(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のエンドセリンのレベル低下に使用する医薬の製造におけるトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２】
エンドセリン関連血管収縮または気管支収縮の予防または治療に使用する医薬の製造におけるトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３】
全身性高血圧症、肺高血圧症、肺繊維症、気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心肥大、脳血管攣縮、脳梗塞、クモ膜下出血、血管性痴呆、レーノー病、腎不全、シクロスポリン腎毒性、前立腺肥大、糖尿病性血管障害、胃潰瘍、肝硬変、膵炎、片頭痛、緑内障、網膜症、敗血症、移植後の器官機能不全、多発性器官不全、子かん前症または内毒素性ショックの治療または予防に関わる請求項２記載の使用。
【請求項４】
エンドセリンレベル低下量のトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む、エンドセリンレベルを低下するための薬剤。
【請求項５】
エンドセリンレベル低下量のトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む、エンドセリン関連血管収縮または気管支収縮の予防または治療のための薬剤。
【請求項６】
全身性高血圧症、肺高血圧症、肺繊維症、気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心肥大、脳血管攣縮、脳梗塞、クモ膜下出血、血管性痴呆、レーノー病、腎不全、シクロスポリン腎毒性、前立腺肥大、糖尿病性血管障害、胃潰瘍、肝硬変、膵炎、片頭痛、緑内障、網膜症、敗血症、移植後の器官機能不全、多発性器官不全、子かん前症および内毒素性ショックからなる群より選択される疾患の治療または予防に関わる請求項５記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［本発明の分野］
本発明は、哺乳類のエンドセリン−１のレベルを低下するための、およびエンドセリン関連疾患の予防もしくは治療のための、トレミフェン（toremifene）またはその薬学的許容物の新規医薬用途およびトレミフェンまたはその薬学的許容物を用いる治療方法に関する。
【０００２】
［本発明の背景］
エンドセリン−１（ＥＴ−１）は、様々な化学的および機械的シグナルに応答して内皮細胞により産生される２１アミノ酸ペプチドである。エンドセリン−１は強力な血管収縮薬および気管支収縮薬活性を有し、多様な生物学的効果を及ぼす。もうひとつの内皮由来メディエーターである酸化チッ素（ＮＯ）は、対照的に、強力な血管緊張低下因子として知られている。エンドセリン−１（ＥＴ−１）は、エンドセリン−２およびエンドセリン−３をも含めて最近同定された３つの強力な血管収縮ペプチド(vasoconstricting peptides)の１つである。エンドセリンの分子構造および生物学的活性は、１９８８年に発見されてまもなく始まったいくつかの研究にて調べられたが、つい最近になって、特異的ＥＴ−１アンタゴニストを利用することによりその生理活性が発見された。
【０００３】
いまや、エンドセリンの過剰産生または過剰分泌は、たとえば全身性高血圧症、肺高血圧症、肺繊維症、気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心肥大、脳血管攣縮、脳梗塞、クモ膜下出血、血管性痴呆、レーノー病、腎不全、シクロスポリン腎毒性（cyclosporin nephrotoxicity）、前立腺肥大、糖尿病性血管障害、胃潰瘍、肝硬変、膵炎、片頭痛、緑内障、網膜症、敗血症、移植後の器官機能不全（organ dysfunction）、多発性器官不全（multiple organ failure）、子かん前症および内毒素性ショックの原因因子の１つである。
【０００４】
したがって、エンドセリンに拮抗するまたはエンドセリンの産生もしくは分泌を阻害する化合物は、前記の様々な疾患の治療または予防において有用であると考えられてきた。
【０００５】
トレミフェンまたはタモキシフェン（tamoxifen）は、エストロゲン受容体陽性乳癌（estrogen receptor positive breast cancer）の治療に一般に使用されるトリフェニルエチレン型抗エストロゲンである。トレミフェンおよびその塩の製造は、ＵＳ４，６９６，９４９に記載されている。細胞毒性化合物に対する癌細胞の多剤耐性（multidrug resistance）逆転のためのトレミフェンの用途は、ＵＳ４，９９０，５３８に記載されている。自己免疫疾患の治療のためのトレミフェンの用途は、ＷＯ９４／０９７６４に記載されている。癌細胞をキラー細胞が媒介する溶解に感作するためのトレミフェンの用途は、ＷＯ９５／０４５４４に記載されている。最後に、血清脂質過酸化物を低下するトレミフェンの用途は、ＷＯ９７／４１８４７に記載されている。
【０００６】
［本発明の要旨］
トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩は、哺乳類のエンドセリンレベルを低下し得るということが見出された。したがって、トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩は、全身性高血圧症、肺高血圧症、肺繊維症、気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心肥大、脳血管攣縮、脳梗塞、クモ膜下出血、血管性痴呆、レーノー病、腎不全、シクロスポリン腎毒性、前立腺肥大、糖尿病性血管障害、胃潰瘍、肝硬変、膵炎、片頭痛、緑内障、網膜症、敗血症、移植後の器官機能不全、多発性器官不全、子かん前症および内毒素性ショックなどのエンドセリン関連疾患の予防または治療に有用である。
【０００７】
［本発明の詳細な説明］
第１の側面において、本発明は、患者のエンドセリンのレベル低下に使用する医薬の製造におけるトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩の新規医薬用途を提供する。
【０００８】
本発明はまた、エンドセリン関連疾患の予防または治療に使用する医薬の製造におけるトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩の新規医薬用途を提供する。とくに本発明は、全身性高血圧症、肺高血圧症、肺繊維症、気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心肥大、脳血管攣縮、脳梗塞、クモ膜下出血、血管性痴呆、レーノー病、腎不全、シクロスポリン腎毒性、前立腺肥大、糖尿病性血管障害、胃潰瘍、肝硬変、膵炎、片頭痛、緑内障、網膜症、敗血症、移植後の器官機能不全、多発性器官不全、子かん前症および内毒素性ショックの予防または治療に使用する医薬の製造におけるトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩の新規医薬用途を提供する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、エンドセリンレベル低下量のトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することからなる、患者のエンドセリンレベルを低下する方法を提供する。
【００１０】
別の側面において、本発明は、エンドセリンレベル低下量のトレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、エンドセリン関連疾患の予防または治療方法を提供する。とくに本発明は、全身性高血圧症、肺高血圧症、肺繊維症、気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心肥大、脳血管攣縮、脳梗塞、クモ膜下出血、血管性痴呆、レーノー病、腎不全、シクロスポリン腎毒性、前立腺肥大、糖尿病性血管障害、胃潰瘍、肝硬変、膵炎、片頭痛、緑内障、網膜症、敗血症、移植後の器官機能不全、多発性器官不全、子かん前症および内毒素性ショックからなる群より選択されるエンドセリン関連疾患の予防または治療方法を提供する。
【００１１】
トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤、貼布剤、懸濁剤およびシロップ剤などの従来の剤型を用いて、経口、非経口または経皮を含む様々な方法で投与してよい。活性化合物は、患者の必要に応じて月１回、週１回または毎日もしくは１日に数回投与してよい。基準的な毎日の経口投薬量は、活性化合物が約１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約５から約１００ｍｇの範囲内である。しかしながら、投薬量は投与方法のみならず年齢、体重および患者の状態に依存して適宜変更してよい。本発明の化合物は、単独でまたはほかの活性化合物とともに投与してよい。本明細書では、用語「エンドセリンレベル低下量」は、全身的、たとえば血漿中における、または局所的に、たとえば組織におけるエンドセリンのレベルを低下し得る量を意味する。
【００１２】
本発明にもとづく組成物は、当技術分野で一般的に用いられる方法により製造することができる。活性化合物に加え、組成物は、担体、結合剤、賦形剤、滑剤、懸濁剤および希釈剤などの当技術分野で一般的に使用される薬学的に許容し得る添加剤を含有してよい。本発明の組成物における活性化合物の量は、所望の治療効果を生み出すために充分であり、たとえば、経口および非経口投与用の単位投薬量（unit dosage）において、約１ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは約５から約１００ｍｇである。
【００１３】
実験
血漿中のエンドセリン−１レベルへのトレミフェンの効果
閉経後の乳癌患者を、経口的に１年間、４０ｍｇ／ｄトレミフェン（Fareston（商標））（ｎ＝１９）、２０ｍｇ／ｄタモキシフェン（タデックス（Tadex）（商品名））（ｎ＝２５）または２ｍｇ／ｄ吉草酸エストラジオール（プロジノバ（Progynova）（商品名））（ｎ＝１４）で治療した。抗エストロゲン群の４４人の患者は、この試験の６〜８週間前に乳癌の手術を受けていた。血漿サンプル（１０ｍｌ）を、養生する以前に、および養生して６ならびに１２ヵ月時に採取し、エンドセリン−１（ＥＴ−１）および亜硝酸塩／硝酸塩（ＮＯx）の血漿レベルを、確立された方法にて測定した。データ（平均値±ＳＥとして示す）は、繰り返しとられた測定値に対する分散量の２面的な分析（ＡＮＯＶＡ）により分析された。ＡＮＯＶＡによって差が示されると、それぞれの時点での有意差が、独立平均値に対するｔ検定（群間の比較）、または依存平均値に対するｔ検定（１つの群内の基準との比較）の手段により算出された。２つの変数の相関関係を定義づけるために、ピアーソン係数（Pearsson coefficent）が算出された。その結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】
0004563587.tif 000002
【００１５】
結果は、トレミフェンは治療中に患者のエンドセリン−１レベルを有意に低下し、一方、もう１つの抗エストロゲンであるタモキシフェンは何ら効果を有していなかったということを示す。血漿ＮＯxにおいては、どの治療も有意な変化を導かなかった。
【００１６】
血栓症および脳血管性偶発症候の発生
３つの臨床的補助薬の試験で、閉経後の乳癌患者に対し、３年間、経口トレミフェン４０ｍｇ／ｄの効果を経口タモキシフェン２０ｍｇ／日と比較した。トレミフェン群およびタモキシフェン群における重度の深静脈血栓症（deep vein thromboses）および重度の脳血管性偶発症候の発生を、表２にまとめた。
【００１７】
【表２】
0004563587.tif 000003
【００１８】
結果は、トレミフェンで治療された患者におけるよりも、明らかに多くの血管合併症（深静脈血栓症および脳血管性の事象）がタモキシフェンで治療された患者においてみられたことを示す。この差は、患者のエンドセリン−１レベルへのトレミフェンの有益な効果により説明され得る。