(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１で示される1,2,4-トリアゾール誘導体またはその無毒性塩:
[化１]
0004532283.tif 000121
（式中、
Xは、アミノを示し；
Arは、フェニルまたはC1-C6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される一つまたは複数の基で置換されたフェニルを示し、；
Aは、Oを示し；及び
Rは、C3-C6シクロアルキル、プロパルギル、アリル、またはベンジルを示す。）
【請求項２】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその無毒性塩:
4-[3-シクロペンチルオキシ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;  
4-[3-シクロペンチルオキシ-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド;  
4-[3-シクロヘキシルオキシ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;  
4-[3-シクロヘキシルオキシ-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;  
4-(3-アリルオキシ-5-フェニル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド;
4-[3-アリルオキシ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-[3-アリルオキシ-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-ベンジルオキシ-5-フェニル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド;
4-[3-ベンジルオキシ-5-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-[3-シクロプロポキシ-5-フェニル-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-プロプ-2-イニルオキシ-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-プロプ-2-イニルオキシ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド。 
【請求項３】
下記式1a化合物とR’-BrまたはR’-Iを塩基存在下で反応させる段階を含む下記式1bの1,2,4-トリアゾール誘導体の調製方法。
[化１b]
0004532283.tif 000122
[化１a]
0004532283.tif 000123
式中、
X, Ar, Aは、請求項１で定義した通りであり；
R‘はC3-C6シクロアルキル、プロパルギル、アリル、またはベンジルを示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩、それらの調製方法、およびそれらを有効成分として含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
殆どの非ステロイド性抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）またはプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼと呼ばれる酵素を阻害し、炎症、疼痛または発熱を軽減する。さらに、それらはホルモンにより引き起こされる子宮収縮を阻害し、かついくつかの癌の成長も阻害する。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）は最初、牛において発見された。ＣＯＸ−１は恒常的に様々な細胞型において発現する。ＣＯＸ−１とは異なり、最近、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、成長因子またはサイトカインにより容易に誘発されうるシクロオキシゲナーゼのイソ型としてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が発見された。
【０００３】
プロスタグランジンは、様々な病理学的および生理学的な過程に対して有力なメディエーターである。ＣＯＸ−１は、内因性プロスタグランジンの分泌、胃の形態および機能の維持ならびに腎臓の血液循環のような重要な生理学的役割を担う。それに対し、ＣＯＸ−２は、炎症因子、ホルモン、成長因子またはサイトカインにより誘導される。したがって、ＣＯＸ−２は恒常的ＣＯＸ−１とは異なり、プロスタグランジンの病理学的な過程に関与する。これに関して、ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症剤に比べて、作用メカニズムの点でより少ない副作用をもたらす。さらに、それらは炎症、疼痛および発熱を軽減し、ホルモンにより引き起こされる子宮収縮およびいくつかの癌の成長を阻害する。特に、それらは胃毒性および腎臓毒性といった副作用を減少させるのに効果的である。さらに、それらは収縮性プロスタノイドの合成を阻害し、それによって平滑筋の収縮の抑制を誘導する。したがって、それらは早産、月経不順、喘息および好酸球性の疾患の予防に役立つ。
【０００４】
さらに、ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤は骨多孔症および緑内障の治療にも効果的であると予想される。ＣＯＸ−２に選択的な阻害剤の有効性は、刊行物〔Ｊｏｈｎ Ｖａｎｅ、「Ｔｏｗａｒｄｓ ａ Ｂｅｔｔｅｒ Ａｓｐｉｒｉｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、３６７巻、２１５〜２１６頁、１９９４；Ｂｒｕｎｏ Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ、Ｒｅｇｉｎａ Ｂｏｔｔｉｎｇ ａｎｄ Ｙ.Ｓ. Ｂａｋｈｌｅ、「ＣＯＸ−１ ａｎｄ ＣＯＸ−２：Ｔｏｗａｒｄ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｒｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮＳＡＩＤｓ」、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、７巻、５０１〜５１２頁、１９９４；Ｕｒｏｌｏｇｙ、５８巻、１２７頁、２００１；Ｄａｖｉｄ Ｂ. Ｒｅｉｔｚ ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｓｅｉｂｅｒｔ、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊａｍｅｓ Ａ.Ｂｒｉｓｔｏｌ、Ｅｄｉｔｏｒ、３０巻、１７９〜１８８頁、１９９５〕に十分に記述されている。
【０００５】
異なる構造を有する様々な選択的ＣＯＸ−２阻害剤は公知である。それらの中で、ジアリール複素環構造、すなわち三環構造を有する選択的ＣＯＸ−２阻害剤は有力な候補物質として、広く研究されている。ジアリール複素環構造は、中心環（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｉｎｇ）およびアリール環の１つに付加したスルホンアミドまたはメチルスルホン基を有する。
【０００６】
１つの選択的ＣＯＸ−２阻害剤、式７０のセレコキシブは米国特許第５,４６６,８２３号に開示されている。セレコキシブは、置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体である。
式７０
0004532283.tif 000002
【０００７】
他の選択的ＣＯＸ−２阻害剤、式７１のロフェコキシブは ＷＯ ９５／００５０１に開示されている。ロフェコキシブは、中心フラノン環を持つジアリール複素環構造を有する。
式７１
0004532283.tif 000003
【０００８】
他の選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、式７２のバルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）が米国特許第５,６３３,２７２に開示されている。バルデコキシブは、中心イソオキサゾール環を持つフェニルスルホンアミド部分を有する。
式７２
0004532283.tif 000004
【０００９】
式７０〜７２の選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症剤に比べて副作用のより少ない効果的な炎症治療薬である。
【発明の開示】
【００１０】
発明の開示
本発明の局面は、式１の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩を提供する。
【００１１】
本発明の他の局面は、１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩の調製方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の局面は、１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩を有効成分として含む、発熱、疼痛および炎症の治療のための薬学的組成物を提供する。
【００１３】
発明を実施するための最良の態様
本発明の局面に従って、下記式１で示される１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩が提供される：
式１
0004532283.tif 000005
（式中、
Ｘは、メチルまたはアミノを示し；
Ａｒは、フェニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択された１つまたは複数の基で置換されたフェニルを示し；
Ａは、ＯまたはＳを示し；および
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノもしくはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、プロパルギル、アリル、またはベンジルを示す。）
【００１４】
式１の１,２,４−トリアゾール誘導体は、無毒性塩の形態で存在しうる。本明細書で用いられる用語、「無毒性塩」とは、有機塩と無機塩を含む薬学的に許容される毒性の無い塩を意味する。
【００１５】
式１の１,２,４−トリアゾール誘導体は、有機酸塩または無機酸塩の形態で存在しうる。
【００１６】
式１の１,２,４−トリアゾール誘導体の有機酸塩または無機酸塩の例には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、１,２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、フマル酸、グルコへプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マデリック酸（ｍａｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸および１０−ウンデセン酸（１０−ｕｎｄｅｃｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）の塩が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、コハク酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、または酒石酸の塩が用いられる。
【００１７】
本発明の１,２,４−トリアゾール誘導体は好ましくは以下を含む：
４−（３−メルカプト−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−エトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ヒドロキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オール；
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オール；
４−（３−メトキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−メトキシ−５−（４−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−メトキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−メチルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−エトキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−エトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−エトキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−エチルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−プロポキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−プロポキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シクロペンチルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シクロペンチルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シクロヘキシルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シクロヘキシルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−イソプロポキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−イソプロポキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−イソプロポキシ−５−（−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−イソプロピルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アリルオキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−アリルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−アリルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シアノメトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シアノメトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−ベンジルオキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ベンジルオキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（２−クロロエトキシ）−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（２,２,２,−トリフルオロエトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シクロプロポキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−プロプ−２−イニルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−プロプ−２−イニルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−プロピ−２−ニルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−エトキシ−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−エトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−イソプロポキシ−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；および、
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−イソプロポキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール。
【００１８】
本発明の他の局面に従って、式１の１,２,４−トリアゾール誘導体の合成のための中間体として、下記式２の化合物を提供する：
式２
0004532283.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ａ、およびＸは、式１で定義した通りである。）
【００１９】
本発明の他の局面に従って、下記式１ａの化合物と、Ｒ’−ＢｒまたはＲ’−Ｉとを塩基存在下で反応させる段階を含む、下記式１ｂの１,２,４−トリアゾール誘導体の調製方法を提供する：
式１ｂ
0004532283.tif 000007
式１ａ
0004532283.tif 000008
（式中、
Ｘ、Ａｒ、Ａは、式１で定義した通りであり：
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノもしくはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、プロパルギル、アリル、またはベンジルを示す。）
【００２０】
前記反応は、好ましくは極性溶媒内で行われ、極性溶媒は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、メチルピロリジノンまたはｍ−キシレンを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
反応は、好ましくは０℃〜１１０℃で行われる。反応時間は、反応物によって５分〜３６時間である。
【００２２】
塩基は、有機塩基または無機塩基でありうる。有機塩基のうち、好ましくはトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジンまたはイミダゾールが用いられる。無機塩基のうち、好ましくは酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが用いられる。より好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。
【００２３】
本発明の他の局面に従って、下記式２の化合物を塩基性溶媒中で還流させ、１,２,４−トリアゾールを形成させる段階を含む、式１ａの１,２,４−トリアゾール誘導体の調製方法を提供する：
式２
0004532283.tif 000009
（式中、Ｘ、ＡｒおよびＡは、式１で定義した通りである。）
【００２４】
塩基性溶媒は、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。より好ましくは、水酸化カリウムが用いられる。
【００２５】
本発明の他の局面に従って、下記式３の化合物と、下記式４のヒドラジン誘導体とを塩基存在下で反応させる段階を含む、式２の化合物の調製方法を提供する。
式３
0004532283.tif 000010
式４
0004532283.tif 000011
（式中、Ｘ、ＹおよびＡは、式１で定義した通りである。）
【００２６】
前記反応は、好ましくは極性溶媒内で行われ、極性溶媒は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、メチルピロリジノンまたはｍ−キシレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
反応は、好ましくは０℃〜１１０℃で行われる。反応時間は、反応物によって、５分〜３６時間である。
【００２８】
反応が終了すると、反応産物を水、およびエチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはエーテルといった有機溶媒で抽出し塩を除去する。粗抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、式２の化合物が得られる。
【００２９】
本明細書で用いられる塩基は、有機塩基または無機塩基である。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジンまたはイミダゾールである。好ましくは、無機塩基は、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。より好ましくは、炭酸カリウムが用いられる。
【００３０】
前記式３の化合物は、ベンズアミド誘導体を塩化オキサリルと反応させることで調製されうる。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはＴＨＦからなる群より選択される溶媒中で行われる。反応は、好ましくは外界温度であるいは還流させることで行われる。反応時間は、反応物によって１時間〜２４時間である。反応が終了すると、反応産物は好ましくは精製過程なしに、減圧下で溶媒を蒸留することによって得られる。
【００３１】
前記反応から得られた全ての粗生成物は、従来の処理後過程、例えば、クロマトグラフィまたは再結晶化を経て精製され、それによって最終産物が得られる。
【００３２】
式１の化合物の調製方法は、以下のスキーム１によって順に示されうる：
スキーム１
0004532283.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは、前記で定義した通りである。）スキーム１で用いられるヒドラジン誘導体は、そのままで、または塩酸塩の形態で購入してもよい。
【００３３】
本発明の化合物の調製方法において、溶媒、塩基および反応物質の種類および量といった反応条件は、前記したものに限定されない。本明細書に記載された、または公知の文献に開示された合成方法の任意の組合わせを通して、当業者は本発明の化合物を容易に調製することが出来ると理解される。
【００３４】
本発明の他の局面に従って、治療的に有効な量の式１の１,２,４−トリアゾール誘導体、またはその無毒性塩を有効成分として含む薬学的組成物、ならびに発熱、疼痛および炎症の治療のための薬学的に許容される担体が提供される。
【００３５】
薬学的組成物は、それがシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤である時、式１の化合物またはその無毒性塩を含む。したがって薬学的組成物は副作用が低減した解熱剤、鎮痛薬および抗炎症剤として使用されうる。
【００３６】
従来の非ステロイド性抗炎症剤は、プロスタグランジン合成酵素、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２を非選択的に阻害する。したがって、多様な副作用が生じうる。
【００３７】
それに対し、式１の化合物およびその無毒性塩は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する。したがって、従来の非ステロイド性解熱剤、鎮痛薬および抗炎症剤の副作用を低減することができる。
【００３８】
本発明の薬学的組成物は、式１の化合物および/またはその無毒性塩ならびに、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。したがって、薬学的組成物は、従来の非ステロイド性抗炎症剤の代替剤として使用されうる。特に、従来の非ステロイド性解熱剤、鎮痛薬および抗炎症剤の副作用の低減により、本発明の薬学的組成物は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃出血、低プロトロンビン血症の患者の治療において有用である。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、病理学的プロスタグランジンに関連する全ての炎症疾患において用いることができ、非ステロイド性抗炎症剤の多量の投与を必要とする骨関節炎およびリューマチ性関節炎の治療において特に有用である。
【００４０】
本発明の薬学的組成物は、式１の化合物１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の成人投与量の形で投与することができる。適切な投与量は疾患の重症度によって決定される。
【００４１】
本発明のさらに他の局面に従って、治療的に有効な量の式１の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩を含む薬学的組成物、ならびに癌および痴呆の治療のための薬学的に許容される担体が提供される。
【００４２】
最近、非ステロイド性抗炎症剤が、大腸癌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ ３７、ｐ２３０２、２００１）、前立腺癌（Ｕｒｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ ５８、ｐ１２７、２００１）および痴呆（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ ９、ｐ６７１、２０００）の治療に効果的であるということが報告された。したがって、非ステロイド性抗炎症剤としての本発明の薬学的組成物も、それらの疾患の治療のために用いることができると理解される。
【００４３】
本発明の癌および痴呆の治療のための薬剤的組成物は、式１の化合物またはその無毒性塩１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の成人投与量の形で投与することができる。適切な投与量は疾患の重症度によって決定される。
【００４４】
本発明の薬学的組成物は、錠剤、気泡性錠剤（ｆｏａｍ  ｔａｂｌｅｔ）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、徐放錠、徐放性カプセル剤（単独単位製剤または複合単位製剤）、静脈内および筋肉内注射用溶液、注入溶液、懸濁液もしくは坐剤の形態、またはその他の適した投与形態で投与されうる。
【００４５】
徐放性の薬学的投与形態は、初回負荷量を有するまたは有しない有効成分を含む。それらは、制御された方法で、有効成分を放出する完全または部分的に徐放性の薬学的投与形態である。
【００４６】
好ましくは、薬学的組成物は経口投与される。
【００４７】
薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤および／または補助剤を薬学的有効量で含む。
【００４８】
賦形剤および補助剤の例は、ゼラチン、ショ糖およびラクトースのような天然糖、レシチン、ペクチン、トウモロコシデンプンおよびアミロースのようなデンプン、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴム、アルギン酸、キシロース、タルク、サリチル酸、リン酸水素カルシウム、セルロース、メチルセルロース、メトキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのようなセルロース誘導体、１２〜２２の炭素原子を有する脂肪酸、乳化剤、油および脂肪、特に、飽和脂肪酸の植物性グリセロールエステルもしくはポリグリセロールエステル、１価アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールのようなポリグリコール、１〜２０の炭素原子を有する脂肪族アルコール、またはグリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、１,２−プロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトールのような多価アルコールを有する２〜２２の炭素原子を有する脂肪族飽和もしくは不飽和脂肪酸のエステルを含む。
【００４９】
他の適した補助剤は、崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および微結晶セルロースを含む。当技術分野で従来用いられている被覆剤も使用されうる。被覆剤の例には、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそのエステル重合体もしくは共重合体、ゼイン、エチルセルロース、コハク酸エチルセルロースおよびセラックが含まれる。
【００５０】
被覆剤として適した可塑剤は、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル、グリセロールおよびグリセロールエステル、または異なる鎖長のポリエチレングリコールである。
【００５１】
溶液および懸濁液のような液状組成物は、水またはアルコールおよび脂肪族アルコールのような生理学的に許容される有機溶媒中で製剤される。
【００５２】
液状薬学的組成物は、さらにカリウム溶媒化合物、メチル４−ヒドロキシベンゾアートおよびプロピル４−ヒドロキシベンゾアートのような保存剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ならびにペパーミントオイルのような芳香剤を含みうる。
【００５３】
さらに、液状薬学的組成物を製剤する場合、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート８０のような従来の溶解剤または乳化剤を使用してもよい。
【００５４】
適した賦形剤および補助剤の他の例は、Ｄｒ．Ｈ.Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、「Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」［Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ］に開示されている。
【００５５】
以下、本発明を実施例により具体的に記述する。しかしながら、下記実施例は説明のためにのみ提供されるものであり、したがって本発明がそれらにまたはそれらによって限定されるものではない。
【００５６】
実施例１
４−フルオロベンゾイルイソシアネート
式６
0004532283.tif 000013
４−フルオロベンズアミド１.５ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、そこに塩化オキサリル２.３ｍｌを室温でゆっくり添加した後、混合物を加熱し１６時間還流した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留して、オイル状の標題化合物を生成した。精製過程なしに次の過程を進めた。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝１６５.０
【００５７】
実施例２
４−メトキシベンゾイルイソシアネート
式７
0004532283.tif 000014
４−フルオロベンズアミドの代わりに４−メトキシベンズアミド２.０ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で、液状の標題化合物を調製した。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝１７７.０４
【００５８】
実施例３
４−エトキシベンゾイルイソシアネート
式８
0004532283.tif 000015
４−フルオロベンズアミドの代わりに４−エトキシベンズアミド２.０ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で、液状の標題化合物を調製した。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝１９１.０４
【００５９】
実施例４
４−ブロモベンゾイルイソシアネート
式９
0004532283.tif 000016
４−フルオロベンズアミドの代わりに４−ブロモベンズアミド２.０ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で、液状の標題化合物を調製した。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝２２５.０
【００６０】
実施例５
３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルイソシアネート
式１０
0004532283.tif 000017
４−フルオロベンズアミドの代わりに３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド２.０ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で、液状の標題化合物を調製した。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝１９５.０
【００６１】
実施例６
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１１
0004532283.tif 000018
【００６２】
ベンゾイルイソシアネート３.１ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した後、そこに４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジン塩酸塩１当量および炭酸カリウム２当量を添加し、室温で４時間攪拌した。反応終了後、これに水１００ｍｌを添加し黄色の沈殿物を形成させた。黄色の沈殿物をＥＡ／ｎ−Ｈｅｘ（１／６）３０ｍｌで洗浄して、淡黄色の固体状の標題化合物を４.７０ｇを得た（収率６６％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３３４.０
【００６３】
実施例７
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１２
0004532283.tif 000019
ベンゾイルイソシアネートの代わりに４−フルオロベンゾイルイソシアネート２.０ｇを使用することを除いては、実施例６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２.８５ｇを調製した（収率６７％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３５２.０
【００６４】
実施例８
１−（４−メトキシベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１３
0004532283.tif 000020
ベンゾイルイソシアネートの代わりに４−メトキシベンゾイルイソシアネート３.０ｇを使用することを除いては、実施例６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物４．４５ｇを調製した（収率７２％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３６４.０
【００６５】
実施例９
１−（４−ブロモベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１４
0004532283.tif 000021
ベンゾイルイソシアネートの代わりに４−ブロモベンゾイルイソシアネート３.０ｇを使用することを除いては、実施例６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．５０ｇを調製した（収率６３％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝４１２.０
【００６６】
実施例１０
１−（４−エトキシベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１５
0004532283.tif 000022
ベンゾイルイソシアネートの代りに４−エトキシベンゾイルイソシアネート３.０ｇを使用することを除いては、実施例６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物４．５０ｇを調製した（収率７０％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３７８.０
【００６７】
実施例１１
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１６
0004532283.tif 000023
ベンゾイルイソシアネートの代りに３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルイソシアネート３.０ｇを使用することを除いては、実施例６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．２０ｇを調製した（収率５５％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３８２.０
【００６８】
実施例１２
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−チオ尿素
式１７
0004532283.tif 000024
ベンゾイルイソシアネートの代りにベンゾイルイソチオシアネート３.０ｇを使用することを除いては、実施例６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物４．５０ｇを調製した（収率７０％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３５０.０
【００６９】
実施例１３
１−ベンゾイル−３−（４−メタンスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１８
0004532283.tif 000025
４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジン塩酸塩の代りに４−メタンスルホニルベンゼンヒドラジン塩酸塩３.０ｇを使用することを除いては、実施例６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物４．２０ｇを調製した（収率７９％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３３０.０
【００７０】
実施例１４
１−（４−メトキシベンゾイル）−３−（４−メタンスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素
式１９
0004532283.tif 000026
ベンゾイルイソシアネートの代りに４−メトキシベンゾイルイソシアネート３.０ｇを使用することを除いては、実施例１３と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．７０ｇを調製した（収率６０％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３６３.０
【００７１】
実施例１５
４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式２０
0004532283.tif 000027
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素５ｇに、１０％ＫＯＨ溶液４０ｍｌをゆっくり添加し、１０時間還流した。反応終了後、反応物を冷水１００ｍｌに注いで、溶液の下層に白色の固体沈殿物を形成させた。白色沈殿物ををろ過し、次いで冷水５０ｍｌおよびＩＰＡ （各１×）５０ｍｌで洗浄し、淡黄色の固体状の標題化合物３.６０ｇを得た（収率７５％）。
0004532283.tif 000028
【００７２】
実施例１６
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式２１
0004532283.tif 000029
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−（４−メトキシベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素５.１ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．８ｇを調製した（収率７５％）。
0004532283.tif 000030
【００７３】
実施例１７
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−エトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式２２
0004532283.tif 000031
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−（４−エトキシベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素５.０ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．８ｇを調製した（収率６５％）。
0004532283.tif 000032
【００７４】
実施例１８
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式２３
0004532283.tif 000033
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素６.６ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物４．８ｇを調製した（収率７５％）。
0004532283.tif 000034
【００７５】
実施例１９
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式２４
0004532283.tif 000035
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−（４−ブロモベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素６.０ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．５ｇを調製した（収率６１％）。
0004532283.tif 000036
【００７６】
実施例２０
４−［３−ヒドロキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式２５
0004532283.tif 000037
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素２.７０ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１．８０ｇを調製した（収率７０％）。
0004532283.tif 000038
【００７７】
実施例２１
４−（３−メルカプト−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式２６
0004532283.tif 000039
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−チオ尿素５.０ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．８ｇを調製した（収率６５％）。
0004532283.tif 000040
【００７８】
実施例２２
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オール
式２７
0004532283.tif 000041
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−ベンゾイル−３−（４−メタンスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素５.０ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．６ｇを調製した（収率６５％）。
0004532283.tif 000042
【００７９】
実施例２３
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オール
式２８
0004532283.tif 000043
１−ベンゾイル−３−（４−アミノスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素の代わりに、１−（４−メトキシベンゾイル）−３−（４−メタンスルホニルベンゼンヒドラジニル）−尿素５.０ｇを使用することを除いては、実施例１５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物３．３ｇを調製した（収率６９％）。
0004532283.tif 000044
【００８０】
実施例２４
４−［３−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式２９
0004532283.tif 000045
前記実施例１６で調製した４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド５００ｍｇをＤＭＦ １０ｍｌに溶解した後、これにＮａＨ １.０５当量をゆっくり添加した。その後、混合物にヨードメタン１.５当量を添加し、次いで同じ温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応物を冷水１００ｍｌに注ぎ、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過した後、冷エーテル１００ｍｌおよび冷水１００ｍｌ（各１×）で洗浄し、白色固体状の標題化合物３８５ｍｇを得た（収率７５％）。
0004532283.tif 000046
【００８１】
実施例２５
４−（３−メトキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式３０
0004532283.tif 000047
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド３００ｍｇを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２８１ｍｇを調製した（収率７３％）。
0004532283.tif 000048
【００８２】
実施例２６
４−［３−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式３１
0004532283.tif 000049
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−［３−ヒドロキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド３００ｍｇを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物を調製した。
0004532283.tif 000050
【００８３】
実施例２７
４−［３−メトキシ−５−（４−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式３２
0004532283.tif 000051
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、４−［３−ヒドロキシ−５−（４−ブロモフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド３００ｍｇを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２００ｍｇを調製した（収率５７％）。
0004532283.tif 000052
【００８４】
実施例２８
４−［３−メトキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式３３
0004532283.tif 000053
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、４−［３−ヒドロキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド２００ｍｇを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１５０ｍｇを調製した（収率７６％）。
0004532283.tif 000054
【００８５】
実施例２９
４−（３−メチルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式３４
0004532283.tif 000055
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、４−（３−メルカプト−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド２００ｍｇを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１２０ｍｇを調製した（収率６１％）。
0004532283.tif 000056
【００８６】
実施例３０
４−［３−エトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式３５
0004532283.tif 000057
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２００ｍｇを調製した（収率６３％）。
0004532283.tif 000058
【００８７】
実施例３１
４−（３−エトキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式３６
0004532283.tif 000059
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを使用することを除いては、実施例２５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１６０ｍｇを調製した（収率５０％）。
0004532283.tif 000060
【００８８】
実施例３２
４−［３−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式３７
0004532283.tif 000061
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２００ｍｇを調製した（収率６３％）。
0004532283.tif 000062
【００８９】
実施例３３
４−［３−エトキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式３８
0004532283.tif 000063
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを使用することを除いては、実施例２８と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１００ｍｇを調製した（収率４５％）。
0004532283.tif 000064
【００９０】
実施例３４
４−（３−エチルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式３９
0004532283.tif 000065
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを使用することを除いては、実施例２９と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１１０ｍｇを調製した（収率５５％）。
0004532283.tif 000066
【００９１】
実施例３５
４−［３−プロポキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４０
0004532283.tif 000067
ヨードメタンの代わりに、ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１６０ｍｇを調製した（収率５１％）。
0004532283.tif 000068
【００９２】
実施例３６
４−［３−プロポキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４１
0004532283.tif 000069
ヨードメタンの代わりに、ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２００ｍｇを調製した（収率６３％）。
0004532283.tif 000070
【００９３】
実施例３７
４−［３−シクロペンチルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４２
0004532283.tif 000071
ヨウ化メチルの代わりに、臭化シクロペンチルを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１５０ｍｇを調製した（収率４５％）。
0004532283.tif 000072
【００９４】
実施例３８
４−［３−シクロペンチルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４３
0004532283.tif 000073
ヨードメタンの代わりに、臭化シクロペンチルを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１００ｍｇを調製した（収率４３％）。
0004532283.tif 000074
【００９５】
実施例３９
４−［３−シクロヘキシルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４４
0004532283.tif 000075
ヨードメタンの代わりに、臭化シクロヘキシルを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１６５ｍｇを調製した（収率４７％）。
0004532283.tif 000076
【００９６】
実施例４０
４−［３−シクロヘキシルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４５
0004532283.tif 000077
ヨードメタンの代わりに、臭化シクロヘキシルを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１２０ｍｇを調製した（収率４８％）。
0004532283.tif 000078
【００９７】
実施例４１
４−［３−シアノメトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４６
0004532283.tif 000079
ヨウ化メチルの代わりに、１−ヨードアセトニトリルを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１９０ｍｇを調製した（収率５３％）。
0004532283.tif 000080
【００９８】
実施例４２
４−［３−シアノメトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４７
0004532283.tif 000081
ヨードメタンの代わりに、１−ヨードアセトニトリルを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１２０ｍｇを調製した（収率４８％）。
0004532283.tif 000082
【００９９】
実施例４３
４−［３−プロプ−２−イニルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４８
0004532283.tif 000083
ヨードメタンの代わりに、臭化プロパルギルを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１９０ｍｇを調製した（収率５３％）。
0004532283.tif 000084
【０１００】
実施例４４
４−［３−プロプ−２−イニルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式４９
0004532283.tif 000085
ヨウ化メチルの代わりに、臭化プロパルギルを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物８０ｍｇを調製した（収率３４％）。
0004532283.tif 000086
【０１０１】
実施例４５
４−（３−プロプ−２−イニルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式５０
0004532283.tif 000087
ヨードメタンの代わりに、臭化プロパルギルを使用することを除いては、実施例２９と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物８０ｍｇを調製した（収率３４％）。
0004532283.tif 000088
【０１０２】
実施例４６
４−［３−イソプロポキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式５１
0004532283.tif 000089
ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２１０ｍｇを調製した（収率６５％）。
0004532283.tif 000090
【０１０３】
実施例４７
４−（３−イソプロポキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式５２
0004532283.tif 000091
ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例２５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１３５ｍｇを調製した（収率４８％）。
0004532283.tif 000092
【０１０４】
実施例４８
４−［３−イソプロポキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式５３
0004532283.tif 000093
ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２００ｍｇを調製した（収率６３％）。
0004532283.tif 000094
【０１０５】
実施例４９
４−（３−イソプロピルチオ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式５４
0004532283.tif 000095
ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例２９と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１１０ｍｇを調製した（収率５５％）。
0004532283.tif 000096
【０１０６】
実施例５０
４−［３−ベンジルオキシ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式５５
0004532283.tif 000097
ヨードメタンの代わりに、臭化ベンジルを使用することを除いては、実施例２８と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１００ｍｇを調製した（収率３５％）。
0004532283.tif 000098
【０１０７】
実施例５１
４−（３−ベンジルオキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式５６
0004532283.tif 000099
ヨードメタンの代わりに、臭化ベンジルを使用することを除いては、実施例２５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１４０ｍｇを調製した（収率５５％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝４０６.０
【０１０８】
実施例５２
４−［３−アリルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式５７
0004532283.tif 000100
ヨードメタンの代わりに、臭化アリルを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１５０ｍｇを調製した（収率６４％）。
0004532283.tif 000101
【０１０９】
実施例５３
４−（３−アリルオキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
式５８
0004532283.tif 000102
ヨードメタンの代わりに、臭化アリルを使用することを除いては、実施例２５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１２５ｍｇを調製した（収率５８％）。
0004532283.tif 000103
【０１１０】
実施例５４
４−［３−アリルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式５９
0004532283.tif 000104
ヨードメタンの代わりに、臭化アリルを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物２００ｍｇを調製した（収率６３％）。
0004532283.tif 000105
【０１１１】
実施例５５
４−［３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式６０
0004532283.tif 000106
ヨードメタンの代わりに、１,１,１−トリフルオロ−２−ブロモエタンを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物９０ｍｇを調製した（収率３４％）。
0004532283.tif 000107
【０１１２】
実施例５６
４−［３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式６１
0004532283.tif 000108
ヨードメタンの代わりに、１,１,１−トリフルオロ−２−ブロモエタンを使用することを除いては、実施例２６と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物８５ｍｇを調製した（収率５４％）。
0004532283.tif 000109
【０１１３】
実施例５７
４−［３−（２−クロロエトキシ）−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式６２
0004532283.tif 000110
ヨードメタンの代わりに、２−クロロ−１−ヨードエタンを使用することを除いては、実施例２５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１０６ｍｇを調製した（収率４８％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３６４.１
【０１１４】
実施例５８
４−［３−シクロプロポキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
式６３
0004532283.tif 000111
ヨードメタンの代わりに、臭化シクロプロピルを使用することを除いては、実施例２５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物８６ｍｇを調製した（収率５８％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３５６.２
【０１１５】
実施例５９
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
式６４
0004532283.tif 000112
４−［３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、１−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オール２００ｍｇを使用することを除いては、実施例２４と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１６０ｍｇを調製した（収率７８％）。
0004532283.tif 000113
【０１１６】
実施例６０
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
式６５
0004532283.tif 000114
４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、１−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オール１００ｍｇを使用することを除いては、実施例２５と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物７３ｍｇを調製した（収率６９％）。
0004532283.tif 000115
【０１１７】
実施例６１
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−エトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
式６６
0004532283.tif 000116
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを使用することを除いては、実施例５９と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１６０ｍｇを調製した（収率６８％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３７３.１
【０１１８】
実施例６２
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−エトキシ−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
式６７
0004532283.tif 000117
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを使用することを除いては、実施例６０と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物７３ｍｇを調製した（収率６９％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３４３.１
【０１１９】
実施例６３
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−イソプロポキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
式６８
0004532283.tif 000118
ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例５９と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物１２０ｍｇを調製した（収率５８％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３８７.１
【０１２０】
実施例６４
１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−イソプロポキシ−５−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
式６９
0004532283.tif 000119
ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用することを除いては、実施例６０と同様の方法で、黄色固体状の標題化合物６３ｍｇを調製した（収率５９％）。
Ｍａｓｓ（ＬＯＷ ＥＩ）＝３５７.１
【０１２１】
実験例
１.選択的ＣＯＸ−２阻害活性の評価
１）方法
選択的ＣＯＸ−２酵素阻害活性を薬理学的に測定するために、実施例に示される本発明の化合物の選択的ＣＯＸ−１阻害およびＣＯＸ−２阻害の割合を以下のような方法で測定した。
【０１２２】
ａ）Ｕ−９３７を用いたＣＯＸ−１阻害活性の評価
Ｕ−９３７ヒトリンパ腫細胞（韓国細胞株バンク、ソウル、韓国、アクセッション番号：２１５９３）を培養し、遠心分離を行った。回収した細胞をＨＢＳＳ（×１、ハンクス液）を用いて希釈し、濃度を１×１０６細胞／ｍｌとした。１２−ウエルプレートの各ウエル当り１ｍｌの希釈細胞を配置した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶かした１μＭの試験化合物溶液５μｌ、および対照としてＤＭＳＯ５μｌを加え、ＣＯ２インキュベーター中３７℃で１５分間インキュベートした。これとは別に、エタノールに溶かした１０ｍＭのアラキドン酸原液をエタノールで１０倍に希釈し、１ｍＭのアラキドン酸溶液を調製した。アラキドン酸は基質として作用した。各ウエルに１ｍＭのアラキドン酸溶液を１０μｌずつ加え、ＣＯ２インキュベーター３７℃で３０分間インキュベートした。各ウエルの細胞溶液を遠心分離試験チューブに入れ、４℃、１０,０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離で集められた細胞と分離された上澄液中に存在するＰＧＥ２の濃度を、モノクローナルキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）を利用して定量した。ＤＭＳＯ処理細胞群の濃度と比較した、試験化合物処理を行った細胞群のＰＧＥ２抑制率を計算し、この計算値に基づいてＣＯＸ−１阻害活性を評価した。
【０１２３】
ｂ）Ｒａｗ ２６４.７細胞株を用いたＣＯＸ−２阻害活性の評価
Ｒａｗ２６４.７細胞株（韓国細胞株バンク、ソウル、韓国、アクセッション番号：４００７１）を１２ウエルプレートの各ウエル当り２×１０６細胞ずつ接種した後、各ウェルをアスピリン２５０μＭで処理して、３７℃で２時間インキュベートした。新しい培地に交換した後、それぞれの試験化合物（１０ｎＭ）で処理して３０分間インキュベートした。その後、各ウエルをインターフェロンγ（１００ユニット／ｍｌ）およびリポ多糖（ＬＰＳ、１００ｎｇ／ｍｌ）で処理し、１８時間インキュベートした。この培地を他の試験管に移し、ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）によってＰＧＥ２の濃度を定量した。
【０１２４】
２）試験結果
実験結果をする下記表１に表した。ＣＯＸ阻害の割合を以下の等式により計算した。
％抑制＝（試験化合物未処理試料におけるＰＧＥ２濃度−試験化合物処理試料におけるＰＧＥ２濃度）／（試験化合物未処理試料におけるＰＧＥ２濃度）×１００
【０１２５】
（表１）シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害（％）
0004532283.tif 000120
【０１２６】
３）評価
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害の割合に関するインビトロでの実験結果を表１に列記した。
【０１２７】
表１に示されるように、実施例１６から６４におけるＣＯＸ−１からＣＯＸ−２の阻害率（％）は、基準のバルデコキシブより有意に高かった。これは、ＣＯＸ−１からＣＯＸ−２の選択的阻害が基準物質より優れていることを示す。
【０１２８】
産業上の利用可能性
上記から明らかなように、本発明の１,２,４トリアゾール誘導体は従来の非ステロイド性抗炎症剤の代替薬物であり、消化性潰瘍性疾患、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃出血、低プロトロンビン血症などを有する患者の治療に有用であると考えられる。
【０１２９】
本発明を、その例示的態様の参照とともに示し記載したが、特許請求の範囲により定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなくその形態および詳細に様々な変更が成されうることが当業者に理解される。