(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004435325.tif 000067
［式中、
Ａはフェニルまたは、窒素が５位、６位、７位、または８位に存在するピリジルである；
Ｂは窒素であり、Ｄは炭素である；
Ｚは、フェニル、１位、２位または３位に硫黄または酸素からなる群から選択されたヘテロ原子１個を有するヘテロ６員環である；
‥‥は二重結合または単結合である；
Ｒ20は−ＣＨ2−フェニルであり；
Ｒ21は水素または（−Ｃ7〜Ｃ12）アラルキルであり；
Ｒ1’は−ＮＨ2であり；
Ｒ2’は−Ｏ（ＣＨ2）tＲ5’であり、
ここに
Ｒ5’はＨまたは−ＣＯ2Ｈであり、そしてｔは１〜５であり；
Ｒ3’は水素である。
但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテロ環であるものとする］
で示される化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体または塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
0004435325.tif 000068
［式中、
Ｒ1は−ＮＨ2であり；
Ｒ2は−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5であり、
ここにＲ5は、Ｈまたは−ＣＯ2Ｈであり、ｍは１〜３であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はフェニルであり；
Ａはフェニルまたは、その窒素が５位、６位、７位または８位にあるピリジルであり；
Ｚはフェニル、１位、２位または３位の硫黄または酸素からなる群から選択されたヘテロ原子１個を有するヘテロ６員環であるか、またはそのヘテロ環上の炭素１個が、場合により＝Ｏで置換されているものであり、
但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテロ環であるものとする］
で示される化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体または塩。
【請求項３】
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸；
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸；
（４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール−５−イル）オキシ酢酸；
および３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミド−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドール
からなる群から選択される化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体または塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、たとえば菌血症性ショックのような病状に対して、ｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸の放出を阻害するために有用な、新規な置換三環式有機化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの非膵臓性分泌ホスホリパーゼＡ2（以後、「ｓＰＬＡ2」と記す）の構造および物理的な性質は次の二つの報文に詳細に記載されている：即ち、Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ，Ｊｅｆｆｒｅｙ・Ｊ．、Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ，Ｗａｌｄｅｍａｒ、Ｖａｄａｓ・Ｐｅｔｅｒ、Ｐｌａｎｔ，Ｓｈｅｌｌｅｙ、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊｕｄｙ・Ａ．、Ｋｌｏｓｓ，ＪｅａｎおよびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｌｏｒｉｎ・Ｋ．著、「リューマチ性関節炎関節液中に存在するホスホリパーゼＡ2のクローニングおよび組換え発現（Ｃｌｏｎｉｎｇ・ａｎｄ・Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ・Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ・ｏｆ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ・Ａ2・Ｐｒｅｓｅｎｔ・ｉｎ・Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ・Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ・Ｓｙｎｏｖｉａｌ・Ｆｌｕｉｄ）」、Ｔｈｅ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６４巻［１０号］：５３３５〜５３３８頁、１９８９年４月５日刊；およびＫｒａｍｅｒ，Ｒｕｔｈ・Ｍ．、Ｈｅｓｓｉｏｎ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ、Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｂｅｒｉｔ、Ｈａｙｅｓ，Ｇｒｅｔｃｈｅｎ、ＭｃＧｒａｙ，Ｐａｕｌａ、Ｃｈｏｗ，Ｅ．Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ、Ｔｉｚａｒｄ，ＲｉｃｈａｒｄおよびＰｅｐｉｎｓｋｙ，Ｒ．Ｂｌａｋｅ著、「ヒトの非膵臓性ホスホリパーゼＡ2の構造および性質（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ・ａｎｄ・Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ・ｏｆ・ａ・Ｈｕｍａｎ・Ｎｏｎ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ・Ａ2）」、Ｔｈｅ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６４巻［１０号］：５７６８〜５７７５頁、１９８９年４月５日刊。これらの開示をここに参考のために引用する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ｓＰＬＡ2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードでの、律速的な酵素であると信じられている。そこで、ｓＰＬＡ2に媒介される脂肪酸（たとえば、アラキドン酸など）の放出を阻害する化合物を開発することは重要である。そのような化合物はたとえば菌血症ショック、成人呼吸困難症、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎などのようなｓＰＬＡ2の過剰産生によって誘導および／または維持される病状の一般的処置のために価値があろうと思われる。
新規化合物およびｓＰＬＡ2誘導疾患の処置法を開発することは望ましい。
【０００４】
Ａｌｅｘａｎｄｅｒほか、米国特許第３９３９１７７号および第３９７９３９１号には抗菌剤として有用な１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールを開示している。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この発明は次の一般式（Ｉ）：
【化７】
0004435325.tif 000002
［式中、
【０００６】
Ａはフェニルまたは窒素が５位、６位、７位、または８位に存在するピリジルである；
ＢまたはＤのいずれか１個は窒素であり、他方は炭素である；
Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位または３位にあるピリジルであるか、または１位、２位または３位にある硫黄または酸素および１位、２位、３位または４位にある窒素から構成される群から選択されたヘテロ原子１個を有するヘテロ６員環である；
‥‥は二重結合または一重結合である；
【０００７】
Ｒ20は次の群（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択される。ここに
（ａ）は−（Ｃ5〜Ｃ20）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ20）アルキニル、炭素環基、またはヘテロ環基である。または
（ｂ）は独立に選択された非妨害性置換基１個またはそれ以上で置換された基（ａ）の一員である。または
（ｃ）は−（Ｌ）−Ｒ80基である。ここに、−（Ｌ）−は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選択される原子の１個から１２個を含む二価結合基である。ここに、−（Ｌ）−にある原子の組合せは（ｉ）炭素と水素のみ、（ｉｉ）硫黄１個のみ、（ｉｉｉ）酸素１個のみ、（ｉｖ）１個または２個の窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素および硫黄１個のみ、および（ｖｉ）および炭素、水素および酸素のみからなる群から選択される。およびここに、Ｒ80は（ａ）または（ｂ）から選択される基である。
【０００８】
Ｒ21は非妨害性置換基である。
Ｒ1’は−ＮＨＮＨ2、−ＮＨ2、または−ＣＯＮＨ2である。
Ｒ2’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）tＲ5’から構成される群から選択される。ここに
Ｒ5’はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＲ9Ｒ10；
−ＮＨＳＯ2Ｒ15または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってこのＲ15が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3であるもの；フェニル；または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたフェニル；および−（Ｌａ）−（酸性基）であってこの−（Ｌａ）−が長さ１から７までの酸リンカー長を有する酸リンカーであるもの；である。ｔは１〜５である。
Ｒ3’は非妨害性の置換基、炭素環残基、非妨害性の置換基で置換された炭素環残基、ヘテロ環残基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環残基から選択される。
【０００９】
但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテロ環である。また、Ｄが窒素である時には、Ｚのヘテロ原子は１位、２位または３位の硫黄または酸素および１位、２位、３位または４位の窒素から構成される群から選択されるものとする］
で示される三環化合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩を提供する。
この置換三環式化合物はヒトのｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸の放出を効果的に阻害する。
【００１０】
この発明はまた、式Ｉで示される化合物を製薬的に許容される希釈剤、担体、および添加剤１個またはそれ以上とともに含有する医薬的製剤でもある。
この発明はまた、この処置を必要とする哺乳類に治療的有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを包含するｓＰＬＡ2を阻害する方法でもある。
この発明の別の側面に従えば、このような処置を必要とする哺乳類に存在するｓＰＬＡ2を選択的に阻害する方法であって、その哺乳類に治療的有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを包含する方法が提供される。
【００１１】
この発明はまた菌血症、菌血症性ショック、成人呼吸困難症、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リューマチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、反復使用損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャルコおよび関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス、血色素症、鎌状赤血球病とその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する疾患の病理学的効果を緩和する方法であって、治療的有効量の式Ｉで示される化合物を、ｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸の放出を阻害してアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または予防するために充分な量で、この処置を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法も提供する。
【００１２】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は以下の記載および添付する請求項から明白となるものである。
【００１３】
定義：
本明細書で使用する用語「アルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の一部として、特段の記載がない限り、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、その他のような直線状鎖または分枝状鎖の１価の炭化水素残基を意味する。用語「アルキル」には−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ5〜Ｃ14）アルキルおよび−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを包含する。
【００１４】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は分枝状または直線状のオレフィン性不飽和基であって、二重結合を少なくとも１個有するものを表す。このような基の例には、たとえばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、ならびに直線状および分枝状鎖のジエンおよびトリエンのような残基を包含する。
【００１５】
用語「アルキニル」は、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、ならびにジ−およびトリ−インのような残基を表す。
用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１６】
用語「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」は、本明細書では、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、その他の基のような、分子の残余の部分に酸素原子によって結合する基を示す。
用語「フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はフェニル環に結合する炭素原子を１個から４個有する直線状鎖または分枝状鎖のアルキル基を示し、この鎖で分子の残余の部分に結合する。典型的なフェニルアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、およびフェニルブチルを包含する。
【００１７】
用語「−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ」は炭素原子１個から４個を有する直線状または分枝状のアルキル鎖であって、分子の残余の部分に硫黄原子によって結合するものを定義する。典型的な−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、その他を包含する。
【００１８】
用語「−（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキル」には、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、そのほか、のような基を包含する。用語「−（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキル」には−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルを包含する。
【００１９】
用語「ヘテロ環残基」は単環または多環で、飽和または不飽和で、置換または非置換のヘテロ環骨格から誘導された残基であって、５個から１４個の環原子を有し、窒素、酸素または硫黄から構成される群から選択されたヘテロ原子を１個から３個含有するものを示す。典型的なヘテロ環残基はピリジル、チエニル、フルオレニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフセニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアソリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、およびキノキサリニル、である。
【００２０】
用語「炭素環残基」は飽和または不飽和で、置換または非置換で、５員環から１４員環で、有機骨格から誘導された、残基を示すが、その環を形成する原子は（水素を除けば）炭素原子のみである。典型的な炭素環残基はシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、ターフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ジベンジリル、および、式（ｂｂ）：
【化８】
0004435325.tif 000003
［式中、ｎは１から８までの整数である］
で表される関連ジベンジリル同族体である。
【００２１】
用語「非妨害性置換基」は三環式骨格（式ＩＩＩで表される）の１位、２位、３位７位、および／または８位の位置における置換に適する残基および前記定義のヘテロ環および炭素環残基における置換に適する残基を示す。例示的な非妨害性残基は次の通りである：水素、−（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ7〜Ｃ12）アラルキル、−（Ｃ7〜Ｃ12）アルカリル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルオキシ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアルキルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアミノカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルチオカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルスルホニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）nＣＮ、−（ＣＨ2）nＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、−（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ；−（ＣＯＮＨＳＯ2）Ｒ15であってここにＲ15は−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、−ＣＦ3、ナフチル、または−（ＣＨ2）sフェニルであってここにｓは０〜５である；−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ピリジル、アミノ、アミジノ、ハロ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、シアノ、シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、フリル、チオフェニル、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＣＨＣＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＯＲ9、−ＳＲ9、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ9、テトラゾリルまたは置換テトラゾリル［この置換基は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルまたは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニル、−（ＣＨ2）nＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルである］である。ここにｎは１から８までである。Ｒ9およびＲ10は独立に−Ｈ、−ＣＦ3、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。
【００２２】
用語「酸性基」は適当な結合基（以後、「酸性リンカー」と呼称する）を経て三環式骨格に結合する時には水素結合をする能力のあるプロトンドナーとして作用する有機基を意味する。例示的な酸性基には次のものがある：
【化９】
0004435325.tif 000004
【化１０】
0004435325.tif 000005
［ここに、ｎは１から８までである。Ｒ89は金属または−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである。Ｒ99は水素または−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである］
【００２３】
用語「酸性リンカー」は、次式：
（三環骨格）−（Ｌａ）−酸性基
で示される一般的関係で、三環骨格の５位または６位と酸性基とを結合する機能を果たす、−（Ｌａ）−と表現される、２価の結合基を示す。
【００２４】
用語「酸性リンカー長」は、三環骨格の５位または６位と酸性基とを結合する結合基−（Ｌａ）−の最短鎖に存在する原子（水素を除く）の数を示す。結合基−（Ｌａ）−の中に炭素環が存在する時には、その炭素環の計算上の直径とほぼ等価な原子数に代えて計数する。そこで、この酸性リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は−（Ｌａ）−の長さを計算するに際しては２原子として計数する。酸性リンカー基の例示的なものは次のものがある：
【化１１】
0004435325.tif 000006
［ここに、ｔは１から５までである。Ｑは−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−からなる群から選択する。およびＲ84およびＲ85はおのおの独立に水素、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルカリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選択される。ｔ−が１（１）である時には、基（ａ）、基（ｂ）、基（ｃ）および基（ｄ）はおのおの酸性リンカー長、３、３、２、および２を有する］
【００２５】
熟練した専門家は真中の５員環にある二重結合の位置は下図に描写するように窒素原子の位置に依存することを認識するものである。
【化１２】
0004435325.tif 000007
【００２６】
前記三環化合物の塩は本発明の別の側面である。本発明の化合物は酸性官能基を有する場合には、水溶性が高く、元の化合物よりも生理学的に適する様々な塩が形成されることがある。製薬的に許容される塩の代表的なものには、これに限定するものではないが、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、その他のようなアルカリ塩およびアルカリ土類塩を包含する。塩は溶液中で遊離酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂と接触させることによって遊離酸から好都合に製造される。
【００２７】
製薬的に許容される塩の定義内には、本発明の化合物と、比較的に非毒性で、例えばこの発明の化合物と塩を形成するのに充分な塩基性をもつ窒素塩基から誘導されたアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオン、など無機および有機の塩基との付加塩が含まれる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅほか著、「医薬用塩類（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻：１〜１９頁（１９７７年））。
【００２８】
本発明の化合物はキラル中心を有し、光学活性型として存在することがある。Ｒ−異性体およびＳ−異性体およびラセミ混合物は本発明の中にあることが意図されている。特定の立体異性体は既に光学分割された非対称中心を含む出発原料への立体選択的な反応を使用する公知の方法によって、あるいは後で立体異性体混合物を分割する公知の方法を使用して製造することもある。
【００２９】
用語「酸の保護基」は本明細書では合成有機化学でしばしば使用されるように酸性基が分子中の別の官能基で行われている反応に関与することを予防するが、必要な時に除去できる基を示すために使用する。このような基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎが「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９８１年の第５章に記載がある。ここに本書の記載全体を参考のために本明細書に引用する。酸の保護基の例には、たとえばメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、アリール、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ベンジル、トリメチルシリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはｏ−ニトロアニリドのような、この酸性基のエステルまたはアミド誘導体を包含する。好適な酸の保護基の一つはメチルである。
【００３０】
プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であって、化学的または代謝的に分裂できる基を有し、生体内で加溶媒分解によってまたは生理学的条件の下で医薬的に活性な本発明化合物になるものである。この発明の化合物の誘導体は酸の型および塩基の型の両方で活性を有するが、溶解度、組織適合性、または哺乳類動物体内において遅延放出することがある点で酸誘導体型の方が利点がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．著、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ・ｏｆ・Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、７頁〜９頁、２１頁〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、アムステルダム、１９８５年参照）。プロドラッグには、たとえば元の酸性化合物と適当なアルコールとの反応で製造されるエステル、または元の酸性化合物と適当なアミンとの反応で製造されるアミドのような、酸誘導体を包含する。単純な脂肪族エステル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）またはこの発明の化合物に付いている酸性基から誘導される芳香族エステルは好適なプロドラッグである。その他の好適なエステルにはモルホリノエトキシ、ジエチルグリコールアミドおよびジエチルアミノカルボニルメトキシを包含する。場合によっては、たとえば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造するのが有利である。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物の好適なサブグループ：
式（Ｉ）で示される化合物の一群は、Ｒ21が水素、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルおよび−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルの群から選択されるものである
式（Ｉ）で示される化合物の好適な別の一群は、Ｒ2’について、−（Ｌ）−が炭素原子１個または２個のアルキル鎖であるものである。
式（Ｉ）で示される化合物の別の好適な一群はＲ20について、基Ｒ80がシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、ターフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリルおよび式（ｂｂ）：
【化１３】
0004435325.tif 000008
［ここに、ｎは１から８までの数である］
で示される関連するジベンジリル同族体から構成される群から選択されるものである。殊に好適なものは、本化合物であって、そのＲ20が式：
【化１４】
0004435325.tif 000009
［ここに、Ｒ11はハロ、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、および−（Ｃ1〜Ｃ10）ハロアルキル、から独立に選択した残基であり、ｗは０から５までの数である］
で示される基から構成される群から選択されるものである。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物の好適なサブクラスの一つは、Ｒ2’が酸リンカー長２または３の酸リンカーを有する置換基であるものである。最も好適な化合物は酸性基が基：
【化１５】
0004435325.tif 000010
【化１６】
0004435325.tif 000011
［ここに、ｎは１から８までである。Ｒ89は金属であるか、または−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである。Ｒ99は水素または−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである］
から選択される。殊に好適なものは、Ｒ2’の酸性基が次の基：
−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2
またはその塩、およびそのプロドラッグ（たとえば、エステル）誘導体から選択される化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物の好適な一群は、Ｒ2’が酸リンカー長２または３の酸リンカーを有する置換基であって、Ｒ2’について酸リンカー基−（Ｌａ）−が次式：
【化１７】
0004435325.tif 000012
［ここに、Ｑは−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−の群から選択される。Ｒ84およびＲ85は水素、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール、−アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロ、から各々独立に選択される］
で表される基から選択されるものである。最も好適なものは、Ｒ2’について酸性リンカー、−（Ｌａ）−が特定的な基：
【化１８】
0004435325.tif 000013
【化１９】
0004435325.tif 000014
から選択される化合物である。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物の好適な他の一群は、Ｒ2’が酸リンカー長３から８原子の酸リンカーを有する置換基であって、Ｒ2’について酸リンカー基、−（Ｌａ）−が次式：
【化２０】
0004435325.tif 000015
［ここに、ｒは２から７までの数である。ｓは０または１である。Ｑは−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−の群から選択される。Ｒ84およびＲ85は水素、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール、−アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロから各々独立に選択される］
で表される基から選択されるものである。
【００３５】
最も好適なものは、Ｒ2’について酸リンカー、−（Ｌａ）−が特定的な基：☆
【化２１】
0004435325.tif 000016
【化２２】
0004435325.tif 000017
［ここに、Ｒ84およびＲ85は、水素、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルカリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロから各々独立に選択される］
から選択される化合物である。
【００３６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の好適な他の一群は、Ｒ3’が水素および非妨害性置換基から選択されるものであって、その非妨害性置換基は水素、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ7〜Ｃ12）アラルキル、−（Ｃ7〜Ｃ12）アルカリール、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルオキシ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアルキルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアミノカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルチオカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルスルホニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、−（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、ベンジルオキシ、ハロ、フェニルチオ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、またはＣＦ3で置換されたフェニル；フリル、チオフェニル、−（ＣＨ2）nＣＮ、−（ＣＨ2）nＲ8［ここにＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮ、またはフェニルである。このＲ9およびＲ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）である］、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、シアノ、シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、および−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルから構成される群から選択される。ここに、ｎは１から８までである。
【００３７】
Ｒ3’のための置換基の別な好適な一群には、Ｈ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3で置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ2）nＲ8［ここにＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮ、またはフェニルである。Ｒ9およびＲ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までである］を包含する。
【００３８】
さらに好適な群には、Ｈ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3で置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ2）nＲ8［ここにＲ8はＨ、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9およびＲ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までである］を包含する。
【００３９】
本発明の好適な化合物は一般式（ＩＩ）：
【化２３】
0004435325.tif 000018
［式中、
Ｒ1は−ＮＨＮＨ2、または−ＮＨ2である。
Ｒ2は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5から構成される群から選択される。ここに
【００４０】
Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）；
−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）であってこのＲ6およびＲ7が各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるもの；−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ2；−ＮＨＳＯ2Ｒ15または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってこのＲ15は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3であるもの；フェニルまたはフェニルであって−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたもの、である。ここにｍは１〜３である。
【００４１】
Ｒ3はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；フェニルであって−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、または−ＣＦ3で置換されたもの；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ2）nＲ8である。
ここにＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9およびＲ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までである。
Ｒ4はＨ、−（Ｃ5〜Ｃ14）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキル、ピリジル、フェニル；またはフェニルであって−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルで置換されたもの；である。
【００４２】
Ａはフェニルまたは、その窒素が５位、６位、７位または８位にあるピリジルである。
Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、その窒素が１位、２位、または３位にあるピリジルであるか、または１位、２位または３位にある硫黄または酸素および１位、２位、３位または４位にある窒素から構成される群から選択されたヘテロ原子１個を有するヘテロ６員環であるか、または
そのヘテロ環上の炭素１個が、所望ならば＝Ｏで置換されているものである。またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩である。
但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテロ環であるものとする］
で示される。
【００４３】
式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の好適な置換基には次のものを包含する：
（ａ）Ｒ1は−ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2である；
（ｂ）Ｒ1は−ＮＨ2である；
（ｃ）Ｒ2は−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5であるが、このＲ5は−Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）であって、このＲ6およびＲ7は−ＯＨである；
（ｄ）Ｒ2は−ＯＨである；
（ｅ）Ｒ2は−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5であるが、このＲ5は−Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、フェニルまたはフェニルであって、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）で置換されたものである；
（ｆ）Ｒ2は−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5であるが、このＲ5は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）であって、このＲ6およびＲ7は−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であるか、またはＲ6およびＲ7の一方が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である時には、他方は−ＯＨである；
【００４４】
（ｇ）Ｒ3は−Ｈ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）または−（ＣＨ2）nＲ8であるが、このｎ＝２であり、Ｒ8はＨまたはフェニルである；
（ｈ）Ｒ3はＨ、または−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である；
（ｉ）Ｒ3は−（ＣＨ2）nＲ8であって、このＲ8は−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであって、ここにＲ9およびＲ10は−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である；
（ｊ）Ｒ4はフェニルである；
（ｋ）Ｒ4はそのフェニル環の２位および６位に−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニルである；
（ｌ）Ｒ4はそのフェニル環の２位または６位に−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニルである；
（ｍ）Ｒ4はそのフェニル環の３位または５位に−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニルである；
【００４５】
（ｎ）Ｒ4は−（Ｃ6〜Ｃ14）アルキルまたは−（Ｃ6〜Ｃ14）シクロアルキルである；
（ｏ）Ｚはシクロヘキセニルである；
（ｐ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、テトラゾリル、フェニル、または；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたフェニル；である。このＲ6およびＲ7は各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である。ｍは１〜３である；
（ｑ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）、フェニルまたは；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたフェニル；である。このＲ6およびＲ7は各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である。ｍは１〜３である；
【００４６】
（ｒ）Ｚはシクロヘキセニル、フェニル；窒素が１位、２位、または３位にあるピリジル、または１位、２位または３位にある硫黄または酸素および１位、２位、３位または４位にある窒素から構成される群から選択されたヘテロ原子１個を有するヘテロ６員環であって、ここに、ヘテロ環の炭素１個が所望ならばＣ＝Ｏで置換されている；
（ｓ）Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルである；またはその製薬的に許容される塩、ラセミ体、または光学異性体である；
但し、Ｒ3がＨである時には、Ｒ4はフェニルであり、ｍは１または２であり、およびＲ2は６位が置換されており、Ｒ5はＨではないものとする；また、Ｒ1がＮＨＮＨ2である時にはＲ8は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2ではないものとする；
【００４７】
（ｔ）Ａはフェニルである；
（ｕ）Ａは窒素が５位、６位、７位、または８位にあるピリジルである；
（ｖ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）；−Ｐ（＝Ｏ） (Ｒ6Ｒ7）であってここにＲ6およびＲ7は各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であるもの；−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ2；−ＮＨＳＯ2Ｒ15または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってここにＲ15が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3であるもの；フェニルまたは；フェニルであって−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたもの；である。ここにｍは１〜３である；
【００４８】
（ｗ）Ｒ3はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；フェニルであって−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロ、または−ＣＦ3で置換されたもの；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル；または−（ＣＨ2）nＲ8［このＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9およびＲ10は独立に水素、−ＣＦ3、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までである］を包含する。
【００４９】
本発明で有用な式Ｉで示される化合物のさらに典型的な例は次のものを含む：
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−ｔ−ブチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−ペンタフルオロベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３−フルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，４−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５０】
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，５−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，５−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，４−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，３−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（α−メチルナフチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５１】
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（β−メチルナフチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，５−ジメチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，４−ジメチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−フェニルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３−フェニルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−フェニルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１−フルオレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３−ベンゾイルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−フェノキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５２】
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３−フェノキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−フェノキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［３−［２−（フルオロフェノキシ）ベンジル］］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［３−［４−（フルオロフェノキシ）ベンジル］］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５３】
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［３−（トリフルオロメトキシル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［４−（トリフルオロメトキシル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［４−メトキシ（テトラフルオロ）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５４】
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−メトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−エチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−イソプロピルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，５−ジメトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，５−ジメトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５５】
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−エトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（シクロペンチルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１−プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−プロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１−ブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−ブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−イソブチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−（１−フェニルエチル）］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５６】
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［３−（１−フェニルプロピル）］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［４−（１−フェニルブチル）］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１−ペンチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；および
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１−ヘキシル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物であって、Ａ環がフェニルであり、Ｚのヘテロ原子が硫黄、酸素、または窒素であるものは、次の反応式Ｉ（ａ）〜Ｉ（ｆ）に記載するようにして製造できる。
反応式Ｉ（ａ）
【化２４】
0004435325.tif 000019
【化２５】
0004435325.tif 000020
［ここに、ＰＧは酸保護基である。
Ｘはハロである。
Ｒ3（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3で置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルまたは−（ＣＨ2）nＲ8である。Ｒ8はＨ、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9とＲ10とは独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までである］
参考文献１０のインドール−３−酢酸エステル（１０１）をアルカリ金属アミドとベンジルオキシメチルクロリドとで処理してアルキル化して（１０２）を製造し、これを接触還元してアルコール（１０３）に変換する。このアルコールをアルキル化してホルムアルデヒドアセタール（１０４）を得て、これをルイス酸で環化してピラノ［３，４−ｂ］インドール（１０５）を製造する。このエステルをメチルクロロアルミニウムアミドによってアミド（１０６）に変換し、次にボロントリブロミドでフェノール（１０７）に変換する。このフェノールをＯ−アルキル化して（１０８）を得、これを加水分解して酸（１０９）とする。
参考文献１０）Ｄｉｌｌａｒｄ，Ｒ．ほか著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻（２６号）：５１１９〜５１３６頁。
【００５８】
反応式Ｉ（ｂ）
【化２６】
0004435325.tif 000021
【化２７】
0004435325.tif 000022
［ここに、ＰＧは酸保護基である。
Ｗはハロ、アルキルまたはアリールスルホニルである。
Ｒ3（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3で置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルまたは−（ＣＨ2）nＲ8である。Ｒ8はＨ、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9とＲ10とは独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までである］
このアルコール（１０３）とアルデヒドおよび酸との反応でピラノインドール（１１０）を製造する。
（１０３）のヒドロキシル官能基からハライドまたはスルフェート官能基への変換はトリフェニルホスフィンとＣＨ3Ｘ（このＸはハロゲンである）とによる処理でＸがハライドである式（１１１）で示される化合物を製造するか、またはトリエチルアミンとメタンスルホニルクロリドとによる処理でスルホネートを製造して達成される。チオール酢酸のナトリウム塩による置換反応で（１１４）を得、これを次に塩基で加水分解してチオール（１１５）とし、これと適当な置換基を持つアルデヒドおよび酸とを反応させてチオピラノインドール（１１６）を製造する。
中間体（１１１）はアジ化ナトリウムと反応させてアジド誘導体（１１２）を得、これを水素で触媒的に還元してアミンを製造し、これをアルデヒドと酸とでカルボリン（１１３）に変換してもよい。
中間体（１１３）、（１１０）および（１１６）は水素化ナトリウムと適当に置換されたアルキルハライドＸＣＨ2Ｒ4とを用いてＮ−アルキル化してもよい。
【００５９】
反応式Ｉ（ｃ）
【化２８】
0004435325.tif 000023
【化２９】
0004435325.tif 000024
【化３０】
0004435325.tif 000025
４−メトキシインドール（１１７）をエポキシプロピオネートでアルキル化して、インドール酢酸誘導体（１１８）に変換する。（１１８）をブロム化試薬で処理するとブロモ異性体（１１９）および（１２０）の混合物が得られ、これを塩基で処理して、スピロ化合物（１２１）を得る。（１２１）とベンジルブロミドとを加熱すると、ブロモ化合物の異性体（１２２）および（１２３）の混合物が得られ、これをチオ酢酸ナトリウムと反応させると異性体の混合物が得られるが、これから（１２４）を分離してもよい。このチオエステルの加溶媒分解でチオール（１２５）を得、これをアルキル化して（１２６）を得る。ルイス酸は（１２６）をチオピラノ［３，４−ｂ］インドール（１２７）に変換する。このエステル官能基をメチルクロロアルミニウムアミドを使用してアミドに変換し、このメチルエーテルをボロントリブロミドで切断し、生成物であるフェノールをブロモ酢酸エステルでＯ−アルキル化して（１３０）を得て、これを加水分解して（１３１）とする。
【００６０】
反応式Ｉ（ｄ）
【化３１】
0004435325.tif 000026
［ここに、Ｘはハロである。
Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）で定義した通りである。
Ｒは−（ＣＨ2）mＲ5である］
（１３２）の酸素を、たとえばテトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような非プロトン性極性溶媒中、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾールとでの処理によって保護して（１３３）を得る。インドール（１３３）の３位アルキル化はｎ−ブチルリチウム、次に塩化亜鉛で最初は約１０℃から始めて、室温まで温めて処理し、続いて、たとえばメチルブロモアセテートまたはエチルブロモアセテートのような、適当なハロアルキルエステルとの反応によって達成される。この反応は好ましくは室温で、たとえばテトラヒドロフランのような適当な非プロトン溶媒中で行われる。
次にインドール窒素のアルキル化は（１３４）を適当なアルキルハライドとカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に反応させることによって達成して（１３５）を製造できる。
（１３５）のエステル官能基は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドと塩化トリメチルシリルとでの処理によって、トリメチルシリルケテンアセタール（１３６）に変換する。このケテンアセタール（１３６）を塩化メチレン中でビス（クロロメチル）スルフィドと臭化亜鉛とで処理して環化生成物（１３７）を得る。アミド（１３８）への変換はメチルクロロアルミニウムアミドによるＷｅｉｎｒｅｂ反応によって達成できる。たとえばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のようなフッ素源による酸素保護基の除去および得られるアニオンの、例えばブロモ酢酸エチルなどとの同時的反応でエステル（１３９）を得る。このエステルの脱保護は所望の酸（１４０）を与える。
【００６１】
反応式Ｉ（ｅ）
【化３２】
0004435325.tif 000027
［ここに、Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）に記載した通りである。
Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に記載する通りである］
ケテンアセタール（１３６）をビス（クロロメチル）エーテルと臭化亜鉛とで塩化メチレン中で処理すると環化生成物（１４１）を得る。アミド（１４２）への変換はメチルクロロアルミニウムアミドによるＷｅｉｎｒｅｂ反応によって達成できる。たとえばテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ素源による酸素保護基の除去および得られるアニオンとブロモ酢酸エチルとの同時的反応でエステル（１４３）を得る。このエステルの脱保護は所望の酸（１４４）を与える。
【００６２】
反応式Ｉ（ｆ）
【化３３】
0004435325.tif 000028
【化３４】
0004435325.tif 000029
塩基性条件下にアルキルハライドを使用する商業的に購入可能な４−メトキシインドール（２３１）のＮ−アルキル化はＮ−アルキルインドール（２３２）を与える。適当な酸塩化物を使用するアシル化でグリオキサレートエステル生成物（２３３）が得られ、これは種々の水素化物還元剤で還元して中間体アルコール（２３４）を得ることができる。このアルコールを適当な脱離基に変換し、硫黄求核剤で置換してチオエーテル生成物（２３５）を得る。酸塩化物への変換および同時的な環化でチオケトン生成物（２３６）を得る。塩基性条件下でエステルを切断すると対応する酸が得られ、これは酸塩化物の形成および適当なアミンとの反応によってアミド生成物（２３７）を得る。メチルエーテルの切断はフェノール（２３８）を与えるが、これは塩基性条件下にアルキルハライドを用いてアルキル化してＯ−アルキル化生成物（２３９）とすることができる。このエステルを塩基性条件下に切断すると所望の生成物（２４０）を得る。これとは別に、水素化物還元剤によるベンジルケトンの還元と、それに続く得られたアルコールの脱酸素化とにより脱酸素化生成物（２４４）が得られる。オキシ酢酸エステルの切断は塩基性条件下に進行して所望のオキシ酢酸（２４２）を与える。
【００６３】
Ｚが芳香族または窒素含有ヘテロ環である化合物は、次の反応式ＩＩ（ａ）〜ＩＩ（ｅ）に記載するようにして製造できる。
反応式ＩＩ（ａ）
【化３５】
0004435325.tif 000030
置換ハロアニリン（１４５）をＮ−ベンジル−３−ピペリドンと縮合してエナミン（１４６）を得る。（１４６）をパラジウム（ＩＩ）アセテートで処理して閉環を行い、得られる生成物をシアノーゲンブロミドで処理して（１４７）に変換する。（１４７）のアルキル化は塩基として水素化ナトリウムを使用する適当なアルキルブロミドでの処理によって達成される。このＮ−アルキル化生成物を標準的条件下で塩基性の過酸化水素で加水分解すると（１４８）を得る。三臭化ホウ素による塩化メチレン中での処理によって（１４８）の脱メチル化を行う。得られるフェノール（１４９）を標準的順序で塩基の存在下にブロモ酢酸メチルでＯ−アルキル化し、水酸化物で加水分解して中間体塩を得、これを次に水性の酸中でプロトン化して所望のδ−カルボリン（１５０）を得る。
【００６４】
反応式ＩＩ（ｂ）
【化３６】
0004435325.tif 000031
［Ｘはハロである。
Ｒは反応式Ｉ（ｄ）で定義した通りである。および
Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）で定義した通りである］
反応式Ｉ（ｄ）に記載したように製造したケテンアセタール（１３６）を塩化亜鉛の存在下にベンジルビス（メトキシメチル）アミンと反応させてテトラヒドロ−β−カルボリン（１５１）を得る。
（１５１）を水酸化リチウムと処理し、塩酸で中和し、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とアンモニアとで処理すると脱シリル化アミド（１５２）であって、Ｒ20が水素であるものが得られ、これを、例えばエチルブロモアセテートなどで処理してアルキル化するとエステル（１５３）を得ることができる。
これとは別に、（１１５）を適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬で処理すると、Ｒ20がｔ−ブチルジメチルシリルであるアミド（１５２）を与え、これをテトラ−ｎ−ブチルアルミニウムフルオリドで脱シリル化し、例えばブロム酢酸エチルなどでアルキル化するとエステル（１５３）を得る。これを水酸化リチウム媒介加水分解して酸（１５４）を得、これを塩酸の存在下に適当な触媒上で水素化するとテトラヒドロ−β−カルボリンを塩酸塩（１５５）として得られる。次に、化合物（１５５）を次に還流カルビトール中でパラジウム炭素で芳香化あるとβ−カルボリン（１５６）が得られる。
【００６５】
反応式ＩＩ（ｃ）
【化３７】
0004435325.tif 000032
［Ｘはハロである。
Ｒは反応式Ｉ（ｄ）で定義した通りである。および
Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）で定義した通りである］
単一反応容器反応では、インドール（１３３）をｎ−ブチルリチウム１当量、二酸化炭素ガス、ｔ−ブチルリチウム１当量、および１−ジメチルアミノ−２−ニトロエテンで順次に処理すると（１５７）を得る。ニトロアルケン（１５７）を水素化アルミニウムリチウムで還元してアミン（１５８）として、これを還流エタノール中でメチルグリオキシレートで環化して（参考文献９）テトラヒドロカルボリン（１５９）を得る。（１５９）の両窒素をアルキル化すると、中間体（１６０）が得られるが、これを適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬で処理するとアミド（１６１）を得る。フッ素媒介脱シリル化および、例えばヨード酢酸エチルでのアルキル化でエステル（１６２）を得、これを適当な触媒上で水素化し、塩基で加水分解すると酸（１６３）が得られる。（１６３）からカルボリン（１６４）への芳香化はパラジウム炭存在下におけるカルビトール中での還流によって達成される。
参考文献９：Ｋｅｌｌｅｙ，Ｔ．Ｒ．、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．Ｅ．、Ｈａｇｇｅｒｔｙ，Ｊ．Ｇ．著、「グリオキシル酸メチルおよびエチルの簡便な製法（Ａ・ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ・ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ・ｏｆ・ｍｅｔｈｙｌ・ａｎｄ・ｅｔｈｙｌ・ｇｌｙｏｘａｌａｔｅ）」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２年：５４４〜５４５頁。
【００６６】
反応式ＩＩ（ｄ）
【化３８】
0004435325.tif 000033
【化３９】
0004435325.tif 000034
商業的に購入可能な酸（１７０）を水素化アルミニウムリチウムで還元し、ピリジニウムクロロホーメートで酸化し、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルでシリル化して（１７１）を得る。アジ化ナトリウムでの処理でアジド（１７２）を得、これにエタノール中、ニトロメタンと水酸化カリウムとを反応させ、続いて無水酢酸およびピリジンで処理してニトロオレフィン（１７３）を得る。キシレン中で加熱すると環化が起きてインドール（１７４）が生成する。例えばヨウ化ベンジルと水素化ナトリウムとでのアルキル化は（１７５）を与え、これはパラジウム炭存在下での水素化でアミン（１７６）を与える。商業的に購入できるオキサル酢酸モノエチルエステルの酸塩化物によるアシル化は（１７７）を与えるが、これを熱環化してラクタム（１７８）とする。ＮａＢＨ2Ｓ3での処理によってラクタムカルボニルの選択的還元が達成され、アミン（１７９）が得られる。
ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルおよびピリジンによるアミン（１７９）の保護によって（１８０）が生成し、これは適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬によりアミド（１８１）に変換される。フルオリド媒介脱シリル化、例えばヨード酢酸エチルおよび炭酸カリウムでのアルキル化、塩基性加水分解および酸性加水分解でテトラヒドロ−α−カルボリン（１８２）が生成する。
これとは別に、アミン（１７９）をカルビトールまたはその他の適当な高沸点溶媒中で還流して芳香化するとα−カルボリン（１８３）が得られ、これを適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬を経てアミド（１８４）に変換してもよい。前記のようなフルオリド媒介脱シリル化、ヨード酢酸エチルおよび炭酸カリウムでのアルキル化および塩基性加水分解でα−カルボリン（１８５）を得る。
【００６７】
反応式ＩＩ（ｅ）
【化４０】
0004435325.tif 000035
［Ｘはハロである。
Ｒ3（ａ）は前記定義の通りである］
反応式ＩＩ（ｅ）は記載の反応順序によってδ−カルボリン（１９８）を提供する。２−カルボエトキシインドール（１９０）のＮ−アルキル化、および後続する標準的な二炭素同族体化操作によって、２−（３−プロペン酸）インドール（１９４）を得る。この操作では、アルデヒド（１９３）とマロン酸との縮合に塩基としてピリジンおよびピペリジンの混合物を利用した。メチルエステルの形成と水素化の後（１９５）、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボン酸エステル（ＢＴＣＥＡＤ）による処理、続いて酢酸中の亜鉛によって環化（１９６）を行った。水素化アルミニウムリチウムによる環状アミドの還元とそれに続くトリメチルシリルイソシアネートによる処理で尿素（１９７）を得た。所望のδ−カルボリン（１９８）への変換は通常の条件下の脱メチル化および、後続するアルキル化およびエステル加水分解工程で達成された。
【００６８】
逆のインドール、すなわちＢが炭素であってＤが窒素である化合物、は下記の反応式ＩＩＩに記載するようにして製造できる。
反応式ＩＩＩ
【化４１】
0004435325.tif 000036
アリールヒドラジン（２００）を置換プロピオンアルデヒドと縮合してヒドラゾンを得て、これを室温で三塩化燐で処理して環化することによってインドール（２０１）とする（参考文献１）。このインドールを、たとえば水素化ナトリウムのような塩基とα−ブロモエステルとの反応によりＮ−アルキル化して、インドール（２０２）を得、これをルイス酸（たとえば、塩化アルミニウム）またはラジカル開始剤（たとえば、水素化トリブチル錫）によって環化してテトラヒドロカルバゾール（２０３）とする。化合物（２０３）は、例えばカルビトールのような溶媒中でＰｄ／Ｃの存在下に還流することによって、カルバゾールに変換できる。
【００６９】
式Ｉで示される化合物で、Ａがピリジルであるものは、次の反応式ＩＶ（ａ）〜ＩＶ（ｂ）に記載するようにして製造できる。
反応式ＩＶ（ａ）
【化４２】
0004435325.tif 000037
［Ｘはハロである。
Ｒは（ＣＨ2）mＲ5である］
商業的に購入可能な４−クロロインドール（２１０）をｔ−ブチルリチウムの３当量、続いて二酸化炭素、ｎ−ブチルリチウム１当量、１−ジメチルアミノ−２−ニトロエテンおよび酸で処理するとカルボン酸（２１１）を得るが、これをエステル化すると（２１２）が得られる。１位でのアルキル化と後続する水素化でアミノエチルインドール（２１４）を得る。ホスゲンによる（２１５）への環化とそれに続く芳香族化でカルボリン（２１６）を得る。適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬によって（２１６）を処理するとアミド（２１７）を得るが、これを例えばブロモ酢酸エチルなどでアルキル化し、水酸化ナトリウムで鹸化すればカルボリン（２１８）が得られる。
【００７０】
反応式ＩＶ（ｂ）
【化４３】
0004435325.tif 000038
［Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）で定義した通りである。
Ｘはハロである。
Ｒは（ＣＨ2）mＲ5である］
１，３−ジオン構造（２２８）の物質は商業的に購入できるか、または商業的に購入できる出発物質から既知の技術によって容易に製造される。アニリン誘導体（２２０）（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）の製造は、適当な置換基を持つ安息香酸誘導体を、たとえばエタノールのような不活性溶媒中で塩酸とＳｎＣｌ2のような還元剤で処理して還元するか、または水素ガスおよびスルフィド化した白金または炭素またはパラジウム炭を使用する水素化によって還元して対応するアニリンとして達成される。たとえばカルボエトキシル、ベンジル、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）またはＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）保護基、その他の適当な保護基で（２２８）のアミノ基を保護する。
ジオン（２２８）およびアニリン誘導体（２２０）をＣｈｅｎ、ほか（参考文献１０）またはＹａｎｇ、ほか（参考文献１１）の一般的操作法に従って、たとえばメタノール、トルエン、または塩化メチレンのような非妨害性溶媒の存在下または不在下に、たとえばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の存在下または不在下に、Ｎ−クロロサクシンイミドおよびジメチルスルフィドの存在下または不在下に縮合して結合生成物（２２１）を得る。
化合物（２２１）はＹａｎｇ、ほか（参考文献８）の一般的操作法に従って、塩基性条件下に不活性溶媒中、銅（Ｉ）塩で環化する。誘導体（２２１）を、たとえばＨＭＰＡのような不活性溶媒中、０℃と２５℃との間の温度で、たとえば水素化ナトリウムのような塩基で処理する。たとえばヨウ化銅（Ｉ）のような、銅（Ｉ）塩を添加し、得られる混合物を２５℃と１５０℃との間の温度で、１時間から４８時間撹拌して化合物（２２２）を得る。
また、化合物（２２１）はＣｈｅｎ、ほか（参考文献１０）の一般的操作法に従って環化してもよい。誘導体（２２１）を２５℃と１５０℃との間の温度で、たとえばＨＭＰＡのような不活性溶媒中、たとえば重炭酸ナトリウムのような塩基および、たとえばＰｄ（ＰＰｈ3）4のようなパラジウム触媒で処理すれば化合物（２２２）が得られる。
【００７１】
好適な方法の一つでは、中間体（１７１）を共溶媒ＤＭＦ／アセトニトリルを使用し、たとえばＰｄ（ＯＡｃ）2（Ｏ−ｔｏｌ）3Ｐのような遷移金属触媒で、たとえばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、処理して（２２２）を製造する。
化合物（２２２）を、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような非妨害性溶媒中、適当に置換されたベンジルハライドでＮ−アルキル化してケトン（２２３）を得る。二工程に及ぶ一反応容器操作法の一つでは（２２２）を、たとえばカルビトールまたはシメンのような非妨害性溶媒中、酢酸とパラジウム炭で処理して芳香化し、続いて水素ガスとパラジウム炭で処理して窒素保護基を切断して、フェノール性誘導体（２２４）を製造する。
エステル（２２４）を標準的な条件下に、たとえば水または好ましくはメタノールのようなアルコールなどの不活性溶媒中、アンモニア（好ましい）または、たとえば酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩を用い、または０℃および１１０℃の間の温度で、たとえばトルエンのような不活性溶媒中で、ＭｅＣｌＡｌＮＨ2を用いて対応するアミド（２２５）に変換する。化合物３８のフェノール性酸素を、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、たとえば炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、たとえばブロモ酢酸メチルのような適当なハロエステルでアルキル化してエステルアミド（２２６）を得る。他のハロエステル、たとえばブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、ブロモ酢酸ブチル、その他のようなものも対応するエステルを製造するために使用できる。
たとえばメタノール−水のような不活性溶媒中での化合物（２２６）の水酸化リチウムによる鹸化は（２２７）を与える。この中間体と最終生成物とは、たとえばクロマトグラフィーまたは再結晶のような通常技術によって分離精製してもよい。位置異性体である生成物および中間体は、たとえば再結晶またはクロマトグラフィーのような標準的な方法によって分離できる。
参考文献：
１０）Ｌ．−Ｃ．Ｃｈｅｎほか著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３８５頁（１９９５年）。
１１）Ｓ．−Ｃ．Ｙａｎｇほか著、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３２巻：２３９９頁（１９９１年）。
【００７２】
【実施例】
以下の実施例ではこの発明の化合物の製造方法をさらに例示する。各実施例は例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定することはいかなる意味でも意図されてはいない。
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸の製造
【化４４】
0004435325.tif 000039
Ａ．１−ベンジル−４−メトキシインドール
【化４５】
0004435325.tif 000040
ＮａＨ（７．７ｇ、１９１．７ミリモル）を少量づつ０℃で４−メトキシインドール（２１．７ｇ、１４７ミリモル）の無水ＤＭＦ７５０ｍＬ溶液に加えた。１５分後、スラリーをベンジルブロミド（１７．５ｍＬ、１４７ミリモル）で処理した。反応混合物を温めて常温まで戻し、一夜撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ１Ｌ中に注入した。両層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（４×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン）で精製して標記化合物３２．９ｇ（１３８．６ミリモル、９４％）を白色固体として得た。
電子スプレー法ＭＳ：２３８（Ｍ＋１）。
元素分析：Ｃ16Ｈ15ＮＯとして
計算値：  Ｃ，  ８０．９８；  Ｈ，  ６．３７；  Ｎ，  ５．９０．
実験値：  Ｃ，  ８１．２０；  Ｈ，  ６．０９；  Ｎ，  ５．８３．
【００７３】
Ｂ．（１−ベンジル−４−メトキシインドール−３−イル）オキソ酢酸メチル
【化４６】
0004435325.tif 000041
１−ベンジル−４−メトキシインドール（３１．９ｇ、１３４．４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬおよびピリジン（２１．７ｍＬ、２６８．８ミリモル）溶液を０℃として、これをメチルオキサリルクロリド（１３．６ｍＬ、１４７．９ミリモル）で処理した。０℃で１．５時間後に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液５００ｍＬを添加した。水層をＣＨＣｌ3（１×２００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて真空濃縮して黄褐色固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンとかきまぜて２９．８ｇ（９２．１ミリモル、６９％）の標記化合物を灰白色粉末として得た。
電子スプレー法ＭＳ：３２４（Ｍ＋１）。
元素分析：Ｃ19Ｈ17ＮＯ4として
計算値：  Ｃ，  ７０．５８；  Ｈ，  ５．３０；  Ｎ，  ４．３３．
実験値：  Ｃ，  ７０．８６；  Ｈ，  ５．４２；  Ｎ，  ４．４９．
【００７４】
Ｃ．（Ｒ，Ｓ）−（１−ベンジル−４−メトキシインドール−３−イル）ヒドロキシ酢酸メチル
【化４７】
0004435325.tif 000042
（１−ベンジル−４−メトキシインドール−３−イル）オキソ酢酸メチル（１０ｇ、３０．９ミリモル）のＭｅＯＨ３００ｍＬ溶液をＮａＢＨ4（１．４６ｇ、３８．６ミリモル）で処理した。一夜撹拌後、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ（各２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物９．１ｇ（２８．０ミリモル、９１％）を白色粉末として得た。
ＦＤＭＳ：３２５（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ19Ｈ19ＮＯ4として
計算値：  Ｃ，  ７０．１４；  Ｈ，  ５．８９；  Ｎ，  ４．３０．
実験値：  Ｃ，  ７０．４２；  Ｈ，  ５．９３；  Ｎ，  ４．４１．
【００７５】
Ｄ．（Ｒ，Ｓ）−［（１−ベンジル−４−メトキシインドール−３−イル）（カルボメトキシ）メチル］チオ酢酸
【化４８】
0004435325.tif 000043
（Ｒ，Ｓ）−（１−ベンジル−４−メトキシインドール−３−イル）ヒドロキシ酢酸メチル（３．５ｇ、１０．８ミリモル）とＫ2ＣＯ3（２．２ｇ、１６．１ミリモル）とをＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬにスラリー化し、０℃でＴＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．５４ミリモル）で処理した。１５分後、ＭｓＣｌ（１．２５ｍＬ、１６．１ミリモル）を添加した。０℃で２時間撹拌後、メルカプト酢酸（３ｍＬ、４３ミリモル）を添加して、反応物を一夜加熱還流した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液２５ｍＬに反応混合物を注入した。水層をＣＨＣｌ3２５ｍＬで抽出し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）で再抽出した。酸性になった抽出物を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜２％勾配の氷酢酸含有１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標記化合物２．５８ｇ（６．４６ミリモル、６０％）を透明な油状物として得たが、これは放置によって固化した。
ＦＤＭＳ：３９９（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ21Ｈ21ＮＯ5Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値：  Ｃ，  ６２．５８；  Ｈ，  ５．３５；  Ｎ，  ３．４８．
実験値：  Ｃ，  ６２．５７；  Ｈ，  ５．２６；  Ｎ，  ３．５５．
【００７６】
Ｅ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボン酸メチル
【化４９】
0004435325.tif 000044
Ｄの部からのカルボン酸（２．３２ｇ、５．８１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン５０ｍＬ溶液をオキサリルクロリド（２．０ｍＬ、２２．９ミリモル）およびＤＭＦ１滴で処理した。得られた混合物を常温で３時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜５％〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標記化合物１．３９ｇ（３．６４ミリモル、６３％）を淡黄色粉末として得た。
ＦＤＭＳ：３８１（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ21Ｈ19ＮＯ4Ｓとして
計算値：  Ｃ，  ６６．１２；  Ｈ，  ５．０２；  Ｎ，  ３．６７．
実験値：  Ｃ，  ６６．００；  Ｈ，  ５．２６；  Ｎ，  ３．６３．
【００７７】
Ｆ．メチル（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボキサミド
【化５０】
0004435325.tif 000045
（Ｒ，Ｓ）（９−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボン酸メチル（１．１ｇ、２．８８ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１）２５ｍＬに溶解し、これをＬｉＯＨ（８３ｍｇ、３．４６ミリモル）で処理し、常温で一夜撹拌した。水層をＣＨ2Ｃｌ2２５ｍＬで抽出し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で再度抽出した。酸性化した抽出物を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の中間体酸を１，２−ジクロロエタン２０ｍＬに溶解し、（ＣＯＣｌ）2（０．７７ｍＬ、８．８２ミリモル）で処理した。４時間後、反応混合物を真空濃縮し、１，２−ジクロロエタン２０ｍＬに再懸濁した。この溶液に約１０分間アンモニアを通気し、次に反応混合物を密閉して１．５時間放置した。粗製アミドを真空濃縮してＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物７８０ｍｇ（２．１３ミリモル、７４％）を淡黄褐色固体として得た。
ＦＤＭＳ：３６６（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値：  Ｃ，  ６４．９２；  Ｈ，  ５．０１；  Ｎ，  ７．５７．
実験値：  Ｃ，  ６４．９５；  Ｈ，  ５．０４；  Ｎ，  ７．７８．
【００７８】
Ｇ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−ヒドロキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボキサミド
【化５１】
0004435325.tif 000046
メチル（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボキサミドを１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに溶かし、０℃で溶液をＢＢｒ3（２．４ｍＬ、２４．９ミリモル）で処理した。３時間後、反応混合物をＭｅＯＨで冷時に反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液２０ｍＬに注入した。水層をＣＨＣｌ3（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣を放射クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜２％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製して標記化合物１６２ｍｇ（０．４６ミリモル、２８％）を褐色の泡状物として得た。
ＦＤＭＳ：３５２（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．８Ｈ2Ｏとして
計算値：  Ｃ  ，  ６２．２１；  Ｈ，  ４．８４；  Ｎ，  ７．６４．
実験値：  Ｃ  ，  ６２．５７；  Ｈ，  ４．５０；  Ｎ，  ７．２７．
【００７９】
Ｈ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル
【化５２】
0004435325.tif 000047
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−ヒドロキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．４１１ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ、１．２３ミリモル）をＤＭＦ５ｍＬ中にスラリー化し、これをブロモ酢酸エチル（０．０４６ｍＬ、０．４１１ミリモル）で処理した。一夜撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏ２０ｍＬに注入した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＨ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣を放射クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜０．５％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製して、標記化合物１２０ｍｇ（０．２７４ミリモル、６７％）を淡黄褐色泡状物として得た。
ＦＤＭＳ：４３８（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ・０．３Ｈ2Ｏ・０．４ＣＨＣｌ3として
計算値：  Ｃ，  ５７．１６；  Ｈ，  ４．７２；  Ｎ，  ５．７０．
実験値：  Ｃ，  ５７．１８；  Ｈ，  ４．６１；  Ｎ，  ５．６８．
【００８０】
Ｉ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０４５６ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１）０．５ｍＬ溶液をＬｉＯＨ（１．３ｍＬ、０．０５４７ミリモル）で処理した。この溶液はすぐに透明な橙色に変わり、４５分後に水層をＣＨＣｌ3１０ｍＬで抽出し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で再抽出した。酸性抽出物を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して橙色固体とした。粗製の酸をピペットカラム（ＳｉＯ2、０％〜２％勾配のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、痕跡量の氷酢酸）上で精製して標記化合物１０ｍｇ（０．０２４４ミリモル、５３％）を淡黄褐色固体として得た。
ＦＡＢ  ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ19Ｎ2Ｏ5Ｓとしてｍ／ｅ
計算値：４１１．１０１５。
実験値：４１１．１０１０（Ｍ＋１）。
【００８１】
実施例２
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸の製造
【化５３】
0004435325.tif 000048
Ａ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル
【化５４】
0004435325.tif 000049
ＭｅＯＨ１ｍＬおよびＴＨＦ１．５ｍＬ（溶解するため）に（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル（７５ｍｇ、０．１７１ミリモル）をスラリー化し、これをＮａＢＨ4（８ｍｇ、０．２１４ミリモル）で処理した。２０分後、反応混合物にＨ2Ｏ１０ｍＬを加えて反応を停止させた。両層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の中間体アルコールを直ちに１，２−ジクロロエタン２ｍＬに溶解した。得られた溶液をＥｔ3ＳｉＨ（０．１９ｍＬ、１．２ミリモル）で処理した。０℃に冷却後に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．７ミリモル）を滴加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水２５ｍＬ中に注入した。両層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜０．５％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製して、標記化合物３８ｍｇ（０．０８９５ミリモル、５２％）を灰白色固体として得た。
ＦＤＭＳ：４２４（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏ・０．６ＣＨＣｌ3として
計算値：  Ｃ，  ５６．５１；  Ｈ，  ５．０６；  Ｎ，  ５．５９．
実験値：  Ｃ，  ５６．６１；  Ｈ，  ４．８７；  Ｎ，  ５．６０．
【００８２】
Ｂ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル（２８ｍｇ、０．０６６ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１）０．５ｍＬに溶解して、これをＬｉＯＨ（１．９ｍｇ、０．０７９ミリモル）で処理した。１時間後に水層をＣＨＣｌ3１０ｍＬで抽出し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で再抽出した。有機層を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の酸をピペットカラム（ＳｉＯ2、０％〜１％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、痕跡量氷酢酸）上で精製して、標記化合物１８ｍｇ（０．０４５ミリモル、６９％）を灰白色固体として得た。
ＦＡＢ  ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｓとしてｍ／ｅ
計算値：３９７．１２２２。
実験値：３９７．１２１６（Ｍ＋１）。
【００８３】
実施例３
２−（４−オキソ−５−カルボキサミド−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）酢酸・塩酸塩
【化５５】
0004435325.tif 000050
Ａ．Ｎ−［５−（１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−２−ブロモ−３−カルボメトキシアニリンの製造
トルエン／ジオキサン（２：１）３００ｍＬ中の２−ブロモ−３−カルボメトキシアニリン（１２．０ｇ、５２．２ミリモル）とピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１３．８ｇ、５４．９ミリモル）との混合物に１−ベンジル−３，５−ピペリジンジオン（１３．０ｇ、７０．２ミリモル、Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｃ．；Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｃ．著、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９０年、３１巻：９１１〜９１６頁）を添加した。反応器にディーンスタークトラップを装着し、この混合物を１０時間還流した。この混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空濃縮して暗色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム〜４％メタノール／９６％クロロホルム）で２．０ｇ（９％）の標記生成物を泡状物として得たが、これはアセトニトリルから結晶化できた。
ｍｐ．１５６〜１５８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｅ  ４１４．９（ｐ），４１６．９  （ｐ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）  ３１８５，２９４４，１７２８，１６０３，１５４４，１３０６．
元素分析：Ｃ20Ｈ19ＢｒＮ2Ｏ3として
計算値：  Ｃ，  ５７．８４；  Ｈ，  ４．６１；  Ｎ，  ６．７５．
実験値：  Ｃ，  ５８．１３；  Ｈ，  ４．４９；  Ｎ，  ６．９１．
【００８４】
☆
【化５６】
0004435325.tif 000051
Ｂ．２−ベンジル−４−オキソ−５−カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの製造
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のＮ−［５−（１−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−２−ブロモ−３−カルボメトキシアニリン（２．０７ｇ、４．９８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１２ｇ、０．４９９ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３０４ｇ、０．９９９ミリモル）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物をチューブに入れてアルゴン気流を通した。このチューブを封管して１００℃に１６時間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を真空濃縮して暗色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム〜４％メタノール／９６％クロロホルム）は油状物１．２８ｇ（７７％）を与えたが、これは１０℃で保存すると結晶化した。
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶してｍｐ．１７４〜１７６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）；  ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｅ  ３３５（ｐ＋１）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８０，１７２１，１６２８，１４７６，１２９４，１１３８．
元素分析：Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ3として
計算値：  Ｃ，  ７１．８４；  Ｈ，  ５．４３；  Ｎ，  ８．３８．
実験値：  Ｃ，  ７２．０６；  Ｈ，  ５．３１；  Ｎ，  ８．３１．
【００８５】
【化５７】
0004435325.tif 000052
Ｃ．２，９−ジベンジル−４−オキソ−５−カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの製造
２−ベンジル−４−オキソ−５−カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．９８２ｇ、２．７８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に油中の６０％水素化ナトリウム（１１１ｍｇ）を添加した。得られた混合物をガスの発生が停まるまで室温で撹拌した。ヨウ化ベンジル（０．６０６ｇ、２．７８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で６０時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルとかきまぜて、黄色沈殿（１６３ｍｇ）を得た。濾液を真空濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、５％メタノール／９５％塩化メチレン）して、さらに標記化合物５８０ｍｇ（合計７４３ｍｇ、６３％）を結晶性固体として得た。
ｍｐ．１９８〜１９９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｄ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，９Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ）；  ＭＳ  ＥＩ＋；  ｍ／ｅ  ４２５（ｐ＋１）；  ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７２６，１６４８，１４４９，１２９１，１１３４，１１０７．元素分析：Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3として
計算値：  Ｃ，  ７６．４０；  Ｈ，  ５．７０；  Ｎ，  ６．６０．
実験値：  Ｃ，  ７６．１１；  Ｈ，  ５．４５；  Ｎ，  ６．５４．
【００８６】
【化５８】
0004435325.tif 000053
Ｄ．４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの製造
２，９−ジベンジル−４−オキソ−５−カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５２１ｍｇ、１．２３ミリモル）および１０％パラジウム炭（２５０ｍｇ）の混合物を酢酸（１５ｍＬ）中で４時間還流した。反応フラスコを室温まで放冷し、窒素を通気した。このフラスコを水素の陽圧下に置いて７５℃に１６時間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、濾過し、真空濃縮して橙色固体を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール／９６％塩化メチレン）は２７１ｍｇ（６０％）の標記化合物を一水和物の黄色粉末として与えた。
ｍｐ．＞２５０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｅ  ３３３（ｐ＋１）．
元素分析：Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ3・Ｈ2Ｏとして
計算値：  Ｃ，  ６８．６０；  Ｈ，  ４．９８；  Ｎ，  ７．９１．
実験値：  Ｃ，  ６８．５６；  Ｈ，  ５．ｌ８；  Ｎ，  ８．００．
【００８７】
【化５９】
0004435325.tif 000054
Ｅ．４−ヒドロキシ−５−カルボキサミド−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの製造
４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．６１８ミリモル）を２Ｍ−メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）溶液中に溶解し、開放チューブに入れた。この溶液を１０分間アンモニアガスで飽和した。このチューブを密閉し、６０〜６５℃に８時間加熱した。この反応混合物を室温まで放冷し、得られた沈殿を真空下に集めて、標記化合物０．１２ｇ（６１％）を黄色固体として得た。
ｍｐ．＞２５０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），８．９９（ｂｓ，１Ｈ，−ＮＨ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）；  ＭＳＥＳ＋  ｍ／ｅ  ３１８（Ｐ＋１）．
元素分析：Ｃ19Ｈ15Ｎ2Ｏ3として
計算値：  Ｃ，  ７１．９１；  Ｈ，  ４．７６；  Ｎ，  １３．２４．
実験値：  Ｃ，  ７２．２０；  Ｈ，  ４．５７；  Ｎ，  １３．４８．
【００８８】
【化６０】
0004435325.tif 000055
Ｆ．２−（４−オキソ−５−カルボキサミド−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）酢酸・塩酸塩の製造
４−ヒドロキシ−５−カルボキサミド−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５７ｍｇ、０．１８ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（５１ｍＬ、０．５４ミリモル）、および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３４９ミリモル）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、室温で４５分間撹拌した。この混合物を少量の水およびメタノールで処理し、真空濃縮した。残渣を１Ｍ−水酸化リチウム水（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を希塩酸水に希釈し、逆相ＨＰＬＣとそれに続く凍結乾燥とで精製して標記化合物２８．５ｍｇ（３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）；  ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｅ３７５（ｐ＋１）．
元素分析：Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして
計算値：  Ｃ，  ６０．５８；  Ｈ，  ４．４７；  Ｎ，  １０．０９．
実験値：  Ｃ，  ６０．３９；  Ｈ，  ４．３５；  Ｎ，  ９．６９．
【００８９】
実施例４
［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸の製造
Ａ．Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルの製造
４−メトキシインドール−２−カルボン酸メチル６．１５ｇをジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解し、炭酸セシウム１２ｇのジメチルホルムアミド２０ｍＬスラリーに添加し、４５〜５０℃に１時間加温した。冷後、ベンジルブロミドを同じ溶媒に加えて一夜室温で撹拌した。氷水を添加し、エーテルで２回抽出する後処理を行った。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。８．６ｇ（９７％）。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（２９６）。ｍｐ．１０４〜１０５℃。
【００９０】
Ｂ．Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシインドールの製造
水素化リチウムアルミニウム０．３１ｇ（８．２ミリモル）をエーテル２５ｍＬにスラリー化し、これに０〜１０℃でＮ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−カルボン酸メチル（２．９５ｇ）を同じ溶媒１０ｍＬに溶解して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、標準的なＦｉｅｓｅｒ・ａｎｄ・Ｆｉｅｓｅｒ操作法で反応を停止し、セライト床で濾過し、濃縮乾固してアルコール２．８ｇを得た。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（２６８）。ｍｐ．１４２〜１４３℃。
【００９１】
Ｃ．Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−カルボキシアルデヒドの製造  Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシインドール３．２ｇ（１２ミリモル）および二酸化マグネシウム１５ｇ（１７２ミリモル）の混合物を乾燥ジクロロメタン５０ｃｃ中で６時間加熱還流し、室温まで放冷して、セライトを通して濾過した。濃縮乾固して黄色固体３．６ｇを得た。ｍｐ．１３０〜１３１℃。
【００９２】
Ｄ．Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−プロピオン酸メチルの製造
Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−カルボキシアルデヒド３．１ｇ（１１．７ミリモル）をピリジン２０ｍＬ中でマロン酸３．６５ｇ（３５．１ミリモル）およびピペリジン０．４ｇと混合し；この混合物を１００℃に２時間加熱し、３分の１容まで真空濃縮し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とした。固体を濾別し、水洗し、真空乾燥して生成物３．０ｇ（８５％）を得た。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３０８）。ｍｐ．２０８〜２１０℃。
この物質をメタノール３０ｍＬおよび硫酸１ｍＬに溶解し、２時間加熱還流し、室温まで冷却し、小容まで濃縮した。得られた固体を濾取した。この物質をメタノール−テトラヒドロフラン中、５％Ｐｄ炭で水素化して６６％の全収率で標記化合物（２．５ｇ）を得た。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３２４）。ｍｐ．１９５〜６℃。
【００９３】
Ｅ．Ｎ−ベンジル−１−アザ−（３，４−ジヒドロ）−８−メトキシカルバゾール−２−オンの製造
２．５ｇ（７．７ミリモル）のＮ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−プロピオン酸メチルをエーテル２５ｍＬに溶解し、２当量（５．８６ｇ）のビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレートを少量づつ半時間にわたって加え、室温で一夜撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。この化合物を少量のエーテルに溶解し、濾過して緑色固体３．２ｇを得た。この混合物１ｇを酢酸５ｍＬ中、活性化Ｚｎ１ｇで還元した。温度を１時間１０℃に保ち、室温まで温めて一夜撹拌した。水を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウムで塩基性とした。テトラヒドロフランおよび酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥および濃縮して褐色油状物を得た。これはイソプロピルアルコールから結晶化した。粗製物３００ｍｇ、結晶１３０ｍｇ。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３０７）。ｍｐ．２０６〜８℃。
【００９４】
Ｆ．Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの製造
Ｎ−ベンジル−１−アザ−（３，４−ジヒドロ）−８−メトキシカルバゾール−２−オン５００ｍｇをテトラヒドロフラン中、室温で水素化リチウムアルミニウム８２ｍｇで処理し、次に５０℃に加温した。Ｆｉｅｓｅｒ・ａｎｄ・Ｆｉｅｓｅｒの操作法（「Ｔｈｅ・Ａｇｅｎｔｓ・ｆｏｒ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成用試薬）」、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ．ほか著、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９６７年、５８３頁）に従って後処理を行い、セライトで濾過し、濃縮乾固した。粗製生成物４２０ｍｇ。この生成物をさらに精製することなく、テトラヒドロフラン中でトリメチルシリルイソシアネートで２時間処理し、次に濃縮乾固した。エーテルを加え、無晶形固体を濾過して分離した。３６０ｍｇ。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３３６）。
【００９５】
Ｇ．［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸メチルエステルの製造
Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール３００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解して、−２０℃に冷却した。同じ溶媒に１Ｍ−三臭化ホウ素溶液１０ｍＬを滴加した。これを室温で３時間撹拌し、１Ｎ−ＨＣｌ氷に注入した。この物質を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して１９０ｍｇを得た。この物質をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、僅かに過剰の炭酸セシウムを添加した。１０分間３５℃に温めた後、ブロモ酢酸メチルを加え、室温で一夜撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。クロロホルム−酢酸エチル３：１を使用するフラッシュ精製で生成物４５ｍｇを得た。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３９４）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．３（ｍ，５Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ）  ６．４（ｄ，１Ｈ）  ５．２５（ｓ，２Ｈ）  ５．２（ｂ，２Ｈ）  ４．８（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｂ，２Ｈ），２．１（ｂ，２Ｈ），１．２５（２，２Ｈ）．
【００９６】
Ｈ．［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸の製造
［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸メチルエステル１５ｍｇを７：１テトラヒドロフラン：メタノール１０ｍＬおよび１Ｎ−水酸化ナトリウム０．５ｍＬを添加した。室温で一夜撹拌後、溶媒を除去し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、固体を濾取する。これを水洗し、真空乾燥した。
質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３８０）。
【００９７】
実施例５
４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールの製造
【化６１】
0004435325.tif 000056
Ａ．３−フェニルメチル−７−メトキシインドールの製造
２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩１５ｇ（０．０８６モル）および３−フェニルプロピオンアルデヒド１２ｍＬ（０．０９モル）との混合物をトルエン３００ｍＬ中で水を共沸除去しながら１．５時間還流した。この懸濁液を冷却し、真空蒸発し、残渣をジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、三塩化燐９ｍＬ（０．０９モル）とともに１８時間撹拌した。この溶液を氷水に注入し、重炭酸ナトリウムで塩基性とした。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲル上でヘキサン／５％〜１５％勾配エチルエーテルで溶離するクロマトグラフィーをして、生成物８．０ｇ、４０％を粘性油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【００９８】
Ｂ．２−［３−フェニルメチル−７−メトキシインドール−１−イル］−５−クロロペンタン酸メチルの製造
Ａの部で得た生成物２．７ｇ（１１ミリモル）をジメチルスルホキシド７５ｍＬとテトラヒドロフラン数ｍＬとの溶液中、水素化ナトリウム４８０ｍｇ（鉱油中６０％、１２ミリモル）少量づつで処理し、１０分間撹拌し、次に０．３ｇの１８−クラウン−６と３−ブロモ−５−クロロペンタン酸メチル１．７ｇ（１３ミリモル）とを添加した後、１６．５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルと水とで希釈した。有機層を水洗し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲル上でヘキサン／１０〜２５％エチルエーテル勾配で溶離するクロマトグラフィーをして、生成物１．７ｇ、４０％を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ）．
【００９９】
Ｃ．４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールの製造
Ｂの部で得た生成物１．８ｇ（４．７ミリモル）とトリ−ｎ−ブチル錫４ｍＬ（１５ミリモル）とをトルエン５０ｍＬに溶解し、加熱還流し、これに２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）８５ｍｇ（０．５ミリモル）の溶液を滴加した。添加後、この溶液を１時間還流し、冷却し、真空蒸発し、酢酸エチルに取り、フッ化カリウム水と振盪し、濾過した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発して４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］インドールおよび２−［３−フェニルメチル−７−メトキシインドール−１−イル］ペンタン酸メチルの混合物を得、これをジオキサン２５ｍＬに溶解し、ジクロロジシアノキノン４５０ｍｇ（２ミリモル）と共に３０分間撹拌した。この溶液を真空蒸発し、ジクロロメタンに取り、フロリジルで濾過し、真空蒸発した。この残渣をシリカゲル上でヘキサン／１０％〜２０％勾配エチルエーテルで溶離するクロマトグラフィーをして、標記化合物７５ｍｇ、５％を無晶形固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ）．
【０１００】
実施例６
（４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール−５−イル）オキシ酢酸の製造
【化６２】
0004435325.tif 000057
Ａ．３−（４−メトキシインドール−３−イル）乳酸メチルの製造
４−メトキシインドール（２００ｍｇ、１．３６ミリモル）および２，３−エポキシプロピオン酸メチルの四塩化炭素４０ｍＬ溶液に−５℃から−１０℃で塩化錫（０．１６ｍＬ、１．３９ミリモル）を滴加した。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、撹拌を継続しながら室温まで徐々に温めた。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して黄色油状物２１０ｍｇを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１〜１：１、ヘキサン：酢酸エチル）に付して、生成物１５７ｍｇ、４４％を黄色泡状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０１０１】
Ｂ．２−ブロモ−３−（４−メトキシインドール−３−イル）プロピオン酸メチルと２−ブロモメチル−３−（４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルとの混合物の製造
Ａの部からの生成物（２９ｍｇ、０．１１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５７．７ｍｇ、０．２２ミリモル）を１，２−ジクロロエタン２ｍＬに溶解し、この溶液に１，２−ジブロモテトラクロロエタン（７１．６ｍｇ、０．２２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン１ｍＬ溶液を−１０℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、さらに１０〜１５分間撹拌した。次に真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：エチルエーテル）に付して、２−ブロモ−３−（４−メトキシインドール−３−イル）プロピオン酸メチルおよび２−ブロモメチル−３−（４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルの混合物３１ｍｇ、８６％を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０１０２】
Ｃ．２−ブロモ−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）プロピオン酸メチルと２−ブロモメチル−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルとの混合物の製造
Ｂの部からの生成物混合物をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム約１当量を添加した。これを一夜加熱還流して、２−［４−メトキシインドール−３，３−イル］スピロシクロプロパンカルボン酸メチルを形成させる。この反応混合物にベンジルブロミド２当量を添加し、この混合物を一夜還流した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９７：１、ヘキサン：エーテル）で精製して２−ブロモ−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）プロピオン酸メチルと２−ブロモメチル−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルとの約１：９混合物２９ｍｇ、６６％を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（ｔ，３Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，７Ｈ）．
【０１０３】
Ｄ．２−アセチルチオメチル−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルの製造
Ｃの部からの生成物混合物（２．８７ｇ、７．０ミリモル）をテトラヒドロフラン１５ｍＬおよびジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解し、これに１８−クラウン−６（０．３１ｇ）およびチオ酢酸カリウム（１２．２ｇ、０．１１モル）を添加し、次に５０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、生成物１．８ｇ、６４．２％を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（ｔ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０１０４】
Ｅ．２−メルカプトメチル−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルの製造
Ｄの部からの生成物（０．８４ｇ、２．０ミリモル）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応を塩酸溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物０．７４ｇ、９８％を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ）．
【０１０５】
Ｆ．２−メトキシメチルメルカプトメチル−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルの製造
Ｅの部からの生成物（０．７１ｇ、１．９２ミリモル）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、これに１８−クラウン−６（数ｍｇ）およびカリウムヘキサメチルジシラジド（４．５４ｍＬ、０．５Ｍ−トルエン溶液）を−７５℃で添加した。この溶液を−７５℃で３分間撹拌し、次にヨードメチルエーテル（０．２８ｍＬ、ミリモル）を添加して−７５℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと食塩水の混合物に注入した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物６５０ｍｇ、８２％を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（ｔ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０１０６】
Ｇ．４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドールの製造
Ｆの部からの生成物（５１８ｍｇ、１．２５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これに臭化亜鉛１匙を速やかに添加した。この混合物を室温で４．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液に注入した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物２６９ｍｇ、５６．４％を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ  ３Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｍ  ４Ｈ）．
【０１０７】
Ｈ．４−カルボキサミド−５−メトキシ−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドールの製造
Ｇの部からの生成物（１２０ｍｇ、０．３１ミリモル）をベンゼン（１５ｍＬ）に溶解し、これに新たに調製したメチルクロロアルミニウムアミド（０．６７Ｍ、９．３ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で一夜撹拌した。これを冷却し、１Ｎ−塩酸に添加し、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチル〜１％メタノール含有ジクロロメタン）で精製して、生成物４９．３ｍｇ、４５％を得た。
ＭＳ−ＦＩＡ：３５３．４（Ｍ＋１）。
元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値：Ｃ  ６８．１６；  Ｈ  ５．７２；  Ｎ  ７．９５
実験値：Ｃ  ６８．３１；  Ｈ  ５．８３；  Ｎ  ８．０５
【０１０８】
Ｉ．［４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール−５−イル］オキシ酢酸エチルの製造
Ｈの部からの生成物（２１０ｍｇ、０．６０ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１０ｍＬ、１Ｍ−ジクロロメタン溶液）を添加した。この混合物を０．５時間撹拌した。この混合物を氷水中に注入し、１％メタノールのジクロロメタン溶液で抽出し、食塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。粗製の４−カルボキサミド−５−ヒドロキシ−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドールをＤＭＦ１３ｍＬに溶解し、得られた溶液を水素化ナトリウム（５０ｍｇ、鉱油中６０％、１．２５ミリモル）で５分間、次にブロモ酢酸エチル（０．０９ｍＬ、１．２ミリモル）で１．５時間、処理した。この反応混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１％〜２％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製して、生成物７９ｍｇ、３１％を黄色泡状物として得た。
ＭＳ−ＦＩＡ：４２５．２（Ｍ＋１）。
元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして
計算値：Ｃ  ６５．０７；  Ｈ  ５．５７；  Ｎ  ６．４７
実験値：Ｃ  ６５．８８；  Ｈ  ５．５７；  Ｎ  ６．４７
【０１０９】
Ｊ．（４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール−５−イル）オキシ酢酸の製造
Ｉの部からの生成物（５３．７ｍｇ、０．１３ミリモル）を混合溶媒（テトラヒドロフラン：メタノール：水、３：１：１、５ｍＬ）に溶解し、これに水酸化リチウム（〜２．５当量）を添加した。この溶液を一夜撹拌し、ｐＨ約２まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して、標記化合物３７ｍｇ、７４％を黄色固体として得た。ＭＳ−ＦＩＡ：３９７．１（Ｍ＋１）。
元素分析：Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして
計算値：Ｃ  ６３．６２；  Ｈ  ５．０８；  Ｎ  ７．０７
実験値：Ｃ  ６３．８３；  Ｈ  ５．３３；  Ｎ  ６．８７
【０１１０】
実施例７
３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミド−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドール
【化６３】
0004435325.tif 000058
Ａ．［４−メトキシインドール−３−イル］酢酸エチルの製造
４−メトキシインドール２．９４ｇ（２０ミリモル）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、これ溶液にｎ−ブチルリチウム１３ｍＬ（１．６Ｍ−ヘキサン溶液、２０ミリモル）を徐々に添加し、続いて０〜５℃で塩化亜鉛２０ｍＬ（１．０Ｍ−エチルエーテル溶液、２０ミリモル）を徐々に添加した。冷浴を去り、溶液を２時間撹拌し、次にブロモ酢酸エチル２．１ｍＬ（２５ミリモル）で１９時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗い、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキサン／１０％〜５０％勾配エチルエーテルで溶離して出発物質（４０％）および次に生成物２．３ｇ、５０％を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１，２５（ｔ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１１１】
Ｂ．［４−メトキシ−１−フェニルメチルインドール−３−イル］酢酸エチルの製造
Ａの部からの生成物１．６ｇ（６．９ミリモル）をジメチルホルムアミド７５ｍＬとテトラヒドロフラン１０ｍＬとの溶液中で、水素化ナトリウム３００ｍｇ（鉱油中６０％、７．５ミリモル）少量づつで処理し、次にベンジルブロミド１．０ｍＬ（８．４ミリモル）で４時間処理し、次に酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水洗し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発した。この残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／１０％〜２０％勾配エチルエーテルで溶離して、生成物１．０ｇ、４５％を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ）．  ＭＳ  ＥＳ＋  ３２４．０（Ｍ＋１）．
【０１１２】
Ｃ．２−［４−メトキシ−１−フェニルメチルインドール−３−イル］−３−フェニルメトキシプロピオン酸エチルの製造
Ｂの部からの生成物（１．４ｇ、４．３ミリモル）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（９．５４ｍＬ、０．５Ｍ−トルエン溶液、４．７７ミリモル）を窒素中で、−７５℃で徐々に添加した。得られた反応混合物を数分間撹拌し、−７５℃でクロロメチルベンジルエーテル（１．７ｇ、８．６ミリモル）で処理した。反応混合物を−７５℃で０．５時間撹拌し、食塩水および酢酸エチルの混合物に注入した。有機層を食塩水で洗い、乾燥し、真空濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物１．３４ｇ、７０．３％を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．３４（ｍ，７Ｈ）．
【０１１３】
Ｄ．２−［４−メトキシ−１−フェニルメチルインドール−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルの製造
Ｃの部からの生成物（０．３３ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながらこれに５％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ）および１Ｎ−塩酸１ｍＬを添加した。この反応混合物を約１気圧の水素下に室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、生成物０．２３ｇ、８９％を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）．
【０１１４】
Ｅ．２−［４−メトキシ−１−フェニルメチルインドール−３−イル］−３−メトキシプロピオン酸エチルの製造
Ｄの部からの生成物（０．２６ｇ、０．７４ミリモル）のテトラヒドロフラン１８ｍＬ溶液を−７５℃で撹拌しながら、これにカリウムヘキサメチルジシラジド（１．６３ｍＬ、０．５Ｍ−トルエン溶液、０．８１５ミリモル）を徐々に添加した。この反応混合物に−７５℃でヨードメチルメチルエーテル（０．１３ｍＬ、１．４８ミリモル）を添加し、同温で２分間撹拌した。−７５℃で１５分後に、この混合物を食塩水および酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１〜３：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物０．２３ｇ、７９．３％を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），９．９５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ）．
【０１１５】
Ｆ．３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドールの製造
三フッ化ホウ素エーテレート（０．０７１ｍＬ、０．５５ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にＥの部からの生成物（１４８ｍｇ、０．３７ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を０〜５℃で徐々に添加した。この反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌して反応を完結させた。この反応混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ（１：１、ヘキサン：エチルエーテル）して、生成物４９．３ｍｇ、３６．２％を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ）．
【０１１６】
Ｇ．３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミド  ル−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドールの製造
Ｆの部からの生成物（４９０ｍｇ、１．３４ミリモル）のベンゼン（６０〜８０ｍＬ）溶液に新たに調製したメチルクロロアルミニウムアミド（０．６７Ｍ−溶液、６０ｍＬ、４０ミリモル）を添加した。この反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、冷却し、１Ｎ−塩酸を添加して分解し、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーをして精製し、ジクロロメタン／１％〜２％勾配メタノールで溶離して、生成物３３５ｍｇ、７４．６％を得た。
ＭＳ−ＦＩＡ：３３７．２（Ｍ＋１）。
元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3として
計算値：Ｃ，  ７１．４１；  Ｈ，  ５．９９；  Ｎ，  ８．３３
実験値：Ｃ，  ７１．５１；  Ｈ，  ６．１９；  Ｎ，  ８．２６
【０１１７】
実施例８
２−［（２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−イル）オキシ］酢酸の製造
Ａ．４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシインドールの製造
イミダゾール（１５．３ｇ、２２５ミリモル）を４−ヒドロキシインドール（２０ｇ、１５０ミリモル）の無水塩化メチレン３００ｍＬ溶液を常温で加えた。得られた混合物をｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５ｇ、１６５ミリモル）で処理した。常温で一夜撹拌後、反応混合物を水３００ｍＬに注入した。両層を分離し、水層をメチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して黒色油状物とした。粗製の残渣をＰｒｅｐ５００（シリカゲル、０％〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標記化合物を淡紫色のワックス状固体として定量的収率で得た。
ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４８、［Ｍ−１］−２４６。
元素分析：Ｃ14Ｈ21ＮＯＳｉとして
計算値：Ｃ  ６７．９６；  Ｈ  ８．５５；  Ｎ  ５．６６
実験値：Ｃ  ６９．１０；  Ｈ  ８．７９；  Ｎ  ５．７０
【０１１８】
Ｂ．［４−（ｔ−Ｈ−ブチルジメチルシリル）オキシインドール］−３−酢酸エチルの製造
インドール（７８）（２４７ｍｇ、１．００ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に−１０℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム（０．６２５ｍＬ、１．００ミリモル）の１．６Ｍ−ヘキサン溶液を注射筒から３０秒間にわたって滴加した。得られた溶液を１５分間撹拌し、１Ｍ−塩化亜鉛のエーテル溶液（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）を一度に加えた。常温まで温まる間、この溶液を２時間撹拌した。この溶液にヨード酢酸エチル（０．１１８ｍＬ、１．００ミリモル）を一度に添加した。反応混合物は暗色になったが、透明のままであった。この混合物を常温で３時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（３０×３５ｍｍカラム）上で直接に精製した。塩化メチレンで溶離し、適切な画分を濃縮して標記生成物１９２ｍｇ（５７．８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３３４、［Ｍ−１］−３３２。
元素分析：Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓｉとして
計算値：Ｃ  ６４．８６；  Ｈ  ８．１１；  Ｎ  ４．２０
実験値：Ｃ  ６５．１１；  Ｈ  ８．０２；  Ｎ  ４．２４
【０１１９】
Ｃ．［２，９−ビス−ベンジル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン］−４−酢酸エチルの製造
エステル（７９）（５．０８ｇ、１５．２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、これに０．５Ｍ−カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（３２ｍＬ、１６ミリモル）溶液を滴加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次にヨウ化ベンジル（３．３２ｇ、１５．２ミリモル）を一度に添加した。冷浴を除去し、混合物を迅速に０℃まで、次に徐々に常温まで温めた。常温で７５分間撹拌後、この混合物を真空濃縮した。残渣をエーテルに取り、１０％クエン酸水、水、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で順次に洗浄した。このエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（７０×１３０ｍｍカラム）上で精製し、塩化メチレン／ヘキサン１：１の５００ｍＬ、次に塩化メチレン５００ｍＬで溶離した。適切な画分を集めて真空濃縮して［１−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシインドール］−３−酢酸エチル５．９０ｇ（９１％）を褐色油状物として得た。ベンジルアミン（２．１４ｇ、２０．０ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（１．８０ｇ、１２０ミリモル）を混合し、無水メタノール（１０ｍＬ）中で２時間加熱還流した。この混合物を真空濃縮し、３０分間真空乾燥して粗製のベンジルビス（メトキシメチル）アミンを水のような白色油状物として得た。この物質を精製せずに直ちに使用した。［１−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシインドール］−３−酢酸エチル（１９０ｍｇ、０．４５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にカリウムビストリメチルシリルアミド（０．９８ｍＬ、０．４９ミリモル）の０．５Ｍ−トルエン溶液を注射筒から滴加した。混合物を１０分間撹拌後、トリメチルシリルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．４５ミリモル）を一度に添加した。この混合物を常温まで温め、次に真空濃縮した。残渣を真空下に３０分間乾燥してトリメチルシリルケテンアセタール（８１）を得た。得られたケテンアセタール（８１）を直ちに塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、これに新たに製造したベンジル・ビス（メトキシメチル）アミン（１７５ｍｇ、０．９０ミリモル）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、１Ｍ−塩化亜鉛のエーテル（０．９ｍＬ、０．９ミリモル）溶液で処理した。この混合物を常温まで温め、さらに４５分間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次にシリカゲルプラグを通過させ、酢酸エチル／ヘキサン１：４で溶離した。所望の画分を集めて真空濃縮し、次にＳＣＸカートリッジ（１ｇ、Ｖａｒｉａｎ社）上でメタノールおよびアンモニアを用いて精製した。所望の画分を集め、濃縮し、シリカゲルから塩化メチレンで溶離して精製して、標記三環インドール３４ｍｇ（１４％）を得た。
ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５５５。
元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓｉとして
計算値：Ｃ  ７３．６４；  Ｈ  ７．５８；  Ｎ  ５．０５
実験値：Ｃ  ７３．４２；  Ｈ  ７．６１；  Ｎ  ５．１５
【０１２０】
Ｄ．２−［（２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−イル）オキシ］酢酸エチルの製造
Ｃの部の化合物５６５ｍｇ（１．０２ミリモル）を１：１メタノール／テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下１Ｎ−水酸化リチウム５ｍＬ（５ミリモル）で処理した。この混合物を短時間温め、常温で２時間撹拌し、次に約５ｍＬまで真空濃縮した。この溶液のｐＨを１Ｎ−塩酸で約５〜６に調整した。得られた沈殿を集め、乾燥してヒドロキシ酸４３０ｍｇ（１０２％）を得た。この生成物をヒドロキシベンゾトリアゾール（１６０ｍｇ、１．１９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４０ｍｇ、２．３０ミリモル）とともに１：１テトラヒドロフラン／塩化メチレン３０ｍＬ中に懸濁した。この混合物を１０分間激しく撹拌し、アンモニアガスで飽和し、１時間激しく撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いてシリカゲルのプラグ中を通過させた。溶離液を蒸発してカルボキサミド１７５ｍｇ（４３％）を得た。
この化合物を乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、−７０℃に冷却し、および０．５Ｍ−カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（０．８５ｍＬ、０．４２５ミリモル）溶液で処理した。この溶液を１０分間撹拌し、次にブロモ酢酸エチルを一度に添加した。反応物を６時間撹拌する間に常温まで温めた。この混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し、酢酸エチルで溶離して、標記化合物８６ｍｇ（４１％）を得た。
ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４９８。
元素分析：Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4として
計算値：Ｃ  ７２．４３；  Ｈ  ６．２４；  Ｎ  ８．４５
実験値：Ｃ  ７２．５４；  Ｈ  ６．３６；  Ｎ  ８．６４
【０１２１】
Ｅ．２−［（２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボール−５−イル）オキシ］酢酸の製造
Ｄの部からの化合物（７８ｍｇ、０．１６ミリモル）を１：１テトラヒドロフラン／メタノール２ｍＬにとかし、この溶液を１Ｍ−水酸化リチウム（０．６３ｍＬ、０．６３ミリモル）とともに３時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して白色固体を得た。この固体を水２ｍＬに懸濁し、１Ｎ−塩酸でｐＨ約５〜６に調整してやや異なる白色固体を得た。新らしい固体を濾取し、真空乾燥して、標記化合物６８ｍｇ（９３％）を得た。
ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７０。
元素分析：Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ  ６９．４９；  Ｈ  ５．９６；  Ｎ  ８．６８
実験値：Ｃ  ６９．５０；  Ｈ  ５．６４；  Ｎ  ８．５４
【０１２２】
Ｆ．２−［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−イル）オキシ］酢酸・塩酸塩の製造
Ｅの部からの化合物（６８ｍｇ、０．１４ミリモル）の懸濁液を１Ｎ−ＨＣｌ３〜４滴で処理して溶解させた。この溶液に１０％パラジウム炭（７０ｍｇ）を添加した。フラスコに窒素および水素を通気し、次に水素雰囲気下に１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、次にこの固体をメタノールでよく洗浄した。濾液を真空濃縮して酸とメチルエステルの混合物を得た。この混合物をメタノール約２ｍＬ中、１Ｎ−ＬｉＯＨ水（０．３ｍＬ）で２時間にわたって処理した。この混合物を真空濃縮し、１Ｎ−ＨＣｌで残渣をｐＨ＝５まで酸性化すると沈殿が析出した。この沈殿を濾取した。濾液を真空濃縮して残渣を得た。固体を集め、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をＨＣｌ塩として３１ｍｇ（６８％）得た。
ＭＳ（イオンスプレー）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８０。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−1：３３９３（ｂｒ），３１００−２５００（ＣＯ０Ｈ），１７３５，１６７１，１６３８，１６１５，１４４５，１２６３，１１３３，７３１，７２２．
【０１２３】
三環化合物の治療的使用
本明細書に記載する化合物は、主にヒトのｓＰＬＡ2の直接的な阻害によって有益な治療的効果を達成すると信じられており、アラキドン酸カスケードの中のアラキドン酸の拮抗剤として、または、たとえば５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、その他のようなアラキドン酸カスケードの中のアラキドン酸以降の活性剤の拮抗剤として、作用するのではないと信じられる。
【０１２４】
本発明の方法は、ｓＰＬＡ2に媒介される脂肪酸の放出を阻害するものであって、ｓＰＬＡ2と治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩とを接触させることを包含する。
【０１２５】
本発明化合物は菌血症性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和するために哺乳類（たとえば、ヒト）を処置するための方法に使用してもよく、その方法は哺乳類に式（Ｉ）で示される化合物の治療的有効量を投与することを包含する。この「治療的有効」量はｓＰＬＡ2に媒介される脂肪酸の放出を阻害することによって、アラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害または予防するために充分な量である。このｓＰＬＡ2を阻害するために必要な本発明化合物の治療的な量は体液の標本を採取してそのｓＰＬＡ2含有量を通常の方法によって検定すれば容易に決定できる。
【０１２６】
この文書を通じて、処置されるべきヒトまたは哺乳類を「哺乳類」と記載するが、その最適な対象はヒトであることを理解すべきものである。しかしながら、非ヒト動物中枢神経系への副作用の研究は開始されたばかりで、処置例の実用化は初期段階にあることに留意すべきである。このように非ヒト動物での本化合物の使用は意図されている。他の動物に対する用量範囲は必然的にヒトに投与する用量とは全く異なるものであって、ここに記載した用量範囲は計算し直すべきであることは理解されるべきである。例えば、小さな犬ではヒトへの典型的投与量のたった１０分の１であり、もっと少量を使用することが必要かも知れない。ある種の非ヒト動物に対する有効量の決定は下記のヒトの場合と同様に実施され、動物医はこのような決定法を熟知している。
【０１２７】
本発明の医薬的製剤
前に指摘した通り、この発明の化合物はｓＰＬＡ2が媒介する、たとえばアラキドン酸のような脂肪酸の放出を阻害するために有用である。用語「阻害する」は、本発明の化合物による、ｓＰＬＡ2が開始する脂肪酸放出の、予防的または治療的に有意義な低下、を意味する。「製薬的に許容される」は担体、希釈剤、または添加剤がその製剤の他成分に適合するが、被投与体に有害であってはならないことを意味する。
【０１２８】
一般に本発明の化合物は最も望ましくは重大な副作用を起さずに有効な結果を起こすことになる用量で投与されるか、および単一の単位用量として投与できるか、または所望ならばその用量を一日に数回の好都合なサブユニットに分割して投与してもよい。
【０１２９】
この発明によって投与される化合物の治療的または予防的効果を得るための特定的用量は、勿論、例えば投与経路、患者の年齢、体重および応答、処置すべき病状、および患者の症状の重症度を含む、その症例を巡る特定的な環境によって決定されることになる。典型的な日用量はこの発明の活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重である非毒性レベルを包含するものとなる。
【０１３０】
この医薬的製剤は単位用量剤型が好ましい。この単位用量剤型はカプセルまたは錠剤自体であるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることもできる。組成物中にある活性成分の単位用量は目的とする特定の処置に従って、約０．１から約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変更または調整できる。患者の年齢および病状に従って用量に通常の変更を行うことが必要になるかも知れないことは認識されるべきである。この用量はまた投与経路に依存するものである。
「慢性」の病状は進行が遅く、有害な病状が長期に継続するものを意味する。それ自体として診断された時に処置し、またこの疾患の経過を通して継続する。「急性」の病状は短期間の悪化とそれに続く一定期間の回復である。急性の症例では、発症時に化合物を投与し、症状が消失した時に中止する。
【０１３１】
膵炎、外傷誘導ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリュウマチ性関節炎は急性または慢性の症例として起きる。そこで、これらの病状の処置では急性および慢性の型が考慮される。一方、菌血症性ショックおよび成人呼吸困難症候群は診断されたらば処置すべき急性病状である。
本化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、血管内、筋肉内、および鼻内を含む種々の経路で投与される。
【０１３２】
本発明の医薬的製剤は本発明化合物の治療的有効量をその製薬的に許容される担体または希釈剤と結合（たとえば、混合）することによって製造される。本医薬的製剤はよく知られ、容易に入手できる成分を使用して公知の操作法によって製造される。
【０１３３】
本発明の組成物を製造するには、活性成分を通常は担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体に封入して混合するものである。この担体はカプセル、分包包装、紙またはその他の容器の形であってもよい。担体が希釈剤の役目を果たす時にはこれは基剤として機能する固体、半固体または液体物質であってもよく、また、例えば活性化合物を重量比１０％までを含有する錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、エリキシール剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シラップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体内で）または軟膏剤の剤型であってもよい。本発明化合物は好ましくは投与前に製剤化するのが好ましい。
【０１３４】
医薬的製剤のためには当技術分野で公知の適当な担体を使用できる。このような製剤では、担体は固体、液体、または固体と液体との混合物であってもよい。固体型製剤には、粉剤、錠剤、およびカプセル剤を含む。固体の担体は矯味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても作用する適当な物質１種またはそれ以上の物質であってもよい。
【０１３５】
経口投与用の錠剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム、などの適当な添加剤を、たとえばトウモロコシ澱粉、澱粉、またはアルギン酸のような崩壊剤、および／または、例えばゼラチンまたはアラビアゴム、などの結合剤、および、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤とともに含有していてもよい。
【０１３６】
粉剤では担体は粉砕した固体であって、粉砕された活性成分と混合されているものである。錠剤では活性成分を必要な結合特性を持つ担体と適当な比率で混合して、所望の形とサイズに圧縮する。粉剤および錠剤は本発明の新規化合物である活性成分を好ましくは約１から約９９重量％含有する。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低温溶融性ワックス、およびカカオ脂である。
【０１３７】
無菌液体型製剤には懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤を包含する。
活性成分は、たとえば無菌水、無菌有機溶媒または双方の混合物のような製薬的に許容される担体に溶解または懸濁できる。活性成分は、例えばプロピレングリコール水などの適当な有機溶媒に溶解できることが多い。他の組成物は粉砕した活性成分を澱粉またはナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液または適当な油に分散して製造することができる。
【０１３８】
以下の医薬的製剤例１から８までは、単なる例示であって、如何なる意味でも本発明の範囲を限定する意図で記載されたものでもない。ここに「活性成分」は式（ＩＩＩ）またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグで示される化合物を示す。
【０１３９】
製剤例１
次の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する：
0004435325.tif 000059
【０１４０】
製剤例２
次の成分を用いて錠剤を製造する：
0004435325.tif 000060
各成分を混合して打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤を成形する。
【０１４１】
製剤例３
次の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する：
0004435325.tif 000061
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に充填し、残量のプロペラントで希釈する。バルブユニットを容器に装着する。
【０１４２】
製剤例４
活性成分各６０ｍｇを含む錠剤を次の通りに製造する：
0004435325.tif 000062
活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、次にこの混合物を米国局方１４メッシュの篩を通す。こうして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通す。予め米国局方６０メッシュで篩過したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で打錠して各１５０ｍｇ重の錠剤を得る。
【０１４３】
製剤例５
活性成分各８０ｍｇを含有するカプセル剤を次の通りに製造する：
0004435325.tif 000063
活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国局方４５メッシュの篩を通し、硬ゼラチンカプセルに２００ｍｇ重を充填する。
【０１４４】
製剤例６
活性成分各２２５ｍｇを含有する坐剤を次の通りに製造する：
0004435325.tif 000064
活性成分を米国局方６０メッシュの篩を通し、予め必要最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、この混合物を公称２ｇ容の坐剤金型に注入して、放冷する。
【０１４５】
製剤例７
用量５ｍＬ当り活性成分各５０ｍｇを含有する懸濁剤を次の通りに製造する：
0004435325.tif 000065
活性成分を米国局方４５メッシュの篩を通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して流動性ペーストとする。安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を一部の水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に充分量の水を添加して必要な容積とする。
【０１４６】
製剤例８
血管注射用製剤を次の通りに製造する：
0004435325.tif 000066
一般に前記成分の溶液を分速１ｍＬで対象に血管内投与する。
【０１４７】
【作用】
検定実験
実験例１
次の色素産生検定操作法を用いて組換えヒト分泌ホスホリパーゼＡ2の阻害剤を確認し、評価した。本明細書に記載する検定法は９６ウェルのミクロタイタープレートを使用する高容検定に適合させたものである。この検定法は文献、Ｌａｕｒｅ・Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｌｏｒｉ・Ｌ．Ｈｕｇｅｓ、ａｎｄＥｄｗａｒｄ・Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ著、「Ａｎａｌｙｓｉｓ・ｏｆ・Ｈｕｍａｎ・Ｓｙｎｏｖｉａｌ・Ｆｌｕｉｄ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ・Ａ2・ｏｎ・Ｓｈｏｒｔ・Ｃｈａｉｎ・Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ・Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ・ｏｆ・ａ・Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ・Ａｓｓａｙ・Ｓｕｉｔａｂｌｅ・ｆｏｒ・ａ・Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ・Ｒｅａｄｅｒ（短鎖ホスファチジルコリンの混合ミセルに関するヒト関節液ホスホリパーゼＡ2の分析：ミクロタイタープレートリーダーに適する光学的検定法の開発）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ・Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０４巻：１９０〜１９７頁、１９９２年（この記載を参考のために本明細書に引用する）に一般的な記載がある。
【０１４８】
試薬：
反応緩衝液−
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ        １．４７ｇ／Ｌ
ＫＣｌ                    ７．４５５ｇ／Ｌ
ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）  １ｇ／Ｌ
（シグマＡ−７０３０、米国、ＭＯ、セントルイス、Ｓｉｇｍａ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製品）
トリスＨＣｌ              ３．９４ｇ／Ｌ
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）
酵素緩衝液−
０．０５  ＮａＯＡｃ・３Ｈ2Ｏ、ｐＨ４．５
０．２    ＮａＣｌ
酢酸でｐＨ４．５に調整
ＤＴＮＢ−  ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
ラセミ体のジヘプタノイルチオ−ＰＣ
１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンのラセミ体
トリトンＸ−１００ＴＭ  ６．２４９ｍｇ／ｍＬとして調製し、反応緩衝液で１０μＭとする
トリトンＸ−１００ＴＭは６１１０１イリノイ州ロックフォード、メリディアンロード、３７４７Ｎ、Ｐｉｅｒｃｅ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社のポリオキシエチレン非イオン性界面活性剤である
【０１４９】
反応混合物−
ジヘプタノイルチオＰＣラセミ体のクロロホルム溶液の一定容を１００ｍｇ／ｍＬの一定用量を取って乾燥し、１０ミリモルになるようトリトンＸ−１００ＴＭ非イオン性界面活性剤水溶液に溶解する。この溶液に反応緩衝液を加え、次にＤＴＮＢを加えて反応混合物とする。
こうして製造した反応混合物はｐＨ７．５の緩衝水溶液中に１ｍＭ−ジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍＭ−トリトンＸ−１００ＴＭ非イオン性界面活性剤、および０．１２ｍＭ−ＤＴＭＢを含有する。
【０１５０】
検定操作：
１．全ウェルに反応混合物０．２ｍＬを加える。
２．適当なウェルに被験化合物（または溶媒対照）１０μＬを加え、２０秒間混合する。
３．適当なウェルにｓＰＬＡ2５０ナノグラム（１０マイクロリットル）を加える。
４．プレートを４０℃で３０分間インキュベーションする。
５．各ウェルの吸光度を自動プレートリーダーを用いて４０５ナノメートルで測定する。
【０１５１】
化合物は全て三重に検査をした。典型的には化合物は５μｇ／ｍＬ最終濃度で試験した。各化合物は４０５ナノメートルで測定した時に非阻害対照反応物と比較して４０％またはそれ以上の阻害を示す時に活性であると解釈した。４０５ナノメートルでの無発色は阻害の証明とした。最初に活性が判明した化合物は活性を確認するために再検定し、充分な活性があればＩＣ50値を決定した。
【０１５２】
典型的にはＩＣ50値（下記の表Ｉ参照）は反応物中、被験化合物の最終濃度を４５μｇ／ｍＬから０．３５μｇ／ｍＬの範囲とする順次２倍希釈法によって、判定した。さらに強力な阻害剤はさらに大きな希釈を必要とした。全ての場合に阻害剤を含有する酵素の反応が起こす４０５ナノメートルで測定した阻害％を、非阻害の対照反応物のものと比較して判定した。各試料は三重に測定し、測定値を平均し、プロットしてＩＣ５０を算出した。ＩＣ50は対数濃度に対する阻害値を１０％〜９０％の範囲でプロットして判定した。
実験例１で試験した本発明化合物（実施例１〜１９）は１００μＭまたはそれ以下の濃度で有効であることが判明した。
【０１５３】
実験例２
方法：
雄性ハートレー株モルモット（５００〜７００ｇ）を頚部脱臼で屠殺し、その心臓と肺臓とを無傷のまま摘出し、通気（９５％Ｏ2：５％ＣＯ2）クレブス緩衝液に入れた。下肺葉の外縁と並行に切出した無傷の実質組織セグメント（８×４×２５ｍｍ）から背側肋膜細片（４×１×２５ｍｍ）を切出した。組織試料１個を代表する、肺葉１個から得た隣接する胸膜細片２個を両端で結び、金属支持棒に独立に取付けた。棒の１本をＧｒａｓｓ社製ＦＴＯ３Ｃ型力−偏位変換器（米国、ＭＡ、キンシーのＧｒａｓｓ・Ｍｅｄｉｃａｌ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）に取付けた。等長張力の変化をモニターに表示して、感熱記録計（Ｍｏｄｕｌａｒ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、マルバーン、ＰＳの製品）で記録した。３７℃に維持したジャケット付組織浴１０ｍＬに全部の組織を入れた。組織浴を連続的に通気したが、これには次の組成（ミリモル）：ＮａＣｌ、１１８．２；ＫＣｌ、４．６；ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、２．５；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１．２；ＮａＨＣＯ3、２４．８；ＫＨ2ＰＯ4、１．０；およびデキストロース、１０．０、を有する修正クレブス液を入れておいた。肺の反対側の肺葉から得た複数の細片を用いて対での実験を行った。張力／応答曲線から得た予備データから休止張力８００ｍｇが最適であることが証明された。浴液を定期的に交換しながら各組織を４５分間平衡させた。
【０１５４】
濃度−応答累積曲線：
最初に組織の満足な応答を得る性能を検査するために、各組織をＫＣｌ（４０ｍＭ）で３回実験を行った。ＫＣｌに対する最大応答を記録した後、次の実験をする前に組織を洗浄してベースラインに戻した。濃度−応答累積曲線は、組織浴中の組織を前回の濃度と接触したままで作動剤濃度（ｓＰＬＡ2）を半ｌｏｇ10で増加することによって、複数の細片から得られた（前記参考文献１）。前回の濃度で起きた収縮が平坦になった後に作動剤濃度を上昇させた。各組織から１本の濃度−応答曲線を得た。別の動物から得た組織の間の変動を減少させるため、収縮応答を最終ＫＣｌ実験で得た最大応答に対する百分率で表した。ｓＰＬＡ2の収縮効果についての種々の薬剤の効果を研究する時は、ｓＰＬＡ2濃度−応答曲線実験を開始する３０分前に組織に化合物と各基剤とを添加した。
【０１５５】
統計学分析：
種々の実験から得たデータを集め、最大ＫＣｌ応答に対する百分率（平均±標準誤差）として表現した。薬剤が誘導する濃度応答曲線の右側へのシフトを評価するために、Ｗａｕｄ（１９７６年）、等式２６、１６３頁（参考文献２）に記載されたものと類似の統計学的非線形モデル法を使用して各曲線を同時に分析した。このモデルはパラメータ４個：各曲線に対するものと同じと想定される最大組織応答、対照曲線に対するＥＤ50、曲線の勾配、およびｐＡ2、同等な応答に達するために作動剤を２倍増加させるのに必要な拮抗剤濃度、を含む。シルド傾斜を１として、Ｗａｕｄ（１９７６年）、等式２７、１６４頁（参考文献２）に記載されたものと類似の統計学的非線形モデル化法を使用した。１に等しいシルド傾斜は、このモデルが競合的拮抗であるとの仮説を満足し、それ故、ｐＡ2は見掛けの阻害剤の解離定数ＫＢと解釈できることを示す。
【０１５６】
薬剤が誘導する最大応答の抑制を評価するために、ｓＰＬＡ2応答（１０μｇ／ｍＬ）を薬剤の不在下または存在下に判定して、各組織のペアについて抑制百分率を算出した。阻害活性の代表的な実例を下記の表２に示す。
参考文献１  −  Ｖａｎ，Ｊ．Ｍ．：「Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ・ｄｏｓｅ・ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｃｕｒｖｅｓ・ＩＩ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ・ｆｏｒ・ｍａｋｉｎｇ・ｏｆ・ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｃｕｒｖｅｓ・ｉｎ・ｉｓｏｌａｔｅｄ・ｏｒｇａｎｓ・ａｎｄ・ｔｈｅ・ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ・ｏｆ・ｄｒｕｇ・ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（濃度−応答累積曲線ＩＩ：摘出器官での用量−応答曲線作成技術および薬剤パラメータの評価）」、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、１４３巻：２９９〜３３０頁、１９６３年。
参考文献２  −  Ｂｉａｎｃｈｉ・Ｎａｒａｈａｓｈｉ編、「Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｇｅｎｅｒａｌ・ａｎｄ・Ｃｅｌｌｕｌａｒ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（一般および細胞薬理学の進歩）」中、１巻：１４５〜１７８頁、１９７６年、Ｗａｕｄ，Ｄ．：「Ａｎａｌｙｓｉｓ・ｏｆ・ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ（用量−作用関係の分析法）」。
本発明の化合物（実施例１〜１９）を実験例２で試験して、２０μＭまたはそれ以下の濃度で有効であることが判明した。
【０１５７】
実験例３  ｓＰＬＡ2のトランスジェニックマウス検定法
材料および方法
この実験に使用するマウスは６〜８月齢の成熟した、ＺｎＳＯ4−刺激、半接合２６０８ａ系統トランスジェニックマウス（Ｆｏｘほか、１９９６年）であった。この系統からのトランスジェニックマウスはヒトｓＰＬＡ2を肝臓その他の組織に発現するが、ＺｎＳＯ4で最大に刺激した時にはその循環系中のヒトｓＰＬＡ2濃度は典型的には約１７３±１０ｎｇ／ｍＬに達する（Ｆｏｘほか、１９９６年）。このマウスを定湿および定温下に食餌および水を自由摂取させて、飼育した。動物室の照明は１２時間明／暗周期に設定し、実験は全て毎日早朝光時間の同じ時刻に行った。
【０１５８】
血管内試験には、各化合物または基剤の０．１５ｍＬ容量を尾静脈から静脈内単回投与した。基剤は１〜５％ジメチルスルホキシド、１〜５％エタノールおよび１０〜３０％ポリエチレングリコール３００含有水からなり、これらの成分の濃度は各化合物の溶解度に従って調整した。各マウスは薬剤または基剤の投与前および投与後３０分間、２時間および４時間に眼窩後部から採血した。各用量に対してマウス３匹から６匹を使用した。血清中のＰＬＡ2触媒活性を３ｍＭ−デオキシコール酸ナトリウムおよび１ｍＭ−１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを使用する修正ホスファチジルコリン／デオキシコリン混合ミセル検定法（Ｆｏｘほか著、１９９６年；Ｓｃｈａｄｌｉｃｈほか著、１９８７年）で検定した。
【０１５９】
経口試験には、各化合物を１〜５％エタノール／１０〜３０％ポリエチレングリコール３００水に溶解するか、または５％デキストロース水に懸濁して経口胃管注入によって投与した。血清を眼窩後部血から調整して前記の通りにＰＬＡ2触媒活性を検定した。
文献
Ｆｏｘ，Ｎ．、Ｍ．Ｓｏｎｇ、Ｊ．Ｓｃｈｒｅｍｅｎｔｉ、Ｊ．Ｄ．Ｓｈａｒｐ、Ｄ．Ｌ．Ｗｈｉｔｅ、Ｄ．Ｗ．Ｓｎｙｄｅｒ、Ｌ．Ｗ．Ｈａｒｔｌｅｙ、Ｄ．Ｇ．Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．Ｂａｃｈ、Ｒ．Ｄ．Ｄｉｌｌａｒｄ、Ｓ．Ｅ．Ｄｒａｈｅｉｍ、Ｊ．Ｌ．Ｂｏｂｂｉｔｔ、Ｌ．ＦｉｓｈｅｒおよびＥ．Ｄ．Ｍｉｈｅｌｉｃｈ著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３０８巻：１９５頁（１９９６年）。
Ｓｃｈｄｌｉｃｈ，Ｈ．Ｒ．、Ｍ．ＢｕｃｈｌｅｒおよびＨ．Ｇ．Ｂｅｇｅｒ著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２５巻：５０５頁（１９８７年）。
本発明化合物を実験例３で試験し、有効であることが判明した。
【０１６０】
以上、本発明をいくつかの特定的態様によって例示したが、これらの特定的な実例がここに付記する請求項に記載した本発明の範囲を限定することとなることは意図していない。