(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記活性電極が銀、銅および亜鉛から選ばれる少なくとも一つの導電性金属材料を含有し、前記導電層が有効成分、塩素イオンおよびｐＨの調整機能を有する水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ３〜９に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がカチオン性物質であり、
（ｂ）塩素イオンが、塩酸、有効成分の塩酸塩および塩化物の少なくとも一つから供給され、
（ｃ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、塩基性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【請求項２】
少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記活性電極が少なくとも塩化銀を含む導電性金属材料から選ばれ、前記導電層が有効成分およびｐＨの調整機能を有する水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ３〜９に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がアニオン性物質であり、
（ｂ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、酸性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【請求項３】
少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、非活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記非活性電極がカーボン、白金およびチタンから選ばれる少なくとも一つの導電性材料を含有し、前記導電層が有効成分、電極反応活性物質およびｐＨの調整機能を有する水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ３〜８に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がカチオン性物質であり、
（ｂ）電極反応活性物質がアスコルビン酸、エリソルビン酸、システイン、アセチルシステイン、チオグリコール酸、チオリンゴ酸またはこれらの塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、ピオ亜硫酸塩、亜硝酸塩、ヨウ化物塩またはアルファチオグリセリンから選ばれる少なくとも１種または２種以上の組み合わせであって、
（ｃ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、塩基性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【請求項４】
少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、非活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記非活性電極がカーボン、白金およびチタンから選ばれる少なくとも一つの導電性材料を含有し、前記導電層が有効成分、電極反応活性物質およびｐＨの調整機能を有する水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ４〜９に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がアニオン性物質であり、
（ｂ）電極反応活性物質が鉄（ＩＩＩ）化合物、銅（ＩＩ）化合物および過酸化水素から選ばれる少なくとも１種または２種以上の組み合わせであって、
（ｃ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、酸性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はイオントフォレーシス用組成物及びそれを用いたデバイス構造体、より詳細には、電気的駆動力を利用して、有効成分を生体に対して安全かつ効率的に送達するためのイオントフォレーシス用組成物及びそれを用いたデバイス構造体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イオントフォレーシス(Iontophoresis)は、外的刺激として電気を用いた経皮吸収促進システムである。その原理は、主に通電によって陽極および陰極間に生じた電界中を正にチャージした分子が陽極から出て陰極ヘ、負にチヤージした分子が陰極から出て陽極へ移動する力に基づいて薬物分子の皮膚バリヤー透過を促進するというものである〔ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース(Journa1 of Controlled Release)１８巻、１９９２年、２１３−２２０頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビュー(Advanced Drug Delivery Review)９巻、１９９２年、１１９頁；ファルマシュウティカル・リサーチ(Pharmaceutical Research)３巻、１９８６年、３１８−３２６頁参照〕。
【０００３】
イオントフォレーシスは、荷電した薬物を電気化学的ポテンシャルにより能動的に体内に吸収させる方法であり、例えば正荷電の薬物は陽極側から皮膚に投与される。この場合、電流は角質層内の電気抵抗の小さい汗腺や毛嚢などの付属器官を通って流れるため、薬物は主にこの経路を通り表皮まで運ばれ、その後生きた表皮中を拡散し、真皮あるいは脈管系へ移行すると考えられている。また、荷電しない物質についても、溶媒中のイオンが電場による水の移動によって、物質の移動が起こる。このように、イオントフォレーシスでは受動拡散に加えて、電気反発及び電気浸透が薬物吸収に対して重要な役割を果たしている。
【０００４】
一方、微量で強力な生理活性を示す薬物においては体内動態の制御が重要であることが明らかとなり、薬効を最大限に発揮させかつ副作用を最小限に抑えるための厳密な投薬コントロールに対応できるシステムが要求されるようになってきた。例えば、合成麻薬性鎮痛薬は強い鎮痛作用を有する反面、呼吸抑制作用などの副作用も強く治療領域が狭い薬剤である。また、カルシトニンは骨吸収を抑制することにより骨量の減少を抑制する作用を有し、骨粗鬆症やぺージェット病などの治療に用いられるが、過剰な投与は食欲不振などの副作用の原因となる一方、治療効果をあげるためには繰り返し頻回投与が必要である。ところが、多くの薬剤は胃腸管内で消化液によって分解されたり、消化管壁の分解酵素によって加水分解を受け、吸収が悪いことが知られている。そのためこれらの薬剤の投与方法は経口投与では、副作用の回避及び充分な薬効コントロールを期待できないために、通常注射による投与が行われている。しかしながら、注射剤は患者に与える苦痛は大きく、また自己投与が出来ないことも患者には大きな負担である。特に前記のカルシトニンのような繰り返し連続投与を要求される場合はなおさらである。
【０００５】
製薬分野において、こうした薬剤の投与に対応できる新しい薬物送達システム（ドラッグデリバリーシステム）としてイオントフォレーシスが精力的に研究されている。すなわち、従来は注射剤としてのみ投与可能であった薬物を患者自身が自己投与できる製剤として開発すれば在宅治療への道が開けることになる。また通電時間の精密な制御により、任意の吸収パターンを作り出せ、特に内因性化合物の補充療法においては、生体のサーカディアンリズムを考慮して、より効果的な薬物治療が実現できると考えられる。また、電流値の制御によって、吸収コントロールも可能である。
【０００６】
イオントフォレーシスにおける一般的な形態には、電源装置、電源装置に接続される導電層電極及び電解質リザーバー電極が含まれる。さらに、導電層電極には電極と導電層が含まれ、これを構成する電極材料及び導電層処方が薬剤の有効性に大きく影響を与える。特に、イオントフォレーシスにおける効率的な薬物送達系を設計するためには、その製剤学的アプローチとして処方中の物理化学的因子、特に処方中のイオン強度、競合イオン種、ｐＨ、分子量（サイズ）、濃度、電荷数などが重要である。特に、導電層電極は薬剤の吸収性、薬剤安定性及び投与部位における安全性などを加味して、導電層処方のｐＨはイオントフォレーシスの効果を最大限に発揮するためには重要な因子となる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このような薬剤の吸収性に対するｐＨの影響については、例えば、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビュー(Advanced Drug Delivery Review)１８巻、１９９６年、３７９−３９４頁など、多くの文献類に示されている。通常のイオントフォレーシスの手段として、解離状態（例えば、導電層のｐＨを薬剤のｐＫａがｐＩより１以上）の薬剤比率を増加させることで、電流による薬剤輸送効率を増加させることが記載されている。しかし、処方中のｐＨを調整するための物質の中には、薬物と同じ極性を有するイオン種（競合イオン）が含まれ、実質的には薬物の輸率を大きく低下させることも知られている。
【０００８】
また、特開平９−２３５２３０号公報には、イオントフォレーシス用導電層中のプロスタグランジンＥ１の安定性を改善するために有機酸を加えてｐＨを弱酸性領域にすることが開示されている。しかし、有機酸はプロスタグランジンＥ１と同じ極性の物質であることから、その使用に際して薬物との競合は避けられない。
【０００９】
さらに、特表平９−５０４１９１号公報には、皮膚刺激と皮膚抵抗を減じるためにカソード溜めをｐＨ４未満に、アノード溜めをｐＨ４〜１０に調整することが開示されている。そして、このような目的で使用されるｐＨ調整物質または緩衝化剤として、酸性または塩基性の低分子物質が記載されている。これらのｐＨ調整物質または緩衝化剤も薬物とほぼ同程度またはそれ以下の分子量であり、薬剤と共存することで薬剤の輸率を低下させ、その吸収性を減少させるという問題があった。
【００１０】
一方でイオントフォレーシス用の組成に関する研究も進み、国際公開特許ＷＯ９６／３４５９７号ではアニオン交換樹脂またはカチオン交換樹脂を使用したｐＨ調整方法が開示されている。例えば、カチオン性薬剤を含む溶液のｐＨを調整する物質としてアニオン交換樹脂の水酸化体が、アニオン性薬剤を含む溶液のｐＨを調整する物質として酸性領域を持つカチオン交換樹脂を用いて薬物含有溶液中のｐＨ調整のための前処理をする方法が開示されている。しかし、これらのｐＨ調整の操作は煩雑であり、さらに樹脂に対する薬物吸着など品質保証面においても実用的ではない。
【００１１】
また、カーボン、白金及びチタンなどの非活性電極を使用したイオントフォレーシスにおいて、通電中にアノード側では水素イオン及び酸素ガスが発生し、カソード側では水酸イオン及び水素ガスが発生する。このように非活性電極によって生成される水素イオンや水酸イオンによって、アノード側では通電中に導電層のｐＨが急激に低下し、カソード側では通電中に導電層のｐＨが急激に上昇する。この結果、薬剤輸率の低下を引き起こし、薬物吸収性が極端に低下する。
【００１２】
一方、銀や塩化銀に代表される活性電極を使用したイオントフォレーシスにおいて、通電中は水の電気分解より低い電圧で酸化または還元反応がおこる。通常、アノード側には銀電極が使用され、さらに導電層中には電極との酸化還元反応のために必要なカウンタ一物質（例えば、塩素イオンなど）が含有される。すなわち、通電中にアノード側電極より溶出する金属イオン（例えば、銀イオンなど）は導電層中に含有されるカウンターイオン（例えば、塩化ナトリウム、コレスチラミンなどの４級アンモニウム塩化物塩中の塩素イオンなど）と反応し、不溶性の沈殿物（例えば、塩化銀など）を生成する。これによって、実質的に金属イオンの皮膚への移動が抑制され、非活性電極に比べてプロトンの発生を伴わないことから皮膚に対する安全性も高い。しかし、非活性電極と比較してプロトンの皮膚への移行は少ないが、アノード側では導電層中のプロトン（リザーバーのｐＨに依存したプロトンを含有する）が通電中に皮膚に徐々に移行することで、導電層のｐＨは上昇する。これによって、薬物の解離状態が変化し、特に長時間の通電時には薬物吸収性に影響が生じる。このような通電中に生じるｐＨ変化を抑制するための手段については、未だ解決策が見出されていない。
【００１３】
なお、特開平７−２１３６２８号公報には、薬物の放出性を制御する目的で配合されるフィルム基剤の例としてアミノアクリルメタアクリレートコポリマーが記載されている。しかし、その機能は薬物放出制御に限定されており、薬物の効率的な輸送に関するイオントフォレーシス用の組成については全く開示されていない。
【００１４】
従って本発明の目的は、薬物の輸率を低下させることなく安定した薬物吸収性の保持が可能なイオントフォレーシス用組成物及びデバイス構造体を提供することにある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、薬物の輸率を低下させることがなく、薬物放出性に優れるイオントフォレーシス用ｐＨ調整組成、あるいは製造時における均一性及び分散性、さらには基剤成分に対する影響等について鋭意検討を行ってきた。その結果、イオントフォレーシスを用いた導電層においてｐＨ依存型の溶解特性を示す水膨潤性ポリマーを用いることによって、薬物の輸率を減少することなく、製造時におけるｐＨのバラツキ、均一性及び分散性、さらに通電中におけるｐＨ変動を抑制することにより、長時間にわたる良好な通電性と効率的かつ安定な薬物吸収性が得られ、生体に対して安全に薬剤を送達することができることを見出して、本発明を完成させた。
【００１６】
具体的には、例えば、弱塩基性または弱酸性の水膨潤性ポリマー、例えば、第１、第２または第３アミンのポリアミンからなる水膨潤性ポリマーおよびカルボン酸からなる水膨潤性ポリマーの少なくとも一方を用いることにより、製造性、組成物の諸物性及び安定性が優れ、さらに通電中のｐＨ変動を抑制し、薬物が著しく高い生物学的利用効率で再現性よく経皮的に投与可能となるイオントフォレーシス用組成物及びデバイス構造体が得られる。
すなわち、本発明は、少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分と、導電層のｐＨの調整機能を有する水膨潤性ポリマーとを含むことを特徴とするイオントフォレーシス用組成物である。
本発明はまた、前記イオントフォレーシス用組成物を含むことを特徴とするイオントフォレーシス用導電層である。
本発明はまた、少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分およびｐＨの調整機能を有する水膨潤性ポリマーを含有する導電層と、前記導電層に電流を供給するための電極とを備えたことを特徴とするイオントフォレーシス用デバイス構造体である。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明において、水膨潤性ポリマーは、ｐＨ依存型の溶解特性を示す弱塩基性または弱酸性ポリマーの少なくとも一方であることが好ましい。
弱塩基性メタアクリル酸コポリマーは、例えば、アノード側のｐＨを４〜７に、カソード側のｐＨを６〜９に調整するために使用されるものであることが好ましい。従って、調整するｐＨ付近において、ｐＨ調整剤の添加量に依存したｐＨ変動が小さいことが、製造時のバラツキを最小限にする上で好ましい。
このような弱塩基性ポリマーとしては、第１、第２または第３アミンのポリアミンからなる水膨潤性ポリマーであることが好ましい。
第１、第２または第３アミンのポリアミンからなる水膨潤性ポリマーとしては、例えば、塩基性メタアクリル酸及びメタアクリル酸エステルのコポリマーを挙げることができる。
なお、上記の第１、第２、第３アミンの官能基はｐＨ調整領域を限定するために適宜選択され、特に、ジメチルアミノエチル基が弱酸性〜中性付近においてｐＨを調整する際に好ましい。また、メタアクリル酸エステルとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのエステル基が選択され、これらはｐＨ依存型の溶解特性を付与する。
【００１８】
塩基性メタアクリル酸コポリマーは、弱酸性〜中性付近より低いｐＨでは可溶性であり、それより高いｐＨでは難溶性であることが望ましい。ここで、可溶性とは見かけ上、ポリマーが溶解した状態を示し、難溶性とは分散した状態を示す。
この塩基性メタアクリル酸コポリマーとしては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００、オイドラギッドＥＰＯ、プラストイドＥ３５Ｌなど）を用いることができる。
水膨潤性ポリマーとして塩基性メタアクリル酸コポリマー、特にアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含む場合は、さらに塩酸または少なくとも一つのｐＫａが３〜９の範囲に存在する弱酸性物質のうち少なくとも一方を含有することが好ましく、特にカチオン性の薬剤を用いるときに薬物の輸率に対する影響を最小限にした緩衝組成を得ることができる。すなわち、製造時におけるｐＨのバラツキを抑制でき、さらに塩酸を添加することにより、銀などの活性電極との電極反応のための機能も付与することができる。
【００１９】
この場合、弱酸性物質としては、例えば有機酸類および酸性アミノ酸の中から選ばれる少なくとも一種を用いることが好ましい。有機酸類および酸性アミノ酸の例としては、クエン酸、酢酸、氷酢酸、リン酸二水素一ナトリウム、乳酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、酒石酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、ソルビン酸、メシル酸、ほう酸、グルコン酸、フマル酸、フタル酸、シュウ酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などが挙げられる。また、さらに緩衝剤、アミノ酸類などを適宜添加することによりさらに緩衝性を向上することができる。
【００２０】
一方、酸性メタアクリル酸コポリマーは、弱酸性〜弱塩基性付近より高いｐＨでは可溶性であり、それより低いｐＨでは難溶性であるものが望ましい。この酸性メタアクリル酸コポリマーとしては、メタアクリル酸コポリマーＬおよびメタアクリル酸コポリマーＳのうちの少なくとも一方を用いることができる。この場合、さらに少なくとも一つのｐＫａが３〜１０の範囲に存在する弱塩基性物質を含有することが好ましく、特にアニオン性の薬剤を用いるときに、薬物の輸率に対する影響を最小限にした緩衝組成を得ることができる。すなわち、製造時におけるｐＨのバラツキを抑制でき、さらに塩酸を添加することにより銀などの活性電極との電極反応のための機能も付与することができる。
【００２１】
このような弱塩基性物質としては、例えば、有機酸の塩類または塩基性アミノ酸のうち少なくとも一種を用いることが好ましい。有機酸の塩類または塩基性アミノ酸としては、例えば、クエン酸、酢酸、氷酢酸、リン酸二水素一ナトリウム、乳酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、酒石酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、ソルビン酸メシル酸、ほう酸、グルコン酸、フマル酸、フタル酸、シュウ酸、リンゴ酸などの有機酸の塩類、リン酸一水素二ナトリウム、アルギニン、リジン、ヒスチジンなどが挙げられる。さらに、緩衝剤、アミノ酸類などを適宜添加することにより緩衝性をさらに向上することができる。
【００２２】
本発明のイオントフォレーシス用組成物において、弱酸性ポリマーとしては、カルボン酸からなる水膨潤性ポリマーであることが好ましい。
カルボン酸からなる水膨潤性ポリマーとしては、弱酸性メタアクリル酸コポリマーを好ましい例として挙げることができる。
本発明のイオントフォレーシス用組成物において用いることができる弱酸性のメタアクリル酸及びメタアクリル酸エステルのコポリマーは、例えば、アノード側のｐＨを４〜７に、カソード側のｐＨを６〜９に調整するために使用され、特に、カソード側におけるｐＨ調整に適している。ここで、メタアクリル酸エステルとしては、メチル基、エチル基、プロピル基ブチル基などがエステル基として選択される。このような弱酸性のメタアクリル酸コポリマーとしては、例えばメタアクリル酸コポリマーＬまたはメタアクリル酸コポリマーＳ（オイドラギッドＬ、オイドラギッドＳなど）などがある。これらの弱酸性メタアクリル酸コポリマーは弱酸性〜弱アルカリ性付近より高いｐＨ（例えば、ｐＨ６〜７付近）では可溶性（膨潤性）であり、それより低いｐＨでは難溶性である。特に、この種のポリマーは、ｐＨ調整物質としての使用に加えて、イオントフォレーシス中のｐＨ維持物質としても有効である。例えば、非活性電極を用いた際にカソード側で観察される水酸イオンの発生に伴う導電層の急激なｐＨ上昇などの現象は酸性メタアクリル酸コポリマーを分散状態で添加することにより、通電中においても初期のｐＨに安定的に維持できる。
【００２３】
なお、本発明のイオントフォレーシス用組成物における有効成分がカチオン性物質である場合は、水膨潤性ポリマーとして塩基性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物を用いることが好ましい。一方、有効成分がアニオン性物質である場合は、水膨潤性ポリマーとして酸性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物を用いることが好ましい。
【００２４】
さらに、これらの塩基性または酸性メタアクリル酸コポリマーを組み合わせて使用すると、特に、水膨潤性ポリマーを分散状態で使用することにより、ｐＨ５〜７付近において通電中のｐＨ変動を抑制することができ、より効果的に薬物吸収性を維持することができる。すなわち、活性電極を用いた際にアノード側またはカソード側で観察される通電中における導電層ｐＨの変動や非活性電極を用いた際にアノード側またはカソード側で観察される水素イオンまたは水酸イオンの発生に伴う導電層の急激なｐＨ変化などの現象を回避することができる。
【００２５】
本発明において使用される水膨潤性ポリマーの平均分子量は好ましくは１０００〜１０００００００ダルトンであり、より好ましくは１００００〜１００００００ダルトン、さらに好ましくは１０００００〜１００００００ダルトンである。この種のポリマーは、有効成分の吸収性に影響を及ぼさないように実質的に不動物質であることが望ましい。また、本発明において使用される水膨潤性ポリマーは、イオントフォレーシス通電時において、有効成分である薬剤と同じ極性を示す場合は競合イオン種となるため、これらの物質の平均分子量は有効成分の分子量に対して、好ましくは１〜１０００００倍、より好ましくは２〜５００００倍、さらに好ましくは１００〜ｌ００００倍の平均分子量を有するものであることが望ましい。
【００２６】
ちなみに、一般的な塩基性のｐＨ調整物質として使用される低分子量（分子量約２００以下）の有機酸類またはその塩類、アミン類（例えば、水酸化アンモニウム、アンモニア、トロメタミン、メグルミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、モノイソプロパノールアミンなど）及び塩基性または酸性アミノ酸類は、薬物との競合イオンとなることが多く、本発明の水膨潤性ポリマーのような効率的な吸収は得られない場合が多い。
【００２７】
本発明のイオントフォレーシス用組成物において、水膨潤性ポリマーの含有量は、目的とするｐＨを調整できる量またはｐＨを維持できる量であれば特に限定されないが、組成物の全重量に基づいて、０．００１〜５０．０重量％であることが好ましく、０．０１〜２０．０重量％が特に好ましい。この範囲であれば、導電層の性能（例えば、ゲル物性や薬物放出性等）に影響を与えることがない。さらに、水膨潤性ポリマーを基剤中に添加することにより、基剤のｐＨ調整効果の他に、薬物吸収性改善効果、導電層の物性改善効果（例えば、基剤の保形成、粘弾性、粘着性、安定性等）、薬物の放出制御及び安定性改善効果なども付加的に得ることができる。
【００２８】
本発明のイオントフォレーシス用組成物に含有される使用される有効成分は、薬理活性を有する化合物であれば薬剤の種類及び塩の種類、各薬剤の適応等には特に制限されず、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗腫瘍剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧剤、利尿剤、降圧利尿剤、循環器用剤、抗血小板剤、止血剤、抗高脂血症剤、解熱、鎮痛、消炎剤、抗リウマチ、筋弛緩剤、鎮咳去たん剤、抗潰瘍剤、鎮静剤、抗てんかん剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生阻害剤、局所麻酔剤などが用いられる。本発明においては、これらの有効成分の塩酸塩を用いることが特に好ましい。
これらの有効成分の種類及び数には特に限定されず、薬理効果を増強するために異なる有効成分を各電極構造体に含有することもできる。さらに、少なくとも１種以上の同一有効成分を２つの電極構造体に含有させることは特に好ましい。
【００２９】
抗生物質としては、例えば、硫酸ゲンタンマイシン、リピドマイシン、硫酸シソマイシン、塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、セファロチンナトリウム、塩酸セフォチアム、セファゾリンナトリウム、チエナマイシン、スルファゼシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、リファンピシン、塩酸バンコマイシン、オフロキサシン、硫酸セフォセリスなどが用いられる。
抗真菌剤としては、例えば、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、２−［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（２、４−ジフルオロフェニル−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３（２Ｈ、４Ｈ）−１、２、４−トリアゾロンなどが用いられる。
【００３０】
抗腫瘍剤としては、例えば、塩酸ブレオマイシン、テガフール、アクチノマシンＤ、マイトマシンＣ、アドリアマイシン、フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、シタラビン、プロカルバジン、塩酸ドキソルビシン、メトトレキサート、クエン酸タモキシフェンなどが用いられる。
強心剤としては、例えば、トランスバイオキソカンファー、テオフィロール、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ユビデカレノンなどが用いられる。
【００３１】
不整脈治療剤としては、例えば、塩酸プロプラノール、塩酸オキシプレノール、塩酸プロカインアミド、リドカイン、フェニトイン、酒石酸メトプロロール、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼムなどが用いられる。
血管拡張剤としては、例えば、塩酸オキシフェドリン、塩酸トラゾリン、硫酸パメタン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル、塩酸パパベリンなどが用いられる。
降圧剤としては、例えば、塩酸ヒドララジン、ブドララジン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸カルテオロール、塩酸クロニジン、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、塩酸デラプリル、塩酸マニジピン、ピナシジル、ミノキシジル、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンなどが用いられる。
【００３２】
利尿剤としては、例えばアセタゾラミド、メタゾラミド、クロロチアジド、フロセミド、トリアムテレン、アミロリド、アミノメトロジンなどが用いられる。
降圧利尿剤としては、例えばペントリニウム、へキサメトニウムブロミドなどが用いられる。
循環器用剤としては、例えば、アルプロスタジル、リマプロスト、オザグレルナトリウム、硫酸クロピドグレル、ベラプロスト、シプロステン、アイロプロスト、アタプロスト、クリンプロスト、イコサペント酸エチル、塩酸エチレフリン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、パミコグレル、トラニラスト、プロブコール、カンデサルタンシレキセチル、クエン酸ナトリウム、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ニフェジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、トラニラストなどが用いられる。
【００３３】
抗血小板剤としては、例えば、チクロピジン、サチグレル、リマプロスト・アルファデクス、クリンプロスト、硫酸クロピドグレル、シブラフィバン、エプチバチド、塩酸チロフィバン、塩酸サルポグレラート、塩酸ゼミロフィバン、酢酸オルボフィバン、イスボグレル、シロスタゾール、アスピリン、アブキシマブ、GpIIb/IIIa拮抗剤（例えば、（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸の二塩酸塩など）などが用いられる。
止血剤としては、エピネフリン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、トラネキサム酸などが用いられる。
抗高脂血症剤としては、例えばプラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチン、アトルバスタチンなどが用いられる。
【００３４】
解熱、鎮痛、消炎剤としては、例えば、ケトプロフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、スルピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェルビナク、ザルトプロフェン、ピロキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレキシコブ、チアラミド、エモルファゾン、ププレノルフィン、臭化水素酸エプタゾシン、ペンタゾシン、酒石酸ブトルファノール、塩酸トラマゾール、ケトロラク、塩酸メペリジン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ハイドロモルヒネ、クエン酸フェンタニル、塩酸フェンタニル、フェンタニル、スフェンタニル、モフェゾラクなどが用いられる。
【００３５】
抗リウマチ剤としては、例えば、塩酸メトトレキサート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ブシラミン、Ｄ−ペニシラミン、アクタリット、ロベンザリット、ミゾリビン、サラゾスルファピリジン、タクロリムス水和物、リン酸デキサメタゾン、リン酸ベタネタゾン、コハク酸プレドニゾロンナトリウムなどが用いられる。
筋弛緩剤としては、例えば、メタンスルホン酸プリジノール、塩化ツボクラリン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、ダントロレンナトリウム、バクロフェン、塩酸ランペリゾンなどが用いられる。
【００３６】
鎮咳去たん剤としては、例えば、塩酸エフェドリン、リン酸コデイン、塩酸ピコペリダミン、アンプロキソール、塩酸ブロムヘキシン、硫酸サルブタモール、塩酸ツロブテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸アゼラスチン、フマル酸ケトチフェン、ピコペリダミンなどが用いられる。
抗潰瘍剤としては、例えば、オルノプロスチル、シメチジン、ファモチジン、塩酸ラニチジン、メトクロプラミド、オメプラゾール、ランソプラゾールなどが用いられる。
【００３７】
鎮静剤としては、例えば塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、エナント酸フルフェナジンなどが用いられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトインナトリウム、エトサクシミドなどが用いられる。
抗うつ剤としては、例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸マプロチリン、硫酸フェネルジンなどが用いられる。
【００３８】
抗アレルギー剤としては、例えば塩酸ジフェニルヒドラミン、塩酸トリペレナミン、塩酸クレミゾール、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、フマル酸ケトチフェン、エピナスチン、タクロリムス水和物などが用いられる。
糖尿病治療剤としては、例えばグリミジンナトリウム、グリピザイド、メトフォルミン、トルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクロミド、アセトヘキサミド、ミダグリゾール、グリメピリド、セナグリニド、レパグリニド、塩酸ピオグリタゾンなどが用いられる。
【００３９】
抗結核剤としては、例えば硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、イソニアジド、塩酸エタンブトール、ピラジナミドなどが用いられる。
ホルモン剤としては、例えばβ−エストラジオール、エナント酸テストステロン、コハク酸プレドニゾロン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、メチマゾールなどが用いられる。
麻薬拮抗剤としては、例えば酒石酸レバロルファン、塩酸ナロルフィン、プロタミン、ナロキソンなどが用いられる。
骨吸収抑制剤としては、例えば（硫黄含有アルキル）アミノメチレンビスフォスフォン酸、ラロキシフェン、アレンドロ酸ナトリウム、インカドロン酸二ナトリウム、チボロン、シマドロネート、リセドロネート、クロドロネート酸二ナトリウム、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、アルファカルシトリオール、ダイドロネルナトリウム、イプリフラボン、ミノドロン酸などが用いられる。
【００４０】
血管新生阻害剤としては、例えば血管新生抑制ステロイド〔サイエンス(Science)第２２１巻、７１９頁（１９８３年）参照〕、フマギロール誘導体〔例えば、モノクロロアセチルカルバモイルフマギロール、ジクロロアセチルカルバモイルフマギロール等（ヨーロッパ特許出願第３５７０６１号公報、同３５９０３６号公報、同３８６６６７号公報、同４１５２９４号公報参照）〕などが用いられる。
局所麻酔剤としては、例えば、塩酸リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ベンゾカイン、塩酸エチドカイン、塩酸プリロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸コカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸オルソカイン、塩酸オキセサゼイン、塩酸メピバカインなどが用いられる。
【００４１】
その他の有効成分としては、ペプチド、タンパク及び核酸、オリゴ糖類などの薬理活性を有する化合物が挙げられる。本明細書において、アミノ酸、ペプチド等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢコミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチャー(Commission on Biochemical Nomenclature)による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に光学異性体があり得る場合、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【００４２】
ペプチドとしては、次のようなペプチドが用いられる。
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有する誘導体、例えば下式(I)：
(Pyr)Glu‐R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5  (I)
〔式中、R1はHis、Tyr、Trpまたはp-NH2-Phe、R2はTyrまたはPhe、R3はGlyまたはD型のアミノ酸残基、R4はLeu、IleまたはNle、R5はGly-NH-R6(R6はHまたは水酸基を有していてもよい低級アルキル基)またはNH-R6(R6は前記と同意義)を示す〕で表されるポリペプチドまたはそれらの塩〔米国特許第３８５３８３７号、同第４００８２０９号、同第３９７２８５９号、英国特許第１４２３０８３号、プロシーデイングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス(Proceedings of the National Academy of Science)第７８巻、６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参照〕。
【００４３】
ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば下式(II)：
N-α-t-ブトキシカルボニル-O-ベンジル-Ser-Trp-Ser-Tyr-X1-Leu-Arg-Pro-GlyNH2  (II)
〔式中、X1はD-SerまたはD-Trpを示す〕で表されるポリペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４０８６２１９号、同第４１２４５７７号、同第４２５３９９７号、同第４３１７８１５号参照）。
インスリン；ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、例えば下式(III)：
【００４４】
【化１】
0004414517.tif 000002
【００４５】
〔式中、YはD-Ala、D-SerまたはD-Va1、ZはAsnまたはAlaを示す〕で表されるポリペブチドまたはそれらの塩（米国特許第４０８７３９０号、同第４０９３５７４号、同第４１００１１７号、同第４２５３９９８号参照）。
副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)；メラノサイト刺激ホルモン(ＭＳＨ)；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＴＲＨ)、その誘導体、例えば下式(IV)：
【００４６】
【化２】
0004414517.tif 000003
【００４７】
〔式中、Xaは４、５または６員複素環基を、Yaはイミダゾール−４−イルまたは４−ヒドロキシフェニルを、ZaはCH2またはSを、R1a、R2aは同一または異なった水素もしくは低級アルキル基を、R3aは水素または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す〕で表される化合物またはそれらの塩（特開昭５０−１２１２７３号、特開昭５２−１１６４６５号公報参照）。
【００４８】
副甲状腺ホルモン(PTH)、その誘導体、例えば下式(V)：
R1'-Val-Ser-Glu-Leu-R2'-His-Asn-R3'-R4'-R5'-His-Leu-Asn-Ser-R6'-R7'-
Arg-R8'-Glu-R9'-Leu-R10'-R11'-R12'-Leu-Gln-Asp-Va1-His-Asn-R13'    (V)
〔式中、R1'はSerまたはAib、R2'はMetまたは天然型の脂溶性アミノ酸、R3'はLeu、Ser、Lysまたは芳香族アミノ酸、R4'はGlyまたはD-アミノ酸、R5'はLysまたはLeu、R6'はMetまたは天然型の脂溶性アミノ酸、R7'はGluまたは塩基性アミノ酸、R8'はValまたは塩基性アミノ酸、R9'はTrpまたは2-(1、3-ジチオラン-2-イル)Trp、R10'はArgまたはHis、R11'はLysまたはHis、R12'はLys、GlnまたはLeu、R13'はPheまたはPhe-NH2を示す〕で表されるペプチドまたはそれらの塩（特開平５−３２６９６号、同第４−２４７０３４号、ヨーロッパ特許公開第５１０６６２号、同第４７７８８５号、同第５３９４９１号公報参照）、ヒト型PTHのＮ末端（１→３４位）のペブチドフラグメント（以下、hPTH（１→３４）と略す）など〔G.W.Tregearら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、９３、１３４９−１３５３（１９７３）参照〕；バソプレシン、バソプレシン誘導体{デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌、第５４巻第５号第６７６〜６９１頁（１９７８）〕参照｝。
【００４９】
オキシトシン；カルシトニン、カルシトニンと同様な作用を有する誘導体、例えば下式(VI)：
【００５０】
【化３】
0004414517.tif 000004
【００５１】
〔式中、Xbは２−アミノスベリン酸〕で表される化合物またはそれらの塩〔エンドクリノロジー(Endocrinology)１９９２、１３１／６（２８８５−２８９０）参照〕；グルカゴン；ガストリン；セクレチン；コレシストキニン；アンジオテンシン。
エンケファリン、エンケファリン誘導体、例えば下式(VII)：
【００５２】
【化４】
0004414517.tif 000005
【００５３】
〔式中、R1cとR3cは水素または炭素数１から６のアルキル基、R2cは水素またはD-α-アミノ酸、R4cは水素または炭素数１から８の置換されていてもよい脂肪族アシル基を示す〕で表されるペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４２７７３９４号、ヨーロッパ特許出願公開第３１５６７号公報参照）等のオリゴペプチドおよびエンドルフィン。
【００５４】
キョウトルフィン；インターロイキン(IからXI)；タフトシン；サイモポイエチン；胸腺液性因子（ＴＨＦ）；血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体、例えば式(VIII)：
PGlu-Xd-Lys-Ser-Gln-Yd-Zd-Ser-Asn-OH  (VIII)
〔式中、XdはL-またはD-Ala、Yd及びZdは各々Glyまたは炭素数３から９のD-アミノ酸を示す〕で表されるペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４２２９４３８号参照）；およびその他の胸腺ホルモン〔サイモシンα１およびβ４、サイミックファクターＸ等、医学のあゆみ、第１２５巻、第１０号、８３５−８４３頁（１９８３年）参照〕。
モチリン；デイノルフィン；ボムベシン；ニュウロテンシン；セルレイン；ブラディキニン；ウロキナーゼ；サブスタンスＰ；ポリミキシンＢ；コリスチン；グラミシジン；バシトラシン；タンパク合成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号参照）；胃酸分泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）；バソアクティブ・インティスティナル・ポリペプチド〔vasoactive intestinal po1ypeptide（ＶｌＰ）〕；プレートレット−ディライブド・グロース・ファクター〔platelet-derived growth factor（ＰＤＧＦ）〕；成長ホルモン分泌因子（ＧＲＦ、ソマトクリニン）などが用いられる。
【００５５】
これらの生理活性ペプチドはヒト型でも他の動物、たとえばウシ、ブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のものでもよく、さらにはヒトとそれら動物由来のもののキメラ体でもよい。さらに一部構造を変化させた活性誘導体でもよい。例えば、ブタ由来のインスリンや、カルシトニンではブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のものあるいはヒトとサケのキメラ体であって、下式(IX)：
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-
Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro  (IX)
で表されるペプチド〔エンドクリノロジー(Endocrino1ogy)１９９２、１３１／６（２８８５−２８９０）参照〕などが用いられる。
【００５６】
有効成分の含有量は、有効成分の種類や活性に依存し、本発明のイオントフォレーシス用組成物の重量やその他の成分等との関係によって適宜選択される。
本発明のイオントフォレーシス用組成物は、このように構成することにより、薬物の輸率を低下させることなく、安定した薬物吸収性の保持が可能なイオントフォレーシス用デバイス構造体を得ることができる。
【００５７】
以下に、必要に応じて図面を参照しつつ本発明を詳細に説明する。図１は、本発明に係るデバイス構造体の一例を示す断面図である。図１に示すように、デバイス構造体１００は電極１０１と導電層１０２とを備える。導電層１０２は、有効成分Ｄおよび弱塩基性の水膨潤性メタアクリル酸コポリマーＰ１または／及び弱酸性の水膨潤性メタアクリル酸コポリマーＰ２を含有する。ここで、Ｐ１またはＰ２は、膨潤状態（見かけ上は溶解状態）または分散状態で存在する。電極１０１および導電層１０２はバッキング１０３のくぼみ部に配置され、電極１０１にはバッキング１０３を貫通して電極端子１０４が接続される。バッキング１０３の周縁部には粘着層１０５が設けられており、デバイス使用時に取り外されるライナー１０６がバッキング１０３のくぼみ部を覆うように配置されている。
【００５８】
さらに、本発明のイオントフォレーシス用組成物に含まれる水膨潤性ポリマーは、イオントフォレーシス用構造体中のｐＨ維持物質としても有効である。例えば、非活性電極を用いた際にアノード側で観察される水素イオンの発生に伴う導電層の急激なｐＨ低下などの現象は、塩基性メタアクリル酸コポリマーを分散状態で添加することによって、通電中においても初期のｐＨに安定的に維持できる。
【００５９】
本発明のイオントフォレーシス用組成物には、さらに界面活性剤を添加することができ、水膨潤性ポリマーによって調整できるｐＨ範囲を拡大することができる。そのような界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステルなどの非イオン性界面活性剤を用いることができる。これらは、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明のイオントフォレーシス用組成物に界面活性剤を添加する場合、界面活性剤の含有量は、イオントフォレーシス用組成物の全重量に対して、０．０００１〜２０．０重量％とすることが好ましい。
また、本発明のイオントフォレーシス用組成物には、さらに、上記塩基性または酸性メタアクリル酸コポリマーの溶解性を上昇する物質を適宜添加することもできる。
【００６０】
本発明のイオントフォレーシス用導電層は、本発明のイオントフォレーシス用組成物を含む。
本発明における導電層は、本発明のイオントフォレーシス用組成物の他、ゲル、溶液型等を含むものであることが好ましい。
ゲルとしては特に限定されないが、好ましくは親水性の導電ゲルが用いられ、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレンマレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミドアクリル酸ナトリウム共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド架橋体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリピニルピロリドン、ポリアクリルアミド等の合成高分子類、寒天、デンプン、マンナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ジェランガム、タマリンドガム、カードラン、ペクチン、アガロース、ファーセレラン、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、タラガム、カラヤガム、アラビアゴム、デキストラン、セルロース及びその誘導体類等のポリサッカライド類、ゼラチン等が挙げられる。これらは１種類を単独で用いても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。これらのゲルと本発明のイオントフォレーシス用組成物中のメタアクリル酸コポリマーを組み合わせることにより、生体表面（例えば、皮膚など）に対する粘着力も増強され、イオントフォレーシスにおける導電性と関連する密着性などの諸物性も改善される。
【００６１】
さらに、本発明の導電層は、その性能に影響がない範囲で、適宜、電解質、ｐＨ調整剤、緩衝剤、皮膚保護剤、刺激緩和剤、安定化剤、増粘剤、湿潤剤、界面活性剤、可溶化剤、溶解補助剤、保湿剤、吸収促進剤、粘着剤、粘着付与剤、防腐剤などを含有することができる。
なお、本発明のイオントフォレーシス用導電層における本発明のイオントフォレーシス用組成物（水膨潤性ポリマー、有機酸等）の含有量は、導電層の全重量に基づいて、０．００１〜５０．０重量％とすることが好ましい。
【００６２】
次に、本発明のイオントフォレーシス用デバイス構造体について説明する。
本発明のイオントフォレーシス用デバイス構造体は、前記した本発明のイオントフォレーシス用組成物を含むイオントフォレーシス用導電層と、前記導電層に電流を供給するための電極とを備えることを特徴とする。
本発明のイオントフォレーシス用デバイス構造体は（１）有効成分を分散したマトリックス型構造（図１の形態）、（２）マトリックス型構造において導電層と皮膚の間に親水性導電層を保持するための半透膜、物質の移動を制御するための選択的透過膜、薬物透過速度を調整するための制御膜等を設けたリザーバー型構造体、（３）皮膚接触面に高濃度の有効成分を適用できるように薬剤保持層を使用時に備える積層型構造（積層型構造は、有効成分が化学的に不安定であったり、微量で強力な薬理効果を発揮する薬剤または高価な薬剤である際には特に有用であり、有効成分を含有する保持手段を使用直前に親水性導電層と当接して使用される）など、デバイスの構造及び有効成分の分布状態には特に限定されない。さらに、該デバイス構造体を構成しパッチを補強する方法、すなわち、バッキングの組成、または電極を含めたバッキングの構造等には特に限定されるものではない。
【００６３】
また、本発明における電極は、通常イオントフォレーシスにおいて使用できる導電性の電極材料であれば特に限定されない。このような導電材料としては、例えば、活性電極材料としては銀、塩化銀、アルミニウム、亜鉛、銅、鉄等が挙げられ、非活性電極材料としてはカーボン、白金、チタン、ステンレス等が挙げられる。中でも、活性電極材料としての銀または銀・塩化銀は抵抗値等の電気特性もよく、ペースト材料を用いて製造すれば安価で製造性も高い。また、非活性電極材料としてはカーボン等の材料を用いることで安価に製造できる。さらに、これらを組み合わせて使用することもできる。一方、ペースト材料はデバイス構造体を構成するバッキング用フィルム等に印刷され、そのような印刷方法としては、例えばスクリーン印刷などが挙げられる。また、印刷される電極形状等は、例えばシート状、メッシュ状、多層印刷、カーボンなどの不活性電極上に活性電極を印刷した多層印刷などがあり、またはこれらは種々の形にパターン印刷することもできる。
【００６４】
非活性電極をデバイス構造体に使用する際には、水の電気分解より低い電圧で酸化または還元される電極反応物質を添加することでガスの発生が抑制できる。そのような電極反応物質としては、アノード側ではアスコルビン酸、エリソルビン酸、システイン、アセチルシステイン、チオグリコール酸、チオリンゴ酸またはこれらの塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、ピオ亜硫酸塩、亜硝酸塩、ヨウ化物塩またはアルファチオグリセリンから選択された少なくとも１種または２種以上の組み合わせ、カソード側では塩化第二鉄などの鉄（ＩＩＩ）化合物、硫酸銅などの銅（ＩＩ）化合物または過酸化水素から選択された少なくとも１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。しかし、これらの電極反応物質における反応ではアノード側では水素イオンが発生し、カソード側では水酸イオンが発生するため、これらの物質と本発明における組成を使用することでｐＨ変動を抑制した安定なデバイスが構築できる。
【００６５】
本発明のイオントフォレーシス構造体において、アノード側における導電層のｐＨは、薬剤の解離状態、薬剤の安定性及び皮膚刺激などを考慮して、好ましくは３〜９に調整され、より好ましくはｐＨ３〜８、さらに好ましくはｐＨ４〜７に調整される。また、カソード側でも同様に、導電層のｐＨに依存して存在する水酸化イオンによる通電中の皮膚刺激性や薬剤の解離状態を考慮して、導電層ｐＨは好ましくは３〜９に調整され、より好ましくはｐＨ４〜９、さらに好ましくはｐＨ６〜９に調整される。
【００６６】
すなわち、本発明における導電層を含むデバイス構造体としては、以下の形態が挙げられる。
（１）少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記活性電極が銀、銅および亜鉛から選ばれる少なくとも一つの導電性金属材料を含有し、前記導電層が有効成分、塩素イオンおよび水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ３〜９に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がカチオン性物質であり、
（ｂ）塩素イオンが、塩酸、有効成分の塩酸塩および塩化物の少なくとも一つから供給され、
（ｃ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、塩基性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【００６７】
（２）少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記活性電極が少なくとも塩化銀を含む導電性金属材料から選ばれ、前記導電層が有効成分および水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ３〜９に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がアニオン性物質であり、
（ｂ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、酸性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【００６８】
（３）少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、非活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記非活性電極がカーボン、白金およびチタンから選ばれる少なくとも一つの導電性材料を含有し、前記導電層が有効成分、電極反応活性物質および水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ３〜８に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がカチオン性物質であり、
（ｂ）電極反応活性物質がアスコルビン酸、エリソルビン酸、システイン、アセチルシステイン、チオグリコール酸、チオリンゴ酸またはこれらの塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、ピオ亜硫酸塩、亜硝酸塩、ヨウ化物塩またはアルファチオグリセリンから選ばれる少なくとも１種または２種以上の組み合わせであって、
（ｃ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、塩基性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【００６９】
（４）少なくとも１種類の部分的にイオン化される有効成分を皮膚または粘膜から体内に投与するイオントフォレーシス用デバイス構造体であって、非活性電極と有効成分を含有する導電層とを備え、前記非活性電極がカーボン、白金およびチタンから選ばれる少なくとも一つの導電性材料を含有し、前記導電層が有効成分、電極反応活性物質および水膨潤性メタアクリル酸コポリマーを含有するｐＨ４〜９に調整された組成を有し、
（ａ）有効成分がアニオン性物質であり、
（ｂ）電極反応活性物質が塩化第三鉄などの鉄（ＩＩＩ）化合物、硫酸銅などの銅（ＩＩ）化合物および過酸化水素から選ばれる少なくとも１種または２種以上の組み合わせであって、
（ｃ）水膨潤性メタアクリル酸コポリマーが、酸性メタアクリル酸コポリマーまたは塩基性メタアクリル酸コポリマーと酸性メタアクリル酸コポリマーの混合物であるイオントフォレーシス用デバイス構造体。
【００７０】
これらのデバイス構造体を用いて通電する際には、通常、薬剤を含有しない導電層からなる対照電極構造体が用いられる。但し、別の形態としては両極に薬剤を含有し、すなわち、本発明のデバイス構造体を２つ使用し、通電中の極性を切り換えながら通電する方法もある。さらに、本デバイス構造体を複数使用した多極出力方法などもある。本デバイス構造体の電極または対照電極構造体の電極に接続される電源装置より出力される電圧または電流は、通常、定電流または定電圧で制御されるが、薬剤吸収をコントロールするためには定電流制御が好ましい。ここで示す電流とは薬剤の吸収に関連する透過電流を意味する。電源装置から出力される電流は直流、パルス直流またはパルス脱分極直流が用いられる。電源としては、連続直流電圧またはパルス直流電圧を印加し得るものがよいが、より好ましくはパルス直流電圧を印加し得るものが用いられる。また、これらの組み合わせであってもよく、さらに通電と非通電を任意に設定した間欠通電であってもよい。方形型または矩形型パルス直流電圧を印加し得る電源が特に好ましい。パルス直流電圧の周波数は、好ましくは０．１から２００ｋＨｚ、より好ましくは１から１００ｋＨｚ、特に好ましくは５から８０ｋＨｚの範囲より適宜選択される。パルス直流電圧のオン／オフ（ｏｎ／ｏｆｆの比は、１／１００から２０／１、好ましくは１／５０から１５／１、より好ましくは１／３０から１０／１の範囲より適宜選択される。印加される平均電流密度は、特に限定はされないが０．５ｍＡ／ｃｍ２以下、好ましくは０．１ｍＡ／ｃｍ２以下、より好ましくは０．０５ｍＡ／ｃｍ２以下である。または、通電中に電流値を適宜変化することで薬物透過速度を制御することもできる。
なお、本発明のイオントフォレーシス用デバイス構造体は一般的には皮膚に適用されるものであるが、粘膜に適用することも可能である。
【００７１】
【実施例】
以下、本発明の実施例、比較例をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下において、「含量」は、特に断らない限り「重量％」を意味するものとする。
【００７２】
（実験例１：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥをｐＨ調整剤として使用した際の調製例）
実験例１は、水膨潤性ポリマーとして塩基性のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥをｐＨ調整剤として使用した際の処方例を示す。本実験例では処方中のｐＨは４．５〜６．５付近に調整した。ここで、活性電極との反応物質としての塩素イオンを添加するために塩酸を加えた。
【００７３】
（実施例１）
成分                                        含量（％）
クエン酸フェンタニール                      １．００
カンテン                                    １．００
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ    ５．６０
塩酸                                        ０．５５
パラオキシ安息香酸メチル                    ０．２０
注射用蒸留水                                    適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量                                    １００．００
クエン酸フェンタニール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び塩酸を注射用蒸留水に加え、溶解するまで攪拌した。さらに、カンテン及びパラオキシ安息香酸メチルを加えて攪拌した後、約９０℃に加温して溶解した。約６０℃付近まで冷却した後、ポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴと略す）製電極カップに約０．８ｇ充填した。作成した製剤のｐＨは４．９であった。
【００７４】
（比較例１）
成分                                        含量（％）
クエン酸フェンタニール                      １．００
カンテン                                    １．００
塩酸                                        ０．５５
パラオキシ安息香酸メチル                    ０．２０
注射用蒸留水                                    適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量                                    １００．００
クエン酸フェンタニール、塩酸を注射用蒸留水に加え攪拌した。さらに、カンテン及びパラオキシ安息香酸メチルを加えて攪拌した後、約９０℃に加温して溶解した。約６０℃付近まで冷却した後、ＰＥＴ製電極カップに約０．８ｇ充填した。作成した製剤はゲル化せず、ｐＨは１以下であった。
【００７５】
（比較例２）
成分                                        含量（％）
クエン酸フェンタニール                      １．００
カンテン                                    １．００
メグルミン                                  ３．６０
塩酸                                        ０．５５
パラオキシ安息香酸メチル                    ０．２０
注射用蒸留水                                    適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量                                    １００．００
クエン酸フェンタニール、メグルミン及び塩酸を注射用蒸留水に加え攪拌した。さらに、カンテン及びパラオキシ安息香酸メチルを加えて攪拌した後、約９０℃に加温して溶解した。約６０℃付近まで冷却した後、ＰＥＴ製電極カップに約０．８ｇ充填した。作成した製剤のｐＨは４．８であった。
【００７６】
（実験例２：クエン酸フェンタニールのイオントフォレーシス放出試験に及ぼすアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの影響）
次に、上記調整した製剤（実施例１及び比較例２）を用いて、イオントフォレーシスにおける放出試験を行った。放出試験は横型セルを用い、３重量％アガロースゲル（３ｍｍ）を放出制御層として使用した。実験は室温で行い、通電１時間後にレセプター相中に移行した薬剤量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。通電は短絡スイッチによるパルス脱分極直流通電（周波数５０ｋＨｚ、デューティー５０％）を用い、定電流０．２ｃｍ２、総通電時間１時間で行った。図２は、イオントフォレーシスによるクエン酸フェンタニールの放出試験の結果を示すグラフである。図２から明らかなように、イオントフォレーシスによるフェンタニールの放出量は比較例２より実施例１が高く、ｐＨ調整物質としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは有効であった。
【００７７】
（実験例３：活性電極を用いた本発明のデバイス構造体におけるラット吸収試験）
実験例３は、本発明の活性電極を用いたデバイス構造体の例として、実施例２の処方の吸収性評価を行った。電極はカップ状に成形加工した容器（ＰＥＴ製、内径３０ｍｍ、有効面積７．０７ｃｍ２）に銀箔電極（内径１８ｍｍ）を装着し、実施例に示す処方のゲル１．３ｇを充填した。また、親水性多孔膜（日本ミリポア社製、デュラポア、９．６２ｃｍ２）を吸収調節膜として備えた。ラット吸収実験はＳＤ雄性（体重約２５０ｇ）の背部皮膚をバリカン及びシェーバーで剃毛処理して使用した。ラット背部皮膚に前記電極デバイス構造体を２枚貼付し、通電は短絡スイッチによるパルス脱分極直流通電（周波数５０ｋＨｚ、デューティー５０％）を用い、定電流０．０５ｍＡ／ｃｍ２、極性反転時間３０分、総通電時間５時間で通電した。経時的に血液を採取し、血清中の薬剤濃度をＨＰＬＣ法で測定した。その結果、血清中薬物濃度は長時間に渡って高い吸収性を示すことが確認された（通電２〜５時間の血清中薬物濃度：約２０００ｎｇ／ｍｌ）。
【００７８】
（実施例２）
成分                                        含量（％）
ＴＡＫ−０２４                              ２．９
アガロース                                  １．０
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ    １．２
プロリン                                  １０．０
注射用蒸留水                                  適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量                                    １００．０
ＴＡＫ−０２４、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを注射用蒸留水に加え、攪拌し溶解した。さらに、プロリン及びアガロースを加えて攪拌した後、約９０℃に加温した。約６０℃付近まで冷却した後、ＰＥＴ製電極カップに約１．３ｇ充填した。作成した製剤のｐＨは４．５であった。以下に、ここで用いたＴＡＫ−０２４の化学式を示す。
【００７９】
【化５】
0004414517.tif 000006
【００８０】
（実験例４：非活性電極を用いた本発明のデバイス構造体におけるｐＨ変化及び皮膚刺激性の検討）
実験例４は、本発明の非活性電極を用いたデバイス構造体の例として、実施例３及び比較例３の処方のインビボにおける製剤ｐＨ変化について検討を行った。ＳＤラット（雄性、体重約２５０−３００ｇ）の腹部皮膚をバリカン及びシェーバーで剃毛処理した後，７０％エタノール水溶液を含む脱脂綿を用いて脱脂消毒して使用した。電極はカップ状に成形加工した容器（ＰＥＴ製、内径２５ｍｍ、有効面積４．９ｃｍ２）にカーボン電極（内径１８ｍｍ）を装着し、実施例に示す処方のゲル０．７ｇを充填し、電極構造体を作成した。塩化ナトリウム３重量％を含むカンテンゲルをリファレンス電極として通電を開始した。通電は短絡スイッチによるパルス脱分極直流通電（周波数５０ｋＨｚ、デューティー５０％）を用い、定電流０．１ｍＡ／ｃｍ２、総通電時間４時間で行った。実験終了後、製剤ｐＨ及び皮膚刺激の観察を行った。
【００８１】
（実施例３）
成分                                        含量（％）
塩酸リドカイン                              ２．０
カンテン                                    １．０
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２．０
パラオキシ安息香酸メチル                    ０．２
アスコルビン酸                              １．７
注射用蒸留水                                  適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量                                    １００．０
塩酸リドカイン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及びアスコルビン酸を注射用蒸留水に加え、攪拌し溶解した。さらに、カンテン及びパラオキシ安息香酸メチルを加えて攪拌した後、約９０℃に加温した。約６０℃付近まで冷却した後、ＰＥＴ製電極カップに約０．７ｇ充慎した。作成した製剤のｐＨは６．８であった。
【００８２】
（比較例３）
成分                                        含量（％）
塩酸リドカイン                              ２．０
カンテン                                    １．０
パラオキシ安息香酸メチル                    ０．２
注射用蒸留水                                  適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量                                    １００．０
塩酸リドカイン、カンテン及びパラオキシ安息香酸メチルを注射用蒸留水に加えて攪拌した後、約９０℃に加温し溶解した。約６０℃付近まで冷却した後、ＰＥＴ製電極カップに約０．７ｇ充填した。作成した製剤のｐＨは５．３であった。
【００８３】
その結果、通電終了後の実施例３におけるｐＨは６．６、比較例３のｐＨは０．８であった。比較例３では通電中の水素イオン発生に伴い製剤ｐＨの急激な低下現象が観察されたが、実施例３ではアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの添加によってｐＨ維持効果が確認された。また、実施例３においては減極剤としてアスコルビン酸を添加しているため、通電中の酸素ガスの発生も認められなかった。さらに、比較例３では皮膚表面に水疱が認められ強い皮膚刺激が観察されたが、実施例３ではほとんど皮膚刺激は認められなかった。
【００８４】
（実験例５：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと弱酸性物質をｐＨ調整剤として使用した際のｐＨ変化）
実験例５はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと塩酸または弱酸性物質をｐＨ調整剤として使用した際のｐＨ変化について検討した。このような例として、薬物を水溶液中に溶解した時のｐＨが酸性側に低下する場合（特に、塩酸塩の薬物に多い）や活性電極との反応のために添加する塩酸によってｐＨが低下する場合などにおいてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いて処方ｐＨを調整する際には、ｐＨ調整剤の微量の添加量の誤差によって処方のｐＨは変動する。このような製造時や保存時のバラツキを抑制するために緩衝性物質が処方中にさらに添加される。
【００８５】
図３は、塩基性メタアクリル酸コポリマー及び弱酸性物質を用いたｐＨ調整例を示すグラフである。例えば、図３に示すように、最終的に調整するｐＨをＡ〜Ｂに設定した場合、処方例１（実線）ではｐＨ調整剤の添加濃度はＡ１〜Ｂ１（重量％）の範囲で添加しなければならない。しかし、処方中に緩衝性物質を添加した処方例２（破線）では、ｐＨ調整剤の添加濃度はＡ２〜Ｂ２（重量％）となる。すなわち、各処方例における添加濃度は、Ｂ１とＡ１の差（処方例１）＜Ｂ２とＡ２の差（処方例２）となり、処方例２のようなｐＨ調整系がｐＨ調整剤の添加濃度変動による影響を受けなく、製造や保存中のｐＨ変動が少なく安定した性能を示す処方が調製できる。
【００８６】
図４は、種々の弱酸性物質を用いた際の塩基性メタアクリル酸コポリマーの添加濃度とｐＨの関係を示すグラフである。この図には、塩酸（０．７５％）存在下におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥによるｐＨ調整効果に及ぼす各種弱酸性物質の影響が示されている。コントロールは弱酸性物質を添加せずにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ単独でｐＨを調整したものである。弱酸性物質として、クエン酸、酢酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸などを添加することで、コントロールで見られるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ添加による急激なｐＨ変化は抑制された。
【００８７】
（実験例６：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとメタアクリル酸コポリマーＬをｐＨ調整剤として使用した際のｐＨ変化）
実験例６はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとメタアクリル酸コポリマーＬをｐＨ調整剤として使用した際のｐＨ変化について検討した。この場合、図３におけるｐＨ調整領域は主にＣ付近を示し、通電に伴うｐＨ変動を抑制するために使用される。例えば、アノード側（ｐＨ調整領域は図３のＣ付近またはそれ以下）では酸性メタアクリル酸コポリマーを、カソード側（ｐＨ調整領域は図３のＣ付近またはそれ以上）では塩基性メタアクリル酸コポリマーを分散状態（懸濁）で添加することが好ましい。そして、塩酸１重量％、クエン酸フェンタニール０．１重量％、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０重量％を添加した処方にメタアクリル酸コポリマーＬを０．１〜１０重量％添加した際に調整されるｐＨは６〜７付近で一定であった。
【００８８】
（実施例４）
成分                                        含量（％）
クエン酸フェンタニール                      ０．１
カンテン                                    １．０
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ    ４．５
メタアクリル酸コポリマーＬ                  ４．５
塩酸                                        ０．５
パラオキシ安息香酸メチル                    ０．２
注射用蒸留水                                  適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量                                    １００．０
クエン酸フェンタニール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ及び塩酸を注射用蒸留水に加え、攪拌した。さらに、カンテン及びパラオキシ安息香酸メチルを加えて攪拌した後、約９０℃に加温した。約６０℃付近まで冷却した後、ＰＥＴ製電極カップに約０．８ｇ充慎した。作成した製剤のｐＨは６．３であった。
【００８９】
そこで、実施例４の処方を用いて、ウサギにイオントフォレーシスを行った。ウサギにおける実験は日本白色種雄性（体重約３．０−４．０ｋｇ）の背部皮膚をバリカンで剃毛、シェーバーで処理した後、７０％エタノール水溶液を含む脱脂綿で軽く擦り脱脂消毒して使用した。ウサギ背部皮膚に作成したドナー製剤を貼付し、塩化ナトリウム３重量％を含むカンテンゲルをリファレンス電極として通電した。また、通電は短絡スイッチによるパルス脱分極直流通電（周波数５０ｋＨｚ、デューティー５０％）を用い、定電流０．１ｍＡ／ｃｍ２、通電時間４時間で行った。その結果、通電終了後のｐＨは６．５であり、通電前後におけるｐＨ変動はほとんど観察されなかった。なお、メグルミンでｐＨ調整し、酸性メタアクリル酸コポリマーを添加しない場合はｐＨ４．８がｐＨ５．８に上昇した。
【００９０】
【発明の効果】
本発明のイオントフォレーシス用組成物によれば、ｐＨ調製機能を有する水膨潤性ポリマーを用いることにより、有効成分（薬物）の輸率を減少することなく、種々の有効成分に対して最適な処方を与え、さらに通電中のｐＨ変動も抑制でき、安定した吸収性を長時間維持することができる。また、製造時におけるｐＨのバラツキ、均一性及び分散性、さらに通電中におけるｐＨ変動を抑制することにより、長時間にわたる良好な通電性、効率的かつ安定な薬物吸収性、さらに生体に対する安全性などに優れるイオントフォレーシス用組成物を得ることができる。さらに、それを用いたデバイス構造体は活性電極及び非活性電極材料の何れにおいても、有効成分の高い生物学的利用効率を与え、汎用性及び実用性にも優たものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係るデバイス構造体の一例を示す断面図である。
【図２】イオントフォレーシスによるクエン酸フェンタニールの放出試験の結果を示すグラフである。
【図３】塩基性メタアクリル酸コポリマー及び弱酸性物質を用いたｐＨ調整例を示すグラフである。
【図４】種々の弱酸性物質を用いた際の塩基性メタアクリル酸コポリマーの添加濃度とｐＨの関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１００  デバイス構造体
１０１  電極
１０２  導電層
１０３  バッキング
１０４  電極端子
１０５  粘着層
１０６  ライナー
Ｄ  有効成分
Ｐ１  塩基性の水膨潤性メタアクリル酸コポリマー
Ｐ２  酸性の水膨潤性メタアクリル酸コポリマー
【図１】
0004414517.tif 000007
【図２】
0004414517.tif 000008
【図３】
0004414517.tif 000009
【図４】
0004414517.tif 000010