(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｃ’
【化１】
0004564654.tif 000035
[式中、
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはアミノ；
Ｒ２はＣ１−５アルコキシ（Ｃ１−５）アルキル；
Ｒ４はＣ２−６アルケニルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていることもあるフェニル；ＴはＮＨまたはＣＨ２；そして
ＸはＣＯＯＨまたはＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉｃ
【化２】
0004564654.tif 000036
[式中、
ＲａはＨ、ＣＨ３、ＣｌまたはＮＨ２；
Ｒ２は（ＣＨ２）３ＯＣＨ３または（ＣＨ２）４ＯＣＨ３；
Ｒ４は−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−ＣＨ３、フェニル、４−メトキシフェニルまたは３，４−ジメトキシフェニル；そして
ＴはＮＨまたはＣＨ２]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
医薬として使用する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＶＬＡ−４アンタゴニストである有機化合物、そのような化合物の製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞接着(即ち、細胞が互いに結合する、特異的標的に向かって移動する、または細胞外マトリックスに局在する過程)は、多くの生物学的現象の根底にある。細胞接着は、造血細胞の内皮細胞への接着およびこれらの造血細胞の血管の外へのおよび創傷の部位への移動をもたらし、このように炎症および免疫反応のような哺乳動物病理で役割を担う。
【０００３】
種々の細胞表面巨大分子(細胞接着レセプターとして既知)は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用を介在する。例えば、インテグリンは造血細胞と他の細胞の間の接着性相互作用の重要なメディエーターである。インテグリンは２つのサブユニット、αおよびβからなる非共有結合的へテロダイマー複合体である。そのαおよびβサブユニットのタイプに依存して、各インテグリン分子はそれ自体のサブファミリーに分けられる。少なくとも１２種の異なるαサブユニット(α１−α６、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIＢ、α−Ｖおよびα−Ｅ)および少なくとも９種の異なるβサブユニット(β１−β９)がある。
【０００４】
α４β１インテグリンまたはCD49d/CD29としても既知の最晩期抗原−４(ＶＬＡ−４)は、種々の細胞−細胞および細胞−マトリックス接着に参加する白血球細胞表面レセプターである。サイトカイン誘導可能内皮細胞表面タンパク質、血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)および細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチン(ＦＮ)の両方のレセプターである。抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体(ｍＡｂ)はＶＬＡ−４依存的接着相互作用をインビトロおよびインビボの両方で阻害する。ＶＬＡ−４依存的細胞接着のこの阻害は、いくつかの炎症および自己免疫病理を予防または阻害し得る。
【０００５】
ＷＯ９６／２２９６６は、式
【化６】
0004564654.tif 000002
の化合物をＶＬＡ−１介在細胞接着の阻害、予防および抑制に有用であるとして記載する。
【０００６】
本発明により、ある新規化合物が、非常に良好なＶＬＡ−４拮抗活性および有用な薬理学的特性を有するとして発見された。
【０００７】
本発明の一つの態様により、式Ｉ
【化７】
0004564654.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール−融合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール−置換アルキル(アラルキル)、アリール−置換アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換シクロアルキル、ビアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリール−置換アルコキシ(アラルコキシ)、アリール−置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリール−置換アルキルアミノ、アリール−置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−アルキルウレイド−置換アルキル、Ｎ−アリールウレイド−置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ−置換アルキル、アミノカルボニル−置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−置換アルキル、ヘテロシクリル−置換アミノ、カルボキシアルキル置換アラルキル、オキソカルボシクリル−融合アリール、またはヘテロシクリルアルキル；
Ｒ２は(ＣＨ２)ｑ−Ｖ−(ＣＨ２)ｑ'−Ｖｒ−Ｒ８；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリール；
Ｒ４はＨ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール−置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アミド、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、モノ−またはジアリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、モノ−またはジアシルアミノカルボニル、芳香族または脂肪族アシルまたは、所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール−置換アルキル、アリール−置換アルケニル、またはアルキニル；所望によりアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール−置換アルケニルまたはアルキニル、ヒドロキシ−置換アルキル、アルコキシ−置換アルキル、アラルコキシ−置換アルキル、アミノ−置換アルキル、(アリール−置換アルキルオキシカルボニルアミノ)−置換アルキル、チオール−置換アルキル、アルキルスルホニル−置換アルキル、(ヒドロキシ−置換アルキルチオ)−置換アルキル、チオアルコキシ−置換アルキル、アシルアミノ−置換アルキル、アルキルスルホニルアミノ−置換アルキル、アリールスルホニルアミノ−置換アルキル、モルホリノ−アルキル、チオモルホリノ−アルキル、モルホリノカルボニル−置換アルキル、チオモルホリノカルボニル−置換アルキル、[Ｎ−(アルキル、アルケニルまたはアルキニル)−または(Ｎ,Ｎ−ジアルキル、ジアルケニルまたはジアルキニル)−アミノ]カルボニル−置換アルキル、カルボキシル−置換アルキル、ジアルキルアミノ−置換アシルアミノアルキル；またはアルギニン、アスパラギン、グルタミン、Ｓ−メチルシステイン、メチオニンおよび対応するスルフオキシドおよびそのスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンから選択されるアミノ酸側鎖；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、アルキル、アルケニル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、またはアルキル、アルケニル、炭素環式アリール、またはアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノ−またはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１−３置換基で置換されているヘテロアリール；
またはＲ２およびＲ６は、それらが結合している原子と共にヘテロ環を形成し得る；
ＶはＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
ＸはＣＯ２Ｒ５、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮ(Ｒ４)２；
ＷはＣＨまたはＮ；
ＹはＣＯ、ＳＯ２またはＰＯ２；
Ｚは(ＣＨ２)ｎ'、ＣＨＲ６、またはＮＲ７；
ｎおよびｎ'は独立して０−４；
ｍは１−４；
ｐは１−４；
ｑおよびｑ'は独立して１−５；そして
ｒは０または１である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
本発明の化合物、即ち式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＶＬＡ−４アンタゴニストであり、細胞接着の予防、抑制または阻害に有用である。このように、それらはＶＬＡ−４介在細胞接着疾病状態、特に炎症および自己免疫疾患に有用である。それらは特に手術、特に移植手術誘導炎症に有用である。本発明の化合物は、単独でまたは他の活性剤と組合わせて、細胞接着の予防、抑制または阻害に使用し得る。
【０００９】
本発明の他の態様は、有効量の本発明の化合物を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物、特にＶＬＡ−４拮抗作用のための組成物である。
他の態様において、本発明はまた、医薬として、特にＶＬＡ−４拮抗作用のために使用する本発明の化合物、即ち、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１０】
更なる態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物のＶＬＡ−４を拮抗する方法を提供する。
更に別の態様において、本発明はＶＬＡ−４により介在される疾病の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
好ましい本発明の化合物は、式Ｉａ
【化８】
0004564654.tif 000004
〔式中、
Ｒ2はＣ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-8アルキル；
Ｒ4はＨ、アルキル、アルケニル、炭素環式アリール、またはヘテロアリール；
ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2アルキル；
そして他の記号は式Ｉで定義のものである〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１２】
より好ましい本発明の化合物は、式中、Ｒ1がアリール；Ｒ2がメトキシ−ｎ−プロピル；Ｒ3がＨ；Ｒ4がアルケニルまたはアリール；ＸがＣＯ2Ｈ；ｎが０；そしてＷがＣＨである式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１３】
本発明の具体的な態様は、式Ｉｂ
【化９】
0004564654.tif 000005
〔式中、
Ｒ１はＮ−アリールウレイドフェニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル；
Ｒ３はＨ；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたは炭素環式アリール；
ｎは１または２；
ｍは１、２または３；
ＸはＣＯＯＨまたはＣＯ２Ｒ５；そして
Ｒ５は所望により置換されていてもよい低級アルキル〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１４】
好ましいのは、式中、
Ｒ1がＮ−(所望により置換されていてもよいフェニル)−ウレイドフェニル；
Ｒ2がメトキシプロピル；
Ｒ2がＨ；
Ｒ4がＣ2−Ｃ4−アルケニルまたは所望により置換されていてもよいフェニル；
ｎが１；
ｍが１；そして
ＸがＣＯＯＨ
である式Ｉｂの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１５】
最も好ましい本発明の化合物は、式Ｉｃ
【化１０】
0004564654.tif 000006
〔式中、
ＲaはＨ、ＣＨ3、ＣｌまたはＮＨ2；
Ｒ2は(ＣＨ2)3ＯＣＨ3または(ＣＨ2)4ＯＣＨ3；
Ｒ4は−(ＣＨ)＝(ＣＨ)−ＣＨ3、フェニル、４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；そして
ＴはＮＨまたはＣＨ2である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１６】
“アルキル”なる用語は、１個から１０個、好ましくは１個から６個、より好ましくは１個から４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、およびデシルである。
【００１７】
“アルケニル”は、２個から１０個、好ましくは２個から６個およびより好ましくは２個から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。このような基の例は、エテリル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニルおよびデセニルを含む。
【００１８】
上記用語と関連した“低級”なる用語は、該基が６個までの炭素原子を含むことを意味する。
上記用語と関連した“置換”なる用語は、該基が、例えば、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、チオアリールオキシ、チオアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていることを意味する。
【００１９】
“アルキニル”なる用語は、２個から１０個、好ましくは２個から６個およびより好ましくは２個から４個の他の原子を含む直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。このような基の例は、エチニル(アセチレニル)、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニルおよびデシニルを含む。
“シクロアルキル”なる用語は、３個から８個、好ましくは３個から６個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロプロピルメチルを含む。
【００２０】
“シクロアルケニル”は、４個から８個、好ましくは５個から６個の炭素原子および１個またはそれ以上の２重結合を含む環状炭素環を意味する。このようなシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルおよび２−メチル−２−ブテニルである。
アリールは、炭素環式またはヘテロ環式アリール(ヘテロアリール)を意味する。
【００２１】
“アリール”(炭素環式アリールおよびヘテロアリール)は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を含む５−または６−員炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族；Ｏ、ＮおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を含む２環９−または１０−員芳香族またはヘテロ芳香族環系；またはＯ、ＮおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を含む３環１３−または１４−員芳香族またはヘテロ芳香族環系である；環は、各々、例えば、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、＝Ｏ、ＮＯ2、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ'、アシルアミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ(該フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールの各々は、例えば、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ＮＯ2および−ＮＲ'Ｒ'から選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ'はＨまたは低級アルキルである)から選択される１−３個の置換基で、所望により置換されていてもよい。炭素環式芳香族環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルを含む。ヘテロ環式芳香族環系は、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,３,５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルである。
【００２２】
“アリール”なる用語は、それが上記式の基Ｒ１に関する限り、炭素環式またはヘテロ環式アリール、特に、例えば、所望によりハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ａｒ'−置換アルキル、Ａｒ'−置換アルケニルまたはアルキニル、１,２−ジオキシメチレン、１,２−ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシまたはアルキノキシ、Ａｒ'−置換アルコキシ、Ａｒ'−置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ａｒ'−置換アルキルアミノ、Ａｒ'−置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ａｒ'−置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族または芳香族アシル、例えば、アルカノイル、Ａｒ'−置換アルカノイルまたはＡｒ'−置換カルボニル、Ａｒ'−置換アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ'−置換カルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アミノ、Ａｒ'−置換オキシ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アミノカルボニルアルキル、アルコキシ−カルボニルアミノ、Ａｒ'−置換アルコキシカルボニル−アミノ、Ａｒ'−オキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはビス−(Ａｒ'−スルホニル)アミノ、Ａｒ'−置換アルキル−スルホニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルグアニジノ、Ｎ−Ａｒ'グアニジノ、Ｎ−Ａｒ'シアノ−グアニジノ、Ｎ-Ｎ−(Ａｒ'−,アルキル)グアニジノ、Ｎ,Ｎ−(Ａｒ',Ａｒ')グアニジノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルグアニジノ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリアルキルグアニジノ、Ｎ−アルキル−ウレイド、Ｎ−ジアルキル−ウレイド、Ｎ−Ａｒ'−ウレイド、Ｎ−(Ａｒ',アルキル)ウレイドおよびＮ,Ｎ−(Ａｒ')２ウレイドから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アシルカルボニルアミノ；Ａｒ'−置換アリール；芳香族アシル−置換芳香族または脂肪族アシル；Ａｒ'−置換ヘテロシクリル；Ａｒ'−置換シクロアルキルまたはシクロアルケニル；ヘテロシクリルアルコキシ；Ｎ,Ｎ−(Ａｒ'，ヒドロキシル)ウレイド；Ａｒ'−置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル；Ａｒ'−置換ビアリール；Ａｒ'−置換アミノカルボニルアミノ；Ａｒ'−メルカプト−置換アルキル；Ａｒ'−アミノ−置換アリール；Ａｒ'−オキシ−置換アルキル；Ａｒ'−置換アミノシクロアルキルおよびシクロアルケニル；アラルキルアミノスルホニル；アラルコキシアルキル；Ｎ−Ａｒ'−置換チオウレイド；Ｎ−アラルコキシウレイド；Ｎ−ヒドロキシルウレイド；Ｎ−アルケニルウレイド；Ｎ,Ｎ−(アルキル、ヒドロキシル)ウレイド；ヘテロシクリル；チオアリールオキシ−置換アリール；Ｎ,Ｎ−(アリール,アルキル)ヒドラジノ；Ａｒ'−置換スルホニルヘテロシクリル；アラルキル−置換ヘテロシクリル；シクロアルキルおよびシクロアルケニル−置換ヘテロシクリル；シクロアルキル−融合アリール；アリールオキシ−置換アルキル；ヘテロシクリルアミノ；Ａｒ'−置換アリールアミノスルホニル；Ａｒ'−置換アルケノイル；脂肪族または芳香族アシルアミノカルボニル；脂肪族または芳��族アシル−置換アルケニル；Ａｒ'−置換アミノカルボニルオキシ；Ａｒ',Ａｒ'−ジ置換アリール；脂肪族または芳香族アシル−置換アシル；ベンゾ融合−ヘテロシクリルカルボニルアミノ；Ａｒ'−置換ヒドラジノ；Ａｒ'−置換アミノスルホニル；Ａｒ'−置換アルキルアミノ；Ａｒ'−置換ヘテロシクリル；Ａｒ',Ａｒ'−ジ置換アルカノイルアミノ；Ａｒ'−置換シクロアルカノイルアミノ；ヘテロシクリルアルコキシ；Ｎ,Ｎ−Ａｒ',ヒドロキシルウレイド；Ｎ,Ｎ'−Ａｒ',ヒドロキシルウレイド；ヘテロシクリルカルボニルアミノ；Ａｒ'−置換アミノカルボニルヘテロシクリル；Ａｒ'−置換アミノカルボニル；Ａｒ'−置換カルボニルアミノ；Ａｒ'−置換アミノスルホニルアミノ；Ａｒ'−置換メルカプトアルキル；Ａｒ'−アミノ置換ビアリール；アラルキルアミノアルコキシ；アルキル−およびアリールオキシ−置換アルコキシ；ヘテロシクリルカルボニル；Ａｒ'−置換スルホニルアルキル；Ａｒ'−アミノカルボシクリル；アラルキルスルホニル；アリール−置換アルケニル；ヘテロシクリルアルキルアミノ；ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル；Ａｒ'−置換スルホニルアミノアルキル；Ａｒ'−置換シクロアルキル；チオアリールオキシアルキル；チオアリールオキシメルカプト；シクロアルキルカルボニルアルキル；シクロアルキル−置換アミノ；Ａｒ'−置換アリールアミノ；アリールオキシカルボニルアルキル；ホスホロジアミジル酸またはエステル；アリールオキシジメチルシロキシ；１,３−インダジノイルカルボニルアルキル；１,３−インダジノイルカルボニル；オキシアミジル；ヘテロシクリルアルキリデニル；ホルムアミジニル；ベンザリジニル；ベンザルヒドラジノ；アリールスルホニルウレイド；ベンジリルアミノ；４−(Ｎ−２−カルボキシアルキル−１−(１,３−ベンゾジオキサル−５−イル)−アミノ−Ｎ−ロイシニルアルキルアミジルアリール尿素)；Ａｒ'−カルバモイルオキシおよびアルキル−およびアリールオキシ−置換ウレイドである；ここで、“Ａｒ'”は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、１,２−ジオキシメチレン、１,２−ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族または芳香族アシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アルキルまたはＮ,Ｎ−ジアルキルウレイドから選択される１個から３個の置換基を有する上記で定義の炭素環式またはヘテロ環式アリール基である。
【００２３】
“アルコキシ”はアルキルエーテル基である。アルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシである。“アルケノキシ”は、アルケニル−Ｏ−を意味するが、この基はエノールエーテルではない。アルケノキシ基の例はアリルオキシおよびＥ−およびＺ−３−メチル−２−プロペンオキシを含む。“アルキニルオキシ”は、アルキニル−Ｏ−を意味するが、この基はイノールエーテルではない。アルキノキシ基の例は、プロパルギルオキシおよび２−ブチニルオキシを含む。“チオアルコキシ”は、式アルキル−Ｓ−のチオエーテル基を意味する、“アルキルアミノ”は、モノ−またはジ−アルキル−置換アミノ基(即ち、アルキル−ＮＨ−または(アルキル)２−Ｎ−の基)を意味する。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、およびＮ,Ｎ−ジエチルアミノを含む。“アルケニルアミノ”は、式アルケニル−ＮＨ−または(アルケニル)２Ｎ−を意味するが、この基はエナミンではない。アルケニルアミノ基は、アリルアミノ基である。“アルキニルアミノ”は、式アルキニル−ＮＨ−または(アルキニル)２Ｎ−の基を意味するが、この基はイナミンではない。アルキニルアミノ基の例は、プロパルギルアミノ基である。“アリールオキシ”は、式アリール−Ｏ−の基を意味する。アリールオキシ基の例は、フェノキシ、ナフトキシ、およびピリジルオキシを含む。“アリールアミノ”は、式アリール−ＮＨ−を意味する。アリールアミノ基の例は、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、２−、３−または４−ピリジルアミノを含む。“ビアリール”は、式アリール−アリール−の基を意味する。“チオアリール”は、式アリール−Ｓ−を意味する。チオアリール基の例は、チオフェニル基である。“アリール−融合シクロアルキル”は、二つの隣接原子をアリール基と共有するシクロアルキル基を意味する。アリール−融合シクロアルキル基の例は、ベンゾ融合シクロブチル基である。“脂肪族アシル”は、カルボン酸由来の式アルキル−ＣＯ−、アルケニル−ＣＯ−またはアルキニル−ＣＯ−を意味する。脂肪族アシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオリルおよびメチルプロピオリルを含む。“芳香族アシル”は、式アリール−ＣＯ−を意味する。芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、およびピリジルカルボニルを含む。“モルホリノカルボニル”および“チオモルホリノカルボニル”は、Ｎ−カルボニル化モルホリノおよびＮ−カルボニル化チオモルホリノ基を各々意味する。“アルキルカルボニルアミノ”は、式アルキル−ＣＯＮＨ−を意味する。“アルコキシカルボニルアミノ”は、式アルキル−ＯＣＯＮＨ−の基を意味する。“アルキルスルホニルアミノ”は、式アルキル−ＳＯ２ＮＨ−を意味する。“アリールスルホニルアミノ”は、式アリール−ＳＯ２ＮＨ−を意味する。“Ｎ−アルキル尿素”または“Ｎ−アルキルウレイド”は、式アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を意味する。“Ｎ−アリール尿素”または“Ｎ−アリールウレイド”は、式アリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を意味する。“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。“ヘテロ環”は、本明細書で違う定義をしない限り、飽和または不飽和であり、所望によりベンゾ融合していてもよい３−７員単環式ヘテロ環式環または８−１１員二環式ヘテロ環式環を意味する。各ヘテロ環は、１個またはそれ以上の炭素原子および窒素、酸素および硫黄、および窒素および硫黄の酸化形および塩基性窒素の４級形から選択された１個から４個のヘテロ原子を含む。環窒素は、所望により、式Ｉの化合物で定義のＲ４で置換されていてもよい。ヘテロ環は、安定な構造の製造をもたらす環内炭素またはヘテロ原子で結合し得る。好ましいヘテロ環は、５−７員単環式ヘテロ環および８−１０員二環式ヘテロ環である。ヘテロ環は、所望により、１−３環位置でオキソ−置換され得、所望により独立して１−４アリール置換基で置換され得る。本明細書に記載のヘテロアリール基およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペラジン等の飽和ヘテロ環が含まれる。
【００２４】
具体的な分子における置換基および記号の定義は、分子の他の場所での定義と独立していることが意図される。したがって、例えば、−Ｎ(Ｒ4)2は−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2等を意味する。
【００２５】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体が発生し、これらは絶対立体化学で(Ｒ)または(Ｓ)、またはアミノ酸に関しては(Ｄ)または(Ｌ)と定義され得る。本発明は、このような可能性のあるジアステレオマーすべておよびそのラセミ体および光学的に純粋な形を含むと意図される。光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ)または(Ｄ)および(Ｌ)異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造し得、または慣用法を使用して分割し得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性２重結合または幾何非対称の他の中心を有するとき、そして、特記しない限り、ＥおよびＺの両方の異性体を含むと意図される。同様に、全ての互変体を含むと意図される。
【００２６】
本発明の化合物の好ましいグループにおいて、式ＩのＷがＣＨである場合、その炭素原子での立体化学は(Ｓ)であり、即ち化合物は式
【化１１】
0004564654.tif 000007
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは式Ｉで定義の通り〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、また薬学的に許容される担体および、所望により、他の治療剤を含み得る。“薬学的に許容される塩”なる用語は、有機および無機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性酸または塩基から製造する。
【００２８】
本発明の化合物が酸性である場合、塩は薬学的に許容される非毒性塩基から製造し得る。塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基の全ての安定な形に由来する。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩は、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等の塩を含む。
【００２９】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は薬学的に許容される非毒性酸から製造し得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸(pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。塩基性塩はまたアンモニウム、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩およびアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との塩も含む。また、塩基性窒素含有基は、メチルクロライドのような低級アルキルハライド、ジメチル硫酸のようなジアルキル硫酸、ステアリルクロライドのような長鎖ハライドおよびベンジルクロライドのようなアラルキルハライドのような薬剤と４級化できる。
【００３０】
本発明の化合物は、哺乳動物において、ＶＬＡ−４アンタゴニストとして、およびＶＬＡ−４関連細胞接着の阻害剤として特に有用である。
【００３１】
式Ｉの化合物が、ＶＬＡ−４関連細胞接着を阻害する能力により、それらは種々の炎症、免疫および自己免疫疾患の処置、軽減または予防のために有用である。好ましくは、本発明の方法で処置する疾病は、呼吸器疾患(喘息のような)、関節炎、乾癬、移植拒絶、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および炎症性腸疾患、幹細胞移動およびエングラフメント(engraphment)および鎌状赤血球貧血から選択される。式Ｉの化合物はまた移植手術；特に、慢性および急性両方の異種移植および同種移植拒絶の処置に有用である。
【００３２】
呼吸器疾患に関して、本発明の化合物は炎症性気道疾患の対症的および予防的処置の薬剤として有用である。このような疾病は、内因性(非アレルギー性)喘息および特に外因性(アレルギー性)喘息の両方を含むいかなるタイプまたは起源の喘息を含む。それらは気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染に続いて誘導される喘息および他の非アレルギー性喘息の処置に有用である。喘息の処置はまた、特に、夜に喘鳴症状を示す、および“ゼーゼーいう幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、４または５才より小さい患者の処置を含むと理解される。
【００３３】
喘息の処置における予防効果は、症状の発作の頻度の減少または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明白であり得る。更に、対症療法、即ち、症状の発作がおきたときに限定するまたは止めるための、またはそれを意図した治療、例えば、コルチコステロイドを使用した抗炎症治療の必要性の減少によりまた明白である。
【００３４】
本発明の化合物で処置する他の炎症性気道疾患は、例えば、アルミニウム症、石綿症、石粉症、鉄症、珪肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、塵肺(炎症性、一般に職業上の、粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾病)を含む。
【００３５】
本発明の化合物で処置し得る更なる炎症性気道疾病は、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、悪化相の慢性閉塞性肺疾患(COPD)および医薬治療、例えば、アスピリンまたはｂ−アゴニスト気管支拡張剤治療の後の気道亢進の悪化を含む。
【００３６】
抗炎症活性、特に、好酸球活性化の阻害の観点から、本発明の化合物はまた気道の関連疾患、例えば、好酸球増加症、ハイパーエオシノフィリア、酸球性肺炎、寄生虫侵襲(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、好酸球性肉芽腫および医薬反応によりもたらされる気道に影響する好酸球関連疾病の処置にも有用である。
本発明の化合物は、アレルギー性鼻炎のようなアレルギー性炎症性疾患の処置にも使用し得る。
【００３７】
前記にしたがって、本発明は：
(Ａ)炎症、免疫または自己免疫疾患、特に関節炎、移植拒絶反応または炎症性気道疾患、特に喘息の処置のための医薬の製造における、前記の本発明の化合物、即ち、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；および
(Ｂ)処置を必要とする哺乳動物、特にヒトに前記の本発明の化合物を投与することを含む、炎症、免疫または自己免疫疾患、特に関節炎、移植拒絶反応または炎症性気道疾患、特に喘息の処置の方法
を含む。
【００３８】
インビトロの投与量は、約１０-6から１０-10モル濃度の間の範囲、好ましくは、約１０-7から１０-9モル濃度の間であり得る。
【００３９】
本発明の化合物の予防的または治療的投与量の大きさは、関与する哺乳動物の処置する状態の性質および重症度および本発明の具体的な化合物およびその投与経路に依存して変化する。一般に、１日投与量は、１回投与または分割投与で、２００から０.００１mg／kg哺乳動物体重、好ましくは５０から０.０５mg／kg、もっとも好ましくは１.０から０.１mg／kgの範囲である。ある場合、これらの範囲を超える投与量の使用が必要であり得る。静脈投与用組成物を使用するとき、適当な１日量は、体重kgあたり、本発明の化合物約５０から０.０００５mg(好ましくは２０から０.０１mg)の範囲である。経口投与用組成物を使用するとき、適当な１日量は、体重kgあたり、本発明の化合物約２０から０.００１mg(好ましくは１０から０.０１mg)の範囲である。眼投与用組成物を使用するとき、適当な１日量は、眼科的に許容される製剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液の重量当たり、本発明の化合物、約１０−０.０１％(好ましくは５.０−０.５％、典型的には２.０−０.１％)の範囲である。
【００４０】
本発明の化合物は、また他の薬理活性成分と組み合わせて使用し得る。例えば、典型的眼用製剤は、本化合物を単独で、またはマレイン酸チモロールのようなｂ−アドレナリン作動性遮断剤またはピロカルピンのような副交感神経作用剤と組合わせて含む。組合わせて使用したとき、二つの活性成分は、ほぼ等量部で存在する。
【００４１】
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を投与するのに、投与の適当な経路を用い得る。例えば、経口、経直腸、局所、非経腸、眼、肺、鼻等の経路を用い得る。投与形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体および所望により、他の治療的活性成分を含み得る。本発明は、炎症、免疫または自己免疫疾患、特に関節炎、移植拒絶反応または炎症性気道疾患、特に喘息の処置に使用するためのこのような組成物を含む。
【００４３】
本組成物は、経口、経直腸、局所(経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび散布剤を含む)、非経腸(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、眼(眼病用)、肺(鼻またはバッカル吸入)または経鼻投与に適当な組成物を含む；もっとも、ある場合の最も適当な経路は、処置する状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に非常に依存する。それらは、簡便には単位投与形で存在し得、調剤の分野で既知の方法により製造し得る。
【００４４】
例えば、気道疾病の処置において、本発明の化合物は、経口で、例えば、錠剤形で、または吸入により、例えば、エアロゾルまたは他の霧化可能な製剤、または乾燥粉末製剤で、当分野で既知のような適当な吸入器を使用して投与し得る。アレルギー性鼻炎の処置への使用に関して、本発明の化合物はまた経鼻的に投与し得る。
【００４５】
本発明の化合物は、慣用の医薬調剤法に従った、活性成分の完全な混合物として組合わせ得る。担体は、所望の投与、即ち、経口、非経腸などの調製物の性質に依存して種々の形を取り得る。経口投与形の製剤において、経口液体製剤(例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液)の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、色素等のような通常の医薬媒体；または粉末、カプセル、錠剤のような経口固体製剤の場合、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を使用し得る。固体経口製剤は液体経口製剤より好ましい。その投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは好ましい経口投与単位形である。所望により、カプセルを標準水性または非水性法により被覆し得る。
【００４６】
上記の投与形に加えて、本発明の化合物は制御放出手段およびデバイスにより投与し得る。
【００４７】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々粉末または顆粒形の予定された量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、もしくは水中油型または油中水型エマルジョンとして製造し得る。このような組成物は、調剤の分野で既知の方法により製造し得る。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体、微細固体担体、またはその両方と均質におよび完全に混合し、次いで、所望により、生産物を所望の形に形作ることにより製造する。例えば、錠剤は、所望により１個またはそれ以上の付加成分と共に、圧縮または成形により製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中、粉末または顆粒のような自由に流れる形の活性成分を、所望により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性剤または分散剤と共に圧縮することにより製造し得る。成形錠剤は、適当な機械中、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造し得る。眼科用インサートは、活性成分の粉末化混合物とＨＰＣを１２,０００lbs(ゲージ)の圧縮力に、１４９℃で１−４分付すことにより、Carver Pressで製造した圧縮成形フィルムから製造する。フィルムを圧盤中を冷却水を循環させることにより、圧力下冷却する。次いで、インサートを個々に、フィルムから棒状形穴あけ器でフィルムから切断する。各インサートをバイアル中に入れ、次いで、それを加湿キャビネット(３０℃で相対湿度８８％)に２−４日置く。キャビネットから除去後、バイアルに蓋をし、次いで１２１℃で０.５時間、オートクレーブする。
【００４８】
本発明の化合物を含む組成物は、また、コルチコステロイド、気管支拡張薬、抗喘息薬(肥満細胞安定化剤)、抗炎症剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、代謝拮抗薬、免疫調節剤、抗乾癬薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される更なる薬剤を含み得る。具体的な化合物は、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸(抗炎症剤)；シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパマイシン(免疫抑制剤)；シクロフォスファミドおよびメトトレキサート(代謝拮抗薬)；およびインターフェロン(免疫調節剤)を含む。
【００４９】
本発明は、吸入可能形の前記の本発明の化合物および吸入可能形のこのような化合物を吸入可能形の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能医薬を含む。
【００５０】
吸入可能形は、本発明の化合物を溶液中に含むエアロゾルのような霧化可能組成物または、水性、有機または水性／有機媒体中に本発明の化合物を含む推進剤または霧化可能組成物の分散剤、または本発明の化合物を、所望により粉砕形の薬学的に許容される担体と共に含む粉砕粒状形であり得る。
【００５１】
吸入可能形での使用に適したエアロゾル組成物は、当分野で既知の推進剤から選択される推進剤中の溶液中または分散剤中に本発明の化合物を含み得る。適当なこのような推進剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素、またはこのような炭化水素の２個またはそれ以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば、フッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン(HFA134a)およびヘプタフルオロプロパン(HFA227)、またはこのようなハロゲン置換炭化水素の２個またはそれ以上の混合物を含む。本発明の化合物が推進剤中の分散剤に存在する場合、即ち、推進剤に分散した特定の形で存在するとき、エアロゾル組成物はまた滑沢剤および界面活性剤を含み得、これらは当分野で既知の滑沢剤および界面活性剤から選択される。エアロゾル組成物は、推進剤の重量を基本にして、約５重量％まで、例えば、０.００２から５重量％、０.０１から３重量％、０.０１５から２重量％、０.５から２重量％、または０.５から１重量％の本発明の化合物を含み得る。存在するとき、滑沢剤および界面活性剤は、エアロゾル組成物の各々５％から０.５重量％までであり得る。エアロゾル組成物はまた、特に加圧計量用量吸入装置から投与するとき、本発明の組成物の３０重量％までの量で共溶媒としてエタノールを含み得る。
【００５２】
吸入可能形としての使用が適した粉砕粒子形、即ち、乾燥粉末は、粉砕粒子形の本発明の化合物を、所望により、乾燥粉末吸入組成物の担体として既知の物質、例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、ラクトース、マルトース、澱粉またはデキストランのようなモノサッカライド、ジサッカライドおよびポリサッカライドを含むサッカライドから選択し得る粉砕粒子担体と含む。特に好ましい担体はラクトースである。乾燥粉末は、好ましくは、活性成分５μgから４０mgの投与単位で乾燥粉末吸入器での使用のためのゼラチンまたはプラスチックのカプセル中、または発疱剤中にあり得る。あるいは、乾燥粉末は多数回投与乾燥粉末吸入装置中の貯蔵部として含まれ得る。
【００５３】
粉砕粒子形および本発明の化合物が粒子形で存在するエアロゾル組成物において、本発明の化合物は約１０μm、例えば、１から５μmの平均粒子直径を有し得る。本発明の化合物および、乾燥粉末組成物に存在する固体担体の粒子サイズは、慣用法で、例えば、エアージェットミル、ボールミルまたはバイブレーターミル、微小沈殿、噴霧乾燥、凍結乾燥または超臨界媒体からの再結晶により、所望のサイズまで減少できる。
【００５４】
吸入可能医薬は、吸入可能形に適した吸入装置を使用して投与し得、このような装置は当分野で既知である。したがって、本発明はまた前記のような吸入可能形の本発明の化合物を含む医薬製品を、吸入装置に関連して提供する。更なる態様において、本発明は前記のような吸入可能形の本発明の化合物を含む吸入装置を提供する。
【００５５】
吸入可能形がエアロゾル組成物であるとき、吸入装置は、組成物の１０から１００μl、例えば、２５から５０μlのような測定された投与量を送達するのに適したバルブを有したエアロゾルバイアルであり得る。適当なこのようなバイアルおよび圧力下それにエアロゾル組成物を包含させる方法は、吸入治療の分野の当業者には既知である。吸入可能形が霧化可能水性、有機または水性／有機分散剤であるとき、吸入装置は、既知のネブライザー、例えば、１から５０ml、一般に１から１０mL分散剤を含む例えば、エアージェットネブライザーような慣用の含気性ネブライザーまたは超音波ネブライザー；または慣用のネブライザーよりも少量、例えば、１０から１００μlの噴霧用量を可能にした、AERx(Aradigm, USから販売)またはBINEB(Boehringer Ingelheim)ネブライザーのような手持ちネブライザーであり得る。吸入可能形が粉砕粒子形であるとき、吸入装置は、乾燥粉末の投与単位を含むカプセルまたはブリスターからの乾燥粉末の送達に適した乾燥粉末吸入装置または作動当たり、例えば、２５mgの乾燥粉末の送達に適した多数回投与量乾燥粉末吸入装置であり得る。適当なこのような乾燥粉末吸入装置は既知である。
【００５６】
本発明の化合物の活性およびＶＬＡ−４特異性は、インビトロおよびインビボアッセイを使用して測定し得る。
【００５７】
これらの化合物の細胞接着阻害活性は、ＶＬＡ−４−発現細胞のフィブロネクチン−、ＣＳ１−またはＶＣＡＭ−Ｉ−被覆プレートへの結合の阻害に必要な阻害剤の濃度の測定により測定し得る。このアッセイにおいて、マイクロタイターウェルをフィブロネクチン(ＣＳ−１配列を含む)またはＣＳ−１またはＶＣＡＭ−Ｉでコートする。ＣＳ−１を使用するとき、それは、ウェルに結合するためにウシ血清アルブミンのような担体タンパク質と接合していなければならない。ウェルをコートしたら、種々の濃度の試験化合物を、ついで適当に標識したＶＬＡ−４発現細胞と共に添加する。あるいは、試験化合物を最初に添加し、細胞の添加前にコートしたウェルでインキュベートする。細胞をウェル中で少なくとも３０分インキュベートさせる。インキュベーションに続き、ウェルを空にし、洗浄する。結合の阻害を、種々の濃度の試験化合物の各々のプレートに結合した、ならびに試験化合物を含まないコントロールの蛍光または放射活性の定量により測定する。アッセイで使用し得るＶＬＡ−４発現細胞は、ラモス細胞、ジャーカット細胞、A375メラノーマ細胞、ならびにヒト末梢血リンパ球(PBL)を含む。本アッセイで使用する細胞は、蛍光的にまたは放射活性的に標識し得る。
【００５８】
直接結合アッセイは、本発明の化合物の阻害活性の定量にも用い得る。本アッセイにおいて、ＩｇＧ１分子の蝶番領域の上に結合したＶＣＡＭ(Ｄ１Ｄ２)の最初の２つの免疫グロブリンドメインを含むＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合タンパク質(ＶＣＡＭ  ２Ｄ−ＩｇＧ)を、アルカリホスファターゼ(ＡＰ)のようなマーカー酵素に接合する。ＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合物の合成は、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／１３３００に記載されている。この融合物のマーカー酵素への接合は、既知の架橋法により達成される。ＶＣＡＭ−ＩｇＧ酵素接合体を、次いで、Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp., Bedford, MA)に含まれるような多ウェル濾過プレートのウェルに入れる。次いで、試験阻害化合物の種々の濃度を添加し、続いてＶＬＡ−４−発現細胞を添加する。細胞、化合物およびＶＣＡＭ−ＩｇＧ酵素接合体を共に混合し、室温でインキュベートさせる。インキュベーションに続いて、ウェルを、細胞および結合ＶＣＡＭを残して、真空排出する。結合ＶＣＡＭの定量を、ＶＣＡＭ−ＩｇＧに接合した酵素の適当な比色基質の添加により測定し、反応細胞接着阻害活性の量を測定する。
【００５９】
実施例の化合物は、１ナノモルほど低い桁のＶＬＡ−４結合の測定ＩＣ５０値を有する。
【００６０】
本発明の化合物のＶＬＡ−４阻害特異性の評価のために、インテグリンの他の主要なグループ、例えば、β２およびβ３、ならびにＶＬＡ−５、ＶＬＡ−６およびα４β７のような他のβ１インテグリンのアッセイを行う。これらのアッセイは、上記の接着阻害および直接結合アッセイと同様であり、適当なインテグリン発現細胞および対応リガンドを変える。例えば、多形核細胞(ＰＭＮ)はβ２インテグリンをその表面に発現し、ＩＣＡＭに結合する。β３インテグリンは血小板凝集に関与し、阻害は標準血小板凝集アッセイで測定し得る。ＶＬＡ−５は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列に特異的に結合するが、ＶＬＡ−６はラミニンに結合する。実施例の化合物は、ＶＬＡ−４に対する関連インテグリンに選択性が見られる。
【００６１】
動物の接触過敏症の阻害を試験するインビボアッセイは、P.L. Chisholm et aL, Eur. J. Immunol., vol. 23, pp. 682-688(1993)に記載されている。
【００６２】
回虫抗原誘導後期相気道反応および喘息ヒツジの気道反応亢進は、W. M. Abraham et al., J. Clin. Invest., vol. 93, pp. 776-87(1994)に記載されている。
本発明の化合物は、また以下のアッセイで試験し得る。
【００６３】
マウスの抗原誘導肺好酸球増加症
マウスの感作：雄B6D2F1/Jマウスを、食塩水媒体中の２mgの水酸化アルミニウムゲルに吸着された８μgのオブアルブミン(ＯＶＡ)を含む０.５mL明礬沈殿抗原の注射により感作する。５日後、マウスにＯＶＡ／明礬の追加注射をする。コントロール動物を明礬のみで感作する。１０匹のマウスを各々のグループに使用する。
【００６４】
攻撃および医薬投与：マウスを１２×１４×１０インチのプレクシグラスチャンバーに入れ、実験の最初(ｔ＝０)および５時間後に、霧化ＯＶＡ(食塩水中０.５％)に１時間曝す。低分子量アンタゴニストを２％ＤＭＳＯおよび１５０ｍＭ  トリス、ｐＨ８.８に溶解する。溶媒コントロールを各実験に包含させる。医薬を蛍光でＯＶＡ曝露３０分前に、および最初のＯＶＡ曝露６時間後に投与する。
【００６５】
ＢＡＬ液体回収および分析：動物をＣＯ2窒息により、最初の抗原攻撃後２４時間後に殺す。気管を曝露し、カニューレ挿入する。肺を０.６mL緩衝液(１０mM  HEPES、０.５％ＢＳＡおよび１０Ｕ／mLヘパリン含有ハンクス緩衝化食塩水)で洗浄する。洗浄液中の好酸球の数を、各サンプルの白血球の全数および好中球の割合を計数することにより評価する。
【００６６】
阻害％を式
【数１】
0004564654.tif 000008
〔式中、Ｅｏｓ＝好酸球の平均値、ＯＡ＝攻撃したおよびＯＡ無し＝非攻撃マウス〕
により計算する。
【００６７】
本アッセイにおいて、３０mg／kgで投与した実施例の化合物は、７７％までの好酸球値の阻害割合を示した。
【００６８】
本発明の化合物は、既知の方法を使用して合成し得る。例えば、アナログ化合物の合成を教示する、本明細書に引用して包含させるＷＯ９６／２２９６６参照。本発明は、更に、説明を意図し、限定するものではない以下の実施例を参照して更に詳述する。例えば、ＷがＣＨである式Ｉの化合物は、式II
Ｒ１−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ−ＯＨ              (II)
〔式中、Ｒ１、ｐおよびＹが上記で定義の意味〕
の化合物またはその反応性官能性誘導体を、式III
【化１２】
0004564654.tif 000009
〔式中、
カルボキシル基は保護形であり、Ｒ２−Ｒ４、Ｚ、ｎおよびｍは上記で定義の意味を有する〕
の化合物と反応させ、所望により、このようにして得た化合物を本発明の他の化合物に変換することを含む。縮合は、アミド形成の分野で既知の方法にしたがって、例えば、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基などの縮合剤の存在下、不活性溶媒(塩化メチレンのような)中、好ましくは室温で行う。
【００６９】
所望により置換されていてもよいフェニルウレイドフェニル酢酸のような式IIの出発物質は、次ぎに、当分野で既知であるか、または当分野で既知の方法にしたがって、例えば、ｐ−アミノフェニル酢酸エステルと適当なアリールイソシアネートの縮合により対応するフェニルウレイドフェニル酢酸エステルを得、得られたエステルを加水分解して製造する。
【００７０】
式IIIの出発物質は、次ぎに、式IV
【化１３】
0004564654.tif 000010
〔式中、カルボキシル基は保護形(例えば、アルキルエステルとして)であり、Ｒ3、Ｒ4およびｍは上記で定義の意味である〕
の化合物と、好ましくは反応性官能性誘導体である式Ｖ
Ｌ−Ｚ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ          (Ｖ)
〔式中、Ｚは(ＣＨ2)n'またはＣＨＲ6、およびｎ，ｎ'およびＲ6は上記で定義の意味およびＬはハロまたは(アルキルまたはアリール)−スルホニルオキシのような脱離基〕
の化合物と、トリエチルアミンのような塩基の存在下反応させ、式VI
【化１４】
0004564654.tif 000011
〔式中、カルボン酸は保護形(例えば、アルキルエステルとして)、およびＬ、Ｒ1、Ｒ2およびＺは上記で定義の意味〕
の化合物を得、これを次ぎに式IX
Ｒ2−ＮＨ2        (VII)
〔式中、Ｒ2は上記で定義の意味〕
のアミンと当分野で既知の条件下で反応させ、式IIIの出発物質を保護形(例えば、アルキルエステルとして)で得る。例えば、水性水酸化リチウムのような塩基との加水分解は、式IIIの出発物質を提供する。
【００７１】
引用した方法において上記のように、それ自体行い得るが、必要により、妨害する反応基を一時的に保護し、次いで得られる本発明の化合物を遊離させる。本発明の化合物に記載の方法で変換される出発化合物および中間体において、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基のような存在する官能基は、所望により調合有機化学で一般的な慣用の保護基で保護する。既知の保護基およびその挿入は、例えば、J.F.W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New Yorkに記載されている。例えば、ヒドロキシ基は、有利には、ベンジルエーテルの形で保護し、それは触媒的水素化により開裂でき、ヒドロキシ置換生産物を得る。
【００７２】
Ｘがエステル化カルボキシ(ＣＯＯＲ5)である得られる式Ｉの化合物は、対応する酸に、例えば、当分野で既知の加水分解により変換できる。
【００７３】
以下の実施例で使用する略語は、示す意味を有する：
conc.＝濃縮
ＤＥＩＡ＝ジ−イソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキシド
ＥＤＡＣ＝１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ＝ヒドロキシスクシンアミド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析法
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＲ＝旋光度
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
トリス＝トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【００７４】
実施例１
(Ｓ)−β−[３−メトキシプロピル)[[４−[(２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]アミノ]アセチルアミノ−ベンゼンプロパン酸
段階１
【化１５】
0004564654.tif 000012
４５mL  ＣＨ2Ｃｌ2に、１ｇ(４.５mmol)(３Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸１,１−ジメチルエチルを添加する。次いで、０.７２０mL(５.１７mmol)ＴＥＡを添加する。混合物を１０分撹拌し、０℃に冷却する。この混合物に、０.４５０mL(５.１７mmol)ブロモアセチルブロマイドの５mL  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を１５分滴下する。混合物を３時間にわたり撹拌し、室温に冷却させる。５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを使用したＴＬＣを、反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、３０ｇシリカゲル、Merck、グレード９３８５、２３０−４００メッシュ、６０Ａを使用し、２５％酢酸エチル／７５％ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.７５ｇ濃黄色油状物を産生し、それはＴＬＣで１スポットを示す。生産物を次段階に使用する。
【００７５】
段階２
【化１６】
0004564654.tif 000013
５０mL  ＤＭＦに１.５ｇ  Ａおよび１.０ｇ(１１mmol)３−メトキシ−プロピルアミンを添加する。室温で、０.７４mL(５.３mmol)トリエチルアミンを添加する。混合物を１６時間、室温で撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、４５ｇシリカゲルを使用し、２％で出発し、徐々に４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2まで上昇させたフラッシュクロマトグラフィーで、１.６ｇ黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【００７６】
段階３
【化１７】
0004564654.tif 000014
５０mL  ＣＨ２Ｃｌ２に１.５ｇ  Ｂを添加する。次いで、１.４ｇ(４.８mmol)Ｎ−(２−メチル)−Ｎ'−(４'−酢酸)ジフェニル尿素(一部のみ可溶性)および０.７４mL(５.３mmol)ＤＩＥＡを添加する。混合物を１５分、室温で撹拌し、透明黄色溶液を得る。０.９８ｇ(４.８mmol)ＥＤＡＣを添加し、混合物を３時間撹拌する。１０％ＣＨ３ＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、９０ｇシリカゲルを使用し、１％で出発し、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで上昇させたフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.９３ｇ白色泡状物を得る。
【００７７】
段階４
【化１８】
0004564654.tif 000015
３５mL  ＣＨ2Ｃｌ2に、室温で１.７ｇ  Ｃを添加する。次いで、８mL  ＴＦＡ酸を５mL  ＣＨ2Ｃｌ2と共に滴下する。混合物を２時間撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させる。新たなＣＨ2Ｃｌ2を数回添加し、全ＴＦＡを除去する。生産物を、５０ｇシリカゲルおよび２％から５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.５ｇの標題化合物を白色粉末として得る。
ｍｐ：１２５−１２７℃
ＯＲ：−２７.４°、ＤＭＳＯ(１０mg／mL)
【００７８】
実施例２
(Ｓ)−[３−メトキシプロピル)[[４−[(２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]アミノ]アセチルアミノ−４−ヘキセン酸
段階１
【化１９】
0004564654.tif 000016
実施例１の段階１の方法に従うが、０.８３４ｇ(４.５mmol)(３Ｓ)−３−アミノ−４−ヘキセン酸１,１−ジメチルエチルを使用して出発し、０１.４６ｇの濃黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【００７９】
段階２
【化２０】
0004564654.tif 000017
１０mL  ＤＭＦに、０.３１ｇ(１mmol)Ａを添加する。次いで、０.１８ｇ(２mmol)３−メトキシプロピルアミンを添加する。室温で、０.２３mL(２mmol)ＴＥＡを添加する。混合物を１６時間室温で撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、１２ｇシリカを使用し、２％から出発して徐々に４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2まで増加させたフラッシュクロマトグラフィーに付して、０.１ｇ黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【００８０】
段階３
【化２１】
0004564654.tif 000018
５０mL  ＣＨ2Ｃｌ2に、１.４ｇ(４.４mmol)Ｂを添加する。次いで、１.４ｇ(４.８mmol)Ｎ−(２−メチル)−Ｎ'−(４'−酢酸)ジフェニル尿素(一部のみ可溶性)および０.７４mL(５.３mmol)ＤＩＥＡを添加し、混合物を１５分撹拌して透明黄色溶液とする。０.９８ｇ(４.８mmol)ＥＤＡＣを添加し、混合物を３時間撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、９０ｇシリカゲルを使用し、１％で出発し、５％ＣＨ3ＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液まで増加させたフラッシュクロマトグラフィーに付して、１.８ｇ白色泡状物を得る。
【００８１】
段階４
【化２２】
0004564654.tif 000019
３５mL  ＣＨ2Ｃｌ2に室温で１.７ｇ  Ｃを添加する。次いで、８mL  ＴＥＡを、５mL  ＣＨ2Ｃｌ2と共に滴下する。混合物を２時間撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させる。新たなＣＨ2Ｃｌ2を数回添加し、全ＴＥＡを除去する。生産物を５０ｇシリカゲルおよび２％から５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.５ｇの標題化合物を白色粉末として得る。
ｍｐ：８８−９０℃
【００８２】
実施例３
(Ｓ)−β−[３−メトキシプロピル)[[４−[(２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]アミノ]アセチルアミノ−３,４−ジメトキシ−ベンゼンプロパン酸段階１
【化２３】
0004564654.tif 000020
３００mL  ＣＨ３ＯＨに３０ｇ(１４４.２mmol)３,４−ジメトキシ桂皮酸を添加する。Ｈ２ＳＯ４  ４滴を添加し、混合物を４時間還流する。７０／３０酢酸エチル／ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、２０％酢酸エチル８０％ヘキサン、３５０ｇシリカゲル、グレード６０、７０−２３０メッシュを使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、１４.１４ｇ  Ａを得る。
【００８３】
段階２
【化２４】
0004564654.tif 000021
２００mL  ＴＨＦに１１.８ｇ(５５.８mmol)(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ベンジルα−メチルベンジルアミンを添加する。混合物を０℃に冷却し、３４.９mL(５５.８mmoL)ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍヘキサン溶液)を３０分にわたり滴下する。混合物を更に３０分撹拌する。反応を−７８℃に冷却する。次いで、６.２ｇ(２７.９mmol)３,４−ジメチルオキシ桂皮酸メチルの１５０mLＴＨＦ溶液を、１時間にわたり滴下する。混合物を３０分、−７８℃で撹拌し、ゆっくり、−７８℃に維持しながら２５mL飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、混合物を室温に温め、食塩水で洗浄し、乾燥状態まで減少させる。５０／５０酢酸エチル／ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を１８０ｇシリカゲル、Merck、グレード９３８５、２３０−４００メッシュ、６０Ａのフラッシュクロマトグラフィーに付し、１０.５ｇの濃黄色油状物を得る。
【００８４】
段階３
【化２５】
0004564654.tif 000022
５.０ｇ(１１.５mmol)Ｂを２５０mL  ＣＨ3ＯＨ、２５mL  Ｈ2Ｏおよび７.５mL  ＨＯＡｃに添加する。１ｇパールマン触媒(Ｐｄ(ＯＨ)2)を添加する。風船を使用して、混合物をＨ2雰囲気中、１６時間室温で還流させる。５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ3ＯＨで洗浄し、乾燥状態まで濃縮させる。乾燥生産物にＣＨ2Ｃｌ2を添加し、それを食塩水で洗浄して飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性とする。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、１５０ｇシリカゲル、２３０−４００メッシュ、１から４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１.５４ｇ黄色油状物を得る。
【００８５】
段階４
【化２６】
0004564654.tif 000023
９mL  ＣＨ2Ｃｌ2に、０.２ｇ(０.８mmol)Ｃおよび０.１３mL(０.９mmol)ＴＥＡを添加する。混合物を１０分撹拌し、混合物を０℃に冷却する。０.０８mL(０.９mmol)ブロモアセチルブロマイドの１mL  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を１５分にわたり滴下する。混合物を３時間にわたり撹拌し、混合物を室温にさせる。５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、３０ｇシリカゲル、Merck、グレード９３８５、２３０−４００メッシュ、６０Ａを使用し、２５％酢酸エチル／７５％ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、０.２３７ｇの濃黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【００８６】
段階５
【化２７】
0004564654.tif 000024
１０mL  ＤＭＦに、０.３６ｇ(１mmol)Ｄおよび０.１８ｇ(２mmol)３−メトキシプロピルアミンを添加する。室温で０.２３mL  ＴＥＡを添加する。混合物を１６時間、室温で撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、１２ｇシリカゲルを使用し、２％で出発して徐々に４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.１ｇ黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【００８７】
段階６
【化２８】
0004564654.tif 000025
５mL  ＣＨ2Ｃｌ2に、０.１ｇ(０.２７mmol)Ｅおよび０.０８５３ｇ(０.３０mmol)Ｎ−(２−メチル)−Ｎ'−(４'−酢酸)ジフェニル尿素(これは一部のみ可溶性)、０.０５６mL(０.３４mmol)ＤＩＥＡを添加し、混合物を１５分、室温で撹拌して透明黄色溶液を得る。０.０５８ｇ(０.３０mmol)ＥＤＡＣを添加し、混合物を３時間撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、９０ｇシリカゲルを使用し、１％から５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2まで増加させたフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.１１３ｇ白色泡状物を得る。
【００８８】
段階７
【化２９】
0004564654.tif 000026
２１mL  ＴＨＥおよび８mL  Ｈ2Ｏに、０.３６ｇ(０.５７mmol)Ｆを添加する。０.３６ｇ(０.８６mmol)ＬｉＯＨの１mL  Ｈ2Ｏ溶液を５分にわたり滴下し、混合物を２時間、室温で撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、２０ｇシリカゲル、１００％ＣＨ2Ｃｌ2から５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.３６ｇの標題化合物を白色粉末として得る。
ｍｐ：１１８−１２０℃
ＯＲ：＝−３３.６°、ＤＭＳＯ(１０mg／mL)
【００８９】
実施例４
(Ｓ)−β−[３−メトキシプロピル)[[４−[(２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]アミノ]アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンゼンプロパン酸、ナトリウム塩
段階１
【化３０】
0004564654.tif 000027
２５０mL  ＣＨ３ＯＨに、５０ｇ(２８０.８mmol)４−ジメトキシ桂皮酸および２mL  conc.  Ｈ２ＳＯ４を添加する。混合物を６時間還流させる。７０／３０酢酸エチル／ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。約３０mL  ＣＨ３ＯＨを回収する。混合物を室温に冷却し、次いで結晶化し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて４９.２３ｇの所望の生産物を得る。
【００９０】
段階２
【化３１】
0004564654.tif 000028
３００mL  ＴＨＦに、１０.９９ｇ(５２mmol)(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンを添加する。混合物を０℃に冷却し、３２.５mL(５２mmol)ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍヘキサン溶液)を３０分にわたり滴下する。混合物を更に３０分撹拌する。反応を−７８℃に冷却する。次いで、５ｇ(２６mmol)４−メトキシ桂皮酸メチルの１００mL  ＴＨＦ溶液を１時間にわたり滴下する。混合物を３０分、−７８℃で撹拌し、ゆっくり、−７８℃に維持しながら２５mL飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物を室温に温め、食塩水で洗浄し、乾燥状態まで濃縮させる。５０／５０酢酸エチル／ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を１８０ｇシリカゲル、Merck、グレード９３８５、２３０−４００メッシュ、６０Åのフラッシュクロマトグラフィーに付し、９.７３８ｇの濃い薄黄色油状物(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、白色結晶を得る)を得る。
【００９１】
段階３
【化３２】
0004564654.tif 000029
７.７４ｇ(１９.２mmol)Ｂを２５０mL  ＣＨ３ＯＨ、２５mL  Ｈ２Ｏおよび７.５mL  ＨＯＡｃに添加する。１ｇパールマン触媒を添加する。水素風船を使用して、混合物をＨ２雰囲気下、１６時間、室温で還流させる。５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、乾燥状態まで濃縮させる。乾燥生産物に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、それを食塩水で洗浄して、ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、１５０ｇシリカゲルを使用し、２３０−４００メッシュを使用して、１から４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して３.４ｇの濃い薄黄色油状物(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、白色結晶を得る)を得る。
【００９２】
段階４
【化３３】
0004564654.tif 000030
２５mL  ＣＨ２Ｃｌ２に、０.８ｇ(３.８２mmol)Ｃおよび０.６２mL(４.４mmol)ＴＥＡを添加する。混合物を１０分撹拌し、混合物を０℃に冷却する。０.３８mL(４.４mmol)ブロモアセチルブロマイドの５mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１５分にわたり滴下する。混合物を３時間撹拌する。混合物を室温にする。５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、３０ｇシリカゲル、Merck、グレード９３８５、２３０４００メッシュ、６０Åを使用し、２５％酢酸エチル／７５％ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.３ｇの濃い黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【００９３】
段階５
【化３４】
0004564654.tif 000031
７０mL  ＤＭＦに１.３ｇ(３.９４mmol)Ｄおよび０.６６７ｇ(７.４９mmol)３−メトキシプロピルアミンを添加する。室温で、１.０５mL(７.４９mmol)ＴＥＡを添加する。混合物を１−６時間、室温で撹拌する。１０％ＣＨ３ＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、７５ｇシリカゲルを使用し、２％から出発し、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に徐々に増加させたフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.２９ｇ黄色油状物を得、それはＴＬＣで１スポットを示す。本生産物を次段階に使用する。
【００９４】
段階６
【化３５】
0004564654.tif 000032
３０mL  ＣＨ2Ｃｌ2に０.７２ｇ(２.１mmol)Ｅおよび０.７３９ｇ(２.６mmol)Ｎ−(２−メチル)−Ｎ'−(４'−酢酸)ジフェニル尿素(これは一部のみ可溶性)、０.４６mL(２.６mmol)ＤＩＥＡを添加し、混合物を１５分、室温で撹拌し、透明黄色溶液を得る。０.４９９ｇ(２.６mmol)ＥＤＡＣを添加し、混合物を３時間撹拌する。１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を使用したＴＬＣを反応の追跡に使用する。混合物を乾燥状態まで濃縮させ、９０ｇシリカゲルを使用し、１％から５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に増加させたフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.９２０ｇ白色泡状物を得る。
【００９５】
段階７
【化３６】
0004564654.tif 000033
３０mL  ＥｔＯＨおよび８mL  Ｈ2Ｏに、０.９０ｇ(１.４９mmol)Ｆを添加する。この混合物に、０.０５７ｇ(１.４２mmol)ＮａＯＨの１mL  Ｈ2Ｏを添加する。混合物を３.５時間、室温で撹拌する。混合物を濾過し、乾燥させて０.７２０ｇの標題化合物を白色固体として得る。
ｍｐ：２１６−１１８℃(分解)
ＯＲ：ＤＭＳＯ(５.３mg／ｍＬ)中−２１.０６９°
【００９６】
実施例５
先の実施例と同様にして、以下の式の化合物を製造する
【化３７】
0004564654.tif 000034