(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高級脂肪酸エステルトリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリドの混合物および徐放性坐剤の５〜３０重量％の量のミツロウからなる均一な溶融物に、薬物を分散し、冷却してなる徐放性坐剤。
【請求項２】
ミツロウの含有量が１０〜２０重量％である請求項１記載の徐放性坐剤。
【請求項３】
均一な溶融物が、６５〜７０℃に加熱して得ることができるものである請求項１又は２に記載の徐放性坐剤。
【請求項４】
高級脂肪酸エステルトリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリドの混合物が、３０〜３７℃の融点を有するものである請求項１〜３のいずれか一項に記載の徐放性坐剤。
【請求項５】
薬物が塩酸モルヒネ又は硫酸モルヒネである請求項１〜４のいずれか一項に記載の徐放性坐剤。
【請求項６】
高級脂肪酸エステルトリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリドの混合物がウィテプゾール（Witepsol（登録商標））である請求項１〜５のいずれか一項に記載の徐放性坐剤。
【請求項７】
高級脂肪酸エステルトリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリドの混合物および徐放性坐剤の５〜３０重量％の量のミツロウからなる混合物を加熱して均一な溶融物を得、これに薬物を分散し、所定のコンテナに充填し、冷却することを特徴とする徐放性坐剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬製剤、特に油性基剤の融点を変化させることの少ない高融点の油脂成分を含有する徐放性坐剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
坐剤は、その投与経路からして生体内での薬物の分解率が低く、しかも食事の影響を受けないこと、および小児や老人のみならず経口投与が困難な患者にも比較的容易に投与できること、等の理由により頻繁に利用されている。しかし、一方では、薬物を直腸投与するとき、急激な血漿中濃度の立ち上がりによる副作用発現の危険性や日に何回も投与することの困難性といった欠点が指摘されている。このような欠点は坐剤を徐放化することにより解決されるとして、従来から種々の試みがなされている。一般に坐剤は、特定の製剤化成分（徐放化成分ということもある）を配合することにより徐放化されている。
【０００３】
しかし、ほとんどの徐放化成分は、油性基剤とともに加熱しても、共に溶融せず、分散した状態になる。従って、全製造工程において、徐放化成分が油性基剤中に均一に分散するように配慮しなければ、徐放化成分の局在化がおこり、ひいては製造ロット間において徐放化の程度に差が生じることがある。
【０００４】
特開平６−２９８６６７号公報には、ポリグリセリン脂肪酸エステルと油性基剤の混合物が徐放性を有し、油性基剤として硬化油およびグリセリン脂肪酸エステルが例示されているが、これらは単独で徐放化を促進させることを示唆する記述は全くない。また、特開平９−２０６８６号公報および特開平９−５２８４７号公報には、硬化油を配合した経口投与を目的とした徐放性製剤が記載されているが、硬化油を徐放化剤として坐剤に使用しているとの記述はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
油性基剤中に均一に分散もしくは混合可能な徐放化成分、即ち、高融点の油脂成分を油性基剤に配合する方法が考えられるが、その場合、通常、高融点の油脂成分を配合することによって油性基剤の融点が上昇し、そのために体温で油性基剤を融解させることが困難になり、その結果、患者に坐剤を投与しても安定した徐放性を示さないことが一般に知られている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは油性基剤の融点をほとんど変えずに目的の徐放化を達成するために配合する油脂成分の特性について種々検討した結果、高融点の特定の油脂成分を用いれば、油性基剤の融点をほとんど変化させずに目的とする徐放性を示す徐放性坐剤が得られることを見いだし、本発明を完成した。
【０００７】
本発明によれば、主薬成分である薬物および油性基剤並びに該油性基剤の融点を変化させることが少ない高融点の油脂成分を含有する徐放性坐剤が提供される。
【０００８】
「油性基剤の融点を変化させることが少ない高融点の油脂成分」とは、油性基剤に一定量加えても該油性基剤の融点がほとんど変化しないような、単独での融点が約５５℃以上であり、油性基剤と均一に混和し、混合物は該油性基剤の融点（第１融点）と油脂成分の融点（第２融点）の２つの融点が観察される油脂成分を意味する。このとき、第１融点は該油性基剤の融点からほとんど変化せず、第２融点は第１融点よりも約１０℃以上高い所になだらかな融点として認められる。このような性質を示す油脂成分としては、例えば硬化ヒマシ油（融点  約８０℃），硬化綿実油（融点  約６９℃），硬化ヤシ油（融点  約５９℃），硬化ダイズ油（融点  約６８℃）などの硬化油、ミツロウ（融点  約６０〜約６７℃）、カルナウバロウ（融点  約８０〜約８６℃）、グリセリン脂肪酸エステル（融点  約６９℃）、ソルビタン脂肪酸エステル（融点  約５９℃）、マイクロクリスタリンワックス（融点  約５８〜約９８℃）が挙げられる。このような性質を有する油脂成分であれば目的とする徐放性を達成することができ、本発明に用いられる油性基剤の融点を変化させることが少ない高融点の油脂成分（以下、「本発明に用いられる油脂成分」と称することもある）に含まれる。油脂成分の融点は約６０℃以上が好ましく、硬化油の硬化ヒマシ油は特に融点が高く（融点  約８０℃）、少量で硬化が期待できるので特に好ましい。また、ミツロウ（融点  約６０〜約６７℃）も別の好ましい油脂成分である。
【０００９】
前記の硬化ヒマシ油としては、例えば、ラブリワックス１０１（フロイント産業）、カスターワックスＡ（日本油脂）、ヒマシ硬化油ＦＣ−９０８（川研ファインケミカル）が挙げられる。
【００１０】
前記のミツロウとしては、例えば、脱臭紺印晒ミツロウ、紺印晒ミツロウ、精製ミツロウ（三木化学工業）、晒ミツロウ（野田ワックス）が挙げられる。
【００１１】
本発明に用いられる薬物は、水可溶性、水難溶性、そのほかいずれの性質を有するものでもよく、その種類は特に限定されないが、例えば、麻薬性鎮痛剤の塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、合成麻薬性鎮痛剤の塩酸ペチジン、非麻薬性鎮痛剤のペンタゾシン、臭化水素酸エプタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、モルヒネ関連化合物である鎮咳剤のリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、麻薬拮抗剤の塩酸ナロキソン、非ステロイド性抗炎症薬のアセトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウムが挙げられる。上記薬物の中で坐剤成分としてよく使われる塩酸モルヒネおよび硫酸モルヒネが好ましい。本発明の坐剤における薬物の含量は、通常、約１５％以下であるが、約１〜１０重量％が好ましく、約２〜約５重量％が特に好ましい。
【００１２】
また、油性基剤の種類も、薬物と同様に特に限定されず、従来から使用されているものがいずれも使用可能である。油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸エステルトリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリドの混合物〔例えば各種のウィテプゾール（ヒュルツ社）、各種のノバタ（ヘンケル社）、各種のファーマゾール（日本油脂）、イソカカオ（花王）〕や中鎖脂肪酸エステルトリグリセライド〔例えば、ミグリオール（ダイナマイトノーベル社）〕、カカオ脂等が挙げられる。これらの油性基剤は単独もしくは混合物の形で用いられる。これらの油性基剤は、坐剤の基剤としての性質からして通常体温付近の融点を有するが、体温付近から若干低めの融点（約３０〜約３７℃）のものが好ましく、特に融点が３４〜３５℃の各種のウィテプゾールが好ましい。
【００１３】
このほか酸化防止剤、吸収促進剤、粘膜保護剤などの補助成分が必要に応じて配合される。
【００１４】
本発明の徐放性坐剤は、油性基剤および本発明に用いられる油脂成分からなる混合物を加熱して均一な溶融物を得、これに薬物を分散し、所定のコンテナに充填し、冷却することにより製造できる。加熱温度は、油脂成分の種類によって異なるが、通常約４０〜約９５℃であり、好ましい油脂成分の硬化ヒマシ油を用いる場合には約８５〜約９０℃が好ましく、別の好ましい油脂成分のミツロウを用いる場合には約６５〜約７０℃が好ましい。
【００１５】
本発明の坐剤において、本発明に用いられる油脂成分は、通常約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２０重量％を占め、残余を薬物、油性基剤およびほかの補助成分が占めることになる。
【００１６】
本発明の坐剤において、油脂成分が好ましい油脂成分である硬化ヒマシ油の場合には、硬化ヒマシ油が通常約１〜約２０重量％、好ましくは約１〜約１５重量％、特に好ましくは約２〜約１０重量％を占め、残余を薬物、油性基剤およびほかの補助成分が占めることになる。
【００１７】
本発明の坐剤において、油脂成分が好ましい油脂成分であるミツロウの場合には、ミツロウは通常約５〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２０重量％を占め、残余を薬物、油性基剤およびほかの補助成分が占めることになる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の徐放性坐剤の好ましい形態としては、以下の成分を含有する形態が挙げられる。
【００１９】
１．油脂成分が硬化ヒマシ油である形態
（１）薬物  約２〜約５重量％
（２）硬化ヒマシ油  約２〜約１０重量％
（３）油性基剤  残余の重量％
【００２０】
２．油脂成分がミツロウである形態
（１）薬物  約２〜約５重量％
（２）ミツロウ  約１０〜約２０重量％
（３）油性基剤  残余の重量％
【００２１】
上記好ましい形態において、薬物として塩酸モルヒネ又は硫酸モルヒネが好ましく、油性基剤としては融点が約３０〜約３７℃のものが好ましい。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例および比較例をあげて本発明を更に詳細に説明する。
【００２３】
実施例  １：
処方−：
【００２４】
【表１】
0004480206.tif 000002
【００２５】
実施例  ２：
処方−：
【００２６】
【表２】
0004480206.tif 000003
【００２７】
製法−：
それぞれ上記実施例１および２の処方の１５倍量を用いた。硬化ヒマシ油（カスターワックスＡ，日本油脂製）とウィテプゾールＨ−１５を約８５℃で溶融し、塩酸モルヒネを分散させ、これを坐剤用コンテナに充填し、冷却してそれぞれ徐放性坐剤を得た。
【００２８】
実施例  ３：
処方−：
【００２９】
【表３】
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製法−：
【００３０】
それぞれ上記処方の１５倍量を用いた。硬化ヒマシ油（カスターワックスＡ，日本油脂製）とウィテプゾールＷ−３５を約８５℃で溶融し、塩酸モルヒネを分散させ、これを坐剤用コンテナに充填し、冷却して徐放性坐剤を得た。
【００３１】
実施例  ４：
処方−：
【００３２】
【表４】
0004480206.tif 000005
【００３３】
製法−：
実施例３と同様に処理して徐放性坐剤を得た。
【００３４】
実施例  ５：
処方−：
【００３５】
【表５】
0004480206.tif 000006
【００３６】
実施例  ６：
処方−：
【００３７】
【表６】
0004480206.tif 000007
【００３８】
実施例  ７：
処方−：
【００３９】
【表７】
0004480206.tif 000008
製法−：
【００４０】
それぞれ上記実施例５、６および７の処方１５倍量を用いた。ミツロウ（脱臭紺印晒ミツロウ，三木化学工業製）とウィテプゾールＨ−１５を約７０℃で溶融し、塩酸モルヒネを分散させ、これを坐剤用コンテナに充填し、冷却して徐放性坐剤を得た。
【００４１】
比較例：特定の油脂成分を入れない処方
処方−：
【００４２】
【表８】
0004480206.tif 000009
【００４３】
製法−：
ウィテプゾールＨ−１５を約４０℃で溶融し、塩酸モルヒネを分散させ、これを坐剤用コンテナに充填し、１５〜２０℃で冷却して坐剤を得た。
【００４４】
以下に実験例をあげて本発明の坐剤の徐放化効果について説明する。
【００４５】
試験例  １：
各種油脂成分の融点およびウィテプゾールＨ-１５中に各種油脂成分を１０重量％混合したときの第２融点を表９に示す。
【００４６】
【表９】
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【００４７】
ウィテプゾールの融点は３４〜３５℃で油脂成分混合後もほとんど変化せず、表９に示す油脂成分はいずれもウィテプゾールの融点から約１０℃以上高い第２融点を示した。
【００４８】
試験例  ２：  実施例１〜７および比較例Ａの坐剤からの塩酸モルヒネの放出試験をＰＴＳＷ型坐剤放出試験器（回転セル法）を用いて行った。放出相溶液は０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を９００ｍｌ用い、セルの回転速度は２５ｒｐｍであり、温度は３７℃とした。その結果を図１および図２に示す。
【００４９】
図１から明らかなように、特定の油脂成分である硬化ヒマシ油を配合した実施例１〜４の坐剤は、硬化ヒマシ油を含有しない比較例の坐剤よりも明らかに良好な徐放性を示している。
【００５０】
図２から明らかなように、特定の油脂性成分であるミツロウを配合した実施例５〜７の坐剤は、ミツロウを含有しない比較例の坐剤よりも明らかに良好な徐放性を示している。
【００５１】
【発明の効果】
本発明の坐剤は、薬物と油性基剤に、さらに該油性基剤の融点を変化させることが少ない高融点の油脂成分を適量含有させることを特徴とし、坐剤からの薬物の放出性を任意に制御できる優れた徐放性坐剤である。さらに、本発明の坐剤の製造方法は簡便であり、本発明に用いられる油脂成分を徐放化成分として採用することによっても製造工程が複雑化することはない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は実施例１〜４の坐剤および比較例の坐剤からの塩酸モルヒネの溶出パターンを示す。
【図２】図２は実施例５〜７の坐剤および比較例の坐剤からの塩酸モルヒネの溶出パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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