(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外循環によって血液又は血漿を処理するための装置の半透膜を構成するように意図される中空繊維束であって、
該中空繊維束中の該中空繊維の液圧浸透率が中空繊維束中の繊維の長手方向に垂直な断面において中空繊維束の中心部に向かって不均一であり；中空繊維束中の中空繊維の液圧浸透率の不均一性が、該中空繊維束の中心部における中空繊維の液圧浸透率と比べて、該中空繊維束の周辺部の少なくとも一部分の付近における中空繊維の液圧浸透率が一層大きいことに対応し;
［該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率］対［同一中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率］の比が少なくとも５である；
上記中空繊維束。
【請求項２】
液圧浸透率の不均一性は、中空繊維束中の繊維の長手方向に垂直な断面における諸中空繊維の分布の不均一性と関連し；該液圧浸透率が、中空繊維密度が最大である領域で一層大きく且つ中空繊維密度が最小である領域で一層小さい、請求項１記載の中空繊維束。
【請求項３】
中空繊維束の全体的液圧浸透率が（１０×１０-12〜３１２×１０-12）ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2の範囲であり；該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率が１７×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2未満であり；該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率が４２×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2を越える；請求項２記載の中空繊維束。
【請求項４】
中空繊維束の全体的液圧浸透率が（４２×１０-12〜１４６×１０-12）ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2の範囲であり；該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率が１７×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2未満であり；該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率が８７×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2を越え；［該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率］対［該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率］の比が少なくとも１０である；請求項２記載の中空繊維束。
【請求項５】
繊維の長手方向に垂直な断面において、中空繊維束の周辺部に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚が、繊維の長手方向に垂直な断面において、中空繊維束の中心部に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚よりもそれぞれ大きい、請求項２記載の中空繊維束。
【請求項６】
繊維の長手方向に垂直な断面において、中空繊維束の中心部に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚の最小値が、それぞれ１８０μｍ及び４０μｍである、請求項５記載の中空繊維束。
【請求項７】
透過率が、シトクロムＣに対して約０．１〜０．６である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の中空繊維束。
【請求項８】
中空繊維が主としてポリアリールスルホンを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の中空繊維束。
【請求項９】
ポリアリールスルホンが、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、又はそれら２種のポリアリールスルホンの混合物である、請求項８記載の中空繊維束。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の中空繊維束を含有する、体外循環によって血液又は血漿を処理するための装置。
【請求項１１】
血液を体外処理するための装置での半透膜として有用な、主としてポリアリールスルホンを含有する中空繊維の束の製法であって、
（ａ）中空繊維束のある領域における中空繊維の繊維の長手方向に垂直な断面における密度が他の領域における密度よりも大きい限りにおいて、中空繊維束内の繊維が不均一分布をしている該中空繊維束を調製し；
（ｂ）２つの軸方向開口を持つ筒形ケーシングの中に前記中空繊維束を移し；
（ｃ）前記中空繊維の内径及び壁厚に関し、前記中空繊維束内に中空繊維の幾何学的不均一性を生じさせるのに適した温度及び流量で、該中空繊維に対して化学的に不活性である乾燥熱ガスを、端部が保持されていない該中空繊維束に通して循環させ；次いで、
（ｄ）前記中空繊維の不均一分布が生じた時、前記乾燥熱ガスが循環するのを停止させる；
諸工程を含む、上記製法。
【請求項１２】
中空繊維束入口での乾燥熱ガスの温度が、７５ｏＣ〜１３０ｏＣである、請求項１１記載の製法。
【請求項１３】
中空繊維束入口での乾燥熱ガスの温度が、９０ｏＣ〜１２０ｏＣである、請求項１１記載の製法。
【請求項１４】
中空繊維束入口での乾燥熱ガスの流量が、２〜５ｍ3／時間である、請求項１１記載の製法。
【請求項１５】
工程（ｃ）の時間が、１〜４時間程度である、請求項１１記載の製法。
【請求項１６】
筒形ケーシング出口での乾燥熱ガスの温度が、筒形ケーシング入口での乾燥熱ガスの温度と実質的に同一になった時、該乾燥熱ガスの循環を停止させる、請求項１１記載の製法。
【請求項１７】
工程（ａ）が、
ドラム２０の回転軸２２の周りを回転することのできる、正多角形の断面を持つ巻きつけ面２１を有するドラム２０であって、ドラム２０の巻きつけ面２１の各辺に半円筒状トラフ２３が備えられており、ドラム２０の周りに一列に並べてある諸トラフ２３の諸軸２４が同一平面上にある上記ドラム２０と、
ドラム２０から一定距離で配置された、少なくとも１組のローラを備えて少なくとも１本の中空繊維４０を諸トラフ２３に誘導し供給して中空繊維４０をドラム２０の上に巻きつける少なくとも１つのキャリジ３０であって、各キャリジ３０が、諸トラフ２３の直径を越えない可変振幅で、諸トラフ２３の諸軸２４を含む平面に垂直な往復運動により動かすことができる上記キャリジ３０と、
を備えた繊維誘導手段を使用して実施する繊維誘導工程であって、
少なくとも１つのキャリジ３０に備えられた少なくとも１組のローラにより、ドラム２０と共に回転する諸トラフ２３の中に供給され誘導される少なくとも１本の中空繊維４０を、ドラム２０の周りに巻きつけて、諸トラフ２３を充填させることから成る上記繊維誘導工程を含む、請求項１１記載の製法。
【請求項１８】
１つ又は複数のキャリジ３０の往復運動は、中空繊維束が形成される間、次の通りの：即ち、
（ａ）最初は、トラフ２３の底部を充填するために、往復運動の振幅は小さく；
（ｂ）次いで、往復運動の振幅は、規則正しく変動して、増大しながらトラフ２３の直径より小さい値に相当する水平域に達し；
（ｃ）次いで、往復運動の振幅は、一定時間の間一定に維持され；次いで、
（ｄ）最終的に、往復運動の振幅は、規則正しく変動して、非常に小さい値に減少する；
という経時変化をし、しかも、中空繊維束を形成するための上記諸工程（ａ）〜（ｄ）の間、各キャリジ３０の変位速度は実質的に一定であり、ドラム２０の回転速度は実質的に一定である、請求項１７記載の製法。
【請求項１９】
繊維誘導手段が、少なくとも１組のガイド・ローラを備えた、逆位相の往復運動で作動する２つのキャリジ３０を備えている、請求項１７又は１８に記載の製法。
【請求項２０】
各キャリジ３０が、ドラム２０の１回転当り、同一方向に３〜１５の奇数回数で運動する請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の製法。
【請求項２１】
各キャリジ３０が、ドラム２０の１回転当り、同一方向に７．１回数で運動する、請求項２０記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、体外循環によって血液又は血漿を処理する装置のための中空繊維の束；及びその装置の半透膜を構成する中空繊維の束を製造する方法；に関する。
【０００２】
体外循環によって血液又は血漿を処理する膜装置は、透析又は血液濾過による腎不全の治療；治療目的及び非治療目的のための血漿浄化（プラスマフェレーシス）及びアフェレーシス(apheresis)；血液への酸素供給(oxygenating blood)；免疫精製(immunopurification)；等の、様々な多くの医療用途又は準医療用途に使用される。
一般に半透膜は、それら膜の液圧浸透性によって、低流動膜、中流動膜及び高流動膜に分類することができる。
【０００３】
液圧浸透性とは、所定の膜圧で、所定の時間に渡り、所定の有効表面積を有する半透膜を通して限外濾過することのできる水の量をいう。水の限外濾過によって、塩類及び毒素類が半透膜を通過する。種々の溶質の除去は、除去率又は透過率［濃度の変化を伴わないで半透膜を通過する溶質については、透過率＝１又は除去率＝０であり、完全に取り除かれた溶質については、除去率＝１００％であり透過率＝０である］として知られている半透膜特性に左右される。特定分子の透過率は、［限外濾過済み水（限外濾液）中の特定分子の濃度］対［血液の濾過されていない部分中の特定分子の平均濃度］の比として定義される。
【０００４】
高流動半透膜［即ち、少なくとも３１×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2（１５ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2）の液圧浸透率を有する半透膜］を用いると、血液から抽出される水の量は、水抽出調節器(water extraction controller)を用いて調整しなければならない。高流動膜を備えた装置は、透析溶液の一部が血液中に移動することから成る逆濾過(reverse filtration)又はバック濾過(back filtration)が生じる危険がある。
【０００５】
透析溶液は、正常細胞外液の電解質組成に似た電解質組成を有するが、通常、非無菌水溶液である。使用する前の透析溶液には、血液から除去すべき溶質が通常含まれていないが、例えば、微生物汚染の結果としての異物又は発熱物質が含まれる場合がある。透析溶液は、血液中に注射されるようには意図されておらず、従って、注射液の品質を有していない。従って、その場合、バック濾過を行えば、異物又は発熱物質が透析溶液と一緒に血液の中に入り込む危険がある。
【０００６】
知られているように、バック濾過は、１２．５×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2（６ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2）未満の液圧浸透率を有する半透性低流動膜、又は（約１２．５〜約３１）×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［（約６〜約１５）ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］の浸透率を有する半透性中流動膜を使用することによって、最小限に抑えることができる。しかし、液圧浸透率の低下は通常、透過率の低下（即ち、対流によって膜の孔を通過する分子であって、血液から除去されるようには意図されている分子の分画が減少すること）を伴う。
【０００７】
従って、本発明の一つの目的は、体外循環によって血液又は血漿を処理するための装置であって、逆濾過の危険性を制限するために全体的液圧浸透率を低下させた半透膜から成り、同時に、透過率［とりわけ、毒素類及びタンパク質の透過率］が十分に保持されている上記装置を提供することである。
【０００８】
本発明の更なる目的は、体外循環により血液又は血漿を処理するための、半透膜を備えた装置であって、その半透膜の液圧浸透率が低流動、中流動又は高流動になるような範囲に、該半透膜の諸特性［液圧浸透率、透過率］を互いに独立的に調整することが可能であり、同時に、その透過率［とりわけ、毒素類及びタンパク質の透過率］は満足できる値に維持されている該半透膜を備えた上記装置を提供することである。
【０００９】
本発明の第１の面において、これらの目的は、体外循環により血液又は血漿を処理するための装置の半透膜を構成するように意図される中空繊維束であって、
前記中空繊維束中の諸中空繊維の分布が不均一であり；しかも、
中空繊維密度が最大である領域に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚が、中空繊維密度が最小である領域に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚よりもそれぞれ大きい；
上記中空繊維束によって達成される。
【００１０】
中空繊維密度が最小である領域に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚の最小値は好ましくは、それぞれ１８０μｍ及び４０μｍである。
【００１１】
本発明の変形では、
中空繊維束中の中空繊維の分布の不均一性は、該中空繊維束の中心部における中空繊維密度と比べて、該中空繊維束の周辺部の少なくとも一部分の付近における中空繊維密度が一層大きいことに対応し；しかも、
該中空繊維束の周辺部に位置する該中空繊維の内径及び壁厚はそれぞれ、該中空繊維束の中心部に位置する該中空繊維の内径及び壁厚よりも大きい。
【００１２】
本発明の第２の面において、上記の諸目的は、体外循環により血液又は血漿を処理するための装置の半透膜を構成するように意図される中空繊維束であって、
該中空繊維束中の該中空繊維の液圧浸透率が不均一であり；しかも、
［該中空繊維束の幾つかの中空繊維で測定された最大液圧浸透率］対［同一中空繊維束の他の諸中空繊維で測定された最小液圧浸透率］の比が少なくとも５である；
上記中空繊維束によって達成される。
【００１３】
本発明の変形では、中空繊維束中の中空繊維の液圧浸透率の不均一性は、該中空繊維束の中心部における中空繊維の液圧浸透率と比べて、該中空繊維束の周辺部の少なくとも一部分の付近における中空繊維の液圧浸透率が一層大きいことに対応し、［該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率］対［該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率］の比が少なくとも約５である。
【００１４】
本発明の更なる変形では、液圧浸透率の不均一性は、中空繊維束中の諸中空繊維の分布の不均一性と関連し；該液圧浸透率は、中空繊維密度が最大である領域で一層大きく、且つ中空繊維密度が最小である領域で一層小さい。
【００１５】
中空繊維密度が最大である領域に配置されている諸中空繊維の内径及び壁厚は、中空繊維密度が最小である領域に配置されている諸中空繊維の内径及び壁厚よりもそれぞれ大きいのが好都合である。また、中空繊維密度が最小である領域に配置されている諸中空繊維の内径及び壁厚の最小値はそれぞれ、１８０μｍ及び４０μｍであるのが好都合である。
【００１６】
本発明の一つの態様において、中空繊維束の全体的液圧浸透率は（１０×１０-12〜３１２×１０-12）ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［（５〜１５０）ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］の範囲にあり；該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率は１７×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［８ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］未満であり；該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率は４２×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［２０ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］を越える。
【００１７】
更なる態様において、中空繊維束の全体的液圧浸透率は（４２×１０-12〜１４６×１０-12）ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［（２０〜７０）ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］の範囲であり；該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率は１７×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［８ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］未満であり；該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率は８３×１０-12ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［４０ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］を越え；しかも、［該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率］対［該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率］の比が少なくとも１０である。
【００１８】
本発明に関連し、中空繊維束の全体的液圧浸透率（Ｌｐ）は通常、所定の温度で膜の表面積（Ｓ）を通過する、５０〜５００ｍｍＨｇ程度の平均膜間圧（Ｐ）での水の容積（Ｖ）の濾過時間（ｔ）を測定することによって得られる（欧州規格 ＥＮ１２．８３を参照）。全体的液圧浸透率（Ｌｐ）は、ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2又はｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2
で表わされ、式（Ｉ）
Ｌｐ＝Ｖ／（ｔＰＳ）        （Ｉ）
に従う。
【００１９】
本発明に関連し、束内部の諸中空繊維の液圧浸透率の不均一性を評価するために、サブグループ(sub-group; 細別群)の液圧浸透率を測定する方法であって、評価されるサブグループ中の諸中空繊維の本数が、各測定に対して実質的に同一である上記方法を開発した。中空繊維のサブグループの液圧浸透率は、本明細書では「部分的液圧浸透率(local hydraulic permeability)（Ｌｐｉ）」と呼ぶ。筒形ケーシングであってその端部の一方に横方向開口(lateral opening)を有する該ケーシングの中に備えられた中空繊維束の中空繊維サブグループであって、その中空繊維束が中空繊維束の両端部の各々で接着密封材によってケーシング中に固定されていて、しかも、それら中空繊維を開放するためにそれら接着密封材が該中空繊維束の縦軸に垂直に切断されている上記中空繊維サブグループの液圧浸透率（Ｌｐｉ）を測定する方法は、概して、特許請求の範囲の請求項２６に規定される主要な諸工程を含む。この測定の状況は、図１に概略的に示し、以下に詳述する。部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）の測定は、体外循環により血液又は血漿を処理するための中空繊維装置を使用できるように調整して［即ち、とりわけ、筒形ケーシング２であってその両端部の各々に横方向開口（５及び６）（吸入管(inlet channel)／吐き出し管(outlet channel)）を有する該ケーシング２の中に諸中空繊維の束１を備え付け；次いで、例えば、それら中空繊維の端部を手動又は気流によってリッフルする(riffle; パラパラめくる)か又はブラシをかけることによって、諸中空繊維をそれらの端部で互いに引き離した後に、密封材（３及び４）をセットする；ことによって、中空繊維装置の種々の成分(components;構成要素)を組み立てた後に］実施するのが好ましい。そうすることによって、一緒にくっついた諸中空繊維の端部が引き離され、密封材中に漏れる危険性が排除される。よく知られているように、シーリング操作は、密封材を用いた接着により中空繊維束の両端部を固定することから成り、密封材中に諸中空繊維の長さの一部が埋め込まれ、諸中空繊維の両端部が開放されたままになる。次いで、接着性密封材であってその中に諸中空繊維の開放端部が接着により固定され、実質的に均一に分配されている該接着性密封材を、切断する。部分的液圧浸透率を測定するために、中空繊維束を備えたケーシング２を立て向き姿勢で配置し、次いで、密封材を確保するためのプレート１１（例えば、シリコーン等の可とう性プラスチック材のプレート）の上で密封材を加圧することにより、ケーシング下端（及び結果的に中空繊維束の下部切断面）に密封を生じさせる。次いで、液体（例えば、水又は透析液）を、例えば、下部の横方向開口６を通して、８０ｍｌ／分の流量で通過させ、その間、上部の横方向開口５は閉じる。立て向き姿勢の較正済み管１２を中空繊維束の上部切断面の一部に当てて、ケーシング上端の局部的流量を測定する。測定を行うために、較正済み管１２は、評価すべき上部切断面の部分に（図１では、中空繊維束の中心に）確実に当てて、上部切断面と較正済み管１２の間に密接な接合を形成する。液の流れは、ケーシング２の下部の横方向開口６を経由して注ぎ、次いで、その液が、較正済み管１２上に定めた所定の第１目盛１３から所定の第２目盛１４まで通過するのに要する時間（ｔ）を測定する。［液が目盛１３から目盛１４まで通過する時間（ｔ）に関連する、２つの目盛（１３、１４）の間の管１２の確定容積（Ｖ）に対応する］測定した局部的流量と；既知の膜間圧（Ｐ）と；サブグループであってその上で局部的流量が測定されている該サブグループの中の諸中空繊維の表面積（Ｓｉ）と；から、次式（II）：
Ｌｐｉ＝Ｖ／（ｔＰＳｉ）          （II）
を用いて、部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）を評価する。
【００２０】
較正済み管１２の大きさは、決定的ではない。それら大きさは、流量の局部的測定を可能にするのに適したものである。従って、較正済み管１２の直径は３．２ｃｍとし、その高さは５０ｃｍ程度とすることができる。
【００２１】
上記の方法を用いて測定した部分的液圧浸透率は、事実上、バック濾過(back filtration)［従来、規定されていた、透析液の区画室から血液の区画室への液の通過、とりわけ、諸中空繊維の内部を経由する通過］に相当するものの、出願人が行った他の諸試験によると、諸中空繊維の液圧浸透率の値は、液が通過する方向に左右されないことが分かった。
【００２２】
中空繊維束の上部切断表面の全体に渡って部分的液圧浸透率の測定を行うことにより、部分的液圧浸透率をマッピング(mapping; 図示)を行って、測定領域の変化を示すことができる。この点に関し、各々の部分的液圧浸透率の測定の間に評価した中空繊維の本数は実質的に一定であることに注目すべきである。シーリング工程の前に、諸中空繊維の端部でそれら中空繊維を互いに引き離す操作によって、中空繊維束の端部における中空繊維密度は均一になる。
【００２３】
本発明によると、体外循環により血液又は血漿を処理するための装置は、部分的液圧浸透率が互いに異なる諸中空繊維であって、幾つかの中空繊維は低流動であり他の中空繊維は高流動である上記諸中空繊維の集合体で構成される束を備えている。本発明の装置は全体として、中空繊維束中の中空繊維の部分的液圧浸透率に依存して、高流動、中流動又は低流動となり得るという利点を有する。
【００２４】
本発明の装置は、同等の液圧浸透率を有する従来の装置で得られる透過率よりも大きい透過率を持つという更なる利点を有する。
従って、本発明の装置は、（２０×１０-12〜３１２×１０-12）ｍ3／秒・Ｐａ・ｍ2［（１０〜１５０）ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2］の全体的液圧浸透率シトクロムＣに対して（欧州規格 ＥＮ１２．８３に記載の条件下で測定した）約０．１〜約０．６の透過率を有することがある。
【００２５】
本発明の変形で、本発明の中空繊維装置を製造するために、主としてポリアリールスルホンを含有する諸中空繊維が選定される。それら中空繊維は、次の式（Ｉ）又は（II）：
0004456307.tif 000002
の繰返し単位を含有するのが好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）のポリアリールスルホンは、その鎖にアルキル基（とりわけ、メチル基）が含まれるが、ポリスルホンと呼ばれる。式（II）のポリアリールスルホンは、エーテル又はスルホン基によって一緒に連結されたアリール基を単に含むが、ポリエーテルスルホンと呼ばれる。
【００２７】
本発明はまた、体外循環によって血液又は血漿を処理するための装置での半透膜として有用な、主としてポリアリールスルホンを含有する中空繊維の束の製法であって、
（ａ）中空繊維束のある領域における中空繊維の密度が他の領域における密度よりも大きい限りにおいて、中空繊維束内の繊維が不均一分布をしている該中空繊維束を調製し；
（ｂ）２つの軸方向開口を持つ筒形ケーシングの中に前記中空繊維束を備え；
【００２８】
（ｃ）前記中空繊維の内径及び壁厚に関し、前記中空繊維束内に中空繊維の幾何学的不均一性を生じさせるのに適した温度及び流量で、該中空繊維に対して化学的に不活性である乾燥熱ガス（好ましくは乾燥熱風）を、端部が保持されていない該中空繊維束に通して循環させ；次いで、
（ｄ）前記中空繊維の幾何学的不均一性が生じた時、前記乾燥熱ガスが循環するのを停止させる；
諸工程を含む、上記製法にも関する。
【００２９】
工程（ａ）及び（ｃ）の操作条件の調整は、血液を体外処理するための装置の諸特性（とりわけ、液圧浸透率）に影響を及ぼす。
本発明のからみで使用される用語「乾燥熱ガス(hot, dry gas)」は、そのガスが使用される温度で１０％を越えない相対湿度を有する熱ガスを意味する。中空繊維束入口での乾燥熱ガスの温度は、好ましくは７５oＣ〜１３０oＣであり、一層好ましくは９０oＣ〜１２０oＣである。
【００３０】
中空繊維束入口での乾燥熱ガスの流量は、２〜５ｍ3／時間であるのが好ましい。
中空繊維束を通して乾燥熱ガスを循環させることから成る工程（ｃ）の時間は、１〜４時間程度であるのが好ましい。
【００３１】
筒形ケーシング出口でのガス温度が、筒形ケーシング入口でのガス温度と実質的に同一になった時、乾燥熱ガスの循環は停止させるのが好ましい。
本発明はまた、上述の製法を実施することによって得られる中空繊維束にも関する。
本発明の更なる特徴及び利点は、本発明の諸変形及び諸態様に関する以下の詳細な記述から明らかになる。
【００３２】
本発明を詳しく例示するために、本発明により血液を体外処理するための特定型の装置を製造する方法を今説明する。
【００３３】
１．中空繊維の製造
・Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）と混和できるポリアリールスルホン［とりわけ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）と混和することのできるポリエーテルスルホン（７００００ドルトンの平均分子量Ｍｗを有する）］ １４重量％；
・水及びＮＭＰと混和できる、Ｋ３０及びＫ９０型のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の混合物 ５重量％；
・水 １重量％；及び
・ＮＭＰ ８０重量％
を含有する、押出し成形のためのポリマー溶液を調製する。
【００３４】
混合工程は、高い剪断力を加えながら、８０〜９０oＣ程度の高温で行う。次いで、その溶液は冷却する（好ましくは２０oＣに冷却する）。
中空繊維を得るために、上記のポリマー溶液は、２つの同心円開口、即ち、ポリマー溶液を押出すための外側輪状開口(external annular opening)と、中空繊維が中心に来るように合わせ且つ中空繊維を沈降させる液を通過させるための内部中心開口(internal central opening)とを備えた金型を通して押出し成形を行う。金型の輪状開口の外形及び内径はそれぞれ５００μｍ及び３５０μｍであり、内部中心開口の直径は１７０μｍである。
【００３５】
この例において、中空繊維が中心に来るように合わせ且つ中空繊維を沈降させる液の組成は、ＮＭＰ ４４重量％と、水 ５５重量％と、ＰＶＰ １重量％との均質な混合物である。
この例の条件下で、内径２１５μｍ、壁厚５０μｍの中空繊維が形成される。次いで、中空繊維は、発熱物質を含有しない水を用いて、中空繊維を引き伸ばすことなく、中空繊維を複数の浴に通過させることによって、慎重に洗浄する。
【００３６】
２．中空繊維束の製造
本発明に従って、沈降の後、諸中空繊維を洗浄して、押出し成形が完了したとき、その中空繊維束の内部で繊維が不均一分布し、それによって、諸中空繊維の密度が、中空繊維束の周辺部で一層大きく、中空繊維束の中心部で一層小さくなっている状態で実質的に直線の中空繊維の束を調製する。この例における諸中空繊維の化学的性質は、中空繊維束の全体に渡って同一である。
【００３７】
この例では、中空繊維束の調製方法は、繊維誘導手段を使用して実施する繊維誘導工程を含む（図２及び３に概略的に示す）。繊維誘導は、中空繊維束を構造化する(structure)ことから成る操作であり、諸繊維の交差配置(criss-crossed arrangement)が生じる結果となる。この目的を達成するために、繊維誘導手段は、
ドラム２０の回転軸２２の周りを回転することのできる、正多角形の断面を持つ巻きつけ面(winding surface)２１を有するドラム２０であって、ドラム２０の巻きつけ面２１の各辺に半円筒状トラフ２３が備えられており、ドラム２０の周りに一列に並べてある諸半円筒状トラフ２３の諸軸２４が同一平面上にある上記ドラム２０と、
ドラム２０から一定距離で配置された、少なくとも１つの組のガイド・ローラ(guide rollers; 誘導ローラ)（図示せず）を備えて少なくとも１本の中空繊維４０（又は少なくとも１つの、諸中空繊維のストランド）を諸半円筒状トラフ２３に誘導し供給する少なくとも１つのキャリジ３０（この場合、２つのキャリジ３０）であって、各キャリジ３０が、諸半円筒状トラフ２３の直径を越えない可変振幅で、諸トラフ２３の諸軸２４を含む平面に垂直な往復運動により動かすことができる上記キャリジ３０と、
を備えている。
【００３８】
繊維誘導工程は、ドラム２０の上に少なくとも１本の中空繊維４０を巻きつける工程であって、このドラムが回転軸２２の周りを回転し；中空繊維が、少なくとも１つのキャリジ３０上のガイド・ローラにより、ドラム２０と共に回転するそれら半円筒状トラフ２３に供給され誘導されてトラフ２３を満たす；上記巻きつけ工程から成る。この例で、２つのキャリジ３０の往復運動は逆位相であり、各キャリジ３０の往復運動は、図４に示す通り、経時的に変化し、それらトラフ２３が充填されるにつれて、中空繊維束が形成されることになる：即ち、
（１）最初は、半円筒状トラフ２３の底部を充填するために、往復運動の振幅は小さく；
（２）次いで、往復運動の振幅は、規則正しく変動して、増大しながら半円筒状トラフ２３の直径より小さい値に相当する水平域(plateau)に達し；
（３）次いで、往復運動の振幅は、一定時間の間一定に維持され；次いで、
（４）最終的に、往復運動の振幅は、規則正しく変動して、非常に小さい値に減少する。
【００３９】
また、上記諸工程（１）〜（４）の間、ドラム２０の回転速度は実質的に一定であり、各キャリジ３０の変位速度(speed of displacement)は実質的に一定である。
【００４０】
それら中空繊維は、製造された後、直ちに束の形に整えるのが好ましい。押出し成形装置と繊維誘導手段との間に、それら中空繊維は、引き伸ばすことなく、張力を受けた状態に維持される。それら中空繊維は、２０〜８０ｍ／分の範囲で一定の円周速度［ドラム２０の回転軸２２の周りを回転するドラム２０の円周速度］でドラム２０の上に巻きつけられる。上記に示す通り、造るべき中空繊維束の数に対応する半円筒状トラフ２３を、ドラム２０の巻きつけ面に固定する。この例では、諸トラフ２３の直径は、中空繊維束が流通する乾燥熱風にさらされる前は、中空繊維束の直径よりもわずかに大きいが、それらトラフ２３の長さは、中空繊維束の長さよりもわずかに短い。この例では、トラフの直径は４５ｍｍであり、長さは２８０ｍｍである。１２個の半円筒状トラフ２３が、ドラム２０上に設置される。
【００４１】
この例では、押出し成形の工程を離れた諸中空繊維は、固定された分離ローラ（図示せず）を用いて２つの群に分配され、また、諸繊維の各群は、キャリジ３０の各々に備えられた１組の一体可動性ローラ(integral movable rollers)によって、別々に誘導される。諸中空繊維の２つの群は、諸トラフ２３の上で合流する。諸トラフ２３上で、それら２つの群はドラム２０の周りに巻きつけられる。上記に示す通り、２つのキャリジ３０は、ある可変振幅（この場合は０〜４０ｍｍ）の、逆位相の往復運動で変位させる。各キャリジ３０は、都合よく、ドラム２０の１回転当り、一方向に奇数、非整数の回数で運動する（一方向に３〜１５回、好ましくは７．１回の運動で変化する）。
【００４２】
一定の円周速度及び可変振幅で諸トラフ２３の方向に中空繊維４０を誘導する２つのキャリジ３０の変位(displacement; 移動)は、中空繊維束の構造に影響を及ぼす。トラフ中に配置される中空繊維の密度は、それらキャリジ３０の振幅に逆比例する：即ち、振幅の大きさが小さければ小さい程、トラフ２３中に配置される中空繊維の密度は大きい。繊維誘導工程によって、中空繊維束のある部分では繊維密度が大きいという、中空繊維の不均一分布が導かれる。この場合、中空繊維束が、図４に示す、誘導キャリジ３０の往復運動の振幅の経時変化に関する条件を満たした後の、中空繊維束の周辺部の密度は、中心部の密度と比べて一層大きい（図５を参照）。更に、各中空繊維束は、縦方向周辺の２つの対向する領域であって中空繊維の密度が最大である該領域を有する。これら２つの領域は、トラフ２３への充填工程の最初の段階と最後の段階とに対応する。
【００４３】
キャリジ３０の往復運動の振幅は、明らかに、異なったやり方で経時的に変化させることができ、かくして、上述の中空繊維の分布と異なる中空繊維分布であって、そのときの中空繊維の最大密度領域が必ずしも中空繊維束の周辺部ではない該分布を生じさせることができる。
事前に決定した、１つのトラフ２３当りの中空繊維の本数が得られたとき、ドラム２０の回転を停止させ、諸トラフ２３は、半円筒状カバー（図示せず）で閉じ、次いで、各トラフ２３間の中空繊維は切断する。
【００４４】
この例で、各中空繊維束は、続いて、２つの軸方向開口と２つの横方向開口とを有する筒形ケーシングの中に移す。
各中空繊維束のために諸中空繊維の長さを均一にした後、中空繊維束を乾燥するのに必要な操作を実施する。必要ならば、先ず、諸中空繊維内に存在する液体を、好ましくは遠心分離によって、除去する。
【００４５】
次いで、本発明に従って、端部が保持されていない諸中空繊維束に乾燥熱風を通過させる。ここに、乾燥熱風は、該ケーシング中の一方の軸方向開口を経由して入り、次いで、該ケーシング中の他方の軸方向開口を経由して去り、２つの横方向開口は閉ざされている。
【００４６】
上述の温度、流量及び時間の条件下で、乾燥熱風を循環させて、中空繊維束中における諸中空繊維の幾何学的不均一性（即ち、諸中空繊維の内径及び壁圧の差異）と、中空繊維束中における諸中空繊維の密度の不均一性とを生じさせる。
乾燥熱風は、都合よく、乱流下、この軸方向開口の全体に渡り前面均一な(front homogeneous)循環速度で、ケーシングの軸方向開口の１つを経由して注入する。
【００４７】
ケーシング中に導入された乾燥熱風は、（中空繊維束の周辺部の）諸中空繊維の最大密度領域にぶつかり、次いで、優先的に（とりわけ、中空繊維束の中心部の）一層小さい密度領域に沿って通過する。更に、ケーシング中を循環する熱風は、ケーシングの壁に対して、それら中空繊維を中空繊維束の周辺部の方に押しのけて圧迫する傾向がある。従って、この乾燥工程もまた、中空繊維束中における諸中空繊維の分布の不均一性に寄与する。
【００４８】
また、熱風が、優先的に中空繊維束の中心部に沿って通過するため、中空繊維束の内側の中空繊維は、（長さ、内径、外径及び厚さが）中空繊維束の周辺部の中空繊維よりも一層大幅に収縮する。
そのような中空繊維束を用いて、血液又は血漿を処理する装置を製造することができ、その装置によって、逆濾過(reverse filtration)の危険性は低減し；全体的液圧浸透率は必要条件に調整することができ；しかも、同様の液圧浸透率を有する従来の装置の透過率よりも大きい透過率が提供される。
【００４９】
更に、そのような中空繊維束を用いて、血液又は血漿を処理する装置を製造することができ、その装置によって、ある程度までは独立的に調整することのできる諸特性（液圧浸透率、透過率）が提供され、そのために、膜の液圧浸透率が低流動、中流動又は高流動であり、同時に、透過率（とりわけ、毒素及びタンパク質に対する透過率）が、同様の液圧浸透率を有する従来の装置の透過率よりも大きい値に維持される。
【００５０】
中空繊維束が、密封されるのに十分なだけ乾燥するやいなや、乾燥熱風の循環を停止させた後、本発明に従って、体外循環により血液又は血漿を処理するための装置の製造を仕上げるのに必要な最終工程は、従来通りである。それらの主要工程は次の通りである：
・中空繊維束の両端部に限って中空繊維の分布を均一にする工程；
・シーリング工程であって、密封材を使用して接着させることによって、中空繊維束の２つの端部を固定することから成り、諸中空繊維の長さの一部はその密封材の中に埋め込まれ、諸中空繊維の両端部は開放される該工程；
・中空繊維束の両端部を切断する工程；
・筒形ケーシングの２つの端部をキャップで閉じる工程；
・その医療装置を殺菌する工程。
【００５１】
諸例１〜５
約８０００本のポリエーテルスルホン繊維を備えた複数の透析装置を製造し、上記に詳述した通りに組み立てた。
乾燥熱風を循環させる条件のみが、諸例の間で相違した。
下の表にこれらの条件をまとめる。
【００５２】
0004456307.tif 000003
【００５３】
部分的浸透率（Ｌｐｉ）の測定結果から、数学的回帰分析によって、４つのマップを確立した：図６ａ、６ｂ、６ｃ及び６ｄを参照。これらはそれぞれ、例２、３、４及び５に対応する。図６ａ、６ｂ、６ｃ及び６ｄにおいて、
・横軸及び縦軸は、−５０ｍｍ〜＋５０ｍｍに目盛られていて、中空繊維束の両端部の切断面の１つの、互いに垂直な２つの方向を表わし；
・点線若しくは実線で閉鎖した又は描いた各曲線は、ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2で表わした、同一の部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）の点を表わし；
・点線で示す中央の曲線は、部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）が０ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2の点を表わし；
・２本の連続曲線の間の差異は１０ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ2であり；
・各図で与えられるキー(key)は、中央の曲線から出発する各曲線における部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）の連続値に注目する。
【００５４】
図６ａ、６ｂ、６ｃ及び６ｄによって、中空繊維束の周辺部での部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）は、中空繊維束の中心部よりも大きいことが例証される。
下の表もまた、殺菌の前に測定された、全体的液圧浸透率及び部分的液圧浸透率に及ぼす、乾燥熱風を循環させる条件の影響を示す。
【００５５】
0004456307.tif 000004
【００５６】
下の表は、例２の中空繊維束を通して乾燥熱風を循環させる前と循環させた後の、幾つかの中空繊維の大きさを示す。中空繊維の大きさは、光学顕微鏡を用いて測定した。下表に示す結果は、中空繊維３６本の平均測定値に相当する。
【００５７】
0004456307.tif 000005
【００５８】
諸例６〜１０
約８０００本のポリエーテルスルホン繊維を備えた複数の透析装置を製造し、上記に詳述した通りに組み立てた。
それら透析装置を製造するための諸条件は、諸例間で相違する乾燥熱風の循環条件を除いて、実質的に類似している。
下の表に、これら諸条件及び全体的液圧浸透率の測定結果を示す。
【００５９】
0004456307.tif 000006
【００６０】
諸例１１〜２９
約８０００本のポリエーテルスルホン繊維を備えた複数の透析装置を製造し、上記に詳述した通りに組み立てた。
それら透析装置を製造するための諸条件は、諸例間で相違する乾燥熱風の循環条件を除いて、実質的に類似している。
【００６１】
下の表に、これら諸条件；全体的液圧浸透率（Ｌｐ）及びチトクロームＣに対する透過率（Ｔｒ）の測定結果；並びに、乾燥熱風循環後の中空繊維の最大・最小の長さ（Ｌ）の測定結果；を示す。透過率の測定条件は、チトクロームＣの出発濃度が０．０５ｇ／リットルであり；血液の流量が約４００ｍｌ／分であり；限外濾過の流量が約８０ｍｌ／分であった。最大長さ（Ｌｍａｘ）及び最小長さ（Ｌｍｉｎ）はそれぞれ、中空繊維束中の最長繊維の長さ及び最短繊維の長さに相当する。最長繊維は中空繊維束の周辺部に配置されており、他方、最短繊維は中空繊維束の中心部に配置されていた。
【００６２】
0004456307.tif 000007
「ｎ．ｍ．」は『測定されず』を意味する。
【００６３】
図７は、例１１〜２９から確立された［乾燥熱風を循環させた後の中空繊維束の平均繊維長さ］（横軸）と［中空繊維束の全体的液圧浸透率（Ｌｐ）］（縦軸）の間の関係を示す。
平均繊維長さは、上記で与えた値Ｌｍａｘ及びＬｍｉｎの平均に相当する。
図７は、［この平均繊維長さ］と［中空繊維束の全体的液圧浸透率］の間の相関を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従って部分的液圧浸透率を測定する装置の縦断面の概略図を示す。
【図２】繊維誘導手段(fibre guiding device)の部分的斜視の概略図を示す。
【図３】半円筒状トラフ(trough)の中に中空繊維を誘導する繊維誘導手段の２つのキャリジ(carriages; 送り機構)の斜視概略図を示す。
【図４】それら中空繊維誘導キャリジの往復運動の振幅の経時変化の例を示す。
【図５】図４に描かれるやり方で行った繊維誘導工程の後の中空繊維束の縦断面の概略図を示す。
【図６ａ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。
【図６ｂ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。
【図６ｃ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。
【図６ｄ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。
【図７】［乾燥熱風を循環させた後の中空繊維の長さ］と［その中空繊維の液圧浸透率］の間の相関を示す。
【図１】
0004456307.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図６ｄ】
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【図７】
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