(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
［化１］
Ｙ−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨＰ1）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（１）
（式中、*は不斉炭素を表し、Ｐ1はニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシフェニルアゾもしくはフェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルもしくはメチルスルホニル基で置換されていてもよい直鎖、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基を含むアルコキシカルボニル基及びベンゼンスルホニル基から選ばれるアミノ保護基またはアルキル基を表し、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、Ｙはメタンスルホニル基、トリハロゲノメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、およびｐ−ブロモベンゼンスルホニル基から選ばれる脱離基を表す。）で示されるアミノプロパノール誘導体を、Ｒ2Ｈ（式中、Ｒ2は下記式(I)〜(VI)で表される基である。）で示されるアミンと反応させて一般式（２）
［化２］
Ｒ2−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨＰ1）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（２）
（式中、Ｐ1、Ｒ1およびＲ2は前記と同義）で示されるアミノアルコール誘導体を合成し、該化合物よりＰ1を脱離させて、一般式（３）
［化３］
Ｒ2−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（３）
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同義）で示されるアミノアルコール誘導体を合成し、次いでＲ11ＣＯＯＨ（式中、Ｒ11は水酸基を有していてもよい炭素数３から１８のアルキル基またはアルケニル基を表す。）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させて一般式（４）
［化４］
Ｒ2−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨＣＯＲ11）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ11は前記と同義）で示される２−アシルアミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする２−アシルアミノアルコール誘導体の製造方法。
【化５】
0004484897.tif 000005
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、アミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、アラルキル基又は低級アルキル基が置換されていてもよいピペラジノ基を表し（但し、Ｒ3及びＲ4は、同時に水素原子であることはない。）、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル基、ピペリジノ基、アシルオキシ基、アミノ基及びアミノ低級アルキル基から選ばれる１又は２以上の同一又は異なる置換基を表し、Ｒ6は水素原子又はＲ5と同一の１又は２以上の同一又は異なる置換基を表し、Ｒ7は酸素で中断されていてもよい低級アルキレン基を表し、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なり、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を表すか、或いはＲ8とＲ9はそれらが結合している窒素原子と共に低級アルキル基が置換していてもよいピペリジノ基又はモルホリノ基を表し、ｍは２〜６の整数を表し、ｐは２又は３を表し、Ｘは下記式(VII)又は(VIII)を表す。
【化６】
0004484897.tif 000006
（式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基又はピリジル基を表す）〕。
【請求項２】
請求項１の製造方法において、一般式（１）で示される化合物のＲ1がアルキル基、シクロアルキル基、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキルおよびニトロから選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｐ1がニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシフェニルアゾもしくはフェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基またはフルオレニルもしくはメチルスルホニル基で置換されていてもよい直鎖、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基を含むアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基または炭素数３〜１８のアルキル基であることを特徴とする２−アシルアミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１の製造方法において、一般式（１）で示される化合物のＲ1がフェニル、ジメトキシフェニルまたはジヒドロキシフェニルであり、Ｒ２Ｈで示されるアミンがモルホリンであることを特徴とする２−アシルアミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項４】
請求項１の製造方法において、一般式（１）で示される化合物のＲ1が炭素数６〜１５のアルキル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、Ｒ2Ｈで示されるアミンが低級アルキルアミン；モルホリノ低級アルキルアミン；ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロアルキルアミン；ヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジン；低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジン；ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミン；及びヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジンから選ばれることを特徴とする２−アシルアミノアルコール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖脂質の生合成を促進または抑制する作用及び抗ウィルス、抗腫瘍、ガン転移抑制及び神経細胞成長促進作用を有する２−アシルアミノアルコール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２ーアシルアミノアルコール誘導体である下式で示される２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（以下、ＰＤＭＰと略称する。）
【０００３】
【化７】
0004484897.tif 000002
は糖脂質の生合成制御活性を有するが、その活性は４種類存在する立体異性体間で大きく異なる。そのため、光学活性な異性体の分離はデカノイルアミノアセトフェノンをマンニッヒ反応でモルホリンと縮合させた後、水素化ホウ素ナトリウムで還元してＰＤＭＰを４種類の立体異性体の混合物として得た後、結晶化法によりジアステレオマーを分割し、さらに、ラセミ体を結晶化法にて光学分割することにより行われている（非特許文献１及び２）。
【非特許文献１】J. Lipid. Res., 28, 565-571,1987
【非特許文献２】Advancesin Lipid Research, 26, 183-213, 1993
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、キラル化合物を原料として複数の不斉中心を有するＰＤＭＰおよびその類縁体の光学活性体を高効率的に得る為の方法の提供を目的とし、特に煩雑な光学分割の段階を必要としない立体選択的合成法を提供するものである。
【０００５】
本願発明者等は、ＰＤＭＰ及びその類縁体のより簡便かつ一般性のある立体選択的な製造法を開発すべく研究を重ねた結果、分子内に予め不斉中心を２個有し、ペプチド合成用の試薬として安価に供給されているウレタン型保護基でアミノ基が保護されたＮ−保護−２−アミノプロパンジオールを主な出発原料及び不斉源とし、立体保持で進行する反応からなる合成経路を確立することにより、ＰＤＭＰまたはその類縁体の４種類の立体異性体全てを立体選択的に合成しうることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
即ち、本発明の要旨は次の通りである。
【０００７】
一般式（１）
［化１］
Ｙ−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨＰ1）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（１）
（式中、*は不斉炭素を表し、Ｐ1はニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシフェニルアゾもしくはフェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルもしくはメチルスルホニル基で置換されていてもよい直鎖、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基を含むアルコキシカルボニル基及びベンゼンスルホニル基から選ばれるアミノ保護基またはアルキル基を表し、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、Ｙはメタンスルホニル基、トリハロゲノメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、およびｐ−ブロモベンゼンスルホニル基から選ばれる脱離基を表す。）で示されるアミノプロパノール誘導体を、Ｒ2Ｈ（式中、Ｒ2は下記式(I)〜(VI)で表される基である。）で示されるアミンと反応させて一般式（２）
［化２］
Ｒ2−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨＰ1）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（２）
（式中、Ｐ1、Ｒ1およびＲ2は前記と同義）で示されるアミノアルコール誘導体を合成し、該化合物よりＰ1を脱離させて、一般式（３）
［化３］
Ｒ2−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（３）
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同義）で示されるアミノアルコール誘導体を合成し、次いでＲ11ＣＯＯＨ（式中、Ｒ11は水酸基を有していてもよい炭素数３から１８のアルキル基またはアルケニル基を表す。）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させて一般式（４）
［化４］
Ｒ2−ＣＨ2−Ｃ*Ｈ（ＮＨＣＯＲ11）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−Ｒ1 ・・・（４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ11は前記と同義）で示される２−アシルアミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする２−アシルアミノアルコール誘導体の製造方法に存する。
【０００８】
【化５】
0004484897.tif 000003
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、アミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、アラルキル基又は低級アルキル基が置換されていてもよいピペラジノ基を表し（但し、Ｒ3及びＲ4は、同時に水素原子であることはない。）、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル基、ピペリジノ基、アシルオキシ基、アミノ基及びアミノ低級アルキル基から選ばれる１又は２以上の同一又は異なる置換基を表し、Ｒ6は水素原子又はＲ5と同一の１又は２以上の同一又は異なる置換基を表し、Ｒ7は酸素で中断されていてもよい低級アルキレン基を表し、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なり、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を表すか、或いはＲ8とＲ9はそれらが結合している窒素原子と共に低級アルキル基が置換していてもよいピペリジノ基又はモルホリノ基を表し、ｍは２〜６の整数を表し、ｐは２又は３を表し、Ｘは下記式(VII)又は(VIII)を表す。
【０００９】
【化６】
0004484897.tif 000004
（式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基又はピリジル基を表す）〕。
【発明の効果】
【００１０】
本発明方法によれば、Ｎ−保護−２−アミノプロパノール誘導体を原料として、複数の不斉中心を有するＰＤＭＰ及びその類縁体の光学活性体を効率的に、特に煩雑な光学分割を必要とせずに合成できる。つまり、ＰＤＭＰ類縁体の４種類の立体異性体すべてを立体選択的に合成しうるので、本発明方法は極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
糖脂質の生合成制御物質として見いだされたＰＤＭＰ及びその類縁体は、それ以外にも抗ウィルス、抗腫瘍、ガン転移抑制及び神経細胞成長促進作用等の生理作用を有する興味深い化合物群である。これらは構造的には２ーアミノアルコールを基本骨格とし、分子内に少なくとも２カ所の不斉炭素を有するが、それから生じる４種の立体異性体はそれぞれ作用が異なるため、ＰＤＭＰ及びその類縁体の構造と活性との相関性の研究及び高活性アナログの開発にはこれら４種の異性体を立体選択的に合成する手法の開発が不可欠であった。
【００１２】
本発明は前記のように、分子内に不斉炭素原子を２個有し、アミノ基がウレタン型保護基で保護された２−アミノプロパンジオール誘導体を主たる出発原料として、ＰＤＭＰ類縁体の４種類の立体異性体を立体選択的に合成する方法に関わるものであるが、これは以下に示す新規な知見に基づくものである。
１）出発物質として分子内に不斉炭素原子を２個有するキラルな化合物を用いること、２）１級及び２級水酸基の中から１級水酸基のみに脱離基（メシル基等）の導入を行った後に、メシル基を第１又は第２アミンと置換させること、３）立体保持で全ての反応ステップを構成したことによりＰＤＭＰの立体選択的合成を可能にしたのである。
【００１３】
以下本発明を図１に図示した合成経路に従って説明する。なお、本発明において、低級とは炭素数が１から６であることを示す。本発明方法においては、前記一般式（１）で示される光学活性なアミノプロパノール誘導体が出発物質として用いられる。式中Ｒ1は炭素数６から１５のアルキル基、シクロアルキル基、またはフェニル等のアリール基を表すが、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキルおよびニトロから選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、例えばフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基等であり、更に好ましくはフェニル基である。
【００１４】
また、Ｐ1は炭素数３から１８のアルキル基、例えばデシル基、またはニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシフェニルアゾもしくはフェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、またはフルオレニルもしくはメチルスルホニル基で置換されていてもよい直鎖、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１から１５のアルキル基を含むアルコキシカルボニル基等のアミノ保護基であり、具体的にはベンジルオキシカルボニル基または置換ベンジルオキシカルボニル基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基等；アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等、または置換アルコキシカルボニル基、例えば９−フルオレニルメトキシカルボニル基、メチルスルホニルエトキシカルボニル基；その他ベンゼンスルホニル基等のアミノ保護基を表す。
【００１５】
Ｙは、脱離基を表し、具体的にはメタンスルホニル（メシル）、トリハロゲノメタンスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基から選ばれる脱離基を表す。
【００１６】
該アミノプロパノール誘導体は、図１中（化合物ａ）で示される光学活性なＮ−保護−２−アミノプロパンジオールをピリジン等の溶媒中、またはジクロルメタン等の無水溶媒中ピリジンの存在下、氷冷から室温下にて、例えば塩化メタンスルフォニル（Ｍｓ−Ｃｌ）で処理することによりジオールの１級の水酸基だけをメタンスルホニル化（メシル化）することにより生成することができる（ステップ１）。この生成物を単離後、場合によっては単離せずにそのまま出発物質としてエチルアルコール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、式Ｒ2Ｈで示されるアミンで処理することにより一般式（２）に示される化合物に導くことができる（ステップ２）。
【００１７】
このアミンはＲ2Ｈで示され、式中Ｒ2は前記式(I)〜(VI)を表し、式(I)〜(VI)中、シクロアルキル基またはヒドロキシシクロアルキル基の炭素数は３〜８であり、アラルキル基の炭素数は６〜２０である。前記Ｒ2は好ましくはモルホリノ基；低級アルキルアミノ基；モルホリノ低級アルキル基；ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロアルキルアミノ基；ヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジノ基；低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジノ基、ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ基；及びヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基であり、より好ましくは、モルホリノ基またはピロリジノ基である。
前記一般式（１）で示される化合物において、Ｒ１がフェニル、ジメトキシフェニル、またはジヒドロキシフェニルであり、Ｒ２Ｈで示されるアミンがモルホリンであるのが好ましい。
【００１８】
ステップ３では、接触還元、酸処理、塩基処理等の常法によりアミノ基を保護しているアルキル基あるいはアミノ保護基を除去し、一般式（３）で示される化合物へと導く。次いで生成したアミノ基を式Ｒ11ＣＯＯＨで示されるカルボン酸またはその反応性誘導体、例えばカルボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物等によりアシル化することで、目的とする一般式（４）で示される２−アシルアミノアルコール誘導体へと導くことができる（ステップ４）。この式中、Ｒ11は炭素数３から１８のアルキル基またはアルケニル基を示し、その２または３位に水酸基を有していてもよい。導入するアシル基（Ｒ11ＣＯ−）が炭素数１０の場合、具体的には、上記アシル化剤としてデカノイルクロライドまたは無水デカン酸が用いられる。
【００１９】
あるいは、一般式（３）で示される化合物を炭素数８から１６のカルボン酸（Ｒ11ＣＯＯＨ）およびアミド結合反応に通常使用される縮合剤と反応させて、目的とする一般式（４）で示される２−アシルアミノアルコール誘導体へと導くこともできる（ステップ４）。具体的にはカルボン酸としてはオクタン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、デカン酸、２−ヒドロキシデカン酸、ドデカン酸、２−ヒドロキシドデカン酸、ミリスチン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、パルミチン酸、２−ヒドロキシパルミチン酸等の脂肪酸及びヒドロキシ置換脂肪酸が用いられ、上記の縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミド等公知のものが用いられる。水溶性カルボジイミドは具体的には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）が例示される。
【００２０】
上記製造工程において一般式（１）及び一般式（２）で示されるアミノアルコール誘導体の好ましい一態様は、一般式（１）及び一般式（２）において、Ｒ1がアルキル基、シクロアルキル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキルおよびニトロから選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｐ1がニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシフェニルアゾもしくはフェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基およびフルオレニルもしくはメチルスルホニル基で置換されていてもよい直鎖、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基を含むアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基または炭素数３〜１８のアルキル基であり、Ｒ2は請求項１における定義と同義であることよりなるアミノアルコール誘導体である。
【００２１】
また、好ましい他の態様は、一般式（１）及び一般式（２）において、Ｒ1が炭素数６〜１５のアルキル基、シクロヘキシル基またはフェニル基であり、Ｐ1がベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびオクチルオキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基またはデシル基であり、Ｒ2は、モルホリノ基；低級アルキルアミノ基；モルホリノ低級アルキルアミノ基；ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロアルキルアミノ基；ヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジノ基；低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジノ基；ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ基；及びヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基から選ばれるアミノ基であることよりなるアミノアルコール誘導体である。
【００２２】
更なる好ましい態様は、一般式（２）において、Ｒ1がフェニル基であり、Ｐ1がベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ2はモルホリノ基、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ヒドロキシピペリジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、ビス（ヒドロキシエチル）アミノ基、またはヒドロキシシクロヘキシルアミノ基であり、その立体配置が（１Ｓ，２Ｓ）であることよりなるアミノアルコール誘導体、或いは一般式（２）において、Ｒ1がフェニル基であり、Ｐ1がベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ2はモルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、シクロヘキシルアミノ基またはシクロペンチルアミノ基であり、その立体配置が（１Ｒ，２Ｒ）であることよりなるアミノアルコール誘導体である。
【００２３】
上記製造工程において取得される前記一般式（３）で示されるアミノアルコール誘導体の好ましい態様は、一般式（３）において、Ｒ1が炭素数６〜１５のアルキル基、シクロヘキシル基またはフェニル基であり、Ｒ2は、モルホリノ基；低級アルキルアミノ基；モルホリノ低級アルキルアミノ基；ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロアルキルアミノ基；ヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジノ基；低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジノ基；ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ基；及びヒドロキシ基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基から選ばれるアミノ基であることよりなるアミノアルコール誘導体である。
【００２４】
本発明方法では、その製造工程の各工程で生成物を単離してもよいが、場合により一般式（１）の原料物質である光学活性なジオール体を出発物質として、生成物を単離することなく、上記のような段階的反応を漸次行うことにより、目的とする一般式（４）で示される２−アシルアミノアルコール誘導体へと導くこともできる。
【００２５】
本発明の出発物質である一般式（１）のアミノアルコール誘導体の原料物質であるＮ−保護−２−アミノプロパンジオール類の合成法としては、アミノケトン類を還元する方法（J.Org.Chem.、54、1866(1989)）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ酸エステルを水素化ジイソブチルアルミニウム、続いてグリニャール試薬で処理する方法 （J.Org.Chem.,57、5469(1992)）、Ｎ−保護−アミノアルデヒドやＮ−保護−アミノ酸の酸塩化物に有機金属試薬を反応させる方法（J. Am. Chem. Soc., 95, 4098(1973)）、２−オキサゾリジノンとアルデヒドの不斉アルドール反応（J. Am. Chem. Soc., 108, 6757(1986)）（エバンス法）、キラルなイミダゾリジノンおよびオキサゾリジノンとアルデヒドの不斉アルドール反応（Helv. Chem. Acta, 70, 237(1987)）等が知られている。一方、Ｎ−保護−２−アミノプロパンジオール類の原料となるＮ−保護−α−アミノケトン類の合成法としては、Ｎ−保護−α−アミノ酸を出発原料としてアミノ酸のカルボキシル基を酸塩化物に変換後、ベンゼンとフリーデル−クラフツ反応させる方法（J.Am.Chem.Soc.、103、6157(1981)）、該アミノ酸のカルボキシル基をアルキルリチウム試薬で処理してリチウム塩とした後、グリニャール試薬と反応させる方法等が知られている（J.Org.Chem.,54、1866(1989)）。
【実施例１】
【００２６】
次に本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。以下の実施例においてＭｅＯＨ、ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＨ、ＤＭＦはそれぞれ、メタノール、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。
【００２７】
実施例１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（２１．２ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）をピリジン（３５０ｍｌ）に溶かし、氷溶上でメタンスルホニルクロリド（５．６ｍｌ，７２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。氷浴上で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応が終了していることをＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で確認した後、溶媒を留去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、１Ｎ−ＨＣｌ（２５０ｍｌ×３）、飽和食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。析出した結晶を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で洗浄し、白色結晶の標記物質（２５．３ｇ，収率９５．０％）を得た。
TLC Rf 0.55(CHCl3:MeOH=20:1)、0.83(AcOEt), 0.62(Hexane:AcOEt=1:2)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35-7.26(10H,m,aromatic), 5.30(1H,d,J=7.81Hz,NH), 5.02(2H,s,CH2-O-CO), 4.99(1H,d,J=3.91Hz,CH-OH), 4.43-4.39,4.22-4.12(3H,m,N-CH-CH2), 2.98(3H,s,SO3CH3)
【００２８】
実施例２ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（１５．４ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶かし、ピリジン（１２．１ｍｌ，１４９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴上でメタンスルホニルクロリド（４．５ｍｌ，５８．１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。氷浴上で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応が終了していることをＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で確認した後、水（１００ｍｌ）、クロロホルム（５０ｍｌ）を加え、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水それぞれ１００ｍｌで順次洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過した。溶媒を留去し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（１００ｍｌ）を加え、一夜放置した。析出した結晶をろ取し、へキサン：酢酸エチル＝２：１で洗浄して白色結晶の標記物質（１６．５６ｇ，収率８５．７％）を得た。
【００２９】
実施例３ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（９．６８ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、室温下、モルホリン（９．８ｍｌ，１１２．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３日間攪拌した。反応が終了していることをＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，酢酸エチル）で確認した後、溶媒を留去し、水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、無色油状の標記物質（３．６１ｇ，収率３８．１％）を得た。
TLC Rf 0.32(CHCl3:MeOH=20:1)、 0.12(Hexane:AcOEt=1:2)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.38-7.26(10H,m,aromatic), 5.04(2H,s,CH2O-CO), 5.00(1H,d,J=3.41Hz,H-1), 4.11(1H,m,H-2), 3.72(4H,m,(CH2)2O), 2.68-2.47(6H,m,(CH2)3N)
【００３０】
実施例４ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かし、室温下、モルホリン（１．１１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２４時間攪拌した。反応がほぼ終了していることをＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，酢酸エチル）で確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、無色油状の標記物質（５０７．５ｍｇ，収率４３．０％）を得た。
【００３１】
実施例５ （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（４３８．８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（１２６．５ｍｇ，１０．０ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１および７：３）で反応が終了していることを確認した後、パラジウム炭素をろ過除去した。ろ液を濃縮して、無色油状の標記物質（２７５．６ｍｇ，収率９８．５％）を得た。
TLC Rf 0.48,0.24(CHCl3:MeOH=7:3)(tailing)、0.68(CHCl3:MeOH:aqNH3=4:1:trace)
1H-NMR(CD3OD)δ : 7.36-7.26(5H,m,aromatic), 4.47(1H,d,J=6.60Hz,H-1), 3.65(4H,m,(CH2)2O), 3.21-3.14(1H,m,H-2), 2.51-2.43, 2.32-2.24, 2.11-2.05(6H,m,(CH2)3N)
【００３２】
実施例６ （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（３．８２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（２．６ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（８８８．５ｍｇ，８．０９ｍｏｌ％）を加え、室温下、一夜攪拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１および７：３）で反応が終了していることを確認した後、パラジウム炭素をろ過除去した。ろ液を濃縮して、無色油状の標記物質（２．３４ｇ，収率９９．０％）を得た。
【００３３】
実施例７ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（１．３３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６６８．０μｌ，４．８ｍｍｏｌ）の存在下、氷冷下にてデカノイルクロリド（０．８２ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＬＣ（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１，クロロホルム：メタノール＝７：３）で反応がほとんど終了していることを確認した後、メタノール（３０ｍｌ）を加え、９０分間放置した。反応溶液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮して、油状物（８５３．５ｍｇ）を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状の標記物質（９３０．５ｍｇ、収率５９．６％）を得た。
TLC Rf 0.62(CHCl3:MeOH=9:1)、 0.26(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic), 5.87(1H,d,J=7.26Hz,NH), 4.95(1H,d,J=3.63Hz,H-1), 4.28(1H,m,H-2), 3.72(4H,m,(CH2)2O), 2.63-2.44(6H,m,(CH2)3N), 2.09(2H,m,CO-CH2-CH2), 1.50(2H,m,CO-CH2-CH2), 1.24(12H,brs,(CH2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
【００３４】
実施例８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（８４．９ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（８０．０μｌ，０．５７５ｍｍｏｌ）の存在下、氷冷下にて無水デカン酸（１０９．２ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一日攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１，クロロホルム：メタノール＝７：３）で反応がほとんど終了していることを確認した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、有機層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮して、油状物（１３０．８ｍｇ）を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状の標記物質（３７．２ｍｇ、収率４０．５％）を得た。
【００３５】
実施例９ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（９．５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を油浴上（４０℃）でエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、モルホリン（８．７ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で反応がほとんど終了していることを確認した後、溶媒を減圧留去した。反応残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、析出する結晶をろ過除去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ×２）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、油状物（１３．７ｇ）を得た。この油状物にメタノール（５０ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（２．３ｇ、８．６ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下、一夜激しく攪拌した。反応が終了していることをＴＬＣ（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝９：１，クロロホルム：メタノール＝７：３）で確認した後、パラジウム炭素をろ過除去した。ろ液を濃縮して、油状物（９．３３ｇ）を得た。この油状物をメタノール（２５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（４．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてデカノイルクロリド（５．１５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＬＣ（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１，クロロホルム：メタノール＝７：３）で反応がほとんど終了していることを確認した後、メタノール（２０ｍｌ）を加え、３０分間放置した。反応溶液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４０ｍｌ×３）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮して、油状物（９．７３ｇ）を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状の標記物質（４．３５ｇ、収率４４．６％）を得た。
【００３６】
実施例１０ （１Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−ヒドロキシデカノイルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールおよび（１Ｓ，２Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシデカノイルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（１４１．５ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶かし、２−ヒドロキシデカン酸（１００ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１５０．８ｍｇ，１．１３１ｍｍｏｌ）を加えて室温下、１５分間攪拌した後、氷浴上で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４．０ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で反応がほとんど終了していることを確認した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、有機層を５％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（（１Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）体を１５．６ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ，２’Ｒ）体を２０．０ｍｇ）を得た。なお、標記化合物の絶対配置は、（２Ｒ）−２−ヒドロキシデカン酸を原料に用い、同様に合成を行うことで同定した。
【００３７】
（１Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−ヒドロキシデカノイルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール
TLC  Rf 0.38(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic), 6.82(1H,d,J=7.81Hz,NH), 4.96(1H,d,J=3.41Hz,H-1), 4.3(1H,m,H-2), 3.99(1H,dd,J=3.90,3.91Hz,H-2'), 3.71(4H,t,(CH2)2O), 2.64-2.49(6H,m,(CH2)3N), 1.70-1.65(1H,m,CH(OH)-CH2(A)), 1.50-1.43(1H,m,CH(OH)-CH2(B)), 1.31-1.20(12H,m,(CH2)6-CH3), 0.88(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 174.3，140.8，128.4，127.7，126.0，75.2，72.0，66.9，59.9，54.4，51.0，34.8，31.8，29.4，29.2，24.8，22.6，14.1
（１Ｓ，２Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシデカノイルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール
TLC Rf 0.20(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.37-7.25(5H,m,aromatic), 6.88(1H,d,J=8.3Hz,NH), 5.00(1H,d,J=3.41Hz,H-1), 4.3(1H,m,H-2), 4.03(1H,dd,J=3.90,3.42Hz,H-2'), 3.72(4H,t,(CH2)2O), 2.67-2.53(6H,m,(CH2)3N), 1.66-1.61(1H,m,CH(OH)-CH2(A)),1.50-1.45(1H,m,CH(OH)-CH2(B)), 1.32-1.20(12H,m,(CH2)6CH3), 0.88(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 174.0，140.8，128.4，127.7，126.0，75.2，72.2，66.9，60.1，54.4，50.8，34.8，31.8，29.4，29.3，29.2，24.6，22.6，14.1
【００３８】
実施例１１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．８１ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（１．９２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３日間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。次に、抽出物をメタノールに溶かし、１０％パラジウム炭素を加え、激しく攪拌しながら水素ガスを導入した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過除去し、溶媒を減圧留去後、反応残渣にメタノールを加え、氷浴上トリエチルアミンの存在下、デカノイルクロリドを加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。次に、抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、無色油状物の標記物質（１０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.25(5H、m、aromatic)、5.91(1H、d、J=7.3Hz、NH)、4.95(1H、d、J=3.4Hz、H-1)、4.29(1H、m、H-2)、2.78-2.36(10H、m、H-3、H-2'、H-3'、H-4'、H-5')、2.32(3H、t、N-CH3)、2.30-2.27(1H、m、COCH2(A))、2.11-2.08(1H、m、COCH2(B))、1.63-1.60(1H、m、CO-CH2-CH2(A))、1.53-1.48(1H、m、CO-CH2-CH2(B))、1.25(12H,brs、(CH2)6CH3)、0.88(3H、t、CH3)
【００３９】
実施例１２ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（８９．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H、m、aromatic)、6.13(1H、d、J=6.3Hz、NH)、4.99(1H、d、J=3.4Hz、H-1)、4.14(1H、m、H-2)、3.71-3.67(1H、m、H-6'A)、3.57-3.53(1H、m、H-6'B)、3.29-3.24(1H,m,H-5'A)、3.14-3.09(1H、m、H-3A)、2.83-2.78(1H、m、H-3B)、2.76（1H、m、H-2')、2.38-2.32(1H、m、H-5'B)、2.14-2.03(2H、m、COCH2)、1.92-1.83(1H、m、H-3'A)、1.80-1.73(2H、m、H-4')、1.70-1.62(1H、m、H-3'B)、1.50-1.43(2H、m、CO-CH2-CH2)、1.22(12H,brs、(CH2)6CH3)、0.88(3H、t、CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 174.1，141.1，128.3，127.5，125.7，75.6，66.4，63.6，57.6，56.1，54.1，36.7，31.8，29.4，29.3，29.2，29.0，27.0，25.6，23.9，22.6，14.1
【００４０】
実施例１３ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、３−ヒドロキシピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマ−比１：１の混合物、８８．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.24(5H、m、aromatic)、5.91(0.5H、d、J=7.3Hz、NH)、5.88(0.5H、d、J=7.3Hz、NH)、5.0(1H、H-1)、4.40(1H、m、H-3')、4.23(1H、m、H-2)、3.06-3.01(1H、m、H-5'A)、3.00-2.70(3H、m、H-3、H-2'A)、2.67-2.63(1H,m,H-2'B)、2.54-2.45(1H、m、H-5'B)、2.21-2.12(1H、m、H-4'A)、2.11-2.00(2H、m、COCH2)、1.79-1.74(1H、m、H-4'B)、1.50-1.44(2H、m、CO-CH2-CH2)、1.22(12H,brs、(CH2)6CH3)、0.88(3H、t、CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 173.6，141.0，140.9，128.3，127.5，127.4，125.9，75.3，75.1，71.1，71.0，63.7，57.6，53.6，53.5，52.6，36.7，34.7，31.8，29.4，29.3，29.2，29.0，25.6，22.6，14.0
【００４１】
実施例１４ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、ピロリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（９２．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.23(5H、m、aromatic)、5.91(1H、d、J=7.8Hz、NH)、5.05(1H、d、J=3.4Hz、H-1)、4.26(1H、m、H-2)、2.86(2H、d、J=5.4Hz、H-3)、2.70(4H、m、H-2'、H-5')、2.07(2H、m、COCH2)、1.81(4H、m、H-3'、H-4')、1.47(2H、m、CO-CH2-CH2)、1.3-1.1(12H,m、(CH2)6CH3)、0.88(3H、t、CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 173.5，141.0，128.2，127.4，125.9，75.4，57.9，55.2，52.3，36.7，31.8，29.3，29.2，29.0，25.6，23.6，22.6，14.0
【００４２】
実施例１５ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、３−ヒドロキシメチルピペリジンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（ジアステレオマー比１：１の混合物、２４６．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.24(5H、m、aromatic)、5.96(0.5H、d、J=7.8Hz、NH)、5.94(0.5H、d、J=7.8Hz、NH)、4.96(0.5H、d、J=3.4Hz、H-1)、4.94(0.5H、d、J=3.4Hz、H-1)、4.33-4.26(1H、m、H-2)、3.59-3.51(1H、m)、3.50-3.42(1H、m)、3.00-2.83(2H、m)、2.59(1H,dd,H-3A)、2.48(1H、dd、H-3B)、2.3-2.0(2H、m)、2.07(2H、m、COCH2)、1.9-1.5(4H、m)、1.48(2H、m、CO-CH2-CH2)、1.4-1.1(12H,m、(CH2)6CH3)、1.10-1.00(1H、m)、0.88(3H、t、CH3)
【００４３】
実施例１６ （１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロヘキシルアミノ−２−デカノイルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（４０．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.4-7.2(5H,m,aromatic)，6.64(1H,d,J=7.3Hz,NH)，5.14(1H,d,J=2.5Hz,H-1)，4.37(1H,m,H-2)，3.34(1H,dd,J=4.9,12.7Hz,H-3A)，3.13(1H,dd,J=5.4,16.3Hz,H-3B)，2.77(1H,m,(CH2)2CHNH)，2.2-2.0(4H,m)，1.76(2H,d,J=12.7Hz)，1.63(1H,d,J=10.7Hz)，1.5-1.0(19H,m)，0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 173.7，141.1，128.3，127.3，125.5，75.9，57.0，53.2，49.1，36.8，33.2，33.0，31.8，29.4，29.3，29.2，29.0，25.8，25.7，24.8，22.6，14.1
【００４４】
実施例１７ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（１２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.4-7.2(5H,m,aromatic)，6.36(1H,d,J=6.8Hz,NH)，5.13(1H,d,J=2.0Hz,H-1)，4.31(1H,m,H-2)，3.61(1H,m,CH2CHOH)，3.34(1H,dd,J=4.4,12.7Hz,H-3A)，3.06(1H,dd,J=4.9,12.7Hz,H-3B)，2.73(1H,m,CH2CHNH)，2.2-1.9(6H,m)，1.5-1.0(18H,m)，0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
【００４５】
実施例１８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミンを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（９１．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.4-7.2(5H,m,aromatic)，6.02(1H,d,J=7.3Hz,NH)，4.64(1H,d,J=2.4Hz,H-1)，4.28(1H,m,H-2)，3.80(1H,dd,J=9.8,14.2Hz)，3.68(4H,t,J=4.4Hz,CH2-O-CH2)，3.50(2H,m)，3.30(1H,dd,J=5.9,14.2Hz)，2.7-2.5(2H,m)，2.48(4H,t,J=4.4Hz,CH2NCH2)，2.4-2.3(2H,m)，2.00(2H,m,COCH2)，1.65(2H,m)，1.5-1.0(14H,m,(CH2)7CH3)，0.88(3H,t,J=6.8Hz,CH3)
【００４６】
実施例１９ （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−ｎ−オクタノイルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例１１の方法に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、モルホリンを用い、同様に合成を進め、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノ−ルを得た。本化合物（９９．２ｍｇ， ０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、室温下、２−ヒドロキシ−ｎ−オクタン酸（８０．０ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシイミド（１０２．１ｍｇ， ０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１８．１ｍｇ， ０．６２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま攪拌した。反応終了後、クロロホルムを加え、有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状物の標記物質（１５．４ｍｇ）を片方のジアステレオマーとして、また、もう片方のジアステレオマ−（１６．９ｍｇ）も得た。
【００４７】
｛片方のジアステレオマ−｝
TLC Rf 0.2(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.26(5H,m,aromatic)，6.75(1H,d,J=7.3Hz,NH)，5.00(1H,d,J=3.4Hz,H-1)，4.3(1H,m,H-2)，4.02,4.01,4.00,3.99(1H,dd,CO-CH-OH)，3.74,3.73,3.72(4H,t,CH2OCH2)，2.69-2.52(6H,m,CH2N(CH2)2)，1.72-1.66(1H,m,CH(OH)CH2(A))，1.51-1.43(1H,m,CH(OH)CH2(B))，1.30-1.20(8H,m,(CH2)4CH3)，0.87(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 174.1，140.8，128.4，127.7，126.0，75.3，72.0，66.9，60.0，54.5，51.1，34.9，31.6，29.0，24.7，22.5，14.0
｛もう一方のジアステレオマ−｝
TLC Rf 0.1(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.26(5H,m,aromatic)，6.85(1H,d,J=7.8Hz,NH)，5.01(1H,d,J=3.4Hz,H-1)，4.3(1H,m,H-2)，4.06,4.05,4.04,4.03(1H,dd,CO-CH-OH)，3.74,3.73,3.72(4H,t,CH2OCH2)，2.68-2.51(6H,m,CH2N(CH2)2)，1.68-1.64(1H,m,CH(OH)CH2(A))，1.51-1.46(1H,m,CH(OH)CH2(B))，1.30-1.20(8H,m,(CH2)4CH3)，0.88(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 173.9，140.8，128.4，127.7，126.0，75.2，72.2，66.9，60.1，54.4，50.8，34.8，31.6，29.0，24.5，22.5，14.0
【００４８】
実施例２０ （１Ｒ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例１１の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルを用い、また、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用い、同様に合成を行って白色固体の標記物質（２０４．２ｍｇ）を得た。
TLC Rf 0.24(CHCl3:MeOH:AcOH=9:1:1)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.26(5H,m,aromatic)，6.29(1H,d,J=4.3Hz,NH)，4.83(1H,d,J=5.0Hz,H-1)，4.25(1H,m,H-2)，3.76(1H,m,H-4')，2.90-2.78(2H,br,H-2'A)，2.70-2.56(2H,m,H-3)，2.38-2.35(2H,br,H-2'B)，2.01-1.91(2H,br,H-3'A)，2.16-2.10(2H,m,COCH2)，1.67-1.57(4H,m,H-3'B、COCH2CH2)，1.24(12H,brs,(CH2)6CH3)，0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405(M＋H)+
【００４９】
実施例２１ （１Ｓ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例２０の方法に準じ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（１６０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：実施例２０のデータと一致した。
【００５０】
実施例２２ （１Ｒ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例２０の方法に準じ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルを用い、同様に合成を行って無色油状物の標記物質（１８４．２ｍｇ）を得た。
TLC Rf 0.20(CHCl3:MeOH:AcOH=9:1:1)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.23(5H,m,aromatic)，6.77(1H,d,J=7.6Hz,NH)，4.95(1H,d,J=3.6Hz,H-1)，4.41(1H,m,H-2)，3.78(1H,m,H-4')，3.06-3.03(2H,br,H-2'A)，2.86(2H,m,H-3)，2.80-2.70(2H,br,H-2'B)，2.10-2.00(4H,m,H-3'A,COCH2)，1.76(2H,m,H-3'B)、1.45(2H,m,COCH2CH2)，1.24(12H,brs,(CH2)6CH3)，0.88(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 174.8，141.0，128.8，128.1，126.4，74.5，65.1，58.2，51.2，50.9，50.7，36.9，32.6，32.3，29.9，29.8，29.7，29.6，26.0，23.0，14.6
MS (FAB) 405(M＋H)+
【００５１】
実施例２３ （１Ｒ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例１１の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを使用し、同様に合成を行って標記物質（Ｌ−エリトロ体）を得た。
TLC Rf 0.59(CHCl3:MeOH:AcOH=9:1:1), 0.32(CHCl3:MeOH:AcOH=95:5:10)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.23(5H,m,aromatic)，5.87(1H,d,J=4.0Hz,NH)，4.75(1H,d,J=6.3Hz,H-1)，4.17(1H,m,H-2)，2.97-2.50(6H,m,CH2N(CH2)2)，2.04(2H,m,COCH2)，1.45(2H,COCH2CH2)，1.24(12H,brs,(CH2)6CH3)，1.05(6H,brt,N(CH2CH3)2),0.88(3H,t,(CH2)6CH3)
MS (FAB) 377(M＋H)+
【００５２】
実施例２４ （１Ｓ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−ジエチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例１１の方法に準じ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ−ル−３−メタンスルホニルエステルを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを使用し、同様に合成を行って標記物質（Ｄ−エリトロ体）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:実施例２３のデータと一致した。
【００５３】
実施例２５ （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヘキサノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例２０の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにヘキサノイルクロリドを用い、同様に合成を行って白色固体の標記物質（２５０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.26(5H,m,aromatic)，5.95(1H,d,J=4.3Hz,NH)，4.80(1H,d,J=5.0Hz,H-1)，4.22(1H,m,H-2)，3.72(1H,m,H-4')，2.90-2.78(2H,br,H-2'A)，2.70-2.56(2H,m,H-3)，2.38-2.35(2H,br,H-2'B)，2.01-1.91(2H,br,H-3'A)，2.16-2.10(2H,m,COCH2)，1.67-1.57(4H,m,H-3'B、COCH2CH2)，1.24(4H,brs,(CH2)2CH3)，0.88(3H,t,CH3)
【００５４】
実施例２６ （１Ｒ，２Ｓ）−２−オクタノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成実施例２０の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにオクタノイルクロリドを用い、同様に合成を行って白色固体の標記物質（２３０．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.26(5H,m,aromatic)，6.09(1H,d,J=4.3Hz,NH)，4.80(1H,d,J=5.0Hz,H-1)，4.21(1H,m,H-2)，3.70(1H,m,H-4')，2.90-2.78(2H,br,H-2'A)，2.70-2.56(2H,m,H-3)，2.38-2.35(2H,br,H-2'B)，2.01-1.91(2H,br,H-3'A)，2.16-2.10(2H,m,COCH2)，1.67-1.57(4H,m,H-3'B、COCH2CH2)，1.24(8H,brs,(CH2)4CH3)，0.88(3H,t,CH3)
【００５５】
実施例２７ （１Ｒ，２Ｓ）−２−ドデカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ルの合成
実施例２０の方法に準じ、デカノイルクロリドの代わりにドデカノイルクロリドを用い、同様に合成を行って白色固体の標記物質（２６５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.26(5H,m,aromatic)，5.97(1H,d,J=4.3Hz,NH)，4.80(1H,d,J=5.0Hz,H-1)，4.22(1H,m,H-2)，3.72(1H,m,H-4')，2.90-2.78(2H,br,H-2'A)，2.70-2.56(2H,m,H-3)，2.38-2.35(2H,br,H-2'B)，2.01-1.91(2H,br,H-3'A)，2.16-2.10(2H,m,COCH2)，1.67-1.57(4H,m,H-3'B、COCH2CH2)，1.24(16H,brs,(CH2)8CH3)，0.88(3H,t,CH3)
【００５６】
実施例２８〜３０
実施例２５〜２７と同様の方法で、以下の立体異性体を合成した。収量は以下のとおりである。
実施例２８：（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヘキサノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ル；収量：２４５．０ｍｇ
実施例２９：（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクタノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ル；収量：２３３．５ｍｇ
実施例３０：（１Ｓ，２Ｒ）−２−ドデカノイルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ−ル；収量：２１５．０ｍｇ
【００５７】
実施例３１ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．５２ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かし、ピロリジン（１．１４ｇ，１６．０３ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で１８時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（１．２１ｇ，収率８５．５％）を得た。
TLC Rf 0.20(CHCl3:MeOH=20:1), 0.20(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.39-7.24(10H,m,aromatic), 5.06-5.02(2H,m,CH2-O-CO),4.99(1H,d,J=3.91Hz,H-1), 4.07(1H,m,H-2), 2.9-2.6(6H,m,(CH2)3N), 1.83-1.74(4H,m,H-3',H-4')
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.0，140.8，136.5，128.4，128.2，128.0，127.8，127.4，126.1，75.7，66.6，58.1，55.2，53.4，23.6
【００５８】
実施例３２ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、シクロペンチルアミン（１．０９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で３２時間攪拌した後、さらにシクロペンチルアミン（０．５１ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃一夜攪拌した。反応がほぼ終了していることをＴＬＣ（酢酸エチル）で確認した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（５３４．４ｍｇ，収率４５．７％）を得た。
TLC Rf 0.17(CHCl3:MeOH=20:1), 0.10(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.35-7.23(10H,m,aromatic), 5.34(1H,d,CONH), 5.08(1H,s,H-1), 4.98(2H,m,CH2-O-CO), 3.94(1H,m,H-2), 3.24(1H,m,H-3A), 3.08(1H,m,H-2'), 2.85(1H,dd,J=2.93,12.21Hz,H-3B), 2.04-1.93, 1.87-1.79, 1.73-1.55,1.51-1.30 (8H,m,H-3',H-4',H-5',H-6')
13C-NMR(CDCl3)δ : 160.7，141.0，136.4，128.4，128.2，128.0，127.8，127.3，125.6，76.3，66.6，59.9，54.7，53.5，49.9，34.1，33.2，33.1，32.7，23.8，23.6，23.4
【００５９】
実施例３３ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピペリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、ピペリジン（１．０９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で２４時間攪拌した。反応がほぼ終了していることをＴＬＣ（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で確認した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状の標記物質（７９５．４ｍｇ，収率６８．０％）を得た。
TLC Rf 0.20(CHCl3:MeOH=20:1), 0.17(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.36-7.25(10H,m,aromatic), 5.04(2H,s,CH2-O-CO), 5.01(1H,d,J=3.42Hz,H-1), 4.94(1H,d,J=7.33Hz,NH), 4.15(1H,m,H-2), 2.64-2.45(6H,m,(CH2)3N), 1.68-1.54(4H,m,H-3',H-5'), 1.5-1.4(2H,m,H-4')
13C-NMR(CDCl3)δ : 155.9，140.8，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.4，126.3，75.7，66.7，60.5，55.8，51.7，26.1，23.9
【００６０】
実施例３４ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、シクロヘキシルアミン（１．２９ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で２日間攪拌した後、さらにシクロヘキシルアミン（０．６２ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え４０〜５０℃で一夜攪拌した。反応がほぼ終了していることをＴＬＣ（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で確認した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状の標記物質（７５０．０ｍｇ，収率６１．５％）を得た。
TLC Rf 0.19(CHCl3:MeOH=20:1), 0.12(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.35-7.22(10H,m,aromatic), 5.32(1H,d,J=7.32Hz,CONH),5.07(1H,s,H-1), 4.98(2H,m,CH2-O-CO), 3.94(1H,m,H-2), 3.26(1H,m,H-3A), 2.88(1H,dd,J=2.44,12.69Hz,H-3B), 2.44(1H,m,H-2'), 1.95-1.86, 1.77-1.68, 1.63-1.60, 1.42-1.02(10H,m,H-3',H-4',H-5',H-6',H-7')
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.2，141.0，136.4，128.4，128.2，128.0，127.8，127.3，125.7，76.3，66.6，56.8，54.7，49.6，47.0，34.7，33.5，33.3，33.0，25.9，25.4，25.0，24.8，24.7
【００６１】
実施例３５ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例１の方法に従い（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールをメシル化した後、実施例３の方法に従ってモルホリン置換反応を行った結果、無色油状の標記物質を収率６３％で得た。
TLC Rf 0.36(CHCl3:MeOH=20:1)
1H-NMR(CDCl3)δ : 7.38-7.26(5H,m,aromatic), 4.98(1H,d,J=3.91Hz,H-1), 4.05(1H,m,H-2), 3.74(4H,m,(CH2)2O), 2.64-2.59(5H,m,H-2',H-6',H-3A), 2.46(1H,dd,J=4.89,13.19Hz,H-3B), 1.38(9H,s,(CH3)3)
【００６２】
実施例３６ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールを原料とした（１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（４９．９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え攪拌した。３０分後、反応が終了していることをＴＬＣ（クロルホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、エーテル（３ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた無色油状物を実施例７に従ってアシル化し、無色油状の標記物質（４８．８ｍｇ，収率８２．２％）を得た。
【００６３】
実施例３７ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．８１ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（７１２．８ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１．９２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を留去し、水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（２４２．２ｍｇ，収率１３．２％）を得た。
TLC Rf 0.38(CHCl3:MeOH=9:1)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.36-7.26(10H,m,aromatic), 5.04(2H,s,CH2-O-CO), 5.00(1H,d,J=3.41Hz,H-1), 4.97(1H,d,NH), 4.12(1H,m,H-2), 2.70-2.49(10H,m,(CH2)3N,(CH2)2N), 2.28(3H,s,CH3-N)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.0，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.3，66.8，59.6，55.1，54.1，52.1，45.9
【００６４】
実施例３８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（３２３．３ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶かし、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルエステル（７８２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）に滴下した。４５℃で２日間攪拌し、反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１、酢酸エチル：２−プロパノール＝２：１）で確認した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：２−プロパノール＝７：３）で精製し、無色油状の標記物質（７９．５ｍｇ，収率１３．８％）を得た。
TLC Rf 0.25(CHCl3:MeOH=9:1), 0.39(AcOEt:(CH3)2CHOH=2:1)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.51-7.23(10H,m,aromatic), 5.32(1H,br,NH), 4.99(3H,m,H-1,CH2-O-CO), 3.93(1H,m,H-2), 3.67,3.66,3.64,3.63(1H,dd,CH2(A)-OH), 3.51(1H,dd,J=4.40,11.23Hz,CH2(B)-OH), 3.28-3.23(1H,m,H-5'A), 3.08(1H,dd,J=5.86,13.19Hz,H-3A), 2.81(1H,dd,J=2.93,13.18Hz,H-3B), 2.71(1H,m,H-2'), 2.34-2.28(1H,m,H-5'B), 1.90-1.59(4H,m,H-3',H-4')
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.5，141.0，136.5，128.4，128.3，128.0，127.8，127.5，125.8，75.4，66.6，66.4，63.7，58.0，56.2，55.4，27.0，23.8
【００６５】
実施例３９ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（２．６０ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、３−ヒドロキシピロリジン（１．１９ｇ，１３．６８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で５日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロルホルム：メタノール＝９：１、酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、無色油状の標記物質（５２７．１ｍｇ，収率２０．８％）を得た。
TLC Rf 0.25(CHCl3:MeOH=9:1), 0.35(AcOEt:MeOH=4:1)
1H-NMR(CDCl3)δ : 7.41-7.24(10H,m,aromatic), 5.26(0.7H,d,J=7.82Hz,NH,片方のジアステレオマー由来), 5.20(0.3H,d,NH,もう片方のジアステレオマー由来), 5.00(3H,s,H-1,CH2-O-CO), 4.34(0.7H,m,H-3',片方のジアステレオマー由来), 4.28(0.3H,m,H-3',もう片方のジアステレオマー由来), 4.02(1H,m,H-2), 3.04-2.99, 2.89-2.42(6H,m,(CH2)3N), 2.20-2.07(1H,m,H-4'A), 1.80-1.68(1H,m,H-4'B)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.5，141.2，141.1，136.7，128.8，128.6，128.3，128.2，127.8，126.4，75.4，75.2，71.3，67.0，64.0，58.0，54.2，54.1，53.8，34.9
【００６６】
実施例４０ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、ピロリジン（０．９１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２４時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（９８３．１ｍｇ，収率８７．０％）を得た。
TLC Rf 0.20(CHCl3:MeOH=20:1), 0.20(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ : 実施例３１に示したデータと一致した。
13C-NMR(CDCl3)δ : 実施例３１に示したデータと一致した。
【００６７】
実施例４１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（２．４３ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、３−ヒドロキシメチルピペリジン（１．４７ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で５日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロルホルム：メタノール＝２０：１、酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（２９３．３ｍｇ，１１．５％）を得た。
TLC Rf 0.42(CHCl3:MeOH=9:1), 0.16(AcOEt:MeOH=20:1)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.35-7.26(10H,m,aromatic), 5.03(2H,s,CH2-O-CO), 4.994(0.5H,d,J=7.81Hz,H-1,片方のジアステレオマー由来), 4.986(0.5H,d,J=8.30Hz,H-1,もう片方のジアステレオマー由来), 4.15-4.09(1H,m,H-2), 3.56-3.45(2H,m,CH2-OH), 3.00-2.91, 2.75, 2.25-2.00(4H,m,H-2',H-6'), 2.65-2.59(1H,m,H-3A), 2.49-2.45(1H,m,H-3B), 1.82(1H,m,H-3'), 1.75-1.65, 1.63-1.53, 1.09-1.04(4H,m,H-4',H-5')
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.2，156.1，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，75.3，66.7，65.7，65.6，60.4，60.3，60.2，58.2，57.5，55.7，55.1，52.0，38.8，38.7，26.6，24.7，14.2
【００６８】
実施例４２ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（２７３．６ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（１１９．２ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１７１．５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、４−ヒドロキシピペリジン（１５７．０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を追加し、４５℃でさらに２日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（１１２．６ｍｇ，収率４０．６％）を得た。
TLC Rf 0.24(CHCl3:MeOH=9:1)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.36-7.25(10H,m,aromatic), 5.03(3H,m,CH2-O-CO,NH), 5.00(1H,d,J=2.93Hz,H-1), 4.11(1H,m,H-2), 3.71(1H,m,H-4'), 2.91, 2.82，2.64，2.48，2.32(6H,m,(CH2)3N), 1.89(2H,m,H-3'A,H-5'A), 1.64-1.56(2H,m,H-3'B,H-5'B)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.1，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，66.9，66.8，66.7，59.5，52.2，51.9，34.4
【００６９】
実施例４３ （１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（２７０．０ｍｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、４−ヒドロキシピペリジン（２８７．８ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（１７０．９ｍｇ，収率６２．５％）を得た。
TLC  Rf  0.24(CHCl3:MeOH=9:1)
【００７０】
実施例４４ （１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（２７３．６ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、４−ヒドロキシピペリジン（２９１．７ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（１８４．３ｍｇ，収率６６．５％）を得た。
TLC  Rf  0.24(CHCl3:MeOH=9:1)
【００７１】
実施例４５ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（２９５．６ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、４−ヒドロキシピペリジン（３１５．１ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（１７９．７ｍｇ，収率６０．０％）を得た。
TLC  Rf  0.24(CHCl3:MeOH=9:1)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.36-7.25(10H,m,aromatic), 5.03(3H,m,CH2-O-CO,NH), 5.00(1H,d,J=2.93Hz,H-1), 4.11(1H,m,H-2), 3.71(1H,m,H-4'), 2.91, 2.82，2.64，2.48，2.32(6H,m,(CH2)3N), 1.89(2H,m,H-3'A,H-5'A), 1.64-1.56(2H,m,H-3'B,H-5'B)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.1，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，66.9，66.8，66.7，59.5，52.2，51.9，34.4
【００７２】
実施例４６ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジエタノールアミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．５０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、ジエタノールアミン（１．６９ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で５日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、無色油状の標記物質（８１．１ｍｇ，収率５．３％）を得た。
TLC  Rf  0.38(CHCl3:MeOH=9:1)
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.31-7.21(10H,m,aromatic), 5.48(1H,d,J=8.79Hz,NH)，5.04(1H,d,J=2.44Hz,H-1)，4.95(2H,m,CH2-O-CO), 3.89(1H,m,H-2), 3.64-3.54(4H,m,N(CH2-CH2-OH)2), 2.79, 2.71-2.53(6H,m,(CH2)3N)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.9，141.5，136.4，128.4，128.3，128.0，127.8，127.4，125.9，72.6，66.7，59.9，57.5，57.3，55.5
【００７３】
実施例４７ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かし、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１．４７ｇ，１２．７６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、白色結晶の標記物質（５７１．５ｍｇ，収率４５．０％）を得た。
TLC  Rf  0.18(CHCl3:MeOH=4:1)，0.16(AcOEt:MeOH=4:1)
1H-NMR(CDCl3)δ : 7.34-7.23(10H,m,aromatic), 5.33(1H,d,NH)，5.07(1H,s,H-1)，4.98(2H,m,CH2-O-CO), 3.96(1H,m,H-2), 3.60(1H,m,H-4')，3.25(1H,m,H-3A)，2.89(1H,m,H-3B)，2.48(1H,m,H-1')，1.97(4H,m,H-2'A,H-3'A,H-5'A,H-6'A)，1.33-1.14(4H,m,H-2'B,H-3'B,H-5'B,H-6'B)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.2，140.8，136.3，128.5，128.3，128.1，127.8，127.4，125.6，75.8，70.0，66.7，56.2，54.7，49.7，33.7，30.9，30.7
【００７４】
実施例４８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−オクチルオキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール（６２７．７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、室温下、トリエチルアミン（０．５１８ｍｌ，３．７２３ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴上にてクロロぎ酸ｎ−オクチルエステル（０．６２５ｍｌ，３．１９２ｍｍｏｌ）を加え、室温下１５時間攪拌した。反応終了後、メタノール（５ｍｌ）を加え２０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水それぞれ７０ｍｌで順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）、無色油状の標記物質（８１４．５ｍｇ、収率７８．１％）を得た。
TLC  Rf  0.21(Hexane:AcOEt=1:2)、0.32(CHCl3：MeOH=20:1)、0.36(AcOEt)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.26(5H,m,aromatic)，4.99(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.08(1H,m,H-2)，3.98(2H,m,COOCH2)，3.73(4H,m,(CH2)2O)，2.66-2.45(6H,m,CH2N(CH2)2)，1.54(2H,m,COOCH2CH2)，1.27(10H,m,(CH2)5CH3)，0.88(3H,t,CH2CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.5，140.7，128.3，127.6，126.2，75.4，66.9，65.3，60.1，54.4，52.0，31.7，29.2，29.0，28.9，25.7，22.6，14.0
【００７５】
実施例４９ （１Ｒ，２Ｒ）−２−オクチルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノール（２５０．２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、室温下、トリエチルアミン（０．１８６ｍｌ，１．３３７ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴上にてクロロぎ酸ｎ−オクチルエステル（０．２４０ｍｌ，１．２２６ｍｍｏｌ）を加え、室温下攪拌した。９０分後、トリエチルアミン（０．１８６ｍｌ，１．３３７ｍｍｏｌ）、クロロぎ酸ｎ−オクチルエステル（０．２４０ｍｌ，１．２２６ｍｍｏｌ）追加し、室温下攪拌した。２０時間後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水それぞれ７０ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）、無色油状の標記物質（９９．５ｍｇ、収率２３．８％）を得た。
TLC Rf 0.28(AcOEt:MeOH=4:1)、0.30(CHCl3:MeOH=9:1)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.24(5H,m,aromatic)，5.05(1H,d,J=2.93Hz,H-1)，4.9(1H,d,NH)，4.04(1H,m,H-2)，3.96(2H,m,COOCH2)，2.91-2.68(6H,m,CH2N(CH2)2)，1.80(4H,m,H-3',H-4')，1.52(2H,m,COOCH2CH2)，1.26(10H,m,(CH2)5CH3)，0.88(3H,t,CH2CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 156.4，140.9，128.2，127.3，126.1，75.6，65.1，58.1，55.2，53.3，31.7，29.1，28.9，25.7，23.6，22.6，14.0
【００７６】
実施例５０ （１Ｒ，２Ｒ）−２−デシルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノール（１８１．８ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、室温下、水素化リチウムアルミニウム（１５３．０ｍｇ，４．０３２ｍｍｏｌ）を加え、３５−４０℃で２．５時間還流後、氷浴上にて１Ｎ−塩酸（１５ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、クロロホルム（１００ｍｌ）を加え、有機層を水、飽和食塩水それぞれ７０ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１、酢酸エチル：メタノール＝２：１）、無色油状の標記物質（１２１．２ｍｇ、収率６９．３％）を得た。
TLC Rf 0.39(CHCl3:MeOH=9:1)、0.19(AcOEt:MeOH=2:1)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.22(5H,m,aromatic)，4.68(1H,d,J=3.90Hz,H-1)，2.99(1H,m,H-2)，2.63-2.42(8H,m,CH2N(CH2)2,NHCH2)，1.77(4H,m,H-3',H-4')，1.41-1.24（16H,m,(CH2)8CH3），0.88(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 143.1，128.1，127.0，126.2，73.9，61.2，57.6，54.5，48.5，31.9，30.2，29.7，29.6，29.4，29.3，27.1，23.6，22.7，14.1
【００７７】
実施例５１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−シクロヘキシル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−１，３−プロパンジオール−３−メタンスルホニルエステル（３６９．０ｍｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：メタノール混液（２：１，５ｍｌ）に溶かし、室温下、モルホリン（０．２５ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で攪拌した。２０時間後、モルホリン（０．０８３ｍｌ，０．９５８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２日間、４０℃で攪拌した。反応が終了していることをＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で確認した後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、無色油状の標記物質（６１．１ｍｇ，収率１７．０％）を得た。
TLC  Rf  0.36(CHCl3:MeOH=20:1)、 0.18(Hexane:AcOEt=1:2)
1H-NMR(CDCl3)δ : 7.39-7.26(5H,m,aromatic), 5.11(2H,m,CH2O-CO), 4.98(1H,br,NH)，3.85(1H,m,H-2), 3.67(4H,m,(CH2)2O), 3.44(1H,m,H-1)，2.67-2.48(6H,m,(CH2)3N)，1.86，1.75，1.66，1.53，1.38，1.29-1.11(11H,m)
13C-NMR(CDCl3)δ : 155.8，136.4，128.5，128.2，128.0，127.9，79.6，67.0，66.8，66.3，60.9，54.2，47.9，40.6，29.5，27.1，26.4，26.0，25.8
【００７８】
実施例５２ （１Ｓ，２Ｓ）−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−シクロヘキシル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−シクロヘキシル−１−プロパノール（６２．９ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（１７．５ｍｇ，９．８３ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１およびヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で反応が終了していることを確認した後、パラジウム炭素をろ過除去し、ろ液を濃縮して、油状物（４５．０ｍｇ）を得た。この油状物をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３４．８μｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてデカノイルクロリド（４１．０μｌ，０．２００ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、ＴＬＣ（酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で反応が終了していることを確認した後、メタノール（５ｍｌ）を加え、２０分間放置した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、無色油状の標記物質（２５．３ｍｇ，収率３８．３％）を得た。
TLC  Rf  0.32(CHCl3:MeOH=20:1)、 0.28(Toluene:Acetone=3:1)
1H-NMR(CDCl3)δ : 5.63(1H,d,J=8.30Hz,NH)，4.13(1H,m,H-2), 3.69(4H,m,(CH2)2O), 3.44(1H,m,H-1)，2.66-2.49(6H,m,(CH2)3N)，2.20-2.14(2H,m,CO-CH2)，1.88-1.56，1.34-1.11(25H,m)，0.88(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 172.7，77.6，66.9，60.6，54.3，46.5，40.9，36.9，31.8，29.5，29.4，29.3，26.4，26.1，25.8，22.6，14.1
【００７９】
実施例５３ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−モルホリノ−３−オクタデカノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３−オクタデカンジオール−１−メタンスルホニルエステル（５１４．４ｍｇ，１．００３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：メタノール混液（２：１，５ｍｌ）に溶かし、室温下、モルホリン（３４８μｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で攪拌した。３日後、モルホリン（１００μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに３日間、４０℃で攪拌した後、反応溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、無色油状の標記物質（５０．７ｍｇ，収率１０．１％）を得た。
TLC  Rf  0.35(n-Hexane:AcOEt=1:3)
1H-NMR(CDCl3)δ : 7.39-7.26(5H,m,aromatic), 5.11(2H,m,CH2O-CO), 4.99(1H,br,NH)，4.46-4.11(1H,m,H-4A)，3.68(6H,m,(CH2)2O,H-4B,OH), 3.38(1H,m,H-3)，2.66-2.54(6H,m,(CH2)3N)，1.50，1.25(26H,m,(CH2)13CH3)，0.88(3H,t,CH3)
【００８０】
実施例５４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−デカノイルアミノ−１−モルホリノ−３−オクタデカノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−モルホリノ−３−オクタデカノール（５９．２ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：メタノール混液（１：１，２ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（２１．３ｍｇ，１７．０ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下、攪拌した。３時間後、パラジウム炭素をろ過除去し、ろ液を濃縮して、白色結晶（３９．７ｍｇ）を得た。この白色結晶（３９．７ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：メタノール混液（１：１，２ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３９．０μｌ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてデカノイルクロリド（４８．０μｌ，０．２３４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温下２０時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、無色油状の標記物質（１３．９ｍｇ，収率２２．６％）を得た。
TLC  Rf  0.44(CHCl3:MeOH=20:1)、 0.36(AcOEt:MeOH=40:1)
1H-NMR(CDCl3)δ : 5.80(1H,d,J=6.84Hz,NH)，3.95(1H,m,H-2), 3.69(4H,m,(CH2)2O), 3.58(1H,m,H-3)，2.55(6H,m,(CH2)3N)，2.19(2H,m,CO-CH2)，1.62，1.41，1.25(42H,m)，0.88(6H,m,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 173.5，74.9，66.8，60.1，54.0，50.4，36.8，34.0，31.9，31.8，29.7，29.6，29.4，29.3，29.2，25.8，22.7，14.1
【００８１】
実施例５５ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−モルホリノ−３−トリデカノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３−トリデカンジオール−１−メタンスルホニルエステル（５５６．２ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：エタノール混液（１：１，４ｍｌ）に溶かし、室温下、モルホリン（３３０μｌ，３．７９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で攪拌した。３日後、モルホリン（１６５μｌ，１．９０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに３日間、４０℃で攪拌した後、反応溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、無色油状の標記物質（２７．１ｍｇ，収率５．０％）を得た。
TLC Rf 0.29(CHCl3:MeOH=20:1)、0.28(n-Hexane:AcOEt=1:2)
1H-NMR(CDCl3)δ : 7.39-7.25(5H,m,aromatic), 5.11(2H,m,CH2O-CO), 4.95(1H,br,NH)，4.47-4.16(1H,m,H-4A)，3.85-3.62(6H,m,(CH2)2O,H-4B,OH), 3.41(1H,m,H-3)，2.63-2.41(6H,m,(CH2)3N)，1.52-1.42，1.26(16H,m,(CH2)8CH3)，0.88(3H,t,CH3)
【００８２】
実施例５６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−デカノイルアミノ−１−モルホリノ−３−トリデカノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−モルホリノ−３−トリデカノール（２５．０ｍｇ，５７．６μｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（１６．５ｍｇ，２６．９ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下、攪拌した。２時間後、パラジウム炭素をろ過除去し、ろ液を濃縮して、白色結晶（１８．４ｍｇ）を得た。この白色結晶（１７．３ｍｇ，５７．６μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２０．０μｌ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてデカノイルクロリド（２４．０μｌ，０．１１７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、メタノールを加え、１５時間放置した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状の標記物質（１０．４ｍｇ，収率３９．８％）を得た。
TLC  Rf  0.41(CHCl3:MeOH=20:1)、 0.29(AcOEt:MeOH=40:1)
1H-NMR(CDCl3)δ : 5.80(1H,d,J=6.34Hz,NH)，3.95(1H,m,H-2), 3.69(4H,m,(CH2)2O), 3.58(1H,m,H-3)，2.60-2.55(6H,m,(CH2)3N)，2.19(2H,m,CO-CH2)，1.62，1.41，1.26(32H,m)，0.88(6H,m,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 173.5，74.9，66.8，60.1，54.0，50.4，36.8，34.0，31.9，31.8，29.7，29.6，29.5，29.3，25.8，22.7，14.1
【００８３】
実施例５７ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−モルホリノ−３−ノナノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３−ノナンジオール−１−メタンスルホニルエステル（７１５．７ｍｇ，１．８５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：メタノール混液（２：１，１０ｍｌ）に溶かし、室温下、モルホリン（４８０μｌ，５．５１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で攪拌した。２日後、モルホリン（１６０μｌ，１．８４ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２日間、４０℃で攪拌した後、反応溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、無色油状の標記物質（７６．１ｍｇ，収率１０．９％）を得た。
TLC  Rf  0.53(CHCl3:MeOH=20:1)、 0.29(n-Hexane:AcOEt=1:2)
【００８４】
実施例５８ （２Ｓ，３Ｓ）−２−デカノイルアミノ−１−モルホリノ−３−ノナノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−モルホリノ−３−ノナノール（６８．１ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（３６．８ｍｇ，１９．２ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気下、攪拌した。１５時間後、パラジウム炭素をろ過除去し、ろ液を濃縮して、無色油状物（５５．９ｍｇ）を得た。この無色油状物（４３．９ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３７．６μｌ，０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてデカノイルクロリド（４８．０μｌ，０．２３４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温下１８時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（６．０ｍｇ，収率８．４％）を得た。
TLC Rf 0.42(CHCl3:MeOH=20:1)、 0.44(AcOEt:MeOH=20:1)
1H-NMR(CDCl3)δ : 5.80(1H,d,J=6.35Hz,NH)，3.95(1H,m,H-2), 3.69(4H,m,(CH2)2O), 3.59(1H,m,H-3)，2.55(6H,m,(CH2)3N)，2.19(2H,m,CO-CH2)，1.62，1.41，1.29，1.28，1.26(24H,m)，0.88(6H,m,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ : 173.5，74.9，66.9，60.1，54.0，50.4，36.8，34.0，31.8，29.5，29.4，29.3，25.8，25.7，22.6，14.1
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】本発明方法の合成経路を示す概略図である。
【図１】
0004484897.tif 000007