(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)
【化１】
0004563581.tif 000013
（式中、R1a は水素、−S(O)z-(C1-C4)Alk 基、−CO(C1-C4)Alk 基、−NHSO2-(C1-C4)Alk基、NHCO(C1-C4)Alk 基、2-フリル基 又はハロゲン、
R2 は、水素、 (C1-C4)Alk 基、 (C1-C4) アルコキシ基、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、 -CONR3R4、-NO2、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4)Alk、
m 及び nは独立して0、 1又は2、
R3 及び R4 は、独立して水素又は (C1-C4)Alk 基、
Z は1 又は 2であり、
上記の(C1-C4)Alkは直鎖又は分岐のC1-C4の飽和炭化水素の1価の基を意味する）
の化合物又はそれらの塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２】
式(I)
【化２】
0004563581.tif 000014
（式中、R1 は水素、−S(O)z-(C1-C4)Alk基、−CO(C1-C4)Alk 基又は−NHSO2-(C1-C4)Alk基、
R2 は水素又は (C1-C4)Alk 基、 (C1-C4) アルコキシ基、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-CONR3R4、-NO2、-SO2NH2又は-NHSO2(C1-C4)Alk、
m 及び n は独立して0、１又は2、
R3 及び R4 は独立して水素又は(C1-C4)Alk 基、
Zは1又は2であり、
上記の(C1-C4)Alkは直鎖又は分岐のC1-C4の飽和炭化水素の1価の基を意味する）
の化合物又はそれらの塩もしくは溶媒化合物。
【請求項３】
R2 が、ピリジンの5 又は 6位に存在する請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ及びｍが０である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
(C1-C4)Alk 基がメチル又はエチル基である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
R2 が-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR2 R3又は -NHSO2(C1-C4)Alkである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
R2 がハロゲンである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
式 (II)
【化３】
0004563581.tif 000015
[式中、R1b は請求項１又は２の R1a 又はR1 と同義、 P' は保護基、X は式(a)又は (b)の基、
【化４】
0004563581.tif 000016
（式中、Gp は 開始基である。）]
の化合物を、式 (III)
【化５】
0004563581.tif 000017
（式中、n, m 及びR2 は、請求項１と同義である。）
のアミンと反応させ、P' 基を脱離すること、場合によってはこのようにして得られた式（Iａ）又は（I）の化合物を、それらの塩のひとつに変換することを特徴とする請求項１又は２に記載の式 (Iａ) 及び (I) の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は新規なフェノキシプロパノールアミン類、それらを含有する医薬組成物、それらの製法及びこの製法における中間生成物に関する。
BE 902897号は、アミンに置換された4-ピペリジニル-1 基を有するアリールオキシプロパノールアミン類を記載しており、これら化合物は、β遮断及びα遮断活性を有する。J. Org. Chem., 1988, 63:889:894 は、アミンに置換された4-ピペリジニル-1 基を有する他のアリールオキシプロパノールアミンを記載している。
【０００２】
アドレナリン作動性β3レセプターに関して作動活性を有するアミンに1-(ピリド-2-イル)-ピペリジン-4-イル基を有するフェノキシプロパノールアミン類が見出された。
したがって、この発明は、ひとつの観点から、式(Ia)
【０００３】
【化８】
0004563581.tif 000002
【０００４】
（式中、R1a は水素、−S(0)z-(C1-C4)Aｌｋ基、 −CO(C1-C4) Aｌｋ基、 −NHSO2-(C1-C4) Aｌｋ基、 NHCO(C1-C4) Aｌｋ基、 2-フリル基又はハロゲン、
R2 は、水素、 (C1-C4)Alk 基、(C1-C4)アルコキシ基、ハロゲン、-COOH、-COO-(C1-C4)Alk、-CN、-CONR3R4、-NO2、-SO2NH2、-NHSO2 (C1-C4)Alk、
m 及びn は独立して 0、1 又は2、
R3 及びR4 は、独立して水素又は (C1-C4)Alk 基、
Z は 1 又は 2である。）
のフェノキシプロパノールアミン類及びそれらの塩又は溶媒化合物に関する。
他の観点によれば、この発明は、式 (I)
【０００５】
【化９】
0004563581.tif 000003
【０００６】
（式中、R1 は、水素、 −S(O)z-(C1-C4)Alk 基、 −CO(C1-C4)Alk 基 又は −NHSO2-(C1-C4)Alk 基、
R2 は、 水素又は (C1-C4)Alk 基、 (C1-C4)アルコキシ 基、ハロゲン、−COOH、-COO(C1-C4)Alk、
m 及び n は、独立して 0、1又は 2、
R3 及び R4 は、独立して水素 又は(C1-C4)Alk基、
Z は 1 又は 2である。）
の化合物及び それらの塩又は 溶媒化合物に関する。
この明細書において、用語 "(C1-C4)Alk" は、直鎖又は分岐のC1-C4の飽和炭化水素の１価の基を示す。
【０００７】
この発明の式 (I)の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩のような医薬的に許容される無機又は有機酸との付加塩、ピクリン酸塩、しゅう酸のような式（I）の化合物の分離又は適当な結晶化を可能とする酸付加塩、あるいは、例えば、カンファースルホン酸及びマンデル又は置換マンデル酸等の光学活性な酸との付加塩を等しく含む。
【０００８】
さらに、式 (I) 及び (Ia) の化合物が遊離のカルボキシル基を有するとき、塩は、無機塩基との塩、好ましくはナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属との塩、あるいは有機塩基との塩をも含む。
式 (I) 及び(Ia)の化合物の光学的に純粋な立体異性体、不斉炭素又はR1a 又は R1の定義におけるスルフィニル基のための異性体の混合物は、いかなる割合でも、この発明の一部を形成する。
【０００９】
この発明の好ましい化合物は、式(I) 及び (Ia) 中、R2 基 がピリジンの５位に存在する化合物を含む。
他の好ましい化合物は、式 (I) 又は (Ia) 中、R2 基がピリジンの６位に存在する化合物を含む。
他の好ましい化合物は、 (C1-C4) Alk 基 がメチル又はエチル基である化合物である。
他の好ましい化合物は、R2 が以下のうちの１つ、−COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR2R3又は-NHSO2(C1-C4)Alkである化合物である。
他の好ましい化合物は、R2 がハロゲン、特に塩素である化合物である。
他の好ましい化合物は、n 及び m が０である化合物である。
【００１０】
式 (I) 及び (Ia) の化合物は、式 (II)
【００１１】
【化１０】
0004563581.tif 000004
【００１２】
（式中、R1b は上記 R1a 又はR1 と同義、 P' は保護基、X は式(a) 又は (b)の基、
【００１３】
【化１１】
0004563581.tif 000005
【００１４】
（式中、Gp は トシレート、メシレートのような第１の基又はハロゲンである。））
の化合物を、式 (III)
【００１５】
【化１２】
0004563581.tif 000006
【００１６】
（式中、n, m 及びR2 は、上記と同義、P' 基は通常の方法によって分解し、得られた式（I）又は（Iａ）の化合物を、それらの塩のひとつに適切の変換する。）
のアミンと処理することにより製造することができる。
【００１７】
より詳細には、式(I) 及び (III) の反応は、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような低級アルコール、ジメチスルホキシド、直鎖又は環状のエーテル、ジメチルホルムアミド 又はジメチルアセトアミドのようなアミドの有機溶媒中で、少なくとも等モル量の反応剤、適切にはわずかに過剰のアミンを用いて行われる。
反応温度は、室温及び選択された溶媒の還流温度との間である。
保護基P'は、例えば、メトキシエトキシメチル（MEM）又はベンジルのような水酸基のための通常の保護基とすることができる。
【００１８】
これらの保護基は、例えば、ベンジル基の場合には、適当な溶媒中でのPd/Cのような触媒の存在下、水素添加によって、選択された保護基に対する通常の方法を用いて脱離され、しかし、メトキシエトキシメチル（MEM）の場合には、トリフルオロ酢酸のような酸を用いることが可能である。
【００１９】
式（II）のエポキシドのほとんどは、文献上知られている化合物であるか、文献に記載の方法と同様に製造することができる。例えば、式（II）のあるエポキシドはWO 96/04233 及び米国特許第4,396,629号に記載されている。
Xが基（ａ）で、Rab がSOCH3 基であり、不斉炭素に帰着する式（II）の化合物の純粋な異性体は、新規であり、他の立体異性体や不純物のない純粋な立体異性体として始めて得られている。
式（II）のあるエポキシドは、新規であり、この発明の他の目的を構成する。
【００２０】
より好ましくは、式(II')
【００２１】
【化１３】
0004563581.tif 000007
【００２２】
（式中、P' は式（II）における定義であり、X は上記の基(a) で定義され、Yは臭素原子又は2-フリル基を示す）。
の化合物、それらの光学活性異性体及びそれらの塩である。
それらは、実施例４４及び４７に記載されたように製造される。
【００２３】
式(III) のアミンは、有機溶媒中、塩基の存在下に式（IV）
【００２４】
【化１４】
0004563581.tif 000008
【００２５】
（式中、Hal はハロゲン、R2 及びm は上記と同義である）
の適当なピリジンを以下の式（V）
【００２６】
【化１５】
0004563581.tif 000009
【００２７】
（式中、n は上記と同義、P は保護基を示す。）
のピペリジンと反応させ、続いて、得られた式（VI）
【００２８】
【化１６】
0004563581.tif 000010
【００２９】
の化合物からP基を脱離させることにより製造することができる。
反応溶媒として、例えば、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルスルホキシド、直鎖又は環状エーテル又はジクロロメタンのような塩素化溶媒を使用することが可能である。
塩基として、例えば、水酸化アルカリ、炭酸カリウムのような炭酸アルカリまたはトリエチルアミンのような第三級アミンを使用することができる。
【００３０】
上記の縮合反応は、２、３時間、通常、２〜１２時間を要する。
反応温度は、室温から選択された溶媒の還流温度の間である。
保護基Ｐとして、例えば、ter-ブトキシカルボニル、アセチル又はカルボベンジルオキシのようなアミンの通常の保護基を用いることができる。
これらの保護基は、選択された保護基に知られた通常の方法によって、脱離され、例えば、ter-ブトキシカルボニルの場合には、脱離は、酸加水分解によって、通常行われる。
【００３１】
以下の式(VII)
【００３２】
【化１７】
0004563581.tif 000011
【００３３】
（式中、P° は水素又は保護基、
n° 及び m° は 0, 1 又は 2;
R°2 は (C1-C4)Alk、(C1-C4)アルコキシ、-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR3°R4°、-SO2NH2 又は-NHSO2(C1-C4)Alk;
R°3 及び R°4 は水素又は(C1-C4)Alk 基、
ただし、
n° 及び m° が０のとき、 ピリジンにおいて、R°2 は６位でメトキシ以外及び３又は６位でハロゲン以外であり、n° が 1のとき、 m° は 0, R°2 はピリジンの６位で塩素以外であり、n° が 0のとき、 m° は 0 又は 1、 R°2 はメチル以外である。）
でグループ化された式 (III) 及び(VI)のある種の中間体アミン類及びそれらの塩は、新規化合物であり、この発明の次の目的である。
【００３４】
特に好ましい式（VII）の化合物は、R°2 が基-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR3°R4°、-SO2NH2 及び -NHSO2(C1-C4)Alkから選択された化合物である。
他の好ましい式（VII）の化合物は、R°2 がピリジンの５又は６位に存在する化合物である。
他の好ましい式（VII）の化合物は、n° 及び m°が０の化合物である。
他の特に好ましい式（VII）の化合物は、P° が水素の化合物である。
【００３５】
式（I）の化合物は、β3 レセプターに非常に強い親和性を示す。
β3 活性に関するこの発明の化合物の活性は、EP-B-436435 及び T. Croci et al, Br. J. Pharmacol., 1997, 122: 139Pに記載された方法を用いたヒト結腸におけるインビトロ試験によって証明されている。
特に、式(I) 及び (Ia) の化合物は、耳介及び気管におけるよりも、単離された結腸においてより強い活性を示すことに注目される。
【００３６】
式(I) 及び (Ia) の化合物の驚くべき特性は、それらがβ3作用薬として使用することができることを示唆する。
【００３７】
さらに、式(I) 及び (Ia) の化合物は、わずかな毒性があるのみであり、特に、それらの急性毒性は、β3 レセプターに親和性を有する化合物が適用される疾患を治療する薬物としてそれらの使用に適合される。したがって、式(I) 及び (Ia) の化合物は、医薬的に許容される塩とともに、例えば、刺激性腸症候群のような胃腸疾患の治療用に、脂肪分解のような腸管運動性の調節物として、抗肥満症、抗糖尿病、精神作用、抗緑内障、ヒーリング及び抗抑制剤として、子宮収縮の抑制剤として、早産を防止する又は遅らせるための産科用の薬剤として、月経困難症の治療及び／又は予防のために適応されるかもしれない。
【００３８】
上記の薬物を製造するための上記の式 (I) 及び (Ia) の化合物及びそれらの医薬的に許容な塩及び溶媒化合物の使用は、本発明の後者の観点を構成する。
【００３９】
そのような目的のために、そのような治療を必要とする哺乳類に、式 (I) 及び (Ia) の化合物又はそれらの医薬的に許容な塩及び溶媒化合物のひとつを有効量投与する。
【００４０】
式 (I) 及び (Ia) の化合物及びそれらの医薬的に許容な塩及び溶媒化合物は、治療すべき哺乳類の体重１キロあたり0.01 〜 20 mg、好ましくは0.1 〜 10 mg/kgの1日用量で用いることができる。ヒトにおいては、用量を、患者の年齢、治療のタイプ(予防又は治療) 及び疾患の重さに応じて、好ましくは１日0.5 mg から 1500 mg、特に2.5 から 500 mgで変化させることができる。式 (I) 及び (Ia)の化合物は、通常活性成分で0.1 から 500 mg、好ましくは0.5から100 mg の単位用量で、１日１から５回投与される。
用量単位は、好ましくは活性成分が医薬的な賦形剤に混合された医薬化合物に製剤化される。
このように、他の観点から、本発明は、上記の式 (I) 又は(Ia) の化合物又はそれらの医薬的に許容な塩及び溶媒化合物のひとつが含まれた医薬組成物に関する。
【００４１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸内投与用の本発明の医薬組成物においては、上記の式 (I) 及び (Ia)及びそれらの医薬的に許容な塩及び溶媒化合物の活性成分は、動物及びヒトに対して、上記の疾患を治療するために、公知の医薬的な媒体と混合した単位形態で投与することができる。適当な投与の単位形態は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、経口用の溶液又は懸濁液のような経口によって投与される形態、舌下及びバッカルの投与形態、皮下、筋肉内又は静脈内の投与形態、局所の投与形態及び直腸の投与形態を含む。
【００４２】
固体組成物が錠剤の形態で製造されるとき、活性成分は、ゼラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の医薬的媒体と混合される。錠剤は、ショ糖又は他の適当な材料で被覆されてもよいし、それらは、それらの活性成分が、連続的に活性成分があらかじめ設定された量放出するように、延長又は遅らせるように加工されてもよい。
カプセル製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、軟又は硬カプセルに製造される混合物を充填することによって得られる。
【００４３】
シロップ又はチンキ剤の形態の製剤は、甘味料、好ましくは低カロリーの代替品、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、ならびに香味料及び適当な着色剤とともに活性成分を含むことができる。
水中に分散できる散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤とともに、および甘味又は香味中和剤とともに、混合された活性成分を含んでもよい。
【００４４】
局所投与用には、活性成分が、クリーム又は軟膏の製造のための賦形剤とともに混合され、あるいは、例えば、点眼剤の形態で、目に投与するための媒体に溶解される。
直腸投与用には、直腸温度で溶解する結合剤、例えば、ココアバター又はポリエチレングリコールとともに製造される座薬が用いられる。
消化管投与のために、分散剤及び/又は薬理学的に適合する湿潤剤、例えば、プロピレングリコール又はブチレングリコールを含有する水溶性懸濁剤、生理食塩水又は無菌注射溶液が用いられる。
活性成分は、可能ならば１又はそれ以上の媒体又は添加剤とともに、マイクロカプセルの形態に処方されてもよい。
【００４５】
他の観点によれば、この発明は、β3−アドレナリン性作用によって改善される疾患を治療する方法に関し、式 (I)又は (Ia) の化合物又はその医薬的に許容な塩及び溶媒化合物のひとつを投与することを含む。
【００４６】
式 (I) 及び (Ia) の化合物、特にアイソトープによって標識された 式(I) 及び (Ia)は、生化学試験における実験ツールとして使用することもできる。
式(I) 及び (Ia) の化合物は、β3−アドレナリン性レセプターに結合する。したがって、これらの化合物は、このレセプターが特に豊富な生体組織を利用する通常の結合試験に使用することができ、この特有のレセプターの結合部位に対する化合物の親和性を評価するために、試験化合物によって置き換えられた式(I) 又は (Ia)の量が測定される。
【００４７】
したがって、この発明の他の特有の目的は、適当に標識された式(I) 又は (Ia)の化合物の少なくとも１つを含む生化学試験に利用することができる試薬である。
以下の実施例を、この発明のより適切な説明として与える。
【００４８】
製造例1
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ −ピペリジン
25 g (0.13 モル) の 4-アミノ-1-ベンジルピペリジン、 36.2 ml (0.26 モル) の トリエチルアミン及び31.2 g (0.143 モル) のジ-ter-ブチル-ジカーボネートを、200mlのジメチルホルムアミド中で、２時間、室温で混合する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、得られた生成物を200 mlのイソプロピルエーテル中で結晶化する。これにより、33 g の 1-ベンジル-4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン が生成し、この化合物を、3 g の 10% Pd/Cの存在下200 ml のエタノール及び100 ml のテトラヒドロフランの混合物中で水素添加する。触媒をろ過した後、表題化合物を単離する。M.P. 157-160℃。
【００４９】
製造例2
4-ter-ブロキシカルボニルアミノメチル−ピペリジン
4-アミノ-1-ベンジルアミンのかわりに、4-アミノメチル-1-ベンジルアミンを用いる以外は、製造例１のように製造する。M.P. 105-107℃。
【００５０】
実施例 1
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ -1-(5-アミノカルボニルピリド -2-イル)-ピペリジン
3 g (0.015 モル) の製造例１の生成物、1.5 g (0.025 モル) のトリエチルアミン 及び 2.34 g (0.015 モル) の6-クロロニコチンアミドの混合物を、60 ml の ジメチルホルムアミド中、18 時間 、80°Cに加熱する。冷却後、水を加え、生成物をろ過する。これにより2.8 g の 表題化合物M.P. 255℃を製造する。
【００５１】
実施例 2
4-アミノ-1-(5-アミノカルボニルピリド-2-イル) −ピペリジン及びそのジヒドロクロライド半水和物
1.84 g (0.0057 モル) の実施例１の生成物を50 ml の 酢酸エチル中で混合する。酢酸エチル中の3N 塩酸溶液50 ml を攪拌しながら加え、攪拌を室温で10 時間継続する。混合物をろ過し、アセトンで洗浄する。これにより、1.67 g の表題化合物M.P. 290℃を製造する。
【００５２】
実施例 3
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-ピペリジン
6-クロロニコチンアミドのかわりに６−クロロニコチン酸のエチルエステルを用いる以外、実施例１に記載されたように混合物を反応させる。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。表題化合物M.P. 140-142℃を得る。
【００５３】
実施例 4
4-アミノ-1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル) −ピペリジン及びそのジヒドロクロライド水和物
実施例１の生成物のかわりに実施例３の生成物を用いる以外、実施例２に記載されたように製造することにより、表題化合物M.P. 148-150℃を得る。
【００５４】
実施例 5
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-ニトロピリド-2-イル)-ピペリジン
６−クロロニコチンアミドの代わりに2-クロロ-5-ニトロピリジンを用いる以外、実施例１に記載されたように製造することにより、表題化合物M.P. 220℃を得る。
【００５５】
実施例 6
4-アミノ -1-(5-ニトロピリド-2-イル)-ピペリジン
実施例１の生成物のかわりに実施例５の生成物を用いる以外、実施例２に記載されたように製造することにより、塩酸塩化合物M.P. 266-270℃を得る。
【００５６】
塩基は、H2O/NH4OH の溶液を用いて放出させ、酢酸エチルで抽出する。表題化合物M.P. 115-117℃を得る。
【００５７】
実施例 7
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-シアノピリド-2-イル)-ピペリジン
６-クロロニコチンアミドの代わりに2-クロロ-5-シアノピリジンを用いる以外、実施例１に記載されたように製造することにより、表題化合物M.P. 192-194℃を得る。
【００５８】
実施例 8
4-アミノ-1-(5-シアノピリド-2-イル)-ピペリジン
実施例１の生成物のかわりに実施例７の生成物を用い、得られた塩酸塩をNH4OHの水溶液で処理する以外実施例２に記載されたように製造することにより、表題化合物M.P. 68-72℃を得る。
【００５９】
実施例 9
9a/  3-[1-(5-アミノカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-2-プロパノール
1.2 g (0.0054 モル) の実施例２の生成物(塩基) 及び1.4 g (0.0054 モル) の 4-ベンジルオキシ -1-(2,3-エポキシプロポキシ) ベンゼンを、50 ml のジメチルスルホキシド中で混合し、70℃で、18 時間加熱する。これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥、ろ過し、減圧下で溶媒を留去させる。表題化合物M.P. 160-162℃を得る。
9b/  3-[1-(5-アミノカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
0.77 g の先の工程の化合物を、0.1 g の 10% Pd/Cの存在下、大気圧中で、 30 ml の THF 及び30 ml のエタノール中、約６時間、40℃で水素添加する。触媒をろ過し、減圧下で蒸発させる。溶出剤としてメチレンクロライドとメタノールの8/2 混合物を用いて、反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物M.P. 192-194℃を得る。
【００６０】
実施例 10
3-[1-(5-アミノアルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例２の生成物のかわりに実施例４の生成物を用いる以外、実施例９に記載された方法により、表題化合物M.P. 157-159℃を得る。
【００６１】
実施例 11
3-[1-(5-シアノピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例２の生成物のかわりに実施例８の生成物を用いる以外、実施例９に記載された方法により、表題化合物M.P. 160-162℃を得る。
【００６２】
実施例 12
3-[1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
12a/ 3-[1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-メトキシ-エトキシ-メトキシフェノキシ)-2-プロパノール
1.06 g (0.0048 モル) の実施例６の生成物と1.21 g (0.0048 モル) の 4-(メトキシ-エトキシ-メトキシ)-1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼンとの混合物を、40 mlのエタノール中で、17 時間 、還流下、加熱する。生成物をろ過し、25 ml の無水エタノーで結晶化する。これにより、表題化合物M.P. 122-124℃を得る。
12b/ 3-[1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
5 ml のメチレンクロライド中の2 ml のCF3COOHを、10 ml のメチレンクロライド中の1.2 g (0.0025 モル) の先の工程の生成物の溶液に加える。これを、室温で48 時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、H2O/NH4OHの水溶液を塩基性のｐHに達するまで加え、これを酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で留去する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤: メチレンクロライド/メタノール= 9/1）で精製する。表題化合物M.P. 195-197℃を得る。
【００６３】
実施例 13
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-ピペリジン
6-クロロニコチン酸のエチルエステルの代わりに2-クロロ-4-ピリジンカルボン酸のエチルエステルを用いる以外は、実施例３３に記載された方法により、表題化合物M.P. 105-107℃を得る。
【００６４】
実施例 14
4-アミノ -1-(4-エトキシカルボニルピリド -2-イル)-ピペリジン及びジヒドロクロライド水和物
実施例１の生成物の代わりに実施例１３の生成物を用いる以外、実施例２に記載された方法により表題化合物M.P. 222-224℃を得る。
【００６５】
実施例 15
3-[1-(4-エトキシカルボニルピリド -2-イル)-ピペリジルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例２の生成物の代わりに実施例１４の生成物（塩基）を用いる以外、実施例９に記載された方法により表題化合物M.P. 115-117℃を得る。
【００６６】
実施例 16
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(ピリド-2-イルメチル)-ピペリジン
6-クロロニコチン酸のエチルエステルのかわりに2-クロロメチルピリジンを用いる以外、実施例３に記載された方法により、 表題化合物M.P. 98-100℃を得る。
【００６７】
実施例 17
4-アミノ -1-(ピリド-2-イル-メチル)-ピペリジン及びその塩酸塩二水和物
実施例１の生成物の代わりに実施例１６の生成物を用いる以外、実施例２に記載された方法により、表題化合物M.P. 270-273℃を得る。
【００６８】
実施例 18
3-[1-(ピリド-2-イル-メチル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-プロパノール
実施例２の生成物の代わりに実施例１７の生成物（塩基）を用いる以外、実施例９に記載された方法により、表題化合物M.P. 190-192℃を得る。
【００６９】
実施例 19
4-ter-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-ピペリジン
製造例１の生成物の代わりに製造例２の生成物を用いる以外、実施例３に記載された方法により、表題化合物M.P. 118-120℃を得る。
【００７０】
実施例 20
4-アミノメチル -1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル-)-ピペリジン 及びそのジヒドロクロライド
実施例１の生成物の代わりに実施例１９の生成物を用いる以外、実施例２に記載された方法により、表題化合物M.P. 270-273℃を得る。
【００７１】
実施例 21
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルメチル] アミノ)-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール 及びその塩酸塩
実施例２の生成物の代わりに実施例20の生成物（塩基）を用いる以外、実施例９に記載された方法により、塩基化合物を得る。塩酸塩を、イソプロパノール中の塩酸溶液を用いて製造する。表題化合物M.P. 195℃を得る。
【００７２】
実施例 22
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(ピリド-2-イル)-ピペリジン
6-クロロニコチン酸のエチルエステルの代わりに2-ブロモピリジンを用いる以外、実施例３に記載された方法により、表題化合物M.P. 118-120℃を得る。
【００７３】
実施例 23
4-アミノ -1-(ピリド-2-イル)-ピペリジン及びその塩酸塩
実施例２２の生成物を用いる以外、実施例２に記載された方法により、表題化合物M.P. 227-230℃を得る。
【００７４】
実施例 24
3-[1-(ピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-プロパノール及びその塩酸塩水和物
実施例２の生成物の代わりに実施例２３の生成物（塩基）を用い、ジメチルスルホキシドの代わりに無水エタノールを用いる以外、実施例９に記載された方法により、塩基性化合物を得る。塩酸塩を、イソプロパノール中の塩酸溶液を用いて製造する。表題化合物M.P. 137-139℃を得る。
【００７５】
実施例 25
(2S)-3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ-1-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-プロパノール
25a)  (2S)-3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ-1-(4-ベンジルオキシ -フェノキシ)-2-プロパノール
0.81 g (0.333 モル) の実施例4の生成物 を、90 ml のエタノール中で0.83 g (0.0033 モル) の (2S)-4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ) ベンゼンと混合し、20 時間、還流下で加熱する。溶媒を留去し、エチルエーテルを加える。反応生成物 をろ過し、メチレンクロライドとメタノール95/5の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。表題化合物M.P. 105-107℃を得る。
[αD] = -5.12° (C = 1% CHCl3)。
【００７６】
25b)  (2S)-3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ-1-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-プロパノール
先の工程の生成物を実施例９ｂに記載の方法を用いて水素添加する。反応生成物を、メチレンクロライドとメタノール95:5の混合液で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物M.P. 135-137℃を得る。
[αD] = 5.64 (C = 1% CH3OH)。
【００７７】
実施例 26
26a)  3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ-1-(4-ベンジルオキシ-3-メチルスルフィニル)- フェノキシ)-2-プロパノール
0.75 g (0.002 モル) の 4-ベンジルオキシ -3-メチルスルフィニル -1-(2,3エポキシプロポキシ) ベンゼン(US 4,396,629に記載の方法を用いて製造) を、0.646 g (0.0026 モル) の実施例４の塩基性生成物と、無水エタノール中で混合する。混合物を、還流下4時間加熱し、次いで、乾燥し、反応生成物を、CH2Cl2, CH3OH 及び濃NH4OH を95:5:0.2 及び90:10:1の間で変えられる割合の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。反応生成物M.P. 113-130℃を得る。
26b)  3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルフィニル)- フェノキシ]-2-プロパノール及びその塩酸塩二水和物
【００７８】
先の工程の生成物 を、20 ml のCF3COOH中で、7 時間 、 55℃で加熱する。溶媒を一部蒸発させ、酢酸エチル 及びトルエンを加え、さらに溶媒を留去する。飽和 Na2CO3 水を加え、酢酸エチルで抽出する。反応生成物を乾燥し、CH2Cl2、CH3OH 及び濃NH4OHを92:8:0.8 から90:10:1の間で変えられる割合の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。 表題化合物 をフリーの塩基として得る (M.P.: 95-100℃)。 生成物をアセトンに溶解し、イソプロパノール中のHCｌ溶液を加え、ろ過し、アセトンで洗浄する。表題生成物を得る。M.P. 173-175℃。.
【００７９】
実施例 27
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-メチルピリド-2-イル)-ピペリジン
2.03 g (0.0101 モル) の製造例１の生成物を、50 ml のジメチルスルホキシド中 の3.5 g (0.0203 モル) の 2-ブロモ -5-メチルピリジンと1.5 ml の トリエチルアミンで、一晩、130℃で加熱する。 混合物を水に注ぎ、反応生成物を抽出し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シクロへキサンと酢酸エチル１/３の混合物を用いて)で精製する。
M.P.: 121-123℃。
【００８０】
実施例 28
4-アミノ -1-(5-メチルピリド-2-イル)-ピペリジン 及びその塩酸塩水和物
18 ml の酢酸エチル中の実施例27の生成物と、酢酸エチル中のHCｌ(約 3N)の18 ml とを含有する溶液を4 時間還流下で加熱する。混合物をろ過し、アセトンで洗浄する。イソプロパノール中で結晶化してM.P. 281-283℃の表題生成物を得る。
【００８１】
実施例 29
29a) 3-[1-(5-メチルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-2-プロパノール
100 ml の無水エタノール中の1.81 g (0.00956 モル) の実施例28の生成物 と2.2 g(0.00860 モル)の 4-ベンジルオキシ -1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼンを、還流下、一晩加熱する。溶媒を留去し、反応生成物を、シクロヘキサンと 酢酸エチル６/４の混合物で、次いで、メタノールとアンモニア100/1 の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題生成物を得る。M.P. 123-125℃。
29b) 3-[1-(5-メチルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール及びその塩酸塩
実施例29aの生成物を用いる以外、実施例29ｂに記載のように製造する。反応生成物を、酢酸エチルとメタノール４/6の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物 を塩基として得る。塩酸塩を、イソプロパノール中の塩酸を加えることにより製造する。M.P.: 151-153℃。
【００８２】
実施例 30
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-メトキシカルボニルピリド-2-イルメチル)-ピペリジン
10 ml の ジメチルホルムアミド中に、0.7 g (0.0034 モル) の製造例１の 生成物 、0.53 g (0.0023 モル) の2-ブロモメチル-5-メトキシカルボニルピリジン (J. Med. Chem., 1992, 3, 490-501に記載の方法を用いて製造された)及び0.26 ml (0.0025 モル) の トリエチルアミンを含有する溶液を40℃で、2 時間加熱する。次いで、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する (溶出剤: 酢酸エチル)。  表題化合物を得る。 M.P. 110-112℃。
【００８３】
実施例 31
4-アミノ -1-(5-メトキシカルボニルピリド -2-イルメチル)-ピペリジン
実施例３０の生成物 を、11 ml のCF3COOHを含有するCH2Cl2 の溶液中で、3 時間、40℃で加熱する。溶媒を留去し、物質をアセトン中で結晶化する。表題生成物を得る。M.P. 173-175℃。
【００８４】
実施例 32
3-[1-(5-メトキシカルボニルピリド-2-イルメチル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例６の生成物の代わりに実施例３１の生成物を用いる以外、実施例１２に記載された方法により、表題化合物を得る。M.P. 141-143℃。
【００８５】
実施例 33
4-ter-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-(5-メトキシカルボニルピリド-2-イルメチル)-ピペリジン
1.68 g (0.0078 モル) の製造例２の生成物、1 ml (0.0068 モル) の トリエチルアミン及び1.5 g (0.0065 モル) の 2-ブロモメチル-5-メトキシカルボニルピリジンを25 ml の ジメチルホルムアミド中で、2 時間加熱する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで、生成物を乾燥する。イソプロピルエーテル中での結晶化で生成物を得る。M.P. 103-105℃。
【００８６】
実施例 34
4-アミノメチル-1-(5-メトキシカルボニルピリド -2-イルメチル)-ピペリジン トリフルオロアセテート
1.7 g (0.0046 モル) の実施例33の生成物、15 ml の CF3COOH 及び 15 ml の CH2 Cl2 を含有する溶液を、３時間、40℃で加熱する。溶媒を真空下で留去し、濃アンモニアを加え、次いで、酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去し、表題生成物を得る。M.P. 193-195℃。
【００８７】
実施例 35
3-1-(5-メトキシカルボニルピリド -2-イルメチル)-ピペリジニルアミノメチル]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例３２の生成物の代わりに実施例３４の生成物を用いる以外、実施例９に記載された方法により、表題化合物を得る。
【００８８】
実施例 36
(2R)-3-(5-エトキシカルボニルピリド -2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-プロパノール
(2S)-4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ) ベンゼンの代わりに(2R)-4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ) ベンゼンを用いる以外、実施例２５に記載された方法により、表題化合物を得る。MP: 134-135℃、
[αD] = +4.2° (C = 1% CH3OH).
【００８９】
実施例 37
(2S)-4-ベンジルオキシ -3-メチルスルフィニル -1-(2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
0.71 g の 60% NaH (0.0177 モル) を、15 ml の ジメチルホルムアミド中で攪拌しながら窒素雰囲気下で溶解する。次いで、35 ml の ジメチルホルムアミド中の4.45 g (0.0169 モル) の (2S)-4-ベンジルオキシ -3-メチルスルフィニルフェノール（US 4,936,629 に記載された方法にしたがって製造された）をゆっくり加え(30分間にわたって)、続いて、10 ml の ジメチルホルムアミド中の4.40 g (0.0169 モル) の S(+)グリシジルノシレートを加える。後者の試薬を加えた後、混合物を室温で 3 時間放置する。水を加え、酢酸エチルで抽出し、次いで、溶媒を留去する。反応生成物を、 CH2Cl2 及び MeOH 97/3の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。 [α]365 nm = -14.3°; [α]436 nm = -3.9° (C = 1% CH3OH, t = 20℃)
表題化合物 を得る。
【００９０】
このように得られた生成物 を、以下の条件下にHPLC 分析に付す。
−固定キラル相：CHIRALCEL OD-H
−移動層：ヘキサン/エタノール= 80/20 (0.5 ml/分)。
硫黄原子から、異なる形状のジアステレオアイソマーに対応する２つのピーク、TR1 = 20.780 分及び TR2 = 23.900 分が見られる。
【００９１】
実施例 38
38a)  (2S) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ-1-(4-ベンジルオキシ -3-メチルスルフィニル)-フェノキシ]-2-プロパノール
60 mlのメタノール中、実施例３７の 生成物 と、3.82 g (0.0153 モル) の塩基の形態の実施例４の生成物を、還流下、一晩加熱する。溶媒を留去し、反応生成物を、CH2Cl2 とメタノール97/3の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。M.P. 109-110℃。
【００９２】
この生成物を、以下の条件下にHPLC 分析に付す。
−固定キラル相CHIRALCEL OD-H
−移動層: ヘキサン/エタノール= 65/35 − (0.6 ml/分、 660 psi)。
硫黄原子から、異なる形状のジアステレオアイソマーに対応する２つのピーク、TR1 = 20.687分及びTR2 = 28.327  分が見られる。
38b)  (2S) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルフィニル)-フェノキシ]-2-プロパノール 及びそのジヒドロクロライド水和物
実施例38a) で得られた生成物を、6 時間 、 55℃で、100 mlの CF3COOH とともに加熱する。溶媒を除去し、Na2CO3 の飽和水を、氷とともに加える。
【００９３】
次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、溶媒を留去する。反応生成物 を、CH2Cl2 とメタノール9/1の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。必要とする生成物を得る。M.P． 62-65℃。
二塩酸塩水和物を、イソプロパノール中のHCl溶液を用いて製造する(MP 172-174℃)。[α]D = + 4.0°; [α]436 nm = + 11.7℃。; [α]546 nm = + 5.1°; (C = 1% メタノール)。
【００９４】
塩基生成物を、以下の条件下にHPLC 分析に付す。
−固定キラル相：CHIRALCEL OD-H
−移動層：イソプロパノール (0.4 ml/分, 1880 psi).
硫黄原子から、異なる形状のジアステレオアイソマーに対応する２つのピークTR1   = 11.900 分及び TR2 = 13.713分が見られる。
38c) 38b) のジアステレオアイソマーの分離
先の実施例の生成物 を以下の条件下、予備的なキラルHPLCに付し、ジアステレオアイソマーを分離する。
装置：動的軸加圧を備えるPROCHROM LC 50、カラム径50 mm.
固定相の長さ:  30 cm。
【００９５】
固定相：CHIRALCEL OD、 390 g の ODキラルセル（chiralcel）相を200 ml の プロパノール で懸濁し、20バールに加圧する。
移動相：91/9 イソへキサン/エタノール+ 0.1% CF3COOH + 0.1% トリエチルアミン。
【００９６】
移動相の蒸発の後、２つの生成物が分離され、塩の精製のために相当な重量過剰を示す。これらの塩は、以下の逆相精製により除去された。
装置：PROCHROM LC 50
固定相：KROMASIL C18 100 A 10μm、 380 g の固定相を560 ml の メタノール中で懸濁し、40 バールに加圧する。
移動相：溶出剤A:  H2O + 0.1% CF3COOH／溶出剤 B:  CH3CN/H2O = 90/10 + 0.8% CF3COOH.
溶出勾配
【００９７】
【表１】
0004563581.tif 000012
【００９８】
２つの純粋な生成物を、以下の条件下にキラルHPLC 分析に付す。
−固定キラル相：CHIRALCEL OD
−移動層：イソヘキサン/エタノール= 85/15 + 0.1% CF3COOH + 0.1% トリエチルアミン。
これら２つの生成物は、硫黄原子から、異なる形状のジアステレオアイソマーに対応する相対保持時間TRR1 = 1 及び TRR2 = 1.12.  を示す。マススペクトルは、得られた２つの生成物が同じ質量を有し、つまり、MH+ = 478 で、それらの独特のフラグメンテーションが同じであることを確認した。
【００９９】
実施例 39
4-ヒドロキシ-3-メチルカルボニル -1-(2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
30 ml のアセトン中3.00 g (0.020 モル) の 2,5-ジヒドロキシアセトフェノン、3.37 ml (0.040 モル) の エピブロムヒドリン及び5.06 g (0.040 モル) の K2CO3 を含有する溶液を、還流下、８時間加熱する。溶媒を留去し、20 ml のNaH2PO4飽和溶液と120 ml の 水を加え、酢酸エチルで抽出する。
溶媒を留去し、反応生成物を、 CH2Cl2 と 酢酸エチルとを100/0 から95/5の間で変化させる割合の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。MP:  83-135℃。
【０１００】
実施例 40
4-ベンジルオキシ -3-メチルカルボニル -1-(2,3-エポキシプロポキシ) ベンゼン
12 ml の アセトン中に、1 g (0.0048 モル) の 実施例３９の生成物 、0.856 ml (0.00072 モル) の ベンジルブロマイド及び 0.924 g (0.0072 モル) の K2CO3 を含む溶液を、窒素雰囲気中、還流下、6 時間加熱する。次いで、 0.5 ml (0.0042 モル) の ベンジルブロマイドを加え、混合物をさらに7 時間加熱する。物質を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去する。反応生成物を、ヘキサンとアセトン8/2の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。MP:  45-48℃。
【０１０１】
実施例 41
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルカルボニル)-フェノキシ]-2-プロパノール
4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼンの代わりに実施例４０の生成物を用いる以外、実施例９に記載された方法により、必要とする生成物を得る。MP:  105-108℃。
【０１０２】
実施例 42
(1-メチルカルボニル -3-ブロモ -4-ベンジルオキシ)-ベンゼン
1.5 l の アセトン中、0.92 g (0.428 モル) の (2-ブロモ-4-メチルカルボニル)-フェノール、51 ml (0.428 モル) の ベンジルブロマイド、64 g の NaI (0.043 モル) 及び 89.0 g (0.642 モル) の K2CO3 を含有する溶液を、還流下、4 時間加熱する。混合物をろ過し、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄する。溶媒を留去し、必要とする生成物 を得る。MP:  117-119℃。
【０１０３】
実施例 43
(3-ブロモ -4-ベンジルオキシ-1-アセトキシ)-ベンゼン
2 l の CH2Cl2 中に93 g (0.3 モル) の 実施例４２の生成物 及び 259 g (1.05 モル) の 3-クロロ −過安息香酸（濃度70%） を含有する溶液を還流下、24 時間加熱する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、混合物 をNa2S2O5溶液で洗浄する。混合物 をろ過し、溶媒を留去する。必要とする化合物を得る。MP:  69-71℃。
【０１０４】
実施例 44
[4-ベンジルオキシ-3-(2-フリル)]フェノール
13 g (0.0406 モル) の 実施例４３の生成物、 5 g (0.0447 モル) の 2-フランボロン酸、 1.6 g の テトラキス（Tetrakis） (トリフェニルホスフィン)-パラジウム及び38.3 g (0.1215 モル) の テトラブチルアンモニウムフロライドを含有する180 ml の ジオキサンの溶液を、アルゴン雰囲気下、5 時間、 90℃で加熱する。 1 l のエチルエーテル を加え、混合物 を水で洗浄する。
混合物 をろ過し、溶媒を留去する。反応 生成物 をクロマトグラフィーで精製する(溶出剤: シクロヘキサン／酢酸エチル = 8／29)。必要とする化合物を得る。MP: 112-115℃。
【０１０５】
実施例 45
(4-ベンジルオキシ-3-フル-2-イル-1-(2,3-エポキシプロポキシ))-ベンゼン
60 ml の ジメチルホルムアミド中の8.3 g (0.031 モル) の 先の工程の生成物ならびに6.5 g (0.046 モル) の K2CO3 を、室温で15 分間攪拌する。15 分後、5.3 ml (0.062 モル) の エピブロムヒドリンを加え、混合物 を6 時間、 70℃で加熱する。次いで、これを、水と氷の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この物質をろ過し、溶媒を留去する。反応生成物 を、シクロヘキサンと酢酸エチル85/15の混合物、次いで、シクロヘキサンと酢酸エチル9/1 の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。MP:  62-64℃。
【０１０６】
実施例 46
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3-(2-フリル)-フェノキシ)-2-プロパノール及びそのジヒドロクロライド水和物
4-ベンジルオキシ-3-メチスルフィニル -1-(2,3-エポキシプロポキシ) ベンゼンの代わりに実施例４５の生成物を用いる以外、実施例２６で記載したように製造する。ベンジル基を、酢酸エチル中での水素添加により、脱離させる。反応生成物を 、酢酸エチル とメタノール85/15 の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。塩酸塩を、イソプロパノール中で製造する。必要とする生成物を得る。MP:  251-253℃。
【０１０７】
実施例 47
3-ブロモ -4-ベンジルオキシ)-フェノール
150 ml の メタノール中、0.5 g (0.0155 モル) の実施例４３の生成物 と18.7 ml (0.0187 モル) の 1N NaOH とを、攪拌しながら室温で、40 分間反応させる。クエン酸を加えてpHにし、溶媒を留去する。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し、溶媒を留去する。 必要とする化合物を得る。MP:  61-63℃。
【０１０８】
実施例 48
3-ブロモ-4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
50 ml の ジオキサン中、3.5 g (0.0125 モル) の 実施例４７の生成物、18.8 ml (0.0188 モル) の 1N NaOH 及び2.2 ml (0.025 モル) の エピブロモヒドリンを45℃で一晩加熱する。溶媒を留去し、水を加え、混合物 を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去する。反応生成物をクロマトグラフィーで精製する (シクロヘキサン/酢酸エチル = 8/2)。必要とする化合物を得る。
【０１０９】
実施例 49
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ)フェノキシ]-2-プロパノール
９ａに記載した方法を用いて、実施例48の生成物 を実施例4の生成物（塩基） と反応させる。その反応の生成物を4 時間、55℃で、CF3COOHで処理する。反応生成物 をクロマトグラフィーで精製する (CH2Cl2/CH3OH = 93/7)。生成物 をイソプロパノール中で結晶化する。MP:  123-126℃。
【０１１０】
実施例 50
4-ベンジルオキシ-3-(N-ter-ブトキシカルボニル-N-メチルスルホニル)-アミノ-1-(2,3,-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
1 g (1.0025 モル) の 4-フェノキシメトキシ-3-[N-ter-ブトキシカルボニル-N-メタンスルホニル]-アミノ]-フェノール (WO 9604233に記載の方法を用いて製造された)、 0.75 g (0.0029 モル) の グリシジルノシレート及び1.1 g (0.008 モル) の K2CO3 を含有する溶液を、還流下、 24 時間加熱する。混合物をろ過し、溶媒を留去する。反応 生成物 を、シクロヘキサンと酢酸エチル7/3 の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。
【０１１１】
実施例 51
51a) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ベンジルオキシ-3-メタンスルホンアミド)-フェノキシ]-2-プロパノール
50 ml の アセトニトリル中、0.77 g (0.00172 モル) の 実施例50の生成物、0.86 g (0.0035 モル) の 実施例4の生成物（塩基）及び0.2 g の LiClO4 を、攪拌しながら室温で、48 時間反応させる。混合物を9 時間、 40℃で加熱し、次いで、反応をとめる。溶媒を留去し、次いで、酢酸エチル (20 ml)中の30 ml の CH2Cl 及び ＨＣｌの3 N溶液を加える。混合物 を4 時間、40℃で加熱し、溶媒を留去する。混合物をアンモニアで洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去し、反応 生成物を、CH2Cl2/CH3OH9/1 の混合物 で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物 を得る。MP:  112-114℃。
51b)  3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(-4-ヒドロキシ-3-メタンスルホンアミド)-フェノキシ]-2-プロパノール
実施例９ｂに記載の方法を用いて、大気圧から50 psiの間で変化させて圧力を操作して、実施例51aの生成物 に水素添加する。反応生成物 を、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl/CH3OH = 9/1)で精製する。必要とする生成物 を得る。MP:  77-80℃。
【０１１２】
実施例 52
4-アセチルアミノ-1-(5-クロロピリド-2-イル)-ピペリジン
50 ml の アミルアルコール中、6.7 g (0.035 モル) の 2-ブロモ -5-クロロピリジン、4.97 g (0.035 モル) の 4 アセチルアミノ-ピペリジン 及び4.83 g (0.035 モル) の K2CO3 を、還流下、24 時間加熱する。溶媒を留去し、水を加え、混合物をCH2Cl2を用いて抽出する。必要とする生成物を得る。MP:  196-198℃。
【０１１３】
実施例 53
4-アミノ-1-(5-クロロピリド-2-イル)-ピペリジン及びそのジヒドロクロライド
25 ml の 6 N HCl中、5.5 g (0.022 モル) の 実施例52の生成物 を、還流下、5 時間加熱する。溶媒を留去し、ｐＨが塩基性になるまで、ＮａＯＨ溶液とともに、50 mlの水を加える。混合物を、CH2Cl2を用いて抽出し、溶媒を留去する。塩酸塩をイソプロパノールで製造し、メタノール中で結晶化する。必要とする生成物を得る。MP: 295℃。
【０１１４】
実施例 54
3-[1-(5-クロロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例６の生成物のかわりに、実施例53の生成物（塩基） を用いる以外は、実施例１２に記載されたように製造する。CF3COOHでの処理に続いて、混合物 を蒸発させ、酢酸エチルを加え、混合物をpH が5になるまでNaH2PO4溶液で洗浄する。溶媒を留去し、反応 生成物を、CH2Cl2 及びメタノール9/1 の混合物 で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。MP:  148-150℃。
【０１１５】
実施例 55
2-クロロ -6-エトキシカルボニルピリジン
エタノール中のＨＣＬの溶液133 ml中、14.1 g (0.0895 モル) の 2-クロロ-6-ヒドロキシカルボニルピリジン を、還流下、8 時間加熱する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄する。溶媒をさらに蒸発させ、反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル = 7/3)で精製する。必要とする生成物を得る。
【０１１６】
実施例 56
4-ter-ブトキシカルボニルアミノ-1-(6-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-ピペリジン
34.2 ml の ジメチルホルムアミド中、1.17 g (0.0063 モル) の実施例55の生成物、1.27 g (0.0063 モル) の製造例１の生成物、 0.9 ml の トリエチルアミン及び NaIを含有する溶液を、24 時間、 80℃で加熱する。これに水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去する。反応生成物 を、シクロヘキサン及び酢酸エチル7/3 の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１１７】
実施例 57
4-アミノ-1-(6-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-ピペリジン 及びその塩酸塩
6 ml酢酸エチル中の0.99 g (0.0025 モル) の実施例５６の生成物と、酢酸エチル中の 6 ml のHCl溶液とを、還流下、８時間加熱する。混合物をろ過し、アセトンで洗浄し、アンモニアを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。反応生成物を、 CH3OH 及び NH4OH 100/1 の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。
【０１１８】
実施例 58
58a) 3-[1-(6-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ベンジルオキシ フェノキシ)-2-プロパノール
15 ml の エタノール中、0.3 g (0.0012 モル) の 実施例57（塩基）の生成物、 0.292 g (0.00114 モル) の (4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ) ベンゼン を還流下、一晩加熱する。混合物 を減圧下で蒸発させ、反応生成物をCH3OH 及び 酢酸エチル9/1 の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。
58b)  3-[1-(6-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-プロパノール
実施例9bに記載された方法により、必要とする化合物を得る。MP:  200-201℃。
【０１１９】
実施例 59
59a) (2S)  3-[5-アミノカルボニル-ピリド-2-イル]-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ベンジルオキシ-3-メチルスルフィニル -フェノキシ)-2-プロパノール
1 g (0.00314 モル) の 実施例３７の生成物 と0.83 g (0.00377 モル) の塩基の形態の実施例２の生成物とを窒素雰囲気中、還流下、6 時間加熱する。溶媒を留去し、反応生成物を、CH2Cl2、メタノール及び NH4OH 90/10/1の混合物 で溶出させ、クロマトフラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。MP:  143-147℃。
このように得られた生成物 を、以下の条件下にHPLC 分析に付す。
−固定キラル相：CHIRALCEL OD-H
−移動層：ヘキサン/エタノール= ２0/８0 (0.４ ml/分)。
【０１２０】
硫黄原子から、異なる形状のジアステレオアイソマーに対応する２つのピーク、TR1 = 17.040 分、TR2 = 19.827分が見られる。
59b) (2S)  3-[5-アミノカルボニル -ピリド-2-イル]-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ベンジルオキシ-3-メチルスルフィニル -フェノキシ)-2-プロパノール
実施例 38a)の生成物のかわりに、実施例59a)の生成物を用いる以外、実施例38ａ)に記載されたように製造した。反応生成物を、まず、CH2Cl2/メタノール/NH4OH 混合物 = 85/15/1.5、次いで80/20/2で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。これに続いて、酢酸エチル及びメタノール80/20 の混合物 、次いで、CH2Cl2/メタノール/NH4OH 混合物 = 85/15/1.5、 次いで 80/20/2で溶出させ、第2のクロマトグラフィーに付す。必要とする生成物を得る。MP:  74℃。
このように得られた生成物 を、以下の条件下にHPLC 分析に付す。
−固定キラル相：CHIRALCEL OD-H
−移動層：ヘキサン/エタノール= ６５/３５ (0.６ ml/分)。
硫黄原子から、異なる形状のジアステレオアイソマーに対応する２つのピーク、TR1 = 13.900 分、TR2 = 18.233分が見られる。
【０１２１】
実施例 60
3-[1-(5-ヒドロキシカルボニル -ピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルフィニル)-2-プロパノール
0.48 g (0.001 モル) の 実施例２６ｂの生成物 、2.51 ml の 1N NaOH (00025 モル)、 2.5 ml の 水及び2.5 ml の エタノールを室温で混合する。24 時間後、エタノールを留去し、0.144 ml の 酢酸(d = 1.049、 0.0025 モル) を加える。油の形成が見られる。水を除去し、 10 ml の エタノールを加える。溶媒を留去し、さらにエタノールを加える。この操作を数回繰り返す。必要とする生成物を得る。MP:  215-217℃。
【０１２２】
実施例 61
(3-アセチルアミノ-4-ベンジルオキシ-1-アセトキシ)-ベンゼン
2 g (0.0077 モル) の (3-アミノ-4-ベンジルオキシ-1-アセトキシ)-ベンゼン (Synt. Commun. 22; 20; 1992; 2877-2882に記載された方法を用いて製造された)を攪拌しながら、150 ml の CH2Cl2中で溶解する。1.3 ml の トリエチルアミン (0.0093 モル)、次いで、0.8 ml (0.0085 モル) の無水酢酸を加える。混合物を一晩放置し、次いで、還流下、4 時間加熱する。それを水で洗浄し、ろ過し、溶媒を留去する。  シクロヘキサンを加え、混合物をろ過する。必要とする生成物を得る。MP:  105-107℃。
【０１２３】
実施例 62
3-アセチルアミノ-4-ベンジルオキシ-フェノール
3 g (0.010 モル) の先の工程の生成物を、120 ml のメタノール及び30 ml の水中で溶解する。12 ml の 1 N NaOH (0.012 モル) を加え、混合物を、室温で、30分間攪拌する。クエン酸をｐH６になるまで加え、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄する。次いで、それをろ過し、乾燥する。必要とする生成物を得る。
【０１２４】
実施例 63
3-アセチルアミノ-4-ベンジルオキシ-1-)2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
0.5 g (0.0019 モル) の 実施例62の生成物 を、5 ml の ジメチルホルムアミド中の0.4 g の K2CO3 (0.0029 モル)に、攪拌下、室温で１５分間混合する。15分後、0.32 ml (0.0038 モル) の エピブロムヒドリンを加え、これを一晩反応させる。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥及びろ過する。反応生成物を、シクロヘキサン及び酢酸エチル6/4 の混合物で抽出するクロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。
【０１２５】
実施例 64
64a)  3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(3-ピペリジニルアミノ)-1-(3-アセチルアミノ-4-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-2-プロパノール
64a)  0.22 g (0.0007 モル) の 実施例63の生成物を、10 ml のエタノール中で、塩基の形態の0.175 g (0.0007 モル) の実施例４の生成物とともに、還流下、一晩加熱する。溶媒を留去し、生成物を、メタノールで抽出するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶媒を再度蒸発させ、必要とする生成物を得る。MP:  125-126℃。
64b)  3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(3-アセチルアミノ-4-ヒドロキシ)-フェノキシ)-2-プロパノール
実施例６４ａの生成物に、実施例９ｂに記載の方法を用いて水素添加する。必要とする生成物を得る。MP:  103-105℃。
【０１２６】
実施例 65
(3-メチルスルフォニル -4-ベンジルオキシ-1-フェニルカルボニルオキシ)-ベンゼン
3.26 g (0.0089 モル) の (3-メチルスルフォニル -4-ベンジルオキシ-1-フェニルカルボニルオキシ)-ベンゼンを、5 から 10℃の温度で、３０mlのアセトン及び５mlのメタノール中に溶解する。次いで、 20 ml の メタノール中に溶解した 2.86 g の マグネシウムモノパーオキシフタレート (MMPP) (純度 80%、0.0046 モル) を加える。3.5 時間後、さらに1 ml の エタノール中の0.3 g (0.00048 モル) の MMPPを加える。これを室温で一晩反応させる。50 ml の 水及び5 ml の NaHCO3 飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去し、必要とする生成物を得る。MP:  142-145℃。
【０１２７】
実施例 66
3.09 g (0.008 モル) の 実施例６５の生成物 を、40 ml の THF に溶解し、10.5 ml の 1 NaOH (0.010 モル) を加える。 4 時間後、25 ml の 水及び十分なNaH2PO4 を加え、ｐH７にし、混合物 を酢酸エチルで抽出する。それをNaHCO3 及び NaClの水溶液で洗浄し、溶媒を留去する。必要とする生成物を得る。MP:  154-156℃。
【０１２８】
実施例 67
4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニル -1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
10 ml の DMF中、0.158 (0.00395 モル) の NaOH を10 分間攪拌し、次いで、 1 g (0.00359 モル) の 実施例66で得られたフェノールを加える。10 分後、5 ml の DMF 中の0.977 g (0.00377 モル) のグリシジルノシレート を加え、混合物を室温で24 時間反応させる。100 ml の 水及び2 ml の NaH2PO4 溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。反応生成物を、CH2Cl2/酢酸エチル 98/2の割合の混合物、次いで、97/3から 96/4の混合物で溶出させ、クロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。MP: 78-82℃。
【０１２９】
実施例 68
68a)  3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジンアミノ]-1-(4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニル)- フェノキシ]-2-プロパノール
6 ml の エタノール中、 0.700 g (0.00209 モル) の 実施例６７の生成物 及び0.574 g (0.0023 モル) の 実施例４の塩基の形態の生成物を、還流下、6 時間 加熱する。溶媒を留去する。 酢酸エチルを形成された油に加え、生成物を結晶化する。必要とする生成物を得る。MP:  111-114℃。
68b)  3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジンアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルホニル)- フェノキシ]-2-プロパノール
先の工程の生成物 を、実施例26b に記載された方法を用いて、CF3COOHで処理し、生成物を、CH2Cl2、MeOH及び濃NH390/10/1 の混合物で溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。必要とする生成物を得る。
【０１３０】
実施例 69
3-[1-(6-クロロ-ピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルフォンアミド)-フェノキシ]-2-プロパノール
実施例５０の生成物を、実施例51に記載された方法を用いて、4-アミノ-1-(6-クロロピリド-2イル)-ピペリジン (EP 21973に記載されたように製造された) と反応させる。必要とする生成物を得る。
【０１３１】
実施例 70
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3-メタンスルホンアミド)- フェノキシ]-2-プロパノール
実施例50の 生成物を、実施例51に記載された条件下、実施例５７の生成物（塩基）と反応させる。必要とする生成物を得る。
【０１３２】
実施例 71
3-[1-(6-クロロピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-プロパノール
実施例５７の生成物の代わりに4-アミノ-1-(6-クロロピリド-2-イル) ピペリジンを用いる以外、実施例５２に記載された方法により、表題化合物を得る。