(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004505926.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ２とＲ３は同一又は異なってＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基又はアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体。
【請求項２】
式（２）
【化２】
0004505926.tif 000011
［式中、Ｒ４は水素原子又は水酸基の保護基を示す。］で表されるシクロペンテノン誘導体に、Ｍe２Ｓ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５［式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。］で表されるスルホニウムイリドを反応させるか、又は、Ｍe２Ｓ＋ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５・Ｘ−［式中、Ｒ５は前記と同様である。Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］で表されるスルホニウム塩を反応させることによって、式（３）
【化３】
0004505926.tif 000012
［式中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同様である。］で表される二環式化合物とする工程と、
前記二環式化合物のカルボニル基を保護することによって、式（４）
【化４】
0004505926.tif 000013
［式中、Ｒ２とＲ３は同一又は異なってＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基又はアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。Ｒ４及びＲ５は前記と同様である。］で表される誘導体とする工程と、
前記誘導体のＲ４が水素原子以外の場合はＲ４を水素原子に変換後、前記誘導体を酸化する工程とを含む、請求項１記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グルタミン酸受容体の一種であるメタボロトピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグループに分類されている。その中で、グループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Trends Pharmacol. Sci., 14 13(1993)）ことから、グループ２メタボロトピックグルタミン酸受容体に作用する化合物は精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するとされている。
【０００３】
本発明者らは、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する有用な化合物の一つとして、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）を発明した（特願平１０−２４６３４４号）。特願平１０−２４６３４４号明細書には、その製造方法として、下記に示すごとく、エノン誘導体(８)にベンジルアルコールを付加してベンジルオキシ化合物（９）とした後、ヒダントイン化によってこれをヒダントイン誘導体（１０）とし、次いで脱ベンジル化、酸化及びチオケタール化によってチオケタール−ヒダントイン誘導体（１１）に変換し、更に、加水分解する合成法が提案されている（下記反応式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は同一又は異なって炭素数１−１０の低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ2及びＲ3は一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎは２又は３）を示すことがある）。
【化６】
0004505926.tif 000002
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、更に、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の効率的な合成に有用な新規合成中間体及びその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、フルフリルアルコールより容易に供給される４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン又はその水酸基を保護したタイプの化合物を出発原料として得られる、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体（１）が、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の効率的な合成に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明の１つの形態は、式(１)
【化７】
0004505926.tif 000003
［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体である。
【０００７】
また、本発明の他の形態は、式（２）
【化８】
0004505926.tif 000004
［式中、Ｒ4は水素原子又は水酸基の保護基を示す。］で表されるシクロペンテノン誘導体に、Ｍe2Ｓ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。］で表されるスルホニウムイリドを反応させるか、又は、Ｍe2Ｓ+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5・Ｘ-［式中、Ｒ5は前記と同様である。Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］で表されるスルホニウム塩を反応させることによって、式（３）
【化９】
0004505926.tif 000005
［式中、Ｒ4、Ｒ5は前記と同様である。］で表される二環式化合物とする工程と、
前記二環式化合物のカルボニル基を保護することによって、式（４）
【化１０】
0004505926.tif 000006
［式中、Ｒ2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。Ｒ4及びＲ5は前記と同様である。］で表される誘導体とする工程と、
前記誘導体のＲ4が水素原子以外の場合はＲ4を水素原子に変換後、前記誘導体を酸化する工程とを含む、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体（１）の製造方法である。
【０００８】
そして、本発明の更に他の形態は、カルボン酸誘導体（１）から得ることができる式（５）
【化１１】
0004505926.tif 000007
［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表されるビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体である。
【０００９】
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において、「Ｃn〜Ｃm」とは、その後に続く基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを示す。
【００１０】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。
【００１１】
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基は、炭素原子を３〜６個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
【００１２】
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。
【００１３】
アリール基は、フェニル基、ナフチル基等であり、好ましくはフェニル基である。アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基は、少なくとも１つ以上のアリール基、好ましくはフェニル基、で置換された、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基などである。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などである。したがって、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基などが含まれる。
【００１５】
Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基の例には、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基などが含まれる。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。したがって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基などが含まれる。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基は、少なくとも１つのメルカプト基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基の例には、２−メルカプトエチル基、３−メルカプトプロピル基、２，３−ジメルカプトプロピル基などが含まれる。
【００１８】
上記した各種の基は、その基上の少なくとも１つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；ヒドロキシル基；チオール基；ホルミル基；カルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等のアリール基及び複素環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。したがって、例えば、２，２，２−トリクロロエチル基、フェナシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基及び４−メトキシベンジル基などもＲ1及びＲ2の範囲に含まれる。なお、これらの置換基中の炭素原子数は上記したｎ又はｍには含まれない。
【００１９】
本発明において、水酸基の保護基とは、上記したＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基の他に、アシル基又は三置換シリル基等の一般に使用される保護基を含む。ここで、アシル基とは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐鎖状の脂肪族又は芳香族アシル基であり、例えばアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等である。また、三置換シリル基とは炭素数１−６のアルキル基又はフェニル基より選択される任意の置換基を３つ有するシリル基であり、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などである。
【００２０】
式（１）で示される化合物において、Ｒ2−Ｙ1−及びＲ3−Ｙ2−が同一の基を表す場合、又は、Ｙ1及びＹ2が同一でかつＲ2及びＲ3が一緒になって−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２又は３）を表す場合は、１，５及び６位に３つの不斉炭素原子が存在する。また、Ｙ1又はＹ2、或いは、Ｒ2又はＲ3が異なる場合は１，４，５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在する。したがって、本発明の化合物は光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物又はジアステレオマー混合物として存在できる。すなわち、本発明の化合物は式（１）で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明に係る式(１)の化合物は以下の反応によって製造することができる。(下記の反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ1及びＹ2は前記と同様である。)
【化１２】
0004505926.tif 000008
【００２２】
工程１：フルフリルアルコールより一工程(Ｒ4が水素原子の場合)又は二工程(Ｒ4が水素原子以外の場合)で得られるエノン誘導体(２)(特開昭５７−６２２３６号公報参照)に、予め調製したＭe2Ｓ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5で示されるスルホニウムイリド［式中、Ｒ5は前記と同様である。］を不活性溶媒中反応させるか、又は、Ｍe2Ｓ+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5・Ｘ-［式中、Ｒ5は前記と同様である。Ｘは塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。］で表されるスルホニウム塩を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させることによって、二環式化合物(３)を得る。
【００２３】
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。また、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、あるいは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類を使用することができる。本反応は、０−３０℃の温度下で行うことが好ましく、また、Ｍe2Ｓ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5で示されるスルホニウムイリドを用いる場合には、１２時間から３日間反応させることが好ましい。
【００２４】
工程２：二環式化合物(３)のカルボニル基部位を、Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)に記載されるような一般的な方法によって保護し、誘導体（４）とする。カルボニル基の保護の形態としては、例えば、ジメチルケタール、ジエチルケタール、１,３−ジオキサン、１,３−ジオキソラン、Ｓ,Ｓ'−ジメチルケタール、１,３−ジチアン、１,３−ジチオラン、１,３−オキサチオラン、オキサゾリジン、Ｎ−メチルオキサゾリジン等の一般的な環状又は非環状の形での保護形態を採用することができる。
【００２５】
なお、例えばＲ4がシリル系保護基等の、ルイス酸存在下において水素原子と置換容易な保護基の場合には、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下でカルボニル基部位の保護を実施することによって、同時に、水酸基側の保護基が除去され、Ｒ4＝Ｈとすることができる。
【００２６】
工程３：誘導体（４）においてＲ4が水素原子以外の場合には、水酸基の保護基Ｒ4を脱保護してＲ4＝Ｈとし、続いて酸化することによって、本発明化合物である(±)−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体(１)へ誘導することができる。ここで、水酸基の保護基Ｒ4の脱保護は、例えばＲ4がアシル系保護基の場合は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、水またはこれらの有機溶媒との混合溶媒中、例えば炭酸カリウムあるいは水酸化ナトリウム等の無機塩基存在下において行うことができる。また、例えばＲ4がベンジル基の場合は、例えばパラジウムを触媒とした水素添加やバーチ還元等により脱保護を行うことができる。さらに、例えばＲ4がシリル系の保護基の場合は、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等の脱シリル化剤を用いて脱保護を行うことができる( Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。
【００２７】
ここで、酸化とは、例えば、Ｊｏｎｅｓ酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ酸化、又は、ピリジニウムクロロクロメート(ＰＣＣ)、ピリジニウムジクロメート(ＰＤＣ)等に代表されるクロム系酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等のマンガン系酸化剤、例えばオギザリルクロライド、無水酢酸、五酸化二リン、スルファートリオキサイド−ピリジン等を活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化剤、例えばパラジウム、白金等を触媒として用いる酸素酸化、例えば硝酸二アンモニウムセリウム、硫酸セリウム等のセリウム系酸化剤、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、酸化ルテニウム等のルテニウム系酸化剤、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等(OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,1990,MILOS HUDLICKY著  参照)の酸化剤を、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えばトルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばアセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ピリジン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中反応させることを示す。
【００２８】
ここで、Ｒ1が低級アルキル基又はベンジル基の場合は、酸性又は塩基性条件下でのエステルの加水分解によってＲ1を水素原子に変換することができる。また、Ｒ1がベンジル基の場合は、水素添加によってもＲ1を水素原子に変換することができる。
【００２９】
(±)体のカルボン酸誘導体(１)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて(＋)体及び(−)体にそれぞれ光学分割することができる。また、Ｒ1が水素原子である(±)体のカルボン酸誘導体(１)は、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−フェニルグリシノール、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類との塩を用いるか、或いは光学活性な一級或いは二級アミンとのアミド誘導体に導いても(＋)体および(−)体に光学分割することができる。
【００３０】
ところで、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体(１)は、下記式に示されるように、Ｒ2−Ｙ1及びＲ3−Ｙ2の組によって保護されたカルボニル基部位と無保護のカルボニル基部位を相互に変換することによって、（−）体のカルボン酸誘導体(１)を（＋）体の（１）と等価の化合物（１２）に変換し、また、（＋）体のカルボン酸誘導体（１）を（−）体の（１）と等価の化合物（１２）に変換することが可能である。（下記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1及びＹ2は前記と同様であり、Ｒ6及びＲ7はＲ2及びＲ3で定義される基と、Ｙ3及びＹ4はＹ1及びＹ2で定義される基と同様である。）
【化１３】
0004505926.tif 000009
【００３１】
すなわち、（±）体より分割された（＋）及び（−）の各光学活性体は、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の光学活性体の合成において無駄無く利用することができる。このように、本発明のカルボン酸誘導体（１）は、光学活性な２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の合成に極めて有用である。
【００３２】
この様な変換は例えば以下のようにして行うことができる。すなわち、例えば一方のカルボニル基を保護するＲ2−Ｙ1−とＲ3−Ｙ2−が一緒になって−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基を示す場合には、無保護の状態にある他方のカルボニル基を例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−基で保護する一方で、−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基の部分のみを選択的に脱保護する( Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。これにより、当初、−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基で保護されていたカルボニル基は無保護状態となり、一方、無保護状態であったカルボニル基は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−基によって保護される。このようにして光学活性なカルボン酸誘導体（１）のカルボニル基の保護位置を変換することにより、カルボン酸誘導体（１）を無駄なく利用することができる。
【００３３】
本発明のカルボン酸誘導体（１）は、例えば以下の工程を経て、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）へと変換される。
【００３４】
工程４：(±)、(＋)又は(−)−カルボン酸誘導体(１)は、ストレッカーアミノ酸合成(Strecker Amino Acid Synthesis)(Ann.,75,27(1850);91,349(1850))、ブッヘラー−ベルグス反応(Bucherer-Bergs Reaction)(J.Prakt.Chem.,140,69(1934))又はこれらの変法によって、ヒダントイン誘導体(５)又はアミノシアニド誘導体(６)に導かれる。
【００３５】
工程５：ヒダントイン誘導体(５)又はアミノシアニド誘導体(６)は、Ｒ2−Ｙ1−及びＲ3−Ｙ2−の組によって保護されたカルボニル基部位の脱保護、及び、加水分解によって(±)、(＋)又は(−)−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)に導かれる。
【００３６】
ここで、前記加水分解は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸を用いた酸性条件下、又は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基を用いた塩基性条件下で行うことができる。また、カルボニル基部位の保護基の脱保護については、一般的な脱保護条件を適宜用いることができる(Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。更に、例えばＲ2−Ｙ1−とＲ3−Ｙ2−が一緒になって−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基を示す場合は、例えば硫酸を用いた酸加水分解条件を採用することにより、ヒダントインあるいはアミノシアニド部分の加水分解と同時に−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基を除去することができる。
【００３７】
２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)は、１、２、５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在するので、光学活性体、ラセミ体の２種のエナンチオマー混合物及びジアステレオマーの混合物として存在できる。ここで、前記ジアステレオマーは、例えばシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶等の一般的な手法によって分離することができる。そして、分離した各ジアステレオマーは、例えば塩基性キラル分割剤を用いた分割等の一般的な分割方法によって対応するエナンチオマーに分割できる。ここで、塩基性キラル分割剤とは、例えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類を示す。
【００３８】
このようにして得られた２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)は、医薬上許容される塩又は水和物の形態で、例えば、担体、希釈剤又は賦形剤等と組み合わされて医薬用組成物として使用することができる。ここで、医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、例えばトリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩等を挙げることができる。
【００３９】
【実施例】
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
実施例１：(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル  ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、および、(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル  ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４１】
エチル  (ジメチルスルファニリデン)アセタート１３.６ｇのトルエン１２０ｍＬの溶液に、４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン１８ｇの６０ｍＬトルエン溶液を氷冷下加えた。反応を室温にて６時間攪拌した。反応混合物にさらにエチル  (ジメチルスルファニリデン)アセタート２４.０ｇのトルエン１２０ｍＬの溶液を０℃で加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１)にて精製し、(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル  ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル  ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１９.０ｇを得た。
【００４２】
以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ｐｐｍ)；0.08(3H×5/8,s),0.11(3H×3/8,s),0.90(9H×5/8,s),0.92(9H×3/8,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.85(1H×5/8,dd,J=3.5,2.6Hz),1.92-2.70(4H+1H×3/8,m),4.17(2H×5/8,q,J=7.3Hz),4.20(2H×3/8,q,J=7.3Hz),4.52(1H×5/8,d,J=4.8Hz),4.73(1H×3/8,m)
【００４３】
実施例２：(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、および、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４４】
以下の反応は窒素雰囲気下行った。(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル  ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１６.８ｇとエタンジチオール５.７ｍＬの塩化メチレン１６８ｍＬ溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２.１ｍＬを室温にて加え、２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトウリム水溶液とクロロホルムにて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１)にて精製し、(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１３.７gを得た。
【００４５】
以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ｐｐｍ)；1.26(3H×5/8,t,J=7.1Hz),1.28(3H×3/8,t,J=7.1Hz),1.53(1H×5/8,t,J=3.1Hz),1.70-2.54(5H+1H×3/8,m),3.28-3.50(4H,m),4.13(2H×3/8,q,J=7.1Hz),4.14(2H×5/8,q,J=7.1Hz),4.36(1H×5/8,dd,J=7.5,4.8Hz),4.64(1H×3/8,m)
【００４６】
実施例３：(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４７】
(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１３.１gのジメチルスルホキシド５２０ｍＬ溶液に、４０．５ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド、５．０ｍＬのピリジンおよび２．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を１５℃にて順次加えた。反応液を室温にて一昼夜撹拌後、析出した固体を濾別し、酢酸エチルにて固体を洗浄した。濾液と洗浄液を併せて水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水にて３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート１０.５ｇを得た。
【００４８】
以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ppm)；1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=3.3,2.8Hz),2.53(1H,dd,J=5.5,2.8Hz),2.75(2H,s),3.01(1H,dd,J=5.5,3.3Hz),3.37-3.53(4H,m),4.18(2H,dq,J=2.2,7.1Hz)
ＭＳ(ＦＡＢ)(Ｐｏｓ.)ｍ／ｅ；259(M++1)
【００４９】
なお、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートはＨＰＬＣ(CHIRALPAK AD 0.46*25cm(ダイセル化学工業)、Ｅｌｕｅｎｔ：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝３：１、Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｔｅｍｐ.：ｒｔ.、Ｄｅｔｅｃｔ：ＵＶ２１０ｎｍ)にて(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*）−エチル  ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート(ｔR：７.６５ｍｉｎ.)および(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*）−エチル  ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート(ｔR：９.１７ｍｉｎ.)にそれぞれ光学分割することができる。
【００５０】
実施例４：(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００５１】
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート７３.２ｇ、炭酸アンモニウム６８.１ｇおよびシアン化カリウム２０.８ｇの混合物をエタノール４６０ｍＬ−水３０７ｍＬの混合溶媒中３５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体をクロロホルム−メタノール(９：１)の混合溶媒１.１Ｌ中６５℃にて１.５時間攪拌後、室温まで冷却し、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルム−メタノール(９：１)の混合溶媒１００ｍＬにて同様の操作を行い、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート３５.２ｇを得た。
【００５２】
以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.00(1H,t,J=3.1Hz),2.21(1H,d,J=16Hz),2.25-2.29(1H,m,J=3.1Hz),2.46(1H,dd,J=6.2Hz,3.1Hz),2.60(1H,d,J=16Hz),3.20-3.42(4H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),7.91(1H,s),10.70(1H,s).
ＭＳ(Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ)(Ｎｅｇａ)ｍ／ｅ；327(M+-1)
【００５３】
実施例５：(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００５４】
（１）(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル  ２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート２．１０ｇと２規定水酸化ナトリウム水溶液１３ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌後、濃塩酸を加えｐＨを１．０に調整した。生成した結晶を濾別し、水７０ｍｌで洗浄し、乾燥して(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１．８７ｇを得た。
(２)(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１.８７ｇと(Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミン０.９１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１.０５ｇと１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩１.４３ｇを氷冷下加え、室温で１４時間撹拌した。１規定塩酸に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：ＭＳＧ４０−６０Ａ(洞海化学工業)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝４０：１〜２５：１)に付し、(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド(Ｒｆ値０.５４(ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ254（メルク製)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝９：１))１.１７ｇと(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド(Ｒｆ値０.５１(ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ254（メルク製)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝９：１))１.１０ｇに分離した。
(３)上記（２）で得た(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド１.１０ｇを６０％(ｗ／ｖ％)硫酸水溶液２０ｍＬに懸濁し、１４５℃で４日間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、５規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７にした後、イオン交換クロマトグラフィー(ＡＧ１−Ｘ８  陰イオン交換樹脂(Ｂｉｏ−Ｒａｄ)、ＯＨ-型、溶出溶媒：水〜５０％テトラヒドロフラン−水〜水〜３０％酢酸水溶液)に付し結晶を０.３７ｇ得た。この結晶にアセトン１０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌後、結晶を濾別し、アセトン５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及びアセトン５ｍｌで洗浄後、乾燥し、(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸０.３０ｇを得た。
【００５５】
以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳスペクトル及び比施光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(pyridine-d5／D2O＝１／１)δ(ppm)；2.86(1H,dd,J=3.5Hz,2.7Hz),2.93(1H,d,J=18Hz),3.00(1H,dd,J=5.7Hz,2.7Hz),3.05(1H,d,J=18Hz),3.30(1H,dd,J=5.7Hz,3.5Hz)
MS(FAB)(Nega.)m/e;198(M+-1)
［α］D32＝＋４３.０６(ｃ＝０.２０,Ｈ2Ｏ)
【００５６】
【発明の効果】
本発明化合物である、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、また、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成中間原料として有用である。
【００５７】
そして、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体を出発原料として使用した場合には、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を効率的に製造することが可能となり、特に光学活性体を高収率で合成することができる。