(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004427850.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の直鎖、分枝状または環状のアルキル基又は炭素数１〜６の直鎖、分枝状または環状のアルコキシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６は水素原子、炭素数１〜６の直鎖、分枝状または環状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖、分枝状または環状のアルコキシ基、水酸基、炭素数１〜６の直鎖、分枝状または環状のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜６の直鎖、分枝状または環状のアルコキシカルボニル基若しくはカルボキシル基が置換していてもよいフェニル基若しくはピリジル基を示す。）で表される基を示す。］で表される２−メトキシ安息香酸化合物とアミンとしてジブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンもしくはピペラジン又はこれらの２種以上の混合物を、極性溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールもしくはプロピレングリコール又はこれらの２種以上の混合溶媒の存在下又は無溶媒下で、８０℃から２００℃の範囲の温度条件下で反応させることを特徴とする、一般式（II）
【化２】
0004427850.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同意義を示す。）で表されるサリチル酸誘導体の製造法。
【請求項２】
反応温度が１２０℃から１６０℃の範囲である請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、工業原料、医薬等の製造中間体として有用なサリチル酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、ベンゼン環に置換するメトキシ基を脱メチル化してフェノール類を製造するには、公知の脱アルキル化反応（アルコキシ基をヒドロキシ基に変換）が用いられている。公知の脱アルキル化反応としては、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸（アルキル硫黄類等との併用、又は単独で用いられることが多い）、ピリジン塩酸塩、臭化水素酸酢酸溶液の様な酸性試剤を用いる反応、シアン化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムスルフィド、シアン化ナトリウム、リチウムジフェニルホスフィン等のアルカリ性試剤を用いる反応、ヨウ化トリメチルシリル等のケイ素試剤を用いる反応、接触還元等の水素化還元反応が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの公知の脱アルキル化反応では、ベンゼン環上の２位のメトキシ基以外に他の部位にアルコキシ基やエステル基等の置換基を有する化合物に対しては、位置選択的に効率よく２位での脱メチル化のみを達成することは困難である。また、酸性条件下での脱アルキル化反応は、他の部位に酸に不安定な置換基が存在する化合物にはこれらの脱アルキル化反応は適用できない。さらに、アルカリ性試剤を用いた脱アルキル化反応では、加溶媒分解や塩基による副反応が生じ、水素化還元反応では原料に硫黄原子等触媒毒となる部分が存在する場合は反応を達成できない等の問題がある。これに加えて、中性又は塩基性条件下での公知の脱アルキル化反応は、いずれもシアン化合物の様な毒性の強い化合物や有機硫黄化合物の様な激しい臭いを発する化合物を使用するため、工業上安全にサリチル酸誘導体を製造することは非常に困難を伴う。そのため、ベンゼン環上の２−メトキシ基以外の他の置換基に影響を及ぼさず、また副反応を起こすことなく、さらに毒性・臭いの強い化合物を使用することなく、位置選択的に２−メトキシ基の脱メチル化が進行し、サリチル酸誘導体を効率良く製造する方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究を行なった結果、サリチル酸誘導体の製造において、サリチル酸類の２−ヒドロキシ基を保護した後にアミノ基を有する化合物と反応させて得られた２−置換ベンズアミド化合物に対し、アミンを作用させることにより、ベンゼン環上の他の置換基に影響を及ぼさず、また、ベンゼン環上以外に置換基がある場合でもその置換基に影響を及ぼさず、さらに副反応を起こすことなく選択的に２−保護ヒドロキシ基が脱保護され、ヒドロキシ基に変換されることを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
0004427850.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、又は低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシル基が置換していてもよいフェニル基若しくはピリジル基を示す。）で表される基を示す。］で表される２−メトキシ安息香酸化合物とアミンを、極性溶媒の存在下又は無溶媒下で、８０℃から２００℃の範囲の温度条件下で反応させることを特徴とする、一般式（II）
【０００８】
【化４】
0004427850.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同意義を示す。）で表されるサリチル酸誘導体の製造法に関する。
【００１０】
本発明において、「低級」とは炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。
したがって、「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
【００１１】
また、「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法によるサリチル酸誘導体の製造は、例えば以下の様にして行われる。
【００１３】
即ち、原料の２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）とアミンを混合し、加熱撹拌することにより、目的とするサリチル酸誘導体（II）を製造することができる。反応は通常、極性溶媒の存在下又は非存在下で、８０℃から２００℃の温度範囲で行われるが、特に１２０℃から１６０℃の範囲が好ましい。極性溶媒としては、公知のものを適宜選択して使用することができ、必要に応じて溶媒の２種以上を混合して使用することができるが、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、プロピレングリコール等が好ましく、さらには、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。アミンとしては、公知のものを適宜選択して使用することができ、必要に応じてアミンの２種以上を混合して使用することができるが、中でも２級アミンが好ましく、さらにはジブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンもしくはピペラジン又はこれらの２種以上の混合物がより好ましく用いられる。アミンの添加量は通常、原料の２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）に対し、０．５〜１００倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量を加えて行う。反応後は濾取、洗浄、結晶化、再結晶、抽出等の通常の化学操作を適宜行うことにより単離精製され、所望により有機酸や無機酸の付加塩、溶媒和物等とすることができる。
【００１４】
本発明の製造法によると、２−メトキシ基以外にエステル基や低級アルコキシ基等を化合物中に有する２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）を用いて本発明の製造法を行った場合でも、これらの２−メトキシ基以外の基に反応は進行せず、位置選択的に２−脱メチル化反応が起こるので、エステル基やアルコキシ基等、従来の脱アルキル化反応により影響を受ける置換基が存在する化合物においても選択的に、収率良く目的のサリチル酸誘導体（II）を製造することができる。
【００１５】
本発明の製造法の応用例としては、例えば従来、サリチル酸を原料としてそのカルボキシル基が置換された目的物を製造しようとする場合に、縮合剤、ハロゲン化剤によりカルボキシル基を活性化する必要があるが、その際に重合等の反応が起こるため目的物の製造が困難であったが、(1)サリチル酸の水酸基をメチル化する、(2)カルボキシル基に対して置換反応を行う、(3)本発明の製造法により脱メチル化する、といった操作を行うことにより、効率良く目的物を製造することができる。
【００１６】
【実施例】
以下に本発明の製造法を実施例をあげて詳述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
４−メトキシサリチル酸の製造
原料として２，４−ジメトキシ安息香酸５００mg、アミンとしてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７２０mg及び溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlの混合液をアルゴンガス雰囲気下、１５５℃に加熱し、同温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸２０mlを加え析出物を濾取した。濾取物を水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物４１０mgを得た。収率８９％。
製造物の融点：１５８℃
【００１８】
以下、原料、アミン、溶媒及び反応時間（撹拌時間）を必要に応じて設定し、実施例１と同様の操作を行い、実施例２〜２５の化合物を製造した。
【００１９】
実施例２
２−［Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールの製造
＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞６５％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００２０】
実施例３
２−［Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールの製造
＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール、＜アミン＞ジブチルアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞９１％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００２１】
実施例４
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞ジメチルスルホキシド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞８８％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２２】
実施例５
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞６８％、＜原料回収率＞３１．５％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２３】
実施例６
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞９７％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２４】
比較例１
Ａ．Ｍ．Ｂｅｒｎａｒｄらの方法（Synthesis.287(1989)）に従って、Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド２．００ｇ、塩化リチウム８８６mg及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlを混合した。氷にあけ、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミド１．２２３ｇ（収率６４％）及びＮ−フェニル−２，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアミド２２０mg（収率１２％、融点：１３８℃）を得た。したがって、この方法ではベンゼン環上の２位のメトキシ基が脱メチル化されず、４位のメトキシ基が脱メチル化された副生成物が得られた。
【００２５】
実施例７
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞エチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞７３％、＜原料回収率＞２３．０％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２６】
実施例８
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ−メチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞７７％、＜原料回収率＞１８．７％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２７】
実施例９
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞３０％、＜原料回収率＞６５．０％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２８】
実施例１０
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞５５％、＜製造物の融点＞８６℃
【００２９】
実施例１１
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞４８％、＜製造物の融点＞８６℃
【００３０】
実施例１２
Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞５３％、＜製造物の融点＞７０℃
【００３１】
実施例１３
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞３．５時間、＜製造物の収率＞６２％、＜製造物の融点＞１５７℃
【００３２】
実施例１４
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミドの製造＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率＞８２％、＜製造物の融点＞１４６℃
【００３３】
実施例１５
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率＞８７％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００３４】
実施例１６
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２，５−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞８４％、＜製造物の融点＞２０１℃
【００３５】
実施例１７
サリチル酸の製造
＜原料＞２−メトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞７８％、＜製造物の融点＞１５８℃
【００３６】
実施例１８
５−メトキシサリチル酸の製造
＜原料＞２，５−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞８７％、＜製造物の融点＞１４２℃
【００３７】
実施例１９
３−メトキシサリチル酸の製造
＜原料＞２，３−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞８７％、＜製造物の融点＞１５０℃
【００３８】
実施例２０
３−メトキシサリチル酸の製造
＜原料＞２，３−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞なし、＜反応時間＞０．５時間、＜製造物の収率＞８６％、＜製造物の融点＞１５０℃
【００３９】
実施例２１
サリチル酸の製造
＜原料＞２−メトキシ安息香酸、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞８４％、＜製造物の融点＞１６０℃
【００４０】
実施例２２
２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞８時間、＜製造物の収率＞７４％、＜製造物の融点＞１４２℃
【００４１】
実施例２３
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１３時間、＜製造物の収率＞６７％、＜製造物の融点＞８８℃
【００４２】
実施例２４
Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞９５％、＜製造物の融点＞１３５℃
【００４３】
実施例２５
（４−メトキシメトキシ）サリチル酸の製造
＜原料＞４−メトキシメトキシ−２−メトキシ安息香酸、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞０．５時間、＜製造物の収率＞９３％、＜製造物の融点＞１４３℃
【００４４】
比較例２
原料をＮ−メチル−４−メトキシベンズアミド、アミンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、反応時間を６時間として実施例１の操作を行った結果、反応は進行しなかった。
【００４５】
以上より、本発明の製造法は従来法と比較して、ベンゼン環上に他にメトキシ基が置換していても、位置選択的に２位のメトキシ基のみが脱メチル化されることがわかる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の製造法は、従来の製造法と比べ、簡便であり、高選択的に目的とするサリチル酸誘導体を収率良く得ることができるので、操作性、経済性に優れ、工業的に有用である。