(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004491135.tif 000010
式中、Ｒ１は６〜２８個の炭素原子を有するアリールである、
を有するピリジンを１〜１０個の炭素原子を有するアルカン酸中で触媒の存在下に水素と反応させて、式ＩＩａ〜ｄ
【化２】
0004491135.tif 000011
を有するトレオ及びエリトロピペリジン立体異性体の混合物を得、
該混合物に２〜２０個の炭素原子を有するアルキルアルカノエートを加え、それにより該トレオ立体異性体のアルカノエート塩に対して該エリトロ立体異性体のアルカノエート塩を優先的に沈殿させ、
該エリトロアルカノエート塩を水性塩基と反応させて該エリトロ立体異性体を生成せしめ、
該エリトロ立体異性体をメタノール、またはエタノール／水中でＤ−（−）−酒石酸と反応させ、それにより該ｄ−エリトロ立体異性体に対して該ｌ−エリトロ立体異性体の酸塩を優先的に生成せしめ、
該ｌ−エリトロ酸塩を水性塩基と反応させて該ｌ−エリトロピペリジンを生成せしめ、そして
該ｌ−エリトロピペリジンを有機溶媒中で１〜１０個の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキシドと反応させ、それによりｄ−トレオピペリジンを生成せしめる、
段階を含んでなるｄ−トレオピペリジン類の製造方法。
【請求項２】
該メタノールが無水メタノールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該水性塩基が水酸化カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該トレオアルカノエート塩から該エリトロアルカノエート塩を分離することを更に含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該ｄ−エリトロ酸塩から該ｌ−エリトロ酸塩を分離することを更に含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉ
【化３】
0004491135.tif 000012
式中、Ｒ１は６〜２８個の炭素原子を有するアリールである、
を有するピリジンを１〜１０個の炭素原子を有するアルカン酸中で触媒の存在下に水素と反応させて、式ＩＩａ〜ｄ
【化４】
0004491135.tif 000013
を有するトレオ及びエリトロピペリジン立体異性体の混合物を得、
該混合物に２〜２０個の炭素原子を有するアルキルアルカノエートを加え、それにより該トレオジアステレオマーに対して該エリトロジアステレオマーを優先的に沈殿させ、そして
該トレオジアステレオマーから該エリトロジアステレオマーを分離する、
段階を含んでなるエリトロピペリジン類の製造方法。
【請求項８】
式ＩＩｂ及びＩＩｄ
【化５】
0004491135.tif 000014
式中Ｒ１は６〜２８個の炭素原子を有するアリールである、
を有するｄ−エリトロ及びｌ−エリトロピペリジン立体異性体の混合物を無水メタノール中でＤ−（−）−酒石酸と反応させ、それにより該ｄ−エリトロ立体異性体に対して該ｌ−エリトロ立体異性体の酸塩を優先的に生成せしめることを含んでなるｌ−エリトロピペリジン塩類の製造方法。
【請求項９】
式ＩＩｄ
【化６】
0004491135.tif 000015
式中、Ｒ１は６〜２８個の炭素原子を有するアリールである、
を有するｌ−エリトロピペリジンを有機溶媒中でアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させ、それにより該ｄ−トレオピペリジンを生成せしめることを含んでなる式ＩＩｃ
【化７】
0004491135.tif 000016
を有するｄ−トレオピペリジン類を製造する方法。
【請求項１０】
アルカン酸が酢酸である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
アルカン酸が酢酸である請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がフェニルである請求項１ または１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がフェニルである請求項７または１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がフェニルである請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がフェニルである請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
該触媒が白金を含有する請求項１ または１０に記載の方法。
【請求項１７】
該触媒が白金を含有する請求項７または１１に記載の方法。
【請求項１８】
該アルキルアルカノエートが酢酸エチルである請求項１ または１０に記載の方法。
【請求項１９】
該アルキルアルカノエートが酢酸エチルである請求項７または１１に記載の方法。
【請求項２０】
該ｄ−エリトロアミド酸塩から該ｌ−エリトロアミド酸塩を分離することを更に含んで成る請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
該有機溶媒が芳香族炭化水素である請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、２−置換ピペリジン類の立体選択的製造のための新規な方法に関する。本発明は、更にこのような方法において有用な新規な合成中間体及び反応生成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】
置換されたピペリジン類は多くの神経系疾患の治療に用途が見いだされている。例えば、メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）は、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意不足活動亢進症（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｔ  Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＡＤＨＤ）及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及びエイズ関連症候群（ＡＲＣ）患者における認識力低下（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ）を治療するのに使用される。（例えば、Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ，Ｃｈｉｌｄ  ＆  Ａｄｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａ．，１９９５，４，１２３及びＢｒｏｗｎ，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｌ．Ｍｅｄ．，１９９５，２５，２１参照）。
【０００３】
メチルフェニデート及び他の置換されたピペリジン類への多くの最近の利用可能な合成経路は、ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）の製造を伴う（例えば、Ｈａｒｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第２，５０７，６３１号及びＲｏｍｅｔｓｃｈ，ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第２，９５７，８８０号参照）。しかしながら、このような薬のラセミ混合物に関連した多数の欠点がある。ラセミメチルフェニデートの最近の投与は、食欲不振（ａｎｏｒｅｘｉａ）、体重損失（ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ）、不眠症（ｉｎｓｏｍｎｉａ）、めまい感（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）及び不快気分（ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）の如き顕著な副作用を生じる。更に、ラセミメチルフェニデートは、静脈内に又は吸入により投与されると多幸感作用（ｅｕｐｈｏｒｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を生じさせ、かくして患者の物質乱用の高い潜在力を有する。
【０００４】
米国特許第２，５０７，６３１及び第２，９５７，８８０号は、別名メチルα−ピペリド−２−イルフェニルアセテートとして知られたメチルフェニデートを多段階プロセスにより製造する合成方法を開示している。この方法では、２−クロロピリジン及びフェニルアセトニトリルを最初にカップリングさせてα−ピリド−２−イルフェニルアセトニトリルを形成する。次いで得られるα−ピリド−２−イルフェニルアセトニトリルを酸の存在下に水和させてα−ピリド−２−イルフェニルアセトアミドを生成させ、これを（ａ）接触水素化してα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドを生成させ、次いでメチルα−ピペリド−２−イルフェニルアセテートに転化させるか、或いは（ｂ）メチルα−ピリド−２−イルフェニルアセテートに転化させ、これを水素化してメチルα−ピペリド−２−イルフェニルアセテートを生成させる。
【０００５】
米国特許第２，５０７，６３１号の第１の態様及び米国特許第２，９５７，８８０号に記載の方法においては、α−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドが最初にトレオ及びエリトロジアステレオマーラセメート（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ  ｌａｃｅｍａｔｅｓ）に分離されている。これは、水素化で利用された溶媒（例えば酢酸）の蒸発、水酸化ナトリウムを加えてα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド遊離塩基を沈殿させること、このアミドの酢酸エチルからの再結晶、及び該アミドのエタノール性溶液にガス状塩化水素を通すことによるエリトロ形の優先的な結晶化により達成される。次いで単離されたエリトロラセメートを１−酒石酸塩の形成により分割し、９６％エタノールからのこの塩の繰り返し再結晶を一定の旋光度（ｒｏｔａｔｉｏｎ）が得られるまで行い、そしてα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのｌ−エリトロ形を水酸化ナトリウムで沈殿させる。このようにして得られたα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのｌ−エリトロ形を６Ｍ水酸化カリウムによる処理によりエピマー化に付してα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドの所望のｄ−トレオジアステレオマーを生成させると言われている。開示された方法によれば、このようにして得られたα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドは加水分解及びエステル化によりｄ−トレオメチルα−ピペリド−２−イルフェニルアセテートに転化される。
【０００６】
当該技術分野のいくらかの人々が米国特許第２，５０７，６３１号及び第２，９５７，８８０号に開示された方法が実際に所望のｄ−トレオ異性体を生成するかどうかに関して疑問を提起している。実際に、Ｊ．Ｒ．Ｓｏａｒｅｓ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｏｎ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｅｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｆ  Ｓｏｍｅ  ３−Ｂｅｎｚｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ，”１９７１，Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｈ．Ｄ．ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，ｐ．１１５，は、「［米国特許第２，９５７，８８０号］に記載の方法により分割されたエリトロ−アミドを対応するトレオ−アミドにエピマー化しようとするすべての試みは完全に失敗した」ということを開示している。
【０００７】
従って、メチルフェニデート及び他の置換されたピペリジン類の製造のための別の合成方法に対する当該技術分野の要求が相変わらずある。
【０００８】
【発明の目的】
本発明の目的は置換されたピペリジン類の製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は高い光学純度を有する製品を与える方法を提供することである。
【００１０】
更に他の目的は先行技術により開示された方法より効率よく進行する方法を提供することである。
【００１１】
【発明の要約】
これらの目的及び他の目的は、２−置換ｄ−トレオピペリジン類の如き２−置換ピペリジン立体異性体を製造するための方法及び中間体を提供する本発明により満足させられる。或る態様では、本発明の方法は、式Ｉ
【００１２】
【化８】
0004491135.tif 000002
【００１３】
式中、Ｒ1は約６〜約２８個の炭素原子を有するアリールである、
を有するピリジンを１〜約１０個の炭素原子を有するアルカン酸中で触媒の存在下に水素と反応させる段階を含んで成る。この反応は式ＩＩａ〜ｄ
【００１４】
【化９】
0004491135.tif 000003
【００１５】
を有するトレオ及びエリトロピペリジン立体異性体の混合物を生成する。この混合物に２〜約２０個の炭素原子を有するアルキルアルカノエートを加え、それによりトレオ立体異性体ＩＩａ及びＩＩｃのアルカノエート塩に対してエリトロ立体異性体ＩＩｂ及びＩＩｄのアルカノエート塩を優先的に沈殿させる。次いでエリトロ塩を場合によりトレオ塩から分離しそして水性塩基と反応させて対応するエリトロアミド遊離塩基を形成させる。次いでエリトロアミド立体異性体の混合物を１〜約５個の炭素原子を有するアルキルアルコール中で適当な有機酸分割剤と反応させ、それによりｄ−エリトロ立体異性体に対してｌ−エリトロ立体異性体の酸塩を優先的に形成させる。ｌ−エリトロ酸塩を場合によりｄ−エリトロ酸塩から分離し、次いで水性塩基と反応させてｌ−エリトロピペリジンＩＩｄを形成させる。該ｌ−エリトロピペリジンを有機溶媒中で１〜約１０個の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキシドで処理することによりエピマー化して所望のｄ−トレオ生成物ＩＩｃを生成させる。
【００１６】
【発明の詳細な記述】
本発明は、種々の２−置換ピペリジン立体異性体の立体選択的合成のための新規な方法を提供する。好ましい方法はｄ−トレオ立体異性体を指向する方法であるけれども、当業者は本明細書に開示された方法及び技術は他の立体異性体の合成にも容易に適合することができることを認識するであろう。すべてのこのような合成方法は本発明の範囲内にある。
【００１７】
１つの観点では、本発明は、式Ｉ
【００１８】
【化１０】
0004491135.tif 000004
【００１９】
式中、Ｒ1は約６〜約２８個の炭素原子を有するアリールである、
を有するピリジン類の水素化を伴う合成方法に関する。この水素化は当該技術分野で知られている多数の技術のいずれかにより行うことができる。１つの好ましい水素化技術はピリジンを１〜約１０個の炭素原子を有するアルカン酸中で適当な触媒の存在下に水素ガスと反応させることを含む。水素化は好ましくは２５℃及び４０ｐｓｉで行われる。代表的な触媒は白金を含み、酸化白金が特に好ましい。１つの好ましいアルカン酸は酢酸である。
【００２０】
ピリジンＩの水素化は、ピペリジンジアステレオマーＩＩａ〜ｄ
【００２１】
【化１１】
0004491135.tif 000005
【００２２】
の混合物を与える。本発明に従えば、驚くべきことに、水素化反応混合物にアルキルアルカノエートを加えることによりトレオジアステレオマーに対してエリトロジアステレオマーを優先的に溶液から沈殿させることができることが見いだされた。この沈殿は好ましくは反応混合物を周囲の温度で放置することにより達成される。好ましいアルキルアルカノエートは２〜約２０個の炭素原子を有するアルキルアルカノエート、例えば酢酸エチルである。沈殿すると、エリトロアルカノエート塩をろ別し、そして母液を濃縮することができそして更に該アルカノエートで処理して結晶の第２収穫物を得ることができる。好ましい態様では、集められるエリトロ塩を水に溶解しそして水性塩基、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、又は水酸化物で処理して、実質的に純粋な（即ち、少なくとも９０％の純度、更に好ましくは少なくとも９９％の純度）形態でピペリジンアミド遊離塩基を沈殿させる。
【００２３】
次いで、エリトロアミド立体異性体の混合物を１〜約５個の炭素原子を有するアルキルアルコール中で酸分割剤と反応させ、それによりｄ−エリトロ立体異性体に対してｌ−エリトロ立体異性体の酸塩を優先的に形成させる。反応は好ましくは室温で撹拌しながら行われる。代表的な分割剤は、Ｌ−（＋）−又はＤ（−）−酒石酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を包含する。代表的なアルコールは、分岐鎖及び直鎖化合物、例えば、エチル、プロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールを包含し、無水メタノールが特に好ましい。ｌ−エリトロ酸塩を典型的には水に溶解しそして水性塩基、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩又は水酸化物で処理して実質的に純粋な形態でｌ−エリトロピペリジンアミド遊離塩基を沈殿させる。
【００２４】
本発明の方法は、更に、１〜約１０個の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキシドを使用して有機溶媒中でｌ−エリトロ遊離塩基をエピマー化することにより実質的に純粋な形態で所望のｄ−トレオピペリジン生成物を形成することを含む。好ましい態様では、エピマー化を２当量のアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン中で７０℃で行う。
【００２５】
本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は本発明の下記の実施例の説明により当業者には明らかになるであろう。これらの実施例は限定することを意図するものではない。
【００２６】
【実施例】
実施例１
エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド
氷酢酸１．０Ｌ中のα−ピリド−２−イルフェニルアセトアミド３００ｇの溶液を、酸化白金５．０ｇの存在下で４０ｐｓｉの水素下に４０℃で２４時間水素化した。反応混合物をセライトのパッド２５ｇを通してろ過し、ろ液を７５０ｇに濃縮しそして酢酸エチル３００ｍＬで処理し、そして周囲の温度で一夜放置した。エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドアセテートの結晶をろ過しそして酢酸エチルで洗浄し、そして真空下に乾燥して第１収穫物として２１６ｇを得た。母液を４００ｇに濃縮しそして酢酸エチル３００ｍＬで処理して更なる９１ｇの生成物を得た。一緒にしたエリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのアセテート塩を水１．０Ｌに溶解し、そしてｐＨを１３に調節した。沈殿した遊離塩基を脱イオン水で洗浄し、そして生成物を真空デシケータ中で固体水酸化カリウム上で乾燥して生成物２１４ｇを得、これを酢酸エチル４．０Ｌから再結晶してｄ，ｌ−エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド１７５ｇが白色固体として得られた。
【００２７】
実施例２
ｄ，ｌ−エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドの分割
メタノール１．９２Ｌ中のｄ，ｌ−エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド８０ｇ（０．３６６モル）の撹拌された溶液に、メタノール１．９２Ｌ中のＤ−（−）−酒石酸５５．０ｇ（０．３６６モル）の温かい溶液を加えた。溶液を周囲の温度で１８時間撹拌し、そして生成した結晶をろ過により集め、冷メタノールで洗浄し、そして真空下に乾燥した。酒石酸塩を蒸留水０．６０Ｌに溶解し、そしてｐＨを１３に調節した。エリトロアミドの沈殿した遊離塩基を吸引によりろ過し、蒸留水で洗浄し、吸引乾燥し（ｓｕｃｋｅｄ  ｔｏ  ｄｒｙｎｅｓｓ）、そして水酸化カリウムペレット上で真空下に乾燥してｌ−エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド、［α］D＝−５９．０゜（６０％エタノール／水、ｃ＝１．０）２６ｇを得た。Ｌ−（＋）−酒石酸による母液から回収されたｄ−エリトロアミドに富んだ生成物４０．０ｇの分別結晶化は、エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）ｄ−エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド、［α］D＝＋６１．０゜（６０％エタノール／水、ｃ＝１．０）２０．７ｇを与えた。
【００２８】
ｄ，ｌ−エリトロ又はｄ，ｌ−トレオα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのサンプル０．５ｇを使用しそして分割剤及び／又は溶媒を下記に示された如く変更して、前記の分割操作を繰り返した。
【００２９】
【表１】
0004491135.tif 000006
【００３０】
【表２】
0004491135.tif 000007
【００３１】
【表３】
0004491135.tif 000008
【００３２】
実施例３
ｄ−トレオ及びｌ−トレオα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド
トルエン５００ｍＬ中のｌ−エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド２０．０ｇ（９２ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２０ｇ（１７９ミリモル）の混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を周囲の温度に冷却し、１．２５Ｍ塩酸１４０ｍＬで抽出し、そして水５０ｍＬで１回抽出した。トルエン溶液を２００ｍＬに濃縮しそして結晶性ｄ−トレオアミドをろ過して生成物、［α］D＝＋−６５．１゜（６０％エタノール／水、ｃ＝１．０）１４．３７ｇを得た。
【００３３】
試薬及び条件を下記したように変更して前記の方法を繰り返した。
【００３４】
【表４】
0004491135.tif 000009
【００３５】
ｄ−エリトロα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドを使用して、ｌ−トレオα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド、［α］D＝−６５．５゜（６０％エタノール／水、ｃ＝１．０）が同様な方法で得られる。
【００３６】
実施例４
ｄ−トレオ及びｌ−トレオメチルα−ピペリド−２−イルフェニルアセテート塩酸塩
メタノール３００ｍＬ中のｄ−トレオα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミド２７．８３ｇ（１２８ミリモル）及び濃硫酸３３．４ｍＬの混合物を６０時間還流加熱した。反応混合物を周囲の温度に冷却しそして真空中で濃縮した。残留物を砕いた氷３００ｇに加え、ｐＨを１０Ｍ水酸化ナトリウムで１３に調節した。混合物をエーテル２００ｍＬで２回抽出しそしてこれらの抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。塩化水素ガスを溶液に通しそして固体を吸引下にろ過により集めそしてエーテルで洗浄して生成物３３．０７ｇを得、これをメタノールから再結晶してｄ−トレオメチルα−ピペリド−２−イルフェニルアセテート塩酸塩２６．２ｇが白色固体、［α］D＝＋８５．４゜（メタノール、ｃ＝１．０）として得られた。
【００３７】
ｌ−トレオアミドを使用して同じ方法によりｌ−トレオメチルα−ピペリド−２−イルフェニルアセテート塩酸塩、［α］D＝−８３．６゜（メタノール、ｃ＝１．０）が得られた。
【００３８】
本発明の好ましい態様に多数の変更及び修正を加えることができること及びこのような変更及び修正は本発明の精神から逸脱することなくなされうることを当業者は認識するであろう。従って、特許請求の範囲が本発明の真の精神及び範囲内に入るようなすべてのこのような均等な変更を包含することを意図する。