(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液中の赤血球の濃度に比例した信号を提供する方法にして、
キュベットを通して血液を流す段階と
該キュベット中の血液を通る直線透過経路に沿って通過する光に該流れる血液をさらす段階と、
前記透過経路を透過する光を測定し、透過信号を得る段階と、
前記透過経路に対してある角度で散乱光を測定して散乱信号を得る段階と、
を有する血液中の赤血球の濃度に比例した信号を提供する方法において、
前記角度が透過経路に関してほぼ９０度として前記散乱信号と前記透過信号との比である比信号を形成する段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記角度は、７０度から１１０度の範囲であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記角度は、８０度から１００度の範囲であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の方法において、さらに
前記流れる血液を発光素子による光にさらす段階と、
第１光感知素子により透過光を測定する段階と、
第２光感知素子により散乱光を測定する段階と
を有する方法において、
前記キュベットあるいはその各部分を囲む領域に光吸収材料を当てることにより前記比信号の感度を増大する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、前記発光素子は、制限した発光角度で光を発光する方法。
【請求項６】
請求項４あるいは５に記載の方法において、前記発光素子は、パルスモードで励起することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法を実施して血液中の赤血球の濃度に比例した信号を得るための装置にして、
血液を流すキュベットと、
該キュベット中の血液を通る直線透過経路に沿って通過する光に流血を曝すための発光素子と、
前記透過経路に沿って通過する光を測定して透過信号を得るための第１の感光素子と、
前記透過経路とある角度で散乱光を測定して散乱信号を得るための第２感光素子と
を有する装置において、
前記角度を前記透過経路に対してほぼ９０度として、前記散乱信号と前記透過信号の比を計算する計算手段を有することを特徴とする装置。
【請求項８】
請求項７に記載の装置において、前記第２感光素子は、７０度から１１０度の範囲の角度で配置されていることを特徴とする装置。
【請求項９】
請求項７に記載の装置において、前記第２感光素子は、８０度から１００度の範囲の角度で配置されていることを特徴とする装置。
【請求項１０】
請求項７から９までのいずれか１項に記載の装置において、前記キュベットあるいはその部分を囲む領域に光吸収材を配置していることを特徴とする装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の装置において、前記発光素子は、発光角度が制限されていることを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項７から１１までのいずれか１項に記載の装置において、前記発光素子は、パルスモードで駆動されていることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、血液パラメータを測定する方法および装置に関し、特に血液中の総ヘマトクリットあるいは赤血球の濃度に比例した光学信号を提供する装置と方法に関する。より詳細には、本発明は、透析時に血管血液の連続測定に関する。
【０００２】
（従来技術）
全血について測定する多数の光学センサが、多種の光透過あるいは反射特性を測定するために設計されている。ＷＯ９４／０８２３７、ＷＯ９５／０４２６６，ＥＰ−４６７８０４，ＥＰ−８０００７４、ＥＰ−８１８６８２およびＵＳＰ５３５１６８６に開示されている装置もその例である。
以上のほとんどの測定は、血液の散乱特性を考慮したものでない。この情報を無視すると、血液の光散乱により、終局的には、赤血球の位置、寸法および配向などのような特性によりデータに誤差が生ずる原因となる。この後者二つの特性は、流血を測定するのに特に重要である。
ＵＳＰ４８１００９０に記載のように、一つ以上の波長での透過度の変化を記録するることによりあるいは種々の試料の厚みで透過度の変化を記録することにより、ＵＳＰ５６１００８０に開示の光透過の角度方向の分布を評価とすると同様に、散乱特性の貢献が最小の結果を得るためにより格調高い測定手順が必要となる。
ヘマクリットあるいはヘモグロビンを低減するための既知の測定方法での別の欠点は、透過信号が、ヘマクリットあるいは総ヘモグロビンと指数的な関係を有することである。これは、得られた結果が使用する較正ルーチンの質にかなり依存することを意味している。さらに、この関係は、血液の酸素飽和レベルならびに浸透性に依存する。最後に、特に重要なことであるが、以上の関係は、血液の流速に複雑に依存しており、流速についての補正をすることが非常に困難となる。
末期の腎臓疾患に苦しむ患者は、定期的に透析を行い、基本的には、血液から老廃物を除去し、電解質をバランスさせ、緩衝剤を供給し、余剰の水を除去することとなる。余剰の水を去する間、この様な水は血管の内容物から除去するから、血液の体積を低減することになる。この水の除去は、取り巻く組織から血管再充填によりバランスされる。しかしながら、もし血液の体積が急速にかなり低減されると、患者は、様々な合併症、すなわち、低血圧、差し込み、むかつきおよび頭痛などに悩まされる。
血液中の赤血球の濃度を測定することにより、血液の体積変化が予測でき、血液体積の過激な低減が検出できる。
【０００３】
（発明が解決しようとしている課題）
本発明の目的は、確実でしっかりした全血の測定をし、赤血球の濃度に本質的かつ基本的に比例する出力信号を発生できる光学的方法および装置を提供することである。
本発明の他の目的、流れる全血の測定に適した光学的測定方法および装置を提供することにある。
さらに本発明のさらに別の目的、感度を向上させた光学測定方法および装置を提供することにある。
さらにまた本発明の別の目的は、透析時の血液体積センサとして好適に使用できる光学測定方法および装置を提供することである。
【０００４】
本発明によれば、透過信号および側方散乱信号の双方血液中の赤血球の濃度を評価するに有効な情報を有するべく観察される。両信号は、濃度が高まれば減少し、しかしてこの関係は非線形である。信号は、酸素飽和レベル、浸透性に依存し、血液流速に複雑に依存する。
【０００５】
しかしながら本発明によれば、垂直散乱信号と透過信号との比は、基本的には赤血球濃度に比例し、すなわち、比例信号と赤血球濃度とが線形的に比例することが分かっている。比信号は、さらに酸素飽和レベル、浸透性および血液流速との依存性は単に少ない。
【０００６】
（課題を解決する手段）
本発明によれば、血液中の赤血球、総ヘモクロビンあるいはヘモクリットの濃度に比例した信号を提供する方法および装置にして、
キュベットを通して血液を流し、キュベット中の血液を通る直線透過経路に沿って通過する光に流血をさらし、透過経路を透過する光を測定し、透過信号を得、透過経路に対して直角で散乱光を測定して散乱信号を得、散乱信号と透過信号との比である比信号を形成する血液中の赤血球の濃度に比例した信号を創生する方法および装置が提供される。光吸収材料を上記キュベットの周りあるいはその部分を囲む領域に設けられことにより感度が向上できる。
（発明の実施の形態）
本発明の好適実施例を添付図を参照して説明する。
【０００７】
図１は、本発明の第１実施例を示す概略断面図である。血液センサ１は、蓋体２により閉じられたキャビティ１４を有し、このキャビティ１４は、図１で定位置に配置して図示する流れキュベット３を収容するようになっている。
流れキュベット３は、蓋体２に設けた開口を通して取り付け取外しができるようになっている。流れキュベットは、図示のように円形横断面形状としても良いし、その他の所望の横断面形状としても良い。キュベットは、硬質透明プラスチック材料性とするのが好ましく、その長さ方向全体にわたり同一断面積とするように設計されている。
【０００８】
流れキュベットは、体外血液処理回路のチューブ、例えば、血液透析、血液ろ過、血液診断透析、血漿交換、血液成分分離、酸素添加などの処理を目的とするチューブを含めることもできる。好適には、チューブとキュベットは、哺乳動物の全血の赤血球濃度を本発明の血液センサで測定するものとする。
【０００９】
血液センサ１は、ハウジング５中に装着され、約１２０度の所定円錐角で発光する発光ダイオードＬＥＤ４を有する。ＬＥＤ４は、所定波長の光を発し、この所定波長は、酸素飽和の影響が最小となる等濃度点において好ましい。本発明のによれば、この所定波長は、好ましくは、８０５ｎｍである。あるいは、波長は、５４８ｎｍから５８６ｎｍの範囲でも良い。
【００１０】
ＬＥＤ４に対向して、以下で透過光ダイオードと称する第１フォトダイオード６が配置され、これによりＬＥＤ４から流れキュベットの直径に沿ってキュベットを透過し、ＬＥＤ４からダイオード６に向かう光をを受光する。透過光ダイオード６は、透過光の強度を示す信号を発生する。ダイオード６は、ＬＥＤ４からダイオード６までの直線透過経路７を通る平行光線ビームを受光するように設定されている。
【００１１】
透過経路７に垂直に、以下で散乱光ダイオードと称する第２フォトダイオード８が配置されており、これによりキュベット内の物質がＬＥＤ４からの光を透過経路７に対してほぼ垂直に側方散乱させた光を受光するようになっている。散乱光ダイオード８は、開口９を通る光を受光し、ＬＥＤ４からの望ましくない直接の光の受光を最小としている。散乱光ダイオード８は、９０度にわたり散乱した側方散乱光を示す信号を発生する。
【００１２】
透過光ダイオード６と散乱光ダイオード８からの信号は、配線１１、１２を介して演算処理部１０に入力される。演算処理部１０は、装置に設けた中央演算処理機であっても良く、血液センサがこれに接続されているものでも、図１に図示のように血液センサ自体に設けるようにしても良い。
【００１３】
演算処理部１０は、散乱光ダイオード８からの出力される側方散乱信号と透過光ダイオード６から出力される透過光信号との除算を行い、本発明による光学比信号を出力する。演算処理部は、またＬＥＤ４へ駆動信号を出力し、血液センサの動作を全体を制御するようになっている。駆動信号は、パルス信号でも良く、フォトダイオード８、６によりそれぞれ出力され記録された側方散乱信号ならびに透過信号に対しての影響を低減するようにできる。
【００１４】
血液センサ１のその他の部品は、ハウジング１３に装着されており、ハウジング１３に設けた開口、凹所および肩部は、ＬＥＤ４およびフォトダイオード６、８を支持するために必要となる。図１に図示のように、以上の部品は、Ｏリング手段により装着できる。
【００１５】
キャビティ１４の内面は、図１のよう黒色塗料１５などの光吸収材により覆っても良い。これによりキャビティ１４での反射が透過光信号や散乱光信号を歪ませる危険性を低減する。
【００１６】
図２は、牛血を３００ｍｌ／ｍｉｎの流速の場合の総ヘモグロビンのｇ／ｌ当りの透過光ダイオード６と散乱光ダイオード８が出力する信号を示したものである。これらの信号は、総ヘモグロビンが増加するとともに指数的関数的に減衰することは想像通りであり、赤血球の濃度にほぼ相当するものである。
【００１７】
図３に示すように、比信号は、しかしながら、総ヘモグロビンとほぼ線形的関係を持ち、この線形関係は、非常に好ましい性質である。なぜなら、総ヘモグロビンあるいは赤血球濃度の測定に用いられる確固たる信号を提供するからである。
【００１８】
図４は、本発明の比信号を、商標Ｃｌｉｔ−Ｌｉｎｅなるインラインダイアゴノスタィック社製の高精度基準ヘマトクリットセンサからの信号との比較で示すものである。図４で明らかなように、本発明の比信号は、基準センサで測定した場合にも、相関係数かほぼ１に近い（０．９９１）値でヘマトクリットとほぼ比例するものである。測定は、牛血を３００ｍｌ／ｍｉｎの流速で流して行われた。
【００１９】
図５は、反射性キャビティ面と、光吸収色あるいは皮膜を塗布した光吸収性キャビティ面とでの本発明の比信号を示す。図５から明白なように、比信号は、キャビティから反射を無くすと、急激な勾配を有するようになる。さらに、高総ヘモグロビンにおける線形性は、光吸収面で改良される。その理由は、多分透過信号は、総ヘモグロビン濃度が高いと非常に低く、背景光は、透過光ダイオード６に向けて反射され、正しい信号を乱すことになり、散乱光信号は、反射により損なわれるからである。
【００２０】
図６は、血液の酸素添加レベル５０％から９５％まで増加させた際の透過光信号、側方散乱信号および比信号の相対変化を示すものである。透過光信号と側方散乱信号の双方は、相対変化が大きく、しかして比信号は、依存性が低く、変化する酸素添加レベルでの測定に理想的である。図示の変化は、使用する光のピーク波長が、酸素添加量の影響が最小の等濃度点、この実施例では、８０５ｎｍを中心していることに無関係となっている。
【００２１】
図７は、この図の基準点である生理学的レベル９０％付近での異なるナトリウム濃度に対する透過光信号、側方散乱信号および比信号の相対変化を示すものである。この図から、信号の依存度は、流体の異なる浸透性に依存していることが分かる。浸透性は、赤血球のサイズおよび形に影響される。図７から明らかなように、比信号は、浸透性が変化した際に別の信号より変化が少ない。
【００２２】
最後に、図８ａから図８ｃは、異なる総ヘモグロビンでの体外血液処理に良く用いられる５０ｍｌ／ｍｉｎから４５０ｍｌ／ｍｉｎまでの異なる流速に対する上記３つの信号の相対変化を示すものである。流速は、赤血球、特に、赤血球形状および配向に影響すると思われる。
【００２３】
流速の重大な影響を、測定信号から観察することができる。すなわち、これは、総ヘモグロビンの総濃度により表示される赤血球の濃度に依存している。比信号は、流速に対する依存度が少なく、総ヘモグロビンに重大な影響を及ぼさない。
【００２４】
比信号と総ヘモクロビンとの線形性の有利な関係が、透過信号に関してほぼ９０度の角度で散乱した光で得られることが分かった。両信号が指数的であるので、その指数がほぼ同様の時のみ、その比は線形となる。本発明によれば、光がほぼ９０度にわたる角度で散乱する際にこの線形成が得られることが判明した。しかしながら、７０度と１１０度との間の角度範囲、特に８０度から１００度の角度範囲で散乱した光でも同様な効果が得られものと認められる。
【００２５】
（発明の効果）
上述の光学センサは、ヘマトクリット、総ヘモグロビンあるいは赤血球の濃度に線形的に関係する比信号を得るのに好適であることが証明されている。血液センサは、体外血液処理に関連して使用し、例えば血液透析時に血液濃度を検出し、血液体積を測定するようにしても良い。
【００２６】
血液センサから出力される血液濃度信号は、耐力があり、酸素添加量、浸透性および流速により影響されることが僅かである。さらに精度も高い。この機能により、処理時フィードバックにより血液体積を制御するためのフィードバック制御機器として使用するのに理想的である。
【００２７】
血液センサは、低血圧などの切迫した危険を透析看護操作員に知らせるための機器としても使用可能である。
【００２８】
本発明を図面に図示した実施例により説明したが、当業者が、本願を一読することにより、必要に応じて上述の装置を変更し、あるいは別分野に応用することも可能である。上述の組合せ構成以外の組合せ構成も恐らく可能であるし、これらの等価の構成は、特許請求の範囲に示された発明の範囲内にあると認められるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の一実施例を示す概略的断面図。
【図２】  図１に図示の実施例で記録された総ヘモグロビン対散乱信号および透過信号を示す図。
【図３】  散乱信号と透過信号との比を示す図。
【図４】  図１の図示の実施例で記録された比信号と基準機器で測定されたヘマトクリットとの関係を示す図。
【図５】  図１に図示の実施例の信号の相対変化を、光吸収塗料のある場合と無い場合とで示す図。
【図６】  血液酸素添加量に対する透過信号、散乱信号および比信号の相対変化を示す図。
【図７】  ナトリウムが呈する浸透性に対する透過信号、散乱信号および比信号の相対変化を示す図。
【図８】  ａ、ｂ、ｃは血液流速に対する透過信号、散乱信号および比信号との相対変化を示す図。
【符号の説明】
１  血液センサ
２  蓋体
３  キュベット
４  発光ダイオード
５  ハウジング
６  第１フォトダイオード
７  直線透過経路
８  第２フォトダイオード
９  開口
１０  演算装置
１１  配線
１２  配線
１３  ハウジング
１４  キャビティ
１５  光吸収材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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