(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のスキーム１
【化１】
0004564667.tif 000009
にしたがって式（Ｉ）の化合物１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造する方法であって、
ａ）水又は水溶性溶媒又はそれらの混合物中、０〜５℃の範囲の温度で、化学量論量又はわずかに過剰の水酸化カルシウムの存在で、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）をグリオキサールヒドレートと縮合して、式（IV）の化合物を得る工程と、
ｂ）式（IV）の化合物を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中、化合物（IV）１molあたり５〜１０molの量のＮａ2ＣＯ3の存在下、化合物（IV）１molあたり０．１〜２molの量のＮａＢｒを加えて、２５〜１５０℃の温度で、化合物（IV）１molあたり１〜５molの量の１，２−ジクロロエタンと反応させて、式（III）の化合物を得、それを、塩酸及びリン酸からなる群より選択される無機酸の塩の形態で単離する工程と、
ｃ）化合物（III）を、水中、５〜９の範囲のpHで、９０〜１２０℃の範囲の温度で、化合物（III）１molあたり５〜１０molのジエチレントリアミンの存在下、不活性ガス雰囲気下又は空気中、１２〜４８時間、ジエチレントリアミンと反応させることによって加水分解し、化合物（II）をテトラヒドロクロリドとして回収する工程と、場合によっては、
ｄ）塩基を定量的に遊離化して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む方法。
【請求項２】
工程ｂ）における化合物（III）の縮合を、ジメチルアセトアミド（ＤＡＭＣ）中、炭酸ナトリウムの存在で、ＮａＢｒを触媒として化合物（III）１molあたり０．１〜２molの量で加えて、化合物（III）１molあたり３〜５molの１，２−ジクロロエタンを用いて実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
１，２−ジクロロエタン３mol、炭酸ナトリウム１０mol及びＮａＢｒ０．５molを使用する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）の最終反応混合物に、化合物（IV）１mol当たり２〜４molに等しい量の濃ＨＣｌを加える、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
溶液の濃度が、化合物（IV）１mol当たりＤＭＡＣ６Lである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）の最終反応混合物に、化合物（IV）１mol当たり少なくとも２molに等しい量の８５％Ｈ3ＰＯ4を加える、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
溶液の濃度が化合物（IV）１mol当たりＤＭＡＣ４．５Lに等しい、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）で、化合物（III）の塩のジエチレントリアミンに対するモル比が１：５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、スキーム１で示される工程を含む、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｉ）の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【化２】
0004564667.tif 000002
【０００３】
より正確には、本発明は、式（Ｉ）の化合物を硫酸塩の形態で製造するために現在工業的に使用されている従来のRichman-Atkins合成法（たとえばJ. Am. Chem, Soc., 96, 2268, 1974を参照）に代わる、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（一般名Cyclen）の製造方法に関する。
【０００４】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、金属イオンのための大環状キレート化剤の合成のための前駆体である。これらのキレート化剤は、そのようなイオンとで非常に安定な錯体を形成するからである。
【０００５】
特に、前記キレート化剤の、常磁性金属イオン、具体的にはガドリニウムイオンとの錯体は、他のやり方ならば遊離イオンの高い毒性のせいで問題のある、医学的診断分野の核磁気共鳴技術に使用することができる。
【０００６】
現在、２種の造影剤（contrast media）、すなわち、化学構造がCyclenに基づく２種のガドリニウム錯体であるDotarem（登録商標）及びProhance（登録商標）が市販されているが、他のものはまだ研究段階にある。
【０００７】
したがって、費用節約的であり、工業的に有利である前記「構成単位」を製造するための合成法を考案することが重要である。
【０００８】
したがって、化合物（Ｉ）の製造方法は、従来のRichman-Atkins合成法で通常に使用されるアミントシル誘導体の製造を回避して、経済的観点及び環境的観点の両方から有利であるべきである。
【０００９】
ＷＯ９７／４９６９１は、スキーム２で示す工程による化合物（Ｉ）の製造方法であって、式（III）の化合物デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペント〔ｆｇ〕アセナフチレンが化合物（Ｉ）の形成のための主要中間体であり、トリエチレンテトラミン及びグリオキサールから製造される中間体（IV）３Ｈ，６Ｈ−オクタヒドロ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザセナフチレンの環化によって得ることができる方法を開示している。
【００１０】
【化３】
0004564667.tif 000003
【００１１】
化合物（III）を特徴づける炭素原子２個の架橋を開裂させ、したがって（Ｉ）を得るために、（III）を、後で塩基性加水分解によって加水分解し、（Ｉ）に転換することができる酸化生成物に転換することができる酸化方法が記載されている。
【００１２】
酸化的開裂に代わって、ＷＯ９６／２８４３２は、還流下、臭化水素酸又はヒドロキシルアミンのエタノール溶液を用いる（III）の直接加水分解を提案している。
【００１３】
他方、本出願人名義のイタリア国特許出願ＭＩ９７Ａ０００９８２は、前記方法に代わる、（III）から出発して（Ｉ）を製造するための好都合な方法であって、以下のスキーム３に示す、水溶液中、わずかに酸性、中性又はわずかに塩基性のpHで、式（VI）の第一級ジアミンを用いる加水分解工程を含む方法を開示した。
【００１４】
【化４】
0004564667.tif 000004
【００１５】
式中、ｘは、０〜２の範囲であり、Ｑは、ｘが１であるとき、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2)2ＮＨ（ＣＨ2)2−又は−〔（ＣＨ2)2ＮＨ〕2（ＣＨ2)2であり、ｘが２であるとき、−ＣＨ2−である。
【００１６】
ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）が特に好ましい。
【００１７】
反応は、水中、５．５〜９、好ましくは６〜８のpH範囲で、６０〜１００℃の温度で、（III）１molあたりジアミン２〜２０molの存在で、不活性ガス雰囲気又は空気中、１２〜４８時間実施される。
【００１８】
反応完了後、溶液を、塩基、たとえば水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、少量又は残渣まで濃縮し、適当な溶媒、たとえばトルエン、クロロホルム、ブタノール、アミルアルコールで化合物（Ｉ）を抽出する。有機層を残渣まで濃縮して粗大員環（Ｉ）を得、最後にこれをトルエン又は酢酸エチルから再結晶させる。
【００１９】
しかし、化合物（Ｉ）への貴重な合成ルートを得るための以下のスキームの二つの方法の簡単な組み合わせによって得られる利点は、不十分であるどころか、予想外の技術的問題を生じさせ、それにより、工場規模での応用を困難にする。
【００２０】
【化５】
0004564667.tif 000005
【００２１】
より具体的には、ＷＯ９７／４９６９１に記載されている、ヘキサンを用いる抽出によって得られる化合物（III）の単離は、一部には輸送現象により、また一部には寄生性アルキル化剤の存在に関連する化学崩壊により、反応混合物の濃縮工程で生成物の損失につながる。
【００２２】
実際、環化反応は優先的であるが、選択的ではなく、化合物（IV）と１，２−ジクロロエタンとの反応はまた、前記化合物（IV）の部分アルキル化の副反応の結果として、大規模操業時には無視できない量の寄生性アルキル化剤を生じさせる。これらの生成物は、濃縮工程の間に反応し、それによって化合物（III）の収率を落としがちである。
【００２３】
驚くべきことに、化合物（III）を適当な無機酸の塩の形態で単離することにより、これらの問題を解決できることがわかった。
【００２４】
そのうえ、化合物（Ｉ）の塩の遊離化は定量的であるため、塩酸塩の形態で化合物（Ｉ）を反応混合物から単離することが、化合物（Ｉ）の全体収率に影響することなく、プロセスの工業的応用性を改善することがわかった。
【００２５】
したがって、本発明の目的は、以下のスキーム１
【００２６】
【化６】
0004564667.tif 000006
【００２７】
にしたがって化合物（Ｉ）を製造する新規な方法であって、
ａ）水又は水溶性溶媒又はそれらの混合物中、０〜５℃の範囲の温度で、化学量論的量又はわずかに過剰の水酸化カルシウムの存在で、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）をグリオキサールヒドレートとで縮合して、式（IV）の化合物を得る工程と、
ｂ）式（IV）の化合物を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中、化合物（IV）１molあたり５〜１０molの量のＮａ2ＣＯ3の存在下、化合物（IV）１molあたり０．１〜２molの量のＮａＢｒを加えて、２５〜１５０℃の温度で、化合物（IV）１molあたり１〜５molの量の１，２−ジクロロエタンと反応させて、式（III）の化合物を得、それを、塩酸及びリン酸からなる群より選択される無機酸の塩の形態で単離する工程と、
ｃ）化合物（III）を、水中、５〜９の範囲のpHで、９０〜１２０℃の範囲の温度で、化合物（III）１molあたり５〜１０molのジエチレントリアミンの存在下、不活性ガス雰囲気下又は空気中、１２〜４８時間、ジエチレントリアミンと反応させることによって加水分解し、化合物（II）をテトラヒドロクロリドとして回収する工程と、場合によっては、
ｄ）塩基を定量的に遊離化して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む方法である。
【００２８】
工程ａ）は、実質的にＷＯ９７／４９６９１に記載のとおりに実施される。
【００２９】
工程ｂ）もまた、ＷＯ９７／４９６９１に記載の方法にしたがって実施されるが、好ましくは、それに続くイタリア国出願ＭＩ９７Ａ０００７８３で例示する変形にしたがって実施される。
【００３０】
特に、本発明の方法では、式（III）の化合物の縮合は、ＤＡＭＣ中、炭酸ナトリウムの存在で、ＮａＢｒを触媒として化合物（III）１molあたり０．１〜２molの量で加えて、化合物（III）１molあたり３〜５molの１，２−ジクロロエタンを用いて実施される。好ましい条件は、１，２−ジクロロエタン３mol、炭酸ナトリウム１０mol及びＮａＢｒ０．５molの添加を含む。
【００３１】
反応の完了及び無機塩のろ過ののち、ジメチルアセトアミドに可溶性であり、前記二極性非プロトン性溶媒に不溶性である化合物（III）の塩を与える酸の添加によって上述の問題を解決できることが予想外にわかり、それが本発明の目的である。
【００３２】
塩酸及びリン酸がこの目的に特に適していることがわかった。
【００３３】
ＤＭＡＣで適当に希釈された化合物（III）を含む混合物を使用し、２〜４mol／化合物（IV）１mol、好ましくは２．４mol／molに等しい量の３７％（w/w）ＨＣｌを加えることにより、反応の完了時に存在する化合物（III）約９５％を含む沈殿物が形成する。
【００３４】
３７％（w/w）ＨＣｌを８５％（w/w）Ｈ3ＰＯ4に代えることにより、化合物（III）をリン酸塩としてほぼ完全に沈澱させるのに必要な溶媒量を減らすことを可能にするさらなる改善が得られる。得られる塩は二リン酸塩である。
【００３５】
特に、実施した沈澱試験は、出発化合物（IV）１molあたりＨ3ＰＯ4２molの比が化合物（III）を沈澱させるのに優れていることを証明した。
【００３６】
８５％（w/w）Ｈ3ＰＯ4の使用はまた、３７％（w/w）ＨＣｌの場合に比較して少ないＨ2Ｏの使用を伴う（ＤＭＡＣを分別蒸留によって回収する場合に考慮されなければならない）。
【００３７】
化合物（III）塩酸塩を単離するためには、ＤＭＡＣ６Ｌ／化合物（IV）１molの希釈液を使用して作業することが好ましいが、二リン酸塩の場合、より濃縮した溶液、すなわちＤＭＡＣ４．５L／化合物（IV）１molの溶液で作業することも可能であり、それにより、必要な溶媒量を減らすことができる。
【００３８】
工程ｃ）は、イタリア国特許出願ＭＩ９７Ａ０００９８２に記載の方法にしたがって、グリオキサールを非可逆的に置換することができるアミンを用いる、グリオキサールで保護された形態の化合物（Ｉ）である化合物（III）の加水分解、言い換えるならば脱保護である。ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）がこの目的にきわめて生産的であることがわかった。
【００３９】
しかし、ＤＥＴＡの存在は、加水分解混合物からの化合物（Ｉ）遊離塩基の直接単離に関する問題を含む。この直接単離は、前記特許出願の教示によると、強アルカリ性pHになるまでの塩基の添加、トルエンでの抽出ならびに適当な温度及び濃度条件での結晶化によって実施される。
【００４０】
前記手順にしたがって、例で示すように、純粋な化合物（III）を使用する場合、反応粗原料における転換率（III）／（Ｉ）はむしろ満足なものであるが、精製生成物の収率は、さらなる結晶化工程を必要にするＤＥＴＡ不純物のせいで、約７０％である。
【００４１】
したがって、反応混合物からのＤＥＴＡの分離が定性及び定量目的にとって最高に重要であるが、転換率（III）／（Ｉ）における再現可能な手法の定義は、出発原料が反応粗原料であるということを考慮に入れなければならない。
【００４２】
驚くべきことに、四塩化物の形態での化合物（Ｉ）の最終単離は、加水分解反応から得られる化合物（Ｉ）の９５％超を回収することができ、ＤＥＴＡ及び反応不純物に比べて化合物（Ｉ）に対してきわめて選択的であり、高純度生成物を与えるということがわかった。
【００４３】
必要ならば、四塩化物を、公知の方法にしたがって、水性ＮａＯＨと反応させたのち、Ｈ2Ｏを除き（たとえばトルエンを用いる共沸蒸留により）、塩をろ過し、トルエンから結晶化させることにより、定量的に遊離塩基に転換することができる。
【００４４】
結晶化母液中に存在する残留化合物（Ｉ）は、四塩化物として回収し、損失なしで再循環させることができる。したがって、（Ｉ）*４ＨＣｌ／（Ｉ）の転換は、定量的に実施することができる。
【００４５】
（III）：ＤＥＴＡ＝１：５のモル比が、（III）（塩酸塩又はリン酸塩）／（Ｉ）の転換でもっとも生産的である。そのうえ、四塩化物としての化合物（Ｉ）の精製は、反応中のＤＥＴＡ量によって影響されない。
【００４６】
このように、引用した特許で見られる問題が解決され、工業規模により適した方法が得られる。
【００４７】
以下の例が、本発明の方法を実施するための最良の実験条件を例示する。
【００４８】
実験部
以下の方法をガスクロマトグラフィー分析に使用した。
計器：
ガスクロマトグラフィーユニットHewlett-Packardシリーズ5890 IIプラス、オートサンプラシーリズ7673及びユニットHP-3365装備
カラム：
HP-ULTRA  1、２５ｍ、内径０．３２mm、膜厚０．５２μm（cod. HP no. 19091 A-112）
オーブン温度プログラム：
第一等温、１５０℃で０．５分、１０℃／minで１８５℃まで昇温
第二等温、１８５℃で０．０１分、２０℃／minで２４０℃まで昇温
第三等温、２４０℃で２分
インジェクタ分割（分割比１：６０）
分割流量７２ml／min
温度２６０℃
分割インサート（HP art. 18740-80190）ガラスウール（Chrompack art. 8490）付き
固定相Chromosorb（登録商標）W HP 80-100メッシュ（Supelco art. 2-0153）検出：ＦＩＤ
温度２９０℃
カラム流量：１．２ml／min
輸送ガス：Ｈｅ2
注入量：１μl
サンプル濃度：Ｈ2Ｏ中１０〜２０mg／ml
【００４９】
例１
化合物（Ｉ）の製造
Ａ）ＴＥＴＡ精製
反応に適した反応器に、窒素雰囲気下、粗ＴＥＴＡ５kgを充填したのち、系を攪拌下及び窒素雰囲気下に維持しながら、脱イオン水８００gを、系の内部温度を４５℃未満に維持しながら８分かけて加えた。
【００５０】
系が３５℃で安定したのち、反応塊に純粋な直鎖状ＴＥＴＡヒドレート１gを加え、攪拌下で１時間維持したのち、トルエン１０Lを２０分かけて加えた。反応混合物を４０℃に加熱したのち、３０分かけて２５℃まで冷まし、この温度で３０分間維持した。沈殿物を隔膜に通してろ過し、トルエンで洗浄し、真空（２kPa）下、スタチックドライヤー（３０℃）で２４時間乾燥させた。目的生成物３．７１kgを得た。
収率：出発混合物中の直鎖状異性体中の含量との比較で８９％（無水ベース）
ＧＣアッセイ：９８．２２％（面積％）
Ｈ2Ｏ（カール・フィッシャー）：２０．７５％
【００５１】
Ｂ）化合物（IV）の製造
反応に適した反応器に、窒素雰囲気下、直鎖状ＴＥＴＡヒドレート３．７１kg、Ｈ2Ｏ２０kg及び水酸化カルシウム２．９kgを充填した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下に攪拌し、０〜５℃に冷却したのち、反応物の温度を０〜５℃に維持しながら、４０％溶液２．９kgをＨ2Ｏ１０kgと混合することによって得られた９％（w/w）グリオキサール水溶液を加えた。
【００５２】
添加が完了したのち、混合物を５℃で１時間維持し、Ｈ2Ｏで洗浄しておいたセライト１kgを加え、攪拌しながら１５分間放置した。水酸化カルシウムをろ別した。減圧下、回転エバポレータでろ液を濃縮して乾燥残渣を得た。
【００５３】
この生成物は、精製処理には付さず、そのままで後続の反応に使用した。
収率：９８．５％（無水ベース）
ＧＣアッセイ：９５．５％（面積％）
Ｈ2Ｏ（カール・フィッシャー）：０．２４％
【００５４】
Ｃ）パイロット規模でのリン酸塩としての化合物（III）の製造
４０℃に予熱しておいた反応に適した反応器に、窒素雰囲気下、ＤＭＡＣ８０L中、式（IV）の化合物（前工程に記載のとおりに製造）３．４８kgの溶液、Ｎａ2ＣＯ3：ＮａＢｒ＝１０：１（w/w）微粉砕混合物１１．６kg及び１，２−ジクロロエタン５．９４kgを充填した。得られた混合物を８０℃に加熱し、前記温度で３時間維持したのち、２５℃に冷まし、隔膜に通してろ過し、ＤＭＡＣ１０Lで塩を洗浄した。ろ液を再び反応器に充填した。
【００５５】
内部温度を２０℃及び窒素雰囲気下に維持しながら、８５％（w/w）Ｈ3ＰＯ4４．６１kgをそこに滴下した。混合物を前記条件下で２時間攪拌したのち、一夜放置した。沈殿物を隔膜に通してろ過し、イソプロパノール１０Lで洗浄した。次に、生成物を、真空下、スタチックドライヤーで乾燥させて粗化合物（III）リン酸塩７kgを得た（(III）二リン酸塩含量：６５％w/w）。
収率：５８％
【００５６】
Ｄ）化合物（Ｉ）の製造
反応に適した反応器に、窒素雰囲気下、Ｈ2Ｏ１４kg中、粗化合物（III）リン酸塩７．０kgの溶液を充填し、ジエチレントリアミン５kgをすぐにそこに加え、得られた混合物を、３４％ＨＣｌの添加によってpH７に調節した。得られた混合物を窒素雰囲気下に攪拌して還流させ、前記条件で２４時間維持したのち、２５℃に冷まし、３４％ＨＣｌ  １０kgを加えた。得られた溶液を、減圧下、重量３０kgになるまで濃縮した。
【００５７】
等重量の３４％ＨＣｌをそこに加え、２５℃で少なくとも２時間攪拌したのち、混合物を夜通し放置した。沈殿物をろ過し、２０％（w/w）ＨＣｌで洗浄して沈殿物４kgを得、この沈殿物を６０℃のＨ2Ｏ  ５kgに溶解した。不溶性物質を前記温度でろ別し、溶液を、５０℃に予熱しておいた反応器に移し、前記温度を維持し、攪拌しながら３４％（w/w）ＨＣｌ  ７．１５kgを１時間で加えた。混合物を２０℃に冷まし、ろ過し、２０％（w/w）ＨＣｌ及び無水エタノールで洗浄した。真空下、スタチックドライヤーで乾燥させたのち、結晶質の化合物（Ｉ）四塩化物２．３kgを得た。
収率：３６．１％（化合物（IV）との比較）
ＧＣアッセイ：９９．８９％（面積％）
Ｈ2Ｏ（ＫＦ）：０．１８％
酸滴定（０．１N  ＮａＯＨ）：９８．９％
銀滴定（０．１N  ＡｇＮＯ3）：９９．９８％
錯滴定（０．１N  ＺｎＳＯ4）：９８．６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
【００５８】
例２
粗塩酸塩としての化合物（III）の単離
最終的な乾燥を実施しないことを除いて実質的に例１の工程Ｃ）と同様にして、化合物（III）塩酸塩の製造を実施した。リン酸の代わりに濃塩酸を使用した。単離を終えると、湿潤した生成物を乾燥には付さず、（III）の含量の測定のためにそのまま分析した。種々の単離条件下での収率を表１で報告する。
【００５９】
【表１】
0004564667.tif 000007
【００６０】
例３
粗リン酸塩としての化合物（III）の単離
【００６１】
【表２】
0004564667.tif 000008