(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004456334.tif 000020
（式中、Ｒは１−メンチル基である。）
で示されるピペロニルアルコール誘導体を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【請求項２】
請求項１記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項３】
請求項１記載のメラニン生成抑制剤を０．００１〜２０．０質量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項４】
剤形が、クリーム、化粧水、乳液、ゼリー、美容液、パック又は軟膏である請求項２又は３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
下記一般式（２）
【化２】
0004456334.tif 000021
（式中、Ｒ’は環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）
で示されることを特徴とするピペロニルアルコール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピペロニルアルコール誘導体を含有する新規メラニン生成抑制剤及びこの新規メラニン生成抑制剤を含有する皮膚外用剤に関する。更に、本発明は、新規ピペロニルアルコール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
しみ、そばかすや肌への色素沈着は、加齢と共に増加すると同時に消失しにくくなり、特に中高年層にとって大きな悩みとなっている。これらの色素沈着症の発症機構は未だに不明な点が多いものの、太陽光線（紫外線）やホルモンの作用により表皮メラノサイトでのメラニン産生機能が亢進するためと考えられている。このような、メラニンの生成を抑制することや生成したメラニンの淡色漂白化させることは、美白剤或いは美白化粧料を開発する際の課題であり、様々な研究がなされてきた。
【０００３】
従来より、上記のような肌のしみやそばかす等の予防や治療を目的とする美白化粧料には、チロシナーゼ活性阻害によるメラニン生成の抑制（例えば特許文献１、２参照）、或いは生成したメラニンの淡色漂白作用等の効果等を有し、美白効果を有する物質として広く知られている、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体、ハイドロキノン及びその誘導体、コウジ酸等のピロン類、プラセンターエキス等の胎盤抽出物（例えば特許文献３参照）等が配合されている。
【０００４】
しかし、これらの物質を単独で使用した場合、例えばＬ−アスコルビン酸及びその誘導体には、保存安定性が十分ではなく、その効果が十分に発揮されないという難点があり、ハイドロキノン及びその誘導体は安全性（刺激性、アレルギー性）に問題があり、又、コウジ酸も保存安定性に欠け（着色し易い）、更にプラセンターエキスは効果が緩慢である等、いずれも十分なものではなかった。又、メラニン生成抑制効果も十分とはいえず、抑制効果のより高い化合物の開発が強く望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−２９９２８号公報
【特許文献２】
特開平８−１１９８４８号公報
【特許文献３】
特開平８−１０４６１６号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安定性、安全性に優れ、高いメラニン抑制効果があり、皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系中もしくは基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な美白効果及び皮膚色素沈着症の治療効果のあるメラニン生成抑制剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
このような現状において、本発明者らは様々な化合物について鋭意研究を行い、その結果、下記一般式（１）
【化３】
0004456334.tif 000002
（式中、Ｒは１−メンチル基である。）
で示されるピペロニルアルコール誘導体が、上記課題を解決できることを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明者らは、上記一般式（１）で表されるピペロニルアルコール誘導体が、安定性、安全性に優れ、高いメラニン抑制効果があり、これを含有した皮膚外用剤は、処方系中もしくは基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、優れた美白効果及び優れた皮膚色素沈着症の治療効果があることを見出し、更に研究を続け、本発明化合物のメラニン生成抑制効果は、従来のチロシナーゼ活性阻害効果によるものではなく、チロシナーゼ生合成阻害効果により発現されることを解明し、本発明を完成させたのである。
【０００９】
従って、本発明は以下の各発明を包含する。
（１）  下記一般式（１）
【化４】
0004456334.tif 000003
（式中、Ｒは１−メンチル基である。）
で示されるピペロニルアルコール誘導体を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
（２）  （１）記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（３）  （１）記載のメラニン生成抑制剤を０．００１〜２０．０質量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（４）  剤形が、クリーム、化粧水、乳液、ゼリー、美容液、パック又は軟膏である（２）又は（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）  下記一般式（２）
【化５】
0004456334.tif 000004
（式中、Ｒ’は環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基である。）で示されることを特徴とするピペロニルアルコール誘導体。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について、更に詳細に説明する。
【００１１】
本発明のメラニン生成抑制剤に含有される、前記一般式（１）で表されるピペリニルアルコール誘導体において、Ｒは１−メンチル基である。
【００１２】
又、本発明の前記一般式（２）で示される、Ｒ’が環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基であるピペロニルアルコール誘導体は、従来、知られていない新規な化合物であり、その一部は顕著なメラニン生成抑制効果を示し、安定、保存可能な化合物である。
【００１３】
上記環状モノテルペンアルコールから誘導される脂環式アルキル基、即ち、環状モノテルペンアルコールから水酸基を除いた残基として、具体的には、4-イソプロピルシクロヘキシルメチル基、5-メチル-2-（1-メチルエテニル）シクロヘキシル基（イソプレギル）、5-メチル-2-イソプロピルシクロヘキシル基（p-メンタン-3-イル, メンチル）、1-メチル-4-イソプロピルシクロヘキセニル基（テルピネル）、1-メチル-4-イソプロピルシクロヘキシル基（ジヒドロテルピネル）、1-メチル-4-イソプロペニル-6-シクロヘキセン-2-イル基（カルベニル）、6-メチル-3-イソプロペニルシクロヘキセニル基（ジヒドロカルベニル）、（1-（4-イソプロペニル）シクロヘキシル）メチル基（ペリリル）、4-メチル-1-イソプロピルビシクロ[3.1.0]ヘンサン-4-イル基（4-ツヤニル）、4-メチル-1-イソプロピルビシクロ[3.1.0]ヘンサン-3-イル基（3-ツヤニル）、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-エン-2-エチル基（ノピル）、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル基（フェンキル）、エンド-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル基（ボルニル）等が好ましく、特に5-メチル-2-イソプロピルシクロヘキシル（p-メンタン-3-イル, メンチル）基であることが、一般式（１）で表されるピペリニルアルコール誘導体の安定性、溶解性及び効果の面から好ましい。
【００１４】
従って、前記一般式（２）で示されるピペロニルアルコール誘導体として、具体的には、3,4-メチレンジオキシベンジル（5-メチル-2-(1-メチルエテニル)シクロヘキシル）エーテル（ピペロニルイソプレギルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（5-メチル-2-イソプロピルシクロヘキシル）エーテル（ピペロニルメンチルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（1-メチル-4-イソプロピルシクロヘキセニル）エーテル（ピペロニルテルピネルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（1-メチル-4-イソプロピルシクロヘキシル）エーテル（ピペロニルジヒドロテルピネルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（1-メチル-4-イソプロペニル-6-シクロヘキセン-2-イル）エーテル（ピペロニルカルベニルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（6-メチル-3-イソプロペニルシクロヘキセニル）エーテル（ピペロニルジヒドロカルベニルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル［(1-(4-イソプロペニル)シクロヘキシル)メチル］エーテル（ピペロニルペリリルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（4-メチル-1-イソプロピルビシクロ[3.1.0]ヘンサン-4-イル）エーテル（ピペロニル4-ツヤニルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（4-メチル-1-イソプロピルビシクロ[3.1.0]ヘンサン-3-イル）（ピペロニル（3-ツヤニル）エーテル、3,4-メチレンジオキシベンジル（6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-エン-2-エチル）エーテル（ピペロニルノピルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル）エーテル（ピペロニルフェンキルエーテル）、3,4-メチレンジオキシベンジル（エンド-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル）エーテル（ピペロニルボルニルエーテル）等を挙げることができ、特に3,4-メチレンジオキシベンジル（5-メチル-2-イソプロピルシクロヘキシル）エーテル（ピペロニルメンチルエーテル）等であることが好ましい。
【００１５】
本発明の一般式（１）又は（２）の各式で表される化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。すなわち、市販品として容易に入手することができる3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド（ヘリオトロピン）を、ラネーニッケル等の貴金属触媒存在下、水素により接触還元するか、或いは水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属類により還元し、3,4-メチレンジオキシベンジルアルコールとし、これをハロゲン化水素により3,4-メチレンジオキシベンジルハロゲン化物とした後、塩基存在下、ヒドロキシ炭化水素より調製されるアルコキサイドと反応させるか、或いは、3,4-メチレンジオキシベンジルアルコールを塩基存在下、3,4-メチレンジオキシベンジルアルコキサイドとした後、任意のハロゲン化炭化水素基と反応させること等により調製することができるのである。
【００１６】
本発明における皮膚外用剤とは、化粧料、医薬品、医薬部外品として、外皮（頭皮を含む）に適用されるものを指し、その用途は任意であり、例えば、クリーム、化粧水、乳液、パック、美容液等のフェーシャル化粧料やスキンケア化粧料、ファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、芳香化粧料、頭皮頭髪化粧料、洗浄料、ゼリー、軟膏等として用いることができる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤は、これらの剤型中に上記説明した一般式（１）で表されるピペリニルアルコール誘導体、すなわち本発明のメラニン生成抑制剤を含有するものであり、この場合のメラニン生成抑制剤の濃度は、基剤の種類、他のメラニン生成抑制剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができるが、通常は外用剤全量に対して、好ましくは０．００１〜２０．０質量％、更に好ましくは０．００５〜１０．０質量％の範囲とするのが良い。尚、他のメラニン生成抑制剤としては、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体、ハイドロキノン及びその誘導体、コウジ酸、リノール酸（エステル）、乳酸（エステル）、プラセンターエキス等を挙げることができる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須構成成分としてのメラニン生成抑制剤の１種以上の他に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、合成エステル油、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸誘導体、有機アミン類、合成樹脂エマルジョン、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００１９】
以下に配合可能な成分の具体例を列挙するが、本発明の皮膚外用剤はこれら成分の任意の一種又は二種以上を上記必須成分と配合して、常法により製造することができる。
【００２０】
粉末成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料；酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料；カーボンブラック、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料；チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料；群青、紺青等の無機青色系顔料；酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料；アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等の金属粉末顔料；赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、及び青色４０４号等の有機顔料；赤色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３号、緑色３号及び青色１号等のジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料；クロロフィル、β−カロチン等の天然色素等が挙げられる。但し、この粉末成分は、一般の化粧品に適用できる粉末であれば良く、上記の成分に限定されるものではない。
【００２１】
液体油脂としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、小麦胚芽油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油、コメヌカ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等が挙げられる。
【００２２】
固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００２３】
ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）ラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ＰＯＥコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。
【００２４】
炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、スクワレン、パラフィン、スクワレン、ワセリン等が挙げられる。
【００２５】
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が挙げられる。
【００２６】
高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール；モノステアリルグリセリンエーテル、２−デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
【００２７】
合成エステル油としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタンエリスリトール、トリ−２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００２８】
シリコーンとしては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状ポリシロサキン；デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン、テトラメチルテトラハイドロジェンポリシロキサン等の脂環式ポリシロキサン；３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム等が挙げられる。
【００２９】
アニオン界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩；ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩；ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸；Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩；ＰＯＥオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩；ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩；リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩；Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩；硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩；ロート油等の硫酸化油；ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
カチオン界面活性剤としては、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム），塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩；アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００３１】
両性界面活性剤としては、例えば、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル） −２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤；２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００３２】
親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。
【００３３】
親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類；ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート、システアリン酸エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類；ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ブルロニック等のプルアロニック型類；ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合物類；ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体；ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体；ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド；ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００３４】
保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、セラミド、グルコシルセラミド、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等が挙げられる。
【００３５】
天然の水溶性高分子化合物としては、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード（マルメロ）、アルゲコロイド（カッソウエキス）、デンプン（コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ）、グリチルリチン酸等の植物系高分子化合物；キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物系高分子化合物；コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子化合物が挙げられる。
【００３６】
半合成の水溶性高分子化合物としては、例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子化合物；メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース系高分子化合物；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子化合物が挙げられる。
【００３７】
合成の水溶性高分子化合物としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー（ カーボポール） 等のビニル系高分子化合物；ポリエチレングリコール２０，０００、４，０００，０００、６００，０００等のポリオキシエチレン系高分子化合物；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子化合物；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子化合物；ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等が挙げられる。
【００３８】
無機の水溶性高分子化合物としては、例えば、ベントナイト、ケイ酸Ａ１Ｍｇ（ビーガム）、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００３９】
増粘剤としては、例えば、アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト等が挙げられる。
【００４０】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸（以下ＰＡＢＡと略す）、ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤；ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤；オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート等の桂皮酸系紫外線吸収剤；２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−４’−フェニル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；３−（４’−メチルベンジリデン）-ｄ，１−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，１−カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニルベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン等が挙げられる。
【００４１】
金属イオン封鎖剤としては、例えば、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジフォスホン酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジフォスホン酸四ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸等が挙げられる。
【００４２】
低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等が挙げられる。
【００４３】
多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングルコール、１，３−ブチレングルコール、テトラメチレングルコール、２，３−ブチレングルコール、ペンタメチレングルコール、２−ブテン−１，４−ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等の２価のアルコール；グリセリン、トリメチロールプロパン、１，２，６−ヘキサントリオール等の３価のアルコール；ペンタエリスリトール等の４価のアルコール；キシリトール等の５価アルコール；ソルビトール、マンニトール等の６価のアルコール；ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングルコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングルコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールモノ２−メチルヘキシルエーテル、エチレングリコールイソアミルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、エチレングリコールイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等の２価のアルコールアルキルエーテル類；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールイソプロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールエチルエーテル、ジプロピレングリコールブチルエーテル等の２価アルコールアルキルジエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノフェニルエーテルアセテート、エチレングリコールジアジベート、エチレングリコールジサクシネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアステート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノフェニルエーテルアセテート等の２価アルコールエーテルエステル；キシルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等のグリセリンモノアルキルエーテル；ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等の糖アルコール；グリソリッド、テトラハイドロフルフリルアルコール、ＰＯＥテトラハイドロフルフリルアルコール、ＰＯＰブチルエーテル、ＰＯＰ・ＰＯＥブチルエーテル、トリポリオキシプロピレングリセリンエーテル、ＰＯＰグリセリンエーテル、ＰＯＰグリセリンエーテルリン酸、ＰＯＰ・ＰＯＥペンタンエリスリトールエーテル等が挙げられる。
【００４４】
単糖としては、例えば、Ｄ−グリセリルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン等の三炭糖；Ｄ−エリトロース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−トレオース、エリスリトール等の四炭糖；Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｌ−リキソース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシルロース、Ｌ−キシルロース等の五炭糖；Ｄ−グルコース、Ｄ−タロース、Ｄ−ブシコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−マンノース、Ｄ−タガトース等の六炭糖；アルドヘプトース、ヘプッロース等の七炭糖；オクツロース等の八炭糖；２−デオキシ−Ｄ−リボース、６−デオキシ−Ｌ−ガラクトース、６−デオキシ−Ｌ−マンノース等のデオキシ糖；Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロン酸、ムラミン酸等のアミノ糖；Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−グルロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｌ−イズロン酸等のウロン酸等が挙げられる。
【００４５】
オリゴ糖としては、例えば、ショ糖、グンチアノース、ウンベリフェロース、ラクトース、プランテオース、イソリクノース類、α，α−トレハロース、ラフィノース、リクノース類、ウンビリシン、スタキオースベルバスコース類等が挙げられる。
【００４６】
多糖としては、例えば、セルロース、クインスシード、コンドロイチン硫酸、デンプン、ガラクタン、デル又ン硫酸、グリコーゲン、アラビアガム、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、トラガントガム、コンドロイチン、キサンタンガム、ムコイチン硫酸、グアガム、デキストラン、カロニン酸等が挙げられる。
【００４７】
アミノ酸として、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン等の中性アミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン等の酸性アミノ酸；アルギニン、ヒスチジン、リジン、ヒドロキシリジン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。
【００４８】
アミノ酸誘導体として、例えば、アシルサルコシンナトリウム（ラウロイルサルコシンナトリウム）、アシルグルタミン酸塩、アシルβ−アラニンナトリウム、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸等が挙げられる。
【００４９】
有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等が挙げられる。
【００５０】
合成樹脂エマルジョンとしては、例えば、アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、アクリルレジン液、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン等が挙げられる。
【００５１】
ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤等が挙げられる。
【００５２】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ，Ｂ1 ，Ｂ2 ，Ｂ6 ，Ｅ及びその誘導体、パントテン酸及びその誘導体、ビオチン等が挙げられる。
【００５３】
酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル類等が挙げられる。
【００５４】
酸化防止助剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ケファリン、ヘキサメタフォスフェイト、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。
【００５５】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系等、上記の任意配合成分の一種又は二種以上と本発明の必須成分とを配合して、常法により目的とする製品に応じた剤形を採ることができる。
【００５６】
【実施例】
以下に実施例によって本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００５７】
尚、実施例中において用いる測定機器及び測定条件を以下に示す。
（１）ガスクロマトグラフ（G.C.）；
機器：ＨＰ−５８９０Ａ（ヒュ−レットパッカ−ド社製）
カラム：Neutrabond-1 （ 25 m× 0.25 mm）
（ジ−エルサイエンス株式会社製）
キャリアーガス：ヘリウム
測定温度：100〜220℃（  昇温速度4℃／分）
（２）プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）；
機器：ＡＭ−４００（４００ＭＨｚ）（ブルッカ−社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン
（３）質量スペクトル（ＭＳ）；
機器：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオン化電圧：２０ｅＶ）
（株式会社日立製作所製）
【００５８】
先ず、本発明に係るピペロニルアルコール誘導体の合成例について詳述する。
【００５９】
参考合成例１
ピペロニルアルコールの合成
【化６】
0004456334.tif 000005
ヘリオトロピン90g（0.60mol）、1-プロパノール270ml、ラネーニッケル触媒（Raney-Ni）3gを500mlオートクレーヴに入れ、水素ガスを4MPaまで充填し90℃にて約10時間撹拌した。反応後を濾去、濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=20:1）にて精製し、ピペロニルアルコール27.6gを白色結晶として得た（収率30.3%th、G.C.純度98.4％）。
m.p.；49-51℃
1H-NMR（CDCl３、δppm）；1.86（s、1H）、4.56（s、2H）、5.95（s、2H）、6.77-6.79（m、2H）、6.85（s、1H）
MS；152（M+）、135、123、105、93、77、65、51、39、29
【００６０】
参考合成例２
ピペロニル-ｎ-ブチルエーテルの合成
【化７】
0004456334.tif 000006
窒素気流中、水素化ナトリウム（60%）4gとテトラヒドロフラン（THF） 100mlを撹拌し、そこにTHF 70mlに溶かしたピペロニルアルコール15.2g（0. 1mol）を30分かけて滴下した。30分撹拌後、THFに溶かした1-ブロモブタン13.7g（0. 1mol）を滴下し、そのまま12時間撹拌した。撹拌停止後、濃縮した反応液を過剰量の2N塩酸水溶液に滴下し、ヘプタンを加え抽出し、更に中性になるまで水洗し濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=30:1）にて精製し、収率38.5％にてピペロニルブチルエーテル 8. 0gを透明油状物質として得た。
1H-NMR（CDCl３、δppm）；0.91（t、J = 7.5 Hz、3H）、1.39（m、2H）、1.59（m、2H）、3.44（t、J = 5.6 Hz、2H）4.39（s、2H）、5.94（s、2H）、6.77-6.79（m、2H）、6.85（ｓ、1H）
MS；208（M+）、151、135、123、106、93、77、65、51、41、29
【００６１】
参考合成例３、４
参考合成例１、２と同様の操作により、一般式（２）における炭化水素基Ｒ’の異なる表１記載のピペロニルアルキルエーテル化合物を調製した。それぞれのG.C.純度は以下のとおりであった。
【表１】
0004456334.tif 000007
【００６２】
表１記載の化合物の分析データを以下に示す。
ピペロニルメチルエーテル  C9H10O3 （参考合成例３）
1H-NMR(CDCl３、δpm)；3.34（s、3H）、4.34（s、2H）、5.93（s、2H）、6.77（t、2H）、6.83（s、1H）
MS；166(M+)、150、135、121、105、93、77、65、51、28
ピペロニルエチルエーテル  C10H12O3 （参考合成例４）
1H-NMR(CDCl３、δpm)；1.23（t、3H）、3.52（m、2H）、4.40（s、2H）、5.94（s、2H）、6.78（m、2H）、6.86（d、1H）
MS；180(M+)、151、135、123、106、93、77、65
【００６３】
合成例１
ピペロニル-1-メンチルエーテルの合成
【化８】
0004456334.tif 000008
500mlフラスコ内にピペロニルアルコール30g（0.2mol）、35％塩酸水溶液102.8g（1.0mol） 、トルエン150mlを加え、窒素気流中、90℃にて約2時間半撹拌した。
撹拌停止後、分液して水相を除きトルエン層を水洗、更にNaHCO3水溶液で洗浄し、再び水で数回洗浄した。このトルエン層を減圧下濃縮し、ピペロニルクロライド32.28gを得た。500mlフラスコ内に水素化ナトリウム8.4g（0.21mol）、トルエン100mlを入れ、窒素気流中120℃オイルバスにて還流撹拌下、30mlのトルエンに溶解させた1-メントール29.6g（0.19mol）を20分かけて滴下した。30分後、トルエン32mlに溶解させたピペロニルクロライド32.3g（0.19mol）を滴下し、約1時間撹拌した。撹拌停止後、2N塩酸水溶液110mlで反応を停止し分液した。トルエン層を水で3回洗浄後濃縮後、蒸留精製し、ピペロニル-1-メンチルエーテル35.6g（収率30.6％、純度97.2％）を透明油状物質として得た。
ｂｐ：169℃/200Pa
1H-NMR（CDCl３、δppm）；0.72（d、3H）、0.89（m、9H）、1.27（m、2H）、1.64（m、2H）、2.17（m、1H）、2.28（m、1H）、3.15（m、1H）、4.31（d、1H）、4.53（d、1H）、5.93（s、2H）、6.78（m、2H）、6.85（s、1H）
【００６４】
比較合成例１
ワニリルエーテル類の合成
【化９】
0004456334.tif 000009
参考合成例１で使用したヘリオトロピンの代わりにバニリン（Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝ＯＭｅ）、エチルバニリン（Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝ＯＥｔ）を使用し、同様の方法で各種のバニリルアルコールを調製し、特開昭57-9729記載の方法にて異なる置換基Ｒ１を有するワニリルエーテル類を調製した。又、参考合成例１で使用したヘリオトロピンの代わりにメチルバニリン（Ｘ＝Ｙ＝ＯＭｅ）を使用し、同様の方法で３，４−ジメトキシベンジルアルコールを調製し、合成例１に準拠した方法にて異なる置換基Ｒ１を有するワニリルエーテル類を調製した。
【００６５】
比較合成例２
ピペロニルエステル類の合成
【化１０】
0004456334.tif 000010
参考合成例１で調製したピペロニルアルコールに対して、塩基存在下、無水カルボン酸又はカルボン酸クロライドを反応させ、蒸留又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、異なる置換基Ｒ２を有するピペロニルエステル類を調製した。
【００６６】
比較合成例３
ピペロニルアミン類の合成
【化１１】
0004456334.tif 000011
ヘリオトロピンとアルキルアミンより得たシッフ塩基に対し、5%Pd-C存在下で水素化を行い、異なる置換基Ｒ３を有するピペロニルアミン類を調製した。
【００６７】
実施例１  メラニン産生抑制試験及び細胞毒性試験
合成例及び比較合成例に示した化合物について、以下の試験を行い、メラニン産生抑制効果を検討した。
・  細胞毒性試験（B16メラノーマ細胞使用）
・  メラニン産生抑制試験（目視判定）（B16メラノーマ細胞使用）
評価法
プラスチック培養フラスコ（25cm2）に8×10４個のB-16メラノーマ細胞を播種し、10%血清を含むDMEN培地（日本水産（株）製、商品名）で5%二酸化炭素の存在下、37℃の温度で培養した。3日後、エタノールで希釈したテスト試料を添加し、更に3日間培養した。培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝溶液（以下、PBSという。）で洗浄後、トリプシン及びEDTA（エチレンジアミンテトラ酢酸）含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。細胞の一部をとり、細胞数をコールカウンターで計測した。テスト試料を含まないエタノール（溶媒）を使用した際の細胞数を１００としたときの、細胞数が９５乃至１００となる濃度を細胞毒性のない濃度とし、この範囲でのメラニン産生抑制試験を実施した。得られた細胞をPBSで1回洗浄した後、沈渣の白色度を以下の評価点にて目視観察した。
【００６８】
評価点
−          ：溶媒対照と同等（黒色）
＋−        ：溶媒対照と比べて僅かに差がある（黒灰色）
＋          ：溶媒対照と比べて明らかに差がある（灰色）
＋＋        ：細胞の着色が非常に少ない（灰白色）
＋＋＋      ：細胞の着色が認められない（白色）
結果を表２、３、４及び５に示す。
【００６９】
【表２】
0004456334.tif 000012
表２より明らかなように、Ｒ’が１−メンチルエーテルの化合物、即ち、本発明に係るピペロニルアルコール誘導体が優れた美白効果を示した。
【００７０】
【表３】
0004456334.tif 000013
【００７１】
【表４】
0004456334.tif 000014
表３、表４より明らかなとおり、ピペロニルアミン類、ピペロニルエステル類についてはメラニン生成阻害効果を認めず、本発明のメラニン抑制剤特有の効果であることが確認された。
【００７２】
【表５】
0004456334.tif 000015
表５より明らかなように、芳香環置換基がメチレンジオキシ基であるピペロニル基である本発明のメラニン抑制剤が、最も優れたメラニン生成阻害効果を発現した。
【００７３】
実施例２  メラニン生成阻害機構
以下に示す試験法にて、チロシナーゼ活性及びチロシナーゼ生合成阻害試験を実施し、メラニン生合成阻害機構を検討した。尚、対照として従来より美白剤として汎用されているコウジ酸を使用した。
【００７４】
チロシナーゼ活性阻害の測定方法
B16メラノーマ細胞を5×105/mlに調整した懸濁液100μlを96wellプレートに接種し、３７℃、5％CO2下にて一晩培養した。翌日、培養液を捨て1％TritonX100を90μl分注後、室温に１時間静置した。その後プレートを軽く振とうし、1％DOPAを90μl、エタノールで一定濃度に希釈したサンプル20μlを添加し450nmにて直ちに測定し、これを０時間の測定値とする。その後３７℃インキュベーターに移し1〜３時間反応させ、その間１時間ごとに測定した。活性阻害作用は、試料未添加時のメラニン量に対する割合で求めた。
【００７５】
チロシナーゼ生合成阻害の測定方法
この方法は、細胞内のチロシナーゼ活性を測定することにより、間接的に表わしている。
【００７６】
B16メラノーマ細胞３×105/mlの懸濁液100μlを96wellプレートに接種し、３７℃、5％CO2下にて一晩培養した。翌日、サンプルを含む培養培地200μlにて培地交換し、同条件下にて２日間培養した。培養後、上清を除去し、リン酸緩衝液200μlにて２回洗浄した。その後、1％TritonX100を100μl添加し、室温に１時間静置した後軽く振とうし 、次に1%DOPAを100μl添加した後は、上記チロシナーゼ活性阻害の測定方法と同様にて測定した。尚この試験を行うにあたり、同じプレートを２枚用意し、１枚をMTT法にて測定し細胞毒性の影響を受けていないことの証明とした。結果を表６〜８に示す。
【００７７】
【表６】
0004456334.tif 000016
【００７８】
【表７】
0004456334.tif 000017
【００７９】
【表８】
0004456334.tif 000018
表６より明らかなように、ピペロニル-1-メンチルエーテルは、細胞毒性の影響を受けない濃度で、濃度依存的にチロシナーゼ生合性阻害効果を発揮した。尚、チロシナーゼ活性阻害効果は認めなかった。一方、表７、８より明らかなように、コウジ酸は濃度依存的にチロシナーゼ活性を阻害した。この結果より、本発明のメラニン抑制剤は、チロシナーゼ活性を阻害せず、チロシナーゼ生合成阻害効果を発揮する新規なメラニン生成阻害活性を示すものであり、その効果はコウジ酸の１０倍以上の活性を有することを確認した。
【００８０】
実施例３  安全性試験
ピペロニル-1-メンチルエーテルについて感作性試験、一次刺激性試験、光毒性試験を実施し、安全性を検証した。結果を表９に示す。
【００８１】
【表９】
0004456334.tif 000019
何れの試験も濃度１．０％にて陰性であり、本発明のメラニン抑制剤が優れた安全性を有することを確認した。
【００８２】
実施例４：  常法により以下の成分組成のクリームを調製した。
ステアリン酸                                  ６．０質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル            ２．０質量％
ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタン
モノステアリン酸エステル                        １．５質量％
プロピレングリコール                        １０．０質量％
ピペロニル-1-メンチルエーテル                 ７．０質量％
グリセリントリオクタノエート                １０．０質量％
スクワレン                                    ５．０質量％
亜硫酸水素ナトリウム                          ０．０１質量％
エチルパラベン                                ０．３質量％
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余
【００８３】
実施例５：  常法により以下の成分組成のクリームを調製した。
ステアリルアルコール                          ７．０質量％
ステアリン酸                                  ２．０質量％
水添ラノリン                                  ２．０質量％
スクワラン                                    ５．０質量％
２−オクチルドデシルアルコール                ６．０質量％
ポリオキシエチレン（25モル）セチル
アルコールエーテル                            ３．０質量％
グリセリンモノステアリン酸エステル            ２．０質量％
プロピレングリコール                          ５．０質量％
ピペロニル-1-メンチルエーテル                 ０．０５質量％
香料                                            適量
亜硫酸水素ナトリウム                          ０．０３質量％
エチルパラベン                                ０．３質量％
イオン交換水                                    残余
【００８４】
実施例６：  常法により以下の成分組成の乳液を調製した。
ステアリン酸                                  ２．５質量％
セチルアルコール                              １．５質量％
ワセリン                                      ５．０質量％
流動パラフィン                              １０．０質量％
ポリオキシエチレン（10モル）モノオレイン酸
エステル                                      ２．０質量％
ポリエチレングリコ−ル１５                    ３．０質量％
トリエタノールアミン                          １．０質量％
ピペロニル-1-メンチルエーテル               １０．０質量％
亜硫酸水素ナトリウム                          ０．０１質量％
エチルパラベン                                ０．３質量％
カルボキシビニルポリマー                      ０．０５質量％
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余
【００８５】
実施例７：  常法により以下の成分組成の乳液を調製した。
（油相部）ステアリルアルコール                １．５質量％
スクワレン                                    ２．０質量％
ワセリン                                      ２．５質量％
脱臭液状ラノリン                              １．５質量％
月見草油                                      ２．０質量％
ミリスチン酸イソプロピル                      ５．０質量％
グリセリンモノオレート                        ２．０質量％
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油      ２．０質量％
酢酸トコフェロール                            ０．０５質量％
エチルパラベン                                ０．２質量％
ブチルパラベン                                ０．１質量％
ピペロニル-1-メンチルエーテル                 １．０質量％
アルブチン                                    １．０質量％
香料                                            適量
（水相部）
亜硫酸水素ナトリウム                          ０．０１質量％
グリセリン                                    ５．０質量％
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．０１質量％
カルボキシビニルポリマー                      ０．２質量％
水酸化カリウム                                ０．２質量％
精製水                                          残余
【００８６】
実施例８：  常法により以下の成分組成のゼリーを調製した。
９５％エチルアルコール                      １０．０質量％
ジプロピレングリコール                      １５．０質量％
ポリオキシエチレン（50モル）オレイルアルコール
エーテル                                      ２．０質量％
カルボキシビニルポリマー                      １．０質量％
苛性ソーダ                                    ０．１５質量％
Ｌ−アルギニン                                ０．１質量％
ピペロニル-1-メンチルエーテル                 １．０質量％
ピペロニル-n-ブチルエーテル                   １．０質量％
メチルパラベン                                ０．２質量％
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余
【００８７】
実施例９：  常法により以下の成分組成のパックを調製した。
ジプロピレングリコール                        ５．０質量％
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油      ５．０質量％
ピペロニルラウリルエーテル                    ０．１質量％
ピペロニル-1-メンチルエーテル                 ０．１質量％
オリーブ油                                    ５．０質量％
酢酸トコフェノール                            ０．２質量％
エチルパラベン                                ０．２質量％
香料                                          ０．２質量％
亜硫酸水素ナトリウム                          ０．０３質量％
ポリビニルアルコール（ケン化度９０、
重合度２０００）                            １３．０質量％
エタノール                                    ７．０質量％
精製水                                          残余
【００８８】
実施例１０：  常法により以下の成分組成の軟膏を調製した。
ポリオキシエチレン（30モル）セチルエーテル  ２．０質量％
グリセリンモノステアレート                １０．０質量％
流動パラフィン                            １０．０質量％
ワセリン                                  ４０．０質量％
セタノール                                  ６．０質量％
メチルパラベン                              ０．１質量％
ブチルパラベン                              ０．１質量％
グリセリンモノステアリン酸エステル          ２．０質量％
ピペロニル-1-メンチルエーテル               ２．０質量％
プロピレングリコール                      １０．０質量％
イオン交換水                                  残余
香料                                          適量
【００８９】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して溶解し、７０℃に保ち（水相）、他の成分を７０℃にて混合溶解する（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、冷却後充填を行い製造する。
【００９０】
【発明の効果】
本発明によれば、ピペロニルアルコール誘導体を含有し、優れたメラニン生成阻害効果を有する新規なメラニン生成抑制剤及びこの新規なメラニン生成抑制剤を含有し、安定で安全性が高く美白効果に優れた皮膚外用剤が提供される。
【００９１】
更に、本発明によれば、新規なピペロニルアルコール誘導体が提供される。