(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシ基含有アリール化合物とホスゲンとを、下記一般式（１）で示されるウレア化合物を触媒として反応させることを特徴とするクロロ蟻酸アリールエステルの製造方法。
【化１】
0004588171.tif 000004
（式中、Ｒ1，Ｒ2は同一であっても異なっていても良く、炭素数２〜炭素数５のアルキレン基、または１個もしくは２個のメチル基または１個のエチル基を側鎖に有する炭素数２〜炭素数５のアルキレン基、または−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ3）ＯＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2−で示されるアルキレンエーテル基を表す。ただし、Ｒ3は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）で表されるウレア化合物が、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、ピロリジン、２，４−ジメチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、ピペリジン、２−エチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジンおよび２，６−ジメチルピペリジンから選ばれた１種以上の環状アミンとホスゲンを反応して得られるウレア化合物である、請求項１記載のクロロ蟻酸アリールエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヒドロキシ基含有アリール化合物とホスゲンを反応させて得られるクロロ蟻酸アリールエステルの製造法に関するものである。更に詳しくは反応性の低いヒドロキシ基含有アリール化合物とホスゲンの反応において高収率で高純度のクロロ蟻酸アリールエステルを生成する効率的な触媒に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
クロロ蟻酸アリールエステルは高反応性の修飾剤として、医薬や農薬等の用途で広く使用されている。
脂肪族アルコールは一般に無触媒でもホスゲンと反応し、相当するクロロギ酸エステルを生成するの対して、ヒドロキシ基含有アリール化合物は反応性が低く、反応進行には触媒存在下でかなりの高温を必要とする。この反応において、触媒は単に反応速度的な面だけでなく不純物生成においても大きな影響を及ぼすことが知られており、触媒の選定を中心に広く検討されている。
【０００３】
たとえば、ＥＰ−７４３２９８では、単環の環状ウレアを触媒とし、フェノール類に６０〜１８０℃でホスゲンを反応させる方法が提案されているが、触媒活性が低く、ＥＰ−５４２１１７および特公昭６２−６１５８１では、フェノールとホスゲンの反応において、有機リン系化合物を触媒として用いる方法が提案されているが、排水上問題がある。また、特公昭５１−３３８９７では、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化酸アミド、具体的にはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウレア（以下ＴＭＵと略称する）を触媒とし、７０〜１３０℃でホスゲンを導入し反応させる方法が提案されている。ＴＭＵはヒドロキシ基含有化合物とホスゲンの反応における触媒活性は比較的高いが、反応中にＴＭＵがホスゲンと反応し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを生成すると共に、更に共存するヒドロキシ含有アリール化合物との反応物を副生し、医薬品用途向け製品の製造法としては問題が残っており、ＥＰ−３２２４５では、フェノール類とホスゲンの反応において、４級アンモニウム塩を触媒として用いる方法が提案されているが、特公昭５１−３３８９７同様副生物の生成が多い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は前記のような従来技術に伴う問題点を解決しようとするものであり、具体的な課題はヒドロキシ基含有アリール化合物とホスゲンの反応によるクロロ蟻酸アリールエステルの製造方法において、第１に副生不純物が少なく高純度製品が得られることであり、第２に反応中における触媒の安定性が良好で、触媒のリサイクルが可能であり、第３に高収率である、高品質クロロ蟻酸アリールエステルの効率的な製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は前記課題を解決するために種々の検討を行い、本発明を完成させた。すなわち、本発明はヒドロキシ基含有アリール化合物とホスゲンとを下記一般式（１）で表されるウレア化合物を触媒として反応させることを特徴とするクロロ蟻酸アリールエステルの製造方法である。
【化２】
0004588171.tif 000002
（式中、Ｒ1，Ｒ2は同一であっても異なっていても良く、炭素数２〜炭素数５のアルキレン基、または１個もしくは２個のメチル基または１個のエチル基を側鎖に有する炭素数２〜炭素数５のアルキレン基、または−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ3）ＯＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2−で示されるアルキレンエーテル基を表す。ただし、Ｒ3は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）
【０００６】
本発明の触媒は上記一般式（１）で示されるもので特に限定されないが、具体的な例としてはモルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、ピロリジン、２，４−ジメチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、ピペリジン、２−エチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、２，６−ジメチルピペリジン等の環状アミンの１種以上とホスゲンを反応して得られるウレア化合物が挙げられる。特に好ましい触媒は下記化学式（２）で示されるＮ，Ｎ‘−カルボニルジモルホリン（以下ＣＤＭと略称する）である。
【化３】
0004588171.tif 000003
【０００７】
本発明のこれらの触媒は繰り返し使用が可能であり、反応物を単蒸留することにより不純物の少ない高品質のクロロ蟻酸アリールエステルが高収率で得られる。
【０００８】
本発明の実施におけるヒドロキシ基含有アリール化合物に対する触媒の使用量は０．００５〜０．０５０倍モルである。特に好ましくは０．０１０〜０．０３０倍モルである。
本発明のヒドロキシ基含有アリール化合物の具体例としてはフェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、キシレノール、４−クロロフェノール、ハイドロキノン、レゾルシン、４−ニトロフェノール、１−ナフトール、２−ナフトール、１，５−ジヒドロキシナフタレン、４，４’−メチレンビスフェノール、１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エタン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、４，４’−シクロヘキシリデン−ビスフェノール、４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテル、４，４’−ジヒドロキシジフェニルサルファイド、４，４’−ジヒドロキシジフェニルスルホン等が挙げられる。
【０００９】
本発明で使用するホスゲンは通常ガス状で導入されるが、液状で滴下反応にしてもよい。ホスゲンの代わりにホスゲンダイマーやホスゲントリマーを常法により分解して使用することもできる。
本発明の実施におけるヒドロキシ基含有アリール化合物に対するホスゲンの使用量は１．１〜６．０倍モルである。
【００１０】
本発明は好ましくは無溶剤で実施されるが、使用するヒドロキシ基含有アリール化合物の融点が高い場合には溶剤中で行うことができる。使用できる溶剤としてはホスゲンに不活性な有機溶剤を用いることが出来るが、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル等のエステル系、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系を使用する事ができる。
【００１１】
本発明による反応は５０〜１８０℃、特に好ましくは７０〜１５０℃の温度範囲で実施される。５０℃以下では反応終了迄に長時間を要し、１８０℃以上の高温反応ではカーボネート化合物が副生しやすく好ましくない。反応時間は反応温度やホスゲン導入速度により変化するが通常３〜４０時間である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明に係わるクロロ蟻酸アリールエステル製造法につき、クロロ蟻酸フェニルエステルを具体例として説明する。反応器にフェノールを添加して融解し、これに本発明の触媒であるＣＤＭを添加して溶解後、９０〜１２０℃でホスゲンガスを反応系に導入し反応させる。フェノールの消失をガスクロマトグラフィーで確認した後、窒素を通気し系内の残存ホスゲンを除去する。ついで、減圧蒸留により精製したクロロ蟻酸フェニルエステルを得る。本発明の触媒であるＣＤＭはホスゲンとコンプレックスを生成し、クロロ蟻酸フェニルエステルの蒸留条件では留出せず、一部副生したジフェニルカーボネートと共に触媒活性を保持したまま蒸留残として反応器に残る。このため２回目以降の反応は触媒を添加することなしにフェノールを仕込み、ホスゲンガスを反応系に導入し反応させることができる。
本発明を実施例でさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
純度分析は島津製作所のガスクロマトグラフィー（型式：ＧＣ−７Ａ）を、構造解析は日本電子製ＮＭＲ（型式：ＪＭＸ４００）を用いて行った。
【００１３】
［触媒の製造例］
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジモルホリン（ＣＤＭ）の製造法
撹拌機、ガス導入菅、内部温度計、コンデンサーを取付けたフラスコにモルホリン３４．８５ｇ、トルエン１３９．４ｇを仕込み混合した。２１〜３３℃で撹拌しながらガス導入管よりホスゲンガスを９．８９ｇを１．５時間かけて吹き込み反応させた。モルホリン塩酸塩の白色結晶が析出したスラリー液を更に６０〜６５℃で１時間撹拌し、ホスゲンが無いことを確認した後濾過した。濾液を減圧下で蒸留しトルエン１３７ｇを留出させた後、水冷し結晶を析出させた。ついで結晶を濾過し、トルエンで洗浄した後に、乾燥し白色結晶を収率８１．５％で得た。白色結晶のｍｐは１４２．３〜１４４．１℃で、ＮＭＲ分析によりＮ，Ｎ’−カルボニルジモルホリン構造である事を確認した。
Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２，６−ジメチルモルホリン）の製造法
ＣＤＭの製造例においてモルホリンの代わりに２，６一ジメチルモルホリン４６．０７ｇを使用する以外は同様な操作で反応し、白色結晶を得た。白色結晶のｍｐは１０４．２〜１０５．５℃で、ＮＭＲ分析によりＮ，Ｎ’−カルボニルビス（２，６−ジメチルモルホリン）構造である事を確認した。
【００１４】
〔実施例１〕
攪拌機、ガス導入管、内部温度計、コンデンサーを取付けたフラスコに融解したフェノール７５．２９ｇ（０．８モル）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジモルホリン（ＣＤＭ）３．８４ｇ（フェノールに対して０．０２４倍モル）を仕込み、１２０℃に加温した。次に攪拌下、１２０℃でガス導入管からホスゲンガスを０．３１６ｍｏｌ／時間の速度で反応装置に吹き込み反応させた。反応経過はガスクロマトグラフィー（以下ＧＣと略す）でフェニルクロロホーメート（以下ＰＣＦと略す）の生成量とフェノールの消失量を分析し、フェノール量が０．２％（ＧＣピーク面積比）以下となった時点を反応終点とした。反応の進行とともに反応液は無色から淡黄色〜淡褐色に着色した。反応終点迄に８．５時間を要し、導入したホスゲン量は合計で２６５．９ｇ（２．６９ｍｏｌ）であった。次いで反応液を９０〜１００に保持しながら窒素ガスを流し、系内の塩化水素及びホスゲンを逸散させた。ホスゲン検知紙でホスゲンの無いことを確認した後に単蒸留装置を取り付け、９０〜１３０℃／１００〜３０ｍｍＨｇの減圧下で蒸留を行い、無色透明液体を１１０．５ｇ（得率８８．２％）得た。ＧＣ分析によるＰＣＦ純度は９９．９５％（ＧＣピーク面積比）で、他に微量のフェノール、ジフェニルカーボネートが認められた。
【００１５】
〔実施例２〕
実施例１の蒸留残査に融解したフェノール７５．２９ｇ（０．８モル）を仕込み、１２０℃に加温した。次からの操作は実施例１と同様に撹拌下、１２０℃で、ガス導入管からホスゲンガスを０．３３６ｍｏｌ／時間の速度で反応装置に吹き込み、ＧＣ分析でフェノール量が０．２％以下になるまで反応させた。反応終点迄に１０時間を要し、導入したホスゲン量は３２２．４ｇ（３．３６ｍｏｌ）であった。系内の塩化水素及びホスゲンを窒素で逸散後に９０〜１３０℃／１００〜３０ｍｍＨｇの減圧下で蒸留を行い、無色透明液体を１１５．６ｇ（得率９２．３％）得た。ＧＣ分析によるＰＣＦ純度は９９．９４％（ＧＣピーク面積比）で、他に微量のフェノール、ジフェニルカーボネートが認められた。
【００１６】
〔実施例３〕
実施例２の蒸留残査に融解したフェノール７５．２９ｇ（０．８モル）を仕込み、１２０℃に加温した。次からの操作は実施例１と同様に攪拌下、１２０℃で、ガス導入管からホスゲンガスを０．３５４ｍｏｌ／時間の速度で反応装置に吹き込み、ＧＣ分析でフェノール量が０．２％以下になるまで反応させた。反応終点迄に１２時間を要し、導入したホスゲン量は４２０．６ｇ（４．２５ｍｏｌ）であった。系内の塩化水素及びホスゲンを窒素で逸散後に９０〜１３０℃／１００〜３０ｍｍＨｇの減圧下で蒸留を行い、無色透明液体を１１５．０ｇ（得率９１．８％）得た。ＧＣ分析によるＰＣＦ純度は９９．９４％（ＧＣピーク面積比）で、他に微量のフェノール、ジフェニルカーボネートが認められた。
【００１７】
〔実施例４〕
実施例１のＮ，Ｎ’−カルボニルジモルホリンの代わりにＮ，Ｎ’−カルボニルビス（２，６−ジメチルモルホリン）４．９２ｇ（フェノールに対して０．０２４倍モル）を使用した他は実施例１と同様に反応した結果、反応終点迄に要した時間は７．５時間、導入したホスゲン量は２５０．１ｇ（２．５３ｍｏｌ）であった。９０〜１３０℃／１００〜３０ｍｍＨｇの減圧蒸留で無色透明液体１０９．７ｇ（得率８７．６％）を得た。ＧＣ分析によるＰＣＦ純度は９９．９４％（ＧＣピーク面積比）で、他に微量のフェノール、ジフェニルカーボネートが認められた。
【００１８】
〔比較例〕
実施例１のＮ，Ｎ’−カルボニルジモルホリンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウレア（以下ＴＭＵと略す）２．２３ｇ（フェノールに対して０．０２４倍モル）を使用した以外は実施例１と同様に反応した結果、反応終点迄に要した時間は９時間、導入したホスゲン量は２８１．３ｇ（２．８４４ｍｏｌ）であった。９０〜１３０℃／１００〜３０ｍｍＨｇの減圧蒸留で無色透明液体１０８．０ｇ（得率８６．２％）を得た。ＧＣ分析によるＰＣＦ純度は９９．２５％（ＧＣピーク面積比）で、他にＴＭＵがホスゲンにより分解し副生するＮ，Ｎ’−ジメチルフェニルカーバメート０．４５５％（ＧＣピーク面積比）、ジフェニルカーボネート０．１５２％（ＧＣピーク面積比）、微量のフェノール他が認められた。
なお、ＴＭＵ触媒はホスゲンにより分解し、フェノールと反応した触媒作用を持たないＮ，Ｎ’−ジメチルフェニルカーバメートを生成するため、繰り返し使用は困難なことが確認された。
【００１９】
【発明の効果】
本発明のクロロ蟻酸アリールエステルの製造方法は、触媒の繰り返し反応が可能な効率的な製造方法であり、かつ得られたクロロ蟻酸アリールエステルは非常に高純度であり、工業的価値は高い。