(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
0004454933.tif 000115
または、その薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、あるいは、適用可能である場合、幾何異性体または光学異性体またはそのラセミ混合物であって；
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してフェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ３は、１，４−アリーレン基であり；
該Ａｒ１基、Ａｒ２基およびＡｒ３基は、０〜３個の置換基を有し、該置換基は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メチレンジオキシおよびＮＯ２からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、単結合または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基であり；
Ｒ１は、チアゾール、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、
【化２】
0004454933.tif 000116
0004454933.tif 000117
であるか、あるいは、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｍｅ）ＳＯ２（Ｒ５）または−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈまたは非置換もしくはハロ置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリール、−アラルキルまたは−ヘテロアラルキルであるか；または、
Ｒ４は、Ｈ、非置換またはハロ置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨアリール、アリール；または、アルコキシ置換アルキルもしくはヒドロキシ置換アルキルであり、そして、
Ｒ５は、独立して、Ｈまたは非置換もしくはハロ置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、−アラルキル、−ヘテロアラルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、あるいは、適用可能である場合、幾何異性体または光学異性体またはそのラセミ混合物であって；
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ３は、１，４−アリーレンであり；
Ｒ１は、以下：
【化３】
0004454933.tif 000118
であり、ここで、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；そして、
Ｙは、単結合または−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンである、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、あるいは、適用可能である場合、幾何異性体または光学異性体またはそのラセミ混合物であって；
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ３は、１，４−アリーレンであり；
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２であり、ここで、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｏであり；そして、
Ｙは、−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンである、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、あるいは、適用可能である場合、幾何異性体または光学異性体またはそのラセミ混合物であって；
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ３は、１，４−アリーレンであり；
Ｒ１は、以下：
【化４】
0004454933.tif 000119
から選択され；
Ｘは、Ｏであり；そして、
Ｙは、−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンである、
化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な付加塩および／または水和物、あるいは、適用可能である場合、幾何異性体または光学異性体またはそのラセミ混合物であって；
ここで、
Ａｒ１は、３置換のフェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ２は、ハロ置換またはＣＦ３置換のフェニルまたはピリジルであり；そして、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたは３−メトキシエチルである、
化合物。
【請求項６】
前記フェニルまたはピリジルの３置換基が、−ＣＮ、−ＯＣＦ３または塩素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、Ａｒ１は、３置換のフェニルまたはピリジルであり、Ａｒ２は、ハロ−置換またはＣＦ３置換のフェニルまたはピリジルであり、そしてＲ５は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたは３−メトキシエチルである、化合物。
【請求項８】
前記フェニルまたはピリジルの３置換基が、−ＣＮ、−ＯＣＦ３または塩素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項４に記載の化合物であって、Ａｒ１は、３置換のフェニルまたはピリジルであり、Ａｒ２は、ハロ−置換またはＣＦ３置換のフェニルまたはピリジルであり、そしてＲ５は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたは３−メトキシエチルである、化合物。
【請求項１０】
前記フェニルまたはピリジルの３置換基が、−ＣＮ、−ＯＣＦ３または塩素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化５】
0004454933.tif 000120
0004454933.tif 000121
0004454933.tif 000122
0004454933.tif 000123
0004454933.tif 000124
0004454933.tif 000125
0004454933.tif 000126
0004454933.tif 000127
0004454933.tif 000128
からなる群より選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニストならびに摂食障害、代謝障害および糖尿病の処置におけるそれらの使用法に関する。
【０００２】
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、１０年より前に真骨魚類の魚において初めて同定された。ここで、これは、色の変化を調節するようである。より最近では、ＭＣＨは、哺乳類における摂食行動の調節因子として、その果たし得る役割について調査の対象となっている。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０〜６７３頁によって報告されるように、ＭＣＨ欠損マウスは、減少した体重および摂食亢進症（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（減少した摂食）に起因するやせ症（ｌｅａｎｎｅｓｓ）を有する。彼らの知見を考慮して、本発明者らは、ＭＣＨ作用のアンタゴニストが、肥満症の処置について有効であり得ることを示唆している。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝速度増加剤および摂食行動変更剤（後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する、糖尿病または肥満症の処置に対する組み合わせ治療を開示する。米国特許第６，０４３，２４６号は、神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストおよび特に、肥満症および糖尿病を含む代謝系の疾患の処置のための薬剤として有用であるとされる、尿素誘導体を開示する。公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ００／２７８４５は、その中にスピロ−インドリン（ｉｎｄｏｌｉｎｅ）として特性付けられ、選択的な神経ペプチドＹ  Ｙ５アンタゴニストでありかつ、肥満症およびそれと関連した合併症の処置のために有用であるとされる、化合物のクラスを記載する。同一出願人による、同時係属米国特許出願番号第０９／９５０，９０８号は、アリール置換尿素神経ペプチドＹ  Ｙ５アンタゴニストならびに肥満症、過食症（増加した摂食）および糖尿病の処置におけるそれらの使用を開示および請求する。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、以下の一般式の化合物：
【０００４】
【化６】
0004454933.tif 000002
あるいは薬学的に受容可能な付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）および／またはその水和物、あるいは、適用可能な場合、幾何異性体もしくは光学異性体またはそれらのラセミ混合物に関する；
ここで
Ａｒ１は、アリール基またはへテロアリール基であり、
Ａｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基もしくはアラルキル基であるか、またはＡｒ１およびＡｒ２がいっしょになって、フルオレン、置換フルオレンもしくはフルオレノン基を形成し、ただしＡｒ３がアリーレンでなければならず；
Ａｒ３は、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり；
このＡｒ１基、Ａｒ２基およびＡｒ３基は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メチレンジオキシおよびＮＯ２からなる群から選択される、０〜３の置換基を有し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり；
Ｙは、単結合または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−基であり；
Ｒ１は、チアゾール、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは
【０００５】
【化７】
0004454933.tif 000003
0004454933.tif 000004
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｍｅ）ＳＯ２（Ｒ５）または−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０００６】
Ｒ３は、独立して、Ｈ、または非置換もしくはハロ置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、−アラルキルもしくは−ヘテロアラルキルであり；あるいは
Ｒ４は、Ｈ、非置換もしくはハロ置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨアリール、アリール；またはアルコキシ置換アルキルもしくはヒドロキシ置換アルキルであり、そして
Ｒ５は、独立して、Ｈ、または非置換もしくはハロ置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−アラルキル、−ヘテロアラルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０００７】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する組成物、および代謝障害、摂食障害または糖尿病の処置のための化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、単独で、または他の適切な治療的薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の一般式の化合物：
【０００９】
【化８】
0004454933.tif 000005
あるいは薬学的に受容可能な付加塩および／またはその水和物、あるいは、適用可能な場合、幾何異性体もしくは光学異性体またはそれらのラセミ混合物に関する；
ここで
Ａｒ１は、アリール基またはへテロアリール基であり、
Ａｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基もしくはアラルキル基であるか、またはＡｒ１およびＡｒ２がいっしょになってフルオレン、置換フルオレンもしくはフルオレノン基を形成し、ただしＡｒ３がアリーレンでなければならず；
Ａｒ３は、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり；
このＡｒ１基、Ａｒ２基およびＡｒ３基は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メチレンジオキシおよびＮＯ２からなる群から選択される、０〜３の置換基を有し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−ＣＮであり；
Ｙは、単結合または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり；
Ｒ１は、チアゾール、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；または
【００１０】
【化９】
0004454933.tif 000006
0004454933.tif 000007
であり
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｍｅ）ＳＯ２（Ｒ５）または−Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１１】
Ｒ３は、独立して、Ｈ、あるいは置換されていないか、またはハロゲン置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、−アラルキル、もしくは−ヘテロアラルキルであり；あるいは
Ｒ４は、Ｈ、置換されていないか、もしくはハロゲン置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨアリール、アリール；またはアルコキシ、もしくはヒドロキシ置換されたアルキルであり、および
Ｒ５は、独立して、Ｈ、または置換されていないか、もしくはハロゲン置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−アラルキル、−ヘテロアラルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００１２】
本発明はまた、薬学的組成物に関連し、この薬学的組成物は、一定量の本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、およびそれらの薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００１３】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を哺乳動物に投与することによる、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する患者の処置方法に関連する。
【００１４】
さらに、本発明は、肥満症処置の方法に関連し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物への、治療有効量の本発明の化合物、もしくはそれらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。
【００１５】
本発明の他の局面は、肥満症のような代謝障害、ならびに過食症および食欲不振のような摂食障害の処置のための方法に関連し、この方法は、哺乳動物への、治療有効量の本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。
【００１６】
本発明の他の局面は、高脂質血症の処置のための方法に関連し、この方法は、哺乳動物への、治療有効量の本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。
【００１７】
本発明の他の局面は、脂肪沈着および脂肪蓄積の処置のための方法に関し、ここの方法は、哺乳動物への、治療有効量の本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。
【００１８】
本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病の処置のための方法に関し、この方法は、哺乳動物への、治療有効量の本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。
【００１９】
ＭＣＨサブタイプに対する、本発明の化合物の「直接的な」効果に加えて、体重減少で利益を得る、疾患および状態（例えば、インシュリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、高脂質血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）が存在する。
【００２０】
本発明はまた、肥満症の処置のための、薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満症を処置する量の本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、およびそれらの薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００２１】
本発明の化合物を含む、単独療法に加えて、本発明の他の局面は、本発明の化合物、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩またはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩の治療有効量と、１以上の抗肥満症剤／食欲抑制剤（例えば、ａβ３アゴニスト、甲状腺様作用剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、またはＮＰＹアンタゴニストなど）の治療有効量との組み合わせ（例えば、２つの組み合わせ治療、３つの組み合わせ治療などのような）である。
【００２２】
さらに本発明の他の局面は、肥満症処置のための方法であり、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物（この用語はヒトを含む）に対する以下の投与を包含する：
ａ．治療有効量の第一の化合物であって、本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；および
ｂ．治療有効量の第二の化合物であって、抗肥満症剤および／または食欲抑制剤（例えば、ａβ３アゴニスト、甲状腺様作用剤、またはＮＰＹアンタゴニストなど）である、第二の化合物、
ここで第一および第二の化合物の量は、所望された肥満症処置の治療効果を生じる。
【００２３】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、治療有効量の第一の化合物であって、本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；および、治療有効量の第二の化合物であって、抗肥満症剤および／または食欲抑制剤（例えば、ａβ３アゴニスト、甲状腺様作用剤、またはＮＰＹアンタゴニストなど）である、第二の化合物；および／または必要に応じて、薬学的受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤の組み合わせを含む。
【００２４】
本発明の他の局面は、以下を含むキットである：
ａ．治療有効量の第一の化合物であって、本発明の化合物、それらのプロドラッグ、またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはそれらのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物であって；そして第一の単位投薬形態において、薬学的受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤と共にある第一の化合物；
ｂ．第二の単位投薬形態における、治療有効量の第二の化合物であって抗肥満症剤および／または食欲抑制剤（例えば、ａβ３アゴニスト、甲状腺様作用剤、またはＮＰＹアンタゴニスト）である第二の化合物；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．上記の第一の単位投薬形態および上記の第二の単位投薬形態を含む手段であって、ここで第一の化合物の量および第二の化合物の量が、肥満を処置する望ましい治療的効果を生じる手段。
【００２５】
上記の組み合わせ方法、組成物の組み合わせ、およびキットの組み合わせにおける好ましい抗肥満症剤および／または食欲抑制剤の例示的で非限定的な例としては、以下が挙げられる：フェニルプロパノールミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書以下においてＣＣＫ−Ａとして呼ばれる）アゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤（例えば、シブトラミンのような）、交換神経用作用剤、セロトニン作動剤（例えば、デキサフェンフルラミンまたはフェンフルラミンのような）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣剤、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書以下において「レプチン」として呼ばれる）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼの阻害剤または減少剤（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制剤として、ボンベジンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、糖質コルチコイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、例えばエクスジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）のようなグルカゴン様ペプチド１受容体のアゴニストおよび例えばアキソカインのような毛様体神経栄養因子が挙げられる。
【００２６】
本発明の別の局面は、哺乳動物に以下を投与する工程を包含する、糖尿病を処置する方法である：
ａ．治療有効量の第一の化合物であって、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または、式ＩＩＩの化合物）、そのプロドラッグ、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である第一の化合物；および
ｂ．治療有効量の第二の化合物であって、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（経口で生物学的に利用可能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン）、ロシグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパザイド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドであり、ここで、この第一の化合物および第二の化合物の量が、糖尿病を処置する治療的効果を生じる、上記の第二の化合物。
【００２７】
他に述べない限りまたは示さない限り、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲の全体に渡って適用する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかどうかに関係なく適用する。それ故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」の「アルキル」部分などに適用する。
【００２８】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝上の飽和炭化水素鎖を表す。炭素原子の数が特定されていない場合は、１〜６個の炭素が意図される。
【００２９】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３０】
「アリール」は、１つまたは２つの芳香環を有する単一芳香環または二環式非縮合環系または二環式縮合環系をいい、以下が挙げられるが、これらには限定されない：フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）など。このアリール基は、非置換であり得るか、または、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルカリ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミドから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で置換され得る。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」および用語「−ヘテロアラルキル」のヘテロアリール部分は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、および−Ｎ＝からなる群から独立して選択された１個から３個までのヘテロ原子を有するすくなくとも１つのヘテロアリール環を有する５員環〜１０員環の単一、二環式、または縮合環系をいう。個々のヘテロアリール環は、非置換であり得るか、または、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルカリ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で置換され得る。
【００３２】
変数が構造式において二度以上現れる場合（例えばＲ３またはＲ５）、二度以上現れるそれぞれの変数の同一性は、その変数についての定義から独立して選択され得る。
【００３３】
Ｎ酸化物は、Ｒ置換基における第３窒素の存在上、またはヘテロアリール環置換基における＝Ｎ−上で形成し得、そして本発明の化合物内に含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用したように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから（直接的または間接的に）生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００３５】
さらに、多数の前述の複素環基が、２つ以上の互変異性形態で存在し得ることは当業者には周知である。全てのこのような互変異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３６】
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性体（ジアステレオマーを含む）、鏡像異性体および回転異性体は、本発明の一部となるように企図される。これらの個々の鏡像異性体は、通常、それらがもたらす旋光性に従い、記号（＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（ｌ）および（ｄ）またはその組み合わせによって、表される。これらの異性体はまた、それらの絶対的空間配置に従い、（Ｒ）および（Ｓ）（それぞれシニスター（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）およびレクタス（ｒｅｃｔｕｓ）を表す）によって表され得る。
【００３７】
個々の異性体は、ジアステレオマーを分離する従来の分解手順（例えば、適切な光学活性の酸による処理）を使用し、このジアステレオマーを分離し、次に望ましい異性体を回収して調整され得る。さらに、個々の光学異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【００３８】
本発明の化合物では、非溶媒和の形態および溶媒和した形態（水和した形態を含む）で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和した形態は、本発明の目的のために非溶媒和した形態に相当する。
【００３９】
本発明の化合物は、それ自体が効果がある一方で、安定性、結晶化の簡便さ、増加した溶解度および他の所望の薬学的特性の目的で、それらの薬学的に受容可能な付加塩の形態で処方され、そして投与され得る。
【００４０】
本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、全ての受容可能な塩を含むことを意図する。酸性塩の例は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩および他の鉱酸塩およびカルボン酸化合物であり、当業者に周知である。化合物の特定の機能に依存して、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩として、カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛）および塩基（例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウム）から形成されたものが挙げられる。これらの塩は、標準的な手順（例えば、適切な有機塩基または無機塩基と遊離酸との反応あるいは適切な有機塩基または無機塩基と遊離塩基との反応）によって調製され得る。
【００４１】
また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、徐放性処方物またはプロドラッグ処方物としての使用のために、薬学的に受容可能なエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど）、および溶解性または加水分解特性を改変するための当該分野で既知のエステルが使用され得る。
【００４２】
本発明の化合物の好ましい群において、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ３は、１，４−アリーレンであり、
Ｒ１は、
【００４３】
【化１０】
0004454933.tif 000008
であり、ここでＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｘは、Ｏであり；そして
Ｙは、単結合または−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンである。
【００４４】
本発明の化合物の別の好ましい群において、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ３は１，４−アリーレンであり、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ５）２であり、ここで各々のＲ５は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏであり；そして
Ｙは、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンである。
【００４５】
本発明の化合物のなお別の好ましい群において、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニルまたはピリジルであり、
Ａｒ３は、１，４−アリーレンであり、
Ｒ１は、以下の群の一つであり：
【００４６】
【化１１】
0004454933.tif 000009
Ｘは、Ｏであり、そして
Ｙは、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンである。
【００４７】
上記の好ましい群において、特に好ましい化合物は、Ａｒ１が、３位置換フェニルである化合物であり、最も好ましくは、この３位置換が、−ＣＮ、−ＯＣＦ３もしくは塩素であるか、あるいはＡｒ１がピリジルであり、Ａｒ２はハロ置換またはＣＦ３置換のフェニルまたはピリジルであり、かつ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれか（存在する場合）が、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたは３−メトキシエチルである化合物である。
【００４８】
本発明の好ましい化合物としては、以下の表に示される化合物が挙げられる。
【００４９】
【化１２】
0004454933.tif 000010
0004454933.tif 000011
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0004454933.tif 000018
本発明の化合物は、当業者に公知であり、以下の反応スキームおよび下記の調製および実施例中に示されるプロセスによって生成され得る。
（調製）
１ａ型のビアリールウレアを、スキーム１ａおよびスキーム１ｂに示される方法１によって調製する。
【００５０】
【化１３】
0004454933.tif 000019
ブロモアニリン２の、Ｒ１基に対応するアルデヒドまたはケトン（ｎ−ＢＯＣピペリドン、ｍ＝１によって代表される）による還元的アルキル化は、アミン３を与える（スキーム１ａ）。アミン３とアリールボロン酸のＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン４を与える。４のビアリールアミンのＢＯＣ脱保護は、トリフルオロ酢酸を用いて実行され（スキーム１ｂ）、生じたアミンを、還元的アルキル化条件下で、ケトンまたはアルデヒドと反応させるか、あるいは、アルキルブロミドと反応させて、Ｒ３基を導入する。生じたアミンのイソシアネートＡｒ２ＮＣＯによる処理は、ビアリールウレア１ａを与える。
【００５１】
あるいは、スキーム１ａにおける工程の順序は逆転され得、その結果、還元的アルキル化工程がＳｕｚｕｋｉカップリングの後に実行される。スキーム１ｂにおける工程の順序は逆転され得、その結果、尿素形成がＴＦＡによる脱保護の前に実行される。
【００５２】
【化１４】
0004454933.tif 000020
Ｎａ２ＣＯ３のような塩基の存在下での、臭化物５（ここで、ｋは、１または２である）の４−ブロモアニリンでのアルキル化は、ジアミン６を与える。ＢＯＣ２Ｏによる第一級アミン基の選択的保護および引き続くアリールボロン酸を用いたＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン７を生じる。イソシアネートＡｒ２ＮＣＯによるビアリールアミン７の処理は、尿素官能基を与える。ＴＦＡによるＢＯＣの脱保護は、化合物１ｂ（ここで、Ｒ１はＮＨ２である）を与える。Ｒ１Ｈを用いる、標準的な条件下での還元的アルキル化は、Ｒ１Ｈに関するビアリールウレア１ｂ（ここで、Ｒ１は、−ＮＨＲ５または−Ｎ（Ｒ５）２であり得、Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）を与える。
【００５３】
【化１５】
0004454933.tif 000021
４−ブロモアニリンとアリールボロン酸の間のＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン９を生じる。標準条件下でのクロロアルデヒド１０による９の還元的アルキル化は、塩化物１１（ここで、ｋは、１または２である）を与える。適切なアミンによる塩化物１１の求核置換、続くイソシアネートＡｒ２ＮＣＯでの処理は、所望のウレア１ｂ（ここで、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）２である（ここで、Ｒ５は、前記に規定されているか、あるいは−Ｎ（Ｒ５）２は、Ｒ１に対して以前に規定されたように環状アミンを形成する）を与える。
【００５４】
ウレア１ｂ（ここで、Ｒ１は、ＢＯＣ保護されたアミン基を含む）は、さらに、ＢＯＣのＴＦＡ脱保護、続くアルキル化、還元的アルキル化、アシル化、スルホニル化、カルバメート形成、ウレア形成、チオウレア形成、またはスルファミド形成によって改変され得、以前に規定されたような他のＲ１基を形成する。
【００５５】
ウレア１ｂ（ここで、Ｒ１は、ケタール基を含む）は、さらに、ケトンへのＨＣｌ加水分解、続くグリニャール試薬の付加、オキシム形成またはアルコールへの還元によって改変され得、以前に規定されたような他のＲ１基を形成する。
【００５６】
【化１６】
0004454933.tif 000022
４−ブロモアニリンとアリールボロン酸の間のＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン９を与える。３−クロロ−ヨードプロパンの求核置換は、塩化物１１を与える。適切なアミンによる塩化物１１の求核置換、続くイソシアネートＡｒ２ＮＣＯでの処理は、所望のウレア１ｂ（ここで、ｋは２であり、Ｒ１は、方法３に規定されているような−Ｎ（Ｒ５）２である）を与える。
【００５７】
【化１７】
0004454933.tif 000023
４−ブロモアニリンとアリールボロン酸の間のＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン９を与える。ヨウ素の還元的アルキル化または求核置換は、塩化物１１を与える。適切なアミンによる塩化物１１の求核置換は、第二級アミン１３を与える。ＢＯＣ２Ｏによる右側のアルキルアミン基の選択的保護は、中間体１４を与える。イソシアネートＡｒ２ＮＣＯでの処理、続くトリフルオロ酢酸を用いるＢＯＣの脱保護は、１ｂ（ここで、ｋは、１または２であり、Ｒ１は、方法２に規定されているような−ＮＨＲ５である）を与える。
【００５８】
【化１８】
0004454933.tif 000024
４−ブロモアニリンとアリールボロン酸の間のＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン９を与える。標準的な条件下での２−ヒドロキシ−テトラヒドロフランによる還元的アルキル化は、アルコール１５を与える。ＢＯＣ２Ｏによるアミン基の保護は、中間体１６を与え、続く臭素化は、臭化物１７を与える。適切なアミンによる臭化物１７の求核置換は、アミン１８を与える。ＢＯＣの脱保護は、トリフルオロ酢酸によって実行され、続くイソシアネートＡｒ２ＮＣＯによる処理は、１ｂを与える（ここで、ｋは３であり、Ｒ１は、方法３に規定されているような−Ｎ（Ｒ５）２である）。
【００５９】
【化１９】
0004454933.tif 000025
４−ブロモアニリンとアリールボロン酸の間のＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン９を与える。臭素の求核置換は、エステル１９（ここでｎは、１，２、または３である）を与える。イソシアネートＡｒ２ＮＣＯによる処理は、ウレア２０を与える。このエステルのトリフルオロ酢酸またはＮａＯＨによる加水分解は、カルボン酸２１を与える。この酸の適切なアミンによるカップリングは、１ｃ（ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ１は、方法２に規定されているように、−ＮＨＲ５であるか、あるいは、方法３に規定されているように、−Ｎ（Ｒ５）２である）を与える。
【００６０】
【化２０】
0004454933.tif 000026
４−ブロモアニリンとアリールボロン酸の間のＳｕｚｕｋｉカップリングは、ビアリールアミン９を与える。９の、標準条件下でのプロリナールによる還元的アルキル化、続く、イソシアネートＡｒ２ＮＣＯによる処理は、ウレア２３を与える。このＢＯＣ脱保護は、トリフルオロ酢酸によって実行され、生じたアミンは、Ｒ３基を導入するように、還元的アルキル化条件下においてケトンまたはアルデヒド、あるいはアルキルブロミドと反応される（ここで、Ｒ３は、以前に規定している）。
【００６１】
本発明の化合物は、ＭＣＨレセプターアンタゴナイズ活性（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示し、これは、食事障害、代謝障害を処理するための、および糖尿病の処理に関する薬学的活性と相関付けられている。
【００６２】
本発明の化合物は、ＭＣＨレセプターアンタゴニスト活性を実証するために設計された以下のアッセイにおける薬理学的活性を提示する。本化合物は、薬学的治療的用量において、毒性はない。
【００６３】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ）
ＭＨＣレセプターを発現するＣＨＯ細胞由来の膜を、４℃で１５分間、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを用いて細胞を溶解することによって調製した。細胞溶解物を、遠心分離（１２．５０００ｇ×ｇ、１５分）し、そしてこのペレットを、５ｍＭのＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。各９６−ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ、Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）について、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｇの小麦麦芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含む１０ｍｌの容量の結合緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）の中で、５分間４℃でインキュベートした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分）、上清を吸引し、そしてこのペレットを、１０ｍｌの結合緩衝液中で再懸濁した。次いで、遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００ｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（所望の最終濃度の４倍）を含む９６−ウェルプレートに加えた。非特異的な結合を、１μＭ  ＭＣＨを含む結合反応溶液（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって決定した。この結合反応溶液を、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）によって分析した。データを分析し、そしてＫｉ値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｍを用いて決定した。
【００６４】
本発明の化合物に対して、約０．５ｎＭ〜約１００ｎＭのＭＣＨレセプター結合活性（Ｋｉ値）の範囲を、観測した。本発明の化合物は、好ましくは約０．５ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲の結合活性を有し、より好ましくは約０．５ｎＭ〜約１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【００６５】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口使用に適切な形態（例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性懸濁液または油性の懸濁液、分散性の散剤または顆粒、乳濁液、硬質または軟質のカプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤）であり得る。経口使用のために意図された組成物は、薬学的組成物を製造するための当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的にエレガントでかつ口当たりのよい調製物を提供するために、以下：甘味剤、香味添加剤、着色剤および保存剤の群より選択される一つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造のために適切である無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物の中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤；顆粒化剤または崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石））であり得る。錠剤は、コーティングされ得ないか、またはこれらは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせるために既知の技術によってコートされ得、これによって長い期間にわたる持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材料（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が、使用され得る。錠剤はまた、制御された放出のために浸透圧治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコートされ得る。
【００６６】
経口使用のための処方物はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として提供され得る（ここで、活性成分は、不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合され得る）か、または軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る（ここで、活性成分は、水または油性の媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合され得る）。
【００６７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物の中に活性成分を含む。このような賦形剤として、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム（ｇｕｍ  ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）およびアカシアゴム（ｇｕｍ  ａｃａｃｉａ）；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステル（ｐａｒｔｉａｌ  ｅｓｔｅｒ）（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）との縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステル（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）との縮合生成物であり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味添加剤、または１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【００６８】
油性の懸濁液は、植物油中（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油）または鉱油（液体パラフィンのような）に懸濁する活性成分によって処方され得る。これらの油性の懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上記に示したような、甘味剤および香味添加剤は、口当たりのよい調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。
【００６９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の散剤または顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤との混合物として活性成分を提供する。
【００７０】
適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記に例示されている。さらなる賦形剤として、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた、存在し得る。
【００７１】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油的乳濁液（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）、または鉱油（例えば、液体パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびに、上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））であり得る。乳濁液はまた、甘味剤または香味添加剤を含み得る。
【００７２】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリセロール、ソルビトールまたはスクロース）とともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、保存剤ならびに香味添加剤および着色剤を含み得る。
【００７３】
薬学的組成物は、無菌注射可能な水性または油性の（ｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ）懸濁液であり得る。この懸濁液は、上記で言及されてきた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する当該分野で公知の技術に従って処方され得る。無菌注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。受容可能な賦形剤および溶媒の中で、使用されうるものは、水、リンガー溶液および生理食塩液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁用媒質として慣習的に使用される。この目的のために任意の無刺激性の不揮発性油が、使用され得、例として合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能物質の調製における使用が見出だされている。
【００７４】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与され得る。組成物は、薬物と適当な非刺激性の賦形剤を混合して調製され得、その賦形剤は、常温で固形であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で溶けて薬物を放出する。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００７５】
局所的な使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが、使用される。（この用途の目的のために、局所的用途は、うがい薬および含嗽薬を含む）。
【００７６】
本発明における化合物は、適切な鼻腔ビヒクルの局所的な使用を経由して、または当業者に周知である経皮スキンパッチの形態を用いた経皮ルートを経由して鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量投与は、もちろん投与レジメンの間中、断続的よりもむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｍｅ）グリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物のような基剤を使用する坐薬として送達され得る。
【００７７】
本発明の化合物を使用する投与レジメンは、様々な因子（型、種、体重、性別および患者の医療状態；処置される状態の重症度；投与のルート；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用されたそれらの特定の化合物が挙げられる）に従って選択される。当該分野の医師または獣医師は、状態の進行を防止、対抗、停止、または取り消すために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し得、処方し得る。毒性なしで効力を得る範囲での薬物の濃度に達する最適な精度は、標的部位に対する薬物のアベイラビリティーの動力学に基づくレジメンを必要とする。これは、薬物の分配、平衡、および排出の考慮を含む。好ましくは、本発明の方法における有用な本発明の構造の化合物の用量は、成人１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。最も好ましくは、投薬量は、０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与のために、この組成物は、好ましくは処置される患者に対する投薬量の対症的な調節のために、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ（特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ）を含む錠剤の形態で提供される。有効量の薬物が、1日当たりに体重１ｋｇにつき約０．０００２ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬レベルで通常提供される。この範囲は、より特定して1日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜1ｍｇである。
【００７８】
有利には、本発明の活性な薬剤は、単回一日用量で投与され得るか、または全一日用量は、1日に２、３または４回の分割用量で投与され得る。
【００７９】
単回投薬量形態を生成するためのキャリア材料と組み合され得る活性の量は、処置された宿主および投与の特定の方法に依存して異なる。
【００８０】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、様々な因子（年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける特定の疾患の重症度が挙げられる）に依存する。
【００８１】
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の調製を示し、そして明細書中に記載される本発明で限定するとして解釈されるべきではない。
【００８２】
（実施例１）
【００８３】
【化２１】
0004454933.tif 000027
（Ｎ−{３’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−Ｎ−（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（，５−ジクロロフェニル）ウレア）
４−ブロモアニリン（１０．０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ペピリドン（１１．６ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（２０．７８ｍＬ、６９．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、そしてナトリウムシアノボロハイドライド（１０．９５ｇ、１７４．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）に滴下した。次いで、反応物を２０分間、０℃で撹拌し、そして５時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ：水（３：１）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。得られた濾液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフ（溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、固体として、２０．９ｇ（４９％）のアミンを得た。
【００８４】
３０ｍＬのＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１）中のアミン（２．５５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（２．１１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５００ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２８ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間、８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。次いで合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮しそしてクロマトグラフし、固体として、１．４６ｇ（５４％）のビアリールアミンを得た。
【００８５】
メチレンクロライド（３ｍＬ）中のビアリールアミン（０．５４６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）を添加しそして２時間、室温で撹拌した。反応混合物を、濃縮しそして１０％ＮａＯＨ溶液に注ぎそしてメチレンクロライドで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し、そして濃縮し、０．３５７ｇ（８９％）のアミンを得た。
【００８６】
メチレンクロライド（５ｍＬ）中のアミン（０．３５７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．１５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．５４６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加しそして２４時間、室温で撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチしそしてメチレンクロライドで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮しそしてクロマトグラフし、固体として、０．３７６ｇ（８５％）のアミンを得た。
【００８７】
メチレンクロライド中のアミン（０．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６００ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．８１７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加しそして２４時間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮しそしてクロマトグラフし、固体として、０．２４ｇ（５２％）の尿素を得た。
【００８８】
３００  ＭＨｚ−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．６３（ｍ，９Ｈ）  ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５３３．１８６７。
【００８９】
（実施例２−４３）
実施例１に記載された手順と類似の調製の手順を使用して、表１に示される次の化合物を、調製した。
【００９０】
【表１】
0004454933.tif 000028
0004454933.tif 000029
0004454933.tif 000030
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0004454933.tif 000032
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0004454933.tif 000038
（実施例４４）
【００９１】
【化２２】
0004454933.tif 000039
（Ｎ−［３’−シアノ［１，１'−ビフェニル］−４−イル］−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（プロピルアミノ）エチル］尿素）
トルエン（４０ｍｌ）中の４−ブロモアニリン（１６．８６ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモエチルアミンヒドロブロミド（１０．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を加え、４時間１１０℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）および５０％のＫＯＨ（２０ｍＬ）に注いだ。その層を分離し、次いで水層をトルエンで抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、シリカゲルでクロマトグラフ（９０％のＭｅＯＨ／塩化メチレンおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶離）し、８．４１ｇ（４０％）のジアミンを得た。
【００９２】
塩化メチレン（２００ｍＬ）中のアミン（８．４１ｇ、３９．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加え、続いて、ＢＯＣ２Ｏ（塩化メチレン中に８．５３ｇ、３９．１１ｍｍｏｌ）を４５分にわたって滴下し、１時間室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を１０％のＮａＯＨに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮して、１２．４４ｇ（１００％）のモノＢＯＣ−保護されたアミンを固体として得た。
【００９３】
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１）（４０ｍＬ）中のアミン（５．３６ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（５．００ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．４１ｇ、５１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間８０℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。次いで、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して、クロマトグラフし、１．１ｇ（１９％）のビアリールアミンを固体として得た。
【００９４】
塩化メチレン（５ｍｌ）中のアミン（０．３００ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２０ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．８３７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間、室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフして、０．４９ｇ（１００％）の尿素をオイルとして得た。塩化メチレン（５ｍＬ）中のビアリールアミン（０．４９０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を加え、２時間、室温で撹拌した。その反応混合物を濃縮し、１０％のＮａＯＨ水溶液に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、そして濃縮して０．３５ｇ（９２％）のアミンを得た。
【００９５】
塩化メチレン中（２ｍＬ）のアミン（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．２３ｍｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０５４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、そして２４時間、室温で撹拌した。その反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフして、０．０２６ｇ（２５％）のアミンを固体として得た。
【００９６】
３００ＭＨｚ−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９７】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４６７．１４００
（実施例４５−７３）
実施例４４に記載された手順と同様の調製手順を使用して、下記の表ＩＩに示される以下の化合物を調製した。
【００９８】
【表２】
0004454933.tif 000040
0004454933.tif 000041
0004454933.tif 000042
0004454933.tif 000043
0004454933.tif 000044
0004454933.tif 000045
【表２−１】
0004454933.tif 000046
【表２−２】
0004454933.tif 000047
【表２−３】
0004454933.tif 000048
【表２−４】
0004454933.tif 000049
【表２−５】
0004454933.tif 000050
（実施例７４）
【００９９】
【化２３】
0004454933.tif 000051
（Ｎ−［３’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］尿素）
５００ｍＬのＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の４−ブロモアニリン（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、３−シアノフェニルボロン酸（１３．３ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４．７２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、そして１００℃まで５時間加熱した。次いで、この反応混合液を、室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。次いで、合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフして７．４ｇ（６６％）のビアリールアミンを固体として生成した。
【０１００】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）における４ｍＬの１：１の６Ｍ  ＨＣｌ：ＭｅＯＨ中のビアリールアニリン（４．４９ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（２．１８ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、シアノボロ水素化ナトリウム（１．６３ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合液を、室温で５日間攪拌し、濃縮し、塩化メチレンを用いて希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフして４．１９ｇ（６７％）の塩化物を固体として生成した。
【０１０１】
プロピオニトリル（１０ｍＬ）中のこの塩化物（０．３５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ピペリジン（０．５４６ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａｌ（０．１９、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃まで１２時間加熱した。次いで、この反応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈した。層を分離し、次いで、有機層を乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフして０．３２ｇ（７８％）を油状物として生成した。
【０１０２】
塩化メチレン（２ｍｌ）中のアミン（０．０４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．０６９ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、塩化メチレンを用いて希釈し、ＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフして０．０４８ｇ（６３％）の尿素を油状物として生成した。
【０１０３】
（実施例７５−２００）
実施例７４に記載される手順と同様の調製手順を用いて、以下の表ＩＩＩに示される下記の化合物を調製した：
【０１０４】
【表３】
0004454933.tif 000052
0004454933.tif 000053
0004454933.tif 000054
【表３−１】
0004454933.tif 000055
【表３−２】
0004454933.tif 000056
【表３−３】
0004454933.tif 000057
【表３−４】
0004454933.tif 000058
【表３−５】
0004454933.tif 000059
【表３−６】
0004454933.tif 000060
【表３−７】
0004454933.tif 000061
【表３−８】
0004454933.tif 000062
【表３−９】
0004454933.tif 000063
【表３−１０】
0004454933.tif 000064
【表３−１１】
0004454933.tif 000065
【表３−１２】
0004454933.tif 000066
【表３−１３】
0004454933.tif 000067
【表３−１４】
0004454933.tif 000068
【表３−１５】
0004454933.tif 000069
【表３−１６】
0004454933.tif 000070
【表３−１７】
0004454933.tif 000071
【表３−１８】
0004454933.tif 000072
【表３−１９】
0004454933.tif 000073
【表３−２０】
0004454933.tif 000074
【表３−２１】
0004454933.tif 000075
【表３−２２】
0004454933.tif 000076
【表３−２３】
0004454933.tif 000077
【表３−２４】
0004454933.tif 000078
【表３−２５】
0004454933.tif 000079
【表３−２６】
0004454933.tif 000080
【表３−２７】
0004454933.tif 000081
【表３−２８】
0004454933.tif 000082
【表３−２９】
0004454933.tif 000083
【表３−３０】
0004454933.tif 000084
【表３−３１】
0004454933.tif 000085
【表３−３２】
0004454933.tif 000086
【表３−３３】
0004454933.tif 000087
【表３−３４】
0004454933.tif 000088
【表３−３５】
0004454933.tif 000089
【表３−３６】
0004454933.tif 000090
【表３−３７】
0004454933.tif 000091
【表３−３８】
0004454933.tif 000092
以下の実施例は、方法４を用いる化合物の調製物を図示する。
【０１０５】
【化２４】
0004454933.tif 000093
２５０ｍＬのトルエン：エタノール：Ｈ２Ｏ（３：１：１）中の４−ブロモアニリン（９．４ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、３−シアノフェニルボロン酸（１６．１１ｇ、１０９．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２を用いて脱気し、次いで１００℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを用いて希釈し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフして４．７８ｇ（４５％）のビアリールアニリンを生成した。
【０１０６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のビアリールアニリン（２．３７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．４５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（３．３８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で３日間攪拌し、濃縮し、塩化メチレンを用いて希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフして０．９４ｇ（２９％）の塩化物を生成した。
【０１０７】
アセトニトリル（３ｍＬ）中のこの塩化物（０．４８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、（３Ｒ）−（＋）−３−アセトアミドピロリジン（０．６８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａｌ（０．２６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、ＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフして０．６４ｇ（１００％）のアミンを固体として生成した。
【０１０８】
塩化メチレン（１ｍＬ）中のアミン（０．１００ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１０４ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、塩化メチレンを用いて希釈し、水、ＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフして０．０８４ｇ（５５％）の尿素を生成した。
【０１０９】
３００ＭＨｚ−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ，２Ｈ）  ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５０．１７９５  （実施例２０２〜２０８）
実施例２０１中に記載した調製手順と類似する調製手順を使用して、以下の表ＩＶ中に示す以下の化合物を、調製した。
【０１１０】
【表４−１】
0004454933.tif 000094
【表４−２】
0004454933.tif 000095
【表４−３】
0004454933.tif 000096
以下の実施例は、方法５を使用する化合物の調製を例示する。
【０１１１】
（実施例２０９）
【０１１２】
【化２５】
0004454933.tif 000097
２５０ｍｌのトルエン：エタノール：Ｈ２Ｏ（３：１：１）中の４−ブロモアニリン（９．４ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（１６．１１ｇ、１０９．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を、添加した。この混合物をＮ２を用いて脱気し、次いで、２４時間、１００℃まで熱した。この反応物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフフィーで分離して、４．７８ｇ（４５％）のビアリールアニリンを得た。
【０１１３】
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の６Ｍ  ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（１：１）（４ｍｌ）中のビアリールアニリン（４．４９ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（２．１８ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応混合物を５日間、室温にて撹拌し、濃縮し、塩化メチレンを用いて希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、４．１９ｇ（６７％）の塩化物を、固体として得た。
【０１１４】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２Ｍメチルアミン溶液中の塩化物（１．３９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（０．８０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１２時間、９０℃まで熱した。室温まで冷却し、そして固体を濾過で除去し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーで分離して、１．３４ｇ（１００％）のアミンを、固体として得た。
【０１１５】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のアミン（１．３４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％の水性ＮａＯＨ（１００ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加し、そして３時間、室温で撹拌した。層を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、１．７６ｇ（９４％）のＢＯＣ保護アミンを得た。
【０１１６】
塩化メチレン（１ｍｌ）中のアミン（０．０８７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．０７１ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間、室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、水性ＮａＯＨを用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、０．９７ｇ（６３％）の尿素を得た。
【０１１７】
塩化メチル（３ｍｌ）中の尿素（０．９７ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１３４ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＮ２下で１８時間、室温にて撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いで塩化メチレンを用いて希釈し、そして水性ＮａＯＨを用いて洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、０．０４１ｇ（５２％）の二級アミンを得た。
【０１１８】
３００ＭＨｚ−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．５２（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，１Ｈ）  ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５７．１６４７
（実施例２１０〜２２１）
実施例２０９中に記載した調製手順と類似する調製手順を使用して、以下の表Ｖ中に示す以下の化合物を、調製した。
【０１１９】
【表５−１】
0004454933.tif 000098
【表５−２】
0004454933.tif 000099
【表５−３】
0004454933.tif 000100
【表５−４】
0004454933.tif 000101
以下の実施例は、方法６を使用する化合物の調製を例示する。
【０１２０】
（実施例２２２）
【０１２１】
【化２６】
0004454933.tif 000102
２５０ｍｌのトルエン：エタノール：Ｈ２Ｏ（３：１：１）中の４−ブロモアニリン（９．４ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（１６．１１ｇ、１０９．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を、添加した。この混合物をＮ２を用いて脱気し、次いで、２４時間、１００℃まで熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、４．７８ｇ（４５％）のビアリールアニリンを得た。
【０１２２】
イソプロポキシドチタン（４．２５ｍｌ、１４．２５ｍｍｏｌ）中のビアリールアニリン（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、γ−ブチロラクトール（１．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして４０時間、室温で撹拌した。この反応混合物を、メタノール（５ｍｌ）を用いて希釈し、ＮａＣＮＢＨ３（０．９３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）を添加し、そして、懸濁液を３０分間撹拌した。この懸濁液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過し、ＭｅＯＨを用いてリンスし、そして濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成アミノ−アルコール（４．０ｇ）を、以下の工程のために直接使用した。
【０１２３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１、５０ｍｌ）中のアミノ−アルコール（４．０ｇ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（１．７０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（２．７４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いて、処理した。１８時間後、この反応混合物を濃縮し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（鹹水）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、２．６０ｇ（２工程にわたり６２％）のアルコールを、オイルとして得た。
【０１２４】
０℃にてＴＨＦ（３５ｍｌ）中のアルコール（２．６０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、四臭化炭素（４．６４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして室温まで暖めた。３０分後、この懸濁液をセライトを介して濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、２．７６ｇ（９１％）の臭化物を、オイルとして得た。
【０１２５】
ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中の臭化物（３００ｍｇ、７００ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、２．８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応混合物を、封管において、７０℃まで熱した。５時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（×３）。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、２５０ｍｇ（９１％）のアミンを、オイルとして提供した。
【０１２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中のカルバメート（２５０ｍｇ、６３０ｍｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を用いて処理した。５時間後、この反応混合物を濃縮した。残渣を、飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（×３）。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１８０ｍｇ（９７％）のアニリンを、固体として得た。
【０１２７】
ジクロロエタン（２ｍｌ）中のアニリン（７７．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１８３μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロイソシアネート（９９．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。６時間後、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（×３）。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで分離して、６６．６ｍｇ（４９％）の尿素を得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，４Ｈ）  ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８１．１５４４
（実施例２２３〜２２９）
実施例２２２中に記載した調製手順と類似する調製手順を使用して、以下の表ＶＩ中に示す以下の化合物を、調製した。
【０１２９】
【表６−１】
0004454933.tif 000103
【表６−２】
0004454933.tif 000104
【表６−３】
0004454933.tif 000105
以下の実施例は、方法７を使用した化合物の調製を例示する。
【０１３０】
（実施例２３０）
【０１３１】
【化２７】
0004454933.tif 000106
２５０ｍＬのトルエン：エタノール：Ｈ２Ｏ（３：１：１）中の４−ブロモアニリン（９．４ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−シアノフェニルホウ酸（１６．１１ｇ、１０９．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで１００℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、そしてクロマトグラフィーによって、４．７８ｇ（４５％）のビアリールアニリンを得た。
【０１３２】
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のビアリールアニリン（２．５０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃まで加熱した。１６時間後、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。この有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、そしてクロマトグラフィーによって、２．１０ｇ（＜５３％）の、モノアルキル化アニリンとジアルキル化アニリンとの分離不可能な混合物を、油状物として得た。
【０１３３】
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の不純なアニリン（７００ｍｇ、＜２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（８７０μＬ、５．００ｍｍｏｌ）および３−クロロ，４−フルオロフェニルイソシアネート（５６６μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃まで加熱した。３６時間後、この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。この有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、そしてクロマトグラフィーによって７４０ｍｇ（６８％）の尿素を固形物として得た。
【０１３４】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１２ｍＬ）中のエステル（７４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、７ｍＬ）の溶液で処理した。１時間後、この反応混合物を、濃縮し、１Ｎの水酸化ナトリウムで希釈し、そしてジエチルエーテル（２×）で抽出した。この水相を、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して６８０ｍｇ（９７％）の酸を固形物として得た。
【０１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の酸（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３５０μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１１７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって８９．７ｍｇ（７１％）のアミドを得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ、２Ｈ）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２２．２０６５。
【０１３７】
（実施例２３１〜２３６）
実施例２３０に記載の手順と類似の調製手順を用いて、以下の表ＶＩＩに示す以下の化合物を調製した。
【０１３８】
【表７−１】
0004454933.tif 000107
【表７−２】
0004454933.tif 000108
【表７−３】
0004454933.tif 000109
以下の実施例は、方法８を用いた化合物の調製を示す。
【０１３９】
（実施例２３７）
【０１４０】
【化２８】
0004454933.tif 000110
２５０ｍＬのトルエン：エタノール：Ｈ２Ｏ（３：１：１）中の４−ブロモアニリン（９．４ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−シアノフェニルホウ酸（１６．１１ｇ、１０９．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで１００℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって、４．７８ｇ（４５％）のビアリールアニリンを得た。
【０１４１】
塩化メチレン（４ｍＬ）中の、ビアリールアニリン（０．５３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（０．５４ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、チタンイソプロポキシド（０．９８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に滴下した。この反応物を、０℃で２０分間攪拌し、そして室温で５時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ：水（３：１、１２ｍＬ）で希釈し、次いでセライトに通して濾過した。次いで、得られた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって０．６５６ｇ（６４％）のアミンを得た。
【０１４２】
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の、アミン（０．６５５ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｍＬ、８．６８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１．２４ｍＬ、８．６８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで塩化メチレンで希釈し、Ｈ２ＯおよびＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって１．００ｇ（９９％）の尿素を得た。
【０１４３】
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の尿素（１．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＮ２下で室温で３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次いで塩化メチレンで希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して０．８３ｇ（１００％）の第２級アミンを得た。
【０１４４】
ジクロロエタン（１ｍＬ）中のアミン（０．０７１ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０３３ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）の３７％水溶液、酢酸（０．０１７ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６３ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって０．０３３ｇ（４５％）のアミンを得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９７．１９７４。
【０１４６】
（実施例２３８〜２４６）
実施例２３７に記載した手順と類似の調製手順を用いて、以下の表ＶＩＩＩに示す構造を有する化合物を調製した。
【０１４７】
【表８−１】
0004454933.tif 000111
【表８−２】
0004454933.tif 000112
【表８−３】
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【表８−４】
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