(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるタキソイド誘導体。
【化１】
0004502338.tif 000030
（式中、Ｒ1 及びＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を、Ｒ3 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、シクロプロピル基のいずれか１つの基、Ｒ4 はベンジル基、メチル基、エチル基のいずれか１つの基を示し、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タキソイド化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
パクリタクセル（商品名：タキソール）は、イチイから採取される抗ガン剤の１種であり、とりわけ乳ガンや肺がんに効能があることが知られている。しかし、イチイから採取されるパクリタクセルはごく少量であり、採取する際に樹皮をはがすことから森林の破壊が問題となっている。
一方、イチイの葉から採取される１０−デアセチルバッカチンIII は、再採取が可能であり、パクリタクセルやその誘導体であるドセタクセル（商品名：タキソテール）等の前駆体として有用である。
【０００３】
上記物質の合成法は半合成法として知られており、これまでに、（ａ）βラクタムを経由する方法（ヨーロッパ特許第０４００９７１号）、（ｂ）オキサゾリン化合物を使用する方法（特表平７−５０４４４４号）、（ｃ）チオエステル化合物を使用する方法（特表平１０−５０５３６０号）、（ｄ）ケイ皮酸を使用する方法（テトラヘドロン、第４２巻、４４５１頁（１９８６年））等が報告されている。
しかし、これまでに開発された上記方法では、極低温条件下での反応、ジアステレオマーの生成、不斉制御試薬の使用、強アルカリ条件下での反応など工業化を考慮した場合、問題となる事項が存在する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記の事情に鑑み、本発明者らは工業化に適したパクリタクセルなどのタキソイド化合物の製造法について研究を重ね、バッカチンの１３位にβ−ケトエステルをエステル交換により結合させた化合物を出発原料として温和な条件で上記のタキソイド誘導体を製造する方法を開発した。さらに、該物質を原料とするパクリタクセルなどのタキソイド化合物の製造方法を確立し、本発明に到達した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
請求項１記載の本発明は、一般式（Ｉ）で表されるタキソイド誘導体である。
【０００６】
【化２】
0004502338.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を、Ｒ3 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、シクロプロピル基のいずれか１つの基、Ｒ4 はベンジル基、メチル基、エチル基のいずれか１つの基を示し、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。）
【０００８】
また、本発明は、一般式（ａ）で表されるバッカチン誘導体を原料とし、
【化３】
0004502338.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同時にもしくは独立して水酸基の保護基を、Ｒ3 は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基のいずれか１つの基を示し、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。）
一般式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）で表される中間体を経て、一般式（Ｉ）で表されるタキソイド誘導体を得ることを特徴とする請求項１記載のタキソイド誘導体の製造法である。
【００１０】
【化４】
0004502338.tif 000004
【００１１】
【化５】
0004502338.tif 000005
【００１２】
【化６】
0004502338.tif 000006
【００１３】
（上記（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）の式中、Ｒ1 及びＲ2 は同時にもしくは独立して水酸基の保護基を、Ｒ3 は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基のいずれか１つの基、Ｒ4 はベンジル基、メチル基、エチル基のいずれか１つの基、Ｒ5 はアシル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。）
【００１４】
また、本発明は、請求項１記載のタキソイド誘導体を原料として、一般式（II) 、(III) 、(IV)で表される中間体を経て、一般式（Ｖ）で表されるパクリタクセルなどのタキソイド化合物を得ることを特徴とするタキソイド化合物の製造法である。
【００１５】
【化７】
0004502338.tif 000007
【００１６】
【化８】
0004502338.tif 000008
【００１７】
【化９】
0004502338.tif 000009
【００１８】
【化１０】
0004502338.tif 000010
【００１９】
（上記（II) 、(III) 、(IV)、（Ｖ）の式中、Ｒ1 は水酸基の保護基を、Ｒ3 は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基のいずれか１つの基、Ｒ6 は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ7 は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基のいずれか１つの基、Ｒ8 は水素原子もしくはアシル基を示す。また、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。）
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳しく説明する。
本発明に使用するバッカチン誘導体は、次式（Ａ）で表される７位と１０位の水酸基に保護基を導入した１０−デアセチルバッカチンIII とβ−ケトエステルの反応より得られる。この反応は、特願平１１−２１８７３０号に記載されており、本発明に使用するバッカチン誘導体は、以下の式（ａ）によって表される。
【００２１】
【化１１】
0004502338.tif 000011
【００２２】
【化１２】
0004502338.tif 000012
【００２３】
上記式（Ａ）及び（ａ）中のＲ1 及びＲ2 は同時にもしくは別々に水酸基の保護基を表し、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基を示す。具体的には、トリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
また、Ｒ3 は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基のいずれか１つを示し、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。
【００２４】
前記の本発明に使用するバッカチンは、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIII やその類縁体もしくは低分子量の化合物から合成によって得られる化合物を使用することができる。とりわけ１０−デアセチルバッカチンIII が本発明を効率的に達成するのに適している。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表されるタキソイド誘導体は以下の式によって表される。
【化１３】
0004502338.tif 000013
【００２６】
上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前出の官能基を示し、Ｒ4 はベンジル基、メチル基、エチル基のいずれかを示し、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。
一般式（ａ) で表されるバッカチン誘導体を原料とする一般式（Ｉ) で表されるタキソイド誘導体の製造は、例えば以下の反応工程を経て行なうことができる。
【００２７】
【数１】
0004502338.tif 000014
【００２８】
上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前出の官能基を示し、Ｒ4 はベンジル基、メチル基、エチル基のいずれかを表す。また、Ｒ5 はアシル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。
【００２９】
化合物（ａ）から（ｂ）への反応は、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン塩酸塩とピリジンなどのアミン系溶媒の存在下で行なうことができる。Ｏ−置換ヒドロキシルアミン塩酸塩としては、具体的にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩などが挙げられる。
【００３０】
化合物（ｂ）から（ｃ）への反応は、アジド化合物、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などのアミン系溶媒の存在下で行なうことができる。ここで、アジド化合物としては、とりわけトシルアジドが好適に使用することができる。
【００３１】
化合物（ｃ）から（ｄ）への反応は、金属錯体、酢酸系の酸の存在下で行なうことができる。金属錯体としては、銅錯体、パラジウム錯体などを用いることができるが、とりわけ銅アセチルアセトナートが好適に使用することができる。酢酸系の酸としては、具体的に酢酸、トリクロロ酢酸を用いることができる。
【００３２】
化合物（ｄ）から化合物（Ｉ）への反応は、スズ化合物，アルコールの存在下で行なうことができる。スズ化合物としては、具体的に１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサンを用いることができる。また、アルコールとしては、具体的にメタノール、エタノール等を用いることができる。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表されるタキソイド誘導体を原料として、パクリタクセルを製造するには、例えば以下の反応工程により行なうことができる。
【００３４】
【数２】
0004502338.tif 000015
【００３５】
上記式中、Ｒ6 は水素原子、アセチル基などを示し、Ｒ7 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、モノフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、シクロヘキシル基などを示す。また、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃはアセチル基を示す。
【００３６】
化合物（Ｉ）から（II）への反応は、パラジウム触媒、水素供与化合物( もしくは水素ガス) の存在下で行なうことができる。パラジウム触媒としてはパラジウム−炭素やパラジウム黒が用いられ、水素供与化合物としてはぎ酸アンモニウムが好適に用いられる。
【００３７】
化合物（II）から（III)への反応は、酸塩化物、酢酸エチル、飽和重曹水の存在下で行なうことができる。酸塩化物としては、具体的に塩化ベンゾイル、塩化ｐ−メトキシベンゾイル、塩化ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルなどが挙げられる。
【００３８】
化合物（III)から（IV）への反応は、アゾ化合物、リン化合物の存在下で行なうことができる。ここで、アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチルエステルなどが、リン化合物としては、トリフェニルホスフィンなどが好適に用いることができる。
また、化合物（IV) から（Ｖ）への反応は、公知の方法により行なうことができる。すなわち、テトラヘドロンレター、第３５巻、４４８３頁（１９９４年）に記載の方法、特表平７−５０４４４４号に記載の方法、特表平１０−５０５３６０号に記載の方法などがこれに該当する。具体的には、酸溶媒中で行なうことができ、酸溶媒としては塩酸水溶液、酢酸などが用いられる。
【００３９】
以下に、バッカチン誘導体として７位の水酸基をトリエチルシリル基で、１０位の水酸基をベンジルオキシカルボニル基で保護し、１３位の水酸基にベンゾイル酢酸エチルをエステル交換反応によりエステル結合したバッカチンを使用した場合を代表例として、本発明を具体的に説明する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ3 がフェニル基、Ｒ4 がベンジル基、または（ｄ）のＲ5 がアセチル基である化合物は下記の反応工程３によって製造することができる。
【００４０】
【数３】
0004502338.tif 000016
【００４１】
バッカチン誘導体（化合物（１））に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩、ピリジンを加え、０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは２時間反応させて、オキシム化合物（２）を得る。なお、式中Ｂｎはベンジル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基を示す。
該化合物（２）にトシルアジド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、アセトニトリルを加え、０〜７０℃、好ましくは２０℃にて２〜１００時間、好ましくは１７時間反応させて、ジアゾオキシム化合物（３）を得る。
【００４２】
次に、化合物（３）に、銅アセチルアセトナート、酢酸を加え、１０〜１００℃、好ましくは６０℃にて２〜１５０時間、好ましくは８４時間反応させてアセトキシオキシム化合物（４）を得る。
該化合物（４）に、スズ化合物、エタノールを加え、１０〜１２０℃、好ましくは７０℃にて２〜１００時間、好ましくは３７．５時間反応させてオキシムアルコール化合物（５）を得る。本化合物が一般式（Ｉ）で表され、Ｒ3 がフェニル基、Ｒ4 がベンジル基の化合物である。なお、本方法で得られる化合物は３' 位のオキシム上のＥＺ体及び２' 位の立体異性体が存在する４種類の異性体混合物である。
また、化合物（３）から化合物（５）の製造は、別の反応（反応工程４) によって行なうことができる。
【００４３】
【数４】
0004502338.tif 000017
【００４４】
化合物（３）に、銅アセチルアセトナート、トリクロロ酢酸、１,３,５−トリメチルベンゼン（メシチレン）を加えて−３０℃〜２０℃、好ましくは０℃にて１．５〜２４時間、好ましくは３時間反応させてトリクロロアセトキシオキシム化合物（４’）を得る。
該化合物（４’）に、スズ化合物、エタノールを加え、１０〜１２０℃、好ましくは７０℃にて２〜１００時間、好ましくは３７．５時間反応させてオキシムアルコール化合物（５−１）、（５−２）を得る。本方法では、２' 位の水酸基の立体異性体のみが生成し、これはシリカゲルカラム等で容易に分離することができる。分離することにより、後で立体異性体の分離操作を行なう必要がなくなる。
【００４５】
一般式（IV) で表される化合物において、Ｒ6 が水素原子、Ｒ7 がフェニル基である化合物は下記の反応工程５によって製造することができる。
【００４６】
【数５】
0004502338.tif 000018
【００４７】
化合物（５）に、１０％パラジウム−炭素、ぎ酸アンモニウム、エタノールを加え、０〜７０℃、好ましくは２０℃にて２〜１５０時間、好ましくは９５時間反応させてアミノアルコール化合物（６）を得る。
続いて、化合物（６）に酢酸エチル、飽和重曹水、塩化ベンゾイルを加え、０〜７０℃、好ましくは２０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは１．５時間反応させてベンゾイルアミノアルコール化合物（７）を得る。
化合物（７）にアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニルホスフィン、塩化メチレンを加え、−１５℃〜５０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは２０時間反応させてオキサゾリン化合物（８）を得る。本化合物が、一般式（IV) で表され、Ｒ6 が水素原子、Ｒ7 がフェニル基の化合物である。
【００４８】
上記反応工程５の化合物（６）において側鎖部分の２' 位及び３' 位上でジアステレオマーが生成する。ジアステレオマーは２' 位と３' 位の向きが異なったanti型の２種類（２' Ｓ，３' Ｓもしくは２' Ｒ，３' Ｒ）である。目的とするパクリタクセルは（２' Ｓ，３' Ｒ）の立体配置であり、化合物（７）から化合物（８）を得る反応において、オキサゾリン環を形成することにより２' 位の立体を反転させることができ、目的とする立体配置を有する化合物が得られる。
目的とする立体配置を有する化合物のみを得るには、化合物（７）もしくは（８）においてシリカゲル系のカラムを用いることにより容易に分離することができる。
化合物（８）をシリカゲルベースのカラムにより異性体を分離するには、次の反応工程６によって行なうことができる。
【００４９】
【数６】
0004502338.tif 000019
【００５０】
化合物（８）をメタノールに溶解させた後、ＯＤＳカラムに溶液をアプライしてメタノール／水系の溶媒で溶出し、個々の異性体（８−１）及び（８−２）を得る。本発明で必要とするのはオキサゾリン環が（４' Ｓ，５' Ｒ）の立体配置を有し、オキサゾリン環の開環により（２' Ｓ，３' Ｒ）の立体配置を有する（８−１）の化合物である。オキサゾリン環が（４' Ｒ，５' Ｓ）の立体配置を有し、オキサゾリン環の開環により目的としない（２' Ｒ，３' Ｓ）の立体配置を有する化合物（８−２）については、１３位上の官能基を２規定程度の水酸化ナトリウム溶液を用いたアルカリ加水分解で除去することにより、バッカチン誘導体として再利用することができる。
【００５１】
化合物（８−１）を出発原料としてパクリタクセルを得る反応は、下記の反応工程７によって行なうことができる。
【００５２】
【数７】
0004502338.tif 000020
【００５３】
化合物（８−１）に、無水酢酸もしくは塩化アセチル、ピリジン、必要ならば４−ジメチルアミノピリジンを加え、０〜１５０℃、好ましくは２０℃にて２〜１００時間、好ましくは４０時間反応させて１０位をアセチル化した化合物（９）を得る。
該化合物（９）に、塩酸水溶液、メタノールを加え、０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃にて１〜１０時間、好ましくは２．５時間反応させた後、飽和重曹水を加え、０〜６０℃、好ましくは２０℃にて、１０〜５０時間、好ましくは１９時間反応させて化合物（１０）を得る。化合物（１０）がパクリタクセルである。
【００５４】
上記した反応工程３〜７はパクリタクセルの製造法に関するものであったが、これ以外のタキソイド化合物も製造することができる。例えばバッカチン誘導体（化合物（１））のＲ3 がフェニル基ではなく、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、シクロプロピル基であれば、これに対応したパクリタクセルの３' 位のフェニル基がｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、シクロプロピル基に置換されたタキソイド誘導体が、前記反応工程５での化合物（６) に反応させる試薬が塩化ベンゾイルではなく、塩化ｐ−メトキシベンゾイル、塩化ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルであれば、これに対応したパクリタクセルの３' 位アミノ基上のベンゾイル基がｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基に置換されたタキソイド誘導体が得られる。
【００５５】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
（出発物質の製法）
１０−デアセチルバッカチンIII を常法により７位の水酸基をトリエチルシリル基、１０位の水酸基をベンジルオキシカルボニル基で保護した化合物（７−トリエチルシリル−１０−ベンジルオキシカルボニル−１０−デアセチル−バッカチンIII 、C43H56O12Si 、分子量７９２．９９）１．５８６ｇ、ベンゾイル酢酸エチル６．９ｍｌ、スズ化合物１１ｍｇを９０℃、減圧条件（０．５〜１ｍｍＨｇ）で３時間反応させて、エステル化合物（７−トリエチルシリル−１０−ベンジルオキシカルボニル−１０−デアセチル−１３−（３−フェニル−３−ケト−プロパノイル）−バッカチンIII、化合物（１）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。
本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程３の化合物（１）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００５６】
エステル化合物（化合物（１））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.52-0.63 (m, 6H), 0.86-0.95 (m, 9H), 1.17 (s, 0.70H*3), 1.19 (s, 0.30H*3), 1.20 (s, 0.70H*3), 1.22 (s, 0.30H*3), 1.69 (s, 0.70H*3), 1.71 (s, 0.30H*3), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.01 (d, J=0.9 Hz, 0.70H*3), 2.14 (d, J=0.9 Hz, 0.30H*3), 2.20-2.44 (m, 2H), 2.23 (s, 0.70H*3), 2.37 (s, 0.30H*3), 2.48-2.59 (m, 1H), 3.79 (d, J=7.0 Hz, 0.70H), 3.84 (d, J=6.7 Hz, 0.30H), 4.09-4.20 (m, 1H+0.70H*2), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.45 (dd, J=6.7, 10.7 Hz, 0.70H), 4.50 (dd, J=6.7, 10.4 Hz, 0.30H), 4.92 (bd, J=7.9 Hz, 0.70H), 4.97 (bd, J=8.3 Hz, 0.30H), 5.16-5.22 (ABq, J=12.2 Hz, 0.70H*2), 5.17, 5.24 (ABq, J=12.2 Hz, 0.30H*2), 5.63-5.72 (m, 1H), 5.75 (s, 0.30H), 6.19-6.30 (m, 1H), 6.27 (s, 0.70H), 6.32 (s, 0.30H), 7.30-7.68 (m, 11H), 7.78-7.85 (m, 0.30H*2), 7.95-8.03 (m, 0.70H*2), 8.03-8.12 (m, 2H), 12.51 (s, 0.30H)
【００５７】
実施例１
オキシムアルコール化合物の製法（１）
製造例１で得たエステル化合物（１）４７０ｍｇに、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩１６０ｍｇ、ピリジン２ｍｌを加えて室温にて２．５時間反応させて、オキシム化合物（化合物（２）、C59H69NO14Si、分子量１０４４．２８）を得た。
該化合物（２）５１９ｍｇにアセトニトリル２ｍｌ、トシルアジド１２８ｍｇ、トリエチルアミン０．０９ｍｌ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．０２ｍｌを加え、室温で１７時間反応させてジアゾオキシム化合物（化合物（３）、C59H67N3O14Si 、分子量１０７０．２８）を得た。
化合物（３）４６５ｍｇに銅アセチルアセトナート２２６ｍｇ、酢酸３ｍｌを加え、７０℃で８４時間反応させて、アセトキシオキシム化合物（化合物（４）、C61H71NO16Si、分子量１１０２．３１）を得た。
【００５８】
次いで、化合物（４）３８１ｍｇに１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン５ｍｇ、エタノール５ｍｌを加え、７０℃で３７．５時間反応させてオキシムアルコール化合物（化合物（５）、C59H69NO15Si、分子量１０６０．２８）を得た。本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析しそれぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程３の化合物（５）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００５９】
オキシムアルコール化合物（化合物（５））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.50-0.65(m, 6H, TES), 0.87-0.96(m, 9H, TES), 1.15(s), 1.19(s), 1.56(s), 1.68(s), 1.73(s), 1.98(s), 2.09(s), 2.19(s), 2.35(s), 1.61-2.60(m, 4H), 3.49-3.80(m, 2H), 4.09-4.50(m, 3H), 4.80-5.00(m, 1H), 5.10-5.40(m, 5H), 5.59-5.70(m, 1H), 6.06-6.30(m, 2H), 7.1-7.7(m, 18H, Ar), 8.02-8.12(m, 2H, Ar)
【００６０】
実施例２
オキシムアルコール化合物の製法（２）
ジアゾオキシム化合物（化合物（３））からオキシムアルコール化合物（化合物（５））を得るには別の反応を行なうこともできる。
化合物（３）５８３ｍｇに銅アセチルアセトナート１４１ｍｇ、トリクロロ酢酸２．６５ｇ、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）１０ｍｌを加えて０℃で２．５時間反応させ、トリクロロアセトキシオキシム化合物（化合物（４’）、C61H68Cl3NO16Si 、分子量１２０５．６５）を得た。
【００６１】
次いで、化合物（４’）７．８１９ｇに１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン（１ｍｇ／ｍｌエタノール溶液）１．５ｍｌ、エタノール４．５ｍｌを加え、５０〜７５℃で１８時間反応させた後、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）を減圧下で除去し、残査をシリカゲルカラムを用いて精製して、２' −α体であるオキシムアルコール化合物（化合物（５−１）、C59H69NO15Si、分子量１０６０．２８）及び２' −β体であるオキシムアルコール化合物（化合物（５−２）、C59H69NO15Si、分子量１０６０．２８）を得た。  各化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程４の化合物（５−１）及び（５−２）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００６２】
オキシムアルコール化合物（化合物（５−１））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.53-0.60(m, 6H, TES), 0.90(t, J=7.6 Hz, 9H, TES), 1.10(s,3H, 17-CH3), 1.17(s, 3H, 16-CH3), 1.61-2.06(m, 3H), 1.66(s,3H,19-CH3), 1.89(s, 3H, 18-CH3), 1.98 (s, 3H, 4-Ac), 2.44-2.52(m, 1H, 6α-H), 3.68(d, J=7.1 Hz, 1H, 3-H), 3.77(d, J=8.9 Hz, 1H, OH), 4.11(d, J=8.4 Hz, 1H, 20β-H), 4.25(d, J=8.4 Hz, 1H, 20 α-H), 4.40(dd, J=6.7, 10.7 Hz, 1H, 7-H), 4.86(d, J=7.9 Hz, 1H, 5-H), 5.16-5.35(m, 5H, Bnx2,  2'-H), 5.60(d, J=7.1 Hz, 1H, 2-H), 5.93(t, J=7.6 Hz, 1H, 13-H), 6.21(s, 1H, 10-H), 7.20-7.70(m, 18H, Ar), 8.05(d, J=7.1 Hz, 2H, Ar)
【００６３】
オキシムアルコール化合物（化合物（５−２））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.51-0.65(m, 6H, TES), 0.92(t, J=7.6 Hz, 9H, TES), 1.19(s, 3H, 17-CH3), 1.24(s, 3H, 16-CH3), 1.68(s,3H,19-CH3), 1.73(s, 3H, 18-CH3), 1.82-1.96(m, 1H, 6 β-H), 2.15-2.25(m, 1H, 14-H), 2.20 (s, 3H, Ac), 2.27-2.40 (m, 1H, 14-H), 2.48-2.59(m, 1H, 6α-H), 3.54(d, J=7.9 Hz, 1H, OH), 3.74(d, J=7.2  Hz, 1H, 3-H), 4.14(d, J=8.4 Hz, 1H, 20 β-H), 4.28(d, J=8.4Hz, 1H, 20α-H), 4.43(dd, J=6.7, 10.6 Hz, 1H, 7-H), 5.10-5.29(m, 5H, 5-H, Bnx2, 2'-H), 5.65(d, J=7.2 Hz, 1H, 2-H), 6.10(t, J=8.0 Hz, 1H, 13-H),6.21(s, 1H, 10-H), 7.30-7.65(m, 18H, Ar), 8.05(d, J=7.3 Hz, 2H, Ar)
【００６４】
実施例３
ベンゾイルアミノアルコール化合物の製法（１）
オキシムアルコール化合物（５）３４５ｍｇにエタノール５ｍｌ、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇ、ぎ酸アンモニウム４１６ｍｇを加え、室温で９５時間反応させてアミノアルコール化合物（化合物（６）、C44H59NO12Si、分子量８２２．０４）を得た。
該化合物（６）２８１ｍｇに酢酸エチル２ｍｌ、飽和重曹水２ｍｌ、塩化ベンゾイル０．０７７ｍｌを加え、室温で１．５時間反応させてベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（７）、C51H63NO13Si、分子量９２６．１４）を得た。  本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程５の化合物（７）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００６５】
ベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（７））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)σ(ppm)
0.53-0.62(m, 6H, TES), 0.87-0.96(m, 9H, TES), 1.12(s), 1.14(s), 1.20(s), 1.21(s), 1.66(s), 1.67-2.58(m, 4H), 1.68(s), 2.02(s), 2.14 (s), 3.28-3.41(m, 1H), 3.75-3.80(m, 1H), 4.13-4.35(m, 2H), 4.40-4.52(m, 1H), 4.70-4.89(m, 2H), 5.10(s), 5.12(s), 5.60-5.85(m, 2H), 7.15-8.32(m, 15H, Ar)
【００６６】
実施例４
オキサゾリン化合物の製法（１）
ベンゾイルアミノアルコール化合物（７）２１８ｍｇに塩化メチレン３ｍｌ、トリフェニルホスフィン９４ｍｇ、アゾジカルボン酸ジエチルエステル０．０５７ｍｌを加え、０℃で１．５時間反応させてオキサゾリン化合物（化合物（８）、C51H61NO12Si、分子量９０８．１３）を得た。
本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程５の化合物（８）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００６７】
オキサゾリン化合物（化合物（８））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.47-0.63(m, 6H, TES), 0.90-1.01(m, 9H, TES), 1.11(s, 3H, 17-CH3), 1.23(s, 3H, 16-CH3), 1.68-2.06(m, 4H), 1.74(s, 3H, 19-CH3), 1.90(s, 18-CH3), 1.95(s, 18-CH3), 2.06 (s, 3H, Ac), 3.60-3.81(m, 3H), 3.89(d, J=7.2 Hz, 1H, 3-H),  4.41(dd, J=6.8, 10.7Hz, 1H, 7-H), 4.87-5.17(m, 3H), 5.55-5.67(m, 2H), 6.22(t, J=8.4 Hz, 13-H), 6.34(t, J=8.8 Hz, 13-H), 7.32-7.65(m, 11H, Ar), 8.02-8.27(m, 4H, Ar)
【００６８】
実施例５
ジアステレオマーの分離
実施例４で得た化合物（８）１１６ｍｇについて、ＯＤＳカラムを用いてジアステレオマーの分離を行なった。分離条件を以下に示す。
カラム：Soken-pak   φ100mm ×500mm （綜研化学製）
溶媒：メタノール／水＝90／10
流速：125ml/min
検出器：紫外検出器(230nm)
【００６９】
上記条件から2 つの画分を得て、それぞれを濃縮し、目的とする立体配置（４' Ｓ，５' Ｒ）を有する化合物（８−１）４９ｍｇ及び目的としない立体配置  （４' Ｒ，５' Ｓ）を有する化合物２３ｍｇ（８−２）を得た。各化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定した。結果を以下に示す。
【００７０】
（４' Ｓ，５' Ｒ）の立体配置を有する化合物（８−１）の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.47-0.62(m, 6H, TES), 0.93(t, J=8.25 Hz, 9H, TES), 1.11(s,3H, 17-CH3), 1.23(s, 3H, 16-CH3), 1.67(s, 1H, OH), 1.74(s,3H,19-CH3), 1.88-1.96(m, 1H, 6 β-H), 1.90(s, 3H, 18-CH3), 2.06 (s, 3H, Ac), 2.24(dd, J=8.5, 15.3 Hz, 1H, 14-H), 2.37(dd, J=9.3, 15.3 Hz, 1H, 14-H), 2.49(ddd, J=6.5, 9.3, 14.3 Hz, 1H, 6α-H), 3.89(d, J=7.2 Hz, 1H, 3-H), 4.16(d, J=8.5 Hz, 1H, 20 β-H), 4.25(d, J=1.8 Hz, 1H, 10-OH), 4.30(d, J=8.5 Hz, 1H, 20 α-H), 4.41(dd, J=6.5, 10.5 Hz, 1H, 7-H), 4.94(d, J=9.3 Hz, 1H, 5-H), 4.95(d, J=6.5 Hz, 1H, 2'-H), 5.10(d, J=1.8 Hz, 1H, 10-H), 5.61(d, J=6.5 Hz, 1H, 3'-H), 5.65(d, J=7.2 Hz, 1H, 2-H), 6.22(dd, J=8.5, 9.3 Hz, 1H, 13-H), 7.35-7.43(m, 5H, Ar), 7.46-7.52(m, 4H, Ar), 7.55-7.65(m, 2H, Ar), 8.07(d, J=7.3 Hz, 2H, Ar),8.23(d, J=7.3 Hz, 2H, Ar)
【００７１】
（４' Ｒ，５' Ｓ）の立体配置を有する化合物（８−２）の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.50-0.63(m, 6H, TES), 0.96(t, J=8.25 Hz, 9H, TES), 1.12(s,3H, 17-CH3), 1.24(s, 3H, 16-CH3), 1.65(s, 1H, OH), 1.74(s,3H,19-CH3), 1.88-2.06(m, 1H, 6 β-H), 1.95(s, 3H, 18-CH3), 2.06 (s, 3H, Ac), 2.23(dd, J=8.5, 15.2 Hz, 1H, 14-H), 2.34(dd, J=9.2, 15.2 Hz, 1H, 14-H), 2.48(ddd, J=6.8, 9.7, 14.4 Hz, 1H, 6α-H), 3.89(d, J=7.2 Hz, 1H, 3-H), 4.16(d, J=8.6 Hz, 1H, 20 β-H), 4.28(d, J=8.6 Hz, 1H, 20 α-H), 4.28(d, J=1.8 Hz, 1H, 10-OH), 4.42(dd, J=6.4, 10.7 Hz, 1H, 7-H), 4.90(d, J=9.7 Hz, 1H, 5-H), 4.97(d, J=6.2 Hz, 1H, 2'-H), 5.15(d, J=1.8 Hz, 1H, 10-H), 5.57(d, J=6.2 Hz, 1H, 3'-H), 5.65(d, J=7.2 Hz, 1H, 2-H), 6.34(dd, J=8.5, 9.2 Hz, 1H, 13-H), 7.35-7.52(m, 9H, Ar), 7.55-7.63(m, 2H, Ar), 8.06(dd, J=1.6, 7.0 Hz, 2H, Ar), 8.09(dd, J=1.6, 7.6 Hz, 2H, Ar)
【００７２】
実施例６
パクリタクセルの製法
実施例５で得た、目的の立体配置を有するオキサゾリン化合物（化合物（８−１））８３ｍｇに、無水酢酸０．０２５ｍｌ、ピリジン３ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、０℃〜室温で４０時間反応させて１０位がアセチル化されたオキサゾリン化合物（化合物（９）、C53H63NO13Si、分子量９５０．１７）を得た。
該化合物（９）８５ｍｇに、０．１規定塩酸水溶液４ｍｌ、メタノール６ｍｌを加え、６０℃で１時間、続けて８０℃で２時間還流させ、反応溶液を室温まで冷却させた後、飽和重曹水２ｍｌを加え室温で１６時間反応させた。反応溶液を処理後、シリカゲルカラムにて精製して化合物（１０）を得た。本化合物がパクリタクセルである。本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属しパクリタクセルであることを確認した。
【００７３】
パクリタクセル（化合物（１０））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
1.15(s, 3H, 17-CH3), 1.25(s, 3H, 16-CH3), 1.69(s, 3H, 19-CH3), 1.80(s, 3H, 18-CH3), 2.24(s, 3H, 4-Ac), 2.39(s, 3H, 10-Ac), 1.85-1.92(m, 1H, 6 β-H), 2.26-2.38(m, 2H, 14-H), 2.44-2.47(m, 1H, OH), 2.52-2.59(m, 1H, 6 α-H), 3.53(d, J=4.8Hz, 1H, OH), 3.80(d, J=6.7Hz, 1H, 3-H), 4.20(d, J=8.5Hz, 1H, 20 β-H), 4.31(d, J=8.5Hz, 1H, 20α-H), 4.38-4.44(m, 1H, 7-H), 4.78-4.81(m, 1H, 2'-H), 4.95(dd, J=1.5, 9.5Hz, 1H, 5-H), 5.68(d, J=7.0Hz, 1H, 2-H), 5.79(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, 3'-H), 6.24(t, J=9.3Hz, 1H, 13-H), 6.27(s, 1H, 10-H), 6.97(d, J=9.0Hz, 1H, 31-NH), 7.34-7.77(m, 13H, Ar), 8.14(d, J=7.3Hz, 2H, Ar)
【００７４】
実施例７
オキシムアルコール化合物の製法（３）
実施例１ではバッカチンの１０位がベンジルオキシカルボニル基で保護されていたが、これがアセチル基（７−トリエチルシリル−１３−（３−フェニル−３−ケト−プロパノイル）−バッカチンIII)であっても同様にタキソイド誘導体を経てパクリタクセルを調製することができる。オキシムアルコール化合物を得るために反応工程８に従って反応を行なった。
【００７５】
【数８】
0004502338.tif 000021
【００７６】
１０位がアセチル基であるエステル化合物（化合物（１１）、C46H58O13Si 、分子量８４７．０４）７０５ｍｇに、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩２６５ｍｇ、ピリジン５ｍｌを加え室温で３時間反応させて、オキシム化合物（化合物（１２）、C53H65NO13Si、分子量９５２．１８）を得た。
該化合物（１２）７８８ｍｇにアセトニトリル４．５ｍｌ、トシルアジド２１３ｍｇ、トリエチルアミン０．１５ｍｌ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．０３７ｍｌを加え、室温で１５．５時間反応させてジアゾオキシム化合物（化合物（１３）、C53H63N3O13Si 、分子量９７８．１８）を得た。
【００７７】
化合物（１３）６７３ｍｇに銅アセチルアセトナート３６４ｍｇ、酢酸５ｍｌを加え、６０℃で６９．５時間反応させて、アセトキシオキシム化合物（化合物（１４）、C55H67NO15Si、分子量１０１０．２２）を得た。
次いで、化合物（１４）５１７ｍｇに１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン９ｍｇ、エタノール７ｍｌを加え、７５℃で６７時間反応させてオキシムアルコール化合物（化合物（１５）、C53H65NO14Si、分子量９６８．１８）を得た。本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程８の化合物（１５）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００７８】
オキシムアルコール化合物（化合物（１５））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.52-0.64(m, 6H, TES), 0.88-0.98(m, 9H, TES), 1.16(s), 1.21(s), 1.50-1.75(m, 1H), 1.67(s), 1.71(s), 1.83-2.38(m, 2H), 2.18(s), 2.20(s), 2.46-2.58(m, 1H), 3.42-3.58(m, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 4.09-4.48(m, 3H), 4.86-4.95(m, 1H), 5.10-5.38(m, 3H), 5.60-5.72(m, 1H), 6.07-6.19(m, 1H), 6.35-6.45(m, 1H), 7.18-7.68(m, 13H, Ar), 8.00-8.10(m, 2H, Ar)
【００７９】
実施例８
オキシムアルコール化合物の製法（４）
１０位がベンジルオキシカルボニル基であった場合と同様に、ジアゾオキシム化合物（化合物（１３））からヒドロキシオキシム化合物（化合物（１５））を得るには別の反応（反応工程９）を行なうこともできる。
【００８０】
【数９】
0004502338.tif 000022
【００８１】
化合物（１３）２４５ｍｇに銅アセチルアセトナート６５ｍｇ、トリクロロ酢酸１．２３ｇ、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）５ｍｌを加え、０℃で４．５時間反応させて、トリクロロアセトキシオキシム化合物（化合物（１４’）、C55H64Cl3NO15Si 、分子量１１１３．５５）を得た。
次いで、化合物（１４’）３．３１４ｇに１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン（１ｍｇ／ｍｌエタノール溶液）１ｍｌ、エタノール４ｍｌを加え、５０〜６０℃で１９時間反応させた後、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）を減圧下で除去し、残査をシリカゲルカラムを用いて精製して、２' −α体であるオキシムアルコール化合物（化合物（１５−１）、C53H65NO14Si、分子量９６８．１８）及び２' −β体であるオキシムアルコール化合物（化合物（１５−２）、C53H65NO14Si、分子量９６８．１８）を得た。各化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程９の化合物（１５−１) 及び（１５−２）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００８２】
オキシムアルコール化合物（化合物（１５−１））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.50-0.65(m, 6H, TES), 0.92(t, J=7.95 Hz, 9H, TES), 1.10(s,3H, 17-CH3), 1.19(s, 3H, 16-CH3), 1.65(s,3H,19-CH3), 1.75-1.90(m, 1H, 6β-H), 1.89(s, 3H, 18-CH3), 1.94-2.25(m, 2H, 14-H), 1.97 (s, 3H, 4-Ac), 2.19 (s, 3H, 10-Ac),  2.44-2.52(m, 1H, 6α-H), 3.71(d, J=7.1 Hz, 1H, 3-H), 3.72-3.85(br, 1H, OH), 4.12(d, J=8.6 Hz, 1H, 20β-H), 4.24(d, J=8.6 Hz, 1H, 20 α-H), 4.42(dd, J=6.5, 10.5 Hz, 1H, 7-H), 4.86(d, J=8.2 Hz, 1H, 5-H), 5.21-5.30(m, 2H, Bn), 5.32(brs, 1H, 2'-H), 5.62(d, J=7.1 Hz, 1H, 2-H), 5.94(t, J=8.9 Hz, 1H, 13-H), 6.40(s, 1H, 10-H), 7.23-7.68(m, 13H, Ar), 8.06(d, J=7.7 Hz, 2H, Ar)
【００８３】
オキシムアルコール化合物（化合物（１５−２））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.49-0.63(m, 6H, TES), 0.93(t, J=7.9Hz, 9H, TES), 1.15(s, 3H, 17-CH3), 1.20(s, 3H, 16-CH3), 1.65(s, 3H, 19-CH3), 1.68(s, 3H, 18-CH3), 1.79-2.37(m, 3H), 1.86 (s, 3H, 4-Ac), 2.21 (s, 3H, 10-Ac), 2.45-2.58(m, 1H), 3.66(d, J=7.3 Hz, 1H, 3-H), 3.70-3.81(m, 1H), 4.07-4.32(m, 2H, 20-H), 4.33-4.48(m, 1H, 7-H), 4.79-4.94(m, 1H, 5-H), 5.18-5.32(m, 3H, Bn, 2'-H), 5.59-5.71(m, 1H, 2-H), 5.90(t, J=9.2 Hz, 1H, 13-H), 6.36(s, 1H, 10-H), 7.22-7.71(m, 13H, Ar), 7.93-8.11(m, 2H, Ar)
【００８４】
実施例９
ベンゾイルアミノアルコール化合物の製法（２）
実施例７で得られたオキシムアルコール化合物を出発物質として反応工程１０に従いベンゾイルアミノアルコール化合物の調製を試みた。
【００８５】
【数１０】
0004502338.tif 000023
【００８６】
実施例７で得られたオキシムアルコール化合物（１５）３４４ｍｇにエタノール５ｍｌ、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇ、ぎ酸アンモニウム６８１ｍｇを加え、室温で６４時間反応させてアミノアルコール化合物（化合物（１６）、C46H61NO13Si、分子量８６４．０７）を得た。
該化合物（１６）１５６ｍｇに酢酸エチル２ｍｌ、飽和重曹水２ｍｌ、塩化ベンゾイル０．０４２ｍｌを加え、室温で３時間反応させてベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（１７）、C53H65NO14Si、分子量９６８．１８）を得た。本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析しそれぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程１０の化合物（１７）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００８７】
ベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（１７））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.52-0.63(m, 6H, TES), 0.89-0.96(m, 9H, TES), 1.13(s), 1.14(s), 1.21(s), 1.22(s), 1.68(s), 1.72(s), 1.85-1.92(m, 1H), 2.11-2.35(m, 2H), 2.16(s), 2.17 (s), 2.39(s), 2.44 (s), 2.48-2.58(m, 1H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.78-3.83(m, 1H), 4.12-4.20(m, 1H), 4.25-4.35(m, 1H), 4.40-4.48(m, 1H), 4.79-4.98(m, 2H), 5.63-5.70(m, 1H), 5.76-5.80(m, 1H), 6.00-6.10(m, 1H), 6.39(s), 6.40(s), 7.17-8.30(m, 15H, Ar)
【００８８】
実施例１０
オキサゾリン化合物の製法（２）
実施例９で得られたベンゾイルアミノアルコール化合物より前出の反応工程１０に従いオキサゾリン化合物の調製を試みた。
実施例９で得られたベンゾイルアミノアルコール化合物（１７）１１７ｍｇにトルエン２ｍｌ、トリフェニルホスフィン３１ｍｇ、アゾジカルボン酸ジエチルエステル０．０５４ｍｌを加え、０℃で１時間反応させてオキサゾリン化合物（化合物（１８）、C53H63NO13Si、分子量９５０．１７）を得た。
本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程１０の化合物（１８）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００８９】
オキサゾリン化合物（化合物（１８））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.50-0.66(m, 6H, TES), 0.80-0.99(m, 9H, TES), 1.20(s), 1.21(s), 1.23(s), 1.69(s), 1.72(s), 1.85-1.95(m), 1.96(s), 1.99(s), 2.07(s), 2.16 (s), 2.19 (s), 2.20-2.60(m), 3.82-3.85(m), 4.10-4.35(m), 4.46-4.52(m), 4.87-4.97(m), 5.53-5.71(m), 6.15-6.49(m), 7.35-7.65(m), 8.08-8.25(m)
【００９０】
実施例１１
ジアステレオマーの分離（２）
実施例１０で得た化合物（１８）１９０ｍｇについて、反応工程１１に従ってＯＤＳカラムを用いてジアステレオマーの分離を行った。このときの分離条件を以下に示す。
カラム：Soken-pak   φ100mm ×500mm
溶媒：メタノール／水＝90／10
流速：125ml/min
検出器：紫外検出器(230nm)
【００９１】
【数１１】
0004502338.tif 000024
【００９２】
上記条件から２つの画分を得て、それぞれを濃縮し、目的とする立体配置（４' Ｓ，５' Ｒ）を有する化合物（９）９１ｍｇ及び目的としない立体配置（４' Ｒ，５' Ｓ）を有する化合物（９’）３２ｍｇを得た。各化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定した。結果を以下に示す
【００９３】
（４' Ｓ，５' Ｒ）の立体配置を有する化合物（９）の1H-NMR
σ(ppm)
0.50-0.65(m, 6H, TES), 0.92(t, J=8.2 Hz, 9H, TES), 1.20(s,3H, 17-CH3), 1.23(s, 3H, 16-CH3), 1.69(s,3H,19-CH3), 1.72(s, 1H, OH), 1.85-1.95(m, 1H, 6β-H), 1.99(s, 3H, 18-CH3), 2.07 (s, 3H, 4-Ac), 2.16 (s, 3H, 10-Ac), 2.27(dd, J=8.6, 15.3 Hz, 1H, 14-H), 2.38(dd, J=9.4, 15.3 Hz, 1H, 14-H), 2.55(ddd, J=6.7, 10.1, 14.6 Hz, 1H, 6α-H), 3.84(d, J=7.2 Hz, 1H, 3-H), 4.14(d, J=8.5 Hz, 1H, 20 β-H), 4.29(d, J=8.5 Hz, 1H, 20 α-H), 4.50(dd, J=6.5, 10.5 Hz, 1H, 7-H), 4.95(d, J=6.6 Hz, 2H, 2'-H, 5-H), 5.60(d, J=6.6 Hz, 1H, 3'-H), 5.68(d, J=7.2 Hz, 1H, 2-H), 6.20(dd, J=8.6, 9.4 Hz, 1H, 13-H), 6.43(s, 1H, 10-H), 7.35-7.44(m, 5H, Ar), 7.46-7.54(m, 4H, Ar), 7.55-7.65(m, 2H, Ar), 8.08(d, J=7.1 Hz, 2H, Ar), 8.23(d, J=7.0 Hz, 2H, Ar)
【００９４】
（４' Ｒ，５' Ｓ）の立体配置を有する化合物（９’）の1H-NMR
σ(ppm)
0.52-0.66(m, 6H, TES), 0.95(t, J=7.95 Hz, 9H, TES), 1.21(s,3H, 17-CH3), 1.24(s, 3H, 16-CH3), 1.69(s,3H,19-CH3), 1.70(s, 1H, OH), 1.89(ddd, J=2.1, 10.7, 14.3 Hz, 1H, 6β-H), 1.96(s, 3H, 18-CH3), 2.15 (s, 3H, 4-Ac), 2.19 (s, 3H, 10-Ac), 2.26(dd, J=8.4, 15.2 Hz, 1H, 14-H), 2.35(dd, J=9.2, 15.2 Hz, 1H, 14-H), 2.53(ddd, J=6.7, 9.6, 14.3 Hz, 1H, 6 α-H), 3.83(d, J=7.1 Hz, 1H, 3-H), 4.15(d, J=8.2 Hz, 1H, 20 β-H), 4.28(d, J=8.2 Hz, 1H, 20 α-H), 4.50(dd, J=6.7, 10.7 Hz, 1H, 7-H), 4.89(dd, J=2.1, 9.6 Hz, 1H, 5-H), 4.96(d, J=6.4 Hz, 1H, 2'-H), 5.56(d, J=6.4 Hz, 1H, 3'-H), 5.68(d, J=7.1 Hz, 1H, 2-H), 6.31(dd, J=8.4, 9.4 Hz, 1H, 13-H), 6.47(s, 1H, 10-H), 7.35-7.51(m, 9H, Ar), 7.55-7.64(m, 2H, Ar), 8.06(dd, J=1.4, 8.4 Hz, 2H, Ar), 8.09(dd, J=1.5, 8.5 Hz, 2H, Ar)
【００９５】
実施例１２
パクリタクセルの製法（２）
実施例１１で得られた化合物を出発物質として、反応工程１２に従いパクリタクセルの調製を試みた。
【００９６】
【数１２】
0004502338.tif 000025
【００９７】
実施例１１で得られた化合物（９）１２９ｍｇに、０. １規定塩酸水溶液６ｍｌ、メタノール９ｍｌを加え、６０℃で１時間、続けて８０℃で２時間還流させ、反応溶液を室温まで冷却させた後飽和重曹水３ｍｌを加えて１４．５時間反応させた。反応溶液を処理後、シリカゲルカラムにて精製して化合物（１０）を得た。
本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、パクリタクセルであることを確認した。
【００９８】
実施例１３
ベンゾイルアミノアルコール化合物の製法（３）
実施例９ではパラジウム化合物として１０％パラジウム−炭素を用いたが、パラジウム黒を用いても同様の化合物を調製することができる。実施例８で得られた必要な立体配置を有するオキシムアルコール化合物を出発物質として反応工程１３に従いベンゾイルアミノアルコール化合物の調製を試みた。
【００９９】
【数１３】
0004502338.tif 000026
【０１００】
実施例８で得られたオキシムアルコール化合物（１５−２）４６ｍｇに酢酸３ｍｌ、パラジウム黒１００ｍｇ、ぎ酸アンモニウム４７ｍｇを加え、室温で３時間反応させてアミノアルコール化合物（化合物（１９）、C46H61NO13Si、分子量８６４．０７）を得た。
該化合物（１９）１５７ｍｇに酢酸エチル２ｍｌ、飽和重曹水２ｍｌ、塩化ベンゾイル０．０１２ｍｌを加え、室温で３時間反応させてベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（２０）、C53H65NO14Si、分子量９６８．１８）を得た。  本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程１３の化合物（２０）として示した構造式で表されるものであることを確認した。本化合物は実施例１０に従いオキサゾリン化合物を製造し、実施例１２の様にパクリタクセルを製造することができる。
【０１０１】
ベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（２０））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.52-0.65(m, 6H, TES), 0.93(t, J=7.9 Hz, 9H, TES), 1.11(s, 3H, 17-CH3), 1.20(s, 3H, 16-CH3), 1.66(s, 3H, 19-CH3), 1.68(s, 3H, 18-CH3), 1.85-1.92(m, 1H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.15(s, 3H, 4-Ac), 2.42(s, 3H, 10-Ac), 2.49-2.58(m, 1H), 3.78(d, J=7.0 Hz, 1H, 3-H), 4.14(d, J=8.3 Hz, 1H, 20β-H), 4.28(d, J=8.3 Hz, 1H, 20 α-H), 4.43(dd, J=6.7, 10.3 Hz, 1H, 7-H), 4.88(d, J=3.7 Hz, 1H, 2'-H), 5.22(d, J=8.8 Hz, 1H, 5-H), 5.65(d, J=7.0 Hz, 1H, 2-H), 5.80(dd, J=3.7, 8.6 Hz, 1H, 3'-H), 6.05(t, J=8.7 Hz, 1H, 13-H), 6.38(s, 1H, 10-H), 7.30-8.13(m, 16H, Ar, NH)
【０１０２】
実施例１４
オキシムアルコール化合物の製法（５）
これまでは、パクリタクセルに関する製法について説明したが、誘導体に関しても同様にして製造することができる。請求項１の一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ3 がｐ−メトキシフェニル基の場合について以下に示す。
オキシムアルコール化合物を得るために、下記の反応工程１４に従って反応を行なった。
【０１０３】
【数１４】
0004502338.tif 000027
【０１０４】
３' 位がｐ−メトキシフェニル基であるエステル化合物（７−トリエチルシリル−１０−ベンジルオキシカルボニル−１０−デアセチル−１３−（３−ｐ−メトキシフェニル−３−ケト−プロパノイル）−バッカチンIII 、化合物（２１）、C53H64O15Si 、分子量９６９．１７）４１０ｍｇに、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩１２０ｍｇ、ピリジン３ｍｌを加え室温で１５時間反応させて、オキシム化合物（化合物（２２）、C60H71NO15Si、分子量１０７４．３０）を得た。
該化合物（２２）にアセトニトリル３ｍｌ、トシルアジド１２８ｍｇ、トリエチルアミン０．１８ｍｌ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．０２２ｍｌを加え、室温で１４時間反応させてジアゾオキシム化合物（化合物（２３）、C60H69N3O15Si 、分子量１１００．３０）を得た。
【０１０５】
化合物（２３）３５４ｍｇに銅アセチルアセトナート１６８ｍｇ、酢酸３ｍｌを加え、６０℃で７０時間反応させて、アセトキシオキシム化合物（化合物（２４）、C62H73NO17Si、分子量１１３２．３４）を得た。
次いで、化合物（２４）３１６ｍｇに１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン５ｍｇ、エタノール３ｍｌを加え、７０℃で４０時間反応させてオキシムアルコール化合物（化合物（２５）、C60H71NO16Si、分子量１０９０．３０）を得た。
本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程１４の化合物（２５）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【０１０６】
オキシムアルコール化合物（化合物（２５））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.51-0.65(m, 6H), 0.75-0.99(m, 9H), 1.14(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.84-1.95(m, 1H), 2.12-2.39(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.47-2.58(m, 1H), 3.53-3.68(m, 1H), 3.74(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44(dd, J=6.7, 10.4 Hz, 1H), 4.91(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.09-5.30(m, 5H), 5.65(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.09(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12-7.51(m, 7H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.70(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.05(d, J=7.3 Hz, 2H)
【０１０７】
実施例１５
ベンゾイルアミノアルコールの製法（４）
実施例１４で得られたオキシムアルコール化合物を出発物質として反応工程１５に従いベンゾイルアミノアルコール化合物の調製を試みた。
【０１０８】
【数１５】
0004502338.tif 000028
【０１０９】
実施例１４で得られたオキシムアルコール化合物（２５）１３７ｍｇにメタノール５ｍｌ、１０％パラジウム−炭素２００ｍｇ、ぎ酸アンモニウム３４０ｍｇを加え、室温で１７時間反応させてアミノアルコール化合物（化合物（２６）、C45H61NO13Si、分子量８５２．０６）を得た。
該化合物（２６）１５６ｍｇに酢酸エチル３ｍｌ、飽和重曹水３ｍｌ、塩化ベンゾイル０．０３５ｍｌを加え、室温で３時間反応させてベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（２７）、C52H65NO14Si、分子量９５６．１７）を得た。  本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程１５の化合物（２７）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【０１１０】
ベンゾイルアミノアルコール化合物（化合物（２７））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.47-0.63(m, 6H), 0.86-1.02(m, 9H), 1.07(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.86-1.95(m, 1H), 2.09-2.39(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.44-2.52(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.84(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.15(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.28(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.36(dd, J=6.7,10.3 Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 4.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.07(s, 1H), 5.62(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.72(dd, J=3.8, 8.4 Hz, 1H), 6.02(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.86(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12-7.84(m, 10H), 8.04(d, J=8.3 Hz, 2H)
【０１１１】
実施例１６
オキサゾリン化合物の製法（３）
実施例１５で得られたベンゾイルアミノアルコール化合物より前出の反応工程１５に従いオキサゾリン化合物の調製を試みた。
実施例１５で得られたベンゾイルアミノアルコール化合物（２７）１３５ｍｇに塩化メチレン３ｍｌ、トリフェニルホスフィン６８ｍｇ、アゾジカルボン酸ジエチルエステル０．０４１ｍｌを加え、室温で１３時間反応させてオキサゾリン化合物（化合物（２８）、C52H63NO13Si、分子量９３８．１５）を得た。
本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程１５の化合物（２８）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【０１１２】
オキサゾリン化合物（化合物（２８））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
0.46-0.63(m, 6H), 0.88-1.00(m, 9H), 1.08(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.63(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.77-2.54(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.09-4.45(m, 3H), 4.91-4.96(m, 1H), 5.06(s, 3H), 5.59-5.68(m, 2H), 5.85(dd, J=4.9, 7.6 Hz, 1H), 6.11(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.85-8.24(m, 14H)
【０１１３】
実施例１７
３' −ｐ−メトキシフェニル−３' −デフェニルパクリタクセルの製法
実施例１６で得られた化合物を出発物質として、反応工程１６に従い３' −ｐ−メトキシフェニル−３' −デフェニルパクリタクセルの調製を試みた。
【０１１４】
【数１６】
0004502338.tif 000029
【０１１５】
実施例１６で得たオキサゾリン化合物（化合物（２８））２１２ｍｇに、塩化アセチル０．１０ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ、塩化メチレン５ｍｌを加え、０℃〜室温で３．５時間反応させて１０位がアセチル化されたオキサゾリン化合物（化合物（２９−１）及び（２９−２）、C54H65NO14Si、分子量９８０．１９）を得た。 この異性体混合物をシリカゲルフラッシュカラムにて分離してオキサゾリン環が（４' Ｓ，５' Ｒ）の立体配置を有する化合物（２９−１）を単離した。
該化合物（２９−１）１０３ｍｇに、０. １規定塩酸水溶液６ｍｌ、メタノール９ｍｌを加え、６０℃で１時間、続けて８５℃で１．５時間還流させ、反応溶液を室温まで冷却させた後飽和重曹水３ｍｌを加えて１６時間反応させた。反応溶液を処理後、シリカゲルカラムにて精製してパクリタクセル誘導体（化合物（３０）、C48H53NO15、分子量８８３．９４）を得た。
本化合物を重クロロホルムに溶解させ、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属し構造を決定し、反応工程１６の化合物（３０）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【０１１６】
３' −ｐ−メトキシフェニル−３' −デフェニルパクリタクセル（化合物（３０））の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
σ(ppm)
1.15(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.69(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.27-2.37(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.50-2.59(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.81(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.20(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.31(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.75(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.95(dd, J=1.5, 9.2 Hz, 1H), 5.68(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.72(dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 6.22(t, J=9.0 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 6.9(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.34-7.57(m, 7H), 7.61(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.3 Hz, 2H), 8.13(d, J=7.4 Hz, 2H)
【０１１７】
【発明の効果】
本発明によれば、新規なタキソイド誘導体並びに１３位にβ−ケトエステルをエステル交換反応により導入したバッカチン誘導体を出発原料として、温和な条件で当該タキソイド誘導体を製造する方法が提供される。また、本化合物を出発原料としてパクリタクセルなどのタキソイド化合物の製造法が提供される。