(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
紫外線放射ランプと、この紫外線放射ランプよりの光が入射されて特定波長の紫外線を出射する光学系と、この光学系よりの特定波長の紫外線が入射される柱状の石英製ロッドとを有してなる光化学反応用紫外線照射装置を用い、該紫外線照射装置の柱状の石英製ロッドより放射される特定波長の紫外線をプロビタミンＤ誘導体の溶液に照射して光化学反応させることによりプレビタミンＤ誘導体を生成させ、
このプレビタミンＤ誘導体を熱異性化反応させてビタミンＤ誘導体を製造することを特徴とするビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項２】
特定波長の紫外線が波長２８０ｎｍ〜３２０ｎｍの紫外線であることを特徴とする請求項１に記載のビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項３】
プロビタミンＤ誘導体が一般式１で示される化合物であり、プレビタミンＤ誘導体が一般式２で示される化合物であり、ビタミンＤ誘導体が一般式３で示される化合物であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のビタミンＤ誘導体の製造方法。
【化１】
0004414020.tif 000004
〔式中、Ｒ1 およびＲ3 は水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を表し、Ｒ2 は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルコキシ基、または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表し、Ｘは−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ4 ) −ＣＨ2 −（Ｒ4 は水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表す。）を表す。〕
【請求項４】
請求項１に記載の光化学反応用紫外線照射装置からの特定波長の紫外線を、請求項３に記載の一般式１で示されるプロビタミンＤ誘導体の溶液に照射して光化学反応させることにより、請求項３に記載の一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体を生成させることを特徴とするプレビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項５】
特定波長の紫外線が波長２８０ｎｍ〜３２０ｎｍの紫外線であることを特徴とする請求項４に記載のプレビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項３において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ3 が水酸基であり、Ｘが−Ｏ−ＣＨ2 −である請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項６において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ1 が水酸基である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項７において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ2 が水素原子である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項８において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項８において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項４または請求項５において、一般式１および一般式２において、Ｒ3 が水酸基であり、Ｘが−Ｏ−ＣＨ2 −である請求項４または請求項５に記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１において、一般式１および一般式２において、Ｒ1 が水酸基である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１２において、一般式１および一般式２において、Ｒ2 が水素原子である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項１３において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項３において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ3 が水酸基であり、Ｘが−ＣＨ2 −ＣＨ2 −である請求項３に記載の製造方法。
【請求項１７】
請求項１６において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ1 が水酸基である請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ2 が水素原子である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
請求項１７において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ2 がヒドロキシプロポキシ基である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項２０】
請求項１８において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
請求項１８において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２２】
請求項１９において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２３】
請求項１９において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２４】
請求項４または請求項５において、一般式１および一般式２において、Ｒ3 が水酸基であり、Ｘが−ＣＨ2 −ＣＨ2 −である請求項４または請求項５に記載の製造方法。
【請求項２５】
請求項２４において、一般式１および一般式２において、Ｒ1 が水酸基である請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
請求項２５において、一般式１および一般式２において、Ｒ2 が水素原子である請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
請求項２５において、一般式１および一般式２において、Ｒ2 がヒドロキシプロポキシ基である請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２８】
請求項２６において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項２６に記載の製造方法。
【請求項２９】
請求項２６において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項２６に記載の製造方法。
【請求項３０】
請求項２７において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項２７に記載の製造方法。
【請求項３１】
請求項２７において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項２７に記載の製造方法。
【請求項３２】
請求項３において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ3 が水酸基で、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項３に記載の製造方法。
【請求項３３】
請求項３２において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ1 が水酸基である請求項３２に記載の製造方法。
【請求項３４】
請求項３３において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒ2 が水素原子である請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
請求項３４において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項３４に記載の製造方法。
【請求項３６】
請求項３４において、一般式１、一般式２および一般式３において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項３４に記載の製造方法。
【請求項３７】
請求項４または請求項５において、一般式１および一般式２において、Ｒ3 が水酸基で、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項４または請求項５に記載の製造方法。
【請求項３８】
請求項３７において、一般式１および一般式２において、Ｒ1 が水酸基である請求項３７に記載の製造方法。
【請求項３９】
請求項３８において、一般式１および一般式２において、Ｒ2 が水素原子である請求項３８に記載の製造方法。
【請求項４０】
請求項３９において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨである請求項３９に記載の製造方法。
【請求項４１】
請求項３９において、一般式１および一般式２において、Ｒが−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 である請求項３９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＤ誘導体の製造方法に関し、さらに詳しくは、特定の紫外線照射装置よりの特定波長の紫外線をプロビタミンＤ誘導体の溶液に照射してプロビタミンＤ誘導体を光化学反応によりプレビタミンＤ誘導体に変換し、あるいはさらにこのプレビタミンＤ誘導体を熱異性化反応させてビタミンＤ誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、ビタミンＤ誘導体は、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、乾せんなどに対する医薬として有用である。
従来、ビタミンＤ誘導体を合成するための方法としては、対応するプロビタミンＤ誘導体に、高圧水銀灯よりの紫外線をバイコールフィルターなどを介して照射し、これにより得られるプレビタミンＤ誘導体をさらに熱異性化反応させる方法が知られている。しかしながら、この方法では、目的物であるビタミンＤ誘導体の収率が数％〜十数％と低いものであり、その原因は光化学反応の収率が低いためである。このことは、例えば特開平３−１８８０６１号公報、特開平６−７２９９４号公報または特開平６−８０６２６号公報に記載されているとおりである。
【０００３】
一方、プレビタミンＤ誘導体を合成するために、特異性のない高圧水銀ランプの代わりに単色光のレーザー光を照射して中間生成物としてタキステロール誘導体を得、さらに異なる波長のレーザー光を照射する二段階反応を利用する方法も知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３巻、６７８１頁（１９８１年）、特開平４−８９４７３号〜特開平４−８９４７６号公報）。
しかしながら、この方法は、レーザー光を使用する点で効率が低いために生産性が悪く、工業的スケールでは実用することができない。
【０００４】
また、二段階反応としては、ジメチルアミノベンゾエートで代表される有機化合物により、高圧水銀ランプよりの光のうち波長３００〜３１５ｎｍの領域の光をカットし、これによりルミステロール誘導体の生成を抑制する方法も報告されているが、中間生成物として得られるタキステロール誘導体をプレビタミンＤ誘導体に変換するために光増感剤を用いる必要があり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０巻，７６７頁（１９９５年））、従って医薬品の製造方法としてはその除去方法が大きな問題となる。
その他、光照射の際に溶液フィルターを用いて光の波長を制限して照射する方法も知られているが、収率は４０％程度であって大幅な向上を期待することはできず、また、溶液フィルターとして使用する化合物の廃棄物処理の点においても問題がある（Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉｎｏ．，２６巻，５４５頁（１９８０年））。
【０００５】
一方、上記の一段階の光照射反応において、最も効果的な光は、波長２９５ｎｍの紫外線であることが知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０４巻、５７８０頁（１９８２年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０巻，２５４８頁（１９８８年））。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
これらの問題を解決し、プロビタミンＤ誘導体を一段階の光照射による光化学反応によって高い効率でプレビタミンＤ誘導体に変換することのできる方法が要請されており、本発明は、そのような方法を提供すること、並びにこの方法を利用して高い効率で工業的にビタミンＤ誘導体を製造することのできる方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決するため鋭意検討の結果、特定の構成による光化学反応用紫外線照射装置を用いて特定波長の紫外線をプロビタミンＤ誘導体の溶液に照射して光化学反応させ、これにより、高い効率でプレビタミンＤ誘導体を生成させることができることを見出し、これによって本発明が完成された。
すなわち、本発明のビタミンＤ誘導体の製造方法は、紫外線放射ランプと、この紫外線放射ランプよりの光が入射されて特定波長の紫外線を出射する光学系と、この光学系よりの特定波長の紫外線が入射される柱状の石英製ロッドとを有してなる光化学反応用紫外線照射装置を用い、該紫外線照射装置の柱状の石英製ロッドより放射される特定波長の紫外線をプロビタミンＤ誘導体の溶液に照射して光化学反応させることによりプレビタミンＤ誘導体を生成させ、このプレビタミンＤ誘導体を熱異性化反応させてビタミンＤ誘導体を製造することを特徴とする。
【０００８】
以上において、プロビタミンＤ誘導体は一般式１で示される化合物であり、プレビタミンＤ誘導体は一般式２で示される化合物であり、またビタミンＤ誘導体は一般式３で示される化合物であることが好ましい。
【０００９】
【化２】
0004414020.tif 000002
〔式中、Ｒ1 およびＲ3 は水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を表し、Ｒ2 は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルコキシ基、または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表し、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表し、Ｘは−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ4 ) −ＣＨ2 −（Ｒ4 は水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表す。）を表す。〕
【００１０】
本発明のプレビタミンＤ誘導体の製造方法は、上記の光化学反応用紫外線照射装置からの特定波長の紫外線を、一般式１で示されるプロビタミンＤ誘導体の溶液に照射して光化学反応させることにより、一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体を生成させることを特徴とする。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明では、２８０ｎｍ〜３２０ｎｍの光を効率的に放射する光化学反応用紫外線照射装置が使用される。
図１は、本発明に使用される光化学反応用紫外線照射装置の一例における構成の概要を示す説明図、図２は、図１の装置の反応容器部分の具体的な構成の一例を示す斜視図である。
図１において、１１は紫外線を放射する放電ランプ、１２は楕円反射鏡、１３は第１の平面鏡、１４は入射レンズ、１６は干渉フィルター、１７は第２の平面鏡、１８は集光性レンズ、２０は石英製ロッドである。ここに、楕円反射鏡１２は集光反射鏡を構成するものであり、集光反射鏡としては、放電ランプ１１よりの光を集めて反射する機能を有するものであれば制限されるものではないが、特に楕円反射鏡が好ましい。
【００１２】
放電ランプ１１は超高圧水銀ランプまたはキセノン−水銀ランプよりなり、アークの方向が垂直方向となるよう配置されている。この放電ランプ１１から放射された光は、楕円反射鏡１２により下方に向かうよう集光されると共に第１の平面鏡１３により反射されて水平方向に向かい、焦点の後方位置に配置された、例えば各々が正レンズすなわちジオプターの値が正である複数のレンズ素子よりなる入射レンズ１４に入射され、この入射レンズ１４よりの光は、干渉フィルター１６により、所期の特定波長の紫外線（単に「特定波長の紫外線」という。）のみが選択的に透過されて第２の平面鏡１７により下方に向かうよう反射され、この特定波長の紫外線が、集光性レンズ１８により、垂直方向に伸びるよう保持された石英製ロッド２０の上端面に入射される。ここに、干渉フィルター１６よりの特定波長の紫外線を石英製ロッド２０に入射させるための集光光学系としては、集光性レンズ１８のほかに集光反射鏡を用いることもできる。
【００１３】
以上において、楕円反射鏡１２および第１の平面鏡１３はダイクロイックミラーにより構成され、これにより、波長２５４〜４０５ｎｍの特定波長領域の紫外線を反射するが、他の遠紫外域、可視域および赤外域の光を透過する波長選択特性を有するものである。また、必要に応じて、入射レンズ１４における少なくとも１つのレンズ素子は、上記特定波長領域の紫外線を透過するが他の波長域の光を遮断しあるいは減衰させる波長選択特性を有するものとしてもよい。
そして、干渉フィルター１６は、波動干渉により波長選択を行う全誘電体膜フィルターにより構成され、その膜構成が選定されることにより、狭い波長域例えば波長２８０〜３２０ｎｍの紫外線または２９５ｎｍの特定波長の紫外線のみを高い効率で透過させる特性を有するものである。
【００１４】
石英製ロッド２０は、適宜の材質よりなる反応容器２２の上部開口から内部に挿入されて支持され、これにより、該石英製ロッド２０の少なくとも先端部が、反応容器２２内に充填された光反応溶液Ｌ中に浸漬された状態とされている。２４は、反応容器２２の外面に形成された冷却水ジャケット、２５は攪拌機である。
【００１５】
図２は反応容器２２の具体的な他の構成の一例を示し、この例では、反応容器２２は例えばパイレックスガラスよりなるものとされ、石英製ロッド２０は、反応容器２２の上部開口から内部に挿入され、該石英製ロッド２０の途中部に固定して設けられたキャップ２１が反応容器２２の開口を塞ぐよう装着されることにより支持され、これにより、該石英製ロッド２０の先端部が反応容器２２の底に接近した状態、すなわち反応容器２２内に充填された光反応溶液中に少なくとも先端部が浸漬された状態とされている。２７，２８は反応容器２２に形成されたガス導入口およびガス出口、２９はマグネティックスターラーである。
【００１６】
以上の構成においては、放電ランプ１１からは紫外域のみでなく遠紫外域、可視域および赤外域の光が放射されるが、楕円反射鏡１２および第１の平面鏡１３の波長選択特性により、また入射レンズ１４が波長選択特性を有する場合にはその波長選択特性も加わって、例えば波長２５４〜４０５ｎｍの特定波長領域の紫外線が得られ、この特定波長領域の紫外線が干渉フィルター１６を透過することにより、より狭い波長域である２８０〜３２０ｎｍの紫外線が得られ、これが第２の平面鏡１７および集光性レンズ１８を介して石英製ロッド２０の上端面に入射される。
この特定波長の紫外線は、該石英製ロッド２０中を全反射を繰り返しながらその長さ方向に伝達され、石英製ロッド２０の下端部から外部に放射され、光反応溶液Ｌに照射される。
【００１７】
然るに、上記の光化学反応用紫外線照射装置では、石英製ロッド２０の紫外線透過率が高いので特定波長の紫外線の伝達損失が少なく、しかも石英製ロッド２０の先端部が光反応溶液Ｌ中に直接に浸漬されているため、該石英製ロッド２０から放射される特定波長の紫外線がそのまま光反応溶液Ｌに照射され、その結果、プロビタミンＤ誘導体からプレビタミンＤ誘導体を生成する光化学反応をきわめて高い効率で生起させることができ、結局、ビタミンＤ誘導体を高い収率で製造することができる。
【００１８】
石英製ロッド２０中を導かれた特定波長の紫外線は、該石英製ロッド２０が図３（Ａ）に示されているように均一な断面形状のロッド状（図の例では四角柱状）であれば、通常、その先端面３０から放射されることとなる。
また、図３の（Ｂ）に示すように、石英製ロッド２０の先端部の外周面にフロスト加工を施して粗面部３２を形成することにより、該粗面部３２を紫外線放射面とすることができる。
また、図３の（Ｃ）に示すように、石英製ロッド２０の先端部に、先端に向かうに従って中心軸に接近する斜面部３４を形成することにより、該斜面部３４から特定波長の紫外線を放射させることが可能となる。この斜面部３４の軸方向に対する角度は３０度以上であることが好ましく、またこの斜面部３４にフロスト加工を施すことも有効である。
【００１９】
図３の（Ｂ）または（Ｃ）のような構成の石英製ロッド２０を用いることにより、特定波長の紫外線の放射部の面積を大きくすることができるので、目的とする光化学反応を一層高い効率で生起させることができ、また粗面部３２および斜面部３４の位置または状態を制御することにより、特定波長の紫外線の照射領域の調整および光密度の調整が可能となる。
【００２０】
図４は、本発明で使用される光化学反応用紫外線照射装置の他の例の構成の概要を示す説明図である。
この例では、図１のものに比して、第２の平面鏡１７が除去され、また石英製ロッド２０が水平方向に伸びるように位置されており、その一端面に集光性レンズ１８からの特定波長の紫外線が入射される。この石英製ロッド２０の他端面側には、投射用レンズ４０が配置され、これより放射される特定波長の紫外線が透明材料よりなるセル容器４４に照射される。このセル容器４４は、溶液流路４６を介して、内部に光反応溶液Ｌが充填された溶液槽４８と共に溶液循環路を構成するものであり、適宜のポンプ（図示せず）により、光反応溶液Ｌが該セル容器４４を流過させられる。５０はセル容器４４に設けられた冷却水流通機構、５１はマグネティックスターラーの回転子である。
【００２１】
この例の装置では、石英製ロッド２０により高い効率で特定波長の紫外線が導かれて損失が少なく、セル容器４４の壁を通して特定波長の紫外線が照射される点では若干の紫外線の損失があるが、セル容器４４に照射される特定波長の紫外線のスポットの径を、投射用レンズ４０によって適宜の大きさに制御することが可能であり、従って反応容器４４の受光面の大きさに応じたスポット径で特定波長の紫外線を照射することができ、従って該特定波長の紫外線の利用率が高いものとなる利点がある。さらに、光密度の調整も可能である。
【００２２】
図５は、図４に示した光化学反応用紫外線照射装置の変形例を示す説明図である。この例では、図４の装置における投射用レンズ４０よりの特定波長の紫外線が、内部に光反応溶液Ｌが充填された透明材料よりなる小型セル容器４５に照射される。 このような小型セル容器４５は、比較的少量の光反応溶液に対して紫外線照射処理を行う場合に有利に用いられる。
【００２３】
本発明の方法では、上記の紫外線照射装置を用い、これより得られる特定波長の紫外線をプロビタミンＤ誘導体の溶液に照射してプロビタミンＤ誘導体をプレビタミンＤ誘導体に変換する。このプレビタミンＤ誘導体は、さらに熱異性化反応によって最終的な目的物であるビタミンＤ誘導体に変換される。
【００２４】
プロビタミンＤ誘導体とは下記の式Ａに示した骨格を有する化合物であり、プレビタミンＤ誘導体とは式Ｂに示した骨格を有する化合物であり、ビタミンＤ誘導体とは式Ｃに示した骨格を有する化合物である。
【００２５】
【化３】
0004414020.tif 000003
【００２６】
本発明においては、実際上、以上のプロビタミンＤ誘導体、プレビタミンＤ誘導体およびビタミンＤ誘導体の具体例としては、それぞれ、上記の一般式１、一般式２および一般式３で示されるものが好ましい。
【００２７】
上記一般式１〜３におけるＲ1 およびＲ3 が表す保護基を有していてもよい水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として機能するものであればどのような基であってもよく、例えば、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シリル基などが挙げられる。
ここにアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの直鎖および分枝アルキル基、およびシクロプロピル基、シクロブチル基などの環状アルキル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基などのアルコキシメチル基、その他、トリフェニルメチル基、エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
また、アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、メトキシアセチル基、トリフェニルメトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、クロロジフェニルアセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。
【００２８】
アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｐ−ブロモフェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ジメチルアリルオキシカルボニル基などが挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、トリベンジルシリル基、トリフェニルシリル基などが挙げられる。
【００２９】
上記一般式１〜３におけるＲ2 は、水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルコキシ基、または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表す。
保護基を有していてもよい水酸基の保護基としては、上記Ｒ1 およびＲ3 の説明で示した保護基が挙げられ、置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基の他、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デカニルオキシ基などの直鎖および分枝アルコキシ基およびシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基などの環状アルコキシ基、さらには２−プロペニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基などの不飽和アルコキシ基などが挙げられ、また、水酸化アルコキシ基であるヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、ヒドロキシイソプロポキシ基、ヒドロキシブトキシ基などの直鎖および分枝ヒドロキシアルコキシ基およびヒドロキシシクロプロピルオキシ基、ヒドロキシシクロブチルオキシ基などの環状ヒドロキシアルコキシ基などが挙げられ、置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基の他、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基などの直鎖および分枝アルキル基およびシクロプロピル基、シクロブチル基などの環状アルキル基、さらには２−プロペニル基、２−プロピニル基、３−ブテニル基、３−ブチニル基などの不飽和アルキル基などが挙げられる。二重結合に関してはシスまたはトランスの何れでもよい。
【００３０】
上記一般式１〜３におけるＸは、−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ（Ｒ4 ）−ＣＨ2 −を表す。
【００３１】
上記一般式１〜３におけるＲは、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１から１０の低級アルキル基を表す。
ここに、アルキル基としては、上記のアルキル基の他、２−メチル−プロピル基、１−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−エチル−１−ヒドロキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシプロピル基、１−エチル−１，２−ジヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−（ｎ−プロピル）ブチル基、２−ヒドロキシ−１−（ｎ−プロピル）ブチル基、１，２−ジヒドロキシ−１−（ｎ−プロピル）ブチル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル基、
【００３２】
２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−エチル−１−ヒドロキシブチル基、２−エチル−２−ヒドロキシブチル基、２−エチル−３−ヒドロキシブチル基、２−エチル−１，２−ジヒドロキシブチル基、２−エチル−１，３−ジヒドロキシブチル基、２−エチル−２，３−ジヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）ペンチル基、２−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）ペンチル基、３−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）ペンチル基、１，２−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）ペンチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）ペンチル基、２，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）ペンチル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−エチル−２−ヒドロキシペンチル基、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル基、３−エチル−４−ヒドロキシペンチル基、３−エチル−２，３−ジヒドロキシペンチル基、３−エチル−２，４−ジヒドロキシペンチル基、３−エチル−３，４−ジヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、３−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２，３−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、３，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、５−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４−エチル−３−ヒドロキシヘキシル基、４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル基、４−エチル−５−ヒドロキシヘキシル基、４−エチル−３，４−ジヒドロキシヘキシル基、４−エチル−３，５−ジヒドロキシヘキシル基、４−エチル−４，５−ジヒドロキシヘキシル基、３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、
【００３３】
３，４−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、４−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、６−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、４，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５−エチル−４−ヒドロキシヘプチル基、５−エチル−５−ヒドロキシヘプチル基、５−エチル−６−ヒドロキシヘプチル基、５−エチル−４，５−ジヒドロキシヘプチル基、５−エチル−４，６−ジヒドロキシヘプチル基、５−エチル−５，６−ジヒドロキシヘプチル基、４−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）オクチル基、５−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）オクチル基、６−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）オクチル基、４，５−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）オクチル基、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）オクチル基、５，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）オクチル基などの飽和アルキル基のもの、
【００３４】
また３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル基、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル基、３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンテニル基、３−エチル−４−ヒドロキシ−１−ペンテニル基、３−エチル−３，４−ジヒドロキシ−１−ペンテニル基、３−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−１−へキセニル基、４−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−１−ヘキセニル基、３，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−１−ヘキセニル基、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンテニル基、５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンテニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−２−ペンテニル基、４−エチル−４−ヒドロキシ−２−ヘキセニル基、４−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘキセニル基、４−エチル−４，５−ジヒドロキシ−２−ヘキセニル基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−２−へプテニル基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−２−へプテニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−２−へプテニル基、
【００３５】
３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル基、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル基、５−ヒドロキシ−４−メチル−ｌ−ペンテニル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル基、３，５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル基、４−エチル−３−ヒドロキシ−１−ヘキセニル基、４−エチル−４−ヒドロキシ−ｌ−ヘキセニル基、４−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘキセニル基、４−エチル−３，４−ジヒドロキシ−１−へキセニル基、４−エチル−３，５−ジヒドロキシ−１−ヘキセニル基、４−エチル−４，５−ジヒドロキシ−１−へキセニル基、３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−ヘプテニル基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−ヘプテニル基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−ヘプテニル基、３，４−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−ｌ−ヘプテニル基、３，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−へプテニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−ヘプテニル基、５−ヒドロキシ−５−メチル−３−ヘキセニル基、６−ヒドロキシ−５−メチル−３−ヘキセニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−３−へキセニル基、５−エチル−５−ヒドロキシ−３−へプテニル基、５−エチル−６−ヒドロキシ−３−ヘプテニル基、５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−３−ヘプテニル基、５−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−３−オクテニル基、６−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−３−オクテニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−３−オクテニル基、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセニル基、５−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセニル基、６−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−メチル−２−へキセニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセニル基、５−エチル−４−ヒドロキシ−４−ヘプテニル基、５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプテニル基、５−エチル−６−ヒドロキシ−２−ヘプテニル基、５−エチル−４，５−ジヒドロキシ−２−へプテニル基、５−エチル−４，６−ジヒドロキシ−２−ヘプテニル基、５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−２−ヘプテニル基、
【００３６】
４−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクテニル基、５−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクテニル基、６−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクテニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクテニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクテニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクテニル基、４−ヒドロキシ−５−メチル−ｌ−ヘキセニル基、５−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキセニル基、６−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキセニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキセニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキセニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−１−へキセニル基、５−エチル−４−ヒドロキシ−１−ヘプテニル基、５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプテニル基、５−エチル−６−ヒドロキシ−１−ヘプテニル基、５−エチル−４，５−ジヒドロキシ−１−ヘプテニル基、５−エチル−４，６−ジヒドロキシ−１−ヘプテニル基、５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−１−ヘプテニル基、４−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクテニル基、５−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクテニル基、６−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−ｌ−オクテニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクテニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクテニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクテニル基、３−ヒドロキシ−３−メチル−ｌ−ブチニル基、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−ｌ−ブチニル基、３−エチル−３−ヒドロキシ−２−ペンチニル基、３−エチル−４−ヒドロキシ−ｌ−ペンチニル基、３−エチル−３，４−ジヒドロキシ−１−ペンチニル基、３−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−ｌ−ヘキシニル基、４−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−１−ヘキシニル基、３，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−１−ヘキシニル基、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル基、５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル基、４−エチル−４−ヒドロキシ−２−ヘキシニル基、４−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘキシニル基、
【００３７】
４−エチル−４，５−ジヒドロキシ−２−ヘキシニル基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−２−ヘプチニル基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−２−へプチニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−２−ヘプチニル基、３−ヒドロキシ−４−メチル−ｌ−ペンチニル基、４−ヒドロキシ−４−メチル−ｌ−ペンチニル基、５−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチニル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチニル基、３，５−ジヒドロキシ−４−メチル−ｌ−ペンチニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−ｌ−ペンチニル基、４−エチル−３−ヒドロキシ−ｌ−ヘキシニル基、４−エチル−４−ヒドロキシ−ｌ−ヘキシニル基、４−エチル−５−ヒドロキシ−ｌ−ヘキシニル基、４−エチル−３，４−ジヒドロキシ−ｌ−ヘキシニル基、４−エチル−３，５−ジヒドロキシ−１−へキシニル基、４−エチル−４，５−ジヒドロキシ−１−ヘキシニル基、３−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−ヘプチニル基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−ヘプチニル基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−ｌ−へプチニル基、３，４−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−へプチニル基、３，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−ｌ−へプチニル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）−１−へプチニル基、５−ヒドロキシ−５−メチル−３−ヘキセニル基、６−ヒドロキシ−５−メチル−３−ヘキセニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−３−ヘキセニル基、５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル基、５−エチル−６−ヒドロキシ−３−ヘプチニル基、５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−３−ヘプチニル基、５−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−３−オクチニル基、６−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−３−オクチニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−３−オクチニル基、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシニル基、５−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシニル基、６−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシニル基、５−エチル−４−ヒドロキシ−２−ヘプチニル基、５−エチル−５−ヒドロキシ−２−へプチニル基、
【００３８】
５−エチル−６−ヒドロキシ−２−へプチニル基、５−エチル−４，５−ジヒドロキシ−２−ヘプチニル基、５−エチル−４，６−ジヒドロキシ−２−ヘプチニル基、５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−２−ヘプチニル基、４−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクチニル基、５−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクチニル基、６−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクチニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクチニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクチニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−２−オクチニル基、４−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキシニル基、５−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキシニル基、６−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキシニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−メチル−ｌ−ヘキシニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−メチル−ｌ−ヘキシニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−ｌ−ヘキシニル基、５−エチル−４−ヒドロキシ−ｌ−へプチニル基、５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチニル基、５−エチル−６−ヒドロキシ−１−ヘプチニル基、５−エチル−４，５−ジヒドロキシ−１−へプチニル基、５−エチル−４，６−ジヒドロキシ−１−ヘプチニル基、５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−１−へプチニル基、４−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−ｌ−オクチニル基、５−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクチニル基、６−ヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクチニル基、４，５−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクチニル基、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクチニル基、５，６−ジヒドロキシ−５−（ｎ−プロピル）−１−オクチニル基などが挙げられ、
【００３９】
好ましくは２−メチル−プロピル基、１−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−エチル−２−ヒドロキシブチル基、２−エチル−３−ヒドロキシブチル基、２−エチル−２，３−ジヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル基、３−エチル−４−ヒドロキシペンチル基、３−エチル−３，４−ジヒドロキシペンチル基、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル基、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル基、３−エチル−３−ヒドロキシ−ｌ−ペンテニル基、３−エチル−４−ヒドロキシ−１−ペンテニル基、３−エチル−３，４−ジヒドロキシ−１−ペンテニル基、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル基、４−ヒドロキシ−３−メチル−ｌ−ブチニル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル基、３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンチニル基、３−エチル−４−ヒドロキシ−１−ペンチニル基、３−エチル−３，４−ジヒドロキシ−ｌ−ペンチニル基などが挙げられる。
【００４０】
一般式１〜３の各々において、Ｒ3 は水酸基であることが好ましく、またＲ1 およびＲ3 の両方が水酸基であることが好ましく、この場合にはさらにＲ2 は水素原子またはヒドロキシプロポキシ基であることが好ましい。また、Ｒ3 が水酸基である場合には、Ｘは−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−であることが好ましい。
さらに、Ｒ1 およびＲ3 の両方が水酸基であり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｘが上記の好ましい基である場合に、Ｒは−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3)2 ＯＨまたは−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)2 であることが好ましい。
【００４１】
一般式１で示されるプロビタミンＤ誘導体は適宜の溶媒に溶解されて溶液とされ、このプロビタミンＤ誘導体の溶液に対して、上記の紫外線照射装置からの特定波長の紫外線が照射されて光化学反応が行われ、これにより、一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体が生成される。
【００４２】
上記反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。
反応溶媒の使用量は、一般式１で示されるプロビタミンＤ誘導体に対し、通常１０〜１００，０００倍量であり、好ましくは２０〜１，０００倍量である。反応温度は通常約−５０℃〜５０℃の範囲内の温度であり、好ましくは約−１０℃〜１５℃の範囲内の温度である。反応時間は、一般式ｌで示されるプロビタミンＤ誘導体１ｇに対し、通常約１分間〜１，０００分間であり、好ましくは約１０分間〜１００分間である。
【００４３】
このようにして得られる反応混合物からの一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体の単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮した後、残査を再結晶あるいはクロマトグラフィーなどにより精製することにより行われる。
クロマトグラフィーとしては順相系および逆相系のどちらでも利用することができる。順相系の分離溶媒の例としては、酢酸エチル／ヘキサン系、塩化メチレン／エタノール系などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。逆相系の分離溶媒の例としては、アセトニトリル／水系、メタノール／アセトニトリル／水系などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。目的とする物質を効率よく分離するためには、分離溶媒および充てん剤の種類、並びにカラムへの負荷量を適宜選択することが必要である。
最終的に一般式３で示されるビタミンＤ誘導体に誘導する場合には、一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体の単離・精製を行うことは必ずしも必要ではなく、一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体を含む反応混合物をそのまま次の反応に供することもできる。
【００４４】
一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体から一般式３で示されるビタミンＤ誘導体への変換は、熱異性化反応により行われる。
この熱異性化反応の反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、ペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。
反応溶媒の使用量は、一般式２で示されるプレビタミンＤ誘導体１ｇに対し、通常１〜１，０００倍量であり、好ましくは５〜２０倍量であり、さらに好ましくは１０倍量である。
反応温度は通常約−２０℃〜１２０℃の範囲内の温度であり、好ましくは約０℃〜１００℃であり、さらに好ましくは約２０℃〜３０℃の範囲内である。反応時間は、通常約１０分間〜６日間であり、反応温度が約２０℃〜３０℃の場合には約３日間〜６日間である。文献記載のように反応温度と反応時間は適宜選択することが可能である（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，５７巻，１３２６頁（１９６８年））。
【００４５】
このようにして得られた一般式３で示されるビタミンＤ誘導体の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮した後、残査を再結晶あるいはクロマトグラフィーなどにより精製することにより行われる。
クロマトグラフィーとしては順相系および逆相系のどちらでも利用することができる。順相系の分離溶媒の例としては、酢酸エチル／ヘキサン系、塩化メチレン／エタノール系などが拳げられるが、これらに限定されるものではない。逆相系の分離溶媒の例としては、アセトニトリル／水系、メタノール／アセトニトリル／水系などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。目的とする物質を効率よく分離するためには、分離溶媒および充てん剤の種類、並びにカラムヘの負荷量を適宜選択することが必要である。
クロマトグラフィーで精製して得られる油状の化合物については、結晶化により、目的とする物質を結晶として得ることができる。結晶化溶媒としては、例えば、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、蟻酸メチル、酢酸エチル、酢酸メチル、ペンタン、ヘキサン、へプタンなどの単一溶媒、酢酸エチル／へキサン、酢酸エチル／へプタン、エタノール／水などの混合溶媒などが用いられる。
【００４６】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
＜実施例１＞
光化学反応用紫外線照射装置として、図４に示されている構成に従い、出力５ｋＷのキセノン−水銀ランプよりなる放電ランプ１１と、選択透過波長が２８０〜３２０ｎｍである干渉フィルター１６と、図３の（Ａ）に示されている矩形柱状の石英製ロッド２０を有するものを用いた。
【００４７】
プロビタミンＤ誘導体である（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１，３−ジオール４２ｇ（含量８９．１％）をテトラヒドロフラン１リットルに溶解し、温度−３〜１℃でアルゴンガスを通じながらマグネティックスターラーで攪拌し、セル容器における光反応溶液の流量が０．２リットル／分となる割合で溶液を循環させながら、上記の紫外線照射装置よりの特定波長の紫外線を、連続して１５１２分間、セル容器に照射した。ここにセル容器の容量は３ミリリットル、内部の厚さは０．５ｍｍである。
【００４８】
以上の光化学反応により得られた溶液について、目的生成物のプレビタミンＤ誘導体である（６Ｚ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５（１０），６，８−トリエン−１，３−ジオールの含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により求めたところ、２２．５ｇ（収率６０．１％）であった。
ここに得られた反応混合物を、展開溶媒として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（重量比８５／１５）の混合溶媒を用いた工業用ＨＰＬＣ分取装置を用いて精製することにより、（６Ｚ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５（１０），６，８−トリエン−１，３−ジオール２６．８ｇを得た。
【００４９】
これをテトラヒドロフラン０．２８６リットルに溶解し、２４〜２８℃で４〜５日間異性化反応を行った。得られた反応混合物を、上記と同様の混合溶媒を用いた工業用ＨＰＬＣ分取装置を用いて精製し、油状の（＋）（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール１２．７ｇを得た。これを酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒を用いて結晶化することにより、（＋）（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオールの結晶９．８３ｇを得た。収率は２６．３％である。
この物質の同定結果は次のとおりであった。
赤外吸収スペクトル（波数ｃｍ-1）：３４００、１６３７、１０５６、８９５、紫外吸収スペクトル（λmax ）：２６５ｎｍ、純度（ＲＰ−ＨＰＬＣ）：９９．９％、融点：１０２．６〜１０５．５℃。
【００５０】
＜実施例２＞
図１に示した光化学反応用紫外線照射装置を用い、プロビタミンＤ誘導体である（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１，３−ジオール５．０ｇ（含量９４．３％）をテトラヒドロフラン５リットルに溶解して得られる溶液に対し、温度−９〜−７℃でアルゴンガスを通じながら攪拌機で攪拌しつつ、紫外線照射装置よりの特定波長の紫外線を連続して１５０分間照射した。
この結果得られた溶液について、目的生成物である（６Ｚ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５（１０），６，８−トリエン−１，３−ジオールの含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により求めたところ、２．８４ｇ（収率６０．３％）であった。
【００５１】
＜実施例３＞
図１に示した光化学反応用紫外線照射装置を用い、プロビタミンＤ誘導体である（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−コレスタ−５，７−ジエン−１，３−ジオール２０ｇをテトラヒドロフラン５リットルに溶解して得られる溶液に対し、温度−４〜−２℃でアルゴンガスを通じながら攪拌機で攪拌しつつ、紫外線照射装置よりの特定波長の紫外線を連続して４８０分間照射した。
この結果得られた溶液について、目的生成物である（６Ｚ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８−トリエン−１，３−ジオールの収率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により求めたところ、６６．４％であった。
【００５２】
＜実施例４＞
図５に示した光化学反応用紫外線照射装置を用い、プロビタミンＤ誘導体である（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）コレスタ−５，７−ジエン−１，３，２５−トリオール３ｍｇをテトラヒドロフラン３ミリリットルに溶解して得られる溶液を小型セル容器に入れ、室温でマグネティックスターラーにより攪拌しつつ、紫外線照射装置よりの特定波長の紫外線を連続して１２０秒間小型セル容器に照射した。
この結果得られた溶液について、目的生成物である（６Ｚ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８−トリエン−１，３，２５−トリオールの収率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により求めたところ、５０．３％であった。
【００５３】
＜実施例５＞
図５に示した光化学反応用紫外線照射装置を用い、プロビタミンＤ2 （エルゴステロール）３ｍｇをテトラヒドロフラン３ミリリットルに溶解して得られる溶液を小型セル容器に入れ、室温でマグネティックスターラーにより攪拌しつつ、紫外線照射装置よりの特定波長の紫外線を連続して１４０秒間小型セル容器に照射した。
この結果得られた溶液について、目的生成物であるプレビタミンＤ2 の収率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により求めたところ、５３．７％であった。
【００５４】
＜実施例６＞
図５に示した光化学反応用紫外線照射装置を用い、プロビタミンＤ3 （７−デヒドロコレステロール）３ｍｇをテトラヒドロフラン３ミリリットルに溶解して得られる溶液を小型セル容器に入れ、室温でマグネティックスターラーにより攪拌しつつ、紫外線照射装置よりの特定波長の紫外線を連続して１６０秒間小型セル容器に照射した。
この結果得られた溶液について、目的生成物であるプレビタミンＤ3 の収率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により求めたところ、６１．１％であった。
【００５５】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ誘導体の製造方法によれば、波長選択特性を有する光学系により得られる特定波長の紫外線を柱状の石英製ロッドを介して放射する特定の光化学反応用紫外線照射装置を用いることにより、プロビタミンＤ誘導体を一段階の光照射による光化学反応によって高い効率でプレビタミンＤ誘導体に変換することができ、従って、このプレビタミンＤ誘導体を熱異性化反応させることにより、高い効率でビタミンＤ誘導体を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の方法に使用される光化学反応用紫外線照射装置の一例の構成の概要を示す説明図である。
【図２】  図１の装置の反応容器部分の具体的な構成の一例を示す斜視図である。
【図３】  光化学反応用紫外線照射装置の構成に用いられる石英製ロッドの例を示す説明用斜視図である。
【図４】  本発明の方法に使用される光化学反応用紫外線照射装置の他の例の構成の概要を示す説明図である。
【図５】  図４に示された光化学反応用紫外線照射装置の変形例の構成の概要を示す説明図である。
【符号の説明】
１１  放電ランプ
１２  楕円反射鏡
１３  第１の平面鏡
１４  入射レンズ
１６  干渉フィルター
１７  第２の平面鏡
１８  集光性レンズ
２０  石英製ロッド
２１  キャップ
２２  反応容器
Ｌ  光反応溶液
２４  冷却水ジャケット
２５  攪拌機
２７  ガス導入口
２８  ガス出口
２９  マグネティックスターラー
３０  先端面
３２  粗面部
３４  斜面部
４０  投射用レンズ
４４  セル容器
４５  小型セル容器
４６  溶液流路
４８  溶液槽
５０  冷却水流通機構
５１  マグネティックスターラーの回転子
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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