(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ほぼ
【表１】
0004456079.tif 000010
において特性ピーク (デグリ-2-シータで表す) を有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体。
【請求項２】
下記の表２：
【表２】
0004456079.tif 000011
に示すX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の結晶質多形体。
【請求項３】
ほぼ3277 cm-1、3057 cm-1、1627 cm-1、1070 cm-1、1022 cm-1、892 cm-1、873 cm-1、850 cm-1、780 cm-1、745 cm-1、725 cm-1、652 cm-1において特性ピーク (cm-1で表す) を有する赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体。
【請求項４】
下記の表３：
【表３】
0004456079.tif 000012
に示す赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項３に記載の結晶質多形体。
【請求項５】
211℃〜214℃の融点により特徴づけられる [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体。
【請求項６】
少なくとも70%が請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体である、化合物 [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩。
【請求項７】
式 (II)
【化１】
0004456079.tif 000013
の化合物を、式 (III)
【化２】
0004456079.tif 000014
の化合物と、(α,α,α)-トリフルオロトルエン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体を製造する方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法により製造された、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体と、薬学上許容される担体および/またはアジュバントとを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
療法的に活性な物質として使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体。
【請求項１１】
表皮増殖因子レセプターに関連する疾患を治療および／または予防する療法的に活性な物質として使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体。
【請求項１２】
表皮増殖因子レセプターに関連する疾患を療法的および/または予防的に治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記表皮増殖因子レセプターに関連する疾患が癌である、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
表皮増殖因子レセプターに関連する疾患を療法的および/または予防的に治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体の使用。
【請求項１５】
癌を療法的および/または予防的に治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の結晶質多形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
式 (I) の化合物 [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩は、哺乳動物における超増殖性疾患、例えば、癌の治療において有効である。
【化１】
0004456079.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
WO 96/30347 (これは全体において引用することによって本明細書の一部とされる) において、[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の製造ならびにこの化合物の使用が開示された。特に、この化合物はチロシンキナーゼ酵素、例えば、表皮増殖因子レセプターのインヒビターであり、そしてチロシンキナーゼ酵素、例えば、表皮増殖因子レセプターに関連する疾患、例えば、癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、治療抵抗性非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、頭部癌または頸部癌の治療および／または予防に使用することができる。
【０００３】
最近、[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の2つの異なる多形体 (多形体Aおよび多形体Bと表示する) が、WO 01/34574 (これは引用することによって本明細書の一部とされる) に開示された。
【０００４】
多形性は、2以上の結晶格子配置で結晶化する物質の能力として定義される。多形性は、薬物の固体状態の性質に多数の面で影響を及ぼす。物質の異なる結晶の変態は、多数の面、例えば、溶解度、溶解速度および最終的に生物学的利用能において互いにかなり異なることがある。医薬および分子の結晶における多形性の徹底的処理は、例えば、下記の文献に記載されている: Byrn S. R.、Pfeiffer R. R.、Stowell J. G.、”Solid-State Chemistry of Drugs”、SSCI Inc.、West Lafayette、Indiana、1999; Brittain H. G.、”Polymorphism in Pharmaceutical Solids”、Marcel Dekker, Inc.、New York、Basel、1999; またはBernstein J.、”Polymorphism in Molecular Crystals”、Oxford University Press、2002。
【０００５】
WO 01/34574に記載されている2つの多形体のうちで、多形体Bは多形体Aよりも熱力学的に安定であるが、多形体Aは多形体Bよりもすぐれた溶解度および溶解速度を示す。しかしながら、 [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の既知の多形体AおよびBに基づいて、多形体Aよりも熱力学的にいっそう安定であると同時に、また、多形体Bよりもすぐれた溶解度および溶解速度を示す、この化合物の形態を有することはなお望ましいと考えられた。
【発明の開示】
【０００６】
驚くべきことには、[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩は第3 多形体の形態 (多形体Eと表示する) で存在でき、この形態は既知の多形体Aよりも熱力学的に安定であり、そして既知の多形体Bよりもすぐれた溶解度および溶解速度を示すことが今回発見された。
【０００７】
こうして、本発明は、予期せざることには多形体Bに関して必要な増加した溶解度および溶解速度を示し、そして多形体Aに比較して増加した熱力学的安定性を示す、[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の新規な結晶質多形体を提供する。結局、本発明の多形体は、既知の多形体AおよびBと比較したとき、改良された薬理学的性質を有するであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
特記しない限り、本明細書において本発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を例示しかつ規定するために、下記の定義を記載する。
用語 「結晶質多形体」 は、分析法、例えば、X線粉末回折パターン、赤外スペクトロスコピーにより、またはその融点により特性決定できる結晶の変態を意味する。
用語 「多形体E」 は、本発明の [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体を意味する。用語「多形体A」および「多形体B」は、WO 01/34574に記載されている異なる結晶質多形体を意味する。
用語 「IR」 は、赤外を意味する。
【０００９】
詳細には、本発明は、ほぼ
【表１】
0004456079.tif 000003
【００１０】
において特性ピーク (デグリ-2-シータで表す) を有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体に関する。
用語 「ほぼ」 は、これに関して、デグリ-2-シータの測定値中に±0.2 (デグリ-2-シータで表す) の不確実性が存在することを意味する。
好ましくは、前述の結晶質多形体は、ほぼ
【００１１】
【表２】
0004456079.tif 000004
【００１２】
の相対強度を有する、前述の特性ピーク (デグリ-2-シータで表す) を有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
用語 「ほぼ」 は、これに関して、測定値において不確実性が存在することを意味する。相対強度の不確実性は、測定条件に強く依存することがこの分野において知られている。相対強度は、例えば、±30%で、好ましくは±10%で変化することができる。
第1図に示すX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、前述の結晶質多形体は好ましい。
【００１３】
さらに、前述の結晶質多形体はその赤外スペクトルにより特徴づけることができる。それ以上の好ましい態様において、本発明は、結局、ほぼ3277 cm-1、3057 cm-1、1627 cm-1、1070 cm-1、1022 cm-1、892 cm-1、873 cm-1、850 cm-1、780 cm-1、745 cm-1、725 cm-1、652 cm-1において特性ピーク (cm-1で表す) を有する赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体に関する。用語「ほぼ」は、これに関して、cm-1が±2 cm-1で、好ましくは±1 cm-1で変化できることを意味する。第2図に示す赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる、前述の結晶質多形体は、本発明の好ましい態様をなす。
【００１４】
さらに、前述の結晶質多形体はその融点により特徴づけることができる。したがって、本発明は、また、211℃〜214℃の融点により特徴づけられる [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体を包含する。
その上、本発明は、ことに、少なくとも70%が上に定義した結晶質多形体である、特に少なくとも90%が上に定義した結晶質多形体である、より詳細には少なくとも95%が上に定義した結晶質多形体である、なおより詳細には少なくとも99%が上に定義した結晶質多形体である、化合物 [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、式 (II) 
【化２】
0004456079.tif 000005
【００１６】
の化合物を、式 (III) 
【化３】
0004456079.tif 000006
【００１７】
の化合物と、(α,α,α)-トリフルオロトルエン中で反応させることを特徴とする、前述の結晶質多形体を製造する方法に関する。式 (II) の化合物は、3-エチニルアニリンであり、また、3-エチニル-アミノベンゼンと呼び、そして式 (III) の化合物は4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンである。式 (II) および式 (III) の出発生成物は、この分野において知られている方法、例えば、WO 01/34574に記載されている方法に従い製造することができる。前述の反応は当業者に知られている条件下に実施することができる。例えば、適当な温度は30〜100℃、好ましくは50〜80℃、より好ましくは70〜80℃であろう。
【００１８】
好ましい態様において、反応はHClの存在下に実施する。この反応を実施するとき、前述の [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体は (α,α,α)-トリフルオロトルエンから沈殿し、そして当業者に知られている方法、例えば、濾過または遠心により単離することができる。式 (II) の化合物/式IIIの化合物のモル比は、例えば、0.5〜1.5の範囲で変化させることができる。好ましくは、モル比は0.9〜1.1の範囲である。より好ましくは、モル比は約1、最も好ましくは1である。
【００１９】
さらに、本発明は、前述の方法により製造された、上に定義した結晶質多形体に関する。
前述したように、本発明の多形体は薬学的に活性な化合物であり、そしてチロシンキナーゼ酵素、特に表皮増殖因子レセプターを阻害する。この結晶質多形体は、チロシンキナーゼ酵素、例えば、表皮増殖因子レセプターに関連する疾患、例えば、癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、治療抵抗性非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、頭部癌または頸部癌の治療および／または予防に使用することができる。
【００２０】
したがって、本発明は、また、上に定義した結晶質多形体と、薬学上許容される担体および/またはアジュバントとを含んでなる医薬組成物に関する。
同様に、本発明は、療法的に活性な物質として、ことにチロシンキナーゼ酵素、例えば、表皮増殖因子レセプターに関連する疾患の治療および／または予防のための療法的に活性な物質として、特に癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、治療抵抗性非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、頭部癌または頸部癌、より詳細には非小細胞肺癌の治療および／または予防のための療法的に活性な物質として使用するための前述の結晶質多形体を包含する。
【００２１】
他の好ましい態様において、本発明は、人間または動物に上に定義した結晶質多形体を投与することを含んでなる、チロシンキナーゼ酵素、例えば、表皮増殖因子レセプターに関連する疾患を療法的および/または予防的に治療する方法、特に癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、治療抵抗性非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、頭部癌または頸部癌、より詳細には非小細胞肺癌を療法的および/または予防的に治療する方法に関する。
【００２２】
本発明は、また、チロシンキナーゼ酵素、例えば、表皮増殖因子レセプターに関連する疾患を療法的および/または予防的に治療するための、特に癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、治療抵抗性非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、頭部癌または頸部癌、より詳細には非小細胞肺癌を療法的および/または予防的に治療するための、上に定義した結晶質多形体の使用に関する。
【００２３】
本発明は、また、チロシンキナーゼ酵素、例えば、表皮増殖因子レセプターに関連する疾患を療法的および/または予防的に治療するための薬剤、特に癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、治療抵抗性非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、頭部癌または頸部癌、より詳細には非小細胞肺癌を療法的および/または予防的に治療するための薬剤を製造するための、上に定義した結晶質多形体の使用に関する。
【００２４】
前述の医薬組成物、使用および方法において、少なくとも70%が上に定義した結晶質多形体である、特に少なくとも90%が上に定義した結晶質多形体である、より詳細には少なくとも95%が上に定義した結晶質多形体である、なおより詳細には少なくとも99%が上に定義した結晶質多形体である、化合物 [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩を、上に定義した多形体の代わりに使用することができる。
【００２５】
本発明の多形体は、薬剤として、例えば、腸内、非経口的または局所的投与のための医薬製剤の形態で使用することができる。それは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、非経口的に、例えば、注射用溶液または懸濁液または注入用溶液の形態で、または局所的に、例えば、軟膏、クリームまたは油の形態で投与することができる。
【００２６】
医薬製剤の製造は、当業者によく知られている方法において、記載した多形体を、必要に応じて他の療法的に価値のある物質と組み合わせて、適当な非毒性、不活性の、療法的に適合性の固体状または液状の担体物質および、所望ならば、通常の薬学的アジュバントと一緒に、ガレン製剤投与の形態にすることによって実施することができる。
【００２７】
適当な担体物質は無機担体物質であるばかりでなく、かつまた有機担体物質である。こうして、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤のための担体物質として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適当な担体物質は、例えば、植物油、蝋、脂肪および半固体状または液状のポリオールである (しかしながら、活性成分に依存して、軟質ゼラチンカプセル剤の場合において、担体は不必要であることがある)。
【００２８】
溶液およびシロップ剤に適当な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖およびその他である。注射用溶液に適当な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適当な担体物質は、例えば、天然油または硬化油、蝋、脂肪および半液状または液状のポリオールである。局所用製剤に適当な担体物質は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、水素化油、液状蝋、液状パラフィン、液状脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００２９】
通常の安定剤、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改良剤、香味改良剤、浸透圧変更用塩、緩衝化物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤が薬学的アジュバントとして考慮される。
【００３０】
式Iの化合物の投与量は、抑制すべき疾患、患者の年齢および個々の症状および投与モードに依存して広い限界内で変化することができ、そして、もちろん、各特定の場合における個々の必要条件に適合させる。大人の患者について、約1〜7000 mg、ことに約5〜2500 mg、好ましくは5〜200 mgの1日量が考慮される。疾患の重症度および精確な薬物速度論的プロファイルに依存して、化合物は1または複数の毎日の投与単位で、例えば、1〜3の投与単位で投与することができる。
【００３１】
医薬製剤は好都合には約1〜1000 mg、好ましくは5〜200 mgの式Iの化合物を含有する。
下記の実施例により、本発明をいっそう詳細に例示する。しかしながら、これらの実施例はいかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図しない。[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶質多形体AおよびBは、WO 01/34574に記載されている方法に従い製造することができる。
【実施例】
【００３２】
実施例１．
500 mLのジャケット付き反応器を室温において窒素でパージし、30 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンおよび130 gの (α,α,α)-トリフルオロトルエンを供給する。この白色懸濁液に、180 gの (α,α,α)-トリフルオロトルエン中に溶解した12.55 gの3-エチニルアニリンを添加する。0.18 gのHCl (37%) を添加した後、この反応混合物を室温においてさらに15分間攪拌し、次いで還流温度に加熱する。反応が完結した後、この懸濁液を温室に冷却し、濾過する。単離された [6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の結晶をエタノールで洗浄し、60℃/10ミリバールにおいて一夜乾燥する。乾燥最終生成物は、X線粉末回折パターンおよび赤外スペクトロスコピーにより変態Eとして特性決定される。結晶は約213℃ (T開始、示差走査熱量測定により測定する) において溶融する。
【００３３】
実施例２．
[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の個々の結晶質多形体E、AおよびBのX線粉末回折パターンを、Bruker D8回折計で記録した (ジオメトリー: Bragg-Brentano; 放射線: CuKα 1.54184 Å; 二次グラファイトモノクロメータ; 検出器: シンチレーションカウンター、ステップサイズ0.02°および測定時間1.0秒/ステップの2δステップ走査)。試料 (ほぼ200 mg) を調製し、この物質をそれ以上処理 (例えば、粉砕および篩がけ) しないで分析した。[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の個々の結晶質多形体E、AおよびBのX線粉末回折パターンを、それぞれ第1図、第3図および第5図に示す。
【００３４】
実施例３．
2枚の塩化ナトリウム板間のほぼ15 mgの試料およびほぼ15 mgのニュジョールから成るニュジョール中の懸濁液のフィルムとして、FT-IR分光計 (Nicolet 20SXBまたは同等の計器) を透過モード(分解能2 cm-1、200またはそれ以上の共加算走査、MCT検出器) で使用して、[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の個々の結晶質多形体E、AおよびBの赤外スペクトルを記録した。[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の個々の結晶質多形体E、AおよびBの赤外スペクトルを、それぞれ第2図、第4図および第6図に示す。
【００３５】
実施例４．
示差走査熱量測定により、例えば、下記の文献に記載されているように、[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の個々の結晶質多形体E、AおよびBの融点を測定する: P. J. Haines 編者、”Principles of Thermal Analysis and Colorimetry”、Royal Society of Chemistry、Cambridge、UK、2002。
【００３６】
【表３】
0004456079.tif 000007
【００３７】
実施例５．
この分野において知られている方法、例えば、下記の文献に記載されている方法に従い、[6,7-ビス(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニル-フェニル)アミン塩酸塩の個々の結晶質多形体E、AおよびBの熱力学的安定性を測定した:  Byrn S. R.、Pfeiffer R. R.、Stowell J. G.、”Solid-State Chemistry of Drugs”、SSCI Inc.、West Lafayette、Indiana、1999。融点の測定、溶解熱、ならびに懸濁液中の平衡化実験において、多形体Eは多形体Aよりも熱力学的にいっそう安定であり、そして多形体Bは多形体EおよびAよりも安定であることが示される。
【００３８】
【表４】
0004456079.tif 000008
【００３９】
実施例６．
水または水性緩衝液 (pH 1) 中で20℃において20分間平衡化した後、測定した多形体A、B、およびEの溶解度を下記表に収集する:
【００４０】
【表５】
0004456079.tif 000009
【００４１】
実施例Ａ．
下記の成分を含有する薄層被覆錠剤を慣用法で製造することができる:
成分 錠剤当たり
核:
式 (I) の化合物                        10.0 mg       200.0 mg
微結晶質セルロース                     23.5 mg        43.5 mg
ラクトース含水                         60.0 mg        70.0 mg
ポピドンK30                            12.5 mg        15.0 mg
澱粉グリコール酸ナトリウム             12.5 mg        17.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                1.5 mg         4.5 mg
(核重量)                             120.0 mg       350.0 mg
【００４２】
薄層被膜:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      3.5 mg         7.0 mg
ポリエチレングリコール6000              0.8 mg         1.6 mg
タルク                                  1.3 mg         2.6 mg
酸化鉄 (iron oxyde) (黄色)              0.8 mg         1.6 mg
酸化チタン                              0.8 mg         1.6 mg
【００４３】
活性成分を篩がけし、微結晶質セルロースと混合し、この混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で粒状化する。粒体を澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ120 mgまたは350 mgの核を形成する。核を前述の薄層被膜の水性溶液/懸濁液で被覆する。
【００４４】
実施例Ｂ．
下記の成分を含有するカプセル剤を慣用法で製造することができる:
成分 カプセル剤当たり
式 (I) の化合物                              25.0 mg
ラクトース                                  150.0 mg
トウモロコシ澱粉                             20.0 mg
タルク                                        5.0 mg
成分を篩がけし、混合し、サイズ2のカプセルの中に充填する。
【００４５】
実施例Ｃ．
下記の成分を含有するサッシェを慣用法で製造することができる:
成分
式 (I) の化合物                              50.0 mg
ラクトース、微粉末                         1015.0 mg
微結晶質セルロース (AVICEL PH 102)         1400.0 mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース         14.0 mg
ポリビニルピロリドンK30                      10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                     10.0 mg
香味添加剤                                    1.0 mg
【００４６】
活性成分をラクトース、微結晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で粒状化する。粒体をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サッシェの中に充填する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】第1図は、多形体EのX線回折パターンを示す。
【図２】第2図は、多形体Eの赤外スペクトルを示す。
【図３】第3図は、多形体AのX線回折パターンを示す。
【図４】第4図は、多形体Aの赤外スペクトルを示す。
【図５】第5図は、多形体BのX線回折パターンを示す。
【図６】第6図は、多形体Bの赤外スペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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