(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の医薬活性化合物、一酸化二窒素ならびに１,１,１,２-テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパンおよび１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパンの存在のもとでの１,１,１,２-テトラフルオロエタンからなる群から選択されるヒドロフルオロアルカンを含む加圧液化プロペラント混合物を含有している、定量噴霧式エーロゾル製剤として使用するための経鼻用または吸入可能な医薬用エーロゾル製剤。
【請求項２】
製剤の全重量を基にして少なくとも３０重量％のヒドロフルオロアルカンを含む、請求項１に記載のエーロゾル製剤。
【請求項３】
２０℃で３〜１０バールの圧力を有する、請求項１または２に記載のエーロゾル製剤。
【請求項４】
二酸化炭素をさらに含んでいる、請求項１〜３いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項５】
製剤の全重量を基にして少なくとも０.０００１重量％の一酸化二窒素を含んでいる、請求項１〜４いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項６】
製剤の全重量を基にして０.０１重量％〜４０重量％の量で共溶媒を含んでいる、請求項１〜５いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項７】
医薬活性化合物が、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド、グリコピロニウム、チオトロピウム、クロモグリク酸、ネドクロミル、モメタゾン、シルデナフィル、ベクロメタゾン、レバルブテロールおよびその薬学的に許容される塩または誘導体からなる群から選択される、請求項１〜６いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項８】
０.０００１〜５重量％の医薬活性化合物を含んでいる、請求項１〜７いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項９】
少なくとも６４重量％のヒドロフルオロアルカンを含んでいる、請求項２〜８いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項１０】
少なくとも８７重量％のヒドロフルオロアルカンを含んでいる、請求項９に記載のエーロゾル製剤。
【請求項１１】
０.０１〜６重量％の一酸化二窒素を含んでいる、請求項５〜１０いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項１２】
０.０１〜２重量％の一酸化二窒素を含んでいる、請求項１１記載の該エーロゾル製剤。
【請求項１３】
一酸化二窒素および二酸化炭素の全含量が０.０１〜６重量％である、請求項４〜１２いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項１４】
一酸化二窒素および二酸化炭素の全含量が０.１〜１重量％である、請求項４〜１３いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項１５】
０.０００１〜１重量％の界面活性剤を含んでいる、請求項１〜１４いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項１６】
界面活性剤を主に含まない、請求項１〜１４いずれかに記載のエーロゾル製剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれかに記載のエーロゾル懸濁製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７いずれかに記載の吸入可能なエーロゾル製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒドロフルオロアルカンを基とする加圧液化推進混合物、この推進剤のエーロゾル製剤における使用、およびこのエーロゾル製剤の製造方法に関する。
【０００２】
（先行技術の説明）
二酸化炭素や窒素などの多くの気体は、加圧により実際に液化できるが、計量エーロゾルのための推進剤としては適していない。容器が空になるにつれて、その内圧が非常に低下するからである。このために、医薬用計量エーロゾルに使用され得る推進剤は、室温で液化され、いずれの場合でも内容物が噴霧で徐々になくなっていったときに内圧がわずかしか低下しないような推進剤のみである。これには、短鎖アルカン、例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、およびクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、トリクロロフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、１,２−ジクロロ−１,１,２,２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）がある。
【０００３】
ＷＯ−Ａ−９３／１７６６５は、生理的に活性の化合物を投与するための方法を開示している。この方法において、超臨界的液体の溶液が超臨界的液体の溶媒および活性化合物からつくられ、次いでサブ臨界的範囲に転換される。使用の超臨界的液体溶媒は二酸化炭素であった。その説明によると、二酸化炭素に加えて、酸化二窒素、ジクロロジフルオロメタンやトリクロロフルオロメタンなどのクロロフルオロ炭素、キセノン、ヘキサフッ化硫黄、エタノール、アセトン、プロパン、水およびこれらの混合物が適している。
【０００４】
研究開示（１９７８）、１７０、５８、ＸＰ００２０９０７３０において、さらに説明されているところによると、ある種のフルオロ炭素およびクロロフルオロ炭素の推進剤を、ヘアスプレー、脱臭剤、制汗剤などのエーロゾル製品に、二酸化炭素および一酸化二窒素とともに、共推進剤として使用できる。２,２−ジクロロ−１,１,１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１,２−ジクロロ−１,１−ジフルオロエタン（Ｆ１３２ｂ）、２−クロロ−１,１,１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１,１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）、１−クロロ−１,１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）のようなクロロ化推進剤、およびさらにほとんど通常使用されない推進剤が例示されている。トリフルオロモノクロロエタン（Ｆ１３３ａ）を二酸化炭素および／または一酸化二窒素と共に推進混合物として使用したヘアスプレーもＵＳ−Ａ−４３９７８３６に開示されている。
【０００５】
ＣＦＣからの遊離基の塩素原子の放出によって起きるオゾン問題について、モントリオール議定書で多数の国が、今後もはやＣＦＣを使用できないことを認識するに至った。医薬分野での適当なＣＦＣ代替物は、フッ化アルカン（本明細書中ではＨＦＡとも言う）特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）である。これらの化合物は不活性であり、毒性が非常に低い。圧や密度などの物理的性質からして、これらの化合物は、計量エーロゾルにおける推進剤としてＦ１１、Ｆ１２、Ｆ１１４などのＣＦＣの代替に特に適当である。
【０００６】
他方、ＵＳ−Ａ−４１３９６０７が、液化ビス(ジフルオロメチル)エーテルおよび気体の二酸化炭素から形成された推進システムを提案している。これは、二酸化炭素と他の既知の推進剤（トリクロロフルオロメタンや塩化メチレンなど）との組合せに反して、満足すべきエーロゾルサンプルをもたらすはずとされているが、達成されていない。この特許によると、一酸化二窒素、炭化水素、フルオロ炭化水素などの他の推進剤、またはエタノール、ペルクロロエチレン、トリクロロエエチン、アセトン、酢酸アミル、水などの液体担体を推進システムに加えることができる。しかし、開示された製剤は大部分、約５０％のエタノールを含有する。ダーウェント抄録ＡＮ８９−１８４２４５においては、ＣＦＣに代わる医薬用のエーロゾル加圧パックで、ブタンやペンタンなどの炭化水素、二酸化炭素、ジメチルエーテル、窒素、酸化二窒素などの他の圧縮ガスまたはフルオロ炭化水素も使用できることのみを記載している。
【０００７】
ＨＦＡ１３４ａなどのヒドロフルオロアルカンを含有する医薬用エーロゾル製剤は、ＵＳ−Ａ−２８６８６９１およびＵＳ−Ａ−３０１４８４４に教示され、ＤＥ−Ａ−２７３６５００およびＥＰ−Ａ−０３７２７７７に開示されている。ＨＦＡ２２７を含有する製剤の例は、例えば、ＷＯ−Ａ−９１／１１４９５、ＥＰ−Ａ−０５０４１１２、ＥＰ−Ｂ−０５５００３１にある。種々の公表からわかるように、ＣＦＣ含有の計量エーロゾルで使用される通常の補助剤、例えば、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸は、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンに適切に溶解しない。鎖の伸張および塩素原子のフッ素原子による置換によって、上記したような許容される補助剤の溶解性が悪くなるからである。ＨＦＡよりもかなり優れた溶媒であるＣＦＣの場合ですら、イソプレナリンやエフェドリンなどの医薬（参照、ＵＳ−Ａ−２８６８６９１）をエーロゾルとして投与するためには、エタノールなどの共溶媒をしばしば加えて、溶解性を改善している。したがって、エタノールの添加によってＣＦＣだけでなくＨＦＡの溶解性を改善することは、明らかである。このことについては、科学文献および特許に例示されている。また、推進剤溶解の補助剤、例えば、フッ化界面活性剤（ＷＯ−Ａ−９１／０４０１１）、モノまたはジアセチル化グリセライド（ＥＰ−Ａ−０５０４１１２）、ポリエトキシ化化合物（ＷＯ−Ａ−９２／０００６１）を用いるＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７含有の加圧液化エーロゾル製剤が多数開発されている。これらの補助剤はエタノールの添加なしでもこの２種の推進剤に必要な量で溶解する。
【０００８】
高い蒸気圧を有しＣＦＣを含まない医薬用エーロゾル製剤について、現在使用されている好ましい推進剤は、普通ＨＦＡ１３４ａであり（蒸気圧が２０℃で６バール）、低圧のものについては、ＨＦＡ２２７である（蒸気圧が２０℃で４.２バール）。両推進剤は、懸濁液に特に重要である密度が異なる（ＨＦＡ１３４ａが１.４ｍｇ／ｍｌ、ＨＦＡ２２７が１.２ｍｇ／ｍｌ）。活性化合物が推進剤より高い密度を有すると、沈降が起きる。密度がより低いと、浮遊が起きる。この問題を解消するためには、従って、ある状況において、推進混合物を使用すること、および／または密度を下げること、エタノール、ジエチルエーテルなどの低沸点溶媒またはｎ−ブタンなどの推進剤を共溶媒として加えることが考えられる。ヒドロフルオロアルカンの大きい欠点は、ＣＦＣに比して、特にＦ１１に比しての比較的低い溶解性にある。溶媒としての性質は鎖の長さが増すにつれて低下し、Ｆ１１＞ＨＦＡ１３４ａ＞ＨＦＡ２２７の順である。このために、ＣＦＣ中で通常使用される懸濁補助剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン、オレイン酸は、親水性を増加することなしに極性溶媒の添加により、通常の濃度（重量比が典型的には活性化合物に対し約１：２から１：２０）では溶解しない。
【０００９】
一般的に知られているように、懸濁液製剤において、６μｍ以下の粒子の活性化合物が吸入可能である。肺での望ましい沈着のためには、使用の前に特別の手段、例えば、ピン留めディスク、ボール、エアジェットミルを使用するなどして細粒化しなければならない。概して粉砕過程によって表面が増大し、細粒化された活性化合物の静電荷が増し、そのために、流動態および活性化合物の分散が通常損なわれる。表面間の電荷活性の結果として、活性化合物粒子の凝集および表面間の活性化合物の吸収が起きる。これは、例えば、機器や容器の表面に蓄積を生じることとなる。
【００１０】
活性化合物が液化された推進剤中に懸濁されて存在するエーロゾル製剤において、容器中の吸収および輪が、液相が気相に変化した個所で形成することがある。微細化された活性化合物粒子を湿潤することまたは電荷を取り除くことおよび表面の性質を変更することがないと、上記のヒドロフルオロアルカンにおいて分散または懸濁に際して問題が起きる。活性化合物粒子の湿潤または分散を欠くと、多くの場合、容器内壁やバルブなどの表面に高度の吸収および接着が生じ、噴霧するにつれて、用量の低下や用量精度の減少となる。従って、懸濁液の場合、表面間の吸収を下げ、懸濁液を安定にし、用量の精度を保持するために、界面活性剤または滑走剤を添加することが原則的に必要である。吸入できる粒子、すなわち細粒フラクッション（ＦＰＦ）または細粒用量（ＦＰＤ）の割合に変化または減少があると（貯蔵中に起こり得る）、ＨＦＡ製剤の活性が低下する。これは特に問題である。
【００１１】
この問題を解消するために、ＣＦＣ含有製剤ですでに前から行われているように、界面活性剤を加える。あるいは、ある場合には、種々の手段で表面の性質を変えると（例えば、コーティング）、これらの望ましくない作用を少なくするのに役立ち得る。しかし、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチンなどの界面活性剤は、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンに適切に溶解しないので、多くの場合、製薬技術上の問題をよりよく制御できるように、エタノールを共溶媒として加える、または加えねばならない。
【００１２】
しかし、もしエタノールを高い濃度で加えると、推進混合物の密度が低下し、活性化合物の望ましくない沈降が、特に懸濁液の場合に起きることがある。さらに、推進剤がエタノールよりも非常に速く放出されて、望ましくない「湿った噴霧」が生じ得る。しかし、さらに、貯蔵中における溶解性の増加の結果として、活性化合物も溶解し始め、結晶が成長し、もって、吸入可能粒子、いわゆる細粒子用量（ＦＰＤ）の減少となる。
【００１３】
エーロゾル中のエアロ動的粒子サイズ分布および肺中に沈着し得る用量、および吸入可能粒子のいわゆる細粒子用量（ＦＰＤ）の割合を測定するために、インパクター（衝突器）が好都合である。インパクターは、５段階多重液体インピンガー（ＭＳＬＩ）または８段階アンデルセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）などであり、米国薬局方（ＵＳＰ）の６０１章またはヨーロッパ薬局方の吸入剤の章に記載されている。これらの機器を使用することにより、エーロゾル・クラウドのエアロ動的沈着状態を試験室で調べ得る（インビトロ)。「log 蓋然性プロット」（蓋然性分布の対数表示）によって、エーロゾル製剤の平均エアロ動的粒子直径（Mass Median Aerodynamic particle diameter (MMAD)）を計算できる。これから、活性化合物が肺の上部または下部に沈着しやすいかどうかを推定することができる。
【００１４】
もし、活性化合物がＨＦＡ推進剤／エタノール混合物中に懸濁型でなく溶解型で存在していると、１回当りの用量精度についての標準偏差に関する問題が通常は少なくなる。しかし、このためにエタノールの多量を用いると、空の容器をゆすぐときに、次のように「ヘッドスペース」作用が生じる。低い蒸気圧と低い密度を持つエタノールの割合が増して、高い蒸気圧と高い密度を持つ推進剤の割合が低下する。噴霧に際し、また容器が空になるにつれて、エタノールに対する推進剤の濃度比率が変化し、密度の相違のために噴霧の１回量および噴霧または活性化合物の含量に低下をもたらす。さらに不都合な点は、エタノールの高濃度、例えば１０％−３０％で、吸入可能粒子（＜６μｍ）の含有量が普通は低下することである。噴霧によって、エタノールの推進剤に比して異なる蒸発性のために、より大きいエアロ動的直径を有する小滴が生じるからである。この結果、活性に決定的である細粒子用量の低下が起きる。
【００１５】
同じエタノール含量を持つ溶液エーロゾルにおいて、高度の細粒子フラクション（ＦＰＦ）、すなわち吸入可能小滴の大きい比率が、ＨＦＡ２２７に比してＨＦＡ１３４ａで通常得られる。これは、ＨＦＡ１３４ａの高い圧に起因する。原則的に、エーロゾル容器中の内圧が高くなるにつれて、エーロゾル・クラウドの粒子スペクトルが細かくなる。従って、低含量のエタノールを有する溶液エーロゾルは、細噴霧ノズルを使用したとき、概して懸濁エーロゾル（２−４μｍ）より小さいＭＭＡＤ（０.８−１.５μｍ）を持つ。このことは、小滴が、溶液エーロゾルの場合にエーロゾル・クラウドとして、懸濁エーロゾルの場合に粒子として生成される事実に関連している。
【００１６】
気管および気管支での活性化合物の局所適用のためには、粒子サイズ約２−４μｍが好都合であり、懸濁液製剤で通常達成される。肺胞中に入る小さい粒子は部分的に発散し（＜０.５μｍ）、吸収により全身的循環にまわる。このことから、全身的適用のエーロゾル製剤は粒子サイズが約０.５μｍ−２μｍを好ましくは有するべきであり、例えば、約１μｍ程度の粒子を高い割合で有するモノ拡散エーロゾルが特に好都合である。沈着について希望する部位に従って、小さいまたは大きいＭＭＡＤ、および、もし適当なら、モノ拡散分布スペクトルが好ましい。アエロ動態について次のことが言える：粒子の質量が増大すると、粒子が直線状に飛ぶ傾向が増大する。このことから、流れの方向が変ると、粒子の衝突が起きる。沈着試験によると、最適吸入の場合ですらも計量エーロゾルから放出された粒子の約２０％のみが肺に入り、ほぼ８０％が口腔咽頭に衝突する。
【００１７】
エタノール含有溶液エーロゾルの場合、残念なことに、活性化合物の安定性についての問題がしばしば起きる。フェノテロールやサルブタモールなどの活性化合物にこの問題があり、このような活性化合物を懸濁剤としてどのように製剤するかである。推進混合物における活性化合物の溶解性を下げるために、フェノテロール臭化水素酸塩もしばしば使用される。
【００１８】
（本発明についての説明）
従って、本発明の目的は、下記を有する推進システムを使用可能にすることにある。
−活性化合物をよく湿潤できること；
−懸濁および保存期間が改善された懸濁液エーロゾルを製造できること；
−貯蔵安定性および少量のアルコール付加を有する溶液エーロゾルを製造できること；
−用量の正確性を改善できること；
−粒子サイズ分布スペクトルおよびＭＭＡＤをよりよく調整できること；
−細粒用量（ＦＰＤ）を増加し、口腔咽頭での沈着を減少できること。
【００１９】
この目的は、本発明によりエーロゾル用の加圧液化推進混合物でもって達成される。この混合物は、一酸化二窒素および下記一般式のヒドロフルオロアルカンを含む。
ＣｘＨｙＦｚ              （Ｉ）
（式中、ｘは１、２または３であり、ｙおよびｚは各々＞１であり、
ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）
【００２０】
驚くべきことに、上記の目標を達成した。ヒドロフルオロアルカンを基とする推進剤に少量の一酸化二窒素（笑気）を加えると、好適な性質を持つ推進混合物を得ることができた。所望により、少量の二酸化炭素を推進剤にさらに加えることができる。これは同様の改良をもたらす。この型のガス混合物は、単一の推進剤としての酸化二窒素または二酸化炭素と異なり、容器が空になるにつれても、その内圧が少ししか低下せず、計量エーロゾルのための推進剤としての使用が可能である。表１に示すように、いくつかの例からすると、この型の推進混合物を、計量エーロゾルに、広い温度範囲で使用できる。この作用は、推進混合物またはエーロゾル製剤がエタノールなどの共溶媒をさらに含有していても、観察される。
【００２１】
【表１】
0004570251.tif 000002
【００２２】
驚くべきことに、酸化二窒素および所望による二酸化炭素を、ＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンに加えると、医薬活性化合物の懸濁が容易になり、面間での活性化合物の接着および吸収の傾向が低下することがさらに判明した。この型の推進混合物を使用して、制御された凝結で特徴つけられる懸濁液を、一層容易につくることができ、優れた懸濁性の結果として、多くの場合（ある場合には望ましくないが）、表面活性懸濁補助剤および／または共溶媒を一緒に処方でき、あるいは少なくともその割合を下げることができる。グリセロールやポリエチレングリコールなどの滑走剤を加えると、改善された性質を有する懸濁液または溶液のエーロゾルを得ることがしばしばできる。
【００２３】
さらに、口腔咽頭における活性化合物の望ましくない沈着を減少し、同時にＦＰＤを増加し得ることが分かった。
【００２４】
酸化二窒素および所望による二酸化炭素によって、ヒドロフルオロアルカンから酸素を排除することも可能であり、その結果、酸化されやすい化合物の貯蔵安定性が改善される。さらに、酸化二窒素および所望による二酸化炭素を加えることにより、エーロゾル容器中の内圧を調整でき、従来のＣＦＣ（クロロフルオロ炭素）またはＨＦＡ（フッ化アルカン）の計量エーロゾルに比べて、各適用に最も適しているように、ＦＰＦ（細粒子フラクション）およびＭＭＡＤ（エアロ動的粒子直径）を実質上整備し得る。このように、局所適用および全身的投与の両方について、ＭＤＩ(計量吸入剤）をつくることができる。特に全身的投与について、まったく新しい使用の可能性が開かれた。なぜなら、高い吸入可能フラクションを有する実質的にモノ分散エーロゾルを、適当な噴霧ノズルと組み合せてつくることができるからである。
【００２５】
本発明の推進混合物はまた、懸濁液および溶液のエーロゾル製剤の場合に、利点を提供する。そこでは、界面活性剤または共溶媒が必要であるか、または望ましい。一方、酸化二窒素および所望による二酸化炭素を含有する推進剤を使用すると、必要とする共溶媒の量の減少および通常の界面活性剤の優れた溶解性をしばしば得ることができる。他方、小滴サイズに対するエタノールなどの共溶媒の不都合な影響は、完全にまたは最大限に回避することができる。それは、酸化二窒素および所望による二酸化炭素が比較的高い共溶媒濃度ですら対応して増加する結果として、細粒子用量およびＭＭＡＤの両方を治療に適合するように調整するために、内圧および沈着動態を調節できるからである。
【００２６】
本発明の推進混合物の調製は、それ自体公知の方法で実施することができ、酸化二窒素および所望による二酸化炭素を式Ｉのヒドロフルオロアルカン中に加圧下で導入する。
【００２７】
本発明の推進混合物は、原則として、化粧用および室内用のスプレーなどの所望のエーロゾル適用に適切である。記載した利点−空になる際の内圧の低下が小さいこと、内圧の温度依存性が低く調製が容易であること、医薬活性化合物の湿潤性を改善すること、オレイン酸、レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなどの通常の界面活性剤を使用できることなど−からして、本発明の推進混合物は、医薬用エーロゾル製剤、とりわけ吸入エーロゾルにも特に適している。
【００２８】
従って、このように、本発明は、有効量の医薬活性化合物および加圧液化推進混合物を含む医薬用エーロゾル製剤に関する。この推進混合物は、一酸化二窒素および下記の一般式のヒドロフルオロアルカンを含む。
ＣｘＨｙＦｚ              （Ｉ）
（式中、ｘは１、２または３であり、ｙおよびｚは各々＞１であり、
ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）
【００２９】
本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤に使用され得る適切なヒドロフルオロアルカンの例は：ジフルオロメタン(ＨＦＡ ３２)、ペンタフルオロエタン(ＨＦＡ １２５)、１,１,２,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４)、１,１,１,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４ａ)、１,１,２−トリフルオロエタン(ＨＦＡ １４３)、１,１,１−トリフルオロエタン(ＨＦＡ １４３ａ)、１,１−ジフルオロエタン(ＨＦＡ １５２ａ)、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ ２２７)、ヘキサフルオロプロパン(ＨＦＡ ２３６)、ペンタフルオロプロパン(ＨＦＡ ２４５)などである。一般に、２または３個の炭化水素を有するヒドロフルオロアルカンが好ましい。特に好ましい推進混合物およびエーロゾル製剤は、１,１,１,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４ａ)、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ ２２７)またはその２つの混合物、例えば１：１の混合物を含有するものである。
【００３０】
本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤は、少なくとも約０.０００１重量％、特に少なくとも約０.０１重量％の一酸化二窒素を好ましくは含有する。所望により、推進混合物およびエーロゾル製剤は、付加的に少量の二酸化炭素を含有し得る。一酸化二窒素および二酸化炭素の含有量は特に、所望の圧力、使用されるヒドロフルオロアルカンの性質および可能な付加的推進剤および共溶媒などの性質および量に依存している。しかしながら、一般に、一酸化二窒素の含有量または一酸化二窒素と二酸化炭素を合わせた含有量は、約０.０００１−１０重量％、好ましくは約０.０１−６重量％および特に好ましくは約０.１−３重量％である。医薬用エーロゾルの場合、特に吸入エーロゾルの場合、一般に一酸化二窒素の含有量または一酸化二窒素と二酸化炭素を合わせた含有量は、約０.０１−２重量％、典型的には約０.１−１.０重量％であることが好ましい；概して、高濃度を使用するのは、製剤が比較的高い含有量の共溶媒、例えばエタノールまたは水などを含む場合のみである。
【００３１】
本発明の文脈における表現“医薬活性化合物”は、治療上活性な化合物および予防衛生のためのワクチンなどの物質を含む。本発明のエーロゾル製剤に適切な医薬活性化合物は、エーロゾルとして投与し得る基本的に全ての活性化合物であり、例えばベータ−模倣薬、コルチコステロイド、抗コリン薬、シクロオキシゲナーゼ、肥満細胞、リポオキシゲナーゼおよびタンパク質分解酵素阻害剤、アラキドン酸、ロイコトリエン、トロンボキサン、ナトリウム／カリウムチャネル、ニューロキニン、タキキニン、ブラジキニン、ムスカリン、ヒスタミン、ホスホジエステラーゼ、血小板活性化因子およびセレクチンアンタゴニスト、カリウムチャネル遮断剤、抗感染剤、抗生物質、ペンタミジン、細胞増殖抑止剤、静真菌剤、フリーラジカルスカベンジャー、ビタミン、ホルモン、免疫賦活剤、免疫抑制剤、粘液溶解剤、ヘパリン、抗糖尿病剤、鎮痛剤、催眠剤などがあり、例えば：
−サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、テルブタリン、バンブテロール、ブロキサテロール、エピンフリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、ヘキソプレナリン、トルブテロール、レプロテロール、バメタン、テトロキノール、レバルブテロールなどのベータ−模倣薬、
−ベクロメタゾン、デキサメタゾン、シクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、イコメタゾン、モメタゾンなどのコルチコイド、
−アトロピン、臭化グリコピロニウム、スコポラミン、Ｎ−ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、ドロフェリン、オキシブチニン、モキサベリンなどの抗コリン薬および鎮痙薬、
−クロモグリク酸、ネドクロミル、ペミロラストなどの肥満細胞およびヒスタミン阻害剤、およびジロイトン、リナゾラストなどの５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、
−イラルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカスト、ロフルミラスト、イミトロダスト、オントゾラストおよびプランルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト、アミロリドなどのナトリウムチャネルアンタゴニスト、ビマカリムなどのカリウムチャネルアンタゴニスト、２−ベンゾオキサゾルアミンなどのアラキドン酸アンタゴニスト、エピナスチン、セトリジン、ミゾラスチンおよびメキタミウムなどのヒスタミン受容体アンタゴニスト、
−麦角アルカロイド、メチセルギド、エルゴタミン、セロトニン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、シクランデレートなどの抗偏頭痛剤、
−フェンタニル、モルヒネ、ブプレノルフィン、アヘン、ヘロイン、ナルブフィン、ペンタゾシン、オキシコドン、トラマドール、ペチジン、チリジン、メタドン、ネホパム、デキストロプロポキシフェン、ピリトルアミドなどの鎮痛剤、
−リボヌクレアーゼ、アセチルシステイン、アムブロキソール、アパファント、ブロムヘキシン、ヒト肺の界面活性剤などの粘液溶解剤、
−ブロモプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリエチルペラジン、トリフルオロプロマジン、メクロジン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネートなどの制吐剤、
−ペニシリン(例えばアゾシリン)、セファロスポリン(例えばセホチアムまたはセフトリアキソン)、カルバペナム、モノブタム、アミノグリコシド(例えばストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンまたはトブラマイシン)、キノロン(例えばシプロフロキサシン)、マクロライド(例えばエリスロマイシン)、ニトロイミダゾール(例えばチニダゾール)、リンコサミド(例えばクリンダマイシン)、グリコペプチド(例えばバンコマイシン)、ポリペプチド(例えばバシトラシン)などの抗生物質、
−ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、還元グルタチオンなどのビタミンおよびフリーラジカルスカベンジャー、
−グリベンクラミド、グリピジド、グリクラシド、グリメピリド、トログリタゾンなどの抗糖尿病薬、
−ベンゾジアゼピン、ピペリジンジオン、抗ヒスタミン剤などの催眠剤、
−ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、ブチロフェノン、スルピリド、ヒダントイン、バルビツレート、スクシンイミド、カルバマゼピンなどの神経弛緩薬、抗鬱薬および抗痙攣薬、
−アンドロゲン(例えばテストステロン)、抗エストロゲン、エストロゲン(例えばエストラジオール)、ゲスタゲン(例えばプロゲステロン)、コルチコステロイド、カルシトニン、パラチリン、ソマトトロピン、オキシトシン、プロラクチン、グルカゴン、エリスロポエチン、アトリオペプチン、メラノトロピン、チロトピン、ゴナドトロピン、バソプレシン、インスリンなどのホルモン、
−フェントラミン、シルデナフィル、アルプロスタジルなどの血圧調整剤、
−ナイトロジェンマスタード誘導体(例えばイフォスファミド)、Ｎ−ニトロソ尿素誘導体(例えばロムスチン)、プリンおよびピリミジン塩基のアンタゴニスト(例えばフルオロウラシル)、白金複合体(例えばカルボプラチン)、アントラサイクリン(例えばドキソルビシン)、ポドフィリン誘導体(ポドフィロトキシン)などの細胞増殖抑止剤である。
【００３２】
記載の活性化合物は、その異性体、鏡像異性体またはラセミ化合物の形態で、酸または塩基の場合、それ自体またはその薬学的に許容し得る塩または誘導体の形態で選択的に使用され得る。本発明の製剤における活性化合物の最適な量は、個々の活性化合物に依存する。しかしながら、概して、エーロゾル製剤は、少なくとも約０.０００１および多くて約５重量％、特に約０.０１−３重量％の活性化合物を含有するのが好ましい。
【００３３】
好ましく使用され得る活性化合物の例は、ベータ−模倣薬、コルチコステロイドおよび抗コリン薬などの抗喘息薬、および肥満細胞阻害剤などの抗アレルギー性物質である。サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド、グリコピロニウム、チオトロピウム、クロモグリク酸、ネドクロミル、モメタゾン、シルデナフィル、ベクロメタゾン、レバルブテロールまたはこれらの活性化合物の薬学的に許容し得る塩または誘導体を含有するエーロゾル製剤は特に好ましい。
【００３４】
活性化合物および付加的添加剤の性質により、本発明のエーロゾル製剤は懸濁液、エマルジョンまたは溶液の形態で存在し得る。エーロゾル製剤は、加圧により一酸化二窒素を式Ｉの液化ヒドロフルオロアルカンに導入し、医薬活性化合物を添加することにより、それ自体既知の方法で製造され得る。一酸化二窒素および活性化合物はいかなる所望の順序でも基本的に添加され得る。しかしながら、懸濁製剤の場合、概して最初に一酸化二窒素を推進剤に導入し、次いで微粉化された活性化合物を添加するのが好ましい。活性化合物の微粉化は既知の方法で行われ得、約０.５−６μmの粒子サイズが得られるように好ましくは行われる。二酸化炭素が付加的にエーロゾル製剤に添加される場合、二酸化炭素は加圧により一酸化二窒素と別々にまたは一緒に液化ヒドロフルオロアルカンに導入され得る。
【００３５】
本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤は、１以上のヒドロフルオロアルカンおよび、所望によりさらに推進剤を含有し得る。しかしながら、好ましくは推進混合物およびエーロゾル製剤は、クロロフルオロ炭素を含有しない。特に好ましい推進混合物およびエーロゾル製剤は一般に、所望により共溶媒として使用し得る水、低級アルカン、低級アルコールおよび低級エーテルなどの化合物とは別に、推進剤として一酸化二窒素および１以上の式Ｉのヒドロフルオロアルカンのみ、および所望により二酸化炭素を含有するものである。ヒドロフルオロアルカンまたはヒドロフルオロアルカン類および二酸化炭素の濃度は、２０℃のエーロゾル容器において内圧が約３−１０バール、特に好ましくは約３.５−６バールに確立され得るように好ましくは選択される。
【００３６】
本発明のエーロゾル製剤は、懸濁製剤、エマルジョン製剤および溶液製剤に適し、共溶媒、滑走剤すなわち潤滑剤(例えばグリセロール)などの通常の添加剤および界面活性剤を含有し得る。活性化合物および可能な付加的添加剤の添加は、それ自体既知の方法で行われ得る。本発明により達成され得る細粒フラクションの改善と望ましくない口腔咽頭での沈着の同時低下の結果、ＣＦＣ含有計量エーロゾルと比較して、活性化合物の濃度を有意に低下させることがしばしば可能である。
【００３７】
共溶媒の使用は、特に溶液製剤においてしばしば必要とされるが、懸濁製剤においても時々好都合となり得る。
【００３８】
適切な共溶媒は特に、水、低級アルコール、低級アルカンおよび低級エーテルであり、好ましくは水、１−３個の炭素原子を有するアルコール、３−６個の炭素原子を有するアルカンおよび２−４個の炭素原子を有するジアルキルエーテル、例えば水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレン、グリコール、プロピレン、グリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルなどである。ジエチルエーテル、特にエタノールが特に好ましい。本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤における共溶媒の割合は、存在する場合、一般に全混合物または全製剤に基づいて約０.０１−４０重量％、特に約０.１−１５重量％であり得る。
【００３９】
本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤における１以上の式Ｉのヒドロフルオロアルカンの割合は一般に、全混合物または全製剤の少なくとも約４０重量％、好ましくは少なくとも６４重量％および特に好ましくは少なくとも約８７重量％である。しかしながら、医薬用エーロゾル製剤の場合、活性化合物、界面活性剤および可能な付加的添加剤の含有量に対するヒドロフルオロアルカンの割合は、低くてもよく、例えば少なくとも約３０重量％であり得る。
【００４０】
界面活性剤は、特に懸濁製剤の場合しばしば使用されるが、溶液製剤においても、例えばバルブの潤滑のために好都合となり得る。原則として、すべての通常の界面活性剤が適切であり、例えばオレイン酸、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウリン酸塩、ポリオキシエチレン(１０)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(２)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアリン酸塩、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレン／エチレンジアミンブロックコポリマー、エトキシレート化ヒマシ油などがある。一般に、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタンおよびレシチンが好ましい。存在する場合、界面活性剤の割合は、全製剤に基づいて好ましくは約０.０００１−１重量％、特に約０.００１−０.１重量％であり得る。しかしながら、好ましくは本発明のエーロゾル製剤は、基本的に界面活性剤を含まない、つまり、０.０００１重量％以下の界面活性剤しか含まない。
【００４１】
さらに、本発明のエーロゾル製剤は所望によりクエン酸、アスコルビン酸、ＥＤＴＡナトリウム、ビタミンＥ、Ｎ−アセチルシステインなどの緩衝物質または安定剤を含有し得る。一般に、このような物質は、存在する場合、全製剤に基づいて多くて約１重量％、例えば約０.０００１−１重量％の量で使用される。
【００４２】
本発明のエーロゾル製剤は、攪拌機およびホモジナイザーを用いてそれ自体既知の方法で製造され得る。充填のために、冷却充填技術または加圧充填技術、またはこれらの技術の修正などの既知の方法が使用され得る。適切な容器は、例えば、ガラス、プラスチックまたはアルミニウム製の耐圧容器であって、例えば１０−１４０μlの計量バルブを装備し得、市販の−吸気誘発−口管アダプタを備え得る耐圧容器である。
【００４３】
エーロゾル製剤の製造において、このように本発明の推進混合物は、多くの有利点、例えば活性化合物のよりよい湿潤、懸濁製剤の懸濁および保存期間の性質の改善、用量の正確性の改善、細粒用量(ＦＰＤ)の増加、および所望により共溶媒の量の減少または多量の共溶媒による不都合の広範な回避を提供する。
【００４４】
従って、本発明は同様にエーロゾル用推進剤としての本発明の推進混合物の使用、好ましくは医薬用エーロゾル、特に経鼻または吸入エーロゾル(直径が約０.５−４０μm、特に約０.５−６μmの空気力学的粒子または液滴を好ましくは有し得る)のための使用、および医薬活性化合物の噴霧と吸入のために計量バルブと適切なアダプタを有する耐圧容器における使用に関する。
【００４５】
本発明の推進システムを用いて、例えばブデソニド計量エーロゾルを製造することが可能である。ブデソニド計量エーロゾルは、ＣＦＣ含有の市販製品(Pulmicort(商標)、Astra、Sweden)と比較して、非常に高い用量正確性とほぼ２倍のＦＰＦを有する。さらに、口管での沈着はほぼ半減し、“サンプル誘導部分”(人工中咽頭)での沈着は、約５０％から２０％に低下する。このように、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ブデソニドおよびクロモグリク酸二ナトリウムの例により示され得るように、呼吸可能な用量が実質的に２倍になり、サンプル誘導部分での望ましくない口腔咽頭のインビトロ沈着が低下し得るので、本発明の製剤は、多くの様相に関して計量エーロゾルをより有利に製剤化し得る。従って、ブデソニドの場合、例えば市販製品のPulmicort(商標)と同じ治療効果が半分の用量を用いておそらく達成されると期待される。
【００４６】
本発明は下記実施例によりさらに詳細に説明される。活性化合物懸濁液の均質化は各々の場合においてローター−ステータ(rotor-stator)・ホモジナイザー(Kinematika)を用いて行われた。
【００４７】
実施例１
微粉化されたクロモグリク酸二ナトリウム１００ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７ ８.５kgをあらかじめエタノール３重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５バール(２０℃)に調整しておいてから、攪拌しながら添加する。均質化の後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配する。
【００４８】
実施例２
微粉化された臭化イプラトロピウム２ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａの混合物６.０kg(重量比８０：２０)をあらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において２０℃で圧力を５バールに調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブを備えた容器に分配する。
【００４９】
実施例３
微粉化された臭化グリコピロニウム５ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７ １０kgをあらかじめエタノール１重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５.２５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉された耐圧ガラス容器に分配する。
【００５０】
実施例４
微粉化されたフマル酸ホルモテロール０.６ｇと微粉化された臭化グリコピロニウム２０ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａの推進混合物６.５kg(重量比７０：３０)をあらかじめエタノール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.５バール(２０℃)に調整しておいてから、攪拌しながら添加する。均質化の後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配する。
【００５１】
実施例５
二プロピオン酸ベクロメタゾン１２０ｇを加圧管に量り入れ、オレイン酸１０ｇをあらかじめ溶解しておいたエタノール６kgに溶解する。各々の場合においてこの溶液１ｇをアルミニウム容器に分配し、次いでアルミニウム容器を計量バルブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ ２２７を一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を５.５バールに調整する。各々の場合において１つの容器にこの混合物１１ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。
【００５２】
実施例６
微粉化された硫酸レバルブテロール１０ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７ １３kgをあらかじめエタノール６５０ｇで処理し、一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.２５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を計量バルブを備えた耐圧容器に分配する。
【００５３】
実施例７
フルチカゾン１２０ｇを加圧管に量り入れ、あらかじめオレイン酸６ｇを溶解しておいたエタノール６kgに溶解する。各々の場合においてこの溶液１.２ｇを耐圧容器に分配し、次いで耐圧容器を計量バルブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ １３４ａを一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を５.５バールに調整する。各々の場合において１つの容器にこの混合物１２ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。
【００５４】
実施例８
微粉化されたブデソニド３.０ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ １３４ａ ０.８５kgとＨＦＡ ２２７ ０.８５kgの混合物をあらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５.５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配する。
【００５５】
実施例９
微粉化されたプロピオン酸フルチカゾン３.０ｇと微粉化されたフマル酸ホルモテロール０.１５ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ １３４ａ ０.５kgとＨＦＡ ２２７ １.５kgの混合物をあらかじめエタノール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を計量バルブで密閉された耐圧容器に分配する。
【００５６】
実施例１０
微粉化されたサルメテロール・キシナフォエート５ｇと微粉化された臭化グリコピロニウム２ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７ ７０kgをあらかじめエタノール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.５バール(２０℃)に調整しておいてから、攪拌しながら添加する。均質化の後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配する。
【００５７】
実施例１１
シルデナフィル１０ｇとδ−トコフェロール０.１ｇを加圧管に量り入れ、あらかじめレシチン０.１ｇを溶解しておいたエタノール１００ｇに溶解する。各々の場合においてこの溶液１ｇを耐圧容器に分配し、次いで耐圧容器を計量バルブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ １３４ａを一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を６.５バールに調整する。それぞれの場合において１つの容器にこの混合物７ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。
【００５８】
実施例１２
二プロピオン酸ベクロメタゾン１２０ｇを加圧管に量り入れ、グリセロール１２０ｇをあらかじめ溶解しておいたエタノール６kgに溶解する。各々の場合においてこの溶液１ｇをアルミニウム容器に分配し、次いでアルミニウム容器を計量バルブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ ２２７を一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を５.５バールに調整する。それぞれの場合において１つの容器にこの混合物１１ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。
【００５９】
実施例１３
シルデナフィル１０ｇとδ−トコフェロール０.１ｇを加圧管に量り入れ、あらかじめグリセロール１ｇを溶解しておいたエタノール１００ｇに溶解する。各々の場合においてこの溶液１ｇを耐圧容器に分配し、次いで耐圧容器を計量バルブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ ２２７を一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を６バールに調整する。それぞれの場合において１つの容器にこの混合物６ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。
【００６０】
実施例１４
微粉化されたブデソニド１.６ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、プロピレングリコール２０ｇ、エタノール３０ｇおよびＨＦＡ ２２７ ９５０ｇの混合物をあらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５.５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配する。
【００６１】
実施例１５
微粉化されたブデソニド１.６ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、グリセロール５０ｇ、エタノール１５０ｇおよびＨＦＡ １３４ａ ８００ｇの混合物をあらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を６.５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配する。