(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物又はその製薬的に受容可能な塩：
【化１】
0004454151.tif 000161
式中、ＡはＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格であり、その骨格は未置換であるか、又は包括的に１及び１０個の間の置換基を有し、置換基はシアノ、ハロ、アジド、オキソ及びＱ1から選ばれ；
各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1、及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれ；
Ｒ1及びＲ2の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール、Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロ環基−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｄ及びＤ’の各々は独立にＲ3、Ｃ1-3アルコキシ又はＣ1-3ハロアルキロキシから選択され、そこでＲ3はＨ、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルである；
ｎは０であり；
ＧはＯである；
Ｊ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2である；
Ｑはメチルである；
Ｔはエチレンである；
Ｕ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2である；
ＸはＨである；
Ｙ及びＹ’の各々はＨである；
Ｚ及びＺ’は一緒にして＝Ｏである。
【請求項２】
各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ２Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＨＲ1から選ばれ；
Ｄ及びＤ’ の一つはメチル又はメトキシであり、他はＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａがヒドロキシル、アミノ、アジド、ハロ及びオキソから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａがヒドロキシル、アミノ及びアジドから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する飽和炭化水素骨格を含む請求項３の化合物。
【請求項５】
Ａがヒドロキシル、アミノ及びアジドから独立に選ばれる少なくとも２個の置換基を有する請求項４の化合物。
【請求項６】
Ａがヒドロキシル及びアミノから独立に選ばれる少なくとも２個の置換基を有する請求項４の化合物。
【請求項７】
Ａが少なくとも１個のヒドロキシル置換基と少なくとも１個のアミノ置換基を有する請求項４の化合物。
【請求項８】
Ａが少なくとも２個のヒドロキシル置換基を有する請求項４の化合物。
【請求項９】
ＡがＣ2-4炭化水素骨格を含む請求項４の化合物。
【請求項１０】
ＡがＣ3炭化水素骨格を含む請求項４の化合物。
【請求項１１】
ＡがＧを含む環に結合する炭素原子に対しアルファの炭素原子上に（Ｓ）ヒドロキシルを有する請求項９の化合物。
【請求項１２】
Ａがヒドロキシル及びシアノから選ばれた少なくとも一つの置換基を有するＣ1-6飽和炭化水素骨格を含む請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｑ1がＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1及びＮＲ２Ｒ１から独立に選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１４】
次の構造の化合物。
【化２】
0004454151.tif 000162
【請求項１５】
次の構造の化合物
【化３】
0004454151.tif 000163
又はその製薬的に受容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物又はその製薬的に受容可能な塩を含む、抗腫瘍剤。
【請求項１７】
腫瘍が、メラノーマ、線維肉腫、単球性白血病、結腸ガン、卵巣ガン、乳ガン、骨肉腫、前立腺ガン又は肺ガンである、請求項１６に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１８】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物又はその製薬的に受容可能な塩を含む、抗有糸分裂剤。
【請求項１９】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物又はその製薬的に受容可能な塩、及び製薬的に受容可能な担体を含む、製薬組成物。
【請求項２０】
次式を有する化合物。
【化４】
0004454151.tif 000164
【請求項２１】
次式を有する化合物。
【化５】
0004454151.tif 000165
【請求項２２】
次式を有する化合物。
【化６】
0004454151.tif 000166
【請求項２３】
次式を有する化合物。
【化７】
0004454151.tif 000167
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は製薬的に活性なマクロライド系抗生物質に関する。ハリコンドリン(Halichondrin)Ｂは海生スポンジHalichondria okadaiから最初に分離され、続いてAxinella sp., Phakellia carteri及びLissondendryx sp.中に見出された効果的抗ガン剤である。
【０００２】
ハリコンドリンＢの全合成は1992年に発表された(Aicher, T.D.他、J.Am.Chem. Soc. 114:3162-3164)、ハリコンドリンＢは細管重合、微小管アセンブリ、ベータS−細管架橋、細管に対するＧＴＰ及びビンブラスチン結合、及び細管従属ＧＴＰ加水分解の試験管内(in vitro)阻害を示し、且つ試験管内及び生体内(in vivo)の抗ガン性を示した。
【０００３】
【発明の概要】
本発明は抗ガン又は抗有糸分裂（有糸分裂ブロッキング）活性の如き製薬的活性を有するハリコンドリン類似体を提供する。これらの化合物はハリコンドリンＢより実質上小さい。本発明は式（Ｉ）を有する化合物を特徴とする：
【０００４】
【化４】
0004454151.tif 000002
【０００５】
式（Ｉ）中、ＡはＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格であり、その骨格は未置換であるか、１及び13個の間の置換基、好ましくは１及び10個の置換基を有し、例えばシアノ、ハロ、アジド、Ｑ1及びオキソから選ばれた少なくとも１個の置換基を有する。各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)ＯＲ1、(ＣＯ)ＯＲ1、Ｏ(ＣＯ)Ｒ1、(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれる。置換基の数は例えば１及び６個、１及び８個、２及び５個又は１及び４個の間であり得る。明細書を通じて、数値範囲は包括的(inclusive)であると理解される。
【０００６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール（例えば、ｐ−フルオロフェニル又はｐ−クロロフェニル）、Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ6アリール（例えばｐ−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、又は３，５−ジエトキシフェニル）、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル（例えばベンジル又はフェネチル）、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロ環基−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選択される。例えばもしＡがブトキシ及び２−アミノエトキシの如き２個の異なるアルコキシ（ＯＲ1）基で置換されるならば１個より多くのＲ1であり得る。
【０００７】
Ａの例は２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−４−パーフルオロブチル、２，４，５−トリヒドロキシペンチル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ−４−パーフルオロブチル、３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル、３−アジド−２−ヒドロキシプロピル、３，３−ジフルオロ−２，４−ジヒドロキシブチル、２．４−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−２（ｐ−フルオロフェニル）−エチル、−ＣＨ2(ＣＯ)（置換又は未置換アリール）、−ＣＨ2(ＣＯ)（アルキル又はハロアルキル又はヒドロキシアルキルの如き置換アルキル）及び３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシペント−４−エニルを含む。
【０００８】
Ｑ1の例は−ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)−（ヘテロ環基又はヘテロアリール）、−ＯＳＯ2−（アリール又は置換アリール）、−Ｏ(ＣＯ)ＮＨ−（アリール又は置換アリール）、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)−（アリール又は置換アリール），−ＮＨ(ＣＯ)（アルキル）（ヘテロアリール又はヘテロ環基）、Ｏ（置換又は未置換アルキル）（置換又は未置換アリール）及び−ＮＨ(ＣＯ)（アルキル）（アリール又は置換アリール）を含む。
【０００９】
Ｄ及びＤ’の各々は独立にＲ3及びＯＲ3から選択され、そこでＲ3はＨ、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルである。Ｄ及びＤ’の例はメトキシ、メチル、エトキシ及びエチルである。ある態様では、Ｄ及びＤ’の一つはＨである。
【００１０】
ｎに対する値は１又は好ましくは０であり、それにより６員又は５員環の何れかを形成する。この環は未置換又は置換であり、例えばＥはＲ5又はＯＲ5であり、且つヘテロ環基又はシクロアルキルであり得、例えばＧがＳ、ＣＨ2、ＮＲ6又は好ましくはＯである。
【００１１】
Ｊ及びＪ’の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6アルキルである：又はＪ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2又は環外メチリデンの如き−Ｏ−（直鎖又は分枝のＣ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−、イソプロピリデン、メチレン又はエチレンである。ＱはＣ1-3アルキルであり、好ましくはメチルである。Ｔはエチレン又はエテニレンであり、任意に(ＣＯ)ＯＲ7で置換され、ここでＲ7はＨ又はＣ1-6アルキルである。Ｕ及びＵ’の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6アルキルである：又はＵ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である。ＸはＨ又はＣ1-6アルコキシである。Ｙ及びＹ’の各々は独立にＨ又はＣ1-6アルコキシである；又はＹ及びＹ’は一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2、又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である。Ｚ及びＺ’の各々は独立にＨ又はＣ1-6アルコキシである；又はＺ及びＺ’は一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である。
【００１２】
本発明は製薬的発展に対し適当である十分な安定性の化合物を特徴とする。本発明は又開示された化合物の製薬的に受容可能な塩、開示された新規な合成中間体、一又はより多くの開示化合物を含む製薬組成物、開示化合物又は中間体をつくる方法及び開示化合物又は組成物を使用する方法を特徴とする。使用の方法は細胞中の有糸分裂を可逆的又は不可逆的に阻害するための方法及び試験管内、生体内及び患者内のガン又は腫瘍の生長を阻害するための方法を含む。本発明は又可逆又は好ましくは不可逆剤の如き抗有糸分裂又は抗ガン剤を同定するための方法を特徴とする。
【００１３】
【発明の実施の形態】
Ａ．定義
Ｂ．ハリコンドリン類似体
Ｃ．ハリコンドリン類似体の合成
Ｄ．薬理学的活性
Ｅ．用途
Ａ．定義
次の用語はある程度下記に、且つそれらの慣用法によりこの中に定義される。
【００１４】
炭化水素骨格は炭素及び水素原子を含み、且つ直鎖状、分枝状又は環状であり得る。不飽和炭化水素は１個、２個、３個又はより多くのＣ−Ｃ二重結合（ｓｐ2）又はＣ−Ｃ三重結合（ｓｐ）を含む。不飽和炭化水素基の例は、エチニル、２−プロピニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、ビニル（エテニル）、アリル及びイソプロペニルを含む。二価の不飽和炭化水素基の例は、メチリジン、エチリデン、エチリジン、ビニリデン及びイソプロピリデンの如きアルケニレン類及びアルケリデン類を含む。一般に本発明の化合物は炭化水素骨格を有し（式（Ｉ）における“Ａ”）、これは例えばヒドロキシ、アミノ、シアノ、アジド、ヘテロアリール、アリール及びこの中に述べられる他の部分(moieties)で置換される。炭化水素骨格は二つの対をなす水素原子を有し、これらはオキソ、二価のカルボニル酸素原子（＝Ｏ）又は−Ｏ−（直鎖又は分枝アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−の如き環形成置換基で置換されて、アセタール又はケタールを形成し得る。
【００１５】
Ｃ1-6アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、２級ペンチル、ネオ−ペンチル、３級ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、２級ヘキシル、シクロヘキシル、２−メチルペンチル、３級ヘキシル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、及び２，３−ジメチルブット−２−イルの如き直鎖状、分枝状及び環状炭化水素類を含む。アルコキシ（−ＯＲ）、アルキルチオ（−ＳＲ）及び他のアルキル誘導部分(moieties)（置換、不飽和又は２価）はアルキル基（Ｒ）に類似である。アルキル基及び代表的なアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキリデン及びアルキレン基の如きアルキル誘導基はＣ2-6、Ｃ3-6、Ｃ1-3又はＣ2-4であり得る。
【００１６】
ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アジド、その他で置換されたアルキル類は１，２，３，４，５又はより多くの置換基をもつことができ、それらは独立に選択され（同一でも同一でなくてもよい）且つ同じ炭素原子であってもよいしなくてもよい。例えばハロアルキル類はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれた少なくとも一つの置換基をもつアルキル基である。ハロアルキル類は２個又はより多くのハロ置換基をもってもよく、それらは同じハロゲンであってもなくてもよく、又同じ炭素原子上であってもなくてもよい。例はクロロメチル、パーヨードメチル、３，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロブチル及び１−ブロモ−２−クロロプロピルを含む。
【００１７】
ヘテロ環基及びヘテロアリール類はフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、１−，２−又は４−イミダゾリル）、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル（例えば、１−，２−又は３−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル（例えば１−，２−又は３−インドリル）、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル及びモルホリニルを含む。ヘテロ環基及びヘテロアリール類は分子の残部に対し環に沿う任意の位置において結合され得る。ヘテロ環基及びヘテロアリール類はＣ2-9であるか、又はＣ3-6、Ｃ2-5又はＣ3-7の如く、より小さくあり得る。
【００１８】
アリール基はフェニル、ベンジル、ナフチル、トリル、メシチル、キシリル及びクメニルを含む。
【００１９】
“ヘテロ環基”、“アリール”及び“ヘテロアリール”は低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド及びヒドロキシルから独立に選ばれる１，２，３，４又はより多くの置換基を有するものを含むと理解される。ヘテロ環基、ヘテロアリール類及びアリール類は又式（Ｉ）における炭化水素骨格“Ａ”の２価の置換基であり得る。
【００２０】
Ｂ．ハリコンドリン類似体
概要の欄における式（Ｉ）を参照して、本発明の態様は、ｎが０である化合物；Ｄ及びＤ’が独立にＲ3、Ｃ1-3アルコキシ、及びＣ1-3ハロアルキロキシから選択される化合物；Ｒ5がＨ、Ｃ2-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール、Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロ環基−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール、及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選択される化合物；及びそれらの組み合わせを含む。
【００２１】
他の態様は次の特性の一つ又はより多くを有する化合物を含む：（ａ）ＡがＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格である場合、骨格はシアノ、ハロ、アジド、Ｑ1及びオキソから選ばれた少なくとも一つの置換基を有する；（ｂ）各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれる；（ｃ）Ｚ及びＺ’は一緒にされて＝Ｏ又は＝ＣＨ2である；（ｄ）各Ｑ1が独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1及び０(ＣＯ)ＮＨＲから選ばれる；（ｅ）各Ｒ1は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロアリール、及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれる；（ｆ）Ｄ及びＤ’の一つはメチル又はメトキシであり、且つ他のものはＨである；（ｇ）ｎは０である；（ｈ）ＧはＯである；（ｉ）Ｊ及びＪ’は一緒にされて＝ＣＨ2である；（ｊ）Ｑはメチルである；（ｋ）Ｔはエチレンである；（ｌ）Ｕ及びＵ’は一緒にされて＝ＣＨ2である；（ｍ）ＸはＨである；（ｎ）Ｙ及びＹ’の各々はＨである；（ｏ）Ｚ及びＺ’は一緒にされて＝Ｏである。組み合わせの例は（ｈ）と（ｍ）の組み合わせ、（ａ）と（ｂ）の組み合わせ、（ｆ）と（ｈ）の組み合わせ、及び（ｈ）とＤ及びＤ’の中の一つがメチルであり、他のものがＨである場合の組み合わせである。二つの好ましい化合物はＢ1793とＢ1939である。
【００２２】
他の態様はＱ1が独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1及びＯＳＯ2Ｒ1から選ばれ；及び各Ｒ1が独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6ハロアリール、及び（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキルから選ばれる化合物を含む。
他の態様は、Ｄ及びＤ’の中の一つがアルキル又はアルコキシであり、そこでｎは１である；上記の如き（ｆ）で、そこでｎは１である；Ｅはアルコキシであり、そこでｎは１である；ｎは０であり、そこでＤ及びＤ’の中の一つはヒドロキシであり、他のものはＨである；及び上記の如き（ｆ）で、そこでｎは１であり、且つＥはメチルである：化合物を含む。
【００２３】
本発明は又次の化合物を特徴とする：（１）Ａはヒドロキシル、アミノ、アジド、ハロ及びオキソから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する；（２）Ａはヒドロキシル、アミノ及びアジドから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する飽和炭化水素骨格である（例えば、Ｂ1793、Ｂ1939、Ｂ2042、Ｂ1794及びＢ1922）；（３）Ａは独立にヒドロキシル、アミノ及びアジドから選ばれる少なくとも二つの置換基を有する（例えばＢ2090及びＢ2136）；（４）Ａは独立にヒドロキシル及びアミノから選ばれる少なくとも二つの置換基を有する（例えばＢ2042及びＢ2090）；（５）Ａは少なくとも一つのヒドロキシル置換基と少なくとも一つのアミノ基置換基を有する（例えばＢ1939及びＢ2136）；（６）Ａは少なくとも二つのヒドロキシル置換基を有する（例えばＢ1793及びＢ1794）；（７）Ａは置換されるＣ2-4炭化水素骨格である（例えばＢ2004、Ｂ2037、Ｂ1920、Ｂ2039、Ｂ2070、Ｂ2090及びＢ2043）；（８）Ａは置換されるＣ3炭化水素骨格である（例えば、Ｂ1793、Ｂ1920、Ｂ1984、Ｂ1988、Ｂ1939、Ｂ1940、Ｂ2014）；（９）ＡはＧを含む環へＡを結合する炭素原子に対しアルファである（Ｓ）−ヒドロキシルを有する（例えばＢ1793、Ｂ1939又はＢ1920）か、又は（Ｒ）−ヒドロキシルを有する（例えば、Ｂ2102、Ｂ2013、Ｂ2042）；（10）Ａはヒドロキシル及びシアノから選ばれる少なくとも一つの置換基を有するＣ1-6飽和炭化水素骨格である（例えば、Ｂ2013、Ｂ2037、Ｂ2102、Ｂ2086及びＢ2091）。（Ｓ）−ヒドロキシルによりヒドロキシル基を有する炭素原子の配置が（Ｓ）であることを意味する。本発明の態様は又Ｇを含む環へＡを結合する炭素原子に対し（１）アルファ及びガンマ、（２）ベータ及びガンマ、又は好ましくは（３）アルファ及びベータである炭素原子上に少なくとも二つの置換基を有する化合物を含む。アルファ、ベータ及びガンマ炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有し得る。
【００２４】
本発明は更に下記に示す式（１）−Ａを有する好ましい化合物を提供し、ここで置換基は上記に定義されたものと同一である。
【００２５】
【化５】
0004454151.tif 000003
【００２６】
本発明は更に式（II）を有する以下の単糖中間体を特徴とする：
【００２７】
【化６】
0004454151.tif 000004
【００２８】
ここでＲはメチル又はメトキシであり、且つＰ１、Ｐ２及びＰ３の各々は独立にＨ及び１級アルコール保護基から選択される。好ましくは、ジオール側鎖はページの平面の下方であり、且つＯＰ２はページの平面の上方である。１級アルコール保護基はエステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類及びアルコキシアルキルエーテル類を含む。
【００２９】
エステル類の例はホーメート類、アセテート類、カーボネート類及びスルホネート類を含む。特定の例はホーメート、ベンゾイルホーメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、クロトネート、４−メトキシ−クロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル及びｐ−ニトリベンジルの如きカーボネート類を含む。
【００３０】
シリルエーテル類の例はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル及び他のトリアルキルシリルエーテル類を含む。アルキルエーテル類はメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリル及びアルキロキシカルボニルエーテル類又は誘導体を含む。アルコキシアルキルエーテル類はメトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジロキシメチル、ベーター（トリメチルシリル）エトキシメチル及びテトラヒドロピラニルエーテル類の如きアセタール類を含む。ベンジルエーテル類の例はｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−及び４−ピコリルを含む。好ましくはＰ１及びＰ２の各々はＴＢＳであり、Ｐ３はＭＰＭである（下記のアルコール19を見よ）。一つの観点において、式（II）は変性され得て、そこでヒドロキシエチル側鎖は保護されたヒドロキシル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｐ４であり得、ここでＰ４は独立にＰ１に対する値から選ばれる。関連する中間体はアルコール17であり、ここではヒドロキシエチル側鎖はヒドロキシメチル側鎖であり得る。対応するヒドロキシプロピル側鎖、又はアミノアルキル側鎖は同様に調製され得る。
【００３１】
Ｐ１及びＰ２は、一緒にされると、環状アセタール類及びケタール類（メチレン、エチリデン、ベンジリデン類、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン及びシクロペンチリデン）、ジ−ｔ−ブチルシリレン及び１，１，３，３−テトラ−イソプロピルジシロキサニリデン誘導体の如きシリレン誘導体類、環状カーボネート類及び環状ボロネート類の如きジオール保護基であり得る。かかるヒドロキシル保護基及び追加の保護基を付加し又除去する方法は文献によく知られ、且つ例えばP.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994に、又T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, ２版，John Wiley & Sons, 1992で入手し得る。
【００３２】
以下の欄は式（II）の中間体及び式（Ｉ）のハリコンドリン類似体の代表的合成を提供する。
【００３３】
Ｃ．ハリコンドリン類似体の合成
下記に概要が提示され、次いで合成スキーム１〜16及び数個の詳細なプロトコルが続く。
【００３４】
一般式４の化合物はスキーム１にアウトラインが示されたルートにより調製され得る。沃化ビニル化合物Ｘ２により例示されるキーフラグメントＦ−２はKishi他の工程(Total synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B, Aicher, T.D.; Buszek, K.R.; Fang, F.G.; Forsyth, C.J.; Jung, S.H.; Kishi, Y.;
Mathelich, M.C.; Scola.,P.M., Spero, D.M.; Yoon, S.K.J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162-4)により調製され得る。
【００３５】
【化７】
0004454151.tif 000005
【００３６】
キーフラグメントＦ−３は対応するメチルエステルＸＦ３のＤＩＢＡＬＨ還元により調製され得るが、ＸＦ３はStamos他の工程（スキーム２）により調製される[Synthetic studies on halichondrins: a practical synthesis of the C.1-C.13 segment. Stamos, D.P.; Kishi, Y.Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8643-8646]。化合物20により例示されるキーフラグメントＦ−１の合成はスキーム３又はスキーム４に述べられる如く合成され得る。
【００３７】
代表例としてＢ1793を用いて、３個のキーフラグメントのカップリングはスキーム５にアウトラインが示される如く進行した：フラグメント20及びＸ２のNozaki-Hiyama-Kishiカップリングとそれに続く分子内Williamsonエーテル形成はテトラヒドロピランＢ2318を与えた。スキーム５又はそれに代わるスキーム６に述べられた如き保護基修飾(modification)は１級沃化物Ｂ2313を与えた。ハロゲン金属交換反応及びキーフラグメントＦ−３とのカップリングはジアステレオマー−アルコール類の混合物Ｂ2308を与えた。追加の保護基操作及び酸化とそれに続く分子内Nozaki-Hiyama-Kishi反応は中間体を与え、これは酸化され且つＴＢＡＦで処理される時分子内のヘテロミカエル環閉鎖を受けた。ＰＰＴｓで媒介されたアセタール形成はＢ1793を与えた。
【００３８】
アリール基はＣ32側鎖（例えばＢ2043）中にスキーム７で例示される如く組み込まれ得る。中間体Ｂ2318は保護が外され、結果として生ずるジオールは酸化的に対応するアルデヒドへ分割された。グリニヤ試薬（例えばｐ−Ｆ−ＰｈＭｇＢｒ）での処理、結果として生ずるジアステレオマーの分離及びシリル化は204を与え、それはスキーム６に述べられたものと同様なやり方で最終生成物へ転換された。
【００３９】
エーテル類似体はＢ1793から適当なアルキル化剤での処理によりＢ1793から調製され得る（例えばスキーム８）。同様に、スルホネート類、エステル類、カーバメート類等はＢ1793から活性化されたカルボニル成分での処理により調製され得る。酸化的ジオール分割及び還元又は選択的ヒドロキシル基酸化はそれぞれＢ2037及びＢ1934の如き誘導体を提供し得た。
【００４０】
代わりとして、一又はより多くのヒドロキシル基は対応するアミノ基へと活性化されたカルボニル成分との引き続くカップリングで転換され得た（スキーム９）。スルホニル中間体（例えばＢ1920）の炭素又はヘテロ原子求核試薬による置換は又容易に完遂され得た（スキーム10）。
【００４１】
Ｃ31メチル類似体はスキーム11でアウトラインされる如く調製され得る。アリル臭化物エステルの２，３−Ｏ−（３−イソプロピリジン）−Ｄ−グリセルアルデヒドとのインジウム媒介のカップリングはラクトン103を与えた。ヘテロミカエル付加、ラクトン還元、ウィッティッヒカップリング及び分子内ミカエル付加はテトラヒドロフラン107を与えた。Pummerer再配列、保護基調整及びＤＩＢＡＬＨ還元はキーフラグメントＦ１（例えば114）を与え、これはスキーム６に述べられたものと類似のやり方で最終化合物へ転換された。
【００４２】
フッ素原子はスキーム12〜14に述べられる如く導入され得た。適当なテトラヒドロフラン中間体を以て開始し、フッ素化されたキーフラグメントＦ１が得られ且つスキーム６に述べられたものと類似のやり方で最終化合物へと運ばれた。
【００４３】
トリオール誘導体はテトラヒドロフラン中間体から同様に調製され得た。例えば、スキーム15にアウトラインが示される如く、アルデヒドＸ32に対するアリルトリブチル錫付加はホモアリルアルコール33aを与え、これはスキーム６に述べられたものと同様なやり方で最終化合物へと運ばれた。これらのトリオール類は更にスキーム６に例示される如く変性され得た。
【００４４】
１，３−ジオール誘導体は既述の中間体から調製され得た。例えば、Ｂ2086は酸化的に分割され、還元されて１，３−ジオールＢ2091を与え得た（スキーム16）。
【００４５】
【化８】
0004454151.tif 000006
【００４６】
【化９】
0004454151.tif 000007
【００４７】
【化１０】
0004454151.tif 000008
【００４８】
【化１１】
0004454151.tif 000009
【００４９】
【化１２】
0004454151.tif 000010
【００５０】
【化１３】
0004454151.tif 000011
【００５１】
【化１４】
0004454151.tif 000012
【００５２】
【化１５】
0004454151.tif 000013
【００５３】
【化１６】
0004454151.tif 000014
【００５４】
【化１７】
0004454151.tif 000015
【００５５】
【化１８】
0004454151.tif 000016
【００５６】
【化１９】
0004454151.tif 000017
【００５７】
【化２０】
0004454151.tif 000018
【００５８】
【化２１】
0004454151.tif 000019
【００５９】
【化２２】
0004454151.tif 000020
【００６０】
【化２３】
0004454151.tif 000021
【００６１】
実験の欄
【００６２】
【化２４】
0004454151.tif 000022
【００６３】
キーフラグメントＦ−３  ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中１Ｍ，3.86mL）がＸＦ−３(1.46g, 1.93mmol)のトルエン(37mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。10分間攪拌後、反応はＭｅＯＨ(0.46mL)及びＨ2Ｏ(0.21mL)の注意深い添加により止められ、室温へ温められ、そして15分間攪拌された。白色サスペンションはセライトを通して１：１ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏで濾過された。濾液は濃縮され且つコラムクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、キーフラグメントＦ−３をオイルとして与えた。
【００６４】
【化２５】
0004454151.tif 000023
【００６５】
トリオール１  ＴＢＤＰＳＣｌ(444mL, 1.7モル)のＤＭＦ(0.5Ｌ)中の溶液が三つの部分に分けてＬ−アラビノース(250.0g, 1.66モル)、イミダゾール(231.4g, 3.40モル)及びＤＭＦ(2.5Ｌ)のサスペンションに添加された。各部分の添加は1.5時間かかり、30分及び15時間の間隔で第２及び第３部分をそれぞれ分離した。結果として得られた溶液は３時間攪拌され、濃縮されそしてフラッシュクロマトグラフィー（５％乃至33％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されトリオール１(394g, 61％)を与えた。
【００６６】
【化２６】
0004454151.tif 000024
【００６７】
トリアセテート２  無水酢酸(6.06モル）が1.5時間に亘りピリジン(1.0Ｌ)中のトリオール１(1.01モル)に対し添加された。溶液は１時間攪拌され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（15％〜25％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、トリアセテート２(518g, 97％)を与えた。
【００６８】
【化２７】
0004454151.tif 000025
【００６９】
ジアセテート３  アリルトリメチルシラン(1.11モル)と引き続きＢＦ3／ＯＥｔ2(1.11ミリモル)は1.5時間に亘りトルエン(1.5Ｌ)中のトリアセテート２(164g，0.32モル)に対し０℃で添加された。オレンジ溶液は１時間０℃において、又２時間室温において攪拌された。混合物はゆっくり飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(1.7Ｌ)中に０℃で注入され、且つ30分攪拌された。分離された水性層はＥｔＯＡｃ（３×600mL)で抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５％乃至10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製され、ジアセテート３の混合物(108g, 69％)を与えた。
【００７０】
【化２８】
0004454151.tif 000026
【００７１】
ジオール４ａ  固形Ｋ2ＣＯ3(72ミリモル)がＭｅＯＨ(0.5Ｌ)中のジアセテート３(108g，218ミリモル)に対し室温で添加された。サスペンションは2.5時間攪拌され、次いで濃縮された。オレンジ色の残渣は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(150mL)に懸濁され、ＥｔＯＡｃ（３×150mL）で抽出され、そして一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で攪拌され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(15％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、アルファー異性体４ａ(33.86g, 37％)及びベータ異性体４ｂ(58g，63％)を与えた。
【００７２】
【化２９】
0004454151.tif 000027
【００７３】
アルコール５  イミダゾール(16.75g, 246ミリモル)及びＴＢＳＣｌ(16.08g, 107ミリモル)がジオールａ(33.86g, 82ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(250mL)中の溶液に対し０℃において添加された。18時間０℃及び５時間室温後、反応混合物はＮａＨＣＯ3の飽和水溶液(250mL)で希釈され、30分間攪拌され、そして層が分離することを許容された。水性層はＥｔＯＡｃ(３×250mL)で抽出され、又一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、且つフラッシュクロマトグラフィー（２％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されてアルコール５(36.0g, 83％)を与えた。
【００７４】
【化３０】
0004454151.tif 000028
【００７５】
メチルエーテル６  ヨードメタン(16.5mL, 265ミリモル)及びＮａＨ（ミネラルオイル中60％，5.28g, 132ミリモル）がアルコール５(34.93g, 66ミリモル)及びＤＭＦ(80mL)の溶液に対し０℃で添加された。19時間０℃の後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で混合物は20分間攪拌され、且つ層が分離する様許容された。水性層はＥｔＯＡｃ(３×200mL)で抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、且つフラッシュクロマトグラフィー(３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、メチルエーテル６(34.23g, 96％)を与えた。
【００７６】
【化３１】
0004454151.tif 000029
【００７７】
ジオール７  ＨＣｌ(37％水溶液，12.75mL, 153ミリモル)がメチルエーテル６(32.93g, 61ミリモル)のＭｅＯＨ(110mL)中の溶液に対し室温で添加された。17時間後、ＮａＨＣＯ3(17g)が反応混合物に対し添加された。混合物は30分間攪拌、濃縮され、ＥｔＯＡｃ中に懸濁され且つ濾過された。濾液は濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン乃至ＥｔＯＡｃ)により精製され、ジオール７(10.0g, 87％)を与えた。
【００７８】
【化３２】
0004454151.tif 000030
【００７９】
アルコール８  塩化ピバロイル(8.4mL, 67ミリモル)のピリジン(50mL)中の溶液が1.5時間に亘りジオール７(12.24g, 65ミリモル)のピリジン(100mL)中の溶液に対し０℃で添加された。１時間０℃及び18時間室温後、混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、そしてＥｔＯＡｃ(３×800mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン) により精製されてアルコール８(16.9g, 96％)を与えた。
【００８０】
【化３３】
0004454151.tif 000031
【００８１】
オレフィン９  臭化ベンジル(62mL, 521ミリモル)及びＢｕ4ＮＨＳＯ4(10.6g, 31ミリモル)がアルコール８(16.9g, 62ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(100mL)中の溶液に対し０℃で添加された。ＮａＯＨ（9,95ｇ，248ミリモル）のＨ2Ｏ(10mL)中の溶液が反応混合物に対し15分に亘って添加された。30分０℃及び18時間室温の後、反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×100mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、オレフィン９(22.1g, 98％)を与えた。
【００８２】
【化３４】
0004454151.tif 000032
【００８３】
ジオール10a  ＯｓＯ4（トルエン中0.1Ｍ溶液、7.3mL, 0.73ミリモル）及びオレフィン９(24.9g, 69ミリモル)のｔ−ＢｕＯＨ(165mM)中の溶液がＫ2ＣＯ3(31.2g, 161ミリモル)、Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6(74.4g, 161ミリモル)、(ＤＨＱ)2ＰＹＲ(1.33g, 1.50ミリモル)、Ｈ2Ｏ(500mL)及びｔ−ＢｕＯＨ(330mL)の溶液に対し０℃で添加された。０℃で３時間後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5・５Ｈ2Ｏ（37.3ｇ，150ミリモル）が添加された。反応混合物は室温まで加温され、１時間攪拌され、そしてＥｔＯＡｃ(３×300mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されてジオール10a(17.98g, 75％)を与えた。
【００８４】
【化３５】
0004454151.tif 000033
【００８５】
シリルエーテル11  イミダゾール(21g, 308ミリモル)及びＴＢＳＣｌ(26.5g, 176ミリモル)がジオール10a(17.4g, 44ミリモル)のＤＭＦ(90mL)中の溶液に対し室温で添加された。18時間後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(250mL)で希釈され、１時間攪拌されＣＨ2Ｃｌ2(３×100mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてシリルエーテル11(25.7g, 94％)を与えた。
【００８６】
【化３６】
0004454151.tif 000034
【００８７】
アルコール12  シリルエーテル11(21.2g, 33.8ミリモル)、Ｐｄ(ＯＨ)2(20％, 4.7g, 33.8ミリモル)及びＥｔＯＡｃ(200mL)の混合物が室温で１気圧Ｈ2下で３時間攪拌された。混合物はセライトを通して濾過され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてアルコール12(17.4g, 96％)を与えた。
【００８８】
【化３７】
0004454151.tif 000035
【００８９】
オレフィン13  ４−メチルモルフォリンＮ−オキシド(7.66g, 65ミリモル)及びＴＰＡＰ(1.15g, 3.26ミリモル)が４つの部分にわけて20分に亘りアルコール12(17.4g, 32.5ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(145mL)中の溶液に対し添加された。20分後反応混合物はＥｔ2Ｏ(50mL)及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ5水溶液(50mL)で希釈され、セライトを通して濾過された。有機層は分離され、逐次飽和ＣｕＳＯ4−ブライン(１：１)水溶液及びフラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、セライトを通して濾過され、そして濃縮されて所望の粗ケトンを得た。
【００９０】
テッベ(Tebbe)試薬がビス（シクロペンタジエニル）チタン(11.36g, 45.6ミリモル)及びＭｅ3Ａｌ（トルエン中2.0Ｍ, 45.6ミリモル, 91.2ミリモル)を４日間室温で攪拌することにより調製された。この物質は−25℃へ冷却され、粗ケトンのＴＨＦ(150mL)中の溶液が添加された。反応混合物は０℃まで加温され、30分間攪拌され、0.1Ｎ ＮａＯＨ(3.5mL)のゆっくりの添加により反応が止められ、次いで追加の20分間室温で攪拌された。混合物はＥｔ2Ｏで希釈され、セライトを通して濾過され、そして濃縮された。残渣はＣＨ2Ｃｌ2中に溶解され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてオレフィン13（二つのステップに対し12.8g, 74％）を与えた。
【００９１】
【化３８】
0004454151.tif 000036
【００９２】
アルコール14  ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中0.1Ｍ, 165mL, 83ミリモル)がオレフィン13(12.78g, 24ミリモル)のＴＨＦ(280mL)中の溶液に対し０℃で添加された。５時間室温で攪拌後、反応混合物は０℃へ再冷却され、その時にＨ2Ｏ(200mL)、ＴＨＦ(100mL)及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(75g)が添加された。混合物は室温へ加温され、16時間攪拌され、次いで濃縮された。水性残渣はＥｔＯＡｃ(４×300mL)で抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥された。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー(20％乃至35％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はアルコール14(12.05g, 91％)を与えた。
【００９３】
【化３９】
0004454151.tif 000037
【００９４】
アルコール15  ＤＭＳＯ(９mL, 127ミリモル)が塩化オキサリル(5.6mL, 64ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(350mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。15分攪拌後、アルコール14(11.7g, 0.021ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(50mL)中の溶液が添加され、攪拌が１時間継続され、その後Ｅｔ3Ｎ(26.7mL, 192ミリモル)が添加された。反応混合物は０℃に加温され、15分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×200mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮されて所望の粗アルデヒドを与えた。
【００９５】
この物質はＣＨ2Ｃｌ2(200mL)中に溶解され、そしてＥｔ3Ｎ(20mL)で室温において処理された。一晩攪拌後、反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×200mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ２ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして短いＳｉＯ2コラム(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)を通して濾過されて粗エピマー化生成物を与えた。
【００９６】
アルデヒドはＥｔ2Ｏ−ＥｔＯＨ(１：１, 100mL)中に溶解され、０℃へ冷却され、そして水素化ホウ素ナトリウム(1.21g, 32ミリモル)で処理された。混合物は20分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で注意深く希釈され、室温で30分間攪拌され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×150mL)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール15(３ステップに対し9.95g, 85％)を与えた。
【００９７】
【化４０】
0004454151.tif 000038
【００９８】
ＭＰＭ−エーテル16  ＢＦ3・ＯＥｔ2(ＣＨ2Ｃｌ2中0.1Ｍ, 1.8mL, 0.18ミリモル)がアルコール15(9.87g, 18ミリモル)、ＭＰＭ−トリクロロイミデート(4.9mL, 27ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(175mL)の溶液に対し０℃で添加された。40分後、ＢＦ3・ＯＥｔ2の第２の部分(ＣＨ2Ｃｌ2中0.1Ｍ, 0.9mL, 0.09ミリモル)が反応混合物に対し添加された。20分後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で止められ、室温で１時間攪拌され、そしてＥｔ2Ｏ(600mL)で希釈された。有機層が分離され、そして水性層はＥｔ2Ｏ(150mL)で抽出された。一緒にされた有機抽出物は逐次0.1Ｎ ＮａＯＨ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、ＭＰＭ−エーテル16(10.20g, 85％)を与えた。
【００９９】
【化４１】
0004454151.tif 000039
【０１００】
アルコール17  ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ, 22.5mL, 22.5ミリモル)がＭＰＭ−エーテル16(10.05g, 15ミリモル)のＥｔ2Ｏ(1.0Ｌ)中の溶液に対し０℃で添加された。30分後、反応は注意してＨ2Ｏ(1.3mL)及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(1.3mL)で止められた。１時間室温で攪拌後、サスペンションはセライトを通して濾過され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、アルコール17(8.18g, 93％)を与えた。
【０１０１】
【化４２】
0004454151.tif 000040
【０１０２】
オレフィン18  ＤＭＳＯ(5.8mL, 82.4ミリモル)が塩化オキサリル(3.6mL, 41.2ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(100mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。15分後、アルコール17(7.94g, 13.5ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(35mL)中の溶液が反応混合物に対し添加された。１時間攪拌後、Ｅｔ3Ｎ(17mL, 122ミリモル)が添加され、混合物は０℃に加温され、20分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ2水溶液で希釈され、次いでＣＨ2Ｃｌ2(３×100mL)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして短いＳｉＯ2コラム(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)を通して濾過され、所望の粗アルデヒドを与えた。
【０１０３】
ｎ−ＢｕＬｉ(1.6Ｍ, 20mL, 30ミリモル)がＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ(10.1g, 30ミリモル)のＴＨＦ(350mL)及びＤＭＳＯ(100mL)中の溶液に対し０℃で滴下された。１時間後、粗アルデヒドのＴＨＦ(50mL)中の溶液が添加された。反応混合物は室温へ加温され、３時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ(３×500mL)で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(７％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、オレフィン18(5.57g, ２ステップに対し71％収率)を与えた。
【０１０４】
【化４３】
0004454151.tif 000041
【０１０５】
アルコール19  ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中0.5Ｍ, 65mL, 33ミリモル)がオレフィン18(5.56g, 9.6ミリモル)のＴＨＦ(85mL)中の溶液に対し０℃において添加された。混合物は５時間室温において攪拌され、次いで０℃へ再冷却された。Ｈ2Ｏ(200mL)、ＴＨＦ(100mL)及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(30g)が逐次添加された。室温で一晩攪拌後、有機揮発分は減圧下に除去された。水性残渣はＥｔＯＡｃ(３×200mL)で抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥された。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はアルコール19(12.05g, 92％)を与えた。
【０１０６】
【化４４】
0004454151.tif 000042
【０１０７】
アルデヒド20  ＤＭＳＯ(1.36mL, 19.2ミリモル)が４分に亘り塩化オキサリル(1.26mL, 14.4ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(120mL)中の溶液に対し−78℃で滴下された。10分間攪拌後、アルコール19(5.76g, 9.61ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(20mL)中の溶液がカニューレにより添加された。転移は追加のＣＨ2Ｃｌ2(２×５mL)ですすぐことにより完了された。20分間攪拌後、混合物はＥｔ3Ｎ(5.36mL, 38.4ミリモル)で処理され、10分間−78℃で、30分間０℃で、そして10分間室温で攪拌された。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(200mL)中へ注入され、分離された水性層はＣＨ2Ｃｌ2(３×)で、引き続きＥｔＯＡｃ(100mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製され、アルデヒド化合物20(5.28g, 92％)をオイルとして与えた。
【０１０８】
【化４５】
0004454151.tif 000043
【０１０９】
Ｂ2318  0.1％ＮｉＣｌ2／ＣｒＣｌ2(w/w, 3.21g)及び１％ＮｉＣｌ2／ＣｒＣｌ2(w/w, 4.31g)がアルデヒド20(3.73g, 6.25ミリモル)、沃化ビニルＸ２(5.10g, 9.16ミリモル)で例示されるキーフラグメントＦ−２、ＴＨＦ(85mL)及びＤＭＦ(21mL)の溶液に対し室温でグローブボックス中で添加された。反応混合物は24時間攪拌され、グローブボックスから取り出され、０℃へ冷却され、ＥｔＯＡｃ(100mL)で希釈され、飽和ＮＨ4Ｃｌ(200mL)で停止され、そして30分間攪拌された。分離された水性相はＥｔＯＡｃ(６×)で抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(20％乃至30％)で精製されて、Ｂ2318(〜３ｇ)を密接に走る不純物及び環化されない中間体(4.61g)で汚染されて与えた。後者(4.61g, 4.48ミリモル)はＴＨＦ(150mL)中に溶解され、０℃に冷却され、そしてＫＨＭＤＳ（トルエン中0.5Ｍ, 14mL, 7.0ミリモル）で２分間に亘り処理された。０℃で15分間攪拌後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(150mL)で停止され、室温に加温された。分離された水性層はＥｔＯＡｃ(３×)で抽出され、そして一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして上記に得られた部分的に精製された生成物と一緒にされた。コラムクロマトグラフィー(10％ＥｔＯＡＣ−ヘキサン)はＢ2318(3.17g, 55％)をＣ27ジアステレオマーの分離不能の〜３：１混合物として与えた。
【０１１０】
【化４６】
0004454151.tif 000044
【０１１１】
Ｂ2317  ＤＤＱ(1.45g, 6.42ミリモル)が30分間に亘りＢ2318(3.12g, 3.35ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(50mL)及びｐＨ７のリン酸塩緩衝液(５mL)中の攪拌された溶液に対し室温で一部分づつ添加された。反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(50mL)で停止され、５分間攪拌され、追加の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(100mL)、Ｈ2Ｏ(200mL)で希釈され、そしてＥｔ2Ｏ（５×）で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(15％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2318(1.40g)及びＣ27異性体生成物の混合物を与えた。Ｂ2318は上述の反応条件に再び付託されて追加の生成物を得た。回収された出発物質は再び脱保護条件を通して循環された。所望の物質の凡ては一緒にされ、そしてＭＰＬＣにより分離され、Ｂ2317(1.65g, 61％)を与えた。
【０１１２】
【化４７】
0004454151.tif 000045
【０１１３】
Ｂ2316  ＴｓＣｌ(0.63g, 3.30ミリモル)がＢ2317(1.60g, 1.97ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(８mL)及びピリジン(２mL)中の溶液に対して室温で添加された。29時間攪拌後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(30mL)及びＨ2Ｏ(10mL)で停止された。分離された水性層はＥｔ2Ｏで抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(15％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2316(2.01g, 92％)をオイルとして、回収されたＢ2317(92mg, 5.8％)と共に与えた。
【０１１４】
【化４８】
0004454151.tif 000046
【０１１５】
Ｂ2315  ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ，2.61mL, 2.61ミリモル)が１分に亘りＢ2316(1.68g, 1.74ミリモル)のＥｔ2Ｏ(80mL)中の溶液に対し０℃で添加された。７分間攪拌後、反応はＭｅＯＨ(0.42mL, 10.4ミリモル)及びＨ2Ｏ(0.19mL, 10ミリモル)の注意深い添加により停止され、室温に加温され、20分間攪拌された。セライトを通しての１：１ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏでの濾過、濃縮及びコラムクロマトグラフィー(30％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はＢ2315(1.38g, 90％)をオイルとして与えた。
【０１１６】
【化４９】
0004454151.tif 000047
【０１１７】
Ｂ2314  ＭＭＴｒＣｌ(0.70g, 2.26ミリモル)がＢ2315(1.33g, 1.51ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(25mL)及びｉＰｒ2ＮＥｔ(0.79mL, 4.53ミリモル)中の溶液に対して室温で添加された。その結果の混合物は１時間攪拌され、次いで飽和ＮａＨＣＯ3(20mL)水溶液(20mL)、Ｈ2Ｏ(10mL)及びＥｔ2Ｏ(50mL)の混合物中に注入された。分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2と続いて15％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、Ｂ2314(1.65g, 95％)を固形フォームとして与えた。
【０１１８】
【化５０】
0004454151.tif 000048
【０１１９】
Ｂ2313 Ｂ2314(1.60g, 1.39ミリモル)とＮａＩ(3.10g, 20.8ミリモル)のアセトン(50mL)中の混合物が還流下13時間加熱された。室温へ冷却後、反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、濃縮された。Ｈ2Ｏ(5mL)、ブライン(20mL)及びＮａ2Ｓ2Ｏ3(200mg)が添加され、その結果生ずる混合物はＥｔ2Ｏ(４×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、コラムクロマトグラフィー(10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2313(1.50g, 97％)をオイルとして与えた。
【０１２０】
【化５１】
0004454151.tif 000049
【０１２１】
Ｂ2307及びＢ2308  ３級ＢｕＬｉ(ペンタン中1.7Ｍ，1.00mL, 1.7ミリモル)が１分間に亘りＢ2313(0.90g, 0.81ミリモル)のＥｔ2Ｏ(14mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。９分間攪拌後、混合物はカニューレにより４分間に亘りキーフラグメントＦ−３(0.83g, 1.14ミリモル)のＥｔ2Ｏ(２mL)中の溶液へ転移された。転移は追加のＥｔ2Ｏ(２mL)ですすぐことにより完了した。結果として生ずる混合物は−78℃で５分間、次いで０℃で10分間攪拌され、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(30mL)で停止され、室温に加温された。分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出され、一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。残渣は他の二つのバッチ(Ｂ2313の0.11g及び0.44gに対応)のそれ等と一緒にされ、コラムクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2307及びＢ2308の混合物(1.86g, 83％)を固形フォームとして与えた。異性体はprep ＴＬＣ(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により分離され得たが、それらは混合物として先へ運ばれた。
【０１２２】
【化５２】
0004454151.tif 000050
【０１２３】
Ｂ2305及びＢ2306 Ｂ2307／Ｂ2308(1.80g, 1.05ミリモル)の混合物はＥｔＯＨ(20mL)中に溶解され、ＰＰＴＳ(10.0mg, 0.04ミリモル)で処理され、室温で11時間攪拌され、次いでＮａＨＣＯ3(20.0mg, 0.24ミリモル)で停止された。15分間攪拌後、混合物は濃縮され、トルエン(15mL)と共沸混合され、そしてコラムクロマトグラフィー(20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2305及びＢ2306(1.22g, 81％)の混合物を固形フォームとして与えた。異性体はprep ＴＬＣ(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により分離され得たけれども、それらは混合物として先に運ばれた。
【０１２４】
【化５３】
0004454151.tif 000051
【０１２５】
Ｂ2304  ＣＨ2Ｃｌ2(35mL)中のＢ2305／Ｂ2306(1.16g, 0.68ミリモル)の混合物及びDess-Martinペリオジナン(0.61g, 1.44ミリモル)が１時間室温で攪拌された。追加のDess-Martinペリオジナン(0.54g, 1.27ミリモル)が混合物に対し添加され、攪拌は追加の１時間継続された。混合物はＥｔ2Ｏ(100mL)で希釈され、20分間攪拌され、そしてセライトを通してＥｔ2Ｏで濾過された。無色の濾液は飽和ＮａＨＣＯ3(100mL)水溶液で洗浄され、そして分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてＢ2304(0.98g, 84％)を固形フォームとして与えた。
【０１２６】
別法として、Ｂ2304は次の如く調製され得て、事実下記に述べられる合成は上記に与えられたものより優れている。
【０１２７】
【化５４】
0004454151.tif 000052
【０１２８】
アルコール2.4ｇの塩化メチレン29mL中の溶液に対しメタンスルホン酸無水物（Ms2O）770mgが添加された。混合物は15分間攪拌され、飽和重炭酸ナトリウムで抽出され、乾燥され且つクロマトグラフされて、2.737g, 100％を与えた。
【０１２９】
【化５５】
0004454151.tif 000053
【０１３０】
メシル化物405mgのＤＭＦ 0.06mL中の溶液に対し、ジ−イソプロピルエチルアミン0.130mLが添加され、次いでベンゼンチオール0.061mLが添加された。４時間後及び22時間後、追加のアミン0.03mL及びベンゼンチオール0.015mLが添加された。24時間後、混合物は５％エチルアセテート／ヘキサン１mLで希釈され、且つクロマトグラフされて409mgを与えた。
【０１３１】
【化５６】
0004454151.tif 000054
【０１３２】
スルフィド1.97ｇのアセトニトリル16mL中の溶液に対し、Ｎ−メチルモルホリンオキシド(ＮＭＯ)1.02gが添加され、次いでテトラプロピルアンモニウムペルルテネート(perruthenate)(VII)(ＴＰＡＰ)38mgのアセトニトリル１mL中の溶液が添加された。室温で3.5時間後、混合物は１時間40℃へ加熱された。混合物は冷却され、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液が添加され、混合物は水と酢酸エチルの間に分別された。通常の仕上げは褐色のオイル1.567ｇを与えた。
【０１３３】
【化５７】
0004454151.tif 000055
【０１３４】
ピバロエート(pivaloate)エステル1.867gの塩化メチレン11.2mL中の溶液に対し、−78℃においてトルエン中１Ｍ溶液のＤＩＢＡＬ 2.5mLが添加された。15分後、追加のＤＩＢＡＬ 0.8mLが添加された。追加の５分後メタノール0.46mLがゆっくりと添加され、続いて水0.2mLが添加された。混合物はセライトを通して濾過され、クロマトグラフされてオイル1.386gを与えた。
【０１３５】
【化５８】
0004454151.tif 000056
【０１３６】
スルホン36mgのＤＭＥ １mL中の溶液に対し、−40℃においてｎ−ブチルリチウム2.8当量が添加された。35分後、アルデヒド42mgのＤＭＥ 0.5mL中の溶液が添加された。40分後、飽和塩化アンモニウム水溶液が添加され、混合物は酢酸エチルで抽出された。通常の仕上げの後クロマトグラフィーによりオイル52mgを与えた。
【０１３７】
【化５９】
0004454151.tif 000057
【０１３８】
アルコール42mgの塩化メチレン２mL中の溶液に対しDess Martin試薬36.4mgが添加された。混合物は30分間攪拌され、エーテルが添加された。混合物はセライトを通して濾過され、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄され、飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄され、通常のやり方で仕上げられ、そしてクロマトグラフにかけられてオイル38mgを与えた。
【０１３９】
【化６０】
0004454151.tif 000058
【０１４０】
ＳｍＩ2溶液の調製
１，２−ジ−ヨードエタンのＴＨＦ 10mL中の溶液がＳｍ 0.16ｇのＴＨＦ １mL中のサスペンションに対して添加された。混合物は１時間攪拌された。
【０１４１】
この溶液の一定部分0.03mLがスルホンのＴＨＦ中の溶液に対し−78℃で添加された。５分後、追加のＳｍＩ２試薬0.05mLが添加された。追加の数分後、更なる試薬0.25mLが添加された。冷却浴が取り除かれ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３mLが添加された。混合物はエーテルと水との間に分別され、通常の仕上げ処理はオイル9.1mg、81％を与えた。
【０１４２】
【化６１】
0004454151.tif 000059
【０１４３】
Ｂ2302及びＢ2303  グローブボックス中、ＮｉＣｌ2／ＣｒＣｌ2(１％w/w, 1.09g, 8.86ミリモル)がＢ2304(1.01g, 0.70ミリモル)のＴＨＦ(600mL)及びＤＭＦ(150mL)中の溶液に対し室温で添加された。２日間攪拌後、反応混合物はグローブボックスから取り出され、０℃に冷却され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(300mL)で停止され、０℃で20分間攪拌された。Ｈ2Ｏ(100mL)の添加後、２層が分離され、水性層はＥｔＯＡｃ(５×)で抽出された。一緒にされた有機相はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2302及びＢ2303の混合物(0.84g, 92％)を固形フォームとして与えた。異性体はprep ＴＬＣ(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により分離され得たが、それらは混合物として先へ運ばれた。
【０１４４】
【化６２】
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【０１４５】
Ｂ2301  ＣＨ2Ｃｌ2(30mL)中のＢ2302／Ｂ2303(0.79g, 0.60ミリモル)の混合物及びDess-Martinペリオジナン(periodinane)(0.26ｇ, 0.60ミリモル)が室温において30分間攪拌された。追加のDess-Martinペリオジナン(0.26g, 0.60ミリモル)が混合物に対し添加され、攪拌は追加の1.5時間継続された。混合物は次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(100mL)で洗浄され、分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてＢ2301(0.67g, 85％)をオイルとして与えた。
【０１４６】
【化６３】
0004454151.tif 000061
【０１４７】
Ｂ1793  ＴＢＡＦ(0.5ＭイミダゾールＨＣｌを含むＴＨＦ中１Ｍ，4.60mL, 4.60ミリモル)が２分間に亘ってＢ2301(0.62g, 0.48ミリモル)のＴＨＦ(29mL)中の溶液に対し室温で添加され、結果として生じる混合物は18時間攪拌された。ヘキサン(10mL)で希釈後、反応混合物は50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでパックされたＳｉＯ2コラム上に直接負荷され、50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１Ｌ)で溶出され、続いて10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出されて中間体の混合物を集めた。溶剤除去後、残渣はＣＨ2Ｃｌ2(15mL)中に溶解され、ＰＰＴＳ(645mg)で処理された。１時間室温で攪拌後、追加のＰＰＴＳ(414mg)が添加され、結果として生じた白いサスペンションは4.5時間攪拌された。反応混合物は次いで70％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでパックされたＳｉＯ2コラム上に直接負荷され70％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(0.5Ｌ)、ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で溶出された。５％乃至10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの溶出は純粋なＢ1793(181mg)を与え、又15％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃでの溶出は追加のセミ純粋な生成物を与え、これは予備的ＴＬＣ(10％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)による精製後追加の純粋なＢ1793(42mg)を提供した。Ｂ1793(合計223mg, 64％)は白色固体として得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ58Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 753.3826、測定値：753.3808。
【０１４８】
【化６４】
0004454151.tif 000062
【０１４９】
Ｂ1794  立体化学的差異及び保護基の差異(スキーム４及び６)を除いて、アラビノースはＢ1793に対し記述されたものと同様なやり方でＢ1794へ転換された（スキーム３及び５参照）。ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ58Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 753.3826、測定値：753.3856。
【０１５０】
【化６５】
0004454151.tif 000063
【０１５１】
Ｂ1920及びＢ1921  ＴｓＣｌ(9.9mg, 0.052ミリモル)がジオールＢ1793(7.6mg, 0.010ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(１mL)及びピリジン(0.1mL)中の溶液に対し室温で添加された。48時間後反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液−ブラインの１：４混合物で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はモノトシレートＢ1920(6.0mg，67％)及びジトシレートＢ1921(1.8mg，18％)を与えた。
【０１５２】
【化６６】
0004454151.tif 000064
【０１５３】
Ｂ2294  ＭｓＣｌ(ＣＨ2Ｃｌ2中0.3Ｍ，98μｌ，0.030ミリモル)が40分に亘りコリジン(７μｌ，0.054ミリモル)、Ｂ1793(20.8mg，0.028ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(１mL)の混合物に対し０℃で滴下された。４℃で76時間後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液−ブラインの１：４混合物で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。粗生成物はトルエン(３mL)中に溶解され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(1.5％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製されてメシレートＢ2294(21.4mg，95％)を与えた。
【０１５４】
【化６７】
0004454151.tif 000065
【０１５５】
Ｂ2014及びＢ2015  臭化４−フルオロベンジルのＥｔ2Ｏ(800mL, 13μmol)中の0.016Ｍ溶液及びＡｇ2Ｏ(10mg，43μmol)が各々３部分にわけて１時間間隔でＢ1793(1.7mg，2.3μmol)のＥｔ2Ｏ(1.2mL)中の室温溶液に対し添加された。混合物は光から保護され、７時間攪拌され、次いでセライトを通して濾過された。濃縮及び予備的ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)による精製は１級エーテルＢ2014(1.1mg，56％)及び２級エーテルＢ2015(0.6mg，31％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ64ＦＯ12＋Ｎａに対する計算値 861.4201、測定値：Ｂ2014に対し861.4178, Ｂ2015に対し861.4160。
【０１５６】
【化６８】
0004454151.tif 000066
【０１５７】
一般 Ｂ1793(１mg，1.37マイクロモル)、Ｅｔ3Ｎ(10マイクロＬ，72マイクロモル)及びＡｒＮＣＯ(２乃至４当量)のＣＨ2Ｃｌ2(0.2mL)中の混合物が室温で４時間乃至一晩、反応がＴＬＣにより完了であると判定されるまで攪拌された。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3(３mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)及びＥｔＯＡｃ(２×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて次の生成物を与えた：
Ｂ1984．(1.0mg，86％)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ63ＮＯ13＋Ｎａに対する計算値872.4197。測定値：872.4214。
【０１５８】
Ｂ1990．(1.1mg，92％)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ62ＣｌＮＯ13＋Ｎａに対する計算値 906.3807。測定値：906.3826。
【０１５９】
Ｂ1992．(1.0mg，83％)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ48ＨＮＯ14＋Ｎａに対する計算値  902.4303。測定値：902.4269。
【０１６０】
【化６９】
0004454151.tif 000067
【０１６１】
Ｂ2042  ＤＭＡＤ(エーテル中0.4Ｍ，50μＬ，19μmol)がＢ1793(2.0mg，2.7μmol)、トリフェニルホスフィン(５mg，19μmol)、４−ニトロ安息香酸(3.2mg，19μmol)及びＥｔ2Ｏ(500μＬ)の溶液に対し室温で添加された。22時間後反応混合物は直接予備的ＴＬＣプレート上に負荷され、60％ＥｔＯＡＣ−ヘキサンで溶出されて、中間体ジエステル(3.0mg)を与えた。この物質はＭｅＯＨ(300μＬ)中に取り上げられ、Ｋ2ＣＯ3(約１mg)で処理された。室温で30分間攪拌後、反応混合物はブラインで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(５×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ2042(1.2mg，２ステップに対し60％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ40Ｈ58Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 753.3826。測定値：753.3810。
【０１６２】
【化７０】
0004454151.tif 000068
【０１６３】
Ｂ1896及びＢ1897  ＮａＢＨ4(３mg，0.08ミリモル)がＢ1793(2.30mg，3.15μmol)の１：１ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ中の溶液に対し室温で添加された。反応混合物の濃縮及び予備的ＴＬＣ(８％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)による精製はＢ1896(0.80mg，35％)及びＢ1897(２：１混合物，0.15mg，6.5％)を提供した。Ｂ1896に対するＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ40Ｈ60Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 755.3983。測定値：753.3969。
【０１６４】
【化７１】
0004454151.tif 000069
【０１６５】
Ｂ1918 Ｂ1793(2.0mg，2.74μmol)、ＮａＩＯ4(35mg，0.16ミリモル)、ＭｅＯＨ(0.8mL)及びＨ2Ｏ(0.2mL)の混合物が室温で40分間攪拌された。反応混合物はＨ2Ｏ(１mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて、Ｂ1918(1.9mg，100％)を与えた。
【０１６６】
【化７２】
0004454151.tif 000070
【０１６７】
Ｂ2037  ＮａＢＨ4(0.1mL，3.4μmol)のＥｔＯＨ中の0.034Ｍ溶液がＢ1918(1.9mg，2.72μmol)のＭｅＯＨ(0.8mL)及びＣＨ2Ｃｌ2(0.2mL)中の溶液に対し−78℃乃至室温において反応がＴＬＣにより完了したと判定されるまで一部分毎に添加された。反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(２mL)で−78℃において停止され、室温に加温され、ＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されてＢ2037(1.7mg，89％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ39Ｈ56Ｏ11＋Ｎａに対する計算値 723.3720。測定値：723.3749。
【０１６８】
【化７３】
0004454151.tif 000071
【０１６９】
Ｂ2035
ＮａＩＯ4(35mg，0.16ミリモル)がＢ1793(1.7mg，0.0023ミリモル)、ＭｅＯＨ(800μＬ)及びＨ2Ｏ(200μＬ)の溶液に対し添加され、15分後、混合物はＨ2Ｏで希釈され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(５×)で抽出された。有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして中間体アルデヒドは直ちにＤＭＦ(300μＬ)中に溶解された。３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン(３μＬ，0.023ミリモル)及びインジウム粉末(３mg，0.23ミリモル)が添加され、24時間後追加の３−ブロモ−３，３−ジフルオロペンテン(１μＬ，0.008ミリモル)が添加された。18時間後、Ｈ2Ｏが添加され、混合物はＥｔＯＡｃ(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてＢ2035(0.74mg，２ステップに対し41％)を異性体の混合物として提供した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ42Ｈ58Ｆ2Ｏ11＋Ｎａに対する計算値 799.3845。測定値：799.3883。
【０１７０】
【化７４】
0004454151.tif 000072
【０１７１】
Ｂ2008，Ｂ2011
ＮａＢＨ4(２mg，0.05ミリモル)がＢ1793(2.2mg，0.003ミリモル)の１：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ(200μＬ)中の溶液に対し室温で添加された。15分後飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びＨ2Ｏが添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(６×)及びＥｔＯＡｃ(２×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(10％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製されて、中間体トリオールを提供し、これはＭｅＯＨ(800μＬ)及びＨ2Ｏ(200μＬ)中に溶解された。ＮａＩＯ4(35mg，0.16ミリモル)が添加され、20分後混合物はＨ2Ｏで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出された。有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして中間体アルデヒドは直ちにＴＨＦ(500μＬ)中に溶解された。臭化４−フルオロフェニルマグネシウム(Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ，12μＬ，0.024ミリモル)が添加され、20分後反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止された。混合物はＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出され、一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮された。予備的ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)による精製は所望の生成物を４個の異性体の混合物(1.32mg，３ステップに対し55％)を提供した。
【０１７２】
Dess-Martinペリオジナン(〜3mg，0.007ミリモル)が上記生成物(0.95mg，0.0012ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(300μＬ)中の溶液に対し添加され、混合物は室温で20分間攪拌された。追加のDess-Martinペリオジナン(〜３mg，0.007ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(300μＬ)が添加され、更に40分後、Ｅｔ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(４mL)及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液(１mL)が添加された。混合物はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出され、一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、コラムクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2008(0.58mg，61％)を提供した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ45Ｈ57ＦＯ11＋Ｎａに対する計算値 815.3783。測定値：815.3758。
【０１７３】
Ｂ2011  類似のやり方で、Ｂ1793がＢ2011(0.87mg，４ステップに対し42％)へ転換された。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ45Ｈ58Ｏ11＋Ｎａに対する計算値 797.3877 。測定値：797.3877。
【０１７４】
【化７５】
0004454151.tif 000073
【０１７５】
Ｂ2013
Ｂ1920(1.4mg，0.0016ミリモル)、ＫＣＮ(１mg，0.016ミリモル)及びＤＭＳＯ(500μＬ)の溶液が60℃で８時間加熱された。室温へ冷却後、Ｈ2Ｏが添加され、混合物はＥｔＯＡｃ(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてＢ2013(0.78mg，67％)を提供した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ41Ｈ57ＮＯ11＋Ｎａに対する計算値 762.3829。測定値：762.3848。
【０１７６】
【化７６】
0004454151.tif 000074
【０１７７】
Ｘ1920
Ｂ1920(1.3mg，1.47μmol)、ＮａＩ(30mg，過剰)及びアセトン(１mL)が60℃において3.5時間攪拌された。室温へ冷却後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(３mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(５×)及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そしてコラムクロマトグラフィー(50％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2乃至80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて沃化物Ｘ1920(1.3mg，100％)を与えた。
【０１７８】
【化７７】
0004454151.tif 000075
【０１７９】
Ｘ1920 Ｂ1998    Ａｒ＝ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ
Ｂ2010    Ａｒ＝ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈ
Ｂ2019    Ａｒ＝２−イミダゾール
一般 Ｘ1920(1.0当量)、ｉＰｒ2ＥｔＮ(11乃至22当量)、ＡｒＳＨ(９乃至46当量)及びＤＭＦ(0.3mL)が室温で反応がＴＬＣ(典型的には24乃至48時間)により完了であると判定されるまで攪拌された。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン又は５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製され、硫化物生成物を与えた：
Ｂ1998  (1.3mgは1.1mg，85％を与えた)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ46Ｈ61ＣｌＯ11Ｓ＋Ｎａに対する計算値 897.3521。測定値：897.3533。
【０１８０】
Ｂ2010  (1.1mgは0.7mg，59％を与えた)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ64Ｏ12Ｓ＋Ｎａに対する計算値 875.4016。測定値：875.4057。
【０１８１】
Ｂ2019  (1.1mgは0.7mg，61％を与えた)ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ＋Ｎａ
【０１８２】
【化７８】
0004454151.tif 000076
【０１８３】
一般  ｍＣＰＢＡ(1.2当量)のＣＨ2Ｃｌ2中の0.01Ｍ溶液が硫化物(1.0当量)のＣＨ2Ｃｌ2(0.5mL)中の溶液に対し０℃で30分間添加された。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3(２mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン又はＥｔＯＡｃ)により精製されて生成物を与えた：
Ｂ2016  (0.9mgは0.7mg，74％を与えた)
Ｂ2030  (1.0mgは0.6mg，61％を与えた)：Ｃ47Ｈ64Ｏ14Ｓ＋Ｎａに対する計算値 907.3914, 測定値：907.3950
【０１８４】
【化７９】
0004454151.tif 000077
【０１８５】
Ｂ1934  ＴＢＤＰＳＣｌ(3.0μＬ，12μmol)がＢ1793(1.3mg，1.78μmol)、イミダゾール(10mg，166μmol)ＤＭＦ(0.10mL)の溶液に対して室温で添加された。１時間攪拌後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて、中間体シリルエーテル(1.3mg，77％)を与えた。
【０１８６】
この物質はＣＨ2Ｃｌ2(0.5mL)中に溶解され、Dess-Martinペリオジナン(10mg，24μmol)で1.5時間室温で処理され、セライトを通して濾過された。濾液は濃縮され、予備的ＴＬＣ(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてジケトン中間体(1.0mg，77％)を与え、これはＴＨＦ(0.5mL)中に溶解され、0.01Ｍイミダゾール塩酸塩を含む0.02Ｍ ＴＢＡＦ(ＴＨＦ溶液，75μＬ，1.5μmol)で室温において15分間処理された。反応混合物はＳｉＯ2コラム(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン乃至５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)を通して溶出され、所望の生成物は更に予備的ＴＬＣ(４％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて、Ｂ1934(0.75mg，100％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ40Ｈ56Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 751.3669。測定値：751.3690。
【０１８７】
【化８０】
0004454151.tif 000078
【０１８８】
Ｂ1922  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド(ＤＭＦ中0.2Ｍ，0.5mL，0.10ミリモル)がメシレートＢ2294のＤＭＦ(２mL)中の溶液に対し室温で添加された。83℃で3.5時間攪拌後、反応混合物は室温に冷却され、トルエンで希釈され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(80％酢酸エチル−ヘキサン)により精製され、Ｂ1922(18mg，92％)を与えた。
【０１８９】
【化８１】
0004454151.tif 000079
【０１９０】
Ｂ1939  Ｍｅ3Ｐ(１Ｍ，ＴＨＦ)及びＨ2Ｏ(0.8mL)が逐次アジドＢ1922(24.6mg，0.032ミリモル)のＴＨＦ(3.2mL)中の溶液に対し室温で添加された。混合物は22時間攪拌され、トルエンで希釈され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー［ステップ勾配，10％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−30％ＮＨ4ＯＨ水溶液(９：86：５)］により精製されて、所望の１級アミン(23.3mg)を与え、これは1Ｈ−ＮＭＲによれば〜１％のトリメチルホスフィンオキシドを含んでいた。ベンゼンからの親液化(lyophilization)及び高真空下２日間の静置はＢ1939(20.3mg，87％)を与えた。
【０１９１】
【化８２】
0004454151.tif 000080
【０１９２】
Ｂ1930  Ｍｅ3Ｐ(ＴＨＦ中１Ｍ，13μＬ，0.013ミリモル)がＢ1922(1.6mg，2.1μmol)、ＴＨＦ(400μＬ)及びＨ2Ｏ(100μＬ)の溶液に対し室温で添加された。混合物は22時間攪拌され、トルエンで希釈され、濃縮され、そして共沸的に(azeotropically)トルエン(２×)で乾燥され、粗アミンを与え、これは直接次のステップにおいて使用された。
【０１９３】
ＥＤＣ(ＣＨ2Ｃｌ2中0.06Ｍ，100μＬ，11μmol)が粗アミン、ベンゾイルギ酸(0.8mg，5.3μmol)及びＣＨ2Ｃｌ2(200μＬ)の溶液に対し室温で添加された。30分後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3−ブラインの１：４混合物で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(５×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ1930(1.5mg，２ステップに対し83％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ48Ｈ63ＮＯ13＋Ｎａに対する計算値 884.4197。測定値：884.4166。
【０１９４】
Ｂ1940 Ｂ1930に対し上述した工程を用いてＢ1922が還元され、３−ピリジル酢酸塩酸塩とカップリングされ、予備的ＴＬＣ［(ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−30％ＮＨ4ＯＨ(９：86：５)］により精製されてＢ1940(0.8mg，２ステップに対し67％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ64Ｎ2Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 871.4357。測定値：871.4362。
【０１９５】
Ｂ1973  上述した工程を用いて、Ｂ1922(0.9mg，1.2μmol)が還元され、フェニル酢酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製され、Ｂ1973(0.44mg，２ステップに対し44％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ48Ｈ65ＮＯ12＋Ｎａに対する計算値 870.4404。測定値：870.447。
【０１９６】
Ｂ1987  上述した工程を用いて、Ｂ1922(0.9mg，1.2μmol)が還元され、３−インドールグリオキシル酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製されてＢ1987(0.8mg，２ステップに対し75％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ50Ｈ64Ｎ2Ｏ13＋Ｎａに対する計算値 923.4306。測定値：923.4338。
【０１９７】
Ｂ1991  上述した工程を用いて、Ｂ1922(1.0mg，1.3μmol)が還元され、４−クロロ安息香酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ1991(0.8mg，２ステップに対し70％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ62ＣｌＮＯ12＋Ｎａに対する計算値 890.3858。測定値：890.3843。
【０１９８】
Ｂ2003  上述した工程を用いて、Ｂ1922(1.0mg，1.3μmol)が還元され、３，４，５−トリメトキシベンゾイルギ酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ2003(0.7mg，２ステップに対し56％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ51Ｈ69ＮＯ16＋Ｎａに対する計算値 974.4514。測定値：974.4525。
【０１９９】
Ｂ2004  上述の工程を用いて、Ｂ1922(1.0mg，1.3μmol)が還元され、３，４，５−トリメトキシ安息香酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ＋ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ2004(0.7mg，２ステップに対し58％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ49Ｈ65ＮＯ15＋Ｎａに対する計算値 946.4565。測定値：946.4599。
【０２００】
【化８３】
0004454151.tif 000081
【０２０１】
Ｂ1998  Dess-Martinペリオジナン(１mg，2.3μmol)がＢ1930(0.8mg，0.93μmol)のＣＨ2Ｃｌ2(500μＬ)中の溶液に対し室温で添加された。１時間後、反応はＥｔ2Ｏで希釈され、セライトを通して濾過された。濾液は順次飽和ＮａＨＣＯ3−Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液の１：９混合物及びブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ1998(0.45mg，56％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ48Ｈ61ＮＯ13＋Ｎａに対する計算値 882.4041。測定値：884.4012。
【０２０２】
【化８４】
0004454151.tif 000082
【０２０３】
化合物103  インジウム粉末(1.35ｇ，11.8ミリモル)が102(3.38ｇ，17.6ミリモル)のＤＭＦ(20mL)中の溶液に対し室温で添加された。30分間攪拌後、反応混合物は０℃に冷却された。ニート(neat)アルデヒド101(3.72ｇ，28.6ミリモル)が次いで添加され、混合物は一晩攪拌され、その間温度が室温に温まる様にした。反応混合物は０℃へ再冷却され、次いで注意深く飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(100mL)で停止された。30分間攪拌後、結果として生じた混合物はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、純粋な結晶性103(22.0ｇ，59％)を与えた。
【０２０４】
【化８５】
0004454151.tif 000083
【０２０５】
化合物104  Ｅｔ3Ｎ(72μＬ，0.51μmol)が103(1.09ｇ，5.13ミリモル)及びチオフェノール(0.63mL，7.16ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に対し添加され、その結果生じた混合物は０℃において１時間攪拌された。ＳｉＯ2を通しての濾過は104及び105の混合物を与え、それはＭＰＬＣ(15％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)の後104(0.53ｇ，32％)及び105(0.92ｇ，56％)を与えた。
【０２０６】
【化８６】
0004454151.tif 000084
【０２０７】
化合物106  ＤＩＢＡＬＨ(トルエン中１Ｍ，3.28mL，3.28ミリモル)が104(0.53ｇ，1.64ミリモル)のトルエン(10mL)中の溶液に対し−78℃で添加され、混合物は−78℃で10分間攪拌された。反応はＭｅＯＨ(0.40mL，9.84ミリモル)及びＨ2Ｏ(0.17mL，9.84ミリモル)の注意深い添加により停止され、室温に加温され、20分間攪拌された。白いサスペンションはセライトとＳｉＯ2の混合物を通してＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏで濾過され、濃縮されて106(0.53ｇ，100％)をオイルとして与えた。
【０２０８】
【化８７】
0004454151.tif 000085
【０２０９】
化合物107 106(0.53ｇ，1.64ミリモル)とエチル(トリフェニルホスフォールアニリデン)アセテート(1.15ｇ，3.29ミリモル)のトルエン(10mL)中の混合物が80℃へ15時間加熱された。混合物は室温に冷却され、ＤＢＵ(25μＬ，0.16ミリモル)が導入された。混合物は80℃へ1.5時間加熱され、室温へ冷却され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて107(0.54ｇ，83％)をオイル(α：β異性体の３：１比)として与えた。
【０２１０】
【化８８】
0004454151.tif 000086
【０２１１】
化合物108  ｍＣＰＢＡ(〜55％，4.5mL ＣＨ2Ｃｌ2中450mg，1.44ミリモル)が107(0.54ｇ，1.36ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(10mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(50mL)、Ｈ2Ｏ(10mL)及びＥｔ2Ｏ(60mL)で希釈され、次いで室温に加温された。分離された水性層はＥｔＯＡｃ(４×)で抽出され、一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、108(0.51ｇ，92％)をオイルとして与えた。
【０２１２】
【化８９】
0004454151.tif 000087
【０２１３】
化合物109 108(0.51ｇ，1.24ミリモル)とＮａＯＡｃ(1.00ｇ，12.4ミリモル)のＡｃ2Ｏ(10mL)中の混合物は140℃において12時間攪拌され、室温で冷却され、次いで濃縮された。残渣は飽和ＮａＨＣＯ3(20mL)とＥｔ2Ｏ(30mL)との間に分別され、室温において30分間激しく攪拌された。分離された水性層はＥｔ2Ｏ(２×)で抽出され、一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(５％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、109(0.41ｇ，73％)を与えた。
【０２１４】
【化９０】
0004454151.tif 000088
【０２１５】
化合物110 109(0.41ｇ，0.91ミリモル)とＫ2ＣＯ3(44.3mg，0.32ミリモル)のＥｔＯＨ(５mL)中の溶液が60〜70℃へ１日加熱された。室温へ冷却後、反応混合物は濃縮され、そしてＳｉＯ2コラム(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)を通して溶出されて部分的に精製されたアルデヒド中間体を与えた。この物質はＥｔＯＨ(2.5mL)中に溶解され、ＮａＢＨ4(50mg，1.32ミリモル)で処理され、そしてコラムクロマトグラフィー(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、110(181mg，66％)を与えた。
【０２１６】
【化９１】
0004454151.tif 000089
【０２１７】
化合物111  ＢＦ3・ＯＥｔ2(ＣＨ2Ｃｌ2中0.05M，175μＬ，8.75μmol)が110(181mg，0.60ミリモル)及びｐ−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセチイミデート(0.50mL，1.8ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(５mL)中の溶液に対し０℃で添加された。その結果の混合物は1.5時間０℃において又２時間室温において反応が完了するまで攪拌された。混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(25mL)で停止され、Ｅｔ2Ｏ(５×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2と次いで20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、セミ純粋な111(0.37ｇ，＞100％)をオイルとして与えた。
【０２１８】
【化９２】
0004454151.tif 000090
【０２１９】
化合物112 111(0.37ｇ，max.＝0.60ミリモル)及びＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ(36mg)のＥｔＯＨ(５mL)中の混合物が当初室温において一晩、次いで60℃で１時間攪拌された。追加のＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ(31mg)が室温で添加され、反応混合物は１時間室温で攪拌された。混合物は次いで濃縮され、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され、ＥｔＯＡｃ(５×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(20％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて112(121mg，53％)を回収された111(49mg，21％)と共にオイルとして与えた。
【０２２０】
【化９３】
0004454151.tif 000091
【０２２１】
化合物113  ＴＢＳＯＴｆ(250μＬ，1.09ミリモル)が112(121mg，0.32ミリモル)及びＥｔ3Ｎ(176μＬ，1.26ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に対し０℃において添加され、その結果の混合物は25分間攪拌された。反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(15mL)で停止され、分離された水性層はエーテル(３×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(５％乃至10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製されて、113(165mg，85％)をオイルとして与えた。
【０２２２】
【化９４】
0004454151.tif 000092
【０２２３】
化合物114  ＤＩＢＡＬＨ(トルエン中１Ｍ，0.54mL，0.54ミリモル)が113(165mg，0.27ミリモル)のトルエン(５mL)中の溶液に対し−78℃で添加され、その結果の混合物は−78℃において10分間攪拌された。反応はＭｅＯＨ(65μＬ，0.81ミリモル)及びＨ2Ｏ(29μＬ，0.81ミリモル)の注意深い添加により停止され、室温へ加温され、25分間攪拌された。白色サスペンションはセライトを通して１：１ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏで濾過された。濃縮及びコラムクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製は114(153mg，100％)をオイルとして与えた。
【０２２４】
【化９５】
0004454151.tif 000093
【０２２５】
Ｂ2090 Ｂ1794の合成に対するスキーム６中に述べられたものと同様なやり方で、中間体114はＢ2090へ転換された。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ39Ｈ56Ｏ11＋Ｎａに対する計算値 723.3720。測定値：723.3731。
【０２２６】
【化９６】
0004454151.tif 000094
【０２２７】
Ｂ2136 Ｂ1939のものと類似のやり方で、Ｂ2090はＢ2136へ転換された。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ39Ｈ57ＮＯ10＋Ｎａ 722.3880。測定値：722.3907。
【０２２８】
【化９７】
0004454151.tif 000095
【０２２９】
ジオール201  ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ，383μＬ，0.383ミリモル)がＸ2318(350-LS-218)(80.8mg，0.0765ミリモル)のＴＨＦ(７mL)中の溶液に対し添加され、室温で16時間攪拌された。部分的濃縮後、残渣が30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてパックされたＳｉＯ2コラム上に直接負荷された。勾配溶出(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン乃至ＥｔＯＡｃ)はジオール201(49.7mg，92％)を与えた。
【０２３０】
【化９８】
0004454151.tif 000096
【０２３１】
アルデヒド202  ジオール201(49.7mg，0.0707ミリモル)、ＮａＩＯ4(100mg，0.47ミリモル)、ＭｅＯＨ(10mL)及びＨ2Ｏ(2.5mL)の混合物が室温で30分間攪拌された。Ｈ2Ｏが添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてアルデヒド202(41.7mg，88％)を提供した。
【０２３２】
【化９９】
0004454151.tif 000097
【０２３３】
アルコール203  ４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物(Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ，155μＬ，0.31ミリモル)がアルデヒド202(41.7mg，0.062ミリモル)のＴＨＦ(６mL)中の溶液に対して添加された。室温で15分後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール203(32.4mg，68％)をＣ34異性体の１：１混合物として提供した。少量の所望しないＣ27異性体がこのステージで分離され、これ又Ｃ34異性体の１：１混合物(8.4mg，18％)として単離された。
【０２３４】
【化１００】
0004454151.tif 000098
【０２３５】
エーテル204  Ｅｔ3Ｎ(18μＬ，0.13ミリモル)及びＴＢＳＯＴｆ(15μＬ，0.063ミリモル)がアルコール203(32.4mg，0.042ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(５mL)中の溶液に対し０℃で添加された。20分後反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、エーテル204(33.1mg，89％)を提供した。
【０２３６】
【化１０１】
0004454151.tif 000099
【０２３７】
アルコール205  ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ，113μＬ，0.113ミリモル)がエーテル204(33.1mg，0.0375ミリモル)のＥｔ2Ｏ(10mL)中の溶液に対し０℃で滴下された。20分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが添加され、混合物は室温で10分間攪拌された。セライトを通しての濾過、濃縮及びコラムクロマトグラフィー(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はアルコール205(28.4mg，95％)を与えた。
【０２３８】
【化１０２】
0004454151.tif 000100
【０２３９】
エーテル206  ジイソプロピルエチルアミン(31μＬ，0.18ミリモル)及びＭＭＴｒＣｌ(22mg，0.071ミリモル)がアルコール205(28.4mg，0.0356ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(４mL)中の溶液に対し０℃において添加された。室温で15時間後、Ｈ2Ｏが添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、エーテル206をＣ34エピマーの〜1.5：１混合物(45mg, quant)として提供し、これは少量の密接に走る不純物を含んでいた。
【０２４０】
【化１０３】
0004454151.tif 000101
【０２４１】
アルコール207  ＤＤＱ(40mg，0.18ミリモル)がエーテル206(37mg，0.034ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(４mL)及びｔＢｕＯＨ：ｐＨ７ホスフェート緩衝液の１：10混合物(２mL)中の溶液に添加された。混合物は15分間暗所内で激しく攪拌された。ＤＤＱの三個の追加部分(40mg，0.18ミリモル)が10分間隔で添加され、次いで反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール207(19.2mg，59％)並びに回収されたエーテル206(9.7mg，26％)を提供した。
【０２４２】
【化１０４】
0004454151.tif 000102
【０２４３】
メシレート208Ａ及び208Ｂ  Ｅｔ3Ｎ(19μＬ，0.13ミリモル)及びＭｓ2Ｏ(10mg，0.056ミリモル)がアルコール207(21.3mg，0.022ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(６mL)中の溶液に対し０℃において順次添加された。30分後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、メシレート208Ａ(11.7mg，51％)及び208Ｂ(6.5mg，28％)をシングルのＣ34異性体として提供した。
【０２４４】
【化１０５】
0004454151.tif 000103
【０２４５】
Ｂ2039及びＢ2043 Ｂ1794の合成に対しスキーム６において述べたものと同様なやり方で、両方のジアステレオマー208Ａ及び208Ｂが独立にＢ2039及びＢ2043に転換された。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ45Ｈ59ＦＯ11＋Ｎａに対する計算値 817.3939。測定値：Ｂ2039 817.3896, Ｂ2043 817.3910。
【０２４６】
【化１０６】
0004454151.tif 000104
【０２４７】
アルコールＸ-20  ＮａＩＯ4(1.16ｇ，5.4ミリモル)がジオール10ａ，ｂ(1.19ｇ，3.0ミリモル)のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ(４：１，75mL)中の溶液に対し０℃において添加された。反応混合物は室温まで温まるのを許容された。40分間攪拌後、混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、セライトを通して濾過され、そしてブラインとＣＨ2Ｃｌ2の間に分配された。分離された水性層はＣＨ2Ｃｌ2(２×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮されて粗アルデヒド中間体を与えた。
【０２４８】
ＮａＢＨ4(228mg，6.0ミリモル)がアルデヒドのＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏ(１：１，40mL)中の溶液に対し０℃において添加された。混合物は30分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で注意深く停止され、室温で20分間攪拌され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(40％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコールＸ-20(1.02ｇ，２ステップに対し93％)を与えた。
【０２４９】
【化１０７】
0004454151.tif 000105
【０２５０】
シリルエーテル21  イミダゾール(0.94ｇ，13.9ミリモル)及びＴＢＳＣｌ(0.59ｇ，3.89ミリモル)が順次アルコールＸ-20(1.02ｇ，2.78ミリモル)のＤＭＦ(10mL)中の溶液に対し室温で添加された。14時間後、反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、そしてＥｔＯＡｃ(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＨ2Ｏ、ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、シリルエーテル21(1.3ｇ，98％)を与えた。
【０２５１】
【化１０８】
0004454151.tif 000106
【０２５２】
アルコール22  Ｐｄ(ＯＨ)2（20％，0.8ｇ）、シリルエーテル21(1.3ｇ，2.70ミリモル)及びＥｔＯＡｃ(30mL)の混合物が１時間１atm Ｈ2の下で攪拌され、セライトを通して濾過され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール22(0.96ｇ，91％)を与えた。
【０２５３】
【化１０９】
0004454151.tif 000107
【０２５４】
アルコール25  ４−メチルモルホリンＮ−オキシド(980mg，8.4ミリモル)及びＴＰＡＰ(131mg，3.26ミリモル)が順次アルコール22(1.78ｇ，4.6ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(45mL)中の溶液に対し添加された。冷浴が発熱を制御するために必要であった。20分後、反応混合物はヘキサンで希釈され、短いＳｉＯ2コラム(15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)を通して濾過され、そして濃縮されて粗ケトンを与えた。
【０２５５】
Tebbe試薬(14.9mL，9.0ミリモル)は10分に亘って粗ケトンのＴＨＦ(60mL)中の溶液に対し０℃において添加された。20分後、反応混合物は−78℃に予め冷却されたＥｔ2Ｏ(100mL)中に注入され、Ｈ2Ｏ(30mL)のゆっくりした添加により停止され、室温に加温され、30分間攪拌され、そしてＥｔ2Ｏ(４×)で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、ジェム(gem)−ジメチル生成物により汚染された所望のオレフィン(1.07ｇ)を与えた。この混合物は次のステップにおいて直接使用された。
【０２５６】
９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中0.5Ｍ，11.6mL，5.8ミリモル)がオレフィンのＴＨＦ(15mL)中の溶液に対し０℃で添加された。反応混合物は室温に温まることを許容され、５時間攪拌され、次いで０℃へ再冷却された。Ｈ2Ｏ(60mL)、ＴＨＦ(60mL)及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(5.7ｇ)が添加された。５時間室温において攪拌後、ＴＨＦが減圧下に除去され、水性残渣はＥｔＯＡｃ(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール25(605mg，３ステップに対し18％)を与えた。
【０２５７】
【化１１０】
0004454151.tif 000108
【０２５８】
アルコール26  既述の工程を用いて、アルコール25(604mg，1.49ミリモル)が順次酸化され、異性化され、そして還元された。フラッシュクロマトグラフィー(20％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はアルコール26(550mg，３ステップに対する91％)を与えた。
【０２５９】
【化１１１】
0004454151.tif 000109
【０２６０】
ＭＰＭ−エーテル27  ＢＦ3・ＯＥｔ2(ＣＨ2Ｃｌ2中0.05Ｍ，270μＬ，0.013ミリモル)がアルコール26(540mg，1.35ミリモル)及びＭＰＭ−トリクロロイミデート(1.14ｇ，4.0ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に対し添加された。１時間後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、ＭＰＭ−エーテル27(580mg，82％)を与えた。
【０２６１】
【化１１２】
0004454151.tif 000110
【０２６２】
アルコール28  ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ，1.9mL，1.9ミリモル)がＭＰＭ−エーテル27(580mg，1.11ミリモル)のＥｔ2Ｏ(100mL)中の溶液に対し０℃において添加された。30分後、反応はＨ2Ｏ(0.5mL)及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(0.5mL)で注意深く停止され、１時間室温で攪拌され、セライトを通して濾過され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(30％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール28(460mg，95％)を与えた。
【０２６３】
【化１１３】
0004454151.tif 000111
【０２６４】
オレフィン29  ＤＭＳＯ(441μＬ，6.23ミリモル)が塩化オキサリル(272μＬ，3.12ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(30mL)中の溶液に対し−78℃において添加された。15分後、アルコール28(458mg，1.04ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(15mL)中の溶液が反応混合物に対し添加された。１時間−78℃において攪拌後、Ｅｔ3Ｎ(1.3mL，9.35ミリモル)が添加された。反応混合物は０℃へ加温され、10分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物は、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、短いＳｉＯ2コラム(20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)を通して濾過され、粗アルデヒドを提供した。
【０２６５】
ｎ−ＢｕＬｉ(1.63Ｍ，1.4mL，2.28ミリモル)がＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ(815mg，2.28ミリモル)、ＴＨＦ(20mL)及びＤＭＳＯ(7.5mL)の溶液に対し０℃において滴下された。１時間後、アルデヒドのＴＨＦ(10mL)中の溶液が添加された。反応混合物は室温に加温され、３時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＨ2Ｏ、ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、オレフィン29(380mg，２ステップに対し95％収率)を与えた。
【０２６６】
【化１１４】
0004454151.tif 000112
【０２６７】
化合物31  ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ0.5Ｍ，６mL，３ミリモル)がオレフィン29(370mg，0.85ミリモル)のＴＨＦ(７mL)中の溶液に対し０℃において添加された。混合物は室温へ温まることを許容され、１時間攪拌された。０℃へ再冷却後、Ｈ2Ｏ(30mL)、ＴＨＦ(20mL)及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(2.8ｇ)が添加された。３時間室温で攪拌後、ＴＨＦが減圧下に除去された。水性残渣はＥｔＯＡｃ(４×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(25％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール30を与え、これは次のステップにおいて直接使用された。
【０２６８】
塩化ピバロイル(157μＬ，1.27ミリモル)がアルコール30のＣＨ2Ｃｌ2−ピリジン(１：１混合物，10mL)中の溶液に対し室温において添加された。18時間後、追加の塩化ピバロイル(100μＬ，0.81ミリモル)が添加された。１時間後、反応混合物は０℃へ冷却され、ＭｅＯＨ(0.5mL)で停止され、濃縮され、ブラインで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ)により精製されて、化合物31(410mg，２ステップに対し90％)を与えた。
【０２６９】
【化１１５】
0004454151.tif 000113
【０２７０】
アルコール32  ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ，1.14mL，1.14ミリモル)が31(410mg，0.761ミリモル)のＴＨＦ(５mL)中の溶液に対し室温において添加された。1.5時間後、反応混合物は濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン乃至100％ＥｔＯＡｃ)により精製されて、アルコール32(320mg，100％)を与えた。
【０２７１】
【化１１６】
0004454151.tif 000114
【０２７２】
アルコール33ａ及び33ｂ  Dess-Martinペリオジナン(925mg，2.18ミリモル)がアルコール32(309mg，0.727ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(19mL)中の溶液に対して室温で添加された。１時間後、反応はＥｔ2Ｏで希釈され、セライトを通して濾過された。濾液は飽和ＮａＨＣＯ3−Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及びブラインの１：９混合物で順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて所望のアルデヒドを与え、これは次のステップを通して直ちにとられた。
【０２７３】
ＢＦ3−ＯＥｔ2(135μＬ，1.1ミリモル)が粗アルデヒド、トリ−ｎ−ブチルアリル錫(337μＬ，1.08ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(16mL)の溶液に対して−78℃において添加された。１時間後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてＭＰＬＣ(25％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、多い方のより極性の大きいアルコール33ａ(165mg，２ステップに対し49％)及び少ない方のより極性の小さな生成物33ｂ(90mg，２ステップに対し27％)を与えた。
【０２７４】
【化１１７】
0004454151.tif 000115
【０２７５】
化合物34  ＴＢＳＯＴｆ(163μＬ，0.710ミリモル)がアルコール33ａ(165mg，0.355ミリモル)、Ｅｔ3Ｎ(247μＬ，1.78ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(５mL)の溶液に対し０℃において添加された。25分後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(15％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、化合物34(200mg，98％)を与えた。
【０２７６】
【化１１８】
0004454151.tif 000116
【０２７７】
ジオール35ａ及び35ｂ  ＯｓＯ4(トルエン中0.1Ｍ溶液，32μＬ，3.2μmol)がＫ2ＣＯ3(168mg，1.22ミリモル)、Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6（400mg，1.22ミリモル）、(ＤＨＱ)2ＰＹＲ（11mg，12μmol）、Ｈ2Ｏ（3.2mL）及びｔ−ＢｕＯＨ（2.2mL）の溶液に対し０℃において添加された。次いでオレフィン34（200mg，0.345ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１mL）中の溶液が反応混合物に対し添加された。０℃において５時間後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5・５Ｈ2Ｏ（200mg）が添加された。反応混合物は室温に加温され、30分間攪拌され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(５×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（70％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、多い方の極性のより少ないジオール35ａ（118mg，56％）及び少ない方の極性のより大きいジアステレオマー生成物35ｂ（74mg，35％）を与えた。個々のジアステレオマーは各々別個に前方に運ばれた。
【０２７８】
【化１１９】
0004454151.tif 000117
【０２７９】
化合物36  ＴＢＳＯＴｆ（177μＬ，0.77ミリモル）がジオール35ａ（118mg，0.192ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（267μＬ，1.92ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（５mL）の溶液に対し０℃において添加された。25分後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、化合物36（161mg，100％）を与えた。
【０２８０】
【化１２０】
0004454151.tif 000118
【０２８１】
アルコール37  アルコール28の調製に対し前に述べられた工程を用いて、化合物36（161mg，0.192ミリモル）がフラッシュクロマトグラフィー（20％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製後、アルコール37（135mg，93％）を与えた。
【０２８２】
【化１２１】
0004454151.tif 000119
【０２８３】
アルデヒド38  Dess-Martinペリオジナン（227mg，0.535ミリモル）がアルコール37（135mg，0.178ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の溶液に対し室温において添加された。１時間後、反応混合物はＥｔ2Ｏで希釈され、セライトを通して濾過された。濾液は飽和ＮａＨＣＯ3−Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液とブラインの１：９混合物で順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルデヒド38（127mg，95％）を与えた。
【０２８４】
【化１２２】
0004454151.tif 000120
【０２８５】
Ｂ2086，Ｂ2102  上で得られたジアステレオマーの各々は別々にＢ1794に対するスキーム６に述べられたものと同様なやり方で最終生成物へと運ばれた。ジアステレオマー35ａはＢ2086を与えた。ジアステレオマー35ｂはＢ2102を与えた。
【０２８６】
【化１２３】
0004454151.tif 000121
【０２８７】
Ｂ2088  ＮａＩＯ4がＢ2086（１mg，1.29μmol）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（４：１，１mL）中の溶液に対し室温で添加された。30分後、反応混合物はＨ2Ｏで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2（６×）で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮されてＢ2088（1.2mg）を与えた。
【０２８８】
【化１２４】
0004454151.tif 000122
【０２８９】
Ｂ2091  ＮａＢＨ4（ＥｔＯＨ中0.013Ｍ，20μＬ，0.27μmol）がＢ2088（１mg，1.29μmol）のＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（４：１，0.5mL）中の溶液に対し−78℃で添加された。追加のＮａＢＨ4が周期的にＴＬＣ（ＮａＢＨ4溶液の220μＬの合計が必要とされた）により反応を密接にモニターリングして添加された。反応混合物は０℃において飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止され、20分間室温で攪拌され、ＣＨ2Ｃｌ2（６×）で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製されて、Ｂ2091（0.40mg，50％）を与えた。
【０２９０】
【化１２５】
0004454151.tif 000123
【０２９１】
アルコール303  ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，23mL，0.012モル）が30分に亘ってアルケン302（1.51ｇ，0.00386モル）のＴＨＦ（40mL）中の溶液に対し０℃で液滴添加された。室温で80分攪拌後、混合物は０℃へ冷却され、Ｈ2Ｏ（80mL）が注意深く添加され、続いてＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（4.2ｇ，0.027モル）が添加された。混合物は激しく室温でブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール303（1.37ｇ，87％）を提供した。
【０２９２】
【化１２６】
0004454151.tif 000124
【０２９３】
アルデヒド304  塩化オキサリル（88μＬ，1.00ミリモル）がＤＭＳＯ（142μＬ，2.00ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（20mL）中の溶液に対し−78℃において滴下された。30分後、アルコール303（137mg，0.335ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の溶液が添加され、−78℃において１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（420μＬ，3.01ミリモル）が添加され、10分後反応は10分間０℃において攪拌され、その点において飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、その結果としての混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製されて、中間体アルデヒド304（0.114ｇ，84％）を提供し、これは直ちに次のステップにおいて使用された。
【０２９４】
【化１２７】
0004454151.tif 000125
【０２９５】
アルコール305  ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，５μＬ，0.005ミリモル）がアルデヒド304（0.114ｇ，0.27ミリモル）のＣＦ3ＴＭＳ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，1.1mL，0.54ミリモル）中の溶液に対し０℃で添加された。20分後、ＴＢＡＦの第２の部分（ＴＨＦ中１Ｍ，100μＬ，0.1ミリモル）が添加され、混合物は10分間攪拌され、その点において過剰のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，270μＬ，0.27ミリモル）が滴下されて中間体シリルエーテルを分割した。30分後、混合物はＨ2Ｏで希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。有機抽出物はＨ2Ｏ、ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、分離不可能な異性体混合物としてアルコール305（123mg，95％）を提供した。
【０２９６】
【化１２８】
0004454151.tif 000126
【０２９７】
シリルエーテル306  ＴＢＳＯＴｆ（265μＬ，1.16ミリモル）がアルコール305（123mg，0.257ミリモル）及びＥｔ3Ｎ（430μＬ，3.08ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（８mL）中の溶液に対して０℃において添加された。室温において20時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、シリルエーテル306を提供した。
【０２９８】
【化１２９】
0004454151.tif 000127
【０２９９】
アルコール307  ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，220μＬ，0.22ミリモル）がシリルエーテル306（131mg，0.22ミリモル）のＥｔ2Ｏ（５mL）中の溶液に対し０℃で滴下された。20分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが注意して添加された。混合物は室温で30分攪拌され、グラスウールを通して濾過され、濃縮され、コラムクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製され、アルコール307（112mg，quant.）を提供した。
【０３００】
【化１３０】
0004454151.tif 000128
【０３０１】
アルケン309  塩化オキサリル（58μＬ，0.66ミリモル）がＤＭＳＯ（94μＬ，1.3ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（10mL）中の溶液に対し−78℃で滴下された。30分後、アルコール307（112mg，0.22ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中の溶液が添加された。１時間後、Ｅｔ3Ｎ（276μＬ，1.98ミリモル）が添加され、−78℃において10分後反応は０℃において10分攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルデヒド308（101mg，91％）を提供し、これは直ちに次のステップにおいて用いられた。
【０３０２】
ｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中1.63Ｍ，200μＬ，0.33ミリモル）がＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ（118mg，0.33ミリモル）のＴＨＦ（３mL）及びＤＭＳＯ（1.2mL）中の溶液に対し、０℃において滴下された。70分後、アルデヒド308（101mg，0.20ミリモル）のＴＨＦ（３mL）中の溶液が添加され、そして０℃、10分後反応は室温において１時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブライン洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製され、アルケン309（90.9mg，90％）を提供した。
【０３０３】
【化１３１】
0004454151.tif 000129
【０３０４】
アルコール310  ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，17mL，8.45ミリモル）がアルケン309（1.06ｇ，2.11ミリモル）のＴＨＦ（30mL）中の溶液に対し０℃において滴下された。2.5時間室温で攪拌後、反応は０℃に冷却され、Ｈ2Ｏ（60mL）と続いてＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（3.25ｇ，21.1ミリモル）が注意深く添加された。混合物は室温で２時間激しく攪拌され、次いでＨ2Ｏで希釈され、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール310（0.920ｇ，84％）を与えた。
【０３０５】
【化１３２】
0004454151.tif 000130
【０３０６】
ピバロエート311  アルコール310（65.8mg，0.0126ミリモル）、ピリジン（61μＬ，0.76ミリモル）及びＰｖＣｌ（23μＬ，0.189ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中の混合物が室温で５時間攪拌された。アルコール310（0.92ｇ，1.76ミリモル）を利用する第２の反応は同様な条件下で行われ、そして両方の反応は作業仕上の間結合された：飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製され、ピバロエート(pivaloate)311（1.08ｇ，quant）を提供した。
【０３０７】
【化１３３】
0004454151.tif 000131
【０３０８】
アルコール312  エーテル311（0.811ｇ，1.33ミリモル）、ＤＤＱ（6.1ｇ，27ミリモル）及び10：１ｔＢｕＯＨ：ｐＨ７ホスフェート緩衝液（42mL）のＣＨ2Ｃｌ2（84mL）中の混合物が暗所で室温において1.5時間激しく攪拌され、その点において追加のＤＤＱ（1.0ｇ，4.4ミリモル）が添加された。１時間後飽和ＮａＨＣＯ3水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで次々に洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール312（0.56ｇ，87％）並びに回収された出発物質311（97mg，12％）を提供した。
【０３０９】
【化１３４】
0004454151.tif 000132
【０３１０】
ケトン313  塩化オキサリル（21μＬ，0.12ミリモル）がＤＭＳＯ（34μＬ，0.48ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中の溶液に対し−78℃で滴下された。１時間後、アルコール（39.4mg，0.081ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（1.5mL）中の溶液が添加され、混合物は1.5時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（100μＬ，0.73ミリモル）が添加され、10分後、混合物は０℃に加温された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、ケトン313（36.6mg，93％）を提供し、これは直ちに次のステップにおいて使用された。
【０３１１】
【化１３５】
0004454151.tif 000133
【０３１２】
アルケン314  Tebbe試薬（トルエン中〜0.65Ｍ，720μＬ，0.47ミリモル）がケトン313（151mg，0.31ミリモル）のＴＨＦ（５mL）中の溶液に対し０℃で添加された。15分後Ｈ2Ｏが注意深く添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルケン314（139mg，93％）を提供した。
【０３１３】
【化１３６】
0004454151.tif 000134
【０３１４】
アルコール315  ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，6.0mL，2.9ミリモル）がアルケン314（468mg，0.97ミリモル）のＴＨＦ（10mL）中の溶液に対し０℃において滴下された。混合物は室温で２時間攪拌され、その点で追加の９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，500μＬ，0.25ミリモル）が添加された。2.5時間後、混合物は０℃に冷却され、Ｈ2Ｏ（10mL）と引き続くＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（1.5ｇ，9.7ミリモル）が注意深く添加された。混合物は室温で５時間激しく攪拌され、Ｈ2Ｏで希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（勾配20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール315（0.47ｇ，97％）を提供した。
【０３１５】
【化１３７】
0004454151.tif 000135
【０３１６】
アルコール316  塩化オキサリル（246μＬ，2.82ミリモル）がＤＭＳＯ（400μＬ，5.64ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（40mL）中の溶液に対し−78℃において滴下された。１時間後、アルコール315（0.47ｇ，0.94ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（10mL）中の溶液が添加され、混合物は１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（1.2mL，8.5ミリモル）が添加され、10分後、混合物は０℃に加温され、10分間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮された。粗アルデヒドはＣＨ2Ｃｌ2（20mL）及びＥｔ3Ｎ（２mL）中で室温で一晩攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製され、エピマー化されたアルデヒドを提供し、これは直ちに１：１Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＨ（10mL）中に溶解され、そして０℃へ冷却された。ＮａＢＨ4（35mg，0.94ミリモル）が添加され、10分後反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止された。混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されてアルコール316（0.410ｇ，３ステップに対し収率87％）を提供した。
【０３１７】
【化１３８】
0004454151.tif 000136
【０３１８】
エーテル317  アルコール316（60.7mg，0.12ミリモル）及びＭＰＭＯＴＣＩ（0.10ｇ，0.36ミリモル）が一緒にされ、トルエン（３×）から共沸され、そして高真空下一晩乾燥された。ＣＨ2Ｃｌ2（３mL）が添加され、混合物は０℃へ冷却された。ＢＦ3・ＯＥｔ2（約１μＬ，0.01ミリモル）が添加され、10分間攪拌後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止された。混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出され、一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、エーテル317（55.4mg，74％）を提供した。
【０３１９】
【化１３９】
0004454151.tif 000137
【０３２０】
アルコール318  ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，104μＬ，0.104ミリモル）がエーテル317（54mg，0.087ミリモル）のＥｔ2Ｏ（５mL）中の溶液に対し０℃で滴下された。30分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが注意深く添加された。混合物は室温で10分間攪拌され、ガラスウォールを通して濾過され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（30％〜50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール318（45.5mg，98％）を提供した。
【０３２１】
【化１４０】
0004454151.tif 000138
【０３２２】
アルデヒド319  塩化オキサリル（11μＬ，0.13ミリモル）がＤＭＳＯ（18μＬ，0.25ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の溶液に対し−78℃において滴下された。1.8時間後、アルコール318（22.6mg，0.042ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１mL）中の溶液が添加され、混合物は１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（53μＬ，0.38ミリモル）が添加され、10分後反応は０℃へ加温され、10分攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルデヒド319（21.7mg，97％）を提供した。
【０３２３】
【化１４１】
0004454151.tif 000139
【０３２４】
Ｂ1933 Ｂ1794の合成に対しスキーム６において記載されたものと同様なやり方で、中間体319はＢ1933へ転換された。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ41Ｈ57Ｆ3Ｏ11＋Ｈに対する計算値 783.3931。測定値：783.3940。
【０３２５】
【化１４２】
0004454151.tif 000140
【０３２６】
Ｂ1942 Ｂ1986/Ｂ1987（２mg，2.73μmol）、ＮａＩＯ4（35mg，0.16ミリモル）、ＭｅＯＨ（0.8mL）及びＨ2Ｏ（0.2mL）の混合物は室温で30分攪拌された。反応混合物は次いでＨ2Ｏ（３mL）で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2（６×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そしてコラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製されて、所望のアルデヒドを与えた。
【０３２７】
この物質はＴＨＦ（0.1mL）中に溶解され、０℃でそれまで冷却され、そしてＴＨＦ（30μＬ，15ミリモル）中0.5Ｍ ＣＦ3ＴＭＳと引き続きＴＨＦ（５mL，0.025ミリモル）中0.05ＴＢＡＦで処理された。30分間攪拌後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２mL）及びＨ2Ｏ（１mL）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（６×）で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて、粗ビス−ＴＭＳエーテルを与えた。
【０３２８】
この物質はＴＨＦ（0.5mL）中に溶解され、そして0.5Ｍイミダゾール塩酸塩を含むＴＨＦ（８μＬ，８μmol）中の１Ｍ ＴＢＡＦで室温において30分間処理された。反応混合物はＳｉＯ2コラム（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン乃至ＥｔＯＡｃ）を通して溶出され、ジオール中間体を与えた。
【０３２９】
この生成物とDess-Martinペリオジナン（10mg，24ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（0.5mL）中の混合物が室温で１時間攪拌され、Ｅｔ2Ｏ（５mL）で希釈され、セライトを通して濾過された。濾液は濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製されて、Ｂ1942（1.5mg，５ステップに対し72％）を与えた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ40Ｈ53Ｆ3Ｏ11＋Ｈに対する計算値 767.3516。測定値：767.3542。
【０３３０】
【化１４３】
0004454151.tif 000141
【０３３１】
アルコール401  ＮａＩＯ4（375mg，1.74ミリモル）、Ｘ400（674mg，1.58ミリモル）、ＭｅＯＨ（16mL）及びＨ2Ｏ（４mL）の混合物が室温において１時間攪拌された。Ｈ2Ｏで希釈後、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、中間体アルデヒド（570mg）を提供し、これは直ちにＤＭＦ（15mL）中に溶解された。
【０３３２】
インジウム（275mg，2.4ミリモル）及び３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（240μＬ，2.4ミリモル）が添加され、室温で17時間攪拌後、Ｈ2Ｏ及び0.1Ｍ ＨＣｌが添加された。混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物は連続してＨ2Ｏ及びブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール401をＣ34異性体の１：１混合物（605mg，２ステップに対し81％）として提供した。
【０３３３】
【化１４４】
0004454151.tif 000142
【０３３４】
ジオール402  ＯｓＯ4（1 xstal）、アルコール401（605mg，1.28ミリモル）、４−メチル−モルフォリンＮ−オキシド（0.45ｇ，3.84ミリモル）、アセトン（30mL）及びＨ2Ｏ（６mL）の混合物が室温で29時間攪拌された。追加のＯｓＯ4（3 xtals）及び４−メチルモルフォリンＮ−オキシド（0.1ｇ，0.8ミリモル）が添加され、２日後飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液が添加された。混合物はＣＨ2Ｃｌ2（６×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。粗中間体トリオールは直ちに４：１::ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（25mL）中に溶解され、そしてＮａＩＯ4（0.41ｇ，1.9ミリモル）が添加された。室温で２時間激しく攪拌後、混合物はＨ2Ｏで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮されて中間体アルデヒドを提供し、これは直ちに１：１ＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏ（30mL）中に溶解され、０℃に冷却された。ＮａＢＨ4（48mg，1.3ミリモル）が添加され、20分後、反応はＨ2Ｏで停止され、ＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、コラムクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、ジオール402（485mg，３ステップに対し80％）を提供した。
【０３３５】
【化１４５】
0004454151.tif 000143
【０３３６】
シリルエーテル403  ＴＢＳＯＴｆ（2.3mL，10ミリモル）がジオール402（485mg，1.0ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（2.8mL，20ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（30mL）の混合物に対し０℃で滴下された。１時間室温で攪拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、シリルエーテル403（668mg，95％）を提供した。
【０３３７】
【化１４６】
0004454151.tif 000144
【０３３８】
アルコール404  ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，2.8mL，2.8ミリモル）がシリルエーテル403（668mg，0.948ミリモル）のＥｔ2Ｏ（60mL）中の溶液に対し０℃において滴下された。15分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが注意して添加された。混合物は室温で20分間攪拌され、グラスウールを通して濾過され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール404（500mg，85％）を提供した。
【０３３９】
【化１４７】
0004454151.tif 000145
【０３４０】
アルデヒド405  塩化オキサリル（210μＬ，2.42ミリモル）がＤＭＳＯ（345μＬ，4.84ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（30mL）中の溶液に対し−78℃において滴下された。１時間後、アルコール404（500mg，0.806ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（10mL）中の溶液が添加された。40分後、Ｅｔ3Ｎ（1.0mL，7.2ミリモル）が添加された。−78℃10分間攪拌後、反応混合物は０℃に加温され、追加の10分間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は引き続いてＨ2Ｏ、ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製はアルデヒド405（486mg，98％）を提供し、これは直ちに次のステップにおいて使用された。
【０３４１】
【化１４８】
0004454151.tif 000146
【０３４２】
アルケン406  ｎＢｕＬｉ（1.63Ｍ，860μＬ，1.4ミリモル）がＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ（500mg，1.4ミリモル）のＴＨＦ及びＤＭＳＯ（６mL）中の溶液に対し０℃において添加された。１時間後、アルデヒド405（486mg）のＴＨＦ中の溶液が添加された。反応混合物は室温に加温され、30分間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされた抽出物はＨ2Ｏ及びブラインで引き続いて洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されてアルケン406（450mg，93％）を提供した。
【０３４３】
【化１４９】
0004454151.tif 000147
【０３４４】
エステル407  ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，9.0mL，4.5ミリモル）がアルケン406（0.460ｇ，0.746ミリモル）のＴＨＦ（10mL）中の溶液に対し０℃において滴下された。室温へ加温後、混合物は３時間攪拌され、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，3.0mL，1.5ミリモル）の２つの追加の部分が30分間隔で添加された。反応混合物は０℃に再冷却され、そこでＴＨＦ（10mL）、Ｈ2Ｏ（10mL）及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（1.72ｇ，11.2ミリモル）が注意して添加された。２時間後、混合物はＨ2Ｏで希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、コラムクロマトグラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて中間体アルコール（509mg）を提供し、これは直ちにＣＨ2Ｃｌ2（10mL）中に溶解され、そしてピリジン（600μＬ，7.5ミリモル）及びＰｖＣｌ（275μＬ，2.2ミリモル）で処理された。６時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、エステル407（423mg，２ステップに対し79％）を提供した。
【０３４５】
【化１５０】
0004454151.tif 000148
【０３４６】
アルコール408  エステル407（11mg，0.015ミリモル）とＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（10mg）のＥｔＯＡｃ（500μＬ）中の混合物がＨ2雰囲気下室温で６時間激しく攪拌された。混合物はセライトを通して濾過され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されてアルコール408（9.4mg，quant）を提供した。
【０３４７】
【化１５１】
0004454151.tif 000149
【０３４８】
アルケン409  塩化オキサリル（７μＬ，0.075ミリモル）がＤＭＳＯ（11μＬ，0.15ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の溶液に対し−78℃においてＮ2下に滴下された。40分後、アルコール408（15.2mg，0.025ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１mL）中の溶液が添加され、反応は−78℃において１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（31μＬ，0.22ミリモル）が添加され、10分間攪拌後混合物は０℃に加温された。10分後反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた抽出物は引き続いてＨ2Ｏ及びブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）後、中間体ケトン（13mg）は直ちにＴＨＦ（500μＬ）中に溶解され、Tebbe試薬（トルエン中〜0.65Ｍ，60μＬ，0.040ミリモル）で０℃において処理された。1.5時間後追加のTebbe試薬（トルエン中〜0.65Ｍ，62μＬ，0.040ミリモル）が添加され、10分後Ｈ2Ｏ、ついでブラインが注意して添加された。混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルケン409（11.9mg，２ステップに対し80％）を提供した。
【０３４９】
【化１５２】
0004454151.tif 000150
【０３５０】
アルコール410  ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，1.5mL，0.72ミリモル）がアルケン409（0.144ｇ，0.242ミリモル）のＴＨＦ（２mL）中の溶液に対し０℃において滴下された。室温へ加温後、混合物は３時間攪拌された。反応混合物は０℃に再冷却され、そこでＴＨＦ（２mL）、Ｈ2Ｏ（２mL）及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（0.38ｇ，2.4ミリモル）が注意深く添加されでた。混合物は室温で４時間激しく攪拌され、Ｈ2Ｏで希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製されて、アルコール410（0.140ｇ，94％）を提供した。
【０３５１】
【化１５３】
0004454151.tif 000151
【０３５２】
アルコール411  塩化オキサリル（26μＬ，0.30mL）がＤＭＳＯ（43μＬ，0.60ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中の溶液に対し−78℃において滴下された。１時間後、アルコール410（57mg，0.093ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の溶液が添加された。45分後、Ｅｔ3Ｎ（125μＬ，0.90ミリモル）が添加された。−78℃において10分間攪拌後、反応混合物は０℃に加温され、追加の10分間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。粗生成物はＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中に溶解され、Ｅｔ3Ｎ（400mL）で処理され、そして室温で15時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、中間体アルデヒド（48mg）を提供し、これは直ちに１：１Ｅｔ2Ｏ−ＥｔＯＨ（４mL）中に溶解され、０℃に冷却され、そして固体ＮａＢＨ4（〜４mg，0.09ミリモル）で処理された。15分間攪拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が注意深く添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール411（456mg，３ステップに対し80％）を提供した。
【０３５３】
【化１５４】
0004454151.tif 000152
【０３５４】
412Ａ及び412Ｂ  アルコール411（120mg，0.196ミリモル）及びＭＰＭＯＴＣＩ（0.17ｇ，0.59ミリモル）が一緒にされ、トルエン（３×）から共沸され、そして高真空下１時間乾燥された。ＣＨ2Ｃｌ2（９mL）が添加され、混合物は０℃に冷却された。ＢＦ3・ＯＥｔ2（ＣＨ2Ｃｌ2中0.016Ｍ，125μＬ，0.002ミリモル）が滴下され、20分間攪拌後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止された。混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出され、一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、中間体ＭＰＭエーテルを提供し、これはいくらかの密接に走る不純物を含んでいた。この物質は直ちにＥｔ2Ｏ（10mL）中に溶解され、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，300μＬ，0.300ミリモル）で０℃において処理された。10分後、Ｈ2Ｏ及びＮａＯＨが添加され、10分間室温で攪拌後、混合物はセライトを通して濾過され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（35％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、412Ａ（49mg，２ステップに対し39％）を単一Ｃ34異性体として、又412Ｂ（46mg，２ステップに対し36％）をＣ34異性体の〜９：１混合物として提供した。
【０３５５】
【化１５５】
0004454151.tif 000153
【０３５６】
Ｂ2070及びＢ2073 Ｂ1794の合成に対しスキーム４及び６中に述べられたものと同様なやり方で、中間体412Ａ及び412ＢがＢ2070及びＢ2073へそれぞれ転換された。Ｂ2070に対し：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ41Ｈ58Ｆ2Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 803.3794。測定値：803.3801。Ｂ2073に対し：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ41Ｈ58Ｆ2Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 803.3793。測定値：803.3781。
【０３５７】
【化１５６】
0004454151.tif 000154
【０３５８】
ジオール501（64）  飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（21mL）及びＫＢｒ（89mg，0.75ミリモル）がジオール10a（1.35ｇ，3.4ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（34mL）中の溶液に対し添加された。混合物は０℃に冷却され、そして４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＣＨ2Ｃｌ2中0.05Ｍ，7.45mL，0.37ミリモル）及びＮａＯＣｌ（Ｈ2Ｏ中0.07Ｍ，5.6mL，0.39ミリモル）が順次添加された。１時間後、反応混合物は飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で停止され、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈され、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてＴＨＦ（21mL）中に溶解された。
【０３５９】
０℃に冷却後、ＣＦ3ＴＭＳ（1.5ｇ，10.5ミリモル）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中0.1Ｍ，680μＬ，0.068ミリモル）が順次添加された。40分間攪拌後、追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，8.3mL，8.3ミリモル）が添加された。30分後、反応はＨ2Ｏで停止され、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッッシュクロマトグラフィー（30％，40％，50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとそれに続くＥｔＯＡｃ）により精製され、ジオールの２：１混合物（553mg，35％）を与えた。ＭＰＬＣ（1.5％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）による分離は多量のより極性の大きい異性体501（64）（340mg，22％）と少量のより極性の小さい異性体（152mg，10％）を与えた。
【０３６０】
【化１５７】
0004454151.tif 000155
【０３６１】
Ｂ1963 Ｂ1794の合成のためのスキーム４及び６に述べられたものと類似のやり方で、中間体501はＢ1963へ転換された。
【０３６２】
【化１５８】
0004454151.tif 000156
【０３６３】
これらの化合物はＢ2294を適当なアミンでメタノールの如き溶剤中で数時間乃至数日間処理することによりつくられる。反応の進行は薄層クロマトグラフィーにより監視され得る。当業者に周知の標準の作業工程が所望の化合物を提供する。下記の工程はＥＲ803868を調製するためである；しかしながらこの工程は一般的であり、任意の所望の類似体を調製するため使用され得る。
【０３６４】
ＥＲ803868の合成
Ｂ2294 1.2mgのメタノール0.5mL中の溶液に対し、モルホリン0.012mLが添加された。混合物は10日間攪拌され、追加のモルホリン0.012mLは、１，２，３，４及び８日目に添加された。混合物は次いでクロマトグラフにかけられ、所望の化合物の1.4mgを与えた。
【０３６５】
【化１５９】
0004454151.tif 000157
【０３６６】
Ｂ2320                      Ｒ＝N,N-ジメチルアミノ
Ｂ2330                      Ｒ＝N-イソプロピルアミノ
Ｂ2336                      Ｒ＝N-メチルアミノ
Ｂ2339                      Ｒ＝N-t-ブチルアミノ
Ｂ2417                      Ｒ＝N-2-ヒドロキシエチルアミノ
Ｂ2418                      Ｒ＝N-ピペラジニル
Ｂ2489                      Ｒ＝N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ
Ｂ2390                      Ｒ＝N-1,3-ジヒドロキシ-2-プロピルアミノ
Ｂ2491                      Ｒ＝N-ベンジルアミノ
ＥＲ803834                  Ｒ＝N-ピペリジニル
ＥＲ803835                  Ｒ＝N-ピロリジニル
ＥＲ803836                  Ｒ＝N-3-(R)-ヒドロキシピロリジニル
ＥＲ803843                  Ｒ＝N-ホモピペリジニル
ＥＲ803845                  Ｒ＝N-パラ-メトキシベンジルアミノ
ＥＲ803846                  Ｒ＝N-フェネチルアミノ
ＥＲ803851                  Ｒ＝N-2-(S-ヒドロキシメチル)ピロリジニル
ＥＲ803852                  Ｒ＝N-2-(R-ヒドロキシメチル)ピロリジニル
ＥＲ803868                  Ｒ＝N-モルホニル
ＥＲ803869                  Ｒ＝N-エチルアミノ
ＥＲ803870                  Ｒ＝N-イミダゾイル
ＥＲ803883                  Ｒ＝N,N-ジエチルアミノ
ＥＲ803884                  Ｒ＝N-パラ-クロロベンジルアミノ
Ｄ．薬理学的活性
個々に開示された薬の多くが試験管内及び生体内活性に対し試験された（下記表１参照）。スクリーニング法は96−ウエルマイクロタイタープレートフォーマット(Finlay, G.J.他 Analytical Biochemstry 139: 272-277, 1984)におけるＤＬＤ−１ヒューマン結腸ガン細胞を用いる標準試験管内細胞生長抑制分析(ATCC accession number CCL 221) Ｕ937(ATCC accession number CRL 1593)有糸分裂遮断可逆性分析（下述）及び、あるケースにおいてはＬＯＸヒューマンメラノーマ腫瘍異種移植生体内生長抑制分析（表１参照）を含んでいた。エステラーゼ分解に対する化学的安定性も又試験された。
【０３６７】
Ｕ937有糸分裂遮断可逆性分析
Ｕ937ヒューマン細網肉腫細胞が75cm2組織培養フラスコに対し、10％胎仔ウシ血清を含むRPMI Medium 1640の22.5mL中2.5×106細胞として添加された。細胞は５％ＣＯ2を含む加湿された雰囲気中の37℃における培養の36時間の培養に適合することが許容された。各試験薬が次いでフラスコに対し10×最終濃度の2.5mLとして添加された。達成された最終濃度は媒質の2.5mLを収容した薬なしの対照フラスコを含む10個の濃度ステップの総計に対しハーフlog−増分において0.1〜1000nMであった。細胞は５％ＣＯ2を含む加湿された雰囲気中で、37℃における12時間の予備処理期間の間薬と共に培養された。
【０３６８】
内容物は各フラスコから取り出され、300×ｇで10分間室温で遠心分離され、その後薬含有媒質は細胞ペレットから除かれた。細胞は温かい薬を含まない媒質の25mL中に再懸垂され、300×ｇで10分間室温で遠心分離された。媒質を細胞ペレットから除いた後、細胞は温かい薬を含まない媒質の35mL中に再懸垂され、新しいフラスコへ移され、そして細胞の10mLの試料が各フラスコから直ちに取り出され、下記する如く直ちに処理され、後の細胞サイクル分析のために貯蔵された（薬洗い出しの０時間）。
【０３６９】
細胞の残りの25mLの培養は薬を含まない媒質中で次の10時間継続した。細胞の10mLの試料は各フラスコから取り出され、直ちに加工され、後の細胞サイクル分析のために貯蔵され（薬洗い出しの10時間）、そして10mLの新しい取り替え媒質が各培養フラスコに対し添加された。薬を含まない媒質内の細胞の培養は５時間継続した。第２日に、媒質及び細胞の20mLが各フラスコから取り除かれ、20mLの新しい媒質で置換された。細胞の生存度は血球計算盤計数を用いるトリパンブリュー除去テクニックにより５日後に定量された。
【０３７０】
細胞はBecton Dickinson Immunocytometry Systems source book section 1.11(Preparation of Alcohol-Fixed Whole Cells From Suspensions For DNA Analysis)中に発表された方法の変形を用いる細胞サイクル分析のために加工された。簡潔に述べると、薬洗い出しの０及び10時間においてフラスコから取り出された各10Ml試料は別々に300×ｇにおいて10分間遠心分離された。媒質を細胞ペレットから取り除いた後、細胞は３mLの冷食塩水中に再懸濁された。７ミリリットルの冷100％エタノールがゆっくりと激しく渦を以て添加された。化合物の洗い出しの０時間及び10時間の期間からのエタノール処理試料は４℃において一晩貯蔵された。エタノール処理試料は300×ｇで10分間遠心分離され、エタノールは除去され、細胞は次いで10mLのホスフェート緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄された。細胞はＰＢＳ中の0.2mg／mL Ribonuclease A(Sigma No. R-5503)の0.5mL中に再懸垂され、37℃水浴中で30分間培養された。
【０３７１】
細胞は適当なフロー血球計算チューブへ移され、ＰＢＳ中10mg／mL沃化プロピジウム（ＰＩ）(Sigma No. P4170)が各チューブに添加された。細胞はＰＩと共に室温で暗所においてフロー血球計算器(Becton Dickinson FACScanフロー計算器又は均等物)での分析に先立って少なくとも15分間培養された。細胞は１時間以内に且つ準備完了まで暗所で４℃において保持されて分析さるべきである。細胞サイクル分析は細胞蛍光の強度のフロー血球計算測定を用いて０時間及び10時間細胞について実行された。各細胞に対する沃化プロピジウム蛍光の強度は線形増幅スケールでダブレット識別を用い、ダブレットイベントを無視して測定された。15,000細胞を分析することから得られた結果はヒストグラムとしてｘ軸に増加する蛍光強度を又ｙ軸に特定の強度レベルにおける細胞の数を以て提示された。
【０３７２】
ＰＩ染色の強度は細胞中のＤＮＡの量に依存し、そこで細胞サイクルの種々のフェーズ、例えば最後の有糸分裂以来ＤＮＡを合成しなかった細胞（Ｇ1フェーズ）、ＤＮＡ合成の中間のステージにある細胞（Ｓフェーズ）及びＤＮＡのそれらの補体を倍加し且つ分割する用意がある細胞（Ｇ2フェーズ）の如きフェーズ、にある細胞を同定することが可能である。細胞サイクルの有糸分裂フェーズ内でブロックされる細胞は又Ｇ1フェーズに比較してＤＮＡの量の倍を有する。もし凡ての細胞が有糸分裂においてブロックされるならばＧ1フェーズ細胞はなくなるが、しかし化合物が取り除かれる時ブロックが除かれるならば細胞は有糸分裂を完了し、Ｇ1フェーズに再び出現する。その様にＧ1又はＳフェーズに再び出現する細胞の数はかくして最近有糸分裂を完了した細胞の数の一つの尺度である。化合物除去後０及び10時間における各試料に対し、有糸分裂を完了する細胞の数が（Ｇ1フェーズに再び出現する細胞の数として）定量され、12時間の予備処理期間の間に使用された化合物の当初濃度の函数としてプロットされた。薬洗い出し後５日のまだ生長しうる細胞のパーセンテージが同じグラフ上に重ね合わされた。比が０時間において有糸分裂内の凡ての細胞を完全にブロック（遮断）するに要求される化合物濃度と化合物除去後10時間においてブロックを維持するのに必要とされる濃度との間に決定され得る。これは化合物の可逆性の尺度として取られ、比が１に近いか又はこれに等しい時、生体内抗腫瘍化合物として有効であるらしいことを指示する。（表１、４〜６欄）
【０３７３】
【表１−１】
0004454151.tif 000158
【０３７４】
【表１−２】
0004454151.tif 000159
【０３７５】
本発明は又剤に対する細胞の一過性の曝露後細胞内に持続性の有糸分裂の遮断を誘発する剤を同定するための方法を特徴とする。本発明は試験化合物の相対的可逆性を、下記に述べる如きステップ（ｄ）の測定とステップ（ｆ）の測定を相関させることにより決定することを特徴とする。この決定は一つの比、又は例えば算数の差であり得る。一つの観点において、その方法は次のものを含む：
（ａ）第一の細胞試料を試験化合物の予定された濃度を以て、Ｇ1個体群を空にするに十分なものと１回の細胞サイクルに等しいものとの間の時間間隔の間（典型的には８〜16時間、又は約12時間）培養し；
（ｂ）実質上該第一の細胞試料から該試験化合物を分離し（例えば洗浄又は媒質を変えることにより）；
（ｃ）該第一の試料を該試験化合物のない媒体中で高度に可逆的な有糸分裂抑制剤により誘発された有糸分裂遮断から放出された細胞の少なくとも80％（例えば85％、90％、そして好ましくは95％、98％又は99％）が有糸分裂を完了してＧ1フェーズに戻ることを許容するに十分な時間間隔だけ培養し（例えば典型的には分離ステップ（ｂ）の後６〜14時間、又は約10時間）；
（ｄ）有糸分裂を完了し且つＧ1フェーズに戻ったステップ（ｃ）からの一過的に曝露された細胞のパーセンテージを測定する（例えばＤＮＡ依存ＰＩ蛍光の如き細胞サイクルマーカーを測定する）；
このスクリーニング方法は更に次のステップを含む：
（ｅ）ステップ（ａ）において使用されたものより少ないか又はそれに等しい該試験化合物の濃度を以て細胞の第２の試料を、Ｇ1個体群を空にするに十分なものと１回の細胞のサイクルに等しいものとの間の時間間隔だけ培養し；
（ｆ）有糸分裂を完了してＧ1フェーズに戻ったステップ（ｅ）からの細胞のパーセンテージを測定し；
（ｇ）試験化合物の可逆性の比を決定する。
【０３７６】
方法の一つの態様において、第１及び第２の細胞試料は例えば人間の白血病、人間のリンパ腫、マウスの白血病及びマウスのリンパ腫細胞から選ばれた懸垂液培養細胞である。第１及び第２の細胞試料は同時に（ステップ（ａ）及び（ｅ））又は別々の部分において培養され得る。他の態様は更にステップ（ａ）の前にステップ（ｉ）、即ち該第１の細胞試料を可逆性の有糸分裂遮断剤（又は、それに代えて、該試験化合物）と共に培養して有糸分裂遮断時に集められた満足し得る多量の細胞を提供するために望ましい時間間隔を推定するステップを含む；その場合、ステップ（ａ）の培養はステップ（ｉ）で推定された時間間隔に対してである。方法の他の態様は更にステップ（ｃ）の前に、ステップ（ｃ）の試験化合物のない培養に対する望ましい時間間隔を推定するステップ（ii）を含み、該ステップ（ii）は高度に可逆的な抗有糸分裂剤で予備処理された細胞の少なくとも80％が有糸分裂を完了し、Ｇ1フェーズに再び入るまでの時間間隔を決定することを含む：且つその場合ステップ（ｃ）の培養はステップ（ii）で決定された時間間隔に対してである。方法の他の態様は例えば癒着性の人間又はネズミのガン細胞からの非サスペンション培養細胞を、組織培養フラスコからそれらを分離するための適当な手段により採取したものを利用する。
【０３７７】
方法の一つの観点は更に試験化合物の一連の相対的濃度を用いてステップ（ａ）〜（ｆ）を繰り返して試験化合物のどの二つの実質上最小濃度がステップ（ｄ）及びステップ（ｆ）における完全な有糸分裂遮断を提供するかを決定することを含む。これらの最小十分な濃度の比は可逆性のインデックスである（典型的用量−応答曲線の調製のための詳細なＵ937プロトコル参照）。これらの濃度は（ステップ（ｄ）及び（ｆ）からの細胞のパーセンテージの（例えば３又はより少ない僅かな濃度だけを試験することによる）濃度の函数としての曲線を外挿すること、又は実験的に全範囲の濃度を試験することにより決定され得る。
【０３７８】
上記の方法は有糸分裂を遮断する剤（試験化合物）を同定するため、その有糸分裂遮断有効性をその除去後に実質上保持した有糸分裂遮断剤を同定するため、及び例えば有糸分裂遮断剤のＩＣ50又はＩＣ95を予告するために有用である。比較的に可逆性の抗有糸分裂剤と比較される時、実質上非可逆性の抗有糸分裂剤、換言すれば、単に一過性で剤に曝露された細胞内で有糸分裂を遮断し続ける剤は、マルチ−ドラッグ抵抗性（ＭＤＲ）ポンプ及び代謝性又は他の分解性経路を含む自然のプロセスが長びく曝露を妨げる生体内ではより有効である様に思われる。比較的可逆性の抗有糸分裂剤の有効性は持続性の曝露の期間に依存し得る。
【０３７９】
薬剤を開発するコストからみて、上述の如き可逆性を決定することの経済的利益は可成りのものである。上記方法は例えば良好な試験管内活性をもつ試験化合物が臨床実験における如き生体内で有効であるかどうかを予測するために使用し得る。比較的可逆的な剤は非可逆的な剤と同様に作用することは期待されないであろう。これは、例えば、二つの公知の化合物、即ち比較的非可逆的な抗有糸分裂剤のビンクリスチン及び高度に可逆性の抗有糸分裂剤のビンブラスチンに対するデータと対比することにより示される。
【０３８０】
【表２】
0004454151.tif 000160
【０３８１】
Ｕ937有糸分裂遮断可逆性分析における抗有糸分裂薬ビンブラスチン及びビンクリスチンの分析は当初の有糸分裂遮断（０時間値）を誘発する同一の能力に拘わらず、二つの薬の薬洗い出し後10時間持続される有糸分裂遮断（10時間値）を誘発する能力は非常に異なることを示す：ビンクリスチンは非可逆性の有糸分裂遮断を誘発するが、他方ブンブラスチンにより誘発されるものは高度に可逆的である。
【０３８２】
免疫無防備状態（ヌード）のマウスにおいて皮下に生長させられたＣＯＬＯ205ヒューマン結腸ガン異種移植に対する抗有糸分裂薬ビンブラスチン及びビンクリスチンの生体内抗有糸分裂活性の分析は１mg／kgの均等な用量においてビンクリスチンは実質的なガン生長抑制活性を示すが、一方ビンブラスチンは不活性であることを指示する。0.3mg／kgのより低い用量において、ビンクリスチンな尚中程度の生長抑制を生ずるが、一方ビンブラスチンは再び不活性である。ビンクリスチンのより大なる生体内活性はビンブラスチンの高度の可逆性に対比してのその非可逆性に関連する。
【０３８３】
Ｅ．用途
開示された化合物は上記Ｄ欄に証明された如き抗腫瘍及び抗有糸分裂活性を含めて薬理学的活性を有する。腫瘍の例はメラノーマ、線維肉腫、単球性白血病、結腸ガン、卵巣ガン、乳ガン、骨肉腫、前立腺ガン、肺ガン、及びｒａｓ−転換繊維芽細胞を含む。
【０３８４】
本発明は式（Ｉ）の化合物及び製薬的に受容可能な担体を含む製薬組成物を特徴とする。組成物は又開示された化合物の組み合わせ、あるいは一つ又はより多くの開示化合物と抗腫瘍剤、免疫刺激剤、インターフェロン、サイトカイン、抗ＭＤＲ剤又は抗血管形成剤の如き他の製薬的に活性な剤との組み合わせを包含し得る。組成物は経口、局所、非経口、静脈内又は筋肉内投与、又は注射又は吸入による投与のために製剤され得る。製剤は又経皮パッチを含む制御された放出のために調製され得る。
【０３８５】
患者における腫瘍生長を抑制するための方法は患者に対し開示された化合物又は組成物の有効な抗腫瘍量を投与するステップを含む。本発明は又式（Ｉ）の化合物を他の製薬的に活性な剤を投与する前、投与中又は投与後に共投与する方法を含む組み合わせ治療法を意図する。投与の方法は同一でも又異なってもよい。腫瘍の生長の抑制は、対照（既知の抑制剤又は試験化合物の不在）の生長よりも少なくとも20％少なく、そして好ましくは30％、50％又は75％少ない、試験化合物に曝露された細胞又は組織の成長を含む。
【０３８６】
他の態様
本発明の必須の特徴は上記の叙述及び請求項から容易に認識され得る。全体の開示に基づいて、本発明の開示された化合物及び方法の変形は請求項及び開示の精神及び範囲から逸脱することなく設計し且つ適合され得る。この中に述べられた引用文献及び刊行物はここにそれらの全体において組み込まれる。