(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
嵩密度が０．１２〜０．１８ｇ／ｍｌであり、粒子径が１〜５０ミクロンであり、メディアン径が５〜１０ミクロンであるアセトアミノフェンを発泡剤に配合してなり、発泡組成物中のアセトアミノフェンに対して１〜２重量％のポリビニルピロリドンを含有してなるアセトアミノフェン含有発泡組成物。
【請求項２】
発泡剤が、二酸化炭素源として作用する試剤を含有する塩基性組成物と、二酸化炭素の放出を誘発する試剤を含有する酸性組成物とからなる請求項１記載のアセトアミノフェン含有発泡組成物。
【請求項３】
（１）二酸化炭素源として作用する試剤を含有する塩基性組成物とアセトアミノフェンとの混合物を造粒して得られる粒子径３０〜６００ミクロンの成分と、（２）二酸化炭素の放出を誘発する試剤を含有する酸性組成物を造粒して得られる粒子径３０〜６００ミクロンの成分とを配合してなる請求項１又は２記載のアセトアミノフェン含有発泡組成物。
【請求項４】
（１）の成分及び（２）の成分の粒子径が、それぞれ５０〜５００ミクロンである請求項３記載のアセトアミノフェン含有発泡組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アセトアミノフェン含有発泡組成物に関し、より詳細には、水に迅速かつほぼ完全に溶解し、薬剤の浮遊物を生じない口当たりのよいアセトアミノフェン含有発泡組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来から、活性成分と、炭酸塩及び酸性物質からなる発泡成分とを含有する発泡組成物は、水に投入すると発泡して速やかに溶解することから、内服医薬品、うがい薬、義歯洗浄剤、入浴剤等の広い分野において使用されている。
特に、内服医薬品の場合には、水に対する速溶性に加え、発生する炭酸ガスによる薬効成分の吸収促進、苦味成分のマスキング及び胃壁保護等の効果があることから、近年ますます注目されるようになってきた。
【０００３】
鎮痛成分であるアセトアミノフェンを配合した鎮痛薬及び感冒薬が発泡錠として市販されている。
しかし、アセトアミノフェンは、比較的水に溶けにくく、配合量が多いことから、溶解液量を１００〜２００ｍｌと多くしなければならず、治療効果を期待するために全量を服用するには、かなりの苦痛を伴う。また、特に感冒薬が使用される冬季には、溶解液が５〜１０℃程度と低温になるため、薬剤がより一層溶解しにくくなり、液面に溶けなかった薬剤が浮遊したり、液中に薬剤が沈殿したりするため、発泡剤としても効果が十分に発揮され難い。さらに、溶解時間が１〜２分、時に３分以上を必要とするため、服用するのに時間がかかるという欠点がある。
【０００４】
よって、低温でも少量の水に迅速に溶解し得る発泡製剤が望まれていた。
アセトアミノフェンの発泡組成物としては、例えば、英国特許１，３２８，５９１号公報において、可溶性アセトアミノフェン発泡組成物の製法が開示されている。この方法では、まずアセトアミノフェンと炭酸塩とをエタノールのような適当な溶媒とともに混合してペーストとし、乾燥して粉末化する。その後、酸と混合し、次にビタミンＣとブレンドし、次いで発泡性錠剤へと成型する。
しかし、このような方法では、アセトアミノフェンの粒子径を適切に制御していないため、必ずしも溶解性が良好であるとはいえない。
【０００５】
また、特公平７−４２２２６号公報には、嵩密度０．２〜０．６ｇ／ｍｌのアセトアミノフェンを含有する顆粒化された治療剤と第１発泡剤の混合物に、第２発泡剤を混合することにより製造されたアセトアミノフェンの発泡組成物が開示されている。
しかし、この方法により得られた発泡組成物は、崩壊又は溶解するのに２２℃、２００ｍｌの水で１分程度を要し、速溶性の点で満足できるものではなかった。また、その製造に際しても、アセトアミノフェンを顆粒化した後、発泡剤との混合を２段階で行う必要がある。よって、製造工程が煩雑となり、製造コストの増大も問題となる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、嵩密度が０．２ｇ／ｍｌ未満であり、粒子径が１〜５０ミクロンであるアセトアミノフェンを発泡剤に配合してなるアセトアミノフェン含有発泡組成物が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明のアセトアミノフェン含有発泡組成物は、嵩密度が０．２ｇ／ｍｌ未満であり、粒子径が１〜５０ミクロンであるアセトアミノフェンが発泡剤に配合されてなる。
一般に、「嵩密度」とは体積密度とも呼ばれ、粉体を一定の容器に充填したときの単位体積あたりの重さを意味するが、ゆるみ嵩密度、固め嵩密度、振動嵩密度、遠心嵩密度、タップ嵩密度等、測定方法の違いによりその値が変動する。本発明におけるアセトアミノフェンの嵩密度は、ゆるみ嵩密度を意味する。ここで、ゆるみ嵩密度とは、ふるいを用いて容器中に均一な粉体を、均等に充填した場合の嵩密度を示す（医薬品の開発、第１５巻、製剤の物理化学的性質、廣川書店発行、２４２頁（１９８９）参照）。具体的には、例えば、粉体をメスシリンダー等に一定の高さから落下させ、その体積及び重量を測定することにより算出することができる。また、パウダーテスター（ホソカワミクロン社製）等、粉体物性測定器を使用して測定することもできる。本発明のアセトアミノフェンの嵩密度は、０．２ｇ／ｍｌ未満であればよいが、０．１２〜０．１８ｇ／ｍｌがより好ましい。
【０００８】
また、一般に、粒子は種々の形状を有するので、粒子の大きさ、すなわち粒子径を表すには規格化が必要であり、粒子のもつ物理量（例えば体積、表面積）や粒子の運動（例えば沈降）に着目し、それと同じ物理量を示し、同じ運動をする球状粒子の直径で、粒子径を定義する方法が採用されている。このような粒子径は、相当径（equivalent diameter ）と呼ばれる。本発明における「粒子径」は、等体積球相当径（粒子と同じ体積をもつ球の直径を示す）を意味し、レーザー回折型粒度分布測定器、例えばＳＡＬＤ−３０００（島津製作所社製）により、微粒子に光を照射した際の粒子による散乱光強度の動径分布に基づいて算出することができる。なお、粒子径が１ミクロンより小さい値を示すものは、発泡溶液の表面に浮遊物を生じさせ、一方、５０ミクロンより大きいものは、発泡溶液の底に溶解しない粒子を残しやすいため、本発明においては、アセトアミノフェンの粒子径は１〜５０ミクロンであることが好ましい。
【０００９】
さらに、粉体は単一粒子群からなることは極めてまれであり、種々の大きさの粒子によって構成されているので、粒子径は一定の分布を有する。しかし、実用的には、粉体の粒子径を分布として表すよりも、平均値として表す方が便利である。この平均粒子径としてもっとも広く用いられているのが「メディアン径」である。メディアン径とは５０％径とも呼ばれ、積算分布曲線の５０％に相当する粒子径である。積算分布曲線の基準としては、個数（Ｄｐ0 ）、長さ（Ｄｐ1 ）、面積（Ｄｐ2 ）及び体積（Ｄｐ3 ）の４種類があるが、本発明においては、メディアン径は体積を基準とする。よって、粒子径とメディアン径を確定することにより、粒度分布がより明確になり、粒子の規格がより明確になる。本発明においては、アセトアミノフェンが３〜２０ミクロンのメデイアン径を示すものが好ましく、さらに、５〜１０ミクロンのメディアン径を示すものであることがより好ましい。
【００１０】
本発明におけるアセトアミノフェンは、カウンタージェットミル、スパイラルジェットミル、ハンマーミル、インパクトミル、ボールミル、振動ボールミル等の装置を用い、アセトアミノフェン結晶を１回〜数回粉砕することにより得ることができる。また、サイジングには、サイクロン、ミクロンセパレーター、スクリーン等の分粒機を利用することができる。例えば、1 ｍｍ程度の波形スクリーンを装備したサンプルミル（不二パウダル社製）で粉砕することにより目的とするアセトアミノフェンを得ることができる。
【００１１】
本発明において、発泡剤は、特に限定されるものではないが、通常、二酸化炭素源として作用する試剤を含有する塩基性組成物（以下「塩基性組成物」と記す）と、二酸化炭素の放出を誘発する試剤を含有する酸性組成物（以下「酸性組成物」と記す）とからなる。アセトアミノフェンは、（イ）塩基性組成物と混合し、次いで、酸性組成物に配合されてもよいし、（ロ）酸性組成物と混合し、次いで、塩基性組成物に配合されてもよいし、（ハ）アセトアミノフェン、塩基性組成物及び酸性組成物を一度に配合してもよい。なかでも、（イ）アセトアミノフェンを、塩基性組成物と混合した後、酸性組成物に配合する場合には、溶解性又は速溶性に優れたものとなり好ましい。
【００１２】
アセトアミノフェンの発泡組成物中の含量は、２〜４０重量％が好ましく、５〜２０重量％がより好ましい。そして、アセトアミノフェンが塩基性組成物又は酸性組成物と予め混合される場合には、各組成物中にアセトアミノフェンが５〜５０重量％、塩基性組成物又は酸性組成物が５０〜９５重量％の割合で含有されるのが好ましく、アセトアミノフェンが１０〜３０重量％、塩基性組成物又は酸性組成物が７０〜９０重量％の割合で含有されるのがより好ましい。
【００１３】
塩基性組成物中に含有される二酸化炭素源として作用する試剤としては、医薬として許容され得る炭酸のモノ又はジ塩基性塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属カーボネイト又はアルカリ金属ビカーボネイト；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属カーボネイト；炭酸グリシンナトリウム等が挙げられる。これら炭酸のモノ又はジ塩基性塩は単独で使用してもよく、２種以上の混合物を使用してもよい。なかでも、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００１４】
塩基性組成物中の二酸化炭素源として作用する試剤は、発泡組成物を水に溶解したときにｐＨが４〜７（弱酸性〜中性）付近になるように配合されるのが好ましい。具体的には、塩基性組成物中に１０〜５０重量％の割合で含有されるのが好ましく、２０〜４０重量％がより好ましい。
【００１５】
塩基性組成物には、上記の二酸化炭素源として作用する試剤の他に、薬学的に許容され、発泡組成物の溶解性に影響を与えない程度にアセトアミノフェン以外の医薬成分を配合してもよい。そのような医薬成分としては、例えば、デキストロメトルファン及びその塩類、クエン酸チペピジン、ヒベンズ酸チペピジン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン等の鎮咳成分；プソイドエフェドリン及びその塩類、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン等の交感神経興奮成分；ベラドンナ総アルカロイド、ロートエキス等の副交感神経遮断成分；マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸イソチペンジル、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン成分；グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸ナトリウム、ノスカピン及びその塩類、塩化リゾチーム等の去痰成分；カフェイン類；ビタミン類等が挙げられる。
【００１６】
また、薬学的に許容される賦形剤、甘味剤、着色剤、香料等を配合してもよい。例えば、賦形剤としてはショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、キシリトールなどの糖及び糖アルコール類；甘味剤としてはアスパルテーム、グリチルリチン類、ステビア類、サッカリン及びその塩類；着色剤としてはリボフラビン、サンセットイエロー、タートラジン；香料としてはレモンオイル、オレンジオイル、レモンパウダー、オレンジパウダー等が挙げられる。
【００１７】
酸性組成物中に含有される二酸化炭素の放出を誘発する試剤としては、医薬として許容され得る有機酸並びにそれらの塩及び酸無水物、例えばコハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸無水物、コハク酸無水物、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上の混合物を使用してもよい。なかでも、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸が好ましい。
【００１８】
酸性組成物中の二酸化炭素の放出を誘発する試剤は、発泡組成物を水に溶解したときにｐＨが４〜７（弱酸性〜中性）付近になるように配合するのが好ましい。具体的には、酸性組成物中に１０〜５０重量％の割合で配合されるのが好ましく、２０〜４０重量％がより好ましい。
酸性組成物には、上記の二酸化炭素の放出を誘発する試剤の他に、上記のような医薬成分、賦形剤、甘味剤、着色剤、香料等を配合してもよい。
【００１９】
本発明において、塩基性組成物又は酸性組成物は、３０〜６００ミクロンの粒子径を有していることが好ましい。３０ミクロンより小さい場合は、製剤の製造に際して充填時の粉末の飛散、付着等を引き起こし、打錠時の杵・臼のキシミという問題が生じ、一方、６００ミクロンより大きい場合は、溶解に時間がかかったり、溶け残ったりするという問題が生じるからである。より好ましい粒子径は５０〜５００ミクロンであり、さらに均質な混合物を得るためには、各組成物を概ね同じ粒子径に揃えることが好ましい。
【００２０】
なお、本発明においては、アセトアミノフェン以外の医薬成分、薬学的に許容される賦形剤、甘味剤、着色剤、香料等は、塩基性組成物又は酸性組成物中に予め配合しないで、それらを単独又は２種以上の混合物として発泡組成物中に配合してもよく、また、予めアセトアミノフェンと混合し、発泡組成物中に配合してもよい。このような場合の各成分の粒子径は３０〜６００ミクロン、さらに５０〜５００ミクロンであることが好ましい。
【００２１】
本発明においては、アセトアミノフェンは、予め結合剤としてポリビニルピロリドンを用いて造粒し、発泡組成物中に配合することが好ましい。特に、アセトアミノフェンは、塩基性組成物とともにポリビニルピロリドンを用いて予め造粒し、発泡組成物中に配合することが好ましい。ポリビニルピロリドンを使用することによって、より迅速に溶解する発泡組成物を製造することができる。造粒に際して、ポリビニルピロリドンは、適当な溶媒、例えば水、エタノール又はそれらの混合溶媒等に溶解し、溶液として使用することができる。その際の、ポリビニルピロリドン溶液は５〜２０重量％の割合でポリビニルピロリドンを含有することが好ましく、８〜１５重量％がより好ましい。ポリビニルピロリドンの量は、発泡組成物中のアセトアミノフェンに対して０．５〜１０重量％が好ましく、１〜２重量％がより好ましい。
【００２２】
本発明のアセトアミノフェン含有発泡組成物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、塩基性組成物を構成する二酸化炭素源として作用する試剤と所望により配合されるその他の成分、酸性組成物を構成する二酸化炭素の放出を誘発する試剤と所望により配合されるその他の成分をそれぞれ混合し、別々に攪拌造粒機に投入して造粒する。
【００２３】
各成分を混合するためには、例えばリボン型、ドラム型、Ｖ型、ダブルコーン型ミキサー等を使用することができる。
混合物を攪拌造粒機に投入し、造粒する際、適当な結合剤又は結合溶液を添加することにより、さらに効率的に造粒することができる。結合剤又は結合溶液としては、医薬品の製造に使用することができる限り特に限定されるものではないが、例えば、水、エタノール又はそれら混合物が挙げられる。結合剤又は結合溶液の量は、造粒すべき成分に対して１〜３０重量％が好ましく、３〜１０重量％がより好ましい。
【００２４】
造粒方法は、乾式造粒法又は湿式造粒法の何れでもよいが、湿式造粒法が好ましく、なかでも撹拌造粒法がより好ましい。
次に、得られた造粒物を乾燥し、整粒機で３０〜６００ミクロンにサイジングにして各組成物を製造する。その後、さらに真空乾燥を行い、水分を完全に除去してもよい。
【００２５】
造粒物の乾燥は、例えば、流動層乾燥機等を用いる公知の方法により行うことができ、その際、４０〜７０℃の吸気温度が好ましく、５５〜６５℃がより好ましい。また、乾燥時間は、０．２５〜２時間が好ましく、０．５〜１時間がより好ましい。
乾燥された造粒物のサイジングは、例えば、所望の（例えば５０〜１００メッシュ）篩を装備した振動篩機（ダルトン社製）、所望の（例えば０．４〜２ｍｍ）円形又は波形の穴のあいたスクリーンを装備したパワーミル（ダルトン社製）、コーミル（パウレック社製）等を用いて行うことができる。
【００２６】
所望により行われる真空乾燥は、２０〜６０℃の温度で行うことが好ましく、３５〜４５℃がより好ましい。この際の乾燥時間は、４〜２４時間が好ましく、８〜１０時間がより好ましい。
このようにして製造されたアセトアミノフェン、塩基性組成物及び酸性組成物は別々に包装し、服用時に水中で混合してもよいが、各組成物を予め混合して顆粒剤、錠剤等の所望の形態に成型してもよい。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明のアセトアミノフェン含有発泡組成物を、製造例、実施例及び試験例を挙げて詳細に説明する。
製造例１
市販のアセトアミノフェンの結晶１ｋｇを１ｍｍの波形スクリーンを装備したサンプルミル（不二パウダル社製）に投入し、２〜４回粉砕することにより、アセトアミノフェンを微粒化した。
【００２８】
得られたアセトアミノフェンの粒子径及びメディアン径は、レーザー回折型粒度分布測定器ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所社製）を用いて、微粒子に光を照射したときの粒子による散乱光強度の動径分布を測定することにより求めた。
その結果、粒子径は１〜３０ミクロンであり、メディアン径は５ミクロンであった。
【００２９】
また、得られたアセトアミノフェンの粉体を、２０ｃｍの高さから漏斗を用いてメスシリンダーに体積が２０ｍｌになるまで落下し、その際の重量を測定することにより嵩密度を測定した。このときの重量は３３．４ｇであり、よって、嵩密度は０．１６７ｇ／ｍｌであった。
【００３０】
製造例２
製造例１の方法に準じて、アセトアミノフェンの結晶１ｋｇを１ｍｍの波形スクリーンを装備したサンプルミル（不二パウダル社製）に投入し、１〜２回粉砕することにより、粒子径１〜５０ミクロン、メディアン径１０ミクロン、嵩密度０．１７３ｇ／ｍｌのアセトアミノフェン粒子を得た。
【００３１】
実施例１
▲１▼アセトアミノフェン及び塩基性組成物を含有する成分の製造
製造例１で得られたアセトアミノフェン    ３００ｇ
炭酸水素ナトリウム                      ３００ｇ
精製白糖                                ３９４ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、ポリビニルピロリドン６ｇを溶かした５０％エタノール溶液５５ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度約６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００３２】
▲２▼酸性組成物を含有する成分の製造
アスコルビン酸                          １６６．７ｇ
クエン酸                                １１６．７ｇ
サッカリンナトリウム                      ２０．０ｇ
精製白糖                                ６９６．６ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、５０％エタノール溶液３５ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度約６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００３３】
上記のようにして得られた▲１▼の成分と▲２▼の成分とを重量比１：１の割合で混合し、発泡組成物を得た。
得られた発泡組成物２ｇを５℃又は２０℃の水５０ｍｌ中に溶解した結果、発泡組成物は２０℃の水中で１５秒、５℃の水中では４５秒で溶解し、不溶の薬剤の浮遊は認められなかった。
【００３４】
実施例２
▲１▼アセトアミノフェン及び塩基性組成物を含有する成分の製造
製造例１で得られたアセトアミノフェン    ３００ｇ
炭酸水素ナトリウム                      ４００ｇ
無水カフェイン                            ２５ｇ
精製白糖                                ７６９ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、ポリビニルピロリドン６ｇを溶かした５０％エタノール溶液６７ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００３５】
▲２▼酸性組成物を含有する成分の製造
クエン酸                          ４００．７ｇ
サッカリンナトリウム                ２０．０ｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン      ８．０ｇ
精製白糖                        １０７１．３ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、５０％エタノール溶液５２ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００３６】
上記のようにして得られた▲１▼の成分と▲２▼の成分とを重量比１：１の割合で混合し、発泡組成物を得た。
得られた発泡組成物３ｇを５℃又は２０℃の水５０ｍｌ中に溶解した結果、発泡組成物は２０℃の水中で２０秒、５℃の水中では５０秒で溶解し、不溶の薬剤の浮遊は認められなかった。
【００３７】
実施例３
▲１▼アセトアミノフェン及び塩基性組成物を含有する成分の製造
製造例１で得られたアセトアミノフェン    ３００．０ｇ
炭酸水素ナトリウム                      ３００．０ｇ
グアイフェネシン                          ８３．３ｇ
無水カフェイン                            ５０．０ｇ
精製白糖                                ２６０．７ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、ポリビニルピロリドン６ｇを溶かした５０％エタノール溶液５５ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００３８】
▲２▼酸性組成物を含有する成分の製造
アスコルビン酸                          １６６．７ｇ
酒石酸                                  １１６．７ｇ
マレイン酸カルビノキサミン                  ２．５ｇ
ヒベンズ酸チペピジン                      ２４．０ｇ
硝酸チアミン                                ８．０ｇ
アスパルテーム                            １５．０ｇ
サッカリンナトリウム                      １５．０ｇ
精製白糖                                ６５２．０ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、５０％エタノール溶液３５ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００３９】
上記のようにして得られた▲１▼の成分と▲２▼の成分とを重量比１：１の割合で混合し、発泡組成物を得た。
得られた発泡組成物２ｇを５℃又は２０℃の水５０ｍｌ中に溶解した結果、発泡組成物は２０℃の水中で２０秒、５℃の水中では５０秒で完全に溶解し、不溶の薬剤の浮遊は認められなかった。
【００４０】
実施例４
▲１▼アセトアミノフェン及び塩基性組成物を含有する成分の製造
製造例１で得られたアセトアミノフェン    ３００ｇ
炭酸水素ナトリウム                      ３００ｇ
塩酸プソイドエフェドリン                  ２０ｇ
安息香酸ナトリウムカフェイン              ５０ｇ
粉末還元麦芽糖水アメ                    ３２４ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、ポリビニルピロリドン６ｇを溶かした５０％エタノール溶液５５ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００４１】
▲２▼酸性組成物を含有する成分の製造
アスコルビン酸                          １６６．７ｇ
酒石酸                                  １１６．７ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン                １．２ｇ
リン酸ジヒドロコデイン                      ８．０ｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム            ８３．３ｇ
リン酸リボフラビンナトリウム                ４．０ｇ
アスパルテーム                            ２５．０ｇ
粉末還元麦芽糖水アメ                    ５９５．０ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、５０％エタノール溶液５３ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００４２】
上記のようにして得られた▲１▼の成分と▲２▼の成分とを重量比１：１の割合で混合し、発泡組成物を得た。
【００４３】
実施例５
▲１▼アセトアミノフェン及び塩基性組成物を含有する成分の製造
製造例２で得られたアセトアミノフェン    ３００ｇ
炭酸水素ナトリウム                      ３００ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩        ２０ｇ
安息香酸ナトリウムカフェイン              ５０ｇ
粉末還元麦芽糖水アメ                    ３２４ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、ポリビニルピロリドン６ｇを溶かした５０％エタノール溶液５５ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００４４】
▲２▼酸性組成物を含有する成分の製造
アスコルビン酸                          １６６．７ｇ
酒石酸                                  １１６．７ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン                １．２ｇ
リン酸ジヒドロコデイン                      ８．０ｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム            ８３．３ｇ
リン酸リボフラビンナトリウム                ４．０ｇ
アスパルテーム                            １０．０ｇ
粉末還元麦芽糖水アメ                    ６１０．０ｇ
上記の各成分を混合し、バーチカルグラニュレーター（撹拌造粒機、パウレック社製）に投入し、５０％エタノール溶液５３ｍｌを撹拌しながら加え、造粒した。その後、吸気温度６０℃で乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物を０．６ｍｍの円形の穴を有するスクリーンを装備したコーミル（整粒機、パウレック社製）でサイジングし、その後４０℃で、８時間真空乾燥することにより、粒子径が５０〜５００ミクロンの組成物を得た。
【００４５】
上記のようにして得られた▲１▼の成分と▲２▼の成分とを重量比１：１の割合で混合し、発泡組成物を得た。
【００４６】
比較例１
嵩密度０．３５６ｇ／ｍｌのアセトアミノフェン（粒子径４〜１９０ミクロン、メディアン径３８ミクロン）を使用した以外は、実施例４と同様にして発泡組成物を調製した。
【００４７】
比較例２
嵩密度０．１０５ｇ／ｍｌ、粒子径０．１〜１０ミクロン、メディアン径２ミクロンのアセトアミノフェンを使用した以外は、実施例４と同様にして発泡組成物を調製した。
【００４８】
試験例１：アセトアミノフェン発泡組成物における粒子径の影響
実施例４、実施例５、比較例１及び比較例２で得られた発泡組成物及び市販品であるアセトアミノフェン配合発泡製剤各２ｇ（アセトフェノンとして各３００ｍｇ）に、５℃又は２０℃の水５０ｍｌ（市販品においては８０ｍｌ）を加え、５℃においては６０秒後（市販品は１８０秒後）、２０℃においては３０秒後（市販品は１２０秒後）のアセトアミノフェンの不溶物量を測定した。
【００４９】
不溶物量の測定は、水を加えてから一定時間経過時に溶液を吸引ろ過し、ろ紙上の残留物及び溶解した溶液内の残留物に含まれるアセトアミノフェン量を高速液体クロマトグラムで定量することにより行った。
また、浮遊物の有無を観察した。なお、不溶物量は配合アセトアミノフェンに対する不溶物の重量比（％）で表した。その結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
0004475693.tif 000002
【００５１】
表１中、＊１は３０秒後に測定、＊２は６０秒後に測定、＊３は１２０秒後に測定、＊４は１８０秒後に測定した値である。
表１から明らかなように、実施例４及び実施例５は、通常使用される２０℃の水では、少量の水（５０ｍｌ）でも１５〜２０秒程度でほぼ完全に溶解し、３０秒後には浮遊物が観察されず、アセトアミノフェンの不溶物量も約３〜４％と良好な結果が得られた。さらに５℃の冷水５０ｍｌにおいても、４５秒〜６０秒でほぼ完全に溶解し、６０秒後には浮遊物が観測されず、アセトアミノフェン不溶物量も２．８〜６．２％と非常に良好な結果を示した。
【００５２】
これに対し、比較例１では、２０℃、３０秒後の条件では浮遊物は観察されなかったが、アセトアミノフェン不溶物量が約１７％と、実施例４及び実施例５の約４〜５倍以上であった。さらに、５℃、６０秒後の条件にいたっては、アセトアミノフェンの不溶物量が２０％以上となり、溶解性に問題があった。
また、比較例２では、２０℃、３０秒後のアセトアミノフェンの不溶物量は約５％であったが、５℃、６０秒後の条件では約１０％の不溶物量が測定され、浮遊物も観察された。さらに、市販品では、５℃、２０℃ともに溶解時、液面に不溶の薬剤が浮遊し、発泡・溶解時間が２０℃では約１２０秒、５℃では約１８０秒であった。また、アセトアミノフェンの不溶物量は、８０ｍｌの水を用いたにもかかわらず、２０℃で約１０％、５℃で約２０％認められた。
【００５３】
【発明の効果】
本発明によれば、嵩密度が０．２ｇ／ｍｌ未満であり、粒子径が１〜５０ミクロンであるアセトアミノフェンが配合されてなるため、低温・低容量の水でも速やかに、かつほぼ完全に溶解する発泡組成物を得ることができ、薬剤の浮遊物を生じない口当たりの良いアセトアミノフェン発泡組成物を提供することができる。