(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物
0004435687.tif 000278
であって、該化合物が、
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(2) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(3) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(4) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(5) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(6) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(7) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(8) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(9) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(10) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(11) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(13) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(15) 4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(16) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(17) 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(19) 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(20) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(21) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(22) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(23) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(24) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(25) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(27) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(28) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(29) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-ジエチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(30) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(31) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(32) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(33) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(34) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(35) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(36) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(37) 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(38) 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(39) 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(40) 4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(41) 4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(42) (R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(43) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(44) ｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸,
(45) ｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチル,
(46) [1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチル,
(47) ｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸,
(48) 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(53) 2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(55) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(56) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(57) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-diメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(58) 2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(59) 2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩からなる群から選ばれる化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸とのその生理学的に許容しうる塩の水和物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法に関する。
【化１】
0004435687.tif 000002
【０００２】
第１実施形態では、上記一般式(Ｉ)中、
Ａは酸素若しくはイオウ原子、フェニルスルホニルイミノ又はシアノイミノ基を表し、
Ｘは酸素若しくはイオウ原子、イミノ基（任意にＣ1-6-アルキル基で置換されていてもよい）又はメチレン基（任意にＣ1-6-アルキル基で置換されていてもよい）を表し、
Ｙ及びＺは、相互独立的にそれぞれ直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（各メチレン基 は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記アルキル基は、それらが結合している炭素原子と一緒に相互に結合して4-〜8-員環を形成していてもよく、
Ｒ1は、飽和、一若しくは二不飽和5-〜7-員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ、チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザヘテロ環式基を表し、
上記ヘテロ環は、炭素又は窒素原子によって結合しており、
窒素原子に隣接した１又は２個のカルボニル又はチオカルボニル基を含み、
１個の窒素原子のところでアルキル基によって置換されていてもよく、
１又は２個の炭素原子のところで、アルキル基、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基で置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつ
同時に、１つの上記不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、1,3-オキサゾール、チエニル、フラン、チアゾール、ピロール、N-メチルピロール若しくはキノリン環、1H-キノリン-2-オン環（任意に窒素原子のところでアルキル基によって置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはN-メチルイミダゾール環に縮合し、或いは１つの上記不飽和ヘテロ環の２個のオレフィン性二重結合がそれぞれフェニル環に縮合していてもよく、
【０００３】
同時に、Ｒ1に含まれるフェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基並びに該炭素骨格中のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチル、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ、アルカノイル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ2は、水素原子、
フェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（ω位でシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-アルキル-1-ピペラジニル又は4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基によって置換されていてもよい）、
フェニル又はピリジニル基を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基及びフェニル基は、さらに該炭素骨格内でフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、メチルスルホニルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
【０００４】
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基（任意にフェニル又はピリジニル基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、該Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2中に存在するアルキル基又はＲ2中に存在するフェニル若しくはピリジル環及びそれらが結合している窒素原子に結合して環を形成していてもよく、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化２】
0004435687.tif 000003
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０、１又は２に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
【０００５】
Ｒ4は、水素原子、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、アルキルアミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジアルキルアミノ-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル又はカルボキシアルキル基を表し、
或いは、Ｙ1が窒素原子を意味しない場合、カルボキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル又はジアルキルアミノメチル基、
フェニル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル又はフェニルカルボニル基（それぞれ該炭素骨格内でフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、メチルスルホニルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノメチル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルカノイル、ω-(ジアルキルアミノ)アルカノイル、ω-(ジアルキルアミノ)アルキル、ω-(ジアルキルアミノ)ヒドロキシアルキル、ω-(カルボキシ)アルカノイル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、
4-〜10-員アザシクロアルキル基、6-〜10-員オキサアザ、チアザ又はジアザシクロアルキル基、6-〜10-員アザビシクロアルキル基、1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基を表し、
【０００６】
同時に、上記単-及び二環式ヘテロ環は窒素又は炭素原子によって結合しており、
上記単-及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないいずれのメチレン基も１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単-及び二環式ヘテロ環並びに該環中の1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル-及び4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基は、Ｃ1-7-アルキル基で一-若しくは多置換され、フェニル-Ｃ1-3 -アルキル、アルカノイル、ジアルキルアミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル基で一置換され、或いはシクロアルキルカルボニル、アザシクロアルキルカルボニル、ジアザシクロアルキルカルボニル又はオキサアザシクロアルキルカルボニル基（該環内で任意にアルキル-置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
同時に、これら置換基中に含まれる脂環式部分は、それぞれ3〜10個の環員を含み、かつヘテロ脂環式部分はそれぞれ4〜10個の環員を含み、かつ
上記基中に含まれるフェニル及びピリジニル基は、順次フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、メチルスルホニルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノメチル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルカノイル、ω-(ジアルキルアミノ)アルカノイル、ω-(カルボキシ)アルカノイル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
【０００７】
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1-4-アルキル基（不飽和アルキル基はω位でフェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、4-モルフォリニル又はヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル基によって置換されていてもよい）、
アルコキシカルボニル、シアノ若しくはアミノカルボニル基を表し、又はＹ1が窒素原子の場合、１対の自由電子を意味することもあり、 
又はＹ1が窒素原子でない場合、フッ素原子を意味することもあり、或いは
Ｒ4及びＲ5がＹ1と一緒に4-〜7-員脂環式環を表し（メチレン基は-ＮＨ又は-Ｎ(アルキル)-基で置換されていてもよい）、
同時に上記基Ｒ4中の窒素原子に結合している水素原子は保護基で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子、Ｃ1-3-アルキル若しくはジアルキルアミノ基を表し、又はＹ1が窒素原子でない場合、フッ素原子を意味することもあり、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一又は異なってよい）はそれぞれ水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）
同時に、別に明記しない限り、すべての上記アルキル及びアルコキシ基並びに指定した他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、かつ直鎖若しくは分岐していてよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、
すべての上記シクロアルキル基並びに指定した他の基中に存在するシクロアルキル基は、別に明記しない限り、3〜10個の炭素原子を含み、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、
【０００８】
すべての上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ又はヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、かつ
前述及び引き続く定義で言及する保護基は、ペプチド化学から周知の保護基、特に
フェニルアルコキシカルボニル基（該アルコキシ部分内に１〜３個の炭素原子を有し、任意に、該フェニル核内でハロゲン原子、ニトロ若しくはフェニル基又は１若しくは２個のメトキシ基によって置換されていてもよい）、
例えば、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル又は3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、
アルコキシカルボニル基（該アルキル部分内に全部で１〜５個の炭素原子を有する）、
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル又はtert.ブチルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニルメトキシカルボニル基又は
ホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基を意味する。
【０００９】
本発明の第２実施形態は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2及びＲ3は第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ1は一-若しくは二飽和の5-〜7-員アザ、ジアザ、トリアザ又はチアザヘテロ環式基を表し、
上記ヘテロ環は炭素又は窒素原子によって結合しており、
窒素原子に隣接した１又は２個のカルボニル基を含み、
炭素原子のところでフェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又は1-メチルピラゾリル基で置換されていてもよく、かつ
１つの上記不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合は、フェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、チエニル若しくはキノリン環又は1H-キノリン-2-オン環（任意に窒素原子のところでメチル基によって置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
同時に、Ｒ1中に含まれる該フェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル若しくは1-メチルピラゾリル基並びに該炭素骨格中のベンゾ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
同時に、上記アルキル基又は上記基中に含まれるアルキル基は、別に明言しない限り、1〜7個の炭素原子を含み、分岐若しくは不分岐でよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含む。
【００１０】
本発明の第３実施形態は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2及びＲ3は第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ1は一不飽和の5-〜7-員ジアザ又はトリアザヘテロ環式基を表し、
同時に、上記ヘテロ環は窒素原子によって結合しており、
窒素原子に隣接したカルボニル基を含み、
さらに炭素原子のところでフェニル基によって置換されていてもよく、かつ
１つの上記不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合はフェニル、チエニル又はキノリン環に縮合していてもよく、
同時に、Ｒ1中に含まれる該フェニル基並びに該炭素骨格中のベンゾ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、メトキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよいが、好ましくは置換されず、或いはフッ素、塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、直鎖若しくは分岐していてよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含む。
【００１１】
本発明の第４実施形態は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2及びＲ3は第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ1は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル又は4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル基を表し、
同時に、該炭素骨格中の上記単-及び二環式ヘテロ環はメトキシ基で一置換されていてもよく、
上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ又はヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含む。
【００１２】
本発明の第５実施形態は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ1は第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ2は、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基及びフェニル基は、さらに該炭素骨格内でフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル 又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
同時に、該Ｃ1-3-アルキル基はＲ2中に存在するアルキル基又はＲ2中に存在するフェニル若しくはピリジル環及びそれらが結合している窒素原子に結合して5-〜7-員環を形成していてもよく、或いは
【００１３】
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化３】
0004435687.tif 000004
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は水素原子、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
或いは、Ｙ1が窒素原子でない場合、ジアルキルアミノメチル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合フッ素、塩素若しくは臭素原子又はトリフルオロメチルカルボニル、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
4-〜7-員アザシクロアルキル基、6-〜7-員オキサアザ若しくはジアザシクロアルキル基又は7-〜9-員アザビシクロアルキル基を表し、
同時に、上記単-及び二環式ヘテロ環は窒素又は炭素原子によって結合しており、
上記単-及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素又はイオウ原子に直接結合していないいずれのメチレン基も１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単-及び二環式ヘテロ環は、Ｃ1-3-アルキル基、ベンジル、Ｃ3-6-シクロアルキルアルキル、Ｃ1-4-アルカノイル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ若しくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ5は水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又は、
Ｙ1が窒素原子の場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル基若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ
【００１４】
Ｒ8及びＲ9（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は1〜7個の炭素原子を含み、直鎖若しくは分岐していてよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含む。
【００１５】
本発明の第６実施形態は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ1は第１実施形態で前述したとおりに定義され、かつ
Ｒ2がフェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基によって置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記フェニル基は、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3がそれらが結合している窒素原子と一緒に7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【００１６】
【化４】
0004435687.tif 000005
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は水素原子、
フェニル若しくはピリジニル基（各場合フッ素、塩素若しくは臭素原子、トリフルオロメチルカルボニル、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-アセチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、ピリジン-4-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-(ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、4-(ジエチルアミノメチル)-ピペリジン-1-イル、p-トリフルオロメチルカルボニル-フェニル、1-ベンジル-ピペリジン-4-イル、4-ベンジル-ピペラジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル、4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル又は4-メチル-ピペラジン-1-イル基を表し、
Ｒ5は水素原子を表し、又はＹ1が窒素原子の場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
【００１７】
Ｒ6及びＲ7は、各場合水素原子又はジメチルアミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、各場合水素原子を表す）、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は1〜7個の炭素原子を含み、直鎖若しくは分岐していてよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含み、
同時に、上述したすべての実施形態において、式中、
（ｉ）Ａが酸素原子、シアノイミノ又はフェニルスルホニルイミノ基を表し、
Ｘが酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、かつ
Ｙ及びＺが相互独立的にそれぞれ直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
【００１８】
同時に、上記アルキル基はそれらが結合している炭素原子と一緒に相互に結合して5-〜7-員環を形成していてもよい、当該化合物は特別に重要であり、かつ
式中、
（ii）Ａが酸素原子又はシアノイミノ基を表し、
Ｘが酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、かつ
Ｙ及びＺが相互独立的にそれぞれメチル又はエチル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記メチル及びエチル基はそれらが結合している炭素原子と一緒に相互に結合して5-〜6-員環を形成していてもよい、当該化合物は特に格別に重要である。
【００１９】
本発明の第７実施形態は、式中、
Ａは酸素原子、シアノイミノ又はフェニルスルホニルイミノ基を表し、
Ｘは酸素若しくはイオウ原子、イミノ基（任意にＣ1-6-アルキル基で置換されていてもよい）又はメチレン基（任意にＣ1-6-アルキル基で置換されていてもよい）を表し、
Ｙ及びＺは相互独立的にそれぞれ直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記アルキル基はそれらが結合している炭素原子と一緒に相互に結合して4-〜8-員環を形成していてもよく、
Ｒ1は一不飽和の5-〜7-員ジアザ又はトリアザ ヘテロ環式基を表し、
同時に、上記ヘテロ環は窒素原子によって結合しており、
窒素原子に隣接したカルボニル基を含み、
さらに炭素原子のところでフェニル基によって置換されていてもよく、かつ
１つの上記不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、チエニル又はキノリン環に縮合していてもよく、
【００２０】
同時に、Ｒ1中に含まれる該フェニル基及び該炭素骨格内のベンゾ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、メトキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよいが、好ましくは置換されず、或いはフッ素、塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
Ｒ2は水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル又は[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ基によって置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基及びフェニル基は、該炭素骨格内でさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
【００２１】
Ｒ3は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
同時に、該Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2中に存在するアルキル基又はＲ2中に存在するフェニル若しくはピリジル環及びそれらが結合している窒素原子に結合して5-〜7-員環を形成していてもよく、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化５】
0004435687.tif 000006
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は水素原子、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
或いは、Ｙ1が窒素原子でない場合、ジアルキルアミノメチル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合フッ素、塩素若しくは臭素原子、トリフルオロメチルカルボニル、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
4-〜7-員アザシクロアルキル基、6-〜7-員オキサアザ若しくはジアザシクロアルキル基又は7-〜9-員アザビシクロアルキル基を表し、
【００２２】
同時に、上記単-及び二環式ヘテロ環は窒素又は炭素原子によって結合しており、
上記単-及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素又はイオウ原子に直接結合していないいずれのメチレン基も１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単-及び二環式ヘテロ環は、Ｃ1-3-アルキル基、ベンジル、Ｃ3-6-シクロアルキルアルキル、Ｃ1-4-アルカノイル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ若しくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ5は水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又は、
Ｙ1が窒素原子の場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）
同時に、別に明言しない限り、上記アルキル基又は上記基中に含まれるアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、分岐若しくは不分岐でよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含む。
【００２３】
本発明の第８実施形態は、式中、
Ａは酸素原子、シアノイミノ又はフェニルスルホニルイミノ基を表し、
Ｘは酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、
Ｙ及びＺは相互独立的にそれぞれ直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記アルキル基はそれらが結合している炭素原子と一緒に相互に結合して5-〜7-員環を形成していてもよく、
Ｒ1は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル又は4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル基を表し、
同時に、該炭素骨格中の上記単-及び二環式ヘテロ環はさらにメトキシ基で一置換されていてもよく、
【００２４】
Ｒ2はフェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基によって置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記フェニル基はアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ3は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している窒素原子と一緒に7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【００２５】
【化６】
0004435687.tif 000007
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は水素原子、
フェニル若しくはピリジニル基（各場合、フッ素、塩素若しくは臭素原子、トリフルオロメチルカルボニル、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-アセチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、4-モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-1-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、ピリジン-4-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-(ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、4-(ジエチルアミノメチル)-ピペリジン-1-イル、p-トリフルオロメチルカルボニル-フェニル、1-ベンジル-ピペリジン-4-イル、4-ベンジル-ピペラジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル、4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル又は4-メチル-ピペラジン-1-イル基を表し、
【００２６】
Ｒ5は水素原子を表し、又はＹ1が窒素原子の場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7は、各場合水素原子又はジメチルアミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、各場合水素原子を表す）、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、直鎖若しくは分岐していてよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基はさらにフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含む。
【００２７】
本発明の第９実施形態は、式中、
Ａは酸素原子又はシアノイミノ基を表し、
Ｘは酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、かつ
Ｙ及びＺは相互独立的にそれぞれメチル又はエチル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記メチル及びエチル基はそれらが結合している炭素原子と一緒に相互に結合して5-〜6-員環を形成していてもよく、
Ｒ1は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル又は4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル基を表し、
【００２８】
同時に、上記単-及び二環式ヘテロ環は、それぞれ該炭素骨格内でメトキシ基によって一置換されていてもよく、
Ｒ2はフェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基によって置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記フェニル基はアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ3は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している窒素原子と一緒に7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【００２９】
【化７】
0004435687.tif 000008
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は水素原子、
フェニル若しくはピリジニル基（各場合、フッ素、塩素若しくは臭素原子、トリフルオロメチルカルボニル、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-アセチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、4-モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、ピリジン-4-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-(ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、4-(ジエチルアミノメチル)-ピペリジン-1-イル、p-トリフルオロメチルカルボニル-フェニル、1-ベンジル-ピペリジン-4-イル、4-ベンジル-ピペラジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル、4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル又は4-メチル-ピペラジン-1-イル基を表し、
Ｒ5は水素原子を表し、又はＹ1が窒素原子の場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7は、各場合水素原子又はジメチルアミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、各場合水素原子を表す）、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、直鎖若しくは分岐していてよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物を含む。
【００３０】
上記一般式(Ｉ)の最も特に好ましい化合物の例として以下の化合物が挙げられる。
【化８】
0004435687.tif 000009
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化９】
0004435687.tif 000010
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００３１】
【化１０】
0004435687.tif 000011
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１１】
0004435687.tif 000012
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル]-アミド
【００３２】
【化１２】
0004435687.tif 000013
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１３】
0004435687.tif 000014
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１４】
0004435687.tif 000015
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００３３】
【化１５】
0004435687.tif 000016
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１６】
0004435687.tif 000017
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１７】
0004435687.tif 000018
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
【００３４】
【化１８】
0004435687.tif 000019
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１９】
0004435687.tif 000020
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２０】
0004435687.tif 000021
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００３５】
【化２１】
0004435687.tif 000022
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化２２】
0004435687.tif 000023
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２３】
0004435687.tif 000024
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２４】
0004435687.tif 000025
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００３６】
【化２５】
0004435687.tif 000026
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２６】
0004435687.tif 000027
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２７】
0004435687.tif 000028
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【００３７】
【化２８】
0004435687.tif 000029
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２９】
0004435687.tif 000030
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化３０】
0004435687.tif 000031
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
【００３８】
【化３１】
0004435687.tif 000032
4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化３２】
0004435687.tif 000033
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化３３】
0004435687.tif 000034
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化３４】
0004435687.tif 000035
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００３９】
【化３５】
0004435687.tif 000036
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化３６】
0004435687.tif 000037
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化３７】
0004435687.tif 000038
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【００４０】
【化３８】
0004435687.tif 000039
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化３９】
0004435687.tif 000040
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル]-アミド
【化４０】
0004435687.tif 000041
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4,4-ジフルオロ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化４１】
0004435687.tif 000042
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【００４１】
【化４２】
0004435687.tif 000043
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化４３】
0004435687.tif 000044
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-(4-ジエチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化４４】
0004435687.tif 000045
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化４５】
0004435687.tif 000046
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００４２】
【化４６】
0004435687.tif 000047
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3-ピペリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化４７】
0004435687.tif 000048
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-エチル]-アミド
【００４３】
【化４８】
0004435687.tif 000049
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-(3-ジエチルアミノ-アゼチジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化４９】
0004435687.tif 000050
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸((R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-アミド
【化５０】
0004435687.tif 000051
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド
【００４４】
【化５１】
0004435687.tif 000052
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-1-(3-アミノメチル-ベンジルカルバモイル)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル]-アミド
【化５２】
0004435687.tif 000053
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-1-(5-アミノ-ペンチルカルバモイル)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル]-アミド
【化５３】
0004435687.tif 000054
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-ブチルカルバモイル)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル]-アミド
【化５４】
0004435687.tif 000055
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-(5-メチルアミノ-ペンチルカルバモイル)-エチル]-アミド
【００４５】
【化５５】
0004435687.tif 000056
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化５６】
0004435687.tif 000057
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化５７】
0004435687.tif 000058
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【００４６】
【化５８】
0004435687.tif 000059
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化５９】
0004435687.tif 000060
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化６０】
0004435687.tif 000061
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化６１】
0004435687.tif 000062
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【００４７】
【化６２】
0004435687.tif 000063
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化６３】
0004435687.tif 000064
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化６４】
0004435687.tif 000065
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化６５】
0004435687.tif 000066
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【００４８】
【化６６】
0004435687.tif 000067
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化６７】
0004435687.tif 000068
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【００４９】
【化６８】
0004435687.tif 000069
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化６９】
0004435687.tif 000070
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【００５０】
【化７０】
0004435687.tif 000071
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-(3-アゼパン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化７１】
0004435687.tif 000072
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチル
【化７２】
0004435687.tif 000073
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチル
【化７３】
0004435687.tif 000074
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸
【００５１】
【化７４】
0004435687.tif 000075
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸
【化７５】
0004435687.tif 000076
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチル 
【化７６】
0004435687.tif 000077
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチル
【化７７】
0004435687.tif 000078
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸
【００５２】
【化７８】
0004435687.tif 000079
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸
【化７９】
0004435687.tif 000080
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化８０】
0004435687.tif 000081
N-[1-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ｝-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド
【化８１】
0004435687.tif 000082
N-[1-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ｝-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド
【化８２】
0004435687.tif 000083
N-[1-[(R)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチルアミノ]-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド
【００５３】
【化８３】
0004435687.tif 000084
1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化８４】
0004435687.tif 000085
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化８５】
0004435687.tif 000086
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化８６】
0004435687.tif 000087
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【００５４】
【化８７】
0004435687.tif 000088
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【００５５】
【化８８】
0004435687.tif 000089
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化８９】
0004435687.tif 000090
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化９０】
0004435687.tif 000091
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００５６】
【化９１】
0004435687.tif 000092
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化９２】
0004435687.tif 000093
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化９３】
0004435687.tif 000094
2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化９４】
0004435687.tif 000095
2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【００５７】
【化９５】
0004435687.tif 000096
｛1'-[4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチリル]-[4,4']ビピペリジニル-1-イル｝-酢酸メチル
【化９６】
0004435687.tif 000097
｛1'-[4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチリル]-[4,4']ビピペリジニル-1-イル｝-酢酸
【化９７】
0004435687.tif 000098
(1'-｛2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸メチル
【００５８】
【化９８】
0004435687.tif 000099
((1'-｛2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
【化９９】
0004435687.tif 000100
1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化１００】
0004435687.tif 000101
1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化１０１】
0004435687.tif 000102
2-インダン-5-イルメチル-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【００５９】
【化１０２】
0004435687.tif 000103
2-インダン-5-イルメチル-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化１０３】
0004435687.tif 000104
1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化１０４】
0004435687.tif 000105
1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化１０５】
0004435687.tif 000106
1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【００６０】
【化１０６】
0004435687.tif 000107
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ビス-ペンタフルオロエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１０７】
0004435687.tif 000108
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3-エチル-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００６１】
【化１０８】
0004435687.tif 000109
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１０９】
0004435687.tif 000110
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【００６２】
【化１１０】
0004435687.tif 000111
(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１１】
0004435687.tif 000112
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
【化１１２】
0004435687.tif 000113
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
【化１１３】
0004435687.tif 000114
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【００６３】
【化１１４】
0004435687.tif 000115
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化１１５】
0004435687.tif 000116
(S)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化１１６】
0004435687.tif 000117
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１１７】
0004435687.tif 000118
(S)-2-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【００６４】
【化１１８】
0004435687.tif 000119
(R)-1-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１９】
0004435687.tif 000120
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化１２０】
0004435687.tif 000121
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化１２１】
0004435687.tif 000122
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【００６５】
【化１２２】
0004435687.tif 000123
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１２３】
0004435687.tif 000124
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化１２４】
0004435687.tif 000125
(S)-1-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化１２５】
0004435687.tif 000126
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【００６６】
【化１２６】
0004435687.tif 000127
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１２７】
0004435687.tif 000128
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１２８】
0004435687.tif 000129
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１２９】
0004435687.tif 000130
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【００６７】
【化１３０】
0004435687.tif 000131
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１３１】
0004435687.tif 000132
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１３２】
0004435687.tif 000133
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１３３】
0004435687.tif 000134
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【００６８】
【化１３４】
0004435687.tif 000135
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩、
【００６９】
同時に下記化合物
(1)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(5)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(6)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(7)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
【００７０】
(8)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(9)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(10)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(11)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(12)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(13)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(14)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
【００７１】
(15)4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(16)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(17)4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(18)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(19)4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(20)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(21)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
【００７２】
(22)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(23)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(24)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(25)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(26)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル]-アミド,
(27)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(28)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
【００７３】
(29)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-ジエチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(30)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(31)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(32)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(33)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(34)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(35)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
【００７４】
(36)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(37)4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(38)4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(39)4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル-メチル)-エチル]-アミド,
(40)4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド,
(41)4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル-メチル)-エチル]-アミド,
(42) (R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００７５】
(43)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(44)｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸,
(45)｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチル,
(46)[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチル,
(47)｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸,
(48)4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(49)N-[1-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ｝-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド,
【００７６】
(50)N-[1-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ｝-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド,
(51)N-[1-[(R)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチルアミノ]-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド,
(52)2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(53)2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(54)2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(55)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジ-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(56)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジ-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
【００７７】
(57)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジ-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(58)2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(59)2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩は特に好ましい。
【００７８】
一般式(Ｉ)の化合物は、原則として周知方法で調製される。以下の方法が、本発明の一般式(Ｉ)の化合物の調製で特に良好であることが分かった。
（ａ）式中、Ｘが酸素原子又はＮＨ基を表し、かつＲ1〜Ｒ3が前記定義どおりであり、但し、これら基はいかなるフリーなカルボン酸官能をも含まない一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式
【化１３５】
0004435687.tif 000136
（式中、Ｒ1は前記定義どおりである）のピペリジンを、
【００７９】
（ｉ）下記一般式の炭酸誘導体
【化１３６】
0004435687.tif 000137
（式中、Ａは前記定義どおりであり、かつＧは離核性基、好ましくはフェノキシ、1H-イミダゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、トリクロロメトキシ又は2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ基を表し、但し、ＸはＮＨ基を表す）、或いは
（ii）下記一般式の炭酸誘導体
【化１３７】
0004435687.tif 000138
（式中、Ａは酸素原子を表し、かつＧは離核性基（同一又は異なってよい）、好ましくは塩素原子又はp-ニトロフェノキシ若しくはトリクロロメトキシ基を表し、但し、Ｘは酸素原子を表す）
及び下記一般式の化合物
【００８０】
【化１３８】
0004435687.tif 000139
（式中、Ｘは酸素原子又は-ＮＨ基を表し、かつＹ、Ｚ、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおりであり、但し、Ｒ2及びＲ3はいかなるフリーなカルボン酸、いかなる他のフリーな一級又は二級脂肪族アミノ官能又はいかなる他のフリーなヒドロキシ官能をも含まない）と反応させる。
【００８１】
基本的に２段階反応をワンポットプロセスとして普通に行い、好ましくは、第１段階で、適切な溶媒中、より低温で、２成分(III)又は(Ｖ)の一方を等モル量の一般式(IV)の炭酸誘導体と反応させてから、少なくとも等モル量の他方の成分(III)又は(Ｖ)を加え、より高温で反応を完了する。ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートとの反応は、好ましくは少なくとも２等量（ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートに基づいて）の三級塩基、例えばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、1,5-ジアザ-ビシクロ-[4.3.0]-ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エンの存在下で行う。使用する溶媒は無水でなければならず、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン又はアセトニトリルでよく、ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートをカルボニル成分として用いる場合、無水クロロ炭化水素、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はトリクロロエチレンが好ましい。第１反応段階の反応温度は、-30℃〜+25℃、好ましくは-5℃〜+10℃であり、第２反応段階では、+15℃〜使用する溶媒の沸点、好ましくは+20℃〜+70℃である（以下の文献も参照せよ：H. A. Staab and W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Volume V, p. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer and R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, p. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)); S.R. Sandler and W. Karo in "Organic Functional Group Preparations", Vol. II, S. 223-245, Academis Press, New York 1971)。
【００８２】
（ｂ）式中、Ｘがメチレン基を表し、かつＲ1〜Ｒ3が前記定義どおりであり、但し、これら基は、いかなるフリーなカルボン酸及び／又は他のフリーな一級若しくは二級脂肪族アミノ官能をも含まない、一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式のカルボン酸を、
【化１３９】
0004435687.tif 000140
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ2及びＲ3は、前記定義どおりである）、下記一般式のピペリジン
【化１４０】
0004435687.tif 000141
（式中、Ｒ1は前記意味を有する）にカップリングさせる。
【００８３】
カップリングは、好ましくはペプチド化学から周知の方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドのようなカルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を用いて行う。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加して反応速度を高めることができる。カップリングは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はその混合物のような溶媒中、-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で、等モル量のカップリング成分とカップリング試薬で普通に行う。必要な場合、追加の補助塩基として好ましくはN-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)(ヒューニッヒ塩基)を使用する。
一般式(Ｉ)の化合物を合成するためのさらなるカップリング方法として、いわゆる無水物プロセスを用いる（以下の文献も参照せよ：M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27)。混合無水物プロセスのボーン(Vaughan)変形が好ましく(J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、この方法では、4-メチル-モルフォリン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下、イソブチルクロロカーボネートを用いて、カップリングする予定の一般式(VI)のカルボン酸とモノイソブチルカーボネートの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製及びアミンとのカップリングは上述した溶媒を用い、かつ-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度でワンポットプロセスで行う。
【００８４】
（ｃ）式中、Ｘがメチレン基を表し、かつＲ2及びＲ3が前記定義どおりであり、但し、これら基はいかなるフリーな一級又は二級アミンをも含まない、一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を、
【化１４１】
0004435687.tif 000142
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおりであり、但し、Ｒ2及びＲ3はいかなるフリーな一級又は二級アミンをも含まず、かつNuは脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基（該アルキル部分内に1〜10個の炭素原子を有する）、フェニルスルホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基（任意に塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはニトロ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、1H-イミダゾール-1-イル、1H-ピラゾール-1-イル（任意に該炭素骨格内で１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ若しくはアジド基を表す）、
下記一般式のピペリジン
【００８５】
【化１４２】
0004435687.tif 000143
（式中、Ｒ1は前記定義どおりである）とカップリングさせる。
【００８６】
この反応は、ショッテン-バウマン反応(Schotten-Baumann)又はアインホルン(Einhorn)条件下、すなわち、成分を少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、任意に溶媒の存在下で行う。使用する補助塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又はカリウム、並びに三級アミン、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はその混合物でよく；補助塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩を用いる場合、反応混合物に共溶媒として水を加えてもよい。
【００８７】
（ｄ）式中、すべての基が前記定義どおりである一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式
【化１４３】
0004435687.tif 000144
（式中、すべての基は前記定義どおりである）のカルボン酸を一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミン（式中、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおりであり、但し、いかなるフリーなカルボン酸及び／又は他のフリーな一級又は二級脂肪族アミノ官能をも含まない）とカップリングさせる。
【００８８】
カップリングは、好ましくはペプチド化学から周知の方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照）、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドのようなカルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を用いて行う。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を加えて反応速度を高めることができる。カップリングはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はその混合物のような溶媒中、-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で、等モル量のカップリング成分とカップリング試薬で普通に行う。必要な場合、追加の補助塩基として好ましくはN-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)(ヒューニッヒ塩基)を使用する。
【００８９】
一般式(Ｉ)の化合物を合成するためのさらなるカップリング方法として、いわゆる無水物プロセスを用いる（以下の文献も参照せよ：M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27)。混合無水物プロセスのボーン(Vaughan)変形が好ましく(J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、この方法では、4-メチル-モルフォリン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下、イソブチルクロロカーボネートを用いて、カップリングする予定の一般式(VI)のカルボン酸とモノイソブチルカーボネートの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製及びアミンとのカップリングは上述した溶媒を用い、かつ-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度でワンポットプロセスで行う。
【００９０】
（ｅ）式中、Ｒ1が前記定義どおりであり、但し、フリーな一級又は二級アミンが存在しない、一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を、
【化１４４】
0004435687.tif 000145
（式中、すべての基は前記定義どおりであり、かつNuは脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基（該アルキル部分内に1〜10個の炭素原子を有する）、フェニルスルホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基（任意に塩素若しくは臭素原子、メチル若しくはニトロ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、1H-イミダゾール-1-イル、1H-ピラゾール-1-イル（任意に該炭素骨格内で１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ若しくはアジド基を表す）、
一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミン（式中、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおりであり、但しフリーなカルボン酸及び／又は他のフリーな一級又は二級脂肪族アミノ官能は存在しない）とカップリングさせる。
【００９１】
この反応は、ショッテン-バウマン反応又はアインホルン条件下、すなわち、成分を少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、任意に溶媒の存在下で行う。使用する補助塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又はカリウム、並びに三級アミン、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はその混合物でよく；補助塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩を用いる場合、反応混合物に共溶媒として水を加えてもよい。
【００９２】
本発明の一般式(Ｉ)の新規化合物は、１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心がある場合、化合物は２対のジアステレオマー対掌体の形態で存在しうる。本発明は、個々の異性体及びその混合物を包含する。
ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づき、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって、或いはキラル又は好ましくは非キラル固定相を用いて、高圧液体又はカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ化合物は、例えば適切なキラル固定相上HPLC（例えば、Chiral AGP, Chiralpak AD）によって分離することができる。塩基性又は酸性官能を含むラセミ化合物は、光学活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオ異性な光学活性塩によっても分離することができる。
【００９３】
異性体を分離する通常の方法により、溶媒中、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ化合物を等モル量の上記光学活性な酸又は塩基の１つと反応させ、結果の結晶、そのジアステレオ異性な光学活性塩をその異なる溶解性を利用して分離する。この反応は、塩の溶解性の点で十分に異なるという条件で、いずれのタイプの溶媒中でも行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物、例えば、50:50の容量比で使用する。そして光学的に活性な各塩を水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくは水性メタンスルホン酸で慎重に中和し、こうして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分で上述した合成を実施することによっても、一般式Ｉに包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ又は２つの光学的に活性なジアステレオ異性化合物の混合物を得ることができる。
一般式(III)の出発化合物が文献公知でなく、又は商業的に入手可能な場合でさえ、WO 98/11128及びDE 199 52 146に記載されている方法でそれらを得ることができる。一般式(IV)の出発化合物は商業的に入手可能である。一般式(Ｖ)の化合物は、ペプチド化学者によく知られている方法で、保護されたフェニルアラニン及び一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンから得ることができる。
【００９４】
光学的に純粋な一般式(Ｖ)の化合物を調製するために必要なフェニルアラニン誘導体は、下記一般式の化合物から
【化１４５】
0004435687.tif 000146
（式中、Ｙ及びＺは前記定義どおりであり、かつＲは不分岐アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表す）、
ラセミ化合物分割によって調製することができる。
【００９５】
このラセミ化合物分割は酵素的方法で行うことができ、ラセミ化合物の一方のエナンチオマーだけを変換させ、生成した混合物を物理化学的方法、好ましくはクロマトグラフ法を用いて分離する。この工程に好適な酵素系は、酵素アルカラーゼ(Alcalase) 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)から成る。次いで、ペプチド化学者が精通している方法で一般式(Ｘ)の化合物を一般式(Ｖ)の鏡像異性的に純粋な化合物に変換させることができる。
【００９６】
一般式(Ｖ)の化合物中の基Ｘが酸素原子を表す場合、下記一般式の合成に必要なヒドロキシカルボン酸は、
【化１４６】
0004435687.tif 000147
（式中、Ｙ及びＺは前記定義どおりである）
一般式(Ｘ)の化合物（但し、Ｒは水素原子を表す）から調製することができる。
【００９７】
一般式(XI)の化合物は、一般式(Ｘ)の化合物の適切なジアゾ化剤、好ましくは酸性溶媒中の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化で得ることができる。鏡像異性的に純粋な化合物を用いると、対応する鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物が得られ、反応中、その立体配置は保持される。
一般式(XI)の化合物を得る別の方法は、文献公知の方法（Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]）と同様に、下記式の化合物を、
【化１４７】
0004435687.tif 000148
下記一般式
【化１４８】
0004435687.tif 000149
（式中、Ｘは塩素、臭素若しくはヨウ素原子を表す）の対応して置換された塩化ベンジル、臭化ベンジル又はヨウ化ベンジルでアルキル化する工程を含む。 
【００９８】
得られたジアステレオマー生成物を物理化学的方法、好ましくはクロマトグラフ法を用いて分離することができる。キラル補助物の加水分解的切断、一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンとのカップリング、及びベンジル保護基の切断も一般式(Ｖ)の鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物へのアクセスを与える。
一般式(VI)の出発化合物は、例えば一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンを2-(アルコキシカルボニルメチル)-3-アリール-プロパン酸と反応させ、引き続き加水分解的にアルキル基を切断することによって得られる。必要な2-(アルコキシカルボニルメチル)-3-アリール-プロパン酸は、文献公知の方法と同様に調製しうる（David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin and Jason S. Tedrow, J. Org.Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Cohen and Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502 [1968]; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida and Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987]）。一般式(VIII)のカルボン酸は、WO 98/11128に記載されている方法に従い、一般に入手可能な出発原料から調製することができる。 
得られた一般式Ｉの化合物が適切な塩基性官能を含む場合、特に医薬品用途のため、無機又は有機酸とのそれらの生理学的に許容しうる塩に変換させることができる。適切な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(Ｉ)の新規化合物がカルボン酸官能を含む場合、所望により、無機又は有機塩基との付加塩、特に医薬品用途のため、生理学的に許容しうるそれらの付加塩に変換させることができる。この目的で好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００９９】
一般式(Ｉ)の化合物が一方のキラル要素だけを有する場合、本発明はラセミ化合物に関する。しかし、本出願は、一般式(Ｉ)の化合物中に１つより多くのキラル要素がある場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物のみならず、上記ラセミ化合物を構成している個々の光学的に活性なエナンチオマーをも包含する。 
１個以上の水素原子が重水素で置換されている本発明の化合物も、その塩も含め、この発明の主題に包含される。
一般式(Ｉ)の新規化合物及びその生理学的許容しうる塩は、その選択的なCGRP-アンタゴニスト特性に基づいた価値ある薬理学的特性を有する。本発明は、さらにこれら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製法に関する。 
一般式Ｉの新規化合物及び生理学的に許容しうるその塩は、CGRP-アンタゴニスト特性を有し、かつCGRP受容体結合性研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学的試験システムでCGRP-アンタゴニスト特性を示す。 
以下の実験を行って、上記化合物のヒトCGRP-受容体に対する親和性とそのアンタゴニスト特性を実証した。
【０１００】
Ａ．SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）との結合性試験 
SK-N-MC細胞を“ダルベッコの変性イーグル培地”内で培養する。そのコンフルエント培養から培地を除去する。細胞をPBS緩衝液(Gibco 041-04190 M)で２回洗浄し、0.02% EDTAと混ぜたPBS緩衝液を添加して脱着し、遠心分離によって単離する。20mlの“平衡塩類溶液”[BSS(mMで)：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース 5.5, HEPES 30, pH 7.40]に懸濁後、細胞を２回100xgで遠心分離し、BSSに再懸濁させる。細胞数を決定した後、Ultra-Turraxで細胞を均質化し、3000xgで10分間遠心分離する。上清を捨て、1%のウシ血清アルブミンと0.1%のバシトラシンに富んだTris緩衝液(10mM Tris, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)内でペレットを再び遠心分離し、再懸濁させる(1ml/1000000細胞)。この均質化生成物を-80℃で凍結させる。この膜標本はこれら条件下で６週間以上安定である。
解凍後、均質化生成物を検定緩衝液(50mM Tris, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)で1:10に希釈し、30秒間Ultra-Turraxで均質化する。230μlの均質化生成物を周囲温度で180分間50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子-関連ペプチド(Amersham)と共にインキュベートし、総量250μl中の試験物質の濃度を高める。セル-ハーベスターを用いて、ポリエチレンイミン(0.1%)処理したGF/B-ガラス繊維フィルターによる急速ろ過でインキュベーションを終わらせる。ガンマ計数管を用いてタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合は、インキュベーション中、１μMのヒトCGRP-αの存在下で結合した放射能として定義される。
濃度結合曲線をコンピュータ支援非線形曲線マッチングで解析する。
前述した化合物は、上記試験で10000nM以下のIC50値を示す。
【０１０１】
Ｂ．SK-N-MC細胞内におけるCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞(100万個の細胞)を２回250μlのインキュベーション緩衝液(Hanks' HEPES, 1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン, 1% BSA, pH 7.4)で洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートする。濃度を高める（10-11から10-6Mに）ときにアゴニストとしてCGRP(10μl)、又はさらに３〜４種の異なる濃度の該物質を添加後、混合物をさらに15分間インキュベートする。
20μlの1M HClの添加及び遠心分離(2000xg, 4℃,15分間)によって細胞内cAMPを抽出する。上清を液体窒素中で凍結させ、-20℃で貯蔵する。 
ラジオイムノアッセイ(Messrs. Amersham)で試料のcAMP含量を決定し、拮抗的に作用する物質のpA2値をグラフ解析で決定する。
一般式Ｉの化合物は、上記インビトロ試験モデルで、10-12〜10-5Mの用量範囲でCGRP-拮抗特性を示す。
その薬理学的特性に鑑みると、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる酸との塩は、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛、緊張性頭痛及び慢性頭痛の急性及び予防的治療に好適である。本発明の化合物は、前徴期中の偏頭痛の予防或いは月経前又は月経中に起こる偏頭痛の予防と治療にも好適である。さらに、一般式Ｉの化合物は、以下の病気にも正の効果を有する：非インスリン依存性糖尿病(“NIDDM”)、循環器病、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒によって起こる下痢、皮膚病、特に日焼けを含む熱及び放射線誘発皮膚損傷、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患(関節炎)、口腔粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過剰な血管拡張と結果として起こる組織への血液供給の減少に伴う病気、例えばショック及び敗血症又は紅斑。さらに、本発明の化合物は、例えば、複合局所的疼痛症候群(CRPS)、例えば糖尿病のような全身性神経毒疾患の枠組み内の神経性疼痛及び炎症プロセスで起こる疼痛におけるような神経性疼痛の場合に一般的な疼痛軽減効果を有する。エストロゲン欠乏性の女性の血管拡張及び血流上昇によって起こる閉経期ののぼせ及び前立腺癌のホルモン治療患者の症状には、予防的及び急性治療的容量の本出願のCGRP-アンタゴニストが有利に作用し、この治療アプローチは副作用がないことによって、ホルモン置換とは区別される。
【０１０２】
相当する効果を達成するために必要な用量は、静脈内又は皮下投与の場合、好都合には0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、経口、経鼻又は吸入による投与の場合0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)であり、各場合１日１〜３回投与である。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療を通常のホルモン置換に対する補足として与える場合、上で指定した用量を減らすことが賢明であり、この場合、用量は上記下限の1/5から上限の1/1まででよい。 
本発明によって調製した化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内経路、吸入で、経皮的又は経口的にそれ自体で或いは任意に偏頭痛治療用の他の活性物質と組み合わせて投与しうるが、エアゾール製剤は特に吸入に好適である。組合せは、同時又は経時的に投与することができる。
組合せに使用しうる活性物質のカテゴリーとしては、例えば制吐薬、プロキネティクス(prokinetics)、神経遮断薬、抗うつ薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗けいれん薬、ヒスタミン-H1受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン薬、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1Dアゴニスト又は他の抗-偏頭痛薬が挙げられ、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬脂肪のような脂肪性物質又はこれらの適切な混合物と一緒に、プレーン若しくはコート錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、計量した用量のエアゾール剤又は座剤のような通常のガレヌス製剤に製剤化することができる。
【０１０３】
従って、上述した組合せで使用しうる他の活性物質として、例えば、非ステロイド系抗炎症薬アセクロフェナク(aceclofenac)、アセメタシン(acemetacin)、アセチルサリチル酸、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド(leflunomide)、ロルノキシカム(lornoxicam)、メフェナム酸、ナプロキセン(naproxen)、フェニルブタゾン、ピロキシカム(piroxicam)、サルファサラジン(sulphasalazine)、ゾメピラック又はその薬学的に許容しうる塩並びにメロキシカム(meloxicam)及び例えばロフェコキシブ(rofecoxib)及びセレコキシブ(celecoxib)のような他の選択的COX2-インヒビターが挙げられる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン(domperidone)、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン(vigabatrin)、チモロール、イソメテプテン(isometheptene)、ピゾチフェン(pizotifen)、ボトックス、ガバペンチン(gabapentin)、トピラメート(topiramate)、リボフラビン、モンテルカスト(montelukast)、リシノプリル(lisinopril)、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール(nadolol)、アテノロール(atenolol)、クロニジン、インドラミン(indoramin)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸塩、アミトリプチリン、リドカイン又はジルチアゼム及び例えば、アルモトリプタン(almotriptan)、アビトリプタン(avitriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(sumatriptan)及びゾルミトリプタン(zolmitriptan)のような他の5-HT1B/1D-アゴニストも使用しうる。
これら活性物質の用量は、便宜上、推奨される下限の1/5〜普通に推奨される用量の1/1、すなわち、例えば20〜100mgのスマトリプタンである。 
本発明は、さらに本発明の化合物の、抗体の生産と精製（アフィニティークロマトグラフィーによって）及び適切な放射標識化、例えばトリチウムによる触媒的水素化又はハロゲン原子をトリチウムで置換することによる適切な前駆体のトリチウム化後のRIA及びELISA検定における有用なアジュバントとしての使用、及び神経伝達物質調査における診断又は分析用アジュバントとしての使用に関する。
【０１０４】
（実験セクション）
原則として、調製した化合物のIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。別に明言しない限り、Ｒf値は、既製のシリカゲルTLCプレート60 F254(E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで得た。名称Aloxの下で得たＲf値は、既製の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで得た。溶出液について与えた比は、問題の溶媒の体積による単位を指す。ＮＨ3について与えた容量単位は、水中のＮＨ3の濃縮溶液に基づく。
別に明言しない限り、反応溶液を仕上げるために用いる酸、塩基及び食塩水溶液は、指定した濃度を有する水溶液である。
クロマトグラフ的精製では、Millipore製のシリカゲル(MATREXTM, 35-70μm)を用いた。クロマトグラフ的精製では、Alox (E. Merck, Darmstadt,標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 物品番号1.01097.9050)を用いる。 
規定HPLCデータは、以下に指定したパラメーターを用いて測定する：
分析カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB (Stable Bond) - C18; 3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流速：0.8mL/分；注入量：5μL；254nmで検出。 
【０１０５】
方法Ａ：
0004435687.tif 000150
【０１０６】
分取HPLC精製では、原則として分析用HPLCデータを作るために用いたのと同一の勾配を使用する。
生成物は、質量コントロール下で収集し、生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥する。
立体配置について詳細な情報が与えられない場合、それが純粋なエナンチオマーであるか、或いは部分的又はさらに完全にラセミ化が起こったかどうか明かでない。
実験の説明では、以下の略語を使用する。
abs.          無水
Boc           tert.-ブトキシカルボニル
CDI           N,N'-カルボニルジイミダゾール
CDT           1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)
Cyc           シクロヘキサン
DCM           ジクロロメタン
DMF           N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc         酢酸エチル
EtOH          エタノール
semiconc.     半濃
HCl           塩酸
HOAc          酢酸
【０１０７】
HOBt          1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-水和物
i. vac.       真空中(真空内で)
KOH           水酸化カリウム
conc.         濃
MeOH          メタノール
NaCl          塩化ナトリウム
NaOH          水酸化ナトリウム
org.          有機
PE            石油エーテル
RT            室温
TBTU          2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム- テトラフルオロボレート
TFA           トリフルオロ酢酸
THF           テトラヒドロフラン
【０１０８】
実施例１
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１４９】
0004435687.tif 000151
【０１０９】
1a) 3,4-ジエチル安息香酸
3.3Lの水中394.8g(9.87mol)のNaOHの氷冷溶液に152.8mL(3.0mol)の臭素をゆっくり一滴ずつ加えた。この溶液に10℃で400mLの1,4-ジオキサン中の174g(0.99mol)の1-(3,4-ジエチル-フェニル)-エタノンの溶液を一滴ずつ添加した。それを２時間室温で撹拌し、得られたブロモホルムを分け、水相を２回400mLのジエチルエーテルで洗浄し、半濃HClでpHを約３に調整した。沈殿生成物を吸引ろ過し、水洗し、PEから再結晶させた。白色固体の形態で所望生成物を得た。
収量：100.0g(理論の57%)
ESI-MS：(M-H)- 177
1b) 3,4-(ジエチル-フェニル)-メタノール
1500mLのTHF中の20.8g(0.55mol)の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に300mLのTHF中の90g(0.51mol)の3,4-ジエチル安息香酸の溶液を室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、１時間還流させた。氷で冷却しながら15mLの20% NaOHを一滴ずつ加えてから顆粒沈殿が形成されるまで十分な水を加えた。沈殿を吸引ろ過し、THFで２回洗浄し、減圧下ろ液をエバポレートした。黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：75.0g(理論の90%)
ESI-MS：(M-H)- 163
1c) 4-ブロモメチル-1,2-ジエチル-ベンゼン
氷冷しながら500mLのジエチルエーテル中の81.0g(0.49mol)の3,4-(ジエチル-フェニル)-メタノールの溶液に16.1mL(0.17mol)の三臭化リンを一滴ずつ添加した。反応混合物を30℃で30分間撹拌し、氷上に慎重に注ぎ、NaHCO3溶液を添加して中和し、ジエチルエーテルで徹底的に抽出した。混ぜ合わせたジエチルエーテル抽出液を乾燥させ、減圧下エバポレートした。104.0g(92%)の油を得、さらに精製せずにさらに反応させた。
EI-MS：M+ 226/228 (Br)
【０１１０】
1d) (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-N-メチル-プロピオンアミド
三つ口フラスコ中、窒素雰囲気下かつ氷冷しながら250mLのリチウム-ビス-(トリメチルシリル)-アミド(250mmol)と15.4g(64.1mmol)の(1S,2S)-プソイドエフェドリン-グリシンアミド水和物の１モル濃度溶液を500mLのTHFに添加した。混合物を０℃で1.5時間撹拌し、15.4g(67.1mmol)の4-ブロモメチル-1,2-ジエチル-ベンゼンとゆっくり混ぜ、10mLのTHFに溶かし０℃で２時間撹拌した。氷冷しながら10mLの水と6mLの半濃HClを一滴ずつ加え、さらに20分間撹拌し、濃アンモニア溶液でアルカリ性にした。反応混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートした。残存する残留物をシリカゲルで精製した。固体の形態で所望生成物を得た。
収量：7.4g(理論の31%)
ESI-MS：(M+H)+ 369 
1e) (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸
7.8g(21.2mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-N-メチル-プロピオンアミド、50mLの水及び50mLの1,4-ジオキサンの混合物を７日間還流させた。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残存する残留物をEtOHと撹拌し、吸引ろ過した。白色固体の形態で所望生成物を得た。
収量：4.0g(理論の85%)
ESI-MS：(M+H)+ 222; (M-H)- 220
Rf：0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2) 
1f) (R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸
4.0g(18.1mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸、4.2g(39.2mmol)のNa2CO3、100mLの水及び25mLのTHFの混合物を5.0g(22.2mmol)のジ-tert.-ブチルジカーボネートと混ぜ、氷冷しながら25mLのTHFに溶かした。それを氷冷しながら30分間及び室温で３時間撹拌した。有機相を分け、水相を繰り返しジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を15% K2CO3溶液で抽出し、混ぜ合わせた水相を1M KHSO4溶液で酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、減圧下エバポレートした。無色油の形態で所望生成物を得た。
収量：4.9g(理論の84%)
ESI-MS：(M+H)+ 320 
Rf：0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2) 
【０１１１】
1g) ｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-カルバミン酸tert.ブチル
4.9g(15.25mmol)の(R)-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸、5.3g(16.5mmol)のTBTU、2.1g(15.23mmol)のHOBt、17mLのN-エチルジイソプロピルアミン、15mLのDMF及び150mLのTHFの混合物を室温で30分間撹拌し、6.2g(19.9mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンと混ぜ、さらに４時間撹拌した。反応混合物を減圧下エバポレートし、残存する残留物を15% K2CO3溶液と混ぜ、３回DCMで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートし、残存する残留物をシリカゲルで精製した。淡黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：5.0g(理論の67%)
EI-MS：M+ 486
Rf：0.56(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2) 
1h) (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン
5.0g(10.27mmol)のtert.ブチル｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-カルバミネート、100mLのDCM及び20mLのTFAの混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物を15% K2CO3溶液と混ぜ、DCMで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を減圧下エバポレートした。明黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：3.6g(理論の91%)
ESI-MS：(M+H)+ 387
Rf：0.22 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
1i) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
25mLのTHFに溶かした1.70g(4.39mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オンをゆっくり一滴ずつ75mLのTHFと0.80g(4.63mmol)のCDTの氷冷混合物に加えた。次いで、この混合物を氷浴内内で30雰囲気撹拌し、室温でさらに45分撹拌後、20mLのDMF中の1.1g(4.48mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンの溶液を加え、４時間還流させた。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物を50mLの15% K2CO3溶液と混ぜ、DCMで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートし、シリカゲルを通して精製した。アセトンから結晶化した。結晶性固体の形態で所望生成物を得た。 
収量：1.2g(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ 658
Rf：0.28 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１１２】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド-ジマレイネート
0.5g(0.76mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミドと0.176g(1.52mmol)のマレイン酸を20mLのアセトンに懸濁させ、5mLのメタノールを添加後、混合物を還流させた。室温に冷却後生じた沈殿をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。
収量： 0.5g(理論の74%)
融点： 165℃（分解）
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド-ベンゼンスルホネート
1.0g(1.52mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミドと0.24g(1.52mmol)のベンゼンスルホン酸を20mLのイソプロパノール中で還流させた。次いで、この溶液を持続的に50℃から25℃に３日間かけて冷ますと、この間に結晶性沈殿が生じた。生じた固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。
収量：0.58g(理論の47%)
融点：192℃(分解)
【０１１３】
実施例２
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１５０】
0004435687.tif 000152
【０１１４】
2a) ｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-カルバミン酸tert.ブチル
4.2mLのエチルジイソプロピルアミンを100mLのTHF中の3.7g(11.52mmol)の(R)-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸、3.9g(12 mmol)のTBTU、1.7g(12 mmol)のHOBt及び2.2g(11.6mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンの混合物に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下エバポレートし、残存する残留物をNa2CO3溶液と混ぜ、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。淡黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：5.5g(理論の97%)
Rf = 0.5 (Alox, DCM/MeOH = 30/1)
2b) (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
5.4g(11.1mmol)のtert.ブチル｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-カルバミネー、100mLのDCM及び20mLのTFAの混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を一滴ずつNa2CO3溶液に加え、10分間撹拌してから有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させた。真空中溶媒を除去した。明黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：4.2g(理論の98%)
Rf = 0.54 (Alox, DCM/MeOH = 19/1)
2c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
50mLのTHFに溶かした4.1g(10.61mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オンをゆっくり一滴ずつ150mLのTHFと1.9g(11.2mmol)のCDTの氷冷混合物に添加した。次いで、混合物を氷浴内で30分及び室温でさらに45分撹拌後、20mLのDMF中の2.7g(11.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンの溶液を加え、混合物を４時間還流させた。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物をNa2CO3溶液と混ぜ、EtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、酸化アルミニウム上で精製した。固体として生成物を得た。
収量：4.2g(理論の60%)
Rf = 0.32 (Alox, DCM/MeOH = 30/1)
【０１１５】
実施例３
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１５１】
0004435687.tif 000153
【０１１６】
3a) 2-アセチルアミノ-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-マロン酸ジエチル
窒素雰囲気下、8.14g(354mmol)のナトリウムをバッチ式で200mLの無水EtOHに加え、完全に溶けるまで撹拌した。この溶液に76.9g(354mmol)のジエチル2-アセチルアミノマロネートを加えると、生じたナトリウム塩が沈殿した。150mLの1,4-ジオキサンを添加後、この懸濁液に、500mLの1,4-ジオキサン中の80g(352mmol)の4-ブロモメチル-1,2-ジエチル-ベンゼンの溶液を一滴ずつ加えた。反応溶液を50℃で２時間維持してから室温で一晩中撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、油状残留物を水と混ぜ、白色結晶の形態で生成物を得た。これらを吸引ろ過し、水洗し、さらに精製せずに反応させた。
Rf = 0.35 (シリカゲル, PE/EtOAc = 2/1)
3b) (R,S)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸
実施例3a)で述べた粗生成物を250mLのAcOHに溶かし、250mLの濃HCl及び150mLの水と混ぜた。反応溶液を３時間還流させ、真空中エバポレーションで溶媒を濃縮し、残留物をEtOHに取り、生じた沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：45g(理論の57%)
ESI-MS：(M+H)+ 222
Rf = 0.35(シリカゲル, EtOAc/MeOH/AcOH = 90:10:3)
3c) 2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸メチル 
41g(159mmol)の(R,S)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸を300mLのHCl-飽和MeOHと混ぜ、室温で一晩中放置すると、その間に所望の塩酸塩が沈殿した。それを50℃に加熱して、HClを放出させて生成物を溶液中戻した。溶液をその元の体積の1/3まで真空中エバポレートし、沈殿生成物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。粗生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：42g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+ 236
Rf = 0.7 (シリカゲル, MeOH)
【０１１７】
3d) 3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸メチル 
０℃に冷却した250mLのTHF中の10.5g(44.6mmol)の2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸メチルの溶液に7.4g(45mmol)のCDTを加え、この温度でさらの30分間撹拌した。次いで、10.9g(44.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを添加し、反応溶液をこの温度でさらに20分間維持した後、30分間還流させた。真空中溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3溶液に取り、ジエチルエーテル/EtOAc(1:1)で徹底的に抽出し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒の除去後、粗生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：定量的
Rf = 0.6 (シリカゲル: EtOAc/石油エーテル = 6:4)
3e) 3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
3d)で述べた26gの粗生成物を200mLのEtOHに溶かし、2.3g(55mmol)の水酸化リチウム水和物と混ぜ、室温で一晩中撹拌した。反応溶液を真空中エバポレーションで濃縮し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出し、クエン酸溶液で酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。
収量：19g(理論の75%)
Rf：0.1 (シリカゲル, EtOAc/石油エーテル 6:4)
3f) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
0.3mLのトリエチルアミン、323mg(1.01mmol)のTBTU、155mg(1.01mmol)のHOBt及び184mg(1.01mmol)のメチル-[4,4']ビピペリジニルを50mLのTHF中の500mg(1.02mmol)の3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸の溶液に加え、室温で4時間及び40℃で4時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物を40mLの飽和NaHCO3溶液と撹拌し、沈殿生成物を吸引ろ過し、水で２回洗浄し、EtOHと摩砕した。沈殿した白色物質を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。
収量：420mg(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ 657
Rf = 0.45 (シリカゲル, MeOH)
【０１１８】
実施例４
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル]-アミド
【化１５２】
0004435687.tif 000154
3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[4,4']ビピリジニルから実施例3f)と同様に調製した。
収量：270mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ 637
Rf = 0.55 (シリカゲル, MeOH)
【０１１９】
実施例５
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１５３】
0004435687.tif 000155
3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と[1,4']-ビピペリジニルから実施例3f)と同様に調製した。
収率：理論の37%
ESI-MS：(M+H)+ 643
Rf：0.55 (シリカゲル, MeOH)
【０１２０】
実施例６
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１５４】
0004435687.tif 000156
3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と1-ピリジン-4-イル-ピペラジンから実施例3f)と同様に調製した。
収率：理論の57%
ESI-MS：(M+H)+ 638
Rf：0.45 (シリカゲル, MeOH)
【０１２１】
実施例７
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１５５】
0004435687.tif 000157
【０１２２】
7a) 3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸メチル 
3.3mLのエチルジイソプロピル-アミンと2.06g(12.6mmol)のCDTを200mLのTHF中の2.95g(12.54mmol)の2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸メチルの氷冷溶液に加え、0〜10℃でさらに90分間撹拌した。次いで20mLのDMFを添加し、混合物をさらに30分間撹拌し、2.91g(12.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを加え、この懸濁液を10時間還流させた。反応混合物を真空中エバポレートし、半飽和NaHCO3溶液と混ぜ、EtOAcで徹底的に抽出し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒の除去後、粗生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：6.0g(理論の97%)
Rf：0.8 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/AcOH  30:10:1)
7b) 3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
7a)で述べた粗生成物(6g,11.84mmol)を120mLのMeOHに入れ、40mLの1M NaOH(40mmol)と混ぜ、５時間還流させた。反応混合物を真空中エバポレーションで濃縮し、残留物を150mLの水及び40mLの1M HClと混ぜ、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒の除去後、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過した。
収量：3.5g(理論の62%)
ESI-MS：(M+H)+ 479
Rf：0.5 (シリカゲル, PE/EtOAc/AcOH  70:30:3)
7c) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
336mg(1.05mmol)のTBTU、161mg(1.05mmol)のHOBt、0.75mLのトリエチルアミン及び192mg(1.05mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを100mLのTHF中の500mg(1.05mmol)の3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸の溶液に加え、室温で4時間及び40℃で2時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を40mLの飽和NaHCO3溶液に取り、EtOAcで徹底的に抽出し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒の除去後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル, MeOH/ NH3 100:3)で精製した。
収量：350mg(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+ 644
Rf：0.3 (シリカゲル, MeOH/NH3  100:3)
【０１２３】
実施例８
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１５６】
0004435687.tif 000158
336mg(1.05mmol)のTBTU、161mg(1.05mmol)のHOBt、1.02mLのトリエチルアミン及び326mg(1.05mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン(三塩酸塩として使用)を100mLのTHF中の500mg(1.05mmol)の3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸の溶液に加え、室温で4時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を40mLの飽和NaHCO3溶液と撹拌し、沈殿生成物を吸引ろ過し、MeOHに取り、シリカゲル(MeOH)上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションをエバポレートし、残留物をジエチルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、２回ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：120mg(理論の18%)
ESI-MS：(M+H)+ 644
Rf：0.35 (シリカゲル, MeOH/NH3  100:3)
【０１２４】
実施例９
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１５７】
0004435687.tif 000159
【０１２５】
9a) 2-アセチルアミノ-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-マロン酸ジエチル 
アルゴン雰囲気下、6.7g(0.29mol)のナトリウムを300mLのEtOHに添加した。結果の溶液に60.0g(0.27mol)のアセトアミドマロン酸エチルを加え、1.5時間撹拌してから62.0g(0.27mol)の4-ブロモメチル-1,2-ジエチル-ベンゼンをゆっくり一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、1Lの水上に注ぎ、室温で１時間激しく撹拌した。生じた沈殿を吸引ろ過し、２回少量の水で懸濁させ、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：93.5g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ 364
Rf：0.72 (シリカゲル, DCM/ MeOH  19:1)
9b) 2-アセチルアミノ-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-マロン酸モノエチル
300mLのEtOH中の50g(138mmol)の2-アセチルアミノ-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-マロン酸ジエチルの溶液を46mLの水中の5.8g(138.2mmol)の水酸化リチウム水和物と混ぜ、反応混合物を19時間室温で撹拌した。減圧下溶媒をエバポレートし、残留物を100mLの水と混ぜ、tert-ブチルメチルエーテルで２回抽出した。2M HClを冷却しながら添加して水相を酸性にし、沈殿を吸引ろ過し、水洗して乾燥させた。
収量：37.2g(理論の81%)
ESI-MS：(M+H)+  336
Rf：0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3  70:15:15:2)
9c) 2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸エチル 
35.2g(104.9mmol)の2-アセチルアミノ-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-マロン酸モノエチルと400mLのトルエンの混合物を15時間還流させた。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物をDCMに取り、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：29.7g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+  290
Rf：0.70 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１２６】
9d) (R)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸エチル 
37℃の温度で500mLの水中の38.0g(213.5mmol)のリン酸水素二ナトリウム二水和物の溶液に27mLのAlcalase 2.4 L FG(Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)を加え、リン酸二水素ナトリウム二水和物を添加してpHを7.5に調整した。次いで、37℃で150mLのアセトンに溶かした29.7g(101.9mmol)の2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸エチルを一滴ずつ添加した。1MのNaOHを添加して反応混合物のpH値をpH7.4〜pH7.6の範囲で一定に維持した。添加終了後、混合物を37℃で４時間撹拌した。反応混合物をtert-ブチルメチルエーテルで３回抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を15% K2CO3溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：13.8g(理論の47%)
ESI-MS：(M+H)+  292
Rf：0.77 (シリカゲル, EtOAc)
ee値：>99%[HPLC：Chiralpak AD, 10μm, 4,6 x 250 mm; 溶出液： EtOH/ヘキサン 15:85 + 0.1% ジエチルアミン]
9e) (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸
13.8g(47.4mmol)の(R)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸エチルと160mLの6M HClの混合物を油浴内で３時間還流させた。反応混合物を氷浴内で冷却し、生じた沈殿を吸引ろ過した。
収量：10.6g(理論の87%)
ESI-MS：(M+H)+  222
9f) (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸メチル 
44mL(607mmol)の塩化チオニルを氷冷しなら一滴ずつ600mLのメタノールに1.5時間内で添加した。次いで、氷冷しながら40.2g(156mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸を加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下エバポレートし、tert-ブチルメチルエーテルと２回撹拌し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：41.7g(理論の98%)
【０１２７】
9g) (R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸メチル
41.7g(0.153mol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸メチル、800mLのTHF及び28mL(0.161mol)のエチルジイソプロピルアミンの混合物を25.4g(0.157mol)のCDTと混ぜてから氷浴で冷却しながら38.0g(0.155mol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混ぜ、撹拌しながら３時間還流させる。次いで、反応混合物を300mLの10%クエン酸溶液、100mLずつの分で３回及び200mLの飽和NaCl溶液で抽出し、乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：74.4g(理論の96%)
9h) (R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
600mLのTHFに溶かした74.4g(0.147mol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸メチルを、水浴で冷却しながら300mLの水中の5.4g(0.221mol)の水酸化リチウム水和物と混ぜ、室温で一晩中撹拌した。反応混合物減圧下エバポレートし、300mLの水を加え、混合物を200mLのEtOAcで３回抽出した。減圧下水相を有機溶媒から遊離させ、撹拌かつ氷冷しながら500mLの2M HClと混ぜる。生じた沈殿を吸引ろ過し、水洗して乾燥させた。
収量：67.8g(理論の94%)
9i) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、280mg(0.87mmol)のTBTU、0.17mL(0.97mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び45mLのTHFの混合物を室温で１時間撹拌してから、130mg(1.01mmol)のジメチル-ピペリジン-4-イル-アミンと5mLのDMFと混ぜ、一晩中撹拌した。30mLのEtOAcを添加して反応混合物を希釈し、30mLの15% K2CO3溶液で抽出し、有機相を乾燥させた。生成物フラクションを減圧下エバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。収量：490mg(理論の41%)
ESI-MS：(M+H)+  603
Rf：0.61 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１２８】
実施例10
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１５８】
0004435687.tif 000160
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と180mg(0.99mmol)の1-ピペリジン-4-イル-アゼパンから実施例9i)と同様に調製した。収量：200mg(理論の38%)
ESI-MS：(M+H)+  657
Rf：0.66(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１２９】
実施例11
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１５９】
0004435687.tif 000161
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と200mg(1.01mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-[1,4]ジアゼパンから実施例9i)と同様に調製した。
収量：12mg(理論の2%)
ESI-MS：(M+H)+  672
Rf：0.54 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１３０】
実施例12
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１６０】
0004435687.tif 000162
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と260mg(1.02mmol)の1-メチル-[4,4']ビピペリジニルから実施例9i)と同様に調製した。
収量：200mg(理論の38%)
ESI-MS：(M+H)+  657
Rf：0.60(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１３１】
実施例13
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１６１】
0004435687.tif 000163
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と320mg(1.00mmol)の8-メチル-3-ピペラジン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン三塩酸塩から実施例9i)と同様に調製した。
収量：160mg(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+  684
Rf ：0.60 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3  70:15:15:2)
【０１３２】
実施例14
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１６２】
0004435687.tif 000164
500mg(1.02mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、320mg(1.09mmol)のTBTU、0.22mL(0.97mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び45mLのTHFの混合物を室温で１時間撹拌してから310mg(1.20mmol)の1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン及び5mLのDMFと混ぜ、一晩中撹拌した。30mLのEtOAcを添加して反応混合物を希釈し、30mLの15% K2CO3溶液で抽出し、有機相を乾燥させた。有機相を減圧下エバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。中間生成物フラクションを減圧下エバポレートし、残存する残留物(260mg)を20mLのMeOHに溶かし、オートクレーブ内で50mgのPd/C(10%)の存在下、50℃かつ３バールの水素圧で、計算量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒をろ過し、減圧下溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。減圧下生成物フラクションをエバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：110mg(理論の17%)
ESI-MS：(M+H)+  644
Rf：0.50 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１３３】
実施例15
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１６３】
0004435687.tif 000165
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と230mg(1.09mmol)の1-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンから実施例9i)と同様に調製した。
収量：280mg(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+  686
Rf：0.57 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１３４】
実施例16
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１６４】
0004435687.tif 000166
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と130mg(1.01mmol)のジメチル-ピペリジン-3-イル-アミンから実施例9i)と同様に調製した。
収量：160mg(理論の33%)
ESI-MS：(M+H)+  603
Rf：0.59 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3  70:15:15:2)
【０１３５】
実施例17
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１６５】
0004435687.tif 000167
400mg(1.04mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン、205mg(1.25mmol)のCDT、0.2mLの(1.15mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び50mLのTHFの混合物を氷浴で冷却しながら撹拌し、かつ室温で１時間撹拌してから270mg(1.11mmol)の5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オンと混ぜ、４時間還流させた。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ、DCMで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：180mg(理論の27%)
ESI-MS：(M+H)+  657
Rf：0.37 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１３６】
その通りに以下の化合物を得た。
実施例18
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１６６】
0004435687.tif 000168
収率：(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+  644
Rf：0.29 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１３７】
実施例19
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１６７】
0004435687.tif 000169
収率：(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+  681
Rf：0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１３８】
実施例20
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１６８】
0004435687.tif 000170
【０１３９】
20a) 4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-
1-カルボン酸tert-ブチル
室温で1.26g(20.0mmol)の水素化シアノホウ素ナトリウムをバッチ式で1.71g(5.0mmol)の4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル二塩酸塩、0.75mL(10.0mmol)のシクロプロパンカルボアルデヒド、30mLのEtOH及び20mLのMeOHの撹拌混合物に加え、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液に取り、EtOAcで完全に抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、吸引ろ過し、減圧下エバポレートし、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：1.36g(理論の84%)
EI-MS：(M)+  323
20b) 1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジントリス-トリフルオロアセテート
氷浴で冷却しながら30mLのDCM中の1.36g(4.20mmol)の4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの溶液に  5.0mLのTFAを一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.86g(理論の78%)
EI-MS：(M)+  223
20c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と350mg(0.62mmol)の1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジントリス-トリフルオロアセテートから実施例9i)と同様に調製した。
収量：100mg(理論の18%)
ESI-MS：(M+H)+  698
Rf：0.73 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１４０】
実施例21
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１６９】
0004435687.tif 000171
【０１４１】
実施例22
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１７０】
0004435687.tif 000172
【０１４２】
実施例23
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１７１】
0004435687.tif 000173
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と160mg(0.99mmol)の4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンから実施例9i)と同様に調製した。
収量：170mg(理論の33%)
ESI-MS：(M+H)+  629
Rf：0.59 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１４３】
実施例24
4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１７２】
0004435687.tif 000174
【０１４４】
実施例 25
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１７３】
0004435687.tif 000175
【０１４５】
実施例26
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１７４】
0004435687.tif 000176
【０１４６】
実施例27
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１７５】
0004435687.tif 000177
【０１４７】
実施例28
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１７６】
0004435687.tif 000178
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と550mg(1.02mmol)の1-エチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-トリス-トリフルオロアセテートから実施例9i)と同様に調製した。
収量：250mg(理論の46%)
ESI-MS：(M+H)+  672
Rf：0.59 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１４８】
実施例29
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１７７】
0004435687.tif 000179
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と210mg(0.99mmol)の1-イソプロピル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例9i)と同様に調製した。
収量：80mg(理論の14%)
ESI-MS：(M+H)+  686
Rf：0.59 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１４９】
実施例30
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１７８】
0004435687.tif 000180
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と170mg(1.01mmol)の[1,4']ビピペリジニルから実施例9i)と同様に調製した。
収量：230mg(理論の44%)
ESI-MS：(M+H)+  643
Rf：0.59 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５０】
実施例31
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１７９】
0004435687.tif 000181
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と170mg(1.04mmol)の1-ピリジン-4-イル-ピペラジンから実施例9i)と同様に調製した。
収量：150mg(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+  638
Rf：0.56 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５１】
実施例32
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル]-アミド
【化１８０】
0004435687.tif 000182
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と170mg(1.04mmol)の1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[4,4']ビピリジニルから実施例9i)と同様に調製した。
収量：280mg(理論の54%)
ESI-MS：(M+H)+  637
Rf：0.62 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５２】
実施例33
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4,4-ジフルオロ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１８１】
0004435687.tif 000183
【０１５３】
3a) 1'-ベンジル-4,4-ジフルオロ-[1,4']ビピペリジニル
窒素雰囲気下、6.8g(25.0mmol)の1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-オンと60mLのDCMの混合物を室温で撹拌しながら、40mLのDCM中の7.8mL(42.4mmol)の[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-三フッ化イオウの溶液と混ぜてから0.3mLのEtOHと混ぜた。反応混合物を一晩中撹拌し、さらに15.6mLの[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-三フッ化イオウと0.6mLのEtOHを加え、混合物を24時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ、DCMで徹底的に抽出し、乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
収量：2.8g(理論の38%)
ESI-MS：(M+H)+  295
Rf：0.50 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3  90:10:1)
33b) 4,4-ジフルオロ-[1,4']ビピペリジニル
1.2gのPd/C(10%)の存在下、50℃かつ3.4×105Pa(50psi)の水素圧で数滴の1M HClを添加して、計算量の水素が吸収されるまで300mLのMeOH中の2.8g(9.5mmol)の1'-ベンジル-4,4-ジフルオロ-[1,4']ビピペリジニルの溶液を水素化した。触媒をろ過し、減圧下ろ液をエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。収量：0.56g(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+  204
Rf：0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
33c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4,4-ジフルオロ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と200mg(0.98mmol)の4,4-ジフルオロ-[1,4']ビピペリジニルから実施例9i)と同様に調製した。
収量：270mg(理論の49%)
ESI-MS：(M+H)+  679
Rf：0.65 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５４】
実施例34
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１８２】
0004435687.tif 000184
400mg(0.81mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と170mg(1.00mmol)の4-ピペリジン-4-イル-モルフォリンから実施例9i)と同様に調製した。
収量：330mg(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+  645
Rf：0.62 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５５】
その通りに以下の化合物を得た。
実施例35
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１８３】
0004435687.tif 000185
収率：理論の7%
ESI-MS：(M+H)+  672
Rf：0.60 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５６】
実施例36
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-(4-ジエチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１８４】
0004435687.tif 000186
収率：理論の15%
ESI-MS：(M+H)+  645
Rf：0.60 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５７】
実施例37
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１８５】
0004435687.tif 000187
収率：理論の59%
ESI-MS：(M+H)+  672
Rf：0.45 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3  70:15:15:2)
【０１５８】
実施例38
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化１８６】
0004435687.tif 000188
収率：理論の33%
ESI-MS：(M+H)+  630
Rf：0.53 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１５９】
実施例39
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3-ピペリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１８７】
0004435687.tif 000189
収率：理論の42%
ESI-MS：(M+H)+  630
Rf：0.70 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3  70:15:15:2)
【０１６０】
実施例40
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１８８】
0004435687.tif 000190
収率：理論の49%
ESI-MS：(M+H)+  601
Rf：0.70 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１６１】
実施例41
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-(3-ジエチルアミノ-アゼチジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化１８９】
0004435687.tif 000191
収率：理論の29%
ESI-MS：(M+H)+  603
Rf：0.79 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3  70:15:15:2)
【０１６２】
実施例42
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ((R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル｝-エチル)-アミド
【化１９０】
0004435687.tif 000192
収率：理論の78%
ESI-MS：(M+H)+  733
Rf：0.20 (シリカゲル, EtOAc)
【０１６３】
実施例43
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド
【化１９１】
0004435687.tif 000193
500mg(1.02mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と720mg(1.20mmol)の1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-トリス-トリフルオロアセテートから実施例14)と同様に調製した。
収量：160mg(理論の25%)
ESI-MS：(M+H)+  644
Rf：0.36 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１６４】
実施例44
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-1-(3-アミノメチル-ベンジルカルバモイル)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル]-アミド
【化１９２】
0004435687.tif 000194
【０１６５】
500mg(1.02mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、350mg(1.09mmol)のTBTU、0.5mL(2.8mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び45mLのTHFを室温で１時間撹拌してから290mg(1.23mmol)の(3-アミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチル及び5mLのDMFと混ぜ、一晩中撹拌した。30mLのEtOAcを添加して反応混合物を希釈し、30mLの15% K2CO3溶液で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。中間生成物フラクションをエバポレートし、残存する残留物(600mg)を20mLのDCM及び1.5mL(19.6mmol)のTFAと混ぜ合わせて一晩中撹拌した。次いで反応混合物を60mLの15% K2CO3溶液上に注ぎ、有機相を分け、乾燥させ、減圧下エバポレートした。残存する残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。減圧下生成物フラクションをエバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：90mg(理論の15%)
ESI-MS：(M+H)+  611
Rf：0.55 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１６６】
同様に以下の化合物を調製した。
実施例45
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-1-(5-アミノ-ペンチルカルバモイル)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル]-アミド
【化１９３】
0004435687.tif 000195
収量：理論の48%
ESI-MS：(M+H)+  577
Rf：0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１６７】
同様に以下の化合物を調製した。
実施例46
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸- [(R)-1-(4-アミノ-ブチルカルバモイル)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル]-アミド
【化１９４】
0004435687.tif 000196
【０１６８】
実施例47
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸- [(R)-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-(5-メチルアミノ-ペンチルカルバモイル)-エチル]-アミド
【化１９５】
0004435687.tif 000197
【０１６９】
実施例48
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化１９６】
0004435687.tif 000198
【０１７０】
48a) 2-アセチルアミノ-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-マロン酸モノエチル
250mLのEtOHの38.5g(106.5mmol)の2-アセチルアミノ-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-マロン酸ジエチルの撹拌溶液に19mLの6M NaOH(114mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、減圧下溶媒を除去し、残留物を250mLの水に取った。撹拌かつ氷浴で冷却しながら、120mLの1M HClを加え、沈殿を吸引ろ過し、100mLずつの水で２回懸濁させ、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：30.1g(理論の85%)
ESI-MS：(M+H)+  334
Rf：0.08 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
48b) 2-アセチルアミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル
29.2g(87.6mmol)の2-アセチルアミノ-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-マロン酸モノエチルと400mLのトルエンの混合物を５時間還流させた。反応混合物 を1M NaOHと水で洗浄し、乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：22.1g(理論の87%)
ESI-MS：(M+H)+  290
Rf：0.40 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
48c) (R)-2-アセチルアミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル 
37℃で500mLの水中の28.3g(159mmol)のリン酸水素二ナトリウム二水和物の溶液に20mLのAlcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)を加え、リン酸二水素ナトリウムを添加してpHを7.5に調整した。次いで130mLのアセトンに溶かした22.0g(76.0mmol)の2-アセチルアミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチルを37℃で撹拌しながら一滴ずつ加えた。1M NaOHを添加して反応混合物のpH値をpH7.4〜pH7.6の範囲で維持した。添加終了後、混合物を37℃で３時間撹拌した。tert-ブチルメチルエーテルで反応混合物を３回抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を15% K2CO3溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：10.3g(理論の47%)
ESI-MS：(M+H)+  290
Rf：0.75(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
ee値：99.8% [HPLC (Chiralpak AD, 10μm, 4,6 x 250mm; 溶出液：n-ヘキサン/EtOH 90:10)]
【０１７１】
48d) (R)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸
10.0g(34.6mmol)の(R)-2-アセチルアミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチルと120mLの6M HClの混合物を３時間還流させた。反応混合物を氷浴内で冷却し、沈殿を吸引ろ過し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。収量：8.4g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+  220
Rf：0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
48e) (R)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル
3.7g(14.5mmol)の(R)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸と150mLのEtOH混合物を撹拌しながら50mLのエタノール性HClと混ぜた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下エバポレートし、残留物をDCMに取った。有機溶液を15% K2CO3溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：3.3g(理論の92%)
ESI-MS：(M+H)+  248
Rf：0.05 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
48f) (R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル
20mLのTHF、1.65g(6.7mmol)の(R)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル及び1.25g(7.6mmol)のCDTの混合物を氷浴内１時間及び室温で１時間撹拌した。次いで1.70g(6.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを添加してから混合物を３時間還流させた。減圧下反応混合物をエバポレートし、残留物を15% K2CO3溶液と混ぜ、沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：3.4g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+  519
Rf：0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１７２】
48g) (R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸
20mLのTHFと3.4g(6.5mmol)の(R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチルの混合物を5mLの水中の0.58g(13.5mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液と混ぜ、一晩中撹拌した。減圧下反応混合物をエバポレートし、残留物を水中に取り、1M HClを添加して酸性にした。沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：2.9g(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+  491
Rf：0.47(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
48h) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
500mg(1.02mmol)の(R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸、350mg(1.09mmol)のTBTU、0.19mL(1.08 mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び30mLのTHFの混合物を室温で30分間撹拌してから195mg(1.06mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンと混ぜ、一晩中撹拌した。反応混合物を100mLの15% K2CO3溶液上に注ぎ、DCMで２回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ、減圧下エバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：430mg(理論の64%)
ESI-MS：(M+H)+  656
Rf：0.49 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１７３】
その通りに以下の化合物を得た：
実施例49
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化１９７】
0004435687.tif 000199
収率：理論の52%
ESI-MS：(M+H)+  656
Rf：0.42 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１７４】
実施例50
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化１９８】
0004435687.tif 000200
収率：理論の16%
ESI-MS：(M+H)+  732
Rf：0.55 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１７５】
実施例51
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸  [(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化１９９】
0004435687.tif 000201
収率：理論の42%
ESI-MS：(M+H)+  732
Rf：0.57 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１７６】
実施例52
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２００】
0004435687.tif 000202
10mLのMeOH中の100mg(0.14mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド(実施例50)の溶液を20mgのPd/C(10%)の存在下、50℃かつ３バールの水素圧で計算量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒をろ過し、減圧下溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートして乾燥させた。
収量：22mg(理論の25%)
ESI-MS：(M+H)+  642
【０１７７】
その通りに以下の化合物を得た：
実施例53
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２０１】
0004435687.tif 000203
収率：理論の10%
ESI-MS：(M+H)+  642
【０１７８】
実施例54
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２０２】
0004435687.tif 000204
【０１７９】
54a) (R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル
15mLのTHF、0.825g(3.3mmol)の(R)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチルと0.63g(3.8mmol)のCDTの混合物を氷浴内で１時間及び室温で１時間撹拌した。次いで0.95g(3.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンを添加して３時間還流させた。減圧下で反応混合物エバポレートし、残留物を15% K2CO3溶液と混ぜ、沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.65g(理論の91%)
MS：(M-H)  540
Rf：0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
54b) (R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸
15mLのTHFと1.65g(3.0mmol)の(R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチルの混合物を5mLの水中の0.40g(6.3mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液と混ぜて一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物を水に取り、1M HClを添加して酸性にした。沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.1g(理論の70%)
ESI-MS：(M+H)+  514
Rf：0.14 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
54c) 4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
500mg(0.97mmol)の(R)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸、350mg(1.09mmol)のTBTU、0.19mL(1.08mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び30mLのTHFの混合物を30分間室温で撹拌してから195mg(1.06mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンと混ぜて一晩中撹拌した。反応混合物を100mLの15% K2CO3溶液上に注ぎ、DCMで２回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ、減圧下エバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：345mg(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+  677
Rf：0.38 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１８０】
その通りに以下の化合物を得た：
実施例55
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２０３】
0004435687.tif 000205
収量：理論の50%
ESI-MS：(M+H)+  753
Rf：0.49 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１８１】
実施例56
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２０４】
0004435687.tif 000206
10mLのMeOH中の300mg(0.40mmol)の4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミドの溶液を30mgのPd/C(10%)の存在下、50℃かつ３バールの水素圧で計算量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒をろ過し、減圧下溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートして乾燥させた。
収量：80mg(理論の30%)
ESI-MS：(M+H)+  665
【０１８２】
実施例57
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２０５】
0004435687.tif 000207
【０１８３】
57a) (R)-2-｛[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル 
15mLのTHF、0.830g(3.4mmol)の(R)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチル及び0.63g(3.8mmol)のCDTの混合物を氷浴内で１時間及び室温で１時間撹拌した。次いで0.83g(3.4mmol)の5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オンを添加して混合物を３時間還流させた。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物を15% K2CO3溶液と混ぜ、沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。収量：1.50g(理論の86%)
ESI-MS：(M-H)-  516
Rf：0.34 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
57b) (R)-2-｛[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸
1.50g(2.9mmol)の(R)-2-｛[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸エチルから実施例54b)と同様に調製した。
収量：0.80g(理論の56%)
ESI-MS：(M+H)+  490
Rf：0.15 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
57c) 4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
300mg(0.61mmol)の(R)-2-｛[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-プロピオン酸と120mg(0.66mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンから実施例54c)と同様に調製した。 
収量：150mg(理論の37%)
ESI-MS：(M+H)+  653
Rf：0.41 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１８４】
その通りに以下の化合物を得た：
実施例58
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２０６】
0004435687.tif 000208
収率：理論の25%
ESI-MS：(M+H)+  729
Rf：0.54 ((シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１８５】
実施例59
4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミド
【化２０７】
0004435687.tif 000209
10mLのMeOH中の80mg(0.11mmol)の4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル]-アミドの溶液を10mgのPd/C(10%)の存在下、50℃かつ３バールの水素圧で計算量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒をろ過し、減圧下溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートして乾燥させた。
収量：15mg(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+  641
【０１８６】
実施例60
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２０８】
0004435687.tif 000210
【０１８７】
60a) (R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
60mLの0.5M H2SO4中の2.0g(7.8mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸の氷冷混合物に、20mLの水中の3.2g(47mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を撹拌しながらゆっくり一滴ずつ加えた。反応混合物を氷で冷却しながら３時間及び室温で３日間撹拌し、80mLのジエチルエーテルと混ぜ、激しく撹拌し、有機相を分けた。水相を再び80mLのジエチルエーテルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥させて減圧下エバポレートした。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製し、生成物フラクションを減圧下でエバポレートした。
収量：0.64g(理論の37%)
ESI-MS：(M-H)-  221
60b) (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸ベンジル 
0.64g(2.9mmol)の(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を10mL のMeOHと1mLの水に溶かし、20% Cs2CO3溶液を添加してpHを7.0に調整した。反応混合物をエバポレートし、残留物を10mLのDMFに取り、この溶液を再び減圧下エバポレートした。油状残留物を10mLのDMFに取り、アルゴン雰囲気下で氷冷溶液を0.34mL(2.9mmol)の臭化ベンジルと混ぜた。反応混合物を氷浴で冷却しながら２時間及び室温で２日間撹拌してから、10mLの水と混ぜ、20mLのジエチルエーテルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させてエバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。 
収量：0.67g(理論の74%)
ESI-MS：(M-H)-  311
Rf：0.40 (シリカゲル, cyc/EtOAc 8:2)
60c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライド
０℃に冷却した75mLのDCM中の2.5g(10.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと2.6mL(14.9mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に6g(12.1mmol)のホスゲン(トルエン中20質量％)を加え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。それを室温に戻し、真空中約50mLまでエバポレートし、シリカゲルを通してろ過し、これを200mLのDCM/EtOAc(1:1)で洗浄し、混ぜ合わせたろ液を再び真空中エバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、吸引ろ過して真空中乾燥させた。
収量：2.42g(理論の77%)
Rf = 0.43 (シリカゲル, DCM/EtOAc 1:1)
【０１８８】
60d) (R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
87mg(2.0mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中55%)を600mg(1.9mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸ベンジルと40mLのTHFの氷冷混合物に加え、室温で30分間撹拌し、氷浴内で冷却し、20mLTHF中の660mg(2.1mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライドを10分以内で一滴ずつ添加した。反応混合物を氷冷しながらさらに30分及び室温で１時間撹拌してから減圧下エバポレートした。残留物をEtOAcに取り、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。
収量：0.36g(理論の32%)
ESI-MS：(M+H)+  584
Rf：0.56 (シリカゲル, EtOAc/cyc 2:1)
60e) (R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
350mg(0.60 mmol)の(R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと30mLのMeOHの混合物を50mgのPd/C(5%)の存在下、室温かつ３バールの水素圧で計算量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒をろ過し、減圧下溶媒を除去した。
収量：0.30g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+  494
保持時間(HPLC):    8.97分(方法Ａ)
60f) (R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
150mg(0.30mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジエチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、98mg(0.30mmol)のTBTU、0.2mL(1.1mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び15mLのTHFの混合物と3mLのDMFを室温で１時間撹拌してから56mg(0.30mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンと混ぜ、２時間撹拌した。反応混合物を30mLの半飽和NaHCO3溶液と混ぜ、30mLのEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートして残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：39mg(理論の20%)
ESI-MS：(M+H)+  659
Rf：0.37 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
【０１８９】
実施例61
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２０９】
0004435687.tif 000211
【０１９０】
61a) 1-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
11.7mL(23.4mmol)の2Mジメチルアミン溶液(THF中)を150mLのTHF中の4.5g(16.59mmol)の3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-カルボアルデヒドの溶液に加え、この溶液を1mLの氷酢酸でpH5に調整した。30分後、4.62g(21.79mmol)の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を慎重に飽和NaHCO3溶液と混ぜ、30分間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：4.5g(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+ = 301
Rf = 0.76 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
61b) ジメチル-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イルメチル)-アミン
50mLの水と8.5g(61.51mmol)のK2CO3を50mLのMeOH中の4.5g(14.98mmol)の1-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノンの溶液に加え、反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をDCMと混ぜ、ろ過して不溶成分を除去して真空中エバポレートした。黄褐色油の形態で所望生成物を得た。
収量：2.9g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 205
Rf = 0.39 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
61c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とジメチル-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イルメチル)-アミンから実施例34と同様に調製した。
収率：理論の45%
ESI-MS：(M+H)+  679
Rf :0.56 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１９１】
実施例62
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２１０】
0004435687.tif 000212
【０１９２】
62a) 4-アゼチジン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン
1.0mL(17.5mmol)の氷酢酸を3.0mL(16.5mmol)の1-ベンジル-4-ピペリドン、1.0g(17.5mmol)のアゼチジン及び100mLのDCMの撹拌混合物に添加した。次いで氷浴で冷却しながら6.0g(39.5mmol)の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムをバッチ式で１時間以内で添加し、混合物を室温でさらに12時間撹拌した。反応混合物を200mLのEtOAcで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートし、残留物をクロマトグラフィーで精製した。 
収量：3.2g(理論の84%)
ESI-MS：(M+H)+  231
Rf：0.57 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
62b) 4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン
50mLのMeOHに溶かした3.2g(13.9mmol)の4-アゼチジン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジンをオートクレーブ内で0.5gのPd/C(10%)の存在下、50℃かつ３バールの水素圧で計算量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒をろ過し、減圧下エ溶媒をバポレートした。
収量：1.9g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+  141
Rf：0.19 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
62c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と4-アゼチジン-1-イル-ピペリジンから実施例34と同様に調製した。
収率：理論の36%
ESI-MS：(M+H)+  615
Rf：0.53 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１９３】
実施例63
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[(R)-2-(3-アゼパン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２１１】
0004435687.tif 000213
(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と1-アゼチジン-3-イル-ペルヒドロ-アゼピンから実施例34と同様に調製した。
収量：理論の37%
ESI-MS：(M+H)+  629
Rf：0.66 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０１９４】
実施例64
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチル
【化２１２】
0004435687.tif 000214
(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と[4,4']ビピペリジニル-1-イル-酢酸エチルから実施例34と同様に調製した。 
収率：理論の42%
ESI-MS：(M+H)+  729
【０１９５】
実施例65
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチル
【化２１３】
0004435687.tif 000215
(R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-酢酸エチルから実施例34と同様に調製した。
収率：理論の33%
ESI-MS：(M+H)+  730
【０１９６】
実施例66
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸
【化２１４】
0004435687.tif 000216
150mg(0.21mmol)の[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチル、20mLのTHF及び2.5mLの0.1M NaOHの混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下有機溶媒を除去し、0.1M HClを添加して反応混合物のpHをちょうど7.0に調整した。沈殿を吸引ろ過し、少量の水で洗浄して乾燥させた。
収量：139mg(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+  701
【０１９７】
実施例67
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸
【化２１５】
0004435687.tif 000217
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチルから実施例66と同様に調製した。
収率：理論の99%
ESI-MS：(M+H)+  702
【０１９８】
実施例68
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチル
【化２１６】
0004435687.tif 000218
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンと(4-｛1-[(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イル｝-ピペラジン-1-イル)-酢酸エチルから実施例1i)と同様に調製した。
収率：理論の64%
ESI-MS：(M+H)+  753
【０１９９】
実施例69
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチル
【化２１７】
0004435687.tif 000219
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンと｛1'-[(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオニル]-[4,4']ビピペリジニル-1-イル｝-酢酸エチルから実施例1i)と同様に調製した。
収率：理論の49%
ESI-MS：(M+H)+  752
【０２００】
実施例70
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸
【化２１８】
0004435687.tif 000220
｛4-[1-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸エチルから実施例66と同様に調製した。
収率：理論の42%
ESI-MS：(M+H)+  725
【０２０１】
実施例71
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸
【化２１９】
0004435687.tif 000221
[1'-((R)-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸エチルから実施例66と同様に調製した。 
収率：理論の69%
ESI-MS：(M+H)+  724
【０２０２】
実施例72
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２２０】
0004435687.tif 000222
(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オンと3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンから実施例17)と同様に調製した。
収率：理論の25%
ESI-MS：(M+H)+  681
【０２０３】
実施例73
N-[1-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ｝-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド
【化２２１】
0004435687.tif 000223
390mg(1.01mmol)の(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン、270mg(1.01mmol)のジフェニルシアノ-カーボンイミダート(carbonimidate)及び50mLのDCMの混合物を室温で４時間撹拌してから減圧下エバポレートした。残留物を30mLのアセトニトリル及び270mg(1.10mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混ぜ、14時間還流させた。反応混合物を減圧下エバポレートし、残留物をクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションをエバポレートし、残留物をPEと摩砕して吸引ろ過した。
収量：200mg(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+  682
Rf：0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２０４】
実施例74
N-[1-｛(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ｝-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド
【化２２２】
0004435687.tif 000224
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンと(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オンから実施例73と同様に調製した。
収率：理論の26%
ESI-MS：(M+H)+  682
Rf：0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２０５】
実施例75
N-[1-[(R)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチルアミノ]-1-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタ-(Z)-イリデン]-シアナミド
【化２２３】
0004435687.tif 000225
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンと(R)-2-アミノ-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロパン-1-オンから実施例73と同様に調製した。
収率：理論の15%
ESI-MS：(M+H)+  667
Rf：0.49 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２０６】
実施例76
1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２２４】
0004435687.tif 000226
【０２０７】
76a) 4-(3,4-ジメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸tert-ブチル  氷冷しながら140mLのTHF中の8.80mL(34.0mmol)の2-エトキシカルボニル-コハク酸4-tert-ブチルの溶液に1.56g(35.7mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中55%)をバッチ式で加え、混合物を１時間撹拌した。次いで70mLのTHFに溶かした6.5g(32.6mmol)の4-ブロモメチル-1,2-ジメチル-ベンゼンをゆっくり一滴ずつ氷冷混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。減圧下反応混合物をエバポレートし、残留物を20%のクエン酸溶液と混ぜ、EtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：11.6g(理論の91%)
Rf:0.6 (シリカゲル, PE/EtOAc/氷酢酸 8:2:0.5)
76b) 4-(3,4-ジメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸
11.6g(29.5mmol)の4-(3,4-ジメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸tert-ブチルと100mLのDCMを20mLのTFAと混ぜ、反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下エバポレートした。
収量：10.0g(理論の100%)
Rf：0.35 (シリカゲル, PE/EtOAc/氷酢酸  8:2:0.5)
76c) 2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロン酸ジエチル 
10.0g(29.7mmol)の4-(3,4-ジメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸、10.5g(32.7mmol)のTBTU、4.2g(30.5mmol)のHOBt、5.8mL(32.4mmol)のエチルジイソプロピルアミン、270mLのTHF及び30mLの水の混合物を15分間室温で撹拌してから7.6g(32.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンと混ぜた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下エバポレートした。残留物を150mLの飽和NaHCO3溶液と撹拌し、吸引ろ過し、水洗して循環空気乾燥器内で乾燥させた。
収量：15.6g(理論の96%)
Rf：0.77 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２０８】
76d) 2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
100mLのEtOH中の15.5g(28.2mmol)の2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロン酸ジエチルの溶液を150mLの水に溶かした11.2g(169.7mmol)のKOHと混ぜ、混合物を５時間還流させた。さらに150mLの水に溶かした11.2g(169.7mmol)のKOHの添加後、混合物を再び５時間還流させてから150mLの水と混ぜ、沈殿を吸引ろ過した。フィルターケークを500mLの水に溶かし、100mLのEtOAcで２回洗浄し、濃HClを添加してpH4に調整した。生じた沈殿を吸引ろ過して循環空気乾燥器内で乾燥させた。
収量：6.7g(理論の53%)
Rf：0.18 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
76e) 1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
0.9g(2.0mmol)の2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸、0.71g(2.2mmol)のTBTU、0.28g(2.1mmol)のHOBt、0.39mL(2.2mmol)のエチルジイソプロピルアミン、45mLのTHF及び5mLの水の混合物を室温で10分間撹拌し、0.37g(2.1mmol)の[1,4']ビピペリジニルと混ぜてさらに４時間撹拌した。減圧下反応混合物をエバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ、DCM/MeOH(95:5)で３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを減圧下エバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕して吸引ろ過した。
収量：0.6g(理論の50%)
Rf：0.52 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２０９】
実施例77
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２２５】
0004435687.tif 000227
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-メチル-[4,4']ビピペリジニルから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の33%
Rf：0.36 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１０】
実施例78
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２２６】
0004435687.tif 000228
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の27%
Rf：0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１１】
実施例79
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２２７】
0004435687.tif 000229
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の33%
Rf：0.53 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１２】
実施例80
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２２８】
0004435687.tif 000230
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-エチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の29%
Rf：0.61 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１３】
実施例81
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２２９】
0004435687.tif 000231
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-イソプロピル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の18%
Rf：0.59 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１４】
実施例82
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２３０】
0004435687.tif 000232
2-(3,4-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-メタンスルホニル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の45%
Rf：0.65 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１５】
実施例83
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２３１】
0004435687.tif 000233
【０２１６】
83a) 2-アミノ-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸エチル
18.6g(93.5mmol)の4-ブロモメチル-1,2-ジメチル-ベンゼン、25.0g(93.5 mmol)の(ジフェニルメチリデン-アミノ)-酢酸エチル、3.29g(10.0mmol)の臭化テトラブチルアンモニウム、41.3g(250mmol)のK2CO3x1.5H2O及び600mLのアセトニトリルの混合物を一晩中還流させた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートし、残留物を500mLのジエチルエーテルに取り、激しく撹拌しながら250mLの半濃HClと混ぜ合わせた。そして、有機相を分け、水相を２回ジエチルエーテルで抽出し、固体NaHCO3を添加して中和した。水相を200mLのEtOAcで３回振って抽出し、混ぜ合わせた有機相を１回水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下エバポレートした。
収量：11.3g(理論の55%)
Rf：0.62 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
83b) 3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸エチル
氷浴内で冷却した250mLのTHF中の11.0g(49.7mmol)の2-アミノ-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルの溶液に10.0g(57.9mmol)のCDTを添加し、氷浴で冷却しながら１時間撹拌した。そして、12.7g(54.7mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを加え、反応混合物を2.5時間還流させ、減圧下エバポレートした。残留物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcに分配し、水相をEtOAcで２回以上抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ減圧下エバポレートした。
収量：17.5g(理論の74%)
Rf：0.6 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3  70:15:15:2)
【０２１７】
83c) 3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
100mLのMeOHに溶かした17.5g(36.6mmol)の3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸エチルを200mLの1M NaOHと混ぜ、室温で一晩中撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をtert-ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、200mLの1M HClよ混ぜた。水相をEtOAcで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥させて減圧下エバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルと撹拌し、循環空気乾燥器内50℃で乾燥させた。
収量：6.0g(理論の36%)
83d) 4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
0.90g(2.80mmol)のTBTU、0.35g(2.55mol)のHOBt、0.49mL(2.80mmol)のエチルジイソプロピルアミンを1.15g(2.55mol)の3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と100mLのTHFの混合物に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで20mLのDMFを添加し、混合物を15分間撹拌し、0.49g(2.65mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンと混ぜた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、減圧下エバポレートし、残留物を70mLの飽和NaHCO3溶液と混ぜた。水相をDCMで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ減圧下エバポレートした。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物フラクションを減圧下エバポレートし、ジエチルエーテルと摩砕し、吸引ろ過した。
収量：0.45g(理論の29%)
EI-MS：(M)+ 615
Rf：0.49 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１８】
実施例84
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２３２】
0004435687.tif 000234
3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例83d)と同様に調製した。
収率：理論の19%
EI-MS：(M)+ 615
Rf：0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２１９】
実施例85
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２３３】
0004435687.tif 000235
3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と1-メチル-[4,4']ビピペリジニルから実施例83d)と同様に調製した。
収率：理論の35%
EI-MS：(M)+ 614
Rf：0.42 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２２０】
実施例86
2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２３４】
0004435687.tif 000236
【０２２１】
86a) 4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸tert-ブチル
2-エトキシカルボニル-コハク酸4-tert-ブチルと4-ブロモメチル-1,2-ジエチル-ベンゼンから実施例76a)と同様に調製した。
収率：理論の97%
Rf：0.35 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)
86b) 4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸
(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸tert-ブチルから実施例76b)と同様に調製した。
収率：理論の100%
86c) 2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロン酸ジエチル 
4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸と3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンから実施例76c)と同様に調製した。
収率：理論の50%
Rf：0.6 (シリカゲル, EtOAc)
86d) 2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロン酸ジエチルから実施例76d)と同様に調製した。 
収率：理論の67%
Rf：0.6 (シリカゲル, PE/EtOAc/氷酢酸 7:3:0.3)
86e) 2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の16%
ESI-MS：(M+H)+  643
Rf：0.3 (シリカゲル, MeOH)
【０２２２】
実施例87
2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２３５】
0004435687.tif 000237
2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の18%
ESI-MS：(M+H)+  643
Rf：0.15 (シリカゲル, MeOH/NH3  10:0.3)
【０２２３】
実施例88
｛1'-[4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチリル]-[4,4']ビピペリジニル-1-イル｝-酢酸メチル
【化２３６】
0004435687.tif 000238
88a) 3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ブタン酸tert-ブチル
2-エトキシカルボニル-コハク酸4-tert-ブチルと6-ブロモメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンから実施例76a)と同様に調製した。
収率：理論の66%
88b) 3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ブタン酸
3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ブタン酸tert-ブチルから実施例76b)と同様に調製した。 
収率：理論の100%
88c) 2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-マロン酸ジエチル
3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ブタン酸と3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンから実施例76c)と同様に調製した。
収率：理論の71%
88d) 4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン酸
2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-マロン酸ジエチルから実施例76d)と同様に調製した。
収量：理論の95%
88e) ｛1'-[4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチリル]-[4,4']ビピペリジニル-1-イル｝-酢酸メチル 
4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン酸と[4,4']ビピペリジニル-1-イル-酢酸メチルから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の6%
EI-MS：(M)+ 697
【０２２４】
実施例89
｛1'-[4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチリル]-[4,4']ビピペリジニル-1-イル｝-酢酸
【化２３７】
0004435687.tif 000239
｛1'-[4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチリル]-[4,4']ビピペリジニル-1-イル｝-酢酸メチルから実施例66)と同様に調製した。
収率：理論の17%
ESI-MS：(M+H)+ 684
【０２２５】
実施例90
(1'-｛2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸メチル
【化２３８】
0004435687.tif 000240
【０２２６】
90a) 3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-インダン-5-イル-ブタン酸tert-ブチル
2-エトキシカルボニル-コハク酸4-tert-ブチルと5-ブロモメチル-インダンから実施例76a)と同様に調製した。
収率：理論の100%
90b) 3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-インダン-5-イル-ブタン酸
3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-インダン-5-イル-ブタン酸tert-ブチルから実施例76b)と同様に調製した。
収率：理論の100%
90c) 2-インダン-5-イルメチル-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロン酸ジエチル
3,3-ビス-エトキシカルボニル-4-インダン-5-イル-ブタン酸と3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンから実施例76c)と同様に調製した。
収率：理論の61%
90d) 2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
2-インダン-5-イルメチル-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロン酸ジエチル
収率：理論の100%
90e) (1'-｛2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸メチル
2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と[4,4']ビピペリジニル-1-イル-酢酸メチルから実施例76d)と同様に調製した。
収率：理論の5%
ESI-MS：(M+H)+ 684
【０２２７】
実施例91
((1'-｛2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
【化２３９】
0004435687.tif 000241
(1'-｛2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸メチルから実施例66)と同様に調製した。
収率：理論の10%
ESI-MS：(M+H)+ 670
【０２２８】
実施例92
1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化２４０】
0004435687.tif 000242
4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン酸と1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の46%
保持時間(HPLC)：6.0分(方法Ａ)
【０２２９】
実施例93
1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化２４１】
0004435687.tif 000243
4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン酸と1-メチル-[4,4']ビピペリジニルから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の44%
保持時間(HPLC)：6.5分(方法Ａ)
【０２３０】
実施例94
2-インダン-5-イルメチル-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２４２】
0004435687.tif 000244
2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の51%
保持時間(HPLC)：5.7分(方法Ａ)
【０２３１】
実施例95
2-インダン-5-イルメチル-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２４３】
0004435687.tif 000245
2-インダン-5-イルメチル-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と1-メチル-[4,4']ビピペリジニルから実施例76e)と同様に調製した。
収率：理論の51%
保持時間(HPLC)：6.2分(方法Ａ)
【０２３２】
以下の化合物は、上述した方法で調製することができる：
実施例96
1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化２４４】
0004435687.tif 000246
【０２３３】
実施例97
1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化２４５】
0004435687.tif 000247
【０２３４】
実施例98
1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブタン-1,4-ジオン
【化２４６】
0004435687.tif 000248
【０２３５】
実施例99
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ビス-ペンタフルオロエチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２４７】
0004435687.tif 000249
【０２３６】
実施例100
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3-エチル-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２４８】
0004435687.tif 000250
【０２３７】
実施例101
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化２４９】
0004435687.tif 000251
【０２３８】
実施例102
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化２５０】
0004435687.tif 000252
【０２３９】
実施例103
(R)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化２５１】
0004435687.tif 000253
【０２４０】
実施例104
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
【化２５２】
0004435687.tif 000254
【０２４１】
実施例105
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
【化２５３】
0004435687.tif 000255
【０２４２】
実施例106
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２５４】
0004435687.tif 000256
【０２４３】
実施例107
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２５５】
0004435687.tif 000257
【０２４４】
実施例108
(S)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２５６】
0004435687.tif 000258
【０２４５】
実施例109
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-1-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２５７】
0004435687.tif 000259
【０２４６】
実施例110
(S)-2-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２５８】
0004435687.tif 000260
【０２４７】
実施例111
(R)-1-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化２５９】
0004435687.tif 000261
【０２４８】
実施例112
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２６０】
0004435687.tif 000262
【０２４９】
実施例113
(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化２６１】
0004435687.tif 000263
【０２５０】
実施例114
[(R)-2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化２６２】
0004435687.tif 000264
【０２５１】
実施例115
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２６３】
0004435687.tif 000265
【０２５２】
実施例116
(S)-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２６４】
0004435687.tif 000266
【０２５３】
実施例117
(S)-1-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【化２６５】
0004435687.tif 000267
【０２５４】
実施例118
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２６６】
0004435687.tif 000268
【０２５５】
実施例119
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２６７】
0004435687.tif 000269
【０２５６】
実施例120
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２６８】
0004435687.tif 000270
【０２５７】
実施例121
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２６９】
0004435687.tif 000271
【０２５８】
実施例122
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(4-エチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２７０】
0004435687.tif 000272
【０２５９】
実施例123
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２７１】
0004435687.tif 000273
【０２６０】
実施例124
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
【化２７２】
0004435687.tif 000274
【０２６１】
実施例125
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２７３】
0004435687.tif 000275
【０２６２】
実施例126
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２７４】
0004435687.tif 000276
【０２６３】
実施例127
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(3-エチル-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
【化２７５】
0004435687.tif 000277
【０２６４】
以下の実施例は、一般式(Ｉ)のいずれかの所望化合物を活性物質として含む医薬製剤の調製について述べる。
実施例Ｉ
１mgの活性成分を含有する粉末吸入用カプセル剤
組成：
粉末吸入用１カプセルは以下の成分を含む：
活性成分                    1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬ゼラチンカプセル          50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性成分を吸入物質に要求される粒径に粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセル中に移す。
【０２６５】
実施例II
１mgの活性成分を含有するRespimat(登録商標)用吸入溶液
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分                    1.0mg
塩化ベンザルコニウム        0.002mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075mg
純水を加えて                15.0μl
調製方法：
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジ中に移す。
【０２６６】
実施例III
１mgの活性成分を含有する噴霧器用吸入溶液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性成分                    0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム        0.002g
純水を加えて                20.0ml
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０２６７】
実施例IV
１mgの活性成分を含有する噴霧ガス作用型計量エアゾール
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分                    1.0mg
レシチン                    0.1%
噴霧ガスを加えて            50.0μl
調製方法：
微粉化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物中で均質に懸濁させる。この懸濁液を計量弁を備えた加圧容器中に移す。
【０２６８】
実施例Ｖ
１mgの活性成分を含有する経鼻スプレー
組成：
活性成分                    1.0mg
塩化ナトリウム              0.9mg
塩化ベンザルコニウム        0.025mg
エデト酸二ナトリウム        0.05mg
純水を加えて                0.1ml
調製方法：
活性成分と賦形剤を水に溶かし、適切な容器に移す。
【０２６９】
実施例VI
５ml当たり５mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                250mg
ヒト血清アルブミン         10mg
グリコフロール            250mg
注射用水を加えて            5ml
調製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；窒素ガス下でアンプル中に移す。
【０２７０】
実施例VII
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質                    100mg
リン酸ニ水素一カリウム
＝ＫＨ2ＰＯ4                  12mg
リン酸水素二ナトリウム
＝Na2ＨＰＯ4・2Ｈ2Ｏ          2mg
塩化ナトリウム              180mg
ヒト血清アルブミン           50mg
ポリソルベート80             20mg
注射用水を加えて             10ml
調製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；アンプル中に移す。
【０２７１】
実施例VIII
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥剤
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール               300mg
ヒト血清アルブミン          20mg
注射用水を加えて             2ml
調製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；バイアル中に移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥剤用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80    20mg
マンニトール                 200mg
注射用水を加えて              10ml
調製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプル中に移す。
【０２７２】
実施例IX
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質                    20mg
ラクトース                 120mg
トウモロコシデンプン        40mg
ステアリン酸マグネシウム     2mg
ポビドン K 25               18mg
調製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液と顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機内で圧縮し；錠剤200mgの質量にする。
【０２７３】
実施例Ｘ
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシデンプン        80mg
高分散シリカ                 5mg
ステアリン酸マグネシウム   2.5mg
調製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機内で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに混合物を詰める。
【０２７４】
実施例XI
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質                            50mg
硬質脂肪(Adeps固相線)適量加えて   1700mg
調製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；粉砕した活性物質をこの溶融硬質脂肪中に均質に分散させ；約35℃に冷却後、チルド型に注ぐ。
【０２７５】
実施例XII
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用水を加えて             1ml
調製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；窒素ガス下でアンプル中に移す。