(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分がロピバカインである、筋肉内投与を通じて筋骨格疼痛を治療するための医薬製剤。
【請求項２】
筋骨格疼痛が筋膜疼痛である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
筋骨格疼痛が腱炎である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
ロピバカインがその一水和物形態である請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項５】
ロピバカインの濃度が１〜２０mg／mLである請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項６】
ロピバカインの濃度が１〜１０mg／mLである請求項５記載の医薬製剤。
【請求項７】
ロピバカインの濃度が２〜５mg／mLである請求項６記載の医薬製剤。
【請求項８】
ロピバカインの投与量が０.１〜１０mL／圧痛点または発痛点である請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛および腱炎の治療に使用するための医薬の製造のためのロピバカイン（ropivacaine）の筋肉内使用に関する。
【０００２】
【背景および先行技術】
ほとんどのペインクリニックでの最もありふれた診断結果は骨格筋および結合組織由来の障害であり、これは以前の外傷、筋緊張または体位の異常に由来する。二種の際立った筋疼痛障害は全身症状の繊維筋痛症および主に局在性の筋膜疼痛である。
【０００３】
筋膜疼痛症状は発痛点または圧痛点として知られている個別の圧痛部位を特徴とする。これらの点は、指触診または圧痛閾値圧痛計試験を含むいくつかの方法により、そして時には最低の電気的独立性を有する皮膚部位の検知により位置が定められる。
【０００４】
ヒトの筋膜疼痛の病態生理学は未だに不明である。しかし、筋膜圧痛は圧痛閾値の低下、有害領域での圧に対するより強い反応の結果であろうと提言されている（Jensen K, Quantification of tenderness by palpation and use of pressure algometers; In: friction Jr. Awad E., Advances in pain Research and Therapy, Vol. 17, Raven press, New York, 199, 1990, pp. 165-181）。痛感プロセスも慢性筋膜疼痛を有する患者では性質上変更があり、筋膜疼痛は感作後角ニューロンに突き出している低閾値機械感受性求心神経によって媒介されることを示している（Bendsten L., Jensen. R. Oleson J. Qualitatively altered nociception in Chronic Myofascial pain, Pain 1996; 65: pp. 259-264）。
【０００５】
長時間持続する筋膜疼痛を治療するために、多年にわたって広範囲の治療方法が使用されてきた。主に使用されてきた方法は、マッサージ、テンス（TENS）、刺はり術、温または冷パック、リラクゼーション、痛み軽減構造物（unloading aching structures）、けん引および手による処置であった。種々の鎮痛剤、消炎剤および注射コルチコステロイドも使用されていた。様々な治療は最初は疼痛を軽減することが多いが、再発することも多く、このために一連の治療の取り決めの動機付けとなる。
【０００６】
筋膜疼痛症候群（MPS）の二重盲検試験では、疼痛に対する効果をブピバカイン（bupivacaine）（０.２５％）、リグノカイン（lignocaine）（１％）および生理食塩水の間で比較している（Tschopp KP, Gysin C. Local Injection therapy in 107 patients with myofascial pain syndrome of the head and neck; J. Oto-Rhino-Laryng & Rel. Spec. 1996; 58: 306-310）。しかし、これらの化合物間の有意差については報告されていなかった。
【０００７】
【発明の概要】
本発明の基礎をなす課題は筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛および腱炎に対する新しい療法の途を見い出すことにあった。本発明者らは局所麻酔剤ロピバカインが正に言及した療法に有用であることを見い出した。
【０００８】
ロピバカイン（ropivacaine）は注射で有用なことが知られている（Ｓ）−（-）−ｉ−プロピル−２′,６′−ピペコールオキシリダイド塩酸塩を言うものである。このものは、その長時間持続する局所麻酔効果をも含めて、ＥＰ １５１ １１０Ｂ１に記載されている。特に、ロピバカインはＥＰ ２３９ ７１０Ｂ１に記載の如く高いエナンチオマー純度でその一水和物の形態で使用することができる。
【０００９】
しかしながら、ロピバカインについてこれまで開示されてきた投与経路は硬膜外投与、神経ブロックおよび末梢浸潤である。これまでロピバカインは本発明による治療上の用途について開示されてはいなかった。
従って、本発明は筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛の治療のための医薬品の製造のためのロピバカインの新規な使用に関する。
適応症「筋骨格疼痛」は確立した疾患であり、当業者がよく理解しているところである。
【００１０】
適応症「筋膜疼痛」とは、局在する疼痛病訴；筋膜発痛点からの関連痛の予想された分布での疼痛病訴または変調感覚；利用可能な筋肉で触知し得る張り詰めた帯域；張り詰めた帯域の長さに沿った一点における鋭敏な点圧痛；測定可能な場合、ある程度の制約された運動範囲と定義される。しかし、当業者はこの特定の疼痛適応症に属する疼痛の医学上の状態をよく理解しているところである。
【００１１】
筋骨格疼痛の定義範囲内に入るさらにその他の特定の医学上の状態は「腱炎」である。当業者はどのような患者がこのグループに入るかをよく理解しているが、以下のものを特徴を示す症候群としてあげることができる：局在する疼痛病訴；局在する圧痛；運動時増大する疼痛；および限定された運動範囲。
【００１２】
「発痛点」（ＴＰ）とは、患者に疼痛をもたらす筋肉またはその筋膜での過剰興奮性の焦点である。これは静止時または運動時関連痛および圧痛を生じる。発痛点は常に圧痛であり、そして筋繊維の触知し得る帯域中に位置している。これは筋肉の完全伸長を防止し、通常筋肉を弱体化し、疼痛を直接の圧迫に関連させ、機械的に刺激したときに筋繊維の触知可能な帯域の局所れん縮反応を媒介する。筋膜ＴＰは関連した自律現象を開始させることができ、この現象は疼痛関連域に一般に出現する。
【００１３】
本発明のさらに別の特徴は、筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛および腱炎を治療する方法にあり、この方法によれば上述した疼痛疾患に罹っている患者にロピバカインを筋肉内投与する。
本発明に従って使用される活性物質ロピバカインは、筋肉の「圧痛点および／または発痛点」に筋肉内注射することによって投与される。「圧痛点」とは、圧痛を有し、かつ指触診で触知し得る反射を誘出する筋肉／腱上の点と定義される。圧痛点および発痛点の定義は多少異なってはいるものの、二つの用語は互いに交換して使用される。
【００１４】
ロピバカインは、筋肉内投与に適した処方物として、また疼痛を軽減するのに有効な量で投与される。
従って、０.１〜１０mLのロピバカインを筋肉内に、好ましくは各々の圧痛点または発痛点に直接注射される。筋肉内投与のためのロピバカインの濃度は好ましくは１〜２０mg／mL、さらに好ましくは２〜１０mg／mLである。２〜５mg／mLほどの低い濃度も有利に使用できる。
【００１５】
生物学的評価
注射用ロピバカイン塩酸塩７.５mg／mL溶液を使用した（Naropin（登録商標）、Astra AB, Sweden）。ロピバカインは単回用量筋肉内圧痛点（ＴＰ）注射として投与した。圧痛点全体にわたって試験薬物を浸潤させる前に吸引をし、そして圧痛点当たり一回の針挿入による注射をした。０.４mm径の注射針を装着した標準ディスポーザブル注射筒を使用した。注射速度は約１mL／３０秒であった。注射は外来への来診時に一回行った。フォローアップデータは注射後一週間目の外来への試験終了来診時に得た。
【００１６】
（Ｉ）  患者特徴
治療前に次の情報を記録した。
・人口統計学的データ：生年月日、性別、人種、体重および身長
・過去および現在の診察結果：アレルギーおよび顕著な過去または現在の内科および外科診断結果に関する情報（但し、この試験の目的に対して明らかに重要ではなく、危険の伴わない自己治癒性疾患を除く）
・現在の投薬状況
・現行のアルコールまたは薬物乱用（はい／いいえ）
当面の口腔顔面筋肉痛の期間を含む症歴情報を収集した。側頭下顎関節および咀嚼筋の指触診を含む口腔顔面領域の臨床検査。
【００１７】
年令が１９才から６９才まで（平均年令４２.９才）の患者１０人（男性５人および女性５人）が本試験に含まれていた。病訴の期間は１ケ月から１０年までの範囲にわたっていた（平均２６.５ケ月）。
患者全員に咬筋の圧痛点にロピバカインの片側注射を施した。３人の患者には１mL、５人の患者には２mL、１人の患者には３mL、そして１人の患者には４mLの試験薬物をそれぞれ投与した。
【００１８】
（II）  臨床測定
（ｉ）  最大開口時の疼痛
１００mm目視アナログスケール（visual analogue scale）（VAS）で患者の疼痛を評価した。ＶＡＳに基づいて、０は「疼痛なし」を表し、そして１００は「最悪の疼痛予想値」を表す。主要効能変数は最大開口時のＶＡＳ疼痛スコアであった。患者には可能な限りの口の開きを依頼し、次に耐えられた疼痛を評価した。
【００１９】
（ii）  静止時の疼痛
非機能的疼痛（静止時の顎）もＶＡＳスケールを基にして患者で評価した。
このパラメーターは最大開口時の疼痛を評価する前に評価した。
（iii） 筋圧痛点
圧痛点とは、触れると痛くて、かつ指触診で触知可能な反射を示す筋肉／腱にわたる点と定義された。側頭筋、咬筋、側方翼状筋および側頭筋腱の左右の指触診を圧痛点の記録に使用した。注射した圧痛点の数と部位および使用した試験薬物の総量を記録した。筋圧痛点の評価は運動範囲の評価の前に行った。
【００２０】
（iv）  運動範囲
右上切歯の端と対応する下部中央切歯の端との間の距離を最大の開口の測定に使用した。疼痛を伴う最大の開口および疼痛を伴なわない最大の開口の両方を記録した。
【００２１】
結果
主要効能パラメーター、すなわち最大開口時のＶＡＳ評価疼痛から、治療の結果として、非常に効果的な減少が明らかとなった。フォローアップでの６mmに比してベースラインでの中央ＶＡＳ値５９.５mm。データを以下の表１に示す。図１は、１０人の患者のうち６人が筋肉疼痛から解放されたか、またはほぼ解放されたことを示している。また、治療の結果として静止時の疼痛が著しく減少した。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
ベースラインにおいて、２人の患者は連日疼痛を経験し、また８人の患者は一週間に数回疼痛を経験した。フォローアップにおいて、６人の患者はフォローアップに先立つ週の間一度も疼痛症状の出現がなく、１人の患者は週の間に一度疼痛を経験し、そして残りの３人の患者は一週間または毎日数回疼痛を経験した。
【図１】
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