(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004567885.tif 000012
［式中、記号は以下の意味を有する：
Ｒ１が、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキル（ここで、ｄは０、１または２である）または−ＣaＨ2a−フェニル（ここで、フェニル部分は、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ８Ｒ９からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ａが０、１または２であり、
Ｒ２が、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ17またはＮＲ50Ｒ51であり、
Ｒ17が、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、
Ｒ50およびＲ51が、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ52であり、
Ｒ52が、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３が、水素、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ６であり、
Ｒ６が、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ30であり、
Ｒ30が、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯp−Ｒ16またはＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ33であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ16が、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ26Ｒ27からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ26およびＲ27が、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ33が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が水素である。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣaＨ2a−フェニル（ここで、フェニル部分が、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ８Ｒ９からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して水素またはメチルであり、
ａが０または１であり、
Ｒ２が、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ17またはＮＲ50Ｒ51であり、
Ｒ17が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ50およびＲ51が、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ52であり、
Ｒ52が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３が、ＣＯ−Ｒ６であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ４が、ＳＯ2Ｒ16（ここで、Ｒ16は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）またはＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ５が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ17またはＮＲ50Ｒ51（ここで、Ｒ17が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であり、そしてＲ50およびＲ51が、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ52（ここで、Ｒ52は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の有効量を含む医薬製剤。
【請求項６】
ナトリウム−依存性炭酸水素塩／塩化物交換体の阻害剤として使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学上
許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化２】
0004567885.tif 000002
［式中、記号は以下の意味を有する：
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニル（ここで、フェニル部分は、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
【０００２】
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０、１または２であるか、または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール部分は、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(10)およびＲ(11)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｂは、０、１または２であるか、または
Ｒ(１)は、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキルであり、
ｄは、０、１または２であり、
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)、Ｏ−Ｒ(７)、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)であり、
【０００３】
Ｒ(17)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)またはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(31)およびＲ(32)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(30)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(50)およびＲ(51)は、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(52)であり、
Ｒ(52)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
【０００４】
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(12)およびＲ(13)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか、
またはＲ(７)は、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(14)およびＲ(15)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニル（ここで、フェニル部分は、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
【０００５】
Ｒ(18)およびＲ(19)は、互いに独立して水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｇは、０、１または２であるか、
またはＲ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する−ＣIＨ2I−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール部分は、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチルメトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(20)Ｒ(21)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる置換基により置換されている）であり、
Ｒ(20)およびＲ(21)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｉは、０、１または２であるか、
または、Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ(22)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＣ2s−フェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
【０００６】
Ｒ(34)およびＲ(35)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｓは、０、１または２であり、
Ｒ(４)およびＲ(５)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、Ｏ−Ｒ(24)またはＯ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(33)であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ(16)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）である、
Ｒ(26)およびＲ(27)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(23)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(25)であり、
Ｒ(25)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
【０００７】
Ｒ(24)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(28)およびＲ(29)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(33)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであるが、
但し、基Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも一つは、Ｏ−（２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)である］の化合物またはその生理学上許容しうる塩に関する。
【０００８】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニル（ここで、フェニル部分は、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(８)およびＲ(９)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
ａが０または１であるか、
またはＲ(１)が、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(10)およびＲ(11)が、互いに独立して水素またはメチルであるか、
またはＲ(１)が、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキルであり、
ｄが、０または１であり、
Ｒ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)、Ｏ−Ｒ(７)、Ｏ−（２または３個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)であり、
Ｒ(17)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(６)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルＯＲ(30)またはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
【０００９】
Ｒ(31)およびＲ(32)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(30)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(７)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(12)およびＲ(13)が、互いに独立して水素またはメチルであるか、
またはＲ(７)が、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(14)およびＲ(15)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(50)およびＲ(51)が、互いに独立して−（２または３個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(52)であり、
Ｒ(52)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００１０】
またはＲ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニル（ここで、フェニル部分は、未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
ｇが、０または１であるか、
またはＲ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(20)Ｒ(21)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(20)およびＲ(21)が、互いに独立して水素またはメチルであるか、
またはＲ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｒ(22)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（ここで、フェニル部分は、未置換であるかまたはＦ、Ｃ1、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
【００１１】
Ｒ(34)およびＲ(35)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
ｓが、０または１であり、
Ｒ(４)およびＲ(５)が、互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、Ｏ−Ｒ(24)またはＯ−（２または３個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(33)であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ(16)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(26)およびＲ(27)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(23)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(25)であり、
Ｒ(25)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(24)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(28)およびＲ(29)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(33)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるが、
但し、基Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも一つが、Ｏ−（２または３個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)である、化合物またはその生理学上許容しうる塩である。
【００１２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(８)およびＲ(９)が、互いに独立して水素またはメチルであるか、
またはＲ(１)が１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるか、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(10)およびＲ(11)が、互いに独立して水素またはメチルであるか、
またはＲ(１)が、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
【００１３】
Ｒ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ(６)、Ｏ−Ｒ(７)、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)であり、
Ｒ(６)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)またはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(31)およびＲ(32)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(30)が、水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(７)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(12)およびＲ(13)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
またはＲ(７)が、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群の基により置換された）であり、
【００１４】
Ｒ(14)およびＲ(15)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(17)が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ(50)およびＲ(51)が、互いに独立して−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ(52)であり、
Ｒ(52)が、メチルまたはエチルであるか、
またはＲ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)が、互いに独立して水素またはメチルであるか、
またはＲ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(20)Ｒ(21)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(20)およびＲ(21)が、互いに独立して水素またはメチルであるか、
または、Ｒ(２)およびＲ(３)が、互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、
ｎが、０または２であり、
【００１５】
Ｒ(22)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(34)およびＲ(35)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(４)およびＲ(５)が、互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、Ｏ−Ｒ(24）またはＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ(33)であり、
ｐが、０または２であり、
Ｒ(23)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(25)であり、
Ｒ(25)が、水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(24)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(28)およびＲ(29)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(16)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(26)およびＲ(27)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ(33)が、メチルまたはエチルであるが、但し、基Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも一つは、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)である、化合物またはその生理学上許容しうる塩である。
【００１６】
式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）であるか、
またはＲ(１)が、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）であるか、
またはＲ(１)が、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
【００１７】
Ｒ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＯＮ、ＣＯ−Ｒ(６)、Ｏ−Ｒ(７)、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3またはＮＲ(50)Ｒ(51)であり、
Ｒ(６)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)またはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(30)が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ(７)が、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）であるか、
またはＲ(７)が、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(50）およびＲ(51)が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であるか、
または、Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群の基により置換されている）であるか、
【００１８】
または、Ｒ(２)およびＲ(３)が、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）であるか、
または、Ｒ(２)およびＲ(３)が、互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、
ｎが、０または２であり、
Ｒ(22)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(４)およびＲ(５)が、互いに独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯ2−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、Ｏ−Ｒ(24)またはＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ(16)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）であり、
Ｒ(23)が、水素、メチルまたはＯＲ(25)であり、
Ｒ(25)が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ(24)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の基により置換されている）である、化合物またはその生理学上許容しうる塩である。
【００１９】
加えて、好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキル（ここで、ｄは０、１または２である）または−ＣaＨ2a−フェニル（ここで、フェニル部分は、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(８)およびＲ(９)が、互いに独立して水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ａが０、１または２であり、
Ｒ(２)が、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)であり、
Ｒ(17)が、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００２０】
Ｒ(50)およびＲ(51)が、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(52)であり、
Ｒ(52)が、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(３)が、水素、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(６)であり、
Ｒ(６)が、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(30)であり、
Ｒ(30)が、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(４)が、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯp−Ｒ(16)またはＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ(33)であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ(16)が、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群の１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(26)およびＲ(27)が、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００２１】
Ｒ(33)が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ(５)が水素である、
化合物またはその生理学上許容しうる塩である。
また、好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、−ＣaＨ2a−フェニル（ここで、フェニル部分が、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群の１もしくは２個の同じかもしくは異なる基により置換されている）であり、
Ｒ(８)およびＲ(９)が、互いに独立して水素またはメチルであり、
ａが０または１であり、
Ｒ(２)が、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)であり、
Ｒ(17)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルであり、
Ｒ(50)およびＲ(51)が、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(52)であり、
【００２２】
Ｒ(52)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルであり、
Ｒ(３)が、ＣＯ−Ｒ(６)であり、
Ｒ(６)が、水素であり、
Ｒ(４)が、ＳＯ2Ｒ(16)（ここで、Ｒ(16)は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである）またはＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ(５)が水素である、化合物およびその生理学上許容しうる塩である。
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(２)が、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ(17)またはＮＲ(50)Ｒ(51)（ここで、Ｒ(17)は１、２、３または４個の炭素原子を有しているアルキル、特にメチルである）であり、そしてＲ(50)およびＲ(51)が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ(52)（ここで、Ｒ(52)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである）であり、そしてＲ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が上記定義した通りである化合物およびその生理学上許容しうる塩である。
【００２３】
さらに、式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、上記定義した通りであり、そしてビフェニル置換基が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉ
【化３】
0004567885.tif 000003
【００２４】
【化４】
0004567885.tif 000004
好ましくは式Ｉｉ中のように結合している化合物およびその生理学上許容しうる塩である。
【００２５】
さらに、式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が上記定義した通りであり、そして式ｌｊ中の基Ｒ(４)およびＲ(５)がビフェニル置換基
【化５】
0004567885.tif 000005
に結合している化合物およびその生理学上許容しうる塩である。
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖または分枝鎖でありうる。また、これは、式ＣaＨ2a、ＣbＨ2b、ＣdＨ2d、ＣgＨ2gおよびＣIＨ2Iのアルキレン基にも適用される。また、アルキル基およびアルキレン基は、それらが置換されているかまたは他の基、例えばアルコキシ基中またはアルキルメルカプト基中またはフッ素化されたアルキル基中に含まれる場合も直鎖または分枝鎖でありうる。
【００２６】
また、シクロアルキルは、アルキル−置換された環のことであると理解される。１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルである。これらの基から誘導された二価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレン等が、アルキレン基の例である。
３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであるが、これらは、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルにより置換することもできる。記載できる置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルである。
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールは、特にフェニルまたはナフチルから誘導された基［ここでは、一つまたはそれ以上のＯＨ基は、Ｎにより置換され、そして／または少なくとも２つの隣接したＯＨ基は、Ｓ、ＮＨまたはＯにより置換される（５−員の芳香族環の形成を伴う）］のことであると理解される。加えて、二環式の基（例えばインドリジニル）の縮合部位の一つまたは両方の原子は、窒素原子であることもできる。
【００２７】
ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ環は、特に芳香族系１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１−、２−、３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３,４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００２８】
Ｎ−含有ヘテロ環ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、特に好ましい。チエニルは、２−および３−チエニルである。フリルは、２−および３−フリルである。
一置換フェニル基は、２−、３−または４−位で置換し、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位で二置換し、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,５−、２,４,６−または３,４,５−位で三置換できる。同じことが、同様にＮ−含有ヘテロ環またはチオフェン基に適用される。基を二−または三置換する場合、置換基は同じかまたは異なることができる。
式Ｉの化合物が一つもしくはそれ以上の酸性もしくは塩基性基または一つもしくはそれ以上の塩基性ヘテロ環を含む場合、本発明は、また対応する生理学上または毒物学上許容しうる塩、特に医薬上利用できる塩に関する。したがって、酸性基、例えば一つまたはそれ以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩として、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩として、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアもしくは有機アミンもしくはアミノ酸との塩として使用できる。また、一つもしくはそれ以上の塩基性すなわちプロトン化できる基を有するかまたは一つもしくはそれ以上の塩基性の複素環式環を含む式Ｉの化合物は、無機または有機酸とのその生理学上許容しうる酸付加塩の形態、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等として使用できる。
【００２９】
式Ｉの化合物が、分子中に酸性および塩基性の基を同時に含む場合、本発明は、また記載された塩形態に加えて、内部塩いわゆるベタインを含む。塩は、慣用の方法、例えば溶媒もしくは分散剤中で酸もしくは塩基と配合することよってまたはその代わりに他の塩から陰イオン交換によって、式Ｉの化合物から得ることができる。また、式（Ｉ）の化合物の生理学上許容しうる塩は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (第17版, 第1418頁 (1985))に記載されているような有機および無機の塩のことであると理解される。酸性基にとっては物理的および化学的安定性ならびに溶解度のため、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩がとりわけ好ましく、塩基性基にとっては塩酸、硫酸、リン酸、またはカルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マイレン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が、とりわけ好ましい。
【００３０】
適切に置換される場合、式Ｉの化合物は、立体異性体の形態で存在できる。式Ｉの化合物が一つまたはそれ以上の不斉中心を含む場合、これは互いに独立してＳまたはＲ配置を有することができる。本発明は、全ての可能な立体異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオマー、および任意の所望の比率の２つもしくはそれ以上の立体異性体の形態、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、本発明は、例えば左旋性および右旋性の鏡像体として両方の鏡像的に純粋な形態および異なる比率の２つの鏡像異性体の混合物の形態またはラセミ体の形態の鏡像異性体に関する。シス／トランス異性が存在する場合、本発明は、シス形態およびトランス形態の両方ならびにこれらの形態の混合物に関する。所望により、それぞれの立体異性体は、慣用の方法に従った混合物の分割によって、または例えば立体選択的な合成によって製造できる。移動性の水素原子が存在する場合、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体の形態も含む。
【００３１】
また、本発明は、式IIの化合物
【化６】
0004567885.tif 000006
（基は、上記定義された通りであり、そしてそれは、J. Med. Chem. 1995, 38, 2357と同様にしてそれ自体で知られている方法で製造できる）を臭化シアンと反応させることからなる、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩の製造法に関する。反応は、あまり求核性ではない強い補助塩基、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3を使用して、臭化シアンに安定な双極性非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＡ、ＴＭＵまたはＮＭＰ中で実施するのが都合よい。適切な反応温度は、０℃から使用する溶媒の沸点の温度であり、６０℃〜１２０℃の温度が好ましい。
【００３２】
アルコキシアルコキシである置換基Ｒ(２)またはＲ(３)の導入は、式II（ここで、Ｒ(２)は離核性脱離基、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ(３)がホルミルである）の化合物、または式II（ここで、Ｒ(３)は離核性脱離基、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ(２)はホルミルである）の化合物上の求核芳香族の置換により実施される。使用する求核試薬は、アルコールの関与したアルカリ金属塩が都合よく、ナトリウム、カリウムまたはセシウム塩は、溶媒として関与したアルコール中が好ましい。反応温度は、０℃とアルコールの沸点の間の温度であり、４０℃とアルコールの沸点の間の温度が好ましい。
【００３３】
ビス（アルコキシアリル）アミノである置換基Ｒ(２)またはＲ(３)の導入は、式II（ここで、Ｒ(２)が離核性脱離基、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ(３)がホルミルである）の化合物または式II（ここで、Ｒ(３)が離核性脱離基、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ(２)がホルミルである）の化合物上の求核芳香族置換により実施される。使用する求核試薬は、ビス（アルコキシアリル）アミンの関与したものまたはアミンの関与したアルカリ金属塩であり、双極性非プロトン溶媒中の、リチウムナトリウム、カリウムまたはセシウム塩が好ましい。したがって、適切な溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドンおよびヘキサメチル−リンアミドである。反応温度は、０℃と溶媒の沸点の間の温度であり、４０℃と溶媒の沸点の間の温度が好ましい。
【００３４】
置換基Ｒ(４)の導入は、トルエン誘導体III
【化７】
0004567885.tif 000007
（ここで、Ｈａｌは、スズキ反応に適合する脱離基、好ましくは、臭素またはヨウ素である）の段階で都合よく実施される。クロロスルホン化によるＳＯ2−アルキル基の導入は、J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 またはJ. Org. Chem. (1991), 56(16), 4974-6の例として記載されている。
【００３５】
式Ｉの化合物の合成のための全ての反応は、それ自体で当業者によく知られており、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Thieme-Verlag, Stuttgart, または Organic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の方法に従ってまたはこれに類似した標準的な条件下で実施できる。また、それぞれの場合の状況に応じて、式Ｉの化合物の合成においては、副反応を避けるために、保護基を導入することによって、一時的に特定の官能基をブロックし、そして後でふたたびそれらを解放することまたは所望の官能基が後の段階で生じる前駆体の形態で最初の官能基を使用することも好都合であるかまたは必要でありうる。このような合成戦略およびそれぞれの場合に適した保護基または前駆体は、当業者に知られている。得られた式Ｉの化合物は、場合により慣用の精製法、例えば再結晶またはクロマトグラフィによって精製できる。式Ｉの化合物の製造のための出発化合物は、商業的に入手できるか、または文献の方法によってまたは同様にして製造できる。
【００３６】
加えて、本発明は、虚血状態によって、引き起こされる疾患の治療または予防用の医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また狭心症の治療または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また心臓の虚血性状態の治療または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また末梢および中枢神経系のならびに卒中の虚血性状態の治療または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また末梢の器官および四肢の虚血性状態の治療または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、またショック状態の治療のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また外科手術および臓器移植術のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また外科処置における移植片の防腐および貯蔵のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
および、また細胞増殖が主なまたは二次的な原因である疾患の治療のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
【００３７】
ならびに、したがって抗アテローム性動脈硬化剤、糖尿病末期の合併症、癌疾患、繊維症の疾患、例えば肺線維症、肝線維症もしくは腎線維症、または前立腺過形成症に対する薬剤を製造するためのそれらの使用、
および、また障害のある呼吸衝動の治療のための医薬を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の使用、
ならびに、また式Ｉの化合物のおよび／またはその生理学上許容しうる塩の有効な量からなる医薬製剤に関する。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性炭酸水素塩／塩化物交換体（ＮＣＢＥ）またはナトリウム／炭酸水素塩同伴輸送の阻害剤として適切である。
本発明の式Ｉの化合物に類似した化合物は、米国特許第5,482,957号および同第5,604,251号に開示されている。しかし、それらは本発明で存在するスルホニルシアナミド側鎖を有していない。また、アンギオテンシンII拮抗薬としてのイミダゾール誘導体は、WO 9523792、WO 9523791、US 5391732、EP-A 648763に記載されている。知られている化合物は、サブタイプのＡＴ１のアンギオテンシンII受容体拮抗薬であり、それは本発明による化合物Ｉにおいては作用がないかまたは僅かしかない。
以前の欧州特許出願EP-A 855392には、ビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有するイミダゾール誘導体が、ＮＣＢＥ阻害剤として提案されている。本発明に記載されているビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有する新規なイミダゾール誘導体は、イミダゾール環上の特定の置換基Ｒ(２)および／またはＲ(３)を有し、細胞のＮａ+依存性炭酸水素塩／塩化物交換の阻害における高い有効性および改善された生物学的利用能を特徴としている。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、非常に良好な抗不整脈性を示し、例えば酸素欠乏症状の場合に生じる疾患の治療に重要である。その薬理特性のため、式（Ｉ）の化合物は、梗塞の予防および梗塞の治療のため、そしてまた狭心症の治療のための心臓保護薬成分を有する抗不整脈薬として著しく適切であり、この場合、それは、また虚血により誘発された障害の形成、特に虚血により誘発された心臓の不整脈の惹起を予防的に阻害するかまたは病態生理学的なプロセスを大いに減少させる。病的な低酸素および虚血性状態に対するその保護作用のため、本発明の式（Ｉ）の化合物は、細胞のＮａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換機構（ＮＣＢＥ）またはナトリウム／炭酸水素塩同伴輸送を阻害する結果、虚血または主にもしくは二次的にそれにより誘発される疾患によって、引き起こされる全ての急性のまたは慢性の障害の治療のための医薬として使用できる。それは、虚血により誘発された障害を緩和または予防することによって酸素の供給が急性的にまたは慢性的に不十分な器官を保護するので、例えば血栓症、血管痙攣、アテローム性動脈硬化症における、または外科手術上の介入（例えば腎臓および肝臓の臓器移植術において、この場合化合物は、除去の前と間でドナーの器官を保護するため、除去された器官を保護するための両方で、例えば生理的浴液中でそれを処理または貯蔵する際に、そしてまた被移植者の身体に移植する際に使用できる）もしくは慢性のまたは急性の腎不全における医薬として適切である。
【００４０】
また、式（Ｉ）の化合物は、例えば心臓そしてまた末梢血管で血管形成の外科手術上の介入を実施する時に保護作用を有する有益な医薬である。虚血により誘発された障害に対するその保護作用に対応して、化合物は、また、神経系（特にＣＮＳ）の虚血の治療のための医薬として適切であり、この場合、例えばそれは卒中または脳水腫の治療に適している。
また、さらに本発明の式（Ｉ）の化合物は、ショック、例えばアレルギー性、心原性、循環血液量の減少に関連したおよび細菌性ショックの様態の治療に適切である。
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞細胞増殖および血管の平滑筋細胞のおよびメサンギウム細胞の増殖における強い阻害作用を特徴としている。したがって、式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖が主なまたは二次的な原因である疾患の有益な治療として適切であり、したがって抗アテローム性動脈硬化剤、糖尿病の末期の合併症、癌疾患、繊維症の疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、器官過従属栄養体および／または過形成症、特に前立腺過形成症または前立腺肥大症に対する薬剤として使用できる。
【００４１】
本発明の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は、心筋梗塞、狭心症、虚血性状態によって引き起こされる疾患、乱れた呼吸衝動、心臓の虚血性状態、末梢および中枢神経系のならびに卒中の虚血性状態、末梢器官および四肢の虚血性状態、細胞増殖が主なまたは二次的な原因である疾患の治療および／または予防またはショック状態の治療における使用、または外科手術および臓器移植術におけるもしくは外科手術上の処置のための移植片の防腐および貯蔵のための使用に適切である。
Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換体（ＮＣＢＥ阻害剤）またはナトリウム／炭酸水素塩同伴輸送の阻害剤は、呼吸性の化学受容器の化学的感受性を高めることによって、呼吸作用を刺激できることがわかった。これらの化学受容器は、所定の呼吸活性の維持にとってかなりの程度の役割を果たしている。それは、低酸素症、すなわち身体におけるｐＨの減少およびＣＯ2の増加（高炭酸ガス症）によって活性化され、そして呼吸の分時換気量を調整している。睡眠中、呼吸は特に障害にかかりやすく、そしてそれは化学受容器の活性に大きく依存している。Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換を阻害する物質を用いた化学受容器の刺激による呼吸衝動の改善により、以下の臨床状態および疾患：乱れた中枢神経系の呼吸衝動（例えば中枢神経系の睡眠無呼吸、揺りかご死、術後低酸素症）、筋関連の呼吸疾患、長期的なベンチレーションの後の呼吸不調、高山地域に適応する際の呼吸不調、妨害および混合された形態の睡眠無呼吸、低酸素症および高炭酸ガス症を伴う急性および慢性の肺疾患における呼吸作用が改善される。
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は、動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトにおいて、それ自体医薬として、互いに混合物としてまたは医薬製剤の形態で使用できる。また、本発明は、医薬として投与するための式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩、記載した症候群の治療および予防におけるその使用、ならびにそれのそのための医薬の製造に関する。さらに、本発明は、慣用の医薬上無害なビヒクルおよび賦形剤に加えて活性成分として有効な用量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬製剤に関する。医薬製剤は、通常、式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩を０.１〜９９重量パーセント、好ましくは０.５〜９５重量パーセント含む。医薬製剤は、それ自体で知られている方法で製造できる。このためには、式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩を一つまたはそれ以上の固形または液体の医薬ビヒクルおよび／または賦形剤と一緒に、そして所望により他の医薬活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態または服用形態にして、これを次いでヒトまたは獣医学における医薬として使用できる。
【００４３】
この場合、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸にまたは吸入法によって投与することができ、投与の好ましい方法は疾患の特定の徴候に依存する。この場合、式ｉの化合物は、それ自体でまたは医薬助剤と共に、すなわち獣医およびヒト医薬の両方で使用できる。
所望の医薬処方物に適する助剤は、専門家知識に基づいて当業者によく知られている。溶媒の他に、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤および他のビヒクル、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバ矯味剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することは可能である。
経口投与形態では、活性化合物をそのために適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性の希釈剤と混合し、そして慣用の方法によって、適切な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬カプセル剤、水性、アルコール性または油性の液剤にする。例えば、使用できる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチである。この場合、製剤は乾燥および湿った顆粒剤の両方として得ることができる。適切な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００４４】
皮下または静脈投与については、活性化合物を、所望によりそのための慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤を用いて液剤、懸濁液または乳濁液にする。例えば、可能な溶媒は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および更にまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または代わりに記載した種々の溶媒の混合物である。
エアゾル剤またはスプレー剤の形態で投与するための適切な医薬処方物は、例えば医薬上許容しうる溶媒、例えば特にエタノールもしくは水またはこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の液剤、懸濁剤または乳濁液である。
【００４５】
また、必要ならば、処方物は、他の医薬助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、そしてまた噴射剤ガスを含むことができる。このような製剤は、慣用的に約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含む。
投与する式（Ｉ）の化合物の活性化合物の用量および投与の頻度は、使用する化合物の効力および作用の持続期間、さらにまた、治療する疾患の性質およびひどさ、および治療する哺乳類の性別、年齢、体重ならびにそれぞれの敏感さによって決まる。平均して、式Ｉの化合物の日用量は、体重約７５ｋｇの患者の場合、少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、多くとも１０mg／kgまで、好ましくは１mg／kgである。疾患の発現が急性である場合、例えば心筋梗塞にかかった直後では、より高い、そして特にさらに頻繁な服用、例えば１日４回までの個別の服用も必要でありうる。特に静脈内投与の場合、例えば集中治療室の梗塞患者の場合、１日当たり最高２００mgは、必要かもしれない。
また、式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩は、上記徴候の治療または予防のため、特に心臓血管系の疾患の治療のため、他の薬理学的に活性な化合物と共に有益な治療作用を達成するために使用できる。ナトリウム／水素交換体（ＮＨＥ）の阻害剤および／または他の種類の心臓血管系活性化合物からの活性物質との組合せは好ましい。
【００４６】
本発明は、さらにａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩とＮＨＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩との組合せ、ｂ） 式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩と他の種類の心臓血管系活性化合物からの活性物質および／またはその生理学上許容しうる塩との組合せ、ならびにまたｃ） 式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩とＮＨＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩および他の種類の心臓血管系活性化合物からの活性物質および／またはその生理学上許容しうる塩との組合せに関する。
ＮＨＥ阻害剤として知られており確認されている活性化合物は、例えばとりわけEdward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303-341に記載されたグアニジン誘導体、好ましくはアシルグアニジンまたはDE 19737224.4に記載されたＮＨＥ阻害剤である。
【００４７】
また、適切なＮＨＥ阻害剤は、例えばUS 5292755、US 5373024、US 5364868、US 5591754、US 5516805、US 5559153、US 5571842、US 5641792、US 5631293、EP-A 577024、EP-A 602522、EP-A 602523、EP-A 603650、EP-A 604852、EP-A 612723、EP-A 627413、EP-A 628543、EP-A 640593、EP-A 640588、EP-A 702001、EP-A 713864、EP-A 723956、EP-A 754680、EP-A 765868、EP-A 774459、EP-A 794171、EP-A 814077、EP-A 869116に記載されたようなベンゾイルグアニジン、
例えばEP-A 556673、EP-A 791577、EPA 794172に記載されたオルト−置換されたベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 690048に記載されたオルト−アミノ置換されたベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 590455に記載されたイソキノリン、例えばEP-A 639573に記載されたベンゾ−縮合された５−員環のヘテロ環、例えばEP-A 640587に記載されたジアシル−置換されたグアニジン、例えばUS 5547953に記載されたアシルグアニジン、例えばUS 5567734、EP-A 688766に記載されたペルフルオロアルキル基がついているフェニル−置換されたアルキル−またはアルケニルカルボン酸グアニジン、例えばEP-A 676395に記載されたヘテロアロイルグアニジン、例えばEP-A 682017に記載された二環式ヘテロアロイルグアニジン、例えばEP-A 738712に記載されたインデノイルグアニジン、例えばEP-A 748795に記載されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、例えばEP-A 744397に記載されたフルオロフェニル基がついているフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジン、例えばEP-A 755919に記載された置換されたシンナモイルグアニジン、例えばEP-A 771788に記載されたスルホンイミダミド、例えばEP-A 774458、EP-A 774457に記載されベンゼンジカルボン酸ジグアニジン、例えばEP-A 787717に記載されたジアリールカルボン酸ジグアニジン、例えばEP-A 790245に記載された置換されたチオフェニルアルケニルカルボン酸グアニジン、例えばEP-A 810207に記載されたビス−オルト置換されたベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 810205およびEP-A 810206に記載された置換された１−または、２−ナフチルグアニジン、例えばEP-A 837055に記載されたインダニリデンアセチルグアニジン、例えばEP-A 825178に記載されたフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジン、例えばEP-A 667341に記載されたアミノピペリジルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 694537に記載されたヘテロシクロオキシベンジルグアニジン、例えばEP-A 704431に記載されたオルト−置換されたベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 699660に記載されたオルト−置換されたアルキルベンジルグアニジン、例えばEP-A 699666に記載されたオルト−置換されたヘテロシクリルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 708088に記載されたオルト−置換された５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 723963に記載された４−アミノ置換基を有するオルト−置換された５−アルキルスルホニルベンゾイル−グアニジン、例えばEP-A 743301に記載された４−メルカプト置換基を有するオルト−置換された５−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 758644に記載された４−スルホニル−または、４−スルフィニルベンジルグアニジン、例えばEP-A 760365に記載されたアルケニルベンゾイルグアニジン、例えばDE 19548708に記載された縮合、環状のスルホンを有するベンゾイルグアニジン、例えばWO 9426709に記載されたベンゾイル−、多環式アロイル−およびヘテロアロイルグアニジン、例えばWO 9604241に記載された３−アリール／ヘテロアリールベンゾイルグアニジン、例えばWO 9725310に記載された５−位に塩基性アミドを有する３−フェニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9727183に記載された５−位に塩基性置換基を有する３−ジハロチエニルまたは３−ジハロフェニルベンゾイルグアニジン、
【００４８】
例えばWO 9512584に記載された４−位にある種のアミノ置換基を有する３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9512592に記載されたアミロリド誘導体、例えばWO 9726253に記載された４−位にある種のアミノ置換基を有する３−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 622356およびEP-A 708091に記載されたインドロイルグアニジン、例えばEP 787728に記載された縮合された追加の環構造を有するインドロイルグアニジン、例えばWO 9504052に記載されたメチルグアニジン誘導体。例えばEP-A 719766に記載された１,４−ベンゾキサジノイルグアニジン、例えばJP 8225513に記載された５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン、例えばEP-A 726254に記載された２−位にフェニル基を有するキノリン−４−カルボニルグアニジン、例えばJP 09059245に記載されたシンナモイルグアニジン、例えばJP 9067332に記載されたナフタレン置換基を有するプロペノイルグアニジン、例えばJP 9067340に記載されたインドール置換基を有するプロペノイルグアニジン、または例えばWO 9711055に記載されたヘテロアリール−置換されたアクロイルグアニジン、およびそれらの生理学上許容しうる塩である。
【００４９】
好ましいＮＨＥ阻害剤は、記載された刊行物において、好ましいと強調された化合物である。非常に特に好ましい化合物は、カリポリド（ＨＯＥ ６４２）、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 183998、SM-20550、KBR-9032およびそれらの生理学上許容しうる塩である。最も好ましいのは、カリポリドまたはＮ−（４−イソプロピル−３−メタンスルホニルベンゾイル）グアニジンの他の生理学上許容しうる塩である。
治療上都合よくＮＣＢＥ阻害剤と組み合わせることができるか、またはさらにＮＣＢＥ阻害剤およびＮＨＥ阻害剤の組合せと組み合わせることができる心臓血管系活性を有する活性化合物の種類の例は、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、ループ利尿薬、チアジド利尿薬、カリウム−欠乏利尿薬、アルドステロン拮抗薬（これらは、例えば血圧の低下の際に使用される）、およびまた、強心配糖体または心不全およびうっ血性心不全の治療において、収縮力を高める他の剤、ならびにまた、Ｉ〜IVの種類の抗不整脈薬、ニトレート、ＫATP開放剤、ＫATP遮断薬、ベラトリジン−活性化可能なナトリウムチャネルの阻害剤等である。したがって、例えば、以下のもの：ベータ遮断薬プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、カルシウム拮抗薬塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニフェジピン、ＡＣＥ阻害剤カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、トランドラプリル、キナプリル、スピラプリル、好ましくは、ラミプリルまたはトランドラプリル、アンギオテンシンII受容体拮抗薬ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ループ利尿薬フロセミド、ピレタニド、トラセミド、チアジド利尿薬ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、インダパミド、カリウム−欠乏利尿薬アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン、強心配糖体ジゴキシン、ジギトキシン、ストロファンチン、抗不整脈薬アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、フレカイニド、ニトレートニトログリセリン、Ｋ＋（ＡＴＰ）開放剤クロマカリム、レマカリム、ノコランジル、ピナシジル、ミノキシジル、ベラトリジン−活性化可能なＮａ＋チャネルの阻害剤が適切である。ＮＣＢＥ阻害剤とのこのような特に有益な組合せ成分の例は、失活していないナトリウムチャネル（ベラトリジン−活性化可能なナトリウムチャネル）の遮断薬である。ＮＣＢＥ阻害剤と失活していないナトリウムチャネル（ベラトリジン−活性化可能なナトリウムチャネル）の遮断薬との組合せは、梗塞および再梗塞の予防ならびに梗塞治療のため、そしてまた、狭心症の治療、ならびに虚血により誘発された心臓の不整脈、頻脈および心室細動の形成および維持の阻害に適切であり、またＮＣＢＥ阻害剤と失活していないナトリウムチャネルの遮断薬との組合せは、虚血により誘発された障害の形成における病態生理学的なプロセスを予防的に阻害するかまたは大いに減少する。ＮＣＢＥ阻害剤と失活していないナトリウムチャネルの遮断薬との本発明の組合せは、病的な低酸素性および虚血性状態に対するそれらの増強された保護作用のため、細胞へのＮａ＋流入の阻害が増強される結果、虚血により誘発される全ての急性もしくは慢性の障害、またはこれより主にもしくは二次的に誘発される疾患の治療のための医薬として使用できる。これは、除去の前と間のドナーの器官の保護のため、除去された器官の保護の両方のために、例えば、また生理的浴液におけるその貯蔵の際に、そしてまた、被移植者の身体に対して移植する際に、ＮＣＢＥ阻害剤と失活していないナトリウムチャネルの遮断薬との組合せを使用できる外��手術上の介入のための、例えば臓器移植術における医薬としてのその使用に関する。ＮＣＢＥ阻害剤と失活していないナトリウムチャネルの遮断薬との組合せは、例えば心臓で、そしてまた末梢血管で血管形成の外科手術上の介入を実施する時、同様に有益な保護作用する医薬である。また、ＮＣＢＥ阻害剤と失活していないナトリウムチャネルの遮断薬との組合せは、虚血により誘発された障害に対するその保護作用に従って、神経系の特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として適切であり、この場合それは卒中または脳水腫の治療に適している。さらに、ＮＣＢＥ阻害剤と失活していないナトリウムチャネルの遮断薬との本発明の組合せは、ショック、例えばアレルギー性、心原性、循環血液量の減少に関連したおよび細菌性のショックの形態の治療にも適切である。
【００５０】
また、固定した組合せとしての投与の他に、本発明は、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはそれらの生理学上許容しうる塩とＮＨＥ阻害剤および／または上記疾患の治療のための別の種類の心臓脈管系活性化合物からの追加の活性物との同時の、別々のまたは経時的な投与に関する。
さらに、本発明は、ａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩ならびにＮＨＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩、またはｂ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはそれらの生理学上許容しうる塩ならびに別の種類の心臓血管系活性化合物および／またはその生理学上許容しうる塩からのさらなる活性物質、またはｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学上許容しうる塩、ＮＨＥ阻害剤ならびにさらに別の種類の心臓血管系活性化合物および／またはその生理学上許容しうる塩からの活性物質を含む医薬製剤に関する。
【００５１】
投与を組み合わせることによって、一つの組合せ成分の効果を、それぞれの他の成分によって強化できる。すなわち本発明の組合せまたは製剤の作用および／または作用の持続期間は、それぞれ個別の成分の作用および／または作用の持続期間よりも、より強いかまたはより長く持続する（相乗効果）。組み合わせた投与の場合、個別的な投与と比較してそれぞれの組合せ成分の用量は低くなる。したがって、本発明の組合せおよび製剤は、投与する活性化合物の量をかなり減らすことができ、そして望ましくない副作用を除くかまたは大いに減らすことができるという利点を有する。
さらに、本発明は、上記症候群の治療または予防において、特に心臓血管系疾患の治療のため、医薬活性化合物としてａ） 式ＩのＮＣＢＥ阻害剤およびＮＨＥ阻害剤および／またはそれらの生理学上許容しうる塩、またはｂ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤およびさらに別の種類の心臓血管系活性化合物からの活性物質および／またはそれらの生理学上許容しうる塩、またはｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤、ＮＨＥ阻害剤およびさらに別の種類の心臓血管系活性化合物からの活性物質および／またはそれらの生理学上許容しうる塩を含み、各々の場合、これらの活性化合物の使用のための指示と併せて、同時、分離または経時的な投与を組合せた商業上のパックに関する。
【００５２】
本発明の医薬製剤は、例えば、散剤として個々の成分を激しく混合することによって、または適切な溶媒、例えば低級アルコール中で個々の成分を溶解し、それから溶媒を除去することによってのいずれかで製造できる。
本発明の組合せおよび製剤におけるＮＢＣＥ阻害剤対ＮＨＥ阻害剤または心臓血管系活性を有する物質の重量比は、便宜上１：０.０１〜１：１００、好ましくは１：０.１〜１:１０である。
本発明の組合せおよび製剤は、全体としてこれらの活性化合物を好ましくは０.５〜９９.５重量％、特に４〜９９重量％含む。
哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、本発明に従って使用するときに、種々の活性化合物成分の用量は、例えば０.００１〜１００mg／kg／日の範囲で変化する。
【００５３】
略語のリスト：
ＢＣＥＣＦ          ２′,７′−ビス（２−カルボキシエチル）−５,６−カル
ボキシフルオレセイン
ＣＨ2Ｃｌ2          ジクロロメタン
ＤＣｌ              脱着−化学イオン化
ＤＭＦ              Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ                酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
Ｅｌ                電子衝撃
ＥＳ                電子スプレーイオン化
ＨＥＰ              ｎ−ヘプタン
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｐ                融点
ＮＣＢＥ            ナトリウム依存性塩化物／炭酸水素塩交換体
ＮＨＥ              ナトリウム／水素交換体
ＲＴ                室温
ＣＮＳ              中枢神経系
スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造するための一般的な方法
スルホンアミド出発物質を１０ml／ミリモルの無水アセトニトリルに溶解し、３モル当量のＫ2ＣＯ3およびアセトニトリル中のＢｒＣＮの５Ｎ溶液の１モル当量を滴加し、そして混合物を還流下で、転化が完了するまで（典型的な反応時間１０分〜６時間）加熱する。それから、反応混合物をさらに処理することなくシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。
【００５４】
【実施例】
実施例１：
４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化８】
0004567885.tif 000008
【００５５】
ａ)  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
４−ブロモトルエン４０ｇをクロロスルホン酸２５０mlに、−１０℃で撹拌しながらゆっくりと入れた。この温度で３０分間混合物を撹拌し、０℃に加温し、過剰の氷の上へ注いだ。生成物を吸引濾過し、少量の水で洗浄した。これを真空下でＰ4Ｏ10で乾燥し、そして無色固体６３ｇを得、これを直接さらに反応させた。
ｂ)  ２-ブロモ-５-メチルベンゼンスルフィン酸
亜硫酸ナトリウム３７.６ｇを水５００mlに溶解し、７０℃に加熱した。２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド６２ｇを、この温度で少しずつ加えた。溶液のｐＨをｐＨ＝９とｐＨ＝１０の間に保つため、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を同時に滴加した。混合物を７０℃で１.５時間撹拌し、そして溶液を濾過し、続いて氷浴中で飽和ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝０に合わせた。混合物を３０分間撹拌し、次いで生成物を濾過し、続いて少量の水で洗浄し、乾燥した
白色結晶４９.６ｇ、ｍｐ １２０〜１２２℃を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）+
【００５６】
ｃ)  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム
２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸４９.６ｇをメタノール４００ml中に溶解し、そして水５０ml中の等モル量のＮａＯＨで処理した。混合物を、室温で３時間撹拌し、溶液を濾過し、続いて溶媒を真空下で除去した。最後に、水残留物をトルエン５０mlで共沸的に除去した。固体残留物を、真空下、Ｐ4Ｏ10で乾燥し、そして生成物５４.０ｇ、ｍｐ ２８８〜２９０℃（分解を伴う）を得た。
ｄ)  １−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メチルベンゼン
２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム５４.０ｇを無水ＤＭＦ ３００ml中で懸濁し、そしてヨウ化メチル４５.７mlで処理した。この間に溶液の温度を５０℃に上げた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、そしてＤＭＦを真空下で除去した。残留物を水５００mlと共に撹拌し、続いて０℃で１時間撹拌し、濾過した。生成物を水で洗浄し、乾燥し、活性炭を用いてＨＥＰ ４００ml／ＥＡ２５０mlから再結晶した。無色結晶２７.０ｇ、ｍｐ １１０〜１１４℃を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.０９
ＭＳ（ＤＣｌ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）+
【００５７】
ｅ)  １−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン
１−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メチルベンゼン９.９ｇをクロロベンゼン１００mlに取り、過酸化ベンゾイル７７mgおよびＮ−ブロモスクシンイミド７.１ｇを加え、そして混合物を１時間還流した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に取り、そして混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液５０mlで２回、そして水５０mlで１回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物をＨＥＰ ８０ml／ＥＡ ３０mlから再結晶し、そして淡黄色固体６.９ｇ、ｍｐ １２０〜１２４℃を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.３８
ＭＳ（ＤＣｌ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）+
ｆ)  ３−（４−ブロモ−３−メタンスルホニルベンジル）−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド(Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960)１.０ｇ、１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メタン−スルホニルベンゼン１.６ｇおよびＫ2ＣＯ3 ６９１mgを無水ＤＭＦ ２５ml中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液３００ml上へ注ぎ、そして各回１５０mlのＥＡを用いて３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無色油状物１.２ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １:２）＝０.１６
ＭＳ（ＦＡＢ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+
【００５８】
ｇ)  ４′-（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド
３−（４−ブロモ−３−メタンスルホニルベンジル）−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド９７０mg、Ｎ−tert−ブチル−２−ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド（J. Med. Chem. 1997, 40, 547）６６０mg、酢酸Ｐｄ（II）２４mgおよびトリフェニルホスフィン５６mgをトルエン１３ml中に取り、そしてエタノール３.５mlおよび２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液２.１mlを加えた。反応混合物を１０５分間還流し、次いで室温に冷まし、そして半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液２００ml中に取った。混合物を各回１５０mlのＥＡを用いて３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無色の油状物６６０mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.１２
ＭＳ（ＥＳ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）+
ｈ)  ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−メタン−スルホニルビフェニル−２−スルホンアミド
４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−メタン−スルホニルビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド６５０mgをトリフルオロ酢酸５.６mlに溶解し、そしてアニソール１３３μlを注入した。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで揮発性成分を真空下で除去した。ふたたび、残留物を２０mlの水に３回取り、次いで水を真空下で除去した。最後に、残留物を各回３０mlのトルエンで更に２回懸濁し、そして再び揮発性成分を真空下で除去した。淡黄色固体５７０mgを得、これは溶解度が不十分であるため、さらに精製することなく反応させた。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.２４
【００５９】
ｉ)  ４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド
４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−メタン−スルホニルビフェニル−２−スルホンアミド３３０mgおよびＮａＯＨ ２５０mgをメトキシエタノール１２.５ml中９０℃で２時間撹拌した。続いて反応混合物を室温に冷まし、その後で１００mlの半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液上へ注いだ。それを、各回１００mlのＥＡを用いて３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。無色油状物３５０mgを得、これは非常に不安定なためさらに精製することなく直ちに使用しなければならない。  Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.１８
ｊ)  ４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド３４０mgを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造するための一般的な方法に従って反応させ（反応時間１５分）、そしてＥＡ／ＭｅＯＨ １：５を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィの後、白色結晶９０mg、ｍｐ＞２７０℃を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １：５）＝０.２７
ＩＲ（Ｃ≡Ｎ）：２１７８.１cm-1
ＭＳ（ＦＡＢ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）+
【００６０】
実施例２：
３′−クロロ−４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化９】
0004567885.tif 000009
【００６１】
ａ)  ４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン
４−ブロモ−２−クロロトルエン７.１mlをクロロベンゼン２０mlに溶解し、そしてＮ−ブロモコハク酸イミド９.４ｇおよび過酸化ジベンゾイル２００mgの混合物を用いて１３０℃で少しずつ処理した。混合物を３０分間還流し、冷却した後、ＣＨ2Ｃｌ2 １００mlで希釈し、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液５０mlおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlを用いて各々１回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。淡黄色油状物１１.０ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）＝０.４９
ＭＳ（ＤＣｌ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）+
ｂ)  ３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール(Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960)１．５ｇ、Ｋ2ＣＯ3 ５.８ｇおよび４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン８.０ｇをＤＭＦ ５０ml中、室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ ２５０mlで希釈し、そして各１００mlの水で２回洗浄し、そして１００mlの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無色油状物２.２ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.４７
ＭＳ（ＥＳ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）+
【００６２】
ｃ)  ３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド
３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド２.２ｇ、Ｎ−tert−ブチル−２−ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド（J. Med. Chem. 1997, 40, 547）２.０ｇ、トリフェニルホスフィン１４０mg、酢酸Ｐｄ（II）６４mgおよびＮａ2ＣＯ3 １.２ｇをトルエン３０ml、エタノール１０mlおよび水１０mlに溶解し、そして３時間還流した。冷ました後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液２００mlを加え、そして混合物を各回２００mlのＥＡを用いて３回抽出した。それをＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィにより無色泡状物１.５ｇを得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２５
ＭＳ（ＥＳ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）+
ｄ)  ３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−スルホンアミド
３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド１.５ｇ、アニソール３４０μlをトリフルオロ酢酸１０mlに溶解して、室温で２４時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残留物を各回５０mlのトルエンを用いて２回取り、そして再び揮発性成分を真空下で除去した。無色の泡状物１.５ｇを得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.１５
ＭＳ（ＥＳ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+
【００６３】
ｅ)  ３′−クロロ−４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イル−メチル］ビフェニル−２−スルホンアミド
３′−クロロ−４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−スルホンアミド２８０mg、およびＮａＯＨ ２３０mgをメトキシエタノール１１.５ml中９０℃で３時間撹拌した。冷ました後、反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５０mlに取り、そして各回１００mlのＥＡを用いて３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。無色の油状物３１０mgを得、それをさらに精製することなく直接反応させた。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.３７
ｆ)  ３′−クロロ−４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イル−メチル］ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
３′−クロロ−４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−スルホンアミド６９mgを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造するための一般的な方法に従って反応させ（反応時間１時間）、そしてＥＡ／ＭｅＯＨ １：５を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィの後、白色結晶６３mg、ｍｐ １９５℃（分解を伴う）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １：５）＝０.３３
ＩＲ（Ｃ≡Ｎ）：２１７８.６cm-1
ＭＳ（ＥＳ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）+
【００６４】
実施例３
４′−［５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）イミダゾール−１−イル−メチル］ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化１０】
0004567885.tif 000010
【００６５】
ａ)  ４′−［４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド
５−クロロ−２−（４−イソプロピルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960と同様にして合成した）１.２ｇ、４′−ブロモメチルビフェニル−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド１.９ｇ、およびＫ2ＣＯ3 ０.６９ｇを無水ＤＭＦ ２５ml中に懸濁し、室温で８時間撹拌した。さらに４′−ブロモメチルビフェニル−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド０.３８ｇを加え、そして混合物を室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物を、１０％のＮａＨＣＯ3水溶液３００mlで希釈し、各回１５０mlのＥＡを用いて３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ ２：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無色結晶性固体１.９ｇ、ｍｐ １７７℃を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.２８
ＭＳ（ＥＳ）：５５０（Ｍ＋Ｈ）+
ｂ)  ４′−［４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−スルホンアミド
４′−［４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド１.９ｇ、をＭｅＯＨ ３５mlに溶解し、飽和ＨＣｌ水溶液１８mlを加え、そして混合物を９０分間還流した。冷ました後に、６ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝５〜６に調節し、そして沈殿した生成物を濾過した。それを各回２０mlの水を用いて３回洗浄しそして生成物を精密な真空下６０℃で乾燥した。無定形の固体１.４ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.２５
ＭＳ（ＥＳ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）+
【００６６】
ｃ)  ４′−［４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
４′−［４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−スルホンアミド１９８mgおよびＫ2ＣＯ3 １６６mgを無水アセトニトリル２ml中に懸濁し、そしてアセトニトリル中の５ＮのＢｒＣＮ溶液８０μlを注入した。混合物を１時間還流した。冷ました後に、反応混合物全体をＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして結晶固体１７０mg、ｍｐ ２１７〜２１８℃（分解を伴う）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.３８
ＭＳ（ＥＳ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）+
ｄ)  ４′−［５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）イミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
４′−［４−クロロ−５−ホルミル−２−（４−イソプロピルフェニル）イミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−スルホニルシアナミド１４０mgおよびＮａＯＨ １０８mgをメトキシエタノール５mlに溶解し、そして９０℃で１０５分間撹拌した。冷ました後、混合物を１０％のＮａＨＣＯ3水溶液１５０mlに取り、そして各回１００mlのＥＡを用いて３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無定形固体９０mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２９
ＭＳ（ＥＳ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）+
【００６７】
実施例４：
４′−（５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化１１】
0004567885.tif 000011
【００６８】
ａ)  ４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシアニリン
３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン２２.０ｇ、２−ブロモエチルジメチルエーテル２４.９ｇおよびＣｓ2ＣＯ3 ２３３ｇをＤＭＦ ５７０mlに溶解し、そして４０℃で８時間撹拌した。１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液３ｌを加え、混合物を各回７５０mlのＥＡを用いて６回抽出し、そして各回１ｌの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を二回用いて洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。黄色油状物３２.９ｇを得、それはそのままさらに使用した。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.３３
ｂ)  ４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシブロモベンゼン
４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシアニリン３２.８ｇを半飽和ＨＢｒ水溶液６６０ml中に懸濁し、そして水２５ml中のＮａＮＯ3 １２.５ｇの溶液を０℃でゆっくりと滴加した。その後で混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてこの溶液を飽和ＨＢｒ水溶液４９０ml中のＣｕＢｒ ５１.９ｇの溶液にゆっくりと加え、５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を６時間かけて５０℃から７０℃にゆっくりと加熱した。続いて冷ました後、それを各回５００mlのジエチルエーテルを用いて４回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液５００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＥＡ／ＨＥＰ １：８を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無色油状物１５.４ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.４１
ＭＳ（ＤＣｌ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）+
【００６９】
ｃ)  ４−ブロモメチル−３−（２−メトキシ）エトキシブロモベンゼン
４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシブロモベンゼン１５.３ｇをクロロベンゼン３００mlに溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド１１.１ｇおよび過酸化ベンゾイル１２５mgの混合物を還流下で少しずつ加えた。混合物を２４時間還流し、溶媒を真空下で除去し、そして残留物を続いてＣＨ2Ｃｌ2 ５００mlに取った。混合物を最初に飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液２００ml、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：１５を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより淡黄色油状物１２.８ｇを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.４２
ＭＳ（ＤＣｌ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）+
ｄ)  ３−［４−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド６２０mg、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン９７０mgおよびＫ2ＣＯ3 ４１５mgを、無水ＤＭＦ １５ml中で懸濁し、そして室温で１５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液７５mlおよび水７５mlに取り、そして各回１００mlのＥＡを用いて３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無色油状物６４０mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.２６
ＭＳ（ＥＳ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）+
【００７０】
ｅ)  ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−（２−メトキシ−エトキシ）ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド
３′−［４−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド６２０mg、２−ジヒドロキシボリルベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミド４２０mg、酢酸Ｐｄ（II）１６mgおよびトリフェニルホスフィン３６mgをトルエン８mlに溶解し、そしてエタノール２mlおよび２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液１.４mlを加えた。反応混合物を４時間還流し、そして冷ました後、それを飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液７５mlおよび水７５mlで希釈した。それを各回１００mlのＥＡを用いて３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無色油状物６００mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.２０
ＭＳ（ＥＳ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）+
ｆ)  ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−（２−メトキシエトキシ）−ビフェニル−２−スルホンアミド
４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−２−スルホン酸tert−ブチルアミド５７０mgをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、そしてアニソール１１７μlを加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ １：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無定形固体の３５０mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.２７
ＭＳ（ＥＳ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）+
【００７１】
ｇ)  ４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−３′−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−２−スルホンアミド
４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）−３′−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−２−スルホンアミド３４０mgおよびＮａＯＨ ２６０mgを２−メトキシエタノール１３mlに溶解し、９０℃で７時間撹拌した。冷ました後に、反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlを用いて希釈し、そして各回１００mlのＥＡを用いて３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ ２：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより無定形固体２３０mgを得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.３３
ＭＳ（ＥＳ）：５６６（Ｍ＋Ｈ）+
ｈ)  ４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−３′−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
４′−［５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル］−３′−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−２−スルホンアミド２１０mgおよびＫ2ＣＯ3 １５４mgを無水アセトニトリル４ml中で懸濁し、そしてアセトニトリル中のＢｒＣＮの５Ｎ溶液７４μlを注入した。混合物を３時間還流し、そして冷ました後に反応混合物全体をＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いたシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。白色結晶１７０mg、ｍｐ １６２℃を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１１
ＭＳ（ＥＳ）：５９１（Ｍ＋Ｈ）+
【００７２】
薬理学的データ：
ヒト内皮細胞のＮａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換体（ＮＣＢＥ）の阻害
ヒト内皮細胞（ＥＣＶ−３０４）をトリプシン／ＥＤＴＡ緩衝剤（リン酸緩衝液中０.０５／０.０２％）を用いて培養びんから分離し、そして遠心分離（１００ｇ、５分）の後、緩衝作用を有する塩溶液（mmol／ｌ：１１５ ＮａＣｌ、２０ ＮＨ4Ｃｌ、５ ＫＣｌ、１ ＣａＣｌ2、１ ＭｇＳＯ4、２０ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５ グルコースおよび１グラム／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７.４）に取った。この細胞懸濁液を、５μM ＢＣＥＣＦ−アセトキシメチルエステルを用いて３７℃で２０分間インキューベートした。次いで、細胞を洗浄し、ナトリウムおよび炭酸水素塩を含まない緩衝液（mmol／ｌ：５ ＨＥＰＥＳ、１３３.８  塩化コリン、４.７ ＫＣｌ、１.２５ ＭｇＣｌ2、０.９７ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ ＫＨ2ＰＯ4、５ グルコース、ｐＨ７.４）中で再懸濁した。次のＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）の蛍光測定のため、各場合２０,０００の細胞を有するこの細胞懸濁液１００μlを９６−穴マイクロタイタープレートに、穴ごとにピペットで入れ、そしてこのマイクロタイタープレートを遠心分離した（１００ｇ、５分）。次いで、ＦＬＩＰＲでは、各場合の緩衝液１００μlを、さらに前処理されたマイクロタイタープレートから除去し、そして測定プレートの各々の９６穴の中へピペットで入れた。１００％の対照、すなわちＮＣＢＥによる細胞内のｐＨ（ｐＨｉ）の回復については、５０μＭＨＯＥ ６４２を含む炭酸水素塩およびナトリウムを含む緩衝液（mmol／ｌ：５ ＨＥＰＥＳ、９３.８ ＮａＣｌ、４０ ＮａＨＣＯ3、４.７ ＫＣｌ、１.２５ ＣａＣｌ2、１.２５ ＭｇＣｌ2、０.９７ Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３ ＮａＨ2ＰＯ4、５ グルコース、ｐＨ ７.４）を使用した。０％の対照、すなわちｐＨiをまったく回復しないものについては、炭酸水素塩を含まずナトリウムを含む緩衝液（mmol／ｌ：５ ＨＥＰＥＳ、１３３.８ ＮａＣｌ、４.７ ＫＣｌ、１.２５ ＣａＣｌ2、１.２５ ＭｇＣｌ2、０.９７ Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３ ＮａＨ2ＰＯ4、５ グルコース、ｐＨ ７.４）を使用し、これに５０μMのＨＯＥ ６４２を同様に加えた。本発明による化合物を、種々の濃度でナトリウムおよび炭酸水素塩を含む溶液に加えた。測定プレート中の色素入りの酸性化された細胞に緩衝液を添加した後、マイクロタイタープレートの各々の穴において、ｐＨiの上昇に対応する蛍光強度の増加を測定した。動態は、この場合３５℃で２分間記録した。本発明の化合物の異なる濃度での蛍光強度の増加を２つの対照と関係付けてこれから物質の阻害作用を測定した。
【００７３】
結果
１０μM（％）の阻害剤濃度でのＮＣＢＥの残留物活性
実施例番号の化合物
１              ９.８
２              １８.９
３              ２９.６
４              １３.５