(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)デンプン粉末と糊化したデンプン、(2) マンニトールを含む水溶性賦形剤、(3)フマル酸ステアリルナトリウム及び(4)薬効成分を含有する口腔内崩壊錠剤。
【請求項２】
結合剤として使用される成分が実質的にデンプンからなり、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、及びゼラチンを実質的に含有しない請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
デンプンが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン及びコメデンプンからなる群より選ばれる１種以上である請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
薬効成分が、ベシル酸アムロジピン、クエン酸タンドスピロン及び塩酸アロチノロールからなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか記載の錠剤。
【請求項５】
前記(1)及び(2)の成分の合計量の製剤中含量が５０％以上である請求項１〜４のいずれか記載の錠剤。
【請求項６】
前記(4)の薬効成分の製剤中含量が５０％以下である請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
前記(1)及び(2)の成分の合計量に対する前記(1)の成分の配合量が５％以上である請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
【請求項８】
前記(1)及び(2)の成分の合計量に対する前記(1)の成分の配合量が５〜５０％である請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
デンプン粉末、マンニトール、薬効成分を含む成分を混合した後、糊化したデンプンを含む成分を加えて造粒・乾燥し、得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを含む成分を加えて混合し、打錠用顆粒とする工程を有する、口腔内崩壊錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、口腔内で少量の水又は水なしでも速い崩壊性或いは溶解性を有する速崩壊性錠剤に関する。
背景技術
従来より、種々の経口用の医薬品剤形が知られているが、患者の飲み易さを考慮した剤形は少なく、特に薬剤の服用に問題の多い高齢者、小児及び重症患者に適した剤形が望まれている。例えば、錠剤やカプセル剤は、その定用量性又は物理化学的安定性、さらには製造コスト面から最も汎用されてきた剤形であるが、一方で飲み込みにくい、喉につかえる等の理由から服用を嫌がる患者も多い。散剤、顆粒剤では口腔内に残留し、嚥下しにくく、口中に不快感が残る。シロップ剤等の液剤は、高齢者や小児に適した剤形とされてきたが、計量による服用は、高齢者、小児及び重症患者には困難さを伴うし、正しい量の服用は期待できない。また、物理化学的な安定性にも問題を残していた。
最近、錠剤やカプセル剤の有する定用量性や物理化学的安定性を保持し、かつシロップ剤のような飲み込み易さとを併せ持つ剤形として、口腔内で速やかに崩壊する製剤に関する技術が多く開示されている（特開平９−３０９８２１、特開平９−３０９８２２、ＷＯ９３／１２７６９、特表平７−５０１８２９）。
しかし、上記技術は、比較的多量の水を使用するため薬物の安定性に問題があったり、製剤の適度な強度を有しておらず、流通過程において損傷する可能性がある。その上、実際の取り扱いに困難さを有しているか、または製造方法が複雑で、特別な装置を必要とするものであった。また、比較的汎用性のある技術として特開平１０−１８２４３６、特開平９−７１５２３等が挙げられるが、いずれも口腔内での速やかな崩壊性を示すには、さらに検討の余地があった。
発明の開示
本発明の目的は、特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能であり、口腔内において速やかな崩壊性と良好な服用感を示し、かつ流通過程で崩れない適度な強度を有する錠剤を提供することにある。
本発明者らは、かかる目的を達成するために鋭意検討を行った結果、添加剤としてデンプン及び水溶性賦形剤を組み合わせることで、従来の圧縮成形機では調製が困難と考えられていた口腔内で１分以内に崩壊し、かつ実用的な硬度を有する錠剤が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。特に、デンプンの配合による効果は、一般に使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシエチルセルロースカルシウム、クロスポビドン等の崩壊剤を配合した場合と比べ、崩壊性及び服用感の面で優れており、このことは従来公知の情報からは予想できない驚くべき結果であった。
すなわち、本発明は以下に挙げる錠剤に関する。
［１］デンプン、水溶性賦形剤及び薬効成分を含有し、かつ実質的にデンプン以外の結合剤を含有しないことを特徴とする錠剤。
［２］デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン及びコメデンプンから選ばれる１種以上である前記［１］記載の錠剤。
［３］水溶性賦形剤がマンニトール及び乳糖から選ばれる１種以上である前記［１］〜［２］のいずれかに記載の錠剤。
［４］水溶性賦形剤がマンニトールである前記［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤。
［５］デンプン及び水溶性賦形剤の合計量の製剤中含量が５０％以上である前記［１］〜［４］のいずれかに記載の錠剤。
［６］薬効成分の製剤中含量が５０％以下である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の錠剤。
［７］デンプン及び水溶性賦形剤の合計量に対するデンプンの配合量が５％以上である前記［１］〜［６］のいずれかに記載の錠剤。
「８」デンプン及び水溶性賦形剤の合計量に対するデンプンの配合量が５〜５０％である前記［１］〜［７］のいずれかに記載の錠剤。
本発明で使用されるデンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等の医薬品に使用可能なデンプンが挙げられる。水溶性賦形剤としては、特に限定はされないが服用の際良好な甘味を有する糖アルコール又は糖類が挙げられ、好ましくはマンニトールまたは乳糖が挙げられ、特に好ましくはマンニトールが挙げられる。
薬効成分としては、経口投与を目的とするものであれば特に限定されないが、例えば利用価値の高い薬剤として、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、イソプロピルアンチピリン等の解熱消炎剤、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミン、シメチジン、塩酸イソチペンジル等の抗ヒスタミン剤、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、硝酸イソソルビド等の循環器用剤、ベシル酸アムロジピン、塩酸アロチノロール等の高血圧用剤、スルピリド、ジアゼパム、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸タンドスピロン等の精神安定剤、セファレキシン、アンピシリン等の抗生物質、インスリン、バソプレッシン、インターフェロン、インターロイキン２、ウロキナーゼ、もしくはヒト成長ホルモン等の種々の成長因子などのペプタイドまたはタンパク、その他テオフィリン、カフェイン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸フェニルプロパノールアミン、エチドロン酸二ナトリウム、塩酸セチリジン、ドロキシドパ等の薬物が挙げられる。
本発明の錠剤は実質的にデンプン以外の結合剤を含有しないが、これはデンプン以外の結合剤は、本質的に口腔内で１分以内で崩壊する錠剤を得るという本発明の効果を減じる方向に働くためである。本発明において実質的に含有しないデンプン以外の結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ゼラチン等が挙げられる。また、実質的にとは、本発明の効果に影響を与えない量であればこれら結合剤の配合を許容することを意味する。
本発明製剤においては、上記成分以外に製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられる。例えば、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ブドウ糖、白糖、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、その他矯味・矯臭剤、防腐剤、安定化剤、帯電防止剤、発泡剤、着色剤等が挙げられる。
特に、滑沢剤は本発明の錠剤を製造する際に使用されるが、中でもステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムが好適である。
また、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビア等の高甘味度人工甘味料やペパーミント、スペアミント、メントール、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルト等の着香剤・香料を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる場合がある。
デンプン、水溶性賦形剤及び薬効成分の平均粒子径は特に限定はされないが、水溶性賦形剤については好ましくは１０〜５００μｍ、更に好ましくは３０〜２００μｍの範囲が挙げられる。粒子径が大きすぎると圧縮成形性が悪く、錠剤の強度が低くなる傾向にあり、逆に粒子径が小さすぎると圧縮成形性は向上するものの崩壊性が著しく低下する。
デンプン及び水溶性賦形剤の合計量の製剤中含量は、好ましくは５０％以上であり、より好ましくは７０％以上である。
活性成分の配合量は、活性成分の種類により異なるが、通常錠剤中５０％以下であり、好ましくは３０％以下、更に好ましくは１０％以下である。
デンプン及び水溶性賦形剤の合計量に対するデンプンの配合量は、５％以上であり、好ましくは５〜５０％、更に好ましくは５〜３０％である。
本発明の錠剤の製造方法は特に限定されないが、以下の方法により製造することが出来る。
デンプン、水溶性賦形剤及び薬効成分を混合し、その後圧縮成形することで錠剤を得ることが出来る。使用する各成分が凝集性であったり、結晶が大きなものである等薬効成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前又は混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を保証できる粒子径に整えることが望ましい。また、必要に応じて混合物を造粒した後、圧縮成型しても良い。
錠剤の成形方法については、特に限定されないが、ロータリー式打錠機、単発打錠機または油圧プレス機等を用いた圧縮成形法が用いられる。圧縮成形圧力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、５０ｋｇ以上の圧力が好ましい。
本発明で得られる錠剤の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形すみ角錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。
以下、実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
実施例１
クエン酸タンドスピロン            ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール              １０３    ｍｇ
トウモロコシデンプン            １１    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２
クエン酸タンドスピロン            ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール                ９０    ｍｇ
トウモロコシデンプン            ２４    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例３
クエン酸タンドスピロン          １０    ｍｇ
乳糖                          １５０    ｍｇ
コムギデンプン                  ３７    ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム      ３    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
実施例４
塩酸アロチノロール                ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール              １０１．９ｍｇ
トウモロコシデンプン            １１    ｍｇ
アスパルテーム                    １    ｍｇ
香料                              ０．１ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム      １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例５
ベシル酸アムロジピン              ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール              １０３    ｍｇ
トウモロコシデンプン            １１    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例６
ベシル酸アムロジピン              ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール                ９１    ｍｇ
トウモロコシデンプン            ２３    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例７
ベシル酸アムロジピン              ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール              １０１．９ｍｇ
トウモロコシデンプン            １１    ｍｇ
アスパルテーム                    １    ｍｇ
香料                              ０．１ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム      １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例８
ベシル酸アムロジピン                    ４５    ｇ
Ｄ−マンニトール                      ８６９．４ｇ
トウモロコシデンプン                    ９６．３ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース    ３２．４ｇ
アスパルテーム                            ９    ｇ
軽質無水ケイ酸                            ５．４ｇ
香料                                      ０．９ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム            ２１．６ｇ
上記成分の内、トウモロコシデンプンの一部（６．３ｇ）を取り、精製水に分散後、加温して糊化することで１％でんぷん糊６３０ｇを得た。スプレーグラニュレーター（ＲＡＢＯ−１、パウレック社製）にベシル酸アムロジピン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプンの残り（９０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテーム及び軽質無水ケイ酸を仕込み、混合した後、１％でんぷん糊を加えて造粒・乾燥した造粒物をＶ型混合機（Ｓ−５型、筒井理化学機器社製）に取り出し、香料及びフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠用顆粒とした。打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＨＴ−Ｐ１５Ａ、畑鉄工所製）を用いて４００ｋｇの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤約９０００錠を得た。
比較例１
クエン酸タンドスピロン            ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール              １１４    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
比較例２
ベシル酸アムロジピン              ５    ｍｇ
Ｄ−マンニトール              １１４    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １    ｍｇ
上記成分を混合した後、油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。
試験例１
実施例１、２、５、６、８及び比較例１、２により製造された錠剤について、機器崩壊度試験器（富山産業株式会社  型式ＮＴ−６Ｈ）及び機器錠剤破壊強度測定器（富山産業株式会社  ＴＨ−２０３ＣＰ）を用いて、崩壊時間及び硬度を測定した。
また、口腔内に投与し、唾液のみで口中で完全に崩壊した時間を測定し、口腔内崩壊時間とした。更にその際の服用感を三段階（○：良好、△普通、×不良）で判定した。
その結果は表１に示すように、実施例１、２、５、６、及び８の錠剤はいずれも良好な硬度及び崩壊時間を示し、また服用感も良好なものであった。一方、比較例１の錠剤では硬度は比較的良好なものの、崩壊時間は著しく長くその上服用感も不良であった。
また、比較例２の錠剤も、硬度は若干低く、崩壊時間も長く、その上服用感も不良であった。
0004435424.tif 000002
発明の効果
本発明により、特殊な製剤技術を要せず流通過程等で損傷しない充分な硬度を有し、かつ口腔内で速やかに崩壊する錠剤が得られるようになった。その結果、嚥下能力の低い高齢者や小児においても服用しやすく、また水の無い状態での服用も可能となった。