(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 式II：
【化１】
0004458746.tif 000010
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物；および
(b) パクリタキセル；
の治療上有効量を含む、癌の治療に使用するための医薬組合せであって、投与されるべき前記式IIの化合物およびパクリタキセルが同時にまたは逐次に使用される、上記医薬組み合わせ。
【請求項２】
(a) 式II：
【化２】
0004458746.tif 000011
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物；および
(b) 少なくとも１種の白金配位錯体；
の治療上有効量を含む、癌の治療に使用するための医薬組合せであって、投与されるべき前記式IIの化合物および前記少なくとも１種の白金配位錯体が同時にまたは逐次に使用される、上記医薬組み合わせ。
【請求項３】
前記白金配位錯体がシスプラチンである、請求項２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４】
前記白金配位錯体がカルボプラチンである、請求項２に記載の医薬組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、医薬組合せ、およびそれを用いる癌の治療方法に関する。具体的には、本発明は、erb-B2および／またはEGFRの阻害剤である幾つかのキナゾリン誘導体のうちの1種と他の抗癌剤（anti-neoplasics）との組合せ、ならびに癌の治療におけるその組合せの使用に関する。
【０００２】
癌を含む過増殖性障害の有効な治療は、腫瘍学の分野において目標とされてきた。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞の増殖および分化の調節に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基の細胞増殖および分化のリン酸化を触媒する（A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111；S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64；J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387；R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277；A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401）。そうしたキナーゼの多くが、例えば過剰発現または突然変異により、不適切または無制御に活性化されると（すなわち異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性）、細胞増殖が無制御に起こることが示されている。
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼのerbBファミリーは、ヒトの悪性腫瘍に関わるそうしたキナーゼの1つのグループである。例えば、EGFr活性の上昇は、非小細胞肺癌、膀胱癌および頭頸部癌と関連し、e-erbB-2活性の増大は、乳癌、卵巣癌、胃癌および膵臓癌と関連している。したがって、そのようなタンパク質チロシンキナーゼの阻害は、erbファミリーのタンパク質キナーゼの異常な活性を特徴とする障害の治療を提供するはずである。
【０００４】
国際特許出願PCT/EP99/00048（1999年1月8日付で出願；1999年7月15日付でWO99/35146として公開済み）は、erbBファミリーのPTKを含むPTKについて述べている。この出願公開は、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン；(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン；(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンを含む二環式ヘテロ芳香族化合物、ならびにそれらの塩酸塩を開示している。これらの化合物は、erbBファミリーのPTKに対して阻害活性を示す。
【０００５】
併用療法は、いずれの場合も、急速に癌治療の標準となりつつある。腫瘍学者らは、併用して使用した場合に、癌の作用に苦しんでいる個体に対するより有効で且つ／または向上した治療を提供する抗癌性化合物を探索し続けてきた。典型的には、成功裏の併用療法とは、単独療法と比較して向上した、そして相乗作用的でもある効果を与えるものである。
【０００６】
ここで、本発明は、単独療法と比較して増大した活性をもたらす化学療法剤の組合せを同定した。特には、erbBファミリーのキナーゼの阻害剤を他の抗癌剤と組み合せたものを含む多剤組合せである。
【発明を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の第1の態様において、哺乳動物における癌の治療方法であって、(a) 式I：
【化１】
0004458746.tif 000002
［式中、R1はClまたはBrであり；XはCH、NまたはCFであり；Hetはチアゾールまたはフランである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体；ならびに(b) 少なくとも1種の抗癌剤の治療上有効量をその哺乳動物に投与することを含む上記方法が提供される。
【０００８】
本発明の第2の態様において、(a) 式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体；ならびに(b) 少なくとも1種の抗癌剤の治療上有効量を含む医薬組合せが提供される。
【０００９】
本発明の第3の態様において、治療において使用するための、(a) 式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体、ならびに(b) 少なくとも1種の抗癌剤の治療上有効量を含む医薬組合せが提供される。
【００１０】
本発明の第4の態様において、癌の治療において使用するための薬剤の調製における、(a) 式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体、ならびに(b) 少なくとも1種の抗癌剤の治療上有効量を含む医薬組合せの使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または臨床医によって求められている生物学的または医学的な応答を引き起こす薬物または医薬剤の量を意味する。更に、「治療上有効量」という用語は、そうした量が投与されていない対応する被験者と比較して、疾患、障害もしくは副作用の治療の向上、治癒、予防もしくは改善、あるいは、疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。また、この用語は、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲に包含する。
【００１２】
本明細書で用いられる「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、哺乳動物に投与されると式I、II、IIIもしくはIVの化合物またはそれらの活性代謝産物を（直接的または間接的に）供給することができる、式I、II、IIIまたはIVの化合物の薬学的に許容される誘導体（例えばエステルまたはアミン）をいう。そのような誘導体は、そのような化合物またはその活性な代謝産物を（直接的または間接的に）提供できるものをいう。そのような誘導体は、当業者であれば、過度の実験を行わずとも、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, 第1巻: Principles And Practice（これは、参照により、それが生理学的に機能性の誘導体を教示する程度に本明細書に組み込まれる）の教示を参照すれば明らかである。
【００１３】
本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では式I、II、IIIもしくはIVの化合物、またはそれらの塩もしくは生理学的に機能性の誘導体）と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのそうした溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものとすることができる。好適な溶媒としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００１４】
式I、II、IIIおよびIVの化合物は、2種以上の形態で結晶化する能力、すなわち結晶多形（polymorphism）として知られる特性を有し、そのような結晶多形（「多形（polymorphs）」）は式I、II、IIIおよびIVの化合物の範囲内に入ると理解される。結晶多形は、一般に、温度または圧力またはそれらの両者の変化に対する応答として起こり得るものであり、また、結晶化プロセスの違いによっても起こり得る。結晶多形は、X線回析パターン、溶解度および融点などの当業界で公知の種々の物理的特性により区別できる。
【００１５】
典型的には、式I、II、IIIまたはIVの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。式I、II、IIIまたはIVの化合物の塩は、式I、II、IIIまたはIVの化合物中の置換基にある窒素から誘導される酸付加塩を含むことができる。代表的な塩としては、次の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化塩、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、スバセテート（subacetate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオレート（teoclate）、トシル酸塩および二トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム、ならびに吉草酸塩。本発明の化合物の製造には、薬学的に許容されない他の塩も有用となる場合があり、これらは本発明の更に別の態様を構成する。更に、そのような塩は、無水または水和の形態であってもよい。1つの実施形態において、式I、II、IIIまたはIVの化合物は塩酸塩または二トシル酸塩であり、好ましくは二トシル酸塩であり、更に好ましくは二トシル酸塩の一水和物である。
【００１６】
式I、II、IIIまたはIVの化合物の側鎖CH3SO2CH2CH2NHCH2は、Het基のいずれの適切な位置にも結合可能である。同様に、キナゾリンのコア部のフェニル基は、Het基のいずれの適切な位置にも結合可能である。
【００１７】
上記で述べたように、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体、ならびに少なくとも1種の抗癌剤の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療方法が提供される。式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体とは、上記で定義されるとおり（すなわち、R1はClまたはBrであり；XはCH、NまたはCFであり；Hetはチアゾールまたはフランである）である。
【００１８】
本明細書に従う上記の式IならびにII、IIIおよびIVの化合物について言及する場合、そうした式のR1、HetおよびXに関する後述事項において特に具体的に限定されていない限り、上記で定義されるこれらの式の範囲内の化合物をいう、と理解される。また、本明細書に記載されている本発明の実施形態は、使用および組合せを含め、具体的にそうではないと述べられていない限り、式Iについてだけでなく、式II、IIIまたはIVについても適用可能であると理解される。
【００１９】
1つの実施形態において、R1はClであり；XはCHであり；Hetはフランであり、好ましくは式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化２】
0004458746.tif 000003
式IIの化合物の化学名は、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンである。
【００２０】
別の実施形態において、R1はClであり；XはCHであり；Hetはチアゾールであり、好ましくは式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化３】
0004458746.tif 000004
式IIIの化合物は、(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンである。
【００２１】
別の実施形態において、R1はBrであり；XはCHであり；Hetはフランであり、好ましくは式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体である。
【化４】
0004458746.tif 000005
式IVの化合物は、(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンである。
【００２２】
典型的には、治療しようとする感受性の腫瘍に対して活性を有する抗癌剤は、いずれも本発明の癌の治療方法において利用できる。本発明において有用な典型的な抗癌剤としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金配位錯体；窒素マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤；プリンおよびピリミジンの類似体ならびに葉酸代謝拮抗剤などの抗代謝剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；前アポトーシス剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００２３】
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のM期すなわち有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性な、細胞期特異的な薬剤である。抗微小管剤の例としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００２４】
天然の供給源から誘導されるジテルペノイドは、細胞周期のG2期／M期において作動する、細胞期特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ-チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化すると考えられる。次に、このタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が休止し、続いて細胞死が起こると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【００２５】
パクリタキセル、すなわち(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタクス-11-エン-9-オン 4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、西洋イチイの木（Taxus brevifolia）から単離される天然のジテルペン系の生成物であり、注射液タキソール（TAXOL）（登録商標）として販売されている。それは、テルペンのタキセンファミリーの一メンバーである。それは、まず最初は1971年にWaniらにより単離され（J. Am. Chem. Soc., 93:2325, 1971）、彼らはその構造を化学的およびX線結晶学的方法により特性決定した。その活性の1つの機構は、パクリタクセルのチューブリンと結合する能力と関係しており、それによって癌細胞の増殖を阻害する。Schiffら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiffら, Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性についての概説としては、D.G.I. Kingstonら, Studies in Organic Chemistry 第26巻,表題「New trends in Natural Products Chemistry （天然産物の化学の新しい傾向）1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編, (Elsevier, Amsterdam, 1986) 219-235頁を参照されたい。
【００２６】
パクリタキセルは、アメリカ合衆国では難治性卵巣癌の治療（Markmanら, Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuireら, Ann. Intem. Med., 111:273, 1989）および乳癌の治療（Holmesら, J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991）における臨床的使用が承認されている。それは、皮膚の腫瘍（Einzigら, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastireら, Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療のための候補となる可能性がある。また、この化合物は、多発性嚢胞腎（Wooら, Nature, 368:750, 1994）、肺癌およびマラリアの治療のための可能性も示している。患者をパクリタキセルで治療すると、骨髄抑制が起こり（複数の細胞系列、Ignoff, R.J.ら, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）、これは閾値濃度（50nM）を越えて投与し続けることと関連する（Kearns, C.M.ら, Seminars in Oncology, 3(6) 16-23頁, 1995）。
【００２７】
ドセタキセル、すなわち5β-20-エポキシ-1,2-α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエート三水和物との(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン、N-tert-ブチルエステル、13-エステルは、注射液としてタキソテール（TAXOTERE）（登録商標）として販売されている。ドセタキセルは、乳癌の治療用に指定されている。ドセタキセルは、パクリタキセルの半合成誘導体であり、例えば天然の前駆体10-デアセチル-バッカチンIIIを用いて製造されるか、西洋イチイの木の針状葉から抽出される。ドセタキセルの投与制限毒性は好中球減少症である。
【００２８】
ビンカアルカロイドは、ペリウィンクル（ヒメツルニチソウ）に由来する細胞期特異的な抗癌剤である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のM期（有糸分裂）において、チューブリンに特異的に結合することにより作用する。その結果、結合したチューブリン分子は重合して微小管となることができない。有糸分裂は、中期に休止し、続いて細胞死が起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
【００２９】
ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカロイコブラスチンは、ベルバン（VELBAN）（登録商標）として注射液として販売されている。それは、種々の固形腫瘍の第二選択療法薬として指定される見込みがあるが、主に精巣癌や、ホジキン病を含む種々のリンパ腫、ならびにリンパ球性および組織球性リンパ種の治療において指定されている。骨髄抑制が、ビンブラスチンの投与制限副作用である。
【００３０】
ビンクリスチン、すなわち硫酸22-オキソビンカロイコブラスチンは、オンコビン（ONCOVIN）（登録商標）として注射液として販売されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療用として指定されており、また、ホジキン病および非ホジキン悪性リンパ腫の治療レジュメにおける使用も見出されている。脱毛および神経学的影響が、ビンクリスチンの最もよく見られる副作用であり、それより程度が低いが骨髄抑制や消化器系粘膜炎の影響も起こる。
【００３１】
ビノレルビン、すなわち3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカロイコブラスチン[R-(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、酒石酸ビノレルビン（ナベルビン（NAVELBINE）（登録商標））の注射液として販売されており、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一薬剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法剤と併用して、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン治療抵抗性前立腺癌の治療において指定されている。骨髄抑制は、ビノレルビンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００３２】
白金配位錯体は、非細胞期特異的な抗癌剤であり、DNAと相互作用性である。白金配位錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を受け、DNAと鎖内架橋および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対する負の生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００３３】
シスプラチン、すなわちcis-ジアミンジクロロ白金は、プラチノール（PLATINOL）（登録商標）として注射液として販売されている。シスプラチンは主に、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療において指定されている。シスプラチンの主な投与制限副作用は、腎毒性（水和および利尿により調節可能である）および中毒性内耳障害である。
【００３４】
カルボプラチン、すなわち白金-ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート(2-)-O,O’]は、パラプラチン（PARAPLATIN）（登録商標）として注射液として販売されている。カルボプラチンは主に、進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療において指定されている。骨髄抑制が、カルボプラチンの投与制限毒性である。
【００３５】
アルキル化剤は、非細胞期特異的な薬剤であり、強い求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基のようなDNA分子の求核性部分を介してDNAと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は核酸の機能を破壊して、細胞死を引き起こす。アルキル化剤の例としては、限定するものではないが、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなどの窒素マスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００３６】
シクロホスファミド、すなわち2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてサイトキサン（CYTOXAN）（登録商標）として販売されている。シクロホスファミドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療において指定されている。脱毛、悪心、吐気および白血球減少症が、シクロホスファミドの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００３７】
メルファラン、すなわち4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-L-フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン（ALKERAN）（登録商標）として販売されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の非切除上皮癌の緩和治療用に指定されている。骨髄抑制が、メルファランの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００３８】
クロラムブシル、すなわち4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、ロイケラン（LEUKERAN）（登録商標）錠として販売されている。クラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、大濾胞性リンパ腫およびホジキン病などの悪性リンパ腫の緩和治療用に指定されている。骨髄抑制が、クロラムブシルの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００３９】
ブスルファン、すなわちジメタンスルホン酸1,4-ブタンジオールは、ミレラン（MYLERAN）（登録商標）錠として販売されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療用に指定されている。骨髄抑制が、ブスルファンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００４０】
カルムスチン、すなわち1,3-[ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素は、BiCNU（登録商標）として凍結乾燥薬剤の単一バイアルとして販売されている。カルムスチンは、単一薬剤として、または他の薬剤と併用して、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の緩和治療用に指定されている。遅延型骨髄抑制が、カルムスチンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００４１】
ダカルバジン、すなわち5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドは、薬剤の単一バイアルとしてDTIC-Dome（登録商標）として販売されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療用に、そして他の薬剤と併用してホジキン病の第二選択治療用に指定されている。悪心、吐気および食欲不振が、ダカルバジンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００４２】
抗生性の抗癌剤は、非細胞期特異的な薬剤であり、DNAと結合するかDNAにインターカレートする。典型的には、そのような作用により、安定なDNAの複合体または鎖の切断が起こり、核酸の通常の機能が破壊されて細胞死が起こる。抗生性の抗癌剤の例としては、限定するものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンやドキソルビシンなどのアンスロサイクリン、ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００４３】
ダクチノマイシンはアクチノマイシンDとしても知られており、コスメゲン（COSMEGEN）（登録商標）として注射用形態で販売されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療用に指定されている。悪心、吐気および食欲不振が、ダクチノマイシンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００４４】
ダウノルビシン、すなわち(8S-cis-)-8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リクソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12-ナフタセンジオン塩酸塩は、ダウノキソーム（DAUNOXOME）（登録商標）としてリポソーム注射用形態で、またはセルビジン（CERUBIDINE）（登録商標）として注射剤として販売されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における緩解誘導用に指定されている。骨髄抑制がダウノルビシンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００４５】
ドキソルビシン、すなわち(8S,10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リクソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-8-グリコロイル、7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12-ナフタセンジオン塩酸塩は、ルベックス（RUBEX）（登録商標）またはアドリアマイシンRDF（ADRIAMYCIN RDF）（登録商標）として注射用形態で販売されている。ドキソルビシンは主に、急性リンパ性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療用に指定されているが、幾つかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用な成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００４６】
ブレオマイシン、すなわちストレプトミセス・ベルティシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離される細胞障害性糖ペプチド系抗生物質の混合物は、ブレノキサン（BLENOXANE）（登録商標）として販売されている。ブレオマイシンは、単一の薬剤として、または他の薬剤と併用して、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の緩和治療用に指定されている。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最もよく見られる投与制限副作用である。
【００４７】
トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンは、マンドレークという植物に由来する細胞期特異的な抗癌剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイシメラーゼIIおよびDNAと三元複合体を形成することにより細胞周期のS期およびG2期にある細胞に影響を及ぼし、DNA鎖を切断させる。鎖の切断物が蓄積すると、続いて細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００４８】
エトポシド、すなわち4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-O-(R )-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、VePESID（登録商標）として注射液またはカプセルとして販売されており、一般にはVP-16として知られている。エトポシドは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において指定されている。骨髄抑制がエトポシドの最もよく見られる投与制限副作用である。白血球減少症の発症は、血小板減少症よりも重篤となる傾向がある。
【００４９】
テニポシド、すなわち4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-O-(R )-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、ビューモン（VUMON）（登録商標）として注射液として販売されており、一般にはVM-26として知られている。テニポシドは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、小児の急性白血病の治療において指定されている。骨髄抑制がテニポシドの最もよく見られる投与制限副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両者を誘発し得る。
【００５０】
抗代謝性抗癌剤は、DNAの合成を抑制するかプリンもしくはピリミジン塩基の合成を抑制することによりDNA合成を制限することによって細胞周期のS期（DNA合成期）に作用する、細胞期特異的な抗癌剤である。その結果、S期は進行せず、続いて細胞死が起こる。抗代謝性抗癌剤の例としては、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられる。
【００５１】
5-フルオロウラシル、すなわち5-フルオロ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンは、
フルオロウラシルとして販売されている。5-フルオロウラシルを投与すると、チミジレート合成の抑制が起こり、RNAおよびDNAの両者に取り込まれる。その結果、典型的には、細胞死が起こる。5-フルオロウラシルは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、乳癌、大腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療に指定されている。骨髄抑制および粘膜炎が5-フルオロウラシルの最もよく見られる投与制限副作用である。他のフルオロピリジン類似体としては、5-フルオロデオキシウリジン（フルクソウリジン）および5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。
【００５２】
シタラビン、すなわち4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2（1H）-ピリミジンは、サイトサール-U（CYTOSAR-U）（登録商標）として販売されており、一般にはAra-Cとして知られている。シタラビンは、それが伸長途中のDNA鎖の末端に取り込まれることによりDNA鎖の伸長を抑制することによってS期における細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の治療に指定されている。他のシチジン類似体としては、5-アザシチジンおよび2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
【００５３】
メルカプトプリン、すなわち1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、プリネトール（PURINETHOL）（登録商標）として販売されている。メルカプトプリンは、現在は未だ特定されていない機構によりDNA合成を抑制することによってS期における細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の治療に指定されている。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量でのメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【００５４】
チオグアニン、すなわち2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、タブロイド（TABLOID）（登録商標）として販売されている。チオグアニンは、現在は未だ特定されていない機構によりDNA合成を抑制することによってS期における細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の治療に指定されている。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最もよく見られる投与制限副作用である。しかし、胃腸系の副作用も起こり、投与制限性となる可能性がある。他のプリン類似体としては、ペトスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが挙げられる。
【００５５】
ゲムシタビン、すなわち2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）は、ゲムザール（GEMZAR）（登録商標）として販売されている。ゲムシタビンは、G1期／S期の境目で細胞の発達を遮断することによりS期における細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと併用して局所進行性小細胞肺癌の治療に、単独では局所進行性膵臓癌の治療に指定されている。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最もよく見られる投与制限副作用である。
【００５６】
メトトレキサート、すなわちN-[4[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして販売されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害によりDNAの合成、修復および／または複製を抑制することによってS期に特異的な細胞期作用を示す。メトトレキサートは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と併用して、絨毛癌、中枢神経白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療に指定されている。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血）ならびに粘膜炎が、メトトレキサート投与の予期される副作用である。
【００５７】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、入手可能であるか、あるいはトポイソメラーゼII阻害剤として開発中である。カンプトテシンの細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性と関連していると考えられる。カンプトテシンの例としては、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、および後記で記載される7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【００５８】
イリノテカンHCl、すなわち(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール（CAMPTOSAR）（登録商標）として販売されている。イリノテカンは、その活性な代謝産物であるSN-38と共に、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞障害性は、トポイソメラーゼI：DNA：イリノテカンもしくはSN-38の三元複合体と複製酵素との相互作用により起こる修復不可能な二本鎖の破壊によって生じると考えられる。イリノテカンは、転移性の大腸癌または直腸癌の治療用に指定されている。イリノテカンHClの投与制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制および下痢を含むGI作用である。
【００５９】
トポテカンHCl、すなわち(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン（HYCAMTIN）（登録商標）として販売されている。トポテカンは、DNA分子のねじれ鎖に応答して、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合し、トポイソメラーゼにより引き起こされる一本鎖切断の追放（religation）を防止する、カンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療用に指定されている。トポテカンHClの投与制限副作用は、骨髄抑制であり、主に好中球減少症である。
【００６０】
また、現在開発中である以下の式A：
【化５】
0004458746.tif 000006
のカンプトテシン誘導体（ラセミ混合物の(R,S)型ならびにRおよびSエナンチオマーを含む）にも関心が持たれ、これらは「7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20(R,S)-カンプトテシン」（ラセミ混合物）または「7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20(R)-カンプトテシン」（Rエナンチオマー）または「7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20(S)-カンプトテシン」（Sエナンチオマー）という化学名で知られている。こうした化合物ならびに関連する化合物は、製造方法も含めて、米国特許第6,063,923号、同第5,342,947号、同第5,559,235号、同第5,491,237号および係属中の米国特許出願第08/977,217号（1997年11月24日出願）に記載されている。
【００６１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、そのホルモンと癌が増殖することおよび／または増殖しないこととが相関する癌の治療に有用な化合物である。癌の治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定するものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニソンおよびプレドニソロンなどの副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体が関与するホルモン依存性乳癌および副腎皮質癌の治療に有用な、アミノグルテチミドならびにアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタンなどの他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な、酢酸メゲステロールなどのプロゲストリン（progestrins）；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび5α-レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライドなどの抗男性ホルモン；ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン（iodoxyfene）などの抗エストロゲン、ならびに米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号および同第6,207,716号に記載されているような選択的エストロゲン受容体調整剤（SERMS）；ならびに前立腺癌の治療のための、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）、ならびに黄体形成ホルモン（LH）および／または卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を刺激するそれらの類似体、例えば酢酸ゴセレリンおよびロイプロリド（luprolide）などのLHRHアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。
【００６２】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を惹起する化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いられるこの変化とは、細胞の増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオ-イノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子が挙げられる。
【００６３】
幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そうしたタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型キナーゼまたは非受容体型キナーゼとして広く分類できる。
【００６４】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与し、一般に増殖因子受容体と呼ばれる。例えば過剰発現または突然変異によってこれらのキナーゼの多くが不適切にまたは無制御に活性化されると（すなわち、異常なキナーゼ増殖因子受容体活性）、無制御な細胞増殖が起こることが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織の増殖と結びついている。そのため、そうしたキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供できると思われる。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（EGFr）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFr）、erbB2、erbB4、血管内皮増殖因子受容体（VEGFr）、免疫グロブリン様ドメインおよび上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（TIE-2）、インスリン増殖因子-I（IGFI）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（cfm）、BTK、ckt、cmet、線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Trk受容体（TrkA、TrkBおよびtrkC）、エフリン（eph）受容体およびRET前癌遺伝子が挙げられる。増殖因子の阻害剤の中には開発中のものもあり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体および増殖因子受容体の機能を抑制する薬剤は、例えば、Kath,John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawverら, DDT 第2巻, No.2 1997年2月；およびLofts, F.J.ら, “Growth factor receptors as targets（標的としての増殖因子）“, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, PaulおよびKerr,, David編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【００６５】
増殖因子受容体型キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。本発明において有用な、抗癌剤の標的であるか標的となる可能性がある非受容体型チロシンキナーゼとしては、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbI、FAK（焦点付着キナーゼ）、ブルトン（Bruton）のチロシンキナーゼおよびBrc-Ablが挙げられる。そのような非受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼの機能を阻害する薬剤は、Sihn, S.およびCorey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80；ならびにBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Innumonogy. 15:371-404に記載されている。
【００６６】
SH2/SH3ドメイン遮断剤は、種々の酵素またはアダプタータンパク質においてSH2またはSH2ドメイン結合を破壊する薬剤であり、Pl3-K p85サブユニット、Srcファミリーのキナーゼ、アダプター分子（Shc、Crk、Nck、Grb2）およびRas-GAPが挙げられる。抗癌薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
【００６７】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤としては、Pafキナーゼ（rafk）、有糸分裂促進剤もしくは細胞外調節キナーゼ（MEK）および細胞外調節キナーゼ（ERK）の遮断剤を含むMAPキナーゼカスケード遮断剤；ならびにPKC（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、IkBキナーゼファミリー（IKKa、IKKb）、PKBファミリーのキナーゼ、aktキナーゼファミリーのメンバーおよびTGFβ受容体キナーゼの遮断剤を含むタンパク質キナーゼCファミリーメンバーの遮断剤が挙げられる。そのようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry, 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, A.,およびNavab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A.およびHarris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Resarch. 78:3-27, Lackey, K.ら, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第6,268,391号；ならびにMartinez-lacaci, L.ら, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【００６８】
ホスファチジルイニシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤としてはPI3-キナーゼの遮断剤が挙げられるが、ATM、DNA-PKおよびKuもまた本発明において有用である。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology, 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H.ら, Cancer res. (2000) 60(6), 1541-1545に述べられている。
【００６９】
また、ホスホリパーゼC遮断剤およびミオイノシトール類似体などのミオ-イノシトールシグナル伝達阻害剤もまた本発明において有用である。そのようなシグナル阻害剤は、Powis, G.,およびKozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy Paul WorkmanおよびDavid Kerr編, CRC Press 1994, Londonに記載されている。
【００７０】
シグナル伝達経路阻害剤の別のグループは、Ras癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型突然変異型rasを含む細胞においてras活性を遮断し、それにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害剤は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science, 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102およびBioChem. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に述べられている。
【００７１】
上記で述べたように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル伝達阻害剤としても機能する可能性がある。このグループのシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が挙げられる。例えば、Imclone C225 EGFR特異的抗体（Green M.C.ら, Monoclonal Antibody Theray for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Hepceptin（登録商標）erbB2抗体（Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；および2CB VEGFR2特異的抗体（Brekken, R.A.ら, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res., (2000) 60, 5117-5124を参照）。
【００７２】
また、非受容体型キナーゼ抗体血管新生阻害剤も、本発明における使用が見出されている。血管形成関連VEGFRおよびTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関連して上記で述べられている（両者の受容体は受容体型チロシンキナーゼである）。一般に、血管形成は、erb2／EGFRシグナル伝達に関連する。何故ならば、erbB2およびEGFRの阻害剤は、血管新生、主にVEGF発現を阻害することが示されているからである。したがって、erbB2／EGFR阻害剤と血管形成の阻害剤との組合せは道理にかなうものである。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のEGFR／erbB2阻害剤と組み合せて使用可能である。例えば、VEGFR（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドには結合する抗VEGF抗体；血管形成を阻害するインテグリン（αv、β3）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非RKT）もまた、開示されているerbファミリーの阻害剤と組み合せると有用であることが判るだろう（Bruns CJら (2000), Cancer Res., 60:2926-2935；Schireiber AB, Winkler ME,およびDerynck R. (1986), Science, 232:1250-1253；Yen L.ら, (2000), Oncogene 19:3460-3469を参照）。
【００７３】
免疫療法レジュメにおいて使用される薬剤もまた、式(I)の化合物と組み合せると有用である。erbB2またはEGFRに対する免疫応答を起こす多くの免疫学的戦略がある。これらの戦略は、一般に、腫瘍ワクチン接種の領域である。免疫学的アプローチの有効性は、小分子性阻害剤を使用するerbB2／EGFRシグナル伝達経路の組合せ阻害によって大きく増大させることが可能である。erbB2／EGFRに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについての議論、Reilly RTら, (2000), Cancer Res. 60:3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J,およびKipps TJ (1998), Cancer Res. 1965-1971に見られる。
【００７４】
前アポトーシスレジュメにおいて使用される薬剤（例えばbcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組合せにおいて使用可能である。タンパク質のBcl-2ファミリーのメンバーはアポトーシスを遮断する。したがって、bcl-2のアップレギュレーションは、薬剤耐性と関連する。研究から、上皮増殖因子（EGF）は、bcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわちmcl-1）を刺激することが示されている。したがって、腫瘍におけるblc-2の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は、臨床的な利点が実証されており、現在ではフェーズII／IIIの試験、すなわち（Genta）のG3139 blc-2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。bcl-2のためのアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのような前アポトーシス戦略は、Water JSら, (2000), J. Clin. Oncol. 18:1812-1823；およびKitada Sら, (1994), Antisense Res. Dev. 4:71-79に述べられている。
【００７５】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の調節に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）と呼ばれるタンパク質キナーゼの1つのファミリー、ならびにそれらの、サイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核性細胞周期を経る進行を調節する。異なるサイクリン／CDK複合体の協調的な活性化および不活性化は、細胞周期を経る正常な進行に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達の阻害剤は開発中である。例えば、CDK2、CDK4およびVDK6を含むサイクリン依存性キナーゼならびにそれらの阻害剤の例としては、例えばRosaniaら, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【００７６】
1つの実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、本質的に抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、前アポトーシス剤ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００７７】
別の実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選ばれる抗微小管剤である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００７８】
1つの好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビンカアルカロイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８０】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、白金配位錯体である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８１】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセル、カルボプラチンまたはビノレルビンからなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８２】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、カルボプラチンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８３】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビノレルビンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８４】
最も好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセルである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８５】
1つの実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、本質的に抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、前アポトーシス剤ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８６】
別の実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選ばれる抗微小管剤である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８７】
1つの好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８８】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビンカアルカロイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００８９】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、白金配位錯体である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９０】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセル、カルボプラチンまたはビノレルビンからなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９１】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、カルボプラチンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９２】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビノレルビンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９３】
最も好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセルである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９４】
1つの実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、本質的に抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、前アポトーシス剤ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９５】
別の実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選ばれる抗微小管剤である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９６】
1つの好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９７】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビンカアルカロイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９８】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、白金配位錯体である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【００９９】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセル、カルボプラチンまたはビノレルビンからなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１００】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、カルボプラチンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０１】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビノレルビンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０２】
最も好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IIIの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセルである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０３】
1つの実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、本質的に抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、前アポトーシス剤ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０４】
別の実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選ばれる抗微小管剤である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０５】
1つの好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ジテルペノイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビンカアルカロイドである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０７】
別の好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、白金配位錯体である少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０８】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセル、カルボプラチンまたはビノレルビンからなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１０９】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、カルボプラチンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１１０】
1つの更に好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、ビノレルビンである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１１１】
最も好ましい実施形態において、特許請求される本発明の癌の治療方法は、式IVの化合物およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、パクリタキセルである少なくとも1種の抗癌剤とを含む。
【０１１２】
式Iの化合物（式II、IIIおよびIVの化合物を含む）およびそれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体、ならびに少なくとも1種の抗癌剤は、いずれかの治療上適切な組合せで、同時にまたは逐次に組み合せて用いることができる。その組合せは、本発明に従う組合せで、(1)双方の成分を含む一元医薬組成物、または(2)それぞれが上記化合物の一方を含む別々の医薬組成物として、同時に投与することにより使用できる。あるいはまた、その組合せは、まず先に一方が投与され、次に他方が投与される（またその逆で投与される）ような逐次的なやり方で別々に投与することができる。そうした逐次投与は、時間間隔をあけてもよいし、時間間隔をあけなくてもよい。
【０１１３】
また、本発明の癌の治療方法は、少なくとも1種の更なる癌の治療療法をいずれかの治療上適切な組み合せで本発明の組合せと組み合せて、同時にまたは逐次に施すことも含む。その更なる癌の治療療法としては、放射線療法、手術療法、および／または少なくとも1種の別の抗癌剤の投与を含む少なくとも1種の別の化学療法が挙げられる。
【０１１４】
上記で述べたように、本発明では、式Iの化合物（式II、III、IVの化合物を含む）およびその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、少なくとも1種の抗癌剤とを含む医薬組合せが提供される。そのような式I、II、IIIおよびIVの化合物ならびに少なくとも1種の抗癌剤は上記に記載されているものであり、本発明の癌の治療方法において、上記に記載される組合せのいずれかとして使用できる。
【０１１５】
治療における使用の場合、治療上有効量の式Iの化合物（式I、II、IIIおよびIVの化合物を含む）ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体、ならびに少なくとも1種の抗癌剤は、そのままの化学物質として投与することが可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することも可能である。上記で示したように、使用される医薬組合せのそうした要素は、別々の医薬組成物として提供してもよいし、1つの医薬組成物において一緒に製剤化してもよい。したがって、本発明は更に、そのうちの1つが治療上有効量の式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体、ならびに1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物と、少なくとも1種の抗癌剤および1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物との組合せを提供する。
【０１１６】
あるいはまた、治療上有効量の式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体と、少なくとも1種の抗癌剤と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。式Iの化合物（式II、IIIおよびIVの化合物を含む）ならびにその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体、ならびに少なくとも1種の抗癌剤は、上記で記載されているものであり、本発明の癌の治療方法において上記で記載されている組合せのいずれかにより使用できる。
【０１１７】
担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントには有害でない、という意味で許容されるものでなければならない。また、本発明の別の態様によれば、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体、ならびに／または少なくとも1種の抗癌剤を、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１１８】
本発明の医薬組成物の成分は、いずれの経路による投与向けにも製剤化でき、その適切な経路は、治療しようとする特定の癌ならびに治療しようとする患者によって決まる。好適な医薬製剤としては、経口、直腸内、経鼻、局所（口腔内、舌下および経皮を含む）、膣内または非経口（筋肉内、皮下、静脈内および罹患組織へ直接を含む）の投与向けのもの、または吸入もしくは通気による投与に適する形態が挙げられる。製剤は、適宜、バラになっている投与単位として提供することが便利な場合もあり、薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製できる。
【０１１９】
経口投与に適する医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤などのバラになっている単位；粉剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の液体中の溶液剤または懸濁液剤；食用のフォーム（泡）もしくはホイップ；または水中油型の液体エマルジョンもしくは油中水型の液体エマルジョンとして提供できる。
【０１２０】
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用で非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、上記化合物を適切な細粒径に粉砕し、同様に粉砕した食用炭化水素（例えばデンプンまたはマンニトール）などの薬学的担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在させることが可能である。
【０１２１】
カプセル剤は、上記で記載されるような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することにより製造される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加することが可能である。アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセル剤が摂取された時の薬のアベイラビリティを向上させることができる。
【０１２２】
更に、それが所望されるか必要である場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に混ぜ込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（ブドウ糖またはβ-乳糖など）、コーン甘味料、天然および合成のガム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を混合し、圧縮して錠剤にすることにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を上記で記載される希釈剤または基剤、そして場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、液状遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア（acadia）粘液、またはセルロース系もしくはポリマー系の物質の溶液）などの結合剤で湿潤させ、篩にかけることにより顆粒化できる。顆粒化の別の方法として、粉末混合物は錠剤機に通過させると、得られたものは完全に形成されていないスラグであり、これを顆粒へと粉砕する。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により滑性化して、錠剤形成ダイにくっつかないようにしてもよい。次に、滑性化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒工程またはスラグ化工程を行わずに直接錠剤へと圧縮してもよい。シェラックの密封用コーティグ、糖もしくは高分子性物質のコーティングおよび蝋の艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けてもよい。これらのコーティングに色素を添加して、異なる単位剤形を区別することができる。
【０１２３】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量の化合物を含むような単位剤形に調製できる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けした水性溶液に溶解させることにより調製でき、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系媒体を使用することにより調製される。懸濁液剤は、化合物を非毒性の媒体に分散させることにより製剤化できる。また、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの安定化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の合成甘味料などの矯味矯臭添加剤も添加できる。
【０１２４】
それが適切である場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えばコーティングにより、またはポリマーや蝋などへの粒状物質の包埋により、放出を延長または持続させるように調製することもできる。
【０１２５】
本発明の医薬組成物の成分は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。
【０１２６】
また、本発明の医薬組成物の成分は、化合物分子が結合されているモノクローナル抗体のそれぞれの担体としての使用により送達することも可能である。化合物はまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。更に、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの1つのクラスと結合させることができ、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型もしくは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられる。
【０１２７】
経皮投与に適する医薬製剤は、長時間にわたってレシピエントの表皮とぴったり接触したままとなるような個々のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概説的に記載されているようなイオン導入によりパッチから送達され得る。
【０１２８】
局所投与に適する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油剤として製剤化することができる。
【０１２９】
眼または他の外部組織（例えば口や皮膚）の治療のためには、製剤は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用できる。あるいはまた、活性成分は、水中油型のクリーム基剤または油中水型の基剤を用いてクリームとして製剤化できる。
【０１３０】
眼への局所投与に適する医薬製剤としては、活性成分が適切な担体（特に水性溶媒）中に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０１３１】
口部における局所投与に適する医薬製剤としては、ロゼンジ剤、香剤およびうがい剤が挙げられる。
【０１３２】
直腸内投与に適する医薬製剤は、坐剤または浣腸として提供することができる。
【０１３３】
経鼻投与に適する担体が固体の医薬製剤としては、鼻呼吸を行うようにして、すなわち鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻孔を通して素早く吸入することにより投与される、粒径が例えば20〜500ミクロンの範囲の粗い粉剤が挙げられる。鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するための、担体が液体である好適な製剤としては、活性成分の水性または油性の溶液が挙げられる。
【０１３４】
吸入による投与に適する医薬製剤としては、微細粒子のダストまたはミストが挙げられ、これらは種々のタイプの定量加圧式エアロゾル、ネブライザーまたは通気器によって生じさせることができる。
【０１３５】
膣内投与に適する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム（泡）またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１３６】
非経口投与に適する医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。この製剤は、単回投与用または多回投与用の容器、例えば密閉したアンプルやバイアル内で提供してもよいし、使用直前に無菌の液状担体（例えば注射用の水）を添加するだけですむフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。用時調合注射液および懸濁液は、無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【０１３７】
上記の製剤は、上記で特に述べた成分に加えて、対象の製剤のタイプに関連する当業界で一般的な他の薬剤を含むことができると理解すべきであり、例えば、経口投与に適するものとしては矯味矯臭剤が挙げられる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物の成分の治療上有効量は、限定するものではないが、哺乳動物の年齢や体重、治療を必要とする障害そのものおよびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路などの多くの要因によって決まってくるものであり、最終的には担当の医師または獣医師の裁量に委ねられることが理解されよう。典型的には、本発明の医薬組成物の成分は、0.1〜100mg/kg（レシピエント（哺乳動物）の体重）/日の範囲で、更に一般的には1〜10 mg/kg（体重）/日の範囲で治療のために投与される。許容される一日投薬量は、約0.1〜約1000mg/日であり、好ましくは約0.1〜約100mg/日とすることができる。
【０１３９】
上記に記載される式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体と少なくとも1種の抗がん剤とを含む医薬組合せおよび組成物は、哺乳動物において癌を治療するための治療法および薬品の調製に有用である。
【０１４０】
1つの実施形態において、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。
【０１４１】
次の実施例は、単に説明のためにすぎず、本発明の範囲をいかようにも限定しようとするものではない。例示される化合物についての物理的データは、それらの化合物の対応構造と一致する。
【実施例】
【０１４２】
1H NMRスペクトルは、Bruker AMX500分光光度計で500MHzにて、Bruker分光光度計で300MHzにて、Bruker AC250またはBruker AM250分光光度計で250MHzにて、そしてVarian Unity Plus NMR分光光度計で300または400MHzにて得た。J値はHzで示す。質量スペクトルは、次の装置のうちの1つで得た：VG Micromass Platform（エレクトロスプレーは正または負）、HP5989A Engine（サーモスプレーは正）またはFinnigan-MAT LCQ（イオントラップ）質量分析計。分析用薄層クロマトグラフィー（tlc）を用いて、単離できなかった、または不安定すぎて十分な特性決定ができなかった幾つかの中間体の純度を評価し、反応の進行を追跡した。特にそうではないと述べられていない限り、これはシリカゲル（Merck Silica Gel 60 F254）を用いて行った。
【０１４３】
式(I)、(II）、(III)および(IV)の化合物の遊離塩基、HCl塩および二トシル酸塩は、国際特許出願PCT/EP99/00048号（1999年１月8日付で出願、1999年7月15日付でWO99/35146号として公開済み）および同時係属中の米国仮出願60/215,508号（2000年6月30日付で出願）の手順に従って製造できる。そのような特許出願は、参照により、それらが式(I)、(II）、(III)および(IV)の化合物ならびにその塩の製造を教示する程度に本明細書に組み入れられるものとする。そうした手順の幾つか、ならびに更なる変法および手順は、本明細書中で再度引用されている。
【０１４４】
一般的手順
(A) アミンと4-クロロピリミジン環もしくは4-クロロピリジン環を含む二環式種との反応
場合により置換されている二環式種および特定のアミンを適当な溶媒（別のものに特定されていない限り、典型的にはアセトニトリル。しかしエタノール、2-プロパノールまたはDMSOも使用可能）中で混合し、加熱還流した。反応が完了したら（tlcにより判定）、反応混合物を放置冷却した。得られた懸濁液を例えばアセトンで希釈し、固体を濾過により回収し、例えば過剰のアセトンで洗浄し、60℃にて減圧下で乾燥して、生成物を塩酸塩として得た。遊離塩基が必要な場合は（例えば更なる反応のため）、これは塩基（例えばトリエチルアミン）で処理することにより得て、必要があれば、次にクロマトグラフィーにより精製を行った。
【０１４５】
(B) 手順(A)の生成物とヘテロアリールスズ試薬との反応
(A)の生成物（クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートなどの適当な脱離基を含んでいる）と、ヘテロアリールスタンナンと、ビス(トリフェニルホスフィン)白金（II）クロリドまたは1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンパラジウム(II)クロリド（C.E. Housecroftら, Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130に記載されているようにして製造したもの）などの適当なパラジウム触媒を他の適当な添加剤（例えばジイソプロピルエチルアミンまたは塩化リチウム）と共に含む撹拌混合物を、反応が完了するまで、窒素下で無水ジオキサン中または別の適切な溶剤（例：DMSO）中で加熱還流した。得られた混合物をシリカでのクロマトグラフィーにより大むね精製した。
【０１４６】
(C) アルデヒドを遊離させるための1,3-ジオキソラン-2-イル保護基の除去
1,3-ジオキソラン-2-イル基を含む上記化合物を適当な溶剤（例：THF）に懸濁し、塩酸（水溶液（例えば2N）またはジオキサン中の溶液（例えば4モル）として）で処理し、反応が（例えばtlcまたはLC/MS分析により）完了したと判定されるまで周囲温度で撹拌した。一般に、この混合物は水で希釈し、得られた析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、アルデヒドを得た。
【０１４７】
（D） 還元アミノ化によるアルデヒドとアミンとの反応
アルデヒド（(C）の生成物など)および必要な第一級もしくは第二級アミンを、氷酢酸を含有する適当な溶剤（ジクロロメタンなど）中で（4A分子篩を存在させてもよい）一緒に約1時間撹拌した。次に、適当な還元剤（(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムなど）を添加し、反応が完了するまで（hplcまたはtlcで判定）窒素下で撹拌を継続した。得られた混合物を塩基性水溶液（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）で洗浄し、適当な溶剤（例えばジクロロメタン）で抽出した。乾燥した有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーまたはBond Elut（商標）カートリッジにより精製した。所望により、次に、単離した物質を、例えばエーテル中の塩化水素で処理することにより塩酸塩へと変換した。
【０１４８】
実施例1
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンならびにその二塩酸塩および二トシル酸塩の製造
【化６】
0004458746.tif 000007
(a) 4-ヒドロキシ-7-ヨードキナゾリンの製造
5-ヨードアントラニル酸（25g）およびホルムアミド（200mL）を合わせ、190℃まで2時間かけて温めた。15分後には、反応物は完全に溶解したように見えた。反応物を室温まで冷却し、水（500mL）に注ぎ、1〜2時間静置した。目的の生成物を濾過により回収した。
【０１４９】
(b) 4-クロロ-7-ヨードキナゾリンの製造
7-ヨードキナゾリン-4-オン（0.46g）を、窒素下で2時間にわたり還流下でオキシ塩化リン（5ml）で処理した。混合物を冷却し、蒸発させ、炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（0.43g）；m/z(M+1+)291。
【０１５０】
(c) 4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロニトロベンゼン
2-クロロ-4-ニトロフェノール（9.02g、52mmol）、3-フルオロベンジルブロミド（9.85ｇ、52mmol）およびアセトニトリル（90mL）を窒素下で室温にて合わせた。炭酸カリウム（7.9g、57mmol）を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次に室温まで冷却した。冷却後、反応混合物を水に注いだ。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的の生成物を得た（13.98g、95%の収率）。[TLC系＝1：1のEtOAc：ヘキサン、Rf＝0.76]
(d) 4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロアニリンの製造
窒素下で、Parr Shakerフラスコに、Pt/C 5%（135mg）およびエタノール（180mL）を投入し、4-(3-クロロベンジルオキシ)-3-クロロニトロベンゼン（13.5g）を添加した。反応槽を25psiのH2下で50分間にわたりParr Shaker装置に入れた。次に、触媒をセライトでの濾過により除去し、濾化物を濃縮して、明灰色の固体を得た。濾液をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過により回収した（12.05g、約100%の収率）。
【０１５１】
(e) 6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-キナゾリン-4イル)アミン
(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)アミン（12.3g、49mmol）、4-クロロ-6-ヨードキナゾリン（14.2g、49mmol）およびイソプロパノール（250mL）を合わせ、反応混合物を70℃まで3.5時間加熱した。得られた明黄色の固体生成物を濾過により回収した（25.5g、96%の収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ9.83(s,1H); 8.92(s,1H); 8.58(s,1H); 8.09(d,1H); 8.00(d,1H); 7.61(d,1H); 7.52(d,1H); 7.44(m,1H); 7.20-7.33(m,3H); 7.15(m,1H); 5.21(s,2H); MS m/z 506(M+1)。
【０１５２】
(f) 5-(4-{3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ}-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドの製造
表題化合物は、手順Bに続いて手順Cに従い、6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-キナゾリン-4イル)アミン（1.0g、1.82mmol）および(1,3ジオキソラン-2-イル)-2-(トリブチルスタニル)フラン（11.17g、2.73mmol）から製造した。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ12.05(s,1H); 9.68(s,1H); 9.43(s,1H); 8.95 (s,1H); 8.53(d,1H); 7.99(D,1H); 7.92(s,1H); 7.78(m,1H); 7.66(m,1H); 7.63(m,1H); 7.47(m,1H); 7.40-7.30(M,3H); 7.19(m,1H); 5.31(s,2H); MS m/z 472(M+H)。
【０１５３】
(g) N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンの製造
表題化合物は、手順Dに従い、次のようにして製造した。5-(4-{3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ}-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒド（12.58g、24.7mmol）を、125mlのテトラフドロフランおよび125mlのメタノール中の2-メタンスルホニル-エチルアミン（4.55g、37.0mmol）およびトリエチルアミン（2.0ml、27.2mmol）の溶液に添加した。3時間撹拌した後、溶液を氷浴内で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（2.42g、64.0mmol）を5回に分けて20分間かけて添加した。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、次に250mlの水の滴下により停止させた。溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残った油性溶液を1Lの酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を1M 水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を非常に少容量になるまで減圧下で濃縮し、固体を晶析させた。この懸濁液を少容量の酢酸エチルと共に濾過し、エーテルで洗浄し、減圧オーブン内で65℃にて乾燥して、10.0g（70%）の遊離塩基をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ9.60(bs,1H); 9.32(bs,1H); 8.82(bs,1H); 8.34(d,1H); 8.0(s,1H); 7.88(d,1H); 7.74(d,1H); 7.45(m,1H); 7.34-7.23(m,4H); 7.17(m,1H); 6.83(d,1H); 5.27(d,2H); 4.42(s,2H); 3.59(m,2H); 3.40(m,2H,水のピークにより不明瞭); 3.12(s,3H); MS m/z 581(M+H+)。
【０１５４】
(h) 5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドトシル酸塩の製造
機械的撹拌装置を備えた2リットル容の三ツ首丸底フラスコに、74.95gの5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドのHCl塩（手順Dおよび実施例1の(a)〜(g)に従って製造したもの）および749.5ｍLのTHFを投入した。このスラリーに、84.45mLの2M NaOHを投入し、反応物を30分間撹拌した。層を分離させ、次に有機層を160mLのH2Oで洗浄した。有機層を3.75gのDarco G60でスラリー化し、セライトで濾過した。濾液を回収し、素早く撹拌しながら33.54gのトルエンスルホン酸一水和物にゆっくり添加した。固体を周囲温度でゆっくり析出させた。混合物を0℃まで冷却し、10分間撹拌した。混合物を濾過し、ラバーダムで吸引乾燥（pull dry）し、次に減圧下で50℃にて一夜乾燥した。5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドトシル酸塩の収量は84.25g（88.8%）であった。
【０１５５】
(i) N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン二トシル酸塩無水物の製造
20L容の反応器に、13.3倍容量（vol）のTHF、続いて0.62重量部（wt）（2.93mol）のNaBH(OAc)3を添加した。この20L容の反応器を、内容物を20℃に維持するように設定した。2つ目の20L容の反応器に、1000g（1.55mol）の実施例1の手順により製造した5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドトシル酸塩および6.7倍容量のTHFを投入した。この5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドトシル酸塩のTHF溶液に。0.325倍容量（1.86mol）のジイソプロピルエチルアミン、続いて0.32重量部の2-(メチルスルホン)エチルアミン、（321g、2.6mol）および0.15倍容量のIPAを添加した。1時間後、予め作製しておいたイミン／THF溶液を減圧により、第一の20L容反応器内のNaBH(OAc)3の撹拌懸濁液に10分かけて移した。90分後、4倍容量の5N NaOHをポンプにより40分かけて添加した。この溶液を15分間撹拌した後、撹拌装置のスイッチを止め、層を放置により分離させた。水層を反応器の底部から排出させ、有機層を、インライン0.45μmフィルターが外付けされているテフロンコーティングされステンレス鋼で覆われた転送用ホースで空になった20L容の反応器に移した。この溶液に、2倍容量の4重量部（1180g、6.2モル）のp-トルエンスルホン酸一水和物のTHF溶液を5分かけて添加した。黄色がかった析出物が溶液から現れるのが観察され、これを室温で12時間撹拌した。反応物を反応器の底部から排出させ、紙がひいてあるセラミックフィルターで濾過した。黄色がかった濾過ケーキを1倍容量の95：5のTHF：水溶液で洗浄し、一夜空気乾燥させた。12時間にわたり吸引乾燥した後、黄色の濾過ケーキを2枚のガラストレイに移し、ハウス減圧（house vacuum）（18Hg）下で窒素流を施してある乾燥オーブン（42℃）に入れた。2枚のガラストレイをオーブンから取り出し、室温まで放置冷却し、その分だけサンプリングした。N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン二トシル酸塩（無水物）の単離収量は1264g（1.3重量部、88%；1443g Th）であり、これは黄色の固体であった。
【０１５６】
約50mgの上記生成物をカール・フィッシャー体積水分計（DL35型、Mettler、Hightstown、NJ）に移し、これを製造元の指示書に従って操作した。無水物の含水率は0.31%であると測定された。
【０１５７】
(j) N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン二トシル酸塩一水和物（式IIの化合物の一水和物の形態）の製造
20L容の反応器に、1重量部（930g、1.0mol）の実施例2の手順を用いて製造したN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン二トシル酸塩無水物を投入した。これに、10倍容量の予め混合しておいた8：2のTHF：脱イオン水溶液を添加し、反応器を65℃まで加熱した。完全な溶解は50℃にて観察された。透明な反応混合物を、インライン5.0μmカートリッジフィルターを備えたステンレス鋼で覆われた転送用ホースで別の20L容の反応器に移した。空になった20L容反応器および濾過ラインを0.2倍容量の予め混合しておいた8：2のTHF：脱イオン水溶液で洗浄した。追加の1倍容量の予め混合しておいた8：2のTHF：脱イオン水溶液を用いて、物質を洗浄して反応混合物にした。20L容反応器を約80℃に加熱した。次に、反応温度を2時間かけて55℃まで、次に10時間かけて45℃まで徐々に下げた。10時間後、温度を25℃に調整し、反応混合物を室温で45分間撹拌した。黄色の析出物を、20L容反応器の底部から排出させて、紙をひいたセラミックフィルターに移した。流れは速くスムーズであり、濾過速度は非常に良好であった。黄色の濾過ケーキを0.6倍容量の予め混合しておいた8：2のTHF：脱イオン水溶液で洗浄し、黄色の固体を4時間にわたり空気乾燥し、ガラストレイにのせた。このガラストレイをハウス減圧下（約18Hg）で窒素流のある60℃の減圧オーブン内に2日間入れた。オーブンから取り出した後、物質をその分だけサンプリングした。収量は、明黄色の結晶固体として743g（0.8重量部、80%；930g th）であった。
【０１５８】
約50mgの上記生成物をカール・フィッシャー体積水分計（DL35型、Mettler、Hightstown、NJ）に移し、これを製造元の指示書に従って操作した。一水和物の含水率は1.99%であると測定され、これは理論値1.92%と一致する。
【０１５９】
実施例2
[4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミンならびにその二塩酸塩および二トシル酸塩の製造
【化７】
0004458746.tif 000008
(a) 2-ブロモ-4-ニトロフェノールの製造
2-ブロモ-4-ニトロアニソール（20g、0.086mol）をDMF（414mL）に室温でN2下で溶解させた。エチルチオール酸ナトリウム（17.4g、0.207mol）を添加し、反応混合物を115℃まで2時間かけて温めた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc（200mL）および1M HCl（水溶液、200mL）で希釈した。相を分離させ、目的の生成物を1M NaOH（水溶液、150mL×3回）中に抽出した。塩基性の水性抽出物を1つに合わせ、濃HClを用いて酸性にした。目的の生成物を酸性水溶液からEtOAc（250mL×2回）を用いて抽出した。1つに合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去して、明褐色の半固体を得た（9.8g、52%の収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ8.33 (m,1H); 8.09 (m,1H); 7.07(d,1H)。
【０１６０】
(b) 2-ブロモ-1-(3-フルオロベンジルオキシ)-4-ニトロベンゼンの製造
2-ブロモ-4-ニトロフェノール（4.86g、0.0223mol）、トリフェニルホスフィン（7.6g、0.0290mol）、3-フルオロベンジルアルコール（3.65g、0.0290mol）を合わせ、THF（89mL）に溶解した。反応温度を0℃まで冷却し、DIAD（4.50g、0.0290mol）を添加した。反応物を室温までゆっくり温め、3時間撹拌した後、それを水（100mL）およびEtOAc（100mL）で希釈した。層を分離させ、水層をEtOAc（200mL×2回）で抽出した。有機抽出物を1つに合わせ、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留する半固体をジエチルエーテルで処理した。固体を濾過により除去した。得られた濾液から揮発性物質を減圧下で除去し、物質をbiotage LCシステム内でEtOAc：ヘキサン（90/10）を用いて精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（3.73g、68%の収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ8.43(d,1H); 8.26(m,1H); 7.45(m,1H); 7.38(d,1H); 7.30(m,2H); 7.17(m,1H); 5.39(s,2H)。
【０１６１】
(c) 3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリンの製造
N2雰囲気下で、Pt/C（5%、0.37g）をParr Shakerフラスコに投入した。エタノール（150mL）および2-ブロモ-1-(3-フルオロベンジルオキシ)-4-ニトロベンゼン（3.73g、0.011mol）を添加し、反応混合物を30psiのH2下で5時間にわたりParr Shaker装置に入れた。反応物をセライトのパッドで濾過して触媒を除去し、揮発性成分を濾液から除去した。残渣をCH2Cl2（5mL）に溶解し、濃HCl（1mL）で処理した。析出物を濾過により回収し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて遊離塩基を得た（2.27g、67%の収率）。1H NMR (DMSO-d6)δ7.4(m,1H); 7.23(m,2H); 7.11(m,1H); 6.86(d,1H); 6.77(m,1H); 6.48(m,1H); 5.0(s,2H); 4.93(bs,2H)。
【０１６２】
(d) 6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-キナゾリン-4-イル)-アミンの製造
表題化合物は、手順Aに従い、3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリン（0.79g、2.7mmol）および4-クロロ-6-ヨード-キナゾリン（0.8g、2.7mmol）から製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ11.1(bs,1H); 9.10(s,1H); 8.87(s,1H); 8.29(d,1H); 8.03(s,1H); 7.68(m,1H); 7.62(d,1H); 7.45(m,1H); 7.33-7.26(m,3H); 7.16(m,1H); 5.28(s,2H)。
【０１６３】
(e) 5-(4-(3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ)-キナゾリン-6-イル)-フラン-2-カルバルデヒドの製造
表題化合物は、手順B、続いて手順Cに従い、6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-キナゾリン-4-イル)-アミン（1.0g、1.82mmol）および(1,3ジオキソラン-2-イル)-2-トリブチルスタニル)フラン（1.17g、2.73mmol）から製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ11.89(bs,1H); 9.66(s,1H); 9.41(s,1H); 8.90(s,1H); 8.49(d,1H); 8.05(m,1H); 7.96(d,1H); 7.75(m,1H); 7.70(m,1H); 7.61(m,1H); 7.43(m,1H); 7.30(m,3H); 7.16(m,1H); 5.29(s,2H)。
【０１６４】
(f) (4-(3-フルオロベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)-6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミン二塩酸塩の製造
表題化合物は、手順Dに従い、5-(4-(3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ)-キナゾリン-6-イル)-フラン-2-カルバルデヒド（0.623g、1.2mmol）のジクロロエタン（12mL）、トリエチルアミン（0.167mL、1.2mmol）、酢酸（0.216mL、3.6mmol）および2-メタンスルホニルエチルアミン（0.447g、3.6mmol）中の混合物から製造した。反応混合物を還流まで1時間にわたり温め、次に室温まで冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.5g）を添加した。0.5時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの別のアリコート（0.5g）を添加し、反応物を更に0.5時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液（水溶液、50mL）の添加により停止させた。EtOAc（50mL）を添加し、層を分離させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性成分を減圧下で除去した。化合物の精製は、Biotageカラムクロマトグラフィーを用いて行った：溶離液：CH2Cl2、、EtOH、Et3N（150：8：1）。適当な画分を合わせ、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物をEtOAcおよびEt2Oから結晶化させて、黄色の固体を得た。塩酸塩は、この物質を最低限の量のEtOAcに溶解させ、ジエチルエーテル（0.5mL）中の2M HClを添加して製造することにより、暗黄色の固体を得た（0.27g、35%の収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ11.70(bs,1H); 9.84(bs,2H); 9.59(s,1H); 8.89(s,1H); 8.39(d,1H); 8.14(s,1H); 7.93(d,1H); 7.80(d,1H); 7.45(m,1H); 7.31(m,4H); 7.16(m,1H); 6.83(m,1H); 5.30(s,2H); 4.43(s,2H); 3.67(m,2H); 3.40(m,2H); 3.12(s,3H)。
【０１６５】
(g) (4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミン二トシル酸塩の製造
5-(4-[3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドのHCl塩を、手順Dおよび実施例1(e)に従って製造し、実施例1(h)の手順に従ってトシル酸塩へと変換する。得られたカルバルデヒドトシル酸塩の生成物を用いて、実施例１(i)の手順に従って(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミン二トシル酸塩を製造する。
【０１６６】
実施例3
[4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンならびにその二塩酸塩および二トシル酸塩の製造
【化８】
0004458746.tif 000009
(a) N-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-クロロフェニル)-6-(1-エトキシビニルエーテル)-キナゾリン-4-イル)-アミンの製造
アセトニトリル（100mL）中の6-ヨード-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-キナゾリン-4-イルアミン（12.6g、24.93mmol）の懸濁液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタナン（9g、24.93mmol）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（1.75g、2.29mmol）を添加した。反応混合物を18時間還流し、次にシリカゲルのプラグで濾過した。得られた溶液を5% NH4OH水溶液（200mL）に注ぎ、酢酸エチル（500mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（7.2g、64%の収率）。1H NMR (400MHz, d6 DMSO) δ9.92(s,1H), 8.76(s,1H), 8.58(s,1H), 8.08(m,1H), 8.01(m,1H), 7.76(m,2H), 7.48(m,1H), 7.32(m,3H), 7.22(m,1H), 5.28(s,1H), 5.02(s,1H), 4.56(s,1H), 4.01(q,2H), 1.42(t,3H); ESI-MS m/z 449.9(M+H)+。
【０１６７】
(b) N-{4-[(3-フルオロベンジルオキシ)]-クロロフェニル}-6-[2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]-[トリフルオロアセチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミンの製造
0℃に冷却したTHF（150mL）／H2O（5mL）混合物中のN-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-クロロフェニル)-6-(1-エトキシビニルエーテル)-キナゾリン-4-イル)-アミン（7.1g、15.8mmol）の溶液に、N-ブロモスクシンイミド（2.81g、15.8mmol）を添加した。得られた混合物を0.25時間撹拌し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製N-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-クロロフェニル)-6-(ブロモメチルケトン)-キナゾリン-4-イル)-アミンおよびN-(トリフルオロアセチル)-N-(メタンスルホニルエチル)-アミノメチルチオアミド（4.61g、15.8mmol）をDMF（50mL）中に溶解し、70℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次にジクロロメタン（300mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状物として得た（4.6g、42%の収率）。ESI-MS m/z 694.1(M+H)+。
【０１６８】
(c) N-{4-[(3-フルオロベンジルオキシ)]-クロロフェニル}-6-[2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]-アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミン塩酸塩の製造
メタノール（100mL）中のN-{4-[(3-フルオロベンジルオキシ)]-クロロフェニル}-6-[2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]-[トリフルオロアセチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミン（4.6g、6.63mmol）の溶液に、2M NaOH（50mL）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、1/2の容量にまで濃縮し、H2O（100mL）に注ぎ、ジクロロメタン（300mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られたアミンをジクロロメタン／メタノール（3：1、100mL）に溶解し、次に4M HCl／ジオキサン（20mL）を添加した。得られた混合物を濃縮し、濾過して、表題化合物を黄色の固体として得た（4.0g、90％の収率）。1H NMR (400MHz, d6 MeOH) δ9.83(s,1H), 8.82(s,1H), 8.76(d,1H), 8.36(s,1H), 7.94(s,1H), 7.92(d,1H), 7.63(m,1H), 7.41(m,1H), 7.26(m,1H), 7.22(m,2H), 7.04(m,1H), 5.24(s,2H), 4.82(s,2H), 3.84(m,2H), 3.76(m,2H), 3.12(s,3H); ESI-MS m/z 597.1 (M+H)+。
【０１６９】
(d) (4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-(メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミン二トシル酸塩の製造
(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-(メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミンのHCl塩を、手順3(a)〜(c)に従って製造し、次に実施例1および2の手順に従って(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-(メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル]-キナゾリン-4-イル)-アミンの二トシル酸塩へと変換した。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) 11.4(br s, 1H), 9.51(br s, 1H), 9.24(s,1H), 8.95(s,1H), 8.68(d,J=9Hz,1H), 8.42(s,1H), 7.96(d,J=9Hz,1H), 7.89(d,J=2Hz,1H), 7.64(dd,J=2.9Hz,1H), 7.47(m,5H), 7.34(m,3H), 7.20(t,J=9Hz), 7.10(d,J=8Hz,4H), 5.32(s,2H), 4.76(d,2H), 3.61(s,4H), 3.15(s,3H), 2.28(s,6H)。
【０１７０】
生物学的データ
腫瘍研究：HN5
HN5細胞を、RPMI 1640＋10％ウシ胎仔血清、ピルビン酸ナトリウムおよびL-グルタミン中で37℃にて95／5% 空気／CO2雰囲気中で培養した。トリプシン消化を行った後に細胞を回収し、PBS中で2×106個／200μlの密度にした。腫瘍は、細胞懸濁液を腋窩部位に皮下注射することにより開始させた。
【０１７１】
腫瘍研究：BT474
BT474の異種移植片は、SCIDマウスにおいて累代移植により維持した。腫瘍は、腫瘍断片を腋窩部位に皮下注射することにより開始させる。
【０１７２】
腫瘍研究：NCI H322
NCI H322細胞を、RPMI 1640＋10％ウシ胎仔血清、ピルビン酸ナトリウムおよびL-グルタミン中で37℃にて95／5% 空気／CO2雰囲気中で培養した。トリプシン消化を行った後に細胞を回収し、PBS中で2×106個／200μlの密度にした。腫瘍は、細胞懸濁液を腋窩部位に皮下注射することにより始動させた。更に、腫瘍断片をSCIDマウスにおいて累代移植した後で、幾つかの実験を行った。腫瘍は、腫瘍断片を腋窩部位に皮下注射することにより開始させた。
【０１７３】
腫瘍研究：測定
ここで用いた異種移植モデルでは、固形腫瘍を皮膚からの電子キャリパー測定により測定し、測定は典型的には週に2回行った。提示する実施例において、腫瘍は治療期間が終わった後までモニターした。
【０１７４】
腫瘍研究：製剤化および投与
薬物は、経口（P.O.）または静脈内（I.V.）経路により投与した実施例1の表題化合物またはその塩は、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液、0.1% Tween 80中で製剤化し、懸濁液として、各図面に示すように21日間にわたり1日2回投与した。タキソール（登録商標）（Bristol Myers Squibb Co.）を購入し、Cremophor−EL食塩水中で予備製剤化し、食塩水で希釈し、10または20mg/kgのタキソール療法について、最終Cremophor−EL濃度がそれぞれ5%または10%のCremophor−ELとなるようにした。タキソールは、各図面に示すように、5日間にわたり1日1回静脈内投与した（実施例1の療法の1〜5日）。カルボプラチン（Sigma）を食塩水中で製剤化し、各図面に示すように5日間を2回、1日1回静脈内投与した（実施例1の療法の1〜５日および15〜19日）。これらの研究は、IACUC #468に基づいて実施した。結果を図1〜3に示す。
【０１７５】
図1は、NH5（頭頸部癌）皮下ヒト異種移植マウスモデルへの、実施例1の化合物および／またはカルボプラチンの投薬を示す。NH5皮下（s.c.）ヒト異種移植マウスモデルにおける単独療法としてのカルボプラチンは、ある程度の抗腫瘍活性を示した（最大投薬量において約45％の腫瘍増殖抑制）。実施例1の化合物を投薬した場合もまた、同じモデルにおいて単独療法として抗腫瘍活性を示した（最大投薬量において約80%の腫瘍増殖抑制）。実施例1の化合物およびカルボプラチンを併用して用いた場合、治療の間に100〜120%の腫瘍増殖抑制が見られた。
【０１７６】
図2は、BT474（乳癌）皮下ヒト異種移植マウスモデルの、実施例1の化合物および／またはタキソール（登録商標）による投薬を示す。BT474皮下ヒト異種移植マウスモデルにおいて単独療法として投薬されたタキソール（登録商標）は、ある程度の抗腫瘍活性を示した（最大投薬量において約45％の腫瘍増殖抑制）。実施例1の化合物もまた、単独療法として投薬した場合、同じモデルにおいて抗腫瘍活性を示した（最大投薬量において約90%の腫瘍増殖抑制）。実施例1の化合物およびタキソール（登録商標）を併用して用いた場合、治療の間に100〜120%の抗腫瘍活性が見られた。有意な腫瘍再増殖の遅延が見られ、腫瘍増殖抑制は、治療を中止した後もほぼ40日にわたり持続した。
【０１７７】
図3は、NCl H-322（肺癌）皮下ヒト異種移植マウスモデルの、実施例1の化合物および／またはタキソール（登録商標）による投薬を示す。NCl H-322皮下ヒト異種移植マウスモデルにおいて単独療法として投薬されたタキソール（登録商標）は、ある程度の抗腫瘍活性を示した（最大投薬量において約45％の腫瘍増殖抑制）。実施例1の化合物もまた、単独療法として投薬した場合、同じモデルにおいて抗腫瘍活性を示した（約100〜130%の腫瘍増殖抑制）。実施例1の化合物およびタキソール（登録商標）を併用して用いた場合、腫瘍の増殖は完全に停止した（検出未満〜測定不可）。治療を中止した後で、有意な腫瘍再増殖の遅延が見られた。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】図1は、NH5（ヒト頭頸部癌系統）に対する、実施例1の化合物およびカルボプラチンを個々におよび組み合せて投薬した皮下ヒト異種移植マウスモデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図２】図2は、BT474（ヒト乳癌系統）に対する、実施例1の化合物およびパクリタキセル（タキソール（登録商標））を個々におよび組み合せて投薬した皮下ヒト異種移植マウスモデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図３】図3は、NCl H-322（ヒト肺癌系統）に対する、実施例1の化合物およびパクリタキセルを個々におよび組み合せて投薬した皮下ヒト異種移植マウスモデルにおける抗腫瘍活性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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