(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘモグロビンが吸収性である光学波長を使用して、被検査体の第１の組織位置から光学断層撮影データの第１の時系列を獲得し、第１の組織位置とは異なる第２の組織位置から対応する光学断層撮影データの第２の時系列を獲得する手段と、
第１の時系列と第２の時系列の間の差反応である、高い診断感応性および特異性を有している情報を伝える差反応を評価する手段とを含んでおり、
差反応は第１の組織位置の組織機能の評価を可能にする、被検査体の組織機能を評価するシステム。
【請求項２】
第１および第２の組織位置の間における調和された相互作用の兆候を評価する手段をさらに含んでいる請求項１記載のシステム。
【請求項３】
評価する手段は、第１および第２の組織位置の間の光学断層撮影データにおける位相差を比較する手段を含んでいる請求項１記載のシステム。
【請求項４】
評価する手段は、第１および第２の組織位置に対するヘモグロビン状態を比較する手段を含んでいる請求項１記載のシステム。
【請求項５】
評価する手段は、第１および第２の組織位置に対する搬送周波数の関数として光学断層撮影データの変調振幅を比較する手段を含んでいる請求項１記載のシステム。
【請求項６】
評価する手段は、被検査体の脈管うなり周波数に関連した周波数帯域で第１および第２の組織位置に対する光学断層撮影データの変化を比較する手段を含んでいる請求項１記載のシステム。
【請求項７】
第２の組織位置は、被検査体の組織位置である請求項１記載のシステム。
【請求項８】
第２の組織位置は、被検査体の類似した組織の位置である請求項１記載のシステム。
【請求項９】
第２の組織位置は、ベースラインの被検査体の組織位置である請求項１記載のシステム。
【請求項１０】
光学断層撮影データは、近赤外線光学断層撮影データを含んでいる請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
被検査体の脈管構造から、光学断層撮影データの時系列を獲得する前およびその期間中の少なくとも一方の時期に被検査体の脈管構造を刺激する手段をさらに含んでいる請求項１記載のシステム。
【請求項１２】
ヘモグロビンが吸収性である光学波長を使用して、異なった状況下で、被検査体の１つの組織位置から光学断層撮影データの第１および第２の時系列を獲得する手段と、
光学断層撮影データの第１の時系列と光学断層撮影データの第２の時系列の間の差反応である、高い診断感応性および特異性を有している情報を伝える差反応を評価する手段とを含んでおり、
差反応は組織位置の組織機能の評価を可能にする、被検査体の組織機能を評価するシステム。
【請求項１３】
評価する手段は、第１および第２の時系列の間の光学断層撮影データにおける位相差を比較する手段を含んでいる請求項１２記載のシステム。
【請求項１４】
評価する手段は、第１および第２の時系列に対するヘモグロビン状態を比較する手段を含んでいる請求項１２記載のシステム。
【請求項１５】
評価する手段は、第１および第２の時系列に対する搬送周波数の関数として光学断層撮影データの変調振幅を比較する手段を含んでいる請求項１２記載のシステム。
【請求項１６】
評価する手段は、被検査体の脈管のうなり周波数に関連した周波数帯域で第１および第２の時系列に対する光学断層撮影データの変化を比較する手段を含んでいる請求項１２記載のシステム。
【請求項１７】
光学断層撮影データは、近赤外線光学断層撮影データを含んでいる請求項１２記載のシステム。
【請求項１８】
被検査体の脈管構造から、光学断層撮影データの第１の時系列を獲得する前およびその期間中の少なくとも一方の時期に被検査体脈管構造を刺激する手段をさらに含んでいる請求項１２記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ターゲット体の非侵襲性の動的近赤外線光学断層撮影測定の解析に関係した適用に関する。とくに、本発明は、ターゲット体の多数の位置の間における調整された相互作用を同時に測定することによるそのターゲット体の反応および変調の評価を含んでいる。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、暫定的な米国特許出願第 60/370,305号（２００２年４月６日出願）について優先権を主張している。
【０００３】
ある媒体中に導入されたときに散乱されるエネルギを測定することにより混濁した媒体の内部構造を映像化する多くの技術およびシステムが開発されている。典型的に、散乱されたエネルギ検出に基づいて映像化するシステムは、エネルギをターゲット媒体中に導くソースと、このターゲット媒体を出た散乱されたエネルギの強度をソースに関する種々の位置で測定する複数の検出器とを含んでいる。ターゲット媒体を出たエネルギの測定された強度に基づいて、そのターゲットの断面的な散乱および、または吸収特性を表す影像を再構成することができる。例示的な方法およびシステムは、Barbour氏他による米国特許第 5,137,355号明細書（“Method of Imaging a Random Medium”）（以降、“Barbour氏の第355号特許”）、Barbour氏による米国特許第 6,081,322号明細書（“NIR Clinical Opti-Scan System”）（以降、“Barbour氏の第322号特許”）、ならびにBarbour氏によるＰＣＴ出願 PCT/US00/25156；PCT/US00/25151；PCT/US00/25155およびPCT/US00/25136に開示されており、この明細書において全て参考文献とされている。
【０００４】
散乱されたエネルギの検出に基づいた映像化技術は、媒体の内部吸収、散乱およびその他の特性を、その媒体により透過エネルギが著しく散乱されるソースを使用して測定することができる。したがって、これらの技術により、よく知られている透過映像化技術に適さないエネルギの波長およびタイプを使用することが可能になる。それ故、それらには、透過映像化技術に使用される伝統的なエネルギソースに利用できない媒体の特性を検出する大きな可能性がある。たとえば、散乱媒体における映像化の１つの顕著な応用は、光学断層撮影の分野のものである。光学断層撮影は、近赤外線エネルギを映像化ソースとして使用することを可能にする。近赤外線エネルギは人体の組織によって著しく散乱され、したがって人体の組織における直線透過撮像（たとえば、ｘ線撮像）に不適切なソースである。しかしながら、それは、これらの特性のために散乱映像化技術に対する優れた映像化ソースとなる。近赤外線エネルギを映像化ソースとして使用する能力は、それが血液容積および血液酸素添加レベルに著しく応答し、それ故心臓血管の病気、腫瘍およびその他の疾病状態を検出する可能性が高いために臨床医学においてとくに重要である。
【０００５】
医療処置の永続する目的は、健康および疾病の状態の客観的測定を行うことである。概して、これらの測定は、不連続の時点で行われるものと、ある時間期間のあいだ本質的に連続する測定を必要とするものとの２つのクラスにグループ化されることができる。前者の例には、多くのタイプの血液および尿の解析、組織バイオプシ研究、およびほとんどの形態の医用描写法研究が含まれる。後者の顕著な例には、脳電図（ＥＥＧ）および心電図（ＥＣＧ）測定ならびにある形態の医用描写法が含まれる。これらに共通するのは、追求される情報が組織機能のある評価であるという考えである。このような測定を行ったとき、非侵入性方法の使用は、それが不可欠ではなくても、望ましいことが多く、さもないと、処置自身が測定値をひどく偏ったものにする可能性が高い。これらの研究の別の特徴は、典型的に、使用される測定値が特定の末端器、通常は心臓または脳に関する情報を提供することに制限されることである。もっと広く述べるならば、体内の特定の位置の健康または疾病の状態に関する機能情報、ならびにターゲット組織およびその他の身体位置の間における調整された相互作用に関する情報を単一の非侵入性測定技術の能力の範囲内で獲得することが非常に望ましい。後者は、多くの疾病状態［糖尿病、別の内分泌およびヘモトロジック（ｈｅｍｏｔｏｌｏｇｉｃ）障害、オートイニミューン（ａｕｔｏｉｎｉｍｕｎｅ）、いくつかの種類の癌］において、主な疾患が互いに調整された働き（たとえば、自律神経障害など）から生じていると考えられるため、関連性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの目標を実際に達成しようとすると、多くの技術的および概念的難題が生じる。とくに、ｘ線、磁気共鳴、超音波、および陽子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のような種々の既知の映像化技術は、ターゲット組織およびその他の身体位置の間における調整された相互作用を評価するのに役に立たない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、動脈、静脈および微細血管を含む脈管系が、身体全体の調整レベルおよび局部的組織レベルの両方において重大な役割を果たす身体機能の１つの特徴であることを利用する。人体または動物の脈管系は身体中で互いにつながっており、多数の役割を有していることが知られている。たとえば、その直接的な役目は、必須栄養素を伝達し、組織から代謝廃物を除去することである。それはまた、体温を制御するだけでなく免疫および内分泌反応の調節もまた行う重要な役目を果たす。近赤外線光学方法を使用して十分に研究されることのできる脈管構造の顕著な特性は、自然うなり周波数（ｂｅａｔ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ）の発生である。このような振動は、脈管の管腔内径を律動的に変化させ、したがってヘモグロビンレベルを変化させる。さらに、このような技術は、ある刺激に反応して生じるようなヘモグロビンの酸素添加レベルの変化を調査するために使用されることができる。脈管ツリーの種々の成分が異なった自然うなり周波数を示すことを見いだすことが、これらの測定量の情報価値を高める。たとえば、心臓周波数は主に動脈ツリーと関連している。同様に、静脈ツリーは呼吸うなり周波数を示し、種々の効果器に応答して、とくに、ニューロン、ホルモンおよび代謝信号に応答して、微細血管が調節される。脈管構造のこれらの機能特性を検査することにより、ヘモグロビン信号における時間的変化によって明らかにされるように、統合された局部的および身体全体の反応を調査する特有の機会が得られる。
【０００８】
最近、その基本能力が組織構造におけるこのような動作を観察し、定量化するのによく適合するように思われる一般的な測定技術が本発明者により記載された。動的近赤外線光学断層撮影法（ＤＹＮＯＴ）と呼ばれるこの記載された技術は、上記のBarbour氏およびBarbour氏他による米国特許明細書ならびに米国特許出願明細書に記載されている。ＤＹＮＯＴは、無害な光源を使用して深い組織構造におけるヘモグロビン状態を連続的に測定する。これらの評価は、外来のコントラスト試薬を必要とせずに実時間の３Ｄ影像化モダリティで行われることが重要である。影像コントラストは、ヘモグロビン信号自身における自然の、または誘起された時間変化によって与えられる。以下に説明するように、別の技術と組合せられたこれらの能力は、脈管反応の身体全体の調整および局部的機能状態を示す微細な特徴を含む脈管反応の特徴を評価することのできる一般的な方法を発達させることができることが認められる。
【０００９】
対照的に、ｘ線、磁気共鳴、超音波および陽子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のような他の映像化技術は、脈管構造の機能を評価するのに役に立たない。さらに、電気的インピーダンス測定およびドップラー超音波のような技術は、同様に満足できるものではない。それは、たとえば、それらが脈管構造内の微細血管を感知できない等のためである。したがって、本発明においては、光学断層撮影が他の技術によってでは利用不可能な脈管構造の種々のアスペクトを評価する機会を提供することが認識される。さらに、脈管構造は体内で特有の役割を果たし、神経系のような別の系から入手できない身体機能に関する重要な情報を提供することができることが認められる。たとえば、異なった身体位置における、あるいは刺激の有または無のような異なった状況下での同じ位置における脈管機能の相違または比較を示すデータの時系列は、価値のある情報を提供することができることもまた認識される。さらに、本発明においては、脈管構造の機能状態を研究することが望ましい場合、アルブミン、白血球またはＤＮＡのような脈管構造内に含まれているその他の成分に比較してヘモグロビンがとくに研究にうってつけであることが認められる。これは、ヘモグロビンだけが大抵の場合脈管スペースに閉じ込められ、深い透過が発生する近赤外線領域においてはっきりと感知できるスペクトル反応を有するためである。特性のこの組合せは、脈管構造の機能状態および周辺組織とのその機能的結合を調査する特有の機会を提供する。脈管構造の本質的な結合性のために、多数位置の測定量を使用することにより局部および身体全体の調整された反応の検査が可能になることもその例である。
【００１０】
本発明のある特徴において、被験者である人体または動物の組織機能を評価する方法が提供される。この方法は、ヘモグロビンが吸収性である光学波長を使用して被験者である人体または動物の第１の組織位置から光学断層撮影データの時系列を獲得し、これを、第２の組織位置からの対応した測定結果と比較して、差反応または調整された反応の評価を可能にするステップを含んでいる。第１の組織位置は、その健康状態を評価するために解析されるべき人体または動物の任意の位置であることができる。たとえば、腫瘍を検出するために乳房が解析されてもよい。第２の組織位置は、被験者である人体または動物の類似した組織位置のような、被験者である人体または動物の組織位置であることができる。乳房の映像化の場合、第２の組織位置は反対側の乳房あるいは映像化された乳房の別の四分円または半分であってもよい。または、第２の組織位置はその身体の全く別の位置であってもよい。あるいは、第２の組織位置は、たとえば、健康であることが知られているベースラインの人体または動物の組織位置であってもよい。人体の場合、ベースライン状態の中に十分に訓練された運動選手との比較が含まれていてもよい。したがって、いずれの場合も、ベースラインは第１の組織位置が比較される第２の組織位置によって定められる。
【００１１】
本発明の別の特徴において、被験者である人体または動物の組織機能を評価する方法が提供される。この方法は、ヘモグロビンが吸収性である光学波長を使用して被験者である人体または動物のある１つの組織位置から光学断層撮影データの第１および第２の時系列を獲得し、被験者である人体または動物の脈管構造を、光学断層撮影データの第１の時系列をそこから獲得する前および、またはその期間中に刺激し、その組織位置の組織機能を評価するために光学断層撮影データの第１の時系列と光学断層撮影データの第２の時系列とを比較するステップを含んでいる。組織の時系列は、刺激を受けたまたは受けない組織の変化を評価するために、たとえば、何日かまたは何週間か期間を置く等の、さまざまな期日に比較されてもよい。したがって、ベースラインは、時系列の一方が比較される他方の時系列によって定められる。
【００１２】
ベースラインを定めることにより、本発明は、個人の健康または疾病状態が、たとえば、健康指標またはスコア等により定量化され、その個人の生存期間にわたって監視されることを可能にする。本発明はまた、体内の種々の組織領域の時間的に変化する動作の評価を可能にする。ある刺激に関して同時に多数位置で測定が行われることができる。時間的におよび、または空間的に重ねられた反応もまた解析されてよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明をその種々の特徴および利点と共によく理解するために、以下の好ましい実施形態の詳細な説明および添付図面を参照とすべきである。  
好ましい実施形態において、本発明は、局部的な機能状態および脈管反応の身体全体にわたる調整の両者を示す脈管反応の特徴を評価することのできる一般的な方法に関する。この能力は５つのファクタを考慮することを前提とする。
【００１４】
第１に、大抵の場合ヘモグロビンは脈管スペースに閉じ込められるため、光学信号の時間的変化は組織血液分量の変化の信頼できるインジケータと見なされることが可能であることを認識することである。確かに、この概念は、フォトプレチスモグラフィおよびパルス酸素計測法によって経験から完全に裏付けられている。なお、フォトプレチスモグラフィはC.A.Porret,N.Stergiopulos,D.Hayoz,H.R.BrunnerおよびJ.J.Meister氏等による文献［“Simultaneous ipsilateral and contralateral measurements of vasomotion in conduit arteries of human upper limbs,”Am.J.Physiology 269,H1852-H1858(1995)］に記載されており、パルス酸素計測法はM.R.Neuman氏による文献［“Pulse oximetry:physical principles,technical realization and present limitations,”in Continuous Transcutaneous Monitoring(Advances in Experimental Medicine and Biology,Vol.220),A.Huch,R. Huch,および.Rooth,Eds.(Plenum Press,New York,1987),pp.135-44］に記載されている。
【００１５】
第２の考慮事項は、ヘモグロビンが単なる血液蛋白質ではなく、それが組織への酸素運搬を担う主要成分であることである。したがって、そのスペクトル特性における変化は、その酸素添加レベルの変化の信頼できるインジケータと見なされることができる。ここでは、深い組織構造におけるヘモグロビン酸素添加状態の絶対定量的測定の問題を考慮するのではなく、その代りに、単純ですらある２波長測定がこの状態の相対的変化の信頼できる推定値を提供することのできる無視できない兆候に焦点を当てる。この兆候は、探し求められている関連情報であることが多い。ヘモグロビンはまた、映像化のために使用される照射波長において組織の中の主要な吸収種である。これは、それが組織の吸収特性における顕著な時間的変化に関連しているとき、とくにそうである。しがって、最初の２つの考慮事項は、時系列光学研究が主としてヘモグロビン信号を識別し、したがって脈管反応性の局部的変化およびヘモグロビン酸素添加レベルの両者を同時的に規定する基礎を提供するという主張を強く支持すると考えられる。
【００１６】
第３の考慮事項は、脈管ツリーの主要成分が異なる自然うなり周波数を有していることを認識することである。したがって、心室収縮の周波数に等しいヘモグロビン信号の変化は、動脈ツリーから生じたものとして高い信頼性で見なされることができる。同様に、静脈リターンは呼吸と同期して変調され、したがって静脈は呼吸周波数（〜０．３Ｈｚ）を示すことが知られている。神経およびホルモン制御下にある微細血管の直径は、典型的に＜０．１５Ｈｚである低い周波数で変調されることもまた知られている。映像化方式に関して、これらの周波数帯域を考慮することにより、脈管ツリーの主要成分に帰することのできる信号を分離し、それらの構成性および時間的特性の空間分布をマップするための基礎が提供される。
【００１７】
第４の考慮事項は、主に技術的なものであるが、しかしながら、実際にはかなり重要なものである。映像化モダリティに関して、時間的に変化する現象を解析することにより、高い空間コントラストを有する影像という付加的なボーナスが得られる。このコントラストは、時間ドメインデータの特定の特徴がしばしばほぼ完全に分離されることが可能であるという認識に由来する。たとえば、R.L.Barbour,H.L.Graber,Y.Pei,S.ZhongおよびC.H.Schmitz氏等による文献［“Optical tomographic imaging of dynamic features of dense scattering media,”J.Opt.Soc.Am.A 18,3018-3036(2001)］に記載されているように、静的影像では十分に解像されなかった異なる時間変化動作（血管をシミュレートした）を示す２つの隣接したオブジェクトは、ほぼ完全な忠実度により互いから解像されることが可能であることが実験によって証明されている。実際に、H.L.Graber,Y.PeiおよびR.L.Barbour氏等による文献［“Imaging of spatiotemporal coincident states by dynamic optical tomography,”Proceedings of SPLE Vol.4250,pp.153-163 (2001)］に記載されているように、両方のオブジェクトが空間的および時間的に一致する限界においてさえ、このような映像化能力が主に含有物の時間的特徴およびそれらの空間的な位置から独立していることを証明するために最近この研究結果が拡大されている。
【００１８】
第５の考慮事項は動的研究に特有のものであり、それは、ターゲット（たとえば、腫瘍）を背景から弁別し、あるいは１つの疾病を別のものから弁別するのに役立つ２以上の特徴が認められる可能性があるという期待である。この状態は、その状況と、ただ１つのコントラスト特徴が得られる（通常、吸収コントラスト）静的影像との相違をはっきりさせる。動的影像では、それぞれが高コントラストマップを生成する多くのコントラスト特徴が識別されることができる。さらに、規定された刺激（たとえば、反応性の充血を引起す短時間の動脈閉塞）の適用によってこれらの特徴をさらに弁別することが可能であることが多いことは、他の時間的に変化する現象に関して得られた経験と一致する。最後に、別のタイプの自然発生した時間的に変化する現象（たとえば、心臓のリズム）のように、病気進行の影響はしばしば、単に量的ではなく質的な変化を生じさせる。この種類の差反応は、高い診断感応性および特異性を有している情報を伝えることが多いために非常に望ましい。
【００１９】
ヘモグロビン信号の時系列影像から規定されることのできる種々の特徴の中には、疾病状態を特徴付けることに関して非常に大きな意味をもつ組織脈管結合を含む３つの測定量が存在する。これらは、流量、酸素供給／需要量の不均衡、および周辺効果器メカニズムの調整が変化した兆候の測定量である。本発明により非侵入的にかつコントラスト試薬を使用せずにこのような状態を３Ｄで映像化することが可能であることの証拠は、次のセクションに示されている。要するに、脈管の反応性を調査すると同時に代謝要求の位置をつきとめる能力には、基本的な生理学的プロセスへの新しい洞察を獲得することにおいて根本的な進歩をもたらすと共に、疾病検出、予後および指導治療への新しいアプローチを開発する非常に大きな可能性がある。
【００２０】
本発明の方法は、散乱性の強い媒体を実際の動的影像にすることに適している。実際の動的影像に重要な３つの要素が存在する。第１の要素は、幾何学的に適応可能な測定ヘッドを使用する高速で並列の多チャンネル獲得システムの開発である。第２の要素は、修正された摂動方法を使用してその獲得された断層撮影データを評価することである。第３の要素は、データの時系列を収集し、そのデータの時系列またはそのデータから再構成された影像の時系列のいずれかを、動的情報および分離された動的情報を抽出するために種々の線形および非線形時系列解析方法を使用して解析することである。これらの方法は、上述されたBarbour氏による特許明細書および特許出願明細書に詳細に記載されている。
【００２１】
以下に記載されている方法、システムおよび実験結果は、映像化ソースとして近赤外線領域の波長を使用する人体の組織の光学断層撮影に焦点を当てたものである。しかしながら、ここにおいて一般的に開示されているように、当業者は、拡散タイプのメカニズムがその媒体におけるエネルギ運搬の主要な手段である限り、本発明が任意の散乱性の媒体（たとえば、身体組織、海、霧の立ちこめた大気、地層、工業材料など）に関して本質的に任意のエネルギ源（たとえば、電磁、音響など）を使用するために適用されることが可能であることを認識するであろう。
【００２２】
さらに、以下に説明する図１乃至６は、本発明にしたがって得られるデータの時系列から発生されることのできる基本情報の測定量の例であることが認識されるべきである。データを解析し、グラフ化し、あるいはそうでなければ処理する他の種々の技術が使用されることができる。
【００２３】
１．癌にかかった乳房における変化した灌流状態および組織酸素供給／需要における障害の３Ｄ映像化
これらの研究の背後にある誘因は、固体腫瘍の成長を裏づける発達した脈管ネットワークには構造および機能の両方における奇形が含まれることが多いことが十分に立証され、結論づけられたことである。存在している脈管構造は、細長く、両端が行き止まりで、屈曲し、一般に漏出性である脈管を含んでいることが少なくない。これの１つの結果として、固体腫瘍中の血流がしばしば停滞する。このことは、Vaupel,P.氏による文献（1995）［“Oxygen transport in tumors,”in Oxygen Transport to Tissue XVII（Advances in Experimental Medicine and Biology vol 388）Ince C;Kesecioglu J;Telci Ll;Akpir K eds Plenum Press;New York NY 1995;pp.341-51］に記載されている。別の結果として、灌流の停滞した状態と一致して、腫瘍組織への酸素供給の十分さが需要に関して最小限であり、したがって腫瘍が酸素欠乏寸前で機能する状態を生じさせる［Vaupel,P.氏による文献（1997）（“Vascularization,blood flow,oxygenation,tissue PH,and bioenergetic status of human breast cancer,in Oxygen Transport to Tissue XVIII,Plenum）］ことが証明された。これらの状態を調査するために、本発明では、ステージＩＩの乳癌と診断された女性ボランティアの乳房に関する時系列映像化研究を行っている。被験者は、片方の乳房が診察台の穴を通って垂れ下がるようにうつぶせになって検査され、この診察台の下には、測定ヘッドを位置させて直接的な組織接触を可能にするように機能する３軸トランスレータ上に取付けられた調節可能な半球状の測定ヘッドが配置されていた。腫瘍灌流と周辺組織灌流との間の可能な相違を強調させるために、被験者は、時系列影像データが収集されている期間中ずっと一連の深呼吸動作を行うように要求された。このプロトコルは、静脈リターンを変調する簡単な手段として選択された。期待された結果は、腫瘍に関連している組織の破壊された脈管ベッドの存在が組織灌流において局部的な遅延を生じさせるであろうということであり、また、呼吸周波数（普通は〜０．３Ｈｚ）における位相の空間マップによって示されることができる。被験者の乳房ｘ線写真は、サイズが４×７ｃｍの、乳房の下方内側から上方外側領域に向かって広がる広範囲の浸潤性の癌を示した。
【００２４】
図１は、時系列影像画素データのフーリエスペクトルの解析から再生された対応した位相影像を示している。比較のために、図１には、指示された呼吸プロトコルに続いて同一人物の反対側の腫瘍のない乳房から得られた対応した影像もまた示されている。腫瘍のある乳房に対する位相マップの検査により、いくつかの表面アーティファクトを除いて、周辺組織とは大きく異なった位相を有するある異なる領域が明らかに存在しており、それはｘ線影像で示された配置にほぼ従っていることが示されている。これらの結果は、腫瘍のない乳房に対して得られた主に特色のない位相マップと対照をなしており、灌流が大部分コヒーレントであることを示唆している。さらに、深呼吸動作に続いて、被験者がほぼ１分間呼吸を止めるように要求されたことを除いて類似した研究が第２の患者に対して行われた。この動作の論理的根拠は、成長中の腫瘍に関連して増大した代謝活動が妥協された可能性のある脈管供給と組合せられ、それが腫瘍組織を酸素負債状態にして、デオキシヘモグロビンレベルの上昇と共にオキシヘモグロビンレベルを低下させることが可能であることである。
【００２５】
図２には、（１）呼吸を止める前、（２）呼吸を止めている期間中、および（３）呼吸を止めた後の、健康なおよび腫瘍のある乳房に対して得られたオキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの測定された正規化レベルの典型的な時間的進行状態が示されている。グラフを比較することにより、呼吸を止めている期間中にヘモグロビン状態における質的に異なった傾向が明らかになった。両グラフにおいて、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビン（それぞれＨｂＯ2、Ｈｂ）レベルは最初に呼吸を止めたときに上昇し、これは、静脈リターン圧力の関連した上昇が組織血液分量を増加させるためであり、期待された反応である。これに続いて、健康な乳房において見られた傾向とは反対に、腫瘍のある乳房のＨｂＯ2レベルは不安定になり、その後デオキシヘモグロビンレベルの急峻な上昇を伴なって低下することが観察される。これらの結果は、固体の腫瘍が低酸素症寸前で機能するというよく知られた一般的な研究結果と完全に一致する。図３には、断層撮影測定値の時系列から抽出されたこの情報がどのようにして高いコントラストで腫瘍を映像化するように機能することができるかの一例が示されている。
【００２６】
図３には、呼吸を止めている期間中に見られたＨｂＯ2およびＨｂレベルに対する示されている時間インターバル（グレーゾーン）内のデータ点に関して線形回帰を行うことにより、計算された３Ｄ影像時系列に対応した画素データから得られたラインの傾斜の積の等高線プロットが示されている。表現を明瞭にするために、計算された値の最高９０％を含む（すなわち、背景コントラストが、示されている最大値の＜１０％である）等高線レベルだけが示されている。この結果と同じ乳房のソノグラム影像の比較は、腫瘍のサイズおよび位置に関して優れた一致を示している。これに相当する正常な乳房から得られた結果（示されていない）は、示されたコントラスト範囲に対して本質的に特色のない影像を示した。この被験者の腫瘍のサイズは第１の被験者のものより著しく小さく、直径がほぼ１．５−２．０ｃｍであることに注意されたい。
【００２７】
２．腫瘍脈管構造の周辺効果器メカニズムにおける機能障害の映像化：時間・周波数検討
休息している（ｒｅｓｔｉｎｇ）血管運動（神経）の調子は、局部的な組織環境の急な変化により影響を受ける可能性が高く［L.-F.Zhang氏による文献（“Vascular adaptation to microgravity:what have we learned?,”.1.Applied Physiology 91,2415-2430(2001)）］、また、慢性的な障害は結局、少なくとも脈管内皮を含む観察可能な遺伝子発現を変化させ可能性が高い［Y.Yokota,Y.Imaizumi,M.Asano,T.MatsudaおよびM.Watanabe氏等による文献（“Endothelium-derived relaxing factor released by 5-HT:distinctive from nitric oxide in basilar arteries of normotensive and hypertensive rats,”Br.J.Pharmacology 113,324-330(1994)）］ことが確立されており、この観察可能な遺伝子発現には、おそらく周辺効果器メカニズムの別の構成要素が含まれている。十分に検討された１つのファクタは、低酸素症の影響である［U.Zwiener,D.Hoyer,R.Bauer,B.Luthke,B.Walter,K.Schmidt,S.Hallmeyer,B.Kratzsch,およびM.Eiselt氏等による文献（“Deterministic-chaotic and periodic properties of heart rate and arterial pressure fluctuations and their mediation in piglets,”Cardiovascular Research 31,455-465(1996)）］。この状態は一般に固体腫瘍で認められ、したがって、これらの組織の脈管内皮の変化した遺伝子発現の結果は、偶然ではない可能性がある［B.St.Croix,C.Rago,V.Velculescu,G.Traverso,K.E.Romans,E.Montgomery,A.Lal,G.J.Riggins,C.Lengauer,B.Vogelstein,およびk.w.Kinzler氏等による文献（“Genes expressed in human tumor endothelium,”Science 289,1197-1202(2000)）］。これは、変化した遺伝子発現の１つの結果が、効果器複合体の反応特性と部分的および系統的モジュレータ（ホルモンまたは神経信号）によるその変調における付随した変化であることを示唆している。この仮説をテストするために、時間・周波数解析技術を使用して、正常な乳房と腫瘍のある乳房における顕著な脈管周波数の変調の可能性のある変化を識別した。これは、静止している被験者に対してほぼ２０分間続く乳房のベースライン測定を行い、公称搬送周波数の振幅の時間的変化のフーリエスペクトルを計算することによって行われた。後者は、測定されたベースライン時系列検出器表示の簡単なフーリエ変換計算によって決定された。これは、ここにおいて搬送波スペクトルと呼ばれる。生理学的データは一般に非固定的なものなので、搬送波スペクトルの振幅および位相の時間的な依存性を決定するために、ある［連続したモーレット（Ｍｏｒｌｅｔ）］小波（ｗａｖｅｌｅｔ）変換もまた計算された。これらの時間的に変化するデータ内における異なる変調周波数は、それらの周波数スペクトルを計算することによって発生されることができる。
【００２８】
図４に示されている結果は、ステージＩＩの腫瘍を有する被験者について腫瘍のある乳房と反対側の腫瘍のない乳房の検出器の値の選択されたあるセットに対する変調の強度を、搬送周波数の関数として表したものである。簡単な比較により、変調振幅にはっきりした相違があることが明らかになった。この明白な例は、変調振幅が指定された変調周波数（０．２５Ｈｚ）における搬送周波数の関数として示されている図５において認められる。この図面をよく調べると、正常な乳房における変調の振幅が腫瘍のある乳房より著しく低い（〜０．０１，０．０６および０．０７Ｈｚ）歴然とした異なった周波数が存在していることがわかる。質的に類似した反応は少なくとも１人の別の被験者で観察され、したがってさらに検査された（結果は示されていない）ことが注目される。図６には、図５に示されている搬送周波数に対する変調振幅の計算された３Ｄボリューム描写された影像が示されている。よく調べると、腫瘍のある乳房には、反対側の乳房と比較して（胸板と乳首との間の中間を横から見て）、この周波数で著しく高い振幅を有する領域が存在し、この位置は、腫瘍（１１時の方向の表皮下ほぼ２ｃｍ、乳首から横方向に７ｃｍのところに位置をつきとめられた１×１×２ｃｍの大きさの腫瘍）の超音波影像と合理的に一致することがわかった。この結果は、ＤＹＮＯＴ研究から得られた結果が基本的な脈管反応の変調特徴の変化によって表される変化した遺伝子発現に対する代理マーカーとして機能する可能性があることを示唆するために採用される。もしこの結果が特殊なものならば、それは、非侵入的にかつ外来のコントラスト試薬を必要とせずに、その詳細が選択された分子ターゲティングに従ったものであってもよい独特の遺伝子プロファイルを有する被験者を識別する手段を直接提供する。
【００２９】
３．システム設計
以下に、ＤＹＮＯＴシステムを含む例示的なシステムハードウェアおよびソフトウェア設計を説明する。上述されたBarbour氏の第,355号米国特許明細書、Barbour氏の第,322号米国特許明細書およびBarbour氏の米国特許出願明細書に開示されているもののような多くの映像化システムは、散乱媒体の映像化に使用するために開発されたものである。図７には、例示的なシステムの概略図が示されている。このシステムは、コンピュータ102と、ソース104、106と、ソースデマルチプレクサ108と、映像化ヘッド110と、検出器112と、およびデータ獲得ボード114とを備えている。身体の多数の領域を映像化するシステムにおいて、デマルチプレクサ108’、映像化ヘッド110’および検出器112’の１以上のセットもまた設けられる。
【００３０】
映像化ヘッド110の中に配置されたターゲット116はソース104、106からの光学エネルギにさらされる。ソース104、106から発生したこの光学エネルギは、ビームスプリッタ118によって組合せられ、ソースデマルチプレクサ108に伝送される。このソースデマルチプレクサ108は、光学エネルギをソースファイバ120に連続的に導くようにコンピュータ102によって制御される。
【００３１】
各ソースファイバ120は光学エネルギをソースデマルチプレクサ108から映像化ヘッド110に伝送し、この映像化ヘッド110において光学エネルギがターゲット116に導かれる。映像化ヘッド110は、光学エネルギの送信および受信をそれぞれ行う複数のソースファイバ120および検出器ファイバ122を備えている。各ソースファイバ120は、複数のソース検出器対を生成するために映像化ヘッド110中で各検出器ファイバ122と共にソース検出器対を形成する。ターゲット116のある１つの位置から入射した光学エネルギは散乱され、このターゲット116の周囲のどこの位置からでも現れる可能性がある。この出現した光学エネルギは、映像化ヘッド110中に取付けられた検出器ファイバ122によって収集される。
【００３２】
検出器ファイバ122は、出現した光学エネルギを発光ダイオードまたはＣＣＤアレイのような検出器112に伝送し、この検出器112が光学エネルギの強度を測定し、対応した信号をデータ獲得ボード114に送る。次に、データ獲得ボード114はこのデータをコンピュータ102に送る。コンピュータは、この明細書に記載されている技術を行うように構成され、プログラムされている。
【００３３】
この映像化プロセスは、光学エネルギを各ソースファイバに順番に伝送するように繰返され、各放射ソースファイバに対する各検出器で検出された出現エネルギに対する測定値が得られる。このプロセスは、１以上の影像を再構成するためのデータを記憶したコンピュータ102によりある時間の期間にわたって続けられる。さらに、このシステムは、ある１つのターゲットを別のターゲットと比較する２以上の映像化ヘッドを備えていてもよい。コンピュータ102は、摂動方程式を解くことによりターゲットの内部光学特性を表現する１つの影像を再構成する。当業者は、データ処理および影像処理速度を増加させるために２以上のコンピュータが使用されることが可能であることを認識するであろう。
【００３４】
システムは、７つのレベルのハードウェア／ソフトウェァ機能を含むアーキテクチャ（図８参照）を使用する。ハードウェアレベルは、周波数符号化された多波長ＤＣ照射、時間多重化されたソース、および進行中の高速利得スイッチング（ダイナミックレンジ１８０ｄＢ）と一緒に行われる並列多チャンネル検出の使用を特徴づける。完全に構成されると、基本的な装置は４つの同時照射波長を各照射位置において提供し、データを３２個のチャンネルから〜９０Ｈｚのソーススイッチングレートで収集することができる。これによって〜２．２乃至〜８．８ｋＨｚのデータ獲得レートが得られる。システム動作は２つのレベルのソフトウェア制御により行われる。第１のレベルはオペレータに透明であり、システムタイミングおよびデータ記憶を担う。第２のレベルは、ユーザインターフェースとして機能し、光学整列、計器較正、オフセット補正、および自動／手動利得調節のための機能を備えている。
【００３５】
その他の機能には、照射波長の指定特定、位相調節、ソース照射方式の選択（単一位置または断層撮影照射）、影像フレームの数およびデータ路の選択が含まれる。これは、ＬａｂＶＩＥＷ環境内に生成された仮想計器パネルを使用して行われる。収集されたデータは、実時間でのデータ観察および解析を行うための４つの付加的なレベルのデータ処理のために利用可能なものである。これらのうちの３つは、システム制御装置にネットワークで結合された第２のＣＰＵによって処理される。システム制御装置によって提供され、ＬａｂＶＩＥＷ環境下にある第１のレベルはまた、全ての（選択された）ソース・検出器対の測定された強度を実時間で表示する観察スクリーンとして機能する。これは、種々の強度レベルを示すようにカラーコード化されたスクローリングフォーマットで与えられる。種々の観察フォーマットが利用可能である。これらは、生の強度データ、正規化された値、および計算されたヘモグロビン状態値を含んでいる。観察スクリーンは、オペレータに都合のよいように観察パラメータの対話式調節を可能にする付加的な機能を提供する。Ｕｎｉｘ環境において動作する第２のＣＰＵは、影像再構成、影像表示および影像解析に関連した付加的なレベルのデータ処理を行う。種々の結合された順方向・逆方向再構成アルゴリズムが利用できる。これらは、最初に２Ｄまたは３Ｄ問題のためにオーダーまたは反復的有限要素ベースの方式を使用して影像再生を可能にする。全てのものは、ＤＣ照射に対する拡散方程式から得られる。計算されたパラメータには、吸収のみ、散乱（拡散）のみ、あるいはその両者が含まれている。実時間影像再生（２Ｄまたは３Ｄ）は、ここにおいて参考文献とされ、その優先権が2003年4月6日に出願された別出願の米国特許出願において主張されているBarbour氏等による暫定的な米国特許出願第60/370,306号明細書（2002年4月6日出願、“Modification Of The Normalized Difference Equation For Real-Time Optical Tomography,”）に記載されているように、計算速度を増加させると共に安定性を高めるＳＶＤベースの逆置換（ｂａｃｋ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）のような技術を使用して行われてもよい。影像表示は種々の観察フォーマットを実現し、対話式機能を備えている。計算された影像シリーズはまた、対話式ＭＡＴＬＡＢ環境内に埋込まれた設計の解析ルーチンのスペクトルを使用してオフライン問合せに利用可能である。これらによって、時間的に変化する画素データと関連した線形および非線形特性の計算および表示が可能になる。
【００３６】
本発明の方法は以下を含んでいる：
１．ターゲット組織と、そのターゲット対象の１以上の別々の位置または領域で行われるべき相補的な独立した測定とを識別する。
【００３７】
２．ベースラインＤＹＮＯＴ測定および、またはある規定された刺激を伴なう測定を行う。  
これらは、生理学的および、または代謝問題を導入する前、その期間中および、またはその後において、順次連続的にまたは同時に評価される１以上のターゲット組織を必要とする。これらの測定は、ＤＹＮＯＴ検査と時間的に一致した、あるいはほぼ一致した１以上の独立した生理学的および、または代謝測定により補足されてもよい。ＤＹＮＯＴ方法は、
（１）意図されたターゲットのものと実質的に類似している既知の境界条件および光学特性を有する基準媒体を選択し、
（２）基準媒体境界の周囲に配置された複数の検出器のそれぞれに対する基準媒体の複数のソース地点のそれぞれから出た出現エネルギの加重マトリックスおよび強度を決定し、この決定は実際の測定値または放射線輸送方程式の解のいずれかによって行われ、
（３）ターゲット媒体上の対応したソースおよび検出地点に対する実際の出現エネルギ特性を測定し、
（４）ターゲットから出現したエネルギの測定された強度に基づいてターゲットの光学特性の摂動方程式を解くステップを含んでいる。
【００３８】
３．相対パラメータをＤＹＮＯＴ測定量および多パラメータ応答特性を決定するための関連した独立測定量から抽出する。時系列データは、光学検出器応答特性、計算されたヘモグロビン状態および、または光学影像時系列から得られた対応した結果の個々の、または複合的な測定量を含んでいる。抽出されたパラメータは、１次または変調された信号の時間・周波数解析から得られた測定量を含んでいることができる。
【００３９】
４．統計的に有効なマーカーを導出するためにモデルベースまたは経験的データ減少方式（たとえば、一般線形モデル）を適用する。
【００４０】
５．導出されたマーカーは、考慮された状態の主または代理インジケータとして機能してもよい。
【００４１】
攻撃テストの例
Ｉ．生理学的方法
１．自動機能の評価
（ａ）定量的ヴァルサルヴァ法
（ｂ）テーブル傾斜
（ｃ）冷気ショック
２．自己調節的脈管反応
（ａ）反応性充血
（ｂ）ＣＯ2攻撃テスト
ＩＩ．代謝／薬理学的方法
（ａ）グルコース（別の代謝）耐性テスト
（ｂ）インシュリン（別のホルモン）攻撃テスト
（ｃ）別の薬理学的薬品（急性または慢性評価）
ＩＩＩ．食事／肉体的コンディショニング評価
（ａ）栄養補助食品への反応／監視
（ｂ）肉体的コンディショニングへの案内
【００４２】
リストにされた方法は、多くの場合に脈管器官の機能状態およびその周辺組織との相互作用を示す反応を生じることとなる脈管構造への規定された刺激を与えるように意図されている。基礎をなす疾病経過または研究中の生化学／薬理学的薬品に応じて、測定された反応の特徴により、基礎をなす状態または経過の代理マーカとして機能する兆候（ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ）の識別が可能となる。
【００４３】
適用分野
１．乳房またはその他の組織の癌の検出、予後および治療監視
２．非自筆拒否の判断（たとえば、腎臓移植臓器など）
３．免疫／炎症／傷の回復反応の監視
４．脈管内皮／平滑筋器官の遺伝子発現に対する代理マーカ
５．糖尿病に対する早期マーカー−誘発された微細血管病理学（蛋白質グリコシル化、周辺の神経病、脈管閉塞）
６．認識（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）／感覚中枢／運動神経活動に対する神経脈管反応の検査
７．自律神経系の刺激／機能障害に対する統合した心臓血管の反応の評価
８．救急処置の監視（たとえば、周辺脈管耐性の評価など）
９．組織への評価−薬の作用をする物質、栄養補助食品および、または肉体的コンディショニングに対する脈管反応
１０．ヘモグロビンの映像化に加えて、本発明は、たとえば、別の蛋白質または注入された染料等を映像化するために使用されることができる。本質的に、脈管スペースに閉じ込められた物質はどれも映像化されることが可能である。  
１１．たとえば、コンパートメントシンドロームの検出等のために、血液分量変化が測定されることができる。  
１２．薬品の効果、たとえば、それらが身体において局部的か、あるいは全体にわたるものか等、を測定する。
【００４４】
本発明は、この明細書において特定の例示的な実施形態を参照として説明されてきた。当業者は、本発明の技術的範囲を逸脱することなく、ある変更および修正が可能であることを認識できる。例示的な実施形態は単なる一例に過ぎず、添付された請求の範囲によって制限された本発明の技術的範囲を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】腫瘍のある乳房および正常な乳房の対応した位相影像を示す概略図。
【図２】正常な乳房（左側の図）および腫瘍のある乳房（右側の図）に対する呼吸を止めた期間中のヘモグロビン状態の典型的な時間的進行を示すグラフ。
【図３】腫瘍の３次元ＤＹＮＯＴ影像を示す概略図。
【図４】正常な乳房および腫瘍のある乳房に対する変調振幅面を示すグラフ。
【図５】搬送周波数の関数として変調振幅を示すグラフ。
【図６】正常な乳房および腫瘍のある乳房に対する変調振幅の計算された３次元ボリュームの描写された影像の概略図。
【図７】本発明の例示的な映像化システムの概略図。
【図８】本発明による映像化システムの機能構成図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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