(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化５】
0004443034.tif 000009
式中
R1は鎖
-(CHOH)3-CH2OH  (II)
の立体異性形態を表し、
そして
R2は水素原子を表しそしてR3は鎖
-CH2-(CHOH)2-CH2OH  (III)
の立体異性形態を表すか
またはR2は鎖
-(CHOH)3-CH2OH  (II)
もしくは鎖
-CH2-(CHOH)2-CH2OH  (III)
の立体異性形態を表し、
そしてR3は水素原子を表すが、
式：
【化６】
0004443034.tif 000010
の化合物を除く、化合物またはこれらの無機もしくは有機酸の塩。
【請求項２】
請求項１記載の式(I)の以下の化合物：
1-[5-(1R,2R,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール、
1-[5-(1S,2R,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール、
1-[5-(1S,2S,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール、
1-[5-(1S,2S,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3S,4-テトラオール、
1-[5-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール、
1-[5-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール、
1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール、
1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール、
1-[6-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール、
1-[6-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール、
1-[6-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
または該化合物の無機もしくは有機酸の塩。
【請求項３】
請求項１記載の以下の式(I)の化合物：
1-[5-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール、
1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール、
1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール、
または該化合物の無機もしくは有機酸の塩。
【請求項４】
式中、R1は-(CHOH)3-CH2OH 鎖(II)の立体異性形態を表し、R2は水素原子を表し、そしてR3は-CH2-(CHOH)2-CH2OH鎖(III)の立体異性形態を表す、請求項１記載の式(I)の化合物の製造方法に於いて、ギ酸アンモニウムと一般式：
CHO-CHOH-R1  (X)
式中R1は請求項１の定義と同じ意味を有する、
の右旋性または左旋性系列のアルドース、または2つのアルドース混合物とを反応させ生成物を単離し、場合によって塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項５】
式(X)の誘導体がD-グロース、D-ガラクトース、D-アロース、D-アルトロース、D-イドース、D-タロース、L-グルコース、L-マンノース、L-ガラクトース、L-アロース、L-アルトロース、L-イドース、L-タロースまたはL-グロースである請求項４記載の方法。
【請求項６】
式中、R1は-(CHOH)3-CH2OH 鎖(II)の立体異性形態を表し、R2は-(CHOH)3-CH2OH 鎖(II)の立体異性形態を表し、そしてR3は水素原子を表す、請求項１記載の式(I)の化合物の製法に於いて、一般式CHO-CH(NH2)-R1 (XI)（式中R1は請求項１の定義と同じ意味を有する）のアミノアルドース、または2つのアミノアルドースの混合物を塩基性媒体中で処理して、生成物を単離し、場合に９って無機または有機酸の塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項７】
使用する式(XI)のアミノアルドースがD-ガラクトサミンである請求項６記載の方法。
【請求項８】
式中、R1は-(CHOH)3-CH2OH 鎖(II)の立体異性形態を表し、R2は-CH2-(CHOH)2-CH2OH鎖(III)の立体異性形態を表し、そしてR3は水素原子を表す、請求項１記載の式(I)の化合物の製法に於いて、一般式CHO-CH(NH2)-R1(XI)（式中R1は請求項１の定義と同じ意味を有する）のアミノアルドース、または2つのアミノアルドースの混合物を酸性媒体中で処理し、生成物を単離し、場合によって無機または有機酸の塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項９】
式(XI)の誘導体がD-ガラクトサミンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式中、R1は-(CHOH)3-CH2OH 鎖(II)の立体異性形態を表し、R2は-CH2-(CHOH)2-CH2OH鎖(III)の立体異性形態を表し、そしてR3は水素原子を表す、請求項１記載の式(I)の化合物の製法に於いて、一般式HOCH2-CO-R1(XII)(式中R1は請求項１の定義と同じ意味を有する)のケトース、または2つのケトースの混合物をギ酸アンモニウムと反応させ、生成物を単離し、場合によって無機または有機酸の塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
式(XII)の誘導体がD-シコース(D-psicose)、D-ソルボース、D-タガトース、L-シコース、Ｌ−フルクトース、L-ソルボースまたはＬ−タガトースである請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、有効成分として、一般式：
【０００１】
【化１１】
0004443034.tif 000002
【０００２】
の化合物、それらの立体異性形態またはそれらの無機または有機酸との塩類の少なくとも1種の化合物を含む医薬品、式(I)の新規化合物またはそれらの無機または有機酸との塩類、およびそれらの製造に関する。
【０００３】
一般式(I)中：
R1は鎖
-(CHOH)3-CH2OH  (II)
の立体異性形態を表し、
そして
R2は水素原子を表しそしてR3は鎖
-CH2-(CHOH)2-CH2OH  (III)
の立体異性形態を表すか、
またはR2は鎖
-(CHOH)3-CH2OH  (II)
もしくは
-CH2-(CHOH)2-CH2OH  (III)
の立体異性形態を表し、
そしてR3は水素原子を表すが、
−式
【０００４】
【化１２】
0004443034.tif 000003
【０００５】
のフルクトサジン(fructosazine)
−式
【０００６】
【化１３】
0004443034.tif 000004
【０００７】
のデオキシフルクトサジン(deoxyfructosazine)
−および式
【０００８】
【化１４】
0004443034.tif 000005
【０００９】
の化合物を除く。
【００１０】
従って、本発明に従う医薬品は、フルクトサジン、デオキシフルクトサジンおよび式（VI）の化合物を除く、以下の化合物の少なくとも1種の立体異性体：
【００１１】
【化１５】
0004443034.tif 000006
【００１２】
またはこの種の化合物の有機もしくは無機酸との塩を含んでなる。
【００１３】
本発明による医薬品は好ましくは、有効成分として、以下の化合物群から選ばれた少なくとも式(I)の1種の化合物を含んでなる：
1-[5-(1R,2R,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(1R,2R,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール
1-[5-(1R,2S,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール
1-[5-(1S,2R,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(1S,2R,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3S,4-テトラオール
1-[5-(1S,2S,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
1-[5-(1S,2S,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3S,4-テトラオール
1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール
1-[5-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール
1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3S,4-テトラオール
1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
1-[5-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3S,4-テトラオール
1-[6-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール
1-[6-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール
1-[6-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール
1-[6-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3S,4-テトラオール
1-[6-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
1-[6-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3S,4-テトラオール
またはこの種の化合物の無機もしくは有機酸塩、
および、より好都合には更に、有効成分として、以下の化合物群から選ばれる式(I)の少なくとも1種の化合物からなる：
1-[5-(1R,2R,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
1-[6-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3S,4-テトラオール
1-[6-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール
またはこの種の化合物の無機もしくは有機酸との塩。
【００１４】
以下の化合物は公知である：
−フルクトサジン、デオキシフルクトザシン(deoxyfructozasine)および式(VI)の化合物は記載されている(特許JP 43-13469、Ann., 644, 122-127 (1961)；Agr. Biol. Chem., 39(5), 1143-1148 (1975))、
−以下に示す一般式(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)の立体異性体は記載されている(特許JP 43-13469、Carbohyd. Res., 26(2), 377-84 (1973)、J. Anal. Appl. Pyrolysis, 13, 191-198 (1988))
【００１５】
【化１６】
0004443034.tif 000007
【００１６】
−グルコース、フルクトース、マンノースおよびガラクトースから得られる一般式(VII)、(VIII)および(IX)の化合物は、日本特許JP 53-90401に記載されている。
【００１７】
しかしながら、これらの医薬品としての使用は未だ言及されていないので、これが本発明の主題である。
【００１８】
式(I)の化合物またはそれらの無機もしくは有機酸との塩は、以下の化合物：
【００１９】
【化１７】
0004443034.tif 000008
【００２０】
を除いて新規であり、それら自体、本発明の一部を形成する。
【００２１】
式(I)の好ましい化合物は以下である：
1-[5-(1R,2R,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール
1-[5-(1S,2R,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(1S,2S,3R,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
1-[5-(1S,2S,3S,4-テトラヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3S,4-テトラオール
1-[5-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール
1-[5-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール
1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
1-[6-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3S,4-テトラオール
1-[6-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール
1-[6-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
またはこの種の化合物の無機もしくは有機酸塩、
好都合には、
1-[5-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール
1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール
1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
またはこの種の化合物の無機もしくは有機酸塩、
および、更により好都合には、以下の化合物：
1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール
またはこの種の化合物の無機もしくは有機酸塩。
【００２２】
一般式(I)の化合物の立体異性形態は、本発明に従った製造工程によって用いられる以下の反応物の立体異性形態から得られる。
【００２３】
式(I)の化合物の立体異性形態で、式中R1は-(CHOH)3-CH2OH鎖(II)の立体異性形態を表し、R2は水素原子を表し、そしてR3は-CH2-(CHOH)2-CH2OH鎖(III)の立体異性形態を表す、即ち一般式(VII)で示される化合物は、ギ酸アンモニウムと一般式：
CHO-CHOH-R1  (X)
式中R1は式(I)に於けると同じ意味を有する、
の右旋性または左旋性系列のアルドースとの、または2つのアルドースの混合物との反応によって得ることができる。
【００２４】
この反応は好ましくは15℃と100℃との間の温度で、好ましくは水性媒体中で行うことが出来る。
【００２５】
アルドース類は市販されているかまたは以下から得ることが出来る：
a）市販されているアルドース類：
−エピマー化反応により、Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958)に記載された方法の適用または応用により、特に希水酸化ナトリウム水溶液(0.03ないし0.05%)による塩基性媒体中で、20と40℃との間の温度で、
−鎖-延長反応により、「The Carbohydrates」、W. PigmanおよびD. Horton編、アカデミック出版、ニューヨーク、第IA巻、133 (1972)に記載された方法の適用または応用により、および特に出発アルドースのシアノヒドリン形成により(例えば、水溶液中のシアン化ナトリウムとの反応により、10と30℃との間の温度で、および水酸化ナトリウムの存在下に、約pH9で) 、次いでOrganic Synthesis, 第I巻、第436頁および第III巻、第85頁に記載された方法の適用または応用により、こうして形成したニトリル官能基の対応する酸への加水分解 (例えば、濃硫酸または塩酸を用いて、水溶液中で、20℃と反応混合物の還流温度との間の温度で)、そして次いでJ. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949)に記載された方法の適用または応用によってカルボン酸官能基の対応するアルデヒドへの還元を、特に水素化ホウ素アルカリ金属(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて、水溶液中で、20℃と反応混合物の沸騰温度との間の温度で、
−鎖-短縮反応により、「The Carbohydrates」、W. PigmanおよびD. Horton編、アカデミック出版、ニューヨーク、第IB巻、1980、第929頁またはChem. Ber., 83, 559 (1950)に記載された方法の適用または応用により、および特にOrganic Synthesis、第II巻、第314頁に記載された方法の適用または応用によってアルドースのアルデヒド官能基の対応するヒドロキシルアミンへの変換によって(例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、水溶液中でおよび炭酸ナトリウムの様な、塩基の存在下で、20と50℃との間の温度で)、そして次いで、二酸化炭素および炭酸水素ナトリウムの様な塩基の存在下に、水溶液中で3,4-ジニトロフルオロベンゼンと脂肪族アルコール(例えば、イソプロピルアルコール)との反応によって、50と80℃との間の温度で、
b）対応するアリルアルコール類と、Science, 220, 949 (1983) に記載された方法の適用または応用により、および特に三級ブチルヒドロペルオキシドを用いてチタン(IV)イソプロポキシドの様なチタン(IV)錯体の存在下に、光学的に純粋な酒石酸ジアルキル(例えば、酒石酸ジエチル)錯体と、次いでナトリウムチオフェノラート、無水酢酸中のパラ-クロロ過安息香酸、およびジイソプロピル水素化アルミニウムとの逐次的反応による。
【００２６】
式(X)の糖の立体異性体は炭素数6個を含有するアルドース類の立体異性体であることができ；好ましく用いられるものはD-グロース、D-ガラクトース、D-アロース、D-アルトロース、D-イドース、D-タロース、L-グルコース、L-マンノース、L-ガラクトース、L-アロース、L-アルトロース、L-イドース、L-タロースまたはL-グロースである。
【００２７】
式(I)の化合物の立体異性体で、式中R1が(CHOH)3-CH2OH鎖(II) の立体異性形態を表し、R2が-(CHOH)3-CH2OH鎖(II)の立体異性形態を表し、そしてR3が水素原子を表す、即ち一般式(VIII)によって示される化合物は、塩基性媒体中で、一般式：
CHO-CH(NH2)-R1  (XI)
式中R1は一般式(I)と同じ意味である、
のアミノアルドース、または2つのアミノアルドースの混合物を、場合によって塩酸塩の様な付加塩の形態で、処理することで得ることが出来る。
【００２８】
本反応は好ましくは約20℃の温度で、アンモニア水溶液を、より詳細には28%溶液の使用が好ましい。
【００２９】
式(XI)のアミノアルドース類は市販されまたは記載された方法の適用または応用によって製造することが出来る、例えば：
(a)  対応するアルドースのアルデヒド官能基を、塩基性媒体 (例えば、ナトリウムエトキシド) 中でニトロメタンを用いてニトロエチレン基に変換し、次いで得られた生成物を順次飽和アンモニア水溶液で、20℃と30℃との間の温度で、水酸化バリウムと、水溶液中で、20℃と30℃との間の温度で、最後に  希硫酸(10ないし15%)で、20℃と30℃との間の温度で処理することよりなるMethods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976)、
(b)  対応するアルドースのアルデヒド官能基を、一級芳香族アミン(例えばアニリン)からのイミノ基に変換し、次いで逐次  シアン酸で、0℃と20℃との間の温度で、およびパラジウムの存在下に  水素と、エーテル(例えばテトラヒドロフラン)または脂肪族アルコール(例えば、エタノールまたはメタノール)の様な溶媒中で、20℃と50℃との間の温度で反応させることからなる「The Amino Sugar」、R.W.Jeanloz編、アカデミック出版、ニューヨーク、1969、第1頁または「The Carbohydrates」、W. PigmanおよびD. Horton編、アカデミック出版、ニューヨーク、第IB巻、1980、第664頁。
【００３０】
式(XI)のアミノアルドース立体異性体は、炭素数6個からなるアミノアルドース類であることができ；好ましく用いられるのはD-ガラクトサミンであり、場合によって塩酸塩の様な付加塩の形態である。
【００３１】
式(I)の化合物の立体異性体で、式中R1は-(CHOH)3-CH2OH鎖(II)の立体異性形態を表し、R2は-CH2-(CHOH)2-CH2OH鎖(III)の立体異性形態を表し、そしてR3は水素原子を表す、即ち一般式(IX)で示される化合物は、一般式：
CHO-CH(NH2)-R1  (XI)
式中R1は一般式(I)と同じ意味を有する、
のアミノアルドースから、または2つのアミノアルドースの混合物から
酸性媒体中でおよびより詳細には酢酸媒体中でおよび好ましくは反応を15℃と100℃との間の温度で進行させるか、または一般式：
HOCH2CO-R1  (XII)
式中R1は一般式(I)と同じ意味を有する、
のケトースから、または2つのケトースの混合物から、ギ酸アンモニウムとの反応によっておよび好ましくは反応を15℃と100℃との間の温度で、および好ましくは水性媒体中で反応を進行させて得ることが出来る。
【００３２】
式(XII)のケトース類は市販されているかまたは記載された方法の適用または応用によって製造出来る、例えば：
(a)  対応するアルドースを水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、ピリジンまたはキノリンの様な、塩基と反応させるか、または硫酸の様な、酸と水溶液中でまたは純粋な相で、20と50℃との間の温度で、反応させることからなるAdv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958)、
(b)  例えば、ヒドロキシピルブアルデヒド(hydroxypyruvaldehyde)、1,3-ジヒドロキシアセトン、一リン酸1,3-ジヒドロキシアセトンまたはヒドロキシピルビン酸と2位が置換され、また場合によって光学的に純粋な、2-ヒドロキシアセトアルデヒドとを、場合によってトランスケトラーゼの様な酵素の存在下に縮合させることからなるTetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996)、J. Am. Chem. Soc., 118(33), 7653 (1996)、J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995)、 Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992)、 J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991)、 Angew. Chem., 100(5), 737, (1988)、 J. Org. Chem., 57, 5899 (1992)。この反応は通常水溶液中で、20と50℃との間の温度で、場合によって塩基(例えば,水酸化ナトリウム)、塩化バリウム、塩化マグネシウムまたは塩化亜鉛の存在下に行われる。2-ヒドロキシアセトアルデヒド基を有する誘導体類は市販されているかまたはP. CollinsおよびR. Ferrier、Monosaccharides, Their Chemistry and Their Roles in Natural Products、J. Wileyにより出版(1995)、およびM. Bols, Carbohydrate Building Blocks、J. Wileyにより出版(1996)に記載された方法の適用または応用によってアルドースから製造することが出来る。
【００３３】
式(XI)のアミノアルドースの立体異性体で好ましく用いられるものはD-ガラクトサミンである。
【００３４】
式(XII)の化合物の立体異性体は炭素数6個からなるケトース類であることができ；好ましく用いられるのはD-シコース(D-psicose)、D-ソルボース、D-タガトース(D-tagatose)、L-シコース、L-フルクトース、L-ソルボースまたはL-タガトースである。
【００３５】
上記した種々の工程によって得られた反応混合物は、通常の物理的(例えば、蒸発、抽出、蒸留、クロマトグラフィーまたは結晶化)または化学的(例えば、塩の形成)方法に従って処理される。
【００３６】
式(I)の化合物は場合によってアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒の様な有機溶媒中で、この種の酸の作用により無機または有機酸の付加塩に変換出来る。これらの塩も本発明の一部を形成する。
【００３７】
薬学的に許容される塩、無機または有機酸の付加塩の例として、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス(b-オキシナフトエ酸塩)、塩酸塩、硫酸鉛、硝酸塩およびリン酸塩を挙げることができる。
【００３８】
以下の実施例は本発明に従って用いられた製造方法をより具体的に詳述する。
【００３９】
【実施例】
実施例  １
水4cm3中のD-ソルボース1.0gおよびギ酸アンモニウム3.5gの溶液を0.5時間加熱還流し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧下(2.7 kPa)に約40℃の温度で濃縮した。褐色残留物を順次エチルエーテルおよびトルエン中に溶解して、蒸発乾固した。新たな残留物をエタノールに溶解して濾過した。濾液を蒸発させて褐色の油を得た。本操作を最早沈殿物がなくなるまで数回反復した。この様にして得た残留物をシリカ(0.063-0.200 mm)カラム上のクロマトグラフィーによって、溶出はエタノール/n-ブタノール/28%アンモニア水溶液/水 8/2/2/1容量比混液で行って精製した。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約40℃の温度で濃縮した。得られた粘着性の黄色固形物は溶液とするに充分量のエタノール/メタノールに溶解し、次いで沈殿が表れ始めるまでエチルエーテルを加えて、この沈殿物を濾過した。生成物は結晶化して1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3R,4-テトラオール 0.15 gを90℃で溶融するベージュ固形物の形態で得た。
[1H N.M.R. スペクトル (400 MHz、d6-(CD3)2SO、ppmに於けるδ)：2.85および2.93 (2 dd、それぞれJ=13および9 Hz並びにJ=13および4 Hz、2H、5αCH2)、3.25から3.55へ(mt、6H、2γCH、2δCH2、5γCHおよび5δCH2)、3.76(mt、1H、2βCH)、3.91(mt、1H、5βCH)、4.35から4.65へ(未解明ピーク、6H、2β位のOH、2γ位のOH、2δ位のOH、5β位のOH、5γ位のOHおよび5δ位のOH)、4.78(t、J=4.5Hz、1H、2αCH)、5.39(d、J=4.5Hz、1H、2α位のOH)、8.43(s、1H、6位の=CH)、8.61(s、1H、3位の=CH)。α20D=+71.3°±1.3(C=0.5%、メタノール)]。
【００４０】
実施例  2
D-ガラクトサミン塩酸塩 1.0gおよびジエチルアミン0.73cm3を含む懸濁液を、1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液は蒸発させて、28%アンモニアからなるアンモニア水溶液10cm3に溶解して、室温で3週間撹拌した。混合物を次いで減圧下(2.7kPa)に約40℃の温度で濃縮して黄色油を得て、メタノールに溶解して濾過した。濾液は蒸発させてオレンジ色の油を得て、これをシリカ(0.04-0.063 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、溶出はエタノール/n-ブタノール/28%アンモニア水溶液/水 8/2/2/1容量比混液で行って精製した。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約40℃の温度で濃縮して、オレンジ様-黄色の粘着性固形物を得た。後者はメタノールから結晶化させて、固形物を濾取して1-[5-(1R,2R,3R,4-テトラヒドロキシ-ブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール 0.12gを109℃で溶融するベージュ粉末の形態で得た。
[1H N.M.R.スペクトル[400 MHz、d6-(CD3)2SO、ppmに於けるδ]：3.35から3.50へ(mt、4H、2δCH2Oおよび5δCH2O)、3.70から3.85へ(mt、4H、2βCH、2γCH、5βCHおよび5γCH)、4.24 (d、J=8 Hz、2H、2β位のOHおよび5β位のOH)、4.41 (d、J=6.5 Hz、2H、2γ位のOHおよび5γ位のOH)、4.50 (広いt、J=6 Hz、2H、2δ位のOHおよび5δ位のOH)、4.64 (2dd、J=7および6 Hz、2H、2αCHおよび5αCH)、5.48 (d、J=6 Hz、2H、2α位のOHおよび5α位のOH)、8.56 (s、2H、3位の=CHおよび6位の=CH)]。
【００４１】
実施例  3
水4cm3中のD-タガトース 1.0gおよびギ酸アンモニウム3.5 gの溶液を0.5時間加熱還流して、次いで室温まで放冷した。この混合物を濾過して残留物を減圧下(2.7 kPa)に約40℃の温度で濃縮して、褐色残留物を得て、これを順次エタノールおよびエチルエーテルに溶解して蒸発乾固した。この残留物をエチルエーテル中で粉砕して濾過した。褐色固形物をエタノールに溶解した。この溶液に水酸化ナトリウムを加えてpH 12とし、溶液を40時間撹拌した；そこで沈殿物の生成を認めた。反応混合物を濾過して濾液を減圧下(2.7 kPa)に約40℃の温度で濃縮して、黄色固形物を得て、これをメタノール/エチルエーテルに溶解して濾過した。濾液を蒸発させた後に、残留物をメタノールに溶解し、塩酸エタノール溶液を加えてpH 2とした。生成した沈殿物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物はシリカ(0.040-0.063mm)カラム上のクロマトグラフィーで、溶出はエタノール/n-ブタノール/アンモニア水溶液/水 8/2/2/1容量比混液で行って精製した。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約40℃の温度で濃縮した。この様にして得た白色固形物はメタノールから再結晶した。1-[5-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール 90 mgを146℃で溶融する白色結晶性固形物の形態で得た。
[1H N.M.R. スペクトル(400 MHz、d6-(CD3)2SO、ppmに於けるδ)：2.86(dd、J=14および9 Hz、1H、5αCH2の1H)、2.92(dd、J=14および3.5 Hz、1H、5αCH2のその他のH)、3.30から3.60へ(mt、5H、2δCH2O、5δCH2Oおよび5γCH)、3.70から3.85へ(mt、2H、2γCHおよび2βCH)、3.90(mt、1H、5βCH)、4.22(d、J=7Hz、1H、2β位のOH)、4.38(d、J=6.5Hz、1H、2γ位のOH)、4.43(d、J=7Hz、1H、5β位のOH)、4.40から4.55へ(mt、2H、2δ位のOHおよび5δ位のOH)、4.55から4.70へ(mt、2H、2αCHおよび5γ位のOH)、5.44(d、J=6Hz、1H、2α位のOH)、8.43(s、1H、6位の=CH)、8.54(s、1H、3位の=CH)。α20D=−14.6°±1.13(C= 0.2%、水)]。
【００４２】
実施例  4
水28cm3中のL-ソルボース 10.0gおよびギ酸アンモニウム7.0gの溶液を2.5時間加熱還流して、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧下(2.7kPa)に約50℃の温度で濃縮した。褐色ペースト状残留物はシリカ(0.020-0.045 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、溶出はエタノール/n-ブタノール/アンモニア水溶液/水 8/2/2/1容量比混液で行って精製した。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約50℃の温度で濃縮した。得た褐色油(9.1 g)はエタノール 100 cm3および水10 cm3の混合物に溶解した。混合物を還流し、獣炭 0.9 gで処理して濾紙で濾過した。濾液は減圧下(2.7 kPa)に約50℃の温度で濃縮して褐色油 (6.2 g)を得た。後者はエタノール 50 cm3および水1.5 cm3の混合物に溶解して再結晶した。得られた結晶は濾取、吸引乾燥し、次いで同じ混合物で洗浄した。恒量となるまで乾燥して、1-[5-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)-ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール 0.86 gを、116℃で溶融するベ−ジュ結晶性固形物の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(400 MHz、d6-(CD3)2SO、ppmに於けるδ)：2.87(限界AB、2H、5αCH2)、3.30から3.60へ(mt、6H、2γCH、2δCH2O、5γCHおよび5δCH2O)、3.76(mt、1H、2βCH)、3.90(mt、1H、5βCH)、4.77(d、J=5.5 Hz、1H、2αCH)、8.43 (広いs、1H、6位の=CH)、8.61(広いs、1H、3位の=CH)。α20D=−62.4°±1.2(c=0.5、水)。
【００４３】
実施例  5
水20cm3中のL-グロース 5.0 gおよびギ酸アンモニウム5.2 gの溶液を2時間加熱還流して、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧下(2.7 kPa)に約50℃の温度で濃縮した。黒色ペースト状残留物をメタノールに溶解し、粉砕し、濾過して不溶画分はメタノールで洗浄した。濾液は減圧下(2.7 kPa)に約50℃の温度で濃縮して、褐色油7.5 gを得た。後者はシリカ(0.020-0.045 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、溶出はエタノール/n-ブタノール/アンモニア水溶液/水 8/2/2/1容量比混液で行って精製した。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約50℃の温度で濃縮し、エタノールおよびエーテルで順次溶解して、再度濃縮した。得られた油(0.6 g)は水5 cm3に溶解し、次いで凍結乾燥した。こうして褐色の凍結乾燥物の形態で1-[6-(2S,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2S,3S,4-テトラオール0.47 gを得た。1H N.M.R.スペクトル (400 MHz、d6-(CD3)2SO、温度383Kに於いて、ppmに於けるδ)：2.94 および3.03 (２dd, それぞれJ=14および9Hz並びにJ=14および4Hz、各1H、6αCH2)、3.40から3.70へ(mt、6H、2γCH、2δCH2O、6γCHおよび6δCH2O)、3.88(t、J=4 Hz、1H、2βCH)、4.01(mt、1H、6βCH)、4.84(d、J=4 Hz、1H、2αCH)、8.42(s、1H、5位の=CH)、8.57(s、1H、3位の=CH)。α20D=−65.9°±−1.4 (c=0.5、水)。
【００４４】
実施例  6
水14cm3中のL-グルコース 5.0 gおよびギ酸アンモニウム8.8 gの溶液を3時間加熱還流して、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧下(2.7 kPa)に約65℃の温度で濃縮した。褐色ペースト状残留物をメタノールに溶解し、粉砕し、濾過して不溶画分はメタノールで洗浄した。濾液は減圧下(2.7 kPa)に約50℃の温度で濃縮した。本操作はエタノールで反復して褐色油(6.2 g)を得た。後者はシリカ(0.020-0.045 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、溶出はエタノール/n-ブタノール/アンモニア水溶液 8/2/1容量比混液で行って精製した。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約60℃の温度で濃縮した。得られた油(0.5 g)はエタノール14 cm3に溶解し、熱時に濾過して再結晶した。得られた結晶を濾取し、エタノールで洗浄して吸引乾燥した(pulled dry)。約40℃の温度で恒量となるまで乾燥して、1-[6-(2R,3S,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1S,2R,3S,4-テトラオール0.35 gを114℃で溶融するベージュ結晶性固形物の形態で得た。(Rf=0.3；シリカゲル薄層クロマトグラフィー；溶離液エタノール/n-ブタノール/アンモニア水溶液/水8/2/2/1容量比混液)]。
【００４５】
実施例  7
水3.4cm3中のD-シコース(D-psicose) 2.0 gおよびギ酸アンモニウム3.2 gの溶液を2時間加熱還流して、次いで室温まで放冷した。混合物を酢酸エチル25 cm3で希釈し、沈降させて分離した。水相は酢酸エチル25 cm3で洗浄し、次いで減圧下(2.7 kPa)に約70℃の温度で濃縮した。褐色油状残留物はエタノール100 cm3に溶解し、粉砕し、濾過して不溶画分はエタノールで洗浄した。濾液は減圧下(2.7 kPa)に約45℃の温度で濃縮して褐色ペースト(1.6 g)を得た。後者はシリカ(0.020-0.045 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、溶出はエタノール/水199/1容量比混液で行い、次いでシリカ(0.020-0.045 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、溶出は酢酸エチル/酢酸/水30/12/10容量比混液で行い、最後にシリカ(0.020-0.045 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、約1.5 × 105 Paの圧力下に、溶出はエタノール/n-ブタノール/アンモニア水溶液 8/2/1容量比混液で行った。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約50℃の温度で濃縮した。得られたコハク色固形物(0.22 g)はエタノール5 cm3および水0.25 cm3の混合物に溶解し、熱時に濾過して再結晶した。得られた結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、吸引乾燥した。恒量となるまで乾燥して、1-[5-(2S,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]-ブタン-1S,2S,3R,4-テトラオール65.5 mgを、141℃で溶融する黄土色結晶性粉末の形態で得た。1H N.M.R. スペクトル (400 MHz、d6-(CD3)2SO、ppmに於けるδ)：2.75 および3.08(2dd、それぞれJ=14および10Hz並びにJ=14および2.5 Hz、各1H、5αCH2)、3.30から3.50へ(mt、4H、2γCH、5γCH、2δCH2Oの1Hおよび5δCH2Oの1H)、3.60 (mt、2H、2δCH2O のその他のHおよび5δCH2O のその他のH)、3.79 (mt、2H、2βCHおよび5βCH)、4.36および4.45 (2t、J=5.5 Hz、各1H、2δ位のOHおよび5δ位のOH)、4.58、4.64、4.71および4.78(4d、それぞれJ=4.5Hz、J=6.5Hz、J= 5HzおよびJ=5.5 Hz、4H、OH)、4.82 (t、J=5.5Hz、1H、2αCH)、5.53(d、J=5.5Hz、1H、2α位のOH)、8.41(広いs、1H、6位の=CH)、8.60 (広いs、1H、3位の=CH)。
【００４６】
実施例  8
水14cm3中のD-ガラクトース 5.0gおよびギ酸アンモニウム8.8gの溶液を45分間加熱還流して、次いで室温まで放冷した。混合物を酢酸エチル50cm3で希釈し、沈降させて分離した。水相は酢酸エチル50cm3で2回洗浄し、次いで減圧下(2.7 kPa)に約65℃の温度で濃縮した。褐色ペースト状残留物はエタノール100cm3に溶解し、粉砕して、上清は減圧下(2.7 kPa)に約45℃の温度で濃縮した(操作は1回反復した)。褐色固形残留物は順次メタノール、エタノールおよび次いでジエチルエーテルに溶解して、減圧下(2.7 kPa)に約45℃の温度で蒸発乾固した。残留物はシリカ(0.020-0.045 mm)カラム上のクロマトグラフィーで、約1.5 × 105 Paの圧力下に、その間溶出はエタノール/n-ブタノール/アンモニア水溶液 8/2/1容量比混液で精製した。予期した生成物を含む画分を合して、減圧下(2.7 kPa)に約40℃の温度で濃縮した。こうして得た黄色固形物(0.26g)をエタノール3cm3および水0.25cm3の混合物に溶解し、熱時濾過し、次いで再結晶した。得られた固形物は濾取して吸引乾燥した。減圧下(2.7kPa)に約25℃の温度で乾燥して、1-[6-(2R,3R,4-トリヒドロキシブチル)ピラジン-2-イル]ブタン-1R,2R,3R,4-テトラオール119 mgを、90-130℃で溶融する(ペースト)コハク色ペースト状固形物の形態で得た。1H N.M.R. スペクトル (400 MHz、d6-(CD3)2SO、ppmに於けるδ)：2.89(限界AB、2H、6αCH2)、3.30から3.55へ(mt、5H、2δCH2O、6δCH2Oおよび6γCH)、3.70から3.85へ (mt、2H、2γCHおよび2βCH)、3.92 (mt、1H、6βCH)、4.64(d、J=8.5 Hz、1H、2αCH )、8.38(s、1H、5位の=CH)、8.45 (s、1H、3位の=CH)。
【００４７】
式(I)の化合物は有益な薬理学的性質を示す。これらは血糖低下型である。
【００４８】
式(I)の化合物の血糖低下活性は、以下の試験計画(protocol)に従って、正常血糖マウスにグルコースを経口投与した高血糖反応について測定した：
体重22と26 gとの間のスイス白色(Swiss albino)マウスを2時間絶食させた。本期間の終了時に、血糖を測定し、その直後にグルコースの用量(2 g/kg)を経口投与した。30分後に、血糖を再度測定した。170 mg/dlより高い高血糖で反応したマウスを選出して、本発明による化合物の血糖降下活性を検出するに使用した。
【００４９】
こうして選出されたマウスは少なくとも10匹からなる群に分けた。数群には、水またはメチルセルロース/ツィーン(tween)および水の混合物の様な担体中の生成物の3ないし50 mg/kg用量を1日1回胃挿管法(gastric intubation)で投与した。投与は4日間継続した。第4日に、最終投与後、動物にグルコースの用量(2 g/kg)を投与して、20ないし40分後に血糖を測定した。グルコースの投与に対する高血糖反応の阻害百分率は担体を投与した群で測定した反応に関連して算出した。
【００５０】
本試験で、本発明による化合物は10%以上の血糖の阻害率を示した。
【００５１】
本発明による一般式(I)の化合物は低毒性を示した。これらのLD50はマウスの経口経路で2000 mg/kgを超えた。
【００５２】
ヒトの治療に於いて、これらの生成物は糖尿病および特にII型糖尿病(インスリン非依存性(NID)糖尿病)、肥満糖尿病、約50歳時の糖尿病、多血症後(metaplethoric) 糖尿病、高齢者の糖尿病および緩和な糖尿病の予防および治療に有用である。これらの生成物はインスリンの用量を漸減することを可能とするインスリン依存性糖尿病のインスリン治療の補助として、不安定糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、および血糖降下スルファミド類が血糖の充分な低下をもたらさない際の補助として用いることが出来る。これらの生成物は高脂血症、脂質代謝障害、異常脂肪血症(dyslipaemia)および肥満の様な糖尿病の合併症にも用いることが出来る。これらはアテローム性動脈硬化の病変およびそれらの合併症(冠状症(coronopathies)、心筋梗塞、心筋症、これらの3種の合併症の左室機能不全への進行、各種の動脈疾患、跛行並びに潰瘍および壊疽への進行を伴う下肢の動脈炎(arterites)、脳血管機能不全およびその合併症並びに血管起源の性的不能)、糖尿病性網膜症およびすべてのその発現(毛細血管の透過性の増大、毛細血管血栓症および拡張、毛細血管瘤、動静脈シャント、静脈拡張、点状および斑状出血、滲出、斑状浮腫、増殖性網膜症の発現：血管新生(neovessels)、増殖性網膜炎瘢痕、硝子体の出血、網膜剥離)、糖尿病性白内障、種々の形態にある糖尿病性神経障害(末梢性多発性神経疾患(peripheral polyneuropathies)および錯感覚症、知覚過敏症および疼痛の様なその発現、単発神経障害、神経根症、自律神経障害、糖尿病性筋萎縮症)、糖尿病性足の発現(下肢および足の潰瘍)、糖尿病性腎障害の2種の瀰漫性および結節性形態、アテローム症(アテロームプラークからのコレステロールの排出を促進するHDLリポ蛋白質の増加、LDLリポ蛋白質の減少、LDL/HDL比の低下、LDL類の酸化の阻害、プラーク接着の減少)、高脂血症および異常脂肪血症(高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸濃度の正常化、尿酸血症の正常化、AおよびBアポ蛋白質の正常化)、白内障、動脈性高血圧およびその結果の予防および治療にも有用である。
【００５３】
本発明による医薬品は本発明による化合物またはこれら生成物の組み合わせからなり、純粋な状態または不活性または生理学的に活性であることが出来るあらゆるその他の薬学的に適合する生成物と組み合わせた組成物の形態からなる。本発明による医薬品は経口的、非経口的、経直腸的または局所的に用いることが出来る。
【００５４】
経口投与の為の固形組成物として、錠剤、ピル、粉末(ゼラチンカプセル、オブラート剤)または顆粒が用いることが出来る。これらの組成物では、本発明による有効成分は1種またはそれ以上の澱粉、セルロース、蔗糖、乳糖またはシリカの様な不活性希釈剤と、アルゴン気流中で混合される。これらの組成物は希釈剤以外の、例えば1種またはそれ以上のステアリン酸マグネシウムまたはタルクの様な滑沢剤、着色剤、被覆(糖衣錠)または光沢剤の物質からもなることが出来る。
【００５５】
経口投与の為の液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンの様な不活性の希釈剤を含む薬学的に受容される溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルを用いることが出来る。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤化、甘味化、粘調化、着香または安定化生成物からなることが出来る。
【００５６】
非経口投与の為の滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性形態の溶液、懸濁液または乳液であることが出来る。溶媒または担体として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、またはその他の適当な有機溶媒を用いることが出来る。これらの組成物は補助薬、特に湿潤化、等張化、乳化、分散化および安定化剤も含むことが出来る。滅菌は数種の方法で、例えば無菌化濾過、組成物への滅菌剤の導入、放射線照射または加熱によって行われることが出来る。これらは用時に滅菌水またはその他すべての注射可能な滅菌媒体中に溶解できる滅菌固形組成物の形態にも調製出来る。
【００５７】
直腸投与の為の組成物は、有効生成物に加えて、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコール類の様な賦形剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。
【００５８】
局所投与の為の組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼薬、含嗽剤、点鼻剤またはエアゾル剤であることが出来る。
【００５９】
用量は所望の効果、治療期間および用いられる投与経路に依存し；これらは成人の経口経路を介して通常1日当たり150 mgと600 mgとの間で、単位用量は有効物質が50 mgから200 mgの範囲である。
【００６０】
通常、医師は治療すべき対象者に特定の年齢、体重およびすべてのその他の因子に従って適当な投与量を決定するであろう。
【００６１】
以下の実施例は本発明に従った組成物を具体的に挙げる：
実施例  A
有効生成物 50 mgの用量の以下の組成を有する硬質ゼラチンカプセルは、通常の技術に従って調製した：
−有効生成物・・・・・・・・・・・・・50 mg
−セルロース・・・・・・・・・・・・・18 mg
−乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・55 mg
−コロイド状シリカ・・・・・・・・・・ 1 mg
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・10 mg
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・10 mg
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・ 1 mg
実施例  B
有効生成物 50 mgの用量の以下の組成を有する錠剤は、通常の技術に従って調製した：
−有効生成物・・・・・・・・・・・・ 50 mg
−乳糖・・・・・・・・・・・・・・・104 mg
−セルロース・・・・・・・・・・・・ 40 mg
−ポリビドン(polyvidone)・・・・・・ 10 mg
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・ 22 mg
−タルク・・・・・・・・・・・・・・ 10 mg
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・ 2 mg
−コロイド状シリカ・・・・・・・・・ 2 mg
−仕上げられた245 mgを含有するフィルム被覆錠剤1錠の為にヒドロキシメチルセルロース、グリセロール、酸化チタン(72/3.5/24.5)混合物の適量。
【００６２】
実施例  C
有効生成物 50 mgを含有する以下の組成を有する注射液を調製した：
−有効生成物・・・・・・・・・・・・ 50 mg
−安息香酸・・・・・・・・・・・・・ 80 mg
−ベンジルアルコ−ル・・・・・・・ 0.06 ml
−安息香酸ナトリウム・・・・・・・・ 80 mg
−95%エタノール・・・・・・・・・・ 0.4 ml
−水酸化ナトリウム・・・・・・・・・ 24 mg
−プロピレングリコール・・・・・・・1.6 ml
−水・・・・・・・・・・・適量を加えて4 mlとする。
【００６３】
本発明は糖尿病および糖尿病の合併症の治療または予防に用いられる薬学的組成物の調製に於ける一般式(I)の化合物の使用にも関する。