(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）水存在下で２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールと無機塩基とを反応させる工程、ｉｉ）その反応混合物に炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒とジメチル硫酸とを加える工程を含むことを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項２】
請求項１において無機塩基がアルカリ金属水酸化物であることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項３】
請求項２においてアルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項４】
請求項１〜３において水非混和性有機溶媒がトルエンであることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項５】
請求項１〜３において水非混和性有機溶媒がｔ−ブチルメチルエーテルであることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項６】
ｉ）炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒と水の存在下、２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンジメタノールと無機塩基とを反応させる工程、ｉｉ）その反応混合物にジメチル硫酸を加える工程を含むことを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項７】
請求項６において、無機塩基がアルカリ金属水酸化物であることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項８】
請求項７において、アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項９】
請求項６〜８において、水非混和性有機溶媒がトルエンであることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【請求項１０】
請求項６〜８において、水非混和性有機溶媒がｔ−ブチルメチルエーテルであることを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法、さらに詳しくは、２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールをモノメチル化して４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールをアルコール部分とするある種のエステル化合物が優れた殺虫効力を有することが知られている（特開昭５７−１２３１４６号公報）。そして、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールは下記スキーム化１に示される方法により製造されていた。
【化１】
0004396025.tif 000002
しかしながら、この方法は、１，２，４，５−テトラフルオロベンゼンを原料化合物とし、ベンゼン環上の２個の置換基であるメトキシメチル基とヒドロキシメチル基を別々に構築する方法であり、多工程を要するため、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールを多量に経済的に製造するためには有利な方法とは言えない。
そこで、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの有利な製造法の開発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、このような状況に鑑み、対称構造を有するため製造が容易であり、入手が容易である２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールを原料化合物として選択し、モノメチル化することにより４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールを製造する方法を検討した。
一般に同じ程度の反応性を有する２個のヒドロキシル基を有する化合物を原料化合物として高収率でモノアルキル化された化合物を高収率で製造することは困難である。なぜなら、モノアルキル化された化合物の生成に伴い、モノアルキル化された化合物がさらにアルキル化されてジアルキル化された化合物が生成する副反応が起こるためである。
【化２】
0004396025.tif 000003
本発明者等は、２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールの選択的モノメチル化条件を鋭意検討した結果、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールを収率よく製造する方法を見出し、本発明を完成した。
【０００４】
なお、本発明により得られた４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールは比較的純度が高いために、晶析または蒸留により高回収率で精製することができ、本方法は工業的な規模の製造に適したものである。
【０００５】
すなわち、本発明はｉ）水存在下で２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール（以下、原料化合物と記す。）と無機塩基とを反応させる工程、ｉｉ）その反応混合物に炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒とジメチル硫酸とを加える工程を含むことを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノール（以下、目的化合物と記す。）の製造法、およびｉ）炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒と水の存在下、２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンジメタノールと無機塩基とを反応させる工程、ｉｉ）その反応混合物にジメチル硫酸を加える工程を含むことを特徴とする４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法（以下、あわせて本発明方法と記す。）を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明方法は以下の２工程を含むことを特徴とする。
第１工程：水及び必要に応じて水非混和性有機溶媒の存在下、２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールと無機塩基とを反応させる工程。
第２工程：第１工程で得られた反応混合物にジメチル硫酸と必要に応じて炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒とを加える工程。
【０００７】
第２工程において反応は水と炭化水素並びにエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との存在下に行われる。水非混和性有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテルがあげられる。
【０００８】
第１工程は原料化合物の塩を製造する工程と考えられ、例えば、出発物質を無機塩基の水溶液に加え混合するか、原料化合物を水に懸濁し、そこに無機塩基を加えて混合することにより実施できる。
第１工程で用いられる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物があげられる。
反応に用いられる無機塩基の量は、原料化合物１モルに対して１モル以上であり、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒として用いられる水の量は、原料化合物１重量部に対して１重量部以上であり、原料化合物の塩の溶解性と容積効率の点から好ましくは３〜５重量部である。
反応温度の範囲は特に限定されるものではないが、好ましくは１５〜６５℃の範囲である。
【０００９】
反応時間の範囲は反応温度及び反応スケールにもよるが、通常は１５分間〜２０時間の範囲である。第１工程の混合は、例えば原料化合物が完全に溶解し、均一な水溶液となるまで続けられる。
【００１０】
第１工程の反応に用いられる溶媒は、水または水と他の溶媒の混合物である。他の溶媒を使用する場合、好ましくは炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒が用いられる。炭化水素又はエーテルが第１工程の反応に用いられた場合、第２工程の反応において炭化水素又はエーテルを加えることは必須ではない。
【００１１】
このように調製された反応混合物はそのまま第２工程に用いることができる。すなわち、第１工程で得られた反応混合物をそのまま第２工程の反応に用いることができる。
塩としては例えば、モノナトリウム塩及びモノカリウム塩があげられる。
【００１２】
第２工程は、例えば第１工程で得られた反応混合物にジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒とを加えることにより行うことができる。
第１工程の反応混合物に既に炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒が含まれている場合、第２工程は第１工程の反応混合物にジメチル硫酸のみを加えることによっても行いうる。
【００１３】
第１工程で得られた反応混合物にジメチル硫酸等を加える方法としては、例えば第１工程で得られた反応混合物にジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との混合物を滴下する方法、及び第１工程で得られた反応混合物に炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒を加え、次いでジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との混合物を滴下する方法があげられる。
第１工程で得られた反応混合物にジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との混合物を滴下する方法には、ジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との混合物を連続的に滴下する方法、断続的に滴下する方法が含まれ、第１工程で得られた反応混合物に炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒を加え、次いでジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との混合物を滴下する方法には、第１工程で得られた反応混合物に炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒を加え、次いでジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との混合物を連続的に滴下する方法、断続的に滴下する方法が含まれる。
第１工程で得られた反応物にジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒との混合物を滴下する場合の滴下時間は、目的を達成する範囲であれば特に限定されるものではないが、例えば５分間〜１８時間の範囲である。
【００１４】
この第２工程の反応は水と水非混和性有機溶媒中での出発物質の塩とジメチル硫酸との反応と考えられる。
【００１５】
第２工程の反応で用いられるジメチル硫酸の量は、原料化合物１モルに対して、１モル以上であり、好ましくは１〜２．５モルである。
反応時の水層のｐＨは、１０以上であることが好ましく、さらに１３以上では反応が室温付近の温度で進行することから特に好ましい。第１工程で用いた無機塩基の量により水層のｐＨがそれ以下になる場合には、無機塩基又は無機塩基の水溶液を加えることにより水層のｐＨの範囲を前記の好ましいｐＨ範囲に保持させることもできる。
【００１６】
第２工程の反応に用いられる水非混和性有機溶媒の量は第１工程に用いられた原料化合物１重量部に対して、１重量部以上である。また、第２工程の反応に用いられる水の量は第１工程で用いられた原料化合物１重量部に対して１重量部以上であり、第１工程で使用した水をそのまま用いることができる。
第２工程の反応における反応温度の範囲は通常、０〜１００℃であり、好ましくは１５〜６５℃である。
【００１７】
反応時間は、反応温度及び反応スケールに応じて変化し得るが、通常は第１工程で得られた反応混合物にジメチル硫酸またはジメチル硫酸と炭化水素及びエーテルからなる群から選ばれる水非混和性有機溶媒の混合物を加えるために要する時間を含めて、１５分間〜２４時間の範囲である。
【００１８】
第２工程の反応は、反応系内に実質的に第四級アンモニウム塩が存在しない条件下で行われるのが好ましい。第２工程の反応の反応系内に第四級アンモニウム塩を加えるとジメチル化された副生物である１，４−ジ（メトキシメチル）−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼン（以下、副生化合物と記す。）の生成量が増加する。上記の第四級アンモニウム塩は一般的に合成反応において相関移動触媒として用いられるものであり、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びセチルトリエチルアンモニウムブロミドがあげられる。
【００１９】
反応終了後は、例えば反応混合物を静置し、有機層を分離し、その有機層を濃縮することにより目的化合物を得ることができる。さらに、目的化合物を高収率で得るためには水層を有機溶媒で抽出し、目的化合物を回収することもできる。抽出を行う場合には、抽出効率の点から水層のｐＨは３以下であることが好ましい。抽出に用いられる有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル及びこれらの混合物があげられる。分液により得られた有機層と抽出により得られた有機層とを合わせて濃縮して、目的化合物を得ることができる。
【００２０】
目的化合物は晶析、蒸留等の通常の操作により精製することもできる。特に、本発明方法は目的化合物が比較的高い純度で得られるため、晶析により高回収率で高純度の目的化合物を得ることができる。
晶析に用いることができる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール並びにｔ−ブタノール等のアルコール；酢酸、トリフルオロ酢酸並びにぎ酸等の有機酸；水およびこれらの混合物があげられる。晶析により目的化合物の粗生成物に少量含まれる副生化合物はほぼ完全に除くことができる。
【００２１】
原料化合物である２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールは例えば英国特許公開２１２７０１３Ａ号公報に記載の方法にしたがって製造することができる。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を製造例、比較例をあげて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２３】
製造例１
窒素置換した反応容器に２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール５．００ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）、水１５．００ｇ及び水酸化カリウム１．３０ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を順次仕込み、攪拌しながら６０℃まで昇温した。この際、２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールの固体は完全に溶解した。この溶液に、５５±５℃でトルエン１５．０ｇとジメチル硫酸３．０７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。５０±５℃で１．５時間攪拌した後、水酸化カリウム０．６４ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸１．５１ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに同じ温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を分液した。この水層を酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、有機層を合わせて水３０ｍｌで洗浄した、濃縮した後、減圧乾燥して５．２２ｇの４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの粗生成物を得た。この４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの粗生成物のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準法による含量分析を行った。
ＧＣ面積百分率：目的化合物８７％、原料化合物４％、副生化合物８％
ＧＣ内部標準法による含量分析：目的化合物含量８５％、純分収率８６％
【００２４】
製造例２
窒素置換した反応容器に、２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール５．００ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）、水１５．００ｇ及び２７％水酸化ナトリウム水溶液６．８５ｇ（水酸化ナトリウム４６．３ｍｍｏｌ）を順次仕込み、攪拌しながら６５℃まで昇温した。原料化合物は完全に溶解した。その後、反応混合物を攪拌しながら室温まで放冷した。この反応混合物にトルエン２０．０ｇを加え、さらにジメチル硫酸４．３３ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を室温で７．５時間かけて滴下した。滴下終了後の水層のｐＨは１３．５であった。反応混合物を分液し、水層のｐＨを１０％硫酸水で約３に調整した。水層を酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。有機層を合わせて水３０ｍｌで洗浄し、濃縮した後、減圧下乾燥して４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの粗生成物５．２２ｇを得た。この４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの粗生成物のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準法による含量分析を行った。
ＧＣ面積百分率：目的化合物８５％、原料化合物１％、副生化合物１３％
ＧＣ内部標準法による含量分析：目的化合物の含量８５％、純分収率８６％
【００２５】
製造例３
窒素置換した反応容器に２，３，５，６−テトラフルオロベンゼン−１，４−ジメタノール１０．００ｇ（４７．０７ｍｍｏｌ）、水３０．００ｇ、水酸化ナトリウム３．７７ｇ（９４．１３ｍｍｏｌ）及びトルエン５０．００ｇを順次仕込んだ。室温で２０分間攪拌している間に、内温は３４．０℃まで上昇し、原料化合物は完全溶解して、透明な溶液となった。その後、内温３０．５℃で反応混合物にジメチル硫酸８．７５ｇ（６５．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。その後、反応液をサンプリングし、液体クロマトグラフィーによる分析を行った（下記分析結果１）。その後、１０％硫酸水を加えて、水層のｐＨを１．０２に調整し、有機層と水層を分液した。有機層と水層の両方を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いた外部標準法による含量分析を行った（下記分析結果２）。
（分析結果１）
ＬＣ面積百分率：目的化合物８７．６％、原料化合物４．７％、副生化合物６．５％
（分析結果２）
ＬＣ外部標準法による含量分析：水層と有機層の両方を合わせた純分収率８９．０％
【００２６】
製造例４
窒素置換した反応容器内に２，３，５，６−テトラフルオロベンゼン−１，４−ジメタノール１０．００ｇ（４６．２６ｍｍｏｌ）、水１９．９９ｇ及び２７％水酸化ナトリウム水溶液１３．７１ｇ（水酸化ナトリウム９２．５１ｍｍｏｌ）を順次仕込み、攪拌しながら６７．２℃まで昇温した。原料化合物は完全に溶解した。反応混合物を内温５０±３℃に調製した後、ｔ−ブチルメチルエーテル３０．０ｇとジメチル硫酸６．１４ｇ（４６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに内温５０±３℃で攪拌を続け、ジメチル硫酸を２時間後に２．５ｇ、３．５時間後に３．１５ｇ、５時間後に３．１ｇ、６．５時間後に３．１ｇそれぞれ加え、また、２７％水酸化ナトリウム水溶液を５時間後に６．８６ｇ、７時間後に６．８６ｇをそれぞれ加えた。最後にジメチル硫酸を加えた時点から１時間後に、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフィーによる分析を行い（下記分析結果３）、また反応混合物を室温まで冷却し、分液した。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇで４回洗浄し、濃縮した後、減圧乾燥して４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの粗生成物９．３０ｇを得た。この４−メトキシメチルテトラフルオロベンゼンメタノールの粗生成物のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準法による含量分析を行った（下記分析結果４）。
（分析結果３）
ＧＣ面積百分率：目的化合物８９％、原料化合物０％、副生化合物１０％
（分析結果４）
ＧＣ内部標準法による有機層濃縮物の含量：目的化合物の含量８３．５％、純分収率７５％
【００２７】
参考例１
目的化合物の粗生成物５．１５ｇ（ＧＣ面積百分率：目的化合物８９％、副生化合物９．５％）をトルエン７．５ｇとヘキサン１０ｇに加えて内温６６．３℃に加熱し溶解させた。その溶液を攪拌しながら１時間に約２０℃の割合で冷却した。内温２９．９℃で目的化合物の精製品約１０ｍｇを加え、同じ割合で２０．１℃まで冷却し、室温で２日間攪拌した。さらに氷冷し、内温２．５±１℃で３時間攪拌した後、同温で濾過した。結晶をヘキサン１０ｇで洗い、減圧下乾燥して、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノール４．０５ｇを得た。この４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールのガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準法による含量分析を行った。
ＧＣ面積百分率：目的化合物９８．５％、副生化合物０．２％
ＧＣ内部標準法による含量分析：目的化合物含量９６．６％、純分回収率９３．３％
【００２８】
比較例１
水素化ナトリウム／オイルディスパージョン０．２０ｇ（含量６４．１％、５．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｇとの混合物に室温で２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノールを加え４５分間攪拌した。この混合物にジメチル硫酸０．６３ｇ（含量９５％、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。この時、ＧＣ面積百分率で２８％以上の原料化合物が残っていた。反応混合物に水素化ナトリウム／オイルディスパージョン０．０５ｇ（含量６４．１％、１．３ｍｍｏｌ）を追加して１時間攪拌し、次いでジメチル硫酸０．２４ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応混合物に２０％塩酸を２滴加えて得られた溶液のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準による含量分析を行った。
ＧＣ面積百分率：目的化合物４１％、原料化合物２５％、副生化合物２７％
ＧＣ内部標準法による含量分析：目的化合物１２％、純分収率２４％
【００２９】
比較例２
２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール１．００ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド３．０ｇとの混合物に水素化ナトリウム／オイルディスパージョン０．１８ｇ（含量６４．１％、４．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。次いで反応混合物にジメチル硫酸０．６０ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物を５％塩酸水に注加し酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。有機層を水洗した後、減圧濃縮して残渣１．１１ｇを得た。その残渣のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準法による含量分析を行った。
ＧＣ面積百分率：目的化合物３５％、原料化合物３７％、副生化合物１６％
ＧＣ内部標準法による含量分析：目的化合物２６％、純分収率２７％
【００３０】
比較例３
室温で、２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール１．００ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸０．７５ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）及びアセトン３．０ｇを混合し、８時間加熱還流下に攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、残渣に５％塩酸３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。有機層を水洗し、減圧濃縮して１．０８ｇの残渣を得た。その残渣のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準法による含量分析を行った。
ＧＣ面積百分率：目的化合物３３％、原料化合物５１％、副生化合物６％
ＧＣ内部標準法による含量分析：目的化合物３１％、純分収率３１％
【００３１】
参考例２
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準法による含量分析に用いる検量線は以下の方法により作成した。
目的化合物である４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノール４３．４ｍｇ、８３．６ｍｇ、１３１．０ｍｇをそれぞれ４０．０ｍｇ／１０．０ｍｌ安息香酸フェニルのアセトニトリル標準溶液１０．０ｍｌに溶解し、ガスクロマトグラフィー分析を行った。
得られたクロマトグラムの各試料の内部標準に対するピーク面積比を各々計算して得られた以下の検量線を含量分析に用いた。
濃度（目的化合物ｍｇ／１０ｍｌ）＝６０．９１００７３１３×（面積比）＋２．２２５７（相関係数  １．００００）
なお、分析に使用した機器及び分析条件は下記の通りである。
使用機器
ガスクロマトグラフィー装置：ＧＣ−１４Ａ（島津製作所製）
積算記録計：ＣＲ５−Ａ（島津製作所製）
自動注射装置：ＡＯＣ−１４（島津製作所製）
カラム：Ｊ＆Ｗサイエンティフィック社製カラム（０．５３ｍｍ×３０ｍ膜厚１．５μｍ）
分析条件
検知器：ＦＩＤ
注入温度：２５０℃
カラム温度：８０℃（０分）→昇温５℃／分→３００℃（停止）
試料溶液注入量：１μｌ
【００３２】
参考例３
液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いた外部標準法による含量分析に用いる検量線は以下の方法で作成した。
目的化合物である４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノール（ＧＣ面積百分率純度９９．７％）１１．４ｍｇ、３４．６ｍｇ、５３．９ｍｇをそれぞれアセトニトリルに溶解し、全体量を２０．０ｍｌとした。このサンプルをＬＣ分析し、各々のクロマトグラムのピーク面積から得られた下記の検量線を含量分析に用いた。
濃度（２０ｍｌ中の目的化合物のｍｇ数）＝０．００００１０９４×（ピーク面積）＋０．１３８３（相関係数  １．００００）
なお、分析に使用した分析機器及び分析条件は、以下の通りである。
高速液体クロマトグラフィー装置：日立製作所製Ｌ−７０００型
カラム：住化分析センター製Sumipax ODS A-212
検出：２７０ｎｍの吸収
移動層：水−アセトニトリル、４５分間で水：アセトニトリル＝９０：１０（０分）から１０：９０（５分）の濃度勾配
注入量：１０μｌ
【００３３】
【発明の効果】
本発明方法により、４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールを有利に製造することができる。