(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎不全処置のための医薬の製造における、レボシメンダン、その代謝物（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
腎不全を患う哺乳動物の腎臓機能の悪化に関連する死亡率を減らすための医薬の製造における、レボシメンダン、その代謝物（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
有効量のレボシメンダン、その代謝物（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）またはそれらの薬学的に許容される塩を含む哺乳動物の腎不全処置のための医薬。
【請求項４】
有効量のレボシメンダン、その代謝物（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）またはそれらの薬学的に許容される塩を含む腎不全を患う哺乳動物の腎臓機能の悪化に関連する死亡率を減らすための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボシメンダン、その代謝物（II）またはそれらの薬学的に許容される塩を、腎不全の処置が必要な哺乳動物に投与することによって、腎不全を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−エナンチオマーであるレボシメンダン、およびその調製造方法は、ＥＰ  ５６５５４６  Ｂ１に記載されている。レボシメンダンは、心不全の処置において効力があり、トロポニンに対する顕著なカルシウム依存性結合を有する。レボシメンダンは、下式によって表される：
【０００３】
【化１】
0004588016.tif 000002
【０００４】
ヒトにおけるレボシメンダンの血流力学的効果は、Sundberg,S.et al,Am.J.Cardiol.,1995;75:1061-1066およびLilleberg,J.et al,J.Cardiovasc.Pharmacol.,26(Suppl. 1),S63-S69,1995に記載されている。静脈投薬および経口投薬後のヒトにおけるレボシメンダンの動的薬理学は、Sandell,E.-P.et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,26(Suppl. 1),S57-S62,1995に記載されている。臨床研究により心不全患者におけるレボシメンダンの有利な効果が確認されている。
【０００５】
近年、レボシメンダンの投与後に、活性代謝物（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）がヒトに存在することがわかった。（II）の効果は、レボシメンダンに類似している。心筋の収縮性タンパク質のカルシウム感受性を高めるために（II）を使用することは、ＷＯ９９／６６９３２に記載されている。
【０００６】
哺乳動物の腎臓システムは、血流からの異化代謝廃棄物の除去、および体内の液、電解質のバランスの維持の両方において主要な役割を果たす。腎不全は、腎臓機能の急性または慢性の悪化によって特徴付けられる。腎不全は、異化代謝産物および他の毒物が蓄積する、および／または電解質または体液の著しい不均衡が進行するといった生命にかかわる状態であり、他の主要な臓器系の不全および死をもたらす場合がある。処置として、透析および腎臓移植が行われるが、これらの方法では重大な合併症を起こす場合がある。
【０００７】
したがって、腎不全の現在処方可能な処置に対して、さらなる選択肢が必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
レボシメンダン、その活性代謝物（II）またはそれらの薬学的に許容される塩は、腎不全の処置において有用であることがわかった。
【０００９】
すなわち、本発明は、腎不全処置用医薬の製造における、レボシメンダン、その代謝物（II）またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１０】
また、本発明は腎不全を患う哺乳動物の腎臓機能の悪化に関連する死亡率を減らすための医薬の製造における、レボシメンダン、その代謝物（II）またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１１】
また、本発明、有効量のレボシメンダン、その代謝物（II）またはそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要とする哺乳動物に投与する工程からなる、哺乳動物の腎不全処置方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、有効量のレボシメンダン、その代謝物（II）またはそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要とする哺乳動物に投与する工程からなる、腎不全を患う哺乳動物の腎臓機能の悪化に関連する死亡率を減らすための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の方法は、哺乳動物（ヒトを含む）の腎不全の症状を軽減、抑制または予防するのに有効な量のレボシメンダンを被検体に投与する工程に関する。本発明の方法は、哺乳動物（ヒトを含む）の腎臓機能の悪化を軽減、抑制または予防するのに有効な量のレボシメンダンを被検体に投与する工程を含む。レボシメンダンまたはその活性代謝物（II）の投与は、経腸的（例えば経口または腸内）；非経口（例えば静脈内）；または経皮であることができる。
【００１４】
本明細書中で使用される、「腎不全」とは、腎臓組織が正常に機能できない疾患状態またはコンディションを意味する。腎不全は、慢性および急性の腎不全、または腎機能障害を含む。
【００１５】
急性腎不全は、体内に窒素系廃棄物の蓄積を生じるのに十分な、腎臓機能の急激な悪化として広く定義される。このような悪化の原因としては、腎血流量の低下、閉塞性尿路疾患、および内因性腎臓疾患（例えば急性糸球体腎炎）が挙げられる。
【００１６】
慢性腎不全は、通常は、しばしばネフロン塊の進行性破壊につながる、より持続性の性質の腎臓障害によって引き起こされる。慢性腎不全の最も一般的な原因としては、糸球体腎炎、尿細管間質疾患、糖尿病性腎症および腎硬化症である。慢性腎不全は、ネフロンが著しく、かつ連続的に損失することにより、糸球体のろ過速度（ＧＦＲ）が進行的、永久的かつ顕著に減少することとして定義することができる。腎臓機能の深刻な損失から生じる臨床症候群は、尿毒症と呼ばれる。
【００１７】
腎不全の診断徴候としては、クレアチニンクリアランスが正常よりも低いこと；自由水クリアランスが正常よりも低いこと；血中尿素濃度および／または窒素濃度および／またはカリウム濃度および／またはクレアチニン濃度が通常よりも高いこと；腎臓酵素（例えばガンマグルタミルシンセターゼ）の活性の変化；尿の容量オスモル濃度または体積の変化；ミクロアルブミン尿またはマクロアルブミン尿の濃度の増加；糸球体および小動脈の病変；管拡張；リン酸過剰血症；または透析が必要なことが挙げられる。
【００１８】
腎不全の抑制は、例えば、クレアチニンクリアランスを測定するなどの当該技術分野で周知の方法によって、哺乳動物のこれらのパラメーターを測定することにより評価することができる。
【００１９】
腎不全は、軽い形態から始まって、中程度の形態および重篤な形態、およびいわゆる末期状態の腎臓疾患へと進行するいくつかの段階に分けることができる。これらの段階は、例えば、腎臓の機能不全の異なる段階に対して割り当てられる、十分に定義された範囲についてクレアチニンクリアランス値を決定するなどの従来の方法によって同定することができる。
【００２０】
被検体に投与される有効量のレボシメンダンまたはその活性代謝物（II）は、処置される状態、投与経路、患者の年齢、体重および状態に依存する。患者の年齢、体重および状態にもよるが、一般的に、レボシメンダンは、ヒトに対して、（１日１回、または１日に数回の投薬で与えられ）１日に約０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．２〜１５ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇの用量で、経口投与される。ヒトに対する活性代謝物（II）の１日の経口投薬量は、一般的に、０．０５〜１０ｍｇの範囲である。
【００２１】
レボシメンダンは、一般的には、約０．０１〜１０μｇ／ｋｇ／分、さらに一般的には約０．０２〜５μｇ／ｋｇ／分の注入速度で静脈内注入によって投与することができる。腎不全の静脈内処置においては、０．２〜３μｇ／ｋｇ／分の注入の前に、１０〜２００μｇ／ｋｇの静脈内ボーラスが必要である場合がある。活性代謝物（II）は、約０．００１〜１μｇ／ｋｇ／分、好ましくは約０．００５〜０．５μｇ／ｋｇ／分の注入速度で静脈投与することができる。
【００２２】
レボシメンダンまたはその活性代謝物（II）は、当該技術分野で公知の方法を用いて、腎不全を処置するのに好適な投薬形態に処方される。患者に対して、それ自体、または好ましくは、錠剤、糖衣錠、カプセル、座剤、エマルション、懸濁物または溶液の形態で好適な薬学的賦形剤と組み合わせて患者に与えられ、ここで、配合物中の活性化合物の含有量は、約０．５〜１００重量％である。組成物において、好適な成分を選択することは、当業者にとって通常行われることである。好適なキャリア、溶媒、ゲル形成成分、分散物形成成分、酸化防止剤、着色剤、甘味剤、湿潤化合物、放出制御成分および当該技術分野で通常使用される他の成分を使用してもよいのは明らかである。
【００２３】
錠剤形態での経口投与のための好適なキャリアおよび賦形剤としては、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクなどが挙げられる。カプセル形態での経口投のための有用なキャリアおよび賦形剤としては、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどが挙げられる。放出制御される経口組成物のために、放出制御成分を使用することができる。一般的な放出制御成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；硬化大豆油、硬化ヒマシ油またはヒマシシード油（商品名 Cutina HR で市販）、綿実油（商品名 Sterotex または Lubritab で市販）またはそれらの混合物などの植物性の固体油脂を含む植物性脂肪および油脂；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはそれらの混合物などの脂肪酸エステル、例えば、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベヘネート（商品名 Compritol で市販）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステルが挙げられる。
【００２４】
錠剤は、活性成分とキャリアおよび賦形剤とを混合し、粉末混合物を錠剤に圧縮することによって調製することができる。カプセルは、活性成分とキャリアおよび賦形剤とを混合し、粉末混合物をカプセル（例えば硬質ゼラチンカプセル）に入れることによって調製することができる。錠剤またはカプセルは、通常約０．１〜１０ｍｇ、より一般的には０．２〜５ｍｇのレボシメンダンまたはその活性代謝物（II）を含む。
【００２５】
静脈内投与の好適な配合物（例えば、注射処方または注入処方）としては、レボシメンダンまたはその活性代謝物（II）およびビヒクルの滅菌等張性溶液、好ましくは水溶液を含む。一般的には、静脈内注入溶液は、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌのボシメンダンまたはその活性代謝物（II）を含む。
【００２６】
本発明の活性成分は、患者の必要性にもよるが、周期的に、例えば、週に１回または２週間に１回、または１日１回または１日数回投与してもよい。ヒトにおける活性代謝物（II）の排泄半減期は比較的長く、約７２時間である。したがって、周期的な処置、例えば週に１回で十分である場合がある。
【００２７】
レボシメンダンまたはその活性代謝物（II）の塩は、公知の方法によって調製されてもよい。薬学的に許容される塩は活性医薬として有用であるが、好ましい塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属との塩である。
【実施例】
【００２８】
（薬学的実施例）
硬質ゼラチンカプセルサイズ  ３
レボシメンダン                  ２．０ｍｇ
ラクトース                      １９８ｍｇ
【００２９】
カプセルの形態における薬学的調製物は、レボシメンダンとラクトースとを混合し、粉末混合物を硬質ゼラチンカプセルに入れることによって調製した。
【００３０】
（実験）
腎臓機能が正常または障害がある患者における死亡率に対するレボシメンダンの影響を決定する分析に、レボシメンダン試験３００１０２１ｂと３００１０３０からの、全体で７０１人の心不全の患者が含まれていた。
【００３１】
試験３００１０２１ｂは、心臓が低心拍である２０３人の患者において、二重盲検の、並行グループの、ランダム化試験において、レボシメンダンとドブタミンとを比較した。レボシメンダンを用いた処置（ｎ＝１０３）は、負荷投与量２４μｇ／ｋｇを１０分にわたって注入することで開始し、続いて、０．１μｇ／ｋｇ／分で連続注入した。２時間で心係数がベースラインと比較して少なくとも３０％増加しなかった患者について、レボシメンダンの投薬量を２倍の０．２μｇ／ｋｇ／分にした（ｎ＝６９）。注入は、全体で２４時間続けた。死亡率の計測は、見込みにより３１日まで行い、過去にさかのぼって１８０日まで行った。
【００３２】
試験３００１０３０は、急性心筋梗塞後の左心室不全を有する患者におけるレボシメンダンの安全性を評価した。この試験は、５０４人の患者において、プラシーボコントロールした、二重盲検の、並行グループの、ランダム化試験であった。レボシメンダンは、１０分負荷投与した後、全体で６時間連続注入することによって投与した。以下の投薬量を使用した：６μｇ／ｋｇ＋０．１μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝１０３）、１２μｇ／ｋｇ＋０．２μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝１００）、２４μｇ／ｋｇ＋０．２μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝９９）、２４μｇ／ｋｇ＋０．４μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝１００）および同様のプラシーボ注入（ｎ＝１０２）。全ての場合の死亡率の計測を、見込みにより１４日まで行い、過去にさかのぼって１８０日まで行った。
【００３３】
上述の試験から合わせた患者を、それらのベースライン腎臓機能にしたがって分類した。CockroftおよびGault（Lafayette et al,1997）の式を使用して、以下のようなベースライン血清クレアチニン値から、クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）値を評価した：
【００３４】
【数１】
0004588016.tif 000003
【００３５】
腎臓機能が正常である患者および腎臓機能が不完全である患者における１８０日の死亡率を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0004588016.tif 000004
【００３７】
死亡率の減少は、腎臓機能が不完全な患者で最も高く、このことは、レボシメンダンが不完全な腎臓機能に有利であることを示す。
【００３８】
参考文献：
Lafayette RA,Perrone RD,Levey AS(1997),Laboratory evaluation of renal function in Diseases of the kidney.Schrier RW,Gottschalk CW編，第６編，第１巻，314〜319頁。Little, BrownおよびCompany, Boston New York Toronto London.