(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004472691.tif 000009
〔式中、
ＲおよびＲ1は、それらが結合する炭素原子と一緒に三〜六員炭素原子環を形成し、
Ｇは、ＣＯＯＨ基またはテトラゾリル残基であり、
Ｒ2は、ＨまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩの群から選択されたハロゲンであり、
Ａｒは、式
【化２】
0004472691.tif 000010
（式中、Ｒ3は、
上記に定義したのと同じハロゲン；
ＣＦ3；
１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ4アルキルおよび／またはオキソ基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル；
ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキル、少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣＦ3またはＯＨの１個またはそれ以上でさらに置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキルの基の１個またはそれ以上で置換されていてもよいフェニル；
ＯＲ4またはＮＨＣＯＲ4（ここで、Ｒ4は、ＣＦ3、直鎖状もしくは分枝状Ｃ2〜Ｃ6アルケニルもしくはアルキニル、ベンジル、下記の基：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルの１個またはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環、下記の基：直鎖状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＨの１個またはそれ以上でさらに置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである）
から独立して選択された１個またはそれ以上の基を表す）
の基である；
あるいはＡｒは、１個またはそれ以上の上記に定義されたのと同じ基Ｒ3で置換されていてもよいチオフェン、ベンゾチオフェンまたはジベンゾチオフェンである〕
で表される化合物、またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ2がフッ素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲおよびＲ1が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
ＧがＣＯＯＨであり、Ａｒが請求項１中で定義されたのと同じフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＲおよびＲ1が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
ＧがＣＯＯＨであり、Ａｒが請求項１中で定義されたのと同じ複素環である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
１−(２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル)シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０２２）、
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７４）、
１−[２−フルオロ−４’−[[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]オキシ][１，１'−ビフェニル]−４−イル] シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０９６）、
１−（２，２’，４”−トリフルオロ[１，１’：４’，１”−ｔｅｒｔ-フェニル]−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０５）、
１−（２，３’−ジフルオロ−４”−ヒドロキシ[１，１’：４’，１”−ｔｅｒｔ-フェニル]−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０６）、および
１−（２，２’−ジフルオロ−４”−ヒドロキシ[１，１’：４’，１”−ｔｅｒｔ-フェニル]−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０７）
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容できるキャリヤおよび／または賦形剤の少なくとも１種と混合した請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む製薬学的組成物。
【請求項８】
経口投与のための、請求項７記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
神経変性疾患の予防または治療的処置のための薬剤の調製のための、請求項７または８記載の組成物の使用。
【請求項１０】
疾患がアルツハイマー病である、請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−フェニルアルカンカルボン酸、それらのプロドラッグおよびカルボキシル部分の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ）に関する。本発明は、それらの調製のための方法および本発明における、または神経変性疾患、殊にはアルツハイマー病の治療的処置におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、大脳皮質の萎縮および皮質性ニューロンおよび皮質に向かう核基底のコリン作動性突起の大量の損失を特徴とする神経変性障害である。組織病理学的観点からは、アルツハイマー患者の大脳実質組織内に、細胞外および脈間周囲の神経炎性プラークおよび細胞内の神経細繊維のもつれの広範な存在がある。
【０００３】
神経炎性プラークは、β−アミロイド（βＡ）、そしてアミノ酸の数に応じて、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３として知られる３９〜４３個のアミノ酸残基を有するタンパク質の集合体から主として成る。
【０００４】
これらの組織病理学的損傷に加えて、いくらかの神経伝達物質、殊にはアセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、グルタマートおよびＰ物質の欠乏がある。主としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を介するアセチルコリン脳レベルの上昇を目標とする薬理学的探究方法は、臨床的観点からは不十分な結果、またはいずれにしても疾患の進行を顕著には防止できないという結果を得た。この理由から、近年では患者の脳内の主要な病理的損傷、すなわち神経炎性プラークおよび神経細繊維のもつれの双方の形成の機構に興味が集中し、そしてさらに有効な治療方法が探究されている。
【０００５】
疫学的研究は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の長期投与が、規則的にそれらの薬剤を摂取している集団内でアルツハイマー病の発病を著しく低下することを証明した。かかるＮＳＡＩＤ予防作用の基となる機構はまだ完全には解明されていなが、しかしシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害するそれらの能力と関連するらしい。
【０００６】
さらに最近では、ある種の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の新規の薬理学的作用が記載されており、すなわちインドメタシン、スリンダク、イブプロフェンおよびフルルビプロフェンは、細胞カルチャー内のβ−アミロイドペプチドの大部分の神経毒性イソ型、すなわちアミノ酸４２個を含む形（Ａβ４２）の産生を選択的に低下でき、これにより有害度の低いイソ型、Ａβ３８の放出をもたらすことができる（非特許文献１）。しかし、γ−セクレターゼ（アスパルチル−プロテアーゼ活性を有する巨大分子／マルチプロテイン（ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ）酵素複合体）とそれらの薬剤の相互作用に帰属できるＡβ４２の産生の阻害は、著しく高い濃度でｉｎ  ｖｉｔｒｏで観察された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験に使用された投与量に相当する血漿および脳内レベルは、処置された患者内に、ＣＯＸ阻害剤に典型的な副作用、例えば消化器管内出血および穿孔性潰瘍の危険を著しく増大するであろう。
【０００７】
特許文献１は、Ａβ４２低下剤を投与することにより、Ａβ３８のレベルが上昇しそしてＡβ４２のレベルが変化しないままである条件下でアルツハイマー病の進行を予防、遅延または逆転させる方法を特許請求している。さらに、Ａβ４２低下剤を同定および開発するための方法および材料およびアルツハイマー病を発病、または進行を加速する危険を増加する薬剤を同定するための方法も開示している。実施例は、インドメタシンおよびフルフェナミン酸誘導体に関するものであるが、しかしフルルビプロフェン誘導体に関する
実施例は報告されていない。
【０００８】
非特許文献２は、酸化窒素を放出できるフルルビプロフェン誘導体を記載している。その論文は、フルルビプロフェン誘導体が、β−アミロイド沈着を除去する場合に他のＮＳＡＩＤよりもさらに有効らしいと一般的に述べているが、しかしいかなるＡβ４２低下選択活性に関する言及はない。
【０００９】
この治療シナリオにおいて、および慣用のＮＳＡＩＤの潜在的問題を考慮して、ペプチドＡβ４２に対してさらに選択的でかつさらに強力な阻害活性を有し、他方ではシクロオキシゲナーゼを低い程度で、または全く阻害しない新規の誘導体は、アルツハイマー病の発病を予防および／または初期段階の疾患を表す認知減退を遅らせることを目的とする治療における著しい進歩となるであろう。
【００１０】
置換された１−フェニル−２，２−ジアルキルカルボン酸誘導体は、抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤として特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７中に記載された。
【００１１】
３−ハロ−４−アルキル−またはシクロアルキル置換された１−フェニルシクロアルカンカルボン酸誘導体は、特許文献８および特許文献９中に、同様の活性を有する物質として記載された。
【００１２】
一連のフェニル酢酸誘導体の構造−活性研究を取り扱った非特許文献３の論文中では、α炭素原子の位置へのシクロプロパン基の導入は、抗炎症性および鎮痛活性を低下すると一般的に述べられている。
【００１３】
特許文献１０中では、アルツハイマー病を含む多数の疾患の処置に有用で、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として抗炎症活性を有する新規のビアリール−酢酸誘導体が特許請求されている。
【特許文献１】国際公開第０１／７８７２１号パンフレット
【特許文献２】英国特許（ＧＢ）第１，１９８，２１２号明細書
【特許文献３】米国特許（ＵＳ）第３，９７８，０７１号明細書
【特許文献４】米国特許（ＵＳ）第７５７，１３６号明細書
【特許文献５】英国特許（ＧＢ）第１，３５２，７２３号明細書
【特許文献６】特開昭４９−１０００８９号公報
【特許文献７】特開昭５０−０４６６６９号公報
【特許文献８】特公昭４７−０４７３７５号公報
【特許文献９】仏国特許出願公開（ＦＲ）第２，０１２，２８５号明細書
【特許文献１０】国際公開第９９／４１２２４号パンフレット
【非特許文献１】Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１；４１４（６８６０）：２１２−６
【非特許文献２】Ｊａｎｔｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２；２２：２２４６−２２５４
【非特許文献２】Ｋｕｚｕｍａ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｋｅｄａ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏｈｏ  １９７５，３４，４６７−４７３
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、１−フェニルアルカンカルボン酸、それらのプロドラッグ、およびカルボキシル部分上の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ）、それらの調製のための方法、それらを含む製薬学的組成物および本発明における、または神経変性疾患、殊にはアルツハイマー病の治療的処置におけるそれらの使用に関する。
【００１５】
本発明の化合物は、Ａβ４２ペプチドの放出を阻害し、それによりその他の重要な代謝過程に影響することなくガンマ−セクレターゼ活性を調節できる。
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
0004472691.tif 000002
【００１８】
〔式中、
ＲおよびＲ１は同一でありそして直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルの群から選択され、
あるいはそれらは、それらが結合する炭素原子と一緒に三〜六員炭素原子環を形成し、
Ｇは、
−  ＣＯＯＲ”基（ここで、Ｒ”はＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアスコルビルである）、
−  ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ'''基（ここで、Ｒ'''は直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである）、
−  テトラゾリル残基
であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの群から選択されたハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ａｒは、式
【００１９】
【化２】
0004472691.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ３は、
−  上記に定義したのと同じハロゲン；
−  ＣＦ３；
−  場合により１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキルおよび／またはオキソ基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
−  ＣＨ＝ＣＨ２；
−  ＣＮ；
−  ＣＨ２ＯＨ；
−  メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ；
−  ＮＯ２  
−  下記の基：ハロゲン；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＯＨ；直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環；直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＨの１個またはそれ以上で場合によりさらに置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；の１個またはそれ以上で場合により置換されていてもよいフェニル、
−  ＯＲ４またはＮＨＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、ＣＦ３、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル；ベンジル；下記の基：ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルの１個またはそれ以上で場合により置換されていてもよいフェニル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環；直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＨの１個またはそれ以上で場合によりさらに置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）、
−  ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５またはＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
から独立して選択された１個またはそれ以上の基を表す）
の基であり、
あるいはＡｒは、１個またはそれ以上の上記に定義されたのと同じ基Ｒ３で場合により置換されたチオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、ピロール、ピラゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピラゾール、ピラン、ベンゾピラン、ピロリジン、フタラジン、１，５−ナフチリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ベンゾジオキソールの群から選択された複素環である〕
の化合物、それらの製薬学的に許容できる塩およびエステルに関する。
【００２１】
好ましい化合物の第一のグループは、
ＲおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
Ｒ２がフッ素であり、
ＧがＣＯＯＲ”（式中Ｒ”が、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアスコルビルである）であり、
Ａｒが上記に定義されたフェニルである
化合物である。
【００２２】
好ましい化合物の第二のグループは、
ＲおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
Ｒ２がフッ素であり、
ＧがＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ'''（ここで、Ｒ'''が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ６シクロアルキルである）であり、
Ａｒが上記に定義されたのと同じフェニルである
化合物である。
【００２３】
好ましい化合物の第三のグループは、
ＲおよびＲ１の両者がメチルであり、
Ｒ２がフッ素であり、
ＧがＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”が上記に定義されたのと同じである）であり、
Ａｒが上記に定義されたフェニルである
化合物である。
【００２４】
好ましい化合物の第四のグループは、
ＲおよびＲ１の両者がメチルであり、
Ｒ２がフッ素であり、
ＧがＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ'''（ここで、Ｒ'''は上記に定義されたのと同じである）であり、
Ａｒが上記に定義されたのと同じフェニルである
化合物である。
【００２５】
好ましい化合物の第五のグループは、
ＲおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
Ｒ２がフッ素であり、
ＧがＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”が上記に定義されたのと同じである）であり、
Ａｒが上記に定義された複素環である
化合物である。
【００２６】
好ましい化合物の第六のグループは、
ＲおよびＲ１の両者がメチルであり、
Ｒ２がフッ素であり、
ＧがＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”が上記に定義されたのと同じである）であり、
Ａｒが上記に定義された複素環である
化合物である。
【００２７】
殊に好ましくは、下記の化合物である：
２−メチル−２（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル）プロピオン酸（ＣＨＦ４８１０）
２−メチル−２（２−フルオロ−４’シクロヘキシルビフェン−４−イル）プロピオン酸（ＣＨＦ４９６１）
１−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０２２）
１−（４’−シクロヘキシル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０２３）
１−（４’−ベンジルオキシ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０４２）
１−（２−フルオロ−４’−イソプロピルオキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０４４）
１−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０４５）
１−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０４６）
１−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０５８）
１−（４’−シクロペンチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカル
ボン酸（ＣＨＦ５０５９）
１−（４’−シクロヘプチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０６０）
１−（２’−シクロヘキシル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０６１）
１−（２−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７０）
１−〔２−フルオロ−４’−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ビフェニル−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７１）
１−（２，３’，４’−トリフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７３）
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７４）
１−（３’，５’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７５）
１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７６）
１−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７７）
１−（２−フルオロ−４’−プロプ−２−イニルオキシ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７８）
１−（４’−シクロヘキシルオキシ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７９）
１−〔２−フルオロ−４’−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ビフェニル−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０８０）
１−〔２−フルオロ−４’−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ビフェニル−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０８１）
１−（２”−フルオロ−４−ヒドロキシ−〔１，１’：４’，１”〕ｔｅｒｔ−フェニル−４”−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０８３）
１−〔４’−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−フルオロ〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０８４）
１−〔２−フルオロ−４’−〔〔４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕アンミノ〕〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０９４）
１−〔２−フルオロ−４’−〔〔４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル〕オキシ〕〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０９６）１−〔２−フルオロ−４’−〔（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）オキシ〕〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０２）
１−〔４’−〔（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ〕−２−フルオロ〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０３）
１−（２，３’，４”−トリフルオロ〔１，１’：４’，１”−ｔｅｒｔ−フェニル〕−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０４）
１−（２，２’，４”−トリフルオロ〔１，１’：４’，１”−ｔｅｒｔ−フェニル〕−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０５）
１−（２，３’−ジフルオロ−４”−ヒドロキシ〔１，１’：４’，１”−ｔｅｒｔ−フェニル〕−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０６）
１−（２，２’−ジフルオロ−４”−ヒドロキシ〔１，１’：４’，１”−ｔｅｒｔ−フェニル〕−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５１０７）
２−（２−フルオロ−３’，５’−ビス（クロロ）ビフェン−４−イル）プロピオン酸アミド（ＣＨＦ５１２５）
化合物のさらに好ましい群は、ＲおよびＲ１がそれらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
Ｒ２  がフッ素であり、
ＧがＣＯＯＨであり、
Ａｒが、ソフトウエア  クイックプロップ（ＱｉｋＰｒｏｐ）（Ｒ）リリースバージョン２．１（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｉｎｃ）を用いて計算機で計算して全分子のｌｏｇＰ（ｎ−オクタノールと水との間の分配係数）が４．５に等しいかまたはそれを越えるような様式で１個またはそれ以上の基で置換されたフェニルである
化合物である。
【００２８】
実際に、分子のｌｏｇＰが高いほど、Ａβ４２ペプチドの放出の阻害能力が大きくそして殊に強力な化合物はそのｌｏｇＰが４．５に等しいかまたはそれを越え、好ましくは５．０を越える化合物であることが見いだされた。
【００２９】
それらの化合物の例は、ＣＨＦ５０２２、ＣＨＦ５０７４、ＣＨＦ５０９６、ＣＨＦ５１０５、ＣＨＦ５１０６およびＣＨＦ５１０７である。
【００３０】
本発明は、血脳関門の通過を増加させるために調製される製薬学的に許容できる塩およびエステルにも関する。
【００３１】
本発明のさらなる目的は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物、殊には神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の処置および／または予防のための製薬学的組成物の調製におけるそれらの使用である。
【００３２】
本発明のさらに別の目的は、製薬学的に許容できる賦形剤および／またはキャリヤ、例えば「レミントンの薬剤科学ハンドブック」第１７版（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）に記載のものと混合された少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、好ましくは経口使用のための固体または液体の製薬学的組成物である。
【００３３】
Ｒ”がＨである一般式（Ｉ）の化合物は、文献の方法に従って、式（ＩＩ）
【００３４】
【化３】
0004472691.tif 000004
【００３５】
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記に定義されておりそしてＸは臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素である）のハロゲン化アリールと、ホウ酸またはエステルＡｒＢ（ＯＬ）２（式中、Ｌはアルキル鎖である）との間で、スキーム１に報告された条件下でのパラジウム触媒反応により調製できる。
【００３６】
【化４】
0004472691.tif 000005
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、または下記の合成経路に従って調製できる。
ＲおよびＲ１が直鎖または分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルである誘導体（ＩＩａ）
該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＲおよびＲ２は上記に定義されそしてＸは臭素またはヨウ素である）のアリール酢酸から出発して、スキーム２に記載の合成経路に従って調製できる。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の酸をエステル化、アルキル化し、そして最終生成物中の基ＧがＣＯＯＨである場合には場合により加水分解する。
【００３９】
【化５】
0004472691.tif 000006
【００４０】
ＲおよびＲ１  が、それらが結合している炭素原子と三〜六員炭素環を形成する誘導体（ＩＩｂ）
該化合物は、市場で入手できるか、またはｎが１〜４の整数であるスキーム３中に報告された合成経路に従って調製できる。
【００４１】
【化６】
0004472691.tif 000007
【００４２】
ホウ酸または相当するホウ酸塩は、市場で入手できるか、または文献中で公知の方法に従って相当するハロゲン化物から調製できる。
【００４３】
ＧがＣＯＯＲ”（式中Ｒ”がＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはアスコルビルである）である式（Ｉ）の化合物は、ＧがＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物をエステル化して調製できる。
【００４４】
ＧがＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ'''（式中Ｒ'''が直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ６シクロアルキルである）である式（Ｉ）の化合物は、相当するエステルとＮＨ３またはアミンＮＨ２ＳＯ２Ｒ'''との反応により調製できる。
【００４５】
Ｇがテトラゾリルである式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により、例えばカルボン酸をアミドに変換し、アミドをニトリルに脱水しそしてそれをアジ化トリブチルスズと反応させて、式（Ｉ）の化合物から調製できる。
実施例
化学的調製の実施例
【実施例１】
【００４６】
２−メチル−２−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル）プロピオン酸（ＣＨＦ４８１０）の調製
メチル〔２−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル）〕プロピオナートの調製
メタノール（３ｍｌ）中の２−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）プロピオン酸（０．２ｇ、０．６４ミリモル）の溶液に９８％硫酸（０．５ｇ）を加えそして２．５時間還流する。溶剤を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）中に取り込みそして５％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）、次いで水を用いて洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると油状物（０．２ｇ、９５％）が生成する。
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２１５ｎｍ）：９９％
メチル〔２−メチル−２−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イ
ル）〕プロピオナートの調製
０℃および窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のメチル〔２−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル）〕プロピオナート（０．２ｇ、０．６１ミリモル）の溶液に６０％ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ミリモル）を加える。混合物を３０分間攪拌しそしてＣＨ３Ｉ（７０μｌ、０．９１ミリモル）を加える。３時間後に混合物を減圧下で濃縮しそして酢酸エチル（５ｍｌ）中に取り込む。得られた溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）、次いで水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると油状物（０．１８ｇ、８７％）が生成し、それはこれ以上は精製しないで次の反応に使用する。
２−メチル−２−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル）プロピオン酸の調製
エタノール（５ｍｌ）中のメチル〔２−メチル−２−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル）〕プロピオナート（０．１８ｇ、０．５３ミリモル）の溶液にＫＯＨ（６０ｍｇ、１ミリモル）を加えそして攪拌しながら３時間、室温で保持する。混合物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）を用いて希釈しそして溶液をエチルエーテル（５ｍｌ）を用いて洗浄する。有機相は廃棄する。水相をＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると白色固体が生成し、それをＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル８／２ｖ／ｖ）により精製すると、生成物が白色固体として得られる（１６ｍｇ、１０％）。
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２１５ｎｍ）：９７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）：３２６ｍ／ｚ（Ｍ＋）、２８１、２５３
同様の手順に従いそして適切な反応試薬、化合物を用いてＣＨＦ４９６１が調製された。
【実施例２】
【００４７】
１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０４１）の調製
４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミドの調製
四塩化炭素（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロトルエン（１０ｇ、０．０５３モル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；１４ｇ、０．０８モル）を加える。混合物を還流し、ジベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ、０．４ミリモル）を加え、１時間還流し、次いで室温に冷却しそして水を用いて抽出する。水相を廃棄し、有機相を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると油状物（１６ｇ）が得られ、それをヘキサンで溶離するシルカゲルカラム（１５０ｇ）上のクロマトグラフィーで処理すると、生成物が得られる。
４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセトニトリルの調製
エタノール（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミド（１２．２ｇ、０．０３モル）の溶液にＮａＣＮ（２ｇ、０．０４モル）を加えそして２時間還流する。混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を水を用いて取り込み、次いで酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると暗色油状物（１０ｇ）が得られ、それをヘキサン：エーテル７；３で溶離するシルカゲルカラム（１５０ｇ）上のクロマトグラフィーで処理すると、固体状の生成物が得られる。
４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリルの調製
トルエン（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセトニトリル（５ｇ、２３ミリモル）の溶液に１，２−ジブロモエタン３５ミリモル、５０％ＮａＯＨ水溶液（
２０ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１．６ｇ、５ミリモル）を加える。混合物を攪拌しながら室温で５〜１２時間保持し、次いで水を用いて希釈しそして酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで塩水を用いて洗浄し、最後に乾燥および減圧下で濃縮すると褐色固体が得られ、これをヘキサン−エチルエーテル  １−１で溶離するシルカゲルカラム（２００ｇ）上のクロマトグラフィーで処理すると、固体形の生成物が得られる。
４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸の調製
メタノール（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリル（２１ミリモル）の懸濁液に３５％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（３ｍｌ）を加え、次いで４時間還流し、室温に冷却しそして２Ｎ  ＨＣｌ（２６０ｍｌ）を加える。沈降した固体を濾過して捕集しそして５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）中に再溶解する。不溶分を濾過分離し、そして透明な濾液を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化する。生成物が白色固体として沈降し、それを濾過して回収しそして減圧下で乾燥する。
１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸の調製
４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸８００ｍｇ（３．１ミリモル）およびフェニルホウ酸６５０ｍｇ（３．４ミリモル）を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液８ｍｌ中に懸濁する。混合物にテトラブチルアンモニウムブロミド（９６０ｍｇ、３ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えそして密閉反応器中で１３０℃に３０分間加熱する。室温に冷却した後、混合物に２Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）を加えそして酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで塩水を用いて洗浄し、最後に乾燥および減圧下濃縮すると油状物（１．７ｇ）が得られ、それをイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化すると生成物が白色固体（０．２ｇ）として得られる。
ＨＰＬＣ（２１５ｎｍ）９８％
ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；パラメーター１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：２５６（Ｍ＋）；２１０；１９６、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．５６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）
実施例１記載と同様の手順に従い、適切な４−ブロモフェニルシクロアルカンカルボン酸から出発しそして適切な反応試薬を使用して、化合物ＣＨＦ５０２２、ＣＨＦ５０２３、ＣＨＦ５０４２、ＣＨＦ５０４５、ＣＨＦ５０４６、ＣＨＦ５０５８、ＣＨＦ５０５９、ＣＨＦ５０６０、ＣＨＦ５０６１、ＣＨＦ５０７０、ＣＨＦ５０７１、ＣＨＦ５０７３、ＣＨＦ５０７４、ＣＨＦ５０７５、ＣＨＦ５０７６、ＣＨＦ５０７７、ＣＨＦ５０７８、ＣＨＦ５０７９、ＣＨＦ５０８０、ＣＨＦ５０８１、ＣＨＦ５０８３、ＣＨＦ５０８４、ＣＨＦ５０９４、ＣＨＦ５０９６、ＣＨＦ５１０２、ＣＨＦ５１０３、ＣＨＦ５１０４、ＣＨＦ５１０５、ＣＨＦ５１０６、ＣＨＦ５１０７およびＣＨＦ５００２が調製された。
【実施例３】
【００４８】
薬理学的活性
Ｈ４−１５ｘ細胞の上清中のＡβ４２放出の阻害
Ｈ４−１５ｘ細胞（β−アミロイドタンパク質ＡＰＰ６９５の前駆体をコードするヒト遺伝子を用いてトランスフェクションされたヒト神経膠腫細胞）を、関係する遺伝子を連続的に発現する細胞に対して選択圧力を維持するハイグロマイシンおよびブラスチシジンの存在下でフラスコ中で培養（インキュベーター内、３７℃、５％二酸化炭素を含む水蒸気飽和雰囲気中）した。
【００４９】
細胞が約９０％の集密度に達した時点で、それらを捕集しそして完全培地０．５ｍｌ中
の２４ウエルプレート中に再接種した（それぞれ細胞２ｘ１０５個）。細胞がウエル表面に接着しそして集密に達する約２４時間後に、最終濃度１００マイクロモルまで化合物（Ｉ）を補足した新鮮な培地０．５ｍｌを用いてそれぞれのウエルの培地を交換した。それぞれの試験濃度で３回反復した。処置に使用した分子は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中またはジメチルスルホキシド／水混合物中にあらかじめ溶解させ、ウエル内のＤＭＳＯの最終濃度は１％を越えなかった。このようにして、調製したプレートを再び一晩（１４〜１６時間）インキュベーションした。その後、細胞上清をそれぞれのウエルから採取しそしてＡβ４２およびＡβ４０タンパク質を定量した。アッセイはマイクロプレート化学蛍光分析のための計器を用いて行い、それは２種のタンパク質を別々に定量できそして常磁性マイクロビーズ上の分析物−抗体複合体の不動化に基づいている。複合体の抗体の一つをルテニウム化合物を用いて標識し、それは電気化学的励起をすると存在する分析物の量に比例する強度を有する光信号を与える。
ラット全血中のシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の阻害
全血をラットの腹部動脈から採取しそしてヘパリンを加えた試験管内に直ちに入れた。ヘパリンを加えた血液の試料（５００μｌ）を試験化合物の１００μＭ濃度と一緒にまたはキャリヤ（ＤＭＳＯ）のみと一緒に１時間、３７℃で予備インキュベーションした。エイコサノイド産生がカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最終濃度５ｘ１０−５Ｍ）の添加により誘発されそして３０分間のインキュベーション後に試料をドライアイス中に迅速に入れて中断した。その後、試料を遠心分離（１２０００ｇｘ３分間、４℃）しそしてＴｘＢ２トロンボキサンＢ２の産生を放射免疫アッセイにより算出した。
【００５０】
１００μＭにおけるＡβ４２放出の阻害比率および同じ濃度でのＣＯＸ−１阻害比率として表した結果を表１に報告する。同じ濃度で比較物として使用されたフルルビプロフェンは、Ａβ４２放出の約２５％阻害およびＣＯＸ−１阻害活性の１００％阻害を示した。
【００５１】
【表１】
0004472691.tif 000008