(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Iで表される化合物、または医薬的に許容されるこれ等の塩。
0004443215.tif 000015
式中、R1はハロゲン原子、水酸基、若しくはこれ等のコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換された、１個ないし５個の炭素原子からなり、-CH2-基が適宜-O-、-S-若しくは-NH-に置き換え得る置換アルキル基；３個ないし６個の炭素原子からなるシクロアルキル基；または、４個から７個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基であり；
R2は、１個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、若しくはこれ等のコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されており、その１個若しくはそれ以上の-CH2-が、独立に、適宜-O-、-S-、若しくは-NH-に置換され得る、１個若しくはそれ以上の-CH2-CH2-が適宜-CH=CH-、若しくは-C≡C-に置換され得るアルキル基；または、
３個ないし１２個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基；または、
３個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、シアノ基、またはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換されたシクロアルキル基；または、
４個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、またはC1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくはこれ等のコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキルアルキル基；または、
6個ないし14個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより１個またはそれ以上置換されたアリール基；または、
7個ないし16個の炭素原子からなる、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、若しくはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換されたアリールアルキル基；または、
非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；または、
ヘテロアリール部分が、非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基であると共に、アルキル基部分が１個ないし３個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基；または、
非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基；または
複素環部分が、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基であると共に、アルキル基部分は１個から３個の炭素原子からなる、複素環アルキル基；または、
５個ないし１４個の炭素原子からなり、非芳香族性の単環もしくは二環基である、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された炭素環基である。
但し、前記化合物が塩である場合、R1がシクロプロピル基であるときは、R2はシクロプロピルメチル基またはシクロプロピルエチル基ではない。
【請求項２】
前記R1が置換アルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
前記R1がシクロアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
前記R1がシクロアルキルアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
前記R1がヒドロキシアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロプロピルメチル基である、請求項２に記載された化合物。
【請求項６】
前記R1がシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、またはシクロヘキシル基である、請求項５に記載された化合物。
【請求項７】
前記前記R1がシクロプロピル基である、請求項６に記載された化合物。
【請求項８】
前記R2が置換または非置換のアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項９】
前記R2がアルコキシアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１０】
前記R2が置換または非置換のシクロアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１１】
前記R2が置換または非置換のアリール基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１２】
前記R2が置換されたアリールアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１３】
R2が置換たは非置換のヘテロアリール基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１４】
前記R2が置換または非置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１５】
前記R2が置換または非置換の複素環基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１６】
前記R2が置換または非置換の複素環アルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１７】
前記R2が置換または非置換の炭素環基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１８】
前記R2がシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載された化合物。
【請求項１９】
前記R1が置換アルキル基、シクロアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基である、請求項８〜１８の何れかに記載された化合物。
【請求項２０】
前記R1がシクロアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基である、請求項１９に記載された化合物。
【請求項２１】
R2がアルコキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基もしくはアリール基、または置換されたアリールアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項２２】
R2が、非置換またはF、Cl、CN、CF3、CH3、C2H5、イソプロピル基、OCH3、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、またはこれ等のコンビネーションで、１個またはそれ以上置換されている、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基若しくはシクロヘプチル基、またはF、Cl、CN、CF3、OCH3、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、またはこれ等のコンビネーションで、１個またはそれ以上置換されたアリールアルキル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項２３】
R2が置換されたベンジル基、フェネチル基、またはフェンプロピル基である、請求項２２に記載された化合物。
【請求項２４】
下記化学式IIで表される化合物または医薬的に許容されるこれ等の塩。
0004443215.tif 000016
式中、R1'はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基を表し；
R2'は、３個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、またはこれ等のコンビネーションにより１個あるいはそれ以上置換されたシクロアルキル基；または、
６個から１４個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより１個またはそれ以上置換されたアリール基；または、
非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；または、
非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはこれ等のコンビネーションにより１個あるいはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基；または、
非芳香族性の単環若しくは二環基であり、５個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基またはこれ等のコンビネーションにより１個あるいはそれ以上置換された炭素環基である。
【請求項２５】
下記化学式IIIで表される化合物または医薬的に許容されるこれ等の塩。
0004443215.tif 000017
式中、R1''はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基を表し；
R2”はフェニル基；または、
ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより１個あるいはそれ以上置換されたフェニル基；または、
非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、またはこれ等のコンビネーションにより１個あるいはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基である。
但し、R1''がメチル基またはシクロプロピル基の場合、R2''は３個ないし１２個の炭素原子からなるシクロアルキル基であってもよい。
【請求項２６】
以下の化合物群及び医薬的に許容されるこれらの塩から選択される化合物：
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-プロピル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チオフェンメチル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチルメチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-フェニル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロブチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ノルボラナン)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-インダニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジクロロ-4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シアノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(6-メトキシ-3-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(2,4-ジメトキシ-5-ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-アセチルフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フラニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン。
【請求項２７】
下記の化合物群から選択される請求項２６に記載された化合物物、または医薬的に許容されるこれらの塩；
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-フェニル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロブチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ノルボラナン)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジクロロ-4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シアノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(2,4-ジメトキシ-5-ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-アセチルフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン。
【請求項２８】
前記化合物が、6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、または医薬的に許容されるこれの塩である、請求項２６に記載された化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、または医薬的に許容されるこれの塩である、請求項２７に記載された化合物。
【請求項３０】
6-N-R1-2-CF3置換アデニンとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を、塩基として、アルキル基がそれぞれ１個ないし５個の炭素原子からなる、トリアルキルアミン、銅触媒、極性プロトン性溶媒の存在下で、少なくとも50℃で反応させることからなる、下記化学式IVで表される化合物の製造方法:
0004443215.tif 000018
式中、R1は水素、または１個ないし５個の炭素原子よりなる、非置換またはハロゲン原子、水酸基、またはこれ等のコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された、ここで-CH2-基は適宜に-O-,-S-,または-NH-で置き換えられる、アルキル基であるか、または、
３個から６個の炭素原子からなるシクロアルキル基であるか、または４個から７個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基であり；および、
R2は６個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された、アリール基、または、
非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基,C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年２月８日ファイルされた、米国・仮出願番号６０／２６７，１９５および、２００２年２月７日にファイルされた米国・仮出願番号６０／３４４，８２４の利益を主張する。
【０００２】
この発明は、一般的にホスホジエステラーゼ４(PDE4)酵素阻害の分野に関する。より具体的には、本発明は新規アデニン類似物質によるPDE4の選択的阻害、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含有する物質の製造、及びそれらを使用する薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
環状ヌクレオチドに特異的なホスホジエステラーゼ（PDE）は、様々な環状ヌクレオチド一リン酸（cAMPおよびcGMPを含む）の加水分解を触媒する一群の酵素の総称である。これらの環状ヌクレオチドは細胞内で第二次メッセンジャーとして働く、すなわち、様々なホルモンまたは神経伝達物質と結合した、細胞膜受容体からの刺激を伝えるメッセンジャーとして働く。PDEは細胞内の環状ヌクレオチドの濃度を調節する働きをし、そのような環状ヌクレオチドを分解してそれらのメッセンジャーとしての働きを終わらせることにより、環状ヌクレオチドの恒常性を維持する。
【０００４】
PDE酵素はcAMPもしくはcGMPの加水分解に対する特異性、カルシウム、カルモデュリンまたはcGMPによる調節に対する特異性、様々な化合物による選択的阻害により、１１群にグループ分けすることができる。例えば、PDE1はCa2+/カルモデュリンによって賦活化される。PDE2はcGMP依存的であり、心臓、副腎に見出される。PDE3はcGMP依存的であり、この酵素を阻害すると筋収縮力が増加する。PDE4はcAMP特異的であり、特異的阻害により気道弛緩、抗炎症活性、抗欝活性が生じる。PDE5は血管の平滑筋中のcGMP濃度を調節するのに重要であり、従って、PDE5阻害剤は心臓血管制御活性を有する。様々なPDEは明確な生化学的特性を有するので、PDEは様々な異なった形式の調節を受けると考えられる。
【０００５】
PDE4は、cAMPに対する小さなミカエリス定数、ある種の薬剤に対する感受性などの、様々な反応特性で特徴付けられる。PDE4酵素群は四個の遺伝子から構成されており、これらの遺伝子により、PDE4A,PDE4B,PDE4CおよびPDE4Dと表される４種のPDE4酵素のアイソフォームが作られる[参照：Wang他、ヒトcAMP−特異的ホスホジエステラーゼ(PDE4)亜型A,B,C,およびDの発現、精製、および特徴づけ、Biochem. Biophysi. Res. Comm., 234, 320-324 (1977)}。更に、各PDE4アイソフォームについて様々なスプライス変異体が同定されている。
【０００６】
PDE4アイソザイムは細胞の細胞質に局在しており、既知の如何なる膜構造とも結合していない。PDE4アイソザイムは、cAMPを加水分解しアデノシン5'一リン酸(AMP)に変化させる触媒をすることによりcAMPを特異的に不活性化する。cAMP活性の調節は、炎症、記憶のような多くの生物過程において重要である。ロリプラム、ピクラミラスト、CDP-840およびアリフロのようなPDE4の阻害剤は強力な抗炎症剤であり、従って喘息や関節炎のように炎症が問題である病気を治療する上で有用である。さらに、ロリプラムは学習パラダイムでのマウス、ラットの認知能力を向上させる。
0004443215.tif 000002
【０００７】
ロリプラムのような化合物の他、ペントキシフィリン、デンブフィリン、テオフィリンのような、キサンチン誘導体等の化合物はPDE4を阻害するので、これらの化合物の認知能力亢進作用が最近かなり注目されている。cAMPおよびcGMPは多くの異なるホルモン、神経伝達物質に対する細胞応答を媒介する第二メッセンジャーである。従って、顕著な治療上の効果は、PDEを阻害し、結果として、神経システムおよび体中の他の部位にある鍵となる細胞の細胞内cAMPもしくはcGMP濃度を上昇させることによるのであろう。
【０００８】
以前、抗欝剤として開発されたロリプラムは種々のPDE4酵素を選択的に阻害するので、PDE酵素の亜型分類の上で標準試薬となっている。PDE4の分野は、以前、抗欝および炎症に焦点を当てられていたが、その後、痴呆のような兆候に適用範囲が広げられてきた（一般的総説として："PDEIV群としてのカルシウムーホスホジエステラーゼ酵素"John A. Lowe, III,他、Drugs for Future、1992, 17(9): 799-807）。ロリプラムおよび第一世代PDE4阻害剤の更なる臨床上の展開は、これら化合物の側面としての副作用により終止した。齧歯動物に対する主要な副作用は精巣の脱顆粒であったが、霊長類に対する主要な副作用は血管平滑筋の弱化、向精神作用、胃酸増加、胃糜爛である。
【発明の開示】
【０００９】
本発明はPDE4酵素を阻害する新しいアデニン化合物に関するもので、特に側面としての副作用が改善されている、即ち、既に記載した先行技術の化合物に比べて、比較的に催吐作用がすくない。本発明は、特に、PDE4阻害活性を有する新規9-置換-2-トリフルオロメチルアデニン化合物に関するものである。本化合物は、好ましくは、より選択的にPDE4を阻害する。加えて、本発明の化合物は細胞、特に神経系の細胞に円滑に取り込まれる。
【００１０】
さらに、本発明は上記のような活性と特異性を有する化合物の合成法を提供するものであり、勿論、以下に述べる患者治療の方法（および対応する製薬用組成物）を提供する。ここで患者とはヒトを含む哺乳類を表し、PDE阻害、特にPDE4阻害を必要とし、疾患は細胞内PDE4濃度が増加するかcAMP濃度が減少することによるものであり、例えば神経疾患症候群、特に記憶障害と結びついた状態である。記憶障害は特に長期の障害であり、部分的には、PDE4酵素による細胞内cAMPの異化作用によって起こる記憶障害か、PDE4酵素の阻害により改善されるような記憶障害である。
【００１１】
本発明の化合物は、PDE4酵素を阻害することにより、催吐作用を生じない投与量で上記疾患を改善させる長所がある。
明細書と添付した特許請求の範囲の更なる検討により、本発明の更なる態様、目的、利点が当業者に明らかとなろう。
【００１２】
本発明の化合物は、下記化学式Iで表される化合物、または医薬的に許容されるこれ等の塩である。
0004443215.tif 000003
式中において、R1は、ハロゲン基、水酸基、若しくはそのコンビネーションにより1個若しくはそれ以上置換され、1個ないし5個の炭素原子からなり、その-CH2-が適宜-O-、-S-、または-NH-によって置換された置換アルキル基；3から6個の炭素原子からなるシクロアルキル基；または4から7個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基である。
【００１３】
R2は、1個ないし12個の炭素原子からなる、非置換または、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、若しくはそれらのコンビネーションで、1個またはそれ以上が置換され、その1個またはそれ以上の-CH2-が、独立に、適宜-O-、-S-、もしくは-NH-で置換され、１個またはそれ以上の-CH2CH2-が、適宜-CH=CH-若しくは-C≡C-で置換されたアルキル基；
【００１４】
または、3個ないし12個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基；
または、3個ないし12個の炭素原子からなり、非置換または、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくはそれらのコンビネーションにより１個またはそれ以上が置換されたシクロアルキル基；
【００１５】
または、４個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換またはC1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換されたシクロアルキルアルキル基；
【００１６】
または、6個ないし14個の炭素原子からなる、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションにより1個若しくはそれ以上置換されたアリール基；
【００１７】
または、7個ないし16個の炭素原子からなる、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれらのコンビネーションにより1個若しくはそれ以上置換されたアリールアルキル基；
【００１８】
非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；
【００１９】
または、ヘテロアリール部分が、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ−C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基と共に、アルキル基部分は１個ないし３個の炭素原子からなる、ヘテロアリールアルキル基；
【００２０】
または、５個ないし１０個のリング形成原子を有し、少なくとも１個のリング形成原子がヘテロ原子である、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ−C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションにより、１個若しくはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基；
【００２１】
または、複素環部分が、非置換またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ−C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはこれらのコンビネーションにより、１個若しくはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基あると共に、アルキル基部分は１個ないし３個の炭素原子からなる、複素環アルキル基；
【００２２】
または、５個ないし１４個の炭素原子を有し、非芳香族性の単環もしくは二環基である、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された炭素環基である。
【００２３】
但し、前記化合物が塩である場合、R1がシクロプロピル基であるときは、R2はシクロプロピルメチル基またはシクロプロピルエチル基ではない。
【００２５】
また、化学式Iにおいて、R1がシクロプロピル基である場合、R2はシクロアルキルアルキル基ではない。
【００２７】
発明の好ましい態様に従うと、下記化学式IIで表される新しい種類の化合物、および医薬上許容し得るそれらの塩を提供する。
0004443215.tif 000004
式中において、R1'はメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である。
【００２８】
また、R2'は、３個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、若しくはこれらのコンビネーションで１個ないしそれ以上置換されたシクロアルキル基；
【００２９】
または、６個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、若しくはこれらのコンビネーションにより１個またはそれ以上置換されたアリール基；
【００３０】
または、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、若しくはこれ等のコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；
【００３１】
または、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、若しくはこれらのコンビネーションで１個ないしそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基；
【００３２】
または、非芳香族性、単環もしくは二環基であり、５個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルコキシチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、若しくはそれらのコンビネーションで、１個ないしそれ以上置換されている炭素環基である。
【００３３】
発明の更なる態様に従うと、下記化学式IIIで表される新しい種類の化合物、および医薬上許容し得るそれらの塩を提供する。
0004443215.tif 000005
式中において、R1''はメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である。
【００３６】
R2''は、フェニル基；または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されたフェニル基、
【００３８】
または、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；
または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基である。
【００４１】
但し、化学式IIIの式中において、R1''がメチル基またはシクロプロピル基であるときは、R2''は３個ないし１２個の炭素原子からなるシクロアルキル基であってもよい。
【００４２】
本発明の化合物は動物、即ち哺乳類、特にヒトのPDE4活性を阻害するか、調節する上で効果がある。これらの化合物は神経病学的活性、特にPDE4活性が、長期の記憶を含め、認識力に効果を有するような神経病学的活性に、効果を有するであろう。
これ等の化合物はまたcAMP濃度の現象が関与する疾患を治療する上で有効であろう。この効果は炎症性疾患を包含するが、それだけに制限するものではない。これら化合物は抗欝剤としても機能を有し、精神分裂病患者の認識能力、陰性症状を治療する上でも有用であろう。
【００４３】
下記化学式Iaで表される本発明の化合物および医薬上許容し得るそれらの塩は、低濃度のcAMP,および/または、細胞内PDE4濃度の亢進による疾患(例えば、記憶障害、炎症性疾患、欝病、その他)を持つ患者(例えば、ヒトのような哺乳類)に投与することにより、治療することができる。
0004443215.tif 000006
式中、R1aはハロゲン原子、水酸基またはそれらのコンビネーションにより、１個若しくはそれ以上置換されている、
または１個ないし５個の炭素原子からなり、-CH2-基が適宜、-O-,-S-,または-NH-基によって置き換えられ得るアルキル基；または、３個ないし６個の炭素原子からなるシクロアルキル基；または４個ないし７個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基；
【００４４】
R2aは１個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、またはそれらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されており、その１個若しくはそれ以上の-CH2-基が、独立に、適宜、-O-,-S-または-NH-に置換され、１個若しくはそれ以上の-CH2CH2-基が適宜-CH=CH-または-C≡C-に置換されたアルキル基；
【００４５】
または、３個ないし１２個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基；または、３個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキル基；
【００４６】
または、４個ないし１２個の炭素原子よりなる、非置換またはC1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、またはこれ等のコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキルアルキル基；
または、６個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されたアリール基；
【００４７】
または、７個ないし１６個の炭素原子からなる、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されたアリールアルキル基；
【００４８】
または、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；
【００４９】
または、ヘテロアリール基部分が、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキサム酸基、カルボキサミド基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基であると供に、アルキル基部分が１個ないし３個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基；
【００５０】
または、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションで１個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、およびインドリニル基から選択される複素環基；
【００５１】
または、複素環基部分が非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、およびインドリニル基から選択される複素環基であると供に、アルキル基部分が１個ないし３個の炭素原子からなる、複素環アルキル基；
【００５２】
または、５個ないし１４個の炭素原子からなり、非芳香的な、単環または二環基である、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションで１個またはそれ以上置換された炭素環基である。
【００５３】
但し、前記化合物が塩である場合、R1aがシクロプロピル基であるときは、R2aはシクロプロピルメチル基またはシクロプロピルエチル基ではない。
【００５４】
下記化学式Ibで表される本発明の化合物および医薬上許容し得るそれらの塩は、低濃度のcAMP, および/または、細胞内PDE4濃度の亢進による、疾患状態(例えば、記憶障害)を持つ患者(例えば、ヒトのような哺乳類)に投与することにより、治療することができる。
0004443215.tif 000007
式中、R1bはハロゲン原子、水酸基、またはそれらのコンビネーションで、１個若しくはそれ以上置換されている、１個ないし５個の炭素原子からなり、-CH2-基が適宜、-O-、-S-、若しくは-NH-で置き換えられるアルキル基；３個ないし６個の炭素原子からなるシクロアルキル基；または４個ないし７個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基である；
【００５５】
R2bは１個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、またはそれらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されており、その１個またはそれ以上の-CH2-基が、独立に、適宜-O-、-S-、または-NH-に置換され、１個またはそれ以上の-CH2CH2-基が、適宜-CH=CH-または-C≡C-に置換されたアルキル基；
【００５６】
または、３個ないし１２個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基；または、３個から１２個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、または、それらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキル基；
【００５７】
または、４個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、若しくは、これらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキルアルキル基；
【００５８】
または、６個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、または、それらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されたアリール基；
【００５９】
または、７個ないし１６個の炭素原子からなる、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、または、それらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されたアリールアルキル基；
【００６０】
または、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアン基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；
【００６１】
または、ヘテロアリール基部分が、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基であると供に、アルキル基部分が１個ないし３個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基；
【００６２】
または、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションで１個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、およびインドリニル基から選択される複素環基；
【００６３】
または、複素環基部分が非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、およびインドリニル基から選択される複素環基であると供に、アルキル基部分が１個ないし３個の炭素原子からなる、複素環アルキル基；
【００６４】
または、５個ないし１４個の炭素原子からなり、非芳香性、単環または二環基である、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションで１個またはそれ以上置換された炭素環基である。
【００６６】
下記化学式Icで表される本発明の化合物および医薬上許容し得るそれらの塩は、低濃度のcAMP、 および/または、細胞内PDE4濃度の亢進による、疾患状態(例えば、記憶障害)を持つ患者(例えば、ヒトのような哺乳類)に投与することにより、治療することができる。
0004443215.tif 000008
式中、R1cはハロゲン原子、水酸基、またはそれらのコンビネーションで、１個若しくはそれ以上置換されている、１個ないし５個の炭素原子からなり、その-CH2-基が適宜-O-、-S-、若しくは-NH-に置換され得るアルキル基；３個ないし６個の炭素原子からなるシクロアルキル基；または４個ないし７個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基である。
【００６７】
R2cは、１個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、水酸基、シアン基、または、それらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されており、その１個若しくはそれ以上の-CH2-基が、独立に、適宜、-O-、-S-、または-NH-により置換され、１個若しくはそれ以上の-CH2-CH2-基が、独立に、適宜、-CH=CH-,-C≡C-により置換されたアルキル基；
【００６８】
または、３個ないし１２個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基；または、３個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキル基；
【００６９】
または、４個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、またはそれらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキルアルキル基；
【００７０】
または、６個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、または、それらのコンビネーションによって１個若しくはそれ以上置換されたアリール基；
【００７１】
または、７個ないし１６個の炭素原子からなる、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、若しくはそれらのコンビネーションで１個若しくはそれ以上置換されたアリールアルキル基；
【００７２】
または、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアン基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、または、それらのコンビネーションによって１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基、
【００７３】
または、ヘテロアリール基部分が、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基であると供に、アルキル基部分が１個ないし３個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基；
【００７４】
または、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基；
【００７５】
または、複素環基部分が、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、およびインドリニル基から選択される複素環基であると供に、アルキル基部分が１個ないし３個の炭素原子からなる複素環アルキル基；
【００７６】
または、５個ないし１４個の炭素原子からなり、非芳香性の単環系または二環基
である、非置換、または、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、または、それらのコンビネーションにより１個またはそれ以上置換された炭素環基である。
【００７８】
下記化学式IIで表される本発明の化合物および、医薬上許容されるこれ等の塩は、低濃度のcAMP、および/または、細胞内PDE4濃度の亢進による、疾患状態(例えば、記憶障害)を持つ患者(例えば、ヒトのような哺乳類)に投与することにより、治療することができる。
0004443215.tif 000009
式中、R1’はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基である。
【００７９】
および、R2'は３個ないし１２個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、またはこれ等のコンビネーションにより、１個若しくはそれ以上置換されているシクロアルキル基；
【００８０】
または、６個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、または、それらのコンビネーションによって１個またはそれ以上置換されたアリール基；
【００８１】
または、非置換、または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、または、それらのコンビネーションによって１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基；
【００８２】
または、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアン基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらのコンビネーションによって１個若しくはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基；
【００８３】
または、非芳香性の単環若しくは二環基であり、５個ないし１４個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された炭素環基である。
【００８４】
下記化学式IIIaで表される本発明の化合物および医薬上許容し得るそれらの塩は、低濃度のcAMP、 および/または、細胞内PDE4濃度の亢進による、疾患状態(例えば、記憶障害)を持つ患者(例えば、ヒトのような哺乳類)に投与することにより治療することができる。
0004443215.tif 000010
式中、R1'''はメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である。
【００８６】
R2'''はフェニル基；または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションによって１個若しくはそれ以上置換されたフェニル基；
【００８８】
または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、またはそれらのコンビネーションにより１個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基、
【００９１】
PDE阻害活性の測定、PDE4阻害活性の選択性、および、PDE4アイソザイムの選択的阻害の検定は先行技術で知られている。即ち、米国特許第
6,136,821号を参照、この技術の開示内容は参考文献に組み入れられている。
ここで、ハロゲン原子はF、Cl、BrおよびIを表す。好ましいハロゲン原子はFおよびClである。
【００９２】
それ自体が官能基または置換基、あるいは官能基または置換基の一部(例えば、アルキルアミノ基、トリアルキルシリロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基である)としてのアルキル基は、１個ないし１２個の炭素原子、好ましくは１個ないし８個の炭素原子、更に好ましくは１個ないし４個の炭素原子からなる直鎖状、あるいは分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。
【００９３】
R1における1個またはそれ以上、ハロゲン基、水酸基、若しくはそのコンビネーションにより置換されているアルキル基としては、１個ないし５個の炭素原子、好ましくは１個ないし４個の炭素原子、更に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する。R1に適したアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプロピル基およびペンチル基があげられる。R1に適した他のアルキル基の例としては1-,2-又は3-メチルブチル基、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル基、および1-エチルプロピル基が挙げられる。
【００９４】
R2におけるアルキル基は、１２個までの炭素原子、好ましくは３個ないし８個の炭素原子、更に好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する。R2に適したアルキル基としては上記R1に記載されたもの、およびヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、ウンデシル基、ドデシル基、1-、2-、3-または4-メチルペンチル基、tert-ブチル基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル基、1-または2-エチルブチル基、エチルメチルプロピル基、トリメチルプロピル基、メチルヘキシル基、ジメチルペンチル基、エチルペンチル基、エチルメチルブチル基、ジメチルブチル基、および類似基を含む。
【００９５】
置換されたアルキル基としては、既に記載したように、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、および/またはシアノ基で１個またはそれ以上置換されたものがある。ハロゲン原子は好ましい置換基であり、特に、FおよびClが好ましい。
【００９６】
アルコキシ基はアルキル-O-基を有するもので、アルキル基部分については上記検討と一致する。好ましいアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、ヘプトキシ基、オクトキシ基、およびトリフルオロメトキシ基がある。特に好ましいアルコキシ基はメトキシ基およびエトキシ基である。同様に、アルコキシカルボニル基はアルキル-O-CO-基を意味し、アルキル基部分については上記検討に一致する。例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基およびtert-ブトキシカルボニル基があげられる。
【００９７】
アルケニル基は２個ないし１２個の炭素原子からなり、１個またはそれ以上の-CH2-CH2-構造が-CH=CH-によって置き換えられた、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族基である。好ましいアルケニル基としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-メチルエチニル基、1-ブテン基、2-ブテン基、1-ペンチル基、および2-ペンチニル基がある。
【００９８】
アルキニル基は２個ないし１２個の炭素原子からなり、１個またはそれ以上の-CH2-CH2-構造が、夫々、-C≡C-によって置き換えられた、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族基である。好ましいアルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、1-ブチニル基、および2-ブチニル基がある。
【００９９】
シクロアルキル基は単環，二環、あるいは三環系の非芳香族性飽和炭化水素基を意味する。R1に対するシクロアルキル基は３個ないし６個の炭素原子からなり、好ましくは３個ないし５個の炭素原子で、更に好ましくは３個の炭素原子からなる。R1に適したシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基を含む。R2に対するシクロアルキル基は３個から１２個の炭素原子からなり、好ましくは３個から１０個の炭素原子、更に好ましくは４個から８個の炭素原子からなる。R2に適したシクロアルキル基はR1に対して記載したものに加えて、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、ノルボミル基、1-デカリン基、アダマント-1-イル基、アダマント-2-イル基を含む。R2に適した他のシクロアルキル基としてはスピロ[2,4]ヘプチル基、スピロ[2.5]オクチル基、ビシクロ[5.1.0]オクチル基、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル基、スピロ[3.3]ヘプチル基、およびビシクロ[4.2.0]オクチル基を含む。
【０１００】
このシクロアルキル基は置換できる。例えば、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、C1-4-ハロゲン化アルキル基、C1-4-アルコキシ基、および/またはシアノ基で置換できる。シクロアルキルアルキル基は、上記において検討したシクロアルキル基、およびアルキル基部分からなるシクロアルキル−アルキル基である。適当なものの例としては、シクロプロピルメチル基、およびシクロペンチルメチル基があげられる。
【０１０１】
C3ないしC12のアルコキシアルキル基として適当なアルコキシアルキル基としてはメトキシエチル基、エトキシエチル基、およびメトキシプロピル基があげられる。
それ自体が官能基または置換基として、あるいは官能基または置換基の一部として機能するアリール基は、６個ないし１４個の炭素原子からなり、好ましくは６個ないし１２個の炭素原子、更に好ましくは６個から１０個の炭素原子からなる芳香族性炭素環基である。適当なアリール基としてはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基があげられる。置換されたアリール基としては、上記のアリール基を、例えば、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、C1-4-ハロゲン化アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、C1-4-ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、およびフェノキシ基により１個またはそれ以上置換されているものがあげられる。
【０１０２】
アリールアルキル基は、上記検討に一致するアリール基部分およびアルキル基部分をもつアリールアルキル基である。好ましくは、アリール基部分は６個ないし１０個の炭素原子からなり、アルキル基部分は、直鎖状あるいは分枝鎖状で、１個ないし６個の炭素原子、好ましくは、１個ないし３個の炭素原子からなる。アリール基部分はアリール基の所で記載した置換体により置換することが出来、アルキル基部分はオキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、またはこれ等のコンビネーションで置換することが出来る。適当な例としては、ベンジル基、1-フェネチル基、2-フェネチル基、フェンプロピル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、メトキシベンジル基、メチルベンジル基、およびシアノベンジル基があげられる。
【０１０３】
ヘテロアリール基は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択される。例えば、2-チエニル基、3-チエニル基、2-,3-,または4- ピリジル基、2-,3-,4-,5-,6-,7-または8-キノリニル基、および1-,3-,4-,5-,6-,7-,または8-イソキノリニル基があげられる。
【０１０４】
置換されたヘテロアリール基は、上記へテロアリール基を、例えばハロゲン原子、水酸基、アリール基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、メチレン基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基で１個ないしそれ以上、置き換えられたものである。
ヘテロアリールアルキル基は、上記検討したヘテロアリール基部分とアルキル基部分からなるヘテロアリール−アルキル基である。適当な例としては、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、およびイソキノリニルメチル基である。
【０１０５】
複素環基は、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される。
複素環アルキル基は、上記検討した複素環基部分とアルキル基部分をもつ。適当な例としては、ピペリジニルエチル基、およびピロリニルメチル基がある。
【０１０６】
炭素環基は非芳香族性単環または二環構造をもち、５個ないし１４個の炭素原子、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子からなる。適当な例としては、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、テトラヒドロナフテニル基、およびインダン-2-イル基がある。
【０１０７】
アシル基は、１個ないし６個の炭素原子からなるアルカノイル基で、そのアルキル基部分はハロゲン原子、アルキル基、アリール基および/またはアルコキシ基で置換されている、または、７個ないし１５個の炭素原子からなるアロイル基で、そのアリール基部分は、例えば、ハロゲン原子、アルキル基および/またはアルコキシ基で置き換えられている。適当なアシル基としては、フォルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基およびベンゾイル基がある。
置換された遊離基は、好ましくは、１個ないし３個の置換体、好ましくは１個ないし２個の置換体を有する。
【０１０８】
R1は、HOCH2CH2-のような置換されたアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基のようなシクロアルキル基、シクロプロピルメチル基のようなシクロアルキルアルキル基、メチル基またはエチル基である。
【０１０９】
R2としては、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、または複素環基が好ましい。特に、好ましいR2は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびノルボルニル基のようなシクロアルキル基、または、非置換または、例えば、ハロゲン原子、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基若しくはこれ等のコンビネーションによって、１個またはそれ以上置換されているアリール基、または、ピリジニル基、ピリミジル基、チエニル基、および、非置換または、例えばメトキシ基、および/またはメチルチオ基で置換されているフラニル基のようなヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換の2-インダニル基のような炭素環基、若しくは、置換又は非置換のピペリジニル基、ピロリジニル基、およびテトラヒドロフラニル基のような複素環基である。
【０１１０】
加えるに、本発明に従うと、好ましいPDE4阻害剤は、化学式I〜IIIで表される、下記の好ましい官能基を持つ化合物である。
Ia          ：R1は、１個ないし５個の炭素原子からなるアルキル基で水酸基で置換されているもの、または、
４個ないし６個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基、または、
３個ないし５個の炭素原子からなるシクロアルキル基；および
R2は、３個ないし８個の炭素原子からなるアルキル基、または、
３個ないし８個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基、または、
３個ないし９個の炭素原子からなるシクロアルキル基、または、
４個ないし１０個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基、または、
６個ないし１０個の炭素原子からなるアリール基、または
５個ないし１０個のリング形成原子からなる複素環基、または
５個ないし１０個のリング形成原子からなる複素環アルキル基、または
５個ないし１２個の炭素原子からなる炭素環基、または
７個ないし１２個の炭素原子からなるヘテロアリール基、または、
アリール基部分またはヘテロアリール基部分が、ハロゲン原子、アルキル基、シアン基、アルコキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、またはこれ等のコンビネーションで、１個またはそれ以上置換されたアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリール基部分が非置換のヘテロアリールアルキル基、またはアルキル基部分がハロゲン原子により置換された、前記アリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または非置換ヘテロアリールアルキル基。
【０１１１】
Ib          ：R1はシクロプロピル基；および
R2は、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、またはこれ等のコンビネーションで１ないし３個、置換された、ベンジル基、フェネチル基、またはフェンプロピル基。
【０１１２】
Ic          ：R1はシクロプロピル基；および
R2は３個ないし８個の炭素原子からなるアルキル基または、アリール基部分がハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基またはこれ等のコンビネーションで１個またはそれ以上置換された、７個ないし１２個の炭素原子からなるアリールアルキル基。
【０１１３】
Id            ：R1はシクロプロピル基；および
R2は2-クロロベンジル基、3-クロロベンジル基、4-クロロベンジル基、2-フルオロベンジル基、3-フルオロベンジル基、4-フルオロベンジル基、3-メトキシベンジル基、4-シアノベンジル基、2-トリフルオロメチルベンジル基、3-トリフルオロメチルベンジル基、4-トリフルオロメチルベンジル基、3,5-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル基、2,4-ジフルオロベンジル基、3,4-ジフルオロベンジル基、3,5-ジフルオロベンジル基、2,6-ジフルオロベンジル基、2,3-ジフルオロベンジル基、2-クロロ-4-フルオロベンジル基、3-クロロ-4-クロロベンジル基、2-クロロフェネチル基、2-フルオロフェネチル基、3-クロロフェネチル基、3-メトキシフェネチル基、4-クロロフェネチル基、4-メトキシフェネチル基、2-メトキシフェンプロピル基、4-クロロフェンプロピル基、又は4-メトキシフェンプロピル基。
【０１１４】
Ie            ：R1はシクロプロピル基；および
R2は非置換、または１個ないし３個のハロゲン原子、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、またはこれ等のコンビネーションで置換されたヘテロアルキル基。
【０１１５】
If            ：R1はシクロプロピル基；および
R2は2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-フリルメチル基、または3-フリルメチル基。
【０１１６】
IIa          ：R1'はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基であり、R2'はシクロアルキル基。
【０１１７】
IIb          ：R1'はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基；および
R2'はシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはノルボミル基。
【０１１８】
IIc          ：R1'はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基；および
R2'はアリール基(例えば、フェニル基)または置換アリール基(例えば、置換されたフェニル基)。
【０１１９】
IId          ：R1'はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基；および
R2'は炭素環基(例えば、2-インダニル基)。
【０１２０】
IIe          ：R1'メチル基、エチル基、またはシクロプロピル基；および
R2'は複素環基(例えば、ピペリジニル基)。
【０１２１】
III          ：R1''はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基；および
R2''はヘテロアリール基、または置換されたヘテロアリール基(例えば、置換または非置換の、ピリミジニル基、ピリジル基、チエニル基、および、フラニル基)。
【０１２２】
本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体と、および任意の、以下に検討する他の活性試薬からなり、例えば、従来型の検定による測定、またはここで述べられる検定、in vitroまたはin vivo （動物において、例えば動物モデルか、哺乳動物か、あるいはヒト）についての、PDE4酵素、特にアイソザイムの阻害；例えば記憶喪失、特に長期の記憶喪失、認識障害または記憶障害等の神経学的症候群の治療；哺乳動物、例えばここで述べたような、ヒトにおける、PDE4活性の変調による疾病状態の治療等に使用することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は従来の方法で調製できる。用いられるいくつかの方法については以下に記載される。全ての出発物質は知られているか、既知の方法で既知物質から調製できる。
2-置換のヒポキサンチンは、4-アミノ-5-イミダゾルカルボキサミドと2,2,2-トリフルオロアセタミドの間の巧みな反応のような、標準的な技法で産生される（E. Richter 他, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3144-3146; またはA.Parkin,他、J. Heterocycl, Chem. 1982, 19, 33-40）。
【０１２４】
6-ハロ-2-トリフルオロメチルプリンは、SOCl2, またはPOCl, またはPCl5 のようなハロゲン化試薬の反応のような、通常の反応技法で調製できる（参照；J-J. Bourguignon, 他、 J. Med. Chem. 1997, 40, 1768-1770; およびHH. Bader, 他、U.S. Patent, 4,405,781, 1983）。これ等の反応はそのままでも進むし、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはN, N-ジメチルフォルムアミドのような、極性の非プロトン性溶媒で進めることが出来る。6-ハロプリン（例えば、6-クロロ-2-トリフルオロメチルプリン）とハロゲン化アルキル基、またはハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキルアルキル基、ハロゲン化ヘテロアリール基、若しくはハロゲン化アリールアルキル基とを、N,N-ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォキシド、またはジメトキシエタンのような極性芳香族性の溶媒中で、塩基(例えば、K2CO3,Na2CO3,NaH)の存在下で反応させると、9-および7-置換-６-ハロプリンの混合物が得られる。
【０１２５】
0004443215.tif 000011
【０１２６】
例えば、18-クラウン-6または塩化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒を用い、反応温度を、例えば60°Cから150°C上げると、反応速度または反応収率をあげることが出来る。あるいは、光延反応条件下で6-ハロプリンとアルキルアルコール、シクロアルキルアルコール、アリールアルキルアルコール、ヘテロアリールアルコール、または、シクロアルキルアルキルアルコールとを反応させると、9- および7- 置換6-ハロプリンが得られる。上に記載した反応で造られた9- および 7-アイソマーは直ちにクロマトグラフィーで分離される。このようにして得られた、9-置換-6-ハロプリンはアミン類(例えば、アンモニア、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、またはシクロアルキルアルキルアミン)と反応し、化学式I-IIIのアデニン誘導体を与える。
【０１２７】
あるいは、6-ハロ-2-置換プリンは直ちにアミン類(例えば、アンモニア、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、または、シクロアルキルアルキルアミン)と、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、その他）存在下で反応し、6-N-置換アデニン類縁物質を生成する。ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化ヘテロアリール、または、ハロゲン化アリールアルキルと、N,N-ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォキシド、またはジメトキシエタンのような極性非プロトン性溶媒下で、塩基（例えば、K2CO3,Na2CO3,NaH）存在下で反応し、化学式I-IIIのアデニン誘導体を与える。例えば、18-クラウン-6,または塩化テトラブチルアンモニウム、のような相間移動触媒を用い、反応温度を、例えば60℃から150℃に上げると、反応速度、反応収率が上がる。
0004443215.tif 000012
あるいは、6-N-置換アデニンは光延反応条件下で、アルキルアルコール、シクロアルキルアルコール、アリールアルキルアルコール、ヘテロアリールアルコール、または、シクロアルキルアルキルアルコールと反応し、化学式I-IIIで表された、9-置換-6-N置換アデニン誘導体を与える。
【０１２８】
6-N-置換-9-アリール−および9-ヘテロアリール−アデニンは、既知の技法により合成できる。例えば、J.L.Kelley,他、J. Med. Chem. 1997, 40, 3207に記載されているように、4,6-ジクロロ-5-アミノピリミジンは、適切に置換されたアニリンまたはヘテロアリールアミンと反応し、4-アリールアミノまたは4-ヘテロアリールアミノ-6-クロロピリミジンを産生する。酸触媒（例えば、エチルスルホン酸）存在下にトリエチルオルソフォルメート処理することにより、環化反応して6-クロロ-9-アリールまたは9-ヘテロアリール−プリンを与えるが、これは化学式I-IIIのアデニン誘導体を与える際に記載したように、6-N-位置の誘導体である。
0004443215.tif 000013
【０１２９】
あるいは、6-N-置換アデニンはアリールボロン酸あるいはヘテロアリールボロン酸と、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルフォリン）存在下で、
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また、銅触媒（例えば、Cu(OAc)2）存在下、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、1-4-ジオキサン、THF,DMF,CH3CN）存在下で、イミダゾールおよびピラゾールのN-アリール化の場合に既に記載したものの改良方法（参照、P.Y.S.Lam, 他,Tetrahedron Lett. 1998, 39,2941-2944）により、反応し、化学式I-IIIの9-アリールアデニン、または9-ヘテロアリールアデニンを生成する。このように、好ましくは、塩基として、ピリジンではなくトリエチルアミンを用い、CH2Cl2中、室温で攪拌するのではなく、CH3CN中で、50-60℃で暖めることにより、新しい化合物が得られる。
【０１３０】
ある種のハロゲン化アリール基およびヘテロアリール基質は、6-(置換)アミノ-2-トリフルオロメチルプリンと、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMFまたはDMSO)中で、塩基(炭酸セシウム)存在下で、芳香族的な求核的置換反応を行い、目的である9-アリールまたは9-ヘテロアリールプリンを提供できる。
これら多くの合成法については、より全面的に下記の例に記載する。
【０１３１】
通常の一つの技術により、化学式I-IIIで表される幾つかの化合物は、異なる幾何学的異性体構造として存在することがわかる。加えて、本発明の幾つかの化合物は１個以上の非対称的炭素原子を持ち、従って、光学的異性体として存在できるし、それらの、ラセミ体または非ラセミ体混合物として存在でき、また、ジアステレオマーとして、とりわけ、ジアステレオマー混合物として存在できる。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、光学異性体のラセミ体または非ラセミ体混合物、および、実質的に純粋で純度の高い光学的異性体を含む全ての化合物は本発明の範囲に含まれる。かなり純度の高い光学的異性体は5%w/w以上、好ましくは2%以上、特に好ましくは、1%以上の対応する反対称の光学的異性体を含まない。
【０１３２】
光学的異性体は、ラセミ体混合物を通常の処理法、例えば、光学的活性の酸あるいは塩基を用いてジアステレオマー異性体塩を形成すること、または、ジアステレオマーの共有結合対を形成することによって分離することが出来る。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびショウノウスルホン酸がある。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的性質および/または化学的差異により、既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別的結晶化によって、個々のジアステレオマーに分離できる。その後、光学的活性な塩基または酸は、分離したジアステレオマー塩から遊離する。
【０１３３】
光学的異性体の分離に用いられる別の手段としては、適宜、光学的異性体を最大限分離できるよう選んだ通常の誘導体を用いるか、または用いずに、キラルクロマトグラフィーを使用(例えば、キラルHPLC)することができる。適当なキラルHPLCとしては、ジアセル（例えば、多くの、慣用的に用いられている、選択可能なもので、キラルODおよびキラルOJがある）で製造されたものがある。誘導体を用いるか、または用いずに、酵素的に分離する方法も有用である。同様に、化学式I-IIIで表される光学活性化合物は、任意の活性出発物質を用いた、キラル合成法でも得ることが出来る。
【０１３４】
本発明はまた、医薬的に許容される塩、および、本発明に関わる全ての化合物の前躯体のような、ここで記載された有用な化合物の種類に関する。医薬的に許容される塩は、主要化合物が塩基として働き、無機酸または有機酸と反応して塩となるものを含む。塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、およびクエン酸塩がある。医薬的に許容される塩としては、また、主要化合物が酸として働き、適切な塩基と反応して塩を形成するものが含まれる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、およびコリン塩がある。既知の技術を用い、更に、請求項の化合物に酸を添加して得た塩は、既知の方法を用いて、当該化合物が、適切な無機酸あるいは有機酸と反応して得られることが分かる。あるいは、本発明の化合物と適切な塩基を、様々な既知の方法を用いて反応させ、アルカリ塩またはアルカリ土金属塩を調製することができる。
【０１３５】
下記の化合物は、無機酸あるいは有機酸と反応させて得られた酸塩の例である；酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゾスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、琥珀酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラク酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、オキザル酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシラート、及びウンデカノン酸塩。
【０１３６】
形成された塩は、哺乳動物へ投与可能な医薬学的許容な化合物であることが好ましい。しかしながら、医薬的に非許容な化合物の塩も中間体としては適当であり、例えば、その化合物を塩として単離した後アルカリ試薬と反応させ、塩を変換して遊離塩基に戻す。遊離塩は、さらに、所望に応じて酸を添加し、医薬的に許容される塩に変換できる。
【０１３７】
本発明の化合物は、単独でまたは調剤の活性な構成成分として投与できる。このように、本発明は、例えば、１個またはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む、化学式Iで表される化合物の製薬用組成物をも包含する。
本発明の化合物を投与するに適した様々な製剤法を記載した無数の標準的な参考文献が入手できる。可能な製剤および調合方については、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, アメリカ薬学協会（現版）；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets ( Ilieberman, Lachman and Schwarz (編)) 現版、発行元  Marcel Dekker, Inc.,および Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, 編)1553-1593 （現版）がある。
【０１３８】
PDE4の強い阻害作用を考慮すると、本発明の化合物は、PDE4の阻害および/または認知能の増加を必要とするか、または要求する誰に対しても投与可能である。投与は患者の必要に応じて行われ、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に（皮下的に、静脈内的に、筋肉内的に、胸骨内的に、および輸液として）、吸入により、直腸経由で、膣経由で、局処的に、経皮的に、および経眼的に行われる。
【０１３９】
本発明の投与化合物を用いるに際し、様々な経口固体投与形が用いられ、錠剤、ゲルカップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチ剤、およびバラ粉末のような固形体が含まれる。本発明の化合物は単独で投与されるか、医薬的に許容される様々な、添加剤、希釈体（例えば、蔗糖、マンニトール、ラクトース、澱粉）、既知の賦形剤とともに投与され、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝化剤、結合剤、錠剤分解物質、保存剤、着色剤、芳香剤、潤滑剤、その他を包含できるが、特に制限されるものではない。また、時間とともに放出されるカプセル、錠剤、およびゲルは本発明の化合物を投与する上で利点となる。
【０１４０】
様々な経口液体投与形もまた、本発明の化合物の投与に用いられる。これには、水溶液状、または非水溶液状、エマルジョン、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が含まれる。このような投与形は、水のような、既知の適切で不活性な希釈液、既知の保存剤のような賦形剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、および本発明の化合物のエマルジョン化剤、および/または懸濁剤を含むことが出来る。本発明の化合物は、等張滅菌溶液の形で、例えば静脈内に注射することも可能である。その他の調剤も可能である。
【０１４１】
本発明による化合物の直腸経由投与の為の座薬は、化合物を、ココアバター、サルチル酸塩、ポリエチレングリコールのような、適切な賦形剤と混合することによって調製できる。膣経由投与の調剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または活性な構成成分に加えて、既知の適切な添加剤を含んでいる噴霧処方である。
【０１４２】
局処的な投与の為の医薬学的配合は、皮膚、目、耳、または鼻への投与に適した、クリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳濁液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、噴霧剤、粉末、およびドロップ状のものである。局処的投与は経皮的パッチのような手段による経皮的投与を含む。
【０１４３】
吸入による投与に適したアエロゾル調剤も調製可能である。例えば、気管の疾患治療のために、本願発明の化合物は、粉末（例えば、微粉にして）または霧状にした溶液、または懸濁液の状態で投与することができる。アエロゾル調剤は加圧された、許容された圧力剤の中に置かれる。
【０１４４】
化合物は単独の活性試薬として投与される他、認知障害および/または精神障害の治療に用いられる他の試薬、例えば、他のPDE4阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、コリン作用性試薬、アデノシン受容体調節剤、アムファカインNMDAR調節剤、mGluR調節剤、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスティギミン、およびグランタナミン）のような、他の医薬学的な化合物と組み合わせて投与することも出来る。このような組み合わせにおいて、各活性成分は通常の投与量によることも、通常の投与量より少量投与することもできる。
【０１４５】
本発明の化合物からなる薬剤組成物は、更にPDE4酵素の阻害に関わる治療に使用することができる。従って、本発明の薬剤組成物は、動物、例えば、哺乳動物、特にヒト、におけるPDE4酵素の選択的阻害に使用することができり。この酵素の選択的阻害は治療効果をもち、この酵素阻害は、特に長期の記憶に関する、記憶喪失のような神経学的病理群にかかわる状態を緩和する。従って、動物、特に哺乳動物、なかでもヒトに、阻害に必要な量の本発明の化合物を、単独で、もしくは上記したように調剤の一部として投与することである。
【０１４６】
記憶損傷の状態は、新情報の学習能力の減退および/または過去に学習した情報の想起不能で明らかにされる。記憶損傷は痴呆の初期兆候であり、アルツハイマー病、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、HIV心臓血管病、および頭部損傷ばかりでなく、勿論、加齢による記憶減退などの病気の兆候でもある。
【０１４７】
痴呆は記憶喪失および記憶とは別の付加的な知性損傷を伴う病気である。本発明は、あらゆる形の、痴呆による記憶損傷に罹った患者治療の方法を含む。痴呆は原因によって分類でき、それらには、神経変性（例えば、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管系（例えば、梗塞、脳出血、心筋疾患）、血管系とアルツハイマーの複合、バクテリア性脳膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下出血または外傷性脳障害）、感染性（例えば、HIV）、遺伝性（ダウン症候群）、毒物性（例えば、重金属、アルコール、幾つかの薬物）、代謝性（例えば、ビタミンB12または葉酸欠乏）、CNS低酸素症、クッシング病、精神性（例えば、抑鬱および精神分裂症）および水頭症がある。
【０１４８】
本発明の薬剤組成物は、痴呆とは別に記憶喪失、例えば軽い認知障害(MCI)、および加齢による認知減退を治療することに使用することができる。また、本発明の薬剤組成物は、疾患の結果としての記憶障害を治療することに使用することもできる。その他の応用例としては、本発明の薬剤組成物は、通常の麻酔、化学療法、放射線治療、術後外傷、および治療中断に起因する記憶喪失をも治療することに使用することもできる。
【０１４９】
化合物は分裂病、二極性あるいは躁性の鬱病、大鬱病、および麻薬常用、モルヒネ依存症のような精神状態にも用いることが出来る。これ等の化合物は覚醒状態を促進するだろう。PDE4阻害剤はcAMP濃度を上げ、神経細胞がアポトーシス死を起こすことを防ぐ。PDE4阻害剤は抗炎症作用を持つことも知られている。抗アポトーシスと抗炎症作用の組み合わせにより、本化合物は、脳卒中、脊椎損傷、神経発生、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化(ALS)、多系統萎縮症(MSA)などの、如何なる疾患や障害に起因する神経変性を治療する上で有用である。
【０１５０】
従って、好ましい実施例に従い、例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン氏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、CNS低酸素症、大脳老衰、多発脳梗塞性痴呆に起因する、記憶障害および急性神経病、HIVまた心臓血管疾患を含む他の精神状態を持つ患者に、効果ある投与量の本発明の化合物、または医薬的に許容されるこれ等の塩を投与することによって治療することができる。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、精神分裂症のような、NMDA機能の低下で特徴付けられる疾患に罹った患者の治療にも用いることが出来る。また、この化合物は、例えば、躁鬱病患者、大鬱病、および、精神的もしくは神経的不調による、様々な種類の鬱病のように、PDE4濃度の増加で特徴付けられる精神疾患の治療にも用いられる。
【０１５２】
既に述べたように、本発明の化合物はまた、抗炎症活性をもつ。結果として、本発明の化合物は、特に、cAMP濃度の減少またはPDE4活性の増加で特徴付けられる、多くの種類のアレルギー疾患や炎症疾患の治療に有用である。従って、本発明の更なる実施例に示すように、効果ある投与量の本発明の化合物、または医薬的に許容されるこれ等の塩を投与することにより、アレルギー疾患および炎症疾患を治療する方法を提供する。このような疾患としては、次のような疾患を含む。即ち、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性呼吸器系疾患（COPD）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、エオジン嗜好性肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、リウマチ性関節炎、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、内毒性ショック、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、動脈性レステノシス、関節硬化症、角化症、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、ピレシス,
糖尿病、塵肺、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、毒物性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂蝋性湿疹、慢性単純性苔癬、日焼け、肛門性器の掻痒、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性紅斑性狼瘡、濾胞性および広範囲膿皮症、内因性および外因性座瘡、赤鼻、ベーチェット病、アナフィラキシー性紫斑性腎炎、炎症性膀胱炎、白血病、多発性硬化症、消化器疾患、自己免疫疾患、その他である。
【０１５３】
喘息、慢性気管支炎、疥癬、アレルギー性鼻炎、および他の炎症性疾患を治療する為、および、腫瘍壊死因子を阻害するためのPDE4阻害剤は、既知技術として知られている。参考として例えば、WO98/58901、特開平11-18957号公報、同10-072415号公報、WO 93/25517、WO94/14742、米国ヰ特許第5,814,651号および同第5,935,9778号がある。これ等の参考文献には、PDE4阻害活性の検定法、およびこのような化合物を合成する方法が記載されている。これ等すべての文献の開示は参考文献に盛り込まれている。
【０１５４】
PDE4阻害剤は、抗生物質として、骨粗しょう症を予防もしくは改善する為に、コレステロールをアテローム性損傷部位から移動することによって、心血管症の治療をする為に、移植後の長期間の間葉細胞増殖を抑えることによって、リウマチ性関節炎(RA)や良性の前立腺肥大後の尿道閉塞症治療の為に、大腸がん細胞の化学走行性の抑制および浸潤の縮小の為に、B細胞性慢性リンパ性白血病(BCLL)の治療の為に、子宮萎縮の阻害の為に、肺血管虚血再潅流障害の緩和の為に、角膜加湿の為に、IL-2R発現阻害およびそれによるHIV-1 DNAの記憶T細胞への取り込み阻止の為に、グルコースによるインシュリン分泌増加の為に、大腸炎防止と治療の為に、或いはまた、肥満細胞脱顆粒阻害の為に用いられる。
【０１５５】
本発明の化合物は、単独で活性医薬品として投与できる他、認知障害の治療および/または精神疾患の治療に使われる医薬品のような、他の医薬品と組み合わせて投与することもできる。例えば、他のPDE4阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、コリン作用性試薬、アデノシン受容体調節剤、アムファカインNMDA-R調節剤、ｍGluR調節剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスティジミン、およびグランタナミン）。このような組み合わせにおいて、各活性成分は、夫々の通常の投与量範囲内で投与するか、または個々の投与量以下の投与量で投与される。
【０１５６】
本発明の化合物の投与量は、治療する疾患の種類、症状の重篤さ、投与方法、投与間隔の頻度、用いる化合物の種類、効率、毒物学的特長、化合物の医薬学的特長、有害な副作用の存在、その他、を含む様々な因子に依存する。
【０１５７】
本発明の化合物は、一般的には、上記記載の既知化合物のPDE４阻害剤の投与量、および哺乳動物の場合の慣例に従って投与する。例えば、ある化合物は、経口的に一回または多数回量、投与量として、例えば、0.01-100mg/Kg/日、好ましくは0.1-70mg/Kg/日、特に好ましくは、0.5-10mg/Kg/日投与できる。単位投与形態としては、例えば、0.1-50mgの活性化合物を含むように出来る。静脈注射投与の場合には、当該化合物は、一回または多数回量、投与量として、例えば0.001-50mg/Kg/日、好ましくは0.001-10mg/Kg/日、特に好ましくは0.01-1mg/Kg/日投与できる。単位投与形態としては、例えば、0.1-10mgの活性化合物を含むように出来る。
【０１５８】
本発明の処置を実行する上で、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件等に対する引用例は限りなくあるが、当業者が検討した特定の状況において特に興味深いもしくは価値があるということを認識できる、関係する全ての題材を含むよう読むべきである。例えば、ある緩衝液または培地を他のものに置き換えることはしばしば可能であり、しかも、同等といわないまでも、類似の結果を得るということがある。これら通常の技法には、実験をすることなく、此処で開示した方法や処置を用いる上で、このような置き換えを適切に目的に添って使えるようにする、体系や方法の充分な知識が存在する。
【０１５９】
本発明は、以下に示す実例によって記載されるが、本発明はこれによって限定されるものではない。これ等の開示した実施例を応用する上で、次のこと、すなわち、本発明に従い開示された、他のまたは異なる実施態様は、疑いも無く、それ自体が関連技術であると言うことを明確に留意しなければならない。
前述および後述の例において、全ての温度は摂氏であり、特に指示無ければ、全ての部および%は重量部及び重量％である。
また、上記および下記の全ての応用、特許および公開物は参考文献に含まれている。
【実施例１】
【０１６０】
1,9-ジヒドロ-2-トリフルオロメチル-6H-プリン-6-オン（Kelly, J.L.;Linn, J.A,; J.W.T., J. Med. Chem., 1989, 32,1757-1763）
340 gのトリフルオロアセトアミドの入った1Lの丸底フラスコ（３ネック）をオイル−バスで110℃に熱した。トリフルオロアセトアミドが溶解した後、50gの5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-HClを加えた。混合物を、バス温度160-165℃で４時間還流し、室温まで冷やした後、岩のような固体を1Lのエーテル中でつき砕いた。エーテルを傾けて除き、残った固体を溶解するまで温め、200mlのエーテルを、滴下漏斗により、水冷式コンデンサーを通して加えた。混合物を室温まで冷やし、更に、200mlのエーテルを攪拌しながら加えた。固体をろ過して取り出し、3x500mlのエーテル中でつき砕き、200mlのH2Oで洗浄した後ろ過し、89gの租生成物を得た。生成物を3LのMeOHと9gの活性炭で処理し、20分間還流して暖め、セライトの詰め物を通してろ過し、2.5Lに濃縮した。
この物を暖め、形成された全ての沈殿物を溶解し、ゆっくり室温まで冷やした。結晶性の物質をろ過によって分離した後真空中で乾燥させ、目的とするヒポキサンチンをg白色の固体として得た。1HNMR(DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.18(bs,2H),MS(ES+),205.0(100%,M+H).
【実施例２】
【０１６１】
6-クロロ-2-トリフルオロメチルプリン
15g(73 mmol)の2-トリフルオロメチルヒポキサンチンと300mlのCHCl3の混合物を還流して暖め、26.7mL(366mmol)のSOCl2と28.3mL(366 mmol)のDMF溶液を加えて処理した。反応は、1.5時間還流し続けた後室温まで冷やし、1.2Lの氷−水の中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、2x300mＬのH2Oで洗浄した。混ぜ合わせた水層のpHを、飽和NaHCO3で7に合わせ、3x1.2Lのエーテルで抽出した。エーテルとクロロホルム抽出物を混ぜ合わせた後乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、7.4gの乾燥租生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6)δ1-4.45 (bs,1H), 8.95(s, 1H), MS(ES+), 222.96 (100%, M+H).
【実施例３】
【０１６２】
6-クロロ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
5g(22.5mmol)の6-クロロ-2-トリフルオロメチルプリン、4.05g(29.4mmol)の無水K2CO3、56mlの乾燥DMF、および、3.55mL(29.4mmol)のブロム化2-フルオロベンジルの混合物を、16時間室温で攪拌した。反応混合物を50mlの氷−水に注ぎこみ、酢酸を用いて、pHを５〜６に合わせた。混合物を3x300mlのエーテルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、3x350mLのH2O及び300mLの塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)た後減圧下で濃縮し、黄色の油分画を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中20%のEtOAcからヘキサン中50%のEtOAcまで勾配溶出を行い、目的とする9-異性体（第１溶出分画）3.5g(47%収量)、および7-異性体1.97g(27%収量)を得た。1HNMR (CDCl3)δ 8.33(s, 1H), 7.50-7.47 (m,1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.20-7.11 (m,2H), 5.56 (s, 2H). 
【実施例４】
【０１６３】
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
100 g (0.30 mmol)の6-クロロ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、1 mL (14 mmol)のアミノシクロプロパン、および5 mLのEtOHの混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物は真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶かし、2 x 5 mＬのH2O及び5 mＬの 塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中33%の EtOAc で溶出し、102 mg (97% 収率) の目的生成物を得た。M.P. 118.5-119.0 ℃, 1HNMR (CDCl3)δ 7.892(s, 1H), 7.50-7.39 (m,1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.18-7.05 (m,2H), 5.95 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H).
【０１６４】
メタンスルホン酸塩（メシラート塩）を得るために、4 mＬのEtOAcに溶かした0.1 N CH3SO3Hを、EtOAcに溶かした145 mg (0.4 mmol) の 6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)−２−トリフルオロメチルプリンに加えた。次いで、1 mＬのヘキサンを温めた上記溶液に加え、得られた混合物を放置して（冷蔵庫中）結晶化させた。固体を集めると148 mgのメシラート塩が得られた。この塩は比較的H2Oに溶けにくい。M.p.： 167.5-169.0 ℃、 遊離塩基のm.p.は 114-118 ℃。
【０１６５】
次の化合物は上記と同じ方法で合成できる。
a.  6-メチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
b.  6-エチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
c.  6-アミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
d.  6-N-シクロプロピルメチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
e.  6-[1-(2-ヒドロキシ)エチル]アミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
f.  6-シクロペンチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
g.  6-シクロヘキシルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
h.  6-イソプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
【実施例５】
【０１６６】
6-シクロプロピルアミノ-2-トリフルオロメチルプリン
12 g (54 mmol)の6-クロロ-2-トリフルオロメチルプリン、30 g (540 mmol) のシクロプロピルアミンおよび250 mＬ のエタノールの混合物を、室温で4.5日間攪拌し、白色個体を得た。混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。215 mＬのH2Oを加え、混合物を1 時間攪拌した。生成物をろ過により集め、乾燥（真空オーブンで、50 ℃, 5 時間）した後、8.1 g の生成物を62% の収率で得た。M.p. 260 ℃ (dec.); 1H NMR (CD3-OD) δ8.18 (s, 1H), 3.30 (bs, 1H), 0.904 (m,2H), 0.67 (m, 2H).
下記の化合物は同様の方法で得られる。
a.  6-メチルアミノ-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロペンチルアミノ-2-トリフルオロメチルプリン
【実施例６】
【０１６７】
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
攪拌バーの入った窒素置換したチューブに、25 mg (0.13 mmol)のブロム化2-フルオロベンジル、0.7 mＬ の無水DMF, 18 mg (0.13 mmol)のK2CO3 および0.5 mＬ (0.10 mmol)の無水DMFに溶かした0.2 M 6-シクロプロピルアミノ-2-トリフルオロメチルアデニンを加えた。18 時間、室温で攪拌して行われた反応を、2 mＬの氷−水を加えて停止させ、酢酸を加えてpHを５と６の間に合わせた。水溶液混合物を10 mＬのエーテルで抽出し、エーテル分画を3 mＬ のH2Oおよび ３ｍＬの塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮乾燥した。M.p. 118.5-119.0 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.892 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.32-7.29(m, 1H),7.18-7.05(m,2H), 5.95 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H).
【０１６８】
次の化合物は同様の方法で調製できる。
a.   6-シクロプロピルアミノ-9-(３-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
b.   6-シクロプロピルアミノ-9-(３-クロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
c.   6-シクロプロピルアミノ-9-(３-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
d.   6-シクロプロピルアミノ-9-(４−シアノベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
e.   6-シクロプロピルアミノ-9-(４-トリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
f.   6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4−ジクロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
g.   6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(３-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(2-クロロアセトフェノン)］-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-メトキシアセトフェノン)］-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(３,5-ジフルオロシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
m.   6-シクロプロピルアミノ-9-エチル-2-トリフルオロメチルプリン
n.   6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-メチルアセトフェノン)］-2-トリフルオロメチルプリン
0.   6-シクロプロピルアミノ-9-(３-トリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
p.   6-シクロプロピルアミノ-9-(3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
q.   6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メチルスルフォニルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
r.   6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
s.   6-シクロプロピルアミノ-9-(4-tert-ブチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
t.   6-シクロプロピルアミノ-9-(1-ペンタ-3-オン)-2-トリフルオロメチルプリン
u.   6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(2-メトキシアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
v.   6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-シアノアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
w.   6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(３-クロロアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
x.   6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(３-メトキシアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
y.   6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-クロロアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
z.   6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(３,4-ジクロロアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
aa.  6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-エチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
dd.   6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
ee.   6-シクロプロピルアミノ-9-(2,4-ジクロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
ff.   6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジクロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
gg.   6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-エチレンジオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
hh.   6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
ii.   6-シクロプロピルアミノ-9-(4-イソプロピルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
jj.   6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
kk.  6-シクロプロピルアミノ-9-(2-チエニルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
ll.   6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フリールメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フリールメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(2-クロロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(2-フルオロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(2-トウリイル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(3-クロロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(3-トウリイル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(3-メトキシフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(4-クロロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(4-トウリル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(3-(2-メトキシフェニル)プロピル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(3-(4-メトキシフェニル)プロピル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ベンジルオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチル2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-プロピル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-クロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-メチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-メトキシエチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ブチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-ブチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9ベンジル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-プロピル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-トリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フェニルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フェニルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン
【０１６９】
以下の化合物は、炭酸カリウムではなく炭酸セシウムを用い、例６で述べた類似の方法によって調製できる。
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジクロロ-4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-(2-ジエチルアミノ)ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-(2-クロロ)ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-(2-メチルチオ)ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
【０１７０】
下記の化合物は6-N-メチルアミノ-2-トリフルオロメチルプリンを出発原料として上記同様の方法で調製できる。
6-N-メチルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-N-メチルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン
【０１７１】
下記の化合物は6-N-シクロペンチルアミノ-2-トリフルオロメチルプリンを出発原料として上記同様の方法で調製できる。
6-N-シクロペンチルアミノ-9-メチル-2-トリフルオロメチルプリン
【実施例７】
【０１７２】
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン（0.1 mmol）と活性炭上のパラジウム(0.001 mol)、メタノール（50 mL）、および酢酸（3 mL）の混合物を30 psi水素下で振盪した。５時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を30 mLの酢酸エチルに溶かし、30 mLの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、SiO2クロマトグラフィーにより精製し、定量性のある収率でアミノ置換体を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 8.10 (s,1H), 7.27 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.35 (b, 1H), 3.18 (b, 1H), 0.91 (m,2H), 0.69 (m, 2H).
以下の化合物は同様に調製できる。
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-アミノベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
【実施例８】
【０１７３】
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン
（Pragnacharyulu,P.V.P.; Varkhedkar, V.; Chang, I.F.; Abushanab, E., J. Med. Chem., 2000, 43,4694-4700）.
20 mg(0.08 mmol) の6-シクロプロピルアミノ-2-トリフルオロメチルプリン、42 mg (0.16 mmol)のPPh3、および18 mg (0.21 mmol)のTHFに溶かしたシクロペンタノールの溶液に、窒素気流中、マグネットスターラーで攪拌しながら、48 mg (0.23 mmol)のDIADを加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後濃縮し、10 mLのH2Oで処理した後、2  x 15 mLのエーテル抽出を行った。有機層を混ぜ合わせた後乾燥(MgSO4上で)し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、CH2Cl2中10 % MeOHで溶出精製し、目的物を得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.92 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.98 (p, 1H), 3.18 (bs, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 6H), 0.86 (dd, 2H), 0.65 (dd, 2H).
【０１７４】
以下の化合物は同様に調製できる。
6-シクロプロピルアミノ-9シクロペンチルメチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9シクロペンチルエチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9シクロペンチルプロピル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-(1-エチルーピロリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-(1-エチルーピペリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-(1-エチルーピペリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(ピペリジン-1-イルエチル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-(1-メチルーピペリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(5-オキソ(S)ーピロリジン-3-イル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(5-オキソ(R)-1-ピロリジン-3-イル)- 2-トリフルオロメチルプリン
【実施例９】
【０１７５】
6-シクロプロピルアミノ-9-(3, 4-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-2-トリフルオロメチルアデニン（46 mg, 0.2 mmol）、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸（44 mg, 0.24 mmol）、酢酸銅(II)（36 mg, 0.2 mmol）、トリエチルアミン（1.0 mmol, 101 mg）、無水アセトニトリル（4 mL）、およびモレキュラーシーブ（10 ペレット）の混合物を、18時間、50~55 oCで攪拌した。酢酸エチル（20 mL）を加え、固体をろ過して取り除いた。ろ過液を20 mLの5 % 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。蒸発およびSiO2カラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール（50:50:1）で溶出し、7.9 mgの目的化合物を得た（収量１０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.35 (b, 1H), 3.93(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (b, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.69 (m,2H). 
【０１７６】
以下の化合物は同様の方法で調製できる：
6-シクロプロピルアミノ-9-(3, 4-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3 -メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリ
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シアノフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,5-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2, 4-ジメトキシピリジミル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシ-5-ピリジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ピリジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロール-2-イル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ジメチルアミノフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(2, 4-ジメトキシ-5-ピリミジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3-アセチルフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フラニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-エトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-エトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3, 4-メチレンジオキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-エトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3, 4-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3, 5-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-フェニル- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-トルイル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-トリフルオロメチルフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-トルフルオロメチルフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
【実施例１０】
【０１７７】
IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性の試験管内(in vitro)測定
ヒトPDE4を、組換えDNAを発現しているバキュロヴィールス−感染Sf9細胞から得た。ｈPDE-4D6をエンコードしているcDNAは、バキュロヴィールス・ベクターにサブクローンした。昆虫細胞(Sf9) をバキュロヴィールスに感染させ、細胞をたんぱく質が発現するまで培養した。バキュロヴィールス感染細胞を溶解し、細胞溶解物をhPDE-4D6 の酵素源とした。酵素をDEAEイオン交換クロマトグラフィーによって部分精製した。本操作は他のPDE-4酵素をエンコードするcDNAに対しても繰り返し用いうる。
【０１７８】
検定法：
IV型ホスホジエステラーゼは、環状アデノシン一燐酸(cAMP)を5'-アデノシン一燐酸（5'-AMP）に変換する。ヌクレオチダーゼは5'-AMPをアデノシンに変換する。故に、PDE4およびヌクレオチダーゼの組合せ活性により、cAMPはアデノシンに変換される。アデノシンは、中性アルミナカラムを用いて、容易にcAMPと分離することができる。本検定では、ホスホジエステラーゼ阻害剤はcAMPのアデノシンへの変換を妨げ、その結果として、PDE4阻害剤はアデノシンの減少を引き起こす。
【０１７９】
ｈPDE-4D6を発現する細胞溶解物（40 μl）を50 μl の検定混合物を10 μl の阻害剤と混ぜ、室温で12分インキュベートした。検定構成要素の最終濃度は：0.4 μgの酵素、10 mM のTris-HCl (pH 7.5)、 10 mMの MgCl2、3 μMの cAMP、0.002 U 5'-ヌクレオチダーセ、および3 x 104 cpmの[3H]cAMP である。反応は100 μlの沸騰した5 mN HClを添加して止めた。反応混合物の一部75 μlを各ウエルからとり、アルミナカラム(Multiplate, Millipore)に移した。標識したアデノシンを、２分間2000 rpmで回転し、光学プレートに溶出させた；ウエルあたり150 μl のシンチレーター液を光学プレートに加えた。プレートをシールし、30 分間振蕩し、[3H]アデノシンのcpmをWallac Trilux (r)により測定した。全てのテスト化合物は、100%DMSOに溶かし、検定の際DMSOの最終濃度が0.1%になるよう希釈した。この濃度ではDMSOは酵素に影響を与えない。
【０１８０】
アデノシン濃度の減少はPDE活性の阻害を示す。化合物の濃度範囲0.1 nMから10,000 nM の間、６ないし１２の濃度点をスクリーニングし、pIC50値を決定し、試薬濃度と3H-アデノシン濃度をプロットした。pIC50値を決定する為に非線形回帰ソフトウエアー（Assay Explorer (r)）を用いた。
【実施例１１】
【０１８１】
ラットにおける受動回避と、学習、記憶についてのin vivoテスト
テストは、既に記載したようにして行った（Zhang,H.T.;Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., O'donell, J.M.,Neuropsychopharmacology, 2000,23,198-204）。装置（Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA）は、暗区画と照明された明区画がギロチン扉を通して連結する、二区画の部屋から出来ている。暗区画の床はステンレス鋼の棒から出来ており、定電流装置により電気的フットショックがかかるようになっている。全実験群は試験開始の前日に装置に住むことに慣らされた。練習の間、ラット（オスSpraque-Dawley (Harlan) 、体重２５０から３５０グラム）は閉じたギロチン扉が開く１分前に、閉じた扉からそらされて、明区画に置かれる。暗区画に入る待ち時間は記録される。ラットが暗区画に入ると、扉は閉ざされ、0.5 mAの電流が３秒間与えられる。24時間後、ラットは、待ち時間テストの30分前にされる、生理的食塩水またはテスト化合物の注射（投与量；0.1 から 2.5 mg/Kg, i.p.）より更に３０分前に、0.1 mg/Kg MK-801または生理的食塩水が与えられる。ラットは再び、ギロチン扉の開いた明区画に入れられる。暗区画に入るまでの待ち時間を180 秒まで記録し、試行は終了する。
【０１８２】
全てのデータは差異分析(ANOVA)にて解析し、個々の比較はKewman-Keulsテストにて行った。実験未使用のラットは平均３０秒以下で明区画より暗区画へ渡る。しかしながら、電気刺激から24時間後、生理的食塩水を前処理したラットの多くは、暗区画へは入らず、平均待ち時間は175秒にまで増加した（p<0.001）。MK-801(0.1 mg/Kg)前処理したラットは対照群に比較すると著しく待ち時間が減少した（p<0.001）。このMK-801による記憶喪失効果は、実際のテスト化合物により、投与量依存的に、統計的に優位な差を持って、元に戻った。
【実施例１２】
【０１８３】
ラットにおけるラディアルアーム迷路テスト、学習と記憶のin vivoテスト。
テストは既知の記載に従った（Zhang, H.T., Crissman, A.M, Dorairaj, N.R., Chandler, L.J.,and O'Donell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204）。ラット（オス、Spraque-Dawley(Harlan)、体重250-350 g）を入荷５日後、８本のアームのあるラジアル迷路（各アームは60x10x12 cmの高さで、迷路は床から70 cmの高架である）に環境順化の為に２日間置いた。その後、ラットを一匹づつ、固形餌ペレットとともに餌入れの近く、迷路の中心に５分間置き、翌日アームの末端の入れ物に置き、一日２回様子を見た。次に、４個のランダムに選んだアームに夫々１個の餌ペレットで餌付けをした。ラットは１５秒間中心プラットホーム（直径２６cm）に限定され、その後１０分間以内、自由に迷路を通り全ての餌ペレットを集めさせた。４パラメーターを記録した：1) 作業記憶違い、即ち、同じ試行で既に訪れた餌付けしたアームに入ったかどうか、2) 参照記憶違い、即ち、餌付けしてないアームに入ったかどうか、3) 全アームへ入ったかどうか、4)テストの持続時間（秒）、即ち迷路にある全てのペレットを集めるに要した時間。もし作業記憶間違いがゼロであり、また、平均参照違いが、５回の継続した試行のうち１回以下であるならば、そのラットは試薬テストを始める。MK-801または生理食塩水を、テストの４５分前にされる、対照またはテスト試薬処理の１５分前に注射した。実験は照明された部屋で行い、幾つかの視覚的な合図が見えるようにした。
【０１８４】
全てのデータ−を差異分析(ANOVA)によって解析した。個々の比較はKewman-Keulsテストにて行った。対照と比較し、MK-801(0.1 mg/Kg, i.p.) は作業および参照記憶違いを増加させた（p<0.01）。このMK-801の作業記憶への健忘症的効果は、実際のテスト化合物により投与量依存的に統計的に優位な差を持って、消失した。
前述の例は、一般的にあるいは特異的に記載した反応物、および/または上記例で記載した本発明の操作条件を置き換えても同様に成功裏に反復できた。
本発明を本発明の製品および特別な化合物について説明してきたが、本発明の変形物および改良を、本発明の精神または意図から離れずに行うことが出来ることは自明である。