(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表わされる化合物、それらの医薬上許容される塩、それらの溶媒和物、またはそれらの水和物。
【化１】
0004564485.tif 000299
式中、
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである。）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１７は、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｒ１９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、または置換されていてもよい複素環アルキニルである）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ１８Ｒ２０（Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７（Ｒ１７は、Ｒ１６について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）、および−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１およびＲ２２は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基である］、無置換の複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ２３｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ２３は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５（Ｒ２４は、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｒ２５は、Ｒ１９について定義されているとおりである）、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ２６（Ｒ２４およびＲ２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ２６Ｒ２７（Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６（Ｒ２４およびＲ２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４（Ｒ２４は、Ｒ１６について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）および−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（Ｒ２８およびＲ２９は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｒ２８およびＲ２９は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、またこの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基である］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ３０（Ｒ３０は、Ｒ１６について定義されているとおりである）、−ＳＲ３０（Ｒ３０は、Ｒ１６について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｒ３１（Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２（Ｒ３０は、Ｒ１６について定義されているとおりであり；およびＲ３２は、Ｒ１９について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ３１（Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３１Ｒ３３（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）または−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１（Ｒ３０およびＲ３１は同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりである）であり；
Ｒ５は、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ３４｛Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３４は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６（Ｒ３５は、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｒ３６はＲ１９について定義されているとおりである）、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ３７（Ｒ３５およびＲ３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３７Ｒ３８（Ｒ３５、Ｒ３７およびＲ３８は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３７（Ｒ３５およびＲ３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基である］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ３９｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３９は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１（Ｒ４０は、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｒ４１は、Ｒ１９について定義されているとおりである）、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ４２（Ｒ４０およびＲ４２は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ４２Ｒ４３（Ｒ４０、Ｒ４２およびＲ４３は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ４０ＳＯ２Ｒ４２（Ｒ４０およびＲ４２は、同一または相違していてもよく、Ｒ１６について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基である］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニルまたは−ＮＲ４４Ｒ４５（Ｒ４４およびＲ４５は、同一または相違していてもよく、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は、これらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環の一環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、またこの一環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである；
ただし、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではなく；
Ｒ４はペンタフルオロフェニルではなく；
Ｒ５は下記（ａ）で表わされる基ではない：
（ａ）フェニルにより、または１個または２個以上のフッ素原子により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル。
【請求項２】
式（Ｉ−ｂ）で表わされる化合物、それらの医薬上許容される塩、それらの溶媒和物、またはそれらの水和物。
【化２】
0004564485.tif 000300
式中、
Ｒ１ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルであり；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニル、−ＯＲ５６、−ＳＲ５６、−ＮＲ５６Ｒ５７または−ＮＲ５６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７であり；ここでＲ５６およびＲ５７は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルであり；またはＲ５６およびＲ５７は一緒になって置換されていてもよい環（該環は、１個または２個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成しており；
Ｒ５ｂは、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい複素環アルキルであり；
Ｒ６ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである；
ただし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ４ｂは全部がＨではなく；
Ｒ４ｂはペンタフルオロフェニルではなく；
Ｒ５ｂは下記（ａ）で表わされる基ではない：
（ａ）フェニルにより、または１個または２個以上のフッ素原子により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル。
【請求項３】
Ｒ１が水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、無置換ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリールである請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール｛Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群から選択される１個または２個以上の基であり、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９またはＧは請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である｝である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択される１個または２個以上の基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である］である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択される１個または２個以上の基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である］である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群から選択される１個または２個以上の基であり、ここでＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である］である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択される１個または２個以上の基であり、ここでＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは０、１または２である］である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝からなる群より選択される１個または２個以上の基であり；Ｒ１６、Ｒ１７またはＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が無置換の複素環である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が置換されている複素環である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４からなる群より選択される１個または２個以上の基であり；ここでＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５またはＧは、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である］である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が無置換の二環式ヘテロアリールである請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４からなる群より選択される１個または２個以上の基であり；ここでＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５またはＧは、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である］である請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ３０であり；ここでＲ３０は請求項１に定義されているとおりである請求項１、３〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである請求項１、３〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がメチルである請求項１、３〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が水素である請求項１、３〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換の複素環、または置換されている複素環である請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群より選択される１個または２個以上の基であり；ここでＲ１７およびＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が置換されているシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択される１個または２個以上の基であり；ここでＲ１７およびＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が４−アミノ−シクロヘキシルである請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が無置換の複素環または置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択される１個または２個以上の基であり；ここでＲ１７およびＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が無置換のピペリジン−３−イル、無置換のピペリジン−４−イルまたは無置換のピロリジン−３−イルである請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イルである請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イル［それらの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個以上の基である］である請求項１、３〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が水素である請求項１、３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルである請求項１、３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＩＩ−２６）で表わされる化合物：
【化３】
0004564485.tif 000301
式中、Ｒ１−Ｒ６は、請求項１に定義されているとおりであり；Ｒ５８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない。
【請求項３３】
式（ＩＩＩ−０１）で表わされる化合物：
【化４】
0004564485.tif 000302
式中、Ｒ１−Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりであり；Ｒ５８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない。
【請求項３４】
式（ＩＶ）で表わされる化合物：
【化５】
0004564485.tif 000303
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に定義されているとおりであり；
Ｒ３は、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１７は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７（Ｒ１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは、０または２である）からなる群から選択される１個または２個以上の基である］、無置換複素環、あるいは置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ２３｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ２３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５（Ｒ２４は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４（Ｒ２４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは、０、１または２である）からなる群から選択される１個または２個以上の基である］であり；
ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではなく；Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールではない。
【請求項３５】
Ｒ１が水素である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が水素である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が水素である請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、置換されているフェニル［フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群より選択される１個または２個以上の基である］、無置換二環式ヘテロアリール、置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ１７（Ｒ１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群より選択される１個または２個以上の基である］である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、置換されているフェニル［フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群より選択される１個または２個以上の基である］、無置換二環式ヘテロアリール、置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ１７（Ｒ１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群より選択される１個または２個以上の基である］である請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、置換されているフェニル［フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群より選択される１個または２個以上の基である］、無置換二環式ヘテロアリール、置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ１７（Ｒ１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群より選択される１個または２個以上の基である］である請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が水素、メチルまたはエチルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が水素、メチルまたはエチルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が水素、メチルまたはエチルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５が、シクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群より選択される１個または２個以上の基である］、無置換の飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基である］である請求項３２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が水素である請求項３２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５８がｔｅｒｔ−ブチルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５８がｔｅｒｔ−ブチルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される１個または２個以上の基である）であり；Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；Ｒ５が４−アミノ−シクロヘキシルまたはピペリジン−３−イルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ５８がｔｅｒｔ−ブチルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される１個または２個以上の基である）であり；Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；Ｒ５８がｔｅｒｔ−ブチルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される１個または２個以上の基である）であり；Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物（ＩＩ）からＢｏｃ保護基を除去することを特徴とする、請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化６】
0004564485.tif 000304
【請求項５２】
化合物（ＩＩ）を、化合物（ＩＩＩ）を式Ｒ５Ｒ６ＮＨで表わされる化合物と反応させて合成することを特徴とする、請求項５１に記載の化合物の製造方法。
【化７】
0004564485.tif 000305
【請求項５３】
化合物（ＩＶ）を式Ｒ５Ｒ６ＮＨで表わされる化合物と反応させることを特徴とする、請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化８】
0004564485.tif 000306
【請求項５４】
化合物（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＶ）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて合成することを特徴とする、請求項５２に記載の化合物の製造方法。
【化９】
0004564485.tif 000307
【請求項５５】
化合物（ＩＶ）を、化合物（Ｖ）を式Ｒ３ＮＨ２またはＲ３ＮＨ（ＣＯＣＨ３）で表わされる化合物と反応させて合成することを特徴とする、請求項５３に記載の化合物の製造方法。
【化１０】
0004564485.tif 000308
【請求項５６】
化合物（Ｖ）を、化合物（ＶＩ）をオキシ塩化リンまたはフェニルホスホン酸ジクロライドと反応させて合成することを特徴とする、請求項５５に記載の化合物の製造方法。
【化１１】
0004564485.tif 000309
【請求項５７】
化合物（ＶＩ）を、化合物（ＶＩＩ）を式Ｒ４ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）２またはＲ４ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２で表わされる化合物と反応させて合成することを特徴とする、請求項５６に記載の化合物の製造方法。
【化１２】
0004564485.tif 000310
【請求項５８】
化合物（ＩＶ）を、化合物（Ｖ）を式Ｒ３ＮＨ２またはＲ３ＮＨ（ＣＯＣＨ３）で表わされる化合物と反応させて合成することを特徴とする、請求項５４に記載の化合物の製造方法。
【化１３】
0004564485.tif 000311
【請求項５９】
化合物（Ｖ）を、化合物（ＶＩ）をオキシ塩化リンまたはフェニルホスホン酸ジクロライドと反応させて合成することを特徴とする、請求項５８に記載の化合物の製造方法。
【化１４】
0004564485.tif 000312
【請求項６０】
化合物（ＶＩ）を、化合物（ＶＩＩ）を式Ｒ４ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）２またはＲ４ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２で表わされる化合物と反応させて合成することを特徴とする、請求項５９に記載の化合物の製造方法。
【化１５】
0004564485.tif 000313
【請求項６１】
化合物（ＩＩ）のうち化合物（ＩＩ−１３）を光延反応条件下に、アルコール誘導体と縮合させて化合物（ＩＩ−１４）を合成することを特徴とする、請求項５１に記載の化合物の製造方法。
【化１６】
0004564485.tif 000314
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）。
【請求項６２】
化合物（ＩＩ）のうち化合物（ＩＩ−１５）を鈴木−宮浦カプリング反応条件下に金属触媒を存在させてボロン酸誘導体と反応させて化合物（ＩＩ−１６）を合成することを特徴とする、請求項５１に記載の化合物の製造方法。
【化１７】
0004564485.tif 000315
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環を表し、Ａｒ２は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、または置換されていてもよい複素環を表わす）。
【請求項６３】
化合物（ＩＩ）のうち化合物（ＩＩ−１５）を薗頭カプリング反応条件下に金属触媒を存在させて１−アルキンと反応させて化合物（ＩＩ−１７）を合成することを特徴とする、請求項５１に記載の化合物の製造方法。
【化１８】
0004564485.tif 000316
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、Ｒ６１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環を表わす）。
【請求項６４】
化合物（ＩＩ）のうち化合物（ＩＩ−１８）をペプチド縮合剤の存在下に、式Ｒ１７Ｒ１８ＮＨで表わされる化合物と反応させて化合物（ＩＩ−１９）を合成することを特徴とする、請求項５１に記載の化合物の製造方法。
【化１９】
0004564485.tif 000317
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）。
【請求項６５】
化合物（ＩＩ）のうち化合物（ＩＩ−２４）を水素化ナトリウムの存在下に、アルキルハライドと反応させて化合物（ＩＩ−２５）を合成することを特徴とする、請求項５１に記載の化合物の製造方法。
【化２０】
0004564485.tif 000318
（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルを表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす）
【請求項６６】
化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉ−２６）をパラジウム炭素の存在下に水素と反応させるか、またはクロロホルメートと反応させ、次いでメタノールと反応させて化合物（Ｉ−２７）を合成することを特徴とする、請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２１】
0004564485.tif 000319
（式中、Ｒ６０は、ベンジルまたはｐ−ＭｅＯ−ベンジルであり；ｎは１、２または３である）。
【請求項６７】
請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担体、稀釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項６８】
請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物を含有するＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤。
【請求項６９】
請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物を含有するＣＤＫ阻害剤。
【請求項７０】
請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物を含有する、プロテインキナーゼが仲介する炎症性疾患および／または自己免疫性疾患の予防剤または治療剤。
【請求項７１】
請求項１、３〜３１のいずれかに記載の化合物を含有する、プロテインキナーゼが仲介する自己免疫性疾患の予防剤または治療剤。
【請求項７２】
自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、糸球体腎炎、強皮症、シェーグレン症候群、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、慢性甲状腺炎、グレーブス（Ｇｒａｖｅｓ）病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、乾癬症または移殖片対宿主疾患である、請求項７１に記載の予防剤または治療剤。
【請求項７３】
自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬症、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎またはクローン病である、請求項７１に記載の予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、それらのプロテインキナーゼ阻害における使用、それらの医療における使用、および特にそれらの炎症性疾患、癌、血管新生、糖尿病および神経学的障害を包含する広く種々の疾患の予防および／または治療における使用に関する。本発明はまた、上記化合物の製造方法、これらの化合物を含有する組成物およびこのような組成物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質中のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の一族である。ヒトゲノムによりコードされる遺伝子の約２％は、プロテインキナーゼをコードするものと予想される。標的タンパク質上の特定のチロシン、セリン、またはスレオニン残基のリン酸化は、酵素活性の活性化または阻害、別種のタンパク質に対する結合部位の創生または遮断、細胞下局在化の変更またはタンパク質安定性の制御を包含する数種の様相でその機能を劇的に変えることができる。従って、プロテインキナーゼは、代謝、増殖、分化および生存を包含する広く種々の細胞プロセスの調節において重要である（非特許文献１）。プロテインキナーゼの作用を必要とすることが知られているかなりの相違する細胞機能の中で、数種は或る種の疾患に対する治療的介入の標的に相当する（非特許文献２）。
【０００３】
数種の疾患が異常プロテインキナーゼ活性から発生するか、または異常プロテインキナーゼ活性を含むことは知られている。ヒトにおいて、プロテインチロシンキナーゼは、糖尿病、癌を包含する多くの疾患の発現に重要な役割を有することが知られており、また広く種々の先天的症候群に関連している（非特許文献３）。セリン／スレオニンキナーゼはまた、或る群の酵素に相当し、そのインヒビターはまた、癌、糖尿病および種々の炎症性疾患の治療に関連する（非特許文献４）。
【０００４】
細胞制御が影響を受ける主要なメカニズムの一つは、膜を横切る細胞外シグナル導入、続く細胞内生物化学的経路の調節を経る。タンパク質リン酸化は、その細胞内シグナルを分子から分子に伝播し、最終的に細胞応答をもたらす経路の一つに相当する。これらのシグナル伝播カスケードは、かなりのプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在により証明されるものとして調節され、またしばしば重複する。現時点で、多くの疾患および／または障害はキナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または阻害のどちらかの結果であると信じられている。
【０００５】
従来、プロテインキナーゼの阻害にかかわる３種の潜在的メカニズムが同定されている。これらには、偽基質（ｐｓｅｕｄｏ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）メカニズム、アデニン偽装（ａｄｅｎｉｎｅ  ｍｉｍｅｔｉｃ）メカニズムおよび活性部位以外の表面を用いることによる不活性形態への酵素のロッキング（ｌｏｃｋｉｎｇ）が包含される（非特許文献５）。現時点までに同定され／デザインされているインヒビターの大部分は、ＡＴＰ−結合部位で作用する。このようなＡＴＰ−競合性インヒビターは、それらのＡＴＰ−結合部位より保存されていない領域を標的にする能力に基づいて選択性が示されている（非特許文献６）。
【０００６】
プロテインキナーゼのインヒビターである更なる化合物の提供が期待されている。
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２）は、セリン／スレオニンキナーゼであって、ストレス誘発ＭＡＰＫ経路におけるｐ３８キナーゼのすぐ下流で動作する（図１）。
【０００７】
このｐ３８キナーゼ経路は、熱衝撃、ＵＶ光、細菌型リポ多糖および炎症性サイトカインなどの種々のストレス関連細胞外刺激の伝播に関わっている。この経路の活性化は転写および開始因子のリン酸化をもたらし、細胞分裂、アポトーシス、培養細胞の浸潤および炎症応答に影響する（非特許文献７）。
【０００８】
ｐ３８キナーゼそれ自体は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ以外の多くのプロテインキナーゼ、例えばＭｎｋｌ／２、ＰＲＡＫおよびＭＳＫ１を活性化する（図１）。これらの標的の大部分の特異的および／または重複機能は、いまだに解明されていない。この経路は、新規抗炎症薬の発見に特に重要である。この経路に介入する従来の戦略には、ｐ３８キナーゼの選択的インヒビターの開発が包含される。このようなインヒビターは、慢性炎症の細胞モデルおよび動物モデルの両方における炎症性サイトカイン生産の抑制に有効である（非特許文献８）。ｐ３８キナーゼノックアウトマウスは、胚性致死（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｌｅｔｈａｌ）である。また、このような胚から誘導される細胞は、基本的細胞応答に多くの異常が証明されている。これらの発見は、ｐ３８キナーゼインヒビターによる長期間治療には注意を払わなければならないことを示している。
【０００９】
抗炎症薬の開発にかかわるもう一つの戦略は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のレベルにおけるこの経路の阻害である。ヒトＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、そのＮ−末端に２個のプロリンに富む領域を有し、引き続いてキナーゼ領域およびＣ−末端調節領域を有する。このキナーゼは、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３および−Ｋ４を除くその他のセリン／スレオニンキナーゼに対し低い相同性を有する。このＣ−末端調節領域は、二部構成核限局化シグナルおよび核輸送シグナルを含有する。不活性型ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の結晶構造は解明されている（非特許文献９）。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のｐ３８による活性化は、スレオニン残基２２２および３３４の選択的リン酸化により生じる（非特許文献１０）。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、基質の結合を阻止しやすいそのＣ−末端領域内に位置する両親媒性α−ヘリックスモチーフを有する。そのモチーフを再配置し、それにより触媒活性の増強を得るために、ｐ３８キナーゼによる二重リン酸化が提案されている（非特許文献１１）。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、無刺激細胞の核に存在し、細胞が刺激されると、細胞質に移動する。このキナーゼは、多くの核転写因子、ならびに細胞質タンパク質、例えば熱ショックタンパク質および５−リポキシゲナーゼをリン酸化することが知られている（非特許文献１２〜１６）。このような基質は全部が、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２による効果的なリン酸化に必要な独特のアミノ酸モチーフ（ＸＸ−Ｈｙｄ−ＸＲＸＸＳＸＸ、ここでＨｙｄは嵩高の疎水性残基である）を含有する（非特許文献１７）。
【００１０】
現時点で、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、特別の機能が同定されている唯一のｐ３８キナーゼ基質である。炎症応答の仲介におけるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の特別の役割は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２欠損マウス（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２−／−）の表現型により強力に示されている（非特許文献１８）。このマウスは生存することができ、また炎症応答性が格別に減弱している以外は正常である。最近になって、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２欠損が虚血性脳損傷からの著しい神経保護をもたらすことが証明された（非特許文献１９）。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、重要な炎症性サイトカイン  ｍＲＮＡの翻訳および／または安定性を調節するものと信じられている。これは、これらのサイトカインの未翻訳領域内に見出されるＡＵに富む配列に結合するタンパク質のリン酸化により機能するものと考えられる。これらのタンパク質の同定は現在、進行中である。
従って、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、炎症応答の摂動に対するストレス誘発キナーゼカスケードにおける治療（介入）ポイントである。
【００１１】
【非特許文献１】ハンター  ティー（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ）、セル（Ｃｅｌｌ）、１９９５年、８０、ｐ．２２４−２３６
【非特許文献２】コーエン  ピー（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．）、ネイチャー  レヴューズ  ドラッグ  ディスカヴァリー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．）、２００２年、１、ｐ．３０９−３１５
【非特許文献３】ロバーソン  エス  シー（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．）、トレンズ  イン  ジェネティックス（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．）、２０００年、１６、ｐ．２６５−２７１
【非特許文献４】アダムス  ジェィ  エル（Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．）等、プログレス  イン  メディシャナル  ケミストリー（Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、オランダ、２００１年、３８、ｐ．１−６０
【非特許文献５】テイラー  エス  エス（Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．）、カレント  オピニオン  イン  ケミカル  バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．）、１９９７年、１、ｐ．２１９−２２６
【非特許文献６】ワン  ジー（Ｗａｎｇ，Ｚ．）等、ストラクチャー（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、１９９８年、６、ｐ．１１１７−１１２８
【非特許文献７】マーティン−ブランコ（Ｍａｒｔｉｎ−Ｂｌａｎｃｏ）、バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）、２０００年、２２、ｐ．６３７−６４５
【非特許文献８】リー（Ｌｅｅ）ら、イミュノファーマコロジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、４７，ｐ．１８５−２０１
【非特許文献９】メン、ダヴリュ（Ｍｅｎｇ，Ｗ．）ら，ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２００２年、２７７，ｐ．３７４０１−３７４０５
【非特許文献１０】ストコー（Ｓｔｏｋｏｅ）ら、ザ  エンボ  ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、１９９２年、１１、ｐ．３９８５−３９９４
【非特許文献１１】ユー−リー（Ｙｏｕ−Ｌｉ）ら、ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９５年、２７０、ｐ．２０２−２０６
【非特許文献１２】ストコー（Ｓｔｏｋｏｅ）ら、フェブズ  レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．）、１９９２年、３１３、ｐ．３０７−３１３
【非特許文献１３】ワーズ（Ｗｅｒｚ）ら、プロシーディングズ  オブ  ザ  ナショナルアカデミー  オブ  サイエンスズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、米国、２０００年、９７、ｐ．５２６１−５２６６
【非特許文献１４】ハイデンレイク（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ）ら、ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、２７４，  １４４３４−１４４４３
【非特許文献１５】タン（Ｔａｎ）ら、ザ  エンボ  ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、１９９６年、１５、ｐ．４６２９−４６４２
【非特許文献１６】ニューフェルド（Ｎｅｕｆｅｌｄ），ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、２７５、ｐ．２０２３９−２０２４２
【非特許文献１７】ストコー（Ｓｔｏｋｏｅ）ら、バイオケミカル  ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）、１９９３年、２９６、ｐ．８４３−８４９
【非特許文献１８】コトリアロフ（Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ）ら、ネイチャー  セル  バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、１９９９年、１、ｐ．９４−９７
【非特許文献１９】ワン（Ｗａｎｇ）ら，ジャーナル  オブ  バイオロジー  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２００２年、２７７、ｐ．４３９６８−４３９７２
【発明の開示】
【００１２】
本発明者等は、上記目的の達成に対するかなり多くの精励な研究の結果として、下記式（Ｉ）で表わされる新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびそれらの医薬上許容される塩が優れたキナーゼ阻害活性を示すことを発見し、本発明を完成させた。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記の態様を提供する：
（１）式（Ｉ）で表わされる化合物および医薬上許容される塩、ならびにエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬またはプロドラッグを包含するその医薬上許容される生体加水分解性誘導体：
【００１４】
【化１】
0004564485.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ７［Ｇは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ８（Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキルまたは−ＯＣＨ３である）、−Ｒ１１（Ｒ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の、置換されていてもよい飽和複素環である）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである；ただしＲ７が置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、Ｇは結合ではない］、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ１２は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、または置換されていてもよい複素環アルキニルである）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ１３（Ｒ９およびＲ１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ９、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１３（Ｒ９およびＲ１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＳＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりである）、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりであり；ｍは、１または２である）であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、Ｒ８について定義されているとおりである）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１７は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ１９は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ１８Ｒ２０（Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７（Ｒ１７は、Ｒ８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）、および−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１およびＲ２２は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換の複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ２３｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ２３は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５（Ｒ２４は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ２５は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ２６（Ｒ２４およびＲ２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ２６Ｒ２７（Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６（Ｒ２４およびＲ２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４（Ｒ２４は、Ｒ８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）および−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（Ｒ２８およびＲ２９は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ２８およびＲ２９は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、またこの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ３０（Ｒ３０は、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＳＲ３０（Ｒ３０は、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｒ３１（Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２（Ｒ３０は、Ｒ８について定義されているとおりであり；およびＲ３２は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ３１（Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３１Ｒ３３（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）または−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１（Ｒ３０およびＲ３１は同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）であり；
Ｒ５は、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ３４｛Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３４は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６（Ｒ３５は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ３６はＲ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ３７（Ｒ３５およびＲ３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３７Ｒ３８（Ｒ３５、Ｒ３７およびＲ３８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３７（Ｒ３５およびＲ３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ３９｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３９は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１（Ｒ４０は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ４１は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ４２（Ｒ４０およびＲ４２は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ４２Ｒ４３（Ｒ４０、Ｒ４２およびＲ４３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ４０ＳＯ２Ｒ４２（Ｒ４０およびＲ４２は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニルまたは−ＮＲ４４Ｒ４５（Ｒ４４およびＲ４５は、同一または相違していてもよく、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は、これらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環の一環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、またこの一環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである；
ただし、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではなく；
Ｒ４はペンタフルオロフェニルではなく；
Ｒ５は下記（ａ）で表わされる基ではない：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（このアルキル基またはシクロアルキル基は、フェニルにより、または１個または２個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）。
【００１５】
（２）式（Ｉ−ｂ）で表わされる化合物および医薬上許容される塩、ならびにエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬またはプロドラッグを包含するその医薬上許容される生体加水分解性誘導体：
【００１６】
【化２】
0004564485.tif 000003
式中、
Ｒ１ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルであり；
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯまたは−Ｇ−Ｒ５２｛Ｇは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ５２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニル、−ＯＲ５３（Ｒ５３は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルである）、−ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５５、−ＳＲ５４、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ただしＲ５２が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、Ｇは結合ではなく、ここでＲ５４およびＲ５５は、同一または相違していてもよく、Ｒ５３について定義されているとおりであり；またはＲ５４およびＲ５５は一緒になって置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成している｝であり；
Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルであり；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニル、−ＯＲ５６、−ＳＲ５６、−ＮＲ５６Ｒ５７または−ＮＲ５６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７であり；ここでＲ５６およびＲ５７は、同一または相違していてもよく、Ｒ５３について定義されているとおりであり；またはＲ５６およびＲ５７は一緒になって置換されていてもよい環（該環は、１個または２個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成しており；
Ｒ５ｂは、置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい複素環アルキルであり；
Ｒ６ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである；
ただし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ４ｂは全部がＨではなく；
Ｒ４ｂはペンタフルオロフェニルではなく；
Ｒ５ｂは下記（ａ）で表わされる基ではない：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（このアルキル基は、フェニルにより、または１個または２個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）。
【００１７】
（３）Ｒ１が水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである、（１）に記載の化合物。
【００１８】
（４）Ｒ１が水素である（１）に記載の化合物。
【００１９】
（５）Ｒ２が−ＮＯ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に定義されているとおりである）である（１）、（３）または（４）に記載の化合物。
【００２０】
（６）Ｒ２が−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ１３、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ９または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９（Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＸは、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは１または２である）である（１）、（３）または（４）に記載の化合物。
【００２１】
（７）Ｒ２が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである（１）、（３）または（４）に記載の化合物。
【００２２】
（８）Ｒ２が水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３である（１）、（３）または（４）に記載の化合物。
【００２３】
（９）Ｒ２がハロゲンである（１）、（３）または（４）に記載の化合物。
【００２４】
（１０）Ｒ２がＦである（１）、（３）または（４）に記載の化合物。
【００２５】
（１１）Ｒ２が水素である（１）、（３）または（４）に記載の化合物。
【００２６】
（１２）Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、無置換ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００２７】
（１３）Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリールである（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００２８】
（１４）Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール｛Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９またはＧは請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である｝である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００２９】
（１５）Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である］である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３０】
（１６）Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である］である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３１】
（１７）Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、ここでＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である］である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３２】
（１８）Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、ここでＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは０、１または２である］である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３３】
（１９）Ｒ３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６または−ＮＲ１７Ｒ１８である｝からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；Ｒ１６、Ｒ１７またはＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３４】
（２０）Ｒ３が無置換の複素環である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３５】
（２１）Ｒ３が置換されている複素環である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３６】
（２２）Ｒ３が置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５またはＧは、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である］である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３７】
（２３）Ｒ３が無置換の二環式ヘテロアリールである（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３８】
（２４）Ｒ３が置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５またはＧは、請求項１に定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である］である（１）、（３）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００３９】
（２５）Ｒ４がハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ３０であり；ここでＲ３０は請求項１に定義されているとおりである（１）、（３）〜（２４）のいずれかに記載の化合物。
【００４０】
（２６）Ｒ４が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである（１）、（３）〜（２４）のいずれかに記載の化合物。
【００４１】
（２７）Ｒ４がメチルである（１）、（３）〜（２４）のいずれかに記載の化合物。
【００４２】
（２８）Ｒ４が水素である（１）、（３）〜（２４）のいずれかに記載の化合物。
【００４３】
（２９）Ｒ５が置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換の複素環、または置換されている複素環である（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００４４】
（３０）Ｒ５が置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ１７およびＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００４５】
（３１）Ｒ５が置換されているシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ１７およびＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００４６】
（３２）Ｒ５が４−アミノ−シクロヘキシルである（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００４７】
（３３）Ｒ５が無置換の複素環または置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ１７およびＲ１８は、請求項１に定義されているとおりである］である（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００４８】
（３４）Ｒ５が無置換のピペリジン−３−イル、無置換のピペリジン−４−イルまたは無置換のピロリジン−３−イルである（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００４９】
（３５）Ｒ５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イルである（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００５０】
（３６）Ｒ５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イル［それらの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である（１）、（３）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
【００５１】
（３７）Ｒ６が水素である（１）、（３）〜（３６）のいずれかに記載の化合物。
【００５２】
（３８）Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルである（１）、（３）〜（３６）のいずれかに記載の化合物。
【００５３】
（３９）式（ＩＩ−２６）で表わされる化合物：
【化３】
0004564485.tif 000004
式中、Ｒ１−Ｒ６は、請求項１に定義されているとおりであり；Ｒ５８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない。
【００５４】
（４０）式（ＩＩＩ−０１）で表わされる化合物：
【化４】
0004564485.tif 000005
式中、Ｒ１−Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりであり；Ｒ５８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない。
【００５５】
（４１）式（ＩＶ）で表わされる化合物：
【化５】
0004564485.tif 000006
式中、Ｒ１−Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりであり；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではなく；Ｒ４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールではない。
【００５６】
（４２）Ｒ１が水素である（３９）、（４０）または（４１）に記載の化合物。
【００５７】
（４３）Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ８（Ｒ８は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（Ｒ９は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３（Ｒ９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ９およびＲ１３は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１３（Ｒ９は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＳＲ９（Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である（３９）、（４０）または（４１）に記載の化合物。
【００５８】
（４４）Ｒ３が、置換されているフェニル［フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換二環式ヘテロアリール、置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ１７（Ｒ１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である（３９）、（４０）または（４１）に記載の化合物。
【００５９】
（４５）Ｒ４が水素、メチルまたはエチルである（３９）、（４０）または（４１）に記載の化合物。
【００６０】
（４６）Ｒ５が好ましくは、シクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換の飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である（３９）に記載の化合物。
【００６１】
（４７）Ｒ６が水素である（３９）に記載の化合物。
【００６２】
（４８）Ｒ５８がｔｅｒｔ−ブチルである（３９）、（４０）または（４１）に記載の化合物。
【００６３】
（４９）Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはＣＯＣＦ３であり；Ｒ３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる）であり；Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；Ｒ５が４−アミノ−シクロヘキシルまたはピペリジン−３−イルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ５８がｔｅｒｔ−ブチルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない、（３９）に記載の化合物。
【００６４】
（５０）Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはＣＯＣＦ３であり；Ｒ３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる）であり；Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；Ｒ５８がｔｅｒｔ−ブチルである；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない、（４０）に記載の化合物。
【００６５】
（５１）Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはＣＯＣＦ３であり；Ｒ３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる）であり；Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；ただしＲ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではない、（４１）に記載の化合物。
【００６６】
（５２）化合物（ＩＩ）からＢｏｃ保護基を除去することを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化６】
0004564485.tif 000007
【００６７】
（５３）化合物（ＩＩＩ）を式Ｒ５Ｒ６ＮＨで表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化７】
0004564485.tif 000008
【００６８】
（５４）化合物（ＩＶ）を式Ｒ５Ｒ６ＮＨで表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化８】
0004564485.tif 000009
【００６９】
（５５）化合物（ＩＶ）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化９】
0004564485.tif 000010
【００７０】
（５６）化合物（Ｖ）を式Ｒ３ＮＨ２またはＲ３ＮＨ（ＣＯＣＨ３）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１０】
0004564485.tif 000011
【００７１】
（５７）化合物（ＶＩ）をオキシ塩化リンまたはフェニルホスホン酸ジクロライドと反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１１】
0004564485.tif 000012
【００７２】
（５８）化合物（ＶＩＩ）を式Ｒ４ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）２またはＲ４ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１２】
0004564485.tif 000013
【００７３】
（５９）化合物（Ｖ−０１）をハロゲン化剤、チオシアネート化剤またはアシル化剤と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１３】
0004564485.tif 000014
【００７４】
（６０）化合物（ＩＶ−０１）をグリニャール試薬と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１４】
0004564485.tif 000015
【００７５】
（６１）化合物（ＩＩ−０１）をハロゲン化剤と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１５】
0004564485.tif 000016
【００７６】
（６２）化合物（ＩＩ−０１）を式（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏで表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１６】
0004564485.tif 000017
【００７７】
（６３）化合物（ＩＩ−０３）をエステル基の加水分解のために水酸化物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１７】
0004564485.tif 000018
（式中、Ｒ６７は、メチルまたはエチルである）。
【００７８】
（６４）化合物（ＩＩ−０４）をペプチド縮合剤の存在下に、式Ｒ９Ｒ１０ＮＨで表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１８】
0004564485.tif 000019
【００７９】
（６５）化合物（ＩＩ−０６）をホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位条件下にイソシアネート中間体を経て転位させ、次いでカーボネートを脱離させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化１９】
0004564485.tif 000020
【００８０】
（６６）化合物（ＩＩ−０８）を式Ｒ１２ＣＯＣｌ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１０ＮＣＯまたはＲ１０ＮＣＳで表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２０】
0004564485.tif 000021
【００８１】
（６７）化合物（ＩＩ−１３）を光延反応条件下に、アルコール誘導体と縮合させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２１】
0004564485.tif 000022
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）。
【００８２】
（６８）化合物（ＩＩ−１５）を鈴木−宮浦（カプリング反応条件下に金属触媒を存在させてボロン酸誘導体と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２２】
0004564485.tif 000023
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）。
【００８３】
（６９）化合物（ＩＩ−１５）を薗頭カプリング反応条件下に金属触媒を存在させて１−アルキンと反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２３】
0004564485.tif 000024
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）。
【００８４】
（７０）化合物（ＩＩ−１８）をペプチド縮合剤の存在下に、式Ｒ１６Ｒ１７ＮＨで表わされる化合物と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２４】
0004564485.tif 000025
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）。
【００８５】
（７１）化合物（ＩＩ−２０）をアルキルリチウム反応剤と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２５】
0004564485.tif 000026
【００８６】
（７２）化合物（ＩＩ−２２）をアルキルハライドと反応させ、次いでトリフルオロアセチル基を脱離することを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２６】
0004564485.tif 000027
【００８７】
（７３）化合物（ＩＩ−０８）を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２７】
0004564485.tif 000028
【００８８】
（７４）化合物（ＩＩ−２４）を水素化ナトリウムの存在下に、アルキルハライドと反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化２８】
0004564485.tif 000029
【００８９】
（７５）化合物（Ｉ−２６）をパラジウム炭素の存在下に水素と反応させるか、またはクロロホルメートと反応させ、次いでメタノールと反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載のの化合物の製造方法。
【化２９】
0004564485.tif 000030
（式中、Ｒ６０は、ベンジルまたはｐ−ＭｅＯ−ベンジルであり；ｎは１、２または３である）。
【００９０】
（７６）化合物（Ｖ−０４）を還元剤と反応させること、またはアセタール形成のためにジオール誘導体と反応させることを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【化３０】
0004564485.tif 000031
【００９１】
（７７）（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担体、稀釈剤または賦形剤を含有する組成物。
【００９２】
（７８）１種または２種以上の活性剤をさらに含有する（７７）に記載の組成物。
【００９３】
（７９）（７７）または（７８）に記載の組成物の製造方法であって、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物を、医薬上許容される担体または稀釈剤、および所望により追加の活性剤と配合することを包含する、上記製造方法。
【００９４】
（８０）医薬用途としての、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物または（７７）もしくは（７８）に記載の組成物。
【００９５】
（８１）プロテインキナーゼを阻害することを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物または（７７）もしくは（７８）に記載の組成物。
【００９６】
（８２）ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を選択的に阻害することを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物または（７７）もしくは（７８）に記載の組成物。
【００９７】
（８３）ＣＤＫを選択的に阻害することを特徴とする、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物または（７７）もしくは（７８）に記載の組成物。
【００９８】
（８４）プロテインキナーゼが仲介する疾患の予防または治療に使用するための、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物または（７７）もしくは（７８）に記載の組成物。
【００９９】
（８５）疾患が、神経変性／神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシスに関連する疾患、特にニューロンアポトーシス、発作、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、糖尿病、癌、腫瘍増殖、感染性疾患、アレルギー、虚血再潅流障害、心臓発作、血管形成性障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大および／またはトロンビン誘発血小板凝集である、（８４）に記載の化合物または組成物。
【０１００】
（８６）疾患が、炎症性疾患および／または自己免疫性疾患である、（８４）に記載の化合物または組成物。
【０１０１】
（８７）疾患が、自己免疫性疾患である、（８４）に記載の化合物または組成物。
【０１０２】
（８８）自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、糸球体腎炎、強皮症、シェーグレン症候群、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、慢性甲状腺炎、グレーブス（Ｇｒａｖｅｓ）病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、乾癬症または移植片対宿主疾患である、（８７）に記載の化合物または組成物。
【０１０３】
（８９）自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬症、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎またはクローン病である、（８７）に記載の化合物または組成物。
【０１０４】
（９０）個体におけるプロテインキナーゼが仲介する疾患の治療または予防方法であって、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物または（７７）または（７８）に記載の組成物を、当該個体に投与することを包含する方法。
【０１０５】
（９１）個体が疾患の治療または予防を必要とする、（９０）に記載の方法。
【０１０６】
（９２）疾患が、神経変性／神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシスに関連する障害、特にニューロンアポトーシス、発作、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、糖尿病、癌、腫瘍増殖、感染性疾患、アレルギー、虚血再潅流障害、心臓発作、血管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大および／またはトロンビン誘発血小板凝集である、（９０）または（９１）に記載の方法。
【０１０７】
（９３）疾患が、自己免疫性疾患である、（９０）または（９１）に記載の方法。
【０１０８】
（９４）自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬症、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎またはクローン病である、（９３）に記載の方法。
【０１０９】
（９５）１種または２種以上の活性薬剤を、個体に対し当該化合物の投与と同時的に、引続いて、または順次的に投与する、（９０）〜（９４）のいずれかに記載の方法。
【０１１０】
（９６）プロテインキナーゼが仲介する疾患の予防または治療用の医薬の製造における（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の使用。
【０１１１】
（９７）疾患が、神経変性／神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシスに関連する疾患、特にニューロンアポトーシス、発作、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、糖尿病、癌、腫瘍増殖、感染性疾患、アレルギー、虚血再潅流損傷、心臓発作、血管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大および／またはトロンビン誘発血小板凝集である、（９６）に記載の使用。
【０１１２】
（９８）疾患が、自己免疫性疾患である、（９６）に記載の使用。
【０１１３】
（９９）自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬症、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎またはクローン病である、（９８）に記載の使用。
【０１１４】
（１００）１種または２種以上の活性薬剤を、個体に対し当該化合物の投与と同時的に、引続いて、または順次的に投与する、（９６）または（９７）のいずれかに記載の使用。
【０１１５】
（１０１）（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の活性を測定する方法であって、当該活性を評価し、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物の活性を評価するシステムを提供することを含む、評価方法。
【０１１６】
（１０２）評価が、当該化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を測定することである、（１０１）に記載の評価方法。
【０１１７】
（１０３）プロテインキナーゼを、（１）、（３）〜（３８）のいずれかに記載の化合物または（７７）もしくは（７８）に記載の組成物に曝すことを含む、プロテインキナーゼの活性または機能の阻害方法。
【０１１８】
（１０４）研究モデル、インビトロ、インシリコ、動物モデルのようなインビボにおいて行う、（１０３）に記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１９】
第一の態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物および医薬上許容される塩、ならびにエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬またはプロドラッグを包含するその医薬上許容される生体加水分解性誘導体を提供する：
【０１２０】
【化３１】
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式中、
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ７［Ｇは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ８（Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキルまたは−ＯＣＨ３である）、−Ｒ１１（Ｒ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員を有し、置換されていてもよい飽和複素環である）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである；ただしＲ７が置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、Ｇは結合ではない］、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ１２は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルである）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ１３（Ｒ９およびＲ１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ９、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１３（Ｒ９およびＲ１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＳＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりである）、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について定義されているとおりであり；ｍは、１または２である）であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、Ｒ８について定義されているとおりである）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１７は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ１９は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ１８Ｒ２０（Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７（Ｒ１７は、Ｒ８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）、および−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１およびＲ２２は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ２３｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ２３は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５（Ｒ２４は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ２５は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ２６（Ｒ２４およびＲ２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ２６Ｒ２７（Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６（Ｒ２４およびＲ２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４（Ｒ２４は、Ｒ８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）および−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（Ｒ２８およびＲ２９は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ２８およびＲ２９は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ３０（Ｒ３０は、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＳＲ３０（Ｒ３０は、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｒ３１（Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２（Ｒ３０は、Ｒ８について定義されているとおりであり；およびＲ３２は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ３１（Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３１Ｒ３３（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）または−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１（Ｒ３０およびＲ３１は同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）であり；
Ｒ５は、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ３４｛Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３４は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６（Ｒ３５は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ３６はＲ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ３７（Ｒ３５およびＲ３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ３５Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３７Ｒ３８（Ｒ３５、Ｒ３７およびＲ３８は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３７（Ｒ３５およびＲ３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ３９｛Ｇは、結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３９は、Ｒ１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１（Ｒ４０は、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｒ４１は、Ｒ１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ４２（Ｒ４０およびＲ４２は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ４２Ｒ４３（Ｒ４０、Ｒ４２およびＲ４３は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ４０ＳＯ２Ｒ４２（Ｒ４０およびＲ４２は、同一または相違していてもよく、Ｒ８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニルまたは−ＮＲ４４Ｒ４５（Ｒ４４およびＲ４５は、同一または相違していてもよく、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は、これらが結合している窒素と一緒になって、環に５〜７員を有する一環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこの一環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである；
ただし、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は全部がＨではなく；
Ｒ４はペンタフルオロフェニルではなく；
Ｒ５は下記（ａ）で表わされる基ではない：
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（このアルキル基またはシクロアルキル基は、フェニル、または１個または２個以上のフッ素により置換されていてもよい）。
【０１２１】
本発明の目的にかかわり、アルキルは炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基の両方を表わし、これらに制限されないものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、６−メチルヘプチルおよびｎ−オクチルを包含する。
【０１２２】
「シクロアルキル」の用語は、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を意味し、これらに制限されないものとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
【０１２３】
「アルケニル」の用語は、炭素原子２〜８個を有し、また１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、分枝鎖状または環構造のアルケニル基を意味し、これらに制限されないものとして、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−３−ペンテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、３−シクロペンテニル、１，３−ブタジエニルおよび１，５−ヘキサジエニルを包含する。これらの基がシスおよびトランス幾何学異性体を有する場合、両方の異性体が包含される。
【０１２４】
「アルキニル」の用語は、炭素原子２〜８個を有し、また１個または２個以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基を表わし、これらに制限されないものとして、エチニル、２−プロピニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ヘキシニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−ペンチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ヘキシニル、２−ヘプチニルおよび２−オクチニルを包含する。
【０１２５】
「アリール」は、１個の環を含有するか、または１個もしくは２個以上の飽和または不飽和環に縮合している、６〜１０員の芳香族炭化水素を意味し、これらに制限されないものとして、フェニル、ナフチル、アントラセニル、５−インダニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルを包含する。
【０１２６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個の環を含有するか、または１個もしくは２個以上の飽和または不飽和環に縮合している５〜１０員の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールの例は、これらに制限されないものとして、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、フェノキサジンおよびフェノジンを包含する一価の基を包含する。
【０１２７】
「飽和複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１個の環を含有するか、または１個もしくは２個以上の飽和環に縮合している３〜１０員の飽和環を意味する；飽和複素環は充分に飽和されている。飽和複素環の例は、これらに制限されないものとして、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジンおよびキヌクリジンを包含する。
【０１２８】
「複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の環系を意味する。この複素環系は、１個の環を含有するか、または１個もしくは２個以上の飽和または不飽和環に縮合していてもよい；複素環は、充分に飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、または不飽和であることができ、これらに制限されないものとして、ヘテロアリールおよび飽和複素環を包含する。複素環は、１個または２個の−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｓ）−を含有することができる。複素環の例は、これらに制限されないものとして、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、インドリン、イソインドリン、フェノキサジン、フェナジン、フェノチアジン、キヌクリジン、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フタラジン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアトリアゾール、チアジン、チアナフタレン、トリアジン、１，３−ジオキサン、２，５−ジヒドロフラン、オキサゾリン、トリチアン、ピペリジン−２−オン、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、ε−カプロラクタム、２−フラノース、２−ピロリドン、テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、ピペラジン−２−オン、クマリン、テトラヒドロ−２−ピリミジノン、グルタルイミドおよびモルホリン−３，５−ジオンを包含する一価の基を包含する。
【０１２９】
本明細書で用いられている「アリールアルキル」は、アリール基とアルキル基との組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、ベンジル、フェネチル、（２−ナフチル）−メチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルプロピルおよび５−（１−ナフチル）ペンチルを包含する。
【０１３０】
「複素環アルキル」は、複素環とアルキルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−フリルメチル、２−（３−インドリル）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル、２−（４−ピリジル）−エチル、３−（１−ピペラジニル）−プロピル、３−（２−チエニル）−プロピルおよび２−（１−イミダゾール）エチルを包含する。
【０１３１】
「アリールアルケニル」は、アリールとアルケニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、スチリル、シンナミルおよび４−フェニル−２−ブテニルを包含する。これらがシスおよびトランス幾何異性体を有する場合、両方の異性体が包含される。
【０１３２】
本明細書で用いられている「複素環アルケニル」は、複素環とアルケニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、（３−ピリジル）ビニル、３−（３−チエニル）プロペン−２−イル、３−（４−モルホリニル）−１−プロペニルおよび４−（１−ピペリジル）−２−ブテニルを包含する。これらがシスおよびトランス幾何異性体を有する場合、両方の異性体が包含される。
【０１３３】
本明細書で用いられている「アリールアルキニル」は、アリールとアルキニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、
フェニルエチニルおよび４−フェニル−２−ブチニルを包含する。
【０１３４】
本明細書で用いられている「複素環アルキニル」は、複素環とアルキニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、４−（４−ピリジル）−２−ブチニルおよび５−（１−ピペラジニル）−２−ペンチニルを包含する。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０１３５】
適当な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ４６｛Ｇは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ４６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ４７または−ＮＲ４７Ｒ４８である｝、−ＮＲ４７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４８、−ＮＲ４７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４７、−ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４８または−ＳＯ２ＮＲ４７Ｒ４８を包含する；
この場合、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルは、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ４７、−ＮＲ４７Ｒ４８、−ＮＲ４７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４８、−ＣＯＯＲ４７、−ＣＯＮＲ４７Ｒ４８および−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ４７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルは、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＮＲ５０Ｒ５１および−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５０により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニルは、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＮＲ５０Ｒ５１および−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５０により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＮＲ５０Ｒ５１および−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５０により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールは、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＮＲ５０Ｒ５１および−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５０により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールを意味する；
この場合、置換されていてもよい複素環は、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＮＲ５０Ｒ５１および−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ５０により置換されていてもよい複素環を意味する；
Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５１は、同一または相違していてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、複素環、アリールアルキルまたは複素環アルキルである；ｍ＝０、１または２である。
【０１３６】
Ｒ１は好ましくは、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに好ましいＲ１は水素である。
【０１３７】
Ｒ２は好ましくは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ８（Ｒ８は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（Ｒ９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３（Ｒ９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ９およびＲ１３は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１３（Ｒ９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＳＲ９（Ｒ９は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）または−ＳＯ２Ｒ９（Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）から選択される。
【０１３８】
さらに好ましいＲ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３である。さらにまた、Ｒ２は水素であるとより好ましい。
【０１３９】
Ｒ３は好ましくは、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ１５｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１７は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７（Ｒ１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは、０または２である）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｇ−Ｒ２３｛Ｇは、結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ２３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５（Ｒ２４は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２４（Ｒ２４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは、０、１または２である）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］から選択される。
【０１４０】
さらに好ましくは、Ｒ３は置換されているフェニル［フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換二環式ヘテロアリール、置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１９（Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ１７（Ｒ１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である。
【０１４１】
Ｒ４は好ましくは、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールから選択される。さらに好ましくは、Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである。
【０１４２】
Ｒ５は好ましくは、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ３０（Ｒ３０は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ３０Ｒ３１（Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３２（Ｒ３２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群から選択される１個または２個以上の基である］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４１（Ｒ４１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］から選択される。
【０１４３】
さらに好ましくは、Ｒ５は、シクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］から選択すると好ましい。
さらにより好ましいＲ５は、４−アミノ−シクロヘキシル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはピロリジン−３−イルである。
【０１４４】
Ｒ６は好ましくは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。
さらに好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１４５】
本発明による式（Ｉ）中に存在するＲ１−Ｒ６の好適例として挙げられている基の好適組合せとして、下記組合せ１）〜１０）を挙げることができる。
【０１４６】
１）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は（置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基または置換されていてもよい複素環）により置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［ここで、Ｒ３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］であり；Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１４７】
２）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＯＲ１６により置換されているＣ６−Ｃ１４アリール基であり（ここで、Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）［Ｒ３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１４８】
３）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−Ｇ−Ｒ１５により置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり｛ここで、Ｇは−（ＣＯ）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝［ここで、Ｒ３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１４９】
４）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は無置換二環式ヘテロアリールまたは置換されている二環式ヘテロアリールであり［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１９（Ｒ１９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ１７（Ｒ１７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１５０】
５）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は（置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環）により置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり［ここで、Ｒ３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１５１】
６）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は−ＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）により置換されているＣ６−Ｃ１４アリール基であり［ここで、Ｒ３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はシクロヘキシル［この場合、シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１５２】
７）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は−Ｇ−Ｒ１５により置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり｛ここで、Ｇは−（ＣＯ）−であり；Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）または−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝［Ｒ３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１６（Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１５３】
８）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は無置換二環式ヘテロアリールまたは置換されている二環式ヘテロアリールであり［この場合、二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ１６（Ｒ１６は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７およびＲ１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１９（Ｒ１９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ１７（Ｒ１７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１５４】
９）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、Ｒ３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１５５】
１０）式（Ｉ）において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲンまたは−ＣＮであり、Ｒ３は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＲ６は水素である。
【０１５６】
第一の態様の化合物は、式（Ｉ）で表わされる化合物の塩として、好ましくは医薬上許容される塩として提供することができる。これらの化合物の医薬上許容される塩の例は、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸や、塩酸および硫酸などの鉱酸から誘導される塩（これらの酸によってメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩および硫酸塩などをそれぞれ得ることができる。）、または有機塩基および無機塩基などの塩基から誘導される塩を包含する。
【０１５７】
本発明による化合物の塩の形成に好適な無機塩基の例は、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、アエンの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などを包含する。塩はまた、好適な有機塩基を用いて形成することができる。このような本発明による化合物との医薬上許容される塩の形成に好適な塩基は、無毒性で、塩を形成するのに充分な強さを有する有機塩基を包含する。このような有機塩基は当該技術分野ですでに周知であり、アミノ酸、例えばアルギニンおよびリジン；モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン）；コリン；モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミンおよびトリメチルアミン）；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどを包含する。
【０１５８】
塩は、当該技術分野で周知の方法を用い、慣用の方法で製造してよい。上記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明による塩基性化合物を所望の酸を含有する水性またはアルコール性溶液、もしくはその他の好適な溶媒中に溶解することによつて製造することができる。本発明による化合物が酸性官能性基を含有する場合、これらの化合物の塩基塩は、当該化合物を好適な塩基と反応させることによって製造することができる。酸塩または塩基塩は、直接に分離することができ、または溶液の濃縮、例えば蒸発によって得ることができる。本発明による化合物はまた、溶媒和物または水和物の形態で存在することもできる。
【０１５９】
本発明はまた、上記化合物のプロドラッグ、例えばそのエステルまたはアミドにまで拡大される。プロドラッグは生理学的条件下に、または溶媒分解によって、本発明による化合物に、または本発明による化合物の医薬上許容される塩に変換することができるいずれかの化合物である。プロドラッグは、対象に投与された時点では不活性であるが、インビボで本発明による活性化合物に変換することができる。
【０１６０】
本発明による化合物は、１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミ体および光学活性形態で存在することができる。本発明による化合物はトランスまたはシス形態で存在することができる。本発明の第一の態様は、これらの化合物の全部を包含する。
【０１６１】
上記式（Ｉ）で表わされる化合物の特定例として、下記の表Ａに記載されている化合物を挙げることができる。
この表において、“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“ｎ−Ｐｒ”、“ｉ−Ｐｒ”、“ｎ−Ｂｕ”、“ｉ−Ｂｕ”、“ｔ−Ｂｕ”および“Ｐｈ”は、「メチル基」、「エチル基」、「ｎ−プロピル基」、「イソプロピル基」、「ｎ−ブチル基」、「ｔｅｒｔ−ブチル基」および「フェニル基」をそれぞれ意味する。
【０１６２】
【表１】
0004564485.tif 000033
【０１６３】
【表２】
0004564485.tif 000034
【０１６４】
【表３】
0004564485.tif 000035
【０１６５】
【表４】
0004564485.tif 000036
【０１６６】
【表５】
0004564485.tif 000037
【０１６７】
【表６】
0004564485.tif 000038
【０１６８】
【表７】
0004564485.tif 000039
【０１６９】
【表８】
0004564485.tif 000040
【０１７０】
【表９】
0004564485.tif 000041
【０１７１】
【表１０】
0004564485.tif 000042
【０１７２】
【表１１】
0004564485.tif 000043
【０１７３】
【表１２】
0004564485.tif 000044
【０１７４】
【表１３】
0004564485.tif 000045
【０１７５】
【表１４】
0004564485.tif 000046
【０１７６】
【表１５】
0004564485.tif 000047
【０１７７】
【表１６】
0004564485.tif 000048
【０１７８】
【表１７】
0004564485.tif 000049
【０１７９】
【表１８】
0004564485.tif 000050
【０１８０】
【表１９】
0004564485.tif 000051
【０１８１】
【表２０】
0004564485.tif 000052
【０１８２】
【表２１】
0004564485.tif 000053
【０１８３】
【表２２】
0004564485.tif 000054
【０１８４】
【表２３】
0004564485.tif 000055
【０１８５】
【表２４】
0004564485.tif 000056
【０１８６】
【表２５】
0004564485.tif 000057
【０１８７】
【表２６】
0004564485.tif 000058
【０１８８】
【表２７】
0004564485.tif 000059
【０１８９】
【表２８】
0004564485.tif 000060
【０１９０】
【表２９】
0004564485.tif 000061
【０１９１】
【表３０】
0004564485.tif 000062
【０１９２】
【表３１】
0004564485.tif 000063
【０１９３】
【表３２】
0004564485.tif 000064
【０１９４】
【表３３】
0004564485.tif 000065
【０１９５】
【表３４】
0004564485.tif 000066
【０１９６】
【表３５】
0004564485.tif 000067
【０１９７】
【表３６】
0004564485.tif 000068
【０１９８】
【表３７】
0004564485.tif 000069
【０１９９】
【表３８】
0004564485.tif 000070
【０２００】
【表３９】
0004564485.tif 000071
【０２０１】
【表４０】
0004564485.tif 000072
【０２０２】
【表４１】
0004564485.tif 000073
【０２０３】
【表４２】
0004564485.tif 000074
【０２０４】
【表４３】
0004564485.tif 000075
【０２０５】
【表４４】
0004564485.tif 000076
【０２０６】
【表４５】
0004564485.tif 000077
【０２０７】
【表４６】
0004564485.tif 000078
【０２０８】
【表４７】
0004564485.tif 000079
【０２０９】
【表４８】
0004564485.tif 000080
【０２１０】
【表４９】
0004564485.tif 000081
【０２１１】
【表５０】
0004564485.tif 000082
【０２１２】
【表５１】
0004564485.tif 000083
【０２１３】
【表５２】
0004564485.tif 000084
【０２１４】
【表５３】
0004564485.tif 000085
【０２１５】
【表５４】
0004564485.tif 000086
【０２１６】
【表５５】
0004564485.tif 000087
【０２１７】
【表５６】
0004564485.tif 000088
【０２１８】
【表５７】
0004564485.tif 000089
【０２１９】
【表５８】
0004564485.tif 000090
【０２２０】
【表５９】
0004564485.tif 000091
【０２２１】
【表６０】
0004564485.tif 000092
【０２２２】
【表６１】
0004564485.tif 000093
【０２２３】
【表６２】
0004564485.tif 000094
【０２２４】
【表６３】
0004564485.tif 000095
【０２２５】
【表６４】
0004564485.tif 000096
【０２２６】
【表６５】
0004564485.tif 000097
【０２２７】
【表６６】
0004564485.tif 000098
【０２２８】
【表６７】
0004564485.tif 000099
【０２２９】
【表６８】
0004564485.tif 000100
【０２３０】
【表６９】
0004564485.tif 000101
【０２３１】
第二の態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物用の合成中間体として有用である式（ＩＩ−２６）、式（ＩＩＩ−０１）および式（ＩＶ）で表わされる化合物を提供する：
【０２３２】
１）式（ＩＩ−２６）で表わされる化合物：
【化３２】
0004564485.tif 000102
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記式（Ｉ）について定義されているとおりであり；Ｒ４５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである；
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、全部がＨではない；
Ｒ４５は好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
【０２３３】
２）式（ＩＩＩ−０１）で表わされる化合物：
【化３３】
0004564485.tif 000103
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記式（Ｉ）について定義されているとおりであり；Ｒ４５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである；
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、全部がＨではない；
Ｒ４５は好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
【０２３４】
３）式（ＩＶ）で表わされる化合物：
【化３４】
0004564485.tif 000104
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記式（Ｉ）について定義されているとおりである；  
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、全部がＨではない；
Ｒ４は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールではない。
【０２３５】
上記式（Ｉ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、下記式（Ｘ）および（ＸＩ）により表わされる互変異性体として存在する：
【化３５】
0004564485.tif 000105
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記式（Ｉ）について定義されているとおりである）
【化３６】
0004564485.tif 000106
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記式（Ｉ）について定義されているとおりである）。
【０２３６】
これらの互変異性体はまた、本発明の範囲内に包含される。
第三の態様において、本発明は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ−０１）、（ＩＶ−０１）、（ＩＩ−０１）、（ＩＩ−０３）、（ＩＩ−０４）、（ＩＩ−０６）、（ＩＩ−０８）、（ＩＩ−１３）、（ＩＩ−１５）、（ＩＩ−１８）、（ＩＩ−２０）、（ＩＩ−２２）、（ＩＩ−２４）、（Ｉ−２６）、（Ｉ−２８）または（Ｖ−０４）、で表わされる化合物を下記のとおりに反応させることによって本発明による化合物を製造する方法を提供する（各式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記定義のとおりである）：
【０２３７】
１）式（ＩＩ）で表わされる化合物を、当該化合物のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離するために、酸、例えばトリフルオロ酢酸と反応させる（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されている）：
【化３７】
0004564485.tif 000107
【０２３８】
２）式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ反応条件において遷移金属触媒の存在または不存在下に、式Ｒ５Ｒ６ＮＨで表わされる化合物と反応させる（この例は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，７９０１に記載されている）：
【化３８】
0004564485.tif 000108
【０２３９】
３）式（ＩＶ）で表わされる化合物を、式Ｒ５Ｒ６ＮＨで表わされる化合物と反応させる：
【化３９】
0004564485.tif 000109
【０２４０】
４）式（ＩＶ）で表わされる化合物を、二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させる（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されている）：
【化４０】
0004564485.tif 000110
【０２４１】
５）式（Ｖ）で表わされる化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンおよび水素化ナトリウムの存在下に、式Ｒ３ＮＨ２またはＲ３ＮＨＡｃで表わされる化合物と反応させる：
【化４１】
0004564485.tif 000111
【０２４２】
６）式（ＶＩ）で表わされる化合物を、ハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンまたはフェニルホスホン酸ジクロライドと反応させる（この例は、ＵＳ３９０７７９９（ＣＡ１９７５，８４，４９９８ｐ）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，２９６、Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ．１９８６，１１７，１３０５に記載されている）：
【化４２】
0004564485.tif 000112
【０２４３】
７）式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を、式Ｒ４ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）２またはＲ４ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２で表わされる化合物と反応させる（この例は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，２９６およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，２９６に記載されている）：
【化４３】
0004564485.tif 000113
【０２４４】
８）式（Ｖ−０１）で表わされる化合物を、ハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（この例は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，５１７に記載されている）またはヨウ素モノクロライドと反応させる：
【化４４】
0004564485.tif 000114
【０２４５】
９）式（Ｖ−０１）で表わされる化合物を、チオシアネート化剤、例えばカリウムチオシアネートおよび臭素の組合せと反応させる：
【化４５】
0004564485.tif 000115
【０２４６】
１０）式（Ｖ−０１）で表わされる化合物を、アシル化剤、例えばジメチルホルムアミド／オキシ塩化リンまたはアセチルクロライド／アルミニウムトリクロライドと反応させる：
【化４６】
0004564485.tif 000116
【０２４７】
１１）式（ＩＶ−０１）で表わされる化合物を、グリニヤール試薬、例えばメチルマグネシウムクロライドと反応させる：
【化４７】
0004564485.tif 000117
【０２４８】
１２）式（ＩＩ−０１）で表わされる化合物を、アシル化剤、例えば無水トリフルオロ酢酸と反応させる：
【化４８】
0004564485.tif 000118
【０２４９】
１３）式（ＩＩ−０１）で表わされる化合物を、フッ素化剤、例えば１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）と反応させる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９９６，２０６９）：
【化４９】
0004564485.tif 000119
【０２５０】
１４）式（ＩＩ−０３）で表わされる化合物を、化合物中のエステル基を加水分解させるために、水酸化ナトリウム水溶液と反応させる：
【化５０】
0004564485.tif 000120
（式中、Ｒ６７は、メチルまたはエチルである）
【０２５１】
１５）式（ＩＩ−０４）で表わされる化合物を、ペプチド縮合剤、例えばエチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−ヒドロキシベンゾール１水和物およびトリエチルアミンの存在下にアミン誘導体と反応させる：
【化５１】
0004564485.tif 000121
【０２５２】
１６）式（ＩＩ−０６）で表わされる化合物を、ベンジルアルコールの存在下にホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位用の酸化剤、例えばヨウドベンゼンジアセテートと反応させ（この例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，１７４６およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，２６６に記載されている）、次いでパラジウム炭素の存在下における水素添加によってベンジルオキシカルボニル基を分離する（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃに記載されている）：
【化５２】
0004564485.tif 000122
【０２５３】
１７）式（ＩＩ−０８）で表わされる化合物を、式Ｒ１２ＣＯＣｌ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１０ＮＣＯまたはＲ１０ＮＣＳで表わされる化合物と反応させる：
【化５３】
0004564485.tif 000123
【０２５４】
１８）式（ＩＩ−１３）で表わされる化合物を、光延反応条件下に（この例は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１に記載されている）、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびポリマー担持トリフェニルホスフィンを存在させてアルコール誘導体と反応させる：
【化５４】
0004564485.tif 000124
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。
【０２５５】
１９）式（ＩＩ−１５）で表わされる化合物を、例えば鈴木カプリング反応条件下に遷移金属触媒を存在させてボロン酸誘導体と反応させる（この例は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７に記載されている）：
【化５５】
0004564485.tif 000125
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。
【０２５６】
２０）式（ＩＩ−１５）で表わされる化合物を、薗頭カプリング反応条件下に遷移金属触媒を存在させて、１−アルキンと反応させる（この例は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８０，６２７およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３巻、５２１頁（１９９１）に記載されている）：
【化５６】
0004564485.tif 000126
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。
【０２５７】
２１）式（ＩＩ−１８）で表わされる化合物を、ペプチド縮合剤の存在下に、式Ｒ１６Ｒ１７ＮＨで表わされる化合物と反応させる：
【化５７】
0004564485.tif 000127
（式中、Ａｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。
【０２５８】
２２）式（ＩＩ−２０）で表わされる化合物を、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）反応条件下に、アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムと反応させる（この例は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，３８１５に記載されている）：
【化５８】
0004564485.tif 000128
【０２５９】
２３）式（ＩＩ−２２）で表わされる化合物を、塩基の存在下に、アルキルハライド、例えばヨウ化メチルと反応させ、次いでトリフルオロ酢酸および水酸化ナトリウムと反応させ、当該化合物からｔ−ブトキシカルボニル基およびトリフルオロアセチル基をそれぞれ脱離する：
【化５９】
0004564485.tif 000129
【０２６０】
２４）式（ＩＩ−０８）で表わされる化合物を、還元剤、例えばナトリウムアセトキシボロハイドライドの存在下に、アルデヒド、例えばベンジルアルデヒドと反応させる：
【化６０】
0004564485.tif 000130
【０２６１】
２５）式（ＩＩ−２４）で表わされる化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下に、アルキルハライド、例えばヨウ化メチルと反応させる：
【化６１】
0004564485.tif 000131
【０２６２】
２６）式（Ｉ−２６）で表わされる化合物を、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃまたはアルファ−クロロエチルクロロギ酸の存在下にＨ２と反応させ、次いでメタノールと反応させ、当該化合物からＲ６０基を脱離する（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃに記載されている）：
【化６２】
0004564485.tif 000132
（式中、Ｒ６０はベンジルまたはｐ−ＭｅＯ−ベンジルであり；ｎは１、２または３である）。
【０２６３】
２７）式（Ｉ−２８）で表わされる化合物を、ハロゲン化剤、例えばヨウ素モノクロライドと反応させる：
【化６３】
0004564485.tif 000133
【０２６４】
２８）式（Ｖ−０４）で表わされる化合物を、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させるか、またはジオール誘導体、例えばプロパン１，３−ジオールまたはエタン１，２−ジオールと反応させ、アセタールを形成する：
【化６４】
0004564485.tif 000134
【０２６５】
式（Ｉ）で表わされる化合物は、１種または２種以上の追加の反応を受けることができ、これにより式（Ｉ）で表わされる相違する化合物を得ることができる。一例として、化合物は還元、酸化、脱離、置換および／または付加反応を受けることができる。
図２〜８は、式（Ｉ）で表わされる化合物製造用の一般的反応スキームを示している。
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物は、公知であるか、または類似する公知化合物の製造にかかわり公知の方法と同様の方法によって製造することができる。
【０２６６】
別の方法は、化学の分野の当業者にとって明らかなものと見なされ、出発材料および中間体の製造方法も同様である。実施例はまた、本発明による化合物、ならびに出発材料および中間体の種々の製造方法を明らかにする。
【０２６７】
第四の態様において、本発明は、本発明による化合物を医薬上許容される担体、稀釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する組成物を提供する。
この組成物はまた１種または２種以上の追加の活性薬剤、例えば抗炎症薬（例えば、ｐ３８インヒビター、グルタメートレセプターアンタゴニスト、またはカルシウムチャンネルアンタゴニスト）、化学療法薬および／または抗増殖薬を含有してもよい。
【０２６８】
好適な担体および／または稀釈剤は、当該技術分野で周知であり、医薬級デンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース（またはその他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、オイル、アルコール、デタージェント、乳化剤または水（好ましくは、無菌）を包含する。組成物は、組成物の混合製剤であってよく、または、同時、分離若しくは順次使用（投与を包含する）用の組合せ製剤であることができる。
【０２６９】
前記指示に従って使用される本発明による組成物は、いずれか都合の良い方法で、例えば経口（吸入を包含する）、非経口、粘膜（例えば、頬、舌下、鼻）、直腸または経皮投与、および組成物に適する方法で投与されてよい。
経口投与の場合、組成物は液体または固体として、例えば溶液、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として製剤化することができる。
【０２７０】
液状製剤は一般に、好適な水性または非水性液状担体（１種または２種以上）、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはオイル中の化合物または生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる。この製剤はまた、懸濁剤、保存剤、風味付与剤または着色剤を含有してもよい。
【０２７１】
錠剤形態の組成物は、固形製剤の製造に通常用いられるいずれか好適な医薬用担体（１種または２種以上）を用いて製造することができる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖および微結晶セルロースを包含する。
【０２７２】
カプセル形態の組成物は、通常用いられる封入法を用いて製造することができる。一例として、活性成分を含有する粉末、顆粒またはペレットを、標準的担体を用いて製造し、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填する；別法として、分散液または懸濁液を、いずれか好適な医薬用担体（１種または２種以上）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたはオイルを用いて製造し、次いでこの分散液または懸濁液を、軟質ゼラチンカプセル中に充填することによって製造することができる。
【０２７３】
経口投与用組成物は、胃腸器官を通過する際の分解に対して活性成分を保護するように、例えば錠剤またはカプセル上にコーティング組成物を外部コーティングすることによって、デザインしてもよい。
【０２７４】
典型的な非経口組成物は、無菌水性または非水性担体または非経口的に許容されるオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油中の化合物または生理学的に許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別の態様として、溶液は凍結乾燥させることができ、次いで投与の直前に適当な溶剤により再構成することもできる。
【０２７５】
鼻または経口投与用組成物は、エアゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として有利に製剤化してよい。エアゾル製剤は概して、生理学的に許容される水性または非水性溶剤中の活性物質の溶液または微細懸濁液を包含し、通常シールした容器内に無菌形態で一回用量または多回用量で存在させる。この容器は、噴霧用具により用いられるカートリッジまたはリフィルの形態にすることができる。別の態様として、シールした容器は、容器内容物が排出されたならば、廃棄されるように考えられた計量バルブ付きエアゾル放出器または一回用量鼻吸入器などの単一放出デバイスであってよい。剤型がエアゾル放出器である場合、これは医薬上許容される推進剤をまた含有する。エアゾル剤型はまた、ポンプ−アトマイザーの形態であることもできる。
【０２７６】
頬または舌下投与に適する組成物は、錠剤、トローチ剤および香錠を包含し、この場合、活性成分は担体、例えば糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンを用いて製剤化する。
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは座薬（カカオ脂などの慣用の座薬基剤を含有する）、ペッサリー、膣用タブ、泡またはクリームの形態である。
経皮投与に好適な組成物は、軟膏、ゲル、貼布剤および粉末注入を包含する注入を包含する。
組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような投与形態単位であると都合がよい。
【０２７７】
第五の態様において、本発明は、本発明による組成物の製造方法を提供し、この方法は、１種または２種以上の本発明による化合物を１種または２種以上の医薬上許容される賦形剤、担体または稀釈剤と混合することを包含する。製造は、当該技術分野で周知の標準的技術によって行うことができ、本発明の第一の態様による化合物と医薬上許容される担体または稀釈剤との組合せを包含する。組成物は、錠剤、液体、カプセル、および粉末を包含するいずれかの形態、または食品の形態、例えば機能食品であってもよい。後者の場合、食品それ自体が医薬上許容される担体としての役目を果たしてよい。
【０２７８】
第六の態様において、本発明は、治療で使用するための本発明による化合物または組成物を提供する。
本発明による化合物は、プロテインキナーゼ、例えばマイトジェン−活性化プロテインキナーゼ、特にマイトジェン−活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ  ２（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２）、またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えばＣＤＫ１およびＣＤＫ２のインヒビターである。好ましくは、本発明による化合物は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２またはＣＤＫを選択的に阻害する（すなわち、本発明による化合物は別種のキナーゼよりも１種のキナーゼに対しより大きい活性を示す）。本発明の目的にかかわり、インヒビターは、プロテインキナーゼの活性を減少または阻害するいずれかの化合物である。
【０２７９】
従って、本発明による化合物は、プロテインキナーゼ活性の阻害が有益である状態に対し有用である。すなわち、好ましくは、この態様はプロテインキナーゼ媒介性疾患の予防または治療にかかわる第一の態様の化合物または第三の態様の組成物を提供する。本発明による第一の態様の化合物は、プロテインキナーゼの阻害に使用することができる。
【０２８０】
「プロテインキナーゼ媒介性疾患」は、プロテインキナーゼが関与するいずれかの疾患または有害な状態をいう。この例は、神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシスに関連する障害、特にニューロンアポトーシス、発作、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、腫瘍増殖、感染性疾患、アレルギー、虚血再潅流損傷、心臓発作、脈管形成性障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大およびトロンビン誘発血小板凝集を包含する。
【０２８１】
本発明による化合物は、神経変性障害の予防または治療に特に有用である。その神経変性障害は、特に、アポトーシスおよび／または炎症から生じる。神経変性障害の例には、痴呆症；アルツハイマー病；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；老年性舞踏病；シドナム舞踏病；低血糖症；外傷性頭部損傷を含む頭部および脊髄損傷；急性および慢性の痛み；てんかんおよび痙攣；オリーブ橋小脳性痴呆症；ニューロン細胞死；低酸素症関連神経変質；急性低酸素症；グルタミン酸神経毒を包含するグルタミン酸中毒；脳虚血；髄膜炎および／またはノイローゼに関連する痴呆；脳血管の痴呆；またはＨＩＶ感染患者における痴呆がある。
【０２８２】
本発明による化合物はまた、炎症から生じる障害の予防または治療に使用することができる。これらには、例えば炎症性腸障害、気管支炎、喘息、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、各種タイプのアレルギー、および可能性として、アルツハイマー病が含まれる。本発明による化合物により治療または予防できる自己免疫性疾患は、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、シェーグレン症候群、若年性関節炎、糸球体腎炎、強皮症、乾癬性関節炎、慢性甲状腺炎、グレーブス（Ｇｒａｖｅｓ）病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、乾癬症または移殖片対宿主型疾患が含まれる。
【０２８３】
本発明による化合物は、１種または２種以上の別の活性薬剤、例えば抗炎症薬、例えば、ｐ３８インヒビター、グルタミン酸レセプターアンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、化学療法薬または抗増殖薬とともに、同時的に、引続いて、または順次的に投与してもよい。例えば、急性処置の場合、ｐ３８インヒビターを患者に投与し、次いで本発明による化合物を投与してよい。
【０２８４】
本発明による化合物は、通常、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩を塩基として計算し、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇの経口投与量で、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内投与量で、毎日の投与計画（成人患者用）に従い投与される。例えば、化合物は、一日に１〜４回投与する。好適には、化合物は連続的な治療期間、例えば１週間またはそれ以上にわたり投与する。
【０２８５】
第七の態様において、本発明は個体におけるプロテインキナーゼ媒介性疾患の治療または予防方法を提供し、この方法は１種または２種以上の本発明による化合物または本発明による組成物を個体に投与することを包含する。活性化合物は好ましくは、蓄積有効量で投与する。この個体は、治療または予防を必要とするものであってよい。第五の態様に関連して前記に挙げられているプロテインキナーゼ媒介性疾患はいずれも、第六の態様に従う治療または予防の対象であってよい。１種または２種以上の別種の活性薬剤を、本発明による化合物の投与と同時的に、引続いて、または順次的に投与してよい。この別種の活性薬剤は、抗炎症薬、例えばｐ３８インヒビター、グルタミン酸レセプターアンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、化学療法薬または抗増殖薬剤であってよい。
【０２８６】
第八の態様において、本発明は、プロテインキナーゼ媒介性疾患の予防または治療用の医薬の製造における当該化合物の使用を提供する。この医薬は、第五の態様に関連して前記に挙げられているプロテインキナーゼ媒介性疾患のいずれかの治療または予防に使用することができる。また、本発明による化合物は、１種または２種以上の別種の活性薬剤、例えばｐ３８インヒビターを、本発明による化合物の投与と同時的に、引続いて、または順次的に投与することができる。
【０２８７】
第九の態様において、本発明は、本発明による化合物の活性を測定するための評価方法を提供し、この方法は活性を評価し、および化合物の活性を評価するシステムを用意することを含む。好ましくは、この評価は活性化合物のプロテインキナーゼ阻害活性にかかわる。本発明による化合物は、インビトロ、インビボ、インシリコ、または初代細胞培養または細胞株で評価することができる。インビトロ評価は、活性化されたプロテインキナーゼのキナーゼ活性の抑制を測定する評価方法を含む。別法として、インビトロ評価は、プロテインキナーゼに結合する化合物の能力の定量によることができ、また化合物に放射性ラベルを付け、次いでインヒビター／プロテインキナーゼ複合体を単離し、次いで結合した放射性ラベルの量を測定することによることができ、または既知量の放射性リガンドに結合しているプロテインキナーゼとともに新しいインヒビターをインキュベートする競合実験を行うことによって測定することができる。使用できる評価方法の例には、好ましくは放射性ラベル付けしたＡＴＰを用いるシンチレーション  プロキシミティ評価法（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）がある。もう一つの例は、ＥＬＩＳＡである。この評価法にはプロテインキナーゼのいずれかのタイプまたはイソフォームを使用することができる。
【０２８８】
第十の態様において、本発明は、プロテインキナーゼの活性または機能の抑制方法を提供し、この方法はプロテインキナーゼを本発明による化合物または組成物に露呈することを含む。この方法は、試験用モデルにおいて、インビトロ、インシリコまたは動物モデルのようなインビボで行うことができる。好適な動物モデルは、ラットまたはマウスにおけるカイニン酸（ｋａｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）モデル、ラットにおける外傷脳損傷モデル、または神経変性障害用のマウスＭＰＴＰおよびラットまたはマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎モデル、マウスにおけるタイプＩＩコラーゲン抗体誘発関節炎、または炎症性疾患用のマウスにおけるＬＰＳ誘発エンドトキシンショックモデルである。
各態様の全ての特徴は、必要な変更を加えて、別の態様の全てに適用する。
【実施例】
【０２８９】
本発明をここで、下記例によりさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの例によっていずれの点でも制限されないものと理解する。これらの実施例中の各化合物を示す番号は、上記表Ａに特定の例として挙げられている化合物の化合物番号に相当する。単離された新規化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよび／またはその他適切な分析法により確認した。
【０２９０】
化合物は、電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析によって特性を明らかにした。Ｍ＋Ｈは、プロトン（Ｈ）捕獲を伴う化合物分子質量（Ｍ）を示し、およびＭ−Ｈは、プロトン（Ｈ）喪失を伴う化合物分子質量を示す。融点（ｍｐ）は未補正である。（ｄ）は融点または融点近くでの分解を表わす。固体ではない化合物は、ガム状物であった。本発明による選択された化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３）を測定した。化学シフトにかかわるデータ（δ：ｐｐｍ）およびカプリング定数（Ｊ：Ｈｚ）が示されている。これらの例で合成された化合物の「ＨＰＬＣ保持時間」データは、下記条件下に行われたＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間である。
【０２９１】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件
装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１１００  ＨＰＬＣ
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（Ｉｍｔａｋｔ）１００ｍｍｘ４．６ｍｍψ
【０２９２】
［方法Ａ］
溶剤：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶剤Ｂ：１０％  溶剤Ａ：９０％
１〜１３分、溶剤Ｂ：１０％→７０％  溶剤Ａ：９０％→３０％
１３〜１４分、溶剤Ｂ：７０％→１００％  溶剤Ａ：３０％→０％
１４〜１６分、溶剤Ｂ：１００％  溶剤Ａ：０％
１６〜１９分、溶剤Ｂ：１００％→１０％  溶剤Ａ：０％→９０％
純度の計算：ＵＶ吸収の面積％（２５４ｎｍ）
【０２９３】
［方法Ｂ］
溶剤：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶剤Ｂ：５％  溶剤Ａ：９５％
１〜１３分、溶剤Ｂ：５％→５５％  溶剤Ａ：９５％→４５％
１３〜１４分、溶剤Ｂ：５５％→１００％  溶剤Ａ：４５％→０％
１４〜１７分、溶剤Ｂ：１００％  溶剤Ａ：０％
１７〜１８分、溶剤Ｂ：１００％→５％  溶剤Ａ：０％→９５％
純度の計算：ＵＶ吸収の面積％（２５４ｎｍ）
【０２９４】
［方法Ｃ］
溶剤：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．５ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶剤Ｂ：２％  溶剤Ａ：９８％
１〜９分、溶剤Ｂ：２％→３０％  溶剤Ａ：９８％→７０％
９〜１３分、溶剤Ｂ：３０％→１００％  溶剤Ａ：７０％→０％
１３〜１６分、溶剤Ｂ：１００％  溶剤Ａ：０％
１６〜１７．５分、溶剤Ｂ：１００％→２％  溶剤Ａ：０％→９８％
純度の計算：ＵＶ吸収の面積％（２５４ｎｍ）
【０２９５】
［方法Ｄ］
溶剤：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．１％ＮＥｔ３（トリエチルアミン）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．１％ＮＥｔ３（トリエチルアミン）
流速：１．５ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶剤Ｂ：１０％  溶剤Ａ：９０％
１〜１４分、溶剤Ｂ：１０％→１００％  溶剤Ａ：９０％→０％
１４〜１６分、溶剤Ｂ：１００％  溶剤Ａ：０％
１６〜１７分、溶剤Ｂ：１００％→１０％  溶剤Ａ：０％→９０％
１７〜２０分、溶剤Ｂ：１０  溶剤Ａ：９０％
純度の計算：ＵＶ吸収の面積％（２５４ｎｍ）
【０２９６】
実施例１
［一般式（ＶＩ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
エタノール（１００ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切に置換されている２−置換マロン酸ジエステル（２０ｍｍｏｌ）および適切に置換されている３−アミノピラゾール（ＶＩＩ）（２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間にわたり加熱還流させた。この期間中に、沈殿が形成された＊。この反応混合物を室温まで冷却させ、この混合物を次いで、Ａ４ガラスフィルターに通し濾過する（最低量の冷エタノールで洗浄しながら）。この残留物を減圧下で乾燥させた。乾燥した沈殿物を、水（約１００ｍＬ）に溶解し、生成する溶液を濃塩酸により酸性化（ｐＨ２）する。これにより淡白色沈殿（ＶＩ）が生じ、この沈殿物を濾別し、次いで乾燥させた。典型的な未最適化収率は、２０〜４０％の範囲であった。
【０２９７】
＊置換基がアルキル鎖である数種の場合、僅かな沈殿物が形成されるか、または沈殿物は形成されなかった。これらの場合、エタノールを減圧下で留去した。この残留物を水と酢酸エチルとに分配させた。この水相を濃塩酸により酸性化（ｐＨ２）し、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機相は洗浄し（水および飽和食塩水）、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、所望のビス−ヒドロキシ化合物（ＶＩ）を得た。
【０２９８】
【化６５】
0004564485.tif 000135
【０２９９】
【表７０】
0004564485.tif 000136
【０３００】
実施例２
［一般式（Ｖ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ）中のビス−ヒドロキシ化合物（ＶＩ）（２ｇ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（またはフェニルホスホン酸ジクロライド）（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を１８時間にわたり加熱還流させ、次いで過剰のオキシ塩化リン（またはフェニルホスホン酸ジクロライド）を減圧下で留去した。この残留物を氷（５０ｇ）上に注ぎ入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（５回）。この有機相を中性（活性度  Ｉ）アルミナ上に吸着させ、次いでクロマトグラフィーで精製した（一般的に、溶出液として、ペトロール→３０％酢酸エチル／石油エーテルを使用した）。適切に置換された５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン中間体（Ｖ）を約４０％の収率で得た。
【０３０１】
【化６６】
0004564485.tif 000137
【０３０２】
【表７１】
0004564485.tif 000138
【０３０３】
実施例３
［一般式（Ｖ−０２）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
クロロホルム（５０ｍＬ）中の５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ−０１）（０．０１ｍｏｌ）の溶液を、室温において、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはヨウ素モノクロライド（０．０１１ｍｏｌ）で処理した。この混合物を、全部の固形物が溶解され、また出発物質が残留しなくなるまで（ＴＬＣによる）、沸騰還流させた。この混合物を氷／水上に注ぎ入れ、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ハロ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ−０２）を得た。
【０３０４】
【表７２】
0004564485.tif 000139
【０３０５】
実施例４
［一般式（Ｖ−０３）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５，７−ジクロロ（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝チオカルボニトリルの合成
【０３０６】
【化６７】
0004564485.tif 000140
粉末状カリウムチオシアネート（２．６６ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、温度を１０〜１５℃に維持しながら、臭素（０．７２ｍＬ）の酢酸（３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．５ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を添加し、次いで生成する溶液を１５℃で３０分間、次いで室温で３時間にわたり撹拌し、その後、溶媒を減圧下で留去した。水および酢酸エチルを添加し、生成物を酢酸エチルにより抽出した（３回）。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を留去して、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た（７８０ｍｇ、１Ｈ−ＮＭＲによる純度７３％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．２７（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ）、７．１０（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）。
【０３０７】
実施例５
［一般式（Ｖ−０４）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒドの合成
【０３０８】
【化６８】
0004564485.tif 000141
室温において窒素雰囲気下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を添加し、生成したスラリーを、５分間、撹拌した。５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ｇ）をゆっくりと添加し、生成した濃厚な混合物を７０℃で３時間にわたり加熱した。この混合物を氷上に注ぎ入れ、次いで水酸化ナトリウム（５ｇ）により塩基性にした。この残留物を濾別し、乾燥した沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２→２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出）、標題の化合物を得た（３．７４ｇ）；融点：１３７〜１３９℃。
【０３０９】
実施例６
［一般式（Ｖ−０５）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５，７−ジクロロ−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝メタノールの合成
【０３１０】
【化６９】
0004564485.tif 000142
エタノール（２０ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２００ｍｇ）に、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を添加し、この反応混合物を室温で１５分間にわたり撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。水および酢酸エチルを添加し、生成物を酢酸エチルにより抽出した（３回）。有機相を集め、洗浄し（水、飽和食塩水）、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、標題の化合物を得た（１５０ｍｇ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．２２（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ）、４．９０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＨ）。
【０３１１】
実施例７
［一般式（Ｖ−０６）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
２−｛５，７−ジクロロ−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝−１，３−ジオキサンの合成
【０３１２】
【化７０】
0004564485.tif 000143
トルエン（４０ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２９０ｍｇ）に、ピリジニウムｐ−トエンスルホネート（６０ｍｇ）およびプロパン−１，３−ジオールを添加した。この混合物を、水を共沸除去しながら、２時間にわたり加熱還流させた。この溶液を冷却させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を溶出液として酢酸エチル／石油エーテル＝２／３を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物（３１０ｍｇ）を白色固形物として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．３２（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ）、５．９７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ２Ｒ）、４．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，ＯＣＨｅｑ）、４．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，ＯＣＨａｘ）、２．５０（３Ｈ，ｓ，６−Ｍｅ）、２．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＣＨｅｑＨＣ）、１．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，ＣＣＨＨａｘＣ）。
【０３１３】
実施例８
［一般式（ＩＶ）および（ＩＶ−０１）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
ａ）２−プロパノール（２０ｍＬ）中の（適切に置換されている）５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）または｛５，７−ジクロロ（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝チオカルボニトリルおよびトリエチルアミン（２当量）の溶液に、アミンＲ３ＮＨ２（１または１．１当量）を添加し、この混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機相を水で２回、洗浄し、次いで水相を集め、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を集め、飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、先駆化合物（ＩＶ）を生成した。［行われた精製−通常、生成物はいかなる追加の精製も必要としなかった、精製する場合、これらは再結晶させた。行われた分析−１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳ］。
【０３１４】
上記室温における反応が充分に起こらない場合、下記方法を適用してよい：
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を含有する２−プロパノール（２５ｍＬ）中の５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）（２ｇ）の溶液に、アミンＲ３ＮＨ２（１．２当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で一夜にわたり加熱し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を次いで、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、生成物（ＩＶ）を得た。
【０３１５】
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、適切に置換されているアミン誘導体（２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の適切に置換されている５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）（２５ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を５０℃で２時間にわたり撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液により停止させた。酢酸エチルによる抽出後、有機相を集め、飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（ＩＶ）の粗製生成物を得た。ｄ）に対する代表的未最適化収率：６０〜８０％。
【０３１６】
ｄ）トルエン（３ｍＬ）中の２−クロロアセトアニリド（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を添加し、この添加後、泡が消え、溶液が均質になるまで、混合物を加熱した。適切に置換されている５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）（１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５時間にわたり加熱還流させた。（この期間中に、溶液は不均質になった）。冷却させ、酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を注意して添加し、この混合物を１５分間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、次いで残留する酢酸をトルエンとの共沸蒸発により除去した（３回）。この残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を洗浄し（水および飽和食塩水）、次いで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残留物をクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物（ＩＶ）を得た。ｃ）に対する代表的未最適化収率：５０〜７０％。出発物質（Ｖ）および生成物（ＩＶ）のＲｆは、クロマトグラフィーでは区別できず、反応の完了の確認が困難である。有意の反応の生起には、少なくとも５時間が必要であると考えられる。
【０３１７】
【化７１】
0004564485.tif 000144
【０３１８】
【表７３】
0004564485.tif 000145
【０３１９】
【表７４】
0004564485.tif 000146
【０３２０】
実施例９
［一般式（ＩＶ−０２）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）｛５−クロロ−３−メチルチオ（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝アミンの合成
【０３２１】
【化７２】
0004564485.tif 000147
温度を０〜４℃に維持しながら２時間かけて、メチルマグネシウムクロライド（０．２５ｍＬ、３Ｍ溶液）を脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の｛５−クロロ−７−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝チオカルボニトリル（１００ｍｇ）の溶液に注意して添加した。酢酸（２当量）を添加し、次いで溶媒を減圧下で留去した。水および酢酸エチルを添加し、生成物を酢酸エチルにより抽出した（３回）。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで溶媒を留去して、標題の化合物（９８ｍｇ）を得た；融点１５６〜１５８℃。
【０３２２】
実施例１０
［一般式（ＩＩＩ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の上記で生成された先駆化合物（ＩＶ）（２ｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を添加し、次いで触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、出発物質がＴＬＣにより検出された場合、反応をさらに長時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機相を１０％クエン酸、水および飽和食塩水により洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、Ｂｏｃ保護中間体（ＩＩＩ）を得た。［行われた精製−いずれの残留４−ジメチルアミノピリジンを除去するためのフィルターカラム。行われた分析−１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳ］。
【０３２３】
【化７３】
0004564485.tif 000148
【０３２４】
【表７５】
0004564485.tif 000149
【０３２５】
【表７６】
0004564485.tif 000150
【０３２６】
実施例１１
［一般式（ＩＩ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
ａ）化合物（ＩＩＩ）（１００ｍｇ）およびアミン（ＨＮＲ５Ｒ６）（１．５ｇ）の均一な混合物を一緒に、８０〜８５℃に１８時間にわたり加熱し、次いで冷却させた。この粗製生成物を、次いで酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を、次いで分離し、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。この粗製生成物を、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用し、次いで９５％ＣＨ２Ｃｌ２＋５％（メタノール中１０Ｍ  ＮＨ３）まで勾配をかけて溶出した。標準的精製収量：２０ｍｇ。
【０３２７】
ｂ）ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＢｏｃ中間体（ＩＩＩ）（０．２４８ｍｍｏｌ）、アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）（０．４９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．４９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で２日間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで反応を飽和塩化アンモニウム水溶液により停止させた。この混合物をＥｔ２Ｏにより抽出した。抽出液を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を留去させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（５−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、標題の化合物（ＩＩ）を得た。
【０３２８】
ｃ）４−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシ−フェニル）−アミノ］−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０３２９】
【化７４】
0004564485.tif 000151
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＢｏｃ中間体（０．２４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−アミノＬ−プロリン（１１４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９４．４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８．５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で２日間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで反応を飽和塩化アンモニウム水溶液により停止させた。この混合物をＥｔ２Ｏにより抽出した。抽出液を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を留去させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（５−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、カップリング化合物（６６．０ｍｇ、４４．６％）を生成した。標題の化合物が得られた。
【０３３０】
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１８Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３１】
【化７５】
0004564485.tif 000152
【０３３２】
【表７７】
0004564485.tif 000153
【０３３３】
実施例１２
［一般式（Ｉ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
ａ）Ｂｏｃ中間体（ＩＩＩ）（１００ｍｇ）およびアミン（ＨＮＲ５Ｒ６）（１．５ｇ）の均一な混合物を、８０〜８５℃で９０分間にわたり加熱し、次いで冷却させた。この粗製生成物を、次いでＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を、次いで分離し、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。この粗製生成物を、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用し、次いで９５％ＣＨ２Ｃｌ２＋５％（メタノール中１０Ｍ  ＮＨ３）まで勾配溶出した。標準的精製収量：２０ｍｇ。
【０３３４】
ｂ）Ｂｏｃ中間体（ＩＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、次いでアミン（ＨＮＲ５Ｒ６）（１．２当量）を添加した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）、２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（４ｍｏｌ％）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１，２当量）を、窒素雰囲気下で順次添加した。この反応混合物を８０℃で一晩にわたり加熱撹拌し、次いで反応混合物を０．４５ミクロンフィルターに通して濾過した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）に再懸濁した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を添加し、反応を室温で１時間にわたり攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾燥させ、生成した残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、濾過し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（Ｉ）を得た。［行われた分析−ＬＣ／ＭＳ］。
【０３３５】
実施例１３
［一般式（Ｉ−０１）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
１−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（化合物番号：４１７）の合成
【０３３６】
【化７６】
0004564485.tif 000154
１，２−ジクロロエタン（１．８ｍＬ）中のＮ−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヨウドフェニル）カルボキシアミド（５０ｍｇ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を添加した。生成する混合物を４５℃で３時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ）を添加した。生成する混合物を室温で３時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）およびメタノール（０．１８ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を添加した。生成する混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。反応を１Ｎ  塩酸水溶液により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機相を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（３３．０ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率４１％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．９７−２．１２（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ，３Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１４．７分。
ＥＳＩ／ＭＳ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＩＮ６Ｏ）。
【０３３７】
実施例１４
［一般式（Ｉ−０２）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−フルオロ−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（４−ヨードフェニル）アミン（化合物番号：４４１）の合成
【０３３８】
【化７７】
0004564485.tif 000155
Ｎ−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）カルボキシアミド（２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３００μＬ）に溶解した。この溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタン  ビス（テトラフルオロボレート）（６３ｍｇ）を添加した。生成する混合物を４０℃で１９時間にわたり撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機相を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物は、さらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３３９】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。４時間の撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＴＬＣによって精製し、標題の化合物（１．５ｍｇ、収率９％）を得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１２．９分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４８１．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２３ＦＩＮ６）。
【０３４０】
実施例１５
［一般式（ＩＩ−０４）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０３４１】
【化７８】
0004564485.tif 000156
２−プロパノール（１３６ｍＬ）中のエチル５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５．５５ｇ）の撹拌懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（３４ｍＬ）を添加した。生成する混合物を５０℃で４０時間、次いで８０℃で４時間にわたり撹拌した。この混合物を１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液により酸性化し（ｐＨ４）、次いで減圧下で濃縮した。この残留物を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで１時間にわたりゆっくりと撹拌した。沈殿を濾別し、次いで減圧下で乾燥させ、標題の化合物（５．３５ｇ、収率７８％）を得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲおよびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．２８（ｂｒ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．７３−１．８６（ｂｒ，２Ｈ）、１．８６−２．０４（ｂｒ，５Ｈ）、３．１５−３．３３（ｍ．１Ｈ）、３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ／ＭＳ：６２５．５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３２Ｈ４４Ｎ６Ｏ７）。
【０３４２】
実施例１６
［一般式（ＩＩ−０５）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミドの合成
【０３４３】
【化７９】
0004564485.tif 000157
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．２５ｇ）の撹拌溶液に、エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水化物（０．３１ｇ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）およびアンモニア（５．０ｍＬ、メタノール中２．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。生成する混合物を室温で２４時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機相を集め、水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製標題の化合物（１．２５ｇ）を白色固形物として得た。この粗製生成物はさらに精製することなく引続く反応に使用した。この化合物について、ＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
ＥＳＩ／ＭＳ：６２４．６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３２Ｈ４５Ｎ７Ｏ６）。
【０３４４】
実施例１７
［一般式（ＩＩ−０７）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
Ｎ−［５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）］（フェニルメトキシル）カルボキシアミドの合成
【０３４５】
【化８０】
0004564485.tif 000158
ベンジルアルコール（５．０ｍＬ）中の粗製５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（１．２５ｇ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６１ｇ）を添加した。生成する混合物を室温で１０分間、次いで０℃で１０分間にわたり撹拌した。この撹拌溶液に、ヨウドベンゼンジアセテート（０．７７３ｇ）を添加し、０℃で１０分間にわたり撹拌し、次いで室温まで温めた。生成する混合物を室温で１２時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製の標題化合物（１．４６ｇ）を淡赤色油状物として得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲおよびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．３０（ｂｒ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｂｒｓ．３Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．４３−６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ／ＭＳ：７３０．７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３９Ｈ５１Ｎ７Ｏ７）。
【０３４６】
実施例１８
［一般式（ＩＩ−０８）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
Ｎ−［３−アミノ−５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミドの合成
【０３４７】
【化８１】
0004564485.tif 000159
エタノール（１００ｍＬ）および酢酸（０．４６ｍＬ）中の粗製Ｎ−［５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）］（フェニルメトキシル）カルボキシアミド（１．４６ｇ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２９ｇ、炭素上１０％）を添加した。生成する混合物を室温で水素雰囲気下で２日間にわたり撹拌し、次いでＰｄ／Ｃを濾別した。溶媒を減圧下で留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１により溶出）、標題の化合物（０．５６０ｇ、２工程にかかわる収率４７％）を淡黄色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲおよびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３５（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．７５−１．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ．１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ／ＭＳ：５９６．６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３１Ｈ４５Ｎ７Ｏ５）。
【０３４８】
実施例１９
［一般式（Ｉ−０９）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
Ｎ−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝アセトアミド（化合物番号：３７８）の合成
【０３４９】
【化８２】
0004564485.tif 000160
アセチルクロライド（７．１μＬ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０μＬ）およびトリエチルアミン（１３．９μＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミド（１４．９ｍｇ）を添加した。生成する混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３５０】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５μＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（７５μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で分離した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（９．０４ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率４６％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９７（ｑ．Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ，３Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：８．４分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４３８．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ２）。
【０３５１】
実施例２０
［一般式（Ｉ−１０）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝（メチルスルホニル）アミン（化合物番号：３８６）の合成
【０３５２】
【化８３】
0004564485.tif 000161
メタンスルホニルクロライド（１１．５ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０μＬ）およびトリエチルアミン（１３．９μＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミド（１４．９ｍｇ）を添加した。生成する混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３５３】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５μＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（７５μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（２．４３ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率１２％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．８７−２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ，３Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒｓ，３Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１０．５分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４７４．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｓ）。
【０３５４】
実施例２１
［一般式（Ｉ−１１）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
Ｎ−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝（フェニルアミノ）カルボキシアミド（化合物番号：３８９）の合成
【０３５５】
【化８４】
0004564485.tif 000162
フェニルイソシアネート（１１．９ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０μＬ）およびトリエチルアミン（１３．９μＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミド（１４．９ｍｇ）を添加した。生成する混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３５６】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５μＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７５μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（６．５９ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率３１％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０８ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２−６．９６（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１０．９分。
ＥＳＩ／ＭＳ：５１５．６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ２）。
【０３５７】
実施例２２
［一般式（Ｉ−１２）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝アミノ）（メチルアミノ）メタン−１−チオン（化合物番号：３９０）の合成
【０３５８】
【化８５】
0004564485.tif 000163
メチルチオイソシアネート（７．３ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０μＬ）およびトリエチルアミン（１３．９μＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミド（１４．９ｍｇ）を添加した。生成する混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３５９】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５μＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７５μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（８．３２ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率４１％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８８−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．９５（ｍ，４Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１０．３分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４６９．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２３Ｈ３２Ｎ８ＯＳ）。
【０３６０】
実施例２３
［一般式（Ｉ−１４）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝［４−（メチルエトキシ）フェニル］アミン（化合物番号：１９７）の合成
【０３６１】
【化８６】
0004564485.tif 000164
メタノール（１４０ｍＬ）中のＮ−｛５−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボキシアミド（３．６８ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．７８ｇ、炭素上１０％）の溶液を、水素雰囲気下で２３時間にわたり撹拌した。触媒を濾別し、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製中間体（２．９３ｇ）を淡褐色固形物として得た。この粗製中間体はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の粗製中間体（２２．７ｍｇ）、２−プロパノール（１９μＬ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン樹脂（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、８３．５ｍｇ）の懸濁液を、室温で０．５時間にわたり振り混ぜた。この懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３９．３μＬ）の溶液を添加し、次いで室温で１０時間にわたり振り混ぜた。この反応混合物を濾過し、残留する樹脂をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した（１．０ｍＬで３回）。集めた濾液を減圧下で濃縮して、粗製Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３６３】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８７ｍＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２．３時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（７．３ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率３７％）を得た。この化合物について、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：７．６分。
ＥＳＩ／ＭＳ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ）。
【０３６４】
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝［３−（２−ピペラジニルエトキシ）フェニル］アミン（化合物番号：２５９）の合成
【０３６５】
【化８７】
0004564485.tif 000165
メタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−｛５−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボキシアミド（１１．６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．６２ｇ、炭素上１０％）の溶液を、水素雰囲気下で２３時間にわたり撹拌した。触媒を濾別し、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製中間体（１０．７ｇ）を淡褐色固形物として得た。この粗製中間体はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７５ｍＬ）中の粗製中間体（３３．９ｍｇ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンカルボキシレート（８６．４ｍｇ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン樹脂（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、１２５ｍｇ）の懸濁液を、室温で０．５時間にわたり振り混ぜた。この懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５９．０μＬ）の溶液を添加し、次いで室温で１７．５時間にわたり振り混ぜた。この反応混合物を濾過し、残留する樹脂をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した（１．０ｍＬで３回）。集めた濾液を減圧下で濃縮させ、粗製Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３６７】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８７ｍＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２．３時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（２０．６ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率３４％）を得た。この化合物について、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２．３分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４６５．７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２５Ｈ３６Ｎ８Ｏ）。
【０３６８】
実施例２４
［一般式（Ｉ−１６）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（４−フェニルフェニル）アミン（化合物番号：２８４）の合成
【０３６９】
【化８８】
0004564485.tif 000166
ｎ−プロパノール（１．０８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２１７ｍＬ）中のＮ−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヨウドフェニル）カルボキシアミド（３０ｍｇ）、フェニルボロン酸（７．２ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（６７．８ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２．５ｍｇ）の混合物を、８０℃で１９．３時間にわたり撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３７０】
この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８７ｍＬ）を添加した。生成する混合物を１．８時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（９．１ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率２３％）を得た。この化合物について、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：１０．８分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４１３．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６）。
【０３７１】
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（３−（３−ピリジル）フェニル）アミン（化合物番号：４５０）の合成
【０３７２】
【化８９】
0004564485.tif 000167
標題の化合物およびＢｏｃ保護中間体を、上記と同一の方法で、Ｎ−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−ヨウドフェニル）カルボキシアミド、ピリジン−３−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンから合成した。標題の化合物（６．１ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率１５％）が得られた。この化合物について、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：６．０分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４１４．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７）。
【０３７３】
実施例２５
［一般式（Ｉ−１７）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アミン（化合物番号：３７５）の合成
【０３７４】
【化９０】
0004564485.tif 000168
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヨウドフェニル）カルボキシアミド（３０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ）トリフェニルホスフィン（７．０ｍｇ）の混合物に、エチニルベンゼン（１７．６μＬ）およびトリエチルアミン（２６μＬ）を添加した。生成する混合物を１５分間にわたり撹拌した。この混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０ｍｇ）を添加し、次いで５０℃で１時間にわたり撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３７５】
上記粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８７ｍＬ）を添加した。４時間の撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（１１．４ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率２７％）を得た。この化合物について、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１２．７分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６）。
【０３７６】
実施例２６
［一般式（Ｉ−１９）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
４−（｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝アミノ）フェニルピロリジニルケトン（化合物番号：７９２）の合成
【０３７７】
【化９１】
0004564485.tif 000169
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の４−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］カルボニルアミノ｝安息香酸（５０ｍｇ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（６９ｍｇ）を添加し、次いで室温で３０分間にわたり撹拌した。生成する混合物を、ピロリドン（１００μＬ）に添加し、次いで室温で１５時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物は、さらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３７８】
上記粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（７００μＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３００μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（３９．４３ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率５９％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ）、３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３−７．９１（ｍ，４Ｈ）、９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：６．９分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ）。
【０３７９】
実施例２７
［一般式（Ｉ−２１）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
１−｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝ペンタン−１−オン（化合物番号：３６２）の合成
【０３８０】
【化９２】
0004564485.tif 000170
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミド（３３．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５００μＬ）に溶解し、−７８℃で窒素雰囲気下に５分間にわたり撹拌した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６１．５μＬ、ｎ−ヘキサン中２．４４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。生成する混合物を−７８℃で１時間にわたり撹拌し、室温まで加温し、次いで室温で２３時間にわたり撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液により停止させた。酢酸エチルによる抽出後、有機相を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３８１】
上記粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５μＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（７５μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（２．９３ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として２工程で収率６％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２−１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．９６−３．０６（ｍ，３Ｈ）、３．９２−４．０３（ｍ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．９０（ｍ，３Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１４．２分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ２）。
【０３８２】
実施例２８
［一般式（Ｉ−２３）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−メチル−［３−ベンジルアミノ］（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（４−エトキシフェニル）アミン（化合物番号：４３６）の合成
【０３８３】
【化９３】
0004564485.tif 000171
テトラヒドロフラン（３００μＬ）中のＮ−［５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボニルアミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０．８ｍｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．２ｍｇ）に添加した。生成する混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、この溶液にベンジルブロマイド（４．３μＬ）を添加し、次いで室温で１５時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、溶媒を減圧下で留去した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２１０μＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（９０μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物をメタノール（３００μＬ）中に溶解した。この撹拌溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（７５μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。反応を飽和食塩水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、溶媒を減圧下で留去した。この残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（１２．７９ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率５２％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９２−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．９７（ｍ，３Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１１．２分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４８６．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７Ｏ）。
【０３８４】
［５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（４−エトキシフェニル）アミン（化合物番号：７９１）の合成
【０３８５】
【化９４】
0004564485.tif 000172
１，２−ジクロロエタン（３４０μＬ）および酢酸（３５μＬ）中の３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５．１ｍｇ）の溶液に、Ｎ−［３−アミノ−５−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミド（２２．４ｍｇ）を添加した。生成する混合物を７０℃で３０分間にわたり撹拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を添加し、次いで室温で１０分間にわたり撹拌した。反応を水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機相を集め、飽和食塩水により洗浄し、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３８６】
上記粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２８０μＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（１２０μＬ）を添加した。生成する混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物（１５．５８ｍｇ、３トリフルオロ酢酸塩として収率４６％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９５−２．１２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ，３Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１０．９分。
ＥＳＩ／ＭＳ：５５２．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ２）。
【０３８７】
実施例２９
［一般式（Ｉ−２５）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛７−［（４−エトキシフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）｝メチル−３−ピペリジルアミン（化合物番号：３４０）の合成
【０３８８】
【化９５】
0004564485.tif 000173
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフエニル）カルボニルアミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）｝メチルアミノ）ピペリジンカルボキシレート（２２．３ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中＞６０％ｗ／ｗ、３．１ｍｇ）を添加した。生成する混合物を室温で１０分間にわたり撹拌した。この溶液に、ヨウ化メチル（３．７μＬ）を添加し、生成する混合物を、さらに１５時間にわたり撹拌した。反応を水により停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機相を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で留去し、粗製ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。この粗製生成物はさらに精製することなく続く反応に使用した。
【０３８９】
上記粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８７ｍＬ）を添加し、次いで５．５時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＴＬＣによって精製し、標題の化合物（１４．６ｍｇ、収率６４％）を得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：９．８分。
ＥＳＩ／ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ）。
【０３９０】
実施例３０
［一般式（Ｉ−２７）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（３Ｓ）−（３−ピペリジル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝（４−エトキシフェニル）アミン（化合物番号：１９３）の合成
【０３９１】
【化９６】
0004564485.tif 000174
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−（５−｛［（３Ｓ）−１−ベンジル（３−ピペリジル）］アミノ｝−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルボキシアミド（２７２ｍｇ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間の撹拌後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。抽出液を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液として９６％ＣＨ２Ｃｌ２＋４％（メタノール中２Ｍ  ＮＨ３）を使用し、次いで９０％ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％（メタノール中２Ｍ  ＮＨ３）まで勾配溶出する）、中間体（２３７ｍｇ）を得た。
【０３９２】
この中間体のエタノール（２ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２５ｍｇ、炭素上１０％）の存在下に水素雰囲気で水素添加した。５時間の撹拌後、この反応混合物を濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（９６％ＣＨ２Ｃｌ２＋４％（メタノール中２Ｍ  ＮＨ３））により精製し、標題の化合物（１０７ｍｇ、６０％）を得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：８．０分。
ＥＳＩ／ＭＳ：３６７．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ）。
【０３９３】
［５−（アザペルヒドロエピン−３−イルアミノ）−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）］（４−エトキシフェニル）アミン（化合物番号：２７２）の合成
【０３９４】
【化９７】
0004564485.tif 000175
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−｛［１−ベンジルアザペルヒドロエピン−３−イル］アミノ｝（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル））カルボキシアミド（６．６ｍｇ）の溶液に、０℃において、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間の撹拌後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機相を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＴＬＣで精製し、中間体（５．０ｍｇ、９１％）を得た。
【０３９５】
この中間体（２．０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃において、α−クロロエチルクロロホルメート（２μＬ）を添加した。０．５時間の撹拌後、この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機相を集め、飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。４時間の還流後、この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＴＬＣ（９０％ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％（メタノール中２．０Ｍ  ＮＨ３））によって精製し、標題の化合物（０．９ｍｇ、５９％）を得た。この化合物について、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：４．４分。
ＥＳＩ／ＭＳ：３８１．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ）。
【０３９６】
実施例３１
［一般式（Ｉ−２９）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−ヨウド（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝［（３−クロロフェニル）メチル］アミン（化合物番号：２９７）の合成
【０３９７】
【化９８】
0004564485.tif 000176
ＣＨ２Ｃｌ２（５６５μＬ）中の｛５−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝［（３−クロロフェニル）メチル］アミン（４１．８ｍｇ）の撹拌溶液に、ＩＣＩ（１６９μＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を添加し、生成する混合物を暗所において室温で４時間の撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液により停止させた。生成する沈殿を濾過により採取した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した後、有機相を集め、飽和食塩水により洗浄した。この溶液に、上記で採取した沈殿物を溶解し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を含有する留分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により塩基性にした（ｐＨ９）。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、標題の化合物（２３．１１ｍｇ、収率４１％）を白色固形物として得た。この化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．００−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：７．６分。
ＥＳＩ／ＭＳ：４９７．４（Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＩＮ６）。
【０３９８】
実施例３２
［一般式（Ｉ−３１）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−３０）（５０ｍｇ）の溶液に、シクロヘキサノン（１．１当量）を添加し、この反応混合物を６０℃で１６時間にわたり加熱した。冷却したこの混合物に次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を添加し、次いで室温で２時間にわたり撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、生成した残留物を水および酢酸エチルに溶解した。有機相を留去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液はＣＨ２Ｃｌ２であり、次いで９５％ＣＨ２Ｃｌ２＋５％（メタノール中１０Ｍ  ＮＨ３）まで勾配溶出し、一般式（Ｉ−３１）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を得た。
【０３９９】
実施例３３
７−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−６−メチル−５−Ｎ−（４−プロピル−ピペリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジアミン（化合物番号：８１４）の合成
【０４００】
【化９９】
0004564485.tif 000177
テトラヒドロフラン（３１ｍＬ）中の４−アリル３−オキソピペリジン（３．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化トリｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムの溶液（１５ｍＬ；１Ｍ溶液）を−７８℃で添加した。−７８℃で３時間の撹拌後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌにより酸性化し、次いでＡｃＯＥｔにより抽出した。集めた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により、次いで飽和食塩水により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）、４−アリル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ，２Ｈ）、３．８３（ｍ．１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｂｒ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒ，１Ｈ）。
【０４０１】
４−アリル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（２９３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トルエン中のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液（０．６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ；４０％溶液）およびＤＰＰＡ（２９７μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間の撹拌後、この混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（１５％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）、４−アリル−３−アジド−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０４０２】
上記残留物のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（０．３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４１７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間にわたり還流下に撹拌し、ＮａＳＯ４を添加し、濾過し、次いで濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アリル−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１８ｍｇ、２工程で４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）：７．２（ｍ．５Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ．１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ，１Ｈ）、２．４７（ｂｒ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０４０３】
４−アリル−３−［７−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、実施例１２によって製造されている。
【０４０４】
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の４−アリル−３−［７−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．１ｍｇ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（７．５ｍｇ）の存在下に４５分間かけて水素添加した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いで濃縮した。この残留物を分取ＴＬＣで精製し、標題の化合物（１．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０５】
実施例３４
下記の表Ｂに挙げられている本発明による化合物を、実施例１〜３３の各方法に従い、対応する出発物質および反応剤を用いて合成した。表Ｂにおいて各化合物に付けられている番号は上記の表Ａに特定例として挙げられている化合物の化合物番号に対応する。化合物は電子スプレイ源を備えた単一四重極装置を用いる質量分析計により確認した。Ｍ＋Ｈはプロトン（Ｈ）を捕獲する化合物分子量（Ｍ）で得られた数値を示し、またＭ−Ｈはプロトン（Ｈ）を喪失する化合物分子量（Ｍ）で得られた数値を示す。融点（ｍｐ）は未補正である；（ｄ）は融点における、または融点近くにおける分解を表わす。固形物ではなかった化合物はガム状物であった。本発明による選択された化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３）を測定した。化学シフトにかかわるデータ（δ：ｐｐｍ）およびカプリング定数（Ｊ：Ｈｚ）が表Ｂに示されている。「ＨＰＬＣ保持時間」は上記方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの条件下に行われたＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間である。表Ｂ中の「製造方法」は当該化合物が合成された方法に対応する実施例番号である。
【０４０６】
【表７８】
0004564485.tif 000178
【０４０７】
【表７９】
0004564485.tif 000179
【０４０８】
【表８０】
0004564485.tif 000180
【０４０９】
【表８１】
0004564485.tif 000181
【０４１０】
【表８２】
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【０４１１】
【表８３】
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【０４１２】
【表８４】
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【０４１３】
【表８５】
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【０４１４】
【表８６】
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【０４１５】
【表８７】
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【０４１６】
【表８８】
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【０４１７】
【表８９】
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【０４１８】
【表９０】
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【０４１９】
【表９１】
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【０４２０】
【表９２】
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【０４２１】
【表９３】
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【０４２２】
【表９４】
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【０４２３】
【表９５】
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【０４２４】
【表９６】
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【０４２５】
【表９７】
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【０４２６】
【表９８】
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【０４２７】
【表９９】
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【０４２８】
【表１００】
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【０４２９】
【表１０１】
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【０４３０】
【表１０２】
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【０４３１】
【表１０３】
0004564485.tif 000203
【０４３２】
【表１０４】
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【０４３３】
【表１０５】
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【０４３４】
【表１０６】
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【０４３５】
【表１０７】
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【０４３６】
【表１０８】
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【０４３７】
【表１０９】
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【０４３８】
【表１１０】
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【０４３９】
【表１１１】
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【０４４０】
【表１１２】
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【０４４１】
【表１１３】
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【０４４２】
【表１１４】
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【０４４３】
【表１１５】
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【０４４４】
【表１１６】
0004564485.tif 000216
【０４４５】
【表１１７】
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【０４４６】
【表１１８】
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【０４４７】
【表１１９】
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【０４４８】
【表１２０】
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【０４４９】
【表１２１】
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【０４５０】
【表１２２】
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【０４５１】
【表１２３】
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【０４５２】
【表１２４】
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【０４５３】
【表１２５】
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【０４５４】
【表１２６】
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【０４５５】
【表１２７】
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【０４５６】
【表１２８】
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【０４５７】
【表１２９】
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【０４５８】
【表１３０】
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【０４５９】
【表１３１】
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【０４６０】
【表１３２】
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【０４６１】
【表１３３】
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【０４６２】
【表１３４】
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【０４６３】
【表１３５】
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【０４６４】
【表１３６】
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【０４６５】
【表１３７】
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【０４６６】
【表１３８】
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【０４６７】
【表１３９】
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【０４６８】
【表１４０】
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【０４６９】
【表１４１】
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【０４７０】
【表１４２】
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【０４７１】
【表１４３】
0004564485.tif 000243
【０４７２】
【表１４４】
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【０４７３】
【表１４５】
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【０４７４】
【表１４６】
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【０４７５】
【表１４７】
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【０４７６】
【表１４８】
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【０４７７】
【表１４９】
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【０４７８】
【表１５０】
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【０４７９】
【表１５１】
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【０４８０】
【表１５２】
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【０４８１】
【表１５３】
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【０４８２】
【表１５４】
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【０４８３】
【表１５５】
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【０４８４】
【表１５６】
0004564485.tif 000256
【０４８５】
【表１５７】
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【０４８６】
【表１５８】
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【０４８７】
【表１５９】
0004564485.tif 000259
【０４８８】
【表１６０】
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【０４８９】
【表１６１】
0004564485.tif 000261
【０４９０】
【表１６２】
0004564485.tif 000262
【０４９１】
【表１６３】
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【０４９２】
【表１６４】
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【０４９３】
【表１６５】
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【０４９４】
【表１６６】
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【０４９５】
【表１６７】
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【０４９６】
【表１６８】
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【０４９７】
【表１６９】
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【０４９８】
【表１７０】
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【０４９９】
【表１７１】
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【０５００】
【表１７２】
0004564485.tif 000272
【０５０１】
【表１７３】
0004564485.tif 000273
【０５０２】
【表１７４】
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【０５０３】
【表１７５】
0004564485.tif 000275
【０５０４】
【表１７６】
0004564485.tif 000276
【０５０５】
【表１７７】
0004564485.tif 000277
【０５０６】
【表１７８】
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【０５０７】
【表１７９】
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【０５０８】
【表１８０】
0004564485.tif 000280
【０５０９】
【表１８１】
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【０５１０】
【表１８２】
0004564485.tif 000282
【０５１１】
【表１８３】
0004564485.tif 000283
【０５１２】
【表１８４】
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【０５１３】
【表１８５】
0004564485.tif 000285
【０５１４】
【表１８６】
0004564485.tif 000286
【０５１５】
【表１８７】
0004564485.tif 000287
【０５１６】
【表１８８】
0004564485.tif 000288
【０５１７】
【表１８９】
0004564485.tif 000289
【０５１８】
実施例３５
［ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素活性阻害の一般的測定方法］
（化合物の調製）
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭ溶液を調整し、等量に分けて−２０℃で保存した。これらのＤＭＳＯ保存溶液をＤＭＳＯで稀釈し、必要な範囲の３０倍濃度の保存溶液を生成した。これらの保存溶液を、次いで１：３に稀釈し、必要な範囲の１０倍濃度保存溶液を調製し、５０μＬの反応毎に各溶液５μＬを用いた。化合物稀釈系全体を通し、最終ＤＭＳＯ濃度を３％に維持した。化合物は、３００μＭから０．００１μＭまでの範囲にわたる最終濃度で定常的に試験したが、それらの活性によってはさらに低濃度で試験を行った。
【０５１９】
（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２評価）
キナーゼ反応は、丸底ポリプロピレン９６ウエルプレートで行った。ＭＡＰＫＡＰ−キナーゼ２は稀釈用緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝溶液ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％（ｖ／ｖ） β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）により０．５ｍＵ／μＬに稀釈した。化合物５μＬまたはＤＭＳＯ３０％を各ウエルに添加し、次いで基質カクテル２５μＬ（最終濃度：１０μＭ ＡＴＰ、３０μＭペプチド（ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ）、５０ｍＭトリス緩衝溶液ｐＨ７．５中の０．５μＣｉ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ Ｍｇ−アセテートおよび０．１％β−メルカプトエタノール）を添加した。さらに各ウエルあたり２０μＬの酵素溶液または２０μＬの酵素を含有していない稀釈用緩衝液を加えて反応を開始させた。プレートは１０秒間にわたり振り混ぜ、次いで室温で３０分間、放置した。反応は、１５０ｍＭリン酸５０μＬにより停止させた。この反応混合物９０μＬを、９６ウエルＰ８１フィルタープレート（ワットマン社製）中に移し、室温で５分間かけてインキュベートした。このフィルタープレートを、次いで、プレート減圧マニホールド（ミリポア社製）上において、７５μＭリン酸２００μＬ／ウエルにより４回、洗浄し、次いでオーブン中で２〜３時間かけて乾燥させた。パッカード社マイクロシント −０（３０μＬ）を、各ウエルに添加し、次いでプレートを３０分間にわたり混合し、パッカード社トップカウントにおいて液体シンチレーション計量に付した。
【０５２０】
溶媒として５％ジメチルスルホキシドを用いる被験化合物５μＬに、ペプチド基質溶液２５μＬ［６０μＭ基質ペプチド、２０μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％β−メルカプトエタノール、２０ｍＭ酢酸マグネシウム、０．１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性：約１１０ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）］の添加後、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素溶液２０μＬ［１０ｍＵ組換えヒトＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％β−メルカプトエタノール、０．１％ ＢＳＡ］をさらに添加することによって反応を開始させた。反応を室温で３０分間行った後、等量の２００ｍＭリン酸溶液を添加し、反応混合物中に懸濁した。この反応生成物９０μＬをマルチスクリーンＰＨプレート（ミリポア社製）上に吸着させ、次いで１００ｍＭリン酸溶液ですすいだ。プレート乾燥後、マイクロシント−０（パッカード・バイオサイエンス社製）３０μＬを添加し、シンチレーション測定器によりｃｐｍを測定し、阻害活性を決定した。基質ペプチドは、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｌａである。
【０５２１】
（注釈）
％対照＝（Ｘ−Ｂ）／（Ｔｏｔ−Ｂ）×１００
％阻害＝１００−％対照
Ｘ＝被験化合物ウエルのｃｐｍ
Ｂ＝酵素を含有しないウエルのｃｐｍ
Ｔｏｔ＝ＤＭＳＯ溶液のみで被験化合物を含有しないウエルのｃｐｍ
（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性）
表Ａ中の化合物のＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２に対する有効性を下記の表Ｃに示す。
（該活性は、典型的に１〜１００μＭで行われた評価に基づき、「活性あり」、「かなり活性あり」、および「非常に活性あり」をそれぞれ意味する、「＋」、「＋＋」または「＋＋＋」として示されている）。
【０５２２】
【表１９０】
0004564485.tif 000290
【０５２３】
【表１９１】
0004564485.tif 000291
【０５２４】
【表１９２】
0004564485.tif 000292
【０５２５】
【表１９３】
0004564485.tif 000293
【０５２６】
【表１９４】
0004564485.tif 000294
【０５２７】
【表１９５】
0004564485.tif 000295
【０５２８】
【表１９６】
0004564485.tif 000296
【０５２９】
【表１９７】
0004564485.tif 000297
【０５３０】
【表１９８】
0004564485.tif 000298
【０５３１】
実施例３６
［ＣＤＫ−１酵素活性阻害の一般的測定方法］
（化合物の調製）
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭ溶液を調整し、等量に分けて−２０℃で保存した。これらのＤＭＳＯ保存をＤＭＳＯで稀釈し、必要な範囲の３０倍濃度保存溶液を生成した。これらの保存溶液を、次いで１：３に稀釈し、必要な範囲の１０倍濃度保存溶液を調製し、５０μＬの反応毎に各溶液５μＬを使用した。化合物稀釈系全体を通し、最終ＤＭＳＯ濃度を３％に維持した。化合物は、３００μＭから０．００１μＭまでの範囲にわたる最終濃度で定常的に試験したが、それらの活性によってはさらに低濃度で試験を行った。
【０５３２】
（ＣＤＫ−１評価）
キナーゼ反応は、丸底ポリプロピレン９６ウエルプレートで行った。ＣＤＫ−１は稀釈用緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝溶液ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％（ｖ／ｖ） β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）により０．５ｍＵ／μＬに稀釈した。化合物５μＬまたはＤＭＳＯ３０％を各ウエルに添加し、次いで基質カクテル２５μＬ（最終濃度：１０μＭ ＡＴＰ、５０μＭペプチド（ＨＳＴＰＰＫＫＫＡＫ）、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中の０．５μＣｉ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＤＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５）を添加した。さらに各ウエルあたり酵素溶液２０μＬまたは酵素を含有していない稀釈用緩衝液２０μＬを加えて反応を開始させた。プレートは１０秒間にわたり振り混ぜ、次いで室温で１５分間、放置した。反応は、１５０ｍＭリン酸５０μＬにより停止させた。この反応混合物９０μＬを、９６ウエルＰ８１フィルタープレート（ワットマン社製）中に移し、室温で５分間かけてインキュベートした。このフィルタープレートを次いで、プレート減圧マニホールド（ミリポア社製）上において、７５ｍＭリン酸２００μＬ／ウエルにより４回、洗浄し、次いでオーブン中で２〜３時間かけて乾燥させた。パッカード社製マイクロシント−０（３０μＬ）を各ウエルに添加し、次いでプレートを３０分間にわたり混合し、パッカード社製トップカウントにおいて液体シンチレーション計量に付した。
【０５３３】
（解説）
％対照＝（Ｘ−Ｂ）／（Ｔｏｔ−Ｂ）×１００
％阻害＝１００−％対照
Ｘ＝被験化合物ウエルのｃｐｍ
Ｂ＝酵素を含有しないウエルのｃｐｍ
Ｔｏｔ＝ＤＭＳＯ溶液のみで被験化合物を含有しないウエルのｃｐｍ
（ＣＤＫ−１阻害活性）
ＣＤＫ−１を阻害する化合物（ＩＣ50＜１００μＭ）は：２、７、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５および３６である。
【０５３４】
実施例３７
［ＣＤＫ−２酵素活性阻害の一般的測定方法］
（化合物の調製）
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭ溶液を調整し、等量に分けて−２０℃で保存した。これらのＤＭＳＯ保存溶液をＤＭＳＯで稀釈し、必要な範囲の３０倍濃度保存溶液を生成した。これらの保存溶液を、次いで１：３に稀釈し、必要な範囲の１０倍濃度保存溶液を調製し、５０μＬの反応毎に各溶液５μＬを使用した。化合物稀釈系全体を通し、最終ＤＭＳＯ濃度を３％に維持した。化合物は、３００μＭから０．００１μＭまでの範囲にわたる最終濃度で定常的に試験したが、それらの活性によってはさらに低濃度で試験を行った。
【０５３５】
（ＣＤＫ−２評価）
ａ）キナーゼ反応は、丸底ポリプロピレン９６ウエルプレートで行った。ＣＤＫ−２は稀釈用緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝溶液ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％（ｖ／ｖ） β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）により０．５ｎｇ／μＬに稀釈した。化合物５μＬまたはＤＭＳＯ３０％を各ウエルに添加し、次いで基質カクテル２５μＬ（最終：１０μＭ ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ ヒストンタイプＩＩＩ−Ｓ、５０ｍＭトリス緩衝溶液（ｐＨ７．５）中の０．２μＣｉ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＤＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５）を添加した。さらに各ウエルあたり酵素溶液２０μＬまたは酵素を含有していない稀釈用緩衝液２０μＬを加えて反応を開始させた。プレートは１０秒間にわたり振り混ぜ、次いで室温で６０分間、放置した。反応は、１５０ｍＭリン酸５０μＬにより停止させた。この反応混合物９０μＬを、９６ウエルＰ８１フィルタープレート（ワットマン社製）中に移し、室温で５分間かけてインキュベートした。このフィルタープレートを次いで、プレート減圧マニホールド（ミリポア社製）上において、７５ｍＭリン酸２００μＬ／ウエルにより４回、洗浄し、次いでオーブン中で２〜３時間かけて乾燥させた。パッカード社製マイクロシント０（３０μＬ）を各ウエルに添加し、次いでプレートを３０分間にわたり混合し、パッカード社製トップカウントにおいて液体シンチレーション計量に付した。
【０５３６】
溶媒として５％ジメチルスルホキシドを用いる被験化合物５μＬに、基質溶液２５μＬ［０．２ｍｇ／ｍＬ ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎ）タイプＩＩＩ−Ｓ、２０μＭ ＡＴＰ、１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＤＤＴ、０．０２％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（２３ラウリルエーテル；Ｂｒｉｊ３５）、２０ｍＭ塩化マグネシウム、０．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性：約１１０ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）］の添加後、ＣＤＫ−２酵素溶液２０μＬ［２．５ｍＵ組換えヒトＣＤＫ−２／サイクリンＡ、５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％β−メルカプトエタノール、０．１％ ＢＳＡ］をさらに添加することによって反応を開始させた。反応を室温で１５分間行った後、等量の７０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）溶液を添加し、反応混合物を懸濁した。反応生成物９０μＬをマルチスクリーンＨＶプレート（ミリポア社製）上に吸着させ、次いで２５％ＴＣＡ溶液ですすいだ。プレート乾燥後、マイクロサイント−０３０μＬ（パッカード・バイオサイエンス社製）を添加し、シンチレーション測定器によりｃｐｍを測定し、阻害活性を決定した。
【０５３７】
（解説）
％対照＝（Ｘ−Ｂ）／（Ｔｏｔ−Ｂ）×１００
％阻害＝１００−％対照
Ｘ＝被験化合物ウエルのｃｐｍ
Ｂ＝酵素を含有しないウエルのｃｐｍ
Ｔｏｔ＝ＤＭＳＯ溶液のみで被験化合物を含有しないウエルのｃｐｍ
【０５３８】
（ＣＤＫ−２阻害活性）
ＣＤＫ−２を阻害する化合物（ＩＣ50＜１００μＭ）は：１、２、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２３、２８、３１、３２、３５、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６４、６５、６８、７０、７１、７２、７４、７５、７６、７７、７８、８０、８１、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９３、９５、９７、９８、１０２、１０３、１０５、１０７、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１２５、１２６、１２８、１２９、１３１、１３７、１４０、１４８、１４９、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７５、１７６、１７８、１７９、１９１、１９３、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０８、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１９、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２８、２２９、２３１、２３４、２３７、２３８、２３９、２４０、２４３、２４６、２４７、２４８、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５６、２６７、２７４、２８２、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９７、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３３３、３３５、３４０、３４１、３４３、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５９、３６０、３６１、３６２、３６６、３６８、３７１、４１０、４１１、４１２、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２５、４３７、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４６０、４６３、５１１、５１４、７６２、７６４、７６５、７７２、７７３、７７６、７７８および７８５である。
【産業上の利用可能性】
【０５３９】
式（Ｉ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびそれらの医薬上許容される塩は、優れたキナーゼ阻害活性（特に、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性）を示す。従って、有効成分としてこれらの化合物を含有する医薬はキナーゼが関与するプロテインキナーゼ媒介障害、例えば炎症性疾患、自己免疫病、破壊性骨障害、癌および／または腫瘍増殖などに対する治療剤または予防剤として有用であると期待される。
【図面の簡単な説明】
【０５４０】
【図１】ｐ３８ＭＡＰＫカスケードを示す図である。
【図２】式（Ｉ）で表わされる化合物の合成に関する一般的反応スキーム。
【図３】式（Ｉ）で表わされる化合物の合成に関する一般的反応スキーム。
【図４】式（Ｉ）で表わされる化合物の合成に関する一般的反応スキーム。
【図５】式（Ｉ）で表わされる化合物の合成に関する一般的反応スキーム。
【図６】式（Ｉ）で表わされる化合物の合成に関する一般的反応スキーム。
【図７】式（Ｉ）で表わされる化合物の合成に関する一般的反応スキーム。
【図８】式（Ｉ）で表わされる化合物の合成に関する一般的反応スキーム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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