(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
0004515911.tif 000039
（式中
XはOであり;
QはOであり;
Rは、置換または非置換メタビフェニルであり、ここで前記置換基は、ハロゲン、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、ならびにフルオロ(C1〜C4)アルキルからなる群より選択され、かつ、前記R'、R''、R'''およびR''''は、水素、および非置換飽和(C1〜C8)アルキルより独立して選択され;
R1は非置換飽和シクロアルキルであり；
R2はHである。）
【請求項２】
R1がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がシクロヘキシルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
ビフェニルが、ハロゲン、非置換飽和アルキル、アミノ、アミド、またはトリフルオロメチルで置換されている、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
ビフェニルが非置換である、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
化合物が下記式を有する、請求項1記載の化合物:
0004515911.tif 000040
（式中、
Ra1およびRa2は、H、ハロゲン、非置換不飽和アルキル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、アミノ、およびカルボキサミドからなる群より独立して選択され;および
RbはH、非置換飽和アルキル、およびカルボキサミドか選択される。）
【請求項７】
Ra1およびRa2が、ハロゲン、非置換不飽和アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、およびカルボキサミドからなる群より独立して選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
Rbが、メチル、アミノ、およびカルボキサミドからなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
Ra1、Ra2、およびRbが、下記a)〜m)で示される基の組み合わせのいずれかである、請求項6記載の化合物：
a) Ra1がフェニル、Ra2がH、およびRbがH；
b) Ra1がフェノキシ、Ra2がH、およびRbがH；
c) Ra1がH、Ra2がメチル、およびRbがH；
d) Ra1がH、Ra2がトリフルオロメチル、およびRbがH；
e) Ra1がH、Ra2がアミノ、およびRbがH；
f) Ra1がメチル、Ra2がH、およびRbがH；
g) Ra1がH、Ra2がフルオロ、およびRbがH；
h) Ra1がトリフルオロメチル、Ra2がH、およびRbがH；
i) Ra1がアミノ、Ra2がH、およびRbがH；
j) Ra1がカルボキサミド、Ra2がH、およびRbがH；
k) Ra1がフルオロ、Ra2がH、およびRbがH；
l) Ra1がH、Ra2がH、およびRbがメチル；または
m) Ra1がH、Ra2がH、およびRbがカルボキサミド。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体、および請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における不安を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
哺乳動物における疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物における抑鬱を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
哺乳動物における食欲障害の治療または食欲の制御のための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0004515911.tif 000041
（式中、
XはOであり;
QはOであり;
Rは置換または非置換メタビフェニルであり、ここで前記置換基はハロゲン、非置換不飽和アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、およびカルボキサミドからなる群より選択され；
R1はシクロヘキシルであり；
R2はHである。）
【請求項１６】
ビフェニルの置換基が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、およびカルボキサミドからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、N-シクロヘキシル3'-カルボキサミド ビフェニル-3-イル カルバメート、またはその薬学的に許容される塩である、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体、および請求項15〜17のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における不安を治療するための薬剤の製造における、請求項15〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
哺乳動物における疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項15〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
哺乳動物における抑鬱を治療するための薬剤の製造における、請求項15〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
哺乳動物における食欲障害の治療または食欲の制御のための薬剤の製造における、請求項15〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
連邦政府が後援した研究または開発の下で行われた発明の権利に関する記載
本研究は、部分的に、米国国立衛生研究所が授与した認可番号DA12413、DA12447、およびDA12653の下、政府の支援で行われた。政府は、本発明について、一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願
本願は、2002年10月7日付けで出願された米国特許仮出願第60/417,008号の恩典を主張するものである。本願は同様に、2003年3月27日付けで出願された米国特許出願第10/112,509号および2003年8月15日付けで出願された米国特許出願第10/642,462号に関する。これらのそれぞれの開示は、その全体が組み入れられる。
【０００３】
発明の背景
不安は、病理学的には恐怖の一種(counterpart)であり、気分、思考、行動、および生理機能の障害を伴うことが多い。恐怖は通常、環境中の脅威の認識により引き起こされるが、不安障害は通常、環境からの脅威により刺激されたのではない恐怖または環境からの脅威に極めて不釣り合いな恐怖に伴って生じる。
【０００４】
不安障害は、最も一般的な精神障害の一つであり、生活の質を大いに制限する可能性がある。不安障害の場合、極端なまたは病的な不安は一般に、気分または感情表現の主な障害である。そのような障害には、以下に限定されることはないが、パニック障害(広場恐怖症の病歴を伴うおよび伴わない)、広場恐怖症(パニック障害の病歴を伴うおよび伴わない)、全般性不安障害、特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、急性ストレス障害、および心的外傷後ストレス障害が含まれる。さらに、不安に起因した特徴を伴う適応障害、一般的健康状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、および残りの部類の特定不能の不安障害がある(DSM-IVを参照されたい)。
【０００５】
認知行動療法は、不安障害の多くの患者に有益とすることができる(Chambless et al., 1998)。ベンゾジアゼピン、抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤および新規化合物ブスピロン(Lydiard et al., 1996)が、不安および不安障害の処置で使用され、ある程度成功してきた。精神療法と薬物療法とを組み合わせる処置は同様に、有益である(March et al., 1997; American Psychiatric Association, 1998)。そのような精神療法的処置を制限している一つには、その費用およびそのような処置に参加するのを患者が嫌がることがあった。大部分の薬物処置は、薬物、特に、重要なクラスのベンゾジアゼピンに依存するが、それらの薬物にはある種の中毒または乱用の可能性がある。抗不安薬種は相対的に数が少ないので、不安および不安障害を処置するためのさらなる治療薬が必要である。
【０００６】
不安は、動物モデルを利用できる数少ない精神障害の一つである。研究者は、肉体的または心理社会的ストレス因子を操作することにより、試験動物でヒトの不安の症候を再現することができる。これらの動物モデルにより、抗不安活性を目的に化合物をスクリーニングするための手段が得られる。不安障害の多数の神経化学変化の認識の増加を考慮に入れると、多くの新しいクラスの薬物がそのようなスクリーニングを通じて開発される可能性が高い。
【０００７】
大麻の精神活性構成成分であるΔ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)は、ヒトにおいて、CB1カンナビノイド受容体により媒介される自覚的な感情反応を引き起こすことから、内在性カンナビノイドが、気分および感情の調節に寄与している可能性が示唆される。しかしながら、Δ9-THCの一定しない効果、つまりその効果は、用量に応じて、弛緩および陶酔から不安およびパニック発作にまで及び、これらの結果の解釈を分かりにくくして、直接作用性のカンナビノイドアゴニストの治療効果の可能性を制限している。
【０００８】
エタノールアミンとのアラキドン酸の天然アミドであるアナンダミドは、内在性カンナビノイド物質の主要な基準を全て満たす(Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)): これは刺激を受けたニューロンによる要求に応じて放出される(Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Giuffrida, A. et al., Nat. Neurosci., 2, 358-363 (1999)); これはカンナビノイド受容体を高親和性で活性化し(Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992))、そして担体媒介性の輸送、引き続く細胞内加水分解からなる二段階プロセスを通じて素早く除去される(Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Beltramo, M. et al., FEBS Lett., 403, 263-267 (1997))。アナンダミドの加水分解は、酵素脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)、オレオイルエタノールアミド(cis-9-オクタデセナミド) (Rodriguez de Fonseca, F. et al. Nature, 414, 209-212 (2001))およびパルミトイルエタノールアミド(Calignano, A. et al., Nature, 394, 277-281 (1998))のような、他の生物活性の脂肪エタノールアミドを同様に切断する、膜結合型セリンヒドロラーゼ(Cravatt, B.F. et al., Nature, 384, 83-87 (1996); Patricelli, M.P. et al., Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999)) (WO 98/20119) (U.S. Patent No. 6,271,015)により触媒される。FAAHをコードする遺伝子を欠いた変異マウスは、アナンダミドを代謝することができず(Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 98, 9371-9376 (2001))、繁殖力があり且つ一般に正常ではあるが、カンナビノイド受容体でのアナンダミド活性の増強の徴候、例えば、痛覚の低下を示す(Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 98, 9371-9376 (2001))。このことから、FAAHを標的とする薬物は、アナンダミドの強壮作用を増強し得るが、その一方で、もしかするとΔ9-THCおよび他の直接作用性のカンナビノイドアゴニストにより引き起こされる複数の、たいてい望ましくない効果(Hall, W., et al., Lancet, 352, 1611-1616 (1998); Chaperon, F., et al., Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999))を回避できる可能性が示唆される。
【０００９】
FAAH酵素の最新の阻害剤は、インビボ研究に必要とされる標的選択性および生物利用能を欠いており(Koutek, B. et al., J. Biol. Chem., 269, 22937-22940 (1994); De Petrocellis, L. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 231, 82-88 (1997); Deutsch, D.G. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 231, 217-221 (1997); Beltramo, M. et al., FEBS Lett., 403:263-267 (1997))、その一方で、さらに新しい化合物は、有望ではあるものの、まだ特徴付けられていない(Boger, D.L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 97, 5044-5049 (2000))。従って、内在性カンナビノイド系の活性に関するFAAH阻害の治療効果の可能性は、本質的に調査されていないままである。
【００１０】
本発明は、FAAHの阻害のための薬種および新たなクラスのFAAH阻害剤の提供による不安や他の症状の処置ならびにFAAH阻害剤の投与による不安や不安障害または症状を処置するための新たな方法に及ぶ。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の概要
本発明により、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)を阻害するための新規化合物ならびにFAAH阻害剤を被検体に投与することによる、不安もしくは疼痛、および他の神経性の、睡眠、または心理的障害の処置方法、睡眠を誘発するための方法、緑内障を処置するための方法、および食欲を制御するかまたは食欲障害を処置するための方法が提供される。その局面の一つとして、本発明により、不安および抑うつを処置するのに有用なFAAH阻害剤の使用が開示される。その局面の別のものとして、本発明により、下記式のFAAH阻害化合物が提供される:
0004515911.tif 000002
式中、XはCH2、NH、O、またはSであり; QはOまたはSであり; ZがOであるならばR1およびR2の一方がないという条件で、ZはOまたはNであり; ならびにRは、置換または非置換アリール; 置換または非置換ビフェニリル、置換または非置換ナフチル、および置換または非置換フェニル; 置換または非置換テルフェニリル; 置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および
0004515911.tif 000003
式中、pは0から3までの数であり; mは0から4までの数であり、およびnは0から5までの数であり、Z1およびZ2は、同じであるかまたは異なり、-O-、-S-、-N(R5)-、-C(R6)=C(R7)-、C(R6)=N-および-N=C(R6)-からなる群より独立して選択される二価の基であり、ここで、R5はH、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシルおよびアロイルより選択され; R6およびR7はHであるかまたはR6およびR7は任意で組み合わせて、一つまたは複数のRaおよびRb基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成してもよく; Yは、結合であるかまたは-O-、-S-、-N(R5)-、C1〜C4アルキレン、(Z)-エチレンまたは(E)-エチレン、および炭素原子3〜6個のシクロアルキルからなる群より選択される二価の基であり; RaおよびRbは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、-SR5、カルボキサミド、-CONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4からなる群より独立して選択され、ここでR3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択され、およびここで任意でR3およびR4は、これらが結合するN原子と共に5〜7員環を形成する、
からなる群より選択される芳香族部分またはアルキル部分または親油性部分である。
【００１２】
さらに、R1およびR2は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換シクロヘテロアルキル、および置換または非置換フェニル、および置換または非置換アリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ならびにここで任意で、XがNであるとき、R1およびR2は、これらが結合するN原子とひとまとめにして考慮する場合、これらが各々結合するその原子と置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。
【００１３】
ある局面として、本発明により、実施例18に記載されるように、-NR1R2ではなくRが、FAAHの疎水性の溝(チャネル)を占有するのに必要とされる疎水性のかさ高さの大部分を与える化合物が提供される。特定の態様として、例えば、R1および/またはR2が置換アリールもしくはヘテロアリールであるかまたはかさ高い芳香環を含む場合、Rは-NR1R2よりも大きな質量または重量を有する置換基に相当する。他の態様には、以下に限定されることはないが、単独でまたはひとまとめにして考慮されるR1およびR2にアリール、ヘテロアリール、または芳香環が含まれない場合、Rが-NR1R2よりも大きな質量または分子量を有する化合物が含まれる。いくつかの態様として、1マイクロモル未満のFAAH IC50を有する化合物は、驚くほど小さい-NR1R2部分を有することができる。例えば、そのような阻害剤は、200もしくは100ダルトン未満の分子量を有することができる、またはRが上記のとおりである場合、C7シクロアルキルまたはC6もしくはC10アルキル基よりもかさ高さが大きくないとすることができる。他の局面として、本発明の化合物には、FAAHの触媒部位ではなくその酵素の疎水性の溝と強く相互作用して、その結合を補助する化合物が含まれる。典型的なそのような化合物は、分子のカルバメート末端に対し、遠位側のおよび酵素の疎水性の溝を占有する親油性部分によりそこから分離された、疎水性部分を有する。
【００１４】
ある態様として、式Iの阻害剤は、1 μM未満のIC50を有する。ある態様として、式Iの阻害剤は、0.01 μM未満のIC50を有する。他の態様として、式Iの阻害剤は、約1 μM〜約0.01 μM、または約0.01〜約0.001 μMのIC50を有する。
【００１５】
ある態様として、FAAH阻害剤は式IIの化合物である:
0004515911.tif 000004
式中、R1、R2およびRは、上記に列挙されるように定義される。
【００１６】
式IIの化合物のある態様として、R1はHでありおよびR2はシクロヘキシルである。他の態様として、Rは置換または非置換ビフェニリルである。他の態様として、R1はHであり、R2はシクロヘキシルでありおよびRは置換もしくは非置換ビフェニリルまたは置換もしくは非置換フェニルである。
【００１７】
ある態様として、式IまたはIIによるそのような阻害剤または化合物は、1 μM未満のFAAH IC50を有する。他の態様として、阻害剤は、0.01 μM未満のFAAH IC50を有する。他の態様として、阻害剤は、約1 μM〜約0.01 μM、または約0.01〜約0.001 μMのFAAH IC50を有する。
【００１８】
XがOであり、QがOであり; およびZがNである化合物の他の態様として、R1はHでありおよびR2はC1〜C8アルキルである。他の態様として、Rは置換または非置換ビフェニリル、テルフェニリル、またはスチルビルである。
【００１９】
他の局面として、本発明により、以下の一般式のFAAH阻害剤および化合物が提供される:
0004515911.tif 000005
式III中、R1およびR2は、H、非置換または置換ホモアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、および任意でR1およびR2は共に、Nと置換または非置換複素環を形成してもよく; Uは疎水性のスペーサーであり、ここでスペーサーには置換または非置換アリールが含まれ; ならびにVは、水素結合を形成できる少なくとも一つの官能基を有する親水性部分である。さらに、疎水性のスペーサーは、長さが少なくとも9オングストロームであり; および親水性部分は、疎水性のスペーサーが阻害剤の残りの部分に共有結合的に結合される部位から8〜12オングストローム離れた部位でスペーサーに結合される。
【００２０】
他の態様として、式IIIの阻害剤または化合物は、第一および第二の芳香環を含む疎水性のスペーサーを有し、ここで、第一および第二の芳香環は、結合、単一のヘテロ原子、および置換または非置換C1〜C4アルキレンからなる群より選択されるリンカーにより共有結合的に結合される。
【００２１】
他の態様として、Vは、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、カルボキサミド、-CONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4からなる群より選択され; その場合にR3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択されるかまたはR3およびR4は任意で、これらが結合するN原子と組み合わせて、5〜7員環を形成してもよい。
【００２２】
他の態様として、UおよびVはそれぞれ上記のように説明され、ならびに親水性部分は、スペーサーが阻害剤の残りの部分に共有結合的に結合される部位から約9〜11オングストロームの部位でスペーサーに結合される。他の態様として、親水性部分は、スペーサーが阻害剤の残りの部分に共有結合的に結合される部位から約10オングストロームの部位でスペーサーに結合される。
【００２３】
ある態様として、UとVとを共に、分子の残部よりもまたは-NR1R2部分よりも大きい質量を有する。
【００２４】
他の態様として、疎水性のスペーサーは、実施例18に記載されるように、FAAH酵素の中心的な疎水性の溝を占有し、および適当に位置付けられたV基が溝の指定の親水性壁の親水性部位で水素結合に関与可能とするのに十分な長さのものおよびカルバメート部分の結合部位に対して遠位側のものである。
【００２５】
他の態様として、式Iまたは式IIまたは式IIIの化合物は、神経毒性エステラーゼ(NTE)またはアセチルコリンエステラーゼ(ACHE)と比べて、FAAHに選択的なFAAH阻害剤である。ある態様として、化合物は、NTEまたはACHE IC50に対するものの10分の1〜100分の1のFAAH IC50を有する。
【００２６】
ある態様として、式I、II、またはIIIによるそのような阻害剤は、1 μM未満のIC50を有する。他の態様として、式I、II、またはIIIによる阻害剤は、0.01 μM未満のIC50を有する。他の態様として、式I、II、またはIIIによる阻害剤は、約1 μM〜約0.01 μM、または約0.01〜約0.001 μMのIC50を有する。
【００２７】
ある態様として、式I、II、またはIIIの阻害剤は、電気ウナギACHE、ラット脳モノグリセリドリパーゼ、またはウマ血漿ブチリルコリンエステラーゼのいずれか一つと比べてFAAHの選択的阻害剤である。他の態様として、選択的阻害剤は、電気ウナギACHE、ラット脳モノグリセリドリパーゼ、またはウマ血漿ブチリルコリンエステラーゼの阻害に対するそのIC50のわずか5分の1、10分の1、または20分の1に過ぎないFAAHの阻害に対するIC50を有する。
【００２８】
ある態様として、式I、IIまたはIIIの阻害剤は、実質的に、FAAHの阻害に対するIC50濃度でCB1またはCB2カンナビノイド受容体と直接的に相互作用しないFAAHの選択的阻害剤である。他の態様として、CB1またはCB2カンナビノイド受容体のアゴニストの結合を阻害するための結合のIC50は、FAAHを阻害するためのIC50よりも少なくとも10倍または20倍または100倍大きい。
【００２９】
ある態様として、式IまたはIIまたはIIIの化合物をFAAHと接触させて、FAAH酵素を阻害する。他の態様として、酵素をインビボで接触させる。もう一つの他の態様として、酵素を式I、II、またはIIIの化合物とインビトロで接触させる。
【００３０】
ある局面として、本発明により、FAAHの新規カルバメート阻害剤およびFAAHを阻害するうえでのその使用が提供される。ある態様として、式I、II、またはIIIの化合物をFAAHと接触させて、酵素を阻害する。他の態様として、酵素をインビボで接触させる。他の態様として、酵素を式I、II、またはIIIの化合物とインビトロで接触させる。
【００３１】
他の局面として、本発明により、不安、不安障害、または不安と関連した心理的障害の処置方法であって、そのような症状の一つまたは複数を有する被検体にFAAH阻害剤を投与する段階による方法が提供される。他の態様として、そのような被検体は他の形では、FAAH阻害剤による処置を必要としない。他の態様として、そのような症状の一つを有する被検体は、睡眠薬または痛みの軽減を必要としない。他の態様として、FAAH阻害剤は、神経毒性エステラーゼ(NTE)またはアセチルコリンエステラーゼ(ACHE)と比べてFAAHに選択的である。
【００３２】
ある態様として、FAAH阻害剤を被検体に投与して、不安または不安障害を処置する。他の態様として、式Iまたは式IIまたは式IIIによる化合物を投与して、不安または不安障害を処置する。他の態様として、不安または不安障害を処置するために投与される化合物は、UCM532またはUCM597である。他の態様として、被検体は他の形では、FAAH阻害剤による処置を必要としない。他の態様として、処置される被検体は、睡眠薬、または神経因性疼痛を含むがこれに限定されることはない痛みの軽減を必要としない。他の態様として、FAAH阻害剤は、FAAH阻害剤ではない抗不安化合物とともに処方されおよび/またはそのような抗不安化合物との併用療法の一部として投与される。
【００３３】
ある態様として、FAAH阻害剤を被検体に投与して、抑うつまたは抑うつ障害を処置する。他の態様として、式I、II、またはIIIによる化合物を投与して、そのような抑うつまたは障害を処置する。他の態様として、そのような抑うつまたは障害を処置するために投与される化合物は、UCM532またはUCM597である。他の態様として、そのような被検体は他の形では、FAAH阻害剤による処置を必要としない。他の態様として、被検体は、睡眠薬または痛みの軽減を必要としない。他の態様として、FAAH阻害剤は、FAAH阻害剤ではない第二の抗うつ剤とともに処方されるかまたはそのような抗うつ剤との併用療法の一部として投与される。
【００３４】
他の局面として、本発明により、てんかん患者にFAAH阻害剤を投与する段階によるてんかんの処置方法が提供される。ある態様として、式I、II、またはIIIによる化合物を投与して、てんかんを処置する。他の態様として、被検体を同様に、FAAH阻害剤ではないさらなる抗てんかん化合物で処置する。他の態様として、式Iによる化合物は、UCM532またはUCM597である。他の態様として、FAAH阻害剤は、FAAH阻害剤ではない第二の化合物とともに投与されるかまたは処方される。
【００３５】
本発明のある局面として、哺乳類にFAAH阻害剤を投与して、食欲または食料のような食欲亢進物質の消費を低下させる段階による、食欲、体脂肪または体重を低下させるための方法、もしくは肥満または体重超過を処置するかまたは予防するための方法、または食物摂取量を低下させるか、もしくは哺乳類における食欲障害を処置するための方法が提供される。いくつかの態様として、化合物は式I、II、またはIIIの化合物である。
【００３６】
他の局面として、本発明により、試験被検体に阻害剤を投与する段階と、不安をもたらす刺激にその被検体を暴露する段階と、暴露された試験被検体における不安の度合いを測定する段階による、不安を緩解するFAAH阻害剤の同定方法が提供される。ある態様として、本発明により、化合物を脂肪酸アミドヒドロラーゼ酵素と酵素アッセイ条件の下で接触させるステップと脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤であるかどうか化合物を選別するステップと、その後、選択した化合物が不安を緩解する脂肪酸アミドヒドロラーゼ酵素阻害剤であるかどうかを、試験被検体にその阻害剤を投与する段階と、不安をもたらす刺激にその被検体を暴露する段階と、暴露された試験被検体における不安の度合いを測定する段階によって決定するステップによる、化合物が不安を緩解する脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤であるかどうかの決定方法が提供される。ある態様として、そのような阻害剤は、式I、II、またはIIIの化合物である。
【００３７】
他の局面として、本発明により、抗うつまたは抗てんかんFAAH阻害剤を同定するための方法であって、それぞれ、抑うつまたはてんかんの動物モデルの試験被検体に阻害剤を投与する段階、およびその試験による試験被検体の行動を測定する段階による方法が提供される。ある態様として、本発明により、化合物を脂肪酸アミドヒドロラーゼ酵素と酵素アッセイ条件の下で接触させるステップと脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤であるかどうか化合物を選別するステップと、その後、選択した化合物が抗うつまたは抗てんかん脂肪酸アミドヒドロラーゼ酵素阻害剤であるかどうかを、それぞれ、抑うつまたはてんかんの動物モデルの試験被検体に阻害剤を投与する段階によって決定するステップによる、化合物が抗うつまたは抗てんかん脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤であるかどうかの決定方法が提供される。ある態様として、そのような阻害剤は、式I、II、またはIIIの化合物である。
【００３８】
ある態様として、FAAH阻害剤を被検体に投与して、統合失調症か妄想症もしくは関連障害またはドーパミン伝達の障害を処置する。他の態様として、式I、II、またはIIIによる化合物を投与して、そのような疾患または症状を処置する。他の態様として、投与される化合物は、UCM532またはUCM597である。ある態様として、FAAH阻害剤は、FAAH阻害剤ではない第二の抗精神病剤とともに処方されるかもしくは投与されるかまたはそれとの併用療法の一部として与えられる。
【００３９】
他の局面として、本発明により、式I、II、またはIIIの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬学的組成物が提供される。他の局面として、本発明により、被検体にそのような組成物を投与する段階による、抑うつ、不安、不眠症、疼痛、統合失調症、てんかん、緑内障、または食欲障害の処置方法が提供される。ある態様として、本発明により、治療的に有効な量のFAAH阻害剤を含有する投与単位剤形として医薬用量が提供される。いくつかの態様として、治療的に有効とは、上記の心理的症状または障害の一つを処置するのに十分な量にある。ある態様として、治療的に有効とは、被検体の不安または不安障害を処置するのに十分な量にある。他の態様として、処置される被検体は、急性不安、慢性不安、または不安障害を患うヒトである。他の態様として、FAAH阻害剤の単位用量は、抑うつまたは抑うつ障害を患うヒトを処置するのに十分な量にある。
【００４０】
他の局面として、本発明により、被検体に式I、II、またはIIIの化合物を投与する段階による、被検体における内在性脂肪酸アミドの量の調節方法が提供される。あるそのような態様として、調節により、その被検体において不安が軽減される。他の態様として、調節により、その被検体において疼痛に対する感受性が軽減される。他の態様として、調節により、強硬症が誘発されない。他の態様として、調節により、過食症が誘発されないかまたは食欲に影響が及ばない。
【００４１】
他の局面として、本発明により同様に、式I、II、またはIIIの化合物を投与する段階により、被検体において内在性アナンダミド、内在性オレオイルエタノールアミド、および他の内在性脂肪酸アミドの量を増加させるための方法が提供される。本発明により同様に、式I、II、またはIIIの化合物を投与する段階により、被検体において投与されたまたは外来性のアナンダミド、オレオイルエタノールアミド、および脂肪酸アミドの量(例えば、血液、血漿、脳または他の組織濃度)または生物活性(例えば、治療活性、FAAH阻害活性)を増加させるための方法が提供される。
【００４２】
本発明の詳細な説明
ある局面として、本発明により、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)、つまり内在性カンナビノイドのアナンダミドの細胞内分解に関与する酵素の新規阻害剤が提供される。本発明者らは、驚いたことに、FAAHをインビボにおいて低いIC50で阻害する化合物を発見した。本発明による典型的な化合物は、強力で、選択的で、全身活性なFAAH阻害剤とすることができる。FAAH阻害剤は、睡眠の誘発、不眠症の処置、および疼痛の緩和のような種々の目的に有用とすることができる。本発明により同様に、FAAH阻害剤の投与による不安の処置方法が提供される。臨床上用いられる抗不安薬と同様に、そのような阻害剤は、驚いたことに、高架式のゼロの迷路試験でベンゾジアゼピン様の特性を示し、ラットで、孤立による超音波発生を抑制する。さらに、それらの阻害剤は、急性疼痛のモデルで生体防御(疼痛回避)行動を低下する。これらの作用は、脳のアナンダミドの量が増加する(しかし、他の内在性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロールの量は増加しない)ことに伴って生じており、CB1カンナビノイド受容体の遮断により阻止または拮抗される。この結果は、アナンダミドが情動状態の調節に関与することを示しており、FAAH阻害を抗不安療法に対する革新的な機構的研究法として暗示している。
【００４３】
FAAH阻害剤は同様に、以下に限定されることはないが、抑うつ、注意欠陥多動性障害、時差ぼけ、不眠症、統合失調症、疼痛、筋痙直、てんかん、および発作失調ならびに緑内障を含む、さまざまな他の神経の、精神の障害および症状の処置に有用とすることができる。
【００４４】
本発明により同様に、式Iまたは式IIの化合物を投与する段階により、被検体において内在性アナンダミド、内在性オレオイルエタノールアミド、および他の内在性脂肪酸アミドの量を増加させるための方法が提供される。本発明により同様に、式Iまたは式IIのFAAH阻害剤を被検体に同様に投与(例えば、前投与、同時投与、共投与)する段階により、被検体において投与されたアナンダミド、オレオイルエタノールアミド、および脂肪酸アミドの量および生物活性を増加させるための方法が提供される。従って、式Iおよび式IIのFAAH阻害剤は、アナンダミドまたはオレオイルエタノールアミドの生物活性を増強するのに有用とすることができる。
【００４５】
本発明により、FAAHの細胞内酵素活性を標的化することにより、アナンダミドまたはオレオイルエタノールアミドの不活性化を阻止する新しいクラスの薬剤が提供される。
【００４６】
本発明により、内在性アナンダミドシグナル伝達を促進する、新しいクラスのFAAH活性阻害剤がさらに提供される。不安緩解および穏和な鎮痛により特徴付けられる、これらの薬剤の作用プロフィールにより、情動状態を調節するうえでのアナンダミドの重要な役割が明らかとなり、および特に抗不安療法に対する新たな機構的研究法が提供される。
【００４７】
本発明により同様に、酵素を本発明による阻害剤または化合物(例えば、式I、Ia〜c、I、IIa〜b、およびIIIの化合物)とインビトロでまたはインビボで接触させる段階によるFAAHの阻害方法が提供される。酵素は、哺乳類(例えば、ラット、ヒト、マウス、イヌ、ネコ、家畜哺乳類種)のものであることが好ましい。
【００４８】
定義
本明細書では、単数形「一つの(a)」、「一つの(an)」、および「その(the)」には、文脈により他に明記されていない場合、複数対象が含まれることに留意されたい。
【００４９】
特別の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される各刊行物、特許出願書類、特許書類、および他の参考文献は、本開示と矛盾しない限りにおいて、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００５０】
本明細書においておよび特許請求の範囲において、「欲求疾患」とは、薬物ならびにとりわけ薬物乱用および/または薬物依存と関連する疾患、食事行動の疾患、とりわけ、その原因にかかわりなく、過剰体重を引き起こす傾向があるもの、例えば、過食症、糖質に対する欲求、インシュリン依存性の糖尿病を意味するものと理解される。従って、食欲亢進物質は、体内に摂取される物質を意味するものと理解され、これに対し、その消費への食欲または欲求が、いずれかの侵入経路または自己投与により存在する。食欲亢進物質には、食料、および糖質、炭水化物、または脂質のような食欲亢進成分だけでなく、飲用アルコールまたは耽溺性もしくは過剰消費性の薬物も含まれる。「食欲」は、食料、糖質、炭水化物、脂質のような物質だけでなく、エタノールまたは耽溺性もしくは中毒性もしくは過剰消費性の薬物(例えば、タバコ、CNS抑制薬、CNS刺激薬)にも向けられ得る。
【００５１】
食欲とは、食欲亢進物質の消費の欲求または食欲亢進物質の消費行動を指す。食欲亢進物質は、食料もしくは糖質または他の物質とすることができる。ある態様として、食欲亢進物質は食料である。いくつかの態様として、食欲亢進物質は、エタノール、ニコチン、コカイン、オピオイド、CNS刺激薬またはCNS抑制薬のような耽溺性薬物である。
【００５２】
不安とは、環境からの脅威による正当な理由のないまたは環境からの脅威とは極めて不釣り合いな恐怖の状態である。不安は、急性かつ短期間であって、数時間から数日間続く; または慢性であって、多くの日数から数週間もしくはそれ以上続くとすることができる。
【００５３】
臨床的不安という用語は、その軽減のため、処置が必要とされるかまたは適応されるあらゆる形態の不安を指す。そのような臨床的不安は、持続性または再発性であり、通常、重症であるとすることができる。
【００５４】
不安障害には、以下に限定されることはないが、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (Copyright 1994 American Psychiatric Association) (これは参照として本明細書に組み入れられる)に記述されている不安障害のいずれかが含まれる。そのような障害には、以下に限定されることはないが、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、急性ストレス障害、および心的外傷後ストレス障害; ならびに不安に起因した特徴を伴う適応障害、一般的健康状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、および残りの部類の特定不能の不安障害が含まれる。
【００５５】
抑うつ障害および症状には、以下に限定されることはないが、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (Copyright 1994 American Psychiatric Association)に記述されている抑うつ障害および症状のいずれかが含まれる。これらの障害には、主要な抑うつ障害(単極性うつ病)、気分変調性障害(慢性で、軽度のうつ病)、および双極性障害(躁うつ病)が含まれる。臨床的うつ病とは、その軽減のため、何らかの形で処置を必要とするあらゆる形態のうつ病を指す。そのような臨床的うつ病は、数ヶ月間持続するおよびほとんど毎日持続する可能性があり、生活の質を著しく損ねる。
【００５６】
「大うつ病エピソード」とは、少なくとも2週間の抑うつ気分または興味の喪失と定義され、これらに、うつ病の他の症候が伴う可能性がある。この症候は、少なくとも連続2週間ほぼ毎日(すなわち、14日のうち少なくとも10日間)、1日の大半の間(すなわち、患者が起きている時間の少なくとも3分の2の間)持続しなければならない。「抑うつ気分」とは、患者によって、悲哀を感じる、絶望する、無気力を覚えるまたは価値がない気がすると報告されることが多い。患者は同様に、例えば、表情、態度、声および涙もろさを通じて、観察者から、悲しそうに見えるかもしれない。小児および青年の場合、その気分は、苛立ちであるかもしれない。「興味の喪失」とは、患者によって、趣味にあまり興味を感じないと、または以前には楽しいと考えられた活動に何ら楽しみを感じられないと報告されることが多い。
【００５７】
大うつ病エピソードには、食事療法をしていない場合の著しい体重減少もしくは体重増加(例えば、1ヶ月で5%を超える体重の変化)、または食欲の増加もしくは減少; 不眠または過眠; 精神運動性の激越または遅延; 倦怠感またはエネルギー喪失; 無気力感または過度のもしくは不適切な罪悪感; 思考力または集中力の低下; または優柔不断; および死について繰り返し考えること、具体的な計画を伴うもしくは伴わない反復的な自殺念慮、または自殺未遂を含む、抑うつの他の症候が随伴する可能性がある。
【００５８】
「組成物」という用語は、薬学的組成物と同様に、担体を構成する活性成分および不活性成分を含有する生成物だけでなく、直接的または間接的に、これらの成分の任意の2種もしくはそれ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、またはこれらの成分の1種もしくはそれ以上の解離、またはこれらの成分の1種もしくはそれ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から生じる任意の生成物を包含すると解釈される。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。「薬学的組成物」という用語は、動物またはヒトを含めた被検体で製薬学的用途に適した組成物を指す。薬学的組成物は、一般に、有効量の活性剤および薬学的に許容される担体を含む。
【００５９】
「調節する」という用語は、増加または減少を含めた何らかの変化を誘発することを意味する(例えば、脂肪酸酸化の調節剤は、脂肪酸酸化の速度を増加または減少させる)。
【００６０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的な薬学的担体、緩衝液および賦形剤のいずれかを包含し、これには、リン酸緩衝生理食塩水、水および乳濁液(例えば、水中油型または油中水型の乳濁液)、ならびにさまざまな種類の湿潤剤および/またはアジュバントを含む。適当な薬学的担体およびその処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)に記述されている。好ましい薬学的担体は、活性剤の意図された投与様式に依存する。典型的な投与様式は、以下で記述する。
【００６１】
「有効量」という用語は、指定の疾患、症状、または精神状態に関して所望の結果をもたらすのに十分な用量を意味する。所望の結果には、この用量の受容者における主観的または客観的な改善が含まれる。不安に関して、改善とは、不安の徴候または症候の軽減とすることができる。
【００６２】
「処置」、「治療」などの用語には、以下に限定されることはないが、受容者の状態の有益な変化をもたらす方法および手技が含まれる。変化は、主観的または客観的とすることができる、および処置されている疾患、障害または症状の症候または徴候のような特徴に関連することができる。例えば、患者が恐怖、不安または心配の軽減に気付くなら、不安または不安障害の処置がうまくいったことになる。例えば、発作の頻度または重症度の軽減に気付くなら、てんかんの有益な処置が行われたことになる。例えば、抑うつ性の思考過程が軽減されるなら、抑うつまたは抑うつ障害の有益な変化が達成されたことになる。同様に、臨床医が、振戦または激越の軽減のような客観的な変化に気付くなら、不安に対する処置が同じく有益であったかまたはうまくいったことになる。受容者の状態の悪化の予防は同様に、その用語に含まれる。治療上の有益性には、本明細書に論じられるような、処置されている症状の反応を示唆する多くの主観的または客観的な要因のいずれかが含まれる。
【００６３】
「薬物(drug)」、「薬物(pharmacological agent)」、「医用薬剤」、「活性物質」、および「薬剤」は、同義的に使用され、および所望の、通常は有益な効果をもたらすため、生物に送達される任意の治療活性物質に関して、その最も広い解釈を有するように意図される。
【００６４】
「薬学的に許容される」または「治療的に許容される」とは、物質であって、活性成分の有効性または生物活性を阻害せず、それを投与する宿主(これはヒトまたは動物のどちらかとすることができる)に対して毒性がない物質を指す。
【００６５】
「治療的に有効な量」とは、所望の生物学的または臨床的な結果を引き起こすのに十分な活性物質の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症候、もしくは原因の軽減、または生体系の他の所望の変化とすることができる。「治療的に有効な量」という用語は、ある期間にわたって投与された場合、疾患、障害または症状の実質的な改善を引き起こす製剤の任意の量を示すように本明細書で使用される。この量は、処置されている症状、症状進行のステージ、ならびに適用される製剤のタイプおよび濃度によって変化するであろう。所与の事例における適当な量は、当業者にとって、容易に、明らかになるかまたは日常的な実験により決定することができるであろう。
【００６６】
「予防的処置」とは、神経のまたは精神の疾患または症状の徴候を示さないか、そのような疾患または症状の初期のまたはわずかな徴候だけを示す被検体に施される処置であり、ここで、処置は、疾患または症状の病変または悪化を進行させる危険性を低下させるために施される。本発明の化合物は、望ましくないもしくは好ましくない不安もしくは不安発作を予防する、または悪化が起こるようであれば、不安のレベルを軽減させる予防的処置として投与することができる。
【００６７】
「被検体」という用語には、本明細書では、以下に限定されることはないが、
処置が施されるべきヒトを含めた哺乳類(例えば、ラット、マウス、ネコ、イヌ)を含む、任意の動物が含まれる。
【００６８】
統合失調症および関連障害には、次の型が含まれるが、これらに限定されることはない: 緊張型; 解体型; 妄想型; 残遺型; 鑑別不能型; およびDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. TEXT REVISION Copyright 2000 American Psychiatric Association (これは参照として本明細書に組み入れられる)に記述されている統合失調症様障害。
【００６９】
「FAAH」とは、哺乳類の脂肪酸アミドヒドロラーゼ(脂肪酸アミド加水分解酵素)を意味し、以下に限定されることはないが、その酵素のヒト、ラット、マウス型が含まれる。U.S. Patent No. 6,271,015には、単離されたまたは精製されたFAAH型が開示されている。ある一連の態様として、主題の化合物のFAAH IC50は、生理学的に関連性のある条件下でのラット酵素の阻害により定義される。脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH) (Deutsch, D.G., et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acid, 66, 201-210 (2002))は、脂質エタノールアミド(Fowler, C. J., et al., Biochem. Pharmacol. 62, 517-526 (2001); Patricelli, M. P., et al. Vitam. Horm., 62, 663-674 (2001))、例えば、アナンダミド(AEA、1、図1) (Devane, W. A., et al., Science 258, 1946-1949 (1992))、オレオイルエタノールアミド(Rodriguez de Fonseca, F., et al. Nature (London) 414, 209-212 (2001); Fu, J., et al., Nature (London) 425, 90-93 (2003))およびパルミトイルエタノールアミド(Calignano, A., et al. Nature (London) 394, 277-281 (1998); Lambert, D.M., et al., Curr. Med. Chem. 9, 663-674 (2002))の分解に関与する酵素であり、その生化学過程は、AEAの場合には細胞への選択的輸送とともに(Di Marzo, V., Nature (London) 372, 686-691 (1994); Beltrama, M., et al., Science 277, 1094-1097 (1997); Piomelli, D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002))、これらの局所ホルモンの細胞効果の停止を引き起こす。脂肪酸エタノールアミドのさまざまなおよび重要な生理的役割のため、FAAHまたはFAAHSを遮断できるがしかし他の内在性カンナビノイド代謝酵素、例えば、モノグリセリドリパーゼ(MGL) (Dinh, T.P. , et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 10819-10824 (2002))またはカンナビノイド受容体に結合できない小分子化合物のクラスは、薬理学的ツールとしても薬物開発計画のプロトタイプとしても有利であるものと思われる(Piomelli, D., et al. Trends Pharmacol. Sci. 21, 218-224 (2000); Bisogno, T., et al., Curr. Pharm. Des. 8, 533-547 (2002); Yarnell, A., Chem. Eng. News 80(49), 32 (2002); Smith, A., Nat. Rev. Drug Discov. 2, 92 (2003); Wendeler, M., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 42, 2938-2941 (2003))。
【００７０】
一般的な本発明の化合物
本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができ、および従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、偏左右異性体混合物ならびに個々の偏左右異性体として生じることができる。本発明には、本発明の化合物のそのような異性体の全てが包含されるものと意図される。
【００７１】
本発明の化合物には、鏡像異性体の対の偏左右異性体が含まれる。偏左右異性体は、例えば、適当な溶媒(例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物)から、分別結晶により得ることができる。従って、鏡像異性体の対は、従来の方法により、例えば、分割剤として光学活性酸を使用することにより、個々の立体異性体に分離することができる。
【００７２】
または、本発明のそのような化合物の任意の鏡像異性体は、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質を使用して、立体特異的合成により得ることができる。
【００７３】
本発明の化合物は、その原子の１個または複数個で、不自然な割合の原子同位体を有することができる。例えば、化合物は、トリチウムまたは炭素-14のような同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の同位体の変形物の全てが、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に入る。
【００７４】
本発明の化合物は、無機酸および有機酸の使用から生じる塩のような、その薬学的に許容される酸付加塩の形態で単離することができる。そのような酸には、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸および同様のものを含むことができる。さらに、酸性官能基を含有する特定の化合物は、その対イオンがナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび同様のものから、ならびに有機塩基より選択されるその無機塩の形態とすることができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。
【００７５】
本発明は同様に、投与時に、活性な薬理学的物質になる前に代謝過程による化学変換を受ける、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで、本発明の機能性化合物に容易に変換され得る、本発明の化合物の誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記述されている。本発明は同様に、本発明の化合物の活性代謝物を包含する。
【００７６】
本明細書に記述される化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特に明記しない限り、EおよびZの両方の幾何異性体を含むことを意図する。 
【００７７】
本明細書に記述される化合物の一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の付着点が異なる状態で存在することができる。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトンおよびそのエノール型とすることができる。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の式に包含される。
【００７８】
本明細書では、「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)を含むことを意味する。
【００７９】
置換基が、左から右に書かれる、その従来の化学式により明記される場合、それらは同様に、その構造を右から左に書くことから生じる化学的に同一の置換基を包含する、例えば、-CH2O-は、-OCH2-とも読むことを意図する。
【００８０】
「アルキル」という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖か分枝鎖、もしくは環状の炭化水素基、またはその組合せを意味し、これは、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1〜C10は、1個〜10個の炭素を意味する)、完全に飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和としてもよく、二価のおよび多価の基を含むことができる。飽和炭化水素基の例には、以下に限定されることはないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルおよび同様のもののような基が含まれる。不飽和アルキル基は、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、以下に限定されることはないが、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-ブタジエニル、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルならびにより高級な同族体および異性体が含まれる。「アルキル」という用語には、特に断りのない限り、「ヘテロアルキル」のような、以下でさらに詳細に定義されるアルキルの誘導体も含まれることが意図される。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【００８１】
「アルキレン」という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、以下に限定されることはないが、-CH2CH2CH2CH2-により例示されるような、アルカンから派生する二価の基を意味し、さらに、「ヘテロアルキレン」として以下に記述される基を含む。通常、アルキル(またはアルキレン)基は、1個〜24個の炭素原子を有し、本発明の場合には10個またはそれより少ない炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であって、一般に、8個またはそれより少ない炭素原子を有する。
【００８２】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、その従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、またはイオウ原子を介して、分子の残部に結合したアルキル基を指す。
【００８３】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組合せて、特に明記しない限り、指定される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖か分枝鎖、もしくは環状の炭化水素基、またはその組合せを意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意で酸化されてもよく、ならびに窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置されてもよい。例には、以下に限定されることはないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれる。2個までのヘテロ原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように、連続的とすることができる。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、以下に限定されることはないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示されるような、ヘテロアルキルから派生する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は同様に、鎖の末端の片端または両端を占有することができる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、および同様のもの)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれる方向により示されない。例えば、式-C(O)2R'-は、-C(O)2R'-および-R'C(O)2-の両方を意味する。
【００８４】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組合せて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、以下に限定されることはないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、および同様のものが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、以下に限定されることはないが、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、および同様のものが含まれる。
【００８５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語は、以下に限定されることはないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、および同様のものを含むことを意図する。
【００８６】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、ポリ不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、ともに縮合されるかまたは共有結合的に連結される、単環または多環(好ましくは、1個〜3個の環)とすることができる。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、およびSより選択される1個〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を指し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意で酸化され、ならびに窒素原子は任意で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残部に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容される置換基の群より選択される。
【００８７】
簡略化のため、「アリール」という用語は、上記に定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合された基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルおよび同様のもの)を含むことを意図し、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子に置換されたアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル、および同様のもの)を含む。
【００８８】
上記の用語のそれぞれ(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、指定される基の置換型および非置換型の両方を含むことを意図する。各タイプの基に好ましい置換基は、以下に示される。
【００８９】
アルキルおよびヘテロアルキル基に対する置換基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとよく呼ばれる基を含む)は、以下に限定されることはないが、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2より選択される種々の基の一つまたは複数を、0個〜(2m'+1)個までの数(式中、m'は、そのような基の炭素原子の総数である)で含むことができる。R'、R''、R'''およびR''''はそれぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール(例えば、1個〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が2個以上のR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは、R'、R''、R'''およびR''''基の2個以上が存在する場合の各R'、R''、R'''およびR''''基のように独立して選択される。R'およびR''は、同じ窒素原子に結合する場合、これらは、窒素原子と組み合わされて、5員、6員または7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は、以下に限定されることはないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意図する。置換基に関する上記の論述から、当業者は「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、-CF3およびCH2CF3)およびアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3および同様のもの)のような、水素基以外の基に結合した炭素原子を含有する基を含むことを意図することを理解するであろう。
【００９０】
アルキル基に関して記述した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、多様であり、例えば、0個から芳香環系の空いた原子価の総数までの数で、ハロゲン、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、ならびにフルオロ(C1〜C4)アルキルより選択され; ここで、R'、R''、R'''およびR''''は、水素、(C1〜C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1〜C4)アルキル、ならびに(非置換アリール)オキシ-(C1〜C4)アルキルより独立して選択されることが好ましい。本発明の化合物が2個以上のR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは、R'、R''、R'''およびR''''基の2個以上が存在する場合の各R'、R''、R'''およびR''''基のように独立して選択される。
【００９１】
本発明の新規の脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害化合物
本発明により、次式の脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤が提供される:
0004515911.tif 000006
式中、XはCH2、NH、O、またはSであり; QはOまたはSであり; ZがOであるならばR1またはR2の一方がないという条件で、ZはOまたはNであり; ならびにRは、置換または非置換アリール; 置換または非置換ビフェニリル、置換または非置換ナフチル、および置換または非置換フェニル; 置換または非置換テルフェニリル; 置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および
0004515911.tif 000007
式中、pは0から3までの数であり; mは0から4までの数であり、およびnは0から5までの数であり、Z1およびZ2は、同じであるかまたは異なりおよび、-O-、-S-、-N(R5)-、-C(R6)=C(R7)-、-CR6、-C(R6)=N-および-N=C(R6)-からなる群より独立して選択される二価の基であり、ここで、R5はH、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシルおよびアロイルより選択され; R6およびR7は独立してHであるかまたはR6およびR7は任意で組み合わせて、一つまたは複数のRaおよびRb基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成してもよく; Yは、以下に限定されることはないが、結合、-O-、-S-、-N(R5)-、C1〜C4アルキレン、(Z)-エチレンまたは(E)-エチレン、および炭素原子3〜6個のシクロアルキルを含む、リンカーであり; RaおよびRbは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、-SR5、カルボキサミド、-CONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4からなる群より独立して選択され; ならびにR3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択され、および任意でR3およびR4は、これらが結合するN原子と共に5〜7員環を形成する
からなる群より選択される芳香族部分またはアルキル部分または親油性部分である。Z1が-C(R6)=C(R7)-または-N=C(R6)-であり、およびpが0である場合、Z2が一員となっている芳香環は、Yに対してメタまたはパラ位にあることが好ましい。その位置は、メタ位であることがより好ましい。
【００９２】
さらに、R1およびR2は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換シクロヘテロアルキル、および置換または非置換フェニル、および置換または非置換アリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ならびにここで任意で、XがNであるとき、R1およびR2は、これらが結合するN原子とひとまとめにして考慮する場合、これらが各々結合するその原子と置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。いくつかの態様として、R1およびR2は、Hであるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルであり、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5、アリール、アシルならびにアロイルより選択されるヘテロ原子で置換されてもよくならびにここで、任意で、XがNであるとき、R1およびR2は、これらが結合するN原子とひとまとめにして考慮する場合、これらが各々結合するその原子と置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。
【００９３】
いくつかの態様として、上記式の化合物で、XはOまたはSであり; QはOまたはSであり; ならびにRは、置換または非置換アリール; 置換または非置換ビフェニリル、置換または非置換ナフチル、および置換または非置換フェニル; 置換または非置換テルフェニリル; 置換または非置換ヘテロアリール、および
0004515911.tif 000008
式中、pは0から3までの数であり; mは0から4までの数であり、およびnは0から5までの数であり、Z1およびZ2は、同じであるかまたは異なり、-O-、-S-、-N(R5)-、-C(R6)=C(R7)-、および-N=C(R6)-からなる群より独立して選択される二価の基であり、ここで、R5はH、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシルおよびアロイルより選択され; R6およびR7はH、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシルおよびアロイルからなる群より独立して選択され、ここでR6およびR7は任意で組み合わせて、一つまたは複数のRaおよびRb基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成してもよく; ならびにYは、連結メンバーである
からなる群より選択される。Yは、結合としてもよくまたは-O-、-S-、-N(R5)-、-S(R5)-、-C1〜C4アルキレン、(Z)-エチレンもしくは(E)-エチレン、および炭素原子3〜6個のシクロアルキルからなる群より選択されてもよく; 各Raおよび各Rbは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、-SR5、カルボキサミド、-CONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4からなる群より独立して選択され、ここでR3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択され、ならびに任意でR3およびR4は、これらが結合するN原子と共に5〜7員環を形成し; ならびにR1およびR2は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換シクロヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、および任意で、R1およびR2は、これらが結合するN原子と共に、置換または非置換環を形成してもよい。
【００９４】
他の態様として、式Iの化合物で、XはOでありおよびQはOである。そのような化合物の他の態様として、ZはNである。他の態様として、pは0であり、mは1でありおよびnは0、1、2、または3である。他の態様として、mは0でありおよびnは1、2、または3である。
【００９５】
式Iの化合物の他の態様として、Rは、置換または非置換ビフェニリル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換テルフェニリル、および置換または非置換シス-スチルビル((Z)-C6H5-CH=CHC6H5-)からなる群より選択される。そのようなR化合物の他の態様として、Xは同様にOでありおよびQはOでありおよびZはNである。
【００９６】
典型的な態様として、Rは、置換または非置換ビフェニリルである。そのようなビフェニリル化合物のさらなる態様として、Xは同様にOでありおよびQはOでありおよびZはNである。他の態様として、R1およびR2の少なくとも一方はHである。
【００９７】
他の態様として、式Iの化合物で、R1はC1〜C8ホモアルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、またはC1〜C8シクロアルキルである。他の態様として、C1〜C8アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。特に好ましいR1基は、シクロヘキシルである。そのような化合物の他の態様として、XはOであり; QはOでありおよびZはNである。典型的な他の態様として、Rは、置換または非置換ビフェニル、ターフェニル、またはスチルビルであり、その場合に芳香環の3原子までは、NR5、O、またはSからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、ここでR5は上記のいずれかに定義される通りである。
【００９８】
他の態様として、式Iの化合物はR1基を有し、その基は、ピペリジニル、フリル、フルフリル、フラニル、およびモルホリニルでありならびに置換されてもまたは置換されなくてもよい。そのような化合物の他の態様として、XはOであることが好ましく; QはOでありおよびZはNである。他の態様として、R基は、置換または非置換ビフェニル、ターフェニル、またはスチルビルであり、その場合に芳香環の3原子までは、NR5、O、またはSからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、ここでR5はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシルおよびアロイルより選択される。
【００９９】
ある一連の態様として、式Iの化合物は、下記式のものである:
0004515911.tif 000009
上記式で、mは0から4までの数でありおよびnは0から5までの数である。いくつかの態様として、mは0または1でありおよびnは2または3である。上記式で、各Raおよび各Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、カルボキサミド、-ONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、-SO2NR3R4からなる群より独立して選択される。R3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノからなる群より選択されるかまたはR3およびR4は、これらが結合するN原子と組み合わせて、5〜7員環を形成してもよい。他の態様として、各Raおよび各Rbは、H、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、カルボキサミド、-ONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4より独立して選択される。
【０１００】
他の態様は、下記式の化合物により示される:
0004515911.tif 000010
上記式で、Ra1およびRa2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、NR3R4、カルボキサミド、CONR3R4、-O-カルボキサミド、O-CO-NR3R4、スルホンアミド、およびSO2NR3R4からなる群より独立して選択され; ならびにR3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択される。さらに、R3およびR4は、これらが結合するN原子と共に組み合わせて、5〜7員環を形成してもよい。特定の一連の態様として、各Raおよび各Rbは、H、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、カルボキサミド、-ONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4より独立して選択される。他の一連のそのような態様として、Ra1およびRa2の少なくとも一方はHである。他のそのような態様として、Ra1は-C(O)NH2、-C(O)CH3、または-(CH2)2OHからなる群より選択され、およびRa2はHである。他の一連の態様として、Ra1およびRa2はそれぞれHである。そのような化合物の他の態様として、R1はC1〜C8アルキルでありおよびR2はHである。
【０１０１】
他の態様として、式Iの化合物は、C1〜C8アルキルのR1、OのX、SのQおよびNのZを有する。そのような態様では、Rは、置換または非置換フェニル、ビフェニル、ターフェニル、またはスチルビルである。
【０１０２】
他の態様として、式1の化合物は、OのX、OのQおよびNのZを有し、およびRは、置換または非置換ビアリールまたはヘテロビアリールである。他の態様として、ヘテロビアリールは、O、N、またはSからなる群より選択されるヘテロビアリール環を3員まで有する。他の態様として、ヘテロビアリールは、ビピリジルまたはフェニルピリジルである。
【０１０３】
他の態様として、式Iの化合物は、n-ブチル4-ベンジルオキシフェニルカルバメートまたはN-シクロヘキシル3'-カルボキサミド-ビフェニル-3-イルカルバメートである。
【０１０４】
他の態様は、ヒト脂肪酸アミドヒドロラーゼを阻害するのに、1マイクロモル未満のIC50を有する式Iの化合物に関する。そのような態様では、ヒト脂肪酸アミドヒドロラーゼを阻害するのに、100〜10 ナノモル、もしくは10〜1ナノモル、または10ナノモル未満のIC50を有する化合物が典型的である。
【０１０５】
他の態様として、式Iの化合物は、R-X-基の分子量が-NR1R2基の分子量よりも大きい化合物である。他の態様として、R-X-基のかさ高さが-NR1R2基のものよりも大きい。そのような化合物の他の態様として、XはOであり; QはOでありおよびZはNである。他の態様として、Rは、以下に限定されることはないが、ビフェニル、ターフェニル、およびシス-スチルビル化合物を含む、置換または非置換アリールである。
【０１０６】
式Iの化合物の他の態様として、XはOであり; QはOであり; およびZはNである。
【０１０７】
Rは、置換または非置換ビアリールおよび置換または非置換ヘテロビアリールである。他の態様として、Rは、置換または非置換ビアリールまたはヘテロビアリールであって、O、N、またはSからなる群より選択されるヘテロビアリール環を3員まで有する。他の態様として、R1およびR2は、H、置換または非置換ホモアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、および任意で、R1およびR2はNと共に、置換または非置換複素環を形成してもよく; およびRa1およびRa2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、カルボキサミド、-CONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4からなる群より独立して選択され; ならびにR3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択されるかまたはR3およびR4は、これらが結合するNと共に組み合わせて、5〜7員環を形成してもよい。他のそのような態様として、R1はC1〜C8ホモアルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、またはC1〜C8シクロアルキルである。他の態様として、R2はHである。他の態様として、R1はシクロヘキシルでありおよびR2はHである。
【０１０８】
本発明により同様に、下記式の脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤が提供される:
0004515911.tif 000011
式中、XはNH、O、またはSであり; QはOまたはSであり; ZはOまたはNであり; およびRは、置換または非置換アリール; 置換または非置換ビフェニリル、置換または非置換ナフチル、および置換または非置換フェニル; 置換または非置換テルフェニリル; 置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルキルからなる群より選択される芳香族部分またはアルキル部分または親油性部分であり; ならびにここでR1およびR2は独立して、ZがOであるならばR1またはR2の一方がないという条件で、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換フェニルからなる群より選択され、およびさらにZがNであるならという条件で、R1およびR2は任意で共に、これらが各々結合するN原子と置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。いくつかの態様として、R1およびR2は、Hであるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルであり、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5、アリール、アシルならびにアロイルより選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、;R6およびR7
。
【０１０９】
ある態様として、式IaのFAAH阻害化合物は、10 μMまたは1 μM未満のIC50を有する。他の態様として、式Iの化合物は、0.01 μM未満のIC50を有するFAAH阻害剤である。他の態様として、式Iの化合物は、約1 μM〜0.01 μM、または約0.01 μM〜0.001 μMのIC50を有するFAAH阻害剤である。
【０１１０】
式Iaの化合物のある態様として、XはOであり、QはOであり; およびZはNである。他の態様として、XはOであり; QはOであり; およびZはNであり; R1はHでありおよびR2はシクロヘキシルである。他の態様として、XはOであり、QはOであり; ZはNでありおよびRは置換または非置換ビフェニリルである。他の態様として、XはOであり、QはOであり; ZはNであり; R1はHであり、R2はシクロヘキシルでありおよびRは置換もしくは非置換ビフェニリルまたは置換もしくは非置換フェニルである。
【０１１１】
式Iaの化合物の他の態様として、XはOであり; QはOであり; およびZはNであり; R1はHでありおよびR2はシクロヘキシルである。他の態様として、Rは置換または非置換ビフェニリルである。他の態様として、R1はHでありおよびR2はシクロヘキシルでありおよびRは置換もしくは非置換ビフェニリルまたは置換もしくは非置換フェニルである。
【０１１２】
ある態様として、式Iの化合物は下記式のものである:
0004515911.tif 000012
式中、Rは、置換または非置換アリール; 置換または非置換ビフェニリル、置換または非置換ナフチル、および置換または非置換フェニル; 置換または非置換テルフェニリル; 置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルキルからなる群より選択される芳香族部分またはアルキル部分または親油性部分であり; ならびにここでR1およびR2は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換フェニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、および任意で、ここでR1およびR2は共に、これらが各々結合する原子と置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。いくつかの態様として、式IまたはIIの化合物は、化合物の-NR1R2部分よりも大きな分子量(molecular weight)または分子量(molecular mass)を持つR基を有する。
【０１１３】
他の態様として、式IIのFAAH阻害化合物は、10 μMまたは1 μM未満のIC50を有する。他の態様として、式IIの化合物は、0.01 μM未満のIC50を有するFAAH阻害剤である。他の態様として、式IIの化合物は、約1 μM〜0.01 μM、または約0.01〜0.001 μMのIC50を有するFAAH阻害剤である。
【０１１４】
ある態様として、Rは式I、Ia〜c、II、またはIIa〜b、およびIIIの化合物のナフチルである。
【０１１５】
他の態様として、R1はHでありおよびR2は式I、Ia〜c、II、またはIIa〜b、およびIIIの化合物のシクロヘキシルである。他の態様として、R1はHでありおよびR2は式I、Ia〜c、II、またはIIa〜bの化合物のアルキルである。
【０１１６】
他の態様として、R1はHでありおよびR2はアルキルでありならびにRは式I、Ia〜c、II、またはIIa〜bの化合物のアルキルである。
【０１１７】
他の態様として、R1はHでありおよびR2はシクロヘキシルでありならびにRは式Icまたは式IIの置換または非置換アリールである。他の態様として、式Icまたは式IIの化合物で、Rは置換または非置換ビフェニリルである。他の態様として、ビフェニリルは、ハロゲン(例えば、F)またはアルキル(例えば、メチル)またはアミノまたはアミドまたはトリフルオロメチル(trifluromethyl)で置換される。
【０１１８】
式I、Ia〜c、II、またはIIa〜bによる典型的な化合物には、以下に限定されることはないが、表3の以下の化合物が含まれる: 2-ナフチルN-シクロヘキシルカルバメート; 4-(ベンジルオキシ)フェニルN-ブチルカルバメート; 6-ブロモ-2-ナフチリルN-ブチルカルバメート; 4-ビフェニルN-シクロヘキシルカルバメート; ヘキシルN-シクロヘキシルカルバメート; p-トリル-N-シクロヘキシルカルバメート; O-ブチル4-(4'メトキシフェノキシカルボニル)-フェニルカルボネート; および4-フルオロフェニルN-ブチルカルバメート。
【０１１９】
【表３】
0004515911.tif 000013
カルバリルおよびフィゾスチグミンを含む、18種の化合物に対するFAAHおよびアセチルコリンエステラーゼ IC50値が報告されている。
【０１２０】
他の態様として、式Iの化合物はUCM532またはUCM597である。
【０１２１】
他の態様として、本発明のFAAH阻害剤は式IIの化合物であり、式中、R1はHであり: R2はC1〜C10アルキルであり; およびRは置換アリールである。他の態様として、R2はtert-ブチル、sec-ブチル、またはn-ブチル部分である。上記式IIによる化合物の他の態様として、R2はシクロヘキシルである。 
【０１２２】
他の態様として、本発明のFAAH阻害剤は式I、II、またはIIaの化合物であり、式中、R1はHであり: R2はC1〜C10アルキルであり; およびRは以下のうちの一つである:
0004515911.tif 000014
【０１２３】
他の態様として、RがRf、Rg、Rc、Rd、Re、またはRhの一つである場合に、R2はtert-ブチル、sec-ブチル、n-ブチル部分、またはシクロヘキシルである。他の態様として、RがRf、Rg、Rc、Rd、Re、またはRhの一つである場合に、ベンゼン環のそれぞれがさらに独立しておりおよび任意で、アリールまたはヘテロアリール基に対して上記に定義されるように、単独のH原子以外の、一つ、二つ、三つ、または四つの置換基で置換される。
【０１２４】
他の態様として、化合物は式IIaのものである:
0004515911.tif 000015
式中、R2はC1〜C10アルキルである。他の態様として、R2はシクロヘキシルまたはtert-ブチル、sec-ブチル、もしくはn-ブチル部分である。上記式IIAによる化合物の他の態様として、R2はシクロヘキシルである。
【０１２５】
他の態様として、本発明の化合物は、式IIaの化合物であって、この化合物はさらにベンゼン環のそれぞれに関して、さらに独立しておりおよび任意で、アリールまたはヘテロアリール基に対して上記に定義されるように、単独のH原子以外の、一つ、二つ、三つ、または四つの他の置換基で置換される。
【０１２６】
他の態様として、化合物またはFAAH阻害剤は、式IIbの化合物である:
0004515911.tif 000016
【０１２７】
式中、R1はアルキルである。他の態様として、R1は低級のC1〜C6アルキルである。他の態様として、R1はt-ブチル、s-ブチル、n-ブチル、ヘキシル、またはシクロヘキシル部分である。他の態様として、本発明の化合物は、式IIbの化合物であって、この化合物はさらにベンゼン環のそれぞれに関して、さらに独立しておりおよび任意で、アリールまたはヘテロアリール基に対して上記に定義されるように、単独のH原子以外の、一つ、二つ、三つ、または四つのさらなる置換基で置換される。
【０１２８】
いくつかの態様として、本発明による化合物は、表I〜表VIのいずれかの化合物であって、この化合物は1マイクロモル未満のFAAH IC50を有する。
【０１２９】
この態様として、化合物(例えば、式I、Ia〜Ic、II、IIa〜IIb、IIIの化合物)には、その薬学的に許容される塩ならびに生物学的に活性な異性体および配座異性体が含まれる。
【０１３０】
他の局面として、本発明により、FAAH阻害剤および化合物または以下の一般式が提供される:
0004515911.tif 000017
式III中、R1およびR2は、H、非置換または置換ホモアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、および任意でR1およびR2は共に、Nと置換または非置換複素環を形成してもよく; Uは疎水性のスペーサーであり、ここでスペーサーには置換または非置換アリールが含まれてもよく; ならびにVは、水素結合を形成できる少なくとも一つの官能基を有する親水性部分である。さらに、疎水性のスペーサーは、長さが少なくとも9オングストロームであり; および親水性部分は、疎水性のスペーサーが阻害剤の残りの部分に共有結合的に結合される部位から8〜12オングストローム離れた部位でスペーサーに結合される。
【０１３１】
他の態様として、式IIIの阻害剤または化合物は、第一および第二の芳香環を含む疎水性のスペーサーを有し、ここで、第一および第二の芳香環は、結合、単一のヘテロ原子、および置換または非置換C1〜C4アルキレンからなる群より選択されるリンカーにより共有結合的に結合される。
【０１３２】
他の態様として、Vは、ケトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、カルボキサミド、-CONR3R4、-O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、および-SO2NR3R4からなる群より選択され; ここでR3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択されるかまたはR3およびR4は、これらが結合するN原子と組み合わせて、5〜7員環を形成してもよい。
【０１３３】
他の態様として、UおよびVはそれぞれ上記のように説明され、ならびに親水性部分は、スペーサーが阻害剤の残りの部分に共有結合的に結合される部位から約9〜11オングストロームの部位でスペーサーに結合される。他の態様として、親水性部分は、スペーサーが阻害剤の残りの部分に共有結合的に結合される部位から約10オングストロームの部位でスペーサーに結合される。
【０１３４】
他の態様として、UとVとを共に、分子の残部よりもまたは-NR1R2部分よりも大きい分子量またはかさ高さを有する。
【０１３５】
いくつかの態様として、式I、Ia〜c、II、IIa〜b、またはIIIで、R1およびR2は独立して、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルより選択されるヒドロカルビルより選択され、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5より選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、ならびにその場合に、任意で、XがNであるとき、R1およびR2は、これらが結合するN原子とひとまとめにして考慮する場合、置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。これらの態様では、R5は、Hであるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルであり、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、NH、およびSHより選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。
【０１３６】
いくつかの態様として、式I、Ia〜c、II、IIa〜b、またはIIIで、R1およびR2は独立して、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルより選択されるヒドロカルビルより選択され、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5より選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、ならびにその場合に、任意で、XがNであるとき、R1およびR2は、これらが結合するN原子とひとまとめにして考慮する場合、置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。これらの態様では、R5は、Hであるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルであり、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、NH、およびSHより選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。他の態様として、その場合に、pは0から3までの数であり; mは0から4までの数であり、およびnは0から5までの数であり、Z1およびZ2は、同じであるかまたは異なり、-O-、-S-、-N(R5)-、-C(R6)=C(R7)-、-CR6、-N=C(R6)-および-C(R6)=N-からなる群より独立して選択される二価の基であり、ならびにR6およびR7は独立して、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルであるヒドロカルビルより選択され、および任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5、アリール、アシルならびにアロイルより選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。好ましい一連のこれらの態様として、ヒドロカルビル基はそれぞれ独立して、C1〜C10ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5は同様にC1〜C10ヒドロカルビルである。より好ましい一連のこれらの態様として、R6およびR6はそれぞれ独立して、C1〜C6ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5のヒドロカルビル基はC1〜C6である。
【０１３７】
いくつかの好ましい態様として、式I、Ia〜c、II、IIa〜b、またはIIIで、R1は、ピペリジニル、フリル、フルフリル、フラニル、モルホリニルからなる群より選択され、2-、3-、4-ピペリジニル、2-および3-モルホリニル、2-および3-フリル、フルフリル、2-および3-ピリルまたは2-もしくは3-チエニルである。
【０１３８】
いくつかの好ましい態様として、式I、Ia〜c、II、IIa〜b、またはIIIで、R1は、アルキルおよびシクロアルキルより選択されるC1〜C8ヒドロカルビルであり、および任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5より選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。他のそのような態様として、R2はHである。他の好ましい態様として、Rは置換または非置換ビフェニリルである。
【０１３９】
いくつかの態様として、式I、Ia〜c、II、IIa〜b、またはIIIで、RaおよびRbは独立して、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルより選択され、ここで任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5、アリール; 置換アリール; アラルキル; 置換アラルキル; ケトアルキル; ヒドロキシアルキル; アミノアルキル; -CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、SR5、カルボキサミド、-CONR3R4、O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、ならびに-SO2NR3R4より選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、ここでR3およびR4は、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシホモアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択されるヒドロカルビル基より選択され、および任意でR3およびR4は組み合わせて、これらが結合するNと5〜7員環を形成してもよい。これらの態様では、R5は、Hであるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルであり、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、NH、およびSHより選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。好ましい一連のこれらの態様として、ヒドロカルビル基はそれぞれ独立して、C1〜C10ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5は同様にC1〜C10ヒドロカルビルである。より好ましいセットとして、RaおよびRbはそれぞれ独立して、C1〜C6ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5のヒドロカルビル基はC1〜C6である。
【０１４０】
いくつかの態様として、式I、Ia〜c、II、IIa〜b、またはIIIで、R1およびR2は独立して、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルより選択されるヒドロカルビルより選択され、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5より選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、ならびにその場合に、任意で、XがNであるとき、R1およびR2は、これらが結合するN原子とひとまとめにして考慮する場合、置換もしくは非置換N-複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。これらの態様では、R5は、Hであるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルであり、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、NH、およびSHより選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。他の態様として、その場合に、pは0から3までの数であり; mは0から4までの数であり、およびnは0から5までの数であり、Z1およびZ2は、同じであるかまたは異なり、-O-、-S-、-N(R5)-、-C(R6)=C(R7)-、-CR6、-C(R6)=N-および-N=C(R6)-からなる群より独立して選択される二価の基であり、ならびにR6およびR7は独立して、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルであるヒドロカルビルより選択され、および任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5、アリール、アシルならびにアロイルより選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。好ましい一連のこれらの態様として、ヒドロカルビル基はそれぞれ独立して、C1〜C10ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5は同様にC1〜C10ヒドロカルビルである。より好ましい一連のそのような化合物として、R5およびR6はそれぞれ独立して、C1〜C6ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5のヒドロカルビル基はC1〜C6である。他の態様として、RaおよびRbは独立して、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルからなるヒドロカルビル基より選択され、ここで任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、N-R5、およびS-R5、アリール; 置換アリール; アラルキル; 置換アラルキル; ケトアルキル; ヒドロキシアルキル; アミノアルキル; -CH2-NR3R4、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、-NR3R4、SR5、カルボキサミド、-CONR3R4、O-カルボキサミド、-O-CO-NR3R4、スルホンアミド、ならびに-SO2NR3R4より選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、ここでR3およびR4は、Hより選択されるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシホモアルキルおよびイミノ-メチルアミノより選択されるヒドロカルビル基より選択され、および任意でR3およびR4は組み合わせて、これらが結合するNと5〜7員環を形成してもよい。これらの態様では、R5は、Hであるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルより選択されるヒドロカルビルであり、その場合に任意でこれらのヒドロカルビル基の一つまたは複数の炭素がO、NH、およびSHより選択されるヘテロ原子で置換されて���よい。好ましい一連のこれらの態様として、ヒドロカルビル基はそれぞれ独立して、C1〜C10ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5は同様にC1〜C10ヒドロカルビルである。より好ましいセットとして、RaおよびRbはそれぞれ独立して、C1〜C6ヒドロカルビル基であって、これらは任意でO、N-R5、およびS-R5で置換されてもよく、その場合にR5のヒドロカルビル基はC1〜C6である。
【０１４１】
式Iまたは式IIの阻害剤の合成
本発明の化合物は、単純な化学反応を利用して、市販の出発物質で作り出すことができる。カルバメートは当技術分野においてよく知られている。以下の手順は典型的な合成経路であって、これは本発明を説明するが、限定するものではないことが意図される。当業者であれば、他の変形、変更、および代替を認識するであろう。
【０１４２】
一例として、n-ブチルカルバミン酸4-ベンジルオキシフェニルエステル(UCM532) (4)および4-フルオロフェニルカルバミン酸4-ベンジルオキシフェニルエステル(8)は、還流トルエン中で触媒量のトリエチルアミンを用い、それぞれ、n-ブチルイソシアネート、および4-フルオロフェニルイソシアネートによる4-ベンジルオキシフェノールの処理により得た。結果として生じた生成物は、高収率で得られた。
【０１４３】
同様に、シクロヘキシルカルバミン酸ビフェニル-3-イルエステル(5)、シクロヘキシルカルバミン酸5-フェニルペンチルエステル(7)、およびシクロヘキシルカルバミン酸3'-カルバモイルビフェニル-3-イルエステル(UCM597) (6)は、シクロヘキシルイソシアネートをそれぞれ、3-フェニルフェノール、5-フェニルペンタン-1-オール、および3'-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸アミドと反応させることにより合成した。この場合もやはり、結果として生じた生成物は、高収率で得られた。
【０１４４】
後者の反応物質は、次のように調製した: 3-ブロモベンゾニトリルと過ホウ酸ナトリウムとの反応により得られた、3-ブロモ安息香酸アミドを、メトキシフェニルボロン酸と結合させて、3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸アミドを得て、これをBBr3で加水分解して、所望の3'-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸アミドを生成させた。詳細な合成手順および物理化学データは、ほかに報告されているであろう。
【０１４５】
主題の化合物を作り出すのに適した他の方法は、Tarzia et al. J. Med. Chem. 46: 2352-2360 (2003)およびKathuria et al. Nature Medicine 9(1): 76 (2003) (これらは参照として本明細書に組み入れられる)に開示されている。
【０１４６】
不安の処置で用いる他のFAAH阻害剤
【０１４７】
式IVの化合物のようなトリフルオロケトン阻害剤は同様に、アナンダミドの内在レベルを上昇させるかまたは被検体の症状および障害を処置するために、FAAHを阻害するうえでの使用が考慮される。
0004515911.tif 000018
【０１４８】
そのような化合物は、U.S. Patent Application No. 6,096,784(参照として本明細書に組み入れられる)に教示されている。
【０１４９】
本発明による使用のための他の化合物には、オクチルスルホニルおよびオクチルホスホニル化合物が含まれる。Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 179: 57-63 (2002)を参照されたい。同様にQuistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001)を参照されたい。
【０１５０】
本発明による使用のための他の化合物には、FAAHの可逆的なおよび典型的な強力な阻害剤であるα-ケト-オキサゾルピリジンが含まれる。Boger et al., PNAS USA 97:5044-49 (2000)を参照されたい。典型的な化合物には、下記式の化合物が含まれる:
0004515911.tif 000019
【０１５１】
式中、Rは、以下のようなα-ケト-オキサゾロピリジニル部分である
0004515911.tif 000020
【０１５２】
Boger et alにより、脂肪酸アミドの置換型α-ケト-複素環類似体を含む本発明の他の典型的な化合物が教示される。とりわけ、ここでRはα-ケト-オキサゾロピリジニル部分でありおよび脂肪酸部分はオレイン酸またはアラキドン酸の同族体である。
【０１５３】
本発明による使用のための他のFAAH阻害剤には、FAAHを不可逆的に結合する化合物AM374のような脂肪酸スルホニルフルオリドが含まれる。Deutsch et al., Biochem. Biophys Res Commun. 231:217-221 (1997)を参照されたい。
【０１５４】
FAAH阻害活性を目的とした化合物のスクリーニング方法
FAAH阻害活性を目的とした化合物のインビトロ・スクリーニング方法は、当業者によく知られている。そのような方法は、Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 179: 57-63 (2002); Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173, 48-55 (2001); Boger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97, 5044-49 (2000)に教示されている。
【０１５５】
インビボでのFAAH阻害活性および内在性カンナビノイドの量または活性の増大を目的に化合物をスクリーニングするための方法は、当業者に知られている。そのような方法は、組織中の脂肪酸エタノールアミドの測定を含んでおり、およびQuistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 179, 57-63 (2002); Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173, 48-55 (2001); Boger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:5044-49 (2000)に教示されている。U.S. Patent No. 6,096,784を参照されたい。同様にPCT Publication WO 98/24396を参照されたい。Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9371-9376 (2001)を参照されたい。
【０１５６】
ACHEおよびNTE阻害活性のアッセイ方法
当業者であれば、ACHEまたはNTEに対する阻害効果を目的に物質をスクリーニングする方法を知っているものと思われる。例えば、Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 179, 57-63 (2002); およびQuistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173, 48-55 (2001)を参照されたい。
【０１５７】
カンナビノイドCB1受容体活性
本発明による化合物を同定するために、種々の方法を使用して、カンナビノイドCB1受容体結合活性をスクリーニングすることができる。種々のそのような方法は、U.S. Patent No.5,747,524およびU.S. Patent No.6,017,919に教示されている。
【０１５８】
CB1受容体結合アッセイは、当業者によく知られている。例えば、2001年12月20日に公開されたU.S. Patent Application No. US 2001/0053788、U.S. Patent No.5,747,524、およびU.S. Patent No.5,596,106ならびにFelder, C. C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 7656-7660 (1993)を参照されたい(これらのそれぞれが参照として本明細書に組み入れられる)。カンナビノイドCB1受容体に対する薬剤の親和性は、放射性リガンドとして[3H]CP-55,940とともに、ヒトカンナビスCB1受容体が安定的に形質導入されているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を利用して決定することができる。本発明の化合物を加えてまたは加えずに、新たに調製した細胞膜調製物を[3H]-リガンドとインキュベーションした後、結合したリガンドと遊離リガンドとの分離を、ガラス繊維ろ紙に対するろ過により行うことができる。ろ紙上の放射活性は、液体シンチレーション計測により行われた。
【０１５９】
本発明による使用を目的とした候補化合物のカンナビノイドCB1活性は、ヒトカンナビノイドCB1受容体が安定的に発現されているCHO細胞を用いた機能試験により決定することもできる。アデニリルシクラーゼは、ホルスコリンにより刺激して、蓄積された環状AMPの量を定量化することにより測定することができる。CB1受容体アゴニスト(例えば、CP-55,940または(R)-WIN-55,212-2)によるCB1受容体の同時活性化により、ホルスコリン誘発性のcAMPの蓄積を濃度依存的な方法で減弱することができる。このCB1受容体を介する反応は、CB1受容体アンタゴニストにより拮抗されることができる。2001年12月20日に公開されたU.S. Patent Application No. US 2001/0053788を参照されたい。
【０１６０】
カンナビノイドCB1受容体およびCB2受容体に富む試料、つまりラット小脳膜分画および脾臓細胞をそれぞれ使用することができる(雄SDラット、7〜9週齢)。試料(小脳膜分画: 50 μg/mlまたは脾臓細胞: 細胞1×107個/ml)、標識リガンド([3H]Win55212-2、2 nM)および非標識Win55212-2または試験化合物を丸底24穴プレートに蒔いて、小脳膜分画の場合には30℃で90分間、脾臓細胞の場合には4℃で360分間インキュベートすることができる。アッセイ用緩衝液として、小脳膜分画の場合には0.2% BSAを含有する50 mM Tris溶液を使用することができ、脾臓細胞の場合には0.2% BSAを含有する50 mM Tris-HBSSを使用することができる。インキュベーション後、試料をろ紙(Packard, Unifilter 24 GF/B)に通してろ過し、乾燥させる。シンチレーション溶液(Packard, Microsint-20)を加えて、試料の放射活性を決定することができる(Packard, Top count A9912V)。非特異結合は、過剰なWin55212-2(1 μM)を加えて、標識リガンドのみを加えることで得られた全結合から非特異結合を差し引くことにより、特異結合を計算して決定することができる。試験化合物はDMSOに、DMSO最終濃度0.1%に対して溶解させることができる。IC50は、特異的に結合した試験化合物の割合から決定することができ、および試験化合物のKi値は、IC50および[3H]WIN55212-2のKd値から計算することができる。U.S. Patent No. 6,017,919を参照されたい。
【０１６１】
ある態様として、カンナビノイド受容体結合に対するIC50は、Devane et al. Science 258: 1946-1949 (1992)およびDevane et al. J. Med. Chem. 35:2065 (1992)の方法により決定される。この方法では、放射性標識プローブ(例えば、3H-HU-2430)の結合を競合的に阻害する化合物の能力が決定される。
【０１６２】
他の態様として、CB1受容体に対する本発明の化合物のIC50は、上記のリガンド結合アッセイ法のいずれか一つにより決定される。他の態様として、IC50は、生理的なpHまたは生理学的に関連性のある条件で結合を調べる任意のアッセイ方法による。他の態様として、IC50は、生理的なpHおよびイオン強度で結合を調べる任意のアッセイ方法により決定される。
【０１６３】
カンナビノイドCB2受容体結合アッセイ
CB2受容体結合の研究方法は、当業者によく知られている。例えば、ヒトカンナビノイドCB2受容体との結合は、Showalter, et al., J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99 (1996)の手順を用い、例えば、2002年2月28日に公開されたU.S. Patent Application No. 20020026050に教示されるように若干修正を加えて評価することができる。これらのそれぞれが参照として本明細書に組み入れられる。
【０１６４】
他の態様として、CB2受容体に対する本発明の化合物のIC50は、上記のCB2リガンド結合アッセイ法のいずれか一つにより決定される。他の態様として、IC50は、生理的なpHまたは生理学的に関連性のある条件で結合を調べる任意のアッセイ方法による。他の態様として、IC50は、生理的なpHおよびイオン強度で結合を調べる任意のアッセイ方法により決定される。
【０１６５】
コンビナトリアル化学ライブラリ
最近になって、新たな化合物リードの創出の補助となるコンビナトリアル化学ライブラリの使用に注目が集まっている。コンビナトリアル化学ライブラリは、化学合成または生物合成のいずれかにより、試薬のような多数の化学的「基礎単位」を組み合わせることによって作製される多様な化合物群である。例えば、ポリペプチドライブラリのような直鎖状のコンビナトリアル化学ライブラリは、アミノ酸と呼ばれる一連の化学的基礎単位をあらゆる可能な方法で所定の化合物の長さ(すなわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数)に組み合わせることにより形成される。何百万もの化合物を化学的基礎単位のそのようなコンビナトリアル混合によって合成することができる。例えば、ある業界解説者によれば、100種類の可換性の化学的基礎単位の体系的なコンビナトリアル混合により、結果的に1億種類の四量体化合物または100億種類の五量体化合物の理論的合成にいたると観測されている(Gallop et al., J. Med. Chem. 37(9), 1233(1994))。
【０１６６】
コンビナトリアル化学ライブラリの調製およびスクリーリングは、当業者によく知られている。そのようなコンビナトリアル化学ライブラリには、以下に限定されることはないが、ヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチドのようなダイバーソマー(Hobbs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90,6909 (1993))、類似有機合成による小化合物ライブラリ(Chen et al., J. Amer. Chem. Soc. 116: 2661 (1994))、オリゴカルバメート(Cho, et al., Science 261,1303(1993))、および/またはペプチジルホスホネート(Campbell et al., J. Org. Chem. 59: 658 (1994))、ならびに小有機分子ライブラリ(例えば、ベンゾジアゼピン(Baum C&EN, Jan 18, 33(1993))を参照されたい)、チアゾリジノンおよびメタチアザノン(U.S. Patent 5,549,974)、ピロリジン(U.S. Patent 5,525,735および5,519,134)、ベンゾジアゼピン(U.S. Patent 5,288,514)などが含まれる。
【０１６７】
コンビナトリアルライブラリを調製するための装置は、市販されている(例えば、357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MAを参照されたい)。
【０１６８】
数多くの周知のロボットシステムが同様に、液相化学反応用に開発されている。これらのシステムには、武田薬品工業(大阪、日本)が開発した自動合成機のような自動化ワークステーション、および化学者が行う手動合成操作を模倣したロボットアームを利用する多くのロボットシステム(ZymateII, Zymark Corporation, Hopkinton, Mass.; Orca, HewlettPackard, Palo Alto, CA)が含まれる。上記装置のいずれも本発明で用いるのに適している。これらの装置が本明細書で論ぜられるように稼動可能となるような、装置に対する修正の種類と実行は、当業者には明らかであろう。さらに、数多くのコンビナトリアルライブラリそのものが市販されている(例えば、ComGenex, Princeton, N.J., Asinex, Moscow, Ru, Tripos, Inc., St. Louis, MO, ChemStar, Ltd., Moscow, RU, 3D Pharmaceuticals, Exton, PA, Martek Biosciences, Columbia, MD, etc.を参照されたい)。 
【０１６９】
式IまたはIIによる化合物の化学ライブラリの高速大量処理FAAH阻害アッセイ
本明細書に記述した化合物のアッセイは、高速大量処理スクリーニングに従順である。従って、好ましいアッセイでは、FAAHとの阻害剤の結合、またはオレオイルエタノールアミドもしくはアナンダミドのような基質の加水分解により産生された反応産物(例えば、脂肪酸アミドまたはエタノールアミン)の放出が検出される。基質を標識して、放出された反応産物の検出を容易にすることができる。特定の反応産物の存在、非存在または定量化を目的とした高速大量処理アッセイは、当業者によく知られている。このように、例えば、U.S. Patent 5,559,410には、タンパク質に対する高速大量処理スクリーニング法が開示されており、ならびにU.S. Patent 5,576,220および5,541,061には、リガンド/抗体の結合に対する高速大量処理スクリーニング法が開示されている。
【０１７０】
さらに、高速大量処理スクリーニングシステムが市販されている(例えば、Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, etc.を参照されたい)。これらのシステムでは、通常、全ての試料および試薬のピペッティング、液体分注、時間調節インキュベーション、およびアッセイに適した検出器でのマイクロプレートの最終的な測定を含む、全ての手順が自動化される。これらの設定可能システムにより、高速大量処理および迅速始動だけでなく、高度の融通性およびカスタム化も得られる。そのようなシステムの製造業者により、さまざまな高速大量処理の詳細なプロトコルが提供されている。このように、例えば、Zymark社により、遺伝子転写、リガンド結合、および同様のものの変調を検出するためのスクリーニングシステムを記述した技術資料が提供されている。
【０１７１】
抗不安活性のスクリーニング
当業者であれば、化合物の抗不安作用を評価するのに利用できる多くの動物モデルが存在することを理解しているものと思われる。薬理学的に実証された不安に関する二つの動物モデルは、高架式のゼロの迷路試験、および孤立による超音波発生試験である。ゼロの迷路は、2つの開放四分円および2つの閉鎖四分円を有する高架式の環状形状のプラットホームからなり、その環境を探索する動物の本能と開放的な空間(ここでは、その動物は、捕食者により攻撃される可能性がある)のその恐怖との間の葛藤に基づいている(Bickerdike, M.J. et al., Eur. J. Pharmacol., 271, 403-411 (1994); Shepherd, J.K. et al., Psychopharmacology, 116, 56-64 (1994))。ベンゾジアゼピンのような、臨床上用いられる抗不安薬により、開放区画で過ごす時間の割合、および開放区画への侵入の数が増す。
【０１７２】
抗不安化合物に対する第2の試験は、超音波発声の発生モデルであり、このモデルでは、その巣から取り出されたラット乳子により発生されたストレス誘発性の発声の数を測定する(Insel, T.R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986); Miczek, K.A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J.T. et al., Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991)。
【０１７３】
ヒトにおける新規化合物の不安緩解活性を予測しようと、数多くの動物モデルが開発されてきた。これらのパラダイムの多くは、いわゆる「葛藤」状態における動物行動を評価する、すなわち、行動反応は同時に、接近および回避の傾向のような二つの相反する動機づけの状態の影響の下にある。おそらく、最も知られているモデルは、条件付き罰則の葛藤パラダイムであり、その場合、動物は褒美(例えば、空腹の動物の場合には食物)を受け取るため、ある種の反応(例えば、レバーを押すこと)を自主的に示すように訓練される。動物が一定速度のレバー押し反応を示すようになったら、次に、レバーを押すと、同時に、食物による褒美を与えられ且つ足への穏やかな電気ショックにより罰せられるような短い時間を導入する(通常、視覚信号または音響信号により信号を発せられる)。動物は、これらの葛藤時間の間、反応速度の著しい低下を示し、これは同様に、情動性のさまざまな顕性の徴候により特徴付けられる。ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、例えば、抗不安薬ジアゼパムの特徴的な作用は、未処罰反応を妨害しない用量での罰行動の脱抑制である(結果的に罰下での反応速度の増加をもたらす)。さらに、これらの同一活性薬は、実際の罰がない場合に、すなわち、レバー押しの速度が罰の条件性恐怖により低下する場合に、抗不安様作用を引き起こす。葛藤課題には、条件行動反応は必要とされない: 実験未使用の渇望している動物に、飲水の機会を、電気が流れている注ぎ口との接触を通じて罰せられるような飲水として与えることができる。そのような罰抑圧性の飲水は、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト(例えば、ジアゼパム)により用量依存的に脱抑制される。探索的行動は同様に、随伴性の罰により減少させることができ、そして周知の抗不安薬を用いた処置により解除させることができる。罰なしの葛藤モデルでは、生来の相反する動機づけの状態、つまり一方では、探索する傾向および、他方では、新たな環境の恐怖(例えば、暗光室(dark-light chamber)での課題、高架式迷路、不慣れな環境での食べたことのない食物または通常の食物の消費、相互に不慣れな動物間の社会的交流)が存在することに基づいている。これらの実験状況でのベンゾジアゼピン受容体作動性の行動の脱抑制作用を抗不安様作用によるものだとすることは明らかであるが、それらの作用は、嫌悪因子の影響の、または場合によっては生得的反応もしくは条件反応を抑制する能力障害の、全般的な低減と解釈することもできる。ベンゾジアゼピン受容体作動性から生じる抗欲求不満作用が、褒美を減らすかまたは省いた状況で、反応随伴性の褒美により維持される反応の増加から示唆される。動物内に留置した電極を介した中脳の中脳水道周囲灰白質領域の電気刺激は、嫌悪であり、多くの感情反応を誘発する; ベンゾジアゼピン受容体アゴニストは、嫌悪閾値を増大させる。行動上のおよび生理学上の症候(心血管内分泌)により特徴付けられる急性不安の状態は、ヒトで不安惹起性であることが知られている化学物質、例えば、けいれん誘発以下(subconvulsive)の用量で投与されるベンゾジアゼピン受容体アゴニストの逆アゴニスト、ペンチレンテトラゾールのようなけいれん誘発薬、または場合によっては高用量の鎮静剤による慢性処置���の急激な薬物離脱により誘発することができる。母親から急に離されたラット乳子による超音波の苦痛の泣き声は、ベンゾジアゼピン受容体アゴニストにより低下される。
【０１７４】
抗うつ活性のスクリーニング
抑うつの動物モデルが同様に、当業者によく知られている。例えば、抑うつの処置における本発明の化合物の効果は、慢性の軽いストレスによるラット無快感症モデルで試験することができる。このモデルは、慢性の軽いストレスにより褒美、例えば、ショ糖の消費に対する感受性の漸減が引き起こされるという観測結果、およびこの減少は、抗うつ剤を用いた慢性処置により用量依存的に食い止められるという観測結果に基づいている。この方法は以前に報告されており、この試験に関するさらなる情報は、Willner, Paul, Psychopharmacology, 1997, 134, 319-329から明らかになる。
【０１７５】
抗うつ活性の他の試験は、強制水泳試験である(Nature 266, 730-732, 1977)。この試験では、試験の30分または60分前に、好ましくは腹腔内経路からまたは経口経路から、動物に薬剤を投与する。この動物を水でいっぱいにした結晶皿のなかに入れて、動物が不動のままでいる時間を記録する。次に、この無動時間を蒸留水で処置した対照群のそれと比較する。イミプラミン25 mg/kgを陽性対照として使用することができる。抗うつ化合物により、マウスの無動時間、従って浸漬が減少する。
【０１７６】
抗うつ活性の他の試験は、マウスに対する尾部懸垂試験である(Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985)。この試験では、試験の30分または60分前に、動物を腹腔内経路によりまたは経口経路により試験化合物で処置することが好ましい。次に、この動物を尾部でつるし、その無動時間をコンピュータシステムで自動的に記録する。次に、この無動時間を蒸留水で処置した対照群のそれと比較する。イミプラミン25 mg/kgを陽性対照として使用することができる。抗うつ化合物により、マウスの無動時間が減少する。
【０１７７】
抗うつ剤のスクリーニングを目的とした別の試験は、DRL-72試験である。Andrews et al [「Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats」--Drug Development Research 32, 58-66 (1994)]に従って行われる、この試験により、抗うつ様活性の兆候が得られる。同様に、U.S. Patent No. 6,403,573を参照されたい。
【０１７８】
スクリーニングを目的としたさらなる動物モデルは、当業者によく知られている。例えば、U.S. Patent No. 5,952,315を参照されたい。
【０１７９】
抗けいれんおよび抗てんかん活性のスクリーニング方法
当業者が試験化合物の抗けいれん活性を研究するのに、動物モデルを利用できる。例えば、そのような試験を実施するための方法を記述している、U.S. Patent No. 6,309,406およびU.S. Patent No. 6,326,156を参照されたい。さらに、化合物をてんかんまたは他のけいれん症状を患うヒトに投与して、けいれんの頻度または重症度または発症に対する効果を臨床的に評価することができる。
【０１８０】
睡眠促進または催眠特性のスクリーニング方法
FAAHの阻害により、試験動物で睡眠が誘発されることが報告されている(U.S. Patent No. 6,096,784)。睡眠誘発化合物の研究方法は、当業者によく知られている。特に、試験用のFAAH阻害化合物が睡眠を誘発するかまたは不眠症を処置する能力を試験するための方法が同様に、U.S. Patent No. 6,096,784およびU.S. Patent No. 6,271,015に開示されている。最も明らかなのは、化合物を試験動物(例えば、ラットまたはマウス)またはヒトに投与することができ、眠って(例えば、眼を閉じた、運動静止状態)過ごしたその後の時間を監視することができる。同様に、WO 98/24396を参照されたい。
【０１８１】
強硬症を誘発するかまたは運動活性に影響を及ぼす化合物のスクリーニング方法
強硬症を誘発するFAAH阻害剤のスクリーニング方法が同様に、当業者によく知られている。Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001)を参照されたい。Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98: 9371-9376 (2001)を参照されたい。
【０１８２】
抗侵害活性を目的とした化合物のスクリーニング方法
抗侵害作用を目的としたFAAH阻害剤のスクリーニング方法は、当業者によく知られている。例えば、マウスホットプレート試験およびマウスホルマリン試験において、試験化合物を被検動物に投与して、熱によるまたは化学作用による組織傷害に対する侵害受容反応を測定することができる。同様に、抗侵害活性のスクリーニング方法を教示している、U.S. Patent No. 6,326,156を参照されたい。Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98: 9371-9376 (2001)を参照されたい。 
【０１８３】
食欲に対するFAAH阻害剤の効果の評価方法
本発明の化合物を動物に投与して、それらが食糧摂取量および体重、体脂肪、食欲、食糧探索行動に影響を及ぼすかどうか、または調節因子による脂肪酸酸化を調節するかどうかを決定することができる。そのような試験の実施方法は、当業者に知られている。例えば、U.S. Patent Application No. 60/336,289(これは本出願と同一の譲受人に譲渡されおよびその全体が参照として本明細書に組み入れられる)を参照されたい。
【０１８４】
動物は、例えば、肥満のまたは正常なモルモット、ラット、マウス、またはウサギとすることができる。適当なラットには、例えば、Zuckerラットが含まれる。適当なマウスには、例えば、正常マウス、ALS/LtJ、C3.SW-H-2b/SnJ、(NON/LtJ×NZO/H1J)F1、NZO/H1J、ALR/LtJ、NON/LtJ、KK.Cg-AALR/LtJ、NON/LtJ、KK.Cg-Ay/J、B6.HRS(BKS)-Cpefat/+、B6.129P2-Gcktm/Efr、B6.V-Lepob、BKS.Cg-m +/+ Leprdb、および食べ過ぎによる肥満のC57BL/6Jが含まれる。
【０１８５】
適当量の候補化合物の投与は、例えば、経口または直腸、非経口(例えば、腹腔内、静脈内、皮下(subcutaneous)、皮下(subdermal)、鼻腔内、または筋肉内のような)のような、当技術分野において知られるいずれかの方法によるものとすることができる。好ましくは、投与は腹腔内または経口とすることができる。候補化合物の適当な有効量は、当技術分野において知られるように、実験的に決定することができる。
【０１８６】
食欲行動の他の評価方法が、当業者に知られている。例えば、Maruani et al. (U.S. Patent No. 6,344,474)により、そのような二つのアッセイ法が教示されている。食欲行動に対する効果の一方の評価方法は、ラットにFAAH阻害剤を投与することおよびショ糖溶液の摂取に対するその効果を評価することである。この方法は、W.C. Lynch et al., Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880に教示されている。190〜210 gの重さがあるSprague-Dawley雄ラットを正常な明周期(午前7時〜午後7時)下として、適宜、水と食物を受けさせる。6日間、午前11時から午後3時の間、食物と水のボトルを取り除き、ラットに5%ショ糖溶液を与えて、飲ませる。ショ糖溶液を3 g未満しか飲まないラットを排除する。弟7日目に、以下の手順に従って、試験を行う: 午前9時: 食物の撤去、午前10時: 試験動物への阻害剤または媒体の投与; 午前11時=T0: 秤量したショ糖溶液を含有するボトルの導入、T0+1時間、T0+2時間、T0+3時間、T0+4時間: ボトルの秤量によるショ糖の消費の測定。実験群および対照群のショ糖溶液の摂取の比較を続けて行う。
【０１８７】
もう一方の試験では、アルコール溶液の消費に対するFAAH阻害剤の効果をマウスで評価することができる。例えば、C57BL6雄マウスをその到着日に、水でいっぱいにした2本のボトルを備えた、反転周期(夜が午前10時〜午後10時)下の動物収容室のなかに孤立させる。1週間後、水のボトルの一方を6時間の試験の間、10%アルコール溶液でいっぱいにしたボトルと交換する。毎日、アルコールのボトルを導入する30分前に、マウスをFAAH阻害剤で処置する。消費されたアルコールと水の量を6時間後に測定する。この試験を4日間、繰り返し行う。
【０１８８】
実験および対照または媒体に対する結果を比較する。
【０１８９】
抗精神病薬もしくは抗統合失調症薬またはドーパミン調節活性のスクリーニング方法
理論に結び付けるわけではないが、CNSにおける過剰なドーパミン伝達が統合失調症および他の精神障害の一因となり得ると考えられている。全ての統合失調症患者の約3分の1で、明らかなドーパミン伝達物質および/または受容体の増加が現れる。この異常があからさまには現れない他の人でもやはり、ドーパミン受容体の薬理的遮断により、症候の改善が示される。これらのドーパミン受容体アンタゴニストは、最終的に、脱分極遮断およびドーパミン受容体拮抗作用により、ドーパミン濃度の総体的な減少をもたらす。従って、神経回路の機能異常(この多くで、ドーパミンが活性化に直接的および/または間接的役割を果たす)は、統合失調症の症候に関与しているように思われる。上記に示されているように、脳の皮質下領域におけるドーパミン受容体の遮断により、統合失調症の症候が実質的に軽減される。これらの領域におけるドーパミン産生の全般的な減少により、これらの疾患に苦しむ患者に同様の緩和が供与される。カンナビノイドは、CNSにおいてドーパミン活性を調節することが見出されている。
【０１９０】
CNSにおけるドーパミン作用性の伝達およびシステムに対するその効果を目的とした化合物のスクリーニング方法は、当業者によく知られている。前述の神経系疾患、障害および症状のいずれかにおける候補薬剤の臨床試験の実施方法は、当業者によく知られている。
【０１９１】
緑内障
緑内障の処置に関して、眼の眼圧の測定方法は、医術のなかでは日常業務であり、使われるヒトまたは動物被検体で容易かつ安全に行うことができる。被検体の眼圧に対するFAAH阻害剤の効果は、化合物を眼に直接適用して、その後数時間にわたってまたは翌日にわたって眼圧を監視することにより、容易に評価することができる。もう一方の眼を対照として利用することができる。あるいは、FAAH阻害剤を全身投与することができ、別の媒体で処置した被検体を対照として利用することができる。
【０１９２】
使用方法、薬学的組成物、およびその投与
使用方法
不安および不安関連障害
いくつかの態様として、式IおよびIIの化合物を含む、FAAH阻害化合物、およびその薬学的組成物ならびにそれらの投与方法は、不安および不安障害または症状を処置するうえで有用である。この化合物および組成物は、例えば、不安、臨床的不安、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、急性ストレス障害、および心的外傷後ストレス障害; ならびに不安に起因した特徴を伴う適応障害、一般的健康状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、および残りの部類の特定不能の不安障害を処置するうえで有用である。処置は予防的または治療的とすることができる。処置はヒト被検体に施すことができる。この化合物は、他の形では不眠症のような障害または症状に対するまたは痛みの軽減に対するどの薬学的介入も必要としない他の健常人に使用してもよい。
【０１９３】
いくつかの態様として、本発明の化合物、方法および組成物は同様に、ネコ、イヌ、およびヒトを含む、哺乳類において不安を処置するのに施すことができる。いくつかの態様として、この化合物は、不安または不安障害以外の他の疾患または障害に対する薬学的介入を必要としない他の健常人に使用してもよい。いくつかの態様として、被検体は他の形では、FAAH阻害剤を必要としない。
【０１９４】
本発明の化合物および組成物は、不安または不安障害の重症度または頻度を軽減するためだけに投与してもよい。
【０１９５】
そのような使用に好ましい阻害剤は、UCM532およびUCM597である。
【０１９６】
抑うつおよび抑うつ障害
いくつかの態様として、式IおよびIIのFAAH阻害化合物、その薬学的組成物およびそれらの投与方法は、抑うつおよび抑うつ障害または症状を処置するうえで有用である。この化合物および組成物は、例えば、主要な抑うつ障害(単極性うつ病)、気分変調性障害(慢性で、軽度のうつ病)、および双極性障害(躁うつ病)を処置するうえで有用である。抑うつは、臨床うつまたは亜臨床うつとすることができる。処置は予防的または治療的とすることができる。処置はヒト被検体に施すことができる。この化合物は、他の形では不眠症のような疾患に対するまたは痛みの軽減に対するどの薬学的介入も必要としない他の健常人に使用してもよい。
【０１９７】
いくつかの態様として、本発明の化合物、方法および組成物は同様に、ネコ、イヌ、およびヒトを含む、哺乳類において抑うつを処置するのに施すことができる。いくつかの態様として、この化合物は、抑うつまたは抑うつ障害以外の他の疾患または障害に対する薬学的介入を必要としない他の健常人に使用してもよい。いくつかの態様として、被検体は他の形では、FAAH阻害剤を必要としない。
【０１９８】
本発明の化合物および組成物は、抑うつまたは抑うつ障害の重症度または頻度を軽減するためだけに投与してもよい。
【０１９９】
そのような使用に好ましい阻害剤は、UCM532およびUCM597である。
【０２００】
発作性障害
いくつかの態様として、FAAH阻害化合物、その薬学的組成物およびそれらの投与方法は、てんかんおよびけいれん障害または発作を処置するうえで有用である。処置は予防的または治療的とすることができる。処置はヒト被検体に施すことができる。この化合物は、他の形では不眠症のような疾患に対するまたは痛みの軽減に対するどの薬学的介入も必要としない他の健常人に使用してもよい。
【０２０１】
いくつかの態様として、本発明の化合物、方法および組成物は同様に、ネコ、イヌ、およびヒトを含む、哺乳類においてそのような疾患および障害を処置するのに施すことができる。いくつかの態様として、この化合物は、発作性障害以外の他の疾患または障害に対する薬学的介入を必要としない他の健常人に使用してもよい。いくつかの態様として、被検体は他の形では、FAAH阻害剤を必要としない。
【０２０２】
本発明の化合物および組成物は、けいれんまたは発作の重症度または頻度を軽減するためだけに投与してもよい。
【０２０３】
そのような使用に好ましい阻害剤は、UCM532およびUCM597である。
【０２０４】
食欲の制御および食欲障害の処置のためのFAAH阻害剤の使用
いくつかの態様として、本発明により、食欲を低下させるための、体脂肪を低下させるためのならびに哺乳類で肥満または体重超過を処置するかまたは予防するためのおよびこれらの健康状態と関連する疾患を予防するかまたは処置するためのFAAH阻害化合物の使用方法および薬学的組成物が提供される。本発明のある局面として、式Iおよび式IIによる阻害剤を含む、FAAH阻害剤を哺乳類に投与する段階による、食欲、体脂肪または体重を低下させるための方法、もしくは肥満または体重超過を処置するかまたは予防するための方法、または食物摂取量を低下させるか、もしくは哺乳類における食欲障害を処置するための方法が提供される。他の態様として、この阻害剤は、オレオイルエタノールアミド(OEA)もしくは他の脂肪酸アルカノールアミド化合物、またはオレオイルエタノールアミドもしくは脂肪酸アルカノールアミド化合物の同族体もしくは類似体(これらは食欲または食物消費を低下させ且つFAAHによる加水分解を受ける)との併用療法で投与される。
【０２０５】
いくつかの態様として、FAAH阻害剤は、体脂肪、体重を低下させるか、体脂肪もしくは体重増加を予防するかまたは食欲を低下させるのに十分な量で被検体に投与される。本発明の他の局面として、FAAH阻害剤である第一の化合物と、オレオイルエタノールアミドもしくは脂肪酸アルカノールアミド化合物、またはオレオイルエタノールアミドもしくは脂肪酸アルカノールアミド化合物の同族体もしくは類似体(これらは食欲を低下させるかまたは食欲を低下させる効果を有する)である第二の化合物とを含む、薬学的組成物が提供される。他の局面として、本発明は、そのような薬学的組成物および食欲を低下させるかもしくは制御するまたは食欲障害を処置するためのその使用方法に関する。
【０２０６】
いくつかの局面として、本発明により、FAAH阻害剤である第一の化合物および脂肪酸アルカノールアミド化合物、同族体またはOEA類似体(これらはカンナビノイドCB1受容体の顕著なアンタゴニストではなく、それ自体はCB1受容体を顕著に活性化または阻害しない量で投与される)である第二の化合物の投与を含む、食欲障害の処置方法が提供される。本発明の他の局面として、FAAH阻害剤である第一の化合物と、オレオイルエタノールアミド(OEA)もしくは脂肪酸アルカノールアミド化合物、またはオレオイルエタノールアミドもしくは脂肪酸アルカノールアミド化合物の同族体もしくは類似体(これらは顕著なCB1カンナビノイド受容体アンタゴニストではなく、食欲(これはCB1カンナビノイド受容体との第二の化合物の結合により実質的に媒介されない)を低下させるかまたは低下させる効果を有する)である第二の化合物とを含む、薬学的組成物が提供される。他の局面として、本発明は、そのような薬学的組成物および食欲を低下させるかまたは制御するおよび食欲障害を処置するためのその使用方法に関する。
【０２０７】
そのような使用に好ましい阻害剤は、UCM532およびUCM597である。
【０２０８】
統合失調症およびドーパミン関連障害
いくつかの態様として、式Iまたは式IIによるFAAH阻害化合物、その薬学的組成物およびそれらの投与方法は、統合失調症およびドーパミン関連障害を処置するうえで有用である。処置は予防的または治療的とすることができる。処置はヒト被検体に施すことができる。この化合物は、他の形では不眠症または痛覚過敏のような疾患に対するどの薬学的介入も必要としない他の健常人に使用してもよい。いくつかの態様として、この化合物は、発作性障害以外の他の疾患または障害に対する薬学的介入を必要としない他の健常人に使用してもよい。いくつかの態様として、被検体は他の形では、FAAH阻害剤を必要としない。
【０２０９】
本発明の化合物および組成物は、統合失調症またはドーパミン関連障害の重症度または頻度を軽減するためだけに投与してもよい。それらを投与して、妄想的観念および感情の平板化を軽減することができる。
【０２１０】
そのような使用に好ましい阻害剤は、UCM532およびUCM597である。
【０２１１】
睡眠を誘発するための使用
いくつかの態様として、式IおよびIIの化合物を投与して、哺乳類の被検体で睡眠を誘発するかまたは促進することができる。処置は予防的または治療的とすることができる。処置はヒト被検体に施すことができる。本発明の化合物および組成物は、不眠症の重症度または頻度または度合いを軽減するためだけに投与してもよい。
【０２１２】
本発明の別の局面は、FAAHによるオレアミド加水分解を阻害するための方法に向けられる。この方法は、FAAHを阻害剤と接触させるかまたは混合する行為を利用する。阻害剤は式Iまたは式IIによるものである。
【０２１３】
本発明の別の局面は、オレアミド感受性動物内で睡眠を誘発するための方法に向けられる。より具体的には、本発明のこの局面は、オレアミド感受性動物への有効量のオレアミドヒドロラーゼ・アゴニストの投与に向けられる。そのような使用に好ましい阻害剤は、UCM532およびUCM597である。
【０２１４】
疼痛管理
いくつかの態様として、式IおよびIIの化合物を投与して、被検体の疼痛を軽減することができる。処置は予防的または治療的とすることができる。処置はヒト被検体に施すことができる。本発明の化合物および組成物は、疼痛の重症度または頻度または度合いを軽減するためだけに投与してもよい。処置は、他の鎮痛剤または抗炎症剤との併用療法のなかで施してもよい。
【０２１５】
緑内障
いくつかの態様として、FAAH阻害剤を投与して、緑内障を処置するかもしくは予防することまたは眼内の眼圧を低下させることができる。いくつかの態様として、その化合物は全身投与されてもよい。他の態様として、FAAH阻害剤は眼の表面に直接適用される(例えば、目薬により)。
【０２１６】
薬学的組成物
本発明の他の局面により、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が提供される。
【０２１７】
本発明の薬学的組成物には、活性成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれ、同様に薬学的に許容される担体および任意で他の治療成分が含まれてもよい。いくつかの態様として、この組成物には、式Iまたは式IIの化合物が含まれる。
【０２１８】
この組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与(皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む)、眼内(眼)投与、肺内(鼻内吸入または口腔吸入)投与、または鼻内投与に適した組成物が含まれるが、任意の所定の場合に最も適した経路は、部分的には、処置されている病気の性質および重症度にならびに活性成分の性質に依存する。典型的な投与経路は経口経路である。この組成物は、好都合には、投与単位剤形として供与することができ、および薬学の分野においてよく知られるいずれかの方法により調製することができる。
【０２１９】
実用の場合、本発明の化合物は、従来の医薬調剤技術により、薬学的担体との均質混和物中の活性成分として混合することができる。この担体は、投与、例えば、経口または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する際には、例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶剤のような、経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤および同様のもののような、通常の薬学的媒体のいずれか; または、例えば、散剤、硬質および軟質のカプセル剤および錠剤のような、経口固形製剤の場合には、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤および同様のもののような担体を利用することができるが、経口固形製剤の方が液体製剤に比べて好ましい。
【０２２０】
錠剤およびカプセル剤は、その投与の容易さから、最も有利な経口投与単位剤形に相当し、この場合には明らかに、固形の薬学的担体が利用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むことができる。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん、変化させることができ、好都合には、単位剤形の重量の約2%〜約60%とすることができる。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、治療的に有効な用量が得られるようなものである。活性化合物は同様に、例えば、液滴または噴霧として鼻内投与することができる。
【０２２１】
錠剤、丸剤、カプセル剤および同様のものには、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤; リン酸二カルシウムのような賦形剤; コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤; およびショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤が含まれてもよい。投与単位剤形がカプセル剤である場合には、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液状担体が含まれてもよい。
【０２２２】
さまざまな他の物質が、コーティングとしてまたは投与単位の物理的形状を変化させるために存在していてもよい。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびにサクランボまたはオレンジ味のような香味料が含まれてもよい。胃腸管の上部を通過する間の分解を阻止するため、この組成物は、腸溶性製剤としてもよい。
【０２２３】
任意のさまざまな投与経路に関する製剤に関して、薬物の投与のための方法および製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, (Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985)、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & Wilkins PA, USAに開示されている。
【０２２４】
投与
本発明の化合物は同様に、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤をヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適用に混合した水のなかで調製することができる。分散剤を同様に、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物のなかで調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤には、微生物の増殖を阻止する防腐剤が含まれる。
【０２２５】
注射用途に適した調剤には、無菌の水溶剤または分散剤、および無菌の注射用の液剤または分散剤の即時調製のための無菌の粉剤が含まれる。いかなる場合でも、その調剤は、無菌でなければならず、簡単に注射可能な程度まで流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下にて安定的でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。この担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒とすることができる。
【０２２６】
本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効とすることができる。例えば、成人の処置の場合、約10〜約1000 mg、約100〜約500 mgまたは約1〜約100 mgの用量が必要とされるかもしれない。0.05〜約100 mg/日、より好ましくは、約0.1〜約100 mg/日の用量を使用することができる。最も好ましい用量は、約0.1 mg〜約70 mg/日である。患者に対する投薬計画を選択する際には、約2〜約70 mg/日の用量から開始して、その症状が抑えられる場合には、その用量を約0.1〜約10 mg/日程度に減らすことがよく必要とされるかもしれない。例えば、成人の処置の場合、約0.05〜約100 mg/日、好ましくは、約0.1〜約100 mg/日の用量を使用することができる。正確な用量は、投与方法に、望ましい療法、投与形態、処置される被検体および処置される被検体の体重、ならびに担当の医師または獣医師の選択および経験に依存するものと思われる。
【０２２７】
一般に、本発明の化合物は、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に単位用量あたり約0.1〜約100 mgの活性成分を含有する投与単位剤形で調剤することができる。通常、経口投与、鼻内投与、肺内投与または経皮投与に適した剤形には、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合した化合物が約0.001 mg〜約100 mg、好ましくは、約0.01 mg〜約50 mg含まれる。保存および使用の場合、これらの製剤には、微生物の増殖を阻止する防腐剤が含まれることが好ましい。
【０２２８】
適当な量の候補化合物の投与は、例えば、経口または直腸、非経口、腹腔内、静脈内、皮下、経皮、鼻内または筋肉内投与のような当技術分野において知られるいずれかの手段によるものとすることができる。いくつかの態様として、投与は経皮投与である。候補化合物の適当な量または用量は、当技術分野において知られるように、経験的に決定することができる。適当量または治療量とは、時間とともに、動物で体脂肪の減少または体重の減少をもたらすのに十分な量である。候補化合物は、体脂肪の減少または体重の減少をもたらすのに必要な頻度で、例えば、1時間ごと、6時間毎、8時間毎、12時間毎、もしくは18時間毎、毎日、または毎週、投与することができる。
【０２２９】
経口投与に適した製剤は、(a) 水、生理食塩水またはPEG 400のような、希釈剤に懸濁された有効量のパッケージ化核酸のような、溶液; (b) それぞれ液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、所定の量の活性成分を含有する、カプセル剤、小袋または錠剤; (c) 適当な液体中の懸濁剤; および(d) 適当な乳剤からなることができる。錠剤には、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香料添加剤、色素、崩壊剤、ならびに薬学的に適合する担体のうちの一つまたは複数が含まれてもよい。ロゼンジ剤には、香味、例えば、ショ糖に入れた活性成分のほかに、活性成分に加えて、当技術分野において知られる担体を含んだ、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア乳濁液、ゲルならびに同様のもののような、不活性基剤に入れた活性成分を含むトローチが含まれてもよい。
【０２３０】
注射液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。例えば、関節内(関節中の) 経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹腔内経路、および皮下経路によるような、非経口投与に適した製剤には、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および対象とする受容者の血液と製剤を等張とする溶質を含むことができる水性および非水性の等張性の無菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁液が含まれる。
【０２３１】
経皮投与経路に関して、薬物の経皮投与のための方法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & Wilkins PA, USAに開示されている。経皮または皮膚パッチ剤は、本発明の化合物の経皮送達に好ましい手段である。パッチ剤により、化合物の吸収を向上させるDMSOのような吸収促進薬が供与されることが好ましい。経皮薬物送達のための他の方法は、U.S. Patent No. 5,962,012、6,261,595、および6,261,595に開示されている。これらのそれぞれは、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０２３２】
好ましいパッチ剤には、皮膚への薬物送達の速度を制御するものが含まれる。パッチ剤により、それぞれ、リザーバーシステムまたはモノリシックシステムを含む、さまざまな投薬システムを提供することができる。リザーバーのデザインは、例えば、次の4つの層を有することができる: 皮膚に直接接触する接着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバー、および耐水性の裏打ち。そのようなデザインにより、所定の時間にわたって均一な量の薬物が送達される。その送達速度は、異なるタイプの皮膚の飽和限界未満でなければならない。
【０２３３】
モノリシックのデザインには、例えば、通常は次の3層しかない: 接着層、化合物を含有するポリマーマトリクス、および耐水性の裏打ち。このデザインにより、飽和量の薬物が皮膚に運ばれる。その結果、送達は皮膚により制御される。パッチ内の薬物の量を飽和レベル未満に減少させると、その送達速度は低下する。
【０２３４】
本発明の化合物は、本発明の他の化合物とまたは同様に神経障害もしくは心理的障害の処置、予防、抑制に有用とできる他の薬物と組み合わせて使用することができる。ある態様として、第二の薬物は、FAAH阻害剤ではなく、脂肪酸アミド阻害剤と同じ障害に向けられる。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に、その通例使用される量でおよび経路により、投与することができる。本発明の化合物が一つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬剤と化合物とを含有する投与単位剤形の薬学的組成物が好ましい。一つまたは複数の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々を単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができる。従って、本発明の薬学的組成物には、上記に開示される化合物に加えて、一つまたは複数の他の活性成分を含有するものが含まれる。例えば、式Iまたは式IIによるFAAH阻害剤は、FAAH阻害剤ではない抗不安薬ととともに処方することができる。例えば、式Iまたは式IIによるFAAH阻害剤は、抗うつ剤とともに処方することができる。
【０２３５】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与または直腸投与のための本発明の薬学的組成物の場合、活性成分を、単独でまたは他の活性成分とともに、従来の薬学的担体と混合した投与単位剤形として動物およびヒトに投与することができる。適当な投与単位剤形には、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口摂取される液剤または懸濁剤のような経口剤型、舌下および口腔投与剤型、エアロゾル、埋め込み、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内または眼内投与剤型ならびに直腸投与剤型が含まれる。
【０２３６】
他の態様として、本発明の薬学的組成物、活性成分または複数の活性成分は一般に、投与単位として処方することができる。投与単位には、毎日投与の場合、FAAH阻害剤が0.5〜1000 mg/投与単位、好都合には1〜500 mg/投与単位および好ましくは2〜200 mg/投与単位含まれる。
【０２３７】
緑内障を処置するために使用する場合、眼への直接投与が好ましい。そのような眼投与用の眼の担体剤形は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & Wilkins PA, USAに教示されている。
【０２３８】
以下の実施例は、例示を目的として提供されており、本明細書で請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。例示される物品および/または方法のなかで当業者が思い付く任意の変形は、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【０２３９】
実施例
実施例1: 被検体
本発明者らは、雄および雌のWistarラット(200〜350 g)ならびに雄のSwissマウス(20 g)を使用した。全ての手順は、実験動物の取り扱いおよび利用に対する米国国立衛生研究所のガイドライン、ならびにイタリア衛生省のそのガイドライン(D. L. 116/92)を満たした。本発明者らは、18日齢のWistarラットの胚から皮質ニューロンの初代培養を調製して、それらを報告されている(Stella, N. et al., Eur. J. Pharmacol., 425, 189-196 (2001))ように維持した; 本発明者らは、American Type Culture Collection (Manassas, VA)からヒト星状細胞腫細胞を購入した。
【０２４０】
実施例2: 化学物質
アナンダミドおよび関連脂質は、実験室で合成された(Giuffrida, A. et al., Anal. Biochem., 280, 87-93 (2000))。SR141716A(リモナバント)は、米国国立衛生研究所の化学合成計画の一環としてRBI(Natick, MA)により提供された; AM404はTocris(Avonmouth, UK)から入手し、および他の薬物はSigma (St. Louis, MO)から入手した。阻害剤の調製に必要な全ての化学物質は、Aldrichから入手した。
【０２４１】
実施例3: 阻害剤の合成
n-ブチルカルバミン酸4-ベンジルオキシフェニルエステル(UCM532) (4)および4-フルオロフェニルカルバミン酸4-ベンジルオキシフェニルエステル(8)は、還流トルエン中で触媒量のトリエチルアミンを用い、それぞれ、n-ブチルイソシアネート、および4-フルオロフェニルイソシアネートによる4-ベンジルオキシフェノールの処理により得た。同様に、シクロヘキシルカルバミン酸ビフェニル-3-イルエステル(5)、シクロヘキシルカルバミン酸5-フェニルペンチルエステル(7)、およびシクロヘキシルカルバミン酸3'-カルバモイルビフェニル-3-イルエステル(UCM597) (6)は、シクロヘキシルイソシアネートをそれぞれ、3-フェニルフェノール、5-フェニルペンタン-1-オール、および3'-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸アミドと反応させることにより合成した。後者の反応物質は、次のように調製した: 3-ブロモベンゾニトリルと過ホウ酸ナトリウムとの反応により得られた、3-ブロモ安息香酸アミドを、メトキシフェニルボロン酸と結合させて、3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸アミドを得て、これをBBr3で加水分解して、所望の3'-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸アミドを生成させた。
【０２４２】
3-ブロモ安息香酸アミド
3-ブロモベンゾニトリル(0.91 g、5 mmol)のジオキサン(19 mL)溶液に、NaBO3・4H2O(2.12 g、13.78 mmol)およびH2O(19 mL)を加えた。この混合液を80℃で16時間(h)撹拌し、冷却し、H2Oを加えて、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:8)による残渣の精製および再結晶により、所望の生成物を無色の平たい小塊として得た。収率80%(EtOH)。Mp(融点): 156〜7℃(文献値156 ℃) (Pearson, D.E. et al., J. Org. Chem., 28: 3147-3149, (1963)。MS(EI): m/z 199(M+); 183(100%)。
【０２４３】
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸アミド
3-ブロモ安息香酸アミド(0.76 g; 3.8 mmol)およびトルエン(25 mL)の撹拌混合液に、Pd(PPh3)4 (0.180 g; 0.16 mmol)、Na2CO3(2.543 g; 24 mmol)のH2O(10 mL)溶液、および3-メトキシフェニルボロン酸のEtOH(10mL)溶液を加えた。この混合液を激しく撹拌しながら1 h還流し、冷却し、そして水層をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 1:1その後4:6)による残渣の精製および再結晶により、所望の生成物(0.64 g)を白色固体として得た。収率74%。Mp: 138〜40℃(EtOH)。MS(EI): m/z 227 (M+、100%)。
0004515911.tif 000021
【０２４４】
3'-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸アミド
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸アミド(0.57 g; 2.5 mmol)の乾燥CH2Cl2 (28 mL)の撹拌・冷却溶液に、N2雰囲気下で、BBr3のCH2Cl2 (6.4 mL) 1 M溶液を加えた。この混合液を室温で1 h撹拌し、2N Na2CO3でクエンチし、そしてAcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 2:8)による残渣の精製により、所望の生成物を無定形固体として得た。収率91%。Mp: 148〜51℃(i-Pr2Oで温浸後)。MS(EI): m/z 213 (M+、100%)。
0004515911.tif 000022
【０２４５】
シクロヘキシルカルバミン酸3'-カルバモイルビフェニル-3-イルエステル
3'-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸アミド(0.43 g、2 mmol)のトルエン(12 mL)の撹拌混合液に、Et3N(0.012 g、0.016 mL、0.12 mmol)、およびシクロヘキシルイソシアネート(0.28 g、0.28 mL、2.2 mmol)を加えた。20 h還流後、混合液を冷却し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 4:6)による残渣の精製および再結晶により、5aを白色固体として得た。未反応量の4a(0.07 g、17%)も回収された。収率: 33%。Mp: 178℃(EtOH)(密閉キャピラーチューブ)。MS(EI): m/z 213(100%)。
0004515911.tif 000023
【０２４６】
実施例4: 分子モデリング
立体配座解析、エネルギー最小化および化合物の重ね合わせを含む、分子モデリングの計算は、MMFF94s力場を使用したSybyl 6.8ソフトウェア(Tripos)を用いて行った。
【０２４７】
実施例5: 生化学的アッセイ
本発明者らは、ラット脳のホモジネートから細胞分画を調製し、基質として、それぞれ、アナンダミド[エタノールアミン-3H] (American Radiolabeled Chemicals, ARC (St. Louis MO), 60 Ci/mmol)および2-モノ-オレオイル-グリセロール-[グリセロール-1,2,3-3H] (ARC, St. Louis MO, 20 Ci/mmol)を用い、膜FAAH活性および細胞質ゾルMGL活性をアッセイした(Dinh, T. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002))。本発明者らは、ヒト星状細胞腫細胞で[3H]アナンダミド輸送アッセイ(Piomelli, D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 96, 5802-5807 (1999)); リガンドとして[3H]WIN-55212-2(NEN-Dupont, Boston, MA, 40-60 Ci/mmol)を用い、それぞれ、ラット小脳膜およびCB2を過剰発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞(Receptor Biology-Perkin Elmer, Wellesley, MA)でCB1およびCB2結合アッセイ((Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)); 精製酵素(電気ウナギアセチルコリンエステラーゼタイプV-Sおよびウマ血清コリンエステラーゼ; どちらもSigma, St. Louis, MOから入手)を用い、製造元の使用説明書に従って、市販のキット(Sigma, St. Louis, MO)でコリンエステラーゼアッセイを行った。ラット皮質ニューロンでアナンダミド輸送および加水分解を測定するため、本発明者らは、[3H]アナンダミドに4分間暴露する前に、細胞を適当な濃度のFAAH阻害剤と37℃で10分間プレインキュベートした。ある実験の場合、本発明者らは、0.1%ウシ血清アルブミン(タイプV、無脂肪酸、Sigma, St. Louis, MO)を含有する冷Tris-Krebs緩衝液で反応を停止させて、トリプシンEDTA処理により細胞を除去し、そしてクロロホルム/メタノール(体積比1:1)で細胞脂質を抽出した。本発明者らは、抽出液の有機層中の代謝されていない[3H]アナンダミドと、水層中の代謝された[3H]アナンダミド([3H]エタノールアミンとして)を測定した。他の実験の場合、ニューロンを[3H]アナンダミドに4分間暴露した後、本発明者らは、培地を交換し、細胞を洗浄し、そして培地に放出された[3H]アナンダミドを上記のように測定した。
【０２４８】
実施例6: 高性能液体クロマトグラフィー/質量分析法(HPLC/MS)
本発明者らは、メタノール-クロロホルム混合液を使って組織から脂質を抽出して、それらをシリカゲルクロマトグラフィーにより分画した(Giuffrida, A. et al., Anal. Biochem., 280, 87-93 (2000))。アナンダミドおよび他の脂肪酸誘導体は、同位体希釈法を用いて、HPLC/MSにより定量化した(Giuffrida, A. et al., Anal. Biochem., 280, 87-93 (2000))。
【０２４９】
実施例7: 体温および強硬症
本発明者らは、全ての化合物を生理食塩水/Tween 80/ポリエチレングリコール(90/5/5)に溶解して、試験の直前にそれらを腹腔内注射により投与した。本発明者らは、デジタル体温計(モデルBAT-12 Physitemp Instruments社, Clifton, NJ)に接続された直腸プローブ(タイプT, Copper-Costantan Thermocouple-Physitemp Instruments社, Clifton, NJ)で体温を; ならびにTsengおよびCraft (Tseng, A.H. et al., Eur. J. Pharmacol., 430, 41-47 (2001))らが報告した手順を利用して強硬症を測定した。
【０２５０】
実施例8: 食物摂取量
本発明者らは、UCM597をDMSO/生理食塩水(7/3)に溶解して、試験の45分前にそれを腹腔内注射により投与した。本発明者らは、自動システム(Scipro社, New York)を利用して、自由摂食ラットの食物摂取量を記録した。ラットは、試験前の3日間、試験かごに順応させた。各試験は、暗期の開始時に始めて、24時間続けた。
【０２５１】
実施例9: 抗侵害受容
本発明者らは、FAAH阻害剤をポリエチレングリコール/水(1/1)におよびリモナバントを生理食塩水に溶解した。ホルマリンおよびホットプレートアッセイをマウスで、報告されているように行った(Beltramo, M. et al., FEBS Lett., 403, 263-267 (1997))。
【０２５２】
実施例10: 不安および運動活性
本発明者らは、FAAH阻害剤およびリモナバントをジメチルスルホキシド(DMSO)/生理食塩水(それぞれ、7/3および9/1)に溶解した; 本発明者らは、腹腔内注射により試験の30分前にFAAH阻害剤をおよびUCM532の30分前にリモナバントを投与した。高架式のゼロの迷路は、地面からの高度65 cmに持ち上げられた黒色のPerspex製環状プラットホーム(直径105 cm、幅 10 cm)であって、4つの四分円に等しく分割されたそのプラットホームから成っていた(Bickerdike, M.J. et al., Eur. J. Pharmacol., 271, 403-411 (1994); Shepherd, J.K. et al., Psychopharmacology, 116, 56-64 (1994))。2つの対抗する四分円は、プラットホームの内縁および外縁が黒い壁(高さ27 cm)で囲まれ、その一方、その他の2つは、浅い縁(高さ1 cm)で取り囲まれているだけであった。この装置は、均一の暗赤色灯(40〜60ルクス)で照らされた。本発明者らは、閉鎖四分円にラットを入れて、セッションの間にその迷路を徹底的に清掃しつつ、それらを5分周期でビデオ録画した。ラットは、その四肢が四分円内にある場合、開放四分円にいると考えられた。結果は、開放四分円にいる時間/全時間の時間百分率(開放時間百分率)として表される。結果は、一方向ANOVAにより解析し、続けてTukeyの検定を行った。本発明者らは、コンピュータにオンライン接続されたOpto-Varimexかご(Columbus Instruments, Columbus, OH)の中で各ラットの運動活性を記録し、そして20-Wの白色光で照らされた音波減衰室に入れた。歩行活動で過ごした時間の量は、別記のとおりAuto-Trackソフトウェア(Columbus Instruments, Columbus, OH)を用いて解析した(Ali, M.M. et al., Neurosci. Lett., 284, 57-60 (2000); Wedzony, K. et al., Neuropsychopharmacology, 23, 547-559 (2000))。セッションの期間は、10日齢の成体ラットの場合には20分とし、10日齢の乳子の場合には60秒とした。本発明者らは、全体の一方向ANOVAにより解析し、続けて個々のグループ間の比較についてTukeyの検定を行った。本発明者らは、Cuomo et al. (Cuomo, V. et al., Neuropharmacology, 26, 701-705 (1987))により報告された手順に従って、音波減衰室に入れた10日齢の乳子の超音波発生を記録した。試験は900〜1400 hで行い、15 s続けた。薬物をベースライン値の収集(15 s)後に投与して、乳子を薬物投与から30分後、先と同様に試験した。データは、ベースラインからの変化百分率として表し、全体の一方向ANOVAにより解析し、続けて個々のグループ間の比較についてTukeyの検定を行った。
【０２５３】
実施例11: リードの同定および最適化
その特異な触媒機構(Patricelli, M.P. et al., Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999))にもかかわらず、FAAHは、活性化カルボニルを有する化合物を含む種々のセリンヒドロラーゼ阻害剤により遮断される(Boger, D.L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 97, 5044-5049 (2000))。従って、本発明者らは、抗コリンエステラーゼ薬カルバリル(表1、化合物1)のようなカルバミン酸のエステルがラット脳膜のFAAH活性を阻害できるかどうか調べた。1は効果がなかったが、その位置異性体2は、FAAHを弱く阻害し(半最大阻害濃度IC50 = 18.6 ± 0.7 μM; 平均±SEM、n = 3)、これはN-メチル置換基をシクロヘキシル基で置換することにより増強された(3、IC50 = 324 ± 31 nM)。アリールエステル4(そのベンジルオキシフェニル基は、2のナフチル部分が伸長された生物学的等価性の異型と見なすことができる)は、3に等しい効力(IC50 = 396 ± 63 nM)でFAAHを阻害した。4の立体配座解析により、O-CH2結合周囲のねじれ角が主に異なり、アンチまたはゴーシュ配座の置換基を有する、接近可能な配座異性体のファミリーが明らかとなった(データは示していない)。後者の配座は、ナフチル誘導体3の形状に一層よく似ていたので、本発明者らは、それらがFAAHの活性部位との4の相互作用に関与している可能性があるという仮説を立てた。この仮説の試験から、ビフェニル誘導体5(IC50 = 63 ± 9 nM)をデザインするに至り、その誘導体を末端フェニル基の系統的修飾によりさらに最適化することで、結果的に強力な阻害剤6(IC50 = 4.6 ± 1.6 nM)が得られた(表1)。
【０２５４】
【表１】
0004515911.tif 000024
報告の値は、FAAH活性を50%阻害するのに必要とされる濃度(IC50, nM)であり、少なくとも3回の独立した実験の平均±SEMとして表されている。それらは、Prism 2.0ソフトウェアパッケージで実行されるような非線形回帰分析を利用することにより、濃度反応曲線から計算された。
【０２５５】
動態解析および透析実験により、化合物4および6は、おそらくカルバメート基への活性セリン残基の求核攻撃に起因する、酵素との不可逆的相互作用によりFAAH活性を阻害する可能性があること(データは示していない)が示唆される。この機構は、Boger et al. (D.L. Boger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 97, 5044-5049 (2000))が報告した、競合的FAAH阻害剤として機能するα-ケト複素環誘導体は別として、本化合物を定める。その差異のさらなる示唆は、α-ケト複素環系の場合、効力は柔軟性のあるアシル鎖の疎水性に強く依存しているが、カルバメート系の場合、効力は柔軟性のない芳香族部分の形状により調節されるということである。従って、本発明者らが5のビフェニルを、α-ケト複素環系の最も有効化なアシル鎖に相当する5-フェニルフェニル基で置換した場合、その阻害活性が失われた(化合物7、表1)。化合物4(UCM532)および6(UCM597)は、初代培養の完全な皮質ニューロンによる内在性[3H]アナンダミドのFAAH触媒の加水分解を、膜調製物で得られたものに匹敵するIC50値(UCM532、214 ± 79 nM; UCM597、0.50 ± 0.05 nM; n = 8)で遮断した(図1a)。対照的に、化合物7、つまり膜のFAAHを阻害しないUCM532類似体(表1)は、そのような効果がなかった(図1b)。さらに、UCM532およびUCM597は、その担体媒介性の取り込みを減少させることなく[3H]アナンダミドの分解を選択的に低下させ、その結果、代謝されていない[3H]アナンダミドを、ニューロン内に蓄積させて、最終的にニューロンから流出させた。従って、[3H]アナンダミドとの4分のインキュベーション後、代謝されていない[3H]アナンダミドの細胞内含量は、対照ニューロンにおいてよりも阻害剤で処理されたニューロンにおいて著しく高かった(図1c)。予想どおり、アナンダミド輸送の遮断薬N-(4-ヒドロキシフェニル)アラキドンアミド(AM404)は、反対の効果を持ち、[3H]アナンダミドの内在化を著しく低下させた(Beltramo, M. et al., FEBS Lett., 403, 263-267 (1997)) (図1c)。UCM597で処理したニューロンを[3H]アナンダミドに4分間暴露し、その後、[3H]アナンダミドなしの溶液中で15分間インキュベートした場合、蓄積した[3H]アナンダミドの42.6 ± 8.7%が培地中に逆放出された(n = 3) (図1d)。このプロセスは、経時的に直線となり(図1e)、AM404により阻害されなかった(図1d)ことから、それが逆輸送ではなく受動拡散を介して起こっていることが示唆された。そのような時間依存的放出は対照ニューロンでは観測されず、その培地には、プレインキュベーション時間から持ち込まれた残存レベルの[3H]アナンダミドが含まれているだけであった。総合すれば、これらの研究により、完全な脳ニューロンにおけるアナンダミド分解を強力に遮断する、新たなクラスのカルバメートFAAH活性阻害剤が同定される。
【０２５６】
実施例12: 標的選択性
UCM532およびUCM597は、FAAHを阻害したが、しかしながら3つのさらなるセリンヒドロラーゼ、つまり電気ウナギアセチルコリンエステラーゼ、ウマ血漿ブチリルコリンエステラーゼ、およびラット脳モノグリセリドリパーゼ(MGL)に影響を及ぼさなかった(表2)。MGL阻害の欠如は、2-アラキドノイルグリセロール(2-AG) (Dinh, T. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2002))、脳に存在する他の内在性カンナビノイド(Mechoulam, R. et al. Biochem. Pharmacol., 50, 83-90 (1995); Sugiura, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 215, 89-97 (1995); Stella, N. et al., Nature, 388, 773-778 (1997))の生物学的不活性化において、提唱されているこの酵素の役割という観点から特に注目に値する。さらに、UCM532およびUCM597は、ヒト星状細胞腫細胞におけるアナンダミド輸送に対し、またはCB1およびCB2受容体との高親和性リガンドの結合に対し効果がなかった(表2)。さらには、UCM532 (10 μM)は、21種の受容体のパネル、イオンチャネルおよび神経伝達物質輸送体(これらには、アデノシンA1、A2AおよびA2B; アドレナリン作動性α1A、α2A、β1およびβ2; ドーパミンD1およびD2; グルタメートN-メチル-(D)-アスパルテート; γ-アミノ-酪酸(GABA)Aアゴニスト部位; ヒスタミンH1; オピエートμ; ムスカリン性M2; ならびに脳ニコチン性受容体が含まれていた)と有意に相互作用しなかった(データは示していない)。FAAHに対するこの高選択性は、本発明者らが、生きた動物でUCM532およびUCM597の効果を調べることの後押しとなった。
【０２５７】
【表２】
0004515911.tif 000025
値は、各標的(μMの)に対して試験したFAAH阻害剤の最大濃度およびその対応する選択指数(SI)を示す。SIは、試験した阻害剤最大濃度/FAAHに対するIC50(表1より)の比率である。
【０２５８】
実施例13: インビボでのFAAH阻害
UCM532またはUCM597(但しその不活性類似体7ではない)の腹腔内(i.p.)注射により、脳FAAH活性の著しい、用量依存的な阻害がもたらされた(図2a)。6回の
実験で、半最大阻害は、0.60 ± 0.09 mg kg-1 UCM532および0.150 ± 0.007 mg kg-1 UCM597に到達した。最大用量のUCM597(0.3 mg kg-1, i.p.)の注射後、FAAH阻害は、開始が早く(15 分未満)、持続的(6時間を超える)であり(図2b)、アナンダミド(図2c)およびFAAHの基質である他の脂肪酸エタノールアミドの脳含有量の有意な上昇が付随して起こった(注射後2 hのpmol/g組織では; オレオイルエタノールアミド: 媒体、137.0 ± 14.3; UCM597 0.3 mg kg-1、725.3 ± 28.6; パルミトイルエタノールアミド: 媒体、259.1 ± 15.0; UCM597、1324 ± 395; n = 8〜15)。FAAH活性および脂肪酸エタノールアミド量の類似変化が、種々の末梢組織でも測定された(データは示していない)。本発明者らのインビトロ実験で示されたMGL阻害の欠如(表2)に一致して、UCM597は、2-AGの脳含有量を変化させなかった(図2d)。
【０２５９】
FAAH-/-変異マウスで以前に観測されたように(Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 98, 9371-9376 (2001))、FAAH阻害は、外来性アナンダミドの投与に対する感受性の増大と関連していた。従って、UCM597(0.3 mg kg-1, i.p.)は、閾値下の用量のアナンダミド(5 mg kg-1, i.p.)により誘発された体温の低下を強め且つ引き延ばしたが、単独で注射された場合には効果がなかった(図2e) (F処理 = 38.36, df = 1/143, P ＜ 0.0001; F時間 = 3.79, df = 12/143, P ＜ 0.0001; F時間×処理 = 2.64, df = 12/143, P ＜ 0.005; UCM597 対 アナンダミドを加えたUCM597の二方向ANOVA)。
【０２６０】
実施例14: FAAH阻害剤の抗侵害作用
UCM532およびUCM597は、脳のアナンダミド量を増加させたが、それらは明白に、外来性アナンダミドによりもたらされた薬理反応の範囲を模倣していなかった。FAAH活性を最大限に遮断したUCM532(10 mg kg-1、i.p.)またはUCM597(0.3 mg kg-1、i.p.)の全身用量により、CB1受容体活性化の3つの典型的な徴候である(Chaperon, F. et al., Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999))、強硬症(強直性不動)、低体温症または過食症(食物摂取量の増加)が引き起こされなかった(データは示していない)。しかしながら、これらの化合物は、急性疼痛の2つのモデルで中等度の抗侵害作用を及ぼした。有害な熱刺激に対する動物の反応を測定する、マウスホットプレート試験の場合、UCM597は、0.5 mg kg-1の用量(図3a)で反応潜時を引き延ばしたが、低い用量(0.1 mg kg-1; データは示していない)では引き延ばさなかった。さらに、化学物質による組織傷害に対する侵害防御反応を測定する、マウスホルマリン試験の場合、UCM597(0.5 mg kg-1)は、早期の疼痛行動を軽減したが、後期には変化がほとんどまたは全くなかった(図3b)。どちらの効果もCB1アンタゴニストSR1417161A(リモナバント) (0.2 mg kg-1, 静脈内, i.v.)により抑止され(図3aおよびb)、効果は低かったが、UCM532により模倣された(データは示していない)。本発明者らの結果は、FAAH-/-変異マウスで得られた結果(Cravatt B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 98, 9371-9376 (2001))を裏付けており、FAAH活性の急性阻害によって、結果的に中等度のCB1媒介性抗侵害受容が引き起こされるが、しかし低体温症または強硬症は引き起こされないことが示唆される。
【０２６１】
実施例15. FAAH阻害剤の抗不安作用
FAAH阻害により増幅される可能性があるアナンダミドの他の内因性作用を同定するため、本発明者らは、三つの理由で、感情反応の調節に目を向けた。第一に、CB1受容体は、不安および恐怖の制御に関与する、扁桃体のような、脳領域において高いレベルで発現される(Herkenham, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A., 87, 1932-1936 (1990); Glass, M. et al., Neuroscience, 77, 299-318 (1997); Katona, I. et al., J. Neurosci., 21, 9506-9518 (2001))。第二に、カンナビノイド薬の急性投与により、齧歯類(Chaperon, F. et al., Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999))およびヒト(Hall, W. et al., Lancet, 352, 1611-1616 (1998); Robson, P. Br. J. Psychiatry, 178, 107-115 (2001))において著しい感情反応が引き起こされる。第三に、CB1アンタゴニストのリモナバントがラットで不安様行動を誘発することから、内在性カンナビノイドにより媒介される内因性の抗不安緊張状態の存在が示唆される(Rodriguez de Fonseca, F. et al., Science, 276, 2050-2054 (1997); C. Arevalo, R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 70, 123-131(2001))。
【０２６２】
本発明者らは、薬理学的に実証された不安に関する二つの動物モデル、つまり高架式のゼロの迷路試験、および孤立による超音波発生試験を利用した。ゼロの迷路は、2つの開放四分円および2つの閉鎖四分円を有する高架式の環状形状のプラットホームからなり、その環境を探索する動物の本能と開放的な空間(ここでは、その動物は、捕食者により攻撃される可能性がある)のその恐怖との間の葛藤に基づいている(Bickerdike, M.J. et al., Eur. J. Pharmacol., 271, 403-411 (1994); Shepherd, J.K. et al., Psychopharmacology, 116, 56-64 (1994))。ベンゾジアゼピンのような、臨床上用いられる抗不安薬により、開放区画で過ごす時間の割合、および開放区画への侵入の数が増す。同様に、UCM532(5および10 mg kg-1, i.p.)およびUCM597(0.05〜0.1 mg kg-1, i.p.)は、FAAH活性をインビボで阻害するのに必要とされる用量に一致した用量で抗不安様反応を誘引した(図4aおよびb) (F= 38.58, df = 2/27, P ＜ 0.001; F = 7.7, df = 2/27, P ＜ 0.01)。内在性アナンダミドの関与と一致して、UCM532の抗不安様作用は、非不安惹起用量のCB1アンタゴニストのリモナバント(2 mg kg-1, i.p.)により減弱された(図4c) (F = 14.87, df = 3/31, P ＜ 0.001)。さらに、その作用は、運動行動の全体的な変化とは明らかに解離していた。実際に、UCM532は、成体ラットにおいて、歩行運動の中等度の減少を誘発した(これは同様に、リモナバントにより拮抗された、データは示していない)が、不安緩解を引き起こすのに必要とされた用量よりも高い用量(＞10 mg kg-1)でそれを誘発した(図4d) (F = 3.57, df =2/22, P ＜ 0.05)。本発明者らは、その巣から取り出されたラット乳子により発生されたストレス誘発性の発声の数を測定する、超音波発生モデル(Insel, T.R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986); Miczek, K.A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J.T. et al., Biol. Psychiatry, 15:745-757 (1991))でUCM532を試験することにより、この解離を確認した。抗不安薬で見られたように、UCM532は、乳子の運動に影響がなかった用量(5 mg kg-1) (データは示していない) (F = 3.23, df = 2/18, n.s.)で超音波発生を強力に低下させた(図4e) (F= 12.27; df = 2/18, P ＜ 0.001)。
【０２６３】
実施例16. 全体的な薬理活性
式Iおよび式IIの脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤は、FAAHの細胞内酵素活性を標的化することにより、アナンダミドの不活性化を阻止する新しいクラスの薬剤に相当する。このクラスのうちで最も強力な一員である、UCM597は、脳膜の場合にはIC50値 4 nMでおよび完全なニューロンの場合には0.5 nMで、ならびにラットに全身投与後にはID50値0.15 mg kg-1でFAAH活性を阻害した。この化合物は、FAAHに対する選択性が、カンナビノイド受容体(選択指数: ＞ 25,000)およびMGL、内在性カンナビノイドエステル、2-AGの非活性化に関与する酵素(選択指数: ＞ 7,500)を含む、他のカンナビノイド関連標的よりもずっと高かった。そのような顕著な標的の識別は、インビボでのカンナビミメティック作用の欠如と一致していた。このように、FAAH活性をほとんど無効とし且つ実質的に脳のアナンダミド量を上昇させた用量で、UCM597およびその類似体UCM532は、齧歯類におけるカンナビノイド中毒の三つの主要な症候(Chaperon, F. et al., Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999))、つまり強硬症を惹起せず、体温を低下させずまたは摂食を刺激しなかった。
【０２６４】
それにもかかわらず、この化合物は、実際に顕著な抗不安様反応(これはFAAHを不活性化するその能力に匹敵していた、そしてCB1受容体アンタゴニストのリモナバントにより減弱された)を誘発した。
【０２６５】
理論に結び付けるわけではないが、UCM597およびUCM532は、通常は、感情の制御に関与している可能性があるCB1受容体の一部に対するアナンダミドの強壮作用を増強することにより、不安様行動を選択的に調節する。そのような作用に関与している可能性があると思われる前脳部には、扁桃体外側基底核、前帯状皮質および前前頭皮質、つまり高密度のCB1受容体を含む「感情回路」(Cahill, L. et al., Trends Neurosci., 21, 294-299 (1998))の主要な要素が含まれる(Herkenham, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 87, 1932-1936 (1990); Glass, M. et al., Neuroscience, 77, 299-318 (1997))。興味深いことに、これらの構造体中のCB1受容体は、コレシストキニン(CCK)ペプチドを同様に発現するGABA作働性介在ニューロンの小集団の軸索末端に排他的に局在している(Katona, I. et al., J. Neurosci, 21, 9506-9518 (2001); McDonald, A. J. et al., Neuroscience, 107, 641-652 (2001))。
【０２６６】
UCM597およびUCM532は、その抗不安様作用に加えて、中等度の、しかし有意な抗侵害作用を及ぼした。その作用はまた、CB1受容体の遮断に感受性であった。これらの所見は、FAAH-/-変異マウスに関して報告された所見(Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 98:9371-9376 (2001))と酷似しており、生体の有する疼痛調節機構におけるアナンダミドの新たな役割を強調するものである(Iversen, L. et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2:50-55 (2002))。情動状態は痛覚に強く影響を及ぼし得るので、不安緩解がFAAH阻害剤の抗侵害作用の一因となり得た可能性が高い。しかしながら、これらの二つの成分の役割を区別するには、さらなる実験が必要になるものと思われる。
【０２６７】
UCM597およびUCM532は、脳のアナンダミド量を、もう一つの内在性カンナビノイド2-AGの量を変化させることなく増加させた。従って、CB1アンタゴニストのリモナバントに感受性である、これらの化合物の薬理作用は、主にアナンダミドの蓄積に起因するものである可能性が高い。但し、FAAH阻害剤は同様に、二つのアナンダミド類似体、つまりパルミトイルエタノールアミドおよびオレオイルエタノールアミドの量の大幅な上昇をもたらしたが、最近発見されたその生物学的作用は、CB1受容体とは無関係である(Calignano, A. et al., Nature, 394:277-281 (1998); Rodriguez de Fonseca, F. et al. Nature, 414:209-212 (2001))。
【０２６８】
実施例17
本実施例は、式Iまたは式IIによる50種類を超える化合物のFAAH阻害IC50値を提供する。これらの化合物の試験結果を表4に示す。
【表４】
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50種を超える式Iの化合物に対するFAAH IC50値が報告されている。
【０２６９】
実施例18
本実施例は、O-アリールN-アルキルカルバミン酸アリールエステルのさらに詳細な3D-QSAR解析を示し、次に、FAAHの三次元構造にそれを関連付ける。
【０２７０】
最近、カルバミン酸エステルが、FAAHの活性な部位特異的阻害剤として機能し得るという仮定から出発して、良好なインビトロおよびインビボ効力でFAAH活性を不可逆的に阻害し、結果として、ラットで抗不安作用を及ぼす、一連のO-アリール-N-アルキルカルバミン酸アリールエステルが開発された。この研究の方法および結果は、Kathuria, S, et al., Nat. Med. 9, 76-81 (2003); Tarzia, G., et al., J. Med. Chem. 46, 2352-2360 (2003)に掲載されており、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。特に、これらの化合物の大部分は、FAAHを遮断するが、しかしながら他のセリンヒドロラーゼ、例えば、アセチルコリンエステラーゼおよびMGLを遮断せず、およびカンナビノイド受容体に結合しない。親油性O-アリール部分に対する形状の必要条件の定義を目的とした、予備的なSAR研究から、非直線形状により特徴付けられる構造が効力の改善をもたらすことが示された。この研究の方法および結果は、Tarzia, et al., Med. Chem. 46, 2352-2360 (2003)(これはその全体が参照として本明細書に組み入れられる)に記述されている。より正確に言えば、最も強力な湾曲した阻害剤分子は、異なるタンパク質との複合体中の脂肪酸の折り畳まれた立体構造に対しておよびCB1受容体の結合部位で想定され得る構造として最近提唱されていた(Barnett-Norris, J., et al., J. Med. Chem. 451, 3649-3659 (2002))、アナンダミドのいわゆるU字形の立体構造(Reggio, P.H., et al. Chem. Phys. Lipids 108, 15-35 (2000))に対して観測されたものに似ていた。さらに、FAAHとその阻害剤メチルアラキドニルフルオロホスホネート(MAPF)との複合体の最近公表された結晶構造(Bracey, M. H., Science 298,1793-1796 (2002))から、アラキドニル鎖の折り畳まれた立体構造が明らかとなった。
【０２７１】
O-アリール-N-アルキルカルバミン酸アリールエステルの3D-QSAR解析は、O-フェニル環のメタ位に相当する領域の空隙占有が阻害剤の効力と正に相関していたことを示し、従って、酵素結合部位とのその有利な相互作用を示唆している。この系列のなかで見出された最も強力な化合物は、IC50値63 nMを有するURB524(2、図5)であった; カルバメート系FAAH阻害剤とその活性の最適化とのQSARを探索するため、出発点としてこの化合物に基づいた化合物を試験して、フェニル置換の効果の系統的探索を行った。先の系列では、唯一、親油基がカルバメートのO-位に導入されていたので、その系列では、結合部位内で起こる立体的相互作用に関する情報だけが得られた。起こり得る相互作用の特性をさらに特徴付けるため、均衡のとれた一連の置換基を、その親油特性および電子特性を変化させつつ、URB524の遠位フェニル環のメタおよびパラ位に導入した。この部分は、前述の3D-QSARモデルにより極めて重要と示唆されていたためである。
【０２７２】
置換基効果の探索を目的とした実験計画法は、2ステップとして設定された。初めに、適度なサイズを有する、小セットの置換基を使用して、親油特性および電子特性に対するメタおよびパラ位の感受性を試験した: 四つの置換基、つまりメチル、トリフルオロメチル、アミノおよびカルバモイルがπおよびσ(σmまたはσp)記述子に対する正および負レベルの四つの組合せに相当した; (van de Waterbeemd, H., et al. J. Comput. Aided Des. 3, 111-132 (1989)); さらに、小さい(フルオロ)および大きい(シクロヘキシルカルバモイルオキシ)置換基をこの最初の探索セットに加えた。フェニル環のさらに反応性の高い部位が同定されたので、第2の最適化ステップとして、置換基の親油特性、電子特性および立体特性を記述する変数のなかで重要なかつ独立な変化(これは多重回帰分析(MRA)によりQSARを調べるための必要条件である(Box, G. E. P.; et al. Statistics for Experimenters, Wiley: New York 306-373 (1978); van de Waaterbeemd, H., et al. Chemometric Methods in Molecular Design, VCH Publishers Inc.: New York 49-62 (1995)))を維持することを模索しながら、置換基の系列を拡張した。
【０２７３】
化合物3a〜zによる、基質18として[3H]アナンダミドを用いた、ラット脳膜におけるFAAH活性の半最大阻害濃度(IC50)は、表5に報告されている。
【０２７４】
末端フェニル環での最初の限定セットの置換基(3a〜l)により、そのメタ位が、効力の最適化にずっと有望であることが明らかになった。実際、3'-メチル(3h)および3'-アミノ(3j)誘導体は、FAAH阻害に関して親化合物と同じくらい強力な化合物をもたらしたが、3'-カルバモイル誘導体(3i))は、1桁さらに強力であった; 他方、パラ-置換化合物は全て、親化合物よりも効力が低かったが、4'-フルオロ誘導体(3e)だけが同程度のIC50値を有していた。
【０２７５】
従って、メタ位の置換基のセットを拡張して、置換基特性と阻害効力との間の統計学的な関係を探索した。故に、12種のさらなる置換基(表5の3m〜z)を親油特性、電子特性および立体特性を表す空隙を増大させるように選択した; それらのうちのいくつかは、カルバモイル基と(すなわち、3rのスルファモイル基)またはその各部と(すなわち、3s、3z、または3vのそれぞれ、アセチル、アミノメチルまたはヒドロキシメチル基)類似するように選択した。表6に掲載されている、Hを含む、18種の置換基は、親油性(ほとんど4π値(unity))および立体的かさ高さについて大きなバラツキを有していたが、そのどちらも実際には電子的効果に相関がなかった(それぞれ、-0.19および-0.16のσmを有するr); それでもなお、それらは、周知のように大きな疎水性置換基を得ることが困難なため、親油性(π) 記述子と立体(MR)記述子との間にいくらかの相関(r = 0.63)を有していた。
【０２７６】
【表５】
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20種を超えるメタビフェニル化合物に対するFAAH IC50値が報告されている。
【０２７７】
表6は、QSAR解析に含まれたメタ-置換誘導体のFAAH阻害に対するpIC50実測値および計算値を示す。
【０２７８】
【表６】
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【０２７９】
8個の通常の物理化学記述子(p、σm、F、R、MR、L、B1、B5)およびπの2乗のなかから選択された、最大の3能動変数により構成されるデータセットに適用された多重回帰分析(MRA)により、有意なモデルは得られなかった。しかしながら、効力変数の単純プロット、つまりpIC50 対 親和性(図6)により、明白な関連性を観測できることが明らかとされたが、但しメチルアミノ誘導体3zは結果的に外れ値となった; これはその塩基性に起因して、結果的に、その化合物を中性pHでプロトン化した、カチオン種の広く行き渡った唯一の化合物としていた可能性がある。回帰セットから3zを除外したところ、親油性と効力との間の逆の相関関係は、方程式1に報告される線形モデルにより記述することができた; 方程式1により計算されたpIC50値は、表6に報告されている。
pIC50 = -0.49(±0.07)π + 7.26 (±0.09)                                (1)
n = 18 (URB524, 3g〜w)  r2 = 0.74  s = 0.37  F = 46.0  q2 = 0.66  SDEP = 0.40
【０２８０】
この逆の相関関係は、メタ位に特有である。限定セットのパラ置換基が、同じスケールで、回帰式2により記述される放物線の相関関係を示すためである。
pIC = -0.52(±0.12)π - 1.20(±0.14)π2 + 7.33(±0.14)              (2)
n = 7 (URB524, 3a〜f)  r2 = 0.95  s = 0.22  F = 37.8  q2 = 0.80  SDEP = 0.33
【０２８１】
パラ置換化合物のセットは小規模すぎて、より複雑なモデルを考慮することができなかったので、メタ-置換誘導体の18種の化合物セットは、詳細なQSAR研究のための良好なセットとなった; さらに、親油性との逆の相関関係は、本発明者らの先の結果から、ビフェニル部分が、その親油性のFAAH結合部位のアラキドノイル鎖を模倣するのではないかという仮説が支持されたので、理解しにくいように思われた。しかしながら、5個までの変数を含むMRAモデルでは、統計的な質は、さらに良好とはならなかった、または式1のその質に匹敵するようにはならなかった; 水素結合を与えられる置換基の場合には1におよびその他の場合には0に設定された、水素結合の指標変数(HB)の包含によってのみ、匹敵する記述力(r2)および予測力(q2)を有する代替モデル(方程式3)の検出が可能となったことから、効力の増加が、置換基の立体的かさ高さ(MR)と逆に相関することが示唆されたものの、極性置換基は、無極性置換基を超える平均0.8のpIC50単位を有していた。
pIC50 = -0.046(±0.009) MR + 0.80(±0.18) HB + 7.29(±0.17)        (3)
n = 18 (URB524, 3g〜w)  r2 = 0.76  s = 0.37  F = 23.2  q2 = 0.68  SDEP= 0.39
【０２８２】
このモデルは方程式1よりも統計的に良好ではなかったが、このモデルにより、この挙動を、パラ置換基の場合には利用できない、メタ置換基と酵素の一部の極性原子との間の水素結合の形成によるものであるとする、推定される親油性結合ポケット内での置換基の親水性のプラス効果に対する可能な解釈を得ることができた。
【０２８３】
アラキドニル-ホスホネート共有結合的阻害剤22が結合したFAAHの結晶構造が、最近、他者により報告された。理論に結び付けるわけではないが、酵素活性部位内への本発明者らの阻害剤のドッキングおよび分子動力学シミュレーションにより、酵素を阻害する驚くべき能力の主題の化合物に関するUおよびV基またはR基の役割を説明することができる。前記のアラキドニル阻害剤の結合部位は、図7に描かれた、酵素全体に及ぶ溝の一部であると考えられる; 触媒部位のSer241は、この溝の中央に位置し、その溝は、片側の膜(図7左の下側)および反対側の細胞質ゾルに向かって延びる。この溝は、触媒部位の対応する親水性表面が、2方向の親水性表面で囲まれた、複雑なトポグラフィーを有する。ホスホネート阻害剤のアラキドニル鎖により占有される、膜の方に向かうその溝が、この阻害剤の末端原子の位置を定める親油性の隆起およびOEAの親水性頭部が膜から沿うように移動しながら、触媒部位に接近するのに使用され得る、親水性の「隆起線」を有する狭いトンネルを形成する。本発明者らの分子ドッキングにより、ホスホネート阻害剤の除去後、URB524のビフェニル部分は、遠位のフェニル環のメタ位が親水性の「隆起線」の方にぴったり向かうようにして、アラキドニル鎖の空隙を占有できることが示された(図7を参照されたい)。MAPF/FAAH複合体に関して見出された立体構造での、アラキドニル鎖に対するビフェニル部分の最小エネルギー構造の重ね合わせから、最初の2つの二重結合との立体的類似性が明らかとなり、従って、本発明者らの仮説が支持される(図8を参照されたい)。興味深いことに、極性メタ置換基の全てが、親水性の隆起線のある極性残基との水素結合をとることができた。方程式1および3により記述される発見的モデルから、メタ置換ビフェニリルカルバメートの阻害効力は、親油性と逆の相関関係があることが示唆される。なぜならば、ビフェニルの足場は、脂肪酸鎖の最初の原子によりおおむね占有される空隙の親油性領域に位置付けられるが、遠位のフェニル環のメタ位の置換基は、酵素内の狭いトンネルの親水性壁と水素結合を形成するように相互作用することができるためである。これらの結果から、対象となる親水性の隆起線との水素結合を介して相互作用する部分が、FAAH阻害剤の活性に重要な貢献をし得ることが示唆される。本発明者らのモデルからのこの予測と一致して、ビフェニルカルバメート系のなかで最も強力な化合物3i(URB 597)のドッキングから、URB 597のカルバモイル基が酵素と二つの水素結合: 一方は、Thr488のヒドロキシル基との、HB-受容体としての結合、およびもう一方は、Leu192の骨格のカルボニルとの、HB-供与体としての結合(図9)をとるという可能性を示す解釈に至った。要するに、本発明者らの結果から、触媒部位よりもむしろ疎水性の溝と主に相互作用する化合物が、強力なFAAH阻害剤となり得ることが示される。
【０２８４】
本明細書のいずれかの部分に引用される各刊行物、特許出願書類、特許書類、および他の参考文献は、本開示と矛盾しない限りにおいて、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０２８５】
前述の本発明は、理解を明確にする目的で実例および例証により詳細に記述されてきたが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の修正および変更を行うことができると容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２８６】
【図１】FAAH阻害剤UCM532およびUCM597は、完全な脳ニューロンにおいて[3H]アナンダミド分解を遮断する。a、初代培養のラット皮質ニューロンにおけるUCM597(白抜きの四角)およびUCM532(塗りつぶされた丸)による[3H]アナンダミド加水分解の濃度依存的阻害。b、UCM532(FB, 3 μM)またはUCM597(CF, 10 nM)とは異なり、UCM532類似体7(10 μM)は[3H]アナンダミド分解に効果がない。c、UCM532(FB, 3 μM)およびUCM597(CF, 10 nM)は、ニューロンにおいて、代謝されていない[3H]アナンダミドの蓄積を促進するが、アナンダミド輸送阻害剤AM404(AM, 10μM)はそれを低下する。d、AM404(AM, 10μM)の非存在下または存在下での15分のインキュベーションの間のUCM597処置(10 nM)ニューロンからの代謝されていない[3H]アナンダミドの放出。e、UCM597処置(10 nM)ニューロンからの[3H]アナンダミド放出の経時変化。星印1個、P ＜ 0.05; 星印2個、P ＜ 0.01 対 媒体処理ニューロン; Tukeyの事後検定を使ったANOVA(n = 4〜8)。
【図２】UCM532およびUCM597によるFAAH活性のインビボ阻害。a、ラットにおける全身(i.p.)投与後の、UCM532(塗りつぶされた丸)およびUCM597(白抜きの四角)による、しかし不活性類似体7(塗りつぶされた菱形)によらない、脳FAAH活性の用量依存的阻害。b、UCM597(0.3 mg kg-1, i.p.)の単回注射後の脳FAAH活性の阻害の経時変化。媒体(V)またはUCM597(CF, 0.3 mg kg-1, i.p.)の注射から2 h後のアナンダミド(c)および2-AG(d)の脳量。星印1個、P ＜ 0.05; 星印2個、P ＜ 0.01、ANOVA、続けてTukeyの検定; (n = 4〜8)。e、UCM597によるアナンダミド誘発性の低体温症の促進。UCM597(0.3 mg kg-1; 白抜きの四角)、アナンダミド(5 mg kg-1; 塗りつぶされた丸)、アナンダミド(15 mg kg-1; 白抜きの丸)、およびアナンダミド(5 mg kg-1)に加えてUCM597(0.3 mg kg-1、アナンダミドの30分前) (塗りつぶされた菱形)の効果。星印1個(P ＜ 0.05)または星印2個(P ＜ 0.01)は、アナンダミドとアナンダミド/UCM597との間の有意な相違を示す; Bonferroniの相関を使ったt-検定(n = 6〜7)。
【図３】UCM597の抗侵害作用。a、マウスホットプレート試験における、CB1アンタゴニストのリモナバント(Ri, 0.2 mg kg-1, i.v.)の非存在下または存在下での反応潜時に対するUCM597(CF, 0.5 mg kg-1, i.p.)の作用。b、リモナバントの非存在下または存在下での早期(白抜きの棒)および後期(塗りつぶされた棒)のホルマリン誘発性の疼痛に対するUCM597(0.5 mg kg-1)の作用。UCM597およびリモナバントをそれぞれ、試験の60分および40分前に注射した。星印1個、P ＜ 0.05; ANOVA、続けてDunnettの検定(n = 12)。
【図４】UCM532およびUCM597の抗不安様作用。ゼロの迷路の開放四分円の中で成体ラットが過ごす時間の割合(開放時間百分率)に対する(a) UCM532(FB, 5および10 mg kg-1, i.p.)または(b) UCM597(CF, 0.05および0.1 mg kg-1, i.p.)の用量依存的作用。c、UCM532(5 mg kg-1)により引き起こされた開放時間百分率の変化に対するCB1アンタゴニストのリモナバント(2 mg kg-1, i.p.)の作用。d、成体ラットでの歩行時間(20分のセッション)に対するUCM532(5および10 mg kg-1)の作用。e、ラット乳子での孤立による超音波発生に対するUCM532(5および10 mg kg-1)の作用。星印1個、P ＜ 0.05; 星印2個、P ＜ 0.01 (n = 7〜10)。
【図５】アナンダミド(1)およびURB524(2)の化学構造を記載している。
【図６】URB524およびそのメタ-置換誘導体に関するFAAH阻害効力(pIC50) 対 親油性(π)のプロットを示す。
【図７】残基の親油性により着色された、FAAH内部の触媒溝の3-D表面の図画である。疎水性領域は青色に着色されており、親油性領域は褐色に着色されている。
【図８】FAAHとの共結晶化MAPFのアラキドニル鎖に対するURB524のビフェニル断片の重ね合わせを示す。
【図９】FAAH結合部位へのURB597のドッキングを図解する。酵素とのカルバモイル基の水素結合は黄色で明示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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