(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：A-X1-L-(W)p-NO2 (I)
[式中、
pは1又は0に等しい整数であり；
A= R-T1-、ここで
Rは、前駆体薬剤のラジカルで、式
【化１】
0004451595.tif 000084
であり、
T1= CO；
X1= -TB-Y-TBI-、ここで
TBとTBIは、等しいか異なっており；
TBは、X (X= O、S、NR1c、R1cはH又は1〜5個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキルである)であり、
TBI = CO又はX；Xは上記のとおりであり；
Yは、
【化２】
0004451595.tif 000085
ここで、nIXは、0〜3の範囲の整数であり；nIIXは1〜3の範囲の整数であり；RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、互いに等しいか異なって、H又は線状もしくは分枝状のC1-C4アルキルであり；
Y3は、1又は2個の窒素原子を含む、5又は6原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環である
-NHCOR3 (R3はC1-C5の線状又は分枝状のアルキル)、-NH2、-OHの1以上で任意に置換される線状、又は可能であれば分枝状のC1-C20であるアルキレン基R'、又は
【化３】
0004451595.tif 000086
[式中、n3は0〜3の整数で、n3'は1〜3の整数である]；
【化４】
0004451595.tif 000087
[式中、n3とn3'は上記の意味を有する]；
【化５】
0004451595.tif 000088
[式中、R4は、ヒドロキシ、水素、R5O-アルコキシ(R5はC1-C10の線状又は分枝状又は環状アルキル基)であり、R2は、1以上の二重結合を含むことのできるC2-C10の線状又は分枝状のアルケニレン基である]；又は
【化６】
0004451595.tif 000089
[式中、R1f= H、CH3かつnfは0〜6の整数である]
から選択される二価の結合基であり、
Lは共有結合であるか、又はX (Xは上記のとおり)又はCOであり；
Wは、YTO (YTは、Yと同じ意味を有し、式(I)の化合物中、Yと同一か異なる)]
を有するニトロ誘導体又はその塩を含む、消化器官、腸管又は尿生殖系の癌疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
式(I)においてX1の結合基Yの式(II)でY3は、以下の二価ラジカル
【化７】
0004451595.tif 000090
から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式(I)において、Rが式(AII)のラジカルで、-TI-TB-= -CO-O-；ラジカルX1のYが、上記の式(II)のラジカル(Y3は上記のY12)、-(CH2)4から選択される二価の結合基であり、-TBI=-O-、Lは共有結合；p= 0である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物が、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を、化学療法薬剤とさらに組み合わせて含むか、又は放射線療法治療で用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩
から選択される化合物。
【請求項７】
一般式：A-X1-L-(W)p-NO2 (I)
[式中、
pは0であり；
A= R-T1-、ここで
Rは、前駆体薬剤のラジカルで、式
【化８】
0004451595.tif 000091
であり、
T1= (CO)t（t=1である）であり；
X1= -TB-Y-TBI-、ここで
TBは、X (XはO、S、NR1cであり、R1cはH又は1〜5個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキルである)であり、
TBI = -O-であり、
Yは、
【化９】
0004451595.tif 000092
ここで、nIXは、0〜3の範囲の整数であり；nIIXは1〜3の範囲の整数であり；RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、互いに等しいか異なって、H又は線状もしくは分枝状のC1-C4アルキルであり；Y3は、以下の二価の基から選択される：
【化１０】
0004451595.tif 000093
又は
【化１１】
0004451595.tif 000094
[式中、n3は0〜3の整数で、n3'は1〜3の整数である]；
又は
【化１２】
0004451595.tif 000095
[式中、n3とn3'は上記の意味を有する]
から選択される二価の結合基であり、
Lは共有結合である］
を有するニトロ誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、消化器官、特に腸管に影響する疾患、具体的には(パラセタモールのような薬剤及び他の鎮痛剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗鬱薬剤など、アルコールなどからの中毒によるウイルス性、免疫性、逆代謝性(dismetabolic)ベースの)種々の性質の大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎及び肝臓病用の化合物及びその使用に関する。
【０００２】
消化器官の疾患は、極めて数が多い。消化性潰瘍の治療は一般に効力に達するが、消化器官に影響する他の疾患に同じことがあてはまるとは言えない。例えば、毎年、米国では2500万人以上の人が、肝臓と胆嚢に影響する疾患に罹患しており、26000人以上が慢性的な肝臓病や肝硬変で死亡していることが知られている。一般に、治療上の処置は、ひどく不十分なものである。これらの治療に使用される化合物のうち、インターフェロンα-2bが挙げられる。これは、慢性的なB型肝炎により影響される症例の約30〜40％及び慢性的なC型肝炎により影響される症例の約20〜25％を回復させる。
【０００３】
しかし、治療の中断は、50〜80％の患者に常習性をもたらす。インターフェロンα-2bで十分なB型肝炎の症例は、10％にすぎない。これらの病状で用いられる別の化合物はリバビリンであるが、効力はいまだ十分に知られていない。他の使用化合物はワクチンであるが、これは予防で使われるにすぎない。
肝硬変の治療には、一般的に有効な化合物がない。現在、治療は特に補助的なもので、適切な食餌、禁酒又は利尿剤もしくはビタミンの投与からなる。
【０００４】
治療上の処置は、大腸炎、十二指腸炎、腸炎のような腸管に影響する疾患には一般に不十分である。例えば、5-アミノサリチル酸とその誘導体を用いる治療は、完全に有効ではない。ステロイド化合物(例えばプレドニゾロンなど)の使用は、毒性症状又は深刻な副作用をもたらす。
消化器官に影響する上記のような炎症ベースの病状は、腫瘍の過程に進行できるので、一般に、前癌性の形態が考慮されることを付言する必要がある。尿生殖、呼吸器官、皮膚域などの様々な系に関わる炎症ベースの病状について、同様のことが言える。
【０００５】
したがって、これらの炎症性病状の治療は、腫瘍疾患の予防と治療で極めて重要である。
上記疾患に関連する腫瘍の進行の予防及び/又は治療用に、炎症ベースの疾患、特に消化器官に影響する疾患で活性な化合物を利用可能にする必要があった。
驚くべきことに、後述の特定のニトロ誘導体を用いて上記の技術課題を解決できることが、出願人により見出された。
【０００６】
本発明の対象は、一般式：A-X1-L-(W)p-NO2     (I)
[式中、
pは1又は0に等しい整数であり；
A= R-T1-、ここで
【０００７】
Rは、前駆体薬剤のラジカルで、式
【化１０】
0004451595.tif 000002
を有し、sは、整数で1又は0であり；
RAIは、H、CH3であり；
R1は、OCOR3(R3はC1-C5の線状又は分枝状のラジカル)、NHCOR3(R3は上記の意味を有する)、又はR1は、OH、CH2CH(CH3)2、フェニル、ベンゾイル、4,6-ジクロロフェニルアミノであり；
R6は、H又はハロゲン原子、好ましくはフッ素であり；
【０００８】
あるいは、R1とR6は、式(AI)の芳香族環の隣合う4及び5位に位置するとき、式(AIa)
【化１１】
0004451595.tif 000003
のラジカルを形成し、または
【０００９】
Rは、式
【化１２】
0004451595.tif 000004
であってもよく、
【００１０】
T1= (CO)t又は(X)t'  (X= O、S、NR1c、R1cはH又は1〜5個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキルであり、t及びt'は整数で、ゼロ又は1に等しく、但し、t'=0のときにt=1であり；t'=1のときにt=0である)；
X1= -TB-Y-TBI-、ここで
TBとTBIは、等しいか異なっており；
TBは、t= 0である際に(CO)であり、t'= 0である際にX (Xは上記のとおり)であり、
TBI = (CO)tx又は(X)txx (tx及びtxxは0又は1の値である)；但し、txx= 0である時にはtx= 1であり、txx= 1である時にはtx= 0であり；Xは上記のとおりであり；
【００１１】
Yは、
【化１３】
0004451595.tif 000005
ここで、nIXは、0〜3の範囲の整数で、好ましくは1であり；nIIXは1〜3の範囲の整数で、好ましくは1であり；RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、互いに等しいか異なって、H又は線状もしくは分枝状のC1-C4アルキルであり；好ましくはRTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり、
Y3は、1又は2個の窒素原子を含む、5又は6原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環である、
【００１２】
-NHCOR3 (R3は上記のとおり)、-NH2、-OHの1以上で任意に置換される、2〜6炭素原子を好ましくは有する、線状、又は可能であれば分枝状のC1-C20であるアルキレン基R'、又は
側鎖R' (R'は上記のとおり)で任意に置換される5〜7炭素原子を有するシクロアルキレンであって、シクロアルキレン環の1以上の炭素原子が任意にヘテロ原子で置換される、シクロアルキレン；又は
【００１３】
【化１４】
0004451595.tif 000006
[式中、n3は0〜3の整数で、n3'は1〜3の整数である]；
【化１５】
0004451595.tif 000007
[式中、n3とn3'は上記の意味を有する]；
【００１４】
【化１６】
0004451595.tif 000008
[式中、R4は、ヒドロキシ、水素、R5O-アルコキシ(R5はC1-C10の線状又は分枝状又は環状アルキル基、好ましくはR5はメチル基)であり、R2は、1以上の二重結合を含むことのできるC2-C10の線状又は分枝状のアルケニレン基であり、好ましくはR2はエチニレン基(-CH=CH-)である]；又は
【００１５】
【化１７】
0004451595.tif 000009
[式中、R1f= H、CH3かつnfは0〜6、好ましくは0〜4の整数である]
から選択される二価の結合基であり、
Lは共有結合であるか、又はX (Xは上記のとおり)又はCOであり；
Wは、YTO (YTは、Yと同じ意味を有するが、式(I)の化合物では、Yと同一か異なる。好ましくは、YTはYとは異なる)]
を有するニトロ誘導体又はその塩の、炎症ベースの疾患のための使用である。
【００１６】
炎症ベースの疾患は、消化器官、好ましくは腸管に特に影響する疾患、例えば大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎；その他、炎症ベースの疾患に関連した肝臓病及び腫瘍過程である。
式(AI)において、R1が環の2位のアセチルオキシ基であり、s= 0かつR6= HかつラジカルRの遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はアセチルサリチル酸として公知であり、
式(AI)において、R1が環の2位のヒドロキシル基であり、s= 0かつR6= HかつラジカルRの遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はサリチル酸として公知であり、
【００１７】
式(AI)において、R1が環の4位のアセチルアミノ基であり、s= 0かつR6= Hかつ遊離の原子価が-OH基で飽和されるとき、化合物はパラセタモールとして公知であり、
式(AI)において、R1が環の4位のCH2CH(CH3)2であり、s= 1、RAI= CH3かつR6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はイブプロフェンとして公知であり、
式(AI)において、R1がフェニルで環の4位にあり、s= 1、RAI= CH3かつR6が3位のFであり、かつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はフルビプロフェンとして公知であり、
【００１８】
式(AII)において、遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はスリンダック(Sulindac)として公知であり、
式(AI)において、R1とR6が式(AIa)のラジカルで、環の4位と5位で連結され、s= 1、RAI= CH3、R6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はナプロキセンとして公知であり、
式(AI)において、R1が芳香族環の5位のベンゾイルラジカルで、s= 1、RAI= CH3、R6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はケトプロフェンとして公知であり、
式(AI)において、R1が環の2位の2,6-ジクロロフェニルアミノで、s= 1、RAI= H、R6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はジクロフェナックとして公知である。
【００１９】
式(I)においてX1の結合基Yの式(II)で好ましいY3は、以下の二価ラジカル
【化１８】
0004451595.tif 000010
から選択される。
【００２０】
好ましくは、Y3は、ヘテロ原子に関して2及び6位、又は2及び3位又は2及び5位それぞれに2つの遊離の原子価を有する、窒素原子を1つ含む6原子を有する芳香族環である。
好ましいY3は、上記のとおり置換されるY12(ピリジル)である。結合は、不斉位置にあってもよく、例えばY12(ピリジル)は、2及び3位で置換されてもよく；Y1(ピラゾール)は3,5-二置換されてもよい。
【００２１】
好ましい化合物は、式(I)において、
式(AI)で、s= 0かつR6= Hであるときに、
-  Rが、置換基R1が芳香族環の2位にある式(AI)のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、4位にあり；-T1-TB-が-CO-O-又は-O-OC-エステル基であり；ラジカルX1のYが、上記の式(III)のラジカル(n3= 0かつn3'= 1)、上記の式(II)のラジカル(Y3は上記のY12)、上記の式(VIII)のラジカル(R1fは水素かつnf= 1)から選択される二価の結合基であり、
TBI= -O-、L=共有結合；p= 0；
【００２２】
-  Rが、置換基R1が芳香族環の2位にある式(AI)のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、4位にあり；-T1-TB-が-CO-O-又は-O-OC-エステル基であり；ラジカルX1のYが、上記の式(V)を有する二価の結合基(R4はメトキシ基かつR2= -CH=CH-);-TBI-L-は-CO-O-又は-O-OC-エステル基であり；p= 1；W= YO (Yは-(CH2)4-又は-(CH2)3-)；
-  Rが、置換基R1が芳香族環の4位にある式(AI)のラジカルで、アセチルアミノであり；-T1-TB-= -O-CO-；ラジカルX1のYが-(CH2)3-であり；-TBI-L-= -O-(Lは共有結合)；p= 0；
-  Rが、置換基R1が芳香族環の4位にある式(AI)のラジカルで、アセチルアミノであり；-T1-TB-= -O-CO-；ラジカルX1のYがアセチルアミノ基で置換されたエチレン基；-CH(NHCOCH3)-CH2-；-TBI-L-= -S-CO-；p= 1；W= YO(Yは-(CH2)3-)；
【００２３】
式(AI)で、s= 1であるときに、
-   Rが、式(AI)のラジカル、R6は環の3位の H又はFであり、R1は、4位のCH2CH(CH3)2又はフェニル、-T1-TB-は、-CO-O-エステル基であり；ラジカルX1のYは、上記の式(V)(R4はメトキシ基、かつR2=-CH=CH-)の二価の結合基であり；-TBI-L-= -CO-O-エステル基；p= 1；W= YO(Yは-(CH2)3-)；
式(I)で、Rが式(AII)のラジカルで、-TI-TB-= -CO-O-；ラジカルX1のYが、上記の式(II)のラジカル(Y3は上記のY12)、-(CH2)4、-TBI=-O-(Lは共有結合；p= 0)から選択される二価の結合基である、
化合物である。
【００２４】
本発明による好ましい化合物は、
-  薬剤ラジカルが式(AI)を有し、式(I)の化合物が以下である化合物：
2-(アセチルオキシ安息香酸)3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(アセチルオキシ)安息香酸2-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸2-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(アセチルオキシ)安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
【００２５】
2-(ヒドロキシ)安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(アセチルオキシ)安息香酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(ヒドロキシ)安息香酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(ヒドロキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
【００２６】
トランス-3-[4-[2-アセチルオキシベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
トランス-3-[4-[2-ヒドロキシベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
4-(ニトロオキシ)ブタン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス-3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
【００２７】
3-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
4-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
2-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
6-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)-ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
【００２８】
5-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
6-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-[(2-ニトロオキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシ]フェニル-2-プロぺン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
【００２９】
2-(アセチルアミノ)-3-(4-ニトロオキシブチリル)-3-メルカプトプロパン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス-3-[4-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)フェニルアセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステル、
トランス3-[4-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニルイル)-アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステル、
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸2-メトキシ-4-[(1E)-3-[4-(ニトロオキシ)ブトキシ]-3-オキソ-1-プロペニル]フェニルエステル、
【００３０】
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル、
(S,S)-N-アセチル-S-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル)システイン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルクロライド；
【００３１】
-  薬剤ラジカルが式(AII)を有し、式(I)の化合物が以下である化合物：
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩
である。
【００３２】
式(I)の化合物を得るために使用できる、遊離の原子価を-OHで飽和した一般式A= R-T1-の他の前駆体は、以下のとおりである：
式(XX)：
【化１９】
0004451595.tif 000011
の(S)-ベンゼンプロパン酸,4-[2-(2-ベンズオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ-.-(2-エトキシ)]
【００３３】
式(XXI)：
【化２０】
0004451595.tif 000012
の(S)-ベンゼンプロパン酸,4-[2-(2-ベンズオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]-.-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)。
化合物(XX)及び(XXI)は、PCT特許出願WO97/25042に記載されている。
【００３４】
式(XXII)：
【化２１】
0004451595.tif 000013
のL-チロシン,N-(2-ベンゾイルフェニル)-O-[2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エチル]。
上記化合物は、PCT特許出願WO97/31907に記載されている。
【００３５】
式(XXIII)：
【化２２】
0004451595.tif 000014
のプロスタ-5,9,12,14-テトラエン-1-酸,11-オキソ-,(5Z,12E,14E)(15-デオキシΔ12,14-プロスタグランジン)、
【００３６】
式(XXIV)：
【化２３】
0004451595.tif 000015
の(2S,5S)-4-(4-(4-カルボキシフェニル)ブチル)-2-ヘプチル-4-オキソ-5-チアゾリジンN,N-ジベンジルアセトアミド。
上記の化合物は、Proc.Natl.Acad.Sci 1999, 96(11), 6102-6106に記載されている。
【００３７】
式(II)の二価ラジカル前駆体は、例えば2つの遊離の原子価が2つのヒドロキシル基、又は1つのヒドロキシル基と1つのカルボキシル基で飽和している前駆体である。これらの化合物は、市場で入手可能である。
薬剤ラジカルR又は二価のラジカルY及び/又は上記のWが1以上の不斉炭素原子を含む際、対応する前駆体は、ラセミ形態及び1つの光学異性体双方の本発明の化合物の合成に使用できる。
【００３８】
本発明の化合物分子(式I)中で塩化しうる官能基、例えばアミノ又は複素環状の窒素が存在する際には、対応する塩を使用できる。後者は、等モル量の対応する有機酸又は無機酸を用いて、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中での反応によって得られる。
使用可能な有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。
使用可能な無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸と塩酸が好ましい。
【００３９】
上記のとおり、本発明の化合物は、肝臓病、一般に消化器官、特に腸管に影響する疾患、特に大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎及び肝臓病に著しい保護作用を生じる。本発明の化合物は、天然の前駆体と比較すると、消化器官に毒性でないが、意外なことに、この器官に影響する疾患を予防又は軽減できることが見出された。例えば、鎮痛薬としてのパラセタモールの効力は知られているが、この化合物は、肝臓レベルで損傷(肝毒性)を生ずる。本発明によるパラセタモールニトロオキシ誘導体は、効果的な鎮痛薬剤である上に、肝毒性を有さず、既存の肝臓損傷を予防又は軽減することもできる。
【００４０】
消化器官に影響する病状に例えばシアン化ニトロナトリウムのような別のNOドナーを用いると保護されず、逆に肝臓損傷が起こることを考慮すれば、本発明の化合物を用いて得られる結果は、依然として驚くべきことである。さらに、この薬剤は、高度な低血圧を生ずる。
上記のとおり、本発明の化合物は、予防又は治療で用いると、腫瘍の進行にも有効な作用を有する。上記のとおり、炎症ベースの病状は、腫瘍の進行に実質的に発展できるので、前癌形態であると考えられる。炎症ベースの病状は、尿生殖、呼吸、皮膚、消化系などの種々の系を包含できる。
したがって、炎症性のこれらの病状の治療は、腫瘍疾患の予防と治療にも極めて重要である。
【００４１】
腫瘍疾患の治療では、本発明の化合物は、単独で、又は既知の抗腫瘍治療、例えばシスプラチン、アドリアマイシンなどの化学療法薬剤の投与又は放射線療法治療と組み合わせて使用できる。
予期しなかったことに、本発明の化合物は、上記の腫瘍治療と組み合わせて用いると、治療効果を相乗的に増強することが出願人によって見出された。
本発明の化合物は、化学療法もしくは放射線治療と同時に、又は化学療法もしくは放射線治療の前あるいはその後に投与することができる。
好ましくは、本発明の化合物は、消化器官に影響する腫瘍過程の治療及び/又は予防に用いられる。好ましい化合物は、上記の化合物である。
【００４２】
本発明の化合物は、従来技術の既知の方法にしたがって製造される。
一般に、薬剤分子又はYとWのラジカル分子において、例えばCOOH及び/又はHXのような多くの反応基が存在すると、例えばTh.W.Greene "Protective groups in organic synthesis" Harward University Press, 1980に記載されるように従来技術の公知手段による反応前に、それらを保護する必要がある。
アシルハライドは、例えばトルエン、クロロホルム、DMFなどのような反応条件下で不活性な溶媒中、塩化チオニルもしくは塩化オキサリル、又はPIIIもしくはPVのハライドによって、従来技術の公知手段によって製造される。
【００４３】
1)  式(I)において、Lが共有結合であり、p= 0 かつ薬剤のラジカルRの遊離の原子価がカルボキシル基で飽和されているとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
1.a)  式R-CO-Clの薬剤のアシルハライドを、式HO-Y-Hal (Yは上記のとおりであり、Halはハロゲンである(Cl、Br、I))のハロゲンアルコールと反応させる。
【数１】
0004451595.tif 000016
【００４４】
1.b)  あるいは、反応は、一般式Y(Hal)2 (Y及びHalは上記のとおり)のジハロゲン誘導体と薬剤のナトリウム又はカリウム塩を反応させて行なうことができる。
【数２】
0004451595.tif 000017
1.c)  あるいは、式RCOOHの薬剤は、例えばDMF、THF、クロロホルムなどのような溶媒中のN,N'カルボニルジイミダゾール(CDI)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択されるカルボキシルの活性化剤を用いて-5〜50℃の温度範囲で処理され、化合物HO-Y-Hal(Y及びHalは上記のとおり)とその場で反応させる。
【数３】
0004451595.tif 000018
【００４５】
1.d)  あるいは、薬剤のアシルハライドを、塩基の存在下、後述するスキームによる反応条件下で不活性な有機溶媒中、化合物HO-Y-OH(Yは上記のとおり)と反応させる。
【数４】
0004451595.tif 000019
【００４６】
1.e)  あるいは合成に先立って、薬剤のアシルハライドを化合物HO-M-CHO (Mは6炭素原子を有する芳香族環)、又は上記のラジカルY3と、後述のスキームによる反応条件下で不活性な有機溶媒中、塩基の存在下で反応させる。
【数５】
0004451595.tif 000020
得られた化合物は、パラジウム炭の存在下で水素化に付され、相当するアルコールを生じる：
【数６】
0004451595.tif 000021
(Yは上記のとおり)
【００４７】
1.f)  上記反応で得られる生成物が式R-COO-Y-Halを有する際には、相当するニトロオキシ誘導体は、化合物R-CO-O-Y-HalをAgNO3と、スキーム：
【数７】
0004451595.tif 000022
にしたがって、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で反応させて得られる。
1.g)  上記反応で得られる化合物が式R-COO-Y-OHを有する際には、相当するニトロオキシ誘導体は、硝酸とは異なる無機酸の存在下、無水条件かつ不活性雰囲気中で有機溶媒中の発煙硝酸、又は有機酸又は1もしくは2つの有機酸の無水物と処理して得られる。
1.h)  あるいは、式R-COO-Y-OHの化合物において、ヒドロキシル基を、例えばPBr3、PCl5、SOCl2、PPh3＋I2を用いて水素添加に付し、次いでアセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、AgNO3と反応させる。
【００４８】
2)   式(I)において、Lが共有結合であり、p= 0 かつ薬剤のラジカルRの遊離の原子価がヒドロキシル基で飽和されるとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
2.a)  式R-OHの薬剤を式Hal-Y-COHal (Y及びHalは上記のとおり)のアシルハライドとのスキーム：
【数８】
0004451595.tif 000023
による反応、
【００４９】
2.b)  式R-OHの薬剤を式OH-Y-COHal (Y及びHalは上記のとおり)のアシルハライドとのスキーム：
【数９】
0004451595.tif 000024
による反応、
2.c)  上記反応で得られる化合物が式R-OCO-Y-Hal又はR-OCO-Y-OHを有する場合、相当するニトロオキシ誘導体は、それぞれ1.f及び1.hに記載されるようにして得られる。
【００５０】
3.   式(I)において、p= 1かつL= X (Xは上記のとおり)、又はL= COかつ薬剤のラジカルRの遊離原子価がカルボキシル基で飽和されるとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
3.a)  相当するナトリウム塩に変換され、式Hal-YT-R8 (HalとYTは上記のとおり、かつR8 はCl、Br、ヨウ素、OHである)の化合物と反応される化合物R-CO-X-Y-COOHを得るための、従来技術の公知方法による、薬剤のアシルハライドと式HX-Y-COOH (XとYは上記のとおり)の化合物との反応、
【数１０】
0004451595.tif 000025
R8= OHである場合、式(3.A')の化合物は、1.h)に記載されるようにハロゲン化に付され；R8= Halである場合、式(3.A')の化合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中でAgNO3と反応される。
【００５１】
3.b)  YTがC4線状アルキレンである場合、式(3.A)の酸を、テトラヒドロフラン中のCBr4又はN-ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤の存在下でトリフェニルホスフィンと反応させ、式(3.A')( R8= Br)の化合物を得、これを1.hに記載されるように相当するニトロオキシ誘導体に変換する。
4)   式(I)において、p= 1かつL= X 又はCOで、薬剤の遊離の原子価又はラジカルRがヒドロキシル基で飽和しているとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
【００５２】
4.a)  式R8-YT-COHal (R8とYTは上記のとおり)の化合物と反応させる化合物R-O-CO-Y-XHを得るための、従来技術の公知方法による、式R-OHの薬剤と、式HX-Y-COHal(XとYは上記のとおり)のアシルハライドとの反応、
【数１１】
0004451595.tif 000026
4.b)  あるいは、式R-OHの薬剤は、1.cに記載されるようにジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で式HX-Y-COOH (XとYは上記のとおり)の化合物と反応させ、化合物R-O-CO-Y-XHを得て、これを式R8-YT-COCl (R8とYTは上記のとおり)の化合物と反応させ、化合物R-O-CO-Y-X-CO-YT-R8 (4.B)を得る。
R8= OHであるとき、式(4.B)又は式(4A')の化合物は、1.h)に記載されるようにハロゲン化に付され；R8= Halであれば、式(4.B)の化合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中AgNO3と反応させる。
【００５３】
本発明の化合物は、通常の賦形剤とともに、当該分野で周知の技術にしたがって非経口、経口及び局所使用のための対応する医薬組成物に製剤化される(例えば"Remington's Pharmacutical Sciences 第15版"参照)。
これらの製剤中の有効成分のモルベース量は、対応する前駆体薬剤の抗炎症性及び/又は鎮痛薬剤として使用される用量に対して、同量か、少量である。
1日に投与可能な用量は、抗炎症性及び/又は鎮痛性前駆体薬剤の用量か、又は任意にそれより少量である。1日の用量は、例えば"Physician's Desk reference"のような当該分野の出版物に見出すことができる。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
実施例
実施例１
式：
【化２４】
0004451595.tif 000027
の2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
A)  2,6-ビス(クロロメチル)ピリジンの合成
0℃に冷却した塩化チオニル(11.6ml、158mmol)に、2,6-ビス-(ヒドロキシメチル)ピリジン(4g、28mmol)を極めてゆっくりと加える。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、次いで過剰量の塩化チオニルを減圧で蒸留する。得られた残渣をクロロホルムで処理し、減圧で再蒸留し、塩化チオニル残渣を除く。原料物をクロロホルムで処理し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、乾燥して、融点76〜78℃の白色固体として生成物4.81gを得る。
【００５５】
B)  2-アセチルオキシ安息香酸6-(クロロメチル)-2-メチルピリジニルエステルの合成
N,N'-ジメチルホルミアミド(20ml)中のアセチルサリチル酸(1.6g、8.88mmol)の溶液に、攪拌しながらエチレートナトリウム(0.64g、8.88mmol)を加える。30分後、得られた溶液を、N,N'-ジメチルホルムアミド(20ml)中の2,6-ビス-(クロロメチル)ピリジン(4.72g、26.81mmol)の溶液に加える。溶液を7日間攪拌しながら室温に置き、エチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。分離した有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでn-ヘキサン/酢酸エチル7/3で溶出して精製する。黄色油状物としての生成物1.7gが得られる。
【数１２】
0004451595.tif 000028
【００５６】
C)  2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの合成
攪拌下に維持したアセトニトリル(20ml)中の2-アセチルオキシ安息香酸6-(クロロメチル)-2-メチルピリジニルエステル(1.5g、4.7mmol)の溶液に、硝酸銀(1.3g、7.65mmol)を加える。溶液を、遮光下に維持し、30時間攪拌して80℃まで加熱する。生じた硝酸銀を濾過し、溶媒を蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでn-ヘキサン/酢酸エチル7/3で溶出して精製する。生成物1.2gが、黄色油状物として得られる。
【数１３】
0004451595.tif 000029
【００５７】
D)  2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
0℃に冷却した酢酸エチル(20ml)中の2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル(1g、2.88mmol)の溶液に、酢酸エチル/HCl 5Mの溶液を攪拌しながら滴下する。それを0℃に1時間置き、次いで温度を室温に達しさせる。生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。固体生成物900mgが得られる。
【数１４】
0004451595.tif 000030
【００５８】
実施例２
式
【化２５】
0004451595.tif 000031
の2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル硝酸塩の合成
2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル硝酸塩は、実施例1の工程C)で単離された2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルを原料物として得られる。
0℃に冷却したアセトニトリル(20ml)中の2-アセチルオキシ安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル(1g、2.88mmol)の溶液に、アセトニトリル(2ml)中の硝酸65％溶液(0.2ml)を攪拌しながら滴下する。それを0℃に2時間置き、温度を室温に達しさせる。生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。固体として1gの生成物が得られる。
【数１５】
0004451595.tif 000032
【００５９】
実施例３
式：
【化２６】
0004451595.tif 000033
の2-アセチルオキシ安息香酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
アセチルサリチル酸及び2,5-ビス(クロロメチル)ピリジンを原料物として、実施例１に記載の方法にしたがって、2-アセチルオキシ安息香酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル塩酸塩を合成する。
【００６０】
A)  2,5-ビス(クロロメチル)-ピリジンの合成
化合物を、2,5-ピリジン-ジメタノールを原料物として実施例１A)に記載される方法にしたがって合成し、次いで、日本特許48029783に記載されるようにして、エタノール中のジエチル-2,5-ピリジンジカルボキシレートのNaBH4での還元によって合成する。
【数１６】
0004451595.tif 000034
【００６１】
実施例４
式：
【化２７】
0004451595.tif 000035
の2-アセチルオキシ安息香酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
アセチルサリチル酸及び2,3-ビス(クロロメチル)ピリジンを原料物として、実施例１に記載の方法にしたがって、2-アセチルオキシ安息香酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル塩酸塩を合成する。
【００６２】
A)  2,3-ビス(クロロメチル)-ピリジンの合成
2,3-ピリジンジメタノールを原料物として実施例1A)に記載の方法にしたがって化合物を合成し、次いでJ.Chem.Soc., Perkin Trans.1(1972), (20), 2485-2490に記載されるようにして、エタノール中のジメチル-2,3-ピリジンジカルボキシレートのLiAlH4を用いる還元により合成する。
【数１７】
0004451595.tif 000036
【００６３】
実施例５
2-アセトキシ安息香酸の3-ニトロオキシメチルフェニルエステルの合成
【化２８】
0004451595.tif 000037
A)  2-アセトキシ安息香酸の3-ヒドロキシメチルフェニルエステルの製造
トリエチルアミン(9.8g, 0.1mol)を含むトルエン(50ml)に、3-ヒドロキシメチルフェノール(10g, 0.08mol)を溶解する。
こうして得た溶液に、トルエン(50ml)中のアセチルサリチル酸クロライド(16g, 0.08mol)の溶液を5〜10℃の温度で攪拌しながら加える。混合物を2時間攪拌しながら上記温度範囲内で維持し、次いで水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する(2x100ml)。有機相を分離し、25％w/vの炭酸カリウム溶液、水、3％塩酸溶液、最後に再度水で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて無水化し、溶媒を減圧下で蒸留した。残渣をイソプロパノールから結晶化する。2-アセトキシ安息香酸(45.8g, 0.16mol、収率80％)の3-ヒドロキシメチルフェニルエステルが得られる。M.p.:79〜81℃
【数１８】
0004451595.tif 000038
【００６４】
B)  硫酸存在下の、2-アセトキシ安息香酸の3-ヒドロキシメチルフェニルエステルの発煙硝酸での硝酸化
ジクロロメタン(25ml)中の発煙硝酸(3.92g, 62.2mmol、反応中のヒドロキシエステルのモルに対し3モル)の溶液と硫酸96％(6.10g, 62.2mmol、反応中のヒドロキシエステルのモルに対し3モル)を0℃に冷却し、攪拌しながら窒素雰囲気中で、ジクロロメタン25ml中の2-アセトキシ安息香酸(6g, 20.7mmol)の3-ヒドロキシメチルフェニルエステルの溶液とともに1時間加える。次いで、混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、氷水(100g)に注ぐ。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水化し、減圧下で溶媒を蒸留する。残渣をイソプロパノールから結晶化し、2-アセトキシ安息香酸の3-ニトロオキシメチルフェニルエステル(5.6g, 17mmol、収率82％)を得る。M.p.:61〜62℃
【数１９】
0004451595.tif 000039
【００６５】
実施例６
2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステルの合成
【化２９】
0004451595.tif 000040
A)  2-(アセトキシ)安息香酸3-(ホルミル)フェニルエステルの合成
-5〜0℃の温度範囲に冷却した窒素不活性雰囲気下、攪拌下に維持した塩化メチレン(300ml)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(20.75g, 0.17mol)及びトリエチルアミン(0.205g, 2.4mmol)の混合物に、アセチルサリチロイルクロライド(41.25g, 0.21mol)を1時間少量のアリコートで加える。15分後、水(250ml)を加え、相を分離する。水相を回収し、個別に塩化メチレンで抽出する。有機相をともに合わせ、5％炭酸溶液(150mlx2)、次いで水(125mlx2)で洗浄する。有機相を、漂白炭素の存在下で硫酸ナトリウムを用いて無水化する。それを真空下で濾過し、溶媒を減圧で40℃未満の浴温で蒸留し、48.2gの2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ホルミル)フェニルエステルを得る。反応原料物をさらに精製せずに用いる。
【００６６】
B)  2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ヒドロキシメチル)フェニルエステルの合成
酢酸エチル(500ml)中の2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ホルミル)フェニル(48.2g, 0.18mol)の溶液を、攪拌しながら約2.5atmの水素圧で室温で、5％パラジウム炭(4g)の存在下、水素化する。30分後、反応器を放出し、窒素雰囲気下でろ過により触媒を除く。
有機相を5％重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。それを硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留し、残渣をさらに精製せずに用いる。
【００６７】
C)  2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(クロロメチル)フェニルエステルの合成
攪拌下に維持した2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ヒドロキシメチル)フェニル(51.5g, 0.18mol)及びSOCl2(153ml)の混合物に、ジメチルホルムアミド(140ml)を室温で加え、1時間攪拌下に置く。最後に、塩化チオニルを40℃未満の浴温で減圧で蒸留する。化合物中の塩化チオニル残渣をトルエンを用いて固体を処理することにより除き(60x2)、それを40℃未満の浴温で減圧蒸留により除く。原料物をイソプロピルエーテルを用いる結晶化により精製し、2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(クロロメチル)フェニルエステル(32.9g, 0.10mol)を得る。収率60％
【数２０】
0004451595.tif 000041
【００６８】
D)  2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステルの合成
アセトニトリル中の2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(クロロメチル)フェニルエステル(32.9g, 0.10mol)の溶液に、硝酸銀(22.2g, 0.12mol)を攪拌しながら遮光して加える。溶液を4時間70℃で加熱し、次いで室温に冷却する。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチル(7/3v/v)で溶出して精製し、2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル(16.6g, 0.05mol)を得る。M.p. 86〜88℃  収率50％
【数２１】
0004451595.tif 000042
【００６９】
実施例７
トランス-3-[4-[2-(アセチルオキシ)ベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
【化３０】
0004451595.tif 000043
A)  トランス-3-[4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ブロモブチルエステルの合成
THF(400ml)中の水浴で冷却したフェルラ酸(10g, 51.5mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(27.01g, 103mmol)及び四臭化炭素(34.1g, 103mmol)をこの順序で加える。混合物を室温で5時間攪拌下に維持する。反応が終了したら、トリフェニルホスフィンを濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチル(7:3 v/v)で溶出して精製する。7.75gのトランス-3-[4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ブロモブチルエステルを白色固体として得る。M.p. 86〜89℃  収率46％
【００７０】
B)  トランス-3-[4-[2-(アセチルオキシ)ベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ブロモブチルエステルの合成
CHCl3(20ml)中のトランス3-[4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ブロモブチルエステル(2g, 6.1mmol)の溶液に、DMF(2ml)中のアセチルサリチル酸混合物(1.1g, 6.1mmol)を加え、0℃に冷却し、次いでDCC(1.50g, 7.2mmol)及びDMAP(74mg, 6x10-3mmol)を加える。それを30分同温で、16時間室温で置く。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣を酢酸エチル(100mlx2回)で溶解し、水及びNaClで洗浄する。有機相を無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチル(8：2v/v)で溶出して精製し、トランス-3-[4-[2-(アセチルオキシ)ベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ブロモブチルエステル(1.1g,収率37％)を得る。
【数２２】
0004451595.tif 000044
【００７１】
実施例８
トランス-3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシ-フェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステルの合成
【化３１】
0004451595.tif 000045
A)  トランス-3-[4-アセチルオキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸の合成
0℃に冷却し、遮光したピリジン(75ml)中のフェルラ酸(5g, 25.75mmol)の溶液に、酢酸無水物(13.14g, 128.7mmol)を少量のアリコートで加える。添加が終了したら、温度を室温に達しさせ、24時間磁気攪拌下に溶液を維持する。HCl 18.5％(160ml)をpH 2まで加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。5.15gのトランス-3-[4-アセチルオキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸が、白色固体として得られる。M.p. 199〜205℃  収率85％
【００７２】
B)  トランス-3-[4-アセチルオキシ-3-メトキシ-フェニル]-2-プロペノイルクロライドの合成
氷浴中で冷却したトルエン(70ml)及びジメチルホルムアミド(10ml)中のトランス-3-[4-アセチルオキシ-3-メトキシ-フェニル]-2-プロペン酸(4g, 16.93mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(4.30g, 33.87mmol)を滴下する。混合物を1時間0℃で攪拌して維持し、次いで温度を室温に達しさせ、2時間置く。溶媒を減圧で除き、原料物をさらに精製せずに用いる。
【００７３】
C)  トランス-3-[4-アセチルオキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステルの合成
氷浴中で冷却したピリジン(20ml)中のパラセタモール(2.56g, 16.92mmol)の溶液に、アセトン(45ml)に溶解したトランス-3-[4-アセチルオキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイルクロライド(4.31g, 16.92mmol)を滴下する。混合物を3時間氷中で攪拌しながら維持し、次いで水(300ml)に注ぎ、沈殿物を濾過し、ヘキサンでトリチュレートして、橙色の固体としてトランス-3-[4-アセチルオキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル(4.38g)を得る。M.p. 246〜250℃  収率70％
【００７４】
D)  トランス-3-[4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステルの合成
メタノール(650ml)及びテトラヒドロフラン(850ml)中のトランス-3-[4-セチルオキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル(4.2g, 11.37mmol)の溶液に、水(50ml)に溶解した炭酸カリウム(9.11g, 65.95mmol)を加え、2時間室温で攪拌下に置く。沈殿物を濾過し、溶液をHCl 5％(15ml)を用いてpH 6に上げる。酢酸エチルで抽出し、有機相を無水化し、減圧で溶媒から除く。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム/メタノール(9/0.5 v/v)で溶出して精製する。トランス-3-[4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル(2.1g)が、白色固体として得られる。M.p. 185〜195℃  収率56％
【数２３】
0004451595.tif 000046
【００７５】
E)  トランス-3-[4-(4'-ブロモブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステルの合成
氷浴中で冷却したピリジン(12ml)中のトランス-3-[4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル(1.6g, 4.8mmol)の溶液に、アセトン(15ml)に溶解した4-ブロモブチリルクロライド(1.3g, 7.2mmol)を滴下し、それを7時間攪拌下に維持する。それを氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、ヘキサンで処理する。トランス-3-[4-(4'-ブロモブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル(1.8g)が得られる。収率67％
【００７６】
F)   トランス-3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステルの合成
アセトニトリル(100ml)中のトランス-3-[4-(4'-ブロモブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル(1.8g, 3.78mmol)の溶液に、硝酸銀(1.28g, 7.56mmol)を遮光して加える。それを13時間80℃に置き、沈殿物を濾過する。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチル(3/7v/v)で溶出して精製する。トランス-3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステルが得られる。
【数２４】
0004451595.tif 000047
【００７７】
実施例９
4-ニトロオキシブタン酸4'-アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３２】
0004451595.tif 000048
A)  4-ブロモブタン酸4'-アセチルアミノフェニルエステルの製造
クロロホルム(45ml)中の4-ブロモ酪酸(4.6g, 27.6mmol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)、パラセタモール(4.17g, 27.6mmol)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(8.42g, 40.8mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.15g, 1.25mmol)を加える。反応混合物を72時間室温で攪拌下に維持し、濾過し、真空下で蒸留する。反応原料物を酢酸エチルで処理し、ブライン、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、次いで真空下で蒸留する。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでn-ヘキサン/酢酸エチル4/6(v/v割合)で溶出して精製する。5.33gの生成物が白色固体として得られる。M.p. 108〜110℃
【００７８】
B)  4-ニトロオキシブタン酸4'-アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル(80ml)中の4-ブロモブタン酸4'-アセチルアミノフェニルエステル(5.33g, 17.8mmol)の溶液に、硝酸銀(4.56g, 26.9mmol)を加える。反応混合物を、80℃で遮光して16時間加熱し、次いで室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりn-ヘキサン/酢酸エチル4/6で溶出して精製する。生成物4.1gが白色固体として得られる。
【数２５】
0004451595.tif 000049
【００７９】
実施例１０
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３３】
0004451595.tif 000050
A)  4-(クロロメチル)-安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
テトラヒドロフラン(80ml)中のパラセタモール(2g, 13.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.34g, 13.23mmol)及び4-(クロロメチル)-ベンゾイルクロライド(2.5g, 13.23mmol)を加える。反応混合物を24時間室温で攪拌下に維持し、次いで溶媒を減圧で蒸留し、反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール20/0.5(v/v割合)で溶出して精製し、2.6gの4-(クロロメチル)-安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルを得た(収率65％)。
【数２６】
0004451595.tif 000051
【００８０】
B)  4-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル(80ml)中の4-(クロロメチル)-安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステル(2g, 6.6mmol)の溶液に、硝酸銀(2.24g, 13.18mmol)を加える。反応混合物を60℃で遮光して20時間加熱し、室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりn-ヘキサン/酢酸エチル3/7(v/v割合)で溶出して精製する。1.13gの4-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率52％)。
【数２７】
0004451595.tif 000052
【００８１】
実施例１１
3-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
【化３４】
0004451595.tif 000053
A)  3-(クロロメチル)-安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
テトラヒドロフラン(80ml)中のパラセタモール(2g, 13.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.34g, 13.23mmol)及び4-(クロロメチル)-ベンゾイルクロライド(2.5g, 13.23mol)を加える。反応混合物を24時間室温で攪拌しながら維持し、次いで溶媒を減圧で蒸留し、反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール20/0.5(v/v割合)で溶出して精製し、2.9gの3-(クロロメチル)-安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルを得る(収率73％)。
【数２８】
0004451595.tif 000054
【００８２】
B)  3-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル(80ml)中の3-(クロロメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステル(2.5g, 8.2mmol)の溶液に、硝酸銀(2.8g, 16.4mmol)を加える。反応混合物を60℃で遮光して20時間加熱し、次いで室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりn-ヘキサン/酢酸エチル3/7(v/v割合)で溶出して精製する。1.5gの3-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率55％)。
【数２９】
0004451595.tif 000055
【００８３】
実施例１２
2-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３５】
0004451595.tif 000056
A)  2-(クロロメチル)ベンゾイルクロライドの製造
氷浴で0℃に冷却した塩化チオニル(35ml)に、2-ヒドロキシメチル安息香酸(4g, 26.3mmol)を加える。温度を室温に達しさせ、混合物を2時間攪拌下に置き、減圧で蒸留し、塩化チオニルを完全に除くためクロロホルムで3回処理する。反応原料物を、さらに精製せずに用いる。
【００８４】
B)  2-(クロロメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
テトラヒドロフラン(80ml)中のパラセタモール(2g, 13.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.34g, 13.23mmol)及び2-(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(2.5g, 13.23mmol)を加える。反応混合物を24時間室温で攪拌下に維持し、次いで溶媒を減圧で蒸留し、反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール20/0.5(v/v割合)で溶出して精製し、1.9gの2-(クロロメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルを得る(収率47％)。
【数３０】
0004451595.tif 000057
【００８５】
C)  2-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル(80ml)中の2-(クロロメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステル(1.5g, 4.9mmol)の溶液に、硝酸銀(1.68g, 9.8mmol)を加える。反応混合物を60℃で遮光して20時間加熱し、次いで室温に冷却し、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりn-ヘキサン/酢酸エチル3/7(v/v割合)で溶出して精製する。0.77gの2-(ニトロオキシメチル)安息香酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率48％)。
【数３１】
0004451595.tif 000058
【００８６】
実施例１３
2-アセチルアミノ-3-(4-ニトロオキシブチリル)-3-メルカプト-プロピオン酸4-アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３６】
0004451595.tif 000059
A)  2-アセチルアミノ-3-(4-ブロモブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸の製造
クロロホルム35ml中の4-ブロモ酪酸(3g,17.9mmol)の溶液に、カルボニル-ジイミダゾール(2.9g, 17.9mmol)を加え、1時間室温で攪拌下に置く。次いで、N-アセチルシステイン(2.9g, 17.9mmol)、エチレートナトリウム(40mg, 0.58mmol)及びジメチルホルムアミド(5ml)を加え、混合物を15時間室温で攪拌下に置く。希釈したHClを加え、有機相を分離する。pH 3〜3.5まで上げた水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にあわせた有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、減圧で蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりクロロホルム/酢酸エチル3/7(v/v割合)で溶出して精製する。2.06gの2-アセチルアミノ-3-(4-ブロモブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸が得られる(収率37％)。
【数３２】
0004451595.tif 000060
【００８７】
B)  2-アセチルアミノ-3-(4-ブロモブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
氷浴で0℃に冷却したクロロホルム(20ml)及びジメチルホルムアミド(20ml)中の2-アセチルアミノ-3-(4-ブロモブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸の溶液に、パラセタモール(1g, 7.2mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.17g, 5.6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(90mg)を加える。温度を室温に達しさせ、混合物を24時間攪拌下に置く。沈殿物を濾過し、有機相を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール20/0.5(v/v割合)で溶出して精製した。0.6gの2-アセチルアミノ-3-(4-ブロモブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率32％)。
【数３３】
0004451595.tif 000061
【００８８】
C)  2-アセチルアミノ-3-(4-ニトロオキシブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル(40ml)中の2-アセチルアミノ-(4-ブロモブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸4-アセチルアミノフェニルエステル(0.5g, 1.26mmol)の溶液に、硝酸銀(0.43g, 2.52mmol)を加える。反応混合物を80℃で斜光して20時間加熱し、次いで室温に冷却し、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、n-ヘキサン/酢酸エチル3/7(v/v割合)で溶出して精製する。0.31gの2-アセチルアミノ-3-(4-ニトロオキシブチリル)-3-メルカプトプロピオン酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率63％)。
【数３４】
0004451595.tif 000062
【００８９】
実施例１４
3-[(2-ニトロオキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３７】
0004451595.tif 000063
A)  3-[(2-ヒドロキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
氷浴で0℃に冷却したクロロホルム(80ml)及びジメチルホルムアミド(80ml)中のパラセタモール(5g, 33.6mmol)の溶液に、3-[(2-ヒドロキシ)エチルオキシ]プロパン酸(3g, 22.38mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.9g, 33.6mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.2g, 1.68mmol)を加える。温度を室温に達しさせ、混合物を24時間攪拌下に置く。沈殿物を濾過し、有機相を水で洗浄し、クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留した。原料物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール20/0.5(v/v割合)で溶出して精製する。1.3gの3-[(2-ヒドロキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率33％)。
【数３５】
0004451595.tif 000064
【００９０】
B)  3-[(2-ヨード)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
3-[(2-ヒドロキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステル(1.5g, 5.6mmool)の溶液に、氷浴で0℃に冷却したエーテル(15ml)及びアセトニトリル(10ml)中のイミダゾール(0.57g, 8.4mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.9g, 7.28mmol)、ヨウ素(1.99g, 7.84mmol)を加え、2時間0℃で攪拌下に置く。次いで、温度を室温に達しさせ、ヘキサンを加え、沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル3/7(v/v割合)で溶出して精製する。1gの-[(2-ヨード)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率48％)。
【数３６】
0004451595.tif 000065
【００９１】
C)  3-[(2-ニトロオキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル(40ml)中の3-[(2-ヨード)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステル(1g, 2.64mmol)の溶液に、硝酸銀(0.9g, 5.28mmol)を加える。反応混合物を60℃で遮光して5時間加熱し、次いで室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりn-ヘキサン/酢酸エチル3/7(v/v割合)で溶出して精製する。0.46gの3-[(2-ニトロオキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-アセチルアミノフェニルエステルが得られる(収率56％)。
【数３７】
0004451595.tif 000066
【００９２】
実施例１５
2-ヒドロキシ安息香酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステルの合成
【化３８】
0004451595.tif 000067
テトラヒドロフラン(10ml)、メタノール(5ml)及び水(4ml)中の実施例５に記載されるようにして得られる2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル(2g, 6.04mmol)の溶液に、イミダゾール(0.04g, 0.6mmol)を加える。混合物を20日間室温で攪拌下に置き、次いで溶媒を減圧で蒸留し、残渣を酢酸エチルで処理し、水で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(9/1v/v)を用いて精製し、2-ヒドロキシ安息香酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル(0.8g)を得る。収率46％
【数３８】
0004451595.tif 000068
【００９３】
実施例１６
式：
【化３９】
0004451595.tif 000069
を有するトランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイル4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
A)  トランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸の合成
テトラヒドロフラン(100ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中のα-メチル-[4-(2-メチルプロピル)ベンゼン]酢酸(5.03g, 24.4mmol)の溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール(4.25g, 24.8mmol)を加える。1時間後、得られた溶液をフェルラ酸(4.90g, 25mmol)で処理し、エチレートナトリウム(89mg)を加え、それを12時間攪拌して室温に置く。反応混合物をHCl 5%、次いで水、最後にブラインで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、減圧で蒸留する。
得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより酢酸エチル/n-ヘキサン7/3で溶出して精製する。5.1gのトランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチル]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸が、m.p.131〜137℃の白色固体として得られる。
【数３９】
0004451595.tif 000070
【００９４】
B)  トランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイル4-ブロモブチルの合成
N,N-ジメチルホルミアミド(130ml)中のトランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸(5.33g, 14mmol)の溶液に、エチレートナトリウム(1.2g, 16mmol)を攪拌しながら加える。1時間後、得られた混合物に1,4-ジブロモブタン(10g, 46mmol)を加え、混合物を12時間室温で反応させる。反応混合物を5％HCl、次いで水、最後にブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、減圧で蒸留する。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりn-ヘキサン/酢酸エチル8/2で溶出して精製する。4.46gのトランス-3-[4-ヒドロキシ[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチル]-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイル4-ブロモブチルエステルが得られる。
【００９５】
C)  トランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイル4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
アセトニトリル(70ml)中のトランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイル4-ブロモブチルエステル(4g, 7.72mmol)の溶液に、硝酸銀(2.58g, 15mmol)を加える。反応混合物を遮光して2時間還流下で加熱する。最後に、生じた塩をろ去し、溶液を減圧で蒸留する。回収した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりn-ヘキサン/酢酸エチル8/2で溶出して精製する。2.4gのトランス-3-[4-[α-メチル-[4-(-2-メチルプロピル)ベンゼン]アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイル4-(ニトロオキシ)ブチルエステルが、油状物として得られる。
【数４０】
0004451595.tif 000071
【００９６】
実施例１７
式：
【化４０】
0004451595.tif 000072
を有するトランス-3-[4-[2-フルオロ-α-メチル-(1,1'-ビフェニル)-4-アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペノイル4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
化合物は、実施例１６に記載の方法にしたがって合成される。方法の全収率は、32％である。物質は、非晶質固体として生ずる。
【数４１】
0004451595.tif 000073
【００９７】
実施例１８
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸(4-ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
【化４１】
0004451595.tif 000074
A)   (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸4-ブロモブチルエステルの合成
ジメチルホルムアミド(50ml)中のスリンダック(5.17g, 14.5mmol)の溶液に、EtONa(1.18g, 16.4mmol)を加える。反応混合物を1時間攪拌下に置き、次いでジメチルホルムアミド(20ml)中に溶解した1,4-ジブロモブタンを加える。
反応混合物を8時間室温で攪拌下に置き、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。
反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(3/7v/v)の混合物で溶出して精製する。シス-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸4-ブロモブチルエステル(3.8g)が黄色固体として得られる。収率55％
【００９８】
B)  (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸(4-ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
アセトニトリル(50ml)中のシス-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸4-ブロモブチルエステル(3.8g, 7.7mmol)の溶液に、AgNO3(3.9g, 22.3mmol)を遮光して加える。混合物を48時間80℃で加熱し、次いで沈殿物を濾過し、溶媒を蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1/9 v/v)の混合物で溶出して精製する。(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸(4-ニトロオキシ)ブチルエステル(2.6g)が、黄色固体として得られる。収率68％
【数４２】
0004451595.tif 000075
【００９９】
実施例１９
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの合成
【化４２】
0004451595.tif 000076
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルは、(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニルフェニル)メチレン]-1H-インデン-3-酢酸及び2,6-ビス(クロロメチル)ピリジンを原料物として、実施例１に記載される方法にしたがって合成する。方法の全収率20％
【数４３】
0004451595.tif 000077
【０１００】
実施例２０
2-アセチルオキシ安息香酸2-(ニトロオキシメチル)フェニルエステルの合成
【化４３】
0004451595.tif 000078
2-アセチルオキシ安息香酸2-(ニトロオキシメチル)フェニルエステルは、アセチルサリチル酸及び2-ヒドロキシベンズアルデヒドを原料物として、実施例６に記載の方法にしたがって合成される。方法の全収率68％
【数４４】
0004451595.tif 000079
【０１０１】
薬理実施例
実施例F1
コンカナバリン(Concanavalin)Aによって誘発される肝臓損傷から動物を保護するための本発明の化合物の能力測定
本実施例にインビボで用いたモデルは、Tiegs G、Hentshel J、A  Wendelで記載されている。マウスにおけるT-細胞依存性の実験肝臓損傷は、コンカナバリンAによって誘発した(J.Clin.Invest. 1992; 90: 196-203)。
動物(体重約20gのSwiss stockのラット)を群当たり少なくとも10匹の動物群に分ける。動物にコンカナバリンと溶媒(対照処理群)、溶媒(ポリエチレングリコール400-未処理対照群)、コンカナバリンと溶媒に溶解した試験化合物(処理群)を与える。
ラットをコンカナバリンA(0.3mg/ラット)で静脈で処理し、5分後に、ポリエチレングリコール400に溶解した、表１に示す用量で試験化合物を腹腔内注射で与えた。
【０１０２】
コンカナバリンAの注射から8時間後、全ての動物を殺し、採血し、調べた。表１に示すデータを、処理対照群の動物に対し、試験化合物で処理した動物の血漿性グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼの％値として示す。
結果は、本発明の化合物が、コンカナバリンAによって誘発される肝臓損傷から保護する一方、天然化合物又は前駆体化合物は肝臓の損傷を悪化させることを示している。
【０１０３】
実施例F2
癌細胞における本発明の化合物の抗増殖活性の測定
癌の進行によって影響を受けている結腸から採取したヒト腺癌(HT29)細胞を、10％ウシ胎児血清、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50mg/ml)及びPEG 400(ポリエチレングリコール)によって形成される細胞培養培地を含む24ウェルを有するプレートに移した。24時間後、一部のプレートを担体(PEG 400)に溶解した試験化合物で接種する。化合物の接種から96時間後、細胞の成長を血球計で測定した。表２に示す結果は、対照に対する細胞増加の％として示す。
得られた結果は、本発明の化合物が、対応する天然化合物に対して癌細胞の増殖阻害にかなり有効であることを示している。
【０１０４】
実施例F3
膀胱及び前立腺の癌上皮細胞における本発明の化合物の抗増殖活性の測定
実験は、前立腺癌の3つのヒト上皮細胞系(PNT1A；LLNCaP+;PC3)及び膀胱癌の3つのヒト上皮細胞系(T24；647V；1207)を用いて行い、種々の細胞系タイプを癌の進行の特徴、特に攻撃性に基づいて同定する。
癌細胞を、20,000細胞/cm2の初期濃度で、ウシ胎児血清5％及びL-グルタミン1％を加えた細胞培養培地RPMIを有する96ウェルのプレートに播く。3つの異なる濃度(10-6M;10-5M;10-4M)の試験化合物のジメチルスルホキシド溶液又は担体(DMSO 10/00)を培養培地に加える。処理から4日後、Turner (Turner T., Chen P., Goodly L.J., Wells A.Clin.Exp.Metastasis 1996, 14, 409-418)によって記載されるMTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を用いる方法で細胞の成長を測定した。表３に示す結果を、ジメチルスルホキシド10/00で処理した細胞培養で測定される場合に対して、試験化合物で処理した細胞培養で細胞増殖を測定して決定される細胞増殖の阻害％として示す。
【０１０５】
表３に示す結果は、10-5M濃度のスリンダックのニトロオキシブチルエステル(実施例１８)が、調べた全癌細胞種の増殖に強力な阻害作用を有すること；フェルラ酸とのイブプロフェン誘導体のニトロオキシブチルエステルの単純名称で表に示される実施例１６の化合物及びフェルラ酸とのフルビプロフェン誘導体のニトロオキシブチルエステルの単純名称で表に示される実施例１７の化合物は、細胞系LNCaP及びPC3ならびに647V、1207について得られる結果によって示されるように、極めて攻撃的な前立腺及び膀胱の腫瘍に活性であることを示している。フェルラ酸とのアスピリン誘導体のニトロオキシブチルエステルの単純名称で表に示される実施例７の化合物は、細胞系LNCaP及びPC3について得られる結果によって示されるように、前立腺腫瘍において10-5濃度で活性である。
【０１０６】
実施例F4
ヒト腺癌HT29細胞におけるチミジン導入に対する本発明の化合物の作用のインビトロ測定
ヒトの腺癌細胞を、標準的な培養培地を有する24ウェル(2.5x105細胞/プレート)のプレートに播く。
24時間後、幾つかのプレートを200μM濃度のジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物で接種し、他をシスプラチン25μM溶液の存在下で200μM濃度のジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物で処理する。培養から15時間後、プレートを3H-チミジン1μCi/mol(RAS. 3000Ci/mol)の溶液と接触させる。
【０１０７】
各プレートの細胞単層を冷生理食塩水でまず2回洗浄し、次いで10分5％TCA(トリクロロ酢酸)で処理し、次いで無水アルコールで3回洗浄する。各ウェルの細胞を500μlのNaOH 0.1Nに溶解し、シンチレーション計測により導入された放射活性を測定する。
得られた結果を表４に示すが、シスプラチンのみで処理した細胞に導入される3H-チミジンの量100に等しいことを考慮して、シスプラチンの存在下で試験化合物で処理した細胞に導入された3H-チミジンの％として示す。
【０１０８】
【表１】
0004451595.tif 000080
【０１０９】
【表２】
0004451595.tif 000081
【０１１０】
【表３】
0004451595.tif 000082
【０１１１】
【表４】
0004451595.tif 000083