(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
【化１】
0004595938.tif 000043
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピリジン、又はチオフェン環
Ｂ環：ベンゼン又はチオフェン環
Ｒ1：Ｈ又は−ＣＯ−低級アルキル
Ｒ2：Ｈ、−Ｏ−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）m−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、ハロゲン、ピリジル、又は−１乃至２の低級アルキルで置換されてもよいイミダゾリル
Ｒ5：Ｈ、低級アルキル、−ＣＯ−置換されてもよい低級アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−置換されてもよい低級アルキル
Ｒ6及びＲ7：同一又は異なってＨ，低級アルキル、又は−ＣＯ−低級アルキル
但し、Ｒ1とＲ2が一体となって置換されてもよいジオキソランを形成してもよい
ｍ：０，１又は２
Ｒ3：Ｈ又は低級アルキル
Ｒ401及びＲ402：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキル、
Ｘ：結合、置換されてもよい低級アルキレン、又はシクロアルカンジイル
Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、又は−Ｏ−（アリール若しくはヘテロアリール）で置換されてもよい低級アルキル]。
【請求項２】
請求項１記載の一般式(I)中のＡ環がハロゲン原子若しくは低級アルキルで置換されてもよいベンゼン環であり、Ｂ環がベンゼン環であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＸが置換されてもよい低級アルキレンであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２記載のＸの置換されていてもよいアルキレンが置換されていてもよいメチレンであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式(Ia)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
【化２】
0004595938.tif 000044
（式中の記号は以下の通りである。
Ｒ801、Ｒ802及びＲ803：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキル、
Ｒ403及びＲ404：同一又は異なってＨ、ハロゲン又は低級アルキル、
Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、又は−Ｏ−（アリール若しくはヘテロアリール）で置換されてもよい低級アルキル）。
【請求項５】
請求項４記載のプロパン−１，３−ジオン誘導体が、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−ブチル−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メチルフェニル｝プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メチルフェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−{３−[(1R)-１，２−ジヒドロキシエチル]−２−メチルフェニル}−３−（３−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−３−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオンであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式(Ib)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化３】
0004595938.tif 000045
（式中の記号は以下の通りである。
Ｒ8及びＲ9：同一または異なってH、低級アルキル、低級アルケニル、又は−Ｏ−低級アルキル、
Ｒ801、Ｒ802及びＲ803：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキル、
Ｒ403及びＲ404：同一又は異なってＨ、ハロゲン又は低級アルキル、
Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、又は−Ｏ−（アリール若しくはヘテロアリール）で置換されてもよい低級アルキル）。
【請求項７】
請求項６記載の一般式(Ib)中、Ｒ801、Ｒ802及びＲ803が同一又は異なって、Ｈ又はハロゲン原子であるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項７記載のプロパン−１，３−ジオン誘導体が２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（２−メトキシ−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオンであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式(Ｉ)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物
【化４】
0004595938.tif 000046
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピリジン、又はチオフェン環
Ｂ環：ベンゼン又はチオフェン環
Ｒ1：Ｈ又は−ＣＯ−低級アルキル
Ｒ2：Ｈ、−Ｏ−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）m−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、ハロゲン、又はピリジル
Ｒ5：Ｈ、低級アルキル、−ＣＯ−置換されてもよい低級アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−置換されてもよい低級アルキル
Ｒ6及びＲ7：同一又は異なってＨ，低級アルキル、又は−ＣＯ−低級アルキル
但し、Ｒ1とＲ2が一体となって置換されてもよいジオキソランを形成してもよい
ｍ：０，１又は２
Ｒ3：Ｈ又は低級アルキル
Ｒ401及びＲ402：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキル、
Ｘ：結合、置換されてもよい低級アルキレン、又はシクロアルカンジイル
Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、又は−Ｏ−（アリール若しくはヘテロアリール）で置換されてもよい低級アルキル]。
【請求項１０】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、及び前立腺肥大症治療薬である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メチルフェニル｝プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メチルフェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−{３−[(1R)-１，２−ジヒドロキシエチル]−２−メチルフェニル}−３−（３−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジオン；又は２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオンであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に性ホルモン依存性疾患の治療剤として有用な新規なプロパン−１，３−ジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢ホルモンの分泌制御機構に視床下部ホルモン又は下垂体ホルモンが関与していることが知られている。一般に下垂体前葉ホルモンの分泌は、その上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進ホルモンあるいは分泌抑制ホルモン又は各々のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンにより調節されている。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(Gonadotropin Releasing Hormone以下、GnRHと略記する。また、GnRHは黄体形成ホルモン放出ホルモンLuteinizing Hormone Releasing Hormone; LHRHとも呼ばれる。)は性ホルモンの分泌を最も上位で制御しているホルモンとして知られており、下垂体前葉に存在する受容体（以下、GnRH受容体と略記する。）を介して、下垂体前葉ホルモンである黄体形成ホルモン（以下、ＬＨと略記する。）、卵胞刺激ホルモン（以下、FSHと略記する。）並びに性腺における性ホルモン類の分泌を制御している（ホルモンと臨床春季増刊号、46、46-57(1998)）。このGnRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬は、GnRHの作用を調節し、下位ＬＨ、ＦＳＨ並びに性ホルモンの分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患の予防・治療薬として期待される（前出、ホルモンと臨床春季増刊号（１９９８））。
現在、GnRH受容体拮抗剤としては、ペプチド性化合物であるセトロレリクス（非特許文献１）、アバレリクス（非特許文献２）が上市されている。
一方、GnRH受容体拮抗作用を有する非ペプチド性化合物としては、チエノピリミジン誘導体であるTAK-013（非特許文献３）、ウラシル誘導体であるNBI-42902（非特許文献４）が臨床試験中である。
また、特許文献１にはプロパン−１，３−ジオン誘導体が、GnRH受容体拮抗作用を有することが開示されている。【０００３】
【化４】
0004595938.tif 000002
【０００４】
（式中、Ａ及びＢは同一又は異なって、置換されてもよいアリール、又は置換されてもよいヘテロアリールを示す。詳細は、上記公報参照のこと）
しかしながら、Ａ環又はＢ環の置換基として１−ヒドロキシアルキル基を含むｄ群を有する１，３−プロパンジオン誘導体が上位概念の発明として記載されているが、具体的な化合物は開示されていない。【０００５】
【非特許文献１】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 1637-1641, 1988
【非特許文献２】J. Urol. 167, 1670-1674, 2002
【非特許文献３】J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 1697-1704, 2003
【非特許文献４】J. Med. Chem. 2005, 48, 1169-1178
【特許文献１】国際公開パンフレットWO02/02533
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、生体内で優れたGnRH受容体拮抗作用を奏する医薬、特に前立腺癌、前立腺肥大症等の治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は,プロパン-1,3-ジオン誘導体について検討した結果、2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾ-ル-2-イリデン）を有するプロパン-1,3-ジオンにおいて、１−ヒドロキシアルキルから誘導される基で置換されたベンゼン或いはチオフェン環を有する化合物が、優れたGnRH受容体拮抗作用に加えて意外にも経口投与において優れた血中移行性を有することを確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式(I)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその塩に関する。更にこれらを有効成分とする医薬、殊にGnRH受容体拮抗剤に関する。【０００８】
【化５】
0004595938.tif 000003
【０００９】
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピリジン、又はチオフェン環、
Ｂ環：ベンゼン又はチオフェン環、
Ｒ1：Ｈ又は−ＣＯ−低級アルキル、
Ｒ2：Ｈ、−Ｏ−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）m−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、ハロゲン、ピリジル、又は−置換されてもよいイミダゾリル、
Ｒ5：Ｈ、低級アルキル、−ＣＯ−置換されてもよい低級アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−置換されてもよい低級アルキル、
Ｒ6及びＲ7：同一又は異なってＨ，低級アルキル、又は−ＣＯ−低級アルキル、
但し、Ｒ1とＲ2が一体となって置換されてもよいジオキソランを形成してもよい、
ｍ：０，１又は２、
Ｒ3：Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ401及びＲ402：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキル、
Ｘ：結合、置換されてもよい低級アルキレン、又はシクロアルカンジイル、
Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、又はＯＨ、−Ｏ−（アリール若しくはヘテロアリール）で置換されてもよい低級アルキル。
以下同様。]
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物，好ましくは性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤である当該医薬組成物であり，更に好ましくは該性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、及び前立腺肥大症治療薬である当該医薬組成物である。
更に、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその塩の有効量を患者に投与することからなる性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体に関与する疾患の治療方法、好ましくは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体に関与する疾患が前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、及び前立腺肥大症である当該治療方法である。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその塩を有効成分とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤の製造のための使用である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は、強力なGnRH受容体拮抗作用に加えて経口投与において優れた血中移行性を有することから生体内で優れた薬効を奏することが期待でき、性ホルモン依存性疾患、特にＧｎＲＨに関連する疾患、例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、及び子宮筋腫(C. Huggins & C. V. Hodges, Cancer Res. 1, 293-297 (1941),  L. Bokser et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7100-7104 (1990))や、前立腺肥大症(J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 3826-3831, 1998)などの治療に有用である。また、本発明化合物は、ヒトでの代謝安定性に優れ薬物間相互作用も少ないため、上記疾患に用いられる医薬品としてより好ましい性質を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）一般式（Ｉ）において、Ａ環がハロゲン原子若しくは低級アルキルで置換されてもよいベンゼン環であり、Ｂ環がベンゼン環であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＸが置換されてもよい低級アルキレンであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
（２）上記（１）においてＸが置換されていてもよいメチレンであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
（３）一般式（Ｉａ）で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化６】
0004595938.tif 000004
（式中の記号は以下の通りである。
Ｒ801、Ｒ802及びＲ803：同一又は異なって、ハロゲン又は低級アルキル、
Ｒ403及びＲ404：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン又は低級アルキル。以下同様。）
（４）２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−ブチル−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メチルフェニル｝プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−メチルフェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−{３−[(1R)-１，２−ジヒドロキシエチル]−２−メチルフェニル}−３−（３−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジオン；１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン；２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン；１−｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−３−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオンまたはこれらの塩。
（５）一般式（Ib)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。【００１２】
【化７】
0004595938.tif 000005
【００１３】
（式中の記号は以下の通りである。
Ｒ8及びＲ9：同一または異なってH、低級アルキル、低級アルケニル、又は−Ｏ−低級アルキル。以下同様。）
（６）一般式(Ib)において、Ｒ801、Ｒ802及びＲ803が同一又は異なって、Ｈ又はハロゲン原子であるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
（７）２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（２−メトキシ−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン；
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン又はその製薬学的に許容される塩。【００１４】
更に本発明を詳述する。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル」とは、直鎖又は分岐状飽和のC1-6アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル等である。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分岐状飽和のC1-6アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、イソプロピレン等である。
「置換されていてもよいベンゼン」及び「置換されていてもよいピリジン」とは、１乃至３の置換基によって置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環であり、ここに、置換基としては、ハロゲン、CN、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、−CO-O-低級アルキル、又はアミノであり、好ましくは、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。
「置換されていてもよいイミダゾリル」とは１乃至２の置換基によって置換されていてもよいイミダゾリルであり、置換基としては低級アルキルが好ましい。
「置換されていてもよいジオキソラン」とは１乃至２の置換基によって置換されていてもよいジオキソランであり、置換基としては低級アルキル、低級アルケニル、-O-低級アルキル、モルホリノ-低級アルキルが好ましい。【００１５】
「置換されていてもよい低級アルキル」とは、１乃至２の置換基によって置換されていてもよい低級アルキルであり、置換基としてはアミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノが好ましい。
「置換されていてもよい低級アルキレン」とは、１乃至２の置換基によって置換されていてもよい低級アルキレンであり、ここに好ましい置換基としてはOH、COOH、−CO-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、フェニル、-O-低級アルキル、-O-CO-低級アルキル、アミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、−CO-NH2、-CO-モノ又はジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、C3-6単環式飽和炭化水素環基を意味し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
「シクロアルカンジイル」とは、C3-6単環式飽和炭化水素環の２価基を意味し、好ましくはシクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル又はシクロヘキサンジイル等であり、１，１−シクロプロパンジイルが特に好ましい。
「血中移行性」とは、経口投与された薬剤が消化管にて吸収され、肝初回通過効果を経た後に血中に入る性質を意味する。
本発明化合物には、水酸基がプロドラッグを形成する基に置換された化合物も含まれる。
ここに、本発明のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」第7巻(廣川書店、1990年)分子設計163-198頁に記載の基等が挙げられる。
本発明化合物には、互変異性体が存在する。例えば後述の通りである。【００１６】
【化８】
0004595938.tif 000006
【００１７】
本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含される。また、置換基の種類によっては本発明化合物は不斉原子又は軸不斉を有する場合があり、不斉炭素原子等に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明は、本発明化合物を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
また本発明化合物の中には、以下の如くプロパン2位の二重結合に関する幾何異性が上記の如く互変異性を介することにより相互に変換しうる化合物が存在する。例えば一例を以下に示す。【００１８】
【化９】
0004595938.tif 000007
【００１９】
更に、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。【００２０】
(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシ基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)」(JOHN WILEY&SONS、1991年)に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下図示した例に限られるわけではない。
以下の文章中の記号は、次の通りである。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;THF:テトラヒドロフラン;Tol:トルエン;DCE:1,2-ジクロロエタン;TEA:トリエチルアミン;Diglyme:ジエチレングリコールジメチルエーテル;LiTMP:リチウム 2,2,6,6,-テトラメチルピペリジド;LDA:リチウムジイソプロピルアミド；WSCHCl:3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩；HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
製法
第１製法【００２１】
【化１０】
0004595938.tif 000008
【００２２】
（式中の記号は、以下の通りである。
R:低級アルキル、
R401、R402、Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104は、保護基により適宜保護されていてもよい。以下同様。）
本製法は、本発明化合物(I)を得る方法である。特許文献１に記載の製法4に準拠した方法により、1, 2-ジアミノベンゼン化合物(II)より2-メチルイミダゾール化合物(III)を得、当該化合物(III)とアシル化合物(IV)とを反応させ、得られた反応混合物をモルホリン等の有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中、室温乃至加温下で処理する事によりイミダゾール化合物(VI)を得る。このアシル化合物(IV)は、具体的には対応するカルボン酸化合物を、DMF等の触媒存在下または非存在下ジクロロメタン等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加温下で、チオニルクロリド或いはシュウ酸クロリド等のクロル化剤でクロル化する事により得ることができる。チオニルクロリド等はそのまま溶媒として用いても良い。得られた反応混合物はTol等により共沸する事で精製でき、更なる精製は行なっても行なわなくても良い。また、経由する中間体(V)等は単離してもしなくても良い。
次に、イミダゾール化合物(VI)とアシル化合物(VII)とを、Diglyme等反応に不活性な溶媒中、TEA等の塩基の存在下、または非存在下、室温乃至加温下でアシル化反応させることにより中間体(VIIIa)等を得、当該化合物(VIIIa)と反応対応量のカルボン酸(VIIa)若しくは反応対応量の水を添加し、加熱することによって本発明化合物(I)が得られる。アシル化合物(VII)は化合物(IV)の調製と同様の方法により得ることができる。また、経由する中間体(VIIIa)等は単離してもしなくても良い。
本製法において、反応させるアシル化合物(IV)及び(VII)は、酸クロリドに限定されず、酸ブロミド、酸無水物、活性エステル等の活性化されたアシル化合物でも良い。
第２製法【００２３】
【化１１】
0004595938.tif 000009
【００２４】
本製法は、特に本発明化合物(Ia)及び(Ia-ｉ)を得る好ましい方法である。本製法では、原料化合物に光学活性な化合物(VIId)、(VIIe)を用いることにより、光学活性な本発明化合物を選択的に製造することができる。
工程1 本工程は、1, 2-あるいは1, 3-ジヒドロキシ化合物の保護に関する周知の方法である。グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)」(JOHN WILEY&SONS、1991年)に記載の保護基等を反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
なお、化合物（VIIb）の代わりに、光学活性な1, 2-ジヒドロキシ化合物(VIId)、(VIIe)を出発原料として用いる場合には、下記［  ］内の方法により当該化合物(VIId)、(VIIe)を製造することができる。
(1) 本工程は、スティルカップリング反応として周知の方法である(例えば、J. K. Stille et. al. J. Org. Chem., 52, 422-424 1987)。より具体的には、ハロアリール化合物あるいはアリールトリフラート化合物、好ましくはブロモアリール化合物(XI)またはヨードアリール化合物と、その反応対応量のトリブチル(ビニル)スズ等の有機スズ試薬を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウム触媒およびトリ-tert-ブチルホスフィン等のホスフィン化合物存在下、Tol等の反応に不活性な溶媒中、室温乃至加温下、また好ましくはアルゴン雰囲気下反応させる事で行なわれる。
(2) 本工程は、オレフィン化合物(XII)を不斉的にジヒドロキシル化する周知の方法である。例えば、文献「Sharpless, K. B. et al., Chem. Rev., 94, 1994, 2483-2547」 記載の方法により、具体的には、tert-ブタノール - 水混合溶媒等、反応に不活性な溶媒中、オレフィン化合物をAD-ミックス（アルドリッチ  米国）で酸化することで行われる。反応は氷冷乃至加温下で、好ましくは0℃から室温下で行なわれる。AD-mix-アルファとAD-mix-ベータを使い分ける事で所望の絶対配置を有する光学活性な1, 2-ジヒドロキシ化合物(VIId)と(VIIe)を作り分ける事ができる。下記スキーム参照。【００２５】
【化１２】
0004595938.tif 000010
【００２６】
工程2 本工程は、周知の加水分解反応であり、水酸化ナトリウム等の無機塩基存在下THF、メタノール等の反応に不活性な溶媒中、好ましくは室温下反応させる事で行なわれる。
工程3 本工程は、周知の方法で行なわれる（K. G. Akamanchi et. al., Synlett 1999 11, 1763-1765）。具体的には、ジクロロメタン等反応に不活性な溶媒中、チオニルクロリドと1H-ベンゾトリアゾールから、酸クロリド化試薬を調製し、当該試薬をジクロロメタン等反応に不活性な溶媒に溶解した対応するカルボン酸化合物(IX)と氷冷下、室温下もしくは加温下反応させる事によりアシル化合物(X)を得る方法である。得られた化合物(X)はTol等により共沸する事で精製でき、更なる精製は行なっても行なわなくても良い。
工程4 本工程は、第１製法に準ずる。
工程5 本工程は、1, 2-あるいは1, 3-ジヒドロキシ化合物のアセトニド保護体(Ib-i)に対する周知の脱保護反応によりジヒドロキシ化合物(Ia-i)を得る方法である。本方法はグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)」(JOHN WILEY&SONS、1991年)に記載の反応条件等を用いて実施できる。
また、オレフィン化合物（ＸＩＩ）のビニル基が、３−ビニル−２−フルオロ安息香酸エチルエステルのようにフッ素原子のオルト位に位置している場合、あるいはキレーション能を有する置換基のオルト位に位置している場合、当該化合物のビニル基はアリール金属化合物を経由して導入することも出来る。一例を挙げると、２−フルオロ安息香酸エチルエステルをＴＨＦ等の反応に不活性な溶媒中、低温下、好ましくは-78℃にて、LiTMP、LDA等の有機金属塩基で処理することでアリール金属化合物を調製し、続いて、低温下、好ましくは-78℃にて、当該化合物をDMF等のホルミル基源となる化合物と反応させる事で、3-ホルミル-2-フルオロ安息香酸エチルエステルを得、周知であるウィッティッヒ反応でホルミル基をビニル基に変換する事によっても合成できる。ウィッティッヒ反応は、より具体的には、アルデヒド化合物と、その反応対応量のホスホニウム塩試薬を、水素化ナトリウム、アルキルリチウム、カリウムt-ブトキシド等の塩基存在下、THF等の反応に不活性な溶媒中、好ましくは氷冷下乃至室温下、また好ましくはアルゴン雰囲気下反応させる事で行なわれる。
第３製法【００２７】
【化１３】
0004595938.tif 000011
【００２８】
（式中、Ra、Rbは同一又は異なってH又は低級アルキル、CH2NMe2、CH2OMe、CN、Ph、CO2Et、CF3、シクロアルキル、 あるいはRaとRbが一体となってシクロアルキルを示す。RcはH又は低級アルキルを示す。以下同様。）
第１製法で得られた化合物（ＶＩ）とアシル化合物（ＸＩＩＩ）から第１製法に準じて得たイミダゾール化合物（ＸＩＶ）は、オレフィン化合物をジヒドロキシル化する周知の方法（Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」（JOHN WILEY&SONS、1992年）により、化合物（Ia-ii）へ導く事ができる。本反応は、より好ましくは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等共酸化剤の存在下、ＴＨＦ−水等反応に不活性な溶媒中、オレフィン化合物を四酸化オスミウム等で酸化することで行なわれる。反応は氷冷乃至加温下で、好ましくは室温下で行なわれる。
1, 2-ジヒドロキシ化合物である化合物（Ia-ii）は、ケトン等価体、オルトエステル化合物を用い、周知の方法によりケタール化合物（Ib-ii）あるいはオルトエステル化合物に導く事ができる。これらは１，２−ジヒドロキシ化合物の保護反応とみなす事が出来、上述の「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)」に記載の反応条件等を用いて実施できる。
第４製法【００２９】
【化１４】
0004595938.tif 000012
【００３０】
（式中の記号は、以下の通りである。
Ｌ1：ハロゲン等の脱離基、
Ｎｕ：求核剤、
Ｙ：ケトン又は−Ｃ（Ｒ3）（ＯＲ1）−、
Ｒｄ：一般式（Ｉ）においてＸに相当する低級アルキレン上の置換基、
Ｒ201：−Ｓ（Ｏ）m−低級アルキル、−Ｎ3、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、−ＯＣＯ−低級アルキル又はハロゲン。以下同様。）
本製法は、本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2として上記Ｒ201に示される基を有する化合物を製造する方法である。
本製法は、化合物（ＶＩ）から第１製法に準じて導いた脱離基Ｌ1を有する化合物（ＸＶ）とその反応対応量の求核試薬とをＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール又はＤＭＳＯ等反応に不活性な溶媒中、所望により炭酸カリウム等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基存在下、冷却下、室温乃至加温下又は還流下にてＳN２型の置換反応をさせることにより行なわれる。求核試薬としては酢酸カリウム、アジ化ナトリウム、ナトリウムチオメトキシド等のアニオン性化合物、あるいはアミン化合物等の塩基性化合物、塩化物イオン等が挙げられる。
化合物（ＸＶ）においてＹがケトンの場合、化合物（ＶＩ）から第１製法に準じて導いたケトン化合物（ＸＶＩＩ）を、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、臭素あるいは臭化水素と反応させる事でα−ブロモケトン化合物（ＸＶＩＩＩ）とし、この化合物（ＸＶＩＩＩ）に対し上記のＳN２型置換反応を行なうことができる。得られた置換化合物は、以下に示す還元反応によりケトンを還元する事で（Ｉ−ｉ）に導く事ができる。
求核試薬がＳ−低級アルキル基の場合、得られた化合物のチオアルキル基は酸化剤によりスルホキシド化合物、スルホン化合物へ特許文献１の第１０製法に準拠して酸化できる。酸化剤としてより好ましくは、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素が用いられる。
第５製法
【００３１】
【化１５】
0004595938.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｘ2はハロゲンを示す。Ｄ環はピリジン又は置換されていてもよいイミダゾールを意味する。）
本製法は、反応対応量のアルデヒド化合物（ＸＩＸ）と、含窒素ハロアリール化合物（ＸＸ）からｎ−ブチルリチウム等の有機塩基を用いて調製した有機リチウム化合物（ＸＸＩ）とをＴＨＦ等の反応に不活性な溶媒中、−７８℃乃至室温下で反応させ、ヒドロキシ化合物（Ｉ−ｉｉ）を得る方法である。
第６製法
本製法は、ジチオアセタール化合物（ＸＸＩＩ）とジアミン化合物（ＸＸＩＩＩ）とをＥｔＯＨ等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加温下、好ましくは加熱還流下、縮合反応することで行なわれる。【００３３】
【化１６】
0004595938.tif 000014
【００３４】
（式中，Ｒ111、Ｒ112は低級アルキルを示す。Ｒ111、Ｒ112は結合して環を形成してもよい。また、Ｂ環上の置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。）
また、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その置換基の種類に基づく特徴を利用し、以下の公知の置換基変換方法を適用して製造することができる。
１．  還元反応
ケトンの水酸基への還元、アジド基のアミノ基への還元、不飽和アルキル基の飽和アルキル基への還元等の反応は、特許文献１の第4製法に準拠して行なう事ができる。より好ましい方法として水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、又はリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤を用いる方法や、水素雰囲気下或いはギ酸アンモニウム等の水素供与剤存在下、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）又はニッケル（Ｎｉ）等を用いて接触還元する方法が挙げられる。
２．  水酸基、アミノ基のアシル化反応
水酸基、アミノ基のアシル化反応は、ヒドロキシ化合物あるいはアミン化合物とその反応対応量の酸クロリド化合物あるいは酸無水物等とを、ジメチルアミノピリジン等の存在下若しくは非存在下、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ピリジン、ＴＨＦ又はＴｏｌ等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下反応させることで行なわれる。または、ヒドロキシ化合物とその反応対応量のカルボン酸化合物とをＷＳＣＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等の縮合剤やジメチルアミノピリジン等の反応促進剤、ＴＥＡ等の有機塩基の存在下若しくは非存在下、ＤＭＦ等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下反応させることでも行なわれる。水酸基が２つ以上存在する場合、適宜保護基を用いる事により所望の位置に選択的に反応を行なうこともできる。ジヒドロキシ化合物はＣＤＩ等を用いる事で、環状炭酸化合物（サイクリックカルボネート化合物）に導く事もできる。水酸基、アミノ基を複数有している化合物の場合は、その全てをアシル化しても良いし、また、一部をアシル化しても良い。
３．  加水分解反応
エステル化合物をヒドロキシ化合物およびカルボン酸化合物へ加水分解する反応は特許文献１の第８製法に準拠して行なう事ができる。より好ましくは、ＴＨＦ中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いることで行なわれる。
４．  １，２−ジヒドロキシ化合物のアルデヒド化合物への変換
１，２−ジヒドロキシ化合物を、アルデヒド化合物へと変換する反応は、過ヨウ素酸あるいはその塩、四酢酸鉛等の酸化剤を用いて、ＴＨＦ、水、メタノール等反応に不活性な溶媒中、１，２−ジヒドロキシエチル基を酸化的に開裂させる事で行なわれる。得られたアルデヒド化合物は、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、特許文献１の第５製法に準拠した方法を用いる事により、アミン化合物に誘導する事ができる。【００３５】
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は適当な原料を選択することにより、あるいはラセミ化合物の分離法（例えば、一般的な光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法、キラルカラム等を用い分取する方法等）により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
以上、本製造法と同様にして後述の実施例化合物の他に、下表の化合物が得られる。また当該下表中一部の化合物を得た。
なお、明細書中の略号は、以下の通りである。
ＦＡ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+；  ＦＮ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-；  ＦＡＢ−ＭＳは高速原子衝撃イオン化質量分析法による測定値；  ＥＳ＋はＥＳＩ＋；ＥＳ−はＥＳＩ−；ＥＩ：ＥＩ−ＭＳ；  ＥＩ−ＭＳは電子衝撃イオン化質量分析法による測定値；  Ｎ１：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ；  Ｎ２：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ；  ｂｒｓ：ブロードなsinglet；  ｍｐ：融点；(括弧)は再結晶溶媒、EA-Hは酢酸エチル-ヘキサン、EA-ET-Hは酢酸エチル-エーテル-ヘキサン、EtOHはエタノールから再結晶したことを示す；  ［α］D：２５℃における旋光度（ｃ：濃度（ｇ溶質／１００ｃｍ3）ＭｅＯＨ：測定溶媒）；  ＣＮ又はＮＣ：シアノ；ｖｉｎ：ビニル；Ｐｈ：フェニル；Ｍｅ：メチル；ｄｉＭｅ：ジメチル；Ｅｔ：エチル；ｉＰｒ：イソプロピル；ｃＰｒ：シクロプロピル；ｃＢｕ：シクロブチル；ｎＢｕ：ブチル；ｃＨｅｘ：シクロヘキシル；Ａｃ：アセチル；ｄｉＣｌ：ジクロロ；ｄｉＦ：ジフルオロ；ｔｒｉＦ：トリフルオロ；ｄｉＯＨ：ジヒドロキシ；Ｐｙ：ピリジル；Py3：ピリジン−３−イル；Py4：ピリジン−４−イル；Py5：ピリジン−５−イル；ｄｉｘｒ４：ジオキソラン−４−イル；Ｔｈｉｏｐ：チオフェン；Thiop2：チオフェン−２−イル；Thiop3：チオフェンー３−イル；ｐｈｅｎｙ：フェニレン；ｙｌ：イル；ｄｉｙｌ：ジイル；oxal:シュウ酸塩；Ｒｅｘ：参考例；Ｒｅｘ  Ｎｏ．：参考例番号；Ｅｘ：実施例；Ｅｘ  Ｎｏ．：実施例番号；ＤＡＴＡ：物理化学的性状【００３６】
【表１】
0004595938.tif 000015
【００３７】
【表２】
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【００３８】
【表３】
0004595938.tif 000017
【００３９】
【表４】
0004595938.tif 000018
本発明有効成分並びに本発明化合物又はその製薬学的に許容され得る塩は単独でも医薬として供しうるが通常1種又は2種以上の有効成分を、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００４０】
［実施例］
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物を参考例に示す。
参考例１−１の化合物は公知化合物である。
参考例１−２
２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．０ｇおよびＴＥＡ１３．９ｍlをDiglyme４０ｍlに溶解し、２−クロロ安息香酸クロリド１７．５ｇを滴下した。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮後、橙色油状物質を得た。これをメタノール６０ｍlに溶解し、モルホリン７．９ｍlを加えた後、３．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え１時間攪拌した。生じた析出物をろ取し、冷水で洗浄した後乾燥することで淡黄色粉末晶の１−（２−クロロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）エタノン（参考例１−２）６．１ｇ（７５％）を得た。ＥＳ＋：２７１
同様にして、表５及び表６に示す化合物を製造した。【００４１】
【表５】
0004595938.tif 000019
【００４２】
【表６】
0004595938.tif 000020
【００４３】
参考例２−１
３−ビニル安息香酸１．５４ｇおよび触媒量のＤＭＦを含む塩化メチレン溶液３０ｍｌ中にシュウ酸クロリド３．８ｇを徐々に滴下し約２時間室温攪拌した後、適量のＴｏｌを注ぎ減圧留去することにより３−ビニル安息香酸クロリドを調製した。これを少量のＤｉｇｌｙｍｅに溶解させ、別途予製した１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）エタノン０．８２ｇおよびＴＥＡ１．４ｍｌを含むｄｉｇｌｙｍｅ溶液５ｍｌ中に、７０℃加温下にて徐々に滴下した。滴下後１００℃まで加温し約２５分間加熱させ、精製水０．１ｍｌを添加後さらに１７５℃まで昇温させ約２５分間加熱させた。重曹水を注ぎ酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）溶出部より黄色発泡体の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−ビニルフェニル）プロパン−１，３−ジオン０．８３ｇ（参考例２−１）（６８％）を得た。ＦＡ：４０３
同様にして表７〜９に示す化合物を製造した。【００４４】
【表７】
0004595938.tif 000021
【００４５】
【表８】
0004595938.tif 000022
【００４６】
【表９】
0004595938.tif 000023
【００４７】
参考例３
４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン４．６８ｇを含むエタノール溶液５０ｍｌ中に，エタノール１０ｍｌに溶かしたオルト酢酸エチル４．９６ｇを加え，４時間加熱還流した。反応液を濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，クロロホルム−メタノール（１０：１）溶出部より，５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを２．１０ｇ（３９％）得た。ＥＳ＋：１８５
参考例４−１
テトラメチルピペリジン４．７３ｍｌを含むＴＨＦ溶液１００ｍｌに，−７８℃下，１．５９Ｍのｎ−ブチルリチウム−ＴＨＦ溶液１７．６２ｍｌを滴下した。−１０℃で１０分間攪拌した後、−７８℃へ冷却し、ＴＨＦ２０ｍｌに溶かした２，４−ジフルオロ安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル５．００ｇを加え，１時間攪拌した。続いて、ＤＭＦ７．２３ｍｌを滴下し１時間攪拌した後、酢酸５．３４ｍｌを加え室温へ昇温した。適量の精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，ヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜１０：１）溶出部より，２，４−ジフルオロ−３−ホルミル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例４−１）５．６５ｇ（１００％）を得た。
Ｎ２：  １．６０（９Ｈ，  ｓ），  ７．０４（１Ｈ，  ｍ），  ８．１４（１Ｈ，  ｍ），  １０．３８（１Ｈ，  ｓ）
同様にして、以下の参考例４−２、４−３に示される化合物を得た。
参考例４−２  ２−フルオロ−３−ホルミル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル
ＦＡ：２２５
Ｎ２  １．６２（９Ｈ，  ｓ）  ７．３２（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ）  ８．０８（２Ｈ，  ｍ）  １０．４２（１Ｈ，  ｓ）
参考例４−３  ３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド
ＦＡ：２２５【００４８】
参考例５−１
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド８．１３ｇを含むＴＨＦ溶液９０ｍｌに，−７８℃下，１．５９Ｍのｎ−ブチルリチウム−ＴＨＦ溶液９．５０ｍｌを滴下した。０℃で１０分間攪拌した後、−７８℃へ冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌに溶かした２，４−ジフルオロ−３−ホルミル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル２．４４ｇを加えた。４０分後、室温へ昇温し１時間攪拌し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液および精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，ヘキサン−酢酸エチル（５０：１）溶出部より、２，４−ジフルオロ−３−ビニル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例５−１）１．２０ｇ（５０％）を得た。ＥＳ−：２３９
同様にして、以下の参考例５−２から５−５及び、表１０に示される化合物を得た。
参考例５−２  ２−フルオロ−３−プロペ−１−エン−１−イル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル
ＥＩ：２３６、
参考例５−３  ３−（シクロプロピリデンメチル）安息香酸  メチル
ＦＡ：１８９、
参考例５−４  ２−メトキシ−３−ビニル安息香酸  メチル
ＦＡ：１９３、
参考例５−５  １−ブロモ−２−フルオロ−３−ビニルベンゼン
ＦＡ：２０２【００４９】
【表１０】
0004595938.tif 000024
【００５０】
参考例６−１
２，４−ジフルオロ−３−ビニル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．３３ｇを含むジクロロメタン溶液３０ｍ中に、トリフルオロ酢酸４．２７ｍｌを加え、５時間攪拌した。溶媒留去後，適量の精製水および飽和重曹水溶液を注ぎ、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍの塩酸水溶液をｐＨ１になるまで加え、ジエチルエーテルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、２，４−ジフルオロ−３−ビニル安息香酸（参考例６−１）  ９６４ｍｇ（９５％）を得た。
Ｎ２：７．９３（ｍ，  １Ｈ），  ６．９８（ｍ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １８Ｈｚ），  ６．１１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１Ｈｚ，  １８Ｈｚ），  ５．６８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１Ｈｚ，  １２Ｈｚ）
同様にして、２−フルオロ−３−プロペ−１−エン−１−イル安息香酸（参考例６−２）を得た。
ＦＮ：１７９
参考例７−１
３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］ベンズアルデヒド３００ｍｇおよびアセトン６９μｌを含むＴＨＦ溶液１０ｍｌ中に、−７８℃下、１．０Ｍのナトリウムヘキサメチレンジシラザン−ＴＨＦ溶液を滴下し、１５分間攪拌した。適量の飽和塩化アンモニウム水溶液および精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１〜１：２）溶出部より、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−３−オキソブチル）フェニル］  プロパン−１，３−ジオン（参考例７−１）  １８４ｍｇ（５３％）を得た。
ＥＳ＋：４４５
同様にして、１−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］ベンゾイル｝−２−ヒドロキシプロピルアセテート（参考例７−２）を得た。
ＥＳ＋：４５９
【００５１】
参考例８
１−（３−アセチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン  ４．１８ｇを含む酢酸溶液８０ｍｌ中に臭素０．５７ｍｌを徐々に滴下後、２５％臭化水素―酢酸溶液５ｍｌを添加しそのまま約１時間室温攪拌した。減圧下にて溶媒留去して生じた残渣に適量の重曹水を注ぎ、酢酸エチルにて数回抽出後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮することにより、α−ブロモケトン中間体を得た。この中間体は精製することなくＤＭＳＯ  ５０ｍｌ中に溶解させ、酢酸カリウム２．１６ｇを添加後、約４時間室温攪拌した。反応液に適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）溶出部より緑黄色発泡体２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝−２−オキソエチルアセテート２．６２ｇ（５５％）を得た。ＦＡ：４７７
参考例９
テトラブチルアンモニウムフルオリド７．８ｇとモレキュラーシーブ４Ａ  ２４ｇを含むＴＨＦ溶液２５ｍlをアルゴン雰囲気下室温にて１２時間攪拌した。０℃に冷やした後、３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］ベンズアルデヒド３００ｍｇとジフェニル（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスフィンオキシド１．７ｇを含むＴＨＦ溶液２０ｍlを滴下した。室温で５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢酸エチル−ヘキサン  （１：３）溶出部より黄色粉末の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［（１Ｚ）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン２０１ｍｇ（５７％）を得た。ＦＡ：４５３【００５２】
参考例１０−１
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン２．１１ｇを含むジクロロメタン溶液２０ｍl中に、二酸化マンガン１３．５５ｇを加え、４．５時間攪拌した。セライトろ過、濃縮の後、生じた残渣をヘキサン−酢酸エチルにより結晶化し、３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］ベンズアルデヒド（参考例１０−１）１．０９ｇ（５２％）を得た。ＦＡ：４０５
同様にして、１−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−３−ピリジン−３−イルプロパン−１，３−ジオン（参考例１０−２）を得た。ＦＡ：３４４
参考例１１−１
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ安息香酸  エチル５．４６ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０．８ｍｌをゆっくり加えた。室温に昇温し、さらに１７時間攪拌した。ＴＨＦを留去した後、残渣を０℃に冷却し、ＰＨ３−４になるまで酢酸をゆっくり加えた。ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮し、Ｔｏｌで３回共沸することにより、３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ安息香酸（参考例１１−１）４．６６ｇ（９５％）を得た。ＦＮ：２３９
同様にして表１１に示される参考例１１−２から参考例１１−１３の化合物を製造した。なお、参考例１１−６から１１−１２の化合物は、対応する光学活性な原料を用いて製造した。
参考例１２−１
１−［３−（クロロメチル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）  プロパン−１，３−ジオン  １００  ｍｇを含むＤＭＳＯ溶液２ｍｌ中に酢酸カリウム３５ｍｇを添加後、室温下にて約２日間攪拌した。反応液に適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン  （１：２）溶出部より黄色油状物９０ｍｇを得た。これを０℃にて少量の酢酸エチル−ヘキサン（１：３）から結晶化させることにより、黄色結晶の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］ベンジルアセテート（参考例１２−１）６８ｍｇ（６４％）を得た。ＦＡ：４４９
同様にして３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］ベンジルアセテート（参考例１２−２）を得た。ＦＡ：４３１【００５３】
参考例１３
３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝アクリル酸  エチル  １．２ｇを含むＴＨＦ溶液２５  ｍｌをアルゴンガス気流下−７８℃まで冷却し、１．０Ｍ  ジイソブチルアルミニウム  ヒドリド−Ｔｏｌ溶液５．５ｍｌを徐々に滴下後、０℃にて約２時間攪拌した。再度−７８℃まで冷却し同量の還元剤を滴下後、徐々に室温まで昇温させ約４０分間攪拌させた。反応液を−３０℃以下まで冷却し、少量のメタノールおよび精製水を添加して生じた不溶物を適量の酢酸エチルとともに洗浄し濾去した。濾液の分液操作により得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出部より黄色発泡体の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）フェニル］  プロパン−１，３−ジオン０．５８ｇ（５３％）を得た。ＦＡ：４３３
参考例１４
３−ヨード安息香酸７．４４ｇおよびアクリル酸エチル３．９ｍｌを含むアセトニトリル溶液５０ｍｌ中に、酢酸パラジウム１０４ｍｇおよびＴＥＡ５ｍｌを順次添加後、封管中１００℃下にて約１２時間加熱させた。放冷後、適量のメタノールおよび酢酸エチルで洗浄しながら触媒を濾去し、濾液を減圧留去した。生じた粗結晶を少量のエタノールにて再結晶化することにより、白色結晶の３−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸５．８２ｇ（８８％）を得た。ＦＡ：２２１
参考例１５−１
４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン１ｇをＴＨＦ１８ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム１．５７Ｍヘキサン溶液２．３５ｍｌを１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに３０分攪拌した。−７８℃にて炭酸ガスを過剰量加えた後、室温に昇温した。塩化アンモニウム水溶液を反応液に注ぎクロロホルム−メタノール（５：１）で１０回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）安息香酸（参考例１５−１）５５０ｍｇ（６３％）を得た。ＦＡ：２３７
同様にして  ４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランより２−ブチル−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）安息香酸  （５％）（参考例１５−２）を得た。ＦＮ：２７７【００５４】
参考例１６−１
３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−フルオロ安息香酸  エチル５．７１ｇを２，２−ジメトキシプロパン３０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４７６ｍｇを加え室温下３０分攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−フルオロ安息香酸  エチル（参考例１６−１）５．４６ｇ（８１％）を得た。ＦＡ：２６９
同様にして対応する光学活性な原料を用いて以下の参考例１６−９及び、表１１に示される参考例１６−２から参考例１６−８の化合物を製造した。
参考例１６−９  （４Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
ＦＡ：２７６
参考例１７−１
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸  エチル１２．７６ｇをＴｏｌ５０ｍｌに溶解し、トリブチル（ビニル）スズ１５．８ｍｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３６ｍｇおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン１０ｗｔ％ヘキサン溶液１．２５ｍｌを順次添加し、アルゴン雰囲気下室温にて１３時間攪拌した。ジエチルエーテル３００ｍｌで希釈後、フッ化カリウム２５ｇと精製水５ｍｌを加えて３０分間攪拌し、桐山ロートで不溶物をろ過した後、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）にて精製し、２−フルオロ−３−ビニル安息香酸  エチル（参考例１７−１）１０．３ｇ（９７％）を得た。
同様にして表１１に示される参考例１７−２から参考例１７−５の化合物を製造した。
参考例１８−１
ＡＤ−ｍｉｘ−ベータ７４．３ｇをｔｅｒｔ−ブタノール２６５ｍｌと精製水２６５ｍｌの混合溶媒に加え、室温にて３０分かけて溶解した。０℃に冷却した後、２−フルオロ−３−ビニル安息香酸  エチル１０．３ｇを加え３．５時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム７９．６ｇを加え室温下３０分攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−フルオロ安息香酸  エチル（参考例１８−１）５．７１ｇ（４７％）を得た。ＦＡ：２２９
同様にして以下の参考例１８−８及び、表１１に示される参考例１８−２から参考例１８−７の光学活性な化合物を製造した。
また、ＡＤ−ｍｉｘ−アルファを用い、同様の合成を行うことにより、（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジオール誘導体を製造した。
参考例１８−８  （１Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール
ＦＡ：２３６【００５５】
参考例１９
３−ブロモ−２−クロロ安息香酸２．７０ｇのＤＭＦ溶液（３０ｍl）にヨウ化メチル１．１０ｍlと炭酸カリウム２．３８ｇを室温にて順次加え、１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。分液操作後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１００：３）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し３−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル２．２６ｇ（７９％）を得た。ＦＡ：２５０
参考例２０
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．７２ｍｌを含む無水ＴＨＦ溶液をアルゴンガス気流化にて約−７０℃まで冷却し、１．５４Ｍ n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液３．３ｍｌを滴下後、反応液を約−１５℃まで昇温させた。再度、反応液を約−７０℃まで冷却し、３−アセチルピリジン０．５４ｍｌを添加後、同温度にて約３０分間攪拌、続いて３−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド１．１ｇを含む無水ＴＨＦ溶液５ｍｌを徐々に滴下した。−７０℃にて約２０分間さらに約−３０℃にて約３時間攪拌した後、適量の０．２Ｍ塩酸水を注ぎ酢酸エチルにて数回抽出操作を行なった。有機層を飽和食塩水にて洗浄、続いて無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒留去により生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離・精製し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）溶出部より、無色油状物の３−［３−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−３−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン  ０．７７ｇ（４５％）を得た。ＦＡ：３４６
参考例２１
１−［３−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１，３−ジオン  ０．３８ｇおよびフッ化カリウム１．３ｇを含むＤＭＦ４ｍｌ中に二硫化炭素０．１ｇを添加し、密閉条件下、約２．５時間室温攪拌し、ヨウ化メチル０．１６ｍｌを添加後さらに同条件にて約１時間攪拌した。反応液に適量の精製水を注ぎ、酢酸エチルにて数回抽出し得られた有機層を飽和食塩水および無水硫酸マグネシウムにて順次、洗浄および乾燥させた。溶媒留去により生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離・精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出部より、黄色油状物の２−［ビス（メチルスルファニル）メチレン］−１−［３−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１，３−ジオン０．１４ｇ（４９％）を得た。ＥＳ＋：４４８【００５６】
【表１１】
0004595938.tif 000025
【００５７】
実施例１−１  
（１）  チオニルクロリド０．８０ｍｌ，１Ｈ−ベンゾトリアゾール１．３１ｇの攪拌溶液にジクロロメタン５ｍｌを加え、酸クロリド化試薬を調製した。続いて、（４Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）安息香酸１．９６ｇを含むジクロロメタン溶液９０ｍｌ中に，上記で調製した試薬を加え，１０分間室温で攪拌した。生成した塩酸塩をろ過後、ろ液に無水硫酸マグネシウムを加えた。ろ過、濃縮の後、酸クロリド化合物を得た。
（２）  ２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）エタノン９３３ｍｇおよびＴＥＡ１．２８ｍｌを含むＤｉｇｌｙｍｅ溶液１０ｍｌ中に，７０℃下、Ｄｉｇｌｙｍｅ１０ｍｌに溶かした（１）で得られた酸クロリド化合物を滴下した。続いて、１００℃へ昇温し精製水を６６μｌ加えた後、４０分間加熱還流した。室温へ冷却後、適量の精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，ヘキサン−酢酸エチル（６：１）溶出部より、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン（実施例１−１）を１．６８ｇ（１００％）得た。
同様にして対応する光学活性な原料を用い、表１２から表１３に示される化合物を製造した。【００５８】
【表１２】
0004595938.tif 000026
【００５９】
【表１３】
0004595938.tif 000027
【００６０】
実施例２−１
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド  ７２ｍｇを含むＴＨＦ（１２ml）−精製水（３ml）溶液中に、０．０８Ｍ四酸化オスミウム−ｔ−ブタノール溶液０．５mlおよび１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−ビニルフェニル）プロパン−１，３−ジオン  ０．８２ｇを順次添加後、室温下にて約２時間攪拌させた。反応液を約１／４量まで濃縮し、適量の亜硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、クロロホルム−メタノール（８０：１）溶出部より淡黄色結晶の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン（実施例２−１）０．８３ｇ（６９％）を得た。
同様にして表１４から１７に示される化合物を製造した。【００６１】
【表１４】
0004595938.tif 000028
【００６２】
【表１５】
0004595938.tif 000029
【００６３】
【表１６】
0004595938.tif 000030
【００６４】
【表１７】
0004595938.tif 000031
【００６５】
実施例３−１
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン  ０．２１ｇおよびオルト酢酸メチル  ０．３ｇを含むＴＨＦ溶液６ｍｌ中にピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート６３ｍｇを添加後、室温下にて約３０分間攪拌させた。溶媒留去後、残渣に適量の重曹水を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮させた。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）溶出部より淡黄色発泡体の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン（実施例３−１）１６２ｍｇ（６８％）を得た。
同様にして、表１８に示される化合物を製造した。【００６６】
【表１８】
0004595938.tif 000032
【００６７】
実施例４−１
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン１．６８ｇを含むメタノール溶液２０ｍｌ中にｐ−トルエンスルホン酸１水和物５６０ｍｇを加え，１８時間室温で攪拌した。適量の精製水および飽和重曹水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜１：３）溶出部より、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン（実施例４−１）６４０ｍｇ（４２％）を得た。
なお、実施例４−１１は以下の方法により製造した。
３−（２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−オキソプロパノイル）ベンゾニトリル  １４０ｍｇを酢酸−水（４：１）５ｍlに溶解し、３時間５０℃で攪拌した。溶媒を溜去し、更にＴｏｌを用い共沸した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（１０：０〜９：１）溶出部より得た泡状物質を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することで、３−（２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル｝−３−オキソプロパノイル）ベンゾニトリル（実施例４−１１）１０５ｍｇ（８２％）を得た。
同様にして、AD-mix-ベータを用い合成したジヒドロキシ化合物から導いた、対応する光学活性な原料を用い、表１９から２１に示される化合物を製造した。【００６８】
【表１９】
0004595938.tif 000033
【００６９】
【表２０】
0004595938.tif 000034
【００７０】
【表２１】
0004595938.tif 000035
【００７１】
実施例５
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルファニル）エチル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン０．１１ｇを含むクロロホルム溶液中に７７％含有３−クロロ過安息香酸０．１３ｇを添加し、室温下にて約３０分間攪拌させた。反応液に適量の重曹水を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、クロロホルム−メタノール（１００：１）溶出部より黄色発泡体の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン８５ｍｇ（７１％）を得た。ＥＳ＋：４９９【００７２】
実施例６−１
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−３−オキソブチル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン１８４ｍｇを含むエタノール溶液１０ｍｌ中に，−１０℃下，水素化ホウ素ナトリウムを加え，３０分間攪拌した。適量の飽和塩化アンモニウム水溶液および精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，ヘキサン−酢酸エチル（１：１〜１：３）溶出部より２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，３−ジヒドロキシブチル）フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン（実施例６−１）１１０ｍｇ（６０％）を得た。
同様にして、表２２に示される化合物を製造した。
【表２２】
0004595938.tif 000036
【００７３】
実施例７−１
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン  ２００ｍｇおよび２−メチルプロパン酸５３μｌを含むＤＭＦ溶液５ｍｌ中に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物８８ｍｇ，ＷＳＣＨＣｌ  １１０ｍｇ，ジメチルアミノピリジン７０ｍｇを順次添加し，１８時間室温で攪拌した。適量の精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，ヘキサン−酢酸エチル  （２：１〜０：１）溶出部より、２−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル−２−メチルプロパノエート（実施例７−１）９０ｍｇ（３９％）を得た。
同様にして、表２３に示される化合物を製造した。【００７４】
【表２３】
0004595938.tif 000037
【００７５】
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩０．１４ｇ、ＨＯＢｔ  ０．１４ｇ、ＷＳＣＨＣｌ  ０．１９ｇおよびＴＥＡ０．２８ｍｌを含むＤＭＦ溶液１０ｍｌ中に２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン  ０．３５ｇを添加後、室温下にて約１２時間攪拌した。反応液に適量の塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、クロロホルム−メタノール（５０：１）溶出部より０．３ｇの黄色発泡体を得た。これを酢酸エチル１５ｍｌ中に溶解させ、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌを滴下し約１５分間室温攪拌して生じた結晶を濾取・乾燥させることにより、白色結晶の２−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル（ジメチルアミノ）アセテート塩酸塩０．２ｇ（４４％）を得た。ＦＡ：５０４
実施例９−１
１−［｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−２−ヒドロキシプロピルアセテート１０４ｍｇを含むＴＨＦ溶液１０ｍｌ，メタノール溶液２ｍｌ中に，１．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液０．６２ｍｌを加え，３０分間攪拌した。適量の飽和塩化アンモニウム水溶液および精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，ヘキサン−酢酸エチル（１：１〜１：３）溶出部より，２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（１，２，３−トリヒドロキシブチル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン（実施例９−１）３５ｍｇ（３７％）を得た。
同様にして、表２４に示される化合物及び実施例９−５、９−６を製造した。
実施例９−５  ２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン
ＦＡ：３８９
実施例９−６  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン
ＦＡ：４０７【００７６】
【表２４】
0004595938.tif 000038
【００７７】
実施例１０
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−｛３−［２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］フェニル｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン０．２５ｇを含むＴＨＦ−メタノール-水（１：１：１）混合溶液３ｍｌ中に、氷冷下にて過ヨウ素酸ナトリウム  ０．５４ｇを添加し、約３０分間室温攪拌した。反応液に適量の飽和食塩水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、黄色発泡体のホルミル中間体を得た。これを塩化メチレン５ｍｌ中に溶解させ、モルホリン６０μｌ、酢酸０．３ｍｌを順次添加後、氷冷下にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．２２ｇを添加し、約３０分間室温攪拌した。溶媒留去後、残渣に適量の重曹水を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮させた。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢酸エチル溶出部より黄色発泡体の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン  ０．１６ｇ（６０％）を得た。ＦＡ：５３０
実施例１１−１
２−ブロモピリジン０．３３ｍlをＴＨＦ３ｍlに溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム２．２ｍlを加え、同温度で３０分攪拌した。この溶液を３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］ベンズアルデヒドをＴＨＦ１０ｍlに溶解した溶液に−７８℃で注いだ。ゆっくり室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍlを加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮することで生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製した。得られた赤褐色固体を４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（０．２ｍl）で造塩することにより、２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン塩酸塩（実施例１１−１）１５１ｍｇ（４２％）を得た。
ＦＡ：４６６
同様にして２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン塩酸塩（実施例１１−２）を得た。
ＦＡ：４６９
実施例１２
１−［３−（クロロメチル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン１００ｍｇを含むＤＭＳＯ溶液２ｍｌ中に酢酸カリウム３５ｍｇを添加後、室温下にて約２日間攪拌した。反応液に適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）溶出部より黄色油状物９０ｍｇを得た。これを低温下にて少量の酢酸エチル−ヘキサン（１：３）から結晶化させることにより、黄色結晶の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］ベンジルアセテート  ６８ｍｇ（６４％）を得た。ＦＡ：４４９【００７８】
実施例１３−１
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］プロパン−１，３−ジオンをキラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（商品名、ダイセル化学工業株式会社）、溶離液：ヘキサン／エタノール３：１を用いて常法によって分割した。保持時間が短い異性体として（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン（実施例１３−１）を得た。ＦＡ：４３７、［α］D  ＋２１．３°（ｃ  ０．３５０  ＭｅＯＨ）
また、保持時間が長い異性体として１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン（実施例１３−２）を得た。ＦＡ：４３７、Ｎ１：３．２７（２Ｈ，  ｍ），  ４．４２（１Ｈ，  ｍ），  ４．７１（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ５．１７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ６．９１（３Ｈ，  ｍ），  ７．１４（３Ｈ，  ｍ），  ７．３０（３Ｈ，  ｍ），  ７．７４（２Ｈ，  ｍ），  １３．１１（２Ｈ，  ｓ）、ｍｐ：１８９−１９０℃（EA-H）、［α］D  −２１．２°（ｃ  ０．３６７  ＭｅＯＨ）
実施例１４−１
１−［３−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン５６８ｍｇと１０％パラジウム−炭素１２０ｍｇを酢酸エチル５０ｍlに加え、常圧水素雰囲気下室温にて８．５時間攪拌した。セライトろ過後濃縮し、ジエチルエーテルを加えた後、水で抽出した。水層を濃縮する事で黄色固体の１−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン（実施例１４−１）  ２５０ｍｇ（４７％）を得た。ＦＡ：４３６
同様にして以下の化合物を得た。
実施例１４−２  ２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン
ＦＡ：４５９
実施例１４−３  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）  プロパン−１，３−ジオン
ＦＡ：４７１【００７９】
実施例１５−１
１−［３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン  １３７ｍｇをピリジン１０ｍlに溶解し、氷冷下無水酢酸３５ｍｇを加えた。室温下２．５時間攪拌した後、反応液に適量の炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（３０：１）溶出部より黄色発泡体のＮ−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（実施例１５−１）１２０ｍｇ（８０％）を得た。ＦＡ：４７８
同様にして以下の化合物を得た。
実施例１５−２  ２−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル  エチルカーボネート
ＦＡ：４９１
実施例１５−３  １−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチルアセテート
ＦＡ：４６１
実施例１５−４  ２−（アセチルオキシ）−２−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル］フェニル｝エチル（ジメチルアミノ）アセテート
ＦＡ：５４６【００８０】
実施例１６
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオン  ３００ｍｇとＣＤＩ  ２００ｍｇをＴｏｌ７ｍlに溶解し、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（１０：１）溶出部より黄色固体の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオン３０ｍｇ（９％）を得た。ＥＳ＋：４４５
実施例１７
前記実施例１の方法に準じ、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオンを得た。ＥＳ＋：４９１
実施例１８
２−［ビス（メチルスルファニル）メチレン］−１−［３−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１，３−ジオン  ０．１２ｇと１，２−フェニレンジアミン  ３６ｍｇをエタノール  ８ｍlに溶解し３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン  （３：１）溶出部より黄色固体の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン）−１−{３−[（4R）-２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−フルオロフェニル}−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１，３−ジオン０．１２ｇ（９７％）を得た。ＦＡ：４６０【００８１】
試験例１．  ＧｎＲＨ受容体拮抗作用試験
本発明化合物のＧｎＲＨ受容体拮抗作用を，特許文献１  ｐ５６記載の１．ＧｎＲＨ受容体拮抗作用試験方法に従い、125Ｉ−Ｄ−Ｔｒｐ6−ＬＨＲＨのヒトＧｎＲＨ受容体への結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を算出することによって評価した。
結果を表２５に示す。
試験例２．Ex vivo binding assayによる化合物血中濃度の測定
９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本エスエルシー）に、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に溶解または懸濁した被験化合物を１０  ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与２時間後に採血し，血清を得た。
血清に同量のメタノールを添加することにより除蛋白し，適宜アッセイバッファーにて希釈した後試験例１と同様にして125Ｉ−Ｄ−Ｔｒｐ6−ＬＨＲＨ結合阻害率を測定した。別途作成した当該被験化合物の濃度−結合阻害に係る検量線を用いて、結合阻害率から化合物の血中濃度（μＭ）を算出した。
結果を表２５に示す。【００８２】
【表２５】
0004595938.tif 000039
生体内におけるＧｎＲＨ受容体拮抗剤の作用の強さは、受容体阻害活性と薬物血中濃度の両者に依存し、薬物血中濃度とｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体阻害活性の比の値が大きい化合物ほど、生体内においてより強い薬効を有すると推定される。
本発明化合物は、特許文献１に開示される化合物に比して、同等以上のＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有し、更に血中濃度と受容体阻害活性の比である（Ｂ）／（Ａ）の値が向上している事から、生体内でより優れた薬効発現が期待できることが確認された。
例えば表２５の如く、血中濃度（Ｂ）が大きく拮抗作用ＩＣ50値（Ａ）が小さいほど当該薬効を示す値が大きくなり、生体内での薬効が強いこととなる。【００８３】
試験例３．ＧｎＲＨ誘発血中テストステロン上昇反応に対する拮抗作用試験
特許文献１  ｐ５７の「２．ＧｎＲＨ誘発血中テストステロン上昇反応に対する拮抗作用試験」に記載される方法に準拠して本発明化合物のｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＧｎＲＨ受容体拮抗作用を評価した。被験化合物は0.5% メチルセルロース (MC)溶液に溶解または懸濁し、GnRH投与の2または4時間前に10 mg/kgの用量で経口投与した。本発明化合物は良好な拮抗作用を有した。
試験例４．チトクロームＰ４５０（CYP）3A4酵素阻害試験（薬物間相互作用評価）
（１）阻害試験Ｉ（阻害活性Ｉの算出）
９６穴プレートを用いて、基質（ミダゾラム）、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム（０．１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）を０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む１００ｍＭリン酸緩衝液中で２０分間３７℃でインキュベーションした。その後アセトニトリル８０％含有水溶液を加えて反応を停止した。その後サンプルをHPLCで分析し下記の式を用いて阻害活性Iを算出した。表２６に結果を示す。
本試験の結果、特許文献１に記載のＥｘ４０、Ｅｘ２５１及びＥｘ２３９の化合物に比し、本発明化合物はCYP3A4阻害作用が低く、CYP3A4が代謝に関与する薬剤と薬物間相互作用を引き起こすリスクが低いと考えられる。【００８４】
【数１】
0004595938.tif 000040
【表２６】
0004595938.tif 000041
（２）阻害試験ＩＩ（阻害活性ＩＩの算出）
９６穴プレートを用いて、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム（０．１  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）を０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨを含む１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量１４５μｌ中で、３０分間３７℃でインキュベーションした。その後、基質であるミダゾラムを添加して２０分間３７℃でインキュベーションした。インキュベーション後、アセトニトリル８０％含有水溶液を加えて反応停止した。その後サンプルをＨＰＬＣで分析し、阻害活性ＩＩを算出した。【００８５】
【数２】
0004595938.tif 000042
本試験の結果、例えばＥｘ２−４、Ｅｘ４−１、Ｅｘ４−４、Ｅｘ４−５、Ｅｘ４−２1、Ｅｘ４−２２、Ｅｘ４−２５、Ｅｘ４−２９及びＥｘ４−３０の化合物は、特許文献１に記載のＥｘ４０、Ｅｘ２５１及びＥｘ２３９の化合物に比し、CYP3A4阻害作用が低く、CYP3A4が代謝に関与する薬剤と薬物間相互作用を引き起こすリスクは低いと考えられる。
試験例5．ヒト肝ミクロゾームでの代謝安定性試験
ガラス試験管にて、試験化合物、ヒト肝ミクロゾーム（０．２ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）を０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨを含む１００ｍＭリン酸緩衝液中（ｐＨ７．４）で１５分間３７℃でインキュベーションした。その後アセトニトリル８０％含有水溶液を加えて反応を停止した。その後サンプルをＨＰＬＣで分析しｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｐｌｏｔによりｉｎ  ｖｉｔｒｏ  クリアランスを算出した。
本試験の結果、例えばＥｘ２−４、Ｅｘ４−１、Ｅｘ４−４、Ｅｘ４−５、Ｅｘ４−２1、Ｅｘ４−２２、Ｅｘ４−２５、Ｅｘ４−２９及びＥｘ４−３０の化合物は、特許文献１に記載のＥｘ４０、Ｅｘ２５１及びＥｘ２３９の化合物に比し、ヒト肝臓における代謝に対する安定性が高く、肝初回通過効果による減少を受けにくいと考えられる。