(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式IIａ：
【化１】
0004570955.tif 000057
［ここで、
Ｇは水素又はＣ1〜Ｃ3炭化水素であり、
Ｒ1は−Ｔ(n)−Ａｒ1（それぞれのｎは独立して０又は１である。）であり、
ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖（ここに、Ｔの１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨ−により置き換えられていてもよい。）であり、
Ａｒ1は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜３個の複素原子を有する３〜７員の単環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜５個の複素原子を有する８〜１０員の二環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環（ここに、Ａｒ1のそれぞれの環員は１個の−Ｚ−Ｒ3及び１〜３個の追加の基（これらは−Ｒ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＮＲＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる。）により置換されていてもよい。）であり、
それぞれのＲは水素又はＣ1〜Ｃ6炭化水素（この炭化水素はオキソ、−ＣＯ2Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2、−ＳＲ'、−ＮＯ2、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−ＮＲ'ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＯ2Ｒ'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ'、−ＮＲ'ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ハロゲン又は−ＣＮから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてよい。）から独立して選ばれ、或いは同じ窒素原子に結合した２個のＲはこの窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の追加の複素原子を有する５又は６員の複素環式又はヘテロアリール環を形成し、
それぞれのＲ'は水素又はＣ1〜Ｃ6炭化水素（該炭化水素はオキソ、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロゲン又は−ＣＮから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてよい。）から独立して選ばれ、或いは同じ窒素原子に結合した２個のＲ'はこの窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１又は２個の追加の複素原子を有してもよい５又は６員の複素環式又はヘテロアリール環を形成し、
ＺはＣ1〜Ｃ6アルキリデン鎖（ここに、Ｚの２個までの非隣接メチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ）−により置き換えられていてもよい。）であり、
Ｒ2は−Ｑ(n)−Ａｒ2であり、
Ａｒ2は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜３個の複素原子を有する３〜７員の単環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜５個の複素原子を有する８〜１０員の二環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環（ここに、Ａｒ2のそれぞれの環員は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）から選ばれ、
ＱはＣ1〜Ｃ3アルキリデン鎖であり、
Ｒ3は−Ａｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ａｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜３個の複素原子を有する５又は６員の飽和、部分飽和又は芳香族の環（ここに、Ａｒ3のそれぞれの環員はハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−Ｎ（Ｒ'）ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2又は−ＳＯ2Ｒ'により置換されていてもよい。）であり、
ただし、Ｒ2が飽和環であるときは、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル以外の基である。］
の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する６員の飽和、部分飽和又はアリール環であり、Ｒ1のそれぞれの環員は１個の−Ｚ−Ｒ3及び１〜３個の追加の基（これらは−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、ハロゲン、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から独立して選ばれる。）により置換されていてもよい。）である請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ2がＡｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５又は６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）である請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ｇが水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ1がフェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシル環（ここに、該環はベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルにより置換されていてもよい。）から選ばれる請求項１，３又は４に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ2がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジル（ここに、Ｒ2はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム、フルオル、トリフルオルメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチル、メトキシ又はエトキシにより置換されていてもよい。）から選ばれる請求項１，２，４又は５に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項７】
該化合物が次式IVａ：
【化２】
0004570955.tif 000058
を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ2がＡｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５又は６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）である請求項７に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項９】
Ｇが水素である請求項７又は８に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
ＺがＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖（ここに、Ｚの１個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−により置き換えられていてもよい。）である請求項７〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ3が−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又はＡｒ3（ここに、Ａｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する５又は６員の複素環式又はヘテロアリール環であり、Ａｒ3は−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2又はオキソにより置換されていてもよい。）から選ばれる請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ2がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジル（ここに、Ｒ2のそれぞれの環員はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム、フルオル、トリフルオルメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチル、メトキシ又はエトキシにより置換されていてもよい。）から選ばれる請求項７，９，１０又は１１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
−Ｚ−Ｒ3が−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルから選ばれる請求項７〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１４】
以下にリストした式IIａの化合物；
0004570955.tif 000059
0004570955.tif 000060
0004570955.tif 000061
0004570955.tif 000062
0004570955.tif 000063
0004570955.tif 000064
0004570955.tif 000065
0004570955.tif 000066
及び、以下に示した式IVａの化合物；
0004570955.tif 000067
0004570955.tif 000068
0004570955.tif 000069
0004570955.tif 000070
0004570955.tif 000071
0004570955.tif 000072
0004570955.tif 000073
0004570955.tif 000074
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はそのその製薬上許容できる誘導体と製薬上許容できるキャリアー、賦形剤又はビヒクルを含む組成物。
【請求項１６】
更に、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管病治療薬、肝臓病治療薬、抗ウイルス薬、血管障害治療薬、糖尿病治療薬、免疫不全障害治療薬又は癌治療薬から選ばれる治療薬を含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
生物学的試料を（ａ）請求項１に記載の化合物若しくはその誘導体又は（ｂ）請求項１５に記載の組成物と接触させる工程を含む、該生物学的試料中のＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ又はＡｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性を生物学的試験において阻害させる方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の組成物を含む、炎症性疾病、自己免疫病、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染病、神経変性病、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集症、又は炎症性サイトカインと関連する状態の重さを治療し又は減少させるのに使用される組成物。
【請求項１９】
急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー又は成人呼吸困難症候群から選ばれる炎症性疾病を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
糸球体腎炎、リューマチ様関節炎、全身エリトマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬又は移植片対宿主病から選ばれる自己免疫病を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
変形性関節症、骨粗鬆症又は多発性骨髄腫関連骨障害から選ばれる破壊性骨障害を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫及び多発性骨髄腫から選ばれる増殖性疾患を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性外側硬化症、ハンチントン病、大脳虚血から選ばれる神経変性疾患、又は外傷、グルタメート神経毒性若しくは低酸素症に起因する神経変性疾患を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
発作における虚血／再灌流又は心筋虚血、腎臓虚血、心臓発作、臓器低酸素症又はトロンビン誘発血小板凝集症を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｔ−細胞活動化又は病的免疫応答と関連する状態を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
固形腫瘍、眼の新生血管形成又は乳児期血管腫から選ばれる脈管形成障害を治療し又は予防するのに使用される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】
該疾病が高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の症状治療、リューマチ様関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ−細胞介在過敏性疾患、橋本甲状腺炎、ギラン−バール症候群、慢性閉塞性肺疾患、接触皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血／再灌流障害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎又はアレルギー性鼻炎から選ばれる請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
該疾病が高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症又は骨転移の症状治療から選ばれる請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
該疾病が自己免疫病、アレルギー、リューマチ様関節炎又は白血病から選ばれる請求項１８に記載の組成物。
【請求項３０】
該疾病が黒色腫、白血病、又は結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頸部癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽腫、膵臓癌、白血病及び膀胱癌から選ばれる癌から選ばれる請求項１８に記載の組成物。
【請求項３１】
患者に、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管病治療薬、肝臓病治療薬、抗ウイルス剤、血液障害治療薬、糖尿病治療薬又は免疫不全治療薬から選ばれる追加の治療薬を投与することを含み、しかも、該追加の治療薬が治療すべき疾病に対して適切であること、該追加の治療薬が単一投薬形態として該組成物と一緒に又は多剤投薬形態の一部として該組成物とは別個に投与されることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と、移植できる器具を被覆するのに好適なキャリアーとを含む、移植器具の被覆用組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の組成物で被覆された移植器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ、特に、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーであるｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、キナーゼのＳｒｃファミリー（Ｌｃｋを含む。）及びセリン／トレオニンキナーゼであるオーロラ（Ａｕｒｏｒａ）ファミリー（オーロラ−２を含む。）のキナーゼの阻害剤に関する。ＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ及びオーロラ−２が多くの種々のヒトの疾病に係わってきた。本発明は、本発明による阻害剤を含む製薬組成物、並びにこれらの組成物をＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ及び（又は）オーロラ−２キナーゼがその役割を果す種々の障害の治療及び予防に利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ほ乳類細胞は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ及びｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）を含むマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼファミリーの構成員によって仲介されるシグナル伝達カスケードを活性化させることにより細胞外の刺激に応答する。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射及びストレス誘発剤を含む様々なシグナルによって活性化される。ＭＡＰＫはセリン／トレオニンキナーゼであり、そしてそれらの活性化は、活性化ループ内のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントでのトレオニンとチロシンの両方の燐酸化によって生じる。ＭＡＰＫは転写因子を含む様々な基質を燐酸化し、そして次に特異的な遺伝子セットの発現を調節し、しかして刺激に対する特異的な応答を仲介する。
【０００３】
一つの特に興味深いキナーゼファミリーは、ＪＮＫとしても知られているｃ−ＪｕｎＮＨ2末端プロテインキナーゼである。３種の別個の遺伝子であるＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３が同定されており、そしてＪＮＫの少なくとも１０種の異なるスプライシングアイソフォームがほ乳類細胞に存在する［Ｇｕｐｔａ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５：２７６０−７０（１９９６）］。ＪＮＫファミリーの構成員は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）のような前炎症性サイトカインによって、並びにアニソマイシン、ＵＶ照射、低酸素及び浸透圧衝撃を含めた環境ストレスによって活性化される［Ｍｉｎｄｅｎ外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１３３３：Ｆ８５−Ｆ１０４（１９９７）］。
【０００４】
Ｊｎｋの下流の基質としては、転写因子ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３及び細胞死ドメイン蛋白質（ＤＥＮＮ）が挙げられる［Ｚｈａｎｇ外，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：２５８６−９１（１９９８）］。それぞれのＪＮＫアイソフォームは、これらの基質に異なる親和性で結合するが、これは生体内での異なるＪＮＫの基質特異性によるシグナル伝達経路の調節を示唆する［Ｇｕｐｔａ外，前記］。
【０００５】
ＪＮＫは、その他のＭＡＰＫと共に、癌に対する細胞応答、トロンビンによって誘導される血小板の凝集、免疫不全症、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症及び心臓疾患を仲介する際にある種の役割を果たすことが示唆されてきた。ＪＮＫ経路の活性化に関連する治療上の標的としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リウマチ様関節炎、喘息、変形性関節症、虚血、癌及び神経変性疾患が挙げられる。
【０００６】
いくつかの報告書には、肝疾患又は肝臓虚血の症状と関連するＪＮＫ活性化の重要性が詳しく述べられている［Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２１：３２６−９（１９９９）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４２０：２０１−４（１９９７）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２：１９４２−５０（１９９８）及びＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２８：１０２２−３０（１９９８）］。従って、ＪＮＫの阻害剤が様々な肝疾患を治療するために有用であり得る。
【０００７】
また、心筋梗塞又は貧血性心不全のような心臓血管疾患におけるＪＮＫについての役割も、ＪＮＫが様々な心臓ストレス形態に対する肥大性応答を仲介することを示したと報告されている［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８３：１６７−７８（１９９８）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９７：１７３１−７（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２８０５０−６（１９９７）、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７９：１６２−７３（１９９６）、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８：９４７−５３（１９９６）及びＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：５０８−１４（１９９６）］。
【０００８】
また、ＪＮＫカスケードがＩＬ−２プロモーターの活性化を含めたＴ細胞活性化にある種の役割を果たすことも示されている。従って、ＪＮＫの阻害剤は、病的免疫応答を変化させることに治療上の価値を有し得る［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３１７６−８７（１９９９）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：３８６７−７７（１９９８）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：９４１−５３（１９９７）及びＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：９８９−９４（１９９６）］。
【０００９】
また、様々な癌におけるＪＮＫ活性化についての役割も立証されたが、これは、ＪＮＫ阻害剤を癌に使用することが可能であることを示唆している。例えば、構成的に活性化されたＪＮＫは、ＨＴＬＶ−１仲介腫瘍形成に関与する［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １３：１３５−４２（１９９６）］。ＪＮＫは、カポジ肉腫（ＫＳ）にある種の役割を果たし得る。なぜならば、ＫＳ細胞に及ぼすｂＦＧＦとＯＳＭの増殖性の影響がそれらのＪＮＫシグナル伝達経路の活性化によって仲介されると考えられるからである［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：１７９８−８０４（１９９７）］。また、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６及びＴＮＦαのような、ＫＳ増殖に関わる他のサイトカインのその他の増殖性の影響もＪＮＫによって仲介され得る。さらに、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞内でのｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節がＪＮＫの活性と対応することから、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のための治療におけるＪＮＫ阻害剤の役割が示唆される［Ｂｌｏｏｄ  ９２：２４５０−６０（１９９８）］。
【００１０】
ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は、様々な組織で広く発現する。対照的に、ＪＮＫ３は、脳内並びにそれよりも少ない程度に心臓及び睾丸内で選択的に発現する［Ｇｕｐｔａ外，前記、Ｍｏｈｉｔ外，Ｎｅｕｒｏｎ  １４：６７−７８（１９９５）及びＭａｒｔｉｎ外，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３５：４７−５７（１９９６）］。ＪＮＫ３は、カイニン酸によって誘導されるニューロンのアポトーシスに関連付けられてきたが、これは、グルタメート神経毒症状の病因におけるＪＮＫの役割を示している。成人の脳内では、ＪＮＫ３の発現は、海馬のＣＡ１、ＣＡ４及び支脚領域内並びに新皮質の第３層及び第５層内の錐体神経の小集団に局在する［Ｍｏｈｉｔ外，前記］。急性低酸素症の患者のＣＡ１神経は、正常な患者の脳組織からの海馬神経の最小の拡散細胞質染色と比較して、強力な核ＪＮＫ３免疫反応を示した［Ｚｈａｎｇ外，前記］。従って、ＪＮＫ３は、海馬内のＣＡ１神経の低酸素性及び虚血性損傷に関与していると思われる。
【００１１】
さらに、ＪＮＫ３は、アルツハイマー病で傷つきやすい神経と免疫化学的に共局在している［Ｍｏｈｉｔ外，前記］。ＪＮＫ３遺伝子の破壊は、発作活性、ＡＰ−１転写活性及び海馬神経のアポトーシスに及ぼす影響を含めて、興奮毒性グルタメート受容体アゴニストであるカイニン酸に対するマウスの抵抗性を生じさせたが、これは、ＪＮＫ３シグナル伝達経路がグルタメート神経毒症状の病因に重要な要素であることを示している［Ｙａｎｇ外，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：８６５−８７０（１９９７）］。
【００１２】
これらの知見に基づき、ＪＮＫのシグナル伝達、特にＪＮＫ３のシグナル伝達は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、てんかん及び癇癪発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷並びに虚血性及び出血性脳卒中のようなアポトーシス型神経変性の領域に関連付けられている。
【００１３】
キナーゼのＳｒｃファミリーは、癌、免疫系機能障害及び骨リモデリング疾患に関わっている。一般的な概要については、Ｔｈｏｍａｓ及びＢｒｕｇｇｅのＡｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１３：５１３（１９９７）、Ｌａｗｒｅｎｃｅ及びＮｉｕのＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７７：８１（１９９８）、Ｔａｔｏｓｙａｎ及びＭｉｚｅｎｉｎａのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（モスクワ）６５：４９（２０００）並びにＢｏｓｃｈｅｌｌｉ外のＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７）：７１７（２０００）を参照されたい。
【００１４】
Ｓｒｃファミリーの構成員としては、ほ乳類では次の８種のキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ及びＹｒｃが挙げられる。分子量が５２〜６２ｋＤの範囲にある非受容体プロテインキナーゼが存在する。全てのものは、６個の別個の機能性ドメイン：Ｓｒｃ相同ドメイン４（ＳＨ４）、ユニークドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）及びＣ末端調節ドメインからなる共通する構造上の構成を特徴とする［Ｔａｔｏｓｙａｎ外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（モスクワ）６５：４９−５８（２０００）］。
【００１５】
公表された研究に基づけば、Ｓｒｃキナーゼは、様々なヒトの疾患のための見込まれる治療上の標的であるとみなされる。Ｓｒｃを欠失したマウスは、破骨細胞による抑制された骨吸収のために、骨石化又は骨の増強を示す。これは、異常なほど高い骨吸収に起因する骨粗鬆症がＳｒｃを阻害することによって治療できることを示唆する［Ｓｏｒｉａｎｏ外，Ｃｅｌｌ，６９：５５１（１９９２）及びＳｏｒｉａｎｏ外，Ｃｅｌｌ，６４：６９３（１９９１）］。
【００１６】
関節炎性骨破壊の抑制がリウマチ様滑膜細胞及び破骨細胞内でのＣＳＫの過剰発現によって達成された［Ｔａｋａｙａｎａｇｉ外，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４：１３７（１９９９）］。ＣＳＫ又はＣ末端ＳｒｋキナーゼはＳｒｃを燐酸化し、それによってＳｒｃの触媒活性を阻害する。これは、Ｓｒｃの阻害がリウマチ様関節炎にかかった患者に特徴的な関節の破壊を阻止できることを示唆する［Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ外，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７）：７１７（２０００）］。
【００１７】
また、Ｓｒｃは、Ｂ型肝炎ウイルスの複製にもある種の役割を果たす。このウイルスにコードされた転写因子ＨＢｘは、該ウイルスの増殖にとって必要な段階でＳｒｃを活性化させる［Ｋｌｅｉｎ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８：５０１９（１９９９）及びＫｌｅｉｎ外，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７：６４２７（１９９７）］。
【００１８】
多数の研究がＳｒｃの発現を結腸癌、乳癌、肝臓癌及び膵臓癌、ある種のＢ細胞性白血病及びリンパ腫のような癌に関連付けてきた［Ｔａｌａｍｏｎｔｉ外，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１：５３（１９９３）、Ｌｕｔｚ外，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３：５０３（１９９８）、Ｒｏｓｅｎ外，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１：１３７５４（１９８６）、Ｂｏｌｅｎ外，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：２２５１（１９８７）、Ｍａｓａｋｉ外，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７：１２５７（１９９８）、Ｂｉｓｃａｒｄｉ外，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６：６１（１９９９）、Ｌｙｎｃｈ外，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７：１４１６（１９９３）］。さらに、卵巣及び結腸の腫瘍細胞内で発現するアンチセンスＳｒｃは、腫瘍の成長を抑制することが示された［Ｗｉｅｎｅｒ外，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５：２１６４（１９９９）及びＳｔａｌｅｙ外，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８：２６９（１９９７）］。
【００１９】
また、他のＳｒｃファミリーのキナーゼも見込まれる治療上の標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達においてある種の役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠失したマウスは、胸腺細胞を生じさせる能力に乏しい。Ｔ細胞シグナル伝達の正の活性因子としてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤がリウマチ様関節炎のような自己免疫疾患を治療するのに有用であり得ることを示唆する［Ｍｏｌｉｎａ外，Ｎａｔｕｒｅ，３５７：１６１（１９９２）］。Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＬｙｎは、骨髄性白血病におけるインテグリンシグナル伝達の重要なメディエーターとして同定された［Ｌｏｗｅｌｌ外，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５：３１３（１９９９）］。従って、これらのキナーゼメディエーターの阻害は、炎症を治療するのに有用であり得る［Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ外，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７）：７１７（２０００）］。
【００２０】
セリン／トレオニンキナーゼのオーロラ（Ａｕｒｏｒａ）ファミリーは、細胞増殖にとって必須である［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．及びＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．外，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，９：４５４−４５９（１９９９）、Ｇｉｅｔ外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１１２：３５９１−３６０１（１９９９）、Ｎｉｇｇ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：２１−３２（２００１）、Ａｄａｍｓ外，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １１：４９−５４（２００１）］。従って、オーロラキナーゼファミリーの阻害剤は、全ての腫瘍型の成長を阻害する可能性を有する。
【００２１】
３種の知られたほ乳類ファミリーの構成員であるオーロラ−Ａ（「１」）、Ｂ（「２」）及びＣ（「３」）は、染色体分離、有糸分裂の紡錘体機能及び細胞質分裂を担当する非常に相同的な蛋白質である。オーロラの発現は、静止細胞では低く又は検出できず、細胞周期を進行しつつある細胞では発現及び活性がＧ２期及び有糸分裂期中にピークに達する。ほ乳類細胞において挙げられるオーロラのための基質は、染色体の凝縮に関わる蛋白質であるヒストンＨ３及びＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンII調節軽鎖、プロテインホスファターゼ１を包含する。
【００２２】
１９９７年に発見されて以来、ほ乳類のオーロラキナーゼファミリーは、腫瘍形成に密接に結びつけられてきた。これについての最も有力な証拠は、オーロラ−Ａの過剰発現が齧歯類の繊維芽細胞を形質転換させることである［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）］。このキナーゼの高いレベルを有する細胞は、複数の中心体及び多極紡錘体を含有し、且つ、迅速に異数体になる。このオーロラキナーゼの発癌活性は、おそらくこのような遺伝的不安定性の発生に関連付けられる。実際に、乳房腫瘍及び胃腫瘍におけるオーロラ−Ａ部位の増幅と染色体の不安定性との間の相関関係が観察された［Ｍｉｙｏｓｈｉ外，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，９２：３７０−３７３（２００１）及びＳａｋａｋｕｒａ外，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，８４：８２４−８３１（２００１）］。オーロラキナーゼは、広範囲のヒト腫瘍内で過剰発現することが報告されている。オーロラ−Ａの高発現が結腸腫瘍［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）及びＴａｋａｈａｓｈｉ外，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９１：１００７−１０１４（２０００）］、卵巣腫瘍［Ｇｒｉｔｓｋｏ外，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：１４２０−１４２６（２００３）］及び胃腫瘍［Ｓａｋａｋｕｒａ外，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，８４：８２４−８３１（２００１）］の５０％以上で検出され、そして浸潤性乳管線癌の９４％で検出された［Ｔａｎａｋａ外，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９：２０４１−２０４４（１９９９）］。また、高レベルのオーロラ−Ａが腎臓、頸部、神経芽細胞腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓及び前立腺の癌細胞系統で報告されている［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）、Ｋｉｍｕｒａ外，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：７３３４−７３４０（１９９９）、Ｚｈｏｕ外，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０：１８９−１９３（１９９８）、Ｌｉ外，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（３）：９９１−７（２００３）］。オーロラ−Ａの増幅／過剰発現はヒトの膀胱癌で観察され、そしてオーロラ−Ａの増幅は異数性及び攻撃的な臨床上の行動に関わる［Ｓｅｎ外，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９４（１７）：１３２０−９（２００２）］。さらに、オーロラ−Ａ部位（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌の患者についての貧弱な予後と相関する［Ｉｓｏｌａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４７，９０５−９１１（１９９５）］。オーロラ−Ｂは、白血病細胞を含めた複数のヒト腫瘍細胞系統で高度に発現する［Ｋａｔａｙａｍａ外，Ｇｅｎｅ  ２４４：１−７）］。この酵素のレベルは、第１期結腸直腸癌においてデュークスステージ（Ｄｕｋｅ’ｓ  ｓｔａｇｅ）の関数として増大する［Ｋａｔａｙａｍａ外，Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９１：１１６０−１１６２（１９９９）］。また、通常は細菌細胞内にのみ見出されるオーロラ−Ｃも第１期結腸直腸癌の高い率で過剰発現し、また頸部線癌及び乳癌細胞を含む様々な腫瘍細胞系統で過剰発現する［Ｋｉｍｕｒａ外，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：７３３４−７３４０（１９９９）及びＴａｋａｈａｓｈｉ外，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９１：１００７−１０１４（２０００）］。
【００２３】
このオーロラキナーゼの知られた機能に基づけば、それらの活性の阻害は有糸分裂を中断させ、細胞周期の停止に至るはずである。従って、生体内で、オーロラ阻害剤は腫瘍の成長を遅らせ、そして退行を誘導する。
【００２４】
全てのオーロラファミリー構成員の高いレベルが幅広い腫瘍細胞系統で観察される。オーロラキナーゼは多くのヒト腫瘍内で過剰発現し、そしてこれは、乳房腫瘍内での染色体の不安定性と関連することが報告されている。
【００２５】
オーロラ−２は複数のヒト腫瘍細胞系統で高度に発現し、そしてレベルは第１期結腸直腸癌においてデュークスステージの関数として増大する［Ｋａｔａｙａｍａ外，Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９１：１１６０−１１６２（１９９９）］。オーロラ−２は、有糸分裂中の正確な染色体分離を調節する際にある種の役割を果たす。細胞周期の誤調節は、細胞の急増及びその他の異常に至り得る。ヒトの結腸癌組織内で、オーロラ−２蛋白質が過剰発現することが分かった［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ外，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４３：１６３５−１６４６（１９９８）、Ｋｉｍｕｒａ外，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）］。オーロラ−２は、大部分の形質転換細胞内で過剰発現する。Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外は、肺、結腸、腎臓、黒色腫及び乳房の腫瘍由来の細胞系統の９６％で高レベルのオーロラ−２を見出した［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）］。２つの広範な研究が、結腸直腸腫瘍の５４％及び６８％［Ｂｉｓｈｏｆｆ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５及びＴａｋａｈａｓｈｉ外，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１：１００７−１０１４（２０００）］、並びに浸潤性乳管線癌の９４％［Ｔａｎａｋａ外，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９：２０４１−２０４４（１９９９）］で高いオーロラ−２を示した。
【００２６】
オーロラ−１の発現は、結腸、乳房、肺、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、ＣＮＳ、消化管及び白血病の腫瘍由来の細胞系統で高まる［Ｔａｔｓｕｋａ外，１９９８  ５８，４８１１−４８１６］。
【００２７】
高レベルのオーロラ−３がいくつかの腫瘍細胞系統で検出されたが、これは正常組織では精巣に限定される［Ｋｉｍｕｒａ外．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４：７３３４−７３４０（１９９９）］。また、結腸直腸癌の高率（ｃ．５０％）でのオーロラ−３の過剰発現も報告された［Ｔａｋａｈａｓｈｉ外，Ｊｐｎ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１：１００７−１０１４（２００１）］。対照的に、オーロラファミリーは、大部分の正常組織では低いレベルで発現するが、ただし、その例外は胸腺及び精巣のような分裂細胞の高い割合を有する組織である［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）］。
【００２８】
オーロラキナーゼが増殖性疾患に果たす役割のさらなる概要については、Ｂｉｓｃｈｏｆｆ外，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９：４５４−４５９（１９９９）、Ｇｉｅｔ外．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１１２：３５９１−３６０１（１９９９）、Ｎｉｇｇ外，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２：２１−３２（２００１）外，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１１：４９−５４（２００１）及びＤｕｔｅｒｔｒｅ，外，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：６１７５−６１８３（２００２）を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
ＪＮＫ、Ｓｒｃ及びオーロラ活性化と関連する様々な症状を治療し又は予防する際に有用な、ＪＮＫ、Ｓｒｃファミリーキナーゼ及びオーロラファミリーキナーゼの強力な阻害剤を開発する要望が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、次式Ｉ：
【化１】
0004570955.tif 000002
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｇ及びＷは以下に説明する通りである。］
の化合物又はその製薬上許容できる誘導体を提供する。
【００３１】
また、本発明は、式Ｉの化合物を含む製薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明の化合物及び製薬組成物は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、Ｓｒｃ及びＬｃｋを含めてＳｒｃファミリーキナーゼ、オーロラ−２を含めてオーロラファミリーキナーゼの阻害剤として有用である。従って、それらは、種々の障害、例えば、心臓病、免疫不全障害、炎症性疾病、アレルギー性疾病、自己免疫病、骨粗鬆症のような破壊性骨障害、増殖性疾患、感染病及びウイルス性疾病を治療し又は予防する方法にも有用である。また、組成物は、細胞の死及び増殖を予防する方法に有用であり、従って発作における再灌流／虚血、心臓発作及び臓器低酸素症を治療し又は予防するのに使用することができる。また、組成物は、トロンビン誘発血小板凝集症を予防する方法にも有用である。更に、本発明の組成物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リューマチ様関節炎、喘息、骨粗鬆症、肝臓虚血を含めて肝臓病、心筋梗塞及びうっ血性心不全のような心臓病、Ｔ細胞の活動化を伴う病的状態及び神経変性障害のために特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は、次式Ｉ：
【化２】
0004570955.tif 000003
［ここで、
Ｗは窒素又はＣＨであり、
Ｇは水素又はＣ1〜Ｃ3脂肪族（ここに、Ｇの１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨ−により置き換えられていてもよい。）であり、
Ａは−Ｎ−Ｔ(n)−Ｒ、酸素又は硫黄であり、
Ｒ1は−Ｔ(n)−Ｒ又は−Ｔ(n)−Ａｒ1（それぞれのｎは独立して０又は１である。）から選ばれ、
ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖（ここに、Ｔの１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨ−により置き換えられていてもよい。）であり、
Ａｒ1は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜３個の複素原子を有する３〜７員の単環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜５個の複素原子を有する８〜１０員の二環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環（ここに、Ａｒ1のそれぞれの環員は１個の−Ｚ−Ｒ3及び１〜３個の追加の基（これらは−Ｒ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＮＲＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる。）により置換されていてもよい。）であり、
それぞれのＲは水素又はＣ1〜Ｃ6脂肪族（この脂肪族はオキソ、−ＣＯ2Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2、−ＳＲ'、−ＮＯ2、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−ＮＲ'ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＯ2Ｒ'、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ'、−ＮＲ'ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ハロゲン又は−ＣＮから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてよい。）から独立して選ばれ、或いは同じ窒素原子に結合した２個のＲはこの窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の追加の複素原子を有する５又は６員の複素環式又はヘテロアリール環を形成し、
それぞれのＲ'は水素又はＣ1〜Ｃ6脂肪族（該脂肪族はオキソ、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロゲン又は−ＣＮから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてよい。）から独立して選ばれ、或いは同じ窒素原子に結合した２個のＲ'はこの窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１又は２個の追加の複素原子を有してもよい５又は６員の複素環式又はヘテロアリール環を形成し、
ＺはＣ1〜Ｃ6アルキリデン鎖（ここに、Ｚの２個までの非隣接メチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ）−により置き換えられていてもよい。）であり、
Ｒ2は−Ｑ(n)−Ａｒ2であり、
Ａｒ2は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜３個の複素原子を有する３〜７員の単環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選ばれる０〜５個の複素原子を有する８〜１０員の二環式飽和、部分飽和若しくは芳香族の環（ここに、Ａｒ2のそれぞれの環員は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）から選ばれ、
ＱはＣ1〜Ｃ3アルキリデン鎖（ここに、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ）−により置き換えられていてもよい。）であり、
Ｒ3は−Ａｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＮＲＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ａｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜３個の複素原子を有する５〜６員の飽和、部分飽和又は芳香族の環（ここに、Ａｒ3のそれぞれの環員はハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−Ｎ（Ｒ'）ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2又は−ＳＯ2Ｒ'により置換されていてもよい。）であり、
ただし、Ｗが窒素を表わし、且つ、
（ｉ）Ａが−Ｎ−Ｔ(n)−Ｒであり且つＲ2が飽和環であるか、又は
（ii）Ａが硫黄である
ときは、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル以外の基である。］
の化合物又はその製薬上許容できる誘導体を提供する。
【００３４】
下記の略号を明細書全体（化学式を含めて）を通じて使用する。
ｉＰｒ＝イソプロピル
ｔ−Ｂｕ又はｔＢｕ＝ｔ−ブチル
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
Ｃｂｚ＝ベンゾイルオキシカルボニル
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＣＭ＝ジクロルメタン
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【００３５】
以下では、別に説明してなければ、下記の定義を適用する。
【００３６】
語句“置換されていてもよい”は、語句“置換又は非置換”と互換的に使用する。別に説明してなければ、置換されていてもよい基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、それぞれの置換は互いに独立している（無関係である）。
【００３７】
用語“脂肪族”又は“脂肪族基”は、ここで使用するときは、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含有する直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ12炭化水素鎖を意味するか、或いは完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ3〜Ｃ8炭化水素又は二環式Ｃ8〜Ｃ12炭化水素環系（ただし、芳香族ではない。）であって、分子の残部に唯一の結合点を有し、該二環式環系における任意の個々の環は３〜７員を有するようなもの（ここでは、“炭素環”、“炭素環式”、“カルボシクロ”又は“シクロアルキル”ともいう。）を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、線状又は分岐状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基並びにそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、これらに限らない。
【００３８】
用語“アルキル”、“ヒドロキシアルキル”及び“アルコキシアルキル”は、単独で又はそれよりも大きい部分の一部として使用され、別に説明してなければ、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状及び分岐鎖状の飽和炭化水素鎖の双方を包含する。用語“アルケニル”は、単独で又はそれよりも大きい部分の一部として使用され、２〜１２個の炭素原子を含有し且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状及び分岐鎖状の炭化水素鎖の双方を包含する。用語“アルキニル”は、単独で又はそれよりも大きい部分の一部として使用され、２〜１２個の炭素原子を含有し且つ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状及び分岐鎖状の炭化水素鎖の双方を包含する。用語“アルコキシ”は、単独で又はそれよりも大きい部分の一部として使用され、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル又は−Ｏ−アルキニル基をいう。
【００３９】
用語“炭素環”、“カルボシクリル”、“カルボシクロ”又は“炭素環式”は、例えばデカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルにおけるような１個以上の芳香族又は非芳香族の環に縮合した炭化水素環（この場合に、その結合の基又は点は脂肪族環上にある。）も包含する。
【００４０】
用語“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”及び“ハロアルコキシ”は、場合により、１個以上のハロゲン原子により置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。用語“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００４１】
用語“複素原子”は、窒素、酸素又は硫黄を意味し、窒素及び硫黄の任意の酸化された形並びに任意の塩基性窒素の４級化された形を包含する。また、用語“窒素”は、置換可能な窒素も包含する。一例として、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる０〜３個の複素原子を有する飽和又は部分飽和環において、窒素はＮ（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であることができる。
【００４２】
単独で、又は“アラルキル”、“アラルコキシ”若しくは“アリールオキシアルキル”におけるような、それよりも大きい部分の一部として使用される用語“アリール”は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環系、例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルをいう。用語“アリール”は、用語“アリール環”と互換的に使用される。また、用語“アリール”は、置換されていてもよい環もいう。また、“アリール”は、芳香族の環が１個以上の環と縮合している縮合多環式芳香族の環系も包含する。例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが含まれる。また、用語“アリール”の範囲には、ここで使用するときは、例えばインダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルにおけるように、芳香族の環が１個以上の非芳香族の環に結合している基も含まれ、この場合にその結合の基又は点は芳香族の環上にある。
【００４３】
用語“アラルキル”は、アリール基により置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基をいう。アラルキル基の例としては、ベンジル及びフェネチル基があるが、これらに限定されない。用語“アラルコキシ”は、アリールにより置換されたアルコキシ基をいう。用語“アリールオキシアルキル”は、−Ｏ−アリールにより置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基をいう。
【００４４】
用語“複素環”、“ヘテロシクリル”又は“複素環式”は、ここで使用するときは、５〜１４個、好ましくは５〜１０個の環員を有し、１個以上の環員が複素原子である非芳香族単環式、二環式又は多環式環系であって、その環系のそれぞれの環が３〜７個の環員を含有するようなものを包含する。
【００４５】
複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルがある。また、ここで使用するときは、用語“ヘテロシクリル”又は“複素環式”の範囲には、例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルにおけるように、非芳香族複素原子含有環が１個以上の芳香族又は非芳香族の環に縮合している基も包含され、この場合の結合基又は点は非芳香族複素原子含有環上にある。また、用語“複素環”、“ヘテロシクリル”又は“複素環式”は、飽和であろうと部分飽和であろうと、置換されていてもよい環もいう。用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基をいう。
【００４６】
単独で、又は“ヘテロアラルキル”若しくは“ヘテロアリールアルコキシ”におけるようにそれよりも大きい部分の一部として使用される用語“ヘテロアリール”は、５〜１４個、好ましくは５〜１０個の環員を有する単環式、二環式又は三環式複素芳香族の環系であって、この環系のそれぞれの環が３〜７個の環員を含有し、その１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がそれぞれ複素原子により置き換えられているものをいう。用語“ヘテロアリール”は用語“ヘテロアリール環”又は用語“複素芳香族”と互換的に使用することができる。また、用語“ヘテロアリール”は、置換されていてもよい環もいう。
【００４７】
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル及びベンゾイソオキサゾリルが含まれる。
【００４８】
ここで使用するときに、用語“ヘテロアリール”の範囲には、複素芳香族の環が１個以上の芳香族又は非芳香族の環に縮合していて、その結合の基又は点が複素芳香族の環上にあるような基が包含される。そのような例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルがある。用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基をいう。用語“ヘテロアリールアルコキシ”は、ヘテロアリールにより置換されたアルコキシ基をいう。
【００４９】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアリールなどにおけるアリール部分も含む。）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどにおけるヘテロアリール部分も含む。）は、１個以上の置換基を含有することができる。任意の所定の部分上の置換基の好適な数の決定は当業者の理解の範囲内である。アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ0、−ＯＲ0、−ＳＲ0、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、Ｒ0で置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）、Ｒ0で置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ0で置換されていてもよい−ＣＨ2（Ｐｈ）、Ｒ0で置換されていてもよい−ＣＨ2ＣＨ2（Ｐｈ）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ0）2、−ＮＲ0Ｃ（Ｏ）Ｒ0、−ＮＲ0Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ0）2、−ＮＲ0ＣＯ2Ｒ0、−ＮＲ0ＮＲ0Ｃ（Ｏ）Ｒ0、−ＮＲ0ＮＲ0Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ0）2、−ＮＲ0ＮＲ0ＣＯ2Ｒ0、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ0、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ0、−ＣＯ2Ｒ0、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ0、−Ｃ（Ｏ）Ｒ0、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ0）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ0）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ0、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ0）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ0、−ＮＲ0ＳＯ2Ｎ（Ｒ0）2、−ＮＲ0ＳＯ2Ｒ0、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ0）2、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ0）2又は−（ＣＨ2）yＮＨＣ（Ｏ）Ｒ0（ここに、ｙは１〜４であり、それぞれのＲ0は水素、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6脂肪族、非置換の５−６員のヘテロアリール又は複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ2（Ｐｈ）から選ばれる。）から選ばれる。Ｒ0の脂肪族基上の随意の置換基は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）2、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ1〜Ｃ4非置換脂肪族）又はハロ−Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族から選ばれる。
【００５０】
脂肪族基又は非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含有することができる。脂肪族基又は非芳香族複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素について上でリストした置換基から選ばれ、下記のものである。＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ*、＝ＮＮ（Ｒ*）2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣＯ2（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ2（アルキル）又は＝ＮＲ*（ここに、それぞれのＲ*は水素又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6脂肪族から選ばれる。）。Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ1〜Ｃ4非置換脂肪族）又はハロ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）から選ばれる。
【００５１】
非芳香族複素環式環の窒素上の随意の置換基は、−Ｒ+、−Ｎ（Ｒ+）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−ＳＯ2Ｒ+、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ+）2、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ+）2、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ+）2、又は−ＮＲ+ＳＯ2Ｒ+（ここに、Ｒ+は水素、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6脂肪族、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、置換されていてもよい−ＣＨ2（Ｐｈ）、置換されていてもよい−ＣＨ2ＣＨ2（Ｐｈ）又は非置換の５−６員のヘテロアリール若しくは複素環式環である。）から選ばれる。Ｒ+の脂肪族基又はフェニル環上の随意の置換基は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ1〜Ｃ4非置換脂肪族）又はハロ（Ｃ1〜Ｃ4非置換脂肪族）から選ばれる。
【００５２】
用語“アルキリデン鎖”は、完全に飽和され又は１個以上の不飽和単位を有し得る直鎖状又は分岐鎖状炭素鎖をいう。
【００５３】
置換基又は可変因子の組合せも、これが安定な又は化学的に適した化合物をもたらす場合にのみ許容できる。安定な化合物又は化学的に実行できる化合物は、水分又はその他の化学反応性条件の不存在下に４０℃以下の温度に少なくとも１週間保持したときに、実質的に変化しない物である。
【００５４】
本発明のある種の化合物が互変異性の形態で存在できることは、当業者には明かであろう。このような化合物の互変異性の形態の全ては本発明の範囲内にある。
【００５５】
別に説明してなければ、本明細書に記載した構造式は、構造の立体化学的形態の全て：即ち、それぞれの不斉中心についてＲ及びＳ立体配置を包含するように意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物も本発明の範囲内にある。また、別に述べてなければ、本明細書に記載した構造式は、１個以上の同位元素原子の存在という点でのみ相違する化合物も包含するように意味する。例えば、水素をジューテリウム若しくはトリチウムで置きかえ又は炭素を13Ｃ−若しくは14Ｃ−富化炭素で置きかえたことを除いて示された構造式を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５６】
式Ｉの好ましいＲ1基は、水素、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する６員の置換されていてもよい飽和、部分飽和又はアリールの環である。）から選ばれる。式Ｉの更に好ましいＲ1基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシルから選ばれる。Ｒ1上の好ましい置換基は、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、−Ｚ−Ｒ3、ハロゲン、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から選ばれる。Ｒ1の更に好ましい置換基は、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イルから選ばれる。
【００５７】
式Ｉの最も好ましいＲ1基は、Ｒ1が−ＣＨ2−Ａｒ1又はＡｒ1であるものである。式ＩのＡｒ1基の好ましい−Ｚ−Ｒ3は、ＺがＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖（ここに、Ｚの１個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−により置き換えられていてもよい。）であり、且つ、Ｒ3が−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又はＡｒ3（ここに、Ａｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する５−６員の複素環式又はヘテロアリール環である。）であるものである。Ａｒ3基は、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2又はオキソで置換されていてもよい。式ＩのＡｒ1基の更に好ましい−Ｚ−Ｒ3は、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルから選ばれる。
【００５８】
式Ｉの好ましいＲ2基は、Ａｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５−６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）から選ばれる。式Ｉの更に好ましいＲ2基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジルから選ばれる。好ましいＺは、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であって、ここにＺの１個のメチレン単位は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられていてもよい。Ａｒ2上の好ましい置換基は、−Ｚ−Ａｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）2又は−ＣＯ2Ｒ（ここに、Ａｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する置換されていてもよい５−６員のアリール環である。）から選ばれる。Ａｒ2上の最も好ましい置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム及びフルオルのようなハロゲン、トリフルオルメチルのようなハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチルのようなアルキル、又はメトキ及びはエトキシのようなアルコキシから選ばれる。
【００５９】
好ましいＧは水素、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族、又はＧの１個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられているＣ1〜Ｃ3脂肪族である。更に好ましいＧは水素である。
【００６０】
好ましいＡは、−ＮＨ、−Ｎ−ＣＨ3、−Ｎ−ＣＨ2−ＯＣＨ3、酸素又は硫黄である。
【００６１】
本発明の一具体例は、次式Ｉａ：
【化３】
0004570955.tif 000004
（ここで、Ｒ1、Ｒ、Ｔ、Ｗ、Ａ、Ｑ、Ａｒ2及びＧは上で定義した通りである。）
の化合物又はその製薬上許容できる誘導体に関する。好ましいＲ1、Ａｒ2、Ａ及びＧは、式Ｉについて上で説明したとおりである。
【００６２】
好ましいＱは、Ｃ1〜Ｃ3アルキリデン鎖、又はＣ1〜Ｃ3アルキリデン鎖が−Ｏ−により置き換えられた１個のメチレン単位である。
【００６３】
本発明の別の具体例は、次式IIａ：
【化４】
0004570955.tif 000005
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ、Ｔ及びＧは上で定義した通りである。）
の化合物又はその製薬上許容できる誘導体に関する。
【００６４】
式IIａの好ましいＲ1基は、水素、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、ここにＴの１個の−ＣＨ2−単位は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨ−により置き換えられていてもよく、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する置換されていてもよい６員の飽和、部分飽和又はアリールの環である。式IIａの更に好ましいＲ1基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシルから選ばれる。Ｒ1上の好ましい置換基は、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、−Ｚ−Ｒ3、ハロゲン、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から選ばれる。Ｒ1の更に好ましい置換基は、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル又は−ＮＨＣＯモルホリン−４−イルから選ばれる。
【００６５】
式IIａの好ましいＲ2基は、Ａｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５−６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）から選ばれる。式IIａの更に好ましいＲ2基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジルから選ばれる。好ましいＺは、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、ここにＺの１個の−ＣＨ2−単位は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられていてもよい。Ａｒ2上の好ましい置換基は、−Ｚ−Ａｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）2又は−ＣＯ2Ｒから選ばれ、ここにＡｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する５−６員のアリール環である。Ａｒ2上の更に好ましい置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム及びフルオルのようなハロゲン、トリフルオルメチルのようなハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチルのようなアルキル、又はメトキ及びはエトキシのようなアルコキシから選ばれる。
【００６６】
好ましいＧは、水素、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族、又はＧの１個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−により置きかえられたＣ1〜Ｃ3脂肪族である。更に好ましいＧは水素である。
【００６７】
式IIａの好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ1が水素、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する６員の飽和、部分飽和又はアリール環であり、Ｒ1のそれぞれの環員は１個の−Ｚ−Ｒ3及び１〜３個の追加の基（これらは−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、ハロゲン、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から独立して選ばれる。）により置換されていてもよい。）であること、
（ｂ）Ｒ2がＡｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５〜６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）であること、及び
（ｃ）Ｇが水素であること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く、最も好ましくは全てを有するものである。
【００６８】
式IIａの更に好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ1がフェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシル環（ここに、該環はベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルにより置換されていてもよい。）から選ばれること、
（ｂ）Ｒ2がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジル（ここに、Ｒ2はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム、フルオル、トリフルオルメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチル、メトキシ又はエトキシにより置換されていてもよい。）から選ばれること、及び
（ｃ）Ｇが水素であること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く、最も好ましくは全てを有するものである。
【００６９】
式IIａの例示化合物を以下の表１に示す。
【００７０】
【表１】
0004570955.tif 000006
【００７１】
【表２】
0004570955.tif 000007
【００７２】
【表３】
0004570955.tif 000008
【００７３】
【表４】
0004570955.tif 000009
【００７４】
【表５】
0004570955.tif 000010
【００７５】
【表６】
0004570955.tif 000011
【００７６】
【表７】
0004570955.tif 000012
【００７７】
【表８】
0004570955.tif 000013
【００７８】
他の具体例は、次式IIｂ：
【化５】
0004570955.tif 000014
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＧは前記した通りである。）
の化合物又はその製薬上許容できる誘導体に関する。
【００７９】
式IIｂの好ましいＲ1基は、水素、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する置換されていてもよい６員の飽和、部分飽和又はアリール環である。）から選ばれる。式IIｂの更に好ましいＲ1基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシルから選ばれる。Ｒ1上の好ましい置換基は、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、−Ｚ−Ｒ3、ハロゲン、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から選ばれる。Ｒ1の更に好ましい置換基は、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル又は−ＮＨＣＯモルホリン−４−イルから選ばれる。
【００８０】
式IIｂの好ましいＲ2基は、Ａｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５〜６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）から選ばれる。式IIｂの更に好ましいＲ2基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジルから選ばれる。好ましいＺは、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、ここにＺの１個のメチレン単位は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられていてもよい。Ａｒ2上の好ましい置換基は、−Ｚ−Ａｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）2又は−ＣＯ2Ｒから選ばれ、ここにＡｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する５〜６員の置換されていてもよいアリール環である。Ａｒ2上の更に好ましい置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム及びフルオルのようなハロゲン、トリフルオルメチルのようなハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチルのようなアルキル、又はメトキシ及びエトキシのようなアルコキシから選ばれる。
【００８１】
好ましいＧは、水素、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族、又はＧの１個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられたＣ1〜Ｃ3脂肪族である。更に好ましいＧは水素である。
【００８２】
式IIｂの好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ1が水素、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する６員の飽和、部分飽和又はアリール環であり、Ｒ1のそれぞれの環員は１個の−Ｚ−Ｒ3及び１〜３個の追加の基（これらは−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、ハロゲン、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から独立して選ばれる。）により置換されていてもよい。）であること、
（ｂ）Ｒ2がＡｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５〜６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）であること、及び
（ｃ）Ｇが水素であること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く、最も好ましくは全てを有するものである。
【００８３】
式IIｂの更に好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ1がフェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシル環（ここに、該環はベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルにより置換されていてもよい。）から選ばれること、
（ｂ）Ｒ2がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジル（ここに、Ｒ2はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム、フルオル、トリフルオルメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチル、メトキシ又はエトキシにより置換されていてもよい。）から選ばれること、及び
（ｃ）Ｇが水素であること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く、最も好ましくは全てを有するものである。
【００８４】
式IIｂの例示化合物を以下の表２に示す。
【００８５】
【表９】
0004570955.tif 000015
【００８６】
【表１０】
0004570955.tif 000016
【００８７】
【表１１】
0004570955.tif 000017
【００８８】
【表１２】
0004570955.tif 000018
【００８９】
本発明の更に他の具体例は、次式IIｃ：
【化６】
0004570955.tif 000019
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＧは前記した通りである。）
の化合物又はその製薬上許容できる誘導体に関する。
【００９０】
式IIｃの好ましいＲ1基は、水素、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する置換されていてもよい６員の飽和、部分飽和又はアリール環である。）から選ばれる。式IIｃの更に好ましいＲ1基は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシルから選ばれる。Ｒ1上の好ましい置換基は、−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、−Ｚ−Ｒ3、ハロゲン、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から選ばれる。Ｒ1の更に好ましい置換基は、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル又は−ＮＨＣＯモルホリン−４−イルから選ばれる。
【００９１】
式IIｃの好ましいＲ2基は、Ａｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５〜６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）から選ばれる。式IIｃの更に好ましいＲ2基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジルから選ばれる。好ましいＺは、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、ここにＺの１個のメチレン単位は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられていてもよい。Ａｒ2上の好ましい置換基は、−Ｚ−Ａｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）2又は−ＣＯ2Ｒから選ばれ、ここにＡｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する置換されていてもよい５〜６員のアリール環である。Ａｒ2上の更に好ましい置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム及びフルオルのようなハロゲン、トリフルオルメチルのようなハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチルのようなアルキル、又はメトキ及びはエトキシのようなアルコキシから選ばれる。
【００９２】
好ましいＧは、水素、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族、又はＧの１個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−により置きかえられたＣ1〜Ｃ3脂肪族である。更に好ましいＧは水素である。
【００９３】
式IIｃの好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ1が水素、Ａｒ1又は−Ｔ−Ａｒ1（ここに、ＴはＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖であり、Ａｒ1は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜２個の複素原子を有する６員の飽和、部分飽和又はアリール環であり、Ｒ1のそれぞれの環員は１個の−Ｚ−Ｒ3及び１〜３個の追加の基（これらは−ＣＯ2Ｒ、−ＯＲ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＯ2又は−Ｎ（Ｒ）2から独立して選ばれる。）により置換されていてもよい。）であること、
（ｂ）Ｒ2がＡｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５〜６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）であること、及び
（ｃ）Ｇが水素であること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く又は最も好ましくは全てを有するものである。
【００９４】
式IIｃの更に好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ1がフェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル又はシクロヘキシル環（ここに、該環はベンジルオキシ、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＭｅ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルにより置換されていてもよい。）から選ばれること、
（ｂ）Ｒ2がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジル（ここに、Ｒ2はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム、フルオル、トリフルオルメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチル、メトキシ又はエトキシにより置換されていてもよい。）から選ばれること、及び
（ｃ）Ｇが水素であること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く又は最も好ましくは全てを有するものである。
【００９５】
式IIｃの例示化合物を以下の表３に示す。
【００９６】
【表１３】
0004570955.tif 000020
【００９７】
【表１４】
0004570955.tif 000021
【００９８】
前記の式IIａ、IIｂ及びIIｃの化合物は、ピリミジン環を有するものである。ピリジン環を有する式Ｉの化合物は、下記の一般式IIIａ、IIIｂ及びIIIｃによって表わされ、表４に示すものである。
【００９９】
【表１５】
0004570955.tif 000022
【０１００】
上記の表４に示す化合物は、式IIａのピリミジン環がピリジンで置きかえられた式IIａ、IIｂ及びIIｃの化合物と構造的に類似する（式IIIａ、IIIｂ及びIIIｃ）。従って、上記の表４に示す化合物の好ましいＲ1、Ｒ2、ｎ、Ｔ、Ｒ及びＧ基は、式IIａ、IIｂ及びIIｃの化合物について上で説明した通りである。
【０１０１】
式IIIａ、IIIｂ及びIIIｃの例示化合物を下記の表５に示す。
【０１０２】
【表１６】
0004570955.tif 000023
【０１０３】
【表１７】
0004570955.tif 000024
【０１０４】
【表１８】
0004570955.tif 000025
【０１０５】
【表１９】
0004570955.tif 000026
【０１０６】
【表２０】
0004570955.tif 000027
【０１０７】
【表２１】
0004570955.tif 000028
【０１０８】
【表２２】
0004570955.tif 000029
【０１０９】
更に好ましい化合物は、次式IVａ：
【化７】
0004570955.tif 000030
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ｔ、Ｒ及びＧ基は上で説明した通りである。）
の化合物又はその製薬上許容できる誘導体に関する。
【０１１０】
式IVａの好ましいＲ2、Ｒ3、ｎ、Ｔ、Ｒ及びＧ基は、式IIａについて上で説明したものである。
【０１１１】
式IVａのＡｒ1基の好ましい−Ｚ−Ｒ3基は、ＺがＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖（ここに、Ｚの１個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−、ＮＨＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−により置き換えられていてもよい。）であり、且つ、Ｒ3が−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又はＡｒ3（ここに、Ａｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する５〜６員の複素環式又はヘテロアリール環である。）であるものである。Ａｒ3基は、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2又はオキソで置換されていてもよい。式IVａのＡｒ1基の更に好ましい−Ｚ−Ｒ3は、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルから選ばれる。
【０１１２】
式IVａの好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ2がＡｒ2又は−ＣＨ2−Ａｒ2（ここに、Ａｒ2は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する炭素環、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選ばれる５〜６員の環から選ばれ、Ａｒ2は−Ｚ−Ｒ3、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選ばれる１〜５個の基により置換されていてもよい。）であること、
（ｂ）Ｇが水素であること、
（ｃ）ＺがＣ1〜Ｃ4アルキリデン鎖（ここに、Ｚの１個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−により置き換えられていてもよい。）であること、及び
（ｄ）Ｒ3が−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又はＡｒ3（ここに、Ａｒ3は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜２個の複素原子を有する５〜６員の複素環式又はヘテロアリール環であり、Ａｒ3は−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｎ（Ｒ'）2又はオキソにより置換されていてもよい。）から選ばれること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く又は最も好ましくは全てを有するものである。
【０１１３】
式IVａの更に好ましい化合物は、
（ａ）Ｒ2がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、フラニル又はベンジル（ここに、Ｒ2のそれぞれの環員はフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、Ｎ−ＢＯＣ−ピロリル、４−クロルフェニル、３−エトキシピリジル、２−メトキシピリジル、２，５−ジメチルイソオキサゾリル、３−エトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、ピロリル、ピリミジニル、クロル、ブロム、フルオル、トリフルオルメチル、−ＯＨ、−ＮＨ2、メチル、メトキシ又はエトキシにより置換されていてもよい。）から選ばれること、
（ｂ）Ｇが水素であること、及び
（ｃ）−Ｚ−Ｒ3が−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ヒドロキシエチル）（メチル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピロリジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）2モルホリン−４−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｅｔ）2、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3ピペラジン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ2）3（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）3ＮＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯＣＨ2（２−アミノチアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2シクロプロピル、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2−（ピペラジン−２，５−ジオン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＮＨＣＯモルホリン−４−イル、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ2テトラヒドロピラン−４−イル又は−ＮＨＣＯ2ＣＨ2テトラヒドロピラン−２−イルから選ばれること
からなる特徴の一つ以上、好ましくは一つよりも多く又は最も好ましくは全てを有するものである。
【０１１４】
式IVａの例示構造式を以下の表６に記載する。
【０１１５】
【表２３】
0004570955.tif 000031
【０１１６】
【表２４】
0004570955.tif 000032
【０１１７】
【表２５】
0004570955.tif 000033
【０１１８】
【表２６】
0004570955.tif 000034
【０１１９】
【表２７】
0004570955.tif 000035
【０１２０】
【表２８】
0004570955.tif 000036
【０１２１】
【表２９】
0004570955.tif 000037
【０１２２】
【表３０】
0004570955.tif 000038
【０１２３】
他の更に好ましい具体例は、次式IVｂ及びIVｃ：
【化８】
0004570955.tif 000039
の化合物に関する。
【０１２４】
式IVｂ及びIVｃの化合物の好ましいＲ2、−Ｚ−Ｒ3及びＧ基は、式IVａの化合物について上で説明した通りである。
【０１２５】
式IVの化合物は、ピリミジン環を有するものである。ピリジン環を有する式Ｖの化合物は、以下に示す式Ｖａ、Ｖｂ及びＶｃにより表わされる。
【化９】
0004570955.tif 000040
により表わされる。
【０１２６】
上に示した式Ｖａ、Ｖｂ及びＶｃの化合物は、式IVａ、IVｂ及びIVｃのピリミジン環がピリジンで置きかえられた式IVａ、IVｂ及びIVｃの化合物と構造的に類似する。従って、式Ｖａ、Ｖｂ及びＶｃの化合物の好ましいＲ2、−Ｚ−Ｒ3及びＧ基は、式IVａ、IVｂ及びIVｃの化合物について上で説明した通りである。
【０１２７】
本発明の化合物は、一般的には、下記の一般反応式Ｉ及びII並びに以下に示す合成例により例示されるように、類似する化合物について当業者に知られた方法に従い、既知の出発物質から製造することができる。
【０１２８】
【化１０】
0004570955.tif 000041
反応剤及び条件
（ａ）Ｃｌ2（ガス）、ＭｅＯＨ、ピリジン、室温、
（ｂ）１，４−ジオキサン、ＣＨ3ＣＯＯＮａ、アミジン、還流、
（ｃ）ＬＤＡ、−７８℃〜室温、ＴＨＦ、次いでＭＯＭＣｌ、
（ｄ）（ＣＨ3）2ＮＣＨ（ＯＣＨ3）、トルエン、９０℃、
（ｅ）（ＣＨ3）2ＮＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨ3ＣＮ、ジメチルアミン、還流、
（ｆ）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、グアニジン、還流。
【０１２９】
上記の反応式Ｉは、Ａが−Ｎ−Ｔ(n)−Ｒである式（Ｉ）の化合物（式IIａ）を製造するのに使用される一般的合成経路を示す。これらの化合物の製造のために使用される条件の詳細は実施例に記載する。
【化１１】
0004570955.tif 000042
反応剤及び条件
（ｇ）ＣＨ3ＣＯＯＨ、アミド、１２０℃、
（ｈ）（ＣＨ3）2ＮＣＨ（ＯＣＨ3）、トルエン、９０℃、
（ｉ）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、グアニジン、還流。
【０１３０】
上記の反応式IIは、Ａが酸素である式（Ｉ）の化合物（式IIｂ）を製造するのに使用される一般的合成経路を示す。また、反応式IIは、工程（ｇ）においてアミドがチオアミドで置きかえられるときには、Ａが硫黄である式Ｉの化合物（式IIｃ）を製造するのにも使用することができる。これらの化合物の製造のために使用される条件の詳細は実施例に記載する。
【０１３１】
当業者であれば、容易に合成し又は商業的に入手できる反応剤を使用して、本発明の教示に従って本発明のその他の化合物を合成することができよう。
【０１３２】
他の具体例によれば、本発明は、生物学的試料中のＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２キナーゼ活性を阻害させる方法を提供する。この方法は、該生物学的試料を式Ｉの化合物と接触させる工程を含む。好ましい具体例によれば、本発明は、生物学的試料を式IIａ、IIｂ、IVａ又はIVｂの化合物と接触させる工程を含む、該生物学的試料中のＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２キナーゼ活性を阻害させる方法に関する。
【０１３３】
用語“生物学的試料”には、ここで使用するときは、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られる生検試料又はその抽出物、血液、唾液、尿、便、精液、涙、或いはその他の体液又はその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
生物学的試料中のＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２キナーゼ活性の阻害は、当業者に知られた種々の目的のために有用である。このような目的には、輸血、臓器移植、生物学的検体の貯蔵及び生物学的アッセイ法があるが、これらに限定されない。
【０１３５】
式Ｉの化合物又はその誘導体（例えば、塩類）は、組成物に処方することができる。好ましい具体例では、組成物は製薬上許容できる組成物である。一具体例では、該組成物は、生物学的試料中又は患者におけるプロテインキナーゼ、特にＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２を阻害させるのに有効な量の化合物を含む。他の具体例では、本発明の化合物並びに製薬組成物であってＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２が介在する状態を治療し又は予防するのに有効な量の化合物と製薬上許容できるキャリアー、賦形剤又はビヒクルを含むものを、患者に投与するために処方することができる。
【０１３６】
プロテインキナーゼ、例えばＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２を阻害させるのに有効な量は、阻害剤の不存在下での酵素の活性と比較した場合に、キナーゼ活性を測定可能なほどに阻害させるような量である。“測定可能なほどの阻害”とは、該阻害剤を含有する試料と該プロテインキナーゼのみを含有する試料との間の活性の測定可能なほどの変化を意味する。阻害を決定するには、任意の方法、例えば、以下に記載する生物学的試験例を使用することができる。
【０１３７】
用語“製薬上許容できるキャリアー、賦形剤又はビヒクル”とは、患者に本発明の化合物と共に投与でき且つその薬理学的活性を壊さない非毒性のキャリアー、賦形剤又はビヒクルをいう。
【０１３８】
用語“患者”とは、ヒト及び獣医学的生体をいう。
【０１３９】
これらの製薬組成物に使用できる製薬上許容できるキャリアーには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン鎖アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清蛋白、燐酸塩のような緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩類又は電解質、コロイドシリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール及び羊毛脂があるが、これらに限らない。
【０１４０】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸経路で、鼻内で、口腔経路で、膣内経路で又は移植された溜め経路で投与することができる。用語“非経口的”とは、ここで使用するときは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内で又は静脈内で投与される。
【０１４１】
本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水性又は油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して当業者に知られた技術に従って処方することができる。また、無菌注射可能製剤は、非毒性の経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒として具合良く使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めて、任意の程良く不揮発性の油を使用することができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸が、オリーブ油又はひまし油のような天然の製薬上許容できる油、特にそれらのポリオキシエチレン化転化物と同様に、注射可能製剤の製造に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、製薬上許容できる投薬形態（エマルジョン及び懸濁液も含む。）の処方に普通に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤も含有することができる。その他の普通に使用される界面活性剤、例えば、製薬上許容できる固体、液体又はその他の投薬形態の製造に普通に使用されるツイーン、スパン、その他の乳化剤も、処方の目的で使用することができる。
【０１４２】
本発明の製薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液（これらに限らない。）を含めて任意の経口的に許容できる投薬形態で経口投与することができる。経口投与のための錠剤の場合には、普通に使用されるキャリアーにはラクトース及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も典型的に使用される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチがある。経口投与のために水性懸濁液が要求されるときは、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望ならば、ある種の甘味料、香料又は着色剤も添加することができる。
【０１４３】
別法として、本発明の製薬組成物は、直腸投与のために座薬の形態で投与することができる。これらは、薬剤を室温で固形であるが直腸温度で液状であり、従って直腸で融解して薬剤を放出させる好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４４】
また、本発明の製薬組成物は、特に、治療の標的が眼、皮膚又は下方の腸管を含めて局所適用により容易に接近できる領域又は臓器を含むときは、局所的に投与することができる。これらの領域又は臓器のそれぞれに好適な局所用処方物は容易に調製される。
【０１４５】
下方の腸管のための局所適用は、直腸座薬処方物（上記を参照。）又は好適な浣腸処方物で実施できる。また、局所経皮パッチも使用することができる。
【０１４６】
局所適用のためには、製薬組成物は、活性成分を１種以上のキャリアーに懸濁させ又は溶解させて含有する好適な軟膏として処方することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアーには、鉱油、液状ペトロラタム、ホワイトペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン若しくはポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。別法として、製薬組成物は、活性成分を１種以上の製薬上許容できるキャリアーに懸濁させ又は溶解させて含有する好適なローション又はクリームとして処方することができる。好適なキャリアーには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、ケテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
眼科用のためには、製薬組成物は、等張性ｐＨ調節無菌塩水中の微粒化懸濁液として、又は好ましくは等張性ｐＨ調節無菌塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を加え又は加えないで、処方することができる。別法として、眼科用のためには、製薬組成物は、ペトロラタムのような軟膏として処方することができる。
【０１４８】
また、本発明の製薬組成物は、鼻へのエーロゾル又は吸入によって投与することもできる。このような組成物は、製薬処方物の技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び（又は）その他の慣用の可溶化若しくは分散剤を使用して、塩水溶液として調製することができる。
【０１４９】
好ましい具体例によれば、本発明の製薬組成物は経口投与される。
【０１５０】
他の具体例によれば、本発明は、式Ｉの化合物の製薬上許容できる誘導体に関する。好ましい具体例では、この製薬上許容できる誘導体は、式IIａ、IIｂ、IVａ又はIVｂの化合物の誘導体である。
【０１５１】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容できる誘導体も、本明細書において確認さられた疾病又は疾患を治療し又は予防するための組成物に使用することができる。
【０１５２】
“製薬上許容できる誘導体”とは、受容者に投与したときに、本発明の化合物又はそれの抑制的に活性な代謝産物若しくは残基を与えることができる式Ｉの化合物の任意の製薬上許容できる塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。本発明の化合物の塩類又はエステル類を製造するための方法は、当業者に周知である。特に好ましい誘導体は、このような化合物が患者に投与されるときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるもの（例えば、経口投与された化合物を血液中に容易に吸収させることによって）又は生物学的区域（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送出をこの親種と比べて向上させるものである。
【０１５３】
本発明の化合物の製薬上許容できる誘導体には、エステル、アミノ酸エステル、燐酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルが包含されるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物の製薬上許容できる塩類には、製薬上許容できる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが包含される。好適な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重亜流酸塩、酪酸塩、くえん酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、ぎ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が包含される。しゅう酸のようなその他の酸も、それら自体は製薬上許容できないが、本発明の化合物及びそれらの製薬上許容できる付加塩を得るための中間体として有用な塩類の製造に使用することができる。
【０１５５】
適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム及びＮ+（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）4塩がある。また、本発明は、ここに開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化も想定している。水溶性若しくは油溶性の又は分散性の物質はこのような４級化によって得ることができる。
【０１５６】
また、特定の患者のための特定の投薬及び治療の処方管理は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、ダイエット、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せ、治療医師の判断及び治療すべき疾病の重さを含めて種々の因子に依存することを理解すべきである。また、化合物の投薬は、どの特別の化合物が組成物中にあるかにも依存する。
【０１５７】
本発明の化合物は、酵素アッセイ法により決定されるように、ＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２キナーゼの阻害剤である。従って、これらの化合物は、ＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２が介在する疾病又は状態を治療するのに有用である。
【０１５８】
他の観点によれば、本発明は、患者におけるＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２が介在する疾病を治療するための方法に関し、この方法はそれを必要としている患者に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物又はこの化合物を含む製薬上許容できる組成物を投与することからなる。好ましい具体例によれば、本発明は、式Ｉａ、IIａ、IIｂ、IIｃ、IIIａ、IIIｂ、IIIｃ、IVａ、IVｂ、IVｃ、Ｖａ、Ｖｂ若しくはＶｃの化合物又はこの化合物を含む製薬上許容できる組成物を投与することに関する。更に好ましい具体例は、式IIａ、IIｂ、IVａ若しくはIVｂの化合物又はこの化合物を含む製薬上許容できる組成物を投与することに関する。
【０１５９】
更に他の観点によれば、本発明は、患者におけるＪＮＫ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ又はオーロラ−２が介在する疾病の重さを減少させるための方法に関し、この方法はそれを必要としている患者に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物又はこの化合物を含む製薬上許容できる組成物を投与することからなる。好ましい具体例によれば、本発明は、式Ｉａ、IIａ、IIｂ、IIｃ、IIIａ、IIIｂ、IIIｃ、IVａ、IVｂ、IVｃ、Ｖａ、Ｖｂ若しくはＶｃの化合物又はこの化合物を含む製薬上許容できる組成物をを投与することに関する。更に好ましい具体例は、式IIａ、IIｂ、IVａ若しくはIVｂの化合物又はこの化合物を含む製薬上許容できる組成物を投与することに関する。
【０１６０】
キナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の活性は、インビトロで、インビボで又は細胞系統で評価分析することができる。インビトロでのアッセイ法には、活性化酵素、例えばＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ又はオーロラ−２のキナーゼ活性か又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイ法が含まれる。別法のインビボでのアッセイ法は、阻害剤がＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ又はオーロラ−２に結合する能力を定量するもので、結合させる前に阻害剤を放射性同位元素標識し、阻害剤／ＪＮＫ、阻害剤／Ｌｃｋ又は阻害剤／Ｓｒｃ複合体を単離し、次いで結合した放射性同位元素標識の量を決定するか、或いは新規な化合物を、既知の放射性リガンドと結合させたＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ又はオーロラ−２と共にインキュベーションする競合実験を行なうかのいずれかによって測定することができる。どんなＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ又はオーロラ−２のタイプ又はアイソフォームを阻害させるべきかどうかに応じて、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ又はオーロラ−２の任意のタイプ又はアイソフォームを使用することができる。酵素アッセイ法に使用される条件の詳細は、後記の実施例に記載する。
【０１６１】
用語“ＪＮＫが介在する疾病”、“疾患”又は“状態”とは、ここで使用するときは、ＪＮＫがその役割を果たすことが知られている任意の疾病、疾患、障害又はその他の有害な状態を意味する。このような状態、疾病又は疾患には、炎症性疾病、自己免疫病、破壊性骨障害、増殖性疾患、癌、感染病、神経変性病、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、血管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集症、又はプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２と関連する状態が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本発明の化合物によって治療し又は予防することができる炎症性疾病には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー及び成人呼吸困難症候群があるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本発明の化合物によって治療し又は予防することができる自己免疫病には、糸球体腎炎、リューマチ様関節炎、全身エリトマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬及び移植片対宿主病があるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明の化合物によって治療し又は予防することができる破壊性骨障害には、骨粗鬆症、変形性関節症及び多発性骨髄腫関連骨障害があるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本発明の化合物によって治療し又は予防することができる増殖性疾病には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫及びＨＴＬＶ−１が介在する腫瘍発生があるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本発明の化合物によって治療し又は予防することができる血管形成障害には、固形腫瘍、眼の新生血管形成及び乳児期血管腫があるが、これらに限定されない。本発明の化合物によって治療し又は予防することができる感染病には、敗血症、敗血症性ショック及び細菌性赤痢があるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本発明の化合物によって治療し又は予防することができるウイルス病には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む。）、ＨＩＶ感染及びＣＭＶ網膜炎があるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本発明の化合物によって治療し又は予防することができる神経変性疾病には、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性発作、大脳虚血、又は外傷、急性低酸素症、虚血若しくはグルタメート神経毒性に起因するアポプトーシス推進神経変性疾患を含めて神経変性疾患があるが、これらに限定されない。
【０１６９】
また、“ＪＮＫが介在する疾病”、“疾患”又は“状態”には、発作における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、脈管過形成、心臓肥大、腎臓虚血、肝臓病、うっ血性心不全、病原性免疫応答、例えばＴ−細胞活動化及びトロンビン誘発血小板凝集症も含まれる。
【０１７０】
更に、本発明のＪＮＫ阻害剤は、誘発性プロ炎症性たんぱくの発現を阻害させることができる。従って、本発明の化合物により治療することができるその他の“ＪＮＫが介在する疾病”、“疾患”又は“状態”には、水腫、無痛覚症、発熱及び痛み、例えば、神経筋痛、頭痛、癌の痛み、歯痛及び関節炎痛が含まれる。
【０１７１】
また、本発明の化合物は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、特にＳｒｃの阻害剤として有用である。これらのキナーゼの概説のためには、トーマス及びブルグのＡｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１３：５１３（１９９７）；ローレンス及びニウのＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７７：８１（１９９８）並びにタトシャン及びミゼニアのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）６５：４９（２０００）を参照されたい。
従って、これらの化合物は、Ｓｒｃが介在する疾病、疾患又は状態を治療するのに有用である。
【０１７２】
用語“Ｓｒｃが介在する疾病”、“疾患”又は“状態”とは、ここで使用するときは、１種以上のＳｒｃファミリーキナーゼの活性によって影響されることが知られている任意の疾病、疾患、障害又はその他の有害な状態を意味する。このような疾病、疾患又は状態には、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の症状治療、リューマチ様関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ−細胞介在過敏性疾患、橋本甲状腺炎、ギラン−バール症候群、慢性閉塞性肺疾患、接触皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血／再灌流障害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎がある。Ｓｒｃの活性により影響される疾病には、特に、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症状治療及びパジェット病がある。
【０１７３】
用語“Ｌｃｋが介在する疾病”、“疾患”又は“状態”とは、ここで使用するときは、Ｌｃｋキナーゼの活性によって影響されることが知られている任意の疾病、疾患、障害又はその他の有害な状態を意味する。このような疾病、疾患又は状態には、自己免疫病、アレルギー、リューマチ様関節炎及び白血病がある。
【０１７４】
用語“オーロラが介在する疾病”、“疾患”又は“状態”とは、ここで使用するときは、オーロラファミリーキナーゼがその役割を果たすことが知られている任意の疾病、疾患、障害又はその他の有害な状態を意味する。このような疾病、疾患又は状態には、黒色腫、白血病、又は結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頸部癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽腫、膵臓癌、白血病及び膀胱癌から選ばれる癌がある。
【０１７５】
好ましい具体例は、炎症性疾病、自己免疫病、破壊性骨障害、神経変性病、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大又はトロンビン誘発血小板凝集症から選ばれるＪＮＫが介在する疾病を治療し又は予防するのに使用される方法に関する。
【０１７６】
他の好ましい具体例は、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症又は骨転移の症状治療から選ばれるＳｒｃが介在する疾病を治療し又は予防するのに使用される方法に関する。
【０１７７】
他の好ましい具体例は、自己免疫病、リューマチ様関節炎又は白血病から選ばれるＬｃｋが介在する疾病を治療し又は予防するのに使用される方法に関する。
【０１７８】
他の好ましい具体例は、黒色腫、白血病、又は結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頸部癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽腫、膵臓癌、白血病及び膀胱癌から選ばれる癌から選ばれるオーロラが介在する疾病を治療し又は予防するのに使用される方法に関する。
【０１７９】
特定のプロテインキナーゼが介在する治療し又は予防すべき状態に応じて、このような状態を治療し又は予防するのに通常投与される追加の治療剤を本発明の化合物と共に投与することができる。例えば、癌の治療においては、癌を治療するために他の化学療法剤又は抗増殖剤を本発明の化合物と併用することができる。これらの薬剤には、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン及び白金誘導体がある。
【０１８０】
本発明の化合物と併用できる薬剤の他の例には、注射用又は吸入用形態のインスリン又はインスリン類似体、グリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン感作物質及びスルホニル尿素を含めて抗糖尿病薬；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジン；免疫調節及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリマス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断剤、リルゾール及び抗パーキンソン薬；心臓血管病治療薬、例えばβ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤及びスタチン；肝臓病治療薬、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス剤；血液疾患治療薬、例えばコルチコステロイド、抗白血病薬及び成長因子；免疫不全疾患治療薬、例えばγ−グロブリンがあるが、これらに限定されない。
【０１８１】
これらの追加の薬剤は、多投薬処方の一部として化合物含有組成物と別個に投与することができる。別法として、これらの薬剤は、単一の組成物として本発明の化合物と混合された単一投与形態の部分をなしてもよい。多投薬処方の一部として投与されるならば、２種の活性剤が、同時に、連続的に、又は互いに一定の期間内に、通常は互いに５時間以内に提供することができる。
【０１８２】
単一投与形態を作るようにキャリアー物質と一緒にできる化合物と追加の治療薬の両者の量（前記した追加の治療薬を含む組成物中の）は、治療する宿主及び特定の投与態様によって変る。好ましくは、本発明の組成物は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１〜１００ｍｇの薬量の式Ｉの化合物が投与できるように処方するべきである。
【０１８３】
追加の治療薬を含む組成物において、該追加の治療薬及び本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。従って、このような組成物中の追加の治療薬の量は、該治療薬のみを利用する単一療法において要求される量よりも少ない。このような組成物においては、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１〜１００μｇの薬量の追加の治療薬を投与することができる。
【０１８４】
また、本発明の化合物又はその製薬組成物は、移植用医療器具、例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルを被覆するための組成物中に配合することができる。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用された。しかし、ステント又は他の移植用器具を使用する患者は、血餅の生成又は血小板の活性化の恐れがある。これらの望まない作用は、キナーゼ阻害剤を含む製薬上許容できる組成物でもって器具を予め被覆することによって予防し又は軽減することができる。好適な被覆材及び被覆された移植用器具の一般的な製作は、米国特許第６，０９９，５６２号、同５，８８６，０２６号及び同５，３０４，１２１号に記載されている。これらの内容は参照することによってここに含めるものとする。被覆材は、典型的には、生体適合性の重合体材料、例えばヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル重合体及びこれらの２種以上の混合物である。場合により、被覆材は、組成物に徐放特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、燐脂質又はこれらの組合せよりなる好適なトップコートにより更に被覆され得る。本発明の化合物により被覆された移植用器具は、本発明の他の具体例である。
【０１８５】
ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ又はオーロラ−２の阻害に向けられた前記の方法のそれぞれ又は疾病を軽減させる療法の処置は、好ましくは、前記した式Ｉ、IIａ、IIｂ、IVａ又はIVｂの好ましい化合物を使用して実施される。更に好ましくは、前記した方法のそれぞれは、式IIａ、IIｂ、IVａ又はIVｂの好ましい化合物を使用して実施する。
【０１８６】
本発明がより完全に理解できるようにするために、下記の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的のためのみに示し、本発明を制限するものと解してはならない。
【実施例】
【０１８７】
用語“Ｒt（分）”とは、ここで使用するときは、特定のＨＰＬＣ法を使用して、化合物と関連させたＨＰＬＣの保持時間（分で表わす。）をいう。別に示してないならば、記録された保持時間を得るのに使用されたＨＰＬＣ法は、以下の通りである。
方法Ａ：
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、２×５０ｍｍ
勾配：１０％→９０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）５分間；９０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）０．７分間；９０％→１０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）０．１分間；次いで、１０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）１．２分間
流量：１ｍＬ／分
方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８、３×１５０ｍｍ
勾配：１０％→９０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）７分間；９０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）２．０分間；９０％→１０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）１．０分間；次いで、１０％ＣＨ3ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）２．０分間
流量：１ｍＬ／分
【０１８８】
例１
【化１２】
0004570955.tif 000043
３−クロル−４，４−ジメトキシブタン−２−オン（１）
４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（９．０ｇ、９０．０ミリモル）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解してなる溶液に、ピリジン（１４．２ｇ、１８０ミリモル）を添加した。この混合物に室温で激しく撹拌しながらガス状Ｃｌ2を導入した。５分後に、Ｃｌ2源を除き、反応混合物を室温に冷却した。生じた反応混合物を真空下に濃縮して黄色油状物とし、次いでＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3水溶液との間で分液した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ×３）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると粗製物質が得られたが、所望の化合物１が主生成物であった。生じた粗製物質はさらに精製することなく使用した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：４．４５（ｄ、１Ｈ）；４．１２（ｄ、１Ｈ）；３．２５（ｓ、３Ｈ）；３．２２（ｓ、３Ｈ）及び２．２０（ｓ、３Ｈ）
【０１８９】
例２
【化１３】
0004570955.tif 000044
１−（２−フェニル−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（２’）
化合物１（２．２ｇ、１３．３ミリモル）を２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解してなる溶液に、ベンズアミジン（３．２４ｇ、２０．０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２．８３ｇ、３３．３ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃の油浴で６０時間還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、塩をセライト栓を通して除去し、ろ液を赤色油状物に濃縮させた。次いで、この油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（１７ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５：５／ｖ：ｖ）を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２’が所望生成物として４１％の収率で得られた。
1ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ6、ｐｐｍ）δ：７．４−８．１（ｍ、７Ｈ）及び２．４２（ｓ、３Ｈ）
【０１９０】
例３
【化１４】
0004570955.tif 000045
３−ジメチルアミノ−１−（２−フェニル−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロペノン（４’）
化合物２’（１８６ｍｇ、１．０ミリモル）を５ｍＬのトルエンに溶解してなる溶液に、ジメトキシメチルジメチルアミン（５９５ｍｇ、５．０ミリモル）を添加した。反応混合物を密閉チューブ内で９８℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで真空下に油状物に濃縮した。粗製油状物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物４’が３０％の収率で得られた。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：８．０５（ｄ、２Ｈ）；７．７（ｄ、１Ｈ）；７．６（ｓ、１Ｈ）；７．３（ｍ、３Ｈ）；５．６（ｄ、２Ｈ）；３．１（ｂｓ、３Ｈ）及び２．８（ｂｓ、３Ｈ）
【０１９１】
例４
【化１５】
0004570955.tif 000046
３−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロペノン（５’）
１−（２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（２．０ｇ、７．４ミリモル）をジメトキシメチルジメチルアミン（７．１５ｇ、６０．０ミリモル）に添加した。この混合物を密閉チューブ内で７５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下に油状物に濃縮した。粗製油状物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物５’（８３２ｍｇ）が４３．９％の収率で得られた。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ：８．８５（ｓ、１Ｈ）；８．７０（ｄ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、１Ｈ）；５．７５（ｄ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．２３（ｂｓ、３Ｈ）及び２．９６（ｂｓ、３Ｈ）
【０１９２】
例５
【化１６】
0004570955.tif 000047
１−（１−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（３’）
化合物２’（６９６ｍｇ、３．７４ミリモル）を３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解してなる溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．７４ｍＬ、３．７４ミリモル）を添加した。１０分後に、反応混合物を室温まで加温し、この温度で１０分間保持し、次いで−７８℃に再度冷却した。反応混合物にＭＯＭＣｌ（２８４μＬ、３．７４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、粗製物質を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用してクロマトグラフィーにより精製して６３０ｍｇの化合物３’を所望生成物として７３．６％の収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：７．８８（ｓ、１Ｈ）；７．７５（ｍ、２Ｈ）；７．４５（ｍ、３Ｈ）；５．２５（ｓ、２Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）及び２．５５（ｓ、３Ｈ）
【０１９３】
例６
【化１７】
0004570955.tif 000048
３−ジメチルアミノ−１−（１−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロペノン（６’）
化合物３’（６３０ｍｇ、２．７３ミリモル）を５ｍＬのＣＨ3ＣＮに溶解してなる溶液に、ジメトキシメチルジメチルアミン（５８６ｍｇ、４．９３ミリ）及びジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１．４ｍＬ、０．７ミリモル）を添加した。反応混合物を密閉チューブ内で４８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。粗製物質を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用してクロマトグラフィーにより精製して３９７ｍｇの化合物６’を所望生成物として５１．２％の収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：７．９０（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．４０（ｍ、３Ｈ）；６．１２（ｄ、１Ｈ）；５．２２（ｄ、２Ｈ）；３．３６（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｂｓ、３Ｈ）及び２．９２（ｂｓ、３Ｈ）
【０１９４】
例７
【化１８】
0004570955.tif 000049
（４−フルオルフェニル）−［４−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミン（IIａ−２）
化合物４’（５０．０ｍｇ、０．２１ミリ）を４ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解してなる溶液に、Ｎ−（４−フルオルフェニル）グアニジン（３６．８ｍｇ、０．２４ミリモル）及びＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．１ミリモル）を添加した。反応混合物を密閉チューブ内で終夜還流した。粗製物質を調製クロマトグラフィーに付して所望化合物IIａ−２を５６％の収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4、ｐｐｍ）δ：８．５０（ｄ、１Ｈ）；８．３０（ｓ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、２Ｈ）；７．７０（ｍ、５Ｈ）；７．３２（ｄ、１Ｈ）及び７．１２（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３２．２
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ：６．２７分
【０１９５】
例８
【化１９】
0004570955.tif 000050
（４−クロルフェニル）−［４−（１−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミン（IIａ−１０）
化合物IIａ−２と同じ方法で化合物IIａ−１０を５２％の収率で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：８．４５（ｄ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、２Ｈ）；７．６２（ｄ、２Ｈ）；７．４８（ｍ、４Ｈ）；７．２０（ｍ、３Ｈ）；５．２８（ｓ、２Ｈ）及び３．４２（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ：６．７７分
【０１９６】
例９
【化２０】
0004570955.tif 000051
１−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）エタノン（９’）
化合物１（３．３２ｇ、２０．０ミリモル）を１０ｍＬの酢酸に溶解してなる溶液に、ベンズアミド（３．６３ｇ、３０．０ミリモル）を添加した。反応混合物を密閉チューブ内で１２０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水中に注入した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ×３）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を真空下に除去し、粗製物質をヘキサン：酢酸エチル（３：１／ｖ：ｖ）を使用してクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇの化合物９’を所望生成物として３２％の収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：８．２２（ｄ、２Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、３Ｈ）及び２．６０（ｓ、３Ｈ）
【０１９７】
例１０
【化２１】
0004570955.tif 000052
３−ジメチルアミノ−１−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）プロペノン（１０’）
化合物９’（８００ｍｇ、４．２７ミリモル）を５ｍＬのＣＨ3ＣＮに溶解してなる溶液に、ジメトキシメチルジメチルアミン（９１６ｍｇ、７．７０ミリ）及びジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、４．２８ｍＬ、２．１４ミリモル）を添加した。反応混合物を密閉チューブ内で２日間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空下に除去した。粗製物質を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用してクロマトグラフィーにより精製して７００ｍｇの化合物１０’を所望生成物として６７．７％の収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：８．１５（ｄ、２Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．７０（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、３Ｈ）；５．６０（ｄ、１Ｈ）；３．２４（ｂｓ、３Ｈ）及び２．９６（ｂｓ、３Ｈ）
【０１９８】
例１１
【化２２】
0004570955.tif 000053
（４−クロルフェニル）−［４−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミン（IIｂ−１）
化合物IIａ−２と同じ態様で化合物IIｂ−１を６２％の収率で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ：８．４５（ｄ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、２Ｈ）；７．４８（ｍ、３Ｈ）；７．３０（ｄ、３Ｈ）；７．１６（ｓ、１Ｈ）及び７．１２（ｄ、１Ｈ）
ＭＳ（Ｍ＋１）：３４９
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ：８．４４分
【０１９９】
例１２
上記の例７及び８に記載した方法並びに反応式Ｉに例示した方法と実質的に類似する方法によって、式IIａのその他の化合物を製造した。これらの化合物の特徴付けデータを後記の表７に要約する。この表で、“Ｙ”は、1ＨＮＭＲが得られ、これが帰属された構造式と一致することが分かったことを表わす。また、表７における化合物の番号は、表１にリストした化合物の番号に相当する。
【０２００】
【表３１】
0004570955.tif 000054
【０２０１】
例１３
上記の例１１に記載した方法並びに反応式IIに例示した方法と実質的に類似する方法によって、式IIｂのその他の化合物を製造した。これらの化合物の特徴付けデータを後記の表８に要約する。この表で、“Ｙ”は、1ＨＮＭＲが得られ、これが帰属された構造式と一致することが分かったことを表わす。また、表８における化合物の番号は、表２にリストした化合物の番号に相当する。
【０２０２】
【表３２】
0004570955.tif 000055
【０２０３】
次の例は、本発明の化合物がいかにしてｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端、Ｓｒｃ及びＬｃｋキナーゼの阻害剤として試験され得るのかを示す。
【０２０４】
例１４
ＪＮＫ３蛋白質のクローニング、発現及び精製
公開されたＪＮＫ３α１のｃＤＮＡを検索物として使用したＥＳＴデータベースのＢＬＡＳＴサーチにより、ヒトＪＮＫ３α１についての全コード配列を含有したＥＳＴクローン（＃６３２５８８）が同定された。ｐｆｕポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ社）を使用したポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、ｐＥＴ−１５Ｂ発現ベクターにＮｃｏＩ及びＢａｍＨＩ部位でクローニングするために該ｃＤＮＡに制限部位を導入した。その蛋白質をＥ．Ｃｏｌｉ内で発現させた。発現した全長蛋白質（Ｍｅｔ１〜Ｇｌｎ４２２）の貧弱な溶解性のために、位置４０のＳｅｒ残基（Ｓｅｒ４０）から始まるＮ末端が切断された蛋白質が産生された。この切断は、ＪＮＫ１及びＪＮＫ２のＳｅｒ２に相当し、そしてこの前にはメチオニン（開始）及びグリシン残基がある。このグリシン残基は、発現ベクターにクローニングするためのＮｃｏＩ部位を導入するために付加された。さらに、体系的なＣ末端切断をＰＣＲで実行してＸ線回折能のある結晶を生じさせる構築物を同定した。１種のこのような構築物は、ＪＮＫ３α１のアミノ酸残基Ｓｅｒ４０〜Ｇｌｕ４０２をコードしており、そしてこの前にはＭｅｔ及びＧｌｙ残基がある。
【０２０５】
この構築物を、次のデオキシオリゴヌクレオチド：
５'ＧＣＴＣＴＡＧＡＧＣＴＣＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＴＴＧＡＣＡＡ３'（下線の開始コドンを有する正プライマー）（配列番号１）及び５'ＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＴＴＣＴＧＡＡＴＴＣＡＴＴＡＣＴＴＣＣＴＴＧＴＡ３'（下線の終止コドンを有する逆プライマー）（配列番号２）
をプライマーとして使用してＰＣＲで調製し、そしてこれをＤＮＡ配列決定によって確認した。対照実験から、この切断ＪＮＫ３蛋白質は、試験管内で上流のキナーゼＭＫＫ７で活性化されたときに、ミエリン塩基性蛋白質に対して同等のキナーゼ活性を有していたことが示された。
【０２０６】
Ｅ．ＣｏｌｉのＢＬ２１株（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ社）をＪＮＫ３発現構築物で形質転換させ、そして振盪フラスコ内の１００μｇ／ｍＬカルベニシリンを加えたＬＢ中で３０℃で細胞が対数増殖期（ＯＤ600〜０．８）の状態になるまで増殖させた。イソプロピルチオ−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を０．８ｍＭの最終濃度まで添加し、そして細胞を２時間後に遠心分離によって採取した。
【０２０７】
ＪＮＫ３を含有するＥ．Ｃｏｌｉ細胞のペーストを１０容量／ｇの溶解緩衝液（１０％グリセリン（ｖ／ｖ）、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、２μｇ／ｍＬのペプスタチン、それぞれ１μｇ／ｍＬのＥ−６４及びロイペプチンを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）に再懸濁させた。細胞をマイクロフリューダイザーを使用して氷上で溶解させ、そして１０００００×ｇで３０分にわたって４℃で遠心分離した。この１０００００×ｇの上澄み液を緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０、１０％グリセリン（ｖ／ｖ）、２ｍＭのＤＴＴ）で１：５に希釈し、そしてＳＰ−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）陽イオン交換クロマトグラフィー（カラム寸法：２．６×２０ｃｍ）によって４℃で精製した。この樹脂を５倍のカラム容量の緩衝液Ａで洗浄し、次いで５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５倍カラム容量の緩衝液Ａで洗浄した。結合したＪＮＫ３を７．５倍カラム容量の５０〜３００ｍＭのＮａＣｌ直線勾配で溶出させた。ＪＮＫ３は、１５０〜２００ｍＭのＮａＣｌで溶出した。
【０２０８】
例１５
ＪＮＫ３の活性化
５ｍｇのＪＮＫ３を、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2及び１ｍＭのＡＴＰを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）で０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＧＳＴ−ＭＫＫ７（ＤＤ）を１：２．５のＧＳＴ−ＭＫＫ７：ＪＮＫ３のモル比で添加した。２５℃で３０分間インキュベーション後、この反応混合物をＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−３０（Ａｍｉｃｏｎ社、マサチューセッツ州ビバリー）での限外濾過によって５倍に濃縮し、１０ｍＬに希釈し、そしてさらに１ｍＭのＡＴＰを添加した。ＡＤＰを除去し且つＡＴＰを補充するためにこの手順を３回繰り返した。ＡＴＰの最後の添加は５ｍＭであり、そしてこの混合物を４℃で一晩インキュベートした。
【０２０９】
活性化されたＪＮＫ３／ＧＳＴ−ＭＫＫ７（ＤＤ）反応混合物を、５ｍＭのＤＴＴ及び５％グリセリン（ｗ／ｖ）を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）に透析又は限外濾過によって交換した。この反応混合物を１．１Ｍの燐酸カリウム（ｐＨ７．５）に適合させ、そしてＲａｉｎｉｎ水孔カラムを使用して疎水性相互作用クロマトグラフィー（２５℃で）によって精製した。ＧＳＴ−ＭＫＫ７と活性化されていないＪＮＫ３とは、１．１〜０．０５Ｍの燐酸カリウム勾配が１ｍＬ／分の流速で６０分にわたって展開されるときに、二重燐酸化されたＪＮＫが単一燐酸化ＪＮＫから分離するように、これらの条件下では結合しない。活性化ＪＮＫ３（即ち、二重燐酸化ＪＮＫ３）を−７０℃で０．２５〜１ｍｇ／ｍＬで保存した。
【０２１０】
例１６
ＪＮＫ阻害アッセイ法
化合物をＪＮＫ３の阻害について分光光学的共役酵素アッセイ法によって検定した。このアッセイ法では、一定濃度の活性化ＪＮＫ３（１０ｎＭ）を、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、２００μＭのＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬのピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬのラクテートデヒドロゲナーゼ及び２００μＭのＥＧＦ受容体ペプチドを含有する０．１ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中で、３０℃で１０分間にわたって、ＤＭＳＯ中に溶解された見込まれる阻害剤の様々な濃度でインキュベートした。ＥＧＦ受容体ペプチドは、配列ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲを有し、且つ、ＪＮＫ３触媒キナーゼ反応におけるホスホリルアクセプターである。この反応を１０μＭのＡＴＰの添加によって開始させ、そしてアッセイ用プレートを、３０℃で保持された分光光度計のアッセイ用プレート区画に挿入する。３４０ｎｍでの吸光度の減少を時間の関数として記録した。阻害剤濃度の関数としての速度データを拮抗阻害反応速度モデルに適合させてＫiを決定した。
【０２１１】
表９は、ＪＮＫ阻害アッセイ法における選択された本発明の化合物の活性の結果を示している。化合物の番号は、表１〜３の化合物番号に対応している。０．１μＭ未満のＫiを有する化合物を「Ａ」と評価し、０．１〜１μＭの間のＫiを有する化合物を「Ｂ」と評価し、１μＭ以上のＫiを有する化合物を「Ｃ」と評価した。
【０２１２】
【表３３】
0004570955.tif 000056
【０２１３】
例１７
本発明の化合物は、放射能に基づくアッセイ法又は分光学的アッセイ法のいずれかを使用してヒトＳｒｃキナーゼの阻害剤として評価できる。
【０２１４】
Ｓｒｃ阻害アッセイ法Ａ：放射能に基づくアッセイ法
この化合物は、バキュロ・ウイルス性細胞で発現し、そしてそれから精製された全長組換えヒトＳｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カタログ番号１４−１１７からの）の阻害剤として検定できる。Ｓｒｃキナーゼ活性を、ＡＴＰ由来の33Ｐの、Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１の組成のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒ重合体基質（シグマ社，カタログ番号Ｐ−０２７５）のチロシンへの取り込みを追跡することによって監視する。このアッセイ法の成分の最終濃度は次の通りである。０．０５ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ（反応当たり１〜２μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍＬのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ及び１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。典型的なアッセイ法では、ＡＴＰを除く全ての反応成分を予備混合し、そしてアッセイ用プレートのウェルに分取する。ＤＭＳＯに溶解された阻害剤を該ウェルに添加して２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を与える。このアッセイ用プレートを３０℃で１０分間インキュベートしてから33Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始させる。反応の２０分後に、該反応を２０ｍＭのＮａ3ＰＯ4を含有する１５０μＬの１０％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）で停止させる。次いで、この停止試料を、フィルタープレート真空マニホールド上に設置された９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ社製，ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒ，カタログ番号７７００−３３１０）に移す。フィルタープレートを、２０ｍＭのＮａ3ＰＯ4を含有する１０％ＴＣＡで４回洗浄し、次いでメタノールで４回洗浄する。次いで、２００μＬのシンチレーション流体をそれぞれのウェルに添加する。このプレートをシールし、そして該フィルターに関する放射能の量をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計数管で定量化する。取り込まれた放射能を阻害剤濃度の関数としてプロットする。このデータを拮抗阻害反応速度のモデルに適合させて該化合物についてのＫiを得る。
【０２１５】
Ｓｒｃ阻害アッセイ法Ｂ：分光光学的アッセイ法
ヒト組換えＳｒｃキナーゼで触媒されたポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質の燐酸化によってＡＴＰから生じたＡＤＰを、共役酵素アッセイ法を使用して定量化した（Ｆｏｘ外、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，７：２２４９（１９９８））。このアッセイ法では、１分子のＮＡＤＨが、キナーゼ反応で生じたＡＤＰの全分子のためにＮＡＤに酸化する。このＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍでうまく追跡できる。
【０２１６】
該アッセイ法の成分の最終濃度は次の通りである。０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍＬのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ及び２５ｎＭの組換えヒトＳｒｃキナーゼ。該共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ及び１０μｇ／ｍＬのラクテートデヒドロゲナーゼである。
【０２１７】
典型的なアッセイ法では、ＡＴＰを除く全ての反応成分を予備混合し、そしてアッセイ用プレートのウェルに分取する。ＤＭＳＯに溶解された阻害剤を該ウェルに添加して２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を与える。このアッセイ用プレートを３０℃で１０分間インキュベートしてから１００μＭのＡＴＰとの反応を開始させる。３４０ｎｍでの時間による吸光度の変化、反応速度を分子デバイスのプレート読取り装置で監視する。阻害剤濃度の関数としての速度のデータを拮抗阻害反応速度モデルに適合させて該化合物についてのＫiを得る。
【０２１８】
化合物IIｃ−２２は、Ｓｒｃに対して０．１μＭ未満のＫiを有することが分かった。
【０２１９】
例１８
本発明の化合物は、放射能に基づくアッセイ法又は分光光学的アッセイ法のいずれかを使用してヒトＬｃｋキナーゼの阻害剤として評価できる。
【０２２０】
Ｌｃｋ阻害アッセイ法Ａ：放射能に基づくアッセイ法
これらの化合物を、バキュロ・ウイルス性細胞で発現し且つこれから精製された全長ウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カタログ番号１４−１０６から）の阻害剤として検定する。Ｌｃｋキナーゼ活性を、ＡＴＰ由来の33Ｐの、Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１の組成のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒ重合体基質（シグマ社、カタログ番号Ｐ−０２７５）のチロシンへの取り込みを追跡することによって監視する。該アッセイ法成分の最終濃度は次の通りである。０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ（反応当たり１〜２μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍＬのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ及び１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。典型的なアッセイ法では、ＡＴＰを除く全ての反応成分を予備混合し、そしてアッセイ用プレートのウェルに分取する。ＤＭＳＯに溶解された阻害剤を該ウェルに添加して２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を与える。このアッセイ用プレートを３０℃で１０分間インキュベートしてから33Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始させる。反応の２０分後に、該反応を２０ｍＭのＮａ3ＰＯ4を含有する１５０μＬの１０％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）で停止させる。次いで、この停止試料を、フィルタープレート真空マニホールド上に設置された９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ社製、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒ、カタログ番号７７００−３３１０）に移す。フィルタープレートを、２０ｍＭのＮａ3ＰＯ4を含有する１０％ＴＣＡで４回洗浄し、次いでメタノールで４回洗浄する。次いで、２００μＬのシンチレーション流体をそれぞれのウェルに添加する。このプレートをシールし、そして該フィルターに関する放射能の量をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計数管で定量化する。取り込まれた放射能を阻害剤濃度の関数としてプロットする。このデータを拮抗阻害反応速度のモデルに適合させて該化合物についてのＫiを得る。
【０２２１】
Ｌｃｋ阻害アッセイ法Ｂ：分光光学的アッセイ法
ヒト組換えＬｃｋキナーゼで触媒されたポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質の燐酸化によってＡＴＰから生じたＡＤＰを、共役酵素アッセイ法を使用して定量化した（Ｆｏｘ外、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，７：２２４９（１９９８））。このアッセイ法では、１分子のＮＡＤＨが、キナーゼ反応で生じたＡＤＰの全分子のためにＮＡＤに酸化される。このＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍでうまく追跡できる。
【０２２２】
該アッセイ成分の最終濃度は次の通りである。０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍＬのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ及び５０ｎＭの組換えヒトＬｃｋキナーゼ。該共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬのピルベートキナーゼ及び１０μｇ／ｍＬのラクテートデヒドロゲナーゼである。
【０２２３】
典型的なアッセイ法では、ＡＴＰを除く全ての反応成分を予備混合し、そしてアッセイ用プレートのウェルに分取する。ＤＭＳＯに溶解された阻害剤を該ウェルに添加して２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を与える。このアッセイ用プレートを３０℃で１０分間インキュベートしてから１５０μＭのＡＴＰとの反応を開始させる。３４０ｎｍでの時間による吸光度の変化、反応速度を分子デバイスのプレート読取り装置で監視する。阻害剤濃度の関数としての速度のデータを拮抗阻害反応速度モデルに適合させて該化合物についてのＫiを得る。
【０２２４】
化合物IIｃ−２２は、Ｌｃｋに対して０．１μＭ未満のＫiを有することが分かった。化合物IIａ−２５及びIIａ−３１は、Ｌｃｋに対して０．１〜１．０μＭのＫiを有することが分かった。
【０２２５】
例１９
オーロラ阻害アッセイ法
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ法を使用して、これらのものがオーロラを阻害する能力対して次の態様でスクリーニングした（Ｆｏｘ外（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ、第７巻、２２４９）。０．１ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールビルベート、３００ｍＭのＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍＬのピルベートキナーゼ、１０ｍｇ／ｍＬのラクテートデヒドロゲナーゼ、４０ｍＭのＡＴＰ及び８００μＭのペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ社、カリフォルニア州サニーベール）を含有するアッセイ用ストック緩衝溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を３０μＭの最終濃度まで添加する。得られた混合物を３０℃で１０分間インキュベートする。反応を、このアッセイ法では７０ｎＭの最終濃度を与えるための１０μＬのオーロラストック溶液の添加によって開始させる。反応速度は、ＢｉｏＲａｄ社製Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレート読取り装置（カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用して３０℃で５分間の読み時間にわたって３４０ｎｍで吸光度を監視することによって得られる。そのＫi値を該速度データから阻害剤濃度の関数として決定する。
【０２２６】
次の化合物：IIａ−２４、IIａ−２５、IIａ−２６及びIIａ−３１は、オーロラ−２に対して０．１μＭ未満のＫi値を有することが示された。次の化合物：IIａ−２８、IIａ−３０、IIａ−３２及びIIｃ−２３は、オーロラ−２に対して０．１〜１．０μＭのＫi値を有することが示された。次の化合物：IIｃ−２２、IIｃ−２４、IIｃ−２５、IIｃ−２８、IIｃ−２９、IIｃ−３０、IIｃ−３１、IIｃ−３２、IIｃ−３３、IIｃ−３４、IIｃ−３５、IIｃ−３６、IIｃ−３６、IIｃ−３７、IIｃ−３８、IIｃ−３９及びIIｃ−４２は、オーロラ−２に対して１．０μＭ以上のＫi値を有することが示された。
【０２２７】
本発明の多数の具体例を説明してきたが、これらの基礎的な例を変形して本発明の化合物及び方法を使用する他の具体例を与えることができることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示によって示された特定の具体例ではなく、添付した請求の範囲によって規定されるべきであることが分かるであろう。