(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−（Ｚ）−レチノイン酸を調製する方法であって、
（ａ）アルキル−３−メチル−４−オキソクロトネートを、水酸化アルカリの存在下、加水分解して式（Ｉ）：
【化１】
0004563997.tif 000004
［式中、Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す］
で表される３−メチル−４−オキソクロトン酸のアルカリ金属塩を得る工程、そして
（ｂ）式（Ｉ）で表されるアルカリ金属塩を単離することなく、それを、塩基の存在下、式（II）：
【化２】
0004563997.tif 000005
［式中、Ｘは、ハロゲンを表す］
で表されるＣ15−トリフェニルホスホニウム塩の（Ｚ）−異性体と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
アルキル−３−メチル−４−オキソクロトネートがエチル−３−メチル−オキソクロトネートであり、水酸化アルカリが水酸化カリウムであり、そしてＭがカリウムを表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（II）のＸが塩素を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
β−カロテンの合成で使用した（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体の異性体混合物を含有している母液からＣ15−トリフェニルホスホニウム塩の前記（Ｚ）−異性体を、単離する、下記（ａ）〜（ｆ）の工程：
（ａ）塩化メチレンで母液濃厚物を抽出する工程；
（ｂ）酢酸エチル／ｎ−ブタノールを塩化メチレン相に加える工程；
（ｃ）酢酸エチル／塩化メチレンを留去する工程；
（ｄ）留去された量を酢酸エチルで補う工程；
（ｅ）（Ｚ）−異性体を結晶化させる工程；
（ｆ）濾過及び乾燥させる工程；
を含んでいることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
−１５℃〜１５℃の温度で反応を行わせることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
低級アルコールの存在下で反応を行わせることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が水酸化アルカリであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が水酸化カリウムであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応混合物の後処理を、
（ａ）塩化メチレンで反応混合物を抽出する工程；
（ｂ）塩化メチレン相を分離し、鉱酸を水相に加えてｐＨを３〜４にする工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水相を塩化メチレンで抽出する工程；
（ｄ）塩化メチレンを留去し、連続的にメタノールを導入することにより、溶媒をメタノールに代える工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られた混合物から結晶化している９−（Ｚ）−レチノイン酸を分離する工程；
に従って行うことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９−（Ｚ）−レチノイン酸（９−（Ｚ）−ＲＡ）の産業上利用可能な新規調製方法に関する。
【０００２】
９−（Ｚ）−ＲＡは、例えばＷＯ９９／０９９６９に開示されているように、非常に多くの皮膚科学的疾患の処置に有用であるといわれている、用途が広い化合物である。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−０６５９７３９には、９−（Ｚ）−ＲＡの調製方法が開示されており、該調製方法は、塩基の存在下におけるアルキルβ−ホルミルクロトネートとＣ15−トリアリールホスホニウム塩のウィッティッヒ反応、及び、それに続く、形成されたレチノイン酸エステルの塩基による鹸化を特徴とする。
【０００４】
この調製方法は、レチノイン酸エステルを鹸化するための溶媒の交換を伴う２つの工程を必要とするという不利点を有する。鹸化には非常に激しい温度条件が必要とされるので、好ましくない異性体の著しい形成も観察された。
【０００５】
従って、本発明の目的は、当技術分野で既知の調製方法で知られている不利点を有さない９−（Ｚ）−ＲＡの改善された代替的な調製方法を見いだすことであった。
【０００６】
上記目的は、式：
【０００７】
【化３】
0004563997.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す］
で表される３−メチル−４−オキソクロトン酸のアルカリ金属塩を塩基の存在下で式：
【０００９】
【化４】
0004563997.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｐｈはフェニルを表し、Ｘはハロゲンを表す］
で表されるＣ15−トリフェニルホスホニウム塩の（Ｚ）−異性体と反応させることを特徴とする本発明の調製方法により達成された。
【００１１】
好ましい実施形態では、メチル−４−オキソクロトン酸の上記アルカリ金属塩は、アルキル−３−メチル−４−オキソクロトネートからインシチュで調製し（ここで、アルキル−３−メチル−４−オキソクロトネートは水酸化アルカリの存在下で加水分解される）、単離することなく次の反応工程で使用する。
【００１２】
しかしながら、メチル−４−オキソクロトン酸の上記アルカリ金属塩は、もちろん、単離してから式（II）で表されるＣ15−トリフェニルホスホニウム塩の（Ｚ）−異性体との反応に用いることも可能である。
【００１３】
最も好ましくは、水酸化カリウムを用いた加水分解により、エチル−３−メチル−４−オキソクロトネートからメチル−４−オキソクロトン酸のカリウム塩を調製する。
【００１４】
上記加水分解は、低級アルコールの存在下で行うのが好ましく、−１０℃〜１０℃（理想的には、０℃〜５℃）の温度でエタノール中で行うのが最も好ましいことが見いだされた。好ましい水酸化カリウムは、水溶液（例えば、５０％水溶液）の形態で用いるのが都合がよい。
【００１５】
Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩の（Ｚ）−異性体は、β−カロテンの調製において得られる母液中で、（Ｅ）−異性体との異性体混合物の形態で生じる（Rueggら, Helv.44, 985(1961)）。
【００１６】
この母液は、一般に、（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体の両方をさまざまな割合で含み得るが、通常は、約２：１の割合で含んでいる。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態では、Ｃ15−トリフェニルホスホニウム塩の（Ｚ）−異性体は、上記母液から、以下の工程に従って単離することができる：
（ａ）塩化メチレンで母液濃厚物を抽出する工程、
（ｂ）有機相を酢酸エチル／ｎ−ブタノールに入れる工程、
（ｃ）酢酸エチル／塩化メチレンを留去する工程、
（ｄ）留去された量を酢酸エチルで補う工程、
（ｅ）（Ｚ）−異性体を結晶化させる工程、及び
（ｆ）濾過及び乾燥させる工程。
【００１８】
工程（ｂ）では、酢酸エチル中のｎ−ブタノールの含有量を３％〜１０％（好ましくは、３％〜５％）の範囲で選択するのが有利であるということが分かった。
【００１９】
９−（Ｚ）−異性体の結晶種を入れて結晶化を開始させることが必要な場合もあり得る。
【００２０】
式（II）で表される好ましいＣ15−トリフェニルホスホニウム塩は、クロリド塩である。
【００２１】
その後に続く９−（Ｚ）−ＲＡへの変換に対して、該（Ｚ）−異性体をアルコール溶液の形態（最も好ましくは、エタノール溶液の形態）で送達するのが有利である。
【００２２】
上記調製方法は、−１５℃〜１５℃の温度で実施するのが都合が良く、好ましくは、０℃〜５℃の温度で実施する。この範囲外の温度では、反応速度が低下するか、又は、副産物の形成が増加する。
【００２３】
有利には、該反応は、低級アルコール（好ましくは、エタノール）の存在下で行う。
【００２４】
９−（Ｚ）−ＲＡへの変換に適する塩基は、水酸化アルカリである。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用するのが好ましく、水溶液（例えば、５０％水溶液）の形態にある水酸化カリウムを使用するのが最も好ましい。
【００２５】
反応混合物の後処理は、以下の工程に従って行うことができる：
（ａ）有機溶媒、好ましくは塩化メチレンで抽出する工程、
（ｂ）適切な鉱酸、例えばリン酸を用いて水相のｐＨを約３〜４にする工程、
（ｃ）塩化メチレンで抽出する工程、
（ｄ）塩化メチレンを留去し、好ましくは同時に連続的にメタノールを導入することにより、溶媒をメタノールに代える工程、
（ｅ）前記混合物から結晶化している９−（Ｚ）−ＲＡを分離する工程。
【００２６】
９−（Ｚ）−ＲＡは、低級アルコール（好ましくは、イソプロパノール）中で再結晶させることによりさらに精製することが可能である。
【００２７】
反応物と生成物の感受性に関しては、上記反応工程を光及び酸素が概ね存在しない条件下で実施するのが極めて重要である。
【００２８】
以下の実施例により本発明を例証するが、該実施例は本発明を限定するものではない。
【００２９】
実施例
実施例１
（ａ）９−（Ｚ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドの単離
９−（Ｚ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドと９−（Ｅ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドの異性体混合物を含有する油性濃厚物（２００．０ｇ）（Ｅ含有量  １８％，Ｚ含有量  ３６％）を、アルゴン雰囲気下、２０〜２５℃で、塩化メチレン（４００mL）と混合した。水相を分離し、次いで、１５〜２５℃で、５〜１０分間かけて酢酸エチル（１０００mL）を添加した。得られた透明な橙色−褐色の溶液に、ｎ−ブタノール（３５mL）を添加した。２８〜３３℃／１８０〜２００mbarで、酢酸エチル及び塩化メチレンを留去した。留去された量を、酢酸エチル（１６００mL）で補った。３０〜３５℃で、９−（Ｚ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドの懸濁液（０．２mL）を用いて、９−（Ｚ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドの結晶化を開始させた。次いで、この懸濁液を、３０〜３５℃でさらに２〜３時間撹拌した。次いで、結晶を濾過し、酢酸エチル（４００mL）で洗浄した後、４０℃／２５mbarの減圧下で乾燥させた。白色の結晶形態にある６２．０６ｇ（油性濃厚物に基づいて３１．０％）の９−（Ｚ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリド（含有量  ９３．６％Ｚ−異性体（ＨＰＬＣ））を得た。
【００３０】
（ｂ）９−（Ｚ）−レチノイン酸の調製
アルゴン雰囲気下、エチル−３−メチル−４−オキソクロトネート（４０．４ｇ，２７８．５mmol）をエタノール（８０mL）中に入れた。次いで、水酸化カリウムの５０％水溶液（３０．６ｇ，２７２．７mmol）を、反応温度が０〜５℃に維持されるように、２０分間かけて注意深く添加した。得られた混合物を、次いで、該エステルがＨＰＬＣクロマトグラフ中で消失するまで同温度で撹拌した。次いで、９−（Ｚ）−Ｃ15−トリフェニルホスホニウムクロリドのエタノール溶液（２５８．０ｇ）（含有量  ３８．８％，１９９．５mmol）を２０分間かけて注意深く添加した。この添加の間、反応温度は、０〜５℃に維持した。次いで、水酸化カリウムの５０％水溶液（２９．８ｇ，２６５．６mmol）を、反応温度が０〜５℃に維持されるように、２０分間かけて注意深く添加した。次いで、この混合物を、該ホスホニウム塩がＨＰＬＣクロマトグラフ中で消失するまで同温度で撹拌した。形成された橙色の懸濁液に脱イオン水（９００mL）を添加した。それにより、透明な橙色の溶液が形成された。この混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで、脱イオン水（４００mL）及び塩化メチレン（２６０mL）を添加し、さらに１０分間撹拌した。有機相を分離し、次いで、水相を塩化メチレン（総容積５４０mL）で３回抽出した。有機相を分離した。水相を８５％リン酸（２１mL）でｐＨ３．５〜４．０に調節し、アルゴン雰囲気下、２０〜３０℃で２０分間撹拌した。次いで、水相を塩化メチレン（２００mL）で抽出した。水相を塩化メチレン（総容積１６０mL）でさらに２回抽出した。有機相を合して濾過した。塩化メチレンを留去（開始時３０℃／２５０mbar，終了時４０℃／７００mbar）すると同時にメタノール（８００mL）を添加することにより、溶媒をメタノールに代えた。蒸留している間に、９−（Ｚ）−レチノイン酸が晶出し始めた。次いで、得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。この黄色−橙色の懸濁液を、濾過し、０〜５℃のメタノール（総量１７０mL）で洗浄し、得られた結晶を、４０〜５０℃／３０mbarの減圧下で一晩乾燥させた。黄色の結晶形態にある１０．６ｇ（１７．７％）の生成物（含有量９８．５％）を得た。
【００３１】
（ｃ）９−（Ｚ）−レチノイン酸の結晶化
アルゴン雰囲気下、９−（Ｚ）−レチノイン酸（２８．０ｇ）を、約２０℃で、イソプロパノール（１１２０mL）に入れた。得られた懸濁液を６０〜７０℃に加熱した。それにより、透明な黄色の溶液が形成された。０〜５℃に徐々に冷却することにより、結晶化した。次いで、その懸濁液を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。得られた結晶を、４０〜５０℃／３０mbarの減圧下で一晩乾燥させた。黄色の結晶形態にある２４．４ｇ（８７．３％）の分析的に純粋な９−（Ｚ）−レチノイン酸が得られた。