(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシンのヘミサルフェート塩（Ｉａ）
【化１】
0004563818.tif 000009
及びその溶媒和物。
【請求項２】
下記表：
【表１】
0004563818.tif 000010
に示すＤ面間隔を有するＸ線粉末回折のトレースを持つ請求項１に記載の前記ヘミサルフェート塩（Ｉａ）の多形結晶形態（形態Ａ）。
【請求項３】
下記表：
【表２】
0004563818.tif 000011
に示すＤ面間隔を有するＸ線粉末回折のトレースを持つ請求項１に記載の前記ヘミサルフェート塩（Ｉａ）の多形結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項４】
下記表：
【表３】
0004563818.tif 000012
に示すＤ面間隔を有するＸ線粉末回折のトレースを持つ請求項１に記載の前記ヘミサルフェート塩（Ｉａ）の多形結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項５】
エタノールに濃硫酸を溶解した溶液を加えたエタノール溶液から１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシン（Ｉ）を結晶化することを含む、下記表：
【表４】
0004563818.tif 000013
に示すＤ−面間隔を有する請求項２に記載のヘミサルフェート塩（Ｉａ）の形態Ａの多形体を調製する方法。
【請求項６】
イソプロパノール／水（９：１（体積比率））に濃硫酸を溶解した溶液を加えたイソプロパノール／水（９：１（体積比率））から１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシン（Ｉ）を結晶化することを含む、下記表：
【表５】
0004563818.tif 000014
に示すＤ−面間隔を有する請求項３に記載のヘミサルフェート塩（Ｉａ）の形態Ｂの多形体を調製する方法。
【請求項７】
硫酸によってｐＨ５〜ｐＨ３に調整されたイソプロパノール／水（２：１（体積比率））から１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシン（Ｉ）を結晶化することを含む、下記表：
【表６】
0004563818.tif 000015
に示すＤ−面間隔を有する請求項４に記載のヘミサルフェート塩（Ｉａ）の形態Ｃの多形体を調製する方法。
【請求項８】
少なくとも１種の薬学上許容可能な担体又は賦形剤との混合物において請求項１〜４のいずれか一項に記載のヘミサルフェート塩（Ｉａ）を含む医薬組成物。
【請求項９】
ヘミサルフェート塩が請求項４に記載の形態Ｃの多形体である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置するための、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性が改善され、式Ｉの化合物及びその多形結晶形態の製造、取り扱い及び処方を円滑にする物性を持つ、１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシンのヘミサルフェート塩（Ｉａ）に関する。本発明はさらに、式Ｉａの化合物の多形結晶形態の調製方法に関する。
【０００２】
【化４】
0004563818.tif 000002
【０００３】
化合物、１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシンＩは、強力な抗ウイルス剤である（米国特許出願第１０／１６７，１０６号、２００２年６月１１日出願；J. G. Moffatt, In Nucleoside Analogs; R. T. Walker, E. DeClercq & F. Eckstein, Eds., Plenum Publishing, New York, 1979, p114; Maag et al., J. Med. Chem., 35:1440-1451, 1992）。有効な薬剤にとって生物活性は必要不可欠である一方で、化合物は、大量製造できなければならず、化合物の物性は、製剤化された有効成分の有効性やコストに顕著な影響を及ぼしうる。それは、強力な抗ウイルス活性を持つにもかかわらず、その熱不安定性、乏しい結晶性及び吸湿性により、取り扱いが困難であり、製剤化に問題があるので、遊離塩基Ｉの使用は限定されている。
【０００４】
【化５】
0004563818.tif 000003
【０００５】
酸性及び塩基性の化合物の塩は、親化合物の物性を変える又は改善することができる。しかしながら、投与形態における親化合物の挙動に対する塩種の影響を予測する信頼できる方法がないので、薬学化学者はこれらの塩形成剤を経験的に同定しなければならない。選択方法を簡略化する可能性がある有効なスクリーニング技法も残念ながら存在しない（G. W. Radebaugh & L. J. Ravin Preformulation. In, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. R. Gennaro Ed.,; Mack Publishing Co., Easton, PA, pp1456-1457, 1995）。
【０００６】
薬学上有用な化合物の中で、様々な多形形態の塩に遭遇することが多い。多形現象とは、１つより多い別個の結晶種として結晶化する、任意の要素又は化合物の能力である。溶解性、融点、密度、硬度、結晶形状及び安定性を含む物性は、同一の化学的化合物の異なった多形形態について全く異なることができる。
【０００７】
多形形態は、散乱技法、たとえば、Ｘ線回折粉末パターンによって、分光技法、たとえば、赤外線、１３Ｃ核磁気共鳴によって、及び温熱技法、たとえば、示差走査熱量測定、示差熱解析によって特徴づけられる。本発明の化合物は、当該技術で既知である手段に従って測定されるＸ線粉末回折パターンによって最も良く特徴づけられる。これらの技法の考察に関しては、J. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64:1269-1288, 1975及びJ. Haleblain & W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58:911-929, 1969を参照のこと。ヘミサルフェートＩａの異なったバッチのＸ線粉末解析パターンのピークの強度は、わずかに変化してもよいが、ピーク及びピークの位置は、特定の多形形態に特徴的である。
【０００８】
解決しなければならない課題は、（ｉ）製造工程中、適切な化学的安定性を持つ、（ｉｉ）効率的に調製され、精製され、且つ回収される、（ｉｉ）薬学上許容可能な溶媒で許容可能な溶解性を提供する、（ｉｉｉ）化合物の物理的及び化学的な特徴の分解や変化が無視できる、操作しやすく（たとえば、流動性及び粒度）且つ製剤化しやすい、（ｉｖ）製剤化において許容可能な化学的安定性を示す、好適な塩を同定することである。さらに、高いモル比率で有効成分を含有する塩は、治療上の有効な用量を生じるように製剤化し、投与しなければならない物質の量をできるだけ減らすので、高度に望ましい。必要条件と衝突することが多いこれらによって、好適な塩の同定は、薬剤開発が本式に進行しうる前に薬学研究者により解決されなければならない、やりがいのある重要な課題となっている。
【０００９】
本発明は、１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシンのヘミサルフェート結晶形態（Ｉａ）、（Ｉａ）の多形結晶形態を調製する方法、ヘミサルフェート塩(Ｉａ)を含有する医薬組成物、及びヘミサルフェート塩（Ｉａ）を用いた、Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置する方法に関する。
【００１０】
【化６】
0004563818.tif 000004
【００１１】
当業者は、添付の図面を参照して本発明の多数の目的及び利点を理解することができる。
【００１２】
驚くべきことに、Ｉのヘミサルフェートは、遊離の塩基よりも有意に安定であり、且つさらに、そのほかの塩に比べて優れた特性を持つ、無水の非吸湿性の結晶塩であることが判明した。Ｉのヘミサルフェート塩の３つの新規な無水多形形態、形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｃを単離し、同定した。形態Ａ及び形態Ｂは水分の存在下で形態Ｃに変換される。
【００１３】
本発明の実施形態の１つでは、１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシンのへミサルフェート塩（Ｉａ）及びその溶媒和物が提供される。
【００１４】
本発明のもう１つの実施形態では、図１に示されるＸ線散乱パターンを持つ、請求項１に記載の化合物の多形結晶形態（形態Ａ）が提供される。
【００１５】
もう１つの実施形態では、熟成溶液エタノール硫酸から化合物（Ｉ）を結晶化することによって、Ｉａの形態Ａの多形結晶形態を調製する方法が提供される。
【００１６】
本発明のもう１つの実施形態では、図２に示されるＸ線散乱パターンを持つＩａの多形結晶形態（形態Ｂ）が提供される。
【００１７】
もう１つの実施形態では、イソプロパノール／水（８５：１５）及び硫酸から（Ｉ）を結晶化することによってＩａの形態Ｂの多形結晶形態を調製する方法が提供される。
【００１８】
本発明のもう１つの実施形態では、図３に示されるＸ線回折パターンを持つ多形結晶形態Ｉａ（形態Ｃ）が提供される。
【００１９】
もう１つの実施形態では、硫酸の存在下でイソプロパノール／水（６０：４０）からＩを結晶化することによってＩａの前記形態Ｃの多形結晶形態を調製する方法が提供される。本発明のもう１つの実施形態では、イソプロパノール／水の再結晶化溶液が、硫酸によって約ｐＨ５〜約ｐＨ３に調整される。
【００２０】
本発明のもう１つの実施形態では、治療上有効量のＩａの形態Ａの多形体の化合物を、それが必要な患者に投与することによって、Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置する方法が提供される。
【００２１】
本発明のもう１つの実施形態では、治療上有効量のＩａの形態Ｂの多形体の化合物を、それが必要な患者に投与することによって、Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置する方法が提供される。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態では、治療上有効量のＩａの形態Ｃの多形体の化合物を、それが必要な患者に投与することによって、Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置する方法が提供される。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態では、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／患者の体重／日の間の用量で送達される化合物Ｉａの治療上の有効量を、それが必要な患者に投与することによって、Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置する方法が提供される。
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態では、免疫系のモジュレータと併用して、治療上有効量の化合物Ｉａを、それが必要な患者に投与することによって、Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置する方法が提供される。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態では、インターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンと併用して、治療上有効量の化合物Ｉａを、それが必要な患者に投与することによって、Ｃ型肝炎ウイルスが介在する疾患を処置する方法が提供される。
【００２６】
もう１つの実施形態では、少なくとも１種の薬学上許容可能な担体又は賦形剤との混合物においてＩのヘミサルフェート塩を含む医薬組成物が提供される。
【００２７】
ヌクレオシドＩは、潜在的に熱に不安定な有機アジドである。Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、溶融物の吸熱はなかった。大きな発熱分解ピークが記録され、開始温度はおよそ１５０℃であり、１９８℃にピーク発熱率があり、−１０５３Ｊ／ｇのエンタルピーが記録された。
【００２８】
ヘミサルフェート塩Ｉａの多形形態はすべて、親化合物Ｉ及びそのほかの種々の塩よりも良好な熱安定性を示した。Ｉａの形態Ａの示差走査熱量測定は、およそ１８５℃で開始する発熱分解を示した。Ｉａの形態Ｂは、およそ１８９℃で開始する発熱分解を示した。Ｉａの形態Ｃは、およそ２１０℃で開始する発熱分解を示した。
【００２９】
遊離の塩基Ｉの加速率熱量（ＡＲＣ）測定（断熱熱量条件）は、補正開始温度１０２℃、断熱温度上昇３８８℃及びエンタルピー−１９４Ｃａｌ／ｇを持つ大きな分解発熱を記録した。それに対して、ヘミサルフェート塩Ｉａの形態Ｃは、開始温度１５２℃、断熱温度上昇２６５℃及びエンタルピー−１３２Ｃａｌ／ｇの補正発熱分解を示したが、それは製造及び加工中の分解のリスクを本質的に小さくする。
【００３０】
ヘミサルフェート塩はまた、表１に示すように改善された物性及び取り扱い特性も提供する。高温又は高温高相対湿度での加速安定性試験において、化学的純度又は多形形態に変化は認められなかった。ヘミサルフェート塩は、回収の増加及び流動性の改善によって明らかなように、遊離の塩基よりも取り扱い易い嵩密度の高い結晶性物質である。また、ヘミサルフェートは、遊離の塩基よりも吸湿性が低いことも判っている。Ｉａを高い相対湿度で保存した場合、重量増加は認められなかった。その非吸湿性の性質のために、無水結晶のＩヘミサルフェートは、長い間、さらに良好な物理的外観及び取り扱い特性を保持する。薬剤の投与形態の物理的外観における改善は、医師及び患者の容認性を高め、処置の成功の見込みを増す。
【００３１】
【表７】
0004563818.tif 000005
【００３２】
ヘミサルフェートは、有効成分の追加の分子量にほとんど寄与しないので、その塩は患者に送達されなければならない有効成分の量をできるだけ抑える高い比率の親化合物を有する。ヌクレオシドは低い生物利用性を示すことが多いので、このことは、本発明の化合物に追加の利点を提供する。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、語句「ａ」又は「ａｎ」の存在は、１以上のその存在を言い、たとえば、化合物は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を言う。そういうものとして、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１以上」及び「少なくとも１」は本明細書では互換性をもって使用することができる。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘミサルフェート」は、各モル当量の硫酸に対して２モル当量の遊離の塩基がある塩を意味する。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、電子対を共有しない分子間力により結合された、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、電子対を共有しない分子間力により結合された、化学量論的又は非化学量論的な量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。水和物は、水がＨ２Ｏとしての分子状態を保持している物質の１つに１以上の水の分子を組み合わせることによって形成され、そのような組み合わせは１以上の水和物を形成することができる。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、用語「包接体」は、その中に捕捉されたゲスト分子（たとえば、溶媒又は水）を有する空間（たとえば、溝）を含有する結晶格子の形態における本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「多形体」又は「結晶形態」は、化合物が異なった結晶性パッキングの配置で結晶化することができ、そのすべてが同一基本組成を有する結晶構造を意味する。異なった結晶形態は、通常、異なったＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学特性及び電気特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶の溶媒、結晶化速度、保存温度及びそのほかの因子が１つの結晶形態を優勢にする原因となってもよい。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、用語「免疫モジュレータ」は、免疫機能を助ける、又は免疫機能を改変する若しくは調節することが可能である治療剤を意味する。免疫的な調整、調節、又は強化を引き起こす作用剤。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「インターフェロン」は、細胞のウイルス感染を妨害できると共に、正常細胞及び形質転換された細胞の増殖を阻害でき、細胞分化を調節でき、免疫系を調節することができるタンパク質のファミリーを意味する。それを産生する細胞の起源によってインターフェロンの４つの主な抗原性の種類（α、β、γ及びω）が定義されている。Ｉ型インターフェロン（インターフェロンα、β及びω）は、Ｉ型インターフェロン受容体の細胞性の結合で互いに競合するので、この複数のサブユニットの細胞表面の受容体の成分の少なくとも一部を共有しているが、ＩＩ型インターフェロン（γインターフェロン）の受容体は別個の存在である。天然のインターフェロン及び組換えインターフェロンの双方が本発明の化合物との併用療法で投与されてもよい。インターフェロンのコンセンサス配列は米国特許第４，８９７，４７１号（Y. Stabinsky）に記載されている。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「化学的に誘導体化されたインターフェロン」は、インターフェロンの物理的な及び／又は薬物動態的な特性を変えるポリマーに共有結合したインターフェロン分子を言う。そのようなポリマーの非限定例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のようなポリアルキレンオキシドホモポリマー、そのコポリマー及び、ブロックコポリマーの水溶性が維持されるという条件で、そのブロックコポリマーが挙げられる。当業者はポリマーとインターフェロンを結合するための多数のアプローチに気付くであろう（たとえば、A. Kozlowski & J. M. Harris, J. Control Release 72(1-3):217-24, 2001; C. W. Gilbert & M. Park-Cho, 米国特許第５，９５１，９７４号を参照のこと）。本発明で企図される化学的に誘導体化されたＩＦＮαの非限定例には、ＰＥＧ−インターフェロン−α−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））及びＰＥＧ−インターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）が挙げられる。
【００４２】
製剤技術で既知の工程によって式Ｉの化合物の製剤を調製してもよい。当業者が本発明をさらに明瞭に理解し、実施できるように以下の実施例（下）が提供される。それらは本発明の範囲を限定するとみなすべきではなく、単に説明であり、その代表例である。
【００４３】
本発明のヘミサルフェート塩は、種々の経口及び非経口の投与形態にて投与することができる。経口投与形態は、錠剤、被覆錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、溶液、エマルション、シロップ又は懸濁液であることができる。非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内の投与が挙げられる。さらに、本発明の塩は、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、口内、鼻内及び座薬の経路で投与することができる。また、塩は吸入により投与することもできる。
【００４４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学上許容可能な担体は固体又は液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、丸薬、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、カシェ剤、糖衣錠、座薬並びに分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質として作用してもよい、１以上の物質であることができる。
【００４５】
粉末では、担体は、微細に分割された有効成分との混合物である微細に分割された固形物である。錠剤では、有効成分が必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望のサイズ及び形状に詰められる。
【００４６】
錠剤、被覆錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのために好適な賦形剤は、たとえば、ラクトース、コーンスターチ及びその誘導体、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タルク並びに脂肪酸又はそれらの塩、たとえば、ステアリン酸である。所望であれば、錠剤又はカプセルは、腸溶剤又は徐放性製剤であってもよい。軟質ゼラチンカプセルに好適な賦形剤は、たとえば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体のポリオール類である。
【００４７】
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、停留浣腸剤、及びエマルション、たとえば、水又は水／ポリプロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入のためには、液体製剤は、水又は水／ポリプロピレングリコール溶液における溶液に製剤化されうる。
【００４８】
経口使用に好適な水溶液は、有効成分を水に溶解し、所望によって好適な着色剤、風味剤、安定剤及び濃厚剤を添加することにより調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、種々の物質、たとえば、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びそのほかの周知の懸濁剤と共に、微細に分割した有効成分を水に分散することにより調製することができる。経腸使用のための溶液及びシロップに好適な賦形剤は、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射溶液に好適な賦形剤は、たとえば、水、生理食塩水、アルコール類、ポリオール類、たとえば、ポリアルキレングリコール類、グリセリン又は植物油である。
【００４９】
組成物はまた、有効成分の他に、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味剤、分散剤、濃厚剤、溶解剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整のための塩、隠蔽剤、抗酸化剤なども含有してもよい。
【００５０】
本発明の化合物は水溶性なので、生理的な食塩水（たとえば、ｐＨを約７．２〜７．５に緩衝する）で静脈内に投与することができる。本組成物では、リン酸塩、重炭酸塩又はクエン酸塩のような従来の緩衝液を使用することができる。
【００５１】
経口投与のために、使用直前に液体形態に変換されることを意図する固体形態の製剤も包含される。そのような液体には溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。
【００５２】
座薬を調製するのに好適な賦形剤には、天然油及び硬化油、ワックス、脂肪酸グリセリド、半液体又は液体ポリオール類が挙げられる。次いで、融解した均質の混合物を都合の良いサイズの金型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
【００５３】
好適な医薬担体、賦形剤及びそれらの処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin Ed.,; 19th edition; Mack Publishing Co., Easton, PA（ペンシルベニア）に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬処方は実施例７〜９に記載されている。
【００５４】
投与量は広い範囲で変化し、当然、特定の各場合で、患者の個々の要求及び治療される症状の重症度に合わせられる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の有効成分（ｗ／ｗ）を含有する。経口投与については、単独療法及び／又は併用療法において、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの間の一日投与量が適当である。好ましい一日投与量は体重ｋｇ当たり約０．１〜約３００ｍｇの間であり、さらに好ましくは体重ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇの間であり、最も好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たり約１．０〜約５０ｍｇの間である。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当該技術の技量の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低い投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投与量を徐々に増加させる。一日投与量は単一投与量として投与することができるし、又は分割した投与量、通常、１日当たり１〜５回の投与量として投与することができる。
【００５５】
医薬製剤は好ましくは単位投与量形態である。そのような形態では、製剤は、適当量の有効成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位投与量形態は、包装された製剤、製剤の個々の量を含有する包装物、たとえば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末であることができる。また、単位投与量形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤それ自体であることができ、或いは、包装形態における適当な数のそれらであることができる。
【００５６】
ヌクレオシド誘導体又はその薬剤は、単独療法又は併用療法に使用してもよく、すなわち、治療は、治療上有効な１以上の追加の物質、たとえば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子のような免疫系モジュレータ或いは抗炎症剤及び／又は抗ウイルス剤の投与との併用であってもよい。治療が併用療法である場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時であってもよいし、順次であってもよい。従って、本明細書で使用されるとき、並存投与は、同時の又は異なった時の投与を包含する。医薬組成物は任意で、当該技術で既知のそのほかの治療上有効な作用剤を含有してもよい。
【００５７】
本明細書では、処置への言及は、Ｃ型肝炎が介在する疾患の予防まで広がるとともに、既存の症状の処置にも広がり、動物の処置は、ヒト及びそのほかの哺乳類の治療を包含する。さらに、本明細書で使用されるとき、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染の処置は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染に関連する又はそれが介在する疾患、又はその臨床症状の治療又は予防も包含する。
【００５８】
ヌクレオシド誘導体又はその薬剤は、単独療法又は併用療法に使用してもよく、すなたち、処置は、治療上有効な１以上の追加の物質、たとえば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子のような免疫系モジュレータ或いは抗炎症剤及び／又は抗ウイルス剤の投与との併用であってもよい。処置が併用療法である場合、そのような投与は、４’−置換ヌクレオシド誘導体の投与と同時であってもよいし、順次であってもよい。従って、本明細書で使用されるとき、並存投与は、同時の又は異なった時の投与を包含する。
【００５９】
本明細書では、処置への言及は、Ｃ型肝炎が介在する疾患の予防まで広がるとともに、既存の症状の処置にも広がり、動物の処置は、ヒト及びそのほかの哺乳類の処置を包含することが理解されるであろう。さらに、本明細書で使用されるとき、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染の処置は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染に関連する又はそれが介在する疾患、又はその臨床症状の治療又は予防も包含する。
【００６０】
式Ｉの化合物の調製は、その全体を参考により本明細書に組み入れる、米国特許出願第１０／１６７，１０６号に記載された。
【００６１】
実施例１
形態Ａの多形体
遊離の塩基（２．０ｇ）を加熱したエタノール５０ｍＬ（約６０℃）に溶解し、エタノール２ｍＬに濃硫酸０．１８ｇを溶解した溶液を加えた。得られたスラリーを約７０℃にて３時間熟成し、次いで室温に冷却した。沈殿物をろ過し（極めて緩慢にろ過）、エタノールで洗浄し、約７０℃にて減圧下で乾燥して、Ｉａの形態Ａの多形体２．１ｇを得た。示差走査熱量測定は、１８５℃での発熱の開始を示した。多形形態は図１に示されるＸ線走査パターンを生成した。
【００６２】
実施例２
形態Ｂの多形体
遊離の塩基（０．５ｇ）を温めた（約４０℃）イソプロパノール／水（９／１）１０ｍＬに溶解し、イソプロパノール／水（９／１）混合物１０ｍＬに濃硫酸０．８７５ｇを溶解した溶液１ｍＬを加えた。得られた濃厚なスラリーをイソプロパノール／水（９／１）１０ｍＬ及び水１ｍＬで希釈した。得られたスラリーを常温にて約２時間熟成し、沈殿生成物をろ過し、イソプロパノールとヘキサンで洗浄し、緩やかに減圧して一定の重量まで乾燥し、式Ｉａの形態Ｂの多形体０．５６ｇを得た。示差走査熱量測定は、１８９℃での発熱の開始を示した。多形形態は図２に示されるＸ線走査パターンを生成した。
【００６３】
実施例３
形態Ｃの多形体
遊離の塩基（３．０ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶液に溶解し、溶液を約６０℃に加熱した。希硫酸（約１０％）の溶液をゆっくり加えｐＨを約３にした。密な結晶が析出する間、約２時間、得られた溶液を６５〜７０℃で熟成した。スラリーを常温に冷却し、ろ過し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下、約７０℃にて乾燥して、式Ｉａの形態Ｃの多形体２．８ｇを得た。示差走査熱量測定は、２１０℃での発熱の開始を示した。多形形態は図３に示されるＸ線走査パターンを生成した。
Ｃ１８Ｈ２６Ｎ１２Ｏ１４Ｓに対する計算値：Ｃ、３２．４４；Ｈ、３．９３；Ｎ、２５．２２；Ｓ、４．８１；観察値：Ｃ、３２．３７；Ｈ、３．９０；Ｎ、２５．０８；Ｓ、４．８０
【００６４】
実施例４
密閉の銅Ｋα１照射源を備えたScintagＸＩ粉末Ｘ線回折計において、多形結晶の試料のＸ線粉末回折パターンを測定した。入射ビームスリット幅４及び２ミクロン並びに回折ビームスリット幅０．５及び０．２ミクロンにて、１分当たり３°の比率で２°〜４０°θ、試料を走査した。
【００６５】
実施例５
本実施例は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いた、Ｉａの形態Ｃ及び１−［４(Ｓ)−アジド−２（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１（Ｒ）−シクロペンチル］シトシン（Ｉ）の熱特性を測定する方法を記載する。使用した装置は、１分当たり１０°の加熱速度、及び１秒当たり５ｍｃａｌの感度を持つパーキンエルマーのＤＳＣ−２，又は１分当たり５℃のＴＡＤＳＣ２９１０スキャニングであった。
【００６６】
実施例６
相対湿度９３％でのＩａの形態Ｃの吸湿性を表１に示す。少量の多形形態Ｃ結晶（約１０ｍｇ）を秤量ビンに入れて秤量し、相対湿度を制御したチャンバーに４週間入れ、重量増加から吸収された水の比率を算出した。Zorbax-SBフェニルカラム付きの２７６ｎｍでのWaters２６９０ＨＰＬＣにて外部標準に対して試料をＨＰＬＣでもアッセイした。移動相は、双方において、１０ｍＭのヘプタンスルホン酸、０．１％リン酸を有するアセトニトリル／水から成る１ｍＬ／分の勾配走行である。勾配は、３０分間での１０％ＡＣＮ〜１００％の走行である。ウオーターズ・ミレニアム・ソフトウエア・バージョン３．２を用いてデータを処理した。６０℃及び４０℃／相対湿度７５％にて熱安定性も測定した。外部標準に対して加重された試料をＨＰＬＣによるアッセイをすることにより試料の純度を測定した。実験は、形態Ｃの多形体がアッセイ期間を通して、吸湿性ではなく、４０℃及び６０℃で熱安定性であることを示唆している。
【００６７】
実施例７
経口投与の組成
【００６８】
【表８】
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【００６９】
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含有するカプセルに分注し、カプセル１つは一日投与量全体に近似する。
【００７０】
経口投与の組成
【００７１】
【表９】
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【００７２】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を用いて造粒する。次いで、処方を乾燥し、適当な錠剤形成機によって錠剤（約２０ｍｇの有効化合物を含有する）を形成する。
【００７３】
経口投与の組成
【００７４】
【表１０】
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【００７５】
成分を混合して経口投与用の懸濁液を形成する。
【００７６】
前述の記載、又はクレーム、又は添付の図面にて開示された特徴、特定の形態で又は開示された機能、或いは適宜、開示された結果を達成するための方法又は工程を実施するための手段という点で表現された特徴は、別々に、又はそのような特徴のいかなる組み合わせでもその多様化した形態で本発明を実現するのに利用してもよい。
【００７７】
前述の発明は、明瞭さ及び理解するという目的で説明及び実施例によって少し詳しく記載されている。添付のクレームの範囲内で変更及び修正が実施されてもよいことは当業者には明らかであろう。従って、上記記載は説明を目的とするものであって、制約を目的とするものではないことが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照しないで決定されるべきであるが、代わりに添付のクレームを、そのようなクレームが権利を与えられる同等物の完全な範囲と共に、参照して決定すべきである。
【００７８】
本出願に引用したすべての特許、特許出願及び出版物は、すべての目的に対して、個々の特許、特許出願又は出版物がそれぞれ個々に表示されたかのような程度にその全体を参考により本出願に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】Ｉａの形態Ａの多形形態のＸ線粉末回折を示す。
【図２】Ｉａの形態Ｂの多形形態のＸ線粉末回折を示す。
【図３】Ｉａの形態Ｃの多形形態のＸ線粉末回折を示す。
【図４】遊離の塩基Ｉに関する示差走査熱量測定曲線を示す。
【図５】Ｉａの形態Ｃの多形結晶に関する示差走査熱量測定曲線を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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