(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
異性化がテトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物を使用してもたらされることを特徴とする、パスパル酸の異性化によるリゼルギン酸の製造方法。
【請求項２】
テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物が、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウムから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
不活性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
不活性溶媒が、水もしくは脂肪族（Ｃ1−Ｃ4）アルコールまたはこれらの溶媒の混合物であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１モルのパスパル酸に対し、１．５から１０モルまでのテトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物が使用されることを特徴とする、請求項１ないし４の１つに記載の方法。
【請求項６】
１モルのパスパル酸に対し、２．５モルのテトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物が使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
２０と６０℃との間の温度で実施されることを特徴とする、請求項１ないし６の１つに記載の方法。
【請求項８】
２５と３５℃との間の温度で実施されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
水性媒体中、２８から３２℃までの温度で、１モルのパスパル酸に対し２．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムを使用して実施されることを特徴とする、パスパル酸の異性化によるリゼルギン酸の製造方法。
【請求項１０】
アルカリ金属水酸化物の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１ないし４、７もしくは８の１つに記載の方法。
【請求項１１】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１モルのパスパル酸に対し、０．５から２モルまでのテトラ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアンモニウム水酸化物および４．５から０．５モルまでのアルカリ金属水酸化物が使用されることを特徴とする、請求項１０もしくは１１に記載の方法。
【請求項１３】
１モルのパスパル酸に対し、１．５モルのテトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物および１モルのアルカリ金属水酸化物が使用されることを特徴とする、請求項１０ないし１２の１つに記載の方法。
【請求項１４】
水性媒体中、２８から３２℃までの温度で、１モルのパスパル酸に対し、１．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムおよび１モルの水酸化ナトリウムを使用して実施されることを特徴とする、パスパル酸の異性化によるリゼルギン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、パスパル酸（ｐａｓｐａｌｉｃ  ａｃｉｄ）を異性化することによるリゼルギン酸の新規製造方法に関する。
【０００２】
リゼルギン酸は、高齢者の精神的健康状態の衰弱の症状、血管起源の網膜の問題、および急性の脳血管偶発症候の治療において改善するために市販されるニセルゴリンの合成における中間体である。
【０００３】
ニセルゴリンの合成は、純粋なリゼルギン酸、すなわち小さいパーセンテージのイソリゼルギン酸のみを含んで成るものの使用を必要とする。
【０００４】
リゼルギン酸は、水酸化カリウム（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、６４、４７、４７８（１９８１））もしくは水酸化ナトリウム（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４７、１１５、１０５２（１９６４）および日本国特許第７００１３３０２号明細書）を使用してパスパル酸を異性化することにより製造することができることが既知であるが、しかし、これらの方法は、良好な収量もしくは少量のイソリゼルギン酸を含んで成る生成物のいずれかが工業的に得られることを可能にしない。
【０００５】
パスパル酸を異性化することにより十分な純度のリゼルギン酸が非常に良好な収量で得られることを可能にする、本出願の目的である一方法が今や見出された。
【０００６】
本異性化は、テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物を使用してもたらされる。テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物を少量のアルカリ金属水酸化物との混合物で使用することもまた可能である。
【０００７】
使用することができるテトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物は、とりわけ、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウムである。
【０００８】
好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウムが利用される。
【０００９】
使用されるアルカリ金属水酸化物は、とりわけ、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムであることができる。
【００１０】
水酸化ナトリウムの使用が好ましい。
【００１１】
該方法は、一般に、水または脂肪族（Ｃ1−Ｃ4）アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）のような不活性溶媒中、あるいはこれらの溶媒の混合物中、２０℃と６０℃との間、および好ましくは２５と３５℃との間の温度で実施する。反応媒体を、この温度で２０から３０時間まで、およびとりわけ２４時間放置することが有利である。
【００１２】
テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物の量は、一般に、パスパル酸１モルあたり１．５から１０モルまで、および好ましくは２．５モルである。
【００１３】
テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物およびアルカリ金属水酸化物の混合物を利用する場合、テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物の量は、パスパル酸１モルあたり、一般に０．５から２モルまで、好ましくは１．５モルであり、また、アルカリ金属水酸化物の量は、一般に４．５から０．５モルまで、好ましくは１モルである。
【００１４】
なおより好ましくは、該方法は、水性媒体中、２８から３２℃までの温度で、パスパル酸１モルに対し２．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムの存在下、もしくはパスパル酸１モルに対し１．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムおよび１モルの水酸化ナトリウムの存在下のいずれかで実施する。
【００１５】
その後、無機酸を使用して、好ましくは硫酸を使用して反応媒体を酸性化することによりリゼルギン酸を沈殿させ、かつ濾過する。３０℃を越えない一方で、約３〜４のｐＨに、とりわけ３．５に酸性化することが有利である。
【００１６】
下の実施例は本発明を具体的に説明する。
実施例１
１３０ｇのパスパル酸を、攪拌しながらかつ窒素流下で水中の水酸化テトラブチルアンモニウムの４０％濃度の溶液７８０．１ｇに迅速に添加する。混合物を３０±２℃にし、そしてこの温度で２０時間反応させる。反応媒体を約２０℃に冷却し、そしてこの温度で３時間３０分間保持する。９１８ｇの水を添加し、次いで、約３０℃で温度を維持しつつ、ｐＨが３．５になるまで９５％濃度の硫酸を使用して酸性化する。その後、反応混合物を１０±２℃に冷却し、そしてこの温度で３０分間保持する。混合物を、０．４ｂａｒの真空下で焼結漏斗を通して濾過し、３００ｍｌの水で３回洗浄し、そしてその後７５±２℃かつ２０ｍｂａｒで１４時間乾燥する。これは、３％未満のイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸１０７ｇを生じ、また、ＲＲｉは８０％である（ＲＲｉ＝単離された１００％リゼルギン酸の重量／使用された１００％パスパル酸の重量）。
実施例２
１３０ｇのパスパル酸を、攪拌しながらかつ窒素流下で水中の水酸化テトラブチルアンモニウムの４０％濃度の溶液４７２．３ｇに迅速に、次いで水酸化ナトリウムの１．５Ｎ水性溶液３１６ｇを添加する。混合物を３０±２℃にし、そしてこの温度で２０時間反応させる。反応媒体を約２０℃に冷却し、そしてこの温度で３時間３０分間保持する。９１８ｇの水を添加し、次いで、温度を約３０℃で維持しつつ、ｐＨが３．５になるまで９５％濃度の硫酸を使用して酸性化する。その後、反応混合物を１０±２℃に冷却し、そしてこの温度で３０分間保持する。混合物を０．４ｂａｒの真空下で焼結漏斗を通して濾過し、３００ｍｌの水で３回洗浄し、そしてその後７５±２℃かつ２０ｍｂａｒで１４時間乾燥する。これは、２．８％のみのイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸１０７．８ｇを生じ、そしてＲＲｉは８１．６％である。
比較試験：
Ａ−水酸化ナトリウム単独を用いるリゼルギン酸の製造。
【００１７】
水酸化ナトリウムの２Ｎ水性溶液１００ｍｌ中の５ｇのパスパル酸を還流で２時間加熱する。冷却した後、反応媒体のｐＨを、塩酸および氷酢酸の水性溶液（２０ｍｌの水、１０ｍｌの塩酸および１０ｍｌの酢酸）を添加することにより５．５にする。沈殿物を濾過し、３回の２０ｍｌの水／メタノール（５０：５０）混合物で洗浄し、その後真空中７５℃で乾燥する。これは、６．８％のイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸３．１５ｇを生じ、そしてＲＲｉは５９．３％である。
Ｂ−水酸化カリウム単独を用いるリゼルギン酸の製造。
【００１８】
水／エタノール（５０：５０）混合物中の水酸化カリウムの０．５Ｎ溶液３６０ｇ中の５ｇのパスパル酸を還流で１時間加熱する。冷却した後、反応媒体のｐＨを、１Ｎ塩酸を添加することにより５．５にする。沈殿物を濾過し、３回の２０ｍｌの水／メタノール（５０：５０）混合物で洗浄し；その後真空中７５℃で乾燥する。これは１％のイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸２．８６ｇを生じ、そしてＲＲｉは４９．８％である。