(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
樹脂フィルムの表面上に所定厚さの可食性口腔内投与剤層を塗布乾燥して形成する口腔内投与剤層形成工程と、
上記口腔内投与剤層形成工程で得られた口腔内投与剤層形成樹脂フィルムをロール状に巻いてロールフィルムを形成するロールフィルム形成工程と、
上記ロールフィルム形成工程で得られた同一成分または異種成分の可食性口腔内投与剤層を形成した二つのロールフィルムをそれぞれ巻き戻しながら、各可食性口腔内投与剤層面が互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から一対の押圧ロールで加圧することにより、可食性口腔内投与剤層相互を密着させる一方、二つの樹脂フィルムを圧着する際に、二つの樹脂フィルムの間に空気を巻き込んだ場合には、運転を停止することなく、押圧ロール下流に設置した一組のロールの間隙を狭めて閉じるとともに、押圧ロールの間隙を開けて開放し、二つの樹脂フィルム間に巻き込まれた空気を閉じられた一組のロールにより押し出して除去し、空気が除去された後に、押圧ロールを閉じて一組のロールを開放し、正常な運転に戻すロールフィルム口腔内投与剤層圧着工程と、
相互に密着した上記可食性口腔内投与剤層を挟む二つの樹脂フィルムを上記一対の押圧ロールの加圧部における接線方向に略一致させて搬送させながら、その搬送方向に設けた剥離ロールの周面に沿って、相互に密着した可食性口腔内投与剤層を挟む上記二つの樹脂フィルムのうちの一方の樹脂フィルムのみを前記搬送方向と異なる方向に引き込むとともに、可食性口腔内投与剤層を保持した他方の樹脂フィルムを前記搬送方向に搬送し続けることにより、上記重ね合わせた二つの樹脂フィルムのうちの一方の樹脂フィルムのみを剥離する樹脂フィルム剥離工程と、
樹脂フィルムの一方の面上に形成した所定厚さの口腔内投与剤層を所定の剤形に打ち抜く切断刃を、口腔内投与剤層側から前記樹脂フィルムの裏面まで到達しないように移動させて、口腔内投与剤層のみを所定剤形に切り込みを入れるとともに、
吸引パッドの配設位置で切り込みを入れた所定の剤形の口腔内投与剤層を前記吸引パッドによって吸い取って所定の剤形の口腔内投与剤層を前記樹脂フィルムから剥離する口腔内投与剤層打ち抜き工程と
を有することを特徴とする積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等のうちの可食性の口腔内投与物に係わる極めて薄い層が積層された多層構造を有する積層フィルム状可食性口腔内投与剤の新規かつ改良された製造方法に関する。
具体的には、食品および食品添加物として認められている物質及び／又は経口投与が認められている医薬品および医薬品添加物のみからなり、例えば上顎や歯茎の粘膜や鼻腔粘膜等の口腔内における経粘膜貼付剤、口腔内の患部に貼付して治療・保護を行う口腔内疾患予防貼付剤、口腔内治療貼付剤、口臭予防貼付剤、口臭防止貼付剤、および口腔内において溶解し主に消化管で吸収させる経口投与用の医薬口腔内投与剤、さらには消臭作用や健康維持効果等の作用を有する医薬部外品、食品等の口腔内投与物において、極めて薄い層が積層された多層構造を有する積層フィルム状の口腔内投与剤を生産性よく製造するための新規かつ改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等の口腔内投与物をシート状あるいはフィルム状にして口腔内投与剤化する技術は、従来から種々提案されている。
例えば特許文献１には、フィルム形成剤、ゲル形成剤、活性物質、不活性フィラー、極性溶媒を混合した口腔内投与剤調製液を、塗布装置によってシリコーン化紙の上に拡げ、８０℃で１０〜１５分間乾燥して、シート状口腔内投与剤を製造することが記載されているが、口腔内投与剤層が多層に積層された構造ではない。
【０００３】
特許文献２には、口腔内投与剤調製液を適当な担体材料の上に被覆し、乾燥させた後、得られたフィルム状の口腔内投与剤を担体材料から剥がしてフィルム口腔内投与剤を製造することが記載されており、担体材料としては非シリコン化ポリエチレンテレフタレートフィルム、非シリコン化クラフト紙、ポリエチレン含浸クラフト紙、または非シリコンポリエチレンフィルムが使用できること、被覆技術としてはナイフ・オーバー・ロール・コーティングヘッドを用いるのが好ましいことが開示されている。
しかし、口腔内投与剤層が多層に積層された構造のフィルム口腔内投与剤を製造することについては教示されていない。
【０００４】
特許文献３には、口腔粘膜部にブプレノルフィンを投与するためのシート状又はテープ状の口腔内投与剤が記載されており、ブプレノルフィンを含む口腔内投与剤層調製液を塗布した複数のシート状又はテープ状材料を多層材料を形成するように組み合わせて多層とする製造方法が記載されているが、具体的な多層構造の製造方法については教示されていない。
【０００５】
特許文献４には、薬物含有層と非接着層と接着層からなる多層構造のフィルム口腔内投与剤が記載されている。
またその製造方法としては、ポリ四フッ化エチレン製シャーレ上で、口腔内投与剤層調製液の塗布または噴霧と、塗布または噴霧した口腔内投与剤層調製液の乾燥とを繰り返し行って、所要の多層構造を有するフィルム状口腔内投与剤を得る方法が実施例に開示されているが、かような製造方法は、実験室規模では使用できるが工業的には採用し得ない方法である。
しかも多層にするために、形成した口腔内投与剤層の上に別な口腔内投与剤層調製液を手で塗布または噴霧する場合には、口腔内投与剤調製液を量的に正確に塗布または噴霧することが困難で、薬剤成分等の正確な量が制御できず、得られた多層フィルム状口腔内投与剤は、医薬製剤に要求される量的精度を満たすことはできない。
【０００６】
本願と同一出願人により特許出願された特許文献５には、コーティング層（ａ）、薬物層Ｉ（ｂ）、薬物層ＩＩ（ｃ）の３種の層を、ａ、ｂ、ｃ、ｂ、ａの順に積層してなるフィルム状トローチ口腔内投与剤が提案されている。
このフィルム状トローチ口腔内投与剤の製造方法としては、各可食性口腔内投与剤層調製液のポリエステル剥離フィルム上への展延乾燥を繰り返すことにより、所望の多層積層構造を形成する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許２５５９３０１号公報
【特許文献２】特表２００１−５０４１０６号公報
【特許文献３】特表２００１−５０６６４０号公報
【特許文献４】特開平９−２３５２２０号公報
【特許文献５】特開２００１−２８８０７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本願と同一出願人による上記特許文献５に記載の多層積層構造のフィルム状トローチ口腔内投与剤を製造するに際しては、出願人は図１１に図示したような、連続的に移動している樹脂フィルムの上に、可食性口腔内投与剤層調製液を連続的に塗布乾燥する塗工装置５０を採用している。
この塗工装置５０は、樹脂フィルム巻き出し軸５１にセットした樹脂フィルム５２を、ガイドロール５３とドクターロール５４の間を通して乾燥炉５５内に導き、樹脂フィルム巻き取り軸５６で巻き取ることにより、樹脂フィルム５２を連続的に移動させる。
この間に、可食性口腔内投与剤層調製液供給用ダム部５７に供給した可食性口腔内投与剤層調製液５８が樹脂フィルム上に塗布され、この際、ガイドロール５３上の樹脂フィルム５２とドクターロール５４とのクリアランスを所定寸法に調整することにより所定の塗布量とすることができる（部分拡大図参照）。
かくして形成された樹脂フィルム５２上の塗布層５８ａは、乾燥炉５５を通過することにより、熱風吹き出し装置５９から均一に吹き出された熱風により乾燥され、可食性口腔内投与剤層が形成された樹脂フィルム６０が巻き取り軸５６にロール状に巻き取られる。
【０００９】
次いで、この巻き取り軸５６にロール状に巻き取った口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６０を、再度巻き出し軸５１に取り付け、同じ組成または異なる組成の可食性口腔内投与剤層調製液５８をダム部５７に供給して再び塗布と乾燥を施し、巻き取り軸５６に巻き取ることにより、二層の可食性口腔内投与剤層が積層形成された樹脂フィルムを製造することができ、かような塗布と乾燥を繰り返し行うことによって、所要の多層構造を有するフィルム状トローチ口腔内投与剤を、上記した従来方法より良好な生産性で製造することができる。
【００１０】
しかしながら、図１１に図示したような塗工方法を採用しても、上記従来方法と同様に、塗布と乾燥を繰り返し行って多層構造を有するフィルム状可食性口腔内投与剤を製造する場合には、可食性口腔内投与剤層調製液５８の塗布量の正確な制御が困難となり、医薬製剤に要求される量的精度を満たすことはできないことが判明した。
すなわち、一回目の塗布は、ドクターロール５４と樹脂フィルム５２のクリアランスを所定寸法にすることにより所定の塗布量を正確に制御できる。
しかし、一回目の塗布後の乾燥工程によって形成される乾燥可食性口腔内投与剤層の厚さが、乾燥工程の微細な条件変動やその日の気温、湿度等の外乱によって変動する。
その結果、二回目の塗布においては、ドクターロール５４と樹脂フィルム５２のクリアランス寸法をいくら正確にしても、実際に可食性口腔内投与剤層調製液５８が塗布される厚さは、一回目に形成された乾燥可食性口腔内投与剤層の上面とドクターロール５４との間隙となるため、二回目の可食性口腔内投与剤層の塗布厚は一回目の可食性口腔内投与剤層塗布厚の変動によってさらに変動することになる。
一回目に塗布した可食性口腔内投与剤層５８ａの乾燥工程後の厚さの変動を測定するのは非常に困難である。
【００１１】
かような可食性口腔内投与剤層調製液の塗布量の不正確さは、塗布・乾燥の回数が増せば増すほど増大する傾向にある。
しかも、この塗布・乾燥の回数が増せば増すほど、乾燥にかかる時間が長くなり、二回目の可食性口腔内投与剤層の乾燥には一回目の１．５倍の時間がかかり、三回目には２倍の時間がかかる。
【００１２】
そこで本発明の第１の目的は、多層構造を有するフィルム状可食性口腔内投与剤を製造するに際しても、医薬製剤等に要求される量的精度を満たすことができ、しかも乾燥工程等にも時間的制約が生ずることのない、生産性に優れた、極めて薄い層が積層された多層構造を有する積層フィルム状の可食性口腔内投与剤の新規かつ改良された製造方法を提供することにある。
【００１３】
さらに、本発明の第２の目的は、極めて薄い層が積層された多層構造を有する積層フィルム状可食性口腔内投与剤の新規かつ改良された製造方法おいて、さらに改良された製造方法を提供することにある。
すなわち、複数の薄い層を積層してなる多層構造のフィルム状可食性口腔内投与剤を得るために、可食性口腔内投与剤層調製液を樹脂フィルムの表面上に展延して乾燥することにより所定厚さの可食性口腔内投与剤層を形成した樹脂フィルムを製造し、これらの樹脂フィルム同士を、可食性口腔内投与剤層が互いに対向するように重ね合わせた状態で各樹脂フィルムの裏面から加圧して可食性口腔内投与剤層を圧着させ、相互に密着させた可食性口腔内投与剤層を挟む２枚の樹脂フィルムの一方を剥ぎ取る際に、可食性の口腔内投与剤は、それだけで自立してフィルムを形成できる程度の強度を持っているので、剥ぎ取った樹脂フィルムの方に可食性口腔内投与剤層が付着してしまい、意図した他方の樹脂フィルムの方に可食性口腔内投与剤層を保持できなくなるという事態が生ずることがあった。
本発明は、これを解決し、厚さ数百μｍ〜数十μｍの極めて薄い複数層を圧着して全体の厚さが数千μｍ〜数十μｍ程度の薄い多層体構造を形成するに際して、圧着させた可食性口腔内投与剤層を挟む２枚の樹脂フィルムの一方のみを剥離し、意図した他方の樹脂フィルム上に可食性口腔内投与剤層を確実に保持させることができる、積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法を提供することも目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
すなわち、本発明の請求項１に係る積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法は、樹脂フィルムの表面上に所定厚さの可食性口腔内投与剤層を塗布乾燥して形成する口腔内投与剤層形成工程と、上記口腔内投与剤層形成工程で得られた口腔内投与剤層形成樹脂フィルムをロール状に巻いてロールフィルムを形成するロールフィルム形成工程と、上記ロールフィルム形成工程で得られた同一成分または異種成分の可食性口腔内投与剤層を形成した二つのロールフィルムをそれぞれ巻き戻しながら、各可食性口腔内投与剤層面が互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から一対の押圧ロールで加圧することにより、可食性口腔内投与剤層相互を密着させる一方、二つの樹脂フィルムを圧着する際に、二つの樹脂フィルムの間に空気を巻き込んだ場合には、運転を停止することなく、押圧ロール下流に設置した一組のロールの間隙を狭めて閉じるとともに、押圧ロールの間隙を開けて開放し、二つの樹脂フィルム間に巻き込まれた空気を閉じられた一組のロールにより押し出して除去し、空気が除去された後に、押圧ロールを閉じて一組のロールを開放し、正常な運転に戻すロールフィルム口腔内投与剤層圧着工程と、相互に密着した上記可食性口腔内投与剤層を挟む二つの樹脂フィルムを上記一対の押圧ロールの加圧部における接線方向に略一致させて搬送させながら、その搬送方向に設けた剥離ロールの周面に沿って、相互に密着した可食性口腔内投与剤層を挟む上記二つの樹脂フィルムのうちの一方の樹脂フィルムのみを前記搬送方向と異なる方向に引き込むとともに、可食性口腔内投与剤層を保持した他方の樹脂フィルムを前記搬送方向に搬送し続けることにより、上記重ね合わせた二つの樹脂フィルムのうちの一方の樹脂フィルムのみを剥離する樹脂フィルム剥離工程と、樹脂フィルムの一方の面上に形成した所定厚さの口腔内投与剤層を所定の剤形に打ち抜く切断刃を、口腔内投与剤層側から前記樹脂フィルムの裏面まで到達しないように移動させて、口腔内投与剤層のみを所定剤形に切り込みを入れるとともに、吸引パッドの配設位置で切り込みを入れた所定の剤形の口腔内投与剤層を前記吸引パッドによって吸い取って所定の剤形の口腔内投与剤層を前記樹脂フィルムから剥離する口腔内投与剤層打ち抜き工程とを有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
以上詳細に説明した如く、一対の押圧ロールにより可食性口腔内投与剤層相互を密着させる圧着法を用いた本発明の積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法によれば、可食性口腔内投与剤層調製液の塗布・乾燥を繰り返し行って多層構造とする従来の積層塗布法に比べて、医薬製剤等に要求される量的精度が向上し、しかも乾燥工程等にも時間的制約が生ずることがなく、生産性に優れた、極めて薄い層が積層された多層構造を有する積層フィルム状の可食性口腔内投与剤を得ることができる。
さらに、従来の積層塗布法により得られた積層構造が、積層された各可食性口腔内投与剤層の境界が不明瞭でぼやけて見えるのに対して、圧着法を用いる本発明の方法により得られた積層構造は、各可食性口腔内投与剤層の境界が明確に識別でき、かような積層構造は本発明により初めて得られる積層フィルム状の口腔内投与剤の新規な構造ということができる。
また、積層された各可食性口腔内投与剤層の境界が明確に識別できることは、各可食性口腔内投与剤層がその境界付近で混ざり合わずに明確に区分されるていることを意味しており、これによって、各可食性口腔内投与剤層での有効成分濃度の制御を精度よく行うことが可能となる。
さらにまた、本発明の積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法によれば、フィルム状口腔内投与剤は、それだけで自立してフィルムを形成できる強度を持っているので、剥離される一方の樹脂フィルムに口腔内投与剤層が付着してしまい、意図した他方の樹脂フィルムに口腔内投与剤層を保持できなくなるというトラブルが生じやすいが、相互に密着した可食性口腔内投与剤層を挟む二つの樹脂フイルムを一対の押圧ロールの加圧部における接線方向に略一致させて搬送させながら、その搬送方向に設けた剥離ロールの周面に沿って、相互に密着した可食性口腔内投与剤層を挟む二つの樹脂フイルムのうちの一方の樹脂フィルムのみを前記搬送方向と異なる方向に引き込むととともに、可食性口腔内投与剤層を保持した他方の樹脂フイルムを前記搬送方向に搬送し続けることにより、意図した他方の樹脂フィルムに口腔内投与剤層を確実に保持させることができるようになり、生産性に優れた積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法が提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法において、樹脂フィルム表面上に可食性口腔内投与剤層を塗布・乾燥して形成するに際しては、図１１に図示したごとき塗工装置５０が好ましく使用できる。
この塗工装置５０においては、樹脂フィルム巻き出し軸５２から巻き出された樹脂フィルム５２は乾燥炉５５を通って樹脂フィルム巻き取り軸５６で巻き取られることにより、樹脂フィルム５２が連続的に移動されるようになっており、この間に、可食性口腔内投与剤層調製液供給用ダム部５７に貯められた可食性口腔内投与剤層調製液５８が樹脂フィルム５２上に塗布されて乾燥されることで可食性口腔内投与剤層が樹脂フィルム表面上に形成される。
可食性口腔内投与剤層の塗布量の制御は、ダム部５７におけるドクターロール５４と樹脂フィルム５２とのクリアランスを調整することにより行うことができる。
【００１７】
かような塗工装置５０を用いて、可食性口腔内投与剤層調製液の塗布・乾燥を複数回繰り返すことによって、樹脂フィルム表面上に複数層の可食性口腔内投与剤層を形成することができる。
また、同一成分または異種成分の可食性口腔内投与剤層調製液の塗布・乾燥を複数回繰り返すことにより、同一成分の可食性口腔内投与剤層の厚さを増加させたり、各種成分からなる複数層の可食性口腔内投与剤層を形成させることも可能である。
【００１８】
しかしながら、前述したように、塗布・乾燥の回数が増すほど、可食性口腔内投与剤層調製液の塗布量が不正確となるとともに、乾燥に要する時間が長くなるため、塗布・乾燥の繰り返し回数は２〜３回程度、好ましくは１回に止めることが望ましい。
また、１回の塗布で樹脂フィルム表面上に形成する可食性口腔内投与剤層の厚さは、１〜３００μｍ程度とすることが望ましい。
１回の塗布厚を３００μｍより厚くした場合には、乾燥時間が長くなりすぎて生産性が悪くなる。
【００１９】
図１１の塗工装置５０を用いて、単一の塗布あるいは同一成分または異種成分による複数の塗布を施し、所望の可食性口腔内投与剤層が形成された口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６０を製造する。
このようにして製造された数種類の口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６０は、それぞれ巻き取り軸５６でロール状に巻かれてロールフィルムとされた後、図１に図示した圧着装置１０を用いて二つの口腔内投与剤層形成樹脂フィルムを圧着し、積層フィルム状の可食性口腔内投与剤が製造される。
【００２０】
すなわち、図１に図示した圧着装置１０は、例えば図１１の塗工装置５０を用いて製造された所定厚さの可食性口腔内投与剤層が表面上に形成された２枚の樹脂フィルム同士を、可食性口腔内投与剤層が互いに対向するように重ね合わせた状態で引き込み、各樹脂フィルムの裏面から加圧する一対の押圧ロール１５、１５と、押圧ロールから送出され相互に密着された複数可食性口腔内投与剤層を挟む２枚の樹脂フィルム（圧着品）１６の１枚１６ａのみを剥離する剥離ロール１７と、剥離したフィルムを巻き取る巻き取り軸１８と、剥離後に残される複数投与剤層保持樹脂フィルム（圧着製品）１６ｂを巻き取る巻き取り軸１９とを備えている。
【００２１】
この巻き取り軸１９を駆動ロールとするとともに、押圧ロール１５、１５の１つのロールを駆動ロールとし、さらに剥離ロール１７と巻き取り軸１９との間に別途駆動ロール３４を配設し、これら３つの駆動ロールが、複数投与剤層保持樹脂フィルムの搬送機構となり、押圧ロール１５、１５から送出された複数投与剤層保持樹脂フィルム１６ｂを巻き取り軸１９へ搬送することができる。
【００２２】
搬送機構により複数投与剤層保持樹脂フィルム１６ｂが搬送される方向は、図１に示したように、一対の押圧ロール１５、１５の加圧部における接線方向と一致させているが、必ずしも接線方向と正確に一致させなくても、図２に図示したように、接線方向Ｔと搬送方向Ｃとのズレが３０°以内、好ましくは１５°以内、さらに好ましくは１０°以内といった程度に略一致させればよい。
換言すれば、搬送方向を図２の矢印Ｙ１と矢印Ｙ２との間の範囲内とすればよい。
【００２３】
複数層からなる可食性口腔内投与剤層は、それだけで自立したフィルムを形成できる程度の強度を持っているため、剥離すべき一方の樹脂フィルム１６ａの方に可食性口腔内投与剤層が付着してしまい、他方の樹脂フィルム１６ｂの方に可食性口腔内投与剤層を保持させることができなくなる事態が生ずることがある。
そこで本発明においては、剥離ロール１７は、押圧ロール１５、１５から送出される複数投与剤層保持樹脂フィルムの搬送方向に沿った位置に設置されており、相互に密着された複数投与剤層を挟む２枚の樹脂フィルム１６の１枚１６ａのみを、複数投与剤層保持樹脂フィルム１６ｂの搬送方向とは異なる方向に引き込む巻き取り軸１８で巻き取るようにしている。
これにより、うまく剥離することができる。
この剥離ロール１７は剥離される一方の樹脂フィルム１６ａの移動に伴って伴回りするように回動自在に設けられている。
【００２４】
さらに、本発明においては、図３に示したように、剥離ロール１７の直径Ｄを６ｃｍ以下、好ましくは５ｃｍ以下と小さくし、直径の小さい剥離ロール１７の周面に沿ってできるだけ急角度で剥離することにより、意図した他方の樹脂フィルム１６ｂに複数可食性口腔内投与剤層が確実に保持残留されるようにしている。
また、剥離される樹脂フィルム１６ａを巻き取る巻き取り軸１８は、剥離ロール１７を起点として、剥離される樹脂フィルム１６ａを、複数投与剤層保持樹脂フィルム１６ｂの搬送方向Ｃと４５°以上、好ましくは６０°以上の角度をなして引き込む位置に設けることが望ましい。
なお、図３に示した例では、搬送方向Ｃと約８０°の角度で剥離樹脂フィルム１６ａを引き込む位置に巻き取り軸１８を設けている。
【００２５】
図１に示した本発明の圧着装置１０の動作は以下の通りである。
表面上に可食性口腔内投与剤層が形成されたロールフィルムの一つ１１を、圧着装置１０の上部巻き出し軸１３にセットし、可食性口腔内投与剤層が形成されたロールフィルムのもう一つ１２を下部巻き出し軸１４にセットする。
これらのロールフィルム１１、１２をそれぞれ所定速度で巻き出し、各可食性口腔内投与剤層面が互いに対向するように重ね合わせて、一組の押圧ロール１５、１５の間を通過させることにより、樹脂フィルムの裏面から加圧されて、可食性口腔内投与剤層相互が密着する。
【００２６】
押圧ロール１５、１５により加圧するに際しては、押圧ロール１５、１５や該押圧ロール１５、１５の前段のガイドローラを該ローラ内に内蔵した電気ヒーターやスチームヒーター等により加熱して、加圧時の可食性口腔内投与剤の温度を５０〜１８０℃、好ましくは５０〜８０℃とする。
この温度は、樹脂フィルムの種類や、可食性口腔内投与剤層に用いる物質の種類等により適宜選定する必要があるが、可食性口腔内投与剤層が若干軟化して密着しやすくなる温度とすることが好ましい。
過度の高温は、可食性口腔内投与剤層が溶融して可食性口腔内投与剤層内の溶媒が揮発し突沸する危険があるため避けるべきであり、温度が低すぎると密着が十分になされなくなる場合がある。
また、押圧ロールによる加圧圧力は、０．０５〜１．５ＭＰａ、好ましくは０．１〜０．７ＭＰａとする。
過度の圧力は、可食性口腔内投与剤層が展延されてしまい単位面積当たりの量的精度に影響を及ぼし好ましくない。
また、圧力が低すぎると十分な密着が得られない。
【００２７】
押圧ロール１５、１５を通過した圧着品１６は、その両面が樹脂フィルムで覆われ、それらの間に複数層の可食性口腔内投与剤層が密着して積層された構造を有している。
この圧着品１６がフィルム剥離ロール１７を通過した時点で、上面を覆っている樹脂フィルム１６ａを剥離し、剥離した樹脂フィルム先端部を剥離フィルム巻き取り軸１８により巻き取ることにより、圧着品１６から樹脂フィルム１６ａを連続的に剥離することができる。
【００２８】
なお、可食性口腔内投与剤層相互を密着させた後、密着した可食性口腔内投与剤層から樹脂フィルム１６ａを剥離するまでに、相互に密着した可食性口腔内投与剤層の温度を、押圧ロール１５、１５で加圧する際（各可食性口腔内投与剤層面が互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から加圧する際）の可食性口腔内投与剤層の温度より、１０℃以上冷却するのが好ましい。
この冷却は過度に行う必要はなく、その冷却された可食性口腔内投与剤層の品温が０℃以下にならないように、好ましくは常温（若しくは室温）を下まわらないようにする。
したがって、この冷却は、押圧ロール１５、１５とフィルム剥離ロール１７との距離を長くして放熱による自然冷却が行われるようにしてもよく、また、無菌空気等の常温の空気や冷却された空気を吹き付けて積極的に冷却してもよい。
これにより、圧着品１６から樹脂フィルム１６ａを確実に連続的に剥離することができる。
【００２９】
かくして得られた圧着品１６ｂ、すなわち複数層の可食性口腔内投与剤層を保持している樹脂フィルムは、巻き取り軸１９によりロール状に巻き取られ、複数口腔内投与剤層保持ロールフィルム２０が形成される。
【００３０】
この複数口腔内投与剤層保持フィルム１６ｂにさらに可食性口腔内投与剤層を積層する場合には、以下のようにする。
すなわち、上記で得られた複数口腔内投与剤層保持ロールフィルム２０を巻き取り軸１９から取り外して、図１の上部巻き出し軸１３にセットし、同様に形成したもう一つの複数口腔内投与剤層保持ロールフィルム２０、あるいは図１１の塗工装置５０により得られた口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６０のロールフィルムを、下部巻き出し軸１４にセットし、上述した圧着操作と全く同様な操作を繰り返して行えばよい。
【００３１】
可食性口腔内投与剤層を保持した二つの樹脂フィルムを押圧ロール１５、１５の間に通して圧着する際に、二つの樹脂フィルムの間に空気を巻き込んだ場合には、貼り合わせ不良が生じる。
この場合には、圧着装置１０の運転を停止することなく、図４に示したように、押圧ロール１５、１５下流に設置した一組のロール２１、２１の間隙を狭めて閉じるとともに、押圧ロール１５、１５の間隙を開けて開放する。
この操作により、二つの樹脂フィルム間に巻き込まれた空気は閉じられたロール２１、２１により容易に押し出されて除去される。
空気が除去された後に、押圧ロール１５、１５を閉じてロール２１、２１を開放することにより、正常な圧着運転に戻すことができる。
【００３２】
圧着装置１０により、所望の複数層の可食性口腔内投与剤層を保持した最終的な圧着製品が得られると、この最終圧着製品は、圧着装置１０の下流に連接して配設されているスリッター装置３０を用いて細幅に裁断される。
すなわち、図５に示したように、押圧ロール１５、１５により圧着された圧着品３１は、上面の樹脂フィルムを剥離除去され、最終圧着製品３１ａ（図１、図４の圧着品１６ｂが最終圧着製品となる場合もある）となる。
この最終圧着製品３１ａ（例えば可食性口腔内投与剤層幅４６０ｍｍ）は、スリッター３２により例えば幅３６ｍｍの１２本の細幅圧着製品３１ｂに裁断され、１２個のリール３３ａ、３３ｂに細幅圧着製品３１ｂが１本ずつ別々に巻き取られるようになっている。
スリッター３２は、１本のロール３２ａの外周に１３本の刃３２ｂが周方向に突出して互いに平行に設けられてなり、図１および図４に図示されているように圧着品１６を圧着中間品として巻き取り軸１９に巻き取る際には、スリッター３２とその下のロール３４との間隙が開いて開放された状態とされてスリッター３２は機能せず、最終圧着製品３１ａを細幅に裁断する際には、スリッター３２とその下のロール３４との間隙が閉じられて、ここを通過する最終圧着製品３１ａが１２本の細幅圧着製品３１ｂに裁断される。
【００３３】
図５に示した例では、最終圧着製品３１ａがスリッター３２を通過して、１２本の細幅圧着製品３１ｂとされ、そのうちの奇数列の６本の細幅圧着製品３１ｂが前方に配置した製品巻き取り軸３５に同軸状にセットされた６個のリール３３ａにそれぞれ１本ずつ巻き取られ、偶数列の６本の細幅圧着製品３１ｂが後方に配置した製品巻き取り軸１９に同軸状にセットされた６個のリール３３ｂにそれぞれ１本ずつ巻き取られる。
なお、スリッター３２で裁断された最終圧着製品３１ａの両端切断カス３１ｃは、カス巻き取り軸３６で巻き取られる。
【００３４】
このようにして裁断された細幅圧着製品３１ｂ（幅３６ｍｍ）は、例えば図６または図７に示したような口腔内投与剤化装置を用いて例えば円形の積層フィルム状の口腔内投与剤とすることができる。
図６の口腔内投与剤化装置７０においては、図５のリール３３ａ、３３ｂにロール状に巻かれた細幅圧着製品３１ｂ、すなわち一方の樹脂フィルムが剥離され、残された樹脂フィルム７１の表面に複数可食性口腔内投与剤層７２が保持されている圧着製品が間欠的に巻き出され、残された樹脂フィルム７１をフィルム剥離ロール７３によって剥離して可食性口腔内投与剤層７２のみとする。
次いでこの複数可食性口腔内投与剤層７２は打ち抜き装置７４により例えば直径１５ｍｍの円形に打ち抜かれる。
打ち抜き装置７４は、上下に往復移動する切断刃７４ａとこの切断刃が貫通する貫通孔を備えた固定板７４ｂとからなり、間欠移動してきた可食性口腔内投与剤層７２が打ち抜き装置７４の位置で静止したときに、切断刃７４ａが上方に移動して固定板７４ｂの貫通孔を貫通することで、可食性口腔内投与剤層７２から直径１５ｍｍの円形が打ち抜かれる。
打ち抜かれた円形可食性口腔内投与剤層は、固定板７４ｂの上方に配設された吸着パッド７５により吸い取られ、コンベア（図示せず）上に落とされて包装工程へ送られる。
円形可食性口腔内投与剤層が引き剥がされた後の残りの可食性口腔内投与剤層カス７２ｂは、カス巻き取りロール７６として巻き取られる。
【００３５】
図７の口腔内投与剤化装置８０においては、図５のリール３３ａ，３３ｂにロール状に巻かれた細幅圧着製品３１ｂ、すなわち一方の樹脂フィルムが剥離され、残された他方の樹脂フィルム７１の表面に複数可食性口腔内投与剤層７２が保持されている圧着製品が連続して巻き出され、打ち抜き装置８１へ送られる。
打ち抜き装置８１は、回転するロール外周面に例えば直径１５ｍｍの円形の切断刃８２ａが突出している切断刃ロール８２と、アンビルロール８３とからなり、これらのロール８２、８３の間に圧着製品が連続して挿入され、ロール８２と８３の間に挟まれた状態で圧着製品が静止したときに、切断刃ロール８２から突出する切断刃８２ａにより、樹脂フィルム７１の裏面まで到達しないように可食性口腔内投与剤層７２のみを打ち抜く。
切断刃８２ａによる切断深さは、切断刃ロール８２とアンビルロール８３とのクリアランスを調整することで制御することができる。
図７においては、理解しやすくするために切断刃ロール８２とアンビルロール８３との距離を離して図示しているが、実際の切断動作は切断刃ロール８２を一点鎖線で示す位置に配置して行われる。
切断刃８２ａで可食性口腔内投与剤層のみが打ち抜かれた状態では、切断刃の形状に対応する円形の切り込み７２ａが可食性口腔内投与剤層７２に形成されているだけで、可食性口腔内投与剤層７２は樹脂フィルム７１表面に保持された状態のままである。
この状態で、樹脂フィルムと可食性口腔内投与剤層がアンビルロール８３の回転に伴って回動し、吸着パッド８４の配設位置まで移動したときに、吸着パッド８４がアンビルロール８３方向に移動し、円形の切り込み７２ａで囲まれた可食性口腔内投与剤層７２を吸い取って樹脂フィルム７１から引き剥がし、コンベア（図示せず）上に落とされて包装工程へ送られる。円形可食性口腔内投与剤層が引き剥がされた後の残りの可食性口腔内投与剤層カス７２ｂは、樹脂フィルム７１とともにカス巻き取りロール８５として巻き取られる。
【００３６】
口腔内投与剤化装置７０や８０により製造される積層フィルム状の口腔内投与剤の最終製品は、その両面から樹脂フィルムが剥離された状態とされている。
したがって、圧着工程で重ね合わせた二つの樹脂フィルムは最終的にその両方が剥離されることになる。
しかしながら、積層フィルム状の口腔内投与剤の最終製品形状としては、所定寸法の複数可食性口腔内投与剤層が樹脂フィルム表面上に付着されていて、口腔内投与剤服用者が樹脂フィルムから可食性口腔内投与剤層を剥がして服用するような製品形状とする場合もある。
かような最終製品形状とする場合には、圧着工程で重ね合わせた二つの樹脂フィルムの一方のみを剥離除去すればよいことになる。
【００３７】
以上の説明では、単層または複数層の可食性口腔内投与剤層を保持した樹脂フィルムを一旦ロール状に巻いてロールフィルムとしたもの同士を圧着するバッチ式操作を例に挙げて本発明を説明した。
しかしながら、複数の塗工装置を使用して、各塗工装置で得られた口腔内投与剤層形成樹脂フィルムをロールフィルムとすることなくそのまま圧着したり、さらには、このようにして得られた複数層の可食性口腔内投与剤層を保持した樹脂フィルムをロールフィルムとすることなくそのまま、単層または複数層からなる可食性口腔内投与剤層が形成されたもう一つの樹脂フィルムと圧着する連続式操作によっても本発明を実施することが可能である。
【００３８】
上述した実施形態では、図１１の塗工装置５０で得られた口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６０を巻き取り軸５６で一旦ロール状に巻き取ってロールフィルムとした後、図１の圧着装置１０でもう一つの口腔内投与剤層形成樹脂フィルムと圧着させている。
しかしながら、図８に示したように、塗工装置５０の乾燥炉５５から送出される口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６０をロール状に巻き取る前に、この口腔内投与剤層形成樹脂フィルムともう一つの口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６１とを、乾燥炉５５の出口近傍で直接圧着することも可能である。
すなわち、二つの口腔内投与剤層形成樹脂フィルム６０、６１をそれらの可食性口腔内投与剤層面が互いに対向するように重ね合わせて、塗工装置の乾燥炉５５出口近傍に設置した一組の押圧ロール６２、６２に通して樹脂フィルムの裏面から加圧することによって、直接圧着品を得ることができる。
この圧着品をフィルム剥離ロール６３に通過させて上面の樹脂フィルムを剥離し、剥離した樹脂フィルムを剥離フィルム巻き取り軸６４により巻き取って樹脂フィルムを連続的に剥離した後、巻き取り軸５６によりロール状に巻き取ることで、複数口腔内投与剤層保持ロールフィルム６５とすることができる。
【００３９】
単層または複数層の可食性口腔内投与剤層を保持している二つの樹脂フィルムを圧着した後に一方の樹脂フィルムを剥離するため、剥離される樹脂フィルムには、少なくとも可食性口腔内投与剤層が形成される面（表面）に、疎水性物質をコーティングすることにより予め剥離処理を施して、可食性口腔内投与剤層から樹脂フィルムを剥離しやすくしておくことが望ましい。
また、単層または複数層の可食性口腔内投与剤層を保持している樹脂フィルムをロール状に巻いてロールフィルムとする場合は、ロール状に巻いた状態では、可食性口腔内投与剤層が形成されていない樹脂フィルム面（裏面）も可食性口腔内投与剤層と接することになる。
このとき、樹脂フィルム裏面が可食性口腔内投与剤層から容易に剥がれないと、ロールフィルムを巻き戻し難くなる。
そのため、可食性口腔内投与剤層を保持している樹脂フィルムをロールフィルムとする場合、剥離される樹脂フィルムには、可食性口腔内投与剤層が形成される表面とその反対側の裏面との両面に予め剥離処理を施しておくことが望ましく、一方、剥離されずに可食性口腔内投与剤層を保持している樹脂フィルムには、少なくとも可食性口腔内投与剤層が形成されない裏面に予め剥離処理を施しておくことが望ましい。
剥離処理するに際して樹脂フィルムにコーティングする疎水性物質としては、食品添加物の規格基準に適合するシリコーン樹脂やワックス（蜜ロウ）等が使用できるほか、アルミ箔や錫箔等の金属箔でコーティングすることもできる。
【００４０】
可食性口腔内投与剤層を保持するためのベースフィルムとなる樹脂フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル、ポリイミド、ポリプロピレン、セルローストリアセテート、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、トリアセテート、フッ素樹脂（ＥＴＦＥ，ＰＦＡ，ＦＥＰ）等の樹脂からなるフィルムから適宜選択して使用することができる。特に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）が好ましく使用できる。
【００４１】
本発明方法により製造される積層フィルム状の口腔内投与剤の積層構造は特に限定されるものではなく、所望の薬効あるいは機能を発現させるのに好適な各種の層を適宜の数で積層させることができる。
一般的なフィルム状口腔内投与剤の積層構造は、最外層を構成するコーティング層、口腔内投与剤の基剤と有効成分を含有する薬物層、さらに要すれば支持層等が順次積層されて構成されている。
本明細書では、“可食性”を食品および食品添加物として認められている物質及び／又は経口投与が認められている医薬品および医薬品添加物のみからなるものとし、可食性のコーティング層、可食性の薬物層、可食性の支持層等を総称する用語として“可食性口腔内投与剤層”という用語を使用している。
【００４２】
可食性のコーティング層は、フィルム状口腔内投与剤の表面を保護する機能、あるいは貼付剤として用いる場合の口腔内粘膜への粘着機能をもたらすものであり、例えば下記のごとき物質が単独または適宜組み合わせて使用できる。
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、ヒドロキシプロピルセルロース、水不溶性メタクリル酸共重合体、メタクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール）、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンズガム、グアーガム、デキストリン、デキストラン、アミロース、プルラン、キトサン、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等。
【００４３】
可食性の薬物層において有効成分とともに用いる基剤としては、例えば下記のごとき物質が単独または適宜組み合わせて使用できる。
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（別名：セルロースアセテートフタレート、ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール）、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンズガム、グアーガム、カラギーナン（カラゲナン）、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等。
【００４４】
可食性の支持層は、口腔内の非ターゲット部分に有効成分が溶出しないようにするためのものであり、例えば下記のごとき物質を単独または適宜組み合わせて、口腔内で難溶解性または不溶解性の層にすることにより目的を達成することができる。
ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（別名：セルロースアセテートフタレート、ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ローカストビーンズガム、グアーガム、カラギーナン（カラゲナン）、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラック系樹脂（セラック、白色透明セラック）、デンプン、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット等。
【００４５】
本発明方法により製造される積層フィルム状の口腔内投与剤においては、相互に密着させる各可食性口腔内投与剤層（可食性のコーティング層、薬物層、支持層等）の各層には、上述のごとき可食性の物質のうち、少なくとも熱可塑性の性質を呈する物質を１種類以上含むことが望ましい。
この熱可塑性物質を含むことによって、加温により可食性口腔内投与剤層が若干軟化して確実に密着するようになる。
特に熱可塑性の顕著な可食性の物質としては、例えば下記のごとき物質が挙げられ、これら可食性の熱可塑性物質から選択して単独または適宜組み合わせて密着させる相互の各可食性口腔内投与剤層に含まれるようにするのが望ましい。
アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アルキルエステル、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、オイドラキット、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カンテン、ゼラチン、セラック、デキストラン、デキストリン、デンプン、トラガント、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸共重合体、メチルセルロースフタレート等。
【００４６】
本発明の積層シート状口腔内投与剤において、可食性の薬物層に含有させる有効成分として使用できる医薬品の例としては、下記のごとき薬剤が挙げられる。
中枢神経系用薬（催眠鎮静剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤、覚せい剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、総合感冒剤等）、末梢神経系用薬（局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤等）、感覚器官用薬（眼科用剤、鎮暈剤等）、循環器官用薬（強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症用剤等）、呼吸器官用薬（呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、含漱剤等）、消化器官用薬（止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、下剤、浣腸剤等）、ホルモン剤（唾液腺ホルモン剤、甲状腺・副甲状腺ホルモン剤、タンパク同化ステロイド剤、副腎ホルモン剤、卵胞ホルモンおよび黄体ホルモン剤、混合ホルモン剤等）、泌尿生殖器および肛門用薬（子宮収縮剤、避妊剤、痔疾用剤等）、外皮用薬（メトキサレン等）、歯科口腔用薬（歯科用抗生物質製剤等）、ビタミン剤、滋養強壮薬（無機質製剤等）、血液・体液用薬（血液凝固阻止剤等）、肝臓疾患用剤、解毒剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、細胞賦活用薬、腫瘍用薬（アルキル化剤、代謝拮抗剤等）、アレルギー用薬（抗ヒスタミン剤等）、生薬、漢方製剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、アルカロイド系麻薬（アヘンアルカロイド系製剤、コカアルカロイド系製剤等）、非アルカロイド系麻薬（クエン酸フェンタニルなどの合成麻薬）等。
また、薬物層に含有させる有効成分としては、消臭作用や健康維持効果等の作用を有する医薬部外品、化粧品、健康食品等の口腔内投与物も挙げられる。
【００４７】
本発明方法により製造される積層フィルム状の口腔内投与剤の各可食性口腔内投与剤層である可食性のコーティング層、薬物層、支持層は、上述の成分を例えば下記のごとき溶媒に溶解または分散させたものを用いて口腔内投与剤層形成工程において塗布乾燥させることにより得られる。
水、エタノール、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン等。
これらの溶媒の中では、エタノール、水、酢酸エチルまたはこれら溶媒を組み合わせたもの（例えば、エタノール−水混合物、エタノール−酢酸エチル混合物）が最も好ましく使用される。
【００４８】
また、本発明方法により製造される積層フィルム状の口腔内投与剤の各可食性口腔内投与剤層には、必要に応じてポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコール等の可塑剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤等の可食性の添加剤を添加することができる。
矯味剤としては、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味剤、メントール、ハッカ油等の清涼化剤、クエン酸、酒石酸、フマール等の酸味を与える有機酸化合物等を使用できる。
矯臭剤としては、天然または合成の香料を使用することができる。
着色剤としては、食用レーキ等の通常製剤に用いられるものを使用できる。
【実施例】
【００４９】
本発明による極めて薄い可食性口腔内投与剤層が積層された多層構造を有する積層フィルム状可食性口腔内投与剤の製造方法として、フィルム状のトローチ剤の製造例を以下に示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５０】
〈コーティング層調製液の調製〉
適量の精製水にプルラン２０．０重量部およびＤ−ソルビトール５．０重量部を加えて撹拌溶解して可食性のコーティング層調製液とした。
【００５１】
〈薬物層Ｉ調製液の調製〉
適量のエタノールに、塩化セチルピリジニウム１．５重量部、マレイン酸クロルフェニラミン１．５重量部、マクロゴール４００  ４．５重量部、ｌ−メントール２．５重量部、ポリビニルピロリドンＫ９０  ２２．５重量部およびヒドロキシプロピルセルロース５９．０重量部を加えて撹拌溶解し、これに、適量の精製水にグリチルリチン酸二カリウム３．８重量部、サッカリンナトリウム０．５重量部を加えて撹拌溶解したものを加えて、更に撹拌混合して可食性の薬物層Ｉ調製液とした。
【００５２】
〈薬物層ＩＩ調製液の調製〉
適量のエタノールに、塩化セチルピリジニウム４．５重量部、マレイン酸クロルフェニラミン４．５重量部、タンニン酸７．０重量部、マクロゴール４００  １３．５重量部、ｌ−メントール７．５重量部、ポリビニルピロリドンＫ９０  ６７．５重量部およびヒドロキシプロピルセルロース１８２．０重量部を加えて撹拌溶解し、これに、適量の精製水にグリチルリチン酸二カリウム１１．２重量部、サッカリンナトリウム１．５重量部を加えて撹拌溶解したものを加えて、更に撹拌混合して可食性の薬物層ＩＩ調製液とした。
【００５３】
〈口腔内投与剤層形成工程〉
（１）コーティング層＋薬物層Ｉの塗布
（１）−１：コーティング層の形成
図１１の塗工装置５０の巻き出し軸５１に、裏面をシリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムをセットし、ダム部５７にコーティング層調製液を供給して、ポリエチレンテレフタレートフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に可食性のコーティング層調製液を塗布した。
このときのドクターロール５４とポリエチレンテレフタレートフィルムとのクリアランスを３０μｍ、塗工量を３０ｇ／ｍ２  、乾燥炉５５での乾燥温度を６０℃とし、厚さ８〜１２μｍのコーティング層を形成したポリエチレンテレフタレートフィルム２００ｍ＋α（ロス長さ相当分）を巻き取り軸５６にロール状に巻き取った。
【００５４】
（１）−２：コーティング層の上への薬物層Ｉの塗布
上記（１）−１で得られたロール状に巻かれたコーティング層形成ポリエチレンテレフタレートフィルムを、図１１の塗工装置５０の巻き出し軸５１にセットし、ダム部５７に薬物層Ｉ調製液を供給して、コーティング層の上に可食性の薬物層Ｉ調製液を塗布した。
このときのドクターロール５４とポリエチレンテレフタレートフィルムとのクリアランスを５００μｍ、塗工量を２８０ｇ／ｍ２  とし、厚さ５５〜７５μｍの薬物層Ｉを形成したポリエチレンテレフタレートフィルム約２００ｍを巻き取り軸５６にロール状に巻き取った。
かくして得られた中間品Ａの積層構造を図９（Ａ）に示す。
【００５５】
（２）薬物層ＩＩの塗布
図１１の塗工装置５０の巻き出し軸５１に、両面をシリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルムをセットし、ダム部５７に薬物層ＩＩ調製液を供給して、ポリエチレンテレフタレートフィルムの表面に可食性の薬物層ＩＩ調製液を塗布した。
このときのドクターロール５４とポリエチレンテレフタレートフィルムのクリアランスを５５０μｍ、塗工量を３２０ｇ／ｍ２  とし、厚さ５５〜７５μｍの薬物層ＩＩを形成したポリエチレンテレフタレートフィルム４００ｍ＋β（ロス長さ相当分）を巻き取り軸５６にロール状に巻き取った。
かくして得られた中間品Ｂの積層構造を図９（Ｂ）に示す。
【００５６】
〈口腔内投与剤層密着加工工程〉
（１）第１工程
図１の圧着装置１０の上部巻き出し軸１３にロール状に巻かれた中間品Ｂ（約４００ｍ）をセットし、下部巻き出し軸１４にロール状に巻かれた中間品Ａ（約２００ｍ）をセットし、巻き出した中間品Ａの可食性口腔内投与剤層と中間品Ｂの可食性口腔内投与剤層が対向するようにして一組の押圧ロール１５、１５の間に通し、可食性口腔内投与剤層の圧着温度６５℃、圧力０．３ＭＰａで可食性口腔内投与剤層同士を密着させて積層した。
押圧ロール１５、１５を通過した後の圧着品の上面に位置する中間品Ｂのポリエチレンテレフタレートフィルムのみを、フィルム剥離ロール１７の周面に沿って引き込み、剥離フィルム巻き取り軸１８により巻き取って積層品から剥離した後、圧着品を巻き取り軸１９でロール状に巻き取った。
ポリエチレンテレフタレートフィルムを剥離した際の圧着品の温度は、自然放熱により５０℃であった。
かくして得られた中間品Ｃ（約２００ｍ）の積層構造を図９（Ｃ）に示す。
この第１工程終了時には、上部巻き出し軸１３には中間品Ｂ約４００ｍのうちの２００ｍがセットされた状態で残り、下部巻き出し軸１４には中間品Ａ約２００ｍの全量が巻き出された状態となっている。
【００５７】
（２）第２工程
上記第１工程終了後、得られたロール状に巻かれた中間品Ｃ（約２００ｍ）を、図１の圧着装置１０の下部巻き出し軸１４にセットした。
上部巻き出し軸１３にはロール状に巻かれた中間品Ｂの残り約２００ｍがセットされている。
この状態で、巻き出した中間品Ｂの可食性口腔内投与剤層と中間品Ｃの可食性口腔内投与剤層が対向するようにして、第１工程と同じ温度圧力条件で、一組の押圧ロール１５、１５の間に通し、可食性口腔内投与剤層同士を密着させて積層した。
押圧ロール１５、１５を通過した後の圧着品の上面に位置する中間品Ｂのポリエチレンテレフタレートフィルムのみを、フィルム剥離ロール１７の周面に沿って引き込み、剥離フィルム巻き取り軸１８により巻き取って圧着品から剥離した後、圧着品を巻き取り軸１９でロール状に巻き取った。
剥離の際の圧着品の温度も第１工程とほぼ同じであった。かくして得られた圧着品を、１００ｍずつ別々にロール状に巻き、中間品Ｄ（１００ｍ）と中間品Ｄ′（１００ｍ）とした。これら中間品ＤとＤ′は、図９（Ｄ）に示すような全く同じ積層構造を有している。
【００５８】
（３）第３工程
上記第２工程で得られたロール状に巻かれた同じ構成の中間品Ｄ（１００ｍ）と中間品Ｄ′（１００ｍ）を図５のごとく圧着装置１０の上部巻き出し軸１３と下部巻き出し軸１４にそれぞれセットし、巻き出した中間品ＤとＤ′の可食性口腔内投与剤層が対向するようにして、第１工程と同じ温度圧力条件で、一組の押圧ロール１５、１５の間に通し、可食性口腔内投与剤層同士を密着させて積層した。
押圧ロール１５、１５を通過した後の圧着品の上面に位置する中間品Ｄのポリエチレンテレフタレートフィルムのみを、フィルム剥離ロール１７の周面に沿って引き込み、剥離フィルム巻き取り軸１８により巻き取って圧着品から剥離した後、ロール３４に接しているスリッター３２を通過させ裁断し、その裁断された細幅圧着品を交互に製品巻き取り軸３５にセットしたリール３３ａと製品巻き取り軸１９にセットしたリール３３ｂとにそれぞれ巻き取った。
剥離の際の圧着品の温度も第１工程とほぼ同じであった。かくして得られた中間品Ｅの積層構造を図９（Ｅ）に示す。
【００５９】
〈製品化工程〉
上記中間品Ｅとして得られたフィルム状積層品を、直径１５ｍｍの円形状刃を用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルムの裏面まで到達しないようにして積層可食性口腔内投与剤層のみを打ち抜く方法、あるいは、中間品Ｅとして得られたフィルム状積層品から裏面のポリエチレンテレフタレートフィルムを剥離して積層可食性口腔内投与剤層のみとした後、円形状刃で打ち抜く方法により、円形のフィルム状トローチ剤を得た。
【００６０】
かくして得られたフィルム状トローチ剤の断面を、「デジタルマイクロスコープＢＳ−Ｄ８０００ＩＩ」（ソニック（株）製商品名）を用いて観察した顕微鏡写真を図１０に「本発明法」として示した。
また、比較のために、図１１の塗工装置５０を用いて得られた同様の積層可食性口腔内投与剤層を有する従来のフィルム状積層品の断面を同様に観察した結果を図１０に「積層塗布法」として示した。
本発明法により得られた断面は、各可食性口腔内投与剤層の境界Ｘ、Ｘが明瞭に見え、積層された可食性口腔内投与剤層が明確に判別できるのに対して、従来の「積層塗布法」により得られた断面は、各可食性口腔内投与剤層の境界Ｙ、Ｙが不明瞭でぼやけて見え、積層された可食性口腔内投与剤層が判別できない。
その理由は、塗布・乾燥した下層の可食性口腔内投与剤層の上に、さらに可食性口腔内投与剤層調製液を積層塗布した場合、重ね塗りした可食性口腔内投与剤層調製液の溶媒が下層の可食性口腔内投与剤層に浸透し溶着するためと考えられる。
【００６１】
重ね塗りした可食性口腔内投与剤層調製液の溶媒が下層の可食性口腔内投与剤層に浸透すると、溶媒とともに調製液中の有効成分が下層の可食性口腔内投与剤層へ移行する現象も起こりうる。
かような現象は、例えば同じ有効成分を各可食性口腔内投与剤層ごとに濃度を変えて含有させようとする場合に障害となる。
すなわち、積層構造の外側に低濃度、内側に高濃度の有効成分を含有させるように積層塗布する各可食性口腔内投与剤層調製液中の有効成分含有量を調整しても、それらの境界面で溶媒の浸透に伴う有効成分の移行が生じると、各可食性口腔内投与剤層での有効成分濃度の制御が精度よくできないことになる。
これに対して本発明による圧着法での積層構造は、各可食性口腔内投与剤層が境界面で明確に区分されているため、溶媒の浸透やそれに伴う有効成分の移行が起こりにく、各可食性口腔内投与剤層での有効成分濃度の制御も精度よく行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本発明の方法を実施するための圧着装置の実施例を示す説明図。
【図２】図１の圧着装置における押圧ロールから送出される圧着品の搬送方向の説明図。
【図３】図１の圧着装置における剥離されるフィルムの剥離ロールと巻き取り軸の位置関係の説明図。
【図４】図１の圧着装置の動作の一例を示す説明図。
【図５】図１の圧着装置と連接して配置されたスリッター装置の実施例を示す説明図。
【図６】本発明の方法で得られた最終圧着製品の口腔内投与剤化装置の実施例を示す斜視図。
【図７】本発明の方法で得られた最終圧着製品の口腔内投与剤化装置の別な実施例を示す斜視図。
【図８】本発明の方法を実施するための圧着装置の別な実施例を示す説明図。
【図９】本発明の実施例で得られた積層構造の説明図。
【図１０】本発明の方法で得られた最終圧着製品および従来の積層塗布法で得られた同様な積層製品の断面を示す顕微鏡写真（８００倍）。
【図１１】従来の積層塗布法を実施するための塗工装置の一例を示す説明図。
【符号の説明】
【００６３】
１０：圧着装置
１１、１２、２０：ロールフィルム
１３、１４：ロールフィルムの巻き出し軸
１５、１５：押圧ロール
１７：フィルム剥離ロール
１９：ロールフィルム巻き取り軸
３０：スリッター装置
３２：スリッター
３３ａ、３３ｂ：細幅圧着製品巻き取りリール  
５０：塗工装置
５４：ドクターロール  
５５：乾燥炉
５７：可食性口腔内投与剤層調製液供給用ダム部
６１、６１：押圧ロール
６３：フィルム剥離ロール
７０、８０：口腔内投与剤化装置
７４、８１：打ち抜き装置
Ｘ、Ｙ：積層された可食性口腔内投与剤層の境界
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１】
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【図１０】
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