(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、２-ブチル-５-ニトロベンゾフランと４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化スズ、四塩化チタン、塩化鉄およびこれらの混合物からなる群から選択される最大３モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、次いで加水分解して有機相中に回収される２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフラン 塩酸塩を形成させることからなる、２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフラン 塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
塩基剤を用いて、請求項１に記載の方法により得られる２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフラン 塩酸塩を処理して、２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフランを得ることからなる、２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフランの製造方法。
【請求項３】
ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、２-ブチル-５-ニトロベンゾフランと４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大３モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、次いで加水分解して中間体としての２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル-５-ニトロベンゾフラン 塩酸塩を生成させ、単離しないでその生成物を有機相中に回収し、塩基剤を用いて処理し、２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフランを得ることからなる、２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフランの製造方法。
【請求項４】
ａ）−(ｉ) 請求項１に記載の方法による２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフラン 塩酸塩の製造、
ａ）−(ｉｉ) 請求項２に記載の方法による２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフランの製造、
ｂ) このようにして得られる化合物を、適当な触媒の存在下に水素添加して５-アミノ-２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルベンゾフランを得、
ｃ) このようにして得られる５-アミノベンゾフラン誘導体と、メタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸とを、酸受容体の存在下に反応させて、ドロネダロンを得、これを有機または無機酸と反応させて該化合物の医薬的に許容される塩を形成させることからなる、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の製造方法。
【請求項５】
ａ) 請求項３に記載の方法による２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-５-ニトロベンゾフランを製造し、
ｂ) このようにして得られる化合物を、適当な触媒の存在下に水素添加して５-アミノ-２-ブチル-３-(４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルベンゾフランを得、
ｃ) このようにして得られる５-アミノベンゾフラン誘導体と、メタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸とを、酸受容体の存在下に反応させて、ドロネダロンを得、これを有機または無機酸と反応させて医薬的に許容される塩を形成させることからなる、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の製造方法。
【請求項６】
有機相が、脂肪族、脂環式または芳香族タイプのハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる、請求項１および３〜５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
ルイス酸が塩化鉄である請求項１または３〜５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
ルイス酸が２〜３モル当量の割合で用いられる、請求項１、３〜５または７のいずれか一つに記載の方法
【請求項９】
４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩が１〜１.３モル当量のオーダーの量で用いられる、請求項１または３〜５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
塩基剤が炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項２〜５のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般に、塩の形態にあるアミノアルコキシベンゾイル誘導体、その製造方法および合成中間体としてのその使用に関する。
より具体的には、本発明の主題は、式：
【０００２】
【化３】
0004437004.tif 000002
【０００３】
の2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン 塩酸塩(下文で「化合物Ａ 塩酸塩」として言及される)に関する。
【０００４】
この化合物は、2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン(下文で「化合物Ａ」として言及される)の製造用の中間体として、特に有用であることが実証された。
後者はそれ自体、とりわけ(アミノアルコキシベンゾイル)ベンゾフラン誘導体、とりわけ通常ドロネダロンと呼ばれている2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-(メタンスルホンアミド)ベンゾフラン、およびその医薬的に許容される塩の最終合成用の種々の物質の製造における中間体として、広く用いられる。
【０００５】
この(メタンスルホンアミド)ベンゾフラン誘導体およびその医薬的に許容される塩は、その治療的使用と共にヨーロッパ特許第０４７１６０９号に開示されている。この化合物は、心血管領域において、とりわけ抗不整脈薬としての有用性が詳細に示されている。
上記のヨーロッパ特許第０４７１６０９号は、アミノアルコキシベンゾイル鎖の、ベンゾフランまたはベンゾ[b]チオフェン誘導体への結合による3-[4-(アミノアルコキシ)ベンゾイル]ベンゾフランまたは-ベンゾ[b]チオフェン誘導体の製造方法も報告しており、その方法に従えば、先ず、パラ位にメチル基で保護された酸素を含むベンゾイル基を、当該ベンゾフランまたはベンゾ[b]チオフェン誘導体に付加させ、脱保護を実施してヒドロキシ官能基を再生させ、最後に所望のアミノアルキル鎖を導入する。
【０００６】
より具体的には、化合物Ａの製造に適応されるこの方法は、以下の工程の連続からなる：
a)  フリーデル-クラフト反応の条件に従って、四塩化スズの存在下における、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランとアニソイルクロライドとの反応、および2-ブチル-3-(4-メトキシベンゾイル)-5-ニトロベンゾフランを形成させるための加水分解、
b)   2.25モル当量の塩化アルミニウムの存在下における、このようにして得られた化合物の脱メチル化、および2-ブチル-3-(4-ヒドロキシベンゾイル)-5-ニトロベンゾフランを形成させるための加水分解、
c)  所望の化合物Ａを生じさせるための、炭酸カリウムの存在下における、このようにして得られる化合物と、1-クロロ-3-(ジブチルアミノ)プロパンとのの縮合。
【０００７】
しかしながら、この方法は、とりわけ塩化アルミニウムの使用という理由で不都合を示さないないわけではない。これは、工業スケールでのこの方法の使用が水酸化アルミニウムの高排出を生じ、環境汚染を防止するためのその処理が高価であることが証明されている理由による。その上、2-ブチル-3-(4-メトキシベンゾイル)-5-ニトロベンゾフランの使用は、その突然変異誘発特性の理由で、避けなければならない。
最後に、所望の化合物は、この３工程の方法に従って、最大収率たった６０％で2-ブチル-5-ニトロベンゾフランから製造される。
【０００８】
2-ブチル-5-ニトロベンゾフランから最低数の合成工程を用い、一方で、塩化アルミニウムの使用を避ける化合物Ａの製造のための工業的方法の探索は、したがって、疑問の余地がない興味のままである。
ヒドロキシ官能基の保護の工程を経ずに、アミノアルコキシベンゾイル鎖をベンゾ[b]チオフェン誘導体に結合させるための、より収束した方法がJ. Med. Chem. 1984、27、1057-1066に報告されている。しかしながら、この方法は、(9モル当量のオーダーであるので)とりわけ大量の塩化アルミニウムの使用を1064頁に、いまだに規定している。
【０００９】
この方法によれば、当該ベンゾ[b]チオフェン誘導体を、ジクロロエタンからなる有機相中、アミノアルコキシベンゾイル誘導体の塩化物の塩酸塩と、塩化アルミニウムの存在下に縮合させる。加水分解後に、所望の3-[4-(アミノアルコキシ)ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェンの塩酸塩は、クロロホルムでの3回の抽出により有機相から部分的に、また水相から部分的に回収され、次いで水酸化ナトリウムで処理される。
【００１０】
本発明の開発の背景において、この方法は、次の工程を用いることにより、化合物Ａの製造に適応された：
・ 9モル当量の塩化アルミニウムの存在下において、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩を用いることによる有機相中での2-ブチル-5-ニトロベンゾフランの処理、
・ 加水分解、化合物Ａ 塩酸塩の回収、および所望の化合物Ａを形成させるための水酸化ナトリウムでの処理。
【００１１】
しかしながら、この方法は、第一に、このように産出される水酸化アルミニウムの莫大な量、第二に、回収される高水準の不純物、それゆえの供給される所望の化合物Ａの低収率(20〜30％)の理由で、工業レベルで不適当であると証明された。
【００１２】
実際、驚くべきことに、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランを出発して、フリーデル-クラフト反応で適当な量のルイス酸を用いて、化合物Ａ 塩酸塩を、(この塩酸塩を著しく有利な方法で回収(実際、予想された水相中ではなく、完全に用いた有機相中に見出されたので、それは、先の方法にあるように、この同じ水相の数回の抽出を実施する必要性を回避する)できるから90％より高い)高収率で得ることが可能であることが見出された。
その上、本発明によりこの塩酸塩は、いとも簡単に化合物Ａの製造に用いることができ、95％より高収率で得ることができる。
【００１３】
本発明によれば、化合物Ａ 塩酸塩は、有機相中において、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランと4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩との反応(これは触媒としてのルイス酸の存在下に起こる)、および所望の化合物を形成させるための加水分解(それは有機相中に回収される)により製造される。
フリーデル-クラフト反応の条件に従って行なわれる反応は、通常、室温で、そしてハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素、好ましくは脂肪族、脂環式または芳香族タイプから選択される一以上の溶媒からなる有機相中で行われる。一般に、ハロゲン化炭化水素、好ましくは、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンのような脂肪族、脂環式または芳香族タイプの塩素化炭化水素の使用が挙げられる。
【００１４】
さらに、ルイス酸は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化スズ、四塩化チタン、または好ましくは塩化鉄であり得る。これらの混合物を使用してもよい。このルイス酸は、3モル当量を超えない量で、とりわけ2〜3モル当量の割合で、好ましくは2.5モル当量で用いられる。
【００１５】
最後に、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩は、例えば1〜1.3モル当量のオーダーの量のような僅かに過剰量で用いられる。
このクロライド 塩酸塩は、化合物Ａ 塩酸塩の製造に含まれるその他の化合物と同様に新規物質である。
【００１６】
しかしながら、ヨーロッパ特許第０４７１６０９号は、その実施例 28において、2-(n-ブチル)-3-[4-(3-(ジ(n-ブチル)アミノ)プロポキシ)ベンゾイル]-7-カルボエトキシインドリジン ハイドロジェンオキサレートの合成におけるその使用のために、1-クロロ-4-(3-(ジ(n-ブチル)アミノ)プロポキシ)ベンゾイル 塩酸塩化合物の個々のケースに言及している。
【００１７】
したがって、本発明のもう一つの主題は、1-クロロ-4-(3-(ジ(n-ブチル)アミノ)プロポキシ)ベンゾイル 塩酸塩を除く、とりわけ合成中間体としての使用のための新規な工業的な物質、例えば化合物Ａの製造のための、一般式：
【００１８】
【化４】
0004437004.tif 000003
【００１９】
［式中、Rは塩素またはOR1基(ここで、R1は水素またはC1-C4アルキル基を表す)を表す］
のベンゾイル誘導体およびそれらの塩酸塩に関する。
【００２０】
例を挙げると：
・ 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩、
・ 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩、
・ メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート
が挙げられる。
【００２１】
本発明は、上記の式(2)の化合物の製造方法にも関する。
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩およびその他の式(2)の化合物は、以下の工程の連続により製造され得る：
a)  1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパンをC1-C4アルキルp-ヒドロキシベンゾエート、例えばメチル p-ヒドロキシベンゾエートと、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムのような塩基剤の存在下に反応させ、式(2)のC1-C4アルキル4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート、例えばメチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエートを生成させ、
b)  このようにして得られるエステルを、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下にけん化し、次いでこのようにして形成される塩を、塩酸を用いて処理して、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩を生じさせ、
c)  次いで、このようにして形成される塩酸塩を、塩素化剤、例えば塩化チオニルを用いて処理して、所望の化合物を生成させる。
【００２２】
上記のように、化合物Ａ 塩酸塩は、化合物Ａへの到達を提供することができる。
したがって、本発明のもう一つの主題は、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム、炭酸アルカリ金属または炭酸水素アルカリ金属のような塩基剤を用いてその塩酸塩の処理し、所望の化合物を生成させることよる化合物Ａの製造に関する。好ましくは炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ金属の使用が挙げられる。
【００２３】
本発明の好ましい使用によれば、化合物Ａは、中間体として形成されるその塩酸塩を単離せずに、すなわちこの塩酸塩が調製された同じ媒体中で製造される。
したがって、本発明の代替の形態によれば、化合物Ａは、ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランと4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大3モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、混合物を加水分解して中間体としての化合物Ａ 塩酸塩を生成させ、単離しないでその生成物を有機相中に回収し、それを塩基剤を用いて処理して、所望の化合物Ａを提供することによる方法により製造される。
【００２４】
この方法は、化合物Ａを、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランから、合成中間体の単離を何もせずに、(出発するニトロ誘導体から97％のオーダーであるから)高収率で、直接得ることを可能にするので特に有利である。
上記のように、化合物Ａ 塩酸塩は、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の製造において用いることができる。
したがって、本発明は、ドロネダロンおよびその医薬的に許容される塩の最終合成における、中間体としての化合物Ａ 塩酸塩にも関する。
【００２５】
例えば、この化合物およびその塩は、化合物Ａから出発して製造することができ、それ自体、以下の工程の連続からなる方法を用いることにより、その塩酸塩から、本発明に従って得られる：
a)  ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素から選択される一以上の溶媒からなる有機相中、2-ブチル-5-ニトロベンゾフランと4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩とを、触媒としての最大3モル当量のルイス酸の存在下に反応させ、混合物を単離せずに加水分解して中間体としての化合物Ａ 塩酸塩を生成させ、その生成物を有機相中に回収し、それを塩基剤を用いて処理して、化合物Ａを得、
b)  得られる化合物Ａを、酸化白金のような適当な触媒の存在下に水素添加して、5-アミノ-2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルベンゾフランを得、
【００２６】
c)  このようにして得られる5-アミノベンゾフラン誘導体とメタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸とをトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、ドロネダロンを得、所望により、これを有機または無機酸と反応させて、この化合物の医薬的に許容される塩を形成させる。
上記の工程 (c)および(d)は、上記のヨーロッパ特許第０４７１６０９号に開示されている公知の工程である。
【００２７】
次の非制限的な実施例は本発明を説明する。
これらの実施例において用いられている略語は、以下に記載の意味を有する：
NMR： 核磁気共鳴
HPLC： 高圧液体クロマトグラフィー
【００２８】
製造例
A.  1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパン
20％ アンモニア水288.4 g (3.392 mol)を1 L反応器に加え、次いで1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパン 塩酸塩(力価検定66.5％) 618 g (1.696 mol)を、室温(22 ± 2℃)で10分間にわたり加える。混合物を室温で45分間撹拌し、沈降による分離のために30分間放置する。下部の水相(pH = 11)を除去し、有機相を室温で、脱イオン水300 mlで洗浄する。30分間撹拌し、30分間沈降により分離させ、下部の水相(pH = 9)を除去する。
この方法で、所望の化合物346.3 gを回収する。
収率： 99.4％。
【００２９】
実施例 1
メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート
メチル p-ヒドロキシベンゾエート200 g (1.3 mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド1.6を2 L丸底フラスコに加える。混合物を撹拌し、そこへ炭酸カリウム232 g (1.66 mol)を加える。混合物を100℃に加熱し、次いで上記の工程A.で調製した1-ジブチルアミノ-3-クロロプロパンを10分間にわたり加える。反応媒体を100 ± 2℃で1時間維持し、次いで25℃に冷却する。無機塩をろ別し、N,N-ジメチルホルムアミド50 mlで2回すすぎ、ろ液をロータリーエバポレーターで85℃の温度および5 mmHgの圧力に至るまで濃縮する。
この方法で、所望の物質472.7 gを透明な黄色油状の形態で得る。
【００３０】
純度 (HPLC)
所望の化合物： 99.7％
メチル p-ヒドロキシベンゾエート： 0.1％
NMR スペクトル(300 MHz)
溶媒： CDCl3
濃度： 40 mg/ml
分析温度： 300K
【００３１】
【化５】
0004437004.tif 000004
「Me」はメチル基を表す。
【００３２】
【表１】
0004437004.tif 000005
【００３３】
実施例 2
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩
メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート436.3 gおよびメタノール1.092 Lを2 L丸底フラスコに加える。混合物を撹拌し、20％ 水酸化ナトリウム360 g (1.8 mol)を約5分間にわたり加える。
混合物を約30分間にわたり65℃に加熱し、この温度で2時間保持する。反応媒体を30℃に冷却し、ロータリーエバポレーター(浴温： 30℃、圧力30 mmHg)で濃縮し、残渣937 gを得、脱イオン水2.8 Lの添加により希釈する。溶液を10 ± 2℃に冷却し、次いで20℃を超えないように、36％ 塩酸260 ml (約3 mol)を加える。
pHが1より低いことを確認し、次いでその懸濁液を10 ± 2℃に冷却する。この温度を30分間保持し、形成された結晶をろ取し、ケーキを脱イオン水200 mlで2回洗浄する。そのケーキを引き続き換気したオーブン中、50℃で恒量(24時間)まで乾燥する。
この方法で、所望の化合物416.2 gを粉末の形態で得る。
収率： 100％。
【００３４】
純度 (HPLC)
所望の化合物： 99.5％
メチル 4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾエート： 0.1％
NMRスペクトル(300 MHz)
溶媒： CDCl3
濃度： 40 mg/ml
分析温度： 300K
【００３５】
【化６】
0004437004.tif 000006
【００３６】
【表２】
0004437004.tif 000007
【００３７】
実施例 3
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩63.3 g (0.184 mol)、クロロベンゼン300 mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド2滴を丸底フラスコに加える。塩化チオニル43.8 g (0.368 mol)を約45分間にわたり加え、その間混合物を不活性雰囲気下に保持する。混合物を85 ± 1℃で1時間保持し、次いでクロロベンゼンおよび塩化チオニルの混合物約115 gを徐々に真空度を上げながら留去する。
この方法で、所望の化合物を、淡黄色の粉末で塊の形態で得る。
【００３８】
NMR スペクトル
溶媒： CDCl3
濃度： 40 mg/ml
分析温度： 300K
【００３９】
【化７】
0004437004.tif 000008
【００４０】
【表３】
0004437004.tif 000009
【００４１】
実施例 4
2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン 塩酸塩
先の実施例3で得られた4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩を丸底フラスコに加え、次いで2-ブチル-5-ニトロベンゾフラン35.1 g (0.160 mol)を加える。媒体を0〜3℃の間に冷却し、次いで氷/メタノール浴で冷却している間に、塩化鉄66.9 g (0.4 mol)を加える。温度を、20〜22℃で1時間30分間維持し、次いで媒体を20〜25℃の間に維持している間に、脱塩水400 mlの添加により媒体を加水分解する。混合物を30分間沈降により分離させ、上部の水相を除去する。引き続き有機相を脱イオン水300 mlを用いて5回洗浄する。
この方法で、所望の化合物を油状の形態で得る。
収率： 約98％。
【００４２】
実施例 5
2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-5-ニトロベンゾフラン
4-[3-ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸 塩酸塩126.6 g (0.368 mol)、クロロベンゼン600 mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド3滴を1 L丸底フラスコに加える。混合物を不活性雰囲気下に維持している間に、塩化チオニル87.6 g (0.736 mol)を約45分間にわたり加える。混合物を85 ± 1℃で1時間維持し、4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロライド 塩酸塩を形成させ、次いでクロロベンゼンおよび塩化チオニルの混合物225 gを徐々に真空度を上げながら留去する。反応媒体を室温(20〜22℃)に冷却し、次いで2-ブチル-5-ニトロベンゾフラン70.2 g (0.320 mol)を加える。媒体を0〜3℃の間に冷却し、次いで氷/メタノール浴での冷却を継続する間に、塩化鉄133.8 g (0.8 mol)を加える。
【００４３】
温度が約20℃に上昇し、この値(20〜22℃)を1時間30分間維持する。媒体の温度を20〜25℃の間に維持する間に、脱塩水800 mlの添加により反応媒体を加水分解する。混合物を30分間沈降により分離させ、上部の水相を除去する。
このように形成された2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン 塩酸塩を含む有機相を、引き続き脱イオン水600 mlを用いて5回洗浄する。それを、炭酸水素ナトリウム50 g(0.595 mol)を含む脱イオン水600 mlで6回洗浄して、所望の化合物を遊離させる。クロロベンゼンをロータリーエバポレーター(浴温： 35℃、圧力： 10 mmHg)で除く。
この方法で、所望の化合物192 gを得る。
収率： 約95％。
【００４４】
純度 (HPLC)
所望の化合物： 98.3％
4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]安息香酸： 0.9％
分析： 80〜82％
【００４５】
実施例 6
ドロネダロン 塩酸塩
A. 5-アミノ-2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)ベンゾフラン
水素3.4大気圧(3.44 ( 105 Pa)の圧力下の水素添加装置中、実施例5に記載のように調製された2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)-5-ニトロベンゾフラン20.4 g(0.04 mol)、エタノール200 mlおよび酸化白金0.6 gで形成された媒体を撹拌する。圧力が2.7気圧(2.73 ( 105 Pa)に達したときに、反応を停止する。約20分間を要する。
この方法で、5-アミノ-2-ブチル-3-(4-[3-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルベンゾフランを得る。
収率： 98.4％。
純度 (HPLC)： 95.28％。
【００４６】
B. ドロネダロン
メタンスルホニルクロライド17.6 g(0.154 mol)のジクロロエタン(375 ml)溶液を、先の段落A.で得られた化合物68.3 g(0.15 mol)およびトリエチルアミン23.6 g (0.23 mol)のジクロロエタン(750 ml)溶液に滴下する。混合物を20時間撹拌し、水500 mlに注ぐ。混合物を沈降により分離し、有機相を水洗し、蒸発乾固する。このようにして得られる粗生成物(79.5 g; 粗収率： 100％)を溶出シリカカラムクロマトグラフィー(溶出剤： エチル アセテート)により精製する。
この方法で、精製したドロネダロン48 gを回収する。
収率： 61.6％。
このようにして得られる物質のヘキサンでの処理は、結晶状態にある画分44 g (HPLCによる純度： 96.1％)および結晶状態にある画分4 g (HPLCによる純度： 99％)を生じる。
収率： 65.3％。
【００４７】
C. ドロネダロン 塩酸塩
ドロネダロン2 gを無水エチル アセテート40 mlに溶解する。塩酸のエーテル溶液を、撹拌しながらpH 3に達するまで加える。数分後、塩酸塩が析出しだす。0.75時間後にそれをろ取し、白色物質2.03 gを得る。
この方法で、ドロネダロン塩酸塩を回収する。
M.p.： 143℃ (アセトン)