(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンを処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、ＦＰＴインヒビター：
【化２】
0004502503.tif 000223
を含有し、該組成物は、パクリタキセルである抗腫瘍剤と、同時にまたは逐次的に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ガンが：肺ガン、膵臓ガン、結腸ガン、骨髄性白血病、黒色腫、濾胞性甲状腺ガン、膀胱ガン、神経膠腫、骨髄形成異常症候群、乳ガン、前立腺ガンまたは卵巣ガンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ガンが、上皮ガンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ガンが、前立腺ガン、肺ガン、または膵臓ガンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ガンが、膵臓ガンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が放射線治療と同時にまたは逐次的に投与されることをさらに特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ガン、腫瘍のような増殖性の疾患、または転移性疾患に罹患した被験体を処置する新規な方法を記述する。特に本発明は、細胞のより詳細にはガン細胞の増殖を阻害する方法を提供する。これは、（１）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（「ＦＰＴ」）インヒビターおよび（２）抗腫瘍剤および／または放射線治療の組合せた使用を包含する。
【０００２】
（発明の背景）
オンコジーンは、頻繁に、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激に導くシグナル変換経路のタンパク質成分をコードする。特定のオンコジーンの突然変異および／または過剰発現は、細胞の形質転換およびヒトのガンと頻繁に関係する。形質転換能力を獲得するために、このｒａｓ腫瘍性タンパク質の前駆体は、カルボキシルの末端のテトラペプチドに位置するシステイン残渣のファルネシル化を起こさなければならない。この修飾を触媒する酵素（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）のインヒビターは、腫瘍の抗ガン剤として提案されてきた。ｒａｓの変異された腫瘍性形態は、頻繁に、多くのヒトのガンで、最も著しくはで結腸ガンおよび膵臓ガンの５０％より多くで見出される（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻、１０３４〜１９３７頁、（１９９３））。ｒａｓ以外のタンパク質は、腫瘍形成能の役割を果たし得、そしてまた生物活性のためにファルネシル化を必要とし得る。
【０００３】
国際特許公開番号  ＷＯ９２／１１０３４（１９９２年７月９日に公開された）は、抗腫瘍剤および（とりわけ）次の式の増強剤の同時投与によって、抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増大させる（腫瘍が抗腫瘍剤に対して抵抗する場合において）方法を開示する：
【０００４】
【化５】
0004502503.tif 000002
ここで、破線は、任意の２重結合を表し、Ｘ’は水素またはハロであり、そしてＹ’は水素、置換カルボキシレートまたは置換スルホニルである。例えば、Ｙ’は、とりわけ−ＣＯＯＲ’となり得、ここでＲ’はＣ−１〜Ｃ−６アルキルまたは置換アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ−７〜Ｃ−１２アラルキルまたは置換アラルキル、２−、３−、４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジルである。Ｙ’はまた、とりわけＳＯ2Ｒ’となり得、ここでＲ’は、Ｃ−１〜Ｃ−６アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ−７〜Ｃ−１２アラルキルまたは置換アラルキルである。このような増強剤の実施例は、ロラタジンのような１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを含有する。例示される抗腫瘍剤は：ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミシジンＤ、タキソール、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、およびアムサクリンである。ＷＯ９２／１１０３２公開は、活性の特異的機構（多剤耐性の阻害）を通じて抗腫瘍剤を増強することに焦点を合わせている。
【０００５】
増殖性の疾患、特にガンの改良された処置の必要性から見ると、処置の新規な方法は、本分野において歓迎される寄与となる。本発明は、まさにこのような処置方法を提供する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）における増殖性の疾患の処置方法を提供し、このような処置の必要性において該処置は、同時にまたは逐次的に有効量の（１）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、ならびに（２）抗腫瘍剤および／または放射線治療を投与する工程を包含する。本発明の方法は、種々のガン、特に上皮のガン（例えば、前立腺ガン、肺ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、および膵臓ガン）の処置の特に有用である。好ましい実施態様において、ＦＰＴインヒビターは、次の抗腫瘍剤の１つと組み合わせられ：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、またはビンクリスチン。
【０００７】
例えば、好ましい実施態様において、本発明は、同時にまたは逐次的に有効量の（１）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、および（２）ゲムシタビンを投与する工程を包含する、ガンを処置する方法を提供する。特に好ましい実施態様において、この処置されるガンは膵臓ガンである。
【０００８】
別の好ましい実施態様において、本発明は、同時にまたは逐次的に有効量の（１）ＦＰＴインヒビター、および（２）微小管影響剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パクリタキセル）を投与する工程を包含する、ガンを処置する方法を提供する。
【０００９】
国際特許公開番号  ＷＯ９２／１１０３４を見ると、本明細書は、増殖性の疾患の処置方法の取得を包含し、該処置は、同時にまたは逐次的に、有効量の（１）ＦＰＴインヒビター、ならびに（２）抗腫瘍剤および／または放射線治療を投与する工程を包含し；ただし、ＦＰＴインヒビターが、次の式の化合物の場合、抗腫瘍剤は、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミシジンＤ、タキソール、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、またはアムサクリンから選択されない：
【００１０】
【化６】
0004502503.tif 000003
ここで：
この破線は、任意の二重結合を表し；
Ｘ’は、水素またはハロであり；そして
Ｙ’は、水素、−ＣＯＯＲ’であり、ここでＲ’は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは置換アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ7〜Ｃ12アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、２−、３−、または４−ピペリジル、もしくはＮ−置換ピペリジルであり、ここで該置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル上の置換基は、アミノおよび置換アミノから選択され、置換アミノ上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、該置換フェニルおよび該Ｃ7〜Ｃ12アリールアルキルの置換アリール部分の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびハロから選択され、該Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＳＯ2Ｒ’であり、ここでＲ’は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ7〜Ｃ12アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、ここで該置換フェニル上および該Ｃ7〜Ｃ12アリールアルキル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびハロから選択される。
【００１１】
次いで、この抗腫瘍剤は、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミシジンＤ、タキソール、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイタンシン、またはアムサクリンから選択されない。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、増殖性の疾患、特にガンを処置をするための方法を、（１）ＦＰＴを阻害するための方法（本明細書に記載されるＦＰＴインヒビターを使用）と（２）ガンを処置するための方法（化学療法剤および／または放射線を使用）との組合せによって、提供する。
【００１３】
このＦＰＴインヒビターは、（ｉ）ＦＰＴを強力に阻害する（しかし、インビトロにおいて好ましくはゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼではない）；（ｉｉ）ファルネシル受容体である形質転換Ｈ−ｒａｓの形状によって誘導される表現形変化をブロックする（しかし好ましくは、ゲラニルゲラニル受容体となることを設計した形質転換Ｈ−ｒａｓの形状によってでなはい）；（ｉｉｉ）；ｒａｓの細胞内のファルネシル化をブロックする；および（ｉｖ）異常な細胞増殖をブロックする、化合物である。
【００１４】
本発明に従って、増殖性の疾患を処置する方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、ＦＰＴインヒビターの有効量ならびに化学療法剤および／または放射線の有効量の同時にまたは逐次的な投与によって、細胞（形質転換された細胞を含む）の異常な増殖を処置（阻害）するための方法を含む。細胞の異常な増殖は、正常の調節機構に依存した細胞増殖を意味し（例えば、接触阻害の喪失）、以下の異常な増殖を含む：（１）活性化ｒａｓ発ガン遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が、別の遺伝子において発ガン遺伝子の変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）他の増殖性の疾患の良性のおよび悪性の細胞。
【００１５】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、（１）ＦＰＴインヒビターの有効量ならびに（２）抗腫瘍剤および／または放射線治療の有効量の同時にまたは逐次的な投与によって、腫瘍増殖を処置または阻害するための方法を含む。処置され得る腫瘍の例は、上皮性のガン、例えば前立腺ガン、肺ガン（例えば肺線ガン）、膵臓ガン（例えば、外分泌の膵ガンのような膵ガン）、乳ガン、結腸ガン（例えば、結腸直腸線ガンおよび結腸直腸腺腫のような結腸直腸ガン）、子宮ガン、および膀胱ガンを含むが、これらに限定されない。処置され得る他のガンは、メラノーマ、甲状腺の白血病（例えば、急性の骨髄性の白血病）、肉腫、甲状腺の卵胞ガン、および脊椎形成異常症候群を含む。
【００１６】
本発明に従った増殖性の疾患を処置する方法はまた、良性および悪性の両方の増殖性の疾患を処置（阻害）するための方法を含み、ここでｒａｓタンパク質は、他の遺伝子の中で発ガン遺伝子の変異の結果として異常に活性化される（すなわち、このｒａｓ遺伝子は、それ自体で発ガン遺伝子形状に変異により活性化されない）。この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、ＦＰＴインヒビターの有効量ならびに抗腫瘍剤（および／または放射線治療）の有効量の同時にまたは逐次的な投与を含む。処置され得るこのような増殖性の疾患の実施例は、以下を含有する：良性の増殖性の疾患の神経繊維腫症、または、ｒａｓがチロシンキナーゼの発ガン遺伝子（例えば、ｎｅｕ，ｓｒｃ，ａｂｌ，ｌｃｋ，ｌｙｎ，ｆｙｎ）の変異または過剰発現のために活性化され得る腫瘍。
【００１７】
本明細書中で使用されるような次の用語は、他に指摘がなければ次の意味を有する：
抗腫瘍剤：ガンに対して効果的な化学療法剤；
同時に：（１）時間的に同時に、または（２）普通の処置スケジュールの過程の間の異なった時間；および
逐次的に：（１）この方法の１つの成分（（ａ）ＦＰＴインヒビターまたは（ｂ）抗腫瘍剤および／または放射線治療）の投与、それに続いて他の成分の投与；１つの成分の投与の後、第二の成分は実質的に第一の成分の後即座に投与し得る、または第二の成分は、第一の成分後の有効時間後に投与され得る；この有効時間とは、第一成分の投与から最大の効果の実現が得られる時間量である。
【００１８】
（化学療法剤）
化学療法剤として使用され得る化合物のクラス（抗腫瘍剤）は、以下を含有する：アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含有する）、ならびに合成物。これらのクラス内の化合物の実施例は、以下に与えられる。
【００１９】
アルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
【００２０】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびジェムシタビン。
【００２１】
天然産物およびそれらの誘導剤（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗体、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）を含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、より詳細に以下の題「Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」で詳細に記述されている）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド。
【００２２】
ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデキシ。
【００２３】
合成物（プラチナ配位錯体のような無機錯体）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトザントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【００２４】
これらの化学療法剤のほとんどの安全で、効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載される。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ  ０７６４５〜１７４２、ＵＳＡ）；本明細書にそれに対して参考文献によって取込まれている開示に記載されている。
【００２５】
（微小管影響剤）
上記に説明したように、本発明はまた、ＦＰＴインヒビターおよび微小管影響剤（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）に接触させることにより、疾患細胞を処置する方法を提供する。本明細書に使用されるように、微小管影響剤は、細胞の有糸分裂（すなわち抗有糸分裂の効果を有する）を、微小管形成および／または作用に影響を与えることで、妨害する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を分裂される薬剤となり得る。
【００２６】
本発明において有用な微小管影響剤は、当該者に周知であり、アロコルヒシン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタイシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ１２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えばＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびジスコーダーモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９を参照のこと）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４など。このような試薬の実施例はまた、科学文献または特許文献、例えばＢｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照のこと。
【００２７】
特に好ましい試薬は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらは、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似体を含有するが限定するものではない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体ならびに類似体を生成する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第：５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
【００２８】
より詳細には、本明細書中で使用される用語「パクリタキセル」は、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（ＮＳＣ  番号：１２５９７３）として市販の薬剤を意味する。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部位の安定化微小管束（これによって有糸分裂のための適切な構造への再編成が不可能となる）への重合を促進することで真核細胞の複製を阻害する。多くの有効な化学療法的薬物のうち、パクリタキセルに関心を示すのは、薬物抵抗性（ｄｒｕｇ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）の腫瘍（卵巣の腫瘍および乳腺の腫瘍を含む）に対する臨床治験でのパクリタキセルの有効性のためである（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【００２９】
付加的な微小管影響剤（ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、当該分野で公知である多くのこのようなアッセイのうち一つを使用して評価される。（例えば、パクリタキセルアナログのチューブリン重合（ｔｕｂｕｌｉｎ−ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｉｎｇ）活性を、有糸分裂中の細胞をブロックするこれらの化合物のポテンシャルを測定する細胞アッセイと組み合わせて測定する半自動アッセイ（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照のこと））。
【００３０】
一般に、テスト化合物の活性は、細胞のこの化合物との接触および、特に有糸分裂現象の阻害を通じて細胞周期が中断するか否かを測定することで決定される。このような阻害は、有子分裂装置の破壊により媒介され得る（例えば、正常な紡錘体形成の破壊）。有糸分裂が中断される細胞は、変化した形態によって特徴付けられ得る（例えば、微小管の圧縮、染色体数の増加など）。
【００３１】
好ましい実施態様において、可能なチューブリン重合活性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好ましい実施態様において、これらの化合物を、増殖の阻害および／または変化した細胞の形態について、特に微小管の圧縮について、培養ＷＲ２１細胞（系統６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導された）をスクリーニングする。次いで、陽性試験（ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｔｅｓｔｉｎｇ）化合物のインビボクリーニングを、ＷＲ２１腫瘍細胞を有するヌードマウスを用いて実施し得る。このスクリーニング方法に関する詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０によって説明されている。
【００３２】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は当業者に周知である。典型的に、このようなアッセイには微小管の組立および／または分解の抑制に関するアッセイが挙げられる。微小管の集合に関するアッセイが記載されている（例えば、Ｇａｓｋｉｎら、（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８）。また、米国特許第５，５６９，７２０号によって、パキリタキセル様活性を有する化合物に関するインビトロおよびインビボアッセイが提供される。
【００３３】
上述の微小管影響剤の安全かつ効果的な投与方法が当業者に公知である。さらに、これらの投与が標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法的な薬剤の投与が、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）に記載されている（例えば、１９９６年版、（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）；この開示は本明細書中に参考として援用される）。
【００３４】
（ＦＰＴインヒビター）
ＦＰＴインヒビターとして使用され得る化合物の分類には：オリゴぺプチド、擬態ぺプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ−ｍｉｍｅｔｉｃ）化合物、ファルネシル化擬態ペプチド化合物、縮合環である三環式ベンゾシクロへプタピリジン、カルボニルピペラジニル化合物、カルボニルピペリジニル化合物、ファルネシル誘導体、および天然物および誘導体が挙げられる。
【００３５】
これらの化合物の幾つかは、オリゴぺプチド、特にテトラペプチド、またはその誘導体であり、これらは以下の式に基づく：Ｃｙｓ−Ｘａａ1−Ｘａａ2−Ｘａａ3、ここで、Ｘａａ3はセリン、メチオニンまたはグルタミン残基を表し、そしてＸａａ1およびＸａａ2は、広範なアミノ酸残基、特に脂肪族側鎖を有するものを表し得る。これらの誘導体は３個のぺプチド結合を有していても、有していなくても良い；従って、ぺプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−の二級アミン基への還元、またはぺプチド鎖中の窒素原子と炭素原子との置換（ただし、特定の要因（例えば、分子の一般的な形状、および末端の分離）が広く保存される）によって、化合物が得られ、これらの化合物はしばしばオリゴぺプチドよりも安定であり、そしてこれらの化合物が活性である場合、より長い活性を有することが発見されている。このような化合物を、本明細書中では、擬態ぺプチド化合物と呼ぶ。
【００３６】
ＦＰＴインヒビターである化合物の例およびこれらの化合物に関する文献を以下に示す。
【００３７】
式Ｃｙｓ−Ｘａａ1−Ｘａａ2−Ｘａａ3を有するオリゴぺプチド（主にテトラぺプチドであるが、ペンタペプチドも）：ＥＰＡ４６１，４８９；ＥＰＡ５２０，８２３；ＥＰＡ５２８，４８６；およびＷＯ９５／１１９１７。
【００３８】
擬態ぺプチド化合物−特に、Ｃｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−擬態：ＥＰＡ５３５，７３０；ＥＰＡ５３５，７３１；ＥＰＡ６１８，２２１；ＷＯ９４／０９７６６；ＷＯ９４／１０１３８；ＷＯ９４／０７９６６；ＵＳ５，３２６，７７３；ＵＳ５，３４０，８２８；ＵＳ５，４２０，２４５；ＷＯ９５／２０３９６；ＵＳ５，４３９，９１８；およびＷＯ９５／２０３９６。
【００３９】
フェルネシル化擬態ぺプチド化合物−特に、ファルネシル化Ｃｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−擬態：ＧＢ−Ａ２，２７６，６１８。
【００４０】
他の擬態ぺプチド化合物：ＵＳ５，３５２，７０５；ＷＯ９４／００４１９；ＷＯ９５／００４９７；ＷＯ９５／０９０００；ＷＯ９５／０９００１；ＷＯ９５／１２６１２；ＷＯ９５／２５０８６；ＥＰＡ６７５，１１２；およびＦＲ−Ａ２，７１８，１４９。
【００４１】
ＦＰＴインヒビターとして擬態ぺプチド化合物の使用に関して、特定の擬態ぺプチドＦＴＩ化合物と、幾つかの異なる化学療法剤（例えば、タキソール（パクリタキセル）、ドキソルビシン、シスプラチン、およびビンブラスチン）との組み合わせに基づく、肺ガン細胞株ＭＡＤ−ＭＢ−４６８およびＭＣＦ−７中でのデータが、Ｍｏａｓｓｅｒ，ＭＭら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：１３６９−１３７４，１９９８に記述されていることが注目される。（また、Ｋｏｈｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：７９２（１９９５）、擬態ぺプチド化合物としての課題化合物の同定を参照のこと）。
【００４２】
縮合環三環式ベンゾシクロヘプタピリジン：ＷＯ９５／１０５１４；ＷＯ９５／１０５１５；ＷＯ９５／１０５１６；ＷＯ９６／３０３６３；ＷＯ９６／３００１８；ＷＯ９６／３００１７；ＷＯ９６／３０３６２；ＷＯ９６／３１１１１；ＷＯ９６／３１４７８；ＷＯ９６／３１４７７；ＷＯ９６／３１５０５；ＷＯ９７／２３４７８；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１７３１４（ＷＯ９８／１５５５６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５８９９（ＷＯ９８／１１０９２）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９００（ＷＯ９８／１１０９６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５８０１（ＷＯ９８／１１１０６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０２（ＷＯ９８／１１０９７）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０３（ＷＯ９８／１１０９８）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０４；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０５（ＷＯ９８／１１０９９）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０６（ＷＯ９８／１１１００）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０７（ＷＯ９８／１１０９３）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１９９７６（ＷＯ９８／１１０９１）；米国特許出願番号０８／８７７０４９；米国特許出願番号０８／８７７３６６；米国特許出願番号０８／８７７３９９；米国特許出願番号０８／８７７３３６；米国特許出願番号０８／８７７２６９；米国特許出願番号０８／８７７０５０；米国特許出願番号０８／８７７０５２；米国特許出願番号０８／８７７０５１；米国特許出願番号０８／８７７４９８；米国特許出願番号０８／８７７０５７；米国特許出願番号０８／８７７７３９；米国特許出願番号０８／８７７６７７；米国特許出願番号０８／８７７７４１；米国特許出願番号０８／８７７７４３；米国特許出願番号０８／８７７４５７；米国特許出願番号０８／８７７６７３；および米国特許出願番号０８／８７６５０７。
【００４３】
ファルネシル誘導体：ＥＰＡ５３４，４５６；ＷＯ９４／１９３５７；ＷＯ９５／０８５４６；ＥＰＡ５３７，００７；およびＷＯ９５／１３０５９。
【００４４】
天然物および誘導体：ＷＯ９４／１８１５７；ＵＳ５，４３０，０５５；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７３；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７４；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７５；ＵＳ５，４２０，３３４；ＵＳ５，４３６，２６３。
【００４５】
他の化合物：ＷＯ９４／２６７２３；ＷＯ９５／０８５２４；ＵＳ５，４２０，１５７；ＷＯ９５／２１８１５；ＷＯ９６／３１５０１；ＷＯ９７／１６４４３；ＷＯ９７／２１７０１；ＵＳ５，５７８，６２９；ＵＳ５，６２７，２０２；ＷＯ９６／３９１３７；ＷＯ９７／１８８１３；ＷＯ９７／２７７５２；ＷＯ９７／２７８５２；ＷＯ９７／２７８５３；ＷＯ９７／２７８５４；ＷＯ９７／３６５８７；ＷＯ９７／３６９０１；ＷＯ９７／３６９００；ＷＯ９７／３６８９８；ＷＯ９７／３６８９７；ＷＯ９７／３６８９６；ＷＯ９７／３６８９２；ＷＯ９７／３６８９１；ＷＯ９７／３６８９０；ＷＯ９７／３６８８９；ＷＯ９７／３６８８８；ＷＯ９７／３６８８６；ＷＯ９７／３６８８１；ＷＯ９７／３６８７９；ＷＯ９７／３６８７７；ＷＯ９７／３６８７６；ＷＯ９７／３６８７５；ＷＯ９７／３６６０５；ＷＯ９７／３６５９３；ＷＯ９７／３６５９２；ＷＯ９７／３６５９１；ＷＯ９７／３６５８５；ＷＯ９７／３６５８４；およびＷＯ９７／３６５８３。
【００４６】
ＦＰＴのα−およびβ−ユニットをコードするプラスミド、およびそれらのためのアッセイを記載する：ＷＯ９４／１０１８４。
【００４７】
ＦＰＴインヒビターである化合物に関する上記の文献全てを、本明細書中に参考として援用する。
【００４８】
多くのこのような化合物の総説は、Ｇｒａｈａｍによって、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９５）５（１２）：１２６９−１２８５に示される。
【００４９】
特許明細書中の化学式の範囲によって、明細書中の全ての化合物が上記表題の一つに分類され得ることは不可能であることを理解されたい。例えば、ファルネシル誘導体のモノテルペニル鎖は広く考えられ得る（例えば、多くのメチレン基または別のイソプレン残基でさえにもよる）。
【００５０】
式Ｃｙｓ−Ｘａａ1−Ｘａａ2−Ｘａａ3のテトラぺプチドは、アミノ末端システイン残基を有する。このタイプのアテトラぺプチドは、ｒａｓのカルボキシル末端を形成する。このようなテトラぺプチドは、ＦＰＴとの結合およびｒａｓとの競争が可能である。同様な構造の化合物（ただし、ヒドロカルビル基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）（例えば、メチレン基および上記で分類したような擬態ぺプチド化合物）で置換されたテトラぺプチドのカルボニル基の少なくとも一つを有する）はまた、ＦＰＴとの結合およびｒａｓとの競争が可能である。しかし、これらの化合物は一般に、インビボにおける酵素分解に対して、より耐性である。
【００５１】
（ＦＰＴインヒビター−例示化合物）
以下の文献は本発明で使用され得るＦＰＴインヒビターである化合物を開示する。これらの文献はまた、文献中に開示されるこれらの化合物を用いて異常な細胞増殖（例えば、腫瘍）を阻害する方法を開示する。特定の文献に関して、本明細書中で定義される遊離基名および処方物名は、その文献に記載される化合物のみに適用する。
【００５２】
ＷＯ９５／１０５１６（１９９５年、４月２０日公開）およびＷＯ９６／３０３６３（１９９６年、１０月３日公開）は、式１．０の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【００５３】
【化７】
0004502503.tif 000004
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうち１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、このときＲ9はＯ-、−ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ｎは１〜３である）であり、残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基はＣＲ1またはＣＲ2を表す；または
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は独立して、ＣＲ1およびＣＲ2から選択される；
各Ｒ1および各Ｒ2は独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ｔは０、１または２である）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、
【００５４】
【化８】
0004502503.tif 000005
−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2（各Ｒ75は独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11から選択される）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニルおよびアルキルから選択され、上記アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される；
Ｒ3およびＲ4は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、Ｈまたは任意の置換基Ｒ1およびＲ2を表すか、あるいは、Ｒ3とＲ4がともに併されてベンゼン環に縮合された飽和または不飽和のＣ5−Ｃ7環を表す：
各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して、Ｈ、‐ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、上記アルキルまたはアリールは必要に応じて、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、またはＯＰＯ3Ｒ10で置換され、あるいはＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうち１つがＲ40（以下に定義される）と組合わされ得、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ3またはアリールで置換され得る−（ＣＨ2）r−（ｒは１〜４である）を表すか、あるいはＲ5はＲ6と組合わされて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し、および／あるいはＲ7はＲ8と組合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表す；
Ｒ10はＨ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表す；
Ｒ11はアルキルまたはアリールを表す；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣを表し、このＣは炭素原子１１に対する任意の二重結合（破線で表記）を含み得る；
炭素原子５と６との間の破線は任意の二重結合を表す。従って、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、各ＡおよびＢは独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2、（Ｈおよびハロ）、ジハロ、（アルキルおよびＨ）、（アルキル）2、（Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10）、（Ｈおよび−ＯＲ10）、＝Ｏ、（アリールおよびＨ）、＝ＮＯＲ10、または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ｐは２、３または４である）を表す；
Ｒは、以下で定義するようなＲ40、Ｒ42、Ｒ44、またはＲ54を表す；
Ｒ40は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表し、ここで−Ｄは以下を表す：
【００５５】
【化９】
0004502503.tif 000006
ここで、Ｒ3およびＲ4は以前に定義された通りであり、そしてＷは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり、ここでＲ10は上記で定義された通りである；上記Ｒ40シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は必要に応じて、ハロ、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、アリール、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＲ12、−ＮＯ2またはＤ（−Ｄ、Ｒ10およびＲ11は上記で定義した通りである）から選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され、そしてＲ12は、Ｒ10、−（ＣＨ2）mＯＲ10または−（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒ10を表す（Ｒ10は以前に定義した通りであり、ｍは１〜４、そしてｑは０〜４である）；上記アルケニルおよびアルキニルＲ40基は、二重結合または三重結合をそれぞれ含む炭素上に−ＯＨ、−ＳＨ、または−Ｎ（Ｒ10）2を含まない；または
Ｒ40基は、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＳＣＨ3、および−ＮＨＳＯ2ＣＦ3から選択される基（この基は、好ましくはフェニル環のパラ位に位置される）で置換されたフェニルを表す；または
Ｒ40は、以下から選択される基を表し、
【００５６】
【化１０】
0004502503.tif 000007
ここで、Ｒ20、Ｒ21およびＲ46は、以下からなる群から各々独立して選択される：
（１）Ｈ；
（２）−（ＣＨ2）qＳＣ（Ｏ）ＣＨ3（ｑは１〜３である）；
（３）−（ＣＨ2）qＯＳＯ2ＣＨ3（ｑは１〜３である）；
（４）−ＯＨ；
（５）−ＣＳ−（ＣＨ2）w−（置換フェニル）（Ｗは１〜３であり、そして上記置換フェニル基上の置換基は、以下の置換フェニルに関する（１２）に記載されるものと同一の置換基である）；
（６）−ＮＨ2；
（７）−ＮＨＣＢＺ；
（８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ22（Ｒ22は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、またはＲ22は１〜３個のアルキル基で置換されたフェニルを表す）；
（９）アルキル；
（１０）−（ＣＨ2）k−フェニル（ｋは１〜６である）；
（１１）フェニル；
（１２）置換フェニル（置換基は以下からなる群から選択される：ハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、ＮＨＲ22、−Ｎ（Ｒ22）2、アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）t−フェニル（ｔは１〜３である）、および−Ｏ（ＣＨ2）t−置換フェニル（ｔは１〜３である））；
（１３）ナフチル；
（１４）置換ナフチル（置換基は、置換フェニルに関する上記（１２）において定義された通りである）；
（１５）５〜１０個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素；
（１６）５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
（１７）ヘテロアリール；
（１８）ヒドロキシアルキル；
（１９）置換ピリジルまたは置換ピリジルＮ−オキシド（置換基は、メチルピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、および置換フェニルに関する上記（１２）において与えられた置換基のいずれかから選択され、そしてこれらの置換基は、環上炭素と結合している水素原子との置換によってこの炭素と結合される）；
【００５７】
【化１１】
0004502503.tif 000008
（２３）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）k−フェニルまたは−ＮＨ（Ｏ）−（ＣＨ2）k−（置換フェニル）（ｋは上記（１０）で定義されたとおりである）；
（２４）ピペリジン環Ｖ：
【００５８】
【化１２】
0004502503.tif 000009
Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10は、Ｈまたはアルキルである）；
（２５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ6Ｈ5または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2（置換Ｃ6Ｈ5）；
（２６）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5；
【００５９】
【化１３】
0004502503.tif 000010
（３０）−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール（例えば、ピリジン−４−カルボニルオキシ）；
（３１）−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）；
（３２）−ＣＦ3；
（３３）−ＣＮ；
（３４）以下の式のヘテロシクロアルキル基
【００６０】
【化１４】
0004502503.tif 000011
（３５）以下の式のピペリジニル基
【００６１】
【化１５】
0004502503.tif 000012
ここで、Ｒ85は、Ｈ、アルキル、または−ＯＨもしくは−ＳＣＨ3で置換されたアルキルである；または
Ｒ20およびＲ21が共に併されて、＝Ｏ基を形成し、および残りのＲ46は、上記で定義されるのものである；または
Ｒ20、Ｒ21、およびＲ46のうち２つが共に併されて、ピペリジン環Ｖを形成し、
【００６２】
【化１６】
0004502503.tif 000013
ここで、Ｒ50は、上記（２４）で定義されたとおりである；
ただし、Ｒ46、Ｒ20およびＲ21は、これらの基が結合する炭素原子が１個より多くのヘテロ原子と結合されないように選択される；
Ｒ44は、−ＮＲ25Ｒ48を表し、ここでＲ25は、ヘテロアリール、Ｎ−メチルピペリジニルまたはアリールを表し、そしてＲ48は、Ｈまたはアルキルを表す；
Ｒ54は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のＮ−オキシドヘテロ環式基を表す：
【００６３】
【化１７】
0004502503.tif 000014
ここで、Ｒ56、Ｒ58、およびＲ60は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）eＲ11（ｅは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＯＣＯＲ10、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニル（アルキルは−ＯＲ10、−ＳＲ10または−Ｎ（Ｒ10）2で置換され得、そしてアルケニルはＯＲ11またはＳＲ11で置換され得る）；または
Ｒ54は、式（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）または（ｉｖａ）のＮ−オキシドヘテロ環式基を表す：
【００６４】
【化１８】
0004502503.tif 000015
ここで、Ｙは、Ｎ+−Ｏ-を表し、そしてＥは、Ｎを表す；または
Ｒ54は、上記Ｎ−オキシドヘテロ環基（ｉ）、（ｉｉ），（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉａ）、（ｉｉａ），（ｉｉｉａ）または（ｉｖａ）のうち１つで置換されたアルキル基を表す；および
ＺはＯまたはＳを表し、従って、上記で定義されたようなＲ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8とＲが組合わせられ得るか、もしくはＲがＲ40、Ｒ42、Ｒ44またはＲ54を表す。
【００６５】
また、ＷＯ９５／１０５１６およびＷＯ９６／３０３６３は以下の式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を表す：
【００６６】
【化１９】
0004502503.tif 000016
0004502503.tif 000017
ここで、全ての置換基は、ＷＯ９５／１０５１６およびＷＯ９６／３０３６３の式１．０に関して定義されたとおりであり、式５．２の化合物に関して置換基Ｒ20、Ｒ21、およびＲ46は以下のように選択される。上記置換基Ｒ20、Ｒ21、およびＲ46のうち1つが以下からなる群から選択される場合：（１）Ｈ、（２）−ＯＨ、（３）−ＮＨ2、（４）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ22、（５）アルキル、（６）フェニル、（７）へテロアリール、（８）ヒドロキシアルキル、（９）置換ピリジル、（１０）置換フェニル、および（１１）−Ｏ−アルキル、次いで、上記置換基Ｒ20、Ｒ21、およびＲ46の残りの２個が両方ともがＨとはなり得るというわけではない。この場合；（ａ）Ｒ1およびＲ2の両方がＨであり、（ｂ）Ｃ−５とＣ−６との間の二重結合が存在せず、（ｃ）ＡおよびＢの両方がＨ2であり、（ｄ）Ｒ4がＨであり、（ｅ）Ｒ3が、Ｃ−８でＨまたはＣｌである。
【００６７】
また、ＷＯ９６／３０３６３は以下の化合物を開示する：
【００６８】
【化２０】
0004502503.tif 000018
0004502503.tif 000019
0004502503.tif 000020
0004502503.tif 000021
0004502503.tif 000022
ＷＯ９５／１０５１５（１９９５年４月２０日公開）は、式１．０の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【００６９】
【化２１】
0004502503.tif 000023
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうち１つは、ＮまたはＮＲ9（Ｒ9は、Ｏ-（すなわち、ＮＲ9はＮ−オキシド基である）、−ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ｎは、１〜３である））を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＣＲ1またはＣＲ2を表す；
各Ｒ1および各Ｒ2は独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、ＣＮ、アルキニル、アルケニルおよびアルキルから選択され、上記アルキル基またはアルケニル基は必要に応じてハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される；
Ｒ3およびＲ4は同一であるかまたは異なり、そして各々が独立して、ＨまたはＲ1およびＲ2の置換基のいずれかを表すか、またはＲ3およびＲ4がともに、ベンゼン環へと縮合される飽和または不飽和Ｃ5−Ｃ7環を表し得る（環ＩＩＩ）；
各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して、Ｈ、−ＣＦ3、アルキルまたはアリールを表し、上記アルキルまたはアリールは、必要に応じて−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、またはＯＰＯ3Ｒ10で置換され、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうち１つは、以下で定義されるようなＲと組合わされ得、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ3またはアリールで置換され得る−（ＣＨ2）r−（ｒは１〜４である）を表す；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表す；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表す；
Ｒ16およびＲ18は、それぞれＨおよびＦ、あるいはそれぞれＦおよびＨを表し、この場合、Ｘへの結合は単結合であり、そしてＸは炭素である；
各Ｒ16およびＲ18はＨを表し、この場合、Ｘへの結合は単結合である；
Ｘは、ＮまたはＣを表し、Ｃは炭素原子１１への任意の二重結合（破線によって表される）を含み得る；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表す。従って、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、そして炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、各ＡおよびＢは独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2、（Ｈおよびハロ）、ジハロ、（アルキルおよびＨ）、（アルキル）2、（Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10）、（Ｈおよび−ＯＲ10）、＝Ｏ、（アリールおよびＨ）、＝ＮＯＲ10または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ここでｐは２、３、または４）を表す；
ＺはＯを表し；および
Ｒは−ＳＲ65を表し、ここでＲ65は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、２−、３−および４−ピペリジルまたはＮ置換ピペリジル（Ｎ置換ピペリジル上の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキルである）である）を表す；あるいは
Ｒは−ＯＲ20を表し、ここでＲ20はＣ1〜Ｃ12アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ7〜Ｃ12フェニルアルキル、フェニル部位が置換されているＣ7〜Ｃ12フェニルアルキル、ヘテロアリールであり、あるいはＲ20は２−、３−または４−ピペリジルまたはＮ置換ピペリジルであり、ここで、上記置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル上の置換基は、アミノおよび置換アミノから選択される。ただし、上記Ｃ1〜Ｃ12アルキルに関する上記アミノまたは上記置換アミノは、Ｃ1上には存在せず、そして上記置換アミノ上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される。上記置換フェニル上およびＣ7〜Ｃ12フェニルアルキルの上記置換フェニル部位上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびハロから選択され、そして上記Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキル）である。
【００７０】
また、ＷＯ９５／１０５１５は、式１．１、１．２および１．３の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【００７１】
【化２２】
0004502503.tif 000024
ここで：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ、Ｂ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０に関して定義されるとおりである；
Ｒ22およびＲ24は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０に関するＲ1およびＲ2置換基のいずれかを表す；
Ｒ26およびＲ28は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０のＲ3およびＲ4置換基のいずれかを表す；
Ｖは−ＯＲ30または−ＳＲ70を表し；
Ｒ30はアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、２−、３−、または４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジル（上記Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキルである）である）を表す；
Ｒ70はアリール、ヘテロアリール、２−、３−、または４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジル（上記Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキルである）である）を表し；そして
炭素原子５と６との間の破線は任意の二重結合を表す；
【００７２】
【化２３】
0004502503.tif 000025
またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、
ここで：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ、Ｂ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０に関して定義されるとおりである；
Ｒ32およびＲ34は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０に関するＲ1およびＲ2置換基のいずれかを表す；
Ｒ36およびＲ38は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０のＲ3およびＲ4置換基のいずれかを表す；
Ｗは−ＯＲ40または−ＳＲ70を表し；
Ｒ40はアルキル、アリール、ヘテロアリール、または２−、３−、もしくは４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジル（上記Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキルである）である）を表す；
Ｒ70はアリール、ヘテロアリール、２−、３−、または４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジル（上記Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキルである）である）を表し；そして
炭素原子５と６との間の破線は任意の二重結合を表す；そして
【００７３】
【化２４】
0004502503.tif 000026
またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、
ここで：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ、Ｂ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０に関して定義されるとおりである；
Ｒ44およびＲ46は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０に関するＲ1およびＲ2置換基のいずれかを表す；
Ｒ48およびＲ50は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、ＷＯ９５／１０５１５の式１．０のＲ3およびＲ4置換基のいずれかを表す；
Ｙは−ＯＲ52または−ＳＲ70を表し；
Ｒ52はアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、または２−、３−、もしくは４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジル（上記Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキルである）である）を表す；
Ｒ70はアリール、ヘテロアリールアルキル、２−、３−、または４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジル（上記Ｎ−置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10はＨまたはアルキルである）である）を表し；そして
炭素原子５と６との間の破線は任意の二重結合を表す；そして
ただし次の通りである：（ａ）Ｙが−ＯＲ52を表し、そして炭素原子５と６との間に単結合が存在し、そしてＲ44およびＲ46の両方が水素であり、そしてＲ48およびＲ50の両方が水素である場合、このときＲ52はフェニルではない；および（ｂ）Ｙが−ＯＲ52を表し、そして炭素原子５と６との間に単結合が存在し、そしてＲ44およびＲ46の両方が水素であり、Ｒ48がＣ−８位でＣｌであり、Ｒ50がＨである場合、このときＲ52はエチルではない。
【００７４】
ＷＯ９６／３００１８（１９９６年１０月３日公開）は以下の式の化合物を開示する：
【００７５】
【化２５】
0004502503.tif 000027
ＷＯ９６／３００１７（１９９６年１０月３日公開）は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を開示する：
【００７６】
【化２６】
0004502503.tif 000028
ここで：
ＲおよびＲ1は独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ＣＦ3、ＳＯ3Ｈ、ＣＯ2Ｒ3、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、およびＣＯＮＨＲ4から選択される；
Ｒ2は、Ｒ5Ｃ（Ｏ）−、Ｒ5ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ5Ｃ（Ｒ6）2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ5ＳＯ2−、Ｒ5ＣＨ2ＳＯ2−、Ｒ5ＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ5ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、またはＲ5ＳＣ（Ｏ）−である；
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたはヘテロシクロアルキルである；
各Ｒ6は独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表すか、または両方のＲ6基は、それらが結合する炭素原子と共に併され、これは（Ｃ3〜Ｃ7）−炭素環式環を包含する；
ｎは０または１であり；および
破線は、任意の二重結合を表す。
【００７７】
ＷＯ９６／３０３６２（１９９６年１０月３日公開）は式（７．０ａ）、（７．０ｂ）または（７．０ｃ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【００７８】
【化２７】
0004502503.tif 000029
ここで：
各Ｒ1および各Ｒ2は独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ｔは０、１または２であり、例えば−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【００７９】
【化２８】
0004502503.tif 000030
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2（各Ｒ75は独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2））、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、上記アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される；
Ｒ3およびＲ4は、同一であるかまたは異なり、そして各々が独立してＨ、Ｒ1またはＲ2のいずれかを表し、または、Ｒ3およびＲ4が共に結合して、ベンゼン環への飽和または不飽和Ｃ5〜Ｃ7縮合環を表す（環ＩＩＩ）；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の各々が独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、上記アルキルまたはアリールは、必要に応じて−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換され、あるいは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうち１つが、以下で定義したようなＲ40と組合わされて、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ3またはアリールで置換され得る−（ＣＨ2）r−（ｒは１〜４である）を表し得るか、あるいはＲ5がＲ6と組合わされて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し、および／またはＲ7がＲ8と組合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表す；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す；
Ｒ11はアルキルまたはアリールを表す；
Ｒは、以下で定義されるようなＲ40、Ｒ42、Ｒ44、またはＲ54を表す；
Ｒ40は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表し、ここで−Ｄは、以下、
【００８０】
【化２９】
0004502503.tif 000031
を表し、ここで、Ｒ3およびＲ4は、上記に定義された通りであり、そしてＷがＯ、ＳまたはＮＲ10である（Ｒ10は上記で定義された通りである）；上記Ｒ40シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロ、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、アリール、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＲ12、−ＮＯ2またはＤ（−Ｄ、Ｒ10およびＲ11は上記で定義された通りであり、そしてＲ12は、Ｒ10、−（ＣＨ2）mＯＲ10または−（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒ10（Ｒ10は以前に定義された通りであり、ｍは１〜４であり、そしてｑは０〜４である）である）から選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される；上記アルケニルおよびアルキニルＲ40基は、それぞれ二重結合または三重結合を含む炭素上に−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｎ（Ｒ10）2を含まない；または
Ｒ40は、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＳＣＨ3、または−ＮＨＳＯ2ＣＦ3から選択される基で置換されたフェニルを表し、好ましくは、上記の基がフェニル環のパラ位（ｐ−）に位置される；または
Ｒ40は、以下から選択される基を表し、
【００８１】
【化３０】
0004502503.tif 000032
ここでＲ20、Ｒ21およびＲ46は各々が独立して、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）−（ＣＨ2）qＳＣ（Ｏ）ＣＨ3、ここでｑは１〜３（例えば、−ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）ＣＨ3）である；
（３）−（ＣＨ2）qＯＳＯ2ＣＨ3、ここでｑは１〜３（例えば、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）である；
（４）−ＯＨ；
（５）−ＣＳ（ＣＨ2）w（置換フェニル）、ここでｗは１〜３であり、そして置換フェニル基上の置換基は、置換フェニルに関して下記で説明されるようなものと同一の置換基である（例えば、−Ｃ−Ｓ−ＣＨ2−４−メトキシフェニル）；
（６）−ＮＨ2；
（７）−ＮＨＣＢＺ（ＣＢＺはカルボニルベンジルオキシを表し、すなわち、ＣＢＺは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5を表す）；
（８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ22、ここでＲ22は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり（例えば、Ｒ22はｔ−ブチルであり、従って−ＮＨＢＯＣを形成し、ここでＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、すなわちＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3を表す）、あるいはＲ22は１〜３個のアルキル基で置換されたフェニルを表す（例えば、４−メチルフェニル）；
（９)アルキル（例えば、エチル）；
（１０）−（ＣＨ2）kフェニル、ここでｋは１〜６であり、通常は１〜４であり、そして好ましくは１である（例えば、ベンジル）；
（１１）フェニル；
（１２）置換フェニル（例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたフェニル）ここで、置換基は以下からなる群から選択される：ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ、Ｂｒを有することが好ましい）；ＮＯ2；−ＯＨ；−ＯＣＨ3；−ＮＨ2；−ＮＨＲ22；−Ｎ（Ｒ22）2；アルキル（例えば、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、メチルが好ましい）；−Ｏ（ＣＨ2）tフェニル（ｔは１〜３であり、１であるのが好ましい）；および−Ｏ（ＣＨ2）t置換フェニル（ｔは１〜３であり、１であることが好ましい）；置換フェニルの例は以下、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ヒドロキシ−フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチル−フェニル、および−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5を含むが、これらに限定されない；
（１３）ナフチル；
（１４）置換ナフチル（置換基は、上記の置換フェニルにおいて定義されるものである）；
（１５）５〜１０個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素（例えば、アダマンチルおよびノルボルニル）；
（１６）５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）；
（１７）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、およびピリジルＮ−オキシド）；
（１８）ヒドロキシアルキル（例えば、−（ＣＨ2）vＯＨ、ここでｖは１〜３である（例えば、−ＣＨ2ＯＨ））；
（１９）置換ピリジルまたは置換ピリジルＮ−オキシド（置換基は、メチルピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、または置換フェニルに関して上記において与えられた置換基のいずれかから選択され、そしてこれらの置換基は環上炭素と結合している水素原子との置換によってこの炭素と結合される）；
【００８２】
【化３１】
0004502503.tif 000033
（２３）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）k−フェニルまたは−ＮＨ（Ｏ）−（ＣＨ2）k−（置換フェニル）、ここでｋは上記で定義されたとおりである（すなわち、１〜６、通常は１〜４および好ましくは１である）；
（２４）ピペリジン環Ｖ：
【００８３】
【化３２】
0004502503.tif 000034
ここでＲ50は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−）、アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（Ｒ10は、Ｈまたはアルキルである）を表し；環Ｖは以下を含み、
【００８４】
【化３３】
0004502503.tif 000035
環Ｖの例には以下が挙げられる：
【００８５】
【化３４】
0004502503.tif 000036
（２５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ6Ｈ5または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−置換−Ｃ6Ｈ5（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−ｍ−ヒドロキシフェニル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−ｏ−ヒドロキシフェニル）；
（２６）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5；
【００８６】
【化３５】
0004502503.tif 000037
（３０）−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、例えば、
【００８７】
【化３６】
0004502503.tif 000038
（３１）−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）；
（３２）−ＣＦ3；
（３３）−ＣＮ；
（３４）以下の式のヘテロシクロアルキル基
【００８８】
【化３７】
0004502503.tif 000039
（３５）以下の式のピペリジニル基
【００８９】
【化３８】
0004502503.tif 000040
ここで、Ｒ85は、Ｈ、アルキル、あるいは−ＯＨまたは−ＳＣＨ3で置換されたアルキルである；または
Ｒ20およびＲ21が共に併されて、＝Ｏを形成し、および残りのＲ46は、上記で定義されるのものである；または
Ｒ20、Ｒ21、およびＲ46のうち２つが共に併されて、ピペリジン環Ｖを形成し、
【００９０】
【化３９】
0004502503.tif 000041
ここで、Ｒ50および環Ｖは上記で定義されたとおりである；
ただし、Ｒ46、Ｒ20およびＲ21は、これらの基が結合する炭素原子が１個より多くのヘテロ原子を含まないように選択される（すなわち、Ｒ46、Ｒ20、およびＲ21は、それらが結合する炭素原子が０個または１個のヘテロ原子を含むように選択される）；
Ｒ44は以下を表し、
【００９１】
【化４０】
0004502503.tif 000042
ここでＲ25は、ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシド）またはアリール（例えば、フェニルおよび置換フェニル）を表し；そしてＲ48は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）を表す；
Ｒ54は、式（ｉ）、（ｉｉ），（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のＮ−オキシドヘテロ環式基を表す：
【００９２】
【化４１】
0004502503.tif 000043
ここで、Ｒ56、Ｒ58、およびＲ60は同一であるか、または異なり、そして各々が独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）eＲ11（ｅは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＯＣＯＲ10、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（アルキルは−ＯＲ10、−ＳＲ10または−Ｎ（Ｒ10）2で置換され得、そしてアルケニルはＯＲ11またはＳＲ11で置換され得る）から選択され；または
Ｒ54は、式（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）または（ｉｖａ）のＮ−オキシドヘテロ環式基を表す：
【００９３】
【化４２】
0004502503.tif 000044
ここで、Ｙは、Ｎ+−Ｏ-を表し、そしてＥはＮを表す；または
Ｒ54は上記Ｎ−オキシドヘテロ環式基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉａ）、（ｉｉａ），（ｉｉｉａ）または（ｉｖａ）のうち１つで置換されたアルキル基を表す。
【００９４】
ＷＯ９６／３１１１１（１９９６年１０月１０日公開）は、以下の式の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【００９５】
【化４３】
0004502503.tif 000045
ここで、
（１）Ｒ1は以下から選択される基である：
【００９６】
【化４４】
0004502503.tif 000046
0004502503.tif 000047
Ｒ2は以下から選択される：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ1〜Ｃ8アルキル；
（３）Ｃ2〜Ｃ8アルケニル；
（４）Ｃ2〜Ｃ8アルキニル；
（５）−ＣＯＮＲ8Ｒ9；および
（６）−ＣＯＯＲ8；
ここで、上記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは必要に応じて、以下から独立して選択される一つ以上の基で置換される：
（ａ）アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルであり、上記アリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、以下の１つ以上で必要に応じて置換される：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（ＣＨ2）tＯＲ8（ｔは１〜４である）、（ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9（ｔは１〜４である）、ハロゲン；
（ｂ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
（ｃ）−ＯＲ8；
（ｄ）−ＳＲ8；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ8；
（ｆ）−ＳＯ2Ｒ8；
（ｇ）−ＮＲ8Ｒ9；
（ｈ）−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ9；
（ｉ）−ＮＲ8−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10；
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9；
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ8；
（ｌ）−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9；
（ｍ）−ＳＯ2−ＮＲ8Ｒ9；
（ｎ）−ＮＲ8−ＳＯ2−ＯＲ9；および
（ｏ）−ＣＯ−Ｒ8；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ5は以下から選択される：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
【００９７】
【化４５】
0004502503.tif 000048
Ｒ6は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ11から選択され、ここでＲ11はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたは−ＮＨＲ12（Ｒ12はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＨ）から選択され、あるいはＲ7は天然アミノ酸のアシル基である；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＨ，Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、およびアリールから選択され；上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、またはアリールは必要に応じて、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロプロピル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、または−ＮＲ14Ｒ15で置換され、ここでＲ13はＣ1〜Ｃ4アルキルおよびアラルキルから選択され、そしてＲ14およびＲ15は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびアラルキルから選択され、ただし：
Ｒ8は、置換基（ｅ）、（ｆ）、または（ｋ）においてＨとはなり得ず、
Ｒ9は、置換基（ｈ）または（ｎ）においてＨとはなり得ず、そして
Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、Ｒ10がＯ、Ｓ、またはＮであるヘテロ原子に直接結合される場合、ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＲ14Ｒ15とはなり得ない；
Ｒ16は、Ｈ、アリールアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
必要に応じて、Ｒ8およびＲ9が同一窒素に結合される場合、Ｒ8およびＲ9はそれらが結合する窒素とともに、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
必要に応じて、Ｒ9およびＲ10が同一窒素に結合される場合、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合される窒素とともに、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
破線は、任意の結合を示す；
Ｗは、任意の結合が存在する場合ＣＨであり、任意の結合が存在しない場合ＣＨ2、Ｏ、またはＳである；
ＸはＣＨおよびＮから選択され；
ＹはＮおよびＣＨから選択され；および
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ16−、−ＮＲ16−ＣＯ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される。
【００９８】
ＷＯ９６／３１４７８（１９９６年１０月１０日公開）は、式（１．０）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を開示する：
【００９９】
【化４６】
0004502503.tif 000049
ここで：
ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される；
ＺはＮまたはＣＨであり；
ＷはＣＨ、ＣＨ2、ＯまたはＳであり、ＷがＣＨである場合に存在する、Ｗへの点線は二重結合を表し；
ＸはＣ、ＣＨまたはＮであり、ＸがＣである場合に存在する、Ｘから三環式環系へと接続する点線は二重結合を表す；
Ｒ1は以下から選択される：
１）以下の式を有する基、またはそれらのジスルフィド二量体：
【０１００】
【化４７】
0004502503.tif 000050
２）以下の式を有する基：
【０１０１】
【化４８】
0004502503.tif 000051
３）以下の式を有する基：
【０１０２】
【化４９】
0004502503.tif 000052
ここでＷ、ＡおよびＢは上記で定義された通りである；
４）以下の式を有する基：
【０１０３】
【化５０】
0004502503.tif 000053
５）以下の式を有する基：
【０１０４】
【化５１】
0004502503.tif 000054
ここでＲ80はＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ90から選択され、Ｒ90はＣ1〜Ｃ6アルキル基（例えば、−Ｃ（ＣＨ3）3）、そしてＲ85はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基（例えば、ｐ−ＯＣＨ3）であり；および
６）以下の式を有する基：
【０１０５】
【化５２】
0004502503.tif 000055
ここで：
（ａ）Ｔは以下から選択される：
【０１０６】
【化５３】
0004502503.tif 000056
（ｂ）ｘは０、１、２、３、４、５または６である；
（ｃ）各Ｒaおよび各Ｒbは独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｋｙｌ）、−ＣＯＯＲ60、−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝zＲ60（Ｚは０または１である）、または−（ＣＨ）wＳ（Ｏ）mＲ60（ｗは０、１、２または３であり、ｍは０、１または２である）から選択される；またはＲaおよびＲbは一緒になって、シクロアルキル、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、＝Ｏまたはヘテロシクロアルキルを表し得る；ただし、同一の炭素に関して、Ｒbがアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝zＲ60から選択される場合、Ｒaはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝zＲ60からは選択されない；そして、ただし、ＲaおよびＲbを含む第１の炭素に関して、Ｔが単結合である場合、ＲaおよびＲbはアルコキシ、アルキルアミノ、アミノまたは−ＮＨＲ60（すなわち、−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝zＲ60であり、Ｚが０である）からは選択されない（すなわち、Ｔが単結合である場合、Ｔに結合する第１の炭素上のＲaおよびＲbは、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノまたは−ＮＨＲ60ではない；そして
（ｄ）Ｒ92はＨ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し得；
Ｒ60はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は以下から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、置換（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、置換（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニル、ここで上記置換基は以下から選択される置換基を１つ以上有する：
１）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｂ−置換アリール、Ｂ−置換アリールアルキル、Ｂ−置換ヘテロアリールアルキル、Ｂ−置換ヘテロアリールまたはＢ−置換ヘテロシクロアルキル（ＢはＣ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7、およびハロから選択される）；
２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
３）−ＯＲ6；
４）−ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）tＲ6；
５）−ＮＲ6Ｒ7；
６）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7；
７）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ12；
８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7；
９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；
１０）−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7；
１１）−Ｎ（Ｒ6）−ＳＯ2−Ｒ7；
１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7；
１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；および
ただし、Ｒ1がＤである場合、Ｒ2はＨではなく、Ｒ1がＤであり、そしてＲ2がＣ1〜Ｃ8アルキルである場合、上記アルキル基上の置換基は置換基３）、４）、５）、９）、または１３）でなはい；Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ5または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ5であり、ここでＲ5はピリジル、ピリジルＮ−オキシド、
【０１０７】
【化５４】
0004502503.tif 000057
または以下の式のピペリジニル基
【０１０８】
【化５５】
0004502503.tif 000058
であり、ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9を表し、ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたは−ＮＨ（Ｒ10）であり、ここでＲ10はＨまたはアルキルであり、ならびに、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9基は天然アミノ酸のアシル基を表す；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（すなわち、アラルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで上記の置換された基は以下から選択される１つ以上の置換基（例えば、１〜３個）を有する：Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ2、Ｃ3〜Ｃ10−アルコキシアルコキシ（例えば、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）、アリール、−ＣＮ、ニトロフェニル、メチレンジオキシ−フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）tＲ14（例えば、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−ＳＯ2Ｒ14）または−ＮＲ95Ｒ15；ただし、上記Ｒ6、Ｒ7およびＲ12が直接ヘテロ原子と結合される場合、Ｒ6、Ｒ7およびＲ12は−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＮＲ95Ｒ15ではなく、そしてさらにただし、Ｒ6が基４）および９）に関してＨではなく、そしてＲ7は基６）に関してＨではない；
必要に応じて、Ｒ6およびＲ7が同一窒素に結合されている場合、Ｒ6およびＲ7はそれらが結合されている窒素とともに５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は必要に応じてＯ、ＮＲ6、またはＳ（Ｏ）t（ｔは０、１または２である）を含む；
必要に応じて、Ｒ7およびＲ12が同一窒素に結合されている場合、Ｒ7およびＲ12はそれらが結合されている窒素とともに５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は必要に応じてＯ、ＮＲ6、またはＳ（Ｏ）t（ｔは０、１または２である）を含む；
Ｒ95およびＲ15は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ14はＣ1〜Ｃ4アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；および
ｔ＝０、１または２である。
【０１０９】
ＷＯ９６／３１４７７（１９９６年１０月１０日公開）は以下の式（１．０）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、
【０１１０】
【化５６】
0004502503.tif 000059
ここで：
（１）Ｒ1は以下から選択される基である：
【０１１１】
【化５７】
0004502503.tif 000060
0004502503.tif 000061
Ｒ2は以下から選択される：（１）Ｈ、（２）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（３）Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、（４）Ｃ2〜Ｃ8アルキニル
【０１１２】
【化５８】
0004502503.tif 000062
ここで上記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは以下から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される：
（ａ）以下から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル；上記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル：
（１）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
（２）（ＣＨ2）tＯＲ8（ｔは１〜４である）、
（３）（ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9（ｔは１〜４である）、または
（４）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＲ8、
（ｄ）−ＳＲ8、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、
（ｆ）−ＳＯ2Ｒ8、
（ｇ）−ＮＲ8Ｒ9、
【０１１３】
【化５９】
0004502503.tif 000063
Ｒ3はＨ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル）から選択される；
Ｒ4はＨ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル）から選択される；
Ｒ5は以下から選択される：Ｈ、
【０１１４】
【化６０】
0004502503.tif 000064
Ｒ6はＨ、またはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）から選択される；
Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ11から選択され、ここでＲ11はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたは−ＮＨＲ12（Ｒ12はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＨ）から選択されるか、あるいはＲ7は天然アミノ酸のアシル基である；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアラルキルは必要に応じて、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロプロピル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、または−ＮＲ14Ｒ15で置換され、ここで、Ｒ13はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはアラルキルから選択され、Ｒ14およびＲ15は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアラルキルから選択される；ただし、Ｒ8は、置換基（ｅ）、（ｆ）または（ｋ）においてＨではなく、Ｒ9は、置換基（ｈ）または（ｎ）においてＨではなく、そしてただし、Ｒ8、Ｒ9、またはＲ10が直接ヘテロ原子（例えばＯ、ＳまたはＮ）と結合される場合、Ｒ8、Ｒ9、またはＲ10は−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15ではない；
必要に応じて、Ｒ8およびＲ9が同一窒素に結合されている場合、Ｒ8およびＲ9はそれらが結合されている窒素とともに５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
必要に応じて、Ｒ9およびＲ10が同一窒素に結合されている場合、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合されている窒素とともに５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
点線は任意の結合を表す；
Ｗは、ＣＨ（任意の結合が存在する場合）あるいはＯ、ＳまたはＣＨ2（任意の結合が存在しない場合）から選択される；
ＸはＣＨまたはＮから選択され；そして
ＹはＮまたはＣＨから選択される。
【０１１５】
１９９６年１０月１０日に公開されたＷＯ９６／３１５０５は、式（１．０）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を開示する：
【０１１６】
【化６１】
0004502503.tif 000065
ここで：
ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＨ2、ＯまたはＳであり、ここで、Ｗへの破線は、ＷがＣＨである場合に存在する２重結合を表し；
Ｒ1は、以下からなる群から選択される：
【０１１７】
【化６２】
0004502503.tif 000066
ここで、Ｗ、ＡおよびＢは、上記のように規定され；あるいは
Ｒ1は、Ｄ基であり、ここでＤは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）S−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）m−Ｒ5または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ5であり、ここで、Ｒ5は、アリール（例えば、フェニル、Ｂ置換フェニル（Ｂは以下に規定される））、へテロアリール（例えば、ピリジルもしくはピリジルＮ−オキシド）、へテロシクロアルキル、または以下の式の基である；
【０１１８】
【化６３】
0004502503.tif 000067
ここで、ｇ＝１または２、そしてＲ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9を表し、ここでＲ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくは−ＮＨ（Ｒ10A）であり、ここでＲ10Aは、Ｈもしくはアルキルであるか、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9基は天然に存在するアミノ酸のアシル基を表す；あるいは
Ｒ1は、以下の式の基である：
【０１１９】
【化６４】
0004502503.tif 000068
ここで：
（ａ）Ｔは、以下から選択される：
【０１２０】
【化６５】
0004502503.tif 000069
−ＳＯ2、または単結合；
（ｂ）ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり；
（ｃ）それぞれのＲaおよびそれぞれのＲbは、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、へテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｋｙｌ）、−ＣＯＯＲ60、−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝ZＲ60（ここで、ｚは０もしくは１である）、または−（ＣＨ）wＳ（Ｏ）tＲ60（ここで、ｗは、０、１、２または３であり、そしてｔは、０、１または２である）から選択され；あるいは、一緒になったＲaおよびＲbは、シクロアルキル、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、＝Ｏまたはへテロシクロアルキルを表し得；ただし、同じ炭素に対しては、Ｒaは、Ｒbがアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝zＲ60から選択される場合、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝zＲ60から選択されず；そしてただし、Ｔが単結合である場合、ＲaおよびＲbを含有する第１の炭素に対して、ＲaおよびＲbは、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノまたは−ＮＨＲ60から選択されない（すなわち、ｚが０である−ＮＨ｛Ｃ（Ｏ）｝zＲ60）（すなわち、Ｔが単結合である場合、Ｔに結合された第１の炭素上のＲaおよびＲbが、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノまたは−ＮＨＲ60ではない）；ならびに
（ｄ）Ｒ92は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、へテロアリールまたはへテロシクロアルキルを表し得；
Ｒ60は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、以下から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、置換（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、置換（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、置換（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニル、ここで、この置換される基は以下から選択される１つ以上の置換基を有する：
１）アリール、へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｂ置換アリール、Ｂ置換へテロアリールまたはＢ置換へテロシクロアルキル、ここで、Ｂは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、−（ＣＨ2）nＯＲ6、−（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7およびハロから選択される；
２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；
３）−ＯＲ6；
４）−Ｓ（Ｏ）tＲ6；
５）−ＮＲ6Ｒ7；
６）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7；
７）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ12；
８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7；
９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；
１０）−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7；
１１）−Ｎ（Ｒ6）−ＳＯ2−Ｒ7；
１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7；
１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；そして
ただし：Ｒ1がＤである場合、Ｒ2はＨではない；Ｒ1がＤであり、そしてＲ2がＣ1〜Ｃ8アルキルである場合、このアルキル基上の置換基は、置換基４）、５）、９）または１３）ではない；そしてＲ1がＤであり、そしてＲ2が−ＯＲ6基によって置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルである場合、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アリール置換アルキルまたはニトロ−フェニル置換アルキルではない；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ12は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（すなわちアラルキル）、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキルまたは置換へテロシクロアルキルから選択され、ここで、この置換される基は、以下から選択される１つ以上の置換基（例えば１〜３個）を有する：Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アラルキル、へテロアリールアルキル、−ＮＯ2、（Ｃ3〜Ｃ10）アルコキシアルコキシ（例えば、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）、アリール、−ＣＮ、ニトロ−フェニル、メチレンジオキシフェニル、へテロアリール、へテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ15）、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）tＲ14（例えば、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ4）および−ＳＯ2Ｒ14）または−ＮＲ10Ｒ15；ただし、Ｒ6、Ｒ7またはＲ12が、へテロ原子に直接結合する場合、このＲ6、Ｒ7およびＲ12は、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ15ではなく、さらにただし、Ｒ6は、基４）および９）に対してはＨではなく、Ｒ7は、基６）に対してはＨではない；
必要に応じて、Ｒ6およびＲ7が同じ窒素に結合される場合、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する窒素と一緒になって、５〜７員のへテロシクロアルキル環を形成し、これは、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ6（例えば、ＮＲ8）、またはＳ（Ｏ）t（例えばＳ）（ここで、ｔは０、１または２である）を含む；
必要に応じて、Ｒ7およびＲ12が同じ窒素に結合する場合、Ｒ7およびＲ12は、それらが結合する窒素と一緒になって、５〜７員のへテロシクロアルキル環を形成し、これは、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ6（例えば、ＮＲ8）、またはＳ（Ｏ）t（例えばＳ）（ここで、ｔは０、１または２である）を含む；
Ｒ8、Ｒ10およびＲ15は、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
ｍ＝０、１、２または３
ｎ＝０、１、２、３または４；
ｓ＝１、２または３；および
ｔ＝０、１または２。
【０１２１】
１９９７年７月３日に公開された米国ＷＯ９７／２３４７８は、以下の化合物または、これらの薬学的に受容可能な塩を開示する：
【０１２２】
【化６６】
0004502503.tif 000070
0004502503.tif 000071
0004502503.tif 000072
0004502503.tif 000073
0004502503.tif 000074
0004502503.tif 000075
0004502503.tif 000076
0004502503.tif 000077
0004502503.tif 000078
0004502503.tif 000079
0004502503.tif 000080
0004502503.tif 000081
本発明の方法におけるＦＰＴインヒビターとしての使用のための好ましい化合物は、以下の式を有する：
【０１２３】
【化６７】
0004502503.tif 000082
すなわち、化合物４−［２−［４−［（８−クロロ−３，１０−ジブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキシエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、好ましくは、それらの（＋）−異性体、これは、以下の構造を有する：
【０１２４】
【化６８】
0004502503.tif 000083
米国特許第５，７１９，１４８号（１９９８年２月１７日に発行された）もまた参照のこと。これは、本明細書中で参考として明確に援用される。
【０１２５】
１９９６年１０月１０日に公開されたＷＯ９６／３１５０１は、式（１．０）の化合物、あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【０１２６】
【化６９】
0004502503.tif 000084
ここで：
（１）Ｚは、以下の基である：
【０１２７】
【化７０】
0004502503.tif 000085
ここで、Ｘ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ2は、同じでも異なってもよく、ＣＨ、ＮまたはＮ−Ｏであり得；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
ｎおよびｎｎは、独立して、０、１、２、３、４を表すか、またはＸ2がＣＨである場合、ｎおよびｎｎは、５であり得；
Ｒ20およびＲ21は、ｎまたはｎｎが２、３、４または５である場合、同じ基でも異なる基でもよく、以下であり得る：
（ａ）水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキルまたはへテロシクロアルキル、ここで、このＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキルまたはへテロシクロアルキルの各々は、必要に応じて、以下の１つ以上によって置換され得る：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（ＣＨ2）tＯＲ8（ここで、ｔは、０、１、２、３または４である）、（ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9（ここで、ｔは、０、１、２、３もしくは４である）、またはハロゲン；
（ｂ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｃ）−ＯＲ8；（ｄ）−ＳＲ8；（ｅ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ8；（ｆ）−ＳＯ2Ｒ8；（ｇ）−ＮＲ8Ｒ9；（ｈ）−ＣＮ；（ｉ）−ＮＯ2、（ｊ）−ＣＦ3または（ｋ）ハロゲン；（ｌ）−ＣＯＮＲ8Ｒ9または（ｍ）−ＣＯＲ13
ここでＲ8およびＲ9は、独立して以下を表し得る：
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、アリールまたはアラルキルおよびこのアルキル、シクロアルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、アリールまたはアラルキルの各々は、必要に応じて以下の１〜３個で置換され得る：
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ14Ｒ15；−ＣＯＮＲ8Ｒ9または−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＲ13；−ＣＮ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）qＲ13；またはＣ3〜Ｃ10アルコキシアルコキシ（ここで、ｑは、０、１または２である）；
ここでＲ13は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリールまたはアラルキルから選択され、そして
Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアラルキルから選択される；
そして必要に応じて、Ｒ8およびＲ9が同じ窒素に結合される場合、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合する窒素と一緒になって、５〜７員のへテロシクロアルキル環を形成し、これは、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ8、Ｓ（Ｏ）q（ｑは０、１または２である）を含み得る；
ただし、Ｒ8は置換基（ｅ）および（ｆ）においてＨではなく、そしてただし、Ｒ8またはＲ9がへテロ原子に直接結合される場合、Ｒ8またはＲ9は、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15ではない；
（２）Ｒ1は、以下である基である：
【０１２８】
【化７１】
0004502503.tif 000086
ここで
Ｔは、
【０１２９】
【化７２】
0004502503.tif 000087
または単結合であり得、
ｘ＝０、１、２、３、４、５または６、
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アラルキル、へテロシクロアルキル、−ＣＯＯＲ16、−ＮＨ（ＣＯ）zＲ16（ここで、ｚ＝０または１）、−（ＣＨ2）wＳ（Ｏ）mＲ16（ここで、ｗ＝０、１、２または３）を表し、その結果、ｘが１より大きい場合、ＲaおよびＲbは、隣接する炭素原子上の置換基から独立し得、ただし、ＲaとＲbは、両方ともはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、および−ＮＨ（ＣＯ）zＲ16から選択されない；
ｍ＝０、１または２、ここで
Ｒ16は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し、
あるいは一緒になったＲaおよびＲbは、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルまたはへテロシクロアルキルを表し得、そして
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルクチオ（ａｒａｌｋｔｈｉｏ）、アラルキル、へテロアリール、へテロシクロアルキルを表し得るか、
あるいは、Ｒ1はまた、以下：
【０１３０】
【化７３】
0004502503.tif 000088
またはそれらのジスルフィド二量体であり得る；
（３）Ｒ2およびＲ3は、独立して以下の群から選択される：
水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、
【０１３１】
【化７４】
0004502503.tif 000089
ここで、ｚは、０、１、２、３または４であり；そしてこのアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、必要に応じて、１つ以上の基で置換され得、この基は、独立して以下を表し得る；
（ａ）アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキルまたはへテロシクロアルキル、ここでこのアリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキルまたはへテロシクロアルキル基のそれぞれは、必要に応じて以下の１つ以上で置換され得る：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
（ＣＨ2）tＯＲ8（ここで、ｔは、０、１、２、３または４である）
（ＣＨ2）tＮＲ8Ｒ9（ここで、ｔは、０、１、２、３もしくは４である）、またはハロゲン；
（ｂ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｃ）−ＯＲ8；（ｄ）−ＳＲ8；（ｅ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ8；（ｆ）−ＳＯ2Ｒ8；（ｇ）−ＮＲ8Ｒ9；
【０１３２】
【化７５】
0004502503.tif 000090
ここで、Ｒ8およびＲ9は、本明細書中、上記に規定される；そして
必要に応じて、Ｒ8およびＲ9が同じ窒素に結合される場合、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合される窒素と一緒になって、５〜７員のへテロシクロアルキル環を形成し、これは、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ8、Ｓ（Ｏ）q（ｑは０、１または２である）を含み得；
ただし、化合物（１．０）に対して、Ｘ1がＣＨである場合、Ｒ3は、水素であり；
そしてさらにただし、Ｒ2およびＲ3は、両方ともが水素であり得るというわけではない；
そしてただし、Ｘ1がＮである場合、Ｒ1は、
【０１３３】
【化７６】
0004502503.tif 000091
ではない。
【０１３４】
１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１４は、以下の式の化合物、あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【０１３５】
【化７７】
0004502503.tif 000092
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つがＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9は、Ｏ-、−ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈであり、ここでｎは、１〜３であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表す；
Ｒ1およびＲ2は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは独立して、以下を表す：Ｈ、ハロ、ベンゾトリアゾール−１イルオキシ、−ＣＦ3、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（ここで、アルキルまたはアルケニル基は、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換され得る）；
Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なってもよく、そしてそれぞれは独立して、Ｒ1およびＲ2の置換基のいずれかを表し、またはＲ3およびＲ4が一緒になって、ベンゼン環（環ＩＩＩ）に縮合した飽和もしくは不飽和Ｃ5〜Ｃ7環を表し得る；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキル、またはアリールを表し、ここでアルキルまたはアリールは、−ＯＲ10、−ＳＲ10、Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10によって置換され得るか、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうちの１つは、以下に規定されるＲと組み合わせて一緒になり得、ｒが１〜４である−（ＣＨ2）r−を表し得、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ3またはアリールで置換され得る；
Ｒ10は、Ｈ、アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表し；
Ｘは、ＮまたはＣを表し、ここでＣは、炭素原子１１への任意の二重結合を含み得；
破線は、任意の二重結合を表し；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、−ＯＲ11、ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、二重結合が炭素原子５と６との間に存在しない場合、ＡおよびＢは、ぞれぞれ独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10、または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３または４である；
Ｒは、以下からなる群から選択される；
（１）Ｃ1〜Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、およびブチル）；
（２）Ｒ1、Ｒ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ20から選択された１〜３の置換基で置換されたフェニル、ここで、Ｒ20は以下からなる群から選択される：Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル）およびＨ；
（３）５〜１０個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素（例えば、アダマンチル、ノルボルニル、ノルカンファーリル（ｎｏｒｃａｍｐｈｏｒｙｌ）−−すなわち、２−ノルボルナンオン（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｅｏｎｅ）、および２−ノルボラノールから形成される基）；
（４）置換架橋多環式炭化水素であって、ここで架橋された非置換多環式炭化水素は５〜１０個の炭素原子を含み、ここで、置換基がＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）からなる群から選択され、この置換架橋多環式炭化水素が１〜８個の置換基（好ましくは２個である）を有し、それぞれの置換基が同じであるかまたは異なる（同じであることが好ましい）；
（５）−ＣＨ2Ｒ21であって、ここでＲ21がアリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル−−すなわち、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから選択される１〜３個（好ましくは１個）の基で置換されたフェニル）、へテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル、例えば３−もしくは４−ピルジル、またはピリジルＮ−オキシド（例えば３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、２−、３−または４−ピペリジルまたはＮ置換ピペリジル、ここで、このＮ置換ピペリジル上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（ここでＲ10はＨまたはアルキルである）、架橋多環式炭化水素、または上記のような置換架橋多環式炭化水素、例えば、
【０１３６】
【化７８】
0004502503.tif 000093
（６）へテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル、例えば、３−または４−ピリジル、またはピリジルＮ−オキシド（例えば、３−または４−ピリジルＮ−オキシド））；
（７）置換へテロアリールであって、ここでこの置換基は、以下からなる群から選択される：Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ22（ここで、Ｒ22は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えば、メチル）である、例えば、
【０１３７】
【化７９】
0004502503.tif 000094
（８）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ2）；
（９）ベンジル；および
（１０）−Ｎ（Ｒ23）2であって、ここで、それぞれのＲ23が、独立して、以下からなる群から選択される：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈ、アリール（例えば、フェニルおよび置換フェニル）、２−、３−、または４−ピペリジルまたはＮ−置換ピペリジル、ここで、このＮ置換ピペリジル上の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキル、アルキルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ10）（ここで、Ｒ10は、Ｈまたはアルキルである）（好ましくは、３−または４−Ｎ−置換ピペリジル、ここで窒素上の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチルである）、へテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、３−もしくは４−ピリジル、または３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、好ましくは、それぞれのＲ23は、１個以下のＨが窒素に結合される（すなわち、好ましくは０または１個のＨが窒素に接続される）ように選択され、最も好ましくは、２個のＲ23置換基のうちの１つがＨであり、より好ましくは、２個のＲ23置換基のうちの１つがＨであり、そして他のＲ23置換基がＨ以外である。
【０１３８】
１９９７年１０月７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１７３１４号は、以下の式の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を開示する：
【０１３９】
【化８０】
0004502503.tif 000095
ここで：
Ｘ1は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、ＮＨ2または低級アルキルであり；  それぞれのＸ2は、独立して水素、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選択される；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）p、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され、ここでｐは０、１または２であり、そしてＲ5は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアシルである；
Ｒ1およびＲ2は、同じであるかまたは異なり、水素および低級アルキル基からなる群から選択されるか、またはＹがＮＲ5である場合、一緒になって酸素原子を形成し得る；
破線は、単結合または二重結合を示す−−すなわち、破線は、Ａから三環式環のＣ−１１への結合が、単結合または二重結合であり得ることを示す；
Ａは、Ｃ原子（破線が二重結合を示す場合、すなわち、Ａから三環式環のＣ−１１への二重結合がある場合）またはＣＨまたはＮ原子（破線が単結合を示す、すなわち、Ａから三環式環のＣ−１１への単結合がある場合）である；
Ｒは、−ＣＺ−Ｙ1−Ｙ2−Ｒ3である、ここで；
Ｚは、Ｏ、＝ＣＨ−ＣＮ、または＝Ｎ−ＣＮである；
Ｙ1およびＹ2のうちの１つは、結合、−ＣＯ−、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ4−であり、他方は、（ＣＨ2）mであり、ここで、ｍは０または１〜４の整数であり、Ｒ4はＨまたはアルキルであり、ただし、ＺがＯでありそしてｍが０である場合、Ｙ1またはＹ2は−ＣＯ−、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ4から選択される；
Ｒ3は、アリール、へテロアリールまたはへテロシクロアルキルであり、ただし、Ｚが＝Ｎ−ＣＮである場合、Ｒ3はまた、低級アルキルであり得る。
【０１４０】
１９９７年９月１１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５８９９号は、以下の式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を開示する：
【０１４１】
【化８１】
0004502503.tif 000096
ここで：
Ｘは、二重結合がＣ−１１位に存在する場合、Ｎ、ＣＨ、またはＣである；
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9はＯ-、−ＣＨ3、または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ｎは１〜３である）であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表す；あるいは
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択される；
それぞれのＲ1およびそれぞれのＲ2は、独立して、以下から選択される：Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは０、１または２である）（例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０１４２】
【化８２】
0004502503.tif 000097
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ12）2（ここで、それぞれのＲ12は独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11から選択される）（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキルまたはアルケニル基は必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される）；
Ｒ3およびＲ4は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の置換基のうちの任意を表し、または一緒になったＲ3およびＲ4はベンゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和Ｃ5〜Ｃ7縮合環を表す；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のそれぞれは、独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、以下：−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換され、あるいはＲ5はＲ6と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し、そして／またはＲ7はＲ8と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表す；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表す；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表し、その結果、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３または４である；
ｖは０〜５である；
ｗは０〜１である；
Ｙは
【０１４３】
【化８３】
0004502503.tif 000098
−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはＯＭ＋であり、ここでＭ＋はアルカリ金属カチオンである；
Ｒ21およびＲ22は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、フェニル、ベンジル、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、−ＮＨ−フェニル、アシル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ピリジル、クロロ−フェニル、
【０１４４】
【化８４】
0004502503.tif 000099
あるいはＲ21およびＲ22は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下を形成する：
【０１４５】
【化８５】
0004502503.tif 000100
点線は任意の化学結合を意味する；
ここで、Ｑは、ベンゼン、あるいはピリジン、ピラジン、またはチオフェンのような複素環式環である。
【０１４６】
１９９７年９月１１に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９００は、以下の式の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【０１４７】
【化８６】
0004502503.tif 000101
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここでＲ9はＯ-、−ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ここで、ｎは１〜３である）であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基はＣＲ1またはＣＲ2を表す；あるいは
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択される；
それぞれのＲ1およびそれぞれのＲ2は、独立して、以下から選択される：Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０１４８】
【化８７】
0004502503.tif 000102
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2（ここで、それぞれのＲ75は独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11から選択される（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2））、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキルまたはアルケニル基は必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される）；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2からなる群から選択され、または一緒になったＲ3およびＲ4はベンゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和Ｃ5〜Ｃ7縮合環を表す；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、以下：−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10またはＯＰＯ3Ｒ10で置換されるか、あるいはＲ5はＲ6と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表すか、またはＲ7はＲ8と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表す；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表す；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ここでＣは、炭素原子１１に対して任意の二重結合（破線によって表される）を含み得る；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表し、その結果、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、（Ｈ、Ｈ）、（−ＯＲ11、−ＯＲ11）、（Ｈ、ハロ）、（ハロ、ハロ）、（アルキル、Ｈ）、（アルキル、アルキル）、（Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10）、（Ｈ、−ＯＲ10）、＝Ｏ、（アリール、Ｈ）、または＝ＮＯＲ10を表すか、あるいはＡおよびＢは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３または４である；そして
Ｒは、以下を表す：
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；
（２）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；
（３）−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−アラルキル、−ＳＯ2−へテロアリールまたは−ＳＯ2−へテロシクロアルキル；
（４）シアノ（すなわち、ＣＮ）；
（５）以下の式によって表されるイミデート：
【０１４９】
【化８８】
0004502503.tif 000103
ここで、Ｒ13は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル（例えば−ＳＯ2ＣＨ3）、−Ｃ（Ｏ）−アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、すなわち−Ｃ（Ｏ）フェニル）、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ14（例えば、−ＳＯ2ＮＨ2）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ14（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）、および−ＯＲ10（例えば、ＯＨおよび−ＯＣＨ3）；Ｒ12は、アリールであり；そしてＲ14は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される；
（６）以下の式のイミドアミド基：
【０１５０】
【化８９】
0004502503.tif 000104
ここで、Ｒ10およびＲ13は、上記で規定され；Ｒ15は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、へテロアリール、へテロアラルキルまたはへテロシクロアルキルである；
（７）以下の式の１−アミノ−２−ニトロエチレン誘導体：
【０１５１】
【化９０】
0004502503.tif 000105
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ16、ここで、Ｒ16は、アルキル、アリール、アラルキルまたはへテロアリールである；
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ16；
（１０）
【０１５２】
【化９１】
0004502503.tif 000106
ここで、Ｒ17は、Ｈ、アルキル、アラルキル（例えば、ベンジル）およびへテロアラルキル（例えば、−ＣＨ2−イミダゾリル）からなる群から選択される；Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される：Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、ここで、Ｒ20はアルキル、アラルキル、およびへテロアラルキルを表す；−ＳＯ2Ｒ21、ここでＲ21はアルキル（例えば、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル）、アリール、アラルキル、へテロアリールおよびへテロアラルキルからなる群から選択される；−Ｃ（Ｏ）Ｒ21；Ｃ1-6アルキル；アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）；およびＣ3-6シクロアルキル；そしてｒは０、１または２である；
（１１）アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキルまたはへテロアリール；
（１２）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ14；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ10）2；
（１４）以下の式の糖基：
【０１５３】
【化９２】
0004502503.tif 000107
ここで、Ｒ22およびＲ26は、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される；そしてＲ23、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27は、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；あるいは
（１５）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ28、ここで、Ｒ28は、Ｈ、アルキル（例えば、−Ｃ（ＣＨ3）3）、アリールおよびへテロアリールからなる群から選択される。
【０１５４】
１９９７年９月１１に出願されれた国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０１は、以下の化合物を開示する：
４−［８−クロロ−３，７−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−（４−チオモルホリニルアセチル）ピぺリジン
４−［８−クロロ−３，７−ジブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−（４−チオモルホリニルアセチル）ピぺリジン  Ｓ−オキシド；
（＋，−）−１−（３−ブロモ−８，１０−ジクロロ−５−エチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−（４−ピリジニルアセチル）ピペラジン  Ｎ４−オキシド；
（＋）−４−（３−ブロモ−８，１０−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソエチル］ピペリジン；および
（＋）−４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−１−［（１−オキソプロピル−４−ピペリジニル）アセチル］ピペリジン；
あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【０１５５】
１９９７年９月１１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０２号は、以下の式の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【０１５６】
【化９３】
0004502503.tif 000108
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9はＯ-、−ＣＨ3、または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ｎは１〜３である）であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表す；あるいは
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択される；
それぞれのＲ1およびそれぞれのＲ2は、独立して、以下から選択される：Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2（ここで、それぞれのＲ75は独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11から選択される）（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2））、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキルまたはアルケニル基は必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される）；
Ｒ3およびＲ4は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の置換基のうちの任意を表し、または一緒になったＲ3およびＲ4はベンゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和Ｃ5〜Ｃ7縮合環を表す；
Ｒ5およびＲ6（ｙ＝０）またはＲ5、Ｒ6およびＲ7（ｙ＝１）は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、以下：−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換されるか、あるいはＲ5、Ｒ6およびＲ7のうちの１つが以下に規定されるＲ40と組み合わされ得て、−（ＣＨ2）r−（ｒは１〜４である）で表され、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ3またはアリールで置換され得るか、あるいは、Ｒ5はＲ6またはＲ7と組み合わされて、＝Ｏまたは＝Ｓを表す；
Ｒ10は、独立して、以下を表す：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロアリール、アリール、アラルキルまたは−ＮＲ40Ｒ42（ここで、Ｒ40およびＲ42は、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、へテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルを表す）；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表す；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表し、その結果、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは、独立して、−ＮＯ2、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、オキシ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３または４である；そして
ｙは０（ゼロ）または１である；
ｎは０、１、２、３、４、５または６である；
Ｔは、−ＣＯ−；−ＳＯ−；−ＳＯ2；または−ＣＲ30Ｒ31−であり、ここで、Ｒ30およびＲ31は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、へテロアルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、またはへテロシクロアルキルアルキルを表す；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、へテロアルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ40、−ＳＲ40、ＣＲ40Ｒ42または−ＮＲ40Ｒ42（ここでＲ40およびＲ42は、本明細書中前記に規定される通りである）、
【０１５７】
【化９４】
0004502503.tif 000109
（ここで、ｎ、Ｒ40およびＲ42は、本明細書中、前記に規定される通りである）を表し、
ｍは、２、３、４、５、６，７または８であり；
そしてＲ14は、以下を表す：Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、アシル、カルボキサミド、シアノ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルボキシル基を介して共有結合されたＤ−およびＬ−アミノ酸、イミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジアルキルホスフィニル、Ｎ−グリコシル、
【０１５８】
【化９５】
0004502503.tif 000110
および−Ｃ（ＮＨＣＨ3）＝ＣＨＮＯ2、
ただし、Ｔが−ＳＯ−である場合、Ｚは、−ＮＲ40Ｒ42ではない。
【０１５９】
１９９７年９月１１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０３号は、以下の式１．０の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【０１６０】
【化９６】
0004502503.tif 000111
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9はＯ-、−ＣＨ3、または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ｎは１〜３である）を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表す；あるいは
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択される；
それぞれのＲ1およびそれぞれのＲ2は、独立して、以下から選択される：Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは０、１または２である）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2（それぞれのＲ75は独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11から選択される）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキルまたはアルケニル基は必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される）；
Ｒ3およびＲ4は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の置換基のうちの任意を表し、または一緒になったＲ3およびＲ4はベンゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和Ｃ5〜Ｃ7縮合環を表す；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、以下：−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換されか、あるいはＲ5はＲ6と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し、そして／またはＲ7はＲ8と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表す；
Ｒ10は以下を表す：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロアリール、アリール、アラルキルまたは−ＮＲ40Ｒ42（ここで、Ｒ40およびＲ42は、独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、へテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルである）；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表す；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表し、その結果、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは、独立して、−ＮＯ2、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、オキシ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３または４である；
ｎは０（ゼロ）、１、２、３、４、５または６である；
Ｔは、−ＣＯ−；−ＳＯ−；−ＳＯ2−；または−ＣＲ30Ｒ31−であり、ここで、Ｒ30およびＲ31は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、へテロアルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキルまたはへテロシクロアルキルアルキルを表す；そして
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、へテロアルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ40、−ＳＲ40、ＣＲ40Ｒ42、−ＮＲ40Ｒ42
【０１６１】
【化９７】
0004502503.tif 000112
を表し、ここでｎ、Ｒ40およびＲ42は、本明細書中、前記に規定され、
ｍは、２、３、４、５、６，７または８であり；
ｑは、０（ゼロ）、１または２である；
そしてＲ14は、以下：Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、へテロアリール、アシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルボキシル基を介して共有結合されたＤ−およびＬ−アミノ酸、イミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジアルキルホスフィニル、Ｎ−グリコシル、
【０１６２】
【化９８】
0004502503.tif 000113
および−Ｃ（ＮＨＣＨ3）＝ＣＨＮＯ2を表し、
ただし、Ｔが−ＳＯ−である場合、Ｚは、−ＮＲ40Ｒ42ではない。
【０１６３】
１９９７年９月１１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０４号は、以下の式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【０１６４】
【化９９】
0004502503.tif 000114
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9はＯ-、−ＣＨ3、または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ｎは１〜３である）を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表す；あるいは
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択される；
それぞれのＲ1およびそれぞれのＲ2は、独立して、以下から選択される：Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０１６５】
【化１００】
0004502503.tif 000115
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2（ここで、それぞれのＲ75は独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11から選択される）（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2））、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾル−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキルまたはアルケニル基は必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される）；
Ｒ3およびＲ4は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の置換基のうちの任意を表し、または一緒になったＲ3およびＲ4はベンゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和Ｃ5〜Ｃ7縮合環を表す；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、以下：−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換されるか、あるいはＲ5はＲ6と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し、そして／またはＲ7はＲ8と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表す；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表す；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ここで、Ｃは炭素原子１１に対して任意の二重結合（破線によって表される）を含み得る；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表し、その結果、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2；Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３または４である；そして
Ｗは、以下からなる群から選択される基を表す：
【０１６６】
【化１０１】
0004502503.tif 000116
ここで：
Ｒ12は、以下からなる群から選択される：（ａ）Ｈ；（ｂ）アルキル；（ｃ）アラルキル（例えばベンジル）；および（ｄ）へテロアリールアルキル（へテロアラルキル）（例えば、−ＣＨ2−イミダゾリル）；
Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される：（ａ）Ｈ；（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、ここでＲ16は、アルキル、アラルキル、およびへテロアラルキルを表す；（ｃ）−ＳＯ2Ｒ17（ここで、Ｒ17は、以下からなる群から選択される：−ＮＨ2、−Ｎ（アルキル）2（ここで、それぞれのアルキルは同じであるか異なる（例えば、−Ｎ（ＣＨ3）2））、アルキル（例えば、メチルのようなＣ1-6アルキル）、アリール、アラルキル、へテロアリールおよびへテロアラルキル；（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ18、ここで、Ｒ18は、以下からなる群から選択される：アリール（例えば、フェニル）、アルキル、アラルキル、へテロアリール、およびへテロアラルキル；（ｅ）Ｃ1-6アルキル；（ｆ）アルカリール；および（ｇ）Ｃ3-6シクロアルキル；
ｒは、０、１または２である；
ｓは、１、２、３、４、または５（好ましくは３または４）を表し、そしてそれぞれの−ＣＹ2−基に対するそれぞれのＹは、独立して、Ｈまたは−ＯＨから選択され、ただし、それぞれの−ＣＹ2基のＹ置換基は両方は、−ＯＨではなく、そしてただし、窒素のα位の−ＣＹ2−基に対して、両方のＹ置換基がＨであり、好ましくは、それぞれの−ＣＹ2−基が−ＣＨ2−基であるように、それぞれのＹは、Ｈであり、その結果、基
【０１６７】
【化１０２】
0004502503.tif 000117
は、３、４、５、６、または７（好ましくは５または６）員環（例えば、ピぺリジルまたはピロリジニル）を形成する；
ｖは、０、１または２である；
Ｒ15は、以下からなる群から選択される：
（ａ）へテロアリール（例えば、イミダゾリル）；
（ｂ）以下から選択される基：
【０１６８】
【化１０３】
0004502503.tif 000118
（５）−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、
（６）−ＯＨ、および
（７）−ＣＮ；ならびに
（ｃ）以下からなる群から選択されるへテロシクロアルキル：
【０１６９】
【化１０４】
0004502503.tif 000119
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、ここでそれぞれの−ＣＨ2−基は、必要に応じて−ＯＨ基で置換される、すなわち、それぞれの−ＣＨ2−基のそれぞれのＨは、必要に応じて、−ＯＨ基で置きかえられ得、そしてそれぞれの−ＣＨ2−基上の任意の置換基は、任意の他の−ＣＨ2−基上の置換基から独立しており、一般的に、それぞれの−ＣＨ2−は、置換されない；
Ｒ22は、以下から選択される基を表す：
【０１７０】
【化１０５】
0004502503.tif 000120
（５）アルキル（例えば、−ＣＨ3）、
（６）−ＯＲ23、ここで、Ｒ23は、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびＨ、ならびに
【０１７１】
【化１０６】
0004502503.tif 000121
ここで、Ｒ24およびＲ25は、独立して、以下：−ＮＨ2、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＯＨ，−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2Ｐｈ（すなわち、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2
【０１７２】
【化１０７】
0004502503.tif 000122
アルキル、アリール、Ｈ，アラルキル、およびへテロアラルキルからなる群から選択される；あるいは一緒になったＲ24およびＲ25は、４〜５個の（−ＣＨ2−）基を有する炭素鎖を形成し、その結果、Ｒ24およびＲ25は、それらが結合する窒素と一緒になって５または６員のへテロシクロアルキル環を形成する。
【０１７３】
１９９７年９月１１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０５号は、以下の式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する：
【０１７４】
【化１０８】
0004502503.tif 000123
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9はＯ-、−ＣＨ3、または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（ｎは１〜３である）を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表す；あるいは
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択される；
それぞれのＲ1およびそれぞれのＲ2は、独立して、以下から選択される：Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０１７５】
【化１０９】
0004502503.tif 000124
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2（ここで、それぞれのＲ75は独立してＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11から選択される）（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2））、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキルまたはアルケニル基は必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される）；
Ｒ3およびＲ4は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の置換基のうちの任意を表し、または一緒になったＲ3およびＲ4はベンゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和Ｃ5〜Ｃ7縮合環を表す；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、以下：−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換されるか、あるいはＲ5はＲ6と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し、そして／またはＲ7はＲ8と組み合わされて、＝Ｏもしくは＝Ｓを表す；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表す；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ここで、Ｃは炭素原子１１に対して任意の二重結合（破線によって表される）を含み得る；
炭素原子５と６との間の破線は、任意の二重結合を表し、その結果、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2；Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３または４である；そして
Ｗは、以下からなる群から選択される基を表す：
【０１７６】
【化１１０】
0004502503.tif 000125
ここで：
Ｒ12は、以下からなる群から選択される：（１）Ｈ；（２）アルキル（例えばメチルおよびエチル）；（３）アリール；（４）アリールアルキル（アラルキル）；
Ｒ13は 、以下からなる群から選択される：（１）Ｈ；（２）アルキル（例えばメチルおよびエチル）；（３）アルコキシ（例えば、メトキシ）；（４）へテロシクロアルキル、例えば（ａ）テトラヒドロピラニル、および（ｂ）置換テトラヒドロピラニル（ここでこの置換基は、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）から選択される）、例えばＤ−ガラクトシル、すなわち、
【０１７７】
【化１１１】
0004502503.tif 000126
（５）アリール；および（６）アラルキル、例えばベンジル；
Ｒ14は、以下からなる群から選択される：（１）Ｈ；（２）アルキル（例えば、−Ｃ（ＣＨ3）3）；（３）アリール；および（４）へテロアリール；
環
【０１７８】
【化１１２】
0004502503.tif 000127
は、ヘテロシクロアルキル環を表し、ここでＹは環の残りを表し、この残りは、炭素原子、および必要に応じてＮＨ、ＮＲ15、ＯおよびＳからなる群から選択されるへテロ原子を含有し、そしてこの残りは、必要に応じてそこに縮合されるアリール環（例えば、フェニル）を有する；一般的に、ヘテロシクロアルキル環は、４〜５個の炭素原子（通常４個の炭素原子）を含有し、例えば以下が含まれる：
【０１７９】
【化１１３】
0004502503.tif 000128
残りのＹに縮合されるアリール環を有するヘテロシクロアルキル環の例には、
【０１８０】
【化１１４】
0004502503.tif 000129
が挙げられる；
Ｒ15は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16を表し；そして
Ｒ16は、アルキル、好ましくは−Ｃ（ＣＨ3）3を表す。
【０１８１】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０６（１９９７年９月１１日出願）は式：
【０１８２】
【化１１５】
0004502503.tif 000130
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9は、Ｏ-、−ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈであり、ここで、ｎは１〜３であり、そして
残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表し；あるいは、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択され；
各々のＲ1および各々のＲ2は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは、０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０１８３】
【化１１６】
0004502503.tif 000131
、−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2から選択され、ここで、各々のＲ75は、独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、前記アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換される；
Ｒ3およびＲ4は、同じであってもよく、または異なってもよく、そして各々は、独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の任意の置換基を表し、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって、ベンゼン環（環ＩＩＩ）に対する飽和または不飽和のＣ5−Ｃ7縮合環を表し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、前記アルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＳＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換され、あるいはＲ5はＲ6と合わせて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し、そして／あるいはＲ7はＲ8と合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ここで、Ｃは、炭素原子１１に対して任意の二重結合（点線で表される）を含み得；
炭素５と炭素６との間の点線は、任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合は、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、そして炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2；Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここで、ｐは、２、３または４であり；そして
Ｗは以下から選択される基を表す：−ＳＯ2Ｒ12または−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14；
Ｒ12は以下からなる群から選択される。
【０１８４】
（１）アルキル（例えば、メチル、エチルおよびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）；
（２）アラルキル（例えば、ベンジル）；
（３）シクロアルキル；
（４）アリール（例えば、フェニル）
（５）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニルおよびイミダゾリル（例えば、４−または５−イミダゾリル）；
（６）置換ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは上記のように定義され、そして置換基は以下から選択される：（ａ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、およびイミダゾリル）、（ｂ）アルキル（例えば、メチル）、（ｃ）アリール（例えば、フェニル）、（ｄ）アラルキル（例えば、ベンジル）、（ｅ）−ＯＲ10、ならびに（ｆ）Ｎ（Ｒ10）2；
（７）カンファー、例えば、
【０１８５】
【化１１７】
0004502503.tif 000132
（８）−ＮＲ15Ｒ16、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、以下からなる群より選択される：（ａ）Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル）、（ｃ）アリール（例えば、フェニル）、（ｄ）アラルキル（例えば、ベンジル）、（ｅ）ヘテロアリール（例えば、ピペリジル）、ならびに（ｆ）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジニル）、そして好ましくは、Ｒ15およびＲ16は同じものであり；そして
Ｒ13およびＲ14は、独立して、以下からなる群より選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル（例えば、メチル）；
（３）アリール（例えば、フェニル）；
（４）アラルキル（例えば、ベンジル）；および
（５）−ＯＲ13、ここで、Ｒ13は上記のように定義され；
好ましくはＲ13およびＲ14は同じでものである。
【０１８６】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０７（１９９７年９月１１日出願）は式：
【０１８７】
【化１１８】
0004502503.tif 000133
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9は、Ｏ-、−ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈであり、ここで、ｎは１〜３であり、そして
残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表し；あるいは、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択され；
各々のＲ1および各々のＲ2は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは、０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、―ＣＯ2Ｒ10、―ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０１８８】
【化１１９】
0004502503.tif 000134
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2から選択され、ここで、各々のＲ75は、独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、前記アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換され；
Ｒ3およびＲ4は、同じであってもよく、または異なってもよく、そして各々は、独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の任意の置換基を表し、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって、ベンゼン環（環ＩＩＩ）に対する飽和または不飽和のＣ5−Ｃ7縮合環を表し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、前記アルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換され、あるいはＲ5はＲ6と合わせて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し、そして／あるいはＲ7はＲ8と合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ここで、Ｃは、炭素原子１１に対して任意の二重結合（点線で表される）を含み得；
炭素５と炭素６との間の点線は、任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合は、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、そして炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2；Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここで、ｐは、２、３または４であり；そして
Ｗは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基を表す。
【０１８９】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１９９７６（１９９７年９月１１日出願）は式：
【０１９０】
【化１２０】
0004502503.tif 000135
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄの１つは、ＮまたはＮＲ9を表し、ここで、Ｒ9は、Ｏ-、−ＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈであり、ここで、ｎは１〜３であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を表し；あるいは、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択され；
各々のＲ1および各々のＲ2は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここで、ｔは、０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０１９１】
【化１２１】
0004502503.tif 000136
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2から選択され、ここで、各々のＲ75は、独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イル−チオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、前記アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換され；
Ｒ3およびＲ4は、同じであってもよく、または異なってもよく、そして各々は、独立して、Ｈ、Ｒ1およびＲ2の任意の置換基を表し、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、ベンゼン環（環ＩＩＩ）に対する飽和または不飽和のＣ5−Ｃ7縮合環を表し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、前記アルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10で置換され、あるいはＲ5はＲ6と合わせて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し、そして／あるいはＲ7はＲ8と合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ここで、Ｃは、炭素原子１１に対して任意の二重結合（点線で表される）を含み得；
炭素５と炭素６との間の点線は、任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合は、ＡおよびＢは、独立して、−Ｒ10、ハロ、−ＯＲ11、−ＯＣＯ2Ｒ11または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を表し、そして炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｈ2、−（ＯＲ11）2；Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｈおよび−ＯＲ10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ10または、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここで、ｐは、２、３または４であり；そして
Ｗは、以下からなる群より選択される：
（１）シアノ（すなわち、ＣＮ）；
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、ここでＲ12は以下から選択される：
（ａ）ヘテロアリール基、例えば、ピリジル（例えば、３−ピリジル）、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピロリル（例えば、２−ピロリル）およびＮ−置換ピロリル（例えば、Ｎ−アルキルピロリル（例えば、Ｎ−アルキルピロール−２−イル、例えば、Ｎ−メチルピロール−２−イル））；
（ｂ）Ｈ；
（ｃ）アルキル（例えば、−ＣＨ3）；あるいは
（ｄ）以下の式の置換基：
【０１９２】
【化１２２】
0004502503.tif 000137
ここで、Ｒ28は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ29、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ3、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ここでＲ29はアルキル（例えば、−ＣＨ3）から選択され；
（３）以下の式で表されるイミダート：
【０１９３】
【化１２３】
0004502503.tif 000138
ここで、Ｒ13は、以下からなる群より選択される：（ａ）Ｈ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）−ＳＯ2−アルキル（例えば、−ＳＯ2ＣＨ3）、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、すなわち−Ｃ（Ｏ）フェニル）、（ｅ）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ15（例えば、−ＳＯ2ＮＨ2）、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ15（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）、（ｇ）−ＯＲ10（例えば、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3）；ならびに（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ15（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2）；Ｒ14はアリールであり；そしてＲ10およびＲ15は、独立して、以下からなる群より選択される：Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキル；
（４）以下の式によって表されるイミダミド（ｉｍｉｄａｍｉｄｏ）（アミジノ）：
【０１９４】
【化１２４】
0004502503.tif 000139
ここで、Ｒ13は、以下からなる群より選択される：（ａ）Ｈ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）−ＳＯ2−アルキル（例えば、―ＳＯ2ＣＨ3）、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、すなわち、−Ｃ（Ｏ）フェニル）、（ｅ）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ15（例えば、−ＳＯ2ＮＨ2）、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ15（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）、（ｇ）−ＯＲ10（例えば、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3）；および（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ15（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2）；Ｒ16は、以下からなる群より選択される：アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキル；Ｒ10およびＲ15は、上記に定義された通りであり；そしてＲ10およびＲ16は、独立して、上記に定義された群より選択され；
（５）以下の式：
【０１９５】
【化１２５】
0004502503.tif 000140
の１−アミノ−２−ニトロエチレン誘導体、ここで、Ｒ10は上記で定義される通りであり；そして
（６）以下の式：
【０１９６】
【化１２６】
0004502503.tif 000141
の置換体。
【０１９７】
米国出願第０８／８７７０４９号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０１９８】
【化１２７】
0004502503.tif 000142
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
Ａは、ＮまたはＮ−酸化物を表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ＸがＮまたはＣＨである場合、実線で表されるように、炭素原子１１への単結合が存在し；あるいはＸがＣである場合、実線および点線で表されるように、炭素原子１１への二重結合が存在し；
Ｘ1およびＸ2が、独立して、ブロモまたはクロロから選択され、そしてＸ3およびＸ4は、独立して、水素、ブロモ、またはクロロから選択されるが、ただし、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つは、水素であり；
Ｙ1およびＹ2は、独立して、水素またはアルキルから選択され；
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールを表し、そしてさらに、Ｒ5はＲ6と合わせて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し得、そして／またはＲ7はＲ8と合わせて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し得；
Ｒ10、Ｒ19およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表すが、ただし、Ｒ19およびＲ20は両方ともには水素ではない；
ｖは、０、１、２、または３であり；そして
ｗは、０または１である。
【０１９９】
米国出願第０８／８７７３６６号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２００】
【化１２８】
0004502503.tif 000143
の化合物、またはそのＮ−酸化物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ＲおよびＲ2は、独立して、ハロから選択され；
Ｒ1およびＲ3は、独立して、Ｈおよびハロからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ1およびＲ3の少なくとも１つが、Ｈであり；
Ｗは、二重結合がＣ−１１位に存在する場合、Ｎ、ＣＨまたはＣであり；
Ｒ4は、
【０２０１】
【化１２９】
0004502503.tif 000144
またはＲ5であり；
Ｒ5は、
【０２０２】
【化１３０】
0004502503.tif 000145
であり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｚ1およびＺ2は、独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
ｎおよびｎ3は、独立して、０、１または２であり；そして
ｎ1およびｎ2は、独立して、０または１である。
【０２０３】
米国出願第０８／８７７３９９号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２０４】
【化１３１】
0004502503.tif 000146
の化合物、またはそのＮ−酸化物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を開示し、ここで：
ＲおよびＲ2は、独立して、ハロから選択され；
Ｒ1およびＲ3は、独立して、Ｈおよびハロからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ1およびＲ3の少なくとも１つが、Ｈであり；
Ｗは、二重結合がＣ−１１位に存在する場合、Ｎ、ＣＨまたはＣであり；
Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ5または
【０２０５】
【化１３２】
0004502503.tif 000147
であり；
Ｒ5は、
【０２０６】
【化１３３】
0004502503.tif 000148
であり；
Ｒ6は、Ｒ5または
【０２０７】
【化１３４】
0004502503.tif 000149
であり；
Ｚ1およびＺ2は、独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；そして
ｎ1は０または１である。
【０２０８】
米国出願第０８／８７７３３６号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２０９】
【化１３５】
0004502503.tif 000150
の化合物またはそのＮ−酸化物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ＱおよびＴは、独立して、ハロから選択され；
ＷおよびＶは、独立して、Ｈおよびハロから選択され、ただし、ＷおよびＶの少なくとも１つはＨであり；
Ｒ1は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、Ｃ−１１位に二重結合が存在する場合、Ｎ、ＣＨ、またはＣを表し；
Ｒは、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4または−ＳＲ3であり；そして
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。
【０２１０】
米国出願第０８／８７７２６９号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２１１】
【化１３６】
0004502503.tif 000151
の化合物またはそのＮ−酸化物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
Ｗは、Ｈまたはハロであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、ＣＨ3、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、
【０２１２】
【化１３７】
0004502503.tif 000152
または
【０２１３】
【化１３８】
0004502503.tif 000153
であり；
ＹおよびＺは、独立して、ハロ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3およびＣＨ2ＯＨよりなる群より選択され；
Ｒは、Ｒ’−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−、Ｒ’−（ＣＨ2）nＳＯ2−またはＲ’−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｎは０〜２であり；そして
Ｒ’は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０２１４】
米国出願第０８／８７７０５０号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２１５】
【化１３９】
0004502503.tif 000154
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
Ａは、ＮまたはＮ−酸化物を表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ＸがＮまたはＣＨである場合、実線で表されるように、炭素原子１１への単結合が存在し；またはＸがＣである場合、実線および点線で表されるように、炭素原子１１への二重結合が存在し；
Ｘ1およびＸ2が、独立して、ブロモ、ヨードまたはクロロから選択され；
Ｘ3およびＸ4は、独立して、ブロモ、ヨード、クロロ、フルオロまたは水素から選択され、ただし、Ｘ3またはＸ4の１つのみが水素であり；
Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは−ＮＲ10Ｒ11を表し得、
ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し得る。
【０２１６】
米国出願第０８／８７７０５２号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２１７】
【化１４０】
0004502503.tif 000155
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
Ａは、ＮまたはＮ−酸化物を表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ＸがＮまたはＣＨである場合、実線で表されるように、炭素原子１１への単結合が存在し；またはＸがＣである場合、実線および点線で表されるように、炭素原子１１への二重結合が存在し；
Ｒ1は、水素、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、アシル、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アシルアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アミノまたはアシルアミノであり；
Ｒ3は、水素、ブロモ、クロロ、アルコキシ、−ＯＣＦ3またはヒドロキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシであり；
ただし、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つは、アルキルまたはアルコキシであり、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも２つは、水素以外の置換基であり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、アルキルまたは−ＣＯＮＨＲ50を表し、ここで、Ｒ50は、以下のＲについて表される値のいずれかであり得；
Ｙは、
【０２１８】
【化１４１】
0004502503.tif 000156
または−ＳＯ2−Ｒであり、ここで；
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；そして
Ｒは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０２１９】
米国出願第０８／８７７０５１号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２２０】
【化１４２】
0004502503.tif 000157
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：Ａは、ＮまたはＮ−酸化物を表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ＸがＮまたはＣＨである場合、実線で表されるように、炭素原子１１への単結合が存在し；またはＸがＣである場合、実線および点線でし表されるように、炭素原子１１への二重結合が存在し；
Ｘ1およびＸ2は、独立して、ブロロ、ヨードまたはクロロから選択され；
Ｘ3およびＸ4は、独立して、ブロロ、ヨード、クロロまたは水素から選択され、
ただし、Ｘ3またはＸ4の１つのみが水素であり；
ｖは、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは、−ＮＲ19Ｒ20または−Ｎ＝ＣＲ19Ｒ20を表し；ここで
Ｒ19およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＯＮＲ10Ｒ12、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12から選択され、あるいは、
Ｒ19およびＲ20は、一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し得、ここで、
Ｒ10およびＲ12は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０２２１】
米国出願第０８／８７７４９８号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２２２】
【化１４３】
0004502503.tif 000158
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ａは、ＮまたはＮＯ-を表し；
Ｒ1およびＲ3は、同じまたは異なるハロ原子であり；
Ｒ2およびＲ4は、Ｈおよびハロから選択され、ただし、Ｒ2およびＲ4の少なくとも１つはＨであり；
点線（−  −  −）は、任意の結合を表し；
Ｘは、任意の結合が存在する場合、Ｎ、Ｃであり、あるいは任意の結合が存在しない場合、ＣＨであり；
Ｔは、以下から選択される置換基である：
（１）
【０２２３】
【化１４４】
0004502503.tif 000159
ここで：
Ａは、−（ＣＨ2）b−を表し；
Ｂは、−（ＣＨ2）d−を表し；
ｂおよびｄは、ｂおよびｄの合計は３または４であるように、独立して、以下から選択される：０、１、２、３、または４；そして
Ｙは、以下から選択される：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2；
（２）
【０２２４】
【化１４５】
0004502503.tif 000160
ここで：
Ｄは、−（ＣＨ2）e−を表し；
Ｂは、−（ＣＨ2）f−を表し；
ｅおよびｆは、ｅおよびｆの合計が２または３であるように、独立して、以下から選択される：０、１、２、または３；そして
Ｚは、Ｏであり；
（３）
【０２２５】
【化１４６】
0004502503.tif 000161
ここで：
Ｆは、−（ＣＨ2）g−を表し；
Ｇは、−（ＣＨ2）h−を表し；
Ｈは、−（ＣＨ2）i−を表し；
ｈは、１、２、または３を表し、
ｇおよびｉは、ｈ、ｇおよびｉの合計が２または３になるように、独立して、以下から選択される：０、１または２；そして
ＶおよびＷは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2より選択され；
（４）
【０２２６】
【化１４７】
0004502503.tif 000162
ここで：
点線（−  −  −）は、任意の結合を表し；
ｋは、１または２であり、任意の結合が存在する場合、ｋは１を表し、そして任意の二重結合が存在しない場合、ｋは２を表し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一のアルキル（好ましくはメチル）であり；
または、
Ｒ5およびＲ7は、同一のアルキル（好ましくはメチル）であり、そしてＲ6およびＲ8はＨであり；
（５）
【０２２７】
【化１４８】
0004502503.tif 000163
ここで：
点線（−  −  −）は、任意の結合１および２が両方とも存在するか、または任意の結合１および２が両方とも存在しないように、任意の結合１および２を表し、；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表し；
（６）
【０２２８】
【化１４９】
0004502503.tif 000164
ここで：
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表し；
（７）
【０２２９】
【化１５０】
0004502503.tif 000165
ここで：
Ｒ9は、以下から選択される：−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；
各々のＲ10は、同じまたは異なるアルキル基（好ましくは、メチル）であり；
（８）
【０２３０】
【化１５１】
0004502503.tif 000166
（９）
【０２３１】
【化１５２】
0004502503.tif 000167
（１０）
【０２３２】
【化１５３】
0004502503.tif 000168
（１１）
【０２３３】
【化１５４】
0004502503.tif 000169
ここで：
Ｉは、−（ＣＨ2）m−を表し；
ｍは、２または３を表し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表し；そして
Ｒ11は、アルキル（好ましくはエチル）を表す。
【０２３４】
米国出願第０８／８７７０５７号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２３５】
【化１５５】
0004502503.tif 000170
0004502503.tif 000171
0004502503.tif 000172
0004502503.tif 000173
0004502503.tif 000174
0004502503.tif 000175
0004502503.tif 000176
0004502503.tif 000177
0004502503.tif 000178
0004502503.tif 000179
0004502503.tif 000180
0004502503.tif 000181
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する。
【０２３６】
米国出願第０８／８７７７３９号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２３７】
【化１５６】
0004502503.tif 000182
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）ａは、ＮまたはＮＯ-を表し；
（Ｂ）Ｒ1およびＲ3は、同じまたは異なるハロ原子であり；
（Ｃ）Ｒ2およびＲ4は、Ｈおよびハロから選択され、ただし、Ｒ2およびＲ4の少なくとも１つがＨであり；
（Ｄ）点線（−  −  −）は、任意の結合を表し；
（Ｅ）Ｘは、Ｘに対する任意の結合が存在する場合、Ｎ、Ｃであり、または、Ｘに対する任意の結合が存在しない場合、ＣＨであり；
（Ｆ）ｍは、０、１または２であり；
（Ｇ）Ｒは、以下を表す：
１．以下から選択されるシクロアルキル環：
【０２３８】
【化１５７】
0004502503.tif 000183
２．以下から選択されるヘテロシクロアルキル環：
【０２３９】
【化１５８】
0004502503.tif 000184
（Ｈ）ｐは、０、１または２であり；
（Ｉ）ｎまたはｐが１であり、そしてＲ5は以下から選択される：
（１）＝Ｏ；
（２）＝Ｎ−ＯＨ；
（３）＝Ｎ−ＯＲ7、ここで、Ｒ7はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し；
（４）＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ8、ここで、Ｒ8は、―ＮＨ2またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；
（５）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、ここで、ｒは、１、２、または３であり、そしてＲ11は、以下から選択される：−ＯＨ，−Ｏ−アルキルまたは−ＮＨ2；
（６）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）s−Ｏ−Ｒ12、ここで、ｓは、２、３、または４であり、そしてＲ12は、以下から選択される：Ｈ、アルキルまたはトリアルキルシリル（例えば、Ｓｉ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）3）；
（７）−ＮＲ13Ｒ14、ここでＲ13およびＲ14は、独立して以下から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）アシル；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）アラルキル；
（ｄ）シクロアルキル；
（ｅ）ヘテロシクロアルキル；
（ｆ）ヘテロアラルキル；
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、ここで、Ｒ15はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはアリールであり；あるいは
（ｈ）以下から選択される１〜３の置換基を有するアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル：＝Ｏ、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−アルキル、ここで、この置換基は、置換可能な環炭素に結合され；
あるいは、
（８）ＯＲ16、ここで、Ｒ16は以下から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、ここで、Ｒ17は以下から選択される：アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキル；あるいは
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ18、ここで、Ｒ18は以下から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、ここで、Ｒ19は以下から選択される：−Ｃ（Ｃｌ）3、アルキルまたは−（ＣＨ2）2ＯＨ；
（Ｊ）ｎまたはｐが２である場合、Ｒ5の各々は、同じか、または異なっており、そしてＲ5の各々は、以下から選択される：
（１）−ＮＲ13Ｒ14、ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、以下から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）アシル；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）アラルキル；
（ｄ）シクロアルキル；
（ｅ）ヘテロシクロアルキル；
（ｆ）ヘテロアラルキル；
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、ここで、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはアリールであり；あるいは、
（ｈ）以下から選択される１〜３個の置換基を有する：アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル：＝Ｏ、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−アルキル、ここで、この置換基は、置換可能な環炭素に結合しており；
あるいは；
（２）ＯＲ16、ここでＲ16は以下から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、ここで、Ｒ17は以下から選択される：アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキル；あるいは、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ18、ここで、Ｒ18は以下から選択される：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、ここでＲ19は以下から選択される：−Ｃ（Ｃｌ）3、アルキルまたは−（ＣＨ2）2ＯＨ；あるいは、
（Ｋ）ただし、Ｒ1は、環９．０、１０．０、１１．０または１２．０内の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しておらず；
（Ｌ）Ｙは、ＯまたはＳから選択され、ただし、各々のＹは同じものであり；
（Ｍ）Ｚは、シクロアルキル環２．０、３．０または４．０の残りのものを表し、その結果、スピロ環Ｔは、前記のシクロアルキル環内の炭素原子の１つに結合しており；
（Ｎ）Ｗは、シクロアルキル環５．０の残りのものを表し、その結果、スピロ環Ｔは、前記のシクロアルキル環内の炭素原子の１つに結合しており；
（Ｏ）Ｑは、ヘテロシクロアルキル環９．０、１０．０または１１．０の残りのものを表し、その結果、スピロ環Ｔは、前記ヘテロシクロアルキル環内の炭素原子の１つに結合しており、ただし、スピロ環Ｔは、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しておらず；そして
（Ｐ）Ｒ6は、以下から選択される：アルコキシ、アルキルまたは−ＯＨ。
【０２４０】
米国出願第０８／８７７６７７号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２４１】
【化１５９】
0004502503.tif 000185
の化合物またはそのＮ−酸化物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ＲおよびＲ2は、独立して、ハロから選択され；
Ｒ1およびＲ3は、独立して、Ｈおよびハロからなる群より選択され、ただし、Ｒ1およびＲ3の少なくとも１つはＨであり；
Ｘは、Ｃ−１１位に二重結合が存在する場合、Ｎ、ＣＨまたはＣであり；
Ｒ4は、＝Ｏ、−ＮＨＯＨ、−Ｎ＝ＮＨＲ6、―Ｎ＝ＮＨＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＮＨＣＯＲ6、−Ｎ＝ＮＨＣＯＮＨ2、−Ｎ＝ＮＨＣＯＣＯＮＨ2、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，−ＯＲ6）、（Ｈ，−ＯＣＯＲ6）、（Ｈ，ＯＳＯ2Ｒ6）または−Ｅ−（ＣＨ2）n1−Ｇ−、ここで、ｎ1は、１〜５であり、そしてＥおよびＧは、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択され、そして同じ炭素に結合して環式構造を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル−アルキルであり、ここで、これらの置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＲ9および−ＳＯＲ9からなる群より独立して選択される、１〜３の基であり；
Ｒ6は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル−アルキルであり、ここで、これらの置換は、Ｒ5について上記に定義される通りであり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択され；そして
ｎは、０、１、２、３、４または５である。
【０２４２】
米国出願第０８／８７７７４１号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２４３】
【化１６０】
0004502503.tif 000186
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ａは、ＮまたはＮＯ-を表し；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、およびＲdは、同じか、または異なっており、そしてＨ、ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、ただし、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdの２つよりも大きくないが少なくとも１つがＨであり；
点線（−  −  −）は、任意の二重結合を表し；
Ｒは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2よりなる群より選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリ−ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、これらの置換基は、以下から選択される１個以上の置換基を有する：アルキル、アルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ2、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、−ＣＮ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、アミノ、置換アミノ、ニトロおよびハロ；
ＲeおよびＲfは、独立して、Ｈ、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキルオキシアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、これらの置換基は、以下から選択される１個以上の置換基を有する：アルキル、アルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ2、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、−ＣＮ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、アミノ、置換アミノ、ニトロおよびハロ；あるいは、Ｒeは、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群より選択され、そしてＲfは、−（ＣＨ2）n−Ｒ15によって表され、ここで、ｎは、０〜８の整数であり、そして、Ｒ15は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、そして、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ2、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、−ＣＮ、ヘテロシクロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、アミノ、置換アミノ、ニトロおよびハロによって必要に応じて置換され；
あるいは、Ｒ15は、
【０２４４】
【化１６１】
0004502503.tif 000187
であり、ここで、Ｂは、ＯＨまたはＮＨ2であり、そしてＡは、ＮＨ、Ｏ、ＮＯＨまたはＮＣＮであり、あるいはＲ15は、ＮＲ16Ｒ17であり、ここで、Ｒ16は、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ17は、Ｈ、アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、またはＣ（Ｏ）ＮＨ2であり；あるいは、ＲeおよびＲfは、それらが結合する窒素と一緒になって、５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、必要に応じてＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ16、ＮＨＲ17、ＮＲ16Ｒ17、または（ＣＨ2）nＲ18Ｒ19によって置換され、ここで、Ｒ16およびＲ17は、上記に定義の通りであり、Ｒ18は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ19は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイルなど）、カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン（ａｌｎｉｎｅ）、セリンなど）から誘導されるアミド誘導体、イミダート（例えば、フェノキシイミダート）、シアニド、イミダミド（例えば、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、（Ｃ＝ＮＳＯ2ＮＨ2）ＮＨ2など）、スルホンアミド（例えば、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2）、スルホニル（例えば、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2Ｃ6Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5など）、ホスフィネート（例えば、Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2）、ヘテロシクリルおよびイミダミド（例えば、（Ｃ＝ＮＣ6Ｈ5）Ｃ6Ｈ5、（Ｃ＝ＮＨ）Ｃ6Ｈ5など）から選択され、ここで、ｎは、上記に定義した通りであり；そしてＲhは、Ｈまたは＝Ｏであり；さらに、ただし、ＲhがＨである場合、ＲbおよびＲdは両方ともＨであり、
ＲeはＨであり、そしてＲfは、
【０２４５】
【化１６２】
0004502503.tif 000188
【０２４６】
【化１６３】
0004502503.tif 000189
である。
【０２４７】
米国出願第０８／８７７７４３号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２４８】
【化１６４】
0004502503.tif 000190
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
Ａは、アルキル、ハロまたはＨであり；
Ｂは、メチル、ハロまたはＨであり；
点線は、任意の二重結合を表し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ10、アルキルまたはアリールからなる群より選択され、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）tＲ11、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10によって置換され、
−ＯＣＯＲ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ10、ＯＰＯ3Ｒ10またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つは、Ｒ40と一緒になって、以下に定義のように、−（ＣＨ2）r−を表し得、ここでｒは１〜４であり、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ3またはアリールで置換され得、あるいは、Ｒ5はＲ6と一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを表し、そして／またはＲ7はＲ8と一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し；
Ｒ11は、アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ40は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表し、ここで、−Ｄは、
【０２４９】
【化１６５】
0004502503.tif 000191
を表し、
ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ10（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ10、−ＳＲ10（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｓ（Ｏ）tＲ11（ここでｔは、０、１または２であり、例えば、−ＳＯＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ10ＣＯＯＲ11、
【０２５０】
【化１６６】
0004502503.tif 000192
−ＳＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ11Ｎ（Ｒ75）2からなる群より選択され、ここで、各々のＲ75は、独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオのような、アルキル置換テトラゾール５−イルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキル、このアルキルまたはアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ10または−ＣＯ2Ｒ10で置換され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり、ここでＲ10は、上記に定義した通りであり；前記Ｒ40シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、アリール、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＲ12、−ＮＯ2またはＤより選択される１〜３個の基で置換され、ここで、−Ｄ、Ｒ10およびＲ11は、上記で定義した通りであり、そしてＲ12は、Ｒ10、−（ＣＨ2）mＯＲ10または−（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒ10を表し、ここで、Ｒ10は前述した通りであり、ｍは１〜４であり、そしてｑは０〜４であり；前記アルケニルおよびアルキニルＲ40基は、−ＯＨ、−ＳＨまたは、二重結合または三重結合をそれぞれ含有する炭素上の−Ｎ（Ｒ10）2を含まず；あるいは、
Ｒ40は、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＳＣＨ3、または−ＮＨＳＯ2ＣＦ3から選択される基によって置換されるフェニルを表し、好ましくは、この基は、フェニル環のパラ（ｐ−）位に配置され；そして、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2であり、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、これらの置換基は、以下から選択される１個以上の置換基を有する：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルコキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ2、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、−ＣＮ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、アミノ、置換アミノ、ニトロおよびハロ、ただし、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ1について、Ｈでない。
【０２５１】
米国出願第０８／８７７４５７号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２５２】
【化１６７】
0004502503.tif 000193
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：
ａは、ＮまたはＮＯ-を表し；
Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは、異なっており、そして各々はハロを表し；
Ｒ2およびＲ4は、同じかまたは、異なっており、そして各々はＨおよびハロから選択され、ただし、Ｒ2およびＲ4の少なくとも１つはＨであり；
Ｔは、ＳＯ2Ｒまたは
【０２５３】
【化１６８】
0004502503.tif 000194
から選択される置換基であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
ｎは、０または１〜６の整数であり；
Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ5）2であり；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。
【０２５４】
米国出願第０８／８７７６７３号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２５５】
【化１６９】
0004502503.tif 000195
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を開示し、ここで：
ａは、ＮまたはＮＯ-を表し
Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは、異なっており、そして各々はハロを表し；
Ｒ2およびＲ4は、各々独立して、Ｈおよびハロから選択され、ただし、Ｒ2およびＲ4の少なくとも１つはＨであり；
各々の点線（−  −  −）は、任意の結合を表し；
Ｘは、Ｘへの任意の結合が存在する場合、Ｎ、Ｃであり、またはＸへの任意の結合が存在しない場合、ＣＨであり；
Ｔは、以下から選択される置換基である：
【０２５６】
【化１７０】
0004502503.tif 000196
Ｚは、ＯまたはＳを表し；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ5は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ＯＲ12、ＮＲ12Ｈ、ＳＲ12、ＳＯＲ12（ここで、Ｒ12はＨでない）、またはＳＯ2Ｒ12（ここでＲ12はＨでない）を表し；そして
各々のＲ10は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し；
Ｒ11は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルから選択される。
【０２５７】
米国出願第０８／８７６５０７号（１９９７年６月１７日出願）は以下の式：
【０２５８】
【化１７１】
0004502503.tif 000197
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで：  ａは、ＮまたはＮＯ-を表し；
Ｒ1およびＲ3は、同じまたは異なるハロ原子であり；
Ｒ2およびＲ4は、Ｈおよびハロから選択され、ただし、Ｒ2およびＲ4の少なくとも１つはＨであり；
点線（−  −  −）は、任意の結合を表し；
Ｘは、任意の結合が存在する場合、Ｎ、Ｃであり、または任意の結合が存在しない場合、ＣＨであり；
Ｔは、以下：
【０２５９】
【化１７２】
0004502503.tif 000198
を表し、
ここで、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは結合を表し；ｂおよびｃは、独立して０〜３であり；そしてＹは、以下
【０２６０】
【化１７３】
0004502503.tif 000199
を表し、
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＨを表し；
Ｚは、ＯＲ7、Ｒ7またはＮＲ8Ｒ9を表し；
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルあるいはＯＲ5、ＣＯＲ5、フェニルまたはヘテロアリールによって置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し；そして
Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルあるいはＯＲ5、ＣＯＲ5、フェニルまたはヘテロアリールによって置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、あるいはＲ8およびＲ9は、ＮＲ8Ｒ9で窒素原子と一緒になって、炭素ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子ならびにＳＯおよびＳＯ2を含有する、非置換または置換の５または６員へテロ環式環系を形成し、そして、これらのヘテロ環式置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ペンタハロアルキル（ｐｅｎｔｈａｌｏ）である。
【０２６１】
米国出願第０８／８７６５０７号（１９９７年６月１７日出願）はまた以下の式：
【０２６２】
【化１７４】
0004502503.tif 000200
によって表される化合物を開示し、
ここで、Ｔは、以下
【０２６３】
【化１７５】
0004502503.tif 000201
を表し、
ここで、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは結合を表し；ｂおよびｃは、独立して、０〜３であり；そしてＹは、以下
【０２６４】
【化１７６】
0004502503.tif 000202
を表し、
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＨを表し；
Ｚは、ＯＲ7、Ｒ7またはＮＲ8Ｒ9を表し；Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは、ＯＲ5、ＣＯＲ5、フェニルまたはヘテロアリールによって置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し；そして
Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルあるいはＯＲ5、ＣＯＲ5、フェニルまたはヘテロアリールによって置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、あるいはＲ8およびＲ9は、ＮＲ8Ｒ9で窒素原子と一緒になって、炭素ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子ならびにＳＯおよびＳＯ2を含有する、非置換または置換の５または６員へテロ環式環系を形成し、そして、これらのヘテロ環式置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）アルキルである。
【０２６５】
好ましいＦＰＴインヒビターは、ペプチド、ペプチド擬態物の化合物、および上記の資料の縮合環の三環式化合物（これは、それらに対する参照によって、本明細書中にすでに援用されている）を含む。縮合環三環式化合物がより好ましく、そしてＷＯ９７／２３４７８の化合物が最も好ましい。
【０２６６】
本発明中でＦＰＴインヒビターとして使用される本発明の化合物の、ＦＰＴ阻害および抗腫瘍活性は、当該分野で公知の方法によって決定され得る（例えば、インビトロ酵素アッセイ、細胞ベースのアッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓａｙ）、細胞マットアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｍａｔ  Ａｓｓａｙ）、およびインビボ抗腫瘍研究（ＷＯ９５／１０５１６、１９９５年４月２０日公開）、および軟寒天アッセイ（ＷＯ９７／２３４７８、１９９７年７月３日公開を参照のこと）。
【０２６７】
（実施例）
以下の実施例Ａ〜Ｇはパクリタキセルと以下のＦＰＴ阻害化合物（以下の表では「化合物Ｘ」という）：
【０２６８】
【化１７７】
0004502503.tif 000203
との組み合わせのインビトロでの効果を研究した。
【０２６９】
前記に記載されたように、図１〜１５は明らかな相乗作用が観測された３つの実施例を示す。これら３つの実施例は以下で議論される実施例Ａ〜Ｃである。同様の結果は、ＤＬＤ−１直腸、ＨＴＢ１７７肺、ＰＡ−１卵巣、ＬＮＣａＰ前立腺、ＡｓＰＣ−１膵臓およびＰＡＮＣ−１膵臓モデルにおいて観測された（以下の表で要約される；データは示されず）。明らかな拮抗作用が、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１において観測された（図１６〜２０、実施例Ｄ）。混合した結果はＭＤＡ−ＭＢ−４６８で観察された（図２１〜３５、実施例Ｅ〜Ｇ）。
【０２７０】
【表１】
0004502503.tif 000204
以下の実施例のための化合物Ｘの組成物を調製するために、この化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した。細胞内のＤＭＳＯの最終濃度は、細胞培地中で≦０．０２％ＤＭＳＯであった。パクリタキセルの場合、ストックのパクリタキセルを１００％エタノールに溶解した。細胞培地中でのエタノールの最終濃度は≦０．００１％であった。
【０２７１】
（実施例Ａ：化合物Ｘはパクリタキセルと相乗作用し、ＭｉａＰａＣａ２膵臓腫瘍細胞の増殖を阻害する）
方法：ＭｉａＰａＣａ２膵臓腫瘍細胞を培養ウェルにアリコートし、３時間固着させた。この細胞をパクリタキセルとともに４時間インキュベートし、洗浄し、次いで化合物Ｘを添加し、そして７日間インキュベートを続けた。細胞増殖をＭｏｓｍａｎｎのＭＴＴアッセイ（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，６５：５５〜６３を参照のこと）を使用して定量した。そのデータは、Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＷｏｌｆｉｎｇｅｒ（１９９７）のＴｈｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｐｌｉｎｅ方法論（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ａ．，およびＷｏｌｆｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｄ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｇｒａｐｈｉｃａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ６：２２４〜２４１，１９９７を参照のこと）を使用して解析した。
【０２７２】
結果：化合物Ｘおよびパクリタキセルは相乗効果を有した（ｐ＝０．０００２）。図１は、これらの薬剤の相互作用についてのＩｓｏｂｏｌｒ分析を示し、一方、図２は、細胞増殖の３次元モデルを示し、これから図１を誘導した。図３、４および５は、統計的解析前の用量応答曲線を示す。
【０２７３】
（実施例Ｂ：化合物Ｘはパクリタキセルと相乗作用し、ｐ５３mutＤＵ−１４５前立腺腫瘍細胞の増殖を阻止する）
方法：ｐ５３mutＤＵ−１４５前立腺腫瘍細胞を培養ウェルにアリコートし、そして３時間固着させた。この細胞をパクリタキセルとともに４時間インキュベートし、洗浄し、次いで化合物Ｘを添加し、そして７日間インキュベートを続けた。細胞増殖は、ＭｏｓｍａｎｎのＭＴＴアッセイを使用して定量した。このデータは、Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＷｏｌｆｉｎｇｅｒのＴｈｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｐｌｉｎｅ方法論（１９９７）を使用して解析した。
【０２７４】
結果：化合物Ｘおよびパクリタキセルは相乗効果を有した（Ｐ＝０．０２３８）。図６は、これらの薬剤の相互作用についてのＩｓｏｂｏｌｅ分析を示し、一方、図７は、細胞増殖の３次元モデルを示し、これから図６を誘導した。図８、９および１０は統計的解析前の用量応答曲線を示す。
【０２７５】
（実施例Ｃ：化合物Ｘはパクリタキセルと相乗作用し、ＭｉｄＴ＃２−１トランスジェニックマウス乳腺細胞の増殖を阻害する）
方法：ＭｉｄＴ＃２−１マウス腫瘍細胞を培養ウェルにアリコートし、そして３時間固着させた。この細胞をパクリタキセルとともに４時間インキュベートし、洗浄し、次いで化合物Ｘを添加し、そして７日間インキュベートを続けた。細胞増殖は、ＭｏｓｍａｎｎのＭＴＴアッセイを使用して定量した。このデータは、Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＷｏｌｆｉｎｇｅｒのＴｈｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｐｌｉｎｅ方法論（１９９７）を使用して解析した。
【０２７６】
結果：化合物Ｘおよびパクリタキセルは相乗効果を有した（Ｐ＝０．０１１０）。図１１は、これらの薬剤の相互作用についてのＩｓｏｂｏｌｅ分析を示し、一方、図１２は、細胞増殖の３次元モデルを示し、これから図１１を誘導した。図１３、１４および１５は統計的解析前の用量応答曲線を示す。
【０２７７】
（実施例Ｄ：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳ガン細胞において、化合物Ｘおよびパクリタキセルは、拮抗的相互作用を有する）
方法：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞を培養ウェルにアリコートし、そして３時間固着させた。この細胞をパクリタキセルとともに４時間インキュベートし、洗浄し、次いで化合物Ｘを添加し、そして７日間インキュベートを続けた。細胞増殖は、ＭｏｓｍａｎｎのＭＴＴアッセイを使用して定量した。このデータは、Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＷｏｌｆｉｎｇｅｒのＴｈｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｐｌｉｎｅ方法論（１９９７）を使用して解析した。
【０２７８】
結果：化合物Ｘおよびパクリタキセルは拮抗的相互作用を有した（Ｐ＝０．００９３）。図１６は、これらの薬剤の相互作用についてのＩｓｏｂｏｌｅ分析を示し、一方、図１７は、細胞増殖の３次元モデルを示し、これから図１６を誘導した。図１８、１９および２０は統計的解析前の用量応答曲線を示す。
【０２７９】
（実施例Ｅ、ＦおよびＧ：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞中の、化合物Ｘおよびパクリタキセルの研究）
以下の３つの実施例（Ｅ〜Ｇ）において、化合物Ｘおよびパクリタキセルの効果を、ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞中で観察した。２つの実施例（実施例ＦおよびＧ）において、化合物Ｘおよびパクリタキセルは、相乗的相互作用を有したが、実施例Ｅにおいては、相互作用は拮抗的であることが見出された。実施例ＦおよびＧの細胞は、実施例Ｅの細胞より速い増殖速度を有すると考えられる。このことは、ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞を用いる観察の３つ全てにおいてＩｓｏｂｏｌｅ曲線は不規則であるが、結果に影響し得る。
【０２８０】
乳ガン細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＭＣＦ−７において、特定のペプチド擬態物ＦＴＩ化合物と種々の異なる化学療法剤（例えば、タキソール（ｔａｘｏｌ）（パクリタキセル）、ドキソルビシン、シスプラチンおよびビンブラスチン）との組み合わせに基づくデータは、Ｍｏａｓｓｅｒ，ＭＭ，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：１３６９〜１３７４，１９９８に示される。ＦＴＩ化合物とタキソールとを組み合わせる追加の実験の結果は、Ｔ４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＣＦ−７乳ガン細胞、およびＤＵ−１４５前立腺癌細胞についてのＭｏａｓｓｅｒの刊行物で報告された（データは示されず）。追加の結果は、乳ガン細胞におけるフルオロウラシルについての刊行物で報告された（データは示されず）。
【０２８１】
（実施例Ｅ：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞において、化合物Ｘおよびパクリタキセルは、拮抗的相互作用を有する（研究＃１））
方法：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍細胞を培養ウェルにアリコートし、そして３時間固着させた。この細胞をパクリタキセルとともに４時間インキュベートし、洗浄し、次いで化合物Ｘを添加し、そして７日間インキュベートを続けた。細胞増殖は、ＭｏｓｍａｎｎのＭＴＴアッセイを使用して定量した。このデータは、Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＷｏｌｆｉｎｇｅｒのＴｈｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｐｌｉｎｅ方法論（１９９７）を使用して解析した。
【０２８２】
結果：化合物Ｘおよびパクリタキセルは拮抗的相互作用を有した（Ｐ＝０．０００１）。図２１は、これらの薬剤の相互作用についてのＩｓｏｂｏｌｅ分析を示し、一方、図２２は、細胞増殖の３次元モデルを示し、これから図２１を誘導した。図２３、２４および２５は統計的解析前の用量応答曲線を示す。
【０２８３】
（実施例Ｆ：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞において、化合物Ｘおよびパクリタキセルは、相乗相互作用を有する（研究＃２））
方法：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍細胞を培養ウェルにアリコートし、そして３時間固着させた。この細胞をパクリタキセルとともに４時間インキュベートし、洗浄し、次いで化合物Ｘを添加し、そして７日間インキュベートを続けた。細胞増殖は、ＭｏｓｍａｎｎのＭＴＴアッセイを使用して定量した。このデータは、Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＷｏｌｆｉｎｇｅｒのＴｈｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｐｌｉｎｅ方法論（１９９７）を使用して解析した。
【０２８４】
結果：化合物Ｘおよびパクリタキセルは相乗的相互作用を有した（Ｐ＝０．０２３７）。図２６は、これらの薬剤の相互作用についてのＩｓｏｂｏｌｅ分析を示し、一方、図２７は、細胞増殖の３次元モデルを示し、これから図２６を誘導した。図２８、２９および３０は統計的解析前の用量応答曲線を示す。この研究の細胞は、前記の研究（実施例Ｅ）の細胞より速い増殖速度を有し、このことは、Ｉｓｏｂｏｌｅ曲線は、両方の研究において不規則であるが、結果に影響し得る。
【０２８５】
（実施例Ｇ：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞において、化合物Ｘおよびパクリタキセルは、相乗相互作用を有する（研究＃３））
方法：ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍細胞を培養ウェルにアリコートし、そして３時間固着させた。この細胞をパクリタキセルとともに４時間インキュベートし、洗浄し、次いで化合物Ｘを添加し、そして７日間インキュベートを続けた。細胞増殖は、ＭｏｓｍａｎｎのＭＴＴアッセイを使用して定量した。このデータは、Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌおよびＷｏｌｆｉｎｇｅｒのＴｈｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｐｌｉｎｅ方法論（１９９７）を使用して解析した。
【０２８６】
結果：化合物Ｘおよびパクリタキセルは相乗的相互作用を有した（Ｐ＝０．００９４）。図３１は、これらの薬剤の相互作用についてのＩｓｏｂｏｌｅ分析を示し、一方、図３２は、細胞増殖の３次元モデルを示し、これから図３１を誘導した。図３３、３４および３５は統計的解析前の用量応答曲線を示す。実施例Ｆの場合のように、実施例Ｇの細胞は、実施例Ｅの細胞より速い増殖速度を有すると考えられ、このことは、ｐ５３mutＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞のこれら全ての研究におけるＩｓｏｂｏｌｅ曲線は不規則であるが、結果に影響し得る。
【０２８７】
（実施例Ｈ：インビボでの組み合わせ治療−１日２回）
１日に２回投与して、ＦＰＴ阻害化合物（以下の表では「化合物Ｘ」と称される）と、ＨＴＢ１７７異種移植片（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒトの肺大細胞癌）上のパクリタキセルとのインビボでの組み合わせ治療の効果を決定した。
【０２８８】
【化１７８】
0004502503.tif 000205
生後５〜６週間の無胸腺症ｎｕ／ｎｕメスのマウスを使用した。０日目に、３×１０6のＨＴＢ１７７細胞を１２０匹のマウスの側腹部に皮下注射した。グループの概要は以下に示す。
【０２８９】
【表２】
0004502503.tif 000206
処方物：グループ３、４、７、８、９および１０の化合物Ｘを、２０％ヒドロキシ−プロピル−βシクロデキストリン（ｂｅｔａｃｙｃｌｏｄｅｘａｔｒｉｎ）（ビヒクル  Ｉ）に溶解した。０．２ｍｌの化合物Ｘの溶液が投与容量である。パクリタキセルを、希エタノール／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ溶液（ビヒクルＩＩ）に溶解し、パクリタキセルの腹腔内投与容量は０．１ｍｌであった。
【０２９０】
１３６ｍｇの化合物Ｘの入った５０ｍｌのチューブに、１７ｍｌの２０％ＨＰＢＣＤを添加してこの化合物を溶解することによって、化合物Ｘの８０ｍｐｋ投与溶液を作製した。この混合物を、完全な溶液ができるまで超音波処理した。
【０２９１】
１５ｍｌのチューブに２ｍｌの８０ｍｐｋ溶液を入れ、６ｍｌの２０％ＨＰＢＣＤを添加し、そしてこれを混合するためにこの溶液をボルテックスして２０ｍｐｋ投与溶液を作製した。
【０２９２】
プロトコル：０日目の朝に、腫瘍細胞を１２０匹のマウスに接種し、このマウスの体重を量り、無作為化し、そしてその後、耳標識した。薬剤処置は４日目の午前７：３０に始めた。グループ２、３、４、７、８、９、１０および１１の動物に、化合物ＸまたはビヒクルＩ溶液（ＨＰＢＣＤ）を経口で、１週間に７日、１日２回、午前７：３０および午後７：３０に投与した。グループ５、６、７、８、９、１０および１１の動物に、パクリタキセルまたはビヒクルＩＩ溶液を、側腹腔内に、４日から７日目に、投与した。腫瘍の成長は、７日および１４日目の腫瘍容量を測定することによって定量する。
【０２９３】
この結果は以下の表１に示す。
【０２９４】
【表３】
0004502503.tif 000207
上記の表１に関して、２０ｍｐｋの化合物Ｘは単独で５２％だけの平均阻害を示し（実験４）、そして５ｍｐｋのパクリタキセルは単独で６１％だけの平均阻害を示した（実験６）のに対して、２０ｍｐｋの化合物Ｘと５ｍｐｋのパクリタキセルとの組み合わせは、８６％の平均阻害を生じた（実験１０を参照のこと）ことが特に注目に値する。
【０２９５】
（実施例Ｊ：インビボでの組み合わせ治療−１日４回）
１日に４回投与して、ＦＰＴ阻害化合物（以下の表２では「化合物Ｘ」と称される）と、ＨＴＢ１７７異種移植片（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒトの肺大細胞癌）上の化学療法剤のインビボでの組み合わせ治療の効果を決定した。
【０２９６】
【化１７９】
0004502503.tif 000208
生後５〜６週間の無胸腺症ｎｕ／ｎｕメスのマウスを使用した。０日目に、３×１０6のＨＴＢ１７７細胞を１７０匹のマウスの側腹部に皮下注射した。この後、マウスの体重を量り、無作為に１グループあたり１０匹の１７グループに分けた。薬剤処置は１日目の午前６：００頃に始めた。グループ２、３、４、５、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７のマウスに、経口で、４週間の間、１週間につき７日、１日４回、午前６時頃、正午１２時頃、午後６時頃および深夜１２時頃に投与した。グループ６〜１７のマウスには、側腹腔内に、１３日目に、１回、細胞毒性薬剤（表１を参照のこと）を投与した。主な腫瘍は１週間に２回測定した。この結果は以下の表２に示す。
【０２９７】
【表４】
0004502503.tif 000209
0004502503.tif 000210
グループ３、４、５、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７の化合物Ｘ（ＦＰＴ阻害化合物）を２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）に溶解した。Ｃｙｔｏｘａｎ、５−ＦＵおよびビンクリスチンを滅菌水に溶解した。
【０２９８】
化合物Ｘの４０ｍｐｋ投与溶液は、３２０ｍｇの化合物Ｘの入った５０ｍｌのチューブに、３９．６ｍｌの２０％ＨＰＢＣＤを添加し、この化合物を溶解することによって作製した。この混合物を、完全な溶液が作られるまで超音波処理した。この溶液のアリコートを、続く２４時間のために必要な数の用量を、決まった時間より前に調整した。２０％ＨＰＢＣＤのアリコートは、特定の投与日のために必要な数のビヒクルコントロールの投与物を決まった時間より前に調整した。
【０２９９】
２０ｍｐｋの投与溶液は、１５ｍｌのチューブに２ｍｌの８０ｍｐｋ溶液を入れ、６ｍｌの４０％ＨＰＢＣＤを添加し、そしてこの溶液を混合するためにボルテックスすることによって調製した。
【０３００】
（実施例Ｋ：インビボでの組み合わせ治療−１日２回）
１日に２回投与して、ＦＰＴ阻害化合物（以下の表３では「化合物Ｘ」と称される）と、ＨＴＢ１７７（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒトの肺大細胞癌）上の化学療法剤Ｃｙｔｏｘａｎとのインビボでの組み合わせ治療の効果を決定した。
【０３０１】
【化１８０】
0004502503.tif 000211
生後５〜６週間の無胸腺症ｎｕ／ｎｕメスのマウスを使用した。０日目に、３×１０6のＨＴＢ１７７細胞を１００匹のマウスの側腹部に皮下注射した。この後、マウスの体重を量り、無作為に１グループあたり１０匹の１０グループに分けた。薬剤処置は１日目の午前８：００頃に始めた。グループ２、５、６、７、８、９および１０のマウスに、経口で、４週間の間、１週間につき７日、１日２回、午前８時頃、および午後８時頃に投与した。グループ３、４、６、７、９および１０のマウスには、腹腔内に、５、１２および１９日目に、示されたＣｙｔｏｘａｎの投与量（表２を参照のこと）を投与した。主な腫瘍は、平均サイズが約５０〜１００ｍｍ3になった週から１週間に１回測定した。この結果は以下の表３に示す。
【０３０２】
【表５】
0004502503.tif 000212
グループ５、６、７、８、９および１０の化合物Ｘ（ＦＰＴ阻害化合物）を４０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストラン（ＨＰＢＣＤ）に溶解した。Ｃｙｔｏｘａｎを滅菌水に溶解した。
【０３０３】
化合物Ｘの８０ｍｐｋ投与溶液は、１７６ｍｇの化合物Ｘの入った５０ｍｌのチューブに、１０．８ｍｌの４０％ＨＰＢＣＤを添加し、この化合物を溶解することによって作製した。この混合物を、完全な溶液が作られるまで超音波処理した。
【０３０４】
２０ｍｐｋの投与溶液は、１５ｍｌのチューブに２ｍｌの８０ｍｐｋ溶液を入れ、６ｍｌの４０％ＨＰＢＣＤを添加し、そしてこの溶液を混合するためにボルテックスすることによって調製した。
【０３０５】
（実施例Ｌ：インビボでの組み合わせ治療−１日２回）
以下のＦＰＴ阻害化合物（以下の表では「化合物Ｘ」と称される）と、ＭＩＡ  ＰａＣａ異種移植片（ヒトの膵臓癌腫）上のＧｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン  ＨＣＩ）とのインビボでの組み合わせ治療の効果を決定した。
【０３０６】
【化１８１】
0004502503.tif 000213
生後７週間の無胸腺症ｎｕ／ｎｕメスのマウスを使用した。０日目に、６×１０6のヒトの膵臓癌ＭＩＡ  ＰａＣａ細胞を、５０匹のマウスの側腹部に皮下注射した。グループの概要を以下に示す。
【０３０７】
【表６】
0004502503.tif 000214
処方物：Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）を標準生理食塩水（ビヒクルＩ）中に溶解した。化合物Ｘを２０％ヒドロキシ−プロピル−βシクロデキストリン（ビヒクルＩＩ）に溶解した。化合物Ｘ溶液の経口投与量は０．２ｍｌであり、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）の腹腔内投与量は０．１ｍｌであった。
【０３０８】
化合物Ｘの８０ｍｐｋ投与溶液は、１２０ｍｇの化合物Ｘが入った５０ｍｌチューブに１５ｍの２０％ＨＰＢＣＤを添加し、この化合物を溶解することによって作製した。この混合物は、完全な溶液ができるまで超音波処理した。
【０３０９】
Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）投与溶液を、注射のためのＧｅｍｚａｒ（登録商標）のバイアル（２００ｍｇのゲムシタビン  ＨＣＩ）に、１６．６ｍｌの生理食塩水を添加し、この溶液を混合するためにボルテックスすることによって作製した。（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）はゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロ−デオキシシチジン、ｄＦｄＣ、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）の形態で市販され、）これは、デオキシシチジンのピリミジンアナログであり、ここでデオキシリボース部分は２’位に２つのフッ素原子を含有する。（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９８８  ４８：４０２４を参照のこと）。ＤｅＶｉｔａら（編），Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．，第５版．１９９７）に示されるように、ゲムシタビンは、白血病および充実性腫瘍に対する抗腫瘍活性のブロードなスペクトルを有することが公知である。（参考文献：Ｈｅｒｔｅｌら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（２’，２’−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２’ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９０，５０：４４１７）。ＤｅＶｉｔａらによると、「最も一般的に使用される臨床的スケジュールは、３週間の間、１週間毎に３０分間ＩＶ注入し、続いて１週間休止するものであり、理想容量は１０００ｍｇ／ｍ2である。このスケジュールを使用する段階ＩＩの試験において（１週間あたり８００〜１２５０ｄＦｄＣ  ｍｇ／ｍ2）、非小細胞肺癌（以前に治療されていない）および小細胞肺癌の患者、転移性疾患のための養生を以前に受けていない乳ガン患者、ならびに難治性卵巣癌、ホルモン−難治性前立腺癌、および頭および首の癌患者において、１６％〜２４％の範囲の応答速度が報告された。」ＤｅＶｉｔａら（編）、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａ．，Ｐａ．，第５版、１９９７））。
【０３１０】
プロトコル：０日目の朝に、腫瘍細胞を５０匹のマウスに接種し、このマウスの体重を量り、無作為化し、そして耳標識を付けた。化合物ＸまたはビヒクルＩＩでの薬剤処置を１日目に始め、そして１日２回、午前７時と午後７時に、３２日目まで続けた。Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）およびビヒクルＩ処置は、７日目に始め、３日目毎に（１０日目および１３日目）続けた。腫瘍の成長は、１０、１５、２１、２６および３２日目においての、腫瘍の容量を３次元で測定することによって定量した。
【０３１１】
この結果を以下の表４に示す。
【０３１２】
【表７】
0004502503.tif 000215
上記の表４に関して、８０ｍｐｋの化合物Ｘは単独で５７％だけの平均阻害を示し、１２０ｍｐｋのＧｅｍｚａｒ（登録商標）は単独で６０％だけの平均阻害を示したのに対して、８０ｍｐｋの化合物Ｘと１２０ｍｐｋのＧｅｍｚａｒ（登録商標）との組み合わせは、８８％の平均阻害を示したことは特に注目すべきことである。化合物ＸとＧｅｍｚａｒ（登録商標）とを組み合わせる場合、阻害の割合は、いずれかの薬剤単独で得られる統計学的な割合をはるかに超える（ｐ＜０．０５）。
【０３１３】
（実施例Ｍ：ＷＡＰ−ＲＡＳ遺伝子組み替えモデルにおける、インビボ治療）
化合物Ｘとパクリタキセルの組み合わせの効果はまた、Ｗａｐ−ｒａｓ遺伝子組み替えモデルにおいて評価された。このモデルは、治療形態で使用され、ここでの処置は、マウスの腫瘍が良く成長したあとに始められた。このグループの概要は以下に示す。
【０３１４】
【表８】
0004502503.tif 000216
処方物：化合物Ｘを２０％ヒドロキシル−プロピル−βシクロデキストリン（ビヒクルＩ）に溶解した。０．２ｍｌの化合物Ｘ溶液は経口投与容量である。パクリタキセルを希エタノール／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ溶液（ビヒクルＩＩ）に溶解し、パクリタキセルの腹腔内への投与容量は０．１ｍｌであった。
【０３１５】
プロトコル：０日目に、マウスの体重を量り、無作為化し、そして耳標識を付けた。化合物Ｘ処置およびビヒクルＩ処置を１日目に始め、そして１２時間毎に２１日目まで続けた。パクリタキセルおよびビヒクルＩＩの処置は４日目に始め、５、６および７日目まで毎日続けた。
【０３１６】
結果：結果は図３８に示した。Ｗａｐ−ｒａｐ腫瘍は、パクリタキセルの処置に応答しなかった。それらは単独の２０ｍｐｋの化合物Ｘの処置には応答した（８９％の成長阻害）。２０ｍｐｋの化合物Ｘと５ｍｐｋのパクリタキセルを組み合わせた場合、改善された効果（腫瘍退化、１８０％の成長阻害と等しい）を１つの単独での薬剤と比較した。化合物Ｘとパクリタキセルとの組み合わせから生じた改善された効果は、化合物Ｘはパクリタキセル耐性腫瘍に感応可能であるということを示した。
【０３１７】
（薬学的組成物）
ＦＰＴインヒビターの薬学的組成物および本明細書中で記載された化学療法剤を調製するのに使用される、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜７０％の活性成分を含有し得る。適切な固体キャリアが当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖および／またはラクトースが挙げられる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した、固体の投与形態として使用され得る。
【０３１８】
坐剤を調製するために、低融点のワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）を、最初に溶かし、そして活性成分をこの中に撹拌などによって均一に分散する。次いで、この溶融した均一な混合物を都合の良い大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、これによって凝固させる。
【０３１９】
液体調製物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例のように、非経口注入のために、水または水−プロピレングリコール溶液が記載される。液体調製物はまた鼻腔内投与のための溶液を包含し得る。
【０３２０】
吸入するのに適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮気体）との組み合わせであり得る。
【０３２１】
使用直前に、経口または非経口投与のために液体調製物に変換が意図される固体調製物もまた含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０３２２】
ＦＴＰインヒビターおよび本明細書中に記載された化学療法剤はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、これらは、この目的のための従来の分野において、マトリックスまたは蓄積タイプの経皮用パッチに含まれ得る。
【０３２３】
好ましくは、この組成物は経口で投与される。
【０３２４】
好ましくは、薬学的調製物は、単回投与量の形態である。このような形態において、この調製物は、適切な活性成分の量を含有する単回投与量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）に分割される。
【０３２５】
調製物の単回用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜２００ｍｇに変化または調節され得る。
【０３２６】
実際に用いられる投与量は、患者の要求および処置する状態の重症度に基づいて変化し得る。特定の場合についての適切な投与量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、処置は、この化合物の最適な用量より少ない投与量で始められる。この後、投与量は、この状況下で最適な効果が見つかるまで少量ずつ増加される。便宜上、所望するなら、一日の全投与量は、その日の間に部分に分割され、そして投与され得る。
【０３２７】
ＦＰＴインヒビターおよび化学療法剤および／または放射線治療の投与の量および回数は、治療する臨床家（医者）の、因子（患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置する疾患の重症度など）を考慮した判断に従って調節される。腫瘍成長を抑制するためのＦＰＴインヒビターの投与様式は、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは、５０〜６００ｍｇ／日の経口投与で、２〜４（好ましくは２）回の分割投与であり得る。好ましい実施態様において、ＦＰＴインヒビターが、縮合した環の、三環式ベンゾシクロヘプタピリジンである場合、インヒビターの好ましい投与量は、５０〜６００ｍｇ／日、より好ましくは、５０〜４００ｍｇ／日の、２回に分けた投与量の経口投与である。断続的な治療（例えば、３週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）もまた使用され得る。
【０３２８】
化学療法剤および／または放射線治療は、当該分野に周知の治療プロトコルに従って投与され得る。化学療法剤の投与および／または放射線治療は、処置される疾患、およびこの疾患における化学療法剤および／または放射線治療の公知の効果に基づいて変化し得るということは当業者に明らかである。また、熟練した臨床家の知識に従って、治療プロトコル（投与量および投与の回数）は、患者に投与する治療用薬剤（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の、観測された効果を考慮して、および投与された治療用薬剤に対するその疾患の観測された応答を考慮して変化し得る。
【０３２９】
膵臓癌の処置における組み合わせ治療の好ましい実施例において、ＦＰＴインヒビターは、以前に同定された「化合物Ｘ」であり、これは、５０〜４００ｍｇ／日の範囲で、経口で、２つに分割して、連続的な投与療法で投与され；そして抗腫瘍剤は、ゲムシタビンであり、これは７５０〜１３５０ｍｇ／ｍ2の投与量で、処置が進行している間の４週間のうち３週間の間、週ごとに投与される。
【０３３０】
肺癌の治療における組み合わせ治療の好ましい実施例において、ＦＰＴインヒビターは、以前に同定された「化合物Ｘ」であり、これは、５０〜４００ｍｇ／日の範囲で、経口で、２つに分割して、連続的な投与療法で投与され；そして、抗腫瘍剤は、パクリタキセルであり、これは６５〜１７５ｍｇ／ｍ2の投与量で、３週間に１回投与される。
【０３３１】
神経膠腫の治療における組み合わせ治療の好ましい実施例において、ＦＰＴインヒビターは、以前に同定された「化合物Ｘ」であり、これは、５０〜４００ｍｇ／日の範囲で、経口で、２つに分割して投与され；そして、抗腫瘍剤は、テモゾロミドであり、これは１００〜２５０ｍｇ／ｍ2の投与量で投与される。
【０３３２】
組み合わせ治療の別の実施例において、ＦＰＴインヒビターは、以前に同定された「化合物Ｘ」であり、これは、５０〜４００ｍｇ／日の範囲で、経口で、２つに分割して連続的な投与療法で投与され；そして、抗腫瘍剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）であり、これは１週間に１回、５００ｍｇ／ｍ2の投与量で投与されるか、または、５−ＦＵを連続的に注入する場合には、１日あたり２００〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量で投与される。５−ＦＵが週毎に注射で投与される場合、５−ＦＵは、ホレート（ｆｏｌｌａｔｅ）アゴニスト（例えば、ロイコボリン）（２０ｍｇ／ｍ2／週の投与量）とともに投与され得る。
【０３３３】
本発明の方法において、ＦＰＴインヒビターは、化学療法剤および／または放射線とともに、並行して、または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤およびＦＰＴインヒビター、または放射線およびＦＴＰインヒビターを、同時に、または本質的に同時に投与しなければならない必要性はない。同時にまたは本質的に同時に投与することの利点は、熟練した臨床家の決定に十分に含まれる。
【０３３４】
一般的にも、ＦＰＴインヒビターおよび化学療法剤は、同一の薬学的組成物で投与する必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために、異なる経路で投与されるべきであり得る。例えば、ＦＰＴインヒビターは、その良い血液レベルを生じて維持するために経口で投与され得、一方、化学療法剤は、静脈内に投与され得る。同一の薬学的組成物において可能な、投与の様式および投与の妥当性の決定は、熟練した臨床家の知識に十分に含まれる。初期の投与は、当該分野に公知の確立したプロトコルに従って行われ得、次いで、観測された効果に基づいて、投与量、投与方法および投与回数は熟練した臨床家によって改変され得る。
【０３３５】
特定の、ＦＰＴインヒビター、化学療法剤および／または放射線の選択は、治療する医者の診断ならびに患者の状態および適切な処置のプロトコルの判断に基づく。
【０３３６】
ＦＰＴインヒビターならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性の疾患の性質、患者の状態、ならびにＦＰＴインヒビターとともに（すなわち、単一の治療プロトコル内で）投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択に基づいて、並行して（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）、あるいは連続的に投与され得る。
【０３３７】
ＦＰＴインヒビター、ならびに化学療法剤および／または放射線が同時に、または本質的に同時に投与されない場合、ＦＰＴインヒビターならびに化学療法剤および／または放射線の投与の初期の順序は重要ではあり得ない。従ってＦＰＴインヒビターは初めに投与され、続いて化学療法剤および／または放射線が投与され得る；または、化学療法剤および／または放射線が初めに投与され、続いてＦＰＴインヒビターが投与され得る。この代替の投与は、単一のの治療プロトコルの間、繰り返され得る。投与の順序の決定、および処置プロトコルの間の各治療用薬剤の投与の反復回数は、処置される疾患および患者の状態の評価の後の、熟練した医師の知識にに十分に含まれる。例えば、特に細胞毒性因子の場合、化学療法剤および／または放射線が、初めに投与され得、次いで、化学療法剤および／または放射線の投与によって有利だと決定されたＦＰＴインヒビターが、処置プロトコルが完了するまで投与されることによって、処置が続けられる。
【０３３８】
従って、経験および知識に従って、治療する医師は、処置を進める際の個々の患者の要求に従う処置の構成成分（治療用薬剤−−すなわち、ＦＰＴインヒビター、化学療法剤または放射線）の投与のための各プロトコルを改変し得る。
【０３３９】
投与される投薬量で処置が効果的であるかどうか判断する治療している臨床家は、一般的な患者の良好な状態ならびにより明確な兆候（疾患に関する症状の緩和、腫瘍成長の阻害、腫瘍の本質的な収縮、または転移の抑制など）を考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩ走査））によって測定され得、継続的な測定が、腫瘍の成長が遅くなったいるかまたは後退さえしているかの判断に使用され得る。疾患関係の症状（例えば、痛み）の緩和および全体の状態の改善もまた、処置の有効性の判断に役立てるために使用され得る。
【０３４０】
以下は、ＦＰＴ阻害化合物のカプセル処方物の実施例である（実施例１〜４）。
【０３４１】
【化１８２】
0004502503.tif 000217
（実施例１および２）
【０３４２】
【表９】
0004502503.tif 000218
（方法（実施例１および２））
（固溶体の調製）
【０３４３】
【表１０】
0004502503.tif 000219
結晶性ＦＰＴ阻害化合物およびポビドンを塩化メチレンに溶解した。この溶液を適切な溶媒スプレードライヤーを使用して乾燥した。次いで、残渣を、粉砕することによって細かい粒子に分割した。次いで、この粉末を３０メッシュふるいに通した。この粉末は、Ｘ−線分析によって非結晶性であることが分かった。
【０３４４】
固溶体、二酸化ケイ素(1)およびステアリン酸マグネシウム(2)を、適切なミキサーで１０分間混合した。この混合物を、適切なローラーコンパクターを使用して圧縮し、そして適切な３０メッシュふるいを備えるミルを使用して製粉した。クロスカルメロースナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８および二酸化ケイ素(3)をこの製粉した混合物に添加し、そしてさらに１０分間混合した。プレミックスを、ステアリン酸マグネシウム(4)および当量のこの混合物で作製した。このプレミックスを混合物の残りに添加し、そして５分間混合した。この混合物を硬質ゼラチンカプセルシェルにカプセル化した。
【０３４５】
（実施例３および４）
（カプセル処方物）
【０３４６】
【表１１】
0004502503.tif 000220
（方法（実施例３および４））
（固溶体の調製）
【０３４７】
【表１２】
0004502503.tif 000221
処方物における情報について、また、本明細書中、参考として援用される米国特許出願第０８／９９７１６８号および同第６０／０６８３８７（１９９７年１２月２２日出願）を参照する。
【０３４８】
結晶性ＦＰＴ阻害化合物およびポビドンを塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶解した。この溶液を適切な溶媒スプレードライヤーを使用して乾燥した。次いで、この残渣を粉砕することによって細かい粒子に分割した。次いで、この粉末を３０メッシュふるいに通した。この粉末は、Ｘ−線分析によって非結晶性であることが分かった。
【０３４９】
固溶体、二酸化ケイ素(1)およびステアリン酸マグネシウム(2)を、適切なミキサーで１０分間混合した。この混合物を、適切なローラーコンパクターを使用して圧縮し、そして適切な３０メッシュふるいを備えるミルを使用して製粉した。クロスカルメロースナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８および二酸化ケイ素(3)をこの製粉した混合物に添加し、そしてさらに１０分間混合した。プレミックスを、ステアリン酸マグネシウム(4)および当量のこの混合物で作製した。このプレミックスを混合物の残りに添加し、そして５分間混合した。この混合物を硬質ゼラチンカプセルシェルにカプセル化した。
【０３５０】
薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供された実施例によって制限されない。
【０３５１】
個々の文献は特におよび個別に参考として援用されるように、本明細書中で引用される全ての文献（例えば、刊行物および特許出願）は同じ範囲の参考として援用される。
【０３５２】
本発明は上記に示された特定の実施態様とともに記載されてきたが、それらの多くの代替、改変および変異は当業者に明らかである。このような全ての代替、改変および変異は、本発明の精神および範囲内であることを意図する。
【図面の簡単な説明】
図１〜図３８のＦＰＴ阻害化合物（時々、「化合物Ｘ」という）は、以下である：
【化１８３】
0004502503.tif 000222
図１〜１５は、明白な相乗作用が観測された３つの実施例を示す。類似の結果が、ＤＬＤ−１結腸、ＨＴＢ１７７肺、ＰＡ−１卵巣、ＬＮＣａＰ前立腺、ＡｓＰＣ−１膵臓のおよびＰＡＮＣ−１膵臓のモデル（データは示していない）において観測された。明白なアンタゴニズムが、１種の細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図１６〜２０）に観測された。混合物した結果は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（図２１〜３５）中に見出された。
【図１】  図１は、インビトロでＦＰＴ阻害化合物およびパクリタキセルを処理したＭｉａＰａＣａ２膵臓のガン細胞のイソボログラムを示す。ｘ−軸は、ｎｇ／ｍｌとして表現されるパクリタキセルの量を示す。ｙ−軸は、μＭ単位の化合物Ｘの量を示す。実験曲線がここでの場合のように直線の対角線を下回る場合、相乗的な相互作用を表す。（例えば、Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ａ．およびＷｏｌｆｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｄ．，Ｊ．ＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌおよびＧｒａｐｈｉｃａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ６：２２４〜２４１，１９９７およびＢｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｍ．Ｃ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４１：９３〜１４１，１９８９を参照のこと）。
【図２】  図２は、３次元の細胞の増殖モデルを示し、これより図１が発生した。
【図３】  図３は、ＭｉａＰａＣａ２細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿ってｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）および化合物Ｘ（曲線の右のボックスに示されるようなμＭ単位の投与量）の薬剤相互作用に関する統計的な分析の前の用量応答曲線を示す。このｙ−軸は、細胞の生存の割合を示す。
【図４】  図４は、ＭｉａＰａＣａ２細胞中の化合物Ｘ（ｘ−軸に沿って示されるμＭ単位として表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図５】  図５は、ＭｉａＰａＣａ２細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿って示されるｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図６】  図６は、インビトロでＦＰＴ阻害化合物およびパクリタキセルを用いて処置したＤＵ−１４５前立腺のガン細胞のイソボログラムを示す。ｘ−軸は、ｎｇ／ｍｌとして表現されるパクリタキセルの量を示す。ｙ−軸は、μＭ単位の化合物Ｘの量を示す。
【図７】  図７は、３次元のモデルを示しこれにより図６が発生した。
【図８】  図８は、ＤＵ−１４５細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿ってｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）および化合物Ｘ（曲線の右のボックスに示すようなμＭ単位の投与量）の薬剤相互作用に関する統計的な分析の前の用量応答曲線を示す。このｙ−軸は、細胞の生存の割合を示す。
【図９】  図９は、ＤＵ−１４５細胞中の化合物Ｘ（ｘ−軸に沿って示されるようなμＭ単位の投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図１０】  図１０は、ＤＵ−１４５細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿って示されるｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図１１】  図１１は、インビトロでＦＰＴ阻害化合物およびパクリタキセルを用いて処置したＭｉｄＴ＃２−１マウスの乳ガン細胞のイソボログラムを示す。ｘ−軸は、ｎｇ／ｍｌとして表現されるパクリタキセルの量を示す。ｙ−軸は、μＭ単位の化合物Ｘの量を示す。
【図１２】  図１２は、３次元の細胞の増殖モデルを示し、これにより図１１が導入された。
【図１３】  図１３は、ＭｉｄＴ＃２−１細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿ってｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）および化合物Ｘ（曲線の右のボックスに示すようなμＭ単位の投与量）の薬剤相互作用に関する統計的な分析の前の用量応答曲線を示す。このｙ−軸は、細胞の生存の割合を示す。
【図１４】  図１４は、ＭｉｄＴ＃２−１細胞中の化合物Ｘ（ｘ−軸に沿って示されるようなμＭ単位の投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図１５】  図１５は、ＭｉｄＴ＃２−１細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿って示されｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図１６】  図１６は、インビトロでＦＰＴ阻害化合物およびパクリタキセルを用いて処置したＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳ガン細胞のイソボログラムを示す。ｘ−軸は、ｎｇ／ｍｌとして表現されるパクリタキセルの量を示す。ｙ−軸は、μＭ単位の化合物Ｘの量を示す。
【図１７】  図１７は、３次元の細胞の増殖モデルを示し、これにより図１６が発生された。
【図１８】  図１８は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿ってｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）および化合物Ｘ（曲線の右のボックスに示されるようなμＭ単位の投与量）の薬剤相互作用に関する統計的な分析の前の用量応答曲線を示す。このｙ−軸は、細胞の生存の割合を示す。
【図１９】  図１９は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中の化合物Ｘ（ｘ−軸に沿って示されるようなμＭ単位の投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図２０】  図２０は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿って示されるｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図２１】  図２１は、インビトロでＦＰＴ阻害化合物およびパクリタキセルを用いて処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞の研究＃１のイソボログラムを示す（本明細書中の実施例Ｅ）。ｘ−軸は、ｎｇ／ｍｌとして表現されるパクリタキセルの量を示す。ｙ−軸は、μＭ単位の化合物Ｘの量を示す。
【図２２】  図２２は、３次元の細胞の増殖モデルを示し、これにより図２１が誘導された。
【図２３】  図２３は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿ってｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）および化合物Ｘ（曲線の右のボックスに示すようなμＭ単位の投与量）の薬剤相互作用に関する統計的な分析の前の用量応答曲線を示す。このｙ−軸は、細胞の生存の割合を示す。
【図２４】  図２４は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿って示されるｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図２５】  図２５は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中の化合物Ｘ（ｘ−軸に沿って示されるμＭ単位での投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図２６】  図２６は、インビトロでＦＰＴ阻害化合物およびパクリタキセルで処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞の研究＃２のイソボログラムを示す（本明細書中の実施例Ｆ）。ｘ−軸は、ｎｇ／ｍｌとして表現されるパクリタキセルの量を示す。ｙ−軸は、μＭ単位の化合物Ｘの量を示す。
【図２７】  図２７は、３次元の細胞の増殖モデルを示し、これより図２６が発生した。
【図２８】  図２８は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿ってｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）および化合物Ｘ（曲線の右のボックスに示すようにμＭとして表現される投与量）の薬剤相互作用に関する統計的な分析の前の用量応答曲線を示す。このｙ−軸は、細胞の生存の割合を示す。
【図２９】  図２９は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中の化合物Ｘ（ｘ−軸に沿って示されるようなμＭ単位の投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図３０】  図３０は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿って示されるｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図３１】  図３１は、インビトロでＦＰＴ阻害化合物およびパクリタキセルで処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳ガン細胞の研究＃３のイソボログラムを示す（本明細書中の実施例Ｇ）。ｘ−軸は、ｎｇ／ｍｌとして表現されるパクリタキセルの量を示す。ｙ−軸は、μＭ単位の化合物Ｘの量を示す。
【図３２】  図３２は、３次元の細胞の増殖モデルを示し、これより図３１が発生した。
【図３３】  図３３は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿ってｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）および化合物Ｘ（曲線の右のボックスに示されるようなμＭ単位の投与量）の薬剤相互作用に関する統計的な分析の前の用量応答曲線を示す。このｙ−軸は、細胞の生存の割合を示す。
【図３４】  図３４は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中の化合物Ｘ（ｘ−軸に沿って示されるようなμＭ単位の投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図３５】  図３５は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中のパクリタキセル（ｘ−軸に沿って示されるようなｎｇ／ｍｌとして表現される投与量）の統計的な分析の前の用量応答曲線を細胞の生存の割合を示すｙ−軸を用いて示す。
【図３６】  図３６は、本明細書中の前記に示す表２に提供されるデータを、グラフとして表す。このＹ軸（垂直軸、数値０〜１５００）は、２５日目の立方ミリメートル（ｍｍ3）中の腫瘍の体積を表す。このＸ軸（水平軸、数値１〜８）は、投与した薬物を表す。番号１〜８は以下を表す：１はビヒクルであり；２はＦＰＴ阻害化合物（表２では「化合物Ｘ」と規定される）であり；３はシトキサンであり；４は５−Ｆｕであり；５はビンクリスチンであり；６はＦＰＴ阻害化合物＋シトキサンであり；７はＦＰＴ阻害化合物＋５−ＦＵであり；そして８はＦＰＴ阻害化合物＋ビンクリスチンである。図３６は、ＨＴＢ１７７細胞が、０日目にてヌードマウスの皮下に移植される実験を表す。１〜２６日にかけて１日に４回、経口的に４０ｍｐｋ投与されたＦＰＴ阻害化合物は、６８％の腫瘍の成長を阻害した。化学治療剤を１３日目に腹腔内に投与した。単一の薬剤として使用した場合、シトキサン（シクロホスファミド）（２００ｍｐｋ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（５０ｍｐｋ）、およびビンクリスチン（１ｍｐｋ）それぞれに対して、細胞毒性は、９％、２８％および７％の阻害を得た。ＦＰＴ阻害化合物Ｘ（４０ｍｐｋ）が細胞毒性剤と組合せて使用された場合、８１％、８０％および８０％の腫瘍成長阻害が、シトキサン、５−ＦＵおよびビンクリスチンとのそれぞれの組合せについて観測された。この結果は、単一の薬剤を用いた処置に比べて、ＦＰＴ化合物を細胞毒性化学治療剤と組合せる場合、向上効力が得られることを示す。ＦＰＴ化合物が１日に２回のスケジュールで、投与された場合、同様の効果が得られた。図３６中のデータは、帯６，７および８は、各単一の薬剤による処置に比べて０．０５を下回るＰ値を有することを示した。
【図３７】  図３７は、腫瘍回帰データを、グラフとして表す。このＹ軸（垂直軸、数値０〜２０００）は、立方ミリメートル（ｍｍ3）中の腫瘍の体積を表す。このＸ軸（水平軸、数値１〜７）は、投与した物質を表す。番号１〜７は以下を表す：１は２０％ＨＰＢＣＤ（ビヒクル）であり；２は２．５ｍｐｋで投与されたＦＰＴ阻害化合物Ｘであり；３は１０ｍｐｋで投与されたＦＰＴ阻害化合物Ｘであり；４は２０ｍｐｋで投与されたＦＰＴ阻害化合物Ｘであり；５は３０ｍｐｋで投与されたＦＰＴ阻害化合物Ｘであり；６は１０ｍｐｋで投与されたＦＰＴ阻害化合物Ｘおよび２００ｍｐｋで投与されたシトキサンであり；および７は２００ｍｐｋで投与されたシトキサンである。グラフ中で特に帯によって表された日付（０，７，１４，２１または２８）の数は、図３７の右上部分の凡例に示される模様の１つを表示する。図３７中のデータは、活性Ｈ−Ｒａｓ発ガン遺伝子が、乳漿酸プロモータ（Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｗａｐ−ｒａｓ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｍｏｕｓｅ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２、３７３３〜３７３８、１９９２年７月１日）から発現される遺伝子組換えマウスモデル中のＦＰＴ阻害化合物の評価から得られた。このトラスジーンはＹ染色体で実施されるので、オスのトランスジェニックは、約１．５〜２ヶ月で腫瘍（乳房、および唾液腺）を再生的に生じる。このモデルは、マウスに発達した明白な腫瘍が生じた後に、この処置を開始させる（投与の開始時での腫瘍のサイズが２００ｍｍ3であることを意味する）治療モードで実施されている。マウスは、４週間、ＦＰＴ阻害化合物の２．５、１０、２０、３０ｍｐｋで１日に４回、経口投与された。いくらかのマウスにはまた、２００ｍｐｋのシトキサン（シクロフォスファミド）を毎週、腹腔内への注射によって処置した。様々な処置した群の成長カーブを、図３７中の帯グラフで示す。ビヒクル処置したコントロール群中で、腫瘍は、この研究の目的により１５００ｍｍ3を上回る体積での実験過程を通じて成長した。単独のシトキサンでは、腫瘍成長の完全に近い阻害となったが、しかし顕著な腫瘍回帰とはならなかった。２０および３０ｍｐｋ投与レベルでのＦＰＴ阻害化合物は、顕著な腫瘍回帰を示した。２．５または１０ｍｐｋのＦＰＴ阻害化合物は、腫瘍成長の速度を遅くしたが、腫瘍回帰という結果にはならなかった。驚くことに、単独の薬剤としてシトキサンまたは１０ｍｐｋのＦＰＴ阻害化合物は、腫瘍回帰という結果とはならなかったが、これらの処置の組合せにより、顕著な腫瘍回帰という結果となった。このことは、シトキサンのような標準化学治療剤と組合せて使用する場合、より低い投与量のＦＰＴ阻害化合物で、より大きな腫瘍応答が得られ得ることを示す。
【図３８】  図３８は、時間に対する平均腫瘍体積（ｙ軸に沿ってｍｍ3と表されている）に対する、化合物Ｘおよびパクリタキセルの組合せ治療のデータ（Ｗａｐ−ｒａｓ遺伝子組換えモデルにおける）を示す。白い四角を有するカーブは、単独のパクリタキセル（５ｍｐｋ）を表し、白丸は、単独の化合物Ｘ（２０ｍｐｋ）を表し、このクロスハッチの四角は、パクリタキセル（５ｍｐｋ）＋化合物Ｘ（２０ｍｐｋ）の併用を表し、そして黒の四角は、薬剤のないビヒクルを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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