(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004563372.tif 000009
で示されるペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
0004563372.tif 000010
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004563372.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、酸官能基のための保護基を示し、Ｒ２は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
0004563372.tif 000012
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、そのアミン官能基を、環化を行なう前に脱保護し、続いて、脱水し、式（Ｖ）：
【化５】
0004563372.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、前記で定義した通りである。）
で示される化合物、または鉱酸もしくは有機酸とのその付加塩を得て、これを式（ＶＩ）：
【化６】
0004563372.tif 000014
で示される化合物と、酢酸エチル中で、使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり０．４〜０．６モル量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり１〜１．２モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり０．２５〜１．２モル量のトリエチルアミンの存在下で、２０〜７７℃の温度で反応させ、単離後に、式（ＶＩＩ）：
【化７】
0004563372.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、前記で定義した通りである。）
で示される化合物を得て、これを触媒の存在下で、１〜３０バールの水素圧下で水素化して、酸官能基の脱保護後に、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、これを、所望により、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のような薬理上許容される塩に変換することを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
水素化反応における水素圧が、１から１０バールであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
触媒が、パラジウム、白金、ロジウムおよびニッケルから選択される、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
そのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルの合成のための請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
0004563372.tif 000002
【０００３】
で示されるペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類の合成方法に関する。
【０００４】
ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類、より具体的には、そのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、価値ある薬理特性を有する。その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼＩＩ）を阻害することであり、これは、一方で、デカペプチドアンジオテンシンＩのオクタペプチドアンジオテンシンＩＩ（血管収縮物質）への変換を阻止し、、他方で、ブラジキニン（血管拡張物質）の不活性ペプチドへの分解を阻止する。こうした２つの作用が、心臓血管疾患、より具体的には動脈性高血圧および心不全における、ペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００５】
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８号に記載されている。
【０００６】
この化合物の薬理的価値の観点では、妥当な価格の出発物質類から出発して、工業的規模に容易に変換でき、良好な収率と優れた純度で、ペリンドプリルに到る効果的合成方法により、ペリンドプリルを得ることが重要である。
【０００７】
特許明細書ＥＰ０３０８３４１号は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルを、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとカップリングし、続いて、接触水素化により、ヘテロ環のカルボン酸基を脱保護することによる、ペリンドプリルの工業的合成を記載している。
【０００８】
しかし、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エステルは商業的に入手可能ではなく、その製造は、インドール−２−カルボン酸から出発して、数個の合成ステップ（分割ステップを含む）を要する。
【０００９】
出願人は、今回、容易に入手可能な出発物質から出発して、ペリンドプリルを合成する新規方法を開発した。
【００１０】
より具体的には、本発明は、ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類の工業的合成方法に関し、式（ＩＩ）：
【００１１】
【化９】
0004563372.tif 000003
【００１２】
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化１０】
0004563372.tif 000004
【００１４】
（式中、
Ｒ１は、酸官能基のための保護基を示し、Ｒ２は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【００１５】
【化１１】
0004563372.tif 000005
【００１６】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、そのアミン官能基を、環化を行なう前に脱保護し、続いて、脱水し、式（Ｖ）：
【００１７】
【化１２】
0004563372.tif 000006
【００１８】
（式中、
Ｒ１は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物または鉱酸もしくは有機酸とのその付加塩を得て、これを式（ＶＩ）：
【００１９】
【化１３】
0004563372.tif 000007
【００２０】
で示される化合物と、酢酸エチル中で、使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり０．４〜０．６モル量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり１〜１．２モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり０．２５〜１．２モル量のトリエチルアミンの存在下で、２０〜７７℃の温度で反応させ、単離後に、式（ＶＩＩ）：
【００２１】
【化１４】
0004563372.tif 000008
【００２２】
（式中、
Ｒ１は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、これを、例えば、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒の存在下で、１から３０バール、好ましくは、１から１０バールの水素圧の下で水素化し、酸官能基の脱保護後に、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、これを所望により、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のような薬理上許容される塩に変換することを特徴とする。
【００２３】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、いずれにしても制限するものではない。
【００２４】
実施例：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ステップＡ：ベンジル  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
２００ｇの１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジン、５３５ｇのベンジル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−ヨードプロパノアートおよび１．５リットルのアセトニトリルを、還流カラムを備えるリアクターに導入する。１時間還流し、その後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を蒸発除去し、その後、２リットルの水を加え、その後、酢酸を加える。酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で８０％の収率で得る。
【００２５】
ステップＢ：ベンジル  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
前のステップで得る、２００ｇの化合物、１．５リットルのジクロロメタンおよび６０ｇのトリフルオロ酢酸をリアクターに導入する。１時間３０分周囲温度で攪拌し、その後、２リットルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で９０％の収率で得る。
【００２６】
ステップＣ：ベンジル  （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート  パラ−トルエン−スルホナート
リアクター中で、前のステップで得る、２００ｇの化合物、１５１．９ｇのｐ−トルエンスルホン酸および１リットルのトルエンを還流し、生成される水は、共沸蒸留により除去する。水が分離除去されなくなるときに、トルエンを蒸発除去する。ベンジル  （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート  パラ−トルエンスルホなートを、このような方法で９７％の粗収率で得る。
【００２７】
ステップＤ：ベンジル  （２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
前のステップで得る、２００ｇの化合物、４６ｇのトリエチルアミンおよび１リットルの酢酸エチルをリアクターに導入し、続いて、１０分間室温で攪拌し、その後、１０４ｇのＮ−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン、３０ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１００ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを導入する。その後、不均一混合物を、よく攪拌しながら、３０℃で３時間加熱し、その後、０℃に冷却し、ろ過する。その後、ろ液を洗浄し、その後、蒸発乾固して、９５％の収率で予期される生成物を得る。
【００２８】
ステップＥ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
酢酸に溶かす、前のステップで得る、２００ｇの化合物、その後、５ｇのＰｔ／Ｃ１０％を水素化器に導入する。理論量の水素が吸収されるまで、５バールの圧力下で、周囲温度で水素化する。ろ過により触媒を除去し、その後、０〜５℃の温度まで冷却し、ろ過により、生じる固体を収集する。ろ過ケークを洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、そのような方法で、８５％の収率で、９９％のエナンチオマー純度で得る。
【００２９】
ステップＦ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
前のステップで得る化合物（２００ｇ）を、２．８リットルの酢酸エチルに溶かし、その後、４０ｇのｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび０．４リットルの酢酸エチルを加える。その後、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、その後、得られる溶液を、未だ熱いうちにろ過し、１５〜２０℃の温度まで、攪拌しながら冷却する。その後、得られる沈降物をろ過し、酢酸エチルを使用して再度ペーストにし、乾燥し、その後、粉末にし、９５％の収率で、予期される生成物を得る。