(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004502509.tif 000117
のアミド誘導体
（式中、
Ｒ3は（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲノであり；
Ｑは、１、２、３、または４個の置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）−アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−［アミノ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−［（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−［ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合したＣＨ3基を含む、上記に定義したＱ上の置換基は、前記の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、およびヘテロサイクリルから選択される置換基を有していてもよく；
Ｑ上の置換基中のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；および
Ｒ4はアリール、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルまたはヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノであり、Ｒ4は１、２、３または４個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）���ルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−［アミノ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−［（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−［ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ���Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合したＣＨ3基を含む、上記で定義したＲ4上の置換基は、前記の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよびヘテロサイクリルから選択される置換基を有していてもよく；
そしてＲ4上の置換基中のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は、１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択される）
または、薬剤学的に許容されるその塩であって；
ここで、それぞれのアリールは、フェニルまたはナフチルであり；
それぞれのヘテロアリールは、芳香族で５または６員の単環式環、または、９または１０員の二環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選ばれる最大５個の環ヘテロ原子を有し；そして、
それぞれのヘテロサイクリルは、酸素、非芳香族飽和または部分飽和の５〜１０員の単環式環または二環式環であって、酸素、窒素、および硫黄から選ばれる最大５ヘテロ原子を有する；
式Ｉのアミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩
（但し次の化合物：
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、
３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド、
３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（３−ニトロベンズアミド）ベンズアミド、
３−（３−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−カルボキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロベンズアミド）ベンズアミド、および
３−（３−ニトロ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−［４−（１−カルボキシエトキシ）フェニル］−４−メチルベンズアミド
を除く）。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体
（式中、Ｒ3は、メチル、エチル、クロロまたはブロモであり；
Ｑは１、２または３個の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され、または
Ｑはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルであって、１または２個の置換基を有していてもよく、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択され；
ｐは０であり；
ｑは０であり；そして
Ｒ4は１または２個の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−クロロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、お��び３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択される）
または、薬剤学的に許容されるその塩（但し３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミドを除く）。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体
ここで、Ｒ3は、メチルまたはクロロであり；
Ｑは１、２または３個の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、アセチルおよび２−メトキシエトキシから選択され；
ｐは０であり；
ｑは０であり；そして
Ｒ4は１または２の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はクロロ、シアノおよびジメチルアミノから選択される；
または、薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体
（式中、Ｒ3は、メチルまたはクロロであり；
Ｑは、クロロおよびメチルから選択される置換基を有していてもよい３−イソキサゾリル、３−ピリジルまたは６−キノリルであり；
ｐは０であり；
ｑは０であり；そして
Ｒ4はジメチルアミノ置換基を有しているフェニルである）
または、薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体
（式中、Ｒ3はメチルまたはクロロであり；
Ｑは、置換基を有するフェニルであって、当該置換基はジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、ホモピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ホモピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルホモピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、２−ピリジルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、１−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルホモピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、ホモピペリジン−４−イルメトキシ，１−メチルホモピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ、３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−メトキシエチルアミノメチル、３−メトキシプロピルアミノメチル、２−アミノエチルアミノメチル、３−アミノプロピルアミノメチル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチルアミノメチル、３−メチルアミノプロピルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチルおよび３−モルホリノプロピルアミノメチルから選択され、Ｑはメチルおよびメトキシから選択される置換基で更に置換されていてもよく；
ｐは０であり；
ｑは０であり；そして
Ｒ4は３位が置換基で置換されているフェニルであって、当該置換基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルであり、Ｒ4はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で更に置換されていてもよい）
または、薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体
（式中、Ｒ3は、メチルまたはクロロであり；
Ｑは１個の置換基を有する３−ピリジルまたは４−ピリジルであって、当該置換基は２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ、４−アミノブチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、４−メチルアミノブチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、４−ジメチルアミノブチルアミノ、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、３−モルホリノプロピルアミノまたは２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノから選択され；
ｐは０であり；
ｑは０であり；そして
Ｒ4は３位が置換基で置換されているフェニルであり、当該置換基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルから選択され、Ｒ4はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で更に置換されていてもよい）
または、薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド、
３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−ブトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド、
３−（４−カルボキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボニルアミド）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピペリジン−４−イルオキシベンズアミド）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［３−（１−メチルホモピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド］ベンズアミド、
３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、
３−（４−ジエチルアミノメチルベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［３−（４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、および
３−［６−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）ピリド−３−イルカルボニルアミノ］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド、
から選択される請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体、または、薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容されるその塩を、薬剤学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容されるその塩の、サイトカインが介在する病状の処置において用いるための、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）が介在する疾患の阻害剤として有効なある種のアミド誘導体に関する。本発明は、また本発明のアミド誘導体を製造する方法、本発明のアミド誘導体を含有する医薬組成物および、例えば、サイトカインが介在する疾患を阻害することによる治療法におけるその使用に関するものである。
【０００２】
本発明で開示したアミド類は、ＴＮＦαなどの腫瘍壊死因子（今後ＴＮＦと略す）、インターロイキン（今後ＩＬと略す）族の種々な成分、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカインの産生阻害剤である。従って本発明の化合物は、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１過剰産生のようなサイトカインの過剰な産生で生じる疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ）または病状（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の治療に有効である。よく知られているようにサイトカイン類は単球やマクロファージのような種々の幅広い細胞により産生され、種々の生理的効果をもたらし、炎症や免疫制御のような疾患や病状で重要である。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は細胞情報伝達カスケード（ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｃａｓｃａｄｅ）に関与し、炎症やアレルギー疾患およびサイトカイン誘発毒性のような疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｔｅｓ）の病変に寄与していると信じられている。またある細胞系ではＴＮＦα産生がＩＬ−１のような他のサイトカインの産生に先立って起こり、他のサイトカイン産生の仲介をすることが知られている。
【０００３】
サイトカインのレベルの異常は、例えばプロスタグランジンおよびロイコトリエンなどの生理活性エイコサノイド類（ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ）の産生、コラゲナーゼのようなタンパク質分解酵素放出の刺激、例えばＴヘルパー細胞の刺激による免疫系の活性化、カルシウムの吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）をもたらす破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ）活性の活性化、例えば軟骨などからのプロテオグリカン放出の促進、細胞増殖の刺激および血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）に関与している。
【０００４】
またサイトカインは、関節の炎症（特に慢性関節リウマチ、骨関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎）、皮膚病（特に乾癬、湿疹および皮膚炎）および呼吸器疾患（特に喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎および成人性呼吸窮迫症候群）などの炎症およびアレルギー性疾患の病状の発生および進展に関与すると考えられており、またうっ血性心臓病、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症斑点の生成、高血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、再潅流傷害、再発狭窄症や末梢性血管症を含む血管障害のような種々の心臓血管および脳血管傷害、また骨粗しょう症（老年性および閉経後骨粗しょう症を含む）、パジェット病、骨転移、カルシウム過血症、上皮小体亢進症、骨飛節症および歯槽膿漏のような種々な骨代謝異常、また慢性関節リウマチおよび骨関節症を伴う骨代謝における異常変化の発生および進行に関与すると考えられている。過剰なサイトカインの産生は、内毒素ショック、敗血性ショックおよび中毒性ショック症候群など細菌、カビおよびウイルス感染のある種の合併症も仲介し、神経外傷や虚血性発作など中枢神経系外傷や傷害のある種の合併症の仲介に関与している。また過剰なサイトカインの産生は、軟骨または筋肉吸収、肺線維症、硬変、腎臓線維症、悪性疾患や後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のようなある種の慢性疾患に見られる悪液質（カヘキシア：ｃａｃｈｅｘｉａ）、侵入性腫瘍と腫瘍転移および多発性硬化症に関与している。
慢性関節リウマチを起す際の細胞情報伝達カスケードにおいてＴＮＦαが果たす中心的役割の証拠は、ＴＮＦαの抗体の臨床研究における効果で提供されている。（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１１２５  ａｎｄ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９５，３４，  ３３４）。
【０００５】
かくしてサイトキニンおよびＴＮＦαなどは疾患や病状のかなり広い範囲で重要な媒体であると信じられている。従ってこれらのサイトカイン類の産生および／または効果を阻害するとその疾患や病状の予防、制御または治療において利益となる。
本発明で開示した化合物は単一の生物的作用の効果によるだけの薬物活性を有することを望むだけではなく、酵素ｐ３８キナーゼ阻害によってもサイトカインの作用を阻害すると考えられる。Ｐ３８キナーゼは、他にサイトカイン抑制性結合タンパク質（ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ：以降ＣＳＢＰ）および再活性作用キナーゼ（ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ：以降ＲＫ）として知られるが、イオン化照射、細胞毒性物質および細菌性リポポリサッカライドのような内毒素である毒素で誘導される生理的ストレスやＴＮαおよびＩＬ−１のようなサイトカインなどの種々な物質で活性化される酵素であるマイトジェン活性化プロテイン（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ：以降ＭＡＰ）キナーゼ族の一員である。Ｐ３８キナーゼは、生合成およびＴＮαやＩＬ−１のようなサイトカインの分泌を導く酵素的段階のカスケードに含まれるある種の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。ｐ３８キナーゼの既知の阻害剤についてはＧ  Ｊ  ＨａｎｓｏｎがＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９７，７，７２９−７３３において概説しており、ｐ３８キナーゼはｐ３８αとｐ３８βとして同定されたイソ型（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）で存在していることが知られている。
【０００６】
ある種のベンズアミド誘導体はヒト肝細胞中に存在する低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）レセプターの発現を上昇させうることがＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １９９６，３９，３３４３−３３５６で知られている。開示された化合物の中にはＮ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミドがある。
【０００７】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ，５１巻，５０６８および５０６９欄では、ある種の化合物は殺トリパノソーマ性活性を持つと推定される化合物合成の中間体として有用であることが示されている。その開示された中間体は以下を含む。
３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、および
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミドである。
【０００８】
下記化合物もまた化学的中間体として知られている。
３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１１８巻、要約７００２１）、
３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド（米国特許Ｎｏ．１，９０３，８９９）、
３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミド）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（米国特許Ｎｏ．１，９０９，９６０）、
そして４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１０６巻，要約２１５５７４）。
【０００９】
本特許で開示した化合物はＴＮＦ特にＴＮＦαのようなサイトカイン、特にＴＮＦαおよび種々のインターロイキン、特にＩＬ−１などの産生阻害剤である。
本発明の１つの態様によれば、式Ｉ
【００１０】
【化６】
0004502509.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ3は（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲノである。
Ｑは任意に１，２，３または４個の置換基を有すアリールまたはヘテロアリールであり、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）−アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合したＣＨ3基を含む、上記に定義したＱ上の置換基のうち任意の置換基は、任意に前述の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、およびヘテロサイクリルから選択した置換基を有していてもよく、
Ｑ上の置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は任意に１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり；
ｐは０，１または２であり；
ｑは０，１，２，３または４であり；および
Ｒ4はアリール、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルまたはヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノであり、Ｒ4は任意に１，２，３または４個の置換基を有しており、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）���ルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）−アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１���６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合したＣＨ3基を含む、上記で定義したＲ4上の置換基のうち任意の置換基は、任意に上述の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよびヘテロサイクリルから選択した置換基を有していてもよく；
そしてＲ4上の置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は任意に１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
但し次の化合物：
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド
３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド
３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドおよび
４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドを除く。）
のアミド化合物、または、薬剤学的に許容されるその塩またはｉｎ−ｖｉｖｏで分解可能なそのエステルが提供される。
本発明の更なる態様によれば、式Ｉのアミド誘導体が提供される。
式中のＲ3は（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲノであり；
Ｑは任意に１，２，３または４個の置換基を持つアリールまたはヘテロアリールであり、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）  アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）−アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキ���アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）−アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アル���ノイルアミノから選択され、そしてここにおいて、Ｑ上の置換基であるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基はいずれも任意に１または２個の置換基を有し、その置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され；
Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり；
ｐは０，１または２であり；
ｑは０，１，２，３または４であり；
Ｒ4はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルまたはヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノであり、Ｒ4は任意に１，２，３または４個の置換基を有し、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（���−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）−アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミ���、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、そしてここにおいてＲ4上の置換基におけるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基はいずれも任意に１または２個の置換基を有していてもよく、その置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される。）のアミド誘導体、または薬剤学的に許容されるその塩またはそのｉｎ−ｖｉｖｏ分解性エステル（但し以下の化合物は除外する。
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド、
３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、
３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド、３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド、
３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドおよび
４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド）
が提供される。
【００１２】
本明細書の中の総括的用語“アルキル”は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基の両方を含む。しかし個別のアルキル基に関しては例えば“プロピル”といえば直鎖のみをさし、個々の分岐鎖アルキル基に関して例えば“イソプロピル”といえば分岐鎖のみさすこととする。同様な取決めは他の総括的用語についても適用される。
上記の式１で表される化合物のあるものは１つかそれ以上の非対称炭素原子が存在するため光学活性体またはラセミ体で存在し得る範囲においては、本発明の定義では全ての光学活性体やラセミ体がサイトカイン、特にＴＮＦ、を阻害する性質を有するので、本発明に含まれる。光学活性体の合成は技術的によく知られた有機化学の標準手法で行うことができて、例えば光学活性な原料からの合成かラセミ体分離である。同様にＴＮＦに対する阻害活性は以下で引用する標準実験法（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を用いて評価する。
前に引用した総括的な遊離基（ｒａｄｉｃａｌｓ）について適切なものは以下の記述したものも含む。
【００１３】
Ｑ若しくはＲ4として、またはアリールである場合のＱ上若しくはＲ4上の置換基として、またはＱ上やＲ4上の置換基の中でアリール基として適切なものの例は、フェニルかナフチルであり、好ましくはフェニルである。
【００１４】
Ｑ若しくはＲ4として、またはヘテロアリールの場合のＱ上若しくはＲ4上の置換基として、またはＱ上やＲ4上の置換基の中でヘテロアリール基として適切なものの例は、芳香族で５若しくは６員の単環式環または９若しくは１０員の二環式環で、酸素、窒素、硫黄から選んだ最大５個の環ヘテロ原子を有している。ヘテロ原子の環としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）またはナフチリジニルで、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルで、より好ましくはイソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルである。
【００１５】
Ｒ4として、またはヘテロサイクルである場合のＱ上若しくはＲ4上の置換基として、またはＱ上若しくはＲ4上の置換基の中でヘテロサイクル基として適切なものの例は、非芳香族飽和若しくは部分飽和の５〜１０員の単環式環または二環式環で、酸素、窒素、硫黄から選んだ最大５ヘテロ原子を有し、例えばピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニルで、好ましくはピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルまたはホモピペラジン−１−イルである。
【００１６】
様々なＲ3またはＲ2基として、またはＱ上若しくはＲ4上の様々な置換基として、またはＱ上やＲ4上の置換基におけるアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基上の様々な置換基として適したものとしては、
ハロゲノとして：  フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルとして：  メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；
（２−６Ｃ）アルケニルとして：  ビニルおよびアリル；
（２−６Ｃ）アルキニルとして：  エチニルおよび２−プロピニル；
（１−６Ｃ）アルコキシとして：  メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルとして：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルとして：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルとして：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルとして：  アセチルおよびプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノとして：ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオルメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチルおよび２−ブロモエチル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルとして：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルとして：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピルが含まれる。
【００１７】
Ｒ4がシクロアルキルである場合に適したものは、例えば非芳香族単環式または二環式の４〜１０員炭素環であるシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［４．４．０］デシル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１８】
Ｒ4として適したものおよびＱ上またはＲ4上の置換基として適したものとして含まれるものは、
アリール（１−６Ｃ）アルキルとして：ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピル；
アリール（１−６Ｃ）アルコキシとして：ベンジルオキシおよび２−フェニルエトキシ；
アリールオキシとして：フェノキシおよび２−ナフチルオキシ；
アリールアミノとして：アニリノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノとして：Ｎ−メチルアニリノおよびＮ−エチルアニリノ；
アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：ベンジルアミノ、２−フェネチルアミノ、２−フェニルプロピルアミノおよび３−フェニルプロピルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ；
アロイルアミノとして：ベンズアミドおよび２−ナフトイルアミノ；
アリールスルホニルアミノとして：ベンゼンスルホニルアミド；
Ｎ−アリールスルファモイルとして：Ｎ−フェニルスルファモイル；
アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：フェニルアセトアミドおよび３−フェニルプロピオンアミド；
ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルとして：ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、２−ヘテロアリールプロピルおよび３−ヘテロアリールプロピル；
ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシとして：ヘテロアリールメトキシおよび２−ヘテロアリールエトキシ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノとして：Ｎ−メチルヘテロアリールアミノ；
ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：ヘテロアリールメチルアミノ、２−ヘテロアリールエチルアミノおよび３−ヘテロアリールプロピルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−メチルヘテロアリールメチルアミノおよびＮ−メチル−２−ヘテロアリールエチルアミノ；
ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：ヘテロアリールアセトアミドおよび３−ヘテロアリールプロピオンアミド；
ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルとして：ヘテロサイクリルメチルおよび２−ヘテロサイクリルエチル；
ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：ヘテロサイクルメトキシおよび２−ヘテロサイクルエトキシ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクルアミノとして：Ｎ−メチルヘテロサイクリルアミノ；
ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：ヘテロサイクリルメチルアミノ、２−ヘテロサイクリルエチルアミノおよび３−ヘテロサイクリルプロピルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−メチルヘテロサイクリルメチルアミノおよびＮ−メチル−２−ヘテロサイクリルエチルアミノ；
ヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：ヘテロサイクリルアセトアミドおよび３−ヘテロサイクリルプロピオンアミド；
（１−３Ｃ）アルキレンジオキシドとして：メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオとして：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルとして：メチルスルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルとして：メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシとして：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルとして：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルとして：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノとして：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノとして：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルとして：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルおよび４−カルボキシブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルとして：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルとして：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルとして：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルとして：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル；
ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシおよび３−クロロプロポキシ；
ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシおよび４−ヒドロキシブトキシ、
（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−１−メチルエトキシおよび４−エトキシブトキシ；
シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシとして：シアノメトキシ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシ；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシとして：カルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシエトキシおよび３−カルボキシプロポキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボニルエトキシおよび３−エトキシカルボニルプロポキシ；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：カルバモイルメトキシおよび２−カルバモイルエトキシ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エトキシおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロポキシ；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロポキシ；
アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシおよび４−アミノブトキシ；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシおよび３−エチルアミノプロポキシ、
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシおよび４−ジメチルアミノブトキシ；
ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−フルオロエチルアミノ、２−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、３−フルオロプロピルアミノおよび３−クロロプロピルアミノ；
ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノおよび４−ヒドロキシブチルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノおよび３−エトキシプロピルアミノ；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：シアノメチルアミノ、２−シアノエチルアミノおよび３−シアノプロピルアミノ；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：カルボキシメチルアミノ、１−カルボキシエチルアミノ、２−カルボキシエチルアミノおよび３−カルボキシプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：メトキシカルボニルメチルアミノ、２−（エトキシカルボニル）エチルアミノおよび３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピルアミノ；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：カルバモイルメチルアミノおよび２−カルバモイルエチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルメチルアミノおよび２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルアミノ；
アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−アミノブチルアミノ；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−プロピルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、２−メチルアミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−メチルアミノブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、２−ジプロピルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノ、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−ジメチルアミノブチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−エチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−エチルアミノおよびＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（２−カルバモイルエチル）−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（４−アミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルアミノおよびＮ−（４−メチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ；
ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカニルアミノとして：２−クロロアセトアミドおよび３−クロロプロピオンアミド；
ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−ヒドロキシアセトアミドおよび３−ヒドロキシプロピオンアミド；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−メトキシアセトアミドおよび３−メトキシプロピオンアミド；
シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−シアノアセトアミドおよび３−シアノプロピオンアミド；
カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−カルボキシアセトアミドおよび３−カルボキシプロピオンアミド；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−メトキシカルボニルアセトアミド、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミドおよび３−メトキシカルボニルプロピオンアミド；
カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−カルバモイルアセトアミド、３−カルバモイルプロピオンアミドおよび４−カルバモイルブチルアミド（４−ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｕｔｙｒａｍｉｄｏ）；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−（Ｎ−メチルカルバモイル）アセトアミドおよび３−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロピオンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）アセトアミド、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）アセトアミドおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピオンアミド；
アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−アミノアセトアミド、２−アミノプロピオンアミドおよび３−アミノプロピオンアミド；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−メチルアミノアセトアミド、２−エチルアミノアセトアミド、２−メチルアミノプロピオンアミドおよび３−メチルアミノプロピオンアミド；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−ジメチルアミノアセトアミド、２−ジエチルアミノアセトアミド、２−ジメチルアミノプロピオンアミドおよび３−ジメチルアミノプロピオンアミド。
【００１９】
先に定義した如くＱ上またはＲ4上の置換基で、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合したＣＨ3基を有しているものはいずれも任意に各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよびヘテロサイクリルから選択される置換基を有していてもよく、その適した置換基としては、例えば、置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基（例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシと２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）、置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（例えば、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ）、置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（例えば、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］プロポキシおよび３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル）、置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノ）、置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノ）、置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピルアミノおよび３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピルアミノ）、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基（例えば、２−メトキシエチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル、２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチルおよび３−モルホリノプロピルアミノメチル）、並びに置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノエチル）が挙げられる。
【００２０】
式Ｉの化合物の医薬品として許容されている適した塩としては、例えば塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸やリンゴ酸などの無機または有機酸による酸付加塩である。または酸性である式Ｉの化合物の塩であれば、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリやアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基塩である。
【００２１】
種々の形のプロドラッグが技術的には知られている。そのプロドラッグ誘導体の例については、
ａ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）
ｂ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｄｓ”，ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１），
c)Ｈ．  Ｂｕｎａｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２），
ｄ）  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８），  そして、
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，  ６９２（１９８４）
を参照されたい。
【００２２】
そのようなプロドラッグの例は、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ分解性エスル（ｉｎ−ｖｉｖｏ−ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｅｓｔｅｒｓ）を作成するのに用いられる。式Ｉでカルボキシ基を含む化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ分解性エステルは、例えばヒトや動物体内で分解してもとの酸を生じるような薬剤学的に許容されるエステルである。カルボキシに適した薬剤学的に許容されるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）；フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）を含み、本発明の化合物における任意のカルボキシ基において形成され得る。
【００２３】
本発明に特有な新規化合物の例としては、式Ｉのアミド誘導体またはその薬剤学的に許容される塩で、そこでは、
ａ）  Ｒ3は（１−６Ｃ）アルキルで、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、好ましくはメチルとエチル、より好ましくはメチルであり、Ｑ，Ｒ2，  Ｒ4，ｐ，ｑは本発明の特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
ｂ）  Ｒ3はハロゲノで、フルオロ、ブロモおよびクロロで、好ましくはクロロおよびブロモ、より好ましくはクロロである。Ｑ，Ｒ2，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明の特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
ｃ）  Ｑは任意に１，２，または３個の置換基を持つフェニルであり、置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６C）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ピリジル−（１−６Ｃ）アルキル、イミダゾリル−（１−６Ｃ）アルキル、ピリジル−（１−６Ｃ）アルコキシ、イミダゾリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル、４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル、ピロリジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペリジニル−（１−６Ｃ）アルキル、モルホリニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、１−（１−６Ｃ）アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペリジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、モルホリニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシおよび４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される。そしてＲ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
ｄ）  Ｑは、ヘテロ芳香族５或いは６員単環式または９或いは１０員二環式環であって、最高５つの酸素、窒素、硫黄から選ばれた環ヘテロ原子を持ち、任意に１または２の置換基を有する。置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される。またＲ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明での特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
（ｅ）  Ｑは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルであり、任意に１または２つの置換基を持ち、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
（ｆ）  Ｑは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−，４−または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソキサゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−，３−，５−または６−ベンゾフラニル、２−，３−，５−または６−インドリル、２−，３−，５−または６−ベンゾチエニル、２−，５−または６−ベンゾキサゾリル、２−，５−または６−ベンズイミダゾリル、２−，５−または６−ベンゾチアゾリル、３−，５−または６−インダゾリル、５−ベンゾフラザニル、２−，３−，６−または７−キノリル、３−，６−または７−イソキノリル、２−，６−または７−キナゾリニル、２−，６−または７−キノキサリニルまたは１，８−ナフチリジン−２−イルまたは１，８−ナフチリジン−３−イルで任意に１または２つの置換基を有し、置換基としてはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
（ｇ）  ｑは０で、Ｒ4はフェニルであり１，２または３つの置換基を有している。置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、イミダゾリル、ピリジル−（１−６Ｃ）アルキル、イミダゾリル−（１−６Ｃ）アルキル、ピリジル−（１−６Ｃ）アルコキシ、イミダゾリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル、４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル、ピロリジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペリジニル−（１−６Ｃ）アルキル、モルホリニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、１−（１−６Ｃ）アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペリジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、モルホリニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシおよび４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される。そしてＲ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
（ｈ）  ｐは０であり、Ｑ，Ｒ3，Ｒ4とｑは本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
（ｉ）  ｑは０であり、Ｒ4はフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）であり、任意に１または２つの置換基を有していて、その置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択され、Ｑ，Ｒ2，Ｒ3とｐは本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
（ｊ）  ｑは０で、Ｒ4は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−，４−または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソキサゾリル、２−，  ４−または５−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−，３−，５−または６−ベンゾフラニル、２−，３−，５−または６−インドリル、２−，３−，５−または６−ベンゾチエニル、２−，５−または６−ベンゾキサゾリル、２−，５−または６−ベンズイミダゾリル、２−，５−または６−ベンゾチアゾリル、３−，５−または６−インダゾリル、５−ベンゾフラザニル、２−，３−，６−または７−キノリル、３−，６−または７−イソキノリル、２−，６−または７−キナゾリニル、２−，６−または７−キノキサリニルまたは１，８−ナフチリジン−２−イルまたは１，８−ナフチリジン−３−イルで、それは任意に１または２つの置換基を有し、置換基としてはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される。Ｑ，Ｒ2，Ｒ3，ｐは上で定義した若しくはこのセクションで定義した本発明に特有な新規な化合物に関する任意の意味を有する。
（ｋ）  ｑは０であり、Ｒ4は４−または５−オキサゾリル、４−または５−イソキサゾリル、４−または５−チアゾリル、４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、５−または６−ベンゾフラニル、５−または６−ベンゾチエニル、５−または６−ベンゾチアゾリル、２−，３−，６−または７−キノリル、２−，６−または７−キナゾリニル、２−，６−または７−キノキサリニル、１，８−ナフチリジン−２−イルまたは１，８−ナフチリジン−３−イルで、これらの基は任意に１，２または３つの置換基をもち、置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される。そしてＱ，Ｒ2，Ｒ3，ｐは、本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。
（ｌ）ｑは、１，２，３または４であり、Ｒ4はシクロアルキル、Ｑ，Ｒ2，Ｒ3，ｐ，は、上で定義した若しくはこのセクションで定義した本発明に特有な新規な化合物に関する任意の意味を有する。
（ｍ）ｑは０であり、Ｒ4はフェニルで任意にこれまでに述べたように置換されている。そしてＱ，Ｒ2，Ｒ3，ｐは、上で定義した若しくはこのセクションで定義した本発明に特有な新規な化合物に関する任意の意味を有する。
本発明の他の態様として、式Ｉの新規化合物群があり、式中のＱは塩基置換基で置換されており、置換基はこれまでに述べてきたＱの置換基であり、Ｒ4はこれまでに述べてきたフェニルまたはヘテロアリールで、これまでに述べてきたＲ4の置換基から選択した塩基性置換基を有している。これらの化合物は以下に述べるＰＢＭＣおよびヒト全血試験（Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ：ＨＷＢ）のどちらか或いは両方において改良されたＴＮＦα阻害能を有している。
塩基置換基として適したものとしては、例えばアミノ誘導体であるアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、イミダゾリルやピリジルのような窒素含有ヘテロアリール基およびピリジルおよびモルホニリニルやピペリジニルのような窒素含有ヘテロサイクリル基を含んでいる。
本発明での好ましい化合物は式Ｉのアミド誘導体で、Ｒ3はメチル、エチル、クロロまたはブロモであり；
Ｑは１，２または３つの置換基を有するフェニルで、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択される。
或いはＱはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルで、１または２個の置換基を任意に有して、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択され：
ｐは０であり；
ｑは０であり；そして
Ｒ4はフェニルで、１または２個の置換基を有し、置換基としてはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−クロロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（��−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択される；
または薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２４】
更に好ましい本発明の化合物は式Ｉで示されるアミド誘導体で、式中Ｒ3はメチルまたはクロロであり；
Ｑはフェニルで、Ｑは１，２または３個の置換基を有するフェニルで、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択されるか、或いはＱは２−フリル、２−チエニル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２，３または４−ピリジル、３−ピリダジニル、２−または４−ピリミジニル、２−ピラジニル、５−または６−ベンゾフラニル、５−または６−インドリル、５−または６−ベンゾチエニル、５−または６−ベンゾキサゾリル、５−または６−ベンズイミダゾリル、５−または６−ベンゾチアゾリル、５−または６−インダゾリル、６−または７−キノリル、６−または７−イソキノリル、６−または７−キナゾリニル、２−，６−または７−キノキサリニルまたは１，８−ナフチリジン−３イルで、それは１または２個の置換基を任意に有して、その置換基はヒドロキシ、クロロ、メチルおよびエチルから選択され；
ｐは０であり；
ｑは０であり；そして
Ｒ4はフェニルであって、１または２個の置換基を有し、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択される；
または、薬剤学的に許容されるその塩である。
本発明のより好ましい化合物は式Ｉのアミド誘導体で、Ｒ3がメチルまたはクロロであり：
Ｑはフェニルで、Ｑは１，２または３個の置換基を有するフェニルであって、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され；
ｐは０であり；
ｑは１または２であり；そして
Ｒ4はシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである；
または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２５】
本発明の更により好ましい化合物は、式Ｉのアミド誘導体で、Ｒ3はメチルまたはクロロであり；
Ｑはフェニルで１，２または３個の置換基を有し、その置換基はヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシアセチルおよび２−メトキシエトキシから選択され；
ｐは０であり；
ｑは０であり；
Ｒ4はフェニルで、クロロ、シアノおよびジメチルアミノから選択した１または２個の置換基を有する；
または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２６】
本発明の更により好ましい化合物は、式Ｉで表されるアミド誘導体で、Ｒ3はメチルまたはクロロであり；
Ｑは３−イソキサゾリル、３−ピリジルまたは６−キノリルで、これらの基はクロロおよびメチルから選択される置換基を任意に有し；
ｐは０であり；
ｑは０でであり；
Ｒ4はフェニルであって、ジメチルアミノ置換基を有する；
または医薬品として許容されるその塩である。
【００２７】
本発明の態様で更により好ましい化合物は、式Ｉのアミド誘導体で、
Ｒ3はメチルまたはクロロであり；
Ｑはフェニルであって、１個の置換基を有し、その置換基はジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−ジイソプロポキシアミノプロポキシ、ピロリドン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリドン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、ホモピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ホモピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルホモピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、２−ピリジルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、１−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルホモピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、ホモピペリジン−４−イルメトキシ，１−メチルホモピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ、３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エトキシ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−メトキシエチルアミノメチル、３−メトキシプロピルアミノメチル、２−アミノエチルアミノメチル、３−アミノプロピルアミノメチル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチルアミノメチル、３−メチルアミノプロピルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチルおよび３−モルホリノプロピルアミノメチルから選択され、そして、Ｑは更にメチルおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されていてもよく；
ｐは０であり；
ｑは０であり；および
Ｒ4はフェニルであって、３位が置換基で置換されている。その置換基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルから選択され、そして、Ｒ4は更にフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意に置換されていてもよい；
または薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２８】
本発明の更なる態様で、より好ましい化合物は、式Ｉのアミド誘導体である。式中Ｒ3はメチルまたはクロロであり；
Ｑは３−ピリジルまたは４−ピリジルで１個の置換基を有し、その置換基は２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ、４−アミノブチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、４−メチルアミノブチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、４−ジメチルアミノブチルアミノ、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、３−モルホリノプロピルアミノまたは２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミンから選択され；
ｐは０であり；
ｑは０であり；
Ｒ4はフェニルで、３位が置換基で置換されており、その置換基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリドン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルから選択され、そして、Ｒ4は更にフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意に置換されていてもよい；
または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物は、例えば、
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド、
３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド、
３−（４−ブトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド、
３−（４−カルボキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメチトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボニルアミド）ベンズアミドまたは、
４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンズアミド；
または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００３０】
本特許で更に特に好ましい化合物は、例えば、
４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピペリジン−４−イルオキシベンズアミド）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［３−（１−メチルホモピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド］ベンズアミド、
３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、
３−（４−ジエチルアミノメチルベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［３−（４−メチルホモピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、および
３−［６−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）ピリド−３−イルカルボニルアミノ］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド；
または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００３１】
式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容されるその塩またはそのｉｎ  ｖｉｖｏ分解性エステルは、化学的に関連する化合物の製造に適用可能であることが知られている任意の製法によって合成してよい。そのような製法は、式Ｉで示される新規アミド誘導体を製造するのに用いた場合、本発明の更なる特徴として提供され、以下種々の代表的製法で説明するが、特に断わらない限り、Ｑ，Ｒ2，Ｒ3，ｐ，ｑおよびＲ4は上で定義された任意の意味を有する。必要な出発原料は有機化学の標準的な方法で得られる。そのような出発原料の合成は以下の代表的工程および以下の実施例の中で記述する。必要な原料は例示した方法と同じような工程の他に代わる方法でも通常の技術を有する有機化学者であれば得ることはできる。
（ａ）式Ｉの化合物または薬剤学的に許容される塩またはそのｉｎ  ｖｉｖｏ分解性エステルは、式ＩＩ
【００３２】
【化７】
0004502509.tif 000003
【００３３】
の安息香酸またはその反応性誘導体を式ＩＩＩ
【００３４】
【化８】
0004502509.tif 000004
【００３５】
のアミンと標準的なアミド結合生成条件下、反応することで合成される。
そのとき可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｇｒｏｕｐｓ）は上で定義した通りであり、もし必要であれば任意の官能基を保護し、そして、
（ｉ）  任意の保護基を除去し、
（ｉｉ）任意に薬剤学的に許容される塩、またはｉｎ  ｖｉｖｏ分解性エステルを形成する。
【００３６】
式ＩＩの酸についての適した活性誘導体の例としては、酸と無機酸塩化物である塩化チオニルなどとの反応で生成するハロゲン化アシル、酸とクロロぎ酸イソブチルのようなクロロぎ酸と反応して生じる混合無水物である。活性エステルとは、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールと酸を反応して生じるトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルであり、酸とアジ化ジフェニルホスホリルなどのアジドとを反応して生じるアジ化アシルであり、
酸とシアン化ジホスホリルのようなシアン化物を反応して生成するシアン化物または酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを反応させた生成物である。
【００３７】
反応は好ましくは適した塩基存在下で行われるが、塩基の例としてはアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物や水素化物である炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエチラート、カリウムブチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムや水素化カリウム、或いはアルキルリチウムなどの有機金属塩基であるｎ−ブチルリチウムなど、或いはジアルキルアミノリチウムであるジイソプロピルアミドリチウムなど、或いは有機アミン塩基であるピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンやジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５，４，０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）である。反応は好ましくは適した不活性な溶媒または希釈剤中で行うが、その例としてはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトンが挙げられる。反応温度は−７８℃〜１５０℃の範囲であるが、好適には周囲温度或いはその近辺である。
【００３８】
通常カルボジイミドの縮合剤は有機溶剤（好ましくは無水極性非プロトン性有機溶媒）存在下で用い、極端ではない温度で例えば−１０℃〜４０℃、好ましくは通常約２０℃程度の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で用いる。
保護基としては、一般的に文献に記述されている、あるいは熟練化学者であれば知っている目的に沿った適切な保護基を選び、従来方法により導入する。保護基は、文献にあるかまたは熟練化学者が問題とする保護基除去に適切であると知っており、分子にある他の基の妨害を最小にできる手頃な方法を選んで除去する。
【００３９】
理解しやすくするために保護基の特定例を以下に述べるが、そこで「低級（”ｌｏｗｅｒ”）」という場合、例えば低級アルキルでは好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ基を指す。これらの例で全部を網羅したものではない。以下に記した保護基の除去とした方法の例も同様に全てを網羅したものではない。特に触れなかった保護基の使用および保護基除去法でも当然本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
カルボキシ保護基はエステルを形成する脂肪族、芳香族脂肪族アルコール或いはエステル形成シラノールの残基である（そのアルコールまたはシラノールは好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例では直鎖または分岐鎖の１〜１２Ｃのアルキル基（例えばイソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アリール）シリル基（例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリールおよびビニルエチル）が含まれる。カルボキシ保護基を除去する特に好ましい方法の例としては酸、塩基、金属または酵素による触媒的加水分解が含まれる。
【００４１】
ヒドロキシ保護基の例には低級アルキル基（例えばｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリール）、低級アルカノイル基（例えばアセチル）、低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）、低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリールオキシカルボニル）、アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、トリ低級アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）およびアリール低級アルキル（例えばベンジル）基が含まれる。
【００４２】
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アラルキル基（例えばベンジルおよび置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメチルオキシベンジルおよびトリフェニルメチル）、ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基、低級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）、低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリールオキシカルボニル）、アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、アルキリデン（例えばメチリデン）、ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
【００４３】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの酸、塩基、金属または酵素触媒による加水分解であり、ベンジルなどの基では水素添加、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基では光分解である。
【００４４】
反応条件および試薬についての一般的手引きとしてはＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈが著述したＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  出版（１９９２）を参照されたい。保護基についての一般的手引きはＧｒｅｅｎ等が著述したＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ出版を参照されたい。
【００４５】
式ＩＩの安息香酸は、式ＩＶ
【００４６】
【化９】
0004502509.tif 000005
【００４７】
の酸またはこれまで述べた活性型誘導体を、これまで述べた適したアミド結合生成条件において式Ｖ
【００４８】
【化１０】
0004502509.tif 000006
【００４９】
のアニリンと順次反応して合成した相当するエステルを分解して製造する。
式中のＲは、例えば低級アルキルまたはベンジルである。
通常の条件（ｔｙｐｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）とは、式ＩＶの化合物のカルボニル基を活性化することを含むが、例えば有機溶媒中周囲温度でハロ試薬（例えばオキサリルクロライド）で処理してハロゲン化アシルを生成させ、式Ｖのアニリンと活性化化合物を反応する。任意の官能基を保護し、必要に応じて脱保護を行う。
（ｂ）  式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容される塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性エステルは、式ＩＶ
【００５０】
【化１１】
0004502509.tif 000007
【００５１】
の酸または上で定義したその活性化誘導体を式ＶＩ
【００５２】
【化１２】
0004502509.tif 000008
【００５３】
のアニリンと上で定義した標準のアミド結合形成条件で反応して合成する。ただし可変基は上で定義した通りであり、もし必要であれば任意の官能基を保護しておき、そして
（ｉ）  任意の保護基を除去し；
（ｉｉ）任意に薬剤学的に許容される塩またはｉｎ  ｖｉｖｏ分解性エステルを形成する。
【００５４】
式ＩＶのアニリンは実施例で示した従来の手法により相当するニトロ化合物を還元して合成する。通常の反応条件としては有機溶媒（好ましくは極性プロトン性溶媒）の中で、触媒（例えばパラジウム担持炭素）存在下ギ酸アンモニウムを用い、例えば６０℃程度に加熱する。必要に応じて、いずれの官能基も保護するか、非保護の状態としておく。
（ｃ）  式Ｉの化合物で、ＱまたはＲ4が（１−６Ｃ）アルコキシか置換（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノか置換（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはヘテロサイクリルオキシである場合、これまで述べたように好適には適した塩基の存在下、式ＩでＱまたはＲ4の置換基がヒドロキシ、メルカプトまたはアミノが適宜存在するアミド誘導体をアルキル化して合成する。
【００５５】
反応は好ましくは塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン−２−オンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極非プロトン性溶媒のように適した不活性な溶媒或いは希釈剤の存在下で行われる。反応は１０〜１５０℃の間、好ましくは２０℃〜８０℃の間、の温度で実施するのが好都合である。
【００５６】
適したアルキル化試薬は技術的に知られている試薬である、例えばヒドロキシをアルコキシや置換アルコキシにアルキル化する際、メルカプトをアルキルチオに、ヒドロキシをヘテロサイクリルオキシにアルキル化する際の塩化アルキルや置換塩化アルキルである（１−６Ｃ）塩化、臭化、ヨウ化アルキルや置換（１−６Ｃ）塩化、臭化、ヨウ化アルキルまたは塩化、臭化、ヨウ化ヘテロサイクルアルキルを上で定義した適当な塩基の存在下で用いる。
（ｄ）  式Ｉで、式中ＱまたはＲ4の置換基が（１−６Ｃ）アルカノイルアミノまたは置換（２−６Ｃ）アルカノイルアミノである化合物は式Ｉで式中ＱまたはＲ4の置換基がアミノである化合物のアシル化で合成される。
【００５７】
適したアシル化剤とは、例えばアミノをアシルアミノにアシル化する際、技術的に知られたどの試薬でもよく、例えばハロゲン化アシルとして（１−６Ｃ）塩化、臭化アルカノイルであるが、容易には上で定義した適した塩基の存在下の飽和脂肪族酸無水物または混合無水物で、例えば飽和脂肪族脂肪酸と（１−６Ｃ）ハロゲン化アルコキシカルボニルである（１−６Ｃ）塩化アルコキシカルボニルを適当な塩基存在下反応して生成した無水酢酸や混合無水物のような（１−６Ｃ）飽和脂肪族脂肪酸無水物である。一般的にはアシル化は上で定義した適した非活性溶媒や希釈剤中、例えば−３０℃〜１２０℃の範囲で好ましくは周囲温度またはその近辺の温度で行う。
（ｅ）  式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノは、式Ｉの化合物でＱ上またはＲ4上の１個の置換基がアミノである化合物と（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸またはその活性型誘導体との反応で合成する。
【００５８】
（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸の適した活性型誘導体とは、例えばハロゲン化アルカンスルホニルで例えば塩化アルカンスルホニルであるが、スルホン酸と無機酸クロライド、例えば塩化チオニルと反応して生成する。反応は好ましくは上で定義した適切な塩基で特にピリジンの存在下、上で定義した適切な不活性溶媒や希釈剤、特に塩化メチレン中で実施する。
（ｆ）  式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がカルボキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはカルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノは、式Iの化合物で式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基として（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノを適宜有する。
【００５９】
開裂反応はその変換に際して技術的に知られている多くの工程のいずれでも容易に実施できる。反応は例えば酸または塩基条件の加水分解で行われる。適した塩基は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの炭酸塩や水酸化物で、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムである。反応は好ましくは水および適した溶媒または希釈剤、例えばメタノールやエタノールの存在下で行われる。反応は容易には１０〜１５０℃の範囲で、好ましくは周囲温度またはその近辺で行われる。
（ｇ）  式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］−（１−６Ｃ）アルキル、置換（２−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アミノまたは置換Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルは、式Iの化合物でＱ上またはＲ4上の置換基が式−（１−６Ｃ）アルキレン−Ｚで表され、式中Ｚが置き換え可能な化合物と適当なアミンやヘテロサイクル化合物を反応して合成する。
【００６０】
適切な置き換え可能基Ｚは、例えばフルオロ、クロロまたはブロモのようなハロゲノ基、メタンスルホニルオキシのような（１−６Ｃ）アルカンスルホニルオキシ基または４−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基である。
【００６１】
反応は容易には上で定義した適した塩基および非活性希釈剤または担体の存在下で行われる。反応は１０〜１５０℃の範囲が都合よく、好ましくは５０℃またはその近辺で実施する。
（ｈ）  式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がアミノ、ヘテロサイクル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ、置換Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、置換（２−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルキルアミノである場合は、式Ｉの化合物で式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基が上で定義した置き換え可能な基Ｚである化合物と適当なアミンまたはヘテロサイクル化合物と反応して合成できる。
【００６２】
反応は好適には上で定義した適切な塩基および上で定義した適切な不活性希釈剤または担体の存在下で行われる。反応は２５〜２５０℃の範囲が都合よく、好ましくは１５０℃またはその近辺で行われる。
（ｉ）  式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノである化合物は容易には上で定義した適切な塩基存在下、式Ｉの化合物で、式中ＱまたはＲ4の一個の置換基が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノである化合物のアルキル化で合成する。
【００６３】
反応は好適には上で定義した適切な非活性希釈剤または担体の存在下および１０〜１５０℃の範囲、好ましくは周囲温度またはその近辺の温度で行われる。
（ｊ）  式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がヒドロキシ−ヘテロサイクル−（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルのような）、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（２−ヒドロ−３−メチルアミノプロポキシ）またはヒドロキシ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルまたは３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシのような）である化合物は、式Ｉの化合物で式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基の化合物をヘテロサイクル化合物または適当なアミンと反応して合成する。
【００６４】
反応は、好適には上で定義したような適切な不活性希釈剤または担体の存在下、温度１０〜１５０℃で、好ましくは周囲温度またはその近辺で行われる。
（ｋ）  式Ｉの化合物で、式中Ｒ2或いはＱ上またはＲ4上の１個の置換基がアミノ基である化合物は、式Iの化合物で式中Ｒ2或いはＱ上またはＲ4上の１個の置換基がニトロである化合物を還元して合成する。
【００６５】
通常、反応条件として例えばパラジウム担持炭素などの金属触媒の存在下、ぎ酸アンモニウムまたは水素ガスを使用する。他の方法として溶解金属還元法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸または酢酸のような無機または有機酸の存在下で鉄を用いる。反応は容易には有機溶媒（好ましくは極性プロトン性溶媒）の存在下、好ましくは例えば約６０℃程度の加熱で行う。いずれの官能基も必要に応じて保護するか保護しない。
【００６６】
以下の生物学的検定法および実施例により本発明を説明する。
生物学的検定法
以下の検定法は本発明の化合物のｐ３８キナーゼ阻害性、ＴＮＦ阻害性および抗関節炎効果を測定する際に使用できる。
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素検定法
本発明の化合物が有する酵素ｐ３８キナーゼを阻害する能力を検定した。被検物質の酵素のｐ３８αおよびｐ３８βイソ体に対する活性をそれぞれ測定した。
【００６７】
ヒト組換えＭＫＫ６（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｇ１２０９６７２）をＩｍａｇｅ  クローン４５５７８（Ｇｅｎｏｍｉｃａ，  １９９６，  ３３，  １５１）から取り出し、Ｊ．  Ｈａｎ等がＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，２７１，２８８６〜２８９１で開示したのと同様な工程を用いてｐＧＥＸベクター中にあるＧＳＴ融合タンパク質の形態をしたタンパク質を生産するのに用いた。
Ｐ３８α（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｇ５２９０３９）およびｐ３８β（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｇ１４６９３０５）は、ヒトリンパ芽球ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＧＭ１４１６）およびヒト胎児脳ｃＤＮＡ［ｍＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｎｏ．６５２５−１）からＧｉｂｃｏ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｐｔ  ｃＤＮＡ  合成キットを用いて合成］を、Ｊ．Ｈａｎ等がＢｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９５，  １２６５，２２４〜２２７およびＹ．Ｊｉａｎｇ等がＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，２７１，１７９２０〜１７９２６に記載したのと同様の方法を用いて、ヒトｐ３８αとｐ３８β遺伝子の５’および３’末端用に設計したオリゴヌクレオシドを使用してＰＣＲ増幅法によりそれぞれ単離した。
【００６８】
両ｐ３８タンパク質イソ体はＰＥＴベクターで大腸菌において発現する。ヒト組換ｐ３８αおよびｐ３８βイソ体は６Ｈｉｓタグ付きタンパク質である５‘ｃ−ｍｙｃとして産生する。ＭＫＫ６およびｐ３８タンパク質は標準プロトコールで精製する。即ちＧＳＴ  ＭＫＫ６はグルタチオンセファローズカラムを用い、ｐ３８タンパク質はニッケルキレートカラムを用いて精製する。
【００６９】
ｐ３８酵素は使用前にＭＫＫ６と３時間、３０℃で温置して活性化する。非活性の大腸菌発現ＭＭＫ６はｐ３８の両イソ体を十分に活性化するのに満足な活性を維持していた。活性化の温置では、ｐ３８α（１０ｍｇ／ｍｌを１０μｌ）またはｐ３８β（５ｍｇ／ｍｌを１０μｌ）とＭＫＫ６（１ｍｇ／ｍｌを１０μｌ）、‘Ｋｉｎａｓｅ  緩衝液’［１００μｌ，ｐＨ７．４の緩衝液で、Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ），ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ），オルトバナジン酸ナトリウム（０．１ｍＭ）およびβ−メルカプトエタノール（０．１％）］およびＭｇＡＴＰ（５０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび０．５ｍＭＡＴＰを３０μｌ）を含む。これにより３Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒプレートに充分な活性化ｐ３８酵素をもたらす。
【００７０】
被験物質はＤＭＳＯに溶解し、‘Ｋｉｎａｓｅ  緩衝液’中に１：１０希釈した試料１０μｌをＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒプレートの穴（ウエル）に加える。単回投与量試験では化合物は１０μＭで試験をする。‘Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｍｉｘ’［３０μｌ、Ｍｙｅｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  （Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  ｃａｔ．Ｎｏ．１３２２Ｂ−０１０、３．３３ｍｇ／ｍｌ水溶液の１ｍｌ）、活性化ｐ３８酵素（５０μｌ）および‘Ｋｉｎａｓｅ  緩衝液’（２ｍｌ）を含む］を添加した後、’Ｌａｂｅｌｌｅｄ  ＡＴＰ（標識ＡＴＰ）’［１０μｌ，５０μＭ  ＡＴＰ，０．１μＣｉ33Ｐ  ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＦ１０００および５０ｍＭ  の酢酸マグネシウムを含む）］を加える。プレートは周囲温度でゆっくり攪拌しながら温置する。ｐ３８αを含むプレートは９０分間温置し、ｐ３８βを含むプレートは４５分間温置する。温置は２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌ加えて停止する。沈殿したタンパク質はｐ３８βキナーゼでりん酸化し、被験物質につきこのりん酸化阻害の能力を評価した。プレートはＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｅｒを用いてろ過し、一夜乾燥してＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターでカウントした。
【００７１】
被験物質は最初単回投与量で試験し、活性ある化合物についてはＩＣ50値が得られるまで再試験した。
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞に基づく検定
（ｉ）  ＰＢＭＣ
本発明の化合物のＴＮＦα産生を阻害する能力は、リポポリサッカライドで刺激されてＴＮＦαを合成し分泌するヒト末梢血液の単球細胞を用いて評価する。
末梢血液の単球（ＰＢＭＣ）はヘパリン処理（１０単位／ｍｌヘパリン）したヒト血液から濃度勾配遠心分離（ＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐTM，  Ｎｙｃｏｍｅｄ）で単離した。単核細胞を培養培地［５０単位／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミンおよび１％熱不活性化ヒトＡＢ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｈ−１５１３）を補ったＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）］に再懸濁した。化合物はＤＭＳＯに濃度５０ｍＭで溶解し、培地に１：１００に希釈した後、１％ＤＭＳＯを含む培地で連続的希釈を行った。ＰＢＭＣｓ（１６０μｌの培地中２．４×１０5細胞）は、変化させた濃度の試験化合物２０μｌ（培養三回）とまたは１％ＤＭＳＯ（対照穴）を含む培地２０μｌを加えて３７℃で３０分間加湿（５％二酸化炭素／９５％空気）したインキュベーター（Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２，９６穴平底組織培養プレート）中に温置した。培地に溶解した２０μｌのリポポリサッカライド［ＬＰＳ  Ｅ．Ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４（Ｓｉｇｍａ  Ｌ−４１３０），最終濃度１０μｇ／ｍｌ］を適切な穴に添加した。２０μｌの培地を“培地のみ（ｍｅｄｉｕｍ  ａｌｏｎｅ）”の対照穴に添加した。６個の“ＬＰＳのみ（ＬＰＳ  ａｌｏｎｅ）”および４個の“培地のみ”対照が各９６穴プレートに含まれる。既知のＴＮＦα阻害剤につき濃度を変えて各試験に入れた。例としては、ＰＤＥ４型酵素の阻害剤（例えばＳｅｍｍｌｅｒ，Ｊ．Ｗａｃｈｉｔｅｌ．Ｈ．ａｎｄ  Ｅｎｄｒｅｓ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．（１９９３），１５（３），４０９−４１３を参照）またはプロＴＮＦαコンバターゼ（ｐｒｏＴＮＦα  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ）の阻害剤（例えばＭｃＧｅｅｈａｎ，Ｇ．Ｍ．等．Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０，５５８〜５６１を参照）。プレートは３７℃で７時間温置し（加湿インキュベーター）、各穴から上澄みを取り出し、−７０℃（９６穴丸底プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２５８５０）で保存した。ＴＮＦαレベルを、各試料につきヒトＴＮＦα  ＥＬＩＳＡ（ＷＯ９２／１０１９０およびＦｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｍ．等が著述したＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  ２，Ｊｏｈｎ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．を参照）を用いて測定した。
【００７２】
【式１】
0004502509.tif 000009
【００７３】
（ｉｉ）  ヒト全血
本発明の化合物が有するＴＮＦα産生を阻害する能力は、ヒト全血検定によっても評価した。ヒト全血はＬＰＳで刺激されるとＴＮＦαを分泌する。この血液の性質は、ＰＢＭＣ試験で活性を示した化合物の第二段階試験として用いる検定法の根拠となる。
【００７４】
ヘパリン処理（１０単位／ｍｌ）したヒト血液は志願者から得た。１６０μｌの全血を９６穴丸底プレート（Ｃｏｒｉｎｇ  ２５８５０）に加えた。化合物を溶解し、上述のようにペニシリン５０単位／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌおよびグルタミン２ｍＭを補ったＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）で連続的に希釈した。各試験濃度の２０μｌを適切な穴に加えた（三組の培養）。抗生物質とグルタミンを補ったＲＰＭＩ１６４０培地２０μｌを対照穴に加えた。プレートは２０μｌのＬＰＳ（最終濃度１０μｌ／ｍｌ）を加える前に３７℃（加湿インキュベーター）で３０分間温置した。ＲＰＭＩ  １６４０培地を対照穴に加えた。６個の“ＬＰＳのみ”および４個の“培地のみ”対照を各プレートに組み込んだ。既知のＴＮＦα合成／分泌阻害剤を各試験に組み込んだ。プレートは３７℃で６時間温置した（加湿インキュベーター）。プレートは遠心分離（２０００ｒｐｍで１０分間）し、１００μｌの血しょうを取り出し、−７０℃（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２５８５０プレート）で保存した。ＴＮＦαレベルをＥＬＩＳＡ（ＷＯ９２／１０１９０およびＦｅｄｅｒｉｃｋ  Ｍ．Ａｕｓｂｅｌ等によるＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  ２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．を参照）で測定した。ＥＬＩＳＡで用いた対の抗体はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（カタログ番号ＭＡＢ６１０抗ヒトＴＮＦα被覆抗体、ＢＡＦ２１０  ビオチン化抗ヒトＴＮＦα検出抗体）から入手した。
Ｅｘ  ｖｉｖｏ／Ｉｎ  ｖｉｖｏ評価
本発明の化合物が示すｅｘ  ｖｉｖｏ  ＴＮＦα阻害剤としての能力は、ラットまたはマウスで評価した。簡単に言うと、雄Ｗｉｓｔａｒ  Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ（ＡＰ）ラット（１８０〜２１０ｇ）群につき、化合物（６匹）または薬物賦形剤（１０匹）につき、例えば経口（ｐ．ｏ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）または皮下（ｓ．ｃ．）などの適当な経路で投与した。９０分後、ラットは二酸化炭素濃度を上昇させて屠殺し、後方大静脈から放血させてヘパリンナトリウム５単位／ｍｌ血液とした。血液試料は直ちに氷上に置き、４℃において１０分間２０００ｒｐｍで遠心分離し、得られた血しょうを−２０℃で冷凍した後、ＬＰＳ刺激ヒト血液によるＴＮＦα産生へのこれらの効果を検定した。ラット血しょう試料は解凍し、各試料の１７５μｌを９６穴丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２５８５０）に設定した形式パターンへ添加した。ヘパリン処理ヒト血液５０μｌを各穴に加え、混合しプレートを３７℃で３０分間温置した（加湿インキュベーター）。ＬＰＳ（２５μｌ、最終濃度１０μｇ／ｍｌ）を穴に加え、温置を更に５．５時間連続した。対照穴は２５μｌの培地のみで温置した。プレートは次に２０００  ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液の２００μｌを９６穴プレートに移し、−２０℃に冷凍した後、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦ濃度の分析を行った。
【００７５】
提供されたソフトウェアによるデータ解析で各化合物／用量を計算する、
【００７６】
【式２】
0004502509.tif 000010
【００７７】
他の方法として、マウスを上記の工程でラットに変えることができる。
抗関節炎薬としての試験
抗関節炎薬としての化合物の活性を次のように試験をした。酸可溶未変性II型コラーゲンはＴｒｅｎｔｈａｍ等［１］によりラットの関節炎発生源として報告された。即ちフロインド不完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄｓ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ）中に入れて投与すると多発性関節炎を起こした。これはコラーゲン誘起関節炎（ＣＩＡ）として知られており、同じ症状はマウスおよび霊長類でも起こる。最近の研究では、抗ＴＮＦモノクロナール抗体およびＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質は確認されたＣＩＡを改善することが示されたが、これはＴＮＦがＣＩＡの病態生理学で重要な役割をはたしていることを示している。更に、最近の慢性関節リュウマチ臨床試験における抗ＴＮＦモノクロナール抗体の顕著な効果から、ＴＮＦは慢性炎症疾患で主な役割を果たしていることを示した。そこで参考資料２および３に記載されたＤＢＡ／１マウスにおけるＣＩＡは化合物の抗関節炎活性を示す際の第三モデル（ｔｅｒｔｉａｒｙ  ｍｏｄｅｌ）となる。参考資料４を参照。
【００７８】
１．Ｔｒｅｎｔｈａｍ，Ｄ．Ｅ．等，（１９７７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４６，８５７．
２．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｏ．等，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９，９７８４．
３．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｏ．等，（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８４，４３３．
４．Ｂａｄｇｅｒ，Ｍ．Ｂ．等，（１９９６）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７９，１４５３〜１４６１．
式Ｉの化合物の薬学的性質は予想通り構造と共に変化するが、一般的に式Ｉの化合物は、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βの阻害は１０μＭまでの濃度で３０％以上を示し、ＰＢＭＣ試験では５０μＭまでの濃度で３０％以上であった。本発明の試験を行った化合物について効果的用量では生理的に許容されない毒性は見られなかった。
【００７９】
例として、化合物Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド［実施例３、化合物Ｎｏ．１］はｐ３８αに対してＩＣ50が約０．３μＭで、ＰＢＭＣ試験ではＩＣ50が約６μＭであった。化合物Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド［実施例１１］はｐ３８αに対してＩＣ50が約１μＭで、ＰＢＭＣ試験ではＩＣ50が約８μＭであり、化合物Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボニリアミノ）ベンズアミド［実施例１２］はｐ３８αに対してＩＣ50が約０．７μＭで、ＰＢＭＣ試験ではＩＣ50が約２２μＭであった。
【００８０】
上に公開したように本発明の態様は式Ｉの化合物で、式中Ｑは上で定義したような置換基から選択した塩基性置換基で置換されており、R4は例えばフェニルで、これまでR4の置換基として述べたものから選択した塩基性置換基を有しており、化合物はPBMCおよびHMB試験の１つか両方において改善したＴＮＦα阻害能を有するものに関する。例として、４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピペリジン−４−イルオキシベンズアミド）ベンズアミド［実施例２０］は、ｐ３８αに対してＩＣ50が約０．０５μＭで、HWB試験ではＩＣ50が約２μＭであり、４−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド［実施例３０］はｐ３８αに対してＩＣ50が約０．０５μＭで、HWB試験ではＩＣ50が約５μＭであり、４−メチル−３−（４−ジメチルアミノメチルベンズアミド）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド［実施例３１（４）］はｐ３８αに対してＩＣ50が約０．３μＭで、ＨＷＢ試験ではＩＣ50が約１５μＭであった。
【００８１】
本発明の更なる態様によれば、式Ｉのアミド誘導体或いは薬剤学的に許容されるその塩またはｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを、上で定義した薬剤学的に許容される希釈剤または担体（ｃａｒｒｉｅｒ）とともに含む医薬品組成物を提供するものである。本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、トローチ剤、ハードまたはソフトカプセル、水溶性または油状懸濁液、エマルション、分散性粉体または粒子、シロップ或いはエリキシル剤）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲルまたは水溶性か油状の液体或いは懸濁液）、吸入投与（例えば細かに分割した粉体または液体エアゾール）、通気投与（例えば細かに分割した粉体）、注射投与（例えば静脈注射、皮下注射、筋肉内または筋肉内投薬或いは直腸投薬用座薬用の滅菌水溶液または油性溶液）に適した形状をなしている。
【００８２】
本発明の組成物は技術的には知られている従来の医薬品用賦形剤を用いる従来工程で得られる。従って経口使用を目的とした組成物は、例えば１つまたは２つの着色剤、甘味剤、芳香剤および／または保存剤を含んでいる。
【００８３】
１つか２つの賦形剤と組み合わせて単回服用量形態（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）とする際の活性成分量は、治療される本人および投与の特有経路に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与を目的とする処方では例えば０．５ｍｇから０．５ｇの活性成分を含み、適当で使いやすい量の賦形剤を全組成物の重量の５から９８％の範囲で変化させて調合する。
【００８４】
式Ｉの化合物の治療または予防の目的での用量サイズはよく知られている医学的原則により、容態の性質や重症度、動物や患者の年齢や性別および投与経路により当然に変化する。
【００８５】
式Ｉの化合物を治療または予防目的に使用する場合には、一日の用量は例えば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲になるように投与するが、必要ならば分割して与える。一般的に注射経路である場合、より少ない用量で投与する。従って、例えば、静脈注射投与では用量は、例えば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜３０ｍｇが一般的である。同様に、吸入投与の場合は、例えば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量が用いられる。経口投与ではしかしながらタブレット形がより好まれる。通常、単位服用量形状では本発明の化合物が約１ｍｇ〜５００ｍｇ含有される。
【００８６】
本発明の更なる態様によれば、上で定義したようにヒトや動物の体に処置法として使用するには、式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを提供する。
【００８７】
本発明の更なる態様によれば、式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを、上で定義したようにサイトカインが介在する疾患や病状の治療に使用する薬剤を生産するのに使用することを提供する。
【００８８】
本発明の更なる態様では、サイトカインが介在する疾患や病状を処置する際に、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を温血動物に投与する方法を提供する。
【００８９】
本発明の更なる態様においては、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを、ＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患または病状の治療に用いる薬剤の生産する際に使用することを提供する。
【００９０】
本発明の更なる態様においては、ＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患や病状の治療方法において、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを温血動物に投与することを提供する。
【００９１】
本発明の更なる態様においては、ＴＮＦが介在する疾患や病状を処置する際に用いる薬剤の生産に式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを用いることを提供する。
【００９２】
本発明の更なる態様においては、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を温血動物に投与することでTNFが介在する疾患や病状を処置する方法を提供する。
【００９３】
本発明の更なる態様においては、ＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害するのに用いる薬剤の生産において式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの利用を提供する。
【００９４】
本発明の更なる態様においては、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を温血動物に投与してＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害する方法を提供する。
【００９５】
本発明の更なる態様においては、TNF阻害に用いる薬剤の生産に式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの使用を提供する。
【００９６】
本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を投与することでTNFを阻害する方法を提供する。
【００９７】
本発明の更なる態様においては、ｐ３８キナーゼが介在する疾患または病状の治療に用いる薬剤の生産に、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの使用を提供する。
【００９８】
本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を投与してｐ３８キナーゼが介在する疾患や病状を処置する方法を提供する。
【００９９】
本発明の更なる態様においては、ｐ３８キナーゼ阻害効果を生じさせるのに用いる薬剤の生産に、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの使用を提供する。
【０１００】
本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを効果量投与してｐ３８キナーゼ阻害効果を提供する。
【０１０１】
本発明の更なる態様においては、慢性関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多発性硬化症、後天性免疫不全症候群（エイズ）、敗血症発作、うっ血性心不全、虚血性心臓病または乾癬の処置に用いる薬剤の生産に、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの使用を提供する。
【０１０２】
本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を投与して慢性関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多発性硬化症、後天性免疫不全症候群（エイズ）、敗血症発作、うっ血性心不全、虚血性心臓病および乾癬の処置を行う方法を提供する。
【０１０３】
本発明の化合物は、サイトカイン特にＴＮＦやＩＬ−１の阻害で効果ある疾患の治療で用いる他の薬物および治療との組合せで用いる。例えば式Iの化合物は慢性関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多発性硬化症、後天性免疫不全症候群（エイズ）、敗血症発作、うっ血性心不全、虚血性心臓病または乾癬または本明細書の前で述べた他の病状の治療に用いる薬や治療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）と組み合わせて使用することができる。
【０１０４】
例えば、式Ｉの化合物はサイトカインを阻害する能力を有するので、ある種の炎症性および非炎症性疾患で現在はインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムなどのシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で治療している疾患の治療に価値がある。式Iの化合物とＮＳＡＩＤを一緒に投与すると、治療効果を生じるのに必要な後者の量を減らせることになる。このためＮＳＡＩＤで起こる消化器官効果などの副作用の可能性が減少する。従って、本発明の更なる態様によれば、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ  ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド系抗炎症薬および医薬品および許容されている希釈剤や担体の混合物と組み合わせたまたは混合物の例えば医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明の化合物は、また酵素５−リポキシゲナーゼの阻害物のような抗炎症薬と共に使うこともある。
式Ｉの化合物は、また慢性関節リュマチのような症状の治療に金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリナミンなどの抗関節炎薬と、骨関節症の場合はステロイドと組み合わせて使うこともある。
【０１０６】
本発明の化合物は、骨関節症のような退化性疾患の場合にＤｉａｃｅｒｈｅｉｎのような軟骨保護、抗退化および／または修復剤、Ｈｙａｌａｎ，Ｒｕｍａｌｏｎ，Ａｒｔｅｐａｒｏｎのようなヒアルロン酸製剤およびＡｎｔｒｉｌのようなグルコサミン塩と共に投与することもある。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、喘息の治療の際に気管支拡張剤やロイコトリエン拮抗剤のような抗喘息薬と組み合わせて使用することがある。
一定用量を処方するときは、その組合せ製剤は本発明の化合物をここに記載した範囲の量および他の薬学的活性薬はその認められた量の範囲で含有する。組合せ処方が不適当である場合は、連続使用するときに注意深く観察しなければならない。
【０１０８】
式Ｉの化合物は主に温血動物（ヒトを含む）の治療薬として用いると価値があるが、サイトキニンの効果を阻止する必要があればその場合でも有効である。従ってこれらは新規生物的試験の開発および新規薬学的薬剤の研究に用いる薬学的標準品としても有用である。
【０１０９】
本発明は以下の実施例で説明するが、他に述べない限り実施例に限定されない。
（ｉ）操作は周囲温度で行われる。即ち１７〜２５℃で、他に述べない限りアルゴンのような不活性ガスの雰囲気で行う。
（ｉｉ）蒸発は減圧下（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）ロータリエバポレーションで行い、精密検査はろ過により残渣物を取除いた後に行う。
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツから購入したＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｇｅｌ  ｓｉｌｉｃａ（Ａｒｔ．９３８５）またはＭｅｒｃｋ  Lｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はＤｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８  ６０Å分取用逆相カラムなどのＣ１８逆相シリカで行った。
（ｉｖ）収率は例として示しただけで、必ずしも到達する最大値ではない。
（ｖ）一般的には、式Ｉの最終産物はミクロ分析で満足する結果が得られ、構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析スペクトル法で確認された。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは適した正イオンデータまたは負イオンデータをＰｌａｔｆｏｒｍ分光計で測定し、ＮＭＲケミカルシフト値はデルタスケールで測定した［プロトン核磁気スペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００スペクトロメータを磁力３００MHzで、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ３００スペクトロメータを磁力３００ＭＨｚで操作して測定した］。以下の略号を用いた、ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード（ｂｒｏａｄ：幅広）。
（ｖｉ）中間体は通常完全には特定化せず、純度は薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外分光法（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析で行った。
（ｖｉｉ）融点は校正をしていないが、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＳＰ６２自動融点測定器または油浴を用いて測定した。式Iの最終産物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンの単独または混合溶液で結晶化してから測定した。
（ｖｉｉｉ）以下の略号を用いている。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
THF：テトラヒドロフラン
【０１１０】
【実施例１】
Ｎ−（ジメチルアミノフェニル）−３−（３−メトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド
トリメチルアミン（０．１０１ｇ）を３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．１３５ｇ）、塩化３−メトキシベンゾイル（０．１３ｇ）および塩化メチレン（３０ｍｌ）の混合物を攪拌している中に添加し、生じた混合物は周囲温度で１６時間攪拌した。混合物は蒸発し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機溶媒層を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとイソヘキサンの混合液で粉末化した。こうして標記化合物が固体として得られた（０．１５６ｇ）；質量スペクトル：Ｍ＋H+４０４。
【０１１１】
出発発原料とした３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドは以下のようにして合成した。
オキサリルクロライド（１．７３ｇ）およびＤＭＦ（数滴）を、０℃に冷却した４−メチル−３−ニトロ安息香酸（３．０ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に順次添加し、混合液は周囲温度で３時間攪拌した。混合液から溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。３−ジメチルアミノアニリン塩酸塩（２．８９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１６９ｇ）およびトリエチルアミン（７．７ｍｌ）を順次加え、反応液を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合液は塩化メチレンと飽和塩化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発した。残渣は塩化メチレンとメタノールを極性増加勾配法を用いた溶出液のカラムクロマトグラフィーで精製した。N−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルーニトロベンズアミド（３．７５ｇ）が黄色固体で得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０１１２】
【化１３】
0004502509.tif 000011
【０１１３】
１０％パラジュウム担持炭素（０．３６９ｇ）を得られた成分（３．６９ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に加えた。ギ酸アンモニウム（７．８ｇ）を加え、混合液を１．２５時間攪拌しながら加熱還流した。混合液を周囲温度まで冷却し、珪藻土でろ過した。ろ過液を蒸発させ、残渣は水で粉末化した。得られた固体を
減圧下、５５℃で乾燥すると３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドが白色粉末として得られた（３．０４ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１１４】
【化１４】
0004502509.tif 000012
【０１１５】
【実施例２】
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルー３−（５−メチルイソオキサゾ−ル−３−イルカルボニルアミノ）ベンズアミド
トリエチルアミン（０．１２９ｍｌ）を３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．１ｇ），４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）、塩化５−メチルイソキサゾ−ル−３−イルカルボニル（０．０８１ｇ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の混合液に添加し、混合液を周囲温度で１６時間攪拌した。混合液は塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液を蒸発させ、残渣をイソヘキサンで粉末化した。得られた固体は減圧下、５５℃で乾燥した結果、標記化合物が固体（０．１ｇ）として得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０１１６】
【化１５】
0004502509.tif 000013
【０１１７】
質量スペクトル：M＋H+３７９。
【０１１８】
【実施例３】
実施例１または２で記述した同様な工程を用いて適当な塩化ベンゾイル（出発原料の合成法に関して実施例１の第一部で記載した同様な工程を用い、対応する安息香酸とオキサリルクロライドを反応して合成した）を表Iに記載した化合物を得るのに適切なアニリンと反応した。
【０１１９】
【表１】
0004502509.tif 000014
【０１２０】
注解
（ａ）生成物は以下のデータを与えた：
ＮＭＲスペクトル：
【０１２１】
【化１６】
0004502509.tif 000015
【０１２２】
質量スペクトル：M＋H+４１６
（ｂ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４０２
（ｃ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４０２
（ｄ）生成物は以下のデータを与えた：ＮＭＲスペクトル：
【０１２３】
【化１７】
0004502509.tif 000016
【０１２４】
質量スペクトル：M＋H+４１６
この塩化４−アセチルベンゾイルは以下のように合成する、
オキサリルクロライド（０．０５８ｇ）を４−アセチル安息香酸（０．０９１ｇ）、塩化メチレン（３ｍｌ）とＤＭＦ（数滴）の溶液に加え、この混合液を周囲温度で６時間攪拌する。混合液を蒸発させると、目的の化合物が得られ、更なる精製をすることなく使用した。
（ｅ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４０４
（ｆ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４１８
（ｇ）生成物は以下のデータを与えた：
ＮＭＲスペクトル：
【０１２５】
【化１８】
0004502509.tif 000017
【０１２６】
質量スペクトル：M＋H+４３４
（ｈ）生成物を塩化メチレンおよびメタノールの極性混合液を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物は以下のデータを与えた：ＮＭＲスペクトル：
【０１２７】
【化１９】
0004502509.tif 000018
【０１２８】
質量スペクトル：M＋H+４６５
（ｉ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４４６
（ｊ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+３９９
（ｋ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４１８
【０１２９】
【実施例４】
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド
出発原料の合成に関する実施例１の最後の段落に記載した手法と同様な手法を用い、３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．２２７ｇ），１０％パラジウム担持炭素（０．０２８ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．３７ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を攪拌しながら１．５時間還流させた。混合物を周囲温度まで冷却し、珪藻土でろ過した。ろ過液を蒸発させ、残渣は水で粉末化した。得られた固体を塩化メチレン、メタノールおよび飽和水酸化アンモニウム水溶液の１００：１：０．１２混合液で洗浄し、減圧下５５℃で乾燥した。標記の化合物が固体として得られた（０．１０４ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１３０】
【化２０】
0004502509.tif 000019
【０１３１】
質量スペクトル：M＋H+３９１
出発原料として用いる３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−N−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドは以下のように合成する。
【０１３２】
オキサリルクロライド（０．１２ｍｌ）を、０℃に冷却した４−ベンジルオキシ安息香酸（０．２５４ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とＤＭＦ（数滴）の混合溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解した。３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８５ｇ）を順次添加し、得られた溶液は周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合液は塩化メチレンと飽和塩化ナトリウム水溶液で分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発した。残渣はイソヘキサンと酢酸エチル１：１混合液を溶離液としたカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして目的の出発原料が固体として得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０１３３】
【化２１】
0004502509.tif 000020
【０１３４】
【実施例５】
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド］−４−メチルベンズアミド
２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０３３ｍｌ）を、Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド（０．９ｇ）と無水炭酸カリウム（０．０６４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れて攪拌している懸濁液に加え、５時間８０℃で攪拌した。混合物は周囲温度にまで冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機相は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣はジエチルエーテルで粉末化した。こうして標記化合物は固体として得られた（０．０７３ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１３５】
【化２２】
0004502509.tif 000021
【０１３６】
質量スペクトル：M＋H+４４８．
【０１３７】
【実施例６】
４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド
実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化４−クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンゾイルと３−ジメチルアミノアニリン二塩酸塩と反応して標記化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０１３８】
【化２３】
0004502509.tif 000022
【０１３９】
質量スペクトル：M＋H+４３６と４３８．
出発原料として用いた塩化４−クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンゾイルは以下のようにして合成した。
【０１４０】
塩化アセチル（１．６７ｍｌ）を、３−アミノ−４−クロロ安息香酸（２．０ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）の懸濁液に添加し、混合物を攪拌しながら１６時間還流する。混合物は周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残渣は塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。こうして３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルを固体として得た（２．１３ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１４１】
【化２４】
0004502509.tif 000023
【０１４２】
トリエチルアミン（１．５ｍｌ）を、３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（１．０ｇ）と塩化４−プロピルベンジル（１．３４ｍｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に加えた懸濁液に攪拌しながら添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣は酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびイソヘキサンの混合液で粉末化した。こうして４−クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）−安息香酸メチルを固体（１．０５ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０１４３】
【化２５】
0004502509.tif 000024
【０１４４】
このようにして得られた物質の一部（０．５ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０２ｍｌ）を加え、混合物を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣は水に溶解した後、酢酸エチルで抽出した。水相をｐＨ２の酸性とし、生じた沈殿を取り出し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。こうして４−クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）安息香酸を固体で得た（０．１７５ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１４５】
【化２６】
0004502509.tif 000025
【０１４６】
０℃まで冷却した塩化メチレン（２０ｍｌ）とＤＭＦ（数滴）の混合液に得られた物質の一部（０．１６ｇ）を溶かした溶液にオキサリルクロライド（０．０４８ｍｌ）を攪拌しながら加えた。混合物は周囲温度まで温めて４時間攪拌した。混合物は蒸発させると塩化４−クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）ベンゾイルが得られ、更なる精製はせずに次に使用した。
【０１４７】
【実施例７】
３−（４−カルボキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド
３−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．１５ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を１６時間、周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣を２Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。得られた沈殿を取り出し、減圧下５５℃で乾燥すると標記の化合物が白い固体で得られた（０．０９５ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１４８】
【化２７】
0004502509.tif 000026
【０１４９】
質量スペクトル：M＋H+４１８．
出発原料として使用した３−(４−メトキシカルボニルベンズアミド)−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドを以下のように合成した。
【０１５０】
塩化４−メトキシカルボニルベンゾイル（０．２２１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）、３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．２ｇ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物に攪拌しながらトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加え、得た混合物を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物は塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発した。残渣はイソヘキサンで粉末化した。得られた固体は取り出し、減圧下５５℃で乾燥すると目的の出発物質が固体として得られた（０．２８６ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１５１】
【化２８】
0004502509.tif 000027
【０１５２】
【実施例８】
Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９５ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を、３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸（０．１５７ｇ）、２−（４−クロロフェノキシ）エチルアミン（Ｃ，Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９７３，８、２５９；０．０８６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７４ｇ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物に攪拌しながら添加した。得られた混合物は１６時間、周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣は酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相はクエン酸水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。こうして標記化合物は固体として得た（０．１５８ｇ）。質量スペクトル：M＋H+４６９．
出発原料である３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸は以下のようにして得た。
【０１５３】
塩化メチレン（２５０ｍｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合液に３，４−ジメトキシ安息香酸（１８．２ｇ）を溶かし０℃まで冷却した溶液にオキサリルクロライド（１０．５ｍｌ）を添加した。反応混合液は周囲温度まで温め、４．５時間攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣は塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（１１．０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８１ｇ）およびトリエチルアミン（２３．２ｍｌ）を加え、反応液は６５時間周囲温度で攪拌した。反応混合液は２Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。こうして３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸メチルを固体として得た（２８．６ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１５４】
【化２９】
0004502509.tif 000028
【０１５５】
こうして得た物質を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合液に溶かした溶液を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させ、反応混合液はイソヘキサンと水で分配させた。水相は塩酸水溶液で酸性とし、生じた沈殿を取り出し、減圧下５５℃で乾燥すると３、−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸が固体で得られた（２５．０５ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１５６】
【化３０】
0004502509.tif 000029
【０１５７】
【実施例９】
Ｎ−シクロブチル−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド
実施例８で記述したのと同様な手法を用いて、３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸をシクロブチルアミンと反応すると、標記の化合物が得られた。質量スペクトル：M＋H+３６９
【０１５８】
【実施例１０】
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド
実施例２で記載したのと同様な手法を用いて、塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイルを３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチルベンズアミドと反応すると標記化合物が生じたので、それを塩化メチレンとメタノール混合溶離液による極性増加勾配のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＮＭＲスペクトル：
【０１５９】
【化３１】
0004502509.tif 000030
【０１６０】
質量スペクトル：M−H-５０３
出発原料として使用する３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジニトロベンジル）−４−メチルベンズアミドは以下のようにして得た。
３−ニトロ−４−メチル安息香酸（９．０６ｇ）を塩化メチル（１００ｍｌ）とＤＭＦ（数滴）に溶かした溶液にオキサリルクロライド（４．８ｍｌ）を加え、１６時間周囲温度で攪拌しながら反応した。反応混合物は蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解した。３，４−ジクロロベンジルアミン（７．０４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ）およびトリメチルアミン（１３．９ｍｌ）を添加し、反応混合液を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣は塩化メチレン、メタノールおよび飽和塩化アンモニウム水溶液２５０：８：１の混合液を溶離液としたカラムクロマトグラフィーで精製した結果、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−３−ニトロベンズアミド（９．９５ｇ）が固体で得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０１６１】
【化３２】
0004502509.tif 000031
【０１６２】
塩化第一スズ二水和物（１７．５ｇ）の濃塩酸（４０ｍｌ）溶液を、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−３−ニトロベンズアミド（５．８５ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液と濃塩酸（４０ｍｌ）の混合液に添加した。反応混合物は４時間攪拌しながら還流させた。混合物は冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で希釈した。反応混合物は酢酸エチルで数回抽出し、有機抽出物を合わせ炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると目的の出発原料が固体として得られた（３．９ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１６３】
【化３３】
0004502509.tif 000032
【０１６４】
【実施例１１】
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド
１０％パラジウム担持炭素（０．０１５ｇ）、Ｎ−（２−シクロヘキセン−１−イルエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミド（０．１５ｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物へ攪拌しながらギ酸アンモニウム（０．２２４ｇ）を加え、反応混合物は加熱して１．２５時間還流した。反応混合物は冷却し、珪藻土でろ過した。ろ過液は蒸発させ、残渣は水で粉末化した。こうして得た固体物を減圧下５５℃で乾燥すると、標記化合物が粉末で得られた（０．１３６ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１６５】
【化３４】
0004502509.tif 000033
【０１６６】
質量スペクトル：M＋H+４２５
出発原料として使用したＮ−（２−シクロヘキセン−１−イルエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミドは以下のようにして得た。
【０１６７】
３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸（０．３ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物に攪拌しながら２−シクロヘキセン−１−イルエチルアミン（０．１４６ｍｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。混合物は塩化エチレンと２N塩酸水溶液で分配した。有機相は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。こうして出発原料を得た（０．２８ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１６８】
【化３５】
0004502509.tif 000034
【０１６９】
【実施例１２】
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンズアミド
実施例２で記載したのと類似の手法を用い塩化６−キノリルカルボニルを３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドを反応して標記の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０１７０】
【化３６】
0004502509.tif 000035
【０１７１】
質量スペクトル：M＋H+４２５
出発原料として使用した塩化６−キノリルカルボニルは次のようにして合成した。
【０１７２】
６−キノリンカルボン酸（０．０９６ｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（数滴）の混合液に溶かした溶液に、オキサリルクロライド（０．０５８ｍｌ）を加え、反応混合液を６時間周囲温度で攪拌した。混合液を蒸発させると目的の出発原料が得られたので、それ以上の精製はせずに次に用いた。
【０１７３】
【実施例１３】
４−クロロ−Ｎ−（３ジメチルアミノフェニル）−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンズアミド
実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化４−クロロ−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンゾイルを３−ジメチルアミノアニリン二塩酸塩と反応すると標記化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０１７４】
【化３７】
0004502509.tif 000036
【０１７５】
質量スペクトル：M＋H+４４６および４４７
出発原料として用いた塩化４−クロロ−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンジルを以下のようにして合成した。
【０１７６】
（３−アミノ−４−クロロ）安息香酸メチル（１．８５ｇ）および塩化６−キノリルカルボニル（２．８８ｇ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に加えた懸濁液に攪拌しながらトリエチルアミン（４．１８ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発させた。残渣は酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合液で粉末化した。こうして４−クロロ−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）安息香酸メチルが固体として得られた（１．１ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１７７】
【化３８】
0004502509.tif 000037
【０１７８】
こうして得た物質の一部（０．５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合液に溶かした溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（２．２１ｍｌ）を添加し、得た混合液を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物から蒸発させ、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水相は希塩酸を加えてｐH２とした。生じた沈殿を取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した。こうして４−クロロ−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）安息香酸塩酸塩を固体で得た（０．３２９ｇ）。ＮＭＲスペクトル：
【０１７９】
【化３９】
0004502509.tif 000038
【０１８０】
こうして得た酸の一部（０．１８１ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（数滴）の混合液に溶かし、０℃まで冷却してオキサルクロライド（０．０４８ｍｌ）を滴下した。混合液を周囲温度までに暖め、４時間攪拌した。溶媒を蒸発させると塩化４−クロロ−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンジルが得られたので、それ以上精製せずに次ぎに使用した。
【０１８１】
【実施例１４】
３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド
実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化６−クロロピリド−３−イルカルボニルを３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドと反応させると、標記化合物が得られた。質量スペクトル：M＋H+４０９および４１１．
【０１８２】
【実施例１５】
Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（２−ナフトイルアミノ）ベンズアミド
実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化２−ナフトイルを３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドと反応して標記化合物を得る。質量スペクトル：M＋H+４２４
【０１８３】
【実施例１６】
３−（３−ベンジルオキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド
０℃まで冷却した３−ベンジルオキシ安息香酸（２．７３６ｇ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化メチレンの混合物にオキサリルクロライド（１．２４ｍｌ）を加え、生じた混合物を４時間周囲温度で攪拌した。混合物から蒸発させ、残渣を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解した溶液を、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（３．１１ｇ）、ピリジン（１．６９ｍｌ）および塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら添加した。得られた混合物は１２時間周囲温度で攪拌した。混合物は水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で１２時間攪拌し、生じた固体を取り出した。こうして標記の化合物を得た（４．５ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１８４】
【化４０】
0004502509.tif 000039
【０１８５】
質量スペクトル：M＋H+５２２
出発原料として用いる３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドは以下のようにして合成する。
【０１８６】
３−フルオロニトロベンゼン（１３．２ｇ）、モルホリン（４５ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１５６ｍｌ）の混合物を４日間１００℃で攪拌する。混合物は冷却し、水中に注入する。得られた固体は取り出し、減圧下で乾燥する。こうして３−モルホリノニトロベンゼンが得られた（１４．６９ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１８７】
【化４１】
0004502509.tif 000040
【０１８８】
こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（２．１ｇ）およびメタノール（２５０ｍｌ）の混合物にギ酸アンモニウム（２２．２ｇ）を加え、混合物は１時間周囲温度で攪拌する。混合物は蒸発させ、残渣は酢酸エチルおよび水で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発する。こうして得られた固体はイソヘキサンで洗浄する。こうして３−モルホリノアニリン（９．９ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０１８９】
【化４２】
0004502509.tif 000041
【０１９０】
３−モルホリノアニリン（９．９ｇ）、塩化４−メチル−３−ニトロベンゾイル（８．９２ｇ）および塩化メチレン（４００ｍｌ）の混合物にトリエチルアミン（２０ｍｌ）を加えた混合物を６８時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させる。塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿を取り出してジエチルエーテルで洗浄した後、減圧で乾燥する。こうして４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（１８．２４ｇ）が得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０１９１】
【化４３】
0004502509.tif 000042
【０１９２】
質量スペクトル：M＋H+３４２
こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（１．６ｇ）およびメタノールの混合物を氷浴で冷却し、これにギ酸アンモニウム（１６．８ｇ）を加えた。得られた混合物を１．５時間周囲温度で攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣につき塩化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液は蒸発させると目的の出発化合物が得られた（７．３４ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１９３】
【化４４】
0004502509.tif 000043
【０１９４】
質量スペクトル：M＋H+３１２
【０１９５】
【実施例１７】
３−（３−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド
３−（３−ベンジルオキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（４．４９ｇ）、１０％パラジウム担持炭素（０．５ｇ）および酢酸エチルの混合物を、水素ガス雰囲気中で１２時間攪拌する。得られた混合物を珪藻土でろ過し、分離した固体は温ＤＭＦ（２００ｍｌ）で洗浄する。ろ過液を集めて、約２０ｍｌまで濃縮した後、水（５０ｍｌ）を加える。得られた固体は減圧下、５５℃で乾燥した。こうして標記化合物を固体として得た（２．９９ｇ）。ＮＭＲスペクトル：
【０１９６】
【化４５】
0004502509.tif 000044
【０１９７】
質量スペクトル：M＋H+４３２
【０１９８】
【実施例１８】
３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド］−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド
３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ）安息香酸（０．３０７ｇ）、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（０．３１２ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．２０２ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を０℃まで冷却した中に攪拌しながら１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ）を加えた。得られた反応混合物を４０時間周囲温度で攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機相は水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発した。残渣につきイソヘキサンおよび酢酸エチル３：１の溶離液を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして標記化合物が固体で得られた（０．３１ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０１９９】
【化４６】
0004502509.tif 000045
【０２００】
質量スペクトル：M＋H+６０１
出発原料として用いた３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ）安息香酸は以下のようにして得た。
【０２０１】
実施例２５の最初の段落に出発原料の合成法につき記載したのと同様な手法を用いＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，５８５２〜５８５３）を３−ヒドロキシ安息香酸エチルと反応した。こうして得られた生成物を実施例２５の第二の段落に出発原料の合成法に関して記載したのと同様な手法を用い、水酸化ナトリウムで加水分解した。こうして目的の出発原料を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０２０２】
【化４７】
0004502509.tif 000046
【０２０３】
質量スペクトル：M＋H+３０８
【０２０４】
【実施例１９】
４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピロリジン−３−イルオキシベンズアミド）ベンズアミド
３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニリピロリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド］−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（０．３ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）を加える。反応混合物は３時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣はジエチルエーテルで粉末化して標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。こうして得た固体を水に溶解し、炭酸カリウムを加えて塩基性とした。得られた沈殿を集め、水で洗浄し、減圧で乾燥すると標記化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０２０５】
【化４８】
0004502509.tif 000047
【０２０６】
質量スペクトル：M＋H+５０１
【０２０７】
【実施例２０】
４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピペリジン−４−イルオキシベンズアミド）ベンズアミド
実施例１８に記載したのと同様な手法を用い、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸と３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドを反応すると、３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドが収率４２％で得られた。
ＮＭＲスペクトル：
【０２０８】
【化４９】
0004502509.tif 000048
【０２０９】
こうして得た生成物は実施例１９に記述したのと同様な手法を用いトリフルオロ酢酸で処理する。こうして標記化合物は収率８１％で得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２１０】
【化５０】
0004502509.tif 000049
【０２１１】
質量スペクトル：M＋H+５１５
出発原料として使用した３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸は以下のようにして得た。
【０２１２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンを市販、例えばＮｅｏｓｙｓｔｅｍ，Ｆ６７１００，Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅから入手するか、以下の手順で合成する。塩化メチレン（１００ｍｌ）に重炭酸ジ−ｔ−ブチル（５３．９ｇ）を溶解した溶液を、０℃まで冷却した４−ヒドロキシピペリジン（２５ｇ）、トリエチルアミン（５０ｍｌ）および塩化メチレン（２５０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら滴下した。得られた混合物を周囲温度まで温めて１８時間攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣はイソヘキサンと酢酸エチル２：１の溶離液を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして得た油状物質を減圧下、６０℃で乾燥するとＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロジンが白色固体で得られた（４９．１ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０２１３】
【化５１】
0004502509.tif 000050
【０２１４】
０℃まで冷却したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（２ｇ）、３−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．６６ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（１．９５ｍｌ）を５分以上かけて滴下した。混合物は４０時間、周囲温度で攪拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はイソヘキサンおよび酢酸エチル９：１（４０ｍｌ）の混合液で粉末化した。混合物はろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣につき溶離液としてイソヘキサンおよび酢酸エチル９：１（４０ｍｌ）の混合液を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルを油状物質として得た（１．８２ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０２１５】
【化５２】
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【０２１６】
こうして得たエステルのエタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ，１．０ｍｌ）を加え、１８時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）に溶解した。１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）と氷酢酸（１ｍｌ）を順次加えた後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると目的の出発原料が無色固体として得られた（１．３２ｇ）。
融点１４８〜１５０℃、質量スペクトル：M＋H+３２２．
【０２１７】
【実施例２１】
３−（３−アセトキシベンズアミド）−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド
３−アセトキシ安息香酸（１．２４２ｇ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化メチレン（４０ｍｌ）の混合物にオキサリルクロリド（０．７ｍｌ）を加え、溶液は２時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させた後、残渣に３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（２ｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）の溶液を加えた。得られた混合物は１８時間、１００℃で攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸水溶液、水と炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣は、塩化メチレンとメタノール４９：１の混合液を溶離液として、シリカによるカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして標記化合物が得られた（１．３ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０２１８】
【化５３】
0004502509.tif 000052
【０２１９】
質量スペクトル：M＋H+５１２
出発原料として用いた３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドは以下のようにして合成した。
【０２２０】
３，５−ジフルオロニトロベンゼン（３１．１ｇ）およびモルホリン（８５．２ｇ）を６６時間、１００℃で加熱および攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣はイソヘキサンと酢酸エチル４：１を溶離液としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして３−フルオロ−５−モルホリノニトロベンゼン（３３．３ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２２１】
【化５４】
0004502509.tif 000053
【０２２２】
こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（３．３ｇ）、およびエタノール（１４００ｍｌ）の混合物を１６時間、１気圧水素ガス雰囲気中で攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を蒸発させると３−フルオロ−５−モルホリノアニリン（２７．５ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２２３】
【化５５】
0004502509.tif 000054
【０２２４】
氷浴中で冷却した３−フルオロ−５−モルホリノアニリン（２７ｇ）、トリエチルアミン（５２．６）および塩化メチレン（６００ｍｌ）の混合物に塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶かした塩化４−クロロ−３−ニトロベンジル（４１．２ｇ）を加えた。得られた混合物を１６時間、周囲温度で攪拌した。混合物を蒸発させた。塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿を取り出してジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥した。こうして４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（３６．１ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２２５】
【化５６】
0004502509.tif 000055
【０２２６】
こうして得た化合物、鉄粉末（５０．６ｇ）、氷酢酸（１９ｍｌ）、水（９５ｍｌ）およびエタノール（６００ｍｌ）の混合物を６時間、攪拌しながら還流した。混合物は周囲温度まで冷却し、水を加えた。混合物は注意深くｐＨ９まで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発すると目的物質が得られた（２４．３ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０２２７】
【化５７】
0004502509.tif 000056
【０２２８】
質量スペクトル：M＋H+３５０
【０２２９】
【実施例２２】
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−（３−ヒドロキシベンズアミド）ベンズアミド
０℃まで冷却した３−（３−アセトキシベンズアミド）−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（１．２３ｇ）のメタノール（７５ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（９５％、０．２６ｇ）を加えて攪拌した。得た溶液は３時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させて約１５ｍｌに濃縮し、水（２０ｍｌ）を加えた。溶液は１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ３の酸性とした。生じた沈殿を取り出し、減圧で乾燥した。こうして標記化合物が得られた（０．８６ｇ）。ＮＭＲスペクトル：
【０２３０】
【化５８】
0004502509.tif 000057
【０２３１】
質量スペクトル：M＋H+４７０
【０２３２】
【実施例２３】
３−［２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド］ベンズアミド（０．７６ｇ）、水（２ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の懸濁液に鉄粉末（０．７２６ｇ）を攪拌しながら添加し、得た混合物を１時間、還流させながら攪拌した。混合物は周囲温度まで冷却した。水（８０ｍｌ）を加え、混合物は炭酸ナトリウムを加えて塩基性とした。得た混合物は珪藻土でろ過し、分離した固体は塩化メチレンおよび酢酸エチルで順次洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残渣は酢酸エチルで粉末化した。混合物はろ過し、ろ液を蒸発させて標記化合物を得た（０．３８５ｇ）。質量スペクトル：M＋H+５６７
出発原料として使用した４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド］ベンズアミドは以下のようにして合成した。
【０２３３】
０℃まで冷却した５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２．０８ｇ）、塩化メチレン（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（数滴）の混合物に攪拌しながらオキサルクロリド（１．０５ｇ）を加えた、混合物は周囲温度まで温めて４時間攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した後、３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（３．０ｇ）およびピリジン（４０ｍｌ）の混合物に攪拌しながら加えた。得た混合物は１６時間、８０℃に加熱した。溶媒は蒸発させ、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合液に溶解し、１時間攪拌した。得た固体はろ過し、水とジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下４０℃で乾燥した。こうして４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（１．０７ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２３４】
【化５９】
0004502509.tif 000058
【０２３５】
質量スペクトル：M＋H+５３３および５３５
こうして得た化合物の一部（０．８ｇ）を１−メチルピペラジン（３ｍｌ）に溶解し、混合物は１６時間、攪拌して１００℃で加熱した。混合物は冷却し、水中に投入した。得られた固体を取り出し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄し、減圧下40℃で乾燥した。こうして目的の出発物質を得た（０．８０３ｇ）。ＮＭＲスペクトル：
【０２３６】
【化６０】
0004502509.tif 000059
【０２３７】
質量スペクトル：M＋H+５９７
【０２３８】
【実施例２４】
４−クロロ−３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−ニトロベンズアミド］−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド
出発原料の合成について実施例２３の第二段落に記載したのと同様な手法を用い、４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドを３−ジメチルアミノプロピルアミンと反応して標記化合物を収率７６％で得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２３９】
【化６１】
0004502509.tif 000060
【０２４０】
質量スペクトル：M＋H+５９９
【０２４１】
【実施例２５】
３−［２−アミノ−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ベンズアミド］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド
実施例２３に記載したのと同様な手法を用い、４−クロロ−３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−ニトロベンズアミド］−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドを還元して標記化合物を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０２４２】
【化６２】
0004502509.tif 000061
【０２４３】
質量スペクトル：M＋H+５６９
【０２４４】
【実施例２６】
３−｛２−アミノ−５−［Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド
実施例２３に記載したのと同様な手法を用い、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−｛５−［Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ニトロベンズアミド｝ベンズアミドを還元して標記化合物を得た。質量スペクトル：M＋H+５６９および５７１
出発原料として使用した化合物は、実施例２３の第二段落で出発原料の合成につき記述したのと同様な手法で、４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドとＮ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミンとの反応で合成した。
ＮＭＲスペクトル：
【０２４５】
【化６３】
0004502509.tif 000062
【０２４６】
質量スペクトル：M＋H+５９９
【０２４７】
【実施例２７】
３−｛２−アミノ−５−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド
実施例２３に記載したのと同様な手法を用い、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−｛５−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ニトロベンズアミド｝ベンズアミドを還元して標記化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２４８】
【化６４】
0004502509.tif 000063
【０２４９】
質量スペクトル：M＋H+５８３
出発原料は４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドをＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミンと実施例２３の第二段落に出発原料の合成に関して記載したのと同様な手法を用いて反応して合成した。
ＮＭＲスペクトル：
【０２５０】
【化６５】
0004502509.tif 000064
【０２５１】
質量スペクトル：M＋H+６１３および６１５
【０２５２】
【実施例２８】
実施例１および２に記載したのと同様な手法を用いて、適切な塩化ベンジル（実施例１の第一段落に出発原料の合成に関して記載したのと同様な手法を用いて、対応する安息香酸とオキサリルクロリドを反応して合成した）を適切なアニリンと反応して表ＩＩに掲げた化合物を得た。
【０２５３】
【表２】
0004502509.tif 000065
【０２５４】
0004502509.tif 000066
【０２５５】
注解
（ａ）  生成物はイオン交換カラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Lｉｍｉｔｅｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ−Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫから入手したｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカラム）によるカラムクロマトグラフィーで、溶離液にメタノールと飽和水酸化アンモニウム９９：１混合液を用いて精製し、以下のデータを得た：
ＮＭＲスペクトル：
【０２５６】
【化６６】
0004502509.tif 000067
【０２５７】
質量スペクトル：M＋H+４３４
（ｂ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４６２
（ｃ）反応生成物はジエチルエーテルで粉末化し、得た固体は減圧下、４０℃で乾燥した。得られた生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２５８】
【化６７】
0004502509.tif 000068
【０２５９】
質量スペクトル：M＋H+４６２
（ｄ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０２６０】
【化６８】
0004502509.tif 000069
【０２６１】
質量スペクトル：M＋H+４７６
（ｅ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２６２】
【化６９】
0004502509.tif 000070
【０２６３】
質量スペクトル：M＋H+５０６
（ｆ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２６４】
【化７０】
0004502509.tif 000071
【０２６５】
質量スペクトル：M＋H+４６４
（ｇ）生成物は以下のデータを示した。
質量スペクトル：M＋H+４６４
（ｈ）反応生成物は蒸発させ、残渣を水で粉末化した。こうして得た固体を１当量の希塩酸で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥した。得られた生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２６６】
【化７１】
0004502509.tif 000072
【０２６７】
質量スペクトル：M＋H+５０２
（ｉ）反応生成物は蒸発させ、残渣は水で粉末化した。こうして得た固体は１当量の希塩酸で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥した。生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２６８】
【化７２】
0004502509.tif 000073
【０２６９】
質量スペクトル：M＋H+５０２
（ｊ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２７０】
【化７３】
0004502509.tif 000074
【０２７１】
質量スペクトル：M＋H+４６６
出発原料として使用した３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルフェニル）−４−メチルベンズアミドは次にように合成した。
【０２７２】
３，５−ジフルオロニトロベンゼン（２０ｇ）およびピロリジン（６３ｍｌ）の混合物を攪拌しながら４時間、１００℃で加熱した。混合物は周囲温度まで冷やし、水（１００ｍｌ）に投入した。生じた固体を取り出し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧下乾燥した。こうして３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルニトロベンゼン（２４ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２７３】
【化７４】
0004502509.tif 000075
【０２７４】
こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（３ｇ）およびメタノール（５００ｍｌ）の混合物を水素ガスの１気圧下で、水素の取り込みがなくなるまで攪拌した。混合物はろ過し、ろ液は蒸発させる。残渣はイソヘキサンと酢酸エチル１０：３の混合液を溶離液としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして３−フルオロ−５−ピロリジン−イルアニリン（１４．８ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２７５】
【化７５】
0004502509.tif 000076
【０２７６】
３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルアニリン（１４．８ｇ）、トリエチルアミン（２５．２ｇ）および塩化メチレン（３００ｍｌ）の混合液に塩化４−メチル−３−ニトロベンゾイル（１４．５ｍｌ）を加え、得た混合物を１８時間周囲温度で攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、生じた固体を取り出し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧で乾燥した。こうして４−メチル−Ｎ−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロベンズアミド（１９．３ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０２７７】
【化７６】
0004502509.tif 000077
【０２７８】
こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（２ｇ）およびメタノール（３００ｍｌ）の混合物を１気圧の水素ガス下で、水素ガスを吸収しなくなるまで攪拌した。混合物はろ過し、ろ液は蒸発させた。残渣はジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液で粉末化した。得られた固体は取り出し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧下で乾燥した。こうして目的出発原料が得られた（１４．４ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０２７９】
【化７７】
0004502509.tif 000078
【０２８０】
質量スペクトル：M＋H+３１４
（ｋ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０２８１】
【化７８】
0004502509.tif 000079
【０２８２】
質量スペクトル：M＋H+４６６
【０２８３】
【実施例２９】
実施例５で記載したのと同様な手法を用い、適切なアミノ置換塩化アルキルを適切なフェノールと反応して表ＩＩＩに記載した化合物を得た。
【０２８４】
【表３】
0004502509.tif 000080
【０２８５】
0004502509.tif 000081
【０２８６】
注解
（ａ）反応物は塩化２−ジエチルアミノエチルおよび３−（３−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドである。
生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２８７】
【化７９】
0004502509.tif 000082
【０２８８】
質量スペクトル：M＋H+５３１
（ｂ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２８９】
【化８０】
0004502509.tif 000083
【０２９０】
質量スペクトル：M＋H+５４５
（ｃ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２９１】
【化８１】
0004502509.tif 000084
【０２９２】
質量スペクトル：M＋H+５５９
（ｄ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２９３】
【化８２】
0004502509.tif 000085
【０２９４】
質量スペクトル：M＋H+５２９
（ｅ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２９５】
【化８３】
0004502509.tif 000086
【０２９６】
質量スペクトル：M＋H+５４３
（ｆ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２９７】
【化８４】
0004502509.tif 000087
【０２９８】
質量スペクトル：M＋H+５５７
（ｇ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０２９９】
【化８５】
0004502509.tif 000088
【０３００】
質量スペクトル：M＋H+５４３
（ｈ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３０１】
【化８６】
0004502509.tif 000089
【０３０２】
質量スペクトル：M＋H+５４３
（ｉ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３０３】
【化８７】
0004502509.tif 000090
【０３０４】
質量スペクトル：M＋H+５６９
（ｊ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０３０５】
【化８８】
0004502509.tif 000091
【０３０６】
質量スペクトル：M＋H+５８１
（ｋ）反応物は塩化２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチルおよび４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−（３−ヒドロキシベンズアミド）ベンズアミドである。反応生成物は塩化メチレンとメタノールの混合液を極性増加勾配法で用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３０７】
【化８９】
0004502509.tif 000092
【０３０８】
質量スペクトル：M＋H+５８１
（ｌ）実施例２９（ＩＩ）の如く、反応物は塩化２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチルおよび４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−（３−ヒドロキシベンズアミド）ベンズアミドであり、反応生成物は塩化メチレンおよびメタノールを溶離液とした極性増加勾配法によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。実施例２９（１１）の化合物は最初に溶出した。更に溶出すると実施例２９（１２）の異性体が溶出した。生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３０９】
【化９０】
0004502509.tif 000093
【０３１０】
質量スペクトル：M＋H+５８１
【０３１１】
【実施例３０】
４−メチル−３−［３−（４−メチルピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド
３−（３−クロロメチルベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（０．１５ｇ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ）およびアセトン（５ｍｌ）の混合物にＮ−メチルピペラジン（０．０３６ｇ）を加え、得た混合物を攪拌し、６０℃で１６時間加熱した。混合物は蒸発させ、残渣は塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣はメタノールを溶出液としたシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして得た生成物は酢酸エチルに溶かし、イソヘキサンを添加して析出させた。こうして標記化合物（０．０７１ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０３１２】
【化９１】
0004502509.tif 000094
【０３１３】
質量スペクトル：M＋H+５２８
【０３１４】
【実施例３１】
実施例３０に記載したのと類似の手法を用い、適切なクロロメチル置換ベンズアミドを適切なアミンと反応して表ＩＶに掲載した化合物群を得た。
【０３１５】
【表４】
0004502509.tif 000095
【０３１６】
0004502509.tif 000096
【０３１７】
0004502509.tif 000097
【０３１８】
0004502509.tif 000098
【０３１９】
0004502509.tif 000099
【０３２０】
0004502509.tif 000100
【０３２１】
0004502509.tif 000101
【０３２２】
注解
（ａ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０３２３】
【化９２】
0004502509.tif 000102
【０３２４】
質量スペクトル：M＋H+５４２
（ｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０１
（ｃ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３２５】
【化９３】
0004502509.tif 000103
【０３２６】
質量スペクトル：M＋H+５５８
（ｄ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３２７】
【化９４】
0004502509.tif 000104
【０３２８】
質量スペクトル：M＋H+５０１
（ｅ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３２９】
【化９５】
0004502509.tif 000105
【０３３０】
質量スペクトル：M＋H+５２８
（ｆ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３３１】
【化９６】
0004502509.tif 000106
【０３３２】
質量スペクトル：M＋H+５４２
（ｇ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３３３】
【化９７】
0004502509.tif 000107
【０３３４】
質量スペクトル：M＋H+５５８
（ｈ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７
（ｉ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１６
（ｊ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３０
（ｋ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５８
（ｌ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４４
（ｍ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７
（ｎ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３２
（ｏ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６０
（ｐ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４６
（ｑ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０５
（ｒ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５７４
（ｓ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７
（ｔ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７
（ｕ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３０
（ｖ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５８
（ｗ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４４
（ｘ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７
（ｙ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３２
（ｚ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６０
（ａａ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４６
（ｂｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０５
（ｃｃ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５７４
（ｄｄ）アミン源として塩化ジエチルアンモニウムを使用した。アンモニウム塩を中和するのに追加として１当量の炭酸カリウムを加えた。生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３
（ｅｅ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７
（ｆｆ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３３５】
【化９８】
0004502509.tif 000108
【０３３６】
質量スペクトル：M＋H+５５３
（ｇｇ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３３７】
【化９９】
0004502509.tif 000109
【０３３８】
質量スペクトル：M＋H+５５２
（ｈｈ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６６
（ｉｉ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９４
（ｊｊ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８０
（ｋｋ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３
（ｌｌ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６８
（ｍｍ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９６
（ｎｎ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８２
（ｏｏ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１
（ｐｐ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+６１０
（ｑｑ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３
（ｒｒ）生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３３９】
【化１００】
0004502509.tif 000110
【０３４０】
質量スペクトル：M＋H+５５３
（ｓｓ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６６
（ｔｔ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８０
（ｕｕ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３
（ｖｖ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６８
（ｗｗ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９６
（ｘｘ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８２
（ｙｙ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１
（ｚｚ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+６１０
（ａａａ）アミン源として塩化ジメチルアンモニウムを使用した。アンモニウム塩を中和する際に追加の１当量の炭酸カリウムを加えた。生成物は以下のデータを示した：
ＮＭＲスペクトル：
【０３４１】
【化１０１】
0004502509.tif 000111
【０３４２】
質量スペクトル：M＋H+５３９
（ｂｂｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３
【０３４３】
【実施例３２】
４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンズアミド
実施例１に記載したのと類似の手法で、塩化１，６−キノリルカルボニルを３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドと反応して標記化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０３４４】
【化１０２】
0004502509.tif 000112
【０３４５】
質量スペクトル：M＋H+４６７
【０３４６】
【実施例３３】
４−クロロ−３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド
塩化６−クロロピリド−３−イルカルボニル（１．９６ｇ）、３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（３ｇ）およびピリジン（２０ｍｌ）の混合物を４時間、１００℃で攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却した。水およびジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノールで洗浄した。こうして標記化合物を得た（３．８ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０３４７】
【化１０３】
0004502509.tif 000113
【０３４８】
質量スペクトル：M＋H+４８９
【０３４９】
【実施例３４】
３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド
実施例３３で記載したのと類似の手法を用いて、塩化６−クロロピリド−３−イルカルボニルを３−アミノ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドと反応して標記化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：
【０３５０】
【化１０４】
0004502509.tif 000114
【０３５１】
質量スペクトル：M＋H+４５１
【０３５２】
【実施例３５】
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イルカルボニルアミノ］ベンズアミド
４−クロロ−３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（０．２ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（１．５ｇ）の混合物を２０時間、１１０℃で攪拌した。混合物は周囲温度まで冷却した。水を加え、混合物を３０分間周囲温度で攪拌する。生じた沈殿物を取り出し、水で洗浄した後、乾燥する。こうして標記化合物（０．１８ｇ）を得た。質量スペクトル：M＋H+５５３
【０３５３】
【実施例３６】
実施例３５で記載したのと類似の手法を用い、適切なクロロピリジンを適切なアミンと反応して表Ｖに記載した化合物を合成した。
【０３５４】
【表５】
0004502509.tif 000115
【０３５５】
0004502509.tif 000116
【０３５６】
注解
（ａ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３
（ｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３
（ｃ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７
（ｄ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３
（ｅ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+４８９
（ｆ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３１
（ｇ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５９
（ｈ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３
（ｉ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１５
（ｊ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１５
（ｋ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１
（ｌ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１
（ｍ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５５
（ｎ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１
（ｏ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５５
（ｐ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５５
（ｑ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６９
（ｒ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９７
（ｓ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６９
（ｔ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３
【０３５７】
【実施例３７】
医薬品組成物
以下に治療または予防用で、上で定義した本発明の代表的な医薬品調剤型を説明する（活性成分は“化合物Ｘ”と称する）。
（ａ）錠剤Ｉ                                            ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００
ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．．１８２．７５
クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．  １２．０
トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）．．    ２．２５
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．    ３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ                                          ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．  ５０
ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．．２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．    ６．０
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．  １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）．．．．    ２．２５
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．    ３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ                                        ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．    １．０
ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．．  ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．．    ４．０
トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）．．    ０．７５
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．    １．０
（ｄ）カプセル                                        ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．  １０
ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．．４８８．５
マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．    １．５
（ｅ）注射剤Ｉ                                      （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．    ５．０％  ｗ／ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．．．  １５．０％  ｖ／ｖ
０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６に調整）
ポエチレングリコール４００．．．．．．．．．    ４．５％  ｗ／ｖ
注射剤用水で１００％とする
（ｆ）注射剤ＩＩ                                    （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．    １．０％  ｗ／ｖ
りん酸ナトリウム（英国薬局方）．．．．．．．    ３．６％  ｗ／ｖ
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．  １５．０％  ｖ／ｖ
注射剤用水で１００％とする
（ｇ）注射剤ＩＩＩ                        （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６に緩衝）
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．  ０．１％    ｗ／ｖ
りん酸ナトリウム（英国薬局方）．．．．．．．．  ２．２６％  ｗ／ｖ
クエン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．  ０．３８％  ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．．  ３．５％    ｗ／ｖ
注射剤用水で１００％とする
（ｈ）エアゾールＩ                                        ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．        １０．０
トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．．．        １３．５
トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．．      ９１０．０
ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．．      ４９０．０
（ｉ）エアゾールＩＩ                                      ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．          ０．２
トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．．．          ０．２７
トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．．        ７０．０
ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．．      ２８０．０
ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．．    １０９４．０
（ｊ）エアゾールＩＩＩ                                    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ．．．．．  ．．．．．．．．．．．．．．        ２．５
トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．．．．        ３．３８
トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．．．      ６７．５
ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．．．  １０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．．．    １９１．６
（ｋ）エアロゾールＩＶ                                    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．      ２．５
大豆レシチン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．      ２．７
トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．．．．    ６７．５
ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．．．．１０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．．．．  １９１．６
（ｌ）軟膏                                                ｍｌ
化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．    ４０ｍｇ
エタノール．．．．．．．．．．．．．．．．．．．  ３００μｌ
水．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．  ３００μｌ
１−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン．．．．    ５０μｌ
プロピレングリコール．．．．．．．．．．．．．．  １ｍｌとする。
注解
上記処方は薬学技術においてはよく知られている従来手法で達成できる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は従来方法で、例えばフタル酸酢酸セルロースの被覆を行うことで腸溶剤皮となる。エアゾール処方（ｈ）〜（ｋ）は、標準、用量計測エアゾールディスペンサーとの組合せで使用できるし、懸濁剤のトリオレイン酸ソルビタンおよび大豆レシチンはモノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセリンまたはオレイン酸などの代替懸濁剤と入れ替えることができる。