(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
以下のスキーム：
0004563517.tif 000026
（式中、
Ｒは、水素原子、あるいは非置換の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか、又はヒドロキシ基で置換されているか、若しくは酸素原子によって中断されている、直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ1は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ2であり、
Ｒ2は、フェニル、ベンジル及びフェニルメトキシメチルからなる群より選択され、
Ｘは、ハロゲン又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート若しくはトリフラート基であり、
Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ3基（Ｒ3は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基である）であり、
工程ａ）は、式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHで、式（VII）の酸を用いる、化合物（III）のアルキル化反応であり、
工程ｂ）は、化合物（Ｉ）を得るための、式（VIII）のＲ1−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた、式（II）の化合物のアルキル化反応、及びそれに引き続く、存在するエステル基の加水分解反応である）
に示す工程を含む方法。
【請求項２】
使用する式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤の量が、工程ａ）では基質１mol当たり試薬２〜２．３molの範囲であり、工程ｂ）では基質１mol当たり試薬２〜３molの範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（VIII）のアルキル化剤が酸であるとき、化合物（III）及び（II）の水溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることにより、工程ａ）及び工程ｂ）における塩基性pHを得る、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（VIII）のアルキル化剤がエステル誘導体であるとき、反応溶剤が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びＮ−メチルピロリドンから選択することができ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級アミンの存在下で反応を実施する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
アルキル化反応の後、得られたジエステルを塩基性加水分解して式（Ｉ）の目的化合物を得る、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤において、Ｒが、Ｈ又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、若しくはイソブチル基（これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている）からなる群より選択され、Ｒ2が、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択され、Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルからなる群より選択され、反応性基Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択されるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート若しくはトリフラート基である、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
ＸがＢｒ又はトリフラート基である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（VII）及び（VIII）のアルキル化剤が、ブロモ酢酸、２−ブロモプロピオン酸、２−ブロモ酪酸からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
式（VIII）のアルキル化剤が、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル及び２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルから選択される、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
以下のスキーム
0004563517.tif 000027
（式中、Ｒ及びＸは、請求項１に定義した意味を有し、
工程ｂ）は、化合物（IX）を得るための、水溶液中、塩基性pHで、アルキル化剤Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＨを用いた、化合物（II）のアルキル化反応である）
に示す、化合物（III）から出発して、式（IX）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸誘導体を製造するための、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
以下の化合物：
α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸；
α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸；
α１，α７−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸；
α１，α７−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸；
を製造するための、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
以下のスキーム：
0004563517.tif 000028
（式中、
Ｘは、ハロゲン又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート若しくはトリフラート基であり、
工程ａ）は、式（Ｖ）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHで、ＸＣＨ2ＣＯＯＨの酸を用いる、化合物（III）のアルキル化反応である）
に示す、式ＸＣＨ2ＣＯＯＨの化合物を用いた化合物（III）のアルキル化によって式（Ｖ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸を製造するための方法。
【請求項１４】
化合物（III）を、水溶液中、２５〜５０℃の温度、pH１０〜１１で、化合物（III）１mol当たり２molの量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することにより、化合物（III）から化合物（Ｖ）への転化を実施する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
以下のスキーム：
0004563517.tif 000029
（式中、Ｘ、Ｒ1及び工程ｂ）は、請求項１〜１０で定義した意味を有する）
に示す、請求項１３〜１４記載の方法に従って得た化合物（Ｖ）を化合物（VIII）でアルキル化して化合物（IX）を得る、請求項１〜１０記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ1がＲ2と同じである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
以下のスキーム：
0004563517.tif 000030
に示す、式（VIII）のアルキル化剤として２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルを使用する化合物（Ｖ）のアルキル化反応の後、得られたジエステル中間体を塩基性加水分解する、α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
以下のスキーム：
0004563517.tif 000031
（式中、Ｒ及びＸは、請求項１に定義した同じ意味を有する）
に示す、化合物（III）を、水溶液中、塩基性pHで、式（VII）のアルキル化剤によって完全にアルキル化することによって化合物（Ｘ）を製造するための、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
式（VII）のアルキル化剤の量が、基質１mol当たり試薬４〜４．３molの範囲である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
反応における塩基性pHを、請求項３及び４に記載のようにして得る、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
式（VII）のアルキル化剤において、Ｒ基が、Ｈ又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはブチル基（これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている）からなる群より選択され、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択されるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート基である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
式（VII）のアルキル化剤において、ＸがＢｒであり、Ｒがメチル又はエチル（これらは、ヒドロキシで置換されているか、又は酵素原子により中断されている）から選択されるアルキル基である、請求項１８〜２１記載の方法。
【請求項２３】
以下のスキーム：
0004563517.tif 000032
に示す、塩基性pHでの、式ＸＣＨ2ＣＯＯＨの化合物を用いた化合物（III）のアルキル化によって、式（IV）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１８〜２２記載の方法。
【請求項２４】
化合物（III）を、水溶液中、２５〜５０℃、pH１０〜１１で、請求項１９記載の量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することにより、化合物（III）から化合物（IV）への転換を実施する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と反応させる、α，α′，α″，α″−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（III)の２ａ，４ａ，６ａ，８ａ，−デカヒドロテトラアザシクロペント［ｆｇ］アセナフチレンから出発して、一般式（Ｉ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸誘導体及び一般式（II）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸誘導体を製造するための新規な方法に関する。
0004563517.tif 000002
式中、
Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ1は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ2であり、
Ｒ2は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる）によって中断されているＣ1〜Ｃ20アルキル基である。
これらの化合物は、医療診断の分野で磁気共鳴断層撮影用の造影剤として使用される大環状錯体を製造するための、常磁性金属イオンのキレート化剤として有用である。
特に好ましいものは、以下のスキームに従った、式（IV）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸及び（Ｖ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸（ＤＯ２Ａとも呼ばれる）を製造するための本発明の方法である。
0004563517.tif 000003
式（IV）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸は、その多様な合成応用の中でも、磁気共鳴断層撮影用の市販の造影剤であるドータレン（Dotarem(R)）（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸メグルミン塩のガドリニウム錯体）を製造するために用途を有し、それは、式（VI）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンから出発して、ハロ酢酸との反応によって製造することができる。
この合成は、特に複雑なわけではないが、製造することが容易ではない化合物（VI）を出発原料として使用する。例えば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、一般的に、トシル誘導体の使用に基づくリッチマン−アトキンス（Richman-Atkins）（例えば米国特許第4,085,106号を参照）による手順にしたがって合成することができる。この方法は、多量のｐ−トルエンスルホン酸及び無機塩を含有する、処分しなければならない廃棄物のタイプに起因して、主に経済的及び環境的な理由から魅力に乏しい。例えば、この方法は、EP-A-232751に開示された１−置換−１，４，７−trisカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造のために用いられている。
リッチマン−アトキンス（Richman-Atkins）の合成に代わる可能な方法は、トリエチレンテトラアミンから出発する合成手法、例えばWO95/14726に記載の方法又はWO96/28432による方法並びにイタリア国特許出願MI 96A001257に記載された方法である。
これらの合成は、ポリアミンのトシル誘導体を使用せず、以下に要約するように、加水分解条件（WO95/14726、WO96/28432）又は酸化条件（MI 96A 001257）で目的の大員環に転化することができる多環式中間体の製造に基づく。
0004563517.tif 000004
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン二置換誘導体、例えば式（Ｖ）の酸が望まれるとき、大員環（VI）から出発する合成手法は、例えばWO93/12097に記載されているようにきわめて複雑であり、とりわけ経済的及び環境的理由から工業的用途への適性に乏しい反応体を使用する一連の選択的保護に基づく。
0004563517.tif 000005
上述したことは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（VI）の使用を要しない、化合物（IV）又は化合物（Ｖ）に至る合成経路が、一方で、ドータレン（Dotarem(R)）の合成法における顕著な改善となり、他方で、化合物（VI）から化合物（Ｖ）への転化を特徴づける上述した選択性の問題のために、現在では困難さをもって利用されている磁気共鳴断層撮影用の新規な造影剤を製造する道を切り開くであろうことを明示する。
今、驚くべきことに、スキーム１に示す工程を含む、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法が見いだされ、これこそが本発明の目的である。
スキーム１
0004563517.tif 000006
式中、
Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ1は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ2であり、
Ｒ2は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる）によって中断されているＣ1〜Ｃ20アルキル基であり、
Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、
Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ3基（Ｒ3は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基である）であり、
工程ａ）は、一般式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHでの、一般式（VII）の酸を用いた化合物（III）のアルキル化反応であり、
工程ｂ）は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための、既知の方法に従った、一般式（VIII）のＲ1−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた式（II）の化合物のアルキル化反応、及び引き続く、存在するエステル基の加水分解反応である。
Ｙが−ＯＲ3であるとき、式（Ｉ）の化合物を得るため、既知の方法によるエステル基の加水分解工程が含まれる。この場合、アルキル化剤そのものの反応性に依存しながら、化合物（II）中に存在する酸基をエステル基−ＯＲ3に転化してアルキル化反応を促進することもまた好都合であるかもしれない。
使用される一般式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤の量は、工程ａ）では基質１mol当たり試薬２〜２．３molの範囲であり、工程ｂ）では基質１mol当たり試薬２〜３molの範囲である。
Ｒ1がＲと同じものであるとき、工程ａ）及び工程ｂ）における反応温度は、選択されるアルキル化剤の反応性に依存して、指示される条件では室温から８０℃の範囲である。
式（VIII）のアルキル化剤が酸である場合、工程ａ）及び工程ｂ）における塩基性pHは、好ましくは、化合物（III）及び（II）の水溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることによって得られる。
特に好ましいものは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
他方、化合物（VIII）のエステル誘導体を使用してアルキル化反応を実施するとき、反応溶剤は、双極性非プロトン性溶剤、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）及びＮ−メチルピロリドンから選択することが適当であり、反応は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級アミンの存在下で実施される。
この場合、反応温度は、いずれの場合にも選択されるアルキル化剤の反応性に依存して、０〜８０℃の範囲であることができる。
この場合、アルキル化反応の後、得られたジエステルを従来条件で塩基性加水分解して、一般式（Ｉ）の目的化合物を得る。
一般式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤は、すでに市販されているか、すでに文献（例えば、WO93/24469又はEP325762を参照）に記載のようにして製造することができる化合物、又は例えば適当な前駆体を製造するための既知の方法（例えば酸塩化物の場合、α−ハロゲン誘導体、Harppら、J.Org.Chem.,40,3420,1975を参照）を使用した後、目的生成物に転換することによって合成されるはずである化合物から選択することができる。
好ましくは、Ｒは、Ｈ又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基（先に定義したように、転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている）からなる群より選択することができる。
Ｒ2は、好ましくは、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択することができる。
Ｒ3は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルからなる群より選択することができる。
反応性基Ｘは、例えば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択することができるか、メシラート基（ＭｅＳＯ2Ｏ−）、ベンゼンスルホニルオキシ基（ＰｈＳＯ2Ｏ−）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（ｐ−ＮＯ2ＰｈＳＯ2Ｏ−）、トシラート基（ＴｓＯ−）、トリフラート基（ＣＦ3ＳＯ3−）である。
特に好ましいものは、Ｘがハロゲン、特に臭化物である化合物である。
特に好ましいものは、ブロモ酢酸（市販品）、２−ブロモプロピオン酸（市販品）、２−ブロモ酪酸（市販品）に対応する、式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤である。
Ｒ2が一般式（VIII）のアルキル化剤中に存在するとき、特に好ましいものは、３−（フェニルメトキシ）プロパン酸反応性誘導体、例えば、グロスマン（Grossman）らのChem.Ber.,91,538,1958にその製造が記載されている２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸及びこの臭素化誘導体と同様に製造される２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸（CAS RN 124628-32-6）又はそれらの対応するエステル並びに２位置におけるそのトリフラート誘導体であり、もっとも好ましいものは、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸メチルエステルである。
特に好ましいものは、以下のスキーム２に示すように、化合物（IX）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸誘導体を製造するための、スキーム１に従った方法である。
スキーム２
0004563517.tif 000007
式中、Ｒ及びＸは、先に定義した意味を有し、
工程ｂ）は、化合物（IX）を得るための、水溶液中、塩基性pHで、過剰量のアルキル化剤Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＨを用いる、化合物（II）のアルキル化反応である。
スキーム２に従ったその製造が試験の部に報告されている、一般式（II）及び（IX）の化合物の例は以下のとおりである。
α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸
0004563517.tif 000008
α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸
0004563517.tif 000009
α１，α７−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
0004563517.tif 000010
α１，α７−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
0004563517.tif 000011
特に好ましいものは、スキーム３に示すように、化合物（III）のアルキル化によって化合物（Ｖ）を製造するためのスキーム１に従った方法であり、ここで、式（VII）のアルキル化剤は酢酸誘導体ＸＣＨ2ＣＯＯＨに対応する。
スキーム３
0004563517.tif 000012
化合物（III）から化合物（Ｖ）への転換は、（III）を、水溶液中、２５〜５０℃の範囲の温度、塩基性pH（好ましくはpH１０〜１１）で、化合物（III）１mol当たり２molの量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することを含む。反応の終点にて、混合物を中和し、濃縮乾固する。
残渣は、イオン交換によって無機アニオンから精製することができる。溶離液を適当に濃縮乾固して、高品質の生成物（ＨＰＬＣ検定＞９７％）を得、場合によってはそれをアセトン−メタノールから再結晶させて、９９％を超える純度（ＨＰＬＣ検定）を得ることもできる。
そして、スキーム４に示すように、得られた式（Ｖ）の化合物を、前記条件に従い、化合物（VIII）でアルキル化して、化合物（IX）を得ることが好ましい。
スキーム４
0004563517.tif 000013
この方法は、化合物（VIII）中、Ｒ1がＲ2に対応する場合に特に好ましい。実際、式（III）の四環式化合物をアルキル化剤そのものと反応させるよりも、式（VIII）のアルキル化剤を事前に調製した１，７−ＤＯ２Ａ酸と反応させる方がより都合がよい。
特に好ましいものは、式（VIII）のアルキル化剤として２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルを使用する、α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するためのスキーム４に従った方法である。
0004563517.tif 000014
これは、適当な常磁性金属イオン、好ましくはガドリニウムとで錯体形成させた後、EP325762に記載のように、磁気共鳴断層撮影用の造影剤を得ることに有用である。
本発明の更なる目的は、スキーム５に示すように、一般式（VII）の酸を用いた完全なアルキル化反応によって一般式（Ｘ）の化合物を製造する方法である。
スキーム５
0004563517.tif 000015
式中、Ｒ及びＸは、先に定義した同じ意味を有する。
式（VII）のアルキル化剤の量は、基質１mol当たり試薬４〜４．３molの範囲である。
反応温度は、指示される条件での選択されたアルキル化剤の反応性に依存して、室温から８０℃と異なることができる。
反応における塩基性pHは、好ましくは、化合物（III）の水溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることによって得られる。
特に好ましいものは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
特に好ましいものは、Ｒ基が、Ｈ又は直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基（先に定義したように、転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって遮られている）からなる群より選択することができる、式（VII）のアルキル化剤である。
反応性基Ｘは、上記のように、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択することができるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はトシラート基である。
特に好ましいものは、Ｘがハロゲン、特に臭化物である化合物、及びブロモ酢酸又は２−ブロモプロピオン酸から誘導される一般式（VII）の化合物である。
特に好ましいものは、スキーム６に示すように、化合物（III）を、塩基性pHで、酢酸反応性誘導体を用いて、アルキル化することによって化合物（IV）を製造する方法である。
スキーム６
0004563517.tif 000016
化合物（III）から化合物（IV）への転換は、（III）を、水溶液中、２５〜５０℃で、塩基性pH（好ましくはpH１０〜１１）で、化合物（III）１mol当たり少なくとも４molの量で加えられる酢酸反応性誘導体、好ましくはハロ酢酸の存在下で加熱することを要する。
反応の終点にて、粗生化合物（IV）を酸処理によって沈殿・分離し、その後、それを、イオン交換法及び水再結晶法によって精製することができる。
試験の部において、化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と反応させる、スキーム５に従った、α，α′，α″，α″−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成を報告する。
0004563517.tif 000017
実質的に、中間体（III）は、大員環そのものを合成するための高価な出発原料として使用することなく、式（VI）の化合物の１及び７の位置で二置換された、また、四置換された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体を得るための主要な中間体である。
以下、本発明の方法による製造の例をいくつか報告する。
反応の進行は、ＨＰＬＣにより、以下の方法を使用してモニタした。
カラム：ポリマーラボ（Polymer Labs）PLRP-S  ２５０×４mm
溶離：アイソクラチック
移動相：Ａ／Ｂ＝９９／１
Ａ：８５％Ｈ3ＰＯ4でpH４に調節した５０mM ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4
Ｂ：メタノール
温度：３０℃
検出：２７０nm
流量：０．５ml/min
サンプルの製造：生成物約２mgを２０mlビーカに入れた後、ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏの約０．１M溶液０．５mlを加え、３５℃で１５分間誘導体化した。その後、溶出液を所要量まで加えた。
試験の部
例１
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の製造
0004563517.tif 000018
化合物（III）（MI 96A 001257及びMI 97A 000783に記載のようにして製造）２２５ｇ（１．１６mol）を水２００ｇに溶解した。温度を２０〜２５℃に維持しながら、ブロモ酢酸（８０％溶液）（４０３ｇ、２．３２mol）及び３０％ＮａＯＨ（pH１０．３まで）を同時に加えた。溶液を５０℃に加熱し、pH１０．３で５時間攪拌した。反応が完了した時に、３４％ＨＣｌでpHを６に調節し、混合物を濃縮乾固した。残渣を脱イオン水２５０mlに溶解し、０．０３BV/hの流量でIRA 420樹脂（６Ｌ）上に浸透させ、水で、次いで１NＨＣｌで溶離した。生成物を含有する画分を濃縮し、０．０７BV/hの流量でＰＶＰ樹脂（５Ｌ）上に浸透させた。水で溶離した後、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固して、目的生成物を白色固体（３１０ｇ、１．０７５mol）として得た。
収率：９３％
生成物をメタノール：アセトン８：２容量混合物から結晶化させた。
結晶化収率：８５％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例２
α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の製造
0004563517.tif 000019
例１に記載の手順と同様にして、化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と反応させて、目的生成物を得た。
収率：８５％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例３
α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の製造
0004563517.tif 000020
例１に記載の手順と同様にして、化合物（III）を２−ブロモ酪酸と反応させて、目的生成物を得た。
収率：８２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例４
α１，α７−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造
0004563517.tif 000021
例２に記載のようにして製造したα，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の塩基性水溶液をブロモ酢酸と反応させて、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例５
α１，α７−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造
0004563517.tif 000022
例３に記載のようにして製造したα，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の塩基水溶液をブロモ酢酸と反応させて、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例６
α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造
0004563517.tif 000023
例１に記載のようにして製造した１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸を、アセトニトリル中、１０℃の不活性雰囲気下、及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル（対応するヒドロキシ誘導体から出発して製造）と反応させた。反応の終点にて、混合物を濃縮して残渣を得、それをＮａＯＨ水溶液に溶解し、そしてクロロホルムで洗浄して過剰のアルキル化剤及びジイソプロピルエチルアミンを除去した。アルカリ性の水相に含まれている生成物のエステル基を、文献で既知の手順に従って加水分解した。加水分解の終点にて、pH３．５までの酸処理によって生成物を沈殿・分離した。固体をろ過し、フィルタ上で水洗し、減圧下に乾燥させて、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例７
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造
0004563517.tif 000024
水１００ｇ中に（III）（２２．５ｇ、０．１１６mol）を含む溶液を入れた反応器に、ブロモ酢酸（８０％溶液）（８０．６ｇ、０．４６４mol）と３０％ＮａＯＨ（pH１１まで）とを、同時に、室温で滴下した。溶液を４５℃に加熱し、pH１１で５時間攪拌した。反応が完了したときに、３４％ＨＣｌでpHを２に調節し、白色固体を沈殿・分離し、それを多孔質フィルタに通してろ過し、水／アセトン１．５／１混合物で洗浄し、乾燥した。粗生成物を水に溶解し、０．５BV/hの流量でＰＶＰ樹脂（０．５Ｌ）上に浸透させた。水で溶離した後、生成物を含有し、無機塩を含まない画分を合わせ、濃縮乾固して、目的生成物を白色固体として得た（４４．４ｇ、０．１１０mol）。
収率：９５％（ＨＰＬＣ検定９８％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例８
α，α′，α″，α″−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造
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例７に記載の手順と同様にして、化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と反応させて、目的生成物を得た。
収率：８０％（ＨＰＬＣ検定９７％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。