(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)のエナンチオマー豊富化４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロンの調製法であって、
【化１】
0004576501.tif 000016
アリル親電子物質、Ｒ3-Ｌを、式(２)の５(４Ｈ)-オキサゾロン
【化２】
0004576501.tif 000017
と、塩基および１またはそれ以上のキラル配位子を有するＰｄ(0)錯体の存在下に、反応させる、但し、Ｒ1は水素または、所望により置換されたＣ原子２０までのアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ2は所望により置換されたアミノ酸側鎖またはＣ原子２０までのアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であるが、どのＲ基も反応に影響を与えないものであり、Ｌは脱離基である、
Ｒ3−Ｌは、式(４)または(５)の化合物である、
【化３】
0004576501.tif 000018
【化４】
0004576501.tif 000019
但し、nが１〜６であり、Ｒ4は水素またはフェニルであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、
当該または各キラル配位子が式(３)
【化５】
0004576501.tif 000020
またはその逆エナンチオマーである、
但し、Ａrは１，２−フェニレンであり、Ｒ5およびＲ6は一緒になってシクロヘキサン環を形成し、Ｒ7およびＲ8はそれぞれフェニル基である；
Ａrは１，２−フェニレンであり、Ｒ5およびＲ6は一緒になってインダニルを形成し、Ｒ7およびＲ8はそれぞれフェニル基であり、１つのＮＨがＯに置き換わっている；または
Ａrは１，２−フェニレンであり、Ｒ5およびＲ6は一緒になってシクロヘキサン環を形成し、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ３，５−ジフェニルフェニルである、
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
Ｒ2が所望により置換されたアミノ酸側鎖である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1がフェニルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｌがハロゲン化物、エステル、炭酸塩およびカルボン酸塩である、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3-Ｌがシクロペンテニルアセテート、シクロヘキセニルアセテート、３,３-ジアセトキシ-１-プロペンまたは３,３-ジアセトキシ-１-フェニル-１-プロペンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれかに記載の方法および４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロン類と求核分子との反応を含んで成る、式(８)
【化６】
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のエナンチオマー豊富化α,α-ジ置換アミノ酸の調製方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エナンチオマー豊富化α,α-ジ置換アミノ酸に変換することができる、エナンチオマー豊富化４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロン類の調製に関する。
背景技術
α,α-ジ置換アミノ酸は、様々な理由により大きな関心を持たれている。これらは、通常、対応するタンパク質形成アミノ酸を代謝する酵素の有効な阻害因子であることが分かっている(Almond et al,Biochem.,1,243(1962);Pankaskie et al,J.Med.Chem.,23,121(1980))。このようなアミノ酸に付加する置換基は、ペプチド構造配列に対し顕著な効果を与えることができる；従って、これらを利用して生理学的に重要なペプチドを修飾し、好ましい配列を安定化させることができる(Burgess,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,2649(1994))。これらは、興味のある天然物質の構成部分としても見出される(Koert,Nachr.Chem.Tech.Lab.,43,347(1995))。それゆえに、α,α-ジ置換アミノ酸の、エナンチオマー制御型での効率的な調製が、強く望まれている。
５(４Ｈ)-オキサゾロン類は、Ｎ-アシル化α-アミノ酸の直接脱水によって調製され得る。これらの５(４Ｈ)-オキサゾロン類は、４位で容易に置換される。その後、４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロン環を加水分解すると、α,α-ジ置換アミノ酸が生ずる。
キラルなホスフィン配位子は知られている。WO-A-9609306等参照。
発明の概要
本発明の一態様では、エナンチオマー豊富化α,α-ジ置換アミノ酸の前駆体(１)を調製する。要約して言えば、式Ｒ3-Ｌのアリル親電子物質を、塩基および触媒量の遷移金属錯体の存在下にオキサゾロン(２)でアルキル化し、キラルな(好ましくはホスフィン)配位子を組み込むのである。驚くべき度合いのエナンチオ選択性に加えて、適切な基質、塩基および溶媒の選択により、高度のジアステレオ選択性をも実現し得る。
0004576501.tif 000002
本反応により、エナンチオマー豊富化４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロン類(１)が得られるが、それらは、続いて、エナンチオマー豊富化α,α-ジ置換アミノ酸に変換させることができる。
これらのオキサゾロン類の場合、Ｒ1およびＲ3は、互いに独立して水素、または、所望により置換されたＣ原子２０個までの炭化水素基、例えばアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ2は、所望により置換されたアミノ酸側鎖または所望により置換された上記定義の炭化水素基である。最も好ましくは、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2はアミノ酸側鎖である。ある種のエナンチオマー豊富化オキサゾロン類(１)は新規である。
発明の記述
本明細書中で使用する場合、″エナンチオマー豊富化″とは、エナンチオマー過剰率(ee)が０以上の生成物を表わしている。一般に、高いエナンチオマー純度(>約５０％ee)が好ましい；さらに好ましくはエナンチオマー過剰率は少なくとも７５％以上、最も好ましくは９０％以上である。
本発明の実施に適切な遷移金属錯体は、Ｐｄ、Ｗ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｎｉおよびそれらの混合物(例えばＰｄとＲｈ)に基づくものである。特に好ましくは、WO-A-9609306に開示されているように、Ｃ(=Ｏ)-Ａｒ-Ｐ-(Ａｒ’)2型の一対の金属結合部分を含む、Ｃ２-対称二座ジホスフィンのＰｄ(0)錯体であり、ここでＡｒおよびＡｒ’はアリール基またはヘテロアリール基であり、所望により縮合環を含むものである。このようなＣ２-対称配位子は、両方のエナンチオマー形で得ることができ、それゆえに、標的化合物の選択した方のエナンチオマーを、等しく容易に調製できる。好ましい配位子は、式(３)
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のものまたはその逆エナンチオマーのものである。ここでＡｒは所望により１以上の非干渉基で置換された芳香族環であり、それぞれのＲ基はそれぞれどのような非干渉基であってもよく、またＲ5とＲ6は結合して環を形成していてもよい。
各Ｒ基または、例えばＣ原子１０、２０または３０個までのＡｒ環上の各置換基の性質は、本発明にとって重要ではない。どのような置換基が反応に影響を与えるか否か、当業者には明らかであろう。
Ａｒは、アリール(ヘテロアリールを含む)環を表わす。それは単環式でもよい。Ａｒの例として、フラン、チオフェンおよび、好ましくはベンゼン環が含まれる。Ａｒで表わされる環上の、必須の置換基の位置は、生成物が配位子として作用する、例えば、パラジウム、ロジウム、プラチナまたはイリジウムなどの遷移金属と錯体を形成できるという要件によって決められる。最も好ましいＡｒは１,２-フェニレンである。
本発明での使用に最も好ましい配位子は、式(３)中、Ａｒが１,２-フェニレンであり、Ｒ5とＲ6が一緒になって１つのシクロヘキサン環を形成しており、そしてＲ7とＲ8がそれぞれフェニル基であるものである。この化合物は、″配位子１″として実施例中に叙述されている。配位子２、３および４は、Ｒ5とＲ6とが一緒になってインダニルを形成している(そして１つのＮＨがＯに置き換わっている)こと；Ｒ7とＲ8が、それぞれ３,５-ジフェニルフェニルであること；Ｒ7とＲ8がそれぞれフェニルであること、等の点で異なっている。
５(４Ｈ)-オキサゾロン類は、対応する式Ｒ1-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨＲ2-ＣＯＯＨのＮ-アシル化αアミノ酸の直接脱水で調製できる。簡略に言えば、Ｎ-アシルαアミノ酸を、ＴＨＦ中２４時間、Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)で処理する。唯一の副生成物であるＮ,Ｎ’-ジシクロヘキシル尿素(ＤＣＵ)は、低温での簡単な濾過で取り除くことができ、結果として純粋な５(４Ｈ)-オキサゾロン類(２)を高収率で得られる。
アリル親電子物質は、式Ｒ3-Ｌを有するものである。Ｌはイオン化し得るすべての基(または脱離基)である。
脱離基の例示としては、ハロゲン化物、エステル、炭酸塩およびカルボン酸塩などがあるが、これらに限られるわけではない。好ましいアリル親電子物質は、式(４)の環状化合物および式(５)の非環状化合物である。
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アリル親電子物質が式(４)のように環状のとき、ｎは１〜６である。特に好ましい環状アリル親電子物質は、２-シクロペンテニルアセテートおよび２-シクロヘキセニルアセテートである(ｎ=１または２であり、Ｌはアセテートである)。アリル親電子物質が非環状のとき、Ｌ1およびＬ2は、例えばＬについて前に定義したように、独立して、いかなるイオン化し得る基または脱離基であってもよい。Ｌ2はＨまたは上で定義した炭化水素基であってもよい。Ｒ4は、Ｒ3の定義と一致する基、すなわちＨまたは部分的に-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨＬ2-を含む場合のＲ3である。好ましい非環状アリル親電子物質は、式(５)中Ｌ1およびＬ2がアセテートであり、Ｒ4が水素またはフェニルであるものである。
本発明の１態様では、環状アリル親電子物質(４)を、塩基および触媒量のＰｄ(0)-ジホスフィン錯体の存在下、５(４Ｈ)-オキサゾロン類(２)でアルキル化し、式(６)の新規生成物を得る。
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４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロン類(６)のエナンチオマー純度は概して高く、９５％eeを超えることが多い。そのジアステレオマーの比率は、基質、溶媒および塩基に大きく依存して定まるが、１：１と単一ジアステレオマーとの間であり得る。
適切な溶媒および塩基の組み合わせを記すと：ＴＨＦおよびＤＭＥとＮａＨ；ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯとＥt3Ｎ(および他の三級アミン)、またはＣｓ2ＣＯ3である。例えば、触媒が配位子(３)のＰｄ(0)錯体であり、Ｒ1=フェニル、Ｒ2=メチル、n=2、そしてＬ=アセテートであり、ＣＨ2Ｃｌ2(溶媒)とＥt3Ｎ(塩基)を使用する場合であると、生成物(６)は、ジアステレオマー比率２.７５：１、各ジアステレオマーは９９％eeで得られる。一方、Ｒ1=フェニル、Ｒ2=ＣＨ(ＣＨ3)2、n=2、そしてＬ=アセテートであり、ＣＨ3ＣＮおよびＥt3Ｎを使用する場合は、９９％eeの単一ジアステレオマーのみが観察される。
本発明の別の態様では、非環状アリル親電子物質(５)を使用して、式(７)の新規化合物が得られる。
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典型的に、４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロン類(７)のエナンチオマー純度は高く、９５％eeを超えることが多い。ジアステレオマー比率は基質、溶媒および塩基に大きく依存して定まり、１：１から、単一ジアステレオマーのみまでの範囲で変化する。例えば、触媒が配位子(３)のＰｄ(0)錯体であり、Ｒ1およびＲ3=フェニル、Ｒ2=メチル、そしてＬ1とＬ2=アセテートであり、ＣＨ2Ｃｌ2(溶媒)とＥt3Ｎ(塩基)を使用する場合であると、生成物(７)はジアステレオマー比率４.４：１、各ジアステレオマーはそれぞれ８３％eeおよび４０％eeで得られる。一方、触媒が配位子(１)のＰｄ(0)錯体であり、Ｒ1およびＲ3=フェニル、Ｒ2=ＣＨ(ＣＨ3)2であり、そしてＬ1とＬ2=アセテートであり、ＤＭＥとＮａＨを使用する場合であると、９９％eeの単一ジアステレオマーのみが得られる。
このエナンチオマー豊富化４,４-ジ置換-５(４Ｈ)-オキサゾロン類(１)は、当業者によく知られた反応(酵素反応を含む)を使用して、(式８)
0004576501.tif 000007
のエナンチオマー豊富化α,α-ジ置換アミノ酸(但し、Ｒ1およびＲ2は前に定義したとおりである)に容易に変換することができる。例えばその複素環の加水分解により、Ｎ-アシルα-アミノ酸を生じる。同様にして、その複素環のアルコール分解により、Ｎ-アシルα-アミノエステルを生じる。
以下の実施例で、本発明を例示説明する。
全ての反応は、Ａｒ雰囲気下で、標準シリンジ技法を用いて行なった。異なるとの断り書きのない限り、乾燥溶媒にはＡｒをバブリングした。ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよびジオキサンをナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。ベンゼンとＣＨ2Ｃｌ2をＣａＨ2から蒸留した。アセトニトリル、ＤＭＳＯおよびＤＭＦをモレキュラーシーブ上で乾燥させた。２-シクロペンテノール、２-シクロペンテニルアセテート、２-シクロヘキセニルアセテート、およびビス(η3-アリル)ジ-μ-クロロジパラジウム(II)を文献の方法で調製した。融点を、開放キャピラリー中Thomas-Hoover融点装置で測定したが、補正していない。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)および13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨｚ)をVarian Gemini 300分光計で得た。ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ3中で記録し、各ケミカルシフトを、１００万分の１のテトラメチルシランまたはＣＤＣｌ3(７７.０ppm、13Ｃ)と比較して、記録した。赤外線スペクトルをPerkin Elmer Paragon 500で記録した。旋光度をJASCO DIP-360上でＣＨ2Ｃｌ2中、２３〜２５℃で測定した。エナンチオマー過剰率をキラルＨＰＬＣ(Chiarcel(登録商標)ＯＤまたはChiralpak(登録商標)ＡＤカラム、254nmで検出、流速１mL/min)で測定した。シリカゲル(Merck Kiegel 60、230〜240メッシュ)上でフラッシュクロマトグラフィーを行なった。
２-オキサゾリン-５-オン類の調製(通常の手法)
１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ、５.２１g、２５.０mmol)のＴＨＦ(２５ml)溶液を、Ｎ-アシル-アミノ酸(２５.０mmol)のＴＨＦ(２５ml)懸濁液に、Ａｒ雰囲気下、０℃で、滴下した。室温で一昼夜撹拌した後、懸濁液をＡｒ雰囲気下、−４０℃で濾過し、同じく−４０℃において、沈殿物をＴＨＦで２回(２×２０ml)洗浄した。合わせた有機層を留去し乾燥させ、さらに精製することなしに２-オキサゾリン-５-オンを得た。本方法で調製した化合物を表１に示す。
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実施例１(式６：ｎ＝２、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝メチル)
２-シクロヘキセニルアセテート(１４mg、１００μmol)を、アミン(表２参照；２００μmol)および４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(３９.４mg、２２５μmol)の溶液(０.５ml)に添加した。次いでビス(η3-アリル)ジ-μ-クロロジパラジウム(II)(０.９mg、２.５μmol)およびキラル配位子(７.５μmol)の予調製溶液(０.５mL)を、カニューレを通して添加した。反応混合物を水性ホスフェート緩衝液(pＨ７、２０ml)でクエンチして、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した(３×１５ml)。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上、石油エーテル-エチルアセテート(９５:５)またはヘキサン-エチルアセテート(９５:５)溶出させてフラッシュクロマトグラフィー精製を行ない、分離できないジアステレオ混合体として、油状の４-(２-シクロヘキセニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オンを得た。エナンチオマーおよびジアステレオマー過剰率をキラルＨＰＬＣ(chiracel(登録商標)ＯＤカラム、ヘプタン/２-プロパノール９９.９:０.１)で測定すると、ｔR(メジャー)=８.５(１’Ｒ,４Ｒ)、１４.０(１’Ｓ,４Ｓ)、ｔR(マイナー)=１０.５(１’Ｓ,４Ｒ)、１６.３(１’Ｒ,４Ｓ)であった。さらに、慎重な、シリカゲル上石油エーテル-エチルアセテート(９７:３)溶出、フラッシュクロマトグラフィーを行ない、精製を完了させた。
(１’Ｓ,４Ｓ)-４-(２’-シクロヘキセニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：油状物。[α]D−８２.４(ｃ＝１.０３、ＣＨ2Ｃl2)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ:8.01-7.98(m,2H),7.56(m,1H),7.50-7.45(m,2H),5.84(m,1H),5.53(m,1H),2.64(m,1H),1.98-1.93(m,3H),1.85(m,1H),1.59-1.49(m,2H),1.54(s,3H)。
(１’Ｓ,４Ｒ)-４-(２’-シクロヘキセニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：油状物。[α]D−９６.２、(ｃ＝１.２５、ＣＨ2Ｃl2)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)δ:8.03-8.00(m,2H),7.58(m,1H),7.51-7.46(m,2H),5.88(m,1H),5.65(m,1H),2.64(m,1H),1.98-1.96(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.56(s,3H)。
表２Ａおよび２Ｂに示す様々な条件で、この反応を行なった。
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実施例２(式６：ｎ＝２、Ｒ1＝フェニル)
２-シクロヘキセニルアセテート(２８mg、２００μmol)を、トリエチルアミン(５６μＬ、４００μmol)および４-アルキル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(表３で与えたアルキル基Ｒ2；４５０μmol)のアセトニトリル(１mＬ)溶液に加えた。次いで予め準備しておいた、ビス(η3-アリル)ジ-μ-クロロジパラジウム(II)(１.８mg、４.９μmol)および配位子１(１０.４mg、１５.１μmol)のアセトニトリル(１mＬ)溶液をカニューレで加えた。反応混合物を水性ホスフェート緩衝液(pH７、４０ml)でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2(３×３０mＬ)で抽出した。集め合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上、石油エーテル-ＡcＯＥt溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４-アルキル-４-(２-シクロヘキセニル)-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オンの油状物を得た。
結果は表３に示す。
0004576501.tif 000011
(１’Ｓ,４Ｓ)-４-ベンジル-４-(２’-シクロヘキセニル)-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９５:５)。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム、ヘプタン/２-プロパノール９９.９：０.１)で測定した。ｔR＝１３.０(１’Ｓ,４Ｓ)，１５.３(１’Ｒ,４Ｒ)。[α]D＝−２２１.８(ｃ＝１.４５，ＣＨ2Ｃl2，９９.１％ｅ.ｅ.の場合)。油状物。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl3)δ:7.82-7.80(m,2H),7.48(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.17-7.09(m,5H),5.85(m,1H),5.60(m,1H),3.33(d,J=13.2Hz,1H),3.18(d,J=13.2Hz,1H),2.83(m,1H),2.08-1.99(m,3H),1.88(m,1H),1.71-1.52(m,2H)。
(１’Ｓ,４Ｒ)-４-ベンジル-４-(２’-シクロヘキセニル)-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９５：５)。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム,ヘプタン/２-プロパノール９９.９：０.１)で測定した。ｔR＝１５.８(１’Ｒ，４Ｓ)，１９.６(１’Ｓ，４Ｒ)。[α]D＝＋３７.７(ｃ＝０.７１，ＣＨ2Ｃl2,９８.７％ｅ.ｅ.の場合)。油状物。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:7.85-7.82(m,2H),7.51(m,1H),7.43-7.27(m,2H),7.18-7.10(m,5H),5.92(m,1H),5.74(m,1H),3.36(d,J=13.2Hz,1H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),2.82(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.69-1.52(m,2H)。
(１’Ｓ,４Ｓ)-４-(２’-シクロヘキセニル)-４-イソブチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(主異性体)：クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９７：３)。ジアステレオマー過剰率は、ＨＰＬＣ(Microsorb(登録商標)Si 80-125-C5，流速２mL/分，２５４nm，ヘプタン/ＡcＯＥt ９８:２，tR(メジャー)＝４.１，tR(マイナー)＝４.９)で測定した。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ADカラム,ヘプタン/２-プロパノール９９.９：０.１)で測定した。tR＝６.９(１’Ｓ，４Ｓ)，７.８(１’Ｒ，４Ｒ)。[α]D＝−１０８.４(ｃ＝１.２０，ＣＨ2Ｃl2)。油状物。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ:8.02-7.99(m,2H),7.57(m,1H),7.51-7.46(m,2H),5.85(m,1H),5.59(m,1H),2.63(m,1H),2.09-1.80(m,6H),1.63-1.44(m,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H)。
(１’Ｓ,４Ｒ)-４-(２’-シクロヘキセニル)-４-イソブチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(副異性体)：クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９７：３)。分析サンプルは、半分取ＨＰＬＣ(Microsorb(登録商標)Si 80-199-C5，流速２mL/分，254nm，ヘプタン/ＡcＯＥt９８：２)で精製した。油状物。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl3)δ:8.04-8.01(m,2H),7.59(m,1H),7.56-7.47(m,2H),5.85(m,1H),5.56(m,1H),5.56(m,1H),2.63(m,1H),2.10-1.79(m,6H),1.65-1.45(m,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H)。
４-(２’-シクロヘキセニル)-４-イソプロピル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(単一異性体)：クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９８：２)。油状物。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl3)δ:8.02-7.99(m,2H),7.57(m,1H),7.54-7.45(m,2H),5.84(m,1H),5.52(m,1H),2.84(m,1H),2.44(hp,J=6.8Hz,1H),2.01-1.95(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.61-138(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例３(式６:ｎ＝１，Ｒ1＝Ｐｈ，Ｒ2はベンジル)
２-シクロペンテニルアセテート(２５.２mg、２００μmol)またはtert-ブチル２-シクロペンテニルカーボネート(３６.８mg、２００μmol)を、トリエチルアミン(５６μＬ、４００μmol)および４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(１１３.１mg、４５０μmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に加えた。次いで、予め準備しておいた、アセトニトリル(１ｍL)中、ビス(η3-アリル)ジ-μ-クロロジパラジウム(II)(１.８mg、４.９μmol)および配位子１(１０.４mg、１５.１μmol)の溶液をカニューレで加えた。３時間後、反応混合物を水性ホスフェート緩衝液(pH７、４０ml)でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2(３×３０mL)で抽出した。集め合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上、石油エーテル-ＡcＯＥt(９７：３)溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２つの画分を得た：１番目が主異性体、２番目が４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オンと副異性体の混合物であり、それらは部分的に分離できた。
結果は表４に示す。
0004576501.tif 000012
４-ベンジル-４-(２’-シクロペンテニル)-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(主異性体)：油状物。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.９：０.１)で測定した。tR(メジャー)＝１５.３，ｔR(マイナー)＝２２.４。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl3)δ:7.82-7.79(m,2H),7.49(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.18-7.10(m,5H),5.90(m,1H),5.60(m,1H),3.55(m,1H),3.31(d,J=13.4Hz,1H),3.19(d,J=13.4Hz,1H),2.50-2.27(m,2H),2.19-1.98(m,2H)。
４-ベンジル-４-(２’-シクロペンテニル)-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(副異性体)：油状物。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl3)δ:7.86-7.83(m,2H),7.52(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.18-7.11(m,5H),5.97(m,1H),5.75(m,1H),3.36(m,1H),3.30(d,J=13.3Hz,1H),3.23(d,J=13.3Hz,1H),2.50-2.28(m,2H),2.15-1.90(m,2H)。
実施例４(式７：Ｒ1＝Ｐｈ，Ｒ2＝Ｌ2＝Ｈ)
アリルアセテート(２１.６μＬ、２００μmol)を、トリエチルアミン(５６μＬ、４００μmol)またはペンタメチルグアニジン(５１.７mg、４００μmol)および４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(４５０μmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に加えた。次いで、予め準備しておいた、ビス(η3-アリル)ジ-μ-クロロジパラジウム(II)(１.８mg、４.９μmol)および配位子１(１０.４mg、１５.１μmol)のアセトニトリル(１mL)溶液をカニューレで加えた。反応混合物を水性ホスフェート緩衝液(pH７、４０ml)でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2(３×３０mL)で抽出した。集め合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上、石油エーテル-ＡcＯＥt(９５：５)溶出のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４-アリル-４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オンを得た。
結果は表５に示す。
0004576501.tif 000013
４-アリル-４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロペニル９９.９：０.１)で測定した。ｔR(メジャー)＝１４.３，ｔR(マイナー)＝１７.４。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl3)δ:7.86-7.83(m,2H),7.52(m,1H),7.41(m,2H),7.18-7.13(m,5H),5.68(m,1H),5.24-5.10(m,2H),3.24(d,J=13.4Hz,1H),3.16(d,J=13.4Hz,1H),2.80-2.67(m,2H)。
実施例５(式７：Ｒ1＝Ｒ3＝Ｐｈ，Ｌ2＝ＯＡc)
４-(Ｒジ置換)-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(４５０μmol)の溶液(１.０mL)を−７８℃でＮａＨ(油中９５％、１０.１mg、４００μmol)に加え、室温まで暖めた。水素放出が終わったら、ビス(η3-アリル)ジ-μ-クロロジパラジウム(II)(１.８mg、４.９μmol)および配位子１(１０.４mg、１５.１μmol)の溶液(０.５mL)を加えた。最後に、３,３-ジアセトキシ-１-フェニルプロペン(４６.９mg、２００μmol)の別の溶液(１.０mL)を所望の温度で加えた。反応混合物を水性ホスフェート緩衝液(pH７、４０mL)でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2(３×３０mL)で抽出した。集め合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上、石油エーテル-ＡcＯＥt溶出のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
結果を表６に示す。
0004576501.tif 000014
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｓ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(主異性体、第１画分)。クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９：１)。融点：１３８−１３９℃(イソプロパノール)。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９：１)で測定した。ｔR(マイナー)＝１１.６，ｔR(メジャー)＝１３.７。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.10-8.07(m,2H),7.65-7.45(m,5H),7.38-7.26(m,3H),6.88(d,J=15.9Hz,1H),6.32(dd,J=15.9,8.8Hz,1H),5.66(d,J=8.8Hz,1H),1.96(s,3H),1.50(s,3H)。
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｒ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(主異性体、第２画分)。クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９：１)。融点：１４２−１４４℃。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９：１)で測定した。ｔR(メジャー)＝１２.８，ｔR(マイナー)＝１５.６。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.03-8.00(m,2H),7.63-7.42(m,5H),7.36-7.28(m,3H),6.81(d,J=15.9Hz,1H),6.36(dd,J=15.9,8.9Hz,1H),5.71(d,J=8.9Hz,1H),1.94(s,3H),1.53(s,3H)。
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｓ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(主異性体、第１画分)。シリカゲルクロマトグラフィー(２％Ｅt3Ｎ)用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９：１)。融点：１３８−１４０℃(イソプロパノール)。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９：１)で測定した。ｔR(マイナー)＝１７.２，ｔR(メジャー)＝２１.５。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:7.91-7.88(m,2H),7.57-7.27(m,8H),7.14-7.11(m,5H),6.95(d,J=16.0Hz,1H),6.42(dd,J=16.0,8.9Hz,1H),5.84(d,J=8.9Hz,1H),3.21(d,J=13.3Hz,1H),3.12(d,J=13.3Hz,1H),1.96(s,3H)。
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｒ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(副異性体、第２画分)。シリカゲルクロマトグラフィー(２％Ｅt3Ｎ)用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９：１)。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ADカラム，ヘプタン/２-プロパノール９：１)で測定した。ｔR(メジャー)＝７.６，ｔR(マイナー)＝１３.７。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:7.87-7.84(m,2H),7.57-7.30(m,8H),7.18-7.13(m,5H),6.84(d,J=15.9Hz,1H),6.47(dd,J=15.9,9.0Hz,1H),5.87(d,J=9.0Hz,1H),3.25(d,J=13.5Hz,1H),3.19(d,J=13.5Hz,1H),1.96(s,3H)。
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｓ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-イソブチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(主異性体、第１画分)。クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９５.５ないし９：１)。融点：１６４−１６５℃(ラセミ、ヘプタン/２-プロパノール，９：１)。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ADカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.５：０.５)で測定した。ｔR(メジャー)＝１５.７，ｔR(マイナー)＝１９.１。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.11-8.01(m,2H),7.63(m,1H),7.56-7.46(m,4H),7.38-7.26(m,3H),6.86(d,J=15.9Hz,1H),6.30(dd,J=15.9,8.8Hz,1H),5.61(d,J=8.8Hz,1H),1.95(dd,J=14.0,7.1Hz,1H),1.95(s,3H),1.79(dd,J=14.0,7.1Hz,1H),1.57(m,1H),0.85(m,J=6.5Hz,3H),0.84(m,J=6.6Hz,3H)。
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｒ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-イソブチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(副異性体、第２画分)。クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９５：５ないし９：１)。油状物。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ADカラム，ヘプタン/２-プロパノール９５：５)で測定した。ｔR(メジャー)＝８.２，ｔR(マイナー)＝１０.０。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.04-8.02(m,2H),7.61(m 1H),7.54-7.44(m,4H),7.38-7.30(m,3H),6.80(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,9.1Hz,1H),5.70(d,J=9.1Hz,1H),1.94(dd,J=13.8,4.8Hz,1H),1.88(s,3H),1.79(dd,J=13.8,4.8Hz,1H),1.67(m,1H),0.89(m,J=6.5Hz,3H),0.83(m,J=6.5Hz,3H)。
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｓ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-イソプロピル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(主異性体、第１画分)。クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９５：５ないし９：１)。油状物。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.８：０.２)で測定した。ｔR(メジャー)＝２２.４，ｔR(マイナー)＝２７.５。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.10-8.07(m,2H),7.61(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.36-7.26(m,3H),6.91(d,J=16.1Hz,1H),6.33(dd,J=16.1,8.8Hz,1H),5.92(d,J=8.8Hz,1H),2.29(hp,1H),1.96(s,3H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H)。
(Ｅ,１’Ｒ,４Ｒ)-４-(１’-アセトキシ-３’-フェニル-２’-プロペニル)-４-イソプロピル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(副異性体、第２画分)。クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９５：５ないし９：１)。油状物は他の立体異性体を含む不純物である。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.06-8.03(m,2H),7.61(m,1H),7.55-7.44(m,4H),7.38-7.28(m,3H),6.88(d,J=15.8Hz,1H),6.49(dd,J=15.8,9.3Hz,1H),5.87(d,J=9.3Hz,1H),2.30(hp,1H),1.87(s,3H),1.16(d,J=6.7Hz,3H),0.85(d,J=6.7Hz,3H)。
４-(３’-アセトキシ-１’-フェニル-２’-プロペニル)-４-イソプロピル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン：(第２画分、１種のジアステレオ異性体のみ)。クロマトグラフィー用に石油エーテル-ＡcＯＥt(９５：５ないし９：１)。油状物は他の立体異性体を含む不純物である。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:7.87-7.85(m,2H),7.61-7.44(m,6H),7.17-7.10(m,3H),6.07(dd,J=12.6,10.7Hz,1H),3.99(d,J=10.7Hz,1H),2.38(hp,1H),2.13(s,3H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),0.86(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例６(式７：Ｒ1＝Ｐｈ，Ｒ3＝ｎ-プロピル、Ｌ2＝ＯＡｃ)
４-(Ｒ2-置換)-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(４５０μmol)の溶液を−７８℃でＮaＨ(油中９５％、１０.１mg、４００μmol)に加え、ＤＭＥ(１.０mL)中、室温まで暖めた。バブリングが終わったとき、ビス(η3-アリル)ジ-μ-クロロジパラジウム(II)(１.８mg、４.９μmol)および配位子１(１０.４mg、１５.１μmol)のＤＭＥ(１.０mL)溶液を加える。最後に１,１-ジアセトキシ-２-ヘキセン(４０.０mg、２００μmol)を０℃で滴加した。反応混合物を水性ホスフェート緩衝液(pH７、４０ml)でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2(３×３０mＬ)で抽出した。集め合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を石油エーテル-ＡcＯＥt(９５：５)溶出のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
結果は表７に示す。
0004576501.tif 000015
４-(１’-アセトキシ-２’-ヘキセニル)-４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(主異性体、第１画分)：油状物。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.５：０.５)で測定した。ｔR(マイナー)＝１０.９，ｔR(メジャー)＝１５.５。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:7.88-7.85(m,2H),7.54(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.14-7.10(m,5H),6.07(m,1H),5.72-5.61(m,2H),3.18(d,J=13.4Hz,1H),3.09(d,J=13.4Hz,1H),2.16-2.09(m,2H),1.96(s,3H),1.45(m,1H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
４-(１’-アセトキシ-２’-ヘキセニル)-４-ベンジル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(副異性体、第２画分)：油状物。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.５：０.５)で測定した。ｔR(メジャー)＝１０.７，ｔR(マイナー)＝１４.９。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:7.85-7.82(m,2H),7.53(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.17-7.11(m,5H),5.96(m,1H),5.75-5.67(m,2H),3.20(d,J=13.4Hz,1H),3.15(d,J=13.4Hz,1H),2.13-2.06(m,2H),1.95(s,3H),1.43(m,1H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
４-(１’-アセトキシ-２’-ヘキセニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(第１画分)：油状物。エナンチオマー過剰率(８６％)は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.５：０.５)で測定した。ｔR(マイナー)＝８.０，ｔR(メジャー)＝１０.３。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.06-8.03(m,2H),7.61(m,1H),7.54-7.48(m,2H),6.00(m,1H),5.58(m,1H),5.45(d,J=8.8Hz,1H),2.13-2.05(m,2H),1.95(s,3H),1.46(s,3H),1.49-1.37(m,2H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
４-(３’-アセトキシ-１-プロペニル-２’-プロペニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(第２画分)：２つのジアステレオ異性体の混合物：Ａ(メジャー)およびＢ(マイナー)。ジアステレオマーおよびエナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.８：０.２)で測定した。ｔR(Ａ、メジャー)＝１０.６，ｔR(Ａ、マイナー)＝１２.１。ｔR(Ｂ、マイナー)＝１３.７１，ｔR(Ｂ、メジャー)＝１８.２。混合物のスペクトルデータ(Ａのみ示す)：1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.03-8.00(m,2H),7.57(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),5.37(dd,J=12.6,10.0Hz,1H),2.40(m,1H),2.15(s,3H),1.46(s,3H),1.40-1.14(m,4H),0.82(t,J=7.1Hz,3H)。
４-(１’-アセトキシ-２’-ヘキセニル)-４-メチル-２-フェニル-２-オキサゾリン-５-オン(第３画分)：油状物。エナンチオマー過剰率(９７％)は、キラルＨＰＬＣ(Chiracel(登録商標)ODカラム，ヘプタン/２-プロパノール９９.５：０.５)で測定した。ｔR(メジャー)＝９.１，ｔR(マイナー)＝１３.２。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3)δ:8.01-7.99(m,2H),7.60(m,1H),7.52-7.47(m,2H),5.93(m,1H),5.65-5.50(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.93(s,3H),1.49(s,3H),1.47-1.35(m,2H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)。