(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二酸化炭素の腹腔への注入によって引き起こされる、腹腔を有する動物における腹部器官における血流減少を阻止または減少させるガス性組成物であって、
ａ) 二酸化炭素；および
ｂ) ５０から２００ｐｐｍの範囲である治療上効果的な量の、亜硝酸エチルである腹部器官におけるガス性血流減少阻害剤；
を含む、腹腔へ直接投与するための組成物。
【請求項２】
二酸化炭素の腹腔への注入によって引き起こされる、腹腔を有する動物における腹部器官における血流減少を阻止または減少させる医薬の製造における、二酸化炭素および治療上効果的な量の腹部器官におけるガス性血流減少阻害剤を含むガス性組成物の使用であって、該血流減少阻害剤が亜硝酸エチルであり、該治療上効果的な量が５０から２００ｐｐｍの範囲である、使用。
【請求項３】
二酸化炭素を含む注入ガスおよび治療上効果的な量の腹部器官におけるガス性血流減少阻害剤からなるガスであって、該血流減少阻害剤が亜硝酸エチルであり、該治療上効果的な量が５０から２００ｐｐｍの範囲である、ガス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、そうでなければ注入ガス、典型的には二酸化炭素と接触したために酸素送達が減少してしまう腹部器官に対する血流減少をなくし もしくは軽減させることを目的としている。
【０００２】
背景技術
腹腔鏡手術もしくは腹腔鏡診断において、通常用いられる注入ガスは、二酸化炭素である。しかしながら、二酸化炭素腹腔気体造影法は、腹部器官への血流を減少させ、このことが、肝機能上昇、腎臓灌流減少、炭酸過剰性アシドーシス(血流異常による組織酸の除去不全による)、および妊娠中の女性において胎児への血流障害および胎児における重度の血中酸素低下を引き起こし得る。
【０００３】
本発明の要約
第１の具体的態様と称する本発明の１つの具体的態様は、そうでなければ、腹腔へ送達された注入ガスによる当該器官内での血流減少のために酸素の送達が減少したであろう腹部器官において、血流減少 および／または血中酸素低下をなくし もしくは減少させる方法であって、該腹部器官を、腹部器官に対する血流減少阻害剤と、治療上効果的な量で接触させることを含む方法を対象としている。好ましくは、該方法は、腹部器官に対する血流減少阻害剤を、実質的に治療上効果的な量の腹部器官に対する血流減少阻害剤および注入ガスからなるガスの一部として、腹腔に送達することを含む。腹部器官に対する血流減少阻害剤は、好ましくは亜硝酸エチルである。注入ガスは、血流減少および血中酸素低下を引き起こす注入ガスであり、典型的には二酸化炭素である。非常に好ましくは、実質的に腹部器官に対する血流減少阻害剤および注入ガスからなる当該ガスは、１から１，０００ｐｐｍの亜硝酸エチルを含み、例えば５０から２００ｐｐｍの亜硝酸エチルを含む。腹膜内へのガス注入はまた、胎児の血流に障害を起こし、亜硝酸エチルまたは他の血管拡張ガスは、胎児の血流と血中酸素低下を改善するために、血液中に拡散させ得る。
【０００４】
腹腔気体造影法はまた、肺機能障害を起こし、血圧を上昇させ、そして亜硝酸エチルは、肺機能を改善させ、血圧を低下させることが示されている。
【０００５】
本発明の第１の具体的態様は、薬剤で、腹腔鏡手技の合併症を予防するもしくは回復させる方法を含み、手術の間に血圧が低下したならば、血圧を上昇させる薬剤を、患者に与えると同類である。本発明の第１の具体的態様は、腹腔鏡手術もしくは腹腔鏡診断の合併症を処置する。
【０００６】
本発明の第１の具体的態様は、ヒトを含む哺乳動物の処置を含む。
第２の具体的態様と称する本発明の別の具体的態様は、実質的に注入ガスおよび、治療上効果的な量の腹部器官に対する血流減少阻害剤、例えば１から１，０００ｐｐｍ、例えば５０から２００ｐｐｍの亜硝酸エチルからなるガスを対象としている。
【０００７】
"腹部器官"という用語は、本明細書中において、腹腔中または腹膜後腔内(retroperitoneum)の器官または胎児もしくは胎盤を意味するよう用いられる。
【０００８】
図面の簡単な説明
図１は、時間(時)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Ｉの実験で得られた、肝臓に対する血流に関する、二酸化炭素ガス注入(１時間当たり１５mmHg)の肝臓への効果を示しており、現在の技術水準(current state-of-the-art)を示している。
【０００９】
図２は、時間(時)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Ｉの実験で得られた 肝臓に対する血流に関する、１００ｐｐｍの亜硝酸エチルを含む二酸化炭素ガス注入の肝臓への効果を示しており、本発明の効果を示している。
【００１０】
図３は、ベースラインと比較した相対血流量のグラフを表しており、実施例Ｉの実験で得られた、二酸化炭素のみ および二酸化炭素と１００ｐｐｍの亜硝酸エチルを含むガスの肝臓への効果を示しており、ガス注入中 およびガス注入後２時間の結果を示している。図３において、ＣＯ２はＣＯ２を意味し、Ｅ−ＮＯは亜硝酸エチルを意味する。
【００１１】
詳細な説明
我々は、そうでなければ、腹腔内に送達された二酸化炭素または他の注入ガス、例えばヘリウム、アルゴン、または窒素などによる当該器官中の血流減少のために酸素の送達が減少したであろう腹部器官において、血流減少および／または血中酸素低下を阻止し、まてゃ減少させる方法であって、該腹部器官を、腹部器官に対する血流減少阻害剤と、治療上効果的な量で接触させることを含む方法を対象とする、本発明の第１の具体的態様と称する本発明における具体的態様について記載する。
【００１２】
該方法は、腹腔鏡手術または腹腔鏡診断における組成物の、治療薬としての使用を対象とする。
【００１３】
腹腔鏡手術は、組織損傷を最小とする手術であり、通常へそでの小さな切断部を介して腹腔に挿入される小型ビデオカメラと手術器具を用いる。最初の切開後、注入ガスを送達するために適した針が挿入される。次に、腹腔を拡張するために注入ガスが腹腔に送達され、より見やすくし かつ作業空間を広げることが可能となる。ガス送達によって生じる圧力は、通常１５mmHgを超えることはない。注入ガスは、一般に、二酸化炭素を含む。十分な拡張が得られた後、へその切断部を介してトロカールを挿入する。これは、小型ビデオカメラと手術器具を挿入しやすくするために用いられる。ビデオカメラは、高解像度の映像を提供し、手術器具の適切な操作を可能にし、手術は効果的に行われる。
【００１４】
腹腔鏡診断は、最初の切開と注入ガスの挿入に関する限り、腹腔鏡手術と一致するが、診断を行うためのビデオカメラは挿入され、手術は行われない。
2001 年6月に Amazon. com で市販されている、腹腔鏡についての幾つかのテキストは、下記：
・Ballantyne, G. H. , Atlas of Laparoscopic Surgery ; 
・Eubanks, S. (ed), etal., Mastery of Endoscopic and Laparoscopic Surgery; 
・Pappas, T. N., Atlas of Laparoscopic Surgery; 
・Beshoff, J. T. , et al., Atlas of Laparoscopic Retroperitoneal Surgery; 
・MacIntyre, I. M. C. , Practical Laparoscopic Surgery for General Surgeons (8/94);
を含む。これらは、それぞれ、その全体が、本明細書中に言及されることによって組み込まれている。
【００１５】
手術および診断は、腹膜の内部の腹部器官(例えば肝臓)、または腹膜後腔内の器官(例えば腎臓や膵臓)における腹膜の開腹について行われ得る。
【００１６】
腹腔鏡方法の対象である腹部器官が、腹膜内(例えば肝臓)である場合、腹膜内の器官は、血流減少を起こし、そして本明細書中の本発明が有益に作用する。腹腔鏡方法の対象である腹部器官が、腹膜後腔内の器官である場合、該腹膜後腔内の器官は、血流減少を起こし、そして腎機能障害に伴う血清クレアチン増加を起こし、そして本明細書中の本発明が、有益に作用する。
【００１７】
腹腔鏡手術への本発明の第１の具体的態様の適用は、下記のように説明され得る：腹腔鏡手術のための方法において、よく見えるようにするためと 作業スペースを広げるために注入ガスが腹腔に送達され、その段階で、有効量の腹部器官に対する血流減少阻害剤を含む注入ガスと、腹部器官との接触が起こる。
【００１８】
腹腔鏡診断への本発明の第１の具体的態様の適用は、下記のように説明され得る：腹腔鏡診断のための方法において、よく見えるようにするために注入ガスが腹腔に送達され、その段階で、有効量の腹部器官に対する血流減少阻害剤を含む注入ガスと、腹部器官との接触が起こる。
【００１９】
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、血管拡張を引き起こす薬剤、または 血小板減少によって、または好中球もしくは赤血球による血管の塞栓を減少させることによって、または血液の粘性を減少させることによって、血流を増大させる薬剤を含む。
【００２０】
我々は、血流減少阻害剤が、腹部器官に対する血流減少阻害剤を、実質的に有効量の 腹部器官対する血流減少阻害剤および注入ガスからなるガスの一部として、腹腔に送達することによって、腹部器官と接触させる、第１の具体的態様の場合について説明する。
【００２１】
我々は、ガスの使用について記載する。慣用の腹腔鏡の場合において、ガス送達で得られる圧力は、通常１５mmHgを超えることはない。この範囲内で、ガスの量は、腹腔鏡において十分に見え、かつ十分な作業スペースが得られるのに十分な量であるべきである。
【００２２】
ガスは、圧力調整器を備えたＣＯ２注入装置を用いて送達され得る。
上記のように、ガスは、実質的に腹部器官に対する血流減少阻害剤および注入ガスからなる。
【００２３】
我々は、腹部における血流減少阻害剤について説明する。
阻害されると述べられている血流減少は、本発明がなければ、注入ガスによって起こされる。
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、ガスの一部として投与される場合、投与条件下で、通常ガスでなければならないか、または投与のためにガスに変換されなければならない。該薬剤は、希釈された形態、すなわち注入ガスと組み合わせた形態において、ガスとしてそれらを維持するのに要する温度が、腹部器官に有害であるような沸点を有するべきではない。該薬剤は、好ましくは、腹腔において凝縮するべきではない。
【００２４】
ガスの一部として投与される腹部器官に対する血流減少阻害剤は、好ましくは、
式：ＲＸ−ＮＯｙ
[式中、Ｒは、存在しないか、または 水素／プロトン、もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；そして
Ｘは、酸素、硫黄、窒素、または 例えば鉄、銅、ルテニウム、およびコバルト原子から選択される金属、または、１から７個の、例えば１から６個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキルチオ基、またはアルケニルチオ基、またはＣＦ３−またはＣＦ３Ｓ−であり；そして
ｙは、１または２である]
であって、一酸化二窒素を除く。式：ＲＸ−ＮＯｙのクラスの特定の処置剤は、例えば、亜硝酸エチル（非常に好ましい 本明細書中の具体的態様に使用するための腹部器官に対する血流減少阻害剤であり、本明細書中の実施例で用いられる）、亜硝酸メチル、ｔｅｒｔ−ブチル 亜硝酸エステル、亜硝酸イソアミル、トリフルオロニトロソメタン（ＣＦ３ＮＯ）、ＣＦ３ＳＮＯ、ＣＨ３ＳＮＯ、ＣＨ２＝ＣＨＳＮＯ、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＳＮＯ、ＯＮＳＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＳＮＯ、およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＮＯを含む。亜硝酸アルキルは、Landscheidt らの米国特許第 5,412,147 号において記載された通りに製造し得る。亜硝酸エチルは、例えばエタノールで希釈されて市販されている。ＣＦ３ＮＯは、市販の製品であり、または J. Phys. Chem. 100, 10641 (1996) で記載されているように、ＣＦ３ＩのＮＯ−での処理によって合成され得る。脂肪族性チオナイトライト、すなわち
式：ＲＳＮＯ
[式中、Ｒは、アルキル部分またはアルケニル部分または水素部分を記載する]
の形態の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル 亜硝酸エステル、亜硝酸エチル、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（ＮＯＢＦ４）、過塩素酸ニトロソニウム（ＮＯＣ１Ｏ４）、硫酸水素ニトロソニウム（ＮＯＨＳＯ４）、リン酸水素ニトロソニウム（ＮＯＨ２ＰＯ４）、またはＨＣｌで酸性にした亜硝酸ナトリウムの溶液を含む(これらに制限されない)ＮＯ＋のソースで、対応するチオールを処理することによって製造され得る。
【００２５】
本発明の具体的態様において使用するための、通常ガスであるか、または投与のためのガスに変換され得る、別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、
ＮＯＱまたはＱＮＯ
[ここで、Ｑは、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＦ）、または水素である]；または
ＮＯＱまたはＱＮＯ生成薬剤；または
アルキル ニトロソ スルフィネート（ＲＳＯ２ＮＯ）
[ここで、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を含む]；
チオニトロソクロロナイトライト（ＳＯＣｌＯＮＯ）；
チオニル ジナイトライト（ＳＯ（ＯＮＯ）２）；および
アルキル（小ペプチドを含む） チオナイトライト（ＲＳＮＯ２）
[ここで、アルキル基が１から１０個の炭素原子、または小ペプチドを含む]；および
ニトロソウレア；
を含む。
【００２６】
本発明の具体的態様に使用するための、通常ガスである、別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、一酸化窒素（ＮＯ）、ＮＯ２、およびＮ２Ｏ３である。
【００２７】
本発明の具体的態様に使用するための、通常ガスである、さらに別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、一酸化炭素である。
【００２８】
我々は、腹部器官に対する血流減少阻害剤が、ガスの一部として投与されない、第１の具体的態様の場合について記載する。
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、乾燥粉末として、または局所に適用される溶液として、または霧状にして、例えばＮＯドナー(ＮＯドナーは、一酸化窒素もしくは関連の種を与え、より一般的には、一酸化窒素の生物活性(一酸化窒素で同定されている活性、例えば血管拡張)を提供する)、例えば ニトロソチオール、またはニトログリセリン、またはベラパミルなどのカルシウム・チャネル・ブロッカーの溶液で、腹部器官に投与され得る。適切なＮＯドナーは、“Methods in Nitric Oxide Research”, edited by Feelisch, M. および Stamler, J. S., John Wiley & Sons, New York, 1996, at pages 71-115 および Zapol の米国特許第 5,823,180 号、および WO 01/17596 published March 15,2001 において記載されている。溶液で投与され得る 別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、プロスタグランジン Ｅ１およびＩを含む。溶液で または霧状にして投与され得る 別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、アンジオテンシン酵素阻害剤、例えばカプトプリル(captepril)である。
【００２９】
上記の通り、本発明の具体的態様で使用するための、腹部器官に対する血流減少阻害剤は、治療上効果的な量で使用される。これは、腹部器官に対する血流減少をなくす または減少させ、本発明なしでは、血流が、注入ガス(典型的には二酸化炭素)との接触がなかったならば、該器官で見られる血流(ドップラー、または組織酸素処理によって測定された)の少なくとも５％となる程度で生じる血中酸素低下を緩和する または軽減する量である。
【００３０】
腹部器官に対する血流減少阻害剤が、ガスの一部として投与される具体的態様において、該薬剤は、典型的には、実質的に注入ガス(典型的には二酸化炭素) 、および腹部器官における血流減少阻害剤からなるガスの、１から１，０００ｐｐｍ、例えば５０から２００ｐｐｍで構成される。
【００３１】
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、例えば慣用のガス混合方法によって、二酸化炭素または他の注入ガスと混合され、投与用ガスを提供し得る。
腹部器官に対する血流減少阻害剤が、乾燥粉末として、または溶液として投与される場合、ドップラーまたは組織酸素処理によって測定された、注入ガスと接触する前に腹部器官で見られる血流の、少なくとも５％に、患者の血流を維持する量で投与され得る。
【００３２】
我々は、本発明の第２の具体的態様、すなわち実質的に注入ガス(典型的には二酸化炭素)、および治療上効果的な量の腹部器官に対する血流減少阻害剤からなるガスについて説明する。腹部器官に対する血流減少阻害剤は、本発明の第１の具体的態様に関して上で記載した薬剤である。効果的な量は、本発明の第１の具体的態様に関して上で記載した量である。非常に好ましくは、該ガスは、実質的に、二酸化炭素、および１から１，０００ｐｐｍ、例えば５０から２００ｐｐｍの 腹部器官に対する血流減少阻害剤、非常に好ましくは亜硝酸エチルからなる。二酸化炭素と、腹部器官に対する血流減少阻害剤の混合は、第１の具体的態様で記載したように行われ得る。
本発明は、以下の実施例によって支持され、または例示される。
【実施例】
【００３３】
実施例Ｉ
１０匹の大人のブタを、ハロタン麻酔薬を用いて、時間ゼロで麻酔にかけた。腹部を小さく切開し、腹膜内へのアクセスを可能にした。５匹の１グループ(グループＡと呼ぶ)のケースにおいて、注入針を挿入し、１時４８分に開始し、二酸化炭素からなる注入ガスを、標準的な手術での圧力(１５ｍｍＨｇ)で腹腔に送達し、注入ガスを１時間腹腔に維持した後、吸引によって注入ガスを除去した。他の５匹のグループ(グループＢと表す)のケースにおいて、注入針を挿入し、１時３５分に開始し、二酸化炭素および１００ｐｐｍの亜硝酸エチルからなる注入ガスを、標準的な手術での圧力で腹腔に送達し、注入ガスを１と１／５時間腹腔に維持した後、吸引によって注入ガスを除去した。両方のケースにおいて、肝臓の血流を、レーザー・ドップラー・フロー法（超音波を血流に当て 反射させる標準的な方法）によってモニターした。ここで、血流の測定は、グループＡのケースにおいては時間ゼロの５分後に開始し、グループＢのケースにおいては時間ゼロの２０分後に開始し、注入ガスを除去した後２時間まで続けた。
【００３４】
結果を、図１−３に示す。図１および２において、ドップラー・フロー・ユニットは、任意のユニットである。図３において、“相対流量”は、ベースラインと比較した、肝臓における相対血流量を意味する。図１は、グループＡ(二酸化炭素のみ)における、血流の結果(肝臓での流量)を示す。図１は、二酸化炭素気腹症が肝臓における血流減少を起こしており、手技が完了した後でさえ血流減少が維持されていることを示している。図２は、グループＢ(１００ｐｐｍの亜硝酸エチルを伴った二酸化炭素)における血流の結果(肝臓における流量)を示している。図２は、亜硝酸エチルが二酸化炭素誘発性肝臓灌流減少を防ぐことを示している。図３は、“ガス注入時肝臓”で注入ガスが存在している間の肝臓における血流の平均値を、“ガス注入後肝臓”で注入ガス除去後２時間の肝臓における血流の平均値を示している。図３は、ガス注入時の亜硝酸エチルのケースにおいて、約７０％以上の血流を、ガス注入後２時間の亜硝酸エチルのケースにおいて、約４０％以上の血流を示している。亜硝酸エチルが、腹膜を開いている際に、腎臓機能不全を同様に防ぐことが予測される。
【００３５】
実施例 II
妊娠３２週目の２３歳の黒人女性に、右下の四分円の疼痛に対する腹腔鏡試験を行った。試験の３０分後、頭頂に設置した電極によって測定した胎児のＰO２は、７ｍｍＨｇである。１００ｐｐｍの亜硝酸エチルを、二酸化炭素注入ガスに加えた場合は、胎児のＰO２は、２５ｍｍＨｇに増大する。
【００３６】
実施例 III
７０歳の男性に、腹腔鏡胆嚢切除を行う。手術の１時間後、肝機能試験を始め、患者が、腸の虚血と考えられる腹部の疼痛を訴える。亜硝酸エチル１００ｐｐｍを注入ガスに加え、腹部の疼痛が解消する。
【００３７】
実施例 IV
腎臓動脈狭窄の５５歳の女性に、腹腔鏡虫垂切除と腎臓質量の診断を行う。腎臓灌流の減少懸念されたため、１００ｐｐｍの亜硝酸エチルを注入ガスに加え、血流減少を防ぐ。
【００３８】
実施例Ｖ
６０歳の白人女性に、腹腔鏡虫垂切除を行う。腎臓灌流障害、肺機能障害、および高血圧のために、ニトログリセリン（１００μＭ, ３cc）を、霧状にして腹腔に投与する。血圧上昇を防ぎ、肺および腎臓の機能を安定に保つ。
【００３９】
上記の方法の変法は、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲は、請求項によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、時間(hour)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Ｉの実験で得られた、肝臓に対する血流に関して、二酸化炭素注入(１時間当たり１５mmHg)の肝臓への効果を示しており、現在の技術水準(current state-of-the-art)を示している。
【図２】図２は、時間(hour)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Ｉの実験で得られた、肝臓に対する血流に関する、１００ｐｐｍの亜硝酸エチルを含む二酸化炭素の注入の、肝臓への効果示しており、本発明の効果を示している。
【図３】図３は、ベースラインと比較した相対血流量のグラフを表しており、実施例Ｉの実験で得られた、二酸化炭素のみ および二酸化炭素と１００ｐｐｍの亜硝酸エチルを含むガスの肝臓への効果を示しており、ガス注入中 および注入後２時間の結果を示している。図３において、ＣＯ２はＣＯ２を意味し、Ｅ−ＮＯは亜硝酸エチルを意味する。
【図１】
0004570358.tif 000002
【図２】
0004570358.tif 000003
【図３】
0004570358.tif 000004