(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0004454622.tif 000086
（式中、
ｍは０〜４であり；
Ｘは炭素又は窒素であり；
Ｙは式ｉ、式ii、又は式iii；
【化２】
0004454622.tif 000087
の基であり、各Ｒ1は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、又は場合により置換されたベンジルオキシであり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒa及びＲbは各々独立した存在で水素又はアルキルであり；
Ａは−ＳＯ2−又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ2はアルキル又は−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、ｐは０〜３であり、Ｒc及びＲdは各々独立して水素又はアルキルであり；そして、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は各々独立して水素又はアルキルである）又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基の酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、安息香酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル官能基のエチルエステル及びモルホリノエタノールエステル、アミノ官能基のＮ−アセチル、ならびにケトン及びアルデヒド官能基のオキシムから選択される）。
【請求項２】
式IIで表される請求項１に記載の化合物
【化３】
0004454622.tif 000088
（式中、
ｍは０〜４であり；
各Ｒ1は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、又は場合により置換されたベンジルオキシであり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒa及びＲbは各々独立した存在で水素又はアルキルであり；
Ａは−ＳＯ2−又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ2はアルキル又は−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、ｐは０〜３であり、Ｒc及びＲdは各々独立して水素又はアルキルであり；そして、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は各々独立して水素又はアルキルである）又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式IIIで表される請求項２に記載の化合物
【化４】
0004454622.tif 000089
（式中、Ｒ7はアルキルであり、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は請求項２に記載の通りである）。
【請求項４】
式IVで表される請求項２に記載の化合物。
【化５】
0004454622.tif 000090
【請求項５】
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；及び
４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドールから選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式ｖの化合物
【化６】
0004454622.tif 000091
（式中、ｍは０〜４であり；
Ｘは炭素又は窒素であり；
各Ｒ1は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、又は場合により置換されたベンジルオキシであり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒa及びＲbは各々独立した存在で水素又はアルキルであり；
Ａは−ＳＯ2−又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ2はアルキル又は−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、ｐは０〜３であり、Ｒc及びＲdは各々独立して水素又はアルキルであり；そして
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は各々独立して水素又はアルキルである）を式Ｒ6ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2のアルキレンジアミン化合物（式中、Ｒ6は水素又はアルキルである）と反応することを含む、式（Ｉ）中のＹが式ｉの基である、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ−１アドレナリン作動性アゴニスト、好ましくはアルファ−１Ａ／Ｌアドレナリン作動性アゴニストである置換インドール、及び関連する医薬組成物、治療剤としての使用方法、並びにその調製方法に関する。
【０００２】
アルファ−１アドレナリン作動性受容体（アルファ−１アドレナリン受容体と同義である）は、カテコールアミン、エピネフリン、及びノルエピネフリン（ＮＥ）の結合を介して交感神経系の種々の作用を仲介する、Ｇ−タンパク質共役膜貫通受容体である。現在、アルファ−１アドレナリン作動性受容体のいくつかのサブタイプ：アルファ−１Ａ（従前はアルファ−１Ｃとして知られる）、アルファ−１Ｂ、及びアルファ−１Ｄが存在することが知られ、その遺伝子はクローン化されている。最近、アルファ−１Ｌと命名された、ヒト前立腺においてプラゾシンに対して低親和性のアルファ−１アドレナリン受容体の存在が決定された。しかしながら、アルファ−１Ｌアドレナリン作動性受容体サブタイプに対する遺伝子は未だクローン化されていない。アルファ−１アドレナリン受容体は平滑筋緊張の交感維持の役割を果たし、アルファ−１アドレナリン作動性アゴニストは尿の貯蔵及び尿を空にすることが必要な下部尿路での筋緊張を増加させることが知られており、したがってアドレナリン作動性受容体が尿機能不全における薬物開発のための重要な標的となる［Testa, Eur.J.Pharmacol. 249: 307-315 (1993)］。アルファ−１アドレナリン作動性受容体を細分化する薬理研究は、副作用の頻度がより低い改善された治療を可能にできるサブタイプ選択性化合物の開発の示唆を導き出しており、Tanaguchi et. al.［Eur. J. Pharmacol. 318: 117-122 (1996)］は、アルファ−１Ａ受容体に対する選択性を有し、かつ、より低い程度でアルファ−１Ｌ受容体に対してアルファ−１Ｂ及びアルファ−１Ｄサブタイプを上回る選択性を有する化合物は血管組織よりも尿道に対する選択性を有していると報告している。
【０００３】
ある種のアルファ−１Ａアゴニストが知られており、尿失禁、鼻鬱滞（nasal congestion)、射精障害及び持続勃起症などの性的機能不全、並びに鬱、不安、痴呆、老衰、アルツハイマー病、記銘力及び認知の欠失（deficiencies）などのＣＮＳ障害、並びに肥満、過食症、及び食欲不振などの摂食障害を含む種々の疾患状態の処置に有用であることが示され、例えば、いくつかの２−イミダゾリン、２−オキサゾリン、２−チアゾリン、及び４−イミダゾール誘導体を含む種々のアルファ−１Ａ／Ｌアゴニストを開示する米国５，９５２，３６２号を参照されたい。
【０００４】
尿失禁は、患者にとって衛生的又は社会的関心事になる程の尿の不随意の漏れとして定義される状態である。内部括約筋が完全に閉じないときに腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は起こる。初期症状は、いっぱいになった膀胱に圧力をかける咳、くしゃみ、笑い、ランニング、持ち上げること、又はさらに起立などの活動から生ずるわずかな漏出である。活動を中止すると漏出は止まる。ＳＵＩは、２５歳から５０歳の間の女性で最もよく見られ、規則正しく運動をする女性の多数がある程度のＳＵＩを有している。
【０００５】
ＳＵＩを処置するための現在利用可能な方法には、物理療法及び外科手術が挙げられる。医薬品による処置は、非選択性アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定される。腹圧性失禁を処置するのに限られた数の医薬品だけが用いられており、その成功度合は異なる。
【０００６】
フェニルプロパノールアミン、シュードエフリン（pseudoephrine）、及びミドドリンは、腹圧性失禁を和らげるための軽症用の最重要治療剤と考えられている［Lundberg (ed.),JAMA 261: 2685-2690 (1989)］。これらの作用物質は、アルファ−１アドレナリン受容体の直接的な活性化により作用することと、神経終末に取り込まれた後の交感神経細胞からの内因性ノルエピネフリンの置換によって間接的に作用することとが信じられている［Andersson and Sjogren, Progress in Neuro- biology 71-89 (1982)］。近位尿道及び膀胱頚部の平滑筋細胞上に位置するアルファ−１アドレナリン受容体の活性化により［Sourander, Gerontology 36: 19-26 (1990)］、収縮と尿道を閉じる圧力の増加が誘発される。
【０００７】
フェニルプロパノールアミン、シュードエフリン、及びミドドリンの有用性は、アルファ−１アドレナリン受容体サブタイプ間の選択性を欠くことにより、及びこれらの作用物質の間接的な作用（すなわち、中枢神経系及び末梢におけるアルファ−１、アルファ−２、及びベータ−アドレナリン受容体の活性化）により限定される。結果として、これらの作用物質の所望の治療効果はいずれも、血圧の増加などの望ましくない副作用を伴うことがある。血圧の増加は用量に依存し、したがってこれらの作用物質の治療上有効な循環濃度を達成する能力を限定する。さらに、ある患者では、これらの作用物質は、その中枢神経系刺激作用の結果として、不眠、不安、及びめまいを生じさせる。
【０００８】
現在利用可能な医薬に関連する副作用及び／又は限定された効能に因り、有用な化合物に対して満たされていない医学的な必要性が存在している。所望のアルファ−１Ａ／Ｌアドレナリン作動性アゴニストプロフィールを有する化合物が望ましい。
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【化７】
0004454622.tif 000002
（式中、
ｍは０〜４であり；
Ｘは炭素又は窒素であり；
Ｙは式ｉ、式ii、又は式iii；
【化８】
0004454622.tif 000003
の基であり、各Ｒ1は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、又は場合により置換されたベンジルオキシであり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒa及びＲbは各々独立した場合において水素又はアルキルであり；
Ａは−ＳＯ2−又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ2はアルキル又は−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、ｐは０〜３であり、Ｒc及びＲdは各々独立して水素又はアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は各々独立して水素又はアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
当業者は、ある種の式Ｉの化合物には立体異性体が存在することを十分認識するであろう。したがって、本発明には、すべての可能な立体異性体及び幾何異性体が包含され、ラセミ化合物だけでなく光学活性化合物も包含される。さらに、式Ｉの化合物の互変異性体が可能である場合、本発明は化合物のすべての互変異性体を包含することを意図する。
【００１１】
本発明は、少なくとも１つの好適な担体との混合物中に、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物にさらに関する。
【００１２】
別の実施態様は、アルファ−１Ａ／Ｌ受容体アゴニストによる処置によって軽減される疾患状態を有する被検体に治療上有効な量の１つ以上の式Ｉの化合物を投与することを含む被検体の処置方法である。
【００１３】
別の実施態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する薬学的に有効な量の医薬組成物をアルファ−１Ａ／Ｌ受容体アゴニストによる治療によって軽減される疾患状態を有する被検体に投与することを含む被検体の処置方法である。疾患状態は、尿失禁、鼻鬱滞、射精障害及び持続勃起症などの性的機能不全、並びに鬱、不安、痴呆、老衰、アルツハイマー病、記銘力及び認知の欠失などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害、並びに肥満、過食症、及び食欲不振などの摂食障害を包含することができる。
【００１４】
別の実施態様では、疾患状態は切迫性失禁、腹圧性失禁、溢流性失禁、及び機能性失禁から選択することができる。
【００１５】
別の実施態様では、疾患には、アレルギー、風邪、及び他の鼻の障害に関連する鼻鬱滞、並びに粘膜の鬱滞の続発症（例えば、副鼻腔炎及び中耳炎）を包含することができる。本発明の別の態様は、安全かつ有効な量の対象化合物を鼻鬱滞を体験しているか鼻鬱滞を体験する危険性のある哺乳動物に投与することによる鼻鬱滞の予防又は治療方法を伴う。そのような鼻鬱滞は、限定するものではないが、季節性アレルギー性鼻炎、急性上部気道ウイルス感染、副鼻腔炎、通年性鼻炎、及び血管運動神経性鼻炎などのヒト疾患又は障害と関連し得る。さらに、他の障害は一般的に、粘膜の鬱滞（例えば、中耳炎及び副鼻腔炎）と関連することができる。
【００１６】
さらに別の好ましい実施態様では、本発明は、式ｖの化合物
【化９】
0004454622.tif 000004
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は本明細書中に定義される通りである）
を、式Ｒ6ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2のアルキレンジアミン化合物と反応させて下式II＊の化合物を形成することを含む方法を提供する。
【化１０】
0004454622.tif 000005
【００１７】
別に述べない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願で用いる以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられている通り、文意が明確に別に指示しない限り、単数形には複数の対象が含まれることに留意しなければならない。
【００１８】
「アルキル」は、別に示さない限り、炭素及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を含む、一価の直鎖状、分枝状、又は環式飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。
【００１９】
「低級アルキル」は、別に示さない限り、炭素及び水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を含む、一価の直鎖状又は分枝状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基を意味する。Ｃ2〜Ｃ3アルキレンには、例示として、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンなどが挙げられる。
【００２１】
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中に定義される低級アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例には、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシなどが挙げられる。
【００２２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、アリルなどを意味する。
【００２３】
「アリール」は、別に示さない限り、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、ニトロ、及び／又はアルキルスルホニルで場合により置換することができる、少なくとも１個の環が芳香族の性質である１個以上の縮合環からなる一価環式芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、別に示さない限り、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、及び／又はアルキル−スルホニルで場合により置換することができる、環内に１個、２個、又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を導入した１個以上の環を有する一価芳香族炭素環式基を意味する。ヘテロアリール基の例には、限定するものではないが、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キヌクリジニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００２５】
「アリールスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中に定義されるアリール基である）を意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、アルキル、場合により置換されたフェニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は場合により置換されたフェニルである）から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合により独立して置換することができる。より具体的には、用語シクロアルキルには、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミド−シクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニル−シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、−ＲaＲb基（式中、Ｒaは本明細書中に定義されるアルキレン基であり、Ｒbは本明細書中に定義されるシクロアルキル基である）を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどである。
【００２８】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、及び／又はヨード基を意味する。
【００２９】
「ハロアルキル」は、本明細書中に定義される１つ以上のハロゲン原子により任意の位置で置換された本明細書中に定義される低級アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、限定するものではないが、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
【００３０】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは本明細書中に定義される低級アルキル基である）を意味する。アルキルチオ基の例には、限定するものではないが、メチルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。
【００３１】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは本明細書中に定義される低級アルキル基である）を意味する。アルキルアミノ基の例には、限定するものではないが、メチルアミノ、（１−エチル−エチル）アミノなどが挙げられる。
【００３２】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して本明細書中に定義される低級アルキル基である）を意味する。ジアルキルアミノ基の例には、限定するものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノなどが挙げられる。
【００３３】
「アルキルアミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ’は本明細書中に定義される低級アルキルであり、Ｒ’’は水素又は本明細書中に定義される低級アルキルである）を意味する。アルキルアミノスルホニルの例には、限定するものではないが、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどが挙げられる。
【００３４】
「アルキルスルホニルアミノ」は、−ＮＳ（Ｏ）2Ｒ’基（式中、Ｒ’’は本明細書中に定義される低級アルキルである）を意味する。アルキルスルホニルアミノの例には、限定するものではないが、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【００３５】
「ヒドロキシアルキル」は、同じ炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を保有しないことを条件として、１個以上、好ましくは１個、２個、又は３個のヒドロキシ基で置換された本明細書中に定義されるアルキル基を意味する。典型例には、限定するものではないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチが挙げられる。
【００３６】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’基（式中、Ｒは水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ’は本明細書中に定義されるヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個、又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を導入した１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中に定義される通り、場合により置換することができる。ヘテロシクリル部分の例には、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００３８】
同じ意味で用いることができる「２−イミダゾリン」、「イミダゾリン−２−イル」、及び「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル」は、以下の構造によって示される部分を意味する。
【化１１】
0004454622.tif 000006
【００３９】
同じ意味で用いることができる「２−イミダゾリニルメチル」、「イミダゾリン−２−イルメチル」、及び「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル」は、以下の構造によって示される部分を意味する。
【化１２】
0004454622.tif 000007
【００４０】
２−イミダゾリン及び２−イミダゾリニルメチル中の二重結合は他の共鳴体を想定することができることが理解される。２−イミダゾリン、２−イミダゾリニルメチルとの用語には、そのような共鳴体のすべてが含まれる。
【００４１】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間における配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いの鏡像でない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、重ねられない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」と呼び、光学異性体と称することもある。４個の非同一の置換基が結合している炭素原子を「キラル中心」と称する。
【００４２】
「キラル化合物」は、１個以上のキラル中心を有する化合物を意味する。それは、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー体を有し、個々のエナンチオマー又はエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。反対のキラリティーを有する個々のエナンチオマー体を等量含有する混合物を「ラセミ混合物」と称する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−1個のエナンチオマー対（ここで、ｎはキラル中心の数である）を有する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー又は「ジアステレオマー混合物」と称するジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。キラル中心が存在する場合、立体異性体はキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間における配置をいう。考慮中のキラル中心に結合した置換基をCahn、Ingold、及びPrelogの配列規則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）［Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 5:385; errata 511 (1966); Cahn et al., Angew. Chem. 78:413 (1966); Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London) 612 (1951); Cahn et al., Experientia 12:81 (1956); Cahn, J. Chem. Educ. 41:116 (1964)］に従って順位付けする。
【００４３】
「互変異性体」は、その構造が原子の配置の点で顕著に異なっているが容易かつ急速な平衡で存在する化合物をいう。式Ｉの化合物は、互変異性の平衡で存在することができる基を含む。式Ｉの化合物を異なる互変異性体として表すことができることが理解される。化合物が互変異性体を有する場合、すべての互変異性体は本発明の範囲内であり、化合物の命名はいかなる互変異性体をも除外しないことも理解すべきである。
【００４４】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載されている事象又は状況が起こってもよいが起こる必要性もなく、該記載には事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とが含むことを意味する。例えば、「場合による結合」は、結合が存在しても存在しなくてもよく、該記載には単結合、二重結合、又は三重結合が含まれることを意味する。
【００４５】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ベンジル」、「ベンゾイル」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロシクリル」に関連して用いる場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ’’）n−ＣＯＮＲaＲb（ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して水素又はアルキルであり、Ｒa及びＲbは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により独立して置換された、アリール、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。
【００４６】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれと慣用的に関連する意味を有する基、すなわち、アルキル化条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、限定するものではないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。
【００４７】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それとの組み合わせで記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。違う場合を特定しない限り、本発明の反応で用いる溶媒は不活性溶媒である。
【００４８】
「薬学的に許容できる」は、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもその他でも望ましくないといえない医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医学及びヒト医学用途に利用可能であるものを含む。
【００４９】
化合物の「薬学的に許容できる塩」は、本明細書中に定義される通り、薬学的に許容できる塩を意味し、それは親化合物の所望の薬理活性を有する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機機酸により形成されるか、あるいは酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸により形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換えられるときに形成されるか、あるいは有機又は無機塩基と配位する（coordinates）ときに形成される塩が挙げられる。利用可能な有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。利用可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００５０】
薬学的に許容できる塩のすべての参照には、同じ酸付加塩の本明細書中に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が包含されると理解すべきである。
【００５１】
好ましい薬学的に許容できる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００５２】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と物質（該物質中で水はＨ2Ｏとしての分子状態を維持する）の１つとの組み合わさることによって形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００５３】
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」は、所望の薬理効果を生じさせるため、投与後に被検体によりインビボで（例えば生物体液又は酵素により）化合物の薬理活性体に代謝されなければならない化合物の薬理不活性体を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで開裂して親化合物を放出することができるように式Ｉの化合物に存在する１つ以上の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基がin vivoで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基を再生することができる任意の基に結合している式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、限定するものではないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）及びカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどが挙げられる。
【００５４】
プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後に、あるいは特定の部位で代謝することができる。代謝は多数の化合物で主に肝で起こるが、ほとんどすべての他の組織及び／器官、特に肺は種々の程度の代謝を行うことができる。例えばバイオアベイラビリティを向上させるため、苦味又は胃腸刺激性などの不快な特徴を遮断するか減少させるなどにより被検体の許容度を向上させるため、静脈内使用などのために溶解性を変えるため、持続性又は徐放性の放出又は送達を提供するため、製剤化の容易性を向上させるため、あるいは化合物の部位特異的送達を提供するために、化合物のプロドラッグ体を利用することができる。本明細書中の化合物の参照には、化合物のプロドラッグ体が含まれる。プロドラッグは、Silverman［The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, pp.352-401 (1992)], Bundgaard[(Ed.) Designof Prodrugs, Elsevier Science, Amsterdam (1985)], Roche [(Ed.) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, American Pharmaceutical Association, Washington (1977)] 及びJuliano[(Ed.) Drug Delivery Systems, Oxford Univ. Press, Oxford (1980)］に記載されている。
【００５５】
「被検体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、限定するものではないが、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿などの非ヒト霊長類並びにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどのペット；ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などを含む哺乳動物クラスのいずれのメンバーをも意味する。非哺乳動物の例には、限定するものではないが、鳥類などが含まれる。「被検体」との用語は、特定の年齢又は性別を表すものではない。
【００５６】
「治療上有効な量」は、疾患状態を治療するために被検体に投与するときに、該疾患状態に対してそのような治療を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、治療する疾患状態、治療する疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び形態、主治医師又は獣医師の判断、及びその他の要因に依存して変動する。
【００５７】
本明細書で用いられる「薬理効果」は、治療の意図する目的を達成する被検体で生じる効果を含む。例えば、薬理効果は、治療する被検体で尿失禁の予防、軽減、又は減少させる結果を招くものである。
【００５８】
「疾患状態」は、疾患、状態、症状、又は徴候のいずれも意味する。
【００５９】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」には、（１）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝されているか疾患状態にかかりやすいが未だ疾患状態の症状を体験していないか又は示していない被検体で疾患状態の臨床症状を進展させないこと；（２）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の進展を止めること；又は（３）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的な後退を生じさせることが含まれる。
【００６０】
「α1−アドレナリン受容体」、「α1A-アドレナリン受容体」（従前は「α1Ｃ−アドレナリン受容体」として知られる）、又は「α1Ｌ−アドレナリン受容体」とそれぞれ同義的に用いられる「α1−アドレナリン作動性受容体」、「α1Ａ−アドレナリン作動性受容体」（従前は「α1Ｃ−アドレナリン作動性受容体」として知られる）、又は「α1Ｌ−アドレナリン作動性受容体」は、例えば中枢及び／又は末梢交感神経系においてカテコールアミン、エピネフリン、及びノルエピネフリンの結合を介して生理条件下で種々の作用を仲介する７種の膜架橋（spanning）Ｇ−タンパク質受容体に属する分子をいう。
【００６１】
「アゴニスト」は、別の分子又は受容体部位の活性を増大させる、化合物、薬物、酵素活性化物質、又はホルモンなどの分子を意味する。
【００６２】
「尿失禁」は、客観的に明白な尿の不随意の漏れによって特徴づけられる状態である。それは、社会的及び衛生的双方の問題である。簡単に述べれば、失禁は、膀胱及び／又は尿道が正しく機能しないことから生ずるか、あるいはそれらの機能の協調を欠いているときに生ずる。少なくとも１千万人のアメリカ人は失禁を患っていると見積もられる。失禁の罹患率は女性で２倍高く、閉経後の女性で発生率が最大である一方、それは男性をも冒す。
【００６３】
尿失禁は、４つの基本タイプ：切迫性、腹圧性、溢流性、及び機能性に分類することができ、本明細書で用いる通り、用語「尿失禁」には４つのタイプのすべてが包含される。
【００６４】
切迫性失禁（排尿筋不安定性）は、排尿の強い切迫に関連する尿の不随意の漏れである。このタイプの失禁は、過活動（overactive）又は過敏性（hypersensitive）排尿筋のいずれかの結果である。排尿筋過活動を有する患者は、不適当な排尿筋収縮及び膀胱がいっぱいになった際の膀胱内圧力の増加に悩む。過敏性排尿筋（排尿筋反射異常亢進）から生ずる排尿筋不安定性は、ほとんどの場合、神経障害と関連する。
【００６５】
真性の腹圧性失禁（排出口失禁）は、腹腔内圧力の増加によって膀胱内圧力の上昇が引き起こされて、尿道が閉じる機構によって与えられる抵抗を超えるときに起こる尿の不随意の漏れである。腹圧性失禁の症状の発現は、笑い、咳、くしゃみ、運動などの正常な活動から、あるいは重度の腹圧性失禁患者では起立又は歩行から生ずることができる。生理学的には、腹圧性失禁は、膀胱頚部下垂と膀胱排出口の漏斗状化（funneling）とによってしばしば特徴づけられる。妊娠及び経膣分娩が膀胱尿管の角度喪失及び外部括約筋への損傷を引き起こすことができるので、このタイプの失禁は出産経験のある女性で最もよく見られる。閉経に関連するホルモン変化は、この状態を悪化させることができる。
【００６６】
溢流性失禁は、膀胱がいっぱいになったときに、衰弱した排尿筋から生ずるか、あるいは排尿筋が適切なシグナル（感覚）を伝達しないことから生ずる尿の不随意の漏れである。溢流性失禁の症状の発現は、頻繁に又は継続的な尿滴下と不十分な又はうまくいかない排尿によって特徴づけられる。
【００６７】
機能性失禁は、上記の失禁のタイプとは違い、膀胱又は尿道に内存する生理機能不全によって定義されない。このタイプの失禁には、可動性の低下、投薬（例えば、利尿剤、ムスカリン様作用剤、又はアルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニスト）、又は鬱若しくは認知障害などの精神医学的な問題などの要因から生ずる尿の不随意の漏れが含まれる。
【００６８】
「失禁の治療又は予防方法」とは、不随意性の排便又は排尿、並びに便又は尿の滴下又は漏出（これらは、括約筋制御を変える病理、認知機能の喪失、膀胱の過膨張、反射異常亢進及び／又は不随意尿道弛緩、膀胱と関連する筋肉の衰弱、又は神経学的異常を含むが限定するものではない１つ以上の原因に因ることができる）などの失禁症状の予防又は軽減をいう。
【００６９】
一般に、本出願で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を作成するためのバイルシュタイン・インスティチュート（Beilstein Institute）コンピュータシステムであるAUTONOM（商標）バージョン４．０に基づく。本明細書で用いられるインドール環系の番号の付与は、次式によって表される。
【化１３】
0004454622.tif 000008
【００７０】
本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン４．０を用いて作成されている。本明細書における構造中の炭素、酸素、又は窒素原子上に現れているいずれのオープンな原子価（open valncy）は水素の存在を示している。
【００７１】
一実施態様では、本発明は、式中のｐが０である式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
一実施態様では、本発明は、式中のＲ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
一実施態様では、本発明は、式中のＲ3がインドール環系の２位に位置する式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
一実施態様では、本発明は、式中のＹが式ｉで表される式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
一実施態様では、本発明は、式中のＸが炭素である式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＸが窒素である式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
一実施態様では、本発明は、式中のＡが−ＳＯ2−である式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＡが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
一実施態様では、本発明は、式中のＲ2がアルキルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＲ2がメチル、エチル、又はイソプロピルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＲ2が−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdである式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
一実施態様では、本発明は、式中のＲ2が−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、Ｒc及びＲdが水素である式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＲ2が−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、Ｒc及びＲdがアルキルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＲ2が−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、Ｒc及びＲdの一方が水素であり、他方がアルキルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＲ2が−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、Ｒc及びＲdがメチルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＲ2が−（ＣＨ2）p−ＮＲcＲdであり、ここで、Ｒc及びＲdの一方が水素であり、他方がメチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
一実施態様では、本発明は、式中のＲ4及びＲ5が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
一実施態様では、本発明は、式中のＲ6が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
一実施態様では、本発明は、式中のｍが０〜２であり、各Ｒ1が独立してハロゲン、アルキル、又はアルコキシである式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
一実施態様では、本発明は、式中のＲ3が水素である式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式中のＲ3がアルキルである式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
一実施態様では、本発明は、式中のＡが−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
一実施態様では、本発明は、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；５−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；及び４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドールから選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれかがアルキルである場合、それらは低級アルキル、すなわち、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであることが好ましく、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであることがより好ましい。
【００８６】
本発明のある実施態様では、Ｘは炭素であり、Ｙはインドール環系の３位に位置する式ｉの２−イミダゾリニルメチル部分であり、Ｒ3はインドール環系の２位に位置する。そのような実施態様では、式Ｉの化合物を下式IIによって表すことができる。
【００８７】
【化１４】
0004454622.tif 000009
【００８８】
（式中、ｍ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は本明細書中に定義される通りである）。好ましい一実施態様では、Ａは−ＳＯ2−であり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素であり、その結果、対象化合物を下式IIIによってより具体的に表すことができる。
【００８９】
【化１５】
0004454622.tif 000010
【００９０】
（式中、Ｒ7は低級アルキルであり、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は本明細書中に定義される通りである）。別の好ましい実施態様では、Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（ＣＨ2）p−ＮＲcＲd（ｐ＝０）であり、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素であり、その結果、本発明の化合物を下式IVによって表すことができる。
【００９１】
【化１６】
0004454622.tif 000011
【００９２】
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒc、及びＲdは本明細書中に定義される通りである）。
【００９３】
本発明による代表的な化合物を質量スペクトルＭ＋Ｈ及び各化合物と関連する実験例（後述）とともに表１に示す。
【００９４】
【表１】
0004454622.tif 000012
0004454622.tif 000013
【００９５】
本発明の化合物は、以下に示しかつ記載した例示的な合成反応スキームに示す方法によって製造することができる。
【００９６】
これらの化合物を調製するのに用いられる出発材料及び試薬は一般に、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）などの商業的供給元から入手可能であり、あるいはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15;Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,1991, Volumes 1-40などの参照に示される手順に従って当業者に知られた方法によって調製する。必要であれば、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , Wiley Interscience, 1999に記載されるように慣用的な保護基技術を用いる。下記の合成反応スキームは本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示し、これらの合成反応スキームに対して種々の修飾を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照する当業者に示される。
【００９７】
所望する場合、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用技術を用いて、合成反応スキームの出発材料及び中間体を単離及び精製することができる。物理定数及びスペクトルデータを含む慣用手段を用いて、そのような材料を特徴づけることができる。
【００９８】
違う場合を特定しない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲にわたって行うことが好ましく、約０℃〜約１２５℃で行うことがより好ましく、約室温（又は周囲温度）（以後ＲＴ）、例えば、約２０℃で行うことが最も好ましくかつ簡便である。
【００９９】
スキームＡからＦは、式Ｉの化合物の一般的な調製方法を記載している。スキームＡ及びＢは、式Ｉの化合物の調製において使用可能なインドール化合物への合成経路を例示している。スキームＣ及びＤは、上記の式IIIの実施態様の範囲内にある式Ｉの化合物の調製方法を示している。スキームＥは、上記の式IVの実施態様の範囲内にある式Ｉの化合物の調製手順に関する。スキームＦは、式中のＸが窒素である式Ｉの７−アザインドール化合物の調製で使用することができる手順を例示している。スキームＡ〜Ｆによる具体例を本開示の実施例部において以下で提供する。
【０１００】
まずスキームＡを参照して、対象化合物の調製で使用可能な置換インドール（すなわち、式Ｉ中のＸが炭素である）の調製のための合成経路を示す。スキームＡにおいて、Ｒは任意の低級アルキルであり、各々の場合において同じでも異なっていてもよく、ｍ、Ｒ1、及びＲ3は本明細書中に定義される通りである。
【化１７】
0004454622.tif 000014
【０１０１】
スキームＡ
スキームＡの工程１において、硫酸の存在下、低温で化合物ａを硝酸で処理することによってトルエン化合物ａをニトロ化し、オルトニトロトルエンｂを生成する。工程２において化合物ｂのベンジル炭素のアルキル化をアセタールｃとの縮合反応によって行い、縮合生成物ｄを生成する。アセタール化合物ｃは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジイソプロピルアセタールなどのＮ，Ｎ−ジアルキルアミドジアルキルアセタールｃの形態であることができ、無水の極性非プロトン性条件下で加熱することにより縮合を行うことができる。工程３ａにおいて環化を行い、縮合生成物ｄからインドール化合物ｅを形成する。この環化は、穏やかな極性プロトン性条件下でのラネーニッケル及びヒドラジン水和物の使用によって還元条件下で達成することができる。スキームＣ及びＥに示しかつ後述する通り、インドール化合物ｅを引き続き用いて式Ｉ及びIVの化合物を調製することができる。
【０１０２】
スキームＢは、対象化合物での使用に好適な置換インドールを調製するための別の合成経路を表す（式中、Ｒは任意の低級アルキルであり、各々の場合において同じでも異なっていてもよく、ＰＧは保護基であり、ｍ、Ｒ1、及びＲ3は本明細書中に定義される通りである）。
【化１８】
0004454622.tif 000015
【０１０３】
スキームＢ
スキームＢの工程１おいて、オルトニトロトルエンｂにＳｎＣｌ2、Ｈ2／Ｐｄ、又は他の還元試薬での処理による還元を施してアニリン化合物を生成し（示していない）、次いで、該アニリン化合物をＢＯＣ又は他の好適なアミン保護化学によって保護し、保護されたアニリンｆを得る。化合物ｂは、スキームＡで記載した通りに調製することができ、あるいは市販で得ることができる。保護されたアニリンｆをアルキルリチウム又は他の強塩基で処理し、次いで、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミドｇと反応させることによってアルキル化し、ケト置換化合物ｈを生成する。次いで、ケト化合物ｈを酸で処理して脱保護及び環化を行い、インドール化合物ｅを得ることができる。
【０１０４】
スキームＣは、式IIIの化合物への一合成経路を例示している（式中、Ｒは任意の低級アルキルであり、各々の場合において同じでも異なっていてもよく、Ｘはハロであり、各々の場合において同じでも異なっていてもよく、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は本明細書に記載される通りである）。
【０１０５】
【化１９】
0004454622.tif 000016
スキームＣ
スキームＣの工程１において、インドールｅ（スキームＡ又はＢで記載した通りに調製される）を極性非プロトン性条件下でイミニウム塩ｉを反応させることによって３位でアルキル化し、アミノアルキルインドールｋを生成する。イミニウム化合物ｉは、例えば、式中のＲ4及びＲ5が水素であるＮ，Ｎ−ジメチレンイミニウムハロゲン化物を含むことができる。
【０１０６】
工程２において、アミノアルキルインドール化合物ｋをＮａＣＮなどのアルカリ金属シアン化物とともに極性非プロトン性溶媒系中で加熱することによってニトリル化合物ｌに変換する。
【０１０７】
次いで、ニトリル化合物ｌをアルカリ金属水素化物又は同様の塩基で処理し、続いてアルキルスルホニルハロゲン化物試薬ｍで処理して、アルキルスルホニル化ニトリル化合物ｎを得ることができる。Ｒ7がメチルである場合、試薬ｍには例えば塩化メタンスルホニルを含むことができる。工程３のアルキルスルホニル化は、無水の極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができる。
【０１０８】
工程４において、工程３のアルキルスルホニル化ニトリル化合物ｎを酸及びＥｔＯＨに曝してイミダートを形成させ、次いでエチレンジアミンで処理して環化を行ってイミダゾリニル基を形成し、上記の通り式Ｉの化合物の具体的な実施態様を表す式IIIの化合物を得る。
【０１０９】
本発明の化合物の種々の実施態様を提供するために、スキームＣの手順に対していくつかの変形を用いることができる。そのような一変形では、工程３のアルキルスルホニル化ニトリル化合物ｎを酸処理後にエチレンジアミンの代わりにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールで処理し、スキームＣに示すイミダゾリニル基の代わりにイミダゾール基（すなわち、式iiの基）を付与することができる。スキームＣの他の変形では、化合物ｅ又はｋのインドール窒素を保護してインドール環の４〜７位での芳香族置換を行い、次いで引き続き脱保護し、工程３でアルキルスルホニル化する。インドール窒素を好適に保護した場合、ニトリル形成前に工程３のアルキルスルホニル化を行うことができる。スキームＣ及び本明細書中の他の反応スキームの手順に対する他の変形は、当業者が思いつくであろう。
【０１１０】
スキームＤを参照して合成手順を示す（式中、Ｒは任意の低級アルキルであり、各々の場合において同じでも異なっていてもよく、ｍ、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ7は本明細書中に定義される通りである）。スキームＤは、式中のＲ3がアルキルであり、Ｒ4及びＲ5が水素である実施態様の好ましい合成手順を表している。
【０１１１】
【化２０】
0004454622.tif 000017
スキームＤ
スキームＤの工程１において、フェニルヒドラジンｐをベータケトエステルｑと酸性条件下で反応させて、カルボキシエステルインドールｒを得る。
【０１１２】
次いで、工程２において、カルボキシエステルインドール化合物ｒを塩基で処理し、スキームＣにおいて先に記載した様式でアルキルスルホニルハロゲン化物ｍと反応させて、アルキルスルホニル化化合物ｓを生成する。
【０１１３】
工程３において、カルボキシエステル化合物ｓに還元を施し、ヒドロキシメチルインドールｔを得る。この還元は、無水の極性非プロトン性溶媒条件下にて低温及び不活性雰囲気で「ＤＩＢＡＬ」などの水素化ジアルキルアルミニウム還元剤を用いて行うことができる。
【０１１４】
工程４において、臭素化又は他のハロゲン化を行って、工程３のヒドロキシメチルインドールｔをブロモメチルインドール化合物ｕに変換する。この場合における臭素化は、三臭化リン及び無水の極性非プロトン性溶媒条件を低温で用いて行うことができる。
【０１１５】
次いで、工程５において、ブロモメチルインドール化合物ｕを用いて、スキームＣ用に先に記載した様式でアルカリ金属ニトリル塩と反応させることによってシアノメチルインドール化合物ｖを調製する。スキームＤの工程６は、スキームＣで記載したように工程５のシアノメチルインドールｖとエチレンジアミンとの反応による環化を伴い、式IIIの化合物を与える。
【０１１６】
スキームＣの場合のように、スキームＤの手順に対して多数の変形が可能であり、本発明による化合物を提供するのに用いることができる。例えば、インドール窒素を好適に保護する場合にはニトリル形成前にアルキルスルホニル化を行うことができる。先に言及した通り、工程６においてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールをエチレンジアミンの代わりに用いてイミダゾール基をイミダゾリニル基の代わりに与えることができる。
【０１１７】
ここでスキームＥを参照して、式中のｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒｃ、及びＲdが本明細書に記載される通りである式IVに対応する本発明の化合物の調製についての反応手順を示す。スキームＥの工程１は、Ｒc及びＲdが双方とも水素である場合、Ｒcが水素でありかつＲdがアルキルである場合、Ｒc及びＲdが双方ともアルキルである場合の、実施態様にそれぞれ対応する工程１ａ、１ｂ、及び１ｃとして示される３つの経路に分かれる。
【０１１８】
【化２１】
0004454622.tif 000018
スキームＥ
スキームＥの工程１ａにおいて、スキームＣで先に記載したようにして調製することができるシアノアルキルインドール化合物ｋを、無水の極性非プロトン性溶媒条件下でクロロスルホニルイソシアネートｎと反応させて、カルボン酸アミド化合物ｏを形成することができる。あるいは、工程１ｂにおいて、シアノアルキルインドール化合物ｋを無水の極性非プロトン性溶媒条件下でアルキルリチウム試薬により処理し、続いてアルキルイソシアネートｐで処理して、カルボン酸アルキルアミド化合物ｑを生成することができる。工程１ｃは、シアノアルキルインドール化合物ｋを無水の極性非プロトン性溶媒条件下でアルキルリチウム試薬と反応させ、続いてＮ，Ｎ−ジアルキルカルバミル塩化物ｒと反応させて、カルボン酸ジアルキルアミド化合物ｓを与えるさらに別の選択肢を提供する。
【０１１９】
工程２ａ〜２ｃにおいて、カルボン酸アミド化合物ｏ、ｑ、及びｓを上記のスキームＣの工程４に記載した様式でＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理し、続いてエチレンジアミンで処理して環化を達成し、イミダゾリニル基を形成し、式ｔ、ｕ、及びIVの化合物をそれぞれ得ることができる。式IVの化合物は式Ｉの化合物の具体的な実施態様を表し、化合物ｔ及びｕは今度は式IVの具体的な実施態様を表す。
【０１２０】
以下のスキームＦは、本発明によるアザインドール化合物の調製に使用可能な合成手順を例示している（式中、Ｘはハロ又は他の脱離基であり、スキームＦ中のＲ1及びＲ7は先に定義した通りである）。
【０１２１】
【化２２】
0004454622.tif 000019
スキームＦ
スキームＦの工程１において、７−アザインドール化合物ｖを酸性条件下でヘキサメチレンテトラミンとともに加熱することによってアルキル化し、アザインドールアルデヒド化合物ｗを与える。
【０１２２】
次いで、アルデヒド化合物ｗを極性プロトン性溶媒条件下でアルカリ金属水素化物又は同様の塩基で処理し、続いてアルキルスルホニルハロゲン化物ｍと反応させて、アルキルスルホニル化アザインドールｘを得る。
【０１２３】
工程３において、アルキルスルホニルハロゲン化物ｍを極性非プロトン性溶媒中で過安息香酸などの温和な酸化剤で処理し、ピロロピリジノン化合物ｙを得る。
【０１２４】
次いで、工程４において、ピロロピリジノン化合物ｙとホスホン酸ジアルコキシシアノメチル（図示していない）との反応によりニトリル形成反応を行い、シアノメチルアザインドール化合物ｚを得ることができる。
【０１２５】
シアノメチルアザインドール化合物ｚを上記のスキームＣの工程４に記載した様式でＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理し、続いてエチレンジアミンで処理して、イミダゾリニル基を形成し、式Ｉの化合物の具体的な実施態様を表す式Ｖの化合物を得ることができる。
【０１２６】
先に言及した通り、異なる実施態様の対象化合物を調製する必要性に応じて、スキームＦの手順に対する多数の変形を用いることができる。工程２において、例えば、アルキルスルホニル化を代わりに上記のスキームＥで示したようなクロロスルホニルイソシアネート、アルキルイソシアネート、又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバミル化合物との反応で置き換えて、対応するカルボン酸アミド化合物を与えることができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、選択性アルファ−１Ａ／Ｌアドレナリン作動性選択活性を有し、したがって、尿失禁；鼻鬱滞；射精障害及び持続勃起症などの性的機能不全；鬱、不安、痴呆、老衰、アルツハイマー病、記銘力及び認知の欠失などのＣＮＳ障害、並びに肥満、過食症、及び食欲不振などの摂食障害などの種々の疾患状態の処置に有用であることが期待される。
【０１２８】
尿失禁（ＵＩ）は、患者にとって衛生的又は社会的関心事になる程の尿の不随意の漏れとして定義される状態である。膀胱内部の圧力が尿道括約筋の保持圧力（尿道内圧力）を上回ると尿の不随意の漏れは起こる。尿失禁の４つの主要なタイプである腹圧性、切迫性、溢流性、及び機能性失禁が、症状、徴候、及び状態に基づいて定義されている。
【０１２９】
腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、咳、くしゃみ、笑い、又は他の身体的活動の際の尿の不随意の漏れである。ＳＵＩの現在の処置方法には、物理療法及び外科手術が含まれる。医薬品による処置は、フェニルプロパノールアミン及びミドドリンのような非選択性アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定される。ＳＵＩ処置用のアドレナリン作動性アゴニストの使用の理論的根拠は、尿道の平滑筋への十分なノルアドレナリン作動性インプットを示す生理学的データに基づいている。
【０１３０】
切迫性失禁（排尿筋不安定性）は、排尿の強い切迫に関連する尿の不随意の漏れである。このタイプの失禁は、過活動又は過敏性排尿筋のいずれかの結果である。排尿筋過活動を有する患者は、不適当な排尿筋収縮及び膀胱がいっぱいになった際の膀胱内圧力の増加に悩む。過敏性排尿筋（排尿筋反射異常亢進）から生ずる排尿筋不安定性は、ほとんどの場合、神経障害と関連する。
【０１３１】
溢流性失禁は、膀胱がいっぱいになったときに、衰弱した排尿筋から生ずるか、あるいは排尿筋が適切なシグナル（感覚）を伝達しないことから生ずる尿の不随意の漏れである。溢流性失禁の症状の発現は、頻繁に又は継続的な尿滴下と不十分又はうまくいかない排尿によって特徴づけられる。
【０１３２】
機能性失禁は、上記の失禁のタイプとは違い、膀胱又は尿道に内在する生理機能不全によって定義されない。このタイプの失禁には、可動性の低下、投薬（例えば、利尿剤、ムスカリン様作用剤、又はアルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニスト）、又は鬱若しくは認知障害などの精神医学的な問題などの要因から生ずる尿の不随意の漏れが含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は、アレルギー、風邪、及び他の鼻の障害と関連する鼻鬱滞、並びに粘膜の鬱滞の続発症（例えば、副鼻腔炎及び中耳炎）の治療にも特に有用であり、望ましくない副作用はほとんどないか全くない。
【０１３４】
これら及び他の治療用の使用は、例えば、Goodmand & Gilman's, ThePharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26: 601-616;及びColeman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229.1に記載されている。
【０１３５】
アルファ−１Ａ／Ｌ−アドレナリン受容体アゴニストを同定するための一般戦略
インビトロ：
下記の実施例において、インビトロでの本発明の化合物の阻害活性を細胞内カルシウム濃度の蛍光色素測定を用いて調べた。アルファ−１Ａ／Ｌ−アドレナリン受容体アゴニスト活性をインビトロ及びインビボで測定した。
【０１３６】
インビトロ：
インビトロでの潜在的なアルファ−１Ａ／Ｌ活性の活性を、単離したウサギ膀胱頚部細片（アルファ−１Ａ／Ｌ−アドレナリン受容体）及び単離したラット大動脈環（アルファ−１Ｄ−アドレナリン受容体）を収縮する標準及び新規化合物の力価及び相対的な固有活性（ノルエピネフリン又はフェニルエフリンに対する）を評価することにより測定した。
【０１３７】
インビボ：
ウサギ膀胱頚部細片を選択的に収縮させた標準及び新規化合物を麻酔した雌のマイクロブタで引き続きインビボで評価し、弛緩期血圧効果に相対的な尿道活性を算定した。麻酔したブタで所望の活性を有する化合物を、弛緩期血圧を測定する遠隔測定法用機器及び尿道の張力を測定するひずみゲージ変換器を装着させた意識のある雌のマイクロブタで評価した。
【０１３８】
本発明には、少なくとも１つの本発明の化合物、又はその個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を少なくとも１つの薬学的に許容できる担体及び場合により他の治療及び／又は予防成分とともに含有する医薬組成物が含まれる。
【０１３９】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性の役割を果たす作用物質についての任意の許容される投与形式により、治療上有効な量で投与される。好適な投与量範囲は、治療する疾患の重症度、被検体の年齢及び相対的な健康度、用いる化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が指向される徴候、並びに関与する医師の選択及び経験などの多くの要因に応じて、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験をせず、かつ、個人の知識及び本出願の開示に頼って、所与の疾患のための本発明の化合物の治療上有効な量を確かめることができるであろう。
【０１４０】
一般に、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下、及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは吹入による投与に好適な形態で本発明の化合物を投与する。好ましい投与形式は一般に経口であり、苦痛の程度によって調整することができる慣用的な投与計画を用いる。
【０１４１】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用の補助剤、担体、又は賦形剤とともに、医薬組成物及び単位剤形中に収納させることができる。医薬組成物及び単位剤形は、さらなる活性化合物又は成分とともにあるいは無しで、慣用的な割合での慣用成分からなることができ、単位剤形は、用いられる意図する一日量範囲に整合する任意の好適な有効な量の活性成分を含有することができる。医薬組成物を、経口使用用に錠剤若しくは充填カプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤などの液状剤として、あるいは直腸又は膣投与用に坐剤の形態で、あるいは非経口使用用に無菌かつ注射可能な液剤の形態で用いることができる。したがって、錠剤あたり約１ミリグラム、より広範には約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有する製剤が好適で代表的単位剤形である。
【０１４２】
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与剤形で製剤化することができる。医薬組成物及び剤形は、活性成分として本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有することができる。薬学的に許容できる担体は、固体又は液体のいずれでもあることができる。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用することもできる１つ以上の物質であることができる。散剤では、担体は一般に、細分化活性成分との混合物である細分化固体である。錠剤では、活性成分は一般に、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有することが好ましい。好適な担体には、限定するものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、カカオ脂などが挙げられる。「調製」という用語は、活性成分が担体とともに又は無しでそれと関連した担体に取り囲まれているカプセルを提供する、担体としてのカプセル化材料とともに活性化合物を製剤化することを含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に好適な固体形態であることができる。
【０１４３】
経口投与に好適な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤、又は使用直前に液体形態の調製物に手短に変換されることが意図される固体形態の調製物などの液体形態の調製物が挙げられる。乳剤は、溶液中、例えば、水性プロピレングリコール溶液で調製することができ、あるいは乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムなどを含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解させて好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び粘稠化剤を添加することにより調製することができる。細分化活性成分を天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料とともに水中に分散することにより、水性懸濁剤を調製することができる。固体形態の調製物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを添加することができる
【０１４４】
本発明の化合物は、非経口投与用（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）に製剤化することができ、アンプル、充填済みシリンジ、少容量の輸液の単位剤形で又は保存剤を添加した反復投与用容器中に存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、賦形剤、溶媒、又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化物質を含有することができる。あるいは、活性成分は、好適なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水とともに用いる前に、滅菌固体の無菌単離により又は構成用の溶液からの凍結乾燥により得られる粉末体であることができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤としてあるいは経皮パッチとして表皮への局所投与用に製剤化することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤で製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤で製剤化することができ、一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、粘稠化剤、又は着色剤も含有する。口内での局所投与に好適な製剤には、香味を有する基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に活性剤を含有するロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；及び好適な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄剤が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物などの低融点蝋をまず溶融し、活性成分を例えば攪拌によって均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を好都合なサイズの型に注ぎ込み、冷却し、固化させる。
【０１４７】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化することができる。活性成分に加えてそのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤、又は噴霧剤が適切であることが当業界で知られている。
【０１４８】
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤は、例えば、スポイト、ピペット、又はスプレーによる慣用手段によって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回又は反復投与の形態で提供することができる。後者のスポイト又はピペットの場合では、適切な所定の体積の溶液又は懸濁液を投与する患者によってこれを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量式噴霧スプレーポンプによって、これを達成することができる。
【０１４９】
本発明の化合物は、特に気道へのエアロゾル投与（鼻内投与を含む）用に製剤化することができる。化合物は、一般に、例えば５ミクロ以下のオーダーの小粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当業界で知られている手段により、例えば微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスなどの好適な噴射剤を有する加圧包装で提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含むことができる。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、粉末を吸入器によって投与することができる、例えばゼラチン又はブリスター包装のカプセル剤又はカートリッジで提供することができる。
【０１５０】
所望の場合、活性成分の徐放性又は制御放出投与用に適合させた腸溶コーティングで製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置で製剤化することができる。化合物の徐放が必要である場合及び治療計画への患者のコンプライアンスが重大である場合に、これらの送達系は有利である。経皮送達系における化合物は、皮膚付着性固体支持体にしばしば付着させられる。対象化合物を透過促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合わせることもできる。徐放送達系は、外科手術又は注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下インプラントは、化合物を脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に封入する。
【０１５１】
医薬調製物は単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、調製物を適当な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分ける。単位剤形はパッケージングされた調製物であることができ、そのパッケージはパック入りの錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤などのように、別個の量の調製物を含有する。さらに、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジそのものであることができ、あるいはそれはパッケージングされた形態中の適当な数の任意のこれらそのものであることができる。
【０１５２】
他の好適な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, l9th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例５に記載されている。
【０１５３】
以下の調製物及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために示すものである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなしてはならず、単にその例示及び代表例とみなさなけばならない。
【０１５４】
用いる数（例えば、量、温度など）に関しては正確性を確保するよう努力をしているが、いくつかの実験誤差及び偏差では、当然ことながら、例えば、校正、数の丸めなどの相違が許容されなければならず、該相違に因るものでなければならない。
【０１５５】
実施例
以下の調製物及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために示す。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、単にその例示及び代表例とみなさなければならない。
【０１５６】
実施例１：６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
工程１：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン
【化２３】
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濃硫酸（２５ml）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（５．３５ｇ、２８．３０mmol）の溶液に２０℃を下回る内部反応温度を維持しながら濃硝酸（９ml）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、氷水に注ぎ込んだ。得られた混合物をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２〜３％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゼンを白色固体として得た（５．２１ｇ、７８％）。
【表２】
0004454622.tif 000021
【０１５７】
工程２：［２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−ビニル］−ジメチルアミン
【化２４】
0004454622.tif 000022
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（１．７ml、８．１３mmol）及び１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（１．５３８ｇ、６．５７mmoles）の混合物を１２０〜１２５℃で１．５時間加熱した。得られた暗赤色溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び水の間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮し、［２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチルアミンを暗赤色固体として得た。
【表３】
0004454622.tif 000023
【０１５８】
工程３：６−ブロモ−５−フルオロインドール
【化２５】
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６−ブロモ−５−フルオロインドールの合成をBatcho and Leimgruber［Org. Synth. 63: 214 (1985)］によって報告された手順に従ってこの工程で行った。テトラヒドロフラン（３０ml）及びメタノール（３０ml）中のヒドラジン水和物（１．３０ml、２６．８mmoles）、工程２の粗製の［２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン、及びラネーニッケルの混合物をＲＴで一晩攪拌した。結晶をセライトを通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び０．１Ｎ塩化水素溶液の間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを淡緑色固体として得た（０．８６５ｇ、６１％）。
【表４】
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【０１５９】
工程４：（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン
【化２６】
0004454622.tif 000026
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）中の６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．８６ｇ、４．０２mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム塩化物（０．５ｇ、５．３４mmol）を添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、水酸化ナトリウム水溶液（０．２２ｇ、５．５０mmol、水１００ml）を添加した。水溶液を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミンを淡緑色固体として得た（１．０６ｇ）。
【表５】
0004454622.tif 000027
【０１６０】
工程５：（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
【化２７】
0004454622.tif 000028
酢酸エチル（１．８ml）及びメチルスルホキシド（１６ml）中の（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（１．０ｇ）及びシアン化ナトリウム（０．５４ｇ、１１．０２mmol）の混合物を８０℃で２４時間加熱し、次いで、酢酸エチル及び水の間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを黄色固体として得た（０．４１ｇ、４４％）。
【表６】
0004454622.tif 000029
【０１６１】
工程６：（６−ブロモ−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
【化２８】
0004454622.tif 000030
無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（０．２０５ｇ、０．８１mmol）の溶液に水素化ナトリウム（０．１ｇ、２．５mmol、鉱油中６０％）を０℃で添加した。１０分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（０．１３ml、１．６８mmol）を滴下して添加した。反応混合物をＲＴで２４時間攪拌し、次いで、酢酸エチル及び水の間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（６−ブロモ−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを黄色固体として得た（０．２２ｇ、８２％）。
【表７】
0004454622.tif 000031
【０１６２】
工程７：６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
【化２９】
0004454622.tif 000032
塩化水素ガスを無水エタノール（２０ml）中の（６−ブロモ−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（０．２１５ｇ、０．６５mmol）の冷（０℃）懸濁液で１５分間バブリングした。反応混合物を７２時間冷蔵し、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を無水メタノール（１０ml）中で再溶解し、エチレンジアミン（０．０５ml、０．７７mmol）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を０．１％濃水酸化アンモニウムとともにジクロロメタン中の７％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールを得て（０．１３３ｇ、５５％）、これをメタノール及びエーテルから再結晶化した。
【表８】
0004454622.tif 000033
【０１６３】
実施例１の手順により以下の化合物も合成した。
４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
４−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−４−メチル−１Ｈ−インドール；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール；及び
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール。
【０１６４】
上記のものと同様の手順を用いたが、工程６において塩化メタンスルホニルを適当な塩化アルキルスルホニルに換えて、４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−エタンスルホニル−１Ｈ−インドールを調製した。
【０１６５】
実施例２：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
工程１：［３−クロロ−２−（２−オキソ−プロピル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化３０】
0004454622.tif 000034
Ｎ2下−４０℃の無水テトラヒドロフラン（１００ml）中の（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、２０．７mmol）の冷溶液にｓ−ブチルリチウム（４０ml、５２mmol、シクロヘキサン中１．３Ｍ）の溶液を滴下して添加し、−３０℃を下回る反応温度を維持した。−５０℃の淡黄色溶液に無水テトラヒドロフラン（４０ml）中のＮ−メトキシＮ−メチルアセトアミド（２．３３ｇ、２２．６mmol）の溶液を滴下して添加し、−５０℃〜−４０℃の間の反応温度を維持した。混合物を３５分間にわたって−１０℃に暖め、次いでジエチルエーテル及び０．３Ｎ塩酸溶液の間で分配した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗製の［３−クロロ−２−（２−オキソ−プロピル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．２１ｇ）を無色の油分として得た。
【０１６６】
工程２：４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化３１】
0004454622.tif 000035
ジクロロメタン（１８０ml）中の粗製の［３−クロロ−２−（２−オキソ−プロピル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．２１ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ml）を添加した。反応混合物をＲＴで５日間攪拌し、次いでジクロロメタン及び５％重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール及び３−クロロ−２−メチル−フェニルアミンを混合物として得た（２．６ｇ混合物、４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドールの収率６９％）。
【表９】
0004454622.tif 000036
【０１６７】
工程３〜５
実施例１の工程４〜６で記載したようにして工程３〜５を行い、４−クロロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（１．１５６ｇ、４．３０mmol）を生成した。
【０１６８】
工程６：４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
【化３２】
0004454622.tif 000037
塩化水素ガスを無水エタノール（５０ml）中の４−クロロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（１．１５６ｇ、４．３０mmol）の冷（０℃）懸濁液に１５分間バブリングした。反応混合物を冷蔵庫中で３．５日間保存した。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を乾燥エチレングリコールジメチルエーテル（２０ml）に再懸濁させた。この混合物にアミノアセタールアルデヒドジメチルアセタール（０．５２ml、１．０７mmolｅ）を０℃で滴下して添加した。ＲＴで一晩激しく攪拌した後、氷酢酸（９９．５％、４０ml）を添加し、続いて塩化水素ガスを得られた混合物を通して２分間バブリングした。混合物を５０℃で２４時間加熱し、ＲＴに冷却し、エーテルに注ぎ込んだ。上清をデカントした後に得られた不溶性の残渣をエーテルで洗浄し、メタノール（５０ml）中の濃水酸化アンモニウム（０．５ml）の溶液に再溶解した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を０．１％濃水酸化アンモニウムとともに塩化メチレン中の３〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールをクリーム色の固体として得た（０．５５ｇ、４１％）。
【表１０】
0004454622.tif 000038
【０１６９】
実施例３：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
工程１：（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン
【化３３】
0004454622.tif 000039
スキームＦの工程１を６−メトキシ−１Ｈ−インドール（アルドリッチ社カタログ番号１３，９８５〜８）を用いて実施例１の工程１で記載したようにして行い、（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン、Ｍ＋Ｈ＝２０５を得た。
【０１７０】
工程２：（６−メトキシ−トリ−tert−ブチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン
【化３４】
0004454622.tif 000040
工程２をIwao et al.[Tetrahedron 54:8999 (1998)]により記載された手順に従って行った。無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（０．０．７６ｇ、３．７３mmol）の溶液に水素化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５９mmol、鉱油中６０％）を０℃で添加した。１０分間攪拌した後、トリイプロピル−塩化シリル（０．８２ｇ、４．１０mmol）を２０分間にわたって滴下して添加した。反応混合物を０℃で１６時間保存し、次いで水でクエンチした。水溶液をエーテル中に抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、（６−メトキシ−１−トリ−tert−ブチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミンを油分として得た（０．７６ｇ、５６．７％）。
【表１１】
0004454622.tif 000041
【０１７１】
工程３：（４−クロロ−６−メトキシ−１−トリ−tert−ブチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン
【化３５】
0004454622.tif 000042
−７８℃の無水エーテル（２０ml）中の（６−メトキシ−１−トリ−tert−ブチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン（０：２ｇ、０．５６mmol）の攪拌溶液にtert−ブチル−リチウム（４３mg、０．６７mmol、ペンタン中１．７Ｍ）を滴下して添加した。２０分間攪拌した後、混合物を０℃に暖め、１時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃に再冷却し、無水エーテル（１０ml）中のヘキサクロロエタン（０．２ｇ、０．８４mmol）の溶液を１０分間にわたって添加した。反応混合物をＲＴに暖め、さらに１．５時間攪拌を続けた後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。エーテル中に抽出した後、エーテル抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、（４−クロロ−６−メトキシ−１−トリ−tert−ブチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミンを油分として得た（０．２１７ｇ、９８．６％）。
【表１２】
0004454622.tif 000043
【０１７２】
工程４：（４−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
【化３６】
0004454622.tif 000044
ベンゼン（２０ml）中の（４−クロロ−６−メトキシ−１−トリ−tert−ブチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（０．７３ｇ、１．８５mmol）の溶液にヨウ化メチル（０．５２ｇ、３．７１mmol）を添加した。周囲温度で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水テトラヒドロフラン（１０ml）に懸濁させた。この溶液にシアン化トリメチルシリル（０．２７ｇ、２．７８mmol）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．４５ｇ、５．５６mmol、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を順次添加し、その後、溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水及びエーテルの間で分配した。エーテル抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、（４−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを固体として得た（０．４１ｇ、定量的）。
【表１３】
0004454622.tif 000045
【０１７３】
工程５：（４−クロロ−１−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
【化３７】
0004454622.tif 000046
実施例１の工程６で記載したようにして工程５を行い、（４−クロロ−１−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル、Ｍ＋Ｈ＝２９８を得た。
【０１７４】
工程６：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
実施例１の工程７で記載したようにして工程６を行い、４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール、Ｍ＋Ｈ＝３４２を得た。
【０１７５】
以下の化合物も実施例３で記載した様式で調製した：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；及び４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール。
【０１７６】
実施例４：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
工程１：５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
0004454622.tif 000047
アセト酢酸エチル（５．５ml、４３．１５mmol）を氷酢酸（５００ml）中の（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン（５．０ｇ、２８．６３mmol）の溶液にＲＴで添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱し、ＲＴで１６時間保った。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間で分配した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルを暗色固体として得た（３．１８ｇ、４７％）。
【表１４】
0004454622.tif 000048
【０１７７】
工程２：１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
【化３９】
0004454622.tif 000049
実施例１の工程６で記載した手順に従って本実施例の工程２を行い、１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル、Ｍ＋Ｈ＝３１２を得た。
【０１７８】
工程３：（１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール
【化４０】
0004454622.tif 000050
水素化ジイソブチルアルミニウム（６ml、６mmol、ジクロロメタン中１Ｍ）を無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．２９mmol）の溶液にＮ2下にて−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで１６時間４℃で保った。反応物を水でクエンチし、０．５時間攪拌した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の５０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノールを白色固体として得た（０．２６ｇ、７５．２％）。
【表１５】
0004454622.tif 000051
【０１７９】
工程４：３−ブロモメチル−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化４１】
0004454622.tif 000052
Ｎ2下にて０℃の無水エチルエーテル（５０ml）及びテトラヒドロフラン（２０ml）中の（１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール（１．５３ｇ、５．６８mmol）の溶液に三臭化リン（７．５ml、ジクロロメタン中１Ｍ）の溶液を添加した。混合物をＲＴで８時間攪拌し、減圧下で濃縮して、３−ブロモメチル−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
【表１６】
0004454622.tif 000053
【０１８０】
工程５：（１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
【化４２】
0004454622.tif 000054
０℃のメチルスルホキシド（１６ml）及びテトラヒドロフラン（４ml）中のシアン化カリウム（３．０ｇ、４６．１mmol）の懸濁液にテトラヒドロフラン（２０ml）中の（１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール（０．２６ｇ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで８時間攪拌し、次いで４℃で７２時間保った。混合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の５０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを白色固体として得た（０．２ｇ、２つの工程で１３％）。
【表１７】
0004454622.tif 000055
【０１８１】
工程６：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化４３】
0004454622.tif 000056
実施例１の工程７で記載した手順に従って本実施例の工程６を行い、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール、Ｍ＋Ｈ＝３１２を得た。
【０１８２】
実施例４の手順により、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールも調製した。
【０１８３】
実施例５：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：４−クロロ−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド
【化４４】
0004454622.tif 000057
実施例１の工程４及び５の手順を用いて、工程１で用いた（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを市販の４−クロロ−１Ｈ−インドール（アルドリッチ社カタログ番号２４，６２２〜０）から調製した。工程１におけるインドールＮ−アシル化を Curtin and Davidsen［J. Med. Chem. 41: 74-95 (1998)］によって記載される手順に従って行った。０℃の無水テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（２００mg、１．０５mmol）の溶液に水素化ナトリウム（６３mg、１．５７mmol、鉱油中に６０％分散）を添加した。０℃で２０分後、冷浴を除去し、塩化ジメチルカルバミル（０．１２ｍＬ、１．２６mmol）をゆっくり添加した。１時後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）の間で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−クロロ−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として得た（２３９mg、８７％）。
【表１８】
0004454622.tif 000058
【０１８４】
工程２：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド
【化４５】
0004454622.tif 000059
実施例１の工程７の手順を用いて、工程１のニトリル化合物をＨＣｌで処理し、続いてエチレンジアミンで処理することにより、４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドを本工程で調製した。
【表１９】
0004454622.tif 000060
【０１８５】
実施例６：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸メチルアミド
工程１：４−クロロ−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸メチルアミド
【化４６】
0004454622.tif 000061
工程１で用いた（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを、市販の４−クロロ−１Ｈ−インドール（アルドリッチ社カタログ番号２４，６２２〜０）から実施例１の工程４及び５の手順を用いて調製した。工程１におけるインドールＮ−アシル化をSheppard and Pireh［J. Med. Chem. 37:2011-2032(1994)］によって記載される手順に従って行った。無水テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１８ml、１．０５mmol）の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；０．４２ml、１．０５mmol）を添加した。反応物を−７８℃に冷却し、−７８℃及び−７２℃の間の温度を維持しながら無水テトラヒドロフラン（５ml）中の（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（２００mg、１．０５mmol）の溶液を添加した。５分後、メチルイソシアネート（０．０６ml、１．０５mmol）を添加した。乾燥した冷浴を１５分後に除去し、反応物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をジクロロメタン（１００ml）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５ml）の間で分配した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの精製により、４−クロロ−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得た（５４mg、２１％）。
【表２０】
0004454622.tif 000062
【０１８６】
工程２：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド
【化４７】
0004454622.tif 000063
４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸メチルアミドを工程１のニトリル化合物から実施例１の工程７の手順を用いて得た。
【表２１】
0004454622.tif 000064
【０１８７】
実施例７：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸アミド
工程１：４−クロロ−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸アミド
【化４８】
0004454622.tif 000065
工程１で用いた（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを市販の４−クロロ−１Ｈ−インドール（アルドリッチ社カタログ番号２４，６２２〜０）から実施例１の工程４及び５の手順を用いて調製した。無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（５００mg、２．６２mmol）にクロロスルホニルイソシアネート（０．９２ｍＬ、１０．５０mmol）を添加した。１．５時間後、反応物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄した。次いで、固体をアセトンに溶解し、水（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮して乾燥し、４−クロロ−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸アミドを淡ピンク色の固体として生じた（３７７mg、６２％）。
【表２２】
0004454622.tif 000066
【０１８８】
工程２：４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸アミド
４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸アミドを工程１のニトリル化合物から実施例１の工程７の手順を用いて得た。
【表２３】
0004454622.tif 000067
【０１８９】
実施例８：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン
工程１：７−アザインドール２−カルボキサルデヒド
【化４９】
0004454622.tif 000068
３３％酢酸（４３ml）中の７−アザインドール（アルドリッチ社カタログ番号Ａ９，５５０〜２、４．１２ｇ、３４．９mmol）の溶液にヘキサメチレンテトラミン（７．３ｇ、５．２mmol）を添加し、反応物を６時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷水（１００ml）で希釈した。次いで、混合物を０℃で１８時間放置し、生成物を結晶化させた。ベージュ色の粉末を濾過し、水で洗浄して、７−アザインドール−２−カルボキサルデヒドを得た（２．９５ｇ、５８％）。
【表２４】
0004454622.tif 000069
【０１９０】
工程２：１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
【化５０】
0004454622.tif 000070
工程１の７−アザインドール−２−カルボキサルデヒド（２．３１ｇ、１５．８mmoles）をＤＭＦ（５０ml）に溶解した。水素化ナトリウム（０．７６ｇ、１９mmol）を添加し、反応物をＲＴで１５分間攪拌した。塩化メタンスルホニル（１．８ml、２４mmoles）を添加し、反応物を３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩化リチウム溶液で３回洗浄し、次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（２．８４ｇ、収率８０％）を得た。
【表２５】
0004454622.tif 000071
【０１９１】
工程３：１−メタンスルホニル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン−３−オン
【化５１】
0004454622.tif 000072
工程２の１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（２．８４ｇ、１２．７mmol）をジクロロメタン（１５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。メタ−クロロ過安息香酸（３．４ｇ、１５mmol）何回かに分けて添加した。反応混合物をゆっくりＲＴに暖めながら窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮して黄色の固体とした。粗製生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い、１−メタンスルホニル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−オンを得た（７００mg、２６％）。
【表２６】
0004454622.tif 000073
【０１９２】
工程４：（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
【化５２】
0004454622.tif 000074
ホスホン酸ジエチル（シアノメチル）（０．４７ml、３．１mmol）をテトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．１mmol）を何回に分けて添加し、反応物を１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ml）に懸濁した１−メタンスルホニル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オン（０．３３２ｇ、１．５７mmoles）を滴下して添加し、その際、それは直ちに溶解した。反応物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い、純粋な（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリルを得た（０．３０ｇ、４５％）。
【表２７】
0004454622.tif 000075
【０１９３】
工程５：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化５３】
0004454622.tif 000076
二硫化炭素（２滴）及び（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（４）（８１mg、０．３４mmol）をこの順序でエチレンジアミン（２ml）に順次添加した。反応物を１４０℃で３０分間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を９２：８：１の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（５０mg、５３％）。
【表２８】
0004454622.tif 000077
【０１９４】
実施例９：４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
実施例１の手順の変形を用いて、４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールを調製した。
【化５４】
0004454622.tif 000078
（４−クロロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（１．１５６ｇ．４．３０mmol）を無水エタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、それを通して塩化水素ガスを１５分間バブリングした。次いで、反応混合物を冷蔵庫中で３．５日間保存し、その後、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を乾燥エチレングリコールジメチルエーテル（２０ml）に再懸濁させた。この混合物にアミノアセタールアルデヒドジメチルアセタール（０．５２ml、１．０７mmolｅ）を０℃で滴下して添加した。室温で一晩激しく攪拌した後、氷酢酸（９９．５％、４０ml）を添加し、続いて得られた混合物を通して水素化ガスを２分間バブリングした。混合物を５０℃で２４時間加熱し、ＲＴに冷却し、エーテルに注ぎ込んだ。上清をデカントした後に得られる不溶性の残渣をエーテルで洗浄し、メタノール（５０ml）中の濃水酸化アンモニウム（０．５ml）の溶液に再溶解した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を０．１％濃水酸化アンモニウムとともに塩化メチレン中の３〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールをクリーム色の固体として得た（０．５５ｇ、４１％）。
【表２９】
0004454622.tif 000079
【０１９５】
実施例１０：医薬製剤
いくつかの経路による投与のための対象化合物の医薬組成物を本実施例に記載する通りに調製した。
【０１９６】
【表３０】
0004454622.tif 000080
【０１９７】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するカプセル剤中に調合する。一カプセルは、一日用量の合計に近いであろう。
【０１９８】
【表３１】
0004454622.tif 000081
【０１９９】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで、製剤を乾燥し、適当な錠剤機械で錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形する。
【０２００】
【表３２】
0004454622.tif 000082
【０２０１】
成分を混合して経口投与用の懸濁液を形成する。
【０２０２】
【表３３】
0004454622.tif 000083
【０２０３】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら添加し、溶液を等張にする。溶液を、注射用水の残りで増量させる。０．２ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、無菌条件下でパッケージングする。
【０２０４】
【表３４】
0004454622.tif 000084
【０２０５】
成分を水蒸気浴上で混合し、一緒に溶融し、総重量２．５ｇを含有する鋳型に注ぎ込む。
【０２０６】
【表３５】
0004454622.tif 000085
【０２０７】
水を除く成分のすべてを合わせ、攪拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、激しく攪拌しながら約６０℃の十分な量の水を添加して成分を乳化し、次いで約１００ｇにするのに十分な量の水を添加する。
【０２０８】
鼻噴霧製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を鼻噴霧製剤として調製する。製剤は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を場合により含有する。塩酸を添加してｐＨを調整することができる。鼻噴霧製剤は、一作動あたり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を局所的に送達する鼻噴霧計量ポンプにより送達することができる。局所投与の計画は、４〜１２時間ごとに２〜４回の噴霧である。
【０２０９】
実施例１１：アルファ−１Ａ／Ｌアゴニスト活性に対する機能アッセイ
細胞内カルシウム濃度の螢光色素測定を用いて、インビトロでの本発明の化合物の阻害活性を調べた。
【０２１０】
Ｆｌｕｏ−３負荷細胞調製物：
アルファ−１Ａアドレナリン受容体を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞ＣＨＯ−Ｋ１（クローン１３）をフルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ）緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）、２mM  ＣａＣｌ2、１０mM  ＨＥＰＥＳ、２．５mM  プロベネシド、１００μM  アスコルビン酸）で４回洗浄し（約３００μL／ウェル）、最終体積を１５０μL／ウェルとする。２μM  Ｆｌｕｏ−３ＡＭの最終濃度のために、５０μL／ウェルの８μM  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（モレキュラー・プローブズ社、オレゴン州ユージーン）を細胞に負荷する。次いで、細胞を３７℃で６０分間インキュベーションする。色素を負荷した後、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で４回洗浄し（約３００μL／ウェル）、最終体積を１５０μL／ウェルとする。
【０２１１】
アゴニストアッセイ
試験化合物、対照化合物、及び参照化合物を四重に、各プレート上で８点曲線で実行し、各化合物について最終アッセイ濃度範囲を１０−4Ｍ〜１０−11Ｍとする。すべての化合物を１０mMにてＤＭＳＯに再溶解し、ＦＬＩＰＲ緩衝液中で連続希釈する。アッセイプレートをＦＬＩＰＲインキュベーションチャンバー中に置き、ベースライン蛍光測定（励起４８８nm及び発光５１０〜５７０nm）を得る（１５秒間隔）。次いで、実験の実行を開始する。５０μL／ウェル（４×最終濃度で）の試験、対照、又は参照化合物溶液をアゴニストプレートからアッセイプレートに９６ウェルのすべてに同時に添加することで反応が始まる。蛍光を１秒間隔で１２０秒間測定する。次いで、第２の添加物の５μM  イオノマイシン（５×濃度のイオノマイシンプレートから５０μL／ウェル）をアッセイプレートに添加する。蛍光を１秒間隔で３０秒間測定する。実験はすべてＲＴで行う。
【０２１２】
測定
各アッセイプレートについて、アゴニスト（試験、対照、及び参照）の添加後の各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を決定する。これらの応答は、％最大イオノマイシン応答としての粗ＣＦＵ（修正蛍光単位）又は調査する者によって決定される他の単位として表すことができる。
【０２１３】
統計
試験化合物、対照化合物（重酒石酸ノルエピネフリン（ＮＥ））、及び参照化合物について、対照応答の５０％増加を生じさせる濃度（ＥＣ50）を反復曲線のあてはめ方法を用いて決定する。エクセルスプレッドシート又はカレイダグラフソフトウェアを用いて、一般的なロジスティック関数（Ｅ＝Ｂ＋Ｅmax・ＡnH／ＡnH＋ＥＣ50nH）にデータを当てはめる〔ここで、Ｂは修正されたベースライン蛍光単位であり（ゼロと定義される）、Ａは添加されるアゴニストの濃度であり、ｎＨはヒル勾配（１つに制約される）である〕。各曲線についてのＥ50値及び最大値（Ｅmax）をこのソフトウェアを用いて客観的に評価することができる。さらに、固有活性（α）を決定する。固有活性は、試験アゴニストに対する最大応答を同じ受容体を介して作用する完全アゴニストに対する最大応答によって除したものと定義される。これらの実験では、完全アゴニストは重酒石酸ノルエピネフリン（ＮＥ）として定義される（対照）。本明細書中で用いる通り、アゴニストは、ｐＥＣ50＞５．５であるノルエピネフリンの最大応答の５０％を上回る最大応答を誘発する化合物である。上記の実施例で調製した化合物は、アルファ−１Ａ／Ｌアゴニストである。
【０２１４】
実施例１２：アルファ−１Ａ／Ｌアドレナリン受容体に対するアッセイ
他に特定しない限り、本実施例で用いる活性化合物はシグマ・ケミカル社、ミズーリ州セントルイス、米国）から得た。
【０２１５】
インビトロ：
白色の雄ニュージーランドウサギ（３〜３．５kg）及びSprague-Dawleyラット（２５０〜４００ｇ）をＣＯ2による窒息で安楽死させた。膀胱（ウサギ）又は大動脈（ラット）を取り出し、外側組織を切り除き、組織を酸素化クレブス溶液（mM：ＮａＣｌ、１１８．５；ＮａＨＣＯ3、２５；デキストロース、５：ＫＣｌ、４．８；ＣａＣｌ2、２．５；ＭｇＳＯ4、１．２、及びＫＨ2ＰＯ4、１．２）中に置いた。コカイン（３０μM）、コルチコステロン（３０μM）、アスコルビン酸（１００μM）、インドメタシン（１０μM）、及びプロプラノロール（１μM）をクレブス溶液に添加して、それぞれ、ニューロンの取り込み、神経外の取り込み、カテコールアミンの自己酸化、プロスタノイド合成、ベータ−アドレナリン受容体を遮断させた。アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニストであるイダゾキサン（０．３μM、リサーチ・バイオケミカル社、マサチューセッツ州ナティック、米国）及びカルシウムチャンネルアンタゴニストのニトレンジピン（１μM、リサーチ・バイオケミコ・インターナショナル社、マサチューセッツ州ナティック、米国）をそれぞれウサギ及びラット実験用のクレブス溶液に添加した。およそ長さ約０．８〜１．２cm及び幅２〜３mmの膀胱頚部の細片（ウサギ）及びできるだけ心臓の近くで切り取った幅約３mmの大動脈環（ラットあたり２〜４つ）を静止張力１でジャケットを備えた組織水浴中につるした。組織を３４℃で維持し、酸素／二酸化炭素混合で継続的にバブリングした。組織をノルエピネフリン（１０μM）で初回刺激し（primed）、６０分間洗浄してから、ノルエピネフリンに対する第１の累積濃度−効果を作成した。次いで、組織を６０分間洗浄してから、試験アゴニストに対する第２の濃度−効果曲線を作成した。最大応答の半分を生ずる濃度（ｐＥＣ50）及び固有活性（ノルエピネフリンに対する）を記録した。標準及び本発明の代表的な化合物についての結果を決定した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。
【０２１６】
インビボ：麻酔したブタ尿道／血圧モデル：
雌のユカタンマイクロブタ（１２〜３５kg；１０ヶ月齢以上）をケタミン（アベコ社、アイオワ州Ｆｔ．ドッジ、米国）で麻酔し、続いてペントバルビタール（シェーリング・プラウ・アニマル・ヘルス社、ニュージャージー州ケニルワース、米国）で麻酔した。カフ付きの気管内用の管を気管中に置き、機械によりブタを陽圧下にて大気で換気させた。右又は左の大腿動脈及び静脈を単離し、カニューレを挿入した。大腿静脈に挿入された２本カニューレのうちの１つを用いて、ペントバルビタールを注入ポンプにより注入した（５〜２０mg／kg／時間）。第２のカニューレを用いて試験化合物を投与した。大動脈の血圧測定のために、大腿動脈に挿入されたカニューレを血圧変換器（グールド／スタハム・スプレクテームドＰ２３シリーズ）に接続させた。針電極を皮下に置いて四肢誘導II  ＥＣＧを記録し、ＥＣＧのＲ波によって引き起こされるタコメーターによって心拍数をモニタリングした。体熱をアクアマティック温水ブランケット、型式Ｋ−２０によって維持し、直腸温度をＹＳＩ遠隔温度計、モデル４３ＴＡによって連続的にモニタリングした。腹中線の開腹後、尿を体外に出すために両方の尿管にカニューレを挿入した。膀胱を空にし、外圧変換器に取り付けられた水充満バルーンカテーテル（ＰＥ−１９０チュービングに取り付けられたラテックスコンドームの貯留先端部）を刺切により膀胱を通して挿入した。バルーンカテーテルを尿道中に進ませ、絹の結紮でしっかり留めた。バルーンを膨らませたり萎ませたりして、尿道を触診することによりバルーンの正しい位置を確かめた。外科手術の準備後、血液ガス（ノバ・スタット・プロフィール３血液ガス分析器によって分析する）及びｐＨを呼吸数、一回呼吸量、及び／又は終末呼気陽圧を調整することにより正常な限度内に調整した。バルーンを膨らませたり又は萎ませたりすることにより、尿道内圧力を適当なベースライン（２０〜４０cmＨ2Ｏ）に調整した。３０分間の安定化期間後、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト（プロプラノロール；１００ｇ／kg、静脈内）、非選択的アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニスト［８ａＲ−（８ａａ，１２ａａ，１３ａａ）］−Ｎ−［３−［（５，８ａ，９，１０，１１，１２ａ，１３，１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−イソキノール［２，１−ｇ］［１，３］ナフチリジン−１２（８Ｈ）−イル）−スルホニル］プロピル］−メタンスルホンアミド（例えば、本発明による化合物についてＥＰ５２４，００４で記載した手順により調製する）（３００μg／kg、静脈内）及び神経節アンタゴニスト（クロルイソンダミン；２００μg／kg、静脈内、ＵＳ３，０２５，２９４で記載した手順に従って調製する）でブタを前処理した。単回のフェニレフリン誘発（１０μg／kg、静脈内）を与え、尿道内圧及び血圧応答を確かめた。応答がベースラインに戻った後、多段階に増加させた用量のアゴニストを静脈内投与し、各投与後における最大の尿道内圧及び弛緩期血圧応答を記録した。投与間の間隔は、次の投与を与える前に応答をベースラインに戻すことを可能とするために５〜１２０分の間で変動させた。各実験の最後に、ペントバルビタールの致死注射によってブタを安楽死させた。標準及び本発明の代表的な化合物について尿道内圧及び弛緩期血圧の最大応答を決定した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。
【０２１７】
インビボ：意識下ブタ尿道／血圧モデル
雌のユカタンマイクロブタ（１２〜３５kg；１０ヶ月齢以上）を、外科手術前に、三角巾中で安静になるように１週間訓練した。三角巾に順応したブタだけを研究に用いた。無菌条件下で外科的にブタに装備を施した。遠隔測定装置（データ・サイエンス・インターナショナル社、ミネソタ州セントポール、米国、型式ＴＡｌｌＰＡＤ−７０）を該装置のカニューレ部を右外腸骨動脈に挿入して腹大動脈まで進ませてブタに埋め込んだ。装置のトランスミッターをカニューレの挿入点に非常に近い皮膚の下に作製したポケットに置いた。試験化合物の静脈内投与のためにシリコンカテーテルを有する血管アクセスポート（シムズ・デルテック社、ミズーリ州セントポール、米国）を埋め込んだ。肩の領域における皮膚下でポートにより左又は右の頸静脈にカテーテル部を挿入した。ひずみゲージ変換器（ＳＦプロダクツ社、ウィスコンシン州マディソン、米国）を尿道に縫合し、金属線を背側で体外に露出した。ブタを少なくとも１週間外科手術から回復させた。各実験日には、ブタを三角巾中に置き安定させてから、フェニレフリン初回刺激（１０μg／kg、静脈内）を投与し、血管アクセスポートにおける針の位置並びに遠隔測定及びひずみゲージプローブの校正を確かめた。尿道の張力及び血圧がベースライン値に戻った後、フェニレフリンに対する非累積用量−応答曲線を作成した。投与間の間隔は、血圧をベースラインレベルまで戻すために５〜１２０分の間で変動させた。最後のフェニレフリン投与がベースラインに戻ってから６０分後に、試験化合物に対する第２の非累積曲線を作成した。試験化合物に対する応答をフェニレリンで得られた最大応答のパーセンテージとして表した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。
【０２１８】
本発明をその具体的な実施態様参照して記載したが、本発明の真意及び範囲から逸脱することなく、種々の改変をすることができ、均等物に置き換えることができることを当業者は理解するはずである。さらに、特定の状況、材料、物質（of matter）組成物、方法、方法の工程を本発明の客観的な意及び範囲に適合させるために多くの修飾をすることができる。そのような修飾はすべて、本明細書に付随する特許請求の範囲の範囲内であることを意図している。