(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロメリジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とする視神経乳頭循環改善薬。
【請求項２】
薬学的に許容される酸付加塩が２塩酸塩である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
正常眼圧緑内障治療用である請求項１または請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
経口投与用製剤である請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
ロメリジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の視神経乳頭循環改善薬の調製のための使用。
【請求項６】
薬学的に許容される酸付加塩が２塩酸塩である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
正常眼圧緑内障治療用である請求項５または請求項６に記載の使用。
【請求項８】
経口投与用製剤に用いる請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はロメリジン（Ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする視神経乳頭循環改善剤、とくに正常眼圧緑内障治療剤に関する。
背景技術
失明原因の上位にあげられる緑内障は、「眼圧の上昇と、上昇した眼圧による一時的あるいは永久的な視神経障害を特徴とする眼疾患である」と定義づけられる。しかしながら、この概念は、緑内障のなかでも、閉塞隅角緑内障や続発緑内障など、高眼圧が必須の緑内障の定義としては満足し得るが、「眼圧の上昇」という条件を欠いた、正常眼圧緑内障については充分でない。
最近、眼圧は正常範囲内にありながら、視神経乳頭循環障害など、眼末梢循環障害などによって発症する正常眼圧緑内障が注目され、その病態や治療法について様々な方面から研究が行われている。
一方、平滑筋、心筋等興奮性細胞の電位依存性Ｃａチャンネルをブロックして、Ｃａイオンの細胞内への流入を抑え、平滑筋の弛緩、心筋の収縮の抑制を引き起こすことから、狭心症および高血圧症の治療に広く用いられているカルシウム拮抗剤が、眼循環に作用することが知られている。またその眼循環に対する作用にはカルシウム拮抗剤の種類によって差があることも知られている。例えば、視神経乳頭に対して、ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）は作用が弱く、ニルバジピン（Ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）では、視神経乳頭の血流量の増加が見られることが報告されている［日眼会誌、１００巻、１２号、９２３頁（１９９６年）］。
下式（Ｉ）で示されるロメリジン、またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、特開昭６０−２２２４７２号に記載のベンジルピペラジン系のカルシウム拮抗剤であり、その２塩酸塩（塩酸ロメリジン）は、開発コード、ＫＢ−２７９６として、片頭痛治療薬としての開発が進められている。
0004456269.tif 000002
公表特許公報平７−５０８０３０号には、カルシウム拮抗剤と、眼圧を下降させるまたは制御する化合物との眼科的に有効な組合せを含む、緑内障治療用の眼局所用組成物が開示されており、カルシウム拮抗剤として多数の公知のカルシウム拮抗剤があげられている。そして、そのひとつとして、ＫＢ  ２７９６の記載も見られる。
上記公報の緑内障治療用の眼局所用組成物に使用される公知のカルシウム拮抗剤としては、「全身の血圧をあまり低下しない場合に、眼の灌流圧を減少しそして眼の血流を減少する傾向があるものがよりよい。」（明細書４頁右上欄末行から左下欄２行目参照）と記載されている。
しかしながら、後述の通りロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩は、これとは逆に、全身の血圧を低下させず、また、眼の灌流圧を減少させることなく、眼の血流を増加させる。
また、上記公報には、ＫＢ  ２７９６との記載があるのみで、ロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩の視神経乳頭循環に対する作用についてはなんら記載がない。
発明の開示
正常眼圧緑内障治療剤としては、血圧低下作用などの全身性の作用を示さない薬剤が、実際の治療に際し強く望まれている。
本発明の目的は、正常眼圧緑内障治療剤として血圧低下作用などの全身性の作用を示さない、新規な視神経乳頭循環改善剤を提供することである。
本発明者等は、種々検討した結果、カルシウム拮抗剤のなかで、血圧低下作用をほとんど示さない、即ち末梢血管拡張作用が弱く末梢血流を増加させないと考えられるロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩が、意外にも眼末梢（視神経乳頭）における血流を増加させることを見いだして、本発明を完成させた。
発明を実施するための最良の形態
本発明の視神経乳頭循環改善剤においては、活性成分としてロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩が用いられる。これら化合物は、例えば、前記特開昭６０−２２２４７２号に記載の製造法により製造することができる。
薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、あるいは、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸との塩があげられるが、特に２塩酸塩が好ましい。
また、ロメリジンの薬理学的に許容される酸付加塩には、結晶多形およびその水和物が存在することが知られているが、これらの結晶多形およびその水和物も本発明に用いることができる。
本発明の視神経乳頭循環改善剤は、正常眼圧緑内障の患者に経口投与用製剤または、注射剤の剤型にて投与することができるが、特に、経口投与用製剤が好ましい。
経口投与のための剤型としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等があり、これらの製剤は、ロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩と、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常の医薬品添加物とを適宜混合し、常法により製造することができる。
注射剤は、常法によって、ロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩を注射用蒸留水に溶解させて製造することができ、適宜、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビット、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース等の等張化剤、亜硫酸ナトリウム、アルブミン等の安定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等を製剤中に添加することができる。また、塩酸、メタンスルホン酸、クエン酸等の酸、および、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミン等の塩基をｐＨ調整剤として製剤中に添加することもできる。
注射剤は、用時溶解用の凍結乾燥製剤とすることもできる。凍結乾燥製剤は、上記活性成分の水溶液を常法により凍結乾燥することによって製造することができ、適宜、上記、等張化剤、安定化剤、保存剤、ｐＨ調整剤等を製剤中に添加することができる。
本発明の薬剤は、視神経乳頭における血流を増加させ、視神経乳頭循環を改善させることから、とくに正常眼圧緑内障の治療に用いることができる。
本発明の視神経乳頭循環改善剤の投与量は、投与経路、患者の病態、年齢、体重などによっても異なるが、ロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩として０．１ｍｇから１００ｍｇを１日１〜３回投与する。
上記において、特に、塩酸ロメリジンを有効成分とする視神経乳頭循環改善剤の場合には、経口投与することが好ましく、その投与量は、患者の病態、年齢、体重などによっても異なるが、塩酸ロメリジンとして、通常、１ｍｇから４０ｍｇを１日１〜３回、好ましくは、２ｍｇ〜１０ｍｇを１日２ないし３回投与する。
ロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩は、血圧低下および心拍数上昇などの全身性の副作用をほとんど示すことなく、視神経乳頭血流を増加させる（試験例１参照）。また、本発明の視神経乳頭循環改善剤は、その他の副作用（自他覚症状）の発現率も少ない。しかも、高齢者（６５〜８５歳）における副作用発現率は、非高齢者（１５〜６４歳）のそれと比較して差は認められない。
従って、本発明の視神経乳頭循環改善剤は、とくに正常眼圧緑内障治療剤として安全性が高く、高齢者でも安全に使用することができる。
また、本発明の視神経乳頭循環改善剤は、経口投与によっても有効である（試験例２参照）。
上述した、本発明の視神経乳頭循環改善剤の優れた効果は、以下の試験によっても確かめられている。
即ち、正常眼圧を有する健常男性（６名）に塩酸ロメリジン２０ｍｇ（５ｍｇ×４錠）を服用させ、服用前、服用後１．５、３．０、４．５および６．０時間の網膜中心動脈及び眼動脈を超音波カラードップラー法を用いて測定した。また、同時に血圧、心拍数および眼圧も測定した。
その結果、塩酸ロメリジンは血圧や眼圧には影響を及ぼさない用量で網膜中心動脈の血流量を有意に増加させた。網膜中心動脈は網膜および視神経乳頭部の血流を反映していることから、塩酸ロメリジンは血圧や眼圧には影響を及ぼさない用量で網膜および視神経乳頭部の循環障害を改善すると考えられる。なお、塩酸ロメリジンは眼動脈の血流に対しては明らかな作用を示さなかった。また、服用後４．５時間に心拍数の一過性の低下が認められた。
本発明の視神経乳頭循環改善剤は、エンドセリン―１投与による視神経乳頭血流量の低下を杉山らの方法［杉山哲也、東部郎；あたらしい眼科、１４巻、５号、７４５−７４８頁（１９９７年）］に準じて測定した結果、用量依存的に視神経乳頭血流量低下を抑制する（試験例３参照）。
更に、本発明の視神経乳頭循環改善剤は緑内障の患者にみられる網膜神経細胞死を抑制することが以下の試験結果から期待される。
即ち、緑内障患者の硝子体内においてグルタミン酸濃度が神経細胞死を惹起する程度にまで上昇していること。また、グルタミン酸の曝露により網膜神経細胞の消失が実験モデルで示されていることから以下の試験を行った。
妊娠ラット（確定１８日目）の胎仔から単離培養した網膜神経細胞を１０日間培養し、グルタミン酸（５００μＭ）を１０分間処置した。次いで、グルタミン酸不含培地で１時間インキュベートし、トリパンブルー除去法によりグルタミン酸神経毒性を評価した。塩酸ロメリジンはグルタミン酸処置３０分前から細胞の生存率を判定する１時間後まで適用した。
その結果、塩酸ロメリジンはグルタミン酸誘発神経細胞死に対して濃度依存的な抑制作用を示し、０．０１、０．１および１μＭにおいて有意であった。
以下に、試験例を挙げて、本発明の効果を詳細に説明する。
試験例１（視神経乳頭循環改善作用）
視神経乳頭循環改善作用は、後記ＮＢ値の変化率を指標にして求めた。
（１）試験化合物
塩酸ロメリジン
ニルバジピン（陽性対照薬）
（２）試験方法
１）レーザースペックル法による視神経乳頭血流の測定
ニュージーランドホワイト系雄性ウサギ（体重２．３〜３．１ｋｇ）を押田式固定箱に入れ、キシロカインスプレー（商標、藤沢薬品工業）およびキシロカインゼリー（商標、藤沢薬品工業）により左耳介を局所的に麻酔し、後耳介動脈内に血圧および心拍数測定用のカテーテル（ポリエチレンチューブＳＰ２８、夏目製作所）を留置し、血圧および心拍数を連続的にレコーダー（ＷＴ−６４５Ｇ、日本光電）に記録した。同様に局所麻酔下で右後耳介静脈に薬物投与用のカテーテル（ポリエチレンチューブＳＰ３１、夏目製作所）を挿入した。ミドリンＭ（商標、参天製薬）を両眼に点眼する事により散瞳させた後、右眼にベノキシール（商標、参天製薬）０．４％液を点眼することにより局所麻酔し、上直筋および下直筋に制御糸を懸けた。
視神経乳頭の血流の測定は、眼底循環解析装置（Ｌａｓｅｒ  ｓｐｅｃｋｌｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｚｅｒ−ＩＩ：ＬＳＣＡ−ＩＩ）を用いて右眼視神経乳頭の表在血管のない部位［０．４２×０．４２ｍｍ（画角３０°）］を選択し、１００×１００画素全体のブラーリング（ｂｌｕｒｒｉｎｇ）の定量的指標［ＮＢ値（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  ｂｌｕｒ値）］の平均値を測定し、下式によりＮＢ値の変化率（％）を算出することによって検討した。
ＮＢ値の変化率（％）＝（被験薬または溶媒投与後のＮＢ値＊／被験薬または溶媒投与前のＮＢ値）×１００
＊）：被験薬または溶媒投与後のＮＢ値は、被験薬または溶媒（コントロール）を０．１ｍｌ／ｋｇの容量でそれぞれ１分間かけて静脈内（ｉ．ｖ．）に投与し、投与５、１５、３０、６０、９０および１２０分後に測定した。
なお、被験薬は投与液量が０．１ｍｌ／ｋｇとなる濃度に２％酒石酸含有２０％ジメチルアセタミド溶液を加え、熱湯により溶解して、調製した。
２）眼圧測定
眼圧は左眼を用いて被験薬または溶媒投与後のＮＢ値測定の各時点（投与５分後は眼圧測定は行わない）毎のＮＢ値測定後にベノキシール（商標、参天製薬）０．４％液点眼下に圧平式眼圧測定装置い（Ａｌｃｏｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ，日本アルコン）を用いて測定した。
３）統計処理
結果は、被験薬または溶媒投与前の値に対する投与後の変化を測り、測定項目ごとに各群６例の平均値および標準誤差を求め図１〜８に示した。有意差検定は、溶媒投与群に対して各測定時点毎にｔ−検定を行った。その有意水準は５％および１％未満に分けて表示した。
（３）試験結果
塩酸ロメリジン（０．０３，０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）投与群は溶媒投与群と比較して視神経乳頭血流の増加作用が認められた。各測定時点において、塩酸ロメリジンは用量依存的に視神経乳頭血流を増加させ、溶媒投与群と比較して投与５および１５分後に有意差が認められた。さらに０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ投与群では投与３０分後においても有意な増加作用が認められた（図１参照）。一方、その用量において塩酸ロメリジン投与群は溶媒投与群と比較して眼圧、平均血圧および心拍数は、０．３ｍｇ／ｋｇ投与群の投与５分後の心拍数において有意な上昇が認められた以外明らかな作用は認められなかった（図３、５および７参照）。
ニルバジピン（０．００３，０．０１および０．０３ｍｇ／ｋｇ，ｉ，ｖ．）投与群も同様に溶媒投与群と比較して視神経乳頭血流の増加作用が認められ、投与５分後に有意差が認められた。さらに、投与１５分後に０．００３および０．０３ｍｇ／ｋｇ投与群、投与３０分後に０．０３ｍｇ／ｋｇ投与群において有意な増加作用が認められた（図２参照）。しかし、投与５分後に０．０１および０．０３ｍｇ／ｋｇ投与群、投与１５分後に０．０３ｍｇ／ｋｇ投与群において有意な血圧低下作用が認められた（図６参照）。また、投与５分後にすべての投与群、投与１５分後に０．０３ｍｇ／ｋｇ投与群、投与３０分後に０．０１および０．０３ｍｇ／ｋｇ投与群において、有意な心拍数の上昇が認められた（図８参照）。一方、ニルバジピン投与群は眼圧には明らかな作用を示さなかった（図４参照）。
以上の結果より明らかなように、ニルバジピンが視神経乳頭血流を増加させることに伴って、用量依存的な血圧低下作用、心拍数上昇作用を示すのに対して、塩酸ロメリジンは、血圧低下および心拍数上昇などの全身性の副作用がなくあるいは少なく、視神経乳頭血流を増加させることから、より安全性が高く、高齢者でも安全に使用することができる。
試験例２（家兎血漿中濃度の測定）
前記試験例１と同一条件下における塩酸ロメリジン投与群（０．０３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）の投与５、１５、３０および６０分後のロメリジンの血漿中濃度を以下のようにして測定した。
（１）試験化合物
塩酸ロメリジン
（２）試験方法
ニュージーランドホワイト系雄性ウサギ（体重２．５〜３．５ｋｇ、１群３例）を押田式固定箱に固定した。塩酸ロメリジンを２％酒石酸含有２０％ジメチルアセタミド溶液に溶解し０．０３ｍｇ／ｋｇとなるように調製して、右後耳介静脈内に投与した。
次に、左後耳介静脈内から、薬物投与５、１５、３０および６０分後に採血を行った。採取された血液を遠心分離し（４℃、３０００ｒｐｍ×１０分間）、血漿を得、血漿中のロメリジンをガスクロマトグラフィーにより定量した。
なお、ガスクロマトグラフィーの条件は以下のとおりである。
測定機種
ＧＣ−１４Ｂ型ガスクロマトグラフ（島津製作所製）
ＦＴＤ検出器（島津ＦＴＤ−８、島津製作所製）
測定条件
・カラム：島津ＣＢＰ１−Ｍ２５−０２５（２５ｍ×０．２ｍｍ  膜厚＝０．２５μｍ）
・試料導入口温度：３１０℃
・カラム温度：２８５℃
・検出器温度：３１０℃
・キャリアーガス：ヘリウム（２．３０ｋｇ／ｍ２）
・メイクアップガス：ヘリウム（流量：４０ｍｌ／分）
・Ｈ２流量；３．８ｍｌ／分
・空気流量：１６０ｍｌ／分
（３）試験結果
結果を表１に示す。
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以上の結果と、健常成人男子に塩酸ロメリジンを１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇ経口投与した場合における血漿中ロメリジン濃度（最高血漿中濃度）が７．３±２．９、１５．７±６．４または３１．３±１０．５（ｎｇ／ｍｌ）であること［薬理と治療、２２（１１）、１６７−１７２、１９９４参照］から推定して、試験例１で認められた血圧低下および心拍数上昇などの全身性の副作用がなくあるいは少なく、視神経乳頭血流が増加することは、ヒト経口投与によっても認められると考えられる。
試験例３（エンドセリン誘発による視神経乳頭血流量低下に対する作用）
（１）試験化合物
塩酸ロメリジン
（２）試験方法
１）水素ガスクリアランス法による視神経乳頭血流の測定
ニュージーランドホワイト系雄性ウサギ（体重２．７〜３．７ｋｇ）をハロセン（１．５〜２％）麻酔下で保温パッドに固定したのち、左大腿静脈に薬物投与用のカテーテル（ポリエチレンチューブ  ＳＰ３１、夏目製作所）を挿入した。ミドリンＭ（商標、参天製薬）を右眼に点眼する事により散瞳させた後、ベノキシール（商標、参天製薬）０．４％液を点眼することにより麻酔を行い上眼瞼を糸で挙上させ固定した。結膜を切開し、露出した下直筋に糸を通して眼を固定し、毛様体扁平部（輪部より３ｍｍ後極側）から硝子体中に鉢状関電極（ニードルタイプ水素電極、エム・テイ技研）を挿入し、ビトレクトミー用レンズ（硝子体手術用コンタクトレンズ・平面、京都コンタクトレンズ株式会社）を用いた顕微鏡下で視神経乳頭に血管を損傷しないように注意しつつ、０．６ｍｍ程度刺入した。ハロセン麻酔下で吸入用マスクにより水素を流量０．２１／ｍｉｎで４分間吸入させた後、吸入を停止し、その際に得られる水素濃度のクリアランス曲線からコンピュータにより半減期を求め、組織血流量を算出し、下式により血流量の変化率（％）を算出することによって検討した。
血流量の変化率（％）＝（被験薬または溶媒投与後の血流量＊／被験薬または溶媒投与前の血流量）×１００
＊）；被験薬または溶媒投与後の血流量は、被験薬または溶媒を０．１ｍｌ／ｋｇの容量で１分間かけて大腿静脈内（ｉ．ｖ．）に投与し、その５分後にエンドセリン―１（ペプチド研究所）１０−６Ｍ１００μｌを硝子体内へ投与し、エンドセリン―１投与１５、４５、７５、１０５、１３５および１６５分後に測定した。なお、エンドセリン―１は０．１％酢酸にて１０−４Ｍの濃度に溶解し、さらに人口眼内灌流液オペガードＭＡ（商標、千寿製薬）で希釈して１０−６Ｍ溶液を作製した。被験薬は投与液量が０．１ｍｇ／ｋｇとなる濃度に２％酒石酸含有２０％ジメチルアセタミド溶液を加え、熱湯により溶解して、調製した。
２）統計処理
各群６例毎に夫々血流量の平均値および標準誤差を求め図９に示した。有意差検定は、溶媒投与群に対して各測定時点毎にｔ−検定を行った。その有意水準は５％、１％未満に分けて表示した。
（３）試験結果
塩酸ロメリジン（０．０３，０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）投与群は用量依存的にエンドセリン−１による視神経乳頭組織血流量の低下を抑制し、溶媒投与群と比較して０．０３ｍｇ／ｋｇ投与群において投与１３５分後に有意差が認められた。さらに、０．１ｍｇ／ｋｇ投与群において投与１５、４５および１３５分後に、０．３ｍｇ／ｋｇ投与群において投与４５、７５、１０５、１３５および１６５分後に有意な抑制作用が認められた。（図９参照）。
実施例
以下に、実施例を挙げて、本発明の薬剤をさらに具体的に説明する。
実施例１（錠剤）：
塩酸ロメリジン（５重量部）、乳糖（３０重量部）および結晶セルロース（３３重量部）を均一に混合した後、この混合粉末に、コーンスターチ（７．５重量部）の５％水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にコーンスターチ（２２．５重量部）およびステアリン酸マグネシウム（２重量部）を加えて混合した後、１錠１００ｍｇに打錠して、１錠中に塩酸ロメリジン５ｍｇを含む錠剤を得る。
実施例２（顆粒剤）：
塩酸ロメリジン（５重量部）および乳糖（５０重量部）を均一に混合した後、この混合粉末に、コーンスターチ（４５重量部）の５％水溶液を加え、湿式造粒法により造粒して１００ｍｇ中に塩酸ロメリジン５ｍｇを含む顆粒剤を得る。
産業上の利用の可能性
本発明の視神経乳頭循環改善剤における活性成分のロメリジンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩は、血圧低下および心拍数上昇などの全身性の副作用をほとんど示すことなく、視神経乳頭血流を増加させ、またその他の副作用（自他覚症状）の発現率も少なく、しかも、高齢者（６５〜８５歳）における副作用発現率は、非高齢者（１５〜６４歳）のそれと比較して差は認められないなどの特徴を有し、視神経乳頭循環の改善剤として、とくに正常眼圧緑内障治療用にきわめて有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は試験例１の塩酸ロメリジン投与群のＮＢ値（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  ｂｌｕｒ値：ブラーリングの定量的指標）の変化率を示す。
図２は試験例１のニルバジピン投与群のＮＢ値の変化率を示す。
図３は試験例１の塩酸ロメリジン投与群の眼圧を示す。
図４は試験例１のニルバジピン投与群の眼圧を示す。
図５は試験例１の塩酸ロメリジン投与群の平均血圧を示す。
図６は試験例１のニルバジピン投与群の平均血圧を示す。
図７は試験例１の塩酸ロメリジン投与群の心拍数を示す。
図８は試験例１のニルバジピン投与群の心拍数を示す。
図９は試験例３の塩酸ロメリジン投与群の血流量の変化率を示す。
図１，２，６，７，８，９において、各データの標準誤差は下記のとおりである。
＊：ｐ＜０．０５，＊＊：ｐ＜０．０１（対溶媒投与群）
図１，３，５，７，９における各曲線は下記の意味を有する。
○  溶媒投与群
●  塩酸ロメリジン０．０３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与群
△  塩酸ロメリジン０．１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与群
黒三角  塩酸ロメリジン０．３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与群
また、図２，４，６，８における各曲線は下記の意味を有する。
○  溶媒投与群
●  ニルバジピン０．００３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与群
△  ニルバジピン０．０１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与群
黒三角  ニルバジピン０．０３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与群
【図１】
0004456269.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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