(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004532801.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８の飽和単環式シクロアルキル、無置換の炭素環式芳香族、１〜２個のハロゲンで置換された炭素環式芳香族及び炭素環式芳香族で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択される］の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
0004532801.tif 000011
の（±）２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを式（ＩＩＩ）Ｒ２ＯＨ［式中、Ｒ２は前記と同義である］のアルコール、並びに、気状塩酸、気状臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸及びメタンスルホン酸からなる群から選ばれる酸と反応させ、該当する式（ＩＶ）
【化３】
0004532801.tif 000012
［式中、Ｘは該当する酸アニオンであり、Ｒ２は前記と同義である］の化合物を形成させ、式（ＩＶ）の化合物をＬ−酒石酸及び第３級アミンと反応させ、該当する式（Ｖ）
【化４】
0004532801.tif 000013
［式中、Ｒ２は前記と同義である］
の化合物を形成させ、
式（Ｖ）の化合物を有機溶媒に懸濁させ、塩基の存在下で、式（ＶＩ）（Ｒ１ＯＣＯ）２Ｏの化合物又は式（ＶＩＩ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）Ｙ［式中、Ｙは塩素又は臭素であり、かつＲ１は前記と同義である］の化合物で処理し、該当する式（Ｉ）の化合物を形成させることからなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化５】
0004532801.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８の飽和単環式シクロアルキル、無置換の炭素環式芳香族、１〜２個のハロゲンで置換された炭素環式芳香族、及び、炭素環式芳香族で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択される］の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）
【化６】
0004532801.tif 000015
の（±）２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、Ｒ２ＯＨ［式中、Ｒ２は前記と同義である］により表されるアルコールである式（ＩＩＩ）の化合物、並びに、気状塩酸、気状臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸及びメタンスルホン酸からなる群から選ばれる酸と反応させ、該当する式（ＩＶ）
【化７】
0004532801.tif 000016
［式中、Ｘは該当する酸アニオンであり、Ｒ２は前記と同義である］の化合物を形成させ、
式（ＩＶ）の化合物をＤ−酒石酸及び第３級アミンと反応させ、該当する式（ＶＩＩＩ）
【化８】
0004532801.tif 000017
［式中、Ｒ２は前記と同義である］
の化合物を形成させ、
濾過により式（ＶＩＩＩ）の化合物を回収し、式（ＩＶａ）
【化９】
0004532801.tif 000018
［式中、Ｘ及びＲ２はそれぞれ前記と同義である］
の化合物を含有する濾液を、Ｌ−酒石酸及び第３級アミンで処理し、該当する式（Ｖ）
【化１０】
0004532801.tif 000019
［式中、Ｒ２は前記と同義である］
の化合物を形成させ、
式（Ｖ）の化合物を有機溶媒に懸濁させ、塩基の存在下で、式（ＶＩ）（Ｒ１ＯＣＯ）２Ｏの化合物又は式（ＶＩＩ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）Ｙ［式中、Ｙは塩素又は臭素であり、かつＲ１は前記と同義である］の化合物で処理し、該当する式（Ｉ）の化合物を形成させることからなる方法。
【請求項３】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２がメチルである請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２がメチルである請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記酸が気状塩酸である請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記酸が気状塩酸である請求項４記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物に対しＬ−酒石酸が０．４〜２．２モル当量の範囲で存在する請求項３記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物に対しＤ−酒石酸が０．４〜２．２モル当量の範囲で存在する請求項４記載の方法。
【請求項９】
第３級アミンがトリエチルアミンである請求項３記載の方法。
【請求項１０】
第３級アミンがトリエチルアミンである請求項４記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物を第３級アミンで処理し、ｐＨを１〜５の間に調整する請求項３記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物を第３級アミンで処理し、ｐＨを１〜５の間に調整する請求項４記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）の化合物を有機溶媒に懸濁させる際、有機溶媒が式（ＩＩＩ）のアルコールである請求項３記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｖ）の化合物を有機溶媒に懸濁させる際、有機溶媒が式（ＩＩＩ）のアルコールである請求項４記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）の化合物を塩基の存在下で反応させる際、塩基が式（Ｖ）の化合物に対し少なくとも２モル当量で存在するトリエチルアミンである請求項３記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｖ）の化合物を塩基の存在下で反応させる際、塩基が式（Ｖ）の化合物に対し少なくとも２モル当量で存在するトリエチルアミンである請求項４記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）
【化１１】
0004532801.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８の飽和単環式シクロアルキル、無置換の炭素環式芳香族、１〜２個のハロゲンで置換された炭素環式芳香族及び炭素環式芳香族で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択される］の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＶ）
【化１２】
0004532801.tif 000021
［式中、Ｘは該当する酸アニオンであり、かつＲ２は前記と同義である］の化合物をＬ−酒石酸及び第３級アミンと反応させ、該当する式（Ｖ）
【化１３】
0004532801.tif 000022
［式中、Ｒ２は前記と同義である］
の化合物を形成させ、
式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ２ＯＨ［式中、Ｒ２は前記と同義である］のアルコールに懸濁させ、第三級アミンの存在下で、式（ＶＩ）（Ｒ１ＯＣＯ）２Ｏの化合物又は式（ＶＩＩ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）Ｙ［式中、Ｙは塩素又は臭素であり、かつＲ１は前記と同義である］の化合物で処理し、該当する式（Ｉ）の化合物を形成させることからなる方法。
【請求項１８】
式（Ｖ）
【化１４】
0004532801.tif 000023
［式中、Ｒ２は水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８の飽和単環式シクロアルキル、無置換の炭素環式芳香族、１〜２個のハロゲンで置換された炭素環式芳香族及び炭素環式芳香族で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択される］の化合物。
【請求項１９】
式（Ｖ）
【化１５】
0004532801.tif 000024
［式中、Ｒ２はメチルである］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、１９９９年６月２８日出願の米国仮出願第６０／１４１２９２号の利益を主張する。
発明の背景
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１６】
0004532801.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ−ル、及び、アラルキルからなる群より選択される］により表される（−）−（１Ｓ，４Ｒ）Ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルを調製するための方法に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１９９７年１２月１７日出願の係属中の出願ＰＣＴ第ＵＳ  ９８／２６８７１号に記載の置換されたシクロペンタン誘導体の合成における中間体として有用である。係属中の出願ＰＣＴ第ＵＳ  ９８／２６８７１号に記載の置換されたシクロペンタン誘導体は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害し、従って、インフルエンザウイルス感染の治療及び／又は予防において有用である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物を調製するための既知の方法は、１９９７年１２月１９日出願の係属中の出願ＰＣＴ第ＵＳ  ９８／２６８７１号に開示されている。
【０００６】
（±）２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（±）ラクタムの酵素的分割を使用したシス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸の調製のための既知の方法は、Taylor, J. C.ら JCS Chem Commun. 1990, 1120 (EP424064)に開示されている。同様に、ブタ肝臓エステラーゼを使用した（±）−シス−４−アセトアミドシクロペンタ−２−エンカルボン酸メチルの酵素的分割は、Sicsic, J.ら Terahedron Lett. 1987, 28, 1887に開示されている。しかしながら、酵素を使用するため、これらの方法は、大規模製造にとっては実用的でない。
【０００７】
（＋）−シス−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノールを用いた（±）−シス−４−ベンズアミドシクロペンタ−２−エンカルボン酸の古典的な分割のための方法は、ＥＰ５９０６８５（Nohira, H.ら）に開示されている。ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いた（±）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−メタノールの古典的な分割は、米国特許第５，０３４，３９４号（S. M. Daluge）に開示されている。式（Ｉ）の化合物の大規模製造への古典的分割技術の適用は、試薬のコスト及び入手可能性のため実用的ではない。
【０００８】
従って、高い化学的収率、かつ高いエナンチオマー純度での、式（Ｉ）の（−）−（１Ｓ，４Ｒ）Ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルのエナンチオマーの分割の必要性が存在する。
発明の要約
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１７】
0004532801.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ−ル、置換されたアリ−ル、及び、アラルキルからなる群より選択される］の化合物を調製するための方法であって、
【００１２】
【化１８】
0004532801.tif 000004
【００１３】
式（ＩＩ）の（±）２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを式（ＩＩＩ）のアルコール及び非水性酸と反応させ、該当する式（ＩＶ）［式中、Ｘは該当する酸アニオンである］の化合物を形成させ、
【００１４】
【化１９】
0004532801.tif 000005
式（ＩＶ）の化合物をＬ−酒石酸及び第３級アミンと反応させ、該当する式（Ｖ）の化合物を形成させ、
【００１５】
【化２０】
0004532801.tif 000006
【００１６】
式（Ｖ）の化合物を有機溶媒に懸濁させ、塩基の存在下で、式（ＶＩ）の化合物又は式（ＶＩＩ）の化合物［式中、Ｙは塩素又は臭素であり、かつＲ１は前記と同義である］で処理し、該当する式（Ｉ）の化合物を形成させることからなる方法に関する。
【００１７】
本発明のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｄ−酒石酸により式（ＩＶ）の化合物を分割し、続いてＬ−酒石酸により処理することにより、調製される。
詳細な記載
【００１８】
本明細書において使用されるものとして、「アルキル」という用語は、単独で使用されるか、又は置換基の部分として使用されるかに関わらず、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜３個の直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を含有する単環式の飽和環構造を意味するものとする。好適なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及び、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、「アリ−ル」とは、フェニル、ナフチル等のような置換されていない炭素環式の芳香族の基、好ましくはフェニルをさすものとする。
【００２１】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、「アラルキル」とは、アリ−ル基で置換された任意のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味するものとする。好適なアラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、アリ−ル基及びアラルキル基の上の置換基は、１個以上、好ましくは１〜２個のハロゲンの置換基である。
【００２３】
置換基に関して、「独立に」という用語は、そのような置換基が複数個可能である場合、そのような置換基が相互に同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００２４】
本発明において有用な「非水性酸」の例には、これらに限定されないが、気状塩酸、気状臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸（tetrafluoroboronic）、メタンスルホン酸等が挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用されるように、「＊」という記号は、ステレオジェニック中心（stereogenic center）の存在を意味する。
【００２６】
本発明の化合物が１個のステレオジェニック中心を含有する場合、それらはエナンチオマーとして存在する。化合物が２個以上のステレオジェニック中心を含有する場合、それらはジアステレオマーとして存在する。そのような同位体及びそれらの混合物は、全て、本発明の範囲に包含されることを理解されたい。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態において、特許請求の範囲に記載された方法は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、かつＲ２がメチルである式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される。
【００２８】
本発明は、下記スキーム１に概説されるような、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関する。
【００２９】
【化２１】
0004532801.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及び、Ｙは上記と同義である］
【００３０】
より具体的には、好ましくは約７５℃以下の温度、より好ましくは約６５〜７０℃の範囲の温度で、既知の化合物である式（ＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＩＩＩ）のアルコール、及び、非水性酸、好ましくは気状塩酸と反応させ、該当する式（ＩＶ）の化合物を形成させる。
【００３１】
式（ＩＶ）の化合物を含有する溶液を、好ましくは約１５〜５０℃、より好ましくは約２０〜２５℃に冷却し、０．４〜２．２当量の範囲の量、好ましくは０．５〜０．６当量の範囲の量のＬ−酒石酸と反応させ、好ましくは水で処理する。得られた溶液を、ｐＨを約１〜７の間、好ましくは約１〜５の間に調整するために充分な量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような第３級アミン、好ましくはトリエチルアミンで処理し、好ましくは温度を前記のような範囲に維持し、好ましくは式（Ｖ）の化合物を供給し、該当する式（Ｖ）の化合物を形成させる。又は、式（ＩＶ）の化合物を含有する溶液を、Ｌ−酒石酸、水、及び、第３級アミンの混合物で処理し、該当する式（Ｖ）の化合物を形成させる。
【００３２】
式（Ｖ）の化合物を、酢酸エチル、式（ＩＩＩ）のアルコール等のような有機溶媒、好ましくは式（ＩＩＩ）のアルコールに懸濁させ、好ましくは約２５〜３５℃の範囲の温度で、好ましくは等量〜少なくとも２当量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、式（ＶＩ）（Ｒ１ＯＣＯ）２Ｏの化合物、又は式（ＶＩＩ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）Ｙ［式中、Ｙは塩素又は臭素である］の化合物と反応させ、該当する式（Ｉ）の化合物を形成させる。
【００３３】
既知の方法、例えば水の添加及び供給、又は、再結晶により、式（Ｉ）の化合物を単離する。
【００３４】
本発明のさらなる面は、下記スキーム２に概説されるような、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。
【００３５】
【化２２】
0004532801.tif 000008
【００３６】
【化２３】
0004532801.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及び、Ｙは前記と同義である］
【００３７】
より具体的には、好ましくは約７５℃以下の温度、より好ましくは約６５〜７０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）のアルコール、及び、非水性酸、好ましくは気状塩酸と反応させ、該当する式（ＩＶ）の化合物を形成させる。
【００３８】
式（ＩＶ）の化合物を含有する溶液を、好ましくは約１５〜５０℃の間の温度、より好ましくは約２０〜２５℃の間の温度に冷却し、０．４〜２．２当量の範囲の量、好ましくは０．５〜０．６当量の範囲の量のＤ−酒石酸と反応させ、好ましくは水で処理する。得られた溶液を、ｐＨを約１〜７の間、好ましくは約１〜５の間に調整するために充分な量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような第３級アミン、好ましくはトリエチルアミンで処理し、好ましくは温度を前記のような範囲に維持し、好ましくは式（ＶＩＩＩ）の化合物を供給し、該当する式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成させる。
【００３９】
濾過により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を回収する。
【００４０】
式（ＩＶａ）の化合物を含有する濾液を、０．５〜１．２当量の範囲の量、好ましくは０．５〜０．６当量の範囲の量のＬ−酒石酸で処理する。得られた溶液を、ｐＨを約１〜７の間、好ましくは約１〜５の間に調整するために充分な量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような第３級アミン、好ましくはトリエチルアミンで処理し、好ましくは温度を約１５〜５０℃の範囲、より好ましくは２０〜２５℃の範囲に維持し、好ましくは式（Ｖ）の化合物を供給し、該当する式（Ｖ）の化合物を形成させる。又は、式（ＩＶ）の化合物を含有する濾液を、Ｌ−酒石酸、水、及び、第３級アミンの混合物で処理し、該当する式（Ｖ）の化合物を形成させる。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物を、酢酸エチル、式（ＩＩＩ）のアルコール等のような有機溶媒、好ましくは式（ＩＩＩ）のアルコールに懸濁させ、好ましくは約２５〜３５℃の範囲の温度で、好ましくは等量〜少なくとも２当量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、式（ＶＩ）（Ｒ１ＯＣＯ）２Ｏの化合物、又は式（ＶＩＩ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）Ｙ［式中、Ｙは塩素又は臭素である］の化合物と反応させ、該当する式（Ｉ）の化合物を形成させる。
【００４２】
既知の方法、例えば水の添加及び供給、又は再結晶により、式（Ｉ）の化合物を単離する。
【００４３】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するものではない。
【００４４】
実施例１
（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩及び（１Ｒ，４Ｓ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＤ−酒石酸塩
（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１００．０ｇ、０．９１６ｍｏｌ）をメタノール（８３．０ｇ）に溶解させ（吸熱）、茶色の溶液を得た。ＨＣｌガス（３７．８ｇ、１．０３５ｍｏｌ）を２０分間かけて注意深く導入した。誘導された反応は、発熱性であったため、反応混合物は還流した。ＨＣｌの添加の完了後、混合物を２０〜２５℃に冷却した。Ｌ−酒石酸（８２．５ｇ、０．５５ｍｏｌ）及び水（５０．０ｇ）を順次添加した。反応溶液は暗茶色になり、ｐＨは低下した。次いで、トリエチルアミン（６０．３ｇ、０．５９６ｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。添加中、温度は５０℃未満に維持した。溶液のｐＨが１．８〜２．０に達した時点で、（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩の結晶数個を供給した。混合物を２２〜２５℃に冷却し、濾過した。固体をメタノール（８０．０ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させた（＜５０ｍｂａｒ）。
【００４５】
収率：（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルのＬ−酒石酸塩（ＨＰＬＣにより１１２．０ｇ、８３％、ｅｅ≧９９％）；ｍｐ：１７４．３〜１７４．９℃；［α］Ｄ２０℃＝−４０．４°（ｃ＝１ｇ／ｄＬ、Ｈ２Ｏ）。
【００４６】
母液に、Ｄ−酒石酸（１２３．８ｇ、０．８２５ｍｏｌ）を添加した（ｐＨ１．５）。次いで、３０分間かけてトリエチルアミン（８３．５ｇ、０．８２５ｍｏｌ）を添加した。添加中、溶液の温度は２０℃から約４５℃に上昇したが、５０℃は越えないようにした。沈殿物を濾過し、メタノール（８０．０ｇ）で洗浄した。固体を４０℃で真空乾燥させた（＜５０ｍｂａｒ）。
【００４７】
収率：（１Ｒ，４Ｓ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＤ−酒石酸塩（ＨＰＬＣにより１２２．２ｇ、９１％、ｅｅ≧９９．５％）；ｍｐ：１７４．９〜１７５．４℃；［α］Ｄ２０℃＝−４０．８°（ｃ＝１ｇ／ｄＬ、Ｈ２Ｏ）。
【００４８】
実施例２
（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＤ−酒石酸塩及び（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩
（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１００．０ｇ、０．１９１６ｍｏｌ）をメタノール（８３．０ｇ）に溶解させた。ＨＣｌガス（３７．８ｇ、１．０３５ｍｏｌ）を２０分間かけて導入した。誘導された反応は、発熱性であったため、反応混合物は還流した。ＨＣｌの添加の完了後、混合物を２０〜２５℃に冷却した。Ｄ−酒石酸（８２．５ｇ、０．５５ｍｏｌ）及び水（５０．０ｇ）を順次添加した。反応溶液は暗色になり、ｐＨはｐＨ＜０に低下した。トリエチルアミン（６０．３ｇ、０．５９６ｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。添加中、温度は５０℃未満に維持した。溶液のｐＨが１．８〜２．０に達した時点で、（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＤ−酒石酸の結晶数個を供給した。混合物を２２〜２５℃に冷却し、濾過した。固体をメタノール（８０．０ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させた（＜５０ｍｂａｒ）。
【００４９】
収率：（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＤ−酒石酸塩（ＨＰＬＣにより１１２．１ｇ、８３％、ｅｅ≧９９％）。
【００５０】
濾液に、Ｌ−酒石酸（１２３．８ｇ、０．８２５ｍｏｌ）を添加した。次いで、３０分間かけてトリエチルアミン（８３．５ｇ、０．８２５ｍｏｌ）を添加した。添加中、溶液の温度は２０℃から約４５℃に上昇したが、５０℃は越えないようにした。沈殿物を濾過し、メタノール（８０．０ｇ）で洗浄した。固体を４０℃で真空乾燥させた（＜５０ｍｂａｒ）。
【００５１】
収率：（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（ＨＰＬＣにより１２２．２ｇ、９１％、ｅｅ≧９９．５％）。
【００５２】
実施例３
（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩から（１Ｓ，４Ｒ）４−［［（１，１，−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル
（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（１００．０ｇ、０．３４３ｍｏｌ）及び炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７８．７ｇ、０．３６１ｍｏｌ）を、メタノール（１３０．０ｇ）に懸濁させた。トリエチルアミン（８０．０ｇ、０．７９１ｍｏｌ）を、３０〜３５℃で、懸濁溶液に添加した。アミンのおよそ半量の添加後、混合物は溶液へと転化し、ガス放散（ＣＯ２）が開始した。アミンの添加の完了後、溶液を加熱することなく１時間攪拌した。溶液を５〜１０℃に冷却し、水（３７５ｍｌ）を１０〜１５分間かけて添加した。（１Ｓ，４Ｒ）４−［［（１，１，−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸エステルの結晶数個を供給し、白色の沈殿物を得た。混合物を５〜１０℃で２時間攪拌し、次いで濾過した。固体を水（５０ｍｌ）で洗浄し、３５〜４０℃で真空乾燥させた（＜５０ｍｂａｒ）。
【００５３】
収量：（１Ｓ，４Ｒ）４−［［（１，１，−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸エステル（７９．０ｇ、９５．７％）；ｍｐ：５１．９〜５２．４℃；［α］Ｄ２０℃＝−５２．０°（ｃ＝１ｇ／ｄＬ、Ｈ２Ｏ）。
【００５４】
実施例４
Ｌ−酒石酸塩からの（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルの単離
（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６．０ｇ）溶液を、メチルアミン（４．３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を含むエタノール（８Ｍ）溶液で処理した。メチルアミン塩基の約半量の添加後、溶液が形成された。さらなる添加により、該当するジ（メチルアンモニウム）塩として酒石酸が沈殿した。溶液を濾過し、極微量の酒石酸を含有する（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルを得た。
【００５５】
実施例５
Ｌ−酒石酸塩からの（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチル塩酸塩の単離
（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（１０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．８５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（７９ｇ）溶液に、アンモニウムの２Ｍメタノール溶液（１７．２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２ｈ撹拌したところ、酒石酸ジ−アンモニウム塩が沈殿した。濾過により固体を除去し、濾液を約１０ｍＬに濃縮した。濃縮された濾液をメチルイソプチルケトン（ＭＩＫ）で希釈したところ、（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチル塩酸塩が沈殿した。固体を濾過により回収し、５０℃の真空オーブン（１００ｍｂａｒ）で２４時間乾燥させた。
【００５６】
収率：５．０６ｇ、８３％；［α］Ｄ２０℃＝−９０．５°（ｃ＝１ｇ／ｄＬ、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ６．２０−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．９７−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）δ１７６．０（Ｃ），１３５．８（ＣＨ），１２９．６（ＣＨ），５１．６（ＣＨ），４９．５（ＣＨ３），３１．１（ＣＨ２）。
【００５７】
実施例６
（１Ｓ，４Ｒ）４−［［（１，１，−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル
工程１：
２０℃にわずかに加熱することにより、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（２４０．０ｇ、２．２ｍｏｌ）をメタノール（２３０ｇ）に溶解させた。Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（登録商標）（４．８ｇ）を得られた暗茶色の溶液に添加した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをメタノール（１０ｇ）で洗浄した。合わせた濾液に、ＨＣｌガス（９０ｇ、２．４７ｍｏｌ）を３５分間かけて注意深く導入した。外部からの冷却により、内部温度は７０〜７５℃に維持した。ＨＣｌガスの添加の完了後、混合物を２３℃に冷却した。別の容器で３０〜３５℃で調製されたＬ−酒石酸（１９８ｇ、１．３２ｍｏｌ）を含む水（１２０ｇ）、及び、トリエチルアミン（３０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の濁った溶液／懸濁液を、内部温度を２５〜３０℃の間に維持しながら、溶液に添加した。約１のｐＨが観察された。得られた茶色がかった溶液に、（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩の結晶数個を供給した。次いで、トリエチルアミン（１１６ｇ、１．１５ｍｏｌ）を８０分間かけて添加した。毎回、塩基１５ｇを溶液に添加し、再び（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩の結晶数個を溶液に供給した。結晶化が起こるまで、トリエチルアミン塩基の添加及び供給を継続した。添加中、温度は４０℃未満に維持した。塩基の添加の完了後、懸濁液を２３℃に冷却し、２．５時間撹拌した。固体生成物（（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩）を濾過により回収し、メタノール（２００ｇ）で洗浄した。
【００５８】
工程２：
湿った（１Ｓ，４Ｒ）４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（２８５ｇ、約０．９５ｍｏｌ）及び炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３１．２ｇ、１．０６ｍｏｌ）をメタノール（１２４．２ｇ）に懸濁させた。トリエチルアミン（２００．０ｇ、１．９８ｍｏｌ）を、３０〜３７℃で、懸濁液に添加した。トリエチルアミンの添加中、強いガス放散（ＣＯ２）が観察された。添加の終了までに、反応混合物は透明なわずかに黄色がかった溶液になった。次いで、溶液を加熱することなく１．５時間撹拌した。水酸化アンモニウムの２５重量％水溶液（１４．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加し（１Ｓ，４Ｒ）４−［［（１，１，−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルの結晶数個を溶液に供給した。溶液を０〜５℃に冷却し、水（６７５ｇ）を徐々に添加したところ、白色の沈殿物が形成された。混合物を０〜５℃でさらに１時間攪拌し、次いで濾過した。固体を水（２００ｇ）で洗浄し、３５〜４０℃で真空乾燥させ（＜５０ｍｂａｒ）、標題生成物を得た。
【００５９】
収率：２１２ｇ、８０％。
【００６０】
実施例７
再結晶
実施例６の工程１の生成物のｅｅが９７％未満である場合には、以下の再結晶を実施した。
実施例６の工程１からの湿った生成物（２８５ｇ）を水（３２０ｇ）中にスラリー化した。全固体が溶解するまで、懸濁液を６５℃に加熱した。溶解の完了から５分後、生じた溶液を５５〜６０℃に冷却し、アセトン（６４０ｇ）を添加したところ、生成物が沈殿した。反応混合物をさらに１．５時間０〜５℃に冷却し、さらに４５分間この温度で撹拌した。固体を濾過により回収し、メタノール（８０ｇ）で洗浄した。