(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004564359.tif 000035
の化合物および／または式Ｉの化合物のすべての立体異性体および／または任意の比率でのこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
式中、ａ)の場合：
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでR8は
i)水素原子、
ii)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、互いに独立して−NH2、−CN、−OH、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−NH−OH、NO2またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、または
iii)OHである)、
3.−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子または
ii)−(C1−C6)−アルキル
であるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の更なる炭素原子を置換することが可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換
される)、
4.−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは互いに独立して
4.1)−フェニル（ここでフェニル環は未置換であるか、または
4.1.1)ハロゲン、
4.1.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.1.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
4.1.4)−S(O)2−R16（ここでR16は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である）
により１、２または３回置換される)、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het［ここでHetは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより１、２または３回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される)、
j)＝O、
k)−Het、
l)−(C2−C6)−アルケニル（ここでアルケニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される)、または
m)−(C2−C6)−アルキニル（ここでアルキニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される)
により１、２または３回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である］、
4.5)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C1−C6)−アルキル−OH、
4.6)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.7)−S(O)y−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8（ここでR8は上記の意味を有し、ｙは１または２である)、
4.8)−S(O)z−(C1−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有し、zは0、1または2である)、
4.9)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.10)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでR8は上記の意味を有し、Hetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.11)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.12)−(C1−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルである)、あるいは−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子はまた１または２個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換されることができる)、
4.13)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてｙは１または２である)、
4.14)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.15)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.16)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.17)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルケニル（ここでアルケニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.18)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルキニル（ここでアルキニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.19)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.20)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−N(R11)−R12（ここで R8は上記の意味を有し、R11およびR12は同一または異なって互いに独立して
4.21.1)水素原子、
4.21.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.21.3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.4)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.6)−C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.7)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.10)−NH−SO2−(C0−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、
または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.11)−SO2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール−(C0−C6)−アルキル（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.12)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される）であり、
4.22)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.23)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換
され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.24)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.25)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.26)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.27)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−N(R8)−SO2−R13（ここでR8は上記の意味を有し、R13は−(C1−C6)−アルキルまたは−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリールである)、
4.28)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.29)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.30)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.31)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.32)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.33)−O−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.34)−(C0−C4)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される）
により１、２または３回置換され、
5.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
7.−NH−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換される)、
8.−NH−Het（ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換される）
により１、２または３回置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、または
5.−S−(C1−C6)−アルキル
であり、あるいはR4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して芳香族または飽和であり、酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の環を形成し、当該環は未置換であるか、１個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより１または２回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜5.の意味を有し；あるいは
ｂ)の場合：
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'（ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C6)−アルキルである)、
2.−(C1−C6)−アルキル−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは互いに独立して
3.1)−(C2−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)
、
3.3)−N(R14)−(R15)（ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')（ここでｋは２、３、４または５であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して
3.4.1)水素または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキル
であり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換されることができる）、
3.5)−O−(C2−C6)−アルキル−N(R9')−R10'（ここでR9'およびR10'は上記の意味を有する)、
3.6)−N(R8')−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.6)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.7)−C(O)−OH
により１、２または３回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル（ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、
3.7.4)−S(O)2−R16'（ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である）
により１、２または３回置換される）
により１、２または３回置換される)、
4.Het（ここでHetは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する未置換の、または
4.1)ハロゲン、
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により１回またはそれ以上置換される）
により１、２または３回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である）
により１、２または３回置換され、そして
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和環を形成し、当該環は未置換であるか、１個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより１または２回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素であるが、
但し未置換ベンゾ[1,3]ジオキソール環は除外される。
【請求項２】
ａ)の場合：
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでR8は、
i)水素原子
ii)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−NH2、−CN、−OH、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−NH−OH、NO2またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、または
iii)−OH
である)、
3.−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子、または
ii) −(C1−C6)−アルキル
であるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換されることができる）であり、
4.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
4.1)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは下記のように定義され、未置換であるか。または互いに独立して下記の基a)〜m)により１、２または３回置換される）、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される基であり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される)、
j)＝O、
k)−Het（ここでHetは上記のように定義される)、
l)−(C2−C6)−アルケニル（ここでアルケニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される)、
m)−(C2−C6)−アルキニル（ここでアルキニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される）
により１、２または３回置換される)、
4.5)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C1−C6)−アルキル−OH、
4.6)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.7)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.8)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.9)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.10)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでR8は上記の意味を有し、そしてHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.11)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.12)−(C1−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.13)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてｙは１または２である)、
4.14)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.15)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.16)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアル
キルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.17)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルケニル（ここでアルケニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.18)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルキニル（ここでアルキニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.19)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−フェニル（
ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.20)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−N(R11)−R12（ここでR8は上記の意味を有し、R11およびR12は同一または異なって互いに独立して
4.21.1)水素原子、
4.21.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.21.3)−(C0−C6)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.4)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.6)−C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.7)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.10)−NH−SO2−(C0−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、
または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.11)−SO2−(C0−C6)−アルキル−フェニル−(C0−C6)−アルキル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.12)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される）
である)、
4.22)−O−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)
により１、２または３回置換される)、
5.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.22)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、または
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.22)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)
により１、２または３回置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、または
4.−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される）
であり、あるいはR4およびR5またはR5およびR6は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって互いに独立してジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、該環は未置換であるか、１個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより１または２回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し；あるいは
ｂ）の場合：
R1は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'（ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C4)−アルキル
である)、
2.−(C1−C4)−アルキル−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
3.1)−(C2−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.3)−N(R14)−(R15)（ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換されることができる)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')（ここでｋは２、３、４または５であり、そしてR9'およびR10'は同一または異なって、そして互いに独立して
3.4.1)水素原子または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキル
であり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換されることができる）
であり、
3.5)−O−(C2−C6)−アルキル−N(R9')−R10'（ここでR9'およびR10'は上記の意味を有する)、
3.6)−N(R8')−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.7)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.8)−C(O)−OH
により１、２または３回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル（ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.7.4)−S(O)2−R16'（ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)
により１、２または３回置換される)
により１、２または３回置換される)、
4.Het（ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
4.1)ハロゲン、
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により１、２または３回置換される）
により１、２または３回置換され、
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ａ)の場合：
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C3)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
1.1)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換されることができる)、
1.2)−(C0−C4)−アルキル−C(O)−NH−CN、
1.3)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記1.1の意味を有する)、
1.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（
ここでR8は水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、R9およびR10は上記の意味を有する)、
1.5)−C(O)−N(R8)−(C0−C2)−アルキル−Het（ここでR8は上記の意味を有し、Hetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
i)−O−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)
により１、２または３回置換される)、
1.6)−C(O)−N(R8)−(C0−C4)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
1.7)−CH2−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
1.8)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｙは１または２である)、
1.9)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.10)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.11)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.12)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.13)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.14)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−N(R11)−R12（ここでR8およびｘは上記の意味を有し、そしてR11およびR12は同一または異なって互いに独立して
1.14.1)水素原子、
1.14.2)メチル、エチル、プロピルまたはブチル、
1.14.3)−(C0−C2)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、
または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
1.14.4)−(C0−C2)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
1.14.5)−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
1.14.6)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル、
1.14.7)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het、
1.14.8)−SO2−(C1−C4)−アルキル、
1.14.9)−SO2−(C0−C4)−アルキル−フェニル、または
1.14.10)−SO2−(C0−C2)−アルキル−Het
である）
により１、２または３回置換される)
により置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)
であり、あるいはR4およびR5またはR5およびR6は互いに独立してそれらが結合している炭素原子と一緒になってジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し；あるいは
ｂ)の場合：
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C2)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'（ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C2)−アルキル
である)、
2.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
2.1)−O−(C2−C4)−アルキル−N(R9')−R10'（ここでR9'およびR10'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンからの基を形成し、ピペラジンの場合、第２の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換されることができる)、
2.2)−O−(C1−C2)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルである)、
2.3)−N(R14)−(R15)（ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、メチルまたはエチルにより置換されることができる)、
2.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')（ここでｋは２、３または４であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンからの基を形成し、ピペラジンの場合、第２の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換されることができる）
により１、２または３回置換される）
により１、２または３回置換され；
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である
請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
次の化合物の１つが選択される請求項１〜３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物：
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−プロピルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−イソプロピルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(2−フェノキシエチル)アミド]、
(5−｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝ペンチル)カルボキシアミノメチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチルアミド6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−(｛[6−(3−アミノベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノt−ブチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ベンジルアミド6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメトキシベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)メチル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメチルベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(｛[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(｛[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(｛[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノイソブチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノエチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノアリルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(｛[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(2'−スルファモイルビフェニル−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2,5−ジメチルフラン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(6−アミノピリジン−3−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピラジン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル｝アミノ)酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−｛[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]アミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−｛4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−[3−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(3−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(ヒドロキシカルバモイルメチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−t−ブチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
｛4−[(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル｝アミノ)メチル]ベンゾイルアミノ｝酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−｛4−[4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンジルアミド｝6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝−メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[p−トルエンスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−アミド]6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[3'−フェニルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキサンカルボニルウレイド)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[3−(ピリジン−3−カルボニル)ウレイド]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−イソブチリルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(4−クロロチオフェン−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)アセチルアミノ]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−メチル)アミド]6−[(チオフェン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(3−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−｛4−[3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ウレイド]ベンジルアミド｝6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−t−ブチルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノブタ−2−イニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−エタンスルホニルアミノベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノメチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノ2−メトキシエチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノ4−フルオロフェニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−ベンゾイルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[3−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノブタ−2−イニルエステル、
[3−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[3−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−｛4−[2−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ベンジルアミド｝6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−メタンスルホニルアミノベンジルアミド)、または
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−メタンスルホニルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)。
【請求項５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ13の活性増加が関与する疾患であって、変形性関節症、脊椎症、関節外傷後の軟骨損失または半月板若しくは膝蓋骨損傷から選択される変形性関節疾患、捻挫の後の比較的長期の関節固定、膠原病、歯周病または創傷治癒障害から選択される結合組織の疾患、炎症性の免疫学的に確認された、または代謝的に確認された急性または慢性の関節炎、関節症または筋肉痛から選択される運動器官の慢性疾患、骨代謝障害或いは乳ガンである疾患を治療するための、請求項１〜４の何れか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は選択的にコラゲナーゼ(MMP13)を阻害する新規ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジアミドおよびそれらの使用に関する。したがって、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジアミドは変形性関節疾患を治療するのに使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジアミドおよび2,4−置換ピリジンＮ−オキシドは酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリシンヒドロキシラーゼを阻害し、それによりコラーゲン特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えてコラーゲン生合成の阻害を引き起こすことが知られている(EP 0418797；EP 0463592)。このコラーゲン生合成の阻害は少量の細胞しか細胞外空間に放出することができない非機能的で不十分にヒドロキシル化されたコラーゲン分子の生成をもたらす。さらに、不十分にヒドロキシル化されたコラーゲンはコラーゲンマトリックスに組み込むことはできず、タンパク質分解により非常に容易に分解する。これらの効果の結果として、細胞外に付着するコラーゲンの全量は減少する。特定のピリジン−2,4−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジアミドはMMP 13のアロステリックな阻害剤であることが特許出願WO 02／064571およびWO 02／064080から知られている。
【０００３】
変形性関節症およびリウマチのような疾患の場合、関節の破壊が起こるが、この破壊は特にコラゲナーゼによるコラーゲンのタンパク質分解により引き起こされる。コラゲナーゼはメタロプロテアーゼ(MP)またはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)スーパーファミリーに属する。生理条件下でMMPはコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチンまたはゼラチンを分解し、そのため骨および結合組織で重要な役割を果たす。MMPおよび／またはコラゲナーゼについて多数の異なる阻害剤が開示されている(EP 0 606 046；WO 94／28889)。既知のMMP阻害剤は大抵、単一のMMPだけの阻害に関与する特異性がないという欠点がある。結果として、殆んどのMMP阻害剤はMMPの触媒ドメインの構造が似ているため幾つかのMMPを同時に阻害する。そのため、阻害剤は生体機能を有するものを含む多くの酵素に対して作用する望ましくない特性を有する(MassovaI.らのThe FASEB Journal 12, 1075〜1095(1998年))。
【０００４】
結合組織疾患を治療するのに有効な化合物を突き止めようとして、今般、本発明に従って使用される化合物は本質的にMMP 3および8に対して作用しないマトリックスメタロプロテアーゼ13の強力な阻害剤であることを見い出した。
【０００５】
したがって、本発明は式Ｉ
【化１】
0004564359.tif 000002
［式中、ａ)の場合、
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでR8は
i)水素原子または
ii)−(C1−C6)−アルキルである)、
3.−(C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子または
ii)−(C1−C6)−アルキルであるか、あるいは
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の更なる炭素原子を置換することが可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
【０００６】
4.−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは互いに独立して
4.1)−CH2−C(O)−O−R8（ここでR8は上記の意味を有する)、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.5)−S(O)y−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8（ここでR8は上記の意味を有し、ｙは１または２である)、
4.6)−S(O)z−(C1−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の  意味を有し、ｚは０、１または２である)、
4.7)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.8)−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでR8は上記の意味を有し、Hetは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより１、２または３回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより１、２または３回置換される)により１、２または３回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である)、
【０００７】
4.9)−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
4.10)−CH2−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.11)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｙは１または２である)、
4.12)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３
回置換され、そしてｘは０、１、２、３または４である)、
4.13)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１、２、３または４である)、
4.14)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１、２、３または４である)、
4.15)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１、２、３または４である)、
4.16)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１、２、３または４である)、
【０００８】
4.17)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−N(R11)−R12（ここで R8およびｘは上記の意味を有し、R11およびR12は同一または異なって互いに独立して
4.17.1)水素原子、
4.17.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.17.3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
4.17.4)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
4.17.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル、
4.17.6)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、
4.17.7)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het、
4.17.8)−SO2−(C1−C6)−アルキル、
4.17.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、
4.17.10)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Hetであり、
4.18)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回  置換され、そしてｘおよびR8は上記の意味を有する）であり、
4.19)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘおよびR8は互いに独立して上記の意味を有する)、
4.20)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘおよびR8は互いに独立して上記の意味を有する)、
4.21)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてxおよびR8は互いに独立して上記の意味を有する)、
【０００９】
4.22)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘおよびR8は互いに独立して上記の意味を有する)、
4.23)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−N(R8)−SO2−R13（ここでｘおよびR8は互いに独立して上記の意味を有し、R13は−(C1−C6)−アルキルまたは−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリールである)、
4.24)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリール
は未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.25)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、ま
たは互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.26)−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または  互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.27)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)
、
4.28)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
4.29)−O−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
4.30)−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、または
4.31)−フェニル（ここでフェニル環は未置換であるか、または
4.31.1)ハロゲン、
4.31.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.31.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
4.31.4)−S(O)2−R16（ここでR16は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)により１、２または３回置換される)、
【００１０】
5.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.31)または4.8)a)〜4.8)i)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.31)または4.8)a)〜4.8)i)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
7.−NH−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.30)または4.8)a)〜4.8)i)により１、２または３回置換される)、
8.−NH−Het（ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.31)または4.8)a)〜4.8)i)により１、２または３回置換される)により１、２または３回置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、または
5.−S−(C1−C6)−アルキルであり、あるいは
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して芳香族または不飽和であり、酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の環を形成し、当該環は未置換であるか、１個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより１または２回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜5.の意味を有し；
【００１１】
あるいはｂ)の場合、
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'（ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C6)−アルキルである)、
2.−(C1−C6)−アルキル−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは互いに独立して
3.1)−(C2−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.3)−N(R14)−(R15)（ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')（ここでｋは２、３、４または５であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して
3.4.1)水素または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキルであり、あるいは
R9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
【００１２】
3.5)−O−(C2−C6)−アルキル-N(R9')-R10'（ここでR9'およびR10'は上記の意味を有する)、
3.6)−N(R8')−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.6)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.7)−C(O)−OHにより１、２または３回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル（ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、
3.7.4)−S(O)2−R16'（ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である）により１、２または３回置換される）により１、２または３回置換される)、
【００１３】
4.Het（ここでHetは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する未置換の、または
4.1)ハロゲン、
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンによ
り１、２または３回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により１回またはそれ以上置換される)により１、２または３回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である）により１、２または３回置換され、
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和環を形成し、当該環は未置換であるか、１個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより１または２回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素であるが、但し未置換ベンゾ[1,3]ジオキソール環は除外される］の化合物および／または式Ｉの化合物のすべての立体異性体および／または任意の比率でのこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
【００１４】
Michael Murrayは基として未置換ベンゾ[1,3]ジオキソール環を含有する化合物がシトクロムP450肝酵素を阻害することを示した(Michael MurrayのCurrent Drug Metabolism 2000, 67〜84)。前記基はこれらの有意な毒性作用に関与している。そのため、式Ｉの化合物では除外された。
【００１５】
本発明はまた、ａ)の場合、
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでR8は
i)水素原子
ii)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−NH2、−CN、−OH、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−NH−OH、NO2またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、または
iii)OHである)、
3.−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子または
ii) −(C1−C6)−アルキルであるか、あるいは
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
【００１６】
4.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
4.1)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−O−R8（ここでR8は上記の意味を有する)、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される基であり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される)、
j)＝O、
k)−Het（ここでHetは上記のように定義される)、
l)−(C2−C6)−アルケニル（ここでアルケニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される)、
m)−(C2−C6)−アルキニル（ここでアルキニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により１、２または３回置換される）により１、２または３回置換される)、
【００１７】
4.5)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C0−C6)−アルキル−OH、
4.6)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.7)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.8)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHet  は上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.9)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３  回置換される)、
4.10)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでR8は
上記の意味を有し、そしてHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上  記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.11)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.12)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.13)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換され、そしてｙは
１または２である)、
4.14)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.15)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
【００１８】
4.16)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.17)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルケニル（ここでアルケニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.18)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキニル（ここでアルキニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.19)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.20)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het（ここで  Hetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−N(R11)−R12（ここでR8は上記の意味を有し、R11およびR12は同一または異なって互いに独立して
4.21.1)水素原子、
4.21.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.21.3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.4)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.6)−C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
【００１９】
4.21.7)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.10)−NH−SO2−(C0−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.11)−SO2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル−(C0−C6)−アルキル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、
4.21.12)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未
置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)である)、
4.22)−O−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)、または
4.23)−(C0−C4)−アルキル−Het（ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により１、２または３回置換される)により１、２または３回置換される)、
【００２０】
5.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.23)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、または
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het（ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.4)または4.4)a)〜4.4)m)により１、２または３回置換され、そしてR8は上記の意味を有する）により１、２または３回置換され、
【００２１】
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、または
4.−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)であり、あるいは
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立してジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、当該環は未置換であるか、１個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより１または２回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し；
【００２２】
あるいはｂ)の場合、
R1は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'（ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C4)−アルキルである)、
2.−(C1−C4)−アルキル−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
3.1)−(C2−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.3)−N(R14)−(R15)（ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換される)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')（ここでｋは２、３、４または５であり、そしてR9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して
3.4.1)水素原子または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキルであり、あるいは
R9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換される)、
3.5)−O−(C2−C6)−アルキル−N(R9')−R10'（ここでR9'およびR10'は上記の意味を有する)、
【００２３】
3.6)−N(R8')−C(O)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.7)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.8)−C(O)−OHにより１、２または３回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル（ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.7.4)−S(O)2−R16'（ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)により１、２または３回置換される)により１、２または３回置換される)、
4.Het（ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
【００２４】
4.1)ハロゲン、
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により１、２または３回置換される)により１、２または３回置換される）により１、２または３回置換され、
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
本発明はまた、ａ)の場合、
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C3)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
1.1)−CH2−C(O)−O−R8（ここでR8は水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである)、
1.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、あるいは
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換される)、
1.3)−(C0−C4)−アルキル−C(O)−NH−CN、
1.4)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記1.2の意味を有する)、
1.5)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)（ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
1.6)−C(O)−N(R8)−(C0−C2)−アルキル−Het（ここでR8は上記の意味を有し、Hetはアゼピン、 アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
【００２６】
a)ハロゲン
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
i)−O−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)により１、２または３回置換される)、
1.7)−C(O)−N(R8)−(C0−C4)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
1.8)−CH2−N(R9)−(R10)（ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
1.9)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｙは１または２である)、
1.10)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.11)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.12)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
【００２７】
1.13)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.14)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換され、そしてｘは０、１または２である)、
1.15)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−N(R11)−R12（ここでR8およびｘは上記の意味を有し、そしてR11およびR12は同一または異なって互いに独立して
1.15.1)水素原子、
1.15.2)メチル、エチル、プロピルまたはブチル、
1.15.3)−(C0−C2)−アルキル−フェニル（ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
1.15.4)−(C0−C2)−アルキル−Het（ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により１、２または３回置換される)、
1.15.5)−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
1.15.6)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル、
1.15.7)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het、
1.15.8)−SO2−(C1−C4)−アルキル、
1.15.9)−SO2−(C0−C4)−アルキル−フェニル、または
1.15.10)−SO2−(C0−C2)−アルキル−Hetである）により１、２または３回置換される)により置換され、
【００２８】
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより１、２または３回置換される)であり、あるいは
R4およびR5またはR5およびR6は互いに独立してそれらが結合している炭素原子と一緒になってジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し；
【００２９】
あるいはｂ)の場合、
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C2)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'（ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C2)−アルキルである)、
2.フェニル（ここでフェニルは互いに独立して
2.1)−O−(C2−C4)−アルキル−N(R9')−R10'（ここでR9'およびR10'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、ピペラジンの場合、第２の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換される)、
2.2)−O−(C1−C2)−アルキル−C(O)−O−R8'（ここでR8'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルである)、
2.3)−N(R14)−(R15)（ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、メチルまたはエチルにより置換される)、
2.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')（ここでｋは２、３または４であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいは
R9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、ピペラジンの場合、第２の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換される）により１、２または３回置換される）により１、２または３回置換され；
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
本発明はまた、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−プロピルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−イソプロピルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(2−フェノキシ
エチル)アミド]、
(5−｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝ペンチル)カルボキシアミノメチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチルアミド6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−(｛[6−(3−アミノベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノt−ブチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ベンジルアミド6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
【００３１】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメトキシベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)メチル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメチルベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(｛[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(｛[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(｛[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)、
【００３２】
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノイソブチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノエチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノアリルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(｛[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]メチル｝アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(2'−スルファモイルビフェニル−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
【００３３】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2,5−ジメチルフラン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(6−アミノピリジン−3−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピラジン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)カルバモイル]ピリミ
ジン−4−カルボニル｝アミノ)酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミド]、
【００３４】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−｛[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]アミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
【００３５】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(4−フ
ルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
【００３６】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−｛4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−[3−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(3−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(ヒドロキシカルバモイルメチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
【００３７】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−t−ブチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
｛4−[(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル｝アミノ)メチル]ベンゾイルアミノ｝酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−｛4−[4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンジルアミド｝6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝−メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
【００３８】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−｛4−[(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[p−トルエンスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−アミド]6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
【００３９】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[3'−フェニルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキサンカルボニルウレイド)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[3−(ピリジン−3−カルボニル)ウレイド]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−イソブチリルウレイド)ベンジルアミド]6
−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(4−クロロチオフェン−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)アセチルアミノ]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)ア
ミド]6−[(チオフェン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(3−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
【００４０】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−｛4−[3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ウレイド]ベンジルアミド｝6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−t−ブチルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノブタ−2−イニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−エタンスルホニルアミノベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノメチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノ2−メトキシエチルエステル、
[4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノ4−フルオロフェニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−ベンゾイルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
【００４１】
[3−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノブタ−2−イニルエステル、
[3−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[3−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(
2−ピロリジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−｛4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド｝、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−｛4−[2−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ベンジルアミド｝6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−メタンスルホニルアミノベンジルアミド)、または
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−メタンスルホニルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)
のような式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
本発明はまた、その経過でマトリックスメタロプロテイナーゼ13の活性増加が関与する疾患を予防および治療するための薬剤の製造における式Ｉ
【化２】
0004564359.tif 000003
の化合物および／または式Ｉの化合物のすべての立体異性体および／または任意の比率でのこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩の使用に関する。
【００４３】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【００４４】
「アルキル」なる用語は考えられる最大の意味で、その炭素鎖が直鎖状または分枝状である、あるいは環状炭化水素基または直鎖状および環状基の組合せからなる炭化水素基を意味する。例えば、直鎖状および分枝状炭化水素基はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、環状基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして直鎖状および環状基の組合せはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルである。しかしながら、アルキルは単独で、または多重的に不飽和であり、例えばエチレン、プロピレン、ブテン、メチルプロペン、イソブチレン、1,3−ブタジエンまたは1,3−ペンタジエンのような(C2−C6)−アルケニル、あるいは例えばアセチレン、プロピリン、ブチン、2−メチル−3−ヘキシン、1,4−ペンタジンまたは2−ヘキセン−4−インのような(C2−C6)−アルキニルである。「−(C0−C6)−アルキル」なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを意味する。「−C0−アルキル」は共有結合である。
【００４５】
「−(C6−C14)−アリール」なる用語は環に６〜14個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味する。−(C6−C14)−アリール基の例はフェニル、ナフチル、例えば1−ナフチルおよび2−ナフチル、ビフェニリル、例えば2−ビフェニリル、3−ビフェニリルおよび4−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、特にフェニル基が好ましいアリール基である。
【００４６】
「R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して芳香族または不飽和であり、酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の環を形成する」なる表現はジオキソール、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、2−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキソチオラン、チオピラン、チアゾール、イソチアゾール、2−イソチアゾリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される環系を意味する。
【００４７】
「Het」なる用語は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する3−〜10−員の単環式または二環式飽和または不飽和複素環式環系を意味する。基本的な単環式または二環式複素環式環系において、Hetは３、４、５、６、７、８、９、または10個の環原子を含有する。単環式環系は3−、4−、5−、6−または7−員環である。二環式のHetにおいて、２個の環は互いに結合し、環の一方は5−員または6−員の複素環式環であり、他方は5−または6−員の複素環式または炭素環式環である。二環式のHet基は例えば８、９または10個の環原子からなる。Hetは環に二重結合のない飽和複素環式環系、さらに１個またはそれ以上の二重結合を有し、安定な環系を形成する不飽和複素環式環系、例えば単不飽和および多不飽和複素環式環系を包含する。不飽和環は部分的に不飽和であるか、または芳香族系を形成する。Het基は窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子を含有する。それからHet基が誘導される複素環の例はアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H−6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよびキサンテニルである。好ましくはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キ��ゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールなど、さらに記載した複素環から炭素環式環と結合または縮合させて得られる環系、例えばこれらの複素環のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合誘導体である。好適な窒素複素環はまた、適当な窒素原子が(C1−C4)−アルキル基でアルキル化されるＮ−オキシドまたは第四級塩として存在してもよい。 Het基は未置換であるか、または記載した定義に従って置換される。
【００４８】
「R9およびR10またはR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は１または２個の炭素原子と置換可能である」なる表現はイミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジンまたはチオモルホリンから誘導される基を意味する。
【００４９】
式Ｉの化合物は例えばａ）式II
【化３】
0004564359.tif 000004
（式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−C4−アルコキシであり、カルボニル基と共に活性エステルまたは混合無水物を生成する）の化合物を式IIIaまたはIIIb
【化４】
0004564359.tif 000005
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式Ｉで定義された意味を有する）の化合物と
反応させて式Ｉの化合物を生成し、その反応生成物を場合によりそれらの生理学的に許容される塩に変換する、あるいは
【００５０】
ｂ）式IIの化合物を式IIIaまたはIIIbの化合物と反応させて式IVaまたはIvb
【化５】
0004564359.tif 000006
（式中、R1〜R7は式Ｉで定義された意味を有し、そしてＹはハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−C4−アルコキシであり、カルボニル基と共に活性エステルまたは混合無水物を生成する）の化合物を得、場合により式IVaまたはIVbの化合物を精製し、次に式IIIaまたはIIIbの化合物を用いて式Ｉの化合物に変換することにより製造することができる。
【００５１】
式Ｉの化合物の製造とこのために必要な出発物質が商業的に入手できない場合はその製造についても下記で詳細に説明する。
【００５２】
本発明の化合物は２成分、すなわち式(II)のピリミジン誘導体および式IIIaまたはIIIbのアミンを等モル量で混合し、それらを−30℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃の温度で反応させて式IVaまたはIVbの化合物を得、次に式IVaまたはIVbの化合物を同様にして等モル量までの式IIIbまたはIIIaのアミンと反応させることにより最も容易に製造される。反応の終了は例えば薄層クロマトグラフィーまたはHPLC−MS法により確認することができる。この方法の変法は反応を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレンもしくはテトラクロロエチレン、ベンゼンもしくはトルエン、または極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトンもしくはジメチルスルホキシド中で行なうことからなる。この場合、反応温度は室温〜溶媒の沸点であり、室温〜130℃の範囲の温度が特に好ましい。
【００５３】
反応はまた、エチルクロロホルメートのような混合無水物、またはパラニトロフェニルエステル(Ｙ＝ClCH2−COOまたはNO2−C6H4−O)のような活性エステルを使用して行なうことができる。 適当な方法が知られており、文献に記載されている。
【００５４】
ＹがOHであり、その相当するカルボン酸が慣用のカップリング試薬を使用してその位置で活性化される場合、式IIの化合物、あるいは式IVaまたはIVbの化合物を式IIIaまたはIIIbのアミンと反応させることもできる。これらのカップリング試薬の例はカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはジイソプロピルカルボジイミド(DCI)、あるいはN,N'−カルボニルジアゾール、例えばN,N'−カルボニルジイミダゾール、あるいはウロニウム塩、例えばO−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)である。適当な方法が知られている。
【００５５】
式IIIaまたはIIIbのアミンが商業的に入手できない場合、それらは文献から知られている方法を使用して適当な商業的に入手できる出発化合物から製造することができる。アミンに適した出発化合物の例はニトリル、ニトロ化合物、カルボキサミド、カルボン酸エス
テル、カルボン酸、アルデヒドおよびブロミドである。ニトリル、ニトロ化合物およびカルボキサミドは知られている方法を使用してアミンに還元することができる。カルボン酸およびカルボン酸エステルはカルボキサミドに変換することができる。アルデヒドはNH4Ac／NaBH4ヲ使用シテ還元的アミノ化によりアミンに直接変換することができ、または最初にヒドロキシルアミンを使用してオキシムに変換し、次に還元によりアミンに変換することができる。
【００５６】
場合により、反応は塩基の存在下で行なうこともできる。好適な追加塩基の例は炭酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、または第３アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミン、または複素環式アミン、例えばＮ−アルキルモルホリン、ピリジンもしくはキノリン、またはジアルキルアニリンである。
【００５７】
場合により、生成物、特に式IVaまたはIVbの化合物は例えば抽出またはクロマトグラフィーにより、例えばシリカゲルを通して処理することができる。単離した生成物は再結晶することができ、場合により適当な酸と反応させて生理学的に許容される塩を得ることができる。適当な酸の例は：鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸、さらに硫酸、リン酸、硝酸および過塩素酸、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、フェニル酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、4−アミノ安息香酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸またはアスコルビン酸である。
【００５８】
商業的に入手できない場合、式IIIaまたはIIIbの出発化合物は容易に合成することができる(例えばOrganikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum[Organicum、basic practical course in organic chemistry]、第15版、VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften(1976年)；様々な可能性について概説が方法インデックスの第822頁に記載されている)。
【００５９】
式(II)の出発化合物は例えば文献から知られている方法を使用してピリミジン−4,6−ジカルボン酸をその相当するピリミジン−4,6−ジカルボニルハロゲン化物、好ましくは塩化ジカルボニルに、好ましくはジメチルホルムアミドのような触媒の存在下で変換することにより得られる。次に、この酸ハロゲン化物を例えば適当なアルコール、例えばパラニトロベンジルアルコールと反応させて相当する活性エステルを得るか、あるいは低級アルコール、例えばメタノールまたはエタノールと反応させて相当するエステルを得ることができる。ピリミジン−4,6−ジカルボン酸はまた、最初に適当なカルボン酸またはカルボン酸エステル、例えばエチルクロロホルメートの存在下で混合無水物に変換し、次にそれを式IIIaまたはIIIbおよびIVaまたはIVbの化合物のアミンと反応させて本発明の生成物を得ることができる。適当な方法は文献に記載されている。
【００６０】
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸は文献から知られている方法を使用して例えば4,6−ジメチルピリミジンを酸化することにより製造され、後者は例えば商業的に入手できる2−メルカプト−4,6−ジメチルピリミジンの接触水素化により得ることができる。
【００６１】
式Ｉの化合物が選択された合成でジアステレオマーまたはエナンチオマー形態を可能にし、それらの混合物として生成する場合、純粋な立体異性体への分離は場合によりキラルな支持体におけるクロマトグラフィーにより行なわれ、あるいは式Ｉのラセミ化合物が塩を生成することができる場合、補助物質として光学的に活性な塩基または酸を使用して生成するジアステレオマー塩を分別結晶することにより行なわれる。エナンチオマーの薄層またはカラムクロマトグラフィーによる分離に適したキラルな固定相の例は変性シリカゲル支持体(Pirkle相と呼ばれるもの)、さらに高分子量炭水化物、例えばトリアセチルセル
ロースである。
【００６２】
当業者に知られている適当な誘導化後、分析手段としてキラルな固定相におけるガスクロマトグラフィー法を使用することもできる。ラセミのカルボン酸のエナンチオマーを分離するためには、一般に商業的に入手できる光学的に活性な塩基、例えば(−)−ニコチン、(＋)−および(−)−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リシンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを使用して溶解度が異なるジアステレオマー塩を生成させ、やや溶けにくい成分を固体として単離し、容易に溶けやすいジアステレオマーを母液から分離し、このようにして得られたジアステレオマー塩から純粋なエナンチオマーを単離する。塩基性基、例えばアミノ基を含有する式Ｉのラセミ化合物は基本的に同様にして光学的に活性な酸、例えば(＋)−カンファー−10−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸、並びに(＋)および(−)−マンデル酸を使用して純粋なエナンチオマーに変換することができる。アルコールまたはアミン官能基を含有するキラル化合物はまた、適当に活性化した、または場合によりN−保護したエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を使用して相当するエステルまたはアミドに変換することができ、逆にキラルなカルボン酸はカルボキシル−保護したエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を使用してアミドに、またはエナンチオマー的に純粋なヒドロキシルカルボン酸、例えば乳酸を使用して相当するキラルなエステルに変換することができる。次に、エナンチオマー的に純粋な形態に導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリティーを利用して異性体を存在するジアステレオマー別に分離することができ、それらは結晶化または適当な固定相におけるクロマトグラフィーの後に再び同伴したキラル分子部分を除去する適当な方法を使用して分離される。
【００６３】
式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物はそれらの塩の形態または遊離形態で存在する。好ましくは、薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、すべての考えられるリン酸塩、及びさらにアミノ酸、天然塩基またはカルボン酸の塩である。
【００６４】
生理学的に許容される塩はそれらの立体異性体を含む、塩の生成が可能な式Ｉの化合物から知られている方法で製造される。カルボン酸は塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシシドおよびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンと安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されるアンモニウム塩を生成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を使用して安定な酸付加塩を製造することもできる。無機酸および有機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸およびトリフルオロ酢酸がこの目的に適している。
【００６５】
それらの薬理学的特性のため、式Ｉの化合物はその経過でマトリックスメタロプロテイナーゼ13の活性増加が関与する疾患のすべてを予防および治療するのに適している。
【００６６】
これらの疾患には変形性関節疾患、例えば変形性関節症、脊椎症または関節外傷後の軟骨損失、あるいは半月板または膝蓋骨損傷、または捻挫の後の比較的長期の関節固定がある。これらはまた、膠原病、歯周病、創傷治癒障害のような結合組織の疾患、並びに運動器官の慢性疾患、例えば炎症性の免疫学的に確認された、または代謝的に確認された急性および慢性の関節炎疹、関節症、筋肉痛および骨代謝障害または乳ガンのようなガン疾患を包含する。
【００６７】
本発明の薬剤は皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により投与することができる。
関節内注射が好ましい。経腸、経口、吸入または経皮投与もまた可能である。
【００６８】
本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物を薬学的に好適で生理学的に許容される担体、場合により他の適当な活性化合物、添加剤または補助物質と一緒に投与に適した形態にすることからなる薬剤の製造法に関する。
【００６９】
式Ｉの化合物は本目的に適した添加剤、例えば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法を使用して適当な投与形態、例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性の懸濁剤、あるいは水性または油性の液剤にされる。使用することができる不活性担体物質の例はアラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。これに関して、その製造は乾式造粒法または湿式造粒法により行なうことができる。適当な油性担体物質または溶媒の例は植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００７０】
皮下、関節内、腹腔内または静脈内投与の場合、所望により活性化合物は本目的に適した物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して液剤、懸濁剤または乳剤にされる。好適な溶媒の例は生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは様々な前記溶媒からなる混合物である。
【００７１】
慣用の補助剤、例えば担体物質、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨張剤、滑剤または潤滑剤、芳香剤、甘味剤および可溶化剤もまた使用される。しばしば使用され、例として挙げられる補助物質は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、スターチ、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、例えばタラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、並びに溶媒、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００７２】
式Ｉの化合物は好ましくは医薬製剤として製造され、各単位が活性成分として所定量の式Ｉの化合物を含有する投与単位で投与される。このために、式Ｉの化合物は0.01mg／kg／日〜25.0mg／kg／日、好ましくは0.01mg／kg／日〜5.0mg／kg／日の投与量で経口的に、または0.001mg／kg／日〜５mg／kg／日、好ましくは0.001mg／kg／日〜2.5mg／kg／日の投与量で非経口的に投与することができる。重症の場合には、投与量を増加することもできる。しかしながら、より少ない投与量で十分な場合も多い。これらの数字は成人の治療に関する。
【００７３】
次の実施例により本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００７４】
実施例１
エチル[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]アセテート
【化６】
0004564359.tif 000007
【００７５】
ａ）メチル6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボキシレート
8.81ｇ(0.045モル)のジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートを200mlのDMFに溶解し、その後6.25ｇ(0.045モル)の4−フルオロ−3−メチルベンジルアミンを加え、混合物を60℃で48時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中に取った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および0.5Ｎ HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物をイソプロパノール中で攪拌した。これにより8.75ｇの生成物を得、それをさらに精製することなく次の反応に付した。
【００７６】
ｂ）6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸
8.75ｇ(0.02モル)のメチル6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボキシレート(70％)を150mlのエタノール中に取り、その後６mlの水中における1.89ｇ(0.022モル)のNaOHを加えた。室温で３時間後、溶媒を減圧下で除去し、水を残留物に加えた；次に溶液を濃HClでpH＜２にした。沈殿物を吸引ろ過し、乾燥した。これにより5.5ｇ(94％)の6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸を得た。MS(ES+)：m／e＝289.09
【００７７】
ｃ）エチル(4−アミノメチルフェニル)アセテート
0.5ｇ(2.6ミリモル)のエチル(4−シアノフェニル)アセテートを70mlのエタノール性アンモニア溶液に溶解し、室温で標準圧力下、ラネーニッケル上で水素化した。45分後、混合物をろ過し、蒸発させた。これにより0.42ｇ(82％)のエチル(4−アミノメチルフェニル)アセテートを得た。MS(ES+)：m／e＝194.11
【００７８】
ｄ）エチル[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニルアミノ｝メチル)フェニル]アセテート
1.3ｇ(4.5ミリモル)の6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸および1.042ｇ(5.4ミリモル)のエチル(4−アミノメチルフェニル)アセテートを30mlのDMFに溶解し、その後５℃で1.02ｇ(4.9ミリモル)のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび0.607ｇ(4.5ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。混合物を5時間攪拌し、吸引ろ過した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中に取った；この溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。これにより2.66ｇの生成物を得、それを分取用HPLC法によりさらに精製した。MS(ES+)：m／e ＝ 464.19
【００７９】
実施例２
[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]酢酸
【化７】
0004564359.tif 000008
2.4ｇ(5.2ミリモル)のエチル[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]アセテートを150mlの水に取り、その後10mlの水および0.227ｇ(5.7ミリモル)のNaOHを加えた。室温で５日間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール中で攪拌し、ろ過した。これにより1.51ｇ(67％)の[4−(｛[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)フェニル]酢酸を得た。MS(ES+)：m／e＝436.15
【００８０】
実施例３
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)
【化８】
0004564359.tif 000009
【００８１】
ａ）6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸の合成
26ｇ(88ミリモル)のメチル6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボキシレート(ジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートを3−メトキシベンジルアミンと反応させることにより製造した)を100mlのテトラヒドロフランに溶解し、その後104ml(1.2当量)の水酸化リチウム水溶液(１モル)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。
次に、使用した溶媒の大部分を減圧下で留去し、不溶性の副生成物を残留物からろ去した；次にろ液を20％クエン酸水溶液で酸性にした。6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸が淡黄色の結晶形態で結晶化し、それをろ過した。
これにより19ｇ(66.2ミリモル)の6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸(理論量の75％収率；MS(ES+)：m／e＝287.8)を得た。
【００８２】
ｂ）メチル4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)ベンゾエート
ａ)からの4.3ｇの6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸(15ミリモル)を50mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後3.3ｇ(16.5ミリモル)のメチル4−(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩、5.4ｇ(16.5ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および4.6mlのトリエチルアミン(33ミリモル)を０℃で攪拌しながら連続して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温で12時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下でろ去し、残留物を100mlのジクロロメタン中に取った。有機相を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次にそれぞれ100mlの水で３回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下でろ去した。油状残留物を少量のジエチルエーテルで摩砕すると、その間に無色の結晶が結晶化した。反応生成物をろ過し
、ｎ−ペンタンで洗浄した後、6.6ｇのメチル4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)ベンゾエート(淡黄色の結晶)を得た。LC−MS分析により反応生成物の純度は88％(MS(ES+)： m／e＝435.2)であった。
【００８３】
ｃ）4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)安息香酸
ｂ)で製造した6.6ｇのメチルエステルを100mlのテトラヒドロフランに溶解し、その後36ml(2.4当量)の水酸化リチウム溶液(１モル)を加え、次に溶媒を還流しながら反応混合物を４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下でろ去した。50mlの水を加えた後、混合物をCelite(登録商標)ろ過助剤を通してろ過し、ろ液を２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。酸性化で反応生成物が沈殿し、それをろ過した。
これにより3.05ｇの4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)安息香酸；淡黄色の結晶[理論量の48％収率；MS(ES+)：m／e ＝ 421.31]を得た。
【００８４】
ｄ）ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)
ｃ)からの420mgの4−(｛[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ｝メチル)安息香酸を５mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、そ
の後115μlのジエチルアミン、361mgのO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および153μlのトリエチルアミンを０℃で攪拌しながら連続して加え、反応混合物を０℃で１時間、次に室温で12時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を100mlのジクロロメタン中に取った。有機相を30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、それぞれ30mlの水で３回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。油状残留物を移動相として２：１比で混合する酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するシリカゲル(40〜63μ)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を留去した後、油状残留物を得、この残留物は少量のジエチルエーテルを加えるとゆっくりと結晶化した。
これにより270mgのピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)；無色の結晶(理論量の57％収率[MS(ES+)：m／e＝476.40])を得た。
【００８５】
実施例62
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]
【化９】
0004564359.tif 000010
【００８６】
ａ）6−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボン酸の合成
9.7ｇ(35.7ミリモル)のメチル6−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボキシレート(ジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートをピリジン−4−イルメチルアミンと反応させることにより製造した)を80mlのテトラヒドロフランおよび40mlの水に溶解し、その後40mlのNaOH水溶液(１モル)を加え、次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。
後処理のため、反応混合物を回転エバポレーターにより減圧下で濃縮して元の容量の半分にした。次に残留物を22mlの２Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、反応混合物を回転エバポレーターで濃縮乾固した。
これにより12.2ｇの無色の固体生成物を得、それをさらに62b)に記載のようにして直接反応させた。
【００８７】
ｂ）ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]
62ａ)で製造した12.2ｇの化合物を150mlの無水DMFに溶解し、その後混合物を０℃で攪拌しながら6.63ｇ(35.7ミリモル)の5−アミノメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン塩酸塩、11.7ｇ(35.7ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および20mlのトリエチルアミンを連続して加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間、室温で4時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を200mlのジクロロメタン中に取った。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した；次に、溶媒を回転エバポレーターにより減圧下で除去した。油状残留物として得られた反応生成物は少量のジエチルエーテルを加えるとピンク色の結晶形態で結晶化した。それをさらに精製するために、それぞれ200mlのイソプロパノールから２回再結晶した。
これにより10ｇ(25.6ミリモル)のピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド](両方の反応工程に基づいて理論量の72％収率；MS(ES+)：390.08)を得た。
1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO)：δ＝ 3.13 (t, J ＝ 8.6 Hz,2H), 4.42 (d, J ＝ 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J ＝ 8.6 Hz, 2 H), 4.54 (d, J ＝ 6.4 Hz, 2 H), 6.69 (d, J ＝ 8 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 8.46 (m, 1 H), 8.50 (m 2 H), 9.47 (m, 1 H), 9.58 (t, J ＝ 6.4 Hz, 1 H), 9.80 (t, J ＝ 6.4 Hz, 1 H)。
【００８８】
実施例117
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]
【化１０】
0004564359.tif 000011
【００８９】
ａ）6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボン酸の合成
16.1ｇ(51ミリモル)のメチル6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボキシレート(ジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートを5−アミノメチル−2,3−ジヒドロベンゾフランと反応させることにより製造した)を150mlのテトラヒドロフランに溶解し、その後62mlのLiOH水溶液(１モル)を加え、次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。
後処理のため、反応混合物を減圧下、回転エバポレーターで濃縮した。次に、粗生成物を100mlの水中に取り、活性炭を加えた後、この溶液をCelite(登録商標)清澄層を通してろ過した。次に、得られた母液を２Ｎ HCl水溶液を加えることにより酸性にすると無色の
結晶形態で反応生成物がゆっくりと沈殿した。
反応生成物をろ過し、乾燥した後、8.3ｇ(27ミリモル)の無色の固体生成物を得、この生成物をさらに直接反応させて117bを得た；理論量の53％収率。
MS(ES+)：300.1
【００９０】
ｂ) メチル4−[(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル｝アミノ)メチル]ベンゾエートの合成
ａ)で製造した4.7ｇ(15.7ミリモル)の化合物を30mlの無水DMFに溶解し、その後混合物を０℃で攪拌しながら3.5ｇ(17.3ミリモル)のメチル4−アミノメチルベンゾエート、5.7ｇ(17.3ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および4.8mlのトリエチルアミンを連続して加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間、室温で８時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を100mlのジクロロメタン中に取った。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した；溶媒を回転エバポレーターにより減圧下で除去した。油状残留物として得られた反応生成物は少量のジエチルエーテルを加えると淡黄色の結晶形態で結晶化した。
これにより6.8ｇ(15.2ミリモル)のメチル4−[(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル｝アミノ)メチル]ベンゾエートを得た。理論量の97％収率。
MS(ES+)：447.1
【００９１】
ｃ) 4−[(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル｝アミノ)メチル]安息香酸
6.28ｇ(14ミリモル)のメチル4−[(｛6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル｝アミノ)メチル]ベンゾエート(117ｂを参照)を150mlのテトラヒドロフランおよび70mlの水中で懸濁し、その後16.9mlの１Ｎ NaOH水溶液を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。
後処理のため、反応混合物を回転エバポレーターにより減圧下で濃縮して約50mlの容量にし、その後100mlの氷水を加えた。次に、混合物を２Ｎ HCl水溶液で酸性にすると反応生成物が淡黄色の結晶形態で沈殿した。
反応生成物をろ過し、少量の水で洗浄し、乾燥した後、5.4ｇ(12.5ミリモル)の無色の固体生成物を得、この生成物をさらに直接反応させて117dを得た；収率：理論量の89％。MS(ES+)：433.2
1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO)：δ＝ 3.13 (t, J ＝ 8.7 Hz, 2 H), 4.43 (d, J ＝ 6.1 Hz, 2 H), 4.48 (t, J ＝ 8.7 Hz, 2 H), 4.59 (d, J ＝ 6.3 Hz, 2 H), 6.69 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.88 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.47 (d, J ＝ 1.5 Hz, 1 H), 9.46 (d, J ＝ 1.3 Hz, 1 H), 9.56 (t, J ＝ 6.3 Hz, 1 H), 9.76 (t, J ＝ 6.3 Hz, 1 H), 12.90 (br s, 1H)
【００９２】
ｄ) ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]
ｃ)で製造した432mg（１ミリモル)の化合物を５mlの無水DMFに溶解し、その後混合物を０℃で攪拌しながら96μl(1.1ミリモル)のモルホリン、361mg(1.1ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および155μlのトリエチルアミンを連続して加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間、室温で８時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を30mlのジクロロメタン中に取った。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した；溶媒を回転エバポレーターにより減圧下で除去した。油状残留物として得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(40〜63μ；移動相：酢酸エチル／メタ
ノール＝20／1)により精製した。減圧下で蒸留することにより移動相を除去した後、油状反応生成物を得、この反応生成物はジエチルエーテルを加えると無色の結晶形態で結晶化した。
340mg(068ミリモル)の無色の結晶を得た。理論量の68％収率。
MS(ES+)：502.27
1H−NMR (500 MHz, d6−DMSO)：δ＝ 2.60 (m, 2 H), 3.4−3.6 (br m, 8 H), 4.42 (d,
J ＝ 6.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J ＝ 8.6 Hz, 2 H), 4.56 (d, J ＝ 6.5 Hz, 2 H), 6.68
(d, J ＝ 8.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J ＝ 6.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.88 (m, 4 H), 8.46 (m, 1 H), 9.46 (m, 1 H), 9.57 (t, J ＝ 6.5 Hz, 1 H), 9.75 (t, J ＝ 6.5 Hz, 1H)
【００９３】
次の化合物を同様にして製造した。
【表１】
0004564359.tif 000012
【００９４】
【表２】
0004564359.tif 000013
【００９５】
【表３】
0004564359.tif 000014
【００９６】
【表４】
0004564359.tif 000015
【００９７】
【表５】
0004564359.tif 000016
【００９８】
【表６】
0004564359.tif 000017
【００９９】
【表７】
0004564359.tif 000018
【０１００】
【表８】
0004564359.tif 000019
【０１０１】
【表９】
0004564359.tif 000020
【０１０２】
【表１０】
0004564359.tif 000021
【０１０３】
【表１１】
0004564359.tif 000022
【０１０４】
【表１２】
0004564359.tif 000023
【０１０５】
【表１３】
0004564359.tif 000024
【０１０６】
【表１４】
0004564359.tif 000025
【０１０７】
【表１５】
0004564359.tif 000026
【０１０８】
【表１６】
0004564359.tif 000027
【０１０９】
【表１７】
0004564359.tif 000028
【０１１０】
【表１８】
0004564359.tif 000029
【０１１１】
【表１９】
0004564359.tif 000030
【０１１２】
【表２０】
0004564359.tif 000031
【０１１３】
【表２１】
0004564359.tif 000032
【０１１４】
【表２２】
0004564359.tif 000033
【０１１５】
薬理試験
ヒトコラゲナーゼ3(MMP−13)の触媒ドメインの酵素活性の定量
このタンパク質はINVITEK, Berlinから不活性プロ酵素(カタログNo. 30 100 803)とし
て得られる。プロ酵素の活性化：
２容量部のプロ酵素を１容量部のAPMA溶液と一緒に37℃で1.5時間インキュベートする。APMA溶液は0.1ミリモル／LのNaOH中における10ミリモル／Lのｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀溶液を３容量部のトリス／HCl緩衝液(pH7.5)で希釈することにより調製される(下記参照)。１ミリモル／LのHClを加えることによりpHを7.0〜7.5に調整する。酵素を活性化した後、それをトリス／HCl緩衝液で1.67μg／mlの濃度まで希釈する。
【０１１６】
酵素活性を測定するため、10μLの酵素溶液を10μLの３％(v／v)ジメチルスルホキシド緩衝溶液と一緒に15分間インキュベートする（反応１）。酵素阻害剤の活性を測定するため、10μLの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μLの３％(v／v)ジメチルスルホキシド緩衝溶液と一緒にインキュベートする(反応２)。
【０１１７】
反応１および反応２の両方において、0.75ミリモル／Lの基質を含有する10μLの３％(v／v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、酵素反応を蛍光分光法(328nm(消光)／393nm(発光))により監視する。
【０１１８】
酵素活性は消光／分の増加量として表される。阻害剤の効果は次の式を使用して阻害百分率として計算される：
阻害率(％) ＝ 100−［(反応２における消光／分の増加量)／(反応１における消光／分の増加量)×100]
IC50、すなわち酵素活性を50％阻害するのに必要な阻害剤濃度は種々の阻害剤濃度での阻害百分率をプロットすることによりグラフで定量される。
【０１１９】
緩衝溶液は0.05％ Brij(Sigma社,ダイセンホッフェン,ドイツ)、0.1モル／Lのトリス／HCl、0.1モル／LのNaClおよび0.01モル／LのCaCl2(pH＝7.5)を含有する。酵素溶液は1.67μg／mLの酵素ドメインを含有する。基質溶液は0.75ミリモル／Lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社，ハイデルベルグ，ドイツ)を含有する。
【０１２０】
その結果を表２に示す。
【表２３】
0004564359.tif 000034
【０１２１】
ヒト好中球コラゲナーゼ(MMP−8)およびヒトストロメリシン(MMP−3)の触媒ドメインの酵素活性の定量
活性な触媒ドメインとして調製される酵素ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンはWeithmannらのInflamm Res, 46, 第246〜252頁(1997年)に記載のようにして処理した。酵素活性の測定および酵素活性に対する阻害剤の阻害効果の定量もまた、この文献に記載のようにして行なった。
ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンを定量した結果、上記実施例の化合物はそれぞれ100 000nMより大きいIC50値を示した。したがって、これらの化合物はMMP3および8の阻害に関して実質的に活性がない。