(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチルセルロースによりカプセル化された薬品より成っている吸湿性マイクロカプセルにおいて、前記エチルセルロースがその上に沈着した一つ又はそれ以上の表面活性剤を有しており：
該疎水性芯の上の％ｗ／ｗ（重量パーセント）で表現される該乾燥表面活性剤の量は０．０１０％から２．０００％までの範囲にあり、又前記表面活性剤が、該マイクロカプセルの外膜を形成している前記エチルセルロースが不溶な溶媒中に重量で０．１と１０．０％の間より成った表面活性剤の濃度を有している溶液を流動床中で該マイクロカプセルに噴霧コーティングと乾燥により沈着させられ、前記エチルセルロースが相分離法により前記薬品の上に塗布されている、上記吸湿性マイクロカプセル。
【請求項２】
前記エチルセルロースがその上に沈着した一つ又はそれ以上の表面活性剤と結合剤とを有しており、前記表面活性剤および前記結合剤が、該マイクロカプセルの外膜を形成している前記エチルセルロースが不溶な溶媒中に重量で０．１と１０．０％の間より成った表面活性剤および結合剤の濃度を有している溶液を流動床中で該マイクロカプセルに噴霧コーティングにより沈着させられた、請求項１に記載の吸湿性マイクロカプセル。
【請求項３】
該疎水性芯の上の％ｗ／ｗで表される乾燥表面活性剤の量が０．０４０％から１．０００％までの範囲にある、請求項１または２に記載の吸湿性マイクロカプセル。
【請求項４】
前記表面活性剤が、該マイクロカプセルの外膜を形成している前記エチルセルロースが不溶な溶媒中に重量で２．０と６．０％の間より成った表面活性剤の濃度を有している溶液を流動床中で該マイクロカプセルに噴霧コーティングにより沈着させられた、請求項１に記載の吸湿性マイクロカプセル。
【請求項５】
前記表面活性剤と前記結合剤とが、該マイクロカプセルの外膜を形成している前記エチルセルロースが不溶な溶媒中に重量で２．０と６．０％の間より成った表面活性剤および結合剤の濃度を有している溶液を流動床中で該マイクロカプセルに噴霧コーティングにより沈着させられた、請求項４に記載の吸湿性マイクロカプセル。
【請求項６】
該表面活性剤がドキュセートナトリウム、ラウリン酸ソルビタン又はオレイン酸ソルビタンから選ばれる、請求項１に記載の吸湿性マイクロカプセル。
【請求項７】
該結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１に記載の吸湿性マイクロカプセル。
【請求項８】
該マイクロカプセルの外膜を形成している前記エチルセルロースが不溶な溶媒中に重量で０．１と１０．０％の間より成った表面活性剤の濃度を有している溶液により、エチルセルロース中にカプセル化された薬品粒子を噴霧コーティングすること、及び表面活性剤の外層を形成するために乾燥することより成っている請求項１−７のいずれかの吸湿性マイクロカプセルを調製する方法。
【請求項９】
該マイクロカプセルの外膜を形成している前記エチルセルロースが不溶な溶媒中に重量で０．１と１０．０％の間より成った表面活性剤および結合剤の濃度を有している溶液により、エチルセルロース中にカプセル化された薬品粒子を噴霧コーティングすること、及び表面活性剤の外層を形成するために乾燥することより成っている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
エチルセルロース中にカプセル化された前記薬品粒子が：
エチルセルロース溶液より成っている液相とコートされるべき芯より成っている固相を有している二相システムの形成；
相分離法により該液相中で芯の上へのエチルセルロースの沈着；
該重合体コーティング膜の硬化；及び
該液相からマイクロカプセルの分離、
により調製される請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
該噴霧コーティング中の結合剤に対する表面活性剤の重量比が５：１から１：５の範囲にある、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
該噴霧コーティング中の結合剤に対する表面活性剤の重量比が３：１から１：３の範囲にある、請求項９または１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は疎水性重合体でコートされた芯を有している吸湿性マイクロカプセル及びそれらの調製工程に関する；特にそれらが水性媒質中に懸濁できるように吸湿性がある疎水性重合体コーティングを持つマイクロカプセルに関する。本発明により作られるマイクロカプセルはカプセル、錠剤、１回服用分の香粉、シロップのような薬学的経口投薬形態で製造するのに適している。
【０００２】
（背景技術）
相分離法によるマイクロカプセル化は多微粒子投薬形態の調製に広く用いられる。その工程はマイクロカプセルと呼ばれる小さな離散的包装を作るため、液体又は固体でもよい、配給される物質（代表的には薬品）の微小粒子を包込むことを含む。それらは外側を重合体膜でコートされた芯より成る。肉眼ではマイクロカプセルは細かい粉末に見える。それらの大きさは代表的には数ミクロンと数千ミクロンの間の範囲にある。
【０００３】
相分離工程は固体として物質を沈殿させる代りに液体状態にある溶液から重合体物質の分離を可能にする重合体コーティング物質の物理化学的性質を利用する。コートされるべき物質は使用される液体賦形薬には不溶であって且つコーティング重合体とは適合せねばならない。コートされる物質、例えば薬品はそれが相分離法により更にコートされる以前に不溶性コートで既にコートされているかも知れない。分離（又はコアセルベーション）現象は温度及び／又はｐＨの変化により、塩又は非溶媒又は不適合な重合体の添加により、又は重合体−重合体相互作用によるような多くの手段によって誘発できる。マイクロカプセル化システムは又米国特許３，４１５，７５８及び米国特許３，７４８，２７７にも記載されている。
【０００４】
コーティング重合体とマイクロカプセル化システム両者の選択はコートされるべき物質の物理化学的特性とマイクロカプセルの目指す目的（治療用途）に依存する。例えばエチルセルロースのような、疎水性を持つ重合体の外側コートを有しているマイクロカプセルは例えば、持続解放又は遅延解放投薬形態又は味覚隠蔽投薬形態などとして広く使用される。斯かる物質は又禁忌薬品の分離にも使用される。
【０００５】
斯かるコーティング重合体の疎水的本性はマイクロカプセルが水性環境で使用される時には幾つかの障害を引き起す。例えば、仕上がった投薬形態が水のコップに入れられた場合、疎水性マイクロカプセルは浮いて集合体（例えば塊又は集団）を作る傾向があり又幾らかはガラス壁に付着する傾向がある。浮上効果は液体媒質よりも大きな実密度を有しているこれらマイクロカプセルにも起る。従って、懸濁されるべき投薬の形態について投薬の正確さの問題及び例えば嚥下の困難さに起因する患者の許容度の問題がある。
【０００６】
凝集と撥水は又疎水性マイクロカプセルを含んでいる投薬形態の摂取に付随している生理的液体でも起る。マイクロカプセルのこの凝集は、全表面積の低下による活性物質の溶解面の減少だけでなく、胃腸の粘膜で起っている局部的刺激の原因にもなり得る。斯かる現象は患者の許容度とこのようなマイクロカプセル化した薬品の治療効率の両方をひどく損なう。
【０００７】
米国特許４，２５９，３１５は表面活性剤を相分離法により得られた疎水性マイクロカプセルと混合することにより上述の障害を解決しようとした。追加の混合段階を必要とするこのシステムは時間がかかり且つ混合物の一様性を達成するのに不利である。
【０００８】
それ故吸湿性があって且つなるべくなら凝集しない又は上に論じた障害のどの一つ又はそれ以上からも悩まされないマイクロカプセルの必要性がある。容易に水中に分散できる疎水性重合体を使用して調製されるマイクロカプセルの必要性もある。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、エチルセルロースによりカプセル化された薬品より成っている吸湿性マイクロカプセルにおいて、該エチルセルロースがその上に沈着した一つ又はそれ以上の表面活性剤と任意に結合剤とを有しており、そこにおいて
（ｉ）疎水性芯の上の％ｗ／ｗ（重量パーセント）で表現される乾燥表面活性剤の量は０．０１０％から２．０００％までの範囲にあり、
（ｉｉ）前記表面活性剤と任意の結合剤が、該マイクロカプセルの外膜を形成している前記エチルセルロースが不溶である溶媒中に重量で０．１と１０．０％の間の濃度の表面活性剤＋（任意の）結合剤を有している溶液を流動床中で該マイクロカプセルに噴霧コーティングと乾燥により沈着させられ、
（ｉｉｉ）前記エチルセルロースが相分離法により前記薬品の上に塗布されている、上記吸湿性マイクロカプセルを提供する。
【００１０】
本発明はさらにエチルセルロースが不溶である溶媒中に重量で０．１と１０．０％の間の濃度の表面活性剤＋（任意の）結合剤を有している溶液を用いて前記エチルセルロース中にカプセル化される薬品粒子を噴霧コーティングすること、及び表面活性剤の外層を形成するために乾燥することより成っている前記吸湿性マイクロカプセルを調製する工程を提供する。
【００１１】
本発明は更にここで述べた工程のどの一つによってでも入手できる吸湿性マイクロカプセルを提供する。
【００１５】
マイクロカプセルの疎水性膜の吸湿性は（以下のようなコアセルベーション段階及び／又は洗浄段階の間表面活性剤で任意に処理された）マイクロカプセルを表面活性剤層と任意に結合剤とで被覆することにより達成される。表面活性剤層はマイクロカプセルの外側膜を形成しているエチルセルロースが不溶である適当な溶媒に溶解した少なくとも一つの表面活性剤による流動床中のマイクロカプセルの噴霧コーティング、及び乾燥により形成される。
【００１６】
湿潤溶液組成物は少なくとも一つの表面活性剤と任意に結合剤より成っている。溶媒は水又は有機物である。エチルセルロース膜は湿潤溶液の溶媒に不溶であるべきである。適当な結合剤の無制限なリストはゼラチン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化澱粉、エチルセルロース、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴムなどを含む。
【００１７】
湿潤溶液は好ましくは表面活性剤としてドキュセートナトリウム（ＤＯＳＳ）及び結合剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）より成り、両者は共に溶媒として純水に溶解する。結合剤（例えばＰＶＰ）に対する表面活性剤（例えばＤＯＳＳ）の重量比は好ましくは５：１乃至１：５の範囲で、より好ましくは３：１から１：３の範囲である。表面活性剤と結合剤（例えばＤＯＳＳ＋ＰＶＰ）の湿潤溶液濃度（％ｗ／ｗ）は０．１から１０．０まで、好ましくは２．０から６．０まで変化してもよい。
【００１８】
エチルセルロースマイクロカプセルの水吸湿性を確実にするには、疎水性芯の上の％ｗ／ｗとして表される乾燥表面活性剤（例えばＤＯＳＳ）の量は０．０１０から２．０００までの範囲で、より好ましくは０．０４０から１．０００の範囲である。
【００１９】
固体の吸湿性はその固体表面張力と周囲の液体のそれに厳しく関係している。もしそれらの臨界表面張力が液体の表面張力によって超えるならば固体は濡れないであろう。液体媒質の濡れの性質は液体の小滴とそれが拡がる表面との間の角度で且つ固体表面上の液体の拡がりの程度を表現する接触角（度）の決定を通して定量化される。
【００２０】
接触角は完全な濡れを意味する０°から変化して、又は濡れが僅かな１８０°に近づくかも知れない。表面活性剤の本来の機能は液体の表面張力も減少させると同時に固−液界面に吸着されるそれらの傾向のせいで湿潤剤として作用することである。結果として表面と湿潤液の間の接触角は減少する。
【００２１】
相分離工程はコートされる物質が重合体コーティングが溶解されている溶媒中に分散されることによる既知の工程に従って行うことができる。有機コアセルベーション工程は本発明に使用するのに特に適している。これらは例えば米国特許４，３１５，７５８と米国特許３，７４８，２７７に広く記述されている。
【００２２】
好ましくは、エチルセルロースによるカプセル化は、
（ａ）エチルセルロース溶液より成っている液相と被覆される該芯より成っている固相を有している二相システムの形成；
（ｂ）相分離法による該液相中の該芯の上への該エチルセルロースの沈着；
（ｃ）該重合体コーティング膜の硬化；
（ｄ）該液相からの該マイクロカプセルの分離；さらに必要に応じて
（ｅ）該コーティング膜が実質上不溶である液体による該マイクロカプセルの洗浄と該液体からの該マイクロカプセルの分離；
（ｆ）該コーティング重合体が実質上不溶である液体賦形薬に溶解した少なくとも一つの表面活性剤による該マイクロカプセルの処理；及び
（ｇ）乾燥、
より実施される。
【００２３】
溶媒中へのコーティング物質の溶解は例えば温度を上げることと混合液を一定攪拌することにより達せられる。相分離（コアセルベーション）は例えば温度を低下させることにより、非溶媒の添加により、又は液体賦形薬に高い親和力を示す重合体相分離誘発剤の添加により（即ち塩析により）誘発される。もし相分離誘発剤が使用されるならば、一つ又はそれ以上の洗浄液相が相分離誘発剤を消すために好まれる。液体賦形薬は段階（ａ）、（ｅ）と（ｆ）については同じものが適しているが、又はそれらは違っていてもよい。段階（ｅ）は繰返されてもよい。段階（ｅ）では、又はもし段階（ｅ）が繰返されるならば、段階（ｅ）のどちらの場合でも、少なくとも一つの表面活性剤がマイクロカプセルを洗浄するのに使用される液体中に存在してもよい。
【００２７】
本発明に従って作られたマイクロカプセルは重大な凝集と撥水を引き起さずに水性環境に容易に懸濁出来る。更に調製された処方は正確な投薬量を可能にしそうして胃腸管に沿った薬品の吸着をより均質にする。
【００２８】
本発明に使用できる溶媒及び補完的な相分離誘発剤が、個別にか又は組合わせてかの何れかで、以下に論ぜられる。これらは実施例の方法によるだけで与えられ網羅的に考察されたものではない。
【００２９】
補完的な重合体誘発剤はポリエチレン、ポリブタジエン、ポリジメチルシロキサン、イソブチレンとイソプレンメタクリル重合体の共重合体、パラフィン蝋、ヘキサンを含む。ポリエチレンとパラフィン蝋が好まれる。
【００３０】
相分離に使用される溶媒はメチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、シクロヘキサン、ノルマルヘキサン、トルエン、トルエン−エタノール、ベンゼンを含む。シクロヘキサンが好まれる。
【００３１】
本発明に使用される表面活性剤は両親媒性、陽イオン性、陰イオン性及び非イオン性表面活性剤を含む（シュワルツとペリー著“表面活性成分、インターサイエンス社、ニューヨーク、１９４９”による分類に従う）。選ばれた表面活性剤は疎水性重合体が不溶な溶媒に可溶であるべきである。なるべくなら表面活性剤は疎水性重合体に対して高い親和力を持つべきである。
【００３２】
本発明の特に好まれる実施例は溶媒としてシクロヘキサン、そして表面活性剤としてドキュセートナトリウム、ラウリン酸ソルビタン及びオレイン酸ソルビタンの中の少なくとも一つの使用を含む。
【００３３】
相分離誘発剤としてポリエチレン又はパラフィン蝋を使用しているシクロヘキサンからのエチルセルロースの相分離法はシクロヘキサンに不溶な有効成分をカプセル化するのに使用されるマイクロカプセル化の既知の方法である。エチルセルロース／シクロヘキサンシステムはそれらが単一の溶媒と相分離誘発剤を使用する理由で特に適している。ポリエチレンはそれが液体媒質から沈殿して膜が芯の周りに形成されるので有用な相分離誘発剤である。
【００３４】
どの相分離誘発剤重合体によってもシクロヘキサンからの相分離法によるエチルセルロースマイクロカプセルの調製のための一般的手順は本質的に次の如くである：
（１）室温でシクロヘキサン中にエチルセルロース、コートされるべき活性物質、及び相分離誘発重合体を分散させる、
（２）混合液を攪拌しながら約７８−８１℃に加熱する、
（３）エチルセルロースコーティングを形成して硬化させることを可能にするため室温までシステムを冷却する、
（４）攪拌を停止しマイクロカプセルを静置させる、
（５）シクロヘキサンを除去する及び製品から相分離誘発剤重合体を消去するため新鮮なシクロヘキサンでマイクロカプセルを洗浄する、
（６）マイクロカプセルを濾過して乾燥する。
【００３５】
湿潤処理は一度エチルセルロースが芯の上に沈着された後、膜が不溶な溶媒に溶解した少なくとも一つの表面活性剤でマイクロカプセルをコートすることにより行われる。なるべくならシクロヘキサンに可溶な表面活性剤が使用される。湿潤の後処理はこの溶媒へのエチルセルロースの溶出温度以下の温度、例えば約（７７−７８℃）以下そしてなるべくなら室温で便利に行われる。表面活性剤層は分離段階の後で表面活性剤溶液による噴霧コーティングと乾燥により塗布される。
【００３６】
室温でシクロヘキサンに可溶な表面活性剤の無制限なリストはモノラウリン酸ソルビタン（例えばＳｐａｎ２０）、モノオレイン酸ソルビタン（例えばＳｐａｎ８０）、トリオレイン酸ソルビタン（例えばＳｐａｎ８５）、脂肪酸のモノ及びジグリセリド（例えばＡｒｌａｃｅｌ１８６）及びドキュセートナトリウムである。
【００３７】
なるべくなら湿潤処理はエチルセルロースを溶解するのに使用したシクロヘキサンの量を除去した後で且つ膜の温度依存ゲル化の後で行われるのがよい。表面活性剤の溶液（例えばシクロヘキサン中のドキュセートナトリウム）が反応器中に残っているエチルセルロースマイクロカプセルに添加される。攪拌は本システムの二つの相（疎水性膜／表面活性剤溶液）の間の化学平衡を達成するのに必要である。必要とする攪拌時間は疎水性重合体に対する表面活性剤の親和力に依存するであろう。いったん化学平衡に達すると、それ以上の攪拌は水性媒質中のマイクロカプセルの吸湿性の度合いにはどんな改善も与えないであろう。
【００３８】
工程はなるべくなら吸湿性マイクロカプセルの濾過と乾燥で終りとする。
【００３９】
シクロヘキサン中のドキュセートナトリウムとエチルセルロースのマイクロカプセルの二相システムが使用される時、溶媒に溶解した表面活性剤とマイクロカプセルの全表面積の比は例えば約０．１ｍｇ／ｃｍ2から約１０ｍｇ／ｃｍ2までの範囲にあるであろう。然し、これらの限界は使用される表面活性剤のタイプ、液体賦形薬及び重合体コーティング膜の機能で大きく変り得ることは当業者には明らかであろう。
【００４０】
水中の固体の吸湿度は接触角の決定により数値的に定量化されるから、処理されたマイクロカプセル対未処理のものの吸湿性の振舞いを比較する特有の方法が開発された。吸湿性マイクロカプセルについて接触角の減少は全表面積一定で、使用される液体賦形薬中の表面活性剤の濃度に反比例することが見出された。
【００４１】
流動床上での噴霧によるマイクロカプセルの表面への表面活性剤（任意に結合剤を含む）の直接塗布は、塗布される表面活性剤の量が予め決定できて且つもし必要ならば例えば重量増加により正確に測定されるから、より予測できる結果を提供する。
【００４２】
（発明を実施するための最良の形態）
以下の諸実施例は本発明を例証するのに使用される。
【００４３】
比較実施例
室温でシクロヘキサン（１０００ｇ）が２リットルの容量を持ち攪拌手段を装着したステンレス鋼タンクの中に注がれた。これに同じく室温でテオフィリン顆粒（２００ｇ）、エチルセルロース（７ｇ）及びポリエチレン（２０ｇ）の混合物が添加された。
【００４４】
攪拌しながら、温度はシクロヘキサンの沸点以上（およそ８０℃）に上げられそれからシステムは室温まで冷却するままにされた。いったん相分離が終了すると、攪拌は止められてマイクロカプセルは沈殿するままにされた。その後液体賦形薬は傾瀉された。
【００４５】
硬化したマイクロカプセルは室温で攪拌しながら５００ｇのシクロヘキサンで洗浄されてそこで液体賦形薬は上述の手順に従って除去された。
【００４６】
洗浄操作は室温で同量のシクロヘキサンで繰返された、そうしてマイクロカプセルは濾過されて乾燥された。
【００４７】
実施例１
比較実施例に従って得られた乾燥テオフィリンマイクロカプセル８００ｇが頂部に噴霧挿入口を備えた流動床（Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＣＰＧ１）の中に装填されたそして以下の組成（％ｗ／ｗ）を持っている４０ｇの湿潤溶液を噴霧された。
９５．０  純水
３．５  ポリビニルピロリドン
１．５  ドキュセートナトリウム
最後に表面活性剤をコートされたマイクロカプセルは乾燥させられた。
【００４８】
実施例２
上述の諸実施例のマイクロカプセルが下に与えられた手順に従って試験された：（１）溶解度プロフィールは次の方法に従ってＵＳＰ溶解装置IIパドルにより行われた：５００ｍｌ、ｐＨ１．２、１００ｒｐｍ、３７℃、分光光度計による測定。結果は６回実施した平均である。
（２）水中での接触角測定は吸湿度試験器（Ｌｏｒｅｎｚ＆Ｗｅｔｔｒｅ社）で行われた。試料は内径２ｃｍの空洞を持っている水圧プレスＳＰＥＣＡＣにより５０００ｋｇ／ｃｍ2 で１ｇのマイクロカプセルを固めることにより調製された。結果は錠剤の両面について１５回の単独決定の平均から導出した。
（３）マイクロカプセルの吸湿性挙動の目視観察は５００ｍｇの製品を５０ｍｌの水を容れたビーカー中に置くことにより行われた。
【００４９】
結果は下の表１で報告される：
表１：エチルセルロースでマイクロカプセル化されたテオフィリン顆粒への湿潤処理の効果。
【表１】
0004555980.tif 000002