(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩：
【化１】
0004480941.tif 000100
式中、
R2およびR3は、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し；
Aは、基（A−I）：
【化２】
0004480941.tif 000101
を表し、該基は、3または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；または
Aは、基（A−II）：
【化３】
0004480941.tif 000102
を表し、該基は、2または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；
R1は、N、OおよびSから成る群から選択される3個までのヘテロ原子をそれぞれ有する5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルを表すか、またはフェニルを表し；
R1は、下記から成る群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく：ヒドロキシルまたはアミノによって任意に置換されている（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよび−NH−C（O）−R11；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、（C1〜C4）−アルキルを表し、それは、アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく；または
R4は、（C3〜C5）−シクロアルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素、ならびにアミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されている（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキル；
Xは、酸素または硫黄を表し；
窒素含有複素環は、Nオキシドとして存在してもよく；
−Ａ−Ｒ１基と−ＳＯ２−ＮＨ−基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合しており；
−ＳＯ２−ＮＨ−基と−ＮＨＣＸＲ４基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合している。
【請求項２】
下記のように定義される請求項1に記載の一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩：
式中、
R2およびR3は、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し；
Aは、基（A−I）：
【化４】
0004480941.tif 000103
を表し、該基は、3または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；または
Aは、基（A−II）：
【化５】
0004480941.tif 000104
を表し、該基は、2または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；
R1は、N、OおよびSから成る群から選択される3個までのヘテロ原子をそれぞれ有する5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルを表すか、またはフェニルを表し；
R1は、下記から成る群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく：ヒドロキシルまたはアミノによって任意に置換されている（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよび−NH−C（O）−R11；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、（C1〜C4）−アルキルを表し、それは、アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく；または
R4は、（C3〜C5）−シクロアルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素、ならびにアミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されている（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキル；
Xは、酸素を表す。
【請求項３】
下記のように定義される請求項1に記載の一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩：
式中、
R2およびR3は、水素を表し；
Aは、下記の基の1つを表し；
【化６】
0004480941.tif 000105
R1は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびインドリルから成る群から選択される基を表し；
R1は、メチル、アミノメチル、ヒドロキシル、臭素、塩素、弗素、アミノ、ジメチルアミノおよび−NH−C（O）−R11から成る群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、ヒドロキシル、弗素および塩素から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されているtert−ブチルを表し；または
R4は、ヒドロキシル、弗素または塩素によって任意に置換されているメチルによって置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを表し；
Xは、酸素を表し；
窒素含有複素環は、Nオキシドとして存在してもよい。
【請求項４】
下記のように定義される請求項1に記載の一般式（I）の化合物：
式中、
R2およびR3は、水素を表し；
Aは、下記の基の1つを表し；
【化７】
0004480941.tif 000106
R1は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびインドリルから成る群から選択される基を表し；
R1は、メチル、アミノメチル、ヒドロキシル、臭素、塩素、弗素、アミノ、ジメチルアミノおよび−NH−C（O）−R11から成る群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、ヒドロキシル、弗素および塩素から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されているtert−ブチルを表し；または
R4は、ヒドロキシル、弗素または塩素によって任意に置換されているメチルによって置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを表し；
Xは、酸素を表す。
【請求項５】
下記のように定義される請求項1に記載の一般式（Ia）の化合物：
【化８】
0004480941.tif 000107
式中、
R1、R4、AおよびXは、請求項１のように定義され；
R2およびR3は、同一または異なって、水素またはハロゲンを表す。
【請求項６】
R4が、下記の基の1つを表す請求項1に記載の一般式（I）の化合物：
【化９】
0004480941.tif 000108
【請求項７】
Aが、3位で結合している1，2，4−オキサジアゾールを表す請求項1に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項８】
下記の化合物群から選択される請求項1に記載の化合物：
【化１０】
0004480941.tif 000109
【請求項９】
Aは、基（A−I）：
【化１１】
0004480941.tif 000110
を表し、該基は3または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素を表す；
請求項1に記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、
一般式［D−1］のアミドキシム：
【化１２】
0004480941.tif 000111
［式中、X、R2、R3およびR4は請求項１のように定義され、−ＣＮＨ２ＮＯＨ基と−ＳＯ２−ＮＨ−基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合しており、−ＳＯ２−ＮＨ−基と−ＮＨＣＸＲ４基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合している］
を、カルボン酸［E−1］：
R1−COOH      ［E−1］
［式中、R1は請求項１のように定義される］
と反応させることを含んで成る方法。
【請求項１０】
Aは、基（A−II）：
【化１３】
0004480941.tif 000112
を表し、該基は2または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素を表す；
請求項1に記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、
一般式［H−2］のヒドラジド：
【化１４】
0004480941.tif 000113
［式中、
X、R1、R2、R3およびR4は請求項１のように定義され；
FHは、水素、アミノ保護基またはポリマー支持体を表す］
を、水の除去によって環化して、一般式（I）の化合物を得ることを含んで成る方法。
【請求項１１】
Xは、酸素を表し；
Aは、基（A−II）：
【化１５】
0004480941.tif 000114
を表し、該基は2または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、硫黄を表す；
請求項1に記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、
一般式［H−3］のヒドラジド：
【化１６】
0004480941.tif 000115
［式中、
R1、R2、R3は請求項１のように定義され；
FHは、水素、アミノ保護基またはポリマー支持体を表し；
R4’は、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C6）−アルケノキシまたはアラルコキシを表す］
を、チオ供与体の存在下に環化して、Yが硫黄である一般式（I）の化合物を得、次に、基−C（O）−R4’を除去し、最後に、下記の一般式の化合物：
【化１７】
0004480941.tif 000116
［式中、R4は請求項１のように定義され、
そして、Qは脱離基である］
と反応させることを含んで成る方法。
【請求項１２】
薬剤の製造のための、請求項1〜8のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項１３】
該薬剤がウイルス性疾患を制御する薬剤である請求項12に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項１４】
該薬剤がサイトメガロウイルス感染を制御する薬剤である請求項12または13に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項1に記載の一般式（I）の化合物を含んで成る薬剤。
【請求項１６】
請求項1に記載の一般式（Ia）の化合物：
【化１８】
0004480941.tif 000117
［式中、R1、R2、R3、R4、AおよびXは請求項１のように定義される］。
【請求項１７】
Aは、基（A−I）：
【化１９】
0004480941.tif 000118
を表し、該基は3または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素を表す；
請求項1に記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、
一般式［F−3］のスルホンアミド：
【化２０】
0004480941.tif 000119
［式中、X、R2、R3およびR4は請求項１のように定義され、−ＣＯＯＨ基と−ＳＯ２−ＮＨ−基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合しており、−ＳＯ２−ＮＨ−基と−ＮＨＣＸＲ４基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合している］
を、一般式［G−1］のアミドキシム：
【化２１】
0004480941.tif 000120
［式中、R1は請求項１のように定義される］
と縮合させて、一般式［G−2］の化合物：
【化２２】
0004480941.tif 000121
［式中、R1、R2、R3、R4およびXは請求項１のように定義され、−ＣＯＯＮＣＮＨ２Ｒ１基と−ＳＯ２−ＮＨ−基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合しており、−ＳＯ２−ＮＨ−基と−ＮＨＣＸＲ４基は、ベンゼン環上で相互にパラ位またはメタ位で結合している］
を得、次に、化合物［G−2］を、水の除去によって環化して、一般式（I）の化合物を得ることを含んで成る方法。
【請求項１８】
チオ供与体がLawesson試薬である、請求項11に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造法、および薬剤、特に抗ウイルス剤、とりわけ抗サイトメガロウイルス剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 99／37291から、化合物2，2−ジメチル−N−［4−［［［4−（4−フェニル−2H−1，2，3−トリアゾル−2−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］フェニル］プロパンアミドは、抗ウイルス作用を有することが知られている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する：
【化１】
0004480941.tif 000002
［式中、
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、または下記式の基：
【化２】
0004480941.tif 000003
を表し；
R5、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表し；
Aは、C原子を介して隣接するフェニル環に結合し、N、OおよびSから成る群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールを表し；
R1は、（C6〜C10）−アリール、N、OおよびSから成る群から選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルを表し；
R1は、下記から成る群から選択される3個までの置換基によって置換されていてもよく：ヒドロキシル；アミノ；モノ−（C1〜C6）−アルキルアミノ；ジ−（C1〜C6）−アルキルアミノ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；オキソ；アミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキル；（C1〜C6）−アルコキシ；フェニル；N、OおよびSから成る群から選択される2個までのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロシクリル；N、OおよびSから成る群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール；−C（O）−O−R8；−C（O）−NR9R10；−NH−C（O）−R11；−NH−C（O）−C（O）−R12；および−NH−SO2−R13；
R8、R9およびR10は、同一または異なって、それぞれ、水素または（C1〜C6）アルキルを表すか、または
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員の複素環を形成し、該複素環は、窒素または酸素ヘテロ原子をさらに有していてもよく、該複素環は、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって一または二置換されていてもよく：ヒドロキシルまたはアミノによって任意に置換されている（C1〜C4）−アルキル、アミノ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、オキソ、カルボキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシカルボニル；
R11およびR12は、同一または異なって、それぞれ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルコキシ、ヒドロキシルを表すか、または、アミノ、（C1〜C6）−アルコキシカルボニルアミノ、モノ−（C1〜C6）−アシルアミノ、ヒドロキシル、アミジノ、グアニジノ、（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびフェニルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R13は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシまたは（C1〜C4）−アルキルによってそれぞれ置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルまたは（C6〜C10）−アリールを表し；
R4は、（C1〜C6）−アルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ならびにハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノおよびヒドロキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C5）−アルカノイルオキシおよびフェニル；または
R4は、（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ならびにアミノ、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（C1〜C6）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されている（C1〜C6）−アルコキシおよび（C1〜C6）−アルキル；または
R4は、（C6〜C10）−アリールを表し、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノおよびヒドロキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換され；
Xは、酸素または硫黄を表し；
窒素含有複素環は、Nオキシドとして存在してもよい］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明に関して、（C1〜C6）−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。例として、下記の基が挙げられる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
【０００５】
本発明に関して、（C3〜C7）−シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。例として、下記の基が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【０００６】
本発明に関して、（C1〜C6）−アルコキシは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。例として、下記の基が挙げられる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシ。メトキシおよびエトキシが好ましい。
【０００７】
本発明に関して、（C6〜C10）−アリールは、6〜10個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【０００８】
本発明に関して、アラルキルは、（C1〜C4）−アルキルに結合している（C6〜C10）−アリールを意味する。ベンジルが好ましい。
【０００９】
本発明に関して、モノ−（C1〜C6）−アルキルアミノは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環式アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。例として、下記の基が挙げられる：メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、t−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびn−ヘキシルアミノ。
【００１０】
本発明に関して、ジ−（C1〜C6）−アルキルアミノは、1〜6個の炭素原子を有する、同一または異なる2個の直鎖、分岐鎖または環式アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。例として、下記の基が挙げられる：N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−メチル−N−シクロプロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−t−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノ。
【００１１】
本発明に関して、（C1〜C6）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル基が好ましい。例として、かつ好ましいものとして、下記の基が挙げられる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニル。
【００１２】
本発明に関して、（C1〜C6）−アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基に1〜6個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を意味する。アルコキシ基に1〜4個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基が好ましい。例として、かつ好ましいものとして、下記の基が挙げられる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n−プロポキシカルボニルアミノおよびt−ブトキシカルボニルアミノ。
【００１３】
本発明に関して、モノ−（C1〜C6）−アシルアミノは、1〜6個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分岐鎖アルカノイル置換基を有するアミノ基を意味する。1または2個の炭素原子を有するモノアシルアミノ基が好ましい。例として、かつ好ましいものとして、下記の基が挙げられる：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００１４】
本発明に関して、（C1〜C5）−アルカノイルオキシは、1位に二重結合酸素原子を有し、他の酸素原子を介して1位に結合している、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味するのが好ましい。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルカノイルオキシ基が好ましい。例として、かつ好ましいものとして、下記の基が挙げられる：アセトキシ、プロピオノキシ、n−ブチロキシ、i−ブチロキシおよびピバロイルオキシ。
【００１５】
本発明に関して、ハロゲンは、一般に、弗素、塩素、臭素および沃素を意味する。弗素、塩素および臭素が好ましい。弗素および塩素が特に好ましい。
【００１６】
本発明に関して、5〜10員のヘテロアリールは、O、SおよびNから成る群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロ含有芳香環を意味し、例えば、下記のものである：ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリセニル、インドリル、ベンゾ［b］チエニル、ベンゾ［b］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル等。
【００１７】
本発明に関して、S、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する5〜10員または5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリルは、一般に、1つまたはそれ以上の二重結合を有していてもよく、環炭素原子または環窒素原子を介して結合している単環式または二環式複素環を意味する。例として、下記の基が挙げられる：テトラヒドロフル−2−イル、テトラヒドロフル−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−3−イル、1，2−ジヒドロピリジン−1−イル、1，4−ジヒドロピリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−1−イル、アゼピン−1−イル、1，4−ジアゼピン−1−イル。ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００１８】
3または5位で結合している1，2，4−オキサジアゾールは、3または5位の環炭素原子を介してフェニルスルホンアミドに結合しているオキサジアゾールを意味する。
【００１９】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明化合物の薬理学的に許容される塩である。
本発明化合物の薬理学的に許容される塩は、本発明化合物と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であってよい。特に好ましい塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００２０】
しかし、塩の例は、下記のような一般的な塩基との塩も包含する：アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、またはアンモニアまたは有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェナミンまたはメチルピペリジンから誘導されるか、または天然アミノ酸、例えば、グリシン、リシン、アルギニンまたはヒスチジンから誘導されるアンモニウム塩。
【００２１】
本発明化合物は、像と鏡像である（エナンチオマー）か、または像と鏡像でない（ジアステレオマー）立体異性形で存在しうる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ形は、ジアステレオマーと同様に、それ自体既知の方法で立体異性的に均質な成分に分離できる。
【００２２】
さらに、本発明は、本発明化合物のプロドラッグも包含する。本発明によれば、プロドラッグは、一般式（I）の化合物の誘導体であって、該誘導体は、生物学的により低い活性であるかまたは不活性であるが、投与後、生理的条件下に、対応する生物学的に活性な形態に変換される（例えば、代謝的、加溶媒分解的、または他の方法による）。
【００２３】
本発明は、下記のような一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩にも関する：
式中、
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、または下記式の基：
【化３】
0004480941.tif 000004
を表し；
R5、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表し；
Aは、C原子を介して隣接するフェニル環に結合し、N、OおよびSから成る群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールを表し；
R1は、（C6〜C10）−アリール、N、OおよびSから成る群から選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルを表し；
R1は、下記から成る群から選択される3個までの置換基によって置換されていてもよく：ヒドロキシル；アミノ；モノ−（C1〜C6）−アルキルアミノ；ジ−（C1〜C6）−アルキルアミノ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；オキソ；アミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキル；（C1〜C6）−アルコキシ；フェニル；N、OおよびSから成る群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール；−C（O）−O−R8；−C（O）−NR9R10；および−NH−C（O）−R11；
R8、R9およびR10は、同一または異なって、それぞれ、水素または（C1〜C6）アルキルを表し；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノ、カルボキシルおよびフェニルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、（C1〜C6）−アルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ならびにハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノおよびヒドロキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）−アルコキシおよびフェニル；または
R4は、（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ならびにアミノ、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（C1〜C6）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されている（C1〜C6）−アルコキシおよび（C1〜C6）−アルキル；または
R4は、（C6〜C10）−アリールを表し、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノおよびヒドロキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換され；
Xは、酸素または硫黄を表し；
窒素含有複素環は、Nオキシドとして存在してもよい。
【００２４】
本発明は、好ましくは、下記のような一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する：
式中、
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、または下記式の基：
【化４】
0004480941.tif 000005
を表し；
R5、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表し；
Aは、C原子を介して隣接するフェニル環に結合し、N、OおよびSから成る群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールを表し；
R1は、（C6〜C10）−アリール、N、OおよびSから成る群から選択される1〜3個のヘテロ原子をそれぞれ有する5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルを表し；
R1は、下記から成る群から選択される3個までの置換基によって置換されていてもよく：ヒドロキシル；アミノ；モノ−（C1〜C6）−アルキルアミノ；ジ−（C1〜C6）−アルキルアミノ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；オキソ；アミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキル；（C1〜C6）−アルコキシ；フェニル；N、OおよびSから成る群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール；−C（O）−O−R8；−C（O）−NR9R10；−NH−C（O）−R11；
R8、R9およびR10は、同一または異なって、それぞれ、水素または（C1〜C6）アルキルを表し；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノ、カルボキシルおよびフェニルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、（C1〜C6）−アルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ならびにハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノおよびヒドロキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）−アルコキシおよびフェニル；または
R4は、（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ならびにアミノ、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（C1〜C6）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されている（C1〜C6）−アルコキシおよび（C1〜C6）−アルキル；または
R4は、（C6〜C10）−アリールを表し、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノおよびヒドロキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換され；
Xは、酸素を表し；
窒素含有複素環は、Nオキシドとして存在してもよい。
【００２５】
本発明は、好ましくは、下記のような一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩にも関する：
式中、
R2およびR3は、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し；
Aは、基（A−I）：
【化５】
0004480941.tif 000006
を表し、該基は、3または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；または
Aは、基（A−II）：
【化６】
0004480941.tif 000007
を表し、該基は、2または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；
R1は、N、OおよびSから成る群から選択される3個までのヘテロ原子をそれぞれ有する5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルを表すか、またはフェニルを表し；
R1は、下記から成る群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく：ヒドロキシルまたはアミノによって任意に置換されている（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよび−NH−C（O）−R11；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、（C1〜C4）−アルキルを表し、それは、アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく；または
R4は、（C3〜C5）−シクロアルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素、ならびにアミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されている（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキル；
Xは、酸素または硫黄を表し；
窒素含有複素環は、Nオキシドとして存在してもよい。
【００２６】
本発明は、特に好ましくは、下記のような一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する：
式中、
R2およびR3は、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し；
Aは、基（A−I）：
【化７】
0004480941.tif 000008
を表し、該基は、3または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；または
Aは、基（A−II）：
【化８】
0004480941.tif 000009
を表し、該基は、2または5位の炭素原子の１つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素または硫黄を表し；
R1は、N、OおよびSから成る群から選択される3個までのヘテロ原子をそれぞれ有する5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロシクリルを表すか、またはフェニルを表し；
R1は、下記から成る群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく：ヒドロキシルまたはアミノによって任意に置換されている（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよび−NH−C（O）−R11；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、（C1〜C4）−アルキルを表し、それは、アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく；または
R4は、（C3〜C5）−シクロアルキルを表し、それは、下記から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで置換されていてもよく：アミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素、ならびにアミノ、ヒドロキシル、弗素、塩素および（C1〜C4）−アルコキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されている（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキル；
Xは、酸素を表す。
【００２７】
本発明は、特に好ましくは、下記のような一般式（I）の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する：
式中、
R2およびR3は、水素を表し；
Aは、下記の基の1つを表し；
【化９】
0004480941.tif 000010
R1は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびインドリルから成る群から選択される基を表し；
R1は、メチル、アミノメチル、ヒドロキシル、臭素、塩素、弗素、アミノ、ジメチルアミノおよび−NH−C（O）−R11から成る群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、ヒドロキシル、弗素および塩素から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されているtert−ブチルを表し；または
R4は、ヒドロキシル、弗素または塩素によって任意に置換されているメチルによって置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを表し；
Xは、酸素を表し；
窒素含有複素環は、Nオキシドとして存在してもよい。
【００２８】
特に好ましくは、本発明は下記のような一般式（I）の化合物に関する：
式中、
R2およびR3は、水素を表し；
Aは、下記の基の1つを表し；
【化１０】
0004480941.tif 000011
R1は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびインドリルから成る群から選択される基を表し；
R1は、メチル、アミノメチル、ヒドロキシル、臭素、塩素、弗素、アミノ、ジメチルアミノおよび−NH−C（O）−R11から成る群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく；
R11は、アミノ、ヒドロキシル、グアニジノおよびカルボキシルから成る群から選択される同一または異なる置換基によって任意に一または二置換されている（C1〜C6）アルキルを表し；
R4は、ヒドロキシル、弗素および塩素から成る群から選択される同一または異なる置換基によって3回まで任意に置換されているtert−ブチルを表し；または
R4は、ヒドロキシル、弗素または塩素によって任意に置換されているメチルによって置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを表し；
Xは、酸素を表す。
【００２９】
好ましい態様において、本発明は下記のような一般式（Ia）の化合物に関する：
【化１１】
0004480941.tif 000012
［式中、
R1、R4、AおよびXは、前記のように定義され；
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1〜C6）−アルキルまたは（C1〜C6）−アルコキシを表す］。
【００３０】
さらに好ましい態様において、本発明は下記のような一般式（I）の化合物に関する：
式中、
R4は、下記の基の1つを表す：
【化１２】
0004480941.tif 000013
【００３１】
さらに好ましい態様において、本発明は下記のような一般式（I）の化合物に関する：
式中、
Aは、3位で結合している1，2，4−オキサジアゾールを表す。
【００３２】
極めて好ましい本発明化合物は、下記の化合物群から選択されるスルホンアミドである：
【化１３】
0004480941.tif 000014
【００３３】
本発明は、一般式（I）の化合物の製造方法にも関し、該方法は下記を特徴とする：
［A］  一般式［A−1］のニトロアニリン：
【化１４】
0004480941.tif 000015
［式中、R3は、前記のように定義される］
を、一般式［A−2］の化合物：
【化１５】
0004480941.tif 000016
［式中、
XおよびR4は、前記のように定義され；
Qは、脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す］
と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させて、一般式［A−3］の化合物：
【化１６】
0004480941.tif 000017
［式中、X、R3およびR4は、前記のように定義される］
を得；
［B］  一般式［A−3］のニトロ芳香族化合物を、不活性溶媒中で、例えば遷移金属触媒および水素の存在下に、還元して、一般式［B−1］の芳香族アミン：
【化１７】
0004480941.tif 000018
［式中、X、R3およびR4は、前記のように定義される］
を得；
［C］  一般式［B−1］のアミンを、一般式［C−1］のスルホン酸誘導体：
【化１８】
0004480941.tif 000019
［式中、
R2は、前記のように定義され；
Zは、脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す］
と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させて、一般式［C−2］の化合物：
【化１９】
0004480941.tif 000020
［式中、X、R2、R3およびR4は、前記のように定義される］
を得；
［D］  一般式［C−2］のニトリルを、極性プロトン溶媒、例えばアルコール中で、高温、好ましくは溶媒の沸点において、塩基の存在下に、ヒドロキシルアミンと反応させて、一般式［D−1］のアミドキシム：
【化２０】
0004480941.tif 000021
［式中、X、R2、R3およびR4は、前記のように定義される］
を得；
［E］  一般式［D−1］のアミドキシムを、縮合剤、例えば、ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、またはペプチド化学から既知の他の活性剤、および酸塩化物、およびテトラヒドロフランのような極性非プロトン溶媒中の塩基の存在下に、一般式［E−1］のカルボン酸：
R1−COOH          ［E−1］
［式中、R1は前記のように定義される］
を使用してアシル化し、該アシル化アミドキシムを粗生成物として単離し、次に、高沸点極性溶媒、例えばDMF中で高温において環化して、1，2，4−オキサジアゾールを得る。
【００３４】
3位で結合している1，2，4−オキサジアゾールを製造する本発明の方法を、下記の反応式によって例示する：
反応式1：
【化２１】
0004480941.tif 000022
【００３５】
本発明はさらに、下記を特徴とする一般式（I）の化合物の製造方法にも関する：
［F］  一般式［F−1］のハロゲン化スルホニル：
【化２２】
0004480941.tif 000023
［式中、
R2およびZは、前記のように定義され：
RF-1は、（C1〜C4）−アルキル、アラルキルまたはカルボン酸保護基を表す］
を、塩基の存在下に、一般式［B−1］のアニリンと反応させて、一般式［F−2］のスルホンアミド：
【化２３】
0004480941.tif 000024
［式中、RF-1、R2、R3、R4およびXは、前記のように定義される］
を得、次に、基RF-1を、例えばヒドロキシル陰イオンの存在下に、開裂によって一般式［F−2］の化合物から除去して、一般式［F−3］のスルホンアミド：
【化２４】
0004480941.tif 000025
を得；
［G］  一般式［G−1］のアミドキシム：
【化２５】
0004480941.tif 000026
［式中、R1は前記のように定義される］
を、一般式［F−3］の化合物と縮合させて、一般式［G−2］の化合物：
【化２６】
0004480941.tif 000027
［式中、R1、R2、R3、R4およびXは、前記のように定義される］
を得；
［H］  一般式［G−2］の化合物を、熱的に環化して、一般式［H−1］で示される5位で結合した1，2，4−オキサジアゾール：
【化２７】
0004480941.tif 000028
［式中、R1、R2、R3、R4およびXは、前記のように定義される］
を得る。
【００３６】
本発明の化合物は、例えば下記の反応式によって、製造することができる：
反応式2：
【化２８】
0004480941.tif 000029
【００３７】
反応式3：
【化２９】
0004480941.tif 000030
【００３８】
全ての方法に好適な溶媒は、反応条件下に変化しない一般的な不活性溶媒である。これらは好ましくは、有機溶媒、例えばエーテル（例えば、ジエチルエーテル、グリコールモノメチルエーテルまたはグリコールジメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノール）、炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリンである。前記の溶媒の混合物、適切であればそれらと水との混合物も使用しうる。特に好ましい溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキサン／水、特に「一般手順」に記載されている溶媒である。
【００３９】
好適な塩基は、有機アミン、例えばトリ−（C1〜C6）−アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、複素環化合物（例えば、ピリジン、メチルピペリジン、ピペリジンまたはN−メチルモルホリン）である。トリエチルアミンおよびピリジンが好ましい。
【００４０】
塩基は一般に、一般式［A−1］、［B−1］、［C−2］、［D−1］および［E−1］の化合物1モルにつき0.1モル〜5モル、好ましくは1モル〜3モルの量で使用される。
【００４１】
この反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば0.5〜3バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧で行われる。
【００４２】
この反応は、0〜150℃、好ましくは0℃〜30℃の温度で、大気圧において行われる。化合物［G−2］から化合物［H−1］への変換は、高温、好ましくは100℃より高い温度で行われる。
【００４３】
還元は一般に、ジメチルホルムアミド、アルコール、エーテルまたは酢酸エステルまたはそれらの混合物中で水素を使用するか、または、ラネーニッケル、パラジウム、炭素または白金上パラジウムのような触媒を使用するか、または水素化物またはボランを使用するか、または不活性溶媒中で、適切であれば触媒の存在下に、塩化錫（II）のような無機還元剤を使用して行うことができる。炭素上パラジウムが好ましい。
【００４４】
還元反応は、大気圧または高圧（例えば1〜5バール）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行われる。水素化は、好ましくは、高圧、一般に3バールで行われる。
【００４５】
還元は一般に、0〜＋60℃、好ましくは＋10℃〜＋40℃で行われる。
【００４６】
アシル化に好適な溶媒は、反応条件下に変化しない一般的な有機溶媒である。これらは好ましくは、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテル）、炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン）、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはアセトンである。前記の溶媒の混合物も使用しうる。ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびピリジンが好ましい。
【００４７】
アシル化は、前記の溶媒中で、0〜＋150℃、好ましくは室温〜＋100℃の温度で、大気圧において行われる。
【００４８】
一般式［A−1］、［A−2］、［C−1］、［E−1］、［F−1］および［G−1］の化合物は、それ自体既知であるか、または文献から既知の方法によって製造できる。
【００４９】
Aが1，3，4−オキサジアゾールを表す一般式（I）の他の化合物は、例えば、反応式4に示すように、ポリマー支持体上で、IRORIシステムを使用して、「Split & Mix」法によって製造しうる。
【００５０】
反応式4：
【化３０】
0004480941.tif 000031
【００５１】
一般式（I）の化合物は、例えば、固相合成および溶液合成を含む混合法で行われる反応式5の方法によっても得られる。
反応式5：
【化３１】
0004480941.tif 000032
【００５２】
反応式4および5に示す方法は、一般式（I）において、
Xは、酸素を表し；
Aは、基（A−II）：
【化３２】
0004480941.tif 000033
を表し、該基は、2または5位の炭素原子の1つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、酸素を表す；
他の本発明化合物の製造も可能にし、その製造方法は、下記のように行われる：
一般式［H−2］のヒドラジド：
【化３３】
0004480941.tif 000034
［式中、
X、R1、R2、R3、R4は、前記のように定義され；
FHは、水素、アミノ保護基、またはポリマー支持体を表す］
を、水の除去によって環化して、一般式（I）の化合物を得る。
【００５３】
反応式4および5に示す方法はさらに、一般式（I）において、
Xは、酸素を表し；
Aは、基（A−II）：
【化３４】
0004480941.tif 000035
を表し、該基は、2または5位の炭素原子の1つを介して隣接するフェニル環に結合し；
Yは、硫黄を表す；
化合物の製造も可能にし、その製造方法は、下記のように行われる：
一般式［H−3］のヒドラジド：
【化３５】
0004480941.tif 000036
［式中、
R1、R2、R3は、前記のように定義され；
FHは、水素、アミノ保護基、またはポリマー支持体を表し；
R4’は、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C6）−アルケノキシまたはアラルコキシを表す］
を、チオ供与体、好ましくはLawesson試薬の存在下に環化して、Yが硫黄を表す一般式（I）の化合物を得、次に、基−C（O）−R4’を除去し、最後に、一般式：
【化３６】
0004480941.tif 000037
［式中、R4およびQは前記のように定義される］
で示される化合物と反応させる。
【００５４】
一般式（I）の本発明化合物は、予期されなかった驚くべき作用範囲を示す。該化合物は、ヘルペスウイルスの群の代表的なもの、特にヒトサイトメガロウイルス（HCMV）に抗ウイルス作用を示す。従って、該化合物は、ヘルペスウイルスによって生じる疾患、特にヒトサイトメガロウイルスによって生じる疾患の治療および予防に好適である。
【００５５】
一般式（I）の化合物は、その特定の特性により、疾患、特にウイルス性疾患の予防または治療に好適な薬剤の製造に使用しうる。
【００５６】
本発明化合物は、その特性により、ヒトサイトメガロウイルスによる感染、およびこの感染によって生じる疾患の治療および予防に有用な活性化合物である。適応分野の例を下記に示す：
1）  AIDS患者における、HCMV感染（網膜炎、肺炎、胃腸感染）の治療および予防；
2）  生命を脅かすHCMV肺炎または脳炎、または胃腸または全身性HCMV感染に罹患する場合が多い、骨髄および器官移植患者における、サイトメガロウイルス感染の治療および予防；
3）  新生児および乳児における、HCMV感染の治療および予防；
4）  妊婦における、急性HCMV感染の治療；
5）  癌に罹患し、癌治療を受けている免疫抑制患者における、HCMV感染の治療。
【００５７】
新規化合物は、それのみで使用することができ、必要であればガンシクロビルまたはアシクロビルのような他の抗ウイルス活性化合物と組み合わせて使用することもできる。
【００５８】
生物学的試験の説明：
生体外作用：
抗HCMV（抗ヒトサイトメガロウイルス）および抗MCMV（抗マウスサイトメガロウイルス）細胞変性試験：
被験化合物は、ジメチルスルホキシド（DMSO）中の50ミリモル（mM）溶液として使用した。ガンシクロビル、ホスカネットおよびシドホビルを、対照化合物として使用した。それぞれ2μLの50、5、0.5および0.05mM DMSO保存溶液を、二重測定の列2A−Hの各98μ細胞培地に添加した後、各50μLの培地を使用した1：2希釈溶液を、96穴皿の列11まで調製した。列1および列12の穴は、それぞれ50μLの培地を含有していた。次に、1 x 104細胞（ヒト肺線維芽細胞（HELF））の懸濁液150μL（列1＝細胞対照）、または列2〜12においては、HCMV感染および非感染HELF細胞の混合物（M.O.I＝0.001〜0.002）、即ち1000非感染細胞につき1〜2感染細胞を、ピペットで各穴に添加した。列12（物質不含）は、ウイルス対照であった。最終試験濃度は250〜0.0005μMであった。培養皿を、37℃／5％CO2で6日間、即ち、ウイルス対照における全ての細胞が感染する（100％細胞変性作用（CPE））まで培養した。次に、穴を固定し、ホルマリンとギームザ染料の混合物を添加して染色し（30分間）、蒸留水で2回洗浄し、乾燥室で50℃で乾燥した。次に、培養皿をオーバヘッド顕微鏡（Technomaraからのプラーク倍率器）を使用して目視評価した。
【００５９】
試験培養皿から、下記のデータを測定した：
CC50（HELF）：非処理細胞対照と比較して、細胞における可視の細胞増殖抑制作用が認められない場合の、物質濃度（μM）；
EC50（HCMV）：非処理ウイルス対照と比較して50％でCPE（細胞障害作用）を阻害する、物質濃度（μM）；
SI（選択性指数）：CC50（HELF）／EC50（HCMV）。
【００６０】
HCMVに関して先に記載した方法に対して、抗MCMV試験は、下記のような変更を加えて行った；細胞不含ウイルス懸濁液を、濃縮細胞懸濁液（3T3マウス細胞）と混合し、ウイルス吸着のために15分間培養し、次に、懸濁液を培地で1.3 x 105細胞／mLに希釈して、最終の感染多様性（multiplicity of infection）（M.O.I）0.05〜0.1とし、各150μLを穴に分配した。培養期間は5日間であった。
【００６１】
本発明化合物に関する代表的な活性データを表1に示す。
【表１】
0004480941.tif 000038
【００６２】
生体内作用：
MCMV致死性試験：
動物：
2〜3週齢の雌の免疫応答性マウス（12〜14g）、系統Balb／C AnNまたはCD1を、商業的ブリーダー（Bomholtgaard, Iffa, Credo）から購入した。動物を無菌条件下に置かなかった。
【００６３】
ウイルス培養：
マウスサイトメガロウイルス（MCMV）、Smith菌株を、雌CD1マウスにおいて生体内で繰り返し継代接種した。腹腔内感染（2 x 104プラーク形成単位／0.2mL／マウス）から21日後に、唾液腺を除去し、3倍の量の最小必須培地（MEM）＋10％ウシ胎児血清（FCS）に取り、Ultraturraxを使用してホモジネートした。10％DMSO v／vを添加し、1mLのアリコートを調製し、ウイルス懸濁液を150℃で保存した。唾液腺分離物を10段階で連続希釈した後に、ギームザ染料で染色後のNIH 3T3細胞の細胞培養において滴定量を測定し、致死量を、2〜3週齢のBalb／Cマウスにおいて生体内で測定した。
【００６４】
被験動物のウイルス感染、処置および評価：
2〜3週齢の雌の免疫応答性Balb／Cマウス（12〜14g）を、3 x 105PFU／0.2mL／マウスで腹腔内感染させた。感染から6時間後に、マウスを5日間にわたって1日に2回（8.00時および16.00時）、物質で経口処置した。投与量は、3、10、30または90mg／kg体重であり、投与容量は10mL／kg体重であった。物質は、2％のDMSOを使用して、0.5％の濃度のTylose懸濁液の形態で配合した。偽薬処置対照動物は、感染から4〜8日以内で死亡する。評価は、偽薬処置対照群と比較して、物質での処置後に生存している動物のパーセントを求めることによって行った。
【００６５】
HCMV異種移植Gelfoam（登録商標）モデル：
動物：
3〜4週齢の雌の免疫欠損マウス（16〜18g）、Fox Chase SCIDまたはFox Chase SCID−NODを、商業的ブリーダー（Bomholtgaard, Jackson）から購入した。動物を、隔離室で無菌条件下（寝わらおよび餌を含む）に置いた。
【００６６】
ウイルス培養：
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）Davis Smith菌株を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（NHDF細胞）上で生体外培養した。ウイルス感染細胞を、NHDF細胞の感染から5〜7日後に、感染多様性（M.O.I）0.01で採取し、最小必須培地（MEM）、10％ウシ胎児血清（FCS）および10％DMSOの存在下に、−140℃で保存した。ウイルス感染細胞を10段階で連続希釈した後、ニュートラルレッドで生体染色後に、集密的NHDF細胞の24穴培養皿において滴定量を測定した。
【００６７】
スポンジ調製、移植、処置および評価：
コラーゲンスポンジ（寸法1 x 1 x 1cm；Gelfoam（登録商標）；Peasel & Loreyより、発注番号407534；K.T. Chongら、第39回Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapyの要約、1999、p. 439）を先ず、燐酸緩衝生理食塩水（PBS）で湿らせ、閉じこめられた気泡を脱泡によって除去し、次に、スポンジをMEM＋10％FCS中で保存する。感染から3時間後に、1 x 106ウイルス感染NHDF細胞（HCMV−Davisで感染、M.O.I＝0.01）を分離し、20μLのMEM、10％FCS中において、湿ったスポンジに滴下する。12〜13時間後、感染したスポンジを、25Ml PBS／0.1％ BSA／1mM DTT中の5ng／μLの塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）を使用して培養する。移植については、免疫欠損マウスをアベルチン（Avertin）で麻酔し、電気シェーバーを使用して背部の柔皮を除去し、表皮を1〜2cm切開し、解放して（relieved）、湿ったスポンジを背部の皮下に移植する。手術よる創傷を組織接着剤を使用して閉じる。移植から24時間後に、マウスを8日間にわたって1日に2回（8.00時および16.00時）、薬物で経口処置した。投与量は10または30mg／kg体重、投与容量は10mL／kg体重であった。物質は、2％DMSOを使用して、0.5％の濃度のTylose懸濁液の形態で配合した。移植から10日後、および物質の最終投与から16時間後に、動物を苦痛なく犠牲にし、スポンジを除去した。ウイルス感染細胞を、コラゲナーゼ（330U／1.5mL）での消化によってスポンジから分離し、MEM、10％ウシ胎児血清、10％DMSOの存在下に、−140℃で保存した。ウイルス感染細胞を10段階で連続稀釈した後、ニュートラルレッドでの生体染色後に、集密的NHDF細胞の24穴培養皿における滴定量測定によって評価を行った。偽薬処置対照群と比較した、物質での処置後の感染性ウイルス粒子の数を測定した。
【００６８】
下記の試験は、シトクロムP450酵素の誘導に関する潜在的副作用について本発明物質を試験するために使用する。
【００６９】
ヒト肝細胞培養物におけるシトクロムP450酵素の誘導の評価：
2.5 x 105細胞の細胞密度において、一次ヒト肝細胞を、24穴微量滴定プレートにおける2層のコラーゲンの間で、37℃および5％CO2で8日間にわたって培養した。
【００７０】
48時間培養した後に、誘導物質リファンピシン（50μM）およびフェノバルビタール（2mM）と比較して、種々の濃度の被験物質を使用して肝細胞を5日間処置し、各試験を2回ずつ行った。被験物質の最終濃度は、0.1〜10μg／mLであった。
【００７１】
細胞培養物を使用して、シトクロム（CYP）P450酵素1A2、2B6、2C19および3A4における被験物質の誘導作用を、基質7−エトキシレソルフィン（CYP1A2）、［14C］S−メフェニトイン（CYP2B6および2C19）および［14C］テストステロン（CYP3A4）の添加によって、8日めに測定した。被験物質の誘導潜在能力を、非処置細胞と比較した処置細胞の測定酵素活性CYP1A2、2B6、2C19および3A4を使用して測定した。
【００７２】
新規活性化合物は、既知の方法によって、不活性かつ非毒性の医薬的に許容される賦形剤または溶剤を使用して、被覆錠剤を含む錠剤、丸剤、顆粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤のような一般的な配合物に変換できる。この場合、治療活性化合物は、各剤形において、全混合物の約0.5〜90wt％の濃度、即ち、指定された用量範囲を得るのに充分な量で存在すべきである。
【００７３】
配合物は、例えば、適切であれば乳化剤および／または分散剤を使用して、溶剤および／または賦形剤で活性化合物を希釈することによって製造され、使用する希釈剤が水の場合は、適切であれば補助溶剤として有機溶剤を使用しうる。
【００７４】
投与は、一般的な方法、好ましくは、経口投与、非経口投与または局所投与、特に舌下または静脈内投与によって行われる。
【００７５】
非経口投与の場合は、好ましい液体担体物質を使用して製造される活性化合物の溶液を使用しうる。
【００７６】
一般に、静脈内投与の場合、約0.001〜10mg／kg体重、好ましくは約0.01〜5mg／kg体重の量を投与して有効な結果を得るのが有利であることがわかり、経口投与の場合、用量は約0.01〜25mg／kg体重、好ましくは0.1〜10mg／kg体重である。
【００７７】
これにもかかわらず、適切であれば、即ち、体重、投与経路の種類、薬剤に対する個人の反応、薬剤の配合法、および投与を行う時刻または間隔に依存して、前記の量から外れることが必要な場合もある。従って、ある場合には、前記の最小量未満で処置するのが適切なこともあり、他の場合には、前記の上限を超えるべきであることもある。比較的多量の投与の場合、その量を、1日のうちに数回の個々の投与に分けることが適当なこともある。
【００７８】
略語：
0004480941.tif 000039
【００７９】
式［A−1］の化合物と式［A−2］の化合物との反応の一般手順（GP1）：
［A−1］1当量をジオキサンに溶解し（0.2M溶液）、ピリジン2.5当量を添加し、溶液を5℃に冷却し、Qが好ましくは塩素である［A−2］1.1当量を1.0M溶液として滴下する。混合物を5℃で30分間撹拌し、次に、冷却を除去し、混合物を室温で16時間撹拌する。混合物をH2Oに注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過によって取り、H2Oで洗浄し、高真空下に乾燥する。
【００８０】
式［A−3］の化合物の水素化の一般手順（GP2）：
化合物［A−3］0.14モルを、500mLのDMFまたはエタノールに溶解し、アルゴン下に、10％のPd−C 6.0gの懸濁液を添加する。次に、混合物を3バールの水素圧で水素化する。反応が終了した後（TLCまたはHPLCによってモニタ）、Pd−C触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧除去する。一般式［B−1］の粗生成物をさらに精製せずに、さらに反応させる。
【００８１】
一般式［B−1］の化合物のスルホニル化の一般手順（GP3）：
アルゴン下に、化合物［B−1］1.0当量を、ジオキサンに溶解し（0.2M溶液）、ピリジン2.5当量を添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、次に、ジオキサンに溶解したZが好ましくは塩素である一般式［C−1］の化合物1.1当量（1.0M溶液）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。次に、溶液をH2Oに注ぎ、DCMで3回抽出する。有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣［C−2］を高真空下に乾燥し、さらに精製せずに、さらに反応させる。
【００８２】
一般式［C−2］の化合物から一般式［D−1］の化合物を合成する一般手順（GP4）：
式［C−2］の化合物（1.0当量）をエタノールに溶解し（0.1M溶液）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（1.5当量）およびトリエチルアミン（1.6当量）をその溶液に添加し、次に、溶液を4時間にわたって還流させながら加熱し、さらに16時間にわたって室温で撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに取り、水で3回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣［D−1］を高真空下に乾燥する。
【００８３】
一般式［D−1］の化合物と化合物［E−1］との反応の一般手順（GP5）：
一般式［D−1］の化合物1.0当量、カルボン酸［E−1］1.05当量およびPyBOP 1.1当量を先ずTHFに添加し（0.1M溶液）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン1.1当量をその懸濁液に添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌する。次に、混合物をDCM10mLで希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液およびNaCl飽和溶液で各1回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を直接さらに反応させる。
【００８４】
GP5によって得た粗生成物から1，2，4−オキサジアゾールを合成する一般手順（GP6）：
GP5によって得た粗生成物1.0mmolをDMF10mLに取り、溶液を110℃で加熱する。反応が終了した際に（TLCまたはHPLCによってモニタ、約2〜16時間）、混合物をDCMで希釈し、H2Oで2回抽出する。合わした水性相をDCMで2回抽出し、有機相を合わし、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。得られた一般式（I）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）または分取HPLCによって精製する。
【００８５】
ポリマー支持体を使用する合成の一般手順：
反応式4による1，3，4−オキサジアゾールの合成の一般手順：
反応式4の反応は、4塩化カルボニル、24カルボン酸、およびフェニレンジアミンの2メタまたはパラ異性体または塩化スルホニルを使用して、固相化学において既知の「Split & Mix」法によってIRORIシステムを使用してポリマー支持体上で行った。この場合、初めの2つの段階はフラスコ中で行い、他の段階はIRORI MiniKans（カン（can）当たり100mgの樹脂）中で行った。
【００８６】
反応式4によるポリマー支持体上での合成用の、出発樹脂（I）および（II）の合成：
ホルミル樹脂（Nova Biochemより、0.78mmol／g）の還元的アミノ化：
ホルミル樹脂（1.0当量）を、フラスコ中で、TMOF／DMF（樹脂12.5gにつき100mL）に懸濁し、ジアミン（6.0当量）を添加する。懸濁液を40℃で16時間振とうし、次に、DMF中のTBABH（4.0当量）およびHOAc（16.0当量）の新しく調製した溶液を添加する。RTで8時間後、溶媒を濾過によって除去し、再び還元溶液を樹脂に添加する。RTでさらに16時間後、溶媒を吸引濾過によって除去し、樹脂（I）を、各200mLの50％の濃度のHOAc、DMF、THFおよびDCMで各2回洗浄し、高真空下に乾燥する。
【００８７】
ポリマー結合フェニレンジアミンのスルホニル化：
樹脂（I）（1.0当量）をTHFに取り、塩化スルホニル（1.5当量）を添加する。懸濁液をRTで16時間振とうし、溶媒を吸引濾過によって除去する。次に、樹脂（II）を、各100mLの50％の濃度のHOAc、DMF、THFおよびDCMで各2回洗浄し、高真空下に乾燥する。
【００８８】
IRORIシステム用の樹脂の製造：
タイプIIの樹脂を、懸濁液（樹脂3.0gにつき30mLのDMF／DCM 2:1 v／v）として、各96 MiniKans（Kan当たり1mLの懸濁液）中に分配し、DCMで各3回洗浄し、Kanを減圧乾燥する。
【００８９】
反応順序（IRORI）：
酸塩化物でのアシル化：
Kanを区分けし（sort）、THFに取り、DIEA 5.0当量および酸塩化物5.0当量を添加し、Kanを短時間脱気し、RTで3時間振とうする。次に、反応溶液を分離によって除去し、Kanを合わし、洗浄する（50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回）。
【００９０】
ヒドラジド合成：
合わしたKanを、2N NaOH／MeOH／THF（5:7:15 v／v）の混合物に取り、短時間脱気し、50℃で5時間撹拌する。次に、Kanを洗浄し（50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回）、減圧乾燥する。次に、KanをTHFに取り、DIC5当量およびHONSu 10当量を添加し、KanをRTで3時間振とうする。Kanを濾過によって取り、THFで2回洗浄し、次に、再びTHFに取り、ヒドラジン水化物3当量を添加する。RTでさらに3時間後、Kanを吸引濾過によって取り、50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回洗浄する。
【００９１】
カルボン酸／DIC／HOBtでのアシル化：
DIC3当量、DIEA 6当量およびHOBt 6当量を、THF中のカルボン酸（3当量）に添加する。RTで60分間活性化した後、その溶液を、前もって区分けしたKanに添加し、RTで16時間振とうする。次に、Kanを合わし、洗浄し（50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回）、減圧乾燥する。
【００９２】
1，3，4−オキサジアゾールへの環化：
合わしたKanをDMFに取り、DCI（10当量）を添加し、Kanを短時間脱気し、110℃で48時間撹拌する。次に、Kanを洗浄し（50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回）、減圧乾燥する。
【００９３】
ポリマー支持体からの開裂：
IRORI開裂ブロックに区分けした後、Kanを切り開き、樹脂をFlexChemブロックに分配し、各1.0mLのTFA／DCM（1:1 v／v）を使用して生成物をRTで45分間にわたってDeep−Well MTP中で開裂する。樹脂をDCMで洗浄し、溶媒を蒸発させる。
【００９４】
反応式5による1，3，4−チアジアゾール合成の一般手順：
固相合成および溶液合成の混合法によって合成する。
【００９５】
モノスルホニル化フェニレンジアミンの合成：
フェニレンジアミン（1.0当量）をTHFに溶解し（0.4M溶液）、塩化スルホニル1.0当量を添加し、混合物をRTで16時間撹拌する。次に、混合物をDCMで希釈し、水で2回抽出し、水性相をDCMで1回再抽出し、有機相を合わし、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発器を使用して濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに、さらに反応させる。
【００９６】
ポリマー支持体への結合およびチアジアゾールの合成：
ホルミル樹脂（Nova Boichemより、0.78mmol／g）の還元的アミノ化：
ホルミル樹脂（1.0当量）を、フラスコ中で、TMOF／DMF（樹脂12.5gにつき100mL）に懸濁し、スルホニル化フェニレンジアミン（6.0当量）を添加する。懸濁液を40℃で16時間振とうし、次に、DMF中のTBABH（4.0当量）およびHOAc（16.0当量）の新しく調製した溶液を添加する。RTで8時間後、溶媒を濾過によって除去し、再び還元溶液を樹脂に添加する。RTでさらに16時間後、溶媒を吸引濾過によって除去し、樹脂を、各200mLの50％の濃度のHOAc、DMF、THFおよびDCMで各2回洗浄し、高真空下に乾燥する。
【００９７】
樹脂のアシル化：
PEフリット製シリンジ（MultiSyntechより）で樹脂をTHFに懸濁し、DIEA 3.0当量および塩化カルボニル3.0当量を添加する。懸濁液をRTで3時間振とうし、次に、吸引濾過し、樹脂を、50％の濃度のHOAc、DMF、THFおよびDCMで各2回洗浄する。
【００９８】
ヒドラジド合成：
PEフリット製シリンジ（MultiSyntechより）で、樹脂を2N NaOH／MeOH／THF（5:7:15 v／v）の混合物に取り、50℃で5時間撹拌し、次に、洗浄する（50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回）。樹脂をTHFに取り、DIC5当量およびHONSu10当量を添加し、混合物をRTで3時間振とうする。樹脂を濾過し、THFで2回洗浄し、再びTHFに取り、ヒドラジン水化物3当量を添加する。RTでさらに3時間後、樹脂を吸引濾過によって取り、洗浄する（50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回）。
【００９９】
カルボン酸／DIC／HOBtでのヒドラジドのアシル化：
DIC 3当量、DIEA 6当量およびHOBt 6当量を、THF中のカルボン酸（3当量）に添加する。室温で6分間活性化した後、溶液を樹脂に添加し（樹脂100mgにつき1mL）、混合物をRTで16時間振とうする。次に、樹脂を吸引濾過によって取り、洗浄する（50％の濃度のHOAc、DMF、THF、DCMで各2回）。開裂試料のLC−MSは、アリルオキシカルボニル基の二重結合がこの反応で水素化したことを示す。
【０１００】
チアジアゾール合成：
樹脂を先ずジオキサン（樹脂100mgにつき1mL）に添加し、Lawesson試薬5.0当量を添加し、混合物を90℃で3時間撹拌する。次に、樹脂を吸引濾過によって取り、50％の濃度のHOAc、DMF、THFおよびDCMで各2回洗浄する。
【０１０１】
ポリマー支持体からの開裂、カーボネート保護基の除去およびアミドの合成：
樹脂をTFA／DCM（1:1 v／v、樹脂100mgにつき1mL）で処理し、45分後、濾過によって取り、DCM（同量）で洗浄する。TFAおよびDCMを減圧除去し、残渣をエタノール／2.5N NaOH（1:1 v／v、0.5M溶液）に取り、75℃で16時間撹拌し、DCMで希釈し、水で2回抽出し、1N HClを使用して水性相をpH7に調節し、DCMで3回抽出し、全ての有機相を合わし、水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発器を使用して濃縮する。残渣をTHFに取り、DIEA 1.05当量および酸塩化物1.05当量を添加し、混合物をRTで16時間振とうする。次に、揮発性成分を減圧除去し、生成物を分取HPLCによって単離する。
【０１０２】
出発物質：
実施例I
1−メチル−N−（3−ニトロフェニル）−シクロプロパンアミド
【化３７】
0004480941.tif 000040
この化合物は、GP1によって、3−ニトロアニリン80.0gから製造される。
収量：107g（理論量の81％）
【０１０３】
実施例II
3−フルオロ−2，2−ジメチル−N−（3−アミノフェニル）−プロパンアミド
【化３８】
0004480941.tif 000041
この化合物は、GP1およびGP2によって、3−ニトロアニリンから、中間体を精製せずに製造される。
収率：理論量の85％（2段階）
【０１０４】
実施例III
1−メチル−N−（3−アミノフェニル）−シクロプロパンアミド
【化３９】
0004480941.tif 000042
この化合物は、GP2によって、実施例Iの化合物107gから製造される。
収量：80g（理論量の87％）
【０１０５】
実施例IV
3−フルオロ−2，2−ジメチル−N−（3−｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
【化４０】
0004480941.tif 000043
この化合物は、GP3によって、実施例IIの化合物18.68gから製造される。
収量：19.96g（理論量の78％）
【０１０６】
実施例V
N−｛3−［（｛4−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−3−フルオロ−2，2−ジメチルプロパンアミド
【化４１】
0004480941.tif 000044
この化合物は、GP4によって、実施例IVの化合物10.0gから製造される。
収量：10.5g（理論量の97％）
【０１０７】
実施例VI
N−（3−｛［（4−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４２】
0004480941.tif 000045
この化合物は、GP3によって、実施例IIIの化合物90gから製造される。
収量：粗生成物150g（量的）
HPLC：Rt＝2.87分（HPLC法／器具：9）
【０１０８】
実施例VII
N−｛3−［（｛4−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４３】
0004480941.tif 000046
この化合物は、GP3によって、実施例VIの化合物168gから製造される（粗生成物として）。
収量：118g（理論量の57％）
HPLC：Rt＝2.7分（HPLC法／器具：5）
MW  388.45；m／z  実測値：389
【０１０９】
実施例VIII
2−アミノアセチル−ピコリン
【化４４】
0004480941.tif 000047
6−アミノピコリン25.0g（0.23mol）を酢酸250mLに溶解し、無水酢酸47.2g（0.46mol）を、撹拌し冷却しながら添加する。先ず、混合物を氷冷しながらさらに30分間撹拌し、次に、氷浴を除去し、室温で16時間撹拌する。次に、透明溶液を減圧濃縮する。油状残渣を氷浴で結晶化し、結晶を減圧乾燥する。
収量：28g（理論量の80.6％）
1H-NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ＝10.41(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.63(t, 1H), 6.93(d, 1H), 2.39(s, 3H), 2.06(s, 3H)
【０１１０】
実施例IX
2−アミノアセチル−ピコリン酸
【化４５】
0004480941.tif 000048
2−アミノアセチルピコリン31.0g（0.21mol）を水310mLに溶解し、75℃で加熱し、過マンガン酸カリウム60.0g（0.38mol）を、添加ごとに紫色が消えるように3時間にわたり少しずつ添加する。混合物を75℃で5時間撹拌し、次に、熱い反応混合物を濾過する。水性相をジクロロメタンで4回抽出し、次に、1N塩酸でpH4に酸性化する。沈殿物を濾過によって取り、0.1N塩酸で洗浄し、減圧乾燥する。
収量：15.5g（理論量の42％）
HPLC：Rt＝1.11分（HPLC法／器具：3）
MW 180.16；m／z  実測値：181
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) : δ=13.23(br s, 1H), 10.81(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.94(t, 1H), 7.73(dd, 1H), 2.12(s, 3H)
【０１１１】
製造実施例
下記の製造実施例に示す3位で結合している1，2，4−オキサジアゾールを、GP5およびGP6によって、実施例V型の化合物から製造した。
【０１１２】
実施例1
3−フルオロ−2，2−ジメチル−N−｛3−［（｛4−［5−（2−ピリジニル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド
【化４６】
0004480941.tif 000049
N，N−ジイソプロピルエチルアミン5.93g（45.92mmol）、ピコリン酸5.65g（45.92mmol）およびPyBOP 23.89g（45.92mmol）を先ず、THF 70mLに添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、次に、実施例Vのアミドキシム17.05g（41.74mmol）を添加し、溶液を室温で16時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をDMF 50mLに取り、溶液を110℃で4時間撹拌する。次に、混合物をDCM 300mLで希釈し、有機相を、200mLの2N H2SO4で3回、および200mLのNaHCO3飽和溶液で1回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する（粗生成物43.5g）。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル6：4 v／v）によって精製し、精製後に、シクロヘキサンと共に撹拌し、固形物を吸引濾過によって取り、減圧乾燥する。
収量：白色固形物12.59g（理論量の61％）
融点：178.9℃
MW 495.53；m／z  実測値：496
HPLC Rt：4.38分（HPLC法／器具：3）
1H-NMR(300MHz, DMSO) : δ=1.20(s, 3H), 1.21(s, 3H), 4.48(d, 2H), 6.81(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.71-7.78(m, 1H), 7.99(d, 2H), 8.09-8.18(m, 1H), 8.27(d, 2H), 8.34(d, 1H), 8.86(d, 1H), 9.35(s, 1H), 10.43(s, 1H)
【０１１３】
実施例2
N−（3−｛［（4−｛5−［3−（ジメチルアミノ）フェニル］−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４７】
0004480941.tif 000050
MW 517.61；m／z  実測値：518
HPLC Rt：3.25分（HPLC法／器具：3）
1H-NMR(300MHz, DMSO) : δ=0.54-0.64(m, 2H), 1.00-1.09(m, 2H), 1.36(s, 3H), 3.00(s, 6H), 6.79(d, 1H), 7.02-7.50(m, 6H), 7.57(t, 1H), 7.97(d, 2H), 8.24(d, 2H), 9.15(s, 1H), 10.34(s, 1H)
【０１１４】
実施例3
1−メチル−N−｛3−［（｛4−［5−（2−ピリジニル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化４８】
0004480941.tif 000051
適切なアミドキシム20.0g（51.59mmol）、ピコリン酸6.66g（54.06mmol）およびPyBOP 29.47g（56.66mmol）を先ず、THF 60mLに添加し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン7.32g（56.66mmol）を、その懸濁液に室温で添加し、得られた透明溶液を室温で16時間撹拌する。次に、混合物をDCM 250mLで希釈し、各250mLの1N HCl、NaHCO3飽和溶液およびNaCl飽和溶液で各1回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。粗生成物（25.41g）をDMF 250mLに取り、溶液を110℃で2.5時間撹拌する。次に、混合物をDCM 250mLで希釈し、有機相を各250mLのH２Oで2回抽出する。合わした水性相を各250mLのDCMで2回抽出し、有機相を合わし、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する（粗生成物43.5g）。該生成物をシリカゲル60でのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  1:1 v／v）によって精製する。
収量：白色固形物18.35g（理論量の75％）
融点：202℃
MW 475.53；m／z  実測値：476
HPLC Rt：4.0分（HPLC法／器具：6）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.55-0.64(m, 2H), 1.00-1.10(m, 2H), 1.36(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.11(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.70-7.79(m, 1H), 8.08(d, 2H), 8.09-8.19(m, 1H), 8.26(d, 2H), 8.34(d, 1H), 8.87(d, 1H), 9.17(s, 1H), 10.38(s, 1H)
【０１１５】
実施例4
N−｛3−［（｛4−［5−（2−アミノ−1，3−チアゾル−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４９】
0004480941.tif 000052
MW 496.57；m／z  実測値：497
HPLC Rt：2.508分（HPLC法／器具：8）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.54-0.64(m, 2H), 1.00-1.09(m, 2H), 1.36(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.19(d, 2H), 9.18(s, 1H), 10.38(s, 1H)
【０１１６】
実施例5
1−メチル−N−｛3−［（｛4−［5−（6−メチル−2−ピリジニル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化５０】
0004480941.tif 000053
MW 489.55；m／z  実測値：490
HPLC Rt：4.76分（HPLC法／器具：6）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.54-0.63(m, 2H), 1.00-1.09(m, 2H), 1.36(s, 3H), 2.61(s, 3H), 6.77(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.26(d, 1H), 7.50-7.65(m, 2H), 7.92-8.06(m, 3H), 8.14(d, 1H), 8.25(d, 2H), 9.17(s, 1H), 10.39(s, 1H)
【０１１７】
実施例6
1−メチル−N−｛3−［（｛4−［5−（3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化５１】
0004480941.tif 000054
MW 478.53；m／z  実測値：479
HPLC Rt：3.77分（HPLC法／器具：6）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.54-0.65(m, 2H), 0.99-1.12(m, 2H), 1.36(s, 3H), 2.34(s, 3H), 6.77(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.25(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.20(d, 2H), 9.16(s, 1H), 10.38(s, 1H), 13.58(s, 1H)
【０１１８】
実施例7
1−メチル−N−｛3−［（｛4−［5−（1，3−チアゾル−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化５２】
0004480941.tif 000055
MW 481.56；m／z  実測値：482
HPLC Rt：2.689分（HPLC法／器具：8）
1H-NMR(300MHz, DMSO) : δ=0.55-0.63(m, 2H), 1.01-1.09(m, 2H), 1.36(s, 3H), 6.77(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.98(d, 2H), 8.24(d, 2H), 8.95(d, 1H), 9.19(s, 1H), 9.40(d, 1H), 10.39(s, 1H)
【０１１９】
実施例8
N−｛3−［（｛4−［5−（1，5−ジメチル−1H−ピラゾル−3−イル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
0004480941.tif 000056
MW 492.56；m／z  実測値：493
HPLC Rt：2.788分（HPLC法／器具：8）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.53-0.64(m, 2H), 0.97-1.12(m, 2H), 1.36(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.77(d, 1H), 6.85(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.21(d, 2H), 9.18(s, 1H), 10.38(s, 1H)
【０１２０】
実施例9
1−メチル−N−｛3−［（｛4−［5−（5−メチル−1H−ピラゾル−3−イル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化５４】
0004480941.tif 000057
MW 478.53；m／z  実測値：479
HPLC Rt：2.614分（HPLC法／器具：8）
1H-NMR(300MHz, DMSO) : δ=0.57-0.63(m, 2H), 1.01-1.08(m, 2H), 1.36(s, 3H), 2.34(s, 3H), 6.75-6.80(m, 2H), 7.10(t, 1H), 7.26(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.20(d, 2H), 9.16(s, 1H), 10.38(s, 1H), 13.58(s, 1H)
【０１２１】
実施例10
N−｛3−［（｛4−［5−（1−イソキノリニル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化５５】
0004480941.tif 000058
MW 525.59；m／z  実測値：526
HPLC Rt：4.34分（HPLC法／器具：5）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.54-0.67(m, 2H), 0.99-1.11(m, 2H), 1.36(s, 3H), 6.80(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.86-7.99(m, 2H), 8.01(d, 2H), 8.15-8.29(m, 1H), 8.26(d, 1H), 8.36(d, 2H), 8.82(d, 1H), 9.18(s, 1H), 9.26-9.36(m, 1H), 10.41(s, 1H)
【０１２２】
実施例11
1−メチル−N−｛3−［（｛4−［5−（2−メチル−1，3−チアゾル−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化５６】
0004480941.tif 000059
MW 495.58；m／z  実測値：496
HPLC Rt：2.813分（HPLC法／器具：8）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.55-0.63(m, 2H), 1.00-1.09(m, 2H), 1.36(s, 3H), 2.78(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.97(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.73(s, 1H), 9.19(s, 1H), 13.39(s, 1H)
【０１２３】
実施例12
N−（3−｛［（4−｛5−［2−（アミノメチル）−1，3−チアゾル−4−イル］−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化５７】
0004480941.tif 000060
MW 510.60；m／z  実測値：511
HPLC Rt：1.71分（HPLC法／器具：8）
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ=0.54-0.64(m, 2H), 0.99-1.09(m, 2H), 1.36(s, 3H), 4.09(s, 2H), 6.77(d, 1H), 7.11(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.22(d, 2H), 8.75(s, 1H), 9.18(s, 1H)
【０１２４】
実施例13
3−フルオロ−2，2−ジメチル−N−［4−（｛［3−（5−フェニル−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］プロパンアミド
【化５８】
0004480941.tif 000061
MW 494.54；m／z  実測値：495
HPLC Rt：4.8分（HPLC法／器具：3）
1H-NMR(300MHz, DMSO) : δ=1.17(s, 6H), 4.44(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.63-7.81(m, 4H), 7.90(d, 1H), 8.22(d, 2H), 8.30(d, 1H), 8.45(s, 1H), 10.31(s, 1H)
【０１２５】
本発明の方法によって製造した3位で結合している他の1，2，4−オキサジアゾール誘導体を、表2に示す。
【表２−１】
0004480941.tif 000062
【表２−２】
0004480941.tif 000063
【表２−３】
0004480941.tif 000064
【表２−４】
0004480941.tif 000065
【表２−５】
0004480941.tif 000066
【表２−６】
0004480941.tif 000067
【０１２６】
本発明の方法によって製造した5位で結合している他の1，3，4−オキサジアゾール誘導体を、表3に示す。
【表３−１】
0004480941.tif 000068
【表３−２】
0004480941.tif 000069
【表３−３】
0004480941.tif 000070
【表３−４】
0004480941.tif 000071
【表３−５】
0004480941.tif 000072
【表３−６】
0004480941.tif 000073
【表３−７】
0004480941.tif 000074
【表３−８】
0004480941.tif 000075
【表３−９】
0004480941.tif 000076
【表３−１０】
0004480941.tif 000077
【表３−１１】
0004480941.tif 000078
【表３−１２】
0004480941.tif 000079
【表３−１３】
0004480941.tif 000080
【表３−１４】
0004480941.tif 000081
【表３−１５】
0004480941.tif 000082
【表３−１６】
0004480941.tif 000083
【表３−１７】
0004480941.tif 000084
【表３−１８】
0004480941.tif 000085
【表３−１９】
0004480941.tif 000086
【表３−２０】
0004480941.tif 000087
【表３−２１】
0004480941.tif 000088
【０１２７】
実施例131
1−メチル−N−｛4−［（｛3−［5−（2−ピリジニル）−1，3，4−チアジアゾル−2−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化５９】
0004480941.tif 000089
MW 491.59；m／z  実測値：490（neg. ESI）
HPLC Rt：4.03分（HPLC法／器具：5）
1H-NMR(400MHz, DMSO) : δ=0.56-0.59(m, 2H), 1.01-1.06(m, 2H), 1.34(s, 3H), 7.04(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.76(t, 3H), 7.88(d, 1H), 8.09(dt, 1H), 8.26(dt, 1H), 8.34(d, 1H), 8.44(t, 1H), 8.75-8.77(m, 1H), 10.10(s, 1H), 10.27(s, 1H)
【０１２８】
実施例132
N−（3−｛［（4−｛5−［6−（アセチルアミノ）−2−ピリジニル］−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化６０】
0004480941.tif 000090
実施例VIIのアミドキシム8.1g（20.85mmol）を先ずTHF 50mLに添加し、次に、2−アミノアセチルピコリン酸（実施例IX）4.13g（22.94mmol）およびPyBOP 16.28g（31.28mmol）を添加し、次に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン2.96g（22.94mmol）を滴下する。混合物を室温で16時間撹拌し、次に、反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに取り、1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で各1回連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣（8.26g）をN，N−ジメチルホルムアミド75mLに溶解し、115℃で4時間撹拌する。冷却した後、酢酸エチル200mLを添加し、混合物を1N塩酸で1回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回および塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄する。洗浄の間に、有機相において結晶化が起こる。従って、有機相を30分間静置し、沈殿した結晶を吸引濾過によって取り、メタノールで洗浄する（画分1、収量：5.04g（理論量の23％））。母液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮する。ジクロロメタンと共に撹拌して、結晶質生成物のさらに2つの画分を得る（画分2、収量：3.5g（理論量の16％）；画分3、収量：1.1g（理論量の5％））。残りの母液は、クロマトグラフィーによって精製しうる生成物をさらに含有している（収量：1.01g（理論量の5％））。
HPLC：Rt＝4.42分（HPLC法／器具  3）
MW 550.59；m／z  実測値：551
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) : δ=11.00(s, 1H); 10.41(s, 1); 9.18(s, 1H); 8.40(dd, 1H); 8.24(d, 2H); 8.14-9.97(m, 4H); 7.57(t, 1H); 7.27(d, 1H); 7.12(t, 1H); 6.78(d, 1H); 2.15(s, 3H); 1.37(s, 3H); 1.08-1.03(m, 2H); 0.62-0.57(m, 2H)
【０１２９】
実施例133
N−（3−｛［（4−｛5−［6−（アセチルアミノ）−2−ピリジニル］−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−3−フルオロ−2，2−ジメチルプロパンアミド
【化６１】
0004480941.tif 000091
実施例Vのアミドキシム7.80g（19.1mmol）を先ずTHF 100mLに添加し、次に、2−アミノアセチルピコリン酸3.78g（21.0mmol）およびPyBOP 14.91g（28.6mmol）を添加し、最後に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン2.71g（21.0mmol）を滴下する。混合物を40℃で16時間撹拌し、次に、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに取り、1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で各2回連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。酢酸エチルを移動相として使用してシリカゲル60で濾過することによって、生成物を精製する。得られた生成物（9.9g）をN，N−ジメチルホルムアミド90mLに溶解し、115℃で4時間撹拌する。冷却した後、溶媒を減圧除去し、酢酸エチル200mLを添加し、混合物を1N塩酸で1回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回および塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、溶媒を除去する。濃縮の間に、沈殿物が形成され、次に、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、沈殿物を分離し、ジクロロメタンで洗浄する。
収量：5.4g（理論量の55％）
HPLC：Rt＝4.44分（HPLC法／器具  3）
MW 552.58；m／z  実測値：553
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) : δ=10.99(s, 1H); 10.43(s, 1H); 9.36(s, 1H); 8.40(dd, 1H); 8.25(d, 2H); 8.13-7.98(m, 4H); 7.59(t, 1H); 7.30(d, 1H); 7.15(t, 1H); 6.81(d, 1H); 4.48(d, 1H); 2.16(s, 3H); 1.21(s, 6H)
【０１３０】
実施例134
N−｛3−［（｛4−［5−（6−アミノ−2−ピリジニル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化６２】
0004480941.tif 000092
実施例132の化合物15g（28.16mmol）をエタノール370mLに懸濁し、1N水酸化ナトリウム水溶液279mL（281.7mmol）を添加する。混合物を45℃で5時間撹拌し（懸濁液が少し溶解する）、次に、混合物を氷浴において1N塩酸でpH5に調節し、沈殿した結晶を濾過によって取り、水およびエタノールで洗浄し、80℃で高真空下に16時間にわたって乾燥する。
収量：12g（理論量の85.5％）
HPLC：Rt＝4.06分（HPLC法／器具  3）
MW 490.54；m／z  実測値：491
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) : δ=10.40(s, 1H); 9.15(s, 1H); 8.21(d, 2H); 7.96(d, 2H); 7.68-7.43(m, 3H); 7.25(d, 1H); 7.10(t, 1H); 6.76(t, 2H); 6.56(d, 2H); 1.36(s, 3H); 1.08-1.03(s, 2H); 0.62-0.57(m, 2H)
【０１３１】
実施例135
N−｛3−［（｛4−［5−（6−アミノ−2−ピリジニル）−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−3−フルオロ−2，2−ジメチルプロパンアミド
【化６３】
0004480941.tif 000093
実施例133の化合物19.3g（34.9mmol）を、水／濃塩酸（1：1 v／v）の混合物290mLに取り、懸濁液を100℃で4時間撹拌する。次に、懸濁液を濾過し、濾過ケークを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルの間で撹拌し、有機相を分離し、回転蒸発器で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル60、移動相  トルエン／アセトン（8：2 v／v））によって精製する。付着している残留溶媒を除去するために、透明画分を合わし（6.8g）、1N水酸化ナトリウム水溶液（混濁溶液）130mLに0℃で溶解し、この溶液を1N塩酸でpH5に酸性化する。沈殿物を濾過によって取り、水で洗浄し、高真空下に乾燥する。
収量：6.4g（理論量の36％）
HPLC：Rt＝4.09分（HPLC法／器具  3）
MW 510.55；m／z  実測値：511
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ=10.42(s, 1H); 9.33(s, 1H); 8.21(d, 2H); 7.97(d, 2H); 7.64(t, 1H); 7.53(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.12(t, 1H); 6.78(d, 1H); 6.73(d, 1H); 6.57(s, 2H); 4.48(d, 2H); 1.21(s, 6H)
【０１３２】
実施例136
エチル（｛6−［3−（4−｛［（3−｛［（1−メチルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−1，2，4−オキサジアゾル−5−イル］−2−ピリジニル｝アミノ）（オキソ）−アセテート
【化６４】
0004480941.tif 000094
アルゴン下に、実施例134の化合物400mg（0.82mmol）をジクロロメタン12mLに溶解し、ピリジン70mg（0.09mmol）およびモノエチルオキサリルクロリド150mg（1.1mmol）を、撹拌しながら添加する。溶液を室温でさらに30分間撹拌する。次に、反応混合物をpH7の緩衝液25mLに添加し、水性相をジクロロメタンで3回抽出し、合わした有機相を、塩化ナトリウム飽和溶液、炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で各2回洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲル60でのクロマトグラフィー（移動相  トルエン／酢酸エチル  1：1 v／v）によって精製する。
収量：349mg（理論量の72％）
HPLC：Rt＝4.57分（HPLC法／器具  3）
MW 590.61；m／z  実測値：591
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) : δ=11.41(s, 1H); 10.42(s, 1H); 9.20(s, 1H); 8.28-8.16(m, 6H); 8.00(d, 1H); 7.60(s, 1H); 7.28(d, 1H); 7.13(t, 1H); 6.79(d, 1H); 4.32(q, 2H); 1.37-1.29(m, 6H); 1.08-1.03(m, 2H); 0.63-0.58(m, 2H)
【０１３３】
実施例137
（｛6−［3−（4−｛［（3−｛［（1−メチルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−1，2，4−オキサジアゾル−5−イル］−2−ピリジニル｝アミノ）（オキソ）−酢酸
【化６５】
0004480941.tif 000095
実施例136の化合物152mg（0.26mmol）をジオキサン7.5mLに取り、1N水酸化ナトリウム水溶液0.75mL（0.75mmol）を添加する。混合物を室温で16時間撹拌し、次に、1N塩酸でpH7に調節し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を分取HPLC（CromSil C18、250 x 30mm、流量50mL／分、実施時間35分、254nmで検出、勾配：10％アセトニトリル  3分→90％アセトニトリル  31分→90％アセトニトリル  34分→10％アセトニトリル  34.01分）によって精製する。
収量：35mg（理論量の24％）
HPLC：Rt＝4.23分（HPLC法／器具  3）
MW 562.56；m／z  実測値：563
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) : δ=11.71(s, 1H); 10.40(s, 1H); 9.16(s, 1H); 8.40(d, 1H); 8.26(d, 2H); 8.13(t, 1H); 8.04-7.94(m, 3H); 7.53(s, 1H); 7.24(d, 1H); 7.14(t, 1H); 6.77(d, 1H); 1.36(s, 3H); 1.08-1.03(m, 2H); 0.62-0.57(m, 2H)
【０１３４】
実施例138
1−メチル−N−［3−（｛［4−（5−｛6−［（メチルスルホニル）アミノ］−2−ピリジニル｝−1，2，4−オキサジアゾル−3−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６６】
0004480941.tif 000096
実施例134の化合物200mg（0.38mmol）をTHF 10mLに溶解し、アルゴン下に、ピリジン0.5mL（6.18mmol）および塩化メタンスルホニル90mg（0.75mmol）を添加する。混合物を室温で16時間撹拌し、次に、溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール5mLに取り、再び減圧濃縮し、粗生成物を分取HPLC（CromSil C18、250 x 30mm、流量50mL／分、実施時間35分、254nmで検出、勾配：10％アセトニトリル  3分→90％アセトニトリル  31分→90％アセトニトリル  34分→10％アセトニトリル  34.01分）によって精製する。
収量：82mg（理論量の30％）
HPLC：Rt＝4.30分（HPLC法／器具  3）
MW 588.64；m／z  実測値：589
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) : δ=10.99(br s, 1H); 10.48(br s, 1H); 9.36(s, 1H); 8.25(d, 1H); 8.09-7.96(m, 4H); 7.59-7.57(m, 1H); 7.33-7.11(m, 6H); 6.81(d, 1H); 4.43(d, 2H); 3.48(s, 3H); 1.27-1.14(m, 6H)
【０１３５】
本発明の方法によって製造した3位で結合している他の1，2，4−オキサジアゾール誘導体を、表4に示す。
【表４−１】
0004480941.tif 000097
【表４−２】
0004480941.tif 000098
【表４−３】
0004480941.tif 000099
【０１３６】
製造実施例および表に記載した化合物は、下記のLC−MSおよびHPLC法によって特性決定した。
方法1：
カラム：Kromasil C18、L−R温度：30℃、流量＝0.75mL分-1、移動相：A＝0.01M NHClO4、B＝CH3CN、勾配：→0.5分  98％A→4.5分  10％A→6.5分  10％A
方法2：
カラム：Kromasil C18 60 x 2mm、L−R温度：30℃、流量＝0.75mL分-1、移動相：A＝0.01M H3PO4、B＝CH3CN、勾配：→0.5分  90％A→4.5分  10％A→6.5分  10％A
方法3：
カラム：Kromasil C18 60 x 2mm、L−R温度：30℃、流量＝0.75mL分-1、移動相：A＝0.005M HClO4、B＝CH3CN、勾配：→0.5分  98％A→4.5分  10％A→6.5分  10％A
方法4：
カラム：Symmetry C18 2.1 x 150mm、カラムオーブン：50℃、流量＝0.6mL分-1、移動相：A＝0.6g 30％濃度HCl／L水、B＝CH3CN、勾配：0.0分  90％A→4.0分  10％A→9分  10％A
方法5：
LC−MS：MHZ−2Q、Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18 50mm x 2.1mm、3.5μm、温度：40℃、流量＝0.5mL分-1、移動相A＝CH3CN＋0.1％蟻酸、移動相B＝水＋0.1％蟻酸、勾配：0.0分  10％A→4分  90％A→6分  90％A
方法6：
LC−MS：MHZ−2P、Instrument Micromass Platform LCZ
カラム：Symmetry C18 50mm x 2.1mm、3.5μm、温度：40℃、流量＝0.5mL分-1、移動相A＝CH3CN＋0.1％蟻酸、移動相B＝水＋0.1％蟻酸、勾配：0.0分  10％A→4分  90％A→6分  90％A
方法7：
LC−MS：MHZ−7Q、Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム：Symmetry C18 50mm x 2.1mm、3.5μm、温度：40℃、流量＝0.5mL分-1、移動相A＝CH3CN＋0.1％蟻酸、移動相B＝水＋0.1％蟻酸、勾配：0.0分  5％A→1分  5％A→5分  90％A→6分  90％A
方法8：
カラム：Symmetry C18 2.1 x 150mm、カラムオーブン：50℃、流量＝0.9mL分-1、移動相：A＝0.3g 30％濃度HCl／L水、B＝CH3CN、勾配：0.0分  90％A→3.0分  10％A→6.0分  10％A
方法9：
HP1100、カラム：LiChroCart 75−5 LiChrospher 100 RP−18 5μm、カラムオーブン：40℃、流量＝2.5mL分-1、移動相：A＝0.05％TFAを含有する水、B＝0.05％TFAを含有するCH3CN、勾配：0.0分  90％A→0.05分  90％A→5.0分  5％A→7.0分  5％A→7.05分  90％A→8.0分  90％A