(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ｅ）：
【化１】
0004455683.tif 000067
〔式中、ｍは１を、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ同一または異なって
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよい炭化水素基、
（３）置換されていてもよいアシル基、
（４）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（５）式 −ＣＯＯ−Ｒ２１（式中、Ｒ２１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、
（６）式 −ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはＣ１−１０アルコキシ基、Ｒ１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、または、Ｒ１５とＲ１６とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成する）で表される基、
（７）シアノ基、
（８）ニトロ基、
（９）式 −ＮＲ８Ｒ９〔式中、Ｒ８は（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換されていてもよい炭化水素基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいアシル基、（ｉｖ）式−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−２０アシル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、（ｖ）置換されていてもよい複素環基または（ｖｉ）式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ１２（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基または複素環基を示す）で表される基を；Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示すか；またはＲ８とＲ９とは隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基、
（１０）式 −Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は前記と同意義を示す）で表される基、または
（１１）式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ１４（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ１４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基；
Ｒ４が（１）置換されていてもよい炭化水素基、
（２）置換されていてもよいアシル基、
（３）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（４）式 −ＣＯＯ−Ｒ２１（式中、Ｒ２１は前記と同意義を示す）で表される基、
（５）式 −ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、または
（６）シアノ基；
Ｒ５が（１）水素原子、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていてもよい炭化水素基、
（４）置換されていてもよいアシル基、
（５）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（６）式 −ＣＯＯ−Ｒ２１（式中、Ｒ２１は前記と同意義を示す）で表される基、
（７）式 −ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、
（８）シアノ基、または
（９）式 −Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は前記と同意義を示す）で表される基；
Ｒ６が（１）水素原子、
（２）置換されていてもよい炭化水素基、
（３）置換されていてもよいアシル基、
（４）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（５）式 −ＣＯＯ−Ｒ２１（式中、Ｒ２１は前記と同意義を示す）で表される基、
（６）式 −ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、または
（７）シアノ基；
Ｒ７が置換されていてもよいＣ6−１４アリール基；を示す
（ここで、「炭化水素基」は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−２０アラルキル基から選ばれるＣ１−２０炭化水素基を、
「Ｃ１−１０炭化水素基」は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール基またはフェニル−Ｃ１−４ アルキル基を、
「アシル基」および「Ｃ１−２０アシル基」は、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ２−４アルケニル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルまたは三環性Ｃ９−１０架橋環式炭化水素−カルボニルを、
「複素環基」は、（１）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、
（２）該複素環基同志が同一または異なって２または３個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基、または
（３）上記複素環基とベンゼン環１または２個とが縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基を、
「環状アミノ基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさらに１個有していてもよい５〜７員含窒素環状基を、
「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいＣ１−２０アシル基」、「置換されていてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基」および「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」の「置換基」は、（１）ハロゲン、
（２）ニトロ、
（３）ニトロソ、
（４）シアノ、
（５）置換基として（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、５〜８員複素環基およびハロゲンから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ２−４アルケノイル、（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−４アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、（ｉｖ）ハロゲンを１〜３個有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル、（ｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｖｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル、（ｖｉｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｉｘ）Ｃ２−６アルケニルアミノ、（ｘ）Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル、（ｘｉ）ホルミルまたはＣ１−６アルキル−カルボニル、および（ｘｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニルから選ばれる基により置換されていてもよいヒドロキシ、
（６）式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ１７ （式中、ｔは０〜２の整数、Ｒ１７は（ｉ）水素原子または（ｉｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、シアノ−Ｃ６−１４アリールおよびハロゲノＣ６−１４アリールから選ばれる置換基を１〜３個それぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリールまたはＣ７−２０アラルキルである）で表される基、
（７）式 −ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−６アルケノイル、Ｃ４−７シクロアルキル−カルボニル、フェニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルまたは５〜８員複素環基である）で表される基、
（８）式 −ＣＯ−Ｒ２０〔式中、Ｒ２０は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１−１０アルキルまたは（ｉｖ）ハロゲンおよびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１４アリールで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）Ｃ６−１４アリール、（ｖｉｉ）Ｃ６−１４アリールオキシ、（ｖｉｉｉ）Ｃ７−２０アラルキル、（ｉｘ）式 −ＮＲ１０Ｒ１１〔式中、Ｒ１０は水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−２０アシル基、式 −Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は前記と同意義を示す）で表される基、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ１２（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基を、Ｒ１１は水素原子またはＣ１−１０炭化水素基を示すか、または、Ｒ１０とＲ１１とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基、または（ｘ）５〜８員複素環基である〕で表される基、
（９）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい５〜８員複素環基、
（１０）スルホ、
（１１）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１４アリール、
（１２）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−７シクロアルキル、
（１３）Ｃ１−６アルキレンジオキシ、
（１４）オキソ、
（１５）チオキソ、
（１６）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ２−４アルキニル、
（１７）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（１８）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ２−１０アルケニル、
（１９）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ７−２０アラルキル、
（２０）アミジノ、および
（２１）アジド
から選ばれる１〜６個の基を、
「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基」の「置換基」は、（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ５−７シクロアルケニル、
（６）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−５アルキル、
（７）Ｃ６−１４アリール、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）Ｃ６−１４アリールオキシ、
（１０）Ｃ１−６アルカノイル、
（１１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル、
（１２）Ｃ１−６アルカノイルオキシ、
（１３）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、
（１４）カルボキシル、
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（１６）カルバモイル、
（１７）Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、
（１８）Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、
（１９）３〜６員環状アミノカルボニル、
（２０）ハロゲン、
（２１）モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル、
（２２）オキソ、
（２３）アミジノ、
（２４）イミノ、
（２５）アミノ、
（２６）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
（２７）３〜６員環状アミノ、
（２８）Ｃ１−６アルカノイルアミノ、
（２９）ベンズアミド、
（３０）カルバモイルアミノ、
（３１）Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ、
（３２）Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ、
（３３）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、
（３４）−Ｂ(ＯＨ)２、
（３５）ヒドロキシ、
（３６）エポキシ、
（３７）ニトロ、
（３８）シアノ、
（３９）メルカプト、
（４０）スルホ、
（４１）スルフィノ、
（４２）ホスホノ、
（４３）スルファモイル、
（４４）Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
（４５）ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
（４６）Ｃ１−６アルキルチオ、
（４７）フェニルチオ、
（４８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
（４９）フェニルスルフィニル、
（５０）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（５１）フェニルスルホニル
から選ばれる１〜６個の基を、
「置換されていてもよい環状アミノ基」の「置換基」は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、フェニル−Ｃ１−４アルキル、ベンズヒドリル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１〜３個の基をそれぞれ示す）〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（ｅ）：
【化２】
0004455683.tif 000068
〔式中、ｍは１を、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ同一または異なって
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよい炭化水素基、
（３）置換されていてもよいアシル基、
（４）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（５）式 −ＣＯＯ−Ｒ２１（式中、Ｒ２１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、
（６）式 −ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはＣ１−１０アルコキシ基、Ｒ１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、または、Ｒ１５とＲ１６とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成する）で表される基、
（７）シアノ基、
（８）ニトロ基、
（９）式 −ＮＲ８Ｒ９〔式中、Ｒ８は（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換されていてもよい炭化水素基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいアシル基、（ｉｖ）式−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−２０アシル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、（ｖ）置換されていてもよい複素環基または（ｖｉ）式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ１２（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基または複素環基を示す）で表される基を；Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示すか；またはＲ８とＲ９とは隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基、
（１０）式 −Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は前記と同意義を示す）で表される基、または
（１１）式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ１４（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ１４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基；
Ｒ４が、式 −（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、ｎが１〜３の整数、Ｒ１０が水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０ 炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−２０アシル基、式 −Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は前記と同意義を示す）で表される基、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ１２（式中、ｔおよびＲ１２は前記と同意義を示す）で表される基、Ｒ１１が水素原子、Ｃ１−１０炭化水素基または置換されていてもよいＣ１−２０アシル基であるか、または、Ｒ１０とＲ１１とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する）で表される基；
Ｒ５が（１）水素原子、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていてもよい炭化水素基、
（４）置換されていてもよいアシル基、
（５）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（６）式 −ＣＯＯ−Ｒ２１（式中、Ｒ２１は前記と同意義を示す）で表される基、
（７）式 −ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、
（８）シアノ基、または
（９）式−Ｏ−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は前記と同意義を示す）で表される基；
Ｒ６が（１）水素原子、
（２）置換されていてもよい炭化水素基、
（３）置換されていてもよいアシル基、
（４）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（５）式 −ＣＯＯ−Ｒ２１（式中、Ｒ２１は前記と同意義を示す）で表される基、
（６）式 −ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、または
（７）シアノ基；
Ｒ７が置換されていてもよいＣ6−１４アリール基；を示す
（ここで、「炭化水素基」、「アシル基」、「複素環基」、および「環状アミノ基」の各定義、並びに「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいＣ１−２０アシル基」、「置換されていてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基」および「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基」、および「置換されていてもよい環状アミノ基」の「置換基」の各定義は、請求項１記載と同意義を示す）〕で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式：
【化３】
0004455683.tif 000069
〔式中、各記号は請求項１記載と同意義〕で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が（１）（ｉ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいカルバモイルまたは（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基または
（２）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ４がＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチル基；
Ｒ５が（１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２）ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または
（３）フェニル−Ｃ１−３アルキル基；および
Ｒ6 が水素原子である請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式：
【化４】
0004455683.tif 000070
〔式中、
Ｒ１が（１）ニトロ基、
（２）（ｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲンまたはチエニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、（ｖ）Ｃ２−４アルケニル−カルボニル、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシアミノ−カルボニル、（ｉｘ）フェニルアミノカルボニル、（ｘ）Ｃ１−６アルキル、ニトロおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基を１または２個それぞれ有していてもよいイソオキサゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニルまたはフリルカルボニル、（ｘｉ）ピリジルカルボニル、（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｘｉｉｉ）チエニルスルホニルおよび（ｘｉｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、
（３）ピロリル基、または
（４）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−６アルキル−カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ基；
Ｒ４が、（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、および
（３）Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−３アルキルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｒ５が、（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基、または
（３）（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシで置換されたアミノまたは（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシで置換されたカルボニル基；および
Ｒ６が水素原子またはＣ１−３アルキル基；を示す〕で表される化合物またはその塩。
【請求項６】
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル、
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル、または
これらの塩。
【請求項７】
一般式（ｉｖ）：
【化５】
0004455683.tif 000071
〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式 Ｘ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７
〔式中、Ｘ２は脱離基を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
【請求項８】
請求項５記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬製剤。
【請求項９】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
性ホルモン依存性疾患の予防または治療剤である請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１１】
性ホルモン依存性ガンの予防または治療剤である請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前立腺ガン、子宮ガンもしくは乳ガンの予防または治療剤である請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫または思春期早発症の予防または治療剤である請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１４】
妊娠調節剤である請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１５】
月経周期調節剤である請求項８記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone))拮抗作用を示す含窒素複素環化合物、およびその製造法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書においては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＴＲＨ)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luteinizing hormone releasing hormone）〕とも呼ばれる｝など９種の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン作用等を現わすと推定されており、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている。従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待することが出来る。
ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド(米国特許第 5,140,009号，米国特許 5,171,835号)、環状ヘキサペプチド誘導体(特開昭61-191698号公報)や２環性ペプチド誘導体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry), 36巻, 3265-3273頁, 1993年〕などが知られている。ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報、ＷＯ９７／１４６９７号公報、ＷＯ９７／１４６８２号公報などに記載の化合物が挙げられる。
南アフリカ特許ＺＡ８６／９２８９には、実施例２２として、１,４−ジヒドロ−１−エチル−７−フェニルピロール［１,２−ａ］ピリミジン−４−オンが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ペプチド性での化合物は、経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残されている。ホルモン依存性の癌例えば前立腺癌、子宮内膜症や思春期早発症などに優れた治療効果を有し、しかも一過性の下垂体−性腺刺激作用(急性作用)を起こさない経口性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々の含窒素複素環誘導体を製造し、その作用を検討していたところ、含窒素複素環化合物のあるものが、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有することを見いだした。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
〔１〕一般式（Ｉ）
【化５】
0004455683.tif 000002
〔式中、ＡまたはＤはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒素原子を、
Ｂは窒素原子または炭素原子を、
ｍは０ないし３の整数を、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって（i）水素原子または（ii）炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、
Ｒ4は炭素原子を介して結合する基を、
Ｒ5は水素原子、ハロゲンまたは炭素原子もしくは酸素原子を介して結合する基を、
Ｒ6は水素原子または炭素原子を介して結合する基を、
Ｒ7はそれぞれ置換されていてもよい同素環基または複素環基を、
破線部分は単結合または二重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）またはその塩と略記することもある）；
〔２〕Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ同一または異なって
（1）水素原子、
（2）置換されていてもよい炭化水素基、
（3）置換されていてもよいアシル基、
（4）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（5）式 −ＣＯＯ−Ｒ21（式中、Ｒ21は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、
（6）式 −ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはＣ1-10アルコキシ基、Ｒ16は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、または、Ｒ15とＲ16とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成する）で表される基、
（7）シアノ基、
（8）ニトロ基、
（9）式 −ＮＲ8Ｒ9〔式中、Ｒ8は（i）水素原子、（ii）置換されていてもよい炭化水素基、（iii）置換されていてもよいアシル基、（iv）式 −Ｏ−Ｒ13（式中、Ｒ13は水素原子、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、（v）置換されていてもよい複素環基または（vi）式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ12は水素原子または置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基を示す）で表される基を；Ｒ9は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示すか；またはＲ8とＲ9とは隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基、
（10）式 −Ｏ−Ｒ13（式中、Ｒ13は前記と同意義を示す）で表される基、または
（11）式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ14（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ14は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基；
Ｒ4が（1）置換されていてもよい炭化水素基、
（2）置換されていてもよいアシル基、
（3）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（4）式 −ＣＯＯ−Ｒ21（式中、Ｒ21は前記と同意義を示す）で表される基、
（5）式 −ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、または
（6）シアノ基；
Ｒ5が（1）水素原子、
（2）ハロゲン、
（3）置換されていてもよい炭化水素基、
（4）置換されていてもよいアシル基、
（5）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（6）式 −ＣＯＯ−Ｒ21（式中、Ｒ21は前記と同意義を示す）で表される基、
（7）式 −ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、
（8）シアノ基、または
（9）式 −Ｏ−Ｒ13（式中、Ｒ13は前記と同意義を示す）で表される基；
Ｒ6が（1）水素原子、
（2）置換されていてもよい炭化水素基、
（3）置換されていてもよいアシル基、
（4）置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、
（5）式 −ＣＯＯ−Ｒ21（式中、Ｒ21は前記と同意義を示す）で表される基、
（6）式 −ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基、または
（7）シアノ基；
Ｒ7が（i）（1）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-15アルキル、（2）Ｃ3-10シクロアルキル、（3）Ｃ2-10アルケニル、（4）Ｃ2-10アルキニル、（5）Ｃ3-10シクロアルケニル、（6）Ｃ6-10アリール、（7）Ｃ7-20アラルキル、（8）ニトロ、（9）ヒドロキシ、（10）メルカプト、（11）オキソ、（12）チオキソ、（13）シアノ、（14）カルバモイル、（15）カルボキシル、（16）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（17）スルホ、（18）ハロゲン、（19）Ｃ1-6アルコキシ、（20）Ｃ6-10アリールオキシ、（21）Ｃ1-6アルカノイルオキシ、（22）Ｃ1-6アルキルチオ、（23）Ｃ6-10アリールチオ、（24）Ｃ1-6アルキルスルフィニル、（25）Ｃ6-10アリールスルフィニル、（26）Ｃ1-6アルキルスルホニル、（27）Ｃ6-10アリールスルホニル、（28）アミノ、（29）Ｃ1-6アルカノイルアミノ、（30）モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、（31）Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、（32）Ｃ6-10アリールアミノ、（33）Ｃ1-6アルカノイル、（34）Ｃ6-10アリール−カルボニルおよび（35）５〜６員複素環基から選ばれる置換基を１〜６個それぞれ有していていもよいＣ6-10アリール基またはＣ3-7シクロアルキル基、または
（ii）置換されていてもよい複素環基である前記〔２〕記載の化合物またその塩〔ここで、「炭化水素基」は、Ｃ1-15アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-14アリール基およびＣ7-20アラルキル基から選ばれるＣ1-20炭化水素基を、
「Ｃ1-10炭化水素基」は、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール基またはフェニル−Ｃ1-4アルキル基を、
「アシル基」および「Ｃ1-20アシル基」は、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ2-4アルケニル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニルまたは三環性Ｃ9-10架橋環式炭化水素−カルボニルを、
「複素環基」は、（1）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、（2）該複素環基同志が同一または異なって２または３個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基、または（3）上記複素環基とベンゼン環１または２個とが縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基を、
「環状アミノ基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさらに１個有していてもよい５〜７員含窒素環状基を、
「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいＣ1-20アシル基」、「置換されていてもよいＣ1-20アルキルスルホニル基」および「置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル基」の「置換基」は、（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）ニトロソ、（4）シアノ、（5）置換基として（i）ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、５〜８員複素環基およびハロゲンから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ1-6アルキル、（ii）Ｃ1-4アルカノイルまたはＣ2-4アルケノイル、（iii）ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ1-4アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル、（iv）ハロゲンを１〜３個有していてもよいＣ6-14アリール、（v）Ｃ2-6アルケニル、（vi）Ｃ3-7シクロアルキル、（vii）Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、（viii）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、（ix）Ｃ2-6アルケニルアミノ、（x）Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、（xi）ホルミルまたはＣ1-6アルキル−カルボニル、または（xii）Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニルを有していてもよいヒドロキシ、（6）式−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ17（式中、ｔは０〜２の整数、Ｒ17は（i）水素原子または（ii）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、シアノ−Ｃ6-14アリールおよびハロゲノＣ6-14アリールから選ばれる置換基を１〜３個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ6-14アリールまたはＣ7-20アラルキルである）で表される基、（7）式 −ＮＲ18Ｒ19（式中、Ｒ18およびＲ19は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6アルケノイル、Ｃ4-7シクロアルキル−カルボニル、フェニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルまたは５〜８員複素環基である）で表される基、（8）式 −ＣＯ−Ｒ20〔式中、Ｒ20は、（i）水素原子、（ii）ヒドロキシ、（iii）Ｃ1-10アルキルまたは（iv）ハロゲンおよびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ6-14アリールで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、（v）Ｃ3-6シクロアルキル、（vi）Ｃ6-14アリール、（vii）Ｃ6-14アリールオキシ、（viii）Ｃ7-20アラルキル、（ix）式 −ＮＲ10Ｒ11〔式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、式 −Ｏ−Ｒ13（式中、Ｒ13は前記と同意義を示す）で表される基、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基を、Ｒ11は水素原子またはＣ1-10炭化水素基を示すか、または、Ｒ10とＲ11とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基、または（x）５〜８員複素環基である〕で表される基、（9）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキ��、ハロゲン、ニトロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい５〜８員複素環基、（10）スルホ、（11）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ6-14アリール、（12）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ3-7シクロアルキル、（13）Ｃ1-6アルキレンジオキシ、（14）オキソ、（15）チオキソ、（16）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ2-4アルキニル、（17）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ3-10シクロアルキル、（18）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ2-10アルケニル、（19）ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣ1-6アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ7-20アラルキル、（20）アミジノおよび（21）アジドから選ばれる１〜６個の基を、
「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基」の「置換基」は、（1）Ｃ1-6アルキル、（2）Ｃ2-6アルケニル、（3）Ｃ2-6アルキニル、（4）Ｃ3-6シクロアルキル、（5）Ｃ5-7シクロアルケニル、（6）Ｃ6-10アリール−Ｃ1-5アルキル、（7）Ｃ6-14アリール、（8）Ｃ1-6アルコキシ、（9）Ｃ6-14アリールオキシ、（10）Ｃ1-6アルカノイル、（11）Ｃ6-14アリール−カルボニル、（12）Ｃ1-6アルカノイルオキシ、（13）Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ、（14）カルボキシル、（15）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（16）カルバモイル、（17）Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、（18）Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、（19）３〜６員環状アミノカルボニル、（20）ハロゲン、（21）モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル、（22）オキソ、（23）アミジノ、（24）イミノ、（25）アミノ、（26）モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、（27）３〜６員環状アミノ、（28）Ｃ1-6アルカノイルアミノ、（29）ベンズアミド、（30）カルバモイルアミノ、（31）Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ、（32）Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ、（33）Ｃ1-3アルキレンジオキシ、（34）−Ｂ(ＯＨ)2、（35）ヒドロキシ、（36）エポキシ、（37）ニトロ、（38）シアノ、（39）メルカプト、（40）スルホ、（41）スルフィノ、（42）ホスホノ、（43）スルファモイル、（44）Ｃ1-6アルキルスルファモイル、（45）ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、（46）Ｃ1-6アルキルチオ、（47）フェニルチオ、（48）Ｃ1-6アルキルスルフィニル、（49）フェニルスルフィニル、（50）Ｃ1-6アルキルスルホニルおよび（51）フェニルスルホニルから選ばれる１〜６個の基を、
「置換されていてもよい環状アミノ基」の「置換基」は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、フェニル−Ｃ1-4アルキル、ベンズヒドリル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１〜３個の基をそれぞれ示す。〕；
〔３〕Ａが窒素原子である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔４〕Ｂが窒素原子である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔５〕Ｄが窒素原子である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔６〕ｍが１である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔７〕Ｒ1が置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基、置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、ニトロ基、式 −ＮＲ10Ｒ11 〔式中、Ｒ10が水素原子、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、ｔが０〜２の整数を、Ｒ12が水素原子または置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基である）で表される基、Ｒ11が水素原子またはＣ1-10炭化水素基であるか、またはＲ10とＲ11とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基、または式 −Ｏ−Ｒ13 （式中、Ｒ13は水素原子、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、Ｒ2およびＲ3がともに水素原子である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔８〕Ｒ2およびＲ3が水素原子である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔９〕Ｒ1の置換位置がパラ位である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１０〕Ｒ1が（1）（i）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいカルバモイルまたは（ii）Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基または（2）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基である前記〔９〕記載の化合物またはその塩；
〔１１〕Ｒ4が、それぞれ置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-20アラルキル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１２〕Ｒ4が、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１３〕Ｒ4が、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１４〕Ｒ4が、式 −(ＣＨ2)ｎ−ＮＲ10Ｒ11 〔式中、ｎが１〜３の整数、Ｒ10が水素原子、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、ｔが０〜２の整数を、Ｒ12が水素原子または置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基である）で表される基、Ｒ11が水素原子またはＣ1-10炭化水素基であるか、または、Ｒ10とＲ11とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１５〕Ｒ4が、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１６〕Ｒ5が、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基、置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、または式 −Ｏ−Ｒ13 （式中、Ｒ13は水素原子または、それぞれ置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-20アラルキル基、Ｃ1-20アシル基、Ｃ1-20アルキルスルホニル基、Ｃ6-14アリールスルホニル基もしくは複素環基である）である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１７〕Ｒ5が、（1）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、（2）ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（3）フェニル−Ｃ1-3アルキル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１８〕Ｒ6が、水素原子、置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基、置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基または置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔１９〕Ｒ6が水素原子またはＣ1-6アルキル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔２０〕Ｒ7が置換されていてもよいＣ6-14アリール基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔２１〕Ｒ7がハロゲンで置換されていてもよいフェニル基である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔２２〕ＡまたはＤはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒素原子；Ｂが窒素原子または炭素原子；ｍが０ないし３の整数；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ同一または異なって（ｉ）水素原子または（ｉｉ）炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基；Ｒ4が炭素原子を介して結合する基；Ｒ5が水素原子または炭素原子もしくは酸素原子を介して結合する基；Ｒ6が水素原子または炭素原子を介して結合する基；Ｒ7がそれぞれ置換されていてもよい同素環基または複素環基；および破線部分が単結合または二重結合である前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔２３〕一般式（ｅ）
【化６】
0004455683.tif 000003
〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔２４〕Ｒ4が、式 −（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ10Ｒ11 〔式中、ｎが１〜３の整数、Ｒ10が水素原子、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、ｔが０〜２の整数、Ｒ12が水素原子または置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基である）で表される基、Ｒ11が水素原子、Ｃ1-10炭化水素基または置換されていてもよいＣ1-20アシル基であるか、または、Ｒ10とＲ11とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成する〕で表される基である前記〔２３〕記載の化合物またはその塩；
〔２５〕一般式
【化７】
0004455683.tif 000004
〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される前記〔１〕記載の化合物またはその塩；
〔２６〕Ｒ1が（1）（i）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいカルバモイルまたは（ii）Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基または（2）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；
Ｒ4がＮ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチル基；
Ｒ5が（1）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、（2）ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（3）フェニル−Ｃ1-3アルキル基；および
Ｒ6が水素原子である前記〔２５〕記載の化合物またはその塩；
〔２７〕Ｒ1が（1）ニトロ基、
（2）（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、（ii）ヒドロキシ、ハロゲンまたはチエニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、（iii）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ6-10アリール−カルボニル、（iv）Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、（v）Ｃ2-4アルケニル−カルボニル、（vi）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（vii）Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、（viii）Ｃ1-6アルコキシアミノ−カルボニル、（ix）フェニルアミノカルボニル、（x）Ｃ1-6アルキル、ニトロおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または２個それぞれ有していてもよいイソオキサゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニルまたはフリルカルボニル、（xi）ピリジルカルボニル、（xii）Ｃ1-6アルキルスルホニル、（xiii）チエニルスルホニルおよび（xiv）Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、
（3）ピロリル基、または
（4）Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ基；
Ｒ4が、（1）ハロゲン、（2）ヒドロキシおよび（3）Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキルおよびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ1-6アルキル基；
Ｒ5が、（1）ハロゲン、（2）ハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル基、または（3）（i）Ｃ1-6アルキル、（ii）Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシで置換されたアミノまたは（iii）Ｃ1-6アルコキシで置換されたカルボニル基；および
Ｒ6が水素原子またはＣ1-3アルキル基である前記〔２５〕記載の化合物またはその塩；
〔２８〕８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル、
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステルまたはこれらの塩；
〔２９〕一般式（ｉｖ）
【化８】
0004455683.tif 000005
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式 Ｘ2−（ＣＨ2）ｍ−Ｒ7 〔式中、Ｘ2は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記〔２３〕記載の化合物またはその塩の製造法；
〔３０〕前記〔１〕記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬製剤；
〔３１〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記〔３０〕記載の医薬製剤；
〔３２〕性ホルモン依存性疾患の予防または治療剤である前記〔３０〕記載の医薬製剤；
〔３３〕性ホルモン依存性ガンの予防または治療剤である前記〔３０〕記載の医薬製剤；
〔３４〕前立腺ガン、子宮ガンもしくは乳ガンの予防または治療剤である前記〔３０〕記載の医薬製剤；
〔３５〕前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫または思春期早発症の予防または治療剤である前記〔３０〕記載の医薬製剤；
〔３６〕妊娠調節剤である前記〔３０〕記載の医薬製剤；および
〔３７〕月経周期調節剤である前記〔３０〕記載の医薬製剤などに関する。
【０００６】
上記の式中、炭素原子を介して結合する基としては、(１)置換されていてもよい炭化水素基、(２)置換されていてもよいアシル基、(３)置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、(４)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、または(５)シアノ基が挙げられる。
上記の式中、窒素原子を介して結合する基としては、(1)ニトロ基、(2)式 −ＮＲ8Ｒ9〔式中、Ｒ8は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ12は水素原子または置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基を示す）で表される基を、Ｒ9は水素、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ8とＲ9とが結合し隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕で表される基が挙げられる。
上記の式中、酸素原子を介して結合する基としては、置換されていてもよいヒドロキシル基が挙げられる。該置換されていてもよいヒドロキシル基としては、式 −Ｏ−Ｒ13（式中、Ｒ13は水素原子または、それぞれ置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、Ｃ1-20アシル基、Ｃ1-20アルキルスルホニル基、Ｃ6-14アリールスルホニル基もしくは複素環基を示す）で表される。
上記の式中、硫黄原子を介して結合する基としては、式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ14（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ14は水素原子または、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表される基が挙げられる。
【０００７】
上記エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、式 −ＣＯＯ−Ｒ21（式中、Ｒ21は水素原子または置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基を示す。）で表される基が挙げられる。
上記アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、式 −ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16〔式中、Ｒ15は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシ基を示す。Ｒ16は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。Ｒ15とＲ16とは、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。〕で表される基が挙げらる。該アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、例えば −ＣＯＮＨ2 で示される基、またはモノ−もしくはジ−Ｃ1-15アルキルカルバモイル基、好ましくはモノ−もしくはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル等）などが好ましく挙げられる。
【０００８】
前述の置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、例えばＣ1-20炭化水素基（好ましくは、Ｃ1-10炭化水素基）が好ましい。該Ｃ1-20炭化水素基の例としては、例えば、(1)Ｃ1-15アルキル基（例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等が挙げられ、なかでも、Ｃ1-10アルキルが好ましく、特にＣ1-6アルキル基が好ましい）、(2)Ｃ3-10シクロアルキル基（例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基が好ましい）、(3)Ｃ2-10アルケニル基（例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニル等が挙げられ、なかでもＣ2-6アルケニル基が好ましい）、(4)Ｃ2-10アルキニル基（例として、エチニル、２−プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、ｔ−ブチニル、３−ヘキシニルなどが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニル基が好ましい）、(5)Ｃ3-10シクロアルケニル（例として、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルケニル基が好ましい）、(6)Ｃ6-14アリール基（例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アントラセニル等が挙げられ、なかでも、フェニル，ナフチルが好ましい）、および(7)Ｃ7-20アラルキル基（例として、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル等のＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル基が挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル基が好ましい）などが挙げられる。
【０００９】
上記の炭化水素基は、置換可能な任意の位置に１〜６個、好ましくは１〜５個、さらに好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)ニトロソ、(4)シアノ、(5)置換基〔例、(i)Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-3アルキルチオ，ヒドロキシ−Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、５〜８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基」と同様のもの）またはハロゲンを置換基として１〜３個有していてもよい）、(ii)Ｃ1-4アシル（Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ2-4アルケノイル等）、(iii)Ｃ7-20アラルキル（該Ｃ7-20アラルキル基はＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルキルであり、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシまたはＣ1-4アルキルを１〜３個、好ましくは１個、置換基として有していてもよい）、(iv)Ｃ6-14アリール（該Ｃ6-14アリールは、ハロゲンを１〜３個、好ましくは１個、置換基として有していてもよい）、(v)Ｃ2-6アルケニル、(vi)Ｃ3-7シクロアルキル、(vii)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(viii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(ix)Ｃ2-6アルケニルアミノ、(x)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(xi)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、または(xii)Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル〕を有していてもよいヒドロキシル、(6)式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ17〔式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ17は水素原子または置換可能な任意の位置に１〜３個、好ましくは１個の置換基（例、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シアノ−Ｃ6-14アリール、ハロゲノＣ6-14アリール等）を有していてもよい炭化水素基を示し、該炭化水素基としては、Ｃ1-20炭化水素基、特に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-20アラルキルが好ましい）〕で表される基、(7)置換されていてもよいアミノ基〔例、式 −ＮＲ18Ｒ19〔式中、Ｒ18およびＲ19は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6アルケノイル、Ｃ4-7シクロアルキル−カルボニル、フェニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルまたは５〜８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基〕、(8)式 −ＣＯ−Ｒ20〔式中、Ｒ20は、(i)水素原子、(ii)ヒドロキシル、(iii)Ｃ1-10アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ（このアルコキシは、ハロゲンやニトロなどの置換基を置換可能な任意の位置に１〜３個、好ましくは１個有していてもよいＣ6-14アリールで置換されていてもよい）、(v)Ｃ3-6シクロアルキル、(vi)Ｃ6-14アリール、(vii)Ｃ6-14アリールオキシ、(viii)Ｃ7-20アラルキル、(ix)式−ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は上記と同意義）で表される置換されていてもよいアミノ基または(x)５〜８員複素環基（後述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基（例えば、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6アルケノイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルなどが好ましい）、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基、(10)スルホ、(11)Ｃ6-14アリール、(12)Ｃ3-7シクロアルキル、(13)Ｃ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２,２−ジメチレンジオキシ等）、(14)オキソ、(15)チオキソ、(16)Ｃ2-4アルキニル、(17)Ｃ3-10シクロアルキル、(18)Ｃ2-10アルケニル（好ましくは、Ｃ2-6アルケニル基）、(19)Ｃ7-20アラルキル（例、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル）、(20)アミジノおよび(21)アジドなどが挙げられる。
【００１０】
上記の置換基を有している炭化水素基上の置換基のうち、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基、(11)Ｃ6-14アリール、(12)Ｃ3-7シクロアルキル、(16)Ｃ2-4アルキニル、(17)Ｃ3-10シクロアルキル基、(18)Ｃ2-10アルケニル基、および(19)Ｃ7-20アラルキルなどは、置換可能な任意の位置にさらに１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい。該さらに有していてもよい置換基としては、例えば、(1)ヒドロキシル、(2)アミノ、(3)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(4)Ｃ1-4アルコキシ、(5)ハロゲン、(6)ニトロおよび(7)Ｃ1-6アルキル等から選ばれる１〜３個の基、さらに好ましくは１〜２個の基が挙げられる。
例えば、該炭化水素基がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合は、置換基としてＣ1-6アルキルを１〜３個有していてもよく、このＣ1-6アルキルは、さらに、１〜３個のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、ハロゲン、カルバモイル等で置換されていてもよい。
該置換されているＣ1-6アルキルとして、ホルミル（メチルがオキソにより置換されたもの）、カルボキシル（メチルがオキソおよびヒドロキシにより置換されたもの）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メチルがオキソおよびアルコキシにより置換されたもの）（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシカルボニル）、ヒドロキシＣ1-6アルキル（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシプロピル等）、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルキル（例、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシヘキシル等）などが挙げられる。
上記における置換基の数は１〜６個であるが、１〜５個が好ましく、とりわけ１〜３個が好ましく、１〜２個が最も好ましい。置換基がさらに有していてもよい置換基の数としては、１〜４個が好ましく、とりわけ１〜３個が好ましく、１〜２個が最も好ましい。
【００１１】
炭素原子を介して結合する基、Ｒ8およびＲ9の一例として例示した前述の置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、Ｃ1-20アシル基が挙げられ、例えば、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、tert-プロピルカルボニル等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフトイル等）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ7-15アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル等のＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル−カルボニル）、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等のＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）、Ｃ2-4アルケニル−カルボニル（例、２−プロペニルカルボニル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル等）、三環性Ｃ9-10架橋環式炭化水素−カルボニル（例、アダマンチルカルボニル等）などが挙げられる。
該置換されていてもよいアシル基における置換基としては、前述の置換されていてもよい炭化水素基における置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００１２】
上記式中、複素環基または置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、それらの複素環基同志が同一または異なって２個または３個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基、およびその複素環基とベンゼン環が１個または２個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基等が挙げられる。
該複素環基の具体例としては、例えば、（１）チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、トリアジニル、トリアゾリジニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；（２）ピリジル、ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基などが挙げられる。(３)２環性または３環性縮合複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル、トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、インドリル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基等が挙げられる。
【００１３】
該複素環基に置換していてもよい置換基の例としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル、(2)Ｃ2-6アルケニル、(3)Ｃ2-6アルキニル、(4)Ｃ3-6シクロアルキル、(5)Ｃ5-7シクロアルケニル、(6)Ｃ7-11アラルキル（ベンジル、フェネチルなどのＣ6-10アリール−Ｃ1-5アルキル、好ましくは、ベンジル）、(7)Ｃ6-14アリール（フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アントラセニル等、好ましくは、フェニル）、(8)Ｃ1-6アルコキシ、(9)Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、n-ブチリル、iso-ブチリル等）、(11)Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、iso-ブチリルオキシ等）、(13)Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、iso-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カルバモイル、(17)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル（例、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル等）、(18)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイル等）、(19)３〜６員環状アミノカルボニル（例、1-アジリジニルカルボニル、1-アゼチジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、N-メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、(20)ハロゲン、(21)モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、(22)オキソ、(23)アミジノ、(24)イミノ、(25)アミノ、(26)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、(27)炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル等）、(28)Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド等）、(29)ベンズアミド、(30)カルバモイルアミノ、(31)Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチルカルバモイルアミノ、N-エチルカルバモイルアミノ、N-プロピルカルバモイルアミノ、N-イソプロピルカルバモイルアミノ、N-ブチルカルバモイルアミノ等）、(32)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ、N,N-ジエチルカルバモイルアミノ、N,N-ジプロピルカルバ��イルアミノ、N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、(33)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(34)−Ｂ(ＯＨ)2、(35)ヒドロキシル、(36)エポキシ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、(38)シアノ、(39)メルカプト、(40)スルホ、(41)スルフイノ、(42)ホスホノ、(43)スルファモイル、(44)Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル等）、(45)ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル等）、(46)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）、(47)フェニルチオ、(48)Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、(49)フェニルスルフィニル、(50)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）および(51)フェニルスルホニルなどが挙げられる。
該複素環基に置換していてもよい置換基の数は１〜６個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個である。
【００１４】
該置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基における複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、それらの複素環基同志が同一または異なって２個または３個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基、およびその複素環基とベンゼン環が１個または２個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基等であって、該複素環を構成する炭素原子に結合手を有する複素環基が挙げられる。
該炭素原子に結合手を有する複素環基の具体例としては、例えば、（１）チエニル（例、２−または３−チエニル）、フリル（例、２−または３−フリル）、ピロリル（例、２−または３−ピロリル）、オキサゾリル（例、２−，４−または５−オキサゾリル）、チアゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル）、ピラゾリル（例、３−，４−または５−ピラゾリル）、ピロリジニル（例、２−または３−ピロリジニル）、イミダゾリル（例、２−，４−または５−イミダゾリル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリジニル）、イソオキサゾリル（例、３−，４−または５−イソオキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−，４−または５−イソチアゾリル）、オキサジアゾリル〔例、３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)、２−，５−または６−(１,３,４−オキサジアゾリル)〕、チアジアゾリル〔例、３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)、２−または５−(１,３,４−チアジアゾリル)、４−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)、３−または４−(１,２,５−チアジアゾリル)〕、トリアゾリル〔例、２−または５−(１,２,３−トリアゾリル)、３−または５−(１,２,４−トリアゾリル)〕、テトラゾリル〔例、５−(１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル)〕等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；（２）ピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル），ピリミジニル（例、２−，４−または５−ピリミジニル）、チオモルホリニル（例、２−または３−チオモルホリニル）、モルホリニル（例、２−または３−モルホリニル）、トリアジニル（例、３−または６−トリアジニル）、ピペリジニル（例、２−，３−または４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−または３−ピラニル）、チオピラニル（例、２−または３−チオピラニル）、オキサジニル〔例、２−または３−(１,４−オキサジニル)〕、チアジニル〔例、２−または３−(１,４−チアジニル)、１−または４−(１,３−チアジニル)〕、ピペラジニル（例、２−または３−ピペラジニル）、トリアジニル（例、３−または６−トリアジニル）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−または３−ピラジニル）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基；（３）ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル、トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、インドリル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基の炭素原子に結合手を有する基等が挙げられる。
炭素原子に結合手を有する複素環基に置換していてもよい基としては、上記の置換されていてもよい複素環基において例示した置換基と同様のものが挙げられる。
【００１５】
上記、環状アミノ基および置換されていてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさらに１個有していてもよい５〜７員の含窒素環状基が挙げられる。その例としては、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１,２,３−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３,４−テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ヘキサメチレンイミノ、オキサゾリジノ、モルホリノ、チアゾリジノまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノが好ましい。
該環状アミノ基は、置換可能な任意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、(1)Ｃ1-6アルキル、(2)Ｃ6-14アリール、(3)Ｃ7-10アラルキル（フェニルＣ1-4アルキル）、(4)ベンツヒドリル、(5)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(6)Ｃ6-14アリール−カルボニル、および(7)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルなどが挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げられ、なかでもＣ1-3アルキルがさらに好ましい。
【００１６】
置換されていてもよい同素環基における同素環基としては、例えばＣ6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、 Ｃ3-7シクロアルケニル（例、シクロプロニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）等の縮合していてもよい３ないし７員炭素環状基等が用いられる。
該同素環基は、置換可能な任意の位置に１〜６個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば(1)１〜３個、好ましくは１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-15アルキル（好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル）、(2)Ｃ3-10シクロアルキル、(3)Ｃ2-10アルケニル、(4)Ｃ2-10アルキニル、(5)Ｃ3-10シクロアルケニル、(6)Ｃ6-10アリール、(7)Ｃ7-20アラルキル、(8)ニトロ、(9)ヒドロキシル、(10)メルカプト、(11)オキソ、(12)チオキソ、(13)シアノ、(14)カルバモイル、(15)カルボキシル、(16)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、(17)スルホ、(18)ハロゲン、(19)Ｃ1-6アルコキシ、(20)Ｃ6-10アリールオキシ（例、フェノキシ等）、(21)Ｃ1-6アシルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ）、(22)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等）、(23)Ｃ6-10アリールチオ（例、フェニルチオ等）、(24)Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、(25)Ｃ6-10アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、(26)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(27)Ｃ6-10アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）、(28)アミノ、(29)Ｃ1-6アシルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ1-6アルカノイルアミノ等）、(30)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(31)Ｃ3-8シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、(32)Ｃ6-10アリールアミノ（例、アニリノ等）、(33)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、ヘキサノイル等）、(34)Ｃ6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、および(35)炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし６員複素環基〔例、チエニル（例、２−または３−チエニル）、フリル（例、２−または３−フリル）、ピラゾリル（例、３−，４−または５−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−，４−または５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−，４−または５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−，４−または５−イソオキサゾリル）、イミダゾリル（例、２−，４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル）、テトラゾリル（例、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル）、ピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−，４−または５−ピリミジル）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダニジル）、キノリル、イソキノリル、インドリル等〕などが挙げられる。
Ｒ8またはＲ10で示される置換されていてもよいヒドロキシ基としては、上記の式 −ＯＲ13〔式中、Ｒ13は前記と同意義を示す〕で表される基が挙げられる。
【００１７】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3としては、それぞれ同一または異なって（i）水素または（ii）前述の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して結合する基が好ましい。なかでも好ましくは、Ｒ1が、それぞれ置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-20アラルキル基もしくはＣ1-20アシル基、ニトロ基、式 −ＮＲ10Ｒ11 〔式中、Ｒ10は水素またはそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、Ｃ1-20アシル基、ヒドロキシル基、複素環基もしくは式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ12は水素原子、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基または複素環基を示す）で表される基を、Ｒ11は水素またはＣ1-10炭化水素基を示すか、Ｒ10とＲ11とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕で表される基、または式 −Ｏ−Ｒ13 〔式中、Ｒ13は水素原子または、それぞれ置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、Ｃ1-20アシル基、Ｃ1-20アルキルスルホニル基、Ｃ6-14アリールスルホニル基もしくは５〜８員複素環基（前述の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基であり、Ｒ2またはＲ3の少なくとも一方が水素で他方は前述の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して結合する基（好ましくはＲ2およびＲ3が共に水素）である。
Ｒ1として好ましくは、１〜３個、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくは、Ｃ1-6アルキル基）、ニトロ基、アミノ基、式 −ＮＲ10Ｒ11 （ただし、Ｒ10は水素、Ｒ11は１〜３個、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ6-14アリールアミノ−カルボニルを示す）、または式 −Ｏ−Ｒ13（ただし、Ｒ13は水素、１〜３個、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルもしくは１〜３個、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリールスルホニル基）である。
【００１８】
上記式中、Ｒ4としては、(１)置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、(２)置換されていてもよいＣ1-20アシル基、(３)置換されていてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、(４)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、または(５)シアノ基が好ましい。中でも好ましくは、Ｒ4は、それぞれ置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-20アラルキル基である。さらに好ましくは置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、置換されていてもよいアミノアルキル基など）である。Ｒ4として好ましい例としては、式 −(ＣＨ2)ｎ−ＮＲ10Ｒ11 〔式中、ｎは１〜３の整数を、Ｒ10は水素、置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基（前述の式 −Ｏ−Ｒ13で表される基）、置換されていてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ12（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ12は水素原子または置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基を示す）で表される基を、Ｒ11は水素またはＣ1-10炭化水素基を示すか、Ｒ10とＲ11とが隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕が挙げられる。Ｒ4は、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1-20アシル基で置換されていてもよいヒドロキシル基、またはＣ1-10アルキルおよび／またはＣ6-14アリール−Ｃ1-10アルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基である。特に好ましくは、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチルである。
【００１９】
上記式中、Ｒ5で示されるハロゲンとしては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。
Ｒ5として好ましくは、水素、置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基、置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基、置換されていてもよいＣ3-10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよいＣ1-20アシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、または式 −Ｏ−Ｒ13 （式中、Ｒ13は水素原子または、それぞれ置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-20アラルキル基、Ｃ1-20アシル基、Ｃ1-20アルキルスルホニル基、Ｃ6-14アリールスルホニル基もしくは複素環基を示す）が挙げられる。中でもＲ5として好ましくは、水素、または、１〜３個、好ましくは１個のＣ6-14アリールもしくはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、１〜３個、好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等）、Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ7-15アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、Ｎ−Ｃ1-10アルキル−Ｎ−（Ｃ1-10アルコキシ）アミノ−カルボニル（例、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ−カルボニル等）、Ｃ1-15アルキルオキシおよびＣ1-20アリールスルホニル基などが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ5は、（1）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、（2）ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（3）フェニル−Ｃ1-3アルキル基である。
上記式中、Ｒ6としては、水素、または、それぞれ置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基もしくはＣ7-20アラルキル基が好ましい。中でもＲ6として好ましくは、水素またはＣ1-10アルキル基、さらに好ましくは水素またはＣ1-6アルキル基が挙げられる。
【００２０】
上記式中、Ｒ7としては、それぞれ置換されていてもよい同素環基または複素環基、好ましくは置換されていてもよいＣ6-14アリール基が挙げられる。Ｒ7としてさらに好ましくは、１〜３個、好ましくは１〜２個のハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。特に好ましくは１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
上記の式（Ｉ）において、ｍは０〜３、好ましくはｍは０〜２、さらに好ましくはｍは０または１である。
上記の式において、ｎは１〜３の整数、好ましくはｎは１または２、さらに好ましくはｎは１である。
上記または下記の式において、Ｘ、Ｘ1またはＸ2は、脱離基（例えば、ハロゲン原子、メシル基、トシル基など）、好ましくはハロゲン原子（例えば、塩素、臭素など）を示す。
下記の式において、Ｘ3は脱離基〔例、Ｎ,Ｎ−ジＣ1-4アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等）、Ｃ1-10アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、Ｃ1-10アシル基（例、アセチル等のＣ1-10アルカノイル等）、Ｃ1-10アシルオキシ基（例、アセトキシ等のＣ1-10アルカノイルオキシ等）、ハロゲン原子（例、塩素、臭素等）、メシル基、トシル基などが挙げられ、好ましくはＮ,Ｎ−ジＣ1-4アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等）、Ｃ1-10アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）など〕を示す。
【００２１】
上記の式（Ｉ）において、ＡまたはＤはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒素原子を、Ｂは窒素原子または炭素原子を示す。従って、式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、式
【化９】
0004455683.tif 000006
【化１０】
0004455683.tif 000007
【化１１】
0004455683.tif 000008
【化１２】
0004455683.tif 000009
〔式中、各記号は前記と同意義。〕
で表される化合物が挙げられる（好ましくは、式(a),(b),(c),(d),(e)または(g)で表される化合物）。中でも好ましくは、式（I）においてＢが窒素原子である化合物、とりわけ式(c)または(e)で表される化合物、最も好ましくは式(e)で表される化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）中、一般式
【化１３】
0004455683.tif 000010
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が好ましい。
中でも、Ｒ1が（1）（i）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいカルバモイルまたは（ii）Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基または（2）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；
Ｒ4がＮ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−ベンジルアミノメチル基；
Ｒ5が（1）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、（2）ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（3）フェニル−Ｃ1-3アルキル基；および
Ｒ6が水素原子である化合物がさらに好ましい。
また、Ｒ1が（1）ニトロ基、
（2）（i）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、（ii）ヒドロキシ、ハロゲンまたはチエニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、（iii）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ6-10アリール−カルボニル、（iv）Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、（v）Ｃ2-4アルケニル−カルボニル、（vi）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（vii）Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、（viii）Ｃ1-6アルコキシアミノ−カルボニル、（ix）フェニルアミノカルボニル、（x）Ｃ1-6アルキル、ニトロおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または２個それぞれ有していてもよいイソオキサゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニルまたはフリルカルボニル、（xi）ピリジルカルボニル、（xii）Ｃ1-6アルキルスルホニル、（xiii）チエニルスルホニルおよび（xiv）Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、
（3）ピロリル基、または
（4）Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-6アルキル−カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ基；
Ｒ4が、（1）ハロゲン、（2）ヒドロキシおよび（3）Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキルおよびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ1-6アルキル基；
Ｒ5が、（1）ハロゲン、（2）ハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル基、または（3）（i）Ｃ1-6アルキル、（ii）Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシで置換されたアミノまたは（iii）Ｃ1-6アルコキシで置換されたカルボニル基；および
Ｒ6が水素原子またはＣ1-3アルキル基である場合も好ましい。
化合物（Ｉ）の具体例としては、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル、
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステルまたはこれらの塩などが挙げられる。
【００２２】
本発明の化合物（化合物（Ｉ）またはその塩）は、以下に述べる方法およびそれらに準ずる方法、または自体公知の方法（例えばＷＯ９５／２８４０５公報に記載の方法など）を適宜組み合わせて行うことにより、製造することができる。
【００２３】
〔製造法１〕
【化１４】
0004455683.tif 000011
〔各記号の定義は、前記と同意義。〕
【００２４】
２―アミノピリミジン誘導体(i)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、アセトン等）に溶解させ、等量から小過剰（約１〜３モル）のα―ハロケトン誘導体(ii)を加え、約０〜４０℃で約１〜４時間撹拌して閉環誘導体(iii)とする。これを適当な溶媒（例、酢酸等）に少しずつ加え、約０〜８０℃で適当な金属（例、亜鉛末）を攪拌しながら加え、縮合誘導体(iv)を製造する。該アミノピリミジン誘導体は、自体公知（例えば、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサイアティー、１９２５年、２巻、６１−７０頁などに記載）の方法により製造することができる。
該誘導体(iv)またはその互変異性体(iv)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン等）に溶解させ、これに１当量から小過剰（約１〜３モル）の塩基（例、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）および１当量から過剰量の化合物（v）（例、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化アルキル誘導体など）を加え、約０〜８０℃で撹拌する。このようにして、目的化合物（e）を製造することができる。
本反応は、塩基の存在下に行われる場合もある。該塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。反応温度は約０〜１５０℃であり、約１５〜２５℃（約２０℃）が好ましい。反応時間は約１〜１２時間である。
【００２５】
〔製造法２〕
【化１５】
0004455683.tif 000012
〔各記号の定義は、前記と同意義。〕
【００２６】
イミダゾピリミジン骨格の３位の置換基の変換：
化合物（e1）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と３０〜１００℃で０.５〜６時間撹拌して、化合物（e2）を得る。
化合物（e2）またはその塩を、ほぼ当モル量のアミン（Ｒ8Ｒ9ＮＨ）とを反応させることにより本発明の化合物（e3）またはその塩が製造される。該反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該適当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。本反応は、求核性のない塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、三級の有機アミン（例、トリエチルアミン，トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）が用いられる。反応温度は、通常約１０〜１００℃である。反応時間は、約１〜１０時間である。反応は、撹拌下におこなうのが好ましい。このようにして、化合物（e3）を製造することができる。
【００２７】
〔製造法３〕
【化１６】
0004455683.tif 000013
〔Ra はＣ1-6アルキル基、その他の各記号の定義は、前記と同意義。〕
【００２８】
本発明の式（I）で表される化合物のうち、化合物（e）もしくは（c）またはその塩は、２−アミノイミダゾール系誘導体（vi-a）もしくは２−アミノピロール系誘導体（vi-b）またはそれらの塩とエトキシメチレンカルボン酸誘導体などのアクリル酸系化合物（vii）とを反応させ、次いで化合物（v）を反応させることにより製造される。
本反応においては、化合物（vi-a）もしくは（vi-b）またはそれらの塩１モルに対し、アクリル酸系化合物（vii）を１モル〜３モルを用いる。反応は、無溶媒または反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該適当な溶媒としては、例えば、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類等が用いられる。本反応は、塩基の存在下に行われる場合もある。該塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。反応温度は約０〜１５０℃であり、約１５〜２５℃が好ましい。反応時間は約１〜１２時間である。目的とする縮合環化合物を製造するためには、２−アミノイミダゾール系誘導体（vi-a）あるいは２−アミノピロール系誘導体（vi-b）またはその塩とアクリル酸系化合物（vii）との付加体を一度単離し、これに化合物（v）を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で反応させる操作を追加してもよい。該適当な溶媒としては、例えば、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）、ジフェニルエーテル等が用いられる。
このようにして製造した化合物（e）および（c）は、前記（〔製造法１〕および〔製造法２〕）の製造法で示した、アルキル化やアミノ基の導入反応に付すことができる。
【００２９】
〔製造法４−１〕  Ｒ5がカルボン酸エステルの場合：
【化１７】
0004455683.tif 000014
【化１８】
0004455683.tif 000015
〔Ｒgは保護基（例えば、ベンジルオキシメチル基など）を、ＲbはＣ1-6アルキル基をそれぞれ示す。その他の各記号の定義は前記と同意義。〕
【００３０】
本発明の化合物（ｆ1）またはその塩は、アミジン酢酸エステル化合物（4a）またはその塩とカルボニル化合物（1b）とを反応させて得られるアミノピロール化合物（4b）を原料として製造することができる。該アミノピロール化合物は、公知〔例、シンセシス（Synthesis）、272頁（1987年）など〕の方法により製造することができる。
本反応においては、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例えば、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、酢酸エチルエステルなどのエステル類等）で、化合物（4a）またはその塩１モルに対し、カルボニル化合物（1b）を約１〜約３モルを反応させ、アミノピロール化合物（4b）を得る。該反応温度は約１５〜約１５０℃であり、室温（約１５〜約２５℃）が好ましい。該反応時間は約１〜約１２時間である。
該アミノピロール化合物（4b）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類等）に溶解し、塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム水溶液、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）存在下、化合物（4c）（例えば、クロロメチルベンジルエーテルなど）と反応させ、化合物（4d）を得る。該反応温度は約１５〜約１５０℃であり、室温（約１５〜約２５℃）が好ましい。該反応時間は約１〜約１２時間である。
該化合物（4d）を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン等）に溶解し、１当量から小過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）および１当量から過剰量（約３モル）のハロゲン化アルキル化合物（4e）（例、臭化ベンジル等）を加え、約０〜約８０℃で、約１〜約２４時間撹拌することにより、化合物（4f）を得る。
該化合物（4f）を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン等）に溶解し、約１当量から小過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）および約１当量から過剰量（約３モル）のハロゲン化プロピオン酸エステル化合物（4g）（例、３−クロロプロピオン酸エチルエステルなど）を加え、約０〜約８０℃で、約１〜約２４時間撹拌することにより化合物（4h）を得る。
該化合物（4h）を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン等）に溶解し、約１当量から小過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、ビストリメチルシリルアミドナトリウム塩等）を加え、約０〜約８０℃で、約１〜約２４時間撹拌することにより化合物（4i）を得る。
該化合物（4i）を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等）に溶解し、約１当量から小過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、酢酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）および約１当量から過剰量（約３〜約５モル）の酸化剤（例えば、よう素、臭素）を加え、約０〜約８０℃で、約１〜約１２時間撹拌することにより化合物（4j）を得る。
該化合物（4j）を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）に溶かし、約１当量から少過剰（約１〜約３モル）のヨウ化銅および約１当量〜約１０当量のグリニア試薬 Ｒ6ＭｇＸ を加え、約０〜約８０℃で、約１〜約１２時間撹拌することにより１,４―付加化合物を得る。
該付加化合物を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等）に溶解し、約１当量から少過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等）および約１当量から少過剰（約１〜約３モル）の酸化剤（例、よう素、臭素など）を加え、約０〜８０℃で、約１〜約１２時間撹拌することにより化合物（4k）を得る。
該化合物（4k）を、公知の脱保護反応（例えば、接触還元反応）に付すことにより、化合物（f1）またはその塩を製造することができる。
【００３１】
〔製造法４−２〕
【化１９】
0004455683.tif 000016
【化２０】
0004455683.tif 000017
〔Ｒgは保護基（例えば、ベンジルオキシメチル基など）を、Ｒcは炭素原子を介する基でカルボン酸エステル基以外の基（例えばＣ1-10アルキル基、Ｃ1-20アシル基など）をそれぞれ示す。その他の各記号の定義は前記と同意義。〕
【００３２】
化合物（4k）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、エタノール、メタノ−ル、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、過剰の還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジブチルアルミニウム）を加え、約０℃〜約６０℃で、約１〜約１２時間撹拌することにより化合物（4m）を得る。
次に、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例えば、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド等のアミド類、酢酸エチルエステルなどのエステル類等）で、１当量から小過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）存在下で、該化合物（4m）１モルに対し、ハロゲン化炭素化合物 ＲcＸ（例えば、ハロゲン化Ｃ1-20アシル、ハロゲン化Ｃ1-10アルキル等)を約１〜３モルを反応させ、化合物（4n）を得る。該反応温度は約１５〜約１５０℃であり、室温（約１５〜２５℃）が好ましい。該反応時間は約１〜１２時間である。
該化合物（4n）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、エタノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン等）に溶解し、過剰のアルカリ性水溶液（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水溶液）を加え、約１５〜約１５０℃で、約１〜約２４時間撹拌することにより化合物（4p）を得る。
該化合物（4p）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等）に溶解し、酸（例、塩酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸等）を加え、約１５〜約１５０℃で、約１〜約２４時間撹拌することにより、脱炭酸化合物（4q）を得る。
該化合物（4q）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等）に溶解し、約１当量から少過剰の塩基（例、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等）および１当量から少過剰（約１〜約３モル）の酸化剤（例、よう素、臭素）を加え、約０〜８０℃で、約１〜約１２時間撹拌することにより、化合物（4r）を得る。
該化合物（4r）を公知の脱保護反応（例えば、接触還元反応）に付すことにより、化合物（f2）またはその塩を製造することができる。
【００３３】
〔製造法４−３〕  Ｒ5が酸素を介する化合物である場合
【化２１】
0004455683.tif 000018
〔Ｒgは保護基（例えば、ベンジルオキシメチル基など）を、ＲdはＣ1-20アシル基をそれぞれ示す。その他の各記号の定義は前記と同意義。〕
【００３４】
化合物（4r）を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、約１当量から少過剰（約１〜約３モル）の酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）を加え、約０〜約１００℃で、約１〜約２４時間撹拌し、転位生成物を得る。この転位生成物を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、過剰（約３〜約５モル）のアルカリ性水溶液（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水溶液）を加え、約１５〜約１５０℃で、約１〜約１２時間撹拌し、化合物（4s）を得る。
該化合物（4s）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等）に溶解し、約１当量から少過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）および約１当量から少過剰（約１〜約３モル）のハロゲン化化合物 Ｒ13Ｘ（例、ハロゲン化Ｃ1-20アシル、ハロゲン化Ｃ1-20アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ1-15アルキル等）を加え、約０〜約８０℃で、約１〜約２４時間撹拌し、さらに公知の脱保護反応（例えば、接触還元反応）に付すことにより、化合物（ｆ3）またはその塩を製造することができる。
【００３５】
〔製造法４−４〕  Ｒ5がＣ6-14アリール基である場合
【化２２】
0004455683.tif 000019
〔Ｒgは保護基（例えば、ベンジルオキシメチル基など）を、ＲeはＣ6-14アリール基を示す。その他の各記号の定義は前記と同意義。〕
【００３６】
化合物（4s）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、約１当量から少過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）および１当量から少過剰（約１〜約３モル）のトリフルオロ酢酸無水物を加え、約０〜８０℃で、約１〜約１２時間攪拌することにより、化合物（4t）を得る。
化合物（4t）を、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、等）に溶解し、約１当量から約１０当量のアルカリ性水溶液（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）と１当量から少過剰（約１〜約３モル）のＲeB(OH)2（例、フェニルほう酸等のＣ6-14アリールほう酸化合物など）、０.１当量から０.５当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム〔(Ph3P)4Pd〕を加え、約１５〜約１５０℃で、約１ 〜約２４時間攪拌し、さらに公知の脱保護反応（例えば、接触還元反応）に付すことにより、化合物（ｆ4）またはその塩を製造することができる。
【００３７】
〔製造法５〕
【化２３】
0004455683.tif 000020
〔Ｘはハロゲン原子を示す。その他の記号の定義は前記と同意義。〕
【００３８】
本発明の化合物（g）またはその塩は、化合物（f）またはその塩を原料として製造することができる。
本反応においては、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、酢酸などの有機酸類、メタノール、エタノール等のアルコール類等）中で、化合物（f）またはその塩１モルに対し、亜鉛または鉄を約１〜約１０モルと強酸（例、塩酸、硫酸など）を約１〜約１０モル反応させる。該反応温度は約１５〜約１５０℃であり、室温（約１５〜２５℃）が好ましい。反応時間は約１〜約１２時間である。得られる化合物（5a）を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン等）に溶解し、ハロゲン化剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸t-ブチル、トリクロロイソシアヌル酸等）を加え、約１５〜約１５０℃で攪拌する。得られる化合物（5b）を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エタノール等）に溶解し、約１当量から小過剰（約１〜約３モル）の塩基（例、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）を加え、約０〜約８０℃で撹拌することにより、化合物（g）またはその塩を製造する。
【００３９】
〔製造法６〕他の方法：
本発明の化合物の基における置換基を他の置換基に、通常用いられる自体公知の方法を用いて、変換することもできる。その方法の例を次に示す。
（i）置換基としてのニトロ基をアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、エタノール，メタノール）に溶かし、(a)パラジウム−炭素を加え、約１５〜２５℃で１〜１２時間水素気流下に反応させるか、あるいは(b)上記の溶液に鉄粉および塩酸を加え、約１５〜２５℃で１〜１２時間反応させる。
（ii）置換基としてのアミノ基をアシル化されたアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド）に溶かし、炭酸カリウム、および塩基としてピリジンおよびトリエチルアミンを加え、さらに酸無水物または酸ハライドを加える。混合物を約１５〜２５℃で１〜１０時間撹拌して反応させる。
（iii）アミノ基を有する化合物を、アルケニルアミノ化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリル）に溶かし、ジアゾ化剤（例、硝酸ナトリウム，硝酸イソアミル）を加え、パラジウム触媒〔例、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム〕および１当量〜小過剰量のアルケニル誘導体を加え、約１５〜８０℃で１〜１２時間反応させる。
（iv）アミノ基に炭素原子を導入することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，ジオキサン）に溶かし、アクリル酸誘導体またはオキシラン誘導体（例、エポキサイド化合物）を加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。
（v）置換基としてのホルミル基をメチル基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン）に溶かし、有機ボラン誘導体（例、ジメチルスルフィドボラン）を加え、約１５〜８０℃で還流下に数時間（例、１〜３時間）反応させる。
【００４０】
（vi）メトキシ体から、他のアルコキシ体を製造することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸（例、塩化アルミニウム）とチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）とを加え、約０〜２０℃で１〜１０時間反応させ、次いで、得られたヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭酸カリウム）およびアルキルハライドを加え、約１５〜２５℃で１〜１２時間反応させる。
（vii）メトキシ体から、アシルオキシ体を製造することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸（例、塩化アルミニウムおよびチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）〕を加え、約０〜２０℃で１〜１０時間反応させ、次いで、得られたヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭酸カリウム）およびアシルハライドを加え、約１５〜２５℃で１〜１２時間反応させる。
（viii）メトキシ体をアルキン誘導体に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸（例、塩化アルミニウム）とチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）とを加え、約０〜２０℃で１〜１０時間反応させる。次いで、得られたヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）に溶かし、塩基（例、ピリジン、トリエチルアミン）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、約１５〜２５℃で１〜１２時間反応させて、トリフレイト誘導体を得る。次いで、得られたトリフレイト誘導体を適当な溶媒（例、ピペリジン、ピロリジン）に溶かし、アルキン誘導体（例、プロパルギルアルコール、３―ブチン−１―オール）および触媒としてパラジウム化合物｛例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０価）｝を加え、還流下１〜６時間反応させる。
【００４１】
（ix）アルキルチオ化合物をアルキルスルフィニル化合物またはアルキルスルホニル化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）中で酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）と反応させる。加熱を過度にあるいは酸化剤を過剰に用いると、アルキルスルホニル化合物が得られる。
（x）分子中のヒドロキシル基を、種々の基で置換することができる。反応は適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、アセトンなど中で、ハライド｛例、アルキルハライド（例、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソブチル、酢酸エチルブロム）、アラルキルハライド（例、ベンジルクロリド）｝を加える。混合物を０〜４０℃で２〜１８時間撹拌することにより反応を行う。例えば、酢酸エチルブロムを用いる場合には、得られた酢酸エステルを適当な溶媒と塩基（例、エチルアルコール中に１Ｎ−ＮａＯＨ）を用いて、約１５〜２５℃で２〜１２時間反応させる。酢酸化合物を適当な溶媒〔例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕に溶解し、イソブチルクロロフォルメートを適当な塩基（例、トリエチルアミン）の存在下に加え、反応を０℃で１〜４時間行う。反応溶液に適当なアミン化合物（例、メチルアミン、プロピルアミン、ピペリジン等）を加え、約０〜２５℃で１〜１２時間反応を行う。
【００４２】
なお、上記の原料化合物である分子中にヒドロキシル基を有する化合物は、例えば、分子中にアルコキシ基を有する化合物を酸加水分解に付すことにより行うことができる。酸加水分解は、通常用いられる方法、例えば、適当な溶媒〔例、アルコール類（例、メタノール、エタノール）〕中で、１Ｎ塩酸を加え、約０〜２５℃で１〜１０時間反応させる。
（xi）アルカノイル−フェニル基である化合物は、ハロゲン化された基を有する化合物にアルカノイル−フェニル基を導入することにより製造することができる。アルカノイル−フェニル基の導入を行うためには、まず、ハロゲン化された化合物を適当な溶媒（例、四塩化炭素、クロロホルム）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび触媒量（１０モル％以下）の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え反応させることにより行われる。反応は、１００〜１２０℃で、１〜４時間行われる。
該ハロゲン化された化合物へのアルカノイル−フェニル基の導入は、適当な溶媒〔例、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）〕中で行われる。溶液にアルカノイル−フェニルボーレート、パラジウム化合物〔例、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｈ＝フェニル〕及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、Ｎａ2ＣＯ3）を加える。反応は、不活性ガス気流下で約１５〜１２０℃程度、約１〜１２時間行う。
なお、アルカノイル−フェニルボーレートの製造は、アルカノイル−フェニルブロミドとホウ酸化合物〔例、（ｉ−ＰｒＯ）3Ｂ  （Ｐｒはプロピル基）〕を適当な塩基（例、ＢｕＬｉ、Ｂｕ＝ブチル）の存在下に行う。
【００４３】
（xii）本発明の化合物においてアルキル−フェニル基である化合物は、上記の方法（xi）においてアルカノイル−フェニルボーレートの代わりにアルキル−フェニルボーレートを用い同様に反応させることにより行うことができる。
（xiii）本発明の化合物においてスルホンアミド基を導入するには、原料化合物中のアルキル基をハロゲン化し、次いでスルホンアミド類との求核置換反応に付すことにより行うことができる。
該ハロゲン化は、適当な溶媒（例、四塩化炭素）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは触媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え、１００〜１２０℃、１〜４時間反応させることにより行われる。該求核置換反応は、例えば、適当な溶媒〔例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）〕中で、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウムおよびスルホンアミド誘導体（例、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド）を加え、０〜４０℃、１〜２４時間反応させることにより行われる。
また、本発明の化合物における他の基を導入するには、自体公知の方法を用いて行なうことができる。
【００４４】
このようにして得られる本発明の化合物（Ｉ）は、塩を形成していてもよい。該塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との生理学的に許容される酸付加塩などが用いられる。さらに本発明の化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
また、化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水和物、１.５水和物および２水和物などが挙げられる。
【００４５】
かくして得られる本発明の化合物（I）またはその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして本発明の化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、他の塩に変換することができる。
化合物(Ｉ)またはその塩が不斉炭素を有する場合もあるが、光学活性体の混合物（ラセミ体）として得られた場合には、通常の光学分割手段によりそれぞれの光学活性体に分離することができる。
【００４６】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、「本発明化合物」と略記することもある）は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優れている。さらに、製造法も簡便である。従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病などの予防および治療に安全に用い得る。
例えば、本発明化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予防および（または）治療に有用である。また、本発明化合物は雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用である。本発明化合物は、さらに男性または女性の避妊薬として、また女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。
【００４７】
本発明化合物は単独でも使用し得るが、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤と併用することも有効である。また、本発明化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。また本発明化合物を癌の化学療法剤と併用してもよい。該併用の好ましい具体例としては、例えば前立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法剤と本発明化合物との併用が挙げられる。また、乳癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophospamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotrexate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)などの化学療法剤と本発明化合物とを併用することができる。
【００４８】
本発明化合物を上記の疾病に対して予防・治療薬として、または畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよい。一日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症などの治療に用いる場合は、通常、哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.１〜３０ｍｇ、好ましくは約０.１〜１０ｍｇであり、更に好ましくは０.１〜５ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜１０ｍｇ、好ましくは約０.０５〜５ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。
【００４９】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５０】
本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【００５１】
本発明化合物は分散剤〔例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国〕、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００５２】
経口投与製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物をたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、ブルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
【００５３】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとしては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００５４】
【発明の実施の形態】
以下に参考例、実施例、試験例および製剤実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、ラムダ（ＬＡＭＢＤＡ）３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーター〔日本電子株式会社（ＪＥＯＬ）製〕、またはブルッカＡＭ５００（５００ＭＨｚ）型スペクトルメーター〔ブルッカ社製〕で測定し、全δ値をppmで示す。
また、本明細書中で用いる記号は以下の意味を有する。
s：シングレット
d：ダブレット
t：トリプレット
dt：ダブルトリプレット
m：マルチプレット
q：カルテット
br：幅広い
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＭＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
また、室温下とは、約１５〜２５℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。
【００５５】
【実施例】
参考例１
【化２４】
0004455683.tif 000021
２-アミノ-４-ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（2-amino-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester）の製造
グアニジン炭酸塩（18.0g, 200mmol）をエタノール(300ml)に溶解させ、ナトリウムアルコラート(13.6g)とエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（43.2g, 200mmol）を室温下で加える。室温下４日間攪拌後、減圧濃縮乾固する。得られた残さに水(500ml)を加え、塩酸で中和後析出した結晶を濾取、再結晶すると白色結晶(30.5g, 83%)が得られる。
mp  280℃  (lit.  285℃：ジャーナル・インディアン・ケミカル・ソサイアティ、1925年、2巻、６１−７０頁)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H,t), 4.14(2H,q), 6.0-7.5 (2H, br s), 8.35(1H, s), 11.12(1H, br s).
【００５６】
参考例２
参考例１と同様にしてグアニジン炭酸塩を原料とし、エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルの代わりに2-ベンジルアセト酢酸エチルエステル、アセト酢酸エチルエステル、2-エトキシメチレンフェニル酢酸エチルエステル、2-メトキシ-2-ホルミル酢酸エチルエステル、2-ブトキシ-2-ホルミル酢酸エチルエステル、または2-ベンジルオキシ-2-ホルミル酢酸エチルエステルを用いて〔表１〕に示す５,６位置換−２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン誘導体を合成する。
【００５７】
【表１】
0004455683.tif 000022
【００５８】
参考例３
【化２５】
0004455683.tif 000023
５,８-ジヒドロ-３−メチル−５オキソ−８−（１−オキソ−１−フェニル−２−プロピル）−２−フェニルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（5,8-dihydro-3-methyl-5-oxo-8-(1-oxo-1-phenyl-2-propyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester） の製造
参考例１で得られるピリミジン化合物（10.0ｇ, 54.6mmol）をジメチルホルムアミド(300ml)に溶解させ、炭酸カリウム（18.9g, 136.5mmol）とヨウ化カリウム(9.10g, 54.6mmol)及び2-臭化プロピオフェノン(29.1g, 136.5mmol)を加える。室温下4時間攪拌し、減圧濃縮乾固する。得られる残さを水(300ml)とクロロホルム(300ml)とに分配し、水層をクロロホルムで抽出後、有機層を合せ硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残さをシリカゲルで精製して白色結晶(11.3g)を得、酢酸エチルエステルとヘキサンから再結晶して白色針状晶（8.6ｇ, 37%）を得る。
mp 177-178℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t), 1.82(3H,d), 2.90(3H, s), 4.41(2H, q), 6.82(1H, q), 7.3-7.4(3H, m), 7.5-7.7(5H, m), 8.13(2H, d), 8.54(1H, s).
参考例４
参考例３と同様にして参考例２でえられたピリミジン化合物を原料とし、2-臭化プロピオフェノンの代わりに置換した2-臭化プロピオフェノンを用いて〔表２〕に示すイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン誘導体を合成する。
【００５９】
【表２】
0004455683.tif 000024
【００６０】
参考例５
【化２６】
0004455683.tif 000025
２-アミノ-５―ブロモ−４-ヒドロキシピリミジン（2-amino-5-bromo-4-hydroxypyrimidine）の製造
イソシトシン（1.04g,9.36mmol）の酢酸（25ml）溶液に室温下臭素（0.51ml，9.83mmol）を滴下する。室温下更に1時間攪拌し、反応液を減圧乾固する。得られる残さをエーテルで洗浄し乾燥すると白色粉末結晶（2.49ｇ，98%）を得る。
【００６１】
実施例１
【化２７】
0004455683.tif 000026
５−ヒドロキシ-３−メチル−２−フェニルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル （5-hydroxy-3-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester） の製造
参考例３で得られる化合物 ( 0.43g, 1.0mmol) の酢酸溶液 (30mL) に亜鉛粉末 (1.05g, 16mmol) を加えて、２時間80℃で加熱攪拌する。反応混合物をセライトろ過して亜鉛を除いたろ液を減圧下濃縮して得られる茶色物質に水 (100mL)を加えて結晶化させる。ろ過後得られる結晶を再結晶（クロロホルム−ヘキサン−エ−テル）により精製し、茶白色結晶 ( 0.26g, 87%) を得る。
mp 220-225℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.93 (3H, s), 4.36 (2H, q) , 7.56 (5H, s), 8.53 (1H, s).
IR (KBr)：4426, 3448, 2984, 2368, 1721, 1543, 1456, 1373, 1344, 1292, 1209, 1131, 1091, 1023, 922, 853, 795, 768, 700, 669 cm-1.
FAB-MS Calcd for C16H16N303  298.11928, found 298.0681
Anal. Calcd for C16H15N303・0.8H2O: C, 61.65; H, 5.37; N, 13.48.  Found: C, 61.83; H, 4.99; N, 13.45.
【００６２】
実施例２
参考例２に示したピリミジン化合物と２臭化プロピオフェノンあるいは種々のハロゲノケトン化合物を用い参考例３と同様にして（また、必要であれば実施例１に示した方法をさらに加えて行って）、〔表３〕に示すイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体を合成する。
【００６３】
【表３】
0004455683.tif 000027
【００６４】
実施例３
【化２８】
0004455683.tif 000028
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-３-メチル−５−オキソ−２−フェニルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル 〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-phenyl  imidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕 の製造
実施例１で得られる化合物(157mg, 0.53mmol) のDMF (15ml) 溶液に炭酸カリウム (80mg, 0.58mmol) 、2,6-ジフルオロベンジルクロリド (103mg, 0.64mmol)およびヨウ化カリウム (44mg, 0.26mmol) を加えて、約１５〜２５℃で１時間、さらに80℃で１時間加熱攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮して得られる茶白色結晶性物質を酢酸エチル (30ml) と水 (30ml) に分配する。水層を酢酸エチル (10ml) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると茶白色結晶性粗生成物 (204mg) が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶 (146mg, 65%) が得られる。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t), 2.91 (3H, s), 4.37 (2H, q) ,   5.51(2H,  s),  7.00(2H,  t),  7.3-7.5(4H,  m),  7.69(2H,  d),  8.37(1H,  s).
【００６５】
実施例４
実施例２で得られる化合物を用い、実施例３と同様にして以下の〔表４〕および〔表５〕に示した化合物を製造する。
【００６６】
【表４】
0004455683.tif 000029
【表５】
0004455683.tif 000030
【００６７】
実施例５
【化２９】
0004455683.tif 000031
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-３-メチル−２−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-3-methyl-2-(4-nitorophenyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕 の製造
実施例３で得られる化合物(3.0g, 7.0mmol) の濃硫酸 (30ml) 溶液に硝酸ナトリウム (0.6g, 7.0mmol) の濃硫酸 (6ml) 溶液を氷冷下、30分かけて滴下した後、氷冷下４時間攪拌する。反応混合物を水 (500ml) とクロロホルム (400ml) とに分配し、水層をクロロホルム (200mL) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると黄色結晶性粗生成物 が得られる。これを再結晶（クロロホルム−エ−テル）により精製し、茶黄色結晶 (6, 2.6g, 80%) を得る。
mp 219-221℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.97 (3H, s), 4.38 (2H, q) , 5.51 (2H, s), 7.02 (2H, t), 7.36-7.46 (1H, m), 7.87-8.31 (4H, q),  8.46 (1H, s).
IR (KBr)：3448, 3086, 2986, 2364, 1746, 1713, 1628, 1599, 1518, 1473, 1342, 1290, 1218, 1160, 1108, 1035, 907, 857, 789, 760, 710, 611, 580, 499 cm-1.
FAB-MS m/e 469.1 (MH+)
Anal. Calcd for C23H18N405F2 : C, 58.98; H, 3.87; N, 11.96.  Found: C, 58.49; H, 3.79; N, 12.01.
【００６８】
実施例６
実施例４で得られた化合物を実施例５と同様にして、〔表６〕に示す化合物を製造する。
【００６９】
【表６】
0004455683.tif 000032
【００７０】
実施例７
【化３０】
0004455683.tif 000033
３−ブロモメチル−８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔3-bromomethyl-8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-nitorophenyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕の製造
実施例５で得られる化合物 (0.79g, 1.7mmol) 、N−ブロモスクシンイミド (0.33g, 1.86mmol) および2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）(55mg, 0.34mmol) の四塩化炭素 (150ml) 懸濁溶液を４時間加熱還流すると、透明茶色溶液になる。反応混合物を減圧下濃縮して溶媒を半分留去した後、クロロホルム (100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200ml) に分配し、水層をクロロホルム (100ml) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると茶色結晶性粗生成物 (1.07g) が得られる。これを再結晶（塩化メチレン−エ−テル）により精製し、茶色結晶 (0.74g, 80%) を得る。
mp 205-210℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 4.49 (2H, q) , 5.31 (2H, s), 5.54 (2H, s), 7.02 (2H, t), 7.37-7.47 (1H, m), 8.04-8.38 (4H, q),  8.53 (1H, s).
IR (KBr)：4386, 3436, 3080, 2986, 1748, 1717, 1630, 1580, 1520, 1473, 1344, 1296, 1224, 1160, 1091, 1035, 855, 791, 719, 698, 613, 586, 499, 429 cm-1.
Anal. Calcd for C23H17N405F2Br : C, 50.47; H, 3.13; N, 10.24.   Found: C, 50.58; H, 3.25; N, 10.23.
【００７１】
実施例８
実施例４、６で得られた化合物を用い、実施例７と同様にして〔表７〕に示す化合物を製造する。
【００７２】
【表７】
0004455683.tif 000034
【００７３】
実施例９
【化３１】
0004455683.tif 000035
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-2-(4-nitorophenyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester の製造
実施例７で得られる化合物 (2.05g, 3.74mmol) のDMF (50ml) 溶液にNーエチルジイソプロピルアミン (1.3g, 10mmol) およびN−メチルベンジルアミン (0.7g, 6mmol) を加えて、約１５〜２５℃で終夜攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮して得られる茶色物質を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300ml) と酢酸エチル (200ml) に分配する。水層を酢酸エチル (50ml) で抽出して、併せた有機層を飽和食塩水 (300ml) で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると茶色結晶性粗生成物 (2.2g) が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−n-ヘキサンより再結晶して黄色結晶 (1.42g, 56%) を得る。
mp 187-189℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.27 (3H, s), 3.69 (2H, s),  4.37 (2H, s), 4.40 (2H, q), 5.51 (2H, s), 6.99 (2H, t), 7.16-7.46 (6H, m), 8.26-8.33 (4H, q), 8.48 (1H, s).
IR (KBr)：4470, 3452, 2982, 2364, 1746, 1715, 1630, 1603, 1516, 1475, 1344, 1301, 1214, 1174, 1100, 1036, 855, 789, 748, 700, 499 cm-1.
FAB-MS m/e 588.4 (MH+)
Anal. Calcd for C31H27N505F2・0.7H2O : C, 62.04; H, 4.77; N, 11.67.  Found: C, 62.03; H,4.47; N, 11.35.
【００７４】
実施例１０
実施例８で得られた化合物を用い、実施例９と同様にして〔表８〕に示す化合物を製造する。
【００７５】
【表８】
0004455683.tif 000036
【００７６】
実施例１1
【化３２】
0004455683.tif 000037
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-３−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-3-(hyroxymethyl)-2-(4-nitorophenyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕の製造
実施例7における副生成物（塩化メチレン−エーテルでの再結晶操作の前で得られるもの）を 再結晶（塩化メチレン−n-ヘキサン）により精製し、茶黄色結晶 ( 0.14g) を得る。
mp 230-232℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 3.68 (1H, t), 4.41 (2H, q) , 5.01 (2H, d), 5.56 (2H, s), 7.03 (2H, t), 7.38-7.48 (1H, m), 7.88-8.33 (4H, q), 8.55 (1H, s).
IR (KBr)：3460, 1736, 1601, 1518, 1475, 1344, 1299, 1216, 1106, 1038, 855, 793, 719, 499 cm-1．
FAB-MS m/e 485.0 (MH+)．
Anal. Calcd for C23H18N406F2・0.3H2O : C, 56.04; H, 3.83; N, 11.44.  Found: C, 56.46; H,3.64; N, 11.37.
【００７７】
実施例１２
【化３３】
0004455683.tif 000038
２−（４−アミノフェニル）８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔2-(4-aminophenyl)-8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕の製造
実施例９で得られる化合物 (1.0g, 1.7mmol) と鉄粉末 (0.5g, 8.5mmol) のエタノール (20mL) 溶液に濃塩酸 (10ml) を１時間かけて氷冷下滴下した後、氷冷下４時間攪拌すると黒緑色懸濁液になる。反応混合物に注意深く、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100ml) 、クロロホルム (200ml) およびセライト加えて攪拌すると灰色懸濁液になる。これをろ過した後、有機層を分配する。また水層をクロロホルム (100ml) で抽出して、併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200ml) で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると暗茶色粗生成物 (1.1g) が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると赤茶色物質 (1.04g)が得られる。さらに、 これを 再結晶（塩化メチレン−n-ヘキサン）し赤茶色結晶 ( 0.86g, 91%) を得る。
mp 161-166℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t), 2.17 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.78 (2H, bs, NH2), 4.31 (2H, s), 4.38 (2H, q) ,  5.50 (2H, s),  6.74-7.88 (4H, q), 6.96-7.43 (8H, m), 8.37 (1H, s)．
IR (KBr)：4566, 3366, 2980, 2362, 1740, 1705, 1591, 1510, 1473, 1392, 1371, 1301, 1214, 1183, 1102, 1036, 903, 839, 791, 737, 702, 607, 499 cm-1．
FAB-MS  m/e 558.2 (MH+)．
Anal. Calcd for C31H29N503F2・0.3H2O : C, 66.14; H, 5.30; N, 12.44.   Found: C, 66.15; H, 5.35; N, 12.44.
【００７８】
実施例１３
実施例１０で得られる化合物を実施例１２と同様にして、〔表９〕に示す化合物を製造する。
【００７９】
【表９】
0004455683.tif 000039
【００８０】
実施例１４
【化３４】
0004455683.tif 000040
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔8-(2,6-Difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-isobutyrylaminophenyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕の製造
実施例１２で得られる化合物(0.28g, 0.5mmol) とトリエチルアミン (0.2g, 2.0mmol) のジクロロメタン (25ml) 溶液に塩化イソブチリル (0.11g, 1.0mmol) を氷冷下１分間かけて滴下した後、氷冷下１時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタン (30ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30ml) に分配する。また水層をジクロロメタン (20ml) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると赤茶色粗生成物 (0.3g) が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると赤茶色結晶性物質 (0.24g)が得られ、 再結晶（塩化メチレン−n-ヘキサン）して赤茶色結晶 (0.22g, 70%) を得る。
mp 98-103℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d), 1.39 (3H, t), 2.18 (3H, s),   2.50-2.59 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.39 (2H, q,) ,  5.50 (2H, s), 6.99 (2H, t), 7.14-7.44 (6H, m), 7.62-8.04 (4H, q), 8.40 (1H, s)．
IR (KBr)：4386, 3338, 2976, 2364, 1742, 1702, 1601, 1510, 1473, 1371, 1303, 1214, 1185, 1100, 1036, 847, 791, 737, 700, 501 cm-1．
FAB-MS  m/e 628.3 (MH+)．
Anal. Calcd for C35H35N504F2・0.5H2O : C, 66.03; H, 5.70; N, 11.00.  Found: C, 66.08; H, 5.44; N, 11.04.
【００８１】
実施例１５
【化３５】
0004455683.tif 000041
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-エチルアミノカルボニルアミノフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-ethylaminocarbonyl  aminophenyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕 の製造
実施例１２で得られる化合物 (0.30g, 0.54mmol) のピリジン (10ml) 溶液にエチルイソシアネート (0.20g, 2.8mmol) を加えた後、約１５〜２５℃で終夜攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮して得られる茶色物質を塩化メチレン (40ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40ml) に分配する。また水層を塩化メチレン (20ml) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると茶色粗生成物 (0.32g) が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると茶白色結晶性物質 (0.27g)が得られ、再結晶（塩化メチレン−n-ヘキサン）して茶色結晶 ( 0.22g, 65%) を得る。
mp 191-196℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.17 (3H, s),   3.28-3.37 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.38 (2H, q) , 5.01 (1H,  bs), 5.50 (2H, s),  6.69 (1H, s), 6.99 (2H, t), 7.11-8.01 (10H, m), 8.40 (1H, s)．
IR (KBr)：4558, 4474, 3372, 2980, 2366, 1734, 1686, 1601, 1543, 1510, 1473, 1375, 1305, 1238, 1185, 1102, 1036, 845, 791, 737, 702, 503 cm-1．
FAB-MS  m/e 629.3 (MH+)
Anal. Calcd for C34H34N604F2・1.15H2O : C, 62.87; H, 5.63; N, 12.94. Found: C, 62.87; H, 5.23; N, 13.28.
【００８２】
実施例１６
実施例１３で得られた化合物と塩化イソブチリルやエチルイソシアネート、あるいは種々の酸クロリドやイソシアネート誘導体を用い、実施例１４、１５と同様にして〔表１０〕に示す化合物を製造する。
【００８３】
【表１０】
0004455683.tif 000042
【００８４】
実施例１７
【化３６】
0004455683.tif 000043
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−［４-（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−アセチルアミノ）フェニル］−３−メチル−６−ベンジル−７−メチル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン［8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-(N-Boc-N-acetylamino)phenyl)-3-methyl-6-benzyl-7-methyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine］の製造
実施例４で得られる化合物２２ (51.4g) とジメチルアミノピリジン（DMAP）(24.50g，0.20mol)の塩化メチレン (300ml) 溶液に(Boc)2O (52.4g,0.24mol)を氷冷下加え更に室温下３０分間攪拌する。反応液を希塩酸水、次いで飽和食塩水で洗い乾燥後、溶媒を減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると淡黄色アモルファス(44.4g,72%)が得られる。 一部(3.11g)を結晶化し、酢酸エチル−ｎヘキサンより再結晶して白色結晶（2.84g,66%）を得る。
mp 176-177℃
FAB-MS  m/e 613.2 (MH+)
1H-NMR（CDCl3）δ : 1.40(9H,s), 2.19(3H,s), 2.56(3H,s), 2.92(3H,s),  3.97(2H,s), 5.67(2H,s), 6.88(2H,s), 7.11-7.36(8H,m), 8.03(2H,d).
【００８５】
実施例１８
【化３７】
0004455683.tif 000044
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−［４-（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−アセチルアミノ）フェニル］−３−メチル−６−フェニル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン［8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-(N-Boc-N-acetylamino)phenyl)-3-methyl-6-phenyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine］の製造
実施例１７と同様にして実施例４化合物番号２１を原料に白色結晶(収率70%)を得る。
mp  220-222℃
実施例１９
【化３８】
0004455683.tif 000045
２−［４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニル］−８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−６―ベンジル−７−メチル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン{2-[4-(N-Boc-amino)phenyl]-8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-6-benzyl-7-methyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例１０で得られる化合物17 (0.65g, 0.89mmol)のテトラヒドロフラン溶液（30ml）にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28%，3.0ml）を攪拌しながら氷冷下加えた。更に追加（9.0ml）して１時間室温下攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と飽和食塩水に分配し、水層を再度酢酸エチル(50ml) で抽出した。併せた有機層を飽和食塩水溶液 (20ml) で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると無色アモルファス (0.61g，100%) が得られる。一部（80mg）を酢酸エチル（3ml）に溶解させ、1Ｍ塩化水素のエーテル溶液（0.174ml）を氷冷下加え、得られた固体をアルコール−塩化メチレン−エーテルで再結晶して白色結晶 ( 0.057g, 68%) を得る。
mp 179-184℃
FAB-MS  m/e 690.2 (MH+)．
【００８６】
実施例２０
【化３９】
0004455683.tif 000046
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−［４-（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニル］−３−（Ｎ−メチルーＮ−ベンジルアミノメチル）−６−フェニル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン{8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-(N-Boc-amino)phenyl)-3-（N-methyl-N-benzylaminomethyl）-6-phenyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例１９と同様にして実施例１０化合物番号１６を原料に白色アモルファス(収率96%)を得る。
実施例２１
【化４０】
0004455683.tif 000047
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-アミノフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−６―ベンジル−7−メチル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン  {8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-aminophenyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-6-benzyl-7-methy-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例１９で得られる化合物 (0.53g, 0.77mmol) の塩化メチレン(20ml) 溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸 (0.24ml, 3.07mmol) を加えた後、更に室温下追加（1.5ml）して５時間同温度で攪拌する。反応混合物をクロロホルム（100ml）と飽和重曹水（30ml）に分配し、水層を更にクロロホルム（30ml）で抽出する。有機層を飽和食塩水溶液 (20ml) で洗浄後、乾燥後減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると茶白色アモルファス晶 (0.41g、90%)が得られる。
FAB-MS m/e 590.1(MH+)
【００８７】
実施例２２
【化４１】
0004455683.tif 000048
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−メチルーＮ−ベンジルアミノメチル）−６−フェニル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン{8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-（4-aminophenyl）-3-（N-methyl-N-benzylaminomethyl）-6-phenyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例２１と同様にして実施例２０で得られる化合物を原料に白色アモルファス晶（収率83%）を得る。
実施例２３
【化４２】
0004455683.tif 000049
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-ヒドロキシフェニル）−３−メチル−６―ブロモ−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン｛8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-6-bromo-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine｝の製造
実施例４で得られる化合物２３ (0.27g, 0.55mmol) のテトラヒドロフラン(30ml) 溶液に炭酸カリ（0.152g,1.11mmol）を含む水溶液（2ml）を加え、60℃で30分間攪拌する。次いで１Nの水酸化ナトリウム溶液(5ml)を加えた後、更に60℃で1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）と希塩酸（30ml）に分配し、水層を更に酢酸エチル（30ml）で抽出する。有機層を飽和食塩水（20ml）で洗い乾燥後減圧下濃縮すると淡黄色アモルファス (0.25g、100%)が得られる。
1H-NMR（CDCl3）δ : 2.85(3H,s),  5.46(2H,s),   6.68(2H,t),  6.87-7.14(3H,m),  7.39(2H,d),  7.56(1H,s),  8.17(1H,s).
【００８８】
実施例２４
【化４３】
0004455683.tif 000050
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-シクロプロピルメトキシフェニル）−３−メチル−６―ブロモ−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン  ｛8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-cyclopropyl  methoxyphenyl)-3-methyl-6-bromo-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine｝の製造
実施例２３で得られる化合物 (0.25g, 0.56mmol) のジメチルホルムアミド(30ml) 溶液に室温下ブロモメチルシクロプロパン(0.114ｇ, 0.84mmol)、炭酸カリ（0.116g,0.84mmol）とよう化カリ（0.047g，0.28mmol） を加えた後、60℃で4時間攪拌する。更にブロモメチルシクロプロパンを追加（0.14g,1.0mmol）して２１時間同温度で攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し得られる残さをクロロホルム（100ml）と飽和重曹水（30ml）に分配し、水層を更にクロロホルム（30ml）で抽出する。有機層を乾燥後減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶 (0.23g、82%)が得られる。
mp  230-231℃
1H-NMR（CDCl3）δ : 0.38-0.40(2H,m), 0.62-0.68(2H,m), 1.22-1.29(1H,m), 2.85(3H,s), 3.84(2H,d), 5.44(2H,s), 6.98-7.02(4H,m), 7.34-7.44(1H,m),  7.60-7.65(3H,m).
【００８９】
実施例２５
【化４４】
0004455683.tif 000051
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-シクロプロピルメトキシフェニル）−３−メチル−６―フェニル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン｛8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-cyclopropylmethoxyphenyl)-3-methyl-6-phenyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine｝の製造
実施例２４で得られる化合物 (0.02g, 0.04mmol) をアルゴン気流下脱気したＤＭＥ(5ml) 溶液に加え、更にフェニルほう酸（0.0054ｇ,0.044mmol），2N炭酸ナトリウム水溶液（0.1ml）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.0046g, 0.004mmol）を加え3時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）と水（30ml）とに分配し、水層を更に酢酸エチル（30ml）で抽出する。有機層を乾燥後減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶 (0.016g、78%)が得られる。
mp 210-214℃
1H-NMR(CDCl3)d : 0.35-0.40(2H,m), 0.63-0.68(2H,m), 1.23-1.31(1H,m), 2.90(3H,s), 3.85(2H,d), 5.50(2H,s), 6.95-7.01(4H,m), 7.29-7.50(4H,m),  7.51-7.55(3H,m), 7.67(2H,d).
【００９０】
実施例２６―１
【化４５】
0004455683.tif 000052
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-シクロプロピルメトキシフェニル）−３−メチル−６―（４―クロロフェニル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン{8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-cyclopropylmethoxyphenyl)-3-methyl-6-(4-chlorophenyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例２５と同様にして、実施例２４で得られる化合物を原料に、フェニルほう酸の代りに４−クロロフェニルほう酸を用い白色結晶を得る（収率66%）。
mp  203―205℃
実施例２６―２
【化４６】
0004455683.tif 000053
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-シクロプロピルメトキシフェニル）−３−メチル−６―（４―メトキシフェニル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン{8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-cyclopropylmethoxyphenyl)-3-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例２５と同様にして、実施例２４で得られる化合物を原料に、フェニルほう酸の代りに４−メトキシフェニルほう酸を用い白色結晶を得る（収率66%）。
mp  192-193℃
【００９１】
実施例２７
【化４７】
0004455683.tif 000054
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−フェニル−３−メチル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）カルボキシアミド{8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-phenyl-3-methyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-(N-methy-N-methoxy)carboxyamide}の製造
あらかじめＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.5ｇ)を塩化メチレン（210ml）中攪拌し、氷冷下ジメチルアルミニウムクロリド溶液（1.05M  ヘキサン溶液100ml）を滴下する。発泡を確認後、実施例３で得られる化合物 (3.81g, 9mmol) の塩化メチレン(60ml) 溶液を加える。室温下終夜攪拌する。次いで反応液に水(30ml)を加えクロロホルム(100mlx2)で２回抽出する。有機層を乾燥後減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶 (1.99g、50%)が得られる。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90(3H,t), 3.32(3H,s), 3.71(3H,s), 5.48(2H,s), 6.99(2H,t), 7.30-7.50(4H,m), 7.65-7.80(2H,m), 7.74(1H, s).
【００９２】
実施例２８
【化４８】
0004455683.tif 000055
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−フェニル−３−メチル−６―（３-メチルブチリル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン {8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-phenyl-3-methyl-6-(3-methylbutyryl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例２７で得られる化合物 (0.35g, 0.8mmol) のテトラヒドロフラン(35ml)溶液に、氷冷下臭化イソブチルマグネシウム（2.0M,エーテル溶液4ml）を加える。室温下終夜攪拌する。次いで反応液に１Ｎ塩酸水(30ml)を加えクロロホルム(100mlx2)で２回抽出する。有機層を乾燥後減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶 (0.18g、52%)が得られる。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98(6H,d), 2.25(1H,m), 2.92(3H,s), 2.99(2h,d), 5.53(2H,s), 7.00(2H,t), 7.30-7.50(4H,m), 7.65-7.75(2H,m), 8.37(1H, s).
【００９３】
実施例２９
【化４９】
0004455683.tif 000056
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４―ニトロフェニル）−３−メチル−６―（３-メチルブチリル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン  {8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-nitrophenyl)-3-methyl-6-(3-methylbutyryl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例２８で得られる化合物 (0.10g, 0.23mmol) を濃硫酸（2ml）に溶解させ氷冷下１Ｍ硝酸ナトリウムを含む濃硫酸溶液（0.23ml）を加える。実施例３と同様の操作より黄色結晶を得る。
実施例３０
【化５０】
0004455683.tif 000057
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４―アミノフェニル）−３−（Ｎ−メチルーＮ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）カルボキシアミド {8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-aminophenyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-(N-methy-N-methoxy)carboxyamide}の製造
あらかじめＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(8.88ｇ)を塩化メチレン（180ml）中攪拌し、氷冷下ジメチルアルミニウムクロリド（1.05M  ヘキサン溶液88.8ml）を滴下する。発泡を確認後、実施例１２で得られる化合物 (4.44g, 8mmol) の塩化メチレン(80ml) 溶液を氷冷下加える。室温に戻し更に１時間攪拌する。次いで反応液に水(30ml)を加え酢酸エチル(100mlx2)で２回抽出する。有機層を乾燥後減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶 (1.86g、41%)が得られる。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17(3H,s), 3.33(3H,s), 3.59(2H,ｓ),  3.71(3H,s), 4.31(2Ｈ,ｓ), 5.48(2H,s), 6.76(2H,d), 6.99(2H,t), 7.15-7.50(6H,m), 7.75(1H, s), 7.87(2H,d).
【００９４】
実施例３１
【化５１】
0004455683.tif 000058
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（３―フリルカルボニルアミノフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−６―ベンゾイル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン{8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(3-furylcarbonylaminophenyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-6-benzoyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine}の製造
実施例１６で得られる化合物１７ (0.10g, 0.15mmol) のテトラヒドロフラン(6ml) 溶液に、氷冷下臭化フェニルマグネシウム（2.0M,エーテル溶液0.08ml）を加える。室温下終夜攪拌する。次いで反応液に飽和重曹水(30ml)を少しずつ加え酢酸エチル(30mlx2)で２回抽出する。有機層を乾燥後減圧下濃縮して得られる残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶 (0.022g、16%)が得られる。
mp  194-202℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15(3H,s), 3.60(2H,s), 4.31(2H,s), 5.54(2H,s), 6.76(1H,d), 7.01(2H,t), 7.10-7.60(11H,m), 7.70(2H,d), 7.81(2H,d), 8.04(1H,s), 8.07(2H, s).
【００９５】
実施例３２
【化５２】
0004455683.tif 000059
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-アミノフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-aminophenyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid isopropyl ester 〕 の製造
実施例１２で得られる化合物 (0.10g, 0.18mmol) のクロロホルム(5ml) 溶液にチタン酸テトライソプロピル（0.3ml, 1.0mmol）を含むイソプロピルアルコール(10ml) を加え100℃で8時間加熱還流する。次いで2時間３０分室温下攪拌する。反応混合物にクロロホルム(50ml) と水（50ml）を加え、ろ過後水層をクロロホルム (20ml) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると茶色粗生成物 (0.32g) が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると茶白色結晶性物質が得られ、再結晶（クロロホルム−n-ヘキサン）して黄褐色結晶 ( 0.58g, 94%) を得る。
mp 168-170℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, d), 2.15(3H,s), 3.65(3H,s), 3.76(2H,brs), 4.32(2H,s), 5.18-5.26(1H,m), 5.49(2H,s), 6.75(2H,d), 6.99(2H,t), 7.11-7.43(6H,m), 7.85(2H,d), 8.32(1H,s).
【００９６】
実施例３３
【化５３】
0004455683.tif 000060
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−［４-（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-［4-（methoxyaminocarbonylamino）phenyl］-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid isopropyl ester 〕 の製造
実施例３２で得られる化合物 (1.39g, 2.43mmol) の塩化メチレン(30ml) 溶液にカルボニルジイミダゾール（0.79g,4.86mmol）とトリエチルアミン(0.68ml,4.86mmol）を氷冷下加え、更に２日間室温下攪拌する。この反応液に氷冷下Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.02g,12.2mmol)とトリエチルアミン(1.71ml,12.2mmol) を加え、同温度で4時間攪拌する。反応混合物にクロロホルム(50ml) と水（50ml）を加え、ろ過後水層をクロロホルム (50ml) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると黄色粗生成物 が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると茶白色結晶性物質が得られ、再結晶（イソプロピルアルコール−酢酸エチル−イソプロピルエーテル）して淡黄色結晶 ( 1.15g, 73%) を得る。
mp 156-158℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, d), 2.17 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.83(3H, s), 4.33 (2H, s), 5.19-5.27(1H, m), 5.50 (2H, s), 6.99 (2H, t),  7.02-7.26(5H, m), 7.34-7.43(1H, m), 7.58(2H, d), 8.03(2H, d), 8.37(1H, s).
Anal. Calcd for C34H34N605F2 : C, 63.34; H, 5.32; N, 13.04.  Found: C, 63.64; H, 5.26; N, 12.86.
【００９７】
実施例３４
【化５４】
0004455683.tif 000061
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−［４-（エチルアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル〔8-(2,6-difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-［4-（ethylaminocarbonylamino）phenyl］-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid isopropyl ester 〕 の製造
実施例３２で得られる化合物 (1.37g, 2.40mmol) のテトラヒドロフラン(3ml)溶液にピリジン(0.5ml)を加え、更にエチルイソシアナート(0.38ml,4.8mmol)を加え室温下終夜攪拌する。反応混合物を減圧乾固し、得られる残さをイソプロピルエーテルで結晶化し、濾取すると結晶性固体が得られ、再結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）して淡黄色結晶 ( 1.20g, 78%) を得る。
mp 198-200℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18(3H, t), 1.36(6H, d), 2.16 (3H, s), 3.28-3.37(1H, m), 3.64 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.94(1H, t), 5.19-5.27(1H, m), 5.49 (2H, s), 6.58(1H, s), 6.99 (2H, t),  7.12-7.26(6H, m), 7.39(2H, d), 7.99(2H, d), 8.36(1H, s).
Anal. Calcd for C35H36N604F2 : C, 65.41; H, 5.65; N, 13.08.  Found: C, 65.20; H, 5.60; N, 12.87.
【００９８】
実施例３５
実施例１２で得られる化合物を原料に、実施例１４、１５、３３、３４と同様にして、種々のカルボン酸ハライド類、アルキルイソシアナート類、アルキルスルホニルハライド類を反応させ〔表１１〕から〔表１３〕に示す化合物を合成する。
【表１１】
0004455683.tif 000062
【００９９】
【表１２】
0004455683.tif 000063
【表１３】
0004455683.tif 000064
【０１００】
実施例３６
【化５５】
0004455683.tif 000065
８-（２,６−ジフルオロベンジル）-５,８-ジヒドロ-２−（４-ヒドロキシフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル〔8-(2,6-Difluorobenzyl)-5,8-dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 〕の製造
実施例１０で得られる化合物２３(3.1g, 5.16mmol)を塩化メチレン（30ml）に溶解させ、氷冷下ナトリウムエトキシド(0.35g,5.16mmol)を含むエタノール溶液(20ml)を加える。同温度で1時間攪拌し、１Ｎ塩酸水で中和後、減圧濃縮する。 得られる残さをクロロホルム (50ml) と水(50ml)とに分配する。また水層をクロロホルム (20ml) で抽出して、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると黄色粗生成物が得られる。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると白色アモルファス (1.41g,  49%)が得られる。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t), 2.20 (3H, s), 3.68 (2H, s),   4.35-4.42(4H,m), 5.50 (2H, s), 6.90 (2H, d),  6.99(2H, t), 7.14-7.55 (5H, m), 7.89 (2H, d), 8.39 (1H, s)．
FAB-MS  m/e 559.3 (MH+)．
Anal. Calcd for C31H28N404F2・0.5H2O : C, 65.60 ; H, 5.15 ; N, 9.87.  Found: C, 65.49 ; H, 5.22 ; N, 9.77.
【０１０１】
試験例１
(1)125Ｉ−リュープロレリンの調製：
３ｘ１０-4Ｍ リュープロレリン水溶液１０μｌ、及び０.０１ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎａ125Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢｑ）加え、撹拌後、０.００１％Ｈ2Ｏ2  １０μｌを加えて、約１５〜２５℃で２０分間反応させた。０.０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）溶液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。125Ｉ−リュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０TM(TMは登録商標であることを示す。以下同様)ＣＴＲ（４.６ｍｍ X１０ｃｍ）
溶離液：
溶媒Ａ（０.０５％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ（４０％ＣＨ3ＣＮ−０.０５％ＴＦＡ）
０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ）
溶出温度：約１５〜２５℃
溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
(2)ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製：
ヨーロッパ特許出願公開公報 EP-0678577A に記載の方法により調製したヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０9個）を５ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭＮａＨＣＯ3、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り１００,０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファー（２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメタンスルフォニル・フルオライド）、１μｇ／ｍｌペプスタチン、２０μｇ／ｍｌロイペプチン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラミドン、０.０３％  アジ化ナトリウム、ｐＨ７.５）に懸濁し、１００,０００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【０１０２】
(3)125Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定：
上記(2)項で調製したヒトの膜画分をアッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μｌずつ分注した。６０％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。
２５℃で６０分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った125Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定した。
次式：
ＰＭＢ＝（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００
（式中、ＴＢ：最大結合放射活性、ＳＢ：被検化合物を加えたときの放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性を示す。）
で計算して、被検化合物の結合阻害率（％）（ＰＭＢ）を求め、ついで、被検化合物の濃度を変化させて阻害率を求め、結合を５０％阻害する被検化合物の濃度（すなわちＰＭＢ＝５０％を与える濃度、ＩＣ50値）をＨｉｌｌプロットより算出した。
上記実施例で得られた化合物を被検化合物として、上記の測定法で測定して得られたＩＣ50値を下表に示す。
【表１４】
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【０１０３】
製剤実施例１
実施例１０（化合物６）で製造した化合物（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤実施例２
実施例１０（化合物６）で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）またはザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
製剤実施例３
実施例１４で製造した化合物（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤実施例４
実施例１４で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）またはザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
製剤実施例５
実施例１５で製造した化合物（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤実施例６
（１）実施例１０（化合物６）で製造した化合物          ５g
（２）乳糖・結晶セルロース（粒）                  ３３０g
（３）Ｄ−マンニトール                              ２９g
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          ２０g
（５）タルク                                        ２５g
（６）ヒドロキシプロピルセルロース                  ５０g
（７）アスパルテーム                                  ３g
（８）グリチルリチン酸二カリウム                      ３g
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０    ３０g
（１０）酸化チタン                                      ３.５g
（１１）黄色三二酸化鉄                                  ０.５g
（１２）軽質無水ケイ酸                                  １g
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して実施例実施例１０（化合物６）で得られた化合物の細粒１％、５００gを作製する。これを５００mgずつ分包する。
【０１０４】
【発明の効果】
本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。また、毒性も低く安全性の面でも優れている。
従って、例えばホルモン依存性疾患などの予防または治療剤として用いることができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。