(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ）：
【化１１】
0004412521.tif 000076
（式中、Ｒ２０は式：
【化１０】
0004412521.tif 000077
［式中、
Ｌ６は単結合、−ＣＨ２−、―Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；
αは酸素原子または硫黄原子；
βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−；
γは酸素原子または硫黄原子；
ｂは０〜３の整数；
ｄは０〜４の整数；
ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数；
ｇは０〜２の整数；
ｒは０〜７の整数；
ｕは０〜４の整数］で表される基；
Ｒ２１はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル；
Ｒ２３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基；、および
ＲＢは式：−ＣＯＣＯＮＨ２；
ｋは１〜３の整数）で示される化合物、そのプロドラッグ（但し、該プロドラッグとは、式（ＩＶ）で示される化合物において式：−O−(CH2)k−COOHのカルボキシル基が、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルである化合物である）、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
[6-ベンジル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-シクロヘキシルメチル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(3-メトキシベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(2-ビフェニルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-シクロペンチルメチル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(2-ベンジル)ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-3-イソプロピル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-3,7-ジエチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-8-オキサモイル-3-フェニルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-3-イソブチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[3,6-ジベンジル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルエチニルベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルオキシベンジル) ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-6-(2-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(2-(4-メトキシフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-6-(2-(4-メチルフェニル)ベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-フェニルエチル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-シクロプロピル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(2-ビフェニルメチル)-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-3,7-ジメチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-6-(5-メチルチオフェン-2-イルメチル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
ナトリウム [7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、から選択されるピロロ［１，２−ａ］ピラジン化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
メチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
エチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
モルホリニルエチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
メチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
エチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
モルホリニルエチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、から選択されるピロロ［１，２−ａ］ピラジン化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
ｓＰＬＡ２阻害剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性疾患の治療または予防剤である請求項４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ｓＰＬＡ2媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効なピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ｓＰＬＡ2（分泌型ホスホリパーゼＡ2）は膜のリン脂質を加水分解する酵素であり、その際生成されるアラキドン酸を出発物質とする、いわゆるアラキドン酸カスケードを支配する律速酵素であると考えられている。さらにリン脂質の加水分解の際、副生してくるリゾリン脂質は、循環器系疾患の重要なメディエーターとして知られている。従って、アラキドン酸カスケードやリゾリン脂質の過度の働きを平常化するには、ｓＰＬＡ2媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害する化合物、即ちｓＰＬＡ2の活性またはその産生を阻害する化合物の開発が重要となる。このような化合物は敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等のようなｓＰＬＡ2の過剰生成によって誘発および／または持続する状態の一般的治療において有用である。ｓＰＬＡ2の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、しかもその作用は強力である。
ｓＰＬＡ2阻害剤としては、インドール誘導体［ＥＰ−６２０２１４（特開平７−０１０８３８）、ＥＰ−６２０２１５（特開平７−０２５８５０）、ＥＰ−６７５１１０（特開平７−２８５９３３）、ＷＯ９６／０３３７６、およびＷＯ９９／００３６０］、インデン誘導体（ＷＯ９６／０３１２０）、インドリジン誘導体（ＷＯ９６／０３３８３）、ナフタレン誘導体（ＷＯ９７／２１６６４、およびＷＯ９７／２１７１６）、三環系誘導体（ＷＯ９８／１８４６４）、ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／２４４３７）、フェニルアセトアミド誘導体（ＷＯ９８／２４７５６）、フェニルグリオキシルアミド誘導体（ＷＯ９８／２４７９４）、ピロール誘導体（ＷＯ９８／２５６０９）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ｓＰＬＡ2阻害作用を有し、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞の治療剤として有用なピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体を提供する。
【０００４】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１２】
0004412521.tif 000002
［式中、Ｒ1は水素原子または（ａ）Ｃ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アルケニル、Ｃ６−Ｃ２０アルキニル、炭素環基、または複素環基、（ｂ）１またはそれ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換された（ａ）で示した基、もしくは（ｃ）−（Ｌ1）−Ｒ6（式中、Ｌ1は水素原子、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜１８原子の２価の連結基であり、Ｒ6は（ａ）または（ｂ）から選択される基）から選択される基；
Ｒ2は、水素原子または非水素原子を１〜４原子含む基；
Ｒ3は、−（Ｌ2）−（酸性基）（式中、Ｌ2は酸性基との連結基を示し、酸性基との連結基の長さは１〜５である）；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子、非妨害性置換基、炭素環基、非妨害性置換基で置換された炭素環基、複素環基、または非妨害性置換基で置換された複素環基；
ＲAは式：
【化１３】
0004412521.tif 000003
（式中、Ｌ7は単結合または−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、もしくは−ＣＯ−から選択される２価の基から選択される２価の連結基；Ｒ27およびＲ28はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲン；ＸおよびＹはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；Ｚは−ＮＨ2または−ＮＨＮＨ2）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
【０００５】
一般式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物は、Ｒ1の２価の連結基−（Ｌ1）−が、以下に示す一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
【化１４】
0004412521.tif 000004
（式中、Ｑ1は単結合または（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）で表わされる２価の連結基のいずれかであり、Ｒ36はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ８アルキルオキシ）のいずれかである化合物である。さらに好ましいＲ1の連結基−（Ｌ1）−としては、炭素数１または２のアルキレン鎖、すなわち、−（ＣＨ2）−または−（ＣＨ2ＣＨ2）−が挙げられる。
【０００６】
本発明ｓＰＬＡ2阻害作用を有する好ましい化合物としては、一般式（ＩＩ）：
【化１５】
0004412521.tif 000005
［式中、Ｒ7は、水素原子または−（ＣＨ2）ｍ−Ｒ12（ｍは１〜６の整数、Ｒ12は（ｄ）式：
【化１６】
0004412521.tif 000006
（式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑ、およびｔはそれぞれ独立して０〜２の整数、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、Ｌ5は−（ＣＨ2）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｖは０〜２の整数、βは−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）で表わされる基、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換された（ｄ）の構成要素）から選択される基；
Ｒ8は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルチオ；
Ｒ9は、−（Ｌ3）−Ｒ15（式中、Ｌ3は式：
【化１７】
0004412521.tif 000007
（式中、Ｍは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ24）−、または−Ｓ−、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、カルボキシ、またはハロゲン、Ｒ24は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｒ15は、式：
【化１８】
0004412521.tif 000008
（式中、Ｒ18は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｒ19はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ｔは１〜８の整数）；
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して水素原子、または水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ2）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、アリールオキシ、アリールチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ25）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、−（ＣＨ2）ｚ−ＣＯＯＨ、シアノ、シアノグアニジル、グアニジノ、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、もしくはカルボニルから選択される非妨害性置換基、Ｒ25はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、ｚは１〜８の整数；
ＲBは式：
【化１９】
0004412521.tif 000009
（式中、Ｚは前記と同意義）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ13および複数個のＲ14はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ13がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
【０００７】
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ1およびＲ7が以下の式：
【化２０】
0004412521.tif 000010
（式中、Ｒ13、Ｒ14、ｂ、ｄ、ｆ、ｇ、ｐ、ｒ、ｕ、ｗ、α、β、およびγは前記と同意義；Ｌ6は単結合、−ＣＨ2−、―Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−）で表わされる化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ13および複数個のＲ14はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ13がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
【０００８】
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれＲ2およびＲ8が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４アルキルである化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれＬ2およびＬ3が、−ＯＣＨ2−である好ましい化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
【０００９】
さらに好ましくは、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化２１】
0004412521.tif 000011
［式中、Ｒ20は式：
【化２２】
0004412521.tif 000012
［式中、Ｌ6、Ｒ13、Ｒ14、ｂ、ｄ、ｆ、ｇ，ｐ、ｒ、ｕ、ｗ、α、β、およびγは前記と同意義；
Ｒ21はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル；
Ｌ4は、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ24）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ2）2Ｐｈ）−（式中、Ｒ24は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）；
Ｒ22は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2；
Ｒ23は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基；
ＲBは前記と同意義］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ13および複数個のＲ14はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ13がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
【００１０】
最も好ましくは、本発明は、一般式（ＩＶ）：
【化２３】
0004412521.tif 000013
（式中、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ23、およびＲBは前記と同意義；ｋは１〜３の整数）で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、一般式（ＩＩＩ）において、Ｌ4が−Ｏ−ＣＨ2−である化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）において、ＲAおよびＲBが−ＣＯＣＯＮＨ2である化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）において、ＲAおよびＲBが−ＣＨ2ＣＯＮＨ2である化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）において、ＲAおよびＲBが−ＣＨ2ＣＯＮＨＮＨ2である化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表わされる化合物が、エステル型のプロドラッグである化合物、に関する。
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表わされる特定のｓＰＬＡ2阻害作用を有する化合物、すなわち、[6-ベンジル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-シクロヘキシルメチル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(3-メトキシベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(2-ビフェニルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-シクロペンチルメチル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(2-ベンジル)ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-3-イソプロピル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-3,7-ジエチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-8-オキサモイル-3-フェニルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-エチル-3-イソブチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[3,6-ジベンジル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルエチニルベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルオキシベンジル) ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-6-(2-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-6-(2-(4-メトキシフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-6-(2-(4-メチルフェニル)ベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-フェニルエチル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-7-シクロプロピル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(2-ビフェニルメチル)-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-ベンジル-3,7-ジメチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[7-エチル-3-メチル-6-(5-メチルチオフェン-2-イルメチル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
[6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、
ナトリウム [7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、から選択されるピロロ［１，２−ａ］ピラジン化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
【００１３】
本発明ｓＰＬＡ２阻害作用を有する化合物として最も好ましくは、メチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
エチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
モルホリニルエチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
メチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
エチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
モルホリニルエチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、
ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテートが挙げられる。
【００１４】
本発明は、上記の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれかで表わされる化合物、上記に示した化合物、下記の表１４〜２５で表わされた化合物、または下記の実施例に示されたいずれかの化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明は、先の段落に記載された医薬組成物がｓＰＬＡ2阻害剤である医薬組成物に関する。
本発明は、先の段落に記載された医薬組成物が炎症性疾患の治療または予防剤である医薬組成物に関する。
【００１５】
さらに本発明は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン化合物の治療上効果を示す量とｓＰＬＡ2を接触させることからなるｓＰＬＡ2の関与する脂肪酸遊離を阻害する方法に関する
本発明は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、炎症性疾患による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法に関する。
さらに本発明は、上記の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれかで表わされる、上記に示される、下記の表１４〜２５で表わされる、もしくは下記の実施例に示されるいずれかのピロロ［１，２−ａ］ピラジン化合物、または該化合物の有効量を含む医薬組成物の炎症性疾患の治療のための使用に関する。
本発明は、上記段落で示されたピロロ［１，２−ａ］ピラジン化合物の有効量を含む化合物または医薬組成物のｓＰＬＡ2による脂肪酸遊離を阻害するための阻害剤としての使用に関する。
さらに本発明は、本明細書において実施例として前記に示されているピロロ［１，２−ａ］ピラジンｓＰＬＡ2阻害剤に関する。
【００１６】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テトラデカニル、ｎ−ペンタデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニル、ｎ−ノナデカニル、ｎ−イコサニル等が挙げられる。
【００１７】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニニル等が挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「炭素環基」とは、飽和または不飽和であって、置換されたまたは置換されていない、環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみである５〜１４員環、好ましくは、５〜１０員環、さらに好ましくは５〜７員環の有機骨格から誘導される基を意味する。上記の炭素環が２〜３個連続しているものも包含する。代表的な炭素環基としては、（ｆ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、シクロアルケニル（シクロブチレニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオプテニル）、フェニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルニル、ビシクロヘプタジエニル、トリル、キシリル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチル、アントリル、ビフェニリル、ビベンジリル、および式：
【化２４】
0004412521.tif 000014
（式中、ｘは１〜８の整数）で表わされるフェニルアルキルフェニル誘導体が挙げられる。
スピロ［５，５］ウンデカニルなる用語は、以下の式で示される基をいう。
【化２５】
0004412521.tif 000015
Ｒ4およびＲ5における炭素環基としては、フェニル、シクロヘキシル等が好ましい。
【００１９】
本明細書中、「複素環基」とは、単環式または多環式であって、飽和または不飽和であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１４の環原子を有する、置換されたまたは置換されていない複素環骨格から誘導される基を意味する。例えば、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、プリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１，４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニル等が挙げられる。
Ｒ4およびＲ5における複素環基としては、チエニル等が好ましい。
【００２０】
Ｒ1における炭素環基および複素環としては、（ｇ）式：
【化２６】
0004412521.tif 000016
（式中、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、Ｌ5は−（ＣＨ2）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｖは０〜２の整数、αは酸素原子または硫黄原子、βは−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐおよびｗは０〜５の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）が好ましい。ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ13および複数個のＲ14はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ13がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。さらに好ましくは、（ｈ）式：
【化２７】
0004412521.tif 000017
（式中、Ｒ13、Ｒ14、α、β、およびγは前記と同意義、Ｌ6は−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｙは０または１）が挙げられる。Ｒ13がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
【００２１】
「ピロロ［１，２−ａ］ピラジン骨格は以下に示す構造を有し、環上示された数字は環上の置換位置を示す。
【化２８】
0004412521.tif 000018
【００２２】
本明細書中、「非妨害性置換基」とは、式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２−ａ］ピラジン骨格の３位および４位での置換に適当な基および上記の「炭素環基」および「複素環基」の置換に適当な基を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル）、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキル（例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、およびエチルオキシエチル）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ、およびメチルオキシエチルオキシ）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニルアミノ）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノ（例えば、メチルオキシアミノおよびエチルオキシアミノ）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノカルボニル（例えば、メチルオキシアミノカルボニルおよびエチルオキシアミノカルボニル）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル（例えば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカルボニル）、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル）、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル）、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキルオキシ（例えば、２−クロロエチルオキシおよび２−ブロモエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル（例えば、クロロメチルスルホニルおよびブロモメチルスルホニル）、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（例えば、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル）、−（ＣＨ2）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、−（ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ25）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシル、カルバルキルオキシ、−（ＣＨ2）ｚ−ＣＯＯＨ（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピル）、シアノ、シアノグアニジノ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、カルボニル、炭素環基、複素環基等が挙げられる（ｚは１〜８の整数、Ｒ25はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）。これらは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換されていてもよ���。
【００２３】
Ｒ1における「非妨害性置換基」としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルが挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、およびＲ11における「非妨害性置換基」としては、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基が好ましい。さらに好ましくは、（ｊ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「酸性基」とは、適当な連結原子（後に「酸性基との連結基」として定義する）を介してピロロ［１，２−ａ］ピラジン骨格に結合している時、水素結合を可能にするプロトン供与体として働く有機基を意味する。例えば、（ｋ）式：
【化２９】
0004412521.tif 000019
（式中、Ｒ18は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｒ19はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル）で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｌ）−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2が挙げられる。さらに好ましくは、（ｍ）−ＣＯＯＨが挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基」とは、−（Ｌ2）−なる記号で表わされる２価連結基を意味し、通常の関係ではピロロ［１，２−ａ］ピラジン骨格の１位と「酸性基」を連結する役目をする。例えば、（ｎ）式：
【化３０】
0004412521.tif 000020
（式中、Ｍは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ24）−、または−Ｓ−、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン）で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ24）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ2）2Ｐｈ）−（式中、Ｒ24は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）が挙げられる。さらに好ましくは、（ｐ）−Ｏ−ＣＨ2−または−Ｓ−ＣＨ2−が挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基の長さ」なる用語は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン骨格の１位と「酸性基」をつなぐ連結基−（Ｌ2）−の最短の鎖の原子の数（水素原子を除く）を意味する。−（Ｌ2）−に炭素環がある場合、算出した炭素環の直径とほぼ等しい数の原子として計数する。従って、酸性基との連結基におけるベンゼン環およびシクロヘキサン環は、−（Ｌ2）−の長さを２原子として計数する。好ましい長さは、２〜３である。
【００２６】
一般式（ＩＶ）におけるｋは１が好ましい。
本明細書中、「ハロアルキル」とは、任意の位置で前記「ハロゲン」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロメチル、２−ブロモメチル等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、任意の位置で前記「ヒドロキシ」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
本明細書中、「ハロアルキルオキシ」の「ハロアルキル」は前記と同義である。例えば、２−クロロエチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、２−クロロエチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。特に、フェニル、１−ナフチルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリ−ル」が置換したもので、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル）等が挙げられる。
本明細書中、「非水素原子を１〜４原子含む基」とは、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン骨格の７位の置換基を形成する比較的小さな基であり、非水素原子単独または非水素原子および非水素原子の非置換結合価を満足させるために要求される水素原子からなる基をいう。例えば、（ｉ）−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＳＯ3のような４つより多い非水素原子を含まない水素原子の存在しない基、および（ｉｉ）−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピルのような４つより少ない非水素原子を含む水素原子を有する基が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロプルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２７】
一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ1〜Ｒ5およびＲAおいて、好ましい置換基の群を（Ａ）〜（Ｗ）で示す。（ｆ）〜（ｍ）は前記と同意義。
Ｒ1においては、（Ａ）：−（Ｌ1）−Ｒ6、（Ｂ）：−（ＣＨ2）1-2−（ｆ）、（Ｃ）：−（ＣＨ2）1-2−（ｇ）、（Ｄ）：−（ＣＨ2）1-2−（ｈ）が好ましい。
Ｒ2においては、（Ｅ）：水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｆ）：Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルが好ましい。
ＲAにおいては、（Ｇ）：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、または−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ2、（Ｈ）：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2が好ましい。
Ｒ3においては、（Ｉ）：−（ｎ）−（ｋ）、（Ｊ）：−（ｎ）−（ｌ）、（Ｋ）：−（ｎ）−（ｍ）、（Ｌ）：−（ｏ）−（ｋ）、（Ｍ）：−（ｏ）−（ｌ）、（Ｎ）：−（ｏ）−（ｍ）、（Ｏ）：−（ｐ）−（ｋ）、（Ｐ）：−（ｐ）−（ｌ）、（Ｑ）：−（ｐ）−（ｍ）が好ましい。
Ｒ4においては、（Ｒ）：水素原子または非妨害性置換基、（Ｓ）：水素原子または（ｉ）、（Ｔ）：水素原子または（ｊ）が好ましい。
Ｒ5においては、（Ｕ）：水素原子または（ｉ）、（Ｖ）：水素原子または（ｊ）、（Ｗ）：水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。すなわち、（Ｒ1，Ｒ2，ＲA，Ｒ4，Ｒ5）＝（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ���，（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ）であり、それぞれに対し、Ｒ3が（Ｉ）〜（Ｑ）のいずれかである化合物が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「炎症性疾患」とは炎症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全（cardiac failure）、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎（spondylarthropathris）、強直性脊椎炎、ロイター症候群（Reiter's syndrome）、乾癬関節症、脊椎炎（enterapathric spondylitis）、年少者関節症（Juvenile arthropathy）または年少者強直性脊椎炎（juvenile ankylosing spondylitis）、反応性関節症（Reactive arthropathy）、感染性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウイルス性関節炎、菌による関節炎（fungal arthritis）、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎（hypersensitivity vasculitis）、Luegenec肉芽腫症（Luegenec's granulomatosis）、多発性筋痛リウマチ（polymyalgin rheumatica）、関節細胞リウマチ（joint cell arteritis）、カルシウム結晶沈殿関節症（calcium crystal deposition arthropathris）、偽通風、非関節性リウマチ（non-articular rheumatism）、滑液嚢炎、腱滑膜炎（tenosynomitis）、上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、繰り返し使用による障害（タイピング）（repetitive use injury (typing)）、関節炎の混合形態（miscellaneous forms of arthritis）、神経障害性関節症疾患（neuropathic joint disease (charco and joint)）、出血性関節症、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる関節炎（arthritis associated with certain diseases）、surcoilosis、血色素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低γ-グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat病（Behat's Disease）、全身性自己免疫疾患紅はん性（systemic lupus erythrematosis）、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸の遊離を仲介するｓＰＬＡ2を阻害するのにまたはそれによってアラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「哺乳動物」はヒトを包含する。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。
【００２９】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、以下に示す方法Ａ〜方法Ｉにより合成することができる。
（方法Ａ）
【化３１】
0004412521.tif 000021
（式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ22、Ｘ、Ｙ、およびＬ4は前記と同意義；Ｒ26、Ｒ27、およびＲ28はＣ１−Ｃ３アルキル；Ｈａｌはハロゲン；Ｍｅｔはアルカリ金属を示す）
【００３０】
（第１工程）
本工程は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン環を構築する工程であり、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 311-314（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法に従って行うことができる。
（第２工程）
本工程は、１位のケトンをアルキルオキシ基に変換する工程である。化合物（ＶＩＩ）にオキシ塩化リン、フェニルホスホニック  ジクロリド等のハロゲン化剤を加え、１〜８時間、好ましくは、３〜５時間加熱還流する。得られた化合物を、アルコール溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、Ｃ１−Ｃ３アルコールのアルカリ金属化合物（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）およびｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム等を加え、７０℃〜１２０℃、好ましくは、８０〜１００℃で５〜３６時間、好ましくは１２〜２４時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【００３１】
（第３工程）
本工程は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの６位に置換基を導入する工程であり、フリーデル−クラフト反応を用いることにより行うことができる。化合物（ＶＩＩＩ）を１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、−７８℃〜１０℃、好ましくは−２０℃〜氷冷下で、Ｒ6ＣＯＨａｌおよびルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ3、ＳｂＦ5、ＢＦ3等）をゆっくり加え、−１０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜１０℃で５〜３０分、好ましくは１０〜２０分間攪拌する。また、この反応は、溶媒を用いずに、化合物（ＶＩＩＩ）をＲ6ＣＯＨａｌに溶解した後、上記と同様に行うことができる。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる（J. Med. Chem., 39, 3636-58(1996)参照。なお、この内容は本明細書の一部を構成する）。
（第４工程）
本工程は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの６位のカルボニル基を還元、メチレンに変換する工程である。ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ3等）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、−２０℃〜１０℃、好ましくは氷冷下にて、ボロン−ｔ−ブチルアミンコンプレックス、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、５〜３０分、好ましくは、１０〜２０分間攪拌する。この反応液中に、−２０℃〜１０℃、好ましくは氷冷下にて、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等に溶解した化合物（ＩＸ）を加え、好ましくは２０〜３０分攪拌し、さらに１５℃〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃にて１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（Ｘ）を得ることができる（J. Med. Chem., 39, 3636-58(1996)参照。なお、この内容は本明細書の一部を構成する）。
【００３２】
（第５工程）
本工程は、１位のアルキルオキシ基をケトンに変換する工程である。化合物（Ｘ）に濃塩酸等の酸を加え、８０〜１５０℃、好ましくは、１００℃〜１２０℃にて１〜５時間、好ましくは、２〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＩ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程は、１位のケトンをハロゲンに変換する工程である。化合物（ＸＩ）にオキシ塩化リン、フェニルホスホニック  ジクロリド等のハロゲン化剤を加え、１〜８時間、好ましくは、３〜５時間加熱還流する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は、１位のハロゲンを（−Ｌ4−Ｒ22）に変換する工程である。Ｒ22−Ｌ4−Ｈとナトリウム等のアルカリ金属化合物の懸濁液に、化合物（ＸＩＩ）およびｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム等を加え、７０℃〜１２０℃、好ましくは、８０〜１００℃で５〜３６時間、好ましくは１２〜２４時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
（第８工程）
本工程は、８位に置換基を導入する工程である。化合物（ＸＩＩＩ）を１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｈａｌ（例えば、塩化オキサリル）およびＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、３０℃〜７０℃、好ましくは、４０〜６０℃で１〜１０時間、好ましくは、３〜６時間攪拌する。反応液を冷アンモニア水にそそぎ、５〜３０分、好ましくは、１０〜２０分攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。
【００３３】
（方法Ｂ）
【化３２】
0004412521.tif 000022
（式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ22、Ｒ28、Ｌ4、Ｘ、Ｙ、およびＨａｌは前記と同意義、Ｒ5は水素）
【００３４】
（第１工程）
本工程は、ピラジン環を構築する工程であり、J. Am. Chem. Soc., 74, 1580-84(1952)（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法に従って行うことができる。
（第２工程）
本工程は、方法Ａ−第２工程と同様に行うことができる。
（第３工程）
本工程は、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン環を構築する工程である。化合物（ＸＩＸ）とＨａｌ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2の混合物を４０℃〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃にて３〜３６時間、好ましくは、１２〜２４時間攪拌し、四級塩を得る。得られた四級塩を１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン等の塩基を加え、４０℃〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃にて３〜３６時間、好ましくは、１２〜２４時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、方法Ａ−第３工程と同様に行うことができる。
（第５工程）
本工程は、方法Ａ−第４工程〜第８工程と同様に行うことができる。
【００３５】
（方法Ｃ）
【化３３】
0004412521.tif 000023
（式中、Ｒ4、Ｒ5、およびＨａｌは前記と同意義、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル）
【００３６】
（第１工程）
本工程は化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＶ）の縮合反応を行う工程である。化合物（ＸＸＩＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、化合物（ＸＸＩＶ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ）、Ｎ，Ｎ−ジカルボニルイミダゾール、２−ハロ−１−メチルピリジニウム  アイオダイド、ジ−２−ピリジル  カーボネート、１，１’−オキサリルジイミダゾール等の縮合剤を加え、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃で１〜３０時間、好ましくは３〜２０時間反応させることにより化合物（ＸＸＶ）を得る。
（第２工程）
本工程は、水酸基の酸化および閉環反応を行う工程である。
酸化反応としては一般的に用いられる酸化反応により行うことができるが、以下に示す４種類の酸化反応が特に好ましい。
ｉ）ＰＣＣ酸化（化合物（ＸＸＶ）をジクロロメタン等の溶媒に溶解し、ピリジニウム  クロロクロメート（ＰＣＣ）を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃で１〜３０時間、好ましくは３〜２０時間反応させることにより目的の酸化体を得ることができる）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２６４７−２６５０（１９７５）参照）
ｉｉ）スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化（ジクロロメタンを−７８℃に冷却し、溶媒中に塩化オキサリル、ジメチルスルホシキド、化合物（ＸＸＶ）を順次加える。−４５℃〜０℃まで昇温し、１〜３０時間、好ましくは１〜１０時間反応させ、通常の後処理を行うことにより目的の化合物を得ることができる）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０−２４８２（１９７８）参照）
ｉｉｉ）デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）酸化（テトラヒドロフラン等の溶媒中、デス−マーチン試薬のジメチルスルホキシド溶液等を反応させることにより行うことができる）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，４１５５−４１５６（１９８３）参照）
ｉｖ）ハロゲンオキソ酸による酸化（化合物（ＸＸＶ）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）類の存在下、文献記載の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，２５５９−２５６２（１９８７））に準じて、ハロゲンオキソ酸等の酸化剤と反応させることにより目的の化合物を得ることができる。ＴＥＭＰＯ類としては２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が用いられる。ハロゲンオキソ酸としては次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。溶媒としては酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン等が用いられる）
閉環反応は上記の方法で得られた酸化体をトルエン、酢酸エチル、クロロホルム等の溶媒に溶解し、−１０〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃にて１〜３０時間、好ましくは５〜２０時間反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。反応の進行が遅い場合は、適当な酸（ｐ−トルエンスルホン酸等）を触媒量加えればよい。
【００３７】
（第３工程）
本工程はＢｏｃ基を脱保護する工程である。化合物（ＸＸＶＩ）をジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン等の溶媒に溶解し、鉱酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ等）または有機酸（トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸等）を加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜１００℃にて１〜２０時間、好ましくは３〜１０時間反応させることにより化合物（ＸＸＶＩＩ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は脱水素反応を行う工程である。化合物（ＸＸＶＩＩ）をデカリン、キノリン、ナフタレン等の溶媒に溶解し、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｓ、もしくはＳｅを加え、１００〜３５０℃で２〜５時間反応させることにより化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。反応系中にシクロヘキセン、マレイン酸等の水素受容体を共存させた場合は、反応温度は１００〜１５０℃でよい。
【００３８】
（方法Ｄ）
【化３４】
0004412521.tif 000024
（式中、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義）
【００３９】
（第１工程）
方法Ｃ−第１工程と同様に行うことができる。
（第２工程）
方法Ｃ−第２工程の酸化工程と同様に行うことができる。
（第３工程）
本工程はメチレンをケトンに酸化する工程である。化合物（ＸＸＸ）をジクロロメタン−メタノールの混合溶媒、酢酸エチル等に溶解し、−７８℃〜０℃、好ましくは−７８℃〜−３０℃でオゾンを通す。５分〜１時間後、ジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンを加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて１〜２時間反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は閉環反応を行う工程である。化合物（ＸＸＸＩ）をエタノール等の溶媒に溶解し、酢酸アンモニウムを加え、加熱還流し、５分〜１時間反応させることにより化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
【００４０】
（方法Ｅ）
【化３５】
0004412521.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２２、Ｌ４、ＸおよびＹは前記と同意義、Ｒ２９はハロゲン、トリフレート等の脱離基を有するアリールまたはヘテロアリール、Ｒ３０はアリール、ヘテロアリール、置換されたビニル、置換されたアセチレン、アルキルおよびアリールオキシ等が置換したアリールまたはヘテロアリール）
【００４１】
（第１工程）
本工程はパラジウム触媒を用いるSuzuki反応あるいはSonogashira反応による炭素−炭素結合反応の工程であり、Syn. Commun., 11, 513 (1981)（この内容は本明細書の一部を構成する）、Tetrahedron Lett., 4467(1975)（この内容は本明細書の一部を構成する）等に記載の方法に従って化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に変換するものである。
化合物（ＸＸＸＩＩ）をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、 Pd(Ph3P)4等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド等）の存在下、フェニルボロン酸等のB(OH)2（他にB(Et)2等）基を有する、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール誘導体と反応させることにより、目的とする化合物（ＸＸＸＩＩＩ）へと変換することができる。反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃、反応時間は、５〜５０時間、好ましくは１５〜３０時間である。置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
化合物（ＸＸＸＩＩ）をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)2Cl2等）、２価の銅試薬（例えば、CuI等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、エチニルベンゼン等のエチニル基を有する、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール誘導体を反応させることにより、目的とする化合物（ＸＸＩＩＩ）へと変換することができる。反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間である。置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、Ｒ30がアリールオキシの置換したアリールおよびヘテロアリールの場合は、化合物（ＸＸＸＩＩ）をピリジンなどの溶媒に溶解し、酸化銅（ＩＩ）、塩基（例えば、炭酸カリウム）および置換されたフェノール類を加え、室温から150℃、好ましくは１００℃〜１５０℃で、１時間〜２４時間、好ましくは５〜１０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、方法Ａ−第６工程〜第８工程と同様に行うことができる。
【００４２】
（方法Ｆ）
【化３６】
0004412521.tif 000026
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、ＸおよびＹは前記と同意義）
方法ＡにおけるＬ４がＣＨ２Ｓの場合、本法Ｆによっても（ＸＸＸＶＩＩ）が合成できる。
【００４３】
（第１工程）
本工程は１位のケトンをチオケトンに変換する工程である。Monatsh Chem, 126, 747 (1995)（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法で行うことができる。化合物（ＸＩ）をピリジン等の溶媒に溶解し、五硫化リンと室温から150℃、好ましくは１００℃〜１５０℃で、1時間〜5時間、好ましくは２〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。または、同様の反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Lawesson試薬と室温から150℃、好ましくは５０℃〜１００℃で、1〜5時間、好ましくは２〜３時間攪拌することによっても行うことができる。
（第２工程）
本工程は１位のチオケトン基をイミノスルフィド基に変換する工程である。
化合物（ＸＸＸＶ）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解し、Ｒ22ＣＨ2Ｘ（例えば、ブロモ酢酸メチルエステル）および塩基（例えば、炭酸カリウム）を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）を得ることができる。
（第３工程）
本工程は、方法Ａ−第８工程と同様に行うことができる。
【００４４】
（方法Ｇ）
【化３７】
0004412521.tif 000027
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２８、Ｌ４、Ｈａｌ、ＸおよびＹは前記と同意義、Ｒ３１はＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリール）
【００４５】
（第１工程）
本工程は、４位無置換ピロロ[1,2-a]ピラジンの４位に置換基を導入する工程である。化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、−７８℃〜１０℃、好ましくは−３０℃〜氷冷下で、アルキルリチウム（例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム）を加え、１５分〜１時間、好ましくは１５分〜３０分間攪拌した後、Ｒ6−ＣＨＯを加え、さらに１５分〜１時間、好ましくは１５分〜３０分間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、ピロロ[1,2-a]ピラジンの４位の水酸基を還元し、メチレン基に変換する工程であり、Tetrahedron, 51, 11043 (1995)（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法に従って行うことができる。あるいは、方法Ａ−第４工程の方法や、パラジウム−炭素などの還元触媒と水素ガス、ぎ酸アンモニウムなどの水素源を用いる接触水素化法（Synth. Commun., 22, 2673 (1992)参照、なお、この内容は本明細書の一部を構成する）、ヨウ化サマリウムを用いる方法（Tetrahedron Lett., 30, 2945 (1989)参照、なお、この内容は本明細書の一部を構成する）などにより行うこともできる。
（第３工程）
本工程は、方法Ａ−第５工程と同様に行うことができる。
（第４工程）
本工程は、方法Ａ−第６工程と同様に行うことができる。
（第５工程）
本工程は、ピロロ[1,2-a]ピラジンの１位のクロル基をスルホニル基に変換する工程である。化合物（ＸＬＩＩ）をエタノールなどのアルコール系溶媒あるいはジメチルスルホキシドなどの溶媒に溶解し、スルフィン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム）を加え、室温〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で、１時間〜１８時間、好ましくは３時間〜８時間攪拌する。触媒量の酸（例えば、塩酸）を加えてもよい。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＬＩＩＩ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程は、方法Ａ−第７工程と同様に行うことができる。
（第７工程）
本工程は、方法Ａ−第８工程と同様に行うことができる。
【００４６】
（方法Ｈ）
【化３８】
0004412521.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｌ４、Ｘ、Ｙ、およびＨａｌは前記と同意義、Ｒ３２およびＲ３５はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｒ３３は低級アルキルまたは隣接する酸素原子と一緒になって１，３―ジオキソラン環あるいは１，３―ジオキサン環を形成する基、Ｒ３４は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基、Ｍｅｔは金属を表わす）
【００４７】
（第１工程）
化合物（ＸＬＶＩ）をジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、ハロゲン化アルキル誘導体（例えばブロモアセトアルデヒドエチレンアセタール等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等）を加え、室温〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃で３〜８０時間、好ましくは５〜７０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＬＶＩＩ）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は脱炭酸反応の工程である。化合物（ＸＬＶＩＩ）をジメチルスルホキシド等の溶媒に溶解し、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の試薬を加え、２０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１８０℃で１〜２０時間、好ましくは３〜１５時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第３工程）
本工程はニトリル基へのアルキル金属試薬の付加反応の工程である。グリニャール試薬（Ｒ1ＭｇＨａｌ，Ｈａｌはハロゲン）またはＲ1Ｌｉのジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタン溶液中に、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）のジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン溶液等を−２０℃〜３０℃で加え、０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間攪拌する。希硫酸などの酸を用いて通常の後処理を行うことにより、化合物（ＩＬ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程はピロール環を構築する工程である。化合物（ＩＬ）をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、置換されたアリルアミンおよび触媒量の酸（例えば、１Ｎ塩酸）を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。あるいは、化合物（ＩＬ）をテトラヒドロフランなどの溶媒中、塩酸などの酸によりアセタール部分を加水分解してケトアルデヒド体とした後に、これを適当な溶媒中、置換されたアリルアミンと０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間処理しても同様に化合物（Ｌ）を得ることができる。
【００４８】
（第５工程）
本工程はピロール環にアルコキシカルボニル基を導入する工程であり、クロロ炭酸エステルを用いて方法Ａ−第３工程と同様に行うことができる。あるいは、化合物（Ｌ）をテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリクロロアセチルクロリドと０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間攪拌してトリクロロアセチル体とした後に、これを適当なアルコール溶媒中、そのアルコールの金属アルコキシドと０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜６０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間処理しても同様に化合物（ＬＩ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程はヨードラクトン化反応によりピロロモルホリン環を構築する工程である。化合物（ＬＩ）をアセトニトリルなどの溶媒に溶解し、よう素を加えて、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で１〜１０時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＬＩＩ）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は脱ＨＩ反応を行うことにより二重結合を形成する工程である。化合物（ＬＩＩ）をトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンなどの塩基を加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で１〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＬＩＩＩ）を得ることができる。
（第８工程）
本工程はピロロ[1,2-a]ピラジン環を構築する工程であり、J. Org. Chem., 53, 4650 (1988) （この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の方法に従って行うことができる。化合物（ＬＩＩＩ）をアルコール系溶媒あるいはアセトニトリル、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、酢酸アンモニウムなどのアンモニア源を加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で３〜２４時間、好ましくは５〜１８時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＬＩＶ）を得ることができる。
（第９工程）
本工程は、方法Ａ−第６工程〜第８工程と同様に行うことができる。
【００４９】
（方法Ｉ）
【化３９】
0004412521.tif 000029
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ３４、Ｌ４、Ｘ、Ｙ、およびＨａｌは前記と同意義）
【００５０】
（第１工程）
本工程は、方法Ａ−第３工程と同様に行うことができる。
（第２工程）
本工程は、方法Ａ−第４工程と同様に行うことができる。
（第３工程）
本工程は、ピロールの１位窒素のアリル化反応の工程である。化合物（ＬＶＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解し、アリルハライド誘導体および塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）を加え、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で１〜１０時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＬＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、方法Ｈ−第６工程〜第９工程と同様に行うことができる。
【００５１】
本発明化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、そのもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成することができる。代表的な製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニウム、第四級アンモニウムは製薬上許容される塩の定義に包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７））。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、スシネート、タネート、タルトレート、トシレート、トチフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、バレレート等の塩を形成する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００５２】
本発明のある化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。Ｒ−およびＳ−異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むＲ−およびＳ−異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。
【００５３】
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）。エステル型のプロドラッグはよく知られており（Silverman, Richard B, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Chapter 8, New York, NY Academic Press, ISBN 0-12-64370-0参照）、本発明化合物のプロドラッグの形態としても好ましく、また、本明細書に記載されている炎症疾患を治療する方法に用いるプロドラッグとしても好ましい。例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。本発明化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルが挙げられる。
【００５４】
メチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化メチル（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号No. 28,956-6として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
エチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化エチル（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号No. I-778-0として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号No. 25,099-6として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
モルホリノエチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン  塩酸塩（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号No. C4,220-3として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
【００５５】
「阻害」なる用語は、本発明化合物によって、ｓＰＬＡ2で開始される脂肪酸の遊離が予防または治療上有意に減少ことを意味する。「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではない担体、希釈剤または添加剤を意味する。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、ｓＰＬＡ2阻害作用を有する。従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物、そのプロドラッグ誘導体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水溶媒和物和物の治療有功量を哺乳類（ヒトを含む）に投与することにより、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等の疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏の型にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
【００５６】
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
凍結乾燥製剤は、活性成分を水等の溶媒に溶解し、必要であればクエン酸、エデト酸、ポリリン酸、またはそれらの塩等の溶解補助剤およびマンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトースまたはマルトース等の安定化剤を加え、それらを凍結乾燥することにより製造することができる。
【００５７】
ｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸の遊離を阻害することによる本発明方法は、前記のように、哺乳動物のｓＰＬＡ2と治療上有効な量のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンｓＰＬＡ2阻害剤（およびそのような阻害剤を含有する製剤）が接触することからなる。
本発明化合物（すなわち、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表わされる化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤）は、哺乳動物に投与するためには１回の服用量の形態であるのが好ましい。１回の服用量の形態としては、カプセル剤もしくはそれ自身の錠剤、またはこれらのうちのいくつかを挙げることができる。１回服用分の製剤中の有効成分の量は、約０．１〜約１０００ミリグラムの間で、特別な治療においてはそれ以上の範囲で変更または調節することができる。患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必要であろうと判断される。服用量はまた、投与ルートにもよるであろう。
ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンｓＰＬＡ2阻害剤（およびこれらの阻害剤を含有する製剤）を用いた敗血症の治療の改良方法は、以下のように行われる：
本発明阻害剤は、皮下や筋肉組織中への注射により、または血管中への注射により投与される。静脈注射は哺乳動物の治療にとって好ましい投与形態であり、循環系へ即時に到達し、効果を発揮する。これは、特に緊急を要する状態では好ましい。
患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必要であろうと判断される。治療上または予防上の効果を得るためには、本発明に従い、特別な状況、例えば投与される化合物、投与ルート、および患者の状態に応じて特別な投与量が設定される。典型的な１日の服用量は、本発明の活性成分としての化合物（Ｉ）の毒性を表わさない投与量レベルである約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重を包含する。
【００５８】
本発明は、治療上有効な量の阻害剤を必要とする哺乳動物に投与することによる、炎症性疾患（例えば、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息）の治療または予防方法である。敗血症の患者に対する投与は、継続的にまたは断続的に行うことができる。
敗血症の治療を始めるにあたっての決定は、敗血症の臨床症状の出現または敗血症カスケード（腎臓の合併症、凝結異常、または多臓器障害を含む）の開始を示す臨床検査に基づく。典型的な臨床症状としては、発熱、悪寒、頻脈、頻呼吸、精神的な興奮状態の変更、低体温、高体温、呼吸または心拍数の加速または抑制、白血球数の増加または減少、および高血圧が挙げられる。これらの症状および他の症状は、Harrison's Principles of Internal Medicine (ISBN 0-07-032370-4) 1994, page 511-515等の模範的な参考文献で述べられているように当業者にはよく知られている。
治療期間を決定するための判断は、市販のアッセイ手法を用いた臨床試験による結果から、敗血症の徴候がまったく見られないかどうかによって行われる。本発明方法は、継続的または断続的に阻害剤の治療上の有効量を投与することによって行われてもよい。投与は、トータルで約６０日間まで、治療手段として好ましくは継続して１０日間まで行うことができる。
本発明方法による治療の終了の判断は、商業的に利用できるアッセイもしくは機器使用による標準的な臨床検査室の結果または敗血症に特徴的な臨床症状の消滅によって支持されるうる。治療は敗血症の再発により再開することができる。小児における敗血症も、本発明における方法、化合物、および製剤により治療することができる。
本発明化合物が結晶化する場合は、様々な結晶形および結晶性を示しうる。
【００５９】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【実施例】
実施例１
【化４０】
0004412521.tif 000030
【００６０】
実施例１−第１工程
化合物（１）７２０ｍｇ（５．８１ミリモル）と１−ブロモ−２−ブタノン９０４ｍｇ（６．００ミリモル）の混合物を６０℃で２０時間加温して四級塩（化合物（２））を得た。
NMR (CDCl3)δ1.17(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.77(s, 3H), 2.94(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.19(s, 3H), 6.93(s, 2H), 8.57(d, J=3.9 Hz, 1H), 9.17(d, J=3.9 Hz, 1H).
実施例１−第２工程
工程１で得られた粗生成物の化合物（２）に１，２−ジクロロエタン２２ｍｌとＤＢＵ１．３２ｇ（８．７２ミリモル）を加え油浴上７０℃で２０時間加熱攪拌した。反応液にクロロホルム、水、食塩水を加え有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付した。クロロホルム−メタノール（１００：１）混合溶媒の溶出留分から、化合物（３）（７５０ｍｇ，収率７４％）を油状物として得た。
NMR (CDCl3)δ1.27(t, J=7.4 Hz, 3H), 2.69(q, J=7.4 Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 6.62(s, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.16(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.39-7.42(m, 1H).
実施例１−第３工程
化合物（３）２．４ｇ（１３．６ミリモル）を塩化ベンゾイル１５ｍｌに溶解し、内温−１０℃から０℃にて塩化アルミニウム５．４２ｇ（４０．８ミリモル）を１０分間で加えた。この混合物を更に５℃で１５時間攪拌した。反応液を氷水とクロロホルムの混液に注ぎ有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し，クロロホルム−メタノール（４０：１）で溶出される留分から、化合物（４）（２．８６ｇ，収率７５％）を結晶として得た。
エーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶した。融点８３−８４℃。
元素分析Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2として
計算値 Ｃ，７２．８４；Ｈ，５．７５；Ｎ， ９．９９
実験値 Ｃ，７２．９４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．１６
NMR (CDCl3)δ1.08(t, J=7.4 Hz, 3H), 2.33(q, J=7.4 Hz, 2H), 4.10(s, 3H), 6.72(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.44-7.70(m, 5H), 8.66(d, J=0.9 Hz, 1H).
IR (CHCl3) 1615 cm-1.
実施例１−第４工程
塩化アルミニウム２４０ｍｇ（１．８ミリモル）の塩化メチレン１２ｍｌ溶液に、氷冷下、ボロン−t−ブチルアミンコンプレックス３１２ｍｇ（３．６ミリモル）を３分間で加えた後、同条件下１０分間攪拌した。これに氷冷下、化合物（４）１６８ｍｇ（０．６ミリモル）の塩化メチレン２．５ｍｌ溶液を滴下した後、２０分間攪拌し、更に室温で３時間攪拌した。反応液にクロロホルム、氷水、希塩酸を加え数分間攪拌した後、有機層を分離し、更に水層をクロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残渣をアルミナカラムクロマトに付し、クロロホルム−ヘキサン（２：１）混合溶媒の溶出留分から、化合物（５）（９９ｍｇ，収率６２％）を得た。
エーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶した。融点５６−５７℃。
元素分析Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏとして
計算値：Ｃ，７６．６６；Ｈ，６．８１；Ｎ，１０．５２
実験値：Ｃ，７６．４７；Ｈ，６．８０；Ｎ，１０．５３
NMR (CDCl3)δ1.27(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.69(q, J=7.5 Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 4.21(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.95-7.29(m, 7H).
【００６１】
実施例１−第５工程
化合物（５）１．７ｇ（６．３８ミリモル）に濃塩酸５１mlを加え、油浴中１１０℃で１４０分間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水とクロロホルムの混液に注ぎ、攪拌下炭酸水素ナトリウム（１２ｇ）の結晶を徐々に加えた。有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して化合物（６）（１．４４ｇ，収率８９％）の粗結晶を得た。これはこのまま次の反応に用いることができる。粗結晶を酢酸エチルで再結晶し、２０４−２０７℃の融点を示す物質を得た。
元素分析Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，７２．３２；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２
実験値：Ｃ，７２．１１；Ｈ，６．４８；Ｎ，９．９８
NMR (CDCl3)δ1.24(t, J=7.6 Hz, 3H), 2.62(q, J=7.6 Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 6.35-6.41(m, 1H), 6.69-6.72(m, 1H), 7.01-7.29(m, 6H), 9.97(brs, 1H).
IR (CHCl3) 3419, 3164, 1647 cm-1.
実施例１−第６工程
化合物（６）１．１８ｇ（４．６８ミリモル）にオキシ塩化リン３５ｍｌを加え、油浴中４時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを留去して得られる残渣をクロロホルムに溶解し、これを氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付した。クロロホルム−メタノール（５０：１）混合溶媒の溶出留分から、化合物（７）（１．１５ｇ，収率９１％）を油状物として得た。
NMR (CDCl3)δ1.31(t, J=7.8Hz, 3H), 2.75(q, J=7.8Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.17-7.38(m, 5H).
実施例１−第７工程
メチルグリコレート２ｍｌとナトリウム２００ｍｇ（８．７０ミリモル）の懸濁液に、化合物（７）２５０ｍｇ（０．９２３ミリモル）のメチルグリコレート１ｍｌの溶液とｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム２５ｍｇを順次加え、油浴中９０℃で２０時間加熱攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、食塩水を加え有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付した。酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒の溶出留分から、化合物（８）（２４５ｍｇ，収率８２％）を油状物として得た。
NMR (CDCl3)δ1.28(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.71(q, J=7.5 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.22(s, 2H), 5.01(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.89-7.29(m, 7H).
実施例１−第８工程
化合物（８）２４５ｍｇ(０．７５６ミリモル)の1,2-ジクロロエタン１１ｍｌ溶液に、塩化オキサリル４８０ｍｇ（３．７８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン３８２ｍｇ（３．７８ミリモル）を加え、油浴中５０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を冷アンモニア水に注ぎ、室温で１０分間反応した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をアルミナカラムクロマトに付した。クロロホルムの溶出留分から、目的の化合物（Ｉ−１）（１３７ｍｇ, 収率４６％）を結晶として得た。この粗結晶をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で再結晶して、１５１−１５２℃の融点を示す物質を得た。
元素分析Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ5として
計算値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．６３
実験値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．５６；Ｎ，１０．４３
NMR (CDCl3)δ1.21(t, J=7.5Hz, 3H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 4.24(s, 2H), 4.97(s, 2H), 5.70(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 7.06-7.14(m, 3H), 7.23-7.31(m, 4H).
IR (CHCl3) 3515, 3401, 1762, 1702, 1655 cm-1.
【００６２】
実施例２
【化４１】
0004412521.tif 000031
実施例２−第１工程
化合物（Ｉ−１）１１0ｍｇ（０．２７８ミリモル）のメタノール１５ｍｌ溶液に、１規定水酸化ナトリウム０．５６ｍｌ（０．５５６ミリモル）水溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して残渣に氷水を加え、１規定塩酸０．６５ｍｌを加え室温で攪拌した後、析出した結晶を濾取して、化合物（Ｉ−２）（９０ｍｇ，収率８５％）を得た。この粗結晶をメタノールとクロロホルムの混合溶媒で再結晶して、２１１−２１３℃の分解点を示す物質を得た。
NMR (DMSO-d6)δ1.07(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.77(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.65(s, 2H), 7.10-7.31(m, 6H), 7.46(brs, 1H), 7.73(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.03(brs, 1H).
IR (KBr) 3425, 1709, 1668, 1640 cm-1.
実施例１および２と同様の方法で表１〜４に示す化合物（Ｉ−３）〜化合物（Ｉ−３６）を合成することができる。
【００６３】
【表１】
0004412521.tif 000032
【００６４】
【表２】
0004412521.tif 000033
【００６５】
【表３】
0004412521.tif 000034
【００６６】
【表４】
0004412521.tif 000035
【００６７】
実施例３７
【化４２】
0004412521.tif 000036
実施例３７−第１工程
出発原料に２，５−ジメチル−３−メトキシピラジン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２．３４（９）．１７５９−１７７１）を用いて実施例１と同様の方法で得られた化合物（Ｉ−１７）１７６ｍｇ（０．４３０ミリモル）の1,4-ジオキサン６ｍｌ溶液に、二酸化セレン１００ｍｇ（０．８６０ミリモル）を加え、9時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルクロマトに付した。クロロホルム-メタノール（４０：１）混合溶媒の溶出留分から、化合物（Ｉ−３７）（６３ｍｇ、収率３４％）を黄色結晶として得た。
融点201−202℃
元素分析C22H23N3O6として
計算値：C, ６２．１１； H, ５．４５； N, ９．８８
実験値：C, ６２．１１； H, ５．４６； N, ９．８４
1H-NMR (CDCl3)δ1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17 (brs, 1H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.56 (brs, 1H), 6.70 (brs, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 4H).
IR (KBr) 3418, 3260, 1758, 1692, 1630, 1606, 1502, 1344, 1213, 1159 cm-1.
【００６８】
実施例３８
【化４３】
0004412521.tif 000037
実施例３８−第１工程
化合物（Ｉ−３７）１９ｍｇ（０．０４４２ミリモル）のメタノール０．５ｍｌ-テトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液に、室温で４規定水酸化ナトリウム水溶液０．０７ｍｌを加え、同温度で1時間撹拌した。氷冷下反応液に水と1規定塩酸１ｍｌを加え、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さを酢酸エチルとヘキサンで再結晶して、化合物（Ｉ−３８）（１６ｍｇ、収率８８％）を淡黄色結晶として得た。
融点211−212℃
元素分析C21H21N3O6として
計算値：C, ６１．３１； H, ５．１４； N, １０．２１
実験値：C, ６１．１６； H, ５．１９； N, １０．１３
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.31 (brs, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H).
IR (KBr) 3412, 1712, 1667, 1501, 1317, 1227, 1212, 1163 cm-1.
【００６９】
実施例３９
【化４４】
0004412521.tif 000038
【００７０】
実施例３９−第１工程
L-valinol（９）２２．７ｇ（２２０ミリモル）をアセトニトリル２００ｍｌに溶解し、これに氷冷下Boc-L-alanine４１．７ｇ（２２０ミリモル）のアセトニトリル１００ｍｌ溶液を加えた。次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩４６．４ｇ（２４２ミリモル）を加えて、窒素雰囲気下室温で24時間攪拌を行った。反応液よりアセトニトリルを減圧留去し、残さを水１００ｍｌにあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残さ（７７．５ｇ）を希塩酸水溶液にあけpHを２〜３に調整した後、再度酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残さを減圧乾燥し、化合物（１０）（３５．７ｇ、収率５９％）を無色結晶として得た。一部をジエチルエーテル-ヘキサンにて再結晶し無色針状結晶を得た。
融点９６．０−９７．０℃
元素分析C18H26N2O4として
計算値：C, ５６．９１； H, ９．５５； N, １０．２１
実験値：C, ５６．７７； H, ９．５１； N, １０．１４
1H-NMR (CDCl3)δ0.94 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.89 (m, 1H), 2.28 (brs, 1H), 3.57-3.77 (m, 3H), 4.14 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
IR (CHCl3) 3626, 3437, 1695, 1496, 1455, 1392, 1369, 1325 cm-1.
実施例３９−第２工程
化合物（１０）３１．５ｇ（１０７ミリモル）を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解し、内温−６℃でTEMPO(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxide)１６７ｍｇ（１．０７ミリモル）、臭化カリウム１．２７ｇ（１０．７ミリモル）、0.4N-NaOCl水溶液(NaHCO3でPH  9.60に調整)２６８ｍｌを順次加え、同温度で攪拌を行った。45分後、反応液を水１００ｍｌにあけ、振とう、分液し酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄し、水層は更に酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去、減圧乾燥し淡クリーム色泡状物質２５．３ｇを得た。この残さをトルエン２００ｍｌに溶解し2時間室温で放置した。反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルクロマトに付した。ヘキサン-酢酸エチル（７：１）混合溶媒の溶出留分から、化合物（１１）（１４．１ｇ、収率５２％）を無色結晶として得た。一部をジエチルエーテル-ヘキサンにて再結晶し無色プリズム結晶を得た。
融点１６５．０−１６６．０℃
元素分析C13H22N2O3として
計算値：C, ６１．３９； H, ８．７２； N, １１．０１
実験値：C, ６１．３３； H, ８．７４； N, １０．９５
1H-NMR (CDCl3)δ1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.39 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.90 and 6.08 (each brs, total 1H), 7.89 (brs, 1H).
IR (CHCl3) 3408, 1685, 1472, 1454, 1437, 1395, 1370, 1325 cm-1.
実施例３９−第３工程
化合物（１１）１．０２ｇ（３．９９ミリモル）の酢酸エチル５ｍｌ懸濁液に4規定塩酸-酢酸エチル溶液を１０ｍｌ（４０．０ミリモル）を加え室温で攪拌した。2時間後、析出している結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して化合物（１２）（６５５ｍｇ、収率８６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.92 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 and 4.35 (each s, total 1H).
【００７１】
実施例３９−第４工程
化合物（１２）６４６ｍｇ（3.39ミリモル）を水２ｍｌに溶解し炭酸水素ナトリウムを徐々に加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、更にジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、減圧乾燥し無色結晶５１７ｍｇを得た。この残さ５１７ｍｇをシクロヘキセン６．９５ｍｌ、メタノール１．４ｍｌに溶解し、10%Pd-C（290mg）を加え、80℃にて3.5時間加熱攪拌を行った。反応液を室温に戻した後、Pd-Cを濾別した。濾液を減圧留去して得られる残さ（６３０ｍｇ）をシリカゲルクロマトに付した。トルエン-酢酸エチル（１：１）混合溶媒の溶出留分から、化合物（１３）（２８５ｍｇ、収率５５％）を無色結晶としてを得た。一部をジエチルエーテル-ヘキサンにて再結晶し無色柱状結晶を得た。
融点１３３．０−１３４．０℃
元素分析C8H12N2O・0.1H2Oとして
計算値：C, ６２．４０； H, ７．９９； N, １８．１９
実験値：C, ６２．６１； H, ７．９８； N, １８．２４
1H-NMR (CDCl3)δ1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 12.48 (brs, 1H).
IR (CHCl3) 3373, 1649, 1612, 1534, 1467, 1433, 1389, 1372 cm-1.
実施例３９−第５、６工程
化合物（１３）４．０９ｇ（２６．９ミリモル）にオキシ塩化リン１１．２ｍｌを加え、窒素気流下、1時間加熱還流を行った。反応液を冷却後、氷水１００ｍｌ、ジエチルエーテル６０ｍｌに徐々にあけ、２８％アンモニア水溶液４５ｍｌを加えPH5〜6とした。これへ更に5規定水酸化ナトリウム水溶液約４０ｍｌを加えてアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を常圧留去し化合物（１４）５．３８ｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 8.26 (s, 1H).
化合物（１４）５．３８ｇのメタノール１８ｍｌ溶液に２８％ナトリウムメトキシド-メタノール溶液１８．６ｍｌ（９３．０ミリモル）を加え、1時間加熱還流を行った。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残さを水３０ｍｌにあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を常圧留去して化合物（１５）（４．２７ｇ、収率９６％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.85 (s, 1H).
実施例３９−第７工程
化合物（１５）を出発原料にして実施例１と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−３９）を合成した。
【００７２】
実施例４０
実施例２と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−４０）を合成した。
【００７３】
実施例４１
【化４５】
0004412521.tif 000039
実施例４１−第１工程
氷冷下、メタクリル酸７．２４ｇ（８４．０ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩１６．３ｇ（８４．０ミリモル）、２−アミノ−１−ブタノール（１６）７．５４ｇ（８４．０ミリモル）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、これを室温で２０時間撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残さに水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、化合物（１７）（１２．４ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.99 (brs, 1H).
IR (CHCl3) 3428, 3004, 2962, 1711, 1655, 1617, 1514 cm-1.
【００７４】
実施例４１−第２工程
ジメチルスルホキシド４９．０ｍｌ（６９０ミリモル）のジクロロメタン５００ｍｌ溶液に、−７８℃でシュウ酸クロリド２９．５ｍｌ（３４５ミリモル）をゆっくり加えた。１０分間撹拌した後、化合物（１７）１８．１ｇ（１１５ミリモル）のジクロロメタン１００ｍｌ溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン９６．０ｍｌ（６９０ミリモル）を加え、さらに１時間撹拌した。反応液に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残さをジクロロメタン３００ｍｌ、メタノール１００ｍｌに溶解し、この溶液に−７８℃でオゾンを通じた。反応液の色が青色になったところで、ジメチルスルフィド３６．０ｍｌ（５７５ミリモル）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残さをエタノール２００ｍｌに溶解し、これに酢酸アンモニウム１７．７ｇ（２３０ミリモル）を加え１時間加熱還流した。エタノールを留去した後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルクロマトに付した。酢酸エチルの溶出留分から、化合物（１８）（３．１９ｇ、収率２０％）を白色結晶として得た。
融点１５１．０−１５３．０℃
FABMS (m/z) 139 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H).
IR (KBr) 2971, 2920, 1653, 1619, 1367 cm-1.
実施例４１−第３工程
化合物（１８）２．７２ｇ（１９．７ミリモル）とオキシ塩化リン１３．５ｍｌ（１４５ミリモル）の混合物を３０分間加熱還流した。反応液を氷水中にゆっくり注ぎ、撹拌しながら４規定水酸化ナトリウムで中和した。これをジエチルエーテルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。常圧で溶媒を留去して得られる残さに１規定ナトリウムメトキシド-メタノール溶液４４．０ｍｌ（４４．０ミリモル）を加え、５時間加熱還流した。常圧でメタノールを留去した後、残さに水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、常圧で溶媒を留去し、化合物（１９）（１．３２ｇ、収率４４％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.85 (s, 1H).
IR (CHCl3) 2968, 1546, 1452, 1369 cm-1.
実施例４１−第４工程
化合物（１９）を出発原料にして実施例１と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−４１）を合成した。
実施例１〜実施例４１と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−４２）〜化合物（Ｉ−５０）を合成した。結果を表５〜表６に示した。
【００７５】
【表５】
0004412521.tif 000040
【００７６】
【表６】
0004412521.tif 000041
【００７７】
実施例５１
【化４６】
0004412521.tif 000042
実施例５１−第１工程
化合物（２０）８００ｍｇ（２．０４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１８ｍｇ（０．１０２ミリモル）のジメトキシエタン−エタノール（５：１）１８ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、２−チオフェンほう酸３９１ｍｇ（３．０６ミリモル）、２M炭酸ナトリウム水２ｍｌを加えた後、４時間加熱還流した。反応液に１N塩酸１２ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール（９８：２）で溶出される留分から、化合物（２１）（５９２ｍｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.94(s, 3H), 2.36(q, J=7.5 Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.65(m, 1H), 6.74(s, 1H), 7.19-7.68(m, 6H), 10.40(brs, 1H).
実施例５１―第２工程
化合物（２１）を出発原料にして実施例１の第６工程〜第８工程と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−５１）を合成した。
【００７８】
実施例５２
化合物（Ｉ−５１）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−５２）を合成した。
【００７９】
実施例５３
【化４７】
0004412521.tif 000043
実施例５３―第１工程
化合物（２０）１ｇ（２．５５ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌにフェニルアセチレン３３９ｍｇ（３．３１ミリモル）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム５９ｍｇ（０．０８４ミリモル）、ヨウ化銅４５ｍｇ（０．２４ミリモル）、トリエチルアミン４９０ｍｇ（４．８４ミリモル）を加え、アルゴンで置換した後に５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、２Ｎ−塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２２）（８４４ｍｇ、収率９０％）を無色粉末として得た。
1H-NMR(DMSOーd6) δ 1.08(3H, t, J=7.5), 1.93(3H, s), 2.46(2H, q, J=7.5), 4.36(2H, s), 6.74(1H, m), 6.76(1H, s), 6.93(1H, s), 7.26-7.61(8H, m), 10.40(1H, br).
実施例５３―第２工程
化合物（２２）を出発原料にして実施例１の第６工程〜第８工程と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−５３）を合成した。
【００８０】
実施例５４
化合物（Ｉ−５３）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−５４）を合成した。
【００８１】
実施例５５
【化４８】
0004412521.tif 000044
実施例５５―第１工程
化合物（２０）１．４７ｇ（３．５０ミリモル）、フェノール４９０ｍｇ（５．２１ミリモル）および炭酸カリウム１．４８ｇ（１０．５ミリモル）のピリジン７ｍｌ溶液に、酸化銅（ＩＩ）１．１１ｇ（１４．０ミリモル）を加えた後、窒素気流下で２１時間加熱還流した。反応液をクロロホルムで希釈した後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残さに酢酸エチルを加え希釈し、１Ｎ硫酸水素ナトリウム水で２回、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出される留分から、化合物（２３）（１．３５ｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(t, J=7.4 Hz, 3H), 2.28(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.33(d, J=0.9 Hz, 3H), 4.08(s, 3H), 6.62(d, J=0.9 Hz, 1H), 6.79-7.05(m, 4H), 7.17-7.24(m, 3H), 7.38-7.45(m, 2H), 8.75(s, 1H).
実施例５５−第２工程
化合物（２３）を出発原料にして実施例１の第６工程〜第８工程と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−５５）を合成した。
【００８２】
実施例５６
化合物（Ｉ−５５）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−５６）を合成した。
【００８３】
実施例５７
【化４９】
0004412521.tif 000045
実施例５７―第１工程
化合物（２４）８６０ｍｇ（２．３９ミリモル）および五硫化リン３９４ｍｇ（２．７７ミリモル）をピリジン８ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。反応終了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ−塩酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２５）（５５９ｍｇ、収率６２％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSOーd6) δ 1.02(3H, t, J=7.5), 2.06(3H, s), 2.33(2H, q, J=7.5), 4.09(2H, s), 6.69(1H, d, J=7.5), 6.70(2H, s), 7.21-7.47(7H, m), 12.02(1H, br).
実施例５７―第２工程
化合物（２５）２５０ｍｇ（０．６６ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌに炭酸カリウム２７５ｍｇ（１．９９ミリモル）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル１５５ｍｇ（０．７９ミリモル）、ヨウ化カリウム１１ｍｇ（０．０６６ミリモル）を加え、室温にて１５分攪拌した。反応終了後２Ｎ−塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２６）（３２８ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.20(3H, t, J=7.5), 1.46(9H, s), 2.19(3H, s), 2.57(2H, q, J=7.5), 3.97(2H, s), 4.04(2H, s), 6.63(1H, s), 6.69(1H, d, J=7.5), 6.74(1H, s), 7.13-7.36(7H, m).
実施例５７―第３工程
化合物（２６）を出発原料にして実施例１の第８工程と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−５７）を合成した。
1HーNMR(CDCl3) δ 1.10(3H, t, J=7.5), 1.37(9H, s), 2.24(3H, d, J=0.9), 2.70(2H, q, J=7.5), 3.89(2H, s), 4.07(2H, s), 5.67(1H, br), 6.78(1H, d, J=7.5), 6.83(1H, d, J=0.9), 7.07(1H, br), 7.15-7.38(7H, m).
融点：１３８−１３９℃
【００８４】
実施例５８
【化５０】
0004412521.tif 000046
実施例５８―第１工程
化合物（Ｉ−５７）４６ｍｇ（０．０８２ミリモル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温にて４．５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去し、残さに水を加え生じた結晶をろ取した。水洗し、乾燥した後、化合物（Ｉ−５８）（３７ｍｇ、収率８９％）を黄色粉末として得た。
1HーNMR(DMSOーd6) δ 0.86(3H, t, J=7.5), 2.25(3H, s), 2.50(2H, q, J=7.5), 3.93(2H, s), 4.20(2H, s), 6.64(1H, d, J=6.6), 7.23-7.51(7H, m), 7.48(1H, s), 7.82(1H, br), 8.20(1H, br).
融点：１０３−１０５℃
【００８５】
実施例５９
【化５１】
0004412521.tif 000047
実施例５９―第１、２、３工程
化合物（２７）１．０１ｇ（４．９４ミリモル）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、−２０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３．９０ｍｌ（１．５３Ｍ，５．９７ミリモル）を滴下した後、同条件下３０分間攪拌した。これに−２０℃で４−フルオロベンズアルデヒド０．７９５ｍｌ（７．４１ミリモル）を一度に加え、同条件下１５分間攪拌した。反応液に氷冷下、塩化アンモニウム水５ｍｌ、水５ｍｌ、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる油状の残さ（化合物（２８））を精製することなく、次の反応に付した。
ヨウ化ナトリウム９．４４ｇ（６３．０ミリモル）のアセトニトリル１１ｍｌ懸濁液に、室温でクロロトリメチルシラン７．９５ｍｌ（６２．６ミリモル）をゆっくり加えた後、同条件下１５分間攪拌した。これに氷冷下、上で得られた化合物（２８）のアセトニトリル１５ｍｌをゆっくり加えた後、室温で２．７５時間攪拌した。反応液を氷水と酢酸エチルの混液に注ぎ有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水２５ｍｌ、１０％チオ硫酸ナトリウム水２５ｍｌ、食塩水２５ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる油状の残さ（化合物（２９））を精製することなく、次の反応に付した。
上記で得られた化合物（２９）に室温で３６％塩酸１５ｍｌを加え、３０分間加熱還流した後、氷冷下、水１５ｍｌを加えた。不溶物をろ取し、水、エーテルで洗浄後、減圧乾燥し、化合物（３０）（１．０８ｇ，収率８１％）を無色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 4.12(s, 2H), 7.02-7.16(m, 7H).
実施例５９−第４、５工程
化合物（３０）１．００ｇ（３．７０ミリモル）に室温でオキシ塩化リン２ｍｌを加え、１５分間加熱還流した後、オキシ塩化リンを減圧下留去した。残さに氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌで２回、水１０ｍｌ、食塩水１０ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる結晶性の残さ（化合物（３１））を精製することなく、次の反応に付した。
化合物（３１）とｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１．３２ｇ（７．４１ミリモル）のエタノール１０ｍｌ懸濁液に室温で１Ｎ塩酸０．１１ｍｌ（０．１１ミリモル）を加えた後、６時間加熱還流した。反応液を氷冷下冷却した後、析出した結晶をろ取し、冷エタノール２．５ｍｌで４回洗浄後、減圧乾燥し、化合物（３２）（１．２８ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.31(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.92-7.07(m, 5H), 7.30-7.35(m, 3H), 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H).
【００８６】
実施例５９−第６工程
水素化ナトリウム２４９ｍｇ（６０％，６．２１ミリモル）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ懸濁液に氷冷下、グリコール酸メチル０．６７５ｍｌ（８．５７ミリモル）をゆっくり加え室温で１０分間攪拌した。この混合物に室温で化合物（３２）１．００ｇ（２．４５ミリモル）を加え、同条件下５０分間攪拌した。反応液を１０％塩酸と氷水とエーテルの混液に注ぎ有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、食塩水２０ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる結晶性の残さにヘキサンを加え加温しスラリーとした後、結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、化合物（３３）（６５４ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.14(s, 2H), 5.03(s, 2H), 6.65(dd, J=0.8, 1.4 Hz, 1H), 6.87(dd, J=0.8, 1.4 Hz, 1H), 6.96(m, 2H), 7.09(m, 2H).
実施例５９−第７工程
化合物（３３）５６５ｍｇ（１．６５ミリモル）とＮ−メチルモルホリン０．５８０ｍｌ（５．２８ミリモル）の塩化メチレン５．５ｍｌ溶液に氷冷下、オキザリルクロリド０．４６０ｍｌ（５．２７ミリモル）を滴下し、同条件下３０分間攪拌した。反応液を２８％アンモニア水２ｍｌと氷水５ｍｌと酢酸エチルの混液に注いだ後、セライトろ過し不溶物を除去した後、ろ液に１０％塩酸８ｍｌを加えた。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出される留分から、化合物（Ｉ−５９）（３５．４ｍｇ，収率５％）を結晶として得た。酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶した。融点２１２−２１４℃
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(d, J=0.9 Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.18(s, 2H), 5.00(s, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.60(brs, 1H), 6.92(d, J=0.9 Hz, 1H), 6.95-7.11(m, 4H).
【００８７】
実施例６０
【化５２】
0004412521.tif 000048
実施例６０―第１工程
化合物（Ｉ−５９）１９．８ｍｇ（０．０４７９ミリモル）のメタノール０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン０．５ｍｌ混合溶液に、室温で４Ｎ水酸化ナトリウム水０．０５００ｍｌ（０．２００ミリモル）を加え、同条件下３０分間攪拌した。反応液に氷冷下、１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる結晶性の残さを、酢酸エチルとメタノールとヘキサンの混合溶媒で再結晶し、化合物（Ｉ−６０）（１９．０ｍｇ，収率９９％）を結晶として得た。融点２３９．５−２４２．５℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.33(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.12(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.46(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.48(brs, 1H), 7.85(brs, 1H).
【００８８】
実施例６１
【化５３】
0004412521.tif 000049
実施例６１−第１工程
化合物（３４）１８．２ｇ（０．１６０モル）、９０％アセトアルデヒド９．４３ｇ（０．１９０モル）を酢酸２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒３００ｍｇとピペリジン０．６３ｍｌ（６．３７ミリモル）の酢酸溶液１０ｍｌを加え、水素雰囲気下に圧力を１〜２気圧に保持しながら３時間室温で攪拌した。反応液から触媒を濾過して除き、トルエンで希釈して水洗した後、減圧下蒸留を行い沸点９２−９４℃（13 mmHg）の化合物（３５）（２０．０ｇ、収率８８％）を無色油状物として得た（OS, III, 385, 1955. J. Am. Chem. Soc., 66, 886 (1944)参照）。
実施例６１−第２工程
化合物（３５）４６．０ｇ（０．３２６モル）、ブロムアセトアルデヒドジエチルアセタ−ル７７．１ｇ（０．３９１モル）、炭酸カリウム５４．０ｇ（０．３９１モル）およびジメチルホルムアミド（２３０ｍｌ）の混合物を窒素気流下７０℃で７２ 時間加熱撹拌した。反応液から減圧下ジメチルホルムアミドを留去した後、残さに水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を除去した後、減圧下蒸留を行い、沸点105-106℃（1 mmHg）の化合物（３６）（４４．３ｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.18(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.74ー2.08(m, 3H), 2.39(dd, J=13.6, 8.2 Hz, 1H), 3.45-3.76(m, 4H), 4.16-4.33(m, 2H), 4.77(dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1H).
【００８９】
実施例６１−第３工程
化合物（３６）１６８．２ｇ（ ０．６９１モル）、酢酸カリウム７４．６ｇ（ ０．７６０モル）、ジメチルスルフォキシド（３３６ｍｌ）の混合物を窒素気流中160℃の油浴上１５時間加熱した。冷却後水を加えエ−テルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した後、減圧下蒸留を行い、沸点１３３―１３７℃（３３mmHg）の化合物（３７）を無色油状物（１１２．４ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.58ー1.99(m, 4H), 2.59-2.73(m, 1H), 3.48-3.81(m, 4H), 4.68(dd, J=7.4, 4.2 Hz, 1H).
実施例６１−第４工程
マグネシウム１．５３ｇ（６３．０ミリモル）と１，２−ジブロモエタン０．２６ｍｌ（３．００ミリモル）のエーテル懸濁液５０ｍｌに２―ビフェニルメチルクロリド１２．２ｇ（６０．０ミリモル）のエーテル溶液２４ｍｌを氷冷下滴下し、室温に戻してマグネシウムが溶解するまで攪拌した。この溶液に室温で化合物（３７）９．２６ｇ（５０．０ミリモル）のエーテル溶液２８ｍｌを滴下し、１６時間攪拌した後、３時間加熱還流した。反応液に氷冷下、塩化アンモニウム（５．３５ｇ）水溶液２５ｍｌを加えた後、２規定硫酸６３ｍｌで酸性とし、氷冷下で３０分間、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、トルエンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトに付した。酢酸エチル：トルエン（１：９）で溶出される留分から化合物（３８）を無色油状物（１７．６ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.68(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.15(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21-1.44(m, 2H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H), 2.50(m, 1H), 3.24-3.58(m, 4H), 3.74(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.82(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27(t, J=6.0 Hz, 1H), 7.15-7.42(m, 9H).
実施例６１―第５工程
化合物（３８）３．００ｇ（８．５０ミリモル）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に室温下、2N塩酸５ｍｌを加えて、同温度で３時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、エーテルで抽出、水洗、乾燥、減圧乾固した。残さのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に氷冷下、アリルアミン０．７７ｍｌ（１０．２ミリモル）を加え、同温度で１時間攪拌した。減圧乾固後、残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン 〜 ヘキサン／酢酸エチル(50/1)より溶出して、化合物（３９）（１．９２ｇ, 収率７５％)を無色油状物として得た。
1H-NMR ( 300 M, CDCl3): 1.15 ( 3H, t, J= 7.8 Hz), 2.42 ( 2H, q, J= 7.8 Hz), 3.82 ( 2H, s), 4.00 ( 2H, d, J= 6.0 Hz), 4.73 ( 1H, d, J= 17.5 Hz), 4.91 ( 1H, d, J= 10.2 Hz), 5.53 ( 1H, m), 6.05 ( 1H, s), 6.51 ( 1H, s), 6.87 ( 1H, m), 7.20 - 7.50 ( 8H, m).
【００９０】
実施例６１−第６工程
化合物（３９）２００ｍｇ（０．６７ミリモル）のトルエン２ｍｌ溶液に室温下、クロル炭酸メチル０．１０４ｍｌ（１．３４ミリモル）、塩化アルミニウム１５３ｍｇ（１．００ミリモル）を加えて、同温度で３０分間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、エーテルで抽出、水洗、乾燥、減圧乾固した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、、ヘキサン／酢酸エチル(10/1)より溶出して、化合物（４０）（１４０ｍｇ, 収率５９％)を無色油状物として得た。
1H-NMR ( 300M, CDCl3): 1.14 (3H, t, J= 7.8 Hz), 2.38 ( 2H, q, J= 7.8 Hz), 3.76 ( 3H, s), 3.83 ( 2H, s), 4.46 ( 1H, d, J= 17.1 Hz), 4.60 ( 2H, m), 4.83 ( 1H, d, J= 10.5 Hz), 5.64 ( 1H, m), 6.82 ( 1H, d, J= 8.1 Hz), 6.89 ( 1H, s), 7.20 - 7.50 ( 8H, s).
実施例６１−第７工程
化合物（４０）７１０ｍｇ（１．９８ミリモル）のアセトニトリル７ｍｌ溶液に室温下、ヨウ素１．００ｇ（７．９２ミリモル）を加えて、同温度で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを注ぎ、亜硫酸ナトリウム水溶液、更に水にて洗浄、乾燥、減圧乾固した。残さをヘキサン／酢酸エチル(1/1)に溶解し、シリカゲル層を通した後、溶媒留去して化合物（４１）（９１９ｍｇ, 収率９９％)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR ( 300M,CDCl3): 1.13 ( 3H, t, J= 7.5 Hz), 2.40 ( 2H, t, J= 7.5 Hz), 3.15 ( 1H, t, J= 7.59 Hz), 3.40 ( 2H, m), 3.80 ( 1H, m), 3.87 (1H, d, J=17.1 Hz), 3.92 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.44 ( 1H, m), 6.87 ( 1H, m), 6.98 ( 1H, s), 7.20 - 7.50 ( 8H, m).
実施例６１−第８工程
化合物（４１）９００ｍｇ（１．９１ミリモル）のトルエン１０ｍｌ溶液に室温下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン０．４３ｍｌ（２．８８ミリモル）を加えて、80℃で１時間攪拌した。反応液から溶媒を留去して残さをシリカゲルに吸着し、ヘキサン／酢酸エチル(4/1) ~(2/1)で溶出して、化合物（４２）（６２０ｍｇ, 収率９５％)を無色油状物として得た。
1H-NMR ( 300M, CDCl3): 1.12 ( 3H, t, J= 7.5 Hz), 2.37 ( 2H, q, J= 7.5 Hz), 3.91 ( 2H, s), 4.06 ( 2H, s), 4.41 ( 1H, d, J= 2.1 Hz), 4.87 ( 1H, d, J= 2.1 Hz), 6.88 ( 1H, d, J= 7.5 Hz), 7.00 ( 1H, s), 7.30 - 7.50 ( 8H, m).
実施例６１−第９工程
化合物（４２）５５０ｍｇ（１．６１ミリモル）の９９％エタノール１０ｍｌ溶液に酢酸アンモニウム３．７２ｇを加え、還流下２０時間攪拌した。減圧乾固して得た残さを水洗後、クロロホルムに溶解して、更に酢酸エチルを加え濃縮し、析出した結晶を濾取して化合物（４３）（ ３３８ｍｇ、 収率６２％）を無色結晶として得た。
融点２３８−２３９℃
1H-NMR ( 300M, d6-DMSO): 1.02 ( 3H, t, J= 7.5 Hz), 1.93 ( 3H, s), 2.33 ( 2H, q, J= 7.5 Hz), 4.03 ( 2H, s), 6.50 ( 1H, s), 6.69 ( 1H, d, J= 6.6 Hz), 6.70 ( 1H, s), 7.20 - 7.50 ( 8H, m), 10.35 ( 1H, s).
実施例６１−第10工程
化合物（４３）を出発原料にして実施例１の第６工程〜第８工程と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−２１）を合成した。
【００９１】
実施例６２
化合物（Ｉ−２１）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−２２）を合成した。
【００９２】
実施例６３
【化５４】
0004412521.tif 000050
実施例６３−第１工程
塩化アルミニウム７．６５ｇ（５７．４ミリモル）のニトロメタン６０ｍｌ溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド６．６５ｍｌ（５７．３ミリモル）を滴下し、同条件下１５分間攪拌した。これに氷冷下、化合物（４４）(Eur. J. Med. Chem., 28, 481 (1993)に記載の方法に従い合成できる) ２．９３ｇ（１９．１ミリモル）のニトロメタン４０ｍｌ溶液を２０分間かけて滴下し、同条件下３０分間攪拌した後、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液を氷水と酢酸エチルの混液に注ぎ有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を２８％アンモニア水１０ｍｌ、水で２回、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出される留分から、化合物（４５）（４．２０ｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.55(qd, J=7.5, 0.6 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 6.85(dt, 1H, J=2.7, 0.6 Hz), 7.46-7.53(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.71(m, 2H), 9.48(brs, 1H).
【００９３】
実施例６３−第２工程
化合物（４５）７７６ｍｇ（３．０２ミリモル）のメタノール１５ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１３４ｍｇ（３．５５ミリモル）を加え、同条件下２０分間攪拌した。反応液に氷冷下、塩化アンモニウム水３ｍｌ、水、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる結晶性の残さを精製することなく、次の反応に付した。
ヨウ化ナトリウム２．７０ｇ（１８．０ミリモル）のアセトニトリル３ｍｌ懸濁液に、室温でクロロトリメチルシラン２．３０ｍｌ（１８．１ミリモル）をゆっくり加えた後、同条件下１５分間攪拌した。これに氷冷下、上で得られた残さのアセトニトリル９ｍｌをゆっくり加えた後、室温で３５分間攪拌した。反応液に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水１０．５ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。抽出液を３％チオ硫酸ナトリウム水３０ｍｌ、水３０ｍｌ、食塩水１５ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出される留分から、化合物（４６）（６４７ｍｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.45(q, J=7.5, 2H), 3.78(s, 3H), 3.94(s, 2H), 6.78(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.12-7.17(m, 2H), 7.20-7.34(m, 3H), 8.56(brs, 1H).
実施例６３−第３工程
水素化ナトリウム（６０％）２６．２ｍｇ（０．６５５ミリモル）に、氷冷下、化合物（４６）１０４ｍｇ（０．４２７ミリモル）のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を滴下し、室温で３０分攪拌した後、同条件下、アリルブロミド０．０５５４ｍｌ（０．６４０ミリモル）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷冷下、水、エーテルを加え有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）で溶出される留分から、化合物（４７）（８０．４ｍｇ，収率６６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.44(q, J=7.5, 2H), 3.78(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.70(ddt, J=17.1, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 4.80(dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 5.01(ddt, J=10.2, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 5.84(ddt, J=17.1, 10.2, 4.8 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.02(m, 2H), 7.13-7.30(m, 3H).
実施例６３−第４工程
化合物（４７）を出発原料にして実施例６１の第７工程〜第１０工程と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−１７）を合成した。
【００９４】
実施例６４
化合物（Ｉ−１７）を出発原料にして実施例２と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−１８）を合成した。
実施例１〜実施例６４と同様の反応を行うことにより化合物（Ｉ−６１）〜化合物（Ｉ−１０６）を合成した。結果を表７〜１３に示した。
【００９５】
【表７】
0004412521.tif 000051
【表８】
0004412521.tif 000052
【００９６】
【表９】
0004412521.tif 000053
【００９７】
【表１０】
0004412521.tif 000054
【００９８】
【表１１】
0004412521.tif 000055
【００９９】
【表１２】
0004412521.tif 000056
【０１００】
【表１３】
0004412521.tif 000057
【０１０１】
上記の実施例と同様の方法により、以下の表１４〜表２５に示す化合物を合成することができる。ただし、表中に用いる記号AA、AB、AC,AD、AE、AF、AG、AH,AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、AV、AW、AX、AY、AZ、BA、BB、BC,BD、BE、BF、BG、BH,BI、BJ、BK、BL、BM、BNは以下に示す置換基を表わす。
【０１０２】
【化５５】
0004412521.tif 000058
【０１０３】
【化５６】
0004412521.tif 000059
【０１０４】
【表１４】
0004412521.tif 000060
【０１０５】
【表１５】
0004412521.tif 000061
【０１０６】
【表１６】
0004412521.tif 000062
【０１０７】
【表１７】
0004412521.tif 000063
【０１０８】
【表１８】
0004412521.tif 000064
【０１０９】
【表１９】
0004412521.tif 000065
【０１１０】
【表２０】
0004412521.tif 000066
【０１１１】
【表２１】
0004412521.tif 000067
【０１１２】
【表２２】
0004412521.tif 000068
【０１１３】
【表２３】
0004412521.tif 000069
【０１１４】
【表２４】
0004412521.tif 000070
【０１１５】
【表２５】
0004412521.tif 000071
【０１１６】
試験例  ヒト分泌ホスホリパーゼA2阻害試験
分析実験
組み換えヒト分泌ホスホリパーセA2のインヒビターを同定及び評価するために、以下のクロモジェニックアッセイを用いる。ここに配慮したアッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニングに適用されている。このアッセイの一般的な説明は、Laure.J.Reynolds,Lori L.Hughes 及びEdward A Dennis による記事「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」(Analytical Biochemistry,204,pp 190-197,1992:その開示を本明細書に引用して組み込む)に記載されている。
試薬
（反応バッファー）
CaCl2.6H2O                         (2.19g/L)
KCl                                (7.455g/L)
ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）    (1g/L)
(Sigma A-7030)
Tris-HCl                            (3.94g/L)
pH 7.5(NaOHで調整)
（酵素バッファー）
0.05M-AcONa
0.2M-NaCl
pH 4.5(酢酸で調整)
（酵素溶液）
sPLA2 1mgを酵素バッファー 1mlに溶解する。以後４℃にて保存する。
アッセイの際には、この溶液5μlに反応バッファーを1995μl加えて希釈し用いる。
（DTNB）
5,5'-ジチオビス-2-安息香酸（和光純薬製） 198mgをH2O 100mlに溶解
pH 7.5(NaOHで調整)
（Substrate（基質）溶液）
ラセミ1,2-ビス（ヘプタノイルチオ）-1,2-ジデオキシ-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン100mgを1mlのクロロホルムに溶解する。
（Triton-X 100）
Triton-X 100  624.9mgを100mlの反応バッファーで溶解する。
酵素反応：マイクロタイタープレート１枚分
１）Substrate(基質)溶液0.106mlを遠心管に取り、窒素ガスを吹き付け溶媒を留去する。これに、 Triton-X 100 0.54mlを加え攪拌後、Bath type sonication中で、sonifyし溶解する。これに、反応バッファー 17.8ml及びDTNB 0.46mlを加えて、96ウェルマイクロタイタープレートに、0.18mlずつ分注する。
２）被検化合物（又は溶媒ブランク）10μlを、あらかじめ設定したプレートの配列に従って加える。
３）40℃で、15分間インキュベートする。
４）あらかじめ希釈した酵素溶液（sPLA2）を20μl加え（50ng/ウェル）、反応開始する（40℃、30分間）。
５）３０分間の吸光度変化をプレートリーダーで測定し、阻害活性を算出した(OD:405nm)。
６）IC50は、log濃度を10%〜90% 阻害の範囲の阻害値に対して、プロットすることにより求めた。
ヒト分泌ホスホリパーゼA2阻害試験の結果を以下の表２６に示す。
【０１１７】
【表２６】
0004412521.tif 000072
【０１１８】
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
0004412521.tif 000073
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
0004412521.tif 000074
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
0004412521.tif 000075
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１１９】
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                            １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                        ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
活性成分                                        １２７ｍｇ
３塩化クエン酸  ２水和物                          ３６ｍｇ
マンニトール                                    １８０ｍｇ
上記成分を水に溶解し、活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇとなるように注射用の水に溶解する。最初の凍結段階を−４０℃で３時間行い、加熱段階を−１０℃で１０時間行った後、再凍結段階−４０℃で３時間う。その後、最初の乾燥段階を０℃、１０Ｐａで６０時間行い、さらに６０℃、４Ｐａで５時間乾燥させる。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
【０１２０】
【発明の効果】
本発明化合物は、ｓＰＬＡ2阻害作用を有する。従って本発明化合物は、ｓＰＬＡ2媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害し、敗血症ショック等の治療に有効である。