(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩ
【化１】
0004570773.tif 000008
｛式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル又はベンジルであり、
Ｒ１は３−ピリジル、３−キノリニル、５−メトキシ−３−ピリジル、５−クロロ−３−ピリジル、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジル、５−エトキシ−３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、５−プロピルオキシ−３−ピリジニル、５−フェニル−３−ピリジル、５−（２−メチルプロピルオキシ）−３−ピリジル、５−プロピル−１−エン−オキシ−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジル、６−（Ｎ−ピロジニル）−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリジル、５−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジル、５−ブトキシ−３−ピリジル、５−メトキシエトキシ−３−ピリジル、５−（２−メチルプロポキシ）−３−ピリジル、５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ピリジル、５−（３−メチル−ブトキシ）−３−ピリジル、５−シクロプロピルメトキシ−３−ピリジル、５−プロピルオキシ−３−ピリジル、５−ヘキシルオキシ−３−ピリジル、５−シクロヘキシルメトキシ−３−ピリジル、６−チオエトキシ−３−ピリジル、５−（２−エトキシ−エトキシ）−３−ピリジル、５−ペンチルオキシ−３−ピリジル、５−ヘプチルオキシ−３−ピリジル、５−（プロピル−１−エン−オキシ）−３−ピリジル、５−チオベンジル−３−ピリジル、５−カルボキシルアミド−３−ピリジル、５−チオフェニル−３−ピリジル、５−メトキシ−メトキシ−３−ピリジル、５−（３−ピリジル）−３−ピリジル、５−（１−ピロリル）−３−ピリジル、５−（１−インドリル）−３−ピリジル、５，６−ジメトキシ−３−ピリジル、５−エテニルオキシ−３−ピリジル、５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル、５−（エトキシ−ｄ５）−３−ピリジル、３−クロロ−５−ピリジル、３−ブロモ−５−ピリジル、４−イソキノリニル、５−ヒドロキシ−３−ピリジル、５−トリフルオロメタンスルホニル−オキシ−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ−２−ピラジニル、３，６−ジメチル−２−ピラジニル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル又は６−クロロ−３−ピリジルを示す。｝
で表わされるホモピペラジン誘導体、又はその対掌体のいずれか又はその混合物のいずれか、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
上記化合物が、
４−メチル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
１−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
４−メチル−１−（５−フェニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−ブトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
１−（５−メトキシエトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
４−メチル−１−［（５−（２−メチル−プロピルオキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（５−シクロプロピルメトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
４−メチル−１−（５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−ヘキシルオキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
４−メチル−１−［（５−（３−メチル−ブトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
４−メチル−１−（６−チオエトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−シクロヘキシルメトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
４−メチル−１−（５−ペンチルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−ヘプチルオキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
４−メチル−１−（５−プロピル−１−エン−オキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
４−メチル−１−（５−チオベンジル−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
４−メチル−１−［（５−（３−ピリジル）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ホモピペラジン；
４−ベンジル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジン；
４−エチル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（２−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−［（６−（Ｎ−ピロリジニル）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（６−フェニル−３−ピリジル）−４−ホモピペラジン；
１−［（５−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジル］−４−ホモピペラジン；
１−（５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−フェニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−エトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−ブトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−メトキシエトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−［（５−（２−メチル−プロポキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−［（５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−［（５−（３−メチル−ブトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（５−シクロプロピルメトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−ヘキシルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−シクロヘキシルメトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（６−チオエトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−［（５−（２−エトキシ−エトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（５−ペンチルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−ヘプチルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−［５−（プロピル−１−エン−オキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（５−チオベンジル−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−カルボキシルアミド−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−チオフェニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−［（５−メトキシ−メトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−［５−（３−ピリジル）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−［５−（１−ピロリル）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−［５−（１−インドリル）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−エテニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−［５−（エトキシ−ｄ５）−３−ピリジル］−ホモピペラジン；
１−（３−クロロ−５−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（３−ブロモ−５−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（４−イソキノリニル）−ホモピペラジン；
１−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（５−トリフルオロメタンスルホニル−オキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（３−ニトロフェニル）−ホモピペラジン；
１−（３−アミノフェニル）−ホモピペラジン；
１−（３−メトキシフェニル）−ホモピペラジン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−ホモピペラジン；
１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−ホモピペラジン；
１−（３，６−ジメチル−２−ピラジニル）−ホモピペラジン；
１−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；又は
１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン；
あるいはその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載のホモピペラジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ニコチン性ＡＣｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドである、新規のヘテロアリールジアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は中枢−又は末梢神経系のコリン作動性系に係る症状又は障害又は疾患、痛み、炎症性疾患、平滑筋収縮に起因する疾患の治療に及び化学物質乱用の中止に於ける補助物質として有効である。
【０００２】
しかしながら、コリン作動性系の変性は、すなわちアルツハイマー病に患っている個体に限られず、健康な老人、成人及びラット中にも見られる。それ故にコリン作動性系が関係しており、老いた動物及びヒトに見られる記憶障害を部分的に招くと示唆される。したがってニコチン性レセプターモジュレーターは、アルツハイマー病、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ- 痴呆、老人性痴呆又は神経変性障害の治療に有効である。
【０００３】
パーキンソン病は、ドーパミン性ニューロンの変性に関係することが明らかである。この疾病のある症状はドーパミン性ニューロンに係るニコチンレセプターの損失であること及びドーパミンの遊離過程を恐らく損なうことが認められている。持続するニコチン投与はレセプター存在の数を増加するが、ニコチンレセプターモジュレーターの投与は、パーキンソン病の症状を改善する。ドーパミン作動系での欠陥に起因する他の症状又は障害又は疾病は、薬物嗜癖、うつ病、肥満症及びナルコレプシーである。
【０００４】
ツゥレット症候群は、一連の神経及び行動症状を伴う神経精神障害である。その病態生理学がまだ知られていないにもかかわらず神経伝達物質機能障害が係っていること及びニコチンが疾病の治療に有益な効果があるであろうと思われている（Devor 等, The Lancet, Vol. 8670 p. 1046, 1989)。
【０００５】
精神分裂病は重い精神医学の病気である。神経弛緩化合物は疾病の治療に使用され、この化合物の作用はドーパミン作動性系での相互作用であると考えられている。ニコチンは、精神分裂病の治療に有効であると提案されている（すなわちAdler 等,Biol. Psychiatry, Vol. 32, p. 607-616, 1992) 。
【０００６】
ニコチンは、いくつかの系で神経伝達物質遊離に有効であると報告されている。ニコチンの投与に基づくニューロンによるアセチルコリン及びドーパミンの遊離は (J. Neurochem. vol. 43, 1593-1598, 1984）に, Hall等によってノルエピネフリンの遊離は、(Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1829-1838, 1972)に、Hery等によってセロトニンの遊離は、(Arch, Int. Pharmacodyn. Ther. vol. 296.  p.91-97, 1977)に、Toth等によってグルタマートの遊離は (Neurochem. Res.
vol.17, p. 265-271, 1992) に報告されている。
【０００７】
セロトニン系及びセロトニン作動性系の機能障害は、次の様な疾病又は症状又は障害に係ると思われる：不安、うつ病、摂食障害、強迫障害、パニック障害、化学物質乱用、アルコール依存症、痛み、記憶欠損及び不安、仮性痴呆、ガンザー症候群、偏頭痛、過食、肥満症、月経前症候群又は遅い黄体期症候群、タバコ乱用、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、自閉症、無言症又はトリコチロマニア。
【０００８】
ニコチンは集中力及び労働能力を改善する。したがってニコチンレセプターモデュレーター性質を示す化合物は、学習欠損、認知欠陥、注意欠除機能高進障害及び失読症の治療に有効な化合物であると思われる。
【０００９】
タバコの使用及び特に紙巻きタバコの喫煙は重要な健康上の問題として認識されている。しかし喫煙中止に係るニコチン禁断症状は禁煙を困難にする。禁断症状は、怒り、不安、集中困難、不穏状態、減少された心拍数及び増加した食欲及び体重増加を含む。ニコチンそれ自体は、禁断症状を楽にすると証明されている。
【００１０】
耽溺性物質、すなわちアヘン薬、ベンゾジアゼピン、エタノール、タバコ又はニコチンの使用中止は一般に不安及び欲求不満によって特徴づけられる精神的衝撃となる体験である。ニコチンは、怒り、かんしゃく、欲求不満及び緊張感を通常の応答、すなわち憂つう、眠気又は鎮静作用を生じることなく減少させるのに有効であることを見い出し、ニコチンと同一の特徴を有する化合物は同一効果を有すると考えられる。
【００１１】
軽いないし穏やかな痛みは、一般にＮＳＡＩＤ’ｓ（非ステロイド系抗炎症薬）で治療することができ、一方アヘン薬は穏やかなないし激しい痛みに優先的に使用される。アヘン薬は化学的依存性及び乱用潜在性並びに呼吸器系及び胃腸系への低下作用を含む、いくつかのよく知られた副作用を有する。したがってこれらの副作用を有さずかつ急性、慢性又は再帰性の軽い、穏やかな及び激しい痛み並びに偏頭痛、術後痛、幻肢痛を軽減することができる静痛化合物に対する強い要求がある。
【００１２】
毒ガエルの皮膚から単離された化合物のエピバチジンは、モルヒネの鎮痛作用の５００倍に近い効力の極めて強力な鎮痛剤である。この鎮痛作用は、アヘン薬レセプターに対してほんの僅かな親和性を示すナロキソンによって影響をうけない。エピバチジンはニコチンコリン作動性レセプターアゴニストであり、それ故に恐らくこのレセプターを調節する性質を有する化合物が強い鎮痛応答も示すであろう。
【００１３】
本発明の化合物は、平滑筋収縮の調節に有効であると証明されており、それ故に平滑筋収縮に固有の症状又は障害又は疾病、すなわちけいれん性疾患、狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動高進症の治療に使用することができる。
【００１４】
更に、ニコチンが食欲に影響を与えることがよく知られており、ニコチン性ＡＣｈレセプターでのモジュレーターが食欲抑制物質として肥満症及び摂食障害の治療に有用であると推測されている。
【００１５】
コリン作動性レセプターは、筋肉、器官の活動に及び一般に中枢神経系で重要な役割を果たしている。コリン作動性レセプターと他の神経伝達物質、たとえばドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリンのレセプターの作用の間に複雑な相互作用もある。
【００１６】
ニコチンレセプターモジュレーター化合物は次の様な症状又は障害又は疾患の予防又は治療に有効である：炎症、炎症性皮膚症状、クローン(Chron's) 病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、神経変性、末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化症、侵害受容、内分泌障害、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧、不整脈、躁病、躁うつ病、ハンチングトン病、時差ぼけ。
【００１７】
本発明の化合物は、ニコチンレセプターモジュレーターであり、優先的にニコチンそれ自体に係る副作用を生じることなく、ニコチン薬理作用を示す能力を有する。更に、この化合物は神経伝達物質の増加剤としての能力を有しかつ神経伝達物質の低い活性に係る症状を抑制すると予想される。
発明の目的
本発明の目的は、減少されたコリン作動性機能に係る又はニコチン性ＡＣｈレセプターアゴニストの活性に応答する一連の疾患及び障害の治療に有用である、新規ヘテロアリールジアザシクロアルカン誘導体を提供することである。
【００１８】
本発明のもう１つの目的は、これらの化合物を含有する新規薬剤並びにその製造方法及びこれを用いて治療する方法を提供することである。
【００１９】
もう１つの本発明の目的は、次の良好な特徴のすべてでなくともいくつかを有する新規化合物を提供することにある：
−ニューロン性ｎＡＣｈＲ'sのレセプターサブタイプ、たとえばα7-サブタイプに対する高い結合選択性。
−筋肉サブタイプに対する低い親和性。
−覚醒／注意の生体内（ラットモデル）経口有効性。
−生体内での低い毒性。
−生体内での心拍数又は血圧の非逆効果(no adverse effects)
−非突然変異化合物。
【００２０】
以下の説明から、他の目的は当業者に明らかになるであろう。
発明の要旨
本発明は、特に次の化合物単独で又は組合せから成る：
一般式
【００２１】
【化２】
0004570773.tif 000002
【００２２】
｛式中、
ｎは１、２、又は３であり；
ｍは０、１、又は２であり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラル
キルであり;
Ｒ1 はアミノフェニル；ニトロフェニル；ヒドロキシフェニル；アルコキシフ
ェニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アル
キンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミ
ノ、ニトロ、- ＣＯＯＲ3 、- ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、- ＮＨ- ＣＯ2 Ｒ2 、ＮＨ
ＣＯ- Ｒ2 、- ＯＣＯ- ＮＲ2 Ｒ3 より成る群から選ばれた置換基によって
１回又はそれ以上置換されていよい単環状５〜６員成ヘテロ環状残基であり
;
Ｒ2 及びＲ3 は独立してハロゲン又はアルキル；
場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキ
ンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ
及びニトロによって１回又はそれ以上置換されているアリール；
- Ｘ- アルキル- Ｙ -アルキル（式中、Ｘ及びＹは独立してＯ，Ｓ，ＮＨ、
Ｎ- アルキル又はＳｅであり、アルキルは場合によりアルコキシ又はチオア
ルコキシによって置換されている。）；
- Ｘ-(アルキル) o - アリール（式中、ｏは０又は１であり、ＸはＯ，Ｓ，
ＮＨ、Ｎ- アルキル又はＳｅである。）───この基は場合によりアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン
ジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによって
１回又はそれ以上置換されている───；
- Ｘ-(アルキル) o - Ｚ（式中、ｏは０又は１であり、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、
Ｎ- アルキル又はＳｅであり、Ｚは場合によりアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロア
ルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン
、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置
換されている単環状５〜６員成ヘテロ環状残基である。）；又は
場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキ
ンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ
及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている単環状５〜６員成ヘテ
ロ環状残基であるか；あるいは
Ｒ1 はベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロ環状残基から成る二環
状ヘテロ環状残基であって、これはアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシ- アルコ
キシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオ
キシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール  ─
────これは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケン
オキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3
、ＣＮ、アミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている───
及び場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、ア
ルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、ア
ミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている単環状５〜６員成
ヘテロ環状残基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置
換されていてよい；
但し、Ｒ1 がヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル又
はアミノフェニルである場合、ｍ及びｎは双方が２ではない。｝
で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、そのアイソトープあるいはその薬学的に容認された塩。
【００２３】
上記化合物又は薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬剤。
【００２４】
ヒトを含めた動物生体の症状又は障害又は疾患の治療──その疾病はニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターの活性に応答する──用薬剤の製造に、上記化合物を使用する方法。
【００２５】
ヒトを含めた動物生体の症状又は障害又は疾患の治療──その疾病はニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターの活性に応答する──用薬剤として使用される上記化合物。
【００２６】
上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する処置からなる、ヒトを含めた動物生体の疾病──その疾病はニコチン性ＡＣｈレセプリーモデュレーターの活性に応答する──を治療する方法。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい観点によれば、Ｒ及びＲ1 が結合する基はピペラジン、ホモピペラジン、1,4-ジアザシクロオクタン、1,5-ジアザシクロオクタン、1,3-ジアザシクロヘキサン又はイミダゾリジンである、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００２７】
本発明の更に好ましい観点によれば、Ｒは上述の意味を有し、Ｒ1 はピペラジン、ホモピペラジン、1,4-ジアザシクロオクタン、1,5-ジアザシクロオクタン、1,3-ジアザシクロヘキサン又はイミダゾリジンに結合する、場合により置換されたヘテロアリールである、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００２８】
本発明の更に好ましい観点によれば、Ｒ1 はイソキノリニル；又は場合によりニトロ、ヒドロキシ、アミノ又はアルコキシによって置換されているフェニル；又はピリジル、キノリニル、ピリダジニル又はピリジニルを示し、これらのうちのすべてが場合によりアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、チオアルキルアリール、アルケンオキシ、アルキンオキシ、カルボキシルアミド、二環状ヘテロアリール基、チオアルコキシアリール、チオアリール、ヒドロキシ又はトリフルオロメタンスルフォニルオキシ；ハロゲン；場合によりニトロによって置換されているフェニル；場合によりアルキルによって置換されている単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によって１回又はそれ以上置換されていてよい、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００２９】
本発明の更に好ましい観点によれば、Ｒ1 は3-ピリジル、3-キノリニル、5-メトキシ-3- ピリジル、5-クロロ-3- ピリジル、5-(4- メチル-1- ピペラジニル)-3-ピリジル、5-エトキシ-3- ピリジル、6-メトキシ-3- ピリジル、5-プロピルオキシ-3- ピリジニル、5-フェニル-3- ピリジル、5-(2- メチルプロピルオキシ)-3-ピリジル、5-プロピル-1- エン- オキシ-3- ピリジル、2-クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル、6-クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル、6-ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル、6-(N- ピロジニル)-3-ピリジル、6-フェニル-3- ピリジル、5-(3- ニトロフェニル)-3-ピリジル、5-ブトキシ-3- ピリジル、5-メトキシエトキシ-3- ピリジル、5-(2- メチルプロポキシ)-3-ピリジル、5-(2- ヒドロキシ- エトキシ)-3-ピリジル、5-(3- メチル- ブトキシ)-3-ピリジル、5-シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル、5-プロピルオキシ-3- ピリジル、5-ヘキシルオキシ-3- ピリジル、5-シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル、6-チオエトキシ-3- ピリジル、5-(2- エトキシ- エトキシ)-3-ピリジル、5-ペンチルオキシ-3- ピリジル、5-ヘプチルオキシ-3- ピリジル、5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル、5-チオベンジル-3- ピリジル、5-カルボキシルアミド-3- ピリジル、5-チオフェニル-3- ピリジル、5-メトキシ- メトキシ-3- ピリジル、5-(3- ピリジル)-3-ピリジル、5-(1- ピロリル)-3-ピリジル、5-(1- インドリル)-3-ピリジル、5,6-ジメトキシ-3- ピリジル、5-エテニルオキシ-3- ピリジル、5-シクロペンチルオキシ-3- ピリジル、5-( エトキシ-d5)-3- ピリジル、3-クロロ-5- ピリジル、3-ブロモ-5- ピリジル、4-イソキノリニル、5-ヒドロキシ-3- ピリジル、5-トリフルオロメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル、5-エチニル-3- ピリジル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、6-クロロ-3- ピリダジニル、6-フェニル-3- ピリダジニル、6-クロロ-2- ピラジニル、3,6-ジメチル-2- ピラジニル、6-メチル-3- ピリダジニル、5-トリフルオロメチル-3- ピリジル、6-ブロモ-3- ピリジル、6-クロロ-3- ピリジル又は3-ピリダジニルを示す、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００３０】
本発明の好ましい観点によれば、Ｒ1 は水素、低級アルキル又はアラルキルを示す、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００３１】
本発明の最も好ましい観点によれば、
4-メチル-1-(3-ピリジル)-ピペラジン；
4-メチル-1-(5-メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
3,5-ビス-[4,4'- メチル-1,1'-ピペラジニル] ピリジン；
1-(5- クロロ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン；
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン；
4-メチル-1-[5-( プロピルシ-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジン；
1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン；
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタン；
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタン；
1-(3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- クロロ-3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン；
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,5-ジアザシクロオクタン；
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,4-ジアザシクロオクタン；
1-(5- エトキシ-3- ピリジル) ピペラジン；
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル) ピペラジン；
1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジン；
1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル) ピペラジン；
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン；
1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジニル)-1,5-ジアザシクロオクタン；
1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-1,5-ジアザシクロオクタン；
1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン；
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-エチル- ピペラジン；
4-メチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
4-メチル-1-[(5-(2-メチル- プロピルオキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
4-メチル-1-[5-(3- メチル- ブトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(6-チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-プロピル-1- エン- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-[(5-(3-ピリジル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(3-ニトロフェニル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(6-クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(6-フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(3-ピリダジニル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(6-メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン；
1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン；
4-ベンジル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン；
4-エチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(6- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(2- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(6- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(6- ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-[(6-(N- ピロリジニル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-(6- フェニル-3- ピリジル)-4-ホモピペラジン；
1-[(5-(3- ニトロフェニル)-3-ピリジル]-4-ホモピペラジン；
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-[(5-(2- メチル- プロポキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-[(5-(2- ヒドロキシ- エトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-[(5-(3- メチル- ブトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(6- チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-[(5-(2- エトキシ- エトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-(5- ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-(5- チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- カルボキシルアミド-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- チオフェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-[(5-メトキシ- メトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-[5-(3-ピリジル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-[5-(1-ピロリル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-[5-(1-インドリル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン；
1-(5,6- ジメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-[5-(エトキシ-d5)-3- ピリジル]-ホモピペラジン；
1-(3- クロロ-5- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(3- ブロモ-5- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(4- イソキノリニル)-ホモピペラジン；
1-(5- ヒドロキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- トリフルオロメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- エチニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(3- ニトロフェニル)-ホモピペラジン；
1-(3- アミノフェニル)-ホモピペラジン；
1-(3- メトキシフェニル)-ホモピペラジン；
1-(3- ヒドロキシフェニル)-ホモピペラジン；
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン；
1-(6- フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン；
1-(6- クロロ-2- ピラジニル)-ホモピペラジン；
1-(3,6- ジメチル-2- ピラジニル)-ホモピペラジン；
1-(6- メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン；
1-(5- トリフルオロメチル-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(6- クロロ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(3- ピリダジニル)-ホモピペラジン；
N-(5- メトキシ-3- ピリジル)-エチレンジアミン；
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-イミダゾリジン；
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,3-ジアザシクロヘキサン；
1-(5- ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
4-メチル-1-(5-ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- チオベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
4-メチル-1-(5-チオベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- フェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
1-(5- フェノキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-フェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
4-メチル-1-(5-フェノキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5- チオフェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
4-メチル-1-(5-チオフェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン；
4-メチル-1-(5-チオフェノキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン；
1-(5-(3-ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(3-ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(3- ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(3- ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(2-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(2-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(4-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(4-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(4- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(4- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(2-ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(3-ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(4-ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(2-ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(4-ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(3- ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(4- ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(4- ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(2-フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(3-フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(3- フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(2-チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(2-チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(3-チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(3-チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(3- チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(3- チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(2-チアゾリル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(2-チアゾリル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- チアゾリル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- チアゾリル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(メチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-( メチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-( ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-( ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-( プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-( プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(1,4,7-トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(1,4,7-トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(1,4,7- トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(1,4,7- トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(1,7-ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(1,7-ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(1,7- ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(1,7- ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(2-メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(2-メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(2-エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(2-エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(2- エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-( シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(s-ブトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-(s- ブトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(イソペントキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(5-( イソペントキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(イソプロポキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
1-(5-(イソプロポキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
4-メチル-1-(5-( イソプロポキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン；
4-メチル-1-(3-ピリジル）-1,4- ジアザシクロオクタン；
1-(3- ピリジル）-1,4- ジアザシクロオクタン；
1-(3- ピリジル）-1,5- ジアザシクロオクタン；
4-メチル-1-(3-ピリジル）-1,5- ジアザシクロオクタン；
である上記一般式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に容認された付加塩から成る。
薬学的に容認された塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）容認された塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００３２】
薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸
(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は従来公知の方法で製造することができる。
【００３３】
他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００３４】
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００３５】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。
【００３６】
そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００３７】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００３８】
当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者に明白である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S,
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００３９】
更に、本発明のいくつかの化合物は二重結合を有し、-C=C- 二重結合にある置換基を配置によって２つの形、すなわちシス- 及びトランス- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）で存在することができる。したがって本発明の化合物は、そのシス- 及びトランス- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。
置換基の定義
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００４０】
アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含するがこれに限定されない。
【００４１】
シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含するがこれに限定されない。
【００４２】
アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、1,2-又は2,3-プロペニル、1,2-、2,3-又は3,4-ブテニルを示すが、これらに限定されない。
【００４３】
アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエチニル、1,2-又は2,3-プロピニル、1,2-又は2,3-又は3.4-ブチニルを示すが、これらに限定されない。
【００４４】
シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
【００４５】
アルコキシはＯ- アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４６】
シクロアルコキシはＯ- シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。
【００４７】
アルケンオキシはＯ- アルケニルであり、この際アルケニルは上述の意味を有する。
【００４８】
アルキンオキシはＯ- アルキニルであり、この際アルキニルは上述の意味を有する。
チオアルコキシはＳ- アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４９】
アミノはＮＨ2 又はＮＨ- アルキル又はＮ-(アルキル)2であり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００５０】
単環状5-又は6-員成ヘテロ環状残基は、たとえばオキサゾール-2- イル、オキサゾール-4- イル、オキサゾール-5- イル、イソオキサゾール-3- イル、イソオキサゾール-4- イル、イソオキサゾール-5- イル、チアゾール-2- イル、チアゾール-4- イル、チアゾール-5- イル、イソチアゾール-3- イル、イソチアゾール-4- イル、イソチアゾール-5- イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- イル、1,2,4-オキサジアゾール-5- イル、1,2,4-チアジアゾール-3- イル、1,2,4-チアジアゾール-5- イル、1,2,5-オキサジアゾール-3- イル、1,2,5-オキサジアゾール-4- イル、1,2,5-チアジアゾール-3- イル、1,2,5-チアジアゾール-4- イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ビリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル及び3-ピラジニル及び1-ピラゾリル、3-ピラゾリル及び4-ピラゾリルを含む。
【００５１】
５〜６員成単環状ヘテロ環状残基及び融合されたベンゼン環から成る二環状ヘテロ環状残基は、ベンゼン環に融合される、上述の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を意味し、たとえば2-、3-、4-、5-、6-、7-ベンゾフラニル、1-、2-、4-、5-ベンズイミダゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-キノリニル及び1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-イソキノリニルが含まれる。
【００５２】
アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル及びナフチルである。
【００５３】
アラルキルは上記アルキル及び上記アリールを意味し、たとえばベンジル、フェネチルを意味する。
【００５４】
アイソトープとは、化合物中の原子１個又はそれ以上が自然に発生する原子のアイソトープ１個で置換され、そしてこれはジュウテリウム、トリチウム、13C,14C, 131I,  125I,123I, 18Fを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
【００５６】
本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって認識されていることであろう。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００５７】
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００５８】
当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者に明白である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S,
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００５９】
光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
【００６０】
本発明の化合物を類似化合物の製造に有用な通常の方法によって及び下記例に記載する様に製造することができる。
【００６１】
本発明の方法で使用される出発化合物は公知であるか又は市販化合物から公知の方法で製造することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００６３】
ここに記載された反応生成物は、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離される。
生物学
脳中のニコチン性ＡＣｈレセプターは、骨格筋中に見い出されるレセプターと異なるサブユニットから成る５つの部分から成る構造である。哺乳類中の７種のα- サブユニット（α2-α7 、α９) 及び３種のβ- サブユニット (β2-β4)の存在は、分っている。
【００６４】
ニコチンに高い親和性を有する主なサブタイプは、α4 サブユニット及びβ2 サブユニットから成る。
【００６５】
ニコチン性ＡＣｈレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、下記の様に、 3Ｈ- エピバチジン結合、 3Ｈ- α- ブンガロトキシン結合及び 3Ｈ- シチジン結合の試験管内阻害に関して３つのテストで調べる。
【００６６】
3Ｈ- シチジン結合の試験管内阻害
ニコチンへの高い親和性を有する主なサブタイプはα4 及びβ2 サブユニットから成る。後者のタイプの nＡＣｈＲs を、ニコチンアゴニスト 3Ｈ−シチジンによって選択的に標識することができる。
組織調製：他に明記しない限り、０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて120mM ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、１mM  ＭｇＣｌ2 及び2.5mM ＣａＣｌ2 を含有するトリス、ＨＣｌ（50mM, pH7.4)１５ｍｌ中で２０秒間ホモジナイズする。ホモジナートを１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液中で再懸濁し、２秒間遠心分離する。最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。
検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び 3Ｈ- シチジン（最終濃度１ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、２0Cで９０分間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１００μM 、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【００６７】
3Ｈ -α- ブンガロトキシン結合ラット脳の試験管内阻害
α- ブンガロトキシンは、Elapidaeヘビ Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドであり(Mebs 等, Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3),
711(1971))、神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有する。上記トキシンはそこで強力なアンタゴニストとして作用する。 3Ｈ- α- ブンガロトキシンは、ラット脳内できわめてまれな分布パターンをもってラット脳中の単一部位に結合する（Clarke等, J. Neurosci. 5, 1307-1315(1985))。
【００６８】
3Ｈ- α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7 サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1 イソホルムによって産生されるｎＡＣｈＲを標識する（Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168(1990))。機能上、卵母細胞中に発現するα7 ホモ- オリゴマーは、神経筋レセプターよりも大きいカルシウム浸透性を有し、ある場合にはＮＭＤＡチャンネルよりも大きいカルシウム浸透性を有する（Seguela 等, J. Neurosci. 13,596-604(1993))。
組織調製：他に明記しない限り、０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ4 及び２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2 を含有する２０ｍＭヘペス(Hepes) 緩衝液 (pH7.5)１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間27.000×g で遠心分離して２回洗滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。
検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び 3Ｈ- ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７0Cで２時間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【００６９】
3Ｈ -α- エピパチジン結合の試験管内阻害
エピパチジンは、Ecuadoran カエル Epipedobates tricolorの皮膚から予め単離され、神経単位ニコチンレセプターに対して高い親和性を有することが見い出されたアルカロイドである。このアルカロイドはそこで強力なアゴニストとして作用する。 3Ｈ- エピバチジンは、ラット脳内で２つの部位に結合し、その双方は神経単位ニコチンレセプターと一致する薬理学的特徴及び類似の脳領域分布を有する（Hougling等, Mol. Pharmacol. 48, 280-287(1995))。
【００７０】
3Ｈ- エピバチジンに対する高い親和性結合部位はニコチンレセプターのα4 β2 サブタイプに最も確実に結合する。低い親和性部位の同一性はまだ知られていない；これが第二ニコチンレセプターを又は同一レセプター中で第二部位を示すのか分らない。α- ブンガロトキシンの 3Ｈ- エピバチジン結合部位への競合に，無力であること、測定されたどちらの部位もα7 サブユニットから成るニコチンレセプターを示さないことから分かる。
組織調製：他に明記しない限り、０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット(150-250g)から得られた前脳（÷小脳）をウルトラタラックスホモジナイザーを用いてトリス、ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ7.4)２０ｍｌ中で１０〜２０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で１０分間27.000×g で遠心分離して３回洗滌し、最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり４００ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。
検定法：ホモジナート２．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液０．１００ｍｌ及び 3Ｈ- エピバチジン（最終濃度０．３ｎＭ）０．１００ｍｌに加え、混合し、室温で６０分間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（３０μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンブルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも２０分間、０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【００７１】
0004570773.tif 000003
0004570773.tif 000004
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治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、粗製化合物の形で投与するのも可能であるが、有効成分を薬剤として存在させるのが好ましい。
【００７２】
好ましい実施態様によれば、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないという意味で容認されていなければならない。
【００７３】
本発明の薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する形を包含する。
【００７４】
通常の佐剤、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）用滅菌注射溶液の形で使用することができる。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分の存在又は不在下で含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。したがって錠剤１個あたり有効成分１０ｍｇ又はより幅広く、０．１〜１００ｍｇを含有する薬剤が、適する代表的な単位投薬形である。
【００７５】
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物質の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００７６】
本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
【００７７】
粉末では、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【００７８】
錠剤では、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００７９】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連するキャリヤーによって含まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化材料を用いる有効物質の調製を含むことを意図する。同様にカッシエ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【００８０】
坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【００８１】
膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして製造する。
【００８２】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００８３】
本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【００８４】
経口使用に適する水溶液は、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００８５】
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造することができる。
【００８６】
使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げられる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００８７】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【００８８】
口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００８９】
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。薬剤は単- 又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【００９０】
呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
【００９１】
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末の吸入器によって投与する。
【００９２】
呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【００９３】
所望の場合、有効成分の遊離を維持するのに適した製剤を使用する。
【００９４】
薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に更に分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってよい。
【００９５】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が好ましい製剤である。
治療法
本発明の化合物は、重要なニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。この化合物を、中枢神経系の疾病、障害又は症状の治療、阻止、予防又は軽減に使用することができる。たとえば神経変性疾患、認知又は記憶機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、注意欠除機能高進障害、不安、うつ病、躁病、躁うつ病、精神分裂病、強迫障害、神経性食欲不振症の様な摂食障害、過食及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受器、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ- 痴呆、老人性痴呆、末梢神経障害、学習欠損、認知欠陥、注意欠除、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、てんかん、食欲高進、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、無言症及びトリコチロマニアである。
【００９６】
本発明の化合物を、たとえば次の様な炎症性症状の治療に使用することもできる：ニキビ及び酒さの様な炎症性皮膚症状、クローン(Chron's) 病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢。
【００９７】
本発明の化合物を、たとえば次の様な平滑筋収縮に関連する疾病に使用することもできる：けいれん性疾患、狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動高進症。
【００９８】
本発明の化合物を、たとえば次の様な痛みの治療に使用することもできる：慢性、急性及び反復痛、術後痛、偏頭痛、幻肢痛。本発明の化合物を、たとえば次の様な化学物質乱用の中止を援助するために使用することもできる：喫煙中止並びに他のニコチン含有生成物の使用中止、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン及びモルフィンの使用中止及びベンゾジアゼピン又はアルコールの使用中止。本発明の範囲で、“治療”とは禁断症状の阻止、予防及び軽減及び節制のような適切な治療並びに習慣性物質の自発的に減少された摂取量をもたらす治療を意味する。
【００９９】
適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて１日１回又は２回投与で、０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ／日である。
【０１００】
Ｉ．ｐ．は公知の投与経路である腹腔内を意味する。
【０１０１】
Ｐ．ｏ．は公知の投与経路である経口を意味する。
【０１０２】
本発明は、次いで次の事項単独で又は組合せから成る：
治療される疾患は痛み、中枢−又は抹梢神経系の疾患、平滑筋に起因する疾患、神経変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状であって、たとえば禁煙の補助に使用する、上記使用方法。
【０１０３】
中枢- 又は抹梢神経系の疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である、上記使用方法。
【０１０４】
痛み、中枢−又は抹梢神経系の疾患、平滑筋に起因する疾患、神経変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止（たとえば禁煙）に起因する禁断症状を治療する上記方法。
【０１０５】
化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状（この化学物質乱用は喫煙又はその他のニコチン含有製品の使用であって、ニコチン含有製品の使用の中止に起因する禁断症状である。）を治療する、上記使用方法。
【０１０６】
中枢- 又は抹梢神経系の疾患─────この疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である────を治療する上記方法。
次の例によって本発明を詳述するが、本発明はこれによって限定されない。
例
通則：空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
方法Ａ
4-メチル-1-(3-ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(1A)
1-(3- ピリジル)-ピペラジン(0.35g, 2.1mmol)、ギ酸(1.0g, 21.7mmol)、ホルムアルデヒド(0.64g, 37%)及び水(2ml) を有する溶液を還流で１５時間攪拌する。混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム(30ml,1M) を加え、生成物を酢酸エチル(15ml)で３回抽出する。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。収量０．２１ｇ、３４％。融点(Mp)１４４．５−１４５．９0C。
4-メチル-1-(3-キノリニル)-ピペラジン (2A)
方法Ａにしたがって製造する。遊離塩基として単離する。Ｍｐ１１６．５−１１７．０0C。この化合物はすでに文献中で公知である(B.Schonen及び
F.Zymalkowski, Arch Pharm. (Weinheim) 314, 464-470 (1981))。
4-メチル-1-(5-メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン(3A)
方法Ａにしたがって製造する。遊離塩基として単離する。Ｍｐ６７．５−６８．０0C。
3,5-ビス-[4,4'- メチル-1,1'-ピペラジニル] ピリジン(4A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３２−１３３0C。
1-(5- クロロ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(5A ）
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１６２−１６３0C。
4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(6A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１７９−１８０0C。
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(7A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１６２．２−１６３．７0C。
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(8A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３６．９−１３９．２0C。
トランス-4- メチル-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジンフマル酸塩(9A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．１−１４５．７0C。
1-(5- エチレンオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(10A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３６．４−１３８．２0C。
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタンフマル酸塩(11A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３７−１３９0C。
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタンフマル酸塩(12A)
方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１６６−１６８0C。
方法Ｂ
1-(3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(1B)
1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルピペラジン(1.3g, 4.9mmol) 、トリフルオル酢酸(11.3g, 99mmol) 及びジクロロメタン(50ml)を有する溶液を１５時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム(4M)を加える。生成物をジクロロメタン(50ml)で３回抽出して、油状物として単離する。収量０．７２ｇ、９０％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６１．７−１６４．８0C。
1-(3- キノリニル)-ピペラジン(2B)
方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモキノリンから方法Ｃにしたがって得られる。Ｍｐ８７．７−８８．５0C。
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(3B)
方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモ-5- メトキシピリジンから方法Ｃにしたがって得られる。Ｍｐ１６８．５−１７０．５0C。
1-(5- クロロ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(4B)
方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3,5-ジクロロピリジンから方法Ｃにしたがって得られる。Ｍｐ１９５−１９６0C。
1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(5B)
方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモ-5- フェニルピリジンから方法Ｃにしたがって得られる。Ｍｐ１６７．５−１６８．５0C。
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(6B)
方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモ-5- メトキシピリジン及び1-t.- ブトキシカルボニル-(1,5-ジアザシクロオクタン）から方法Ｃにしたがって得られる。Ｍｐ１５８−１６０0C。
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(7B)
1,5-ジアザシクロオクタン(2.07g, 18.1mmol) 、3,6-ジクロロピリダジン(2.70g, 18.1mmol) 及びトルエン(50ml)の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(50ml,1M) を加え、ついで酢酸エチル(50ml)で７回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量１．７２ｇ、４２％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１７６−１７８0C。
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,4-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(8B)
1,4-ジアザシクロオクタン(2.07g, 18.1mmol)(この出発化合物はJ. Hernandez-Mora 及びNadia Cordero-Antunano, Carib. J. Sci., 14, 77, 1974によって製造される。）、3,6-ジクロロピリダジン(2.70g, 18.1mmol) 及びトルエン(50ml)の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(50ml,1M) を加え、ついで酢酸エチル(40ml)で７回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量１．２ｇ、２９％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１７７−１７９0C。
方法Ｃ
1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルピペラジン
3-ブロモピリジン(7.8g,49.4mmol) 、1-t.- ブトキシカルボニルピペラジン(9.2g,49.4mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(286mg,0.247mmol) 、カリウムt-ブトキサイド(11.1g,98.8mmol)及び無水トルエン(100ml) の混合物を80℃で０．５時間攪拌する。水(100ml) を加え、混合物を酢酸エチル(75ml)で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が得られる。収量１．３４ｇ、１０％。
方法Ｄ
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(1D)
3-クロロ-5- エトキシピリジン(6.5g,45.8mmol) 、ピペラジン(19.7g,229mmol) 、カリウムt-ブトキサイド(11.2g,91.6mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(150ml) の混合物を還流で１時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M,100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(150ml) で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量４．６ｇ、４８％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６０．０−１６１．２0C。
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(2D)
方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１４９．４−１５１．７0C。
トランス-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジンフマル酸塩(3D)
二重結合の異性化を伴って3-クロロ-5-(プロピル-2- エン- オキシ)-ピリジンから方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．１−１４５．７0C。
1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(4D)
方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１３６．４−１３８．２0C。
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(5D)
1,5-ジアザシクロオクタン（これはJ.Hernandez-Mora "Derivatives of
1,5-diazacyclooctane" Ph.D. Dissertation, University of Michigan (1959) にしたがって製造される）から室温で一晩かけて方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１６２．５−１６４．５0C。
1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジニル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(6D)テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(3%)の存在下に７０℃で一晩かけて1,5-ジアザシクロオクタンから方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１５０−１５２0C。
トランス-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(7D)
二重結合の異性化を伴って3-クロロ-5-(プロピル-2- エン- オキシ)-ピリジンから方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１３５−１３７0C。
1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(8D)  方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１４２−１４４0C。
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-エチル- ピペラジン  フマル酸塩(9D)
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン(1.4g, 6.8mmol) 、トリエチルアミン(0.69g,6.8mmol) 、ブロモエタン(0.88g, 8.1mmol)及びジメチルホルムアミド(25ml)の混合物。水酸化ナトリウム水溶液(1M, 100ml) を加え、混合物を酢酸エチル(50ml)で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量０．７５ｇ、４７％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１４４．８−１４５．９0C。
3-ブロモ- 及び3-クロロ-5- アリ−ルピリジンに関する基本操作：
3-ブロモ-5- フェニルピリジン
3,5-ジブロモピリジン(10.0g, 42.9mmol) 、フェニルボロン酸(4.6g,38.0mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(1.45g,1.25mmol)、炭酸カリウム(17.5g,127mmol) 、水（63ml) 及び1,2-ジメトキシエタン(126ml) の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M, 60ml)を加え、ジエチルエーテル(100ml) で２回抽出する。溶剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量６．１ｇ、６８％。Ｍｐ４２−４４0C。
3-ブロモ-6- チオエトキシピリジン
ナトリウムチオエトキサイド(7.81g,92.4mmol)、2,5-ジブロモピリジン(20.0g,84.4mmol)及びジメチルスルホキサイド(100ml) の混合物。この混合物を20℃で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム(300ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル(200ml) で２回抽出する。溶離剤としてジクロロメタン：石油エーテル（1:2)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が得られる。収量１６．８ｇ、８５％。
方法Ｅ
4-メチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン(1E)
1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン(0.42g, 2.4mmol)、ギ酸(3.3g,71.7mmol) 、ホルムアルデヒド(2.1g,37%)及び水（10ml) の溶液を還流で１５時間攪拌する。混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム(15ml,4M )を加え、生成物を酢酸エチル(15ml)で２回抽出する。生成物が油状物として得られる。収量０．４６ｇ、１００％。
4-メチル-1-(3-キノリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１７０−１７１0C。
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(3E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１４５−１４７0C。
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(4E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１５０−１５２0C。
4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６１−１６２0C。
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(6E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２７−１２９0C。
1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン(7E)
方法Ｅにしたがって製造する。油状物として単離。
4-メチル-1-[5-(2- メチル- プロピルオキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(8E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．７−１４６．９0C。
1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(9E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６０．４−１６１．９0C。
4-メチル-1-(5-プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(10E)   方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１４８．８−１５３．５0C。
1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(11E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２８．７−１３０．８0C。
4-メチル-1-[5-(3- メチル- ブトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(12E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１３０．４−１３１．９0C。
4-メチル-1-(6-チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(13E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１１９−１２１0C。
1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(14E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６０．４−１６２．０0C。
4-メチル-1-(5-ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(15E)   方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２９．０−１３０．８0C。
1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(16E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２０．２−１２１．８0C。
トランス-4- メチル-1-(5-プロピル-1- エン- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(17E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２６−１２８0C。
4-メチル-1-(5-チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(18E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１３１−１３３0C。
4-メチル-1-[5-(3- ピリジル）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(19E)   方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６５．５−１６７．５0C。
4-メチル-1-(3-ニトロフェニル）- ホモピペラジン(20E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６３．１−１６４．４0C。
4-メチル-1-(6-クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(21E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１７１−１７２0C。
4-メチル-1-(6-フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(22E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１８５−１８６0C。
4-メチル-1-(3-ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(23E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１３７．８−１３９．３0C。
4-メチル-1-(6-メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(24E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１５２−１５３0C。
1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(25E)
方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２３−１２５0C。
4-ベンジル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(26E)
ジメチルホルムアルデヒド（40ml) 中の1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン(0.54g, 3.4mmol)、炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol) 及び臭化ベンジル(0.56g,3.3mmol) を８０℃で１時間攪拌する。水(100ml) を加え、生成物を酢酸エチル(25ml)で２回抽出する。収量０．３９ｇ、４９％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１４８．４−１４９．０0C。
4-エチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(27E)
1-(3- ピリジル)-ホモピペラジンから4-ベンジル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジンにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．３−１４７．５0C。
方法Ｆ
1-(3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(1F)
1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(0.91g,3.3mmol) 、トリフルオル酢酸(7.5g,66mmol) 及びジクロロメタン(30mol) の溶液を１５時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム(30ml,4M) を加える。生成物をジクロロメタン(30ml)で２回抽出し、油状物として単離する。収量０．５０ｇ、８５％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１７２．１−１７２．９0C。
1-(3- キノリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８１−１８２0C。
1-(6- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(3F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１２７−１２８0C。
1-(2- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(4F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１１７−１１８0C。
1-(6- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１９６−１９７0C。
1-(6- ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(6F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８１．７−１８３．２0C。
1-[(6-(N- ピロリジニル）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(7F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１４８．６−１５０．５0C。
1-(6- フェニル-3- ピリジル)-4-ホモピペラジンフマル酸塩(8F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８０−１８２0C。
1-[(5-(3- ニトロフェニル）-3- ピリジル]-4-ホモピペラジンフマル酸塩(9F)
方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８６−１８８0C。
方法Ｇ
1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン
3-ブロモピリジン(3.95g, 25.0mmol) 、1-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(5.0g,25.0mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(145mg,0.125mmol) 、カリウムt.- ブトキサイド(6.1g,50.0mmol) 及び無水トルエン（75ml) の混合物を８０℃で４時間攪拌する。水(100ml) を加え、酢酸エチル(50ml)で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が得られる。収量０．９２ｇ、１３％。
1-(6- メトキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニルホモピペラジン
方法Ｇにしたがって製造する。油状物として単離する。
1-(3- キノリニル）-4-t.-ブトキシカルボニルホモピペラジン
方法Ｇにしたがって製造する。油状物として単離する。
方法Ｈ
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(1H)
3-ブロモ-5- メトキシピリジン(5.6g, 30.0mmol)、ホモピペラジン(15.0g,150mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(173mg,0.15mmol)、カリウムt.- ブトキサイド(6.7g,60mmol) 及び無水トルエン（150ml)の混合物を８０℃で４時間攪拌する。水(100ml) を加え、混合物を酢酸エチル(150ml) で７回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量３．５ｇ、５６％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６１−１６２0C。
1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１８５−１８６0C。
1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(3H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５７．５−１５９0C。
1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(4H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５０−１５１0C。
1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１２６−１２７0C。
1-[5-(2-メチル- プロポキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(6H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１２１．９−１２３．３0C。
1-[5-(2-ヒドロキシ- エトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジン(7H)
方法Ｈにしたがって製造する。油状物を単離する。
1-[5-(3-メチル- ブトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(8H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１３９．９−１４２．０0C。
1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(9H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５４−１５６0C。
1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(10H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５６．２−１５７．８0C。
1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(11H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１４９．５−１５１．８0C。
1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(12H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１６３．３−１６４．５0C。
1-(6- チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(13H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１１５−１１９0C。
1-[5-(2-エトキシ- エトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(14H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１３９．３−１４０．４0C。
1-(5- ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(15H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５５．５−１５６．７0C。
1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(16H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１３２．８−１３６．６0C。
トランス-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(17H)
二重結合の異性化を伴って3-クロロ-5-(プロピル-2- エン- オキシ)-ピリジンから方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１２４−１２６0C。
1-(5- チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(18H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１４８−１５０0C。
1-(5- カルボキシルアミド-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(19H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１４９−１５１0C。
1-(5- チオフェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(20H)
方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１７７−１７９0C。
方法Ｉ
1-[ （5-メトキシ- メトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(1I)
3-クロロ-5- メトキシメトキシピリジン(10.0g, 57.6mmol) 、ホモピペラジン(28.8g,288mmol) 、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンパラジウムジクロライド(170mg,0.29mmol)、カリウムt.- ブトキサイド(12.9g,115mmol) 及び1,2-ジメトキシエタン（100ml)の混合物を還流で３時間攪拌する。水酸化ナトリウム(1M,100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(150ml) で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量９．７ｇ、７１％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１２９．５−１３１0C。
1-[5- （3-ピリジル）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(2I)
方法Ｉにしたがって製造する。Ｍｐ１６０−１６２0C。
方法Ｊ
1-（5-（1-ピロリル）-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(1J)
3-クロロ-5- （1-ピロリル）- ピリジン(6.3g, 35.3mmol)、ホモピペラジン(7.06g,70.5mmol)、カリウムt.- ブトキサイド(7.91g,70.5mmol)及び1,2-ジメトキシエタン（100ml)の混合物を還流で３時間攪拌する。水酸化ナトリウム(1M,120ml)を加え、混合物を酢酸エチル(100ml) で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量３．４５ｇ、４０％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１７４−１７５0C。
1-（5-（1-インドリル）-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(2J)
3-クロロ-5- （1-インドリル）- ピリジンから方法Ｊにしたがって処理する。Ｍｐ１９３−１９５0C。
1-（5,6-ジメトキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(3J)
3-クロロ-5,6- ジメトキシピリジンから方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１５０−１５２0C。
1-（5-エテニルオキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(4J)
3-クロロ-5- エテニルオキシピリジンから方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１４３−１４４0C。
1-（5-シクロペンチルオキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(5J)
方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１４８−１５０0C。
1-[5-(エトキシ-d5)-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(6J)
出発化合物として3-クロロ-5- （ペンタ- ジュウテリウム- エトキシ）- ピリジンから方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１６３−１６５0C。
1-（3-クロロ-5- ピリジル）ホモピペラジンフマル酸塩(7J)
反応温度として室温を用いて方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１４４．４−１４６．６0C。
1-（3-ブロモ-5- ピリジル）ホモピペラジンフマル酸塩(8J)
反応温度として室温を用いて方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１８０．７−１８５．４0C。
1-（4-イソキノリニル）ホモピペラジンフマル酸塩(9J)
4-ブロモイソキノリン(0.80g, 3.85mmol) 及びホモピペラジン(3.85g,38.5mmol)の混合物を１７０℃で攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(20ml,1M) を加える。混合物を酢酸エチル(30ml)で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量０．４０ｇ、４６％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６０−１６２0C。
3-クロロ-5- （1-ピロリル）- ピリジン
3,5-ジクロロピリジン(10.0g,67.6mmol)、ピロール(5.50g,81.1mmol)、水素化ナトリウム６０％(3.52g,87.9mmol)及びジメチルスルホキサイド(50mol) の混合物を７０℃で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(200ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル(100ml) で３回抽出する。混合物を蒸発させ、溶剤としてジクロロメタン及びエタノール（４％）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。収量６．３ｇ、５２％。Ｍｐ７０．５−７２．０0C。
3-クロロ-5- （1-インドリル）- ピリジン
3-クロロ-5- （1-ピロリル）- ピリジンにしたがって製造する。収量５．９ｇ、３８％。Ｍｐ５６−５７0C。
3-クロロ-5- エテニルオキシピリジン
1-[3- クロロ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)]ピリジン(14.5g,82.1mmol)及びテトラヒドロフラン(100) の混合物に、塩化チオニル(58.6g,492.6mmol) を加える。混合物を５０℃で１時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化カリウム(9.0g,164mmol)及びt-ブタノール(100ml) を加え、混合物を１００℃で３日間攪拌する。溶剤を蒸発させる。水(150ml) を加え、ジエチルエーテル(100ml) で２回抽出する。収量６．７７ｇ、５３％。
1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(10J)
1-（5-メトキシメトキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジン(8.5g,35.9mmol) を１時間室温で塩酸（4M, 100ml)中で攪拌する。過剰の塩酸を蒸発させる。５％メタノール及びエーテルの混合物で粉砕して、結晶性化合物が得られる。収量９．５６ｇ、１００％。Ｍｐ２９０−３００0C。
1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(11J)
1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニルホモピペラジン(0.82g,1.9mmol) 及びジクロロメタン(10ml)の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸(2.18g,1.9mmol) を加える。混合物を室温で３時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(30ml)で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１５４−１５６0C。収量０．２９ｇ、３５％。
1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニルホモピペラジン
1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(4.0g,13.6mmol) 、ピリジン(3.23g,40.8mmol)及びジクロロメタン(40ml)の混合物に、室温で無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.85g,13.6mmol)を０℃で加える。混合物を室温で一晩反応させる。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(1M,30ml) で２回抽出する。酢酸エチル- トルエン（2:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。収量２．２６ｇ、５６％。
1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン
1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジン塩酸塩(15.5g,58.1mmol)、無水4-t.- ブトキシカルボニル(12.7g,58.1mmol), 炭酸水素ナトリウム水溶液（1M,290mmol）及びジクロロメタン(290ml) の混合物を、一晩攪拌する。有機相を分離して、溶離剤として６％エタノール及びジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。生成物を油状物として単離する。収量８．１７ｇ、４８％。
1-（5-エチニル-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(12J)
1-（5-エチニル-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(0.13g,0.43mmol)、トリフルオル酢酸(0.98g,8.6mmol) 及びジクロロメタン(10ml)の混合物を５時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M,15ml) を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(15ml)で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。収量３０ｍｇ、２２％。Ｍｐ１７２．５−１７４．０0C。
1-（5-エチニル-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン
1-［5-(3- メチル-3- ヒドロキシ- ブチン-1- イル)-3-ピリジル]-4-t.- ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(0.40g,1.1mmol) 、水素化ナトリウム(4.5mg,0.11mmol)及びトルエン(10ml)の混合物を１１０℃で３時間攪拌する。粗製混合物を酢酸エチル：トルエン（３：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物が得られる。収量０．１３ｇ、３９％。
1-［5-(3- メチル-3- ヒドロキシ- ブチン-1- イル)-3-ピリジル]-4-t.- ブトキシカルボニル- ホモピペラジン
1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(8.15g,1.9mmol) 、炭酸カリウム(0.66g,4.8mmol) 、ヨウ化銅（Ｉ）(37mg,0.19mmol) 、炭素担体上のパラジウム(5%,10mg) 、トリフェニルホスフィン(50mg,0.19mmol) 、塩化リチウム(81mg,1.9mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(15ml)の混合物を３０分間室温で攪拌する。1,2-ジメトキシエタン(30ml)中に溶解された2-メチル-3- ブチン-2- オール(1.62g,3.8mmol) を、一晩還流で攪拌された混合物に添加する。粗製混合物をセライト(celite)によって濾過し、塩酸(20ml,2M) 及びトルエン(30ml)を添加する。有機相を捨て、混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル(30ml)で抽出する。混合物を酢酸エチル：トルエン（３：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物が得られる。収量０．４０ｇ、５８％。
1-(2- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニル- ホモピペラジン及び1-(6- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニル- ホモピペラジン
1-（5-メトキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(2.5g,8.14mmol) 及びジメチルホルムアミド（185ml)の混合物に、室温で次亜塩素酸ナトリウム水溶液(16.3g,8.14mmol)を添加して、０．５時間室温で攪拌する。水(300ml) を添加し、混合物をジエチルエーテル(200ml) で抽出する。混合物を酢酸エチル：トルエン（２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離する。目的化合物が上記の記載順序にそれぞれ２．０ｇ及び０．５ｇで得られる。総収率９８％。
1-［5-(3- ニトロフェニル）-3- ピリジル]-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン (13J)
（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(3.0g,7.1mmol)、1,3-プロパンジオール(2.68g,35.3mmol)、塩化リチウム(0.90g,21.2mmol)、炭酸カリウム(10.6ml,2M) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(244mg,0.21mmol) 、3-ニトロフェニルボロン酸(1.77g,10.6mmol)及び1,2-ジメトキシエタンの混合物を還流で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加する。混合物を酢酸エチル(40ml)で２回抽出する。混合物を石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離する。生成物を定量的収量で単離する。Ｍｐ１２９−１３０0C。
1-(3- ニトロフェニル）ホモピペラジンフマル酸塩 (14J)
1- フルオロ-3- ニトロベンゼン(10.0g,71mmol)及びジオキサン中のホモピペラジン(21.3g,213mmol) の混合物を１５時間還流させる。水(100ml) を添加し、混合物を酢酸エチル(100ml) で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量０．６５ｇ、４％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６３．１−１６４．４0C。
1-(3- アミノフェニル）ホモピペラジンフマル酸塩 (15J)
1-(3- ニトロフェニル）- ホモピペラジン(2.4g,12.2mmol) 、炭素担体上のパラジウム(0.25g,5%)及びエタノール(75ml)の混合物を水素下に２４時間攪拌する。粗製混合物をセライトによって濾過する。水酸化ナトリウム水溶液(50ml,1M) を添加し、混合物をジエチルエーテル(50ml)で２回抽出する。収量０．６１ｇ、２６％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５．４−１６７．７0C。1-(3- メトキシフェニル）- ホモピペラジンフマル酸塩 (16J)
3-ブロモアニソール(10.0g,53.4mmol)、ホモピペラジン(10.7g,106.9mmol) 、カリウムt.- ブトキサイド(10.6g,106.9mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(62mg,0.53mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(100ml) の混合物を還流で１時間攪拌する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(286mg,0.247mmol)及び水酸化ナトリウム(1M,100ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(150ml) で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量０．７９ｇ、７％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６４．１−１６５．７0C。
1-(3- ヒドロキシフェニル）- ホモピペラジンフマル酸塩 (17J)
ジクロロメタン(50ml)中の1-(3- メトキシフェニル）- ホモピペラジン(0.54g,2.8mmol) の混合物に、- ７０℃でボロントリブロマイド(11.1g,44.4mmol)を添加する。反応させて、一晩で室温に達する。沈殿した結晶を濾過し、ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量０．２２ｇ、４１％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５0C、（分解）。
3-ブロモ- 及び3-クロロ-5- 又は6-アルコキシピリジンに関する基本操作：
3-ブロモ-5- メトキシピリジン
ナトリウム(2.33g, 101.3mmol)をメタノール(50ml)に添加し、反応させ、混合物を蒸発させる。3,5-ジブロモピリジン(20.0g, 84.4mmol) 、ジメチルスホキサイド(100ml) を添加する。混合物を９０℃で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム(400ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル(200ml) で２回抽出する。溶剤としてジクロロメタン及びエタノール３％を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量１０．６ｇ、６７％。Ｍｐ３０−３２0C。
3-ブロモ- 及び3-クロロ-5- アリールピリジンに関する基本操作：
3-ブロモ-5- フェニルピリジン
3,5-ジブロモピリジン(10.0g, 42.2mmol) 、フェニルボロン酸(4.6g,38.0mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(1.45g,1.25mmol)、炭酸カリウム(17.5g,127mmol) 、水（63ml) 及び1,2-ジメトキシエタン(126ml) の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M, 60ml)を加え、ジエチルエーテル(100ml) で２回抽出する。溶剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量６．１ｇ、６８％。Ｍｐ４２−４４0C。
3-ブロモ-6- チオエトキシピリジン
ナトリウムチオエトキサイド(7.81g,92.4mmol)、2,5-ジブロモピリジン(20.0g,84.4mmol)及びジメチルスルホキサイド(100ml) の混合物。この混合物を20℃で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム(300ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル(200ml) で２回抽出する。溶離剤としてジクロロメタン：石油エーテル（1:2)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が得られる。収量１６．８ｇ、８５％。
3-ブロモ-5- チオエトキシピリジン
反応温度として４０℃を用いて3-ブロモ-6- チオエトキシピリジンにしたがって製造する。目的化合物が油状物として得られる。
方法Ｋ
1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(1K)
3,6-ジクロロピリダジン(5.0g,33.5mmol) 、ホモピペラジン(3.36g,33.5mmol)及びトルエン(50ml)の混合物を還流で０．５時間攪拌する。水酸化ナトリウム(50ml,1M) を加え、混合物を酢酸エチル(100ml) で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量２．２ｇ、３１％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５−１６６0C。
1-(6- フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2K)
2-クロロ-6- フェニルピリダジンから方法Ｋにしたがって製造する。Ｍｐ１８７−１８９0C。
1-(6- クロロ-2- ピラジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(3K)
2,6- ジクロロピラジンから方法Ｋにしたがって処理する。Ｍｐ１８０−１８１0C。
1-(3,6- ジメチル-3- ピラジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(4K)
2-クロロ-3,6- ジメチルピラジンから１３０℃で溶剤の不在下に方法Ｋにしたがって製造する。Ｍｐ１４９−１５１0C。
1-(6- メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5K)
3-クロロ-6- メチルピリダジンから１３０℃で溶剤の不在下に方法Ｋにしたがって製造する。Ｍｐ１０２−１０５0C。
1-(5- トリフルオルメチル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(6K)
3-クロロ-5- トリフルオロメチルピリジンから１４０℃で溶剤の不在下に方法Ｋにしたがって製造する。Ｍｐ１６４−１６６0C。
1-(3- クロロ-2- キノキサリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(7K)
2,3-ジクロロキノキサリンから４時間１３０℃で溶剤の不在下に方法Ｋにしたがって製造する。Ｍｐ１３６．２−１３９．９0C。
1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(8K)
1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン(0.885g,5.0mmol)をアセトニトリル(50ml)に溶解する。Ｎ−ブロモスクシンイミド(1.7g,10.0mmol) を添加して、混合物を１５分間攪拌する。粗製混合物を蒸発させる。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量０．５０ｇ、３９％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６４−１６６0C。
1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン
1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(25.0g,90.1mmol)をアセトニトリル(400ml) に溶解して、０℃に冷却する。Ｎ−ブロモスクシンイミド(19.3g,108.2mmol) を１０分間で添加する。水(400ml) を加え、混合物をジエチルエーテル(200ml) で２回抽出する。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量１８．７ｇ、５８％。
1-(6- クロロ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン
テトラヒドロフラン(200ml) 中に1-(3- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(3.6g,10mmol) を有する、攪拌された溶液を−７８℃に冷却する。ペンタン中のt-ブチルリチウム(14.7g,1.5M)を１０分間で添加し、５分間−７８℃で攪拌する。1,3-ジクロロ-5,5- ジメチルヒダントイン(1.97g,10mmol)を少しづつ分けて加える。混合物を０．５分攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(100ml,4M)を加え、反応させて、室温に達する。混合物をジエチルエーテル(100ml) で２回抽出する。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量１．７ｇ、５５％。
1-(6- クロロ-3- ピリジル)-ホモピペラジン(9K)
1-(6- クロロ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(1.7g,5.5mmol)、トリフルオロ酢酸(4.5ml,55mmol)及びジクロロメタンの混合物を室温で１時間攪拌する。混合物を蒸発させる。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５−１６７0C。収量０．７２ｇ、４０％。
1-[6-(N-ピロリジニル)-3-ピリジル]-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン
1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(0.71g,2.0mmol) 、ピロリジン(2.0g,20mmol) 、カリウムt.- ブトキサイド(0.45g,4.0mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(0.12g,0.10mmol)及び1,2-ジメトキシエタンを有する、攪拌された溶液を、一晩還流で攪拌する。水(40ml)を加え、混合物を酢酸エチル(20ml)で２回抽出する。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量０．２１ｇ、３０％。
1-(6- フェニル-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(10K)   1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(0.89g,2.5mmol) 、フェニルボロン酸(0.37g,3.0mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(0.15g,0.12mmol)、1,2-ジメトキシエタン(50ml)、炭酸カリウム(1.0g,7.5mmol)及び水(7.5ml) を一晩還流で攪拌する。水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(40ml)で２回抽出する。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が得られる。収量０．８３ｇ、９４％。
1-(6- ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン
室温で1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(4.5g,14.0mmol) に、N-ブロモスクシンイミド（2.7g,15.2mmol)を添加する。混合物を２分間攪拌する。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(100ml) で洗浄する。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が得られる。収量３．３ｇ、５８％。
方法Ｌ
1-(3- ピリダジニル)-ホモピペラジン(1L)
1-(3-クロロ-6- ピリダジニル)-ホモピペラジン(5.56g,26.1mmol)、炭素担体上のパラジウム(2.1g,10%)及びエタノール(150ml) を水素下に一晩攪拌する。粗生成物をセライトによって濾過して、蒸発させる。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量２．７８ｇ、６０％。Ｍｐ１８５．０−１８６．９0C。
1-(2- キノキサリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2L)
1-(3- クロロ-2- キノキサリニル)-ホモピペラジンから方法Ｌにしたがって処理する。Ｍｐ１７７−１８０0C。
N-(5- メトキシ-3- ピリジル)-エチレンジアミン(3L)
メタノール(100ml) にナトリウム(4.98g,216.7mmol) を添加し、反応させて、混合物を蒸発させる。3,5-ジクロロピリジン(25.0g,166.7mmol) 及びジメチルスルホキサイド(250ml) を添加する。混合物を７０℃で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(500ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル(500ml) で２回抽出する。粗製混合物をエチレンジアミン(50.0g.833.5mmol) 、カリウムt.- ブトキサイド(37.4g,333.4mmol) 及び1,2-ジメトキシエタン(500ml) と共に還流で４時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1L,1M) を加え、混合物を酢酸エチル(500ml) で５回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量１３．０ｇ、４７％。
方法Ｍ
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-3-メチル- イミダゾリジンフマル酸塩(1M)
N-(5- メトキシ-3- ピリジル)-エチレンジアミン(0.76g,4.5mmol),ギ酸(6.3g,136.4mmol)及びホルムアルデヒド(4.1g,136.4mmol)の混合物を還流で２時間攪拌する。粗生成物を蒸発させる。水酸化ナトリウム(50ml,4M) を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量９．７ｇ、４４％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１３９−１４２0C。
1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-3-メチル-1,3- ジアザシクロヘキサンフマル酸塩(2M)
N-(5-メトキシ-3- ピリジル)-1,3-プロピレン- ジアミンから方法Ｍにしたがって処理する。Ｍｐ１４９−１５１0C。