(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  少なくとも１種の架橋した熱可塑性でない担持剤５０〜９９．４質量％、
ｂ）  熱可塑性ポリマー、脂質、糖アルコール、糖アルコール誘導体及び可溶化剤から選択される少なくとも１種の助剤０．５〜３０質量％、及び
ｃ）  少なくとも１種の作用物質０．１〜４９．５質量％
を有する成形可能な材料を、前記助剤の軟化点の温度で又は前記の軟化点を上回る温度であるが、少なくとも７０℃で形成させ、引き続き冷却させる、固体投与形状物の製造方法。
【請求項２】
材料が、
ａ）  少なくとも１種の架橋した熱可塑性でない担持剤５０〜９０質量％、
ｂ１）  少なくとも１種の熱可塑性ポリマー５〜３０質量％、
ｂ２）  少なくとも１種の可溶化剤０．５〜２０質量％、
ｃ）  少なくとも１種の作用物質０．１〜４５．５質量％
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
架橋した熱可塑性でない担持剤が、架橋したポリビニルピロリドン及び架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
熱可塑性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマーである、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトールから選択され、及び糖アルコール誘導体はイソマルトである、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
脂質は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪、ろう、モノグリセリド及びジグリセリド及びホスファチドから選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
可溶化剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化された脂肪酸エステル及び脂肪アルコールのポリアルコキシル化されたエーテルから選択される、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
作用物質は２５℃で水中で１ｍｇ／ｍｌよりも低い可溶性を示す、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
冷却された材料を粉砕し、投与形状の形にプレス成形する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急速に放出する固体投与形状物の製造方法に関する。
【０００２】
溶融押出による固体投与形状物の製造、つまりポリマーの結合剤と作用物質とからなる溶融物を押し出し、かつ押し出されたストランドを所望の医薬形状物に成形する方法は公知である、例えばEP-A 240 904、EP-A 240 906、EP-A 337 256及びEP-A 358 105参照。この方法は、難溶性作用物質を固溶体の形で調製することを可能にしている。固溶体の形の場合に、この作用物質は無定形の形で存在し、従って結晶性作用物質よりも容易に吸収することができる。もちろん、この投与形状物の溶解及び作用物質の放出はこの投与形状の表面で行われるだけである。しかしながら、多くの場合に、投与形状物が急速に崩壊することが望まれる。
【０００３】
EP-B 0078430は、ジヒドロピリジン、ポリビニルピロリドン及び不溶性担持剤、例えば架橋したポリビニルピロリドンを含有する急速に放出する医薬調製物の製造方法が開示されていて、その際に、作用物質及びポリビニルピロリドンは有機溶剤中に溶かされ、かつこの溶液を担持剤と一緒に造粒する。この方法は、もちろん簡単に他の難溶性作用物質に転用できるものではない、それというのも全ての作用物質に対して適当な生理学的に認容性の溶剤が存在するわけでもなく及び／又は溶剤の完全な除去はできないか又は苦労して除去できるにすぎないためである。
【０００４】
GB 2 153 676は、ポリマーを作用物質と混合し、作用物質の融点に加熱することで、非水溶性ポリマー、例えば架橋したポリビニルピロリドンに作用物質を負荷させることを提案している。この方法は、多くの作用物質は分解せずには溶融しないという欠点を有する。
【０００５】
EP-A 0 446 753によると、ポリマーを作用物質の溶液で処理するか又はポリマーと作用物質を高いエネルギー導入の下で粉砕することにより、架橋したポリマーを作用物質で負荷させている。この方法は、連続的に実施することができないという欠点を有する。
【０００６】
DE-A 44 13 350は、作用物質、非水溶性ポリマー、例えばエチルセルロース５〜５０質量％、親油性成分５〜４５質量％、ゲル形成剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースならびに場合により調製助剤３〜４０質量％からなる遅延マトリックスペレットを記載している。この遅延マトリックスペレットの製造は溶融押出により行うことができる。
【０００７】
本発明の根底をなす課題は、有機溶剤の使用又は作用物質の溶融物の使用が必要なく、特に難溶性の作用物質の急速な放出作用を有する投与形状物を製造することができる、全般的に適用可能な方法を提供することであった。
【０００８】
従って、本発明の対象は、
ａ）  少なくとも１種の架橋した熱可塑性でない担持剤５０〜９９．４質量％、有利に６０〜８０質量％、
ｂ）  熱可塑性ポリマー、脂質、糖アルコール、糖アルコール誘導体及び可溶化剤から選択される少なくとも１種の助剤０．５〜３０質量％、有利に５〜２０質量％及び
ｃ）  少なくとも１種の作用物質０．１〜４９．５質量％、有利に５〜２５質量％
を有する成形可能な材料を、前記助剤の軟化点の温度又は前記軟化点を上回る温度であるが、少なくとも７０℃で、有利に１００〜１８０℃で形成させ、引き続き冷却させる、
固体投与形状物の製造方法である。
【０００９】
有利な実施態様の場合には、この材料は、
ａ）  少なくとも１種の架橋した熱可塑性でない担持剤５０〜９０質量％、有利に６０〜８０質量％、
ｂ１）  少なくとも１種の熱可塑性ポリマー５〜３０質量％、有利に７〜１５質量％
ｂ２）  少なくとも１種の可溶化剤０．５〜２０質量％、有利に５〜１０質量％、
ｃ）  少なくとも１種の作用物質０．１〜４５．５質量％、有利に５〜２５質量％を有する。
【００１０】
架橋した熱可塑性でない担持剤は、崩壊剤として作用し、この崩壊剤は水性環境、例えば胃液中で投与形状物の急速な崩壊を引き起こす。意外にも、大部分の割合の架橋した熱可塑性でない担持剤を有し、所定の助剤を併用した場合に類似の方法で溶剤の不在での溶融押出による投与形状物の製造が達成された。「助剤」とは、投与形状物中に残留する補助剤であり、このような助剤は製造過程で添加され、かつ後の加工工程で再び除去れる補助剤ではないと解釈される。
【００１１】
投与形状物とは、医薬、特に経口投与のための医薬、農薬、飼料及び栄養補助剤として使用するために適している全ての形状物であると解釈される。これには、例えば多様な形状の錠剤、ペレット又は顆粒が属する。
【００１２】
架橋した熱可塑性でない担持剤は、天然の、半合成の又は完全合成のポリマーであり、このポリマーは熱可塑性特性を示さない架橋度にまで架橋されている。これは、一般に非水溶性であるが水膨潤性である。この熱可塑性でない担持剤は、架橋したポリビニルピロリドン及び架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロースから選択されるのが有利である。架橋したポリビニルピロリドンが最も有利である。適当な生成物は、例えば米国薬局方（ＵＳＰ  ＮＦ）に記載されている。
【００１３】
作用物質及び架橋した熱可塑性でない担持剤の他に、本発明による方法において少なくとも１種の熱可塑性のポリマー、脂質、糖アルコール、糖アルコール誘導体及び可溶化剤から選択される助剤が使用される。
【００１４】
適当な熱可塑性ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニル又はプロピオン酸ビニルとの共重合体、酢酸ビニルとクロトン酸との共重合体、部分けん化したポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート及びポリメタクリレート（Eudragitタイプ）、メチルメタクリレートとアクリル酸との共重合体、ポリエチレングリコール、アルキルセルロース、特にメチルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースエステル、例えばセルロースフタレート、特にセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。その中で、ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー、例えばフィケンチャーによるＫ値が１２〜１００、有利に１７〜３０のポリビニルピロリドン、又はＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）３０〜７０質量％と酢酸ビニル（ＶＡ）７０〜３０質量％のコポリマー、例えばＶＰ６０質量％とＶＡ４０質量％とからなるコポリマーが特に有利である。
【００１５】
この熱可塑性ポリマーは、有利に６０〜１８０℃、特に７０〜１３０℃の軟化点を有する。
【００１６】
適当な糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトールであり；適当な糖アルコール誘導体はイソマルトである。
【００１７】
適当な脂質は、脂肪酸、例えばステアリン酸；脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又はステアリルアルコール；脂肪、例えば動物性脂肪又は植物性脂肪；ろう、例えばカルナウバろう；又はモノグリセリド及び／又はジグリセリド又はホスファチド、特にレシチンである。この脂肪は、有利に少なくとも５０℃の融点を有する。Ｃ12−、Ｃ14−、Ｃ16−及びＣ18−脂肪酸のトリグリセリドが有利である。
【００１８】
可溶化剤とは、製剤学的に認容性の、非イオン性の界面活性化合物であると解釈される。適当な可溶化剤には、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化された脂肪酸エステル、例えばポリアルコキシル化されたグリセリド、ポリアルコキシル化されたソルビタン脂肪酸エステル又はポリアルキレングリコールの脂肪酸エステル；又は脂肪アルコールのポリアルコキシル化されたエーテルが挙げられる。この化合物中の脂肪酸鎖は、一般に８〜２２個の炭素原子を有する。このポリアルキレンオキシド−ブロックは、１分子当たり平均して４〜５０個のアルキレンオキシド単位、有利にエチレンオキシド単位を有する。
【００１９】
適当なソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート又はソルビタンモノオレエートである。
【００２０】
適当なポリアルコキシル化されたソルビタン脂肪酸エステルは、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート又はポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノオレエートである。
【００２１】
適当なポリアルコキシル化されたグリセリドは、例えば天然の又は水素化されたグリセリドのアルコキシル化により、もしくは天然の又は水素化されたグリセリドとポリアルキレングリコールとの反応により得られる。通常市販されている例は、ポリオキシエチレングリセロールリシノレート−３５、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート−４０（Cremophor(R) RH40, BASF AG）並びに、Gattefosse社の商品名Gelucire(R)及びLabrafil(R)で得られるようなポリアルコキシル化されたグリセリド、例えばGelucire(R) 44/14（ラウロイル−マクロゴール−３２−グリセリド、水素化されたパーム核油とＰＥＧ  １５００との反応により製造）、Gelucire(R) 50/13（ステアロイル−マクロゴール−３２−グリセリド、水素化されたパーム油とＰＥＧ  １５００との反応により製造）又はLabrafil M1944 CS（オレオイル−マクロゴール−６−グリセリド、杏仁油とＰＥＧ  ３００との反応により製造）である。
【００２２】
ポリアルキレングリコールの適当な脂肪酸エステルは、例えばＰＥＧ−６６０−ヒドロキシステアリン酸（１２−ヒドロキシステアリン酸（７０ｍｏｌ％）とエチレングリコール３０ｍｏｌ％とのポリグリコールエステル）である。
【００２３】
脂肪アルコールの適当なポリアルコキシル化されたエーテルは、例えばマクロゴール−６−セチルステアリルエーテル又はマクロゴール−２５−セチルステアリルエーテルである。
【００２４】
その他に、常用の製剤学的補助剤を一緒に使用することができ、その補助剤の全量は投与形状物に対して２０質量％までであることができる。これには次のものが挙げられる：
増量剤もしくは充填剤、ラクトース、セルロース、ケイ酸塩又はケイ酸、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、
着色剤、例えばアゾ染料、有機又は無機の顔料又は天然由来の着色剤、
安定剤、例えば酸化防止剤、光安定剤、過酸化水素分解剤、ラジカル捕捉剤、微生物に対する安定剤。
【００２５】
本発明の範囲内で、作用物質とは、ヒト又は動物の身体又は植物に関して所望の生理作用を有する全ての物質であると解釈される。これは特に薬学的作用物質である。投与単位当たりの作用物質量は、広い範囲で変化することができる。この作用物質量は、一般に所望の作用を達成するために十分なように選択される。作用物質の組み合わせも使用することができる。本発明の範囲内で、作用物質はビタミン及びミネラル物質でもある。ビタミンには、Ａグループ、Ｂグループのビタミン（これは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２並びにニコチン酸及びニコチンアミドの他に、ビタミンＢ特性を有する化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガム酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ｍｙｏ−イノシトール及びリポ酸であると解釈される）並びにビタミンＣ、Ｄグループ、Ｅグループ、Ｆグループ、Ｈグループ、Ｉグループ及びＪグループ、Ｋグループ及びＰグループのビタミンが所属する。本発明の範囲内で、作用物質には、ペプチド治療薬及びタンパク質も所属する。農薬には、例えばビンクロゾリン、エポキシコナゾール及びキンメラック（Quinmerac）が挙げられる。
【００２６】
本発明による方法は、例えば次の作用物質の加工のために適している：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルブラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンズアルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファトロキシル（Cefatroxil）、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレジリン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クレブラン酸（Claevulansaeure）、クロミブラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリグローブス（Eucalyptus Globulus）、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ジェムフェブロジル（Gemfibrozil）、ゲンタマイシン、ギンコバイロバ（Gingko Biloba）、グリベンクラミド、グリピジド、クロザピン、グリシリヒザグラブラ（Glycyrrhiza glabra）、グリセオフルビン、グァイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、インスリン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド（Levoglutamide）、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、総合ビタミン混合物または組合物及び無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロモクリプチン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン（Salcatonin）、サリチル酸、シムバスタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ボリン酸（Volinsaeure）、ジドブジン。
【００２７】
この方法は、特に、２５℃で水中で１ｍｇ／ｍｌよりも低い可溶性を示す作用物質にとって適している。このような作用物質は、USP  XXII、p. 8によると、ほとんど不溶性又は実際に不溶性であると表されている。
【００２８】
固体投与形状物の製造のために、高めた温度で、つまり助剤の軟化点の温度又はその軟化点を上回る温度で、しかしながら少なくとも７０℃で、複数の成分からなる成形可能な凝集性材料が製造され、引き続き、場合により成形工程の後に冷却される。有利に、複数の成分を高めた温度にさらす時間は、それぞれの成分に対して５分より短く、特に３分よりも短い。
【００２９】
複数の成分の混合及び成形可能な材料の形成は、多様な方法で行うことができる。この混合は、この材料の個々の成分又は全ての成分の加熱の前、加熱の間及び／又は加熱の後に行われ、その際、しかしながら、架橋した熱可塑性でない担持剤は、材料の熱可塑性成分の不在で加熱するのは有利でない。例えば、複数の成分は、最初に混合され、次いで成形可能な材料を形成するために加熱することができる。しかしながら、これらの成分は、混合及び加熱を同時に行うこともできる。頻繁に、成形可能な材料の均質化も行われ、作用物質の高度な分配が得られる。敏感な作用物質の場合に、有利にまず１種又は複数種の助剤を、熱可塑性でない担持剤の存在で溶融させ、次いで作用物質と混合する。
【００３０】
この加熱は、この目的のために常用の装置中で行う。加熱可能な押出機又はニーダー、例えば混合ニーダー反応器（例えばList社のORP、CRP、AP、DTB又はKrauss-Maffei社のReactotherm又はBuss社のKo-Kneter）、二重槽型ニーダー（トラフミキサー）及びスタンプニーダー（密閉式ミキサー）又はロータ／ステータ−システム（例えばIKA社のDispax）が特に適している。押出機中の材料の滞留時間は、有利に５分よりも短く、特に３分よりも短い。
【００３１】
押出機として、一軸スクリュー装置、櫛形スクリュー装置又は多軸押出機、特に二軸スクリュー押出機（これは同一方向に又は反対方向に回転する、場合により混練ディスクを備えている）を使用することができる。Werner u. PfleidererのＺＳＫ生産ラインの二軸スクリュー押出機が特に有利である。
【００３２】
この押出機もしくはニーダーの原料供給は、その構想に応じて、連続的又は不連続的に通常のように行う。粉末状の成分は、微細な状態で、例えば微量秤量供給装置を介して導入することができる。可塑性材料は、直接押出機から供給されるか又は特に高い粘度及び高い圧力の場合が有利である歯車ポンプを介して供給することができる。液状媒体は、適したポンプ装置を介して供給することができる。
【００３３】
得られた材料は泥状〜ペースト状である。この材料は、一般に付形される。この場合に、型及び造形の種類に応じて多様な形状を作成することができる。例えば、押出機を使用する場合に、押し出されたストランドは、EP-A- 358 105に記載されたようにベルト及びローラの間で、２つのベルトの間で又は２つのローラの間で、又は２つの成形ローラを有するカレンダー中でのカレンダー処理により（例えばEP-A-240 904参照）成形される。
【００３４】
押出及びストランドの熱間分割又は冷間分割により、例えば細粒の顆粒を得ることができる。冷却された材料は、引き続き粉末に粉砕され、次いで通常の方法で錠剤にプレス成形される。この場合、錠剤化助剤、例えばコロイド状ケイ酸、リン酸水素カルシウム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン又はステアリン酸マグネシウムを一緒に使用することができる。
【００３５】
本発明を次の実施例により詳細に説明する。
【００３６】
実施例
実施例１
作用物質（ロピナビル）２０．８３質量％、架橋したポリビニルピロリドン（Kollidon CL）６８．１７質量％、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート−４０（Cremophor(R) RH-40）７．００質量％及びアエロジル２００（Aerosil 200）１．００質量％の混合物を、二軸スクリュー押出機（１８ｍｍスクリュー直径）中で、１２０℃の材料温度で加工した。Cremophor(R) RH-40は、予め室温で、粉末状のKollidon CLと一緒に撹拌もしくは混練しながら混合して流動性の顆粒にされ、次にこの顆粒に作用物質及びアエロジル２００を混合した。秤量供給装置を介して、この混合物１．５ｋｇ／ｈを押出機中に供給した。押出機ヘッドから熱い成形可能な材料が白色のストランド押出物の形状で搬出され、これは冷却後に硬化した。得られた押出物ストランド（約１０ｍｍの厚さを有する）は水中で数分間で崩壊した。
【００３７】
実施例２
実施例１で得られた押出物の砕片を実験室ミル（Retsch社）中で粉砕し、リン酸水素カルシウム１２質量％及びアエロジル２００（コロイド状ケイ酸）１質量％の添加後に、偏心プレス（Fette E1）で長円形の錠剤にプレス成形した。この錠剤は、０．１Ｍ塩酸中で３７℃での崩壊試験（ＤＡＢによる）において、数分の崩壊時間を示した。
【００３８】
実施例３（比較例）
実施例１を繰り返すが、Ｎ−ビニルピロリドン６０質量％及び酢酸ビニル４０質量％（Kollidon VA-64）からなるコポリマーをKollidon CLの代わりに使用した。押出機ヘッドから、半透明の溶融押出物が搬出され、これは冷却後に硬質の脆い材料を形成した。押出物ストランドは水中で数時間後にようやく溶解した。
【００３９】
実施例４（比較例）
実施例３中で得られた押出物の砕片を、実施例２と同様に粉砕し、記載された補助剤と一緒に長円形の錠剤にプレス成形した。崩壊試験（ＤＡＢによる）におけるこの錠剤の崩壊時間は３時間より長かった。
【００４０】
実施例５
実施例１と同様に、作用物質（ロピナビル）２０．８３質量％、架橋したポリビニルピロリドン（Kollidon CL）６１．１７質量％、Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー６０／４０（Kollidon VA-64）１０．００質量％、Cremophor RH-40  ７．００質量％及びアエロジル２００  １．００質量％からなる混合物を加工した。押出機ヘッドから熱い成形可能な材料が白色のストランド押出物の形状で搬出され、これは冷却後に硬化した。冷却した押出物−ストランドは水中で数分間で崩壊した。
【００４１】
実施例６
実施例１と同様に、作用物質（ロピナビル）２０．８３質量％、架橋したポリビニルピロリドン（Kollidon CL）５１．１７質量％、Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー６０／４０（Kollidon VA-64）２０．００質量％、Cremophor RH-40  ７．００質量％及びアエロジル２００  １．００質量％からなる混合物を加工した。押出機ヘッドから熱い成形可能な材料が白黄色のストランド押出物の形状で搬出され、これは冷却後に硬化した。冷却した押出物−ストランドは水中で数分間で崩壊した。
【００４２】
実施例７
実施例１と同様に、作用物質（ロピナビル）２０．８３質量％、架橋したポリビニルピロリドン（Kollidon CL）６１．１７質量％、Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー６０／４０（Kollidon VA-64）１０．００質量％、ソルビタンモノパルミテート（Span 40）７．００質量％及びアエロジル２００  １．００質量％からなる混合物を加工した。押出機ヘッドから熱い成形可能な材料が白黄色のストランド押出物の形状で搬出され、これは冷却後に硬化した。冷却した押出物−ストランドは水中で数分間で崩壊した。