(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉａ)：
【化１】
0004598278.tif 000115
［式中、
【化２】
0004598278.tif 000116
はフェニル、チエニル、シクロアルキル、Ｃ1-4低級アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールであり；
ａ＝１であり；
ｂ＝０または１であり；
R1、R2、R3、R4は水素であり；
Ａは
【化３】
0004598278.tif 000117
であり；
R5、R6、R7、R8、R15、R16は水素であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ｇ＝２、３、４または５であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
ＺはR21O2C-またはR21OC-であり；
R21は水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
R′は水素、Ｃ1-4低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり；そしてR″はＣ1-4低級アルキル、水素、アラルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはハロである］の化合物。
【請求項２】
Ｚが-CO2Hである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R′が水素であり；そしてR″がＣ1-4低級アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
基
【化４】
0004598278.tif 000118
が場合によりフェニル基で置換されたアザヘテロアリールである請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
基
【化５】
0004598278.tif 000119
が２−フェニル−オキサゾル−４−イルである請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
下記式：
【化６】
0004598278.tif 000120
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明はPPARリガンド受容体結合剤としてのジアリール酸誘導体およびその医薬組成物の使用に関する。本発明のPPARリガンド受容体結合剤はPPAR受容体のアゴニストまたは拮抗剤として有用である。
【０００２】
【技術分野】
パーオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)は３種類のサブタイプ、即ち、PPARα、PPARδおよびPPARγに細分することができる。これらは種々の遺伝子によりコードされている(Motojima, Cell Structure and Function, 18：267-277, 1993)。更にまた、PPARγの２種類のアイソフォーム、即ちPPARγ1およびγ2が存在する。これら２種の蛋白はそのＮＨ２−末端−３０アミノ酸が異なっており、これは代替プロモーターの使用と異なるmRNAスプライシングの結果である(Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J.Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996)。
【０００３】
PPARにより調節される生物学的過程は本明細書に記載するPPAR受容体リガンドに応答する受容体または受容体複合体により調節されるものである。これらの過程には例えば、低血糖症／高インスリン血症に関わる血漿脂質輸送および脂肪酸の異化、インシュリン感受性および血糖値の調節（例えば異常な膵臓β細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／またはインスリンへの自己抗体、インスリン受容体または膵臓β細胞刺激性の自己抗体による自己免疫性低血糖症に起因するもの）、アテローム性動脈硬化性プラーク、炎症応答、発癌、過形成、脂肪細胞の分化をもたらすマクロファージ分化が含まれる。
【０００４】
肥満は、脂肪組織の過剰な蓄積である。この分野の最近の研究によれば、脂肪細胞遺伝子の発現と分化において、PPARγが中枢的な役割を果たしている。過剰な脂肪組織は重篤な病的状態、例えば非インシュリン依存性の真性糖尿病(NIDDM)、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症肥満および特定の悪性疾患の発症に関与している。脂肪細胞はまた腫瘍壊死因子α(TNFα)および他の分子の生産を介してグルコースのホメオスタシスに影響すると考えられる。
【０００５】
非インスリン依存性の真性糖尿病(NIDDM)またはII型糖尿病は最も一般的な形態の糖尿病であり、高血糖症患者の９０〜９５％がこの形態の疾患を経験している。NIDDMにおいては、膵臓β細胞の減少、インスリン分泌における幾つかの異なる障害またはインスリンへの組織の感受性の低下が存在すると考えられる。この形態の糖尿病の症状には、疲労、頻尿、口渇感、眼のかすみ、易感染性および創傷治癒の遅延、糖尿病性の神経損傷および腎臓病が含まれる。
【０００６】
インスリンの代謝作用に対する耐性は非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)の重要な特徴の1つである。インスリン抵抗性はインスリン感受性の標的臓器、例えば脂肪細胞および骨格筋におけるグルコースの取り込みおよび利用の障害、および、肝グルコース放出の抑制の障害を特徴としている。機能的インスリン不全症およびインスリンの肝グルコース放出抑制不能により絶食時の高血糖症が起こる。膵臓のβ細胞は高い濃度のインスリンを分泌することによりインスリン抵抗性を補っている。しかしながら、β細胞はこの高いインシュリン放出を維持することが不可能であり、最終的にはグルコース誘導インスリン分泌は低下し、グルコースのホメオスタシスが崩壊し、その後明らかな糖尿病が発症する。
【０００７】
高インスリン血漿はまたインスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および低密度リポ蛋白の血漿中濃度上昇とも関係している。これらの代謝疾患とのインスリン抵抗性および高インスリン血症との関連は「X症候群」と称されており、高血圧および冠動脈疾患の高い危険性と強い関連性を有する。
【０００８】
メトホルミンはヒトの糖尿病の治療において当該分野で使用されている(米国特許3,174,901)。メトホルミンは主に肝グルコース生産を低下させる作用を有する。トログリタゾン(Troglitazone(R)) はインスリンに応答しグルコースをとりこむ骨格筋の能力の増強に対し主に作用することが知られている。メトホルミンとトログリタゾンを使用する複合療法を糖尿病に関わる異常の治療に用いることができる(DDT3:79-88, 1998)。
【０００９】
PPARγ活性化剤、とくにトログリタゾンは脂肪肉腫、脂肪腫瘍において癌性組織を正常細胞に変換することがわかっている（PNAS 96：3951-3956, 1999)。更にまた、PPARγ活性化剤は乳がんおよび結腸癌の治療に有用であると考えられている(PNAS95：8806-8811, 1998, Nature Medicine 4：1046-1052, 1998)。
【００１０】
更に、PPARγ活性化剤、例えばトログリタゾンは多嚢胞性卵巣症候群(PCO)の治療においても検討されている。これは慢性無排卵および高男性ホルモン症を特徴とする女性の症候群である。この症候群を有する女性はしばしばインスリン体制を有し、非インスリン依存性真性糖尿病発症の危険性が高い(Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 3299, 1996)。
【００１１】
更にまた、PPARγ活性化剤は顆粒膜細胞中の女性ホルモンの生産を増大させステロイド生成を抑制し、これにより更年期障害の治療において有用であることが近年わかった（米国特許5,814,647、Urban et al., September 29, 1998; B. Lohrke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998)。更年期障害は女性における生殖期間の終了時に起こる内分泌、身体および精神の変化の症候群として定義される。
【００１２】
パーオキシソームは過酸化水素のような種々の物質を代謝することにより細胞の酸化還元電位および酸化ストレスを制御する際に役割を果たす細胞内小器官である。酸化ストレスに関連する多くの疾患がある。例えば、組織傷害への炎症性応答、肺気腫の発症機構、虚血関連性臓器傷害(ショック)、ドキソルビシン誘発心臓傷害、薬物誘発肝毒性、アテローム性動脈硬化症および過酸素性肺傷害は各々、反応性酸素核種の生産および細胞の還元能の変化に関係している。従って、とりわけPPARα活性化剤は細胞の酸化還元電位および酸化ストレスを調節し、上記疾患の治療に有効であることが推測される(Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1988)。
【００１３】
更にまたPPARαアゴニストはNFkB媒介転写を抑制し、これにより誘導性酸化窒素合成酵素(NOS)およびシクロキシゲナーゼ−２(COX-2)酵素の経路のような種々の炎症性応答を調節することがわかっており(Pineda-Torra, I, T al, 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9)、そしてこのため、広範な種類の炎症性疾患および他の病態の治療介入において用いることができる(Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998)。
【００１４】
パーオキシソーム増殖剤によりPPARは活性化し、これが次に転写因子として作用し、パーオキシソームの分化、細胞生育および増殖を誘発する。PPAR活性化剤はまた過形成および発癌並びにげっ歯類細胞のような動物細胞の酵素的能力の変動において役割を果たしているとも考えられているが、これらのPPAR活性化剤はヒトの細胞に対しては最小限の有害作用のみしか有さないと考えられる(Green, Biochem, Pharm., 43 (3):393, 1992)。PPARの活性化によりガンマグルタミルトランスペプチダーゼおよびカタラーゼの急速な上昇をもたらす。
【００１５】
PPARαは多くの中鎖および長鎖の脂肪酸により活性化され、そして、肝臓、心臓、骨格筋および褐色脂肪組織のような組織中の脂肪酸のβ酸化の促進に関与している(Isseman and Green, 前出；Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247：83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657, 1992)。薬理学的なPPARα活性化剤、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ゲンフィブロジルおよびベザフィブレートもまたLDLコレステロールの中等度の低下に伴う血漿中トリグリセリドのかなりの低下に関わっており、そしてこれらはとくに高グリセリン血症、高脂血症および肥満の治療に用いられている。PPARαはまた、炎症性疾患に関与していることもわかっている(Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997)。
【００１６】
ヒトの核受容体PPARδはヒト骨肉腫細胞のcDNAライブラリからクローニングされており、A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992)に詳述されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。PPARδはまた文献においてPPARβおよびNUC1とも称されており、これらの名称のおのおのは同じ受容体を指している。例えば、A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641m 1992において、受容体はNUC1と称されている。PPARδは胚および成人の組織の双方にみとめられる。この受容体は一部の脂肪特異的遺伝子の発現の調節に関与しており、肥満発生過程において役割を果たしていると報告されている(Amri, E. et al., J. Biol. Chem., 270, 2367-71, 1995)。
【００１７】
アテローム性動脈硬化症性疾患は多くの因子、例えば高血圧、糖尿病、高密度リポ蛋白(LDH)の低値、および低密度リポ蛋白(LDL)の高値により誘発されることがわかっている。
【００１８】
血漿中脂質濃度および他の危険因子に対する作用を介した危険性の低下のほかに、PPARαアゴニストは直接のアテローム保護作用を示す(Frick, M.H., et al., 1977, Circulation 96: 2137-2143, de Faire, et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1: 257-63: 257-263)。
【００１９】
PPARδアゴニストはHDL濃度の上昇において有用であり、従ってアテローム性動脈硬化症性疾患の治療に有用であることが最近わかった(Leibowitz et al.; WO／9728149)。アテローム性動脈硬化症性疾患には血管疾患、冠動脈弛緩、脳血管疾患および末梢血管疾患が包含される。冠動脈心疾患にはCHD死、心筋梗塞および冠動脈再血管化が包含される。脳血管疾患には虚血性または出血性の卒中および一過性の虚血発作が包含される。
【００２０】
PPARγサブタイプは脂肪細胞の分化の活性化に関与しており、そして肝のパーオキシソームの増殖の促進には関与していない。PPARγの活性化は脂肪細胞特異的遺伝子発現の活性化を介して脂肪細胞の分化に関わっている(Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953-12956, 1995)。PPARγ受容体のDNA配列はElbrecht et al., BBRC 224; 431-437(1996)に記載されている。フィブレートおよび脂肪酸を含むパーオキシソーム増殖剤はPPARの転写活性を活性化するが、アラキドン酸代謝産物１５−デオキシ−デルタ12, 14−プロスタグランジンJ2(15d-PGJ2)のようなプロスタグランジンJ2誘導体のみがチアゾリジンジオンにも結合するPPARγサブタイプに特異的な天然のリガンドとして同定されている。このプロスタグランジンはPPARγ依存性の肥満発生を活性化するが、PPARαは高濃度でのみ活性化する(Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803-812, 1995; Kliever, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83: 813-819, 1995)。これはPPARファミリーのサブタイプがリガンドへのその薬理学的応答において相互に異なっていることを示す別の証拠である。
【００２１】
PPARαとPPARγの双方を活性化する化合物は強力なトリグリセリド降下剤であるはずと示唆されており、これはアテローム性動脈硬化症、非インスリン依存性真性糖尿病、X症候群に伴う血中脂質異常 (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-14 (1997))および家族性複合高脂血症(FCH)の治療に用いることができると考えらる。Ｘ症候群は、高インスリン血症、血中脂質異常およびグルコース耐性障害を発生させる初期のインスリン抵抗性状態を特徴とし、これが進行して高血糖症を特徴とする非インスリン依存性の真性糖尿病(II型糖尿病)となる。FCHは同じ患者および家族内の高コレステロール血症および高トリグリセリド血称を特徴とする。
【００２２】
本発明はPPAR受容体を調節する際に有用な一連の化合物、並びにそれに関連する多くの他の医薬用途に関する。
【００２３】
【発明の開示】
本発明はPPARリガンド受容体結合剤であり、そしてPPAR受容体のアゴニストまたは拮抗剤として有用である新しい芳香族化合物およびそれを用いて調製した医薬組成物を提供する。本発明はまた以前より知られている化合物の新しい用途の発見も包含する。
【００２４】
本発明の新しい化合物を含む本発明に従って使用するための化合物は、下記式Ｉ：
【化５４】
0004598278.tif 000002
［式中、
【化５５】
0004598278.tif 000003
は独立してアリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
【００２５】
Ａは-O-, -S-, -SO-, SO2-, -NR13-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R15)-, -N(R14)C(O)N(R15)-, -C(R14)=N-,
【化５６】
0004598278.tif 000004
化学結合、
【化５７】
0004598278.tif 000005
であり；
【００２６】
Ｂは-O-, -S-, -NR19-, 化学結合, -C(O)-, -N(R20)C(O)-または-C(O)N(R20)-であり；
Ｅは化学結合またはエチレン基であり；
ａは０〜６であり；
ｂは０〜４であり；
ｃは０〜４であり；
ｄは０〜６であり；
ｇは１〜５であり；
ｈは１〜４であり；
R1、R3、R5およびR7は独立して水素、ハロゲン、アルキル、カルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルであり；
R2、R4、R6およびR8は独立して(CH2)q-Xであり；
ｑは０〜３であり；
Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルHNSO2-、-SR23、Y1Y2N-またはY3Y4NCO-であり；
【００２７】
Y1およびY2は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、Y1およびY2の一方は水素またはアルキルであり、Y1およびY2の他方はアシルまたはアロイルであり；
Y3およびY4は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ＺはR21O2C-、R21OC-、シクロイミド、-CN，R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2NCO-、R21O-2,4-チアゾリジンジオニルまたはテトラゾリルであり；そして、
R19およびR21は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
R13、R17、R19およびR23は独立してR22OC-、R22NHOC-、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり；
R14、R15、R16およびR20は独立して水素、アルキル、アラルキル、カルボニルまたはアルコキシカルボニルであるか；または、
R14およびR15はそれらを連結する炭素原子および窒素原子と一緒になって５−または６−員のアザヘテロサイクリル基を形成するか；または、
【００２８】
ａが２〜６の場合は、少なくとも一対の近接するR1基はR1基が連結する炭素原子と一緒になって
【化５８】
0004598278.tif 000006
基を形成するか；または、
ｂが２〜４の場合は、少なくとも一対の近接するR3基はR3基が連結する炭素原子と一緒になって
【化５９】
0004598278.tif 000007
基を形成するか；または、
【００２９】
ｃが２〜４の場合は、少なくとも一対の近接するR5基はR5基が連結する炭素原子と一緒になって
【化６０】
0004598278.tif 000008
基を形成するか；または、
ｄが２〜６の場合は、少なくとも一対の近接するR7基はR7基が連結する炭素原子と一緒になって
【化６１】
0004598278.tif 000009
基または５−員のシクロアルキル基を形成するか；または、
ｄが２〜６の場合は、少なくとも一対の近接しないR7基はR7基が連結する炭素原子と一緒になって５−員のシクロアルキル基を形成するか；または、
重複するR5およびR6基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって５員のシクロアルキル基を形成するか；または、
重複するR7およびR8基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって５員のシクロアルキル基を形成し；そして、
R22は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである］の化合物または製薬上許容しうるその塩、そのＮ−オキシド、その水和物またはその溶媒和物である。
【００３０】
【発明の詳述】
上記のとおり使用する場合、そして明細書全体を通じて、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下に記載する意味を有するものとする。
【００３１】
［定義］
本明細書においては、「本発明に従って使用するための化合物」という用語および同等の表現は、前述の一般式(Ｉ)の化合物を包含するものであり、このような表現には、意味が許容される限りにおいて、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩、溶媒和物、例えば水和物が包含されるものとする。同様に、中間体に言及する場合は、それ自体が請求項に記載されているか否かに関わらず、意味が許容される限りにおいてその塩および溶媒和物を包含するものとする。明確化のために、意味が許す場合の特定の事例を明細書中に記載する場合があるが、これらの事例は純粋に説明を目的とするものであり、意味が許す場合の他の事例を排除する意図はない。
【００３２】
「プロドラッグ」とは代謝的手段(例えば加水分解)によりin vivoで変換されてＮ−オキシドを含む式(Ｉ)の化合物となるような化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルはin vivoの加水分解により親分子に変換される。或いは、カルボキシ基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルはin vivoの加水分解により親分子に変換される。
「患者」とはヒトおよび他の動物の双方を包含する。
【００３３】
本発明においては部分
【化６２】
0004598278.tif 000010
はsynおよびantiの配置を包含するものとする。
【００３４】
「化学結合」とは、原子間の直接の単結合を意味する。
「アシル」とは、H-CO-またはアルキル−ＣＯ−基を意味し、ここでアルキル基は明細書に記載するとおりである。好ましいアシルは低級アルキルを含んでいる。アシル基の例はホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルである。
【００３５】
「アルケニル」とは、炭素−炭素２重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分子鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖内に炭素原子約２〜約１２個を有し、より好ましくは鎖内に炭素原子約２〜約４個を有する。分枝鎖とはメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基１つ以上が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約２〜約４個を意味する。アルケニル基は場合によりハロ基１個以上で置換されている。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、へプテニル、オクテニルおよびデセニルを包含する。
【００３６】
「アルコキシ」とはアルキル基が明細書に記載されるものであるアルキル−Ｏ−基を意味する。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびへプトキシを包含する。
【００３７】
「アルコキシカルボニル」とはアルキル基が明細書に記載されるものであるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルを包含する。
【００３８】
「アルキル」とは鎖内に炭素原子約１〜約２０個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖内に炭素原子１〜約１３個を有する。分枝鎖とはメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基１つ以上が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約１〜約４個を意味する。アルキルは場合により同じかまたは異なっていてよい「アルキル基置換基」１つ以上で置換されており、そして、ハロ、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、Y1Y2NCO-、ただしY1およびY2は相互に独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または、Y1およびY2はY1およびY2が結合している窒素原子と一緒になってヘテロサイクリルを形成するものを包含する。アルキル基の例はメチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。好ましくは、アルキル基置換基はアシル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチルおよびピリジルメチルオキシカルボニルメチルおよびアルコキシカルボニルから選択される。
【００３９】
「アルキルスルフィニル」とはアルキル基が明細書に記載されるものであるアルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルホニル」とはアルキル基が上記の通り定義されるものであるアルキル−SO2−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
【００４０】
「アルキルチオ」とはアルキル基が上記の通り定義されるものであるアルキル−Ｓ−基を意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオである。
「アラルコキシ」とはアラルキル基が本明細書に定義されるものであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。アラルコキシ基の例はベンジルオキシおよび１−および２−ナフタレンメトキシを包含する。
【００４１】
「アラルコキシカルボニル」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
「アラルキル」とはアリールおよびアルキル基が明細書に定義されるものであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルには、低級アルキルが含まれる。アラルキル基の例はベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルを包含する。
【００４２】
「アラルキルスルホニル」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−SO2−基を意味する。
「アラルキルスルフィニル」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−ＳＯ−基を意味する。
【００４３】
「アラルキルチオ」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。アラルキルチオの例はベンジルチオである。
「アロイル」とはアリール基が明細書に定義されるものであるアリール−ＣＯ−基を意味する。アロイル基の例はベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルを包含する。
【００４４】
「アリール」とは炭素原子約６〜約１４個、好ましくは約６〜約１０個の芳香族の単環または多環の環系を意味する。アリールは場合により、同じかまたは異なっており本明細書に定義される「環系置換基」１つ以上で置換されている。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、置換フェニルおよび置換ナフチルが包含される。
「アリールアジド」とはアリールおよびジアゾ基が明細書に定義されるものであるアリール−ジアゾ−基を意味する。
【００４５】
「縮合アリールシクロアルケニル」とは明細書に定義された縮合アリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルはそのアリールがフェニルでありシクロアルケニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールシクロアルケニル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールシクロアルケニルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールシクロアルケニル基の例は1,2−ジヒドロナフチレニル；インデニル；1,4−ナフトキノニル等を包含する。
【００４６】
「縮合アリールシクロアルキル」とは本明細書に定義する縮合アリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルはそのアリールがフェニルでありシクロアルキルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールシクロアルキル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールシクロアルキルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールシクロアルキル基の例は1,2,3,4−テトラヒドロナフチレニル；1,4−ジメチル−2,3−ジヒドロナフタレニル；2,3−ジヒドロ−1,4−ナフトキノニル；α−テトラロニル等を包含する。
【００４７】
「縮合アリールヘテロサイクレニル」とはアリールおよびヘテロサイクレニル基が明細書に定義するものである縮合アリールおよびヘテロサイクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクレニル基はそのアリールがフェニルでありヘテロサイクレニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールヘテロサイクレニル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合アリールヘテロサイクレニルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。縮合アリールヘテロサイクレニルの例には3H−インドリニル、2(1H)キノリノニル、2H−１−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、(2H)キノリニルＮ−オキシド、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、3,4−ジヒドロイソキノキサリニル、４−(3H)キナゾリノニル、4H−クロメン−２−イル等が包含される。好ましくは、2(1H)キノリノニル、1,2−ジヒドロキノリニル、(2H)キノリニルＮ−オキシドまたは４−(3H)キナゾリノニルである。
【００４８】
「縮合アリールヘテロサイクリル」とはアリールおよびヘテロサイクリル基が明細書に定義したものである縮合アリールおよびヘテロサイクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクリルはそのアリールがフェニルでありヘテロサイクリルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールヘテロサイクリル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロサイクリル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合アリールヘテロサイクリル基は場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールヘテロサイクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロサイクリル部分の窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。縮合アリールヘテロサイクリルの例にはインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1H−2,3−ジヒドロイソインドール−２−イル、2,3−ジヒドロベンズ[ｆ]イソインドール−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[ｇ]イソキノリン−２−イル、クロマニル、イソクロマノニル、2,3−ジヒドロクロモニル、1,4−ベンゾジオキサン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル等が包含される。好ましくは、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルである。
【００４９】
「アリールオキシ」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−Ｏ−基を意味する。基の例にはフェノキシおよび２−ナフチルオキシが包含される。
「アリールオキシカルボニル」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが包含される。
【００５０】
「アリールスルホニル」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−SO2−基を意味する。
「アリールスルフィニル」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−ＳＯ−基を意味する。
【００５１】
「アリールチオ」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−Ｓ−基を意味する。アリールチオ基の例にはフェニルチオおよびナフチルチオが包含される。
「カルバモイル」とはNH2-CO-基である。
「カルボキシ」とはHO(O)C−(カルボン酸)基を意味する。
【００５２】
「本発明の化合物」および同等の表現は前に記載した式(Ｉ)の化合物を包含するものとし、その表現には、意味が許容される限りにおいて、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が包含されるものとする。同様に、中間体に言及する場合は、それ自体が請求項に記載されているか否かに関わらず、意味が許容される限りにおいてその塩および溶媒和物を包含するものとする。明確化のために、意味が許す場合の特定の事例を明細書中に記載する場合があるが、これらの事例は純粋に説明を目的とするものであり、意味が許す場合の他の事例を排除する意図はない。
【００５３】
「シクロアルコキシ」とはシクロアルキル基が明細書に定義されるものであるシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。シクロアルコキシ基の例はシクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシを包含する。
【００５４】
「シクロアルキル−アルコキシ」とはシクロアルキル基およびアルキレン基が明細書に定義されるものであるシクロアルキル−アルキレン−Ｏ−基を意味する。シクロアルキル−アルコキシ基の例にはシクロペンチルメチレン−オキシおよびシクロヘキシルメチレン−オキシが包含される。
【００５５】
「シクロアルケニル」とは、炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の、炭素原子−炭素原子２重結合少なくとも１つを含む、非芳香族の単環または多環の環系を意味する。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルケニルは場合により同じかまたは異なっていて、明細書に定義する「環系置換基」１つ以上で置換されている。単環シクロアルケニルの例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル等を包含する。多環シクロアルケニルの例はノルボルニレニルである。
【００５６】
「シクロアルキル」とは炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の非芳香族の単環または多環の環系である。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルキルは場合により同じかまたは異なっていて、明細書に定義する「環系置換基」１つ以上で置換されている。単環シクロアルキルの例はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。多環シクロアルキルの例は１−デカリン、ノルボルニル、アダマント（１−または２−）イル等である。
【００５７】
「シクロアルキレン」とは炭素原子３個〜６個を有する２価の飽和炭素環基を意味する。好ましいシクロアルキレン基は1,1−、1,2−、1,3−および1,4−シスまたはトランス−シクロヘキシレンンおよび1,1−、1,2−および1,3−シクロペンチレンを包含する。
【００５８】
「シクロイミド」とは、下記式：
【化６３】
0004598278.tif 000011
の化合物を意味する。シクロイミド部分はカルバモイル部分の炭素原子または窒素原子の何れかを介して親分子に結合してよい。イミド基の例はＮ−フタルイミドである。
【００５９】
「ジアゾ」とは２価の−Ｎ＝Ｎ−基を意味する。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいものはフルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいものはフルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００６０】
「ヘテロアラルキル」とはヘテロアリールおよびアルキル基が明細書に定義されているものであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル部分を含む。ヘテロアラルキル基の例にはチエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルが包含される。
【００６１】
「ヘテロアラルキルチオ」とはヘテロアラルキル基が明細書に定義されているものであるヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する。ヘテロアラルキルチオ基の例は３−ピリジンプロパンチオールである。
「ヘテロアラルコキシ」とはヘテロアラルキル基が明細書に定義されているものであるヘテロアラルキル−Ｏ−基を意味する。ヘテロアラルコキシ基の例は４−ピリジルメチルオキシである。
【００６２】
「ヘテロアロイル」とはヘテロアリール基が明細書に定義されているものであるヘテロアリール−CO−基を意味する。ヘテロアリール基の例は、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロル−２−イルカルボニルおよび１−および２−ナフトイルおよびピリジノイルを包含する。
「ヘテロアリールジアゾ」とはヘテロアリールおよびジアゾ基が明細書に定義されているものであるヘテロアリール−ジアゾ基を意味する。
【００６３】
「ヘテロアリール」とは炭素原子約５〜約１４個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の、環系内の炭素原子少なくとも１つがヘテロ原子、即ち炭素原子以外の原子、例えば窒素、酸素またはイオウで置きかえられている、芳香族の単環または多環の環系を意味する。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６環原子を含む、ヘテロアリール環は場合により、同じかまたは異なっていて、明細書に定義する「環系置換基」１つ以上で置換されている。ヘテロアリールの前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であることができ、そして、場合により酸化されて相当するＮ−オキシドになってもよい。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の例はピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シンノリニル、プテリジニル、ベンゾフリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾアザインドール、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルを包含する。好ましいヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール基はキノリニル、インダゾリル、インドリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびイソキノリニルを包含する。
【００６４】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」とはヘテロアリールおよびシクロアルケニル基が明細書に定義されるものである縮合ヘテロアリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルはそのヘテロアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基の例には5,6−ジヒドロキノリル；5,6−ジヒドロイソキノリル；5,6−ジヒドロキノキサリニル；5,6−ジヒドロキナゾリニル；4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル；4,5−ジヒドロベンゾキサゾリル；1,4−ナフトキノリル等が包含される。
【００６５】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」とはヘテロアリールおよびシクロアルキル基が明細書に定義されるものである縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルはそのヘテロアリールが環原子約５または約６個よりなるものであり、シクロアルキルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキル基の例には5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル；5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル；5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル；5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリル；4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル；4,5,6,7−テトラヒドロベンゾキサゾリル；1H−４−オキサ−1,5−ジアザナフタレン−２−オニル；1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−２−オニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジナフトキノニル等、好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロキノリニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルが包含される。
【００６６】
「縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル」とはヘテロアリールおよびヘテロサイクレニル基が明細書に定義するものである縮合ヘテロアリールおよびヘテロサイクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル基はそのヘテロアリールが環原子約５〜約６個よりなり、ヘテロサイクレニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリールまたはヘテロサイクレニル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリールまたはヘテロサイクレニル部分の窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルの例には7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル；1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル；6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5-c]ピリジル；1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジニル；1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジニル；1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジニル；1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジニル；1,2−ジヒドロ−2,6−ナフチリジニル等が包含される。
【００６７】
「縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル」とはヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基が明細書に定義するものである縮合ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル基はそのヘテロアリールが環原子約５〜約６個よりなり、ヘテロサイクリルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルの例には2,3−ジヒドロ−1H−ピロ[3,4-b]キノリン−２−イル；1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][1,7]ナフチリジン−２−イル；1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][167]ナフチリジン−２−イル；1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4-b]インドル−２−イル；1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3-b]インドル−２−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]インドル−２−イル；1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドル−２−イル；1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3-b]インドル−３−イル；1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5-b]インドル−２−イル；5,6,7,8−テトラヒドロ[i,7]ナフチリジニル；1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル；2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル；2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル；3,4−ジヒドロ[1,4]−2H−１−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル；4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5-c]ピリジル；6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル；1,2,3,4−テトラヒドロ[1,5]ナフチリジニル；1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル；1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル；1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニル；1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニル等が包含される。
【００６８】
「ヘテロアリールスルホニル」とはヘテロアリール基が明細書に定義されるものであるヘテロアリール−SO2−基を意味する。ヘテロアリールスルホニル基の例は３−ピリジンプロパンスルホニルである。
「ヘテロアリールスルフィニル」とはヘテロアリール基が明細書に定義されるものであるヘテロアリール−SO−基を意味する。
【００６９】
「ヘテロアリールチオ」とはヘテロアリール基が明細書に定義されるものであるヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。ヘテロアリールチオ基の例はピリジルチオおよびキノリニルチオである。
【００７０】
「ヘテロサイクレニル」とは炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の非芳香族の単環または多環の炭化水素環系を意味し、環系内の炭素原子の少なくとも１つ以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウで置き換えられており、そして少なくとも１つの炭素原子−炭素原子２重結合または炭素原子−窒素２重結合を含んでいる。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の炭素原子を含む。ヘテロサイクレニルの前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロサイクレニルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基１つ以上で置換されていてよい。ヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。ヘテロサイクレニルの窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。単環アザヘテロサイクレニル基の例には1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等が包含される。オキサヘテロサイクレニル基の例には3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフリルおよびフルオロジヒドロフリルが包含される。多環オキサヘテロサイクレニル基の例には７−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルが包含される。単環チアヘテロサイクレニル環の例にはジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルが包含される。
【００７１】
「ヘテロサイクリル」とは炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の非芳香族の飽和の単環または多環の環系を意味し、環系内の炭素原子の少なくとも１がヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウで置き換えられている。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の炭素原子を含む。ヘテロサイクリルの前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロサイクリルは場合により同じかまたは異なっていて明細書に定義される「環系置換基」１つ以上で置換されていてよい。ヘテロサイクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。ヘテロサイクリルの窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。単環のヘテロサイクリル環の例にはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が包含される。多環のヘテロサイクリル環の例には1,4−ジアザビシクロ[1.1.1]オクタンおよび無水1,2−シクロヘキサンジカルボン酸が包含される。
【００７２】
「環系置換基」とは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクロリ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクリル、縮合ヘテロサイクレニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、RaRbN-、RcRdNCO-、RCO2CN-およびRcRdNSO2-、ただしRaおよびRbは独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるかまたは、RaおよびRbの一方が水素またはアルキルであり、RaおよびRbのもう一方がアロイルまたはヘテロアロイルであり、RcおよびRdは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるものを包含する。環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクレニルである場合は、環系置換基はまた、その炭素原子上のメチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)を包含してよい。好ましくは、環置換基はオキソ(O=)、アルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびRCがシクロアルキルであるRCO2CN-から選択される。
【００７３】
「テトラゾリル」とは下記式：
【化６４】
0004598278.tif 000012
［式中、この水素原子は場合によりアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルで置きかえられる］の基を意味する。
【００７４】
「PPARリガンド受容体結合剤」とはPPAR受容体に結合するリガンドを意味する。この種のPPARリガンド受容体結合剤はPPAR-α、PPAR-δまたはPPAR-γの受容体のアゴニストまたは拮抗剤として有用である。
【００７５】
「製薬上許容しうる塩」とは本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機の酸の付加塩を指す。塩は、容器内において化合物の最終的な単離精製の間に、または、精製された化合物をその遊離塩基形態において適当な有機または無機の酸と個々に反応させ、そして、この様にして形成された塩を単離することにより、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、ラウリルスルホネートの塩等が包含される（例えばS.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977が参照でき、その内容は参照により本明細書に組み込まれる)。
【００７６】
「治療」とはPPAR活性に関わる生理学的または生化学的なパラメーターの１つ以上を部分的または完全に緩解するかまたは防止することを意味する。
「調節する」という用語は直接（リガンドとして受容体に結合することにより）または間接的（リガンドの前駆体としてまたは前駆体からのリガンドの生成を促進する誘導剤として）に、ホルモン制御下に維持されている遺伝子の発現を誘導するか、または、このような制御下に維持されている遺伝子の発現を抑制する化合物の能力を指す。
【００７７】
「肥満」という用語は個人の年齢、性別および身長に対応する平均体重を少なくとも約２０〜３０％超過している個人を一般的に指す。技術的には、「肥満している」とは男性の場合BMIが２７.３kg／m2より大きい個人を指す。当業者の知るとおり、本発明の方法は上記基準内の対象に限定されない。実際、本発明の方法は個のような伝統的な基準には属さない個人、例えば肥満傾向のある個人によっても好都合に実施される。
【００７８】
「血糖値を低下させる有効量」という表現は、所望の効果を達成するのに十分高い循環系中濃度を与えるのに十分な化合物の濃度を指す。このような濃度は典型的には１０nM〜２μMの範囲内であるが、約１０nm〜約５００nMの範囲の濃度が好ましい。
【００７９】
「トリグリセリド濃度を低下させる有効量」という表現は、所望の効果を達成するのに十分高い循環系中濃度を与えるのに十分な化合物の濃度を指す。このような濃度は典型的には１０nM〜２μMの範囲内であるが、約１０nm〜約５００nMの範囲の濃度が好ましい。
【００８０】
［発明を実施するための最良の形態］
本発明の好ましい実施態様はPPAR受容体に対する結合剤としての式INO化合物（およびその医薬組成物）の使用を包含する。
【００８１】
特に、PPAR-α受容体に結合する式Ｉの化合物、
PPAR-δ受容体に結合する式Ｉの化合物、
PPAR-γ受容体に結合する式Ｉの化合物、
PPAR-αおよびPPAR-γ受容体に結合する式Ｉの化合物、
PPAR-αおよびPPAR-δ受容体に結合する式Ｉの化合物、
PPAR-γおよびPPAR-δ受容体に結合する式Ｉの化合物、
PPAR受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
PPAR-α受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
PPAR-δ受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
PPAR-γ受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
PPAR-αおよびPPAR-γの双方の受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
PPAR-αおよびPPAR-δの双方の受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
PPAR-γおよびPPAR-δの双方の受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
PPAR-α受容体拮抗剤およびPPAR-γ受容体アゴニストの双方として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-α受容体拮抗剤およびPPAR-δ受容体アゴニストの双方として作用する式Ｉの化合物、
【００８２】
PPAR-γ受容体拮抗剤およびPPAR-δ受容体アゴニストの双方として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-α受容体アゴニストおよびPPAR-γ受容体拮抗剤の双方として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-α受容体アゴニストおよびPPAR-δ受容体拮抗剤の双方として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-γ受容体アゴニストおよびPPAR-δ受容体拮抗剤の双方として作用する式Ｉの化合物、
PPAR受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-α受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-δ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-γ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-αおよびPPAR-γの双方の受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
PPAR-αおよびPPAR-δの双方の受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、および、
PPAR-γおよびPPAR-δの双方の受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物の使用である。
【００８３】
本発明の実施態様は化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的に有効な量を患者に投与することを包含する、PPARリガンド結合活性を有する式Ｉの化合物により調節されることのできる生理学的疾患を有する患者の治療方法に関する。このように調節されることのできる生理学的疾患には、例えば、脂質蓄積細胞を生産する細胞の分化、インシュリン感受性および血糖値の調節であって低血糖症／高インスリン症に関与するもの（例えば異常な膵臓β細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／またはインスリンへの自己抗体、インスリン受容体への自己抗体または膵臓β細胞刺激性の自己抗体による自己免疫性低血糖症に起因するもの）、アテローム性動脈硬化性プラーク、炎症応答、発癌、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞の分化をもたらすマクロファージ分化、膵臓β細胞の減少、インスリン分泌、インスリンへの組織感受性、脂肪肉腫細胞生育、慢性無排卵、高男性ホルモン症、女性ホルモン生産、ステロイド生産、細胞における酸化還元電位および酸化ストレス、窒素酸化物合成酵素(NOS)生産、高値のグルタミルトランスペプチダ-ゼ、カタラーゼ、血漿中トリグリセリド、HDLおよびLDLコレステロール濃度が包含される。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、疾患がインシュリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)またはトリグリセリドの生理学的に有害な血中濃度に関わるものである、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的に有効な量で患者の疾患状態を治療する方法に関する。
【００８５】
本発明の１つの実施態様は、化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的に有効な量を患者に投与することによる、血中のトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる生理学的疾患を有する患者の治療に関する。
本発明の１つの実施態様は抗糖尿病剤、抗脂血症剤、抗高血圧症剤または抗アテローム性動脈硬化症剤としての、または、肥満の治療における、式Ｉの化合物およびその医薬組成物の使用である。
【００８６】
本発明の別の実施態様は血糖値低下に薬学的に有効な量の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することによる、患者の高血糖症の治療方法に関する。好ましくは、本発明により治療される高血糖症の形態はII型糖尿病である。
【００８７】
本発明の別の実施態様は（トリグリセリド濃度の低下のための）治療有効量の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することを包含する、患者のトリグリセリド濃度を低下させる方法に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の高インスリン血症の治療方法に関する。
【００８８】
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者のインスリン抵抗性の治療方法に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者のアテローム性動脈硬化症のような心臓血管病の治療方法に関する。
【００８９】
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の高脂血症の治療に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の高血圧症の治療に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の摂食障害の治療に関する。摂食障害の治療は、神経性食欲不振のような少食障害並びに肥満および過食症のような大食障害の患者における食欲および／または摂食の忠節を包含する。
【００９０】
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、HDLの低値に関わる疾患状態の治療に関する。HDL低値に関わる疾患にはアテローム性動脈硬化症性疾患が包含される。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、多嚢胞性卵巣症候群の治療に関する。
【００９１】
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、更年期障害の治療に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、関節リューマチ、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫または慢性気管支炎）または喘息のような炎症性疾患の治療に関する。
【００９２】
本発明の別の特徴は本発明に従って使用してよい活性成分の複数を含むことから有利な複合治療において利用する際に効果的な新しい医薬組成物を提供する。
別の特徴において、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与すること、および、別の血糖降下剤の治療有効量を投与することを包含する、疾患が血中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)またはトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００９３】
別の特徴において、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与すること、および、ビグアニジン化合物の治療有効量を投与することを包含する、疾患が血中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)またはトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００９４】
別の特徴において、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与すること、および、メトホルミンの治療有効量を投与することを包含する、疾患が血中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)またはトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００９５】
本発明はまた疾患の治療に有用な活性成分２種以上を組み合わせたキットまたは個別パッケージを提供する。キットは（単独または製薬上許容しうる希釈剤または担体と組み合わせて)、式Ｉの化合物および別の血糖降下剤を(単独または希釈剤または担体と組み合わせて) 提供する。
【００９６】
当該分野で知られた多くの血糖降下剤があり、例えば、インスリン；ビグアニジン類、例えばメトホルミンおよびブホルミン；スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジド；チアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン；α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグラトール；およびB3アドレノレセプターアゴニスト、例えばCl-316、243が挙げられる。
【００９７】
スルホニル尿素はインスリンの放出を促進することはできるが、インスリン抵抗性に対しては作用できないことが知られており、そして、式Ｉの化合物はインスリン抵抗性に対しては作用できることから、これらの医薬の組み合わせはインスリン分泌不全およびインスリン抵抗性の双方に関係する状態の緩解に用いることができると考えられる。
【００９８】
従って、本発明は式Ｉの化合物およびスルホニル尿素、ビグアニジン類、チアゾリジンジオン類、B3−アドレノレセプターアゴニスト、α−グリコシダーゼ阻害剤よりなる群から選択される１つ以上の別の血糖降下剤を投与することを包含する患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物およびアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジドよりなる群から選択されるスルホニル尿素を投与することを包含する患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
【００９９】
本発明はまた、式Ｉの化合物およびメトホルミンおよびブホルミンよりなる群から選択されるビグアニジンを投与することを包含する患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
本発明はまた式Ｉの化合物およびアカルボースおよびミグラトールよりなる群から選択されるα−グリコシダーゼ阻害剤を投与することを包含する患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
本発明はまた式Ｉの化合物およびチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾンを投与することを包含する患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
【０１００】
上記した通り、式Ｉの化合物は単独で、または、１種以上の他の血糖降下剤と組み合わせて投与してよい。複合治療は、式Ｉの化合物および１種以上の他の血糖降下剤を含有する単回医薬投与製剤の投与、並びに、式Ｉの化合物および個々の別の血糖降下剤のそれ自体の医薬投与製剤としての投与を包含する。例えば、式Ｉの化合物および血糖降下剤は錠剤またはカプセルのような単回経口投与組成物として投与することができ、或いは、個々の薬剤を個別の経口投与製剤として投与することができる。個別の投与製剤を用いる場合は、式Ｉの化合物および１種以上の別の血糖降下剤は本質的に同じ時間、即ち同時に、または、時間をずらして、即ち逐次的に投与することができる。
【０１０１】
例えば、式Ｉの化合物を１種以上の下記の別の血糖降下剤、即ち：インスリン；ビグアニジン類、例えばメトホルミンおよびブホルミン；スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジド；チアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン；α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグラトールまたはB3アドレノレセプターアゴニスト、例えばCl-316、243と組み合わせて投与してよい。
【０１０２】
式Ｉの化合物は好ましくはビグアニジン、特にメトホルミンとともに投与する。
式Ｉの化合物は少なくとも２つの芳香族またはヘテロ芳香族の環を含んでおり、それは以下の式IIに示すとおりであり、そして各々の鎖に沿ったその置換様式も以下に示すとおりである。
【０１０３】
【化６５】
0004598278.tif 000013
【０１０４】
式IIの化合物の好ましい特徴は、
【化６６】
0004598278.tif 000014
がキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ナフチル、ピリジル、1H−インダゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、チエニルまたはインドリルから選択され、そしてリンカーであるリンカーＩの一端が好ましくは環部分の２位において
【化６７】
0004598278.tif 000015
に連結している化合物である。
【０１０５】
式IIの化合物の別の特徴は
【化６８】
0004598278.tif 000016
が６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、リンカーＩおよびリンカーIIが相互に1,3−または1,4−位で
【化６９】
0004598278.tif 000017
に連結している化合物である。
【０１０６】
式IIの化合物の別の特徴は
【化７０】
0004598278.tif 000018
がナフチル基であり、リンカーＩおよびリンカーIIが1,4−または2,4−位で相互にナフチル部分上で
【化７１】
0004598278.tif 000019
に連結している化合物である。
【０１０７】
式IIの化合物の更に好ましい特徴は以下の式Ｖ：
【化７２】
0004598278.tif 000020
［式中、R7、R8、ｃ、ｄ、ＥおよびＺは前述の通り定義され、ｃ＋ｄ＝１〜３であり、そしてR′およびR″は環系置換基である］により説明される。
【０１０８】
本発明の別の特徴は、
【化７３】
0004598278.tif 000021
が場合により置換されたアリール、場合により置換されたアザヘテロアリールまたは場合により置換された縮合アリールヘテロサイクレニルまたは縮合アリールヘテロサイクリルであり；そして、
【化７４】
0004598278.tif 000022
が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチル、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換された縮合アリールヘテロサイクレニルである本発明の化合物である。
【０１０９】
本発明の別の特徴は、ａ＝１または２であり；R1およびR2は水素であり；Ａは化学結合であり；そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、ａ＝０、１または２であり、Ａは-C(O)N(R15)-またはN(R14)C(O)-であり、そして、ｂ＝０または１である本発明の化合物である。
本発明の別のより好ましい特徴は、R1およびR2が共に水素であり、ａ＝１であり、Ａが−Ｏ−であり、そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
【０１１０】
本発明の別のより好ましい特徴は、R1およびR2が共に水素であり、ａ＝２であり、Ａが−Ｏ−であり、そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
本発明の別のより好ましい特徴は、ａ＝０であり、Ａは−Ｏ−または-NR13-であり；R13は水素またはアルキルであり；R3およびR4は共に独立して水素であり；そしてｂ＝１である本発明の化合物である。
【０１１１】
本発明の別の特徴は、ａ＝０であり；Ａは
【化７５】
0004598278.tif 000023
であり；R15およびR16は水素であり；ｇは１、２、３または４であり；そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
【０１１２】
本発明の別の特徴は、ａ＝０であり；Ａは-NR13-であり、ｂ＝１であり、R3およびR4は水素であり、そしてR13は水素、アルキルまたはR22(O=)C-である本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、ａ＝２であり；その場合近接するR1基はそれらを連結している炭素原子と一緒になって
【化７６】
0004598278.tif 000024
基を形成し；R2は水素であり；Ａは化学結合であるか、-O-であり；そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
【０１１３】
本発明の別の特徴は、ａ＝６であり；その場合少なくとも一対の近接するR1基はそれらを連結している炭素原子と一緒になって
【化７７】
0004598278.tif 000025
基を形成し；R2は水素またはアルキルであり；Ａは-O-であり；そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
【０１１４】
本発明の別の特徴は、ａ＝１、２または３であり；R1およびR2は水素であり；Ａは-O-であり；そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、ａ＝１であり；R1、R2、R3およびR4は水素であり；Ａは-O-であり；そしてｂ＝１である本発明の化合物である。
【０１１５】
本発明の別の特徴は、ａ＝２であり；Ａは
【化７８】
0004598278.tif 000026
であり；ｈ＝１または２であり；そしてｂ＝０である本発明の化合物である。
【０１１６】
本発明の別の特徴は、ｃ＝１であり；ｄ＝０であり；ＢおよびＥは化学結合であり；ＺはR21O2SHNCO-であり、そしてR21がフェニルである本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、ｃ＝０であり；ｄ＝２であり；Ｂは-C(O)N(R20)-であり、Ｅは化学結合であり；Ｚはテトラゾリル基または-CO2R21であり；R20は水素、アルキル、アルコキシカルボニルである本発明の化合物である。
【０１１７】
本発明の別の特徴は、ｃ＝０または４であり；ｄ＝０または１であり；ＢおよびＥは化学結合であり；Ｚはテトラゾリル基、NH2CO-または-CO2R21であり；そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、ｃ＝０または１であり；ｄ＝０または１であり；Ｂは-O-または化学結合であり；Ｅは化学結合であり；そしてＺはテトラゾリル、NH2CO-または-CO2R21であり；そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
【０１１８】
本発明の別の特徴は、ｃ＝０であり；ｄ＝１であり；Ｂは-O-または化学結合であり；Ｅは化学結合であり；R7およびR8は水素またはアルキルであり；そしてＺはテトラゾリル、NH2CO-または-CO2R21であり；そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
【０１１９】
本発明の別の特徴は、ｃ＝２または４であり；その場合少なくとも一対の近接するR5基はR5基が連結している炭素原子と一緒になって
【化７９】
0004598278.tif 000027
基を形成し；ＤおよびＥは化学結合であり；そしてＺはテトラゾリル基または-CO2R21であり；そしてR21が水素である本発明の化合物である。
【０１２０】
本発明の別の特徴は、ｃ＝０であり；ｄ＝３または４であり；Ｂは-O-であり；Ｅは化学結合であり；R7およびR8は水素またはアルキルであるか；または、少なくとも１つのR7がカルボキシルまたはアルコキシカルボニルであり；Ｚはテトラゾリル、-CO2R21または(R21)2NC(O)-であり；そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
【０１２１】
本発明の別の特徴は、ｃ＝０であり；ｄ＝１、２または３であり；Ｂは-C(O)-であり；Ｅは化学結合であり；R7およびR8は水素またはアルキルであり；Ｚはテトラゾリルまたは-CO2R21であり；そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、ｃ＝４であり；ｄ＝０であり；ＢおよびＥは化学結合であり；R7およびR8は水素またはアルキルであり；Ｚはテトラゾリルまたは-CO2R21であり；そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
【０１２２】
本発明の別の特徴は、ｃ＝０、１または２であり；ｄ＝１、２または３であり；Ｂは-S-またはNR19であり；Ｅは化学結合であり；R5、R6、R7およびR8は水素であり；Ｚはテトラゾリルまたは-CO2R21であり；そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、R6およびR8は-(CH2)q-Xであり;ｑは０、1または２であり；そしてＸは独立して水素、アラルキルまたは低級アルキルである本発明の化合物である。
【０１２３】
本発明の別の特徴は、少なくとも一対の重複するR5およびR6基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって５員のシクロアルキル基を形成する本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、少なくとも一対の重複するR7およびR8基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって５員のシクロアルキル基を形成する本発明の化合物である。
本発明の別の特徴は、Ｚが-CO2H、-CNまたはテトラゾリル基である本発明の化合物である。
【０１２４】
本発明の別の特徴は、
【化８０】
0004598278.tif 000028
が場合により置換されたキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、Ｎ−アルキル−キノリン−４−オニル、キナゾリン−４−オニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニルまたはナフタレニル基であり、ここで置換基は明細書に定義した環系置換基、より好ましくは、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロアルキル、低級アルキル、分枝鎖アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される置換基である本発明の化合物である。
【０１２５】
本発明の別の特徴は、
【化８１】
0004598278.tif 000029
が未置換のキノリン−２−イル、３−置換キノリン−２−イル、４−置換キノリン−２−イル、６−置換キノリン−２−イルまたは７−置換キノリン−２−イル；未置換のキノザリン−２−イル、３−置換キノザリン−２−イル、６−置換キノザリン−２−イルまたは６−ジ置換キノザリン−２−イル；未置換のキナゾリン−２−イル、４−置換キナゾリン−２−イルまたは６−置換キナゾリン−２−イル；未置換のイソキノリン−３−イル、６−置換イソキノリン−３−イルまたは７−置換イソキノリン−３−イル；３−置換キナゾリン−４−オン−２−イル；Ｎ−置換キノリン−４−オン−２−イル；２−置換オキサゾル−４−イルまたは２,５−ジ置換オキサゾル−４−イル；４−置換オキサゾル−２−イルまたは４,５−ジ置換オキサゾル−２−イル；２−置換チアゾル−４−イルまたは２,５−ジ置換チアゾル−４−イル；４−置換チアゾル−２−イルまたは４,５−ジ置換チアゾル−２−イル；５−置換−［１.２.４］オキサジアゾル−３−イル；３−置換−［１.２.４］置換オキサジアゾル−５−イル；５−置換イミダゾル−２−イルまたは３,５−ジ置換イミダゾル−２−イル；２置換イミダゾル−５−イルまたは２,３−ジ置換イミダゾル−５−イル；３−置換イソキサゾル−５−イル；５−置換イソキサゾル−３−イル；５−置換−［１.２.４］チアジアゾル−３−イル；３−置換−［１.２.４］チアジアゾル−５−イル；２−置換−［１.３.４］チアジアゾル−５−イル；２−置換−［１.３.４］−置換キサジアゾル−５−イル；１−置換ピラゾル−３−イル；３−置換ピラゾル−５−イル；
【０１２６】
３−置換−［１.２.４］−チアゾル−５−イル；１−置換−［１.２.４］−トリアゾル−３−イル；３−置換ピリジン−２−イル、５−置換ピリジン−２−イル、６−置換ピリジン−２−イルまたは３,５−ジ置換ピリジン−２−イル；３−置換ピラジン−２−イル、５−置換ピラジン−２−イル、６−置換ピラジン−２−イルまたは３,５−ジ置換ピラジン−２−イル；５−置換ピリミジン−２−イルまたは６−置換ピリミジン−２−イル；６−置換ピリダジン−３−イルまたは４,６−ジ置換ピリダジン−３−イル；未置換のナフタレン−２−イル、３−置換ナフタレン−２−イル、４−置換ナフタレン−２−イル、６−置換ナフタレン−２−イルまたは７−置換ナフタレン−２−イル；２−置換フェニル、４−置換フェニルまたは２,４−ジ置換フェニル；未置換のベンゾチアゾル−２−イルまたは５−置換ベンゾチアゾリ−２−イル；未置換のベンゾキサゾル−２−イルまたは５−置換ベンゾキサゾル−２−イル；未置換のベンズイミダゾル−２−イルまたは５−置換ベンズイミダゾル−２−イル；未置換のチオフェン−２−イル、３−置換チオフェン−２−イル、６−置換チオフェン−２−イルまたは３,６−ジ置換チオフェン−２−イル；未置換のベンゾフラン−２−イル、３−置換ベンゾフラン−２−イル、６−置換ベンゾフラン−２−イルまたは３,６−ジ置換ベンゾフラン−２−イル；３−置換ベンゾフラン−６−イルまたは３,７−ジ置換ベンゾフラン−６−イルであり、ここで置換基は明細書に定義した環系置換基、より好ましくは、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロアルキル、低級アルキル、分枝鎖アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される置換基である本発明の化合物である。
【０１２７】
本発明の別の特徴は、ａ＝０であり、Ａが-O-または-NR13-であり；R13は水素またはアルキルであり；R3およびR4はともに独立して水素であり；ｂ＝１であり；そしてArIは３−置換キノリン−２−イル、４−置換キノリン−２−イル、６−置換キノリン−２−イル、７−置換キノリン−２−イル、未置換のキノキサリン−２−イル、３−置換キノキサリン−２−イル、６−置換キノキサリン−２−イル、３,６−ジ置換キノキサリン−２−イル、未置換のキナゾリン−２−イル、４−置換キナゾリン−２−イル、６−置換キナゾリン−２−イル、未置換のイソキノリン−３−イル、６−置換イソキノリン−３−イル、７−置換イソキノリン−３−イル、４−置換オキサゾル−２−イル、４,５−ジ置換オキサゾル−２−イル、４−置換チアゾル−２−イル、４,５−ジ置換チアゾル−２−イル、５−置換イミダゾル−２−イル、３,５−ジ置換イミダゾル−２−イル、１−置換ピラゾル−３−イル、３−置換ピラゾル−５−イル、３−置換ピリジン−２−イル、５−置換ピリジン−２−イル、６−置換ピリジン−２−イルまたは３,５−ジ置換ピリジン−２−イル、３−置換ピラジン−２−イル、５−置換ピラジン−２−イル、６−置換ピラジン−２−イル、３,５−ジ置換ピラジン−２−イル、５−置換ピリミジン−２−イル、６−置換ピリミジン−２−イル、６−置換ピリダジン−３−イル、４,６−ジ置換ピリダジン−３−イル、未置換ベンゾチアゾル−２−イル、５−置換ベンゾチアゾル−２−イル、未置換のベンゾキサゾル−２−イル、５−置換ベンゾキサゾル−２−イル、未置換のベンズイミダゾル−２−イル、５−置換ベンズイミダゾル−２−イル、３−置換ベンゾフラン−６−イルまたは３,７−ジ置換ベンゾフラン−６−イルである本発明の化合物である。
【０１２８】
本発明の別の特徴は、式Ｉが下記式(Ｉａ)：
【化８２】
0004598278.tif 000030
［式中、
【化８３】
0004598278.tif 000031
は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
【０１２９】
ａ＝１であり；
ｂ＝０であり；
R1およびR2は水素であり；
Ａは-O-であり；
R5、R6、R7、R8は水素であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
ＺはR21O2C-、R21OC-、シクロ−イミド、-CN、R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2NCO-、R21O-2,4-チアゾリジンジオニルまたはテトラゾリルであり；
R′およびR″は明細書に定義した環系置換基、より好ましくは、R′は水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり；そしてR″は低級アルキル、水素、アラルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはハロである］により表される式Ｉの化合物である。
【０１３０】
本発明の別の特徴は、
【化８４】
0004598278.tif 000032
は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
ａ＝１であり；
Ａは
【化８５】
0004598278.tif 000033
であり；
ｇ＝２、３、４または５であり；
R1、R2、R3、R4、R15およびR16は水素であり；
ｂ＝０または１であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
Ｚは-CO2Hであり；
R′およびR″は明細書に定義した環系置換基、より好ましくは、R′は水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり；そしてR″は低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはハロである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３１】
本発明の別の特徴は、
【化８６】
0004598278.tif 000034
は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
ａ＝１であり；
Ａは
【化８７】
0004598278.tif 000035
であり；
ｇ＝２、３、４または５であり；
R1、R2、R3、R4、R15およびR16は水素であり；
ｂ＝０または１であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
Ｚは-CO2Hであり；
R′は水素であり；そしてR″は低級アルキルである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３２】
本発明の別の特徴は、
【化８８】
0004598278.tif 000036
は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
ａ＝１であり；
Ａは
【化８９】
0004598278.tif 000037
であり；
ｇ＝２、３、４または５であり；
R1、R2、R3、R4、R15およびR16は水素であり；
ｂ＝０または１であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝１であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
Ｚは-CO2Hであり；
R′およびR″は明細書に定義する環系置換基、より好ましくは、R′は水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり；そしてR″は低級アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはハロである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３３】
本発明の別の特徴は、
【化９０】
0004598278.tif 000038
は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
ａ＝１であり；
Ａは
【化９１】
0004598278.tif 000039
であり；
ｇ=２、３、４または５であり；
R1、R2、R3、R4、R15およびR16は独立して水素であり；
R7およびR8は水素であり；
ｂ＝０または１であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝１であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
Ｚは-CO2Hであり；
R′は水素であり；そしてR″は低級アルキルである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３４】
本発明の別の特徴は、ａ＝０〜２であり；
ｂ＝０〜１であり；
Ａは-O-または-NR13-であり；
R1、R2、R3およびR4は独立して水素であり；
R13は水素、R22OC-またはアルキルであり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
Ｚは-CO2Hであり；
R′およびR″は明細書に定義する環系置換基、より好ましくは、R′は低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルであり；そしてR″は低級アルキルまたはハロである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３５】
本発明のより好ましい特徴は、ａ＝１または２であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
R1、R2、R7およびR8は独立して水素であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝１であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′は水素、ハロまたはベンジルオキシであり；
R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３６】
本発明のより好ましい特徴は、ａ＝１または２であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
R1、R2、R7およびR8は独立して水素であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝１であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′は水素、ハロまたはベンジルオキシであり；
R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３７】
本発明のより好ましい特徴は、ａ＝１または２であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
R1、R2、R7およびR8は独立して水素であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝１であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′はハロであり；
R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３８】
本発明のより好ましい特徴は、ａ＝１であり；
R1およびR2は水素であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′は水素、アラルコキシまたはハロであり；
R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１３９】
本発明のより好ましい特徴は、ａ＝１であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′は水素であり；
R″は低級アルキルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１４０】
本発明のより好ましい特徴は、
【化９２】
0004598278.tif 000040
はアリールまたはヘテロアリールであり；
ａ＝１であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′は水素であり；
R″は低級アルキルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１４１】
本発明のより好ましい特徴は、
【化９３】
0004598278.tif 000041
は場合により置換されたアザヘテロアリールであり；
ａ＝１であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′は水素であり；
R″は低級アルキルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１４２】
本発明のより好ましい特徴は、
【化９４】
0004598278.tif 000042
は場合により置換されたキノリニル、または５員のヘテロアリール基であり、ここでヘテロアリール基は場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたシクロヘキシルで置換されており；
ａ＝１であり；
Ａは-O-であり；
ｂ＝０であり；
ｃ＝０であり；
ｄ＝０であり；
ＢおよびＥは化学結合であり；
R′は水素であり；
R″は低級アルキルであり；
Ｚは-CO2Hである式(Ｉａ)で表される式Ｉの化合物である。
【０１４３】
本発明の好ましい化合物は、下記物質：
【化９５】
0004598278.tif 000043
【０１４４】
【化９６】
0004598278.tif 000044
【０１４５】
【化９７】
0004598278.tif 000045
【０１４６】
【化９８】
0004598278.tif 000046
【０１４７】
【化９９】
0004598278.tif 000047
【０１４８】
【化１００】
0004598278.tif 000048
【０１４９】
【化１０１】
0004598278.tif 000049
【０１５０】
【化１０２】
0004598278.tif 000050
【０１５１】
【化１０３】
0004598278.tif 000051
【０１５２】
【化１０４】
0004598278.tif 000052
【０１５３】
【化１０５】
0004598278.tif 000053
【０１５４】
【化１０６】
0004598278.tif 000054
【０１５５】
【化１０７】
0004598278.tif 000055
よりなる群から選択される。
【０１５６】
本発明の好ましい化合物は、下記物質：
【化１０８】
0004598278.tif 000056
【０１５７】
【化１０９】
0004598278.tif 000057
よりなる群から選択される。
【０１５８】
PPARγに対して選択的な好ましい化合物は、下記物質：
【化１１０】
0004598278.tif 000058
よりなる群から選択される。
【０１５９】
PPARαに対して選択的な好ましい化合物は、下記物質：
【化１１１】
0004598278.tif 000059
よりなる群から選択される。
【０１６０】
PPARαおよびPPARγ活性を有する好ましい化合物は、下記物質：
【化１１２】
0004598278.tif 000060
よりなる群から選択される。
【０１６１】
PPARαおよびPPARδ活性を有する好ましい化合物は、下記物質：
【化１１３】
0004598278.tif 000061
よりなる群から選択される。
【０１６２】
本発明はまた明細書に記載する本発明の好ましい特徴の全ての組み合わせを包含する。
本発明に従って使用される化合物は明細書並びに特定の実施例および参考により本明細書に組み込まれる以下の参考文献、即ち、参考により全体が本明細書に組み込まれるGalemmo, Robert A., Jr et al., J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41; Youssefyeh, Raymond D. et al., J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1186-94; Yossefyeh, Raymond. et al., 国際特許出願WO 8705510；Astles, Peter Charles et al., 国際特許出願WO 9513262； 2000年5月28日出願のJayossi et al.の国際特許出願Aventis Pharmaceuticals Products Inc., Attorney Ref. No.A3536A-WO; およびJayossi et al.の米国non-provisional出願特許、表題：「トリアリール酸誘導体の治療用途(Therapeutic uses of Tri-Aryl Acid Detivatives)」、出願人 Jayossi et al. Attorney Ref. No. A3536A-US, 2000年5月28日出願に開示される方法により調製できる。
【０１６３】
本発明に従って使用される化合物は長鎖分子で一般的に行なわれているようにセグメントとして調製することができる。即ち、分子のＡおよびＢの部位において縮合反応を用いることによりこれらの分子を合成することが好都合である。式Ｉの化合物は、これまでに使用されており文献に記載されている方法を意味する知られた方法の適用または応用により調製することができる。例えば、参考により本明細書に組み込まれる以下の文献、即ち：「高親和性ロイコトリエン受容体拮抗剤としての（２−キノリニルメトキシ）フェニル含有化合物の新しいシリーズの開発. 1. 初期構造−活性関連性(Development of a novel series of (2-quinolinylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists 1. Initial structure-activity relationship)」, J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1186-1194; 「高親和性ロイコトリエン受容体拮抗剤としての(キノリン−２−イルメトキシ)フェニル含有化合物の新しいシリーズの開発. 3. 増強された力価の拮抗剤を与える酸性側鎖の構造的変化(The development of a novel series of (quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural variation of the acidic side chain to give antagonists of enhanced potency)」, J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41; 「新しいシリーズの[２−(メチルフェネチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンゼン含有ロイコトリエンB4拮抗剤：初期構造−活性関連性(A Novel Series of [2-(methylphenethylamino)-2-oxoethyl]benzene-Containing Leukotriene B4 Antagonists: Initial Structure-Activity Relationships)」, J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3748-3755; および、「２つのシリーズのロイコトリエンB4拮抗剤の構造-活性関連性試験：２−[メチル(２−フェネチル)アミノ]−２−オキソエチル側鎖で置換された新しいインドリルおよびナフチル化合物(Structure-Activity Rerationship Study of Two Series of Leukotriene B4 Antagonists: Novel Indolyl and Naphthyl Compounds Substituted with a 2-[Methyl(2-＠henethyl)amino]-2-oxoethyl Side Chain)」, J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3756-3768に記載されている合成方法を用いてよい。
【０１６４】
本発明の構造化合物を合成するために使用できる別の方法を以下に記載する。Pd(0)触媒(Sonikashira Coupling)を用いる末端アルキンとのアリールハライドのカップリングまたはその変法を用いてスキーム１００に記載される分子を組み立てることができる。
例えばキノリンのような触媒毒を用いる穏やかな水素化条件をもちいた部分的還元によりシスオレフィンを得る。所望により、オレフィンの異性化を行なってトランスオレフィンを得ることができる。これらのオレフィンの何れかを中間体として用いて更に合成を続けることができる。これらはまたそれ自体PPAR調節剤として作用できる化合物である。
オレフィンの還元は例えばH2、Pd／Cによる水素化により行なうことができる。
【０１６５】
【化１１４】
0004598278.tif 000062
【０１６６】
この化学的特徴を用いて調製することのできる類縁体の例を以下に示す。
【化１１５】
0004598278.tif 000063
【０１６７】
この化学的特徴の修飾を以下のスキーム１０１に示す。アリールハライドと末端アルキンのカップリングにより、中間体が得られ、これをその後上記のとおり還元し、そして前に記載した脱離基ｌを有する中間体とカップリングさせることができる。或いは、各アルキンまたはアルケンの中間体を脱離基Ｌを含んでいるフラグメントとカップリングさせて相当するアルキニルおよびアルケニル類縁体を得ることができる。
【０１６８】
【化１１６】
0004598278.tif 000064
【０１６９】
この化学的特徴を用いて調製することのできる類縁体の例を以下に示す。
【化１１７】
0004598278.tif 000065
【０１７０】
使用することができる他の化学的特徴をスキーム１０２に示す。酸性Ｃ−Ｈ結合を有するヘテロ芳香族系はBuLiのような塩基またはグリニャール試薬を用いて脱保護することができ、その結果生じるアニオンをアルデヒド、ケトン、カルボン酸誘導体、エポキシド等の親電子物質と反応させることができる。
【化１１８】
0004598278.tif 000066
【０１７１】
この化学的特徴からスキーム１０３に示すとおり更に合成を進め、ヘテロ芳香族環をBuLiのような塩基で脱保護し、アニオンをアルデヒドと縮合させる。その結果生じるアルコールは、チオノカーバメートまたはザンテート(zanthate)のBarton水素化スズ媒介還元のような条件を用いるか、またはEt3SiH, TFAのようなベンジル系アルコールの還元のための条件を用いて脱酸素することができる。縮合生成物の代表的な例を以下に示す。
【０１７２】
【化１１９】
0004598278.tif 000067
【０１７３】
この化学的特徴を用いて調製することのできる縮合生成物の例を以下に示す。
【化１２０】
0004598278.tif 000068
【０１７４】
本発明の別の実施態様においては、ArＩまたはArIIはベンゾフランとして定義される。この型の環系は文献記載の方法を用いて種々の工程で組み立てることができる(例えばFriedlichsen, W., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2, Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds, Elsevier Science 1996参照)。本発明に関わる特定の適当な方法は、スキーム１０４に示すとおり、ブロモ置換オルトヒドロキシベンズアルデヒドからの２−メトキシカルボニル置換ベンゾフランの形成を含む(Foster, R.T.; Robertson, A.; Bushra, A.; J. Chem. Soc., 1948, 2254)。閉環は一般的に−７８℃〜還流温度でTHF、DME、DMAPまたはこれらの混合物のような溶媒中、メタノール中のメトキシドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下に行う。その結果生じる２−メトキシカルボニルベンゾフランをその後スキーム１０４または実験の部の他の何れかに記載するとおり更に誘導して種々の適切に置換されたベンゾフランを得ることができる。
【０１７５】
【化１２１】
0004598278.tif 000069
【０１７６】
本発明の１つの特定の実施態様において、ArＩまたはArIIはピリジン、ピリミジンおよびピリダジンのような複素環として定義される。原則として、この種の適切な官能基を有する環系は特定の前駆体の官能基形成とその後の環合成または予め形成された環の誘導体化により調製することができる。化学文献には上記した複素環の骨格の合成および官能基形成のための多くの方法が記載されている(例えばKatritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 5 and Vol. 6, Elsevier Science 1996および引用文献参照)。本発明に関わる特に有用な手法はスキームＡに示すヒドロキシル置換複素環のMitsunobuエーテル化を含む。Mitsunobu条件下にアルコールで５−ブロモ−ピリジン−２−オン(1, G, J=CH)、５−ブロモ−ピリミジン−２−オン(2, G=N, J=CH)または６−ブロモ−ピラジン−３−オン(3, G=CH, J=N)を処理することにより相当するブロモ置換複素環エーテル(４)が得られる(典型的な操作法はMitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1 参照)。
【０１７７】
【化１２２】
0004598278.tif 000070
【０１７８】
このような複素環ブロミドは多くの方法で更に官能基付与することができる。例えばビニルスタネートとのカップリングをパラジウム(ｏ)触媒の存在下に行なってアルケニル側鎖を有する系（５および６）を得ることができる。触媒および反応温度の選択は使用する基質により異なるが、最も一般的にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン／ビス−ジベンジリデンアセトンパラジウムまたは1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン／ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムを５０〜１５０℃の温度で用いる。適当な溶媒はDMF、DMPU、HMPA、DMSO、トルエンおよびDMEを包含する(例えばFarina V. Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. Organic Reactions, 1997, 50, 1 参照)。約２０〜８０℃の温度でトルエン、THFまたはアルコールのような溶媒中の例えばWilkinson触媒を用いたオレフィンンの還元により相当するアルカン(７)を得ることができる。(１)のような複素環ブロミドはまた一般的に低温(−５０℃未満)でアルキルリチウムを用いて(ジクロロメタンまたはDMFのような溶媒中トリエチルアミンまたはイミダゾールのような塩基の存在下適切なシリルクロリドまたはトリフレートとの反応によりＯ−シリルエーテルとしてカルボニル官能基を保護した後に）金属化することができる。その結果生成するアリルリチウム核種をその後アルデヒド、アルキルハライド、オキシラン、アジリジンまたはab-unaturatedカルボニルのような種々の親電子物質と反応させることにより種々の官能基を有する側鎖で置換された複素環を得ることができる。特に、親電子物質としてDMFを使用することにより、この方法を用いて複素環(８)上のアルデヒド官能基を構築することができる。次にアルデヒドをWittigまたはHorner Emons反応により更に官能基付与することによりオレフィン置換複素環シリルエーテル(９)を生成することができる(例えばCadogan, J.I.G. Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, 1979およびその引用文献参照)。シリルエーテルは室温以上でTHF中テトラブチルアンモニウムフロリドを用いて解離させることができる(例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts; John Wiley Publications 1998およびその引用文献参照)。その結果生成するヒドロキシル官能基は室温以下でTHFまたはDMEのような溶媒中Ｎ−フェニルトリフリミドおよび水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を用いて相当するトリフレートに変換することができる。その結果生成するトリフレートとビニル(またはアルキニル)スタネートとのカップリングを塩化リチウムおよびPd(o)触媒の存在下前述の通り行なうことにより相当するビスアルケニル置換複素環(10)を得ることができる。
【０１７９】
スキームＢの１１および１２のようなブロモ置換複素環は、まずボレーとエステル(13)への変換、次いで、炭素原子とホウ素の結合の酸化的解離を塩基（例えば酢酸、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下の水性過酸化水素のような酸化剤または塩基（例えば炭酸ナトリウム）の存在下のオキソンを用いて０℃以上で行なうことにより、類縁体のヒドロキシル置換系に変換することができる（例えばWebb, K.S.; Levy, D. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5117 and Koster, R.; Morita, Y. Angew. Chem., 1966, 78, 589参照)。
【０１８０】
【化１２３】
0004598278.tif 000071
【０１８１】
その結果生成するヒドロキシ置換複素環(14)を前述の通り更に誘導することによりエーテル(15)またはアルケニル(16)置換側鎖を得ることができる。環窒素に対してオルトまたはパラ位に位置する特定の複素環ブロミドまたはクロリドは、室温以上の温度でトルエン、DMSO、THF、DMPUまたはHMPAのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アルコールを用いて容易に置きかえることができる(例えば、Kelly, T.R., et al., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 3657 and Newkome, G.R. et al., J. Org, Chem., 1977, 42, 1500参照)。特に、制御された化学量論的な量のアルコール試薬を用いた2,6−ジブロモ−ピリジンのアルコリシスによりアルコキシ置換ブロモ−ピリジンを得ることができる。その後この生成物をさらに１当量の別のアルコールと反応させることにより非対称にジアルコキシ置換された複素環が得られる。
【０１８２】
【化１２４】
0004598278.tif 000072
【０１８３】
2,4−ジクロロ-ピリミジンまたは2,6−ジブロモ−ピリダジンを用いた同様の操作法により相当するジアルコキシ置換ピリミジンおよびピリダジンが得られる。これらの複素環系内の窒素に対してオルト位の単純なアルコキシ基は、通常は室温以上で水性の塩酸を用いて加水分解することにより相当するヒドロキシ置換基とすることができる(スキームＤ)。
【０１８４】
【化１２５】
0004598278.tif 000073
【０１８５】
例えば、塩酸で２−メトキシ−６−アルケニル置換ピリジン(17)を処理することにより６−アルケニル置換ピリジン−２−オンを得ることができる。次にこの中間体を前述の通り更に誘導して相当する２−アルコキシ(18)または２−アルキル(19)置換系とすることができる。上記複素環系内の環窒素に対してオルト位のメチル、メチレンまたはメチン基は、一般的に低温(０℃未満)でTHFエーテルまたはHMPAのような溶媒中、アルキルリチウムまたはLDAのような塩基で脱保護することができ、そして、その結果生成するアニオンを親電子物質、例えばアルデヒドエポキシドアルキルハライドまたはa,b−未置換カルボニル化合物と反応させることにより、種々の官能基を付与された側鎖置換基を得ることができる。
【０１８６】
【化１２６】
0004598278.tif 000074
【０１８７】
例えば(スキームＥ)、２−アルコキシ−４−メチル−ピリミジン(20)を−７８℃でLDAで、次いでアルデヒドで処理し、相当するヒドロキシ付加物を得ることができる。その後ジクロロメタンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いた脱水、次いで、得られたオレフィンを水素化することにより、４−アルキル−２−アルコキシピリミジン(21)を得ることができる。
【０１８８】
前述した通り、式Ｉの化合物は知られた化合物または容易に調製できる中間体から当該分野で知られた操作法により調製することができる。即ち、下記式：
【化１２７】
0004598278.tif 000075
の化合物を調製するためには、以下の反応または反応の組み合わせ：
【０１８９】
【化１２８】
0004598278.tif 000076
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ＡおよびＢは前述の通りであり；Ｅは化学結合であり；Ｚは-CN、-COOR3またはテトラゾルであり、そしてＬは脱離基、例えばハロ、トシレートまたはメシレートである］を使用することができる。ＡまたはＢがＯまたはＳである場合は、アルコールまたはチオールを脱保護するために通常用いられる何れかの塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンを用いてよい。
【０１９０】
反応温度は概ね室温〜還流温度の範囲であり、そして反応時間は約２〜約９６時間である。反応は通常は双方の反応体が可溶であり双方に対して不活性である溶媒中で行なう。適当な溶媒には例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等が包含する。
【０１９１】
ＢがSOまたはSO2の場合、ｍ−クロロ安息香酸または過ヨウ素酸ナトリウムでチオ化合物を処理することによりスルフィニル化合物が得られる。スルホニル化合物の調製は酢酸にスルフィニル化合物を溶解し、３０％H2O2で処理することによる等、知られた操作法により行なってよい。
【０１９２】
Ｂが-C(=O)-である化合物は以下の反応過程：
【化１２９】
0004598278.tif 000077
により調製してよい。
【０１９３】
1,3−プロパンジチオールとのアルデヒドの縮合によりジチアン化合物が得られる。これは反応混合物にHClガスをバブリングしながら焼く−２０℃の低温でクロロホルム中において行なってよい。次にジチアン化合物を約−７８℃で非極性溶媒中Ｎ−ブチルリチウムで処理し、次に置換ベンジルクロリドと反応させる。これにより環IIIが分子に付加される。次にジチアン部分を塩化水銀−酸化水銀混合物で処理することにより得られた複合体を開裂させて所望の化合物を遊離させる。
【０１９４】
Ａが化学結合である化合物は知られたカップリング方法、例えばリチウム有機銅試薬のような適切な有機金属試薬との適切なアルキルハライドの反応(例えばPosner, Org. React. 22, 235-400(1975), Normant, Synthesis 63-80 (1972), Posner, “有機銅試薬を用いた合成の紹介(An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents)", p. 68-81, Wiley, New York, 1980参照)；硫酸またはスルホン酸の適当なエステルとの適切なリチウム有機銅試薬またはグリニャール試薬のカップリング(例えば“有機銅試薬を用いた合成の紹介(An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents)", p. 68-81, Wiley, New York, 1980, Kharasch and Reinmuth, “非金属基質のグリニャール試薬(Grignard Reactions of Non Metallic Substances)", pp 1277-1286, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ. 1954参照)；または他の知られたアルキル結合形成反応(例えばMarch “最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)", p. 1149, Third Edition, Wiley, NY, 1985)により調製してよい。
【０１９５】
【化１３０】
0004598278.tif 000078
式中、X′はハライド、硫酸のエステルまたはスルホン酸エステルであり、そしてY′はリチウム有機銅試薬またはグリニャール試薬である。
【０１９６】
使用する試薬または溶媒の性質に関しては、関与する反応または試薬に対して悪影響が無い限り、特段の制限は無い。
或いは、Ａが化学結合である化合物は、適当な還元剤、例えば、H2／Pd／Cを用いてＡがエチレン部分である適切な化合物の還元により調製してよい。
【０１９７】
本反応で使用される溶媒または還元剤の性質は特に制限されず、この種の反応で従来より使用されている如何なる溶媒および還元剤も、分子の他の部分への悪影響が無い限り、ここで同様に使用してよい。適当な還元剤の例はH2／Pd／Cである。他の還元剤は当該分野で知られている。例えば、Mitsui and Kasahara, Zabicky,“The Chemistry of Alkenes", vol. 2, pp. 175-214, Inerscience, NY, 1970; およびRylander, “Catalitic Hydrogenation over Platinum Metals", pp. 59-120, Academic Press, NY, 1967を参照できる。
【０１９８】
Ｅがエチレン部分である化合物は適切なアルデヒドまたはケトンを下記式：
【化１３１】
0004598278.tif 000079
の置換されたWittig試薬と反応させることにより調製される。縮合により２重結合が形成される。Wittig試薬は、トリフェニルホスフィンまたはジエチルホスホンと適当に置換されたアルキル／アリールブロミドとの反応、次いで、n-BuLiのような有機金属の強塩基またはNaOHによる処理のような、当該分野で知られた操作法で調製され、所望のイリドとする。従来のWittig反応は標準的な慣行に従って使用してよく、例えばBestmann and Vostrowsky, Top. Curr. Chem., 109, 85-164(1983)およびPommer and Thieme, Top. Curr. Chem., 109, 165-188(1983)を参照できる。
【０１９９】
使用する溶媒の性質は、関与する反応または試薬に悪影響が無い限り、特に制限されない。
当然ながらこのWittig縮合はWittig試薬が分子の環IIの位置で形成される場合に起こってよく、これを次にアルデヒドと縮合させる。
使用する溶媒の性質は、関与する反応または試薬に悪影響が無い限り、特に制限されない。
【０２００】
本反応で使用される溶媒または還元剤の性質は特に制限されず、この種の反応で従来より使用されている如何なる溶媒および還元剤も、分子の他の部分への悪影響が無い限り、ここで同様に使用してよい。適当な還元剤の例はH2／Pd／Cである。他の還元剤は当該分野で知られている。例えば、Mitsui and Kasahara, Zabicky, “The Chemistry of Alkenes", vol. 2, pp. 175-214, Inerscience, NY, 1970; およびRylander,“Catalitic Hydrogenation over Platinum Metals", pp. 59-120, Academic Press, NY, 1967を参照できる。
【０２０１】
テトラゾールは、アジ化ナトリウムおよび酸から容器内で形成されたヒドラゾン酸による処理により合成の種々の段階でニトリルから形成してよい。
Ｂが-N(R20)C(O)-または-C(O)N(R20)-である場合、酸ハロゲン化物と適切なアミンとの縮合により以下のスキームに記載する所望の化合物が得られる。
【０２０２】
【化１３２】
0004598278.tif 000080
【０２０３】
Ｂおよび／またはＥが化学結合である化合物は、上記した通り、Ａが化学結合である化合物の場合と同様のカップリング方法により合成してよい。
更に、本発明の化合物はいかに記載するスキーム５および表３に列挙するインプット(XI)〜(XVII)を用いて以下に説明する固相法により容易に合成してもよい。
【０２０４】
【化１３３】
0004598278.tif 000081
【０２０５】
【表１】
0004598278.tif 000082
【０２０６】
【表２】
0004598278.tif 000083
【０２０７】
同様に、本発明の他の化合物も上記方法を用いて当該技術者により調製することができる。
本発明に従って使用される化合物は他の知られた方法の応用または適用により調製してもよく、そのような方法は以前に使用されているか、文献記載の方法を意味し、例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformaitons, VCH publishers, 1989に記載の方法である。
【０２０８】
以下に記載する反応においては、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれる場合には、それらの反応における望ましくない関与を避けるために、保護することが必要である場合がある。従来の保護基を定法に従って使用してよい。例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991; およびJ.F.W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973を参照できる。
【０２０９】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明に従って使用できる化合物は本発明の別の化合物の相互変換により調製してよい。
窒素環原子少なくとも１つ、好ましくはイミン(＝Ｎ−)を含んでいる基を含む本発明の化合物は、好ましくは、室温〜還流温度、好ましくは高められた温度においてジクロロメタンのような不活性溶媒中、過酸、例えば酢酸中の過酢酸またはｍ−クロロパーオキシ安息香酸と反応させることにより、基の窒素環原子少なくとも１つが酸化されてＮ−オキシドとなっている相当する化合物に変換してよい。
【０２１０】
本発明の生成物は、不斉炭素原子少なくとも１個が存在するため、その右旋性または左旋性の異性体のラセミ混合物として得られる場合がある。２個の不斉炭素原子がある場合、生成物はsynおよびantiの立体配置に基づいたジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。これらのジアステレオマーは分別結晶により分離してよい。次に従来の方法で各ジアステレオマーを分割して右旋性または左旋性の光学異性体とすることができる。
【０２１１】
当業者の知るとおり、式Ｉの特定の化合物は幾何異性体として存在する場合がある。幾何異性体にはアルケニル部分を有する本発明の化合物のシス型およびトランス型が包含される。本発明は個々の幾何異性体および立体異性体およびこれらの混合物を包含する。
これらの異性体は、知られた方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法等の適用または応用により、それらの混合物から分離することができ、或いは、これらは例えば本明細書に記載した方法の適用または応用により、その中間体の適切な異性体から個別に調製される。
【０２１２】
分割は、光学活性化合物にラセミ化合物を組み合わせることが好都合な場合は、塩の形成、エステルの形成またはアミドの形成により中間段階において行ない、これにより、２つのジアステレオマー生成物を得てよい。光学活性の塩基に酸を付加する場合は、異なる特性および異なる溶解度を有する２つのジアステレオマー塩を生成し、分別結晶により分離することができる。結晶化を反復することにより塩が完全に分離される場合は、塩基を酸加水分解により脱離させ、エナンチオマー的に純粋な酸を得る。
【０２１３】
本発明に従って使用できる化合物は、遊離の塩基または酸の形態、または、製薬上許容しうる塩の形態において使用される。全ての形態は本発明の範囲に包含される。
本発明に従って使用できる化合物が塩基性の部分で置換されている場合、酸付加塩が形成され、これはより好都合に使用できる形態であり、実際、塩形態の使用は遊離の塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を形成するのに使用できる酸は、遊離の塩基と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが好ましく、これにより遊離の塩基としてのこれらの化合物の有利な薬学的作用がアニオンに由来する副反応により損なわれない。上記塩基性化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、たとえ特定の塩それ自体が単に中間体としてのみ望まれる場合、即ち、例えば単に精製や同定が目的で塩を形成する場合、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合であっても、遊離の塩基形態の原料として有用である。本発明の範囲内において有用な製薬上許容しうる塩は、以下の酸、即ち：無機酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸；および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キニン酸等から誘導されるものである。相当する酸付加塩には、ハロゲン化水素酸エン、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、メシレート、イソチオネート、ジ−ｐ−トルイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩がそれぞれ含まれる。
【０２１４】
本発明に従って使用できる化合物の酸付加塩は知られた方法の適用または応用により、遊離の塩基を適切な酸と反応させることにより調製される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩を調製するには、遊離の塩基を適切な酸を含有する水性または水性−アルコール性溶液または他の適当な溶媒に溶解し、そして、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、遊離の塩基および酸を有機溶媒中で反応させ、そしてこの場合は塩を直接分離させるか、または、溶液を濃縮することにより得ることができる。
【０２１５】
本発明に従って使用できる化合物は知られた方法の応用または適用により酸付加塩から再生してよい。例えば、本発明に従って使用できる親化合物はアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液をもちいた処理によりその酸付加塩から再生することができる。
【０２１６】
本発明に従って使用できる化合物が酸性の部分で置換されている場合、塩基付加塩が形成され、これはより好都合に使用できる形態であり、実際、塩形態の使用は遊離の酸形態の使用と同等である。塩基付加塩を形成するのに使用できる塩基は、遊離の酸と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのカチオンが塩の薬学的用量において動物生物に対して非毒性である塩を生成するものが好ましく、これにより遊離の酸としての本発明の化合物の活性に対する有利な薬学的作用がカチオンに由来する副反応により損なわれくなる。本発明に従って使用できる製薬上許容しうる塩には、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えば以下の塩基、即ち：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等から誘導されるものが包含される。
【０２１７】
本発明に従って使用できる化合物の金属塩は、化合物の遊離の酸の形態に、水性または有機性の溶媒中の選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を接触させることにより得てよい。使用される水溶液は水であってよく、或いは、これは水と有機溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテルまたは酢酸エチルのようなエステルとの混合物であってよい。このような反応は通常は周囲温度で行なうが、所望により加熱下に行ってよい。
【０２１８】
本発明に従って使用できる化合物のアミン塩は化合物の遊離の酸の形態に、水性または有機性の溶媒中のアミンを接触させることにより得てよい。適当な水性溶媒には、水および水とメタノールまたはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、または、アセトンのようなケトンとの混合物が包含される。アミノ酸塩も同様に調製してよい。
【０２１９】
本発明に従って使用できる化合物の塩基付加塩は、知られた方法の応用または適用により塩から再生することができる。例えば、本発明に従って使用できる親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりその塩基付加塩から再生することができる。
本発明に従って使用できる塩の形態は第４窒素を有する化合物も包含する。第４塩は化合物のsp3またはsp2混成窒素のアルキル化等の方法により形成される。
【０２２０】
当業者には自明であるとおり、本発明に従って使用できる化合物の一部は安定な塩は形成しない。しかしながら酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する、そして／または化合物が置換基としてアミノ基を含んでいる本発明に従って使用できる化合物により形成される可能性が最も高い。本発明に従って使用できる化合物の好ましい酸付加塩は酸不安定性の基が存在しないものである。
【０２２１】
それ自体活性化合物として使用できる以外に、本発明に従って使用できる化合物の塩は例えば、当業者のよく知る方法により塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の差を活用することによる化合物の精製の目的のために有用である。
例えばＲ、R1およびR2において定義した本発明に従って使用できる化合物上の種々の置換基は出発化合物中に存在するか、知られた置換または変換方法により、中間体の何れか１つに付加させるか、または、最終生成物形成後に付加させることができる。置換基それ自体が反応性である場合は、置換基そのものを当該分野で知られるとおり保護することができる。当該分野で知られている種々の保護基を使用してよい。これらの可能な基の多くの例は、“Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981 に記載されている。例えば、ニトロ化により芳香族環にニトロ基を付加することができ、そして次にニトロ基を他の基、例えば還元によりアミノ基に、そしてアミノ基のジアゾ化およびジアゾ基の置き換えによりハロに変換することができる。アシル基はFriedel-Craftsのアシル化反応によりアリール基上に置換させることができる。次にアシル基、Wolff-Kishner還元およびClemmenson還元を含む種々の方法により相当するアルキル基に変換することができる。アミノ基をアルキル化してモノおよびジアルキルアミノ基とすることができ；そしてメルカプト基およびヒドロキシ基をアルキル化して相当するエーテルとすることができる。第１アルコールを当該分野で知られた酸化剤で酸化してカルボン酸またはアルデヒドとすることができ、第２アルコールは酸化してケトンとすることができる。即ち、置換または変換の反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物を通じて種々の置換基を得ることができる。
【０２２２】
出発物質および中間体は知られた方法、例えば参考実施例に記載の方法またはそれらの明らかに化学的に同等な方法を適用または応用することにより調製される。
本発明は以下の実施例において更に例示するがこれらに限定されるものではなく、そしてこれらは本発明に従った化合物の調製を説明するものである。
【０２２３】
【実施例】
実施例１
３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコール
DMF ５０ml中の２−キノリニルメチルクロリド HCl １２.８ｇ（０.０６モル）、３−ヒドロキシベンジルアルコール７.５ｇ（０.０６モル）および炭酸カリウム１８ｇの混合物を一夜７０℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿した生成物を採取し、濾過し、乾燥し、３−(２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコールを得る。
【０２２４】
実施例２
上記実施例１の２−キノリニルメチルクロリドを以下の表Ｉのキノリン化合物と置きかえることにより、相当する生成物が得られる。
表Ｉ
２−クロロメチルキノリン
２−ブロモキノリン
１−（２−クロロエチル）キノリン
１−（２−クロロエチル）キノリン
２−ブロモエチルキノリン
３−クロロメチルキノリン
４−クロロメチルキノリン
２−（β−クロロエチル）キノリン
２−（β−クロロプロピル）キノリン
２−（β−クロロ−β−フェネチル）キノリン
２−クロロメチル−４−メチルキノリン
２−クロロメチル−６−メチルキノリン
２−クロロメチル−８−メチルキノリン
２−クロロメチル−６−メトキシキノリン
２−クロロメチル−６−ニトロキノリン
２−クロロメチル−6,8−ジメチルキノリン
【０２２５】
実施例３
上記実施例１の３−ヒドロキシベンジルアルコールを以下の表IIの化合物と置きかえることにより、相当する生成物が得られる。
表II
1,2−ベンゼンジオール
1,3−ベンゼンジオール
1,4−ベンゼンジオール
２−メルカプトフェノール
３−メルカプトフェノール
４−メルカプトフェノール
1,3−ジメルカプトベンゼン
1,4−ジメルカプトベンゼン
３−ヒドロキシベンジルアルコール
３−ヒドロキシエチルフェノール
４−ヒドロキシベンジルアルコール
４−ヒドロキシエチルフェノール
２−メチルレゾルシノール
５−メチルレゾルシノール
５−メトキシレゾルシノール
５−メチル−1,4−ジヒドロキシベンゼン
３−(Ｎ−アセチルアミノ)フェノール
３−(Ｎ−アセチルアミノ)ベンジルアルコール
２−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール
２−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール
２−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール
３−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール
３−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール
３−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール
４−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール
４−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール
４−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール
【０２２６】
実施例４
実施例１の条件下、実施例２の表Ｉの化合物を実施例３の表IIの化合物と反応させることにより、相当する生成物が得られる。
【０２２７】
実施例５
３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルクロリド
CHCl3 １５０ml中の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコール１４.５ｇの攪拌溶液に１０分間かけて塩化チオニル７.５mlを滴加する。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次にNaHCO3溶液で洗浄する。有機溶液を分離し、乾燥し、蒸発させて得られた３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルクロリドは、更に精製することなく次の工程で使用する。
【０２２８】
実施例６
実施例２〜４で調製した化合物を実施例５の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコールの変わりに用いることにより、相当するクロリドを調製する。
【０２２９】
実施例７
アセトン(１６０ml)およびジメチルホルムアミド(２０ml)中の３−ヒドロキシメチルフェノール(０.０８１モル）、ブロモアセトニトリル(０.０８１モル）および無水炭酸カリウム(０.０８１モル）の混合物を４８時間還流下に加熱する。反応混合物を濾過し、蒸発させる。残存物を酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液(３×１００ml)、次いで塩水(３×１００ml)で洗浄する。酢酸エチル溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、シリカゲルカラム(約１００ｇ)を用いてクロマトグラフィーに付し、１：１ 石油エーテル：酢酸エチル(2l)で溶離する。得られる油状物を直接次の工程で使用する。
【０２３０】
実施例８
α−（３−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリル
ジエチルエーテル(１５０ml)中のα−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリル(０.０５５モル）を塩化チオニル（０.０６０モル）および数滴のジメチルホルムアミドと共に４０℃で１時間攪拌する。次に溶液を水および塩水で洗浄し、その後、蒸発させてα−（３−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリルを黄色油状物として得る。
【０２３１】
実施例９
実施例７のブロモアセトニトリルを以下に示す表XIIのニトリルと置きかえることにより、相当する生成物を調製する。
表XII
α−ブロモ−α−メチルアセトニトリル
α−ブロモ−β−エチルアセトニトリル
α−ブロモプロピオニトリル
β−ブロモプロピオニトリル
β−ブロモ−β−メチルプロピオニトリル−ブロモブチロニトリル
β−ブロモブチロニトリル
α−ブロモブチロニトリル
【０２３２】
実施例１０
実施例７の３−ヒドロキシメチルフェノールを以下に示す表XIIIaの化合物と置きかえることにより、相当する生成物を調製する。
表XIIIa
２−ヒドロキシメチルフェノール
４−ヒドロキシメチルフェノール
３−メルカプトベンジルアルコール
４−メルカプトベンジルアルコール
３−ヒドロキシメチル-N-アセチルアミジン
４−ヒドロキシメチル-N-アセチルアミジン
４−ヒドロキシメチルアミジン
４−メチル−２−ヒドロキシメチルフェノール
２−メチル−５−ヒドロキシメチルフェノール
４−メチル−３−ヒドロキシメチルフェノール
５−メチル−３−ヒドロキシメチルフェノール
３−メチル−４−ヒドロキシメチルフェノール
２−メチル−４−ヒドロキシメチルフェノール
３−メチル−５−ヒドロキシメチルフェノール
４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルフェノール
３−メトキシ−４−ヒドロキシメチルフェノール
４−メトキシ−４−ヒドロキシメチルフェノール
５−メトキシ−３−ヒドロキシメチルフェノール
３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェノール
２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェノール
２−(１′−ヒドロキシエチル)フェノール
３−(１′−ヒドロキシエチル)フェノール
４−(１′−ヒドロキシエチル)フェノール
２−(２′−ヒドロキシエチル)フェノール
３−(２′−ヒドロキシエチル)フェノール
４−(２′−ヒドロキシエチル)フェノール
２−(３′−ヒドロキシプロピル)フェノール
３−(３′−ヒドロキシプロピル)フェノール
４−(３′−ヒドロキシプロピル)フェノール
２−(２′−ヒドロキシプロピル)フェノール
３−(２′−ヒドロキシプロピル)フェノール
４−(２′−ヒドロキシプロピル)フェノール
２−(１′−ヒドロキシプロピル)フェノール
３−(１′−ヒドロキシプロピル)フェノール
４−(１′−ヒドロキシプロピル)フェノール
３−(４′−ヒドロキシブチル)フェノール
４−(４′−ヒドロキシブチル)フェノール
【０２３３】
実施例１１
５−（３−クロロプロピル）テトラゾール
ジメチルホルムアミド５０ml中の４−クロロブチロニトリル３.５ｇ、アジ化ナトリウム２.３ｇおよび塩化アンモニウム１.９ｇの混合物を１４０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ込み、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、そして酢酸エチルで２回抽出する。水性の画分を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを蒸発させ、得られた５−（３−クロロプロピル）テトラゾールを直接次の工程で使用する。
【０２３４】
実施例１２
上記実施例１１の４−クロロブチロニトリルを以下に示す表XIXのニトリルと置きかえることにより、相当するテトラゾール生成物を調製する。
表XIX
クロロアセトニトリル
ブロモアセトニトリル
３−クロロプロピオニトリル
４−クロロブチロニトリル
５−クロロペンタノニトリル
６−クロロヘキサノニトリル
２−クロロプロピオニトリル
２−メチル−３−クロロプロピオニトリル
２−クロロブチロニトリル
３−クロロブチロニトリル
４−メチル−５−クロロペンタノニトリル
２−メチル−３−クロロプロピオニトリル
３−ベンジル−４−クロロブチロニトリル
３−カルボエトキシメチル−４−クロロブチロニトリル
３−メトキシメチル−４−クロロブチロニトリル
２,３−ジメチル−４−クロロペンタノニトリル
３,３−ジメチル−４−クロロペンタノニトリル
スピロ−（３,３−シクロプロパン）−４−クロロブチロニトリル
１−クロロメチル−２−シアノメチルシクロブタン
１−クロロメチル−２−シアノメチルシクロヘキサン
３−シクロプロピルメチル−４−クロロブチロニトリル
３−ジメチルアミノメチル−４−クロロブチロニトリル
３−メチレン−４−クロロブチロニトリル
３−プロピリデン−４−クロロブチロニトリル
【０２３５】
実施例１３
エチル−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾエート
エチル−２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾエート(４ｇ、２１ミリモル）をアセトン（８０ml）に溶解し、そしてこの溶液に炭酸カリウム（２.９ｇ、２１ミリモル）および臭化ベンジル（２.５ml、２１ミリモル）を添加する。この混合物を１６時間還流下に加熱する。冷却した反応混合物に酢酸エチル（１００ml）および水（１００ml）を添加する。有機層を水（２×８０ml）および塩水（２×８０ml）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.38(m, 5H), 6.41(d, 1H), 6.38(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.40(q, 2H), 2.51(s, 3H), 1.40(t, 3H)。
【０２３６】
実施例１３ａ
エチル２,４−ビス−（４−フルオロ-ベンジルオキシ）−６−メチル−ベンゾエート
ベンジルブロミドの代わりに２倍量の４−フルオロベンジルブロミドを用いた以外は実施例１３で用いた方法と本質的に同様の方法で標題化合物を調製する。
【０２３７】
実施例１４
エチル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ベンゾエート
エチル−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾエート（０.５ｇ、１.８ミリモル）をDMF（１０ml）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０.０７ｇ、１.８ミリモル）を添加し、２０分間攪拌して透明な溶液とする。次にブロモ−３−フェニルプロパン（０.２７ml、１.８ミリモル）を添加し、この混合物を１００℃で４時間加熱し、そして、室温で一夜攪拌する。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.40(m, 10H), 6.39(d, 1H), 6.33(d, 1H), 5.03(s, 2H), 4.38(q, 2H), 3.91(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.30(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.38(t, 3H); MS(EI) 404(M)+。
１−ブロモ−３−フェニルプロパンの代わりに記載したブロミドを用いた以外は実施例１４で用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２３８】
実施例１４ａ
エチル−４−ベンジルオキシ−２−シクロヘキシルメトキシ−６−メチル−ベンゾエート
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41(m, 5H), 6.36(m, 2H), 5.04(s, 2H), 4.35(q, 2H), 3.71(d, 2H), 2.28(s, 3H), 1.71(m, 5H), 1.34(t, 3H), 0.88-1.24(m, 6H); MS(EI) 383(M)+。
シクロヘキシルメチルブロミドから調製。
【０２３９】
実施例１４ｂ
エチル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（４−メチルペンチルオキシ）−ベンゾエート
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41(m, 5H), 6.37(d, 2H), 5.04(s, 2H), 4.35(q, 2H), 3.90(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.55-1.59(m, 2H), 1.26-1.39(m, 5H), 0.89(d, 4H); MS(EI) 370(M)+。
１−ブロモ−４−メチルペンタンから調製。
【０２４０】
実施例１５
４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−安息香酸
エチル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ベンゾエート（０.５７ｇ、１.４ミリモル）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（１.４ml、１４ミリモル）をエタノール（６ml）中で混合し、６時間還流下に加熱する。溶媒を真空下に除去し、残存物にジクロロメタンを添加する。次に１Ｎ塩酸を添加して混合物をpH１まで酸性化する。水層をジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機層を水で一回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、褐色の固体として標題化合物を得る。固体を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させ、分析的に純粋な試料を得る。
m.p. 109-111℃, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.41(m, 10H), 6.55(d, 1H), 6.41(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.10(t, 2H), 2.81(t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.16-2.21(m, 2H); MS(EI) 376(M)-。
エチル−４−ベンジルオキシ−２−（１−フェニル−３−プロポキシ）−６−メチルベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は実施例１２で用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２４１】
実施例１５ａ
４−ベンジルオキシ−２−シクロヘキシルメトキシ−６−メチル−安息香酸
融点１２７〜８℃（酢酸エチル／石油エーテル）；
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.42(m, 5H), 6.55(d, 1H), 6.46(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.91(d, 2H), 2.63(s, 3H), 1.75-1.86(m, 6H), 1.05-1.32(m, 5H); MS(EI) 354(M)+。
エチル−４−ベンジルオキシ−２−シクロヘキシルメトキシ−６−メチル−ベンゾエートから調製。
【０２４２】
実施例１５ｂ
４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（４−メチル−ペンチルオキシ）−安息香酸
融点８３〜５℃（酢酸エチル／石油エーテル）；
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.42(m, 5H), 6.55(d, 1H), 6.47(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.10(t, 2H), 2.63(s, 3H), 1.83-1.89(m, 2H), 1.58-1.63(m, 1H), 1.32-1.37(m, 2H), 0.92(d, 4H); MS(EI) 342(M)-。
エチル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（４−メチル−ペンチルオキシ）−ベンゾエートから調製。
【０２４３】
実施例１５ｃ
２,４−ビス−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−６−メチル−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.35(m, 4H), 7.11-7.03(m, 4H), 6.49(d, 2H), 5.10(s, 2H), 5.02(s, 2H), 2.54(s, 3H); MS(EI) 384(M)+。
エチル２,４−ビス−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−６−メチル−ベンゾエートから調製。
【０２４４】
実施例１６
２−（３−ヨードフェノキシメチル）−ナフタレン
エタノール（４０ml）中の３−ヨードフェノール（４.０ｇ、１８ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム（１.０ｇ、１８ミリモル）および２−（ブロモメチル）ナフタレン（４.０ｇ、１８ミリモル）を添加し、この混合物を一夜還流する。熱反応混合物を濾過し、濾液を氷冷する。生じる沈殿を濾取し、標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.89(m, 4H), 7.48-7.53(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 6.95-7.04(m, 2H), 5.20(s, 2H); MS(EI) 360(M)+。
【０２４５】
実施例１７
６−［３−（ナフタレンー２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキス−５−イン酸
ピペリジン(５ml)中の２−（３−ヨードフェノキシメチル）−ナフタレン（０.５ｇ、１.４ミリモル）およびヘキシン酸（０.１９ｇ、１.７ミリモル）の溶液を２０分間アルゴンでパージする。次に２塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０１ｇ、０.０１４ミリモル）およびヨウ化銅（０.００５ｇ、０.０２８ミリモル）を添加し、この混合物を１.５時間７５℃でオイルバスで加熱し、次に一夜かけて室温に戻す。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール）で精製する。  1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.88(m, 4H), 7.48-7.54(m, 3H), 7.19(t, 1H), 6.98-7.05(m, 3H), 5.21(s, 2H), 2.47(t, 2H), 1.80-1.91(m, 4H); MS(EI) 344(M)+。
【０２４６】
実施例１８
６−［３−（ナフタレンー２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサン酸
メタノール（１５ml）中の６−［３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキス−５−イン酸（０.５４ｇ、１.４ミリモル）の溶液に、１０％Pd／C（０.１０ｇ）を添加し、この混合物をParr装置内にいれ、４３psiの水素で加圧する。この反応は一夜振とう下に行なう。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89(m, 4H), 7.46-7.56(m, 3H), 7.17-7.22(m, 1H), 6.77-6.85(m, 3H), 5.21(s, 2H), 2.59(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.58-1.701(m, 6H); MS(EI) 348(M)+。
【０２４７】
実施例１９
ｔ−ブチル−ジフェニル（３−ヨード−ベンジルオキシ）シラン
CH2Cl2（４０ml）中の３−ヨード−ベンジルアルコール（４.６８ｇ、２０ミリモル）の溶液に、イミダゾール(１.４９ｇ、２２ミリモル)およびｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド(５.７４ｇ、２２ミリモル)を添加する。得られた混合物を１時間攪拌し、エーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮し、油状物として標題化合物(９.４１ｇ)を得る。MS(EI) 472(M)-。
【０２４８】
実施例２０
６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−フェニル］−ヘキス−５−イノ−ル
THF（７０ml）中のｔ−ブチル−ジフェニル（３−ヨード−ベンジルオキシ）シラン（８.４９ｇ、１８ミリモル）の溶液に、ヘキス−５−イノール（２.５ml、２２ミリモル）および(Ph3P)4Pd（９９０mg、０.８５ミリモル）およびCuI(１７１mg、０.９ミリモル）を添加する。この溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下に置く。この溶液にピペリジン（５.４ml、５４ミリモル）を添加し、４時間攪拌を継続する。反応混合物を水で希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製し、油状物として標題化合物（６.８４ｇ）を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70(m, 4H), 7.40(m, 6H), 7.27(m, 4H), 4.71(s, 2H), 3.71(t, 2H), 2.47(t, 2H), 1.74(m, 4H), 1.10(s, 9H)。
【０２４９】
実施例２１
６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサノール
酢酸エチル（１０ml）中の６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−フェニル］−ヘキス−５−イノール（８８０mg、２ミリモル）の溶液に、Pd／C（１２０mg、Pd １０重量％）を添加する。混合物を水素雰囲気下１８時間攪拌し、アルゴンでパージし、セライトで濾過し、濃縮し、油状物として標題化合物（５.９ｇ）を得る。MS(EI) 389(M-tBu)-。
【０２５０】
実施例２２
６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサン酸
アセトニトリル（２８ml）中の６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサノール（５.９ｇ、１３.２ミリモル）の溶液に、CCl4(２８ml)および水（４３ml）を添加する。この混合物に、NaIO4（１１.７ｇ、５４ミリモル）およびRuCl3（H2O)(１００mg、０.５ミリモル）を添加する。得られた混合物を２時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4および活性炭上に乾燥し、セライトで濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル／５％ジクロロメタン）で精製し、油状物として標題化合物（３.４６ｇ）を得る。MS(ESI) 461(M+H)+。
【０２５１】
実施例２３
６−［３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサン酸メチルエステル
DMF（１５ml）中の６−［３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサン酸（３.３ｇ、７.２ミリモル）に炭酸カリウム（１.０９ｇ、７.９ミリモル）およびヨードメタン（５００μl、７.９ミリモル）を添加する。混合物を６時間攪拌し、次にエーテルで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％エーテル／ヘキサン）で精製し、標題化合物２.４２ｇを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70(m, 4H), 7.38(m, 6H), 7.20(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.06(d, 1H), 4.76(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.59(t, 2H), 2.30(t, 2H), 1.64(m, 4H), 1.37(m, 2H), 1.10(s, 9H)。
【０２５２】
実施例２４
６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ヘキサン酸メチルエステル
THF（１０ml）中の６−［３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサン酸メチルエステル（２.３７ｇ、５ミリモル）の溶液に、酢酸（２８３μl、５ミリモル）および1M TBAF（５ml）を添加する。溶液を２時間攪拌し、次にEtOAc／エーテル（１：１）で希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１.１２ｇを得る。MS(EI) 236(M+)。
【０２５３】
実施例２５
６−（３−ブロモメチル−フェニル）−ヘキサン酸メチルエステル
THF（１０ml）中の６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ヘキサン酸メチルエステル（５８７ｍg、２.４８ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（７１６mg、２.７２ミリモル）を添加し、均質になるまで攪拌し、次に０℃に冷却する。NBS（４８６mg、２.７３ミリモル）を少しずつ添加し、反応混合物を４５分間攪拌する。混合物を濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物６８２mgを得る。  1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.23(m, 3H), 7.10(m, 1H), 4.48(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.60(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.63(m, 4H), 1.37(m, 2H)。
【０２５４】
実施例２６
６−メトキシ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン
THF（２０ml）中の６−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン（８４０mg、５.２ミリモル、Quallich, G.J／; Morrissey, P.M. Synthesis 1993, 51-53参照）の冷溶液（−７８℃）にTMEDA（１.５７ml、１０.４ミリモル）を滴加し、次いで、２.５Ｍ n-BuLi（４.１６ml、１０.４ミリモル）を滴加する。混合物を１５分間攪拌し、次に−２５℃に加温する。ヨードメタン（４０５μl、６.５ミリモル）を滴加し、２０分間攪拌する。飽和NH4Cl溶液で反応をクエンチングし、室温に加温し、EtOAcで希釈する。有機層を飽和NH4Cl溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物を残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物６７９mgを得る。MS(ESI) 178(M+H)+。
【０２５５】
実施例２７
６−メトキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ-インドル−２−オン
THF(１３ml)中の６−メトキシ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン（６７９mg、３.８３ミリモル）の冷溶液（−７８℃）に、TMEDA（１.１６ml、７.６６ミリモル）を添加し、次いで２.５Ｍ n-BuLi（３.０６ml、７.６６ミリモル）を滴加する。混合物を１５分間攪拌し、次に−２５℃に加温する。ヨードメタン（２７５μl、４.４０ミリモル）を滴加し、３０分間攪拌する。飽和NH4Cl溶液で反応をクエンチングし、室温に加温し、EtOAcで希釈する。有機層を飽和NH4Cl溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物を残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色結晶性固体として標題化合物６０１mgを得る。MS(ESI) 192(M+H)+。
【０２５６】
実施例２８
６−メトキシ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン
THF（１０.５ml）中の６−メトキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン（６００mg、３.１４ミリモル）の冷溶液（−５〜０℃）に、６０％NaH（１３２mg、３.３０ミリモル）を添加し、混合物を１５分間攪拌する。反応混合物にヨードメタン（２１５μl、３.４５ミリモル）を滴加し、冷却バスを外し、２時間攪拌する。飽和NH4Cl溶液で反応をクエンチングし、室温に加温し、EtOAcで希釈する。有機層を飽和NH4Cl溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物を残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色結晶性固体として標題化合物６０１mgを得る。MS(ESI) 206(M+H)+。
【０２５７】
実施例２９
６−ヒドロキシ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン
酢酸（８８０μl）中の６−メトキシ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン（６０１mg、２.９３ミリモル）の溶液に、臭化水素酸（水中４８％)(８.８ml）を添加する。得られた溶液を還流下に加熱（１０５〜１１０℃）し、２時間攪拌し、次に室温に冷却し、減圧下に濃縮する。残存物をEtOAcに溶解し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物を少量のエーテルで磨砕して精製し、オフホワイトの固体として標題化合物４９５mgを得る。MS(ESI) 192(M+H)+。
【０２５８】
実施例３０
６−［３−（１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−1H−インドル−６−イルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサン酸メチルエステル
DMF（７.６ml）中の６−ヒドロキシ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−インドル−２−オン（３９６mg、２.０７ミリモル）の溶液に、６−（３−ブロモメチル−フェニル）−ヘキサン酸メチルエステル（６８２mg、２.２８ミリモル）および炭酸カリウム（３１５mg、２.２８ミリモル）を添加する。得られた混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌し、次に室温に冷却し、EtOAcで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物３５２mgを得る。MS(ESI) 410(M+H)+。
【０２５９】
実施例３１
６−［３−（１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−1H−インドル−６−イルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサン酸
（１：１）THF／CH3OH（１ml）中の６−［３−（１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−1H−インドル−６−イルオキシメチル）−フェニル］−ヘキサン酸メチルエステル（１１０mg、０.２７ミリモル）の溶液に、水２２５μlおよび１０Ｎ NaOH溶液（２７０μl）を添加する。混合物を１６時間攪拌し、５℃に冷却し、２ＮのHCl溶液でpH４とし、EtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤５０％酢酸エチル／５％メタノール／ヘキサン）により精製し、標題化合物６７mgを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.29(m, 3H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.63(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 5.04(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.64(t, 2H), 2.36(t, 2H), 1.66(m, 4H), 1.40(m, 2H), 1.34(s, 6H)。MS(ESI) 396(M＋H)+。
【０２６０】
実施例３２ａ
メチル２,６−ジメチル−ベンゾエート
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２,６−ジメチル安息香酸（２０.２ｇ、１３４ミリモル）の冷（０℃）溶液に、DMF（１ml）次いでオキサリルクロリド（１４ml、１６２ミリモル）を添加する。添加終了後、冷却バスを取り外し、攪拌を３時間継続した。得られた溶液を真空下に濃縮し、残存物をゆっくりメタノール（２００ml）およびトリエチルアミン（４０ml）を含有する冷（０℃）溶液に添加する。添加終了後、反応混合物を３０分間攪拌し、次に塩酸溶液（４００ml、２Ｎ）に注ぎ込み、次にこれをエーテルで抽出する。エーテル抽出液を塩酸溶液（１Ｎ）、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次にMgSO4上に乾燥し、濃縮して得られた標題化合物を更に精製することなく使用する。MS(EI) 164(M)+。
メタノールの代わりに記載したアルコールを用いる以外は実施例３２ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２６１】
実施例３２ｂ
イソブチル２,６−ジメチル−ベンゾエート
MS(EI) 206(M)+。２−メチル−１−プロパノールから調製。
【０２６２】
実施例３３ａ
メチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエート
CCl4（２５０ml）中のメチル２,６−ジメチル−ベンゾエート（２２.０ｇ、１３４ミリモル）、実施例１)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９ｇ、１０７ミリモル）次いでベンゾイルパーオキシド（１.０ｇ、４.０ミリモル）を添加する。得られた溶液を還流下に加温し、この温度で２０分間攪拌する。次に反応混合物を放冷し、その後エーテル（２００ml）で希釈し、濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４％アセトン）により精製し、標題化合物を得る。この生成物（約８５％純度、残余はメチル２,６−ジメチルベンゾエート）を更に精製することなく用いる。MS(EI) 242、244（M+Brパターン）。
メチル２,６−ジメチル−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は実施例３３ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２６３】
実施例３３ｂ
イソブチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエート
MS(EI) 286、288（M+Brパターン）。イソブチル２,６−ジメチル−ベンゾエート（実施例３２ｂ）から調製。
【０２６４】
実施例３４ａ
３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オール
１,３−プロパンジオール（６.０ml、８５ミリモル）をTHF中２０％DMPU（８０ml）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％、３.６mg、９０ミリモル）を少しずつ添加し、内容物を０℃で１５分間攪拌する。２−クロロメチルキノリン（７.６４ｇ、４２.７ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜攪拌放置する。反応混合物を水（７００ml）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する（１×２００ml）。塩化ナトリウムを水層に添加し、酢酸エチル（２×２００ml）で再度抽出する。有機層を合わせ、水（２×３００ml）および塩水（２×３００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２.５％メタノール）により精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 218(M+H)+。
１,３−プロパンジオールの代わりに記載したジオールを用いる以外は実施例３４ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２６５】
実施例３４ｂ
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブタン−１−オール
MS(ESI) 232(M+H)+。１,４−ブタンジオールから調製。
実施例３４ｃ
５−（キノリン−２−イルメトキシ）−ペンタン−１−オール
MS(ESI) 246(M+H)+。１,５−ブタンジオールから調製。
【０２６６】
実施例３４ｄ
２−（キノリン−２−イルメトキシ）−エタノール
MS(ESI) 204(M+H)+。エチレングリコールから調製。
実施例３４ｅ
２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オール
MS(ESI) 246(M+H)+。ネオペンチルグリコールから調製。
【０２６７】
実施例３５ａ
メチル２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−ベンゾエート
３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オール（４.６ｇ、２１.２ミリモル、実施例３ａ）をTHF中２０％DMPU（５０ml）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％、９２０mg、２３ミリモル）を少しずつ添加し、内容物を０℃で１５分間攪拌放置する。メチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエート（７７％、７.２５ｇ、２３ミリモル、実施例２ａ）を添加し、反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌を継続する。反応混合物を水（６００ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ、水（３×２５０ml）および塩水（２×３００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して油状物とする。組成の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 380(M+H)+。
３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オールの代わりに記載したアルコールを用いる以外は実施例３５ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２６８】
実施例３５ｂ
メチル２−メチル−６−［４−（キノリンー２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−ベンゾエート
MS(ESI) 394(M+H)+。４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブタン−１−オール（実施例３４ｂ）から調製。
実施例３５ｃ
メチル２−メチル−６−［５−（キノリン−２−イルメトキシ）−ペントキシメチル］−ベンゾエート
MS(ESI) 408(M+H)+。５−（キノリン−２−イルメトキシ）−ペンタン−１−オール（実施例３４ｄ）から調製。
【０２６９】
実施例３５ｄ
メチル２−［２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−６−メチル−ベンゾエート
MS(ESI) 408(M+H)+。２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オールから調製。
【０２７０】
実施例３６ａ
２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−安息香酸
メチル２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−ベンゾエート（３.３ｇ、８.７ミリモル、実施例３５ａ）をエタノール（８１ml）に溶解する。１０ＮのNaOH（９ml、９０ミリモル）を添加し、内容物を一夜９０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、容量を減圧下に減少させる。２ＮのHCl（４５ml、９０ミリモル）を添加し、pHを約４とする。内容物を水（４００ml）に注ぎ込み、ジクロロメタン（３×２００ml）で抽出する。有機層を合わせ、塩水（２×３００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して乾固させる。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.60-7.50(m, 2H), 7.26-7.11(m, 3H), 5.01(s, 2H), 4.70(s, 2H), 3.84(t, 2H), 3.73(t, 2H), 2.50(s, 3H), 1.89(quintet, 2H); MS(ESI) 366(M＋H)+。
メチル２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は実施例３６ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２７１】
実施例３６ｂ
２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.22(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.62-7.54(m, 2H), 7.28-7.15(m, 3H), 4.93(s, 2H), 4.63(s, 2H), 3.66(t, 2H), 3.55(t, 2H), 2.52(s, 3H), 1.84-1.70(m, 4H); MS(ESI) 380(M＋H)-。  メチル２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−ベンゾエートから調製。
【０２７２】
実施例３６ｃ
２−メチル−６−［５−（キノリン−２−イルメトキシ）−ペントキシメチル］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 2H), 7.84(d, 1H), 7.75-7.64(m, 2H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.25-7.13(m, 3H), 4.93(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.53(t, 2H), 2.41(s, 3H), 1.72-1.63(m, 6H); MS(ESI) 394(M＋H)+。
メチル２−メチル−６−［５−（キノリン−２−イルメトキシ）−ペントキシメチル］−ベンゾエート（実施例３５ｃ）から調製。
【０２７３】
実施例３６ｄ
２−［２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−６−メチル−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 2H), 7.85(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 7.23-7.10(m, 3H), 4.94(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.46(s, 2H), 3.34(s, 2H), 2.49(s, 3H), 0.96(s, 6H); MS(ESI) 394(M＋H)+。
メチル２−［２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−６−メチル−ベンゾエート（実施例３５ｄ）から調製。
DMPUを共溶媒として用いず、そして３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オールの代わりに記載したアルコールを、そして、メチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエートの代わりに記載したアルキル化剤をを用いる以外は、実施例３５ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２７４】
実施例３７ａ
｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
MS(ESI) 377(M+H)+。３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オール（実施例３４ａ）および（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルから調製。
【０２７５】
実施例３７ｂ
｛２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
MS(ESI) 391(M+H)+。４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブタン−１−オール（実施例３４ｂ）および（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルから調製。
【０２７６】
実施例３７ｃ
｛２−メチル−６−［２−（キノリン−２−イルメトキシ）−エトキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
MS(ESI) 363(M+H)+。２−（キノリン−２−イルメトキシ）−エタノール（実施例３４ｄ）および（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルから調製。
【０２７７】
実施例３７ｄ
｛４−クロロ−２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
MS(ESI) 424(M+H)+。４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブタン−１−オール（実施例３４ｂ）および（２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルから調製。
【０２７８】
実施例３７ｅ
｛４−クロロ−２−［２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル
MS(ESI) 439(M+H)+。２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オール（実施例３４ｅ）および（２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルから調製。
【０２７９】
実施例３８ａ
｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（３３３mg、０.８９ミリモル、実施例６ａ）をエタノール（８ｍl）に溶解する。１０ＮのNaOH（９００μl、９.０ミリモル）を添加し、内容物を２時間６０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのHClでpHを約４に調節する。内容物を水性NH4Cl（１０％、１００ml）と酢酸エチル（１００ml）との間に分配する。水層を更に酢酸エチル（２×７５ml）で抽出する。有機層を合わせ、NH4Cl飽和水溶液（２×１２５ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中６％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.21(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.15(dd, 2H), 7.00(dd, 1H), 4.79(s, 2H), 4.61(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.70-3.47(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.95(m, 2H); MS(ESI) 396(M＋H)-。
｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリルの代わりに記載したニトリルを用いる以外は実施例３８ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２８０】
実施例３８ｂ
｛２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19(m, 2H), 7.81(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 7.01(dd, 1H), 4.85(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.64-3.59(m, 4H), 2.32(s, 3H), 1.75(m, 4H); MS(ESI) 410(M＋H)-。
｛２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３７ｂ）から調製。
【０２８１】
実施例３８ｃ
｛２−メチル−６−［２−（キノリン−２−イルメトキシ）−エトキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.11(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.99-6.94(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.76-3.70(m, 4H), 2.22(s, 3H); MS(ESI) 382(M＋H)+。
｛２−メチル−６−［２−（キノリン−２−イルメトキシ）−エトキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３７ｃ）から調製。
【０２８２】
実施例３８ｄ
｛４−クロロ−２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.22(m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.76-7.70(m, 1H), 7.60-7.50(m, 2H), 7.17-7.14(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.61(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.68-3.59(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.76(s(broad), 4H); MS(ESI) 444(M＋H)+。
｛４−クロロ−２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３７ｄ）から調製。
【０２８３】
実施例３８ｅ
｛４−クロロ−２−［２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.15(m, 1H), 8.15-7.98(m, 1H), 7.97-7.30(m, 4H), 7.20-7.00(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.37(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.31(s, 3H), 0.94(s, 6H); MS(ESI) 459(M＋H)+。
｛４−クロロ−２−［２,２−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３７ｅ）から調製。
【０２８４】
実施例３９ａ
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド
無水メタノール（２０ml）中の４−アミノ−１−ブタノール（９４３μl、１０ミリモル）の溶液に、２−キノリンカルボキシアルデヒド（１.５７ｇ、１０ミリモル）を添加する。溶液を２０分間室温で攪拌する。固体のNaBH4（３８０ｇ、１０ミリモル）を少しずつ添加し、内容物を１時間室温で攪拌する。ジクロロメタン（１０ml）中のアセチルクロリド（７０４μl、１０ミリモル）の溶液を１５分かけて滴加し、内容物をさらに２時間室温で攪拌する。水（１００ml）を添加し、内容物をジクロロメタン（３×１００ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ、塩水（２×１５０ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。組成の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 273(M+H)+。
４−アミノ−１−ブタノ−ルの代わりに記載したアミノアルコールを用いる以外は実施例３９ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２８５】
実施例３９ｂ
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド
MS(ESI) 259(M+H)-。３−アミノ−１−プロパノールから調製。
【０２８６】
実施例４０ａ
メチル２−［４−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−ブトキシメチル］−６−メチル−ベンゾエート
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド（４１０mg、１.５ミリモル、実施例３９ａ）をTHF中２０％DMPU（３ml）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％、６６mg、１.６５ミリモル）を添加し、内容物を１０分攪拌する。メチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエート（７７％、３６５mg、１.５ミリモル、実施例２ａ）を添加する。内容物を室温に戻し、一夜攪拌する。内容物を水（１００ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×７５ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ、水（２×１００ml）および塩水（２×１００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 435(M+H)+。
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミドの代わりに記載したアルコールを用いる以外は実施例４０ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２８７】
実施例４０ｂ
メチル２−［３−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−プロポキシメチル］−６−メチル−ベンゾエート
MS(ESI) 421(M+H)+。Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド（実施例３９ｂ）から調製。
【０２８８】
実施例４１ａ
２−［４−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−ブトキシメチル］−６−メチル−安息香酸
メチル２−［４−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−ブトキシメチル］−６−メチル−ベンゾエート（３７５mg、０.８６ミリモル、実施例４０ａ）をエタノール（７.５ml）に溶解する。１０ＮのNaOH（８６０μl、８.６ミリモル）を添加し、内容物を一夜９０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのHCl（４.３ml）を添加し、その後２ＮのHClを滴加してpHを約４〜６とする。内容物を水（１００ml）に注ぎ込み、ジクロロメタン（３×７５ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ、塩水（３×１００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮乾固させる。組成の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中６％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) Rotamers 2:1 δ 8.37(d, 5H), 8.28-8.15(m, 1.5H), 7.88-7.83(m, 1.25H), 7.80-7.73(m, 1.75H), 7.65-7.57(m, 1.25H), 7.43(d, .25H), 7.33-7.10(m, 3H), 5.24(s, 1.33H), 5.01(s, .66H), 4.67(s, 1.33H), 4.63(s, .66H), 3.55-3.45(m, 2.66), 3.39-3.32(m, 1.33), 2.58(s, 2H), 2.55(s, 1H), 2.31(s, 1H), 1.95-1.82(m, 2H), 1.77-1.62(m, 2H); MS(ESI) 421(M＋H)-。
メチル２−［４−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−ブトキシメチル］−６−メチル−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は実施例４１ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２８９】
実施例４１ｂ
２−［３−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−プロポキシメチル］−６−メチル−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) Rotamers 9:1 δ 8.32-8.22(m, 2H), 7.88-7.84(m, 2H), 7.81-7.75(m, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.26-7.18(m, 2H), 7.11-7.08(m, 1H), 7.11-7.08(m, 1H), 5.05(s, 1.8H), 4.95(s, 2H), 4.66(s, 1.8H), 4.61(s, .2H), 3.65-3.47(m, 4H), 2.58(s, 2.7), 2.51(s, .3H), 2.31(s, .3H), 2.14(s, 2.7H), 2.00-1.92(quintet, 2H); MS(ESI) 407(M＋H)-。
メチル２−［３−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−プロポキシメチル］−６−メチル−ベンゾエート（実施例４０ｂ）から調製。
【０２９０】
実施例４２ａ
４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オール
２−クロロキノリン（３.２６ｇ、２０ミリモル）および４−アミノ−１−ブタノールを無水DMSO（１０ml）に溶解し、４時間１４０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ml）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出する。有機画分を合わせ、塩水（３×１５０ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮乾固させる。組成の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中７％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 217(M+H)+。
４−アミノ−１−ブタノ−ルの代わりに記載したアミノアルコールを用いる以外は実施例４２ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２９１】
実施例４２ｂ
３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール
MS(ESI) 203(M+H)+。３−アミノ−１−プロパノールから調製。
【０２９２】
実施例４３ａ
メチル２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブトキシメチル］−ベンゾエート
４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オール（４３２mg、２.０ミリモル、実施例４２ａ）をTHF中２０％DMPU（５ml）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％、８８mg、２.２ミリモル）を添加し、内容物を１０分攪拌する。メチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエート（７７％、６３１mg、２.０ミリモル、実施例２ａ）を添加し、内容物を室温に戻し、一夜攪拌する。反応内容物を水（１００ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×７５ml）で抽出する。塩化ナトリウムを第２および第３の抽出の水層に添加する。有機性の画分を合わせ、塩水（２×１５０ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 379(M+H)+。
４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブタン−１−オールの代わりに記載したアルコールを用いる以外は実施例４３ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２９３】
実施例４３ｂ
メチル２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロポキシメチル］−ベンゾエート
MS(ESI) 365(M+H)+。３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール（実施例４２ｂ）から調製。
メチル２−［４−（アセチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−ブトキシメチル］−６−メチル−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は実施例４１ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２９４】
実施例４４ａ
２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブトキシメチル］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.79(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.25-7.00(m, 4H), 6.72(d, 1H), 4.46(s, 2H), 3.42-3.36(m, 4H), 2.27(s, 3H), 1.67-1.59(m, 4H); MS(ESI) 365(M＋H)-。
メチル２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブトキシメチル］−ベンゾエート（実施例４３ａ）から調製。
【０２９５】
実施例４４ｂ
２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロポキシメチル］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.19-7.06(m, 3H), 6.70(d, 1H), 4.70(s, 2H), 3.78(t, 2H), 3.57-3.51(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.14-2.06(quintet, 2H); MS(ESI) 351(M＋H)-。
メチル２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロポキシメチル］−ベンゾエート（実施例４３ｂ）から調製。
３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロパン−１−オールの代わりに記載したアルコール、そして、メチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエートの代わりに記載したアルキル化剤を用いる以外は実施例３５ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２９６】
実施例４５
｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロポキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
MS(ESI) 362(M+H)+。３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールおよび（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルから調製。
【０２９７】
実施例４６
｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロポキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−プロポキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（２７０mg、０.７５ミリモル）をエタノール（６ml）に溶解する。１０ＮのNaOH（７５０μl、７.５ミリモル）を添加し、内容物を４時間６０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却する。２ＮのHCl（３.７５ml、７.５ミリモル）を添加し、pHを約４〜６に調節する。内容物を水（１５０ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×７５ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ、塩水（３×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮乾固させる。粗製の物質は標題化合物と見なすのに十分の純度であった。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.04(s(broad), 1H), 7.88(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.26-7.12(m, 3H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.90(d, 1H), 4.66(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.57-3.53(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.05(quintet, 2H); MS(ESI) 381(M＋H)+。
【０２９８】
実施例４７ａ
メチル２−メトキシ−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−ベンゾエート
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブタン−１−オール（１.６２ｇ、７.０ミリモル）およびメチル２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾエート（１.７２ｇ、９.４５ミリモル、実施例２７）を無水THF（１０ml）に溶解する。トリフェニルホスフィン（２.４８ｇ、９.４５ミリモル）を添加し、内容物を−１０℃に冷却する。無水THF（２.０ml）中のDEAD（１.５４ml、９.８ミリモル）の溶液を１０分かけて滴加し、室温に戻し、一夜攪拌する。反応混合物を水（２００ml）に注ぎ込み、ジクロロメタン（３×７５ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ塩水（２×２００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮乾固させた。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２.５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。MS(ESI) 396(M+H)+。  メチル２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾエートの代わりに記載したフェノールを用いる以外は実施例４７ａで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０２９９】
実施例４７ｂ
エチル２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−ベンゾエート
MS(ESI) 394(M+H)+。エチル６−メチルサリシレートから調製。
【０３００】
実施例４７ｃ
MS(ESI) 502(M+H)+。エチル４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾエートから調製。
メチル２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は前述した実施例で用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０３０１】
実施例４８ａ
２−メトキシ−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.56(t, 2H), 7.19(t, 1H), 6.49(t, 2H), 4.88(s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.76(t, 2H), 1.91-1.87(m, 4H); MS(ESI) 382(M＋H)-。
メチル２−メトキシ−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−ベンゾエートから調製。
【０３０２】
実施例４８ｂ
２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.22(m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.63(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.71(d, 1H), 4.90(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.76(t, 2H), 2.47(s, 3H), 1.93-1.87(m, 4H); MS(ESI) 366(M＋H)-。
エチル２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−ベンゾエートから調製。
【０３０３】
実施例４８ｃ
４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.32(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75-7.58(m, 3H), 7.41-7.33(m, 5H), 6.45(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.02(t, 2H), 4.69(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.95-1.85(m, 4H); MS(ESI) 473(M＋H)-。
エチル４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ブトキシ］−ベンゾエートから調製。
【０３０４】
実施例４９
３−(２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−プロパン−１−オール
１,３−プロパンジオール（３.６ml、５０ミリモル）をTHF中１０％DMPUに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウムを少しずつ添加する（６０％、４００mg、１０ミリモル）。内容物を０℃で１０分間攪拌し、室温に加温し、更に１０分間攪拌する。４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾール（２.０ｇ、１０ミリモル、実施例２１）を添加し、内容物を４日間６０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ、塩水（２×２００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２％メタノール）で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 234(M+H)-。
【０３０５】
実施例５０
イソブチル２−メチューインガム−６−［３−（２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−ベンゾエート
３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−プロパン−１−オール（１.２６ｇ、５.４ミリモル）をTHF中１０％DMPU（２０ml）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％、２３７mg、５.９ミリモル）を滴加する。内容物を０℃で１０分間攪拌し、室温に加温し、更に１０分間攪拌し、イソブチル２−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾエート（２.６９ｇ、５.４ミリモル、実施例２ｂ）を添加し、室温に戻し、一夜攪拌する。反応混合物を水（２００ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出する。有機性の画分を合わせ、塩水（２×２００ml）で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５〜２０％メタノール）で精製し、標題化合物を得る（１.０６ｇ）。MS(ESI) 438(M+H)+。
メチル２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は前述した実施例で用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
【０３０６】
実施例５１
２−メチル−６−［３−（２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−安息香酸
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.48-7.46(m, 3H), 7.24-7.14(m, 2H), 4.71(s, 2H), 4.70(s, 2H), 3.77(t, 2H), 3.72(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.88(quint, 2H); MS(ESI) 382(M＋H)+。
イソブチル２−メチル−６−［３−（２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ）−プロポキシメチル］−ベンゾエートから調製
【０３０７】
実施例５２
４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾール
ベンジルアミド（１.２１ｇ、１０ミリモル）を１,３−ジクロロアセトン（１.２６ｇ、１０ミリモル）と混合し、混合物を１３０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌する。得られた混合物を次に冷却し、酢酸エチルで希釈し、K2CO3溶液（飽和）、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮して固体として得られた標題化合物を、更に精製することなく使用する。MS(ESI) 194(M+H, Cl パターン)+。
【０３０８】
実施例５３
２−シアノメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド
DMF（１５０ml）中の２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１０.２ｇ、７５.０ミリモル、Aldrich)、ブロモアセトニトリル（５.７０ml、８２.５ミリモル）および炭酸カリウム（１１.４ｇ、８２.５ミリモル）の混合物を３時間５５℃に加熱し、冷却し、次にエーテルで希釈する。混合物を蒸留水、飽和NaCl溶液で洗浄し、次に有機層をMgSO4上に乾燥し、濃縮して黄色固体として標題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.20(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.29(m, 1H), 4.81(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
【０３０９】
実施例５４
（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル
ナトリウムボロハイドライド（１６.０ml、３２.１ミリモル）の２Ｍトリグライム溶液をTHF（１８０ml）中の２−シアノメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１１.２５ｇ、６４.２ミリモル）の冷（−７８℃）溶液にゆっくり添加する。１時間攪拌した後、反応混合物を２時間０℃に加温し、次に２Ｎ HCl（１６.８ml）でクエンチングし、エーテルで希釈する。有機層を単離し、２回蒸留水および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥する。有機性の溶液を濃縮して黄色油状物として標題化合物を得る。
【０３１０】
実施例５５
（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル
トリフェニルホスフィン（１５.２ｇ、５７.８ミリモル）をTHF（１７５ml）中の（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル（９.３ｇ、５２.５ミリモル）に添加する。混合物を均質になるまで攪拌し、０℃に冷却し、次いで、少しずつ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０.３ｇ、５７.８ミリモル）を添加する。９０分後、反応混合物を濃縮し、残存物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５：１ hex：EtOAc）で精製し、淡黄色の結晶性固体として標題化合物を得る。MS(EI) 239, 241(M)+、Brパターン。
【０３１１】
実施例５６
（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトニトリル
４−クロロ−２,６−ジメチルフェノール（５.０ｇ、３２ミリモル）、ブロモアセトニトリル（２.２ml、３２ミリモル）および炭酸カリウム（６.６ｇ、４８ミリモル）をアセトン（５０ml）と合わせ、１８時間還流下に加熱する。反応混合物を濾過し、濃縮し、そして残存物をジクロロメタンと水との間に分配する。有機層を１ＮのHClおよび水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得る。MS(EI) 195(M)+、Clパターン。
【０３１２】
実施例５７
(２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル
（４−クロロ−２,６−ジメチル−フェノキシ）−アセトニトリル（７００mg、３.６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１０mg、２.９ミリモル）および過酸化ベンゾイル（７２mg、０.２８ミリモル）を１６時間四塩化炭素（１０ml）中還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得る。MS(EI) 273, 275(M)+、Brパターン。
【０３１３】
実施例５８
メチル６−メトキシサリシレート
メタノール（４０ml）中の６−メトキシサリチル酸（１０.０ｇ、５９.５ミリモル）および硫酸（２ml）の混合物を４８時間還流下に加熱する。一部の酸は残存するが、反応混合物を濃縮してメタノールを除き、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和溶液の間に分配させる。有機層を分離させ、TCL分析で酸が残存しないことがわかるまで、炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、低融点の固体として標題化合物を得る。
【０３１４】
実施例５９
エチル４−ベンジルオキシ−２−ヒドオキシ−６−メチル−ベンゾエート
アセトン（８０ml）中のエチル−２,４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（４.２２ｇ、２２ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（３.０ｇ、２２ミリモル）およびベンジルブロミド（２.６ml、２２ミリモル）を添加し、この混合物を一夜還流下に加熱する。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００ml）および水（１００ml）で希釈し、有機層を水（２×８０ml）および塩水（２×８０ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を除去し、更に精製することなく標題化合物を得る。MS(EI) 286(M)+。
【０３１５】
本発明の化合物の固相合成
以下に本発明の化合物の固相合成の例を記載する。
【化１３４】
0004598278.tif 000084
【０３１６】
実験操作法
１．酸の投入
【化１３５】
0004598278.tif 000085
３Ｌ容の三口丸底フラスコに４−ブロモ酪酸（２３.３８ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。１０分間攪拌して酸を溶解した後、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド（１９.０ml、１２７ミリモル）およびピリジン（１０.３ml、１２９ミリモル）を順次添加する。２.５時間攪拌した後、MicroKANs［1456, Wang樹脂１５mg（１.７ミリモル／microKAN投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ３７.１ミリモル］を反応フラスコに添加する。反応混合物を１８時間攪拌する。終了後、反応混合物をフラスコから出す。DMF（１.５Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、２０分間攪拌し、以下の洗浄手順、すなわち：DMF（２×６Ｌ）、THF（３×６Ｌ）、ジクロロメタン（３×６Ｌ）およびエーテル（２×６Ｌ）で反復排出する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３１７】
２．フェノール転位
【化１３６】
0004598278.tif 000086
３Ｌ容の三口丸底フラスコに４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７.１ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約１５分後、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、６.４８ｇ、１８０ミリモル）を慎重に添加する。約３０分の後、氷水バスを取り外し、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroKAN［１２７４、２５.５マイクロモル／microKAN, ３２.５ミリモル］およびヨウ化カリウム（１.０ｇ）を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに浸積し、６０℃に加熱する。１４時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外し、周囲温度に戻す。反応溶媒を除去する。DMF（１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。DMF：水（１：１、１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。この手順を少なくとも３回、または、洗液が透明となるまで反復する。次に反応フラスコを以下の手順、即ち：THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）およびエーテル（１×４Ｌ）で反復洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３１８】
３．還元的アミノ化
【化１３７】
0004598278.tif 000087
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKan［７８４, ２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］、トリメチルオルトホルメート（８５９ml）および３−フェニル−１−プロピルアミン（２２.９９ｇ、１７０ミリモル）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。２時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド（２１.３７ｇ、３４０ミリモル）を添加する。約１０分の後、酢酸（１７.０ml、２９７ミリモル）を添加する。更に１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。メタノール（８００ml）をフラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち：DMF（３×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３１９】
４．アシル化
【化１３８】
0004598278.tif 000088
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKANs［７８４, MicroKan当たり樹脂１５mg（１.７ミリモル／投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］およびジクロロメタン（８００mL）を投入する。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０.９mL、１２０ミリモル）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９５ml、１.６ミリモル）を添加する。約１５分の後、塩化アセチル（６.３ｇ、８０.０ミリモル）を添加する。反応混合物を６１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。ジクロロメタン（８００mL）を反応フラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。これを反復する。アシル化反応全体で得られるMicroKanを無作為に組み合わせて２つの異なる大型のフラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。
【０３２０】
５．脱離
MicroKanをIRORI AccuCleave 96脱離ステーションの個々のウェルに分注する。ウェルにはジクロロメタン（６００mL）次いでTFA：ジクロロメタン混合物（１：１、６００mL）をいれる。約４０分間攪拌した後、反応ウェルを９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタン（６００mL）をいれる。手動により攪拌した後、これを再度９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant Sppedvacを用いて真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHFで再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて２枚のドータープレートに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。
分析値：MS：m/z 370.2(M+H+)。
【０３２１】
実験操作法：
【化１３９】
0004598278.tif 000089
【０３２２】
１．酸の投入
【化１４０】
0004598278.tif 000090
３Ｌ容の三口丸底フラスコに４−ブロモ酪酸（２３.３８ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。１０分間攪拌して酸を溶解した後、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド（１９.０ml、１２７ミリモル）およびピリジン（１０.３ml、１２９ミリモル）を順次添加する。２.５時間攪拌した後、MicroKANs［1456, Wang樹脂１５mg（１.７ミリモル／microKAN投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ３７.１ミリモル］を反応フラスコに添加する。反応混合物を１８時間攪拌する。終了後、反応混合物をフラスコから出す。DMF（１.５Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、２０分間攪拌し、以下の洗浄手順、すなわち：DMF（２×６Ｌ）、THF（３×６Ｌ）、ジクロロメタン（３×６Ｌ）およびエーテル（２×６Ｌ）で反復排出する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３２３】
２．フェノール転位
【化１４１】
0004598278.tif 000091
３Ｌ容の三口丸底フラスコに３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７.１ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約１５分後、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、６.４８ｇ、１８０ミリモル）を慎重に添加する。約３０分の後、氷水バスを取り外し、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroKAN［１２７４、２５.５マイクロモル／microKAN, ３２.５ミリモル］およびヨウ化カリウム（１.０ｇ）を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに浸積し、６０℃に加熱する。１４時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外し、周囲温度に戻す。反応溶媒を除去する。DMF（１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、次に溶媒を排出する。DMF：水（１：１、１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、次に溶媒を排出する。この手順を少なくとも３回、または、洗液が透明となるまで反復する。次に反応フラスコを以下の手順、即ち：THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）およびエーテル（１×４Ｌ）で反復洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３２４】
３．還元的アミノ化
【化１４２】
0004598278.tif 000092
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKan［７８４, ２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］、トリメチルオルトホルメート（８５９mL）および４−フェニル−１−ブチルアミン（２５.３７ｇ、１７０ミリモル）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。２時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド（２１.３７ｇ、３４０ミリモル）を添加する。約１０分の後、酢酸（１７.０mL、２９７ミリモル）を添加する。更に１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。メタノール（８００mL）をフラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち：DMF（３×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３２５】
４．アシル化
【化１４３】
0004598278.tif 000093
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKANs［７８４, ２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］およびジクロロメタン（８００mL）を投入する。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０.９mL、１２０ミリモル）を添加する。約１５分の後、フェニルイソシアネート（９.５ｇ、８０.０ミリモル）を添加する。反応混合物を６１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。ジクロロメタン（８００mL）を反応フラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。これを反復する。アシル化反応全体で得られるMicroKanを無作為に組み合わせて２つの異なる大型のフラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。
【０３２６】
５．脱離
MicroKanをIRORI AccuCleave 96脱離ステーションの個々のウェルに分注する。ウェルにはジクロロメタン（６００mL）次いでTFA：ジクロロメタン混合物（１：１、６００mL）をいれる。約４０分間攪拌した後、反応ウェルを９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタン（６００mL）をいれる。手動により攪拌した後、これを再度９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant  Sppedvacを用いて真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHFで再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて２枚のドータープレートに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。
分析値：MS：m／z 461.3(M+H+)。
【０３２７】
実験操作法
【化１４４】
0004598278.tif 000094
【０３２８】
１．酸の投入
【化１４５】
0004598278.tif 000095
３Ｌ容の三口丸底フラスコに４−ブロモ酪酸（２３.３８ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。１０分間攪拌して酸を溶解した後、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド（１９.０ml、１２７ミリモル）およびピリジン（１０.３ml、１２９ミリモル）を順次添加する。２.５時間攪拌した後、MicroKANs［１４５６, Wang樹脂１５mg（１.７ミリモル／microKAN投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ３７.１ミリモル］を反応フラスコに添加する。反応混合物を１８時間攪拌する。終了後、反応混合物をフラスコから出す。DMF（１.５Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、２０分間攪拌し、以下の洗浄手順、すなわち：DMF（２×６Ｌ）、THF（３×６Ｌ）、ジクロロメタン（３×６Ｌ）およびエーテル（２×６Ｌ）で反復排出する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３２９】
２．フェノール転位
【化１４６】
0004598278.tif 000096
３Ｌ容の三口丸底フラスコに３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７.１ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約１５分後、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、６.４８ｇ、１８０ミリモル）を慎重に添加する。約３０分の後、氷水バスを取り外し、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroKAN［１２７４、MicroKan当たり樹脂１５mg（１.７ミリモル／投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ３２.５ミリモル］およびヨウ化カリウム（１.０ｇ）を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに浸積し、６０℃に加熱する。１４時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外し、周囲温度に戻す。反応溶媒を除去する。DMF（１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。DMF：水（１：１、１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。この手順を少なくとも３回、または、洗液が透明となるまで反復する。次に反応フラスコを以下の手順、即ち：THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）およびエーテル（１×４Ｌ）で反復洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３３０】
３．還元的アミノ化
【化１４７】
0004598278.tif 000097
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKan［７８４, MicroKan当たり樹脂１５mg(１.７ミリモル／投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］、トリメチルオルトホルメート（８５９mL）および４−フェニル−１−ブチルアミン（２５.３７ｇ、１７０ミリモル）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。２時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド（２１.３７ｇ、３４０ミリモル）を添加する。約１０分の後、酢酸（１７.０mL、２９７ミリモル）を添加する。更に１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。メタノール（８００mL）をフラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち：DMF（３×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３３１】
４．アシル化
【化１４８】
0004598278.tif 000098
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKANs［７８４, MicroKan当たり樹脂１５mg（１.７ミリモル／投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］およびジクロロメタン（８００mL）を投入する。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０.９mL、１２０ミリモル）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９５ml、１.６ミリモル）を添加する。約１５分の後、塩化アセチル（６.３ｇ、８０.０ミリモル）を添加する。反応混合物を６１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。ジクロロメタン（８００mL）を反応フラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。これを反復する。アシル化反応全体で得られるMicroKanを無作為に組み合わせて２つの異なる大型のフラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。
【０３３２】
５．脱離
MicroKanをIRORI AccuCleave 96脱離ステーションの個々のウェルに分注する。ウェルにはジクロロメタン（６００mL）次いでTFA：ジクロロメタン混合物（１：１、６００ｍL）をいれる。約４０分間攪拌した後、反応ウェルを９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタン（６００mL）をいれる。手動により攪拌した後、これを再度９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant  Sppedvacを用いて真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHFで再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて２枚のドータープレートに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。
分析値：MS：m／z 384.2(M+H+)。
【化１４９】
0004598278.tif 000099
【０３３３】
実験操作法
１．酸の投入
【化１５０】
0004598278.tif 000100
３Ｌ容の三口丸底フラスコに４−ブロモ酪酸（２３.３８ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。１０分間攪拌して酸を溶解した後、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド（１９.０ml、１２７ミリモル）およびピリジン（１０.３ml、１２９ミリモル）を順次添加する。２.５時間攪拌した後、MicroKANs［１４５６, Wang樹脂１５mg（１.７ミリモル／microKAN投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ３７.１ミリモル］を反応フラスコに添加する。反応混合物を１８時間攪拌する。終了後、反応混合物をフラスコから出す。DMF（１.５Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、２０分間攪拌し、以下の洗浄手順、すなわち：DMF（２×６Ｌ）、THF（３×６Ｌ）、ジクロロメタン（３×６Ｌ）およびエーテル（２×６Ｌ）で反復排出する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３３４】
２．フェノール転位
【化１５１】
0004598278.tif 000101
３Ｌ容の三口丸底フラスコに４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７.１ｇ、１４０ミリモル）およびDMF（１.５Ｌ）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約１５分後、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、６.４８ｇ、１８０ミリモル）を慎重に添加する。約３０分の後、氷水バスを取り外し、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroKAN［１２７４、MicroKan当たり樹脂１５mg（１.７ミリモル／投入ｇ）、２５.５マイクロモル／microKAN, ３２.５ミリモル］およびヨウ化カリウム（１.０ｇ）を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに浸積し、６０℃に加熱する。１４時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外し、周囲温度に戻す。反応溶媒を除去する。DMF（１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、溶媒を排出する。DMF：水（１：１、１.２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌し、次に溶媒を排出する。この手順を少なくとも３回、または、洗液が透明となるまで反復する。次に反応フラスコを以下の手順、即ち：THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）およびエーテル（１×４Ｌ）で反復洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３３５】
３．還元的アミノ化
【化１５２】
0004598278.tif 000102
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKan［７８４, ２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］、トリメチルオルトホルメート（８５９mL）および３−フェニル−１−プロピルアミン（２２.９９ｇ、１７０ミリモル）をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。２時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド（２１.３７ｇ、３４０ミリモル）を添加する。約１０分の後、酢酸（１７.０mL、２９７ミリモル）を添加する。更に１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。メタノール（８００mL）をフラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち：DMF（３×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
【０３３６】
４．アシル化
【化１５３】
0004598278.tif 000103
２Ｌ容の三口丸底フラスコにMicroKANs［７８４, ２５.５マイクロモル／microKAN, ２０.０ミリモル］およびジクロロメタン（８００mL）を投入する。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０.９mL、１２０ミリモル）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９５ml、１.６ミリモル）を添加する。約１５分の後、メチル４−クロロ−４−オキソブチレート（１２.０ｇ、８０.０ミリモル）を添加する。反応混合物を６１時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。ジクロロメタン（８００mL）を反応フラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを排出する。これを反復する。アシル化反応全体で得られるMicroKanを無作為に組み合わせて２つの異なる大型のフラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、THF（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでエーテル（１×４Ｌ）で洗浄する。
【０３３７】
５．脱離
MicroKanをIRORI AccuCleave 96脱離ステーションの個々のウェルに分注する。ウェルにはジクロロメタン（６００mL）次いでTFA：ジクロロメタン混合物（１：１、６００mL）をいれる。約４０分間攪拌した後、反応ウェルを９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタン（６００mL）をいれる。手動により攪拌した後、これを再度９６穴フォーマットの２mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant  Sppedvacを用いて真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHFで再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて２枚のドータープレートに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。
分析値：MS：m／z 442.2(M+H+)。
上記した方法を用いることにより本発明の下記の化合物が調製される。
【０３３８】
【化１５４】
0004598278.tif 000104
【０３３９】
【化１５５】
0004598278.tif 000105
【０３４０】
【化１５６】
0004598278.tif 000106
【０３４１】
【化１５７】
0004598278.tif 000107
【０３４２】
【化１５８】
0004598278.tif 000108
【０３４３】
【化１５９】
0004598278.tif 000109
【０３４４】
【化１６０】
0004598278.tif 000110
【０３４５】
【化１６１】
0004598278.tif 000111
【０３４６】
【化１６２】
0004598278.tif 000112
【０３４７】
【化１６３】
0004598278.tif 000113
【０３４８】
上記実施例の組み合わせを用いて、種々の化合物を本発明の範囲内で調製してよい。
本発明の化合物は文献記載の試験法によれば顕著な薬理学的活性を示し、そのような試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理学的活性に相関すると考えられる。以下の薬理学的試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
【０３４９】
本発明の化合物はPPARリガンド受容体結合剤としての強力な活性を有し、そして、抗糖尿病、抗高脂血症、抗高血圧および抗アテローム性動脈硬化症活性を有し、そしてまた糖尿病、肥満および他の関連疾患の治療に有効であることが予測される。
【０３５０】
hPPARα結合試験
PPARα調節剤としての本発明の化合物の活性は幾つかの関連するin vitroとin vivoの前臨床試験、例えば知られたPPARα調節剤、例えば[3H]-GW2331 （２−（４−［２−（３−［２,４−ジフルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）−エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸）による基準設定において試験してよい（S. Kliewer, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997))。
【０３５１】
ヒトパーオキシム増殖活性化受容体リガンド結合ドメイン(hPPARα-LBD)：
PPARαに関する結合試験は以下の操作法、即ち、ヒトPPARαの推定されるリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７〜４６８）をコードするcDNA（Sher, T., Yi, H.-F., McBride, O.W. & Gonzalez, F.J. (1993), Biochemistry 32, 5598-5604）をPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）により増幅し、フレームとしてpGEX-2Tプラスミド（Pharmacia）のBamHI部位に挿入することにより行なう。可溶性画分のGST-hPPARα融合蛋白またはグルタチオンS−トランスフェラーゼ（GST）を単独でE. coli BL21(DE3)pLysS細胞内で過剰発現し、文献記載の通り菌体抽出液から精製する（S. Kliewer, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323)。
【０３５２】
ゲル濾過試験：９０nMのGST-hPPARα-LBD ３０mLを、１０mM Tris、５０mM KCl、０.０５Tween20および１０mM DTTを含有する結合緩衝液中１０mMの被験化合物５mLの存在下または非存在下に５０nMの3H-GW2331 ２０mLと混合する。反応混合物を室温で２時間９６穴のプレートないでインキュベートし、次に５０mLの反応混合物を９６穴のゲル濾過ブロックに投入する（製造元の取り扱い説明書に準じる)(EdgeBioSystems)。９６穴プレートの最上部に位置するブロックを２分間１,５００rpmで遠心分離する。ブロックを廃棄する。シンチレーション液１００mLを９６穴プレートの各ウェルに添加する。一夜平衡化した後、プレートをMicrobetaカウンター(Wallac)で計数する。
【０３５３】
均質シンチレーション近接結合活性：Scarchard分析のために、グルタチオンコーティングSPAビーズ（１.５mg／mL)(Amersham)を結合緩衝剤中のGST-hPPARα-LBD（１０mg／ml）と混合する。得られたスラリーを１５分間振とうしながら室温でインキュベートし、次にスラリー２０mLを種々の量の3H-GW2331（１０〜５００nM）を含有する結合緩衝液３０mLに添加する。非特異的結合は１００mMのGW2331の存在下に測定する。競合結合試験のために、スラリー２０mLを７５nMの3H-GW2331および０.０３〜２０mMの被験化合物を含有する結合緩衝液３０mLに添加する。対照実験のために、グルタチオンコーティングSPAビーズ（１.５mg／mL）をGST蛋白（１０mg／ml）でコーティングする。スラリー２０mlを１０mMのGW2331の存在下または非存在下に３０mLの７５nMの3H-GW2331に混合する。上記した実験は全て９６穴プレート上で行なう。反応混合物の入った密封されたプレートを２時間平衡化し、Microbetaカウンター（Wallac）で計数する。
【０３５４】
hPPARγ結合試験
PPARγ調節剤としての本発明の化合物の活性は幾つかの関連するin vitroとin vivoの前臨床試験、例えば知られたPPARγ調節剤、例えば[3H]-BRLによる基準設定において試験してよい（Lehman L.J. et al., J.Biol. Chem., 270, 12953-12956; Lehman L.J. et a., J.Biol. Chem., 272, 3406-3410 (1997) およびNichols, J.S.; et al Analytical Biochemistry 257, 112-119 (1998))。
【０３５５】
ヒトパーオキシム増殖活性化受容体リガンド結合ドメイン(hPPARγ-LBD)：
PPARγに関する結合試験は以下の操作法、即ち、ヒトPPARγの推定されるリガンド結合ドメイン（アミノ酸１７６〜４７７）をコードするcDNA（Green, M.E. et al., Gene expression 281-299(1995))をPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）により増幅し、フレームとしてpGEX-2Tプラスミド(Pharmacia)のBamHI部位に挿入する。可溶性画分のGST-hPPARγ融合蛋白またはグルタチオンS−トランスフェラーゼ（GST）を単独でE.coli BL21(DE3)pLysS細胞内で過剰発現し、文献記載の通り菌体抽出液から精製する。
【０３５６】
結合試験：PBS中の融合蛋白、GST-PPARγ-LDB（５mg／１００mL／ウェル）を４時間グルタチオンコーティング９６穴プレート中でインキュベートする。次に未結合の蛋白を捨て、プレートを洗浄緩衝液（１０mM Tris、５０mM KClおよび０.０５％Tween-20）で２回洗浄する。結合緩衝液（１０mM Tris, ５０mM KClおよび１０mM DTT）中６０nMの3H-BRL-49853および１０mMの被験化合物（チャイルドプレーとの各ウェルから０.１mMの化合物）を含有する反応混合物１００mLを添加し、２.５時間室温でインキュベートする。反応混合物を捨て、プレートを洗浄緩衝液で２回洗浄する。シンチレーション液１００mLを各ウェルにいれ、β−カウンターでプレートを計数する。
【０３５７】
hPPARδ結合試験
PPARδ調節剤としての本発明の化合物の活性は幾つかの関連するin vitroとin vivoの前臨床試験（WO 97／28149; Brown P. et a., Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)参照）、例えば知られたPPARγ調節剤、例えば[3H2]GW2443または[3H2]化合物Ｘによる基準設定において試験してよい。
【化１６４】
0004598278.tif 000114
【０３５８】
hPPARδ結合試験は以下の工程：
(ａ)  ４℃で最低１２分間、好ましくは約１６時間、５〜１０％のCOS−Ｉ細胞溶解液および２.５nMの標識（[3H]化合物Ｘ、１７Co／mmol）を含有するTEGM中の被験化合物と共に個々の量の受容体hPPARδを培養して複数の被験試料を調製すること、ただしここで、各被験試料中の被験化合物の濃度は異なっているとすること、そして、同じ条件下であるが被験化合物の非存在化で受容体hPPARδの更に別の量をインキュベートすることにより対照群を調製すること；次に、
(ｂ)  試料の温度を４℃に維持しながらデキストランゼラチンコーティング活性炭を各試料に添加し、そして、少なくとも１０分間通過させることにより未結合のリガンドを除去すること、次に、
(ｃ)  工程(ｂ)の被験試料各々および対照試料を活性炭が沈殿するまで４℃で遠心分離すること；次に、
(ｄ)  液体シンチレーションカウンターで工程(ｃ)の被験試料各々および対照試料の上澄み画分を計数すること、および、結果を分析して被験化合物のIC50求めること；
を包含する。
【０３５９】
hPPARδ結合試験において、IC50の測定のためには、単一の被験化合物の異なる濃度の被験試料少なくとも４検体を調製する。
本発明に従って使用できる化合物は、選択された投与経路、例えば経口または非経腸に適合した種々の剤型で患者に投与することができる。この場合の非経腸投与は、以下の経路、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、副鼻腔内、経上皮、例えば経皮、経眼、舌下および口内；局所、例えば経眼、皮膚、眼、直腸および吸入剤またはエアロゾルによる鼻吸入および直腸全身投与による投与を包含する。
【０３６０】
活性化合物は例えば不活性の希釈剤と共に、または、同化可能な可食の担体と共に経口投与してよく、または、これをハードまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入してよく、または、これを圧縮して錠剤にするか、または、直接食品や食餌に配合してもよい。経口による治療投与の場合、活性化合物は賦形剤に配合し、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で用いてよい。このような組成物および調製物は少なくとも０.１％の活性化合物を含有する。組成物および調製物の比率は当然ながら変化してよく、好都合には単位重量の約２％〜約６％であってよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は適当な用量が得られるようなものとする。本発明の好ましい組成物または調製物は傾向単位剤型が約５０〜約３００mgの活性化合物を含有するように調製する。
【０３６１】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等もまた、以下の物質、即ち：結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してよく、ペパーミント油、ウインターグリーン油またはチェリーフレーバーのようなフレーバー剤も含有してよい。単位剤型がカプセルの場合は、これは上記の種類の物質の本発明から、液体担体を含有してよい。種々の他の物質、例えばコーティングやその他剤型の物理的形態を変えるものが存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、シェラック、砂糖または双方でコーティングしてよい。シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料またはフレーバー剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。当然ながら如何なる単位剤型を調製するために用いる如何なる物質も、薬学的に純粋であり、使用量において実質的に非毒性でなければならない。また、活性化合物は除放性の調製物および製剤に配合してよい。
【０３６２】
活性化合物はまた、非経腸的にまたは腹腔内に投与してもよい。遊離の塩基または製薬上許容しうる塩としての活性化合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適宜混合した水中に調製することができる。分散液もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、そして、オイル中に調製できる。通常の保存使用条件下では、これらの調製物は微生物の生育を防止するために保存料を含有する。
【０３６３】
注射用に適する剤型は滅菌水溶液または分散液、および、滅菌注射溶液または分散液の要時調製のための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、剤型は滅菌されており、容易に注射できる程度の流動性を有する必要がある。製造保存条件下に安定であり、細菌やカビのような微生物の汚染作用に対抗できるように保存しなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）を含有する溶媒または分散媒体、その適当な混合物、および植物油であることができる。例えばレシチンのようなコーティングを使用することにより、分散液の場合は所望の粒径を維持することにより、そして界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により行なうことができる。多くの場合、等張化剤、例えば砂糖または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびゼラチンの注射用組成物の延長吸収も行ってよい。
【０３６４】
滅菌注射用溶液は必要に応じて上記した種々の他の成分と共に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、その後濾過滅菌することにより調製する。一般的には、分散液は種々の滅菌された活性成分を基本的な分散媒体および上記した他の必要成分を含有する滅菌ベヒクル中に配合することにより調製する。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合は、調製の好ましい方法は活性成分+別の必要成分の粉末をそれらの予め滅菌濾過された溶液から得ることができる真空乾燥および凍結乾燥である。
【０３６５】
本発明に従って使用できる治療組成物は単独でまたは上記した製薬上許容しうる担体と組み合わせて患者に投与してよく、その比率は化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、および標準的な製薬慣行により決定される。
【０３６６】
予防または治療に最も適する本発明の治療薬の用量は医師が決定し、そして、これは選択された投与形態および特定の化合物により変化し、そしてまた、治療する特定の患者により変化する。一般的に治療は少量から開始し、状況下で最適な作用が得られるまで漸増させる。治療用量は一般的に０.１〜１００mM／日または約０.１mg〜約５０mg／kg体重／日、または、１０mg〜約５０mg／kg体重／日、またはより好ましくは、３０mg〜約５０mg／kg／体重／日以上であるが、幾つかの異なる投与単位で投与してもよい。より高用量は経口投与を要する。
【０３６７】
本発明に従って使用できる化合物は所望の治療作用を得るために必要な頻度で投与してよい。一部の患者はより高用量または低用量に急速に応答し、より低い維持用量で十分であることがわかる場合もある。別の患者では各特定の患者の生理学的要求性に応じて、１〜４回／日の比率で兆基の投与を行うことが必要な場合もある。一般的に、活性生成物は１〜４回／日経口投与してよい。当然ながら、他の患者では１または２回を超えない一日当たり用量を処方することが必要な場合がある。
【０３６８】
当業者の知るとおり、本発明は本発明の目的を遂行するため、そして記載した最終目的と利点並びにその固有のもの達成するために十分適合しているものである。明細書に記載した化合物、組成物および方法は好ましい組み合わせの代表を示すものであるか例示を意図しており、そして本発明の範囲を限定することを意図しないものである。