(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステルおよびレバミピドを溶融混合してなる味マスキング経口医薬製剤用組成物。
【請求項２】
水膨潤性物質をさらに含有する請求項１記載の医薬製剤用組成物。
【請求項３】
水膨潤性物質および水易溶性物質をさらに含有する請求項１記載の医薬製剤用組成物。
【請求項４】
水膨潤性物質を５〜５０％配合してなる請求項２または３記載の医薬製剤用組成物。
【請求項５】
水膨潤性物質を５〜３０％配合してなる請求項４記載の医薬製剤用組成物。
【請求項６】
水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、またはこれらの混合物である請求項２、３、４または５記載の医薬製剤用組成物。
【請求項７】
水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルスターチナトリウムである請求項６記載の医薬製剤用組成物。
【請求項８】
水易溶性物質がＤ−マンニトールまたはソルビトールである請求項３記載の医薬製剤用組成物。
【請求項９】
粒子径が７５０μｍ以下である請求項１〜３記載の医薬製剤用組成物。
【請求項１０】
粒子径５００μｍ以上のものが０％で７５μｍ以下のものが１０％未満である請求項９記載の医薬製剤用組成物。
【請求項１１】
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステルおよびレバミピドを溶融混合した後に、噴霧冷却することを特徴とする、粒子径が５００μｍ以下である味マスキング経口医薬製剤用組成物の製法。
【請求項１２】
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステルおよびレバミピドならびに水膨潤性物質および／または水易溶性物質を溶融混合した後に、噴霧冷却することを特徴とする、請求項１１記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は不快な味をマスキングした医薬製剤用組成物、詳しくは、不快な味を有する薬物とグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステル、所望によりさらに水膨潤性および／または水易溶性物質からなる味マスキング経口医薬製剤用組成物に関する。本発明の目的は、服用時において薬物の不快な味を遮蔽し、服用感に優れ、消化管内では胃内酸性度に依存することなく製剤が速やかに崩壊して薬物が溶出することにより、薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用率）を損なうことのない、しかも長期に亘って溶出安定性の優れた経口医薬製剤用組成物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
苦味などの不快な味を有した薬物は服用が困難であるが、錠剤の場合には水溶性高分子等の簡単な被膜を被覆することで簡単に苦味を遮蔽でき、また速放出性の溶出も確保できる。一方、不快な味を有した薬物を顆粒剤、散剤等の小さな固形粒子とした場合には、速放出性の溶出と苦味マスキングの両立は困難である。
そのような不快な味をマスキングする方法として、特開平５−２５５０７５号公報には、低融点物質を加熱溶融し、その中に胃溶性高分子化合物を分散した被覆組成物と、不快な味を有する薬物を溶融造粒する方法が開示されている。しかし、この方法は胃溶性高分子を用いるため、胃内酸性度が低い患者では速放出性を確保できず、更に薬物が難溶性であれば益々溶出が遅延する欠点を有する。
苦味マスキングの別法として、融点が４０℃〜１００℃位のロウ状固体を熔融し、この中に苦味の強い薬物を分散させた後、ノズルより噴出し冷却して固化するか、あるいはそのまま冷却して固化したのち、破砕し、散剤等の製剤用組成物を調製する方法もあるが、この方法で得られる組成物は薬物の溶出性が悪く薬物の生物学的利用率の低下をまぬがれないために、ロウ状物質と水膨潤性高分子物質を併用することも提案されている（特開昭５７−２１３１４号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は薬物の不快な味を遮蔽し、服用感に優れ、同時に、消化管内での速やかな溶出性および生物学的利用率を損なうことのない、しかもその優れた溶出性が長期間安定に保持される医薬用組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、該薬物と溶融混合して上記目的を達成するのに適した物質を見出すべく種々研究を重ねた結果、グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルがその目的に適しており、所望により、さらに水膨潤性物質、またはさらに水易溶性物質を用いて該薬物とグリセリン低分子量有機高級脂肪酸エステルとを溶融混合することを特徴とする味マスキング経口医薬製剤用組成物を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬製剤用組成物には、下記の態様が含まれる。
（１）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルおよび不快な味を有する薬物を溶融混合してなる味マスキング経口医薬製剤用組成物。
（２）水膨潤性物質をさらに含有する上記（１）記載の医薬製剤用組成物。
（３）水膨潤性物質および水易溶性物質をさらに含有する上記(１）記載の医薬製剤用組成物。
（４）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルが酢酸、クエン酸、およびコハク酸よりなる群より選ばれる低分子量有機酸と、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびベヘン酸よりなる群より選ばれる高級脂肪酸との組み合わせからなるグリセリンエステルである上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（５）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルがグリセリンクエン酸ステアリン酸エステルである上記（４）記載の医薬製剤用組成物。
（６）水膨潤性物質を５〜５０％配合してなる上記（２）または（３）記載の医薬製剤用組成物。
（７）水膨潤性物質を５〜３０％配合してなる上記（６）記載の医薬製剤用組成物。
（８）水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、またはこれらの混合物である上記（２）、（３）、（６）または（７）記載の医薬製剤用組成物。
（９）水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルスターチナトリウムである上記（８）記載の医薬製剤用組成物。
（１０）水易溶性物質がＤ−マンニトールまたはソルビトールである上記（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１１）粒子径が７５０μｍ以下である上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１２）粒子径５００μｍ以上のものが０％で７５μｍ以下のものが１０％未満である上記（１１）記載の医薬製剤用組成物。
（１３）不快な味を有する薬物が弱酸性である上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１４）不快な味を有する薬物がレバミピドである上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１５）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルおよび不快な味を有する薬物、および所望により水膨潤性物質および／または水易溶性物を溶融混合した後に、噴霧冷却することを特徴とする、粒子径が５００μｍ以下である味マスキング経口医薬製剤用組成物の製法。
【０００６】
本発明の医薬製剤用組成物は、マスキングすべき不快な味を有する薬物を、グリセリン低分子量有機酸高脂肪酸エステルと溶融混合し、その際、所望により、水膨潤性物質さらに所望により水易溶性物質を添加し、得られる溶融混合物を噴霧冷却あるいは冷却固化し、破砕して、粒状または粉末状とすることにより製造される
【０００７】
上記方法において、溶融混合は、用いられる成分の種類によっても異なるが、通常９０℃以上、好ましくは１００℃以上において行なわれる。また得られる溶融混合物の冷却固化は、そのまま放冷または冷却装置を用いて冷却し、固化させたのち、粉砕機で破砕してもよいが、溶融混合物を噴霧し同時に冷却する方法が便利であり、この目的には市販の噴霧冷却装置が用いられる。本発明で得られる医薬製剤用組成物は、粉末または粒子状で得られ、好ましくは、粒子径７５０μｍ以下、さらに好ましくは５００μｍ以下の粒子状組成物である。
好ましい粒子状組成物は、粒子径５００μｍ以上のものが０％で７５μｍ以下のものが１０％未満のものである。
【０００８】
本発明で用いられるグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルとしては、酢酸、クエン酸、コハク酸などの低分子量有機酸とグリセリンモノまたはジ高級脂肪酸エステルとのエステルが挙げられる。該グリセリンモノまたはジ高級脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの高級脂肪酸のモノまたはジエステルが挙げられる。
グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルの好ましい具体例としては、グリセリンモノクエン酸ジステアリン酸エステル、グリセリンジクエン酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノクエン酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノ酢酸ジミリスチン酸エステル、グリセリンモノクエン酸ジミリスチン酸エステル、グリセリンモノクエン酸モノベヘン酸エステル、グリセリンモノコハク酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノコハク酸ジパルミチン酸エステル、グリセリンジクエン酸モノパルミチン酸エステル、グリセリンモノ酢酸ジステアリン酸エステル、グリセリンモノ酢酸モノステアリン酸エステル、グリセリンジコハク酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノコハク酸ジベヘン酸エステルなどまたはそれらの混合物が挙げられる。これらのうち、特に好ましいものは、グリセリンモノクエン酸ジステアリン酸エステル、グリセリンモノクエン酸モノステアリン酸エステル、グリセリンジクエン酸モノステアリン酸エステルまたはそれらの混合物である。
【０００９】
上記グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルは、主成分の薬物１重量部に対し０．５〜１００重量部、好ましくは０．８〜９０重量部、さらに好ましくは１〜８０重量部の割合で混合される。
【００１０】
本発明において使用される上記グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルは、その１部を低融点物質で代用することもでき、そのような低融点物質としては例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸或いはこれらのグリセリンエステル、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、モクロウ、硬化牛脂等の油脂類、カルナウバロウ、ミツロウ等のロウ類、パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の高級炭化水素類、或いはこれらの混合物があげられる。より好ましい低融点物質としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸グリセリンエステルがあげられる。これら低融点物質とグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルを混合して使用する場合は、通常３０重量％以上、好ましくは４０重量％以上、さらに好ましくは５０重量％以上の範囲でグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルを使用する。
【００１１】
本発明の医薬組成物に、所望により配合される水膨張油性物質としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルスターチ、バレイショデンプン等が挙げられ、これらのうち、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、またはこれらの混合物が好ましく、なかでもクロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルスターチナトリウムがとくに好ましい。
これら水膨潤性物質は、組成物全体の重量に基づいて、０〜５０重量％、好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％の範囲で配合される。
【００１２】
他の所望成分である水易溶性物質としては、白糖、果糖等の糖類、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、あるいはこれらの混合物などが用いられる。より好ましい水易溶性物質としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコールがあげられる。とくに好ましい水易溶性物質はＤ−マンニトールおよびソルビトールである。水易溶性物質の分子量は約５０から約１０００であり、好ましくは約６０から約９００であり、より好ましくは約７０から約８００である。水易溶性物質の溶解度は約０．０１ｇ／ｍｌから約２ｇ／ｍｌである。
これら水易溶性物質は、組成物全体の重量に基づいて、０〜７０重量％、好ましくは３〜６０重量％の範囲で配合される。
【００１３】
本発明の医薬製剤用組成物は、そのまま粒状製剤または散剤として医薬として使用に供することもできるが、これを常法にしたがって、通常の医薬担体を用いて、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤等の製剤形に調製することもできる。
かかる製剤化に際しては、通常固形製剤の製造に汎用される物質、例えば結晶セルロース、バレイショデンプン、デキストリン、コーンスターチ、乳糖、白糖、マンニトール、タルク、炭酸カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等の滑沢剤、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、バイレイショデンプン等の崩壊剤、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等の結合剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等の界面活性剤、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸或いはこれらのグリセリンエステル、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、モクロウ、硬化牛脂等の油脂類、カルナウバロウ、ミツロウ等のロウ類、パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の高級炭化水素類、あるいはこれらの混合物等が用いられる。
このようにして調製される医薬製剤は、通常経口投与されれば、苦味などの不快な味を感じることなく服用される。投与量は、配合される薬物の公知の用量で用いられるが、本発明の製剤では薬物の溶出率が高く、かつ長期間高い溶出率が維持されるため、用量は従来品の場合に比べて若干低容量でも充分な効果が期待できる利点を有する。
【００１４】
本発明における薬物としては、不快な程度に関わらず種々の薬物が適用でき、例えば抗生物質、抗菌薬、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、抗ヒスタミン薬、消化性潰瘍治療薬等が挙げられる。本発明の製剤は、不快な味の遮蔽効果が優れていることから、不快な味の程度が強い薬物にも有利に適用できる。また消化管内において速やかに薬物が溶出することから、難溶性の薬物にも有利に適用できる。
不快な味の程度が強くかつ難溶性の薬物に好適に適用でき、具体的にはレバミピド等の薬物に適用できる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明の医薬製剤用組成物は服用時において薬物の不快な味を遮蔽し、服用感に優れ、胃内酸性度に依存することなく消化管内において速やかに薬物が溶出し、生物学的利用率を低下させないうえ、溶出安定性に優れ、長期保存後においても高い薬物溶出率を保持し得る特徴を有する。
【００１６】
【実施例】
次に本発明を実施例により説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例および比較例において基剤材料として下記の市販品を使用した。
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル（太陽化学／サンソフトNo.621G）
グリセリンステアリン酸エステル（理研ビタミン／ポエムS200）
グリセリンベヘニン酸エステル（太陽化学／サンソフトNo.1030）
カルボキシビニルポリマー（BF Goodrich／カーボポール934P）
クロスカルメロースナトリウム（旭化成／アクジゾル）
カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業／エキスプロタブ）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学／LH-31）
軽質無水ケイ酸（日本アエロジル／エロジール200）
【００１７】
実施例１
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル２４００ｇおよびグリセリンステアリン酸エステル５６００ｇを混合したものを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００ｇを添加してよく攪拌して分散した。これを噴霧冷却装置（大川原化工機／ＯＣ−１６）を用いて入り口温度６０℃、ディスク回転数６０００ｒｐｍにて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。
【００１８】
実施例２
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル４０００ｇおよびグリセリンステアリン酸エステル４０００ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００gを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μm以下の粒子を得た。
【００１９】
実施例３
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル４０００ｇおよびグリセリンベヘニン酸エステル４０００ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００ｇを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。
【００２０】
実施例４〜７
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル７０８．５ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０４ｇ、カルボキシビニルポリマー、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか８０ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウムを添加し細粒剤を得た。
実施例４〜７の処方を表１に示す。
【００２１】
【表１】
0004570725.tif 000002
【００２２】
実施例８
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル３５４２ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド１０２０ｇ、カルボキシビニルポリマー４００ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム２５ｇおよび軽質無水ケイ酸１２．５ｇを添加し細粒剤を得た。
【００２３】
実施例９
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル２３９２．５ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド１０００ｇ、カルボキシビニルポリマー１５０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１３５０ｇおよびD-マンニトール７０ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径500μm以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム２５ｇおよび軽質無水ケイ酸１２．５ｇを添加し細粒剤を得た。
【００２４】
実施例１０
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル２３９２．５ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド１０００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５００ｇおよびＤ−マンニトール７０ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム２５ｇおよび軽質無水ケイ酸１２．５ｇを添加し細粒剤を得た。
【００２５】
比較例１
グリセリンステアリン酸エステル８０００ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００ｇを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。
【００２６】
試験例１：溶出安定性試験
日本薬局方１３に記載の崩壊試験法にしたがって、第二液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを試験液とし、実施例２、比較例１および実施例９で得られたレバミピド１００ｍｇ相当の細粒を投入し、パドル法１００ｒｐｍにて試験した。初日は製造後に室温にて測定し、その日からポリエチレン容器に細粒を入れ、密閉した状態で４０℃保存における溶出安定性試験を行った。なお、実施例９の製品については２５℃で１２ヶ月保存の溶出安定性試験も行った。実施例２の製品について経時的な溶出安定性を図１に示す。また比較例１の製品の経時的な溶出安定性を図２に示す。実施例９の製品の経時的な溶出安定性を図３に示す。
これらの結果から明らかなように実施例２および実施例９の製品は、経時的な溶出安定性の低下が無かったのに対し、比較例１の製品は経時的な溶出安定性の低下が認められ、本発明の組成物が経時的溶出安定性に優れていることが証明された。
【００２７】
試験例２：ビーグル犬を用いた吸収実験
絶食ビーグル犬(各群４匹)に実施例９および実施例１０で得られたレバミピドとして１００ｍｇ／ｂｏｄｙ相当の細粒を経口投与し、経時的に血液を採取し、HPLC法にて血清中薬物濃度を測定した。対照として、レバミピド市販錠（大塚製薬／ムコスタ錠：1錠中にレバミピド１００ｍｇ含有）についても試験した。結果を図４に示す。この結果から明らかなように、本発明の細粒剤は市販の錠剤と同様に良好な血清中薬物濃度を示した。
【００２８】
試験例３：味覚テスト
上記の実施例で得られた細粒剤をパネルテストにて味覚テストを行ったところ、いずれのパネラーも苦味を全く感じなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は実施例２の製品の経時的な溶出安定性を示すグラフである。
【図２】  図２は比較例１の製品の経時的な溶出安定性を示すグラフである。
【図３】  図３は実施例９の製品の経時的な溶出安定性を示すグラフである。
【図４】  図４は実施例９および実施例１０の製品および市販の錠剤のビーグル犬に経口投与した場合の血清中薬物濃度の推移を示すグラフである。
【図１】
0004570725.tif 000003
【図２】
0004570725.tif 000004
【図３】
0004570725.tif 000005
【図４】
0004570725.tif 000006