(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
0004500167.tif 000006
[式中、Xは、塩素、ヒドロキシル、メトキシまたはC1-C6-アルキルカルボニルオキシであり、Yは、塩素または臭素である]
のベンゾフェノンを、式II
【化２】
0004500167.tif 000007
[式中、XおよびYは上で定義した通りである]
の酸塩化物を3,4,5-トリメトキシトルエンと反応させることにより調製する方法であって、上記反応を、
a) 希釈剤としてのクロロベンゼン、および
b) 酸塩化物に基づいて0.01〜0.2mol%の鉄触媒の存在下、
c) 60℃と上記の希釈剤の沸点の間の温度で
実施することを含む前記方法。
【請求項２】
まず、3,4,5-トリメトキシトルエンを、場合により特定の希釈剤中に入れて加え、次いで酸塩化物を鉄触媒と共に、場合により特定の希釈剤中に入れて定量しながら加える、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応中に生成する塩酸を、不活性ガス流を用いて揮散することにより反応混合物から除去する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
希釈剤を反応の終わりに、または反応中に留去し、残った生成物の溶融物をC1-C6-アルコール中で結晶化する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
式IIの酸塩化物が、式III
【化３】
0004500167.tif 000008
[式中、XおよびYはそれぞれ上で定義した通りである]
の酸を、場合によりジメチルホルムアミドの存在下で、次のフリーデル-クラフツの段階において用いるものと同じ希釈剤中で、塩化チオニルまたはホスゲンと反応させることにより調製される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
酸塩化物IIが生成した後に、少なくとも一部の希釈剤を過剰な塩化チオニルと共に留去して、上記方法に再利用する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式IIIa
【化４】
0004500167.tif 000009
の酸が、化合物IV
【化５】
0004500167.tif 000010
を、次の２つの段階において用いるものと同じ希釈剤中で、元素状臭素により臭素化することにより調製される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
元素状臭素を過剰に使用し、少なくとも一部の希釈剤および過剰な元素状臭素を臭素化の終わりに留去して、上記方法に再利用する、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式I
【化１】
0004500167.tif 000002
【０００２】
[式中、Xは、塩素、ヒドロキシル、メトキシまたはC1-C6-アルキルカルボニルオキシであり、Yは、塩素または臭素である]
のベンゾフェノンを、式II
【化２】
0004500167.tif 000003
【０００３】
[式中、XおよびYは上で定義した通りである]
の酸塩化物を3,4,5-トリメトキシトルエンと反応させることにより調製する方法であって、上記反応を、
a) 希釈剤として芳香族炭化水素、および
b) 酸塩化物に基づいて0.01〜0.2mol%の鉄触媒の存在下、
c) 60℃と上記の希釈剤の沸点の間の温度で
実施することを含む方法である。
【背景技術】
【０００４】
式IのベンゾフェノンはEP-A 897 904に開示されている。この文献においては、化学量論的な量の塩化アルミニウムまたは五酸化リンを用いてフリーデル-クラフツアシル化反応を実施する。使用された希釈剤はジクロロメタンまたはベンゼンのような低沸点のものであった。この方法の技術的な実現には多くの問題が伴う。特に不都合なのは、水性の汚れ、および大量のアルミニウムまたはリンを含む廃水の発生が避けられない点である。
【０００５】
WO 01/51440には、塩化鉄(III)およびかなりの量の黒鉛の存在下でおこなうベンゾフェノンIの調製法が記載されている。使用される希釈剤は1,2-ジクロロエタンである。単離されたベンゾフェノンの収率はおよそ72%にすぎない。また、黒鉛の除去に追加の濾過の過程が必要である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、触媒量のフリーデル-クラフツ触媒を用いておこなわれ、同時に高い空間-時間(space-time)収率をもたらす、経済的に実行可能で選択的なベンゾフェノンIの調製法を提供することである。
【０００７】
今回、驚くべきことに、
a) 芳香族炭化水素、および
b) 酸塩化物に基づいて0.01〜0.2mol%の鉄触媒の存在下、
c) 60℃と上記の希釈剤の沸点の間の温度で、
反応をおこなった場合に、先行技術において存在した欠点を回避できることが見出された。
【０００８】
使用される鉄触媒は、一般的に、細かく砕いた鉄粉末または鉄(III)塩である。酸化鉄(III)および特に塩化鉄(III)が好ましい。
【０００９】
有用な希釈剤は、反応条件下で不活性な高沸点芳香族炭化水素、たとえば、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリドおよびニトロベンゼンである。特に好ましいのはハロゲン化芳香族炭化水素であり、とりわけクロロベンゼンが好ましい。
【００１０】
比較的高沸点の希釈剤を用いることは、反応中に生成する塩酸を、好ましくは反応混合物中を通している不活性ガス流を用いて、希釈剤を顕著に減少させることなく除去することができるという利点をも有する。不活性ガスの揮散により反応時間が劇的に減少することは調製の例から明白である。これにより、たとえば0.1mol%未満の非常に少量の触媒を用いた場合でさえも、比較的大きな収率の低下を招くことなく、10時間未満の反応時間を実現することが可能になる。有用な不活性ガスはアルゴンのような希ガス、空気および好ましくは窒素である。不活性ガス流は好ましくは反応混合物の中を通す。たとえば、反応混合物中にガス粒子の非常に細かい分布が達成されると有利である。これは、たとえば、噴射または散布リング(sparging ring)により達成することができ、これらの手段はスターラーの下に取り付けると有利である。反応混合物中を通すガスの量は、特にバッチの大きさに依存する。酸塩化物1モルあたり5 l/時間までの不活性ガスを導入する。
【００１１】
また、本発明の希釈剤の使用は、フリーデル-クラフツアシル化反応を比較的高い温度でおこなうことができ、これによっても反応時間を短縮できるという利点を有する。一般的に、工程は60℃から希釈剤の沸点までの範囲の温度で、好ましくは80〜150℃の範囲の温度で実施する。
【００１２】
鉄触媒は、酸塩化物に基づいて0.01〜0.2mol%のモル比で使用される。0.03〜0.1mol%の触媒を用いるのが好ましい。
【００１３】
また、3,4,5-トリメトキシトルエンは、一般的に、酸塩化物に基づいて１〜３のモル比で使用される。1.05〜1.4モル当量の少し過剰な3,4,5-トリメトキシトルエンを使用するのが好ましい。
【００１４】
好ましい方法の実施形態において、まず、3,4,5-トリメトキシトルエンを、場合により希釈剤中に入れて加え、次いで鉄触媒および酸塩化物を、場合により希釈剤中に入れて、選択された反応温度に応じて0.5〜20時間以内、好ましくは４〜６時間以内に定量しながら加える。鉄触媒は好ましくは酸塩化物に溶かして定量しながら加える。
【００１５】
ワンポット合成による別の方法としての逆の手順（3,4,5-トリメトキシトルエンを定量しながら加える）は、酸塩化物が既に同じ反応容器に調製してある場合に設備の上で利点を有する。表１から明らかなように、この方法はいくらか低い選択性および収率をもたらすが、他の点では同一である。
【００１６】
定量しながらの添加が完了した後、一般的に、反応混合物をさらに20時間まで、好ましくは２〜４時間撹拌する。一般的に、フリーデル-クラフツアシル化反応が終了した時点で溶媒および過剰な3,4,5-トリメトキシトルエンを留去する場合には、続けておこなう撹拌時間を短縮することができる。蒸留は変換が部分的に完了した時点で始めることができる。蒸留の時間を用いて変換を完了させることができる。
【００１７】
希釈剤を留去することは好ましい処理方法である。反応容器に残った蒸留残渣は目的とするベンゾフェノンの溶融物であって、C1-C6-アルコール、好ましくはメタノールを用いて結晶化することができる。鉄塩を完全に溶かすためにアルコールに少量の水を加えると有利なことが多い。
【００１８】
本発明の方法は、5-ブロモ-2’,6-ジメチル-2,4’,5’,6’-テトラメトキシベンゾフェノンの調製に特に適している。また、本発明の方法は、たとえば、2,5-ジクロロ-2’,6-ジメチル-4’,5’,6’-トリメトキシベンゾフェノン、5-クロロ-2’,6-ジメチル-2-ヒドロキシ-4’,5’,6’-トリメトキシベンゾフェノンまたは5-ブロモ-2’,6-ジメチル-2-ヒドロキシ-4’,5’,6’-トリメトキシベンゾフェノンを調製するために用いることもできる。最後の２つの化合物の場合、2-位の遊離のヒドロキシル基をC1-C6-アルキルカルボニルオキシ基の形で保護して、フリーデル-クラフツアシル化反応の終了後に再度はずすようにすると良い。
【００１９】
本発明の方法は、目的とする三斜晶系の変態が排他的に得られるという利点を有する。これまで知られていた方法においては、一般的に２つの変態の混合物が常に形成された。
【００２０】
熱力学的により安定な三斜晶系の変態は、99.5〜100.5℃の融点を有し、IRスペクトルにおいて445、568、641、769、785および822cm-1に特徴的なバンドを示す。
【００２１】
上に述べた通り、先行技術の方法は、91.5〜92.5℃の融点、およびIRスペクトルにおいて428、648、704および805cm-1に特徴的なバンドを有する第２の、熱力学的により不安定な変態を与える。
【００２２】
また、本発明の方法は、酸塩化物IIの調製、および臭素化による酸IIIaの調製をもフリーデル-クラフツアシル化反応と同じ希釈剤中で実施することができるという利点を有する。5-ブロモ-2’,6-ジメチル-2,4’,5’,6’-テトラメトキシベンゾフェノン(I’)の調整例を用いて反応式Iに示すように、(i) 2-メトキシ-6-メチル安息香酸IV’の5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル安息香酸IIIa’への臭素化、(ii) それに続く酸塩化物II’への変換、および最後に(iii) フリーデル-クラフツアシル化反応によるベンゾフェノンI’の調製をすべてクロロベンゼン中で実施することができる。
【化３】
0004500167.tif 000004
【００２３】
そのため、フリーデル-クラフツの段階における定量しながらの添加の工程に応じて、３つの反応段階をすべてワンポット合成法として合わせておこなうことができる。
【００２４】
また、本発明の方法において希釈剤が比較的高沸点であることにより、出発物質（臭素化の段階の臭素、酸塩化物の段階の塩化チオニル（ホスゲン）、およびフリーデル-クラフツの段階の3,4,5-トリメトキシトルエン、これらはそれぞれ好ましくは過剰に用いられる）を留去して、そのプロセス（i〜iii）に戻して再利用することが可能になる。ベンゾトリクロリドまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素を希釈剤として使用する場合には、沸点の差違により、フリーデル-クラフツの段階(iii)において、3,4,5-トリメトキシトルエンを含まず、そのため臭素化の段階(i)に直接再利用することができる希釈剤を蒸留により得ることが可能になる。
【００２５】
酸塩化物の生成（段階ii）は、文献に具体的に記載された方法でおこなうことができる。使用される塩素化剤は、一般的に塩化チオニルまたはホスゲンである。反応温度は典型的には室温〜80℃である。
【００２６】
臭素化（段階i）は、文献に記載された方法で実施される。反応は酸触媒を存在させておこなうことも、存在させずにおこなうこともできるが、存在させないのが好ましい。反応温度は一般的に０〜80℃である。
【実施例】
【００２７】
（実施例１〜７）
5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルベンゾイルクロリド(II’)を出発物質として5-ブロモ-2’,6-ジメチル-2,4’,5’,6’-テトラメトキシベンゾフェノン(I’)を調製する一般的な方法
1047g (3.973mol)の5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルベンゾイルクロリドの1715gのクロロベンゼン中の溶液を、0.72g (0.0044mol)（実施例１〜４および７）または0.36g (0.0022mol)（実施例５）または0.18g (0.0011mol)（実施例６）の無水塩化鉄(III)と混合し、868.7g (4.768mol)の3,4,5-トリメトキシトルエンの467.8gのクロロベンゼン中の溶液に、表に記載された反応温度で、４時間かけて定量しながら加えた。次いで、反応混合物を上記反応温度でさらに２時間撹拌した。生成したHClを除去するために、定量しながらの添加の過程およびそれに続く撹拌の間、一定の窒素気流を反応混合物中に通した（個々の流速は表に記載した）。次に、クロロベンゼンを80mbarおよび80〜105℃の温度で蒸留して除去した。結晶化する前に、粗生成物溶融物の純度および収率を定量的HPLCにより測定した（結果は表を参照されたい）。
【００２８】
5-ブロモ-2’,6-ジメチル-2,4’,5’,6’-テトラメトキシベンゾフェノン(I’)を結晶化するために、まず50℃で4900gのメタノールを入れた後、105℃の溶融物を加えた。結晶化は、−５℃までの温度傾斜により冷却することにより達成した。遠心分離により表題の化合物を単離して、遠心機上でメタノールにより洗浄し、乾燥した。
【表１】
0004500167.tif 000005
【００２９】
（実施例８）
2-メトキシ-6-メチル安息香酸(IV’)を出発物質とする5-ブロモ-2’,6-ジメチル-2,4’,5’,6’-テトラメトキシベンゾフェノン(I’)の調製
(i) 5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル安息香酸(IIIa’)の調製
700g (4.212mol)の2-メトキシ-6-メチル安息香酸(IV’)を2343.5gのクロロベンゼン中に懸濁し、次いで707.2g (4.423mol)の臭素元素を、15℃の一定の内部温度で３時間以内に滴下した。その後、混合物を35℃で２時間撹拌した。次いで、77〜82℃の内部温度および200mbarで628.7gのクロロベンゼンを留去し、同様に過剰な臭素およびHBrを反応容器から除去した。臭素含有量を分析した後、臭素を含んだクロロベンゼン留出物は、廃棄することなく次のバッチにおいて再使用が可能であった。その場合には使用する臭素の量を含まれる臭素の量に応じて減らした。
【００３０】
粗混合物の組成を定量的HPLCにより測定した。980.5g (4.0 mol = 収率95%)のIIIa’のクロロベンゼン中の懸濁液が得られた。臭素化の選択性は高い。5-ブロモ化合物の3-ブロモ化合物に対する比は、＞500:1である。
【００３１】
(ii) 5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルベンゾイルクロリド(II’)の調製
(i)で得られた懸濁液を754.8gのクロロベンゼンを加えて希釈し、50℃の温度に冷却した。次に0.95g (0.013mol)のジメチルホルムアミドを加えた後、528.8g (4.445mol)の塩化チオニルを、50℃の内部温度で1.5時間以内に定量しながら加えた。最後に、50℃でさらに1.5時間撹拌を続けた。その後、83〜90℃の内部温度および200mbarで754.8gのクロロベンゼンを留去し、過剰な塩化チオニルおよび残った塩酸および二酸化硫黄もまた反応混合物から除去した。塩化チオニルを含むクロロベンゼン留出物は、塩化チオニルの含有量を分析した後、廃棄することなく次のバッチにおいて再利用が可能であった。その場合には使用する塩化チオニルの量を含まれる塩化チオニルの量に応じて減らした。
【００３２】
蒸留残渣の生成物含有量を定量的HPLCにより測定した。1047g (3.973 mol = 収率99.5%)の5-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルベンゾイルクロリドがクロロベンゼン溶液として得られた。
【００３３】
iii) 5-ブロモ-2’,6-ジメチル-2,4’,5’,6’-テトラメトキシベンゾフェノン(I’)の調製
調製は実施例１〜７と同様の方法によりクロロベンゼン中でおこなった。形成された生成物の収率および純度に関して同程度の結果が得られた。