(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のもの：
2-（3-（アミノ）メチルフェニル）-3-（（1-（3-フェニルプロピルスルホニル）アミノ-2-メチルプロピル)(ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、メチルエステル；
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸, メチルエステル;
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2R)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2R/S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1S)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2R/S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2R)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1S)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2S)-2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-(((1 S)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (エトキシ) ホスフィノイル) プロパン酸, t-ブチルエステル;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(ベンジルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-(ナフト-1-イル)エチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-(4-メトキシフェニル)プロピルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-(4-メトキシフェニル)エチルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2- (3- (アミノ) メチルフェニル)-3- ( (1- (メチルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-ベンジルオキシエチルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-ヒドロキシエチルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-アミノフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-フェニルブチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； 及び
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエテニルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸、
から成る群から選択される化合物。
【請求項２】
次のもの：
2-（3-（アミノ）メチルフェニル）-3-（（１−ナフト-1-イルスルホニル）アミノ−2-メチルプロピル）(ヒドロキシ）（ホスフィノイル）プロパン酸；
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ-2-メチル- プロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-ペンチルフェニルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-アセトアミドフェニルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-フェニルフェニルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；及び
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(フェニルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸、
から成る群から選択される化合物。
【請求項３】
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピルスルホニル）−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸である化合物。
【請求項４】
次のもの：
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（チエン−２−イルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；及び
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンゾチアジアゾリルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、
から成る群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、血漿カルボキシペプチダーゼBインヒビター類及び抗−血栓剤としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、抗−血栓剤としてのそのようなインヒビターの使用方法、及びそのようなインヒビターを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
フィブリン溶解システムは、血管能力を維持するために循環からフィブリン凝固を除去する。それはまた、細胞外マトリックスタンパク質を分解するメタロプロテアーゼの活性化を仲介する。従って、フィブリン溶解システムは、創傷治癒、細胞移動及び癌侵入において重要な役割を演じる。フィブリン溶解システムにおける異常性は、血栓症及び出血〜他の硬化症及び腫瘍転移の範囲の病理学的状態を導くことができる。フィブリン溶解システムの分子成分は詳細に特徴づけられており、そしてプラスミノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子及びそれらの種々のインヒビターから成る。
【０００３】
フィブリン溶解における第１手段は、プラスミノーゲン活性化因子によるGlu−プラスミノーゲンからの限定量のプラスミン、すなわち活性セリンプロテアーゼの生成である。Glu−プラスミノーゲン、すなわち92kDaの血漿タンパク質は、予備活性化ペプチド、５種のkringleドメイン及びプロテアーゼドメインから成り、そしてkringleドメインに存在するリシン−結合及びアミノヘキシル−結合部位を通してフィブリン及び多くの他のタンパク質に結合する。次の２種の生理学的プラスミノーゲン活性化因子が存在する：組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ-PA）及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(u-PA)。 t-PAは血漿におけるフィブリン溶解においてより重要な役割を演じ、そしてu-PA
は組織においてその主要機能を発揮する。t-PA及びGlu−プラスミノーゲンの両者がフィブリンの内部リシン及びアルギニン残基に結合する場合、プラスミノーゲンに対するt-PAの親和性が２倍、高められる。フィブリン表面は、酵素とその基質との間で三重複合体の形成を可能にし、t-PAによるGlu−プラスミノーゲンのプラスミンへのより効果的な転換をもたらす。従って、凝集表面上で、プラスミンは、フィブリンのAα−鎖における内部リシン残基のタンパク質分解により凝集溶解を開始する。
【０００４】
フィブリン溶解は、いくつかの機構により促進される。主要フィードバック機構は、プラスミンによるその部分的分解に続いて、フィブリンのAα−鎖の新しく暴露されたC−末端リシン残基を包含する。Glu−プラスミノーゲン及びt-PAの両者はそれらの新しく暴露されたC−末端リシン残基に対して高い親和性を有するので、これは、Glu−プラスミノーゲン及びt-PAのフィブリンへの高められた結合を導く。溶解の促進の他の機構は、より高いフィブリン親和性を有する、Lys−プラスミノーゲンへのGlu−プラスミノーゲンのプラスミン−誘発された転換、及びフィブリンへの高められた結合及びより高いターンオーバー速度の両者を有する、プラスミンによる一本鎖ｔ−PAの二本鎖ｔ−PAへの転換を包含する。全体的結果は、凝集溶解を増強する、凝集の部位でのプラスミン生成の増幅である。
【０００５】
フィブリン溶解システムの調節は、プラスミン及びプラスミノーゲン活性化因子のレベルで生じる。α２−抗プラスミンは、血漿における遊離プラスミンの一次インヒビターである。それは、プラスミンと安定し且つ不可逆的な複合体を形成する。その初期反応は、プラスミンのリシン結合部位と、α２−抗プラスミンのC−末端領域におけるリシン残基との間の相互作用により促進される。フィブリン結合されたプラスミンの阻害を伴わないでのα２−抗プラスミンによる遊離プラスミンの急速な不活性化は、循環タンパク質、例えばフィブリノーゲン、及び凝固因子V及びVIIIの過度の組織的タンパク質分解を妨げ、そしてフィブリン沈着の部位へのプラスミン作用を制限する。プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（PAI-1）は、遊離及びフィブリン結合ｔ−PAの両者とSDS−安定性複合体を形成することによって、血漿におけるプラスミノーゲン活性化因子の主要インヒビターとして機能する。最近、カルボキシペプチダーゼBのような活性を示すもう１つのタンパク質は、フィブリン溶解の工程を調節することを示している。このタンパク質、すなわち血漿カルボキシペプチダーゼBは、部分的に分解されたフィブリンからC−末端リシン残基を除去することによってプラスミン生成の増幅を阻害し、それによりフィブリン溶解を遅くする。
【０００６】
血漿カルボキシペプチダーゼU又はトロンビン−活性化できるフィブリン溶解インヒビター（TAFI）としても知られている血漿カルボキシペプチダーゼB（EC 3.4.17.20）は、約75nMで血漿において循環する60kDaの糖タンパク質である。前記タンパク質は、22−アミノ酸シグナルペプチド、92−アミノ酸活性化ペプチド及び309−アミノ酸触媒ドメインから成り、それは膵臓カルボキシペプチダーゼA及びB(膵臓CPA及び膵臓CPB)のプロテアーゼドメインと50％の同一性を示す。触媒ドメインの位置256でのアスパラギン酸の存在は、それが塩基性カルボキシペプチダーゼであることを示唆する。
【０００７】
膵臓CPA及び膵臓CPBに類似する血漿カルボキシペプチダーゼBは、Arg92での分解を通して、高濃度のトリプシン、トロンビン又はプラスミンによりインビトロで活性化され得る。活性化された血漿カルボキシペプチダーゼBは、C−末端アルギニン及びリシン、好ましくはアルギニンを有する、合成及び天然のペプチドを加水分解する亜鉛メタプロテアーゼである。それは、合成分子、例えばグアニジノエチル−メルカプト琥珀酸（GEMSA）、及びジャガイモからの天然に存在するカルボキシペプチダーゼインヒビター（DPI）により阻害される。
【０００８】
膵臓CPA及びCPBとは異なって、トリプシン又はトロンビンにより活性化される血漿カルボキシペプチダーゼは、熱不安定性をもたらすコンホメーション変化を受けるので、非常に不安定である。この熱不安定性は、基質結合部位の損失をもたらすそれらの活性化因子によるArg30でのTAFIaのタンパク質分解を促進する。活性化された酵素の安定性は、その触媒部位がインヒビター、例えばGEMSA及びアミノへキサン酸により支配される場合、増強される。血漿カルボキシペプチダーゼBの生理学的活性化因子は、トロンビン/トロンボモジュリン複合体である。遊離トロンビンによる活性化に比較して、トロンボモジュリン（可溶性及び細胞表面）は、kcatに対するその効果を通して、1250倍、血漿カルボキシペプチダーゼBの活性化の触媒効力を高める。さらに、トロンボモジュリンは、遊離トロンビンによるArg302の分解を阻害することにより、活性化された血漿カルボキシペプチダーゼBを保護する。
【０００９】
活性化された血漿カルボキシペプチダーゼBは、精製されたタンパク質成分を用いて、凝集溶解アッセイにより測定される場合、Glu−プラスミノーゲンの存在下で形成される凝集の溶解時間を、３倍まで延長する。この効果は、1nMの血漿カルボキシペプチダーゼB濃度で得られる半分の最大効果を伴って、用量−依存性である。循環の血漿カルボキシペプチダーゼBの濃度が約75nMであるので、十分な量の活性酵素がフィブリン溶解を調節するために血漿において生成され得る。血漿凝集溶解アッセイにおいて、トロンビン/トロンボモジュリン複合体による血漿カルボキシペプチダーゼBの活性化は、ｔ−PA−誘発された溶解の阻害をもたらす。さらに、この延長は、血漿カルボキシペプチダーゼBの活性化がモノクローナル抗−血漿カルボキシペプチダーゼB抗体又は抗−トロンボモジュリン抗体のいずれかにより阻害される場合、停止される。カルボキシペプチダーゼB、CPI及びGEMSAの既知インヒビターはまた、凝集溶解に対する血漿カルボキシペプチダーゼBの阻害効果を阻止した。
【００１０】
活性化された血漿カルボキシペプチダーゼBのインビボでの効果は、CPIを用いて多くの動物モデルにおいて報告されている。Minnema, M. C. など (J. Clin. Invest. (1998), Vol. 101, pp. 10-14)は、血栓の形成の時点でのその血栓へのCPI又は抗−第XI因子抗体の導入が、ウサギ頸静脈血栓崩壊モデルにおいて、対照に比較して、内因性フィブリン溶解の速度の２倍の上昇をもたらしたことを示した。ウサギ動脈血栓症モデルを用いて、Klement など. (Blood (1998), Vol. 92 (Supplement 1), p. 709a)は、ｔ−PAと共にCPIの全身性投与は、ｔ−PAのみに比較して、閉塞された血管の再灌流時間の短縮及びその血管の開通性の長い持続時間をもたらしたことを示した。
【００１１】
ｔ−PA−誘導された血栓崩壊に対する血漿カルボキシペプチダーゼの類似する効果がまた、ウサギ動静脈シャントモデル及びウサギ頸静脈血栓崩壊モデルにおいて報告されている（Refino, C. J. など., Fibrinolysis & Proteolysis (1998), 12 (Supplement 1), Abstract No. 29を参照のこと）。さらに、TAFIインヒビターの存在下での静脈血栓症の阻害が、ウサギ及びラットモデルの両者において観察されている（Refino, supra; Nerme, V. など, Fibrinolysis & Proteolysis (2000), 14 (Supplement 1), Abstract No. 69; and Muto, Y. など., Fibrinolysis & Proteolysis (2000), 14 (Supplement 1), Abstract No. 70を参照のこと）。
【００１２】
インビトロ凝集溶解アッセイと共にそれらのインビボ研究は、血漿カルボキシペプチダーゼBがフィブリン溶解/血栓崩壊の生理学的調節に包含される増大される証拠を提供する。従って、必要とされるようフィブリン溶解/血栓崩壊を増強するために、血漿カルボキシペプチダーゼBの効果的インヒビターについての必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の化合物は、血漿カルボキシペプチダーゼBのインヒビターであり、そして従って、血栓活性により特徴づけられる疾病状態の処理において有用であり、そしてそのようにすることにおいて、血栓症の処理及び予防において抗血栓剤として有用である。
【００１４】
従って、１つの観点においては、本発明は、下記式（I）：
【化１】
0004472997.tif 000002
【００１５】
[式中、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はアラルケニルであり；
R2は、-SH, -S-C(O)-R8,-P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6,  -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2,  -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,   -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, 又は -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2であり；
R3は、テトラゾール、-C(O) OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, - P(O(OR5)R6, 又は-B(OR5)2であり；
【００１６】
R4は、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、-OR6, -N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；あるいは
R4は、N−ヘテロシクリルであり、ここで前記N−ヘテロシクリル中の炭素原子はアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6) 2, -N (R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく、又は前記N−ヘテロシクリル中の窒素原子は-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
【００１７】
個々のR5は、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7は、独立してシクロアルキレン（任意にはアルキルにより置換されていてもよい）、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）、又は直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）であり；
個々のR8は、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
【００１８】
R9は、-R7N(R6)C(O)OR8,ハロアルキル, アルキル (ヒドロキシ, アルコキシ, アラルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アルケニル (ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アリール (アルキル,アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルキル (ここで、アリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルケニル(ここでアリールは、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), 又は N-ヘテロシクリル (アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ, -N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)であり；
【００１９】
但し、R3が-C(O)OHである場合、又はR4が置換されたアリール又は置換されたN−ヘテロシクリルである場合、R2は-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8 又は -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C (O)-R7-N(R5)-C(O)OR6であり得ない]で表される、単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は立体異性体のラセミ混合物としての化合物；又は医薬的許容できるその塩に向けられる。
【００２０】
もう１つの観点においては、本発明は、下記式（II）：
【化２】
0004472997.tif 000003
【００２１】
[式中、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリール又はアラルケニルであり；
R2は、-P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, 又は -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2であり；
R3は、テトラゾール、-C(O) OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, - P(O(OR5)R6, 又は-B(OR5)2であり；
【００２２】
R4は、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、-OR6, -N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；あるいは
R4は、N−ヘテロシクリルであり、ここで前記N−ヘテロシクリル中の炭素原子はアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6) 2, -N (R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく、又は前記N−ヘテロシクリル中の窒素原子は-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
【００２３】
個々のR5は、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7は、独立してシクロアルキレン（任意にはアルキルにより置換されていてもよい）、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）、又は直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）であり；
個々のR8は、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
【００２４】
R9は、-R7N(R6)C(O)OR8,ハロアルキル, アルキル (ヒドロキシ, アルコキシ, アラルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アルケニル (ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アリール (アルキル,アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルキル (ここで アリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルケニル(ここでアリールは、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), 又は N-ヘテロシクリル (アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ, -N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)であり；
【００２５】
但し、R3が-C(O)OHである場合、又はR4が置換されたアリール又は置換されたN−ヘテロシクリルである場合、R2は-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8 又は -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C (O)-R7-N(R5)-C(O)OR6であり得ない]
で表される、単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は立体異性体のラセミ混合物としての化合物；又は医薬的許容できるその塩に向けられる。
【００２６】
もう１つの観点においては、本発明は下記式（III）：
【化３】
0004472997.tif 000004
【００２７】
[式中、Xは、-CH2-又は -O-であり；
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリール又はアラルケニルであり；
R2は、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8又は -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8であり；
R3は、-C(O)OHであり；
R4は、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、-OR6, -N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；あるいは
【００２８】
R4は、N−ヘテロシクリルであり、ここで前記N−ヘテロシクリル中の炭素原子はアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6) 2, -N (R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく、又は前記N−ヘテロシクリル中の窒素原子は-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR5は、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
【００２９】
個々のR7は、独立してシクロアルキレン（任意にはアルキルにより置換されていてもよい）、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）、又は直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）であり；
個々のR8は、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである]
で表される、単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は立体異性体のラセミ混合物としての化合物；又は医薬的許容できるその塩に向けられる。
【００３０】
もう１つの観点においては、本発明は、上記に記載されるような式（I）、式（II）又は式（III ）の化合物、及び医薬的に許容される賦形剤を含んで成る、血栓活性により特徴付けられる疾病状態を有する哺乳類、好ましくはヒトの処理において有用な医薬組成物に向けられる。
もう１つの観点においては、本発明は、治療的有効量の上記に記載されるような式（I）、式（II）又は式（III ）の化合物を、血栓活性により特徴づけられる疾病状態を有する哺乳類、例えばヒトに投与することを含んで成る、血栓活性により特徴づけられる疾病状態を有する哺乳類、好ましくはヒトの処理方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
発明の特徴の記載：
A. 定義：
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、次の用語は、示される意味を有する。
“アルキル”とは、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）及び同様のものを言及する。
【００３２】
特に本明細書において特にことわらない限り、アルキル基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)-C(O)-R6（ここで個々のR6は発明の要約に定義される通りである）により任意に置換され得る。特に本明細書において特にことわらない限り、置換されたアルキル基を含む、下記に定義されるような基に関しては、置換はアルキル基のいずれかの炭素上に存在することができることが理解される。
【００３３】
“アルコキシ”とは、式−ORa（Raは上記に定義されるようなアルキル基である）の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジメチルエトキシ（ｔ−プトキシ）及び同様のものを言及する。特に本明細書において特にことわらない限り、置換されたアルコキシ基を含む、下記に定義されるような基に関しては、置換はアルコキシ基のいずれかの炭素上に存在することができることが理解される。アルコキシ基におけるアルキル基は、上記に記載されるように、任意に置換され得る。
【００３４】
“アルキルチオ”とは、式−SRa（Raは上記に定義されるようなアルキル基である）の基、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−ププロピルチオ、１−メチルエチルチオ（イソ−プロピルチオ）、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ（ｔ−ブチルチオ）及び同様のものを言及する。特に本明細書において特にことわらない限り、置換されたアルキルチオ基を含む、下記に定義されるような基に関しては、置換はアルキルチオ基のいずれかの炭素上に存在することができることが理解される。アルキルチオ基におけるアルキル基は、上記に記載されるように、任意に置換され得る。
【００３５】
“アルケニル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜８個の炭素原子を有し、そして単結合又は二重結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素鎖の基、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル及び同様のものを言及する。特に本明細書において特にことわらない限り、アルケニル基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)-C(O)-R6（ここで個々のR6は発明の要約に定義される通りである）により任意に置換され得る。特に本明細書において特にことわらない限り、置換されたアルケニル基を含む、下記に定義されるような基に関しては、置換はアルケニル基のいずれかの炭素上に存在することができることが理解される。
【００３６】
“アルキニル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素鎖の基、例えばエチニル、プロプ−１−イエニル、ブト−１−イエニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニル及び同様のものを言及する。特に本明細書において特にことわらない限り、アルキニル基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)-C(O)-R6（ここで個々のR6は発明の要約に定義される通りである）により任意に置換され得る。特に本明細書において特にことわらない限り、置換されたアルキニル基を含む、下記に定義されるような基に関しては、置換はアルキニル基のいずれかの炭素上に存在することができることが理解される。
【００３７】
“アリール”とは、フェニル又はナフチル基を言及する。特にことわらない限り、用語“アリール”又は接頭語“ar-”（例えば、“アラルキル”におけるように）は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、-N(R6)2,-R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8,-R7-N(R6)-C(O)OR8, - N (R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6,-C(O)OR6,-R7-C(O)OR6,-C(O)-N(R6)2, -R7-C(O)-N(R6)2, -C (O)-R7-N(R6)2,-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2（ここで、R5、R6及びR7は上記発明の要約において定義される通りである）から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。
【００３８】
“アラルキル”とは、式−RaRb−（ここで、Raは上記に定義されるようなアルキル基であり、そしてRbは上記に定義されたような１又は複数のアリール基である）の基、例えばベンジル、ジフェニルメチル及び同様のものを言及する。アリール基は、上記に記載されるように、任意に置換され得る。
“アラルコキシ”とは、式−ORd（ここでRdは上記に定義されたようなアラルキル基である）の基、例えばベンジルオキシ及び同様のものを言及する。アリール基は、上記に記載されるように任意に置換され得る。
【００３９】
“アラアルケニル”とは、式−RcRb（ここで、Rcは上記に定義されるようなアルカニル基であり、そしてRbは上記に定義されるような１又は複数のアリール基である）の基、例えば３−フェニルプロプ−１−エニル及び同様のものを言及する。アリール基及びアルケニル基は、上記に記載されるように任意に置換され得る。
“アルキレン鎖”とは、炭素及び水素のみから成り、不飽和を含まず、そして１〜８個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の二価単価水素鎖、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン及び同様のものを言及する。アルキレン鎖は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)-C(O)-R6（ここで個々のR6は発明の要約に定義される通りである）から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。アルキレン鎖は、その鎖内のいずれか２個の炭素を通して分子の残りに結合され得る。
【００４０】
“アルケニレン鎖”とは、炭素及び水素のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含み、そして２〜８個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の二価の炭化水素鎖、例えばエテニレン、プロプ−１−エニレン、ブト−１−エニレン、ペント−１−エニレン、ヘキサ−１，４−ジエニレン及び同様のものを言及する。アルケニレン鎖は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)-C(O)-R6（ここで個々のR6は発明の要約に定義される通りである）から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。アルケニレン鎖は、その鎖内のいずれか２個の炭素を通して分子の残りに結合され得る。
【００４１】
“シクロアルキル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、３〜10個の炭素原子を有し、そして単結合により飽和化され、そして分子の残りに結合される、安定した単価の単環式又は二環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、デカリニル及び同様のものを言及する。特にことわらない限り、用語“シクロアルキル”とは、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)-C(O)-R6（ここで個々のR6は発明の要約に定義される通りである）から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。
【００４２】
“シクロアルキレン”とは、炭素及び水素原子のみから成り、３〜10個の炭素原子を有し、そして２個の単結合により飽和化され、そして分子の残りに結合される、安定した二価の単環式又は二環式炭化水素、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、デカリニレン及び同様のものを言及する。特にことわらない限り、用語“シクロアルキレン”とは、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)-C(O)-R6（ここで個々のR6は発明の要約に定義される通りである）から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されるシクロアルキレン成分を包含する。
【００４３】
“N−ヘテロシクリル”とは、炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択された１〜５個のヘテロ原子（ここで少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）から成る安定した３〜15員の環基を言及する。本発明に関しては、N−ヘテロシクリル基は、融合された又は架橋された環システムを包含することができる単環式、二環式又は三環式の環システムであり得；そしてN−ヘテロシクリル基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意には酸化され得；窒素原子は任意には四量体化され得；そしてN−ヘテロシクリル基は、部分的に又は十分に飽和化され得るか又は芳香族炭化水素であり得る。N−ヘテロシクリル基は、安定した化合物の創造をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主要構造体に結合され得る。
【００４４】
そのようなN−ヘテロシクリル基の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：アゼピニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、デカヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、及びチオモルホリニルスルホン。
【００４５】
N−ヘテロシクリル基における炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアハコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、-OR6,-N(R6)2,-R7-N(R6)2,-N(R6)-C(O)OR8,-R7-N(R6)-C(O)OR8, - N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6,-C(O)OR6,-R7-C(O)OR6,-C(O)-N(R6)2,-R7-C(O)-N(R6)2, - C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 及び-N (R5)-C(O)-R7-N(R6)2（ここで、R5, R6, R7及びR8は、上記発明の要約に定義されている通りである）により任意に置換され得る。N−ヘテロシクリルにおける窒素原子は、-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C(O)-R7-N(R6)2（ここで個々のR5, R6及びR7は、上記発明の要約に定義されている通りである）により任意に置換され得る。好ましいN−ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロソキノリニル又はベンゾチアジアゾリルである。
【００４６】
“ハロ”とは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを言及する。
“ハロアルキル”とは、上記に定義されるような１又は複数のハロ基により置換される、上記に定義されるようなアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル及び同様のものを定義する。
“ハロアルコキシ”とは、式−ORc（ここでRcは上記に定義されるようなハロアルキル基である）の基、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１−ブロモメチル−２−ブロモエトキシ及び同様のものを言及する。
【００４７】
本明細書において使用される場合、“市販である”化合物は、標準の商業的源、例えばAcros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U. K. ), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U. K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U. K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U. K. ), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), 及びWako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA)から入手され得る。
【００４８】
本明細書において使用される場合、合成段階を行うための“適切な条件”は、本明細書に明確に提供されるか、又は合成有機化学に使用される方法に向けられる出版物により認識され得る。本発明の化合物の調製において有用な反応体の合成を詳細する、上記に示される引用文献及び学術論文はまた、本発明の段階を実施するための適切な条件も提供するであろう。
【００４９】
本明細書において使用される場合、“当業者に知られている方法”は、種々の引用文献及びデータベースを通して同定され得る。本発明の化合物の調製において有用な反応体の合成を詳細し、又はその調製を記載する文献を提供する適切な引用文献及び学術論文は、例えば、次のものを包含する："Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler など., "Organic Functional Group Preparations, "2nd Ed. , Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed. , W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed. , John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-lnterscience, New York, 1992。
【００５０】
特定の及び類似する反応体はまた、ほとんどの公共及び大学の図書館ににおいて入手できるChemical Abstract Service of the American Chemical Societyにより調製される既知化学物質の索引を通して、及びオンラインデータベース（the American Chemical Society, Washington, D. C., www. acs. orgがより詳細のために接触され得る）を通しても同定され得る。既知であるが、しかし市販されていない化学物質は、特注化学合成機関により調製され得る。ここで多くの標準化学供給機関（例えば、上記に列挙されるそれら）が特注合成サービスを提供する。
【００５１】
“プロドラッグ”とは、生理学的条件下で又は加溶媒分解により、本発明の生物学的活性化合物に転換され得る化合物を意味する。従って、用語“プロドラッグ”とは、医薬的に許容できる本発明の化合物の代謝前駆体を言及する。プロドラッグは、その必要な対象に投与される場合、不活性であるが、しかしインビボで本発明の化合物に転換される。プロドラッグは典型的には、本発明の親化合物を生成するために、例えば血液における加水分解によりインビボで急速に転換される。プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳類生物における溶解性、組織適合性又は遅延された放出性の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9,21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照のこと）。
【００５２】
プロドラッグの論議は、Higuchi, T., など.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, 及び Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、それらの両者は引用により本明細書に組込まれる。
【００５３】
用語“プロドラッグ”はまた、そのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合、本発明の活性化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合されたキャリヤーを包含することを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾により、通常の操作において又はインビボで、本発明の親化合物に分解されるような手段で、本発明の化合物に依存する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成するために分離するいずれかの基に結合される本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例は、本発明の化合物におけるアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００５４】
“適切な化合物”及び“適切な構造体”とは、反応混合物からの有用な純度への単離、及び効果的治療剤への配合を耐え抜くのに十分に強い化合物を意味する。
“哺乳類”とは、ヒト及び家畜、例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、羊、ヤギ、ウマ、ウサギ及び同様のものを包含する。
“任意の”又は“任意に”とは、続いて記載される情況の現象が生じても又は生じなくても良く、そしてその記載が、前記現象又は情況が生じる事例、及びそれが生じない事例を包含することを意味する。例えば、“任意に置換されたアリール”とは、アリール基が置換されても又はされなくても良く、そしてその記載が置換されたアリール基及び置換を有さないアリール基の両者を包含することを意味する。
【００５５】
“医薬的に許容できる塩”とは、酸付加塩及び塩基付加塩の両者を包含する。
“医薬的に許容できる酸付加塩”とは、生物学的に又は他方では、所望される、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、そして無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のもの、及び有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸及び同様のものにより形成されるそれらの塩を言及する。
【００５６】
“医薬的に許容できる塩基付加塩”とは、生物学的に又は他方では、所望される、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持するそれらの塩を言及する。それらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製される。無機塩基に由来する塩は、カリウム、リチウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。
【００５７】
有機塩基に由来する塩は、第一、第二及び第三アミン、置換されたアミン、例えば天然に存在する置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオプロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂及び同様のものの塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５８】
“治療的有効量”とは、その必要なヒトに投与される場合、血栓活性により特徴づけられる疾病状態のための処理をもたらすのに十分である本発明の化合物のその量である。“治療的有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状及び重症性、及び処理されるヒトの年齢に依存して変化するが、しかし当業者により通常通りに決定され得る。
“処置する”又は“処置”とは、本明細書において使用される場合、血栓活性により特徴づけられる、哺乳類、例えばヒトにおける疾病状態の処置を包含し、そして、
（i）ヒトにおいて、特にそのようなヒトが疾病状態の素因を有するが、しかしまだ、それを有するものとして診断されていない場合、疾病状態の発生を妨げ；
（ii）疾病状態を阻害し、すなわちその進行を阻止し；又は
（iii）疾病状態を軽減し、すなわち疾病状態の退行を引き起こすことを包含する。
【００５９】
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩類は、１又は複数の不斉中心を含むことができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対的な立体化学において、アミノ酸に関して、（R）−又は（S）−として、又は（D）−又は（L）−として定義され得る他の立体異性体形を生ぜしめる。本発明は、すべてのそのような可能性ある異性体類、及びそれらのラセミ及び光学的純粋形を包含する。光学的活性（＋）及び（−）、（R）−及び（S）−、又は（D）−及び（L）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され、又は従来の技法、例えば逆相HPLCを用いて分解され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を含む場合、及び特にことわらない限り、化合物はE及びZの幾何学的異性体を包含することが意図される。同様に、すべての互変異形がまた包含されることが意図される。
【００６０】
本明細書において使用される命名法は、I.U.P.A.C.命名システムの変性された形であり、ここで本発明の化合物は、酸成分の誘導体として命名される。例えば、式（III ）（式中、R1は水素であり、R2は-P(O)(OH)-R7-N(H)-C(O)OR8 (R7ヘキシルであり、そしてR8はベンジルである)であり、R3は−C(O)OHであり、そしてR4は３−グラニジノフェニルである）の次の化合物、すなわち、下記式：
【００６１】
【化４】
0004472997.tif 000005
【００６２】
で表される化合物は、本明細書においては、２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキシル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）オキシエタン酸として命名される。特にことわらない限り、化合物名称は、いずれかの単一立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又は立体異性体の混合物の包含を意図する。
本明細書における式における括弧の使用は、空間を保持するために使用される。従って、式における括弧の使用は、括弧内に包含される基は、括弧の前の原子に直接的結合される。例えば、用語-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR6は、次の通りに示される：
【００６３】
【化５】
0004472997.tif 000006
【００６４】
B. 本発明の化合物の利用性：
本発明の化合物は、血漿カルボキシペプチダーゼBのインヒビターであり、そして従って、血栓活性、すなわち血栓の形成又は高凝集性により特徴づけられる疾病状態又は病状の処理において有用である。高凝集性は、血栓塞栓疾病状態を導くことは知られている。高凝集性に関連する病状は、プロテインC耐性及び抗トロンビンIII 、プロテインC、プロテインS及びヘパリン補因子IIにおける先天性又は後天性欠失を包含する。血栓活性及び/又は高い凝集性に関連することが知られている他の病状及び疾病状態は、循環性及び敗血性ショック、循環性抗リン脂質抗体、ホモシスチン症、ホモシスチン血症、ヘパリン誘発性血小板減少症及びフィブリン溶解の欠失を包含する。従って、本発明の化合物は、それらの状態及び/又は疾病状態の治療及び/又は予防処理の必要を示される。さらに、本発明の化合物は、所望しない過剰の血症カルボキシペプチダーゼB/活性化された血漿カルボキシペプチダーゼBが存在する病状の処理の必要を示される。
【００６５】
前述の他に、本発明の化合物は、疾病状態、たとえば静脈血栓症及び肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作及び末梢動脈血栓症における）、及び動脈細動の間、通常心房からの又は貫壁性心筋梗塞の後、左心室からの全身性塞栓症を処理することにおいて有用である。
さらに、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮性経腔的血管形成（PTA）、動脈内膜除去及び冠性バイパス操作の後、再閉塞及び再狭窄の処理、及び顕微鏡手術及び脈管手術の後、血栓活性の予防に使用される。
【００６６】
さらに、細菌、多発損傷、中毒又はいずれかの他の機構により引き起こされる散在性血管内凝集の治療及び/又は予防処理、血液が、身体における外来性表面、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的補綴弁又は血管手術に使用されるいずれか他の医学装置と接触する場合、フィブリン溶解処理、及び血液が、心臓−肺機械又は人口透析を用いての心血管手術の間、身体外部の医学的装置と接触する場合、フィブリン溶液処理が包含される。
【００６７】
本発明の化合物はまた、異なった作用機構を有するいずれかの抗−血栓又は抗−凝固剤、例えば抗−血小板剤アセチルサリチル酸、チクロビジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体及び/又はシンターゼインヒビター、第Xa及び第VII a因子インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン擬似物、ホスホジエステラーゼインヒビター、ADP受容体アンタゴニスト及びトロンビンインヒビターと共に組合され得、そして/又はそれらと同時投与され得る。
【００６８】
本発明の化合物はさらに、血栓疾病状態、特に心筋梗塞及び発作の処理において、血栓破壊剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（天然、組換え又は修飾された）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化されたプラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子、及び同様のものと共に組み合わされ、そして/又はそれらと同時投与され得る。
【００６９】
C. 本発明の化合物の試験：
活性化された血漿カルボキシペプチダーゼBに対する発明の化合物の阻害効果は、精製されたタンパク質を用いての定義されたシステムにおいて、又は血栓環境において決定され得る。手短には、血漿カルボキシペプチダーゼBが、まずカルシウムの存在下でトロンビン/トロンボモジュリン複合体により活性化される。次に、血漿カルボキシペプチダーゼB活性が、基質、例えばヒプリル−アルギニン（Folk など., J. Biol. Chem. (1960), Vol. 235, pp. 2272-2277）又はフリルアクリロイル−アラニル−アルギニン（Plummer and Kimmel, Anal. Biochem. (1980), Vol. 108, pp 348-353）の加水分解を測定することによってアッセイされる。
【００７０】
ヒプリル−アルギニンからの生成物が、アッセイの感度を改良するために色原体に転換され得る（Hendricks, D. など, Clinica Chimica Acta (1986), Vol. 157, pp. 103-108., Wang, W. など., Journal of Biological Chemistry (1994), Vol. 269, pp. 15937-15944, 又は Zhao など., "Identification and characterization of two thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor isoforms", Thromb. Haemost. (1998), Vol. 80, pp. 949-955）。
【００７１】
凝集溶解時間に対する本発明の化合物の効果が、一般的にプレート凝集溶解アッセイを用いて（例えば、Beebe and Aronson, in Thrombosis Research (1987), Vol. 47, pp. 123-128; Jones and Meunier, in Thrombosis and Haemostasis (1990), Vol. 64, pp. 455-463; 及び Bajzarなど, J. Biol. Chem. (1996), Vol. 271, pp. 16603- 16608）、及び/又はNagashima, M. など., in Thrombosis Research (2000), Vol. 98, pp. 333-342に記載されるインビトロ血漿凝集溶解アッセイにおいて研究された。
【００７２】
D. 本発明の化合物の投与：
本発明の化合物類、又はそれらの医薬的に許容できる塩の純粋な形又は適切な医薬組成物での投与は、類似する利用性を付与するための投与又は剤の許容できる態様のいずれかを通して実施され得る。本発明の医薬組成物は、組成物の患者への投与を可能にするいずれかの形で存在することができる。典型的な投与路は、経口、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、腔及び鼻腔を包含するが、但しそれらだけには限定されない。用語“非経口”とは、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技法を包含する。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、患者への組成物の投与に基づいて、そこに含まれる活性成分の生物利用を可能にするために配合される。患者に投与されるであろう組成物は、１又は複数の用量単位の形を取り、例えば錠剤は単一用量単位であり得、そしてエアロゾル形での本発明の化合物の容器は多くの用量単位を維持することができる。そのような用量形を調製するための実際の方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、血栓活性、すなわち血栓の形成、又は高凝集性により特徴づけられる疾病状態の処理のために、本発明の技法に従って、治療的有効量の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含むであろう。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、固体又は液体の形で存在することができる。１つの観点においては、キャリヤーは、粒質物であり、その結果、組成物は例えば、錠剤又は粉末形で存在する。キャリヤーは液体であり得、その結果、組成物は例えば、経口シロップ、注射用液体又はエアロゾル（例えば、吸入投与において有用である）である。
経口投与のために意図される場合、医薬組成物は好ましくは、固体又は液体形のいずれかで存在し、ここで半固体、半液体、懸濁液及びゲル形が、固体又は液体のいずれかとして本明細書において考慮される形内に包含される。
【００７５】
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮された錠剤、ピル、カプセル、チューインガム、オブラート又は同様の形に配合され得る。そのような固体組成物は典型的には、１又は複数の不活性希釈剤又は食用キャリヤーを含むであろう。さらに、１又は複数の次のものが存在することができる：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えばスターチ、ラクトース又はデキストリン、砕解剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチ及び同様のもの；滑剤、例えばステアリン酸ナトリウム又はSterotex；潤滑剤（glidant）、例えばコロイド状二酸化珪素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ風味；及び着色剤。
【００７６】
医薬組成物がカプセル、例えばゼラチンカプセルの形で存在する場合、それは、上記型の材料の他に、液体キャリヤー、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含むことができる。
医薬組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で存在することができる。液体は、２種の例として、経口投与又は注射による供給のためであり得る。経口投与のために意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物の他に、１又は複数の甘味剤、保存剤、顔料/着色剤及び風味増強剤を含む。注射による投与のために意図された組成物においては、１又は複数の界面活性剤、保存剤、甘味財、分散剤、沈殿防止剤、緩衝材及び等張剤が含まれ得る。
【００７７】
本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液又は他の同様の形であるかにかかわらず、１又は複数の次のアジュバントを含むことができる：無菌希釈剤、例えば注射用水、塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム、固定油、例えば溶媒又は懸濁媒体として作用する合成のモノ又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート、及び張度の調節のための剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチックにより製造されたアンプル、使い捨て注射器又は多用量バイアルに封入され得る。生理食塩水が好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は好ましくは、無菌性である。
【００７８】
非経口又は経口投与のために意図された本発明の液体医薬組成物は、適切な用量が得られるよう多くの本発明の化合物を含むべきである。典型的には、この量は、組成物において少なくとも0.01％の本発明の化合物である。経口投与のために意図される場合、この量は、組成物の重量の0.1〜約70％である。好ましい経口医薬組成物は、約４％〜約50％の本発明の化合物を含む。本発明の好ましい医薬組成物及び製剤は、非経口用量単位が0.01〜１重量％の本発明の化合物を含むよう調製される。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、局部投与のために意図され、この場合、キャリヤーは適切には、溶液、エマルジョン、軟膏又はゲル基材を含んで成る。基材は例えば、１又は複数の次のものを含んで成る：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水及びアルコール、及び乳化剤及び安定剤。増粘剤は、局部投与のための医薬組成物に存在する。経皮投与のために意図される場合、組成物は、経皮用パッチ又はイオン導入装置を包含することができる。局部配合物は、約0.1〜約10％（w/v）（重量/単位体積）の濃度の本発明の化合物を含むことができる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、薬剤を直腸において溶融し、そしてそれを放出する坐剤の形で、直腸投与のために意図される。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基材を含むことができる。そのような基材は、ラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本発明の医薬組成物は、固定又は液体用量単位の物理的形を変性する種々の材料を含むことができる。例えば、組成物は、活性成分の周囲に被膜シェルを形成する材料を含むことができる。被膜シェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、そして例えば、糖、セラック及び他の腸被覆剤から選択され得る。他方では、活性成分は、ゼラチンカプセルに封入され得る。
【００８１】
固体又は液体形での本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、そしてそれにより、その化合物の供給を助ける剤を包含することができる。この能力で作用することができる適切な剤は、モノクローナル又はポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームを包含する。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与され得る用量単位から成る。用語“エアロゾル”とは、コロイド性質のもの〜加圧されたパッケージからなるシステムの範囲の種々のシステムを示すために使用される。供給は、液化された又は圧縮されたガスにより、又は活性成分を分散する適切なポンプシステムにより行われ得る。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を供給するために、単相、二相又は三相システムで供給され得る。エアロゾルの供給は、キットを一緒に形成する、必要な容器、活性剤、弁、副容器及び同様のものを包含する。当業者は、不適切な実験を伴わないで、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【００８３】
固体、液体又は気体形のいずれにおいても、本発明の医薬組成物は、血栓活性により特徴づけられる疾病状態の処理に使用される1又は複数の既知薬理学的剤を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、医薬業界において良く知られている方法により調製され得る。例えば、注射により投与されるよう意図された医薬組成物は、溶液を形成するために、本発明の化合物と水とを組合すことによって調製され得る。界面活性剤が、均質溶液又は懸濁液の形成を促進するために添加され得る。界面活性剤は、水性供給システムにおける化合物の溶解又は均質懸濁を促進するために、本発明の化合物と非共有的に相互作用する化合物である。
【００８４】
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、次の種々の要因に依存して変化するであろう治療的有効量で投与される：使用される特定化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的健康性、性別及び食事；投与の態様及び時間；排泄の速度；薬剤の組み合わせ；特定の疾病状態の重症度；及び治療を受ける宿主。一般的には、治療的に有効な毎日の用量は、約0.14mg〜約14.3mg/kg体重/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩；好ましくは約0.7mg〜約10mg/kg体重/日；及び最も好ましくは、約1.4mg〜約7.2mg/kg体重/日である。例えば、70kgの患者への投与のためには、その投与量範囲は、約10mg〜約1.0g/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、好ましくは約50mg〜約700mg/日、及び最も好ましくは約100mg〜500mg/日である。
【００８５】
E. 好ましい態様：
発明の要約に示されるような本発明の化合物のうち、いくつかの化合物グループが特に好ましい。
上記発明の要約に示されるような式（I）の化合物のうち、好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-SH, 又は-S-C(O)-R8であり；
R3が、テトラゾール、-C(O) OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；あるいは
【００８６】
R4が、N−ヘテロシクリルであり、ここで前記N−ヘテロシクリル中の炭素原子はアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6) 2, -N (R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく、又は前記N−ヘテロシクリル中の窒素原子は-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
【００８７】
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；そして
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（I）の化合物のグループである。
【００８８】
この好ましい化合物グループのうち、好ましいサブグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-SH, 又は-S-C(O)-R8であり；
R3が、-C(O) OR6であり；
R4が、アリールであり、このアリールはハロ、ニトロ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, 及び-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
R7が、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり；そして
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（I）の化合物のサブグループである。
【００８９】
式（I）の好ましいサブグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
下記のもの：
２−（４−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸：
２−（３−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸：
２−（３−アミノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；及び
２−（２−クロロ−５−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸から成る群から選択される。
【００９０】
上記に示されるような式（I）の化合物の好ましいグループうち、もう１つの好ましいサブグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-SH又は-S-C(O)-R8であり；
R3が、-C(O)OR6であり；
R4が、3(4)-ピペリジニルであり、ここで前記ピペリジニル基中の窒素原子が-C (NR5)-N(R5)2,-C(NR5)-R6,-C(O)-N(R6)2 又は-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
【００９１】
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
R7が、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2, -C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；そして
R8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（I）の化合物のサブグループである。
【００９２】
式（I）の好ましいサブグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
２−（ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−アミノピペリジン−4−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−（アミノメチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（ピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸；及び
２−（１−アミジノピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸から成る群から選択される。
【００９３】
上記発明の要約に示されるような式（I）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 又は-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8であり；
R3が、テトラゾール、-C(O) OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；あるいは
【００９４】
R4が、N−ヘテロシクリルであり、ここで前記N−ヘテロシクリル中の炭素原子がアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6) 2, -N (R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく、又は前記N−ヘテロシクリル中の窒素原子が-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖でありこれはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい、式（I）の化合物のグループである。
【００９５】
この好ましい化合物グループのうち、好ましいサブグループは、
R1は、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 又は-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8であり；
R3が、-C(O)OR6であり；
R4が、アリールであり、このアリールはハロ、ニトロ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, 及び-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
個々のR7が、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはアリール、-N(R6)2,又は-C(O)OR6により任意に置換されていてもよく；そして
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（I）の化合物のサブグループである。
【００９６】
式（I）の好ましいサブグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2−（3−グラニジノフェニル）−3−ホスホノプロパン酸；
2-(3-アミノフェニル)-3-((フェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-アミノフェニル)-3-((4-フェニルブチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-アミノフェニル)-3-((フェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 2-(3-グアニジノフェニル)-3-((フェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン
酸 ;
【００９７】
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((4-フェニルブチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((ペンチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((4-メチルペンチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((3-フェニルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2- (3-グアニジノフェニル)-3- ( (3-フェニルプロプ-2-エニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
【００９８】
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((フェニルメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((ペンチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸メチルエステル; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((エチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 2-(3-グアニジノフェニル)-3-((2-フェニルエチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プ
ロパン酸 ；及び 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((2-(メチルカルボニル)エチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸から成る群から選択される。
【００９９】
上記発明の要約に示されるような式（I）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8であり；
R3が、-C(O) OR6（ここでR6はアルキル、アリール又はアラルキルである）であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6)2 及び-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく、
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはアリール、-N(R6)2,又は-C(O)OR6により任意に置換されていてもよく；そして
R8が独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（I）の化合物のグループである。
【０１００】
式（I）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル；及び
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステルから成る群から選択される。
【０１０１】
上記発明の要約に示されるような式（I）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 又は-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2であり；
R3は、テトラゾール、-C(O) OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
【０１０２】
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR8が独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（I）の化合物のグループである。
【０１０３】
式（I）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル；及び
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステルから成る群から選択される。
【０１０４】
上記発明の要約に示されるような式（I）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(0)2-R9であり；
R3が、テトラゾール、-C(O) OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；又は
【０１０５】
R4が、N−ヘテロシクリルであり、ここで前記N−ヘテロシクリル中の炭素原子がアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6) 2, -N (R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく、又は前記N−ヘテロシクリル中の窒素原子が-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
【０１０６】
個々のR7が、独立してシクロアルキレン（任意にはアルキルにより置換されていてもよい）、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）、又は直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）であり；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
【０１０７】
R9が、-R7N(R6)C(O)OR8,ハロアルキル, アルキル (ヒドロキシ, アルコキシ, アラルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アルケニル (ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アリール (アルキル,アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルキル (ここで アリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルケニル(ここでアリールは、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), 又は N-ヘテロシクリル (アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ, -N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)である式（I）の化合物のグループである。
【０１０８】
この化合物グループのうち、好ましいサブグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(0)2-R9であり；
R3が、テトラゾール、-C(O) OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,及び-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
【０１０９】
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）であり；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
【０１１０】
R9が、-R7N(R6)C(O)OR8,ハロアルキル, アルキル (ヒドロキシ, アルコキシ, アラルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アルケニル (ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アリール (アルキル,アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルキル (ここで アリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルケニル(ここでアリールは、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), 又は N-ヘテロシクリル (アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ, -N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)である式（I）の化合物のサブグループである。
【０１１１】
この好ましい化合物のサブグループのうち、好ましい種類は、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(0)2-R9であり；
R3が、テトラゾール、-C(O) OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,及び-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
【０１１２】
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
【０１１３】
R9が、アルキル (ヒドロキシ, アルコキシ, アラルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アルケニル (ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい),アラルキル (ここで アリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), 又はアラルケニル(ここでアリールは、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)である式（I）の化合物の種類である。
【０１１４】
式（I）の好ましい種類の化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-（3-（アミノ）メチルフェニル）-3-（（1-（3-フェニルプロピルスルホニル）アミノ-2-メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、メチルエステル；
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸, メチルエステル; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2R)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
【０１１５】
(2S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
(2R/S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1S)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
(2R/S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
(2R)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1S)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
(2S)-2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-(((1 S)-1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
【０１１６】
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (エトキシ) ホスフィノイル) プロパン酸, t-ブチルエステル; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(ベンジルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-(ナフト-1-イル)エチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
【０１１７】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-(4-メトキシフェニル)プロピルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-(4-メトキシフェニル)エチルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2- (3- (アミノ) メチルフェニル)-3- ( (1- (メチルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-ベンジルオキシエチルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-ヒドロキシエチルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
【０１１８】
2-(3-アミノフェニル)-3-((1-(3-メチルプロピルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((1-(3-メチルプロピルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-フェニルブチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； 及び
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエテニルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸から成る群から選択される。
【０１１９】
上記に示されるような好ましいサブグループの化合物のうち、もう１つの好ましい種類は、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(0)2-R9であり；
R3が、テトラゾール、-C(O)OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,及び-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
【０１２０】
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
R9が、アリール(アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)である式（I）の化合物の種類である。
【０１２１】
式（I）のこの種類の化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-（3-（アミノ）メチルフェニル）-3-（（１−ナフチ-1-イルスルホニル）アミノ−2-メチルプロピル）（ヒドロキシ）（ホスフィノイル）プロパン酸；
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ-2-メチル- プロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-ペンチルフェニルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-アセトアミドフェニルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-フェニルフェニルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸;及び
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(フェニルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸から成る群から選択される。
【０１２２】
上記に示されるような好ましいサブグループの化合物のうち、もう１つの好ましい種類は、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(0)2-R9であり；
R3が、テトラゾール、-C(O)OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, 及び-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
【０１２３】
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
R9が、-R7-N(R6)-C(O)OR8により任意に置換される式（I）の化合物の種類である。
式（I）のこの種類の化合物のうち、好ましい化合物は、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピルスルホニル）−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸である。
【０１２４】
上記に示されるような好ましいサブグループの化合物のうち、もう１つの好ましい種類は、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(0)2-R9であり；
R3が、テトラゾール、-C(O)OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8; -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, 及び-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
【０１２５】
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
R9が、N-ヘテロシクリル (アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ, -N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)である式（I）の化合物の種類である。
【０１２６】
式（I）のこの種類の化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（チエン−２−イルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；及び
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンゾチアジアゾリルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸から成る群から選択される。
【０１２７】
上記発明の要約に示されるような式（I）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8であり；
R3が、-C(O)OR6であり；
R4が、置換されていないフェニル又は置換されていないN-ヘテロシクリルであり； 
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはアリール、-N(R6)2,又は-C(O)OR6により任意に置換されていてもよく；そして
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（I）の化合物のグループである。
【０１２８】
式（I）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
２−フェニル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）−プロパン酸；及び
２−テトラヒドロイソキノリニル−３−（（１−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸から成る群から選択される。
【０１２９】
上記発明の要約に示されるような式（II）の化合物のうち、好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, 又は-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C (S)-N(R3)2であり；
R3が、テトラゾール、-C(O)OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；又は
【０１３０】
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；そして
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである式（II）の化合物のグループである。
【０１３１】
式（II）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(2-フェニルエチル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-アミノフェニル)-2-((フェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ;
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-アミノ-2-メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸 ;及び 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルアミノチオカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸から成る群から選択される。
【０１３２】
上記発明の要約に示されるような式（II）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(0)2-R9であり；
R3が、テトラゾール、-C(O)OR6, 又は-C(O)O-R7-OC(O)R5であり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく； 
【０１３３】
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
個々のR7が、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり、これはヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
【０１３４】
R9が、アルキル (ヒドロキシ, アルコキシ, アラルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アルケニル (ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい),アラルキル (ここで アリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), 又はアラルケニル(ここでアリールは、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)である式（II）の化合物のグループである。
【０１３５】
式（II）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルするホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイルオキシ) エタン酸; 及び 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(2-フェニルエテニルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸から成る群から選択される。
【０１３６】
上記発明の要約に示されるような式（II）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
R1が、水素であり；
R2が、-P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, 又は -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2であり；
R3が、テトラゾールであり；
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；あるいは
【０１３７】
R4が、N−ヘテロシクリルであり、ここで前記N−ヘテロシクリル中の炭素原子がアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6) 2, -N (R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく、又は前記N−ヘテロシクリル中の窒素原子が-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換されていてもよく；
個々のR5が、独立して水素、アルキル又はアラルキルであり；
個々のR6が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；
【０１３８】
個々のR7が、独立してシクロアルキレン（任意にはアルキルにより置換されていてもよい）、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）、又は直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、-N(R6)2,-C(O)OR6, 又は-C(O)N(R6)2により任意に置換されていてもよい）であり；
個々のR8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；そして
【０１３９】
R9が、-R7N(R6)C(O)OR8,ハロアルキル, アルキル (ヒドロキシ, アルコキシ, アラルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アルケニル (ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, ニトロ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アリール (アルキル,アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルキル (ここで アリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2,-C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), アラルケニル(ここでアリール基は、アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ,-N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい), 又は N-ヘテロシクリル (アルキル, アリール, アラルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シアノ, ニトロ, ハロ, ハロアルコキシ, -N(R6)2, -C(O)OR6,-C(O)N(R6)2 又は-N(R6)C(O)R6により任意に置換されていてもよい)である式（II）の化合物のグループである。
【０１４０】
式（II）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
2-メチル-1- [1- (3-グアニジノフェニル)-1-テトラゾリルメトキシ] (ヒドロキシ) ホスフィノイル-プロピルカルバミド酸, ベンジルエステルである。
【０１４１】
上記発明の要約に示されるような式（III）の化合物のうち、好ましいグループは、
Xが、-O-であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8であり；そして
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6,-C(O)-N(R6)2,-C(O)-N(R6)-N(R6)2,-C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい式（III）の化合物のグループである。
【０１４２】
式（III）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノエチル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイルオキシ) エタン酸; 
2- (3-グアニジノフェニル)-2- ( ( (ベンジルオキシカルボニル) アミノエチル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイルオキシ) エタン酸; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノヘキシル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-アミノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
【０１４３】
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-3- メチルブチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(2-クロロ-3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-1- フェニルメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(2-フルオロ-3-グアニジノフェニル0-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-1- シクロヘキシルメチルl) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
【０１４４】
2-(2-メチルl-3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-グアニジノメチル)フェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-(1-イミノエチルアミノフェニル))-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) メチル-lフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
【０１４５】
2-(3-(エトキシカルボニルアミノ)メチルlフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ;
2-(3-(イソプロポキシカルボニルアミノ) メチルlフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-(2,2-ジメチルプロピルカルボニルアミノ)メチルlフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(2-フェニルエチルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸; 及び
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(2-フェニルエテニルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ) エタン酸から成る群から選択される。
【０１４６】
上記発明の要約に示されるような式（III）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
Xが、-O-であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8であり；そして
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6,-C(O)-N(R6)2,-C(O)-N(R6)-N(R6)2,-C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい式（III）の化合物のグループである。
【０１４７】
式（III）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-(3-グアニジノフェニル)-2-[(1-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)- エチルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ] エタン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-[(1-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ] エタン酸 ; 
2- (2-フルオロ-3-グアニジノフェニル)-2- [ (1- (1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ] エタン酸 ; 
【０１４８】
2-(3-グアニジノフェニル)-2-[(1-(1-フェニルカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ] エタン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-[(1-(1-エトキシカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ] エタン酸 ; 
2- (3-グアニジノフェニル)-2- [ (1- (1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ] エタン酸; 及び
2- (3- (アミノ)メチルフェニル)-2- [ (1- (1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイルオキシ] エタン酸から成る群から選択される。
【０１４９】
上記発明の要約に示されるような式（III）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
Xが、-CH2-であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6 又は-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8であり；そして
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6,-C(O)-N(R6)2,-C(O)-N(R6)-N(R6)2,-C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい式（III）の化合物のグループである。
【０１５０】
式（III）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(メチルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸; 
2-(3-(ヒドラジノカルボニル)フェニル)-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル0アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル)-プロパン酸; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-3- メチルブチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-(((ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル)-プロパン酸 ; 
【０１５１】
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸; 
2-(2-クロロ-5-グアニジノフェニル)-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸;及び
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエチルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸から成る群から選択される。
【０１５２】
上記発明の要約に示されるような式（III）の化合物のうち、もう１つの好ましいグループは、
Xが、-CH2-であり；
R2が、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8であり；そして
R4が、アリールであり、このアリールはアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6,-C(O)-N(R6)2,-C(O)-N(R6)-N(R6)2,-C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6)2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい式（III）の化合物のグループである。
【０１５３】
式（III）のこのグループの化合物のうち、好ましい化合物は、
次のもの：
2-(3-グアニジノフェニル)-3-(((1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- フェニルエチル) カルボニルアミノメチル) (ヒドロキシ)ホスフィノイル) プロパン酸;及び 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-(((1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- フェニルエチル) カルボニルアミノメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸から成る群から選択される。
【０１５４】
F. 本発明の化合物の調製：
本発明の化合物は、当業者に知られている方法により、又は本明細書に開示される方法により調製され得る。次の記載においては、示される式の置換基及び/又は変数の組合せは、そのような寄与が安定した化合物をもたらす場合のみ、許容される。
【０１５５】
下記に記載される方法においては、中間体化合物の官能基が適切な保護基により保護される必要があることは、当業者により理解されるであろう。そのような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸を包含する。ヒドロキシのための適切な保護基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル及び同様のものを包含する。アミノ、アミジノ及びグアニジノのための適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及び同様のものを包含する。メルカプトのための適切な保護基は、-C(O)-R8 (ここでR8はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルである)、p−メトキシベンジル、トリチル及び同様のものを包含する。カルボン酸のための適切な保護基は、アルキル、アリール又はアラルキルエステルを包含する。
【０１５６】
保護基は、当業者に及び本明細書に記載されるように良く知られている標準の技法に従って付加されるか又は除去され得る。
保護基の使用は、Green, T. W. and P. G. M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscienceにおいて詳細に記載される。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばWang樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂である。
【０１５７】
本発明の要約に記載されるよう、式（I）、（II）及び（III ）の化合物のそのような保護された誘導体は、薬理学的活性を有さないが、それらは、血栓活性により特徴づけられる疾病状態を有する哺乳類に投与され、そしてその後、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成するために身体において代謝されることは、当業者により理解されるであろう。従って、そのような誘導体は、“プロドラッグ”として記載される。式（I）、（II）及び（III ）の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。
便利さのために、次の反応スキームは、式（I）及び（II）の化合物に向けられる。しかしながら、式（III ）の化合物は、本明細書に開示される方法により、又は当業者に知られている方法により、類似する態様で調製される。
【０１５８】
１．式（Ia）の化合物の調製：
式（Ia）の化合物は、上記発明の要約に記載されるような本発明の式I（ここで、R1は水素であり、R2は-SH又は-S-C(O)-R8であり、R3は-C(O)OR6aであり、そしてR4はハロにより任意に置換され、そして-R7a-N(H)R6aにより置換されたフェニルである）の化合物である。アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、-OR6, -N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換された他のR4アリール基は、類似する態様で調製され、但し官能基は適切な保護基により適切に保護されている。
【０１５９】
式（Ia）の化合物は、下記反応スキーム１に例示のようにして調製され、ここで個々のPG1は独立して、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニルであり；R5は上記発明の要約に記載される通りであり；R6aはアルキル、アリール又はアラルキルであり；R7aは結合、又は枝分かれ鎖又は直鎖のアルキレン鎖であり；R8はアルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてR4aは水素又はハロである：
【０１６０】
【化６】
0004472997.tif 000007
【０１６１】
式（A）及び（C）の化合物は、例えばAldrich Chemical Co. から市販されているか、又は当業者に知られている方法に従って調製され得る。
一般的に、式（Ia）、（Ib）及び（Ic）の化合物はまず、非プロトン性溶媒、例えばトルエン中、式（A）の化合物を、塩基、好ましくは炭酸カリウム及び相移行触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨウ化物の存在下でパラホルムアルデヒドにより、約50℃〜約100℃、好ましくは約100℃で、約１〜約６時間、好ましくは約４時間、処理することによって調製され、式（B）の化合物が形成され、これが、標準の単離技法、例えば濾過、溶媒の蒸発、及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により反応混合物から単離される。
【０１６２】
次に、非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム中、式（B）の化合物が、約0℃〜約100℃の温度、好ましくは周囲温度で約12〜約18時間、好ましくは約18時間、式（C）の化合物により処理される。次に、式（D）の化合物が、反応混合物から、標準の単離技法、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により単離される。
非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、式（D）の化合物が、約0℃〜約60℃の温度で、好ましくは周囲温度で、約30分〜約１時間、好ましくは約30分間、標準の加水分解条件下で酸により処理され、窒素保護基が除去される。次に、式（Ia）の化合物が、反応混合物から、標準の単離技法、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により単離される。
【０１６３】
式（Ia）の化合物がさらに、強水性塩基、例えば水性水酸化アンモニウムにより処理され、式（I）（ここで、R2は-SHである）の化合物が調製される。式（Ia）の化合物はまた、標準の塩基加水分解条件下で処理され、式（Ia）（ここで、R6aは水素（遊離酸）である）の化合物が形成される。
【０１６４】
２．式（Ib）及び（Ic）の化合物の調製：
式（Ib）及び（Ic）の化合物は、上記発明の要約に記載されるような本発明の式I（ここで、R1は水素であり、R2は-SH又は-S-C(O)-R8であり、R3は-C(O)OR6aであり、そしてR4はハロにより任意に置換され、そして-R7a-N(H)R5により置換されたフェニルである）の化合物である。アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、-OR6, -N(R6)2,  -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8,-N(R6)-C(O)-R6,-R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, - N(R5)-C(O)-N(R6) 2 及び-N(R5)-C (O)-R7-N(R6)2から成る群から選択された１又は複数の置換基により任意に置換された他のR4アリール基は、類似する態様で調製され、但し官能基は適切な保護基により適切に保護されている。
【０１６５】
式（Ib）及び（Ic）の化合物は、下記反応スキーム２に例示のようにして調製され、ここで個々のPG1は独立して、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニルであり；LGは活性化基、例えばトリフルオロメチルスルホニルであり；R5は上記発明の要約に記載される通りであり；R6aはアルキル、アリール又はアラルキルであり；R7aは結合、又は枝分かれ鎖又は直鎖のアルキレン鎖であり；R8はアルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてXは水素又はハロである：
【０１６６】
【化７】
0004472997.tif 000008
【０１６７】
式（E）の化合物は、例えばAldrich Chemical Co. から市販されているか、又は当業者に知られている方法、例えばBernatowicz, M. S. , Tetrahedron Lett. (1993), Vol. 34, p. 3389, 又は Wu, Y. など., Synth. Commun. (1993), Vol. 23, p. 3055, or Drake, B. など., Synthesis (1994), p. 579に記載される方法に従って調製され得る。
一般的に、式（Ib）及び（Ic）の化合物が、まず、有機溶媒、例えばクロロホルム中、上記で調製されたような式（Ia）の化合物を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で処理され、続いて等モル量の式（E）の化合物の添加により調製される。反応混合物が、約0℃〜約100℃、好ましくは周囲温度で、約12〜約18時間、好ましくは約18時間、攪拌される。式（F）の化合物が、標準の単離技法、例えば有機抽出、有機層の濃縮及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、反応混合物から単離される。
【０１６８】
次に、式（F）の化合物上の窒素−保護基が、標準の保護解除技法、例えばプロトン性溶媒、例えばエタノール中、酸加水分解により、約0℃〜約100℃の温度、好ましくは周囲温度で、約１〜約18時間、好ましくは約18時間、除去される。次に、式（Ib）の化合物が、標準の単離技法、例えば溶媒の蒸発により、反応混合物から単離される。
次に、極性プロトン性溶媒混合物、例えば水、エタノール及びテトラヒドロフラン中、式（Ib）の化合物が、約0℃〜約100℃の温度、好ましくは周囲温度で、標準の水性塩基加水分解条件下で、例えば水酸化ナトリウムによる処理により加水分解され、式（Ic）の化合物が形成され、これがさらに、酸によりさらに処理され、式（Ic）の化合物のその対応する塩が形成される。
【０１６９】
３．式（Id）及び（Ie）の化合物の調製：
式（Id）及び（Ie）の化合物は、上記発明の要約に記載されるような本発明の式I（ここで、R1は水素であり、R2は-SH又は-S-C(O)-R8であり、R3は-C(O)OR8であり、そしてR4は３（４）−ピペリジニルである）の化合物である。他のR4 N−ヘテロシクリル（ここで前記N−ヘテロシクリルにおける炭素原子がアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、-N(R6) 2,-R7-N (R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 又は-N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2により任意に置換され得るか、又は前記N−ヘテロシクリルにおける窒素原子が-C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 又は-C (O)-R7-N(R6)2により任意に置換さえ得る）は、類似する態様で調製され、但し官能基は適切な保護基により適切に保護されている。
【０１７０】
式（Id）及び（Ie）の化合物は、下記反応スキーム３に例示のようにして調製され、ここで個々のPG1は独立して、窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニルであり； R6aはアルキル、アリール又はアラルキルであり； R7aは、結合、又はアリール、-N(R6)2 又は-C(O)OR6により任意に置換される、枝分かれ鎖又は直鎖のアルキレン鎖であり；そしてR8 はアルキル、アリール又は アラルキルである：
【０１７１】
【化８】
0004472997.tif 000009
【０１７２】
式（G）及び（C）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により調製され得る。
一般的に、式（Id）及び（Ie）の化合物は、まず、触媒、例えば酸化白金、及び酸、例えば酢酸の存在下で、式（G）の化合物を水素化することにより調製される。次に、得られる生成物が、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にされ、そして極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解される。次に、窒素保護を提供する基が、溶媒に添加され、そして得られる混合物が、約10〜約18時間、好ましくは約48時間、攪拌される。次に、式（H）の化合物が、標準の単離技法、例えば濃縮、有機溶媒抽出、塩洗浄及び濃縮により、反応混合物から単離される。
【０１７３】
次に、式（H）の化合物が、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、約−80℃〜約−70℃、好ましくは約−78℃の温度で添加される。得られる反応混合物を、約−5℃〜5℃、好ましくは約0℃の温度に、約１〜約２時間、好ましくは約1.5時間、暖める。次に、ホルムアルデヒドガスを、約0.5〜約1.0時間、好ましくは約0.5時間、反応混合に通す。反応を、酸、好ましくはHClの添加により停止する。次に、式（J）の化合物を、標準の単離技法、例えば溶媒の蒸発及びシリカゲルを通しての精製により、反応混合物から単離する。
【０１７４】
次に、式（J）の化合物が、標準の窒素保護解除条件下で保護解除され、式（K）の化合物が形成され、これが、標準の単離技法により反応混合物から単離される。
次に、式（K）の化合物が、プロトン性溶媒、例えばイソプロピルアルコール中、式（C）の化合物の溶液により処理され、そして得られる反応混合物が、約0℃〜約100℃、好ましくは周囲温度で、約12〜約24時間、好ましくは約24時間、攪拌される。次に、式（Id）の化合物が、標準の単離技法、例えば濃縮により、反応混合物から単離される。
次に、式（Id）の化合物が、水性塩基、例えば水酸化アンモニウムにより、標準の水性塩基加水分解条件下で、約0℃〜約80℃、好ましくは約0℃の温度で処理され、式（Ie）の化合物が形成され、これが標準の単離技法下で、塩として反応混合物から単離される。
【０１７５】
式（K）、（Id）及び（Ie）の化合物が、上記反応スキーム２に記載されるのに類似する条件下で適切に置換され、そして活性化されたグラニジンにより、Feichtinger, K. など., J. Org. Chem. (1998), Vol. 63, pp. 3804-3805に開示される方法に従って処理され、式（K）、（Id）及び（Ie）（ここで、ピペリジニル基は、-C(NR5)-N(R5)2により１位で置換される）の化合物が形成される。他方では、式（K）、（Id）及び（Ie）の化合物は、適切に置換されたメチルアセトイミデート又はその誘導体により処理され、式（K）、（Id）及び（Ie）（ここで、ピペリジニル基は、-C(NR5)-R6により１位で置換される）の化合物が形成される。他方では、式（K）、（Id）及び（Ie）の化合物は、標準のアシル化又はペプチド結合条件下で、適切に置換された試薬により、さらに処理され、式（K）、（Id）及び（Ie）（ここで、ピペリジニル基は-C(O)-N(R6)2又は-C(O)-R7-N(R6)2により１位で置換される）の化合物が形成される。
【０１７６】
４．式（If）の化合物の調製：
式（If）の化合物は、R1が水素であり、そしてR2が-P(O)(OR5)-R6である上記発明の要約に記載されるような式（I）の化合物である。それらの化合物は、下記反応スキーム４に示されるようにして調製され得、ここでR3aはR3について上記発明の要約に記載の通りであるが、但しそこにおけるいずれかの遊離酸が適切に保護された形（例えば、エステル形）で存在し；R4aはR4について上記発明の要約に記載の通りであるが、但しそこにおけるいずれかの反応性官能基が適切に保護されており；そしてR6aはR6について本発明の要約に記載の通りである：
【０１７７】
【化９】
0004472997.tif 000010
【０１７８】
式（L）及び（M）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、又は本明細書に開示される方法により調製され得る。式（Ba）の化合物は、本明細書に記載される方法により調製される。
一般的に、式（If）及び（Ig）の化合物は、Karanewsky, など., J. Med Chem. (1988), Vol. 31, p. 204に記載される方法に類似する態様で、又は本明細書に開示される方法により、式（N）の化合物をまず調製することによりよって調製される。例えば、ラジカル開始剤、例えば２，2’−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）及び強酸、例えば濃硫酸の存在下で、プロトン性溶媒中、式（L）の化合物及び過剰モル量の式（M）の化合物の溶液が、約12〜約17時間、好ましくは約17時間、加熱還流される。次に、式（N）の化合物が、標準の単離技法、例えば有機抽出、溶媒の蒸発、塩形成、濾過及び濃縮により反応混合物から単離される。
【０１７９】
式（If）の化合物が、Boyd, など., Tetrahedron Lett. (1990), pp. 2933-2936に記載される方法に類似する方法に従って、又は本明細書に開示される方法により調製される。例えば、式（N）の化合物は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、過剰モル量の活性化剤、例えばクロロトリメチルシランによる処理により活性化される。等モル量の式（Ba）の化合物が、反応混合物に、約−30℃〜約50℃、好ましくは約0℃の温度で添加される。反応混合物を、周囲温度に暖める。次に、式（If）の化合物が、標準の単離技法、例えば有機抽出及び濃縮により、反応混合物から単離される。
【０１８０】
式（If）（ここでR4aは、アミノ保護されたグアニジン基により置換されたフェニルである）の化合物が、Feichtinger, K, などl., J. Org. Chem. (1998), Vol. 63, pp. 3804-3805に記載される方法に類似する方法に従って、又は本明細書に開示される方法により調製される。
他方では、式（Ba）の化合物、又は式（B）（反応スキーム１に記載されるような）の化合物が、式（I）（ここで、R2は-P(O)(OR5)2である）の化合物を調製するために、本明細書に開示される方法に従って、式HP(O)(OR5)2のリン酸エステルにより処理され得る。
【０１８１】
５．式（IIa）の化合物の調製：
式（IIa）の化合物は、上記発明の要約に記載されるような式（II）（ここでR1は水素であり、そしてR3は-C(O)OR6 (ここでR6はアルキル、アリール又はアラルキルである)である）の化合物である。それらは、下記反応スキーム５に例示されるとおりに調製され、ここでR4aは、R4について発明の要約に記載されるとおりであるが、但しそこにおけるいずれかの反応官能基が適切に保護され得；少なくとも１つのR5が水素であり、そして他は、上記発明要約に記載される通りであり；R6aはアルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてR10は-R6, -R7-N(R6)2,-R7-C(O)-R8,-R7-N(R5)-C(O)OR8, 又は-R7-N(R5)-C (O)-R7-N(R5)-C(O)OR8である：
【０１８２】
【化１０】
0004472997.tif 000011
【０１８３】
式（P）及び（T）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、又は本明細書に記載される方法により調製される。
一般的に、式（IIa）の化合物は、極性非プロトン性溶媒、例えばエーテル中、式（P）の化合物の溶液を、0℃〜10℃、好ましくは約10℃の温度にまず冷却することによって調製される。次に、過剰モル量のアルカリ金属シアン化物、好ましくはシアン化カリウムが、前記溶液に、約30分〜約１時間、好ましくは約30分間にわたって添加される。得られる反応混合物が、約30分〜約１時間、好ましくは約30分間、攪拌される。次に、式（Q）の化合物が、単離技法、例えば相分離、抽出及び濃縮により、反応混合物から単離される。
【０１８４】
次に、極性非プロトン性溶媒、例えばエーテル中、式（Q）の化合物が、標準のニトリル加水分解条件下で加水分解され、式（R）の化合物が形成され、次に標準のエステル化条件下で処理され、式（S）の化合物が形成される。他方では、式（Q）の化合物が、式HOR6aのアルコールの存在下で標準のニトリル加水分解条件かで処理され、式（S）の化合物現場形成される。
【０１８５】
次に、式（S）の化合物が、Hoffman, M., Synthesis (1986), 557Aに記載される方法に類似する方法により、標準の脱水カップリング条件下で式（T）の化合物により処理され、形成される式（IIa）の化合物が、その反応混合物から、標準の単離技法により単離される。
式（IIa）（ここで、R4aは-N(R6)2 (R6上の少なくとも１つは水素である)により置換されるアリール基である）の化合物が、適切に置換され、そして活性化されたグラニジン−形成化合物と反応せしめられ、R4が-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2により置換されるアリールである本発明の化合物が形成される。
【０１８６】
６．式（Ig）、（Ih）、（Ii）及び（Ij）の化合物の調製：
式（Ig）、（Ih）、（Ii）及び（Ij）の化合物は、上記発明の要約に記載されるような化合物であり、ここでR1は水素であり、そしてR2は、- P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 又は-P(O)(OR5)-R7-N (R5)-S(O)2-R9であり、ここで個々のR5、R6、R7及びR9は上記発明の要約に記載される通りである。それらの化合物は、下記反応スキームに記載の通りに調製され、ここでXはハロであり；PG1及びPG2はそれぞれ独立して、窒素−保護基であり；R6aはアルキル、アリール又はアラルキルであり；R4aは、R4について上記発明の要約に記載される通りであるが、但しそこにおけるいずれかの反応性官能基が適切に保護され得；R5aはアルキル又はアラルキルであり；そしてR7及びR9は上記発明の要約に記載されるとおりである。
【０１８７】
【化１１】
0004472997.tif 000012
【０１８８】
式（X）、（W）及び（ｚ）の化合物は、本明細書に開示される方法により、又は当業者に知られている方法に従って調製される。Bu3SnHは市販されている。式X−R4aの化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法に従って、又は本明細書に開示される方法により調製され得る。式（V）の化合物は、Cochran, J. C. など., Tetrahedron Letters (1990), Vol. 31, pp. 6621-6624, 及び Miyake, H. など., Chem. Lett. (1989), pp. 981-984に記載される類似する態様で調製される。式（W）の化合物は、Levin, J., Tetrahedron Letters (1993), Vol. 34, pp. 6211-6214に記載されるのと類似する態様で調製される。
【０１８９】
一般的に、式（Ig）、（Ih）、（Ii）及び（Ij）の化合物は、式（V）の化合物を得るために、パラジウム触媒の存在下で、まず、式（U）の化合物とトリブチル錫水素化物とを反応せしめることによって調製される。式X−R4aの適切に保護された化合物による無菌カップリングが、式（W）の化合物を提供する。
非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、式（VV）の化合物が、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、及び活性化剤、例えばクロロトリメチルシランの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、式（X）の化合物の溶液に、約−5℃〜5℃、好ましくは0℃の温度で添加される。得られる反応混合物が、周囲温度で、約12〜約18時間、好ましくは約18時間、攪拌される。反応が停止され、そして式（Ig）の化合物が、標準の技法、例えば抽出、蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、反応混合物から単離される。
【０１９０】
次に、式（Ig）の化合物が、触媒、例えばPd/Cの存在下で、標準の窒素保護解除技法、例えば水素化により保護解除され、式（Ih）の化合物が付与され、これが、標準の技法、例えば濾過により反応混合物から単離される。
塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン及びアシル化触媒、例えばDMAPの存在下での非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、式（Ih）の化合物が、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、過剰モル量の式（Z）の化合物により、約−20℃〜80℃、好ましくは約0℃の温度で処理される。得られる反応混合物は、約0.5〜約１時間、好ましくは約0.5時間、攪拌され、そして次に、周囲温度に一晩、暖められる。式（Ij）の化合物が、標準の単離技法、例えば溶媒の蒸発により反応混合物から単離される。
【０１９１】
次に、式（Ii）の化合物が、標準の加水分解条件により、式（Ij）の化合物に加水分解される。
他方では、適切に置換された酸塩化物及びイソチオシアネートが、上記式（Z）の化合物の代わりに使用され、本発明の化合物（ここで、R2は-P(O)(OR5)-R7-N (R5)-C(O)OR8,-P (O) (OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8 又は-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2である）が調製される。
【０１９２】
７．式（X）の化合物の調製：
式（X）の化合物は、上記式（Ig）の化合物の調製における中間体である。それらは、下記反応スキーム７に記載のようにして調製され、ここでR5及びR7は上記発明の要約に記載されるとおりであり、R5aはアルキル又はアラルキルであり、PGは、それが結合される窒素のために適切な保護を提要するアルキル基、例えばジフェニルメチルであり、そしてPG1は窒素保護基である：
【０１９３】
【化１２】
0004472997.tif 000013
【０１９４】
式（Xa）、式（Xb）の化合物及びH3PO2は、例えばAldrich Chemical Co. から市販されている。
一般的に、Hamilton, R. など., Tetrahedron Lett. (1995), pp. 4451-4454 及び Baylis, E. K. など., J. Chem Soc, Perkin Trans, 1 (1984), pp. 2845-2853に記載される方法に類似する態様で、式（X）の化合物がまず、プロトン性溶媒、例えばエタノール中、次亜リン酸の溶液により、式（Xa）の化合物を周囲温度で処理することにより調製される。得られる反応混合物が、極性非プロトン性溶媒、例えばエーテルにより希釈され、そして得られる沈殿された塩が、濾過により集められる。塩が極性非プロトン性溶媒に溶解され、そして式（Xb）の化合物により処理される。得られる反応混合物が、還流温度で、約２〜約４時間、好ましくは約３時間、加熱される。式（Xc）の化合物が、標準の単離技法、例えば塩形成、濾過及び有機抽出により反応混合物から単離される。
【０１９５】
次に、式（Xc）の化合物が、強酸、好ましくは臭酸により、90℃〜110℃、好ましくは約100℃の温度で、約１〜約３時間、好ましくは約２時間、処理される。次に、式（Xd）の化合物が、反応混合物から標準の単離技法により単離される。
次に、式（Xd）の化合物が、標準の窒素保護条件下で保護され、式（Xe）の化合物が形成され、次に、適切に置換された、式HOR5aのアルコールにより、標準のエステル化条件下で処理され、式（X）の化合物が形成され、これが標準の単離技法により反応混合物から単離される。
【０１９６】
８．式（Z）の化合物の調製：
式（Z）の化合物が、上記式（Im）の化合物の調製に使用される中間体である。それらは、市販されているか、又は下記反応スキーム８に記載のようにして調製され得、ここでR9は上記発明の要約に記載の通りであり、そしてMsはメシルである：
【０１９７】
【化１３】
0004472997.tif 000014
【０１９８】
式（Za）の化合物及びチオ酢酸は、市販されているか、又は当業界に知られている方法に従って調製され得る。
一般的に、式（Z）の化合物が、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、式（Za）の化合物を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、等モル量の塩化メタンスルホニルにより、−30℃〜約80℃、好ましくは周囲温度で、約２〜約６時間、好ましくは約４時間、連続して攪拌しながら、まず処理され、式（Zb）の化合物が形成され、これが標準の単離技法、例えば有機抽出及び溶媒の蒸発により反応混合物から単離される。
【０１９９】
チオ酢酸が、非プロトン性溶媒、例えばメチルホルムアミド中、強塩基、例えば炭酸セシウムの懸濁液に添加される。非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、式（Zb）の化合物の溶液が、前記懸濁液に添加される。得られる反応混合物が、約12〜約18時間、好ましくは約18時間、連続して攪拌される。式（Zc）の化合物が、標準の単離技法、例えば有機溶媒による抽出、濃縮及びカラムクロマトグラフィーによる精製により、反応混合物から単離される。
【０２００】
次に、式（Zc）の化合物が、標準の酸による酸化条件下で酸化され、式（Zd）の化合物が形成され、これが、標準の単離技法、例えば濾過及び溶媒の蒸発により反応混合物から単離される。
非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン及びジメチルホルムアミドの混合物中、式（Zd）の化合物が、約−5℃〜約5℃、好ましくは約0℃の温度に冷却され、そして次に、過剰モル量のハロゲン化アシル試薬、例えば塩化オキサリルにより処理される。得られる反応混合物が、周囲温度で、約２〜約４時間、好ましくは約３時間、攪拌される。次に、式（Z）の化合物が、標準の単離技法、例えば蒸発及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により反応混合物から単離される。
【０２０１】
９．式（IIb）、（IIc）及び（IId）の化合物の調製：
式（IIb）、（IIc）及び（IId）の化合物は、上記発明の要約に記載されるような式（II）の化合物である。それらは、下記反応スキーム９に記載の通りにして調製され、ここでR5、R7及びR9は上記発明の要約に記載されるとおりであり；R4aは、R4について上記発明の要約について記載されるとおりであるが、但し反応性官能基は適切な保護基により保護されており；R6aはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はアラルケニルであり；PG1は適切な窒素保護基であり；そしてXはハロ、好ましくはクロロである：
【０２０２】
【化１４】
0004472997.tif 000015
【０２０３】
式（AA）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法に従って調製され得る。式（S）の化合物は、当業者に知られている方法に従って、又は本明細書に開示される方法により調製され得る。式（Z）の化合物は、上記のようにして調製される。
一般的に、式（IIb）、（IIc）及び（IId）の化合物は、Bartlett, P. A. など., J. Org. Chem. (1990), Vol. 55, p. 6288に記載される方法に類似する態様で、式（AA）の化合物を、まず保護することによって調製され、式（BB）の化合物が生成され、これが、標準の単離技法により反応混合物から単離される。
【０２０４】
約−20℃での非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、式（BB）の化合物が、酸ハロゲン化物試薬、例えば塩基チオニルにより、約−10℃〜約0℃、好ましくは約−5℃の温度で、処理される。得られる反応混合物が、約30分〜１時間、好ましくは約40分間、攪拌される。次に、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、式（S)の化合物が、反応混合物に添加され、そしてその得られる反応混合物が、周囲温度に暖められ、そして約１〜約３日間、好ましくは約３日間、攪拌される。次に、その反応混合物が、塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にされ、そして次に、式（IIb）の化合物が、標準の単離技法、例えば有機抽出、蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により反応混合物から単離される。
【０２０５】
次に、式（IIb）の化合物が、標準の窒素保護解除方法により保護解除され、式（IIc）の化合物が形成される。
塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、約−20℃〜約50℃、好ましくは約0℃の温度で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中、式（IIc）の化合物の溶液に、非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中、式（Z）の化合物を添加する。得られる混合物が、周囲温度で、約30分〜約1時間、好ましくは約30分間、攪拌される。次に、式（IIb）の化合物が、標準の単離技法、例えば濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により反応混合物から単離される。
式（IId）の化合物がさらに、標準の酸加水分解条件下で加水分解され、式（IId）（ここでR6aは水素である）のその対応する化合物が形成される。
【０２０６】
上記発明の要約に示されるような式（I）、（II）及び（III ）の化合物（ここでR1はアルキル、アルケニル、アラルキル又はアラルケニルである）が、式(la), (Ib), (Ic), (Id), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li)及び (Ij)の化合物と、適切なアルキル、アラルケニル、アラルキル又はアラルケニルハロゲン化物とを、強塩基、例えばナトリウムメトキシド又はリチウムジイソプロピルアミンの存在下で反応せしめることによって調製され得る。
【０２０７】
遊離塩基又は酸形で存在する、上記で調製されたような本発明のすべての化合物は、適切な無機又は有機塩基又は酸による処理によりそれらの医薬的に許容できる塩に転換され得る。上記において調製された化合物の塩は、標準の技法によりそれらの遊離塩基又は酸形に転換され得る。本発明のすべての多形体、非晶形、無水物、水和物、溶媒化合物及び塩は、本発明の範囲内に存在することが意図されることは理解される。
【０２０８】
次の調製及び例においては、次の略語及び頭字語が使用され得る：DIEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMF：ジメチルホルムアミド；THF：テトラヒドロフラン；TFA：トリフルオロ酢酸；DMAP：ジメチルアミノピリジン；AIBN：2, 2’−アゾビスイソブチロニトリル；CH3CN：アセトニトリル；CH2Cl2：ジクロロメタン（塩化メチレン）；CHCl3：クロロホルム：DMSO：ジメチルスルホキシド；Et2O：ジエチルエーテル；EDC又はEDCl：１−（３−ジメチルアミ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；MeOH：メタノール；Bu3SnCl：トリブチル錫塩化物；ISnBu3：トリブチル錫ヨウ化物；BSA：ウシ血清アルブミン；HEPES：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸：GEMSA：グアニジノエチル−メルカプト琥珀酸；TMSCl：クロロトリメチルシラン；TMSBr：ブロモチリエチルシラン；NaOH：水酸化ナトリウム；及びHCl：塩化水素。
【０２０９】
次の特定の調製（主に中間体に向けられる）及び例（主に本発明の化合物、医薬組成物及び使用方法に向けられる）は、本発明の実施を助けるためのガイドとして提供され、そして本発明の範囲を制限するものではない。
調製１．式（B）の化合物
A. 230mlのトリエン中、２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）エタン酸エチルエステル（6.5g、23.3mモル）、パラホルムアルデヒド（1.05g）、炭酸カリウム（5.15g、37.3mモル）及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物（0.172g、0.5mモル）の溶液を100℃で４時間、攪拌しながら加熱した。その反応混合物を濾過し、そして濾液を水、１Mの硫酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機層を真空下で蒸発し、5.2gの粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル（5/1のヘキサン/酢酸エチル）を通してのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）プロプ−２−エン酸エチルエステル3.04g（45％）を白色固体として得た。
B. 類似する態様で、式（B）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２１０】
調製２．式（D）の化合物
A. 10mlのクロロホルム中、２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）プロプ−２−エン酸エチルエステル（2.2g、7.55mモル）及びトリ酢酸（5ml）の溶液を18時間、加熱した。その反応混合物を、真空下で蒸発し、そしてシリカゲル（5/1のヘキサン/酢酸エチル）を通してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸エチルエステル0.22g（８％）を、油成物として得た。
B. 類似する態様で、式（D）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２１１】
調製３．式（F）の化合物
A. 4mlのクロロホルム中、２−（４−アミノフェニル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸エチルエステル（0.12g、0.45mモル）の溶液に、DIEA（86μl、0.5mモル）、続いて、N, N’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−N’’−トリフルオロメチル−スルホニルグアニジン（0.175g、0.45mモル）を周囲温度で添加した。その反応混合物を18時間、攪拌し、塩化メチレンにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム及び１Mの硫酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして得られる油状物を、シリカゲル（5/1のヘキサン/酢酸エチル）を通してのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−（N’−ベンジルオキシカルボニル−N’’−トリフルオロメチル−スルホニルグアニジノ）フェニル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸エチルエステル（0.011g、52％）を得た。
B. 類似する態様で、式（F）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２１２】
調製４．式（H）の化合物
A. 100mlの酢酸中、２−（ピリジン−４−イル）エタン酸エチルエステル（10g、60.5mモル）及び酸化白金（250mg）のスラリーを、50psiの水素ガス下で18時間、振盪した。反応混合物を濾過し、そして真空下で蒸発した。得られる油状物を水に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムによりpH8に調節し、そしてテトラヒドロフランにより希釈した。ジ−ｔ−ブチル炭酸水素塩（13.2g、60.5mモル）を添加し、そしてその反応混合物を18時間、攪拌した。反応混合物を真空下で水溶液に濃縮し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、1Mの硫酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、10gの２−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エタン酸エチルエステルを得た。
B. 類似する態様で、式（H）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２１３】
調製５．式（J）の化合物
A. −78℃でのTHF150ml中、リチウムジイソプロピルアミド（20mモル）の溶液に、２−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エタン酸エチルエステル（5.0g、18.4mモル）を添加した。その反応混合物を0℃に1.5時間にわたって暖め、次にホルムアルデヒドガス（約8g）を、前記反応混合物に0.5時間、通した。0.5時間後反応を、10％HClにより停止し、そして揮発性有機物を真空下で蒸発した。シリカゲル（５：１のヘキサン/酢酸エチル）を通しての精製により、純粋な２−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステル（0.40g、８％）を得た。
B. 類似する態様で、式（J）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２１４】
調製６．式（K）の化合物
A. 1mlのジオキサン中、２−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステル（0.40g、1.4mモル）の溶液に、5mlの６NのHClを添加した。その溶液を100℃に18時間にわたって加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、２−（ぺピリジン−４−イル）プロプ−２−エン酸（0.25g、100％）を塩化水素塩として得た。
B. 類似する態様で、式（K）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２１５】
調製７．式（N）の化合物
A. 200mlの無水エタノール中、亜リン酸ナトリウム水和物（17.6g、200mモル）、４−フェニル−１−ブテン（10ml、66.6mモル）、2，2’−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）(1g)、濃硫酸（1ml）の溶液を、17時間、加熱還流した。反応混合物を、油状に濃縮し、水70mlに懸濁し、50％NaOHにより塩基性にし、そして２×70mlのエーテルにより洗浄した。水性層を、濃硫酸により酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、そして濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、そしてアダマンタンアミン（10g、66mモル）を添加した。白色沈殿物を濾過し、10％HClと酢酸エチルとの間に分けた。有機層を濃縮し、４−フェニルブチルホスフィン酸（7.2g）を得た。
B. 類似する態様で、式（N）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２１６】
調製８．式（Q）及び（S）の化合物
A. m−ニトロベンズアルデヒド（27.0g、178.7mモル）及び24gの亜硫酸ナトリウムの10％溶液の混合物を、２Lのフラスコに入れ、そして75mlのエーテルを添加した。得られる混合物を氷−浴において10℃に冷却し、そして20％溶液中、シアン化カリウム（15.0g、230.03mモル）を、30分間にわたって添加した。その混合物を、シアン化カリウムの添加の後、さらに30分間、攪拌した。エーテル層を分離し、そして水性層をエーテルにより抽出した。組合された有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、27.81g（87%）のα−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンアセトニトリル（式Qの化合物）を、淡黄色の油状物とし得た。
【０２１７】
B. 500mlのエーテル中、α−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンアセトニトリル（27.8g、156.1mモル）の溶液に、メタノール（7.6ml、187.3mモル）を添加した。塩化水素ガスにより、飽和されるまで、溶液を泡立てた。溶液は、非均質溶液に変化した。溶液を0℃に冷却し、そして濾過し、固形物を集めた。濾液を、塩化メチレンにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、25.0g（76％）の２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エタン酸メチルエステル（式Sの化合物）を、黄色の固形物として得た。
【０２１８】
C. 200mlのメタノール中、２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エタン酸メチルエステル（11.52g、54.55mモル）の溶液に、メタノール50ml中、溶液として950mgの10％Pd/C、続いてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（13.2g、60.5mモル）を添加した。水素雰囲気を30psiで適用し、そしてその反応を７時間、振盪した。得られる黄色の溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。SiO2フラッシュカラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル/ヘキサン）による精製により、12.9g（84％）の２−ヒドロキシ−２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）エタン酸メチルエステルを、黄色の油状物として得た。
【０２１９】
D. 250mlのメタノール中、２−（３−ニトロ）フェニル−２−ヒドロキシエタン酸メチルエステル（5.57g、26.4mモル）の溶液に、N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−1H−ピラゾール−１−カルボキサミジン（8.15g、26.2mlモル）を添加した。前記反応混合物に、メタノール（10ml）中、10％Pd/C（325mg）を添加した。30psiの水素ガス下での4.5時間の水素化の後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。SiO2フラッシュカラムクロマトグラフィー（10〜100％の酢酸エチル/ヘキサングラジエント）による精製により、9.07g（81％）の２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−ヒドロキシエタン酸メチルエステルを、白色固形物として得た。
E.類似する態様で、式（Q）及び（S）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２２０】
調製９．R3がテトラゾールである本発明の化合物
A. 亜硫酸ナトリウム（24g、230mモル）の10%溶液及び３−ニトロベンズアルデヒド（27g、178mモル）の混合物を、1Lのフラスコにおいて、75mlのエーテル及び100mlのTHFと共に組み合わした。得られる反応混合物を、氷−水浴において10℃に冷却し、そして水75ml中、シアン化カリウム（15g、130mモル）の溶液を、攪拌しながら、30分間にわたって添加した。その反応混合物を、15℃で１時間、攪拌した。有機層を分離し、そして水性層をエーテル（200ml）により抽出した。組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物（29g、163mモル）として、（３−ニトロフェニル）（ヒドロキシ）アセトニトリルを得、これを精製しないで、次の段階に使用した。
【０２２１】
B. 100mlのトルエン中、（３−ニトロフェニル）（ヒドロキシ）アセトニトリル（3.5g、19.6mモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（8g、123mモル）及びBu3SnCl（26ml、98mモル）を添加した。その混合物溶液を、環流下で10時間、加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解し、1NのHClにより酸性化し、そして３×100mlの酢酸エチルにより抽出した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−（３−ニトロフェニル）（ヒドロキシ）メチルテトラゾール（2.0g、9mモル、46％）を黄色の固形物として得た。50mlのメタノール中、５−（３−ニトロフェニル）（ヒドロキシ）メチルテトラゾール（1.3g、5.9mモル）の溶液に、SnCl2（8g、35.4mモル）を添加した。得られる反応混合物を、60℃で20分間、加熱した。反応混合物を真空下で乾燥し、次にイオン交換カラム上で直接的に精製し、５−（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチルテトラゾール（1.0g、5.2mモル、88％）を得、これを次の段階に直接的に使用した。
【０２２２】
C. 30mlのアセトニトリル中、５−（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチルテトラゾール（1.0g、5.2mモル）の溶液に、N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノピラゾール（1.6g、5.2mモル）及びDIEA（1.8ml、10.4mモル）を添加した。得られる反応混合物を55℃で18時間、加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を200mlの酢酸エチル中に取り、次に１Nの硫酸水素ナトリウム及び水により洗浄した。粗混合物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製し、５−（３−N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グラニジノフェニル）（ヒドロキシ）メチルテトラゾール（0.9g、2.0mモル、40％）を得た。
【０２２３】
調製10．式（V）の化合物
A. 火炎により乾燥された2Lの三ツ首丸底フラスコにおいて、40.0g（476mモル）のプロピノール酸メチルエステルを、ILのTHFに溶解し、そして氷浴において冷却した。攪拌された溶液に、10.0g（8.65mモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。得られる混合物に210ml（682mモル）のトリブチル錫水素化物を、追加の漏斗を用いて40〜60分間にわたって滴下した。混合物を、周囲温度で一晩、攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカカラム（ヘキサン）上に直接的に負荷した。
【０２２４】
ヘキサンを、錫副産物（ISnBu3）が除去されるまで、溶出剤として使用した。次に、３：１のヘキサン：塩化メチレンの溶液を、所望する生成物の溶出のために使用した。画分を組合し、そして濃縮し、140g（78％）の２−トリブチル錫プロペン酸メチルエステルを得た；NMR (DMSO-d6) 0.82-0. 86 (dd, J=7.3, 9), 0.93-0. 97 (m, 6), 1.21-1. 30 (m, 6), 1.42-1. 50 (m, 6), 3.31 (s, 3), 5.96-5. 97 (d, J=2.6 Hz, 1), 6.77-6. 78 (d, J=2.6 Hz, 1) ppm。
B. 類似する態様で、式（V）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２２５】
調製11．式（W）の化合物
A. 火炎乾燥されたフラスコにおいて、31.27g（94mモル）の３−ヨード−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルベンゼンを、DMF（500ml）に溶解し、その溶液を攪拌した。この攪拌溶液に、70.2g（187mモル）の２−トリブチル錫プロペン酸メチルエステル、21.6g（187.7mモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Stremから得られた）及び14.2g（74.5mモル）のヨウ化銅を連続的に添加した。得られる反応混合物を、周囲温度で一晩、攪拌した。反応混合物を分離漏斗において、１LのEt2Oにより希釈し、そして500mlの水により分割した。得られる二相混合物を濾過し、沈殿物を除去し、そして抽出を水（４×500ml）により続け、DMFを除去した（合計、約2.5Lの水）。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、暗色シロップを得、これをヘキサン中、５％酢酸エチルに再溶解し、そしてシリカカラム（ヘキサン）上に直接的に負荷した。
【０２２６】
ヘキサン中、５％酢酸エチルによる溶出を、すべての錫種類（ISnBu3及び残る２−トリブチル錫プロペン酸メチルエステル）が除去されるまで、行った。ヘキサン中、10％酢酸エチルによる溶出は、所望する材料の単離を可能にした。画分を組合し、そして濃縮し、23.8g（87％、81.7mモル）の単離された２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）プロペン酸メチルエステルを黄色のシロップとして得、これは、HPLC及びNMRにより純粋である（95％以上）ことが見出された；NMR (DMSO-d6 : 8 1.38 (S, 9), 3.74 (2,3), 4.12 (d, J=6.22 Hz, 2), 5.96 (d, J=1.1 Hz, 1), 6.22 (d, J=1.0 Hz, 1), 7.20-7. 40 (m, 4) ppm。
B. 類似する態様で、式（W）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２２７】
調製12．式（X）の化合物
A. ジフェニルメチルアミン（34ml、0.2モル）を、100mlの無水エタノール中、100％次亜リン酸（13.2g、0.2モル）の溶液に滴下した。得られる混合物を周囲温度で15分間、攪拌し、次に500mlのエーテルにより希釈した。沈殿された塩（45g）を、濾過により集めた。塩（25g、0.1モル）を50mlの無水エタノールに溶解し、そしてイソプロパノール（9ml、0.1モル）（式（Xb）の化合物）を添加した。反応混合物を、環流下で３時間、加熱した。冷却に基づいて、生成物は沈殿物として形成した。生成物を濾過により除去し、そしてエタノール及びエーテルにより洗浄し、１−（ジフェニルメチルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸（式（Xc）の化合物）を、白色固形物（12.5g）として得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２２８】
B. １−（ジフェニルメチルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸（12g）を、100mlの48％臭酸に懸濁し、次に２つの明白な相が分離するまで、100℃で２時間、加熱した。その混合物を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を100mlの水に取った。水溶液を、エーテルにより数回、洗浄し、ジフェニルメチルブロミドを除去し、そして次に、蒸発し、１−アミノ−２−メチルプロピル亜ホスホン酸（式（Xd）の化合物）の溶液80mlを得た。水80ml、１−アミノ−２−メチルプロピル亜ホスホン酸の溶液を、4NのNaOHを用いて、pH9.5に調節し、そしてその溶液を氷浴により0℃に冷却した。
【０２２９】
ベンジルクロロホルメート（7.1ml、47mモル）を、30分間にわたって滴下し、そして得られる混合物を、さらに12時間、攪拌し、この間、pHは、4NのNaOHの定期的な添加によりpH9〜9.5で維持された。反応混合物をエーテル（３×100ml）により洗浄し、過剰のベンジルクロロホルメートを除去した。その水溶液を、濃HClを用いて、pH１に酸性化し、次に酢酸エチル（４×100ml）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、9.2gの１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸を、白色固形物として得、それを、さらに精製しないで、さらなる反応に使用する。
【０２３０】
C. 20mlの無水エタノール中、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸（3.4g、12.5mモル）の溶液を、加熱還流し、そして（R）−（＋）−メチルベンジルアミン（96％のee, 1.5g, 12.5mモル）を添加した。得られる混合物を120mlの酢酸エチルにより希釈した。沈殿物を濾過し、100mlの酢酸エチル及び100mlのエーテルによ洗浄し、真空下で乾燥し、（R）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸を、回転[α]D＝−10.87°（c＝10mg/ml 9:1のDMF−H2O）を有する白色固形物（1.1g）として得た。この材料は、キラルHPLCにより93％のeeであることが見出された。
【０２３１】
D. （R）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸（1.1g、2.8mモル）を、20mlの水に懸濁し、4NのNaOHによりpH＞10に塩基性にし、そしてエーテル（３×50ml）により抽出し、（R）−（＋）−メチルベンジルアミノを除去した。その水溶液を、濃塩酸によりpH1に酸化し、そして酢酸エチル（４×50ml）により抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮し、（R）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸を、白色固形物（0.7g）として得た；1H NMR DMSO-d6 0. 85 (3, d), 0.95 (3, d), 2.03 (1, m), 3.43 (m, 1), 5.03 (2, s), 6.14 (0.5, s), 7.32 (5, m), 7.46 (0.5, s), 7.58 (1, d) ppm。
【０２３２】
E. 15mlのエタノール及び200mlのCH2Cl2中、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸（5.8g、21.4mモル）の溶液に、EDC（5.0g、26mモル）を添加した。得られる反応混合物を周囲温度で30分間、攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を200mlの酢酸エチルに取り、水及びブラインにより洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル亜ホスホン酸エチルエステル（6.2g、20.7mモル、96.8%）を、白色固形物として得、これを、さらに精製しないで使用した。
B. 類似する態様で、式（X）の化合物に類似する化合物を調製する。
【０２３３】
調製13．式（Z）の化合物
A. 1Lの塩化メチレン中、３−フェニルプロピルアルコール（52.5g、386mモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（134ml、772mモル）を添加した。0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（29.73g、386mモル）を滴下した。反応混合物を、周囲温度で４時間、連続して攪拌した。反応混合物を、１Mの硫酸水素ナトリウム、水及びブラインにより洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）及び真空下での溶媒の蒸発の後、得られる黄色のシロップ（75g、96％）を、さらに精製しないで、次の段階に使用した：NMR (CDCI3) 2.15 (q, 2), 2.75 (t, 2), 3.00 (s, 3), 4.24 (t, 2), 7.18 (m, 3) 7.24 (m, 2) ppm。
【０２３４】
B. チオ酢酸（27ml、378mモル）を、DNF（1.5L）中、CS2CO3の懸濁液に添加した。DMF（100ml）中、上記で調製されたメシレート（67.6g、315mモル）の溶液を、前記懸濁液に一部添加し、そしてその反応混合物を、周囲温度で18時間、連続して攪拌し、この間、反応フラスコは、アルミ箔により被覆された。混合物を水（4L）に注ぎ、そして酢酸エチル（５×700ml）により抽出した。組合された有機層を水、炭酸水素ナトリウム（5%、1L）及びブラインにより洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）、続く真空下での濃縮により、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（CH2Cl2）により精製し、油状物（55g、89％）を得た；NMR (CDC13) 1.92 (q, 2), 2.35 (s, 3), 2.72 (t, 2), 2.88 (t, 2), 7.18 (m, 3), 7.24 (m, 2) ppm。
【０２３５】
C. H2O2（水中、30％（320ml））及び酢酸（160ml）の混合物を、320mlの酢酸中、上記で調製されたトリアセテート（55g、283mモル）の溶液に添加した。周囲温度での一晩の攪拌の後、10％Pd/C（2g）を添加し、過剰のペルオキシドを破壊した。セライトを通しての濾過、及び溶媒の蒸発により、粗スルホン酸（66g）を得、これを精製しないで、次の段階で使用した；NMR (CDCI3) 2.12 (q, 2), 2.72 (t, 2), 3.08 (t, 2), 7.12 (m, 3), 7.24 (m, 2) ppm。
【０２３６】
D. 1.22の塩化メチレン及び0℃で冷却されたDMF25ml中、上記で調製されたスルホン酸（66g、330ml）の溶液に、塩化オキサリル（57ml、660mモル）を、１時間にわたって滴下した。反応混合物を、周囲温度で３時間、攪拌した。溶媒を真空下で蒸発し、そして塩化メチレンにより溶出するシリカゲル上での重力カラムにより、３−フェニルプロピルスルホニルクロリド（57g、81％）を淡黄色の油状物として得た；NMR (CDCI3) 2.38 (q, 2), 2.84 (t, 2), 3.62 (t, 2), 7.18 (m, 2) 7.24 (m, 1) 7.36 (m, 2) ppm。
【０２３７】
E. 類似する態様で、式（Z）の化合物に類似する化合物を調製する。
調製14．式（BB）の化合物
A. 2NのNaOH16ml及び水3ml中、（1R）−（＋）−（１−アミノ−２−メチルプロピル）ホスホン酸（2.57g、16.8mモル）、炭酸水素ナトリウム（2.82g、33.6mモル）及び炭酸ナトリウム（3.58g、33.8mlモル）のスラリーを、氷水浴において冷却した。これに、ベンジルオキシカルボニルクロリド（2.4ml、16.8mモル）を添加した。次の２時間、ベンジルオキシカルボニルクロリドの２回の追加のアリコートを添加した（それぞれ2.4ml）。
【０２３８】
周囲温度で16時間の攪拌の後、40mlの2NのHaOHを添加し、そしてその混合物を水とエーテルとに分離した。水性部分をエーテルにより洗浄し、濃HClによりpH2に酸性化し、そして酢酸エチル（2×）及び塩化メチレン（2×）により抽出した。組合された有機抽出物を、飽和NaClにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、4.41g（91％）の（1R）−（＋）−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル）ホスホン酸を、白色発泡体として得た。
B. 類似する態様で、式（BB）の化合物に類似する化合物を調製する。
【実施例】
【０２３９】
例１．式（Ia）の化合物
A. 5mlの塩化メチレン中、２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−（アセチルチオ）−プロパン酸エチルエステル（0.2g、0.54mモル）の溶液に、5mlのトリフルオロ酢酸を添加した。0.5時間後、反応混合物を、真空下で濃縮した。化合物を、シリカゲル（1/1のヘキサン/酢酸エチル）を通してのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−アミノフェニル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸エチルエステル（0.12g、85％）を得た。
【０２４０】
B. 類似する態様で、但し下記例３（D）に記載されるように水酸化アンモニウムによる塩基加水分解の後、次の化合物を調製した：
２−（３−アミノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；NMR (DMSO-d6) 2.32 (t, 1), 2.70 (m, 1), 2.96 (m, 1), 3.63 (m, 1) 6.95 (オーバーラップするピーク, 3) 7.25 (t, 1) ppm。
【０２４１】
例２．式（Ib）及び（Ic）の化合物
A. ガス抜きされたエタノール中、２−（４−（N’−ベンジルオキシカルボニル−N’’−トリフルオロメチルスルホニルグアニジノ）−３−（アセチルチオ）プロパン酸エチルエステルの溶液に、０℃で15分間、塩化水素ガスを泡立てた。その反応混合物を周囲温度に暖め、そして18時間、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、２−（４−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸エチルエステルを、油状物として得、そしてさらに精製しないで次の段階に使用した。
【０２４２】
B. O℃での１：１：１の水/エタノール/テトラヒドロフラン中、２−（４−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸エチルエステル（60mg）の溶液に、LiOH（130mg）を添加した。その反応を、18時間、攪拌し、トリフルオロ酢酸によりpH2に酸性化し、そして分離用HPLCにより精製し、２−（４−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸を、トリフルオロ酢酸塩（15ml）として得た；NMR (D2O) 2.75-2. 83 (dd, 1), 2.98-3. 05 (dd, 1), 3.75-3. 80 (dd, 1), 7.19 (d, 2), 7.32 (d, 2) ppm。
【０２４３】
C. 類似する態様で、式（Ib）及び（Ic）の化合物に類似する次の化合物を調製した：
２−（３−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸, トリフルオロ酢酸塩, NMR (D2O) 3.24 (m, 2), 4.12 (t, 1), 7.60 (m, 4) ppm; 
２−（３−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸, NMR (DMSO-d6) 2.80 (m, 1), 3.08 (m, 1), 3.88 (t, 1), 7.22 (m, 2), 7.28 (m, 1), 7.42 (m, 1), 8.18 (s, 1) ppm; 
(-)-２−（３−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸, NMR (D2O) 2.95 (m, 1), 3.19 (m, 1), 3.90 (t, 1), 7.25 (d, 2), 7.40 (d, 1), 7.51 (t, 1) ppm; 
(+)-２−（３−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸, NMR (D20) 2.98 (m, 1), 3.20 (m, 1), 3.95 (t, 1), 7.30 (d, 2), 7.40 (d, 1), 7.55 (t, 1) ppm; 及び
２−（２−クロロ−５−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸; NMR (D2O) 2.95 (m, 1), 3.15 (m, 1), 4.05 (t, 1), 7.21 (1, d), 7.35 (s, 1), 7.60 (d, 1) ppm。
【０２４４】
例３．式（Id）及び（Ie）の化合物
A. 6mlの１：１のチオ酢酸/イソプロパノール中、２−（ピペリジン−４−イル）プロプ−２−エン酸（0.30g、1.64mモル）の溶液を、24時間、攪拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、粗生成物２−（ピペリジン−４−イル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸を得た。生成物を2mlの水に溶解し、0℃に冷却し、窒素によりガス抜きし、そして2mlの水酸化アンモニウムを添加した。反応混合物を１時間、攪拌し、真空下で濃縮し、そして残渣を10％HClに溶解し、そして分離用HPLCにより精製し、73mgの純粋な２−（ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸を、トリフルオロ酢酸塩として得た；NMR (D2O) 1.30-1. 43 (m, 2), 1.70-1. 90 (m, 3), 2.32-2. 42 (m, 1), 2.50-2. 60 (m, 1), 2.63-2. 72 (m, 1), 2.79-2. 90 (m, 2), 3.22-3. 34 (m, 2) ppm。
【０２４５】
B. 類似する態様で、次の化合物を調製した：
２−（ピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸；NMR (DMSO-d6) 1.19 (q, 1) 1.51 (m, 1) 1.70 (dod, 2) 1.96 (m, 1) 2.33 及び 2.39 (オーバーラップする m, 2) 2.59 and 2.68 (オーバーラップする m, 4) 3.20 (dod, 2) 8.38 (m, 1) 8.64 (m, 1) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 1. 19 (m, 1) 1.51 (m, 1) 1.72 (m, 2) 1.98 (m, 1) 2.32 及び 2.39 (オーバーラップする m, 2) 2.63 (m, 4) 3.17 (m, 1) 8.32 (m, 1) 8.62 (m, 1) ppm。
【０２４６】
C. ２−（ピペリジン−４−イル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸（0.6g、1.72mモル）及びBoc−グリシン−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル（0.52g、1.9mモル）の溶液を、15mlのジオキサンにおいて18時間、攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと１Mの硫酸水素ナトリウムとの間に分離した。有機層を濃縮し、２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニル）−ピペリジン−４−イル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸を得、これを、10mlの１：１の塩化メチレン/TFAに１時間、溶解した。次に、反応混合物を濃縮した。得られる残渣を、水−メタノールに溶解し、0℃に冷却し、そして窒素ガスによりバージした。水性NH4OHを添加し、そして得られる反応混合物を1時間、攪拌し、そして次に、油状物に濃縮した。分離用HPLCによる精製により、65mgの２−（１−（アミノメチルカルボニル）−ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸を得た；NMR (D2O) 1.2-1. 21 (m, 2), 1.51-1. 82 (m, 3), 2.30-2. 40 (m, 1), 2.48-2. 71 (m, 2), 2.90-3. 00 (m, 1), 3.55 (m, 1), 3.82 (m, 2), 4.21 (m, 1) ppm。
【０２４７】
D. ２−（ピペリジン−３−イル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸を、トリフルオロ酢酸に溶解し、そして反応混合物を２時間、攪拌した。溶媒を真空下で除去した。得られる材料を、10mlのCHCl3に溶解し、そして0.48mlのN−メチル−N−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドを添加した。その混合物を窒素ガス下で30分間、攪拌した。トリエチルアミン（0.5ml）及びジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジントリフレート（0.56mg）を添加し、そしてその混合物を３時間、還流した。周囲温度に冷却した後、等体積のTFAを添加し、その溶液を１時間、攪拌した。溶媒を真空下で除去した（出発材料はまだ存在する）。
【０２４８】
混合物をTFAに溶解し、そしてその混合物を一晩、攪拌した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、２種の部分的に分離できるジアステレオマーとして、２−（１−アミジノピペリジン−３−イル）−３−（アセチルチオ）プロパン酸を得た。第１の主要ピークに対応する画分を集め、そしてHPLCにより80％のジアステレオマーAを含むことが見出された。第２の主要ピークは、HPLCにより58％のジアステレオマーBを含んだ。ジアステレオマーを個々に、15mlの水に溶解した。N2を、前記溶液を通して泡立て、そして4mlのNH4OHを添加した。溶液を、１時間、攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして反応混合物を、逆相HPLCにより精製し、２−（１−アミジノピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸を得た；NMR (D2O) 1.63 (m, 1) 1.82 (m, 1) 2.02-2. 30 (overlapping m, 3) 2.82 (m, 1) 3.01 (m, 2) 3.28 (m, 2) 4.01 (m, 2) ppm。
【０２４９】
例４．式（If）の化合物
A. 0℃での塩化メチレン中、４−フェニルブチルホスフィン酸（357mg、1.8mモル）に、DIEA（0.66ml、3.8mモル）、続いてTMSCl（0.47ml、3.8mモル）を添加した。１時間後、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）プロペン酸メチルエステル（0.5g、1.8mモル）を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度に暖めた。５時間後、反応物を、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間に分けた。有機層を0.1Nの硫酸により洗浄し、そして真空下で濃縮した。残渣を、10mlの３：１のTHF：メタノールに18時間にわたって溶解した。反応を濃縮し、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル（845mg）を、白色発泡体として得た。
【０２５０】
B. ２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル（845mg、1.8mモル）を、１MのNaOH（5.3ml、5.3mモル）及びメタノール/THF/水において1.5時間、攪拌した。生成物を、真空下で濃縮した。残渣を10mlの塩化メチレン及びTFA（10ml）に溶解した。45分後、反応混合物を濃縮し、２−（３−アミノフェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸を、粗生成物として得た；NMR (DMSO-d6) 1.30-1. 45 (m, 8), 1.80 (m, 1), 2.35 (m, 1), 3.62 (m, 1), 6.58-6. 65 (m, 3), 7.05 (m, 1), 7.15 (m, 3), 7.23 (m, 2) ppm。純粋な生成物を、分離用逆相HPLCにより得た。
【０２５１】
C. 25mlの塩化メチレン中、２−（３−アミノフェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸トリフルオロアセテート塩（300mg、0.63mモル）に、DIEA（0.44ml）及びN−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（0.3ml、1.6mモル）を添加し、シリルエステルを現場形成した。1.5時間後、反応混合物を、45℃で1.5時間、加熱し、0℃に冷却し、そしてN, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−N’’−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン（260mg、0.66モル）を添加した。反応を40℃で18時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、そして分離用HPLCにより精製し、２−（３−（N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸（70mg）を得た。
【０２５２】
D. ２−（３−（N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸を、9mlの２：１の塩化メチレン：TFAに溶解した。1.5時間後、反応混合物を、濃縮し、そして分離用HPLCにより精製し、２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸を得た；NMR (DMSO- d6) 1.25-1. 60 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.40-2. 50 (m, 2), 3.85 (m, 1), 7.0-7. 45 (m, 9) ppm, (2.9 mg)。
【０２５３】
E. 類似する態様で、次の本発明の化合物を製造した：
2-(3-アミノフェニル)-3-((フェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 2.15 (m, 1), 2.73 (m, 1), 3.75 (m, 1), 6.92 (m, 3), 7.22 (m, 1), 7.55 (m, 2), 7.60 (m, 1), 7.73 (m, 2) ppm; 
2-(3-アミノフェニル)-3-((フェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 0.80 (t, 3), 1.20-1. 40 (m, 8), 1.82 (m, 1), 2.40 (m, 1), 3.78 (m, 1), 6.95-7. 05 (m, 3), 7.25 (m, 1) ppm ; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((フェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 2.42 (m, 1), 2.68 (m, 1), 3.85 (m, 1), 7.00-7. 58 (m, 9) ppm; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((ペンチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 0.8 (m, 3), 1.15-1. 6 (m, 8), 1.95 (m, 1), 2.4 (m, 1), 3.82 (m, 1), 7.0-7. 5 (m, 5) ppm; 
【０２５４】
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((4-メチルフェニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO- d6) 0. 80 (d, 6), 1.10 (m, 2), 1.25-1. 45 (m, 6), 2.02 (m, 1), 2.45 (m, 1), 3.85 (m, 1), 7.05 (m, 1), 7.18 (m, 2), 7.35 (m, 1) ppm; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((3-フェニルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO- d6) 1.15 (m, 2), 1.25 (m, 2), 1.62 (m, 1), 2.20 (m, 2), 3.45 (m, 1), 6.70-7. 00 (m, 9) ppm; 
2- (3-グアニジノフェニル)-3- ( (3-フェニルプロプ-2-エニル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸; NMR (DMSO-d6) 2.0 (m, 1), 2.41 (m, 1), 2.58 (dd, 2), 3.9 (m, 1), 6.12 (m, 1), 6.4 (dd, 1), 7.06-7. 12 (dd, 1), 7.14-7. 24 (m, 3), 7.24-7. 4 (m, 5), 7.48 (m, 3), 9.8 (s, 1) ppm; 
【０２５５】
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((フェニルメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO- d6) 2.0 (m, 1), 2.45 (m, 1), 3.1 (dd, 2), 3.9 (m, 1), 7.15-7. 4 (m, 6) 7.4-7. 6 (m, 4) ppm; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((ペンチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸メチルエステル；NMR (DMSO-d6) 0.81 (m, 3), 1.2 (m, 4), 1.4 (m, 4), 2.0 (m, 1), 2.4 (m, 1), 3.36 (s, 3), 3.89 (m, 1), 7.1 (d, 1), 7.2 (m, 2), 7.38 (t, 1), 7.45 (m, 3) ppm; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((エチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 0. 9 (m, 3), 1.41 (m, 2), 1.98 (m, 1), 2.4 (m, 1), 3.82 (m, 1), 7.0-7. 5 (m, 6) ppm; 
【０２５６】
2- (1-アミノピペリジン-4-イル)-3-メルカプトプロパン酸; NMR (D2O) 1.15-1. 23 (m, 3), 1.58-1. 88 (m, 2), 2.30-2. 40 (m, 1), 2.50-2. 58 (m, 1), 2.67 (m, 1), 2.85-2. 99 (m, 2), 2.62-2. 75 (m, 2) ppm ; 
2- (1- (1-イミノエチル)ピペリジン-4-イル)-3-メルカプトプロパン酸; NMR (D20) 1.18 (m, 1), 1.20-1. 35 (m, 2), 1.60-1. 95 (m, 3), 2.10 (s, 3), 2.31-2. 40 (m, 1), 2.55 (dd, 1), 2.63 (dd, 1), 2.90-3. 11 (m, 2), 3.81 (m, 2) ppm; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((2-フェニルエチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO- d6) 1.78 (m, 2), 2.0 (m, 1), 2.41 (m, 1), 2.7 (m, 2), 3.9 (m, 1), 7.05-7. 6 (m, 11), 9.8 (s, 1) ppm;及び 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((2-(メチルカルボニル)エチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 1.82 (m, 2), 2.0 (m, 1), 2.2 (s, 3), 2.4 (m, 1), 2.58 (m, 2), 3.82 (m, 1), 7.0- 7.6 (m, 10), 9.8 (s, 1) ppm。
【０２５７】
F. 他方では、ホスホン酸ジエチルエステル（465μl、3.6mモル）を、10mlの塩化メチレンに溶解し、そして氷浴において冷却した。トリメチルアルミニウム（トルエン中、2.0M、1.8ml、3.6mモル）を滴下し、そして得られる溶液を20分間、攪拌した。２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）プロペン酸エチルエステル（1.0g、3.43mモル）（本明細書に開示される方法により調製されるような）を、5mlの塩化メチレンに溶解し、そして反応混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩、攪拌した。反応混合物を、40mlの水を含む分離用漏斗中に注いだ。得られる反応混合物を、攪拌し、そして層を分離した。
【０２５８】
氷冷却された0.2NのHCl及び塩化メチレン（それぞれ20ml）を添加し、そして得られる混合物を攪拌した。有機層を分離し、そして水性層を20mlの塩化メチレンにより洗浄した。得られる有機層を組合し、そして40mlの水により洗浄し、そして次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後、濾過し、そして蒸発し、油状物として生成物0.9gを得た。生成物を、塩化メチレン〜塩化メチレン中、10％メタノールのグラジエントにより溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を組合し、そして蒸発し、２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−ジ（エトキシ）ホスフィノイルプロパン酸エチルエステルを、透明な油状物（650mg）として得、これを次の段階に使用した。
【０２５９】
G. ジオキサン中、２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−ジ（エトキシ）ホスフィノイルプロパン酸エチルエステル及び6NのHClを、25mlのフラスコにおいて組合し、そして周囲温度で６時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、油状物を得、真空下で48時間、乾燥し、油状物として630mgの生成物を得た。生成物を、分離用HPLCにより２つのバッチで精製した。画分を組合し、そして蒸発し、油状物を得、これを真空下で一晩、乾燥し、２−（３−アミノフェニル）−３−ジ（エトキシ）ホスフィノイルプロパン酸エチルエステル360mgを、油状物として得、これを次の段階に使用した。
【０２６０】
H. ２−（３−アミノフェニル）−３−ジ（エトキシ）ホスフィノイルプロパン酸エチルエステル（350mg、0.98mモル）、N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グラニジントリフレート（375mg、0.95mモル）、クロロホルム（10ml）及びトリエチルアミン（133.4ml、0.96mモル）を、25mlのフラスコにおいて組合し、そして50℃で27時間、攪拌した。溶媒を蒸発した。得られる残渣を、アセトニトリル/水（8ml）に溶解し、そして分離用クロマトグラフィーにより精製した。画分を組合し、そして油状物に蒸発し、高い真空下で48時間、乾燥し、107mgの２−（３−N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジノフェニル）−３−ジ（エトキシ）ホスフィノイルプロパン酸エチルエステルを得、これを次の段階に使用した。
【０２６１】
I. ２−（３−N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジノフェニル）−３−ジ（エトキシ）ホスフィノイルプロパン酸エチルエステル（107mg、0.19mモル）を、6NのHCl（5ml）と共に組合し、そしてその混合物を80℃に４時間、加熱した。溶媒を蒸発した。得られる残渣（80mg）を、分離用HPLCにより精製した。画分を組合し、そして蒸発し、２−（３−グラニジノフェニル）−３−ホスホノプロパン酸を、油状物（43mg）として得た；NMR (D2O) 2.20 (m, 1), 2.57 (m, 1), 4.11 (m, 1), 7.25 (d, 1), 7.35 (s, 1), 7.40 (d, 1), 7.49 (t, 1) ppm。
J. 類似する態様で、他の式（If）の化合物を調製する。
【０２６２】
例５．式（IIa）及び（III ）の化合物
A. Hoffmann, M., Synthesis (1986), 557Aにより報告される方法に従って、8mlのDMF中、（R）−１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピルホスホン酸（691.0mg、2.41mモル）の溶液を、ドライアイス/メタノール浴を用いて、−20℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（0.21ml、2.88mモル）を添加し、そして−5℃で25分間、攪拌した。ラセミ性２−ヒドロキシ−２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）エタン酸メチルエステル（683.4mg、2.43mモル）を、2mlのDMFにおける溶液として添加し、そして反応を周囲温度に暖めた。４日間（合計87時間の反応時間）の攪拌の後、反応はほとんど完全に達した（95％）。
【０２６３】
この反応混合物に、5mlの飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。この溶液を、エーテルにより２度、洗浄し、濃HClによりpH2に酸性化し、そして酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、生成物及び出発材料の混合物を得た。SiO2ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2、次にメタノール）を通しての精製により、1.1966g（90％）の２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステルを、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０２６４】
B. 11mlのCH2Cl2中、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステル（1.01g、1.84mモル）の溶液に、5mlのTFAを添加した。周囲温度での２時間の攪拌の後、溶液を真空下で濃縮し、そしてCH2Cl2及びメタノールと共に共沸混合し、ジエチルエーテルはの暴露ん基づいて固化する黄色の油状物として生成物を得た。得られるオフホワイトの固形物２−（３−アミノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステルを、さらに精製しないで使用した。
【０２６５】
C. 12mlのCH3CN中、２−（３−アミノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステル（1.0ml、5.74mモル）の溶液に、DIEA（1.0ml、5.74mモル）及びN, N’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−グアニルピラゾール（642.1、1.07mモル）を添加した。56℃での22時間の加熱後、反応を周囲温度に冷却した。その溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、1NのHCl及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物として、２−（３−（N, N’−ジ（ｔ−ジブトキシカルボニル）−グアニジノ）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステルを得、これをさらに精製しないで使用した。
【０２６６】
D. 10mlのメタノール及び5mlの水中、２−（３−（N, N’−ジ（ｔ−ジブトキシカルボニル）−グアニジノ）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステルのスラリーに、LiOH（411.9mg、9.82mモル）を添加した。暗黄色の溶液を２時間、攪拌した後、その反応を１Mの硫酸水素ナトリウムによりpH2に酸性化し、そしてCH2Cl2により３度、抽出した。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物として、２−（３−（N, N’−ジ（ｔ−ジブトキシカルボニル）−グアニジノ）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸を得、これをさらに精製しないで使用した。
【０２６７】
E. 10mlのCH2Cl2中、２−（３−（N, N’−ジ（ｔ−ジブトキシカルボニル）−グアニジノ）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸の溶液に、5mlのTFAを添加した。周囲温度での２時間の攪拌の後、その溶液を真空下で濃縮し、そしてCH2Cl2及びメタノールと共に共沸混合した。分離用HPLCによる精製により２種のジアステレオマーを分離し、そして72.9mg（8%）の１つのジアステレオマー及び90.1mg（10％）の２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸を得た；NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.05 (m, 1), 3.70 (m, 1), 4.80 (AB q, 2: 4.70, 4.90でダブレット), 5.65 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7. 50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm。
【０２６８】
F. 上記に記載されるのと類似する態様で、次の式（IIa）の化合物を調製した：
２−（３−アミノフェニル）−２−（（フェニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；NMR (DMSO-d6) 5.68 (d, 1), 7.30-7. 34 (m, 1), 7.40-7. 46 (m, 5), 7.46-7. 54 (m, 1) ppm；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；NMR (DMSO-d6) 1.00 (m, 6), 2.08 (m, 1), 2. 86 (dd, 1), 3.93 (brs, 3), 5.62 (d, 1), 7.16 (d, 1), 7.28 (s, 1), 7.33 (d, 1), 7.40 (t, 1), 7.47 (m, 2), 7.83 (br s, 2), 9.89 (s, 1) ppm; 及び NMR (DMSO-d6) 1.00 (m, 6), 2.08 (m, 1), 2.87 (dd, 1), 3.68 (br s, 3), 5.64 (d, 1), 7.17 (d, 1), 7.28 (s, 1), 7.31 (d, 1), 7.39 (t, 1), 7.47 (m, 2), 7.83 (br s, 2), 9.89 (s, 1) ppm；
【０２６９】
２−（３−グラニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエチル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）（ホスフィノイルオキシ）エタン酸；(DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.22 (m, 1), 2.38-2. 56 (m, 1), 2. 82-2. 98 (m, 1), 3.10-3. 30 (1 m), 3.20 (1, dd), 3.36-3. 46 (m, 2) 5.62 (d, 1), 7.18-7. 20 (m, 9) 7.50 (m, 2), 9.90 (s, 1) ppm。
【０２７０】
G. （１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル）ホスホン酸（600mg、2.1mモル）を、20mlのDMFに溶解し、ドライアイス/アセトン浴上で-30℃に冷却し、次に塩化スルホニル（0.17ml、2.3mモル）を、その混合物に滴下した。得られる反応混合物を0℃で30分間、攪拌し、次に5mlのDMF中、５−（３−N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノフェニル）（ヒドロキシ）メチルテトラソール（900mg、2.0mモル）の溶液を滴下した。反応混合物を、周囲温度で一晩、攪拌した。反応混合物を200mlの酢酸エチルにより希釈し、３×100mlの水、ブラインにより洗浄した。粗混合物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムにより精製し、２−メチル−１−[１−（３−N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノフェニル）−１−テトラゾリルメトキシ]（ヒドロキシ）ホスフィノイルプロピルカルバミド酸ベンジルエステル（100mg、0.14mモル）を得、これを次の段階に使用した。
【０２７１】
H. 3mlの塩化メチレン中、２−メチル−１−[１−（３−N, N’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノフェニル）−１−テトラゾリルメトキシ]（ヒドロキシ）ホスフィノイルプロピルカルバミド酸ベンジルエステル（100mg、0.14mモル）の溶液に、TFA（0.4ml）を0℃で添加した。反応混合物を5℃で３時間、攪拌した。粗生成物を分離用HPLCにより精製し、TFA塩として、２−メチル−１−[１−（３−グラニジノフェニル）−１−テトラゾリルメトキシ]（ヒドロキシ）ホスフィノイル−プロピルカルバミド酸ベンジルエステルを得た；NMR, DMSO-d6 0. 84 (m, 6), 2.01 (m, 1), 3.72 (m, 1), 4.70 (m, 1), 4.94 (m, 1), 6.76 (d, 1), 7.20-7. 50 (m, 9) ppm。
【０２７２】
例６．式（Ig）の化合物
A. 150mlのCH2Cl2中、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル−亜ホスホン酸エチルエステル（6.2ｇ、20.7mモル）の溶液に、DIEA（6.5ml、47.5mモル）を添加した。その混合物溶液を、氷−水浴上で0℃で冷却した。TMSCI（5.5ml、42.0mモル）を、N2下で滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間、攪拌し、次に再び0℃に冷却した。15mlのCH2Cl2中、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−プロペン酸メチルエステル（6.7g、23.0mモル）の溶液を、前記反応混合物に添加した。
【０２７３】
得られる反応混合物を、周囲温度で18時間、攪拌した。反応を10mlのメタノールにより停止し、次に真空下で濃縮し、そして残渣を300mlの酢酸エチルに採取した。有機相を2Nの硫酸水素ナトリウム、水及びブラインにより洗浄した。溶媒を、真空下で蒸発し、そして粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル（10.7g、18.1mモル、81％）を得た。
【０２７４】
B. 類似する態様で、次の本発明の化合物を調製した：
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.00-1. 15 (m, 3), 1.29 (s, 9), 1.35 (s, 9), 1.80-2. 05 (m, 2), 2.60 (m, 1), 3.60-3. 95 (m, 4), 4.08 (d, 2), 5.00 (m, 2), 7.10 (m, 3), 7.20-7. 40 (m, 7), 7.46-7. 75 (d, 1) ppm。
【０２７５】
C. 類似する態様で、但し標準の加水分解条件下での処理の後、次の本発明の化合物を製造した：
2-フェニル-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル)- プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.80 (m, 1), 2.08 (m, 1), 3.55 (m, 1), 3.80 (m, 1), 4.97 (AB q, 2: doublets at 5.02, 4.95), 7.15-7. 30 (m, 10), 9.85 (s, 1) ppm; 
【０２７６】
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル； NMR (DMSO-d6) 0.88 (d, 6), 1.33 (s, 9), 1.39 (s, 9), 1.75 (m, 1), 2.10 (m, 1), 2.40 (m, 1), 3.52 (m, 1), 3.67 (m, 1), 4.08 (d, 2), 5.02 (q, 2), 7.00-7. 18 (m, 3), 7.20-7. 40 (m, 7) ppm; 及び 
2-テトラヒドロイソキノリニル-3-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1. 78 (m, 1), 2.07 (m, 1), 2.48 (m, 1), 2.92 (m, 2), 3.34 (m, 2), 2.94 (m, 1), 3.54 (m, 1), 3.76 (m, 1), 4.21 (q, 2), 5.01 (m, 2), 7.02-7. 17 (m, 3), 7.31 (m, 4), 7.40 (q, 1), 9.02 (s, 2) ppm。
【０２７７】
例７．式（Ih)の化合物
A. 200mlのメタノール中、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル（10.6g、18.0mモル）の溶液に、Pd/C（10％）（2.1g）を添加した。反応混合物を、H2（50psi）において２〜３時間、水素化した。触媒をセライトパッド上で濾過した。溶媒を真空下で除去し、白色固形物として、白色固形物として、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル（7.1g、15.6mモル、87％）を得た；NMR (DMSO-d6) 0.80-0. 91 (m, 6), 1.05-1. 18 (m, 3), 1.37 (s, 9), 1.46 (m, 1), 1.90 (m, 1), 2.00-2. 20 (m, 1), 2.56-2. 64 (m, 1), 3.56 (s, 3), 3.70-3. 95 (m, 3), 4.08 (d, 2), 7.10-7. 20 (3, m), 7.24 (m, 1), 7.38 (t, 1) ppm。
【０２７８】
B. 類似する態様で、次の本発明の化合物を調製した：
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル； NMR (CD30D) 0.89 (m, 6), 1.3-1. 5 (d, 18), 3.9 (m, 1), 4.2 (s, 2), 7.0-7. 4 (m, 4) ppm；NMR (DMSO-d6) 0.96 (dd, 6), 1.30 (s, 9), 1.38 (s, 9), 1.92 (m, 1), 2.10 (m, 1), 2.50 (m, 1), 2.78 (m, 1), 3.78 (m, 1), 4.08 (d, 2), 7.10 (m, 3), 7.28 (t, 1), 7.38 (t, 1) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 0.96 (dd, 6), 1.30 (s, 9), 1.38 (s, 9), 1.92 (m, 1), 2.13 (m, 1), 2.58 (m, 1), 3.05 (m, 1), 3.80 (m, 1), 4.10 (d, 2), 7.10 (m, 3), 7.28 (t, 1), 7.38 (t, 1) ppm; 及び
【０２７９】
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ-ブチルエステル； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.10-1. 18 (m, 3), 1.29 (s, 9), 1.38 (s, 9), 1.95-2. 05 (m, 2), 2.55-2. 80 (m, 2), 3.76-4. 0 (m, 3), 4.08 (d, 2), 7.10 (m, 3), 7.25 (t, 1), 7.36 (t, 1) ppm。
C. 類似する態様で、式（Ih）の他の化合物を調製する。
【０２８０】
例８．式（Ii）及び（Ij）の化合物
A. 塩化メチレン（10ml）中、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル（344mg、0.75mモル）の溶液に、DIEA（394μl、2.25mモル）、続いてDMAP（3.4mg（約））を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして塩化メチレン中、ベンゼンスルホニルクロリド（200mg、1.13mモル）の溶液を15分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で30分間、攪拌し、そして周囲温度に一晩、暖めた。反応を、塩化メチレンにより希釈し、そして2Nの硫酸水素ナトリウム、水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０２８１】
蒸発により粗残渣（425mg）を得、これを塩化メチレン2.5mlに溶解し、そしてN2下で0℃に冷却した。TMSBr（1ml）を滴下し、そして反応を周囲温度で一晩、攪拌し、メタノールにより停止し、そして蒸発した。得られる残渣を5mlのメタノール/水（１：１）に溶解し、0.25Mの水性LiOH及び300mgのLiOH及び10mlの水により中和した。反応混合物を周囲温度で一晩、攪拌した。溶媒を蒸発し、そして分離用HPLCにより精製し、150mgの２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（フェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸を得た：NMR (DMSO-d6) 0.5-0. 8 (m, 6), 1.8 (m, 1), 1.92 (m, 1), 2.35 (m, 1) 3.25 (m, 1), 3. 82 (m, 1), 4.0 (s, 2), 7.2 (dd, 1), 7.25-7. 4 (m, 3), 7.4-7. 6 (m, 3), 7.8 (m, 3), 8.18 (s, 3) ppm。
【０２８２】
B. 類似する態様で、次の本発明の化合物を調製した：
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル；NMR (DMSO-d6) 0.90 (d, 6), 1.15 (t, 3), 1.29 (s, 9), 1.35 (s, 9), 1.90-2. 10 (m, 4), 2.65 (m, 3), 3.04 (m, 2), 3.38 (m, 1), 3.75 (m, 1), 3.90 (q, 2), 4.08 (d, 2), 7.10-7. 30 (m, 9), 7.35 (t, ), 7.50 (d, 1) ppm。
【０２８３】
C. 類似する態様で、２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピルスルホニルクロリド（160mg、0.45mモル）を、氷−水浴により0℃に冷却された塩化メチレン10mlに懸濁した。3mlの塩化メチレン中、２−（３−（６−ブトキシカルボニルアミノ）−メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（200mg、0.42mモル）の溶液を、前記懸濁液に滴下した。得られる混合物を、周囲温度で一晩、攪拌した。混合物を、2Nの硫酸水素ナトリウム、水及びブラインにより洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、黄色の固形物として、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミンプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（70mg）を得た。
【０２８４】
D. 塩化メチレン（0.5ml）中、２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミンプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（70mg）の溶液に、2mlのTFAを添加し、そして反応混合物を周囲温度で３時間、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留油状物を、HPLCにより精製し、白色固形物として、２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピルスルホニル）−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸20mgを得た；NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.88-2. 10 (m, 2), 2.58 (m, 1), 2.70 (m, 1), 2.90 (m, 1), 3.20-3. 40 (m, 3), 3.85 (m, 1), 3.95 (s, 2), 4.13 (m, 1), 4.90 (m, 2), 7.10-7. 40 (m, 14) ppm。
【０２８５】
E. 類似する態様で、本発明の他の化合物を調製した：
2-（3-（アミノ）メチルフェニル）-3-（（1-（3-フェニルプロピルスルホニル）アミノ-2-メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、メチルエステル； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.91- 2.10 (m, 4), 2.63 (m, 3), 2.93-3. 15 (m, 2), 3.26 (m, 1), 3.55 (s, 3), 3.92-4. 00 (m, 3) 7.10-7. 40 (m, 9) ppm; 及び NMR (DMSO-d6) 0.90 (dd, 6), 1.90-2. 10 (m, 4), 2.64 (m, 3), 2.96-3. 14 (m, 2), 3.26 (m, 1), 3.54 (s, 3), 3.65-4. 00 (m, 3), 7.15-7. 40(m,9)ppm;
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.27 (s, 9), 1.91-2. 10 (m, 4), 2.60 (m, 3), 2.95-3. 13 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.80 (m, 1), 4.08 (m, 2), 7.10-7. 30 (m, 9), 7.36 (q, 1) ppm; 
【０２８６】
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸、メチルエステル； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.28 (s, 9), 1.91-2. 10 (m, 4), 2.60 (m, 3), 2.95-3. 12 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.53 (s, 3), 3.90 (m, 1), 4.06 (m, 2), 7.10-7. 40 (m, 9) ppm;
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸; 
(2R)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-メチルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；[α]D =-26° (c = 9 mg/mL, 1: 1メタノール/水)； NMR (DMSO-d6) 0.92 (d, 6), 1.94 (m, 3), 2.06 (m, 1), 2.61 (m, 3), 2.93-3. 10 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.85 (m, 1), 3.98 (q, 2), 7.15-7. 40 (m, 9) ppm;
【０２８７】
(2S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-メチルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；[α]D = +27° (c = 9 mg/mL, 1: 1メタノール/水)； NMR (DMSO-d6) 0.90 (dd, 6), 1.90-2. 10 (m, 4), 2.65 (m, 3), 2.96- 3.12 (m, 2), 3.26 (m, 1), 3.90 (m, 1), 3.98 (q, 2), 7.15-7. 40 (m, 9) ppm; 
(2R/S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1S)-1-(3-メチルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.90-2. 10 (m, 4), 2.58-2. 70 (m, 3), 2.93-3. 15 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.88 (m, 1), 3.99 (m, 2), 7.15-7. 40 (m, 9) ppm; 
【０２８８】
(2R/S)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1R)-1-(3-メチルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.91-2. 10 (m, 4), 2.63 (m, 3), 2.93-3. 12 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.86 (m, 1), 3.98 (m, 2), 7.15-7. 40 (m, 9) ppm;
(2R)-2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-(((1S)-1-(3-メチルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；[α]D =-23° (c = 9 mg/mL, 1: 1 メタノール/水)； NMR (DMSO-d6) 0.89-0. 95 (dd, 6), 1.92-2. 07 (m, 4), 2.58-2. 72 (m, 3), 2.98-3. 15 (m, 2), 3.24-3. 31 (m, 1), 3.87-3. 93 (m, 1), 4.00-4. 02 (dd, 2), 7.16-7. 41 (m, 10), 8.17 (s, 3) ppm ; 
【０２８９】
(2S)-2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-(((1 S)-1-(3-メチルプロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；[α]D = +22° (c = 9 mg/mL, 1: 1 メタノール/水)； NMR (DMSO-d6) 0.96 (m, 6), 1.80-1. 90 (m, 3), 2.02-2. 10 (m, 1), 2.52-2. 64 (m, 3), 2. 96-3. 08 (m, 2), 3.90 (t, 1), 4.02 (s, 2), 7.14 (m, 3), 7.24 (m, 3), 7.36 (m, 3) ppm; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエチルスルホニルアミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 1.84-2. 10 (m, 3), 2.58 (m, 1), 2.80-2. 96 (m, 2), 3.11-3. 40 (m, 2), 3.78-3. 90 (m, 3), 7.10-7. 30 (m, 9) ppm; 
【０２９０】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(ベンジルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88-0. 94 (m, 6), 1.90-2. 10 (m, 2), 2.50- 2.70 (m, 1), 3.30 (m, 1), 3.90 (m, 1), 4.00 (d, 2), 4.40 (m, 2), 7.20-7. 40 (m, 5), 8.15 (m, 4) ppm; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-(ナフト-1-イル)エチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.80-1. 00 (m, 6), 2.00 (m, 2), 2.65 (m, 1), 3.20-3. 52 (m, 5), 3.82-4. 00 (m, 3) 7.20-7. 40 (m, 6), 7.52-7. 60 (m, 2), 7.80- 8.20 (m, 3) ppm ; 
【０２９１】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-フェニルブチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.96 (m, 6), 1.46-1. 58 (m, 4), 1.92-2. 16 (m, 2), 2.52-2. 64 (m, 3), 3.12-3. 18 (m, 2), 3.20-3. 28 (m, 1), 3.90 (m, 1), 4.02 (m, 2), 7.14 (m, 3), 7.24 (m, 3), 7.36 (m, 3) ppm;
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエテニルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88-1. 96 (m, 6), 2.58-2. 70 (m, 1), 3.21-3. 50 (m, 3), 3.82-3. 92 (m, 1), 3.94-4. 02 (m, 2), 7.16-7. 42 (m, 6), 7.58-7. 62 (m, 3), 8.12-8. 20 (m, 2) ppm; 
【０２９２】
2-（3-（アミノ）メチルフェニル）-3-（（１−ナフチ-1-イルスルホニル）アミノ−2-メチルプロピル）（ヒドロキシ）（ホスフィノイル）プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.32 (d, 3), 0.38 (d, 3), 1.89 (m, 2), 2.50 (m, 1), 3.20-3. 37 (m, 1), 3.83-3. 86 (m, 1), 4.02-4. 03 (m, 2), 7.30-7. 41 (m, 3), 7.52-7. 66 (m, 3), 7.70 (m, 1), 8.14 (m, 5), 8.81 (d, 1) ppm; 
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ-2-メチル- プロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.55-0. 70 (m, 3), 0.70-0. 78 (m, 3), 1.80-2. 00 (m, 2), 2.50 (m, 1), 3.30-3. 48 (m, 1), 3.78-3. 92 (m, 1), 4.00 (m, 2), 7.10-7. 45 (m, 3), 7.70 (m, 1), 7.90 (m, 1), 8.00-8. 40 (m, 3) ppm;
【０２９３】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(4-ペンチルフェニルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.60-0. 90 (m, 6), 1.70-2. 10 (m, 2), 2.50 (m, 1), 3.40 (m, 1), 3.80-3. 90 (m, 1), 4.00 (s, 2), 7.00-7. 60 (m, 6), 7.60-8. 00 (m, 6), 8.10 (s, 1) ppm; 
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピルスルホニル）−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.91-2. 10 (m, 2), 2.57 (m, 1), 2.71 (m, 1), 2.94 (m, 1), 3.18-3. 40 (m, 3), 3.84 (m, 1), 3.94 (m, 2), 4.16 (m, 1), 4.88 (q, 2), 7.10-7. 40 (m, 14) ppm; 
【０２９４】
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(4-ペンチルフェニルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.58-0. 80 (m, 9), 1.20 (m, 4), 1.50 (m, 2), 1.90 (m, 2), 2.30 (m, 1), 2.60 (m, 1), 3.10-3. 40 (m, 2), 3.80-4. 00 (m, 2), 7.10-7. 40 (m, 4), 7.50-7. 70 (m, 2), 8.18 (m, 2) ppm; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(3-(4-メトキシフェニル) プロピルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.89-0. 95 (m, 6), 1.83-2. 10 (m, 4), 2.52-2. 66 (m, 3), 2.92-3. 11 (m, 2), 3.21-3. 31 (s, 1) 3.71 (d, 3), 3.81-3. 92 (m, 1), 4.00-4. 02 (d, 2), 6.79-6. 82 (m, 2), 7.02-7. 10 (m, 2), 7.22-7. 40 (m, 5), 8.16 (s, 3) ppm; 
【０２９５】
2- (3- (アミノ) メチルフェニル)-3- ( (1- (2- (4-メトキシフェニル) エチルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.93-1. 00 (m, 6), 1.92-2. 07 (m, 2), 2.56-2. 69 (m, 1), 2.83-3. 03 (m, 3), 3.11-3. 60 (s, 33) 3.71 (d, 3), 3.87-3. 95 (m, 2), 3.99 (s, 2), 6.82-6. 85 (m, 2), 7.12-7. 18 (m, 2), 7.28-7. 39 (m, 4), 8.14 (s, 3) ppm; 
2- (3- (ヒドラジノカルボニル) フェニル)-3- ( (l- (ベンジルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.86 (m, 1), 2.06 (m, 1), 2.57 (m,1), 3.54 (m, 1), 3.90 (m, 1), 5.00 (q, 2), 7.26 (m, 5), 7.43 (m, 3), 7.77 (m, 2) ppm; 
【０２９６】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(mエチルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.96 (m, 6), 1.80-2. 20 (m, 2), 2.60 (m, 1), 2.95 (m, 3), 3.43 (m, 1), 3.85 (m, 1), 4.00 (m, 2), 7.18-8. 30 (m, 5) ppm; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(メチルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 0.83-0. 91 (m, 6), 1.70-1. 85 (m, 5), 2.10 (m, 1), 3.48 (m, 1), 3.85 (m, 1), 3.99 (m, 2), 7.20-8. 20 (m, 4) ppm;
【０２９７】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(チエニル-2-イルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.6-0. 9 (m, 6), 1.21 (m, 1), 1.7 (m, 1), 1.98 (m, 1), 2.2 (m, 1), 3.9 (m, 1), 3.98 (s, 2), 7.0 (q, 1), 7.06 (q, 1), 7.15 (t, 1), 7.3 (m, 1), 7.58 (dd, 1), 7.78 (dd, 1), 8. 18 (s, 2) ppm; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(4-アセトアミドフェニルsulfonyl)- アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.5-0. 8 (m, 6), 1.9 (m, 1), 2.05 (s, 3), 3.82 (m, 1), 4.0 (s, 2), 7.1-7. 4 (m, 4), 7.6-7. 82 (m, 4), 8.15 (s, 2), 10.25 (s, 1) ppm; 
【０２９８】
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-ベンジルオキシエチルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.84 (m, 6), 1.86-1. 2.16 (m, 2), 2.55-2. 70 (m, 1), 3.23-3. 34 (m, 1), 3.36-3. 46 (m, 2) 3.70-3. 80 (m, 2), 3.80-3. 92 (m, 1), 4.02 (s, 2), 4.46 (m, 2), 7.24-7. 40 (m, 9) ppm;
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(2-ヒドロキシエチルスルホニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 0.84 (m, 6), 1.86-1. 2.16 (m, 2), 3.18-3. 28 (m, 2), 3.72-3. 78 (m, 2), 3. 60-3.82 (m, 1), 4.02 (m, 2), 7.24 (d, 1) 7.26-7. 42 (m, 3) ppm;
【０２９９】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-3-((1-(ベンゾチアジアゾリルするほにる)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸 ;
2-(3-アミノフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル)アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.77-0. 81 (m, 6), 1.80-2. 00 (m, 4), 2.42-2. 58 (m, 3), 2.80-3. 00 (m, 2), 3.20-3. 28 (m, 1), 3.72-3. 90 (m, 1), 6.95-7. 35 (m, 10) ppm; 及び 
2-(3-グアヌジノフェニル)-3-((1-(3-フェニルプロピルスルホニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.82-0. 95 (m, 6), 1.85-2. 10 (m, 4), 2.58- 2.70 (m, 3), 2.90-3. 18 (m, 2), 3.40 (m, 1), 3.84-3. 95 (m, 1), 7.08-7. 50 (m, 10) ppm。
F. 類似する態様で、式（Ii）及び（Ij）の他の化合物を調製する。
【０３００】
G. 類似する態様で、本発明の次の化合物及び式（III ）の化合物を調製した；
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((1-(ベンジルカルボニル) アミノ-3- メチルブチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 0.76-0. 91 (m, 6), 1.37 (m, 1), 1.52 (m, 1), 1.95 (m, 1), 2.45 (m, 1), 3.72 (m, 2), 5.01 (m, 2), 7.14 (m, 2), 7.36 (m, 5), 7.44 (m, 2) ppm; 
2-(3-グアニジノフェニル)-3-(((ベンジルオキシカルボニル) アミノメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル)-プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 2.02 (m, 1), 2.46 (m, 1), 3.24 (m, 2), 3.88 (m, 1), 5.01 (s, 2), 7.11-7. 45 (m, 9) ppm; 
【０３０１】
2- (3-グアニジノフェニル)-3- ( (l- (ベンジルカルボニル) アミノエチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル)-プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 1.17 (m, 3), 1.94 (m, 1), 2.42 (m, 1), 3.67 (m, 1), 3.88 (m, 1), 4.98 (m, 2), 7.14 (m, 3), 7.33 (m, 6) ppm;
2-(3-グアニジノフェニル)-3-((1-(ベンジルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.02 (m, 2), 2.38 (m, 1), 3.56 (m, 1), 3.85 (m, 1), 5.03 (m, 2), 7.11-7. 40 (m, 9) ppm, NMR (DMSO-d6) 0. 90 (m, 6), 1.93 (m, 1), 2.04 (m, 1), 2.42 (m, 1), 3.53 (m, 1), 3.83 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.12 (m, 3), 7.28-7. 38 (m, 8) ppm,及びNMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.92 (m, 1), 2.03 (m, 1), 2.40 (m, 1), 3.55 (m, 1), 3.86 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.13 (m, 3), 7.24-7. 38 (m, 6) ppm; 
【０３０２】
2-(2-クロロ-5-グアニジノフェニル)-3-((1-(ベンジルカルボニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0. 91 (m, 6), 2.10 (m, 2), 2.46 (m, 1), 3.56 (m, 1), 4.26 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.11 (d, 1), 7.24-7. 52 (m, 7) ppm, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.01-2. 18 (m, 2), 2.43 (m, 1), 3.58 (m, 1), 4.24 (m, 1), 5.03 (m, 2), 7.11 (d, 1), 7.24-7. 52 (m, 7) ppm, 及びNMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.01-2. 18 (m, 2), 2.43 (m, 1), 3.58 (m, 1), 4.25 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.12 (d, 1), 7.24- 7.52 (m, 7) ppm; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(ベンジルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ)- ホスフィノイル) プロパン酸,ジアステレオマーの混合物, NMR (DMSO-d6) 0.93 (m, 6), 1.81 (m, 1), 2.05 (m, 1), 2.53 (m, 1), 3.96 (s, 2), 5.00 (s, 2), 7.18-7. 40 (m, 10) ppm; 
【０３０３】
2-(3-グアニジノフェニル)-3-(((1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- フェニルエチル) カルボニルアミノメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸, ジアステレオマーの混合物； NMR (DMSO-d6) 0.95 (m, 6), 1.71-2. 30 (m, 2), 2.60-2. 2.73 (m, 2), 2.90-3. 00 (m, 2), 3.70-3. 85 (m, 2), 4.90 (m, 2), 7.00-7. 60 (m, 14) ppm; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-3-((1-(2-フェニルエチルカルボニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸； NMR (DMSO-d6) 0.76-0. 86 (m, 6), 1.72 (m, 1), 2.07 (m, 1), 2.38-2. 56 (m, 3), 2.74 (m, 2), 3.85 (m, 2), 4.01 (m, 2), 7.11-7. 46 (m, 9), 7.93 (d, 1) ppm; 及び 
【０３０４】
2- (3-グアニジノフェニル)-3- ( ( (l-ベンジルカルボニルアミノ-2-フェニルエチル)- カルボニルアミノメチル) (ヒドロキシ) ホスフィノイル) プロパン酸；NMR (DMSO-d6) 1.97 (m, 1), 2.38 (m, 1), 2.64 (m, 1), 2.88 (m, 1), 3.33 (m, 2), 3.84 (m, 1), 4.23 (m, 1), 4.82 (m, 2), 7.03-7. 46 (m, 14) ppm,及びNMR (DMSO-d6) 1.97 (m, 1), 2.38 (m, 1), 2.64 (m, 1), 2.85 (m, 1), 3.31 (m, 2), 3.83 (m, 1), 4.24 (m, 1), 4.82 (m, 2), 7.01-7. 48 (m, 14) ppm。
【０３０５】
例９．式（IIb）及び（IIc）の化合物
A. 50mlのDMF中、（1R）−（＋）−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル）ホスホン酸（4.27g、14.9mモル）の溶液を、ドライアイス/メタノール浴を用いて、−20℃に冷却した。これに、塩化チオニル（1.20ml、16.5mモル）を添加し、そして反応混合物を-5℃で40分間、攪拌した。２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−ヒドロキシエタン酸メチルエステル（5.60g、13.2mモル）を、15mlのDMFの溶液として、反応混合物に添加し、そして反応を周囲温度に暖めた。３日間の攪拌の後、20mlの飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。溶液を、エーテルにより２度、洗浄し、組合し、そして真空下で濃縮し、生成物及び出発材料の混合物を得た。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（10%〜100％の酢酸エチル/塩化メチレン）により精製し、5.07g（55％）の２−（３−N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステルを得た。
【０３０６】
B. 類似する態様で、式（IIb）の他の化合物を調製する。
C. 13mlのCH2Cl2中、酢酸パラジウム（II）（18mg、0.82mモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.24ml、1.72mモル）及びトリエチルシラン（1.80ml、11.3mモル）を添加した。得られる黒色のスラリーの25分間の攪拌の後、塩化メチレン（3ml）中、２−（３−N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステル（2.93g、4.23mモル）を添加した。反応混合物を、周囲温度で5.5時間、攪拌し、この時点で、反応を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして真空下で一晩、放置し、2.7143g（116％）の２−（３−N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステルを、不純な白色発泡体として得た。
D. 類似する態様で、式（IIc）の他の化合物を調製する。
【０３０７】
例10．式（IId）の化合物
A. 8mlの塩化メチレン中、２−（３−N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステル（300mg、0.53mモル）の溶液に、DIEA（0.44ml、1.06mモル）を添加し、これを氷−水浴により0℃に冷却した。次に、1mlの塩化メチレン中、２−フェニルエテニルスルホニルクロリド（120mg、0.59mモル）の溶液を滴下した。得られる混合物を、周囲温度で30分間、攪拌した。その混合物を、水、2Nの硫酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、黄色の固形物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、黄色の固形物をして、２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グラニジノ）フェニル）−２−（（１−（２−フェニルエテニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸、メチルエステル（220mg）を得た。
【０３０８】
B. 5mlの塩化メチレン中、２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グラニジノ）フェニル）−２−（（１−（２−フェニルエテニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸、メチルエステル（220mg）の溶液に、1mlのTFAを添加した。その反応混合物を、周囲温度で４時間、攪拌し、次に真空下で濃縮し、油状物を得た。その油状物を、2.5mlのメタノールに溶解し、次に3mlの水中、LiOH (100mg)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間、攪拌した。粗生成物を、HPLCにより直接的に精製し、白色固形物（55mg）として、２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエテニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸を得た；NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 2.10 (m, 1), 3.40 (m, 1), 5.63 (m, 1), 7.10-7. 60 (m, 11), 9.80 (d, 1) ppm。
【０３０９】
C. 上記A及びBに記載されるのと類似する態様で、式（IId）の他の化合物を調製する。
D. 4mlの塩化メチレン中、塩化ベンジルスルホニル（101.4mg、0.53mモル）及び２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステル（301.4mg、0.54mモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.13ml、0.93mモル）を添加した。周囲温度で1.5時間の攪拌の後、反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の油状物として、２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステルを得、これを、精製しないで、次の段階に使用した。
【０３１０】
E. 6mlのメタノール及び3mlの水中、２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸メチルエステル（0.53mモル）のスラリーに、LiOH（124.3mg、5.3mモル）を添加した。６時間の攪拌の後、溶液を濃HClによりpH2に酸性化し、そして塩化メチレンにより３度、抽出した。組み合わされた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物として、２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸を得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３１１】
F. 3mlの塩化メチレン中、２−（３−（N’, N’’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）−２−（（１R）−（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸（0.53mモル）の溶液に、TFA（3ml、39mモル）を添加した。周囲温度での1.5時間の攪拌の後、溶液を濃縮した。HPLCによる精製により、33.0mg（12％、４段階）の2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルスルホニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイルオキシ) エタン酸を、白色のふわふわした固体を得た；NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.01 (m, 1), 3.5 (m, 2), 4.54-4. 26 (オーバーラップするAB q, 2), 5.74 (オーバーラップする ダブレット, 1), 7.22 (m, 1), 7.29-7. 46 (m, 14), 9.78 (m, 1)。
【０３１２】
G. 類似する態様で、次の化合物を調製した：
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルアミノチオカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル) (ヒドロキシ) - ホスフィノイルオキシ) エタン酸；NMR (DMSO-d6) 0. 91 (m, 6), 2.11 (m, 1), 4.50-4. 70 (m, 2), 4.94 (m, 1), 5.60 (m, 1), 7.20-7. 40 (m, 9), 8.00 (s, 1), 9.78 (d, 1) ppm。
【０３１３】
H. 類似する態様で、本発明の次の化合物を調製した：
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノエチル) (ヒドロキシ) -  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 1.20 (m, 3), 3.85 (m, 1), 4.90 (AB q, 2), 5.60 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7. 50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm; and NMR (DMSO-d6) 1.20 (m, 3), 3.85 (m, 1), 4.90 (AB q, 2), 5.60 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7. 50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm ; 
2- (3-グアニジノフェニル)-2- ( ( (ベンジルオキシカルボニル) アミノエチル) (ヒドロキシ) -  ホスフィノイルオキシ) エタン酸; NMR (DMSO-d6) 3.40 (m, 2), 4.95 (s, 2), 5.65 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7. 50 (m, 14), 9.80 (s, 1) ppm;   
【０３１４】
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸; NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.05 (m, 1), 3.70 (m, 1), 4.80 (AB q, 2: 4.70でダブレット, 4.90), 5.65 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7. 50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm;
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノhexyl) (ヒドロキシ) -  ホスフィノイルオキシ) エタン酸; ジアステレオマーの混合物； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 3), 1.20 (m, 5), 1.30 (m, 1), 1.45 (m, 1), 1.65 (m, 1), 3.60 (m, 1), 4.70-5. 00 (m, 2,2 AB オーバーラップする四量体), 5.55 (d, 0.5), 5.60 (d, 0.5), 6.95 (d, 0.5), 7.00 (d, 0.5), 7.15 (d, 1), 7.30 (m, 10), 7.50 (m, 3), 10.10 (s, 0.5), 10.15 (s, 0.5) ppm; 
【０３１５】
2- (3-アミノフェニル)-2- ( (l- (ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸, ジアステレオマーの混合物； NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 2.03 (m, 1), 3.75 (m, 1), 4.83-5. 02 (m, 2,2 AB オーバーラップする四量体), 5.46 (d, 0.5), 5.48 (d, 0.5), 6.75 (m, 1), 6.86 (m, 2), 7.12 (m, 1), 7.25 (m, 7) ppm; 
2-(2-クロロ-3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.02 (m, 1), 3.61 (m, 1), 4.80-5. 00 (m, 2), 5.81 (m, 1), 7.10-7. 43 (m, 8) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 0. 80 (m, 6), 2.00 (m, 1), 3. 51 (m, 1), 4. 50-4. 80 (m, 2), 5.81 (m, 1), 6.95-743 (m, 8) ppm; 
【０３１６】
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-1-フェニルメチル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸, ジアステレオマーの混合物；NMR (DMSO- d6) 0.90 (m, 3), 1.20 (m, 5), 1.30 (m, 1), 1.45 (m, 1), 1.65 (m, 1), 3.60 (m, 1), 4.70- 5.00 (m, 2,2 AB オーバーラップする四量体), 5.55 (d, 0.5), 5.60 (d, 0.5), 6.95 (d, 0.5), 7.00 (d, 0.5), 7.15 (d, 1), 7.30 (m, 10), 7.50 (m, 3), 10.10 (s, 0.5), 10.15 (s, 0.5) ppm; 及び NMR (DMSO-d6) 4.78-4. 99 (m, 3: AB q overlapped with m), 5.07 (d, 1), 7.13-7. 39 (m, 18), 7.92 (d, 2), 9.82 (s, 1) ppm; 
2-(2-フルオロ-3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.03 (m, 1), 3.64 (m, 1), 4.80-4. 97 (q, 2), 5.77 (d, 1), 7.20-7. 42 (m, 8) ppm,及び NMR (DMSO-d6/D20) 0.88 (m, 6), 2.02 (m, 1), 3.46 (m, 1), 4.55-4. 83 (q, 2), 5.78 (d, 1), 7.17-7. 37 (m, 8) ppm; 
【０３１７】
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-1-シクロヘキシルメチル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.96-1. 09 (m, 5), 1.51 (d, 1), 1.57 (m, 2), 1.68 (m, 2), 1.80 (d, 1), 3.55 (m, 1), 4.86 (AB q, 2: 4.78でのダブレット, 4.93), 5.52 (d, 1), 6.60 (d, 1), 7.06 (d, 1), 7.19-7. 33 (m, 8), 7.51 (m, 3), 10.32(s,1)ppm;
2-(2-メチル-3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0. 80 (m, 6), 2.04 (m, 1), 2.16 (s, 3), 3.55 (m, 1), 4.63-5. 05 (m, 2), 5.78 (m, 1), 7.12-7. 38 (m, 8) ppm; NMR (DMSO- d6) 0.80 (m, 6), 2.04 (m, 1), 2.16 (s, 3), 3.55 (m, 1), 4.93-5. 00 (m, 2), 5.78 (m, 1), 7.12- 7.38 (m, 8) ppm; NMR (DMS DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 2.04 (m, 1), 2.16 (s, 3), 3.64 (m, 1), 4.84 (dd, 2), 5.60 (d, 1), 7.26 (m, 8), 9.42 (t, 1) ppm; 及び NMR (DMSO-d6) 0.88 (d, 6), 2.06 (m, 1), 2.18 (s, 3), 3.64 (m, 1), 4.90 (dd, 2), 5.56 (d, 1), 7.38 (m, 8), 9.36 (s, 1) ppm ; 
【０３１８】
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-3-メチルブチル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸; NMR (DMSO-d6) 0.74 (d, 3), 0.82 (d, 3), 1.37 (m, 1), 1.51 (m, 2), 3.73 (m, 1), 4.85 (AB q, 2: 4.76でのダブレット, 4.95), 5.60 (d, 1), 7.15 (d, 1), 7.25-7. 43 (m, 14), 9.86 (s, 1) ppm; 
2-(3-(アミノ) メチルフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.86 (m, 6), 2.06 (m, 1), 3.64 (m, 2), 3.92 (s, 2), 4.90 (m, 2), 5.60 (q, 1), 7.34 (m, 8), 7.50 (s, 1), 8.46 (bs, 2) ppm; 
【０３１９】
2-(3-(グアニジノメチル) フェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 2.06 (m, 1), 3.70 (m, 1), 4.36 (d, 2), 4.96 (dd, 2), 5.60 (d, 1), 7.30 (m, 9), 7.94 (t, 1) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.12 (m, 1), 3.85 (m, 1), 4.46 (d, 2), 5.06 (dd, 2), 5.68 (d, 1), 7.40 (m, 9), 8.06 (t, 1) ppm; 
2-(3-(1-イミノエチルアミノフェニル))-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.83 (m, 6), 2.02 (m, 1), 2.30 (s, 3), 3.58 (m, 1), 4.78-4. 90 (m, 2), 5.60 (m, 1), 7.20-7. 43 (m, 9) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 0.80 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.30 (s, 3), 3.60 (m, 1), 4.80-4. 90 (m, 2), 5.60 (m, 1), 7.20-7. 45 (m, 9) ppm; 
【０３２０】
2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) メチルフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.36 (s, 9), 2.04 (m, 1), 3.72 (m, 1), 4.08 (m, 2), 4.88 (m, 1), 5.00 ( m, 1), 5.56 (m, 1), 5.68 (d, 1), 7.30 (m, 11) ppm; 
2-(3-(エトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸；NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 1.20 (t, 3), 2.04 (m, 1), 3.76 (m, 1), 4.08 (q, 2), 4.20 (s, 2), 4.90 (m, 1), 5.08 ( m, 1), 5.62 (t, 1), 7.30 (m, 11) ppm; 
【０３２１】
2-(3-(イソプロポキシカルボニルアミノ) メチルフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.14 (d, 6), 2.04 (m, 1), 3.72 (m, 1), 4.22 (s, 2), 4.74 9m, 1), 4.86 (m, 1), 4.96 (m,1),5.52(t,1),7.30(m,11)ppm;
2-(3-(2,2-diメチルプロピルカルボニルアミノ)メチルフェニル)-2-((1-(ベンジルオキシカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 0.96 (s, 9), 2.02 (s, 2), 2.08 (m, 1), 3.73 (m, 2), 4.26 (m, 2), 4.91 (m, 1), 5.04 (m, 1), 5.58 (dd, 1), 7.23-7. 37 (m, 10), 8.27 (m,1)ppm;
【０３２２】
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(2-フェニルエチルカルボニル)アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.40 (m, 2), 2.80 (m, 2), 5.00 (m, 1), 5.40 (m, 1), 7.25-7. 50 (m, 11), 7.60 (d, 1), 8.40 (s, 3), 9.75 (s, 1) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.40 (m, 2), 2.80 (m, 2), 5.00 (m, 1), 5.40 (m, 1), 7.25-7. 50 (m, 12), 8.40 (s, 3), 9.75 (s, 1) ppm; 
2-(3-グアニジノフェニル)-2-((1-(2-フェニルエテニルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ) エタン酸, ジアステレオマーの混合物； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.10 (m, 1), 4.10 (m, 1), 5.00 (m, 2), 5.65 (m, 1), 6.60 (m, 1), 7.05-7. 60 (m, 14), 9.70 (s, 0.5), 9.75 (s, 0.5) ppm; 
【０３２３】
2- (3-グアニジノフェニル)-2- [ (1- (1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2- (4- ヒドロキシフェニル) エチルカルボニル) アミノ-2-メチルプロピル)- (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ] エタン酸；NMR (DMSO-d6) 0.83 (d, 3), 0.90 (d, 3), 2.05 (m, 1), 4.00 (m, 1), 4.15 (m, 1), 4.89 (s, 2), 5.57 (d, 1), 6.62 (d, 2), 7.04 (d, 2), 7.19-7. 45 (m, 13), 7.65 (m, 1), 9.14 (s, 1), 9.67 (s, 1) ppm; 
2- (3-グアニジノフェニル)-2- [ (1- (1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ] エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.86 (d, 3), 0.92 (d, 3), 2.01 (m, 1), 2.83 (AB q, 2), 4.05 (m, 1), 4.28 (m, 1), 4.89 (s, 2), 5.57 (d, 1), 7.14 (m, 5), 7.25 (m, 10), 7.37 (m, 5), 7.83 (d, 1), 9.70 (s, 1) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 0.86 (d, 3), 0.92 (d, 3), 2.01 (m, 1), 2.83 (AB q, 2), 3.94 (m, 1), 4.20 (m, 1), 4.88 (s, 2), 5.56 (d, 1), 6.52 (m, 1), 7.14 (m, 4), 7.25 (m, 10), 7.37 (m, 4), 7.51 (d, 1), 7.60 (d, 1), 9.69 (s, 1) ppm; 
【０３２４】
2-(2-フルオロ-3-グアニジノフェニル)-2-[(1-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル) アミノ- 2-メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ] エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.77-0. 88 (m, 6), 2.05 (m, 1), 2.52 (m, 1), 2.79 (m, 1), 3.94 (m, 1), 4.23 (m, 1), 4. 83 (m, 2), 5.71 (m, 1), 7.09-7. 48(m,13)ppm;
2-(3-グアニジノフェニル)-2-[(1-(1-フェニルカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル)アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ] エタン酸； ジアステレオマーの混合物； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.05 (t, 3), 2.05 (m, 1), 2.80 (d, 2), 3.80 (m, 2), 3.95 (m, 1), 4.20 (m, 1), 4.85 (dd, 2), 5.55 (m, 1), 7.10-7. 45 (m, 13), 7.60 (m, 1), 9.85 (m, 1) ppm; 
【０３２５】
2- (3-グアニジノフェニル)-2- [ (1- (1-エトキシカルボニルアミノ-2-フェニルエチルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ] エタン酸, ジアステレオマーの混合物； NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.05 (t, 3), 2.05 (m, 1), 2.80 (d, 2), 3.80 (m, 2), 3.95 (m, 1), 4.20 (m, 1), 4.85 (dd, 2), 5.55 (m, 1), 7.10-7. 45 (m, 13), 7.60 (m,1),9.85(m,1)ppm;
2-(3-グアニジノフェニル)-2-[(1-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピルカルボニル)-アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ] エタン酸； NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.51 (m, 1), 1.65 (m, 1), 2.03 (m, 1), 3.85 (m, 2), 4.05 (m, 1), 4.20 (m, 1), 5.00 (m, 2), 5.46 (d, 1), 7.00 (m, 1), 7.07 (m, 1), 7.15-7. 46 (m, 21), 9.64 (s, 1) ppm, 及び NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.51 (m, 1), 1.65 (m, 1), 2.03 (m, 1), 3.85 (m, 2), 4.05 (m, 1), 4.20 (m, 1), 5.00 (m, 2), 5.46 (d, 1), 7.00 (m, 1), 7.07 (m, 1), 7.15-7. 46 (m, 21), 9.64 (s, 1) ppm; 及び 
【０３２６】
2-(3-(アミノ)メチルフェニル)-2-[(1-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピルカルボニル) アミノ-2- メチルプロピル) (ヒドロキシ)  ホスフィノイルオキシ] エタン酸, ジアステレオマーの混合物；NMR (CD30D) 0.98 (m, 6), 1.75 (m, 1), 1.92 (m, 1), 2.18 (m, 1), 2.63 (m, 2), 4.04 (m, 3), 4.15 (m, 1), 5.13 (m, 2), 5.73 (dd, 1), 7.11-7. 36 (m, 12), 7.45 (m, 1), 7.53 (s, 1) ppm。
【０３２７】
例11．
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
A.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ラクトース                    79.5％
ステアリン酸マグネシウム       0.5％
上記成分を混合し、そしてそれぞれ100mgを含むようハードシェルゼラチンカプセルに分散し、ここで１つのカプセルは合計の毎日の投与量を近い。
【０３２８】
B.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ステアリン酸マグネシウム       0.9％
澱粉                            8.6％
ラクトース                     69.6%
PVP(ポリビニルピロリジン)       0.9%
上記成分（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）を組合し、そして粒質化液体として水を用いて、粒質化する。次に、配合物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合し、そして適切な錠剤化機械により錠剤を形成した。
【０３２９】
C.   成分
本発明の化合物                 0.1g
プロピレングリコール          20.0g
ポリエチレングリコール400     20.0g
ポリソルベート80               1.0g
水                            100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の水を、攪拌しながら添加し、100mlの溶液を得、これを濾過し、そしてビンに詰める。
【０３３０】
D.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物              20.0％
ピーナツ油                  78.0％
Span60                       2.0％
上記成分を溶融し、混合し、そしてソフト弾性カプセル中に充填する。
E.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                           1.0％
メチル又はカルボキシメチルセルロース     2.0％
0.9％塩溶液                              100ml（十分）
本発明の化合物を、使用の前、セルロース/塩溶液に溶解し、濾過し、そしてビン詰めする。
【０３３１】
例12．
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、非経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分
本発明の化合物                          0.02g
プロピレングリコール400                20.0g
ポリエチレングリコール400              20.0g
ポリソルベート80                        1.0g
0.9％塩溶液                            100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の0.9％塩溶液を、攪拌しながら添加し、100mlのI.V.溶液を得、これを0.2μmの膜フィルターを通して濾過し、そして減菌条件下で包装する。
【０３３２】
例13．
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、坐剤形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分                                 ％wt/wt
本発明の化合物                        1.0％
ポリエチレングリコール1000           74.5％
ポリエチレングリコール4000           24.5％
成分を一緒に融解し、そして蒸気槽上で混合し、そして鋳型中に注ぎ、2.5gの合計重量にする。
【０３３３】
例14．
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、吸入剤のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
超部粉砕された本発明の化合物           1.0％
超微粉砕されたラクトース              99.0％
成分を微粉砕し、混合し、そして用量ポンプを備えた吸入器にパッケージする。
【０３３４】
例15．
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、噴霧化形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                       0.005％
水                                  89.995％
エタノール                          10.000％
本発明の化合物を、エタノールに溶解し、そして水と共にブレンドする。次に、製剤を、用量ポンプを備えたネブライザーにパッケージする。
【０３３５】
例16．
この例は、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む、エアロゾルのための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                        0.10％
噴射剤11/12                          98.90％
オレイン酸                            1.00％
本発明の化合物を、オレイン酸及び噴射剤に分散する。次に、得られる混合物を計量弁を備えたエアロゾル容器中に注ぐ。
【０３３６】
例17．インビトロアッセイ
本発明の化合物を、Hendriks など.,"Colorimetric assay for carboxypeptidase N in serum", Clinica Chimica Acta (1986), Vol. 157, pp. 103-108 及び Zhao など.,"Identification and characterization of two thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor isoforms", Thromb. Haemost. (1998), Vol. 80, pp. 949-955に記載される方法に従って、インビトロアッセイにおいて試験した。
【０３３７】
血清カルボキシペプチダーゼBの活性化：
次の試薬を、合計体積200μlで一緒に混合した：
20μlの血漿カルボキシペプチダーゼB（1mg/ml又は16.67μM）    最終1.67μM
10μlヒトトロンビン（0.2μM）                      最終10nM
5.3μlのヒトトロンボモジュリン（1.89μM）  最終50nM
165μlの活性化緩衝液（200mMのHEPES、pH7.8/150mMのNaCl/5mMのCaCl2）
上記混合物を、周囲温度で15分間インキュベートした。活性化工程を、2μlのPPACK、すなわちD−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン（100μM、最終1.0μM）の添加により停止した。次に、その混合物を、0.1%のBSAを含む活性化緩衝液により、1：36に希釈した。得られる希釈された混合物を氷上で保持した。
【０３３８】
活性化された血漿カルボキシペプチダーゼ活性についてのアッセイ：
下記のものを混合した：
36μlの本発明の化合物（33mMのHEPES（pH7.8）において1.67×10μM）；
12μlの上記で調製された活性化された血漿カルボキシペプチダーゼB混合物（最終33ng/アッセイ又は15.7nM）。[35μM（IC50）のGEMSAを正の対照として使用した]。
[DMSO/緩衝液（最終１％）をブランクとして使用した]。
【０３３９】
得られるサンプル混合物を、周囲温度で２分間インキュベートした。そのサンプル混合物に、12μlの5mMのヒプリル−Argを添加した（最終1mM（＝Km））。得られるサンプル混合物を、周囲温度で30分間インキュベートした。反応の最後で、生成物、すなわち馬尿酸を、混合物に次のものを添加することによって、色原体に転換した：
80μlの0.2Mのリン酸ナトリウム緩衝液（pH8.3）；
60μlの3%の塩化シアヌル（ジオキサン中）（w/v）。
サンプルを十分に混合し、そして次に、150μlのアリコートを、新しいウェルに移した。サンプルの光学密度を382nmで測定した。
本発明の化合物は、このアッセイにおいて試験される場合、活性化された血漿カルボキシペプチダーゼBの活性を阻害する能力を示した。
【０３４０】
例18．インビトロアッセイ
次のインビトロ血漿凝集溶解アッセイを、Nagashima など.,"An inhibitor of activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor potentiates tissue-type plasminogen activator-induced thrombolysis in a rabbit jugular vein thrombolysis model", Thrombosis Research (2000), Vol. 98, pp. 333-342に記載される方法に類似する方法に従って行った。
【０３４１】
ヒト又はウサギ血小板−不十分血漿を、クエン酸処理された血液（3.8％クエン酸ナトリウムによる９：１（v/v））の周囲温度及び1500gでの15分間の遠心分離により得た。96ウェルマイクロタイタープレートにおいては、30μlのクエン酸処理された血漿を、20mMのHEPES（pH7.0）中、50nMのトロンボモジュリン及び種々の濃度のインヒビター、75mMのNaCl及び0.005%のTWEEN80と共に混合した。混合物をすぐに、トロンビン（最終の2.5NIH単位/ml）、CaCl2（最終17mM）及び組織型プラスミノーゲン活性化因子（最終、0.03〜0.07μg/mlの範囲）を、別々のアリコートで含むもう１つのウェルに添加した。混合物の合計体積は120μlであった。405nmでの吸光度を、SpectraMAX 250 Microplate Spectrophotometer (Molecular Device Corporation, Sunnyvale, CA)を用いて、１時間ごとに37℃で測定した。溶解時間は、吸光度が凝集の後に達するプラトーと完全な溶解で達する基線値との間の差異の半分である時間として定義された。
【０３４２】
血漿におけるインヒビターの安定性を試験するために、インヒビターを、アッセイにおいて試験される前、種々の時間、いくつかのアッセイにおける血漿と共にプレインキュベートした。
本発明の化合物は、このアッセイにおいて試験される場合、血漿と共にプレインキュベーションを行うことによって及びそれを行わないで、組織型プラスミノーゲン活性化因子により誘発される凝集溶解を増強する能力を示した。
【０３４３】
例19．インビボアッセイ
次のインビボアッセイを、Nagashima など.,"An inhibitor of activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor potentiates tisse-type plasminogen activator-induced thrombolysis in a rabbit jugular vein thrombolysis model", Thrombosis Research (2000), Vol. 98, pp. 333-342に記載される方法に類似する方法に従って行った。
【０３４４】
ウサギ頸静脈血栓崩壊モデルを、Nagashimaなど. に記載の通りにして設定した。ニュージーランド白ウサギ（約2.5kgの体重）を、酸素中、５〜８％イソフルオランの混合物により麻酔し、そして酸素中、0.5〜2.5%イソフルオラン下で維持した。顔面静脈、右及び左耳縁静脈を、それぞれクエン酸処理された完全血液の供給、本発明の化合物の静脈内注入、及び血液サンプルの収集のためにカニューレ挿入した。血栓閉塞を、300μlのクエン酸処理された自己由来の完全血液（3.8%クエン酸ナトリウムにより９：１に希釈）及び80μlのトロンボプラスチン並びにCa2+の混合物を、頸静脈の2cmの単離されたセグメント中に、顔面静脈におけるカニューレを通して注入することにより導いた。
【０３４５】
10分後、綿糸を、血栓を特定位置に保持するために血栓を通して挿入した。血栓を、血流の再確立及び本発明の化合物の注入の開始の前、30分間、成熟せしめた。血液サンプルを、化合物の血漿レベルを測定するために、血栓形成（時間０サンプルとして示される）の前、及び化合物の投与の開始の後、1, 10, 30, 60及び90分で、3.8%クエン酸塩（９：１、v/v）及びPPACK（１μM）において収集した。化合物及びビークルを、ボーラス注入として、続いて90％の一定の注入として投与した。90分の最後で、血栓を、湿量測定のために除去した。
【０３４６】
動物を４つのグループん分けた。グループ１の動物は、塩溶液のみを受けた。グループ２の動物は、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−PA）のみを受けた。グループ３の動物は、ｔ−PA及び本発明の化合物を受けた。グループ４の動物は、ｔ−PA及び正の対照（カルボキシペプチダーゼの小タンパク質インヒビター）を受けた。結果の統計的分析を、ノンパラメトリックのクラスカル−ワリスの片道分散分析、続くマン−ホイットニーのU−テストを用いて行った。
【０３４７】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて試験される場合、血栓の溶解を可能にする能力を示した。
本発明はその特定の態様に関して記載されて来たが、種々の変更が行われ得、そして同等のものが本発明の範囲内で置換され得ることは、当業者により理解されるべきである。さらに、多くの修飾が特定の情況、材料、組成物、工程、工程段階、目的物、及び本発明の範囲を適合するために行われ得る。すべてのそのような修飾は、本発明の範囲内である。