(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004555685.tif 000016
により表される化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であってここで、
ｐは、０、１または２であり、ｐが０であるとき、（Ｖ）ｐが結合する炭素は、互いに結合するのではなく、水素と結合し；
Ｇは、水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｖは、−ＣＨ２−であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（アルキル）、ＣＣＦ３およびＮからなる群より選択され；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ（アルキル）およびＮからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）であり；
Ｒ２は、水素であるか、または同一もしくは異なり得る１〜４つの置換基であり、該Ｒ２の各々は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯＲ４および−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｒ１０置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であり；
Ｒ４は、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であるか、あるいは、Ｒ３、Ｒ４および−ＮＲ３Ｒ４のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ５は、アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｒ９Ｏ−アルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ５、Ｒ６および−ＮＲ５Ｒ６のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、複素環式、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２Ｎ−ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得て、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
そして
Ｒ１３は、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである、
化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｇは、ハロであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ２は、水素である、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｇがクロロである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が水素またはメチルである、化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化２】
0004555685.tif 000017
により表される化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であってここで、
ｐは、０、１または２であり、ｐが０であるとき、（Ｖ）ｐが結合する炭素は、互いに結合するのではなく、水素と結合し；
Ｇは、水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｖは、−ＣＨ２−であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（アルキル）からなる群より選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳおよびＯからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）であり；
Ｒ２は、水素であるか、または、同一もしくは異なり得る１〜４つの置換基であり、Ｒ２の各々が、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯＲ４および−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＲ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｒ１０置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であり；
Ｒ４は、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であるか、あるいは、Ｒ３、Ｒ４および−ＮＲ３Ｒ４のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ５は、アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｒ９Ｏ−アルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ５、Ｒ６および−ＮＲ５Ｒ６のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、複素環式、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２Ｎ−ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得て、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
ならびに
Ｒ１３は、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、
化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、
Ｇは、ハロであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｗは、ＳまたはＯである、
化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物であって、Ｇがクロロである、化合物。
【請求項８】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ１が水素またはメチルである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、以下：
【化３−１】
0004555685.tif 000018
【化３−２】
0004555685.tif 000019
からなる群から選択される、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項５に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、以下：
【化４】
0004555685.tif 000020
からなる群から選択される、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
以下の式：
【化５】
0004555685.tif 000021
に示される絶対立体化学を有する、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項５に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、以下の式：
【化６】
0004555685.tif 000022
に示される絶対立体化学を有する、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／４０６，８５６号から優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｄ１／Ｄ５レセプターアンタゴニストとして有用な生物学的に等価な複素環、これらの化合物を含む薬学的組成物および肥満、代謝障害およびＣＮＳ障害を処置するためにこれらの化合物及び組成物を使用する処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
多くの研究が、肥満、ニコチン依存症および物質の乱用に指向されている。肥満および依存症に関連した医療経費が原因で社会へのコストは非常に高い。従って、病気にかかりやすい患者において、食物および他の物質に対する渇望を抑制する物質を提供することが望ましい。
【０００４】
渇望を減少させるために投与される物質は、有意な生理的効果（例えば、気分の刺激あるいは血圧または心拍数の上昇）を生じない。この結果、乱用される物質を別の物質と置き換え得る。乱用される物質に対する欲望を削ぐ化合物はまた、個人が逆戻りして乱用される物質を摂取する場合に、乱用される物質の生理学的症状を悪化させるべきではない。渇望を減少させるために投与される物質はまた、有意な有害な影響（例えば、精神不安、不穏状態、または硬直）を生じるべきではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
肥満及び上記の障害に加えて、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、強迫性障害、身体表現性障害（ｓｏｍａｔｏｆｏｒｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、解離性障害、摂食障害、衝動調節障害、抜毛癖、および自閉症）を効果的に処置し得、改善し得、そして予防し得る薬物療法が、強く必要とされる。強迫性障害（「ＯＣＤ」）（あらゆる精神医学的な障害のうち最もよく知られるものと認識される）は、米国人口の２〜３％で生じる。ＯＣＤは、不安を生じさせ、行き過ぎた思考（例えば、汚染および病原体の怖れ、将来の危害への疑いおよび不安、同情の要求など）により特徴付けられる。これらは、儀式的なおよび／または理性のない挙動（例えば、絶え間ない点検、絶え間ない洗濯、絶え間ない接触、絶え間ないカウントなど）に至る。Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７（Ｓｕｐｐｌ．８），ｐｐ．３−６（１９９６）を参照のこと。
【０００６】
身体表現性障害（例えば、身体醜形障害および心気症）は、外見または身体的な状態の異常な先入観によって特徴付けられる。例えば、身体醜形障害は、外見の想像上の欠陥または取るに足らない欠陥についての先入観である。身体醜形障害の多くの患者は、社会、組織または日常生活の他の重要な局面が有意に損なわれた、彼らの異常な先入観によって、重篤に衰弱する。
Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７（ｓｕｐｐｌ．８），ｐｐ．６１−６４（１９９６）を参照のこと。
【０００７】
心気症は、病気であるか、または病気になりやすい持続的な信念によって、特徴付けられる。多くの心気症者は、病気による先入観のために、仕事をすること、または普通の活動に従事することができない。解離性障害（例えば、離人症）は、個人の優性な自己同一性から、正常に統合された記憶または個性の一部を隔離する自己同一性、記憶または意識における突然の一時的な変化によって、特徴付けられる。解離性障害である、離人症は、１つ以上の離人症の１つ以上の症状の発見（虚構の感情、および自己またはその人の身体図式の、その人の知覚における不思議さ）により特徴付けられる。
【０００８】
摂食障害（例えば、拒食症、過食症および食欲異常亢進）は、摂食を避ける異常な強迫感または異常に多い量の食物を消費する抑制不可能な衝動によって特徴づけられる。これらの障害は、患者の社会的な幸福だけでなく身体的な幸福に影響する。
【０００９】
衝動調節障害（例えば、病的賭博（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｇａｍｂｌｉｎｇ）、買物依存症（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｂｕｙｉｎｇ）、性的衝動および窃盗癖）は、社会的に受容不可能であるかまたは、社会的な基準に関して異常なほど過剰であるかのいずれかである、種々の挙動を繰り返し行なうことについての先入観、およびその抑制不能さによって特徴付けられる。
【００１０】
抜毛癖は、通常子供に見られる習慣的な毛髪を引っ張る行為である。Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８７）；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ，Ｇａｒｙ；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｔｒｉｃｈｏｔｉｌｌｏｍａｎｉａ：Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ（１９９６），６（１），２３−３４；Ｔｕｋｅｌ  Ｒ；Ｋｅｓｅｒ  Ｖ；Ｋａｒａｌｉ  Ｎ  Ｔ；ＯｌｇｕｎＴ  Ｏ；Ｃａｌｉｋｕｓｕ  Ｃ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｒｉｃｈｏｔｉｌｌｏｍａｎｉａ  ａｎｄ  ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＡＮＸＩＥＴＹ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ（２００１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１５（５），４３３−４１；ｄｕ  Ｔｏｉｔ  ＰＬ；ｖａｎ  Ｋｒａｄｅｎｂｕｒｇ  Ｊ；Ｎｉｅｈａｕｓ  Ｄ  Ｊ；Ｓｔｅｉｎ  Ｄ  Ｊ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈａｉｒ−ｐｕｌｌｉｎｇ  ：  ａｎ  ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ，ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＹ（２００１Ｍａｙ−Ｊｕｎ），４２（３），２４７−５６を参照のこと。
【００１１】
自閉症は、自分自身にについての先入観および通常の様式で外部の刺激に感知または反応する能力の重度な欠陥によって、特徴付けられる疾患である。多くの自閉症患者は、他人とコミュニケーションさえできない。
【００１２】
これらの障害の悲劇的で衰弱させるような影響のことを考慮すると、そのような障害を効果的に処置し得る薬物療法が、強く必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、Ｄ１／Ｄ５レセプターアンタゴニストとして生物学的に等価な複素環の新規分類、そのような化合物、そのような化合物を１つ以上含む薬学的組成物を調製する方法、そのような化合物を１つ以上含む薬学的組成物または処方物を調製する方法、ならびに肥満、代謝障害、ＣＮＳ障害、または肥満に関連した１つ以上の疾患を、そのような化合物または薬学的組成物を使用して、処置、予防、阻害または改善する方法を提供する。
【００１４】
１つの局面において、本願は、式Ｉに示される一般構造を有する化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な溶媒和物を提供する。
【００１５】
【化７】
0004555685.tif 000002
【００１６】
ここで、
ｐは、０、１または２であり、ｐが０であるとき、（Ｖ）ｐが結合する炭素は、互いに結合するのではなく、水素と結合し；
Ｇは、水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｖは、−ＣＨ２−であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（アルキル）、ＣＣＦ３およびＮからなる群より選択され；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ（アルキル）およびＮからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）であり；
Ｒ２は、水素であるか、または、同一かまたは異なり得る１〜４つの置換基であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯＲ４および−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｒ１０置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であるか、あるいは、Ｒ３、Ｒ４および−ＮＲ３Ｒ４のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ５は、アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｒ９Ｏ−アルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ５、Ｒ６および−ＮＲ５Ｒ６のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、複素環式、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２Ｎ−ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得て、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
ならびに
Ｒ１３は、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである。
【００１７】
別の局面において、本願は、式ＩＩに示される一般構造を有する化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な溶媒和物を提供する
【００１８】
【化８】
0004555685.tif 000003
【００１９】
ここで、
ｐは、０、１または２であり、ｐが０であるとき、（Ｖ）ｐが結合する炭素は、互いに結合するのではなく、水素と結合し；
Ｇは、水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｖは、−ＣＨ２−であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（アルキル）からなる群より選択され；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳおよびＯからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）であり；
Ｒ２は、水素であるかまたは、同一もしくは異なり得る１〜４つの置換基であり、各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、−ＣＨ＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯＲ４および−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＯＲ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｒ１０置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であり；
Ｒ４は、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であるか、あるいは、Ｒ３、Ｒ４および−ＮＲ３Ｒ４のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ５は、アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｒ９Ｏ−アルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ５、Ｒ６および−ＮＲ５Ｒ６のＮが共に結合して、アゼンチジン、Ｒ８置換アゼンチジン、ピロリジン、Ｒ８置換ピロリジン、ピペリジン、Ｒ８置換ピペリジン、ピペラジン、Ｒ８置換ピペラジン、モルホリンおよびＲ８置換モルホリンからなる群から選択される環を形成し得；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、複素環式、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２Ｎ−ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得て、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
ならびに
Ｒ１３は、アルキル、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである。
【００２０】
式ＩおよびＩＩの化合物は、Ｄ１／Ｄ５レセプターアンタゴニストとして有用であり得、ＣＮＳ障害、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、食欲異常亢進）の処置に有用であり得る。本発明の別の実施形態は、肥満処置量の式ＩまたはＩＩの化合物あるいは、該化合物の薬学的に受容可能な塩、およびその薬学的に受容可能なキャリアを含む、肥満処置のための薬学的組成物に関する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩおよびＩＩにより表される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。ここで、種々の部分は、上に記載した通りである。
【００２２】
式ＩおよびＩＩの好ましい実施形態において、Ｇは、ハロであり、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｒ２は、水素である。
【００２３】
式ＩおよびＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｇは、クロロである。
【００２４】
式ＩおよびＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素またはメチルである。
【００２５】
化合物の好ましい群は、以下の表１に示される。
【００２６】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【００２７】
上で使用したように、また、本開示全体を通じて、以下の用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００２８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２９】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３０】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも１つの、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００３２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００３３】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、そのアルキルおよびそのアリールは以前に記載されたものである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。この親部分への結合は、アリールを介する。
【００３４】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約３個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルアルキル基を意味する。適切なシクロアルキルアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピルメチルおよびシクロプロピルエチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介する。
【００３６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００３７】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００３８】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、独立して、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００３９】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の飽和単環式または飽和多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル根名の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭辞は、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、本明細書中で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ピロリドニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４２】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００４３】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００４４】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００４５】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００４６】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００４７】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００４８】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００４９】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００５０】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００５１】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。「アルキルチオ」とは、アルキル基が、以前に記載された通りである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。その親部分への結合は、スルフィニルを介している。
【００５２】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００５３】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００５４】
「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【００５５】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００５６】
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００５７】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その基がその化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）から分かる。
【００５８】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１など）が、任意の成分または式ＩおよびＩＩにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【００５９】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【００６０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬物前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩおよびＩＩの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６１】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６２】
「有効量」または「治療有効量」とは、ドーパミンレセプタをアンタゴナイズするのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００６３】
式ＩおよびＩＩの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式ＩおよびＩＩの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式ＩおよびＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式ＩおよびＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩおよびＩＩの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００６４】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６５】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００６６】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００６７】
式ＩおよびＩＩの化合物、その塩、および溶媒和物は、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形態で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００６８】
本発明の化合物の全ての立体異性体（これらの化合物の塩および溶媒和物の立体異性体を含めて）（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしでも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、または、例えば、ラセミ体として混合され得るか、または、他の全ての立体異性体もしくは他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【００６９】
式ＩおよびＩＩの化合物は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６レセプターの効力を減少させ得、それゆえ他の薬物の代謝に影響する効力を減少させ得る。
【００７０】
式ＩおよびＩＩの化合物は、肥満の処置に有効な、非常に選択的である、高親和性Ｄ１／Ｄ５レセプターアンタゴニストであり得る。
【００７１】
本発明の他の局面は、治療的に処置される疾患または病気に罹った患者（例えば、ヒト）に、治療有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物の少なくとも１種、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することにより、該患者を処置する方法である。
【００７２】
式ＩまたはＩＩの化合物の好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。式ＩまたはＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【００７３】
本発明の他の局面は、肥満を処置する方法に関し、該方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物の少なくとも１種、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７４】
本発明の他の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、食欲異常亢進および拒食症）を処置する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物の少なくとも１種、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７５】
本発明の他の局面は、高脂血症を処置する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物の少なくとも１種、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７６】
本発明の他の局面は、セルライトおよび脂肪の蓄積を処置する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物の少なくとも１種、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７７】
本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物の少なくとも１種、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７８】
本発明の化合物のＤ１／Ｄ５レセプターへの「直接的」効果に加えて、体重減少により有利になり得る疾患および状態（例えば、インスリン抵抗性、欠陥グルコース耐性、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心疾患、胆石、特定の癌および睡眠時無呼吸）がある。
【００７９】
式ＩおよびＩＩの化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和の有効量を投与することによって、強迫性障害、身体表現性障害、解離性障害、摂食障害、衝動調節障害、または自閉症に苦しむ患者の処置において有用であると期待される。
【００８０】
さらに詳細には、式ＩおよびＩＩの化合物は、種々の摂食障害（例えば、拒食症、過食症および食欲異常亢進が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に有用であり得る。
【００８１】
式ＩおよびＩＩの化合物は、種々の衝動調節障害（例えば、病的賭博、買物依存症、性的衝動および窃盗癖が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に有用であり得る。
【００８２】
本発明の化合物（すなわち、式ＩおよびＩＩの化合物）はまた、以下に記載する他の化合物と組み合わせて使用され得る。従って、本発明の別の局面は、肥満を処置するための方法であり、該方法は、患者（例えば、男性または女性ヒト）に以下の化合物を投与する工程を包含する。
【００８３】
ａ．一定量の第１化合物であって、該第１化合物は、本発明の化合物または該化合物の溶媒和物、該化合物または該溶媒和物の薬学的に受容可能な塩であり；
ｂ．一定量の第２化合物であって、該第２化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、ここで、第１化合物および第２化合物の量は、治療効果を生じる。
【００８４】
本発明はまた、以下を含有する薬学的に受容可能な組合せ組成物に関する：治療有効量の組成物であって、以下を含有する：
ａ．第１化合物であって、該第１化合物は、本発明の化合物または該化合物の溶媒和物、該化合物または該溶媒和物の薬学的に受容可能な塩であり；そして
ｂ．第２化合物であって、該第２化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）である；および／または必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤である。
【００８５】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．第１単位投薬形態での、一定量の本発明の化合物または該化合物の溶媒和物、該化合物または該溶媒和物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２単位投薬形態での、一定量の肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二投薬形態を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【００８６】
上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて、好ましい抗肥満剤および／または食欲抑制剤（単一かまたはその任意の組み合わせで用いられる）としては、以下が挙げられる：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレストキニン−Ａ（以後、ＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニスト、または模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンレセプター類似体、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（以後、「レプチン」と呼ぶ）、レプチン類似体、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼ阻害剤またはデクリーザー（例えば、オルリスタット）。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））、および毛様体神経栄養性因子（例えば、アキソキン）が挙げられる。
【００８７】
本発明の他の局面は、患者（例えば、ヒトの女性または男性）に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する、糖尿病を処置する方法である：
ａ．一定量の第１化合物であって、該第１化合物は、本発明の化合物または該化合物の溶媒和物、該化合物または該溶媒和物の薬学的に受容可能な塩であり；そして
ｂ．一定量の第２化合物であって、該第２化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドであり；ここで、第１化合物および第２化合物の量は、治療効果を生じる。
本発明はまた、第１化合物および第２化合物を含有する組成物の治療上有効な量、ならびに必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含有する薬学的な組み合わせ組成物に関し、上記第１化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物、または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩であり、上記第２化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである。
【００８８】
本発明の別の局面は、キットであって、該キットは以下を含有する：
ａ．第１単位投薬形態での、一定量の本発明の化合物または該化合物の溶媒和物、該化合物または該溶媒和物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２谷投薬形態での、一定量のアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド；ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤；ならびに
ｃ．第１投薬形態および第２投薬形態を含有させる手段であり、ここで、第１化合物および第２化合物の量は、治療効果を生じる。
【００８９】
１つ以上の活性物質（ここで、該活性物質は、別個の投薬処方物である）を用いる組み合わせ処置について、該活性物質は、別々に投与され得るか、または組合せ投与され得る。さらに、１つの成分の投与は、別の活性物質の投与の前か、同時か、またはその後に行われ得る。
【００９０】
活性成分を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、口腔錠、水性または油状懸濁剤、分散剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤）であり得る。経口使用に意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての分野に公知の任意の方法に従って調製され得る。そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である、無毒な薬学的に受容可能な賦形剤を有する添加物中に活性成分を含む。これらの賦形剤としては、不活性賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒剤および分解剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアゴム）、ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、コーティングされないか、または、消化管における分解および吸収を遅らせることによって、長い期間にわたって作用を維持するために、公知技術によってコーティングされ得る。例えば、時間延長物質（例えば、モノステアリン酸グリセリン、またはジアステリン酸グリセリン）が使用され得る。錠剤はまた、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５号及び同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ得る。
【００９１】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と共に混合される硬質ゼラチンカプセルとして；あるいは、活性成分が、水または油状溶剤（例えば、ピーナッツ油、流動パレフィンまたはオリーブ油）と共に混合される軟質ゼラチンカプセルとして存在し得る。
水性懸濁剤は、そのような懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような懸濁剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）である。分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、へプタデカエチレン−オキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ソルビトールモノオレイン酸ポリオキシエチレン）または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合体（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であり得る。水性懸濁剤はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチル安息香酸またはｎ−プロピル安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料剤ならびに１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、アスパルテーム等）を含み得る。
【００９２】
油状懸濁剤は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）中または鉱物油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁することによって処方され得る。油状懸濁剤は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上に記載したような甘味剤および香料剤を添加して、味のよい経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって、保存され得る。
【００９３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤を混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に記載したものが、例に挙げられる。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、香料剤および着色剤）がまた存在し得る。
【００９４】
本発明の薬学的組成物はまた、油中水乳濁液の形状であり得る。油状相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）あるいは鉱物油（例えば、流動パラフィン）あるいはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆、レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。この乳濁液はまた、甘味剤および香料剤を含み得る。
【００９５】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ポリピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、香料剤および着色剤）を含み得る。
【００９６】
薬学的組成物は、滅菌した注射可能な水溶性または油脂性懸濁剤の処方形態であり得る。この懸濁剤は、上記に記載した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。このために、無菌性の不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリド含んで）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能な調製物に使用される。
【００９７】
式ＩおよびＩＩの化合物またはそれらの薬学的組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物と適切な非刺激性の賦形剤（これは、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ、直腸中で融解して薬物を放出する）との混合によって調製され得る。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９８】
局所的な使用のために、式ＩおよびＩＩの化合物またはそれらの薬学的組成物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される（この適用のために、局所適用は、口洗剤または嗽薬を含み得る）。
【００９９】
式ＩおよびＩＩの化合物またはそれらの薬学的組成物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介する鼻腔内処方形態で投与され得るか、または、当業者に周知の経皮スキンパッチの処方形態を使用する経皮経路で投与され得る。経皮送達システムの形態で投与するために、薬物投与は、もちろん、薬物処方計画の間中、断続的ではなく継続的である。本発明の化合物または薬学的組成物はまた、基材（例えば、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物）を使用する坐剤として送達され得る。
【０１００】
本発明の式ＩおよびＩＩの化合物またはそれらの薬学的組成物を利用する薬物処方計画は、患者の体型、種族、年齢、体重、性別および病状；処置されるべき症状の重篤度；投薬経路；患者の腎機能および肝機能；ならびにその使用される特定の化合物を含む種々の因子に従って選択される。普通の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる薬物の有効量を簡単に決定し、処方して、病状の進行を防ぐか、対向するか、阻止するか、または後進させ得る。毒性無しに効力を与える範囲内の薬物濃度を達成する際の最適な正確さには、標的部位に対する薬物のアベイラビリティの動力学に基づいた処方計画が必要である。これは、薬物の分布、平衡および消失の検討を要する。好ましくは、本発明の方法において有用な構造式ＩおよびＩＩの化合物の用量は、１人大人あたり１日あたり０．０１〜１０００ｍｇの範囲である。最も好ましくは、投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与について、組成物は、処置されるべき患者に対する投薬量を対症的に調整するために、好ましくは、０．０１〜１０００ｍｇの活性成分、詳細には、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の処方形態で提供される。薬物の有効量は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの投薬レベルで、通常、供給される。この範囲は、さらに詳細には、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇ、最も詳細には、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０１０１】
有利に、本発明の活性剤は、単一の１日量で投与され得るか、または合計の１日量が、１日に２回、３回、または４回に分けた用量で投与され得る。
【０１０２】
単一の投薬形態を製造するためにキャリア物質と合わせ得る活性成分の量は、処置される受容者および投与の特定な様式に依存して変わる。
【０１０３】
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルは、種々の因子（例えば、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度）に依存する。
【０１０４】
好ましい化合物は、以下の表１に記載されるものである。
【０１０５】
（表１）
【０１０６】
【表１−１】
0004555685.tif 000004
【０１０７】
【表１−２】
0004555685.tif 000005
【０１０８】
【表１−３】
0004555685.tif 000006
【０１０９】
【表１−４】
0004555685.tif 000007
【０１１０】
１、２、３、４および５のような化合物を、以下（スキーム１）に示されるように式ＩＩＩの化合物：
【０１１１】
【化９】
0004555685.tif 000008
【０１１２】
から、手順Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって調製し得る。
【０１１３】
（スキーム１）
【０１１４】
【化１０】
0004555685.tif 000009
【０１１５】
式６、７および８により表される化合物を、以下（スキーム２）に示すように手順Ｅ、ＦおよびＧから調製し得る。
【０１１６】
（スキーム２）
【０１１７】
【化１１】
0004555685.tif 000010
【０１１８】
式９Ａ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ａ、１３Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａおよび１８Ａにより表される化合物を、以下に記載するスキーム３に従って、手順Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱによって調製し得る。
【０１１９】
（スキーム３）
【０１２０】
【化１２】
0004555685.tif 000011
【０１２１】
式９Ｂ、１０Ｂ、１１Ｂ、１２Ｂ、１３Ｂ、１４Ｂ、１５Ｂ、１６Ｂ、１７Ｂおよび１８Ｂの化合物を、以下のスキーム４に記載されるように、手順Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｏ、ＰおよびＱによって合成し得る。
【０１２２】
（スキーム４）
【０１２３】
【化１３】
0004555685.tif 000012
【０１２４】
手順Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹを使用する、１９Ａ、２０Ａ、２１Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２４Ａ、２５Ａおよび２６Ａのような化合物の合成経路を、スキーム５に記載する。
【０１２５】
（スキーム５）
【０１２６】
【化１４】
0004555685.tif 000013
【０１２７】
手順Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹを使用する、１９Ｂ、２０Ｂ、２１Ｂ、２２Ｂ、２３Ｂ、２４Ｂ、２５Ｂおよび２６Ｂのような化合物の合成経路を、スキーム６に記載する。
【０１２８】
（スキーム６）
【０１２９】
【化１５】
0004555685.tif 000014
【０１３０】
手順Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、ＱおよびＺを使用する、９Ｃ、１０Ｃ、１２Ｃ、１４Ｃ、１６Ｃ、１８Ｃおよび２７のような化合物の合成経路を、スキーム７に記載する。
【０１３１】
（スキーム７）
【０１３２】
【化１６】
0004555685.tif 000015
【０１３３】
以下の溶媒および試薬は、略語で呼ぶ場合がある：
ジ−第三級ブチルジカルボネート：（Ｂｏｃ）２Ｏ
三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート：ＢＦ３・ＯＥｔ２
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル：ＢＩＮＡＰ
第三級ブトキシカルボニル：−Ｂｏｃ
酢酸エチル；ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
薄層クロマトグラフィ：ＴＬＣ
分取薄層クロマトグラフィ：ＰＴＬＣ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
ミリグラム：ｍｇ
グラム：ｇ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
摂氏度：℃
室温（常温）約２５℃（ｒｔ）
【実施例】
【０１３４】
（実験手順）
（手順Ａ）
２．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の式ＩＩＩの化合物、１．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヘキサメチレンテトラミンのＴＦＡ混合物（６０ｍＬ）を、４２時間加熱還流した。この溶媒をエバポレートして；残渣を、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残渣を、０．５〜３％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．０２ｇの化合物１を得た。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮＯ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３１６．１；実測値ｍ／ｚ＝３１６．１．
（手順Ｂ）
１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の化合物１、０．６３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）および０．０１ｇのＤＭＡＰの攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、０．４４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを０℃にて加えた。混合物を室温まで温めて１８時間攪拌した。２００ｍＬの酢酸エチルで希釈して、８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、１．２６ｇの粗生成物２を得た。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３９４．１；実測値ｍ／ｚ＝３９４．１．
（手順Ｃ）
０．８ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物２、０．１９ｇ（４ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンおよび０．３９ｇ（５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムのｍ−キシレン混合物（６０ｍＬ）を、１３５℃にて１５分間攪拌し、次いで、ディーンスタルク装置を使用して水の共沸除去をしながら３日間１５０℃にて攪拌した。溶媒をエバポレートして；残渣を１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。これを、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を８０ｍＬのブラインで洗浄して濃縮した。残渣を、１〜２％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．５３ｇの化合物３を得た。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３２６．１；実測値ｍ／ｚ＝３２６．１．
（手順Ｄ）：
８．５ｇのピリジンおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を、２２５℃にて蒸留した。この溶液に、０．３３ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物３を加えた。この混合物を２時間２２５℃にて攪拌して、次いで、室温まで冷ました。この固体を希ＮＨ４ＯＨに溶解した。この水溶液を、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄して濃縮した。残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣで精製して、０．０８３ｇの化合物４および０．０６７ｇの化合物５を得た。化合物４：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３１２．１；実測値ｍ／ｚ＝３１２．１．化合物５：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝２９８．１；実測値ｍ／ｚ＝２９８．１。
【０１３５】
（手順Ｅ）：
２．２ｇ（７ｍｍｏｌ）のエコピパムの攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（４０ｍＬ）に、２．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のトリフリック無水物を、−２０℃にて加えた。この混合物を、３時間かけて攪拌しながら室温まで温めた。これを、６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、６０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機抽出物を、３０ｍＬのブラインで洗浄して濃縮した。この残渣を、１〜２％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．８６ｇの化合物６を得た。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４４６．１；実測値ｍ／ｚ＝４４６．１．
（実施例Ｆ）：
０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物６、０．０４ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２、０．１７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰ、０．２２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のアリールアミンおよび０．９１ｇのＣｓ２ＣＯ３のトルエン混合物（５ｍＬ）を室温にて３０分間攪拌した。この反応物を、１００℃にて１０時間攪拌して、次いで、室温まで冷却して濾過した。この濾液を濃縮した。この残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣで精製して、０．０９ｇの化合物７を得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３５３．１８；実測値ｍ／ｚ＝３５３．１。
【０１３６】
（手順Ｇ）：
０．０５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物７Ａ、０．１ｍＬのＢＦ３・ＯＥｔ２のスルホラン混合物（２ｍＬ）を２１５℃にて６時間攪拌した。室温まで冷まして、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水溶液を、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機抽出物を、１０ｍＬのブラインで洗浄して濃縮した。１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣで精製して、０．０１ｇの化合物８を得た。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３５１．１６；実測値ｍ／ｚ＝３５１．１６。
【０１３７】
（手順Ｈ）：
３．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエコピパンの攪拌された蟻酸溶液（２５ｍＬ）に、１．３ｍＬ（１９．５ｍｍｏｌ）の濃硝酸を０℃にて加えた。この混合物を、３時間かけて室温まで温めて、１８時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、この残渣をゆっくりと３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に加えた；黄色沈殿物を、ろ過により集めて、化合物９Ａを得た。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３５９．１；実測値ｍ／ｚ＝３５９．１。
【０１３８】
化合物９Ｂおよび９Ｃをまた、同様に調製した。９Ｂ：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３３３．１；実測値ｍ／ｚ＝３３３．１。９Ｃ：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＣｌＮ２Ｏ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４３７．０３；実測値ｍ／ｚ＝４３７．１。
【０１３９】
（手順Ｉ）：
５．３８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の化合物９Ａ、２．２８ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のブロモアセトアミドおよび５ｇ（３６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３のアセトン混合物（１５０ｍＬ）を、７０時間加熱還流した。溶媒をエバポレートした。この残渣を１５０ｍＬの水で希釈して、１５０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。この合わせた有機抽出物を、１００ｍＬのブラインで洗浄して濃縮した。この残渣を、１〜４％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５．６６ｇの化合物１０Ａを得た。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４１６．１；実測値ｍ／ｚ＝４１６．１。
【０１４０】
化合物１０Ｂおよび１０Ｃをまた、同様に調製した。１０Ｂ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３９０．１；実測値ｍ／ｚ＝３９０．１。１０Ｃ：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＣｌＮ３Ｏ４・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４９４．０５；実測値ｍ／ｚ＝４９４．１。
【０１４１】
（手順Ｊ）：
０．４２ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物１０Ａ、０．２ｇ（５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨのＤＭＦ混合物（５ｍＬ）を、窒素雰囲気下室温にて２時間攪拌した。これを、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄して濃縮して、０．４１ｇの化合物１１Ａを得た。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４１６．１；実測値ｍ／ｚ＝４１６．１。
【０１４２】
化合物１１Ｂを、同様に調製し得る。１１Ｂ：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３９０．１；実測値ｍ／ｚ＝３９０．１。
【０１４３】
（手順Ｋ）：
０．４１ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物１１Ａの濃塩酸（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。冷やした後、これを、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。この残渣を、１〜３％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．３２ｇの化合物１２Ａを得た。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３５８．１；実測値ｍ／ｚ＝３５８．１。
【０１４４】
化合物１２Ｂおよび１２Ｃをまた、同様に調製した。１２Ｂ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３３２．１；実測値ｍ／ｚ＝３３２．１。１２Ｃ：Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４３６．０４；実測値ｍ／ｚ＝４３６．１。
【０１４５】
（手順Ｌ）：
０．１８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物１２Ａ、０．５ｇの鉄粉末のＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合物に、２ｍＬの濃塩酸を加えた。この混合物を、２時間還流した。室温まで冷やした後、これを、８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、６０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。この残渣を、１〜３％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１６ｇの化合物１３Ａを得た。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３３８．１；実測値ｍ／ｚ＝３３８．１。
【０１４６】
（手順Ｍ）：
０．６ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の化合物１２Ａ、１ｇの鉄粉末の水混合物（１０ｍＬ）に、１０ｍＬの濃塩酸を加えた。この混合物を、１時間加熱還流した。室温まで冷やした後、これを、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄して濃縮して、０．５６ｇの化合物１４Ａを得た。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値ｍ／ｚ＝３２８．１。
【０１４７】
化合物１４Ｂおよび１４Ｃをまた、同様に調製した。１４Ｂ：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値ｍ／ｚ＝３０２．１。１４Ｃ：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＣｌＮ３・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４０６．０７；実測値ｍ／ｚ＝４０６．１。
【０１４８】
（手順Ｎ）：
０．０５５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物１４Ａの攪拌された濃塩酸溶液（２ｍＬ）に、０．０１４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２の水溶液（１．２ｍＬ）を室温でゆっくりと加えた。３時間攪拌し、これを３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。この残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣで精製して、０．０４８ｇの化合物１５Ａを得た。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３３９．１；実測値ｍ／ｚ＝３３９．１。
【０１４９】
（手順Ｏ）：
０．０６４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物１４Ａおよび０．０２５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰのアセトニトリル（ＣＨＣＮ３）溶液（２ｍＬ）に、０．０４８ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏのアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌して、次いで、濃縮した。この残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣで精製して、０．０４８ｇの化合物１６Ａを得た。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３５４．１；実測値ｍ／ｚ＝３５４．１。
【０１５０】
化合物１６Ｂおよび１６Ｃをまた、同様に調製し得る。１６Ｂ：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値ｍ／ｚ＝３２８．１。１６Ｃ：Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４３２．０５；実測値ｍ／ｚ＝４３２．１。
【０１５１】
（手順Ｐ）：
０．０５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物１４Ａおよび０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰのアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、０．０８１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のチオカルボニルジイミダゾールのアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間攪拌して、次いで、濃縮した。この残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣで精製して、０．０４ｇの化合物１７Ａを得た。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｓ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３７０．１；実測値ｍ／ｚ＝３７０．１。
【０１５２】
化合物１７Ｂを、同様に調製し得る。１７Ｂ：Ｃ１８Ｈ１８ｌＮ２Ｓ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３４４．１；実測値ｍ／ｚ＝３４４．１。
【０１５３】
（手順Ｑ）：
８．５ｇのピリジンおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を、２２５℃で蒸留した。この溶液に、０．１４ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物１６Ａ−ＨＣｌ塩を加えた。この混合物を、２２５℃で６時間攪拌して、室温まで冷やした。この固体を、希釈ＮＨ４ＯＨに溶解した。この水溶液を、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。この残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣで精製して、０．０８２ｇの化合物１８Ａを得た。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３４０．１；実測値ｍ／ｚ＝３４０．１。
【０１５４】
化合物１８Ｂおよび１８Ｃを、同様に調製し得る。１８Ｂ：Ｃ１７Ｈ１６ｌＮ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３１４．１；実測値ｍ／ｚ＝３１４．１。１８Ｃ：Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＣｌＮ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４１８．０３；実測値ｍ／ｚ＝４１８．１。
【０１５５】
（手順Ｒ）：
３．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエコピパンの攪拌されたジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、０．６ｇ（６０％、１５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加えた。１時間室温にて攪拌した後、２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃にてゆっくりと加えた。得られる反応物を、一晩還流攪拌した。これを冷やして、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と５０ｍＬの水との間で分配させた。水層を、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して濃縮して、６０：４０の比で所望の化合物１９Ａとエコピパンとの混合物を得た。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３９９．１８；実測値ｍ／ｚ＝３９９．１。
【０１５６】
化合物１９Ｂを、同様に調製し得る。１９Ｂ：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３７３．１７；実測値ｍ／ｚ＝３７３．１。
【０１５７】
（手順Ｓ）：
３．５８ｇの化合物１９Ａとエコピパンとの上記混合物の攪拌されたＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に、１．０８ｇ（６０％、２７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、０℃にて加えた。この混合物を、一晩５０°にて攪拌した。これを室温まで冷やして、１００ｍＬの水と１００ｍＬのエーテルの間で分配させた。この水層を、５０ｍＬのエーテルで抽出して、５０ｍＬの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄して濃縮した。この残渣を、２〜３％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．９１ｇの化合物２０Ａを得た。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３９９．１８；実測値ｍ／ｚ＝３９９．１。
【０１５８】
化合物２０Ｂを、同様に調製し得る。２０Ｂ：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３７３．１７；実測値ｍ／ｚ＝３７３．１。
【０１５９】
（手順Ｔ）：
２．０７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の化合物２０Ａの攪拌されたジオキサン溶液（２５ｍＬ）に、２５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。この溶液を一晩加熱還流した。これを、室温まで冷やして、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にして、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、次いで、濃縮した。この残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．６６ｇの化合物２１Ａを得た。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３１３．１５；実測値ｍ／ｚ＝３１３．１。
【０１６０】
化合物２１Ｂを、同様に調製し得る。２１Ｂ：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝２８７．１；実測値ｍ／ｚ＝２８７．１。
【０１６１】
（手順Ｕ）：
化合物２０Ａの攪拌されたＨＣＯＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、１３ｍＬのＨＣＯＯＨ中１ＭのＢｒ２を０℃にて滴下した。この混合物を、０〜５℃で１．５時間攪拌して、次いで、濃縮した。この残渣を、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して、１２０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、次いで、濃縮した。この残渣を、１〜２％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３．２３ｇの化合物２２Ａを得た。Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＣｌＮ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３９１．１；実測値ｍ／ｚ＝３９１．１。
【０１６２】
化合物２２Ｂを、同様に調製し得る。２２Ｂ：Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＣｌＮ２・・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３６５．０４；実測値ｍ／ｚ＝３６５．１。
【０１６３】
（手順Ｖ）：
０．０９８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物２２Ａおよび０．０８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のキサントゲン酸エチルカリウムのＤＭＦ混合物（２ｍＬ）を、１６０℃にて１６時間加熱した。これを冷まして、６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄して、濃縮して、粗化合物２３Ａを得た。
Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｓ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３８７．１；実測値ｍ／ｚ＝３８７．１。
【０１６４】
化合物２３Ｂを、同様に調製し得る。２３Ｂ：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｓ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３６１．１；実測値ｍ／ｚ＝３６１．１。
【０１６５】
（手順Ｗ）：
０．０７９ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物２３Ａ、０．０５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のジエチルクロロホスフェートおよび０．０７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３のアセトン混合物を、１５時間加熱還流した。これを濃縮して、この残渣を３０ｍＬの水で希釈して、４０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、濃縮した。この残渣を、８％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、０．０７４ｇの化合物２４Ａを得た。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｓ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４１５．１；実測値ｍ／ｚ＝４１５．１。
【０１６６】
化合物２４Ｂを、同様に調製し得る。２４Ｂ：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｓ２・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３８９．１；実測値ｍ／ｚ＝３８９．１。
【０１６７】
（手順Ｘ）：
０．０１７ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物２４Ａおよび０．０２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドのＤＭＦ混合物（１ｍＬ）を、室温で６４時間攪拌した。これを２５ｍＬの水でクエンチして、２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄して、濃縮した。この残渣を、８％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、０．０１０ｇの化合物２５Ａを得た。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２ＯＳ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値ｍ／ｚ＝３７１．１。
【０１６８】
化合物２５Ｂを、同様に調製し得る。２５Ｂ：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３４５．１；実測値ｍ／ｚ＝３４５．１。
【０１６９】
（手順Ｙ）：
０．０３７ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物２５Ａおよび３ｇのピリジン−ＨＣｌ塩の混合物を、２２５℃で１６時間加熱した。これを、室温まで冷まして、３０ｍＬの水でクエンチして、ＮａＯＨで塩基性にした。この水溶液を、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄して、濃縮した。この残渣を、１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、０．０１７ｇの化合物２６Ａを得た。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値ｍ／ｚ＝３５７．１。
【０１７０】
化合物２６Ｂを、同様に調製し得る。２６Ｂ：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ２ＯＳ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝３３１．１；実測値ｍ／ｚ＝３３１．１。
【０１７１】
（手順Ｚ）：
０．０５ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）の化合物１６Ｃおよび０．０２ｇ（０．１６４ｍｏｌ）のフェニルボロン酸のメタノール／トルエン（１：１）混合物（２ｍＬ）に、０．５ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液および０．００１ｇのテトラキストリフェニルホスフェンを加えた。この反応混合物を、９０℃にて４時間加熱した。この内容物を、セルライトのショートパッドに通して、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を、減圧下で除去して、生成物を５％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって単離して、０．０３ｇの化合物２７を得た。
Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ・Ｈ＋についての理論値ｍ／ｚ＝４３０．１７；実測値ｍ／ｚ＝４３０．１。
【０１７２】
本発明の化合物は、Ｄ１／Ｄ５レセプターアンタゴニスト活性を示し、これは、ＣＮＳ障害（例えば、ＯＣＤ）、抜毛癖、代謝障害（例えば、肥満）、摂食障害（例えば、食欲異常亢進）および糖尿病を処置するための薬学的活性と相関している。この有用性は、以下のアッセイにおける活性によって明らかにされる。
【０１７３】
（アッセイ）
化合物のヒトＤ１およびＤ２レセプターにおける親和値（Ｋｉ）は、放射性リガンド結合競合アッセイを使用して確認した。Ｌｔｋ−細胞発現Ｄ１およびＤ２（長変異体）レセプタ−を、膜調製のために低浸透圧性緩衝液に溶解した。Ｄ１およびＤ２アッセイのために、それぞれ、種々の濃度の試験化合物および１ｎＭ［３Ｈ］の式ＩＩＩの化合物および０．２ｎＭ［３Ｈ］のメチルスピペロンと共に膜をインキュベートした。Ｄ１アッセイについて、非特異的結合を、１０マイクロモルの式ＩＩＩの化合物および１０マイクロモルのブタクラモール（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）の存在下の結合として規定した。平衡状態に（室温で１時間）インキュベートした後、結合した放射性リガンドを、急速ろ過によって遊離したものから分離した。乾燥したフィルタ上の結合した放射性リガンドを、液体シンチレーション計数器によって定量化した。
【０１７４】
Ｄ１およびＤ２アッセイについて、この瞬時の化合物のＫｉ値を、表１に示す。本発明の化合物について、約５ｎＭ〜約２０００ｎＭの範囲のＤ１レセプター結合活性（Ｋｉ値）が、観察された。約２００ｎＭ〜約１００００ｎＭの範囲のＤ２レセプター結合活性（Ｋｉ値）が、観察された。本発明の化合物は、好ましくは、約５ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、さらに好ましくは、約５ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲、そして最も好ましくは、約５ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲のＤ１結合活性を有する。
【０１７５】
本発明は、上に記載した特定の実施形態と組み合わせて記載しているが、これらの多くの代替物、多くの改変物、他の変異物は、当業者に明らかである。そのような全ての代替物、改変物および変異物は、本発明の意図および範囲内に含まれることが意図される。