(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0004598273.tif 000026
（式中、Ｒ1 は１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ2 はメチルであり、そしてＲ3 は、酸素−炭素間単結合又は窒素−炭素間単結合により分子の残りの部分に結合し、置換された又は置換されない、アルコキシ、Ｎ−ヘテロシクリル、アシルアミノ又はイミドイルアミノであり、ここで先のアルキル、アシル又はイミドイル分子部分は１〜３の炭素原子を含み、ヘテロシクリル成分は一環であって、その１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜６の環原子を含み、ここで、先の基Ｒ3 の置換基は、オキソ、アルキル、又はアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミドイルアミノ、アミジノ及びグアニジノからなる群より選ばれる塩基性基であり、該アルキル、イミドイル及びアミジノ部分は１〜３の炭素原子を含む。）
の化合物、又はその医薬として許容される塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ3 が、
【化２】
0004598273.tif 000027
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
抗細菌に有効な量の請求項１又は２に記載の少なくとも１の化合物と、医薬として許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
抗細菌に有効な量の請求項１又は２に記載の少なくとも１の化合物を医薬として許容される担体又は希釈剤と混合することを含む、請求項３に記載の組成物を調製するための方法。
【請求項５】
有効量の請求項１又は２に記載の少なくとも１の化合物を含む、必要な患者において細菌を阻害するための医薬組成物であって、該患者に投与される、組成物。
【請求項６】
β−ラクタマーゼ阻害のための有効量の請求項１又は２に記載の少なくとも１の化合物と、ペニシリン及びセファロスポリンからなる群より選ばれるβ−ラクタム抗生物質と、医薬として許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１又は２に記載の少なくとも１の化合物及びペニシリン及びセファロスポリンからなる群より選ばれるβ−ラクタム抗生物質を医薬として許容される担体又は希釈剤と混合することを含む、請求項６に記載の組成物を調製するための方法。
【請求項８】
有効量の請求項１又は２に記載の少なくとも１の化合物及びペニシリン及びセファロスポリンからなる群より選ばれるβ−ラクタム抗生物質を含む、必要な患者においてβ−ラクタマーゼを阻害するための医薬組成物であって、該患者に投与される、組成物。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物を調製するための方法であって、式：
【化３】
0004598273.tif 000028
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に定義される通りであり、Ｘは脱離基であり、そしてＹは慣用的なカルボキシ保護基である）の化合物に、式：
【化４】
0004598273.tif 000029
ＨＳ−ＣＨ2 −Ｒ3
（式中、Ｒ3 は請求項１に定義される通りである）又はその有機もしくは無機塩を反応させることを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１又は２に記載の化合物を調製するための方法であって、式：
【化５】
0004598273.tif 000030
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は請求項１に定義される通りであり、そしてＹは慣用的なカルボキシ保護基である）の化合物に脱保護化剤を反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の記載及び背景
本発明は一般式Ｉ：
【０００２】
【化５】
0004598273.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1 は、水素、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ2 は水素又はメチルであり、そしてＲ3 は、酸素−炭素間単結合又は窒素−炭素間単結合により分子の残りの部分に結合し、置換された又は置換されない次の基：アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルチオカルボニルオキシ、アシルオキシ、チオアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシチオカルボニルオキシ、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイルオキシ、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシチオカルボニルアミノ、チオアシクルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイルアミノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、イミドイルアミノ、グアニシノ、Ｎ−ヘテロシクリル−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−アルキルチオカルボニルアミノ及びＮ−スルホニルアミノを含む群から選択される医薬として許容される基であり、ここで先のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、チオアシル又はイミドイル分子部分は１〜６の炭素原子を含みヘテロシクリル成分は一環又は二環であって、その１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜１０の環原子を含み、ここで、先の基Ｒ3 の置換基は、アルキル、アシル、チオアシル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミジノアルコキシ、グアニジノアルコキシ、アシルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルオキシ、アミノアルキルヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、ジアルキルチオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、ジアルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、モノアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルチオ、アミノアルキルヘテロシクリルチオ、カルバモイルチオ、モノアルキルカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、オキシミノ、又はアルキルイミノ、イミドイルアミノ、アルキルイミドイルアミノ、ジアルキルイミドイルアミノ、テトラアルキルアンモニウム���シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、モノアルキルアミジノ、ジアルキルアミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ又はスルホ、スルホキシ、カルボキサミド、Ｎ−モノアルキルカルボキサミド、Ｎ．Ｎ−ジアルキルカルボキサミド又はカルボキシであり得、ここで、その置換基は互いに独立して、１又は複数ヶ所にあり、それらのアルキル成分は１〜６の炭素原子を含み、ヘテロ環成分は一環又は二環であって、その１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜１０の環原子を含む）のカルバペネム−３−カルボン酸の新規２−Ｓ／Ｏ−及びＳ／Ｎホルムアルデヒドアセタール誘導体に関し、それらの化合物並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル及びアミド誘導体は抗生物質として及びβ−ラクタマーゼインヒビターとして役立つ。
【０００４】
酸素−炭素単結合又は窒素−炭素単結合を介して結合した医薬として許容される基Ｒ3 は、例えばβ−ラクタム抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターの分野で慣用的であるような基である。このような基は例えば、Ｍ．Ｓ．Ｓａｓｓｉｖｅｒ，Ａ．Ｌｅｗｉｓ“Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｅｄ．Ｄ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎ．Ｙ．（１９７０）又は多くの特許、例えば米国特許第５，０９６，８９９号に見い出される。
【０００５】
本明細書及び特許請求の範囲に用いる用語“医薬として許容される塩”は非毒性酸及び塩基塩並びに双性イオン種の塩を包含する。塩基との塩は無機塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム、又はアンモニウムの塩並びに非毒性アミン、例えばトリアルキルアミン、アルカノールアミン、アルギニン又は環式アミン、例えばピペラジン、プロカイン及びカルボン酸の塩を形成するために用いられている他のアミンとの塩を含む。酸との塩は、無機酸塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の塩並びに有機酸塩、例えば酢酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸及びシュウ酸の塩及びアミンとの塩を形成するために用いられている酸との他の有機塩を含む。
【０００６】
本明細書で用いる医薬として許容されるエステル及びアミド誘導体は、抗生物質自体を生成するために体内で加水分解されることによりプロドラッグとして機能する。それらは、好ましくは、経口的に投与される。なぜなら加水分解は原則として消化酵素の影響下でおこるからである。加水分解が血中でおこる特定の場合に非経口投与を用いることができてる。医薬として許容されるエステル及びアミド誘導体の例は、例えばＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  １７，１９７（１９８８）に記載されるような、ペニシリン及びセファロスポリン分野で知られており用いられる生理的に加水分解できるエステル及びアミドを含む。このようなエステル及びアミド誘導体は当該技術分野で知られた慣用的な技術により調製される。
【０００７】
本発明による化合物は、いくつかの不斉中心を有し、これによりいくつかの立体化学形態で存在する。本発明は、異性体及び個々の立体異性体の混合物を含む。式Ｉの最も好ましい化合物は、置換されたカルバペネム核の１Ｒ、５Ｓ及び６Ｓコンフィグレーション及び６−（１−ヒドロキシエチル）側鎖の１′Ｒ又は１′Ｓコンフィグレーションである。更に、不斉炭素原子が置換基Ｒ3 に含まれ得る。本発明は、置換基Ｒ3 内にＲ及びＳコンフィグレーションを有する化合物を包含する。
【０００８】
本発明は化合物（Ｉ）の調製のための方法、このような化合物を含む医薬組成物、並びに抗生物質効果を示す場合にこのような化合物及び組成物を投与することを含む治療の方法にも関する。
このクラスの化合物についての用語は、（一般的記載に用いる）命名のありふれた簡単なシステムを用いる基本名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）“カルバペネム”に基づき得る。あるいは、これらの化合物は、このファミリーの個々の化合物を記述するためにより適しているＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔシステム（ビシクロー命名法）に従う命名法によっても記述することができる。それゆえ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ命名法は実施例セクションに用いる。
【０００９】
【化６】
0004598273.tif 000003
【００１０】
古典的なβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン類又はセファロスポリン類は、細菌耐性のため感染性疾患の治療において部分的に無力になっている。特定の細菌の天然の耐性の他、大規模な抗生物質の連続的な使用に伴い病原性微生物の多くの株が耐性を獲得している。これにより、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のほとんどの種はペニシリンに対して耐性になっており、多くのグラム陰性細菌、例えばエンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）又は大腸菌さえもセファロスポリンに対する耐性を獲得している。
【００１１】
結果として、新しい抗生物質に対する継続的な必要性が存在する。この調査は、広範囲であり又は経口的に活性である抗生物質について特に深刻である。
β−ラクタム内で、カルバペネムは最も有効なクラスの化合物である。これらはほとんどのペニシリン−及びセファロスポリン耐性株に対しても活性である。しかしながら、現在用いられるカルバペネムは、十分な経口的活性を有さないので非経口的に投与される。経口活性の欠如は当該技術分野で知られており、例えばＩｎｆｅｃｔｉｏｎ  １４，（１９８６），ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ１１５に記載される。
【００１２】
本発明の目的は、極めて広い抗微生物範囲を有し、かつ経口的に活性である新規クラスのカルバペネム抗生物質を供することである。
上述の式Ｉの化合物は、便利には、以下の等式に従って調製する。
【００１３】
【化７】
0004598273.tif 000004
【００１４】
これにより、中間体３は、脱離基Ｘを含む出発材料１（式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に記載の通り定義される）の、ＨＳ／Ｏ−又はＨＳ／Ｎ−ホルムアルデヒドアセタールＨＳ−ＣＨ2 −Ｒ3 （式中、Ｒ3 は先に定義される通りである）との、好ましくは塩基の存在下での反応により調製される。
ＨＳ／Ｏ−又はＨＳ／Ｎ−ホルムアルデヒドアセタールの、特に塩基の存在下での高い反応性のため、Ｘの脱離基は極めて重大である。実際、反応は、極めて種々の脱離基を用いることにより行うことができる。このような脱離基Ｘの例はアルコキシ基、例えばメトキシ、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシ又はジアルコキシホスフィノイルオキシもしくはジアリールオキシスホスフィノイルオキシ基、例えばジメトキシホスフィノイルオキシもしくは好ましくはジフェノキシホスフィノイルオキシである。
【００１５】
出発材料１の調製についての例は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  １９８４，２１，２９〜４０、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，４２２１〜４２２４に記載される。プロセス１→３において無機又は有機塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は第３アミン、例えばトリエチルアミン及びピリジン又は好ましくは封鎖（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン及び２，６−ジメチルピリジンを用いることができる。
【００１６】
上述のＨＳ／Ｏ−又はＨＳ／Ｎ−ホルムアルデヒドアセタールの高い反応性のため、その反応温度は大きな範囲で多様であり得る。好ましくは、プロセス１→３は、−７０℃と室温との間で行われる。非極性又は極性溶媒、例えばメチレンクロライド又はアセトニトリル、又は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好適である。プロセス１→３は、相転移条件を用いて、例えば水、無極性溶媒、例えば四塩化炭素又はメチレンクロライド及び相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイドを用いて行うこともできる。
【００１７】
プロセス１→３は、予め形成した塩、好ましくはＨＳ／Ｏ−又はＨＳ／Ｎ−ホルムアルデヒドアセタール２のアルカリ、アルカリ土類又はテトラアルキルアンモニウム塩を用いることにより行うこともできる。無機塩では、プロセス１→３は好ましくは、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中更なる塩基なしで行われる。より可溶性のテトラアルキルアンモニウム塩では、テトラヒドロフランのようなより極性の小さい溶媒が好ましい。
【００１８】
出発材料１及び中間体３中の保護基Ｙは、有機合成の目的のために通常、用いられるようなそれ自体知られている容易に除去できる基である。この型の保護基は、例えばＧｕｎｄａ  Ｉ，Ｇｅｏｒｇ，“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍｓ”，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  ＶＫ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９９３，ｐｐ．２３〜２９に見い出される。
【００１９】
脱保護プロセス３→１において、遊離カルボン酸又は対応する無機塩が形成される。特別の場合、選択された置換基Ｒ3 はプロセス３→１の間に同時に変化させることができる。このような特別のプロセスについての例は、接触水素化による３（Ｙ＝ｐ−ニトロベンジル）の脱保護の間の２−アジドエトキシ基Ｒ3 の２−アミノエトキシ基への同時の還元である。
【００２０】
構造式Ｉの化合物の調製のための必要条件は、対応するＨＳ／Ｏ−及びＨＳ／Ｎ−ホルムアルデヒドアセタール２の利用性であった。我々は、簡単なＨＳ／Ｏホルムアルデヒドアセタール（Ｒ3 ＝非置換化アルコキシ）及びＨＳ／Ｎ−ホルムアルデヒドアセタール（Ｒ3 ＝非置換化アシルアミノ）のクラスが先行技術により知られていなかったことを見い出した。それゆえ、好適な新規ホルムアルデヒド誘導体２を調製することも本発明の目的であった。
【００２１】
２−アルコキシアルキルチオカルバペネムはＥＰ０  ０１０  ３１７に報告されている。それらは、試薬として周知の非置換化２−アルコキシアルカリチオールから調製した。しかしながら、２−アルコキシメチルチオカルバペネムはこの方法によりアクセス可能でない。なぜなら要求される試薬であるそれらのアルコキシ分子内に１〜６の炭素原子を有するＨＳ／Ｏホルムアルデヒドアセタール（２，Ｒ3 ＝非置換化アルコキシ）は先行技術で知られていない化合物のクラスであったからである。このクラスの試薬は、不安定すぎて実際の値のものではないと考えられた（Ｈｏｕｂｅｎ-Ｕｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ．，Ｖｏｌ．Ｅ  １４ａ／１，Ｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  ｅｄ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎ．Ｙ．１９９１，ｐ．７９３）。この報告は上述の２−アルコキシメタンチオールに対して及び２−アルコキシメチルチオカルバペネム−３−カルボン酸に対する偏見を与える。
【００２２】
ｂ．ｐ５２℃／１５mmの化合物は、初期の文献（Ｃｈｅｍ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ．１９１２，１１９２）においてメトキシメタンチオールとして報告されているが、我々は、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．においてこの試薬のいずれの使用の後の報告も見い出していない。メトキシメタンチオールは、その報告されている手順を用いてアクセスできず、全体的に異なる（４→６→２又は５→６→２）経路で調製しなければならない。実際、本当のメトキシメタンチオールは、その報告されている化合物よりはるかに揮発性であり、環境圧力で５１℃のｂ．ｐを有する。対応するＨＳ／Ｏホルムアルデヒドアセタールはアクセスできないので、２−アルコキシメチルチオカルバペネムＩ（Ｒ3 ＝メトキシ）は調製されておらず、それゆえＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒに記載されていなかった。
【００２３】
同様に、非置換化ＨＳ／Ｎホルムアルデヒドアセタール２（Ｒ3 ＝非置換アシルアミノ）は、未知のクラスの化合物である。試薬として、２（Ｒ3 ＝アシルアミノ）がアシルアミノメチルチオカルバペネムＩ（Ｒ3 ＝アシルアミノ）の調製において要求されるので、後者はいずれの先行技術によってもアクセスできなかった。結果として、２−アシルアミノメチルチオカルバペネムはＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．に記載されていない。
【００２４】
新規ＨＳ／Ｏ−又はＨＳ／Ｎ−ホルムアルデヒドアセタール２は、便利には、以下の経路を介して調製される：
【００２５】
【化８】
0004598273.tif 000005
【００２６】
ここでＲ3 は上述される通りである。出発化合物４及び５は周知であり、それ自体知られている手順に従って調製することができるか、又は例えばクロロメチルメチルエーテル（４，Ｒ3 ＝ＯＣＨ3 ）又はＮ−ヒドロキシメチルアセトアミド（５，Ｒ3 ＝ＨＮ−ＣＯ−ＣＨ3 ）の場合のように市販されている。プロセス４→６は好ましくは、−７０℃〜室温で極性又は無極性溶媒、例えばアセトニトリル、エーテル又はクロロホルム中で行われ、プロセス５→６は、溶媒中で、又は好ましくは−３０℃〜＋６０℃で（過剰なチオ酢酸を用いて）溶媒なしでも行うことができる。あるいは市販のチオ酢酸カリウムのかわりに、他のアルカリ又はアルカリ土類チオアセテートを用いることができる。
【００２７】
加水分解過程６→２は、アルカリ又は酸性条件を用いて、例えばアルカリもしくはアルカリ土類水酸化物又はアルカリもしくはアルカリ土類アルコキシド、好ましくは水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドを、極性溶媒、例えば水、アセトニトリル又はメチルアルコール中で用いて行うことができる。プロセス６→２における好適な酸性条件は、水又はメチルアルコールのような極性溶媒中で、強酸、好ましくは塩化水素を用いる。加水分解は、好ましくは−３０℃〜室温で行われる。ＨＳ／Ｏ−又はＨＳ／Ｎホルムアルデヒドアセタール２は、それらの遊離状態で又はアルカリ、アルカリ土類もしくはテトラアルキルアンモニウム塩として単離することができる。
【００２８】
上述した通り、現在用いられるカルバペネムは十分な経口活性を有さない。本発明による化合物Ｉの経口活性は新規のＳ／Ｏ又はＳ／Ｎホルムアルデヒドアセタールグループから生ずる。ホルムアルデヒドの類似する誘導体、即ちＯ／Ｏホルムアルデヒドアセタールは、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１１ｔｈ  ｅｄ．７４８４，ｐ．１１９３に記載されるように、ペニシリンで、例えばペニシリンのピバロイルオキシメチルエステルで経口被吸収性を増加させた。置換基のスペーサーの長さの強力な影響がセファロスポリンの分野で報告されている（Ｊｏｕｒｎ，Ａｒｔｉｂｉｏｔ．１９９３，４６，１７７）。ここでは、経口バイオアベイラビリティーが集中的な調査の標的になっている。この文献報告において、Ｓ／Ｓホルムアルデヒドアセタール誘導体は１４の別の化合物より優れていることが見い出された。不運なことに、Ｓ／Ｓアセタール成分の非極性特徴のため、アミノチアゾールセファロスポリンのクラスに固有のシュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する活性は大きく削減された。
【００２９】
カルバペネムの分野において、Ｅｕｒ  Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．０  ４８１  ５１１  Ａ２において２−Ｓ／Ｓホルムアルデヒドアセタール誘導体でも経口活性が報告されており、これは、そのメチレン基が２つの硫黄原子の間のスペーサーとして好適であり、このファミリーの抗生物質内で経口活性を供することを説明する。
【００３０】
しかしながら、Ｓ／Ｏ−又はＮ／Ｏ−ホルムアルデヒドアセタールについての報告はなく、それらの経口バイオアベイラビリティー又はそれらの抗細菌活性についてのデータは知られていない。上述の報告された２−Ｓ／Ｓ−ホルムアルデヒドアセタールと比べて本発明による化合物Ｉはより極性であり、それゆえ臨床的に重要な病原体シェードモナス・アエルギノサに対して活性でもある。
【００３１】
アルキレン成分のより大きなスペーサー長を有する、他の報告された２−アルコキシアルキルチオカルバペネム又は２−アシルアミノアルキルチオカルバペネムと比べて、化合物Ｉは、それらの経口アベイラビリティーのため、化合物Ｉは極めて好ましい。
本発明の一般的な記載において、基Ｒ1 は、水素、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ2 は水素又はメチルであり、そしてＲ3 は、酸素−炭素間単結合又は窒素−炭素間単結合により分子の残りの部分に結合し、置換された又は置換されない次の基：アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルチオカルボニルオキシ、アシルオキシ、チオアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシチオカルボニルオキシ、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイルオキシ、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシチオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイルアミノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、イミドイルアミノ、グアニジノ、Ｎ−ヘテロシクリル−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−アルキルチオカルボニルアミノ及びＮ−スルホニルアミノを含む群から選択される医薬として許容される基であり、ここで先のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、チオアシル又はイミドイル分子部分は１〜６の炭素原子を含みヘテロシクリル成分は一環又は二環であって、その１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜１０の環原子を含み、ここで、先の基Ｒ3 の置換基は、アルキル、アシル、チオアシル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミジノアルコキシ、グアニジノアルコキシ、アシルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルオキシ、アミノアルキルヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、ジアルキルチオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、ジアルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、モノアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルチオ、アミノアルキルヘテロシクリルチオ、カルバモイルチオ、モノアルキルカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、オキシミノ、又はアルキルイミノ、イミドイルアミノ、アルキルイミドイルアミノ、ジアルキルイミドイルアミノ、テト���アルキルアンモニウム、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、モノアルキルアミジノ、ジアルキルアミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ又はスルホ、スルホキシ、カルボキサミド、Ｎ−モノアルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド又はカルボキシであり得、ここで、その置換基は互いに独立して、１又は複数ヶ所にあり、それらのアルキル成分は１〜６の炭素原子を含み、ヘテロ環成分は一環又は二環であって、その１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜１０の環原子を含む。
【００３２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1 が水素、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ2 が水素又はメチルであり、そしてＲ3 が、置換された又は置換されていない次の基：アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、Ｎ−ヘテロシクリル、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、イミドイルアミノであり、ここで先のアルキル、アシル、チオアシル、又はイミドイル分子部分は１〜３の炭素原子を含み、ヘテロシクリル成分は一環であってその１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜６の環原子を含み、ここで先の基Ｒ3 の置換基は、アルキル、アシル、チオアシル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミジノアルコキシ、グアニジノアルコキシ、アシルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルオキシ、アミノアルキルヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、ジアルキルチオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、ジアルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、モノアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルチオ、アミノアルキルヘテロシクリルチオ、カルバモイルチオ、モノアルキルカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、オキシミノ、又はアルキルイミノ、イミドイルアミノ、アルキルイミドイルアミノ、ジアルキルイミドイルアミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、モノアルキルアミジノ、ジアルキルアミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ又はスルホ、スルホキシ、カルボキサミド、Ｎ−モノアルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド又はカルボキシであり得、ここで、その置換基は互いに独立して、１又は複数ヶ所にあり、それらのアルキル成分は１〜６の炭素原子を含み、ヘテロ環成分は一環であって、その１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜６の環���子を含む。
【００３３】
本発明による化合物Ｉの特に好ましいクラスは、Ｒ1 が１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ2 がメチルであり、そしてＲ3 が、置換された次の基：アルコキシ、アシルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルコキシカルバモイルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル及びイミドイルアミノであり、ここで先のアルキル、アシル又はイミドイル分子部分は１〜３の炭素原子を含み、ヘテロシクリル成分は一環であってその１又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される３〜６の環原子を含み、ここで先のＲ3 の置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミドイル、アミジノ及びグアニジノのような塩基性基である。この場合、本発明による化合物Ｉは極めて極性で、それらの双性イオン型で存在し得る。それゆえ、このような化合物はシュードモナズ・アエルギノサを含むグラム陰性細菌に対して特に活性である。
【００３４】
本発明による化合物Ｉの選択は、次の阻害直径：Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ（９〜３９mm）、大腸菌（２７〜３４mm）、Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ（２３〜２７mm）及びＰｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（１３〜２６mm）で１０マイクログラムの適用後にディスク感受性テストにおいて高い抗細菌活性を示した。これらのデータは、Ｊｏｕｒｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２４，（１９８９），Ｓｕｐｐｌ．Ａ，２５３に記載されるように、臨床的に有用な注入可能カルバペネムのものに担当する。
【００３５】
それゆえ、これらの新しい抗生物質は、代表的にはグラム陽性及びグラム陰性細菌の両方、例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む所定範囲の細菌病原体に対して活性である。
【００３６】
驚くことに、我々は、本発明による化合物が、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  及び大腸菌から単離された細菌β−ラクタマーゼを強力に阻害することを見い出した。更に、全てのテストしたセフタジジム耐性グラム陰性病原体はセフタジジム及び本発明による化合物の組合せに対して感受性になる。これにより、これらの化合物は極めて潜在的なβ−ラクタマーゼインヒビターでもある。本発明による化合物Ｉのβラクタマーゼインヒビターとして極めて高い活性は、ニトロセフィンテスト（Ｒ．Ｒｅｉｍｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｉｃｕｍ  Ｃｈｉｍｉｃｕｍ：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｓ；Ｆ．Ｋｏｒｔｅ，Ｍ．Ｇｏｔｏ，ｅｄｓ．，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７７，ｐ．１１，Ｅ．Ｗａｓｉｅｌｅｗｓｋｉ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ，Ｖｏｌ．４；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，Ｐａｒｔ  １，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  １９７２）において単離された細菌酵素でも観察された。
【００３７】
本発明による化合物Ｉの典型例は、１kg当り２５mgでの経口処理の後、マウスにおいて高い血中レベルを示し、これは、経口吸収性を示す。
それゆえ、本発明は、獣医及びヒト治療において並びに無生物系において重要である。新しいクラスのカルバペネム抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターを供する目的を有する。それらの経口活性と組み合わせた、本発明による化合物の高くかつ広範囲の抗細菌活性及びβ−ラクタマーゼ阻害能は、先行技術からこの範囲を予測することができないであろう。
【００３８】
本発明による新規化合物は、ほとんどのペニシリン及びセファロスポリン耐性及び嫌気性細菌も含むほとんどのグラム陽性及びグラム陰性病原体に対して活性である価値ある抗微生物物質である。その遊離酸並びに特にアルカリ及びアルカリ土類金属塩又は双性イオン種は有用な殺細菌剤であり、微生物を除去するための歯及び医療装置から病原体を除去するため並びにヒト及び動物において治療に用いるために用いることができる。この後者の目的のため、それ自体知られている並びにペニシリン及びセファロスポリンの投与に用いられる医薬として許容される塩が用いられる。これらの塩は、医薬として許容される液体及び固体の賦形剤と一緒に用いて、それ自体知られている方法によって調製することができる好適な投与単位形態、例えば丸剤、錠剤、カプセル、坐剤、シロップ、エリキシル等を形成することができる。
【００３９】
本新規化合物はほとんどの病原性細菌に対して価値ある抗生物質であり、従って、ヒト及び獣医学的医療において用いられる。それらは例えば、グラム陽性及びグラム陰性細菌により、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ，Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｏｓａ，Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＢａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒｏｔｅｕｓにより引きおこされる感染を治療するための抗細菌医薬として用いることができる。
【００４０】
更に、本抗細菌剤は、食品又は飼料を保護するため、及び消毒剤として用いることができる。例えば、それらは、医療装置上の有害な細菌の増殖を破壊し及び阻害するため並びに工業的適用において殺細菌剤として、例えば水ベースのペイントにおいて、並びに有害な細菌の増殖を阻害するためペーパーミルのための軟水において、０．１〜１００部の抗生物剤／１００万部の溶液の範囲の濃度で水性調製物において用いることができる。
【００４１】
本発明による産物は、いずれかの多数の医薬調製物のいずれかにおいて単独で又は他の活性化合物と一緒に用いることができる。これらの調製物は、カプセル形態において又は錠剤、粉末もしくは液体溶液として、又は懸濁液もしくはエリキシルとして用いることができる。それらは、経口的に静脈内に又は筋肉に投与することができる。
【００４２】
本調製物は、好ましくは、胃腸管を介しての吸収のために適した形態で投与される。経口投与のための錠剤及びカプセルは、投与単位形態で投与することができ、慣用的な医学的賦形剤、例えばバインダー、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール又はポリビニルピロリドン、充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ、分解剤、例えばポテトデンプン、又は許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、それ自体知られた方法によってコーディングすることができる。経口液体調製物は、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、又は例えば水もしくは他の好適な賦形剤を用いる前に再構成のために、乾燥産物として存在してもよい。この型の液体調製物は、それ自体知られている添加物、例えば懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、又は水素化食用油、例えばアーモンド油、分画化ココナッツ油、油状エノーテル、プロピレングリコール又はエチルアルコール、防腐剤、例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸を含み得る。坐剤は、それ自体知られている坐剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含む。
【００４３】
注入のための調製物は、アンブル又は添加された防腐剤と一緒にいくつかの投与量を含む容器内の投与単位形態であり得る。本調製物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルションの形態であり得、それらは、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含み得る。あるいはその活性成分は、好適な賦形剤、例えば滅菌パイロジェン・フリー水を用いて前に再構成するための粉末形態であってもよい。
【００４４】
本調製物は、鼻及びのど又は気管支組織の粘膜を介しての吸収のため好適な形態であってもよく、粉末又は液体スプレーもしくは吸入剤、のどのペイントとしてサッキングスイートの形態で用いることができる。眼及び耳の薬剤のために、調製物は、液体もしくは半固体の形態で個々のカプセルの形態で用いることができ、又はそれらは、ドロップ等として用いることができる。局所的適用は軟膏、クリーム、ローション、ペイント、粉末等として疎水性ビヒクル中に存在させ、又はその中に調剤することができる。
【００４５】
本発明による調製物は、賦形剤に加えて安定剤、バインダー、酸化防止剤、防腐剤、滑剤、懸濁剤、粘度調節剤又は芳香剤等のような他の成分を含み得る。
本発明による調製物は、賦形剤に加えて、酵素、インヒビター、例えば治療効果を増加させるためシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１１ｔｈ  ｅｄ．２２７５）も含み得る。
【００４６】
更に、本調製物はより広い抗生物質範囲を得るために１又は複数の活性な抗細菌成分を含み得る。このような他の活性成分についての例は、抗生物質、好ましくはβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン、例えばアンピシリンもしくはアモキシシリン又はセファロスポリン、例えばセファレキシン、セファクロルもしくはセフタジジムである。このような添加された慣用的なβ−ラクタム抗生物質では、本発明による活性成分は、抗細菌剤として及び細菌のβ−ラクタマーゼのインヒビターとして機能する。
【００４７】
獣医学のために、本調製物は、例えば、長く作用する又は迅速に放出するビヒクルのいずれかで乳房内調製物として調剤することができる。投与すべき量は、治療すべき被検体の段階、ホストの体重並びに投与の方法及び頻度に極めて依存する、一般に、１日の経口投与は、１日当り１又は複数の投与の場合、被検体の体重１kg当り約１０〜約２００mgの活性成分を含む。大人のヒトについての好ましい１日の投与量は、体重１kg当り約２０〜１２０mgの活性成分の範囲である。
【００４８】
本発明による調製物は、種々の単位投与形態で、例えば経口的に摂取することができる固体又は液体投与形態で投与することができる。その調製物は、固体又は液体形態で単位投与当り０．１〜９９％の活性材料を含み得る。好ましい範囲は約１０〜６０％である。本調製物に一般に、１５〜約１５００mgの活性成分を含むが、約２５０〜１０００mgの範囲の投与量を用いることが一般に好ましい。非経口投与の場合、単位投与は、通常、滅菌水溶液中又は溶解できる可溶性粉末の形態での純粋な化合物である。
【００４９】
以下の例は、本発明による産物、プロセス、調製物及び治療の方法を詳述する。
実施例１
メトキシメタンチオール
５．２Ｎ水酸化ナトリウムの水溶液（７．７mL，４０mmol）に、０℃で、撹拌しながら、メトキシメチルチオールアセテート（２．４０ｇ，２０mmol）を加えた。３０分後、得られた黄色の溶液に、５Ｎ塩化水素水溶液（４．０mL，２０mmol）を加え、次に油状層を分離した。その水性層を塩化ナトリウムで０℃で飽和させた後、その油状相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そしてそのろ液を環境圧で蒸留し、無色の液体を得た。ｂ．ｐ．５１℃．ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：２．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Hz），３．４（ｓ，３Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Hz）ppm．
あるいは、その２相混合物をジューテリオクロロホルムで抽出した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして冷蔵庫内に保存した。それは純粋な標題化合物を含んだ（１．１７ｇ，８０％）。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５mL，１５mmol）で抽出し、その抽出物を高い真空度で直ちに凍結乾燥し無色の固体ナトリウムメトキシメチルチオレートを供した。
実施例２
２−（アジドエチルオキシ）メタンチオール
２−アジドエタノール（２．０ｇ，２３mmol）及びトリオキサン（０．７４ｇ，８．２mmol）の混合物に、乾燥塩化水素を−１０℃で導入した。１．５時間後、固体は液化した。装置に窒素を流した後、その混合物は（２−アジドエチル）クロロメチルエーテルからなった。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：３．５（ｍ．２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ）ppm．
この（２−アジドエチル）クロロメチルエーテル（粗生成物、２３mmol）を０℃で、乾燥エーテル（７．５mL）中のチオール酢酸カリウムの撹拌懸濁液（２．６３ｇ，２３mmol）に加えた。
【００５０】
その混合物を室温で一晩、撹拌した。ろ過により不溶性材料を除去し、そのろ液を真空下でエバポレートしてオレンジ色の液体を残した。それを、短い経路の蒸留装置及び安全シールドを用いて高い真空（０．００３mbar）（０．００２mmHg）で蒸留した。純粋な（２−アジドエトキシ）メチルチオールアセテート、ｂ．ｐ．８０〜９０℃／０．００３ｍｂａｒ（０．００２mmHg）を６５％の収率でうすい黄色の液体として得た。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）ppm．
０℃の０．２０ＮのＮａＯＨ（１２１mL，２４．２mmol）水溶液に、テトラヒドロフラン（５mL）中の（２−アジドエトキシ）メチルチオールアセテート（８４８mg，４．８４mmol）を撹拌しながら滴下して加えた。その反応混合物を１５分、０℃で撹拌した。得られた溶液をエーテル（１００mL）で洗い、次に１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１９．４mL）でpH６に０℃で酸性にした。次にその水溶液をエーテルの部分（５０mL）で２回、抽出した。その組み合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空（１７mbar）（１３mmHg）下で除去した。得られた粗生成物をヘキサン−エーテル（９：１）を用いてシリカゲル（２００．６３μｍ，２３ｇ）でクロマトグラフィにかけて１７mbar（１３mmHg）で乾燥させた後、４７％収率で無色の標題化合物を供した。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：２．０（ｔ，２Ｈ，＝１０Hz），３．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz），３．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz），４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Hz）ppm．
実施例３
（２−アジド−１，１−ジメチルエトキシ）メタンチオール
乾燥テトラセドロフラン（５mL）中の水素化ナトリウム（３１０mg，１３mmol）の撹拌懸濁液に、０℃で、乾燥ＴＨＦ（２mL）中の１−アジド−２−メチル−２−プロパノール（１．１５ｇ，１０mmol）の溶液を加えた。水素発生が止まった時に、そのうすい黄色の溶液に、乾燥ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（３mL）及びクロロメチルメチルエーテル（１．１４mL，１５mmol）を０℃で加え、その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その反応混合物を１０％ＮａＣｌ水溶液（４０mL）に注ぎ、２部のエーテル（１５０及び５０mL）で２回、抽出した。その組み合わせたエーテル層を１０％ＮａＣｌ（５０mL）で及び飽和ＮａＣｌ（５０mL）で２回洗った。そのエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空（１７mbar）（１３mmHg）で除去し、ホルムアルデヒド（Ｃ２−アジド−１，１−ジメチルエチル）メチルアセタール（１．４１ｇ，８９％）を生成した。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．２８（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ）ppm．
乾燥メチレンクロライド（５mL）中のホルムアルデヒド（Ｃ２−アジド−１，１−ジメチルエチル）メチルアセタール（１．３５ｇ，８．４７mmol）の撹拌溶液に、１Ｍ三塩化ホウ素溶液（３．６４mL，３．６４mmol）を０℃で加えた。その反応混合物を室温で３時間、撹拌して、（２−アジド−１，１−ジメチルエチル）クロロメチルエーテルの溶液を供した。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．３６（ｓ，６Ｈ），３．２４（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）ppm．
乾燥メチレンクロライド（８mL）中の粉末化固体チオ酢酸カリウムの懸濁液に０℃で、上述の（２−アジド−１，１−ジメチルエチル）クロロメチルエーテル（１．２３ｇ，７．５３）を含む溶液（８．０mL）を撹拌しながら加え、得られた懸濁液を室温で一晩、撹拌した。得られた混合物をメチレンクロライド（８０mL）で希釈し、３部（各々３０mL）の水で３回、及び飽和ＮａＣｌ（３０mL）で１回、洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空（１７mbar）（１３mmHg）で除去して粗（２−アジド−１，１−ジメチルエトキシ）メチルチオアセテート（１．３０ｇ，８５％）を供した。それを、ヘキサン−エーテル（４：１）を用いてシリカゲル（４０−６０μｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として純粋な（２−アジド−１，１−ジメチルエトキシ）メチルチオールアセテート（０．８１ｇ，５３％）を生成した。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．２８（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）．
水酸化ナトリウムの撹拌した０．１Ｎ溶液（２５mL，２．５mmol）に、０℃で、ＴＨＦ（０．５mL）に溶かした（２−アジド−１，１−ジメチルエトキシ）メチルチオールアセテート（１０２mg，０．５mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で９０分、撹拌した。その溶液をエーテル（１５mL）で洗い、次に０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（１．８mL，１．８mmol）でpH６〜７に酸性化した。その溶液を０℃で３０分撹拌し、次に分離じょうごに移した。３分振とうした後、その有機層を収集し、その水性層をエーテルの部分（８mL）で２回、再び抽出した。その組み合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を真空下で除去し（１７mbar）（１３mmHg）、うすい黄色の液体として標題化合物を生成した（６７mg，８３％）。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．２８（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Hz），３．２３（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Hz）ppm．
実施例４
Ｎ−（メルカプトメチル）−アセトアミド
Ｎ−（ヒドロキシメチル）−アセトアミド（１３．４ｇ，０．１５mol)及びチオール酢酸（１４．３ｇ，０．１８８mol)を３日間、４０℃に加熱した。得られた混合物を、トルエン−酢酸エチル４：１及び１：１でシリカゲル（６３〜２００μｍ，７００ｇ）でクロマトグラフィーにかけて、純粋な結晶性アセトアミドメチルチオアセテート（１４．２ｇ，６４％），ｍ．ｐ．９３〜９４℃を供した。
【００５１】
アセトアミドメチルチオールアセテート（１．４７ｇ，１０mmol）を乾燥メタノール（１．８mL）中の２．０Ｎ塩化水素に溶かし得られた溶液を室温に３．５時間維持した。それを乾燥メタノール（１．８mL）中ナトリウムメトキシドの２Ｎ溶液で中和（pH＝７）した。沈殿した塩化ナトリウムをろ過により除去し、そのろ液を真空でエバポレートした。その残留物と酢酸エチルを用いてシリカゲル（６３〜２００μｍ，３０ｇ）でクロマトグラフィーにかけて、純粋な化合物（０．７０ｇ，６７％）を供した。それをアルゴン下で−３０℃に維持した。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．９５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Hz），４．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Hz）６．８１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）ppm．
実施例５
２−アジド−Ｎ−（メルカプトメチル）−アセトアミド
２−アジド−アセトアミド（１．４０ｇ，１４mmol）、３０％ホルムアルデヒド水溶液（メタノールなし）（１．４０ｇ，１４mmol）及び１．０Ｎ  ＫＯＨ水溶液（０．２８mL，０．２８mmol）の混合物を０℃で４時間、撹拌した。その反応混合物に、１．０ＮのＨＣｌ水溶液を加え（pH：７）、得られた混合物を真空下でエバポレートした。その残留物を酢酸エチル（５０mL）に懸濁し、その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そしてそのろ液を５mLの溶量に濃縮した．酢酸エチルでのシリカゲル（６３〜２００μｍ，１８ｇ）でのクロマトグラフィーにより、９０％収率で無色の油として２−アジド−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−アセトアミドを供した。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：３．６（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz），７．３（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ  １Ｈ）ppm．
−１０℃の２−アジド−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−アセトアミド（６５０mg，５mmol）に、オキサリルクロライド（６３５mg，５mmol）を加えた。１０分後、気体発生が停止した。その混合物をＣＤＣｌ3 に希釈した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：４．１（ｓ，２Ｈ），５．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Hz），７．３（ブロードシグナル、１Ｈ）ppm。そのＮＭＲは２−アジド−Ｎ−（クロロメチル）−アセトアミドと一致した（収率７５％）。
【００５２】
ＣＤＣｌ3 （４mL）中の粗２−アジド−Ｎ−（クロロメチル）−アセトアミド（７１５mg）の溶液に、チオ酢酸カリウム（５２０mg，４．６mmol）を０℃で加え、その懸濁液を室温で一晩、撹拌した。その混合物をクロロホルム（５０mL）で希釈し、次にその溶液を水の部分（１５mL）で及びブライン（１０mL）で２回、洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空下でエバポレートして非結晶性の固体（５３０mg）を残した。それをトルエン−酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル（６３〜２００μｍ）でクロマトグラフィーにかけて、４００mg（５６％）の純粋な（２−アジドアセトアミド）メチルチオールアセテートを供した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：２．４（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），７．２（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ）ppm．
純粋な（２−アジドアセトアミド）メチルチオールアセテート（５６mg，０．２８mmol）を乾燥メタノール（０．６mL，１，１mmol）中の１．８Ｎ  ＨＣｌに溶かし、その溶液を乾燥メタノール中の２．２Ｎのナトリウムメトキシド（０．４６mL，１．０３mmol）で中和した（pH：６）。その沈殿した塩化ナトリウムをろ過により除去し、そのろ液をＤＭＦ−ｄ6 （０．７mL）で希釈し、次にメタノールを真空し（２０mbar）（１５mmHg）で除去し、そして最後に高い真空（０．００１３mbar）（０．００１mmHg）で除去した。
【００５３】
ＤＭＦ−ｄ6 溶液を−８０℃に維持した。ＮＭＲスペクトル分析は、標題化合物（収率５６％、内部標準として１０μＬのベンゼンで測定）を示した。ＮＭＲスペクトル（ＤＭＦ−ｄ6 ）：２．９（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，２Ｈ），８．９（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ）ppm。
実施例６
１−エチル−４−（メルカプトメチル）−ピペラジン−２，３−ジオン
３０％（メタノール無含有）ホルムアルデヒド（１５mmol）中の１−エチルピペラジン−２，３−ジオン（２．１３ｇ，１５mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１５０mg，２．７mmol）を加え、その混合物を５０℃で７日間撹拌した。それを５Ｎの塩酸水溶液（５０μＬ）でpH：７に中和した。その混合物を１５mmでエバポレートし、次に高い真空（０．００１３mbar）（０．００１mmHg）で乾燥させて１−エチル−４−（メドロキシメチル）−ピペラジン−２，３−ジオンを無色の固体として供した（１００％）。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．１５（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），３．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）ppm．
１−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−２，３−ジオン（１５６mg，０．９０６mmol）に、オキサリルクロライド（７８mL，０．９０６mmol）を−１０℃で加えた。その混合物を−１０℃で２時間、撹拌した。３０分後にガスの発生が止まった。その反応混合物を高い真空で乾燥させて１−（クロロメチル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン（１００％）を供した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），３．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），３．６５（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）ppm．
ＣＤＣｌ3 （１mL）中の粗１−（クロロメチル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン（１７０mg，０．９mmol）の溶液に、固体チオ酢酸カリウム（１２３mg，１．０８mmol）を０℃で撹拌しながら加えた。その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その混合物を遠心し、その上清溶液を収集した。その残留固体（ＫＣｌ）をＣＤＣｌ3 （２mL）で洗い、その有機溶液を組み合わせて、その溶媒を真空下で除去した。その残留物をクロロホルム−メタノール（１９：１）を用いてシリカゲル（６ｇ，６３〜２００μｍ）でのクロマトグラフィーにかけて１−（アセチルチオメチル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオンを白色固体として供した（全収率４４％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），３．４−３．７（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）ppm．
１−（アセチルチオメチル）−４−エチル−ピペラジン−２，４−ジオン（７４mg，０．３２mmol）をメタノール中の１．９５Ｎ  ＨＣｌ（０．５６mL，１．２mmol）に溶かし、その溶液を室温で６時間、撹拌した。その混合物を０℃で乾燥メタノール中の２．２４Ｎナトリウムメトキシド（０．５４mL，１．２mmol）でpH＝６に中和した。沈殿した塩化ナトリウムをろ過により除去し、そのろ液を真空でエバポレートして、その残留物を（０．００１３mbar）（０．００１mmHg）で乾燥させた。それをクロロホルム−メタノール（１９：１）を用いてシリカゲル（２．０ｇ，６３〜２００μｍ）でクロマトグラフィーにかけて標題化合物を無色の固体として供した（収率８０％）。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），２．４３（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），３．６７（ｂｒｏａｄ  ｓ，４Ｈ），４．６０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）ppm．
【００５４】
【化９】
0004598273.tif 000006
【００５５】
ｐ−ニトロベンジル（４Ｐ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【００５６】
【化１０】
0004598273.tif 000007
【００５７】
乾燥ジメチルホルムアミド（１５mL）中のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ジフェニルオキシホスフィノイルオキシ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８９２mg，１５mmol）の溶液に、−５０℃で、ＣＤＣｌ3 （３mL）中のメトキシメタンチオール（１５２mg，１．９５mmol）の溶液、及び次にジイソプロピルエチルアミン（３３４μＬ，１．９５mmol）を加えた。その反応混合物を０℃にさせた。０℃で２時間の後、その反応混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、その溶液を室温で５分、放置した。この溶液を次に１０％Ｋ2 ＣＯ3 水溶液（１２５mL）、３部の水（各々１００mL）及びブライン（１００mL）で洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空下で除去した。その残留物トルエン：酢酸エチル（２：１）及び（１：１）を用いてシリカゲル（５０ｇ，６３〜２００μｍ）でクロマトグラフィーにかけて標題化合物を、うすい黄色の非結晶性固体として供した（収率７８％）。ＩＲスペクトル（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３６００，３０５０，２９００，１７７０，１７１０，１６０５，１５２０，１３４５，１２１０，１１３５，１０８０cm-1．
カリウム（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
酢酸エチル（３０mL）及び水（１２mL）中のＫＨＣＯ3 （８５mg，０．８５mmol）の２相混合物中で０℃で予め水素化した炭素上１０％パラジウム（７５０mg）に、酢酸エチル（１０mL）中のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４７９mg，１．１３mmol）をシリンジにより加えた。次にその混合物を環境圧で０℃で水素化した。７０分後、水素の取込み（７０mL）は極めてゆっくりになった。更なる触媒（１５０mg）を加え、水素化を更に１００分続けた。更なる水素（５０mL）を消費した。その触媒をろ過により除去し、酢酸エチル（５mL）及び水（２mL）で洗い、そのろ液を分離じょうごに移した。その水性層を収集し、有機層を水（３mL）中のＫＨＣＯ3 （２８mg，０．２８mmol）の溶液で抽出した。その組み合わせた水溶液をエバポレートして残った酢酸エチルを除去し、次に高い真空（０．００１３mbar）（０．００１mmHg）下で−３０℃で凍結乾燥させて純粋な標題化合物を、白色粉末として供した（収率５０％）。ＵＶ−スペクトル（水中）λmax ＝２９２nm（ε＝８０００）．ＮＲＭスペクトル（Ｄ2 Ｏ）（ｉｎｔ．ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅ3 ＳｉＣＤ2 ＣＤ2 ＣＯＯＮａ）：１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Hz），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），４．７６  ａｎｄ  ５．０３（ＡＢｑ，Ｊ＝８Hz，Ｓ−ＣＨ2 −Ｏ）ppm．
実施例８
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｉｂ）
【００５８】
【化１１】
0004598273.tif 000008
【００５９】
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミドエトキシ）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
実施例７に記載される手順に従って、（２−アジドエトキシ）メタン−チオールを用いて、標題のｐ−ニトロベンジルエステルをうすい黄色の非結晶性固体として、トルエン−酢酸エチル（１：１）でのクロマトグラフィーの後に８０％収率で調製した。ＩＲスペクトル（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３６００，３０５０，２９００，２１００（Ｎ3 ），１７７０，１７１０，１６１０，１５２０，１３５０，１２１０，１１４０，１０８５cm-1．
【００６０】
【化１２】
0004598273.tif 000009
【００６１】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（双性イオン型）
炭素上１０％パラジウム（７００mg）を酢酸エチル（３０mL）及び水（１５mL）の２相混合物中で０℃で予め水素化し、酢酸エチル（１０mL）中のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アジドエトキシ）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４２２mg，０．８８４mmol）を０℃でシリンジにより加えた。０℃及び環境圧での６５分の水素化分解の後、水素の摂取（７０mL）はゆっくりになった。更なる触媒（１００mg）を加え、水素化を更に７５分、０℃で続けた。更なる水素（３５mL）を吸収させた。その触媒をろ過により除去し、酢酸エチル（５mL）及び水（３mL）で洗い、そのろ液を分離じょうごに移した。その水性層を収集し、その有機層を冷水（３mL）で抽出した。その組み合わせた水溶液をエバポレートして残留酢酸エチルを除き、高真空（０．００１３mbar）（０．００１mmHg）下で−３０℃で凍結乾燥させて標題化合物を白色粉末として６８％収率で供した。ＵＶスペクトル（水中）：λmax ２９２nm（ε＝８０００）．ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅ3 ＳｉＣＤ2 ＣＤ2 ＣＯＯＮａ）：１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Hz），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ）３．７０  ａｎｄ  ３．９３（２ｍ，２Ｈ），４．２６（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｇｎａｌ，２Ｈ），４．７８  ａｎｄ  ５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１Hz，Ｓ−ＣＨ2 −Ｏ）ppm．
実施例９
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−（ホルムイミドイルアミノ）エトキシ）メチルチオ）−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｉｃ）（双性イオン型）
【００６２】
【化１３】
0004598273.tif 000010
【００６３】
０℃で水（０．１８mL）中（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（４．７mg，１３．８μmol ）の溶液に、ＫＨＣＯ3 の０．５Ｎ溶液（８３μＬ，４１μmol ）及び次に固体エチルホルムイミデートヒドロクロライド（４．５mg，４１μmol ）を加えた。０℃で３０分後、更なる０．５ＮのＫＨＣＯ3 （５５μＬ，２８μmol ）及びエチルホルムイミデートヒドロクロライド（３．０mg，２８μmol ）を加え（pH：８）、その反応混合物を０℃で６０分、撹拌した。最後に炭酸カリウムの０．５Ｍ溶液（９μＬ，４５μmol）を加え、その混合物を３０分、０℃で撹拌した。
【００６４】
その溶液を溶離液として水を用いてＤｏｗｅｘ５０Ｗ×４（０．５ｇ，Ｎａ+ −ｃｙｃｌｅ）を含むイオン交換カラムを介してゆっくり通過させることにより０℃で精製した。１２の画分（０．５mL）を採取し、ＴＬＣ（逆相シリカゲルＲＰ−１８，水−アセトニトリル（３：１））により研究した。その生成物含有画分を組み合わせ、アセトニトリルを高真空下でのエバポレーションにより除去した。得られた水溶液を０．００１mmで凍結乾燥して標題化合物を３１％収率で無色のアモルファス状固体として供した。ＵＶスペクトル（水中）：λmax ２９２nm（ε＝８０００）．ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅ3 ＳｉＣＤ2 ＣＤ2 ＣＯＯＮａ）：１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Hz），３．４−４．０（ｍ，６Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），４．７１  ａｎｄ  ５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Hz）．
【００６５】
【化１４】
0004598273.tif 000011
【００６６】
実施例１０
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノ−１，１−ジメチルエトキシ）メチルチオ）−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｉｄ）
【００６７】
【化１５】
0004598273.tif 000012
【００６８】
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アジド−１，１−ジメチルエトキシ）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
実施例７に記載される手順に従って、（２−アジド−１，１−ジメチルエトキシ）メタンチオールを用いて、標題ｐ−ニトロベンジルエステルを、トルエン−酢酸エチル（２：１）でのクロマトグラフィーの後、うすい黄色の非結晶性固体として７２％収率で調製した。ＩＲスペクトル（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３６００，３０２５，２９９０，２１０５（Ｎ3 ），１７７５，１７１０，１６１０，１５２５，１３５０，１２１０，１１３５，１０５５cm-1．
【００６９】
【化１６】
0004598273.tif 000013
【００７０】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノ−１，１−ジメチルエトキシ）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（双性イオン型）
実施例８に記載される手順に従って、標題化合物を、２８％収率で、無色の凍結乾燥した粉末として、ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アジド−１，１−ジメチル−エトキシ）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの水素化分解により調製した。ＵＶスペクトル（水中）：λmax ＝２９２nm（ε＝８０００）。
実施例１１
ナトリウム又はカリウム（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（アセトアミドメチルチオ）−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｉｅ）
【００７１】
【化１７】
0004598273.tif 000014
【００７２】
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（アセトアミドメチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
実施例７に記載される手順に従って、Ｎ−（メルカプトメチル）−アセトアミドを用いて、標題のｐ−ニトロベンジルエステルを３６％収率でうすい黄色の非結晶性固体として、酢酸エチルでのクロマトグラフィー後に調製した。ＩＲスペクトル（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３６００（ＯＨ），３４３０（ＮＨ），３０５０，２９５０，１７７０（β−ｌａｃｔ  Ｃ＝Ｏ），１７０５（ｅｓｔｅｒ  Ｃ＝Ｏ），１６７５（ａｍｉｄｅ  Ｉ），１６０５，１５２５（ＮＯ2 ），１５０５（ａｍｉｄｅ  II），１３５０（ＮＯ2 ），１２１０，１１３５cm-1．
【００７３】
【化１８】
0004598273.tif 000015
【００７４】
カリウム（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（アセトアミドメチルチオ）−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
実施例７に記載の手順に従って、ｐ−ニトロベンジルエステルを水素化分解して標題化合物を、白色粉末として、５４％収率で、凍結乾燥後に供した。ＵＶスペクトル（水中）：λmax ２９４nm（ε＝８０００）．ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ2 Ｏ）（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅ3 ＣＤ2 ＣＤ2 ＣＯＯＮａ）：１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Hz），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４８（２ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２５（２ｍ，２Ｈ），４．３６  ａｎｄ  ４．６６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz，Ｓ−ＣＨ2 −Ｎ）ppm．
実施例１２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノアセトアミド）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｉｆ）
【００７５】
【化１９】
0004598273.tif 000016
【００７６】
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アジドアセトアミド）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
実施例７に記載される手順に従って、２−アジド−Ｎ−（メルカプトメチル）−アセトアミドを用いて、標題のｐ−ニトロベンジルエステルを、うすい黄色の非結晶性固体として、トルエン−酢酸エチル（１：１）及び酢酸エチルでのクロマトグラフィーの後、６３％収率で調製した。ＩＲ−スペクトル（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３６００（ＯＨ），２９００（ＮＨ），２１００（Ｎ3 ），１７７０（β−ｌａｃｔａｍ  Ｃ＝Ｏ），１７０５  ａｎｄ  １６９５（ｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  ａｍｉｄｅ  Ｉ），１６００（Ｃ＝Ｃ），１５２０（ＮＯ2 ａｎｄ  ａｍｉｄｅ  II），１３５０（ＮＯ2 ），１２０５，１１３０cm-1．
【００７７】
【化２０】
0004598273.tif 000017
【００７８】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノアセトアミド）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（双性イオン型）
実施例８に記載の手順に従って、ｐ−ニトロベンジルエステルを水素化分解して、標題化合物を、白色粉末として、５３％収率で、凍結乾燥後に供した。ＵＶスペクトル（水中）：λmax ２９２nm（ε＝８０００）．ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅ3 ＣＤ2 ＣＤ2 ＣＯＯＮａ）：１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Hz），３．５（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｇｎａｌ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｇｎａｌ，２Ｈ），４．４１  ａｎｄ  ４．７２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz，Ｓ−ＣＨ2 −Ｎ）ppm．
実施例１３
ナトリウム又はカリウム（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２，３−ジオキソ−４−エチル−ピペラジニル）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｉｇ）
【００７９】
【化２１】
0004598273.tif 000018
【００８０】
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２，３−ジオキソ−４−エチル−ピペラジニル）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
乾燥ジメチルホルムアミド（１．５mL）中のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ジフェニルホスフィノイルオキシ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１８mg，０．２mmol）の溶液に、−５０℃で、ＣＤＣｌ3 （１．２mL）中の１−エチル−４−（メルカプトメチル）−ピペラジン−２，３−ジオン（４９mg，０．２６mmol）及び次にジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ，０．２６mmol）を加えた。その反応混合物を０℃にした。０℃で３時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、その溶液を室温で５分、放置した。この溶液を次に１０％Ｋ2 ＣＯ3 水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空で除去した。その残留物をクロロホルム−メタノール（９：１）を用いてシリカゲル（４ｇ，６３〜２００μｍ）でクロマトグラフィーにかけて標題のｐ−ニトロベンジルエステルを、うすい黄色の非結晶性固体（収率８９％）として供した。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ2 ）：３６００，３０５０，２９００，１７７０，１７１０（ｓｈｏｕｌｄｅｒ），１６８５，１６０５，１５２０，１３４５，１２００，１１３５cm-1．
【００８１】
【化２２】
0004598273.tif 000019
【００８２】
カリウム（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２，３−ジオキソ−４−エチル−ピペラジニル）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
酢酸エチル（４mL）及び水（３mL）中ＫＨＣＯ3 （１０．６mg，０．１０６mmol）の２相混合物中で０℃で予め水素化した炭素上の１０％パラジウム（９０mg）に、酢酸エチル（４mL）中のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２，３−ジオキソ−４−エチル−ピペラジニル）メチルチオ）−６−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（７６mg，０．１４mmol）をシリンジにより加えた。次にその混合物を環境温度及び−０℃で水素化した。７０分後に水素の取込み（１０．８mL）は極めてゆっくりになった。更なる触媒（３０mg）を加え、水素化を更に４５分、続けた。更なる水素（６．６mL）を消費した。その触媒をろ過により除去し、酢酸エチル（２mL）及び水（１mL）で洗い、そのろ液を分離じょうごに移した。その水性層を収集し、有機層を水（１mL）中のＫＨＣＯ3 の溶液（３．６mg，０．０３６mmol）で抽出した。その組み合わせた水溶液をエバポレートして残留酢酸エチルを除去し、次に高真空（０．００１mm）下で−３０℃で凍結乾燥して純粋な標題化合物を白色粉末として供した（収率６５％）ＵＶスペクトル（水中）：λmax ＝２９２nm（ε＝８０００），２２２nm（ε＝１１２００）．ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）（ｉｎｔ．ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅ3 ＣＤ2 ＣＤ2 ＣＯＯＮａ）：１．１−１．３（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Hz），３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４−３．８（ｍ，８Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０  ａｎｄ  ５．３０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz，Ｎ−ＣＨ2 −Ｓ）ppm．
実施例１４
生物活性
１．試験管内抗細菌活性
表Ｉは、１０μｇの代表的な抗生物質の研究後の阻害径（mm）を示す（プレートテスト結果）。そのテストは、１０mLのＤｉｆｃｏ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ａｇａｒを含む滅菌ポリプロピレン皿（直径８．５cm）で行った。阻害は、３７℃で１８時間の後に記録した（接種物約１０-5細胞）。
【００８３】
【表１】
0004598273.tif 000020
【００８４】
２．単離した（無細胞）酵素に対するβ−ラクタマーゼ阻害活性
表IIは、ニトロセフィン（ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）法により測定した本発明による代表的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性（リッター当りのモル）を示す。ＩＣ50値は、酵素及びインヒビターの１５分のプレインキュベーション期間の後に、３７℃で１cmＵＶセル内で測定した。
【００８５】
【表２】
0004598273.tif 000021
【００８６】
３．耐性細菌に対するβ−ラクタマーゼ阻害活性
表III は、代表的な化合物Ｉａ（カリウム塩）なし及びそれと組み合わせたセフタジジム（ＣＡＺ）の抗細菌活性（ＭＩＣ，μｇ／mL）を示す。
【００８７】
【表３】
0004598273.tif 000022
【００８８】
４．リン酸緩衝液中の安定性
表IVは、ＵＶ法で測定した。生理リン酸緩衝液中での代表的化合物の加水分解の半減期（時間）を示す。
【００８９】
【表４】
0004598273.tif 000023
【００９０】
５．経口活性
表Ｖは、本発明による化合物Ｉａ（カリウム塩）の経口適用（投与量kg当り２５mg）後のマウスにおける血漿レベル及び半減期を示す。
【００９１】
【表５】
0004598273.tif 000024
【００９２】
６．細胞毒性
表VIは、寒天拡散法により測定した、代表的化合物（１．０mg）のサッカロマイセス・セレビシアエにおける細胞毒性を示す。１０mLのイースト及びカビ寒天（ｍｏｌｄ  ａｇａｒ）を含む８．５cm直径の滅菌ＰＰ皿を用いた。３０℃で１６時間の接種期間の後に細胞毒性を記録した（接種物約１０5 細胞）。
【００９３】
【表６】
0004598273.tif 000025
【００９４】
実施例１５
医薬調製物の生産
単位投与形態を、６０mgの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｉｂ）を、２０mgのラクトース及び５mgのステアリン酸マグネシウムと混合することにより調節し、その８５mgの混合物をＮｏ．３ゼラチンカプセルに加える。同様に、より多くの活性成分及びより少ないラクトースを用いるなら、他の投与形態を調製し、Ｎｏ．３ゼラチンカプセルに充填することができる。同様に、より大きなゼラチンカプセル及び圧縮錠剤及び丸剤も生産することができる。以下の例は、医薬調製物の生産を評述する。
錠剤（経口投与用）
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）
−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（Ｉｂ）                                                        １２０mg
コーンスターチ                                                      ６mg
ステアリン酸マグネシウム                                        ２３２mg
リン酸二カルシウム                                              １９２mg
ラクトース                                                      ２５０mg
活性成分を、リン酸二カルシウム、ラクトース及び約半分のコーンスターチと混合し、粗いふるいにかける、それを高真空で乾燥させ、再び１．００mmのメッシュ幅を有するふるい（Ｎｏ．１６スクリーン）でふるいにかけて、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物をプレスして各々８００mgの重さの約１．２７cm（０．５in．）の直径を有する錠剤を供する。
非経口溶液
アンプル
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）
−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（Ｉｂ）                                                        ２５０mg
減菌水（を使用直前にシリンジを用いて別個のアンプルから
加える）                                                            ４mL
眼科用溶液
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）
−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（Ｉｂ）                                                          ５０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                                  ５mg
減菌水（を使用直前にシリンジを用いて別個のアンプルから
加える）                                                            １mL
耳用溶液
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）
−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（Ｉｂ）                                                          ５０mg
ベンズアルコニウム  クロライド                                  ０．１mg
減菌水（を使用して直前にシリンジを用いて別個のアンプルから
加える）                                                            １mL
局所用クリーム又は軟膏
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（２−アミノエトキシ）メチルチオ）
−（（１′Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（Ｉｂ）                                                        １００mg
ポリエチレングリコール  ４０００                                ４００mg
ポリエチレングリコール  ４００                                  １．０ｇ
上述の調製物中の活性成分は、単独で、又は他の生物学的に活性な化合物と、例えば他の抗細菌剤、例えばペニシリンもしくはセファロスポリンと、又は他の治療剤、例えばプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）と混合することができる。
【００９５】
本明細書及び例は説明的であるが、本発明を限定するものではないこと、及び本発明の精神及び範囲内にある他の実施形態はそれら自体を当業者に示すことが理解される。