(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物からなるコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤。
【化１】
0004576396.tif 000016
但し、（Ｉ）式中Ｒ1は水酸基を有してもよい炭素数６〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル基を表し、Ｒ2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳香環を表す。
【請求項２】
テルペノイド化合物が、下記一般式（II）で表されるテルペノイド化合物である請求項１記載のコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤。
【化２】
0004576396.tif 000017
但し、（II）式中Ｒ3は水素原子又は水酸基を表し、Ｒ4は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳香環を表す。また、点線の結合はあってもなくてもよいが、これらのうちＲ3に結合する結合線を除く点線の結合の少なくとも１箇所は結合が存在するものとする。
【請求項３】
テルペノイド化合物が、化３で表される（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタン−２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、化４で表される（３，７−ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、化５で表される（１−エテニル−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシドの何れかである請求項１記載のコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤。
【化３】
0004576396.tif 000018
【化４】
0004576396.tif 000019
【化５】
0004576396.tif 000020
【請求項４】
下記一般式（Ｉ）に表される化合物から選ばれる１種以上を配合したコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害用の組成物（食品を除く）。
【化６】
0004576396.tif 000021
但し、（Ｉ）式中Ｒ1は水酸基を有してもよい炭素数６〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル基を表し、Ｒ2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳香環を表す。
【請求項５】
一般式（Ｉ）に表わされる化合物が、（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタン−２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、（３，７−ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、（１−エテニル−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシドの何れかである請求項４記載の組成物。
【請求項６】
組成物が医薬品である請求項４又は５記載の組成物。
【請求項７】
組成物が化粧料である請求項４又は５記載の組成物。
【請求項８】
組成物が動脈硬化症又は動脈閉塞症の治療、予防又は改善用の組成物である請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が動脈アテロームの治療、予防又は改善用の組成物である請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールアシルトランスフェラーゼ活性（ＡＣＡＴ）阻害剤に関し、詳しくは、テルペノイド化合物からなるＡＣＡＴ阻害作用に優れ且つ安全なコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤及び前記コレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤を配合した生体内のコレステロール恒常性不調に起因する疾病の治療、予防又は改善用の医薬品、化粧料などの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールは生体にとって重要な物質であり、コレステロールが様々な酵素反応を介して変換されて、生体に必要な色々な物質となることがよく知られている。従って、これらコレステロール関連物質の恒常性が崩れると様々な疾病の原因となる。この様なコレステロール関連物質の恒常性失調が誘発する疾患で近年最も問題になっているのは、コレステロールアシルトランスフェラーゼ活性（ＡＣＡＴ）の亢進に起因する動脈アテロームであり、この動脈アテロームにより動脈硬化症や動脈閉塞症が誘発され又は進行する。また、ＡＣＡＴの亢進により肌の脂質のバランスが崩れるとも言われている。
【０００３】
上記コレステロール関連物質の恒常性失調が誘発する疾病に対して、ＡＣＡＴ阻害作用を有する物質の投与が有効であることが見出され、トリメトキシフェニルドデカンアミドやアンドロステノン誘導体等の各種化合物がＡＣＡＴ阻害剤として研究開発されているが、これら化合物はいずれも、細胞毒性を有していたり、リポ蛋白、アポリポ蛋白の抑制等の好ましくない作用を有していたりするために、実用にはまだ至っていない。そこで、ＡＣＡＴ阻害作用を有するとともに副作用の少ない安全な物質が求められているのが現状である。
【０００４】
一方、後記一般式（Ｉ）に示されるようなテルペノイド化合物に、ＡＣＡＴ阻害作用があることは全く知られていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記観点からなされたものであり、ＡＣＡＴ阻害作用を有するとともに副作用の少ない安全な化合物からなるＡＣＡＴ阻害剤、及び前記ＡＣＡＴ阻害剤を配合した生体内のコレステロール恒常性不調に起因する疾病を有効に治療、予防あるいは改善する組成物（食品を除く）を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、安全性を考慮して各種漢方生薬由来の成分についてＡＣＡＴ阻害作用を指標にスクリーニングを重ねた結果、苦丁茶の極性溶媒抽出物にＡＣＡＴ阻害作用があることを見出した。更に、検討を重ねるうちに、下記一般式（II）で表される新規テルペノイド化合物を含む下記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物が、上記苦丁茶の極性溶媒抽出物中のＡＣＡＴ阻害作用の有効成分の一つであることを見出し本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のＡＣＡＴ阻害剤は、副作用の少ない安全な化合物からなり、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有する。また、本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物（食品を除く）は、ＡＣＡＴ阻害作用を有するとともに副作用の少ない安全な化合物を配合しているので、長期間の連続投与が可能であり、これにより生体内のコレステロール恒常性不調に起因する疾病を有効
に治療、予防あるいは改善することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物からなるコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤である。
【０００９】
【化１】
0004576396.tif 000002
【００１０】
但し、（Ｉ）式中Ｒ1は水酸基を有してもよい炭素数６〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル基を表し、Ｒ2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳香環を表す。
【００１１】
ここで、上記一般式（Ｉ）式中のＲ1は水酸基を有してもよい炭素数６〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル基を表すが、アルケニル基の２重結合の数あるいは位置は特に制限されない。上記一般式（Ｉ）式中のＲ2は、水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳香環を表すが、短鎖長アルコキシル基とは炭素数１〜６程度のアルコキシル基をいい、Ｒ2として具体的には、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基やｔ−ブトキシフェニル基などのアルコキシフェニル基、ヒドロキシメトキシフェニル基やｔ−ブトキシヒドロキシフェニル基などのアルコキシヒドロキシフェニル基、ジメトキシフェニル基やビス（ｔ−ブトキシ）フェニル基などのジアルコキシフェニル基等を挙げることができる。
【００１２】
また、一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物として、例えば、下記一般式（II）で表される新規テルペノイド化合物が挙げられる。
【００１３】
【化２】
0004576396.tif 000003
【００１４】
但し、（II）式中Ｒ3は水素原子又は水酸基を表し、Ｒ4は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳香環を表す。また、点線の結合はあってもなくてもよいが、これらのうちＲ3に結合する結合線を除く点線の結合の少なくとも１箇所は結合が存在するものとする。
【００１５】
ここで、上記一般式（II）中のＲ4は、水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳香環を表すが、短鎖長アルコキシル基とは炭素数１〜６程度のアルコキシル基をいい、Ｒ4として具体的には、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基やｔ−ブトキシフェニル基などのアルコキシフェニル基、ヒドロキシメトキシフェニル基やｔ−ブトキシヒドロキシフェニル基などのアルコキシヒドロキシフェニル基、ジメトキシフェニル基やビス（ｔ−ブトキシ）フェニル基などのジアルコキシフェニル基等を挙げることができる。
【００１６】
また、本発明のＡＣＡＴ阻害剤に含まれるテルペノイド化合物として好ましくは、化３で表される（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタン−２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、化４で表される（３，７−ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、化５で表される（１−エテニル−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド等を挙げることができる。
【００１７】
【化３】
0004576396.tif 000004
【００１８】
【化４】
0004576396.tif 000005
【００１９】
【化５】
0004576396.tif 000006
【００２０】
尚、これらのテルペノイド化合物のうち、化３で表される化合物及び化４で表される化合物は、上記一般式（II）で表される文献未記載の新規テルペノイド化合物に含まれる。
【００２１】
また、本発明は上記一般式（Ｉ）に表される化合物から選ばれる１種以上を配合したコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害用の組成物（食品を除く）を提供する。前記本発明の組成物に配合される一般式（Ｉ）に表される化合物であるが、具体的には、上記化３で表される（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタン−２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、上記化４で表される（３，７−ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド、上記化５で表される（１−エテニル−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド等を挙げることが可能である。
【００２２】
なお、上記本発明のＡＣＡＴ阻害剤となる、あるいはＡＣＡＴ阻害用の組成物（食品を除く）に配合される上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物であるが、このテルペノイド化合物の範疇には、上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物のナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミンやトリエタノールアミンなどの有機アミン塩、リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸塩等の塩類も含まれるものである。
【００２３】
上記本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いられるテルペノイド化合物は何れも、雲南苦丁茶、四川苦丁茶等の苦丁茶を極性溶媒で抽出して得られる抽出物を、シリカゲル、ＯＤＳ、イオン交換樹脂等を充填したカラムを用いて分離精製することにより得られる。
【００２４】
本発明の組成物の形態としては、医薬品、化粧料等を挙げることができる。これらのＡＣＡＴ阻害剤用の医薬品、化粧料等は、それぞれの組成物において通常用いられている配合成分に適量の上記テルペノイド化合物を配合する以外は、それぞれの組成物における通常の方法で通常の剤形に製造される。この様にして得られる本発明のＡＣＡＴ阻害剤を含む各種組成物は、生体内のコレステロールの恒常性の不調に起因する疾病、例えば、動脈硬化症、動脈閉塞症、動脈アテローム等の治療、予防又は改善用に好適に用いられる。
【００２５】
本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物（食品を除く）は、上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物を含有することにより、ＡＣＡＴを阻害する作用を有し、コレステロールの恒常性の不調を正常に戻すことができる。すなわち、血中のコレステロール量が多い高
脂血症の人に医薬組成物として投与すれば血中のコレステロール量を低下せしめ、動脈硬化の人に医薬組成物として投与すればこれを改善し、動脈アテロームの人に医薬組成物として投与すればやはりこれを改善する。更に、未発症の人に同様に投与すれば、発症を未然に防ぐことができる。また、ＡＣＡＴの亢進により、脂性に偏った肌に化粧料組成物として塗布すれば、これを正常の状態に戻すことができる。
【００２６】
また、本発明に用いる一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物は、中国の四川地方或いは雲南地方で日常飲料として用いている茶を原料にしているため、このテルペノイド化合物よりなるＡＴＣＴ阻害剤及び、このテルペノイド化合物を含有するＡＴＣＴ阻害用の医薬品や化粧料は、安全性が高く長期の連続投与が可能である。
【００２７】
以下に本発明の実施の形態を説明する。まず、本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いられる、あるいは、ＡＣＡＴ阻害用の医薬品や化粧料に配合されるテルペノイド化合物及びＡＣＡＴ阻害剤について説明する。
【００２８】
（１）本発明に用いるテルペノイド化合物及びＡＣＡＴ阻害剤
本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いられる、あるいは、ＡＣＡＴ阻害用の医薬品や化粧料に配合されるテルペノイド化合物は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物である。この一般式（Ｉ）に示されるテルペノイド化合物は、苦丁茶の極性溶媒抽出物を分離精製する段階で新たに確認された上記一般式（II）で表される新規テルペノイド化合物を含むものである。
【００２９】
また、この様な上記一般式（Ｉ）に表される化合物の内でも本発明に好ましく用いられるテルペノイド化合物としては、（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタン−２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド（以下、「化合物１」と呼ぶ）、（３，７−ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド（以下、「化合物２」と呼ぶ）、（１−エテニル−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−［３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）］−［４−Ｏ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペニル）］−β−Ｄ−グルコピラノシド（以下「化合物３」と呼ぶ）が挙げられる。
【００３０】
上記本発明に用いるテルペノイド化合物は何れも、上述のように苦丁茶の極性溶媒抽出物から得られるが、以下にその方法を説明する。原料として用いられる苦丁茶としては、雲南苦丁茶（リグストラム プルプラセンス）、四川苦丁茶（リグストラム ペドンクラレ）等が挙げられる。これらは、モクセイ科イボタノキ属の植物であり、中国雲南地方や四川地方で消炎、抗疲労などの効能があるとされ古くから用いられている漢方生薬である。これらの入手は、中華材料店等を通して容易に可能である。植物体の使用部位としては、特段の限定はないが、入手がしやすく、本発明のテルペノイド化合物の含有量が多いことが確認されている葉部を用いるのが好ましい。また、抽出に際して必要に応じて、これらの植物体に、切断、乾燥、粉砕等の前処理を施しても構わない。
【００３１】
抽出に用いる極性溶剤としては、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルムや塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類等が好適に例示できる。これらは一種を単独で用いても、二種以上を混合して用いてもよい。より好ましい抽出溶媒は、安全性上問題の少ない、水あるいはアルコール
類である。
【００３２】
また、抽出は、植物体或いはその加工物に対して１〜１０倍量の抽出溶媒を加え、室温であれば数日、抽出溶媒の沸点付近の温度であれば数時間、浸漬する等の方法で行われる。必要に応じて撹拌を加えることもできる。
【００３３】
この様にして得られた抽出物は、必要に応じて濾過等による不溶物除去、溶媒の溜去等の処理が施された後、通常の方法に従って、シリカゲル、ＯＤＳ、イオン交換樹脂等のカラムクロマトグラフィーで順次分画精製され、これらの画分から本発明のテルペノイド化合物を単離する。
【００３４】
具体例を挙げると、雲南苦丁茶の水抽出物をダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成製）を充填したカラムに流した後、このカラムに水、２０％エタノール水溶液、エタノールを順次流し吸着物を溶出させ、得られたエタノールフラクションについて溶媒を溜去後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０→５０：５０）、ＯＤＳカラムを装着した分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：３５％アセトニトリル水溶液及び５０％メタノール水溶液）で精製することにより、化合物１〜３が得られる。
【００３５】
これらのテルペノイド化合物は何れも、後述の実施例で示す通りＡＣＡＴ阻害作用を有するものであり、これらが本発明のＡＣＡＴ阻害剤となる。次に、上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物を配合した本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物について説明する。
【００３６】
（２）本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物
本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物は、上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物の１種以上を配合した医薬品、化粧料等の組成物（食品を除く）である。
【００３７】
本発明の医薬品は、上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物と通常医薬品で用いられている製剤化のための任意成分を含有する。任意成分としては、賦形剤、増量剤、結合剤、被覆剤、糖衣剤、安定剤、崩壊剤、着色剤、滑沢剤、ｐＨ調製剤、可溶化剤、分散剤、増粘剤、等張剤等が例示できる。これら任意成分と一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物を通常の方法により製剤化すれば本発明の医薬品が得られる。また、本発明の医薬品は必要に応じて、メバロチン等の高脂血症剤やクロロプロマジン等の循環器用薬を配合することも可能である。
【００３８】
上記医薬品の投与量に関しては、疾患の種類、症状、患者の年令、体重等により異なるが、成人１人１日あたり、一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物の量として５ｍｇ〜５００ｍｇを１回ないしは数回に分けて経口投与するか、１ｍｇ〜１００ｍｇを注射で投与するのが適当である。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与等が例示できる。
【００３９】
本発明の化粧料は、上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物と化粧料で通常用いられる任意成分を配合したものである。本発明の化粧料における一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物の配合量は特に限定されないが、化粧料全量に対して０．０１〜１０重量％の範囲で配合されることが好ましく、これを通常の使用方法により１日に１回ないしは数回使用すればよい。
【００４０】
上記化粧料に配合する任意成分としては、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、ス
テアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、多価アルコール類、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、ビタミン類、西洋、東洋、漢方の各種ハーブエキス等が例示できる。また、化粧料の種類としては、特段の限定はされず、例えば、化粧水、乳液、クリーム等の基礎化粧料、ファンデーションやリップカラー、ネイルカラー等のメークアップ化粧料、ボディーローションや汗抑え等のボディー用化粧料、石鹸やボディーシャンプー等の洗浄料、シャンプー、リンス、ヘアローション等の頭髪用化粧料等が挙げられる。これらの製造は、上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物を配合する以外は、通常の製造方法と同様に行われる。
【実施例】
【００４１】
以下に本発明の実施例を説明する。まず、はじめに本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いられる、あるいは、ＡＣＡＴ阻害用の組成物に配合される上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物の製造例を説明する。
【００４２】
＜製造例＞
雲南苦丁茶１００ｇに水１Ｌを加え、９０℃で３時間加熱した後、濾過により不溶物を除去した。得られた抽出液をダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成製）を充填したカラムに流した後、このカラムに水、２０％エタノール、エタノールを順次３Ｌづつ流し吸着物を溶出させた。この内のエタノールのフラクションについてエタノールを溜去させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０→５０：５０）、ＯＤＳカラムを装着した分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：３５％アセトニトリル水溶液及び５０％メタノール水溶液）で精製し、化合物１を１９０ｍｇ、化合物２を２８０ｍｇ、化合物３を２９０ｍｇ得た。この様にして得られた化合物１〜３のうち新規なテルペノイド化合物である化合物１及び化合物２のＦＡＢ−ＭＳ、ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
【００４３】
（化合物１）
ＦＡＢ−ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｎａ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ）
1.09(3H d) 1.28(6H s) 1.69(3H s) 2.75(2H brd) 3.29(1H t) 3.40(1H dd)
3.52(1H m) 3.57(1H m) 3.58(1H dd) 3.56-3.62(2H m) 3.82(1H t)
3.92(1H dd) 4.27(1H br dd) 4.37(1H d) 4.38(1H br dd) 4.92(1H t)
5.20(1H d) 5.43(1H m) 5.61(1H dd) 5.64(1H dd) 6.33(1H d) 6.81(2H d)
7.46(2H d) 7.66(1H d)
13Ｃ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ）
16.6 18.4 30.0 43.2 62.4 66.6 70.4 70.7 71.1 72.1 72.3 73.8 76.1 81.6
102.8 102.9 114.8 116.9 122.1 125.3 127.0 131.3 141.0 141.2 161.6 168.3
【００４４】
（化合物２）
ＦＡＢ−ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｎａ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ）
1.08(3H d) 1.62(3H s) 1.69(6H s) 2.10(4H brd) 3.35(2H m) 3.58(5H m)
3.82(1H t) 3.92(1H dd) 4.31(2H m) 4.38(1H d) 4.38(1H d) 4.90(1H m)
5.12(1H br t) 5.19(1H d) 5.38(1H t) 6.34(1H d) 6.81(2H d) 7.47(2H d)
7.66(1H d)
13Ｃ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ）
16.5 17.8 18.4 25.9 27.4 40.6 62.4 66.5 70.4 70.6 72.0 72.3 73.7 76.1
81.6 102.5 103.0 114.8 116.8 121.4 125.1 127.1 131.3 132.5 142.0 147.6161.4 168.2
【００４５】
＜本発明のＡＣＡＴ阻害剤の評価＞
上記製造例１で得られた化合物１〜３についてＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法で測定し、本発明のＡＣＡＴ阻害剤の評価とした。
【００４６】
チューブに８０μＭのウシ血清アルブミン水溶液４μｌ、２ｍＭジチオスレイトール水溶液０．８μｌ、１５０ｍＭリン酸２水素１カリウムバッファー（ｐＨ７）８μｌ、１２０μｇ／８μｌのラット肝ミクロソーム水分散液８μｌ、１００μＭの［１−14Ｃ］オレオイルＣｏＡ水溶液５μｌ、水１５．２μｌ、検体（表１に示す各種最終濃度となるように化合物１、２又は３を添加した水溶液）４μｌを秤込み、３０℃で５分間インキュベートした後、これにメタノール２００μｌ、コレステリルオレート１００μｇ、［７−14Ｃ］コレステリルオレート２μｌ、ヘキサン９００μｌを順次加え混合した。この混合液からヘキサン相０．６ｍｌを採取し窒素ガスで乾固した後、これをクロロホルムに溶かし薄層クロマトグラフ板にスポットして石油エーテル：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：３で展開した。これにより分画されたコレステリルオレートを沃素で発色させ、切りとり液体シンチレーターで放射線量を測定して、生成したコレステリルオレート量を算出した。
【００４７】
また、上記測定において検体の替わりに同量の水を加えた以外は全く同様の測定を行いコントロールのコレステリルオレート量を求め、次式からＡＣＡＴ阻害値（％）を算出した。結果を表１に示す。
【００４８】
＜数１＞
ＡＣＡＴ阻害値（％）＝（コントロールのコレステリルオレート量−検体存在時のコレステリルオレート量）×１００／コントロールのコレステリルオレート量
【００４９】
【表１】
0004576396.tif 000007
【００５０】
更に、非線形直線回帰式より、表１の結果をもとに化合物１及び３のＩＣ50を算出したところ、それぞれ２．８８×１０-3Ｍ、２．６９×１０-4Ｍであった。これらの結果より本発明のＡＣＡＴ阻害剤はＡＣＡＴ阻害作用に優れることがわかる。
【００５１】
次に、上記製造例で得られたテルペノイド化合物を配合した医薬品、化粧料等の組成物の実施例を説明する。また、上記製造例で得られたテルペノイド化合物を配合した食品を参考使用例として説明する。なお、以下に示す配合量は全て重量部である。
【００５２】
＜参考使用例１、２＞ キャンディー
表２に示すＡ成分を１５０℃で加熱溶解し１２０℃に冷却後、Ｂ成分を添加、撹拌後、
均一としたものを成型、冷却してキャンディーを作成した。
【００５３】
【表２】
0004576396.tif 000008
【００５４】
＜参考使用例３、４＞  グミ
表３に示すＡ成分を１１０℃で加熱溶解させ、別途膨潤溶解させたＢ成分を添加し、更にＣ成分を流し込み撹拌し、これを型に流し込み一昼夜放置し、型から外してグミを得た。
【００５５】
【表３】
0004576396.tif 000009
【００５６】
＜参考使用例５＞  パン
表４に示す処方成分を全て秤込み良く混練りした後、４０℃で１時間の一次発酵を行った。その後、１５分間のベンチタイムをとり、成型して４０℃で４５分間の二次発酵を行った後、これを２３０℃のオーブンで蒸気入れをしながら２５分間焼いてパンを得た。
【００５７】
【表４】
0004576396.tif 000010
【００５８】
＜実施例１〜４＞  顆粒剤
表５に示す処方成分を秤量し、Ａ成分をグラッド造粒装置に投入し低速で混合した後、これにＢ成分を噴霧しながら高速回転で造粒した。これを４０℃で４８時間送風乾燥し篩過して顆粒剤を得た。
【００５９】
【表５】
0004576396.tif 000011
【００６０】
＜実施例５＞  化粧水
表６に示す処方成分を秤量し、８０℃で加熱撹拌溶解し、冷却して化粧水を得た。また、同様に表６に示す処方成分を用いて、テルペノイド化合物を配合しない比較例の化粧水を製造した。
【００６１】
【表６】
0004576396.tif 000012
【００６２】
＜実施例６＞  ファンデーション
表７に示す処方成分をニーダーに秤込み、８０℃で加熱混練りし、金皿に充填し加熱プレスして成型して、これをコンパクトにはめ込みファンデーションを得た。
【００６３】
【表７】
0004576396.tif 000013
【００６４】
＜実施例７＞  シャンプー
表８に示す処方成分を秤込み、８０℃で加熱撹拌し可溶化し、冷却してシャンプーを得た。
【００６５】
【表８】
0004576396.tif 000014
【００６６】
＜実施例８＞  浴用剤
表９に示す処方成分をヘンシルミキサーに秤込み高速回転で混合し、浴用剤を得た。
【００６７】
【表９】
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【００６８】
＜本発明の組成物の評価＞
上記実施例５で得られた化粧水及び比較例１で得られた化粧水の実使用試験を行い本発明の化粧料の評価を行った。
【００６９】
脂性に悩む２０名のパネラーに、実施例５で得られた化粧水及び比較例１で得られた化粧水をそれぞれ１週間ずつ使用してテストして貰い、使用テスト終了後、どちらの方が脂性を改善したかを問うたところ、１５名が実施例５の化粧水と答え、２名が同程度と答え、３名が比較例１の化粧水が良いと答えた。この結果より本発明の化粧料は脂性肌に対応していることがわかる。