(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004563817.tif 000038
（ここで
Ｒ1はＨ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲまたはＣＨ2Ｒ、
ＲはＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡまたはＮＡ2、
Ｒ2およびＲ3は独立してＨまたはＡ、
Ａは炭素原子数１から１０のアルキル基であり、
ＸはＯまたはＳ、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
ｎは２−６、
ｍは１−４、
ｐは０、１、２、３または４である）、
で表される化合物、あるいは、その塩、鏡像体、溶媒和物、ラセミ混合物、または、ラセミ混合物以外の鏡像体混合物。
【請求項２】
Ｒ1がＦまたはＣＮである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その塩、鏡像体、溶媒和物、ラセミ混合物、または、ラセミ混合物以外の鏡像体混合物。
【請求項３】
Ｒ3がＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいは、その塩、鏡像体、溶媒和物、ラセミ混合物、または、ラセミ混合物以外の鏡像体混合物。
【請求項４】
ＸがＳまたはＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その塩、鏡像体、溶媒和物、ラセミ混合物、または、ラセミ混合物以外の鏡像体混合物。
【請求項５】
ｐが０または１または２または３または４である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その塩、鏡像体、溶媒和物、ラセミ混合物、または、ラセミ混合物以外の鏡像体混合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物が下記化合物Ｉ１からＩ１５からなる群から選ばれる１種である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その塩、鏡像体、溶媒和物、ラセミ混合物、または、ラセミ混合物以外の鏡像体混合物：
【化２】
0004563817.tif 000039
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体、その調製およびその医薬としての使用に関する。
【０００２】
本発明のインドール誘導体は、一般式Ｉで表わされる。
【０００３】
【化１】
0004563817.tif 000002
【０００４】
ここで、
Ｒ1はＨ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ  Ｈａｌ、ＣＯＲ、またはＣＨ2Ｒ；
ＲはＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、またはＮＡ2；
Ｒ2およびＲ3はＨまたはＡ；
Ａは、炭素原子数１−１０のアルキル基；
ＸはＯまたはＳ；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；
ｎは２−６；
ｍは１−４；
ｐは０、１、２、３または４、
更には、その塩および溶媒和物、鏡像体、ラセミ混合物および他の鏡像体混合物。
【０００５】
本発明は選択発明である。その理由は、他のインドール誘導体がＷＯ  ９４／２４１２７、ＷＯ  ９０／０５７２１またはＪＰ  ０５０４３５４４によって知られているからである。
【０００６】
本発明の目的は、薬物、特に精神病医薬の提供にある。より優先する目的は、単一タイプのＨＴレセプタ、たとえば５−ＨＴ1A/1D/2A/2Cに特異的に結合する化合物の提供にある。
【０００７】
本発明の化合物は、セロトニン再摂取の抑止をもおこない、抗うつ剤および不安緩解剤として、特に好適である。また、本発明の化合物は、セロトニン作動特性およびセロトニン拮抗特性を示す。本化合物は、海馬レセプタと結合しているセロトニン配位子と競争し（Ｃｏｓｓｅｒｙら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０巻（１９８７），１４３−１５５頁）、シナプトソームのセロトニン再摂取を阻止する（Ｓｈｅｒｍａｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２３巻（１９７８），１８６３−１８７０頁）。生体外テストシステムで活用されるのは、競合によるセロトニン再摂取またはシナプトソーム再摂取の阻害（Ｗｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８巻（１９９３））およびｐ−クロラムフェダミン拮抗作用（Ｆｕｌｌｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１２巻（１９８０），１１５−１１９頁）である。５−ＨＴ1D−親和力はＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３巻，６７頁（１９９４）記載のＰａｕｗｅｌｓとＰａｌｍｉｅｒとによる方法で検出できる。
【０００８】
この目的は、一般式Ｉの化合物により、またその許容できる塩や溶媒和物によって達成される（上記参照）。
【０００９】
式Ｉの化合物およびその塩は、極めて貴重な薬理性にあわせて良好な許容性を有することが判明した。それらは、中枢神経系上の５−ＨＴ−レセプタの配位子として格別の作用をする。特に、それらは５−ＨＴ1Aタイプのレセプタに高親和力を持つ。
【００１０】
式Ｉの化合物は、格別・好適・同時に、５−ＨＴレセプタの作用物質である。単一タイプの５−ＨＴレセプタと結合する化合物が好ましい。たとえば、５−ＨＴ1Aだけに結合するが５−ＨＴ1D/2A/2Cには結合しないもの、５−ＨＴ1Dだけに結合するが５−ＨＴ1A/2A/2Cには結合しないもの、５−ＨＴ2Aだけに結合するが５−ＨＴ1A/1D/2Cには結合しないもの、または５−ＨＴ2Cだけに結合するが５−ＨＴ1A/1D/2Aには結合しないもの。
【００１１】
式Ｉの化合物の結合性は、既知の５−ＨＴ1A（セロトニン）結合テスト（５−ＨＴ1A（セロトニン）結合テスト：Ｍａｔｚｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３巻，１１４９−１１５７頁，（２０００））、特にＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．：１４０巻，１４３−１５５頁（１９８７）に関しての１１５６頁で決定できる。
【００１２】
５−ＨＴ2Aレセプタに対する親和力をインヴィトロで検出するには、たとえば下記のテスト（実施例Ａ１）が利用できる。５−ＨＴ2Aレセプタは、［3Ｈ］ケタンセリン（レセプタ親和力が既知である物質）とテスト化合物との双方にさらされる。［3Ｈ］ケタンセリンのレセプタへの親和力減少は、テスト物質の５−ＨＴ2Aレセプタへの親和力の表れである。検出の実行は、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８２年，２１巻：３０１−３１４頁の記述、更にはたとえばＥＰ  ０３２０９８３の記載に類似する。
【００１３】
本発明の化合物の５−ＨＴ2Aレセプタ作用物質としての有効性は、インヴィトロで、Ｆｏｚａｒｄ  ＪＲ編、「５−ヒドロキシトリプタミンの周辺作用」Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９年刊，１１０頁中のＷ．Ｆｅｎｉｕｋら著、「５−ヒドロキシトリプタミン誘発の血管収縮の機作」に類する方法で測定できる。こうして５−ヒドロキシトリプタミン起因のラット尾動脈収縮５−ＨＴ2Aレセプタに介在される。テスト系として、ラットの腹側尾動脈から調製した脈管輪は、器官内の酸素飽和の溶液での灌流を受ける。溶液中に５−ヒドロキシトリプタミン濃度の増大を導入することにより、５−ＨＴの累積濃度への応答が得られる。テスト化合物は、ついで器官浴に加えて適した濃度とし、５−ＨＴについて二次濃度曲線を測定する。５−ＨＴ誘導濃度曲線からより高５−ＨＴ濃度への転換上のテスト化合物の濃度は、インヴィトロでの５−ＨＴ2Aレセプタ拮抗性測度である。
【００１４】
５−ＨＴ2A−拮抗性は、Ｍ．Ｄ．Ｓｅｒｄａｒら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６年，１２８：１９８−２０５頁と類似した方法で、生体内で測定できる。
【００１５】
本発明の化合物は、セロチニン神経伝達物質と提携し、高親和力セロチニンレセプタ（５−ＨＴ1Aレセプタ）がからんでいる病気の制御や治療に使用できる。一般式Ｉの化合物の投与の極めて重要な適応症は、どのタイプでもの精神病、とりわけ統合失調症タイプの精神病である。更に、本化合物は、認識機能疾患の修復、すなわち学習能力および記憶の改善にも利用できる。一般式Ｉの化合物は、アルツハイマー病の病徴規制にも適している。更に、本発明による一般式Ｉの物質は、脳発作、脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の予防や規制に適している。小児や成人の異常の不安状態、過度亢奮、活動亢進および注意障害、根深い発育障害および精神遅滞による社会行動障害、抑うつ症、狭義（ＯＣＤ）および広義（ＯＣＳＤ）での強迫障害、或る種の性機能障害、睡眠障害および食餌障害、および老人性痴呆とアルツハイマー型痴呆に関連しての精神病症候すなわち広義の中枢神経系障害、こうした病徴の処置にも、本物質は適合する。
【００１６】
一般式Ｉの化合物、ならびにその許容される塩および溶媒和物は、不安緩解剤、抗うつ薬、神経弛緩薬および／または抗高血圧薬などのような薬剤の薬理活性成分として、使用できる。
【００１７】
Ａは、好ましくはＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、そしてそこで１ないし７の水素原子がふっ素で任意に取り替えられる。Ａは、分岐でも非分岐でもよく、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、更にはペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルでもよい。特に好ましくは、Ａがメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
式Ｉの化合物も、特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2が同時にＨ、また式Ｉ中、Ｒ1の意味はアルキル、そしてＲ2の意味はＨである。
【００１９】
一般式Ｉは、好ましくは、下記のＩａないしＩｆの一を意味する。
【００２０】
【化２】
0004563817.tif 000003
【００２１】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ、ｎおよびｍは上記の意味を有する。
【００２２】
【化３】
0004563817.tif 000004
【００２３】
【化４】
0004563817.tif 000005
【００２４】
ここで、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する。
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてそこでＦおよびＣｌ、とりわけＦが好まれる。
ｎは好ましくは２、３、４、５、６であり、ｎが３であるのが、特に好まれる。
ｍは好ましくは１、２、３または４、特に２である。
【００２５】
置換基Ｒ1、Ｒ2、およびＡは、互いに独立に、上記の意味の一つをとることができる。一般式Ｉの化合物は、その置換基が好ましい意味をもつほど、また、その意味が大いに好ましいほど、そのような全てが、より強く好まれる。
【００２６】
化合物ＩａないしＩｑとＩ１ないしＩ５との下記グループから選ばれた化合物は、特に好ましい。
【００２７】
【化５】
0004563817.tif 000006
【００２８】
および、それらの塩および溶媒和物。
【００２９】
一般式Ｉの化合物が光学活性であれば、式Ｉには、いずれかの単離された光学対掌体（ｏｐｔｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｏｄｅｓ）および考えられる組成の対応する随意のラセミ混合物の双方が含まれる。
【００３０】
一般式Ｉの化合物は、酸を用いて、対応する塩（酸付加塩）に転化させられる。この反応には、許容できる（すなわち、生体適合性で十分に生物学的利用ができる）塩を提供する酸が適当である。したがって、対応酸付加塩を得るために使用できるのは、硫酸のような無機酸または塩酸のようなハロゲン化水素酸、臭素酸または正燐酸のような燐酸類、硝酸、スルファミン酸、脂肪族、脂環式、アラルキル（ａｒａｌｌｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式の一塩基のまたは多塩基のカルボン酸、スルフォン酸または硫酸の誘導体、たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピマリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、くえん酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸および硫酸ラウリルエステルである。
【００３１】
所望ならば、一般式Ｉの遊離塩基を、もしその塩に他の酸性基が分子内に存在しなければ、その塩をナトリウム水酸化物、カリウム水酸化物またはナトリウムまたはカリウムの炭酸塩のような強塩基で処理して遊離させることができる。最後に、一般式Ｉの化合物に遊離の酸性基がある場合、強塩基での処理により塩形成がひき起される。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または一級、二級または三級のアミンの形態の有機塩基である。
【００３２】
一般式Ｉの化合物の溶媒化物は、化学的「不活性」の溶媒分子の式Ｉの化合物への付加生成物を意味し、その形成は相互の誘引力によると解される。溶媒和物は、たとえば、一水−および二水化物またはメタノールまたはエタノールなどのアルコール付加化合物である。
【００３３】
知られていることであるが、医薬は合成によって、誘導体（たとえば、アルキルまたはアクリル（ａｃｒｙｌ）誘導体、糖またはペプチド誘導およびその他）に転化させることができ、それは体内で細胞外または細胞内の酵素によって代謝的に、もとの一般式Ｉの活性化合物に転化する。本発明は、一般式Ｉの化合物のこのような「プロドラッグ誘導体」にも関する。
【００３４】
本発明の更なる主題は、一般式Ｉの化合物またはその許容される塩または溶媒和物の一の薬製造向きの使用である。その薬が適しているのは、人間や動物の障害の処置およびまたはコントロールであり、その対象は、特に中枢神経系障害たとえば病的ストレス状態、抑うつ症および／または精神病、高血圧の（たとえばα−メチルドパによる）処置間の副作用の減少；内分泌のおよび／または婦人科の疾患の処置、たとえば末端肥大症、生殖機能不全、続発性無月経、閉経後の症候群、および望まれていない思春期の乳汁分泌の処置；脳障害（たとえば片頭痛）の予防と治療、特に老人疾患では特効のある麦角アルカロイドに類似したやり方；および脳梗塞（脳卒中）たとえば脳発作や脳虚血のコントロールと予防である。更に、一般式Ｉの化合物を含んでいる製剤および薬物は認識機能能力の改善およびアルツハイマー病徴候の処置に適している。特に、このような薬剤は、統合失調症タイプの精神疾患の処置および精神病性の不安状態の規制に適している。処置という語は、本発明の文脈では、人間および動物の疾患の予防および治療を含んでいる。
【００３５】
一般式Ｉの物質は、知られている市販の製剤（たとえばブロモクリプチンとジヒドロエルゴコミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｃｏｍｉｎｅ））に類似した標準投与であり、好ましくは単位投与量ごと０．２ｍｇないし５００ｍｇ、特に０．２ｍｇないし１５ｍｇである。日用量単位は、体重ｋｇ当り、０．００１ないし１０ｍｇである。低用量（単位投与量が０．２ないし１ｍｇ；体重ｋｇ当り、０．００１ｍｇないし０．００５ｍｇ）は、片頭痛治療用の製剤には、特に適している。１０ないし５０ｍｇの用量が、他の適用症には好まれる。しかし、投与されるべき用量は、多数の因子、たとえば、対応する成分の効力、年齢、体重および患者の一般状況に左右される。
【００３６】
本発明が関するのは、請求項１による式Ｉの化合物およびその生理的に受容できる塩類または溶媒和物である、薬学活性化合物および／または式Ｉの化合物の少くとも一を含んでいる製剤である。
【００３７】
本発明がまた関するのは、請求項１による式Ｉの化合物およびその生理的受容できる塩類または溶媒和物であって、薬剤の製造向きのものである。その製剤は、５−ＨＴレセプタと請求項１による式Ｉの化合物およびその生理的に受容できる塩類または溶媒和物との結合によって影響を及ぼされる病気の治療に有用である。
【００３８】
更にまた、本発明が関するのは、５ＨＴ1A作用薬かつセロトニン再摂取抑制薬としての、請求項１による式Ｉの化合物およびその生理的に受容できる塩類または溶媒和物である。
【００３９】
本発明は、請求項１による式Ｉの化合物および生理的に受容できる塩類または溶媒和物の疾患コントロールのための利用法にも関する。
【００４０】
本発明の更なる主題は、一般式Ｉの化合物またはその許容される塩類または溶媒和物を適当な賦形剤と一緒にして、適切な投与形態への転換を含む、医薬製剤の製造法である。一般式Ｉの化合物は、少なくとも一の媒介物（ｖｅｈｉｃｌｅ）または賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とともに、またふさわしければ、更に活性成分を組合わせて、適切な投与形態に変えられる。
【００４１】
その上に、本発明の主題は、請求項による化合物および／またはその生理的に受容される塩類または溶媒和物、鏡像体またはラセミ化合物の、中枢神経系の疾病とりわけ統合失調症タイプの精神疾患の処置および精神病性の不安状態の規制向きの製剤製造における使用である。
【００４２】
適当な媒介物（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）は、経腸的（たとえば経口）または経口的または局所的の投与に適当な有機または無機の物質であり、かつ、本発明による一般式Ｉの物質とは反応しない。このような媒介物（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）は、水、植物油、ベンジルアルコール（ｂｅｎｚｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖や澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、滑石および未加工ワセリン（ｒａｗ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）である。錠、被覆錠、シロップ、ジュース、点滴剤または坐剤は、特に経腸的投与向きに用いられる。懸濁液、乳濁液またはかわりになるものとしてインプラント（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｉｍｐｌａｎｔｓ）などのような溶液、好ましくは、油性または水性溶液が非経口的向きに用いられる。軟膏、クリームまたは粉剤は外用の場合に使われる。一般式Ｉの化合物は、凍結乾燥されることも出来て、結果の凍結乾燥物を加工処理して注射用製剤を与える。
【００４３】
本発明は更に、少なくとも一の一般式Ｉの化合物、またはその許容される塩類および溶媒和物、そしてふさわしければ、媒介物、賦形剤などの更なる成分を含んでいる薬剤に関する。これらの製剤は、人間または動物の疾患の治療用薬剤として使用できる。
【００４４】
上述の薬剤は、滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透活性物質、緩衝剤、着色料、または化学調味料などの賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ)とともに、滅菌・加工処理して、別の製剤を供給することができる。
【００４５】
式Ｉの化合物とその調製用の出発物も、文献（たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の諸方法］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準著作物）に記載されているような、自体知られている方法で、すなわち、知られていて、言及された反応に適した反応条件下で、別々に調製される。使用は、これまた、自体知られているが、ここでより丹念に言及はしていない別形の場合にも、できる。
【００４６】
所望なら、この出発物質は、それが反応混合物から単離されずに、生成されたもとの位置でただちに更に反応させられ、式Ｉの化合物を与えることができる。
【００４７】
式Ｉのインドール誘導体は、好ましくは、次の図式に従ってつくられる。
【００４８】
図式１：
【００４９】
【化６】
0004563817.tif 000007
【００５０】
本発明を下記の諸例によって説明する。
【００５１】
分子量（Ｍ＋Ｈ+）は、電子照射イオン化質量分光分析（ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を採用して確定する。質量分光分析データは、ＨＰＬＣ／ＭＳＣ運転［電子照射質量分光計（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を連結したＨＰＬＣ］から導出される。その数値は、この手順の慣例上、未修正の化合物の分子量ではなくて、陽子を加えられた化合物の分子量（以下：［Ｍ＋Ｈ+］）である。この方法は、下記の参照文献（Ｍ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｊ．Ｂ．Ｆｅｎｎ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．８８，１９８４，４４５１−４４５９；Ｃ．Ｋ．Ｍｅｎｇら，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｐｈｙｓｉｋ  Ｄ  １０，１９８８，３６１−３６８；Ｊ．Ｂ．Ｆｅｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６，１９８９，６４−７１）に記載されている。
【００５２】
実施例Ａ
ａ）  Ｋ2ＣＯ3（２．５ｇ）とＫＩ（１０ｍｇ）とを、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−オール（２．７ｇ）、１−ブロモ−３−クロロエタン（６．０ｍｌ）とアセトン（３０ｍｌ）との混合物に加えた。出来た混合物は、還流下で４日間加熱された。溶媒を除去し、残渣が常法で処理され、結果として生じたのは黄色結晶の５−（２−クロロエトキシ）−ベンゾール［１，２，３］チアジアゾール（［Ｍ＋Ｈ］+：２１５）である。
ｂ）  Ｋ2ＣＯ3（３８６ｍｇ）とＫＩ（１６６ｍｇ）とが、５−（２−クロロエトキシ）−ベンゾール［１，２，３］チアジアゾール（２００ｍｇ）、３，４−アミノブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２３３ｍｇ）とアセトニトリル（１０ｍｇ）の混合物に添加された。その結果の混合物は、３日間還流下で加熱された。
【００５３】
反応混合物は、水／氷浴中に注がれ、常法の処理を受けた。
【００５４】
生成物の精製は、調製ＨＰＬＣで達成される。
コラム：    ＲＰ１８（１５μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ  ２５０ｘ５０
溶媒：      Ａ：９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
Ｂ：１０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
ＵＶ：      ２２５ｎｍ；一区域
流速：      １０ｍｌ／ｍｉｎ
精製の結果は、明るい黄色結晶の３−｛４−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾ−４−イルオキシ）−エチルアミノ］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルのＴＦＡ塩（ＲfはＨ2Ｏ／メタノール  １／１中で０．２７；（［Ｍ＋Ｈ]+：３９２））。
【００５５】
実施例Ｂ
ａ）  Ｋ2ＣＯ3（３．９ｇ）とＫＩ（５０ｍｇ）とが、２，１，３−ベンゾキソジアゾール−５−オール（１．０ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．５ｍｌ）とアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物に添加された。出来た混合物は、一夜還流下で沸騰された。溶媒を除去した残渣は、常法で処理され、その結果は黄色結晶の５−（２−クロロエトキシ）−ベンゾール［１，２，３］オキサジアゾール（［Ｍ＋Ｈ］+：１９９）である。
ｂ）  Ｋ2ＣＯ3（７６０ｍｇ）とＫＩ（３０ｍｇ）との混合物が、アセトニトリル（３０ｍｌ）中の５−（２−クロロエトキシ）−ベンゾール［１，２，３］オキサジアゾール（４３０ｍｇ）と５−フロロトリプタミン（４００ｍｇ）に添加された。出来た混合物は４日間、還流下で沸騰させた。溶媒除去後の残渣は、常法で処理され、その結果は、明色固体物質の３−｛２−［２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（［Ｍ＋Ｈ]+：３４１）である。
実施例１−１４４：
【００５６】
【表１】
0004563817.tif 000008
【００５７】
【表２】
0004563817.tif 000009
【００５８】
【表３】
0004563817.tif 000010
【００５９】
【表４】
0004563817.tif 000011
【００６０】
【表５】
0004563817.tif 000012
【００６１】
【表６】
0004563817.tif 000013
【００６２】
実施例１４５−２８８：
【００６３】
【表７】
0004563817.tif 000014
【００６４】
【表８】
0004563817.tif 000015
【００６５】
【表９】
0004563817.tif 000016
【００６６】
【表１０】
0004563817.tif 000017
【００６７】
【表１１】
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【００６８】
【表１２】
0004563817.tif 000019
【００６９】
実施例２８９−４３２：
【００７０】
【表１３】
0004563817.tif 000020
【００７１】
【表１４】
0004563817.tif 000021
【００７２】
【表１５】
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【００７３】
【表１６】
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【００７４】
【表１７】
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【００７５】
【表１８】
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【００７６】
実施例４３３−５７６：
【００７７】
【表１９】
0004563817.tif 000026
【００７８】
【表２０】
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【００７９】
【表２１】
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【００８０】
【表２２】
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【００８１】
【表２３】
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【００８２】
【表２４】
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【００８３】
実施例５７７−７２０：
【００８４】
【表２５】
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【００８５】
【表２６】
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【００８６】
【表２７】
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【００８７】
【表２８】
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【００８８】
【表２９】
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【００８９】
【表３０】
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【００９０】
実施例Ｃ：
注射用アンプル
一般式Ｉの化合物（１００ｇ）と燐酸水素二ナトリウム（５ｇ）との溶液が、二回蒸留水（３ｌ）中で２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整され、滅菌濾過されて、注射アンプルにいっぱいに注がれ、凍結乾燥させる。この場合、滅菌条件は厳守された。各注射アンプルは、一般式Ｉの活性成分の５ｍｇを入れている。
【００９１】
実施例Ｄ：
一般式Ｉの化合物（２０ｇ）の混合物は、大豆レシチン（１００ｇ）と加温したカカオバター（１４００ｇ）とを配合され、凹嵩につぎ込まれる。各坐薬は２０ｍｇの活性成分を包含する。
【００９２】
実施例Ｅ：
二回蒸留した水（９４０ｍｌ)を用いて、一般式Ｉの化合物（１ｇ）、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4  ×  ２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4  ×  １２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを含む溶液が調製される。この溶液は、ｐＨ６．８に調整し、二回蒸留水を用いて、１ｌに作り上げ、照射によって滅菌される。この溶液は、目薬の形態で使用できる。
【００９３】
実施例Ｆ：
軟膏
一般式Ｉの化合物（５００ｍｇ）は、未加工のワセリン（９９．５ｇ）と無菌状態で混ぜ合わせる。
【００９４】
実施例Ｇ：
錠剤
一般式Ｉの化合物（１００ｇ）、乳糖（１ｋｇ）、微晶質セルロース（６００ｇ）、コーンスターチ（６００ｇ）、ポリビニルピロリドン（１００ｇ）、滑石（８０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を混合し、通例の方法でプレスして、一錠に活性成分１００ｍｇを含む錠剤が得られる。
【００９５】
実施例Ｈ：
被覆錠
実施例７のようにして、錠剤を調製し、公知の方法でスクロース、メイズ澱粉、滑石、トラガカントゴムおよび着色料で被覆する。
【００９６】
実施例Ｉ：
カプセル
硬ゼラチンカプセルを公知の方法で、一般式Ｉの化合物で満たし、各カプセルに活性成分５ｍｇを入れている。
【００９７】
実施例Ｊ：
吸入スプレー
一般式Ｉの化合物（１４ｇ）を等張性食塩水（１ｌ）に溶解させる。その溶液は、ポンプ機構のある市販のスプレー容器に満たされる。この溶液は、口や鼻に噴霧できる。一吹きのスプレー（約１ｍｌ）は、一般式Ｉの化合物の一服０．１４ｍｇに相当する。