(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソパルミチン酸、ファルネサン酸から選ばれる一種または二種の分岐脂肪酸を含有することを特徴とする、アンジオテンシン変換酵素阻害剤。
【請求項２】
イソパルミチン酸、ファルネサン酸から選ばれる一種または二種の分岐脂肪酸を含有することを特徴とする、高血圧抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脂肪酸を主成分とした高血圧抑制剤に係り、さらに詳しくは、脂肪酸がアンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと称する）の活性を阻害する脂肪酸であり、これを含有する高血圧抑制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧の重要な要因の一つとして、血圧の上昇系を担うレニン−アンジオテンシン系があげられる。このレニン−アンジオテンシン系において、中心的な役割を果しているのがＡＣＥである。ＡＣＥは、不活性型のアンジオテンシンＩを血圧上昇作用が高い、活性型のアンジオテンシンＩＩに変換する酵素である。そこで、ＡＣＥの活性を阻害することにより、血圧の上昇を抑制することが可能になる。最近では、ＡＣＥの活性を阻害することによって、レニン−アンジオテンシン系を調節して高血圧を抑制する試みが行われている。
【０００３】
そのようなＡＣＥ活性阻害を有する物質としては、合成化合物ではカプトプリル等のＬ−プロリン誘導体、天然物由来では蛇毒由来のブラディキニン増強因子、牛カゼインやイワシ等のトリプシン消化物由来のペプチド等が知られている。このうちカプトプリルは経口降圧剤として既に実用化されているが、アレルギー症状、頭痛、めまい、ふらつきなどの副作用を起こす場合がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、安全性が高く、ＡＣＥ阻害作用に優れた高血圧抑制剤が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この様な事情により、本発明者らは鋭意研究検討した結果、脂肪酸が優れたＡＣＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明に用いる脂肪酸は、ＲＣＯＯＨで表される化合物であり、Ｒはアルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、水酸基、エポキシ基等の置換基により置換されていても良い。また、直鎖でも分岐したものでも良い。例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、メチルヘキサン酸、エチルヘキサン酸、メチルラウリン酸、メチルトリデカン酸、メチルヘプタデカン酸、イソパルミチン酸、ファルネサン酸、フィタンサン酸、羊毛中に存在する分岐脂肪酸（イソ酸、アンテイソ酸）、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、オクタデシン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などが挙げられる。これらの脂肪酸は、一種を単独で用いても良いし、二種以上を組み合わせて用いても良い。中でも、脂肪酸の内、飽和脂肪酸が好ましく、Ｒの炭素数が７〜３０の脂肪酸が好ましい。また、分岐脂肪酸も好ましい。
【０００７】
本発明に用いる脂肪酸は、動物や植物などの天然の油脂等から抽出したり、半合成して製造したものでも良いし、化学的に合成したものであっても良い。また、市販品を用いることができる。
【０００８】
さらに本発明の脂肪酸は、利用する剤型に応じて遊離酸として用いても良いし、ナトリウム塩などの塩として用いても良い。
【０００９】
本発明の高血圧抑制剤は、そのまま使用しても良く、効果を損なわない範囲内で、希釈剤を用いることができ、希釈剤としては固体、半固体、液体のいずれでもよく、例えば次のものがあげられる。すなわち、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存料、溶解補助剤、溶剤などがあげられる。具体的には、乳糖、ショ糖、ソルビット、マンニット、澱粉、沈降性炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セルロースまたはその誘導体、アミロペクチン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、界面活性剤、水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、カカオ脂、ラウリン脂、ワセリン、パラフィン、高級アルコールなどがあげられる。
【００１０】
本発明の高血圧抑制剤は、食品、医薬部外品又は医薬品のいずれにも用いることができる。食品の例として、錠菓、カプセル剤、チョコレート、ガム、飴、飲料などの通常の食品形態を採用することが出来る。医薬部外品又は医薬品の剤型としては、例えば、経口用として散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤、懸濁剤、液剤、乳剤などである。非経口用として注射液にすることが出来る。また、座薬とすることも出来る。
【００１１】
本発明に用いる脂肪酸の配合量は、本発明の高血圧抑制剤全量に対し、固形物に換算して０．０００１重量％以上、好ましくは０．００１〜９０重量％の配合が良い。０．０００１重量％未満では十分な効果は望みにくい。９０重量％を越えて配合した場合、効果の増強はみられにくく不経済である。また、添加の方法については、予め加えておいても、製造途中で添加しても良く、作業性を考えて適宜選択すれば良い。
【００１２】
【実施例】
次に本発明を詳細に説明するため、実施例として本発明の処方例及び実験例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量の部とは重量部をし、％は重量％を示す。
【００１３】
実施例１  散剤１
処方                                                    配合量
１．パルミチン酸                                        ２０部
２．乾燥コーンスターチ                                  ３０
３．微結晶セルロース                                    ５０
［製法］成分１〜３を混合し、散剤１とする。
【００１４】
比較例１  散剤２
実施例１において、パルミチン酸を乾燥コーンスターチに置き換えたものを散剤２とする。
【００１５】
実施例２  錠剤
処方                                                    配合量
１．イソパルミチン酸                                      ５部
２．乾燥コーンスターチ                                  ２５
３．カルボキシメチルセルロースカルシウム                ２０
４．微結晶セルロース                                    ４０
５．ポリビニルピロリドン                                  ７
６．タルク                                                ３
［製法］成分１〜４を混合し、次いで成分５の水溶液を結合剤として加えて顆粒成形する。成形した顆粒に成分６を加えて打錠する。１錠０．５２ｇとする。
【００１６】
実施例３  カプセル剤
処方                                                    配合量
１．イソステアリン酸                                    ６０部
２．大豆レシチン                                          ２
３．トコフェロール                                      １９
４．ミツロウ                                            １４
５．グリセリン脂肪酸エステル                              ５
［製法］上記成分を撹拌混合して均一とし、ゼラチンで被覆し、カプセル内容物が３６０ｍｇのソフトカプセルを得た。
【００１７】
実施例４  錠菓
処方                                                    配合量
１．ステアリン酸                                          １部
２．乾燥コーンスターチ                                  ５０
３．エリスリトール                                      ４０
４．クエン酸                                              ５
５．ショ糖脂肪酸エステル                                  ３
６．香料                                                適量
７．水                                                  適量
［製法］成分１〜４及び７を混合し、顆粒成形する。成形した顆粒に成分５及び６を加えて打錠する。１粒１．０ｇとする。
【００１８】
次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。
【００１９】
実験例１  ＡＣＥ阻害活性作用
高血圧抑制効果は、ＡＣＥ阻害活性を指標に測定した。ＡＣＥ阻害活性が強いもの程、血圧降下作用が強いとされている。ＡＣＥ阻害活性の測定方法は、ツツミらの改良Ｃｕｓｈｍａｎ法（Ｊ．Ｗｏｏｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４４，４６３，１９９８）に準じた。
すなわち、各脂肪酸を４００μｇ／ｍＬとなるように水／ジメチルスルホキシド混合液（９：１）に溶解し、試料溶液とする。試料溶液０．５ｍＬに３．０ｍＵ／ｍＬのＡＣＥ溶液０．２５ｍＬを加え、３７℃、３分間保持した後、５ｍＭのヒプリルヒスチジルロイシンを含む１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．３）溶液０．２５ｍＬを加えた。これを３７℃、３０分間反応を行った後、０．１Ｍ水酸化ナトリウム２．０ｍＬを加えて反応を停止した。次に０．２％オルトフタルアルデヒドメタノール溶液０．１ｍＬを加え、０℃で１５分間遮光放置した。これに、１．５Ｍリン酸溶液０．４ｍＬを加えて被験液とし、蛍光強度（励起波長３６０ｎｍ、蛍光波長４８０ｎｍ）を測定した。ＡＣＥ阻害活性（％）は、被験液の蛍光強度を（Ｃ）、試料の代わりに水を加えたときの値を（Ａ）、（Ｃ）の酵素ブランク（酵素の代わりに水を加えたもの）の値を（Ｄ）、（Ａ）の酵素ブランクの値を（Ｂ）とし、て、次式から算出した。
ＡＣＥ阻害率（％）＝｛１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）｝×１００
【００２０】
これらの実験結果を表１に示した。その結果、脂肪酸は優れたＡＣＥ阻害活性作用を示した。中でも分岐脂肪酸が特に優れたＡＣＥ阻害作用を示した。
【００２１】
【表１】
0004421804.tif 000002
【００２２】
実験例２  高血圧抑制作用
試料は、イソパルミチン酸、メチルヘプタデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、実施例１、及び比較例１を用いた。
雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）を生後１０週齢から１２週齢まで市販の固形飼料と水道水で飼育し、上記試料を１群８匹、体重１ｋｇ当たり、上記の試料を固形飼料に分散させて経口投与し、投与前と投与２時間後の血圧を測定した。なお、投与量は、固形分に換算して、イソパルミチン酸、メチルヘプタデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸の場合１００ｍｇ、実施例１、及び比較例１で示される散剤１、及び２については２５０ｍｇになるように投与した。血圧は、非観血式尾動脈血圧測定装置により、尾動脈で測定した。その最高血圧の平均値を血圧の値とした。対照群には固形飼料のみを投与した。
【００２３】
これらの実験結果を、表２に示した。その結果、脂肪酸、及び脂肪酸を含有する製剤は、優れた高血圧抑制作用を示した。その他の脂肪酸や実施例についても同様に優れた高血圧抑制作用を示した。
【００２４】
【表２】
0004421804.tif 000003
【００２５】
【発明の効果】
以上のことから、脂肪酸は、ＡＣＥ阻害活性作用に優れていた。また、中でも分岐脂肪酸が特に優れたＡＣＥ阻害作用を有することも見出した。これらを含有する食品、医薬部外品又は医薬品は、安全で優れた高血圧抑制作用を示した。