(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
環境等価を用いて蒸発乾燥プロセスを制御するための環境等価計算器／コントローラであって、
(a) 蒸発乾燥プロセスにおいて入口ガス温度、露点、ガス流量、および噴霧速度の測定値を連続的に受け取るための手段、
(b) 前記測定値に基づいて蒸発乾燥プロセスについての環境等価値を算出するための手段、ならびに
(c) 環境等価値を所定の範囲内に維持するため、制御信号を出力することにより蒸発乾燥プロセスに関連した１つ以上のプロセスパラメータを変化させるための手段、
を含む、環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２】
制御信号を出力するための手段が、蒸発乾燥プロセスにおいて噴霧速度を変化させるための制御信号を出力するように適合されている、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３】
環境等価値を所定の範囲内に維持するための噴霧速度の値を算出するための手段を含む、請求項２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項４】
制御信号を出力するための手段が、蒸発乾燥プロセスにおいて入口ガス温度を変化させるための制御信号を出力するように適合されている、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項５】
制御信号を出力するための手段が、入口ガス流量を変化させるための制御信号を出力するように適合されている、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項６】
制御信号を出力するための手段が、露点を変化させるための制御信号を出力するように適合されている、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項７】
制御信号を出力するための手段が、蒸発乾燥プロセスにおいて噴霧される材料の固体の溶解／分散率を変化させるための制御信号を出力するように適合されている、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項８】
連続的に受け取るための手段、算出するための手段、および出力するための手段がプログラマブルロジックコントローラ(PLC)を含む、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項９】
連続的に受け取るための手段、算出するための手段、および出力するための手段がコンピュータを含む、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１０】
蒸発乾燥プロセスが水性フィルムコーティングプロセスであり、制御信号を出力するための手段が、その水性フィルムコーティングプロセスについて環境等価値を約3.7以上約5.2以下の範囲内に維持するための制御信号を出力するように適合されている、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１１】
蒸発乾燥プロセスが水性フィルムコーティングプロセスであり、制御信号を出力するための手段が、その水性フィルムコーティングプロセスについて環境等価値を約4.4に維持するための制御信号を出力するように適合されている、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１２】
蒸発乾燥プロセスが錠剤フィルムコーティングプロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１３】
蒸発乾燥プロセスが噴霧乾燥プロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１４】
蒸発乾燥プロセスが流動層の造粒または凝集プロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１５】
蒸発乾燥プロセスが医薬品製造プロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１６】
蒸発乾燥プロセスが食品または製菓製造プロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１７】
蒸発乾燥プロセスが化学または石油化学の単離または精製プロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１８】
蒸発乾燥プロセスが繊維製品またはシート製品コーティングプロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項１９】
蒸発乾燥プロセスが半導体製造プロセスにおける蒸着プロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２０】
蒸発乾燥プロセスがコーティングプロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２１】
蒸発乾燥プロセスが汚染物質除去プロセスである、請求項１に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２２】
環境等価を用いて蒸発乾燥プロセスを制御するための環境等価計算器／コントローラであって、
(a) 蒸発乾燥プロセスにおいて入口ガス温度、露点、ガス流量、および噴霧速度の測定値を連続的に受け取り、
(b) 前記測定値に基づいて蒸発乾燥プロセスについて環境等価値を算出し、そして
(c) 環境等価値を所定の範囲内に維持するため、制御信号を出力することにより蒸発乾燥プロセスに関連した１つ以上のプロセスパラメータを変化させること、
を含むステップを実行するための、コンピュータ読取り可能媒体に組み込まれたコンピュータ実行可能命令を含む、環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２３】
制御信号の出力が、蒸発乾燥プロセスにおいて噴霧速度を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２４】
環境等価値を所定の範囲内に維持するための噴霧速度の値を算出することを含む、請求項２３に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２５】
制御信号の出力が、入口ガス温度を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２６】
制御信号の出力が、入口ガス流量を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２７】
制御信号の出力が、露点を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２８】
制御信号の出力が、蒸発乾燥プロセスにおいて噴霧される材料の固体の溶解／分散率を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項２９】
蒸発乾燥プロセスが水性フィルムコーティングプロセスであり、制御信号の出力が、その水性フィルムコーティングプロセスについて環境等価値を約3.7以上約5.2以下の範囲内に維持するための制御信号の出力を含む、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３０】
蒸発乾燥プロセスが水性フィルムコーティングプロセスであり、制御信号の出力が、その水性フィルムコーティングプロセスについて環境等価値を約4.4に維持するための制御信号の出力を含む、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３１】
蒸発乾燥プロセスが錠剤フィルムコーティングプロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３２】
蒸発乾燥プロセスが噴霧乾燥プロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３３】
蒸発乾燥プロセスが流動層の造粒または凝集プロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３４】
蒸発乾燥プロセスが食品または製菓製造プロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３５】
蒸発乾燥プロセスが化学または石油化学の単離または精製プロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３６】
蒸発乾燥プロセスが繊維製品またはシート製品コーティングプロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３７】
蒸発乾燥プロセスが半導体製造プロセスにおける蒸着プロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３８】
蒸発乾燥プロセスがコーティングプロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項３９】
蒸発乾燥プロセスが汚染物質除去プロセスである、請求項２２に記載の環境等価計算器／コントローラ。
【請求項４０】
環境等価に基づいて蒸発乾燥プロセスを制御するための方法であって、
(a) 蒸発乾燥プロセスに関連した入口ガス温度、露点、ガス流量、および噴霧速度について測定されたプロセスパラメータ値を連続的に受け取り、
(b) その測定されたプロセスパラメータ値に基づいて蒸発乾燥プロセスについて環境等価値を算出し、そして
(c) 環境等価値を所定の範囲内に維持するために制御信号を出力すること、
を含む、方法。
【請求項４１】
制御信号の出力が、噴霧速度を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
制御信号の出力が、ガス流量を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
環境等価値を所定の範囲内に維持するための噴霧速度の値を算出することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
制御信号の出力が、蒸発乾燥プロセスにおいて入口ガス温度を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
制御信号の出力が、蒸発乾燥プロセスにおいて露点を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
制御信号の出力が、蒸発乾燥プロセスにおいて噴霧される材料の固体の溶解／分散率を変化させるための制御信号の出力を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
蒸発乾燥プロセスが水性フィルムコーティングプロセスであり、制御信号の出力が、その水性フィルムコーティングプロセスについて環境等価値を約3.7以上約5.2以下の範囲内に維持するための制御信号の出力を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
蒸発乾燥プロセスが水性フィルムコーティングプロセスであり、制御信号の出力が、その水性フィルムコーティングプロセスについて環境等価値を約4.4に維持するための制御信号の出力を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
蒸発乾燥プロセスが錠剤フィルムコーティングプロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
蒸発乾燥プロセスが噴霧乾燥プロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
蒸発乾燥プロセスが流動層の造粒または凝集プロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
蒸発乾燥プロセスが医薬品製造プロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５３】
蒸発乾燥プロセスが食品または製菓製造プロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
蒸発乾燥プロセスが化学または石油化学の単離または精製プロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５５】
蒸発乾燥プロセスが繊維製品またはシート製品コーティングプロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
蒸発乾燥プロセスが半導体製造プロセスにおける蒸着プロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５７】
蒸発乾燥プロセスがコーティングプロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５８】
蒸発乾燥プロセスが汚染物質除去プロセスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５９】
蒸発乾燥プロセスにおいて望ましい環境等価値をもたらす制御パラメータを算出するための制御パラメータ計算ルーチンであって、
(a) １つの制御パラメータについて初期値を用い、残りのプロセスパラメータについて測定値を用いて環境等価値を算出し、
(b) 算出された環境等価値を、蒸発乾燥プロセスにとって望ましい環境等価値の範囲と比較し、そして
(c) 算出された環境等価値と望ましい環境等価値の範囲との間の所定の関係にしたがって最終制御パラメータ値を決定すること、
を含むステップを実行するための、コンピュータ読取り可能媒体に組み込まれたコンピュータ実行可能命令を含む、制御パラメータ計算ルーチン。
【請求項６０】
算出された環境等価値と、望ましい環境等価値の範囲との比較が、
算出された環境等価値と、望ましい環境等価値の範囲の上限および下限との比較を含み、
最終制御パラメータ値の決定が、
(c)(i) 第１の関係が算出された環境等価値と望ましい環境等価値の範囲の上限との間に存在する場合、第２の関係が算出された環境等価値と前記上限との間に存在するまで、制御パラメータ値を変化させ、且つ様々な制御パラメータ値を用いて環境等価値を再計算し、
(c)(ii) 第２の関係が算出された環境等価値と前記上限との間に存在する場合、現在の環境等価値の算出に用いられた制御パラメータ値を格納し、
(c)(iii) 第１の関係が算出された環境等価値と前記下限との間に存在する場合、第２の関係が算出された環境等価値と前記下限との間に存在するまで、制御パラメータ値を変化させ、且つ環境等価値を再計算し、
(c)(iv) 第２の関係が算出された環境等価値と前記下限との間に存在する場合、現在の環境等価値の算出に用いられた制御パラメータ値を格納し、
(c)(v) 格納された制御パラメータ値を平均して最終制御パラメータ値を決定すること、
を含む、請求項５９に記載の制御パラメータ計算ルーチン。
【請求項６１】
制御パラメータが、蒸発乾燥プロセスに関連した噴霧速度、ガス流量、露点、および入口ガス温度のうちの少なくとも１つを含む、請求項５９に記載の制御パラメータ計算ルーチン。
【請求項６２】
水性フィルムコーティングプロセスを制御するための方法であって、
(a) 水性フィルムコーティングプロセスにおいて入口温度、入口ガス流量、固体の溶解率、露点、および噴霧速度についての測定値を受け取り、
(b) 約3.7以上約5.2以下の範囲に環境等価値を維持するために水性フィルムコーティングプロセスに関連した１以上のパラメータを制御すること、
を含む方法。
【請求項６３】
１つ以上のパラメータの制御が、水性フィルムコーティングプロセスに関連した噴霧速度、入口ガス流量、入口ガス温度、および露点のうちの少なくとも１つの制御を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
環境等価を用いて蒸発乾燥プロセスを制御するためのシステムであって、
(a) 蒸発乾燥プロセスに関連したパラメータについての測定値を測定するための複数のセンサ、ならびに
(b) 前記測定値を受け取り、前記プロセスについて環境等価値を算出し、そして環境等価値を好ましい値の範囲に維持するためにパラメータを制御するための環境等価計算器／コントローラ、
を含む、システム。
【請求項６５】
蒸発乾燥プロセスが水性フィルムコーティングプロセスであり、環境等価計算器／コントローラが、水性フィルムコーティングプロセスについて環境等価値を約3.7〜約5.2の範囲内に維持するように適合されている、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６６】
環境等価計算器／コントローラが、製造される製品の合格品質水準(AQL)が約0.65となるように環境等価値を所定の範囲内に維持するように適合されている、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６７】
蒸発乾燥プロセスにおいて壊損を検出するための壊損検出ルーチンであって、
(a) 蒸発乾燥プロセスにおいて測定されたプロセスパラメータに基づいて環境等価値を算出し、
(b) 環境等価値を、環境等価値の安全運転範囲と比較し、そして
(c) 環境等価値が環境等価値の安全運転範囲を超えているかどうかを決定すること、
を含むステップを実行するための、コンピュータ読取り可能媒体に組み込まれたコンピュータ実行可能命令を含む、壊損検出ルーチン。
【請求項６８】
環境等価値が環境等価値の安全運転範囲を超えているとの決定に応答して、蒸発乾燥プロセスにおいて壊損が発生したことをユーザーに警告することをさらに含む、請求項６７に記載の壊損検出ルーチン。
【請求項６９】
環境等価値が環境等価値の安全運転範囲を超えているとの決定に応答して、蒸発乾燥プロセスを停止させることを含む、請求項６７に記載の壊損検出ルーチン。
【請求項７０】
環境等価値が環境等価値の安全運転範囲を超えているとの決定に応答して、蒸発乾燥プロセスにおいて壊損が発生したことをユーザーに警告することを含む、請求項６７に記載の壊損検出ルーチン。
【請求項７１】
環境等価に基づいて蒸発乾燥プロセスを制御するための方法であって、
(a) 蒸発乾燥プロセスに関連した１つ以上のプロセスパラメータに基づいて環境等価値を周期的に算出し、そして
(b) 蒸発乾燥プロセス中、環境等価値を所定の範囲内に維持するためにプロセスパラメータの１つ以上を調節すること、
を含む、方法。
【請求項７２】
環境等価値の算出が、コンピュータを利用して環境等価値を算出することを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
環境等価値の算出が、環境等価値を手動で算出することを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
１つ以上のプロセスパラメータの調節が、１つ以上のプロセスパラメータを手動で調節することを含む、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、蒸発乾燥プロセスを制御するための方法およびシステムに関する。より詳細には、本発明は、環境等価（environmental equivalency）を用いて蒸発乾燥プロセスを制御するための方法およびシステムに関する。
【０００２】
従来技術
錠剤フィルムコーティング（tablet film coating）、噴霧乾燥および流動層法等の蒸発乾燥プロセスは、所望の製品品質を達成するために蒸発乾燥を用いる。例えば、錠剤フィルムコーティングでは、錠剤コーティング装置のコーティングパン(pan)の中に錠剤を配置する。このコーティングパンは有孔もしくは半有孔（semiperforated）シリンダであり、外観は従来の衣料乾燥機のタンブラに似ている。コーティングパンが回転すると、溶液や懸濁液等のコーティング材料が錠剤に噴霧される。錠剤上のコーティング材料を乾燥するために、ガス入口を介してチャンバの中にポンプ注入等により高温ガス（空気等）を入れる。このガスはコーティング材料から液体を蒸発させ、ガス出口から出て行く。
【０００３】
錠剤フィルムコーティングに関係するパラメータの幾つかは以下の通りである：
乾燥ガス温度；
露点；
乾燥ガス流量；
噴霧速度；および
固体の溶解／分散率(solution/dispersion percentage)。
【０００４】
従来法を用いて錠剤の適正なコーティングを行うためには、これらのパラメータの各々の最適値を経験的に決定しなければならない。加えて、その後のプロセスを注意深く制御してその最適パラメータ値を維持しなければならない。
【０００５】
錠剤フィルムコーティングパラメータの最適値を決定するには、多くの試験を行わなければならない。例えば、プロセス技術者は、上記に挙げたパラメータの初期値を用いて錠剤コーティング装置で錠剤のコーティングを開始する。錠剤のコーティング品質を分析することでこれらのパラメータで必要とされる調節を決定しうる。このプロセスは、これらのパラメータの最適値が決まるまで繰り返される。次に最適パラメータ値をプログラマブルロジックコントローラ等の制御装置の中にプログラミングして、後続の錠剤コーティングを制御する。
【０００６】
最適パラメータ値を決定するための経験的方法は、様々な理由により望ましくない。最適パラメータ値を決定するために多重テストが必要な場合、錠剤コーティング装置を何時間も運転することが必要である。その結果、製薬会社は、生産速度を落としたり、または所定の生産レベルを維持するために複数の錠剤コーティング装置を購入したりすることが必要である。最適プロセスパラメータを経験的に決定するために必要な時間および/または設備が多いほど、錠剤フィルムコーティング等の蒸発乾燥プロセスの開発コストが高くなるので望ましくない。
【０００７】
従来の蒸発乾燥プロセス開発に伴う他の問題は、従来の蒸発乾燥プロセス開発が個々の製品に固有のものであることである。換言すると、最適プロセスパラメータを決定するためには新しい製品の各々について実験テストを行わなければならなかった。このテストは、従来の蒸発乾燥プロセスに伴う労力およびコストを増やすので望ましくない。
【０００８】
従来の最適プロセスパラメータ値の経験的決定方法が望ましくない他の理由は、結果がスケーリングできないことである。例えば、小さな錠剤コーティング装置について決定されたパラメータ値は大きな錠剤コーティング装置では有効ではなく、逆もまた同じである。その結果、プロセスの規模が変われば新しいパラメータ値を決定しなければならない。加えて、１つの処理環境について有効であるモデルパラメータを他の処理環境に移転することもできない。例えば、相対湿度の高い１つの地理的場所で操作される錠剤フィルムコーティングプロセスのパラメータ値は、相対湿度の低い他の地理的場所に移転することができない。その結果、新しい地理的場所のための最適パラメータ値を決定するためにその新しい場所で経験的テストを行わなければならない。従来の錠剤フィルムコーティングプロセス制御に関するこのスケーラビリティおよび移転可能性の欠如は、労力およびコストの増加につながる。
【０００９】
錠剤フィルムコーティングに関するさらに他の問題は、錠剤のコーティングを開始するのに要する時間である。例えば、従来の錠剤コーティングでは、運転パラメータ値に達するまでに数分間〜数時間もの時間を要する場合があった。この始動時間の長さは所与の錠剤コーティング装置の生産量を減少させる。
【００１０】
従来の錠剤フィルムコーティングに関する更に他の問題は、錠剤コーティング操作中に１以上のプロセスパラメータが変化すると、この変化が製品品質に悪影響を及ぼす可能性があることである。例えば、入口空気の湿度もしくは温度が錠剤コーティング操作中に変化する場合、その変化を補償するために操作中に他のパラメータを調節することが必要な場合がある。このような補償は、錠剤コーティングプロセスを通じてオペレータによる連続的な監視および手動による調節を必要とする。従って、従来の医薬品製造方法は、非常に労働力がかかるものであった。
【００１１】
「A Thermodynamic Model for Aqueous Film-Coating」, Pharmaceutical Technology, April 1987, by Glenn C. Ebey of Thomas Engineeringは、水性フィルムコーティングに関するプロセスパラメータ間の関係をモデリングするために用いることができる、環境等価（environmental equivalency, ＥＥ）と呼ばれる無次元量について記載している。この刊行物では、入口空気湿度が変化する場合に、望ましい環境等価値（environmental equivalency value)を生成するために、環境等価を用いて錠剤コーティング装置のための新しい入口空気温度を決定する例が挙げられている。この新しい入口空気温度は以下のように決定される。まず、この例は、「入口空気の温度が華氏149度、空気の流量が2000実立方フート／分、湿度比が25グレーン(grains)／ポンド質量、噴霧速度400g／分、10％固体含有溶液を用いて、高品質のコーティングを得ることができる」と述べている。これらのパラメータに基づき、ＥＥ値2.990が算出される。処理環境の湿度を125グレーン／ポンド質量に変化させる。次に同じＥＥ値を維持するために必要な入口空気温度を算出する。この例では、同じＥＥ値を達成するための算出された入口空気温度は華氏160度である。
【００１２】
この刊行物は、環境等価を用いたフィルムコーティングプロセスのモデリング方法の理論について記載しているが、上記に繰り返した例は、フィルムコーティングプロセスに関する１つの変数を、他の変数の階段状変化を補償するためにどのように変化させるかについてのみ記載しているだけで、他のパラメータは一定のままである。実際の錠剤コーティングシステムでは、錠剤コーティング操作中に複数のパラメータが変化しおよび/または調節が必要な場合がある。このような複数の変数の変化および調節は当該刊行物中には記載されていない。
【００１３】
この刊行物の他の欠点は、ＥＥ値を維持するためにプロセスパラメータを連続的に調節するための制御システムが開示されていないことである。上記例において、湿度が25グレーン／ポンド質量から125グレーン／ポンド質量に変化する場合、新しい入口空気温度はＥＥ値が2.9となるように計算される。このような計算は湿度の階段状変化（例えばプロセスが１つの地理的場所から他の場所に移動し且つ湿度がその新しい場所で一定に維持される場合に生じる変化等）に有用であり得る。しかし実際のシステムでは、プロセスパラメータは、プロセスパラメータ毎のそれぞれの制御システムの時定数によって決定される設定値(setpoint)付近で正弦波状に変化し得る。従って実際のシステムでは、プロセスパラメータを連続的に測定し、その測定値を用いて望ましいＥＥ値を維持することが望ましい。
【００１４】
当該刊行物のさらに他の欠点は、錠剤フィルムコーティングのためのＥＥ値の好適な範囲を記載していないことである。最後に、当該刊行物は水性錠剤フィルムコーティング以外の蒸発乾燥プロセス（例えば噴霧乾燥、流動層法、または他の蒸発乾燥プロセス等）への環境等価制御の適用について記載していない。
【００１５】
これらの欠点を考えてみると、製薬産業および蒸発乾燥を利用する他の産業において、環境等価を用いてプロセスを制御するための改良された方法およびシステムが依然として必要とされている。
【００１６】
発明の概要
本発明に従って、環境等価に基づく制御システムは、錠剤フィルムコーティング、噴霧乾燥、繊維製造、食品加工、半導体製造における基板上への物質の蒸着、塗装、化学的および石油化学的単離または精製、汚染物質除去、および流動層法などの蒸発乾燥プロセスに適用される。蒸発乾燥プロセスに関連するパラメータを連続的に監視し、環境等価計算器／コントローラに供給する。本明細書中で用いられる「プロセスパラメータを連続的に監視する」とは、蒸発乾燥プロセス中に一定の時間間隔または様々な時間間隔でプロセスパラメータをサンプリングすることを指す。環境等価計算器／コントローラは、そのプロセスについて環境等価値を算出し、この値を好適な値の範囲と比較する。算出された環境等価値が望ましい値の範囲外である場合、環境等価計算器／コントローラは、その蒸発乾燥プロセスに関連する１以上のパラメータの値を計算し、この新しいパラメータ値をそのプロセスに適用する。このようにして、本発明の環境等価に基づく制御システムは、プロセスの環境等価値を望ましい値の範囲内に維持することができる。その結果、操作が行われている間にパラメータが変化する場合であっても、一定の製品品質を達成することができる。さらに、環境等価を用いる制御システムは製品に依存しないので、プロセスの全体的な効率が高くなる。
【００１７】
環境等価は、錠剤コーティング、流動層法、噴霧乾燥、繊維製造、食品加工、半導体製造における基板上への物質の蒸着、塗装、化学的および石油化学的単離または精製、ならびに汚染物質除去などの蒸発乾燥プロセスのプロセス移転（process transfer）に用いることもできる。本明細書中で用いられる「プロセス移転」という語句は、特定の製品の製造を１つの製造システムから他の製造システムに移す行為、例えば、同じ薬物製品を、２つの異なるモデル／サイズの錠剤コーティング装置上でフィルムコーティングすること等を言う。ＥＥ値は、乾燥プロセスの速度を示す無次元値である。ＥＥ値は、オペレーションについての水性もしくは溶媒ベースの処理に手近に適用することができる。要約すると、ＥＥ値は、そのプロセスの環境的性質を記述するために用いられる。プロセスの環境的性質とは、熱および質量が系の内外に移動する相対速度（relative rate）を指す。ＥＥ値は、プロセス従属性の変数の関数である陽関数表現(explicit mathematical expression)から算出される。環境等価を算出するために用いられるこの数式は、乾燥系の周辺の質量およびエネルギーのバランスを用いた第一の原理から導かれる。
【００１８】
製薬産業に適用する場合、環境等価はプロセス移転において非常に価値のあるツールである。環境等価因子（environmental equivalency factor）の評価、監視および制御を用いて、処理されている薬物製品の品質に直接影響を及ぼすことができる。所与の製品の開発において、例えば錠剤コーティングプロセスは、関連するＥＥ値を有する。錠剤コーティングプロセスの規模をパイロットレベルから製造レベルにスケールアップする場合、同じ製品品質を達成するためにはＥＥ値をより大きな規模の設備にマッチさせなければならない。同様にこの方法は、より小規模なバッチ製造を行なうためのスケールダウンにも適用される。プロセスパラメータを変えることで一定のＥＥ値を維持することができる。これらのプロセスパラメータを実際に決定すれば、使用されている処理装置の特定の部分における製品の規模調節された「レシピ」(scaled "recipe")が確立される。
【００１９】
環境等価値を算出するために用いられる式は、「ブラックボックス」手法から乾燥系に熱力学第一法則を当てはめて、プロセスの流れの質量とエネルギーのバランスより導かれる。ここに示した特定のモデルを、水性錠剤フィルムコーティング等の水性乾燥プロセスに合わせて改良する。その式は以下の通りである。
【００２０】
【数１】
0004455797.tif 000002
【００２１】
使用される変数は以下の通り定義される：
ＡＨ＝伝熱面積
ＡＭ＝物質移動面積
Ｍ＝水の分子量［lbm/lb-モル］
ｐｗ＝物質移動条件での水蒸気の分圧［lbf/ft2］
ｐｆ＝自由空気流中の水蒸気の分圧［lbf/ft2］
Ｒ＝気体定数［lbf-ft/lbm-モル-oＲ］
Ｔｗ＝物質移動条件での温度［oＲ］
Ｔｆ＝自由空気流温度［oＲ］
ｈｉｇ＝水のエンタルピー変化［BTU/lbm］
ρ＝空気流の密度［lbm/ft3］
Ｃｐ＝空気の比熱［BTU/lbm- oＦ］
ＴＢ＝熱伝達表面温度［oＲ］
【００２２】
ＥＥの技術的な定義は、物質移動面積ＡＭに対する伝熱面積ＡＨの割合である。１に近い低いＥＥ値は湿式プロセスを特徴付ける。高いＥＥ値は乾燥条件を示す。
【００２３】
この等式の中のパラメータは空気中における生成物からの水の除去を示すが、本発明は空気中における生成物からの水の除去に限定されない。例えば、本発明によれば、環境等価は溶媒ベースの乾燥プロセスおよび空気以外の気体中で乾燥が行われるプロセスにも適用することができる。例えば、錠剤フィルムコーティング、噴霧乾燥、流動層法または他のあらゆる蒸発乾燥法について、任意の希ガスを用いて生成物を乾燥することができる。さらに、生成物をコーティングするために有機溶媒を用いてもよい。溶媒および/または乾燥ガスを変更する場合、この等式中の変数は使用されている溶媒および/または乾燥ガスの物理的および化学的特性に従って変更しなければならない。さらに、環境等価値の好適な範囲は、水以外の溶媒に対して変わり得る。
【００２４】
錠剤フィルムコーティングへの適用
水性フィルムコーティングは、錠剤製造にとって重要な中心的プロセスである。現在のコーティングプロセス移転法はしばしば効果的ではなく、所望の最終製品品質を達成するために何度も実験試行を行うため、コストがかかる。ＥＥモデルの実装により、これらの非効率性を取り除き、スケールアップ製造レシピを有利に開発できる。
【００２５】
環境等価に基づく制御を錠剤コーティングプロセスに適用するにあたり、一定要因および変動要因ならびに仮定が存在する。このモデルは、プロセスが断熱系であり、かつ熱力学的に理想系であると仮定する。断熱プロセスは、周囲への熱伝達がゼロのプロセスである。この場合、この系への熱入力量の全てはプロセスの流れ全体に残り、フィルムコーティング装置の外界（コーティング装置の周辺の空気、壁など）には伝わらない。このモデルは、関与する化学種の非線形特性を考慮に入れずに物質および熱の移動を定量するための基本方程式を用いるので、熱力学的理想系として記載される。これらの仮定は、蒸発乾燥プロセスの運転パラメータの範囲に対して有効である。
【００２６】
錠剤フィルムコーティングの環境等価の評価に組み込まなくてもよい要因および条件は、パンの速度、ノズル構造、温度センサの位置、ロードサイズ（load size）、および錠剤の形状大きさである。これらの要因は熱および物質の移動に及ぼす影響が小さいので、乾燥プロセスには影響しない。
【００２７】
水性錠剤コーティングにおいて環境等価値の算出に非常に重要である主な変数は、入口ガス温度、ガス流量、湿度、コーティング溶液中の固体のパーセンテージ、および噴霧速度である。これらの変数の変化は、環境等価値に変化をもたらす。入口ガス温度、入口ガス流量および固体のパーセンテージの増加は、環境等価値を増加させ、乾燥速度を速める。入口ガス湿度および噴霧速度の増加は環境等価値を低下させ、乾燥速度を遅くする。本発明は、環境等価値を望ましい範囲に維持するためにプロセスパラメータ値を連続的に測定および調節するための方法およびシステムを含む。
【００２８】
従って、本発明の目的は、環境等価を用いて蒸発乾燥プロセスを制御するための方法およびシステムを提供することである。
【００２９】
本発明のもう１つの目的は、環境等価に基づく制御システムにおいてプロセス制御パラメータを算出するための方法を提供することである。
【００３０】
本発明の目的の幾つかについては上記に既に記載しており、他の目的は、下記の最良の形態として添付の図面を参照して本明細書の説明を読み進めるにつれ、明らかとなろう。
【００３１】
発明の詳細な説明
図１は、本発明の実施形態に従ったＥＥ計算器／コントローラを含む錠剤フィルムコーティングシステムを示すブロック線図である。図１において、錠剤コーティング装置100は、錠剤にフィルムコーティングを施す。錠剤コーティング装置100は、医薬錠剤にフィルムコーティングを施すのに適した任意の錠剤コーティング装置でありうる。本発明で使用するのに適した錠剤コーティング装置の例としては、HI-COATERモデルNo.HCF-130（Vector Corporationより入手可能）、DRIACOATERモデルNo.500（Driam GMBH & Companyより入手可能）、GLATTPAN（Glatt Air Technologiesより入手可能）およびACCELA-COTA（Thomas Engineering, Inc.より入手可能）が挙げられる。上記に記載したように、錠剤コーティング装置100は、錠剤を保持およびタンブリングするためのパン、錠剤にフィルムコーティングをスプレーするための１以上のスプレーノズル、処理液をスプレーノズルに送るためのポンプ、パンの中に乾燥ガスを入れるためのガス入口、およびパンからガスを排出させるためのガス出口を含む。
【００３２】
監視制御システム102は、プロセスパラメータを感知および制御するプロセスパラメータセンサおよびコントローラを含む。例えば、監視制御システム102は、入口ガスの温度を感知するための熱電対または抵抗温度差（RTD, resistance temperature difference）センサ等の温度センサ、湿度を感知するための湿度センサ、ならびに入口および出口ガス流量を感知するためのガス流量計を含み得る。プロセスパラメータを制御するために、監視制御102は、最適なプロセスパラメータ値を維持するためにプロセスパラメータの測定値を受け取って制御信号を出力するコントローラ、例えばプログラマブルロジックコントローラ（PLC）、あるいはハードウェアもしくはソフトウェアまたはハードウェアとソフトウェアの他の組合せ等を含み得る。ヒューマン-マシン・インターフェース（HMI）104により、ユーザはプロセスパラメータを監視しおよび手動制御することが可能となる。例えば、ヒューマン-マシン・インターフェース104は、プログラマブルロジックコントローラやセンサとインターフェースするコンピュータを含み得る。ヒューマン-マシン・インターフェース104で使用するための代表的なコンピュータは、Allen-Bradley Corporationより入手可能なT-60である。
【００３３】
ＥＥ計算器／コントローラ106は、センサからプロセスパラメータの測定値を受け取り、このプロセスパラメータの測定値に基づいて環境等価値を算出し、および望ましいＥＥ値に基づいてプログラマブルロジックコントローラに制御信号を出力する。ＥＥ計算器／コントローラは、ハードウェアもしくはソフトウェア、またはハードウェアとソフトウェアとの組合せで実現することができる。例えば、本発明の好適な実施形態において、ＥＥ計算器／コントローラ106は、監視制御装置102のプログラマブルロジックコントローラと一体型であってもよい。しかし、図示した実施形態において、ＥＥ計算器／コントローラ106は監視制御102から独立している。このような実施形態において、ＥＥ計算器／コントローラ106は、測定されたプロセスパラメータを受け取って、コンピュータのシリアルポートから制御信号を出力するラップトップコンピュータで動作するプログラムであってもよい。好適なラップトップコンピュータは、IBM Corporationより入手可能なTHINKPAD（登録商標）である。
【００３４】
図２は、本発明の実施形態に従ったＥＥ計算器／コントローラ106により実行され得るステップの例を示す流れ図である。ステップＳＴ１では、ＥＥ計算器／コントローラ106は初期プロセスパラメータ値をユーザから受け取る。この初期プロセスパラメータ値はHMI 104を介してオペレータから受け取ることができる。指定され得る初期プロセスパラメータとしては、入口ガス温度、露点、乾燥ガス流量、噴霧速度、および溶液もしくは分散液中に含まれる固体のパーセンテージが挙げられる。ステップＳＴ２では、ＥＥ計算器／コントローラ106はこれらの初期プロセスパラメータ値を用いて錠剤コーティングプロセスを開始する。ステップＳＴ１およびＳＴ２は、ＥＥ計算器／コントローラ106が監視制御装置102に一体化された直接制御の実施形態に適用することができる。ＥＥ計算器／コントローラが監視制御装置102に組み込まれていない実施形態では、ステップＳＴ１およびＳＴ２はＥＥ計算器／コントローラ106の外部で実行されるので、これらのファンクションは省略することができる。
【００３５】
ステップＳＴ３では、ＥＥ計算器／コントローラ106はプロセスパラメータの測定値を受け取る。プロセスパラメータの測定値としては、入口ガス温度、露点、乾燥ガス流量、噴霧速度、および溶液もしくは分散液中に含まれる固体のパーセンテージが挙げられる。本発明の好適な実施形態においては、入口ガス温度、露点およびガス流量が連続的に測定される。溶液もしくは分散液中の固体のパーセンテージを測定してもよい。しかしその値は、フィルムコーティング混合物に基づいて、予め分かっているものである。ステップＳＴ４において、ＥＥ計算器／コントローラ106は、パラメータの測定値に基づいて環境等価値を算出する。ステップＳＴ５およびＳＴ６では、ＥＥ計算器／コントローラ106は、算出されたＥＥ値が所定の範囲内であるか否かを決定する。好適な実施形態において、水性フィルムコーティングの場合、ＥＥ設定値は好ましくは約4.41である。ＥＥ設定値を約4.41とすることにより、水性フィルムコーティングの合格品質水準（AQL）0.65という米軍標準規格105Ｅを満たす錠剤が得られる。AQL 0.65の95％信頼区間内の錠剤が得られるＥＥ係数の範囲は、約3.74以上約5.20以下である。従って、錠剤フィルムコーティングの場合、ＥＥ値の好適な範囲は、ＥＥ計算器／コントローラ106の中に予めプログラミングすることができる。
【００３６】
錠剤フィルムコーティング装置などの処理装置の物理的な設計要素は、ＥＥ値の好適な範囲にオフセット（offset）をもたらし得る。例えば、センサーの位置、パンの設計、および他のパラメータは、好適なＥＥ範囲にオフセットを生じさせ得る。個々の装置のオフセットは、製品品質を分析することにより経験的に決定され得る。しかし、上記信頼区間は、同様の操作原理（operating principle）に基づくが容量が異なる（例えば1kg〜400kg）複数のコーティングパンについてオフセットを考慮に入れる。
【００３７】
ステップＳＴ６において、環境等価値が望ましい範囲外であるとＥＥ計算器／コントローラ106が決定した場合、ＥＥ計算器／コントローラ106はＥＥ値が望ましい範囲内となるように１以上のプロセスパラメータについて新しい値を算出する（ステップＳＴ７）。例えば、ＥＥ計算器／コントローラ106は、入口ガス温度、露点、乾燥ガス流量および/または噴霧速度について新しい値を算出することができる。好適な実施形態においては、ＥＥ計算器／コントローラ106は、噴霧速度について新しい値を算出する。望ましいＥＥ値を達成するために制御されている１以上のパラメータについて新しい値を算出するための好適な方法を、以下に更に詳細に記載する。ステップＳＴ８では、ＥＥ計算器／コントローラ106は新たに算出された１以上の値を該プロセスに適用する。
【００３８】
１以上のプロセスパラメータ値を変更した後、ＥＥ計算器／コントローラ106はステップＳＴ３に戻り、新しく測定されたプロセスパラメータ値を受け取る。この新しいプロセスパラメータ値を用いて新しい環境等価値を算出する。この新しい環境等価値をチェックして、この値が望ましい範囲内にあるか否かを決定する。環境等価値が望ましい範囲外である場合は、プロセスパラメータ値を再び変更することができる。このシステムは、好ましくは、望ましい環境等価値を達成および維持するために、ステップＳＴ３〜ＳＴ８を連続的に繰り返す。ＥＥ値は連続的に更新されるため、１以上の測定パラメータ値が変化する場合であっても製品品質が維持される。
【００３９】
制御パラメータ計算ルーチン
図３は、望ましい環境等価値の範囲内の環境等価算出値をもたらす制御パラメータ値を算出するための制御パラメータ計算ルーチンを示す。本明細書中で使用される「制御パラメータ」という用語は、蒸発乾燥プロセスを制御するために、環境等価計算器／コントローラ106によって調節されるプロセスパラメータを指す。図３に示したステップは、図２のステップＳＴ７に対応する。例えば、上記に記載したように、錠剤フィルムコーティングの場合、好適な制御パラメータは噴霧速度である。追加的または代わりに使用することができる制御パラメータとしては、入口ガス温度、入口ガス流量、および溶液もしくは分散液中に含まれる固体のパーセンテージが挙げられる。
【００４０】
ステップＳＴ１において、制御パラメータ計算ルーチンは、制御パラメータ値を用いて環境等価を算出する。初期制御パラメータ値は１などの任意の値であって良い。環境等価を算出するために使用される残りのパラメータは、その錠剤コーティングプロセスから測定される。ステップＳＴ２およびＳＴ３では、制御パラメータ計算ルーチンは、算出された環境等価値を、望ましい環境等価値の範囲の上限と比較する。算出された環境等価値がこの上限を超える場合、制御パラメータ計算ルーチンはその制御パラメータ値を変更し、新しい制御パラメータ値を用いて環境等価を再計算する（ステップＳＴ４）。例えば、制御パラメータが噴霧速度である場合、噴霧速度をインクリメントすると、算出された環境等価値が減少するので、制御パラメータ計算ルーチンは噴霧速度をインクリメントすることができる。環境等価が直接変化するガス流量等の他のパラメータについては、制御パラメータ計算ルーチンは初期制御パラメータ値をデクリメントすることができる。
【００４１】
算出された環境等価値が上限を超えなくなるまでステップＳＴ１〜ＳＴ４が繰り返される。ステップＳＴ５では、制御パラメータ計算ルーチンは、上限以下の算出された環境等価値をもたらす制御パラメータ値を格納する。ステップＳＴ６では、制御パラメータ計算ルーチンは該制御パラメータ値を変更し、環境等価を再計算する。ステップＳＴ７およびＳＴ８では、制御パラメータ計算ルーチンは算出された環境等価値を望ましい範囲の下限と比較する。算出された環境等価値がこの下限を下回る場合、その制御パラメータ値は変更され、変更後の制御パラメータ値を用いて環境等価が再び算出される（ステップＳＴ９）。
【００４２】
好ましくは、算出されたＥＥ値が上記下限以上になるまでステップＳＴ７〜ＳＴ９が繰り返される。ステップＳＴ１０では、制御パラメータ計算ルーチンは、下限以上の環境等価値をもたらす制御パラメータ値を格納する。ステップＳＴ１１では、制御パラメータ計算ルーチンは、格納された制御パラメータ値を平均することにより最終制御パラメータ値を算出する。最終制御パラメータ値を算出したら、制御は図２のステップＳＴ８に戻り、ここで、この算出された制御パラメータ値はフィルムコーティングプロセスに適用される。
【００４３】
図３に示した制御パラメータ計算ルーチンは、制御されているプロセスにおいて望ましい環境等価範囲の中央付近の環境等価値が得られるように設計された制御パラメータ値をもたらす。直接制御の実施形態において、制御パラメータ計算ルーチンにより算出された制御パラメータ値は、制御されているプロセスに直接適用され得る。間接制御の実施形態において、制御パラメータ値は監視制御装置102に伝達され、この監視制御装置102はこの算出された制御パラメータ値を用いて、そのプロセスにおいて該制御パラメータを調節する。
【００４４】
噴霧乾燥へのＥＥ制御の適用
本発明は、医薬品製造プロセスにおける錠剤フィルムコーティングを制御するための環境等価の使用に限定されない。医薬品製造プロセスおよび他の製造プロセスの両方における任意の蒸発乾燥プロセスを制御するための環境等価の使用は、本発明の範囲内に含まれるものとする。例えば、他の実施形態において、本発明は、環境等価を用いて噴霧乾燥を制御するための方法およびシステムを含む。噴霧乾燥は、流動性のポンピング可能媒体(pumpable medium)を乾燥した粉末形態または粒子形態に変換するプロセスである。この乾燥は、流体を霧状にして乾燥チャンバの中に吹き付け、そこで液滴をガス流中に通すことによって行われる。この目的は、表面積対質量比が高い液滴のしぶきを生成することである。液滴は理想的には同じサイズである。液滴を乾燥チャンバの中に噴霧すると、水または他の液体は、好ましくは急速且つ均一に蒸発する。噴霧乾燥は、医薬品製造産業におけるプロセス、ならびに他の産業（例えば食品もしくは製菓加工、化学もしくは石油化学加工、スクラビング等の汚染制御、噴霧塗装、半導体製造、繊維製造、または蒸発乾燥プロセスを利用する他の産業等）におけるプロセスであってもよい。噴霧乾燥では、供給原料は溶液、懸濁液またはペーストであってもよい。乾燥した生成物は、粉末状、粒子状、または塊り状であってもよい。乾燥生成物の特徴は、供給原料、乾燥装置の設計およびプロセス条件によって異なる。噴霧乾燥は、特定の粒径および水分含有量の粒子を送り出す。連続的な操作で、噴霧乾燥装置は、比較的簡単な制御で高度に制御された粉末品質をもたらす。
【００４５】
その最も単純な形態において、噴霧乾燥は、以下の４つの処理段階からなる：
・供給原料の霧化
・噴霧ガスの接触
・乾燥、および
・乾燥ガスからの乾燥生成物の分離。
霧化は一般に、以下の３つの基本的なデバイスのうちの１つにより行われる。
・単液もしくは圧力ノズル
・２液ノズル、または
・スピニングディスクもしくはホイールとしても知られる回転アトマイザ。
単液ノズルは、噴霧角度または噴霧方向を変えることができるように噴霧チャンバに対して位置決めされるという点で、より多用性がある。
【００４６】
粒径は供給速度に一部依存するため、ノズルは生成物の特徴および動作速度の点で限界を有する。ノズルが所定位置に配置されると、供給速度は圧力によってのみ変更することができる。オリフィスを変更するにはノズルを取り出す必要がある。高容量操作では、幾つかのノズルがチャンバ内に入れられ、各ノズルの周りに一定の蒸発条件が維持されるように配置される。粘性もしくは剥離性が高い供給原料の場合、（供給原料を移動させこれを効果的に霧化するための第２媒体である）空気等の気体と共に、２液ノズルが用いられる。空気はノズルの内部でまたはノズルの外部で混合される。単液ノズルでは小さな粒径を得ることが不可能である場合、２液ノズルがさらに必要な霧化を提供することができる。しかし、これだと粒径範囲が非常に広くなる。流体供給原料は、回転ディスクまたはスピニングディスクで遠心力により散布および霧化することもできる。非常に細かい液滴を生成するために、流体供給原料は300フィート／秒を超える速度に加速される。粒径は主にホイールの速度によって制御される。遠心力によるシステムでは、液体供給原料はホイールもしくはディスクの中心に散布され、表面上に薄膜として広がり、エッジから小さな液滴として吹き飛ばされる。翼板または粗面ホイールにより、流体がホイールの外側に吹き飛ばされるときの該流体のスリッペイジを最小にすることができる。
【００４７】
薬品もしくは他の製品を噴霧乾燥するために、任意の数の乾燥装置を用いることができる。本発明の実施形態で用いるのに適した乾燥装置の例としては、HTやVirtisモデルNo.SP-O4（いずれもNiro Incorporatedより入手可能）等の円柱形平底乾燥装置や円錐形底乾燥装置が挙げられる。乾燥装置のチャンバ内の乾燥ガスは流動パターンを維持して、チャンバまたはアトマイザの壁上に生乾きの生成物が付着するのを防ぐ。乾燥ガスの移動は、並流、逆流または混合流であってもよい。乾燥ガスの移動および入口ガスの温度は、最終製品のタイプに影響を及ぼす。粒子の表面の湿度を維持することは、一定の乾燥速度を保つために重要である。乾燥ガスの温度が高すぎると、表面に乾燥層が形成される可能性があり、蒸発を低減させてしまう。乾燥は２段階で起こり、乾燥ガス温度の制御はこれらの段階を制御するために極めて重要である。第１段階は定速ステップであり、表面から急速に水分を蒸発させて、毛管作用により粒子内の水分を吸い取る。第２段階すなわち減速期では、表面に水を散布して乾燥速度を制御する。水分含有量が低下するとき、一段乾燥装置（single stage dryer）が、その乾燥機の中の滞留時間の大部分を処理する。たいてい、一段並流乾燥装置（single stage co-current dryer）の中の乾燥ガスおよび粒子の滞留時間はほぼ同じである。水分レベルはプロセスの終わりに向かって低下し続けるので、出口の温度は乾燥プロセスを続行するのに十分高い温度でなければならない。乾燥装置の後に流動層を加えることにより、乾燥プロセスを完了させる。
【００４８】
噴霧乾燥の最終段階は、経済的且つ汚染物質を含まないように、乾燥ガスから乾燥した生成物を取り出すことである。一般に、経済性は、乾燥ガスのリサイクル能に依存するので、乾燥ガスから微粉を取り出すことが非常に重要である。乾燥装置の設計によって、乾燥生成物は、平底乾燥装置のように底で分離することができ、微紛はあるタイプの回収器具に回収される。あるいは、全ての生成物および乾燥ガスを取り出して、乾燥ガスから粒子を分離するために設計された装置に入れることができる。重い生成物は重力により取り出すことができるが、微紛の場合は更なる除去手段が必要である。微紛はサイクロン、バッグフィルタ、静電集塵器またはスクラバによって取り出すことができる。微紛は袋に捕らえる（bagged）かまたは凝集プロセスに戻し、乾燥ガスはシステムに戻される。
【００４９】
従来の噴霧乾燥方法によると、噴霧乾燥のための最適なプロセスパラメータの維持は、錠剤フィルムコーティングの最適パラメータを維持するための従来方法（上記記載）と似ている。換言すると、最適プロセスパラメータを経験的に決定した後、これを適用して合格品質の製品を製造する。所与のバッチの原料を処理する間に１以上のパラメータが変化すれば、最終製品の品質は低下する。さらに、錠剤フィルムコーティングに当てはまる、スケーラビリティの欠如およびプロセス変化への適応不能についての同じ問題は、噴霧乾燥にもあてはまる。例えば、噴霧乾燥装置は一般に、一定の乾燥ガス流量を維持するように設計される。入口ガス温度は、溶液が乾燥装置内にできるだけ高い供給速度で噴霧されるように設定されるのが好ましい。入口ガス温度およびガス流量を設定したら、次に所望の製品品質に従って供給速度を設定する。乾燥ガスの湿度、温度または流量が変化する場合、供給速度の調節が必要となり得る。
【００５０】
プロセス中に１以上のパラメータが変化する場合は、製品品質を維持するために環境等価を用いることができる。図２および図３に示したプロセスステップを噴霧乾燥に適用することができる。まず、噴霧乾燥プロセスについて望ましい環境等価値の範囲を決定する。この望ましい範囲は、製品品質を検査し、所望の製品特徴を達成する環境等価値の範囲を計算することによって、経験的に決定することができる。噴霧乾燥プロセスは、錠剤フィルムコーティングプロセスに比べて一般により乾式であるため、噴霧乾燥について環境等価値の好適な範囲は、上記の錠剤フィルムコーティングについての好適な範囲よりも高い。
【００５１】
望ましい環境等価値の範囲を決定したら、この範囲を用いて、図１に示した制御システムに似た制御システムを具体化し、最適供給速度等の１以上のパラメータを制御することができる。図２のプロセスステップは、フィルムコーティングプロセスを制御するために用いることができる。図３に示したプロセスステップを用いて、望ましい範囲値内の環境等価をもたらす供給速度を計算することができる。
【００５２】
環境等価を用いた流動層法の制御
他の実施形態に従って、本発明は、環境等価を用いて流動層法を制御するための方法およびシステムを含み得る。本明細書中に記載した本発明の他の実施形態と同様に、流動層法を制御するための方法およびシステムは、医薬品製造産業のみに限定されず、食品もしくは製菓加工、化学もしくは石油化学加工、汚染制御（スクラビング等）、噴霧塗装、半導体製造、繊維製造、または蒸発乾燥プロセスを用いる他の産業を含む他の産業を含むものとする。流動層法は、粒子を粒状化し、コーティングし、および/または凝集させるために用いられる。流動層法では、粒状化、コーティングまたは凝集しようとする原料の層（床）を密閉チャンバの中に入れる。この層は、分配プレートから該層を介してチャンバ内へと加熱ガス（空気等）を通過させることにより、「流動化」される。この原料の中の粉末が適度に混合および流動化されたら、典型的には該層の上に配置される噴霧ノズルを介して液体（他の機能的成分を含んでいてもいなくても良い）を加える。他のプロセスの場合、層の下にノズルを配置してもよい。所望の粒状特性が得られると液体の噴霧は停止するが、乾燥により所望の製品水分含有量が得られるまで流動化は維持される。噴霧プロセス中、これらの制御により、システムへの液体の添加速度とシステムからの液体の除去速度との間の熱力学的平衡がもたらされる。
【００５３】
乾燥中、プロセスは、粒状体からの液体の除去によって決定づけられる。製薬産業における従来の流動層法および該方法により使用される装置は、Air Suspension Technique of Coating Drug Particles, by Dale E. Wurster, D.E. J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 1959, 48(8), 451-454およびPreparation of Tablet Granulations by the Air Suspension Technique, by Dale E. Wurster, D.E. J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 1960, 49(2), 82-84（これらの開示内容は本明細書中に参考として組み込まれる）に記載されている。
【００５４】
流体処理において、プロセスを制御するために使用される典型的なパラメータとしては以下のものが挙げられる：
・生成物層（流動化ガス）を通る流動化ガス流量（典型的には立方フート／分（cfm）または立方メートル／時間（cmh））
・流動化ガスの露点
・流動化ガスの温度
・造粒液中に溶解した固体
・造粒液の添加速度（噴霧速度）
・装置から出ていく流動化ガスの温度（排出ガス温度）および
・プロセス中の生成物の温度。
これらの要因の適切なレベルを組合せてはじめて、適当な粒状体を生成することができる。プロセスは熱力学により支配されるので、環境等価を用いて、ガス流量、露点、温度および噴霧速度を監視し、ならびにプロセス中にこれらのパラメータのどれかに変化があった場合に適切な調節を行うことにより、このプロセスを設計または制御することができる。
【００５５】
このプロセスでは、流動化ガスの流量は、該層を適正に流動化するのに十分な流量でなければならない。従って、ＥＥ値を算出するためには流動化ガスの流量を測定する必要がある。流動化ガスの流量、流動化ガスの露点、流動化ガスの温度および噴霧速度は、望ましいＥＥ値または望ましいＥＥ値の範囲を維持するために測定および変更することができる可能性のあるパラメータである。
【００５６】
流動層法において、望ましいＥＥ値を特徴付けるための方法は、錠剤フィルムコーティング用途の特徴付けとは異なるものであってもよい。例えば、錠剤フィルムコーティングでは、製品品質を測定し、その製品品質に応じて望ましいＥＥ値の範囲を決定するために、ＡＱＩを用いることができる。流動層造粒法の場合、製品品質を測定し、望ましいＥＥ値の範囲を決定するために、粒度分布、水分含有量、または（持続放出性物質を粉末に塗布した場合）薬物放出プロフィールを用いることができる。
【００５７】
望ましい環境等価値の範囲を選択したら、この範囲は、図１を参照して先に記載したように、好ましくはＥＥ計算器／コントローラ106の中にプログラミングされる。制御は図２に示したルーチンと同じように進みうる。例えば、噴霧速度、ガス流量、およびガス温度はそれぞれ初期値に設定され得る。次に、該初期値を用いて流動層法の操作を開始することができる。凝集した粒子の量が増えると、環境等価値を望ましい範囲に維持するために、噴霧速度の新しい値が算出され、プロセスに供給される。あるいは、望ましい環境等価値を維持するために、ガスの流量および温度の新しい値が算出および供給される。噴霧速度、ガス流量または温度は、図３を参照して先に記載したように算出することができる。このように、本発明に従った環境等価に基づく制御システムは、医薬品製造産業における医薬組成物の流動層法または他の産業において製品品質を維持するために用いることができる。
【００５８】
環境等価を用いた壊損検出
他の態様に従って、本発明は壊損検出ルーチンを含む。壊損検出ルーチンは、蒸発乾燥プロセスに関連するプロセスパラメータのうち１以上が、壊損（例えば機器故障や自然災害など）により許容可能な運転範囲を超えたときを検出する。例えば、フィルムコーティングプロセスでは、処理液をノズルに供給するパイプが故障した場合に、壊損が生じ、プロセスを停止しおよび／またはオペレータに警告しなければならない。従来の蒸発乾燥プロセスでは、環境等価に基づくプロセスの自動運転停止を可能とする機構は無かった。その結果、従来の蒸発乾燥プロセスは、壊損の存在を決定するために技術者による監視が常に必要であった。本発明は、壊損が生じたか否かを環境等価に基づいて決定することによりこれらの問題を解消する。
【００５９】
図４は、本発明の壊損検出ルーチンの例を示す流れ図である。図４に示されるステップは、蒸発乾燥プロセスの制御に使用されるコントローラ、例えばプログラマブルロジックコントローラ、コンピュータ、またはハードウェア、ソフトウェア、もしくはハードウェアとソフトウェアとの任意の組合せ等によって実行できる。
【００６０】
ステップＳＴ１では、壊損検出ルーチンは測定されたプロセスパラメータに基づいてＥＥ値を算出する。プロセスパラメータは噴霧速度、露点、入口ガス温度、入口ガス流量および溶液／分散液中に含まれる固体のパーセンテージであってもよい。ＥＥ値は、上記等式を用いて算出することができる。ステップＳＴ２では、損壊検出ルーチンは、ＥＥ値をＥＥ値の安全運転範囲と比較する。安全運転範囲は、製品品質または過去の機械故障の分析に基づいて経験的に決定することができる。好ましくは、安全運転範囲は、図３に示すように、ＥＥ値が制御される範囲よりも広い。ステップＳＴ３では、壊損検出ルーチンは、この安全運転範囲を超えたか否かを決定する。算出したＥＥ値が上限を超えるもしくは下限より低い場合、壊損検出ルーチンは壊損に対する適切な処置をとる（ステップＳＴ４）。例えば、壊損検出ルーチンは、音声によるもしくは視覚に訴える警報を発動し、および／または実行中の操作を停止させうる。壊損検出ルーチンは環境等価に基づいて壊損の存在を検出するので、少ない人の介入で複数のプロセスパラメータを同時に監視することができる。
【００６１】
手動による環境等価の計算および／または制御パラメータの調節
本発明は、環境等価を用いて蒸発乾燥プロセスを制御するための自動制御システムとして好ましくは実施されるが、本発明はこのような実施形態に限定されない。例えば他の実施形態において、プロセスパラメータは、環境等価に基づいて技術者により手動で調節されてもよい。例えば、技術者は、環境等価値を望ましい範囲に維持するために、図２に示したステップと同様のステップを実行してプロセスパラメータを手動で調節することができる。技術者は、ヒューマン-マシン・インターフェースを介してプロセスパラメータを監視することができる。プロセスパラメータに基づき、技術者はそのプロセスのための環境等価値を算出することができる。環境等価の算出は、手動もしくは自動で行うことができる。例えば技術者は、環境等価の算出するように適合されているスプレッドシートや他のコンピュータプログラムを用いて、計算機を用いて、またはペンと紙を用いて、環境等価値を算出することができる。次に技術者は、望ましい環境等価値の範囲内に環境等価値を維持するために、１以上のプロセスパラメータを手動で調節することができる。技術者は、監視されているプロセスに従って、環境等価を再計算し、プロセスパラメータを周期的に調節することができる。手動および自動による制御パラメータの調節および環境等価の算出のあらゆる組合せは、本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
他の産業への環境等価に基づく制御の適用
上記に記載したように、環境等価を用いて蒸発乾燥プロセスを制御するための方法およびシステムは、医薬品製造プロセスに限定されない。蒸発乾燥プロセスを伴うあらゆる産業への上記のような環境等価の基づく制御の適用は、本発明の範囲内に含まれる。以下の段落は、蒸発乾燥プロセスを伴う他の産業について、およびこれらの産業の各々において処理効率を上げるために環境等価がどのように用いられるかについて記載する。
【００６３】
食品および製菓加工
食品および製菓加工産業は、製薬産業と多くの共通プロセスを共有する。例えば、粉乳は噴霧乾燥を用いて製造される。従って、上記の環境等価に基づく制御を噴霧乾燥に適用する方法およびシステムを用いて、粉乳等の噴霧乾燥食品を製造することができる。
【００６４】
キャンディー製造などの製菓製造も、医薬品製造産業と共通のプロセスを有し得る。例えば、m & m's（登録商標）はフィルムコーティングされている。従って、上記環境等価に基づく制御を錠剤フィルムコーティングに適用する方法およびシステムは、製菓製造に適用することができる。
【００６５】
化学および石油化学加工
有機溶媒の抽出物を単離または精製する技法等の合成または単離技法は、所望の成分を単離するために蒸発プロセスを用いる。蒸発プロセスを用いた化学製品および石油化学製品の例としては、ポリマー、ペプチド、有機炭化水素、化石燃料などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製品は、分留システムを用いて製造され得る。分留システムは、連続的に連結された蒸留器、分留管、凝縮器、および受け器を含む。精製しようとする原油等の原料を蒸留器で加熱する。加熱された原料は気体を発生する。気体は分留管の上部に移動する。この気体は分留管から凝縮器の中に入り、ここでこの原料は冷却されて液体となる。この液体の一部は分留管の中にフィードバックされ、残りの液体は受け器の中に回収される。蒸留プロセスは連続的または断続的に行うことができる。連続的プロセスでは、精製しようとする原料が蒸留器に連続的に供給される。断続的プロセスでは、原料をバッチ処理で精製する。
【００６６】
環境等価に基づく制御は、蒸気の流量、温度および供給速度等の最適プロセスパラメータを決定するために、分留システムに適用することができる。例えば、製品品質を監視することにより（例えば純度を測定することにより）、連続的蒸留プロセスにとって望ましい環境等価値を経験的に決定することができる。望ましい環境等価値を決定したら、上記ＥＥ計算器／コントローラを用いて１以上のプロセスパラメータを制御し、１以上の他のプロセスパラメータが変化しても、その値もしくは値の所定範囲を維持することができる。
【００６７】
繊維およびシート製品
環境等価は、自由空気流中における織布や不織布または他の材料への液体または懸濁液の塗布を制御するために使用することができる。このように塗布することができる液体または懸濁液の例としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、液晶、片面防水材料等が挙げられる。これらのプロセスは自由空気流中で１つの材料を他の材料上に噴霧する工程を含むので、これらのプロセスは、上記の錠剤フィルムコーティングに似た方法で制御することができる。従って、図１〜３を参照して記載した環境等価に基づく制御システムは、噴霧工程を含む繊維およびシート製品の製造プロセスに適用することができる。
【００６８】
半導体製造
半導体製造では、誘電体（例えばSiO2、Si3N4など）、ポリシリコン、および金属コンダクタの薄膜をウェハ表面に蒸着させて、デバイスおよび回路を形成する。これらの薄膜を蒸着させるために用いられる技法としては、化学蒸着法（ＣＶＤ）および物理蒸着法（ＰＶＤ）が挙げられる。ＰＶＤを行うための１つの方法は、コーティング材料が蒸発するように真空中でコーティング材料を加熱することである。ウェハまたは基板をコーティング材料供給源の近くにあるホルダの中に設置して、蒸発した粒子をその基板に蒸着させる。ＰＶＤの環境等価値は、厚みや均質性等のコーティング品質を分析することによって決定することができる。望ましいＥＥ値を決定したら、１以上のプロセスパラメータを制御して、望ましいＥＥ値またはＥＥ値範囲を維持することができる。例えば、蒸発速度は、基板の周りの雰囲気中に含まれるコーティング材料の量を制御するので、蒸発速度または曝露時間を変えて、望ましいＥＥ値またはＥＥ値範囲を維持することができる。上記のＥＥ計算器／コントローラを用いて、算出した環境等価値を所定の範囲内に維持することができる。上記制御パラメータ計算ルーチンを用いて、望ましい蒸発速度を計算することができる。
【００６９】
ＣＶＤでは、反応物質ガスおよびエネルギー源を用いて気相化学反応を起こし、基板に膜を蒸着させる。基板表面上の材料の成長速度は基板の温度を制御することにより制御することができる。ＰＶＤと同様に、製品品質を監視することによって望ましいＥＥ値を決定することができる。上記ＥＥ計算器／コントローラを用いて、温度および／または曝露時間の値を変えて、望ましい環境等価値または環境等価範囲を維持することができる。
【００７０】
塗装コーティング、写真フィルムおよび接着剤塗布
自由空気流中での塗装または電気塗装法などのスプレーコーティングの塗布は、上記の錠剤フィルムコーティングと似た原理を含む。従って、錠剤フィルムコーティングについて上記に記載した方法と似た方法で、ＥＥに基づく制御システムを用いて噴霧速度等のプロセスパラメータを制御することができる。所望の製品品質を維持するために環境等価が用いられるコーティングプロセスの例としては、塗装、写真フィルムコーティング、ポリマーコーティング、および配向性ストランドボード（ＯＳＢ）製造等の建築材料製造が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
環境への適用
環境等価を用いて、気体流中への液体の導入を制御し、粒子状の汚染物質を除去し、および／または透明度を高くすることができる。環境等価に基づく制御の用途の例としては、煙突洗浄機、冷却塔、ボイラ入口気流が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、噴霧洗浄機では、除去したい汚染物質を含む上昇ガスのタワーに、水などの液体を噴霧する。この水により汚染物質を湿らせ、これらの汚染物質がチャンバの底に落ちたところでこれらを除去する。この洗浄プロセスにとって望ましい環境等価値または値の範囲は、タワーの中に存在する空気中の汚染物質のパーセンテージ等の製品品質を測定することによって決定することができる。望ましい値または値の範囲を決定したら、噴霧乾燥に関して先に記載したように、望ましいＥＥ値またはＥＥ値範囲を維持するために、噴霧速度を制御することができる。
【００７２】
本発明の様々な詳細は、本発明の範囲を逸脱することなく変更することができることを理解されたい。さらに、上記の説明は単に例示の為にのみ挙げたのであって、特許請求の範囲により定義される発明を限定するためのものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明の実施形態に従ったＥＥ計算器／コントローラを含む錠剤フィルムコーティングシステムのブロック線図である。
【図２】  図２は、本発明の実施形態に従ったＥＥ計算器／コントローラを説明する流れ図である。
【図３】  図３は、本発明の実施形態に従った制御パラメータ計算ルーチンを説明する流れ図である。
【図４】  図４は、本発明の実施形態に従った壊損検出ルーチンを説明する流れ図である。
【図１】
0004455797.tif 000003
【図２】
0004455797.tif 000004
【図３】
0004455797.tif 000005
【図４】
0004455797.tif 000006