(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
0004567459.tif 000214
｛式中、Ｇは、
Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨ−ＣＯ−；
Ｈｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−；
Ｈｅｔ−ＮＨ−ＣＨ2−；又は
Ｈｅｔ−；
を表し、ここで、Ｈｅｔは、一環式又は多環式系を表し、該各環は、4〜10の芳香族又は非芳香族成員で構成され、該環、又は1〜4個の窒素原子を含有する該環の内の少なくとも１つは、非置換であるか又は１つ又は複数のＲ9基により置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素原子；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基；置換されていないか、又は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基及び／又はアシル基により一置換若しくは二置換されたアミノ基を表し；
Ｒ2は、水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基；1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基；置換されていないか、又は1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基及び／又はアシル基により一置換若しくは二置換されたアミノ基；−（ＣＨ2）0-2−ＣＯ2Ｒ5基；あるいは−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ5基を表し；
Ｒ3は、
水素原子；
−ＣＯ2Ｒ5基；
−ＳＯ2Ｒ5基；又は
一環式又は多環式系を表し、該各環は、4〜10の芳香族又は非芳香族成員で構成され、該環、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される1〜4個の異種原子を含有する該環の内の少なくとも１つは、非置換であるか、又は１つ又は複数のＲ9基により置換されていてもよく；
Ｒ4は、ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ−；（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキルオキシ−；（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−；非置換、又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル及び／又は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール及び／又は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基及び／又は（Ｃ1〜Ｃ5）−アシル基により一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ基を表し；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−；（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル又は（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−；ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−；トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−を表し、上記アリール、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１つ又は複数のＲ9基により置換されたものであってよく；
Ｒ6は、水素原子；ヒドロキシル；ニトロ；（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−；又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基を表し；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素原子、あるいは置換されないか、又はＲ9により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基を表し；
Ｒ9は、ハロゲン；アミノ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ−；カルボキシ；（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル−；置換されないか、又は１つ又は複数のハロゲン原子、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルを表す。
ここで、前記Ｒ1、Ｒ4、及びＲ9内のアリール基の全ては、置換されないか、あるいは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルチオ、フッ素、塩素及び臭素から選択されるハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、シアノ、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、及びベンジルオキシから選択される１つ又は複数の同一のまたは異なる基により置換されていてもよい。｝で表される、単独で又は混合物として、そのいずれかの異性体形態にある、化合物、あるいはその生理学的に許容される付加塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
0004567459.tif 000215
｛式中、Ｇは、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イルを表し；
Ｒ1は、メチルを表し；
Ｒ2は、メチルを表し；
Ｒ3は、ベンジルオキシカルボニルを表し；そして
Ｒ4は、ＯＨ又はｔ−ブトキシを表す。｝で表される、単独で又は混合物として、そのいずれかの異性体形態にある、化合物、あるいはその生理学的に許容される付加塩。
【請求項３】
以下の式：
【化３】
0004567459.tif 000216
｛式中、Ｇは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、請求項２において定義したものと同じである。｝、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がＯＨである、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がｔ−ブトキシである、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−ＮＨＣＯ−又はＨｅｔ−ＮＨ−ＣＨ2−基を表し、Ｈｅｔが以下の複素環：
【化４】
0004567459.tif 000217
を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、以下の：
【化５】
0004567459.tif 000218
から選択される複素環である、請求項１又は６に記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容されるその付加塩。
【請求項８】
Ｒ3がベンジルオキシカルボニル基である、請求項１又は６に記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容されるその付加塩。
【請求項９】
Ｒ2が水素、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基、又はフッ素原子である、請求項１、及び６〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容されるその付加塩。
【請求項１０】
Ｒ2がメチル又はエチルである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｇが：
【化６】
0004567459.tif 000219
を表す、請求項１、及び６〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容されるその付加塩。
【請求項１２】
Ｇが：
【化７】
0004567459.tif 000220
を表し、
Ｒ1が水素原子を表し、
Ｒ2が水素原子、フッ素原子、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ3がベンジルオキシカルボニルオキシ基を表し、
Ｒ4がヒドロキシ基を表わす、請求項１、及び６〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容されるその付加塩。
【請求項１３】
（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置あるいはそれらの混合物形態にある、以下の：
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
３−［［６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
エチル３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
イソプロピル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−メチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（１−ナフタレンスルホニル）アラニネート、
からなる群から選ばれる、請求項１、及び６〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその付加塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）以下の式（ＩＩ）：
【化８】
0004567459.tif 000221
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は請求項１〜１３のいずれか一項において定義されたものと同じであり、そしてＸはハロゲンである。｝で表される化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化９】
0004567459.tif 000222
（式中、Ｇは、請求項１〜１３のいずれか一項において定義されたものと同じである。｝で表される化合物と、塩基又は遷移金属カップリング試薬の存在下で、反応させ、
ｂ）このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、遊離アミンを再生するために、任意にＲ3−ＮＨ−官能基の切断と、その後の、−ＣＯ2−Ｒ5又は−ＳＯ2−Ｒ5構造のＲ3基の縮合に付し、そして／又は適切な場合には、加水分解に、そして任意にエステル化若しくはアミド化に、そして／又は塩形成に付す、
を含む前記方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物を、以下の式（ＩＩＩａ）：
【化１０】
0004567459.tif 000223
｛式中、Ｒは保護基である。｝で表される化合物と、反応させて、以下の式（ＩＶ）：
【化１１】
0004567459.tif 000224
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（ＩＩ）において定義したものと同じであり、そしてＲは保護基である。｝で表される中間体化合物を得、
ｂ）上記式（ＩＶ）の化合物を、式Ｈｅｔ−ＮＨ2と反応させて、式（Ｉ）｛式中、ＧはＨｅｔ−ＮＨＣＯ−基を表す。｝で表される化合物を得、
ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物を、遊離アミンを再生するために、任意にＲ3−ＮＨ−官能基の切断と、その後の、−ＣＯ2−Ｒ5又は−ＳＯ2−Ｒ5構造のＲ3基の縮合に付し、そして／又は適切な場合には、エステル化若しくはアミド化に、そして／又は塩形成に付す、
を含む前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）以下の一般式（ＩＩａ）：
【化１２】
0004567459.tif 000225
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＧは、請求項１〜１３のいずれか一項において定義したものと同じであり、そしてＸはハロゲンである。｝で表される化合物を、以下の式（ＶＩ）：
【化１３】
0004567459.tif 000226
｛式中、Ｒ3、及びＲ4は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義したものと同じである。｝で表される化合物と、強塩基、又はパラジウム触媒の存在下で、反応させ、
ｂ）次いで、得られた式（Ｉ）の化合物を、遊離アミンを再生するために、任意にＲ3−ＮＨ−官能基の切断と、その後の、−ＣＯ2−Ｒ5又は−ＳＯ2−Ｒ5構造のＲ3基の縮合に付し、そして／又は適切な場合には、加水分解に、そして任意にエステル化若しくはアミド化に、そして／又は塩形成に付す、
を含む前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬、及び１つ又は複数の賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ビトロネクチン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２０】
骨吸収に対する抑制活性を有するか、あるいは骨粗鬆症の治療又は予防のための、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２１】
腫瘍増殖又は癌転移に対する抑制活性を有する、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２２】
抗炎症活性を有するか、あるいは心臓血管性障害、再狭窄、アテローム硬化症、腎障害又は網膜症の治療又は予防のための、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２３】
骨粗鬆症の予防又は治療用医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２４】
腫瘍増殖又は癌転移の抑制用医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、ビトロネクチン受容体の新規アンタゴニスト誘導体、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤組成物である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の対象は、式（Ｉ）：
【化１】
0004567459.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＧは、下記の意味を有する）
の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩およびそれらのプロドラッグである。式（Ｉ）の化合物は、薬理学的活性を有する化合物であり、したがって薬剤として用いられ得る。それらはビトロネクチン受容体および細胞接着阻害剤のアンタゴニストであり、そしてそれらは破骨細胞により媒介される骨吸収を抑制する。したがってそれらは、少なくとも一部は骨吸収の望ましくない増大により引き起こされる疾患、例えば骨粗鬆症の治療的または予防的処置のために有用である。本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物の製造方法、特に薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらを含有する製剤組成物でもある。
【０００３】
骨は、骨吸収および骨形成を含む動的過程を絶えず受ける。これらの過程は、特殊化細胞により媒介される。骨形成は骨芽細胞による無機基質の沈着の結果であり、そして骨吸収は破骨細胞によるこの骨基質の溶解の結果である。骨障害の大多数は、骨形成と骨吸収との間の平衡障害により引き起こされる。骨粗鬆症は、この骨基質の乾性損失により特性化される。活性化成熟破骨細胞は、タンパク質分解酵素の分泌による骨基質への接着後の骨ならびに接着帯内部の陽子を再吸収して、破骨細胞が骨からそれ自体を分離するときに出現する骨表面の陥凹または中空を生じる。
【０００４】
骨上の破骨細胞の固定は受容体：インテグリンにより媒介される、ということを種々の試験は示している。インテグリンは、細胞／細胞、特に細胞／基質接着過程を媒介する受容体の、例えば特に血小板受容体（フィブリノーゲン）としてのαIIbβ3およびビトロネクチン受容体としてのαVβ3の超ファミリーである。ＲＧＤ単位を含有するペプチドならびに抗αVβ3抗体は、象牙質の再吸収を抑制するそれらの能力ならびに石灰化基質上の破骨細胞接着の防止に関して既知である（Horton et al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368）。ヘビ毒液から単離されたペプチドであるエキスタチンもＲＧＤ単位を含有し、そして骨との破骨細胞の接着の阻害剤として記載されており、in vitroで培養された（Sato et al. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713）ならびにラットにおけるin vivoでの（Fisher et al. Endocrinology (1993), 132, 1411）組織における骨吸収の強力な阻害剤である。
【０００５】
αVβ3受容体は、多数の細胞、例えば内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞および癌細胞中で発現される膜貫通糖タンパク質であり、したがって本発明の式（Ｉ）の化合物の多能性をもたらす。
【０００６】
実際、破骨細胞の膜中に発現されるαVβ3受容体は、接着／再吸収過程の基礎であり、細胞骨格の構成に寄与し、そして骨粗鬆症に関与する。大動脈の平滑筋細胞中に発現されるαVβ3受容体は、新生内膜方向へのそれらの移動を刺激し、これがアテローム硬化症の生成および再狭窄の血管形成後の発生をもたらす（Brown et al., cardiovascular Res. (1994), 28, 1815）。内皮細胞は、内皮細胞に関する分裂促進因子である増殖因子を分泌し、新規の血管の形成（新脈管形成）に寄与し得る。
【０００７】
したがってαVβ3インテグリンのアンタゴニストは、血管形成性血管のアポトーシスを誘導することにより、癌性腫瘍の退行をもたらす（Brook et al. Cell (1994) 79, 1157）。
【０００８】
Cheresh等（Science 1995, 270, 1500）は、その特性が特に糖尿病における網膜症の治療のために用いられ得るラット眼中のｂＦＧＦにより誘導される新脈管形成の過程を抑制する抗αVβ3抗体またはαVβ3受容体のアンタゴニストを記載している。
【０００９】
特許出願WO-A-94/12181は芳香族または非芳香族置換系を記載し、そしてWO-A-94/08577はフィブリノーゲン受容体のアンタゴニストおよび血小板凝集の阻害剤としての置換複素環化合物を記載する。EP-A-528586およびEP-A-528587は、アミノアルキルまたは複素環により置換されるフェニルアラニン誘導体を記載し、そしてWO-A-95/32710は破骨細胞による骨吸収の阻害剤としてのアリール誘導体を記載する。WO-A-00574はベンゾジアゼピンを記載し、そしてWO-A-96/00730は、フィブリノーゲン受容体を抑制する化合物、特にビトロネクチン受容体のアンタゴニストとしての5個の窒素成員を有する環に連結されるベンゾジアゼピンを記載する。WO9800395、WO99/32457およびWO99/37621は、ビトロネクチン受容体のチロシン誘導体アンタゴニストを記載する。EP0820991は、ビトロネクチン受容体のアンタゴニストとしてのシクロアルキル誘導体を主張する。
【００１０】
他の研究は、式（Ｉ）の誘導体がビトロネクチン受容体の、そして破骨細胞により媒介される骨吸収のアンタゴニストとして顕著な活性を示す、ということを示すのを可能にした。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の対象は、式（Ｉ）：
【化２】
0004567459.tif 000003
（式中、Ｇは
Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨ−ＣＯ−、
Ｈｅｔ−ＮＨ−ＣＯ；
Ｈｅｔ−ＮＨ−ＣＨ2−、
Ｈｅｔ−
を表し、
Ｈｅｔは、一環式または多環式系を表し、各環は4〜10の芳香族または非芳香族成員で構成され、環または環の少なくとも１つは、１つまたは複数のＲ9基により置換されるかまたはされない1〜4個の窒素原子を含有し、
Ｒ1は、水素原子；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基；1〜4個の炭素原子を含有するアルキルラジカルおよび／またはアシルラジカルにより置換されないかまたは一置換化または二置換化されるアミノラジカルを表し；
Ｒ2は、水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基；1〜4個の炭素原子を含有するアルキルラジカル；1〜4個の炭素原子を含有するアルキルラジカルおよび／またはアシルラジカルにより置換されないかまたは一置換化または二置換化されるアミノラジカル；−（ＣＨ2）0-2−ＣＯ2Ｒ5基；あるいは−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ5基を表し；
Ｒ3は、
水素原子
−ＣＯ2Ｒ5ラジカル、
−ＳＯ2Ｒ5ラジカル、または
一環式または多環式系を表し、各環は4〜10の芳香族または非芳香族成員で構成され、環または環の少なくとも１つは、１つまたは複数のＲ9ラジカルにより置換されるかまたはされないＮ、ＯまたはＳから選択される1〜4個の異種原子を含有し、
【００１２】
Ｒ4は、ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ−；（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキルオキシ；（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−；（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよび／または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールおよび／または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ラジカルおよび／または（Ｃ1〜Ｃ5）−アシルラジカルにより置換されないかまたは一置換化または二置換化されるアミノラジカル；あるいはアミノ酸ＤまたはＬの残りを表し；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール；（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−；（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−を表し、上記アリール、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキルラジカルは１つまたは複数の選択Ｒ9基により置換されないかまたは置換され；
【００１３】
Ｒ6は、水素原子；ヒドロキシル；ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−；または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基を表し、
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素原子、あるいはＲ9により置換されないかまたは置換される（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルラジカルを表し；
Ｒ9は、ハロゲン；アミノ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ−；（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ−；カルボキシ；（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル−；１つまたは複数のハロゲン原子、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−により置換されないかまたは置換される（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルをあらわす）
の単独でのまたは混合物中での、それらの全ての異性体形態の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な付加塩である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物中に数回見出され得る全てのラジカル、例えばＲ3ラジカルは、互いに無関係であり、同一であり得るし、あるいは異なり得る。
アルキルラジカルは、線状または分枝鎖、飽和または一または多飽和であり得る。これは、それらが置換基を保有する場合にも、あるいはそれらが例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルのような群に含まれる場合でも当てはまる。
【００１５】
（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルラジカル、これらのラジカルのｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチルを意味する。好ましくはアルキルは、メチルまたはエチルを表す。
【００１６】
シクロアルキルラジカルは、一環式、二環式または三環式であり得る。それらは、適切な場合、例えば1〜4個の炭素原子を含有するアルキルにより置換され得る例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロテトラデシルまたはシクロオクタデシルラジカルである。置換シクロアルキルラジカルとしては、４−メチルシクロヘキシルおよび２，３−ジメチルシクロヘキシルが挙げられる。
【００１７】
ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキルラジカルは、例えば１つまたは複数のオキソ基および／または１つまたは複数の同一のまたは異なるアルキル基、例えばメチルまたはイソプロピル、好ましくはメチルにより、任意の位置で、置換されないかまたは置換され得る。二または三環式ラジカルのジャンクション結合は、分子の全ての位置に置かれ得る。当該結合は、架橋化炭素原子または他の炭素原子のうちの1つに位置し得る。この結合は、立体化学の観点から、任意の位置を、例えばエキソまたはエンドもとり得る。ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキルラジカルの例としては、カンファニル、ボルニル、アダマンチル、例えば１−アダマンチルまたは２−アダマンチル、カラニル、エピイソボルニル、エピボルニル、ノルボルニルまたはノルピナニルが挙げられる。
【００１８】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールという用語は、以下の：
環の炭素原子が異種原子、例えば窒素、酸素または硫黄に置き換えられる複素環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールラジカル（＝（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール）、または炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールラジカルを意味する。
【００１９】
炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールラジカルとしては、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、特に１−ナフチル、２−ナフチルおよびフェニルが挙げられる。
【００２０】
別記しない限り、アリールラジカル、特にフェニルは、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルチオ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシから選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるラジカルにより置換されないかまたは置換され得る。
【００２１】
一置換フェニルの場合、置換基は、位置２、３または４で、好ましくは位置３または４に置かれ得る。フェニルが二置換される場合、置換基は、位置２、３または２、４または２、５または２、６または３、４または３、５に置かれ得る。好ましくは二置換フェニルでは、2つの置換基は位置３、４にある。このフェニルが三置換される場合、位置は以下の通りである：２、３、４または２、３、５または２、３、６または２、４、５または２、４、６または３、４、５。同じように、ナフチルラジカルまたはその他のアリールラジカルは、任意の位置で置換され、例えば１−ナフチルラジカルは位置２−、３−、４−、５−、６−、７−および８で、そして２−ナフチルラジカルは位置１−、３−、４−、５−、６−および７で置換され得る。
【００２２】
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール基は、環の1、2、3、4または5つの炭素原子が異種原子、特に窒素、酸素および硫黄により構成される群からの同一のまたは異なる原子に置き換えられる一環式または多環式芳香族系も表し得る。複素環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（＝（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール）基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、あるいはこれらのラジカルのベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ−縮合誘導体が挙げられる。複素環式系は、炭素環式系に関して上記したのと同一の置換基により置換され得る。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物に含入される光学的活性炭素原子は、互いに独立して、Ｒ立体配置またはＳ立体配置を示し得る。
式（Ｉ）の化合物は、純エナンチオマーまたは純ジアステレオマーの形態で、あるいはエナンチオマーの混合物の形態で、例えばラセミ化合物のまたはジアステレオマーの混合物の形態であり得る。
【００２４】
したがって本発明の対象は、純エナンチオマー、これらのエナンチオマーの混合物、純ジアステレオマー、およびこれらのジアステレオマーの混合物である。
本発明は、式（Ｉ）の2つまたは2つより多い立体異性体の混合物および上記混合物中の全ての比率のこれらの立体異性体に関する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、適切な場合、Ｅ異性体またはＺ異性体の形態で存在し得る。したがって本発明の対象は、純Ｅ異性体、純Ｚ異性体および任意の比率のＥ／Ｚ混合物である。
【００２６】
本発明は、例えばその形態中にアシルグアニジンが−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ1）−ＮＲ2Ｒ7基の形態で存在する式（Ｉ）（Ｇ＝Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨ−ＣＯ−）により表される形態に関連して、全ての互変異性体形態の式（Ｉ）の化合物にも関する。そして異なる位置の水素原子により異なるすべての他の形態が考慮される。
ジアステレオマー、例えばＥ／Ｚ異性体は、例えばクロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離され得る。ラセミ化合物は、標準方法、例えばキラル相クロマトグラフィーにより、または分割法により、2つのエナンチオマーに分離され得る。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩は、特に、薬学的に用いられ得る塩、または非毒性塩、または生理学的に用いられ得る塩である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物が酸基、例えばカルボン酸を含有する場合、それらは例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩であるし、そして生理学的に許容可能な第四級アンモニウムイオンを用いて生成される塩、および酸との付加塩、例えばアンモニア、ならびに生理学的に許容可能な有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンでもある。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物が塩基性基を含有する場合、それらは酸と、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸と、あるいは有機カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸と付加塩を生成し得る。
【００３０】
塩基性基および酸性基、例えばグアニジノおよびカルボン酸基を含む式（Ｉ）の化合物は、両イオン性物質（ベタイン）の形態で存在し得るが、これも本発明に含まれる。
適切な場合、生理学的に許容可能なＱ-陰イオンは、荷電アンモニウム基を含有する式（Ｉ）の化合物中に含入され得る。それは好ましくは、有機または無機の非毒性の生理学的に許容可能なそして特に製薬上許容可能な酸の一価陰イオンまたは多価陰イオンの等価物、例えば付加塩の生成に有用な上記の酸のうちの1つの陰イオンまたは陰イオン等価物である。
【００３１】
Ｑ-は、例えば塩素、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩から選択される基の陰イオン（または陰イオン等価物）のうちの1つであり得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に既知の標準方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を溶媒または分散液中の有機または無機酸と併合することにより、あるいは陽イオンまたは陰イオン交換による別の塩から生成され得る。
【００３３】
本発明は、それらの低生理学的許容可能性のために、薬剤として直接用いられ得ないが、しかし式（Ｉ）の化合物におけるその後の化学的修飾を実行するための中間物質として、あるいは生理学的に許容可能な塩の調製のための出発物質として用いられ得る式（Ｉ）の化合物の全ての塩も包含する。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコールおよび式（Ｉ）の化合物の全誘導体との溶媒和物、例えばエステル、プロドラッグおよびその他の生理学的に許容可能な誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝産物も包含する。
【００３５】
本発明のさらに特定の対象は、ＧがＨｅｔ、Ｈｅｔ−ＮＨＣＯ−またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＨ2−基を表し、Ｈｅｔが以下の：
【化３】
0004567459.tif 000004
を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明のさらに特定の対象は、Ｒ3が、以下の：
【化４】
0004567459.tif 000005
である上記のような化合物、ならびにそれらの製薬上許容可能な付加塩である。
本発明のさらに特定の対象は、Ｒ3がベンジルオキシカルボニル基である上記のような式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬上許容可能な付加塩である。
【００３７】
本発明のさらに特定の対象は、Ｒ2が水素、1〜4個の炭素原子を含有するアルキルラジカル、特にメチルおよびエチル、あるいはフッ素原子である上記のような式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬上許容可能な付加塩である。
【００３８】
本発明のさらに特定の対象は、Ｇが：
【化５】
0004567459.tif 000006
を表す上記のような式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬上許容可能な付加塩である。
【００３９】
本発明のさらに特定の対象は、
Ｇが、
【化６】
0004567459.tif 000007
を表し、
Ｒ1が、水素原子を表し、
Ｒ2が、水素原子、フッ素原子、メチルラジカルまたはエチルラジカルを表し、
Ｒ3が、ベンジルオキシカルボニル基をあらわし、
Ｒ4が、ヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ基を表す
上記のような式（Ｉ）の化合物、ならびに製薬上許容可能な付加塩である。
【００４０】
本発明の特定の対象は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置またはそれらの混合物でのその名称が以下の：
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
３−［［６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
エチル３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
イソプロピル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−メチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（１−ナフタレンスルホニル）アラニネート、
である式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの付加塩である。
【００４１】
本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物の製造方法でもある。化合物は一般に、例えば式（Ｉ）の化合物の逆合成により誘導され得る2つまたはそれ以上の断片のカップリングにより、収束合成中に調製され得る。合成の各段階中の望ましくないまたは二次的な反応を導く官能基を回避するためには、前駆体の形態で官能基を導入し、これを次に所望の官能基に転換するか、あるいは当業者に既知である合成に適した保護基戦略を実行することによりこれらの官能基を一時的に遮断することが、式（Ｉ）の化合物の合成中には有益であるかまたは必要であり得る（Greene, Wuts Protective Group in Organic Synthesis, Wiley 1991）。
【００４２】
したがって式（Ｉ）の化合物は、以下の略図に従って調製され得る：
【化７】
0004567459.tif 000008
したがって本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
0004567459.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記と同様である）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化９】
0004567459.tif 000010
（式中、Ｇは上記と同様である）
の化合物と、塩基または遷移金属カップリング試薬の存在下で反応させ、
ｂ）次に、式（Ｉ）の化合物を、遊離アミンを再生するために、任意にＲ3−ＮＨ−官能基の切断と、その後の、−ＣＯ2−Ｒ5または−ＳＯ2−Ｒ5構造のＲ3ラジカルの縮合に付し、および／または適切な場合には、加水分解に、そして任意にエステル化に、またはアミド化および／または塩形成に付す
ことを包含する方法である。
【００４３】
変形として、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）上記のような式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）：
【化１０】
0004567459.tif 000011
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化１１】
0004567459.tif 000012
の中間化合物を生成し、
ｂ）次に、式Ｈｅｔ−ＮＨ2の化合物を反応させて、ＧがＨｅｔ−ＮＨＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を生成し、
ｃ）次に、生成された式（Ｉ）の化合物を、遊離アミンを再生するために、任意にＲ3−ＮＨ−官能基の切断と、その後の、−ＣＯ2−Ｒ5または−ＳＯ2−Ｒ5構造のＲ3ラジカルの縮合に付し、および／または適切な場合には、エステル化に、またはアミド化および／または塩形成に付す
ことを包含する方法でもある。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のピペリジン誘導体のカップリングは、還流下でヒンダード強塩基の存在下で実行され得る。特にジイソプロピルエチルアミンが用いられる。反応は、還流下で4時間から12時間まで変わり得る。
【００４５】
式（ＩＶ）の化合物のレベルで、ＯＲがヒドロキシルである場合、したがって式（Ｈｅｔ−ＮＨ2）のグアニジンを式（ＩＶ）のカルボン酸と反応させる場合には、カルボン酸が先ず活性化される。
活性化は、例えばジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を用いて、またはＯ−（（シアノ（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ；Konig et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p. 243）、またはペプチド合成に一般に用いられる別の活性化剤を用いて、実行され得る。
式（Ｈｅｔ−ＮＨ2）の遊離グアニンのほかに、式（ＩＶ）の化合物との反応において、グアニン塩も用いられ得るが、遊離グアニンはin situで、または塩基による別個の段階により生成される。
【００４６】
式（ＩＶ）の活性化カルボン酸誘導体と式（Ｈｅｔ−ＮＨ2）のグアニンとの反応は、好ましくはそれ自体既知の方法で、有機プロトンまたは非プロトン性の、しかし不活性の溶媒中で実行される。この場合、特にメチルまたはエチル（ＯＲはメトキシまたはエトキシである）とグアニジンとの反応中に、0℃〜これらの溶媒の還流温度の範囲の温度で、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒が用いられる。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物と遊離グアニジンとの反応は、不活性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で、適切な場合には、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、あるいは無機塩基、例えばＮ−メチルモルホリンを付加することにより、有益に実行される。しかしながら水も、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｈｅｔ−ＮＨ2）のグアニンとの反応における溶媒として用いられ得る。
【００４８】
次に反応混合物は処理され、所望により、反応産物は、当業者に既知の方法により精製される。
【００４９】
次に、アミンまたは式（Ｈｅｔ−ＮＨ2）の遊グアニンとともに式（ＩＶ）の化合物から、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物とともに式（ＩＩ）の化合物から得られる式（Ｉ）の化合物中に任意に存在する保護基は、標準方法により排除される；例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル基はトリフルオロ酢酸を用いた処理によりカルボン酸に転換され、ベンジル基が水素化により排除されるか、あるいはまた、第二アミンの存在下でフルオレニルメトキシカルボニル基が排除され、そして他の反応は、例えばアシル化反応により、標準方法を用いて実行される。
【００５０】
酸の誘導体を得るための加水分解反応（ＣＯＲ4＝ＣＯ2Ｈ）、エステルまたはプロドラッグを得るためのエステル化反応（特にＣＯＲ4＝アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル）、あるいはアミド化反応（ＣＯＲ4＝対応する酸から出発する一または二置換アミノカルボニル）は、当業者に既知の通常の方法に従って実行される。
【００５１】
特に、加水分解は、トリフルオロ酢酸の存在下で、酸性媒質中で、例えばハロゲン化有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、実行される。
必要な場合、生理学的に許容可能な塩への転換は、当業者に既知の方法により実行される。
【００５２】
式（ＩＩ）の出発化合物は、文献中に記載された方法に従って調製され得るし、あるいは類似の方法によっても達成可能である。式（ＩＩ）の化合物の調製は、上記の略図に例示されており、本発明はこれらの合成またはこれらの出発物質に限定されない、と理解されている。本発明に従って式（ＩＩ）の他の化合物の調製のためにわれわれの出願に記載された合成に対する修正を予見することは当業者にとって非常に難しいというわけではない。
【００５３】
したがって本発明の対象は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化１２】
0004567459.tif 000013
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同様であり、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）
の化合物を、式（ＶＩ）：
【化１３】
0004567459.tif 000014
（式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同様である）
の化合物と、強塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法である。
【００５４】
概して、ヒンダード強塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンは、求核性置換の履行のために、当業者に既知の反応条件下で用いられる。好ましくは作用は、ジメチルホルムアミドの存在下で、そして還流温度で起こる。さらにＣＯＲ４基は、好ましくはヒンダードエステル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す。
【００５５】
本発明の別の変形によれば、式（Ｉ）の物質は、以下の略図に従っても調製され得る：
【化１４】
0004567459.tif 000015
本発明によれば、式（Ｉ）の物質の製造方法は、
ａ）式（ＩＩａ）：
【化１５】
0004567459.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＧおよびＸは前記と同様である）
の物質を、式（ＶＩ）：
【化１６】
0004567459.tif 000017
（式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同様である）
の物質と、強塩基の存在下で、またはパラジウムを用いた触媒作用により、反応させ、
ｂ）次に、式（Ｉ）の物質を、遊離アミンを再生するために、任意にＲ3−ＮＨ−官能基の切断と、その後の、−ＣＯ2−Ｒ5または−ＳＯ2−Ｒ5構造のＲ3ラジカルの縮合に付し、および／または適切な場合には、加水分解に、そして任意にエステル化に、またはアミド化および／または塩形成に付す
ことからなる。
【００５６】
式（ＩＩａ）のピリミジンと一般式（ＶＩ）のアミンとの反応は、式（Ｖ）のピリミジンと一般式（ＶＩ）のアミンとの反応に関して前に記載された条件と同様の条件下で実行される。特に、有機溶媒、例えばアミド（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）中のジイソプロピルエチルアミン中で、90℃〜反応混合物の還流温度からなる温度で、作用を及ぼし得る。反応混合物の還流温度で、フッ化セシウムの存在下で、パラジウム（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム）を用いた触媒作用により作用を及ぼすことも可能である。反応を妨害し得る官能基は保護される、と理解される。これらの官能基の保護および放出は、残りの分子を変えない通常の方法にしたがって実行される。
【００５７】
遊離アミン上の−ＣＯ2−Ｒ5または−ＳＯ2−Ｒ5構造のＲ基の縮合、ならびに加水分解は、上記のように実行される。
式（ＩＩａ）のピリミジン誘導体は、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
0004567459.tif 000018
（式中、Ｇは上記と同様である）の物質に式（Ｖ）：
【化１８】
0004567459.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記と同様である）
のピリミジンの二ハロゲン化誘導体を
の作用させることより調製され得る。
【００５８】
反応は、ヒンダード強塩基の存在下で、反応混合物の還流温度で有益に実行される。操作は、実施例に後述される条件下で、例えばジメチルアセトアミドのようなアミド中の、特にヒンダードアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で実行される。反応を妨害し得る官能基は保護される、と理解される。これらの官能基の保護および放出は、分子の残りを変えない通常の方法に従って実行される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は薬理学的活性を有する化合物であり、したがって特に骨の疾患、腫瘍性疾患、ならびに心臓血管性障害の治療または予防における薬剤として用いられ得る。
したがって本発明の対象は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩およびそれらのプロドラッグは、動物に、好ましくは哺乳類に、特に人に、治療用または予防用薬剤として投与され得る。
【００６１】
それらは、単独でまたは式（Ｉ）の１つまたは複数の他の化合物との混合物中で、あるいは経腸的または非経口的投与を可能にし、そして活性成分としての有効用量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、ならびに一般的な且つ薬学的に負活性な支持体および／または添加剤を含有する製剤調製物（製剤組成物）の形態でも、投与され得る。
【００６２】
有効用量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩を活性成分として、ならびに１つまたは複数の薬学的に負活性な支持体および／または１つまたは複数の通常添加剤を含有する本発明の製剤組成物は、経腸または非経口投与を可能にする。
【００６３】
したがって本発明の対象は、上記のような式（Ｉ）の化合物、ならびに１つまたは複数の賦形剤を含有する製剤組成物である。
薬剤は、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、皮膜封入錠剤、顆粒、ゼラチンカプセルおよび軟質カプセル、溶液、シロップ、乳濁液、懸濁液またはエーロゾル混合物の形態で、経口的に投与され得る。
【００６４】
しかしながら投与は、例えば座薬の形態で直腸経路で、例えば注射液、注入、マイクロカプセルまたは移植片の形態で非経口経路により、例えば軟膏、溶液、顔料または着色剤の形態で経皮経路により、パッチの形態で経皮経路により、あるいはエーロゾルまたは鼻噴霧剤の形態のようなその他の経路により実行され得る。
本発明の製剤調製物は、それ自体既知の方法により調製され、薬学的に不活性な有機または無機の支持体が式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩に付加される。
【００６５】
ピル、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造のために、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用い得る。軟質ゼラチンカプセルのための、または座薬のための適切な支持体は、例えば脂肪、蝋、半固体または液体ポリオール、天然または改質油等である。溶液、例えば注射溶液、乳濁液またはシロップの調製のための適切なビヒクルは、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセルまたは移植片のための適切な支持体は、例えばグリオキシル酸および乳酸コポリマーである。薬学的調製物は、普通は0.5重量％〜90重量％の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩を含有する。
【００６６】
活性成分および支持体のほかに、薬学的調製物は、添加剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味剤または芳香剤、増粘剤、緩衝剤、ならびに溶媒または可溶化剤、あるいは遅延放出作用を得るための作用物質、さらにまた浸透圧を修正するための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含有し得る。
【００６７】
それらは、2つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩も含有し得る。少なくとも１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩のほかに、それらは治療的または予防的用途のために用いられ得る少なくとも1つまたは複数の活性成分を含有し得る。
【００６８】
薬学的調製物（製剤組成物）は普通は、0.2〜500 mg、好ましくは1〜200 mgの式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグを含有する。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は特に、ビトロネクチン受容体のアンタゴニストであり、したがって例えば骨の表面の破骨細胞の接着を、したがって破骨細胞による骨吸収を抑制し得る。
式（Ｉ）の化合物の作用は、例えばビトロネクチン受容体を含有する細胞へのビトロネクチンの結合の抑制が確定される試験において実証され得る。さらにこの試験についての情報は、以下に示される。ビトロネクチン受容体のアンタゴニストとして、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩は、概して、この型の相互作用の抑制が望ましい場合に、軽減または治癒するために、細胞−細胞または細胞−基質相互作用の過程における、あるいはこの型の相互作用の抑制により影響を及ぼされ得るビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用に関連した疾患の治療または予防に適している。初めに説明されたように、このような相互作用は、骨吸収において、新脈管形成において、または血管平滑筋細胞の細胞増殖において、重要な役割を演じる。
【００７０】
その治療または予防が式（Ｉ）の化合物の使用を要する骨疾患は、特に、骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば骨性転移により引き起こされる骨減少症、歯障害、例えば歯周炎、上皮小体機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲糜爛、およびパージェット病である。さらに式（Ｉ）の化合物は、糖質コルチコイドによる治療、ステロイドまたはコルチコステロイドの摂取に関連した療法、あるいは男性または女性性ホルモン欠乏により引き起こされる骨障害を軽減し、予防し、または治療するために用いられ得る。これらの障害は全て、骨形成と骨破壊との間の平衡の欠如により引き起こされる、そして好ましくは破骨細胞による骨吸収の抑制により影響を及ぼされ得る骨損失を特徴とする。破骨細胞により媒介される骨吸収の阻害剤としてのこの使用のほかに、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩は、腫瘍性増殖のまたは癌性転移の阻害剤として、炎症性障害の治療において、心臓血管性障害、例えばアテローム硬化症または再狭窄の治療または予防のために、あるいは腎症または網膜症、例えば糖尿病性網膜症の治療または予防のために、用いられる。
【００７１】
本発明の化合物は、トリペプチド配列ＲＧＤ（αVβ1、αVβ5、αIIbβ3）を介してそれらのリガンドと相互作用して、これらの受容体に関連する病態を治療するために用いられ得る薬理学的特性をそれらに与える他のインテグリンに関する活性も有し得る。
【００７２】
したがってインテグリンに関するこの活性は、上記のような、またはDermot Cox DN§P 8(4) May 1995, 197-205（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）による出版物における多数の疾患の予防または治療において式（Ｉ）の化合物を使用させる。
【００７３】
したがって本発明のさらなる特定の対象は、ビトロネクチン受容体に及ぼすアンタゴニスト活性を有する薬剤としての上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩である。
【００７４】
したがって本発明のさらなる特定の対象は、骨吸収に及ぼす抑制活性を有する薬剤としての、あるいは骨粗鬆症の治療または予防のための上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および／またはそのプロドラッグである。
したがって本発明のさらなる特定の対象は、腫瘍増殖または癌転移に及ぼす抑制活性を有する薬剤としての上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩である。
【００７５】
したがって本発明のさらなる特定の対象は、抗炎症活性を有する薬剤としての、あるいは心臓血管性障害、再狭窄、アテローム硬化症、腎症または網膜症の治療または予防のための上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩である。
【００７６】
本発明の対象はさらにまた、骨粗鬆症の予防または治療を意図された薬剤の製造のための上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩の使用である。
【００７７】
本発明の対象はさらにまた、腫瘍増殖または癌転移を抑制することを意図された薬剤の製造のための上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩の使用である。
【００７８】
本発明の対象はさらにまた、心臓血管性障害、再狭窄、アテローム硬化症、腎症または網膜症の予防または治療を意図された薬剤の製造のための上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩の使用である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物が用いられる場合、用量は広範な限度内で変わり得るが、治療されるヒトによって設定されねばならない。これは、症状が重毒であるか急逝であるかに関わらず、そして予防的処置が用いられるか否かにかかわらず、例えば用いられる化合物、ならびに治療されるべき疾患の性質および重症度によっている。
【００８０】
経口経路による投与の場合、1日用量は、概して、0.01〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜50 mg/kg、特に0.1〜5 mg/kgで変化する。例えば体重75 kgの成人に関しては、1日用量は、0.3〜0.5 mg/kgの間で変わると予見され得る。
【００８１】
静脈内経路による投与の場合、1日用量は、約0.01〜100 mg/kg、好ましくは0.05〜10 mg/kgで変化する。
1日用量は、特に大量の活性成分の投与の場合、いくつかに、例えば2、3または4部に分けられ得る。適切な場合、個々の調子によって、異なる漸増または漸減用量を投与する必要がある。
【００８２】
薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用のほかに、特定的に標的に向けてこれらの活性化合物を送達するために、活性成分のためのビヒクルまたは支持体としてのそれらの使用も予見し得る（Drug targeting, see Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 100, Ed. Born, G.V.R. et al., Springer Verlag）。送達され得る活性成分は特に、上記の疾患の治療または予防のために用いられるものである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、例えばin vitro方法のための診断剤として、あるいはビトロネクチン受容体の遮断、あるいは細胞−細胞または細胞−基質相互作用に影響を及ぼすことが望ましい生化学的試験における助剤としても用いられ得る。それらはさらに、例えばラジカルまたは官能基の修飾または導入により式（Ｉ）の化合物から利用可能である他の化合物、特に他の活性成分の調製のための中間体として用いられ得る。
【実施例】
【００８４】
実施例
質量スペクトル（ＭＳ）、赤外線（ＩＲ）および／またはＮＭＲスペクトルにより、物質を同定した。例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有する溶離液を用いてクロマトグラフィーにより精製され、そして次に乾燥されるかまたは例えば最終合成段階中に、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を排除するために、トリフルオロ酢酸が用いられた化合物は、時としては、物質が乾燥される方法によって、溶離液から、または最終合成段階から生じる酸を含有し、したがって部分的にまたは完全に、用いられる酸の塩の形態で、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で見出される。それらはまた、多少水和され得る。
【００８５】
任意に用いられる略語／化学名
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ＥＤＣＩ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−3−エチル−カルボジイミド；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＰＴＳＡ：パラトルエンスルホン酸；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｐｄ／Ｃ炭素上パラジウム；Ｂｏｃ：テルブトキシカルボニル；ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル；ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＢｒＴＭＳ：ブロモトリメチルシラン；ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシラン。
ＩＲ：赤外線；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＭＳ：質量スペクトル；ＰＥＳ：陽性モードエレクトロスプレー；ｓｈ．：肩；Ｓ：強；ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；quad：四重項；quint：五重項；ｂ：広；ｍ：多重項；Ｊ：カップリング定数；Ｒｆ：保持因子（クロマトグラフィー）。
以下の実施例において、実施例１〜５の物質はラセミ形態であり、実施例６〜９、１１および１３〜４１の物質ならびにそれらのエステル前駆体は３−アミノアラニンの不斉中心上の（Ｓ）形態であり、そして実施例１０および１２、そして適切な場合にはそれらのエステル前駆体は、３−アミノアラニンの不斉中心上の（Ｒ）形態である、と理解される。
【００８６】
調製物１
４，６−ジクロロ−5−エチル−ピリミジン（式（Ｖ）の化合物）
【化１９】
0004567459.tif 000020
オキシ塩化リン30 ml中の5−エチル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン（Aldrich製）5 g（35.7 mmol）の混合物を1時間還流する。周囲温度に戻した後、オキシ塩化リン10 ml中のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン4 ｍｌの混合物を滴下し、そして反応媒質を4時間還流する。周囲温度に戻した後、反応媒質を氷と水の混合物中に注ぎ入れ、その後、酢酸エチルで抽出し、有機相を2 N塩酸で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発、乾燥する。予定生成物の褐色油6 g（収率＝95％）を得て、これを以下に用いる。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール  90-10）。
【００８７】
実施例１
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）
段階ａ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［（６−クロロ−５−エチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化２０】
0004567459.tif 000021
【００８８】
ジイソプロピルエチルアミン10 mlを、ジメチルホルムアミド50 ml中の４，６−ジクロロ−５−エチル−ピリミジン3.8 g（21 mmol）および（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）4.4 g（15 mmol）の混合物に付加し、次にこの混合物を120℃で6時間加熱する。次にジメチルホルムアミドを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。次に有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を真空下での蒸発により除去する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、100％ヘプタン〜ヘプタン−酢酸エチル50-50の勾配で溶離する。予定生成物4.7 g（収率＝70％）を油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.2（シリカゲル、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  70-30）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：3411（ＮＨ）；1718（Ｃ＝Ｏ）；1517;1498 cm-1
【化２１】
0004567459.tif 000022
【００８９】
段階ｂ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化２２】
0004567459.tif 000023
【００９０】
ジクロロメタン−メタノール50-50の溶液200 ml中の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン、トリス（トリフルオロ酢酸塩）（特許EP1065207またはWO 0078317に従って調製）1.68 g(3 mmol)およびアミノメチルポリスチレン（Polymer Labs 1.88 mmol/g）7.5 g（14.1 mmol塩基等価物）の混合物を周囲温度で1時間撹拌する。混合物を濾過し、樹脂をメタノールおよびジクロロメタンで洗浄して、濾液を真空下で濃縮、乾燥して、遊離アミン630 mgを生成する。（１，１−ジメチルエチル）３−［（６−クロロ−５−エチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート651 mg（1.5 mmol）およびジイソプロピルピルエチルアミン2 mlをこの残渣に付加し、反応媒質を8時間還流して、その後、真空下で蒸発、乾燥し、残渣を酢酸エチル水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を真空下で蒸発する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、純ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール90-10の混合物、次にメタノール−水−酢酸90-10-1-1の混合物で引き続いて溶離する。予定生成物115 mg（収率＝12％）を油の形態で得る。別の280 mg（43％）の塩素化出発化合物も回収する。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.55（アルミナ、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  50-50）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：3438（ＮＨ  1717 （Ｃ＝Ｏ）；1583；1500 cm-1（複素環式＋芳香族＋アミド）。
【化２３】
0004567459.tif 000024
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（ｒｔ＝14分）：（ＭＨ＋）。
【００９１】
段階ｃ）
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化２４】
0004567459.tif 000025
ジクロロメタン5 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート110 mg（0.18 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸1 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応媒質を真空下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で溶解し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物108 mg（収率＝76％）を非晶質固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：1677 （Ｃ＝Ｏ）；1626；1586；1500 cm-1（複素環式＋芳香族＋アミド）。
【化２５】
0004567459.tif 000026
【００９２】
実施例２
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
段階ａ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化２６】
0004567459.tif 000027
（１，１−ジメチルエチル）３−［（６−クロロ−５−エチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート1.2 g（2.8 mmol）、メチル４−ピペリジニルカルボキシレート5 mlおよびイソプロピルピルエチルアミン1 mgの混合物を110〜120℃で4時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応媒質を酢酸エチル水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、次に濃縮し、真空下で乾燥する。残渣を、純ヘプタン〜純酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物260 mg（収率＝17％）を油の形態で得る。
【００９３】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.36（シリカゲル、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  50-50）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：3422（ＮＨ）；1725 （Ｃ＝Ｏ）；1582；1499 cm-1（複素環式＋芳香族＋アミド）。
【化２７】
0004567459.tif 000028
【００９４】
段階ｂ）
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニンの合成
【化２８】
0004567459.tif 000029
【００９５】
ジクロロメタン15 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート250 mg（0.46 mmol）および２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（R.F. Evans J.Chem. Soc. 1964, 2450-2455に従って調製）200 mg（2.0 mmol）の混合物を、周囲温度で24時間撹拌する。真空下で蒸発、乾燥後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、純ジクロロメタン〜ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸混合物85-15-2-2の勾配で溶離する。有用な分画の溶媒を蒸発させた後、残渣を、メタノール−ジクロロメタン50-50の少量混合物中に取り、エチルエーテルを付加して酸を沈殿させる。濾過および真空下乾燥後、予定生成物18 mg（収率＝7％）を非晶質固体の形態で得る。
【００９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−酢酸  70-20-10）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：3287（ＯＨ／ＮＨ）；1700；1600 （Ｃ＝Ｏ）；1582；1499 cm-1（複素環式＋芳香族＋アミド）。
【化２９】
0004567459.tif 000030
【００９７】
実施例３
３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、
段階ａ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化３０】
0004567459.tif 000031
ジメチルホルムアミド3 mlおよびジイソプロピルエチルアミン3 ml中の４，６−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（SPECS製）325 mg（2 mmol）および（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）600 mg（2 mmol）の混合物を、120℃で一晩加熱する。反応媒質を濃縮し、真空下で乾燥して、残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、次に溶媒を真空下で蒸発する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン（100％）〜ヘプタン−酢酸エチル50-50の混合物の勾配で溶離する。予定生成物450 mg（収率＝53％）を油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−ヘプタン  25-75）。
【化３１】
0004567459.tif 000032
【００９８】
段階ｂ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化３２】
0004567459.tif 000033
ジイソプロピルエチルアミン1 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート370 mg（0.88 mmol）および１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン、トリス（トリフルオロ酢酸塩）（特許EP1065207またはWO 0078317に従って調製）1.0 g(1.79 mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌する。次にキシレン10 mlを付加し、当該媒質を4時間還流する。反応媒質を水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発、乾燥し、残渣を、100％酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール−取りエチルアミン−ジクロロメタン50-10-10-50の混合物の勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物32 mg（収率＝6％）を得て、塩素化出発物質200 mg（54％）を回収する。
【００９９】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.6（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール  50-40-10）。
【化３３】
0004567459.tif 000034
【０１００】
段階ｃ）
３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニンの合成
【化３４】
0004567459.tif 000035
ジクロロメタン10 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート38 mg（0.06 mmol）およびトリフルオロ酢酸2 mlの混合物を、周囲温度で3時間撹拌する。トルエン5 mlを付加し、その後、混合物を蒸発、乾燥する。予定生成物26 mg（収率＝76％）を非晶質固体の形態で得る。
【０１０１】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.8（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化３５】
0004567459.tif 000036
【０１０２】
実施例４
３−［［６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン
段階ａ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［［６−［４−（メトキシカルボニル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化３６】
0004567459.tif 000037
（１，１−ジメチルエチル）３−［（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート80 mg（0.19 mmol）およびメチル４−ピペリジニルカルボキシレート3 mlの混合物を、還流下で3時間加熱する。冷却後、反応媒質を水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空除去する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン（100％）〜ヘプタン−酢酸エチル（50-50）の勾配で溶離する。予定生成物25 mg（収率＝25％）を油の形態で得る。
【０１０３】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.3（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−ヘプタン  50-50）。
【化３７】
0004567459.tif 000038
【０１０４】
段階ｂ）
３−［［６−［４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ピリミジニル）イミノカルボニル］−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニンの合成
【化３８】
0004567459.tif 000039
ジクロロメタン10 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［６−［４−（メトキシカルボニル）−１−ピペリジニル］−5−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート100 mg（0.19 mmol）および２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（R.F. Evans J.Chem. Soc. 1964, 2450-2455に従って調製）150 mg（1.5 mmol）の混合物を、周囲温度で5時間撹拌する。反応媒質を真空下で蒸発、乾燥後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸混合物85-15-2-2で溶離する。
予定生成物10 mg（収率＝10％）を非晶質固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【化３９】
0004567459.tif 000040
【０１０５】
実施例５
エチル３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、二塩酸塩
【化４０】
0004567459.tif 000041
【０１０６】
塩化チオニル160 μl（2.19 mmol）を窒素雰囲気下で−12℃に冷却したエタノール4 mlに付加し、混合物を30分間撹拌する。次に、エタノール13 ml中の３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）354 mg（0.45 mmol）の溶液を付加する。混合物を−12℃で30分間撹拌した後、放置して周囲温度に戻し、最後に窒素下で40℃で4時間加熱する。反応媒質を蒸発させて、真空乾燥し、残渣をジイソプロピルエーテルおよびペンタンの混合物から結晶化して、固体を濾過する。予定生成物284 mg（収率＝95％）を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化４１】
0004567459.tif 000042
【０１０７】
実施例６
４，６−ジヒドロキシ−５−メチル−ピリミジンの合成
【化４２】
0004567459.tif 000043
エタノール中の21％でのナトリウムエチラートの溶液102 ml（282 mmol）を、0℃に冷却したエタノール250 ml中の塩酸ホルムアミジン7.5 g（94 mmol）の溶液に付加し、混合物を30分間撹拌する。その後、エタノール50 ml中のマロン酸ジエチルメチル13 ml（94 mmol）の溶液を付加し、その後、周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および酢酸中に取って、ｐＨを6に調整する。沈殿物を濾過した後、水、イソプロパノール、ジエチルエーテルで順に、そして最後にペンタンで洗浄する。予定生成物7 g（収率＝60％）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール  50-40-10）。
【化４３】
0004567459.tif 000044
４，６−ジブロモ−５−メチル−ピリミジンの合成
【化４４】
0004567459.tif 000045
【０１０８】
オキシ臭化リン18 g中の５−メチル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン6 g（47.6 mmol）の混合物を3時間で200℃にする。周囲温度に戻した後、反応混合物を氷冷水および重炭酸ナトリウムの混合物中に取り、酢酸エチルでの抽出を実行した後、水で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。ベージュ色固体9 g（収率＝75％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.27（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−ペンタン  50-50）。
【化４５】
0004567459.tif 000046
【０１０９】
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ブロモ−ピリミジンの合成：
【化４６】
0004567459.tif 000047
【０１１０】
ジメチルアセトアミド14 mlおよびジイソプロピルエチルアミン14 ml中の溶液中のジメチルアセトアミド70 ml、４，６−ジブロモ−５−メチル−ピリミジン7.56 g（30 mmol）を、その塩から放出される４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジン8 g（36.8 mmol）を含入する一首フラスコ中に付加する。混合物を140℃で4時間加熱した後、減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥する。得られた残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。生成した固体をジイソプロピルエーテルで数回洗浄し、次にペンタンで洗浄し、予定生成物7.7 gを明褐色粉末の形態で得る。濾液を濃縮乾燥した後、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル（100％）、その後酢酸エチル−メタノール（95-5）の勾配を用いて溶離する。予定生成物533 mgを黄色粉末の形態で得る（全収率＝70％）。
【０１１１】
遊離アミン形態でのナフチリジンの調製：
30分間撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物1/1/1中の6質量当量の塩基性アンバーリストＡ21樹脂（Ｒ−ＮＭｅ2型の樹脂）により、ナフチリジン22 gをその塩から置き換える。樹脂を予め洗浄し、この溶媒混合物中で20分間放置して膨潤させる。この操作は、塩の置換を完全にするために3回反復しなければならない。樹脂の濾過および溶媒の蒸発後、遊離ナフチリジン8 g（36.8 mmol）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル（100％））。
【化４７】
0004567459.tif 000048
（１，１−ジメチルエチル）３［［５−メチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成：
【化４８】
0004567459.tif 000049
【０１１２】
ジオキサン50 ml中の４−ブロモ−５−メチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン620 mg（1.6 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）565 mg（1.92 mmol）、フッ化セシウム340 mg（2.25 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）73 mg（0.08 mmol）、Ｓ（−）２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル100 mg（0.16 mmol）の混合物を、灌流下で5時間加熱する。冷却後、別の（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート280 mg（0.96 mmol）、フッ化セシウム340 mg（2.25 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）73 mg（0.08 mmol）およびＳ（−）２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル100 mg（0.16 mmol）を次に付加し、反応混合物を灌流下で5時間加熱する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、最初にシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル−塩化メチレン−トリエチルアミン−メタノールの50-50-0-0から50-50-2-2までの勾配で溶離する。生成した物質をアルミナ上で二回目のクロマトグラフィー処理をして、ヘプタン−塩化メチレン50-50の混合物で、次に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル50-50で溶離する。予定生成物360 mg（収率＝37％）を非晶質白色固体の形態で得る。
【０１１３】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン−メタノール  95-5）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：3435（ＮＨ）；1717（Ｃ＝Ｏ）；1583.1555.1501 cm-1（複素環＋芳香族＋アミド）。
【化４９】
0004567459.tif 000050
【０１１４】
３［［５−メチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化５０】
0004567459.tif 000051
【０１１５】
ジクロロメタン15 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート350 mg（0.58 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸3mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物330 mg（収率＝73％）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.44（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化５１】
0004567459.tif 000052
【０１１６】
実施例７
遊離アミン形態でのナフチリジンの調製：
30分間撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物1/1/1中の6質量当量の塩基性アンバーリストＡ21樹脂（Ｒ−ＮＭｅ2型の樹脂）により、ナフチリジン22 gをその塩から置き換える。樹脂を予め洗浄し、この溶媒混合物中で20分間放置して膨潤させる。この操作は、塩の置換を完全にするために3回反復しなければならない。樹脂の濾過および溶媒の蒸発後、遊離ナフチリジン8 g（36.8 mmol）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル（100％））。
【化５２】
0004567459.tif 000053
エチルＮ−（α）−Ｚ−Ｌ，２−３−ジアミノプロピオネートの合成
【化５３】
0004567459.tif 000054
【０１１７】
無水エタノール26 mlを含入する一首フラスコ中に、塩化チオニル12 ml（168 mmol）を0℃で滴下する。この混合物をＡＴで約20分間撹拌し、次にＮ−（α）−Ｚ−Ｌ，２−３−ジアミノプロピオン酸を少量ずつそれに付加すると、白色の濁りが生じる。
次に反応混合物を2時間還流（78℃）する（2〜3分間加熱後、溶液は透明になる）。
【０１１８】
冷却後、溶液を濃縮、乾燥すると、黄色液体が得られ、これにイソプロピルエーテルを付加する。予定生成物が固化し、次に上清を除去し、残渣を水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再び抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させる。明黄色油1.4 gを得るが、それは遊離アミン形態のエステルである（収率＝63％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.41（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン−メタノール（85-15）および2％の水−酢酸（1-1））。
【化５４】
0004567459.tif 000055
【０１１９】
エチル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化５５】
0004567459.tif 000056
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ブロモ−ピリミジン1.9 g（4.9 mmol）およびエチル３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート1.62 g（6.08 mmol）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン40 ml中のフッ化セシウム1.06 g（6.86 mmol）、（２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル310 mg（490 μmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）230 mg（245 μmol）の存在下で、4時間還流加熱する。次に反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）230 mg（245 μmol）の付加のための温度に付して、次に再び16時間還流する。
【０１２０】
冷却後、溶液を濃縮、乾燥し、次に、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、水性相を酢酸エチルで抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で乾燥する。残渣を、100％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物1.15 gを、淡黄色油の形態で得る（収率＝40％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.16（シリカゲル、溶離液：100％酢酸エチル）。
【化５６】
0004567459.tif 000057
【０１２１】
塩酸塩の生成：
【化５７】
0004567459.tif 000058
エチル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート1.15 gを、最少量の塩化メチレン中に可溶化する。この溶液をエチルエーテル中に注ぎ入れるが、溶液は透明を保持しなければならない。次に少量のエチルエーテル中に希釈した2 NＨＣｌ  2.65 mlを撹拌しながら滴下する。塩酸塩が固化し、上清を除去後、残渣はイソプロピルエーテルから結晶化する。次に固体を得て、これを濾過し、エーテルで、次にペンタンですすぐ。乾燥後、淡黄色粉末890 mgを得る（収率＝73％）。
【０１２２】
実施例８
遊離アミン形態でのナフチリジンの調製：
30分間撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物1/1/1中の6質量当量の塩基性アンバーリストＡ21樹脂（Ｒ−ＮＭｅ2型の樹脂）により、ナフチリジン22 gをその塩から置き換える。樹脂を予め洗浄し、この溶媒混合物中で20分間放置して膨潤させる。この操作は、塩の置換を完全にするために3回反復しなければならない。樹脂の濾過および溶媒の蒸発後、遊離ナフチリジン8 g（36.8 mmol）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル（100％））。
【化５８】
0004567459.tif 000059
イソプロピルＮ−（α）−Ｚ−Ｌ，２−３−ジアミノプロピオネートの合成
【化５９】
0004567459.tif 000060
【０１２３】
イソプロパノール125 mlを含入する一首フラスコ中に、塩化チオニル46 ml（840 mmol）を0℃で滴下する。この混合物をＡＴで約20分間撹拌し、次にＮ−（α）−Ｚ−Ｌ，２−３−ジアミノプロピオン酸を少量ずつそれに付加すると、白色の濁りが生じる。
次に反応混合物を2時間還流（78℃）する（2〜3分間加熱後、溶液は透明になる）。
【０１２４】
冷却後、溶液を濃縮、乾燥すると、黄色液体が得られ、これにイソプロピルエーテルを付加する。予定生成物が固化し、次に上清を除去し、残渣を水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再び抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させる。白色粉末7.4 gを得るが、それは遊離アミン形態のエステルである（収率＝42％）。
【０１２５】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン−メタノール（85-15）および2％の水−酢酸（1-1））。
【化６０】
0004567459.tif 000061
【０１２６】
イソプロピル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化６１】
0004567459.tif 000062
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ブロモ−ピリミジン1.5 g（3.86 mmol）およびイソプロピル３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート1.30 g（4.63 mmol）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン40 ml中のフッ化セシウム825 mg（5.41 mmol）、（２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル241 mg（386 μmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）180 mg（193 μmol）の存在下で、5時間還流加熱する。次に反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）180 mg（245 μmol）の付加のための温度に付して、次に再び16時間還流する。
【０１２７】
翌日、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）180 mg（193 μmol）を付加した後、反応混合物をさらに9時間加熱する。冷却後、溶液を濃縮、乾燥し、次に、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、水性相を酢酸エチルで抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で乾燥する。残渣を、100％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物1.52 gを、淡黄色結晶の形態で得る（収率＝50％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.18（シリカゲル、溶離液：100％酢酸エチル）。
【化６２】
0004567459.tif 000063
【０１２８】
塩酸塩の生成：
【化６３】
0004567459.tif 000064
イソプロピル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート3.8 gを、塩化メチレン20 ml中に可溶化する。この溶液をエチルエーテル中に注ぎ入れるが、溶液は透明を保持しなければならない。次に少量のエチルエーテル中に希釈した2 NＨＣｌ  3.23 mlを撹拌しながら滴下する。塩酸塩が固化し、上清を除去後、残渣はイソプロピルエーテルから結晶化する。次に固体を得て、これを濾過し、エーテルで、次にペンタンですすぐ。乾燥後、白色粉末3.44 gを得る（収率＝85％）。
【０１２９】
実施例９
４，６−ジブロモ−５−エチル−ピリミジンの合成
【化６４】
0004567459.tif 000065
５−エチル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン（Aldrich製）2.8 g（20 mmol）およびオキシ臭化リン8.85 g（31 mmol）の混合物を1時間160℃に付す。周囲温度に戻した後、反応混合物を、氷、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および酢酸エチルの混合物中に注ぎ入れる。デカンティング後、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧（2 kPa）下での蒸発により溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、100％ヘプタン〜ヘプタン−酢酸エチル50-50の勾配で溶離する。予定生成物の明褐色固体3.92 g（収率＝74％）を得て、これをそのまま以下で用いる。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  90-10）。
【化６５】
0004567459.tif 000066
【０１３０】
４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジンの合成
【化６６】
0004567459.tif 000067
【０１３１】
ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール1-1-1の溶液150 ml中の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン、トリス（トリフルオロ酢酸塩）（特許EP1065207またはWO 0078317に従って調製）3.67 g(6.45 mmol)およびアンバーリストＡ21樹脂（元はFluka 06424、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール溶液1-1-1で予め洗浄）25 gの混合物を、周囲温度で1時間撹拌する。混合物を濾過し、樹脂を三元溶液で洗浄する。生成した濾液を、上記のように処理したアンバーリストＡ21樹脂25 gの存在下で、周囲温度で1時間撹拌する。この操作を3回実行する。このようにして得た濾液を減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥して、遊離アミン1.4 gを生成する。４，６−ジブロモ−５−エチル−ピリミジン2.06 g（7.74 mmol）、ジメチルアセトアミド200 mlおよびジイソプロピルエチルアミン5 mlをこの残渣に付加した後、100℃で3.5時間加熱する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、100％ヘプタン〜ヘプタン酢酸エチル50-50の勾配で溶離する。予定生成物1.5 g（収率＝58％）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（アルミナ、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  50-50）。
【化６７】
0004567459.tif 000068
【０１３２】
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化６８】
0004567459.tif 000069
ジオキサン11 ml中の４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン317 mg（0.79 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）279 mg（0.95 mmol）、フッ化セシウム168 mg（1.11 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）36 mg（0.04 mmol）、Ｓ（−）２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル49 mg（0.08 mmol）の混合物を、灌流下で21時間加熱する。冷却後、別の（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート140 mg（0.48 mmol）、フッ化セシウム168 mg（1.11 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）36 mg（0.04 mmol）およびＳ（−）２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル49 mg（0.08 mmol）を付加し、反応媒質を灌流下で3.5時間加熱する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの50-50-0、25-75-0および0-100-0、そして最後に0-100-3の勾配で溶離する。予定生成物400 mg（収率＝83％）を油の形態で得る。
【０１３３】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.55（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン  95-2-2）。
【化６９】
0004567459.tif 000070
【０１３４】
３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化７０】
0004567459.tif 000071
【０１３５】
ジクロロメタン15 ml中の（１，１−ジメチルエチル）の３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート475 mg（0.77 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸3.5mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物368 mg（収率＝61％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を非晶質固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化７１】
0004567459.tif 000072
【０１３６】
実施例１０
（１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート
【化７２】
0004567459.tif 000073
過塩素酸1 mlを、酢酸テルブチル15 ml中のＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン酸480 mg（2 mmol）に滴下する。二相混合物を周囲温度で24時間撹拌する。混合物を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの100-0-0、0-100-0、そして最後に0-95-5の勾配で溶離する。予定生成物50 mg（収率＝10％）を油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
［αD］（1.25％ＣＨＣｌ3）：−9.0°
【０１３７】
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化７３】
0004567459.tif 000074
ジオキサン20 ml中の４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン200 mg（0.5 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）（Ｄ）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート50 mg（0.17 mmol）、フッ化セシウム40 mg（0.26 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）15 mg（0.016 mmol）、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル20 mg（0.032 mmol）の混合物を、灌流下で5時間加熱する。冷却後、別のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）15 mg（0.016 mmol）を次に付加し、反応混合物を灌流下で15時間加熱し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、最初にアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル−塩化メチレンの50-50-50、10-50-50、そして最後に10-20-70の勾配で溶離し、次にシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチルで溶離する。予定生成物40 mg（収率＝38％）を油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）。
【化７４】
0004567459.tif 000075
【０１３８】
３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化７５】
0004567459.tif 000076
ジクロロメタン10 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート40 mg（0.77 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸1 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ混合物 90-10-1-1で溶離する。予定生成物25 mg（収率＝48％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を非晶質固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.10（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化７６】
0004567459.tif 000077
【０１３９】
実施例１１
エチル３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート、二塩酸塩
【化７７】
0004567459.tif 000078
【０１４０】
塩化チオニル160 μl（2.19 mmol）を窒素雰囲気下で−12℃に冷却したエタノール5 mlに付加し、混合物を30分間撹拌する。次に、エタノール13 ml中の３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）354 mg（0.45 mmol）の溶液を付加する。混合物を−12℃で30分間撹拌した後、放置して周囲温度に戻し、最後に窒素下で40℃で4時間加熱する。反応混合物を蒸発させて、減圧（2 kPa）下で乾燥し、残渣をジイソプロピルエーテルおよびペンタンの混合物から結晶化して、固体を濾過する。予定生成物284 mg（収率＝95％）を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化７８】
0004567459.tif 000079
【０１４１】
実施例１２
エチルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート
【化７９】
0004567459.tif 000080
塩化チオニル6 ml（63 mmol）を窒素雰囲気下で0℃に冷却したエタノール12 mlに付加し、混合物を周囲温度で20分間撹拌する。次に、エタノール5 ml中のＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン酸950 mg（4 mmol）の溶液を付加する。混合物を窒素中で1時間還流下で撹拌する。反応混合物を蒸発させて、減圧（2 kPa）下で乾燥し、残渣をジイソプロピルエーテルおよびペンタンの混合物から結晶化して、固体を濾過する。得られた固体を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。予定生成物535 mg（収率＝50％）を無色油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化８０】
0004567459.tif 000081
【０１４２】
エチル３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化８１】
0004567459.tif 000082
ジオキサン15 ml中の４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン320 mg（0.8 mmol）、エチル（Ｄ）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート215 mg（1.04 mmol）、フッ化セシウム190 mg（1.25 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）37 mg（0.04 mmol）、Ｓ（−）２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル50 mg（0.08 mmol）の混合物を、灌流下で5時間加熱する。冷却後、別のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）37 mg（0.04 mmol）を次に付加し、反応混合物を灌流下で7時間加熱し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、アルミナ上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル−塩化メチレンの50-50-50、10-50-50、そして最後に10-20-70の勾配で溶離する。予定生成物260 mg（収率＝55％）を油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）。
【化８２】
0004567459.tif 000083
【０１４３】
実施例１３
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−エチル−４−クロロ−ピリミジンの合成：
【化８３】
0004567459.tif 000084
ジメチルアセトアミド40 mlおよびジイソプロピルエチルアミン24 ml中に溶解したジメチルアセトアミド80 ml、４，６−ジクロロ−５−エチル−ピリミジン11.8 g（30 mmol）を、その塩から放出される４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジン12.5 g（57.5 mmol）を含入する一首フラスコ中に付加する。この混合物を140℃で5時間加熱した後、真空下で濃縮、乾燥する。得られた残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて、橙色油15.5 gを生成する。この油を最少量の塩化メチレン中で可溶化し、イソプロピルエーテルから沈殿させて、予定生成物9 gをベージュ色粉末の形態で得る。濾液を濃縮乾燥した後、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、シクロヘキサン（100％）、酢酸エチル−シクロヘキサン（50-50）、次に酢酸エチル−シクロヘキサン（70-30）の勾配を用いて溶離する。
予定生成物3 gを淡黄色粉末の形態で得る（全収率＝58％）。
【０１４４】
遊離アミン形態でのナフチリジンの調製：
30分間撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物1/1/1中の6質量当量の塩基性アンバーリストＡ21樹脂（Ｒ−ＮＭｅ2型の樹脂）により、ナフチリジン28.5 gをその塩から置き換える。樹脂を予め洗浄し、この溶媒混合物中で20分間放置して膨潤させる。
この操作は、塩の置換を完全にするために3回反復しなければならない。
樹脂の濾過および溶媒の蒸発後、遊離ナフチリジン12.5 g（57.5 mmol）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.32（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル（100％））。
【化８４】
0004567459.tif 000085
【０１４５】
イソプロピル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−エチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化８５】
0004567459.tif 000086
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−エチル−４−ブロモ−ピリミジン1 g（2.79 mmol）およびイソプロピル３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート940 mg（3.35 mmol）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン35 ml中のフッ化セシウム594 mg（3.91 mmol）、（２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル174 mg（279 μmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）130 mg（140 μmol）の存在下で、5時間還流加熱する。次に反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）180 mg（140 μmol）の付加のための温度に付して、次に再び16時間還流する。
【０１４６】
冷却後、溶液を濃縮、乾燥し、次に、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、水性相を酢酸エチルで抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で蒸発、乾燥する。残渣を、100％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物1.07 gを、淡黄色結晶の形態で得る（収率＝64％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20（シリカゲル、溶離液：100％酢酸エチル）。
【化８６】
0004567459.tif 000087
【０１４７】
塩酸塩の生成：
【化８７】
0004567459.tif 000088
イソプロピル３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−エチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート3.2 g（5.3 mmol）を、最少量の塩化メチレン中に可溶化する。この溶液をエチルエーテル中に注ぎ入れるが、溶液は透明を保持しなければならない。次にエチルエーテル中の2 NＨＣｌ  2.65 mlを撹拌しながら滴下する。塩酸塩が固化し、上清を除去後、次に残渣をイソプロピルエーテルから結晶化する。次に固体を得て、これを濾過し、エーテルで、次にペンタンですすぐ。乾燥後、オフホワイト色粉末3.5 gを得る（収率＝定量的量）。
【０１４８】
実施例１４
テルブチル２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−エチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−１−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピニルアミノ）−４−メチルペンタノエートの合成
【化８８】
0004567459.tif 000089
ジメチルホルムアミド5 ml中の３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン80 mg（0.15 mmol）、塩酸テルブチルＬ−ロイシネート45 mg（0.20 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール22 mg（0.16mmol）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド30 mg（0.16 mmol）、Ｎ−メチルモルホリン0.050 ml（0.45 mmol）およびトリエチルアミン0.070 ml（0.50 mmol）を、周囲温度で24時間撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル−塩化メチレン−メタノールの50-50-0〜50-45-5の勾配で溶離する。予定生成物60 mg（収率＝55％）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.66（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸85-15-2-2）。
【化８９】
0004567459.tif 000090
【０１４９】
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−エチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝プロピニルアミノ）−４−メチルペンタン酸の合成
【化９０】
0004567459.tif 000091
【０１５０】
ジクロロメタン5 ml中のテルブチル２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−エチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピニルアミノ）−４−メチルペンタノエート60 mg（0.083 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸0.5 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物55 mg（収率＝74％）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.52（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
ＭＳ：673（ＭＨ+）。
【０１５１】
実施例１５
４，６−ジヒドロキシ−５−プロピル−ピリミジンの合成
【化９１】
0004567459.tif 000092
エタノール中の21％ナトリウムエチラートの溶液102 ml（282 mmol）を、0℃に冷却したエタノール200 ml中の塩酸ホルムアミジン7.5 g（94 mmol）の溶液に付加し、混合物を30分間撹拌する。その後、エタノール50 ml中のマロン酸ジエチルプロピル19.5 ml（94 mmol）の溶液を付加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を塩化ナトリウムの飽和溶液100 ml中に取って、ｎ−ブタノール800および200 mlを用いて、抽出を実行する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。予定生成物7.3 g（収率＝50％）をベージュ色固体の形態で得る。
【化９２】
0004567459.tif 000093
【０１５２】
４，６−ジクロロ−５−プロピル−ピリミジンの合成
【化９３】
0004567459.tif 000094
オキシ塩化リン20 ml中の５−プロピル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン3 g（19.5 mmol）の混合物を1時間還流する。周囲温度に戻した後、オキシ塩化リン10 ml中のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン3 mlの混合物を滴下し、反応混合物を4時間還流する。周囲温度に戻した後、反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ入れ、次に重炭酸ナトリウムを徐々に付加してｐＨを塩基性にし、その後、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣をアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−塩化メチレン100-0〜80-20の勾配で溶離する。予定生成物2 g（収率＝54％）を青味を帯びた固体の形態で得る。
【０１５３】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（シリカゲル、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  90-10）。
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−プロピル−４−クロロ−ピリミジンの合成：
【化９４】
0004567459.tif 000095
ジメチルアセトアミド50 ml、４，６−ジクロロ−５−プロピル−ピリミジン2 g（10.5 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン4 mlを、その塩から放出される４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジン1.6 g（7.4 mmol）を含入する一首フラスコ中に付加する。この混合物を140℃で5時間加熱した後、減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥する。得られた残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−塩化メチレン−酢酸エチル50-50-0〜0-0-100の勾配で溶離する。予定生成物875 mgを非晶質固体の形態で得る（収率＝50％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル（100％））。
【化９５】
0004567459.tif 000096
【０１５４】
（１，１−ジメチルエチル）３［［５−プロピル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成：
【化９６】
0004567459.tif 000097
ジオキサン50 ml中の４−クロロ−５−プロピル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン600 mg（1.62 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）590 mg（2 mmol）、フッ化セシウム380 mg（2.51 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）76 mg（0.083 mmol）、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル102 mg（0.163 mmol）の混合物を、灌流下で20時間加熱する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣をアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、塩化メチレン−ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−メタノール50-50-0-0〜0-50-50-0、次に0-0-100-100そして最後に0-0-90-10の勾配で溶離する。予定生成物620 mg（収率＝61％）を非晶質黄色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.12（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）。
【化９７】
0004567459.tif 000098
【０１５５】
３［［５−プロピル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化９８】
0004567459.tif 000099
ジクロロメタン50 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−プロピル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート610 mg（0.97 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸５mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物400 mg（収率＝51％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【化９９】
0004567459.tif 000100
【０１５６】
実施例１６
４，６−ジヒドロキシ−５−イソブチル−ピリミジンの合成
【化１００】
0004567459.tif 000101
エタノール中の21％ナトリウムエチラートの溶液102 ml（282 mmol）を、0℃に冷却したエタノール200 ml中の塩酸ホルムアミジン7.5 g（94 mmol）の溶液に付加し、混合物を30分間撹拌する。その後、エタノール50 ml中のマロン酸ジエチルプロピル20.6 ml（94 mmol）の溶液を付加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を塩化ナトリウムの飽和溶液100 ml中に取って、ｎ−ブタノール800および200 mlで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。予定生成物13.7 g（収率＝86％）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.53（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）
【化１０１】
0004567459.tif 000102
【０１５７】
４，６−ジクロロ−５−イソブチル−ピリミジンの合成
【化１０２】
0004567459.tif 000103
オキシ塩化リン20 ml中の５−イソブチル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン3 g（17.9 mmol）の混合物を1時間還流する。周囲温度に戻した後、オキシ塩化リン10 ml中のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン3 mlの混合物を滴下し、反応混合物を4時間還流する。周囲温度に戻した後、反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ入れ、次に重炭酸ナトリウムを徐々に付加してｐＨを塩基性にし、その後、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣をアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−塩化メチレン100-0〜80-20の勾配で溶離する。褐色油0.9 g（収率＝25％）を得る。
【０１５８】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（シリカゲル、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  95-5）。
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−イソブチル−４−クロロ−ピリミジンの合成：
【化１０３】
0004567459.tif 000104
ジメチルアセトアミド25 ml、４，６−ジクロロ−５−イソブチル−ピリミジン0.9 g（4.4 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン2 mlを、その塩から放出される４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジン0.95 g（4.4 mmol）を含入する一首フラスコ中に付加する。この混合物を120℃で5時間加熱した後、減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥する。得られた残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−塩化メチレン−酢酸エチル50-50-0〜0-0-100の勾配で溶離する。予定生成物1 gをベージュ色固体の形態で得る（収率＝60％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル（100％））。
【化１０４】
0004567459.tif 000105
【０１５９】
（１，１−ジメチルエチル）３［［５−イソブチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化１０５】
0004567459.tif 000106
ジオキサン35 ml中の４−クロロ−５−イソブチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン450 mg（1.17 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）413 mg（1.4 mmol）、フッ化セシウム275 mg（1.81 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）55 mg（0.060 mmol）、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル75 mg（0.12 mmol）の混合物を、灌流下で20時間加熱する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣をアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、塩化メチレン−ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−メタノール50-50-0-0〜0-50-50-0、次に0-0-100-100そして最後に0-0-90-10の勾配で溶離する。予定生成物630 mg（収率＝83％）を非晶質黄色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.12（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）。
【化１０６】
0004567459.tif 000107
【０１６０】
３［［５−イソブチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化１０７】
0004567459.tif 000108
ジクロロメタン50 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−イソブチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート620 mg（0.96 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸５mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物525 mg（収率＝67％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【化１０８】
0004567459.tif 000109
【０１６１】
実施例１７
５−メトキシ−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジンの合成
【化１０９】
0004567459.tif 000110
塩酸ホルムアミジン5 g（6.2 mmol）を、無水エタノール30 mlおよびエタノール中の1.7 mol/lの濃度でのナトリウムエチラートの溶液90 ml（282 mmol）を含入する一首フラスコ中に、0℃で少量ずつ付加する。撹拌を、周囲温度で約20分間保持し、次にマロン酸ジメチルメトキシ8.5 mlを滴下する。撹拌を16時間保持する。次に反応混合物を純酢酸でｐＨ4〜5の酸性にした後、シクロヘキサンの存在下で濃縮、乾燥する。ペースト状にした後、得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、塩化メチレン−メタノール（85-15）および2％水−酢酸（1-1）で溶離する。予定生成物9.5 gを、少量の酢酸ナトリウム塩を含有して得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン−メタノール  85-15）および2％の水−酢酸（1-1）。
【化１１０】
0004567459.tif 000111
【０１６２】
４，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジンの合成
【化１１１】
0004567459.tif 000112
５−メトキシ−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン5 g（35.2 mmol）およびオキシ塩化リン40 mlの混合物を1時間還流する。周囲温度に戻した後、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン4.8 mlおよびオキシ塩化リン18 mlの混合物を滴下する。
混合物を再び4時間30分還流する。冷却後、反応混合物を徐々に氷および水の混合物中に注ぎ入れ、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液により中和する。この水性相を酢酸エチルで抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で蒸発、乾燥する。
得られた残渣をシリカゲル上で精製して、シクロヘキサンおよび酢酸の混合物（95-5）で溶離する。
予定生成物2.5 g（収率＝40％）を白色粉末の形態で得る。
【化１１２】
0004567459.tif 000113
【０１６３】
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メトキシ−４−クロロ−ピリミジンの合成：
【化１１３】
0004567459.tif 000114
ジメチルアセトアミド25 mlおよびジイソプロピルエチルアミン3640 μl中に溶解した４，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン2.2 g（12.3 mmol）を、その塩から放出される４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジン800 mg（3.68 mmol）を含入する一首フラスコ中に付加する。この混合物を130℃で2時間加熱した後、真空下で濃縮、乾燥する。得られた残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、シクロヘキサンおよび酢酸塩（80-20）の混合物で溶離する。予定生成物900 mg（収率＝68％）を黄色粉末の形態で得る。
【０１６４】
遊離アミン形態でのナフチリジンの調製：
30分間撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物1/1/1中の6質量当量の塩基性アンバーリストＡ21樹脂（Ｒ−ＮＭｅ2型の樹脂）により、ナフチリジン2.4 gをその塩から置き換える。樹脂を予め洗浄し、この溶媒混合物中で20分間放置して膨潤させる。この操作は、塩の置換を完全にするために3回反復しなければならない。樹脂の濾過および溶媒の蒸発後、遊離ナフチリジン800 mg（3.68 mmol）を得る（収率＝88％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（アルミナ、溶離液：酢酸エチル−シクロヘキサン（30-70））。
【化１１４】
0004567459.tif 000115
（１，１−ジメチルエチル）３［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メトキシ−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化１１５】
0004567459.tif 000116
【０１６５】
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メトキシ−４−クロロ−ピリミジン300 mg（0.83 mmol）および（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）295 mg（1 mmol）の混合物を、ジオキサン10 ml中のフッ化セシウム177 mg（1.17 mmol）、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル52 mg（83 μmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）40 mg（42 μmol）の存在下で、3時間30分灌流下で加熱する。次に反応混合物を、温度を保持して、0.5 mmolの（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートおよび1.17 mmolのフッ化セシウム、83 μmolの２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび42 μmolのトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）を付加し、次に反応混合物をさらに8時間灌流する。
【０１６６】
冷却後、溶液を濃縮、乾燥し、次に水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、水性相を酢酸エチルで抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で蒸発、乾燥する。残渣を、アルミナ上でクロマトグラフィー処理して、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチル（70-30、60-40、50-50）の勾配で、最後は100％酢酸エチルで溶離する。予定生成物を含有する分画を併合して、100％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上で二次精製する。予定生成物を淡黄色油の形態で得て、これをイソプロピルエーテルおよびペンタン混合物中に取って、白色粉末220 mg（収率＝43％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.3（アルミナ、溶離液：イソプロピルエーテル−酢酸エチル  60-40）。
【化１１６】
0004567459.tif 000117
【０１６７】
対応する酸の合成：
【化１１７】
0004567459.tif 000118
ジクロロメタン15 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−メトキシ−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート200 mg（0.32 mmol）およびトリフルオロ酢酸1.5 mlの混合物を、周囲温度で8時間撹拌する。次にトルエンを付加し、混合物を蒸発、乾燥する。黄色油350 mlを得て、この油を、最少量の塩化メチレン中に取り、イソプロピルエーテルから沈殿させる。このようにして、不純トリフルオロ酢酸塩を得る。エーテルからの沈殿を反復して、精製する（ＴＬＣにより検査）。最後に、予定生成物156 mg（収率＝71％）を白色粉末の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１１８】
0004567459.tif 000119
【０１６８】
実施例１８
４，６−ジブロモ−５−フルオロ−ピリミジンの合成
【化１１９】
0004567459.tif 000120
１／  エタノール中の21％でのナトリウムエチラートの溶液60.7 ml（168 mmol）を、0℃に冷却したエタノール300 ml中の酢酸ホルムアミジン5.83 g（56 mmol）の溶液に付加し、混合物を30分間撹拌する。その後、エタノール25 ml中のマロン酸ジエチルフルオロ10 g（56 mmol）の溶液を周囲温度で付加し、その後、反応混合物を一晩撹拌して、0℃に冷却し、次に濃塩酸17.85 mlを付加して、ｐＨを6に調整する。沈殿物を濾過し、次に水、イソプロパノール、ジエチルエーテル、そして最後にペンタンで、順に洗浄する。予定生成物14.2 g（理論値＝7.3 g）および無機塩を得て、以下のためにそのまま用いる。
２／  オキシ臭化リン21 g中の５−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン14.2 g（56 mmol）の混合物を3時間200℃に付す。周囲温度に戻した後、反応混合物を、氷水および重炭酸ナトリウムの混合物中に取り、酢酸エチルで抽出して、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、塩化メチレン−ヘプタン0-100〜100-0の勾配で溶離する。予定生成物850 mg（収率＝06％）をベージュ色固体の形態で得て、これをそのまま以下で用いる。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−ヘプタン  50-50）。
【０１６９】
４−ブロモ−５−フルオロ−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジンの合成
ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール1-1-1溶液100 ml中の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン、トリス（トリフルオロ酢酸塩）（特許EP1065207またはWO 0078317に従って調製）およびアンバーリストＡ21樹脂（元はFluka 06424、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール溶液1-1-1で予め洗浄）5 gの混合物を、周囲温度で1時間撹拌する。混合物を濾過し、樹脂を三元溶液で洗浄する。生成した濾液を、上記のように処理したアンバーリストＡ21樹脂5 gの存在下で、周囲温度で1時間撹拌する。このようにして得た濾液を減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥して、遊離アン320 mgを生成する。４，６−ジブロモ−５−フルオロ−ピリミジン384 mg（1.5 mmol）、ジメチルアセトアミド6 mlおよびジイソプロピルエチルアミン1.5 mlをこの残渣に付加し、反応混合物を130℃で1.5時間加熱し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−酢酸エチル50-50の勾配で溶離する。予定生成物300 mg（収率＝52％）を非晶質固体の形態で得る。
【０１７０】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15（シリカゲル、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  50-50）。
【化１２０】
0004567459.tif 000121
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−フルオロ−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化１２１】
0004567459.tif 000122
ジオキサン50 ml中の４−ブロモ−５−フルオロ−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン280 mg（0.72 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）253 mg（0.86 mmol）、フッ化セシウム152 mg（1.00 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）33 mg（0.036 mmol）、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル45 mg（0.072 mmol）の混合物を、灌流下で6時間加熱する。次に反応混合物を冷却し、別の（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート125 mg（0.43 mmol）、フッ化セシウム152 mg（1.0 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）33 mg（0.036 mmol）および２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル45 mg（0.072 mmol）を付加し、反応媒質を灌流下で4時間加熱し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの100-0-0〜0-100-0、そして最後に0-95-5の勾配で溶離する。生成した物質をアルミナ上で2回目のクロマトグラフィー処理をして、ヘプタン−塩化メチレン混合物50-50を、次に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物50-50を用いて溶離する。予定生成物300 mg（収率＝70％）を黄色油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：3439（ＮＨ）；1718 （Ｃ＝Ｏ）；1609.1503 cm-1（複素環式＋芳香族＋アミド）。
【化１２２】
0004567459.tif 000123
【０１７１】
３［［５−フルオロ−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化１２３】
0004567459.tif 000124
ジクロロメタン40 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−フルオロ−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート290 mg（0.48 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸4mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物310 mg（収率＝83％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.44（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１２４】
0004567459.tif 000125
【０１７２】
実施例１９
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネートの合成
【化１２５】
0004567459.tif 000126
100％酢酸150 mlおよび炭素上活性化パラジウム（5〜10％）300 mgを、３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−エチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン3 gを含有する一首フラスコ中に投入する。この混合物を減圧（2 kPa）下でパージし、次に撹拌しながら周囲温度で、水素の大気圧下で22時間放置する。
【０１７３】
得られた不均一媒質をclarcel上で濾過する。濾液を濃縮、乾燥した後、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。淡黄色油1.95 gを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.65（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−メタノール−取りエチルアミン90-5-5）。
【化１２６】
0004567459.tif 000127
【０１７４】
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（アダマンチルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化１２７】
0004567459.tif 000128
塩化メチレン50 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネート239 mg（0.49 mmol）、Ｎ−アダマンチルメトキシカルボニルオキシスクシンイミド152 mg（0.49 mmol）およびトリエチルアミン0.104 ml（0.75 mmol）の混合物を、周囲温度で5時間撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥し、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、塩化メチレン100％〜塩化メチレン−メタノール90-10の勾配で溶離する。予定生成物77 mg（収率＝17％）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン−メタノール−酢酸−水  90-10-1-1）。
【化１２８】
0004567459.tif 000129
【０１７５】
３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（アダマンチルメトキシ）カルボニル］アラニンの合成
【化１２９】
0004567459.tif 000130
ジクロロメタン20 ml中の（１，１−ジメチルエチル）の３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（アダマンチルメトキシ）カルボニル］アラニネート130 mg（0.19 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸2mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物368 mg（収率＝61％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を非晶質固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１３０】
0004567459.tif 000131
【０１７６】
実施例２０
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネートの合成
【化１３１】
0004567459.tif 000132
100％酢酸150 mlおよび活性炭上パラジウム（5〜10％）300 mgを、３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−５−エチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン3 gを含有する一首フラスコ中に投入する。この混合物を減圧（2 kPa）下でパージし、次に撹拌しながら周囲温度で、水素の大気圧下で22時間放置する。
【０１７７】
得られた不均一媒質をclarcel上で濾過する。濾液を減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥した後、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。淡黄色油1.95 gを得る。
【化１３２】
0004567459.tif 000133
【０１７８】
実施例２１〜３１
実施例２８
段階ａ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アラニネートの合成
【化１３３】
0004567459.tif 000134
ジクロロメタン3 ml中の溶液中の４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド64.3 mg（0.31 mmol）を、ジクロロメタン6 mlおよびピリジン650 μl中の溶液中の（１，１−ジメチルエチル）３−［５−エチル−６［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネート150 mg（0.31 mmol）の混合物に付加する。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌する。次に、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させて、残渣を、以下の溶離液：酢酸エチル−ジクロロメタン／メタノール（95/5）50-50〜酢酸エチル−メタノール90-10を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物55.8 mg（収率＝28％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.63（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【化１３４】
0004567459.tif 000135
【０１７９】
段階ｂ）
３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アラニンの合成
【化１３５】
0004567459.tif 000136
ジクロロメタン5 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）アラニネート55.8 mg（0.086 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 85-15-2-2）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸0.5 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物59.8 mg（収率＝85％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を得る。
【０１８０】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.33（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【化１３６】
0004567459.tif 000137
ＭＳ：596（ＭＨ+）。
【０１８１】
スルホンアミドの調製のための一般操作方法
段階ａ）
【化１３７】
0004567459.tif 000138
ジクロロメタン3 ml中の溶液中のスルホニルクロリド0.31 mmol（質量ｍx）を、ジクロロメタン6 mlおよびピリジン650 μl中の溶液中の（１，１−ジメチルエチル）３−［５−エチル−６［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネート150 mg（0.31 mmol）の混合物に付加する。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌する。次に、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させて、残渣を、以下の溶離液：酢酸エチル−ジクロロメタン／メタノール（95/5）50-50〜酢酸エチル−メタノール90-10を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。質量ｍyの予定生成物を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ（溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【０１８２】
段階ｂ）
【化１３８】
0004567459.tif 000139
ジクロロメタン5 ml中の質量ｍyの（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（Ｒ−スルホニル）アラニネートを、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 85-15-2-2）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸0.5 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。質量ｍzの予定生成物を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ（溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【０１８３】
【表１】
0004567459.tif 000140
【０１８４】
【表２】
0004567459.tif 000141
【０１８５】
実施例３２
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（１−ナフタレンスルホニル）アラニネートの合成
【化１３９】
0004567459.tif 000142
【０１８６】
塩化１−ナフタレンスルホニル50 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネート239 mg（0.49 mmol）、塩化１−ナフタレンスルホニル113 mg（0.5 mmol）およびトリエチルアミン0.104 ml（0.75 mmol）の混合物を、周囲温度で5時間撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥し、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン−酢酸エチル75-25〜0-100の勾配で溶離する。予定生成物220 mg（収率＝67％）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.10（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン−メタノール−酢酸−水  90-10-1-1）。
【化１４０】
0004567459.tif 000143
【０１８７】
３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（１−ナフタレンスルホニル）アラニンの合成
【化１４１】
0004567459.tif 000144
【０１８８】
ジクロロメタン20 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（１−ナフタレンスルホニル）アラニネート220 mg（0.33 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸2mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物230 mg（収率＝82％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.10（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１４２】
0004567459.tif 000145
【０１８９】
実施例３３
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（２−ピリジニル）アラニネートの合成
【化１４３】
0004567459.tif 000146
（１，１−ジメチルエチル）３−［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネート240 mg（0.50 mmol）および２−フルオロピリジン3 mlの混合物を、還流下で24時間撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥し、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、アルミナ上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル−塩化メチレン−メタノール80-16-4の混合物で溶離する。予定生成物13 mg（収率＝05％）を油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン−メタノール  90-10）。
ＭＳ：559（ＭＨ＋）。
【０１９０】
３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（２−ピリジニル）アラニンの合成
【化１４４】
0004567459.tif 000147
ジクロロメタン2 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（２−ピリジニル）アラニネート13 mg（0.023 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸0.2mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物13 mg（収率＝76％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
ＭＳ：503（ＭＨ＋）；501−（Ｍ−Ｈ−）
【０１９１】
実施例３４
（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（２−ベンゾチアゾール）アラニネートの合成
【化１４５】
0004567459.tif 000148
ピリジン5 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネート200 mg（0.42 mmol）および２−フルオロベンゾチアゾール90 ml（0.6 mmol）の混合物を、100℃で2時間撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥し、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、初回はシリカゲル上で演歌メチレン−酢酸エチル−メタノール100-0-0〜0-100-0、その後0-95-5の勾配で溶離して、次に2回目は逆相ＲＰ８上でメタノール−水80-20〜100-0の勾配で溶離してクロマトグラフィー処理する。予定生成物50 mg（収率＝19％）を桃色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−メタノール  98-2）。
【化１４６】
0004567459.tif 000149
【０１９２】
３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（２−ベンゾチアゾール）アラニンの合成
【化１４７】
0004567459.tif 000150
【０１９３】
ジクロロメタン10 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（２−ベンゾチアゾール）アラニネート45 mg（0.073 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸1 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物60 mg（収率＝97％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【化１４８】
0004567459.tif 000151
【０１９４】
実施例３５
実施例３４と同様に操作して、（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］アラニネートから出発して、３−［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［２−（４−メトキシベンズイミダゾリル）アラニンをベージュ色固体の形態で調製する。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
【化１４９】
0004567459.tif 000152
【０１９５】
実施例３６
テルブチル２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−メチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピニルアミノ）−プロピオネートの合成
【化１５０】
0004567459.tif 000153
【０１９６】
ジメチルホルムアミド10 ml中の３［［５−メチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン170 mg（0.30 mmol）、テルブチルＬ−アラニネート150 mg（1.0 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール66 mg（0.48mmol）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド90 mg（0.48 mmol）、Ｎ−メチルモルホリン0.015 ml（0.135 mmol）およびトリエチルアミン0.210 ml（1.50 mmol）を、周囲温度で24時間撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル−塩化メチレン−メタノールの50-50-10の混合物で溶離する。予定生成物120 mg（収率＝60％）を白色固体の形態で得る。
【０１９７】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸90-10-1-1）。
ＭＳ：673（ＭＨ+）。
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−メチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝プロピニルアミノ）−プロピオン酸の合成
【化１５１】
0004567459.tif 000154
【０１９８】
ジクロロメタン5 ml中のテルブチル２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−メチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピニルアミノ）−プロピオネート120 mg（0.179 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸1 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物95 mg（収率＝63％）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
ＭＳ：616（ＭＨ+）。
【０１９９】
実施例３７
テルブチル２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−エチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピニルアミノ）−プロピオネートの合成
【化１５２】
0004567459.tif 000155
【０２００】
ジメチルホルムアミド5 ml中の３［［５−エチル−６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン80 mg（0.15 mmol）、テルブチルＬ−アラニネート32 mg（0.20 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール22 mg（0.16mmol）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド30 mg（0.16 mmol）、Ｎ−メチルモルホリン0.050 ml（0.45 mmol）およびトリエチルアミン0.070 ml（0.50 mmol）を、周囲温度で24時間撹拌する。反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル−塩化メチレン−メタノールの50-50-0〜50-45-5の勾配で溶離する。予定生成物55 mg（収率＝53％）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸90-10-1-1）。
【化１５３】
0004567459.tif 000156
【０２０１】
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−エチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝プロピニルアミノ）−プロピオン酸の合成
【化１５４】
0004567459.tif 000157
【０２０２】
ジクロロメタン5 ml中のテルブチル２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−エチル−６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピニルアミノ）−プロピオネート50 mg（0.073 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸0.5 mlとともに撹拌する。トルエンを付加し、反応混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物53 mg（収率＝85％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を白色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.12（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１５５】
0004567459.tif 000158
【０２０３】
実施例３８
１）  ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート１の合成：
【化１５６】
0004567459.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（Aldrich製）1 gを、エタノール5 ml中に溶解する。この溶液を氷浴を用いて0℃に冷却し、テトラホウ水素化ナトリウム200 mg（7.56 mmol）を一部ずつ付加して、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を付加する。エタノールを減圧（2 kPa）下で蒸発させ、次に反応今後物を酢酸エチル中に取る。有機相を水性相から分離する。この抽出を1回より多い回数反復して、次に有機相を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧（2 kPa）下で濃縮し、このようにして無色油1.05 g（収率＝100％）を回収する。
【化１５７】
0004567459.tif 000160
２）  ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨード−１−ピペリジンカルボキシレート２の合成：
【化１５８】
0004567459.tif 000161
【０２０４】
トリフェニルホスフィン2.15 g（8.2 mmol）およびヨウ素2.08 g（8.2 mmol）をアセトニトリル30 ml中に溶解する。
反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次にイミダゾール918 mg（13.5 mmol）を付加し、撹拌を周囲温度でさらに10分間保持する。次に前段階のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート1 g（5 mmol）を付加し、撹拌を周囲温度で24時間保持する。チオ硫酸ナトリウムの水溶液を付加することにより反応物を処理し、アセトニトリルを減圧（2 kPa）下で蒸発させた後、酢酸エチル中にとって、抽出し、チオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して、酢酸エチルを減圧（2 kPa）下で蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ジクロロメタンで、次にジクロロメタン／メタノール90:10で溶離し、無色油1.1 g（収率＝70％）を回収する。
【化１５９】
0004567459.tif 000162
【０２０５】
３）２−ブロモ−６（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン３の合成：
【化１６０】
0004567459.tif 000163
トルエン30 ml中のAldrich製２−アミノ−６−ブロモピリジン1 g（5.78 mmol）を、ディーン・スターク装置の上に置かれた100 mlフラスコ中に入れる。酢酸0.3 mlおよびAldrich製のアセトニルアセトン0.8 ml（6.78 mmol）を付加する。反応媒質をトルエンの還流したで5時間加熱し、次に放置して周囲温度に戻して、減圧（2 kPa）下でトルエンを蒸発させる。水を付加し、酢酸エチルを用いて抽出を実行する。有機相を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルを減圧（2 kPa）下で蒸発させて、粗製残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンで溶離することにより精製する。
1 g（収率＝90％）の黄色粉末を回収する。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.7（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）。
【化１６１】
0004567459.tif 000164
【０２０６】
４）  ６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４の合成：
【化１６２】
0004567459.tif 000165
電解質亜鉛284 mg（4.34 mmol）をアルゴン雰囲気下で懸濁液中に入れて、これに、１−２ジブロモエタン0.33 mlおよびテトラヒドロフラン1 mlを付加する。
【０２０７】
60℃で3分間撹拌後、反応媒質を放置して周囲温度に戻す。塩化トリメチルシリル0.047 mlを付加し、周囲温度で30分間、撹拌を実行する。テトラヒドロフラン2 ml中の予め可溶化した２）1 g（3.2 mmol）を付加する。この反応混合物を周囲温度で45分間撹拌し、それを、Aldrich製のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム30 mg（0.032 mmol）およびLANCASTER製のトリス（２−フリル）ホスフィン30 mg（0.13 mmol）を含有する溶液に付加する。次にテトラヒドロフラン10 ml中の予め可溶化した３）1 g（4 mmol）を付加する。反応混合物を60℃で2時間、磁気撹拌しながら放置し、次に放置して周囲温度に戻し、clarcel上で濾過して、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液間で抽出する。水性相を酢酸エチルで2回抽出後、有機相を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルを減圧（2 kPa）下で蒸発させて、粗製残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘプタン／酢酸エチル混合物4:1で溶離することにより精製する。予定生成物350 mg（収率＝30％）を黄色油の形態で回収する。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.2（シリカゲル、溶離液：ヘプタン／酢酸エチル90:10）。
【化１６３】
0004567459.tif 000166
【０２０８】
５）  ６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１’，２’、３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニルの合成：
【化１６４】
0004567459.tif 000167
330 mg（0.928 mmol）の４）をジクロロメタン3 ml中に溶解し、これにトリフルオロ酢酸0.3 mlを付加する。ジクロロメタンを減圧（2 kPa）下で蒸発させる。得られた残渣を水中に取り、反応媒質を濃水酸化アンモニウムでｐＨ＝10の塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ジクロロメタンを減圧（2 kPa）下で蒸発させる。黄色油220 mg（収率＝92％）を回収する。
【化１６５】
0004567459.tif 000168
【０２０９】
６）  １’−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１’，２’、３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニルの合成：
【化１６６】
0004567459.tif 000169
【０２１０】
220 mg（0.860 mmol）の５）をジメチルアセトアミド2 ml中に溶解し、これにSPECS製の４，６−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン140 mg（0.860 mmol）およびジイソプロピルピルエチルアミン0.2 mlを付加する。混合物を磁気撹拌しながら110℃で1時間加熱する。混合物を放置して周囲温度に戻し、ジメチルアセトアミドを減圧（2 kPa）下で蒸発させる。粗製残渣を酢酸エチル中に取り、水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を併合して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルを減圧（2 kPa）下で蒸発させて、褐色樹脂330 mgを回収し、これを精製せずに以下の段階に用いる。
【化１６７】
0004567459.tif 000170
【０２１１】
７）  ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛６−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル］−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７の合成：
【化１６８】
0004567459.tif 000171
【０２１２】
330 mg（0.866 mmol）の前段階物質を、ジメトキシエタン5 ml中に溶解する。（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）286 mg（0.866 mmol）、フッ化セシウム184 mg（1.21 mmol）、Aldrich製ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル54 mg（10 %mol）およびAldrich製トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）40 mg（5 %mol）を順に付加する。この混合物を、磁気撹拌しながら100℃で18時間加熱する。別のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル54 mg（10 %mol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム40 mg（5 %mol）を付加し、過熱を100℃でさらに2時間実行する。反応媒質を放置して周囲温度に戻し、ジメトキシエタンを減圧（2 kPa）下で蒸発させる。得られた残渣を酢酸エチル中に取って、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併合して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルを減圧（2 kPa）下で蒸発させる。得られた残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ヘプタン／酢酸エチル混合物1:1で溶離することにより精製する。黄色固体200 mgを回収する。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.2（シリカゲル、溶離液：ヘプタン／酢酸エチル1:1）。
【化１６９】
0004567459.tif 000172
【０２１３】
８）  ３−［６−（６−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８の合成：
【化１７０】
0004567459.tif 000173
100 mg（0.15 mmol）の７）をエタノール3 mlおよび水0.3 ml中に溶解する。ACROS製の塩酸ヒドロキシルアミン50 mg（0.75 mmol）を付加し、反応媒質を90℃で18時間加熱する。溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させ、粗製残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物90:10で溶離することにより精製する。予定生成物30 mg（30％）を無色樹脂の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ90:10）。
【化１７１】
0004567459.tif 000174
【０２１４】
ＭＳ：562（ＭＨ＋）、372（ＭＨ−ｔＢｕおよび−ＣＯ−Ｏ−ベンジル＋）。
【０２１５】
９）  ３−［６−（６−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸９の合成：
【化１７２】
0004567459.tif 000175
【０２１６】
予め調製した30 mg（0.053 mmol）の８）をジクロロメタン2 mlおよびトリフルオロ酢酸0.2 ml中に溶解する。撹拌を、周囲温度で9時間保持する。トルエンを付加し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸混合物90:10:1で溶離することにより精製する。
予定生成物10 mg（収率＝37％）を、ＣＨ2Ｃｌ2／イソプロピルピルエーテル混合物中でベージュ色固体の形態で固化されて回収する。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.2（シリカゲル、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸90:10:1）。
【化１７３】
0004567459.tif 000176
【０２１７】
実施例３９
３−［［５−エチル−６−［４−（アミノメチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニルアミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）
段階ａ）
（１，１−ジメチルエチル）酸（４−アミノメチルピペリジン）−１−カルボキシレートの合成
【化１７４】
0004567459.tif 000177
ベンズアルデヒド9 mlを、窒素流下に置いたトルエン110 ml中の４−アミノメチルピペリジン（Aldrich製）10 g（87.5 mmol）の溶液に付加し、次にこの混合物を120℃（ディーン・スターク装置の存在）で8時間加熱する。反応混合物を放置して周囲温度に戻した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩21 g（96.25 mmol）を0℃で1/4時間に亘って付加する。窒素の存在下で、撹拌を一晩保持する。翌日、反応混合物を減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥して、油をＫＨＳＯ4の1 N水溶液115 ml中に取り、窒素下で7時間、激しく撹拌する。酢酸エチルを反応混合物に付加し、水性相を酢酸エチルで2回抽出する。次に、ＮａＯＨの付加により母液を塩基性にした後、水性相をクロロホルムで3回抽出して、ＮａＣｌで塩析する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。予定生成物17.3 g（収率＝92％）を黄色油の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（アルミナ、溶離液：ジクロロメタン−メタノール  90-10）。
【化１７５】
0004567459.tif 000178
【０２１８】
段階ｂ）
（１，１−ジメチルエチル）酸（４−（２−アミノメチルピリジニル）−ピペリジン）−１−カルボキシレートの合成
【化１７６】
0004567459.tif 000179
２−フルオロピリジン5 ml中の（１，１−ジメチルエチル）酸（４−アミノメチルピペリジン）−１−カルボキシレート2.18 g（10.19 mmol）の混合物を、6時間還流する。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させて、黄色固体残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧（1.3 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、以下の溶離液：酢酸エチル−シクロヘキサン70-30を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物1.19 g（収率＝40％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−シクロヘキサン  70-30）。
【化１７７】
0004567459.tif 000180
【０２１９】
段階ｃ）
２−（４−メチルピペリジニル）アミノピリジンの合成
【化１７８】
0004567459.tif 000181
ジクロロメタン25 ml中の（１，１−ジメチルエチル）酸（４−（２−アミノメチルピリジニル）−ピペリジン）−１−カルボキシレート1.90 g（3.74 mmol）を、トリフルオロ酢酸６ mlとともに、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル100）により出発物質が消失するまで、周囲温度で撹拌する。次にトルエン20 mlを付加し、混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、塩化メチレンおよび水酸化ナトリウムの2 N水溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。得られた油を少量のジイソプロピルエーテルおよびペンタン中に取り、次に減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥する。予定生成物590 mg（収率＝82％）を黄色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.2（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  70-30-6-3）。
【化１７９】
0004567459.tif 000182
【０２２０】
段階ｄ）
４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（アミノメチル−２ピリジニル）−１−ピペリジニル］−ピリミジンの合成
【化１８０】
0004567459.tif 000183
ジイソプロピルエチルアミン1.8 mlを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド55 ml中の４，６−ジブロモ−５−エチル−ピリミジン657 mg（2.47 mmol）および２−（４−メチルピペリジニル）アミノピリジン450 mg（2.35 mmol）の混合物に付加する。この混合物を110℃で4時間加熱する。次に溶媒を減圧（2 kPa）下で除去し、残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧（2 kPa）下で濃縮する。得られた褐色油を、アルミナ上でクロマトグラフィー処理し、以下の勾配：ヘプタン酢酸エチル80-20〜70-30を用いて溶離する。予定生成物747 mg（収率＝84％）をベージュ色固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（アルミナ、溶離液：ヘプタン−酢酸エチル  50-50）。
【化１８１】
0004567459.tif 000184
【０２２１】
段階ｅ）
（１，１−ジメチルエチル）３［［５−エチル−６−［４−（アミノメチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニルアミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成：
【化１８２】
0004567459.tif 000185
１，４−ジオキサン8 ml中の４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（アミノメチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］−ピリミジン300 mg（0.79 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート282.5 mg（0.96 mmol）、フッ化セシウム168.6 mg（1.11 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）49.8 mg（0.08 mmol）、rａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル49.8 mg（0.08 mmol）の混合物を、7時間灌流する。次にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）49.8 mg（0.08 mmol）の付加のために反応混合物を周囲温度に戻した後、再び4時間還流する。冷却後、混合物を減圧（2 kPa）下で濃縮し、次に得られた残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（2 kPa）下で濃縮する。
【０２２２】
残渣を、最初にアルミナ上でクロマトグラフィー処理して、以下の勾配：ジイソプロピルピルエーテル−酢酸エチル80-20〜100％酢酸エチルで溶離する。2回目のクロマトグラフィーを、シリカゲル上で、溶離液として酢酸エチルを用いて実行する。
予定生成物272 mg（収率＝58％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）。
【化１８３】
0004567459.tif 000186
【０２２３】
段階ｆ）
３［［５−エチル−６−［４−（アミノメチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニルアミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化１８４】
0004567459.tif 000187
ジクロロメタン7.5 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［５−エチル−６−［４−（アミノメチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニルアミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート229 mg（0.39 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸0.9mlとともに撹拌する。反応終了時に、トルエンを反応混合物に付加し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、エチルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物97.4 mg（収率＝38％）を非晶質固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.1（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１８５】
0004567459.tif 000188
【０２２４】
実施例４０
段階ａ）
（１，１−ジメチルエチル）酸４−［３−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−チオウレイドメチル］−ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８６】
0004567459.tif 000189
テトラヒドロフラン70 ml中の（１，１−ジメチルエチル）酸（４−アミノメチルピペリジン）−１−カルボキシレート1 g（4.67 mmol）および４−メトキシ−２−ニトロフェニルイソチオシアネート1.08 g（6.06 mmol）の混合物を、窒素流下で５時間、周囲温度で撹拌する。次に溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させて、残渣を、以下の溶離液：酢酸エチル−ヘプタン20-80〜30-70を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。予定生成物1.66 g（収率＝84％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル−ヘプタン50-50）。
【化１８７】
0004567459.tif 000190
【０２２５】
段階ｂ）
（１，１−ジメチルエチル）４−［（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）−ピペリジン）−１−カルボキシレートの合成
【化１８８】
0004567459.tif 000191
少量の酢酸中の活性化亜鉛（熱銃で加熱することにより亜鉛を活性化する）2 gの混合物を、酢酸100 ml中の（１，１−ジメチルエチル）酸４−［３−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−チオウレイドメチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート1.12 g（2.64 mmol）の溶液に付加する。反応混合物を撹拌しながら5時間放置して、次にclarcelを溶液に付加した後、clarcel上で濾過して、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。予定生成物1.8 gを得る。
【０２２６】
次にこの粗生成物をジメチルホルムアミド100 mlおよびトリエチルアミン10 ml中で可溶化し、二塩化銀500 mgをそれに付加する。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度で15時間放置する。次に溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させて、残渣を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および酢酸エチルの混合物中に取る。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧（2 kPa）下での蒸発により除去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、以下の勾配：酢酸エチル−ジクロロメタン／メタノール50-50（100％ＣＨ2Ｃｌ2）〜50-50（95/5 ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で溶離する。予定生成物740 mg（収率＝77％、2段階に亘って）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（アルミナ、溶離液：酢酸エチル−ジクロロメタン／メタノール  50-50（95/5））。
【化１８９】
0004567459.tif 000192
【０２２７】
段階ｃ）
４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）ピペリジン、トリ（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化１９０】
0004567459.tif 000193
ジクロロメタン35 ml中の（１，１−ジメチルエチル）酸４−［（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）−ピペリジン−１−カルボキシレート918 mg（2.55 mmol）を、トリフルオロ酢酸６ mlとともに、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度で撹拌する。次にトルエンを付加し、混合物を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。予定生成物1.15 gをとりフルオロ酢酸塩の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１９１】
0004567459.tif 000194
【０２２８】
段階ｄ）
４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）−１−ピペリジニル］−ピリミジンの合成
【化１９２】
0004567459.tif 000195
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド35 ml、溶液中の４，６−ジブロモ−５−エチル−ピリミジン381.84 mg（1.43 mmol）を、その塩から遊離される４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）ピペリジン356 mg（1.37 mmol）を含入する一首フラスコ中に付加し、次にジイソプロピルピルエチルアミンを付加する。この混合物を110℃で3時間加熱し、次に減圧（2 kPa）下で濃縮する。得られた残渣を水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、次に溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。得られた物質を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン−メタノール95-5、次にジクロロメタン−メタノール90-10の勾配を用いて溶離する。
予定生成物383 mg（収率＝63％）を得る。
【０２２９】
遊離アミン形態での４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）ピペリジンの調製：
30分間撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＥｔ1-1-1混合物中の6質量当量の塩基性アンバーリストＡ21樹脂（Ｒ−ＮＭｅ2型の樹脂）により、４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）ピペリジン700 mgをその塩から置き換える。樹脂を予め洗浄し、この溶媒混合物中で20分間放置して膨潤させる。この操作は、塩の置換を完全にするために3回反復しなければならない。樹脂の濾過および溶媒の蒸発後、遊離４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）ピペリジン356 mg（1.37 mmol）を得る。
【化１９３】
0004567459.tif 000196
【０２３０】
段階ｅ）
（１，１−ジメチルエチル）ベンズイミダゾール）−１−ピペリジニル］ピリミジン  ４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（６−メトキシ−２−アミノメチル−１−カルボキシレートの合成
【化１９４】
0004567459.tif 000197
【０２３１】
ピリミジン1.5 ml、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩471 mg（2.16 mmol）を、ジクロロメタン15 ml中の４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）−１−ピペリジニル］−ピリミジン159.7 mg（0.36 mmol）の混合物に付加する。反応媒質を撹拌しながら周囲温度で一晩放置する。少量のトルエンを反応混合物に付加し、次に溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥して、次に減圧（2 kPa）下で濃縮する。得られた粗生成物を，シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、以下の勾配：ヘプタン−酢酸エチル60-40〜50-50を用いて溶離する。予定生成物136 mg（収率＝69％）を得る（50/50の比でＮＭＲにより識別される2つの位置異性体の形態で）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.5（一重項、溶離液：ジクロロメタン−メタノール90-10）。
【化１９５】
0004567459.tif 000198
【０２３２】
段階ｆ）
（１，１−ジメチルエチル）３−［５−エチル−６−［４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニルアミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化１９６】
0004567459.tif 000199
１，２−ジメトキシエタン6 ml中の（１，１−ジメチルエチル）ベンズイミダゾール）−１−ピペリジニル］ピリミジン  ４−ブロモ−５−エチル−６−［４−（６−メトキシ−２−アミノメチル−１−カルボキシレート136 mg（0.25 mmol）、（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート88.5 mg（0.30 mmol）、フッ化セシウム53.2 mg（0.35 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）11.4 mg（0.012 mmol）、rａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル15.6 mg（0.025 mmol）の混合物を、24時間灌流する。反応中に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）11.4 mgを付加する。冷却後、混合物を減圧（2 kPa）下で濃縮し、次に得られた残渣を酢酸エチル、水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥して、次に減圧（2 kPa）下で濃縮する。残渣を、最初にシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、以下の勾配：酢酸エチル−ヘプタン40-60〜100％酢酸エチルで溶離する。2回目のクロマトグラフィーを、アルミナ上で、以下の溶離液：酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール50-50-0〜50-50-2％を用いて実行する。
【０２３３】
予定生成物58 mg（収率＝30％）を得る（50/50の比でＮＭＲにより識別される2つの位置異性体の形態で）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.4（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル）。
【化１９７】
0004567459.tif 000200
ＨＰＬＣ／ＭＳ：759（ＭＨ＋）；659（ＭＨ−ＣＯＯｔＢｕ＋）；603（ＭＨ−ＣＯＯｔＢｕ−ｔＢｕ＋）。
【０２３４】
段階ｇ）
３［［５−エチル−６−［４−（６−メトキシ−２−アミノメチル−ベンズイミダゾール）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニルアミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニン、ビス（トリフルオロ酢酸塩）の合成
【化１９８】
0004567459.tif 000201
ジクロロメタン2 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［５−エチル−６−［４−（６−メトキシ−２−アミノメチルベンズイミダゾール）−１−カルボキシレート  （１，１−ジメチルエチル）（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニルアミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート58 mg（0.08 mmol）を、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸 90-10-1-1）により出発物質が消失するまで、周囲温度でトリフルオロ酢酸0.2mlとともに撹拌する。反応終了時に、トルエンを反応混合物に付加し、その後、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で可溶化し、次に、ジイソプロピルピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物16 mg（収率＝35％）を非晶質固体の形態で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.3（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化１９９】
0004567459.tif 000202
【０２３５】
実施例４１
２，５−ジメチル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジンの合成
【化２００】
0004567459.tif 000203
窒素雰囲気下に置いたメタノール40 mlを含入する一首フラスコを氷浴で0℃に冷却し、ナトリウムメチラート（濃度ｃ＝3 mol. l-1）9.72 ｇを反応混合物に付加し、次に塩酸アセトアミジン5 g（53 mmol）を、0℃で、少量ずつ付加する。撹拌を周囲温度で約20分間保持し、次にマロン酸ジメチルメトキシ8.3 mlを滴下する。撹拌を3時間保持する。次にメタノールを減圧（2 kPa）下で濃縮する。得られた粗生成物を最少量の水中に取り、その後、0℃に冷却し、次に純酢酸でｐＨ4〜5の酸性にする。生じた白色沈殿物を濾過し、水、エチルエーテルおよびペンタンですすぐ。次に白色生成物を減圧（2 kPa）下でＰ2Ｏ5上で乾燥する。予定生成物3.3 gを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.2（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  85-15-2-2）。
1H-NMR(DMSOd6): δ1.68 (s, 3H, OH-CH=C-CH3); 2.18 (s, 3H, N=C-CH3).
【０２３６】
２，５−ジメチル−４，６−ジクロロピリミジンの合成
【化２０１】
0004567459.tif 000204
２，５−ジメチル−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン3.3 g（23.5 mmol）およびオキシ塩化リン15 mlの混合物を8時間還流する。周囲温度に戻した後、反応媒質を、氷および水の混合物中に徐々に注ぐ。この水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。予定生成物3.39 g（収率＝81％）を得る。
【化２０２】
0004567459.tif 000205
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２，５−ジメチル−４−クロロ−ピリミジンの合成：
【化２０３】
0004567459.tif 000206
ジメチルアセトアミド25 mlおよびジイソプロピルエチルアミン5 ml中に溶解した４，６−ジクロロ−２，５−ジメチル−ピリミジン2 g（11.3 mmol）を、その塩から遊離される４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジン2.95 g（13.5 mmol）を含入する一首フラスコ中に付加する。この混合物を130℃で4時間加熱した後、真空下で濃縮、乾燥する。得られた残渣を、水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧（2 kPa）下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル（100％）で、次に酢酸エチル−メタノール（95-5）の勾配で溶離する。予定生成物2.2 g（収率＝55％）を得る。
【０２３７】
遊離アミン形態でのナフチリジンの調製：
30分間撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ 1/1/1混合物中の6質量当量の塩基性アンバーリストＡ21樹脂（Ｒ−ＮＭｅ2型の樹脂）により、ナフチリジン8.3 gをその塩から置き換える。樹脂を予め洗浄し、この溶媒混合物中で20分間放置して膨潤させる。この操作は、塩の置換を完全にするために3回反復しなければならない。
樹脂の濾過および溶媒の蒸発後、遊離ナフチリジン2.95 g（13.5 mmol）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール（95-5））。
【化２０４】
0004567459.tif 000207
（１，１−ジメチルエチル）３［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２，５−ジメチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネートの合成
【化２０５】
0004567459.tif 000208
６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペリジニル］−２，５−ジメチル−４−クロロ−ピリミジン2.2 g（6.15 mmol）および（１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート（J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1158-1176に従って調製）2.17 g（7.38 mmol）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン55 ml中のフッ化セシウム1.31 g（8.61 mmol）、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル383 mg（0.615 mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）281 mg（0.307 mmol）の存在下で、24時間灌流下で加熱する。次に反応混合物を、周囲温度に戻して、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）281 mg（0.307 mmol）を付加し、次に反応混合物をさらに24時間灌流する。冷却後、溶液を減圧（2 kPa）下で濃縮、乾燥し、次に水、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物中に取る。有機相をデカントし、水性相を酢酸エチルで抽出する。併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（2 kPa）下で蒸発、乾燥する。残渣を、アルミナ上でクロマトグラフィー処理して、イソプロピルエーテル／酢酸エチル（50-50）−ジクロロメタン（50-50）の勾配で溶離する。予定生成物を含有する分画を併合して、酢酸エチル−ヘプタン−メタノール50-50-0〜90-0-10の勾配を用いてシリカゲル上で二次精製する。予定生成物550 mg（収率＝15％）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.3（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール  90-10）。
【化２０６】
0004567459.tif 000209
【０２３８】
対応する酸の合成：
【化２０７】
0004567459.tif 000210
ジクロロメタン30 ml中の（１，１−ジメチルエチル）３−［［６−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン７−イル）−１−ピペリジニル］−２，５−ジメチル−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アラニネート500 mg（0.81 mmol）およびトリフルオロ酢酸5 mlの混合物を、周囲温度で24時間撹拌する。次にトルエンを付加した後、混合物を蒸発、乾燥する。残渣を少量のメタノールを含有する最少量のジクロロメタン中で溶解し、次にジイソプロピルエーテル中に注ぎ入れる。沈殿物を濾過する。予定生成物485 mg（収率＝76％、ジトリフルオロ酢酸塩として表す）を得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.3（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸  90-10-1-1）。
【化２０８】
0004567459.tif 000211
【０２３９】
薬理学的試験：キストリン／ビトロネクチン受容体（αvβ3）ＥＬＩＳＡ試験
プロトコール：
96ウエルMaxiSorpプレートを、1 μg/ml（コーティング緩衝液中の希釈：0.05 M（炭酸塩））／ＮａＯＨ  ｐＨ9.6でキストリン100 μlを用いて40℃で一晩被覆する。翌日、ウエルを空にして、次に125 rpmで静かに撹拌しながら、周囲温度で1時間、リガンド（キストリン）を固定する（固定緩衝液：0.5％ＢＳＡを含有するＰＢＳ（ｐＨ＝7.4））。ウエルを6回洗浄し（洗浄緩衝液：0.05％Tween 20を含有するＰＢＳ（ｐＨ7.7））、次に以下のものをウエル当たりで、この順に付加する：
インキュベーション緩衝液40 μl
試験すべき物質の希釈液（50:50ＤＭＳＯ／水混合物中に当該物質を希釈）10 μl
ヒトαvβ3受容体（Pytella et al. Methods Enzymol. (1987)144と比較）（受容体のバッチにより、そしてリガンドによって適合されるインキュベーション緩衝液中に希釈）50 μl。リガンド、αvβ3受容体および試験すべき物質を、125 rpmで静かに撹拌しながら、周囲温度で3時間、同時インキュベートする。
【０２４０】
ウエルをさらにまた6回洗浄し、次に、ペルオキシダーゼに結合された抗受容体抗体（４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体をインキュベーション緩衝液（50 mMのトリスｐＨ7.4；0.5％ＢＳＡ；0.05％Tween 20；1 mMのＭｎＣｌ2；50 μMのＣａＣｌ2；50 μMのＭｇＣｌ2；100 mMのＮａＣｌ）中に希釈する）100 μlの存在下で、125 rpmで静かに撹拌しながら、周囲温度で2時間、インキュベートする。希釈は、受容体のバッチにより適合されるべきものである
次にウエルを6回洗浄後、リガンド−受容体結合の測定を、ペルオキシダーゼデベロッパーキット（TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard；Ｒｅｆカタログ番号50-76-00）を用いて実行する。
このキットは、基質（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン、0.4 g/l）のフラスコＡおよびフラスコＢ（クエン酸塩／クエン酸中の0.02％Ｈ2Ｏ2）を含有する。必要に応じて、1容積のＡを1容積のＢと混合し、次に反応混合物を100 μl／ウエルの割合で分配する。
【０２４１】
酵素反応が、キストリン／αvβ3に関しては6〜10分の間に発現し、次にその発現を、1 Mのリン酸100 μlの付加により停止する。光学濃度を450 nmで確定する。
結果の表現
以下の曲線をプロットする：試験物質の各濃度の対数の一関数としての結合パーセンテージ。
各物質に関して、以下の式：ＩＣ５０＝（Ｂ０＋Ｂmin）／２に従って、ＩＣ５０を確定する。
Ｂ０＝任意の物質の非存在下での最大結合
Ｂmin＝最高濃度の物質の存在下での最小結合
【０２４２】
【表３】
0004567459.tif 000212
【０２４３】
in vivo活性
高カルシウム血症を、甲状腺上皮小体切除（ＴＰＸＴ）ラットモデルおいて上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）により誘導される。
骨吸収の刺激を、ＰＴＨの還流によりＴＰＸＴラットにおいて誘導し、血清中のカルシウムの濃度により、骨吸収の変化をモニタリングする。
体重150〜200 gの雄Sprague Dawleyラットを甲状腺上皮小体切除する。7 gのＣａ／ｋｇを含有する標準餌（UAR）およびボルビック水をラットに施す。前日から絶食させておいた動物の術後8日目に血清中のＣａの濃度を測定することにより、甲状腺上皮小体切除の有効性を試験する。血清中のＣａレベルが80 mg/l未満である場合、ラットは甲状腺上皮小体切除されたとみなされる。ラット（Bachem）のＰＴＨ（１〜３４）を0.15 ＭのＮａＣｌ  Ｃｙｓ．ＨＣｌ2％中に溶解し、200 pmol/kg/時間の用量で浸透圧ミニポンプ（ALZET 2001 D）により送達する。前日から絶食させておいたＴＰＸＴラットの麻酔（カナマイシン−75 mg/kgおよびアセプロマジン−2.5 mg/kg）下での腹腔内腔中に、ミニポンプを導入する。対照ラットには、ＰＴＨビヒクルを充填したミニポンプを施す。
【０２４４】
試験さるべき物質またはビヒクル（対照およびＰＴＨ処置ラット）のいずれかを、ＰＴＨの注入開始後0および3時間目に、皮下経路（2 ml/体重1 kg）により2回投与する。次の6時間、試験を継続する。処置終了時に、断頭後、全血液を収集する。血清を得るために、血液試料を3000 rpmで15分間遠心分離する（CR422 Jouan）。
540 nmでIEMS Labsystems微小プレート読取系を用いて、比色計（Ciba-Corning）により、血清中のＣａの全体濃度を測定する。
処置ラットおよび対照群の平均カルシウム血症値間の差を、分散により、ならびにダンネット検定により分析する。
【０２４５】
物質の活性を、次式により算定する：
【数１】
0004567459.tif 000213
【０２４６】
上記の方法により試験した実施例６、９、１３および１５〜１９の物質は、ラットにおける皮下経路による2回の1 mg/kg〜10 mg/kgの範囲の用量で活性であることが示された。