(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004502225.tif 000012
式中、
Ｒは場合によっては置換されてもよいアルキルまたはアラルキルを表す、
の5-置換 2-クロロピリジンの製造法において、式（II）
【化２】
0004502225.tif 000013
式中、
Ｒは上記の意味を有し、
Ｒ１はＣ１-Ｃ４アルキルまたはアリール-Ｃ１-Ｃ４-アルキルを表す、
のアセテナミドと、式（III）
【化３】
0004502225.tif 000014
式中、
Ｒ２およびＲ３は直鎖、分枝または環状Ｃ４-Ｃ８-アルキルを表す、
のホルムアミドを塩素化剤と反応させることにより製造したフィルスマイヤー試薬とを反応させ、フィルスマイヤー試薬と式（II）のアセテナミドとの反応完了後に過剰な塩素化剤を反応混合物から蒸留により、あるいはジアルキルホルムアミド(III)の添加により除去し、これに続き反応混合物を80から160℃に加熱する方法であって、ジアルキルホルムアミド、アセテナミド、及び塩素化剤が平行して、最初に導入された溶媒に加えられることを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
式（II）のアセテナミドと式（III）のジアルキルホルムアミドのモル比が１対１から１対1.5の間であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ジアルキルホルムアミドおよびアセテナミドの混合物、ならびにホスゲンが最初に導入された溶媒に平行して加えられることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
添加終了後、過剰の塩素化剤が50℃未満で蒸留されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程が連続して行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はジアルキルホルムアミドとアセテナミド(acetenamide)とを塩素化剤の存在下で反応させることによる5-置換 2-クロロピリジンの製造法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
欧州特許出願公開第546418号明細書では、5-置換 2-クロロピリジンが塩素化剤の存在下でジメチルホルムアミドとの反応によりアセテナミドから得られることが開示されている。
【０００３】
本方法では、中間的に生成したフィルスマイヤー（Vilsmeier）塩が対応するジメチルアミンを排除し、これを原則として反応させてホルムアミドを再度生成させ、そして工程に戻して供給することができる。
【０００４】
【化４】
0004502225.tif 000002
【０００５】
ジメチルアミンは一部がガス相を介して逃散する。一部は塩酸塩の状態で存在し、そして塩素化剤との反応により消失しうる。
【０００６】
【化５】
0004502225.tif 000003
【０００７】
これにより再循環しうるジメチルアミンの収量が減る；さらに生成したカルバモイルクロライドは、望ましくない反応性副産物である。
【０００８】
【発明の構成】
本発明は式（I）
【０００９】
【化６】
0004502225.tif 000004
【００１０】
式中、
Ｒは場合によっては置換されてもよいアルキルまたはアラルキルを表す、
の5-置換 2-クロロピリジンの製造法に関し、この本法は式（II）
【００１１】
【化７】
0004502225.tif 000005
【００１２】
式中、
Ｒは上記の意味を有し、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルまたはアリール-Ｃ1-Ｃ4アルキルを表す、
のアセテナミドを、式（III）
【００１３】
【化８】
0004502225.tif 000006
【００１４】
式中、
Ｒ2およびＲ3は直鎖、分枝または環状Ｃ4-Ｃ8-アルキルを表す、
のホルムアミドと塩素化剤とを反応させることにより製造されるフィルスマイヤー試薬と反応させることによるものであり、過剰量の塩素化剤がフィルスマイヤー試薬と式（II）のアセテナミドとの反応終了後に、蒸留により、またはジアルキルホルムアミドの添加により反応混合物から取り出される。
【００１５】
本発明の式（III）のジアルキルホルムアミドの使用により、対応するジアルキルアミンのガス相を介しての逃散が防止される。これらのジアルキルアミンは水と混和性ではないので、反応混合物から容易に分離することができる。これらの回収は、フィルスマイヤー試薬を形成する反応を行わなかった塩素化剤を上記反応終了後に反応混合物から除去することによりさらに増大する。
【００１６】
また本発明の方法は、好ましくは式（I）の化合物の製造に関し、式中、
Ｒは場合によっては各々フッ素-および／または塩素-置換されてもよいＣ1-Ｃ6-アルキルまたはフェニル-Ｃ1-Ｃ2-アルキルを表す。
【００１７】
特にＲがメチル、エチルまたはベンジルを表す式（I）の化合物は、本発明の方法により製造される。
【００１８】
式（II）は出発物質として使用されるアセテナミドの一般的定義を提供する。式（II）において、
Ｒは好ましくは場合によっては各々フッ素-および／または塩素-置換されてもよいＣ1-Ｃ6-アルキルまたはフェニル-Ｃ1-Ｃ2-アルキルを表し、そして
Ｒ1は好ましくは場合によっては各々フッ素-および／または塩素-置換されてもよいＣ1-Ｃ4-アルキルまたはベンジルを表す。
【００１９】
特に式（II）において、
Ｒはメチル、エチルまたはベンジルを表し、そして
Ｒ1はベンジルを表す。
【００２０】
式（II）の出発物質は公知であり、かつ／または方法自体が公知である方法により製造できる［J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1984,1173-1182を参照されたい］。
【００２１】
式（II）のアセテナミドは例えば一般式（IV）
Ｒ1−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｒ      （ＩＶ）
式中、
ＲおよびＲ1が上記の意味を有する、
のイミンを、適当であるならば酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下で、かつ適当であるならば希釈剤（例えばトルエン）の存在下で、0℃から50℃の間の温度で無水酢酸または塩化アセチルと反応させ、そして反応混合物を常法により後処理して得られる。
【００２２】
式（IV）のイミンは公知であり、かつ／または方法自体が公知である方法により製造できる（J.Am.Chem.Soc.66(1944),82-84を参照にされたい)。
【００２３】
本発明の方法に使用できる塩素化剤は、ホルムアミドと一緒にいわゆるフィルスマイヤー試薬（N,N-二置換クロロメチルインモニウム クロライド)（V）
【００２４】
【化９】
0004502225.tif 000007
【００２５】
式中、
Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する、
を形成する化合物である。
【００２６】
適当なホルムアミドはジ-n-ブチルホルムアミド、ジ-イソ-、またはジ-sec-ブチルホルムアミドならびにジシクロヘキシルホルムアミドである。N,N-ジ-n-ブチルホルムアミドが好ましい。
【００２７】
塩素化剤は特に、塩化ホスホリル（オキシ塩化リン／POCl3)、ホスゲン、塩化オキサリルおよび塩化チオニルのような、反応混合物から蒸留により除去できる酸クロライドを含む。ホスゲンが特に好ましい。
【００２８】
式(I）の5-置換 2-クロロピリジンの製造に関する本発明の方法は、場合によっては希釈剤の存在下で行ってもよい。適当な有機溶媒は、反応に不活性なほとんどすべての有機溶媒である。これらには好ましくは、脂肪族および芳香族、場合によってはハロゲン化された炭化水素（例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、クロロホルムおよびテトラクロロメタン）、ならびにまたエーテル(例えばメチル tert-ブチルエーテル、メチル tert-アミルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタン)、ならびにまたニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-またはイソ-ブチロニトリル)を含む。トルエンおよびクロロベンゼンが特に好ましい。
【００２９】
本発明による方法では、反応温度を広い範囲内で変化させることができる。反応を−30℃から＋160℃の間の温度、好ましくは−10℃から＋145℃の間の温度、特に第一反応工程が0℃から40℃、そして次に80℃から＋145℃で行うことができる。
【００３０】
本発明の方法は一般的に常圧で行う。しかし、0.1バールから10バールの間の加圧または減圧で行うこともできる。
【００３１】
本発明の方法を行うために、一般的に1から10モルの間の、好ましくは1.5から5モルの間の、特に2.0から3.0モルの塩素化剤、ならびに1から50モルの間の、好ましくは1から1.5モルの間のジアルキルホルムアミドが、1モルの式(II)のアセテナミドあたり使用される。
【００３２】
本発明の方法の好適な態様では、塩素化剤およびジアルキルホルムアミドを、好ましくは最初にジアルキルホルムアミドを導入し、そして穏やかに冷却しながら塩素化剤をゆっくりと加えることにより最初に反応させる。式（II）のアセテナミドを次にこの混合物に計量しながらゆっくり入れ、そして反応混合物を反応が終了するまで高温で撹拌する。
【００３３】
好適な態様では、例えば最初に導入した溶媒にジアルキルホルムアミドおよびアセテナミドの混合物ならびにホスゲンを平行添加するように、試薬を平行して加える。これにより固体の沈殿が回避されるので、クロロベンゼンまたはトルエンのような溶媒を使用する場合でも、高濃度条件下で操作することが可能である。このような条件下で、塩素化剤はほぼ添加−制御様式で反応し、これにより対応する潜在的な危険性の累積が回避される。結晶相の発生が回避されるので、例えば反応槽カスケードでのような連続的反応工程の使用も同様に可能である。
【００３４】
平行添加は様々な様式で可能である。アセテナミドをジアルキルホルムアミドとの混合状態で、最初に導入した溶媒中に塩素化剤の導入と平行して加えることができる。
【００３５】
同様に試薬を別個に、しかし平行して加えることもできる。
【００３６】
しかし、ジアルキルホルムアミドを溶媒中に最初に導入し、そして塩素化剤およびアセテナミドを計量しながら平行して入れることもできる。
【００３７】
溶媒を含むすべての試薬を平行して加えることも同様に可能である。
【００３８】
添加は約−10℃から＋50℃の間、特に好ましくは＋10℃から＋40℃の間の温度範囲で行う。
【００３９】
混合物を次に0.5から5時間、特に好ましくは0.5から2時間、50℃未満の温度でさらに撹拌する。
【００４０】
試薬を添加した後、混合物を好ましくは引き続き50℃未満で、所定の塩素化剤の反応が終了するまで撹拌する。次に塩素化剤は蒸留により除去される。このために、反応混合物を沸騰させ、そして過剰な塩素化剤（純粋であるかまたは使用する溶媒との混合物として）を蒸発留去する。これは十分な吸引状態を反応槽に比較的低温（50℃未満）で適用するか、または沸騰状態の混合物をさらなる反応槽に蒸留カラムを通して、カラム中での短い滞留時間で加え、塩素化剤をカラムを通して蒸発留去させることにより行われる。蒸留に必要な沸騰状態は、適当な温度プロフィールで、または常圧で適当な吸引をカラムに適用することにより達成される。
【００４１】
さらに、やや好ましくは、過剰な塩素化剤の除去は、適当な反応成分を化学反応物に加えることから成る。ここでは、この反応にいかなる場合でも使用されるジアルキルホルムアミドの特定量を二次的に添加することが好ましく、これにより遊離の塩素化剤が反応し、フィルスマイヤー試薬を生成し、そしてその結果、ジアルキルアミンとの反応が回避される。ジアルキルホルムアミドを、このように水性の後処理後に生成した過剰なフィルスマイヤー複合体から単離し、そして再使用することができる。この変法は、非蒸留性の塩素化剤にも適する。
【００４２】
過剰な塩素化剤の除去に続き、反応を適当な温度（80から160℃、特に好ましくは100から145℃）で終了させる。
【００４３】
【実施例】
実施例１
40℃の内部温度にて
ａ）189g(1モル)のN-ベンジル-N-(1-プロペニル)-アセトアミドおよび172.6g(1.1モル)のN,N-ジ-n-ブチルホルムアミドの混合物、ならびに
ｂ）297g(3モル)のホスゲン
を、平行して700mlのクロロベンゼンに加えた。
混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を次に蒸留カラムを通して均一に、100mlの沸騰クロロベンゼンを含む反応フラスコに加えた。添加はカラムの中央部で行い、そしてクロロベンゼンおよびホスゲンの混合物を連続的に頭頂にて蒸発留去した。
【００４４】
0004502225.tif 000008
添加終了後、混合物を115℃で１時間撹拌し、そして粗混合物（811g)を標準物質に対して分析した:
2-クロロ-5-メチルピリジン；14.3％（理論値の91％）
ジ-n-ブチルカルボニル クロライド；0.4％（理論値の1.7％）
ジ-n-ブチルアミン x HCl；18.8％（理論値の91％）。
【００４５】
本発明の主な特徴および態様は次の通りである。
【００４６】
１．式（I）
【００４７】
【化１０】
0004502225.tif 000009
【００４８】
式中、
Ｒは場合によっては置換されてもよいアルキルまたはアラルキルを表す、
の5-置換 2-クロロピリジンの製造法であって、式（II）
【００４９】
【化１１】
0004502225.tif 000010
【００５０】
式中、
Ｒは上記の意味を有し、
Ｒ1はＣ1-Ｃ4アルキルまたはアリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキルを表す、
のアセテナミドと、式（III）
【００５１】
【化１２】
0004502225.tif 000011
【００５２】
式中、
Ｒ2およびＲ3は直鎖、分枝または環状Ｃ4-Ｃ8-アルキルを表す、
のホルムアミドを塩素化剤と反応させることにより製造したフィルスマイヤー試薬とを反応させ、フィルスマイヤー試薬と式（II）のアセテナミドとの反応完了後に過剰な塩素化剤を反応混合物から蒸留により、あるいはジアルキルホルムアミドの添加により除去する、上記方法。
【００５３】
２．式（II）のアセテナミドと式（III）のジアルキルホルムアミドのモル比が１対１から１対1.5の間であることを特徴とする、上記１記載の方法。
【００５４】
３．ジアルキルホルムアミドおよびアセテナミドの混合物、ならびにホスゲンが最初に導入された溶媒に平行して加えられることを特徴とする、上記１記載の方法。
【００５５】
４．添加終了後、過剰の塩素化剤が50℃未満で蒸留されることを特徴とする、上記１記載の方法。
【００５６】
５．工程が連続して行われることを特徴とする、上記１記載の方法。