(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004555469.tif 000070
式中：
Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は独立してＮまたはＣＲ2を表し；そして
Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つはＣＲ3を表し、そして残りのものは独立してＮまたはＣＲ2を表し、
［ここで、Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；そしてＲ3は基−Ｌ1−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙを表し、ここで：
Ｒ4はアリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ4は各々場合によりハロ、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ1Ｙ2から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルであるか、またはＲ4は各々場合によりオキソ、Ｒ6もしくは−Ｌ2−Ｒ6から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、｛ここで、Ｒ5はカルボキシル（もしくは対応する保護された誘導体）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＺＲ7または−ＮＹ1Ｙ2であり；Ｒ6はカルボキシル（もしくは対応する保護された誘導体）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＺＨ、−Ｚ1Ｒ7または−ＮＹ1Ｙ2であり；Ｒ7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｌ2はアルキレンであり；Ｙ1及びＹ2は独立して水素、アシル、［場合によりヒドロキシル、ヘテロシクロアルキルまたは１個もしくはそれ以上のカルボキシルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ8基（ここで、Ｒ8は水素もしくは低級アルキルである）で置換されていてもよい］アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；あるいは
基−ＮＹ1Ｙ2は−７員の環式アミンを形成してもよく、それは（ｉ）場合によりカルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ここで、ｍは０または整数１もしくは２である）または場合によりカルボキシもしくはカルボキサミドで置換されていてもよいアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、（ii）Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳＯ2から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよく、そして（iii）さらなる芳香環、複素芳香環、ヘテロシクロアルキル環またはシクロアルキル環に縮合して二環式または三環式環系を形成してもよく；ＺはＯまたはＳであり；そしてＺ1はＯまたはＳ（Ｏ）mであり｝；Ｌ1は−Ｒ9−Ｒ10−結合を表し、ここで、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキレン鎖、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-6アルケニレン鎖または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-6アルキニレン鎖であり、そしてＲ10は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールジイル、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ11−、−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｚ1−、−ＮＲ11−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ11）−、−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ11−、−ＳＯ2−ＮＲ11−、−ＮＲ11−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11−であり（ここで、Ｒ11は水素原子またはＲ4である）；ただし、酸素、窒素または硫黄原子が炭素炭素多重結合に直接結合している化合物を除き；
Ｙはカルボキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2であり；そして
ｎは１から６までの整数である］；
の化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が水素を表す、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｘ1がＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2がＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである、請求項１または請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項３に記載された化合物。
【請求項５】
Ｘ2がＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2がＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載された化合物。
【請求項６】
Ｒ2がメトキシである、請求項５に記載された化合物。
【請求項７】
Ｘ3がＣＨを表す、請求項１〜６のいずれかに記載された化合物。
【請求項８】
Ｘ6がＣＨを表す、請求項１〜７のいずれかに記載された化合物。
【請求項９】
Ｘ4及びＸ5の一方がＣＲ3を表し、そしてもう一方がＣＨを表す、請求項１〜８のいずれかに記載された化合物。
【請求項１０】
Ｒ3内の成分Ｌ1が−Ｒ9−Ｒ10−結合を表し、ここで、Ｒ9が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキレン鎖を表し、そしてＲ10が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11−を表し、ここで、Ｒ11が以下の基：
（ｉ）水素；
（ii）Ｃ1-6アルキル；
（iii）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル；ここで、Ｒ5がアリールである；
（iv）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル；ここで、Ｒ5がヘテロアリールである；
（v）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル；ここで、Ｒ5がシクロアルキルである；
（vi）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル；ここで、Ｒ5がカルボキシである；または
（vii）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル；ここで、Ｒ5が−ＮＹ1Ｙ2である、
の一つから選択される、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
Ｒ3内の成分ｎが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載された化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化２】
0004555469.tif 000071
式中、
Ｒ4、Ｒ9、Ｒ11及びＹは請求項１において定義したとおりであり、Ｘ1及びＸ2は各々独立してＣＲ2を表し（ここで、各Ｒ2基は請求項１、３、４、５または６のいずれかにおいて定義したとおりである）、そして−Ｒ9−ＣＯＮ（Ｒ11）−ＣＨ2−ＣＯＮ（Ｒ4）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙは環の３または４位で結合している、
の化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ9が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4アルキレンを表す、請求項１２に記載された化合物。
【請求項１４】
Ｒ9がメチレンを表す、請求項１３に記載された化合物。
【請求項１５】
Ｒ11が水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはカルボキシで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-3アルキル、または−ＮＹ1Ｙ2で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-3アルキルを表す、請求項１２〜１４のいずれかに記載された化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-10アルキルを表す、請求項１２〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項１７】
Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表し、ここで、Ｒ5がアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項１８】
Ｒ4が３，４−ジＣ1-3アルコキシベンジルを表す、請求項１７に記載された化合物。
【請求項１９】
Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表し、ここで、Ｒ5がヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項２０】
Ｒ4が３−（イミダゾール−１−イル）−Ｃ1-3アルキルを表す、請求項１９に記載された化合物。
【請求項２１】
Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表し、ここで、Ｒ5がＣ3-8シクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がＣ5-6シクロアルキルで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表す、請求項２１に記載された化合物。
【請求項２３】
Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表し、ここで、Ｒ5がＣ1-6アルコキシである、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表し、ここで、Ｒ5がハロである、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項２５】
Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表し、ここで、Ｒ5が酸性官能基である、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項２６】
Ｒ4がカルボキシで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表す、請求項２５に記載された化合物。
【請求項２７】
Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表し、ここで、Ｒ5がヘテロシクロアルキルある、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項２８】
Ｒ4が１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは１，４−ベンゾジオキサン−６−イルで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表す、請求項２７に記載された化合物。
【請求項２９】
Ｒ4が−ＮＹ1Ｙ2で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルを表す、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項３０】
Ｒ4がＮ−結合した５−７員の環式アミンで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-3アルキルを表す、請求項２９に記載された化合物。
【請求項３１】
Ｒ4が３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｃ2-3アルキルを表す、請求項３０に記載された化合物。
【請求項３２】
Ｒ4がＣ1-4アルケニルを表す、請求項１〜１５のいずれかに記載された化合物。
【請求項３３】
Ｙがカルボキシを表す、請求項１〜３２のいずれかに記載された化合物。
【請求項３４】
基−Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙが環の４位で結合している、請求項１２〜３３のいずれかに記載された化合物。
【請求項３５】
Ｒ4がＣ1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロもしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたＣ1-6アルキルを表すか、またはＲ4がＣ1-4アルケニルを表し；Ｒ11が水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはカルボキシで置換されたＣ1-3アルキルを表すか、またはＲ11が−ＮＹ1Ｙ2で置換されたＣ2-3アルキルを表し；Ｒ9がＣ1-4アルキレンを表し；Ｘ1がＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2がＣ1-4アルキルであり；Ｘ2がＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2がＣ1-4アルコキシであり；Ｙがカルボキシを表し；そして基−Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙが環の４位で結合している、請求項１２に記載された化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
以下のもの：
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ａ；
３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｃ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｄ；
３−［（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＯ；
３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］アセチルアミノ｝アセトアミド］−プロピオン酸、化合物ＢＤ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＫＷ；
３−｛（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＥ；
３−｛（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＦ
から選択される、請求項１に記載された化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］アセチルアミノ｝−アセトアミド］プロピオン酸、化合物ＢＤまたは該化合物の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
ｎが１、２または３である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３９】
治療における使用のための、請求項１に記載された化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
α４β１によりもたらされる細胞接着のインヒビターの投与により改善することができる疾患を患っているかまたはそれらにかかりやすい患者の処置における使用のための、請求項１に記載された化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は置換されたβ−アラニン、それらの製造、これらの化合物を含有する製薬学的組成物及び細胞接着の阻害により和らげることができる疾病状態の処置におけるそれらの製薬学的使用に関する。
【０００２】
細胞接着は、細胞が相互に結合するか、特定の標的に向かって移動するかまたは細胞外マトリックス内に集まるプロセスである。それらの細胞−細胞及び細胞−細胞外マトリックス相互作用の多くは、タンパク質リガンド（例えば、フィブロネクチン、ビトロネクチン及びＶＣＡＭ−１）及びそれらのインテグリン受容体［例えば、ＶＬＡ−４（α４β１）］によりもたらされる。最近の研究から、これらの相互作用が多くの生理的（例えば、胚発生及び創傷治癒）及び病的状態（例えば、腫瘍細胞侵入及び転移、炎症、アテローム動脈硬化症及び自己免疫疾患）において重要な役割を果たすことが示されている。
【０００３】
多種多様なタンパク質がインテグリン受容体のリガンドとして働く。一般に、インテグリンにより認識されるタンパク質は、３種類：細胞外マトリックスタンパク質、血漿タンパク質及び細胞表面タンパク質のいずれかに属する。コラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン及びビトロネクチンのような細胞外マトリックスタンパク質は、多数のインテグリンに結合する。また、接着タンパク質の多くは血漿中も循環し、活性化された血液細胞に結合する。インテグリンのリガンドである血漿中のさらなる成分は、フィブリノーゲン及び第Ｘ因子を含む。また、細胞に結合した補体Ｃ３ｂｉ並びにＩｇスーパーファミリーのメンバーであるＩｇ様細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１、２、３）及び血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）のようないくつかの膜貫通タンパク質も、あるインテグリンの細胞表面リガンドとして働く。
【０００４】
インテグリンは、α及びβと呼ばれる２つのサブユニットからなるヘテロダイマーの細胞表面受容体である。少なくとも１２個の異なるα−サブユニット（α１−α６、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIｂ、α−Ｖ及びα−Ｅ）及び少なくとも９個の異なるβ（β１−β９）サブユニットがある。１またはそれ以上のαサブユニットと会合することができるβサブユニットに基づくクラスにインテグリンファミリーを分けることができる。最も広く分布したインテグリンは、超後期（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ）抗原（ＶＬＡ）としても知られているβ１クラスに属する。インテグリンの第二のクラスは白血球特異的受容体であり、β２タンパク質と複合体を形成した３種のα−サブユニット（α−Ｌ、α−Ｍまたはα−Ｘ）のいずれかからなる。サイトアドヘシン（ｃｙｔｏａｄｈｅｓｉｎ）α−IIｂβ３及びα−Ｖβ３はインテグリンの第三のクラスを構成する。
【０００５】
本発明は主として、造血前駆体、末梢及び細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞及び好酸球を初めとする、多数の造血細胞及び樹立細胞系上に発現されるインテグリン受容体α４β１（ＶＬＡ−４）とリガンドＶＣＡＭ−１の相互作用を調節する薬剤に関する。
【０００６】
インテグリンα４β１は、細胞−細胞及び細胞−マトリックスの両方の相互作用をもたらす。α４β１を発現する細胞は、細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンのカルボキシ末端の細胞結合ドメイン、サイトカイン誘導性内皮細胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１及び相互に結合して相同器官集合を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現は、ＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α及びＬＩ−１βのような親炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインによりアップレギュレートされる。
【０００７】
α４β１によりもたらされる細胞接着の調節は、Ｔ細胞増殖、胚中心へのＢ細胞局在化並びに内皮細胞への活性化Ｔ細胞及び好酸球の接着を初めとする多数の生理的プロセスにおいて重要である。転移における黒色腫細胞分裂、慢性関節リウマチにおける滑膜のＴ細胞侵潤、自己免疫性糖尿病、大腸炎、及び実験自己免疫性脳脊髄炎における血液脳関門の白血球侵入、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患及び多発性硬化症のような様々な疾病プロセスにおけるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用の関与の証拠が、炎症の様々なインビトロ及びインビボ実験モデルにおいてペプチドＣＳ−１（配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌを介してα４β１が結合するフィブロネクチンの可変領域）及びＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１に特異的な抗体の役割を調べることにより蓄積されている。例えば、ラットにおける関節炎の連鎖球菌細胞壁誘導実験モデルで、関節炎の開始時のＣＳ−１の静脈内投与により急性及び慢性の両方の炎症が抑制される（Ｓ．Ｍ．Ｗａｈｌ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９４、９４、６５５−６６２頁）。マウスにおける炎症（接触過敏症反応）のオキサザロン（ｏｘａｚａｌｏｎｅ）感作モデルで、抗−α４特異的モノクローナル抗体の静脈内投与により輸出（ｅｆｆｅｒｅｎｔ）反応が著しく阻害された（耳腫脹反応の５０−６０％の減少）（Ｐ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３、２３、６８２−６８８頁）。
【０００８】
今回、有益な製薬学的特性、特にインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）とＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンの相互作用を調節する能力を有する置換されたβ−アラニンの新規な群が見いだされた。
【０００９】
従って、一つの態様として、本発明は一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
0004555469.tif 000002
【００１１】
式中：
Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は独立してＮまたはＣＲ2を表し；そして
Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つはＣＲ3を表し、そして残りのものは独立してＮまたはＣＲ2を表し、
［ここで、Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；そしてＲ3は基−Ｌ1−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙを表し、ここで：
Ｒ4はアリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ4は各々場合によりハロ、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ1Ｙ2から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルであるか、またはＲ4は各々場合によりオキソ、Ｒ6もしくは−Ｌ2−Ｒ6から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、Ｒ5は酸性官能基（もしくは対応する保護された誘導体）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＺＲ7または−ＮＹ1Ｙ2であり；Ｒ6は酸性官能基（もしくは対応する保護された誘導体）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＺＨ、−Ｚ1Ｒ7または−ＮＹ1Ｙ2であり；Ｒ7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｌ2はアルキレンであり；Ｙ1及びＹ2は独立して水素、アシル、［場合によりヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは１個もしくはそれ以上のカルボキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ8基（ここで、Ｒ8は水素もしくは低級アルキルである）で置換されていてもよい］アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；あるいは基−ＮＹ1Ｙ2は５−７員の環式アミンを形成してもよく、それは（ｉ）場合によりカルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ここで、ｍは０または整数１もしくは２である）または場合によりカルボキシもしくはカルボキサミドで置換されていてもよいアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、（ii）Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳＯ2から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよく、そして（iii）さらなる芳香環、複素芳香環、ヘテロシクロアルキル環またはシクロアルキル環に縮合して二環式または三環式環系を形成してもよく；ＺはＯまたはＳであり；そしてＺ1はＯまたはＳ（Ｏ）mであり｝；
Ｌ1は−Ｒ9−Ｒ10−結合を表し、ここで、Ｒ9は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキレン鎖、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-6アルケニレン鎖または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-6アルキニレン鎖であり、そしてＲ10は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールジイル、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ11−、−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｚ1−、−ＮＲ11−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ11）−、−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ11−、−ＳＯ2−ＮＲ11−、−ＮＲ11−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11−であり（ここで、Ｒ11は水素原子またはＲ4である）；ただし、酸素、窒素または硫黄原子が炭素炭素多重結合に直接結合している化合物を除き；
Ｙはカルボキシ（もしくは酸性生物同配体(acid bioisostere）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2であり；そして
ｎは１から６までの整数である］；
の化合物及びそれらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びそれらのプロドラッグの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）に関する。
【００１２】
本明細書において、「本発明の化合物」という用語及び同等な表現は、先に記述したような一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、その表現は、状況がそのように許せば、プロドラッグ、製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が請求されようとされまいと、状況がそのように許せば、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、状況がそのように許す特定の実例を時折本文中に示すが、これらの実例は単に例示的であり、状況がそのように許す他の実例を排除することを意図しない。
【００１３】
上記及び本発明の記述にわたって用いられる場合、以下の用語は、他に示されないかぎり、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒト及び他の哺乳類の両方を含む。
【００１４】
「酸性生物同配体」は、カルボキシ基に広く類似した生物学的特性をもたらす化学的及び物理的類似性を有する基を意味する（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８６、２１、ｐ２８３「Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ］；Ｙｕｎ、Ｈｗａｈａｋ  Ｓｅｋｙｃ、１９９３、３３、ｐ５７６−５７９「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  Ｔｏ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」；Ｚｈａｏ、Ｈｕａｘｕｅ  Ｔｏｎｇｂａｏ、１９９５、ｐ３４−３８、「Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｌｅａｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」；Ｇｒａｈａｍ、Ｔｈｅｏｃｈｅｍ、１９９５、３４３、ｐ１０５−１０９「Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ」を参照）。適当な酸性生物同配体の例は：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソオキサゾリル及び３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルのような複素環式フェノールを含む。
【００１５】
「酸性官能基」は、その中に酸性水素を有する基を意味する。「対応する保護された誘導体」は、その酸性水素原子が適当な保護基で置換されているものである。適当な保護基については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１中を参照。代表的な酸性官能基は、カルボキシル（及び酸性生物同配体）、ヒドロキシ、メルカプト及びイミダゾールを含む。代表的な保護された誘導体は、カルボキシ基のエステル、ヒドロキシ基のエーテル、メルカプト基のチオエーテル及びイミダゾールのＮ−アリールアルキル（例えばＮ−ベンジル）誘導体を含む。
【００１６】
「アシル」はＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基を意味し、その場合、アルキル基は本明細書に記述したとおりである。
【００１７】
「アシルアミノ」はアシル−ＮＨ−基であり、その場合、アシルは本明細書に定義したとおりである。
【００１８】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含有し、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。本明細書及び本文の全体にわたって用いられる場合、「分枝鎖状の」は、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が直鎖；ここではアルケニル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状であってもよい鎖中の約２個〜約４個の炭素原子を意味する。代表的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルを含む。
【００１９】
「アルケニレン」は、直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基由来の脂肪族二価残基を意味し、その場合、アルケニル基は本明細書に記述したとおりである。代表的なアルケニレン残基は、ビニレン及びプロピレンのようなＣ2-4アルケニレン残基を含む。
【００２０】
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、その場合、アルキル基は本明細書に記述したとおりである。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシを含む。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、その場合、アルキル基は本明細書に記述したとおりである。代表的なアルコキシカルボニル基はメトキシ−及びエトキシカルボニルを含む。
【００２２】
「アルキル」は、他に特定されないかぎり、場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい鎖中に約１個〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基は１個から約６個までの炭素原子を有する。基または低級アルコキシ基の一部としての「低級アルキル」は、他に特定されないかぎり、鎖中に約１個〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルを含む。
【００２３】
「アルキレン」は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基由来の脂肪族二価残基を意味し、その場合、アルキル基は本明細書に記述したとおりである。代表的なアルキレン残基は、メチレン、エチレン及びトリメチレンのようなＣ1-4アルキレン残基を含む。
【００２４】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−ＳＯ−基を意味し、その場合、アルキル基は先に記述したとおりである。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２５】
「アルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ2−基を意味し、その場合、アルキル基は先に記述したとおりである。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２６】
「アルキルスルホニルカルバモイル」はアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、その場合、アルキル基は先に記述したとおりである。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２７】
「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−基を意味し、その場合、アルキル基は先に記述したとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオを含む。
【００２８】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有し、鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。代表的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル及びｎ−ペンチニルを含む。
【００２９】
「アルキニレン」は、直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基由来の脂肪族二価残基を意味し、その場合、アルキニル基は本明細書に記述したとおりである。代表的なアルキニレン残基は、エチニレン及びプロピニレンのようなＣ2-4アルキニレン残基を含む。
【００３０】
「アロイル」はアリール−ＣＯ−基を意味し、その場合、アリール基は本明細書に記述したとおりである。代表的なアロイル基は、ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイルを含む。
【００３１】
「アロイルアミノ」はアロイル−ＮＨ−基であり、その場合、アロイルは先に定義したとおりである。
【００３２】
基または基の一部としての「アリール」は：（ｉ）約６個〜約１４個の炭素原子の場合により置換されていてもよい単環式もしくは多環式芳香族炭素環式部分または（ii）アリールとシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基が一緒に縮合してテトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニル環のような環式構造を形成する、場合により置換されていてもよい部分的に飽和した多環式芳香族炭素環式部分を表す。Ｒ4が場合により置換されていてもよいアリール基を含有する場合、これは特に同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上のアリール基置換基で場合により置換されていてもよいフェニルを表すことができ、その場合、「アリール基置換基」は、例えば、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ3Ｙ4Ｎ−、Ｙ3Ｙ4ＮＣＯ−、Ｙ3Ｙ4ＮＳＯ2−（ここで、Ｙ3及びＹ4は独立して水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルである）、Ｙ3Ｙ4Ｎ−Ｌ3−Ｚ2−（ここで、Ｌ3はＣ2-6アルキレンであり、Ｚ2はＯ、ＮＲ8もしくはＳ（Ｏ）mである）、アルキルＣ（＝Ｏ）−Ｙ3Ｎ−、アルキルＳＯ2−Ｙ3Ｎ−または場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくはＹ3Ｙ4Ｎ−で置換されていてもよいアルキルを含む。
【００３３】
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、その場合、アリール及びアルキル部分は先に記述したとおりである。好ましいアリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含む。代表的なアリールアルキル基はベンジル、２−フェネチル及びナフトレンメチル（naphthlenemethyl）を含む。
【００３４】
「アリールアルキルオキシ」はアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、その場合、アリールアルキル基は先に記述したとおりである。代表的なアリールアルキルオキシ基はベンジルオキシ及び１−または２−ナフタレンメトキシを含む。
【００３５】
「アリールアルキルオキシカルボニル」はアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、その場合、アリールアルキル基は先に記述したとおりである。代表的なアリールアルキルオキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【００３６】
「アリールアルキルチオ」はアリールアルキル−Ｓ−基を意味し、その場合、アリールアルキル基は先に記述したとおりである。代表的なアリールアルキルチオ基はベンジルチオである。
【００３７】
「アリーレン」は上に定義したようなアリール基由来の場合により置換されていてもよい二価残基を意味する。代表的なアリーレン基は、場合により置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン及びインダニレンを含む。適当な置換基は、上に定義したような１個またはそれ以上の「アリール基置換基」、特にハロゲン、メチルまたはメトキシを含む。
【００３８】
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を意味し、その場合、アリール基は先に記述したとおりである。代表的なアリールオキシ基は、場合により置換されていてもよいフェノキシ及びナフトキシを含む。
【００３９】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、その場合、アリール基は先に記述したとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基はフェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルを含む。
【００４０】
「アリールスルフィニル」はアリール−ＳＯ−基を意味し、その場合、アリール基は先に記述したとおりである。
【００４１】
「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ2−基を意味し、その場合、アリール基は先に記述したとおりである。
【００４２】
「アリールスルホニルカルバモイル」はアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、その場合、アリール基は先に記述したとおりである。
【００４３】
「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基を意味し、その場合、アリール基は先に記述したとおりである。代表的なアリールチオ基はフェニルチオ及びナフチルチオを含む。
【００４４】
「アザヘテロアリール」は、約５個〜約１０個の環員の芳香族炭素環式部分を意味し、その場合、環員の一つは窒素であり、そしてその他の環員は炭素、酸素、硫黄または窒素から選択される。アザヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル及びベンゾイミダゾリルを含む。
【００４５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、そして約３個〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。代表的な単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルのようなＣ3-8シクロアルケニル環を含む。
【００４６】
「シクロアルキル」は、場合によりオキソで置換されていてもよい約３個〜約１０個の炭素原子の飽和した単環式または二環式環系を意味する。代表的な単環式シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのようなＣ3-8シクロアルキルを含む。
【００４７】
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基を意味し、その場合、シクロアルキル及びアルキル部分は先に記述したとおりである。代表的な単環式シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルのようなＣ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル基を含む。
【００４８】
「シクロアルキレン」は、上に定義したようなシクロアルキル基由来の二価残基を意味する。代表的なシクロアルキレン残基は、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンのようなＣ3-8シクロアルキレン残基を含む。
【００４９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００５０】
「ヘテロアロイル」はヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、その場合、ヘテロアリール基は本明細書に記述したとおりである。代表的な基はピリジルカルボニルを含む。
【００５１】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」は：（ｉ）約５個〜約１０個の環員の場合により置換されていてもよい芳香族の単環式または多環式有機部分、その場合、１個またはそれ以上の環員は炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である（そのような基の例は、場合により上に定義したような１個またはそれ以上のアリール基置換基で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル基を含む）；（ii）ヘテロアリールとシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が一緒に縮合して環式構造を形成する、場合により置換されていてもよい部分的に飽和した多環式複素炭素環式部分（そのような基の例はピリンダニル（pyrindanyl）基を含む）を表す。任意の置換基は、上に定義したような１個またはそれ以上の「アリール基置換基」を含む。Ｌ1またはＲ4が場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を含有する場合、これは特に場合により置換されていてもよい「アザヘテロアリール」基を表すことができる。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル−基を意味し、その場合、ヘテロアリール及びアルキル部分は先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、場合により置換されていてもよいピリジルＣ1-4アルキル（例えば、場合により置換されていてもよいピリジルメチル）のようなＣ1-4アルキル部分を含有する。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」はヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、その場合、ヘテロアリールアルキル基は先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルオキシ基は、場合により置換されていてもよいピリジルＣ1-4アルキルオキシ（例えば、場合により置換されていてもよいピリジルメトキシ）のようなヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシを含む。
【００５４】
「ヘテロアリールアミノ」はヘテロアリール−ＮＨ−基を意味し、その場合、ヘテロアリール部分は先に記述したとおりである。
【００５５】
「ヘテロアリールジイル」は、上に定義したようなヘテロアリール基由来の二価残基を意味する。
【００５６】
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、その場合、ヘテロアリール基は先に記述したとおりである。代表的なヘテロアリールオキシ基は場合により置換されていてもよいピリジルオキシを含む。
【００５７】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」はヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、その場合、ヘテロアリール基は先に記述したとおりである。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキル」は：（ｉ）１個またはそれ以上の環炭素原子がＯ、ＳまたはＮＹ5（ここで、Ｙ5は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールである）で置換されている約３個〜７個の環員のシクロアルキル基；（ii）アリールまたはヘテロアリール環が上の（ｉ）において定義したようなヘテロシクロアルキル環に縮合している部分的に飽和した二環式系を意味する。（ii）の例は、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル及びジヒドロピロロピリジニル基を含む。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味し、その場合、ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分は先に記述したとおりである。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキレン」は、上に定義したようなヘテロシクロアルキル基由来の二価残基を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキル−基を意味し、その場合、アルキルは先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキル基は、Ｃ1-4アルキルを含有し、例えばヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００６２】
「Ｙ3Ｙ4Ｎ−」は置換されたまたは未置換のアミノ基を意味し、その場合、Ｙ3及びＹ4は先に記述したとおりである。代表的な基は、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノを含む。
【００６３】
「Ｙ3Ｙ4ＮＣＯ−」は、置換されたまたは未置換のカルバモイル基を意味し、その場合、Ｙ3及びＹ4は先に記述したとおりである。代表的な基は、カルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）及びジメチルカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）である。
【００６４】
「Ｙ3Ｙ4ＮＳＯ2−」は置換されたまたは未置換のスルファモイル基を意味し、その場合、Ｙ3及びＹ4は先に記述したとおりである。代表的な基は、スルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）及びジメチルスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）である。
【００６５】
「プロドラッグ」は、Ｎ−オキシドを初めとする、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボで式（Ｉ）の化合物に転化できる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルをインビボで加水分解により親分子に転化できる可能性がある。あるいはまた、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルをインビボで加水分解により親分子に転化できる可能性がある。
【００６６】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキニン酸エステルである。
【００６７】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルの特に有用な種類をＢｕｎｄｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５０３−２５０７頁により記述されたものから選択される酸成分より形成することができ、置換された（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、２個のアルキル基が一緒に連結されるか、そして／または酸素原子でもしくは場合により置換されていてもよい窒素原子、例えばアルキル化窒素原子で遮られていてもよいジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル、より具体的には（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルを含む。
【００６８】
本発明の化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物同配体を含有する場合、塩基付加塩を形成することができ、それらは単に使用のためにより都合のよい形態であり；実際に、塩形態の使用は、本来、遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を調製するために用いることができる塩基は、好ましくは、遊離酸と合わせた場合に製薬学的に許容しうる塩、すなわち、その陽イオンが塩の製薬投与量で患者に対して無毒である塩を生じるものを含み、従って、遊離塩基に固有の有益な阻害作用が陽イオンに起因する副作用により損なわれない。本発明の範囲内の、アルカリ及びアルカリ土類金属塩由来のものを初めとする製薬学的に許容しる塩は、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等由来のものを含む。
【００６９】
本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、そのような化合物は遊離塩基の形態でまたはその製薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。
【００７０】
酸付加塩は使用のためのより都合のよい形態であり；実際に、酸形態の使用は、本来、遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調製するために用いることができる酸は、好ましくは、遊離塩基と合わせた場合に製薬学的に許容しうる塩、すなわち、その陰イオンが塩の製薬投与量で患者に対して無毒である塩を生じるものを含み、従って、遊離塩基に固有の有益な阻害作用が陰イオンに起因する副作用により損なわれない。該塩基性化合物の製薬学的に許容しうる塩が好ましいが、例えば、精製及び同定の目的のためにのみ塩を形成する場合、またはイオン交換法により製薬学的に許容しうる塩を調製する際に中間体としてそれを用いる場合のような、特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望される場合でさえ、全ての酸付加塩が遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の製薬学的に許容しうる塩は、無機酸及び有機酸由来のものを含み、例えば、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イソチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩を含む。
【００７１】
活性化合物として元来有用であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば、当業者に周知の技術による塩と親化合物、副生成物及び／または出発原料の間の可溶性の違いの利用により、化合物の精製の目的のために有用である。
【００７２】
上の式（Ｉ）に関して、以下のものは特にそして好ましいグループである：
特にＸ1がＣ−Ｒ2を表し、ここで、Ｒ2が低級アルキルまたは低級アルコキシを表す場合、Ｒ1が特に水素を表すことができる。
【００７３】
Ｘ1が特にＣＲ2を表すことができ、特にここでＲ2がＣ1-4アルキル（例えばメチル）またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）である。
【００７４】
Ｘ2が特にＣＲ2を表すことができ、特にここでＲ2がＣ1-4アルキル（例えばメチル）またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）である。
【００７５】
Ｘ3が特にＣＲ2を表すことができ、好ましくはＣＨである。
【００７６】
Ｘ6が特にＣＲ2を表すことができ、好ましくはＣＨである。
【００７７】
Ｘ4及びＸ5の一方が特にＣＲ3を表すことができ、そしてもう一方がＣＲ2、特にＣＨを表す。
【００７８】
Ｒ3内の成分Ｌ1が特に−Ｒ9−Ｒ10−結合を表すことができ、ここでＲ9が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキレン鎖、特にメチレンまたはエチレンのような直鎖状のＣ1-4アルキレン鎖を表し、そしてＲ10が−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ11−、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11−を表し、特にここで、Ｒ11が：
（ｉ）水素；
（ii）Ｃ1-6アルキル（例えばエチル、プロピルもしくは特にメチルのようなＣ1-4アルキル基）；
（iii）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル（特にＣ1-3アルキル）、ここでＲ5がアリール（例えばフェニル）である；
（iv）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル（特にＣ1-3アルキル）、ここでＲ5がヘテロアリールである（代表的なヘテロアリール基はインドリル、イミダゾリル、ピリジル及びフリルを含む）；
（v）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル（特にＣ1-3アルキル）、ここでＲ5がシクロアルキル（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシルのようなＣ3-8シクロアルキル）である；
（vi）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル（特にＣ1-3アルキル）、ここでＲ5がカルボキシ（もしくは酸性生物同配体）である；または
（vii）Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル（例えば、エチルもしくはプロピルのようなＣ1-4アルキル）、ここでＲ5が−ＮＹ1Ｙ2である（代表的な−ＮＹ1Ｙ2基はアシルアミノ、アリール（アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル及び２−オキソ−Ｎ−ピロリジニルを含む）、
である。
【００７９】
Ｒ3内の成分Ｒ4が特に直鎖状または分枝鎖状のＣ1-10アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、１，５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル）を表すことができる。
【００８０】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができ、ここでＲ5がアリールである。代表的なアリール基は、場合により１個またはそれ以上の「アリール基置換基」で置換されていてもよいフェニル、例えば、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アリールアルキルオキシ（アルコキシ）フェニル、ハロフェニル、ジアルキルアミノフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びメタンスルホニルフェニルを含む。Ｒ4が好ましくはジＣ1-3アルコキシフェニルで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルであり、特に３，４−ジＣ1-3アルコキシベンジルである。
【００８１】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができ、ここでＲ5がヘテロアリールである。代表的なヘテロアリール基は、インドリル、イミダゾリル、ピリジル及びフリルを含む。Ｒ4が好ましくはアザヘテロアリールで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルであり、特に３−（イミダゾール−１−イル）−Ｃ1-3アルキルである。
【００８２】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができ、ここでＲ5がＣ3-8シクロアルキルである。Ｒ4が好ましくはＣ5-6シクロアルキルで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルである。
【００８３】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができ、ここでＲ5がＣ1-6アルキコキシ、特にメトキシのようなＣ1-4アルコキシである。
【００８４】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができ、ここでＲ5がハロである。
【００８５】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができ、ここでＲ5が酸性官能基である。Ｒ4が好ましくはカルボキシで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルである。
【００８６】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができ、ここでＲ5がヘテロシクロアルキルである。代表的なヘテロシクロアルキル基はベンゾジオキソリル及びベンゾジオキサニルを含む。Ｒ4が好ましくはベンゾジオキソリル及びベンゾジオキサニルで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルである。
【００８７】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特に−ＮＹ1Ｙ2で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）も表すことができる。代表的な−ＮＹ1Ｙ2基はアシルアミノ、アリール（アルキルアミノ）並びにモルホリン、ピペリジン、ピロリジン及び２−オキソーピロリジンのような５−７員の環式アミン由来の−ＮＹ1Ｙ2基を含む。Ｒ4が好ましくはＮ−結合した５−７員の環式アミンで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ2-3アルキル、特に３−（２−オキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｃ2-3アルキルである。
【００８８】
また、Ｒ3内の成分Ｒ4が特にＣ1-4アルケニル（例えばアリル）も表すことができる。
【００８９】
Ｒ3内の成分ｎが特に整数１〜３、特に１を表すことができる。
【００９０】
Ｒ3内の成分Ｙが特にカルボキシまたは酸性生物同配体、特にカルボキシを表すことができる。
【００９１】
本発明は、本明細書に示される特定のそして好ましいグループの全ての適切な組み合わせを含むと理解されるべきである。
【００９２】
本発明の化合物の特定の群は、式（Ｉａ）：
【００９３】
【化４】
0004555469.tif 000003
【００９４】
式中、
Ｒ4、Ｒ9、Ｒ11及びＹは先に定義したとおりであり、Ｘ1及びＸ2は各々独立してＣＲ2を表し（ここで、各Ｒ2基は先に定義したとおりである）、そして−Ｒ9−ＣＯＮ（Ｒ11）−ＣＨ2−ＣＯＮ（Ｒ4）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙは環の３または４位で結合している、
の化合物及びそれらのプロドラッグ並びに式（Ｉａ）の化合物及びそれらのプロドラッグの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
【００９５】
Ｒ4が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-10アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、１，５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル）を表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００９６】
また、Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表し、ここで、Ｒ5がアリールである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。代表的なアリール基は、場合により１個またはそれ以上の「アリール基置換基」で置換されていてもよいフェニル、例えば、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アリールアルキルオキシ（アルコキシ）フェニル、ハロフェニル、ジアルキルアミノフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びメタンスルホニルフェニルを含む。Ｒ4がジＣ1-3アルコキシフェニルで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキル、特に３，４−ジＣ1-3アルコキシベンジル（例えば、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジエトキシベンジル及び３−エトキシ−４−メトキシベンジル）を表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【００９７】
また、Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表し、ここで、Ｒ5がヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。代表的なヘテロアリール基は、インドリル、イミダゾリル、ピリジル及びフリルを含む。Ｒ4がアザヘテロアリールで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキル、特に３−（イミダゾール−１−イル）−Ｃ1-3アルキル（例えば３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）を表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【００９８】
また、Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表し、ここでＲ5がＣ3-8シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。Ｒ4がＣ5-6シクロアルキルで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【００９９】
また、Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表し、ここでＲ5がＣ1-6アルキコキシ、特にＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）である式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１００】
また、Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表し、ここでＲ5がハロである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１０１】
また、Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表し、ここでＲ5が酸性官能基である式（Ｉａ）の化合物も好ましい。Ｒ4がカルボキシで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルである式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【０１０２】
また、Ｒ4がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表し、ここでＲ5がヘテロシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。Ｒ4がベンゾジオキソリル及びベンゾジオキサニルで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【０１０３】
また、Ｒ4が−ＮＹ1Ｙ2で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチル）を表す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。代表的な−ＮＹ1Ｙ2基はアシルアミノ、アリール（アルキルアミノ）並びにモルホリン、ピペリジン、ピロリジン及び２−オキソーピロリジンのような５−７員の環式アミン由来の−ＮＹ1Ｙ2基を含む。Ｒ4がＮ−結合した５−７員の環式アミンで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキル、特に３−（２−オキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｃ1-3アルキル（例えば３−（２−オキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル）を表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【０１０４】
また、Ｒ4がＣ1-4アルケニル（例えばアリル）を表す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１０５】
Ｒ9が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4アルキレン鎖、より特にメチレンを表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１０６】
Ｒ11が水素を表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１０７】
また、Ｒ11が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4アルキル、特にメチルを表す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１０８】
また、Ｒ11がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表し、ここでＲ5がアリール（例えばフェニル）である式（Ｉａ）の化合物も好ましい。Ｒ11がフェニルで置換された直鎖状のＣ1-3アルキルを表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【０１０９】
また、Ｒ11がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表し、ここでＲ5がヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。代表的なヘテロアリール基はインドリル、イミダゾリル、ピリジル及びフリルを含む。Ｒ11がアザヘテロアリール（例えばイミダゾリルまたはピリジル）で置換された直鎖状のＣ1-3アルキルを表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【０１１０】
また、Ｒ11がＲ5で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表し、ここでＲ5がシクロアルキル（例えばＣ3-8シクロアルキル）である式（Ｉａ）の化合物も好ましい。代表的なＣ3-8シクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。Ｒ11がシクロヘキシルで置換された直鎖状のＣ1-3アルキルを表す式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【０１１１】
また、Ｒ11がカルボキシで置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1-3アルキルを表す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１１２】
また、Ｒ11が−ＮＹ1Ｙ2で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ2-3アルキル（例えば、エチル及びｎ−プロピル）を表す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。代表的な−ＮＹ1Ｙ2基は、アシルアミノ、アリール（アルキル）アミノ並びにピロリジン及び２−オキソ−ピロリジンのような５−７員の環式アミン由来の−ＮＹ1Ｙ2基を含む。Ｒ11が３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）で置換されたエチルまたはプロピル、特に３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルを表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１１３】
Ｘ1がＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2がＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ（例えばメチルまたはメトキシ）、特にメチルである式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１１４】
また、Ｘ2がＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2が水素またはＣ1-4アルコキシ、特にメトキシである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１１５】
Ｙがカルボキシを表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１１６】
基−Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙが好ましくは環の４位で結合することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ4がＣ1-10アルキル、アリールで置換されたＣ1-6アルキル（特に３，４−ジメトキシフェニルＣ1-3アルキル）、ヘテロアリールで置換されたＣ1-6アルキル（特に３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）、シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキル（特にシクロペンチル−及びシクロヘキシル−Ｃ1-3アルキル）、ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキル（特にベンゾジオキソリル及びベンゾジオキサニルで置換されたＣ1-3アルキル）、Ｃ1-6アルコキシで置換されたＣ1-6アルキル、ハロで置換されたＣ1-6アルキル、−ＮＹ1Ｙ2で置換されたＣ1-6アルキル［特に（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］またはＣ1-4アルケニル（例えばアリル）であり；Ｒ11が水素、Ｃ1-4アルキル（特にメチル）、アリールで置換されたＣ1-3アルキル（特にフェニルＣ1-3アルキル）、ヘテロアリールで置換されたＣ1-3アルキル（特にイミダゾール−１−イル−Ｃ1-3アルキル及びピリジルＣ1-3アルキル）、Ｃ3-8シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル（特にシクロヘキシルＣ1-3アルキル）、カルボキシで置換されたＣ1-3アルキル（特に−（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ）または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたＣ2-3アルキル［特に（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］を表し；Ｒ9が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4アルキレン鎖（好ましくはメチレン）を表し；ＸがＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2がＣ1-4アルキル（特にメチル）であり；Ｘ2がＣＲ2を表し、ここで、Ｒ2がＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）であり；Ｙがカルボキシを表し；そして基−Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙが環の４位で結合している、式（Ｉａ）の化合物；及びそれらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びそれらのプロドラッグの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
【０１１８】
本発明の特定の化合物は、以下のもの：
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ａ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（３−イミダゾール−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｂ；
３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｃ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｄ；
３−［［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチル］−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｅ；
３−［（２−アセチルアミノ−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｆ；
３−［（２−クロロ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｇ；
３−［（３−メトキシ−プロプ−１−イル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｈ；
３−［シクロヘキシルメチル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｉ；
３−［（４−メトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｊ；
３−［イソブチル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｋ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｌ；
３−｛（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−［４−（５Ｈ−１，２，４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−ベンジル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｍ；
３−［［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｎ；
３−［（２−エトキシーベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｏ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｐ；
３−［［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｑ；
３−［（３−メトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｒ；
３−［（２−メトキシ−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｓ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｔ；
３−｛（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｕ；
３−［（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｖ；
３−［ブチル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｗ；
３−［［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｘ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｙ；
３−［アリル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｚ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−ピリジン−３−イルメチル−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＡ；
３−［（３−クロロ−プロプ−１−イル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＢ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（３−フェニル−プロプ−１−イル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＣ；
３−［（２−メトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＤ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＥ；
３−［（４−メタンスルホニル−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＦ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＧ；
３−｛（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−［２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＡＨ；
３−［［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＩ；
３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＪ；
３−［（１，５−ジメチル−ヘキシル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＫ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−ペンチル−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＬ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−オクチル−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＭ；
３−［［２−（２ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＮ；
３−［（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＯ；
３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−プロプ−１−イル−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＰ；
３−［（３，３−ジフェニル−プロプ−１−イル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＱ；
３−［（２，２−ジフェニル−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＲ；
３−［［２−（５−メトキシ−２ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＳ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（４−フェニル−ブチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＴ；
３−［ヘキシル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＵ；
３−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＶ；
３−［（２−アセチルアミノ−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＷ；
３−｛（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＡＸ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＹ；
３−［（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＺ；
３−［（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＡ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−ナフタレン−１−イルメチル−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＢ；
３−［（１−シクロヘキシル−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＣ；
３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］アセチルアミノ｝アセトアミド］−プロピオン酸、別名：３−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＤ；
３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＥ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＦ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＧ；
３−［ベンジル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＨ；
３−［シクロヘキシル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＩ；
３−［イソブチル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＪ；
３｛（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ｝−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＢＫ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＬ；
３−｛（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−［２−（７−メチル−２ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＢＮ；
３−［（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＯ；
３−［イソプロピル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＰ；
３−［（６−クロロ−２−フェノキシ−フェニルメチル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＱ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−フェネチル−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＲ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（１−メチル−２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＳ；
３−［［２−（５−メトキシ−２Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＴ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（３−フェニル−プロプ−１−イル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＵ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−プロプ−１−イルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＢＶ；
化合物ＢＷないしＫＶ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＫＷ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＫＸ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＡ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＢ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（２−カルボキシーエチル）−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＣ；
３−｛（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＡＯ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−フェニル−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＤ；
３−｛（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＥ；
３−｛（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＦ；
３−｛（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＧ；
３−｛［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−メチル］−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＨ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−メタンスルホニルアミノ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＩ；
３−［（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−［｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−Ｎ−メチルアミノ］−プロピオン酸；
３−｛（３−ニトロ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＪ；
３−｛（２−チエニルメチル）−（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−アセチル）−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＫ；
３−｛（２−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＬ；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＭ；
３−｛（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＮ；
３−｛（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＯ；
３−｛（２−ピリジルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＰ；
３−｛（２−フラニルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＱ；
３−｛（２−エトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＲ；
３−｛（２−チエニルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＳ；
３−｛（４−ピリジルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＴ；
３−［（２−ピリジルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＵ
３−｛（３−ニトロ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−アセチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＶ；
３−｛（３−ピリジルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＷ；
３−［（４−［１，２，３−チアジアゾール−４−イル］−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＸ
３−｛（４−ピリジルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＹ；
３−｛（ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＺ；
３−｛（２−ブロモ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＭＡ；
３−｛（２−ブロモ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＭＢ；
３−｛（２−クロロ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＭＣ；
３−｛（４−メタンスルホニル−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＭＤ；
及びそれらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びそれらのプロドラッグの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）から選択される。
【０１１９】
本発明の好ましい化合物は：
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ａ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（３−イミダゾール−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｂ；
３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｃ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｄ；
３−［アリル−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物Ｚ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（３−フェニル−プロプ−１−イル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＣ；
３−［（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＯ；
３−［（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−（４−フェニル−ブチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＴ；
３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］アセチルアミノ｝アセトアミド］−プロピオン酸、化合物ＢＤ；
３｛（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ｝−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＢＫ；
３−［（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＢＯ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＫＷ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＫＸ；
３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＫＹ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＡ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（２−カルボキシーエチル）−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＣ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−フェニル−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＤ；
３−｛（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＥ；
３−｛（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＦ；
３−｛（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＧ；
３−｛［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−メチル］−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＨ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−メタンスルホニルアミノ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸；化合物ＬＩ；
３−｛（３−ニトロ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＪ；
３−｛（２−チエニルメチル）−（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝−アセチル）−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＫ；
３−｛（２−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＬ；
３−｛（４−メチル−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＭ；
３−｛（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＮ；
３−｛（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＯ；
３−｛（２−ピリジルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＰ；
３−｛（２−フラニルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＱ；
３−｛（２−エトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＲ；
３−｛（２−チエニルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＳ；
３−｛（４−ピリジルメチル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＴ；
及びそれらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びそれらのプロドラッグの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）を含む。
【０１２０】
本発明の特に好ましい化合物は：
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ａ；
３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｃ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物Ｄ；
３−［（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物ＡＯ；
３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］アセチルアミノ｝アセトアミド］−プロピオン酸、化合物ＢＤ；
３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＫＷ；
３−｛（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＥ；
３−｛（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物ＬＦ；
及びそれらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びそれらのプロドラッグの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）を含む。
【０１２１】
本発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、従って、製薬学的組成物中に含まれ、そしてある種の医学疾患を患っている患者の処置において用いられる。従って、本発明はさらなる態様により、治療における使用のための本発明の化合物及び本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０１２２】
文献中に記述され、そして以下のインビトロ及びインビボ法において記述した試験により、本発明の範囲内の化合物は、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を妨げ、そしてそれらの試験結果はヒト及び他の哺乳類における薬理学的活性に相関すると考えられる。従って、さらなる態様として、本発明は、α４β１によりもたらされる細胞接着のインヒビターの投与により改善することができる疾患を患っているかまたはそれらにかかりやすい患者の処置における使用のための本発明の化合物及び本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、関節炎、慢性関節リウマチ並びにリウマトイド脊椎炎、通風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎及び変形性関節症のような他の関節炎疾患を初めとする炎症性疾患、例えば関節炎症の処置において有用である。さらに、それらの化合物は急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬、再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患及び転移における黒色腫細胞分裂の処置において有用である。
【０１２３】
本発明の治療的方法の特定の態様は喘息の処置である。
【０１２４】
本発明の治療的方法の別の特定の態様は関節炎症の処置である。
【０１２５】
本発明の治療的方法の別の特定の態様は炎症性腸疾患の処置である。
【０１２６】
本発明のさらなる特徴により、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）への相互作用のインヒビターの投与により改善することができる疾患、例えば先に記述したような疾患を患っているかまたはそれらにかかりやすいヒトまたは動物患者の処置方法が提供され、それは本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる。「有効量」は、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）への相互作用を阻害することにおいて有効な、従って、所望する治療効果をもたらす本発明の化合物の量を表すものである。
【０１２７】
本明細書において処置への言及は、予防的治療及び確立した疾患の処置を含むと理解されるべきである。
【０１２８】
また、本発明は、その範囲内に製薬学的に許容しうる担体または賦形剤と会合した本発明の化合物の少なくとも１つを含んでなる製薬学的組成物も含む。
【０１２９】
本発明の化合物をあらゆる適当な手段により投与することができる。実際には、一般に、本発明の化合物を非経口的に、局所的に、直腸に、経口的にまたは吸入により、特に経口経路により投与することができる。
【０１３０】
１つまたはそれ以上の製薬学的に許容しうる添加剤または賦形剤を用いて、常法に従って本発明の組成物を調製することができる。添加剤は、とりわけ、希釈剤、滅菌した水性媒質及び様々な無毒の有機溶媒を含んでなる。組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液または懸濁剤、注入可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で存在してもよく、製薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味料、香料、着色剤または安定剤を含んでなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含有量は、一般に、活性化合物の可溶性及び化学的特性、特定の投与形態及び製薬学的業務において守られる規定に従って決定される。例えば、錠剤の調製のためにラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤並びに澱粉、アルギン酸のような崩壊剤並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤と組み合わせたある種の複合ケイ酸塩（complex silicates）を用いることができる。カプセル剤を調製するためには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを用いることが有益である。水性の懸濁剤を用いる場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする薬剤を含有することができる。また、ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルムまたはそれらの混合物のような希釈剤を用いてもよい。
【０１３１】
非経口投与のためには、植物油、例えばゴマ油、落花生油もしくはオリーブ油、または水とプロピレングリコールのような水性−有機溶液、オレイン酸エチルのような注入可能な有機エステル中の本発明の生成物の乳剤、懸濁剤または溶液並びに製薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液を用いる。本発明の生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による投与のために特に有用である。また、純蒸留水中の塩の溶液を含んでなる水溶液を、それらのｐＨが安定に調整され、それらが慎重に緩衝液で処理され、そして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、放射線照射またはミクロ濾過により滅菌されているという条件で静脈内投与のために用いてもよい。
【０１３２】
局所投与のためには、本発明の化合物を含有するゲル（水またはアルコールに基づく）、クリームまたは軟膏を用いることができる。また、経皮障壁を通して化合物の制御放出を与えるパッチにおける利用のためにゲルまたはマトリックス基剤中に本発明の化合物を含んでもよい。
【０１３３】
吸入による投与のためには、本発明の化合物を噴霧器または懸濁液もしくは溶液エアロゾルにおける使用のために適当な担体中に溶解するかもしくは懸濁することができ、または乾燥粉末吸入器における使用のために適当な固形担体上に吸収するかもしくは吸着することができる。
【０１３４】
直腸投与のための固形組成物は、既知の方法に従って調合され、本発明の少なくとも１つの化合物を含有する座薬を含む。
【０１３５】
本発明の組成物中の有効成分の割合を変えることができ、それは適当な投薬量が得られるような割合を構成すべきであることが必須である。明らかに、いくつかの単位剤形をほぼ同時に投与することができる。用いる投与量は医師により決定され、所望する知用効果、投与経路及び処置の期間並びに患者の状態により決まる。成人では、投与量は、一般に、吸入により１日当たり約０．００１から約５０まで、好ましくは約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与により１日当たり約０．０１から約１００まで、好ましくは０．１〜７０、より特に０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして静脈内投与により１日当たり約０．００１から約１０まで、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。各特定の使用において、投与量は、年齢、体重、一般的な健康状態及び医療品の効能に影響を及ぼす可能性がある他の特性のような処置される患者に特有の因子に従って決定される。
【０１３６】
所望する治療効果を得るために必要なだけ何度も本発明の化合物を投与することができる。ある患者はより高いまたはより低い投与量に迅速に反応する可能性があり、そしてかなり低い維持投与量が適切であるとわかる場合がある。別の患者では、各特定の患者の生理的要求に従って、１日当たり１〜４投与量の割合で長期間の処置を受けることが必要である可能性がある。一般に、活性生成物を経口的に１日当たり１ないし４回投与することができる。もちろん、ある患者では、１日当たり１または２投与量以下を処方することが必要である。
【０１３７】
本発明の化合物を既知の方法の適用または適応により調整することができ、それはこれまでに用いられたまたは文献中に記述された方法、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版社、１９８９中に記述されたものを意味する。
【０１３８】
以下に記述する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物において所望される場合、反応におけるそれらの好ましくない関与を避けるために、これらを保護することが必要である可能性がある。一般的な保護基を標準的な慣例に従って用いることができる、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１中を参照。
【０１３９】
従って、例えば、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分が−ＣＯ2Ｒ12基（ここで、Ｒ12がアルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルの加水分解により調製することができる。約周囲から約還流までの温度で、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物の存在下で、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基を用いてアルカリ加水分解により加水分解を都合よく実施することができる。また、約５０℃から約８０℃までの温度で、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を用いて、水性／不活性有機溶媒混合物の存在下で、塩酸のような無機酸を用いて酸加水分解によりエステルの加水分解を実施してもよい。
【０１４０】
別の例として、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、標準的な反応条件を用いて、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分が−ＣＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12が−ＣＯ2tＢｕである）である式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブチル基の酸触媒除去により調製することができる。
【０１４１】
方法Ａにおいて、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下に記述するような標準的なペプチドカップリング法を用いてアミンと酸（またはハロゲン化酸）をカップリングしてＲ3内のアミド結合を与えることにより調製することができる。
【０１４２】
方法Ａの例として：
（ｉ）約室温の温度で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、ワング（Ｗａｎｇ）樹脂（４−ヒドロキシメチルフェノキシル化スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー）を塩化アクリロイルで処理して樹脂Ａを得：
【０１４３】
【化５】
0004555469.tif 000004
【０１４４】
ここで、
【０１４５】
【化６】
0004555469.tif 000005
【０１４６】
は１％〜２％ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンを含んでなるポリマーコアを表す。
（ii）ジメチルホルムアミド中で約室温の温度で、第三級有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、樹脂Ａを式（II）、式中、Ｒ4は先に定義したとおりである、のアミンと反応させて樹脂１を得、ここで、Ｒ4及び
【０１４７】
【化７】
0004555469.tif 000006
【０１４８】
は先に定義したとおりである：
【０１４９】
【化８】
0004555469.tif 000007
【０１５０】
（iii）室温で、ジメチルホルムアミド中でヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で、樹脂１を式（III）
【０１５１】
【化９】
0004555469.tif 000008
【０１５２】
式中、
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は先に定義したとおりであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の一つはＣＲ14［ここで、Ｒ14は−Ｌ1−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ（ここでＬ1及びｎは先に定義したとおりである）である］を表し、そして残りのものは独立してＮまたはＣＲ2（ここで、Ｒ2は先に定義したとおりである）を表す、
の化合物と反応させて樹脂２を得、ここで、Ｒ4、Ｒ9、ｎ及び
【０１５３】
【化１０】
0004555469.tif 000009
【０１５４】
は先に定義したとおりであり、Ｒ15は（III）由来の１価残基を表し、その場合、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は先に定義したとおりであり、Ｘ7、Ｘ8またはＸ9からの水素原子の一つの除去によりＸ7、Ｘ8及びＸ9の一つはＣＨを表し、そして残りのものは独立してＮまたはＣＲ2（ここで、Ｒ2は先に定義したとおりである）を表す：
【０１５５】
【化１１】
0004555469.tif 000010
【０１５６】
（iv）次に、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で約室温の温度で樹脂２をトリフルオロ酢酸で処理することができる
により、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１５７】
方法Ａの別の例として、
（ｉ）室温で、ジメチルホルムアミド中でヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（IV）、式中、Ｒ13は（９−フルオレニルメトキシカルボニル、ＦＭＯＣのような）安定なアミノ保護基であり、ｎは先に定義したとおりである、の安定に保護されたアミノ−酸で樹脂１、ここで、Ｒ4及び
【０１５８】
【化１２】
0004555469.tif 000011
【０１５９】
は先に定義したとおりである、を処理して樹脂３を得、ここで、Ｒ4及び
【０１６０】
【化１３】
0004555469.tif 000012
【０１６１】
は先に定義したとおりである：
【０１６２】
【化１４】
0004555469.tif 000013
【０１６３】
（ii）次に、例えば室温でジメチルホルムアミド中でピペリジンで処理することにより、得られた樹脂３を脱保護して樹脂４を得、ここで、Ｒ4、ｎ及び
【０１６４】
【化１５】
0004555469.tif 000014
【０１６５】
は先に定義したとおりである：
【０１６６】
【化１６】
0004555469.tif 000015
【０１６７】
（iii）次に、標準的なペプチドカップリング法、例えば先に記述したものを用いて、一般式（III）、式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は先に定義したとおりであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の一つはＣＲ14［ここで、Ｒ14は−Ｒ9−ＣＯ2Ｈ（ここで、Ｒ9は先に定義したとおりである）である］を表し、そして残りのものは独立してＮまたはＣＲ2（ここで、Ｒ2は先に定義したとおりである）を表す、
の化合物で樹脂４を処理して樹脂５を得ることができ、ここで、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ15、ｎ及び
【０１６８】
【化１７】
0004555469.tif 000016
【０１６９】
は先に定義したとおりである：
【０１７０】
【化１８】
0004555469.tif 000017
【０１７１】
（iv）次に、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で約室温の温度で樹脂５をトリフルオロ酢酸で処理することができる、
により、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＬ1及びＹ成分がそれぞれ−Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ここで、Ｒ9が先に定義したとおりである）及びカルボキシである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１７２】
方法Ａの別の例として：
（ｉ）標準的なペプチドカップリング法、例えば先に記述したものを用いて、式（Ｖ）、式中、ｎは先に定義したとおりであり、Ｘ10はハロゲン原子、好ましくは臭素である、の化合物で樹脂１、ここで、Ｒ4及び
【０１７３】
【化１９】
0004555469.tif 000018
【０１７４】
は先に定義したとおりである、を処理して樹脂６を得：
【０１７５】
【化２０】
0004555469.tif 000019
【０１７６】
（ii）ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で約８０℃の温度で、式（VI）、式中、Ｒ11は先に定義したとおりである、のアミンと樹脂６を反応させて樹脂７を得、ここで、Ｒ4、Ｒ11、ｎ及び
【０１７７】
【化２１】
0004555469.tif 000020
【０１７８】
は先に定義したとおりである：
【０１７９】
【化２２】
0004555469.tif 000021
【０１８０】
（iii）次に、標準的なペプチドカップリング法、例えば先に記述したものを用いて、一般式（III）、式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は先に定義したとおりであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の一つはＣＲ14［ここで、Ｒ14は−Ｒ9−ＣＯ2Ｈ（ここで、Ｒ9は先に定義したとおりである）である］を表し、そして残りのものは独立してＮまたはＣＲ2（ここで、Ｒ2は先に定義したとおりである）を表す、の化合物で樹脂７を処理して樹脂８を得ることができ、ここで、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ15、ｎ及び
【０１８１】
【化２３】
0004555469.tif 000022
【０１８２】
は先に定義したとおりである：
【０１８３】
【化２４】
0004555469.tif 000023
【０１８４】
（iv）次に、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で約室温の温度で樹脂８をトリフルオロ酢酸で処理することができる、
により、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＬ1及びＹ成分がそれぞれ−Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−（ＮＲ11）−（ここで、Ｒ9及びＲ11が先に定義したとおりである）及びカルボキシである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１８５】
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分が−ＣＯ2Ｒ12基（ここで、Ｒ12が先に定義したとおりである）である式（Ｉ）のエステルを、式（III）、式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は先に定義したとおりであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の一つはＣ−Ｒ14［ここで、Ｒ14は−Ｌ1−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ11（ここでＬ1及びｎは先に定義したとおりであり、そしてＸ11はヒドロキシ基またはハロゲン原子、好ましくは塩素である）である］を表し、そして残りのものは独立してＮまたはＣＲ2（ここで、Ｒ2は先に定義したとおりである）を表す、の化合物と式（VII）：
Ｒ4−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ12      （VII）
式中、
Ｒ4及びＲ12は先に定義したとおりである、
のアミンとの反応により調製することができる。Ｘ11がヒドロキシ基である場合先に記述したような標準的なペプチドカップリング法を用いて反応を実施することができる。Ｘ11がハロゲン原子である場合、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で約室温の温度で、ピリジンのような塩基を用いて反応を実施することができる。
【０１８６】
さらに方法Ｂにより、本発明の化合物を本発明の他の化合物の相互転化により調製することができる。
【０１８７】
例えば、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨである式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で約室温の温度で、トリエチルアミンの存在下で、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドでの処理のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の一つ内のＹ成分がカルボキシである式（Ｉ）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応により調製することができる。また、室温でジクロロメタン中で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを用いてカップリングを実施してもよい。また、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンまたはＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンのようなＯ−保護されたヒドロキシルアミンを用いて、続いて酸で処理して調製を実施してもよい。
【０１８８】
相互転化法の別の例として、スルホキシド結合を含有する式（Ｉ）の化合物を−Ｓ−結合を含有する対応する化合物の酸化により調製することができる。例えば、好ましくは室温またはほぼ室温で、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、過酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応を用いて、あるいはまた、約０℃ないし室温の間の温度で、約ｐＨ ５にｐＨを調節したメタノール水のような媒質中でペルオキソ一硫酸水素カリウムを用いて酸化を都合よく実施することができる。この後者の方法は酸に不安定な基を含有する化合物に対して好ましい。
【０１８９】
相互転化法の別の例として、スルホン結合を含有する式（Ｉ）の化合物を−Ｓ−またはスルホキシド結合を含有する対応する化合物の酸化により調製することができる。例えば、好ましくは室温またはほぼ室温で、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、過酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応を用いて酸化を都合よく実施することができる。
【０１９０】
本発明の化合物は不斉中心を含有する可能性があると理解される。これらの不斉中心は独立してＲまたはＳ配置のいずれかである可能性がある。本発明のある種の化合物は幾何異性も示す可能性があることは当業者にとって明らかである。本発明は、上の式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を初めとする個々の幾何異性体及び立体異性体及びそれらの混合物を含むと理解されるべきである。既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶化技術の適用または適応によりそのような異性体をそれらの混合物から分離することができ、またはそれらの中間体の適切な異性体からそれらを別個に調製する。
【０１９１】
本発明のさらなる特徴により、既知の方法の適用または適応により、本発明の化合物の酸付加塩を適切な酸と遊離塩基の反応により調製することができる。例えば、適切な酸を含有する水もしくはアルコール水溶液もしくは他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることで塩を単離するか、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させ、その場合、塩は直接分離するかもしくは溶液の濃縮により得ることができる、のいずれかにより本発明の化合物の酸付加塩を調製することができる。
【０１９２】
本発明の化合物の酸付加塩を既知の方法の適用または適応により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物をアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液での処理によりそれらの酸付加塩から再生することができる。
【０１９３】
本発明の化合物を既知の方法の適用または適応によりそれらの塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物を酸、例えば塩酸での処理によりそれらの塩基付加塩から再生することができる。
【０１９４】
本発明の化合物を溶媒和物（例えば水和物）として本発明の工程中に都合よく調製するかまたは形成することができる。本発明の化合物の水和物を、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化により都合よく調製することができる。
【０１９５】
本発明のさらなる特徴により、既知の方法の適用または適応により、本発明の化合物の塩基付加塩を適切な塩基と遊離酸の反応により調製することができる。例えば、適切な塩基を含有する水もしくはアルコール水溶液もしくは他の適当な溶媒中に遊離酸を溶解し、溶液を蒸発させることで塩を単離するか、または有機溶媒中で遊離酸と塩基を反応させ、その場合、塩は直接分離するか、もしくは溶液の濃縮により得ることができる、のいずれかにより本発明の化合物の塩基付加塩を調製することができる。
【０１９６】
出発原料及び中間体を既知の方法、例えば参照実施例において記述した方法またはそれらの明らかな化学的同等物の適用または適応により調製することができる。
【０１９７】
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が先に定義したとおりであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の一つがＣ−Ｒ14（ここで、Ｒ14が先に定義したとおりであるか、またはその適当に保護された誘導体である）を表し、残りのものが独立してＮまたはＣＲ10（ここで、Ｒ10が先に定義したとおりである）を表す式（III）の化合物を国際特許出願公開第ＷＯ９６／２２９６６の明細書中に記述されたように準備して記述された方法の適用または適応により調製することができる。
【０１９８】
式（樹脂１）、（樹脂２）、（樹脂３）、（樹脂４）、（樹脂５）、（樹脂６）、（樹脂７）及び（樹脂８）の中間体は新規な化合物であり、そのようなものとして、それら及び本明細書に記述したそれらの製造方法は本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１９９】
本発明は以下の例示的実施例及び参照実施例によりさらに例示されるが、限定されない。
【０２００】
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシランに対してｐｐｍ単位で表される。略語は以下の意味を有する：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット；ｄｄ＝ダブレット・ダブレット；ｂ＝ブロード。
【０２０１】
質量スペクトル（ＭＳ）を電気スプレー源及びＨＰ１１００液体クロマトグラフを装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  II質量分析計で；移動相としてアセトニトリルと水の混合物（１：１、ｖ／ｖ）、０．３ｍｌ／分の流速、２０μｌの注入容量、２．０分の試験時間、１５０−８５０ダルトン＋／−の走査範囲、２．０秒の走査時間、３．５ＫｖのＥＳＩ電圧、２０ｎ／ｍ２窒素のＥＳＩ圧力を用いて記録した。略語は以下の意味を有する：ｗ＝弱い。
【０２０２】
実施例１
化合物Ａ、Ｂ及びＣ
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−酢酸［０．８０ｇ、参照実施例１］及び３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル［０．５１ｇ、参照実施例２（ｃ）］の溶液を［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］（０．８０ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、次に、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸（１Ｍ）、次にブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に蒸発させた。残留油状物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２５：１、ｖ／ｖ）で溶出して３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物（０．７６ｇ）として得た。そのエステルをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解し、次に、水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（０．０６５ｇ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除いた。残った水性残留物を酢酸エチルで洗浄し、次に塩酸（１Ｍ）の添加により酸性化し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に蒸発させて３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体（０．５８ｇ、化合物Ａ）、ｍ．ｐ．７３−７６℃として得た。［元素分析：Ｃ、６０．６９；Ｈ、６．８５；Ｎ、１１．７９％．Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ7・０．６７Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６０．６９；Ｈ、６．６９；Ｎ、１１．５８％］。
ＭＳ：５８０［ＭＨ］-。ＨＰＬＣ：ＲT＝９．７２分（アセトニトリルと水の混合物１：４〜４：１を用いる勾配溶出）。
（ｂ）実施例１（ａ）と同様に実施するが、３−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｂ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（３−イミダゾール−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体（化合物Ｂ）、ｍ．ｐ．５８−６２℃として調製した。ＭＳ：５６３［ＭＨ］-。ＨＰＬＣ：ＲT＝９．７０分（アセトニトリルと水の混合物１：４〜４：１を用いる勾配溶出）。
（ｃ）実施例１（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ａ）］を用いることにより、３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸を白色固体（化合物Ｃ）、ｍ．ｐ．１０４−１０６℃として調製した。［元素分析：Ｃ、６２．１９；Ｈ、６．４３；Ｎ、８．９４％．Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ8・０．６７Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、６．４０；Ｎ、９．０５％］。ＭＳ：６０５［ＭＨ］-。ＨＰＬＣ：ＲT＝１１．９２分（アセトニトリルと水の混合物１：４〜４：１を用いる勾配溶出）。
【０２０３】
実施例２
化合物Ｄ〜ＢＵ
工程１．ワング樹脂（３．０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ／ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中で１５分間膨潤させ、次にジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ）、続いて塩化アクリロイル（０．９ｍｌ）で処理した。混合物を時折穏やかに振盪しながら室温で３時間保ち、次に濾過して樹脂Ａを得、それを（ｉ）ジクロロメタン（１５ｍｌ）で３回、（ii）メタノール（１５ｍｌ）で３回、（iii）ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）で３回、（iv）メタノール（１５ｍｌ）で３回、（v）ジクロロメタン（１５ｍｌ）で３回洗浄し、次に高真空下でデシケーター中で２時間乾燥させた。
【０２０４】
工程２．樹脂Ａ（４０ｍｇ）をジョーンズ管中に入れ、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に懸濁し、次に１−（３−アミノプロプ−１−イル）−２−ピロリジノン（５０ｍｇ）で処理した。室温で９０分間置いた後、混合物を濾過して樹脂Ｂを得、それを（ｉ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で４回、（ii）メタノール（５ｍｌ）で３回、（iii）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で洗浄した。
【０２０５】
工程３．工程２からの樹脂Ｂをジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ］−酢酸（３０ｍｇ、参照実施例３）の溶液、次にジメチルホルムアミド（１ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ）中の［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］（３０ｍｇ）の溶液で処理した。時折振盪しながら室温で３時間置いた後、混合物を濾過して樹脂Ｃを得、それを（ｉ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で４回、（ii）メタノール（５ｍｌ）で３回、（iii）ジクロロメタン（４５ｍｌ）で４回洗浄し、次に真空下でデシケーター中で２時間乾燥させた。
【０２０６】
工程４．工程３からの樹脂Ｃをジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物（２ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）で処理した。室温で４５分間置いた後、混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾過液及び洗浄液を蒸発させて３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物Ｄ）を得た。ＭＳ：５６８［ＭＨ］+。ＨＰＬＣ：ＲT＝３．１１分、全サンプルのパーセンテージとしての主要ピークの面積＝９６％（アセトニトリルと水の混合物３：７〜１７：３、ｖ／ｖを用いる勾配溶出）。
【０２０７】
実施例２と同様に実施するが、工程２において適切に置換されたアミンを用いることにより、表１に示した化合物Ｅ〜ＢＵを調製した。
【０２０８】
【表１】
0004555469.tif 000024
【０２０９】
【表１】
0004555469.tif 000025
【０２１０】
【表３】
0004555469.tif 000026
【０２１１】
【表４】
0004555469.tif 000027
【０２１２】
【表５】
0004555469.tif 000028
【０２１３】
【表６】
0004555469.tif 000029
【０２１４】
【表２】
0004555469.tif 000030
【０２１５】
【表８】
0004555469.tif 000031
【０２１６】
実施例３
化合物ＢＶ〜ＦＪ
工程１．実施例２の工程２からの樹脂Ｂをジメチルホルムアミド（７ｍｌ）及びジイソプロピルカルボジイミド（０．６７ｍｌ）中のブロモ酢酸（０．４７ｇ）で処理した。室温で１．５時間置いた後、混合物を濾過して樹脂Ｄを得、それを洗浄した。
【０２１７】
工程２．樹脂Ｄ（１００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）で膨潤させ、次に、プロピルアミン（１０当量）で処理した。８０℃で２時間加熱した後、混合物を濾過して樹脂Ｅを得、それを（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）テトラヒドロフランで３回、（iii）ジクロロメタンで３回洗浄した。
【０２１８】
工程３．樹脂Ｅをジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−酢酸（７０ｍｇ、参照実施例５）の溶液、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ）中の［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］（７５ｍｇ）の溶液で処理した。時折振盪しながら室温で２時間置いた後、混合物を濾過して樹脂Ｆを得、それを（ｉ）ジメチルホルムアミドで４回、（ii）メタノールで３回、（iii）ジクロロメタンで３回洗浄し、次に真空下で乾燥させた。
【０２１９】
工程４．樹脂Ｆをジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物（２ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）で処理し、４５分間置いた。混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾過液及び洗浄液を蒸発させて３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−プロプ−１−イルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＢＶ）を得た。
【０２２０】
実施例３と同様に実施するが、工程１において適切に置換されたアミン及び工程３において適切に置換されたアミンを用いることにより、表２に示した化合物ＢＷ〜ＦＪを調製した。
【０２２１】
【表９】
0004555469.tif 000032
【０２２２】
【表１０】
0004555469.tif 000033
【０２２３】
【表１１】
0004555469.tif 000034
【０２２４】
【表１２】
0004555469.tif 000035
【０２２５】
【表１３】
0004555469.tif 000036
【０２２６】
【表１４】
0004555469.tif 000037
【０２２７】
【表１５】
0004555469.tif 000038
【０２２８】
【表１６】
0004555469.tif 000039
【０２２９】
【表１７】
0004555469.tif 000040
【０２３０】
【表１８】
0004555469.tif 000041
【０２３１】
【表１９】
0004555469.tif 000042
【０２３２】
【表２０】
0004555469.tif 000043
【０２３３】
【表２１】
0004555469.tif 000044
【０２３４】
実施例４
化合物ＦＫ〜ＫＶ
工程１．実施例２の工程１からの樹脂Ａをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に懸濁し、次にフェネチルアミン（１０当量）で処理した。室温で一晩置いた後、混合物を濾過して樹脂Ｇを得、それを（ｉ）ジメチルホルムアミド、（ii）テトラヒドロフラン、（iii）ジクロロメタンで洗浄し、次に高真空下でデシケーター中で２時間乾燥させた。
【０２３５】
同様に実施するが、フェネチルアミンをアリルアミン、イソブチルアミン、（シクロヘキシル）メチルアミン、３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロプ−１−イルアミン、４−フェニル−１−ブチルアミン、ピペロニルアミン、３−（１−イミダゾリル）プロプ−１−イルアミン、３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロプ−１−イルアミン、２−（２−ピリジニル）エチルアミン、（２−アセトアミド）エチルアミンまたは２−メトキシベンジルアミンで置き換えることにより、樹脂Ｈ〜Ｒを調製した。
【０２３６】
以下のように、ＡＣＴ４９６ロボット（９６ウェルプレート型）を用いて、樹脂Ｈ〜Ｒから１４４化合物のライブラリーを調製した。
【０２３７】
工程２．適切な樹脂（４０ｍｇ、上記のように調製した樹脂Ｈ〜Ｓ）を各ウェル中に入れ、ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）で５分間処理し、次に排液した。各ウェルにジメチルホルムアミド（０．３５ｍｌ）を添加し、系を３０℃に温め、各ウェルを（ｉ）ジメチルホルムアミド中のジイソプロピルエチルアミンの溶液（０．５ｍｌ、０．６６Ｍ）、（ii）ジメチルホルムアミド中のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）グリシンの溶液（０．３７５ｍｌ、０．２９４Ｍ）及び（iii）ジメチルホルムアミド中の［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］の溶液（０．３７５ｍｌ、０．２９４Ｍ）で処理した。混合しながら３０℃で２時間置いた後、ウェルを排液し、次に、各ウェル中の樹脂を５分間混合しながらジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）で５回洗浄した。Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）グリシンをＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−アミノピロピオン酸、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−アミノ酪酸、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）サルコシンまたはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−Ｎ−メチルアミノ酪酸で置き換えることにより、樹脂Ｈ〜Ｓのさらなるバッチを同様に修飾した。
【０２３８】
工程３．次に、各ウェル中の工程２からの樹脂を５分間混合しながらジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）中２０％のピペリジンで処理し、ウェルを排液し、方法を繰り返した。次に、各ウェル中の樹脂を（５分間混合しながら）ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）で７回洗浄した。
【０２３９】
工程４．各ウェル中の樹脂にジメチルホルムアミド（０．３５ｍｌ）、続いて、（ｉ）ジメチルホルムアミド中のジイソプロピルエチルアミンの溶液（０．５ｍｌ、０．４４Ｍ）、（ii）ジメチルホルムアミド中の４−（フェニルウレイド）フェニル酢酸の溶液（０．３７５ｍｌ、０．１９６Ｍ）、（iii）ジメチルホルムアミド中の［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］の溶液（０．３７５ｍｌ、０．１９６Ｍ）を添加した。２時間混合した後、ウェルを排液し、各ウェルを（５分間混合しながら）（ｉ）ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）で３回、（ii）テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）で５回、（iii）ジクロロメタン（１．２ｍｌ）で７回洗浄した。４−（フェニルウレイド）フェニル酢酸を［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−酢酸、［４−（フェニルウレイド）フェニル］−プロピオン酸、［３−（フェニルウレイド）フェニル］−酢酸、［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−酢酸または［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）フェニル］−プロピオン酸で置き換えることにより、工程３からの樹脂のさらなるバッチを同様に修飾した。
【０２４０】
工程５．系の加熱のスイッチを切った。各ウェル中の樹脂をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物（２ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）で４５分間処理し、濾過液を集め、方法をもう１度繰り返した。合わせた濾過液をターボバップ（turbovap）エバポレーター（ボルテックスしたＮ2ガス）で蒸発させて表３〜１５に示した化合物ＦＫ〜ＫＶを得た。表３〜１５に示した保持時間（ＲT）及び全サンプルのパーセンテージとしての主要ピークの面積は、溶離剤として（ｉ）アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸と水中０．０５％のトリフルオロ酢酸の混合物（１：１９、ｖ／ｖ）を２分間、（ii）アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸と水中０．０５％のトリフルオロ酢酸の混合物（１：１９〜１９：１、ｖ／ｖ）の１０分にわたる勾配溶出、（iii）アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸と水中０．０５％のトリフルオロ酢酸の混合物（１９：１、ｖ／ｖ）を２分間、（iv）アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸と水中０．０５％のトリフルオロ酢酸の混合物（１９：１〜１：１９、ｖ／ｖ）の２分にわたる勾配溶出を用いるＨＰＬＣ条件下で決定された。
【０２４１】
【表２２】
0004555469.tif 000045
【０２４２】
【表２３】
0004555469.tif 000046
【０２４３】
【表２４】
0004555469.tif 000047
【０２４４】
【表２５】
0004555469.tif 000048
【０２４５】
【表２６】
0004555469.tif 000049
【０２４６】
【表２７】
0004555469.tif 000050
【０２４７】
【表２８】
0004555469.tif 000051
【０２４８】
【表２９】
0004555469.tif 000052
【０２４９】
【表３０】
0004555469.tif 000053
【０２５０】
【表３１】
0004555469.tif 000054
【０２５１】
【表３２】
0004555469.tif 000055
【０２５２】
【表３３】
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【０２５３】
【表３４】
0004555469.tif 000057
【０２５４】
【表３５】
0004555469.tif 000058
【０２５５】
【表３６】
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【０２５６】
【表３７】
0004555469.tif 000060
【０２５７】
【表３８】
0004555469.tif 000061
【０２５８】
【表３９】
0004555469.tif 000062
【０２５９】
【表４０】
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【０２６０】
【表４１】
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【０２６１】
【表４２】
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【０２６２】
【表４３】
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【０２６３】
実施例５
化合物Ｃ、ＫＷ及びＫＸ
エタノール（５０ｍｌ）中の３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル［２．０ｇ、参照実施例４（ａ）］の溶液を水酸化ナトリウム（３．５ｍｌ、１Ｍ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固させた。残留物を水（１２ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（０．２５ｍｌ）の添加により溶液のｐＨを１．０に調整し、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた固体を集め、２０％イソプロパノール水から２回再結晶化させて３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物Ｃ）を白色固体（０．２５ｇ）、ｍ．ｐ．１８３−１８７℃として得た。［元素分析：Ｃ、６３．２；Ｈ、６．３；Ｎ、９．２％．Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ8の計算値：Ｃ、６３．４；Ｈ、６．３；Ｎ、９．２％］。
ＭＳ：６０５［ＭＨ］-。ＨＰＬＣ：ＲT＝１１．９２分（アセトニトリルと水の混合物１：４〜４：１を用いる勾配溶出）。
（ｂ）実施例５（ａ）と同様に実施するが、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例４（ｂ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＫＷ）を白色泡状物として調製した。［元素分析：Ｃ、５７．２；Ｈ、６．５；Ｎ、９．９％．Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ8・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５７．２；Ｈ、６．３；Ｎ、９．８％］。ＭＳ：５４３［ＭＨ］+。
（ｃ）実施例５（ａ）と同様に実施するが、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例４（ｃ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＫＸ）を黄色泡状物として調製した。［元素分析：Ｃ、５９．５；Ｈ、６．５；Ｎ、１１．９％．Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ7・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５９．５；Ｈ、６．７；Ｎ、１１．９５％］。ＭＳ：５６８［ＭＨ］+。
【０２６４】
実施例６
化合物ＢＤ、Ｄ、ＬＡ、ＬＢ，ＬＣ、ＡＯ、ＡＣ及びＬＤ〜ＬＨ
（ａ）工程１．ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−酢酸［５０ｇ、参照実施例３］及び３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［３６ｇ、参照実施例２（ａ）］の溶液を［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］（５３．２ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｌ）で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物を水（３Ｌ）で処理した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で２回抽出し、次に濃縮乾固させた。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、最初に酢酸エチルで、次に酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１、ｖ／ｖ）で溶出して３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［３−メトキシー４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］アセチルアミノ｝アセトアミド］プロピオン酸エチルエステルを黄色油状物（４９ｇ）として得た。工程２．この物質をメタノール（１Ｌ）及び水酸化ナトリウム（１６０ｍｌ、１．０Ｍ）で処理し、反応混合物を４０℃で２時間加熱した。この期間の後、反応混合物を冷却し、次に蒸発させ、次に水（１．５Ｌ）で処理した。水溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回洗浄し、次に濃塩酸の添加によりｐＨ １．０に酸性化した。得られた固体を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。この物質を１０％メタノール水から再結晶化させて３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］アセチルアミノ｝−アセトアミド］プロピオン酸（化合物ＢＤ）を白色固体（３３ｇ）、ｍ．ｐ．１７２−１７４℃として得た。［元素分析：Ｃ、６２．４；Ｈ、６．２；Ｎ、９．５％．Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ8の計算値：Ｃ、６２．８；Ｈ、６．１；Ｎ、９．４５％］。ＭＳ：５９３［ＭＨ］+。
（ｂ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｂ）］を用いることにより、３−｛（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＢＫ）を白色泡状物として調製した。ＭＳ：５５１［ＭＨ］+。
（ｃ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｃ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物Ｄ）を白色泡状物して調製した。［元素分析：Ｃ、５８．９；Ｈ、６．２；Ｎ、１１．５％．Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ7・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５９．５；Ｈ、６．７；Ｎ、１１．９５％］。ＭＳ：５８６［ＭＨ］+。（ｄ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（３−カルボキシ−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸ジ−エチルエステル［参照実施例２（ｄ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＡ）を白色固体、ｍ．ｐ．１７９−１８１℃として調製した。［元素分析：Ｃ、５９．０；Ｈ、６．１；Ｎ、１０．５５％．Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ8の計算値：Ｃ、５９．１；Ｈ、６．１；Ｎ、１０．６％］。ＭＳ：５２９［ＭＨ］+。
（ｅ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｅ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＢ）を白色泡状物して調製した。［元素分析：Ｃ、５８．２；Ｈ、６．５；Ｎ、１２．０％．Ｃ28Ｈ35Ｎ5Ｏ7・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５８．８；Ｈ、６．５；Ｎ、１２．２５％］。ＭＳ：５５３［ＭＨ］+。
（ｆ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸ジ−エチルエステル［参照実施例２（ｆ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＣ）を白色固体、ｍ．ｐ．１１７−１２１℃として調製した。［元素分析：Ｃ、５６．５；Ｈ、５．８５；Ｎ、１０．６％．Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ8・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５６．４；Ｈ、６．１；Ｎ、１０．５％］。ＭＳ：５３３［ＭＨ］+。
（ｇ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（２，３−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｇ）］を用いることにより、３−｛（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＡＯ）を白色固体、ｍ．ｐ．１３４−１３６℃して調製した。［元素分析：Ｃ、６３．０；Ｈ、６．６；Ｎ、９．６％．Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ8の計算値：Ｃ、６２．８；Ｈ、６．１；Ｎ、９．４５％］。ＭＳ：５９３［ＭＨ］+。
（ｈ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（３−フェニル−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｈ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−フェニル−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＡＣ）を白色固体、ｍ．ｐ．１４９−１５０℃として調製した。［元素分析：Ｃ、６５．６５；Ｈ、６．１；Ｎ、９．７％．Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ6の計算値：Ｃ、６６．４；Ｈ、６．５；Ｎ、１０．０％］。ＭＳ：５６１［ＭＨ］+。
（ｉ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに（Ｋａｎｏ、Ｓｈｉｎｚｏ；Ｅｂａｔａ、Ｔｓｕｔｏｍｕ；Ｓｈｉｂｕｙａ、Ｓｈｉｒｏｓｈｉ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９８０）、１０号、２１０５−１１により記述された方法にしたがって調製した）３−（フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−フェニル−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＤ）をベージュ色固体として調製した。ＭＳ：５１９［ＭＨ］+。
（ｋ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例７（ａ）］を用いることにより、３−｛（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＥ）を白色固体、ｍ．ｐ．１８７−１８９℃として調製した。［元素分析：Ｃ、６３．１；Ｈ、６．５；Ｎ、９．２％．Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ8の計算値：Ｃ、６３．３５；Ｈ、６．３；Ｎ、９．２％］。ＭＳ：６０７［ＭＨ］+。
（ｌ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（３，４−ジエトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例７（ｂ）］を用いることにより、３−｛（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＦ）を白色固体、ｍ．ｐ．１９７−１９８℃して調製した。［元素分析：Ｃ、６３．９５；Ｈ、６．４；Ｎ、８．９％．Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ8の計算値：Ｃ、６３．９；Ｈ、６．５；Ｎ、９．０％］。ＭＳ：６２１［ＭＨ］+。
（ｍ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例７（ｃ）］を用いることにより、３−｛（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＧ）を白色固体、ｍ．ｐ．１６０−１６２℃として調製した。［元素分析：Ｃ、６５．７；Ｈ、５．９；Ｎ、８．３５％．Ｃ37Ｈ40Ｎ4Ｏ8・０．２６Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６６．０；Ｈ、６．１；Ｎ、８．３％］。ＭＳ：６６９［ＭＨ］+。
（ｎ）実施例６（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−メチルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例７（ｄ）］を用いることにより、３−｛［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−メチル］−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＨ）を白色固体、ｍ．ｐ．１７５−１７８℃（分解して）として調製した。［元素分析：Ｃ、６２．０；Ｈ、６．１；Ｎ、９．５％．Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ8・０．５５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６２．０；Ｈ、５．９；Ｎ、９．３％］。ＭＳ：５９１［ＭＨ］+。
【０２６５】
実施例７
化合物Ｌ１
工程１．実施例６（ａ）の工程１と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｉ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
工程２．ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のこの物質（０．７５ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１．７５ｍｌ）で処理し、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−アミノ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルトリフルロ酢酸塩（１．０ｇ）を得、それをジクロロメタン（１０ｍｌ）で処理した。得られた溶液を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（１．８ｍｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次にジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１０ｍｌ、１Ｍ）、次に水（１０ｍｌ）、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルとメタノールの混合物（９：１、ｖ／ｖ）で溶出して白色泡状物（０．６３ｇ）を得た。この物質を実施例３（ａ）の工程２において記述した方法に従って加水分解して３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−（３−メタンスルホニルアミノ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ＬＩ）を無色の泡状物（０．４３ｇ）として得た。ＭＳ：５７８［ＭＨ］+。
【０２６６】
実施例８
化合物ＬＪ〜ＭＤ
実施例３と同様に実施するが、工程２において適切に置換されたアミン及び工程３において（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−酢酸（参照実施例１）または（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−酢酸（参照実施例３）を用いることにより、表１６に示した化合物ＬＪ〜ＭＤを調製した。
【０２６７】
【表４４】
0004555469.tif 000067
【０２６８】
【表４５】
0004555469.tif 000068
【０２６９】
【表４６】
0004555469.tif 000069
【０２７０】
実施例９
（ａ）３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム塩
エタノール（１７０ｍｌ）中の３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸［１７ｇ、実施例５（ａ）］の溶液を水酸化ナトリウム溶液（２３．３ｍｌ、１Ｎ）で処理した。周囲温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を珪藻土の短い詰め物を通して濾過し、次に蒸発させた。残留物を熱い酢酸エチル（２００ｍｌ）で研和し、真空下で乾燥させた。得られた泡状物を水（２００ｍｌ）中に溶解し、４０時間凍結乾燥させて表題化合物を白色固体（１５．４ｇ）、ｍ．ｐ．２２５℃（分解して）として得た。［元素分析：Ｃ、５７．８；Ｈ、６．０５；Ｎ、８．２；Ｎａ、３．５％．Ｃ32Ｈ37Ｎ4ＮａＯ8・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５７．８；Ｈ、６．２；Ｎ、８．４；Ｎａ、３．５％］。
（ｌ）実施例９（ａ）と同様に実施するが、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸［実施例１（ａ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム塩、ｍ．ｐ．２１３℃（分解して）を調製した。［元素分析：Ｃ、５７．５５；Ｈ、６．４；Ｎ、１０．８５；Ｎ、３．５％．Ｃ30Ｈ38Ｎ5ＮａＯ7・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、６．５；Ｎ、１１．２５；Ｎａ、３．７％］。
（ｌ）実施例９（ａ）と同様に実施するが、３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸［実施例６（ａ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−アセチル］−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イル］−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム塩、ｍ．ｐ．＞２５０℃（分解して）を調製した。
【０２７１】
参照実施例１
（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−酢酸
ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−酢酸（２．５０ｇ、参照実施例５）及びサルコシンエチルエステル塩酸塩（１．２３ｇ）の溶液を［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］（３．０３ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．３０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）で処理し、次に濾過した。白色固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に懸濁し、次に、混合物を水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（０．４５ｇ）で処理した。４５分間撹拌した後、混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除いた。残っている水相を酢酸エチルで洗浄し、次に塩酸（１Ｍ）の添加により酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に蒸発させて表題化合物（２．２４ｇ）を白色固体、ｍ．ｐ．１２５−１３０℃（分解して）として得た。ＨＰＬＣ：ＲT＝１０．８３分（アセトニトリルと水の混合物１：４〜４：１、ｖ／ｖを用いる勾配溶出）。ＭＳ（−ｖｅ）［Ｍ−１］-３８４。
【０２７２】
参照実施例２
（ａ）３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（２Ｌ）及びシクロヘキサン（１Ｌ）中の３，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（１００ｇ）及びアクリル酸エチル（６５ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に蒸発させて表題化合物を無色の油状物（１５４ｇ）として得た。ＭＳ：２６８［ＭＨ］+。
（ｂ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、１−（３−アミノプロプ−１−イル）−イミダゾールを用いることにより、３−（３−イミダゾール−１−イル−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを調製した。ＭＳ：２２６［ＭＨ］+。
（ｃ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、１−（３−アミノプロプ−１−イル）−２−ピロリジノンを用いることにより、３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプ−１−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを調製した。ＭＳ：２４３［ＭＨ］+。
（ｄ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、４−アミノ−ブタン酸エチルエステルを用いることにより、３−（３−カルボキシ−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸ジ−エチルエステルを調製した。
（ｅ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジノンを用いることにより、３−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
（ｆ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、β−アラニンエチルエステルを用いることにより、３−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸ジ−エチルエステルを調製した。
（ｇ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、２，３−ジメトキシ−ベンジルアミンを用いることにより、３−（２，３−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
（ｈ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、３−フェニル−プロプ−１−イルアミンを用いることにより、３−（３−フェニル−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
（ｉ）参照実施例２（ａ）と同様に実施するが、（Ｍｕｌｌｅｒ、Ｄａｎ；Ｚｅｌｔｓｅｒ、Ｉｒｅｎａ；Ｂｉｔａｎ、Ｇａｌ；Ｇｉｌｏｎ、Ｃｈａｉｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、４１１−４１６頁により記述された方法に従って調製した）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イルアミンを用いることにより、３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
【０２７３】
参照実施例３
（｛［３−ジメトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−アミノ）−酢酸
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−酢酸（７．５３ｇ、参照実施例５）の撹拌した溶液を１−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イル）−３−エチルカルボジイミド（４．９８ｇ）、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５７ｇ）、次にグリシンメチルエステル塩酸塩（３．０１ｇ）、次にジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｍｌ）で処理した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和した重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、次に塩酸（１Ｍ）、次にブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に蒸発させた。残留物を石油エーテルで研和し、得られた淡黄色に着色した固体（６．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶解した。溶液を水（５０ｍｌ）、次に水酸化リチウム水和物（０．７５ｇ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に、テトラヒドロフランを真空下で除いた。塩酸（１２Ｍ）の添加により水相を酸性化した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥させて表題化合物（５．７６ｇ）、ｍ．ｐ．１３０−１３４℃（分解して）を得た。ＭＳ：３７０［Ｍ−１］-。ＨＰＬＣ：ＲT＝１０．１６分（アセトニトリルと水の混合物４：１〜１：４、ｖ／ｖを用いる勾配溶出）。
【０２７４】
参照実施例４
（ａ）３−｛（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−酢酸［１８．４ｇ、参照実施例１］及び３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル［１３．４ｇ、参照実施例２（ａ）］の溶液を［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］（１９．１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍｌ）で処理した。周囲温度で２０時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて乾燥させた。残留物を水（８００ｍｌ）、続いて塩酸（１７５ｍｌ、１Ｍ）で処理し、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸（５００ｍｌ、１Ｍ）、次に水（４００ｍｌ）、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に蒸発させた。残留油状物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（４９：１、ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物を淡黄褐色に着色した泡状物（２６．４ｇ）、ｍ．ｐ．９７−１０５℃として得た。［元素分析：Ｃ、６３．４；Ｈ、６．７；Ｎ、８．７％．Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ8・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６３．３；Ｈ、６．８；Ｎ、８．８％］。
（ｂ）参照実施例４（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−（３−カルボキシ−プロプ−１−イルアミノ）−プロピオン酸ジ−エチルエステル［参照実施例２（ｄ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−（３−カルボキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
（ｃ）実施例４（ａ）と同様に実施するが、３−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりに３−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル［参照実施例２（ｅ）］を用いることにより、３−｛［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−アセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−アセチル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
【０２７５】
参照実施例５
［３−（メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］酢酸
メタノール（１９５ｍｌ）中の［３−（メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−酢酸メチルエステル（１９．４３ｇ、参照実施例６）の懸濁液を水酸化ナトリウム溶液（６５ｍｌ、１Ｎ）で処理し、混合物を還流で１時間加熱して清澄溶液を得た。反応混合物を室温に冷却し、次に濾過した。濾過液を水で３９０ｍｌに希釈し、次に５０℃に加熱し、次に、１時間にわたって塩酸（８０ｍｌ、１Ｎ）を添加することによりｐＨ １に酸性化した。得れらた懸濁液を５０℃でさらに３０分間撹拌し、次に室温まで冷却させ、次に濾過した。固体を水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、次に乾燥させて表題化合物（１５．７２ｇ）を白色固体、ｍ．ｐ．１７９−１８１℃（分解して）として得た。
【０２７６】
参照実施例６
［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−酢酸メチルエステル
−５℃〜−１０℃に冷却した、ジメチルホルムアミド（６．６ｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１．４４ｋｇ）の懸濁液を、温度を−５℃以下に保ちながら、２−ニトロアニソール（６９０ｇ）及びジクロロ酢酸メチル（９１５ｇ）の混合物で４時間にわたって処理した。次に、反応混合物を酢酸（７７０ｍｌ）、次に水（６．６ｌ）で処理し、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５．５ｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を水（５．５ｌ）、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液（５．５ｌ）、次に飽和したブライン（５．５ｌ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させてα−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル酢酸メチルの溶液を得た。この溶液を減圧下で半分の容量まで濃縮し、次にテトラヒドロフラン（２ｌ）、続いてトリエチルアミン（７５１ｍｌ）、続いて木炭上１０％パラジウム（５８．４ｇ）で処理し、混合物を５０℃で５０ｐｓｉ水素の圧力下で８時間水素化した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過液を硫酸マグネシウムで乾燥させて４−アミノ−３−メトキシフェニル酢酸メチルの溶液を得、それを加熱して還流させ、次に、イソシアン酸ｏ−トリル（５９８．５ｇ）で３０分にわたって処理した。還流温度でさらに３時間加熱し、その期間の間に固体を析出させ、その後、混合物を室温まで冷却した。固体を集め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｌ）で２回洗浄し、次に、６０℃で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（７６４．８ｇ）を白色固体、ｍ．ｐ．１６７−１６８℃として得た。
【０２７７】
参照実施例７
（ａ）３−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（２５ｍｌ）中のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．６ｇ）、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．８ｇ）、シアノホウ水素化ナトリウム（０．４２ｇ）及び粉末３Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（０．４２ｇ）のさらなるアリコートを添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。反応混合物を濾過し、濾過液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で処理し、溶液を１０％炭酸カリウム水（５０ｍｌ）、次に水（２５ｍｌ）で２回、次にブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に蒸発させた。残留油状物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出して表題化合物を無色の油状物（１．１ｇ）として得た。
（ｂ）参照実施例７（ａ）と同様に実施するが、３，４−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを用いることにより、３−（３，４−ジエトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
（ｃ）参照実施例７（ａ）と同様に実施するが、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いることにより、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
（ｄ）参照実施例７（ａ）と同様に実施するが、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドを用いることにより、３−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−メチルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
インビトロ及びインビボ試験方法
１．フィブロネクチン及びＶＣＡＭへのＶＬＡ４依存的細胞接着に対する化合物の阻害作用
１．１  ＲＡＭＯＳ細胞の代謝標識
５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）を補足したＲＰＭＩ培養培地（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）中でＲＡＭＯＳ細胞（ＥＣＡＣＣ、Ｐｏｒｔｏｎ  Ｄｏｗｎ、ＵＫからのプレＢ細胞系）を培養した。アッセイ前に細胞を０．５ ｘ １０6細胞／ｍｌ ＲＰＭＩの濃度で懸濁し、４００μＣｉ／１００ｍｌの［3Ｈ］−メチオニン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）で３７℃で１８時間標識した。
【０２７８】
１．２  接着アッセイのための９６ウェルプレート調製
Ｃｙｔｏｓｔａｒプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）を５０μｌ／ウェルの３μｇ／ｍｌヒト可溶性ＶＣＡＭ−１（Ｒ ＆ Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ、ＵＫ）または２８．８μｇ／ｍｌヒト組織フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）のいずれかで被覆した。コントロールの非特異的結合ウェルでは、５０μｌのリン酸緩衝食塩水を添加した。次に、プレートを２５℃でインキュベーター中で一晩乾燥させた。翌日、１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）を補足した２００μｌ／ウェルのＰｕｃｋｓバッファー（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）でプレートをブロッキングした。プレートを暗所で室温で２時間放置した。次に、ブロッキングバッファーを捨て、プレートを逆さにし、ティッシュペーパー上でそれを穏やかにたたくことによりプレートを乾燥させた。５ｍＭ塩化マンガン（インテグリン受容体を活性化するため、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）及び０．２％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）を補足したＰｕｃｋｓバッファー中３．６％のジメチルスルホキド５０μｌ／ウェルをプレート中の適切なコントロール試験結合及び非特異的結合アッセイウェルに添加した。５ｍＭ塩化マンガン及び０．２％ ＢＳＡを補足したＰｕｃｋｓバッファー中３．６％のジメチルスルホキド中に希釈した適切な濃度の試験化合物５０μｌ／ウェルを試験ウェルに添加した。
【０２７９】
上記のように塩化マンガン及びＢＳＡを補足したＰｕｃｋｓバッファー中に代謝的に標識した細胞を４ ｘ １０6細胞／ｍｌで懸濁した。Ｐｕｃｋｓバッファー及び補足物中１．８％のジメチルスルホキシド中の細胞５０μｌ／ウェルを全てのプレートウェルに添加した。ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンのいずれかを被覆したプレートに対して同じ方法を行い、両方の基質に対する細胞結合の化合物阻害についてデータを測定する。
【０２８０】
１．３  アッセイの実施及びデータ分析
コントロールまたは化合物試験ウェル中に細胞を含有するプレートを室温で暗所で１時間インキュベートする。
【０２８１】
次に、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーショカウンター（Ｗａｌｌａｃ、ＵＫ）で計数し、捕獲したデータをマイクロソフト  エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ＵＳ）で処理した。データをＩＣ50、すなわち、コントロール結合の５０％が起こるインヒビターの濃度として表した。％結合を式：
｛［（ＣTB−ＣNS）−（ＣI−ＣNS）］／（ＣTB−ＣNS）｝Ｘ１００＝％結合
式中、ＣTBはインヒビターが存在しないフィブロネクチン（またはＶＣＡＭ−１）被覆ウェルに結合したカウントであり、ＣNSは基質なしのウェル中に存在するカウントであり、そしてＣIは細胞接着インヒビターを含有するウェル中に存在するカウントである、
から決定する。
【０２８２】
本発明の化合物データは、フィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１の両方への細胞接着の阻害のＩＣ50について示される。
【０２８３】
本発明の化合物データは、フィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１の両方への細胞接着の阻害のＩＣ50として示される。本発明の特定の化合物は、１００マイクロモル〜０．０１ナノモルの範囲のＩＣ50でフィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。本発明の好ましい化合物は、１．０マイクロモル〜０．０１ナノモルの範囲のＩＣ50でフィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。本発明の特に好ましい化合物は、１００ナノモル〜０．０１ナノモルの範囲のＩＣ50でフィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。
【０２８４】
２．マウス及びラットにおいて抗原により誘導される気道炎症の阻害
２．１  動物の感作
生理的食塩水（１ｍｌ、腹腔内［ｉ．ｐ．］）中の水酸化アルミニウムアジュバント（１００ｍｇ、ｉ．ｐ．、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）と共に投与するオボアルブミン（１００μｇ、ｉ．ｐ．、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）でラット（Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ、Ｈａｒｌａｎｄ  Ｏｌａｃ、ＵＫ）を０、１２及び２１日目に感作する。
【０２８５】
さらに、生理的食塩水（０．２ｍｌ、ｉ．ｐ．）中の水酸化アルミニウムアジュバント（２０ｍｇ、ｉ．ｐ．）と共に投与するオボアルブミン（１０μｇ、ｉ．ｐ．）でマウス（Ｃ５７）を０及び１２日目に感作する。
【０２８６】
２．２  抗原攻撃
２８−３８日の間のいずれかの日にラットを攻撃し、一方、２０−３０日の間のいずれかの日にマウスを攻撃する。
【０２８７】
超音波噴霧器（ｄｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｕｌｔｒａｎｅｂ、ＵＳ）により生成し、暴露室中に通したオボアルブミン（１０ｇ／ｌ）のエアロゾルに３０分（ラット）または１時間（マウス）さらすことにより動物を攻撃する。
【０２８８】
２．３処置プロトコル
抗原攻撃の前または後に要求されるように動物を処置する。本発明の水溶性化合物を水（経口、ｐ．ｏ．投与のため）または生理的食塩水（気管内、ｉ．ｔ．投与のため）中に調製することができる。不溶性化合物を水（ｐ．ｏ．投与のため）または生理的食塩水（ｉ．ｔ．投与のため）中０．５％メチルセルロール／０．２％ポリソルベート８０（両方ともＭｅｒｃｋ  ＵＫ  Ｌｔｄ．、ＵＫ）中で固体をすり砕き、超音波処理することにより懸濁液として調製する。投与容量は：ラットでは１ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．または０．５ｍｇ（ｍｌ？）／ｋｇ、ｉ．ｔ．；マウスでは１０ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．または１ｍｌ／ｋｇ、ｉ．ｔ．である。
【０２８９】
２．４気道炎症の評価
攻撃後２４時間（ラット）または攻撃後４８−７２時間（マウス）で肺における細胞蓄積を評価する。動物をナトリウムペントバルビトン（２００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒ  Ｍｅｒｉｅｕｘ、Ｆｒａｎｃｅ）で安楽死させ、気管にすぐにカニューレを挿入する。以下のように、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により気道管腔から、そして酵素（コラゲナーゼ、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）分解により肺組織から細胞を回収する。
【０２９０】
１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ．、ＵＫ）を含有する２アリコート（各１０ｍｌ／ｋｇ）のＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）で気道をフラッシすることによりＢＡＬを実施する。回収されたＢＡＬアリコートをプールし、以下に記述するように細胞計数を行う。
【０２９１】
ＢＡＬのすぐ後に、肺血管系をＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳでフラッシして細胞の血液プールを除く。肺葉を取り出し、０．５ｍｍ片に切断する。均質な肺組織のサンプル（ラット：４００ｍｇ；マウス：１５０ｍｇ）をコラゲナーゼ（２０Ｕ／ｍｌで２時間、次に６０Ｕ／ｍｌで１時間、３７℃）とＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳ中でインキュベートして組織から細胞を分解する。回収された細胞をＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳ中で洗浄する。
【０２９２】
気道管腔及び肺組織から回収された全白血球の計数を自動細胞計数器（Ｃｏｂａｓ  Ａｒｇｏｓ、ＵＳ）で行う。好酸球、好中球及び単球細胞の差別計数をライト−ギムザ染色（Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）で染色した細胞遠心調製物の光学顕微鏡検査により行う。ＣＤ２（全Ｔ細胞を定量するために用いられる全Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８及びＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対する発蛍光団標識した抗体を用いるフローサイトメトリー（ＥＰＩＣＳ  ＸＬ、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳ）によりＴ細胞を計数する。全ての抗体はＳｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ．、ＵＫにより供給された。
【０２９３】
２．５データ分析
非攻撃、攻撃及びビヒクル処置、並びに攻撃及び化合物処置群において平均の標準誤差を含む平均細胞数として細胞データを表した。マン・ホイットニー試験による分散の一方向分析を用いて処置群間の差の統計学的分析を評価した。ｐ＜０．０５の場合、いかなる統計学的有意性もなかった。本発明のインヒビターは、ＢＡＬ及び気道組織において好酸球及びリンパ球数の統計学的に有意な減少をもたらした。本発明のインヒビターは、１００ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量でＢＡＬ及び気道組織において好酸球及びリンパ球数の統計学的に有意な減少をもたらした。
【０２９４】
３．アレルギー性ヒツジにおいて抗原により誘導される気道感受性の阻害
本質的にＷ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、（１９９４）Ｖｏｌ９３、７７６−７８７中に記述されたように実験を実施した。実験は、ブタ回虫（Ascaris suum)抗原での吸入攻撃に対して初期及び後期応答を生じることが以前に示されたアレルギー性ヒツジを用いた。本発明のインヒビターをエアロゾルとしてヒツジに送達し、それは１ｍｇ／ｋｇで投与した場合にブタ回虫により誘導される気道応答の統計学的に有意な減少をもたらした。