(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）弱塩基の存在下において溶媒中で、式ＩＩ：
【化１】
0004532734.tif 000007
のブテノリドと式Ｉ：
【化２】
0004532734.tif 000008
の塩とを反応させて、反応混合物を生成させるステップと、
ｂ）前記反応混合物から化合物を回収するステップと
を含む式ＩＶ：
【化３】
0004532734.tif 000009
の化合物を製造する方法：
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、アリールまたはジアルキルアミノから選択され、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたは複素環式から選択され、Ｘは、ハロゲンまたは硫酸水素塩から選択される］。
【請求項２】
前記溶媒が極性非プロトン溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記極性非プロトン溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
溶媒が極性非プロトン溶媒と非極性溶媒との混合物である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記非極性溶媒がトルエン、クロロベンゼンまたはアルカンである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記弱塩基が第三アミン、炭酸塩、炭酸水素塩または酢酸塩である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記弱塩基が第三アミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウムおよび炭酸水素ナトリウムから選択される、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記化合物が１３−シスレチン酸である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
弱塩基対ブテノリドの比が約２：１〜約１０：１である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
ブテノリド対ウィッティヒ塩の比が約１：１〜約１０：１である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
弱塩基およびルイス酸の存在下において溶媒中で、式ＩＩ：
【化４】
0004532734.tif 000010
のブテノリドと式Ｉ：
【化５】
0004532734.tif 000011
の塩とを反応させるステップを含む、式ＩＶ：
【化６】
0004532734.tif 000012
の化合物を製造する方法：
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、アリールまたはジアルキルアミノから選択され、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたは複素環式から選択され、Ｘは、ハロゲンまたは硫酸水素塩から選択される］。
【請求項１２】
前記溶媒が極性非プロトン溶媒または極性非プロトン溶媒と非極性溶媒との混合物である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ルイス酸がマグネシウムトリフレート、臭化マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウムまたはフッ化マグネシウムである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
ルイス酸対ウィッティヒ塩のモル比が約１：１〜約３：１である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
弱塩基対ブテノリドの比が約２：１〜約１０：１である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
ブテノリド対ウィッティヒ塩の比が約１：１〜約１０：１である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記化合物が１３−シスレチン酸である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記弱塩基が第三アミンである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記第三アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−エチルピペリジンから選択される、請求項１８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、１３−シスレチン酸を製造する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
イソトレチノインとして別に知られている、レチン酸（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘクス−１−エニル）ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸の１３−シス異性体は、にきびを治療するために用いられる有用な薬剤である。イソトレチノインを合成する多くの方法は当該技術分野において知られている。米国特許第４，５５６，５１８号（’５１８号特許）には、以下の反応機構によるイソトレチノインの製造方法が記載されている。
【０００３】
【化７】
0004532734.tif 000002
【０００４】
反応の第一ステップは、水酸化物またはアルコキシドなどの強塩基および有機溶媒の存在下において、約−１０℃〜−５０℃の温度で式Ｉのウィッティヒ塩を式ＩＩのブテノリドと反応させることを含む。上で示した通り、式Ｉのウィッティヒ塩と式ＩＩのブテノリドとの反応は、式ＩＩＩおよび式ＩＶを有する化合物を生成させる。主生成物は１１−シス異性体（式ＩＩＩ）である。主生成物として１３−シスレチン酸を生成させるために、式ＩＩＩを有する化合物は異性化されて、式ＩＶを有する化合物が生成される。異性化反応は、式ＩＩＩを有する化合物を不活性溶媒媒体中で触媒により処理することによって行われる。触媒は、一般にパラジウムまたはロジウムの化合物または錯体である。触媒は、式ＩＶを有する化合物を生成させるために、１３−シス２重結合に影響を及ぼさずに式ＩＩＩを有する化合物中の１１−シス２重結合を対応するトランス２重結合に選択的に異性化する。
【０００５】
従って、有毒な重金属を用いない穏やかな条件下でイソトレチノインを製造する方法が、当該技術分野において必要とされている。
【０００６】
’５１８号特許において記載されている反応に付随する幾つかの問題がある。第一に、パラジウムおよびロジウムは有毒な重金属である。最終製品中のこれら重金属の量を許容可能なレベルに低下させることも困難である。さらに、ウィッティヒ反応のための好ましい温度は−２５℃以下なので、商業的な製造のために特別の装置の使用を必要とするであろう。
【０００７】
米国特許第５，４２４，４６５号には、１１−シス異性体の１１−トランス異性体への異性化に影響を及ぼすために適する光増感剤の存在下における有機溶媒中での放射線照射の使用が記載されている。この方法の欠点には、完全な光異性化を行うために母液をリサイクルする必要性、特別な装置の使用および最終製品からの残留光増感剤の除去が挙げられる。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、イソトレチノインとしても知られている１３−シスレチン酸を製造する方法に関する。本発明の方法は、弱塩基および任意にルイス酸の存在下において、溶媒中でウィッティヒ反応を介してウィッティヒ塩をブテノリドと反応させて、１３−シスレチン酸を製造することを含む。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明はイソトレチノインを製造する方法に関する。一般に、本発明の方法は、イソトレチノインを製造するために弱塩基および任意にルイス酸の存在下において、溶媒中でウィッティヒ反応を介してウィッティヒ塩をブテノリドと反応させることを含む。本発明の方法により調製されるイソトレチノインは、ウィッティヒ反応から直接に製造される。本発明の方法を反応図式Ｉにおいて示す。
【００１０】
【化８】
0004532734.tif 000003
【００１１】
本発明の方法は、式Ｉ：
【００１２】
【化９】
0004532734.tif 000004
のウィッティヒ塩を用いる：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はアリールまたはジアルキルアミノであり、Ｘはハロゲンまたは硫酸水素塩である）。
【００１３】
本開示の目的において、上記の用語は以下の意味をもつ。
【００１４】
本明細書において用いられる「低級アルキル」または「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピルおよびｎ−ヘキシルなどに限定されないが、それらを含む炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１５】
本明細書においておいて用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ１１およびＲ１２が独立に低級アルキルから選択されるＲ１１Ｒ１２Ｎ−を意味し、例えば、ジエチルアミノおよびメチルプロピルアミノなどである。
【００１６】
本明細書においておいて用いられる「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルなどに限定されないが、それらを含む１個または２個の芳香族環を有する１環式または２環式の環状炭素環系を意味する。アリール基は、非置換であっても、あるいは低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。置換アリールの例には、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−メチルスルホニルフェニルおよび４−イソプロポキシフェニルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書において用いられる「アルコキシ」という用語は、Ｒ１３が上記で定義されたような低級アルキル基であるＲ１３Ｏ−を意味する。アルコキシの例には、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどに限定されないが、それらが含まれる。
【００１８】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルおよびアダマンチルなどに限定されないが、それらを含む３〜１０個の炭素原子および１〜３個の環を有する脂肪族環系を意味する。シクロアルキル基は、非置換であっても、あるいは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチンなどの周期律表ＶＩＩＡ族の陰性元素の一つを意味する。
【００２０】
本明細書において用いられる「複素環式環」、「複素環式」または「複素環」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含むあらゆる３員環または４員環、あるいは１個、２個または３個の窒素原子、１個の窒素原子および１個の硫黄原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を含む５員環、６員環または７員環を意味する。５員環は０〜２個の２重結合を有し、６員環および７員環は０〜３個の２重結合を有する。窒素ヘテロ原子は任意に第四級化することができる。「複素環式」という用語には、上述したいずれかの複素環がベンゼン環、シクロヘキサン環またはもう一つの複素環式環（例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど）に縮合されている２環式基も含まれる。複素環式には、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニルおよびベンゾチエニルが含まれる。
【００２１】
複素環式は、非置換であっても、あるいはヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ＊Ｎ＝（ここでＲ＊は低級アルキル基である））、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈおよび低級アルキルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。さらに、窒素含有複素環は、窒素保護することができる。
【００２２】
式Ｉの化合物は、従来のあらゆるウィッティヒ塩であることが可能である。好ましくは、式Ｉの化合物は、塩化トリフェニルホスホニウム塩または臭化トリフェニルホスホニウム塩である。
【００２３】
式Ｉを有するウィッティヒ塩は、当該技術分野において知られているあらゆる方法によって調製することができる。例えば、ウィッティヒ塩は、ビニル−β−イオノールを臭化水素酸トリフェニルホスフィンと反応させて、式Ｉを有する臭化トリフェニルホスホニウム塩を生成させることにより製造することができる。この臭化トリフェニルホスホニウム塩は、イソトレチノインを製造するために溶媒蒸発の直後に用いることができる。本方法の利点は、ウィッティヒ塩を使用するために単離する必要がないことである。イソトレチノインの合成のために必要な残りの成分は、ウィッティヒ塩の合成のために用いられる反応器に直接添加することができる。
【００２４】
式Ｉを有するウィッティヒ塩を製造した後、ウィッティヒ塩を溶媒に溶解して反応混合物を生成させる。好ましくは、溶媒は極性非プロトン溶媒である。あらゆる極性非プロトン溶媒または極性非プロトン溶媒混合物は、本発明の方法において用いることができる。本発明の方法において使用できる極性非プロトン溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物に限定しようとするものではないが、それらが含まれる。さらに、溶媒は、極性非プロトン溶媒と非極性溶媒の混合物であってもよい。本発明の方法において使用できる非極性溶媒の例には、トルエンおよびクロロベンゼンに限定しようとするものではないが、それらが含まれる。
【００２５】
本発明の方法により、式Ｉのウィッティヒ塩は、弱塩基および任意にルイス酸の存在下において溶媒中で式ＩＩ：
【００２６】
【化１０】
0004532734.tif 000005
を有するブテノリドと反応させる：
（式中、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたは複素環式である）。イソトレチノイン（式ＩＶ）
【００２７】
【化１１】
0004532734.tif 000006
を製造する方法において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素である。
【００２８】
弱塩基、ルイス酸およびブテノリドの反応混合物への添加順は、決定的に重要なものではない。本発明の反応の実施において、最終生成物の酸化を防止するために窒素などの不活性雰囲気を用いることができる。
【００２９】
反応混合物中のブテノリド対ウィッティヒ塩のモル比は、約１：１〜約１０：１、好ましくは約１：１〜約２：１である。
【００３０】
あらゆる弱塩基を本発明の方法において用いることができる。本明細書において用いられる「弱塩基」という用語は、溶液中でイオン化比率が低い塩基を意味する。本発明において使用できる弱塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−エチルピペリジンなどの第３アミン、炭酸塩、炭酸水素塩および酢酸ナトリウム、酢酸カリウムまたは酢酸セシウムに限定しようとするものではないが、それらが含まれる。反応混合物中の弱塩基対ブテノリドのモル比は、約２：１〜約１０：１、好ましくは約３：１〜約７：１である。
【００３１】
ルイス酸は、本発明の方法において任意に用いることができる。本明細書において用いられる「ルイス酸」という用語は、２個の電子との結合を形成することによりもう一つの分子またはイオンと結合して、第２の分子またはイオンを生成することができるあらゆる分子またはイオン（求電子体と呼ばれる）を意味する。本発明において使用できる適したルイス酸の例には、塩化マグネシウム、マグネシウムトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）、臭化マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、ヨウ化マグネシウムおよびフッ化マグネシウムに限定しようとするものではないが、それらが含まれる。本発明の方法においてルイス酸を用いる場合、ルイス酸の添加の前に、反応混合物を約−５℃〜約１５℃の温度に冷却することが好ましい。反応混合物中のルイス酸対式Ｉのウィッティヒ塩のモル比は、約１：１〜約３：１、好ましくは約１．５：１〜約２．５：１である。
【００３２】
ブテノリド、弱塩基および任意にルイス酸を反応混合物に添加した後、反応混合物は、不活性雰囲気下において周囲温度で約１０時間〜約７２時間、好ましくは約１５時間〜約４８時間にわたり撹拌される。撹拌後、イソトレチノインは、当該技術分野においてよく知られている技術を用いて反応混合物から回収される。
【００３３】
ウィッティヒ反応の従来の条件を利用すると、主生成物はイソトレチノインの１１−シス異性体である。本発明の方法において、従来のウィッティヒ反応の立体選択性は、弱塩基の存在下においてウィッティヒ塩をブテノリドと反応させることにより逆転して、イソトレチノインを選択的に生成させる。反応において回収されるイソトレチノインの量は、反応混合物中においてルイス酸を弱塩基と合わせて用いるならば増加させることが可能である。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、ブテノリドおよび弱塩基は、極性非プロトン溶媒に溶解されたウィッティヒ塩を含有する反応混合物に添加される。得られた懸濁液は０℃に冷却され、その後、ルイス酸が添加される。反応混合物は室温で約１５時間にわたり撹拌される。その後、イソトレチノインは反応混合物から回収される。本発明の方法は重金属も光増感剤も全く用いないので、本方法の結果として製造されるイソトレチノインの品質は改善される。
【００３５】
以下の実施例は、本発明の方法の好ましい実施形態を説明しており、明細書および特許請求の範囲をどの点からも限定していない。
【００３６】
実施例１：イソトレチノインの製造
トリエチルアミンおよび塩化マグネシウムを用いるイソトレチノインの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ミリリットル（ｍＬ））、５−ヒドロキシ−４−メチル−２［５Ｈ］−フラノン（２６．８１グラム（ｇ）、２３５ミリモル（ｍｍｏｌ）、１．２当量）およびトリエチルアミン（１６４ｍＬ、１．２モル、６当量）を１０７．２６ｇ（１９７ｍｍｏｌ）の［３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル］トリフェニルホスホニウム塩に添加した。塩化マグネシウム（３０．０３ｇ、３１５ｍｍｏｌ、１．６当量）の添加の前に、得られた混合物を１５℃に冷却した。反応混合物を１７時間にわたり室温で攪拌した。反応溶液を２００ｍＬのヘプタンで洗浄した。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を２０体積％ＨＣｌ２８０ｍＬで酸性化した。水層を三回逆抽出した。各回において、９：１のヘプタン：トルエン混合物２００ｍＬを用いた。各有機層を一緒にして水性メタノール、水で洗浄し、その後濃縮してオレンジ色の固形物が生じた。ヘプタン（２５０ｍＬ）を粗固形物に添加し、スラリーを０℃に冷却し、その後濾過した。アセトン（２００ｍＬ）およびヘプタン（８００ｍＬ）を固形物に添加し、得られた混合物を２５℃で攪拌した。このスラリーを濾過すると、固形物として９８％を超える純度でイソトレチノインが生成した。
【００３７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．０３（ｓ、６Ｈ）、１．４４〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、６．１５〜６．３２（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）。