(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）：
【化１】
0004450987.tif 000014
（ここで、Ｒ1は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基である）
の化合物並びにそれらの酸との付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（IVｄ）の化合物並びにその酸との付加塩。
【請求項３】
Ｒ1がエチル基である請求項２に記載の式（IVｄ）の化合物並びにその酸との付加塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程：
ａ）次式（II）：
【化２】
0004450987.tif 000015
（ここで、Ｒ1は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基である）
のラセミ形アルコキシフラノンに式：Ｒ3Ｒ4ＣＨＮＨ2（ここで、Ｒ3は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ4はアリール基である）のアリールアミンを作用させ、それぞれ次式（IIIａ）及び（IIIｂ）：
【化３】
0004450987.tif 000016
のｔｒａｎｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）を生成させ、次いで、
・これらを結晶化により分離し、又は
・Ｒ3が水素原子であるときは、光学活性の酸を作用させることにより分割すること、
ｂ）所望ならば、式（IIIａ）又は（IIIｂ）の化合物に酸の存在下にエピ化反応を行なって次式（IIIｃ）又は（IIIｄ）：
【化４】
0004450987.tif 000017
のｃｉｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，４Ｒ）を得ること、
ｃ）水添分解反応を、
・式（IIIａ）又は（IIIｂ）のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）に行なって式（IVａ）又は（IVｂ）の化合物を上記のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）の形で得るか、或いは
・工程ｂ）のエピ化反応を行なった場合には、式（IIIｃ）又は（IIIｄ）のｃｉｓ−異性体（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）に行なって式（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物を上記のｃｉｓ−異性体（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の式（IIIａ）及び（IIIｂ）の化合物の結晶化による分離が、
ａ）式（IIIａ）又は（IIIｂ）の相当する塩を得るためにトリクロル酢酸を作用させることにより、
ｂ）次いで、式（IIIａ）又は（IIIｂ）の他のジアステレオマーに相当する塩を得るために母液にモノクロル酢酸を作用させることにより
行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項２に記載の式（IVｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程：
ａ）式（II）の化合物にＲ−フェニルエチルアミンを作用させて次式（III'ａ）及び（III'ｂ）：
【化５】
0004450987.tif 000018
の化合物を得ること、
ｂ）式（III'ａ）及び（III'ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー（III'ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸を作用させてステレオマー（III'ａ）（４Ｒ，５Ｒ）をモノクロル酢酸塩の形で得、次いで塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、
ｄ）式（III'ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式（III'ｄ）：
【化６】
0004450987.tif 000019
のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、
ｈ）式（III'ｄ）のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
請求項２に記載の式（IVｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程：
ａ）式（II）の化合物にＳ−フェニルエチルアミンを作用させて次式（III''ａ）及び（III''ｂ）：
【化７】
0004450987.tif 000020
の化合物を得ること、
ｂ）式（III''ａ）及び（III''ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー（III''ａ）（４Ｒ，５Ｒ）をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸の作用によってステレオマー（III''ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）をモノクロル酢酸塩の形で得、次いで塩基の作用によって脱塩形成すること、
ｄ）式（III''ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式（III''ｄ）：
【化８】
0004450987.tif 000021
のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、
ｈ）式（III''ｄ）のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
請求項４に記載の式（II）の化合物へのアミンの付加がジメチルホルムアミド又は含水イソプロパノール中で行われることを特徴とする、請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
エピ化反応が四塩化錫又はメタンスルホン酸によって行なわれることを特徴とする、請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ1がエチル基であることを特徴とする、請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
トリクロル酢酸によるｔｒａｎｓ−ステレオマーの分割（工程ｂ）が含水イソプロパノール中で行なわれることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式（III''ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に対するエピ化反応（工程ｄ）がトルエン中でメタンスルホン酸の存在下に行なわれることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式Ａ−ＣＯＯＨの酸から出発して次式（Ｖ）：
【化９】
0004450987.tif 000022
の化合物を与えるためのアミド化反応
（ここで、Ａは次式：
【化１０】
0004450987.tif 000023
の基を表わす）
に、請求項１に記載された又は請求項４に記載の方法により得られた式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物を使用する方法。
【請求項１４】
インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する請求項１３に記載の式（Ｖ）の化合物の合成に、請求項１に記載された又は請求項４に記載の方法により得られた式（IVｂ）又は（IVｄ）の化合物を使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する請求項１３に記載の式（Ｖ）の化合物の製造に、請求項３に記載された又は請求項７若しくは８に記載の方法により得られたＲ1＝エチルである式（IVｄ）の化合物を使用する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アルコキシフラノンアミン誘導体の新規な製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物のインターロイキン−１β転換酵素の阻害剤の合成への使用に関する。
【０００２】
特許出願ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９７／２２６１８、ＥＰ５１９７４８及びＷＯ９６／３３２０９には、インターロイキン−１β転換酵素を阻害する化合物が記載されている。
【０００３】
上記の特許出願に記載された化合物のいくつかを製造するための方法は、次式（Ｉ）：
【化１２】
0004450987.tif 000002
（ここで、Ｒ１はアルキル基を表わし、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす）
の化合物を使用する。
式（Ｉ）の化合物は、保護されたＬ−アスパラギン酸から製造され、四つの合成工程：１）アシル化、２）還元、３）酸化及び４）環化を要求する（チャップマンＫ．Ｔ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２（６），６１３−８（１９９２））。
この方法は、特に式（Ｉ）のキラルな化合物を得ようと望むときに主たる欠点を有する。さらに詳しくは、高価でキラルな出発反応剤であるＬ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルを使用しなけれればならず、その上に種々のジアステレオマーを単離し及び（又は）精製するのにクロマトグラフィー法を使用しなければならない。
【０００４】
従って、本発明の目的の一つは、この出発物質の使用を回避させ且つクロマトグラフィー分離を要求しない式（Ｉ）の化合物の合成のための別の経路を見出すことである。
【０００５】
しかして、本出願人は、特に、式（Ｉ）の化合物を得るために、以下に説明するように、ラセミ形の式（II）のアルコキシフラノンから出発して、塩形成された又はされていない形の、以下に定義する式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の新規な化合物（これは必要ならば次いで保護される）を与える新規な合成経路を提案する。
【０００６】
この方法は、式（II）の容易に入手でき且つ安価である化合物から出発して大規模で実施でき、しかも分離及び（又は）精製工程がクロマトグラフィーよりもむしろ結晶化によって実施できるという利点を有する。しかして、式（III ）、（IV）又は（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマーは単離することができる。
【０００７】
発明の概要
従って、本発明は、一方では、次の式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）：
【化１３】
0004450987.tif 000003
（ここで、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基である）
の化合物並びにそれらの酸との付加塩に関する。
【０００８】
発明の具体的な説明
当然ながら、本発明は、式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物の塩類、例えば、無機酸又は有機酸によりアミン上で形成された塩類まで及ぶ。しかして、酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸又はアスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸であってよい。
また、それらはクロル酢酸又はトリクロル酢酸であってもよい。さらに詳しくは、それらは塩酸により形成された塩であってよい。
【０００９】
Ｒ１が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であるときは、それは特にメチル、エチル、ブチル又はプロピル、特にエチルであることができる。
用語“フェニルアルキル”は、好ましくはベンジル基をいう。
【００１０】
本発明は、特に、前記のような式（IVｄ）の化合物並びにその酸との付加塩に関する。
また、本発明は、特にＲ１がエチル基である式（IVｄ）の化合物並びにその酸との付加塩に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、前記した式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程：
ａ）次式（II）
【化１４】
0004450987.tif 000004
（ここで、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基である）
のラセミ形アルコキシフラノンに式：Ｒ３Ｒ４ＣＨＮＨ２（ここで、Ｒ３は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ４は置換されていてよいアリール基である）のアリールアミンを作用させ、それぞれ次式(IIIａ)及び(IIIｂ) ：
【化１５】
0004450987.tif 000005
のｔｒａｎｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）を生成させ、次いで、
・これらを結晶化により分離し、必要ならば１回以上の塩形成反応を行なうか、又は
・Ｒ３が水素原子であるときは、光学活性の酸を作用させることにより分割すること、
ｂ）所望ならば、塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)の化合物に酸の存在下にエピ化反応を行なって次式(IIIｃ)又は(IIIｄ) ：
【化１６】
0004450987.tif 000006
のｃｉｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，４Ｒ）を得、必要ならばこれらを塩形成すること、
ｃ）水添分解反応を、
・塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）に行なって式（IVａ）又は（IVｂ）の化合物を上記のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）の形で得、必要ならばこれを塩形成し及び（又は）保護するか、或いは
・塩形成された又はされていない形の式(IIIｃ) 又は(IIIｄ)のｃｉｓ−異性体（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）に行なって式（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物を上記のｃｉｓ−異性体（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）の形で得、必要ならばこれを塩形成し及び（又は）保護すること
の少なくとも一つをを含むことを特徴とする、式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物の製造方法に関する。
【００１２】
特に、塩形成された又はされていない形の式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）のアミンを保護するための反応は、式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ２（ここで、Ｒ２はｔ−ブチル、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニル又はフェニル基（置換されていても又は非置換であってもよい）を表わす）のクロルぎ酸エステルを作用させることによって行われ、それぞれ次式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【化１７】
0004450987.tif 000007
の化合物がｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）又はｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）の形で得られ、必要ならばこれらは塩形成される。
【００１３】
式（II）のラセミ形アルコキシフラノンに対するアリールアミンＲ３Ｒ４ＣＨＮＨ２の作用は、ミハエル反応に要求される標準的な方法、即ち特に双極性の非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で室温で実施される。また、本法は、Ｒ又はＳフェニルエチルアミンにより又は含水イソプロパノール中で達成することができる。
【００１４】
２種のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）、即ち、それぞれ式（IIIａ）式（IIIｂ）の化合物の結晶化による分離は、異性体の分離に関する当業者に知られた方法に従って実施される。好ましい例として、分離は、ｔ−ブチルメチルエーテル又は含水イソプロパノールのような溶媒中でトリクロル酢酸の作用によって実施される。ｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）（IIIａ）はトリクロル酢酸塩の形で結晶化されるが、ｔｒａｎｓ−異性体（４Ｓ，５Ｓ）（IIIｂ）は母液をモノクロル酢酸の存在下に処理することによってモノクロル酢酸塩の形で回収される。
【００１５】
Ｒ３が水素原子である（アキラルなアミンである）ときは、分離（分割）は、酒石酸、樟脳スルホン酸、サリチル酸、ジベンゾイル酒石酸又はＲ＋−２，４−ヒドロキシフェノキシプロピオン酸のようなキラルな酸によって実施される。
【００１６】
式（IIIａ）又は（IIIｂ）の異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）の一つに対するエピ化反応は、ルイス酸、例えば塩化第二鉄又は四塩化チタン（テトラヒドロフランで錯化されていてよい）、三弗化硼素、三弗化硼素エーテラート又は四塩化錫の存在下に、或いは有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリクロル酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施される。好ましくは、それは、ジクロルメタンのような比較的非極性の溶媒の存在下での四塩化錫又はトルエンのような溶媒中でのメタンスルホン酸である。
【００１７】
式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)又は(IIIｄ)のｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−ジアステレオマーに対する水添分解反応は、当業者に知られた標準的な方法に従って、例えば、テトラヒドロフラン中で１０％パラジウム担持炭の存在下に水素を作用させることによって実施される。
【００１８】
クロルぎ酸エステルによるアシル化反応は、好ましくは、ジクロルメタンのような比較的非極性の溶媒中でピリジンのような塩基の存在下に実施される。
【００１９】
相当する塩からの塩基の形成、即ち遊離のアミンへの回帰並びに前記のような酸による塩形成方法は、当業者に知られた方法に従って実施される。
【００２０】
式（III ）の化合物に関して、Ｒ３が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であるときは、それは好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ４がアリール基であるときは、それは好ましくはフェニル又はナフチルである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニル基であるときは、それは好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物に対する保護反応は、当業者に知られた方法によいって、特に、フィリップ  Ｊ．コシエンスキーによる刊行物「保護基」（Ｇｅｏｒｇ．Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ編、スタットガルト  ニューヨーク  １９９４）を参照して実施される。
【００２３】
さらに詳しくは、本発明は、式(IIIａ)及び(IIIｂ) の化合物の結晶化による分離が、
ａ）式(IIIａ)又は(IIIｂ)の相当する塩を得るためにトリクロル酢酸を作用させることによって、
ｂ）次いで、式(IIIａ)又は(IIIｂ)の他のジアステレオマーに相当する塩を得るために母液にモノクロル酢酸を作用させることによって
行われることを特徴とする、前記の方法に関する。
【００２４】
さらに詳しくは、本発明は、前記した式（IVｄ）又は（Ｉｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程：
ａ）式（II）の化合物にＲ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III'ａ) 及び(III'ｂ）：
【化１８】
0004450987.tif 000008
の化合物を得ること、
ｂ）式(III'ａ) 及び(III'ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分離して、ステレオマー(III'ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸を作用させてステレオマー(III'ａ)（４Ｒ，５Ｒ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、
ｃ）所望ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、
ｄ）式(III'ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式(III'ｄ) ：
【化１９】
0004450987.tif 000009
のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、
ｅ）必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸のような酸の作用によって塩形成した後に結晶化すること、
ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、
ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、
ｈ）式(III'ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、
ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
【００２５】
また、本発明は、前記した式（IVｄ）又は式（Ｉｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程：
ａ）式（II）の化合物にＳ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III"ａ) 及び(III"ｂ）：
【化２０】
0004450987.tif 000010
の化合物を得ること、
ｂ）式(III"ａ) 及び(III"ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III"ａ）（４Ｒ，５Ｒ）をトリクロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸の作用によってステレオマー(III"ｂ)（４Ｓ，５Ｓ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、
ｃ）必要ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、
ｄ）式(III"ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行なって次式(III"ｄ) ：
【化２１】
0004450987.tif 000011
のｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、
ｅ）必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸のような酸の作用によって塩形成した後に結晶化すること、
ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、
ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、
ｈ）式(III"ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、
ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること
の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
【００２６】
さらに詳しくは、本発明は、式（II）の化合物へのアミンの付加がジメチルホルムアミド又は含水イソプロパノール中で行われることを特徴とする、前記の方法に関する。
本発明は、特に、エピ化反応が四塩化錫又はメタンスルホン酸によって行なわれることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに、本発明は、Ｒ１がエチル基であることを特徴とする、前記の方法に関する。
また、本発明は、特にトリクロル酢酸によるｔｒａｎｓ−ステレオマーの分離（工程ｂ）が含水イソプロパノール中で行なわれることを特徴とする、前記の方法に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、式(III"ｂ)のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に対するエピ化反応（工程ｄ）がトルエン中でメタンスルホン酸の存在下に行なわれることを特徴とする、前記の方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、結晶化（工程ｅ）がトルエン中でジクロル酢酸の作用により行なわれることを特徴とする、Ｒ−フェニルエチルアミンを使用する前記の方法に関する。
【００２８】
また、本発明は、式Ａ−ＣＯＯＨの酸から出発して次式（Ｖ）：
【化２２】
0004450987.tif 000012
（ここで、Ａは任意の有機基を表わす）
の化合物を与えるためのアミド化反応に、
・上で定義した又は前記の方法により得られた式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物か、又は
・前記の方法により得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
【００２９】
また、本発明は、インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する式（Ｖ）の化合物の合成に、
・上で定義した又は前記の方法により得られた式（IVｂ）又は（IVｄ）の化合物か、又は
・前記の方法により得られた式（Ｉｂ）又は（Ｉｄ）の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
式（Ｖ）のこれらの化合物は、特に特許出願をＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＥＰ０５１９７４８及びＷＯ９６／３３２０９に記載されている。
【００３０】
さらに詳しくは、本発明は、インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する式（Ｖ）の化合物の製造に、
・上で定義した又は前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（IVｄ）の化合物か、又は
・前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（Ｉｄ）の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
【００３１】
本発明の主題は、特に、次の構造式：
【化２３】
0004450987.tif 000013
を有する式（Ｖ）の化合物の製造に、
・上で定義した又は前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（IVｄ）の化合物か、又は
・前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（Ｉｄ）の化合物
のいずれかを使用する方法に関する。
この化合物は特許出願ＷＯ９７／２２６１９（Ｐｄｔ  ４１２ｅ）に記載されている。
【００３２】
また、本発明は、新規な中間体化合物としての式(IIIａ) 、(IIIｂ) 、(IIIｃ) 及び(IIIｄ) の化合物並びにそれらの酸との付加塩（ただし、Ｒ１がメチルである式(III"ａ)及び式(III"ｂ)の化合物を除く ）に関する。
【００３３】
式（II）の化合物は、既知であるか又はメトキシフラノンからこれに水の存在下にＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）を作用させ、次いで酸触媒の存在下に式：（Ｒ１Ｏ）３ＣＨの反応剤を作用させることによって容易に得ることができる。
【００３４】
以下の実施例は、本発明を例示するためのもので、それを何ら制限するものではない。
【００３５】
例１：（２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニル）カルバミン酸２−プロペニル
【００３６】
工程１：ミハエル付加
４（Ｒ＊）ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
１５ｇのラセミ形エトキシフラノンを７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液にＲ−（＋）−フェニルエチルアミンを不活性雰囲気下に２３〜２５℃で３０分間にわたり添加し、得られた溶液を２４時間攪拌し、次いで水／氷混合物中に注ぐ。イソプロピルエーテルを添加し、この混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて２７ｇの油状物（所期のｔｒａｎｓ−異性体の５０／５０混合物に相当する）を与えた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.12； 1.22(t)                 CH2CH3
1.37      (dd)                 CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.13      (dd,J=3.5及び17.5）
2.35      (dd,J=3及び17.5）    フラノンの3位のCH2
2.70      (dd,J=7.5及び17.5）
2.80      (dd,J=7及び17.5）
3.26      (m)                  フラノンの4位のCH
3.30〜3.90(m)                  CH2CH3
3.82      (m)                  CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5.00(d,J=1.5)及び5.32(d,J=1.5) フラノンの5位のCH
7.2〜7.4  (m)                  5H芳香族
【００３７】
工程２：２個のｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの分割
ａ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩
上記の工程で得た２７ｇのジアステレオマーの混合物を１６４ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液に、１０．６ｇのトリクロル酢酸（９９．５％）を５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液を２０分間で添加する。得られた溶液を２０〜２５℃で２時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌する。１２ｇの（４Ｓ，５Ｓ）異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。
［α］Ｄ＝＋７１°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.15      (t)                  CH2CH3
1.75      (d,J=7)              CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.78      (dd,J=8.5及び18.5）
3.05      (dd,J=4及び18.5）    フラノンの3位のCH2
3.43      (ddd,J=2-4及び8.5）  フラノンの4位のCH
3.59      (dq,1H) 3.79(dq 1H)  CH2CH3
4.29      (q,J=7)              (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.77      (d,J=1.5)            フラノンの5位のCH
7.42〜7.57                     5H芳香族
9.80      （広い）             H易動性
ｂ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）の生成
４（Ｒ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩
上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いで水洗し、その後これをイソプロピルエーテルにより一度再抽出する。乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて１５．４５ｇの所期の生成物を油状物として与えた。この１５．４５ｇの生成物を１３０ｍｌのイソプロパノールに溶解してなる溶液に５ｇのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を４０℃に加熱する。溶解、次いで結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で１時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌する。１１．９８ｇの所期の（４Ｒ，５Ｒ）異性体をモノクロル酢酸塩の形で得た。
【００３８】
工程３：脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物の生成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
工程２ａで得た１１．８ｇの塩と１２０ｍｌのジクロルメタンを室温で一緒に混合し、次いで１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。１０分間攪拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に乾燥して７．１ｇの脱塩形成した生成物を与えた。
［α］Ｄ＝＋１１４°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
【００３９】
工程４：エピ化：（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーの生成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
工程３で得た６．８ｇの脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物を１３５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に２８．６ｍｌの１Ｍ四塩化錫のジクロルメタン溶液を不活性雰囲気下に４±１℃で１時間にわたり添加し、混合物をこの温度で４０分間攪拌する。次いで、１１ｍｌの酢酸を添加し、混合物を５℃で３０分間攪拌し、水／氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、この混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７〜８にもたらし、次いでシクロヘキサンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４．３９ｇの所期の生成物を油状物（９０／１０のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比に相当する）を与えた。
［α］Ｄ＝−１．５°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.23      (t)                 CH2CH3
1.40      (d,J=6.5)           CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.39      (dd,J=11及び17）
2.61      (dd,J=8及び17）     フラノンの3位のCH2
3.32      (m）                フラノンの4位のCH
3.77      (m)                 CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
4.96      (d,J=5)             フラノンの5位のCH
7.20〜7.40(m)                 5H芳香族
【００４０】
工程５：ｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）のモノクロル酢酸塩の形成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩
上記の工程で得た５ｇのｃｉｓ−ジアステレオマーを５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液に１．８２ｇのモノクロル酢酸（９６％）を不活性雰囲気下に２０〜２５℃で添加する。得られた溶液は素早く結晶化するが、＋５℃で１時間３０分放置する。５．７５ｇの所期の生成物を得た。
Ｍｐ＝１０６〜１０８℃。
［α］Ｄ＝−１１．５°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
【００４１】
工程６：水添分解
ａ）脱塩形成（遊離のアミンへの回帰）
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
上記の工程で得た５．５５ｇのモノクロル酢酸塩、６０ｍｌのジクロルメタン及び５５ｍｌの重炭酸ナトリウムを不活性雰囲気下に０〜５℃で一緒に混合し、この混合物を１０分間攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させて３．９５ｇの脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。
ｂ）塩酸塩の形勢形成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩
上で得た３．３６ｇの生成物を６６ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解してなる溶液に６．６ｍｌの２Ｎ塩酸のイソプロピルエーテル溶液を０〜５℃で滴下し、生じた溶液をこの温度に１時間保持する。結晶化が観察される。３．７７ｇの所期の塩酸塩を得た。
ｃ）水添分解
（４（Ｓ）−ｃｉｓ）−４−アミノ−５−エトキシジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩
上で得た４ｇの塩酸塩を６０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に１．８ｍｌの水を添加して溶液となし、次いで４００ｍｇの１０％パラジウム担持炭を添加する。この混合物を１．５バールの水素圧下に２７〜２８℃で１８時間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロフラン／水混合物によりすすいだ後、混合物を減圧下に蒸発させる。２．５４ｇの所期の生成物を得た。
［α］Ｄ＝−９６°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.23      (t)                  CH2CH3
2.58      (dd,J=8及び17.5）
2.70      (dd,J=8及び17.5）    フラノンの3位のCH2
4.14      (dd,J=5.5及び8）     フラノンの4位のCH
3.61;3.90 (m)                  CH2CH3
5.71      (d,J=5.5)            フラノンの5位のCH
8.69      (bs)                 3H易動性
【００４２】
工程７：カルバミン酸アリルの形成
（２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニル）カルバミン酸２−プロペニル
上記の工程で得た２．４ｇの生成物、５０ｍｌのジクロルメタン及び１．５５ｍｌのクロルぎ酸アリルを含有する混合物に３ｍｌのピリジンを不活性雰囲気下に＋５℃で添加し、生じた混合物をこの温度で１時間攪拌し、０．５６ｍｌのクロルぎ酸アリルと１ｍｌのピリジンを添加する。この混合物を室温で６時間攪拌し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて２．６６ｇの粗生成物を与えた。この生成物をイソプロピルエーテルから再結晶する。１．９５ｇの純粋な所期の化合物を得た。
［α］Ｄ＝−５６°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.26      (t)                 CH2CH3
2.47      (dd,J=10及びJ=17.5
2.84      (dd,J=8.5及び17.5） フラノンの3位のCH2
3.67      (dq)及び3.92(dq)    CH2CH3
4.55      (m）                フラノンの4位のCH
4.59      (bd)                CH2-CH=CH2
5.45      (d,J=5.5)           フラノンの5位のCH
5.25      (dq)及び5.33(dq)    CH2-CH=CH2
5.30      遮蔽された          N-H
5.93      (m)                 CH2-CH=CH2
【００４３】
例２：（２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニル）カルバミン酸２−プロペニル
【００４４】
工程１：ミハエル付加
４（Ｓ＊）ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
１５ｇのラセミ形エトキシフラノンを７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に１５ｍｌの９８％Ｓ−（−）−フェニルエチルアミンを不活性雰囲気下に２３〜２５℃で３０分間にわたり添加し、得られた混合物を２４時間攪拌し、次いで水／氷混合物中に注ぐ。シクロヘキサンで抽出し、洗浄し、乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて２６．６ｇの油状物（所期のｔｒａｎｓ−異性体の４５／５５混合物に相当する）を与えた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.12(t)；1.22(t)               CH2CH3
1.37      (dd)                 CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.13      (dd,J=3.5及び17.5）
2.35      (dd,J=3及び17.5）    フラノンの3位のCH2
2.70      (dd,J=7.5及び17.5）
2.80      (dd,J=7及び17.5）
3.26      (m)                  フラノンの4位のCH
3.30〜3.90(m)                  CH2CH3
3.82      (m)                  CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5.00(d,J=1.5)及び
5.32(d,J=1.5)                  フラノンの5位のCH
7.2〜7.4  (m)                  5H芳香族
【００４５】
工程２：２個のｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの分割
ａ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）の生成
４（Ｒ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩
上記の工程で得た２６ｇの混合物を１５５ｍｌのｔ−ブチルエーテルに溶解してなる溶液に、１０．２４ｇのトリクロル酢酸（９９．５％）を５０ｍｌのｔ−ブチルエーテルに溶解してなる溶液を３０分間で添加する。得られた溶液を２０〜２５℃で２時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌する。１２．６３ｇの（４Ｒ，５Ｒ）異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。
［α］Ｄ＝−７２．５°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.15      (t)                  CH2CH3
1.75      (d,J=7)              CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.78      (dd,J=8.5及び18.5）
3.05      (dd,J=4及び18.5）    フラノンの3位のCH2
3.43      (ddd,J=2-4及び8.5）  フラノンの4位のCH
3.59      (dq,1H) 3.79(dq 1H)  CH2CH3
4.29      (q,J=7)              (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.77      (d,J=1.5)            フラノンの5位のCH
7.42〜7.57                     5H芳香族
9.80      （広いｍ）           H易動性
ｂ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成
４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩
上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いでｔ−ブチルエーテルにより再抽出する。乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて１７．４ｇの所期の生成物を油状物として与えた。１３０ｍｌのイソプロパノールを添加し、次いで５ｇのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を４０℃に加熱する。溶解、次いで結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で１時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌する。１２．４８ｇの所期の（４Ｓ，５Ｓ）異性体をモノクロル酢酸塩の形で得た。
［α］Ｄ＝＋１°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.12      (t,J=7.5)            CH2CH3
1.26      (d,J=6.5)            CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.18      (dd,J=2.5及び17.5）
2.66      (dd,J=7.5及び17.5）  フラノンの3位のCH2
2.95      (ddd,J=1-2.5及び7.5）フラノンの4位のCH
3.66      (m)                  CH2CH3
3.87      (q,J=6.5)            CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.42      (d,J=1)              フラノンの5位のCH
7.24      (m)1H 7.33(m)4H      H芳香族
4.26      (s)                  X-CH2
【００４６】
工程３：脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物の生成
４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
工程２ｂで得た１２．３５ｇの塩と１３０ｍｌのジクロルメタンを０〜５℃で一緒に混合し、次いで１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。１０分間攪拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させて８．９ｇの脱塩形成した生成物を与えた。
［α］Ｄ＝−６．６°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
【００４７】
工程４：エピ化：（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーの生成
４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
工程３で得た８．８ｇの脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物を１７５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に３７ｍｌの１Ｍ四塩化錫のジクロルメタン溶液を不活性雰囲気下に０〜５℃で４５分間にわたり添加し、生じた混合物をこの温度で１時間攪拌する。次いで、１４．１ｍｌの酢酸を添加し、混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、水／氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、この混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７〜８にもたらし、次いでシクロヘキサンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３．９６ｇの所期の生成物を油状物（９０／１０のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比に相当する）を与えた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ）
1.29      (t)                 CH2CH3
1.35      (d)                 CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.28      (dd,J=11.5及び17）
2.43      (dd,J=8及び17）     フラノンの3位のCH2
3.36      (ddd,J=4.5/8/1.5）  フラノンの4位のCH
3.67      (dq);3.92(dq)       CH2CH3
3.81      (g)                 CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5.79      (d,J=4.5)           フラノンの5位のCH
7.20〜7.40(m)                 5H芳香族
【００４８】
工程５：ｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）のトリクロル酢酸塩の形成
４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩
上記の工程で得た３．８ｇのｃｉｓ−ジアステレオマーを４０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液に２．３４ｇのトリクロル酢酸（９９％）を不活性雰囲気下に２０〜２５℃で添加する。この混合物を０〜５℃で１時間放置して５．５８ｇの所期の生成物を得た。
［α］Ｄ＝−４９°（ｃ＝０．９％  ＣＨ３ＯＨ）
【００４９】
工程６：水添分解
ａ）脱塩形成（遊離のアミンへの回帰）
４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
上記の工程で得た５．４１ｇのトリクロル酢酸塩、５０ｍｌのシクロヘキサン及び５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を不活性雰囲気下に０〜５℃で一緒に混合し、この混合物を溶解するまで攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させて３．１８ｇの脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。
［α］Ｄ＝−９３°（ｃ＝０．６２％  ＣＨ３ＯＨ）
この生成物の２．８５ｇを３０ｍｌのシクロヘキサン及び２．８ｇのシリカと１０分間混合することによってこれを再精製する。処理の後、２．３ｇの無色の油状物を集めた。
ｂ）塩酸塩の生成
４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩
上で得た２ｇの生成物を４０ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解してなる溶液に４ｍｌの２Ｎ塩酸のイソプロピルエーテル溶液を０〜５℃で滴下し、この混合物をこの温度に１５分間保持する。混合物を減圧下に蒸発させて２．２９ｇの所期の塩酸塩を得た。
ｃ）水添分解
（４（Ｓ）−ｃｉｓ）−４−アミノ−５−エトキシジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩
上で得た２．２９ｇの塩酸塩を４０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に１ｍｌの水を、次いで３００ｍｇの１０％パラジウム担持炭を添加する。この混合物を１．５バールの水素圧下に５時間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロフラン／水混合物によりすすいだ後、生じた混合物を４５℃で減圧下に蒸発させる。１．４０ｇの所期の生成物を得た。
［α］Ｄ＝−８７．４°（ｃ＝１％  ＣＨ３ＯＨ）
1.22      (t)                  CH2CH3
2.58      (dd,J=8及び1.5）
2.70      (dd,J=8及び17.5）    フラノンの3位のCH2
4.14      (dd,J=5.5及び8）     フラノンの4位のCH
3.61〜3.90 (m)                 CH2CH3
5.71      (d,J=5.5)            フラノンの5位のCH
8.69      (bs)                 3H易動性
【００５０】
工程７：カルバミン酸アリルの形成
（２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニル）カルバミン酸２−プロペニル
上記の工程で得た１．３ｇの生成物を５０ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に１ｍｌの９９％クロルぎ酸アリル、次いで２ｍｌのピリジンを不活性雰囲気下に＋５℃で添加し、混合物をこの温度で１時間４０分攪拌し、０．３ｍｌのクロルぎ酸アリルと０．６ｍｌのピリジンを添加する。この混合物を室温で１６時間攪拌し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて１．６２ｇの粗生成物を与え、この生成物をイソプロピルエーテルから再結晶する。１．３４ｇの純粋な所期の化合物を得た。
［α］Ｄ＝−５２．４°（ｃ＝１％  ＣＨ３Ｃｌ２）
1.26      (t)                 CH2CH3
2.47      (dd,J=10及びJ=17.5)
2.84      (dd,J=8.5及び17.5） フラノンの3位のCH2
3.67      (dq)及び3.92(dq)    CH2CH3
4.55      (m）                フラノンの4位のCH
4.59      (bd)                CH2-CH=CH2
5.45      (d,J=5.5)           フラノンの5位のCH
5.25      (dq)及び5.33(dq)    CH2-CH=CH2
5.30      遮蔽された          N-H
5.93      (m)                 CH2-CH=CH2
【００５１】
例３：４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンジクロル酢酸塩
【００５２】
工程１：ミハエル付加
４（Ｒ＊）ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
２０ｇのラセミ形エトキシフラノンを１５６．８ｍｌのイソプロパノールと３．２ｍｌの水に溶解してなる溶液にＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１９．６ｇ）を窒素雰囲気下に攪拌すると共に温度を０±２℃に保持しながら、約１時間３０分にわたり添加し、得られた溶液をこの温度で２４時間攪拌する。
【００５３】
工程２：２個のｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの分割：ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩
上記の溶液（生成物を単離してない）に、２５．５５ｇのトリクロル酢酸を３９．２ｍｌのイソプロパノールと０．８ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液を添加し、温度を２０〜２２℃に上昇させ、その導入終了後に塩の結晶化が観察される。この懸濁液を２０±２℃で２４時間保持し、次いで生成物をスピン乾燥し、２％の水を含有するイソプロパノールで洗浄する。１８ｇの所期の生成物を得た。
1.15      (t)                  -O-CH2-CH3
1.75      (d,J=7)              Ph-CH(CH3)-N
2.78      (dd,J=8.5及び18.5）  3位のCH2
3.05      (dd,J=4及び18.5）
3.43      (ddd,J=2.4及び8.5）  H4
3.59      (dq)1H; 3.79(dq)1H   O-CH2-CH3
4.29      (q,J=7)              Ph-CH(CH3)-N
5.77      (d,J=1.5)            H5
7.42〜7.57(5H)                 5H芳香族
9.80     （広い）              H易動性
【００５４】
工程３：エピ化：（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーの生成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン
上記の工程で得た５０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）トリクロル酢酸塩を１５０ｍｌのトルエンに加えてなる懸濁液に４５ｍｌのメタンスルホン酸を窒素雰囲気下に温度を２０±２℃に保持しながら添加し、混合物を２０±２℃に２時間保持し、温度を０±５℃に低下させた後、ｌｌ１ｍｌのトリエチルアミンを１時間３０分で添加する。洗浄、抽出及び乾燥の一連の操作を行った後、８５／１５のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物を含有する４００ｍｌの溶液を得た。
【００５５】
工程４：ｃｉｓ−（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーのジクロル酢酸塩の形成
４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンジクロル酢酸塩
４００ｍｌの上記の溶液に１０ｍｌのジクロル酢酸を添加し、この混合物を６容まで濃縮すると、結晶化が観察される。窒素雰囲気下に２０±２℃で２時間攪拌し続ける。トルエンで洗浄した後、３２．８ｇの所期の生成物を得た。
1.21      (t)                   -O-CH2-CH3
1.72      (d,J=6.5)             Ph-CH(CH3)-N
2.77      (dd,J=8.5及び17）     3位のCH2
2.97      (dd,J=11及び17）
3.76      (m）                  H4
3.34      (dq); 3.66(dq)        O-CH2-CH3
4.27      (q,J=6.5)             Ph-CH(CH3)-N
4.88      (d,J=5)               H5
5.95      (s)                   CHCl2
7.42      (m)3H;7.51(m)5H       H芳香族
9.79     （bs）                 2H易動性