(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004443037.tif 000028
ここで：
Ｗ、Ｒ２ およびＲが、独立に、表２に示される置換基の群から選択される、
を有する化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｗ、Ｒ２およびＲが表２に従って選択される、請求項１の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式：
【化２】
0004443037.tif 000029
ここでＷおよびＲは、表４の化合物番号５１〜５９、６５〜７２、７４〜７７、７９、８２、８４〜１０６、１０９〜１１６に示される置換基の群から独立に選択される、を有する、化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
ＷおよびＲが表４の化合物番号５１〜５９、６５〜７２、７４〜７７、７９、８２、８４〜１０６、１０９〜１１６に従って選択される、請求項３の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
式：
【化３】
0004443037.tif 000030
ここで、ＷおよびＲは、表４の化合物番号６０〜６４、７３、７８、８０、８１、８３、１０７、１０８に示される置換基の群から独立に選択される、
を有する化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ＷおよびＲが表４の化合物番号６０〜６４、７３、７８、８０、８１、８３、１０７、１０８に従って選択される、請求項５の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式：
【化４】
0004443037.tif 000031
ここでＤはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｐｈであるか、若しくは式：
【化５】
0004443037.tif 000032
のいずれかから選択されるものである化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式：
【化６】
0004443037.tif 000033
ここでＱおよびＲが、独立に、表５に示される置換基の群から選択される、
を有する化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
ＱおよびＲが表５に従って選択される、請求項８の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれかの化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、システインプロテアーゼを阻害するための組成物。
【請求項１１】
システインプロテアーゼを、阻害量の請求項１〜９いずれかの化合物と接触させることを含んで成る、システインプロテアーゼの阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願との関係】
本出願は、１９９７年１０月７日に出願された米国仮出願第６０／０６１，３０９号、および１９９８年１０月６日に出願された、発明の名称「ペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤（Ｐｅｐｔｉｄｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  α−Ｋｅｔｏａｍｉｄｅ  Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」の米国出願の利益を請求し、それらの開示事項はこれによりそっくりそのまま引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ペプチドを含有するα−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、これらの化合物の製造方法、ならびにそれらの使用方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
多数のシステインおよびセリンプロテアーゼがヒト組織中で同定されている。「プロテアーゼ」は、タンパク質をより小さな成分（ペプチド）に分解する酵素である。「システインプロテアーゼ」および「セリンプロテアーゼ」という用語は、触媒過程で重要な役割を演じるシステインもしくはセリン残基のその中での存在により区別されるプロテアーゼを指す。ヒトを包含する哺乳動物系は、通常、システインおよびセリンプロテアーゼを包含する多様な酵素を介してタンパク質を分解およびプロセシングする。しかしながら、高濃度で存在する場合、もしくは異常に活性化される場合、システインおよびセリンプロテアーゼは病的な生理学的過程に関与しうる。
【０００４】
例えば、カルシウムで活性化される中性のプロテアーゼ（「カルパイン」）は、哺乳動物組織中で遍く発現される細胞内システインプロテアーゼの一族を含んで成る。２種の主要なカルパイン；カルパインＩおよびカルパインIIが同定された。カルパインIIは多くの組織で主要な形態である一方、カルパインＩは神経組織の病理学的状態で主要な形態であると考えられる。システインプロテアーゼのカルパインファミリーは、神経変性、卒中、アルツハイマー、筋委縮症、運動神経の損傷、急性の中枢神経系傷害、筋ジストロフィー、骨再吸収、血小板凝集、白内障および炎症を包含する多くの疾患および障害に関係している。カルパインＩは、虚血、低血糖症、ハンチントン病および癲癇を包含する興奮性のアミノ酸誘発性神経毒性障害に関係している。リソゾームのシステインプロテアーゼ、カテプシンＢは、以下の障害、すなわち関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移および筋ジストロフィーに関係している。他のリソゾームのシステインプロテアーゼはカテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを包含する。インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）は、インターロイキン−１βの形成を触媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン−１βは、以下の障害、すなわち炎症、糖尿病、敗血症ショック、リウマチ性関節炎およびアルツハイマー病に関係する免疫調節タンパク質である。ＩＣＥはまたニューロンのアポトーシス性細胞死にも結びつけられており、これは、パーキンソン病、虚血および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を包含する多様な神経変性性障害に関係する．
システインプロテアーゼはまた多様な病原体によっても産生される。システインプロテアーゼ、クロストリパインは、ヒストリチクス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）により産生される。他のプロテアーゼは、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、マラリア寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）およびＰ．ビンケイ（Ｐ．ｖｉｎｃｋｅｉ）、ならびに連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）により産生される。Ａ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ、ＨＡＶ  Ｃ３は、ピコルナウイルスの構造タンパク質および酵素のプロセシングに不可欠なシステインプロテアーゼである。
【０００５】
変性性障害に関係する例示的なセリンプロテアーゼは、トロンビン、ヒト白血球エラスターゼ、膵エラスターゼ、キマーゼおよびカテプシンＧを包含する。とりわけ、トロンビンは、血液凝固カスケード中で産生され、フィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成し、かつ、第VIII因子を活性化し；トロンビンは血栓静脈炎、血栓症および喘息に関係する。ヒト白血球エラスターゼは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、アテローム硬化症、気管支炎、嚢胞性線維症および肺気腫のような組織変性性障害に関係する。膵エラスターゼは膵炎に関係する。アンジオテンシン合成で重要な酵素、キマーゼは、高血圧、心筋梗塞および冠動脈心疾患に関係する。カテプシンＧはとりわけ肺における異常な結合組織変性に関係する。
【０００６】
システインおよびセリンプロテアーゼと多様な衰弱させる障害との間の関連を考えれば、これらのプロテアーゼを阻害する化合物は有用であるとみられ、かつ、研究および臨床双方の医学の進歩を提供するとみられる。本発明は、これら、ならびに他の重要な目的に向けられる。
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化９】
0004443037.tif 000002
【０００９】
により表わされる、選択されたペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩に向けられる。
上式中、
Ｑは式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ4）vを有し、ここでＲ4は独立にＨもしくは１から４個までの炭素を有するアルキルであり；
ｖは０、１もしくは２であり；
Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m、ＣＨ2、結合、ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｏ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）から成る群から選択され、ここでＲ5はＨもしくは低級アルキルであり；
ｍは０、１もしくは２であり；
Ａは、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、アリールもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換される低級アルキレンもしくはシクロアルキレンであり；
Ｍは炭素原子であり；
Ｇは、Ｈ、封鎖基(blocking group)、低級アルキル、低級アルケニル、約６から約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクリル、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクロアルキル、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールヘテロアルキルから成る群から選択され、ここで、アリール部分が、ヘテロアルキル環で縮合されていないかもしくは縮合され得、前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールヘテロアルキル基が１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン化アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アシル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから成る群から選択され、前記アミノ基または前記アミノアルキルもしくはアルキルアミノ基の前記アミノ基は、アシル基、アルコキシ基、または１ないし３個のアリール、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキル基で場合によっては置換されてよく；そして、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル基はＪ基によりさらに場合によっては置換されてよく；
各Ａａａは、独立に、１個もしくはそれ以上の封鎖基を場合によっては含有してもよいアミノ酸であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、および（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌから成る群から独立に選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
ｐは０、１、２もしくは３であり；
Ｌは、２から約７個までの炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ基が約７ないし約１５個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ6から成る群から選択され；
Ｒ6は、低級アルキルおよび約６から約１４個までの炭素を有するアリールから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、封鎖基、そして、それにＲ1が結合される炭素原子と結合される場合は２から５個までの炭素を有するアルキレン基から成る群から選択され、前記アルキレン基は、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基およびＯＳＯ2−アリールから成る群から選択される基で場合によっては置換されてよく、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
Ｒ7は、約６から約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロアリール、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、１から約１０個までの炭素を有するアルキルから成る群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびアルキル基は、１個もしくはそれ以上のＪ基、２から約７個までの炭素を有するヘテロアルキル、約１から約１０個までの炭素を有するアルコキシ、および１個もしくはそれ以上のアルキル基で場合によっては置換されてよいアミノで場合によっては置換されてよく；
ｑは０もしくは１であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ1−Ｋおよび
【００１０】
【化１０】
0004443037.tif 000003
【００１１】
から成る群から選択され；
Ｘは結合もしくは−Ｏ−であり；
Ａ1はＡに同一であり；
Ｋは、Ｎ（Ｒ10）Ｙ、
【００１２】
【化１１】
0004443037.tif 000004
【００１３】
から成る群から選択され；
Ｄは縮合アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ11は、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＲ12から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
Ｙは、ＳＯ2Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ11、Ｃ（＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ10）Ｒ11およびＣＯ2Ｒ8から成る群から選択され；
Ｒ8は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロシクリル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されていてもよく；
または、Ｒ9アルキル基は、Ａ1アルキレン基と結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよく；
Ｒ10は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択されるか；
あるいは、部分ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）Ｒ10において、Ｒ8およびＲ10は、それらが結合されるＮ原子と一緒に結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよく；
あるいは、Ａ1がアルキレン基であり、そしてＫがＮ（Ｒ10）Ｙであり、ここでＲ10がアルキルである場合、前記Ｒ10アルキル基は前記Ａ1アルキレン基と結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよい。
【００１４】
式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様においては、ｎおよびｖがそれぞれ０であり、ｑが１であり、Ｂが結合であり、そしてＧがＨである。式Ｉの化合物のさらに好ましい態様においては、Ｒ1が天然に存在するアミノ酸の側鎖である。式Ｉの化合物のなおさらに好ましい態様においては、Ｒ3が−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7である。
【００１５】
式Ｉの化合物のいくつかの好ましい態様においては、Ｒ2がベンジルもしくはアルコキシアルキルである。より好ましい態様においては、Ｘが結合であり、そしてＹがＳＯ2Ｒ8である。好ましくは、Ａ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−もしくは−（ＣＨ3）ＣＨ−ＣＨ2−である。
【００１６】
式Ｉの化合物のさらに好ましい態様においては、Ｒ1がセリン側鎖であり、これはベンジル基で場合によってはキャッピングされる。好ましくは、式Ｉで「Ｍ」と示される、セリン側鎖が結合される炭素は、Ｄ配置の炭素原子である。
【００１７】
式Ｉの化合物の好ましい態様においては、Ｒ2がベンジルであり、Ｒ7がメチルであり、そしてＲ8が置換フェニル、未置換フェニル、置換ヘテロアリールもしくは未置換ヘテロアリールである。とりわけ好ましい態様においては、Ｒ8は、アリール、アミノで置換されるアリール、ヘテロシクロメチルで置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールで置換されるアルキル、またはアルキルチオ、ハロアルキル、アルキル、フェニルスルホニル、ハロゲン、アミノフェニル、アミノもしくはジアルキルアミノアルキルで置換されたヘテロアリールである。
【００１８】
式Ｉの化合物のさらに好ましい態様においては、ｎ、ｖおよびｑがそれぞれ０であり、Ｂが（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＧがフェニルもしくは低級アルキルであり、前記フェニルもしくは低級アルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されていてもよい。
【００１９】
本発明のより好ましい態様においては、ｎおよびｖがそれぞれ０であり、ｑが１であり、Ｒ1がＤもしくはＬ配置のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ3がＳ（＝Ｏ）2Ｒ7であり、ＧがＨであり、Ｂが結合であり、Ｒ2がベンジルもしくはアルコキシアルキルであり、Ｘが結合であり、そしてＹがＳＯ2Ｒ8である。
【００２０】
他の好ましい態様においては、Ａ1が、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）もしくは（ＣＨ3）ＣＨＣＨ2である。より好ましい態様においては、Ｒ1がＤ配置のセリン側鎖であり、その中でヒドロキシル基がベンジルでキャッピングされ、Ｒ2がベンジルであり、Ｒ7がメチルであり、そしてＲ8が置換もしくは未置換のフェニルまたは置換もしくは未置換のヘテロアリールである。
【００２１】
表２、３、４および５中の化合物について示されるＲ1−Ｒ4、Ｂ、Ｇ、Ａａａ、Ｘ、Ａ1、Ｙ、ｎ、ｑおよびｖについて示される置換基がより好ましい。化合物９、１３、１７、２２および２９−１５１について示される置換基がとりわけ好ましい。
【００２２】
式Ｉの化合物のいくつかのとりわけ好ましい態様が、以下の表２、３、４および５に示され、化合物９、１３、１７、２２および２９−１５１がとりわけ好ましい。
【００２３】
本発明のペプチド含有α−ケトアミドはシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼを阻害するため、それらは研究および治療双方の設定で使用され得る。
【００２４】
研究の環境においては、定義される属性を有する好ましい化合物が、プロテアーゼ活性を阻害することにおいて類似の特徴を明白に示す天然および合成の化合物についてスクリーニングするのに使用され得る。これら化合物ははまた、特定の細胞型もしくは生物学的条件での特定のプロテアーゼの阻害の効果を決定するためのインビトロおよびインビボのモデルの洗練(refinement)でも使用され得る。
【００２５】
治療的設定においては、システインプロテアーゼとある定義された障害、およびセリンプロテアーゼとある定義された障害との間の関連を考えれば、本発明の化合物は、システインプロテアーゼおよび／もしくはセリンプロテアーゼの異常な(abnormal)および／もしくは異常な(aberrant)活性と関連する障害を軽減、仲裁、抑制および／もしくは予防するのに利用され得る。
【００２６】
好ましい態様においては、本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、セリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼを阻害するための組成物が提供される。他の好ましい態様においては、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼを、阻害量の本発明の化合物と接触させることを含んで成る、セリンプロテアーゼもしくはシステインプロテアーゼの阻害方法が提供される。
【００２７】
本ペプチド含有α−ケトアミド阻害剤を作成するための方法論もまた開示される。他の有用な方法論が、本開示で装備すれば、当業者に明らかであることができる。これら、および主題の発明の化合物の他の特徴は、下により詳細に述べられる。
【００２８】
（詳細な記述）
以下の式Ｉ：
【００２９】
【化１２】
0004443037.tif 000005
【００３０】
により表わされる選択されたペプチド含有α−ケトアミド、もしくはその製薬学的に許容できる塩が本明細書で開示される。
上式中、
Ｑは式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ4）vを有し、ここでＲ4は独立にＨもしくは１から４個までの炭素を有するアルキルであり；
ｖは０、１もしくは２であり；
Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m、ＣＨ2、結合、ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）m−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｏ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）から成る群から選択され、ここでＲ5はＨもしくは低級アルキルであり；
ｍは０、１もしくは２であり；
Ａは、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、アリールもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換される低級アルキレンもしくはシクロアルキレンであり；
Ｍは炭素原子であり；
Ｇは、Ｈ、封鎖基、低級アルキル、低級アルケニル、約６から約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクリル、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロシクロアルキル、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールヘテロアルキルから成る群から選択され、ここで、アリール部分が、ヘテロアルキル環で縮合されていないかもしくは縮合され得、前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールヘテロアルキル基が１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく、
Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン化アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アシル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから成る群から選択され、前記アミノ基または前記アミノアルキルもしくはアルキルアミノ基の前記アミノ基は、アシル基、アルコキシ基、または１ないし３個のアリール、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキル基で場合によっては置換されてよく；そして、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル基はＪ基によりさらに場合によっては置換されてよく；
各Ａａａは、独立に、１個もしくはそれ以上の封鎖基を場合によっては含有してもよいアミノ酸であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、および（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌから成る群から独立に選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
ｐは０、１、２もしくは３であり；
Ｌは、２から約７個までの炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ基が約７ないし約１５個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ6から成る群から選択され；
Ｒ6は、低級アルキルおよび約６から約１４個までの炭素を有するアリールから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、１から約６個までの炭素を有するアルキル、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテロアリール環が約５から約１４個までの環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ＲもしくはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、（ＣＨ2）pＮＨ−Ｌ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、封鎖基、そして、それにＲ1が結合される炭素原子と結合される場合は２から５個までの炭素を有するアルキレン基から成る群から選択され、前記アルキレン基は、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基およびＯＳＯ2−アリールから成る群から選択される基で場合によっては置換されてよく、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシアルキル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
Ｒ7は、約６から約１４個までの炭素を有するアリール、約５から約１４個までの環原子を有するヘテロアリール、約７から約１５個までの炭素を有するアリールアルキル、１から約１０個までの炭素を有するアルキルから成る群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびアルキル基は、１個もしくはそれ以上のＪ基、２から約７個までの炭素を有するヘテロアルキル、約１から約１０個までの炭素を有するアルコキシ、および１個もしくはそれ以上のアルキル基で場合によっては置換されてよいアミノで場合によっては置換されてよく；
ｑは０もしくは１であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ1−Ｋおよび
【００３１】
【化１３】
0004443037.tif 000006
【００３２】
から成る群から選択され；
Ｘは結合もしくは−Ｏ−であり；
Ａ1はＡに同一であり；
Ｋは、Ｎ（Ｒ10）Ｙ、
【００３３】
【化１４】
0004443037.tif 000007
【００３４】
から成る群から選択され；
Ｄは縮合アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ11は、アルコキシ、アリールオキシおよびＮＨＲ12から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
Ｙは、ＳＯ2Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ11、Ｃ（＝ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ10）Ｒ11およびＣＯ2Ｒ8から成る群から選択され；
Ｒ8は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロシクリル基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されてよく；
Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は１個もしくはそれ以上のＪ基で場合によっては置換されていてもよく；
または、Ｒ9アルキル基は、Ａ1アルキレン基と結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよく；
Ｒ10は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択されるか；
あるいは、部分ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）Ｒ10において、Ｒ8およびＲ10は、それらが結合されるＮ原子と一緒に結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよく；
あるいは、Ａ1がアルキレン基であり、そしてＫがＮ（Ｒ10）Ｙであり、ここでＲ10がアルキルである場合、前記Ｒ10アルキル基は前記Ａ1アルキレン基と結合されてＮを含有するヘテロ環の５もしくは６員環を形成してよい。
【００３５】
式Ｉの化合物の多様な立体異性体が存在しうることが認識される。本発明の好ましい化合物は、Ｌ配置のα−アミノ酸であるいずれかのＡａａ基を有する。しかしながら、ラセミ体および別個の鏡像異性体ならびにそれらの混合物が本発明の一部を形成する。
【００３６】
式Ｉの化合物で「Ｍ」として示される炭素原子は、ＤもしくはＬのいずれかの配置で存在し得る。いくつかの好ましい態様においては、Ｍは「Ｄ」配置を有する炭素原子である。
【００３７】
本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルペンチル、ヘキシルおよびオクチル基のような直鎖および分枝状の炭化水素基を包含する。「シクロアルキル」基は、例えばシクロプロピル、メチルシクロペンチルおよびシクロへキシル基のような環状アルキル基である。好ましいアルキル基は、１ないし約１０個の炭素原子、最も好ましくは１ないし約６個の炭素原子の「低級アルキル」を有する。「アルキレン」基は、２個の結合点を有するアルキル基；すなわち非末端(non-terminal)アルキル基である。「低級アルキレン」基は、例えば、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレンおよび２−メチルプロピレンのような、１ないし約６個の炭素原子の分枝状もしくは非分枝状アルキレン基である。「シクロアルキレン」基は環状アルキレン基である。「アシル」基はアルキルカルボニル基である。「アリール」基は、好ましくはフェニル、トルイル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルおよびピレニルを包含するがしかしこれらに制限されない芳香族環状化合物である。ビフェニルのような、１個の結合により連結される２個の芳香環を有する環系もまた「アリール」の定義内に包含される。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを包含する。
【００３８】
本明細書で使用されるところの「カルボ環状(carbocyclic)」という用語は、その中で環部分が単に炭素原子だけで構成される環状基を指す。「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ原子を指す。「アリールアルキル」という用語は、アリール基、例えばベンジル基を担持するアルキル基を示す。本明細書で使用されるところの「アルコキシ」基は、酸素原子により連結されるアルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ（−ＯＣＨ3）およびエトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）基を包含する。一般に、接尾語として使用される場合の「オキシ」という用語は酸素原子による結合を示す。従って、アルコキシカルボニル基は、アルコキシ置換基を含有するカルボニル基、すなわち、Ｒがアルキルである一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒの基である。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合されるアルコキシ基を示す。「アリールオキシ」という用語は酸素原子により連結されるアリール基を示し、そして「アリールアルキルオキシ」という用語は酸素原子により連結されるアリールアルキル基を示す。
【００３９】
「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、および「ヘテロ環状(heterocyclic)」という用語は、その中で環部分が最低１個のＯ、ＮもしくはＳのようなヘテロ原子を包含する環状基を指す。ヘテロ環基は「ヘテロアリール」ならびに「ヘテロアルキル」基を包含する。「ヘテロアリール」という用語は、芳香環内に含有される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮもしくはＳ）を有するアリール基を示す。１個の結合により連結される２個の芳香環を有する環系もまた「ヘテロアリール」の定義内に包含され、ここで環の最低１個がヘテロ原子を含有する。好ましい「ヘテロアリール」基は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ビピリジル、ピリジルチオフェニル、ピリミジルチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリルチオフェニル、ピラゾリルチオフェニル、フタルイミドおよびベンゾチアゾリルを包含する。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、低級アルキル基により結合されるヘテロ環を示す。「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基により結合されるヘテロアリール基を示す。本明細書で使用されるところの「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ環中に最低１個の飽和炭素原子を含有するヘテロ環基を示す。ヘテロアルキル基の例は、ピペリジン、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロイソキニル基を包含する。本明細書で使用されるところの「アリールヘテロアルキル」という用語は、アリール基により連結される「ヘテロアルキル」基を示す。アリールヘテロアルキル基の１個の好ましい例はジベンゾ−γ−ピラニルである。
【００４０】
本明細書で使用されるところの「アミノ酸」という用語は、アミノ基およびカルボキシル基の双方を含有する分子を示す。本明細書で使用されるところの「Ｌ−アミノ酸」という用語は、α炭素の周囲でＬ配置を有するα−アミノ酸、すなわち、Ｌ配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）−（側鎖）のカルボン酸を示す。「Ｄ−アミノ酸」という用語は、同様に、α炭素の周囲でＤ配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）−（側鎖）のカルボン酸を示す。Ｌ−アミノ酸の側鎖は天然に存在するおよび天然に存在しない部分を包含する。天然に存在しない（すなわち非天然の）アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸類似物中で天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。例えば、レーニンジャー（Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、ワース  パブリッシャーズ  インク（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ）、１９７５、７３−７５ページを参照。１種の代表的なアミノ酸側鎖はリシンの側鎖、すなわち−（ＣＨ2）4−ＮＨ2である。他の代表的α−アミノ酸の側鎖が下の表１に示される。
【００４１】
【表１】
0004443037.tif 000008
【００４２】
式Ｉの化合物に存在する官能基は封鎖基を含有しうる。封鎖基は、ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基およびカルボキシル基のような官能性(functionalities)に選択的に付属として付けられ得る化学官能基としてそれ自体既知である。保護基は、官能性から容易に除去され得る封鎖基である。これらの基は、その化合物が曝露される化学反応条件に対しこうした官能性を不活性にするために化合物中に存在する。多様な保護基のいずれかが本発明で使用されうる。こうした保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）、トルエンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルエステルおよびベンジルエーテル基である。本発明の他の好ましい保護基は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）とウッツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版、ワイリー  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１、に見出されることができ、これは、これによりそっくりそのまま引用により組み込まれる。
【００４３】
本発明の化合物で有用なさらなる封鎖基は、それらのアミノ基にアシル、アローイル、アルキル、アルカンスルホニル、アリールアルカンスルホニルもしくはアリールスルホニル置換基を担持するものを包含する。他の有用な封鎖基はアルキルエーテル、例えばセリンのメチルエーテルを包含する。
【００４４】
本発明の開示される化合物は、システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの阻害に有用である。本明細書で使用されるところの「阻害する」および「阻害」という用語は、酵素活性に対する悪影響を有することを意味する。阻害量は、システインおよび／もしくはセリンプロテアーゼを阻害するのに有効な本発明の化合物の量である。
【００４５】
システインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤の製薬学的に許容できる塩もまた、本明細書で開示されるような化合物の範囲内にある。本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる塩」という用語は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸の付加塩、もしくは、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような有機酸の付加塩を意味する。製薬学的に許容できる金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩である。製薬学的に許容できる有機アミンの付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。製薬学的に許容できるアミノ酸の付加塩の例は、リシン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。
【００４６】
本明細書で提供される化合物は、製薬学的に許容できる非毒性の賦形剤および担体との混合状態により製薬学的組成物に処方され得る。上に示されたとおり、こうした組成物は、とりわけ液体の溶液もしくは懸濁液の形態での非経口投与で；または、とりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与；または、とりわけ粉末、点鼻薬もしくはエアゾルの形態で鼻内に；または例えば経皮貼付物を介して皮膚に、の使用のために製造されうるか；あるいは、当業者に明らかであることができるようなこれらおよび他の形態の投与のための他の適する様式で製造されうる。
【００４７】
当該組成物は、便宜的には単位投与剤形で投与されることができ、そして、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マック  パブリッシング  カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．）、フィラデルフィア州イーストン、１９８０）に記述されるような、製薬学的技術で公知の方法のいずれかにより製造されうる。非経口投与のための製剤は、普遍的な賦形剤として、滅菌の水もしくは生理的食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油および植物起源の水素化ナフタレンなどを含有しうる。とりわけ、生物適合性の、生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、もしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、有効成分の放出を制御するための有用な賦形剤でありうる。これらの有効成分のための他の潜在的に有用な非経口送達系は、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込可能な注入系、シクロデキストリンおよびリポソームを包含する。吸入投与のための製剤は、賦形剤として、例えばラクトースを含有するか、もしくは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水性溶液、または点鼻薬の形態での投与のための油状溶液、または鼻内で適用されるべきゲルとしてでありうる。非経口投与のための製剤は、口腔内投与のためのグリココーレート、直腸投与のためのサリチレート、もしくは膣投与のためのクエン酸もまた包含しうる。経皮貼付物のための製剤は、好ましくは、親油性乳液である。
【００４８】
本発明のための物質は、医薬品中の単独の有効成分として使用され得るか、または、疾患もしくは障害におけるシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害を助長し得る他の有効成分と共同して使用され得る。
【００４９】
治療的組成物中の、本明細書に記述される化合物の濃度は、投与されるべき薬物の投薬量、使用される化合物の化学的特徴（例えば疎水性）、および投与経路を包含する多数の因子に依存して変動することができる。一般的な用語では、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１ないし１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する水性の生理学的緩衝溶液で、有効な阻害量で提供されうる。典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重までであり；好ましい用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重までである。こうした製剤は、典型的には、阻害量の本発明の化合物を提供する。投与されるべき薬物の好ましい投薬量は、しかしながら、疾患もしくは障害の型もしくは進行の程度、特定の患者の全般的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、および化合物の賦形剤の処方、およびその投与経路のような変数に依存するようである。
【００５０】
本明細書で使用されるところの「接触させること」という用語は、最低２個の部分を相互との物理的関連に直接にもしくは間接的に至らせることを意味する。接触させることは、従って、その部分を１個の容器中に一緒に置くこと、もしくは部分を患者に投与することのような物理的動作を包含する。従って、例えば、こうしたプロテアーゼの異常な(abnormal)および／もしくは異常な(aberrant)活性と関連する疾患もしくは障害を明示するヒト患者に本発明の化合物を投与することは、「接触させること」という用語の定義の範囲内にある。
【００５１】
本発明は以下の実施例によってさらに具体的に説明され、これらは本発明を解明することを意図される。これらの実施例は、開示の範囲を制限するように意図されず、また、それらはそのように解釈されるべきでない。
実施例
一般的方法。薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート（ＭＫ６Ｆ  ６０Ａ、大きさ１×３インチ、層厚さ２５０μｍ、ワットマン  インク（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．））で実施した。調製的薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート（大きさ２０×２０インチ、層厚さ１０００ミクロン、アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ））で実施した。調製的カラムクロマトグラフィーは、メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル、４０〜６３μｍ、２３０−４００メッシュを使用して実施した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルチルシランを使用してＧＥ  ＱＥ  プラス（Ｐｌｕｓ）機器（３００ＭＨｚ）で記録した。電子スプレー質量分析スペクトルは、ＶＧ  プラットフォーム（ｐｌａｔｆｏｒｍ）II機器（ファイソンズ  インストゥルメンツ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））で記録した。
【００５２】
本発明の化合物は、一般的方法Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの一に従って製造した。
実施例１
一般的方法Ａによる化合物９の製造
【００５３】
【化１５】
0004443037.tif 000009
【００５４】
化合物１の製造
この化合物、および本研究で使用される関連するヒドロキシ酸は、ハルベソン（Ｈａｒｂｅｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２９１８−２９２９（これはそっくりそのまま引用により本明細書に組み込まれる）の一般的手順に従って合成した。
化合物２の製造
無水メタノール（５０ｍＬ）中の化合物１（４．３０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の冷却された（−１０℃）溶液に塩化チオニル（３．２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。０．５時間後に冷却浴を除去し、混合物を追加の１６時間攪拌し、そして濃縮して残渣を与え、これは酢酸エチル（３０ｍＬ）との摩砕に際して白色固形物を与えた。この固形物を濾過により分離し、そして乾燥して３．５０ｇの化合物２を与え、これを直接次の段階で使用した；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）。
化合物３の製造
この化合物の製造は一般的方法Ｅに示される。
化合物４の製造
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．００ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＮＭＭ（１．４０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）次いで１−ＨＯＢｔ（０．５４ｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．８０ｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてそれに化合物３（０．７５ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、そして混合物を４時間攪拌し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を、２％クエン酸溶液（２×５０ｍＬ）、２％炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてそれを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発が粗固形物を与え、それをｎ−ペンタンで数回洗浄して１．３０ｇの化合物４を生じさせた。
【００５５】
化合物４：白色固形物（ジアステレオマー混合物）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０および７．６５（２組のｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｑ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．５５および５．８０（２組のｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）、５００（Ｍ＋Ｎａ）。
化合物５の製造
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物４（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後減圧で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチルで数回洗浄し、そして真空下で乾燥して０．３０ｇの化合物５を与え；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、δ１．２０ｐｐｍのｔＢｏｃのピークの完全な非存在を示し；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）。この物質を直接次の段階で使用した。
化合物７の製造
０℃のＤ−Ｓｅｒ（Ｂｎ）（化合物６、１．００ｇ、５ｍｍｏｌ）および１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．８０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０．５時間後に冷却浴を除去し、混合物を一夜攪拌し、そして２ＮＨＣｌで酸性化（ｐＨ〜２−３）した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせられた有機相を水（１×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒蒸発は残渣を与え、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し；ヘキサンの添加が白色固形物を生じさせ、それを濾過しかつ乾燥して１．０２ｇの化合物７を与えた。
化合物８の製造
この化合物は、化合物４の製造について上述された手順に従い、カップリング剤としてＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰを使用して化合物７および化合物５をカップリングさせることにより製造した。関連実施例のいくつかにおいては、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔをカップリング剤として使用した。
化合物９の製造
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物８（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）パーイオディネーン(periodinane)試薬（０．４２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、そして混合物を追加の１時間攪拌した。溶液をその後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５×５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）および塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の除去が残渣を与え、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下に乾燥して０．１７８ｇの化合物９を生じ；1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは少量の異性化が起こったことを示した。
【００５６】
化合物９：白色固形物；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｔ、１Ｈ）、８．６０および８．５０（２個の二重項、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６５−７．００（一連のｍ、１５Ｈ）、５．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ、１Ｈ）、４．４５および４．２３５（２個の一重項、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−２．６０（一連のｍ、８Ｈ）、３．３５および３．２５（２個の一重項、３Ｈ）  ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）、６５３（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例２
一般的方法Ｂによる化合物１３の製造
【００５７】
【化１６】
0004443037.tif 000010
【００５８】
一般的方法Ｂにおいて、上述されたように製造された化合物４を、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）のパーイオディネーン試薬により酸化して化合物１０を生じさせ、これは、ｔ−Ｂｏｃ脱保護（ジオキサン中２ＮＨＣｌ）に際してアミン塩すなわち化合物１１を生じさせた。Ｎ−フェニルスルホニル−（Ｌ）−Ｐｒｏ（化合物１２）との化合物１１のカップリング（ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰ）は化合物１３を生じた。精製を、ジクロロメタン中の粗物質の溶液を、セップパック［ＳｅｐＰａｋ］（商標）ヴァック（Ｖａｃ）６ｃｃ（１ｇ）シリカカートリッジ（ウォーターズ  コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、マサチューセッツ州ミルフォード）を通過させること、ジクロロメタンメタン、次いでジクロロメタンおよび酢酸エチルの多様な組み合わせで溶出することにより達成した。ハルベソン（Ｈａｒｂｅｓｏｎ）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２９１８−２９２９）は、ケトアミドのシリカゲルクロマトグラフィーがＰ1でキラル中心を異性化することを報告した。
【００５９】
化合物１３：白色固形物；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９０−７．００（一連のｍ、１８Ｈ）、５．４０および５．３０（２個の多重項、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．００（ｍ、８Ｈ）、１．９０−１．４０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１３（Ｍ＋Ｈ）、６３５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例３
一般的方法Ｃによる化合物１７の製造
一般的方法Ｃにおいて、化合物２をＬ−Ｃｂｚ−Ｌｅｕとカップリング（ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰ）させて化合物１４を与え、これを化合物１５に加水分解（水性ＮａＯＨ）した。化合物３との化合物１５のカップリング（ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰ）は化合物１６を与え、これはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）酸化を受けて化合物１７を生じた。
【００６０】
【化１７】
0004443037.tif 000011
【００６１】
化合物１７：白色固形物；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．６０−７．００（一連のｍ、１５Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｑ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．５０−３．００（一連のｍ、６Ｈ）、１．６５−１．３０（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）、６４５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例４
一般的方法Ｄによる化合物２２の製造
一般的方法Ｄにおいて、化合物７を化合物２とカップリング（ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰ）して化合物１８を生じさせ、これはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）酸化を受けて化合物１９を生じた。化合物１９の加水分解（ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ）は化合物２０を与え、これを化合物２１とカップリング（ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰ）して化合物２２を与えた。化合物２２をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【００６２】
化合物２２：白色固形物；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６４６（Ｍ＋Ｈ）、６６８（Ｍ＋Ｎａ）。
【００６３】
【化１８】
0004443037.tif 000012
【００６４】
中間体の製造
実施例５
末端のスルホンアミド部分を含有するアミン（化合物３）の代表例の製造法を、一般的方法Ｅに示す。
【００６５】
【化１９】
0004443037.tif 000013
【００６６】
化合物２４の製造
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，２−エチレンジアミン（化合物２３、１０．８０ｇ、１２．００ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、４時間の期間にわたり、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（２２．１０ｇ、０．０９ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ロタベイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で濃縮し、そして水（１５０ｍＬ）に溶解した。水層を、固体のクエン酸一水和物で酸性化（ｐＨ〜５−６）し、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後６ＮＮａＯＨ溶液で処理して（０℃で）それを塩基性（ｐＨ〜１２−１３）にした。この塩基性溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出し、そして合わせられた酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮して、７．２３ｇの一保護されたジアミン、すなわち化合物２４を生じた。
【００６７】
化合物２４：粘性の液体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．００（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒｏａｄ  ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｂｒｏａｄ、２Ｈ）。
化合物２５の製造
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物２４（０．３２１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の冷却された（０〜５℃）溶液を、トリエチルアミン（０．２４３ｇ、０．３３ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．４２３ｇ、０．３０ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ）で連続して処理した。氷浴を除去し、そして混合物を追加の０．５時間攪拌し、水（２×５ｍＬ）、冷（０〜５℃）０．５ＮＨＣｌ（１×５ｍＬ）、２％ＮａＨＣＯ3溶液（１×５ｍＬ）および塩水（１×５ｍＬ）で連続して洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて残渣を与え、これをｎ−ペンタンで数回洗浄した。全体で０．６０ｇのスルホンアミド誘導体、すなわち化合物２５を得た。
【００６８】
化合物２５：白色固形物、ｍｐ  ９２−９５℃；Ｒf（ＴＬＣ、ジクロロメタン中５％メタノール）０．５５；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｂｒｏａｄ  ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ  ｑ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒｏａｄ  ｑ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
化合物３の製造
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物２５（０．５６０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）の溶液をジオキサン中４ＮＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、そしてロタベイパーで濃縮した。残渣を酢酸エチルで数回洗浄し、そして真空下に乾燥して０．４０ｇの化合物３を与えた。
【００６９】
化合物３：白色固形物、ｍｐ  １７８−１８０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２０−８．００（ｂｒｏａｄ  ｔ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒｏａｄ  ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒｏａｄ、２Ｈ）。
実施例６
化合物２８の製造
末端ビアリールスルホンアミド部分を含有する中間体アミン（化合物２８）の代表例の製造法を一般的方法Ｆに示す。
【００７０】
【化２０】
0004443037.tif 000014
【００７１】
化合物２６（化合物２５の製造について上述されたと同一の一般的手順に従い、化合物２４および塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニルから製造された、０．５０ｇ、１等量）、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）、２ＭＮａ2ＣＯ3（５等量）、フェニルホウ酸（１．４０等量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４等量）の混合物を、１３５℃で２．５時間加熱した。反応混合物をロタベイパーで濃縮し、そして残渣を水（２０ｍＬ）に溶解した。水層をクエン酸で酸性化し、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせられた有機相を水（１×１０ｍＬ）および塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして小体積まで濃縮した。この残渣のヘキサンとの摩砕が固形物を与え、これを濾過により分離し、そして真空下に乾燥して０．３７ｇの化合物２７を生じた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６０−７．２０（一連のｍ、７Ｈ）、５．３５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。この反応手順の一般的記述については、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７−２４８３を参照。
【００７２】
化合物２７を、化合物３の製造について記述された手順に従って化合物２８に転化した。
実施例７
タウリンスルホンアミド中間体の製造
代表的なタウリンスルホンアミド中間体の製造法を一般的方法Ｇに示す。
【００７３】
【化２１】
0004443037.tif 000015
【００７４】
既知の手順（ウィンターボトム（Ｒ．Ｗｉｎｔｅｒｂｏｔｔｏｍ）ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４７、６９、１３９３−１４０１）により製造されたタウリンのフタルイミドを、還流ベンゼン中五塩化リンでその塩化スルホニルに転化した。これを、ピリジンの存在下でアニリンと反応させて、対応するスルホンアミドを形成した。フタルイミド保護基をその後、ヒドラジンとともに還流することにより除去し、そして生じるタウリンスルホンアミドをその塩酸塩として単離した。
実施例８
表２および３中の化合物２９から５０の合成を、記述されたとおり、示された一般的方法、および適切な出発原料を使用して実施した。
実施例９
システインプロテアーゼ活性の阻害
阻害活性を評価するため、試験されるべき各化合物のストック溶液（４０倍濃縮された）を、１００％無水ＤＭＳＯ中で調製し、そして５μｌの各阻害剤調製物を、９６穴プレートの３個のウェルのそれぞれに等分した。マイヤー（Ｍｅｙｅｒ）ら（Ｂｉｃｈｅｍ．Ｊ．１９９６、３１４：５１１−５１９；そっくりそのまま引用により本明細書に組み込まれる）の方法により製造された組換えヒトカルパインＩを、アッセイ緩衝液（すなわち、０．２ｍＭのＳｕｃｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＭＮＡを包含する５０ｍＭトリス、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡおよび５ｍＭβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．５）に希釈し、そして、１７５μｌを、独立した阻害剤ストックを含有する同一のウェル、ならびに５μｌのＤＭＳＯを含有するがしかし化合物を含有しない陽性対照ウェルに等分した。反応を開始するため、２０μｌのアッセイ緩衝液中５０ｍＭＣａＣｌ2を、背景信号基礎対照として使用した３個を除いてプレートの全ウェルに添加した。基質加水分解を、５分ごとに全体で３０分間監視した。阻害剤の非存在下での基質加水分解は１５分までの間直線的であった。
【００７５】
カルパインＩ活性の阻害を、阻害剤の非存在下での速度に関してそれの存在下での基質加水分解の速度の減少パーセントとして算出した。阻害されたと対照との間の速度の比較を、基質加水分解についての直線的範囲内でなした。阻害剤のＩＣ50（５０％阻害を生じる濃度）を、５ないし７種の異なる濃度の試験化合物の存在下での基質加水分解の速度の低下パーセントから決定した。この結果を、対数の阻害剤濃度に対する阻害パーセントとしてプロットし、そして、ＩＣ50を、グラフパッド  プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）（グラフパッド  ソフトウェア  インク（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サンディエゴ）プログラムを使用して、下に示される４パラメータの記号論理学等式にデータを当てはめること(fitting)により算出した。
【００７６】
ｙ＝ｄ＋［（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b）］
パラメータａ、ｂ、ｃおよびｄは以下のとおり定義される。すなわち、ａは阻害剤の非存在下での％阻害であり、ｂは傾きであり、ｃはＩＣ50であり、そしてｄは阻害剤の無限濃度での％阻害である。
【００７７】
結果を下の表２、３、４および５に提示する。
【００７８】
【表２】
0004443037.tif 000016
【００７９】
【表３】
0004443037.tif 000017
【００８０】
【表４】
0004443037.tif 000018
【００８１】
【表５】
0004443037.tif 000019
【００８２】
表４に列挙される化合物は上述された一般的方法Ａ−Ｇにより製造した。
【００８３】
【表６】
0004443037.tif 000020
【００８４】
【表７】
0004443037.tif 000021
【００８５】
【表８】
0004443037.tif 000022
【００８６】
【表９】
0004443037.tif 000023
【００８７】
【表１０】
0004443037.tif 000024
【００８８】
【表１１】
0004443037.tif 000025
【００８９】
【表１２】
0004443037.tif 000026
【００９０】
【表１３】
0004443037.tif 000027
【００９１】
当業者が真価を認めることができるとおり、多数の変更および改変が、本発明の技術思想から離れることなく本発明の好ましい態様に対してなされうる。全部のこうした変動が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００９２】
本明細書で挙げられた特許、出願、および印刷された刊行物のそれぞれは、これによりそっくりそのまま引用により組み込まれることが意図される。
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