(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004421189.tif 000036
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
環Ａは、式（ＩＡ）の基であり：
【化２】
0004421189.tif 000037
これにおいてＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つが窒素であり、他はＣＲ５であり；ここでＲ５の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；Ｒ１は炭素において１個以上のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ５は、互いに独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、複素環式基、フェニルチオまたは（複素環式基）チオから選択され；Ｒ２またはＲ５は炭素において１個以上のＲ７で置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜２であり；Ｒ１の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；Ｒ３の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ４は、基Ａ−Ｅ−であり；ここで
Ａは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ９で置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−もしくは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；ここでＲａは水素であるか、または１個以上のＲ１１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ａは０〜２であり；
Ｒ９は、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；Ｒ９は炭素において１個以上のＲ１２で置換されていてもよく；
ｑは、０〜２であり；Ｒ４の意味は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ≦５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ８およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；Ｒ５は炭素において１個以上のＲ７で置換されていてもよく；ここでＲ７はハロから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ３がスルファモイルまたはハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
ｐが０または１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が基Ａ−Ｅ−であり；ここで
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｅは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；ここでＲａは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０である）から選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
ｑが０または１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
ｐ＋ｑが０、１または２であり；Ｒ３の意味が同一でも異なってもよく、Ｒ４の意味が同一でも異なってもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
環Ａが式（ＩＡ）（請求項１に記載）の基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つが窒素であり、他はＣＲ５であり；ここでＲ５の意味は同一でも異なってもよく；
ｎが、０であり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択され；
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択され；
Ｒ３が、スルファモイルまたはフルオロであり；
ｐが、０または１であり；
Ｒ４が、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−アリルスルファモイル、Ｎ−２−プロピニルスルファモイル、Ｎ−シクロブチルスルファモイル、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルスルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピラゾール−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジエトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−メトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−エトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルチオ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（１−プロポキシプロプ−２−イル）スルファモイルまたはＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイルであり；
ｑが０または１であり；
ｐ＋ｑが０、１または２であり；Ｒ３の意味が同一でも異なってもよく、Ｒ４の意味が同一でも異なってもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
下記のものから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−［４−（Ｎ−プロピルスルファモイル）アニリノ］−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（２−メチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）アニリノ］−４−（２−メチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（２−（１−ピラゾリル）エチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（１，３−ジエトキシプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（１，３−ジメトキシプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（１−エトキシプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための、下記を含む方法（変更可能な基は、別途特定しない限り請求項１に定めたとおりである）：
式（ＶＩ）の化合物：
【化３】
0004421189.tif 000038
と式（ＶＩＩ）の化合物：
【化４】
0004421189.tif 000039
（式中、Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ６は水素またはＲ１である）を反応させる；
次いで必要ならば；
ｉ）医薬的に許容できる塩を形成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの細胞増殖阻害（たとえば抗癌）活性のため有用であり、したがってヒトまたは動物の身体の処置方法に有用である、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明はまた、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において細胞増殖阻害作用を生じる際に用いる医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーは、細胞周期において中心的役割をもつ。サイクリンの合成と分解は、細胞周期においてそれらの発現レベルが変動するように厳密に制御されている。サイクリンはサイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、この結合が細胞内でのＣＤＫ（たとえばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性に必須である。これらの各因子が連結してＣＤＫ活性を調節する詳細な様式は精確にはほとんど分かっていないが、両者の均衡は細胞が細胞周期を続行するか否かを支配する。
【０００３】
近年集中して行われた癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する研究から、細胞周期への進入の調節は腫瘍における有糸分裂の鍵となる制御点であることが確認された。さらに、ＣＤＫは多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションによる、および／または内因性阻害物質の欠失によるＣＤＫ活性調節異常が、有糸分裂シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【０００４】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害薬、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（これらはそれぞれＳ−期、Ｇ１−Ｓ期およびＧ１−Ｓ期において作動する）の阻害薬は、細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用なはずであると認識されている。
【０００５】
本発明は、特定のピリミジン化合物がＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示して細胞周期キナーゼの作用を予想外に阻害し、したがって細胞増殖阻害特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると期待される。
【０００６】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
0004421189.tif 000002
【０００８】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する；
式中：
環Ａは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基であり：
【０００９】
【化２】
0004421189.tif 000003
【００１０】
これらにおいてＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうち１以上は窒素であり、他はＣＲ5であり；ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のＲ6で置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ5は、互いに独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、フェニル、複素環式基、フェニルチオまたは（複素環式基）チオから選択され；Ｒ2またはＲ5は炭素において１個以上のＲ7で置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ8から選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜２であり；Ｒ1の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；Ｒ3の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ4は、基Ａ−Ｅであり；ここで
Ａは、Ｃ1-6アルキル、フェニル、複素環式基、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニルＣ1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ9で置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ10から選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）−、−Ｓ（Ｏ）a−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−もしくは−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2−であり；ここでＲaは水素であるか、または１個以上のＲ11で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、ａは０〜２であり；
Ｒ9は、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルから選択され；Ｒ9は炭素において１個以上のＲ12で置換されていてもよく；
ｑは、０〜２であり；Ｒ4の意味は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ≦５であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11およびＲ12は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ8およびＲ10は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
【００１１】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物であって、ただしＡがＣ1-6アルキル、フェニル、複素環式基、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニルＣ1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6シクロアルキルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ9で置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ10から選択される基で置換されていてもよい化合物が提供される。
【００１２】
本明細書において、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定される。たとえば”Ｃ1-6アルキル”には、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。”Ｃ4-6アルキル”の例には、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用される。たとえば”フェニルＣ1-6アルキル”には、フェニルＣ1-4アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００１３】
任意置換基が”１個以上の”基から選択される場合、この定義には特定された基のうちの１つから選択されるすべての置換基または特定された基のうち２以上から選択される置換基が含まれると理解すべきである。
【００１４】
”複素環式基”は、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であって、４〜１２個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途特定しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”複素環式基”の例および適切な基は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドンである。さらに、用語”複素環式基”の例および適切な基は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドン、特にモルホリノ、ピラゾリルおよびピロリジニルである。好ましくは、”複素環式基”は、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であって、５または６個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途特定しない限り炭素または窒素結合し、−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
【００１５】
”Ｃ1-6アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。”Ｃ1-6アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”Ｃ1-6アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”Ｃ1-6アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。”Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ａは０〜２である）”の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ1-6アルカノイル”の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。”Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ”の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。”Ｃ2-6アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。”Ｃ2-6アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。”Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”Ｃ3-8シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。”（複素環式基）Ｃ1-6アルキル”の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。”（複素環式基）チオ”の例には、ピリジルチオ、３−モルホリノチオおよび２−ピリミド−２−イルチオが含まれる。”Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル”の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルプロピルおよびシクロヘキシルエチルである。”フェニルＣ1-6アルキル”の例は、フェネチル、ベンジルおよび２−フェニルプロピルである。
【００１６】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１７】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
【００１８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、たとえばエステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイル、ならびにＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００１９】
ある式（Ｉ）の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ可能性があり、本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。
【００２０】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性をもついずれかおよびすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化合物に関する。特にＲ4が水素である場合に式（Ｉ）に記載したイミダゾール環が互変異性体を形成する可能性があることは、当業者には自明であろう。
【００２１】
ある式（Ｉ）の化合物は溶媒和した形および溶媒和しない形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると理解すべきである。
【００２２】
変更可能な基の好ましい意味は下記のものである。そのような意味を前記または後記に定める定義、特許請求の範囲または態様のいずれについても適宜使用できる。
本発明の１態様において、好ましくは環Ａは式（ＩＡ）の基である。
【００２３】
本発明の他の態様において、好ましくは環Ａは式（ＩＢ）の基である。
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうち１つが窒素であり、他はＣＲ5であり、ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよい。
【００２４】
本発明の１態様において、好ましくはＸ1が窒素であり、他はＣＲ5であり、ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよい。
本発明の他の態様において、好ましくはＸ2が窒素であり、他はＣＲ5であり、ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよい。
【００２５】
本発明の他の態様において、好ましくはＸ3が窒素であり、他はＣＲ5であり、ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよい。
本発明のさらに他の態様において、好ましくはＸ4が窒素であり、他はＣＲ5であり、ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ1はハロまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ａは０〜２である）であり；Ｒ1は炭素において１個以上のＲ6で置換されていてもよく；Ｒ6はヒドロキシである。
より好ましくは、Ｒ1はブロモまたは２−ヒドロキシエチルチオである。
【００２７】
特に、Ｒ1はブロモまたは２−ヒドロキシエチルチオであり、ｎは０〜１である。
好ましくは、Ｒ2は水素である。
本発明の他の態様において、好ましくはＲ2は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノから選択される。
【００２８】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ2は水素、メチル、エチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
好ましくは、Ｒ5は水素である。
【００２９】
本発明の他の態様において、好ましくはＲ5は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシから選択され；Ｒ5は炭素において１個以上のＲ7で置換されていてもよく；Ｒ7はハロから選択される。
【００３０】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ5は水素、メチル、メトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
本発明の１態様において、好ましくはｎは２であり、Ｒ1の意味は同一でも異なってもよい。
【００３１】
本発明の他の態様において、好ましくはｎは１である。
本発明の他の態様において、好ましくはｎは０である。
好ましくは、Ｒ3はスルファモイルである。
【００３２】
本発明の他の態様において、好ましくはＲ3はスルファモイルまたはハロである。
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ3はスルファモイルまたはフルオロである。
【００３３】
好ましくは、ｐは０または１である。
好ましくは、Ｒ4は基Ａ−Ｅであり；ここで
Ａは、Ｃ1-6アルキルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ9で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）a−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−または−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2−であり；ここでＲaは水素またはＣ1-6アルキルであり；ａは０〜２であり；
Ｒ9は、独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノから選択される。
【００３４】
より好ましくは、Ｒ4は基Ａ−Ｅであり；ここで
Ａは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ9で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）a−または−ＮＨＳＯ2−であり；
Ｒ9は、独立して、メトキシおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
【００３５】
特に、Ｒ4はＮ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイルである。
【００３６】
本発明の他の態様において、好ましくはＲ4は基Ａ−Ｅであり；ここで
Ａは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（複素環式基）Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ9で置換されていてもよく；
Ｅは−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2−であり；ここでＲaは水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ａは０である）から選択される。
【００３７】
本発明の他の態様において、より好ましくはＲ4は基Ａ−Ｅであり；ここで
Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ピラゾール−１−イルエチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ａは炭素において１個以上のＲ9で置換されていてもよく；
Ｅは−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2−であり；ここでＲaは水素またはメチルであり；
Ｒ9は、独立して、ヒドロキシ、メチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはメチルチオから選択される、
本発明の他の態様において、特に、Ｒ4はＮ−メチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−アリルスルファモイル、Ｎ−２−プロピニルスルファモイル、Ｎ−シクロブチルスルファモイル、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルスルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピラゾール−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジエトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−メトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−エトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルチオ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（１−プロポキシプロプ−２−イル）スルファモイルまたはＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイルである。
【００３８】
好ましくは、ｑは０または１である。
好ましくは、ｐ＋ｑは１または２である。
より好ましくは、ｐ＋ｑは１である。
【００３９】
特に、ｐ＋ｑは１であり、Ｒ3またはＲ4基はアニリノ基のパラ位にある。
本発明の他の態様において、好ましくはｐ＋ｑは０、１または２であり；Ｒ3の意味は同一でも異なってもよく、Ｒ4の意味は同一でも異なってもよい。
【００４０】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される；
環Ａは式（ＩＡ）の基であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうち１つは窒素であり、他はＣＨであり；
ｎは、０であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、スルファモイルであり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ4は、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイルであり；
ｑは、０または１であり；
ｐ＋ｑは１であり、Ｒ3またはＲ4基はアニリノ基のパラ位にある。
【００４１】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される；
環Ａは式（ＩＡ）（前記）の基であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうち１つは窒素であり、他はＣＲ5であり；ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよく；
ｎは、０であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノから選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシから選択され；Ｒ5は炭素において１個以上のＲ7で置換されていてもよく；Ｒ7はハロから選択され；
Ｒ3は、スルファモイルまたはハロであり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ4は基Ａ−Ｅであり；ここで
Ａは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（複素環式基）Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルから選択され；Ａは炭素において１個以上のＲ9で置換されていてもよく；
Ｅは−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2−であり；ここでＲaは水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ａは０である）から選択され；
ｑは、０または１であり；
ｐ＋ｑは０、１または２であり；Ｒ3の意味は同一でも異なってもよく、Ｒ4の意味は同一でも異なってもよい。
【００４２】
したがって本発明の他の態様においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される；
環Ａは式（ＩＡ）（前記）の基であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のうち１つが窒素であり、他がＣＲ5であり；ここでＲ5の意味は同一でも異なってもよく；
ｎは、０であり；
Ｒ2は、水素、メチル、エチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択され；
Ｒ5は、水素、メチル、メトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択され；
Ｒ3は、スルファモイルまたはフルオロであり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ4は、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−アリルスルファモイル、Ｎ−２−プロピニルスルファモイル、Ｎ−シクロブチルスルファモイル、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルスルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピラゾール−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１，３−ジエトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−メトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−エトキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルチオ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−（１−プロポキシプロプ−２−イル）スルファモイルまたはＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイルであり；
ｑは、０または１であり；
ｐ＋ｑは０、１または２であり；Ｒ3の意味は同一でも異なってもよく、Ｒ4の意味は同一でも異なってもよい。
【００４３】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物はいずれかの実施例に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例７、２７、２９、３９、４１、４２、４６、６３、６４もしくは６６に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００４４】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関するものである。
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法を提供する（変更可能な基は、別途特定しない限り式（Ｉ）に定めたものである）：
ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【００４５】
【化３】
0004421189.tif 000004
【００４６】
（式中のＬは置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）のアミン：
【００４７】
【化４】
0004421189.tif 000005
【００４８】
を反応させる；
ｂ）式（ＩＶ）のピリミジン：
【００４９】
【化５】
0004421189.tif 000006
【００５０】
と式（Ｖ）の化合物：
【００５１】
【化６】
0004421189.tif 000007
【００５２】
を反応させる（これらの式中、ＭおよびＱのうちの一方は置換可能な基Ｘであり、他方は金属試薬Ｙである）；または
ｃ）式（ＶＩ）の化合物：
【００５３】
【化７】
0004421189.tif 000008
【００５４】
と式（ＶＩＩ）の化合物：
【００５５】
【化８】
0004421189.tif 000009
【００５６】
（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキルであり、Ｒ6は水素またはＲ1である）を反応させる；
ｄ）式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物：
【００５７】
【化９】
0004421189.tif 000010
【００５８】
と式（ＩＸ）の化合物：
【００５９】
【化１０】
0004421189.tif 000011
【００６０】
（式中、Ｅは置換可能な基である）を反応させる；
次いで必要ならば；
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【００６１】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適した基はたとえばハロゲノ、メチルチオまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６２】
Ｅは置換可能な基であり、Ｅに適した基はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。
【００６３】
適切な置換可能な基Ｘは、たとえばハロゲノまたはスルホニル基、たとえばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニル基である。
適切な金属基Ｙは、たとえば銅、リチウム、有機ホウ素試薬、たとえば−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（ＯＰｒi）2もしくは−Ｂ（Ｅｔ）2、または有機スズ化合物、たとえばＳｎＢｕ3、有機ケイ素化合物、たとえばＳｉ（Ｍｅ）Ｆ2、有機ジルコニウム化合物、たとえばＺｒＣｌ3、有機アルミニウム化合物、たとえばＡｌＥｔ2、有機マグネシウム化合物、たとえばＭｇＢｒ、有機亜鉛化合物、たとえばＺｎＣｌ、または有機水銀化合物、たとえばＨｇＢｒである。
【００６４】
前記反応についての具体的な反応条件は下記のとおりである：
ａ）：式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアミンを、下記の条件で互いに反応させることができる：
ｉ）適切な溶媒、たとえばケトン類（アセトンなど）またはアルコール類（エタノールまたはブタノールなど）または芳香族炭化水素（トルエンなど）またはＮ−メチルピロリジンの存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸（塩酸または硫酸など）または有機酸（酢酸またはギ酸など）（または適切なルイス酸）の存在下に、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で；あるいは
ｉｉ）標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で（たとえばJ. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451；J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066参照）、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒（トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）中において、適切な塩基、たとえば無機塩基（炭酸セシウムなど）または有機塩基（カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、適切な配位子、たとえば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下に、２５〜８０℃の温度で。
【００６５】
式（ＩＩ）のピリミジンは、下記の反応式に従って製造できる：
【００６６】
【化１１】
0004421189.tif 000012
【００６７】
これらの式中、ＭおよびＱのうちの一方は前記に定めた置換可能な基Ｘであり、他方は前記に定めた金属試薬Ｙである。
交差結合条件（cross coupling conditions）は当技術分野で周知である。適切な条件には、たとえば後記のｂ）に記載のものが含まれる。
【００６８】
環Ａが式（ＩＡ）の基であり、Ｌがメチルチオである場合、式（ＩＩ）の化合物は下記の反応経路に従って製造することもできる：
【００６９】
【化１２】
0004421189.tif 000013
【００７０】
Ｋは適切な脱離基（たとえばＣ1-6アルカノイルオキシ）であり、Ｒ5およびＲ6は前記に定めたものであり、Ｑは適切な脱離基（たとえばＣ1-6アルコキシ）である。
環Ａが式（ＩＢ）の基であり、Ｌがメチルチオである場合、式（ＩＩ）の化合物は下記の反応経路に従って製造することもできる：
【００７１】
【化１３】
0004421189.tif 000014
【００７２】
これらの式中Ｒ5およびＲ6は前記に定めたものである。
式（ＩＩｇ）または（ＩＩＩ）の化合物をさらに修飾して、式（ＩＩｎ）の化合物を製造できる：
【００７３】
【化１４】
0004421189.tif 000015
【００７４】
式（ＩＩｎ）の化合物を当技術分野で既知の標準的官能基修飾反応でさらに修飾して、Ｌが他の脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、トシルおよびメシルである式（ＩＩ）の化合物を製造できることは、当業者に自明であろう。
【００７５】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｉ）および（ＩＩｊ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【００７６】
ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を、標準的な交差結合条件下で互いに反応させることができる。その例は、触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）またはビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリドなどの金属触媒の存在下で、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノールまたはエタノールの存在下における反応である。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはモルホリンの存在下で実施され、たとえば１０〜２５０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度が好都合である。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物は、下記の反応式に従って製造できる：
方法a)と同じ条件
(IIa)  ＋  (III)  −−−−−−−−−−→  (IV)
式（Ｖ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【００７８】
ｃ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＮ−メチルピロリジノンまたはブタノール中、１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【００７９】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。あるいは式（ＶＩＩ）の化合物は前記に（ＩＩｆ）および（ＩＩｋ）について記載したものと同様な方法で製造できる。
【００８０】
ｄ）式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物と式（ＩＸ）の化合物を、たとえば前記方法（ｉｉ）に記載した標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下でで互いに反応させることができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は前記に従って製造される。
【００８１】
式（ＩＸ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
本発明化合物の種々の環置換基のうちのあるものは、前記プロセスの前または直後に標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾法により形成でき、したがって本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入；たとえばハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８２】
本明細書に述べる反応のうちのあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要または望ましい例および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明についてはT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【００８３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アルコキシカルボニル基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル）、またはアロイル基（たとえばベンゾイル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）を用いる処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンを用いる処理により除去できる。
【００８４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アロイル基（たとえばベンゾイル）、またはアリールメチル基（たとえばベンジル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００８５】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基（水酸化ナトリウムなど）を用いる加水分解により除去でき；あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸（トリフルオロ酢酸など）を用いる処理により除去でき；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００８６】
保護基は任意の好都合な合成段階において、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明に定める化合物は細胞増殖阻害活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる。
【００８７】
アッセイ法
下記の略号を用いる：
ＨＥＰＥＳはＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である；
ＤＴＴはジチオトレイトールである；
ＰＭＳＦはフェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【００８８】
試験基質（GST網膜芽細胞腫タンパク質；GSTRb）中への[(33P]アデノシン三リン酸の取込みを測定するためのScintillation Proximity Assay（SPA−Amershamから入手）を用いる９６ウェル方式インビトロキナーゼアッセイ法により、本発明化合物を試験した。各ウェルに被験化合物（ＤＭＳＯに希釈し、水で濃度を調整）を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン（roscovitine）または陽性対照としてのＤＭＳＯを入れた。
【００８９】
各ウェルに、２５μｌのインキュベーション緩衝液に希釈した約０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（酵素活性に応じた量）、次いで２０μｌのGSTRb /ATP /ATP33混合物（インキュベーション緩衝液中に0.5(gのGSTRbおよび0.2(MのATPおよび0.14(Ciの[(33P]アデノシン三リン酸を含有）を添加し、得られた混合物を穏やかに振とうし、次いで室温で６０分間インキュベートした。
【００９０】
次いで各ウェルに下記のものを含有する停止溶液１５０μＬを添加した：（0.8mg／ウェルのプロテインAPVT SPAビーズ(Amersham））、20pM／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギIgG（Molecular Probesから入手）、61mM EDTAおよび50mM HEPES pH 7.5：0.05%のナトリウムアジドを含有。
【００９１】
プレートをTopsealSプレート封止剤でシールし、２時間放置し、次いで2500rpm、1124xgで５分間遠心した。プレートをTopcountでウェル当たり３０秒間読み取った。
酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は、下記のものを含有していた：50mM HEPES pH7.5, 10mM MnCl2, 1mM DTT, 100(Mバナジン酸ナトリウム，100(M NaF, 10mMグリセロリン酸ナトリウム，BSA (1mg/ml 最終)。
【００９２】
試験基質
このアッセイには網膜芽細胞腫タンパク質（Science 1987 Mar13;235 (4794): 13941399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.）の一部のみを、ＧＳＴタグに融合させて用いた。アミノ酸３７９〜９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLから得たもの）のＰＣＲを実施し、この配列をpGEX 2T融合ベクター（Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988)；誘導発現のためのｔａｃプロモーター、大腸菌（E.Coli）宿主において用いるための内部ｌａｃ  Ｉq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含む−Pharmacia Biotechから入手）中へクローニングし、これをアミノ酸７９２〜９２８の増幅に用いた。この配列を再びpGEX 2T中へクローニングした。
【００９３】
こうして得た網膜芽細胞腫７９２〜９２８配列を、標準的誘導発現法により大腸菌（BL21 (DE3) pLysS細胞）において発現させ、下記に従って精製した：
大腸菌ペーストを10ml/gのＮＥＴＮ緩衝液（50mM Tris pH 7.5, 120mM NaCl, 1mM EDTA, 0.5%v/v NP40, 1mM PMSF, 1ug/mlロイペプチン，1ug/mlアプロチニンおよび1ug/mペプスタチン）に再懸濁し、ホモジェネート１００ｍｌ当たり４５秒ずつ２回、超音波処理した。遠心後、上清を１０ｍｌのグルタチオンSepharoseカラム（Pharmacia Biotech，英国ハーツ）に乗せ、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（50mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 1mM PMSF, 1ug/mlロイペプチン，1ug/mlアプロチニンおよび1ug/mペプスタチン）で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中５０ｍＭ還元グルタチオンで溶離した。GSTRb(792927)含有画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。最終生成物をドデカ硫酸ナトリウム(SDS) PAGE（ポリアクリルアミドゲル）により、8〜16% Trisグリシンゲル（Novex,米国サンディエゴ）を用いて分析した。
【００９４】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥ
ＣＤＫ２およびサイクリンＥのオープンリーディングフレームを、ＨｅＬａ細胞および活性Ｔ細胞のｍＲＮＡを鋳型として用いる逆転写酵素−ＰＣＲにより単離し、昆虫発現ベクターpVL1393 (Invitrogenより入手；1995カタログ番号：V139220)中へクローニングした。次いで昆虫ＳＦ２１細胞系（ヨトウガ（Spodoptera Frugiperda）の幼虫Fall Army Wormの卵巣組織に由来する細胞−市販品）においてＣＤＫ２およびサイクリンＥを二重発現させた［標準ウイルスBaculogold同時感染法を使用］。
【００９５】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の調製例
以下の例は、各ウイルスにつきサイクリンＥとＣＤＫ２の二重感染ＭＯＩが３であるＳＦ２１細胞（TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% Pluronic中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２産生の詳細を示す。
【００９６】
ローラーボトル培養で２．３３×１０6個／ｍｌに増殖させたＳＦ２１細胞を用い、５００ｍｌのローラーボトル１０個に０．２×１０Ｅ６個／ｍｌを接種した。ローラーボトルを２８℃のローラーリグ上でインキュベートした。
【００９７】
３日（７２時間）後、細胞を計数すると、ボトル２個の平均が１．８６×１０Ｅ６個／ｍｌ（９９％生存）であることが認められた。次いで培養物に各ウイルスにつきＭＯＩ  ３で二重ウイルス感染させた。
【００９８】
ウイルスを互いに混和した後、培養物に添加し、培養物を２８℃のローラーリグに戻した。
感染の２日（４８時間）後、５Ｌの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は１．５８×１０Ｅ６個／ｍｌ（９９％生存）であった。細胞を２５０ｍｌずつのロットでHeraeus Omnifuge 2.0 RSにより2500rpm、３０分、４℃で遠心した。上清を廃棄した。
【００９９】
Ｃｄｋ２およびサイクリンＥの部分同時精製
Ｓｆ２１細胞を細胞溶解緩衝液（50mM Tris pH 8.2, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 10mMグリセロホスフェート，0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム，0.1mM NaF, 1mM PMSF, 1ug/mlロイペプチンおよび1ug/mlアプロチニン）に再懸濁し、１０ｍｌのDounceホモジナイザーで２分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム（PE Biosystems，英国ハートフォード）に装入した。Ｃｄｋ２およびサイクリンＥが０〜１Ｍ  ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害薬を除いた細胞溶解緩衝液中で実施）の始めに２０カラム体積にわたって同時溶出した。抗Ｃｄｋ２抗体および抗サイクリンＥ抗体（Santa Cruz Biotechnology，米国カリフォルニア）の両方を用いるウェスタンブロットにより同時溶出を検査した。
【０１００】
同様にして、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害を評価するように設計したアッセイ法を構築できる。ＣＤＫ２（EMBL寄託No. X62071）をサイクリンＡまたはサイクリンＥ（EMBL寄託No. M73812参照）と一緒に用いることができる。そのようなアッセイ法の詳細はＰＣＴ  WO99/21845に記載されており、それの関連Biochemical & Biological Evaluationセクションを本明細書に援用する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って異なる可能性はあるが、一般に式（Ｉ）の化合物がもつ活性は２５０μＭ〜１ｎＭのＩＣ50濃度または用量で証明できる。
本発明化合物のインビボ活性は標準法により、たとえば細胞増殖阻害の測定および細胞毒性の評価により評価できる。
【０１０２】
細胞増殖の阻害は、蛍光色素スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で細胞をウェル内において染色することにより測定できる；この染料はタンパク質を染色し、したがってタンパク質（すなわち細胞）の量を推定できる（Boyd, M.R.(1989)，ＮＣＩ臨床前抗腫瘍薬発見スクリーニング法の状況，Prin. Prac Oncol 10:112参照）。細胞増殖の測定について以下に詳細を示す：
細胞を９６ウェルプレート内の体積100mlの適宜な培地に接種した；培地はMCF7、SKUT1BおよびSKUT1についてはダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで最大濃度1%のDMSO (v/v)中、種々の濃度の阻害化合物を添加した。対照プレートをアッセイして投与前の細胞値を求めた。細胞を３７℃（5% CO2）で３日間インキュベートした。
【０１０３】
３日目の終わりにＴＣＡを最終濃度16% (v/v)でプレートに添加した。次いでプレートを４℃で１時間インキュベートし、上清を除去し、プレートを水道水で洗浄した。乾燥後、100mlのSRB色素(１％酢酸中0.4% SRB)を３７℃で３０分間添加した。過剰のＳＲＢを除去し、プレートを１％酢酸中で洗浄した。タンパク質に結合したＳＲＢを１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５に溶解させ、室温で３０分間振とうした。５４０ｎｍで光学濃度を読み取り、阻害薬濃度−対−吸光度の半対数プロットから、増殖を５０％阻害した阻害薬濃度を判定した。実験開始時に細胞を接種した際に得たものより光学濃度を低下させた化合物濃度が毒性値であった。
【０１０４】
ＳＲＢアッセイ法で試験した場合、本発明化合物の一般的なＩＣ50値は１ｍＭ〜１ｎＭである。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１０５】
組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む）に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。
【０１０６】
一般に本発明組成物は常法により、一般的賦形剤を用いて調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、温血動物に普通は５〜５０００ｍｇ／ｍ2（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位量で投与され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの一日量を用いる。しかし一日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は各患者を処置する医師により決定される。
【０１０７】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法処置する方法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１０８】
本発明者らは、本発明に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬（細胞増殖阻害薬）であることを見いだした。この特性はそれらのＣＤＫ阻害特性から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素のみにより仲介されるかまたは一部がＣＤＫ酵素により仲介される疾病または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物は、その処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ阻害作用を生じさせるのに使用できる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞増殖の処置方法を提供する。すなわち本発明化合物は、ＣＤＫ阻害のみによりまたは一部がＣＤＫ阻害により仲介される増殖阻害作用を生じさせるのに使用できる。ＣＤＫは多数の一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに胸部癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣癌に関与することが指摘されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと期待される。したがって本発明化合物はこれらの癌に対する抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は、広範な白血病、悪性リンパ腫、ならびに肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における充実性腫瘍、たとえば癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特にそのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。殊にそのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、ＣＤＫに関連する原発性および再発性充実性腫瘍、特に増殖および拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。これにはたとえば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍が含まれる。
【０１０９】
さらに、本発明化合物は広範な他の疾病状態にある他の細胞増殖性疾患、たとえば白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患に対する活性をもつと期待される。
【０１１０】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；ならびにヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１１】
本発明の他の態様によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、特に癌の処置に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１１２】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた化合物を動物に投与することを含む方法が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１３】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１１４】
特に、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１１５】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１１６】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１１７】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１１８】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１１９】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２０】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２１】
必須なＳ−期開始活性の阻害、たとえばＣＤＫ２開始の阻害により細胞がＤＮＡ合成に進入するのを阻止することは、身体の正常細胞を周期特異的医薬の毒性から保護するのにも有用となりうる。ＣＤＫ２または４の阻害によって正常細胞が細胞周期に進入するのを阻止し、これにより、Ｓ−期、Ｇ２期または有糸分裂に作用する周期特異的医薬の毒性を制限できる。そのような保護により、これらの薬剤に普通は伴う脱毛を防ぐことができる。
【０１２２】
したがって本発明の他の態様によれば、細胞保護薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２３】
したがって本発明の他の態様によれば、悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛の予防に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２４】
脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬の例には、下記のものが含まれる：アルキル化剤、たとえばイホスファミド（ifosfamide）およびシクロホスファミド（cyclophosphamide）；代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート（methotrexate）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（gemcitabine）およびシタラビン（cytarabine）；ツルニチニチソウアルカロイドおよび類似体、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）、ビノレルビン（vinorelbine）；タキサン類、たとえばパクリタキセル（paclitaxel）およびドセタキセル（docetaxel）；トポイソメラーゼＩ阻害薬、たとえばイリノテカン（irinotecan）およびトポテカン（topotecan）；細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、アクチノマイシン−Ｄおよびマイトマイシン；ならびに他の薬剤、たとえばエトポシド（etoposide）およびトレチノイン（tretinoin）。
【０１２５】
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、１種類以上の上記医薬と併用できる。この場合、式（Ｉ）の化合物を全身的または非全身的手段で投与できる。特に、式（Ｉ）の化合物を非全身的手段で、たとえば局所投与により投与できる。
【０１２６】
したがって本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性症状を医薬により処置する際の脱毛を予防する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２７】
本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を予防する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、有効量の該医薬と同時、逐次または別個に動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２８】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および該医薬、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において１以上の悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を予防する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２９】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬を含むキットが提供される。
【０１３０】
本発明の他の態様によれば、下記を含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；
ｂ）第２単位剤形の、脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬；ならびに
ｃ）第１剤形および第２剤形を収容するための容器部材。
【０１３１】
本発明の他の態様によれば、悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を予防するのに使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１３２】
本発明の他の態様においては、脱毛を予防するための併用療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、悪性症状を処置するための有効量の医薬と同時、逐次または別個にヒトなどの温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３３】
前記のように、個々の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位量が考慮される。
【０１３４】
前記に定めたＣＤＫ阻害活性を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような組合わせ療法は、個々の処置要素を同時、逐次または別個に実施することにより達成できる。癌医療の分野では癌患者それぞれを異なる療法形態の併用により処置することが普通に行われる。癌医療において前記に定めた細胞周期阻害処置のほかに行われる組合わせ療法の他の要素（１以上）は、外科処置、放射線療法または化学療法である。そのような化学療法には３つの主カテゴリーの療法薬が含まれる：
（ｉ）前記に定めたものと同一または異なる機序で作用する他の細胞周期阻害薬；
（ｉｉ）細胞分裂抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））；プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））；アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エキセメスタン（exemestane））；抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））；ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（たとえば酢酸ゴセレリン（goserelin acetate）、ルプロリド（luprolide））；テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィナステリド（finasteride）；抗侵襲薬（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬マリマスタット（marimastat）など、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬）；および増殖因子機能の阻害薬（そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；ならびに
（ｉｉｉ）癌医療に用いられる増殖阻害薬／抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類５−フルオロウラシルなど、プリンおよびアデノシン類似体シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類：ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン（epirubicin）およびイダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ミトラマイシン（mithramycin）など）；白金誘導体（たとえばシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin））；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ（thitepa））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド：ビンクリスチンなど、およびタキソイド類：タキソール（taxol）、タキソテレ（taxotere）など）；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類：エトポシドおよびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカンなど）；
本発明のこの態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物および癌の併用療法について上記に定めた他の抗腫瘍性物質を含む医薬製剤が提供される。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての使用のほか、新規療法薬探索の一部として実験動物（たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）において細胞周期活性阻害薬の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および規格化する際に、薬理学的道具としても有用である。
【０１３６】
前記の他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別の好ましい態様も適用される。
【０１３７】
実施例
本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作を室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で実施された；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；アミノｉｓｏｌｕｔｅカラムと述べた場合、これは、粒度４０ミクロンのＮＨ2  ＳＰＥ吸着剤１０ｇを収容したカラムを意味する。この吸着剤は６０ｍｌの使い捨て注射器に入れられ、多孔質ディスクで支持されており、ＩＳＴ（英国ミッド・グラモルガン）から”Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＮＨ2”の名称で得られる。”Ｉｓｏｌｕｔｅ”は商標である；
（ｉｖ）一般に反応経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量分析データを示した；
（ｖｉ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも慎重なプロセス開発により得られるものではない；より多量の材料が必要な場合には調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、別途指示しない限り３００ＭＨｚでペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を溶媒として用いて測定した主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示される；
（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ｉｘ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で示される；
（ｘ）質量分析は７０ｅＶの電子エネルギーにより化学イオン化（ＣＩ）方式で直接照射プローブを用いて実施された；指示した場合、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った；ｍ／ｚ値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告する；
（ｘｉ）別途記載しない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成を前記の例の記載と同様と記載した場合、使用量は先の例で用いたものと等しいｍＭ比である；
（ｘｖｉ）以下の略号を用いた：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；および
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１３８】
実施例１
２−（４−スルファモイルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン
塩化チオニル（４ｍｌ）、次いでＤＭＦ（５μｌ）を、２−（４−スルホニルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン（方法４；７５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）に窒素下で添加し、混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、メタノール性アンモニア（７Ｍ溶液６ｍｌ）を残留物に窒素下で直接添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，１”Ｃ１８カラム上，０．０１％ＴＦＡ緩衝化アセトニトリル／水５％〜５０％で１０分間、５０％〜９５％で３．５分間の勾配溶離）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、表題化合物（１７ｍｇ，２３％）を白色固体として得た；NMR: 7.20 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.01(s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z: 368 [MH]+。
【０１３９】
実施例２
２−（４−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル｝アニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン
２−（４−スルホニルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン（方法４；６７ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）およびスルホラン（１ｍｌ）に溶解し、窒素下で撹拌した。塩化ホスホリル（６７μｌ，０．７２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０μｌ）を添加した。反応混合物を３０分間、加熱還流し、放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた溶液を窒素下に置き、メタノール（２ｍｌ）中におけるトリエチルアミン（２５２μｌ，１．８１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチルジアミン（４０μｌ，０．３６２ｍｍｏｌ）の無水溶液を徐々に添加した。混合物を周囲温度で３０分間放置し、次いでジクロロメタン（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を添加した。水層を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を慎重に添加することによりｐＨ９に調整した。生じた沈殿を濾過により採集し、水（１５ｍｌ，２回）およびエーテル（１５ｍｌ，３回）で洗浄し、五酸化リンで１６時間乾燥させて、表題化合物（１６ｍｇ，２０％）を得た；NMR: 2.1 (s, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 7.3 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9.95 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); m/z: 440 [MH]+。
【０１４０】
実施例３
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン
塩化チオニル（６ｍｌ）およびＤＭＦ（１０μｌ）を、２−（４−スルホノイルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン（方法４；１１０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を窒素下に置いた。無水ピリジン（７ｍｌ）、続いて２−メトキシエチルアミン（２６μｌ，０．２９９ｍｍｏｌ）を直接添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール（（極性を１００：０から９５：５に高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６ｍｇ，５％）を白色固体として得た；NMR: 2.9 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (d, 1H) 7.8 (d, 2H) 7.95 (d, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 10.0 (d,1H) 10.2 (s, 1H); m/z: 426 [MH]+。
【０１４１】
実施例４
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン
２−［４−スルホノイルアニリノ］−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン（方法８；１８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）およびスルホラン（１ｍｌ）に溶解し、窒素下で撹拌した。塩化ホスホリル（１３６μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．８μｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで３０分間、加熱還流し、放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた溶液を窒素下に置き、メタノール（５ｍｌ）中における２−メトキシエチルアミン（８５μｌ，０．９７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０４ｍｌ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。生じた固体を濾過により採集し、エーテル（２０ｍｌ，３回）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８９ｍｇ，４３％）を得た；NMR: 2.9 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 7.56 (d, 1H) 7.77 (d, 2H) 7.98 (d, 2H), 8.6 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.3 (s,1H) 10.54 (s, 1H); m/z: 426 [MH]+。
【０１４２】
実施例５
２−（４−スルファモイルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１０；１００ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２．０ｍｌ）に溶解し、溶液を撹拌し、０℃に冷却した。クロロスルホン酸（９２μｌ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間、最後に８０℃で９０分間撹拌した。混合物を放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。２Ｍメタノール性アンモニア（６．０ｍｌ）をフラスコ内の残留物に添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、蒸留水を残留物に添加し、混合物を３０分間撹拌した。沈殿を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させた。微量のメタノールを含有するジクロロメタンで粗生成物を摩砕処理し、濾過により採集し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８１ｍｇ，６４％）を白色固体として得た；NMR: 7.1 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 8.03 (m, 3H), 8.32 (d, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.8 (d, 1H); 10.05 (s, 1H); m/z: 368 [MH]+。
【０１４３】
実施例６
２−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）アニリノ］−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１０；１００ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を実施例５に記載した方法で処理して粗製スルホニルクロリドを得た。これをメタノール中２．０Ｍメチルアミン溶液（６．０ｍｌ）で処理し、反応物を実施例５の記載に従って仕上げ処理して、表題化合物（７８ｍｇ，５９％）を白色固体として得た；NMR: 2.4 (d, 3H), 7.16 (q, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.07 (m, 3H), 8.33 (d, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.8 (d, 1H); 10.11 (s, 1H); m/z: 380 [M-H]-。
【０１４４】
実施例７
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１０；１００ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を実施例５に記載した方法で処理して粗製スルホニルクロリドを得た。これをメタノール（１．０ｍｌ）中における２−メトキシエチルアミン（０．４５２ｍｌ）の溶液で処理し、反応物を実施例５の記載に従って仕上げ処理して、表題化合物（３９ｍｇ，２６％）を白色固体として得た；NMR (DMSO d6 + d4 酢酸): 2.87 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.05 (m, 3H), 8.3 (d, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.76 (d, 1H). m/z: 424 [M-H]。
【０１４５】
実施例８
２−［４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル）アニリノ］−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１０；１００ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を実施例５に記載した方法で処理して粗製スルホニルクロリドを得た。これをメタノール（４．０ｍｌ）中における３−ジメチルアミノプロピルアミン（８７μｌ）、ジメチルエチルアミン（２．１６ｍｌ）の溶液で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、蒸留水を残留物に添加し、混合物を３０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過により採集し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。ＤＭＦに溶解した粗生成物を、予めメタノールで平衡化した１０ｇのアミノｉｓｏｌｕｔｅカラムで精製した。生成物をメタノールで溶離し、精製した生成物をエーテル／酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５３ｍｇ，２６％）を白色固体として得た；NMR: 1.48 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.13 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.07 (m, 3H), 8.33 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.11 (s, 1H); m/z: 451 [M-H]-。
【０１４６】
実施例９
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ａ］ピラジン（方法３；４００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、炭酸水素フェニルグアニジン（３６５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１９９ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素下に１６０℃で２時間、加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸（２１２μｌ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷水（４０ｍｌ）に慎重に注入した。氷を自然融解させ、この水溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（３９２ｍｇ，７２％）を褐色固体として得た；NMR: 7.0 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.98 (d, 1H); m/z: 299 [MH]+。
【０１４７】
実施例１０
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法１７；６００ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、炭酸水素フェニルグアニジン（６０３ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３００ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）に窒素下で懸濁し、混合物を１６０℃に２時間加熱した。次いで反応物を室温で２０時間撹拌し、次いでさらに炭酸水素フェニルグアニジン（２７３ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を１６０℃に２時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物に水を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。生成物を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７０５ｍｇ，８８％）を褐色固体として得た；NMR: 6.96 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.63 (s, 1H). m/z: 289 [MH]+。
【０１４８】
実施例１１
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン（方法７；４５０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を実施例９の記載に従って処理して粗生成物を得た。これをエーテルで摩砕処理し、２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン（３９２ｍｇ，６５％）との異性体混合物の主成分（７０％）として表題化合物を得た；NMR: 7.0 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.38 (d, 1H)。
【０１４９】
実施例１２
２−（２−フルオロアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法１７；１．０ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、炭酸水素２−フルオロフェニルグアニジン（方法２５；１．１ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５５０ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍｌ）に懸濁し、混合物を１４０℃に５．５時間、加熱撹拌した。混合物を周囲温度に放冷し、次いで酢酸（０．３３ｍｌ）を添加し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水で摩砕処理し、生成物を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４０６ｍｇ，２９％）を褐色固体として得た；NMR: 7.13 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.8 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.05 (s, 1H); m/z: 307 [MH]+。
【０１５０】
実施例１３
２−アニリノ−４−（２−メチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法１８；１．５ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）、炭酸水素フェニルグアニジン（１．４１ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（７０４ｍｇ，１３．０４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（６２ｍｌ）に懸濁し、混合物を１６０℃で２．５時間、加熱撹拌した。混合物を放冷し、さらに炭酸水素フェニルグアニジン（６４２ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３５２ｍｇ，６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６０℃にさらに２時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、酢酸（１．１６ｍｌ）を添加し、揮発性成分を蒸発により除去した。水で摩砕処理し、沈殿した固体を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させ、メタノールから再結晶して、表題化合物（７８５ｍｇ，４０％）を淡黄色固体として得た；NMR: 2.77 (s, 3H), 6.95 (t, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z: 303 [MH] +。
【０１５１】
実施例１４〜１９
実施例１３に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１５２】
【表１】
0004421189.tif 000016
【０１５３】
1  ジクロロメタン／メタノール（９８．５：１．５）で溶離するクロマトグラフィーにより精製；ＮＭＲ：；ｍ／ｚ：；
2  ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶離するクロマトグラフィーにより精製。
【０１５４】
実施例２０
２−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
クロロスルホン酸（１０９μｌ，１．６４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．６ｍｌ）中における２−（２−フルオロアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１２；１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（０℃に冷却）に添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで９０℃に８０分間加熱し、放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。メタノール（２．０ｍｌ）中の２−メトキシエチルアミン（０．７５ｍｌ，８．５８ｍｍｏｌ）を残留物に添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、水を残留物に添加し、混合物を３０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２１７ｍｇ，８６％）を白色固体として得た；NMR: 2.94 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.65 (dd, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z: 444 [MH]+。
【０１５５】
実施例２１
２−（２−フルオロ−４−スルファモイルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−（２−フルオロアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１２；１７５ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を実施例２０の方法で処理し、メタノール中２．０Ｍアンモニア溶液（４．３ｍｌ）と反応させて、表題化合物（１１２ｍｇ，５１％）を白色固体として得た；NMR: 7.33 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z: 386 [MH]+。
【０１５６】
実施例２２〜２６
実施例２１に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１５７】
【表２】
0004421189.tif 000017
2
【０１５８】
1  アミンＩｓｏｌｕｔｅカラム上、メタノール／ジクロロメタン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製；
2  ジクロロメタン／メタノールによる摩砕処理により精製；
3  シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）から（８０：２０）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製；
4  １０ｇのアミノＩｓｏｌｕｔｅカラム上、メタノール／ジクロロメタン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製。
【０１５９】
実施例２７〜３８
実施例２０に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１６０】
【表３】
0004421189.tif 000018
【０１６１】
【表４】
0004421189.tif 000019
【０１６２】
1  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  ２１×１００ｍｍカラム上、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．１）から（９０：１０：０．１）まで極性を低下させて溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製；
2  メタノール／エーテル／ジクロロメタンで摩砕処理；
3  シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）、次いでジクロロメタン／２Ｍメタノール性アンモニア溶液（９５：５）で溶離するクロマトグラフィーにより精製；
4  メタノールで摩砕処理；
5  シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶離するクロマトグラフィーにより精製；
6  さらにメタノールによる摩砕処理により精製。
【０１６３】
実施例４０
２−｛４−［Ｎ−（１−メチルシクロプロプ−１−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
クロロスルホン酸（０．２２ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（６ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１０；３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液（５℃に冷却）に添加した。混合物を５℃で３０分間、次いで周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで１．５時間、加熱還流した。イソプロパノール（１０ｍｌ）およびジメチルエチルアミン（３ｍｌ）中の１−アミノ−１−メチルシクロプロパン（方法４８；２ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：１）からジクロロメタン／メタノール（９５：５）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテル／メタノールで摩砕処理して、表題化合物（８９ｍｇ，２１％）を得た；NMR: 0.16-0.19 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.86-7.90 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); m/z: 422 [MH]+。
【０１６４】
実施例４１〜５７
実施例４０に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１６５】
【表５】
0004421189.tif 000020
【０１６６】
【表６】
0004421189.tif 000021
【０１６７】
【表７】
0004421189.tif 000022
【０１６８】
実施例５８
２−｛４−［Ｎ−（１−メトキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
ナトリウムメトキシド（９６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の２−｛４−［Ｎ−（２，２−ジメチルアジリジル）スルホニル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（方法４６；１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１９ｍｇ，１２％）を得た；NMR: 1.12 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 8.0-8.05 (m, 3H), 8.27 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.74 (d,1H); m/z: 454 [MH]+。
【０１６９】
実施例５９
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロプ−１−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
実施例５８に記載したクロマトグラフィー精製の第２画分から表題化合物（１０ｍｇ，７％）を得た；NMR: 1.09 (s, 6H), 2.65 (d, 2H), 3.05 (s, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.05-8.10 (m, 3H), 8.30 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68(d,1H), 8.80 (d, 1H), 10.1 (s, 1H); m/z: 454 [MH]+。
【０１７０】
実施例６０
２−｛４−［Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（２，２−ジメチルアジリジル）スルホニル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（方法４６；１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（４ｍｌ）中５０℃で２時間、加熱撹拌し、次いで周囲温度で６５時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物（９６ｍｇ，５５％）を得た；NMR: 1.05 (s, 6H), 1.58-1.63 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.53-2.58 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.08 (s, 1H); m/z: 493 [MH]+。
【０１７１】
実施例６１
２−｛４−［Ｎ−（１−メチルチオ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（２，２−ジメチルアジリジル）スルホニル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（方法４６；１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラートの、ＤＭＦ（４ｍｌ）中における混合物を、８０℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物（９０ｍｇ，５４％）を得た；NMR: 1.15 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.08-8.1 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.15 (s,1H); m/z: 470 [MH]+。
【０１７２】
実施例６２
２−｛４−［Ｎ−（１−モルホリノ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（２，２−ジメチルアジリジル）スルホニル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をモルホリン（５ｍｌ）中で３時間、加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物（５０ｍｇ，３５％）を得た；NMR: 1.05 (s, 6H), 2.29 (s, 2H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)。
【０１７３】
実施例６３
２−｛４−［Ｎ−（１，３−ジメトキシプロプ−１−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
クロロスルホン酸（０．２３ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（６ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例１０；３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合物を５℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌し、最後に１．５時間、加熱還流した。混合物を周囲温度に放冷し、エタノール（２０ｍｌ）およびジメチルエチルアミン（１ｍｌ）中の１，３−ジメトキシ−２−アミノプロパン（方法５７；１４ｍｍｏｌ）の溶液を残留物に添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を水で摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集し、次いで６０℃で真空乾燥して表題化合物（３２２ｍｇ，６６％）を得た；NMR: 3.10 (s, 6H), 3.21 (d, 4H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.65-8.70 (m, 2H), 8.80 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); m/z: 470 [MH]+。
【０１７４】
実施例６４〜６６
実施例６３に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１７５】
【表８】
0004421189.tif 000023
【０１７６】
1  １−エトキシ−２−アミノプロパン（方法５４）を出発物質として用い、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：１）からジクロロメタン／メタノール（９７：３）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製；
2  １−プロポキシ−２−アミノプロパン（方法５５）を出発物質として用い、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０）から（９５：５）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製；
3  １，３−ジエトキシ−２−アミノプロパン（方法５６）を出発物質として用い、シリカゲル上、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：１）からジクロロメタン／メタノール（９８．５：１．５）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製。
【０１７７】
出発物質の製造
前記の各実施例に用いた出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法で容易に製造される。たとえば下記の反応は前記反応に用いた出発物質の例示であるが、限定ではない。
【０１７８】
方法１
３−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２ａ］ピラジン
無水中性アルミナ（活性１）（２８．５ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における２−アミノピラジン（２．８５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における２，３−エポキシブタナール（５．５８ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アルミナのケークをジクロロメタン（１００ｍｌ）およびメタノール／ジクロロメタン（１：１，１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて揮発性成分を蒸発により除去した（浴温を４０℃より低く維持）。得られた粗製の黄色油をジクロロメタンで摩砕処理し、固体を濾過により採集して、表題化合物（５８６ｍｇ，１２％）を淡橙色固体として得た；NMR: 1.6 (d, 3H), 5.18 (quin, 1H), 5.5 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.88 (d,1H), 8.5 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
【０１７９】
方法２
３−アセチルイミダゾ［１，２ａ］ピラジン
３−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２ａ］ピラジン（方法１；３．８７ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（２１．１ｇ，２３７ｍｍｏｌ）と共にアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で７２時間撹拌した。この溶液をケイソウ土で濾過し、アセトン（５０ｍｌ，４回）、次いでメタノール（５０ｍｌ，３回）で洗浄した。濾液から蒸発により溶媒を除去した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（極性を０：１００から１０：９０まで高める）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４９ｍｇ，１０％）を純結晶質の白色固体として得た；NMR: 2.60 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.35 (m, 2H)。
【０１８０】
方法３
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ａ］ピラジン
３−アセチルイミダゾ［１，２ａ］ピラジン（方法２；３４０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（２０ｍｌ）の混合物を窒素下で１８時間、加熱還流した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させて、表題化合物（４０６ｍｇ，８９％）を濃赤色固体として得た；NMR: 2.91 (br s, 3H) 3.15 (br s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.55 (dd, 1H); m/z: 218 [MH]+。
【０１８１】
方法４
２−［４−スルホノイルアニリノ］−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン（実施例９；３５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ濃硫酸（６ｍｌ）に添加し、撹拌し、氷浴で冷却して温度を＜２５℃に維持した。反応混合物を周囲温度に高め、１時間撹拌した。次いで混合物を慎重に氷水（１５０ｍｌ）に注入し、氷を自然融解させた。水酸化ナトリウムペレット、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を慎重に添加して、溶液をｐＨ０．５〜２に調整した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、生じた沈殿を濾過により採集し、水（１５ｍｌ，２回）で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンで摩砕処理し、次いで濾過により再採集し、次いでジクロロメタン／メタノール（１：１）で再び摩砕処理し、濾過により再採集し、乾燥させて表題化合物（１９１ｍｇ，５２％）を得た；NMR: 7.54 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.95 (br s, 1H); m/z: 367 [M-H]-。
【０１８２】
方法５
３−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン
２−アミノピリミジン（２．８５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を方法１に記載の方法で処理して粗生成物を得た。これを中性アルミナ（活性３）上、ジクロロメタン／メタノール（極性を１００：０から９５：５まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６２ｍｇ，１４％）を得た；NMR: 1.59 (d, 3H), 5.12 (quin, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H); m/z: 164 [MH]+。
【０１８３】
方法６
３−アセチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン
３−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン（方法５；６３０ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を方法２の記載に従って二酸化マンガン（３．４４ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）で処理し、ただしクロマトグラフィー精製を行わずに、表題化合物（３７９ｍｇ，６０％）を淡黄色固体として得た；NMR: 2.56 (s, 3H), 7.29 (t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.78 (dd, 1H)。
【０１８４】
方法７
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン
３−アセチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン（方法６；３７０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を方法３の記載に従って処理して、表題化合物（４７９ｍｇ，９６％）を得た；NMR: 2.94 (br s, 1H), 3.15 (br s, 3H), 5.83 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H); m/z: 217 [MH]+。
【０１８５】
方法８
２−［４−スルホノイルアニリノ］−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン（２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−２−イル）ピリミジンとの７０％異性体混合物）（実施例１１；３９２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を方法４の記載に従って処理し、２−［４−スルホノイルアニリノ］−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン（３６３ｍｇ，７３％）との異性体混合物の主成分（７０％）として表題化合物を得た；NMR: 7.47 (d, 1H), 7.45-7.7 (m, 5H), 8.57 (d, 1H), 8.93 (dd, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.4 (d, 1H)。
【０１８６】
方法９
５−クロロイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（５．０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（水中７．９Ｍ溶液５．９ｍｌ，４６．３ｍＭ）の、１−ブタノール（３７ｍｌ）中における混合物を、１２０℃に２０時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、結晶化した固体を濾過により採集し、少量の１−ブタノール、次いでエーテルで洗浄した。固体を水（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を４０％水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によりｐＨ１０に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４．３５ｇ，７４％）を淡褐色固体として得た；NMR: 7.33 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.32 (s, 1H); m/z: 154 [MH]+。
【０１８７】
方法１０
イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
５−クロロイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法９；５．８２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２８ｍｌ，３７．９ｍｍｏｌ）およびカーボン上５％パラジウム（３００ｍｇ）の、酢酸エチル（２３３ｍｌ）中における混合物を、水素雰囲気下で、水素の取込みが止むまで激しく撹拌した。反応混合物をケイソウ土で濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液から揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を氷冷ペンタンで摩砕処理し、濾過により採集し、少量の冷ペンタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．６５ｇ，８１％）を白色固体として得た；NMR (CDCl3): 7.03 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.30 (d, 1H); m/z: 120 [MH]+。
【０１８８】
方法１１
３−ブロモイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１５ｍｌ）中におけるイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法１０；１．８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間、撹拌および加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。さらにクロロホルムおよび水を添加して、沈殿固体を溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエタノール（５０ｍｌ）から再結晶し、濾過により採集し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．６１ｇ，８８％）を灰白色固体として得た；NMR (CDCl3): 7.10 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.47 (d, 1H); m/z: 198 [MH]+。
【０１８９】
方法１２〜１３
方法１１に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。ただしそれらを周囲温度で４時間反応させた。
【０１９０】
【表９】
0004421189.tif 000024
【０１９１】
1  酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶。
方法１４
３−アセチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１２．５ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中における３−ブロモイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法１１；１．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下に−４０℃で５分かけて滴加した。反応混合物を−４０℃で１０５分間撹拌し、次いで乾燥Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．６５ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで周囲温度に高め、さらに９０分間撹拌した。酢酸（１．２６ｍｌ）を添加し、次いで揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をジクロロメタン（１２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をエーテルおよびイソヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．２５ｇ，７８％）を褐色固体として得た；NMR (CDCl3): 2.75 (s, 3H), 7.27 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z: 162 [MH]+。
【０１９２】
方法１５〜１６
方法１４に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１９３】
【表１０】
0004421189.tif 000025
【０１９４】
1  酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶；
2  生成物と５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジンの１：１混合物。
【０１９５】
方法１７
３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
３−アセチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法１４；１．２５ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ（３２ｍｌ）に懸濁し、混合物を窒素下で１００℃に４２時間加熱した。過剰のジメチルアセタールを蒸発により除去し、残留物をエーテルおよびイソヘキサンで摩砕処理した。生成物を濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．５８ｇ，９４％）を褐色固体として得た；NMR (CDCl3) : 3.00 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.92 (d,1H), 8.03 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); m/z: 217 [MH]+。
【０１９６】
方法１８〜２４
方法１７に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１９７】
【表１１】
0004421189.tif 000026
【０１９８】
1  同様な方法によるが、１００℃に１２０時間加熱し、生成物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離するクロマトグラフィーにより精製。
方法２５
炭酸水素２−フルオロフェニルグアニジン
水（４．８ｍｌ）中における濃塩酸（６ｍｌ）を、２−フルオロアニリン（７．９４ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）およびシアナミド（６．９８ｇ，１６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を１１５℃に２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、４０％水酸化ナトリウム水溶液を慎重に添加することにより溶液をｐＨ１３に調整した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。粗生成物を水（４０ｍｌ）に溶解し、懸濁液のｐＨが一定に維持されるまで（約ｐＨ９）二酸化炭素ガスを溶液に吹き込んだ。沈殿した固体を濾過により採集し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１１．９５ｇ，７８％）を白色固体として得た；NMR: 6.83 (m, 2H), 7.0 (m, 2H); m/z: 154 [MH](。
【０１９９】
方法２６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）アセトアミジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２０ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．４６ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間、撹拌および加熱還流し、次いで周囲温度で１８時間放置した。反応混合物から濾過により不溶分を除去し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。次いで濾液を蒸発させ、残留物をイソヘキサンで摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄して、表題化合物（１．７ｇ，８５％）を黄色固体として得た；NMR: (CDCl3) 2.13 (s, 3H), 3.1 (s, 6H), 6.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H); m/z: 199 [MH]+。
【０２００】
方法２７〜２８
方法２６に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０２０１】
【表１２】
0004421189.tif 000027
【０２０２】
1  １２０℃に７時間加熱；
2  イソヘキサン／酢酸エチル（極性を７０：３０から９０：１０まで高める）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製。
【０２０３】
方法２９
３−アセチル−５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
クロロアセトン（２．９ｍｌ，３６．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（７５ｍｌ）中における粉末状臭化ナトリウム（３．７３ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）アセトアミド（方法２６；６．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を５．５時間、撹拌および加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物に水（６０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４．９３ｇ，７９％）を淡黄色固体として得た；NMR: 2.6 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H); m/z: 209 [MH]+。
【０２０４】
方法３０〜３３
方法２９に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０２０５】
【表１３】
0004421189.tif 000028
【０２０６】
1  アセトニトリルを反応溶媒として用い、６５℃に２４時間加熱；
2  ＤＭＦを反応溶媒として用い、７０℃に１２時間加熱した後、生成物をＳＣＸイオン交換カラムに通して２Ｎメタノール性アンモニア／ジクロロメタン（５０：５０）で溶離し、酢酸エチル／メタノールから再結晶することにより精製；
3  ＤＭＦを反応溶媒として用い、ヨウ化ナトリウムを臭化ナトリウムの代わりに用い、７０℃に１２時間加熱。
【０２０７】
方法３４
３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
３−アセチル−５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法２９；４．８ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２１ｍｌ，２２．９ｍｍｏｌ）およびカーボン上５％パラジウム（１．６ｇ）の、酢酸エチル（１８０ｍｌ）中における混合物を、水素雰囲気下で、水素の取込みが止むまで激しく撹拌した。反応混合物をケイソウ土で濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液から揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、少量のイソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．７ｇ，９２％）を白色固体として得た；NMR: 2.6 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); m/z: 176 [MH]+。
【０２０８】
方法３５〜３８
方法３４に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０２０９】
【表１４】
0004421189.tif 000029
【０２１０】
1  エタノールを反応溶媒として使用。
方法３９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）プロピオンアミジン
オキシ三塩化リン（９．３２ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（３０ｍｌ）中における溶液を、乾燥トルエン（１８０ｍｌ）中におけるジメチルプロピオンアミド（１０．８８ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１５分かけて滴加し、次いで混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。３−アミノ−６−クロロピリダジン（１２．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）を固体として添加し、混合物を８５℃に１８時間、加熱撹拌した。反応混合物を放冷して沈降させ、トルエン層をデカント除去した。残留物をさらに乾燥トルエンで洗浄し、これをデカント除去した。残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によりｐＨ１２に調整した。ジクロロメタンを添加し、混合物を濾過して不溶性不純物を除去した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９６．５：３．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４ｇ，２１％）を褐色の油として得た；NMR (CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.53 (q, 2H), 3.1 (s, 6H), 6.93 (d, 1H), 7.27 (d, 1H); m/z: 213 [MH]+。
【０２１１】
方法４０
方法３９に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０２１２】
【表１５】
0004421189.tif 000030
【０２１３】
方法４１
５−メトキシイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％溶液，５６．５ｇ，２６１．４ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１００ｍｌ）中における５−クロロイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法９；１０．０ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、黄色の油性残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を洗浄水が中性になるまで水（１００ｍｌ，５回）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去して、表題化合物（８．８７ｇ，９１％）を淡黄色固体として得た；NMR: 3.92 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.03 (s, 1H); m/z: 150 [MH]+。
【０２１４】
方法４２
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（４３２ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中における２，２，２−トリフルオロエタノール（１０．８ｍｍｏｌ）および５−クロロイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（１．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で少量ずつ添加し、混合物を１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、得られた固体をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を水（１５ｍｌ，２回）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（２．０５ｇ，９２％）を淡黄色固体として得た；NMR: 5.0 (q, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.1 (m, 2H); m/z: 219 [MH]+。
【０２１５】
方法４３
３−アミノ−６−クロロ−５−メチルピラジン
３，６−ジクロロ−５−メチルピラジン（５ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）の、エタノール性アンモニア溶液（５０ｍｌ）中における混合物を、高圧セル内で１３５℃に８時間加熱した。次いで溶媒を蒸発により除去し、残留物をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解した。有機溶液を水（２５ｍｌ，２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。粗製固体をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより半精製して、表題化合物（１．３ｇ，３１％）をそれのレギオ異性体との１０：１７混合物として得た；NMR: 2.06 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 6.2 (br s, 4H), 6.74 (s, 1H), 7.26 (s, 1H); m/z: 143 [MH]+。
【０２１６】
方法４４
１−（２−アミノエチル）ピラゾール
水酸化ナトリウム（２２．９６ｇ，０．５７ｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ）中におけるピラゾール（１０．８８ｇ，０．１６ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．１８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）および塩酸２−クロロエチルアミン（１９．７８ｇ，０．１７２ｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間、加熱還流した。混合物を放冷し、不溶分を濾過により除去した。濾液から揮発性成分を蒸発により除去し、残留物に４９％臭化水素（３０ｍｌ）、続いてエタノール（１００ｍｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、次いで氷中で冷却した。生じた沈殿を濾過により採集し、冷エタノールで洗浄して、表題化合物を得た；NMR: 3.20-3.24 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (s, 2H)。
【０２１７】
方法４５
２−｛４−［Ｎ−（１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
４−トルエンスルホニルクロリド（４．４４ｇ，０．２３ｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍｌ）中における２−｛４−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（実施例５７；３．４１ｇ，０．００８ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、超音波処理した。水相をデカントし、残留物を酢酸エチル／メタノールに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物（１．９２ｇ，４２％）を得た；NMR: 1.0 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 4H), 8.05 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.13 (s, 1H)。
【０２１８】
方法４６
２−｛４−［Ｎ−（２，２−ジメチルアジリジル）スルホニル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン
炭酸カリウム（５７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、次いでアセトン（５ｍｌ）を、２−｛４−［Ｎ−（１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン（方法４５；２２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２時間、撹拌および加熱還流した。混合物を放冷し、不溶分を濾過により除去し、フィルターをアセトンで洗浄し、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１２３ｍｇ，７７％）を橙色固体として得た；NMR: 1.42 (s, 6H), 2.43 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.08-8.12 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.2 (s, 1H)。
【０２１９】
方法４７
１−（１−メチルシクロプロパン）カルボキシアミド
塩化オキサリル（８．２４ｍｌ，０．０９５ｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（数滴）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中における１−（１−メチルシクロプロパン）カルボン酸の溶液（５℃に冷却）に添加し、混合物を５℃で３０分間、次いで周囲温度で３時間、撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、メタノール中のアンモニア（過剰）溶液（５℃に冷却）に添加した。混合物を周囲温度に高め、揮発性成分を蒸発により除去して表題化合物を得た；NMR: 0.29 (q, 2H), 0.71 (q, 2H), 1.02 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)。
【０２２０】
方法４８
１−アミノ−１−メチルシクロプロパン
臭素（２．８７ｍｌ，０．０５６ｍｏｌ）を、水（１００ｍｌ）中における水酸化ナトリウム（１３．５ｇ，０．３３８ｍｏｌ）の溶液に０〜５℃で添加した。次いで水（１００ｍｌ）中における１−（１−メチルシクロプロパン）カルボキシアミド（５．７０ｇ，０．０５６ｍｏｌ）のスラリーを添加し、反応混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度で２４時間放置した。次いで混合物を８０℃に２．５時間加熱し、放冷し、混合物を蒸留して表題化合物（沸点７５〜８０℃）を得た；NMR: 0.2 (q, 2H), 0.14 (q, 2H), 0.96 (s, 3H), 1.42 (s, 2H)。
【０２２１】
方法４９
１，３−ジメトキシ−２−メタンスルホニルオキシプロパン
トリエチルアミン（５ｍｌ，０．０３６ｍｏｌ）、続いて徐々にメタンスルホニルクロリド（２．７２ｍｌ，０．０３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中における１，３−ジメトキシ−２−ヒドロキシプロパン（３．８４ｇ，０．０３２ｍｏｌ）の溶液（５℃に冷却）に添加した。次いで混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルに吸収させ、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７４ｇ，５９％）を得た；NMR: 3.15 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.52 (d, 4H), 4.78 (q, 1H)。
【０２２２】
方法５０〜５２
方法４９に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０２２３】
【表１６】
0004421189.tif 000031
【０２２４】
方法５３
１，３−ジメトキシ−２−アジドプロパン
１，３−ジメトキシ−２−メタンスルホニルオキシプロパン（方法４９；３．７４ｇ，１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（２．０３ｇ，３１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５５ｍｌ）中で１００℃に８時間加熱し、次いで周囲温度に２４時間放置した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去して、表題化合物（２．０ｇ，７４％）を透明な油として得た。
【０２２５】
方法５４〜５６
方法５３に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０２２６】
【表１７】
0004421189.tif 000032
【０２２７】
方法５７
１，３−ジメトキシ−２−アミノプロパン
カーボン上１０％パラジウム（５００ｍｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）中における１，３−ジメトキシ−２−アジドプロパン（方法５３；２ｇ，０．０１４ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を水素雰囲気に周囲温度で６時間撹拌した。ケイソウ土による濾過により触媒を除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄して、エタノール中の表題化合物溶液（２０ｍｌ）を得た。
【０２２８】
方法５８〜６０
方法５７に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０２２９】
【表１８】
0004421189.tif 000033
【０２３０】
実施例６７
ヒトにおいて治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル（以下においては化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を以下に示す。
【０２３１】
【表１９】
0004421189.tif 000034
【０２３２】
【表２０】
0004421189.tif 000035
【０２３３】
注釈
前記配合物は、医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、常法により腸溶コーティングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースコーティングを施すことができる。