(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
層構造を有するパッチ形態で、裏当て層と、感圧接着性の活性物質貯蔵部と、取り外し可能な保護膜とからなり、活性物質スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムであって、
前記感圧接着性の活性物質貯蔵部が、活性物質のスコポラミン塩基と賦形剤とを含み、
前記賦形剤が、ベースポリマーとしてのアクリル酸またはメタクリル酸誘導体とのカルボキシル基含有コポリマーと、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される極性補助剤とを含み、
賦形剤に対するスコポラミン塩基の飽和溶解度が１０〜３０重量％であり、
前記感圧接着性の活性物質貯蔵部が、賦形剤に対する飽和溶解度の６０〜１００％に相当する濃度でスコポラミン塩基を含み、
前記感圧接着性の活性物質貯蔵部におけるスコポラミン塩基の濃度が、１４．５９重量％〜２０．１２重量％である
ことを特徴とする経皮的治療システム。
【請求項２】
マトリックスシステムであることを特徴とする請求項１に記載の経皮的治療システム。
【請求項３】
活性物質の流れを調整する薄膜を含む請求項１に記載の経皮的治療システム。
【請求項４】
前記薄膜がエチレン及び酢酸ビニルのコポリマーを含むことを特徴とする請求項３に記載の経皮的治療システム。
【請求項５】
前記薄膜が少なくとも４％の酢酸ビニルを含むことを特徴とする請求項４に記載の経皮的治療システム。
【請求項６】
前記脂肪酸が、オレイン酸であることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の経皮的治療システム。
【請求項７】
前記脂肪アルコールが、オレイルアルコールであることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の経皮的治療システム。
【請求項８】
追加的皮膚接着層を含む請求項１に記載の経皮的治療システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
スコポラミン（scopolamine）は、市販されている公知の物質で、経皮的に投与され、全身に作用する硬膏剤中の物質である。スコポラミンはいわゆる制吐薬であり、好ましくは、例えば、旅行中に繰り返しバランスの変化を受けることで催す吐気や嘔吐を抑えるために使われる。
【０００２】
経皮的投薬の治療の利点は、活性物質の供給が経皮システムから、ゆっくりと調整されながら作用することである。そのため，一方で、比較的狭い治療窓（治療濃度域）にスコポラミンに確実にあてることが可能となり、また一方で，過量投与による副作用の恐れもなく、治療的に有効なプラズマ（血漿）レベルに達することが可能となる。
【０００３】
市販のシステムの構造が、米国特許第3,797,494号明細書に開示されている。
それは主として、裏当て層と、活性物質貯蔵部と、微細孔薄膜と、活性物質をも含む皮膚接着層と、使用前に取り外し可能な保護膜とからなる。貯蔵部と皮膚接着層は異なる分子量と鉱油を有するポリイソブチレン類の混合物から作られる。活性物質は粘性液として前記混合物中に分散されている。活性物質含有成分がこのようにして作られている経皮システムには重大な欠点がある。ある条件のもとで、自然結晶化がおこり、パッチ内の活性物質の生体利用度に影響を与えるのである。
【０００４】
米国特許第4,832,953号明細書は、詳しく不安定性を詳細に開示されており、すでに包装されたパッチに対して加熱処理を後続して行うことによって結晶化が起こるのを防ぐ方法が述べられている。この特許によれば、結局，結晶化するのはスコポラミン水和物なのである。
【０００５】
投薬形態中に含有されている活性物質が−ほとんど定義することのできないある条件のもとで−、製造後の予期せぬ時に生体利用度に同時に影響を与えながら、その凝集状態を変化させるという事実は重大な欠点である。
【０００６】
この技術の状況から進んで、本発明は、活性物質スコポラミン塩基の別のポリマー配合物を提供することを目的とする。本発明には前記公知特許に記載されている重大な欠点はない。
【０００７】
クレーム１の導入部に述べられている種類の経皮治療システムにおいては、この目的は、本発明によってパッチの活性物質含有層が、ベースポリマーとしてのアクリル酸またはメタクリル酸誘導体のコポリマーと、賦形剤全体において飽和溶解度の６０〜１００％に相当する濃度でのスコポラミン塩基とを含むという事実によって達成される。
【０００８】
すなわち、本発明は、層構造を有するパッチ形態で、裏当て層と、感圧接着性の活性物質貯蔵部と、取り外し可能な保護膜とからなり、活性物質スコポラミン塩基を含む経皮的治療システムであって、
前記感圧接着性の活性物質貯蔵部が、活性物質のスコポラミン塩基と賦形剤とを含み、
前記賦形剤が、ベースポリマーとしてのアクリル酸またはメタクリル酸誘導体とのカルボキシル基含有コポリマーと、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される極性補助剤とを含み、
賦形剤に対するスコポラミン塩基の飽和溶解度が１０〜３０重量％であり、
前記感圧接着性の活性物質貯蔵部が、賦形剤に対する飽和溶解度の６０〜１００％に相当する濃度でスコポラミン塩基を含み、
前記感圧接着性の活性物質貯蔵部におけるスコポラミン塩基の濃度が、１４．５９重量％〜２０．１２重量％であることを特徴とする。
【０００９】
また、本発明のシステムは、マトリックスシステムであるのが好ましい。
【００１０】
本発明のシステムは、活性物質の流れを調整する薄膜を含むのが好ましい。前記薄膜は、エチレン及び酢酸ビニルのコポリマーを含むのがより好ましい。前記薄膜は、少なくとも４％の酢酸ビニルを含むのが更に好ましい。
【００１１】
また、本発明のシステムにおいて、パッチの活性物質含有層は、スコポラミン塩基の飽和溶解度を増加させるために、オレイン酸またはオレイルアルコールを含むのが好ましい。
【００１２】
本発明のシステムは、追加的皮膚接着層を含むのが好ましい。
【００１３】
本発明の他の態様はサブクレームに記載されている。
【００１４】
文献によれば、スコポラミン塩基は粘性液である。しかし、３０３．３５の分子量を持つ比較的極性の物質がその安定した凝集状態おいて液体であろうと理解するのは当業者にとって困難である。にもかかわらず、適切な条件のもとでスコポラミン塩基を結晶化することは可能である。融点約６８℃の白い固体が得られる。ゆえに結果として、活性物質は従来技術のパッチに不安定な変形で含まれる。したがって、スコポラミン塩基の水和物が結晶化するのはではなく、スコポラミン塩基自身に液体−固体位相変換が起こる可能性が非常に高い。液体スコポラミン塩基は、結晶スコポラミン塩基に比べてエネルギー量が多い変形例であるため、この技術の当業者にとっての公知の法則によれば、スコポラミン塩基が飽和濃度を超える濃度でポリマー自身に溶解することになる。したがって、結晶化は活性物質の分散部でおこらないのみならず、ポリマー自身においてもおこらない。
【００１５】
本発明は、スコポラミンを含むベースポリマーの新しい形態を有利に提供する。これはパッチの効率に関して公知の不利な点をさけるものである。本発明によれば、完全に溶解した形態で活性物質を飽和濃度以下あるいは、せいぜい飽和濃度と同じ濃度で溶解させたポリマーが使われることで、活性物質スコポラミンの不安定性とパッチ内における結晶化はうまくおさえられる。この結果、従来技術における公知の配合物に比べると、これらのポリマーはスコポラミン塩基への溶解性を増加していなければならない。ポリアクリル酸とそれらの誘導体を基礎とする自己接着性コポリマーが好適なポリマーであることがわかっている。そのようなポリマーにおけるスコポラミン塩基の溶解度は、コポリマーの正確な組成や追加された補助剤の量や種類によってきまるが、約１０〜２０％（w/w）である。これは、約２．５ｃｍ2の面積で経皮システムの通常の厚さをもつパッチ内に，例えば乗り物酔いを防ぐための３日間の治療に必要な量の活性物質を組み入れるには十分すぎる程である。
【００１６】
接着力、凝集力、溶解性に関するこれらのポリアクリレート接着剤の特性は、製造に使われるモノマーの選択及び、重合化状態によって前もって決められている分子量の選択によって変えられてもよい。本発明によれば、まず、重要なのはスコポラミン塩基の溶解度である。スコポラミン塩基は比較的極性の物質であるので、極性の官能基を含むポリアクリレート接着剤が好適である。ポリアクリレート接着剤に通常存在するこれらの基の例としては，カルボキシル基、水酸基，アミノ基がある。これらの基を接着剤に導入させる働きするかもしれない適切なモノマーには、例えば、メタクリル酸、アクリル酸、アクリル酸及びメタクリル酸を有する二価アルコールの半エステル、アミノアルコール類を有する両方の酸のエステルがある。
【００１７】
ポリアクリレート接着剤は、様々な低分子物質に相溶性がある。これらの物質の添加は、この化合物に従って、所定のポリアクリレート接着剤の溶解性を変えるのに使われてもよい。実際、これは、極性基の数が十分でないポリアクリレート接着剤には比較的極性の不活性成分が添加されなければならず、極性基の数が多過ぎるポリアクリレート接着剤は比較的非極性の不活性成分を添加しなければならないということを意味する。活性物質の熱力学的活性は絶対濃度によって決まるのではなく、飽和濃度に対する実際の濃度の割合によって決まる。後者の可能性は，スコポラミン塩基の溶解度を減らすことによって、活性物質の溶解度が高過ぎるポリアクリレート接着剤中に活性物質を節約するのに重要である。この点から、本発明においては，接着剤または接着／補助剤混合物中のスコポラミン塩基の飽和溶解度は１０〜３０重量％が最適であると考えられている。
【００１８】
スコポラミン塩基は比較的極性の物質であるため、液体炭化水素の添加は飽和溶解度を低下させる際に特に使われる。ジオクチルシクロヘキサンが特に好適であることがわかっている。
【００１９】
飽和溶解度を高めるために、より極性の強い物質として、脂肪酸類、脂肪アルコール類、ポリエチレンまたはポリプロピレングリコール、グリセリンの誘導体、パントテニルアルコール（pantothenyl alcohol）が主として用いられる。オレイン酸などの脂肪酸類が特に好適であることがわかっている。
【００２０】
これらの接着剤または接着／補助剤配合物をもとにいわゆる経皮マトリックスシステムと薄膜システムが作られる。これら経皮マトリックスシステムと薄膜システムは、ヒトの皮膚に対する重要なガラス内浸透性実験において、市販の競合製品に対し、生体学的等価性であることが実証されてきた。そのような経皮治療システムの構造は図１及び２に示されている。
【００２１】
構造上最もシンプルな経皮治療システムはマトリックスシステムである。それは活性物質および補助剤に対して実質的に透過性のない裏当て層（１．３）、活性物質含有かつ自己接着性ポリメリック配合物（１．２）、及び使用前に取り外しが可能な保護層（１．１）からなる。裏当て層と保護層に好適な物質は、当業者に公知である。パッチの取り外しを容易にするためにポリエチレンテレフタレートを基礎とする膜が実際に、追加的にシリコン化されている保護膜とともに、少なくとも接着剤に接する側に一般的に使われる。感圧接着性のポリメリック配合物が少なすぎる場合、それは皮膚に接している追加感圧接着層（ここには図示されていない）を備えてもよい。
【００２２】
薄膜システムは裏当て層（２．５）、活性物質貯蔵部（２．４）、薄膜（２．３）、皮膚接触層（２．２）及び使用前に取り外し可能な保護層（２．１）からなる。
【００２３】
活性物質貯蔵部及び皮膚接触層の組成は同じであっても異なってもよい。本発明の単に重要な事実は、少なくとも貯蔵部がポリアクリレート接着剤を基礎とし、スコポラミン塩基の溶解度が１０〜３０重量％であるということである。
【００２４】
薄膜に好適な物質は当業者の間では公知である。本発明によれば，エチレン及び酢酸ビニルのコポリマーを基礎とする薄膜とポリアクリレート接着剤との組み合わせが特に最適である。この薄膜を介しての活性物質の流れは酢酸ビニルの量および膜厚によって調節される。酢酸ビニルの含有量が高く、膜厚が薄い程、スコポラミン塩基の薄膜透過性は高くなる。少なくとも４％の酢酸ビニル含有し、膜厚５０〜１００μｍである薄膜が好適であると証明されている。膜厚５０μｍで酢酸ビニル含有量が９〜２０％である薄膜が、５ｃｍ2を超えない大きさのパッチには特に適している。
【００２５】
本発明のマトリックスシステムを使った透過実験の結果を表１及びグラフ１に示す。フランツの透過細胞（Franz’permeation cells）と人間の皮膚（女性の乳房整復術の皮膚（breast reduction operations））を使って試験が行われた。
本発明の薄膜システムを使った結果を表２及びグラフ２に示す。
【００２６】
【表１】
0004466977.tif 000002
【００２７】
【表２】
0004466977.tif 000003
【００２８】
これらの透過実験の結果は、本発明のパッチが比較例のサンプルと同じ効果を有することをはっきりと示している。しかも、これらには不利な点はない。活性物質濃度は飽和溶解度を超えていないので、再結晶化する危険性はない。また、化学物理学的特性によって、ポリアクリレート配合物は、通常接着層に存在する量の水とで再結晶化するのを妨げるのに十分なスコポラミン水和物に対する溶解度を有しているので、結晶質のスコポラミン水和物の形成は殆ど起こりえない。
【００２９】
【実施例１】
実施例１
ポリアクリレート接着剤（Durotak 901-1051（商品名）、固体含有量５２％）    ２７ｇ
オレイン酸                                                              ３．４ｇ
アルミニウムアセチルアセトネート                                      ０．１２ｇ
スコポラミン塩基                                                        ４．０ｇ
エタノール                                                              ３．７ｇ
を入念に混合し、シリコン化されたポリエステル膜上に２００μｍの厚さの膜として塗布し、溶媒含有膜を５０℃で３０分間乾燥させ、２３μｍの厚さのポリエステル膜で覆った。それぞれのパッチシステム（面積２．５ｃｍ2）を積層品全体から打ち抜いた。
【００３０】
【実施例２】
実施例２
ポリアクリレート接着剤（Durotak 901-1051（商品名）、固体含有量５２％）    ２７ｇ
オレイルアルコール                                                      ３．４ｇ
アルミニウムアセチルアセトネート                                      ０．１２ｇ
スコポラミン塩基                                                        ３．０ｇ
エタノール                                                              ３．７ｇ
を入念に混合し、シリコン化されたポリエステル膜上に２００μｍの厚さの膜として塗布し、溶媒含有膜を５０℃で３０分間乾燥させ、２３μｍの厚さのポリエステル膜で覆った。それぞれのパッチシステム（面積２．５ｃｍ2）を積層品全体から打ち抜いた。
【００３１】
【実施例３】
実施例３
ポリアクリレート接着剤（Durotak 901-1051（商品名）、固体含有量５２％）７３．６ｇ
オレイン酸                                                                  ９ｇ
アルミニウムアセチルアセトネート                                      ０．３８ｇ
スコポラミン塩基                                                      １２．０ｇ
エタノール                                                                １７ｇ
を入念に混合し、塗布プロセスを行った。
【００３２】
ａ．皮膚接着層の製造
上記練薬をシリコン化されたポリエステル膜に膜厚５０μｍの薄膜として塗布し、溶媒含有膜を５０℃で３０分間乾燥させ、酢酸ビニルの含有量が９％のエチレン・酢酸ビニルコポリマーから形成された５０μｍの厚さの膜で覆った。
【００３３】
ｂ．貯蔵層の製造
同じ練薬をシリコン化されたポリエステル膜に膜厚１５０μｍの膜として、第２の塗布ステップで塗布し、溶媒を取り除いた後、膜厚２３μｍのポリエステル膜で覆った。
【００３４】
ｃ．積層品全体の製造
ｂによって作られた貯蔵層をポリエステル膜から剥がし、ａによって作られた皮膚接着層の薄膜上に積層した。
２．５ｃｍ2の大きさのパッチシステムを上記積層品全体から打ち抜いた。
【００３５】
【実施例４】
実施例４
ポリアクリレート接着剤（Durotak 901-1051（商品名）、固体含有量５２％）７３．６ｇ
オレイルアルコール                                                          ９ｇ
アルミニウムアセチルアセトネート                                      ０．３８ｇ
スコポラミン塩基                                                        ９．０ｇ
エタノール                                                                １７ｇ
を入念に混合し、塗布プロセスを行った。
実施例３と同じ操作をさらに行った。
【図１】
0004466977.tif 000004
【図２】
0004466977.tif 000005