(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を含む、式[I]
【化１】
0004564135.tif 000010
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す）
で表される１０−（３−ハロゲノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの製造方法：
（ａ）ジメチルスルホキシド、３−キヌクリジノンもしくはその塩、およびトリメチルオキソスルホニウムハライドを含有する混合物に、水素化ナトリウムを添加し、式[II]
【化２】
0004564135.tif 000011
で表される３−メチレンキヌクリジンオキシドを製造する第一工程、
（ｂ）該３−メチレンキヌクリジンオキシドを、フェノチアジンのアルカリ金属塩と反応させて、式[III]
【化３】
0004564135.tif 000012
で表されるヒドロキシ体またはその水和物を製造する第二工程、および
（ｃ）反応溶媒中、水の存在下、該ヒドロキシ体またはその水和物をハロゲン化剤と反応させて、式[I]のフェノチアジン化合物を製造する第三工程。
【請求項２】
第一工程において、水素化ナトリウムを順次添加する、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
第一工程において、水素化ナトリウムを、固体のまま分割添加するか、または水素化ナトリウムに不活性な溶媒の懸濁液として滴下する、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
第一工程において、混合物が反応に不活性な溶媒を含有する、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
第一工程において、トリメチルオキソスルホニウムハライドがトリメチルオキソスルホニウムヨージドである、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
第二工程において、フェノチアジンのアルカリ金属塩がフェノチアジンのカリウム塩またはフェノチアジンのナトリウム塩である、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
第一工程の終了後、処理および単離を全く行うことなく、直接第二工程を行う、請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
第三工程において、副生する酸性ガスを、反応系に不活性ガスを導入することにより、または反応系を減圧下に還流することにより、反応系から除去する、請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
第三工程において、モノクロロベンゼン中、反応系に窒素ガスを導入しながら、該ヒドロキシ体またはその水和物をハロゲン化剤と反応させる、請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
第三工程において、ハロゲン化剤がオキシ塩化リンであり、かつ反応系に該オキシ塩化リンに対して０．１倍モル〜１．２５倍モルの量の水を存在させる、請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
示差走査熱量曲線において、１４３〜１４５℃の間にピークを有する、式[III]
【化４】
0004564135.tif 000013
で表されるヒドロキシ体の結晶。
【請求項１２】
式[III]
【化５】
0004564135.tif 000014
で表されるヒドロキシ体またはその水和物を、ハロゲン化剤および水と反応させることを特徴とする、式[I]
【化６】
0004564135.tif 000015
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す）
で表されるフェノチアジン化合物の製造方法。
【請求項１３】
副生する酸性ガスを、反応系に不活性ガスを導入することにより、または反応系を減圧下に還流することにより、反応系から除去する、請求項１２記載のフェノチアジン化合物の製造方法。
【請求項１４】
水の存在下、式[III]
【化７】
0004564135.tif 000016
で表されるヒドロキシ体またはその水和物をハロゲン化剤と反応させ、かつ副生する酸性ガスを、反応系に不活性ガスを導入することにより、または反応系を減圧下に還流することにより、反応系から除去することを特徴とする、式[I]
【化８】
0004564135.tif 000017
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す）
で表されるフェノチアジン化合物の製造方法。
【請求項１５】
グライム中、水酸化カリウムおよびカリウムアルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基の存在下、式[I]
【化９】
0004564135.tif 000018
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す）
で表される、１０−（３−ハロゲノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの脱ハロゲン化水素を行うことを特徴とする、（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジンの製造方法。
【請求項１６】
カリウムアルコキシドがカリウムｔ−ブトキシドである、請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
１０−（３−ハロゲノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンが１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンである、請求項１５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗ヒスタミン作用などを有する医薬上有用なメキタジンの合成中間体である、純度が８５モル％以上の、式［Ａ］
【０００２】
【化１２】
0004564135.tif 000002
【０００３】
で表される（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（以下、化合物［Ａ］ともいう）、およびその製造方法に関する。その他に、本発明は、上記化合物［Ａ］の中間体である、式[I]
【０００４】
【化１３】
0004564135.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す）
で表される化合物（以下、化合物[I]ともいう）の製造方法、および化合物[I]の製造に使用する化合物[III]の水和物と新規な結晶に関する。
【０００６】
【従来の技術】
下式
【０００７】
【化１４】
0004564135.tif 000004
【０００８】
で表されるメキタジンは、抗ヒスタミン作用、コリン作動抑制作用、抗アドレナリン作用、神経鎮静作用、精神安定作用、鎮痙作用など様々な作用を有する医薬上有用な物質である。メキタジンの製造方法としては、下記反応
【０００９】
【化１５】
0004564135.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基を示す）が挙げられ、還元剤または水素添加用触媒の存在下、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン類を還元することによりメキタジン類を得ることができる（日本特許第２８３５４１３号）。
【００１１】
この方法は反応が高温で進行するため、スケールアップすると熱分解や脱ハロゲン化水素を生じることになる。これにより、メキタジン類の品質および収率の低下、カラム精製や水素添加反応の必要性などが生じるため、工業規模での使用には改良が必要である。また、反応試薬としてホウ素化合物を使用した場合、生成物とホウ素との付加体が副生するため、反応後の液に酢酸などの酸を添加し、加熱処理を行う必要がある。
【００１２】
メキタジンのその他の製造方法としては、下記一連の反応
【００１３】
【化１６】
0004564135.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同義である）が挙げられる（特開平５−１４０１５７号）。この方法においては、まず不活性溶媒中、塩基としてアルカリ金属の水酸化物、水素化物またはアルコラートの存在下、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの脱ハロゲン化水素を行い、３種類の中間体を得、次にこれらを分離することなく水素化することによりメキタジン類を製造している。この方法においては、通常パラジウム炭素などの高価な水素化触媒を中間体に対して同重量使用して水素化を行っており、コストアップに繋がる。
このため、コストを削減し、高純度、高収率で、メキタジンを工業規模で製造する方法が望まれていた。
【００１５】
本発明者らは、コストを削減し、高純度のメキタジンを高収率で製造する方法を研究した結果、特開平５−１４０１５７号に記載のある上記３種類の中間体（化合物［Ａ’］、化合物［Ｂ’］、化合物［Ｃ’］）においてＲ1とＲ2とが共に水素原子である化合物［順に化合物［Ａ］、（Ｚ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（以下、化合物［Ｂ］ともいう）、１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イルメチル）フェノチアジン（以下、化合物［Ｃ］ともいう）］のうち、化合物［Ｂ］は水素化を受け難いこと、化合物［Ｃ］は３種類の中間体のうち最も水素化を受けやすいが、選択的に得ることができる反応条件、つまりアルコール溶媒中、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンとアルカリ金属アルコラートとを反応させる条件では、１０−（３−アルコキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンが副生するため、化合物［Ｃ］の純度および収率の低下が起きることを見出した。また、化合物［Ａ］は水素化を受けやすく、メキタジンの合成中間体として最も適していることを見出した。つまり、本発明者らは化合物［Ａ］を高純度で得ることが、メキタジンの製造に有利であることを見出した。
【００１６】
また、化合物[I]は、化合物［Ａ］の原料として有用な化合物である。化合物[I]は、式[II]
【００１７】
【化１７】
0004564135.tif 000007
【００１８】
で表される３−メチレンキヌクリジンオキシド（以下、化合物[II]ともいう）とフェノチアジンのアルカリ金属塩との反応により得ることができることが知られている（日本特許第２８３５４１３号）。原料として用いられる３−メチレンキヌクリジンオキシドは、公知な合成法（米国特許第３，７２５，４１０号、米国特許第３，７９２，０５３号、特開昭６１−２８０４９７号、特開平２−６２８８３号）により、ジムシルナトリウムを経由して製造することができる。しかしながら、このジムシルナトリウムは不安定であるため危険な化合物である（安全工学Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．５、２６９−２７４（１９８４））。
【００１９】
特開昭６１−２８０４９７号においては、３−メチレンキヌクリジンオキシドの製造規模を拡大する手段が、実施例１．（ａ）−（ｉｉ）に開示されている。
つまり、当該実施例においては、トルエン、３−キヌクリジノン、トリメチルオキソスルホニウムヨージドおよび水素化ナトリウムのパラフィン分散液を先に仕込み、これにジメチルスルホキシドを滴下していく方法が開示されている。この方法では、水素化ナトリウムおよびトリメチルオキソスルホニウムヨージドを先に仕込んでいるため、この中にジメチルスルホキシドを加えると、ジメチルスルホキシドが水素化ナトリウムと反応してジムシルナトリウムを生成し、次にジムシルナトリウムがトリメチルオキソスルホニウムヨージドと反応してジメチルオキソスルホニウムメチリドが生成し、これと共にジメチルスルホキシドも生成する。
【００２０】
つまり、この方法においてはジメチルスルホキシドを１滴でも加えれば、ジメチルスルホキシドが次々に生成し、先に仕込んである水素化ナトリウムと反応するため、理論上、ジメチルスルホキシドを１滴加えることによって反応を完結させることができると予想される。安全工学（Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．５、２６９−２７４（１９８４））において、ジムシルナトリウム溶液は断熱条件下におかれれば、５５℃で５時間程度経過すると暴走反応に移行するという性質を有する不安定な系であることが記載されている。実際に、特開昭６１−２８０４９７号に記載の方法を２０００Ｌ規模の反応釜において追試した結果、反応が暴走して内容物が炭化した。即ち、この方法ではジムシルナトリウムをその生成直後に反応させることができるが、その反面、ジメチルスルホキシドを一旦添加すると、反応とともにジメチルスルホキシドも生成するため、反応を停止させることが困難であり、反応熱によってジムシルナトリウムが自己発熱を起こして暴走し、爆発する恐れがある。反応の規模を拡大するとその危険性がさらに増大する。
【００２１】
また、特開昭６１−２８０４９７号の実施例１（ＩＩ）において、３−キヌクリジノンをジメチルオキソスルホニウムメチリドと反応させた後、生成した３−メチレンキヌクリジンオキシド反応液を水にチャージしてクロロホルム抽出するという後処理を行なっているが、ロスが多く、また抽出後に濃縮操作を行なうことによってさらにロスが多くなる。当該文献に記載の方法により単離した３−メチレンキヌクリジンオキシドと、フェノチアジンのアルカリ金属塩との縮合を行なった結果、式[III]
【００２２】
【化１８】
0004564135.tif 000008
【００２３】
で表される、１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（以下、化合物[III]ともいう）が収率０〜５０％でしか得られず、しかも安定した収率で得ることができなかった。これは、３−メチレンキヌクリジンオキシドの単離率が一定しておらず、さらにロスが多いこと、また単離時に抽出溶媒として使用したクロロホルムが残存し、これがアルカリ金属によりカルベンとなり、樹脂化することに起因すると考えられる。
このため、安定に、収率良く、化合物[III]を得ることはこれまで困難であった。
【００２４】
日本特許第２８３５４１３号の実施例２においては、モノクロロベンゼン中、化合物[III]をオキシ塩化リンと１１０〜１２０℃で１３時間反応させることにより、化合物[I]を収率４４％で得ている。しかしながら、この反応においては、反応温度が高いほど樹脂化した成分が多く副生し、色相および収率の低下が生じ、反応温度が低いほど色相および収率は改善される。このため、収率を向上させるためには、１，２−ジクロロエタン（ｂｐ８３℃）やクロロホルム（ｂｐ６１℃）といった沸点の低い溶媒中で還流させる方法が考えられるが、人体および環境に対する配慮からこれらの溶媒の使用は避けるべきである。
【００２５】
このため、３−キヌクリジノンから化合物[II]および化合物[III]を経由して、工業的に安全に、安定した良い収率で、効率よく、化合物[I]を製造する方法の開発が望まれていた。
【００２６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、高純度の化合物［Ａ］を提供すること、および該化合物の製造方法を提供することである。その他の目的は、３−キヌクリジノンから、化合物[II]および化合物[III]を経由して、工業的に安全に、安定した良い収率で、効率よく、化合物[I]を製造する方法を提供することである。また、その他の目的は、化合物[III]の水和物および新規な結晶を提供することである。
【００２７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、以下のことを見出し、本発明を完成するに至った。
▲１▼アルカリ金属化合物、ジメチルスルホキシド、トリメチルオキソスルホニウムハライドおよび３−キヌクリジノンもしくはその塩を特定の順序で添加することにより、３−キヌクリジノンから３−メチレンキヌクリジンオキシドを工業的に安全に（反応規模を拡大しても安全に）製造することができる。つまり、ジメチルスルホキシド、トリメチルオキソスルホニウムハライドおよび３−キヌクリジノンもしくはその塩を先に仕込んだ後、これにアルカリ金属化合物を添加することにより、ジムシルナトリウムの生成を制御し、且つ生成したジムシルナトリウムがトリメチルオキソスルホニウムハライドと直ちに反応して、ジメチルオキソスルホニウムメチリドを生成し、３−メチレンキヌクリジンオキシドを製造することができる。
【００２８】
この方法では、トリメチルオキソスルホニウムハライドを先に反応系に仕込んでおくことにより、危険性が指摘されている不安定なジムシルナトリウムを生成直後に反応に使用することができ、さらにアルカリ金属化合物を順次添加することにより、ジムシルナトリウムの生成を制御することができるため、工業的に安全に、３−メチレンキヌクリジンオキシドを製造することができる。
【００２９】
▲２▼上記▲１▼の方法で製造された３−メチレンキヌクリジンオキシドを、処理および単離を全く行うことなく、直接フェノチアジンのアルカリ金属塩と反応させることにより、つまり３−メチレンキヌクリジンオキシドの生成から化合物[III]の生成までをワンポットで行うことにより、化合物[III]を安定した良い収率で得ることができる。
【００３０】
▲３▼化合物[III]から化合物[I]を得る際、副生する酸性ガスを除去することにより、反応が促進し、反応温度をより低く、さらに反応時間をより短縮することができる。また、化合物[III]から化合物[I]を得る際、更に水を加えることにより、反応を促進することができる。
【００３１】
これら▲１▼〜▲３▼により、３−キヌクリジノンから、化合物[II]および化合物[III]を経由して、工業的に安全に、安定した良い収率で、効率よく、化合物[I]を製造することができる。
【００３２】
▲４▼グライム中、水酸化カリウムおよびカリウムアルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基の存在下、化合物[I]の脱ハロゲン化水素を行うことにより、高純度の化合物［Ａ］を製造でき、これにより純度が８５モル％以上である化合物［Ａ］を提供することができる。
【００３３】
即ち、本発明は、
（１）下記工程を含む、化合物[I]の製造方法：
（ａ）ジメチルスルホキシド、３−キヌクリジノンもしくはその塩、およびトリメチルオキソスルホニウムハライドを含有する混合物に、アルカリ金属化合物を添加し、化合物[II]を製造する第一工程、
（ｂ）該化合物[II]をフェノチアジンのアルカリ金属塩と反応させて、化合物[III]またはその水和物を製造する第二工程、および
（ｃ）反応溶媒中、化合物[III]またはその水和物をハロゲン化剤と反応させて、化合物[I]を製造する第三工程。
（２）第一工程において、アルカリ金属化合物を順次添加する、上記（１）の製造方法、
（３）第一工程において、アルカリ金属化合物を、固体のまま分割添加するか、またはアルカリ金属化合物に不活性な溶媒の懸濁液として滴下する、上記（１）の製造方法、
（４）第一工程において、混合物が反応に不活性な溶媒を含有する、上記（１）の製造方法、
（５）第一工程において、アルカリ金属化合物がアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドである、上記（１）の製造方法、
（６）第一工程において、アルカリ金属化合物が水素化ナトリウムである、上記（１）の製造方法、
（７）第一工程において、トリメチルオキソスルホニウムハライドがトリメチルオキソスルホニウムヨージドである、上記（１）の製造方法、
（８）第二工程において、フェノチアジンのアルカリ金属塩がフェノチアジンのカリウム塩またはフェノチアジンのナトリウム塩である、上記（１）の製造方法、
（９）第一工程の終了後、処理および単離を全く行うことなく、直接第二工程を行う、上記（１）の製造方法、
（１０）第三工程において、副生する酸性ガスを反応系から除去する、上記（１）の製造方法、
【００３４】
（１１）副生する酸性ガスを、反応系に不活性ガスを導入することにより、または反応系を減圧下に還流することにより、反応系から除去する、上記（１０）の製造方法、
（１２）第三工程において、モノクロロベンゼン中、反応系に窒素ガスを導入しながら、該化合物[III]またはその水和物をハロゲン化剤と反応させる、上記（１）の製造方法、
（１３）第三工程において、さらに、反応系に水を添加する、上記（１）の製造方法、
（１４）第三工程において、ハロゲン化剤がオキシ塩化リンであり、かつ反応系に該オキシ塩化リンに対して０．１倍モル〜１．２５倍モルの量の水を添加する、上記（１）の製造方法、
（１５）化合物[III]の水和物、
（１６）示差走査熱量（以下、ＤＳＣともいう）曲線において、１４３〜１４５℃の間にピークを有する化合物[III]の結晶、
（１７）化合物[III]またはその水和物をハロゲン化剤および水と反応させることを特徴とする化合物[I]の製造方法、
（１８）副生する酸性ガスを反応系から除去する、上記（１７）の製造方法、
（１９）化合物[III]またはその水和物をハロゲン化剤と反応させ、かつ副生する酸性ガスを反応系から除去することを特徴とする化合物[I]の製造方法、
（２０）副生する酸性ガスを、反応系に不活性ガスを導入することにより、または反応系を減圧下に還流することにより、反応系から除去する、上記（１９）の製造方法、
【００３５】
（２１）純度が８５モル％以上である化合物［Ａ］、
（２２）グライム中、水酸化カリウムおよびカリウムアルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基の存在下、化合物[I]の脱ハロゲン化水素を行うことを特徴とする化合物［Ａ］の製造方法、
（２３）カリウムアルコキシドがカリウムｔ−ブトキシドである、上記（２２）の製造方法、および
（２４）化合物[I]が１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジンである、上記（２２）の製造方法に関する。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
以下、本発明を、▲１▼化合物[II]の製造方法（第一工程）、▲２▼化合物[II]から化合物[III]を製造する方法（第二工程）、▲３▼化合物[III]から化合物[I]を製造する方法（第三工程）、▲４▼化合物［Ａ］の製造方法、▲５▼メキタジンの製造方法の順に詳細に説明する。
【００３７】
第一工程
第一工程は、ジメチルスルホキシド、３−キヌクリジノンもしくはその塩、およびトリメチルオキソスルホニウムハライドを含有する混合物に、アルカリ金属化合物を添加し、化合物[II]を製造する工程である。
本工程は、アルカリ金属化合物の添加により反応を開始することができ、さらにトリメチルオキソスルホニウムハライドを先に反応系に仕込んでいるので、アルカリ金属化合物の添加によってジメチルスルホキシドから生成したジムシルナトリウムを生成直後にトリメチルオキソスルホニウムハライドと反応させることができる。また、本工程は、さらに、アルカリ金属化合物の添加量や添加速度を調整することにより反応の進行を制御することができるため、本工程を利用すれば、安全に化合物[II]を生成することができる。このため、本発明においてはアルカリ金属化合物は反応を開始するための鍵化合物であり、上記「混合物」の中には含まれないことは必須である。
【００３８】
具体的には、例えば３−キヌクリジノンもしくはその塩と反応溶媒との混合物に、ジメチルスルホキシドおよびトリメチルオキソスルホニウムハライドを添加後、これにアルカリ金属化合物を加えることにより、化合物[II]を製造することができる。
【００３９】
第一工程において、アルカリ金属化合物は、反応の安全性の観点から、好ましくは順次添加を行い、より好ましくは固体のまま分割添加するか、またはアルカリ金属化合物に不活性な溶媒の懸濁液として滴下する。ここでいう「順次添加」するとは、反応に必要な量のアルカリ金属化合物を、反応速度が制御できる程度の量ずつ、連続的または断続的に添加することを意味し、その時のアルカリ金属化合物の形態（例えば、固体、液体など）は特に限定されない。
【００４０】
「アルカリ金属化合物を固体のまま分割添加する」とは、反応に使用するアルカリ金属化合物を、反応速度が制御できる量に分割して添加することを意味し、その分割の程度は反応規模により異なり、例えば、反応規模が実験室レベル（５００〜２０００ｍｌ）の場合、好ましくはアルカリ金属化合物を５〜２０回、より好ましくは１０〜１５回、反応規模が工業的レベル（２０００〜５０００Ｌ）の場合、好ましくはアルカリ金属化合物を１０〜３０回、より好ましくは１５〜２０回に分けて、１〜１２時間、より好ましくは２〜６時間にわたり添加する。
【００４１】
また、アルカリ金属化合物を「アルカリ金属化合物に不活性な溶媒の懸濁液として滴下する」とは、アルカリ金属化合物を該化合物に不活性な下記溶媒の懸濁液とし、これを反応速度が制御できる速度で滴下することを意味する。滴下時間は反応規模に依存し、例えば反応規模が０．５Ｌ〜５０００Ｌである場合においては、好ましくは１〜１２時間、より好ましくは２〜６時間かけて滴下する。アルカリ金属化合物に不活性な溶媒としては、アルカリ金属化合物が懸濁してスラリー状で滴下することができるものであれば特に限定はされず、流動パラフィン、ヘプタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が例示され、好ましくは流動パラフィンが挙げられる。該溶媒の使用量は、アルカリ金属化合物が懸濁してスラリー状で滴下できる程度になる量であれば特に限定はなく、例えば、アルカリ金属化合物１重量部に対して、好ましくは１〜５重量部、より好ましくは２〜３重量部である。
【００４２】
第一工程で使用するトリメチルオキソスルホニウムハライドとしては、トリメチルオキソスルホニウムヨージド、トリメチルオキソスルホニウムクロリドまたはトリメチルオキソスルホニウムブロミドが挙げられ、中でもトリメチルオキソスルホニウムヨージドが好ましい。該トリメチルオキソスルホニウムハライドの使用量は、３−キヌクリジノンもしくはその塩に対して、１．０〜１．５倍モル量、好ましくは１．０〜１．３倍モル量である。
【００４３】
第一工程で使用する３−キヌクリジノンは、通常、塩の形態で市販されており、３−キヌクリジノンの塩としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、メタンスルホン酸塩など）が挙げられる。３−キヌクリジノンの塩の場合、反応前に一旦遊離化した後反応に使用したり、反応に使用するアルカリ金属化合物を過剰に用いることにより、そのまま塩の形態で反応に使用することもできる。
【００４４】
第一工程で使用するアルカリ金属化合物としては、好ましくはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなど）が挙げられ、より好ましくは水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられ、特に好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは、市販品（鉱油に分散させた状態のもの）をそのまま用いてもよい。
【００４５】
３−キヌクリジノンの塩を反応前に一旦遊離化した後で反応に使用する場合のアルカリ金属化合物の使用量は、３−キヌクリジノンの塩に対して、１．０〜１．５倍モル量が好ましく、反応率の観点からは１．０５〜１．３倍モル量がより好ましく、安全性の観点からは１．０〜１．０５倍モル量がより好ましい。
【００４６】
３−キヌクリジノンの塩を反応前に遊離の形態とすることなく、塩の形態のまま反応に使用する場合、アルカリ金属化合物の使用量は、反応に必要な量に３−キヌクリジノンの塩が遊離の形態になる量をさらに加えた量であればよく、例えば、３−キヌクリジノンの塩１モルに対して、好ましくは２．０〜３．０倍モル、より好ましくは２．１〜２．６倍モルである。
【００４７】
第一工程においては、ジメチルスルホキシドは、反応試薬としても、反応溶媒としても作用する。ジメチルスルホキシドの反応試薬としての使用量は、３−キヌクリジノンもしくはその塩に対して、０．１〜１５倍モル、好ましくは３〜６倍モルである。
【００４８】
第一工程の反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド単独か、またはジメチルスルホキシドと当該反応に不活性な溶媒との混合溶媒が挙げられ、当該反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、ＴＨＦ、キシレン、ベンゼンなどが挙げられる。好ましい反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド単独、ジメチルスルホキシドとトルエンとの混合溶媒が挙げられる。反応溶媒の使用量は、３−キヌクリジノンもしくはその塩１ｋｇに対して、０．５〜２０Ｌ、好ましくは１．５〜１５Ｌである。
【００４９】
第一工程の反応が円滑に進行する温度および条件は、以下の通りである。アルカリ金属化合物は、０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃で添加され、アルカリ金属化合物の添加後、当該反応は、０〜８０℃の範囲、好ましくは１０〜６０℃の範囲で、１〜５時間、好ましくは１〜２時間行われる。また、当該反応は、窒素ガスなどの不活性ガスの存在下で行われることが好ましい。
【００５０】
第二工程
第二工程は、化合物[II]を、フェノチアジンのアルカリ金属塩と反応させて、化合物[III]を製造する工程である。第二工程は、第一工程の終了後、反応液の処理および化合物[II]の単離を全く行うことなく、直接行うことが好ましい。具体的に言えば、第一工程において、ジメチルスルホキシド、３−キヌクリジノンもしくはその塩、およびトリメチルオキソスルホニウムハライドを含有する混合物に、アルカリ金属化合物を添加した後、得られた反応液に、直接、フェノチアジンのアルカリ金属塩を添加したり、直接、第一工程で得られた反応液をフェノチアジンのアルカリ金属塩に添加して反応させるのが好ましい。これは、化合物[II]が不安定なためであり、即ち、第一工程からワンポットで反応を行なうことにより、不安定な化合物[II]を直ちにフェノチアジンと縮合させることができ、化合物[III]の収率が、向上し、安定するためである。
【００５１】
第二工程のフェノチアジンのアルカリ金属塩としては、好ましくはフェノチアジンのカリウム塩、フェノチアジンのナトリウム塩が挙げられ、化合物[II]に対して、１．０〜２．０倍モル、好ましくは１．１〜１．３倍モル使用する。該フェノチアジンのアルカリ金属塩は、溶媒との混合物として加えてもよい。
【００５２】
該溶媒としては、第二工程で不活性な溶媒であればいずれでも良く、例えばトルエン、キシレン、ヘキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどやこれらの混合溶媒が挙げられ、化合物[II]との縮合に不活性である点および後処理の点から、トルエンが好ましい。該溶媒の使用量は、フェノチアジン１ｋｇに対して、２〜１５Ｌ、好ましくは３〜７Ｌである。
【００５３】
フェノチアジンのアルカリ金属塩は、上記溶媒中、フェノチアジンをアルカリ金属化合物（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド）と反応させることにより調製することができる。
【００５４】
第二工程における反応温度は、通常、室温〜１５０℃の範囲であり、反応時間は３０分〜２０時間である。第二工程における反応温度は、高い方が反応速度も速くなり、反応時間が短縮されるため、９０〜１２０℃で行なうのが好ましい。
反応初期は発熱がみられるので、７０〜１２０℃とするのがよい。
【００５５】
化合物[III]の単離、精製は、濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶などの常法により行うことができる。
【００５６】
化合物[III]は、水和物の形態ではこれまで得られていなかったが、本発明者らは、化合物[III]の湿晶を▲１▼低温で乾燥することにより、または▲２▼無水物になるまで高温で乾燥した後で湿度がある空気中に放置することにより、化合物[III]の水和物が得られることを見出した。
【００５７】
該▲１▼における低温とは、２０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃であり、該▲２▼における高温とは、８０〜１３０℃、好ましくは９０〜１２０℃であり、湿度は特に限定はなく、好ましくは４０〜１００％、より好ましくは６０〜１００％であり、放置時間は６〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間である。水和物の形成の確認は、得られた化合物が水和物の有する水分量に相当する量の水分を有しているのを、例えば、カールフィッシャー法により測定して確認後、ＤＳＣ測定を行い、図２に示すパターンと同様なパターンを有することを確認することにより行う。
【００５８】
これまで、化合物[III]は、水に溶解後、これにアルカリを添加することにより、晶析し、結晶として得られている。一方、本発明者らは、このようにして得られた結晶とは異なる新規な結晶を得た。当該新規な結晶は、ＤＳＣ曲線において、１４３〜１４５℃の間にピークを有しており、本発明者らは、この新規な結晶が、下記有機溶媒から晶析させることによって得られることを見出した。
【００５９】
当該新規な結晶は、例えば、化合物[III]を、該化合物[III]１ｋｇに対して、２〜１５Ｌ、好ましくは３〜６Ｌの量の下記有機溶媒中で結晶化させることにより得ることができる。この時の有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、モノクロロベンゼン；およびこれらと炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンなど）との混合溶媒などが挙げられ、好ましくはトルエンとヘプタンとの混合溶媒、トルエン、モノクロロベンゼンが挙げられる。
【００６０】
第三工程
第三工程は、反応溶媒中、化合物[III]をハロゲン化剤と反応させて、化合物[I]を製造する工程である。ここで、式[I]のＸにおけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００６１】
第三工程において、副生する酸性ガスを反応系から除去することは、反応の促進、反応温度の低下および反応時間の短縮を引き起こすため、収率および工業的有利さの点から好ましい。また、この工程において、さらに反応系に水を添加することも、反応を促進するため好ましい。化合物[III]とハロゲン化剤との反応は、水の存在下、副生する酸性ガスを反応系から除去しながら行うのがより好ましい。
【００６２】
「副生する酸性ガスを反応系から除去する」方法としては、例えば、反応系に不活性ガスを導入する方法、反応系を減圧下に還流する方法が挙げられ、汎用的であるという点から、反応系に不活性ガスを導入する方法が好ましい。
【００６３】
「反応系に不活性ガスを導入する方法」としては、例えば、不活性ガスを、反応系の気相部に流す方法、反応液中にバブリングする方法が挙げられる。ここでいう不活性ガスとしては、例えば、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスなどが挙げられ、好ましくは窒素ガスである。不活性ガスは、反応系から酸性ガスが除去されるような量を反応の間中導入すればよい。この方法は、反応溶媒として沸点が比較的低い溶媒を使用している時も利用でき、汎用的である。また、「反応系を減圧下に還流する方法」とは、副生する酸性ガスを除去するように減圧しながら反応を行うことを意味する。
【００６４】
第三工程は、具体的には、反応溶媒中に化合物[III]を添加後、これにハロゲン化剤を添加、好ましくは滴下することにより、化合物[I]を得ることができる。水の添加は、化合物[III]の添加と同時に行えばよく、化合物[III]は水和物の形態であってもよい。
【００６５】
第三工程におけるハロゲン化剤としては、本発明の目的を達成し得るものであれば特に限定はなく、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン、臭化チオニルなどが例示される。これらハロゲン化剤は、単独または併用して用いてもよく、反応温度を低くすることができることから、好ましくはオキシ塩化リンを用いる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物[III]に対して、通常、１〜１０倍モル、好ましくは１．５〜３．０倍モルである。使用量が１倍モル未満である場合、反応速度が遅く、ハロゲン化が十分に行なわれず、１０倍モルを越える場合、反応速度は速くなる一方、後処理工程が複雑化し、また経済的問題が生じる。
【００６６】
第三工程における反応溶媒としては、第三工程で不活性な溶媒であれば特に限定はなく、例えば第二工程で使用する溶媒と同様なものが挙げられ、特にモノクロロベンゼンが好ましい。ハロゲン化剤としてオキシ塩化リンを使用する場合、反応溶媒としては、好ましくは、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、特に好ましくはモノクロロベンゼンを用いる。該反応溶媒の使用量は、通常、使用した原料化合物の全部および反応生成物である化合物[I]の全部を溶解するに足る量である。
【００６７】
反応溶媒、ハロゲン化剤および不活性ガスの好ましい組み合わせとしては、例えば、反応溶媒がモノクロロベンゼンであり、ハロゲン化剤がオキシ塩化リンであり、且つ反応系に導入する不活性ガスが窒素ガスである組み合わせが挙げられる。
【００６８】
反応系に水を添加する場合の水の添加量は、ハロゲン化剤の種類に依存し、例えば、ハロゲン化剤としてオキシ塩化リンを使用する場合、オキシ塩化リンに対して、０．１倍モル〜１．２５倍モル、好ましくは０．５倍モル〜１．０倍モルである。また、化合物[III]に対する水の添加量は、０．５倍モル〜３倍モルである。化合物[III]を水和物の形態で使用する場合には、水和物に含まれる水の量も上記した水の添加量に含める必要がある。
【００６９】
第三工程の反応温度は、通常、常圧で、室温〜１５０℃、水の添加や副生する酸性ガスの反応系からの除去を行なう場合、通常、室温〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃である。第三工程の反応時間は、通常、８〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間であり、水の添加や副生する酸性ガスの反応系からの除去を行なう場合、通常、６〜４８時間、好ましくは１０〜２０時間である。
【００７０】
化合物[I]の単離は、常法で行なえばよく、例えば、反応液をアルカリ性水溶液で処理後、得られた有機層を濃縮して、適当な溶媒から化合物[I]を晶析させることによって行うことができる。化合物[I]の精製は、再結晶などの常法により行うことができる。
【００７１】
化合物［Ａ］の製造方法
本発明における「純度が８５モル％以上である化合物［Ａ］」とは、物質中に含まれる該フェノチアジン誘導体のモル％が８５以上であることを意味し、「物質中」とは該フェノチアジン誘導体を含む物質中を意味する。該フェノチアジン誘導体以外に「物質中」に含まれる化合物については、特に限定はされない。
【００７２】
本発明における化合物［Ａ］の純度は、８５モル％以上であり、好ましくは９５モル％以上である。以下に、純度が８５モル％以上の化合物［Ａ］を得るための製造方法の一例について説明する。
【００７３】
特開平５−１４０１５７号において、化合物［Ａ］は、不活性溶媒中、塩基の存在下、原料として１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（下式[I']の化合物）を用いて、脱ハロゲン化水素を行うことにより、下記スキーム中の化合物［Ｂ］と化合物［Ｃ］と共に得ることができることが開示されている。
【００７４】
【化１９】
0004564135.tif 000009
【００７５】
本発明者らは、上記文献に記載の反応において、不活性溶媒としてグライム、塩基として、水酸化カリウムおよびカリウムアルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種を使用することにより、化合物［Ａ］が高純度で得られることを見出した。つまり、グライム中、水酸化カリウムおよびカリウムアルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基の存在下、化合物[I]の脱ハロゲン化水素を行うことにより、化合物［Ａ］を高純度で得ることができる。
【００７６】
具体的には、例えば、グライム中に上記特定の塩基を添加した懸濁液に、化合物[I]を添加し、所定の温度、所定の時間、脱ハロゲン化水素を行うことにより、化合物［Ａ］を高収率、高純度で得ることができる。この場合、グライム中に上記特定の塩基を添加した懸濁液は、化合物[I]を添加する前に加熱しておいてもよいが、液温は５０℃以下にしておくことが収率の点から好ましい。
【００７７】
化合物［Ａ］の製造における反応溶媒であるグライムとしては、例えば、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライムなどが挙げられ、好ましくはモノグライム、ジグライムであり、より好ましくはジグライムである。該反応溶媒は、化合物[I]に対して、１〜３０倍重量部、好ましくは２〜２０倍重量部使用する。該反応溶媒は、反応を阻害しない量であれば他の溶媒との混合溶媒であってもよい。他の溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼンなどが挙げられる。
【００７８】
化合物［Ａ］の製造における特定の塩基とは、水酸化カリウム、カリウムアルコキシドであり、当該カリウムアルコキシドとしては、炭素数が１〜４個である分岐鎖状または直鎖状のカリウムアルコキシドが挙げられ、例えば、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどが挙げられ、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。これらは、１種または２種以上を併用してもよい。化合物［Ａ］の製造における好ましい塩基としては、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。当該塩基の使用量は、化合物[I]に対して、１〜１０倍モル、好ましくは１．１〜５倍モルである。
【００７９】
化合物［Ａ］の製造は、通常、０〜１５０℃で３０分〜４０時間、好ましくは２０〜８０℃で１〜３０時間行う。
【００８０】
化合物［Ａ］の製造における反応の終了は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、化合物[I]の消失または減少を確認することにより決定することができる。化合物［Ａ］は、例えば、反応終了後の反応液に水を適量加え、再結晶を行うことにより結晶として単離することができる。得られた結晶は、取り出した後、乾燥させることなく、次の工程（水素化反応によるメキタジンの合成）に使用することができる。
【００８１】
上記化合物［Ａ］の製造方法により、化合物［Ａ］、化合物［Ｂ］および化合物［Ｃ］が得られるが、このうち化合物［Ａ］が主成分として生成する。これは、反応終了後、単離操作前の反応液をＨＰＬＣで測定することにより確認でき、溶媒を留去した残渣中、目的物である化合物［Ａ］が８５モル％以上、好ましくは９５モル％以上含有されていることが確認できる。
【００８２】
得られた化合物［Ａ］は、下記製造方法により、抗ヒスタミン作用、コリン作動抑制作用、抗アドレナリン作用、神経鎮静作用、精神安定作用、鎮痙作用など様々な作用を有する医薬上有用な化合物であるメキタジンに誘導することができる。
【００８３】
メキタジンの製造方法
メキタジンは、例えば、水素化還元に不活性な溶媒中、水素化触媒の存在下、化合物［Ａ］を水素ガスを用いて還元することにより得ることができる（特開平５−１４０１５７号）。さらに、反応系に、化合物［Ａ］に対して、１〜５倍モル量、好ましくは１．２〜３倍モル量のプロトン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸など）を添加することが、反応速度をより早くすることができる点から好ましい。当該反応に使用する水素ガスの量は、化合物［Ａ］に対して当モル量である。
【００８４】
水素化還元に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、グライム類、水、トルエンとメタノールとの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはメタノール、ジグライムが挙げられる。該溶媒は、化合物［Ａ］に対して、１〜３０倍重量部、好ましくは２〜２０倍重量部使用する。
【００８５】
メキタジンの製造においては、さらに水素化触媒を添加してもよく、水素化触媒としては、通常使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、白金黒、コロイド白金、酸化白金、パラジウム炭素、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／硫酸バリウム、ニッケル、コバルト、鉄などのラネー触媒、ニッケル／ケイソウ土、亜クロム酸銅などが挙げられ、好ましくはパラジウム炭素が挙げられる。水素化触媒の使用量はその種類に依存し、例えばパラジウム炭素を使用する場合、化合物［Ａ］に対して、乾燥品換算で１〜１００重量％、好ましくは５〜１５重量％であり、または金属換算で０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％である。
【００８６】
上記メキタジンの製造は、常圧、好ましくは加圧下で行い、加圧とは通常２〜１０ｋｇ／ｃｍ2程度の範囲内のことである。また、反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜６０℃、反応時間は１〜２４時間、好ましくは６〜１０時間である。
【００８７】
反応終了後、濾過、再結晶などの常法により、メキタジンを単離することができる。高純度の化合物［Ａ］を出発原料として使用すれば、従来、原料に対して同重量使用していた高価な水素化触媒の使用量を低減することができ、更に高純度のメキタジンを高収率で製造することができる。
【００８８】
【実施例】
本発明を以下の実施例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例１
３−キヌクリジノンの合成
水２８５ｍｌに９９％水酸化ナトリウム９７．０ｇ（２．４モル）を溶解し、これに塩酸３−キヌクリジノン１９３．９ｇ（１．２モル）を添加し、トルエン６００ｍｌで抽出した。更に、得られた水層をトルエン３００ｍｌで再抽出して、得られたトルエン層を先のトルエン層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して３−キヌクリジノン１５０．２ｇを含むトルエン溶液４３８．１ｇ（収率：１００％）を得た。
【００８９】
参考例２
フェノチアジンカリウム塩の合成
トルエン２８０ｍｌ中に、フェノチアジン４６．０ｇ（０．２３１モル）およびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２５．９ｇ（０．２３１モル）を加え、昇温し、１時間還流させた。その後、トルエンを追加しつつ、塔温がトルエンの沸点になるまで、副生したｔｅｒｔ−ブタノールをトルエンと共沸留去し、フェノチアジンカリウム塩のトルエンスラリー液を得た（収率：１００％）。
【００９０】
参考例３
フェノチアジンカリウム塩の合成
トルエン３０３ｍｌ中に、フェノチアジン６７．８ｇ（０．３３モル）および９６％水酸化カリウム２１．２ｇ（０．３６３モル）を加え、昇温し、２時間還流させ、フェノチアジンカリウム塩のトルエンスラリー液を得た（収率：１００％）。
【００９１】
参考例４
フェノチアジンナトリウム塩の合成
トルエン３０３ｍｌ中に、フェノチアジン４９．８ｇ（０．２５モル）および６０％水素化ナトリウム９．６ｇ（０．２４モル）を加え、さらにこれにＤＭＦを少量添加した後、昇温し、２時間還流させ、フェノチアジンナトリウム塩のトルエンスラリー液を得た（収率：１００％）。
【００９２】
参考例５
フェノチアジンカリウム塩の合成
トルエン９０５ｍｌ中に、フェノチアジン１３８．７ｇ（０．６９６モル）およびｔ−ブトキシカリウム７８．１ｇ（０．６９６モル）を加え、昇温し、１００〜１０６℃で１時間還流し、トルエンを追加しながら、塔温がトルエンの沸点になるまで加熱させることによって、副生したｔ−ブタノールをトルエンと共沸留去し、フェノチアジンカリウム塩のトルエンスラリー液を得た（収率：１００％）。
【００９３】
実施例１
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[II]を経由した化合物[III]の合成）
トルエン５１ｍｌに３−キヌクリジノン２３．２ｇ（０．１８５モル）を溶解し、トリメチルオキソスルホニウムヨージド４８．９ｇ（０．２２２モル）およびジメチルスルホキシド１５４．７ｇ（１．９８モル）を加えた。これに、２５〜３４℃で、６０％水素化ナトリウム８．１６ｇ（水素化ナトリウム含有モル：０．２０４モル）を１６．３ｍｌの流動パラフィンに懸濁させた液を１時間かけて滴下し、更に、滴下後の滴下ロートを流動パラフィン４．１ｍｌで洗い込んだ。この間、滴下した水素化ナトリウムに相当する量の水素の発生を認めた。２６〜３０℃で１時間３０分攪拌した後、反応の終了をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で確認し、３−メチレンキヌクリジンオキシドのジメチルスルホキシド−トルエン混合溶液を得た。
【００９４】
次に、参考例２の通り調製したフェノチアジンカリウム塩のトルエンスラリー液をこれに加えて昇温し、１時間還流（１１５〜１２０℃）させた。反応液を約７０℃に冷却した後、水２３０ｍｌを加え、分液した。これに水２３０ｍｌを更に加えて水洗し、分液した。得られたトルエン層から標題化合物を、水１１１ｍｌと酢酸１２．２ｇ（０．２０３モル）とで水層に抽出し、この水層をトルエン４６ｍｌで洗浄した。
別途、９９％水酸化ナトリウム８．５９ｇ（０．２１３モル）を水１３９ｍｌに溶解した液を調製し、８０〜９０℃に昇温した。これに得られた水層を同温で１時間３０分かけて滴下した。３０分熟成後、冷却して濾過し、水９２．５ｍｌで洗浄し、乾燥して標題化合物４７．１ｇ（０．１３９モル、収率７５．３％、融点：１２７〜１３０℃）を得た。
【００９５】
実施例２
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[II]を経由した化合物[III]の合成）
トルエン５１ｍｌに３−キヌクリジノン２３．２ｇ（０．１８５モル）を溶解し、これにトリメチルオキソスルホニウムヨージド４０．７ｇ（０．１８５モル）およびジメチルスルホキシド１５４．７ｇ（１．９８モル）を加えた。２６〜３５℃で、６３％水素化ナトリウム７．０３ｇ（水素化ナトリウム含有モル：０．１８５モル）を１４．１ｍｌの流動パラフィンに懸濁させた液を１時間３０分かけて滴下した。滴下後の滴下ロートを流動パラフィン３．５ｍｌで更に洗い込んだ。この間、滴下した水素化ナトリウムに相当する量の水素の発生を認めた。
２６〜３０℃で２時間攪拌した後、反応の終了をＧＣで確認し、３−メチレンキヌクリジンオキシドのジメチルスルホキシド−トルエン混合溶液を得た。
【００９６】
次に、これに参考例２の通り調製したフェノチアジンカリウム塩のトルエンスラリー液を加え、昇温し、１時間還流（１１５〜１２０℃）させた。反応液を約７０℃に冷却後、水２３０ｍｌを加え、分液した。これに更に水２３０ｍｌを加え、水洗して分液した。得られたトルエン層から標題化合物を、水１１１ｍｌと酢酸１２．２ｇ（０．２０３モル）とで水層に抽出し、この水層をトルエン４６ｍｌで洗浄した。
別途、９９％水酸化ナトリウム８．５９ｇ（０．２１３モル）を水１３９ｍｌに溶解した液を調製し、８０〜９０℃に昇温した。これに得られた水層を同温で１時間かけて滴下した。これを３０分熟成後、冷却して濾過し、水９２．５ｍｌで洗浄し、乾燥して標題化合物４４．５ｇ（０．１３１モル、収率７１．０％、融点：１２７〜１３０℃）を得た。
【００９７】
実施例３
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[II]を経由した化合物[III]の合成）
トルエン５１ｍｌに３−キヌクリジノン２３．２ｇ（０．１８５モル）を溶解し、トリメチルオキソスルホニウムヨージド４９．０ｇ（０．２２２モル）およびジメチルスルホキシド１５５．２ｇ（１．９８モル）を加えた。これに、２４〜３０℃で、６０％水素化ナトリウム８．２５ｇ（水素化ナトリウム含有モル：０．２０６モル）を１時間４０分かけて分割添加した。この間、添加した水素化ナトリウムに相当する量の水素の発生を認めた。２７℃で２時間攪拌した後、反応の終了をＧＣで確認し、３−メチレンキヌクリジンオキシドのジメチルスルホキシド−トルエン混合溶液を得た。
【００９８】
次に参考例２の通り調製したフェノチアジンカリウム塩のトルエンスラリー液を加え、昇温し１時間還流（１１５〜１２０℃）させた。反応液を約６５℃に冷却した後、水２３３ｍｌを加え、分液した。更に水２３３ｍｌを加え、水洗し分液した。得られたトルエン層から標題化合物を、水１１１ｍｌと酢酸１２．３ｇ（０．２０４モル）とで水層に抽出し、その水層をトルエン４６ｍｌで洗浄した。
別途、９９％水酸化ナトリウム９．１３ｇ（０．２２６モル）を水１３９ｍｌに溶解した液を調製し、８０〜９０℃に昇温して、得られた水層を同温で３０分かけて滴下し、更に３０分熟成後、冷却して濾過し、水９３ｍｌで洗浄し、乾燥して標題化合物４４．１ｇ（０．１３０モル、収率７０．２％、融点：１２７〜１３０℃）を得た。
【００９９】
実施例４
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[II]を経由した化合物[III]の合成）
トルエン５１ｍｌに３−キヌクリジノン２３．２ｇ（０．１８５モル）を溶解し、これにトリメチルオキソスルホニウムヨージド４９．０ｇ（０．２２２モル）およびジメチルスルホキシド１５５．２ｇ（１．９８モル）を加えた。２５〜３０℃で１６．３ｍｌの流動パラフィンに６３％水素化ナトリウム８．１７ｇ（水素化ナトリウム含有モル：０．２１５モル）を懸濁させた液を１４分かけて滴下し、更に流動パラフィン４．１ｍｌで洗い込んだ。この間、添加した水素化ナトリウムに相当する量の水素の発生を認めた。２５〜３０℃で１時間攪拌した後、反応の終了をＧＣで確認し、３−メチレンキヌクリジンオキシドのジメチルスルホキシド−トルエン混合溶液を得た。
【０１００】
次に参考例２の通り調製したフェノチアジンカリウム塩のトルエンスラリー液の中にこの反応液を加え、昇温し、１時間還流（１１５〜１２０℃）させた。反応液を約６５℃に冷却後、さらに水２３３ｍｌを加え、分液した。これに水２３３ｍｌを加え、水洗して分液した。得られたトルエン層から標題化合物を水１１１ｍｌと酢酸１２．３ｇ（０．２０４モル）で水層に抽出し、水層をトルエン４６ｍｌで洗浄した。
別途、９９％水酸化ナトリウム８．６３ｇ（０．２１３モル）を水１３９ｍｌに溶解した液を調製し、８０〜９０℃に昇温した。得られた水層を同温で３０分かけて滴下した。３０分熟成後、冷却して濾過し、水９３ｍｌで洗浄し、乾燥して標題化合物４５．０ｇ（０．１３３モル、収率７１．５％、融点：１２７〜１３０℃）を得た。ＤＳＣ測定の結果は図５に示す。
【０１０１】
実施例５
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[II]を経由した化合物[III]の合成）
トルエン１５４ｍｌに３−キヌクリジノン６９．７ｇ（０．５５７モル）を溶解し、トリメチルオキソスルホニウムヨージド１３５．０ｇ（０．６１３モル）およびジメチルスルホキシド４６６．０ｇ（５．９６モル）を加え、窒素ガス雰囲気下、２５〜３０℃で４３ｍｌの流動パラフィンに６３％水素化ナトリウム２１．４ｇ（水素化ナトリウム含有モル：０．５６モル）を懸濁させた液を６時間かけて滴下し、更に、滴下後の滴下ロートを流動パラフィン４３ｍｌで洗い込んだ。この間、滴下した水素化ナトリウムに相当する量の水素の発生を認めた。２５〜３０℃で１時間攪拌した後、反応の終了をＧＣで確認し、３−メチレンキヌクリジンオキシドのジメチルスルホキシド−トルエン混合溶液を得た。
【０１０２】
次に、参考例１と同様にして調製したフェノチアジンカリウム塩（０．６９６ｍｏｌ）のトルエンスラリー液の中にこの反応液を加えて昇温し、１時間還流（１１７〜１２０℃）させた。反応液を約６５℃に冷却した後、水６９８ｍｌを加え、分液した。更に、これに水６９８ｍｌを加えて水洗し、分液した。得られたトルエン層から標題化合物を、水５０１ｍｌと酢酸４０．１ｇ（０．６６８モル）とで水層に抽出し、この水層をトルエン４１８ｍｌで洗浄した。
別途、９９％水酸化ナトリウム２８．１ｇ（０．６９６モル）を水４１８ｍｌに溶解した液を調製し、８０〜９０℃に昇温した。これに得られた水層を同温で３０分かけて滴下した。３０分熟成後、冷却して濾過し、水２７８ｍｌで洗浄し、乾燥して標題化合物１３２．０ｇ（０．３９０モル、収率７０．０％、融点：１２７〜１３０℃）を得た。
【０１０３】
実施例６
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンモノ水和物の合成
実施例４の方法によって得られた１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの湿晶を、９０℃で、１２時間乾燥させ、水分量が０．１％及びＤＳＣ測定の結果が図５のパターンと同様であったことにより、該フェノチアジン化合物が無水物になったのを確認後、空気（湿度：６５％）中に２２時間放置した。得られた水和物の水分を、カールフィッシャー法により測定した結果、４．８〜５．１重量％であった。また、水和物の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を測定した結果を図１に示し、ＤＳＣ測定の結果は図２に示す。
元素分析値：理論値Ｃ＝６７．３８，Ｈ＝６．７９（％）（＝Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ1）
分析値Ｃ＝６７．４５，Ｈ＝６．６６（％）
【０１０４】
実施例７
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの新規結晶の合成
実施例４の方法によって得られた１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン１０．０ｇを、トルエン４０ｍｌで再結晶して標題化合物７．４３ｇを得た。ＤＳＣ測定の結果は図３に示す。
【０１０５】
実施例８
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの新規結晶の合成
実施例４の方法によって得られた１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン１０．０ｇを、トルエン４０ｍｌとヘプタン１０ｍｌとの混合溶媒で再結晶して標題化合物７．８９ｇを得た。ＤＳＣ測定の結果は図４に示す。
【０１０６】
実施例９
１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの新規結晶の合成
実施例４の方法によって得られた１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン１０．０ｇを、モノクロロベンゼン３０ｍｌで再結晶して標題化合物７．１２ｇを得た。ＤＳＣ測定の結果は、実施例７と同様であった。
【０１０７】
実施例１０
１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[I]の合成）
モノクロロベンゼン６６０ｍｌに、１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン６６．０ｇ（０．１９５モル）および水５．２７ｇ（０．２９２モル）を加え、これにオキシ塩化リン５９．８ｇ（０．３９０モル）を６５〜８３℃で滴下し、さらに、昇温して減圧下に７０〜９０℃で８時間還流させ、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。
別途、水１６５ｍｌに９９％水酸化ナトリウム４７．３ｇ（１．１７モル）を溶解した液を調製し、これに１５〜６０℃で反応液を滴下、水解した。得られた有機層は活性炭３．３ｇで処理後、濃縮してジグライム６６ｍｌから晶析させ、１〜５℃で１時間熟成後、濾過、乾燥して標題化合物５０．８ｇ（０．１４２モル、収率７３．１％、融点：１５６〜１６０℃）を得た。
【０１０８】
実施例１１
１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[I]の合成）
モノクロロベンゼン２２０ｍｌに、１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン３３．９ｇ（０．１モル）および水２．７０ｇ（０．１５モル）を加え、これにオキシ塩化リン３０．７ｇ（０．２モル）を６５〜７５℃で滴下し、昇温して２０〜２５ｍｌ／ｍｉｎの窒素気流下に、８４〜８５℃で１８時間反応後、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。
別途、水８５ｍｌに９９％水酸化ナトリウム２４．２ｇ（０．６モル）を溶解した液を調製し、５５〜６０℃にて反応液を滴下、水解した。得られた有機層は活性炭１．７ｇで処理後、濃縮してジグライム４７ｍｌから晶析させ、１〜５℃で１時間熟成後、濾過、乾燥して標題化合物２９．６ｇ（０．０８３モル、収率８２．９％、融点：１５６〜１６０℃）を得た。
【０１０９】
実施例１２
１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[I]の合成）
モノクロロベンゼン３３０ｍｌに、１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン６３．４ｇ（０．１８７モル）および水７．０３９ｇ（０．３９０モル）を加え。これに、６５〜７５℃でオキシ塩化リン５９．８ｇ（０．３９０モル）を滴下し、昇温して約１６０ｍｌ／ｍｉｎの窒素ガスで反応マスをバブリングしながら７７℃で１６時間反応させ、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。
別途、水１６５ｍｌに９９％水酸化ナトリウム４７．３ｇ（１．１７モル）を溶解した液を調製し、約５５℃にて反応液を滴下、水解した。得られた有機層は活性炭３．３ｇで処理後、濃縮してモノクロロベンゼン６８ｍｌとジグライム６６ｍｌとの混合液から晶析させ、約５℃で１時間熟成後、濾過、乾燥して表題化合物５１．０ｇ（０．１４３モル、収率７６．３％、融点：１５６〜１６０℃）を得た。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
上記実施例４、６〜８で得られた化合物[III]について、アルミニウムセル中、窒素気流下（５０ｍｌ／ｍｉｎ）、１０℃／分で、室温から２００℃まで昇温しながら、示差走査熱量測定を行なった。各化合物に対して得られた結果を、それぞれ図２〜５に示す。
【０１１０】
実施例１３
１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジンの合成（化合物[I]の合成）
モノクロロベンゼン６６０ｍｌに、１０−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２]オクト−３−イルメチル）フェノチアジン１３２．０ｇ（０．３９０モル）および水１０．５ｇ（０．５８５モル）を加え、これにオキシ塩化リン１１９．６ｇ（０．７８０モル）を６５〜７５℃で滴下し、さらに、昇温して約１６０ｍｌ／ｍｉｎの窒素ガスで反応マスをバブリングしながら、７７℃で１６時間反応させ、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。
別途、水３３０ｍｌに９９％水酸化ナトリウム９４．５ｇ（２．３４モル）を溶解した液を調製し、これに約５５℃にて反応液を滴下、水解した。得られた有機層は水３３０ｍｌで洗浄後、活性炭６．６ｇで処理後、濃縮してモノクロロベンゼン２００ｍｌとジグライム１３２ｍｌとの混合液から晶析させ、約５℃で１時間熟成後、濾過、乾燥して標題化合物１１１．３ｇ（０．３１２モル、収率８０．０％、融点：１５６〜１６０℃）を得た。
【０１１１】
実施例１４
（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（化合物［Ａ］）の合成
ジグライム１１７ｇ中にカリウムｔ−ブトキシド（１１．７８ｇ，０．１０５モル、出発原料に対して１．５当量）を加えた懸濁液に、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（２５．００ｇ，０．０７０モル）を添加して、室温で１時間１５分攪拌した。その後、攪拌しながら２時間かけて液温を７０〜８０℃に昇温し、昇温後２時間経過した後、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。この時のＨＰＬＣデータは、化合物［Ａ］：化合物［Ｂ］：化合物［Ｃ］＝９５．３：４．２：０．２（モル％）であった。
次に、水１２５ｍｌを反応液に加え、内容物が溶解するまで昇温した後、０〜５℃に冷却し、析出した結晶を濾過、洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物（２０．４４ｇ，収率９１．１％）を得た。
融点：１６５〜１６９℃
【０１１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０５−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．８８−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．９８−２．８６（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．４８（４Ｈ，ｍ）
【０１１３】
実施例１５
（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（化合物［Ａ］）の合成
ジグライム７０ｇ中に９６％水酸化カリウム（２０．４６ｇ，０．３５０モル、出発原料に対して５当量）を加えた懸濁液を一旦１００℃まで加熱した後に室温まで冷却し、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（２５．００ｇ，０．０７０モル）を添加した。その後、攪拌しながら液温を段階的に昇温して、最終的に７０〜８０℃とし、昇温後６時間（添加後２４時間）経過した後、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。この時のＨＰＬＣデータは、化合物［Ａ］：化合物［Ｂ］：化合物［Ｃ］＝９４．２：５．１：０．３（モル％）であった。
次に、水７５ｍｌを反応液に加え、内容物が溶解するまで昇温した後、０〜５℃に冷却し、析出した結晶を濾過、洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物（１９．０７ｇ，収率８５．０％）を得た。得られた化合物の融点および1Ｈ−ＮＭＲは、実施例１４と同様であった。
【０１１４】
実施例１６
（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（化合物［Ａ］）の合成
モノグライム８７ｇ中にカリウムｔ−ブトキシド（４．７１ｇ，０．０４２モル、出発原料に対して３当量）を加えた懸濁液に、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（５．００ｇ，０．０１４モル）を添加した。そのまま室温で攪拌を続け、反応開始６時間経過した後に反応の終了をＨＰＬＣで確認した。この時のＨＰＬＣデータは、化合物［Ａ］：化合物［Ｂ］：化合物［Ｃ］＝９２．２：５．８：１．３（モル％）であった。
次に、水１００ｍｌを反応液に加え、内容物が溶解するまで昇温した後、０〜５℃に冷却し、析出した結晶を濾過、洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物（３．９２ｇ，収率８６．８％）を得た。得られた化合物の融点および1Ｈ−ＮＭＲは、実施例１４と同様であった。
【０１１５】
実施例１７
（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（化合物［Ａ］）の合成
ジグライム６６８ｍｌ中にカリウムｔ−ブトキシド（８７．５ｇ、０．７８モル）を加えた懸濁液に、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（２２２．６ｇ，０．６２４モル）を添加して、７０〜８０℃に昇温し、２時間後、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。この時のＨＰＬＣデータは、化合物［Ａ］：化合物［Ｂ］：化合物［Ｃ］＝９７．１：１．９：０．１（モル％）であった。
次に、水６６８ｍｌを反応液に加え、内容物が溶解するまで昇温した後、０〜５℃に冷却し、析出した結晶を濾過、洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物（１８３．９ｇ，収率９２．０％）を得た。得られた化合物の融点および1Ｈ−ＮＭＲは、実施例１４と同様であった。
【０１１６】
比較例１
（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（化合物［Ａ］）の合成
ジグライム７０．３ｇ中に９０％ナトリウムエトキシド（１５．８８ｇ，０．２１０モル、出発原料に対して３当量）を加えた懸濁液に、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（２５．００ｇ，０．０７０モル）を添加した。室温にて１時間４５分攪拌後、ジグライム７０．３ｇを加え、さらに攪拌しながら液温を７０〜８０℃まで昇温し、反応を開始して２７時間経過した後に反応の終了をＨＰＬＣで確認した。この時のＨＰＬＣデータは、化合物［Ａ］：化合物［Ｂ］：化合物［Ｃ］＝７９．１：１１．６：７．９（モル％）であった。
次に、水４０ｍｌを反応液に加え、内容物が溶解するまで昇温した後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾過、洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物（１０．４４ｇ，収率４６．３％）を得た。得られた化合物の融点および1Ｈ−ＮＭＲは、実施例１４と同様であった。
【０１１７】
実施例１８
メキタジンの合成
（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（１０．００ｇ，０．０３１２モル）、酢酸（２．２５ｇ，０．０３７４モル）および１０％パラジウム炭素（２．００ｇ，５０％含水）をメタノール１５８ｇに加え、水素加圧下（３〜５ｋｇ／ｃｍ2，水素ガス量：原料に対して当モル量）、４５〜５０℃で８時間攪拌を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで測定した結果、原料は検出されず、高純度のメキタジンが定量的に得られていた。
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１９−７．１５（４Ｈ，ｍ），６．９５−６．８９（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ），２．８１−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．３６（２Ｈ，ｍ）
【０１１９】
実施例１９
メキタジンの合成
（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（１８３．９ｇ，０．５７４モル）、酢酸（６８．９ｇ，１．１５モル）および１０％パラジウム炭素（３７．０ｇ，５０％含水）をメタノール１２９０ｍｌに加え、水素加圧下（３〜５ｋｇ／ｃｍ2，水素ガス量：原料に対して当モル量）、４５〜５０℃で８時間攪拌を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで測定した結果、原料は検出されず、高純度のメキタジンが定量的に得られていた。得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲは、実施例１８と同様であった。
【０１２０】
比較例２
（Ｚ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（化合物［Ｂ］）の合成
トルエン２６０ｇ中、１０−（３−クロロ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）フェノチアジン（３０．０ｇ，０．０８４モル）およびカリウムｔ−ブトキシド（１８．９ｇ，０．１６８モル）を加え、加熱還流下８時間反応させた。
次に、水１００ｍｌを反応液に加え、無機物を水層に除去した。分液後、有機層を水１００ｍｌで更に水洗し、活性炭１０．０ｇとアルミナ１０．０ｇで処理した後、溶媒を留去した。濃縮残渣にメタノール９５ｇを加え、溶解した後、０〜５℃に冷却し、析出した結晶を濾過、洗浄し、減圧下に乾燥して標題化合物（１１．９ｇ，収率４４．０％）を得た。
融点：１４９〜１５３℃
【０１２１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０８−７．０４（４Ｈ，ｍ），６．９０−６．８６（４Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．９５−２．６９（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．７２（４Ｈ，ｍ）
【０１２２】
比較例３
メキタジンの合成
比較例２で得られた（Ｚ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（１０．００ｇ，０．０３１２モル）、酢酸（２．２５ｇ，０．０３７４モル）および１０％パラジウム炭素（２．００ｇ，５０％含水）をメタノール１５８ｇに加え、実施例１８と同様に水素加圧下（３〜５ｋｇ／ｃｍ2，水素ガス量：原料に対して当モル量）、４５〜５０℃で８時間攪拌を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで測定した結果、メキタジン：化合物２ｂ（原料）＝５１：４９（モル％）であった。
実施例１４で得られた化合物および比較例２で得られた化合物に対して、Ｘ線結晶回折を行い、常法によりその分子構造を決定した。得られた分子構造をそれぞれ図１および図２に示す。Ｘ線結晶回折の測定条件および得られた測定データを以下に示す。
【０１２３】
測定条件
測定装置：Ｒｉｇａｋｕ  ＡＦＣ７Ｒ
線源：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１７８Å）
温度：２３．０℃
実施例１４で得られた化合物の測定データ
格子定数：ａ＝７．４０８５（９）Å，
ｂ＝１０．３９１５（７）Å，
ｃ＝２１．７７７７（６）Å，
β＝９８．７８９（６）゜，
Ｖ＝１６５６．９（２）Å3，
空間群：Ｐ２1／ｃ（＃１４），
Ｚ値：４，
Ｒ因子：０．０４３
【０１２４】
比較例２で得られた化合物の測定データ
格子定数：ａ＝９．０８３（１）Å，
ｂ＝１５．８５３（１）Å，
ｃ＝１１．９７５（２）Å，
β＝１０３．２８０（１０）゜，
Ｖ＝１６７８．３（３）Å3，
空間群：Ｐ２1／ｎ（＃１４），
Ｚ値：４，
Ｒ因子：０．０５１
【０１２５】
実施例１４〜１７と比較例１とを比較することにより、本発明の反応条件で脱ハロゲン化水素を行うことにより、化合物［Ａ］が高純度、高収率で得られることがわかる。また、実施例１８と比較例３とを比較することにより、化合物［Ｂ］は化合物［Ａ］よりも水素化が進行し難く、さらに水素化を行うためには水素化触媒を追加する必要がある。
【０１２６】
【発明の効果】
本発明の方法により、第一工程において、反応速度を制御でき、また不安定なジムシルナトリウムを生成直後に反応に付すことができるため、３−メチレンキヌクリジンオキシド（化合物[II]）を工業的に安全に得ることができる。また、第一工程の終了後、反応液の処理および化合物[II]の単離を全く行うことなく、直接、第二工程を行うことにより、化合物[II]を単離することによる収率の低下や、第一工程における単離工程で使用した試薬による第二工程への影響などをなくすことができ、高収率で、安定して化合物[III]を得ることができる。さらに、第三工程において、副生する酸性ガスの除去や水の添加を行うことにより、化合物[I]を効率よく得ることができる。つまり、本発明により、メキタジンの中間体として有用な化合物[I]を、工業的に安全に、効率のよく得ることができる。
【０１２７】
また、本発明の方法により、純度が８５モル％以上である（Ｅ）−１０−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデンメチル）フェノチアジン（化合物［Ａ］）を提供することができるため、これを原料として使用することにより、抗ヒスタミン作用、コリン作動抑制作用、抗アドレナリン作用、神経鎮静作用、精神安定作用、鎮痙作用など様々な作用を有する医薬上有用なメキタジンを、高純度、高収率で経済的に提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例６で得られた化合物の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図２】図２は、実施例６で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。
【図３】図３は、実施例７で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。
【図４】図４は、実施例８で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。
【図５】図５は、実施例４で得られた化合物のＤＳＣ曲線を示す図である。
【図６】図６は、Ｘ線結晶回折により決定した実施例１４で得られた化合物の構造を示す。
【図７】図７は、Ｘ線結晶回折により決定した比較例２で得られた化合物の構造を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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