(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
0004548642.tif 000062
式中：
Ｘは、式
【化２】
0004548642.tif 000063
式中、
Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によってはモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素原子に結合しており、そして；
−ＮＨ（ＣＨ2）m−、−Ｏ（ＣＨ2）m−、−Ｓ（ＣＨ2）m−、−ＮＲ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨ−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＳ−または−（ＣＨ2）mＮＲ−であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されたフェニルであり；ただしＬはｍ＞０かつＴが−ＣＨ2ＮＨ−または−ＣＨ2Ｏ−ではない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５−もしくは６−員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ-Ｏ、Ｓ-ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によってはモノ-またはジ--置換されてもよく、ただし−Ｔ−Ｌ部分はフェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノでなく；
を有する基であり；
Ｚは、−ＮＨ−であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベジルアミノ、
【化３】
0004548642.tif 000064
であるか、
あるいはＲ1およびＲ4は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2−ＮＨ−であるか；
あるいは置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4は隣接する炭素原子に配置され場合、
それらは一緒に二価の基−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−になることができ；
Ｙは、
【化４】
0004548642.tif 000065
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、−ＮＲ6Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ6）3+または−ＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、＞ＮＲ6、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6であり;
Ｗは、＞ＮＲ6、−Ｏ−であるか、あるいは結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【化５】
0004548642.tif 000066
から成る群から選択され、ここでＨｅｔは炭素または窒素上でＲ6により場合により
モノ-またはジ-置換されてもよく、炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2または−ＯＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、炭素上で一価の基である−（Ｃ（Ｒ6）2）SＯＲ6または−（Ｃ（Ｒ6）2）SＮ（Ｒ6）2により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、そして飽和炭素上で二価の基である−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノまたは１〜６個の炭素原子のアルキルの１以上により場合により置換されてもよいフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合しており；
Ｒ2は、
【化６】
0004548642.tif 000067
【化７】
0004548642.tif 000068
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化８】
0004548642.tif 000069
であり；
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化９】
0004548642.tif 000070
であり；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6または−（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6で
あり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａは０または１であり；
ｇは１〜６であり；
ｋは０〜４であり；
ｎは０であり；
ｍは０〜３であり；
ｐは２〜４であり；
ｑは０〜４であり；
ｒは１〜４であり；
ｓは１〜６であり；
ｕは０〜４であり、そしてｖは０〜４であり、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
が、ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニルまたは２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し；
そしてさらにただし、
Ｙが−ＮＲ6−であり、そしてＲ7が−ＮＲ6Ｒ6、−Ｎ（Ｒ6）3+または−ＮＲ6（ＯＲ6）である時、
ｇは２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、そしてＲ7が−ＯＲ6である時、ｐは１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ6−である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが−Ｏ−であり、そしてＭまたはＷが−Ｏ−である時、ｋは１〜４であり；
Ｗが窒素原子を通して結合したＨｅｔとの結合ではない時、ｑは２〜４であり；そして
Ｗが窒素原子を通して結合したＨｅｔとの結合であり、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ6−である時、ｋは２〜４である；
を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ａがフェニル環である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ4が水素である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｌが５もしくは６-員のヘテロアリール環である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
ヘテロアリール環が、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾールおよび1,2,4-トリアゾールから成る群から選択される請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｌが置換フェニル環である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
構造：
【化１０】
0004548642.tif 000071
式中：
Ｘは、ナフタリン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン、インダン、１−オキソ−インダン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、３−オキソ−１，３−ジヒドロ-イソベンゾフラン、ベンゾチアフェン、１，１−ジオキソ−ベンゾチアフェン、インドール、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジオキサ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、プリン、フタルイミド、クマリン、クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリド［３，２−Ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン、１，４−ベンゾジオキサン、プテリジン、２（１Ｈ）−キノロン、１（２Ｈ）−イソキノロン、２−オキソ−２，３−ジヒドロ-ベンズチアゾール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、２−オキシインドール、１，４−ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−Ｎ−オキシド、イソキノリン−Ｎ−オキシド、キノキサリン−Ｎ−オキシド、キナゾリン−Ｎ−オキシド、ベンゾアジン、フタラジン、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン、２−オキソ−１，２−ジヒドロ-キノリン、２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、２，５−ジオキソ-２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンまたはシンノリンからなる群から選択される二環式アリールまたは二環式へテロアリール環であり、
Ｚは、−ＮＨ−であり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベジルアミノ、
【化１１】
0004548642.tif 000072
であるか、
あるいはＲ1およびＲ4は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2−ＮＨ−であるか；
あるいは置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4は隣接する炭素原子に配置され場合、
それらは一緒に二価の基−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−になることができ；
Ｙは、
【化１２】
0004548642.tif 000073
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、−ＮＲ6Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ6）3+または−ＮＲ6（ＯＲ6）であり；
Ｍは、＞ＮＲ6、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ6）2）pＮＲ6Ｒ6または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ6）2）p−ＯＲ6であり;
Ｗは、＞ＮＲ6、−Ｏ−であるか、あるいは結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【化１３】
0004548642.tif 000074
から成る群から選択され、ここでＨｅｔは炭素または窒素上でＲ6により場合により
モノ-またはジ-置換されてもよく、炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）2または−ＯＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、炭素上で一価の基である−（Ｃ（Ｒ6）2）SＯＲ6または−（Ｃ（Ｒ6）2）SＮ（Ｒ6）2により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、そして飽和炭素上で二価の基である−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ6）2）sＯ−により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノまたは１〜６個の炭素原子のアルキルの１以上により場合により置換されてもよいフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合しており；
Ｒ2は、
【化１４】
0004548642.tif 000075
【化１５】
0004548642.tif 000076
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１６】
0004548642.tif 000077
であり；
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１７】
0004548642.tif 000078
であり；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ6）2）rＮＲ6Ｒ6または−（Ｃ（Ｒ6）2）rＯＲ6で
あり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａは０または１であり；
ｇは１〜６であり；
ｋは０〜４であり；
ｎは０であり；
ｍは０〜３であり；
ｐは２〜４であり；
ｑは０〜４であり；
ｒは１〜４であり；
ｓは１〜６であり；
ｕは０〜４であり、そしてｖは０〜４であり、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
が、ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニルまたは２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し；
そしてさらにただし、
Ｙが−ＮＲ6−であり、そしてＲ7が−ＮＲ6Ｒ6、−Ｎ（Ｒ6）3+または−ＮＲ6（ＯＲ6）である時、
ｇは２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、そしてＲ7が−ＯＲ6である時、ｐは１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ6−である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが−Ｏ−であり、そしてＭまたはＷが−Ｏ−である時、ｋは１〜４であり；
Ｗが窒素原子を通して結合したＨｅｔとの結合ではない時、ｑは２〜４であり；そして
Ｗが窒素原子を通して結合したＨｅｔとの結合であり、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ6−である時、ｋは２〜４である；
を有する化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ4が水素である請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
ａ）  ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）  ６−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
Ｃ）  ４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｄ）  ６，７−ジエトキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｅ）  ６，７−ジエトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｆ）  ６，７−ジエトキシ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｇ）  ６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｈ）  ４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｉ）  ４−（２，３−ジヒドロ-ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｊ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｋ）  ４−（１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｌ）  ６，７−ジエトキシ−４−（インダン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｍ）  ４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３]オキサジン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｎ）  ６，７−ジエトキシ−４−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｏ）  ４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｐ）  ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｑ）  ７−エトキシ−４−（インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｒ）  ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｓ）  ９−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｔ）  ６，７−ジエトキシ−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｕ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｖ）  ６，７−ジメトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル；
ｗ）  ６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル  -ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル；
ｘ）  ６，７−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ-ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｙ）  ６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｚ）  ４−（イソキノリン−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ａａ）  ６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−８−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｂｂ）  ４−（８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｃｃ）  ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｄｄ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｅｅ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｆｆ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｇｇ）  ４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｈｈ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｉｉ）  ４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｊｊ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
kk)  ４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｌｌ）  ７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｍｍ）  ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｎｎ）  ７−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−ベンゾトリゾール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｏｏ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−８−メトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｐｐ）  ４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｑｑ）  ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｒｒ）  ４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾリール−５−イルアミノ)-6,7-ジメトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｓｓ）  ６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｔｔ）  ６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−６−イルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｕｕ）  ４−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｖｖ）  ６，７−ジメトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｗｗ）  ４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｘｘ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［２−（４−メチル-ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｙｙ）  ７−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−４（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｚｚ）  ７−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−４（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ａａａ）  ７−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)-エトキシ］−４−（インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｂｂｂ）  ７−｛２−［（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｃｃｃ）  ７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ-スピロ［４，５］デシ−８−イル）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｄｄｄ）  ７−［２−（［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル；
ｅｅｅ）  ７−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｆｆｆ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｇｇｇ）  ７−（２−クロロエトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｈｈｈ）  ７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｉｉｉ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｊｊｊ）  ４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ)−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｋｋｋ）  ７−（３−クロロプロポキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｌｌｌ）  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｍｍｍ）  4−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）フェニルアミノ）−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｎｎｎ）  ４−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）フェニルアミノ］−６，７-ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｏｏｏ）  ６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｐｐｐ）  Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アクリルアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｑｑｑ）  ６−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｒｒｒ）  ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−ニトロ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｓｓｓ）  ４−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｔｔｔ）  ４-（２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシン-６-イルアミノ）-６，７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｕｕｕ）  （２-メルカプト−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｖｖｖ）  ４−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｗｗｗ）  ４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−メトキシ-キノリン−３−カルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｚｚｚ）  ４−［（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ａａａａ）  ４−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル]アニリノ｝−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｂｂｂｂ）  ６−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｃｃｃｃ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｄｄｄｄ）  ４−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）アニリノ］−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｅｅｅｅ）  ６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）アニリノ］−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｆｆｆｆ）  （Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル)アニリノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｇｇｇｇ）  ４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アニリノ］−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｈｈｈｈ）  ６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリノ］−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｉｉｉｉ）  （Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリノ］−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｊｊｊｊ）  ４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル）スルファニル］アニリノ｝−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｋｋｋｋ）  ６−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル）スルファニル］アニリノ｝−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｌｌｌｌ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｍｍｍｍ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（４−ピリジニルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｎｎｎｎ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（３−ピリジニルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｏｏｏｏ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（２−ピリジニルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｐｐｐｐ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛４−［アセチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−３−クロロアニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｑｑｑｑ）  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（３−シアノ−７−メトキシ）−６−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセトアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｒｒｒｒ）  Ｎ−｛４−［（６−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−キノリニル）アミノ］−２-クロロフェニル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセトアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｓｓｓｓ）  Ｎ−（４−｛［６−（アセチルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−４−キノリニル］アミノ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセトアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｔｔｔｔ）  ４−［３−クロロ−４−（１，３−ジメチル−２，４，６−トリオキソヘキサヒドロ−５−ピリミジニル）アニリノ］−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｕｕｕｕ）  ４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｖｖｖｖ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（３−チエニルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｗｗｗｗ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（２−チエニルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｂｂｂｂｂ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（２−ピリジニルオキシ）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｃｃｃｃｃ）  ４−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｄｄｄｄｄ）  ４−［４−（２−フリルメリル）アニリノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｅｅｅｅｅ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｆｆｆｆｆ）  ４−［４−（３−フリルメリル）アニリノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｇｇｇｇｇ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｈｈｈｈｈ）  ４−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロエチル−１，３，４−チアジアゾリ−２−イル］アミノ｝アニリノ）−７−エトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｉｉｉｉｉ）  （Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチルチアジアゾール−２−イル］アミノ｝アニリノ）−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｊｊｊｊｊ）  ４−［３−クロロ−４−（４−ピリジニルオキシ）アニリノ］−７−エトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｋｋｋｋｋ）  ６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（４−ピリジニルオキシ）アニリノ］−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｌｌｌｌｌ）  （Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（４−ピリジニルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｍｍｍｍｍ）  ４−｛３−クロロ−４−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］アニリノ｝−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｎｎｎｎｎ）  ６−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｏｏｏｏｏ）  ６−アミノ−４−（３−クロロ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝アニリノ）−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｐｐｐｐｐ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（２−フェニルエチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｑｑｑｑｑ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｒｒｒｒｒ）  ４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｓｓｓｓｓ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（３−ピリジニルオキシ）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｔｔｔｔｔ）  ４−［３−クロロ−４−（４−ピリジニルオキシ）アニリノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル  )プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｕｕｕｕｕ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（４−ピリジニルオキシ）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｖｖｖｖｖ）  ４−［２−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）アニリノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｗｗｗｗｗ）  Ｎ−［２−クロロ−４−（｛３−シアノ−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キノリニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセトアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｘｘｘｘｘ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｙｙｙｙｙ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキ］−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｚｚｚｚｚ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル)プロポキシ］−４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｃｃｃｃｃｃ）  ７−エトキシ−６−ニトロ−４−［４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｄｄｄｄｄｄ）  ６−アミノ−７−エトキシ−４−［４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル)スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｅｅｅｅｅｅ）  （Ｅ）−Ｎ−｛３−シアノ−７−エトキシ−４−［４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｆｆｆｆｆｆ）  ４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）アニリノ］−７−エトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｇｇｇｇｇｇ）  ６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）アニリノ］−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｈｈｈｈｈｈ）  （Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｉｉｉｉｉｉ）  ４−｛３−クロロ−４−［（４−メチル-2-ピリミジニル）スルファニル]アニリノ｝−７−エトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｊｊｊｊｊｊ）  ６−アミノ−４−｛３−クロロ−４−［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｋｋｋｋｋｋ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｌｌｌｌｌｌ）  ４−｛３−クロロ−４−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−７−エトキシ−６−ニトロ-3-キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｍｍｍｍｍｍ）  ６−アミノ-４−｛３−クロロ−４−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル)スルファニル］アニリノ｝−７−エトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｎｎｎｎｎｎ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｏｏｏｏｏｏ）  ４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アニリノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｐｐｐｐｐｐ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（１Ｈ−テトラアゾール−１−イルメチルアニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｑｑｑｑｑｑ）  ６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−［４−（２Ｈ−テトラアゾール−１−イルメチル）アニリノ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｒｒｒｒｒｒ）  ４−｛３−クロロ−４−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｓｓｓｓｓｓ）  ４−｛３−クロロ−４−［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｔｔｔｔｔｔ）  （Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ-４−｛［２−（フェニルスルファニル）アセチル］アミノ｝アニリノ）−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｕｕｕｕｕｕ）  ４−［４−（２，６−ジメトキシフェノキシ）アニリノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｖｖｖｖｖｖ）  ６−メトキシ−４−［４−（３−メトキシフェノキシ）アニリノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｗｗｗｗｗｗ）  ６−メトキシ−４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｘｘｘｘｘｘ）  （Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル）アニリノ］−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル｝−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｙｙｙｙｙｙ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル）アニリノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｚｚｚｚｚｚ）  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７’−エトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２-ブテンアミドもしくはその医薬的に許容できる塩；
ａａａａａａａ）  ４−｛３−クロロ−４−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；
ｂｂｂｂｂｂｂ）  ６，７−ジメトキシ−４−（｛６−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−３−ピリジニル｝アミノ）−３-キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩；または
ｃｃｃｃｃｃｃ）  ４−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］アニリノ｝−６−メトキシ−７−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルもしくはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
発明の背景
本発明はある種の置換3-シアノ キノリン化合物、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩に関する。本発明の化合物は、特定の増殖因子受容体のプロテインチロシンキナーゼ（PTK）および他のプロテインキナーゼの作用を阻害し、これにより特定の種類の細胞の異常な増殖を抑制する。したがって本発明の化合物は、このようなPTKのレギュレーション解除（deregulation）の結果である特定の疾患を処置するために有用である。本発明の化合物は抗ガン剤であり、そして哺乳動物のガンの処置に有用である。さらに本発明の化合物は哺乳動物の多発性腎臓疾患の処置に有用である。また本発明は該 3-シアノキノリンの製造、それらのガンおよび多発性腎臓疾患の処置における使用、およびそれらを含有する医薬調製物に関する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼは、リン酸基をＡＴＰからタンパク質基質上にあるチロシン残基へ転移させることを触媒する種類の酵素である。プロテインチロシンキナーゼは、明らかに正常な細胞増殖で役割を果たしている。多くの増殖因子受容体タンパク質がチロシンキナーゼとして機能し、そしてそれらがシグナル伝達を行うのはこのプロセスによる。増殖因子とこのような受容体との間の相互作用は、細胞増殖の正常な調節において必要な出来事である。しかし特定の条件下では、突然変異または過剰発現のいずれかの結果として、このような受容体がデレギュレーションされ得る；その結果が腫瘍の増殖、そして最終的にはガンとして知られている疾患を導き得る制御されていない細胞の増殖である［Wilks A.F.,Adv.Cancer Res.,60,43 (1993)およびParsons,J.T.,;Parsons,S.J.,腫瘍学における重要な進歩（Important Advances in Oncology)、DeVita V.T,編集、ジェイ.ビー.リッピンコット社（J.B.Lippincott Co.）フィラデルフィア、3 (1993)］。増殖因子受容体キナーゼおよびすでに同定されたそれらの原ガン遺伝子の中で、そして本発明の化合物の標的となるのは上皮増殖因子受容体キナーゼ(EGF-Rキナーゼ、erbBガン遺伝子のタンパク質産物）、およびerbB-2（neuまたはHER2とも呼ばれる)ガン遺伝子により生成される産物である。リン酸化の反応（event）は、細胞分裂が起こるために必要なシグナルであるので、そして過剰発現または突然変異したキナーゼはガンと関連してきたので、この反応のインヒビターであるプロテインチロシンキナーゼインヒビターは、ガンならびに制御されない、または異常な細胞増殖を特徴とする他の疾患にの処置に治療的価値を有するだろう。例えばerbB-2ガン遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの胸部および卵巣ガンと関連していた［Slamon,D.J.,et al.,Science,244,707(1989)およびScience,235、1146(1987)]。EGF-Rキナーゼのデレギュレーションは、類表皮の腫瘍［Reiss,M.,et al.,Cancer Res.,51,6254 (1991)]、胸部腫瘍［Macias,A.,et al.,Anticancer Res.,7,459 (1987)]、および他の主要な器官が関与する腫瘍［Gullick,W.J.,Brit.Med.Bull.,47,87 (1991)］と関連していた。ガンの病因論においてデレギュレートされた受容体キナーゼが果たす役割の重要性から、多くの最近の研究が有効な抗ガン治療薬として特異的なPTKインヒビターの開発を取り扱った［幾つかの最近の総説：Burke,T.R.,Drugs Future,17,119 (1992)およびChang,C.J.,;Geahlen,R.L.,J.Nat.Prod.,55,1529 (1992)］。本発明の化合物はEGF-Rの活性を阻害し、したがってガンのような少なくとも一部はこの受容体のデレギュレーションからもたらされるある種の疾患状態を処置するために有用である。本発明の化合物は結腸ポリープの増殖のような少なくとも一部はこの受容体のデレギュレーションからもたらされるある種の前−ガン状態の処置および防止にも有用である。
【０００３】
EGF受容体のデレギュレーションは、多発性腎臓疾患のように説明される疾患では、上皮嚢胞の成長における因子であることが知られている［Du J.,Wilson P.D.,Amer.J.Physiol.,269 (2 Pt 1),487 (1995);Nauta J.,et al.,Pediatric Research,37(6),755(1995);Gattone V.H.,et al.,Developmental.Biology,169(2),504(1995);Wilson P.D.,et al.,Eur.J.Cell.Biol.,61(1),131,(1993)]。EGF受容体の触媒機能を阻害する本発明の化合物は、結果としてこのような疾患の処置に有用である。
【０００４】
マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路は、増殖因子から細胞核への細胞のジクナル伝達カスケードにおける主要な経路である。この経路ではキナーゼが２つのレベルで関与する：MAPキナーゼキナーゼ(MAPKK)、およびそれらの基質MAPキナーゼ（MAPK)である。MAPキナーゼファミリーには種々のアイソフォームがある。（総説にはRony Seger and Edwin G.Krebs,FASEB,Vol.9,726、1995年6月を参照にされたい)。本発明の化合物はこのような２つのキナーゼの作用を阻害することができる：MEK、MAPキナーゼキナーゼ、および基質であるERK、MAPキナーゼである。MEKは、rafファミリーの員のような上流のキナーゼにより２つのセリン残基でリン酸化されることにより活性化される。活性化されると、MEKはERKのトレオニンおよびチロシン残基上でリン酸化を触媒する。活性化されたERKは次に、fosおよびjunのような核での転写因子、またはPXT/SP配列を持つ他の細胞標的をリン酸化し、そして活性化する。ERK、p42 MAPKは、細胞の増殖および分化に必須であることが分かっている。MekまたはERKの過剰発現および／または過剰活性化は、様々なヒトのガンと関連することが分かった（例えば、Vimala S.Sivaraman,Hsien-yu Wang,Gerard J.Nuovo,and Craig C,Malbon,J.Clin,Invest.Vol.99,No.7 April 1997)。MEKの阻害が、ERKの活性化を、そして続いて細胞中のERK基質の活性化を防止し、細胞増殖刺激の抑制およびras−形質転換化細胞の表現型の逆転をもたらすことが証明された（David T.Dudley,Long Pang,Stuart J.Decker,Alexander J.Bridges and Alan R.Saltiel,PNAS,Vol.92,7686,August 1995)。以下に示すように、本発明の化合物はMEKおよびERKの共役作用を阻害することができるので、それらは制御されていない細胞増殖および少なくとも一部はMAPK経路に依存していることを特徴とするガンのような疾患の処置に有用である。
【０００５】
上皮細胞キナーゼ（ECK）は、EPH（エリトロポエチン生産肝細胞ガン)ファミリーに属する受容体プロテインチロシンキナーゼ(RPTK)である。最初は上皮直系−特異的チロシンキナーゼとして同定されたが、後にECKは脈管内皮細胞、平滑筋細胞および繊維芽細胞でも発現することが示された。ECKは、システインが豊富な領域から成る細胞外リガンド−結合ドメイン、続いて３つのフィブロネクチンIII型の反復を含むI型膜貫通糖タンパク質である。ECKの細胞内ドメインは、ECK機能に影響を及ぼすシグナル伝達カスケードを開始するチロシンキナーゼ触媒ドメインを保有する。ECKはその対となる受容体であるEph-関連キナーゼ(LERK)-1のリガンド（これはIL-1またはTNFのような前炎症性サイトカインで系統に限定されない様式で直ちに誘導可能な前初期反応遺伝子産物である)に結合し、そして続いて活性化される。溶解性のLERK-1は角膜の新脈管形成のマウスモデルにおいて、ECKを刺激することにより部分的に新脈管形成を刺激することが示された。他の正常な対とは異なり、種々の系列の腫瘍細胞はLERK-1を構成的に発現し、そしてこの発現はさらに低酸素および前炎症性サイトカインによりアップレギュレート(upregulated)され得る。多くのこのような腫瘍細胞もECKをそれらの正常な対よりも高いレベルで発現し、これによりECK:LERK-1相互作用を介したオートクリン刺激の機会を作っている。ECKおよびLERK-1の両方の発現の増加は、黒色腫の成長の非侵襲性の水平な相から、大変侵襲性の垂直に成長している転移性黒色腫へと、黒色腫の形質転換に関連していた。まとめると、ECK:LERK-1相互作用は、その腫瘍成長促進および新脈管形成効果を介して腫瘍の成長を促進させると考えられる。すなわち、LERK-1との結合および架橋により誘導されるシグナル発信カスケードを媒介するECKチロシンキナーゼ活性の阻害は、ガン、炎症性疾患および過増殖性障害において、治療的に有益であり得る。以下に示すように本発明の化合物は、ECKのチロシンキナーゼ活性を阻害し、したがって上記の障害の処置に有用である。
【０００６】
ほとんどの充実性腫瘍の成長は、脈管内皮細胞の活性化、増殖および移動が関与する新脈管形成、ならびにそれに続く毛細管への分化に依存する。腫瘍の新脈管形成は、腫瘍が血液が運搬する酸素および栄養を取り入れることを可能とし、そしてまた腫瘍に十分な潅流を提供する。したがって新脈管形成を阻害することは、ガンだけでなく慢性関節リューマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、加齢に伴う筋肉変性等のような多くの慢性疾患にも重要な治療的方法である。腫瘍細胞は多数の新脈管形成分子を生産する。脈管内皮増殖因子（VEGF）はそのような新脈管形成分子の１つである。VEGFはホモ二量体のジスルフィド結合したPDGFファミリーの一員であるが、内皮細胞に特異的なマイトジェンであり、そして影響を受けた組織において脈管内皮の透過性を著しく増加させることが知られている。VEGFもまた、内皮細胞の加齢−防止生存因子（senescens-preventing survival factor)である。身体のほとんどすべての核を持つ組織は、低酸素、グルコース欠乏、進んだグリケーション産物、炎症性サイトカイン等を含む種々の刺激に反応してVEGFを発現する能力を保有する。VEGFの増殖を促進する新脈管形成効果は、主にそのシグナル受容体であるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（Kinase insert Domain containing Receptor)を介して媒介される。KDRの発現はほとんどの内皮細胞で低い：しかし脈管形成剤を用いた活性化は内皮細胞に有意なKDRのアップレギュレーションをもたらす。ほとんどの新しく脈管形成された血管は高レベルのKDRを発現する。KDRは、７つの免疫グロブリン−様ドメインおよびキナーゼ挿入ドメインにより分けられた触媒的チロシンキナーゼドメインを含む細胞質ドメインから成る細胞外VEGF-結合ドメインを持つ受容体プロテインチロシンキナーゼである。VEGFへの結合はKDRの二量体化を引き起こし、自己リン酸化およびシグナルカスケードの開始をもたらす。KDRのチロシンキナーゼ活性は、VEGFの受容体としてその機能的効果の媒介に必須である。KDRの触媒活性を阻害することによるKDRが媒介する機能的効果の阻害は、ガンを含む新脈管形成化の疾患状態の処置に重要な治療的方法になると考えられる。以下に示すように、本発明の化合物はKDRのチロシンキナーゼ活性を阻害し、したがって上記疾患状態の処置に有用である。
【０００７】
上記の用途に加えて、本発明の幾つかの化合物は、本発明の他の化合物の製造に有用である。
【０００８】
本発明の化合物はある種の置換 3-シアノキノリンである。本明細書を通して、キノリン環系は以下の式に示すように番号を付ける：キナゾリン環系の番号も示す：
【０００９】
【化３９】
0004548642.tif 000002
【００１０】
プロテインチロシンキナーゼのインヒビターとしての生物活性を有する3-シアノキノリンは報告されていない。胃の(H+/K+)-ATPase阻害活性を高い濃度で有する4-(2-メチルアニリノ)置換基を持つ3-シアノキノリンが記載された［Ife R.J.,et al.,J.Med.Chem.35(18),3413,(1992)]。
【００１１】
3-シアノ置換基をもたないキノリンがあり、本発明の化合物とは異なり、4-位では置換されていないがプロテインチロシンキナーゼのインヒビターであると報告されている[Gazit A.,et al.,J.Med.Chem.39(11),2170(1996)]。3-ピリジル置換基を有し、そして4-位には置換基を持たない一連のキノリンは、血小板由来増殖因子受容体キナーゼのインヒビターであると記載された［Dolle R.E.,et al.,J.Med.Chem.,372.2627(1994)およびMaguire M.P.,J.Med.Chem.,372,129(1994)］。国際公開第96/09294号および同第9813350号明細書は、５−８位に多種の置換基を持つ4-アニリノキノリンを含むプロテインチロシンキナーゼのインヒビターを記載しているが、しかしこれらは３位に水素またはフッ素原子も持たなければならない。米国特許第5,480,883号明細書は、プロテインチロシンキナーゼのインヒビターであるキノリン誘導体を記載するが、このような誘導体は本発明の化合物に含まれるような3-シアノ基を含む独自な置換基の組み合わせを持たない。国際公開第9802434号および同第9802438号明細書は、チロシンキナーゼインヒビターであるキノリン誘導体を記載するが、このようなキノリンは重要な3-シアノ置換基をもたない。
【００１２】
キノリンに加えて、幾つかの観点において本発明の化合物に類似のある種のキナゾリン誘導体がプロテインチロシンキナーゼのインヒビターであることは知られている。欧州特許出願公開第520722号明細書は、クロロ、トリフルオロメチルまたはニトロ基のような単純な置換基を５から８位に含む4-アニリノキナゾリンを記載する。欧州特許出願公開第566226号明細書は同様ではあるが、より多種類の置換基が５から８位で可能になっている。国際公開第9609294号明細書は、同様の置換基を５〜８位に持ち、そして幾つかの多環式環系から成る４-位での置換基を持つ化合物を記載する。幾つかの単純な置換キナゾリンも、国際公開第9524190号、同第9521613号および同第9515758号明細書に記載されている。欧州特許出願公開第602851号明細書および国際公開第9523141号明細書は、同様のキナゾリン誘導体（ここで４位に結合しているアリール基は種々の複素環式環構造であることができる)を網羅する。欧州特許出願公開第635498号明細書は、置換基の中でもアルケノイルアミノおよびアルキノイルアミノ基を６位に、そしてハロゲン原子を７位に有する特定のキナゾリン誘導体を記載する。国際公開第9519774号明細書は、５から８位の１以上の炭素原子をヘテロ原子に置換して多種類の二環系をもたらすことができる化合物を記載する（ここで左手の環は５および６員の複素環式環である；さらに左手の環には種々の置換基が可能である）。欧州特許出願公開第682027号明細書は、PTKのある種のピロロピリミジンインヒビターを記載する。国際公開第9519970号明細書は、基本のキナゾリン構造の左手の芳香族環が広範な種々の複素環式環で置き換えられているので、生成するインヒビターが三環式である化合物を記載する。欧州特許出願公開第635507号明細書は、光学的置換を含むさらなる５または６員の複素環式環が５および６位で融合されたキナゾリンを記載する。
【００１３】
上記特許出願明細書に加えて、多数の技術文献が4-アニリノキナゾリンを記載している：Fry,D.W.,et al.,Science,265,1093 (1994),Rewcastle G.W.,J.Med.Chem.,38,3482 (1995)、およびBridges,A.J.,et al.,J.Med.Chem.,39,267 (1996)。PTKインヒビターとして3-シアノキノリンを記載する報告はない。
発明の記載
本発明は、構造：
【００１４】
【化４０】
0004548642.tif 000003
【００１５】
式中：
Ｘは、８〜12個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ-Ｏ、Ｓ-ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によってはモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよく；あるいは
Ｘは、式
【００１６】
【化４１】
0004548642.tif 000004
【００１７】
式中、
Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によってはモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素原子に結合しており、そして；
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、
-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されたフェニルであり；ただしＬはｍ＞０かつＴが-CH2NH-または-CH2O-ではない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ-Ｏ、Ｓ-ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によってはモノ-またはジ--置換されてもよく；
を有する基であり；
Ｚは、-NH-、-O-、-S-または-NR-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベジルアミノ、
【００１８】
【化４２】
0004548642.tif 000005
【００１９】
であるか、
あるいはＲ1およびＲ4は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2−NH−であるか；
あるいは置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4は隣接する炭素原子に配置され場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)-O-になることができ；
Ｙは、
【００２０】
【化４３】
0004548642.tif 000006
【００２１】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり;
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、あるいは結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン S-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【００２２】
【化４４】
0004548642.tif 000007
【００２３】
から成る群から選択され、ここでHetは炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、炭素上でヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、炭素上で一価の基である-(C(R6)2)SOR6または-(C(R6)2)SN(R6)2により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく、そして飽和炭素上で二価の基である-O-または-O(C(R6)2)sO-により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノまたは１〜６個の炭素原子のアルキルの１以上により場合により置換されてもよいフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合しており；
Ｒ2は、
【００２４】
【化４５】
0004548642.tif 000008
【００２５】
【化４６】
0004548642.tif 000009
【００２６】
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００２７】
【化４７】
0004548642.tif 000010
【００２８】
であり；
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００２９】
【化４８】
0004548642.tif 000011
【００３０】
であり；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
が、ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニルまたは２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し；
そしてさらにただし、
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-O-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-O-であり、そしてＭまたはＷが-O-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４；そして  Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、Ｙが-O-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４である；
を有する式１の化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩を提供する。
【００３１】
医薬的に許容できる塩は；酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および類似の既知の許容できる酸のような有機および無機酸から誘導されるようなものである。
【００３２】
好適な二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系は、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、インダン、1-オキソ-インダン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン、ベンゾチアフェン、1,1-ジオキソ-ベンゾチアフェン、インドール、2,3-ジヒドロインドール、1,3-ジオキサ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、ベンゾトリアゾール、1H-インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾー ル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、プリン、フタルイミド、クマリン、クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド[2,3-b]ピリジン、ピリド[3,4-b]ピラジン、ピリド[3,2-c]ピリダジン、ピリド[3,4-b]ピリジン、1H-ピラゾール[3,4-d]ピリミジン、1,4-ベンゾジオキサン、プテリジン、2(1H)-キノロン、1(2H)-イソキノロン、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズチアゾール、1,2-メチレンジオキシベンゼン、2-オキシインドール、1,4-ベンズイソキサジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン-N-オキシド、イソキノリン-N-オキシド、キノキサリン-N-オキシド、キナゾリン-N-オキシド、ベンゾアジン、フタラジン、1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フタラジン、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン、2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン、2,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンまたはシンノリンを含む。
【００３３】
Ｌが５-もしくは６-員のヘテロアリール環である時、好適なヘテロアリール環は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾールまたは1,2,4-トリアゾールを含む。
【００３４】
二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール基のいずれか、または両方は完全に不飽和であるか、一部飽和であるか、または完全に飽和であることができる。二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール部分上のオキソ置換基は、炭素原子の１つがカルボニル基を有することを意味する。二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール部分上のチオ置換基は、炭素原子の１つがチオカルボニル基を有することを意味する。
【００３５】
Ｌが５-もしくは６-員のヘテロアリール環である時、これは完全に不飽和であるか、一部飽和であるか、または完全に飽和であることができる。ヘテロアリールは炭素または窒素を介してＡに結合することができる。ヘテロアリール環上のオキソ置換基は、炭素原子の１つがカルボニル基を有することを意味する。ヘテロアリール環上のチオ置換基は、炭素原子の１つがチオカルボニル基を有することを意味する。
【００３６】
アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、アルカノイルアミノ、N-アルキルカルバモイルおよびN,N-ジアルキルカルバモイル、N-アルキルアミノアルコキシ、N,N-ジアルキルアミノアルコキシのアルキル部分は、直鎖ならびに分枝炭素鎖の両方を含む。アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド、置換基のアルケニル部分は、直鎖ならびに分枝炭素鎖の両方、および１以上の不飽和の部分およびすべての可能な立体配置異性体を含む。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ、置換基のアルキニル部分は、直鎖ならびに分枝炭素鎖の両方、および１以上の不飽和の部分を含む。カルボキシは、-CO2H基と定義する。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシは、-CO2R"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。カルボキシアルキルはHO2C-R"'-基と定義し、ここでＲ"'は１〜６個の炭素原子の二価のアルキル基である。カルボアルコキシアルキルはR"O2C-R"'-基と定義し、ここでＲ"'は二価のアルキル基であり、そしてここでＲ"およびＲ"'は一緒に２〜７個の炭素原子を有する。カルボアルキルは-COR"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシは-OCOR"基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシメチルはR"CO2CH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルコキシメチルはR"OCH2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルフィニルはR"SO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホニルはR"SO2-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはR"SO2NH-基と定義し、ここでＲ"はそれぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である。N-アルキルカルバモイルはR"NHCO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。N,N-ジアルキルカルバモイルはR"R'NCO-基と定義し、ここでＲ"は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ'は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ'およびＲ"は同じか、または異なってもよい。Ｘが置換されている時、モノ-、ジ-またはトリ-置換されることが好ましく、モノ置換が最も好適である。置換基Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つが水素であることが好ましく、そして両方が水素であることが最も好ましい。Ｘがフェニル環であり、Ｚが-NH-であり、そしてｎ＝０も好適である。
【００３７】
Hetは上記に定義したように、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよい、炭素上でヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよい、炭素上で-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよい、そして飽和炭素上で二価の-O-または-O(C(R6)2)sO-（それぞれカルボニルおよびケタール基）により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよい複素環である：Hetが-O-（カルボニル）で置換されている時、カルボニル基が水和されることができる場合もある。Hetはｑ＝０である時に複素環式環上の炭素原子を介してＷに結合でき、あるいはHetが窒素を含有する複素環である時（これはまた、飽和炭素−窒素結合も含む）、そのような複素環はＷが結合している時は窒素を介して炭素に結合してもよい。ｑ＝０であり、そしてHetが窒素を含有し、不飽和炭素−窒素結合も含む複素環である時、その複素環の窒素原子は、Ｗが結合である時に炭素に結合することができ、そして生成する複素環は正の電荷を持つだろう。HetがＲ6により置換されている時、そのような置換基は環の炭素上でよく、あるいは窒素原子を含有する複素環である場合、これは飽和の炭素−窒素も含み、そのような窒素はＲ6により置換されてもよく、あるいは窒素を含有する複素環である場合、これはまた不飽和の炭素−窒素を含み、そのような窒素はＲ6により置換されてもよく、この場合、複素環は正の電荷を持つだろう。好適な複素環は、ピリジン、2,6-二置換モルホリン、2,5-二置換チオモルホリン、2-置換イミダゾール、置換チアゾール、N-置換イミダゾール、N-置換1,4-ピペラジン、N-置換ピペラジンおよびN-置換ピロリジンを含む。
【００３８】
本発明の化合物は１以上の不斉炭素原子を含むことができ；そのような場合、本発明の化合物はそれらの個々のジアステレオマー、ラセミ体および個々のＲおよびＳ鏡像異性体を含む。本発明の化合物の中には１以上の二重結合を含むことができ；そのような場合、本発明の化合物は各々の可能な立体配置異性体ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【００３９】
式１を有する化合物およびそれらの塩は、
（ａ）式
【００４０】
【化４９】
0004548642.tif 000012
【００４１】
式中、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ4、Ｚ、ｎおよびＸは、上記定義の通りである、
を有する化合物を、脱水剤と反応させてアミノカルボニル基をシアノ基に転換するか；あるいは
（ｂ）式
Ａ1-NH-Ａ2
を有する化合物またはそれらの塩を、式
Ｑ−Ａ3
式中、Ｑは脱離基であり、そしてＡ1、Ａ2およびＡ3はA1-NA2-A3が式１と適合する化合物となる基である、
を有する化合物と反応させるか；あるいは
（ｃ）式
Ａ4−OH
を有する化合物またはそれらの塩を、式
Ｑ−Ａ5
式中、Ｑは上記定義の通りであり、そしてＡ4およびＡ5はA4-Ｏ-A5が式１と適合する化合物となる基である、
を有する化合物と反応させるか；あるいは
（ｄ）酸付加塩を調製するために式１を有する化合物に酸を付加する、
ことを含んで成る方法により製造することができる。
【００４２】
式５により包含される本発明の化合物および中間体の製造は、以下のフローシート１に記載し、ここでＺ、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｇ2、Ｇ1およびＲ4は上記の通りである。フローシート１に概説する反応順序に従い、式２のキノリン-3-カルボン酸エステルを塩基で加水分解し、式３のカルボン酸を供給する。この３のカルボン酸基は、それをジメチルホルムアミド(DMF)のような不活性溶媒中でカルボニルジイミダゾールを用いて加熱することによりアシルイミダゾールに転換し、続いてアンモニアを添加してアミド４を与える。ピリジン中の無水トリフルオロ酢酸または不活性溶媒中の五酸化リン等のような脱水剤を用いたアミド官能基の脱水は、本発明の3-シアノキノリン、５を与える。任意の中間体が不斉炭素原子を有するような場合、それらはラセミ体または個々のＲまたはＳ鏡像異性体として使用することができ、この場合は本発明の化合物はラセミ体またはそれぞれ光学的に活性なＲおよびＳ形となるだろう。本発明の化合物を製造するために必要な式２のキノリン-3-カルボン酸エステル、式３のキノリン-3-カルボン酸および式４のキノリン-3-カルボン酸アミドは、当該技術分野において既に知られているか、または以下の参考文献に詳細に記載されているように当該技術分野で既知の手順により製造することができる：
Sarges,Reinhard;Gallagher,Andrea;Chambers,Timothy,J.;Yeh,Li An J.Med.Chem,36,2828(1993);Savini,Luisa;Massarelli,Paola;Pellerano,Cesare;Bruni,Giancarlo,Farmaco,48(6),805(1993);Ife,Robert J.;Brown,Thomas H.;Keeling,David J;Leach,Colin,J.Med.Chem,35,3413(1992);Hanifin,J.William;Capuzzi,Rosemary;Cohen,Elliott,J.Med.Chem,12(5),1096(1969);Marecki,Paul E.;Bambury,Ronald E.J.Pharm.Sci.73(8),1141(1984);Pellerano,C.;Savini,L;Massarelli,P.;Bruni,G;Fiaschi,A.I.,Farmaco,45(3),269(1990);Marecki,Paul E.;Bambury,Ronald E.,J.Pharma,Sci.,73(8),114(1984);国際公開第8908105号明細書;米国特許第4343804号明細書;同第3470186号明細書。
【００４３】
【化５０】
0004548642.tif 000013
【００４４】
式１２により包含される本発明の化合物の製造は、以下のフローシート２に記載し、ここでＸ、Ｚ、ｎ、Ｒ1、Ｇ2、Ｇ1およびＲ4は、上記の通りである。式６の置換アニリンは試薬７を用いて溶媒中または溶媒無して加熱して、異性体の混合物として中間体８を与える。ジフェニルエーテルのような高沸騰溶媒中で、200〜350℃での８の熱分解は、式９の3-シアノキノリンを与える：このような中間体は4-ヒドロキシキノリン互変異性体で存在することもできる。Ｒ4が水素原子である場合、中間体９は２つの位置異性体の混合物として形成され得る。このような異性体は限定するわけではないが、分別晶出およびクロマトグラフィー法を含む当該技術分野に於いて周知の方法により分離することができる。分離した異性体は次に別個に本発明の化合物に転換することができる。あるいは異性体は後の合成段階で分離することができる。オキシ塩化リンまたは五塩化リンのような塩化剤を用いて、溶媒を用いてまたは用いずに化合物９を加熱することにより、式１０の4-クロロ-3-シアノキノリンを与える。求核性アミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノールまたは式１１のアルコール試薬を用いた１０の縮合は、式１２の3-シアノキノリン中間体を与える：この縮合は反応混合物を加熱することにより、あるいは不活性溶媒中でトリアルキルアミン、水素化ナトリウムのような塩基性触媒を、アルコール溶媒中でナトリウムもしくはカリウムアルコキシドを使用すること等により加速することができる。置換基が不斉炭素原子に寄与できる場合、中間体はラセミ体として、または個々のＲまたはＳ鏡像異性体（この場合本発明の化合物はそれぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体になるだろう）として使用することができる。置換基が１以上の不斉炭素原子に寄与できる場合、ジアステレオマーが存在し得る：これらは限定するわけではないが分別晶出およびクロマトグラフィー法を含む当該技術分野に於いて周知の方法により分離することができる。Ｒ1、Ｇ2、Ｇ1およびＲ4部分が１級または２級アミノ基を含む場合、アミノ基は試薬７を用いた反応前に、最初に保護された形態で使用しなければならない。適当な保護基は限定するわけではないが、tert-ブトキシカルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(CBZ)保護基を含む。前者の保護基は式１２の最終生成物から、トリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理により除去することができ、一方後者の保護基は触媒的水素化により除去することができる。Ｒ1、Ｇ2、Ｇ1およびＲ4部分がヒドロキシル基を含む場合、ヒドロキシル基は試薬７を用いた反応前に、最初に保護された形態で使用しなければならない。適当な保護基は限定するわけではないが、tert-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはベンジル保護基を含む。最初の２つの保護基は式１２の最終生成物から、酢酸または塩酸のような酸を用いた処理により除去することができ、一方後者の保護基は触媒的水素化により除去することができる。
【００４５】
【化５１】
0004548642.tif 000014
【００４６】
また中間体１５（フローシート２の中間体９と同一）の製造は、以下のフローシート３に記載するように製造することもできる。式１３の置換アニリンはジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて溶媒を用いて、または溶媒無して加熱して、式１４の中間体を与える。１４と、不活性溶媒中でn-ブチルリチウム等の塩基を使用して調製したアセトニトリルとの反応により、3-シアノキノロン、１５またはそれらの3-シアノ-4-ヒドロキシキノリン互変異性体を与え、これは本発明の化合物に転換することができる。Ｒ1、Ｇ2、Ｇ1およびＲ4部分が１級または２級アミノ基を含む場合、アミノ基は最初に保護された形態で使用しなければならない。適当な保護基は限定するわけではないが、tert-ブトキシカルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(CBZ)保護基を含む。前者の保護基は式１５の最終生成物から、トリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理により除去することができ、一方後者の保護基は触媒的水素化により除去することができる。Ｒ1、Ｇ2、Ｇ1およびＲ4部分がヒドロキシル基を含む場合、ヒドロキシル基は最初に保護された形態で使用しなければならない。適当な保護基は限定するわけではないが、t-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはベンジル保護基を含む。最初の２つの保護基は式１５の最終生成物から、酢酸または塩酸のような酸を用いた処理により除去することができ、一方後者の保護基は触媒的水素化により除去することができる。
【００４７】
【化５２】
0004548642.tif 000015
【００４８】
式２４により包含される本発明の化合物の製造は、以下のフローシート４に記載し、ここでＲ1，Ｇ2、Ｒ4、Ｚ、ｎおよびＸは定義の通りである。Ｒ10は１〜６個の炭素原子のアルキル（好ましくはイソブチル）である。Ｒ2'は：
【００４９】
【化５３】
0004548642.tif 000016
【００５０】
式中、Ｒ6、Ｒ3、Ｒ5、Ｊ、ｓ、ｒ、ｕおよびｖは定義の通りである、
から成る群から選択される基である。フローシート４に概説する反応に従い、4-クロロ-3-シアノ-6-ニトロキノリン、１６は、テトラヒドロフラン、ブタノールまたはメトキシエタノールのような不活性溶媒中で加熱することによりアミンまたはアニリン１７と反応させて、式２０の化合物を与えることができ、ここでＺは-NH-である。不活性溶媒中で１６とメルカプタンまたはチオフェノール１８との反応は、水素化ナトリウムのような塩基を使用して行い、式２０の化合物を与えることができ、ここでＺは-Ｓ-である。不活性溶媒中で１６とアルコールまたはフェノール１９との反応は、水素化ナトリウムのような塩基を使用して行い、式２０の化合物を与えることができ、ここでＺは-Ｏ-である。式２０の化合物は、少量の相間移動触媒の存在下で、テトラヒドロフランおよび水から成る２相系中にて亜硫酸水素ナトリウムのような還元剤を使用して、あるい酢酸または塩化アンモニウムを含有する還流しているプロトン性溶媒中で鉄を使用することにより6-アミノ-3-シアノ-キノリン、２１に還元することができる。式２２の酸クロライドまたは式２３の混合無水物（これは対応するカルボン酸から調製する）のいずれかを用いて、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN-メチルモルホリンのような有機塩基の存在下でテトラヒドロフラン(THF)のような不活性溶媒中での２１のアシル化により、式２４の本発明の化合物を与える。２２または２３が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセミ体および個々のＲまたはＳ鏡像異性体として使用することができ、この場合、本発明の化合物はそれぞれラセミ体またはＲおよびＳ光学活性形である。Ｒ2'が１級または２級アミノ基を含む場合、アミノ基は無水物または酸クロライド形成前に、最初に保護されなければならない。適当な保護基は限定するわけではないが、tert-ブトキシカルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(CBZ)保護基を含む。前者の保護基は式２４の最終生成物から、トリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理により除去することができ、一方後者の保護基は触媒的水素化により除去することができる。Ｒ2'がヒドロキシル基を含む場合、ヒドロキシル基は無水物または酸クロライド形成の前に、最初に保護されなければならない。適当な保護基は限定するわけではないが、t-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはベンジル保護基を含む。最初の２つの保護基は式２４の最終生成物から、酢酸または塩酸のような酸を用いた処理により除去することができ、一方後者の保護基は触媒的水素化により除去することができる。中間体１７、１８または１９においてＸが１級もしくは２級アミノ基またはヒドロキシル基を含む場合、このような基は１６との反応の前に保護することが必要かもしれない。上記と同じアミンまたはアルコール保護基を使用することができ、そしてそれらは生成物２４からすでに記載したように除去することができる。
【００５１】
【化５４】
0004548642.tif 000017
【００５２】
上記フローシート４の記載に準じた方法を使用することにより、中間体２５は本発明の化合物、２６に転換することができる。
【００５３】
【化５５】
0004548642.tif 000018
【００５４】
本発明の化合物を製造するために、特定のアミンが必要である。幾つかの代表的なアミンを以下のリストＡに示し、ここでＲ6、ｐおよびｒは上記定義の通りである。このようなアミンは市販されており、化学文献で既知であり、あるいは当該技術分野で周知な単純な手順により製造することができる。幾つかの場合では、このようなアミンは不斉炭素原子を持つことができる；それらはラセミ体として使用でき、またはそれらを分割し、そして個々のＲまたはＳ鏡像異性体として使用することができ、この場合は本発明の化合物はそれぞれラセミ体であるか、または光学的に活性な形態である。本明細書を通して、以下に示すフローシートにおいて、このようなアミンおよび他の類似のアミンは式：(R')2NH（ここでこの式は１級または２級アミンを表す）の一般構造により表される。
【００５５】
【化５６】
0004548642.tif 000019
【００５６】
本発明の化合物を製造するために、特定のアルコールが必要である。幾つかの代表的なアルコールを以下のリストＢに示し、ここでＲ6、ｐおよびｒは上記定義の通りである。このようなアルコールは市販されており、化学文献で既知であり、あるいは当該技術分野で周知な単純な手順により製造することができる。幾つかの場合では、このようなアルコールは不斉炭素原子つことができる；それらはラセミ体として使用でき、またはそれらを分割し、そして個々のＲまたはＳ鏡像異性体として使用することができ、この場合は本発明の化合物はそれぞれラセミ体であるか、または光学的に活性な形態である。本明細書を通して、以下に示すフローシートにおいて、このようなアルコールおよび他の類似のアルコールは式：R'OHの一般構造により表される。
【００５７】
【化５７】
0004548642.tif 000020
【００５８】
本発明の幾つかの化合物を製造するために、式３１、３４および３８の特定の混合無水物が必要である：これらはフローシート５〜６において以下に概説するように調製され、ここでＲ6、Ｒ10、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｓは上記定義の通りである。Ｊ'はハロゲン原子の塩素、臭素またはヨウ素であるか、あるいはトシラート(toslyate)（p-トルエンスルホン酸)またはメシラート(メタンスルホン酸)基である。２７とリストＡのアミンとの反応は、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で加熱することにより、あるいはアセトン中で炭酸カリウムまたはセシウムを使用することにより行う。加熱の温度および時間は、２７の反応性に依存する：より長い反応時間およびより高い温度は、ｓが１より大きい時に必要とされるかもしれない。２８をアルキルリチウム試薬で処理し、続いて乾燥二酸化炭素の雰囲気で停止することにより、式２９のカルボン酸を完成する。これは、N-メチルモルホリンのような塩基の存在下でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて、イソブチルクロロホルメートのような試薬を使用して式３１の混合無水物へ転換することができる。このような無水物は、次に上記のフローシート４に記載するような本発明の化合物を製造するために使用することができる。２７とリストＢのアルコールとの反応は、テトラヒドロフラン、アセトンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムを使用して、または炭酸カリウムまたはセシウムのような他の非求核性塩基を使用して行う。場合によりリストＢのアルコールが反応の溶媒でもあることもある。３２をアルキルリチウム試薬で処理し、続いて乾燥二酸化炭素の雰囲気で停止することにより、式３３のカルボン酸を提供する。これは、N-メチルモルホリンのような塩基の存在下でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて、イソブチルクロロホルメートのような試薬を使用して式３４の混合無水物へ転換することができる。このような無水物は、次に上記のフローシート４に記載するような本発明の化合物を製造するために使用することができる。
【００５９】
【化５８】
0004548642.tif 000021
【００６０】
Ｒ1、Ｇ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｓが上記定義の通りである以下のフローシート６に概説するように、アルコール３５はトリエチルアミンおよび4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、塩化メチレン中の個々のシリルクロライドとの反応により、t-ブチルジメチルシリル保護基で保護することができる。生成した保護されたアルコール、３６はアセチレングリニャール試薬に転換され、これは次に乾燥二酸化炭素の雰囲気下で維持されてカルボン酸３７を与える。上記のように、これらを混合無水物３８に転換し、これは6-アミノ-3-シアノキノリン３９との反応で４０を与える。反応順序の最終工程で、シリル保護基はプロトン性溶媒混合物中の酸を用いて処理することにより除去されて、式４１により表される化合物を与える。
【００６１】
【化５９】
0004548642.tif 000022
【００６２】
本発明の化合物は以下のフローシート７に示すように製造することもでき、ここでＲ1、Ｇ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｓは上記定義の通りである。Ｊ'はハロゲン原子の塩素、臭素またはヨウ素であるか、あるいはトシラート(toslyate)またはメシラート基である。４２のアルキルリチウム試薬を用いた低温での処理、続いて乾燥二酸化炭素の雰囲気で停止することにより、式４３のカルボン酸を供給する。これは、N-メチルモルホリンのような塩基の存在下でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて、イソブチルクロロホルメートのような試薬を使用して式４４の混合無水物へ転換することができる。このような無水物は、次に上記のフローシートに記載する6-アミノ-3-シアノキノリン４５との反応によるように、本発明の化合物を製造するために使用することができる。４６とリストＢのアルコールとの反応を、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムを使用して、または他の非求核性塩基を使用して行い、４７により表される本発明の化合物を与える。場合によりリストＢのアルコールが反応の溶媒となることもできる。４６とリストＡのアミンとの反応で、４８により表される本発明の化合物を与えることは、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて加熱することにより、あるいはアセトン中で炭酸カリウムまたはセシウムを使用することにより行う。加熱の温度および時間は、４６の反応性に依存する：より長い反応時間およびより高い反応温度は、ｓが１より大きい時に必要かもしれない。
【００６３】
【化６０】
0004548642.tif 000023
【００６４】
上記に要約した方法に準じた方法を使用して、４５ｂは４７ｂまたは４８ｂに転換することができる。
【００６５】
【化６１】
0004548642.tif 000024
【００６６】
本発明の化合物の幾つかを製造するために必要な他のカルボン酸クロライドおよび無水物は、以下のフローシート８に示すように製造され、ここでＲ6、Ｒ3、Ｒ10、Ｘ、Ｚ、Ｊ'、ｎおよびｓは上記定義の通りである。Ｑ'は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。エステル４９、５３または５７は、水酸化バリウムのような塩基を用いて加水分解して、個々のカルボン酸５０、５４または５８を与えることができる。このような酸は、不活性溶媒中で塩化オキサリルおよび触媒的N,N-ジメチルホルムアミドを使用して個々のカルボン酸クロライド５１または５６に、あるいはイソブチルクロロホルメートおよびN-メチルモルホリンのような有機塩基を使用することにより個々の混合無水物５５または５９に転換することができる。式５２により表される化合物中の脱離基は、すでに記載した手順を使用することによりリストＡのアミンまたはリストＢのアルコールにより置き換えられ、それぞれ中間体５７および５３を与えることができる。このようなカルボン酸クロライド５１および５６ならびにこのような無水物５５および５９は、上記のフローシートで概説した方法を使用することにより、本発明の化合物の幾つかを製造するために使用することができる。
【００６７】
【化６２】
0004548642.tif 000025
【００６８】
上記フローシート８に概説した方法と同一の方法を使用することにより、以下のリストＣに与える類似のカルボン酸クロライドおよび無水物を製造することが可能であり、ここでＲ6、Ｒ3、ｐおよびｓはすでに定義した通りである。Ｇは基：
【００６９】
【化６３】
0004548642.tif 000026
【００７０】
であり、そしてＡは基：
【００７１】
【化６４】
0004548642.tif 000027
【００７２】
であり、式中、-N(R')2はリストＡのアミンに由来し、-OR'はリストＢのアルコールに由来し、そしてＪ'はすでに定義した脱離基である。このようなカルボン酸クロライドおよび無水物を使用することにより、上記のフローシートにまとめた方法に従い、そして以下に与える実施例に記載する詳細を実行することにより、本発明の多くの化合物を製造することができる。
【００７３】
【化６５】
0004548642.tif 000028
【００７４】
式６２〜６３により表される本発明の化合物は、フローシート９に示すように製造することができ、ここでＲ1、Ｇ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ3、Ｒ10、Ｘ、Ｚ、Ｊ'、ｎおよびｓは上記定義の通りである。不活性溶媒中で有機塩基を使用したカルボン酸クロライド６０および6-アミノ-3-シアノキノリン６１の反応は、式６２により表される本発明の化合物を与える。６２とリストＢのアルコールとの反応は、テトラヒドロフラン、アセトンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはセシウムのような他の非求核性塩基を使用して行い、６３により表される本発明の化合物を与える。場合によりリストＢのアルコールは反応の溶媒になることもできる。６４により表される本発明の化合物を与えるために、６２とリストＡのアミンとの反応は、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて加熱することにより行う。加熱の温度および時間は、６２の反応性に依存する：より長い反応時間およびより高い温度は、ｓが１より大きい時に必要かもしれない。さらにこの方法を使用することにより、リストＣに掲げるカルボン酸クロライドおよび混合無水物は、本発明の類似化合物を製造するために使用することができる。
【００７５】
【化６６】
0004548642.tif 000029
【００７６】
上記に要約される方法を適用することにより、６１ｂを６３ｂおよび６４ｂに中間体６２ｂを介して転換することができる。
【００７７】
【化６７】
0004548642.tif 000030
【００７８】
６２または６２ｂと、窒素を含有する複素環HET（これも不飽和炭素−窒素結合を含む）との反応は、不活性溶媒中で還流することにより行い、そしてそれぞれ６４ｃおよび６４ｄの本発明の化合物を与え、ここでこの化合物は正の電荷を有する。対のアニオンＪ'-は適当なイオン交換樹脂を使用して、任意の他の医薬的に許容できるアニオンに置き換えることができる。
【００７９】
【化６８】
0004548642.tif 000031
【００８０】
本発明の化合物の幾つかは以下のフローシート１０により概説されるように製造することができ、ここでＲ1、Ｇ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｘ、Ｚ、Ｊ'、ｎおよびｒは上記定義の通りである。アセチレンアルコール６５は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基を使用して、ハライド、メシラートまたはトシラート６６にカップルすることができる。生成したアセチレン６７は次に低温でアルキルリチウム試薬を用いて処理する。反応を二酸化炭素の雰囲気下に維持することにより、カルボン酸６８を与える。これらを次に、6-アミノ-3-シアノキノリン、６９と混合無水物を介して反応させ、式７０により表される本発明の化合物を与える。あるいは中間体６７を、アルコール７１から出発してそれを最初にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理し、そして次に適切な脱離基を有するアセチレン７２を加えることにより製造することができる。同様な様式で、式：(R6)2N-(C(R6)2)r-OHにより表されるアミノアルコールは、７２と反応させ、そしてフローシート１０の化学を適用することにより、式：
【００８１】
【化６９】
0004548642.tif 000032
【００８２】
により表される本発明の化合物に転換することができる。
【００８３】
【化７０】
0004548642.tif 000033
【００８４】
上記に類似する方法を適用することにより、６９ｂを７０ｂにより表される本発明の化合物に転換することができる。
【００８５】
【化７１】
0004548642.tif 000034
【００８６】
式７６および７７により表される本発明の化合物は、以下のフローシート１１に表すように製造され、ここでＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびｎは上記定義の通りであり、そしてアミンHN(R")2は基：
【００８７】
【化７２】
0004548642.tif 000035
【００８８】
から選択される。
【００８９】
エタノールのような溶媒中で７３および７４を還流すると中間体７５を与え、これはアミンと還流エタノール中で反応させて７６により表される本発明の化合物を与えることができる。７５を、不活性溶媒またはアルコキシドが由来する溶媒中で過剰なナトリウムアルコキシドを用いて処理することにより、式７７の本発明の化合物を与える。
【００９０】
【化７３】
0004548642.tif 000036
【００９１】
上記と類似の様式で、７４ｂを７６ｂまたは７７ｂに転換することができる。
【００９２】
【化７４】
0004548642.tif 000037
【００９３】
式８３により表される本発明の化合物は、フローシート１２に示すように製造することができ、ここでＲ1、Ｇ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ3、Ｒ10、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｒは上記定義の通りである。メルカプト カルボン酸７８と試薬７９との反応は、式８０により表される化合物を与える。あるいは８０は、メルカプト酸７８、トリエチルアミンおよび2,2'-ジピリジルジスルフィドを使用してメルカプタンR3SHから製造することができる。混合無水物を形成して８１を与え、続いて6-アミノ-3-シアノキノリン８２と縮合することにより、本発明の化合物を与える。
【００９４】
【化７５】
0004548642.tif 000038
【００９５】
上記と類似の方法を適用することにより、８２ｂを８３ｂに転換することができる。
【００９６】
【化７６】
0004548642.tif 000039
【００９７】
式８６〜８８により表される本発明の化合物は、フローシート１３に示すように製造することができ、ここでＲ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｊ'、Ｘ、Ｚおよびｎは上記定義の通りである。Ｑ'は１〜６個の水素原子のアルキル、１〜６個の水素原子のアルコキシ、ヒドロキシまたは水素である。6-アミノ-3-シアノキノリン８５を用いた８４のアルキル化は、N,N-ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で炭酸カリウムのような塩基を使用して加熱することにより行い、式８６により表される本発明の化合物を与えることができる。Ｑ'がアルコキシである時、エステル基はメタノール中で水酸化ナトリウムのような塩基を使用して酸に加水分解することができる。類似の様式で、中間体８９および９０を使用することにより、それぞれ式８７および８８により表される本発明の化合物を製造することができる。
【００９８】
【化７７】
0004548642.tif 000040
【００９９】
上記に類似する方法を適用することにより、８５ｂを８６ｂ〜８８ｂに転換することができる。
【０１００】
【化７８】
0004548642.tif 000041
【０１０１】
式９３により表される本発明の化合物は、フローシート１４に示すように製造することができ、ここでＲ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｚおよびｎは上記定義の通りである。試薬９１と6-アミノ-3-シアノキノリン９２との反応は、トリエチルアミンのような過剰な有機塩基およびテトラヒドロフランのような不活性溶媒を使用して行い、式９３により表される本発明の化合物を与える。
【０１０２】
【化７９】
0004548642.tif 000042
【０１０３】
Ｒ1、Ｇ1、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Het、Ｘ、Ｚ、ｋおよびｎが上記定義の通りである式９６により表される本発明の化合物は、不活性溶媒中でフェノール９４およびアルコール９５のミツノブ反応により、フローシート１５に示すように製造することができる。あるいはミツノブ反応を化合物９７に適用して、９８を与えることができる。この化合物は上記フローシート４に記載のように９６に転換することができる。複素環はＧ1がヒドロキシであり、そしてＧ2が7-位に位置する対応する化合物を使用することにより、6-位に導入することができる。
【０１０４】
【化８０】
0004548642.tif 000043
【０１０５】
本発明の種々の中間体3-シアノキノリンならびに最終化合物に応用することができる本発明の化合物を製造するために有用な特定の官能基操作がある。このような操作は、上記フローシートに示す3-シアノキノリン上に位置する置換基Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4に関する。このような官能基操作の幾つかを以下に記載する：
Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がニトロ基である場合、これは酢酸中の鉄のような還元剤を使用する還元により、または触媒的水素化により対応するアミノ基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がアミノ基である場合、これは１〜６個の炭素原子のアルキルハライドの少なくとも２当量を用いたアルキル化により、不活性溶媒中で加熱することにより、または１〜６個の炭素原子のアルデヒドおよびシアノ硼水素化ナトリウムのような還元剤を使用する還元的アルキル化により、対応する２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がメトキシ基である場合、これは不活性溶媒中で三臭化ホウ素のような脱メチル化剤を用いた反応により、または溶媒中、もしくは溶媒無しで塩化ピリジニウムを用いた加熱により、対応するヒドロキシ基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がアミノ基である場合、これは不活性溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基性触媒を使用して、アルキルスルホニルクロライド、アルケニルスルホニルクロライドまたはアルキニルスルホニルクロライドを用いた反応により、それぞれ対応する２〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはアルキニルスルホンアミド基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がアミノ基である場合、これは不活性溶媒中で加熱することにより１当量の１〜６個の炭素原子のアルキルハライドを用いたアルキル化により、または水もしくはアルコール、またはそれらの混合物のようなプロトン性溶媒中で１〜６個の炭素原子のアルデヒドおよびシアノ硼水素化ナトリウムのような還元剤を使用した還元的アルキル化により、対応する１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がヒドロキシである場合、これは触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを使用して、不活性溶媒中で適当なカルボン酸クロライド、無水物または混合無水物との反応により、対応する１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がヒドロキシである場合、これは触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを使用して、不活性溶媒中で適当なカルボン酸クロライド、無水物または混合無水物との反応により、対応する１〜６個の炭素原子のアルケノイルオキシ基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がヒドロキシである場合、これは触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを使用して、不活性溶媒中で適当なカルボン酸クロライド、無水物または混合無水物との反応により、対応する１〜６個の炭素原子のアルキノイルオキシ基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上が２〜７個の炭素原子のカルボキシまたはカルボアルコキシ基である場合、これは不活性溶媒中でボラン、硼水素化リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような適当な還元剤を使用した還元により、対応するヒドロキシメチル基に転換することができ；ヒドロキシメチル基は、次に不活性溶媒中で三臭化リンのようなハロゲン化剤を用いた反応により対応するハロメチル基に転換してブロモメチル基を与えることができ、あるいは五塩化リンでクロロメチル基を与えることができる。このヒドロキシメチル基は、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを使用して、不活性溶媒中で適当な酸クロライド、無水物または混合無水物を用いてアシル化し、本発明の化合物である対応する２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル基、２〜７個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル基、または２〜７個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル基を与えることができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がハロメチル基である場合、これは不活性溶媒中でハロゲン原子をナトリウムアルコキシドに置き換えることにより、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル基に転換することができる。Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4の１以上がハロメチル基である場合、これは不活性溶媒中でハロゲン原子をアンモニア、１級または２級アミンに置き換えることにより、それぞれアミノメチル基、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル基または３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノメチル基に転換することができる。
【０１０６】
本明細書中の上記の方法に加えて、本発明の化合物を製造するために有用な方法を記載する多くの特許出願明細書がある。このような方法は、特定のキナゾリンの製造を記載しているが、それらはまた対応して置換3-シアノキノリンの製造にも応用することができる。国際公開第9633981号明細書に記載されている化学的手法は、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4がアルコキシアルキルアミノ基である本発明で使用される3-シアノキノリン中間体を製造するために使用することができる。国際公開第9633980号明細書に記載されている化学的手法は、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4がアミノアルキルアルコキシ基である本発明で使用される3-シアノキノリン中間体を製造するために使用することができる。国際公開第9633979号明細書に記載されている化学的手法は、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4がアルコキシアルキルアミノ基である本発明で使用される3-シアノキノリン中間体を製造するために使用することができる。国際公開第9633978号明細書に記載されている化学的手法は、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4がアミノアルキルアミノ基である本発明で使用される3-シアノキノリン中間体を製造するために使用することができる。国際公開第9633977号明細書に記載されている化学的手法は、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2またはＲ4がアミノアルキルアルコキシ基である本発明で使用される3-シアノキノリン中間体を製造するために使用することができる。上記の特許出願明細書は、示した官能基がキナゾリンの６−位に導入された化合物を記載しているが、同じ化学を使用して同じ基を、本発明の化合物のＲ1、Ｇ1、Ｇ2およびＲ4置換基により占められる位置に導入するために使用することができる。
【０１０７】
本発明の代表的化合物は、本発明の化合物がプロテインチロシンキナーゼのインヒビターとしての有意な活性を保有し、そして抗増殖性薬剤であることを示す幾つかの標準的な薬理学的試験法で評価した。したがって標準的な薬理学的試験法で示される活性に基づき、本発明の化合物は抗腫瘍剤として有用である。使用した試験法および得られた結果を以下に示す。
【０１０８】
組換え酵素を使用した上皮増殖因子受容体キナーゼ（EGF-R）の阻害
代表的な試験化合物は、それらが酵素である上皮増殖因子受容体キナーゼにより触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害する能力について評価した。ペプチド基質(EE-SRC)は、配列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-glyを有する。この試験法に使用した酵素は、EGFRのHis-標識細胞質ドメインである。組換えバキュロウイルス（vHcEGFR52）は、Met-Ala-(His)6が先行するアミノ酸645-1186をコードするEGFR cDNAを含有するように構築した。100mmプレート中のSf9細胞は、10pfu/細胞の感染多重度で感染させ、そして細胞は感染から48時間後に回収した。細胞質抽出物は１％ Triton X-100を使用して調製し、そしてNi-NTAカラムに添加した。カラムを20mM イミダゾールで洗浄した後、HcEGFRを250mMのイミダゾール(50mMのNa2HPO4、pH8.0中、300mM NaCl)で溶出した。集めた画分を10mM HEPES、pH7.0、50mM NaCl、10％グリセロール、１μg/mLアンチパインおよびロイペプチンおよび0.1mM Pefabloc SCに透析した。タンパク質はドライアイス／メタノール中で凍結し、そして-70℃に保存した。
【０１０９】
試験化合物は、100％ジメチルスルフォキシド（DMSO）中の10mg/mLストック溶液とした。実験前に、ストック溶液を100％DMSOで500μMに希釈し、そしてHEPESバッファー(30mM HEPES、pH7.4)で所望の濃度に連続希釈した。
【０１１０】
酵素反応に関しては、10μLの各インヒビター(種々の濃度で)を96ウェルプレートの各ウェルに加えた。これに３μLの酵素(10mM HEPES、pH7.4で1:10希釈、最終濃度1:120)を加えた。これを10分間、氷上に置き、そして続いて５μlのペプチド（80μMの終濃度）、10μlの４×バッファー（表Ａ）、0.25μLの33P-ATPおよび12μLのH2Oを加えた。反応は室温で90分間行い、そして続いて全容量をプレカットP81フィルターペーパーにスポット添加した。フィルターディスクは0.5％のリン酸を含む２×により洗浄し、そして放射活性は液体シンチレーションカウンターにより測定した。
【０１１１】
【表１】
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【０１１２】
本発明の代表的化合物に関する阻害データを、以下の表１に表す。IC50はリン酸化された基質の全量を50％まで減少させるために必要な試験化合物濃度である。試験化合物の％阻害は、少なくとも３つの異なる濃度について測定し、そしてIC50値を投与反応曲線から評価した。％測定は以下の式で評価した：
％阻害＝100−[CPM(薬剤)／CPM(対照)]×100
ここでCPM(薬剤)は１、分あたりのカウント単位であり、そして液体シンチレーションカウントにより測定される試験化合物の存在下での室温にて90分後に、酵素によりRR-SRCペプチド基質に取り込まれた放射標識ATP(γ-33P)の量を表す数である。CPM(対照)は、１分あたりのカウント単位であり、そして液体シンチレーションカウントにより測定される試験化合物の不在下での室温にて90分後に、酵素によりRR-SRCペプチド基質に取り込まれた放射標識ATP(γ-33P)の量を表す数であった。このCPM値は酵素反応無しのATPにより生成されるバックグラウンドカウントに補正した。IC50値を測定することが可能であった場合は表１に報告するが、そうでなければ0.5μM濃度の試験化合物での％阻害を表１に示す。同じ化合物が何回も登録されているのは、それが多数回試験されたことを示す。
【０１１３】
【表２】
0004548642.tif 000045
【０１１４】
上皮細胞キナーゼ（ECK）の阻害
この標準的な薬理学的試験手順では、ビオチン化ペプチド基質を最初にニュートラビシン(neutravidin)を被覆したマイクロタイタープレートに固定化した。次に試験薬剤、上皮細胞キナーゼ（ECK）、Mg++、バナジウム酸ナトリウム（プロテイン チロシン フォスファターゼインヒビター）およびpH(7.2)を維持するために適当なバッファーを固定化された基質を含有するマイクロタイタープレートウェルに加えた。次にＡＴＰを加えてリン酸化を開始する。インキューベーション後、アッセイプレートを適当なバッファーを用いて洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）−結合抗−ホスホチロシンモノクローナル抗体に暴露されるリン酸化ペプチドをそこに残す。抗体処理したプレートは再度洗浄し、そして個々のウェル中のHRP活性を基質リン酸化の程度の反映として定量する。この非放射性の形式は、ECKチロシンキナーゼ活性のインヒビターを同定するために使用し、ここでIC50は基質のリン酸化を50％まで阻害する薬剤の濃度である。本発明の代表的化合物について得られた結果を表２に掲げる。所定の化合物について何回も登録してあるのは、多数回試験したことを示す。
キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（KDR:VEGF受容体の触媒ドメイン)の阻害
この標準的な薬理学的試験法では、KDRタンパク質をインヒビター化合物の存在下または不在下に、リン酸化される基質ペプチド（グルタミン酸およびチロシンのコポリマー、E:Y::4:1）、ならびにMg++およびバナジウム酸ナトリウム（プロテイン チロシン フォスファターゼインヒビター）のような他のコファクターと、pH(7.2)を維持するために適当なバッファー中で混合する。ATPおよび放射活性トレーサー（Ｐ33-またはＰ33-標識ＡＴＰ）を次いで加えてリン酸化を開始する。インキューベーション後、アッセイ混合物中の酸−不溶性画分に付随する放射性リン酸を基質リン酸化の反映として定量する。この放射性の様式は、KDRチロシン キナーゼ活性のインヒビターを同定するために使用し、ここでIC50は基質のリン酸化を50％まで阻害する薬剤の濃度である。本発明の代表的化合物について得られた結果を表２に掲げる。所定の化合物について多数回の登録は、それを多数回試験したことを示す。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）アッセイ
MAP(マイトジェン活性化プロテイン)キナーゼのインヒビターを評価するために、２成分共役標準薬理学試験法（これは基質の適当な配列中のセリン／トレオニン残基のリン酸化を、推定されるインヒビターの存在下または不在下で測定する）を使用した。組換えヒトMEK1(MAPKK)を最初に使用して組換えヒトERK2(MAPK)を活性化し、そして活性化されたMAPK(ERK)を基質(MBPペプチドまたはMYCペプチド)と、ATP、Mg++および放射標識33P ATPの存在下でインキューベーションした。リン酸化ペプチドはP81ホスホセルロースフィルター(ペーパーフィルターまたはマイクロタイタープレート内に埋め込まれている)上に補足し、洗浄し、そしてシンチレーション法によりカウントした。
【０１１５】
アッセイに使用したペプチド基質はMBP、ペプチド基質（APRTPGGRR）またはMyc基質、（KKFELLPTPPLSPSRR・5 TFAである。使用した組換え酵素は、ヒトERK2およびヒトMEK1のGST融合タンパク質として調製した。インヒビターサンプルは10×ストック（10％ DMSO中)から調製し、そして適当なアリコートを使用して、１点スクリーニング用量については10μg/ml、または用量応答曲線には100、10、１および0.1μMの終濃度のいずれかを使用して送達した。最終DMSO濃度は１％以下であった。
【０１１６】
反応は50μlの反応容量中の50mM Trisキナーゼバッファー、pH7.4中で以下のように行った。適当容量のキナーゼバッファーおよびインヒビターサンプルを試験管に加えた。酵素の適当な希釈物を、試験管あたり２〜５μgの組換えMAPK(Erk)を与えるために送達した。インヒビターをMAPK（Erk)と０℃で30分間インキューベーションした。組換えMek(MAPKK)(0.5〜2.5μg)または完全に活性化されたMek(0.05〜0.1単位)を加えてErkを活性化し、そして30℃で30分間インキューベーションした。次に基質およびガンマ33P ATPを加えて0.5〜１mM MBPPまたは250〜500μM Mycの終濃度：0.5〜0.2μCi ガンマP33 ATP／試験管；50μM ATP終濃度を与えた。サンプルは30℃で30分間インキューベーションし、そして反応は25μlの氷冷10％TCAを加えて止めた。サンプルを氷上で30分間冷却した後、20μlのサンプルをP81ホスホセルロースフィルターペーパーまたはP81フィルターを埋め込んだ適当なMTPに移した。フィルターペーパーまたはMTPを大量の１％酢酸で２回洗浄し、次に水で２回洗浄した。フィルターまたはMTPをシンチラントの添加前に簡単に風乾し、そしてサンプルは33Pアイソトープを読むために設定した適当なシンチレーションカウンターでカウントした。サンプルには陽性対照（活性化酵素に基質を加えたもの)；酵素無しの対照；基質無しの対照；種々の濃度の推定されるインヒビターを含むサンプル；および参照インヒビター（スタウロスポリンまたはK252Bのような他の活性化合物または非-特異的インヒビター)を含むサンプルを含んだ。
【０１１７】
なまのデータはcpmで得た。サンプルの複製を平均し、そしてバックグラウンドカウントに補正した。平均cpmデータは群により表に記載し、そして試験化合物による％阻害を（補正cpm対照−補正cpmサンプル／対照）×100＝％阻害として算出した。幾つかのインヒビター濃度を試験した場合は、IC50値（50％阻害を与える濃度）を％阻害に関する用量応答曲折からグラフ的に、または適当なコンピュータープログラムにより決定した。本発明の代表的な化合物に関して得られた結果を表２に掲げ、ここで同じ化合物について別に登録することができ；これはその化合物が１回以上評価されたことを示す。
【０１１８】
【表３】
0004548642.tif 000046
【０１１９】
【表４】
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【０１２０】
【表５】
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【０１２１】
【表６】
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【０１２２】
細胞数により測定されるガン細胞増殖の抑制
ヒト腫瘍細胞系を、96-ウェルプレート中の５％ FBS（ウシ胎児血清）を含有するRPMI1640培地（250μl/ウェル、１〜６×104細胞/ml）にまいた。まいてから24時間後に、試験化合物を５つの対数濃度（0.01〜100mg/ml)またはより強力な化合物に関しては低濃度で加えた。試験化合物に48時間暴露した後、細胞をトリクロロ酢酸で固定し、そしてスルホローダミンＢで染色した。トリクロロ酢酸を洗浄した後、結合した色素を10mM Tris塩基中で溶解し、そして光学密度をプレードリーダーを使用して測定した。アッセイの条件下で、光学密度はウェル中の細胞数に比例する。IC50（細胞の増殖を50％抑制する濃度）は、成長阻止プロットから決定した。この試験法は、Philip Skehan et al.,J.Natl.Canc.Inst.,82,1107-1112(1990)に詳しく記載されている。このようなデータは以下の表３に示す。このような試験法に使用した幾つかの細胞系に関する情報は、アメリカン タイプ ティッシュ コレクション：セル ライン アンド バブリドーマ(American Type Tissure Collection:Cell Lines and Hybridomas)、1994、レファレンス ガイド、第８版から得ることが可能である。
【０１２３】
【表７】
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【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
ヒト結腸ガン腫SW620の増殖のインビボ抑制
本発明の代表的化合物（以下に掲げる）を、化合物がヒトの類表皮腫瘍の増殖を抑制する能力を測定するインビボの標準薬理学試験法で評価した。ヒトの結腸ガン腫SW620細胞（アメリカン タイプ カルチャー コレクション、ロックヴィル、メリーランド州 #CCL-227)を、上記のようにインビトロで増殖させた。BALB/c nu/nuメス マウス(チャールズ リバー(Charles River)、ウィルミントン、マサチューセッツ州）をこのインビボの標準的薬理学試験法に使用した。７×106細胞の単位をマウスにSC注射した。腫瘍が80から120mgの塊に増殖した時、マウスを無作為の処置群に割り当てた（０日）。マウスは、0.2％ Klucel中で評価する30、10、３または１mg/kg/用量の化合物の用量で、１日からスステージング後の20日まで１日に１回IP処置した。対照動物は賦形剤のみを受容した。腫瘍塊はステージ後に７日毎に28日間測定した［（長さ×幅2）／２］。相対的な腫瘍の増殖（７、14、21および28日の平均腫瘍塊を、ゼロ日の腫瘍塊で割算した）を各処置群について測定する。対数相対的腫瘍成長の統計的分析（ステューデントＴ−試験）を、処置した対照群と比較する。ｐ-値（ｐ＜0.05）は、賦形剤対照と比較して処置した群の相対的な腫瘍増殖の統計的に有意な減少を示す。
【０１２６】
実施例９９の化合物が、上記の標準的な薬理学試験法を使用してそのヒトの結腸ガン腫の増殖をインビボで抑制する能力について評価された。得られた結果を表４に示す。
【０１２７】
【表９】
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【０１２８】
表４に示されるように、実施例９９の化合物は腫瘍の増殖を抑制した；例えば30mg/Kg(１〜20日の間にi.p.投与)で、腫瘍の増殖は７日に56％まで、14日に67％まで、そして21日に60％まで抑制された。
【０１２９】
本発明の代表的化合物について得られた結果に基づき、本発明の化合物は新生物の処置し、成長を抑制し、そして撲滅するのに有用な抗腫瘍剤である。特に本発明の化合物は、胸部、腎臓、膀胱、口腔、咽頭、食道、胃、結腸、卵巣または肺のようなEGFRを発現する新生物を処置し、成長を抑制し、そして撲滅するのに有用である。さらに本発明の化合物は、erb2(Her2)ガン遺伝子により生産される受容体タンパク質を発現する胸部の新生物を処置し、成長を抑制し、そして撲滅するのに有用である。得られた結果に基づき、本発明の化合物は多発性の腎臓疾患の処置にも有用である。
【０１３０】
本発明の化合物はそのまま調合することができ、または投与のために１以上の医薬的に許容できるキャリアーと組み合わせることもできる。例えば溶媒、希釈剤等、そして錠剤、カプセル、分散性粉末、粒剤の状態で、または例えば約0.05〜5％沈殿防止剤を含有する懸濁剤、例えば約10〜50％の糖を含有するシロップ、および例えば約20〜50％のエタノールを含有するエリクシル等のように経口的に投与することができ、あるいは等張性媒質中に約0.05〜５％の沈殿防止剤を含有する滅菌注入性溶剤または懸濁剤の状態で非経口的に投与することができる。そのような医薬調製物は、例えば約0.05から最高約90％の有効成分をキャリアーと、より通常には約5％〜60重量％の間で組み合わせて含むことができる。
【０１３１】
使用する有効成分の効果的な投薬用量は、使用する特定の化合物、投与様式および処置する症状の重篤度に大変依存し得る。しかし一般には、本発明の化合物を毎日約0.5〜約1000mg/kg体重の投薬用量で、場合によっては１日に２〜４回に分けて、または徐放性の形態で投与する時、満足な結果が得られる。１日あたりの全投薬用量は、約１〜1000mg、好ましくは約２〜500mgになる。内用に適する剤形は、約0.5〜1000mgの活性化合物を固体または液体の医薬的に許容できるキャリアーとの完全な混合物で含んで成る。この投薬用量の処方は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。例えば幾つかの分割された用量を毎日投与することができ、または用量は治療的状況の緊急性により示されるように比例的に減少してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は経口的ならびに静脈内、筋肉内または皮下経路で投与することができる。有効成分および所望する投与の特定の形態の性質に適するように、固体キャリアーには、澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、シュクロースおよびカオリンを、一方液体キャリアーには、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性表面活性剤、およびトウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油のような可食性油を含む。香料、着色剤、保存剤および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、BHTおよびBHAのような医薬組成物の調製に通常使用される補助剤を有利に含むことができる。
【０１３３】
調製および投与の容易さの観点から好適な医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質の充填または液体-充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
【０１３４】
場合によっては化合物をエアゾールの状態で直接気道に投与することが望ましいかもしれない。
【０１３５】
本発明の化合物は非経口的または腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または医薬的に許容できる塩として、このような活性化合物の溶剤または懸濁剤は、水中でヒドロキシ−プロピルセルロースのような表面活性剤と適切に混合して調製することができる。分散剤も油中でグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物と調製することができる。通例の保存および使用条件下で、このような調製物は微生物の増殖を防止するための保存剤を含む。
【０１３６】
注入可能な使用に適する剤形は、滅菌の注入溶剤または懸濁剤を即座に調製するための滅菌水溶剤または沈殿防止剤ならびに滅菌粉剤を含む。すべての場合で、形態は滅菌されなければならず、しかも容易にシリンジが利用できる程度に流動性でなければならない。製造および保存の条件下で安定であり、しかも細菌および菌類のような微生物の混入作用に対して保護されなければならない。キャリアーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒質であることができる。
【０１３７】
ガンの処置のためには、本発明の化合物を他の抗ガン物質または放射線療法と組み合わせて投与することができる。このような他の物質または放射線処置は、本発明の化合物と同時または異なる時期に与えることができる。このような併用療法は手術に効果を及ぼし、そして効力に改善をもたらし得る。例えば本発明の化合物は、タキソールまたはビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドのようなアルキル化剤、5-フルオロウラシルまたはヒドロキシウレアのような代謝拮抗物質、アドリアマイシンまたはブレオマイシンのようなDNAインカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンのようなトポイソメラーゼインヒビター、アンギオスタチンのような抗新脈管形成剤およびタモキシフェンのような抗エストロゲンと組み合わせて使用することができる。
【０１３８】
本発明の化合物の代表的な製造例を、以下に記載する。
【０１３９】
【実施例】
実施例１
1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソ-キノリン-3-カルボニトリル
30.2g(245.2ミリモル)の3-メシキシアニリンおよび41.5g(245.2ミリモル)のエチル(エトキシメチレン)シアノアセテートの混合物を、溶媒なしで140℃に30分間加熱した。生成した油に1200mlのDowthermを加えた。この溶液を窒素下で撹拌しながら22時間還流した。この混合物を室温に冷却し、そして固体を集め、そしてヘキサンで洗浄した。固体を酢酸から再結晶して、17gの1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソ-キノリン-3-カルボニトリルを得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 200.9。
【０１４０】
実施例２
1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-6-ニトロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボニトリル
10g(49.6ミリモル)の1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソ-キノリン-3-カルボニトリル懸濁液（160mlの無水トリフルオロ酢酸中)に、６g(74.9ミリモル)の硝酸アンモニウムを３時間にわたり加えた。混合物をさらに２時間撹拌した。過剰な無水物を45℃にて減圧下で除去した。残渣を500mlの水で撹拌した。固体を集め、そして水で洗浄した。固体を1000mlの沸騰酢酸に溶解し、そして溶液を脱色炭で処理した。混合物を濾過し、そして300mlの容量に濃縮した。冷却により固体を得、これを集めて5.4gの1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-6-ニトロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボニトリルを茶色い固体として得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 246。
【０１４１】
実施例３
4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル
5.3g(21.6ミリモル)の1,4-ジヒドロ-7-メトキシ-6-ニトロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボニトリルおよび９g(43.2ミリモル)の五塩化リンの混合物を、165℃で２時間加熱した。混合物をヘキサンで希釈し、そして固体を集めた。固体を700mlの酢酸エチルに溶解し、そして冷却した希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過して、5.2gの4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリルを黄褐色の固体として得た。
【０１４２】
実施例４
2-シアノ-3-(4-ニトロフェニルアミノ)アクリル酸 エチルエステル
4-ニトロアニリン(60.0g、0.435モル)およびエチル(エトキシメチレン)シアノアセテート(73.5g、0.435モル)を、フラスコ中で機械的に混合した。混合物は融解し、そして再度固化した後に100℃で0.5時間加熱した。114gの粗生成物部分をジメチルホルムアミドから再結晶して44.2gの黄色い結晶を得た：融点227〜228.5℃。
【０１４３】
実施例５
1,4-ジヒドロキノリン-6-ニトロ-4-オキソ-3-カルボニトリル
25.0g(95.8ミリモル)の2-シアノ-3-(4-ニトロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステルのスラリー(1.0リットルのDowtherm A中)を、Ｎ2下で260℃にて12.5時間加熱した。冷却した反応物を1.5リットルのヘキサンに注いだ。生成物を集め、ヘキサンおよび熱エタノールで洗浄し、そして真空にて乾燥させた。18.7gの茶色い固体を得た。分析サンプルはジメチルホルムアミド／エタノールから再結晶することにより得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 216。
【０１４４】
実施例６
4-クロロ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル
31.3g(0.147モル)の6-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒトロ-キノリン-3-カルボニトリルおよび160mLのオキシ塩化リンの混合物を、5.5時間還流した。オキシ塩化リンを真空で除去し、そして残渣を氷上に注ぎ、そして重炭酸ナトリウムで中和した。生成物を集め、水で洗浄し、そして真空（50℃）にて乾燥させた。33.5gの黄褐色固体を得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 234。
【０１４５】
実施例７
2-シアノ-3-(2-メチル-4-ニトロフェニル)アクリル酸 エチルエステル
2-メチル-4-ニトロアニリン(38.0g、250ミリモル)、エチル(エトキシメチレン)-シアノアセテート(50.8g、300ミリモル)、および200mlのトルエンの混合物を24時間還流し、冷却し、1:1のエーテル:ヘキサンで希釈し、そして濾過した。生成した白色固体をヘキサン−エーテルで洗浄し、そして乾燥させて63.9g、融点180〜210℃を得た。
【０１４６】
実施例８
1,4-ジヒドロキノリン-8-メチル-6-ニトロ-3-カルボニトリル
64g(230ミリモル)の2-シアノ-3-(2-メチル-4-ニトロフェニル)アクリル酸 エチルエステルおよび1.5リットルのDowtherm Aの撹拌混合物を、260℃で12時間加熱し、冷却し、ヘキサンで希釈し、そして濾過した。このようにして得られた灰色の固体をヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて51.5g、融点295〜305℃を得た。
【０１４７】
実施例９
4-クロロ-8-メチル-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル
1,4-ジヒドロキノリン-8-メチル-6-ニトロ-3-カルボニトリル(47g、200ミリモル)および200mlのオキシ塩化リンの撹拌混合物を、４時間還流した。オキシ塩化リンを真空で除去し、そして残渣を塩化メチレンと０℃にて撹拌し、そして氷および炭酸ナトリウムのスラリーで処理した。有機層を分離し、そして水で洗浄した。溶液を乾燥させ、そして700mlの容量に濃縮した。生成物はヘキサンを添加し、そして０℃に冷却することにより沈殿させた。白色固体を濾過し、そして乾燥させて41.6g、融点210〜212℃を得た。
【０１４８】
実施例１０
7-エトキシ-4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボニトリル
10g(73ミリモル)の3-エトキシアニリンおよび12.3g(73ミリモル)のエチル(エトキシメチレン)シアノアセテートの混合物を、90mlのDowther中で140℃で７時間加熱した。この混合物に、250mlのDowtherを加えた。溶液を撹拌し、そして窒素下で12時間、周期的に排除するエタノールを留去しながら還流した。混合物を室温に冷却し、そして固体を集め、そしてヘキサンで洗浄した。粗固体を沸騰エタノールで処理し、そして次に濾過して9.86gの茶色い固体を得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H＝214.7。
【０１４９】
実施例１１
7-エトキシ-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル
５g(23ミリモル)の7-エトキシ-4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボニトリルの懸濁液(75mlの無水トリフルオロ酢酸中)に、5.5g(69ミリモル)の硝酸アンモニウムを室温で６時間にわたり加えた。過剰な無水物を45℃の減圧下で除去した。残渣を300mlの水と撹拌した。固体を集め、そして沸騰エタノールで処理して3.68gのわずかな(tin)固体を得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 259.8。
【０１５０】
実施例１２
4-クロロ-7-エトキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル
3.45g(13ミリモル)の7-エトキシ-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル、5.55g(26ミリモル)の五塩化リンおよび10mlのオキシ塩化リンの混合物を３時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し、そして固体を集めた。固体を500mlの酢酸エチルに溶解し、そして冷却した希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を除去して2.1gのベージュ色の固体を得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 277.7。
【０１５１】
実施例１３
8-メトキシ-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル
12.6g(75ミリモル)の2-メトキシ-4-ニトロアニリンおよび12.7g(75ミリモル)のエチル(エトキシメチレン)シアノアセテートの混合物を、100mlのDowther中で120℃にて一晩、そして180℃で20時間加熱した。この混合物に、300mlのDowtherを加えた。この溶液を撹拌し、そして窒素下で12時間、周期的に排除するエタノールを留去しながら還流した。混合物を室温に冷却し、そして固体を集め、そしてヘキサンで洗浄した。粗固体を沸騰エタノールで処理し、そして次に濾過して12gの茶色い固体を得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 245.8。
【０１５２】
実施例１４
4-クロロ-8-メトキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル
４g(16ミリモル)の8-メトキシ-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボニトリル、6.66g(32ミリモル)の五塩化リンおよび15mlのオキシ塩化リンの混合物を2.5時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し、そして固体を集めた。固体を500mlの酢酸エチルに溶解し、そして冷却した希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を除去して2.05gの黄褐色の固体を得た：マススペクトル（エレクトロスプレー、m/e)：M+H 263.7。
【０１５３】
実施例１５
4-クロロ-ブチ-2-イアン酸(4-chloro-but-2-yanoic acid)
プロパルギルクロライド(2mL、26.84ミリモル)を、窒素下で40mLのテトラヒドロフランに溶解し、そして-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(5.4mL、13.42ミリモル、n-ヘキサン中の2.5M)を添加し、そして15分間撹拌した後、-78℃で乾燥二酸化炭素流を２時間通した。反応溶液を濾過し、そして3.5mLの10％硫酸で中和した。溶液を蒸発させた後、残渣をエーテルで抽出した。エーテル溶液を飽和塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥エーテル溶液を蒸発させた後、0.957g(60％)の油生成物を得た：ESMS m/z 116.6(M-H+)。
【０１５４】
実施例１６
4-ジメチルアミノ-ブチ-2-イン酸
ヘキサン中のn-ブチル リチウム（96mL、n-ヘキサン中の2.5M)を、窒素下でゆっくりと1-ジメチルアミノ-2-プロピン(20g、240ミリモル)(100mLのテトラヒドロフラン中)に加えた。混合物を-78℃で１時間撹拌し、次に乾燥二酸化炭素を一晩通した。生成した溶液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで洗浄した。水性層を減圧下で蒸発させて粗酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、そして不溶性の塩を濾過を介して除いた。濾液を集め、そして真空で乾燥させて15.6gの4-ジメチルアミノ-ブチ-2-イン酸を得た：マススペクトル(m/e):M-H 126。
【０１５５】
実施例１７
ビス-(2-メトキシ-エチル)-プロピ-2-イニル-アミン
プロパルギルブロミド（17.8g、150ミリモル)を、ビス(2-メトキシ-エチル）アミン（20g、150ミリモル)およびセシウムカーボネート(49g、150ミリモル)の混合物(350mLのアセトン中)に滴下した。混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。無機塩を次に濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を次に蒸発させて20gのビス-(2-メトキシ-エチル)-プロピ-2-イニル-アミンを得た：マススペクトル(m/e):M+H 172。
【０１５６】
実施例１８
4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブチ-2-イン酸
ヘキサン中のn-ブチル リチウム（42mL、n-ヘキサン中の2.5M)を、窒素下でゆっくりとビス-(2-メトキシ-エチル)-プロピ-2-イニル-アミン(18g、105ミリモル)(80mLのテトラヒドロフラン中)に加えた。混合物を-78℃で１時間撹拌し、次に乾燥二酸化炭素を一晩通した。生成した溶液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで洗浄した。水性層を減圧下で蒸発させて粗酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、そして不溶性の塩は濾過を介して除いた。濾液を集め、そして真空で乾燥させて18gの4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブチ-2-イン酸を得た：マススペクトル(m/e):M-H 214。
【０１５７】
実施例１９
1-メチル-4-プロピ-2-イニル-ピペラジン
プロパルギルブロミド（23.8g、200ミリモル)を、1-メチル-ピペラジン（20g、200ミリモル)およびセシウムカーボネート(65g、200ミリモル)の混合物(350mLのアセトン中)に滴下した。混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。次に無機塩を濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を次に蒸発させて7.5gの1-メチル-4-プロピ-2-イニル-ピペラジンを得た：マススペクトル(m/e):M+H 139。
【０１５８】
実施例２０
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブチ-2-イン酸
ヘキサン中のn-ブチル リチウム（17.2mL、n-ヘキサン中の2.5M)を、窒素下でゆっくりと1-メチル-4-プロピ-2-イニル-ピペラジン(6.0g、43.5ミリモル)(40mLのテトラヒドロフラン中)に加えた。混合物を-78℃で１時間撹拌し、次に乾燥二酸化炭素を一晩通した。生成した溶液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで洗浄した。水性層を減圧下で蒸発させて粗酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、そして不溶性の塩を濾過を介して除いた。濾液を集め、そして真空で乾燥させて７gの4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブチ-2-イン酸を得た：マススペクトル(m/e):M-H 181。
【０１５９】
実施例２１
(2-メトキシ-エチル)-メチル-プロピ-2-イニル-アミン
プロパルギルブロミド（26.8g、225ミリモル)を、N-(2-メトキシエチル)メチル アミン(20g、225ミリモル)およびセシウムカーボネート(73g、225ミリモル)の混合物(350mLのアセトン中)に滴下した。混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。無機塩を次に濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を次に蒸発させて14gの(2-メトキシ-エチル)-メチル-プロピ-2-イニル-アミンを得た：マススペクトル(m/e):M+H 127。
【０１６０】
実施例２２
4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブチ-2-イン酸
ヘキサン中のn-ブチル リチウム（37.8mL、n-ヘキサン中の2.5M)を、窒素下でゆっくりと(2-メトキシ-エチル)-メチル-プロピ-2-イニル-アミン(12.0g、94.5ミリモル)(90mLのテトラヒドロフラン中)に加えた。混合物を-78℃で１時間撹拌し、次に乾燥二酸化炭素を一晩通した。生成した溶液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで洗浄した。水性層を減圧下で蒸発させて粗酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、そして不溶性の塩を濾過を介して除いた。濾液を集め、そして真空で乾燥させて15gの4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブチ-2-イン酸を得た：マススペクトル(m/e):M-H 170。
【０１６１】
実施例２３
アリル-メチル-プロピ-2-イニル-アミン
プロパルギルブロミド（33.4g、281ミリモル)を、イソプロピル-メチル-アミン(20g、281ミリモル)およびセシウムカーボネート(90g、281ミリモル)の混合物(350mLのアセトン中)に滴下した。混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。次に無機塩を濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。次に有機抽出物を蒸発させて4.6gのアリル-メチル-プロピ-2-イニル-アミンを得た：マススペクトル(m/e):M+H 110。
【０１６２】
実施例２４
4-(アリル-メチル-アミノ）-ブチ-2-イン酸
ヘキサン中のn-ブチル リチウム（16.4mL、n-ヘキサン中の2.5M)を、窒素下でゆっくりとアリル-メチル-プロピ-2-イニル-アミン(4.5g、46ミリモル)(50mLのテトラヒドロフラン中)に加えた。混合物を-78℃で１時間撹拌し、次に乾燥二酸化炭素を一晩通した。生成した溶液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで洗浄した。水性層を減圧下で蒸発させて粗酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、そして不溶性の塩を濾過を介して除いた。濾液を集め、そして真空で乾燥させて4.1gの4-(アリル-メチル-アミノ）-ブチ-2-イン酸を得た：マススペクトル(m/e):M-H 152。
【０１６３】
実施例２５
4-メトキシメトキシ-ブチ-2-イン酸
鉱物油中の8.2gの60％水素化ナトリウム懸濁液（271mLのテトラヒドロフラン中)に、０℃で撹拌しながら窒素下にて10gのプロパルギルアルコールを15分間にわたって滴下した。混合物をさらに30分間撹拌した。この撹拌混合物に０℃で15.8gのクロロメチルメチルエーテルを加えた。撹拌は室温で一晩続行した。混合物を濾過し、そして溶媒を濾液から除去した。残渣を蒸留し(35〜38℃、４mm)、8.5gの液体を得た。蒸留物を200mLのエーテルに溶解した。溶液を窒素下にて撹拌し、そして34.1mLの2.5モルn-ブチルリチウム(ヘキサン中)を15分間にわたり加えながら-78℃に冷却した。撹拌をさらに1.5時間続行した。-乾燥二酸化炭素を撹拌している反応混合物の表面に通すと78℃から室温に暖まった。混合物を二酸化炭素の雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を14mLの塩酸および24mLの水の混合物に注いだ。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣を４mmで100℃に1時間維持し、10.4gの4-メトキシメトキシ-ブチ-2-イン酸を得た。
【０１６４】
実施例２６
4-ブロモクロトン酸
Braunの方法[Giza Braun,J.Am.Chem.Soc.52,3167(1930)]の後に、11.76mL(17.9グラム、0.1モル)のメチル 4-ブロモ クロトネート(32mLのエタノールおよび93mLの水中)を-11℃に冷却した。反応物を激しく撹拌し、そして15.77g(0.05モル)の細かく粉末化した水酸化バリウムを約１時間にわたり数回に分けて加えた。冷却そして激しい撹拌を約16時間続行した。次に反応混合物を100mLのエーテルで抽出した。水性層を2.67mL(4.91g;0.05モル)の濃硫酸で処理した。生成した混合物を3-100mL部分のエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を50mLの塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液は真空中で油になった。この油を約400mLの沸騰ヘプタンに溶解し、ガムが生じた。ヘプタン溶液を分離し、そして沸騰させて約50mLに減少させた。冷却により3.46gの生成物を得た。
【０１６５】
実施例２７
4-(2-メトキシ-エトキシ)-ブチ-2-イン酸
6.04g(151ミリモル)の60％水素化ナトリウム懸濁液（200mLのテトラヒドロフラン中)に、０℃で10g(131.4ミリモル)の2-メトキシエタノールを15分間にわたって滴下した。１時間後、19.54g(131.4ミリモル)の80％プロパルギルブロミドを滴下した。室温で17時間撹拌した後、この混合物を濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を蒸留し(48〜51℃、４mm)、11.4gの無色の液体を得た。これを250mLのエーテルに溶解し、そして窒素下で撹拌しながら-78℃に冷却した。この溶液に、39.95ml(99.9ミリモル)の2.5M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)を15分間にわたり滴下した。1.5時間後、乾燥二酸化炭素を通気すると混合物は室温に暖まった。混合物を二酸化炭素雰囲気下に一晩維持した。混合物に100mlの３N塩酸および固体塩化ナトリウムを加えた。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣を真空下で維持し、11.4gの表題化合物を得た：マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e、ネガティブモード):M-H 156.8。
【０１６６】
実施例２８
4-(メトキシメトキシ)-ブチ-2-イン酸
8.2g(205ミリモル)の60％水素化ナトリウム懸濁液（271mlのテトラヒドロフラン中)に、０℃で撹拌しながら10.0g(178.4ミリモル)のプロパルギルアルコールを滴下した。30分後、15.8g(196.2ミリモル)のクロロメチルメチルエーテルを加えた。室温で週末撹拌した後、混合物を濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を蒸留し(35〜38℃、４mm)、8.54gの無色の液体を得た。これを200mLのエーテルに溶解し、そして窒素下で撹拌しながら-78℃に冷却した。この溶液に、34.1ml(85.3ミリモル)の2.5M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)を15分間にわたり滴下した。1.5 時間後、乾燥二酸化炭素を通気すると混合物はゆっくりと室温に暖まった。混合物を二酸化炭素雰囲気下で一晩維持した。混合物に14mlの塩酸(24mlの水中)を加えた。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣を真空下で維持して10.4gの表題化合物を液体として得た。
【０１６７】
実施例２９
4-((2S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)-ブチン酸
ヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液(35.9ミリモル)を、Ｎ2下で-78℃にて100mLのTHF中の5.49g(35.9ミリモル)の(2S)-2-メトキシメチル-1-プロピ-2-イルピロリジン溶液に10分間にわたり加えた。冷却しながら１時間撹拌した後、CO2を溶液に通気すると、溶液はゆっくりと25℃になった。一晩撹拌した後、100mLの水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を捨てた。反応物を20％ H2SO4でpH7に調整し、そして溶媒を除去した。残渣をメタノールでスラリーとし、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして真空中で乾燥させて7.06gの4-((2S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)-ブチン酸を茶色い泡沫で得た：マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e):M+H 198.0。
【０１６８】
実施例３０
(2S)-2-メトキシメチル-1-プロピ-2-イニルピロリジン
4.82g(41.9ミリモル)のS-2-(メトキシメチル)ピロリジン、13.7g(41.9ミリモル)のセシウムカーボネートおよび5.00g(41.9ミリモル)のプロパルギルブロミドの混合物(80mLのアセトン中)を、25℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を濾液から除去した。残渣を少量の水および飽和NaHCO3で希釈し、そしてエーテルで抽出した。抽出物をDarcoで処理し、乾燥させ、そして蒸発させて、5.93gの(2S)-2-メトキシメチル-1-プロピ-2-イニルピロリジンを黄−オレンジ色の油として得た：マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e):153.8。
【０１６９】
実施例３１
4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デシ-8-イル)ブチ-2-イン酸
ヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液(55.8ミリモル)を、Ｎ2下で-78℃にて185mLのTHF中の10.1g(55.8ミリモル)の3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デシ-8-イル)ブチ-2-イン溶液に滴下した。-78℃で１時間撹拌した後、CO2を溶液に通気すると、溶液はゆっくりと25℃になった。一晩撹拌した後、反応物を150mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を捨てた。溶液を２M 硫酸でpH6に調整し、そして蒸発させた。残渣をメタノールでスラリーとし、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして真空で乾燥させて4.5gの4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デシ-8-イル)ブチ-2-イン酸を茶色い無定形の固体として得た：マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e):M+H 225.8。
【０１７０】
実施例３２
3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デシ-8-イル)ブチ-2-イン
10.0g(69.9ミリモル)の1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン、22.8g(69.9ミリモル)のセシウムカーボネートおよび8.32g(69.9ミリモル)のプロパルギル ブロミドの混合物(165mLのアセトン中)を、25℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。少量の水および飽和NaHCO3を残渣に加え、そしてこれをエーテルで抽出した。エーテル抽出物をDarcoで処理し、乾燥させ、そして蒸発させて10.8gの3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デシ-8-イル)ブチ-2-インを黄-オレンジ色の油として得た：マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e):M+H 181.8。
【０１７１】
実施例３３
メチル 4-ベンジルオキシ-2-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-
メトキシベンゾエート
70.0g(244ミリモル)のメチル 2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンゾエート(Phytochemistry 1976,15,1095)および52mlのジメチルホルムアミドジメチルアセタールの撹拌混合物を、100℃で1.5時間加熱し、冷却し、そして高真空下で直接蒸発させて、81.3gのオフホワイトの固体、134〜140℃を得た：NMR(CDCl3)d3.01(s,Me2,N)。
【０１７２】
実施例３４
7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリル
26.9mlのn-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M)の撹拌溶液(50mlのTHF中)に、-78℃で3.51mlのアセトニトリル(20mlのTHF中)を10分間にわたって加えた。-78℃で30分間撹拌した後、混合物を10gのメチル4-ベンジルオキシ-2-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-メトキシベンゾエート(20mlのTHF中)で５分間処理した。-78℃で15分後、この撹拌混合物をさらに30分間、０℃に暖めた。これを次に５mlの酢酸で処理し、25℃に暖め、そして30分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水性重炭酸ナトリウムで希釈した。生成したオフ-ホワイト色の固体を濾過し、水、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄した。乾燥後、4.5gの7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリルをオフホワイトの固体、分解＞255℃で得た；マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e):M+H 307。
【０１７３】
実施例３５
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリル
１gの7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリルの撹拌溶液(10mlの塩化メチレン中)に、５mlの塩化オキサリル(塩化メチレン中の２M)、２滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。混合物を20分間還流し、そしてそれにゆっくりと発泡が収まるまで水性重炭酸ナトリウムを加えた。層を分離した後、有機層を小容量に蒸発させ、次にmagnesolのプラグを通した。50mlの塩化メチレンで溶出し、続いて蒸発させて0.6gの7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを淡い黄色の固体、融点 282〜284℃で得た；マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e):M+H 325。
【０１７４】
実施例３６
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリル
0.54gの7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリルの撹拌溶液(10mlの塩化メチレン中)を０℃に冷却した。これに10mlの三塩化ホウ素(塩化メチレン中の１M)を加えた。混合物は室温に暖めると暗くなり、そして固体が沈殿した。１時間撹拌した後、さらなる反応は観察されなかった。固体（未反応の出発材料）を濾過し、残る溶液を０℃に冷却し、そして数滴のメタノールで反応を止めた。溶媒を蒸発させた後、残渣を塩化メチレン／メタノール／アセトンに溶解した。この残渣の精製はシリカゲルクロマトグラフィーを使用して行い、１〜５パーセントのメタノール／塩化メチレン勾配の溶媒で溶出して、0.075gの4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリルを黄色の固体、分解＞245℃で得た；マススペクトル(エレクトロスプレー、m/e):M+H 235.2。
【０１７５】
実施例３７
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-
キノリン-3-カルボニトリル
0.070gの4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリル、0.062gの3-(4-ピリジル)-1-プロパノールおよび0.235gのトリフェニルホスフィンの混合物(３mlの塩化メチレン中)を、窒素下で０℃に冷却した。これに0.14mlのジエチルアゾジカルボキシレートを滴下した。30分後、反応混合物を室温に暖め、そしてさらに２時間撹拌した。混合物を１mlに濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１〜２パーセントのメタノール／塩化メチレン勾配の溶媒で溶出して、0.090gの4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-3-カルボニトリルをオフホワイト色のガムで得た。
【０１７６】
実施例３８
４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び五塩化リン８．３ｇ（４０ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で３時間加熱した。混合物をヘキサンで希釈し、固体を回収した。固体を生理食塩水及び希水酸化ナトリウム溶液と混合し、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルの混合物で数回抽出した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過すると、４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル３．７ｇが、白色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２１８．９、として得られた。
【０１７７】
実施例３９
３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシキノリン
４−アミノベラトロール３０．６ｇ及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル４３．２ｇの混合物を１００℃で２時間、そして１６５℃で０．７５時間加熱した。こうして得られた中間体をジフェニルエーテル６００ｍｌに溶解し、生成された溶液を還流温度で２時間加熱し、冷却し、ヘキサンで希釈した。生成された固体を濾過し、ヘキサン、次にエーテルで洗浄し、乾燥すると、褐色固体、ｍｐ２７５〜２８５℃として、標題化合物が得られた。
【０１７８】
実施例４０
３−カルボエトキシ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン
３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシキノリン２８．８ｇ及びオキシ塩化リン１６．６ｍｌの混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、氷及び水酸化アンモニウムの混合物で処理した。生成された灰色の固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥した、ｍｐ１４７〜１５０℃。
【０１７９】
実施例４１
２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル
４−アミノベラトロール７．６６ｇ及びエトキシメチレンシアノ酢酸エチル８．４９ｇ、及びトルエン２０ｍｌの混合物を１００℃で９０分間加熱した。トルエンを蒸発させると、固体、ｍｐ１５０〜１５５℃、が得られた。
【０１８０】
実施例４２
１，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル
２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル４０ｇ及びＤｏｗｔｈｅｒｍ(R)Ａを１．２Ｌの混合物を１０時間還流し、冷却し、ヘキサンで希釈した。生成された固体を濾過し、ヘキサンで、次にジクロロメタンで洗浄し、乾燥した、ｍｐ３３０〜３５０℃（分解）。
【０１８１】
実施例４３
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル２０ｇ及びオキシ塩化リン８７ｍｌの撹拌混合物を２時間還流し、冷却しそして、揮発性物質を蒸発させた。水層がｐＨ８になるまで固体炭酸ナトリウムを添加しながら、残渣をジクロロメタン−水とともに０℃で撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥、濃厚化した。ジクロロメタンからの再結晶により、固体、ｍｐ２２０〜２２３℃、が得られた。
【０１８２】
実施例４４
２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）安息香酸メチル
０℃におけるジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のアントラニル酸メチル７．５６ｇの撹拌溶液に、１５分間にわたり、オキシ塩化リン５．６ｍｌを添加した。混合物を５５℃で４５分間加熱し、０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を、０℃における冷たい１ＮのＮａＯＨの緩徐な添加によりｐＨ９まで塩基性にした。ジクロロメタン層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、油に濃厚化した。
【０１８３】
実施例４５
１，４−ジヒドロ４−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル
２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）安息香酸メチル１．０３ｇ、ナトリウム・メトキシド０．５４ｇ、アセトニトリル１．０４ｍｌ、及びトルエン１０ｍｌの撹拌混合物を１８時間還流した。混合物を冷却し、水で処理し、希ＨＣｌの添加によりｐＨを３にした。生成された固体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶すると、固体、ｍｐ２９０〜３００℃、が得られた。
【０１８４】
実施例４６
４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
アセトン９００ｍｌ中の、３−クロロプロピルｐ−トルエンスルホン酸塩１０２．４ｇ（４１１．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル７５ｇ（４１１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７５．７ｇ（５４７．５ｍｍｏｌ）、及び塩化メチル−トリカプリルアンモニウム１．６６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間、早急に撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去すると、クロロホルム−ヘキサン混合物からの再結晶後に、標題化合物１０６ｇが得られた。
【０１８５】
実施例４７
４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
実施例４６と同様な方法を使用することにより、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル７７ｇ、２−クロロエチルｐ−トルエンスルホン酸塩９９．２ｇ、炭酸カリウム７７．７ｇ、及び塩化メチル−トリカプリルアンモニウム１．７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）が、標題化合物９１．６ｇ、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２４５．０、に転化された。
【０１８６】
実施例４８
４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
酢酸３００ｍｌ中、４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル１００ｇ（３８６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％硝酸１００ｍｌを滴加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、次に氷水中に注入した。混合物をクロロホルムで抽出した。有機溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した。エーテルを添加し、固体が析出するまで混合物を撹拌した。固体を濾過により回収すると、４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル９８ｇが、白色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３０３．８；２Ｍ＋ＮＨ4６２３．９、として得られた。
【０１８７】
実施例４９
４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
実施例４８と同様な方法を使用することにより、４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル８５ｇを硝酸化させると、標題化合物７２ｇ：質量スペクトル（電子スペクトル、ｍ／ｅ）：２Ｍ＋ＮＨ4５９５．８９、が得られた。
【０１８８】
実施例５０
２−アミノ−４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル９１ｇ（２９９．６ｍｍｏｌ）及び鉄５５．２ｇ（９８８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アンモニウム６０．１ｇ、水５００ｍｌ、及びメタノール１３００ｍｌ含有の混合物中で還流下で５．５時間、機械的に撹拌した。混合物を濃厚化し、酢酸エチルと混合した。有機溶液を水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短いカラムで濾過した。溶媒を除去し、残渣をエーテル−ヘキサン２：１の３００ｍｌと混合した。静置後、標題化合物７３．９ｇが、ピンク色の固体：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：２Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ５１１．０；Ｍ＋Ｈ２７３．８、として得られた。
【０１８９】
実施例５１
２−アミノ−４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル６８．２ｇ（２３５．４ｍｍｏｌ）及び鉄５２．６ｇ（９４１．８ｍｍｏｌ）の混合物を，塩化アンモニウム６２．９ｇ、水３９３ｍｌ、及びメタノール１０２１ｍｌを含む混合物中で還流下で１５時間機械的に撹拌した。混合物を濃厚化し、酢酸エチルと混合した。有機溶液を水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短いカラムを通して濾過した。溶液を２００ｍｌに濃厚化し、熱いヘキサン２５０で希釈した。静置後、標題化合物４７．７ｇが、固体：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２５９．８、として得られた。
【０１９０】
実施例５２
７−（２−クロロ−エトキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−アミノ−４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル２５ｇ（９６．３ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド・ジメチアセタール１７．２ｇ（１４４．４ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。過剰な試薬を減圧除去すると、残渣３０．３ｇが残り、それをテトラヒドロフラン３５０ｍｌに溶解した。別のフラスコ中で、−７８℃において、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中のヘキサン中２．５Ｍｎ−ブチルリチウム８０．９ｍｌの撹拌溶液に、４０分にわたり、アセトニトリル８．３ｇ（２０２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、アミジンの前記溶液を−７８℃で４５分にわたり滴加した。１時間後、酢酸２７．５ｍｌを添加し、混合物を室温まで放置して暖めた。溶媒を除去し、水を添加した。濾過により固体を回収し、水及びエーテルで洗浄した。真空乾燥後、標題化合物１８．５ｇが、黄褐色粉末：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２７８．８、が得られた。
【０１９１】
実施例５３
７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例５２の方法を使用し、そして対応するアミジン６．０１ｇ、アセトニトリル１．５８ｇ、及びｎ−ブチルリチウム溶液１５．３５ｍｌとともに出発することにより、標題化合物３．７ｇが黄褐色粉末、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２９２．８；２Ｍ＋Ｈ５８４．２として得られた。
【０１９２】
実施例５４
７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル３．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン２８ｍｌの混合物を１５時間還流した。過剰な試薬を減圧除去した。残渣を氷で冷却した希水酸化ナトリウム及び酢酸エチルと混合した。混合物を酢酸エチル及びテトラヒドロフランの組み合わせ物で抽出した。組み合わせた抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短いカラムを通して濾過した。溶媒を除去すると、標題化合物３．２ｇがピンク色の固体として得られ、それを更に精製して使用される。
【０１９３】
実施例５５
７−（２−クロロ−エトキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド０．２６ｇを含む塩化メチレン８０ｍｌ中の、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル８ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル１８．２ｇ（１４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間、還流下で撹拌した。溶媒を除去した。残渣を冷たい希水酸化ナトリウムと混合し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで数回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶液を短いシリカゲルカラムを通した。溶媒を除去すると、標題化合物６．０ｇがオフホワイトの固体として得られ、それが更なる精製なしで使用される。
【０１９４】
実施例５６
４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル７．９５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン５０ｍＬの混合物を３時間４０分間還流した。オキシ塩化リンを真空除去し、残渣を氷水でスラリー化した。固体ＮａＨＣＯ3を添加し（ｐＨ８）、生成物を濾取し、水で十分洗浄し、真空乾燥した（４０℃）。収量は黄褐色固体：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２６２．８、２６４．８、として４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル７．７５ｇであった。
【０１９５】
実施例５７
６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中、２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０．８ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した。揮発性物質を除去し、残渣をトルエンと共沸させ、真空乾燥すると、ホルムアミジンが紫色のシロップとして得られた。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１００ｍｍｏｌ）を−７８℃のテトラヒドロフラン６０ｍＬで希釈した。テトラヒドロフラン８０ｍＬ中アセトニトリル４．１８ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり添加し、溶液を２０分間撹拌した。粗製ホルムアミジンをテトラヒドロフラン８０ｍＬに溶解し、０．５時間にわたり冷たい溶液に滴加した。２時間撹拌後、酢酸１３ｍＬで反応物を−７８℃に急冷した。それを室温に放置して暖め、揮発性物質を真空除去した。残渣を水でスラリー化させ、粗製生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥した。次に、この物質をクロロホルムで洗浄し、乾燥すると、６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル７．９５ｇが黄色の結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ−Ｈ２４３．２、として得られた。
【０１９６】
実施例５８
２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
水９５ｍＬ及びメタノール２４５ｍＬ中、５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル１７．０ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）、粉末鉄１３．１ｇ（２３３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム１７．７ｇ（３３４ｍｍｏｌ）の混合物を４．５時間還流した。更なる鉄１３．１ｇを添加し、次に、２．５時間還流した。次に、更なる鉄１３．１ｇ及び塩化アンモニウム１７．７ｇを添加し、還流を１２時間継続した。反応物をセライト（Celite）を通して濾過し、濾液からメタノールを除去した。濾液をクロロホルムで抽出し、抽出物をＤａｒｃｏで処理し、蒸発させ、真空乾燥（５０℃）した。収量は黄褐色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２２５．９、として２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル１１．０ｇであった。
【０１９７】
実施例５９
５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
酢酸４５ｍＬ中、３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル１５．０ｇ（７４．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２分にわたり、濃硝酸１５ｍＬで滴下処理した。反応物を４５分間５５℃に維持し、２５℃に冷却し、氷水中に注入した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、抽出物を水及び希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥、蒸発させた。収量は黄色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２５６．０、として、５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル１７．８ｇであった。
【０１９８】
実施例６０
３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
ジメチルホルムアミド５００ｍＬ中、３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル２４．３ｇ（１３４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム３６．８ｇ（２６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル３１．４ｇ（２０１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５．５時間、撹拌した。追加量のヨウ化エチル（３１．４ｇ）及び炭酸カリウム（１８．４ｇ）を添加し、更に２時間加熱を継続した。反応物を濾過し、揮発性物質を濾液から真空除去した。残渣を水でスラリー化し、濾過して、生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥させた。ヘプタンから再結晶すると、白色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２１０．９、として３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル１５．６ｇが得られた。
【０１９９】
実施例６１
３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
メタノール６００ｍＬ中、３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸３０．８ｇ（１８３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸６ｍＬの溶液を一夜還流した。大部分の溶媒を除去し、残りの溶液を重炭酸ナトリウム２５ｇを含む水６００ｍＬ中に注入した。生成物をエーテル中に抽出し、Ｄａｒｃｏで処理し、乾燥、蒸発させた。収量は淡黄色結晶としての３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル３１．８ｇであった。
【０２００】
実施例６２
Ｎ’−［２−カルボエトキシ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
０℃におけるＤＭＦ５０ｍｌ中、２−アミノ−４，５−ビス（２ーメトキシエトキシ）安息香酸エチル（国際公開第９６１３０３４７号）１５．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、１５分にわたり、オキシ塩化リン（５．６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。生成された溶液を４５分間５５℃に加熱し、冷却し、塩化メチレンで希釈し、２分間、Ｎ／１水酸化ナトリウム２００ｍｌで０℃で処理した。有機層を分離し、０℃の水で洗浄した。溶液を乾燥し、存在する添加トルエンとともに蒸発させると、コハク色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．０２（ｓ，Ｍｅ2Ｎ）１８．４ｇが得られた。
【０２０１】
実施例６３
１，４−ジヒドロキノリン−５，６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−カルボニトリル
−７８℃におけるＴＨＦ６５ｍｌ中、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍを４４ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間にわたり、ＴＨＦ１１０ｍｌ中のアセトニトリル（５．８５ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。−７８℃で１５分間撹拌後、混合物をＴＨＦ７５ｍｌ中Ｎ’−［２−カルボエトキシ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの溶液で、２０分間にわたり処理した。−７８℃で３０分後、撹拌混合物を酢酸（１４．３ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に暖め、２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、水で希釈した。生成された白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、１０．７ｇ；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ３１９．２が得られた。
【０２０２】
実施例６４
４−クロロ−５，６−ビス（２−メトキシエトキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
１，４−ジヒドロキノリン−５，６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−カルボニトリル（９．６８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン３０ｍｌの撹拌混合物を１．５時間還流した。生成された溶液を真空下で濃厚化し、混合物のｐＨが８〜９になるまで氷水及び炭酸ナトリウムを添加しながら、残渣を０℃で塩化メチレンとともに撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥、濃厚化すると、褐色固体；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ３３７．１，３３９．１、が得られた。
【０２０３】
実施例６５
４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ））安息香酸メチル
イソバニリン酸メチル（２２．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロプロピル）−モルホリン（２５．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び２−ブタノン２４８ｍｌの撹拌混合物を２０時間、還流した。２−ブタノンを蒸発して除去し、残渣を０℃の水とともに撹拌した。生成された白色固体を濾取し、水及びヘキサンで連続して洗浄し、乾燥した；ｍｐ９０〜９４℃。
【０２０４】
実施例６６
４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ））−２−ニトロ安息香酸メチル
２５℃の酢酸１００ｍｌ中、４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸メチル（３０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０分間にわたり、７０％硝酸５０ｍｌを添加した。溶液を４５℃に加熱し、その時点で、反応が開始し、その温度で自己維持した。４５〜５０℃で合計１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、氷水及び炭酸カリウム２４０ｇ（１．７５ｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃厚化すると、黄色固体、ｍｐ７８〜８２℃、が得られた。
【０２０５】
実施例６７
２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸メチル
メタノール１１０ｍｌ及び酢酸エチル２２０ｍｌ中、４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル（３２．５ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃において炭素触媒上１０％Ｐｄ２．０ｇの存在下で５５ｐｓｉにおいて水素化した。４時間後、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトン−ヘキサンから再結晶すると、黄褐色固体、ｍｐ７８〜８２℃、が得られた。
【０２０６】
実施例６８
２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ））安息香酸エチル
２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸メチル（６．４９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．２５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間、１００℃に加熱した。すべての揮発性物質を７０℃で直接蒸発除去すると、シロップ；質量スペクトル（電子スプレイ、Ｍ／Ｅ）Ｍ＋Ｈ３８０．５が得られた。
【０２０７】
実施例６９
１，４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−オキソ−３−カルボニトリル
−７８℃のＴＨＦ２６ｍｌ中、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍを１７．６ｍｌ；４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間にわたりＴＨＦ４４ｍｌ中、アセトニトリル（１．８５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。−７８℃で１５分間撹拌後、混合物を、ＴＨＦ３０ｍｌ中、２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸エチル（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液で２０分間にわたり処理した。−７８℃で９０分後、混合物を２５℃に緩徐に暖めながら、二酸化炭素で処理し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残渣をｎ−ブタノール（２００ｍｌ）及び半飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍｌ）で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。生成された固体を沸騰アセトン及びメタノールで継続的に粉砕し、濾過し、乾燥すると、黄褐色固体、ｍｐ２５５〜２６０℃が得られた。
【０２０８】
実施例７０
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル
１，４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−オキソ−３−カルボニトリル（４．７５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．１０ｍｌ、及び塩化チオニル５５ｍｌの撹拌混合物を３時間還流した。揮発性物質を３０℃で蒸発除去し、残渣を塩化メチレン及び、炭酸カリウム含有水の混合物とともに０℃で撹拌するとｐＨ９〜１０が得られた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥、濃厚化すると、褐色固体；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ３６２．４，３６４．４、が得られた。
【０２０９】
実施例７１
４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
７−エトキシ−１，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル１２２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン２．０ｍｌをＮ2下で混合し、２５℃の近位の温度で維持した。塩化オキサリル２１８μｌ（２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１０μｌ（０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌し、クロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム中で塩基性になるまで撹拌した。層を分離し、硫酸マグネシウムで有機物を乾燥し、溶媒を除去し、真空乾燥すると、黄褐色固体：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ＝２６２．８，２６４．８、１１７ｍｇが得られた。
【０２１０】
実施例７２
７−エトキシ−１，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル
ｎ−ブチルリチウム５４．０ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌに添加し、Ｎ2下で−７８℃に冷却した。２０分間にわたり、ＴＨＦ２００ｍｌ中アセトニトリル７．０５ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分間撹拌し、ＴＨＦ１５０ｍｌ中４−エトキシ−５−メトキシ−２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）安息香酸メチル１７．９９ｇ（６４．２ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたり滴加した。−７８℃で０．５時間撹拌した。酢酸１１．０ｍｌ（１９３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃に緩徐に温めた。２．５時間後、溶媒を除去し、残渣を水でスラリー化し、固体を回収し、真空乾燥すると、黄色固体：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ＝２４５．２を１３．０２５ｇが得られた。
【０２１１】
実施例７３
４−エトキシ−５−メトキシ−２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）安息香酸メチル
２−アミノ−４−エトキシ−５−メトキシ安息香酸メチル１５．０５６ｇ（６６．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１４．１ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で１００℃に加熱した。４．５時間後に、更に、ＤＭＦ／ＤＭＡを４．７ｍｌ（３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、５時間後に熱を除去した。溶媒を除去し、トルエンと共沸し、真空乾燥すると、灰褐色固体：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ＝２８１．３を１８．２１１ｇが得られた。
【０２１２】
実施例７４
２−アミノ−４−エトキシ−５−メトキシ安息香酸メチル
４−エトキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル２４．１１０ｇ（９４．５ｍｍｏｌ）、鉄粉末１５．８１ｇ（２８３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム２５．２８ｇ（４７２ｍｍｏｌ）、水１３５ｍｌ、及びメタノール３５０ｍｌの混合物をＮ2下で還流加熱した。３時間及び５．５時間後に、同量の鉄及び塩化アンモニウムを添加した。６．５時間後に熱を除去し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムを添加し、セライトを通して濾過し、層を分離した。飽和重炭酸ナトリウムで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、真空乾燥すると、ピンク色の固体：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ＝２２６．２の１７．５９４ｇが得られた。
【０２１３】
実施例７５
４−エトキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
Ｎ2下で、酢酸２５ｍｌ中に４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸メチル５．００ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を溶解し、６９％硝酸６．１ｍｌ（９５．１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴加した。１．５時間５０℃に加熱し、氷浴上に注入した。クロロホルムで抽出し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して濾過した。溶媒を除去し、真空乾燥すると、オフホワイトの固体：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ＝２５５．８の５．２６８ｇが得られた。
【０２１４】
実施例７６
４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸メチル
バニリン酸メチル２５．０ｇ（１３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３８．８７ｇ（２７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５００ｍｌ、及びヨウ化エチル１６．５ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で１００℃に加熱した。２．５時間後に、冷却し、固体を除去した。溶媒を除去し、水及び塩化メチレン間に分配した。溶媒を除去し、真空乾燥すると、白色固体：質量スペクトル（ＥＩｍ／ｅ）Ｍ＝２１０．０、の２５．８５ｇが得られた。
【０２１５】
実施例７７
７−エトキシ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリル
３−エトキシアニリン１０ｇ（７３ｍｍｏｌ）及び（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル１２．３ｇ（７３ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で、Ｄｏｗｔｈｅｒ９０ｍｌ中で７時間、加熱した。この混合物にＤｏｗｔｈｅｒ２５０ｍｌを添加した。溶液を撹拌し、排除されたエタノールを定期的に留去しながら、１２時間、窒素下で撹拌、還流した。混合物を室温に冷却し、固体を回収し、ヘキサンで洗浄した。粗製固体を沸騰エタノールで処理し、次に濾取すると、褐色固体：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２１４．７、の９．８６ｇが得られた。
【０２１６】
実施例７８
７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
無水トリフルオロ酢酸７５ｍｌ中の７−エトキシ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリル５ｇ（２３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、硝酸アンモニウム５．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）を室温で６時間にわたり添加した。過剰な無水物を４５℃で減圧除去した。残渣を水３００ｍｌとともに撹拌した。固体を回収し、沸騰エタノールで処理すると、スズ色固体（tin solid）：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２５９．８、の３．６８ｇが得られた。
【０２１７】
実施例７９
４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル３．４５ｇ（１３ｍｍｏｌ）、五塩化リン５．５５ｇ（２６ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン１０ｍｌの混合物を３時間、還流した。混合物をヘキサンで希釈し、固体を回収した。固体を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、冷たい希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を除去すると、ベージュ色の固体：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２７７．７、の２．１ｇが得られた。
【０２１８】
実施例８０
８−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシ−４−ニトロアニリン１２．６ｇ（７５ｍｍｏｌ）及び（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル１２．７ｇ（７５ｍｍｏｌ）の混合物を一夜１２０℃で、そして２０時間１８０℃で、Ｄｏｗｔｈｅｒ１００ｍｌ中で加熱した。この混合物にＤｏｗｔｈｅｒ３００ｍｌを添加した。溶液を、除去されたエタノールを定期的に留去しながら、１２時間、窒素下で撹拌、還流した。混合物を室温に冷却し、固体を回収し、ヘキサンで洗浄した。粗製固体を沸騰エタノールで処理し、次に濾取すると、褐色固体：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２４５．８、の１２ｇが得られた。
【０２１９】
実施例８１
４−クロロ−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
８−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル４ｇ（１６ｍｍｏｌ）、五塩化リン６．６６ｇ（３２ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン１５ｍｌの混合物を２．５時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し、固体を回収した。固体を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、冷たい希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を除去すると、黄褐色の固体：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２６３．７、の２．０５ｇが得られた。
【０２２０】
実施例８２
４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０ｍｌ中、３，４，５−トリメトキシアントラニル酸メチル４．８２ｇの混合物を１８時間、還流し、真空で濃厚化した。粗製アミジン生成物を更なる精製を伴わずに次の段階で使用した。−７８℃のテトラヒドロフラン２５ｍｌに、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム１７．６ｍｌを添加した。次いで、テトラヒドロフラン４５ｍｌ中アセトニトリル２．３５ｍｌを滴加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の粗製アミジンの溶液を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸５．７ｍｌを添加した。混合物を室温に温め、水１００ｍｌを添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４．１４ｇが固体、ｍｐ２８０℃（分解）；質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２６１．２、として得られた。
【０２２１】
実施例８３
４−クロロ−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．３０ｇ、オキシ塩化リン１０ｍｌ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の撹拌混合物を１０分間還流し、揮発性物質を蒸発除去した。残渣を酢酸エチル中５％メチルアルコール２０ｍｌとともに撹拌した。生成物を回収し、乾燥すると、４−クロロ−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．１２ｇが、固体、ｍｐ１６１〜１６３℃；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２７８．０４５２、として得られた。
【０２２２】
実施例８４
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３，６−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０ｍｌ中、２−アミノ−３，６−ジメトキシ安息香酸（Ｍａｎｏｕｃｈｅｈｒ  Ａｚａｄｉ−Ａｒｄａｋａｎｉ  ａｎｄ  Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｗ．Ｗａｌｌａｃｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．１８，ｐｐ．５９３９  ｔｏ  ５９５２、１９８８）３．４６ｇの混合物を１８時間還流し、真空濃厚化した。残渣に酢酸エチル１８０ｍｌを添加した。混合物を濾過し、ヘキサン２００ｍｌを濾液に添加した。次いで混合物を１００ｍｌに濃厚化した。生成物を回収し、乾燥すると２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３，６−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル３．２５ｇが固体、ｍｐ８１〜８３℃；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）Ｍ２６６．１２６３、が得られた。
【０２２３】
実施例８５
４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
−７８℃のテトラヒドロフラン１２．５ｍｌにヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム８．８ｍｌを添加した。テトラヒドロフラン２５ｍｌ中アセトニトリル１．１８ｍｌを滴加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン６２ｍｌ中、２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３，６−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの溶液を滴加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで１５分で室温に温めた。酢酸（３ｍｌ）、次いで水２００ｍｌを添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．５７ｇが、固体、ｍｐ３００〜３０５℃；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）Ｍ２３０．０６８５、として得られた。
【０２２４】
実施例８６
４−クロロ−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．３０ｇ、オキシ塩化リン１０ｍｌ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴の撹拌混合物を１０分間還流し、揮発性物質を蒸発除去した。残渣を水５０ｍｌとともに撹拌した。生成物を回収し、乾燥すると、４−クロロ−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．７４ｇが、固体、ｍｐ１６５〜１６７℃；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）Ｍ２４８．０３４６、として得られた。
【０２２５】
実施例８７
２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４，５−ジエトキシ安息香酸メチル
０℃におけるＤＭＦ２０ｍｌ中２−アミノ−４，５−ジエトキシ安息香酸メチル（４．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（２．２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり添加した。混合物を５５℃に暖め、４５分間撹拌した。生成された溶液を塩化メチレンで希釈し、０℃に冷却し、前以て冷却したＮ／１水酸化ナトリウム８０ｍｌで５分間処理した。有機層を分離し、０℃で水洗浄した。溶液を乾燥し、濃厚化すると、コハク色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．００（ｓ，Ｍｅ2Ｎ）、が得られた。
【０２２６】
実施例８８
１，４−ジヒドロキノリン−６，７−ジエトキシ−４−オキソ−３−カルボニトリル
−７８℃におけるＴＨＦ２５ｍｌ中ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍを１７．６ｍｌ；４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ４４ｍｌ中アセトニトリル（２．３５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）溶液を１０分間にわたり添加した。−７８℃で１５分間撹拌後、混合物をＴＨＦ３０ｍｌ中２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４，５−ジエトキシ安息香酸エチル（５．８３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間にわたり処理した。−７８℃で３０分後、混合物を酢酸５．７ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）で処理し、蒸発乾燥させた。残渣を水中に撹拌し、生成された沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾燥すると、オフホワイトの固体、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．５８（ｓ，２−Ｈ）、の４．０１ｇが得られた。
【０２２７】
実施例８９
４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例６４の方法で、１，４−ジヒドロキノリン−６，７−ジエトキシ−４−オキソ−３−カルボニトリルの、オキシ塩化リンとの処理により、標題化合物がピンク色の固体、ｍｐ１７０〜１７５℃、として得られた。
【０２２８】
実施例９０
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ−ＤＭＡ２５．０ｍｌ中２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸５．０ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を１００〜１０５℃で２．５時間加熱し、次いで溶媒を除去すると、赤紫の粘性油が得られた。冷蔵庫内で静置後、油を固化すると、８２．８％の収率で赤紫色の固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２３６．９、として生成物５．８ｇが得られた。
【０２２９】
実施例９１
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ３５．０ｍＬに、−７８℃で、５分間にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ溶液２６．６ｍＬ（６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌溶液に、ＴＨＦ６５ｍＬ中ＣＨ3ＣＮ３．５５ｍＬ（６７．９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり添加し、その時溶液が白色懸濁液になり、次いで−７８℃で１５分間撹拌を継続した。懸濁液にＴＨＦ４５ｍＬ中２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル５．８ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり添加し、次いで−７８℃で３０分間撹拌を継続し、そこで混合物が徐々に透明になった。溶液をＨＯＡｃ８．５ｍＬで急冷した。生成された濃厚なスラーリを撹拌し、室温に温めた。大部分の溶媒が蒸発後、残渣を冷水で希釈した。分離固体を濾過により回収し、水洗浄した。真空乾燥後、７７．６の収率で、オフホワイトの固体ｍ．ｐ．２７０℃（分解）、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２０１．１、として生成物３．８ｇが得られた。
【０２３０】
実施例９２
４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリル３．８ｇ（１９ｍｍｏｌ）及びオキソ塩化リン４０ｍＬ及びＤＭＦ５滴の混合物を０．５時間還流した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、ヘキサンで希釈した。固体を回収し、冷たい希炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を除去すると、９１％の収率でオフホワイトの固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２１９．１、として４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル３．８ｇが得られた。
【０２３１】
実施例９３
４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例６４の方法で、１，４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−４−オキソ−３−カルボニトリルの、オキシ塩化リンとの処理により黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ２１９．２，２２１．２、として標題化合物が得られた。
【０２３２】
実施例９４
７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
−７８℃におけるＴＨＦ５０ｍｌ中ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）２６．９ｍｌの撹拌溶液に、ＴＨＦ２０ｍｌ中アセトニトリル３．５１ｍｌを１０分間にわたり添加した。−７８℃で３０分間撹拌後、混合物をＴＨＦ２０ｍｌ中Ｌ１７７４１−１５０（Ｂ．Ｆｌｏｙｄ）１０ｇで５分間、処理した。−７８℃で１５分後、撹拌混合物を更に３０分間０℃に温めた。次いで、酢酸５ｍｌで処理し、２５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾燥し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。生成されたオフホワイトの固体を濾取し、水、酢酸エチル及びエーテルで洗浄した。乾燥後、７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４．５ｇがオフホワイトの固体、分解＞２５５℃、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ３０７、として得られた。
【０２３３】
実施例９５
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
塩化メチレン１０ｍｌ中７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１ｇの撹拌懸濁物に、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ）５ｍｌ、及びＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を添加した。混合物を２０分間還流し、発泡が終結するまで、重炭酸ナトリウム水溶液を緩徐に添加した。層分離後、有機層を少容量になるまで蒸発させ、次いで、マグネソールのプラグを通過させた。塩化メチレン５０ｍｌによる溶離、次いで蒸発により、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．６ｇが、淡黄色固体、ｍｐ２８２〜２８４℃；質量スペクトル（電子スプレイ法、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３２５、として得られた。
【０２３４】
実施例９６
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
エタノール１０ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び６−アミノインドリン二塩酸塩２５８ｍｇ（１．８８ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍの炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。固体を５０／５０メタノール／クロロホルム中に溶解し、シリカゲル上で乾燥し、ヘキサン中アセトン２０％ないし５０％勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物４９６ｍｇが、黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７５．１、ｍｐ＝１２１〜１２４℃、として得られた。
【０２３５】
実施例９７
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルＨＣｌ塩
エタノール１５ｍｌ中４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５００ｍｇ（１．８ｍＭ）及び６−アミノベンゾチアゾール３５３ｍｇ（２．３５ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、濃ＨＣｌの２滴を添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで固体を濾取により単離した。固体をエタノール２０ｍｌ中に取り込み、１時間蒸解した。熱い溶液を濾過し、単離された固体をエタノールで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルＨＣｌ塩６６６ｍｇが、黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３９１．０、ｍｐ＝２８５〜２８７℃、として得られた。
【０２３６】
実施例９８
４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
エタノール１０ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び３，４−（メチレンジオキシ）アニリン２５８ｍｇ（１．８８ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５２６ｍｇが、黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７８．０、ｍｐ＝２００〜２０３℃、として得られた。
【０２３７】
実施例９９
６，７−ジエトキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
エタノール１０ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び６−アミノインダゾール２５０ｍｇ（１．８８ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで、氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、６，７−ジエトキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル４４８ｍｇが、黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７４．１、ｍｐ＝１４３〜１４５℃、として得られた。
【０２３８】
実施例１００
６，７−ジエトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１５ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び７−アミノ−４−メチル−クマリン３３０ｍｇ（１．８８ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで、氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、６，７−ジエトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル４３１ｍｇが、黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４１６．０、ｍｐ＝２８２〜２８４℃、として得られた。
【０２３９】
実施例１０１
６，７−ジエトキシ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール５ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル９６４ｍｇ（３．５０ｍＭ）及び６−アミノインドール８３０ｍｇ（６．２９ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで、氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、６，７−ジエトキシ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル７１２ｍｇが、黄色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７３．０、ｍｐ＝１２８〜１３０℃、として得られた。
【０２４０】
実施例１０２
６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１５ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５００ｍｇ（２．００ｍＭ）及び６−アミノインダゾール９７５ｍｇ（２．６１ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで、氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、標題化合物７３８ｍｇが、黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３４５．９、ｍｐ＝１８０〜１８３℃、として得られた。
【０２４１】
実施例１０３
４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１５ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．０７ｍｇ（３．８７ｍＭ）及び５−アミノベンゾトリアゾール６７５ｍｇ（５．００ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。濃ＨＣｌの添加により溶液を酸性にし、固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。固体をメタノール２００ｍｌ及び５Ｎ水酸化ナトリウム５００μｌ中に取り込み、２０分間沸騰させた。この不均一混合物に氷酢酸１００ｍｌを添加し、沸騰により総容量を１００ｍｌに減少させた。室温の混合物に氷水５００ｍｌを添加し、固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、標題化合物７３８ｍｇが、褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７５．０、ｍｐ＝１１５℃で分解、として得られた。
【０２４２】
実施例１０４
４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
エタノール１０ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び４−アミノフタルイミド３０５ｍｇ（１．８８ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル３４８ｇが、黄色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４０２．９、ｍｐ＝２４８〜２５１℃、として得られた。
【０２４３】
実施例１０５
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１５ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン２３２ｍｇ（１．５４ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５２６ｍｇが、黄色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４０２．９、ｍｐ＝２２５〜２２７℃、として得られた。
【０２４４】
実施例１０６
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１２ｍｌ中、４−クロロ−６，７−（２−メトキシエトキシ）−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．１９ｍＭ）及び６−アミノインダゾール１７４ｍｇ（１．３１ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−３−カルボニトリル３６２ｇが、橙色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４３４．０、ｍｐ＝１０５〜１１０℃、として得られた。
【０２４５】
実施例１０７
４−（１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１５ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び４−アミノフタルヒドラジド水和物２７３ｍｇ（１．５４ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。溶液を濃ＨＣｌの添加により酸性にし、固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。固体をメタノール２００ｍｌ及び５Ｎ水酸化ナトリウム５００μｌ中に取り込み、２０分間沸騰させた。この不均一混合物に氷酢酸１００ｍｌを添加し、沸騰により総容量を１００ｍｌに減少させた。室温の混合物に氷冷却水５００ｍｌを添加し、固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。容量が１５０ｍｌに減少するまでエタノール４００ｍｌ中で蒸解した。熱い溶液を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、標題化合物１２１ｍｇが、白色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４１８．０、ｍｐ＝＞２７０℃、として得られた。
【０２４６】
実施例１０８
６，７−ジエトキシ−４−（インダン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１２ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）及び５−アミノインダン２０５ｍｇ（１．５４ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。褐色の固体をエタノール２００ｍｌ中で溶解、蒸解し、容量を１００ｍｌに減少させた。固体を温かい溶液から単離し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると６，７−ジエトキシ−４−（インダン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル４３５ｍｇが、褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７４．０、ｍｐ＝８５〜８８℃、として得られた。
【０２４７】
実施例１０９
４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１５ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）、５−アミノイサト酸無水物２７４ｍｇ（１．５４ｍＭ）及びピリジン塩酸塩１６１ｍｇ（１．４４ｍＭ）の溶液を３時間還流した。熱い溶液を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、６０℃で真空乾燥すると、４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリルのＨＣｌ塩４８２ｍｇが、灰色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４１８．９、ｍｐ＝＞２７０℃、として得られた。
【０２４８】
実施例１１０
６，７−ジエトキシ−４−（１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１２ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）、６−アミノ−１−インダノン２２７ｍｇ（１．５４ｍＭ）及びピリジン塩酸塩１６１ｍｇ（１．４４ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液に１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、６，７−ジエトキシ−４−（１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル４８３ｍｇが、白色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３８８．０、ｍｐ＝２６３℃で分解、として得られた。
【０２４９】
実施例１１１
６，７−ジエトキシ−４−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１２ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）、６−アミノフタリド２３０ｍｇ（１．５４ｍＭ）及びピリジン塩酸塩１６１ｍｇの溶液を３時間還流した。温かい溶液に１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、６，７−ジエトキシ−４−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル５３５ｍｇが、白色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３９０．１、ｍｐ＝２８０〜２８４℃、として得られた。
【０２５０】
実施例１１２
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１２ｍｌ中、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．４４ｍＭ）、６−アミノ−１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン２３０ｍｇ（１．５４ｍＭ）及びピリジン塩酸塩１６１ｍｇの溶液を６時間還流した。温かい溶液に１Ｍ炭酸ナトリウム１ｍｌを添加し、試料を１００℃で５分間加熱し、次いで氷水３００ｍｌ中に注入した。固体を回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。固体をアセトンに溶解し、高度真空下でシリカゲル上で乾燥した。化合物の精製はヘキサン中３０％ないし５０％アセトンの勾配を使用するクロマトグラフィーにより得られた。カラムから単離された混合物の３種の成分の第１が所望の生成物であった。蒸発による溶媒の除去により、４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルアミノ）−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル６９ｍｇが、黄色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４２１．９、ｍｐ＝１５５〜１６０℃、として得られた。
【０２５１】
実施例１１３
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６，７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１２ｍｌ中、４−クロロ−６，７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル４００ｍｇ（１．６１ｍＭ）及び６−アミノインドリン二塩酸塩３６６ｍｇ（１．７７ｍＭ）の溶液を３時間還流した。温かい溶液を濾過して生成された固体を単離し、次に、それを水、次いでエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。固体を１：１メタノール及びクロロホルムに溶解し、高度真空下でシリカゲル上で乾燥した。化合物の精製はヘキサン中３０％ないし６０％アセトンの勾配を使用するクロマトグラフィーにより得られた。カラムから単離された混合物の３種の成分の第１が所望の生成物であった。カラム画分を１０ｍｌの容量に減少させ、次にヘキサン２５０ｍｌで希釈した。生成された固体を単離し、ヘキサンで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６，７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１６ｍｇが、黄褐色固体、質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３４７．０、ｍｐ＝１７５℃で分解、として得られた。
【０２５２】
実施例１１４
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル５．００ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、エタノール２００ｍｌ、及び５−アミノインドール３．４０ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で３．５時間、加熱還流した。熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、エタノールと共沸させながら溶媒を除去した。固体を回収し、ヘキサン、次に水で洗浄した。固体を酢酸エチル２００ｍｌ中に溶解し、Ｄａｒｃｏを添加し、濾過した。溶媒を除去し、一夜真空乾燥した（５０℃）。更にエーテルで２回洗浄し、開始物質のアミノインドールを除去した。赤褐色の固体４．３７２ｇ：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３３０．２、が得られた。
【０２５３】
実施例１１５
７−エトキシ−４−（インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５００ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍｌ、及び６−アミノインダゾール３０４ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で加熱還流した。４時間後に、熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでスラリー化し、固体を回収し、乾燥した。水で洗浄し、真空乾燥すると、黄褐色の固体５４６ｍｇ：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３５９．９、が得られた。
【０２５４】
実施例１１６
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５００ｍｇ（１．６３ｍＭ）の総量を塩化オキサリル（ＣＨＣｌ3中２Ｍ）３ｍｌ中に取り込み、１５分間静置し、次に１時間還流した。溶液を放置冷却し、次に、ヘキサン３００ｍｇで希釈すると緑色固体が得られた。固体を単離し、過剰なヘキサンで洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、塩酸塩としての７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５８６ｍｇが得られた。この化合物を次の段階のために直後に取り込んだ。
【０２５５】
実施例１１７
７−ベンジルオキシ−４（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノール１３ｍｌ中、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル５８６ｍｇ（１．６０ｍＭ）、６−アミノインドリン二塩酸塩５６０ｍｇ（１．７０ｍＭ）及びピリジン塩酸塩２０８ｍｇ（１．８０ｍＭ）の溶液を３時間還流した。反応物を室温に放置冷却し、生成された固体を単離し、過剰なエタノールで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。生成された固体をエタノール３００ｍｌ中で蒸解し、容量を１００ｍｌに減少させた。固体を熱い溶液から単離し、蒸解工程の２回目を繰り返した。固体を再度熱い溶液から単離すると、７−ベンジルオキシ−４（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル２０６ｍｇが黄褐色固体として得られた。
【０２５６】
【化８１】
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【０２５７】
実施例１１８
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリンー３ーカルボニトリル
トリフルオロ酢酸５ｍｌに７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル２０６ｍｇを添加し、反応物を１．５時間還流した。ＴＦＡを真空除去し、生成されたフィルムをメタノール７ｍｌに溶解し、次いで氷冷却飽和重炭酸ナトリウム５０ｍｌを添加した。溶液を１０℃で１時間、放置した。生成された固体を単離し、過剰な水で洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１０７ｍｇが得られた。この化合物を精製せずに、次の段階に直接取り入れた。
【０２５８】
実施例１１９
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
クロロホルム２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、トリフェニルホスフィン１６７ｍｇ（０．６４ｍＭ）、４−ヒドロキシプロピルピリジン５２μｌ（０．４０ｍＭ）及び４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１０７ｍｇ（０．３２ｍＭ）からなる０℃の溶液に、ＤＥＡＤ１０１μＬ（０．６４ｍＭ）を緩徐に添加した。反応物を０℃で１５分間維持し、次いで室温に放置して温めた。不均一な溶液を室温で７時間、撹拌させた。ＴＣＬ及びＥＳ  ＭＳは生成物形成の兆しを示さなかった。クロロホルム１ｍｌ及びテトラヒドロフラン５００ｍＬを更に添加し、反応物を１４時間還流した。再度反応物形成の兆しは見られなかった。反応物の容量を加熱により１ｍｌに減少させ、次いでテトラヒドロフランの添加により４ｍｌにした。反応物を室温に冷却後、更なるトリフェニルホスフィン８０ｍｇ（０．３２ｍＭ）、４−ヒドロキシプロピルピリジン２５μｌ（０．２０ｍＭ）を添加し、次いでＤＥＡＤ５０μＬ（０．３２ｍＭ）を緩徐に添加した。反応物は急速に透明な褐色溶液に変わった。室温で６時間後、ＴＬＣ及び質量スペクトルは反応が終結したことを示した。反応混合物に１ＮのＨＣｌを１０ｍｌ、次いで水２０ｍｌを添加した。溶液をクロロホルムの一部分各２５ｍｌで５回抽出した。水層を室温で、３時間、静置し、生成された褐色固体を濾過により単離した。黄色の固体が溶液から沈澱するまで濾液を固体重炭酸ナトリウムで処理した。沈澱物を単離し、過剰な水、次いでジエチルエーテル１ｍｌで洗浄し、８０℃で真空乾燥すると、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル５７ｍｇが、黄色固体：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：４５２．３Ｍ＋Ｈ、２２６．７Ｍ＋２Ｈ／２、ｍｐ＝１００〜１０５℃、が得られた。
【０２５９】
実施例１２０
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチルエステル
Ｈ2ＳＯ4４ｍＬ含有ＭｅＯＨ４００ｍＬ中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３４４５，１９５７）１９．６ｇ（１０９ｍｍｏｌ）の溶液を一夜還流した。重炭酸ナトリウム（１８ｇ）を添加し、溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで数回粉砕した。洗浄物を合わせ、無水ＭｇＳＯ4を通して濾過し、蒸発させると、標題化合物２０．７ｇが淡黄色油：質量スペクトル（電子衝撃、ｍ／ｅ）：１９４、が得られた。
【０２６０】
実施例１２１
７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチルエステル
ＨＯＡｃ４５ｍＬ中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチルエステル１５．０ｍｇ（７７．３ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸（１８ｍＬ）を滴加した。溶液を６０℃で１．５時間加熱した。次いで、更なるＨＮＯ3９ｍＬを添加し、７０℃で１．５時間加熱を継続した。反応物を氷−Ｈ2Ｏ中に注入し、固体生成物を回収し、Ｈ2Ｏで十分洗浄し、乾燥した。ヘプタン−トルエンからの再結晶により、標題化合物１６．８ｇが黄色結晶：質量スペクトル（電子衝撃、ｍ／ｅ）：２３９、として得られた。
【０２６１】
実施例１２２
７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ１７５ｍｌ及びＨ2Ｏ７０ｍｌ中、７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチルエステル１２．０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）、粉末Ｆｅの１１．２ｇ（２０１ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌの１３．３ｇ（２５７ｍｍｏｌ）の混合物を５．５時間還流した。更なるＦｅの１１．２ｇ及びＮＨ4Ｃｌの１３．３ｇを添加し、混合物を更に５．５時間加熱した。最後にＦｅ５．５ｇ及びＮＨ4Ｃｌの６．５ｇを添加し、混合物４時間加熱した。冷却反応物をセライトを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで十分に洗浄し、濾液と洗浄物を合わせた。溶媒を除去し、残渣をＨ2Ｏ中にスラーリ化し、回収した。粗製生成物をシリカを通して濾過する（ＣＨＣｌ3）と、標題化合物９．５ｇが黄褐色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２０９．９、として得られた。
【０２６２】
実施例１２３
９−オキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＦ４５ｍｌ中、７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチルエステル９．７１ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール１１．１ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下で６時間、還流した。揮発性物質を除去し、残渣をトルエンと共沸させ、真空乾燥すると、紫色のシロップとしてホルムアミジンが得られた。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１０２ｍｍｏｌ）をＮ2下で−７８℃でＴＨＦ７０ｍＬで希釈した。ＴＨＦ８５ｍＬ中のアセトニトリル４．３１ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり添加し、溶液を２５分間撹拌した。粗製ホルムアミジンをＴＨＦ９０ｍＬ中に溶解し、０．５時間にわたり冷たい溶液に滴加した。１．２５時間、撹拌後、反応物を酢酸１３．４ｍＬで−７８℃に急冷した。室温まで放置して暖め、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＨ2Ｏでスラリー化して、粗製生成物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥した。固体物質をＭｅＯＨとともに沸騰し、回収し、真空乾燥（５０℃）すると、標題化合物７．６２ｇが黄褐色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２２８．８、として得られた。
【０２６３】
実施例１２４
９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボニトリル
ＷＡＹ１７０８３９の７．０６ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3３５ｍＬの混合物を３．５時間還流した。ＰＯＣｌ3を除去し、氷−Ｈ2Ｏ、次いで固体ＮａＨＣＯ3をｐＨ８まで添加した。生成物を回収し、Ｈ2Ｏで十分に洗浄し、真空乾燥すると、９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボニトリル７．４２ｇが黄褐色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２４６．８、として得られた。
【０２６４】
実施例１２５
９−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボニトリル
ＥｔＯＨ２５ｍＬ中、９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボニトリル１．００ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）及び６−アミノインダゾール０．６４９ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で５．７時間、還流した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏでスラリー化し、濾過し、Ｈ2Ｏ及び冷たいＥｔＯＨで洗浄し、乾燥した。粗製生成物をＥｔＯＨとともに沸騰させ、濾過し、真空乾燥すると（５０℃）、９−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボニトリル１．０６ｇが黄褐色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３４４．３、として得られた。
【０２６５】
実施例１２６
６−エトキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
ＥｔＯＨ２０ｍＬ中、４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）及び６−アミノインダゾール０．６０９ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で８時間、還流した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨと２回共沸させた。固体を冷たいＥｔＯＨでスラリー化し、回収し、Ｈ2Ｏで２回洗浄し、乾燥した。ＥｔＯＨからの再結晶により、６−エトキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル０．６４６ｇが黄褐色結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３５９．９、として得られた。
【０２６６】
実施例１２７
６，７−ジエトキシ−４−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジエトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、７−アミノ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン０．３５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、及びピリジン塩酸塩０．２１ｇの混合物をエトキシエタノール中で５時間還流した。溶媒を減圧除去した。残渣を水酸化アンモニウムとともに撹拌し、不溶性物質を回収すると、標題化合物０．８ｇが黄褐色固体結晶：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４４６．０、として得られた。
【０２６７】
実施例１２８
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２７９ｇ、６−アミノインダゾール０．１４７ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ、及びエトキシエタノール１５ｍｌの混合物を窒素下で還流温度で１時間、撹拌した。混合物を冷却し、水１００ｍｌを添加した。この混合物に炭酸ナトリウムをｐＨ９まで添加した。生成物を回収し、水で洗浄し乾燥すると、４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．３３２ｇが固体、ｍｐ２４３〜２４５℃；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３７５．１３３１、として得られた。
【０２６８】
実施例１２９
６，７−ジメトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、カルボスチリル１２４を０．１７４ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で還流温度で、３０分間、撹拌した。混合物を冷却し、水４０ｍｌに添加した。この混合物に炭酸ナトリウムをｐＨ９まで添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、６，７−ジメトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル０．３５６ｇが、固体、ｍｐ＞３００℃；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３８７．１４４６、として得られた。
【０２６９】
実施例１３０
６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール二塩酸塩０．２３７ｇ、ピリジン０．１５８ｇ及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で還流温度で２０分間、撹拌した。混合物を冷却し、水４０ｍｌに添加した。この混合物に炭酸ナトリウムをｐＨ９まで添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル０．３５６ｇが、固体、ｍｐ１１８〜１２０℃；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３７６．０９７３、として得られた。
【０２７０】
実施例１３１
６，７−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、６−アミノ−２−ベンゾチアゾリノン０．１６６ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で還流温度で、２０分間、撹拌した。混合物を冷却し、水４０ｍｌに添加した。この混合物に、炭酸ナトリウム及び濃塩酸を添加して、ｐＨを７に調整した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、６，７−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル０．３２６ｇが、固体、ｍｐ２８５〜２８７℃；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７９．０８５８、として得られた。
【０２７１】
実施例１３２
６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、５−アミノキノリン０．２８８ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で、封印管内で２００℃で、２時間、加熱した。混合物を冷却し、水１００ｍｌに添加した。この混合物に炭酸ナトリウムをｐＨ９まで添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル０．１３２ｇが、固体、ｍｐ１１５℃（分解）；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３５６．１２７６、として得られた。
【０２７２】
実施例１３３
４−（イソキノリン−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、５−アミノイソキノリン０．２８８ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で、封印管内で、２００℃で、２時間、加熱した。混合物を冷却し、水１００ｍｌに添加した。この混合物に炭酸ナトリウムをｐＨ９まで添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、４−（イソキノリン−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．１００ｇが、固体、ｍｐ１４０℃（分解）；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３５６．１２７９、として得られた。
【０２７３】
実施例１３４
６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−８−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、８−アミノキノリン０．２８８ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で、封印管内で、２００℃で、２時間、加熱した。混合物を冷却し、水１００ｍｌに添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−８−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル０．１６７ｇが、固体、ｍｐ１５０℃（分解）；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３５６．１２７１、として得られた。
【０２７４】
実施例１３５
４−（８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、５−アミノ−８−ヒドロキシキノリン二塩酸塩０．２３３ｇ、ピリジン０．１５８ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で還流温度で、２時間、撹拌した。混合物を冷却し、水４０ｍｌに添加した。この混合物に炭酸ナトリウム及び濃塩酸を添加して、ｐＨを９に調整した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、４−（８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２１０ｇが、固体、ｍｐ１５０℃（分解）；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３７２．１２２８、として得られた。
【０２７５】
実施例１３６
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、４−アミノインドール０．１３２ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で、還流温度で、２時間、撹拌した。混合物を冷却し、水４０ｍｌに添加した。この混合物に炭酸ナトリウム及び濃塩酸を添加して、ｐＨを７に調整した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇが、固体、ｍｐ２６０℃（分解）；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３４４．１２８２、として得られた。
【０２７６】
実施例１３７
４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２４９ｇ、５−アミノインダゾール０．１３２ｇ、ピリジン塩酸塩０．０２０ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で、還流温度で２時間、撹拌した。混合物を冷却し、水４０ｍｌに添加した。この混合物に炭酸ナトリウム及び濃塩酸を添加して、ｐＨを７に調整した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．２５２ｇが、固体、ｍｐ２９０〜２９５℃；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３４５．１２１７、として得られた。
【０２７７】
実施例１３８
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．１４８ｇ、６−アミノインダゾール０．０９３ｇ、及びエトキシエタノール５ｍｌの混合物を窒素下で、還流温度で３０分間、撹拌した。混合物を冷却し、水５０ｍｌに添加した。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）１０ｍｌで洗浄すると、４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５，８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．１８９ｇが、固体、ｍｐ３０２〜３０５℃；質量スペクトル（ＥＩ，ｍ／ｅ）：Ｍ３４５．１２２３、として得られた。
【０２７８】
実施例１３９
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル０．３６２ｇ、６−アミノインダゾール０．２６７ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下で、還流温度で３０分間、撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル／アセトン／メチルアルコール（５：５：２）の混合物５０ｍｌに添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）１０ｍｌで洗浄すると、４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩０．１８９ｇが、固体、ｍｐ１００℃（分解）；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４５９．２１４６、として得られた。
【０２７９】
実施例１４０
４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル０．３６２ｇ、５−アミノベンゾトリアゾール０．２６８ｇ、及びエトキシエタノール１０ｍｌの混合物を窒素下、還流温度で、３０分間、撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル／アセトン／メチルアルコール（５：５：２）の混合物５０ｍｌに添加した。生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）１０ｍｌで洗浄すると、４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩０．１４２ｇが、固体、ｍｐ２６０℃（分解）；質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４６０．２０９６、として得られた。
【０２８０】
実施例１４１
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２−エトキシエタノール１０ｍＬ中、４−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル２１８．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び６−アミノインダゾール１５９．８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。生成された反応混合物を１時間還流した。冷却後、大部分の溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで希釈した。沈澱物を濾過により回収し、水中に採った。懸濁水を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ７〜８に中和し、１５分間撹拌した。分離した固体を濾取し、水及びエーテルで洗浄した。真空乾燥後、生成物２９７．５ｍｇ（９４．３％）が、深黄色の固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３１５．８、ＨＲＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ18Ｈ13Ｎ5Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３１５．１１２、測定値３１５．１１２４、として得られた。
【０２８１】
実施例１４２
４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４１に記載されたものと同様の方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中で、ピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の存在下の４−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル２１８．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、５−アミノベンゾトリアゾール１６１．０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）と反応させると、生成物３０２．９ｍｇ（９５．８％）が、黄色の固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３１６．９、ＨＲＣＩＭＳ  Ｃ17Ｈ12Ｎ6Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３１６．１０７、測定値３１６．１０８１、として得られた。
【０２８２】
実施例１４３
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４１に記載されたものと同様の方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中で、ピリジン塩酸塩１０５．６ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）の存在下の、４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル２００．０ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）を、６−アミノインダゾール１４７．８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）と反応させると、生成物２８０．０ｍｇ（９７．３％）が、深黄色の固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３１５．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ18Ｈ13Ｎ5Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３１５．１１２、測定値３１５．１１２４、として得られた。
【０２８３】
実施例１４４
４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４１に記載されたものと同一の方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中で、ピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の存在下の４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル２１８．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、５−アミノベンゾトリアゾール１６１．０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）と反応させると、生成物２３１．０ｍｇ（７３．１％）が、淡褐色固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３１６．９、ＨＲＣＩＭＳ  Ｃ17Ｈ12Ｎ6Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３１６．１０７、測定値３１６．１０６３、として得られた。
【０２８４】
実施例１４５
７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．７４ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１５．３ｇの反応混合物を２００〜２１０℃で１．５時間、加熱された。冷却後、混合物を３％ＮＨ4ＯＨ水溶液中に取込んだ。沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄した。真空乾燥により、生成物１．６６ｇ（６３．８％）が、深褐色固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３０１．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ17Ｈ11Ｎ5Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３０２．１０４２、測定値３０２．１０７９、として得られた。
【０２８５】
実施例１４６
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４１に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール３５ｍＬ中、４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル１．０ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール７２４．８ｍｇ（５．４８ｍｍｏｌ）及び５−アミノインドール５２８．３ｍｇ（４．５７ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間、加熱した。後処理により、生成物１．３８ｇが、緑がかった灰色固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３１４．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３１４．１１７、測定値３１４．１１３５として、得られた。
【０２８６】
実施例１４７
７−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−ベンゾトリゾール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４５に記載のものと同様な方法を使用して、４−（３Ｈ−ベンゾトリゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１．４５ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１０ｇを１時間、加熱した。後処理により、生成物１．０４ｇ（７５．４％）が、深褐色固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３０３．３、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ16Ｈ10Ｎ6Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３０１．０８３８、測定値３０１．０８３３として、得られた。
【０２８７】
実施例１４８
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４１に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１５ｍＬ中、４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル３２８．０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、６−アミノインダゾール２１９．７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１０５．６ｍｇ（１７３．３ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間、加熱した。後処理により、生成物３７３．８ｍｇ（７９％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．２４２℃（分解）；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３１５．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ18Ｈ13Ｎ5Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３１５．１１２、測定値３１５．１１２６として、得られた。
【０２８８】
実施例１４９
４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４１に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中、４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル２１８．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、５−アミノベンゾトリアゾール１６１．０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間、加熱した。後処理により、生成物２１３．５ｍｇ（６７．６％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．＞２４２℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３１６．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ17Ｈ12Ｎ6Ｏ（Ｍ+）に対して計算値３１６．１０７、測定値３１６．１０７９として、得られた。
【０２８９】
実施例１５０
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１４１に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル２４８．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール１５８．６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を０．５時間還流した。後処理により、生成物３３８．７ｍｇ（９８．５％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３４４．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）に対して計算値３４４．１２７、測定値３４４．１２７７として、得られた。
【０２９０】
実施例１５１
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５０に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル２４８．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、５−アミノベンゾイミダゾール１５９．８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を１時間還流した。後処理により、生成物２３３．６ｍｇ（６７．７％）が、褐色固体、ｍ．ｐ．２３０℃（分解）；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３４５．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ2（Ｍ+）に対して計算値３４６．１３０４、観察値３４４．１３２５として、得られた。
【０２９１】
実施例１５２
６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５０に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル２４８．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−アミノベンズイミダゾール２９４．４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を４時間還流した。後処理により、生成物２２０．２ｍｇ（６１．３％）が、砂色固体、ｍ．ｐ．２０７℃（分解）；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３５９．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ+）に対して計算値３５９．１３８、測定値３５９．１４０３として、得られた。
【０２９２】
実施例１５３
６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−６−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５０に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１５ｍＬ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル２４８．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン１７３．８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を６時間還流した。後処理により、生成物２１２．５ｍｇ（５９．５％）が、橙色固体、ｍ．ｐ．２４１〜２４３℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３５６．８、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ+）に対して計算値３５６．１２７、測定値３５６．１２７５として、得られた。
【０２９３】
実施例１５４
４−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５０に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１２ｍＬ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル２４８．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４−クロロナフタレネン２１３．２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を一夜還流した。後処理により、生成物２９０．１ｍｇ（７４．４％）が、黄色がかった緑色固体、ｍ．ｐ．＞２５０℃；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３９０．２、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）に対して計算値３８９．０９３、測定値３８９．０９３８として、得られた。
【０２９４】
実施例１５５
６，７−ジメトキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５０に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１２ｍＬ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル２４８．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１７６．７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を２時間還流した。後処理により、生成物１９５．１ｍｇ（５４．３％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．２４８℃（分解）；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３６０．１、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｃｌ（Ｍ+）に対して計算値３５９．１６３、測定値３５９．１６３２として、得られた。
【０２９５】
実施例１５６
４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−６，７，８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５０に記載のものと同様な方法を使用して、２−エトキシエタノール１０ｍＬ中、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル２７８．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、５−アミノ−ベンゾトリアゾール１６１．３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩１１５．６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を１０分間還流した。後処理により、生成物２４６．３ｍｇ（６５．４％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．２０５℃（分解）；質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３７６．９、ＨＲＣＩＭＳ：Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ3（Ｍ+）に対して計算値３７６．１２８、測定値３７６．１２６４として、得られた。
【０２９６】
実施例１５７
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−３−カルボニトリル
ＤＭＥ１０ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１９６．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン５００．９ｍｇ（５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム７４．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を封入管中でＮ2下で１３５℃で１５時間、加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣を生理食塩水１５ｍＬ中に取った。水溶液を１５％メタノール／塩化メチレンで抽出した。有機溶媒をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した。溶媒の除去により、粗製生成物の固体が得られた。分取ＴＬＣ（展開溶媒１５％メタノール／塩化メチレン）上で粗製生成物を精製すると、黄色の泡状固体がもたらされた。エーテルによる泡状固体の粉砕により生成物１１７．９ｍｇ（５１．６％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．１７９℃（分解）、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４５８．０、が得られた。
【０２９７】
実施例１５８
７−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ５ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１９６．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）−エタノール３７５．６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム７５．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１３５℃で１５時間、加熱した。後処理により生成物１１６．４ｍｇ（５４．％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．１７９℃（分解）、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４３３．０、として得られた。
【０２９８】
実施例１５９
７−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ６ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１９６．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン５２５．７ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム７５．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１３５℃で１５時間、加熱した。後処理により生成物１０９．１ｍｇ（４７．２％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．１５０℃（分解）、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４６３．０、として得られた。
【０２９９】
実施例１６０
７−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−４−（インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ５ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１９６．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン５０５．８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム７５．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１３５℃で１６時間、加熱した。後処理により生成物９７．９ｍｇ（４２．８％）が、オフホワイトの固体、ｍ．ｐ．１７４℃（分解）、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４５９．０、として得られた。
【０３００】
実施例１６１
７−｛２−［（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ５ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１９６．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン６５１．０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム７５．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１３５℃で１６時間、加熱した。後処理により生成物９０．５ｍｇ（３７．１％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．１７４℃（分解）、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４８８．０、として得られた。
【０３０１】
実施例１６２
７−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシ−８−イル）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ５ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１９６．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン７１６．０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム７５．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１３５℃で１６時間、加熱した。後処理により生成物１７３．１ｍｇ（６９．２％）が、オフホワイトの固体、ｍ．ｐ．２４５℃（分解）、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ５０１．０、として得られた。
【０３０２】
実施例１６３
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ］−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ４ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１７３．０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、チオモルホリン４５４．０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム６６．０ｍｇ（０．４４ｍｏｌ）を１３５℃で１６時間、加熱した。後処理により生成物１０８．４ｍｇ（５３．５％）が、淡黄色固体、ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４６１．０、として得られた。
【０３０３】
実施例１６４
７−［２−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ４ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１７３．０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、２−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチルアミン５１５．４ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム６６．０ｍｇ（０．４４ｍｏｌ）を１３５℃で１６時間、加熱した。後処理により生成物１３６．１ｍｇ（６５．２％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４７５．１、として得られた。
【０３０４】
実施例１６５
７−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１５７に記載のものと同様な方法を使用して、ＤＭＥ４ｍＬ中、７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル１７３．０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５８６．０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム６６．０ｍｇ（０．４４ｍｏｌ）を１３５℃で１６時間、加熱した。後処理により生成物１０９．３ｍｇ（５０．６％）が、黄色固体、ｍ．ｐ．１７０〜１７３℃、質量（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ４９１．０、として得られた。
【０３０５】
実施例１６６
７−（２−クロロエトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
７−（２−クロロ−エトキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．５０ｇ（１等量）、６−アミノインダゾール０．２５ｇ（１．１等量）、ピリジン塩酸塩０．２２ｇ（１．１等量）及び２−メトキシエタノール１５ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中で２時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン１：１）により監視した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、総量２５ｍｌの１Ｍ重炭酸ナトリウムを添加し、反応物を１時間撹拌した。生成された沈澱物を回収し、水で洗浄し、一夜６０℃で真空乾燥すると、所望の生成物、０．６４５ｇ（９７％）、質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３９３．９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ2：２Ｈ2Ｏに対する計算分析、計算値Ｃ：５５．８８；Ｈ：４．６９；Ｎ：１６．２９；観察値Ｃ：５５．６３；Ｈ：４．７８；Ｎ：１５．２４、が得られた。
【０３０６】
実施例１６７
７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
７−（２−クロロエトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル０．６７ｇ（１等量）、ヨウ化ナトリウム０．０９７ｇ（０．４等量）及びテトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン１５ｍｌの混合物を封入管中で１３５℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃厚化すると０．５０ｇが得られた。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル、酢酸エチル／メチルアルコール／トリエチルアミン６：４：０．１）により精製すると、純粋な生成物、０．３１２ｇ（４６％）、ＭＰ２１８〜２１９℃、質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４０２．９、が得られた。
【０３０７】
実施例１６８
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）キノリン−３−カルボニトリル
標題化合物を、実施例１６７の方法により、７−（２−クロロエトキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル０．６１６ｇ、ヨウ化ナトリウム０．０９４ｇ及びモルホリン２．０３ｍｌを使用して調製し、クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル、酢酸エチル／メチルアルコール／トリエチルアミン６：４：０．１）により精製後、所望の生成物、０．１９６ｇ（２８％）、ＭＰ  １３３〜１３５℃、質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４４５．０、が得られた。
【０３０８】
実施例１６９
４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
標題化合物を、実施例１６６の方法により、７−（２−クロロエトキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．４４２ｇ、５−アミノベンゾトリアゾール０．２２ｇ、ピリジン塩酸塩０．１９０ｇ及び２−メトキシエタノール１５ｍｌを使用して調製し、所望の生成物、０．４８ｇ（８２％）、質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３９４．８、が得られた。
【０３０９】
実施例１７０
７−（３−クロロプロポキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
標題化合物を、実施例１６６の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル０．３１１ｇ、６−アミノイミダゾール０．１４７ｇ、ピリジン塩酸塩０．１２８ｇ及びエトキシエタノール１２ｍｌを使用して調製し、所望の生成物、０．３６７ｇ（９０％）、ＭＰ  ２８０〜２８５℃、質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４０７．９、が得られた。
【０３１０】
実施例１７１
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
標題化合物を、実施例１６７の方法により、（３−クロロプロポキシ）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル０．４０８ｇ、モルホリン１．４ｍｌ、ヨウ化ナトリウム０．０６０ｇ及びエチレングリコールジメチルエーテル１２ｍｌを使用して調製し、所望の生成物、０．２５５ｇ（５６％）、ＭＰ  １４３〜１４５℃；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ3：ｍ／ｚ４５８．２０８４；δ（ｍｕ）−１．７、が得られた。
【０３１１】
実施例１７２
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）フェニルアミノ］−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例１４１の方法で、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−３−キノリン−カルボニトリルの、３−クロロ−４−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）アニリン（国際公開第９６１５１１８号）との反応により、標題化合物が、黄褐色固体、ｍｐ２８５〜２９０℃、として得られた。
【０３１２】
実施例１７３
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）フェニルアミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例１４１の方法で、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリン−カルボニトリルの、３−クロロ−４−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）アニリン（国際公開第９６１５１１８号）との反応により、標題化合物が、白色固体、ｍｐ３０２〜３０７℃、として得られた。
【０３１３】
実施例１７４
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−ニトロ−３−キノリン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル５．００ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、エタノール２５０ｍｌ、及び３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−アニリン（国際公開第９６１５１１８号）６．１８ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で加熱還流した。３1/2時間後に熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールと共沸させた。ヘキサンで残渣をスラーリ化し、固体を回収した。水で洗浄し、真空乾燥した。ヘキサン中で固体を沸騰させて、過剰アニリンを除去し、空気乾燥した。酢酸エチル２Ｌ中で沸騰させ、極めて不溶性のため、固体を回収し、真空乾燥すると、黄色の固体、５．９０ｇ：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４３７．２，４３９．１、が得られた。
【０３１４】
実施例１７５
６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−キノリン−３−カルボニトリル
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル５．７３４ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）、エタノール２５０ｍｌ、及び塩化スズ二水和物１４．８３ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で加熱還流した。２1/2時間後に、熱を除去し、大量の氷水を添加した。重炭酸ナトリウムで塩基性にし、２時間撹拌した。まだ塩基性の混合物を、クロロホルムで抽出し、有機層をＤａｒｃｏとともに撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、真空乾燥すると、黄褐色の固体、２．８６ｇ：質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４０７．３，４０９．３、が得られた。
【０３１５】
実施例１７６
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−３−シアノキノリン−６−イル｝−アクリルアミド
熱いＤＭＦ３．５ｍｌ中に６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−キノリン−３−カルボニトリル１．００ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の大部分を溶解し、ＴＨＦの１２ｍｌを添加し、０℃に冷した。トリエチルアミン３７７μｌ及び塩化アクリロイル２２５μｌ（２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に氷浴を外し、２時間後に溶媒を除去した。残渣を水中にスラリー化させ、固体を回収し、一夜空気乾燥した。酢酸エチル中で沸騰させ、固体を回収し、真空乾燥すると、黄褐色固体、６７０ｍｇ、質量スペクトル（電子スプレイｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ＝４６１．０，４６２．２、が得られた。
【０３１６】
実施例１７７
６−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
炭素上の１０％パラジウム２００ｍｇをエタノール７５ｍｌで覆った。４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル２．００ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン４７７μｌ（１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ2下で２時間、加熱還流した。セライトを通して熱濾過し、熱いメタノールで洗浄した。溶媒を除去し、真空乾燥すると（５０℃）、褐色固体１．８９ｇ：質量スペクトル（ｍ／ｅ電子スプレイ）：Ｍ＋Ｈ＝３００．２、が得られた。
【０３１７】
実施例１７８
３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）アニリン
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中，水素化ナトリウム３．８ｇ（鉱油中６０％）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中、２−メルカプトチアゾール１０．０ｇ溶液を緩徐に添加した。１５分後に、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン１５．０ｇ溶液を添加した。４時間後、混合物を水中に注入した。生成された固体を回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。この物質をメタノール８３０ｍｌ、水２３０ｍｌ、塩化アンモニウム３７．０ｇ、及び鉄粉３０．１ｇの混合物中で、還流下で４時間、機械的に撹拌した。沸騰混合物を濾過した。溶媒を濾液から除去し、残渣を熱い酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を短いシリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をエーテルヘキサンから再結晶すると、オフホワイトの固体１７．７ｇ：質量スペクトル（電子スプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ２４３．１、が得られた。
【０３１８】
前記のものと同様な方法を使用することにより、本発明の幾つかの化合物を調製するために必要な次の中間体を製造することができる。
【０３１９】
３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン、
２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）スルファニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
Ｎ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセタミド、
２−クロロ−Ｎ〜１〜−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，４−ベンゼンジアミン、
３−クロロ−４−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリン、
３−クロロ−４−［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリン、
４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン、
４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−３−（クロロ）アニリン。
【０３２０】
実施例１７９
１−（２−クロロ−４−アミノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
テトラヒドロフラン１２５ｍｌ中、４−ブロモメチル−３−クロロニトロベンゼン１０ｇ及びイミダゾール５．４４ｇの溶液を４時間還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで数回抽出した。エーテル抽出物を２容量のヘキサンで希釈した。１−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（４．３ｇ）が白色固体として結晶した。この物質の一部４ｇをメタノール１５３ｍｌ、水５２ｍｌ、塩化アンモニウム８．１ｇ、及び鉄粉６．６ｇとともに還流下で２時間、機械的に撹拌した。熱い混合物を濾過し、固体を熱いメタノール−テトラヒドロフラン混合物で洗浄した。合わせた濾液から溶媒を除去した。残渣を、熱い酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム及び活性炭で処理した。濾過及び溶媒の除去により標題化合物３．９ｇが得られた。
【０３２１】
前記の実施例１〜１７９に記載の方法及び特許出願国際公開第９８／４３９６０及び同第９９／０９０１６号に記載の方法を使用することにより、表５に挙げられた、本発明の化合物が調製された。
【０３２２】
【表１０】
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【０３２３】
【表１１】
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【０３２４】
【表１２】
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【０３２５】
【表１３】
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【０３２６】
【表１４】
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【０３２７】
【表１５】
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【０３２８】
【表１６】
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【０３２９】
【表１７】
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