(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＡＢＡを含む、徘徊または多動症を治療するための経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
徘徊または多動症を治療するための経口投与用医薬組成物を製造するための、ＧＡＢＡの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非意図的運動を伴う症候、特に徘徊、多動の治療用医薬組成物およびランニングニューロン阻害物質を含む医薬組成物およびランニングニューロン阻害物質の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトおよびイヌ、ネコなどの一部の脊椎動物において、徘徊、特に夜間の徘徊や、注意欠陥多動症候群(ADHD)を含む多動症が問題となることがある。徘徊や多動症一般には精神科的治療を必要とするものと考えられており、特に高齢者の徘徊はアルツハイマー型老年痴呆と密接に結びついているものと考えられていた。
このような状態は患者自身にとって、特に他の疾病に苦しむ患者には身体的に悪影響を及ぼすだけでなく、周囲の人々にも悪影響を与えるものであるためしばしば問題となっている。ここで、徘徊とは「病的な衝動によって家を離れて放浪すること」、「放浪したり、旅行したいという抑制できない衝動」を起こすこと（ステッドマン医学大辞典改訂第２版、1989年、メジカルビュー社発行）などといい、「多動症」あるいは「多動症候群」とは、「病的な過剰エネルギーを特徴とする症状」を含む概念であり、「脳損傷や知的欠損をもつ小さい子供およびてんかんにときにみられる」とされてきた症候群である（同医学大辞典）。また、多動症は運動過剰および情緒不安定がおもな特徴である（同医学大辞典）とされてきた。このような症状はイヌにおいても見られることが知られている。上述の記載からも示唆されるとおり、これらの患者における異常な行動は意図的なものであると考えられてきた。
【０００３】
従って、そのような症状を治療するためには一般に抗精神薬や睡眠薬、あるいは患者の全身的運動を抑制する筋弛緩剤が用いられてきた。しかしながら、そうした薬剤は意識の混濁や全身性の筋弛緩などを引き起こすなど、種々の問題が新たに生じる。更には、徘徊や多動症に対する対蹠的処置として、やむを得ず病床に固定したり監禁するなど患者の自由を物理的に奪う方法がとられることもあるが、これらは当然に患者に多大な苦痛を与えるものである。何れにしろ、これまでに知られた療法あるいは薬剤は、患者の全身的な自由を奪う、あるいは、意図的な行動の自由を奪うものが中心であって、患者のクオリティ・オブ・ライフを著しく損ねるものであった。
【０００４】
一方、そのような臨床的な研究とは独立に、神経に関する研究の中で、ラットの走行運動、特に夜間の走行運動に着目して種々の研究がなされている。例えば、本発明者らによって、吸水ポリマーによってラット視床下部腹内側核（以下、VMHと略記する）を刺激すると、その圧刺激によってラットの走行運動が誘発されることが報告されている（Yokawaら、Physiology & Behavior(1989), 46, 713-717）。この報告の中でVMH周辺を切除するとポリマーによる走行運動の誘発が起こらないことから、VMHからのシグナルがラットの走行運動に必要であることが示されている。更に、本発明者らにより、前述したポリマーによるラット走行運動の誘発がポリマーにGABA（γ-アミノ酪酸）を投与することによって抑制されることが示されている(Yokawaら、Physiol. & Behav(1990), 47, 1261-1264)。
【０００５】
また、やはり本発明者らによって、ラットの走行運動はカイニン酸型グルタミン酸受容体アゴニストによっても誘発されることが報告されている（Naritaら、Brain Res. (1993), 603, 243-247）。この報告によれば、カイニン酸によってラットの走行運動が誘発され、かつ、この走行運動はGABAによって抑制されず、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニストであるDNQX(6,7-ジニトロキノキサリン-2,3-ジオン)(6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione)によって抑制される。このことは、ラットの走行運動を支配しているニューロンはカイニン酸型グルタミン酸受容体を介して刺激されること、および、GABAA受容体はこのカイニン酸型グルタミン酸受容体に対してシナプス前抑制をかけることによってより間接的にラットの走行運動を支配しているニューロンを抑制することを示唆している。
一方、GABAB受容体についても、この受容体に対して拮抗阻害活性を有する物質が痙攣性疾患の治療、アルツハイマー治療、記憶低下疾患に有用であるとして報告されている（特開平4-243853）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、非意図的行動を抑制し、かつ意図的行動を抑制しない医薬組成物を提供することである。特に、本発明の目的は徘徊、多動等を治療し得る医薬組成物を提供することである。また、本発明の別の目的はランニングニューロンを抑制する物質の使用方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述のようにラットの走行運動、特に夜間の走行運動に関与することを強く示唆するニューロンがVMHに存在することを示唆してきた。ラットのこれらの行動は反射的なものでも意図的運動でもないことに着目し、本発明者らはVMHに存在するこのニューロンを走行ニューロン、あるいはランニングニューロンと名付け、ラットにおける非意図的運動を支配するニューロンであると結論した。ここで、ラットにおいてランニングニューロンは前述のようにVMHに存在しているが、系統発生の面からVMHを含む視床下部は下位中枢であり、脊椎動物ではこの領域はよく保存されていると考えられている。このことから、本発明者らはヒトやイヌを含む他の脊椎動物においてもランニングニューロンが存在すると考えている。さらに、本発明者らは、徘徊が見られる患者は通常自分の行為に対して非合理的な説明をするか、または、徘徊の意図を忘れた、意図がなかったと説明することが臨床的に知られていること、および、多動は臨床的に非意図的であると考えられていることに着目し、ヒトや一部の脊椎動物における徘徊、多動などの行動が従来「意図的行動」と考えられていたことに反して「非意図的行動」であるとの観点に立ち、ヒトあるいはイヌなどのラット以外の脊椎動物におけるランニングニューロンの存在を確信し、それからの入力と徘徊、多動等の行動を関連付けるに至った。即ち、本発明者らはランニングニューロンへの出力を抑制することによって、徘徊、多動等の行動を抑え、かつ意図的な運動を抑制しない医薬組成物および方法を発明するに至った。
すなわち、本発明は、ランニングニューロンをシナプス前抑制またはシナプス後抑制する物質を含む、徘徊、多動などの非意図的運動を伴う症候の治療用医薬組成物である。
また本発明は、ランニングニューロンをシナプス前抑制またはシナプス後抑制する物質の、徘徊、多動などの非意図的運動を伴う症候の治療用医薬組成物を製造するための使用である。
特に本発明は、GABAB受容体アゴニスト、GABAA受容体アゴニスト、GABAA受容体の作用を増強する物質、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニストからなる群より選ばれる物質、またはこれらの組み合わせを含む、徘徊、多動などの非意図的運動を伴う症候の治療用医薬組成物、および、これらの徘徊、多動などの非意図的運動を伴う症候の治療用医薬組成物製造のための使用である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の、1以上のランニングニューロン抑制物質を含む医薬組成物またはランニングニューロン抑制物質のそれらの医薬組成物製造のための使用は非意図的行動を伴う症候に対して一般的に用いることができ、特に、徘徊、多動症などの非意図的な前進運動を伴う症候に使用するのが好ましい。本発明において使用できるランニングニューロン抑制物質には、GABAB受容体アゴニスト、GABAA受容体アゴニスト、GABAA受容体増強物質（GABAA受容体に作用し、その作用を増強させる物質）、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、およびこれらの組み合わせが含まれる。より具体的には、GABAの他、GABAA受容体アゴニストとして、イソグバシン（1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジンカルボン酸）(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinecarboxylic acid)、ムシモール（5-アミノメチル-3-ヒドロキシイソキサゾール）(5-aminomethyl-3-hydroxyisoxazole)、 THIP(4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール)(4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol)等を、GABAB受容体アゴニストとして、バクロフェン(4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸)(4-amino-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid)、SKF97541(3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸)(3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid)等を、GABAA受容体増強物質としてベンゾジアゼピン(benzodiazepine)等を、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニストとして、CNQX(6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオン)(6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione)、CNQX二ナトリウム塩(6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオン二ナトリウム) (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione disodium)、DNQX、GAMS(γ-D-グルタミルアミノメチルスルホン酸)(γ-D-glutamylaminomethylsulphonic acid)、NBQX(2,3-ジオキソ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン-7-スルホンアミド)(2,3-dioxo-6-nitro-1,2,3-4-tetrahydrobenzo[f]quinoxaline-7-sulphonamide)、NBQX二ナトリウム塩(2,3-ジオキソ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン-7-スルホンアミド二ナトリウム) (2,3-dioxo-6-nitro-1,2,3-4-tetrahydrobenzo[f]quinoxaline-7-sulphonamide disodium)等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
与えられた物質がランニングニューロン抑制作用を有するか否かを決定するためにバイオアッセイを利用することができる。たとえば、26ゲージのステンレススチール針に導かれたカニューレをラットのVMHに埋込み、外科的回復のためにラットを少なくとも約７日間放置する。回復期間の後、約0.5μl生理食塩水中の約100pmolのカイニン酸を内部カニューレを通して注入し、挿入したカニューレがランニングニューロンに命中しているかどうかを確認することができる。走行運動を示さなかったラット、すなわち、この処置に反応しないラットは以後の実験から排除することができる。３日後、カイニン酸（約100pmol）および予測される抑制物質（約50pmol〜約50nmol）をカニューレを通して注入することができる。カイニン酸と同時に注入した物質がカイニン酸誘導走行運動を低下または消滅させた場合に、その物質をランニングニューロン抑制物質として認識することができる。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、経口投与または非経口的に投与されてよいが、一般には経口投与によるのが好ましい。非経口的投与としては、経皮的、眼科的、吸入による投与、経鼻的投与、腹腔内投与が含まれる。投与量は患者の年齢、症状、一般的な健康状態、体重、治療計画、所望の効果等に応じて決定される。1日あたりの投与量として本発明の医薬組成物は、有効成分、すなわちランニングニューロン抑制物質が経口投与の場合は、約0.1mg/ kg体重〜約500mg/kg体重で投与され、好ましくは1mg/kg体重〜100mg/kg体重、更に好ましくは10mg/kg体重〜50mg/kg体重の用量で投与されるように調製され、また、非経口投与の場合は、約0.001mg/kg体重〜約200mg/kg体重、好ましくは0.005mg/kg体重〜20mg/kg体重、更に好ましくは、0.05mg/kg体重〜2mg/kg体重の用量で投与されるように調製されて投与される。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、一般には1日当たり１回〜６回程度投与され、好ましくは１日あたり１回〜３回程度投与される。本発明の医薬組成物は長期間にわたって連続的に投与されてもよい。しかしながら、症状が強く現れる時間、期間が限定されている場合は、その時間または期間において症状に応じて限定された回数のみ投与してもよい。いずれの場合も他の治療剤または治療方法と併用する場合は、その量および性質に応じて本医薬組成物の投与量が調節される。例えば抗精神薬と併用される場合には、本発明の医薬組成物の投与量はそれらに応じて適宜減じられる。
本発明の医薬組成物を経口投与する場合には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、懸濁液等の一般的な剤形を使用することができる。非経口投与する場合は、滅菌された注射用または点眼用液剤、吸入用エーロゾル等の形態を使用することができる。
【００１２】
本発明の医薬組成物は生理的に許容し得る賦形剤を含んでいる。本発明の医薬組成物は必要に応じて芳香剤、着色剤、崩壊剤、安定化のための保存剤、懸濁剤、乳化剤、滑剤等を更に追加的に含んでいてもよい。特に非経口投与する場合には、本発明の医薬組成物は必要に応じて浸透圧が調節されることがある。そのような賦形剤および追加の物質としては、製薬的および生理的に許容し得る一般的な物質を使用することができ、例えば、ラクトース、ガラクトースのような糖，コーンスターチのようなデンプン、ステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸塩、アルギン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が含まれる。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、その有効成分であるランニングニューロン抑制物質を総質量の約1〜95質量％以上で含み、好ましくは約１0〜約80質量％で含んでよい。ランニングニューロン抑制物質の割合は、本発明の医薬組成物の形態、目的とする効果、投与すべき医薬組成物の総量に応じて選択することができる。特に経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は有効成分であるランニングニューロン抑制物質を１〜95質量％、好ましくは１0〜80質量％、より好ましくは20〜70質量％、特に好ましくは約20〜約60質量％で含む。食餌中に含む場合は、一般に総量の約0.001〜10質量％、好ましくは0.01〜１質量％の割合でランニングニューロン抑制物質を含む。非経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は一般に総量の約0.01〜30質量％、好ましくは0.05〜20質量％の割合でランニングニューロン抑制物質を含む。いずれの場合も複数のランニングニューロン抑制物質を含む場合は、個々のランニングニューロン抑制物質の量はその作用効果に応じて調節することができる。
本発明の医薬組成物は、徘徊、多動等の非意図的行動を伴う精神症を示す、ヒトを含む哺乳動物一般、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、あるいはウシ、ブタ等の家畜のそのような症状の治療のために使用することができる。また、ランニングニューロン抑制物質をヒトを含む哺乳動物における徘徊、多動等の非意図的行動を抑制するための医薬組成物を製造するために使用することができる。
【００１４】
【実施例】
実施例１：GABAB受容体アゴニストSKF97541の非意図的行動に及ぼす効果
７週齡のラット（ウイスター・イマミチ）をランニングホイール付きのケージで飼育した。照明条件は７時点灯、19時消灯とし、餌および水は自由摂取とした。３週間、無処置のまま飼育し、ケージに十分になれた後に処置を行なった。この時には、夜間の走行量がほぼ一定に成っていた。
処置は、GABAB受容体アゴニストSKF97541を 1.0mg/kgまたは0.5mg/kgを18時前後に腹腔内に投与することによって行なった。対照群としては生理食塩水投与群を用いた。走行量をランニングホイールを取りつけたセンサーのカウントを30分ごとにコンピューターに取込み、夜間の積算カウントを夜間の行動量と定義し、各個体について処置前のカウントを１としたときの処置後の割合を計算した。
その結果を図１に示す。図１から明らかなように、SKF97541 0.5 mg/kg投与群においても対照群に対して40〜60％程度の抑制効果が見られた。SKF97541 1.0 mg/kg投与群においては、70％程度の抑制効果が見られた。これらのことから、GABAB受容体アゴニストはラットの夜間の走行量に顕著な効果があり、かつ、その効果は用量依存的であることが明らかになった。
【００１５】
実施例２：GABAB受容体アゴニストSKF97541の意図的行動に及ぼす効果
実施例１と同様に飼育したラットに対してGABAB受容体アゴニストSKF97541  0.5mg/kgを腹腔内に投与し、投与30分から３時間後にラットを35℃〜37℃の水中に入れた。容器は深さ55cm、水面から容器上端までの高さが30cm、断面積1200cm2のものを使用した。プール内でラットを強制水泳をさせ、5分間あたりに前足で水をかく回数を測定した。対照群としては、生理食塩水を投与した群を用いた。
その結果、意図的運動である水かき回数はGABAB受容体アゴニストによっては減少しないことが明らかになった（図２）。このことはGABAB受容体アゴニストが意図的運動にほとんど影響を与えないことを示している。
【００１６】
実施例３：ランニングニューロンの非意図的行動に対する作用の解析
実施例１と同様に飼育したラットに対して、その両側の視床下部腹内側核を破壊し、走行量の測定を行なった。
デフロンによってコーティングされたタングステンの導線をガラス管（内径0.6mm）、外径1.0mmに通し、ガラス管の上端を接着剤（アロンアルファ）で止め、導線とガラス管を固定した。ガラス管の下端から0.5mm導線を出し、その部分のコーティングを剥離し、ガラス管下端をパテにより固定した。以上によって作製したものを破壊用電極とした。電極と上記のように飼育したラットをペントバルビタールで麻酔下、脳定位固定装置に固定し、Paxinos and Watsonの脳地図に従って、両側の視床下部腹内側核を破壊した。
電流はアイソレーターを介して、5mAの直流電流を10秒間流した。このとき、アイソレーターのマイナス極は電極に、プラス極はラットの前足に接続した。また、視床下部腹内側核に電極を挿入し、電流を流さないまま60秒間静置後に電極を抜いたラットを対照群とし、視床下部腹内側核を電気的に破壊したラットを使用して、1日の走行量を測定した。また、破壊を行なった日を第０日(day0)とした。
ランニングホイールを取りつけたセンサーのカウントを30分ごとにコンピューターに取込み、24時間の積算カウントを夜間の行動量と定義し、各個体について処置前のカウントを１としたときの処置後の割合を計算した。その結果、視床下部腹内側核破壊群において、1日の走行量が対照群に比較して顕著に減少していることが明らかになった（図３）
【００１７】
実施例４：ランニングニューロンの意図的行動に対する作用の解析
実施例３と同様にして視床下部腹内側核を電気的に破壊したラットを使用して、強制水泳実験を行なった。強制水泳実験は、実施例２と同様に行なった。対照群としては、実施例３と同様に選んだ。その結果、視床下部腹内側核破壊群において、ラットが水中で前足をかく回数は対照群と差がないことが示された（図４）。このことは、視床下部腹内側核破壊群、すなわちランニングニューロン破壊群において、意図的運動が阻害されていないことを意味する。
【００１８】
実施例５．徘徊癖に対するGABA投与の効果
１１歳の雄のポメラニアンを使用した。この実験犬は痴呆がおきており、徘徊癖があることが確認されている。えさは１日にイヌ用缶詰（メンテナンス  ビーフ缶，日本ヒルズ・コルゲート株式会社）を約２００g、朝・晩２回に分けて与えた。水は自由に与えた。
実験は室温２２℃の空調が整備された部屋で行った。150cm ラ 90cmのケージを赤外線のライトで照らし、夜間の行動を白黒のCCDカメラで検出し、実験犬の行動の軌跡を１０分ごとにコンピューターにデータとして取り込んだ。行動記録は１８時前後から８００分間行った。実験犬をあらかじめ実験ケージで飼い慣らした後、処置前の行動を２日間記録し、この記録を処置前のものとした。
処置日の１８時に粉末状GABA 150mgを混ぜたイヌ用缶詰を与え、その日の夜間の行動記録を処置後のものとした。移動時間は実験中に移動した時間として表した、また移動距離は実験中に移動した距離をとして表した。１０分間以上の静止状態から動き出した時点を徘徊の開始とし、動きの停止とその後の１０分間以上静止を確認して、動きの停止を徘徊の終了時点とした。徘徊の開始から徘徊の終了までの行動を徘徊の一事象と定義した。１つの徘徊事象を１つのエピソードとし、エピソードが起こった回数、その平均持続時間を表１に示した。表１から明らかなように、実験犬はGABA 150mg投与で各パラメーターともに処置前より大幅な減少を示した。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
同様の実験を行い、一般症状を観察したところ注意すべき点は見いだされなかったため、GABAは徘徊行動に特異的に作用していると考えられた。これらの結果から、ランニングニューロン抑制物質（GABAアゴニスト，カイニン酸型グルタミン酸受容体アゴニスト）による徘徊・多動症治療の可能性が示された。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物を使用することにより、意図的運動を抑制することなく、徘徊、多動等の非意図的運動を抑制することができる。また、本発明の使用により、徘徊、多動等の非意図的運動を抑制するための治療薬を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】GABAB受容体アゴニストSKF97541を腹腔内に投与し、投与前後の夜間の走行量・摂食量の変化を対照群と比較したものである。縦軸は投与前後の走行量の比を示す。
【図２】GABAB受容体アゴニスト投与および対照ラットの強制水泳実験の結果を示すグラフである。縦軸は5分間あたりにラットが前足で水をかく回数を表す。
【図３】視床下部腹内側核破壊群ラット及び対照群ラットの走行量の測定結果を示すグラフである。
【図４】視床下部腹内側核破壊群ラット及び対照群ラットの強制水泳実験の結果を示すグラフである。縦軸は10分間あたりにラットが前足をかく回数を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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