(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
0004588209.tif 000032
［ここで、
Ｒ1は、三環の８の位置にあり、次式：
−ＣＯＮＨ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6
｛ここで、
−［Ａ］−は１〜６個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は（Ｚ）基により置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素の２価の基を表わし、
［Ｂ］はＣＨ（Ｚ）基又は単結合を表わし、ここで、（Ｚ）は水素原子、下記の基：
（Ｄ）0-6−ＮＲａＲｂ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ又は（Ｄ）0-6−Ｒｃ
（ここで、（Ｄ）0-6は０〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素の２価の基であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環の基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素の基を表わす）（Ｈｅｔ、Ａｒ及びＡｌｋは非置換でも又は置換されていてもよい）を表わし、
或いはＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の含窒素複素環（これは酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい）を表わす）
を表わし、
Ｒ6はヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｒ、ＮＨ2、ＮＨ−Ａｌｋ又はＮ（Ａｌｋ）2基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基又はＯ−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは上で定義した通りである）を表わし、
Ｒ4は水素原子を表わし、
Ｒ5は水素原子を表わし、
Ｇは
・次式Ｇ１：
【化２】
0004588209.tif 000033
（ここで、Ｒｈは水素原子又は前記のような（Ａｌｋ）基を表わし、（Ｈｅｔ’）は次式：
【化３】
0004588209.tif 000034
（ここで、（Ｈ）は、Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−単位と一緒になって１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成する。この基は置換又は非置換であってよい）
の複素環である）
の基を表わし、
点線は、随意の第二の結合を表わし、
Ｒ2及びＲ3は三環の９又は１０の位置にあることができる］
の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項２】
次の一般式（Ｉ’）：
【化４】
0004588209.tif 000035
［ここで、
Ｒ’1は、三環の８の位置にあり、次式：
−ＣＯＮＨ−［Ａ’］−［Ｂ’］−ＣＯＲ’6
｛ここで、−［Ａ’］−は１〜６個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は基（Ｚ’）により置換された２価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表わし、［Ｂ’］はＣＨ（Ｚ’）基又は単結合を表わし、ここに（Ｚ’）は水素原子、次の基：
（ＣＨ2）0-6−ＮＲａＲｂ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ又は（ＣＨ2）0-6−Ｒｃ
（Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に記載の通りである）
を表わし、Ｒ’6はＯＨ、アミノ又は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基（ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ’2及びＲ’3は水素原子又はメトキシ基を表わし、
Ｇは請求項１に記載の通りであり、
点線は随意の第二の結合を表わす］
に相当する請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒ6が−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＣＨ3）2、−ＮＨ2又は−Ｏ−（ＣＨ2）−フェニルを表わす請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ1が−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｚ’）−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｚ’）−ＣＯ2Ｈ基を表わし、Ｚ’は請求項２に記載の通りである請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項５】
（Ｚ’）が置換された又は非置換のアリール又はヘテロアリール基である請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項６】
（Ｚ’）が（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ又は（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−Ｒｂ基（ここで、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に記載の通りである）を表わす請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項７】
Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｒ及びＡｌｋは請求項１に記載の通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす請求項６に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項８】
ＧがＮＨ−（Ｈｅｔ’）基（ここで、（Ｈｅｔ’）は請求項１に記載の通りである）である請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項９】
Ｇが下記の複素環：
【化５】
0004588209.tif 000036
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である。これらの複素環は置換又は非置換であってよい）
を表わす請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項１０】
Ｇが次式：
【化６】
0004588209.tif 000037
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である）
の基である請求項８又は９に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項１１】
化合物名が下記：
・３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、
・３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾノ］−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、
・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸、
・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン酸
のいずれかである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、下記の工程：
ａ）次式（II）：
【化７】
0004588209.tif 000038
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルの意味を除いて請求項１に記載の通りである）
の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を行なって次式（IIIａ）  ：
【化８】
0004588209.tif 000039
（ここで、Ｒｆは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルである）
の化合物を得、
ｂ）式（IIIａ）のエステルのけん化反応を行なって次式（IIIｂ）：
【化９】
0004588209.tif 000040
の相当する酸を得、
ｃ）式（IIIｂ）の酸を次式（Ｆ１）：
Ｈ2Ｎ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6        （Ｆ１）
（ここで、［Ａ］、［Ｂ］及びＲ6は請求項１に記載の通りである）
の（要すれば塩の形の）化合物の作用によりアミド化反応に付して次式（IIIｃ）：
【化１０】
0004588209.tif 000041
の化合物を得、
ｄ）式（IIIｃ）の化合物に次式（Ｆ２）：
Ｇ−ＮＨ2              （Ｆ２）
（ここで、Ｇは請求項１に記載の通りである）
の化合物を作用させて式（Ｉ）の化合物を得
ることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１３】
（II）の化合物に予め式（Ｆ２）の化合物を作用させて次式（IIIｄ）：
【化１１】
0004588209.tif 000042
の化合物を得、次いで式（IIIｄ）の化合物を請求項１２に記載の工程ａ）、ｂ）、及びｃ）の反応に使用することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる付加塩からなる薬剤。
【請求項１５】
請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤。
【請求項１６】
請求項１４又は１５に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
【請求項１７】
請求項１２に記載の一般式（IIIａ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の一般式（IIIｂ）の化合物。
【請求項１９】
請求項１２に記載の一般式（IIIｃ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１３に記載の一般式（IIIｄ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：
【化１２】
0004588209.tif 000002
［ここで、
Ｒ1は次式：
−ＣＯＮＨ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6
｛ここで、
−［Ａ］−は１〜１２個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は（Ｚ）基により置換された非環式の線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される２価の基
の基を表わし、
［Ｂ］はフェニル基、ＣＨ（Ｚ）基又は単結合を表わし、ここで、（Ｚ）は水素原子、下記の基：
（Ｄ）0-6−ＮＲａＲｂ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＣＯ−Ｒｃ  又は（Ｄ）0-6−Ｒｃ
（ここで、（Ｄ）0-6は０〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素から誘導される２価の基であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす）（Ｈｅｔ、Ａｒ及びＡｌｋは非置換でも又は置換されていてもよい）を表わし、
或いはＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の含窒素複素環（これは酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい）を表わす）
を表わし、
Ｒ6はヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｒ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ａｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）2基又はＬ若しくはＤ−アミノ酸の残基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わすか、或いはＲ2及びＲ3は一緒になって−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ−型（ここで、ｎは１〜５にの整数であり、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）の環を形成し、
Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ基（これらの基で、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する）を表わし、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わし、
Ｇは
・次式Ｇ１：
【化１３】
0004588209.tif 000003
（ここで、Ｒｈは水素原子又は前記のような（Ａｌｋ）基を表わし、（Ｈｅｔ'）は次式：
【化１４】
0004588209.tif 000004
（ここで、（Ｈ）は、Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−単位と一緒になって１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成する。この基は置換又は非置換であってよい）
の複素環である）
の基か、又は
・−ＮＲａＲｂ基（基Ｇ２）（ここで、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）か、又は
・前記のような（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）か、又は
・−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）（ここで、Ｘは硫黄若しくは酸素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）か、又は
・−ＮＲｈ−ＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）
のいずれかを表わし、
点線は、随意の第二の結合を表わし、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は三環の８、９又は１０の位置にあることができる］
の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物とは、個々に独立して又は混合物として取り得る全ての可能な幾何学的異性体及び立体異性体を意味する。
【０００４】
−［Ａ］−が−１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分岐状の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わすときは、これは、特に、式−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは１〜１２の整数である）のアルキレン基、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、或いはアルケニレン基又はアルキニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−を意味する。
【０００５】
これらの２価の基が分岐状であるときは、それらは、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−、
−Ｃ（Ｍｅ）2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｍｅ）2−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、
−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）−又は−Ｃ（Ｃ≡ＣＨ）（Ｅｔ）−のような基であることができる。
【０００６】
［Ｂ］が２価基−Ｐｈ−を表わすときは、ＣＯＲ6基はｏ−、ｍ−又はｐ−位置にあることができる。それは好ましくはｐ−位置にある。
【０００７】
（Ｄ）0-6が０〜６個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分岐状の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わすときは、（Ｄ）0-6は前記の［Ａ］の意味のうちから選択される。（Ｄ）0とは、この基の不存在を意味し、これは単一の共有結合を有することに帰する。（Ｄ）は、好ましくは単結合又は（ＣＨ2）n基（ここで、ｎは１、２又は３の整数である）である。
【０００８】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ基、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基を表わすときは、（ＣＨ2）0-3は（ＣＨ2）0の場合の単結合或いは−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）3−を表わす。
【０００９】
６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語（Ａｒ）とは、芳香族環式炭化水素から誘導される基、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素から誘導される基、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで起こる。これは好ましくはフェニル基である。
【００１０】
１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす用語（Ｈｅｔ）とは、特に下記のものを意味する。
・単環式複素環式基、例えば、下記の基：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル器、
・縮合複素環式環、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、或いはまた上で定義したような単環式複素環式基より構成される縮合多環式基、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラン、
・飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
【００１１】
さらに、この用語（Ｈｅｔ）は上で定義したような（Ｈｅｔ'）の意味を包含する。
【００１２】
飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす用語（Ａｌｋ）とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−へプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、イソプレニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又イソブテニル、或いはアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイソブチニル、そして環状の基の場合にはシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味する。
【００１３】
Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって含窒素複素環を表わすときは、それらは特に次の飽和複素環：モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、或いは不飽和複素環、例えばピリミジン、ピリジン又はピラジンである。
【００１４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が１〜１２個の炭素原子を含有するＯ−（Ａｌｋ）基を表わすときは、それらは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、アレニルオキシ又はプロパルギルオキシである。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わすときは、それらは好ましくはフェニルエトキシ及びフェニルプロピルオキシ基である。
【００１５】
Ｒ2及びＲ3が一緒になって−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ−型（ここで、ｎは１〜５の整数である）の環を形成するときは、それは特に−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｍｅ2）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｐｈ2）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ3）（Ｐｈ）−Ｏ−基である。
Ｒ2及びＲ3はそれぞれｏ−位置になければならない。
【００１６】
Ｒ6がＯ−Ａｌｋ又はＯ−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは置換又は非置換であってよい）を表わすときは、それは、特に次の基の一つ：（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノカルボニルメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシである。
Ｒ6がＮＨ−ａｌｋ、ＮＨ（ａｌｋ）2 又はＮＨ−Ａｒ基を表わすときは、それは、特に次の基の一つ：（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ2〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールアミノである。
【００１７】
Ｒ6がアミノ酸の残基を表わすときは、それはＬ又はＤ−アミノ酸であってよい。
Ｌ又はＤ−アミノ酸は天然型又は非天然型であってよい。好ましくはα−アミノ酸である。例えば、オーベン−ウエイル著「有機化学の方法」第ＸＶ／１及び２、ジョージ・チエム・フェルラーク、シュタットガルト、１９７４に記載のもの：Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、Ａｂｚ、２Ａｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ，Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）2 、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｒｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｓｙ、ΔＬｓｙ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、ｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２，２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフェニル）アミノ酢酸、
或いはまた２−ピロリジン酢酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−酢酸、デカヒドロイソキノリン−３−酢酸、オクタヒドロイソインドール−２−酢酸、デカヒドロキノリン−２−酢酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，４］ノナン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸、スピロ（ビシクロ［２，２，１］ヘプタン）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ（ビシクロ［２，２，２］オクタン）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸、２−アザトリシクロ［４，３，０，１6,9］デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、２，３，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソオキサゾリン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸。これらは適当ならば置換されていてよい（下記の式を参照）。
【００１８】
【化１５】
0004588209.tif 000005
【００１９】
上記のような複素環の残基は、例えば下記の特許又は特許出願：ＵＳ−Ａ−４，３４４，９４９；ＵＳ−Ａ−４，３７４，８４７；ＵＳ−Ａ−４，３５０，７０４；ＥＰ−Ａ−２９，４８８；ＥＰ−Ａ−３１，７４１；ＥＰ−Ａ−４６，９５３；ＥＰ−Ａ−４９，６０５；ＥＰ−Ａ−４９，６５８；ＥＰ−Ａ−５０，８００；ＥＰ−Ａ−５１，０２０；ＥＰ−Ａ−５２，８７０；ＥＰ−Ａ−７９，０２２；ＥＰ−Ａ−８４，１６４；ＥＰ−Ａ−８９，６３７；ＥＰ−Ａ−９０，３４１；ＥＰ−Ａ−９０，３６２；ＥＰ−Ａ−１０５，１０２；ＥＰ−Ａ−１０９，０２０；ＥＰ−Ａ−１１１，８７３；ＥＰ−Ａ−２７１，８６５及びＥＰ−Ａ−３４４，６８２から既知である。
【００２０】
さらに、アミノ酸は、エステル又はアミドの形態、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ（Ｃ2〜Ｃ8）アルキルアミドであってよい。
【００２１】
最後に、これらのアミノ酸の官能基は、保護することができる。ウレタンの保護基、カルボキシの保護基又は側鎖の保護基のような好適な保護基は、ヒューブッフによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９７９，Ｎｏ．３，ｐ．１４−２３に及びビュレスバッハによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９８０，Ｎｏ．１，ｐ．２３−３５に記載されている。
例えば、下記のものが挙げられる。Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2）、Ｚ（Ｈａｌn）、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｏｂｚｌ、Ｏｎｂｚｌ、Ｏｍｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ。
【００２２】
Ｇが次式Ｇ１：
【化１６】
0004588209.tif 000006
の基であり且つ（Ｈｅｔ'）が一般式：
【化１７】
0004588209.tif 000007
（ここで、（Ｈ）はＮ＝Ｃ−ＮＨ−と共に１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環（この基は置換又は非置換であってよい）を形成する）
の複素環であるときは、Ｇ１は、特に下記の複素環：
【化１８】
0004588209.tif 000008
（ここで、ｐは１〜４の整数である）
である。
【００２３】
・Ｇが−ＮＲａＲｂ基（Ｇ２という）であるときは、Ｒａ及びＲｂは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋであることができる。Ａｒ、Ｈｅｔ及びＡｌｋ基は、以下に定義するような基により置換されることができる。
Ｇ２は、特に、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔのようなＮＨ−Ａｌｋ基、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2 、ＮＭｅＥｔのようなＮ（Ａｌｋ）2、ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ2ＰｈのようなＮＨ−（ＣＨ2）0-1 −Ａｒ又はＮＨＣＨ2−ピロール−２−イルのようなＮＨＣＨ2Ｈｅｔ基であることができる。
Ｒａが水素原子又は（Ａｌｋ）基であり且つＲｂが（Ｈｅｔ'）基であるときは、Ｇ１の意味が見出される。
Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環を形成するときは、それは特に前記のような複素環式基（これらは置換又は非置換であってよい）である。
【００２４】
・Ｇが（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）（この基は置換又は非置換であってよい）であるときは、それは特に前記したような複素環、詳しくは前記のような一般式（Ｈｅｔ'）の複素環である。この複素環がその窒素原子のレベルで接続しているときは、Ｒａ及びＲｂがそれらを持っている窒素原子と共に複素環を形成するＧ２の意味が見出される。
【００２５】
・Ｇが−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）又はＮＲｈＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｘは前記のように硫黄若しくは酸素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上記の通りである）であるときは、それは特に次の基の一つである。−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ａｒ、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ'、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ａｌｋ、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ3又は−ＮＨ−ＳＯ2−Ｐｈ（ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ'又はＡｌｋは置換又は非置換であってよい）。
【００２６】
（Ａｌｋ）、（Ａｒ）、（Ｈｅｔ）、（Ｈｅｔ'）又は複素環を形成するＮＲａＲｂ基の可能な置換基は、好ましくは下記の基である。
・ハロゲン：弗素素、塩素、臭素、沃素。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル又はアレニル。これらの基は、それ自体１個以上のハロゲン原子、例えば弗素により置換されていてよく、例えばトリフルオルメチルである。
・オキソ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ及び１〜６個の炭素原子を含有するカルボキシアルキル、カルボキサミド。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ。
・アミノ、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ、２〜２４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これらのジアルキルアミノ基のそれぞれは酸化された形であってよい）。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチル。
・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメチル又はエチル。
・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジメチルアミノエチルオキシ。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル化されていてよいヒドロキシル、例えばアセトキシ。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、ピバロイル、ベンゾイル。これらは例えば塩素、臭素又は弗素原子により置換されていてよく、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル基が挙げられる。
・炭素環式又は複素環式アリール、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピリジニル、或いはアラルキル、例えばベンジル。これらの基は、それ自体、前記のようなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル又はジアルキルアミノにより置換されていてよい。
【００２７】
Ａｒがフェニルを表わすときは、これは上記のようなＯ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ基により置換されていてよい。
【００２８】
もちろん、１種以上の同一又は異なった置換基が存在できる。（Ｈｅｔ）の場合には、置換基は、ＮＨ基又は炭素原子のレベルにあることができる。
また、これらの置換基は、Ｒ4の定義を例示する。
【００２９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが前記のようなアルキル、アリール又は複素環式基を含有するときは、それらは互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００３０】
本発明は、当然に、式（Ｉ）の化合物の塩類、例えば、式（Ｉ）の化合物がアミノ又はアミノグアニジン官能基を含有するときは、次の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸により形成された塩類、或いは式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩或いはまた置換されていてよいアンモニウム塩まで及ぶ。
【００３１】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエステルまで及ぶ。
【００３２】
第一の好ましいグループとして、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ'）：
【化１９】
0004588209.tif 000009
［ここで、
Ｒ'1は次式：
−ＣＯＮＨ−［Ａ'］−［Ｂ'］−ＣＯＲ'6
｛ここで、−［Ａ'］−は１〜６個の炭素原子を含有し、非置換であるか又は基（Ｚ'）により置換された２価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表わし、［Ｂ'］はＣＨ（Ｚ'）基又は単結合を表わし、ここに（Ｚ'） は水素原子、次の基：
（ＣＨ2）0-6−ＮＲａＲｂ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（ＣＨ２）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ−Ｒｃ又は
（ＣＨ2）0-6−Ｒｃ
（Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは上で定義した通りである）
を表わし、Ｒ'6はＯＨ、アミノ又は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基（ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ'2及びＲ'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、
Ｇは上で定義した通りであり、
点線は随意の第二の結合を表わす］
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３３】
第二の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒ6 が−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＣＨ3）2 、−ＮＨ2 又は−Ｏ−（ＣＨ2）−フェニルを表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３４】
第三の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒ1 が−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＯ2Ｈ基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３５】
第四の好ましいグループとして、本発明の主題は、（Ｚ'）が置換された又は非置換のアリール又はヘテロアリール基である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３６】
第五の好ましいグループとして、本発明の主題は、（Ｚ'）が（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2 −Ｒｃ又は（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−Ｒｂ基（ここで、Ｒｂ及びＲｃは上で定義した通りである）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３７】
第六の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｒ及びＡｌｋは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３８】
第七の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲｃ（ここで、Ｒｃは上で定義した通りである）の基Ｇ４である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３９】
第八の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００４０】
第九の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが前記の−ＮＨ−（Ｈｅｔ'）基、特に下記の複素環：
【化２０】
0004588209.tif 000010
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である。これらの複素環は置換又は非置換であってよい）
である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００４１】
第十の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが次式：
【化２１】
0004588209.tif 000011
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である）
の基である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００４２】
第十一の好ましいグループとして、本発明の主題は、化合物名が下記：
・３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、
・３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾノ］−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン、
・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸、
・β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン酸
のいずれかである、前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００４３】
また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、下記の工程：
ａ）次式（II）：
【化２２】
0004588209.tif 000012
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルの意味を除いて戦記した通りである）
の化合物にアルコール官能基の活性化剤を作用させ、次いでカルボニル化反応を行なって次式(IIIａ) ：
【化２３】
0004588209.tif 000013
（ここで、Ｒｆは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルである）
の化合物を得、
ｂ）式(IIIａ)のエステルのけん化反応を行なって次式(IIIｂ)：
【化２４】
0004588209.tif 000014
の相当する酸を得、
ｃ）式(IIIｂ)の酸を次式（Ｆ１）：
Ｈ2Ｎ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6        （Ｆ１）
（ここで、［Ａ］、［Ｂ］及びＲ6は前記した通りであり、［Ａ］又は［Ｂ］は−ＣＨ−ＮＨＰ基を表わすこともでき、Ｐはアミン官能基の保護基である）
の（要すれば塩の形の）化合物の作用によりアミド化反応に付して次式(IIIｃ)：
【化２５】
0004588209.tif 000015
の化合物を得、
ｄ）式(IIIｃ)の化合物に次式（Ｆ２）：
Ｇ−ＮＨ2              （Ｆ２）
（ここで、Ｇは前記した通りである）
の化合物を作用させて式（Ｉ）の化合物を得、
ｅ）要すれば、式（Ｉ）の化合物を、下記の反応：
・エステルを解裂させ相当する酸を得るため塩基又は酸の作用、
・脱アルキル剤の作用、
・［Ａ］又は［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6のβ−位置のＮＨ−Ｐ官能基の脱保護剤の作用、
・相当するアミンからＮＨ−ＳＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯＲｃ、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲｃ基の形成、
・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、或いは
・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用
に適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
【００４４】
カルボニル化反応は、特に、Ｐ．プリンス、Ｄ．リチャード及びＤ．ガンドウルによりＳｙｎｌｅｔｔ（１９９１）４０５に並びにＲ．Ｆ．ヘク編“有機合成におけるパラジウム試薬”（アカデミック・プレス社、Ｎ．Ｙ．）第８章（１９９５）に記載された方法に従って実施される。
アルコールの活性化は、特に、ピリジンのような塩基の存在下に式：（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏのトリフル酸無水物を使用して実施して式：（ＯＳＯ2ＣＦ3）の相当するトリフル酸エステルを形成させることができる。
【００４５】
式：Ｈ2Ｎ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6（Ｆ２）の化合物の作用は、好ましくは、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基性媒体中で実施される。
【００４６】
ＮＨ2−Ｇ（Ｆ３）の作用は、溶媒なしか、或いはエタノール又はブタノールのようなアルコール溶媒中で行われる。シントンＮＨ2−Ｇは、要すれば、塩酸塩又は臭化水素酸塩のような塩の形で使用される。
【００４７】
エステル官能基のけん化反応は、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中で苛性ソーダ又はカリのようなアルカリ塩基の作用により行われる。また、エステルは、当業者に知られた方法により酸媒体中で解裂させることができる。
【００４８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物を得るのを可能にさせる脱アルキル反応は、塩化アルミニウム又は三臭化硼素の存在下に行われる。
【００４９】
ＢがＣＨ（ＮＨ2）又はＣＨ（ＮＨ2・ＨＣｌ）を表わすときのＣＯＲ6のＮＨ2の官能基化は、有機化学において知られた標準的な方法により行われる。
【００５０】
相当するアミンからＮＨＳＯ2Ｒｃの形成は、好ましくは、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下にＲｃＳＯ2Ｈａｌの作用により行われる。
相当するアミンからのＮＨＣＯ2Ｒｃの形成は、好ましくは、中間でイソシアネートを得るために重炭酸ナトリウムの存在下にトリホスゲンを予め反応させた後にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３９２９−３９３４に記載の方法に従ってＲｃＯＨを反応させることによって行われる。
【００５１】
塩形成反応は、通常の条件下で行うことができる。例えば、Ｒ1の末端ＣＯ2Ｈ基を塩形成させるためには、操作は、炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩又は炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムの存在下に行われる。
同様に、Ｇにより表され得るアミン又はアミノグアジニンの酸による塩形成は、通常の条件下で行われる。その操作は、例えば塩酸により例えばエタノール溶液中で行われる。
【００５２】
場合により行う化合物のエステル化は、当業者に知られた標準的な条件下で行われる。
この操作は、一般的には、式（Ｉ）の酸又はその官能性誘導体を、エステル基の導入剤であってそのリストを先のＲ6 の定義で示したものと反応させることによって行われる。
【００５３】
一般式（Ｆ１）又は（Ｆ２）の化合物は、既知であるか又は当業者に知られた方法に従って製造される。
【００５４】
また、種々の反応剤をグラフト化させる順序は、逆にすることができる。即ち、式（II）の化合物には、式Ｆ２の化合物を作用させて中間で次式（IIIｄ）：
【化２６】
0004588209.tif 000016
の化合物を得、次いでこの化合物は工程ａ）、ｂ）、ｃ）及び要すればｅ）の反応に使用して式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５５】
この場合においては、式（IIIｄ）の化合物のＧ基を保護し、次いで式（Ｆ１）又は（Ｆ２）を導入した後に当業者に知られた方法に従って脱保護することが必要であろう（Ｔ．Ｗ．グリーン、「有機合成における保護基」ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９１）。
【００５６】
また、［Ａ］又は［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6のβ位のＮＨ−Ｐ基の脱保護反応は、当業者に知られた方法により、特に、ＰがＣＯ2ｔＢｕ基を表わすときは、例えば塩酸の作用のような脱炭酸反応によって行われる。
【００５７】
骨は、骨吸収及び骨形成を含む動的な課程に常に付される。これらの課程は、専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞による鉱物基質の沈積の結果であり、骨吸収は破骨細胞によるこの骨基質の溶解の結果である。骨粗鬆症は、この骨基質のドライな損失を特徴とする。活性化された成熟破骨細胞が、付着帯域内の蛋白分解酵素及びプロトンの分泌によって骨基質に付着した後の骨を吸収し、破骨細胞自体が骨を離れる時点で現れる骨の表面に窪み又は孔をもたらす。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。これらの化合物は、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑止させる。
従って、本発明の化合物は、骨基質の損失に起因する疾病、特に骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周炎、上皮小体亢進症、慢性関節リュウマチにおける関節周囲浸食、パージェット病、固定化、グルココルチコイド治療又は男性若しくは女性の性ホルモンの欠乏により誘発される骨減少症の治療に有用である。
【００５９】
それらは、また、炎症性、癌性の障害並びにアテローム硬化症、狭窄の再発を含めて心臓血管障害の治療に使用することができる。
最後に、それらは脈管形成の阻害剤として、従ってその新生血管形成の阻害により腫瘍の治療に、糖尿病性網膜症及びネフロパシーの治療に使用することができる。
【００６０】
最近の研究は、骨への破骨細胞の固定が受容体：インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎｅｓ）によって媒介されることが示された。
インテグリンは、細胞／細胞の付着過程、詳しくいえば、特に血小板受容体としてのα2bβ3（フィブリノーゲン）並びにビテロネクチン及び骨シアロプロテイン例えばオステオポンチン及びトロンボスポンジンの受容体としてのαvβ3を含めて、細胞／基質付着課程を媒介する受容体のスーパーファミリーである。
２個のサブユニットα及びβからなる蛋白質ヘテロダイマーであるこれらの受容体は、特にＣａ2+のような２価イオンのための固定部位並びにこれらのサブユニットの特質により予め決定されたそれらのリガンドのための認識部位を持っている。
αvβ3受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含めて多数の細胞内に発現される経膜糖蛋白であって、しかしてこれが本発明の化合物の多可能性に通じる。
破骨細胞膜のレベルで発現したαvβ3受容体は、付着／吸収課程の基礎であり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関係がある（ローズ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８８７，２６２，７７０３）。
大動脈の平滑筋細胞のレベルで発現したαvβ3受容体は、新生内膜へそれらが移動するのを刺激し、これがアテローム硬化の生成及び血管形成後の狭窄の再発をもたらす（ブラウン他、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，（１９９４），２８，１８１５）。
【００６１】
内皮細胞は、内皮のためのミトゲンであって、新たな血管の形成（脈管形成）に寄与し得る成長因子を分泌する。血管形成の刺激は新たな血管の形成の原因となる。従って、インテグリンαvβ3の拮抗薬は、脈管形成性血管のアポプトシスを誘発させることにより癌性腫瘍の後退をもたらす（ブルック他、Ｃｅｌｌ，（１９９４），７９，１１５７）。
インテグリンαvβ3の天然リガンドは、全てＲＧＤユニット（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）を含有する。このＲＧＤユニット並びに抗αvβ3抗体を含有するペプチドは、それらが象牙質の吸収を阻害し、無機化した基質への破骨細胞の付着を防止する能力について知られている（ホートン他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，（１９９１），１９５，３６８）。
また、ＲＧＤユニットをも含有する蛇毒から単離されたペプチドのエキスタチンは、骨への破骨細胞の付着の阻害剤として記載されており、従ってインビトロで培養された組織における（佐藤他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（１９９０），１１１，１７１３）並びにラットでインビボにおけける（フィッシャー他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９３），１３２，１４４１）骨吸収の強力な阻害剤である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルは、特に、天然リガンドに対する結合を阻害させることによって、ビトロネレクチン受容体αvβ3に対する親和性又はビトロネクチンをリガンドとして有するその他のインテグリン（αvβ1、αvβ5、α2bβ3 ）に対する親和性を有することができる。
従って、この性質は、本発明の化合物をその根底にある病因がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンド又は細胞にある疾病の予防又は治療に有用ならしめるものである。
【００６３】
また、これらの化合物は、これらの受容体と関連する病状を治療するのに使用できる薬理学的性質を付与するＲＧＤトリペプチド配列によりそれらのリガンドと相互作用するその他のインテグリンに対する活性も有することができる。
従って、インテグリンに対するこの活性は、本発明の化合物を、上記したような又はダーモット・コックスによりＤＮ＆Ｐ，８（４），Ｍａｙ  １９９５，１９７−２０５に概説されている多くの疾病の治療に使用せしめるものである。
【００６４】
従って、本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルにある。
本発明の化合物のうちでも、特に実験の部に記載する化合物が挙げられる。
これらの化合物のうちでも、本発明の特定の主題は、特に上でリストした式（Ｉ）の化合物からなる薬剤である。
薬量は、治療すべき疾病及び投与方法によって変わる。例えば、それは成人について経口投与で１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇであろう。
本発明は、上記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
【００６５】
本発明の化合物は、消化器経路、非経口的又は局所経路で、例えば経皮的に使用される。
これらの製薬組成物は、無味の若しくは被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、マイクロビーズ、ナノビーズ、インプラント、パッチの形状で製剤化できる。それら通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００６６】
ヒドロキシル基が１０位置にあり、８位置のＲ2及び９位置のＲ3がＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わし、Ｒ4及びＲ5が水素原子である式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号並びに国際特許出願９７／３４８６５に記載の方法（製造例２）に従って製造される。
【００６７】
二つの他の位置異性体は、次の方法で製造することができる。
次式（IIＡ）：
【化２７】
0004588209.tif 000017
の化合物に脱アルキル試薬を作用させて次式（IIＢ）：
【化２８】
0004588209.tif 000018
の化合物を得、次いで式（IIＢ）の化合物に
・塩基性媒体中でジオールの保護試薬を作用させて次式（IIＣ）：
【化２９】
0004588209.tif 000019
（ここで、Ｐはジオールの保護試薬の残基を表わす）
の化合物を選択的に得、この化合物にフェノールの保護試薬、ジオールの脱保護試薬、次いでアルキル化剤、次いでフェノールの脱保護試薬を続けて作用させて、８位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＤ）：
【化３０】
0004588209.tif 000020
の化合物を得るか、或いは
・フェノールの保護試薬、アルキル化剤、次いで脱保護試薬を続けて作用させて、９位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＥ）：
【化３１】
0004588209.tif 000021
の化合物を得る。
【００６８】
脱アルキル試薬とは、好ましくは、三臭化硼素又は塩化アルミニウムのような試薬を意味する。
式（IIＢ）の化合物に反応させるジオールの保護試薬は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル、又は硼砂のような硼素誘導体であることができる。
フェノールの保護試薬とは、特に、塩化又は臭化メシル又はトシルのようなハロゲン化物或いはまたベンジルトシレート又はメシレートのようなベンジル化誘導体を意味する。
ジオールの脱保護試薬とは、特に強酸、例えば塩酸、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸或いはまた酸化剤、例えば硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素を意味する。
アルキル化剤とは、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の標準的な試薬を意味する。例えば、塩化メチル又はエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル又はエチルのような硫酸アルキル或いはジアゾメタンなどが挙げられる。
脱保護試薬とは、苛性ソーダ、苛性カリ或いはまた炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基を意味する。
【００６９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子を表わす式（II）の一置換化合物は、ヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法と類似の方法に従って製造される。
(i)次式（ａ）：
【化３２】
0004588209.tif 000022
（ここで、Ｏ−（Ａｌｋ）はアルキルカルボン酸のｍ−又はｐ−位置にあり、（Ａｌｋ）は前記の通りである）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
(ii)この化合物に次式（ｂ）：
【化３３】
0004588209.tif 000023
（ここで、Ｒ(I)及びＲ(II)は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ(I)及びＲ(II)はそれらが結合している窒素原子と共にＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有し得る５又は６員の飽和又は不飽和の複素環を表わす）
の試薬を作用させて次式（ｃ）：
【化３４】
0004588209.tif 000024
の化合物を得、
(iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ｄ）：
【化３５】
0004588209.tif 000025
（ここで、Ｈａｌ1はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
(iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ）：
【化３６】
0004588209.tif 000026
の化合物を得、
(v) この化合物に脱アルキル試薬を作用させて、所期の式（II）の一置換化合物に相当する次式（IIＦ）：
【化３７】
0004588209.tif 000027
の化合物を得る。
【００７０】
Ｒ2がＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒを表わし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、ＯＨ及びＲ2が８、９又は１０位置にある式（II）の二置換化合物は、前記のような方法に従って、次式（ａ'）：
【化３８】
0004588209.tif 000028
（ここで、Ｏ−（Ａｌｋ）及びＲ2 はアルキルカルボン酸のｍ−又はｐ−位置にあり、Ｒ2はＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わす）
の化合物から出発し、この化合物を前記の反応(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び (v)に続けて付して、所期の式（II）の二置換化合物に相当する次式（IIＧ）：
【化３９】
0004588209.tif 000029
の化合物を得る。
【００７１】
式（ａ）又は（ａ'）の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル又は酸ハロゲン化物の形成のために当業者に知られた任意のその他の試薬である。
式（ｂ）の試薬は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、又は好ましくはモルホリンとから出発して製造される。この操作は、強酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行われる。
酸ハロゲン化物に対する式（ｂ）のエナミンの作用は、好ましくは、トリエチルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。
式（ｃ）の化合物又は式（ｃ'）のその二置換均等物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサリルであってよい。
式（ｄ）の化合物又は式（ｄ'）のその二置換均等物を環化させるのに使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫である。その反応は、上記の反応と同じように、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒中で行うことができる。
式（ｅ）の化合物又は式（ｅ'）のその二置換均等物を脱アルキルして相当するフェノールを得るための試薬は、好ましくは塩化アルミニウム又は三臭化硼素である。
【００７２】
Ｒ4が水素原子と異なる式（II）の化合物は、当業者に知られた標準的な芳香族親電子性及び求核性置換によって製造される。
Ｒ5が水素原子と異なる式（II）の化合物は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法に従って、即ちハロゲン化、次いで水又は適当なアルコールの作用によって製造される。
Ｒ5 が水素原子であり且つ１−２位置に二重結合が存在する式（II）の化合物は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法に従って、即ち無水酸媒体中の脱水又は脱アルコキシルによって製造される。
５位置の環と７位置の環との間の接合が飽和である式（II）の化合物は、特に、パラジウム担持チャコールの存在下に相当する二重結合に対する標準的な水素化方法によって製造される。
Ｒ4及びＲ5の導入並びに水素化反応は、好ましくは、式（IIＡ）、（IIＤ）、（IIＥ）、（IIＦ）又は（IIＧ）の化合物について行われる。
互いにオルト位置にあるＲ2及びＲ4が前記のような−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n −Ｏ型の環を形成する式（II）の化合物も、当業者に知られた方法に従って、特に後記の実験の部に記載の方法によって製造される。
【００７３】
また、本発明の主題は、中間体化合物としての一般式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）及び（IIIｄ）の化合物にある。
【００７４】
以下の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものではない。
【００７５】
例１：３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン
【００７６】
工程Ａ：９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸メチル
活性化（トリフル酸エステルの形成）、次いでカルボニル化
２．７４ｇの９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５の製造例３に示されたように製造した）を２０ｍｌのピリジンに溶解してなる溶液に２．７ｍｌのトリフル酸無水物を０〜５℃で添加し、この温度で３時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて、４．５８ｇの粗生成物を得た。
上記で得た１．３７４ｇのトリフル酸エステル、８４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2、１５６ｍｇの１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（フルカ社）、０．８２ｍｌのトリエチルアミン、９．１ｍｌのジメチルスルホキシド、４．１ｍｌの１，２−ジクロルエタンを一緒に混合し、反応媒体をＣＯ雰囲気下に置き、８０℃で５時間、次いで周囲温度に１６時間もたらす。反応媒体を水に注ぎ入れ、抽出し、乾燥し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーすることによって精製する。
４２０ｍｇの所期の純化合物を得た。
0004588209.tif 000030
【００７７】
工程Ｂ：３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン酸メチル
けん化（酸の形成）、次いでアミド化
上記工程で得た３８２ｍｇのエステルを５ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に２．４ｍｌの１Ｎ苛性ソーダを添加し、１時間攪拌する。メタノールを蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、１Ｎ塩酸によりｐＨ１〜２まで酸性化し、次いで酢酸エチルにより抽出し、乾燥する。３４８ｇの粗生成物を得た。
上で得た３３８ｍｇの酸、１０ｍｌのジメチルホルムアミド、５４０ｍｇのテトラフルオロ硼酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム（フルカ社）、０．６２ｍｌのジイソプロピルエチルアミン及び３３０ｍｇのＮ−α−（ＣＯ2−ＣＨ2−フェニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸のメチルエステル（田村憲和によりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．３９（５），１１９９（１９９１）に記載された方法に従って得た）を周囲温度で不活性雰囲気下に終夜攪拌する。酢酸エチルで希釈し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた後、６２２ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
＝Ｃ−ＮＨ  ３４２３ｃｍ-1、３３７６ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ      １７２１ｃｍ-1、１６７２（ｓｈ）、１６５５（ｍａｘ）ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃと    １６２５ｃｍ-1
アミドII    １６００、１５８７、１５２８、１５１２ｃｍ-1
ＮＨ／ＮＨ2  １５３４ｃｍ-1、１４９１ｃｍ-1
【００７８】
工程Ｃ：３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン酸メチル
Ｇの導入
３００ｍｇの工程Ｂで得たアミド、３０４ｍｇの２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩及び２．５ｍｌのブタノールを１２０℃で１６時間混合する。減圧下に蒸発させて、６００ｍｇの粗生成物を得た。これをジクロルメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９０／１０／２）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーすることによって精製する。２９３ｍｇの所期の純化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＮＨ      ３４４４ｃｍ-1、３３２０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ      １７４２ｃｍ-1（ｓｈ）、１７２１ｃｍ-1（ｍａｘ）
Ｃ＝Ｃと    １６２５ｃｍ-1
Ｃ＝Ｎ      １６４８（ｓｈ）、１６２５、１５１２ｃｍ-1（ｍａｘ，Ｆ）
共役系と    １５９５（ｓｈ）、１５３０、１５１０ｃｍ-
芳香族
【００７９】
工程Ｄ：３−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン
メチルエステルのけん化
２６２ｍｇの工程Ｃで得たエステル、３ｍｌのメタノール及び０．４５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを周囲温度で１時間３０分攪拌する。
５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水性相を１Ｎ塩酸によりｐＨ６まで酸性化し、ろ過し、乾燥した後、１６６ｍｇの所期の純化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８６                        ２位のＣＨ2
２．０２
２．７０〜３．８５              ＝Ｃ−ＣＨ2及び＝Ｎ−ＣＨ2
３．６１（ｓ）、３．６８（ｓ）  Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ3
３．７５（ｓ）
４．０２（ｍ）、４．１０        −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
５．０４（ＡＢ）                ＣＯ2−ＣＨ2−Ｐｈ
７．６０                        芳香族Ｈ
７．４８（ｓ）、７．５０（ｓ）  Ｐｈ−Ｈ、７位のＨ
７．８８                        易動性のＨ
８．４４                        ＣＯＮＨ−ＣＨ2
【００８０】
例２：３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）］ヒドラゾノ］−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−アラニン
操作は、例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにおけるようにするが、ただし、２−ヒドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（アクロス社）臭化水素酸塩を環状アミノグアニジンとして使用することにより実施する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８７                          中央のＣＨ2
２．４０〜３．００                ＝Ｃ−ＣＨ2
３．４０−３．７７                ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2
４．２０（ｍ）                    −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
３．７１（ｓ）                    Ｐｈ−ＯＭｅ
５．０４（ＡＢ）                  ＣＯ2−ＣＨ2−Ｐｈ
約７．３０（ｍ）、７．４４（ｂｓ）芳香族Ｈ
７．５１（ｍ）
８．３０〜８．４３                  易動性のＨ
【００８１】
例３：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸
【００８２】
工程Ａ：１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸メチル
活性化（トリフル酸エステルの形成）、次いでカルボニル化
操作は、例１の工程Ａにおけるようにするが、ただし、１．３ｇの８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５の製造例７に示されたように製造した）を使用して実施する。６７８ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１２６〜１２８℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ      １７１９ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃと    １６０８、１５９４、１５６０、１４９７ｃｍ-1
芳香族
ＣＯ2Ｍｅ    １４３８ｃｍ-1
【００８３】
工程Ｂ：３−［［［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリミジン−３−イルプロパン酸エチル
エステルのけん化、次いでアミド化
操作は、例１の工程Ｂにおけるようにするが、ただし、６７０ｍｇの上記工程で得た化合物から出発し、０．１８８ｇの３−アミノ−３−ピリジン−３−イルプロパン酸エチル塩酸塩（セカーによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＮＹ、３１３６−８（１９７９）に記載の方法に従って得た）を使用することによって、実施する。
２７１．２ｍｇの所期の純化合物を得た。
【００８４】
工程Ｃ：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸エチル
Ｇの導入
操作は、例１の工程Ｃにおけるようにして、２７１．２ｍｇの上記工程で得た化合物から出発して、実施する。９３．７ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ                ３４５２ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ              １７２３ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ      １６４４、１６２２（Ｍａｘ、Ｆ）、１５４７、１５１  Ｃ＝Ｃ、芳香族      ４、１４８７ｃｍ-1
【００８５】
工程Ｄ：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパン酸
エステルのけん化
操作は、例１の工程Ｄにおけるようにして、９０ｍｇの上記工程で得た化合物から出発して、実施する。
６７．６ｍｇの所期の純化合物を得た。Ｍｐ＝２１８℃。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ４０／２０／２）＝０．２５
ＮＭＲ
１．８５（ｍ）                ２位のＣＨ2
２．６５〜３．０１  １０Ｈ    ＝Ｃ−ＣＨ2
３．４４（ｓ）                ＝Ｎ−ＣＨ2
５．４２（ｑ）                ＝Ｃ−ＣＨ−ＮＨＣＯ
７．３３（ｍ）２Ｈ；７．７０（ｍ）２Ｈ；７．１８（ｍ）Ｈ'5
８．４６（ｄｄ）Ｈ'6；８．６０（ｄ）芳香族Ｈ'2
８．９４（ｄ）                易動性のＨ  ＣＯＮＨ−ＣＨ
【００８６】
例４：β−［［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］カルボニル］アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン酸
操作は、例３の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにおけるようにするが、ただし、工程Ｂにおいて３−アミノ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルプロパン酸エチル塩酸塩（Ａ．ザブロチによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（１３）、２３７８−２３９４（１９９５）に記載の方法に従って得た）を使用することにより実施する。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８３（ｍ）                  ２位のＣＨ2
２．６０〜２．９５  １０Ｈ      ＝Ｃ−ＣＨ2
３．４２                        ＝Ｎ−ＣＨ2
５．３２（ｑ）                  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ2
５．９６（ｂｓ）                −Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−
６．８２［ＡＢ］                Ｈ'4及びＨ'5
６．９９（ｂｓ）                Ｈ'7
７．６５（ｂｓ）                ７位の芳香族Ｈ
７．３５（ｄ）                  １０位の芳香族Ｈ
７．６９（ｄ）                  ９位の芳香族Ｈ
８．７８（ｄ）                  ＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ
【００８７】
製薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例１の化合物・・・・５０ｍｇ
・補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）・・・・１錠１２０ｍｇとするに要する量
【００８８】
本発明の化合物の薬理学的研究
１．結合：ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体（αvβ3）の置換についての本発明の化合物の研究
プロトコール
ＭａｘｉＳｏｒｐ９６−ウエルプレートに１００μｌのヒトビトロネクチン（ヤトーゴ他、Ｃｅｌｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  １３：２８１−２９２（１９８８）を参照）を２μｇ／ｍｌの量で４℃で終夜コーチングする（コーチング用緩衝液で希釈）。
翌日、ウエルを空にし、次いでリガンド（ビトロネクチン）を穏やかに撹拌しながら周囲温度で１時間固定させる（固定用緩衝液を参照）。
ウエルを６回洗浄し（洗浄用緩衝液を参照）、次いで下記の物質を各ウエルにその順序で添加する。
・４０μｌのインキュベーション用緩衝液、
・１０μｌの被検化合物の希釈液（化合物をＤＭＳＯ−Ｈ2Ｏ の５０／５０混合物で希釈する）、
・５０μｌのヒトαvβ3受容体（ピテラ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８７），１４４：４７５を参照）（受容体のバッチに従って及びリガンドに従って適合するようにインキュベーション用緩衝液で希釈）。
リガンド、ヒトαvβ3受容体及び被検化合物を穏やかに攪拌しながら周囲温度で３時間インキュベーションする。
ウエルを再び６回洗浄し、次いで、１００μｌの、ペルオキシダーゼに結合させた抗−受容体である４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体の存在下に穏やかに攪拌しながら周囲温度で２時間インキュベーションする（この４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体はインキュベーション用緩衝液で希釈する。希釈は、受容体のバッチに従って適合されるべきである）。
次いで、ウエルを６回洗浄してから、リガンド−受容体の結合をペルオキシダーゼ・デベロッパーキット（ＴＭＢマイクロウエル・ペルオキシダーゼ・基質システム・カークガード：Ｒｅｆ．ｃａｔ．５０−７６−００）により測定する。
このキットは、基質（３，３，５'，５'−テトラメチルベンジジン、０．４ｇ／ｌ）のフラスコＡ及びフラスコＢ（くえん酸塩／くえん酸緩衝液中０．０２％のＨ2Ｏ2）を含む。即座に、Ａの容量をＢの容量と混合し、次いで反応混合物を１００μｌ／ウエルの割合で分配する。酵素反応をビトロネクチン／αvβ3のために１２時間にわたり発現させ、その発現を１００μｌの１Ｍ燐酸の添加により停止させる。
光学密度を４５０ｎｍで測定する。
【００８９】
緩衝液
・コーチング用緩衝液：炭酸塩０．０５Ｍ、ＮａＯＨ  ｐＨ９．６、
・固定用緩衝液：０．５％のＢＳＡを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）、
・洗浄用緩衝液：０．０５％のツイーン２０を含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）、・下記の物質を含有するインキュベーション用緩衝液：
５０ｍＭのＴＲＩＳ  ｐＨ７．４
０．５％のＢＳＡ
０．０５％のツイーン２０
１ｍＭのＭｎＣｌ2
５０μＭのＣａＣｌ2
５０μＭのＭｇＣｌ2
１００ｍＭのＮａＣｌ
【００９０】
結果の表出
次の曲線：各被検化合物の濃度の対数の関数としてのヒトビトロネクチンの結合率％を引く。
各化合物について、ＩＣ50を次式：
ＩＣ50  ＝  （ＢＯ＋Ｂｍｉｎ）／２
（ここで、ＢＯ＝化合物の不存在下での最大の結合、Ｂｍｉｎ＝最高濃度の化合物の存在下での最小の結合）
に従って決定する。
【００９１】
結果：
【表１】
0004588209.tif 000031