(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004484368.tif 000034
［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはフェニル基または置換フェニル基を表す。環Ｗはベンゼン環を表す。Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素原子、炭素原子数４個以下のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、水酸基、炭素原子数４個以下のアルコキシ基、炭素原子数４個以下のアルキルチオ基、炭素原子数４個以下のアルキルスルフィニル基または炭素原子数４個以下のアルキルスルホニル基を表す。Ｒ３は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、または置換アラルキル基を表す。
Ｚは式
【化２】
0004484368.tif 000035
｛式中、ｎは０を表し、環Ｅはピペリジン−４−イル基を表し、Ａ３は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表す。｝で表される基を表す。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、尿失禁または頻尿治療薬。
【請求項２】
Ｚが式
【化３】
0004484368.tif 000036
（式中、Ａ４はフェニル基、置換フェニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基を表す）
で表される基である請求項１記載の尿失禁または頻尿治療薬。
【請求項３】
Ｔが酸素原子であり、Ｙがフェニル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である請求項２記載の尿失禁または頻尿治療薬。
【請求項４】
Ａ４がシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である請求項２または３記載の尿失禁または頻尿治療薬。
【請求項５】
Ａ４がフェニル基または置換フェニル基である請求項２または３記載の尿失禁または頻尿治療薬。
【請求項６】
Ａ４が置換フェニル基であり、該置換基がシアノ基、アルコキシアルキル基、アルカノイルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル基である請求項２または３記載の尿失禁または頻尿治療薬。
【請求項７】
一般式（１）
【化４】
0004484368.tif 000037
［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはフェニル基または置換フェニル基を表す。環Ｗはベンゼン環を表す。Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素原子、炭素原子数４個以下のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、水酸基、炭素原子数４個以下のアルコキシ基、炭素原子数４個以下のアルキルチオ基、炭素原子数４個以下のアルキルスルフィニル基または炭素原子数４個以下のアルキルスルホニル基を表す。Ｒ３は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アラルキル基、または置換アラルキル基を表す。Ｚは式
【化５】
0004484368.tif 000038
（式中、Ａ４はアルコキシアルキル基で置換されたフェニル基を表す）で表される基を表す。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ムスカリン様受容体拮抗作用を有し、抗コリン作用薬として使用できる化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの用途に関する。ムスカリン様受容体拮抗物質は、例えば、散瞳薬、鎮痙薬、パーキンソン氏病治療薬、抗喘息薬、消化性潰瘍治療薬、胃十二指腸潰瘍における分泌並びに運動亢進薬、過敏性腸症候群治療薬、頻尿治療薬、尿失禁治療薬、抗不整脈薬、食道弛緩不能症治療薬および慢性閉塞性気道病治療薬等として使用できる。
背景技術
中枢神経作用、抗炎症作用、鎮痛作用を有するキナゾリノン誘導体が公開特許公報昭和４７年第１４１８３号に、中枢神経系抑制作用を有するキナゾリノン誘導体が仏国特許第２０２７０２３号に、カルシウムイオン過剰蓄積阻害作用を有するキナゾリノン誘導体が公開特許公報平成７年第４１４６５号にそれぞれ記載されているが、抗コリン作用薬、特に尿失禁治療薬、頻尿治療薬としての用途は記載されていない。
発明の開示
本発明の課題は、抗コリン作用薬として使用できるムスカリン様受容体拮抗物質を提供することにある。
今回本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩がムスカリン様受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は次の〔１〕〜〔１５〕に関する。
〔１〕一般式（１）
0004484368.tif 000002
［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。環Ｗはベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環を表す。Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基を表す。Ｒ３は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、または置換アラルキル基を表す。
Ｚは式
0004484368.tif 000003
｛式中、Ａ１及びＡ２は互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、またはＡ１とＡ２は互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。Ｇは炭素原子数１〜６の直鎖状のアルキレンもしくは炭素原子数１〜８の分岐したアルキレンを表すか、または基
0004484368.tif 000004
（式中、ｐ及びｍは互いに独立して０、１又は２を表し、Ｄはシクロアルカン環を表す。）を表す｝または式
0004484368.tif 000005
｛式中、ｎは０、１または２を表し、環Ｅは窒素原子を含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表し、Ａ３は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、または環Ｅと共にビシクロ環を形成する。｝で表される基を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗コリン作用薬。
〔２〕  環Ｗが５〜６員環のヘテロ芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環である〔１〕記載の抗コリン作用薬。
〔３〕環Ｗがベンゼン環であり、Ｚが式
0004484368.tif 000006
で表される基である〔１〕記載の抗コリン作用薬。
〔４〕  Ｚが式
0004484368.tif 000007
で表される基である〔１〕記載の抗コリン作用薬。
〔５〕  環Ｗがベンゼン環またはピリジン環である〔４〕記載の抗コリン作用薬。
〔６〕  環Ｗがベンゼン環である〔５〕記載の抗コリン作用薬。
〔７〕  Ｙがフェニル基もしくは置換フェニル基である［６〕記載の抗コリン作用薬。
〔８〕  環Ｗがベンゼン環もしくはピリジン環であり、Ｚが式
0004484368.tif 000008
（式中、Ａ４はフェニル基、置換フェニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基を表す）
で表される基である〔４〕記載の抗コリン作用薬。
〔９〕  Ａ４がシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である〔８〕記載の抗コリン作用薬。
〔１０〕  Ａ４がフェニル基または置換フェニル基である〔８〕記載の抗コリン作用薬。
〔１１〕  Ａ４が置換フェニル基であり、該置換基がシアノ基、アルコキシアルキル基、アルカノイルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル基である〔８〕記載の抗コリン作用薬。〔１２〕  尿失禁または頻尿治療薬である〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の抗コリン作用薬。
〔１３〕  一般式（１）
0004484368.tif 000009
［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。環Ｗはベンゼン環またはピリジン環を表す。Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基を表す。Ｒ３は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アラルキル基、または置換アラルキル基を表す。Ｚは式
0004484368.tif 000010
（式中、Ａ４はアルコキシアルキル基で置換されたフェニル基を表す）で表される基を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１４〕  一般式（１ａ）
0004484368.tif 000011
［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。環Ｗはベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環を表す。Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基を表す。Ｒ３１はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アラルキル基、または置換アラルキル基を表す。Ｚは式
0004484368.tif 000012
｛式中、Ａ１及びＡ２は互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、またはＡ１とＡ２は互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。Ｇは炭素原子数１〜６の直鎖状のアルキレンもしくは炭素原子数１〜８の分岐したアルキレンを表すか、または基
0004484368.tif 000013
（式中、ｐ及びｍは互いに独立して０、１又は２を表し、Ｄはシクロアルカン環を表す。）を表す｝または式
0004484368.tif 000014
｛式中、ｎは０、１または２を表し、環Ｅは窒素原子を含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表し、Ａ３は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または基−ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、または環Ｅと共にビシクロ環を形成する。｝で表される基を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１５〕  Ｚが式
0004484368.tif 000015
で表される基である〔１４〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
なお、上記一般式（１ａ）で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物のうちの一部の化合物であるから、以下一般式（１）で表される化合物の説明は一般式（１ａ）で表される化合物の説明でもあると理解されるべきである。
また、本明細書に於いては、一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を本発明化合物と略する場合がある。
本発明で使用できる化合物のうち環Ｗがベンゼン環であり、Ｚが式
0004484368.tif 000016
（式中、Ｇ、Ａ１及びＡ２は前記と同じ意味を表す。）
で表される基である一部の化合物は中枢神経作用、抗炎症作用、鎮痛作用を有する化合物として公開特許公報昭和４７年第１４１８３号に、中枢神経系抑制作用を有する化合物として仏国特許第２０２７０２３号により既知である。また、Ｒ３が水素原子である化合物はカルシウムイオン過剰蓄積阻害剤として公開特許公報平成７年４１４６５号により既知である。しかしながら、これらの公報類には抗コリン作用薬、特に尿失禁治療薬、頻尿治療薬としての用途は記載されていない。
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の置換基の一部である場合にも適用される。
環Ｗに於ける５〜６員環のヘテロ芳香環として具体的には、窒素原子を０、１もしくは２個、硫黄原子を０もしくは１個、および酸素原子を０もしくは１個含有するヘテロ芳香族環があげられ、さらに具体的には以下の基が挙げられる。
0004484368.tif 000017
好ましくは、以下の基が挙げられる。
0004484368.tif 000018
環Ｗに於ける５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環としては、具体的には以下の基が挙げられる。
0004484368.tif 000019
（式中、ｕ及びｖは互いに独立して０または１〜５の整数を表し、且つ、ｕ＋ｖは１〜６の整数を表す。また、式中、太い実線と点線は隣接する橋頭位の炭素原子に於ける相対的な立体配置を表すものであって、特定の光学異性体のみを意味するものではない。以後の構造式も同じ。）
好ましくは、以下の基が挙げられる。
0004484368.tif 000020
Ｇに於ける炭素原子数１〜６の直鎖状のアルキレンとしては具体的には例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンが挙げられ、炭素原子数１〜８の分岐したアルキレンとしては、具体的には例えば以下の基が挙げられる。
0004484368.tif 000021
Ｄに於けるシクロアルカン環としては、炭素原子数３〜８個のシクロアルカン環が挙げられ、具体的には、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
Ｇに於ける好ましい基としては、例えばジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン及び以下の基が挙げられる。
0004484368.tif 000022
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜８個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、３−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、４−オクチル等が挙げられる。好ましい基としては、Ｙに於ては２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、３−ペンチル、３−ヘキシルが挙げられ、Ａ１およびＡ２に於いてはメチル、エチル、プロピルまたは２−プロピルなどの直鎖または分枝した炭素原子数１〜４個のアルキル基が挙げられる。
アシル基としては、アルカノイル基またはアロイル基が挙げられる。
アルカノイル基としては、カルボニル基の一方の結合手がアルキル基に結合しているものが挙げられる。
アロイル基としては、カルボニル基の一方の結合手がアリール基に結合しているものが挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル基としては、例えば炭素原子数１０個以下のシクロアルキルアルキル基が挙げられ具体的には例えばシクロプロピルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル基としては、例えば炭素原子数１０個以下のシクロアルケニルアルキル基が挙げられ、具体的には例えば４−シクロヘキセニルメチル、４−シクロペンテニルメチル、４−（４−シクロヘキセニル）ブチル等が挙げられる
アルケニル基としては、例えば炭素原子数２〜６個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ペンテニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。好ましい基としては、アリルおよび１−プロペニル、１−ブテニルが挙げられる。
アルキニル基としては、例えば炭素原子数２〜６個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えばエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ペンチニルなどが挙げられる。好ましい基としては、エチニル、プロパルギルが挙げられる。
アラルキル基としては、例えば炭素原子数１２個以下の基が挙げられ、具体的には例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。好ましい基としては、Ａ３に於てはペンシル基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環の基等が挙げられ、具体的には、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−オキサジアゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−ピロリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル基に於けるヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環の基等が挙げられ、具体的なヘテロアリールアルキル基としては、例えば２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−（２−ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、３−オキサジアゾリルメチル、２−イミダゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、３−イソチアゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−ピロリルメチル等が挙げられる。
飽和ヘテロ環基としては、例えば酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子１個と炭素原子３〜５個からなる飽和ヘテロ環基が挙げられ、具体的には例えばテトラヒヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル等が挙げられる。
Ａ１とＡ２が互いに結合して形成するヘテロ環としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜７員環または窒素原子１個および酸素原子１個を含む飽和または不飽和の５〜７員環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール等が挙げられる。
環Ｅに於ける、窒素原子を含む４〜８員環の飽和ヘテロ環としては、例えば窒素原子を１または２個、および酸素原子を０または１個を含む環が挙げられ、具体的にはピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル、ホモピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル等が挙げられる。好ましい基としてはｎが０のときは、ピペリジン−４−イルが挙げられる。
環ＥとＡ３とで形成するビシクロ環としては、例えばキヌクリジン−３−イル、キヌクリジン−４−イルが挙げらる。
低級アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルコキシ基が挙げられ、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ等が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
アリール基としては、例えば炭素原子数１０個以下の基が挙げられ、具体的には例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
低級アルキルスルフィニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキルスルフィニル基が挙げられ、具体的には、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、２−プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が挙げられる。
低級アルキルスルホニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。
置換アミノ基の置換基としては、アルキル基または基−ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルケニル基またはアルキニル基を表す）が挙げられ、置換基は一個または同一もしくは異なって２個あってもよい。好ましい置換アミノ基としては例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ等が挙げられる。
置換アリール基、置換フェニル基、置換アラルキル基、置換ベンジル基、置換ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリールアルキル基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフォンアミド基、式−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素原子、アルキル基、基−ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４は前記の意味を表す）、ジ低級アルキルアミノ置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８の飽和環状アミノ基を表す。）、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６、Ｒ７は前記の意味を表す。）、式−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１（Ｒ５は水素原子もしくは低級アルキル基を表し、Ｑ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、もしくは置換ヘテロアリールアルキル基を表す。）または式Ｅ１−Ｍ１−Ｅ２−Ｑ２｛Ｅ１は結合手もしくは炭素原子数１〜４の２価の炭化水素基を表す。Ｍ１は結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ５−（Ｒ５は前記の意味を表す。）を表す。Ｅ２は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜６の２価の炭化水素基を表す。但し、Ｅ１、Ｍ１とも結合手のときは合わせて１本の結合手を表すものとする。Ｑ２は水素原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、式−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は前記の意味を表す。）、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６、Ｒ７は前記の意味を表す。）、もしくは式−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１（Ｒ５、Ｑ１は前記の意味を表す。）｝で示される基が挙げられる。Ｑ１、Ｑ２に於ける置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリールアルキル基の置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基等が挙げられ、置換基は同一もしくは異なって複数個あってもよい。また、ここで言う低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキルであることを意味し、そのような低級アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等の炭素原子数が１〜４個のアルキルを挙げることができる。
Ｒ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに形成する、環中にさらに−ＮＲ８−（Ｒ８は前記と同じ意味を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８の飽和環状アミノ基として具体的には、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ホモピペリジニル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル等が挙げられる。
Ｅ１に於ける、炭素原子数１〜４の２価の炭化水素基として具体的には、直鎖または分岐鎖のアルキレン基が挙げられ、より具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−エチルエチレン等が挙げられる。
Ｅ２に於ける、不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜６の２価の炭化水素基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−エチルエチレン等の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、ビニレン、１−プロペニレン、２−ブテニレン、４−メチル−２−ペンテニレン等の直鎖または分岐鎖のアルケニレン基、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、４−メチル−２−ペンチニレン等の直鎖または分岐鎖のアルキニレン基、およびｏ−、ｍ−またはｐ−フェニレン基が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基の置換基としては、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基等が挙げられる。ここで言う低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキルであることを意味し、そのような低級アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等の炭素原子数が１〜４個のアルキルを挙げることができる。
プロドラッグとしては、生体内で容易に加水分解され、式（１）または式（１ａ）の化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基がアシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩が挙げられる。
酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸または、例えば酢酸、シュウ酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
４級アンモニウム塩としては、式Ｒ９−Ｇ１（式中Ｒ９は低級アルキル基を表し、Ｇ１は脱離基を表す）で表されるアルキル化剤と反応させ、必要に応じて陰イオンを生理学的に許容可能な他の陰イオンに交換することにより生成できる４級アンモニウム塩が挙げられる。好ましい低級アルキル基としては、メチル基及びエチル基が挙げられる。生理学的に許容可能な陰イオンとしては、ハロゲンイオン、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、アセテート、サイトレート、フマレート、サクシネート等が挙げられる。好ましい脱離基としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
本発明化合物は１個若しくは複数個の不斉炭素原子を含んでおり、立体異性体が存在する。本発明化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明化合物は、それらの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。
本発明化合物中、特に環Ｗがベンゼン環またはピリジン環である化合物、そのなかでも特にＺが式
0004484368.tif 000023
で表される化合物は、心臓のムスカリン様部位よりも平滑筋のムスカリン様部位に対して選択的である。従って、特に腸、気管および膀胱において見られる平滑筋の自動運動の変調および／または緊張と関連する病気の治療に有用である。このような病気には、過敏性腸症候群、尿失禁、頻尿、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病等が含まれる。さらに、上記化合物中、Ａ３がシクロアルキルメチル基、シクロアルケニルメチル基、ベンジル基もしくは置換ベンジル基である化合物は頻尿および／または尿失禁治療薬として特に有用である。
前記一般式（１）で表される化合物またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩は、これを抗コリン作用薬として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の型で直腸投与することもできる。このような投与剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。また通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができる。投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、注射剤として投与する場合には、通常は成人に対し０．１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、場合によっては点滴静注することもできる。経口投与する場合は、１日０．１〜１０００ｍｇ（好ましくは１〜４００ｍｇ）を１日１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
一般式（１）で表される化合物中、Ｒ３が水素原子である化合物は公開特許公報平成７年第４１４６５号に記載されている方法およびそれに準じた方法で合成することができる。また、Ｒ３が水素原子以外である場合は以下の方法で合成することができる。
0004484368.tif 000024
（式中、環Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表す。Ｒ３１はＲ３の定義のうち水素原子以外の基を表す。Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３２は各々Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１と同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Ｇ２は脱離基を表す。）
一般式（２）で表される化合物を溶媒中、一般式（３）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（４）で表される化合物を得ることができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等を用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。Ｇ２で表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基が用いられる。アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはベンジル基、アセチル基等；アミノ基の保護基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従って導入、除去することができる（例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２ｎｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載）。
実施例
以下に製造例、試験例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
製造例１
３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
0004484368.tif 000025
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌ溶液に、室温にて炭酸カリウム２７０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロプロパン１７６ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を順次加え、約５０℃にて５時間攪拌した。水に空け、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−１０％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を２３１ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）無色油状物として得た。
上記油状物のメタノール１５ｍｌ溶液に１Ｍ塩酸／エーテル１．０ｍｌを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にエーテル３０ｍｌを加え、室温にて１時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、次いでイソプロパノールで再結晶して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として１３３ｍｇ得た。
ｍｐ  ２７６−２８１℃
製造例２
３−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと１−ブロモ−２−メチルプロパンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
ｍｐ  ２１５−２２５℃
製造例３
１−ブチル−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
0004484368.tif 000026
３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液に、室温にて水素化ナトリウム（６０％）２２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃にて１時間攪拌した。放冷後室温にて１−ヨードブタン６９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍｌ溶液を加え、約６０℃にて２時間攪拌した。水に空け、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−１％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を８８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）無色油状物として得た。
上記油状物のエーテル３ｍｌ溶液に１Ｍ塩酸／エーテル０．２３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。イソプロピルエーテルを加え、室温にで１時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として７８ｍｇ得た。
ｍｐ  １１５−１１７℃
製造例３と同様にして製造例４〜１０の化合物を合成した。
製造例４
１−プロピル−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  １３５−１３７℃
製造例５
１−エチル−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  １３７−１３８℃
製造例６
１−メチル−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  １４０−１４２℃
製造例７
１−ヘキシル−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  ６０−６２℃
製造例８
１−（２−メトキシエチル）−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  ２２３−２２５℃
製造例９
１−ベンジル−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  ２４６−２４８℃
製造例１０
１−シクロヘキシルメチル−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  １０４−１０６℃
製造例１１
３−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
0004484368.tif 000027
３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍｌ溶液に、氷冷下４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液０．０８ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド１７０ｍｇ（１．３ｍｏｌ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム８２ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−２％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物の無色油状物を得た。
上記油状物の塩化メチレン２ｍｌ溶液に、１Ｍ塩酸／エーテル０．６ｍｌおよびエタノール１ｍｌを加え攪拌した。窒素雰囲気下、攪拌しながらエーテルおよび塩化メチレンを徐々に留去した。析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として１１８ｍｇ得た。
ｍｐ  １８９−１９２℃
製造例１２
３−［１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとα−ブロモ−２−トルニトリルから表題化合物の塩酸塩を合成した。
ｍｐ  ２２０℃（分解）
製造例１３
１−プロピル−３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
0004484368.tif 000028
３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１００ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）１１．２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間、室温にて５分間攪拌した。再度氷冷し、１−ブロモプロパン０．０３２ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え氷冷下３時間、室温にて６時間攪拌した。テトラブチルアンモニウムイオダイド２ｍｇを加え、更に室温にて５時間攪拌した。水に空け、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−２％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を４７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール１ｍｌ溶液に１Ｍ塩酸／エーテル０．２ｍｌを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロピルアルコール１ｍｌを加え、室温にて１時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として１３ｍｇ得た。
ｍｐ  １０８−１１２℃
製造例１４
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
0004484368.tif 000029
（ａ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン２００ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）２２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間、室温にて１０分間攪拌した。再度氷冷し、２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルブロマイド２２４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムイオダイド２ｍｇを加え、氷冷下４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−３％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を９２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ）．６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．０６−７．３１（１３Ｈ，ｍ）．
（ｂ）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（ａ）で得られた油状物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌ溶液に１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオライド／ＴＨＦ溶液０．３１ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−５％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を６３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）無色油状物として得た。
上記油状物のイソプロピルアルコール１ｍｌ溶液に蓚酸１２．２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解後、室温にて攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物の蓚酸塩を無色結晶として５０ｍｇ得た。
ｍｐ  １８５−１８７℃
製造例１５
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−メトキシメチルベンズアルデヒドから表題化合物の塩酸塩を合成した。
ｍｐ  １５２−１５７℃
製造例３と同様にして以下の化合物を合成した。
製造例１６
１−（３−シアノプロピル）−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
ｍｐ  １３６−１４０℃
製造例１７
１−（２−メトキシエチル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
製造例１８
１−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
製造例１９
１−メトキシカルボニルメチル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例２０
１−（３−シアノプロピル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３，９３（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
製造例２１
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン９９．４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチルブロマイド１５７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）から１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを無色油状物として得た。得られた油状物のメタノール４ｍｌ溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物５７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／１〜１／４）により精製して表題化合物を１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）無色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）．
製造例２２
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２１と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピルブロマイドから表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｓ）．
製造例２３
１−（３−アミノプロピル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例３と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−ブロモ−１−フタルイミドプロパンから１−（３−フタルイミドプロピル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３−７．２７（１２Ｈ，ｍ）．
上記油状物９６ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ溶液に３０％メチルアミン／エタノール溶液３．０ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム−２０％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）無色アモルファスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例２４
１−（２−カルボキシエチル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
１−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン７８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて２．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸で中和後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶を濾取して表題化合物を無色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．６０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２７（１２Ｈ，ｍ）．
製造例２５
１−カルボキシメチル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例２４と同様にして１−メトキシカルボニルメチル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８９（２Ｈ，ｍ）．
製造例２６
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
0004484368.tif 000030
（ａ）２−トリクロロアセチルアミノ−３′−メトキシベンゾフェノンの合成
２−アミノ−３′−メトキシベンゾフェノン２．８９ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．１３ｍｌ（１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１６ｍｌ溶液に氷冷下、トリクロロアセチルクロライド１．５６ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製して表題化合物を４．５１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１４−７．２８（４Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（ｂ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−トリクロロアセチルアミノ−３′−メトキシベンゾフェノンイミンの合成
２−トリクロロアセチルアミノ−３′−メトキシベンゾフェノン４．５１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２２ｍｌ溶液に、室温にて４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．７０ｍｌ（１８．１ｍｍｏｌ）を加え、約５０℃にて５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜５／１）にて精製して表題化合物を淡黄色アモルファスとして４．５１ｇ（７．１ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．５２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（ｃ）α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンジルアミンの合成
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−トリクロロアセチルアミノ−３′−メトキシベンゾフェノンイミン３．９２ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）のメタノール２００ｍｌ懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウムを少量づつ加え攪拌した。前記原料化合物の消失を確認後、室温にて水を滴下し攪拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜酢酸エチル）にて精製して表題化合物を無色油状物として２．６５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．６５（２Ｈ，ｍ）．
（ｄ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンジルアミン２．６５ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５３ｍｌ溶液にカルボニルジイミダゾール１．５０ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下３時間攪拌した。方冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）にて精製して表題化合物を無色アモルファスとして２．８ｇ（６．５ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
製造例２６と同様にして製造例２７〜３６の化合物を合成した。
製造例２７
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．４４−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例２８
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．９４−２．１４（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ）．
製造例２９
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
製造例３０
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．４０−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
製造例３１
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．９２−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
製造例３２
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．３８−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．７７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（８Ｈ，ｍ）．
製造例３３
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．４０−１．７６（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
製造例３４
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．４０−１．７６（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８８−７．３２（１２Ｈ，ｍ）．
製造例３５
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
0004484368.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７６−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ）．
製造例３６
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７６−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例３７
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−メトキシ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（ａ）３−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−メトキシ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（３−メトキシ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン２．４８ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ溶液に、ぎ酸アンモニウム１．４６ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウウム／炭素１２５ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌した。ぎ酸アンモニウム１．４６ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウウム／炭素１２５ｍｇを追加し、さらに１時間加熱還流下攪拌した。放冷後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロホルムに溶解し、希アンモニア水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。イソプロパノールにて結晶化し、析出した結晶を濾取して表題化合物を１．６９ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．５５−１．６７（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１３．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（ｂ）３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−メトキシ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−メトキシ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−メトキシメチルベンズアルデヒドから表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ）．
製造例３７と同様にして製造例３８〜４１の化合物を合成した。
製造例３８
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（４−メトキシ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．９７−２．１２（３Ｈ，ｍ），３，４５（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６−６．８０（３Ｈ，ｍ）．
製造例３９
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（４−フルオロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．９０−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．７６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．
製造例４０
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−フルオロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７５−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．
製造例４１
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（２−フルオロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７７−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ）．
製造例４２
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
0004484368.tif 000032
（ａ）３−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１．４０ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に氷冷下α−クロロエチルクロロホルメートを滴下し、１時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をメタノール２８ｍｌに溶解し室温にて２時間、氷冷下にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物を１．０８ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ３．１６−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（ｂ）３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
製造例１１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−メトキシメチルベンズアルデヒドから表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１−７．１６（３Ｈ，ｍ）．
製造例４２と同様にして製造例４３の化合物を合成した。
製造例４３
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  １．９５−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
製造例４２（ａ）および製造例１と同様にして製造例４４および４５の化合物を合成した。
製造例４４
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７５−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
製造例４５
３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ２．７６−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４６（３Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
試験例
本明細書記載化合物のムスカリン様受容体拮抗作用を測定した。
本試験はＹａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，ら（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４，９−１８，１９９５）、Ｎｏｒｏｎｈａ−Ｂｌｏｂ，Ｌ．，ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６，５６２−５６７，１９９１）およびＥｌｔｚｅ，Ｍ．，ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，，１５１，２０５−２２１，１９８８）の方法にほぼ準じて行った。すなわち、ハートレイ系雄性モルモット（３１０〜７５０ｇ）から膀胱および心房を、ニュージーランド白色種雄性ウサギ（２．２〜２．６ｋｇ）から輸精管をそれぞれ摘出した。膀胱、右心房および輸精管を、クレブス−ヘンセレット（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液で満たされたオーガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）中（３１℃（膀胱の場合は３７℃））に懸垂し、混合ガス（９５％Ｏ２および５％ＣＯ２）を通気した。支持装置に一方を固定し、他方を等尺性トランスデューサーに接続した。標本にあらかじめ静止張力０．５から１．０ｇ（膀胱の場合は１．０ｇ、輸精管の場合は０．７５ｇ）を負荷し、安定化させた。膀胱、右心房および輸精管の張力変化を等尺性にレコーダー上に記録した。輸精管の場合はヨヒンビン塩酸塩（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｌｏｒｉｄｅ）１μＭを含むＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を用い、電気刺激（条件：０．０５Ｈｚ，２０Ｖ，０．５ｍｓ）によるトィッチ（ｔｗｉｔｃｈ）収縮を引き起こした。
アセチルコリン（膀胱）、カルバコール（心房）あるいはＭｃＮ−Ａ３４３（輸精管）のコリン作動薬の最大反応が得られるまで低濃度から累積的にオーガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）に適用した。オーガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）中のクレブス−ヘンセレット（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を捨てた後、低濃度の試験化合物を含むクレブス−ヘンセレット（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を再び満たし、３０分間処置した後、コリン作動薬を累積的にオーガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）中に適用した。更に高濃度の試験化合物を同様に処置し上記の手順を繰り返した。２から３濃度の試験化合物を、各々の組織について評価した。
試験化合物非存在下でのコリン作動薬の最大反応を１００％としたときの試験化合物存在下での反応を反応率として算出し、濃度反応曲線を作成した後、コリン作動薬の濃度反応曲線を２倍だけ高濃度側に平行移動させるのに要する試験化合物の濃度のネガティブロガリズム（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）（ｐＡ２）を算出した（森本史郎、薬理学実習書、廣川書店）。
結果を表１に記す。
被験化合物１：３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
被験化合物２：３−［１−（３−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
被験化合物３：３−［１−（３−メトキシメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
被験化合物４：３−［１−［（３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
被験化合物５：３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
被験化合物６：３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
被験化合物７：３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
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産業上の利用の可能性
本発明化合物は、ムスカリン様受容体拮抗作用を有し、抗コリン作用薬として使用できる。従って例えば、散瞳薬、鎮痙薬、パーキンソン氏病治療薬、抗喘息薬、消化性潰瘍治療薬、胃十二指腸潰瘍における分泌並びに運動亢進薬、過敏性腸症候群治療薬、頻尿治療薬、尿失禁治療薬、抗不整脈薬、食道弛緩不能症治療薬および慢性閉塞性気道病治療薬等として使用できる。