(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉｂ）
【化１】
0004484703.tif 000060
［式中、
Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化２】
0004484703.tif 000061
の基であり、ここでＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ3はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか、或いは
Ｒ4およびＲ5は一緒になりそしてそれらが結合しているＮを包含して、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、
Ｒ6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであるか、或いは
２つのビシナルＲ6基は一緒になって式
＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−
の２価基を形成することができ、
ｒは０、１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ7は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ8は水素またはアルキルであり、
Ｒ9はオキソであるか、或いは
Ｒ8およびＲ9は一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される炭素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基である］
で示される化合物、その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態またはそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ｒ1が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐが０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【化３】
0004484703.tif 000062
の基であり、ここでＹがＯであり、
Ｒ3がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
ｑが０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか、或いは
Ｒ4およびＲ5が一緒になりそしてそれらが結合しているＮを包含して、場合によりアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、
Ｒ6が水素、ハロまたはアルキルであるか、或いは
２つのビシナルＲ6基が一緒になって式
＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−
の２価基を形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ7が水素であり、
Ｒ8が水素またはアルキルであり、
Ｒ9がオキソであるか、或いは
Ｒ8およびＲ9が一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される炭素環であり、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２もしくは３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6が水素、アルキルまたはハロである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、ハロ、Ａｒ、アルキルまたはアルキルオキシである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がハロである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが１に等しい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がアルキルオキシである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が各々場合により１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がナフチルまたはフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3はナフチルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｑが０、１または２に等しい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが１に等しい請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素またはアルキルである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4およびＲ5が各々独立してメチルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7が水素またはメチルである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｒが０、１または２である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
互いに独立して、Ｒ1が水素、ハロ、Ａｒ、アルキルまたはアルキルオキシであり、ｐ＝１、Ｒ2が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、Ｒ3が各々場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニルであり、ｑ＝０、１、２または３、Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲ4およびＲ5が一緒になりそしてそれらが結合しているＮを包含して、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、Ｒ6が水素、アルキルまたはハロであり、ｒが０または１に等しく、そしてＲ7が水素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
互いに独立して、Ｒ1がブロモであり、Ｒ2がアルキルオキシであり、Ｒ3がナフチルまたはフェニルであり、ｑ＝１、Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ6が水素であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が式（Ｉａ）の化合物である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
アルキルが炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール、および
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール、
それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態またはそれらのＮ−オキシド形態であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が下記式
【化４】
0004484703.tif 000063
により示すことができる式（Ｉａ）の化合物、その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態またはそのＮ−オキシド形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が下記式
【化５】
0004484703.tif 000064
により示すことができる式（Ｉａ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が下記式
【化６】
0004484703.tif 000065
により示すことができる式（Ｉａ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が下記式
【化７】
0004484703.tif 000066
により示すことができる式（Ｉａ）の化合物またはその立体化学的異性体形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が下記式
【化８】
0004484703.tif 000067
により示すことができる式（Ｉａ）の化合物またはそのＮ−オキシド形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が下記式
【化９】
0004484703.tif 000068
により示すことができる式（Ｉａ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が請求項２４に記載の式により示される化合物のジアステレオ異性体であって、２１０℃の融点を有するジアステレオ異性体もしくはその製薬学的に許容可能な酸付加塩、またはそのエナンチオマーである請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が請求項２４に記載の式により示される化合物のジアステレオ異性体であって、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓアッセイにおいて約６．８のｐＩＣ50値を有するジアステレオ異性体もしくはその製薬学的に許容可能な酸付加塩、またはそのエナンチオマーであり、ここで、該Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓアッセイは、平底の殺菌性９６−ウエル・プラスチックマイクロタイター板に０．２５％ＢＳＡを補充した１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填し；引き続き、化合物の貯蔵溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ容量でカラム２中の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果の評価を行い；順次５倍希釈（１８０μｌ中４５μｌ）をカラム２〜１１のマイクロタイター板の中で注文製作したロボットシステムを用いて直接行い、ピペット先端を３回の希釈後毎に交換して高疎水性化合物を用いるピペット導入誤差を最少にし；接種体あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイター板に包含され；１ウエル当り約２５０ＣＦＵのスメグマ菌菌株ＡＴＣＣ６０７を、２．８×ミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中１００μｌ容量で列Ａ〜Ｈに、カラム１２を除いて加え；同容量の接種体なしブロス培地を列Ａ〜Ｈ中のカラム１２に加え；培養体を３７℃において４８時間にわたり湿らせた５％ＣＯ2雰囲気中でインキュベーションし（開放空気弁および連続的換気付きインキュベーター）；インキュベーションの終了時である接種から２日後に、細菌成長を蛍光光度計により定量化し；アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウエルに２０μｌの容量で加え；板をさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベーションし；コンピューターで調節された蛍光光度計の中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取り（増分３０）；化合物により得られた成長抑制％を標準方法に従い計算し；細菌成長に関する５０％抑制濃度としてｐＩＣ50を定義することにより行われる請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物がＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓアッセイにおいて約０．０７のＭＩＣ値を示すエナンチオマー形態、または該エナンチオマー形態の製薬学的に許容可能な酸付加塩であり、ここで、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓアッセイは、平底の殺菌性９６−ウエル・プラスチックマイクロタイター板に１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１×）ブロス培地を充填し；引き続き、化合物の貯蔵溶液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ容量でカラム２中の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果の評価を行い；順次５倍希釈をカラム２〜１１のマイクロタイター板の中で注文製作したロボットシステムを用いて直接行い、ピペット先端を３回の希釈後毎に交換して高疎水性化合物を用いるピペット導入誤差を最少にし；接種体あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイター板に包含され；１ウエル当り約５０００ＣＦＵの結核菌（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドルブルック（１×）ブロス培地中１００μｌ容量で列Ａ〜Ｈに、カラム１２を除いて加え；同容量の接種体なしブロス培地を列Ａ〜Ｈ中のカラム１２に加え；培養体を３７℃において７日間にわたり湿らせた雰囲気中でインキュベーションし（開放空気弁および連続的換気付きインキュベーター）；インキュベーション終了の１日前である接種後６日目に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウエルに２０μｌ容量で加え；板をさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベーションし；７日目に、細菌成長を蛍光光度計により定量化し；コンピューターで調節された蛍光光度計の中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取り；化合物により得られた成長抑制百分率を標準方法に従い計算し；ＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表示されるＩＣ９０を表す）を計算することにより行われる請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物がＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓアッセイにおいて約０．０７のＭＩＣ値を示すエナンチオマー形態である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物がＭ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓアッセイにおいて約８．７のｐＩＣ50値を示すエナンチオマー形態、または該エナンチオマー形態の製薬学的に許容可能な酸付加塩であり、ここで、該Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓアッセイは、平底の殺菌性９６−ウエル・プラスチックマイクロタイター板に０．２５％ＢＳＡを補充した１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填し；引き続き、化合物の貯蔵溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ容量でカラム２中の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果の評価を行い；順次５倍希釈（１８０μｌ中４５μｌ）をカラム２〜１１のマイクロタイター板の中で注文製作したロボットシステムを用いて直接行い、ピペット先端を３回の希釈後毎に交換して高疎水性化合物を用いるピペット導入誤差を最少にし；接種体あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイター板に包含され；１ウエル当り約２５０ＣＦＵのスメグマ菌菌株ＡＴＣＣ６０７を、２．８×ミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中１００μｌ容量で列Ａ〜Ｈに、カラム１２を除いて加え；同容量の接種体なしブロス培地を列Ａ〜Ｈ中のカラム１２に加え；培養体を３７℃において４８時間にわたり湿らせた５％ＣＯ2雰囲気中でインキュベーションし（開放空気弁および連続的換気付きインキュベーター）；インキュベーションの終了時である接種から２日後に、細菌成長を蛍光光度計により定量化し；アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウエルに２０μｌの容量で加え；板をさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベーションし；コンピューターで調節された蛍光光度計の中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取り（増分３０）；化合物により得られた成長抑制％を標準方法に従い計算し；細菌成長に関する５０％抑制濃度としてｐＩＣ50を定義することにより行われる請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物がＭ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓアッセイにおいて約８．７のｐＩＣ50値を示すエナンチオマー形態である請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項３０または３１に記載のジアステレオ異性体のキラルクロマトグラフィー分離により得られうるエナンチオマーまたは該エナンチオマー形態の製薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項３７】
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓアッセイにおいて約０．０７のＭＩＣ値を示し、ここで、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓアッセイは、平底の殺菌性９６−ウエル・プラスチックマイクロタイター板に１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１×）ブロス培地を充填し；引き続き、化合物の貯蔵溶液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ容量でカラム２中の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果の評価を行い；順次５倍希釈をカラム２〜１１のマイクロタイター板の中で注文製作したロボットシステムを用いて直接行い、ピペット先端を３回の希釈後毎に交換して高疎水性化合物を用いるピペット導入誤差を最少にし；接種体あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイター板に包含され；１ウエル当り約５０００ＣＦＵの結核菌（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドルブルック（１×）ブロス培地中１００μｌ容量で列Ａ〜Ｈに、カラム１２を除いて加え；同容量の接種体なしブロス培地を列Ａ〜Ｈ中のカラム１２に加え；培養体を３７℃において７日間にわたり湿らせた雰囲気中でインキュベーションし（開放空気弁および連続的換気付きインキュベーター）；インキュベーション終了の１日前である接種後６日目に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウエルに２０μｌ容量で加え；板をさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベーションし；７日目に、細菌成長を蛍光光度計により定量化し；コンピューターで調節された蛍光光度計の中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取り；化合物により得られた成長抑制百分率を標準方法に従い計算し；ＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表示されるＩＣ９０を表す）を計算することにより行われる、請求項３６に記載のエナンチオマーまたは該エナンチオマー形態の製薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項３８】
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓアッセイにおいて約０．０７のＭＩＣ値を示す請求項３７に記載のエナンチオマー。
【請求項３９】
薬品として使用するための請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
製薬学的に許容可能な担体および、活性成分として、治療的に有効な量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる組成物。
【請求項４１】
ミコバクテリア疾患の処置用の薬品の製造のための請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０に記載の組成物の使用。
【請求項４２】
ミコバクテイア疾患が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）により引き起こされる請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
下記反応式：
【化１０】
0004484703.tif 000069
［式中、Ｒ1、ｐ、Ｒ2、Ｒ3、ｑ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１の式（Ｉａ）で定義されているとおりである］
に従い式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを特徴とする請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項４４】
下記式
【化１１】
0004484703.tif 000070
［式中、Ｒ1、Ｒ6、ｐおよびｒは請求項１で定義されているとおりであり、Ｘ＝ＳまたはＯそしてＡｌｋは請求項１で定義されているとおりのアルキル基である］
を有する化合物。
【請求項４５】
Ｘ＝Ｏである請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
下記式
【化１２】
0004484703.tif 000071
を有する請求項４５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミコバクテリア疾患、特に病原性ミコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、牛型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、ミコバクテリア・アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびミコバクテリア・マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾患の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核菌は、全世界に広まった重大で且つ致死可能性のある感染症である結核症（ＴＢ）の病原菌である。世界保健機関からの推定値は、年間８００万人以上がＴＢに罹りそして年間２００万人以上が結核症により死亡することを示している。最近の１０年間に、ＴＢ症例は全世界で２０％増大しており、最貧社会における最も大きな問題である。これらの傾向が続くなら、ＴＢ発生は今後２０年間に４１％増大するであろう。有効な化学療法の導入以来１５年間に、ＴＢはエイズ（ＡＩＤＳ）の次に、全世界における成人死亡の主要な感染症原因のままである。ＴＢ流行病の複雑さは多種薬品耐性菌およびＨＩＶとの致命的な共生の出現時機である。ＨＩＶ−陽性であり且つＴＢに感染している人はＨＩＶ−陰性である人より３０倍以上も活性ＴＢに進行するようであり、そして全世界でＴＢはＨＩＶ／ＡＩＤＳの人の１／３の死亡原因となる。
【０００３】
結核症の処置に関する現存する方式は全て複数の試薬の組み合わせを包含する。例えば、米国衛生局により推奨される治療法は、２ヶ月間にわたるイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）およびピラジンアミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせおよびその後のさらに４ヶ月間にわたる単独のイソニアジドおよびリファムピシンである。これらの薬品はＨＩＶ感染患者ではさらに７ヶ月間にわたり続けられる。結核菌の多種薬品耐性菌に感染した患者に対しては、例えばエタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオンアミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の如き試薬が組み合わせ療法に追加される。結核症の臨床処置において有効である単一試薬または６ヶ月の期間より短い療法の可能性を与える試薬の組み合わせは存在しない。
【０００４】
患者を楽にし且つコンプライアンスを与える治療法を可能にすることによる現在の処置を改良する新規薬品に関する高い医学的要望がある。より短い治療法およびより少ない監督を必要とするものが、これを達成するための最良の方法である。４種の薬品が一緒に与えられる場合には処置による利点の大部分は最初の２ヶ月間の加強相すなわち殺細菌相の間に生じ、細菌負荷が大きく減じられ、そして患者は非感染性になる。残存する棹菌を排除し且つ再発危険性を最少にするための４ないし６ヶ月の継続相すなわち殺菌相が必要である。処置を２ヶ月以内に短縮する有効な殺菌薬は非常に有利であろう。強力な監督の必要性をより少なくすることによりコンプライアンスを高める薬品も要求される。もちろん、処置の合計長さおよび薬品投与頻度の両者を減ずる化合物は最大の利益を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢ流行病の複雑さは多種薬品耐性菌すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生増加である。全世界で全症例の４％までが４種薬品基準の最も有効な薬品であるイソニアジドおよびリファムピンに対して耐性であるＭＤＲ−ＴＢであると考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは未処置の場合には致死性となりそして標準的療法により適切に処置することはできず、そのため２年間までの「第二系統（ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ）」薬品を必要とする。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価であり、そしてかろうじて有効である。有効な療法の不存在下では、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾患を拡大し続けて、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新たな感染症を生ずる。ＭＤＲ菌株に対する活性を示すようである新規な活性機構のある新薬に対する大きな医学的要望がある。
【０００６】
置換されたキノリン類は抗生物質耐性感染症の処置に関して特許文献１（米国）に、そして細菌性微生物の成長を抑制するために特許文献２にすでに開示されている。これらの文献のいずれも我々の発明に従う置換されたキノリン誘導体は開示していない。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５７２号明細書
【特許文献２】国際公開第００／３４２６５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ミコバクテリアの成長を抑制する性質を有し、その結果としてミコバクテリア疾患、特に病原性ミコバクテリア、例えば結核菌、牛型結核菌、ミコバクテリア・アビアムおよびミコバクテリア・マリナムにより引き起こされる疾患、の処置に有用な新規な化合物、特に置換されたキノリン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉｂ）
【０００９】
【化１】
0004484703.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１１】
【化２】
0004484703.tif 000003
【００１２】
の基であり、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか、或いは
Ｒ４およびＲ５は一緒になりそしてそれらが結合しているＮを包含して、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであるか、或いは
２つのビシナルＲ６基は一緒になって式
＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−
の２価基を形成することができ、
ｒは０、１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は水素またはアルキルであり、
Ｒ９はオキソであるか、或いは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基である］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異生態形態並びにそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００１３】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に従う化合物は、例えばＲ９がオキソに相当する式（Ｉｂ）に従う化合物がＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性等価物である点で、相互関連性がある（ケト−エノール互変異性）。
詳細な記述
本出願の構成において、アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチルである。
【００１４】
本出願の構成において、Ａｒは各々が場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは各々が場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。
【００１５】
本出願の構成において、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルである。
【００１６】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００１７】
好ましくは、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐが０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【００１８】
【化３】
0004484703.tif 000004
【００１９】
の基であり、ここでＹがＯであり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
ｑが０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか、或いは
Ｒ４およびＲ５が一緒になりそしてそれらが結合しているＮを包含して、場合によりアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、
Ｒ６が水素、ハロ、またはアルキルであるか、或いは
２つのビシナルＲ６基が一緒になって式
＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−
の２価基を形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８が水素またはアルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或いは
Ｒ８およびＲ９が一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、或いは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により炭素原子上で１、２もしくは３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００２０】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物に関しては、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、アルキルまたはアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１はハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモである。
【００２１】
好ましくは、ｐは１に等しい。
【００２２】
Ｒ２は水素、アルキルオキシまたはアルキルチオである。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ３は各々が場合により１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニルであり、その置換基は好ましくはハロおよびハロアルキル、最も好ましくはハロ、の群から選択されるである。より好ましくは、Ｒ３はナフチルまたはフェニルである。最も好ましくは、Ｒ３はナフチルである。
【００２４】
好ましくは、ｑは０、１または２に等しい。より好ましくは、ｑは１に等しい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素またはアルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチルである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になりそしてそれらが結合しているＮを包含して、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシまたはアルキルチオアルキルで置換されていてもよい、好ましくはアルキルで置換されていてもよい、最も好ましくはメチルまたはエチルで置換されていてもよい、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成する。
【００２７】
好ましくは、Ｒ６は水素、アルキルまたはハロである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、ｒは０、１または２である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ７は水素またはメチルである。
【００２９】
式（Ｉｂ）に従う化合物だけに関しては、好ましくは、Ｒ８はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ９は酸素である。
【００３０】
興味ある化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、アルキルまたはアルキルオキシであり、ｐ＝１、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、Ｒ３が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニルであり、ｑ＝０、１、２または３、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはアルキルであるか、或いはＲ４およびＲ５が一緒になりそしてそれらが結合しているＮを包含して、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成し、Ｒ６が水素、アルキルまたはハロであり、ｒが０または１に等しく、そしてＲ７が水素である、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異生態形態並びにそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３１】
最も好ましくは、化合物は
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール、
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール、および
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール、
それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異生態形態並びにそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３２】
製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物の塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得られうる。
【００３３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物は、適当な有機および無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態に転化させることもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩、並びにアミノ酸との塩、例えばアルギニンおよびリシンを含んでなる。
【００３４】
逆に、該酸または塩基付加塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化させることができる。
【００３５】
本出願の構成において使用される用語である付加塩は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物並びにそれらの塩が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレートである。
【００３６】
ここで使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。別の方法で記述または指示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）飽和基の上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
ＣＡＳ−命名表示法によると、既知の絶対的立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する場合には、照会中心である最も低い番号がついたキラル中心に対して（カーン−インゴールド−プレローグ順位則に基づき）ＲまたはＳ記述用語が指定される。第二ステレオジェン中心の立体配置は相対的記述用語［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて指定され、ここでＲ＊は常に照会中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラル性を有する中心を指定しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性を有する中心を指定する。例えば、分子内の最も低い番号がついたキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二中心がＲである場合には、立体記述用語はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と指定される。「α」および「β」が使用される場合には、最も低い環番号を有する環系における非対称性炭素原子の上で置換された最高優先度の位置が恣意的に常に環系により決められた中央面の「α」位置にある。照会原子の上の最高優先度の位置に関する環系における他の非対称性炭素原子の上の最高優先度の位置が、それが環系により決められた中央面の同じ側にあるなら、「α」と命名され、或いはそれが環系により決められた中央面の他の側にあるなら、「β」と命名される。
【００３８】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物並びに中間化合物の一部はそれらの構造内に少なくとも２個のステレオジェン中心を必ず有しており、それらは少なくとも４種の立体化学的に異なる構造をもたらしうる。
【００３９】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物の互変異性体形態は、例えばエノール基がケト基に転化される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含んでなることを意味する。
【００４０】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子が酸化されて、いわゆるＮ−オキシド、特にアミン基の窒素が酸化されたＮ−オキシドになる式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含んでなることを意味する。
【００４１】
以下で記載される方法で製造される式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物は、当該技術で既知の分解工程に従い互いに分離できるエナンチオマー類のラセミ体混合物の形態で合成することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかのラセミ体化合物は、適当なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に転化させうる。該ジアステレオマー塩形態が引き続き、例えば、選択的または分別結晶化、により分離され、そしてエナンチオマー類がそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法は、キラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。この純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きない限り、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的立体異性体を所望するなら、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００４２】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解して本発明に従う化合物を生成する本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（一般には「プロドラッグ」と称する）も含んでなる。プロドラッグは（必ずしも常にではないが）一般的にはそれらが分解されてなる化合物より低い標的受容体における効力を有する。プロドラッグは、所望する化合物がその投与を難しくするかもしくは無効にするような化学的または物理的性質を有する場合には、特に有用である。例えば、所望する化合物が微溶性であったり、それが粘膜上皮を越えて少ししか伝達されなかったり、またはそれが望ましくない程度の短い血漿半減期を有することもある場合に、プロドラッグは特に有用である。プロドラッグに関するさらなる論議は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．他著、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５、ｐｐ。１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。
【００４３】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、一般的には、エステル化またはアミド化されている酸基を有する、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には、式−ＣＯＯＲｘの基が包含され、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基：
【００４４】
【化４】
0004484703.tif 000005
【００４５】
の１種である。アミド化された基は式−ＣＯＮＲｙＲｚの基を包含し、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００４６】
アミノ基を有する本発明に従う化合物は、ケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導化してマンニッヒ塩基を生成しうる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解されるであろう。
【００４７】
本発明に従う化合物は驚くべきことに、ミコバクテリア疾患、特に病原性ミコバクテリア、例えば結核菌、牛型結核菌、ミコバクテリア・アビアムおよびミコバクテリア・マリナムにより引き起こされる疾患の処置に適することが示された。本発明は従って、薬品としての使用のための、以上で定義された式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００４８】
本発明は、製薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療的に有効な量の本発明に従う化合物を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物としては、全身的投与薬品用に一般に使用されている全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与にとって望まれる調合形態により多種の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。特に経口的または非経口的注射による投与に適する、単位薬用量形態のこれらの製薬学的組成物が好ましい。例えば、経口的薬用量形態の組成物の製造においては、一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口的液体調剤の場合の水、グリコール、油、アルコールなど、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合の固体担体、例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分は殺菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解を促進させる他の成分を包含しうる。担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコール溶液の混合物のいずれかを含んでなる注射溶液を、例えば、製造することもできる。使用直前に液体形態の調剤にすることを意図する固体形態の調剤も包含される。
【００４９】
投与方式によるが、製薬学的組成物は好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率を全組成物を基準にする。
【００５０】
製薬学的組成物は、当該技術で既知である種々の他の成分、例えば、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤または着色剤をさらに含有しうる。
【００５１】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的担体と組み合わされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻印付もしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウェファー剤、坐薬、注射液剤または懸濁剤など、およびそれらの区分された複数分である。本発明に従う化合物の１日薬用量は、もちろん、使用される化合物、投与方式、所望する処置および指定されるミコバクテリア疾患により変動するであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物が１グラムを越えない、例えば１０〜５０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲内の１日薬用量で投与される場合に満足のいく結果が得られるであろう。
【００５２】
さらに、本発明はミコバクテリア疾患の処置用薬品の製造のための式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態、並びにそれらの上記の製薬学的組成物の使用にも関する。
【００５３】
従って、別の面では、本発明はミコバクテリア疾患に罹っているかまたはその危険性のある患者に治療的に有効な量の本発明に従う化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる患者の処置方法を提供する。
【００５４】
一般的製造
本発明に従う化合物は、一般的に、各々が当業者に既知である連続的段階により製造することができる。
【００５５】
特に、式（Ｉａ）の化合物は下記の反応スキーム（１）：
【００５６】
【化５】
0004484703.tif 000006
【００５７】
に従いＢｕＬｉを用いてＤＩＰＡおよびＴＨＦの混合物の中で式（ＩＩ）の中間化合物を式（ＩＩＩ）の中間化合物と反応させることにより製造でき、ここで全ての変数は式（Ｉａ）で定義されている通りである。攪拌が反応速度を促進させうる。反応は簡便には−２０〜−７０℃の間の範囲にわたる温度で行うことができる。
【００５８】
出発物質並びに式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間化合物は市販されている化合物であるかまたは当該技術で一般的に既知である普遍的な反応工程に従い製造することができる。例えば、式（ＩＩ−ａ）の中間化合物は下記の反応スキーム（２）：
【００５９】
【化６】
0004484703.tif 000007
【００６０】
に従い製造することができ、ここで全ての変数は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義されている通りである。反応スキーム（２）は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および適当な反応不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンの存在下で適当に置換されたアニリンを適当なアシル塩化物、例えば塩化３−フェニルプロピオニル、塩化３−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化ｐ−クロロベンゼンプロピオニルと反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温および還流温度の間の範囲にわたる温度で行うことができる。次の段階（ｂ）においては、段階（ａ）で得られた付加物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させる（フィルスマイヤー−ハーク・ホルミル化およびその後の環化）。反応は簡便には室温および還流温度の間の範囲にわたる温度で行うことができる。次の段階（ｃ）においては、段階（ｂ）で得られた中間化合物を化合物Ｘ−Ａｌｋ（ここでＸ＝ＳまたはＯでありそしてＡｌｋは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義された通りのアルキル基である）と反応させることにより、Ｒ３がアルキルオキシまたはアルキルチオ基である特定のＲ３−基が導入される。
【００６１】
式（ＩＩ−ｂ）に従う中間化合物は反応スキーム（３）に従い製造することができ、そこでは第一段階（ａ）において適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で置換されたインドール−２，３−ジオンを置換された３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させ（フィチンガー反応）、その後に次の段階（ｂ）において適当な反応不活性溶媒、例えばジフェニルエーテルの存在下でカルボン酸化合物を高温において脱カルボキシル化する。
【００６２】
【化７】
0004484703.tif 000008
【００６３】
以上および以下の反応において、反応生成物を反応媒体から単離し、そして必要なら、当該技術で既知である方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィー、に従いされに精製しうることは明らかである。１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物をそれらの混合物から既知の技術、特に分取クロマトグラフィー、例えば分取ＨＰＬＣ、により単離しうることもさらに明らかである。典型的には、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物はそれらの異性体形態に分離することができる。
【００６４】
式（ＩＩＩ）の中間化合物は市販されている化合物であるかまたは当該技術で一般的に既知である普遍的な反応工程に従い製造することができる。例えば、Ｒ３が置換基Ｒ１０（ここで各Ｒ１０はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、そしてｓは０、１、２または３に等しい整数である）で置換されたＡｒである式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物は下記の反応スキーム（４）：
【００６５】
【化８】
0004484703.tif 000009
【００６６】
に従い製造することができる。
【００６７】
反応スキーム（４）は、適当なルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２および適当な反応不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンの存在下で適当に置換されフェニルを適当なアシル塩化物、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルとフリーデル−クラフト反応により反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温および還流温度の間の範囲にわたる温度で行うことができる。次の段階（ｂ）においては、段階（ａ）で得られた中間化合物を第一級または第二級アミンと反応させることにより、アミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）が導入される。
【００６８】
以下の実施例は本発明を説明するが、それらに限定されない。
【実施例】
【００６９】
実験部分
一部の化合物では、その中に存在する１個もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対的な立体化学的配置は実験的に決められなかった。それらの場合には、実際の立体化学的配置のさらなる照会なしに、最初に単離された立体化学的異性体形態が「Ａ」と指定されそして第二が「Ｂ」と指定される。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体形態は当業者によって当該技術で既知の方法、例えば、Ｘ線回折を用いて明確に同定することができる。単離方法は以下で詳細に記述されている。
【００７０】
以下で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
中間化合物１の製造
【００７１】
【化９】
0004484703.tif 000010
【００７２】
塩化ベンゼンプロパノイル（０．４８８モル）を室温において４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）のＥｔ３Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中溶液に滴下しそして混合物を室温において一晩にわたり攪拌した。混合物を水およびＮＨ４ＯＨの中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。残渣（１１９．６７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２の中に加えそして１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間化合物１。
中間化合物９の製造
【００７３】
【化１０】
0004484703.tif 000011
【００７４】
従って、中間化合物９は中間化合物１と同じ方法だが塩化４−メチル−ベンゼンプロパノイルを用いて製造された。
実施例Ａ２
中間化合物２の製造
【００７５】
【化１１】
0004484703.tif 000012
【００７６】
反応を２回行った。ＰＯＣｌ３（１．２２５モル）を１０℃においてＤＭＦ（０．５２５モル）に滴下した。中間化合物１（Ａ１に従い製造された）（０．１７５モル）を室温において加えた。混合物を８０℃において一晩にわたり攪拌し、氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用した。収量：（７７．６２ｇ；収率＝６７％）。
中間化合物１０の製造
【００７７】
【化１２】
0004484703.tif 000013
【００７８】
従って、中間化合物１０は中間化合物２と同じ方法で中間化合物９（Ａ１に従い製造された）から出発して製造された。
実施例Ａ３
中間化合物３の製造
【００７９】
【化１３】
0004484703.tif 000014
【００８０】
メタノール（２２２．３２ｍｌ）中のＣＨ３ＯＮａ（３０％）中の中間化合物２（Ａ２に従い製造された）（０．２３３モル）およびメタノール（７７６ｍｌ）の混合物を一晩にわたり攪拌しそして還流し、次に氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ２０／８０そして次に１００／０；２０−４５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇの白色粉末状の中間化合物３（収率＝３３％；融点８４℃）。
中間化合物１１の製造
【００８１】
【化１４】
0004484703.tif 000015
【００８２】
従って、中間化合物１１は中間化合物３と同じ方法で中間化合物１０（Ａ２に従い製造された）から出発して製造された。
実施例Ａ４
中間化合物４の製造
【００８３】
【化１５】
0004484703.tif 000016
【００８４】
エタノール（５０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（２１％）中の中間化合物２（Ａ２に従い製造された）（０．０４５モル）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を１２時間にわたり攪拌しそして還流させた。混合物を氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１５．２ｇの中間化合物４（９８％）。
実施例Ａ５
中間化合物５の製造
【００８５】
【化１６】
0004484703.tif 000017
【００８６】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．２８モル）の３Ｎ  ＮａＯＨ（６５０ｍｌ）中混合物を３０分間にわたり攪拌しそして８０℃に加熱し、次に室温に冷却した。ベンゼンプロパナール（０．２８モル）を加えそして混合物を一晩にわたり攪拌しそして還流した。混合物を室温に放冷しそしてＨＯＡｃを用いてｐＨ＝５となるまで酸性化した。沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄しそして（真空）乾燥した。収量：５０ｇの中間化合物５（５２％）。
実施例Ａ６
中間化合物６の製造
【００８７】
【化１７】
0004484703.tif 000018
【００８８】
中間化合物５（Ａ５に従い製造された）（０．０３５モル）のジフェニルエーテル（１００ｍｌ）中混合物を８時間にわたり攪拌しそして３００℃に加熱し、次に室温に放冷した。この工程を４回行った。４つの混合物を一緒にしそして次にカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０そして次に９９／１）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２５．６ｇの中間化合物６（６１％）。
実施例７
中間化合物７および８の製造
【００８９】
【化１８】
0004484703.tif 000019
【００９０】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．１３モル）を−１０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１３モル）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を−１０℃において２０分間にわたり攪拌しそして次に−７０℃に冷却した。中間化合物３（Ａ３に従い製造された）（０．１モル）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−７０℃において４５分間にわたり攪拌した。２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１３モル）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−７０℃において１時間にわたり攪拌し、次に−４０℃にし、−４０℃において２時間にわたり攪拌し、−４０℃においてＨ２Ｏを用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４０ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）。２つの純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．８ｇの中間化合物７（３％）および５．３ｇの中間化合物８（９％）。
実施例Ａ８
中間化合物１２および１３の製造
【００９１】
【化１９】
0004484703.tif 000020
【００９２】
塩化アルミニウム（３４．３ｇ、０．２５７モル）および塩化３−クロロプロピオニル（２９．７ｇ、０．２３４モル）のジクロロエタン（１５０ｍｌ）中混合物を０℃において攪拌した。ナフタレン（３０ｇ、０．２３４モル）のジクロロエタン（５０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を５℃において２時間にわたり攪拌しそして氷水中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ６０／４０；２０−４５μｍ）。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させて中間化合物１２（３１ｇ；収率＝６１％）を油状で与えた。第二画分（１４ｇ）をＤＩＰＥ中に加えて中間化合物１３（８．２ｇ；収率＝１６％；融点６８℃）を薄黄色固体状で与えた。
実施例Ａ９
中間化合物１４の製造
【００９３】
【化２０】
0004484703.tif 000021
【００９４】
中間化合物１２（Ａ８に従い製造された）（３ｇ；０．０１３７モル）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（２ｍｌ；０．０１５０モル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を８０℃において２時間にわたり攪拌した。室温（ＲＴ）において水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；９７／３；２０−４５μｍ）、ＢＢ１（４．２ｇ；定量的収率）を油状で与え、中間化合物１４を生成した。
実施例Ａ１０
中間化合物１５の製造
【００９５】
【化２１】
0004484703.tif 000022
【００９６】
３，５−ジフルオロアセトフェノン（市販されている）（２５ｇ；０．１６モル）、ジエチルアミン塩酸塩（５２ｇ；０．６４モル）、パラホルムアルデヒド（１９ｇ；０．６３モル）の濃ＨＣｌ（５ｍｌ）およびエタノール（３００ｍｌ）中混合物を８０℃において１６時間にわたり攪拌した。混合物を乾固まで蒸発しそして残渣を３Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）により吸収した。この混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を集めそしてＫ２ＣＯ３（１０％水性）を用いて塩基性化した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして蒸発させた。生成物である中間化合物１５をさらなる精製なしに油状で次の段階で使用した（２３．７ｇ；収率：６９％）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
最終化合物１、２、３および４の製造
【００９７】
【化２２】
0004484703.tif 000023
【００９８】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０６７モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０６７モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間化合物３（Ａ３に従い製造された）（０．１２２モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．１４６モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において１時間にわたり攪拌し、次に−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（６７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；２０−４５μｍ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。画分１（７．２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：６．５ｇの白色固体状のジアステレオ異性体Ａ（最終化合物３）（融点１７２℃）（１０％）。画分２（１３ｇ）を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１１ｇの白色固体状のジアステレオ異性体Ｂ（最終化合物４）（融点１７０℃）（１７％）。最終化合物３の画分の一部（４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離した（溶離剤：ヘキサン／２−プロパノール  ９９．９／０．１；カラム：キラセル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ）ＯＤ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣をペンタンから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．７ｇの白色固体状のエナンチオマーＡ１（最終化合物１）（融点１９４℃）および０．６ｇのエナンチオマーＡ２（最終化合物２）（融点１９１℃）。
実施例Ｂ２
最終化合物５および６の製造
【００９９】
【化２３】
0004484703.tif 000024
【０１００】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０４８モル）を−２０℃においてＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０４８モル）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を再び−７０℃に冷却した。中間化合物４（Ａ４に従い製造された）（０．０４４モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．０５３モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において１時間にわたり攪拌し、−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２３．５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９．５／０．５／０．１；１５−４０μｍ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．７ｇの白色固体状の最終化合物５（３％）（融点１６２℃）および１ｇの白色固体状の最終化合物６（５％）（融点７４℃）。
実施例Ｂ３
最終化合物７および８の製造
【０１０１】
【化２４】
0004484703.tif 000025
【０１０２】
ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（０．０７０モル）を−３０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０７０モル）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を−２０℃において３０分間にわたり攪拌し、次に−７０℃に冷却した。中間化合物６（Ａ６に従い製造された）（０．０４６モル）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−７０℃において４５分間にわたり攪拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．０５６モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−７０℃において２時間にわたり攪拌し、氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２３．６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；１５−４０μｍ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。画分１（４ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１．７ｇの最終化合物７（融点９８℃）（７．６ｇ）。画分２（３．５ｇ）をジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：２．２ｇの白色固体状の最終化合物８（融点１８０℃）（９．８％）。
実施例Ｂ４
最終化合物９の製造
【０１０３】
【化２５】
0004484703.tif 000026
【０１０４】
中間化合物８（Ａ７に従い製造された）（０．００９モル）およびヒドラジン（０．０１モル）のエタノール（７０ｍｌ）中混合物を１時間にわたり攪拌しそして還流した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解した。有機溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：２．６ｇの薄黄色固体状の最終化合物９（融点２０４℃）（６２％）。
実施例Ｂ５
最終化合物１０の製造
【０１０５】
【化２６】
0004484703.tif 000027
【０１０６】
ＣＨ３Ｉ（０．００３３モル）を室温において最終化合物４（Ｂ１に従い製造された）（０．００３モル）の２−プロパノン（１５ｍｌ）中溶液に加えた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１．２ｇの薄黄色固体状の最終化合物１０（融点１９８℃）（６２％）。
実施例Ｂ６
最終化合物１１の製造
【０１０７】
【化２７】
0004484703.tif 000028
【０１０８】
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．００６９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中溶液を室温において最終化合物４（Ｂ１に従い製造された）（０．００６９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温において１時間にわたり攪拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１．８ｇの白色固体状の最終化合物１１（融点２０８℃）。
実施例Ｂ７
最終化合物１２、１３、１４および１５の製造
【０１０９】
【化２８】
0004484703.tif 000029
【０１１０】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０５モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０５モル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−２０℃において１５分間攪拌し、次に−７０℃に冷却した。中間化合物３（Ａ３に従い製造された）（０．０４６モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。０．０５５モルの３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフチル）−１−プロパノンのＴＨＦ（１２０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３時間にわたり攪拌し、−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９９．５／０．５／０．１；１５−３５μｍ）。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：３ｇの画分１および４．４ｇの画分２。画分１および２を別個にＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、２．２ｇの白色固体状のジアステレオ異性体Ａ最終化合物１４（収率：９％；融点２１０℃）および４ｇの白色固体状のジアステレオ異性体Ｂ最終化合物１５（収率：１６％；融点２４４℃）を生成した。対応するエナンチオマーを得るために、ジアステレオ異性体Ａ（最終化合物１４）をキラルクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ；９９．９５／０．０５）。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２３３ｇの白色固体状のエナンチオマーＡ１（最終化合物１２）（融点１１８℃）および０．２８７ｇの白色固体状のエナンチオマーＡ２（最終化合物１３）（融点１２０℃）。
実施例Ｂ８
最終化合物６７、６８、１１０および１１１の製造
【０１１１】
【化２９】
0004484703.tif 000030
【０１１２】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０６７モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１０４モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間化合物３（Ａ３に従い製造された）（０．００８７モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン（０．０１２２モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において１時間にわたり攪拌し、次に−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣（６．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２；２０−４５μｍ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。画分１（１．２ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．６３ｇの白色固体状のジアステレオ異性体Ａ（最終化合物６７）（融点６０℃；Ｙ＝１３％）。画分２（１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．６４ｇのジアステレオ異性体Ｂ（最終化合物６８）（融点２０８℃；Ｙ＝１４％）。０．６３ｇのジアステレオ異性体ＡをキラセルＡＤにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９９．９５／０．０５）。白色固体状のＡ１エナンチオマー（最終化合物１１０、０．１３ｇ；融点１６７℃）および油状のＡ２エナンチオマー（最終化合物１１１、０．０８６ｇ）に等しい２つの画分が集められた。
実施例Ｂ９
最終化合物３８、３９、１０８および１０９の製造
【０１１３】
【化３０】
0004484703.tif 000031
【０１１４】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０４モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０４モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間化合物３（Ａ３に従い製造された）（０．００８７モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−プロパノン（０．０４４モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において１時間にわたり攪拌し、次に−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２０ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９．５／０．５／０．１；１５−４０μｍ）。３つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。画分１（２．８ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１．４５ｇ（７％）の白色固体状のジアステレオ異性体Ａ（最終化合物３８）（融点１９８℃）。画分２（３．４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：１．５５ｇ（８％）の白色固体状のジアステレオ異性体Ｂ（最終化合物３９）（融点２０７℃）。最終化合物３８の画分の一部（１ｇ）をキラルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／２−プロパノール  ９９．９／０．１；カラム：キラセルＯＤ）によりそのエナンチオマーに分離した。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣をペンタンから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．３ｇ（８％）の白色固体状のエナンチオマーＡ１（最終化合物１０８）（融点１６０℃）および０．２６ｇの白色固体状のエナンチオマーＡ２（最終化合物１０９）（融点１５６℃）。
実施例Ｂ１０
最終化合物７１および７２の製造
【０１１５】
【化３１】
0004484703.tif 000032
【０１１６】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００４２モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００４２モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間化合物９（Ａ１に従い製造された）（０．００３８モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフチル）−１−プロパノン（０．００５９モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において１時間にわたり攪拌し、次に−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；１５−４０μｍ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。画分１（０．１７ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０５ｇの白色固体状のジアステレオ異性体Ａ（最終化合物７１）（融点１７４℃；収率＝３％）。画分２（０．２７ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０５３ｇの白色固体状のジアステレオ異性体Ｂ（最終化合物７２）（融点１７８℃；収率＝４％）。
実施例Ｂ１１
最終化合物９９の製造
【０１１７】
【化３２】
0004484703.tif 000033
【０１１８】
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．００３６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液を室温において最終化合物１２（エナンチオマーＡ１）（Ｂ７に従い製造された）（０．００６９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温において１時間にわたり攪拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．１６ｇの白色固体状の最終化合物９９（融点２１８℃；Ｙ＝７８％）。
実施例Ｂ１２
最終化合物１１０の製造
【０１１９】
【化３３】
0004484703.tif 000034
【０１２０】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００７５モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７５モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間化合物３（Ａ３に従い製造された）（０．００６２モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。０．００７５モルの中間化合物１４（実施例Ａ９に従い製造された）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において９０分間にわたり攪拌し、次に−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０；１５−４０μｍ）。最終化合物１１０（１．５ｇ；収率＝３８％）が油状で得られた。
実施例Ｂ１３
最終化合物１１１および１１２の製造
【０１２１】
【化３４】
0004484703.tif 000035
【０１２２】
クロロ蟻酸１−クロロエチル（０．２５ｍｌ、０．００２３モル）を室温において窒素下で誘導化された１１１（１．５ｇ、０．００２３モル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたり攪拌した。溶媒を蒸発させそしてメタノール（１５ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間にわたり攪拌しそして還流した。蒸発後に、残渣（１．４９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（１５−４０μｍ）上で精製した。集められた第一画分をＤＩＰＥから結晶化させてＡジアステレオ異性体として最終化合物１１１（０．１６８ｇ；融点２０４℃；収率＝１３％）を与えた。集められた第二画分はＢジアステレオ異性体としての最終化合物１１２（０．２９８ｇ；融点２２５℃；収率＝２３％）に相当した。
実施例Ｂ１４
最終化合物１１３および１１４の製造
【０１２３】
【化３５】
0004484703.tif 000036
【０１２４】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（３．５ｍｌ；０．００５６モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（７７０μｌ；０．００５５モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間化合物３（Ａ３に従い製造された）（１．５ｇ；０．００４７モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。中間化合物１５（１ｇ；０．００４７モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３時間にわたり攪拌し、次に−３０℃において氷水を用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；１５−４０μｍ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。画分１（０．１４９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させて最終化合物１１３（０．１４ｇ；融点１８５℃；収率＝６％）を白色粉末状で与えた。画分２（０．１４ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させて最終化合物１１４（０．１４ｇ；融点２１０℃；収率＝６％）を白色粉末状で与えた。
実施例Ｂ１５
最終化合物１１５、１１６、１１７および１１８の製造
【０１２５】
【化３６】
0004484703.tif 000037
【０１２６】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（４．６ｍｌ；０．００７４モル）を−２０℃においてＮ２流下でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（１ｍｌ；０．００７１モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間化合物１５（Ａ１０に従い製造された）（２ｇ；０．００６１モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において３０分間にわたり攪拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン（Ａ１０に従い製造された）（２ｇ；０．００９４モル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において２時間にわたり攪拌し、次に−３０℃において１０％水性ＮＨ４Ｃｌを用いて加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４．５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９．５／０．５／０．０５；１５−４０μｍ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。画分１（０．６７ｇ；収率＝２０％）をＤＩＰＥから結晶化させて最終化合物１１５（０．２９ｇ；融点１９２℃；収率＝９％）を白色粉末状で与えた。画分２（０．４６ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させて最終化合物１１６（０．２２ｇ；融点２２４℃；収率＝７％）を白色粉末状で与えた。０．１ｇの最終化合物１１５から、最終化合物１１６および１１７（エナンチオマー類）をキラセルＯＤ上で分離した（溶離剤：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９９．９／０．１；１５−４０μｍ）。２つの画分を集めそしてＥｔ２Ｏから結晶化させて最終化合物１１６（０．０５ｇ；融点１６１℃；収率＝１００％）を白色粉末状でそして最終化合物１１７（０．０４３ｇ；融点１５８℃；収率＝９８％）を白色粉末状で与えた。
【０１２７】
以下の最終化合物が上記の方法に従い製造された：
【０１２８】
【表１】
0004484703.tif 000038
【０１２９】
【表２】
0004484703.tif 000039
【０１３０】
【表３】
0004484703.tif 000040
【０１３１】
【表４】
0004484703.tif 000041
【０１３２】
【表５】
0004484703.tif 000042
【０１３３】
【表６】
0004484703.tif 000043
【０１３４】
【表７】
0004484703.tif 000044
【０１３５】
【表８】
0004484703.tif 000045
【０１３６】
【表９】
0004484703.tif 000046
【０１３７】
【表１０】
0004484703.tif 000047
【０１３８】
【表１１】
0004484703.tif 000048
【０１３９】
【表１２】
0004484703.tif 000049
【０１４０】
【表１３】
0004484703.tif 000050
【０１４１】
【表１４】
0004484703.tif 000051
【０１４２】
【表１５】
0004484703.tif 000052
【０１４３】
【表１６】
0004484703.tif 000053
【０１４４】
【表１７】
0004484703.tif 000054
【０１４５】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．化合物を結核菌に対して試験するためのインビトロ方法
平底の殺菌性９６−ウエル・プラスチックマイクロタイター板に１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１×）ブロス培地を充填した。引き続き、化合物の貯蔵溶液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ量でカラム２中の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果の評価を行った。順次５倍希釈をカラム２〜１１のマイクロタイター板の中で注文製作したロボットシステム（ジマーク・コーポレーション（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．）、ホプキントン、マサチュセッツ州）を用いて直接行った。ピペット先端を３回の希釈後毎に交換して高疎水性化合物を用いるピペット導入誤差を最少にした。接種体あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイター板に包含された。１ウエル当り約５０００ＣＦＵの結核菌（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドルブルック（１×）ブロス培地中１００μｌ量で、列Ａ〜Ｈにカラム１２を除いて加えた。同量の接種体なしブロス培地を列Ａ〜Ｈ中のカラム１２に加えた。培養体を３７℃において７日間にわたり湿らせた雰囲気中でインキュベーションした（開放空気弁および連続的換気付きインキュベーター）。インキュベーション終了の１日前である接種後６日目に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウエルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベーションした。７日目に、細菌成長を蛍光光度計により定量化した。
【０１４６】
コンピューターで調節された蛍光光度計（スペクトラマックス・ジェミニ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）ＥＭ、モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）の中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取った。化合物により得られた成長抑制百分率を標準方法に従い計算し、そしてＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表示されるＩＣ９０を表す）を計算した。結果を表５に示す。
Ｃ．２．化合物をスメグマ菌（Ｍ．Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７に対する抗細菌活性に関して試験するためのインビトロ方法
平底の殺菌性９６−ウエル・プラスチックマイクロタイター板に、０．２５％ＢＳＡを補充した１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の貯蔵溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ量でカラム２中の一連の二重ウエルに加えて細菌成長に対するそれらの効果の評価を行った。順次５倍希釈（１８０μｌ中４５μｌ）をカラム２〜１１のマイクロタイター板の中で注文製作したロボットシステム（ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチュセッツ州）を用いて直接行った。ピペット先端を３回の希釈後毎に交換して高疎水性化合物を用いるピペット導入誤差を最少にした。接種体あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処置対照試料が各マイクロタイター板に包含された。１ウエル当り約２５０ＣＦＵの細菌接種体を、２．８×ミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中１００μｌ量で列Ａ〜Ｈに、カラム１２を除いて加えた。同量の接種体なしブロス培地を列Ａ〜Ｈ中のカラム１２に加えた。培養体を３７℃において４８時間にわたり湿らせた５％ＣＯ2雰囲気中でインキュベーションした（開放空気弁および連続的換気付きインキュベーター）。インキュベーションの終了時である接種から２日後に、細菌成長を蛍光光度計により定量化した。従って、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウエルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベーションした。
【０１４７】
コンピューターで調節された蛍光光度計（シトフルオル、バイオサーチ）の中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において蛍光を読み取った（増分３０）。化合物により得られた成長抑制％を標準方法に従い計算した。ｐＩＣ５０は、細菌成長に関する５０％抑制濃度であると定義された。結果を表５に示す。
【０１４８】
【表１８】
0004484703.tif 000055
【０１４９】
【表１９】
0004484703.tif 000056
【０１５０】
【表２０】
0004484703.tif 000057
【０１５１】
【表２１】
0004484703.tif 000058
【０１５２】
【表２２】
0004484703.tif 000059