(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（Ｉ）：
【化１】
0004456768.tif 000055
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を含有し、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有する糖尿病の治療・予防剤。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を含有し、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有する血糖降下剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病の治療・予防剤及び血糖降下剤として有用な新規Ｃ−配糖体及びその製造方法並びにこれを含有する治療剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
高血糖を速やかに正常化し、同時に体内のエネルギーバランスを改善する抗糖尿病薬として、腸管及び腎臓での糖再吸収を行っているＮａ+−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を阻害する薬剤が求められている。Ｏ−配糖体であるフロリジンは、腸管、腎臓に存在するＮａ+−グルコース共輸送体を阻害することで、過剰の糖を尿糖として体外に排泄し、血糖を降下させる（例えばWelch C.A.et al.,J.Natr.,1989,119(11)1698）。また、最近になって報告されている合成Ｏ−配糖体もＮａ+−グルコース共輸送体を阻害し、過剰の糖を尿糖として体外に排泄し、血糖を降下させることが報告されている（例えば、Hongu,M.et al.,Chem.Pharm.Bull.1998,46(1)22；特開平１１−０２１２４３号公報）。
しかしながら、これらのＯ−配糖体は、糖とアグリコン部とが、Ｏ−グルコシド結合しており、経口吸収すると下記化学反応式（腸内グルコシダーゼによるＯ−配糖体の加水分解）：
【０００３】
【化３】
0004456768.tif 000002
【０００４】
に示す様に小腸に存在するグルコシダーゼ等により加水分解され、作用が消減してしまう。また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンは促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害すると報告されている。例えばラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪い影響が報告されている（例えば、Stroke,1983,14,388）。
【０００５】
これらのＯ−配糖体の欠点を改善する試みとして、近年、β−グルコシダーゼによる分解、酸又は塩基に安定な糖誘導体として、グルコシド結合の酸素を炭素に変換したＣ−配糖体が報告されている（例えば、R.J.Linhardt.et al.,Tetrahedron,1998,54,9913；D.E.Levy,The Chemistry of C-Glycosides.Pergamon;Oxford,1995.；M.H.D.Postema,C-Glycoside Synthesis.CRC Press;Boca Raton.1995）が、現在までに、β−グルコシダーゼによる分解、酸又は塩基による加水分解に安定なＣ−配糖体のＮａ+−グルコース共輸送体阻害剤の報告はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の事情に鑑みなされたもので、高いＮａ+−グルコース共輸送体阻害作用を有し、且つβ−グルコシダーゼによる分解、酸又は塩基に安定であるＣ−配糖体及びその製造方法、並びに該Ｃ−配糖体を含有する糖尿病の治療・予防剤及び血糖降下剤を提供すること、すなわち糖尿病の治療・予防剤及び血糖降下剤として有用なＣ−配糖体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害作用を有し、且つβ−グルコシダーゼによる分解、酸又は塩基に安定である新規なＣ−配糖体について糖尿病の治療・予防剤及び血糖降下剤の創製を目的に研究を行った結果、一般式（Ｉ）で示される新規Ｃ−配糖体が優れた抗高血糖作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、次式の一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
0004456768.tif 000003
【０００９】
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を含有し、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有する糖尿病の治療・予防剤である。また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を含有し、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害作用を有する血糖降下剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の化合物を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１１】
【表１】
0004456768.tif 000004
【００１２】
【表２】
0004456768.tif 000005
【００１３】
【表３】
0004456768.tif 000006
【００１４】
【表４】
0004456768.tif 000007
【００１５】
【表５】
0004456768.tif 000008
【００１６】
【表６】
0004456768.tif 000009
【００１７】
【表７】
0004456768.tif 000010
【００１８】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法の例を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）一般式（Ｉ）のＲ2がすべて水素原子である化合物の製造方法
下記の化学式（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ａ1、ｍ、ｎは前記と同じ、Ｒ2は水素原子である。）に示すように、一般式（II）で示される化合物と一般式（IＶ）で示されるアルデヒドとをアルドール反応させ、場合により引き続いて二重結合を接触還元させて、一般式（Ｉ）で示される化合物を得た。
【００１９】
【化５】
0004456768.tif 000011
【００２０】
（２）一般式（Ｉ）のＲ1が−ＯＨで、Ｒ2が−Ｈ又は−ＣＯＯＣＨ3である化合物の製造方法
下記の化学式（式中、Ａ1、ｍ、ｎは前記と同じ）に示すように、一般式（Ｉ）で示される化合物のフェノール性水酸基をアリル基で保護した後、塩基存在下、クロロギ酸メチルと反応させ、一般式（Ｖ）の化合物とした。化合物（Ｖ）のアリル基をＰｄ触媒を用いて脱保護し、場合により引き続いて二重結合を接触還元させて一般式（ＶＩ）の化合物を得た。
【００２１】
【化６】
0004456768.tif 000012
【００２２】
（３）一般式（Ｉ）のＲ1が、−ＯＨ、Ｒ2が−Ｈ又は−ＣＯ−（ＣＨ2)2−ＣＯＯＨで、Ｒ5が−ＣＨ2Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2)2−ＣＯＯＨである化合物の製造方法
下記の化学式（式中、Ａ１，ｍは前記と同じ）に示すように、一般式（Ｉ）で示される化合物を、ピリジン中無水コハク酸と反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩ），（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得た。
【００２３】
【化７】
0004456768.tif 000013
【００２４】
（４）一般式（Ｉ）のＲ2が全て水素原子、Ｒ5が下式：
【００２５】
【化８】
0004456768.tif 000014
【００２６】
である化合物の製造方法
下記の化学式（式中、Ａ1、ｍは前記と同じ）に示すように、一般式（Ｉ）で示される化合物のフェノール性水酸基と４−ブロモメチル−５−メチルー１，３−ジオキソレンを塩基存在下反応させて一般式（ＸＩＸ）の化合物を得た。
【００２７】
【化９】
0004456768.tif 000015
【００２８】
次に、一般式（II）で示される化合物の製造方法を示す。
（ａ）一般式（II）のｍ＝０である化合物の場合
下記の化学式〔式中、Ｒ1、ｎは前記と同じである。Ｘはハロゲン（Ｂｒ，Ｆ等）、ＣＦ3・ＣＯ・Ｏ−などの脱離基、Ｂｎはベンジル基を表わす〕に示すように、一般式（ＶII）で示される化合物とベンゼン誘導体（ＶIII）とをルイス酸（例えば、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ，ＳｎＣｌ4，ＡｌＣｌ3，ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3等）存在下、カップリング反応させ一般式（ＩＸ）の化合物を合成する（例えば、Jaramillo,C.et al.,Synthesis,1994,1）。
【００２９】
【化１０】
0004456768.tif 000016
【００３０】
また、下記の化学式（式中、Ｒ1、Ｘ、ｎは前記と同じ）に示すように、一般式（ＶII）の化合物とグリニヤール試薬（ＸＩ）との反応により、一般式（ＩＸ）の化合物を得ることもできる（例えば、Yokoyama,M.et al.,Synthesis,1998,409）。
【００３１】
【化１１】
0004456768.tif 000017
【００３２】
（ｂ）一般式（II）のｍ＝１である化合物の場合
出発原料である一般式（ＸII）の化合物は、対応するラクトン（ＸＩ）に対し、Tebbe試薬を反応させ合成する（Tebbe,F.N.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3611）。下記の化学式（式中、Ｒ1、ｎは前記と同じ）に示すように、一般式（ＸII）の化合物を９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）とのハイドロボレーション反応の後、一般式（ＸIII）で示される化合物とパラジウム触媒存在下、鈴木カップリング反応を行い、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を得る（例えば、Johnson,C.R.et al.,Synlett.,1997,1406）。
【００３３】
【化１２】
0004456768.tif 000018
【００３４】
また、下記の化学式（式中、Ｒ1、Ｘ、ｎは前記と同じ）に示すように、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＸ）を、アリールメチルハライド（ＸＸＩ）と反応させ、スルフィド（ＸＸＩＩ）とした後、オキソン（OXONE；登録商標名）で酸化して得られたスルホン（ＸＸＩＩＩ）をランベルグ−ベックランド（Ramberg-Backlund）転位させ、オレフィン体（ＸＸＩＶ）を得る。これをパラジウム触媒存在下水素添加することにより、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を大量合成することが可能である。
【００３５】
【化１３】
0004456768.tif 000019
【００３６】
（ｃ）一般式（II）で示される化合物の製造
下記の化学式（式中、Ｒ1、ｎは前記と同じ）に示すように、上記（ａ）工程又は（ｂ）工程で得た一般式（ＸＶ）の化合物（ｍ＝０又は１）を接触還元して、脱ベンジル体とした後、Ａｃ2Ｏ、ピリジン（Ｐｙ）によりアセチル化して一般式（ＸＶＩ）の化合物とする。一般式（ＸＶＩ）の化合物をフリーデルクラフツ反応して一般式（II）のＲ4がアセチル基の化合物を得る。引き続いてＮａＯＭｅにて脱アセチル化反応することにより、一般式（II）のＲ4が水素原子の化合物を得ることができる。
【００３７】
【化１４】
0004456768.tif 000020
【００３８】
また、一般式（ＩＩ）は、ｍ＝１のとき、下記の化学式（式中、Ｒ1、Ｘ、ｎは前記と同じ）に示すように、上記（ｂ）工程の時に予めアセチル基が導入されている誘導体（ＸＸＶ）とスズキカップリングして化合物（ＸＸＶＩ）を得た後、脱ベンジル化又は続いてアセチル化することによっても得ることが出来る。
【００３９】
【化１５】
0004456768.tif 000021
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、無機塩基の塩としてナトリウム塩やカリウム塩が挙げられる。Ａ1がピリジン塩基を含む場合は、無機酸の塩や有機酸の塩が挙げられる。無機酸の塩としては塩酸或いは硫酸との塩が、有機酸の塩としては酢酸、コハク酸、或いはフマール酸が挙げられる。
【００４１】
また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、そのままで、或いは公知の製剤技術により粉剤、顆粒剤、錠剤或いはカプセル剤に製剤化されて、経口的に投与できる。また、直接腸への投与や注射剤等の形で非経口的な投与が可能である。投与量は、患者の症状、年齢、体重などにより異なるが、例えば成人１日あたり１０〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待される。
【００４２】
試験例
以下にラットにおける尿糖増加作用についての薬理試験例を挙げる。
ラットにおける尿糖増加作用
被験薬（２０ｍｇ）を２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−生理食塩水（１０ｍＬ）に溶解して被験液を調製した。雄性ＳＤ系ラット（６週齢、１群３匹）に被験液を８時間間隔で２回腹腔内投与（投与量：１０ｍｇ／ｋｇ／回）した。なお、対照群として２０％ＤＭＳＯ生理食塩水のみを腹腔内投与した。初回投与後２４時間、ラットを代謝ゲージに入れて尿を採取した。尿量測定後、遠心分離により混雑物を除いてからグルコースＣIIテストワコー（和光純薬社製）で尿糖濃度を測定した。尿量（ｍＬ）及び尿糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）から２４時間に排泄された尿糖量（ｍｇ／２４時間）を算出した。その結果を表５に示す。
【００４３】
【表８】
0004456768.tif 000022
【００４４】
【実施例】
以下、実施例及び参考例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。なお、以下における化合物１〜化合物３１、化合物４２〜化合物５８は、表１〜表７における化合物番号１〜３１、４２〜５８の化合物に対応する。
【００４５】
実施例１
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−（２’−β−Ｄ−グルコピラノシルメチル−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシ）アクリロフェノン（化合物１）の製造例
【００４６】
【化１６】
0004456768.tif 000023
【００４７】
（ａ）１−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３３）の製造
【００４８】
【化１７】
0004456768.tif 000024
【００４９】
（例１）
テトラベンジルグルクルノラクトン（ＸＩ）にTebbe試薬を反応させて得られる２，６−アンヒドロ−３，４，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｄ−グルコヘプト−１−エニトール（２．０ｇ）（ＸII）に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１８ｍＬ）を室温で加え、７時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、Ｋ2ＰＯ4（３Ｍ水溶液、３．３ｍＬ）を加え１５分間撹拌する。そこへ１，３−ジメトキシ−５−ヨードベンゼン  １．２ｇ，ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１６０ｍｇ，ＤＭＦ溶液３２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると化合物３３を９２％の収率にて得る。  Mass (m/e):675(M+＋1)、583、475、369、91(BP)
IR (cm-1):3022、2908、1455、1413、1389
1H-NMR (CDCl3):2.75(dd、1H、J=14.0、9.0Hz)、3.17(d、1H、J=9.0Hz)、3.37(m、2H)、3.52(m、1H)、3.60〜3.74(m、4H)、3.70(S、6H)、4.52〜4.70(m、4H)、4.82〜4.96(m、4H)、6.35(S、1H)、6.42(S、2H)、7.20〜7.38(m、25H)
【００５０】
（例２）
（ｉ）１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチルチオ］−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース
【００５１】
【化１８】
0004456768.tif 000025
【００５２】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＸ）５．４３ｇをアセトン４０ｍＬに溶解し、３，５−ジメトキシベンジルクロライド１．８２ｇを加えた後、炭酸カリウム１．３５ｇ、水１０ｍＬを加え、２時間還流させる。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）にて抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）にて精製して９０．５％の目的化合物（ＸＸＩＩ）を得る。
IR(cm-1):3022、2854、1734、1596、1494、1455、1431、1398、1350、1320、1293、1203、1149、1062、909、831、735、696
1H-NMR (CDCl3)δ:3.71(s、6H)、3.39-3.98(m、8H)、4.30(d、1H、J=9.8Hz)、4.53-4.89(m、8H)、6.33(t、1H、J=2.0Hz)、6.51(d、2H、J=2.5Hz)、7.15-7.37(m、20H)
（ii）１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］スルホニル−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース
【００５３】
【化１９】
0004456768.tif 000026
【００５４】
上記（ｉ）で得られた化合物（５．２５ｇ）をアセトン４５ｍＬに溶解させ、水１５ｍＬ、オキソン(OXONE；登録商標名）１３．７ｇを加え、室温にて２４時間撹拌する。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）にて抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製して７９．５％で化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る。
IR(cm-1):3058、3022、2914、1731、1599、1494、1455、1431、1401、1329、1269、1242、1206、1152、1092、1026、996、933、882、837、738、696、540
1H-NMR (CDCl3)δ:3.51-4.09(m、6H)、3.71(s、6H)、4.22(d、1H、J=9.3Hz)、4.51-4.98(m、8H)、4.57(s、2H)、6.42(m、1H)、6.63(d、2H、J=2.4Hz)、7.15-7.34(m、20H)
（iii）１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン］−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース
【００５５】
【化２０】
0004456768.tif 000027
【００５６】
上記（ii）で得られた化合物（１．４２ｇ）を四塩化炭素１５ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール１５ｍＬに溶解させ、水１．５ｍＬ、水酸化カリウム７ｇを加え、１時間還流させる。反応液を室温に戻して氷水中にあけ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）にて抽出する。有機層を水（１×１０ｍＬ）、飽和食塩水（１×１０ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製して６３．７％で化合物（ＸＸＩＶ）を得る。
Mass (m/e):672(M+)、247、181、135、91(BP)、51
IR(cm-1):3058、3022、2920、2860、1656、1593、1494、1452、1425、1359、1329、1299、1257、1203、1149、1065、912、846、735
1H-NMR (CDCl3)δ:3.64(s、3H)、3.73(s、3H)、3.61-4.79(m、14H)、5.60-6.90(m、4H)、7.05-7.37(m、20H)
（iv）１−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩＶ）
【００５７】
【化２１】
0004456768.tif 000028
【００５８】
上記（iii）で得られた化合物（０．７６ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム−炭素（０．２ｇ）を加え、水素気流下室温にて３０分撹拌する。反応液をろ過、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）にて精製して化合物（ＸＩＶ）を５６．８％の収率で得る。
Mass (m/e):675(M++1)、583、475、369、91(BP)
IR(cm-1):3022、2908、1455、1413、1389
1H-NMR (CDCl3)δ:2.65-3.11(dABq、2H、J=14.2Hz)、3.32-3.74(m、7H)、3.69(s、6H)、4.49-4.95(m、8H)、6.30(t、1H、J=2.0Hz)、6.46(d、2H、J=2.4Hz)、7.18-7.37(n、20H)
（ｂ）１−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３４）の製造
【００５９】
【化２２】
0004456768.tif 000029
【００６０】
上記（ａ）で得られた化合物（３．０ｇ）をメタノールに溶解し、５％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素気流下室温にて１５分間撹拌する。反応液をセライトろ過し、濃縮すると化合物３４を定量的（１．４ｇ）に得る。
1H-NMR (DMSO:CDCl3=2:1):2.57-3.28(m、7H)、3.46-3.69(dABq、2H)、3.72(s、6H)、6.26(t、1H)、6.47(d、2H)
（ｃ）１−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−１−デオキシ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３５）の製造
【００６１】
【化２３】
0004456768.tif 000030
【００６２】
上記（ｂ）で得られた化合物（１．０ｇ）にピリジン（Ｐｙ）（１０ｍＬ）、無水酢酸（５ｍＬ）を０℃で加え、１２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗い芒硝で乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製すると化合物３５を８１％（１．２４ｇ）収率にて得る。ｍｐ＝１０３−１０５℃
Mass (m/e):482(M+)、303、247、217、189、152(BP)、109、81、51
IR (cm-1):1737、1596、1368、1242
1H-NMR (CDCl3):1.99、2.00、2.02、2.03(12H)、2.74〜2.76(m、2H)、3.78(S、6H)、3.58〜5.19(m、7H)、6.33〜6.36(m、3H)
（ｄ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルメチル−アセトフェノン（化合物３６）の製造
【００６３】
【化２４】
0004456768.tif 000031
【００６４】
上記（ｃ）で得られた化合物（１．２ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＡｌＣｌ3（３．５ｇ）のＥｔ2Ｏ溶液（２０ｍＬ）を滴下後、Ａｃ2Ｏ（０．７ｍＬ）を滴下し、室温にて１２時間撹拌する。反応液を希塩酸水（２６０ｍＬ）に注ぎ、有機層を塩化メチレンにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い芒硝で乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル＝１：４）にて精製すると化合物３６を５８％（７４２ｍｇ）の収率にて得る。ｍｐ＝１５９−１６０℃
Mass (m/e):510(M+)、474、417、373、331、275、233、205、169、139、109(BP)、81、47
IR(cm-1):3400、2914、1752、1686、1605、1371、1218、1173
1H-NMR (CDCl3):2.00〜2.03(m、12H)、2.65(S、3H)、3.61〜3.68(m、2H)、3.90(S、3H)、4.06〜5.21(m、7H)、6.23(S、1H)、6.44(S、1H)、13.27(S、1H)
（ｅ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−（２’−β−Ｄ−グルコピラノシルメチル−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシ）アクリロフェノン（化合物１）の製造
【００６５】
【化２５】
0004456768.tif 000032
【００６６】
上記（ｄ）で得られた化合物（２０３ｍｇ）と５−ベンゾフランアルデヒド（７０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解する。０℃で、５０％ＫＯＨ（０．４ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌する。反応液に１０％ＨＣｌを加えｐＨを約４とし、酢酸エチルエステルにて有機層を抽出する。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗い芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、化合物１を５５％（１０２ｍｇ）の収率にて得る。ｍｐ＝１３５−１３６℃、［α］23D＝−１．５９（Ｃ＝１，Ｐｙ．）
Mass (m/e):470(M+)、434、403、350、319、290、261、219、191、164、131(BP)、91、60
IR (cm-1):3370、2914、1605、1440、1263、1197、1155、1086、1026
1H-NMR (CDCl3):2.63〜2.65、2.95〜3.00(m、3H)、3.07〜3.78(m、6H)、3.81(S、3H)、6.40、6.48(ABq、2H、J=2.4Hz)、6.79(S、1H)、7.13〜7.73(ABq、2H、J=15.6Hz)、7.49〜7.57(ABq、2H、J=8.3Hz)、7.65(S、1H)、7.81(S、1H)、10.02(brs、1H)
【００６７】
実施例２
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’−β−Ｄ−グルコピラノシルメチル−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノン（化合物２１）の製造例
【００６８】
【化２６】
0004456768.tif 000033
【００６９】
上記実施例１の（ｅ）で得られた化合物１（０．１３ｇ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液（１：１、１０ｍＬ）に溶解した後、５％Ｐｄ−炭素（０．１ｇ）を加え、水素気流下、室温にて３０分間撹拌する。反応液をセライトろ過後、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物２１を収率６１％（８０ｍｇ）で得る。ｍｐ＝１０３−１０５℃  ［α］23D＝−２．３９（Ｃ＝０．５，Ｐｙ．）
Mass (m/e):472(M+)、434、374、319、291、243、205、177、131(BP)、91、57
IR (cm-1):3400、2914、1605、1443、1266、1197、1104
1H-NMR (CDCl3:DMSO=1:2):3.04〜3.13(m、2H)、3.83(S、3H)、3.34〜5.60(m、11H)、6.42〜7.83(m、7H)
【００７０】
参考例１
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルメチル）−６−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（化合物３２）の製造例
【００７１】
【化２７】
0004456768.tif 000034
【００７２】
上記実施例１の（ｄ）で得られた化合物３６（３３６ｍｇ）をメタノール５ｍＬに溶解させ、０℃にて２８ｍｇナトリウムメトキシドを加え室温にて１時間撹拌する。イオン交換樹脂約１ｇを加え、１０分間撹拌後、ろ過、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）にて精製して化合物３２を９９％（２２５ｍｇ）得る。この化合物３２は、化合物１及び化合物２１を合成するときの原料として用いられる。ｍｐ＝９８〜９９℃、［α］23D＝−２．８０（Ｃ＝１．０，Ｐｙ．）
Mass (m/e):342(M+)、324、306、221、191(BP)、165、137、115、91、69、51
IR (cm-1):3388、1608、1356、1263、1200、1155、1080
1H-NMR (CDCl3:DMSO=1:2):2.46(S、3H)、2.55〜2.61(m、1H)、2.91(t、1H、J=9.3,8.8Hz)、2.98〜3.19(m、5H)、3.42〜3.65(dABq、2H、J=11Hz)、3.72(S、3H)、4.14(brs、1H)、4.79,4.83(brs、2H)、4.95(brs、1H)、6.27(d、1H、J=2.0Hz)、6.41(d、1H、J=2.4Hz)、9.86(S、1H)
【００７３】
参考例２
２，４−ジメトキシ−５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアセトフェノン（化合物３７）の製造例
【００７４】
【化２８】
0004456768.tif 000035
【００７５】
【化２９】
0004456768.tif 000036
【００７６】
公知の方法（R.Tschesche et al.,Liebigs Ann.Chem.902〜907(1982)）により得られる２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（１７．８ｇ）に、塩化アルミニウム、無水酢酸を作用させてフリーデルクラフツ反応を行うと公知の化合物３８（化２２）が１０．７８ｇ（５７．１％）得られ、その副生成物として化合物３７（化２１）が１．９５ｇ（１０．１％）得られる。この化合物３７は、化合物２３を合成するときの原料に用いられる。また、化合物３８は化合物３を合成するときの原料に用いられる。化合物３７の測定値は次のとおりである。
Mass (m/e):510(M+)、317、275(BP)、209、179、139、97、69
IR (cm-1):3460、2939、1746、1653、1605、1578、1500、1443、1368
1H-NMR (CDCl3):1.77(S、3H)、2.01(S、3H)、2.05(S、3H)、2.08(S、3H)、2.56(S、3H)、3.78〜3.81(m、1H)、3.92(S、3H)、3.93(S、3H)、4.12〜4.26(dABq、2H、J=12.2Hz)、4.71(d、1H、J=10.3Hz)、5.21(t、1H、J=9.6Hz)、5.32(t、1H、J=9.6Hz)、5.44(t、1H、J=10.3Hz)、6.39(S、1H)、7.88(S、1H)
【００７７】
実施例３
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−β−Ｄ−グルコピラノシル−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−アクリロフェノン（化合物３）の製造例
【００７８】
【化３０】
0004456768.tif 000037
【００７９】
公知の方法（R.Tschesche et al.,Liebigs Ann.Chem.902〜907(1982)）により得られる化合物３８（２．０ｇ）と５−ベンゾフランアルデヒド（０．７１ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃にて５０％水酸化カリウム溶液を加え、室温にて１２時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて洗浄後、水層に１０％塩酸を加え、ｐＨ＝３とし、クロロホルムにて抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗い、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）にて精製して化合物３を６３％（１．１５ｇ）収率にて得る。ｍｐ＝２５０℃以上、［α］23D＝−２４．８０（Ｃ＝０．５，Ｐｙ．）
Mass (m/e):456(M+)、259、195、145、177、66(BP)
IR (cm-1):3376、2908、1632、1566、1497、1446、1368、1281、1260
1H-NMR (CDCl3:DMSO=1:2):3.22〜3.57(m、4H)、3.73(d、2H)、3.88(s、3H)、4.48(d、1H)、6.51(s、1H)、6.98(d、1H)、7.64(d、1H)、7.87〜8.09(m、3H)、8.15(s、1H)、8.16(d、1H)、13.61(s、1H)
【００８０】
実施例４
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−β−Ｄ−グルコピラノシル−４’−メトキシ−６’−（２−プロペン−１−イル）オキシ−アクリロフェノン（化合物３９）の製造例
【００８１】
【化３１】
0004456768.tif 000038
【００８２】
化合物３（１．１５ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（０．９７ｇ）、アリールブロミド（０．３ｍＬ）を加え、１２時間還流する。反応液を氷水中に注ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出し飽和食塩水で洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製すると、化合物３９を８３％（１．０４ｇ）の収率にて得る。ｍｐ＝１３９−１４０℃、［α］23D＝−１４．６０（Ｃ＝１，Ｐｙ．）
Mass (m/e):497(M++1)、435、358、311、283、253、207、177(BP)、147、119、92、65
IR(cm-1):3400、2896、1608、1575、1443、1314、1260、1200、1122、1083
1H-NMR (CDCl3:CD3OD=9:1):3.45〜3.47(m、1H)、3.54〜3.65(m、3H)、3.73〜3.89(dABq、2H、J=12.2Hz)、3.93(S、3H)、4.68〜4.72(m、3H)、5.31(dd、1H、J=10.3、10.7Hz)、5.48(dd、1H、J=17.1、17.6Hz)、6.06〜6.13(m、1H)、6.54(S、1H)、6.82(S、1H)、7.52(d、1H、J=8.4Hz)、7.59(d、1H、J=8.0Hz)、7.64(S、1H)、7.69(S、1H)、7.80〜7.84(S+m、3H)
【００８３】
実施例５
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４’−メトキシ−６’−（２−プロペン−１−イル）オキシ−アクリロフェノン（化合物４０）の製造例
【００８４】
【化３２】
0004456768.tif 000039
【００８５】
化合物３９（０．９７ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させる。２，４，６−コリジン（２．６ｍＬ）を加え、−２０℃にてクロロ炭酸メチル（０．１８ｍＬ）の塩化メチレン溶液を滴下し、室温にて２時間撹拌する。反応液を希塩酸水に注ぎ、有機層を酢酸エチルエステルにて抽出する。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗い芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製すると化合物４０を７１％（０．７７ｇ）の収率にて得る。ｍｐ＝１３７−１３８℃、［α］23D＝−４・７９（Ｃ＝１，Ｐｙ．）
Mass (m/e):554(M+)、505、478、446、404、361、310、282、243、213(BP)、183、156、124  IR (cm-1):3400、2908、1743、1608、1575、1503、1443、1263、1197、1125
1H-NMR (CDCl3):3.07(d、1H、J=3.6Hz)、3.46、3.50(brs、2H)、3.63〜3.85(m、4H)、3.76(S、3H)、3.90(S、3H)、4.43〜4.47(ABq、2H)、4.65〜4.66(m、2H)、4.71(d、1H、J=9.8Hz)、5.28(dd、1H、J=10.7、10.2Hz)、5.45(dd、1H、J=17.1Hz)、6.02〜6.09(m、1H)、6.48(S、1H)、6.75、7.65(d、2H、J=2.4Hz)、7.48〜7.58(ABq、2H、J=8.4Hz)、7.57(S、1H)、7.76、7.81(d、2H、J=1.2Hz)、7.85(S、1H)
【００８６】
実施例６
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−アクリロフェノン（化合物４）の製造例
【００８７】
【化３３】
0004456768.tif 000040
【００８８】
化合物４０（０．３５ｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解する。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ3Ｐ）２（１４ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（０．２４ｇ）を加え、還流下、１２時間撹拌する。反応液をろ過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、化合物４を３９．３％（０．１３ｇ）にて得る。ｍｐ＝１９５−１９６℃、［α］23D＝−４０．１９（Ｃ＝１，Ｐｙ．）
Mass (m/e):514(M+)、438、378、336、307、257、219、163(BP)、131、74
IR (cm-1):3400、2902、1746、1629、1560、1440、1371、1260
1H-NMR (DMSO:CDCl3=2:1):3.37〜3.39(m、1H)、3.47〜3.51(m、1H)、3.65(S、3H)、3.75〜3.79(ABq、1H)、3.88(S、3H)、4.12〜4.17(m、1H)、4.40〜4.47(m、2H)、4.83(d、1H、J=5.4Hz)、5.07(d、2H、J=3.4Hz)、5.19(d、2H、J=4.4Hz)、6.53(S、1H)、6.99(S、2H)、8.07(S、2H)、7.65(d、2H、J=8.3Hz)、7.90(d、2H、J=8.8Hz)、7.97(S、1H)、8.18(S、1H)、13.61(S、1H)
【００８９】
実施例７
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−プロピオフェノン（化合物５）の製造例
【００９０】
【化３４】
0004456768.tif 000041
【００９１】
化合物４（１１４ｍｇ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ混合溶液（１：１、２ｍＬ）に溶解する。５％Ｐｄ−炭素（５０ｍｇ）を加え、室温で水素気流下１５分還撹拌する。反応液をろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製すると、化合物５を収率７７％（８８ｍｇ）で得る。ｍｐ＝１２０−１２１℃、［α］23D＝−３５．８０（Ｃ＝１，Ｐｙ．）
Mass (m/e):516(M+)、403、348、307、277、227、193、163、120、91、62(BP)
IR (cm-1):3394、2908、1743、1629、1494、1443、1337、175、1206
1H-NMR (CDCl3):2.12(d、1H、J=3.9Hz)、2.88(d、1H、J=2.0Hz)、2.96〜3.00(m、2H)、3.15〜3.24(m、3H)、3.48〜3.68(m、4H)、3.75(S、3H)、3.87(S、3H)、4.40〜4.51(dABq、2H)、4.53〜4.62(m、2H)、4.63(d、1H)、6.44(S、1H)、6.72(d、1H、J=7.8Hz)、6.99(d、1H、J=6.8Hz)、7.09(S、1H)、7.68(S、1H)、12.86(S、1H)
【００９２】
参考例３
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−デオキシ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物４１）の製造例
【００９３】
【化３５】
0004456768.tif 000042
【００９４】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド（１３．６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて４−メトキシ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（マグネシウム６ｇと２−ブロモ−５−メトキシトルエン５０ｇから調製した）を滴下し、室温にて１２時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、芒硝にて乾燥させ溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）にて精製し、化合物４１を８１％（１３．１ｇ）得る。化合物４１は化合物９及び化合物２７を合成するときの原料に用いることができる。
Mass (m/e):644(M+)、553、433、341、283、241、181(BP)135、92、50
IR (cm-1)(Neat):3052、3016、2890、2854、1608、1578、1497、1452、1393
1H-NMR (CDCl3):2.37(s、3H)、3.52〜3.85(m、6H)、3.81(s、3H)、4.36(d、1H)、4.46〜4.96(m、8H)、6.71(s、1H)、6.78(d、1H)、6.92〜7.33(m、20H)、7.39(d、1H)
【００９５】
実施例８〜２３
化合物２、６〜２０は、実施例３に従い、アセトフェノン化合物を出発原料として、アルドール反応を経て合成することができる。
実施例２４〜３４
化合物２１〜３１は、実施例２に従いそれぞれのエノン化合物の二重結合部分を接触還元することで合成することができる。
【００９６】
実施例３５
３−［（｛６−［５−（３−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イルプロパノイル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル］−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル｝カルボニル］プロピオン酸（化合物４７）
【００９７】
【化３６】
0004456768.tif 000043
【００９８】
化合物（２２）３３０ｍｇをピリジン５ｍＬに溶解させ、コハク酸無水物１４４ｍｇを加え、室温にて１２時間撹拌する。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）にて精製し、０．１４ｇ（３４．８％）の目的物を得る。
mp＝113-114℃、[α]D=-18.39(C=0.5, MeOH)
Mass (m/e,ESI):557(M-H)-
1H-NMR (CDCl3)δ:2.67(m、4H)、2.96(t、2H、J=7.8Hz)、3.10-5.07(m、12H)、3.83(s、3H)、6.42(s、1H)、6.72(s、1H)、6.96-7.73(m、5H)、12.87(s、1H)
実施例３６
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−スルホン酸−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４’−メトキシ−６’−ヒドロキシアクリロフェノン（化合物４４）
【００９９】
【化３７】
0004456768.tif 000044
【０１００】
化合物（３）６０ｍｇをＤＭＦ２ｍＬに溶解させ、室温にてＤＭＦ・ＳＯ3錯体を４０３ｍｇ加え、２時間撹拌する。反応液にＥｔＯＨ／ＡｃＯＥｔ（４：１）を加え撹拌し、析出結晶をろ取して３８ｍｇ（５４％）の赤色結晶を得る。
mp＝177-179℃
Mass (m/e,ESI):537(M+H)+
IR(cm-1) 3382,1637,1563,1467,1368,1257,1107,1086,993
1H-NMR (DMSO+CD3OD)δ:3.36(m、1H)、3.46(m、2H)、3.65(dd、1H、J=5.7Hz)、3.67-3.83(m、2H)、3.95(s、3H)、6.63(s、1H)、7.07(d、1H、J=2.0Hz)、7.73(d、1H、J=8.8Hz)、7.97(dd、1H、J=8.8Hz、2.0Hz)、8.01-8.10(m、3H)、8.23(d、2H、J=10.7Hz)
実施例３７
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−カルボキシナトリウム塩−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４’−メトキシ−６’−ヒドロキシアクリロフェノン（化合物４３）
【０１０１】
【化３８】
0004456768.tif 000045
【０１０２】
化合物（３）１００ｍｇをアセトニトリル３ｍＬに溶かし、室温にてＴＥＭＰＯ  ４ｍｇ，ＫＢｒ  ４ｍｇ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液３ｍＬ，ＮａＯＣｌ３ｍＬを加え、３０分撹拌する。ＡｃＯＥｔ  ５０ｍＬにて希釈し、１０％ＨＣｌを加えて中和後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥して溶媒を留去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3）にて精製し、６３ｍｇ（６１％）のカルボン酸を得て、これにアセトン１ｍＬ、ＮａＯＨ  ５ｍｇ（１ｅｑ）加え、３０分撹拌する。アセトンを留去し、析出結晶をろ過し、４３ｍｇの目的物を得る。mp＝115-117℃
Mass (m/e,ESI):492(M+H)+
IR(cm-1) 3364、1608、1548、1446、1257、1152、108、735、594
1H-NMR (D2O)δ:3.30(m、1H)、3.54(m、3H)、3.83(s、3H)、4.55(m、1H)、6.27(s、1H)、6.95(s、1H)7.60-8.10(m、7H)
実施例３８
４−（｛２−（３−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イルプロパノイル）−５−メトキシ−４−（β−Ｄ−グルコピラノシル）フェノキシ｝メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（化合物４９）
【０１０３】
【化３９】
0004456768.tif 000046
【０１０４】
化合物（２２）０．２５ｇをＤＭＦ３ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム７５ｍｇ、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン０．１３ｇを加え、室温にて３時間撹拌する。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）にて精製し、４２ｍｇの目的物を得る。
mp＝128-128.5℃、[α]D=+2.80(C=1.0, MeOH)
Mass (m/e,ESI):539(M+Na)+
1H-NMR (CDCl3)δ:2.05(s、3H)、2.90(t、2H、J=7.8Hz)、3.07-3.89(m、9H)、3.91(s、3H)、4.54-4.69(ABq、2H)、6.47(s、1H)、6.73(s、1H)、6.80-7.10(ABq、2H)、7.39(s、1H)、7.59(s、1H)、7.85(s、1H)
【０１０５】
実施例３９
化合物４６は化合物３を出発原料として、上記実施例３５の方法で無水コハク酸を４モル等量使用すると、糖部分の全ての水酸基がエステル化された化合物も得られる。
実施例４０
化合物４２は、実施例３５に従い化合物３を出発原料として合成することが出来る。
実施例４１〜４３
化合物４５，４８及び５０は、実施例３７のナトリウム塩にする方法に従い対応するカルボン酸から合成できる。
実施例４４
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）メチル｝］プロピオフェノン（化合物５２）の製造例
【０１０６】
【化４０】
0004456768.tif 000047
【０１０７】
（ａ）１−［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メチル｝］アセトフェノン（化合物５９）の製造
【０１０８】
【化４１】
0004456768.tif 000048
【０１０９】
テトラベンジルグルクノラクトン（ＸＩ）にＴｅｂｂｅ試薬を反応させて得られる２，６−アンヒドロ−３，４，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−Ｄ−グルコヘプト−１−エニトール（４．５ｇ）（ＸＩＩ）に９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、４２ｍＬ）を室温で加え、７時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、Ｋ3ＰＯ4（３Ｍ水溶液７．２ｍＬ）で加え、１５分間撹拌する。そこへ２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノン（２．１ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（６１０ｍｇ，ＤＭＦ溶液６６ｍＬ）加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔ2Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝６０：１）にて精製すると化合物５９を５３％の収率にて得る。
Mass (m/e,ESI):709(M+Na)+、687(M+H)+
IR (cm-1):2914、1359、1083、750、696
1H-NMR (CDCl3)δ:2.21(s、3H)、2.59(s、3H)、2.97-3.01(m、1H)、3.22-3.67(m、8H)、4.42-5.00(m、8H)、6.68(s、1H)、6.67(s、1H)、7.18-7.38(m、20H)、11.7(s、1H)
（ｂ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシルメチル｝］アクリロフェノン（化合物６０）
【０１１０】
【化４２】
0004456768.tif 000049
【０１１１】
上記実施例の（ａ）で得られた化合物（９．８９ｇ）と５−ベンゾフランアルデヒド（２．３１ｇ）をＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解する。０℃で５０％ＫＯＨ（１７ｍＬ）を加え室温にて４０時間撹拌する。反応液にＨ2Ｏ（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルエステルにて有機層を抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）にて精製し、化合物６０を６１％（７．２ｇ）の収率にて得る。
Mass (m/e,ESI):837(M+Na)+、815(M+H)+、849(M+Cl)-、813(M-H)-
IR (cm-1):1732、1628、1578、1240、1100、760
1H-NMR (CDCl3)δ:2.27(s、3H)、3.07-3.80(m、9H)、4.40-4.94(m、8H)、6.70(s、1H)、6.73(s、1H)、6.76(dd、1H、J=1.0Hz、2.0Hz)、7.14-7.81(m、26H)、10.8(s、1H)
（ｃ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）メチル｝］アクリロフェノン（化合物５１）の製造
【０１１２】
【化４３】
0004456768.tif 000050
【０１１３】
上記（ｂ）にて得られた化合物（７．２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（８６ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてＢＢｒ3（１．０Ｍ  ＣＨ2Ｃｌ2溶液５３ｍＬ）を滴下し、−７８℃〜室温にて２時間撹拌する。反応液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥する。有機層を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製すると化合物５１を７６％（３．０g）の収率にて得る。
Mass (m/e,ESI):455(M+H)+、453(M-H)-
IR (cm-1):3394、3004、2908、1575、1443、1263、1215、1089
1H-NMR (CDCl3)δ:2.27(s、3H)、2.89-3.75(m、13H)、6.68(d、2H、J=12.7Hz)、6.77(d、1H、J=1.5Hz)、7.08(d、1H、J=16.1Hz)、7.47-7.53(m、2H)、7.63-7.66(m、2H)、7.77(s、1H)、8.68(bs、1H)
（ｄ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）メチル｝］プロピオフェノン（化合物５２）
【０１１４】
【化４４】
0004456768.tif 000051
【０１１５】
上記（ｃ）にて得られた化合物５１（３．０ｇ）をメタノール（１００mL）に溶解した後、ＤＭＡＰ（０．８１ｇ）５％Ｐｔ−炭素（０．３０g）を加え水素気流下、室温にて２０時間撹拌する。反応液をセライトろ過後、濃縮する。残渣を酢酸エチル（２００mL）に溶かし、１０％ＨＣｌ、飽和重層水、飽和食塩水にて洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物５２を８３％（２．５ｇ）の収率にて得る。
Mass (m/e,ESI):456(M+)、438、305、261、175、131(BP)、91
IR (cm-1):3394、2908、1614、1083、1032
1H-NMR (CDCl3)δ:2.24(s、3H)、2.47-3.73(m、15H)、6.62(d、1H、J=2.2Hz)、6.68(s、1H)、7.08(d、1H、J=8.8Hz)、7.37-7.57(m、2H)、7.57(s、1H)、8.83(bs、1H)
実施例４５
３−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−１−（６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛［６−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル］メチル｝）プロピオフェノン（化合物５３）の製造。
【０１１６】
【化４５】
0004456768.tif 000052
【０１１７】
化合物５３は実施例４，５及び６に従い、上記実施例４４で合成した化合物５２のフェノール性水酸基を保護し、糖部分の一級水酸基のみをアルキル化してメトキシカ−ボネート体で得て、最後にフェノール性水酸基の脱保護をして得ることが出来る。
実施例４６
１−［２，４−ジヒドロキシ−６−｛（β−Ｄ−グルコピラノシル）メチル｝フェニル]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロパン−１−オン（化合物５４)
【０１１８】
【化４６】
0004456768.tif 000053
【０１１９】
化合物５４は、実施例１に従い、対応する４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いてアルドール反応して得られる化合物（１．２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解する。５％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ)を加え、水素気流化、室温にて６時間撹拌する。反応液をろ過後、濃縮する。残渣をシリカゲルカルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）にて精製し、化合物５４を８８％（０．５２ｇ）の収率にて得る。
mp＝227-228℃、[α]D= -10.80(C=1.0, MeOH)
Mass (m/e,ESI):457(M+Na)+、469(M+Cl)-、433(M-H)-
IR (cm-1):3358、2914、1605、1510、1460、1365、1260、1160、1100、840
1H-NMR (DMSO:CDCl3=2:1)δ:2.43(dABq、1H、J=15.1Hz)、2.75(t、2H、J=7.6Hz)、2.87-3.64(m、10H)、4.56(t、1H、J=5.9Hz)、4.77(d、1H、J=4.9Hz)、4.81(d、1H、J=4.4Hz)、4.91(d、1H、J=5.4Hz)、6.61(d、1H、J=2.0Hz)、6.20(d、1H、J=2.0Hz)、6.64(d、1H、J=8.8Hz)、7.00(d、2H、J=8.3Hz)、8.99(s、1H)、9.32(s、1H)、9.59(s、1H)
参考例４
１−［２，４−ジヒドロキシ−６−｛（β−Ｄ−グルコピラノシル）メチル｝］アセトフェノン（化合物６１）の製造
【０１２０】
【化４７】
0004456768.tif 000054
【０１２１】
化合物６１は実施例１に従い、対応するアリールハライドを用いて鈴木カップリングして得られる化合物（１．５g）をジクロロメタン（２０mL）に溶解する。−７８℃でＢＢｒ３（１Ｍ  ＣＨ2Ｃｌ2溶液、１２ｍＬ）を加え、−７８℃〜室温にて２．５時間撹拌する。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ×３）にて有機層を抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し化合物６１を５７％（０．４１ｇ）の収率にて得る。
また、この化合物６１は、化合物５４を合成する時の原料として用いることも出来る。
mp＝227-228℃、[α]D= -12.00(C=1.0, MeOH)
Mass (m/e,ESI):351(M+Na)+、329(M+H)+
IR (cm-1):3394、1599、1455、1353、1269、1161、1083、1008、843、573
1H-NMR (CDCl3)δ:2.47(s、3H)、2.59(dABq、1H、J=14.7Hz)、2.91-3.50(m、7H)、3.65(dABq、1H、J=11.7Hz)、4.25(bs、5H)、6.18(d、1H、J=2.0Hz)、6.27(d、1H、J=2.4Hz)、9.88(bs、1H)
【０１２２】
実施例４７
化合物５５は、実施例４４に従い、アセトフェノン化合物を出発原料として、アルドール反応を経て合成することが出来る。
実施例４８
化合物５６は、実施例４４に従いエノン化合物の二重結合部分を接触還元することで合成することが出来る。
実施例４９
化合物５７は実施例４４に従い、対応するアリールハライドを用いて鈴木カップリングして得られた化合物をアルドール反応した後、最後に脱ベンジル化して合成することが出来る。
実施例５０
化合物５８は実施例４５に従い、フェノール性水酸基を保護した後、糖部分の一級水酸基のみをカーボネートとして、最後にフェノール性水酸基の脱保護をして得ることが出来る。
【０１２３】
【発明の効果】
本発明の新規Ｃ−配糖体は、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害作用を有し、且つβ−グルコシダーゼによる分解、酸又は塩基に安定であり、糖尿病の治療・予防剤及び血糖降下剤として有用である。