(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
味または匂いに影響する物質および／またはケアのための物質および／または治療物質の投与のための、シート状、フィルム状またはウエハー状の製剤であって、文字および／または図形または模様の形のこれらの物質のコードを含み、該コードが異なる厚さの表面領域により形成され、該製剤が、互いに相補的な、異なる厚さの表面領域を有する、色の異なる、隣接する２つの層を含むことを特徴とする、前記製剤。
【請求項２】
層が実質的に不透明な色であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
実質的に透明な１つまたは２つの追加の層を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
異なる厚さの表面領域が、密度または圧縮の差異を回避する製造条件下で形成されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
異なる厚さの表面領域が異なる密度を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
第１層の異なる厚さの表面領域が圧力の作用なしで形成されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤を製造するための方法。
【請求項７】
第１層の厚さの差異が、コードに対応する隆起または陥凹の配列を有する支持体を被覆することにより作製されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第１層の厚さの差異が、製剤乾燥中の事前に設定された局所的な温度の差異により作製されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
第１層の異なる厚さの表面領域が圧力の作用下で形成されることを特徴とする、請求項１、２、３または５に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１０】
記号、文字または模様による表面領域のコーディングが、塑性変形状態の製剤において行なわれることを特徴とする、請求項１、２、３または５に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１１】
厚さの差異が不連続的な手段で層に導入されることを特徴とする、請求項６〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
厚さの差異が連続的な手段で層に導入されることを特徴とする、請求項６〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
相補的な第２層が、請求項６〜１２のいずれかに記載の厚さ勾配を提供された第１層を、ナイフによる塗着法、ローラーによる塗着法、スプレー法または押出し成形法により好適な物体に被覆すること、そしてその後の硬化により製造されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、2つの層を含む構造の、シート状、フィルム状またはウエハー状投与形態からなる平坦な形状の製剤であって、該層が、使用中そこから放出され得る物質を識別するための文字、図形または模様の形のコードを提供される、前記製剤に関する。この製剤は、味または匂いに影響する物質、および／または、ケアのための物質または治療物質の投与に特に好適である。また、本発明は、上述の投与形態がコードを提供され得る過程を指示する。
【０００２】
医薬製品製造者は、一次包装だけでなく、製品自体をますます識別せざるを得なくなっている。これは、とりわけ、活性物質の放出を制御することを目的とした投与形態の医薬に当てはまる。
従来技術によると、コーティング錠剤、カプセルまたはシート状またはフィルム状製品の形の医薬の場合、このような識別またはコーディングは、通常、実際の製造に続く追加の作業、すなわち特定の識別マークまたは模様の印刷またはパンチング（punching）により達成されてきた。
対応する製造費用の増加を伴う、このための経費が必要なほか、とりわけ印刷の場合、そのような表示を後で塗着または除去することが比較的容易なため、正真性および偽造の防止が特には良好でない。印刷は、識別のためにもっぱら使用されるが、例えば、放出の調節または可能なローディング(loading)の増加などの面でさらなる機能を有していないという追加の不利益を有しており、このため比較的高価である。
【０００３】
錠剤においては、製造工程中に浮き彫り状の符号または模様を作製する識別方法が知られている。米国特許第５５１６５３０号、WO９５／０９６０８の明細書にそれぞれ記載された過程によると、錠剤の材料は、分散体として、符号または模様を事前に形成した鋳型で成形される。圧力、凍結または凍結乾燥の作用による材料塊（mass）の固形化の後、事前に設定された浮き彫り状のエンボス加工を有する錠剤が得られる。この方法が、シート状、フィルム状またはウエハー状投与形態に識別マークを提供するのに不適であることは容易に理解できる。
【０００４】
DE-OS 196 46 836 A1は、識別表示またはコードを提供される、後者の種類の単層の投与形態について記載している。これは、平坦な製剤における厚さ勾配（thickness gradients）の形、つまり陥凹と隆起で提供される。この方法で、透かしに匹敵する視覚効果が生じる。これらの模様を実現するために、製剤材料塊を適切に成形された（structured）支持体に被覆するか、または後に模様を圧力の作用により施す。
記載されたタイプの識別は、しかしながら、特に明白には可視的でないという不利益を有する。主な理由は、それが単色でしかなく、その周囲のわずかな明／暗のコントラストによってしか認識できないことにある。さらなる原因は、これらの透かし状の模様を可視化する厚さ勾配がμｍの範囲内でしかないことである。言及した薄い投与形態の場合、認識性を向上させるためにさらに厚さ勾配を増加させることは不可能である。
【０００５】
DE-OS 196 46 836 A1に開示された投与形態の過少評価できないさらなる不利益は、陥凹の形で模様を施すことで、層の平均厚‐そしてまた活性物質の最大可能ローディング‐が全体として減少することである。例えばフィルム状投与形態など、その寸法が原因で高いロードがどうしても不可能な投与形態にとって、この不利益は特に重大である。
【０００６】
従って、本発明の目的は、請求項１の導入部分に記載された特徴を有する製剤であって、文字、符号／記号または模様の形の識別またはコードを提供されるが、従来技術で知られる投与形態の不利益を有しない製剤を提供することである。さらに本発明の目的は、本発明の投与形態の容易かつ経済的な製造を可能にする過程を指示することである。
【０００７】
驚くべきことに、この目的は、２つの隣接した層が異なった色であり、および／または、互いに相補的な（または相反する）異なる厚さの表面領域を有する２層または多層構造の、特にシート状、フィルム状またはウエハー状の平坦な形状の製剤において達成された。
「異なる厚さの」という語は、２つの層のそれぞれの層の範囲内での厚さの違いを言う。従って、本発明の２層型製剤はまた、２つの層が同じ厚さまたはほとんど同じ厚さである表面領域を有することもできる。
【０００８】
シート状、フィルム状またはウエハー状投与形態の層における模様を付した厚さの差異により、肉眼で見ることができ、そしてその効果が紙状分散体（paper-like dispersion）における透かしに類似する識別表示が製剤の表面にもたらされる。
相補的な形状で、色の異なる２つの層の特殊な配置により、厚さ勾配によりもたらされた記号または模様の視認性は、顕著に向上する。さらなる利点は、色の種々の組合せによってもたらされ、適切な色の選択（例えば補色）によりさらに知覚性を高めることが可能である。最適な視覚効果を実現するには、層は本質的に不透明であることが有利だろう。特別な場合では、透明な層を用いることもまた有利かも知れない。識別表示は、文字、数字、記号、ロゴ、絵文字または図形的な表示であってもよい。
【０００９】
２つの層の色の違いは、色調、彩度または明度に関する違い、またはこれらのパラメータの組合せにより達成してもよい。黒色、白色、ならびに灰色階調も、本発明の意味における色であると理解される。さらに、態様は、２つの層の１つが明澄透明となっているものも包含する。視覚効果は、主に２つの層の界面での光の反射によってもたらされるため、色調、彩度または明度のわずかな差異により、コードとして用いる記号または模様の輪郭が、明白に知覚できるようになるだろう。さらにまた、輪郭の内部または外部にそれぞれ位置する識別表示、記号または模様の表面領域は、色調または彩度または明度の差により互いに対照する。その上、互いに層をなす、異なる厚さと異なる色の２つの表面領域により、重なる領域において一方または他方の層が薄くなるかまたは厚くなるかにより、２つの新しい色また陰影がその都度生じる。この方法で、２つの層における厚さ勾配として形成されたマークまたは模様の知覚可能性がさらに強化される。
【００１０】
単に微小な明／暗のコントラストにより知覚可能な、従来の透かし状の識別表示に比べ、本発明は、色コントラストの有利な特徴を利用している。しかも、ここで生じる明暗のコントラストは、識別表示の知覚可能性に貢献している。
本発明の識別は‐従来のすかし状表示またはエンボス加工と同様に‐医薬製剤自体の、組込まれ、分離できない部分となっているコードを構成しているため、それにより生じる、他のコード方法、特に印刷には存在しない利益（例えば偽造防止効果）もまたもたらされる。
【００１１】
とりわけ薄層（例えばフィルム状またはウエハー状投与形態）からなる医薬形態にとって、本発明のタイプの表示またはコードは、公知の方法に比べ有利な代替物である。また、２つの相補的な、色の異なる層の相互作用で識別模様または記号を実現することにより、認識性が向上するだけでなく、表現の多様性の多くの新たな可能性が開かれる。
【００１２】
全表面にわたり層の厚さは実質的に一定なので、活性物質の最適なローディングを達成することが可能である。2層型の構造は、さらに、異なる活性物質または請求項１の導入部分に記載した種類の、異なる物質のローディングを可能にする。２つの層が、放出挙動に効果を有する添加剤とともに、異なった方法で提供されることができるという事実が、さらなる可能性をもたらす。ある適用目的においては、本発明の２層型投与形態にさらなる層を具備するのが有用かまたは必要となるかもしれない。コードの知覚可能性に干渉しないようにするため、ここでは本質的に透明な層が好ましい。
【００１３】
本発明の１つの態様においては、特に最初に製造された層の、異なる厚さの表面領域は、密度または圧縮の差異を回避する製造条件で形成される。これは、好ましくは、第１層の異なる厚さの表面領域を、圧力作用なしで形成することにより達成する。この後、第２層を、第１層に事前に形成した浮き彫り状の厚さの差異を相補的に補完するような方法で、第１層に塗着する。
【００１４】
本発明の他の態様によると、厚さの異なる部分、特に最初に製造された層のものは、製造の過程により密度または圧縮が異なる。これは、コードの記号または模様を既に事前に作製した第１層に圧力の作用下で施すことにより達成することができる。
【００１５】
該製剤の製造のための本発明の方法は、コードとして用いる記号または模様を第１層に、塑性変形状態において非可逆的変形により導入することを含む。
圧力の作用なしで厚さの異なる領域を形成するために、層を作製するために用いる材料塊を、コード（識別表示または模様）に対応する陥凹および隆起の配列を有する支持体上に被覆する。このような陥凹または隆起は、例えば、圧板または印刷板に類似した支持体上に研削またはエッチングにより配置することができる。
圧力の作用なしで第１層に厚さの異なる領域を実現するために、例えば、適切に成形されたエンボスローラーまたはスタンプを用いることが可能である。
【００１６】
浮き彫り状の厚さの異なる領域を有する第１層を、圧力の作用により、または、圧力の作用によらず作製した際には、第２層を、浮き彫り状の陥凹および隆起を有する第１層の面に、溶液または融解物の被覆により塗着する。第２層を形成するために用いた被覆材料塊は、第２層を成形された第１層にしっかりと固定することができる一方、第１層を溶解または融解しないように選択しなければならない。
「被覆」という用語は、硬化可能な液体材料を担体上に、ナイフによる塗着法、ローラーによる塗着法、押出し成形法またはスプレー法により塗着する任意の方法に関すると理解される。
【００１７】
第1層に模様状の厚さ勾配を提供するための本発明のさらなる方法は、製剤を乾燥中に局所的な温度差異に供することからなる。これは、乾燥させる層を、格子様の模様を有する支持体、または、模様または識別表示を形成できるように配置した、熱伝導性の異なる材料からなる支持体上に設置し、加熱した空気を選択的に送達させることにより達成できる。局所的な温度の差異にさらすことにより、より高温の区域の材料は厚く、そして、より低温の区域の材料は薄くなる様式で該層に厚さの差異が生じる。より高温の区域とより低温の区域の間に生じる局所的な温度の差異は、１０〜１００℃の範囲内、好ましくは３０〜８０℃である。
【００１８】
本発明の方法は、連続的または不連続的となるように適応させてもよい。連続な製造は、例えば、塑性変形可能な材料塊の付着防止処理をした（abhesively treated）コンベアベルトによる輸送と、成形したエンボスローラー、または、局所的な温度差異への暴露によるコードの表示または模様の提供過程により達成される。その後、第２層を同様の連続塗着過程（ドクターナイフ、ローラー）により塗着する。
不連続なまたは間欠的な製造法の場合、第１層の被覆材料塊は、事前に設定した領域を有する、対応して成形された支持体に塗着してもよい。あるいはまた、コードとして用いる表示、模様または記号を、塑性変形可能な第１層にスタンプにより導入してもよい。第１層の硬化後、第２層の材料塊を、浮き彫り状の隆起および陥凹とともに提供されている第１層の面に、既述の被覆方法の１つを用いて塗着する。
【００１９】
以下に、コードされた、平坦な形状の投与形態、つまり、識別マーク、模様または記号の形の厚さの差異とともに提供される平坦な形状の投与形態を、態様の例によってより詳細に説明する。ここで、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、3つの異なる製造方法を示す。これらの方法は、以下のＡ‐Ｅの一連の作業工程を含む。
【００２０】
Ａ．被覆材料塊の製造
個別の成分を混合、溶解、分散、懸濁または乳化により混ぜる。用いる溶剤、分散剤または懸濁剤は、好ましくは、エタノール‐水混合物であるが、容易に回収できるその他の溶剤または溶剤の混合物も用いることができる。圧力の作用下（「エンボス法」）で異なる厚さの表面領域を形成するのに特に好適な被覆材料塊の配合例は、
３２．８重量％のポリビニルピロリドン
１１．５重量％のヒロドキシプロピルセルロース
６．６重量％の二酸化チタン
３２．８重量％の二酸化ケイ素
１６．４重量％のポリエチレングリコール４００
および溶剤としてのエタノールである。
【００２１】
圧力の作用なし（「温熱法（thermal method）」）で異なる厚さの表面領域を形成するのに特に好適な層材料塊の配合例は、
２８．６重量％のポリビニルアルコール
７．９重量％の二酸化チタン
３７．２重量％の二酸化ケイ素
１１．５重量％のポリエチレングリコール４００
４．６重量％のポリエチレングリコール４０００
１０．２重量％のソルビトールである。
【００２２】
Ｂ．被覆
塗着デバイス:ローラー、被覆箱（coating box）、ノズル。
以下のものの上への連続的被覆:
Ｉ．成形された支持体（例えばテフロン（登録商標）、特殊鋼）
ＩＩ．付着防止処理をした平坦な表面の材料（例えば紙、フィルムまたはホイル）
ＩＩＩ:ＩＩと同様。
【００２３】
Ｃ．乾燥
Ｉ．について：温風による。
ＩＩ．について:「より高温の」および「より低温の」領域が提供された上で、温風による。
この方法では、異なった厚さを有するホイル状のバンドが得られる。より高温の領域では材料は厚く、そして、より低温の領域では薄い。
これらの領域は、
a)透かし加工をした表面、例えばバンド状支持体の格子穴構造
ｂ）コンベアベルトでの製造においては異なる熱伝導性材料の使用
ｃ）異なる熱伝導特性のセグメントを埋め込んだ、付着防止処理をした材料
により得られる。
ＩＩＩ．について:Ｉ．と同様に温風によるが、成形したエンボスローラーをさらに使用。
【００２４】
Ｄ．第２層の塗着
第２層は、とりわけ被覆過程中に、成形した第１層を完全にまたは部分的に溶解または融解しない好適な材料塊の被覆により、成形した第１層に固定される。
【００２５】
Ｅ．成形加工
1.細いロールに縦方向に切断する。
2．パンチまたは横方向の切断により分離する（ＩＩ．の場合は、まず紙またはフィルムまたはホイルを除去する）。
3．包装する。
【００２６】
本発明のさらなる詳細、特徴および利点は、図面に図式的に示した以下の具体的態様の説明で明らかになるだろう。
【００２７】
図１は、成形した第１層（１）および相反する（＝相補的な）第２層（2）を有し、各箇所での全厚が同一である２層型の製剤を示す。
【００２８】
図２は、隆起（３）および陥凹（４）の配列を有する成形された支持体（２）上の該製剤の第１層（１）を示している。対応する形で、該製剤の第１層（１）に、隆起（３）に相反して陥凹（１３）が形成され、そして、陥凹（４）に相反して隆起（１４）が形成される。熱は、放射および対流の両方を含むことができる熱流（９）により送達される。
【００２９】
図３は、乾燥中に局所的な温度の差異を用いて該製剤の層（１）における厚さの差異（１３、１４）を作製する製造方法を示している。ここで、該製剤の第１層（１）は、例えばシリコーン紙、アルミ箔、プラスチックフィルムなどのホイル状担体（５）上に横たえてある。ブリッジ（７）および間隙（８）からなる格子構造または穴構造を有するコンベアベルトを（６）で示す。矢印（１０）のとおりにブリッジに送達される熱により、これらは、支持フィルム（５）に接したより高温の領域と間隙（８）部位のより低温の領域を形成する。より高温の区域の領域では、乾燥で材料は厚くなり、一方より低温の領域では薄くなる。
【００３０】
ここで、乾燥は、例えば加熱した気流（９）により、上部から補助することもできる。コンベアベルト（６）の温度差異は、例えば、間隙（８）を例えば空気の対流により冷却しながら、格子構造のブリッジ（７）の誘導加熱、あるいは、放射または接触加熱により発生できる。
【００３１】
本発明は単純であり、導入部分で述べた目的を最もよく満足する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  コードを提供された２層型の医薬投与形態の完成品（断面図）の図式的な表示である。
【図２】  厚さの差異を提供された支持体上の第１層におけるコードの作製の図式的な表示（断面図）である。
【図３】  製剤を局所的な温度差異に供することによる、第１層へのコードの作製を示した断面図である。
【図１】
0004554134.tif 000002
【図２】
0004554134.tif 000003
【図３】
0004554134.tif 000004