(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（ＩＩ）の化合物
【化８９】
0004548866.tif 000106
（上式において、Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3およびＲ4は一方がハロゲンであり、他方がＣ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクルＣ6-14アリール、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルキルまたは−ＳＲ24（ここでＲ24は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、もしくはＣ6-14アリールＣ1-8アルキル）であり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6は水素またはヒドロキシであり、Ｒ7は水素であり、Ｒ8およびＲ10はヒドロキシであり、Ｒ9およびＲ11は水素である）
または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
化学式（ＩＩＩ）の化合物
【化９０】
0004548866.tif 000107
（上式において、Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3およびＲ4は一方がハロゲンであり、他方がＣ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクルＣ6-14アリール、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルキルまたは−ＳＲ24（ここでＲ24は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、もしくはＣ6-14アリールＣ1-8アルキル）であり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6は水素またはヒドロキシであり、Ｒ7は水素であり、Ｒ8およびＲ10はヒドロキシであり、Ｒ9およびＲ11は水素である）
または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化学式（ＩＩ）において、Ｒ3およびＲ4は一方がハロゲンであり、他方がメチル基である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を含有する、ウイルス感染の治療または予防のための薬剤組成物。
【請求項７】
ウイルス感染がヘルペスウイルス感染である請求項６記載の薬剤組成物。
【請求項８】
ウイルス感染が唾液腺ウイルス感染である請求項６記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のベンゾイミダゾール誘導体、および医学的治療（特に、ヘルペスウイルスによって引き起こされるようなウイルス感染の処置または予防）におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらを含有する薬学的処方物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、特定のベンゾイミダゾール誘導体、および医学的治療（特に、ヘルペスDNAウイルスの中でも、ヘルペス群のウイルスは、ヒトにおける最も一般的なウイルス疾病の供給源である。この群には、１型および２型単純ヘルペスウイルス（HSV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン-バーウイルス（EBV）、ヒト６型ヘルペスウイルス（HHV-6）、およびヒト７型ヘルペスウイルス（HHV-7）、ヒト８型ヘルペスウイルス（HHV-8）が含まれる。HSV-1およびHSV-2は、ヒトの最も一般的な感染因子のいくつかである。これらのウイルスのほとんどは、宿主の神経細胞中に維持され得る；一旦感染すると、個体は、再発の危険性を伴い、その感染の臨床上の出現は身体的および心理的の両方で苦しみを与えるものである。
HSV感染は、しばしば、皮膚、口、および／または生殖器の広範囲で衰弱させる病変によって特徴付けられる。初期の感染は無症状であり得るが、ウイルスに以前に曝された個体における感染よりもより重篤である傾向にある。HSVによる眼球の感染は角膜炎または白内障を導く可能性があり、それによって、宿主の視覚を危険に曝す。新生児、免疫的に妥協せた（immunocompromised）患者における感染または中枢神経系への感染の浸透は、致死的である場合がある。
VZVは、水痘および帯状ヘルペスを引き起こすヘルペスウイルスである。水痘は、免疫性を有さない宿主中で生じる最初の疾患であり、そして幼い子供においては、通常、小胞性の発疹および発熱によって特徴付けられる穏やかな疾病である。帯状ヘルペスまたは帯状疱疹は、以前にVZVに感染した成人において生じる疾患の再発形態である。帯状ヘルペスの臨床的な発現は、偏った神経痛および小胞性の皮膚の発疹ならびに皮膚腫の分布によって特徴付けられる。炎症の広がりは、麻痺または痙攣を導き得る。髄膜に影響がおよぶ場合には、昏睡が起こり得る。VZVは、移植目的のためまたは悪性の新生物の処置のために免疫抑制剤を受容している患者において深刻に懸念され、そしてそれらの損傷した免疫系に起因してAIDS患者の重篤な合併症である。
他のヘルペスウイルスと共通して、CMVでの感染は、ウイルスおよび宿主の生涯に渡るかかわりを導く。先天性のHCMV疾患は、黄疸、肝脾腫大、点状出血性発疹、および多発性臓器不全によって特徴付けられ、そして治癒の欠失および精神的な不全のような長期間の後遺症に関連する。感染は、失明を誘導する網膜炎、またはそれよりも重篤度の低い形態である発育不全の結果であり得、そして胸部および耳の感染に対して罹病性である。免疫系が未発達である患者、または例えば悪性腫瘍の結果として免疫的に妥協した患者におけるCMV感染、移植またはヒト免疫不全ウイルスでの感染後の免疫抑制剤での処置は、網膜炎、大腸炎、食道炎、肝炎、髄膜脳炎、間質性肺炎、胃腸障害、および神経学的疾患を生じ得る。
さらに、これらのCMV疾患症候群は、免疫的に妥協していない患者に影響を与え得る。
EBVによって引き起こされる主な疾患は、急性または慢性の感染性単球増加症（伝染性単核症）である。他のEBVまたはEBV関連疾患の例として、先天性または後天性の細胞性免疫不全を有するヒトにおいてしばしば生じるリンパ球増殖性疾患、言い換えれば若い男性において生じるＸ関連リンパ増殖性疾患、EBV関連Ｂ細胞腫瘍、ホジキン病、鼻咽頭の腫瘍、バーキット（Burkitt）リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、胸腺腫、および経口用の毛様白斑症が挙げられる。EBV感染はまた、肺を含む上部および下部呼吸管の上皮細胞に由来する種々の腫瘍と関連して見出されている。
HHV-6は、子供の乳児の感染症（subitum）、ならびに腎臓および骨髄移植患者における腎臓拒絶および介在性肺炎の原因因子であることが、それぞれ示されており、そして、多発性硬化症のような他の疾患と関連し得る。骨髄移植患者中の幹細胞数の抑制の証拠もまた、存在する。HHV-7は、未決定の疾患の病因である。HHV-8は癌に関係している。
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）は、世界中におよぶ主要な重要なウイルス病原体である。このウイルスは、初期の肝細胞腫瘍に病因学的に関連し、そして世界中の肝臓ガンの80％を生じると考えられている。HBVでの感染の臨床的な影響は、頭痛、発熱、倦怠、吐き気、嘔吐、食欲低下、および腹部の痛みにまで広がる。ウイルスの複製は、通常、免疫応答によって制御されており、ヒトにおいて数週間から数ヶ月におよぶ回復の経過を伴うが、感染は、上記に概説される慢性の肝臓疾患の持続をより重篤に導き得る。
英国特許第６８２，９６０号、英国特許第６９０，１１９号および英国特許第６９６，９５２号には、治療用化合物の合成中間体として有用なベンゾイミダゾールグリコシドが開示されている。Ｍｏｃｈａｌｉｎら（ＳＵ４４３０３５；Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．１２（１），５８−６３（１９７６））には、無置換のベンゾイミダゾールピラノシドの合成について記載されている。Ｇｏｓｓｅｌｉｎら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ ｏｔｈｅｒ．５（４），２４３−５６，１９９４）には、５，６−ジクロロベンゾイミダゾールアラビノピラノシル化合物が抗ウイルス活性を有することが開示されている。Ｔｏｗｎｓｅｎｄら（Ｃｈｅｍｉｄｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，ｖｏｌ．７０，ｎｏ．３，１９７０）には、１−グリコシルベンゾイミダゾールが開示されている。米国特許第５，５８５，３９４号には、１−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン誘導体が、バソプレシンおよびオキシトシンのレセプターと親和性を有することが記載されている。また、欧州特許第０，５２１，４６３Ａ２号には、抗ウイルスおよび駆虫に用いるシクロヘキサノール類が記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
特定の６員環を含むベンゾイミダゾール誘導体がウイルス感染の治療または予防に有用であることが発見された。化学式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0004548866.tif 000002
（上式において、Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3およびＲ4は一方がハロゲンであり、他方がＣ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクルＣ6-14アリール、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルキルまたは−ＳＲ24（ここでＲ24は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、もしくはＣ6-14アリールＣ1-8アルキル）であり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6は水素またはヒドロキシであり、Ｒ7は水素であり、Ｒ8およびＲ10はヒドロキシであり、Ｒ9およびＲ11は水素である）
または薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の好ましい実施態様では、化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
0004548866.tif 000003
（上式において、Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3およびＲ4は一方がハロゲンであり、他方がＣ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクルＣ6-14アリール、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルキルまたは−ＳＲ24（ここでＲ24は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-14アリール、もしくはＣ6-14アリールＣ1-8アルキル）であり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6は水素またはヒドロキシであり、Ｒ7は水素であり、Ｒ8およびＲ10はヒドロキシであり、Ｒ9およびＲ11は水素である）
または薬学的に許容される塩が提供される。
上記式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物と、これらの薬学的に許容される塩は、本明細書では本発明化合物と呼ぶ。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み、従って、ラセミ体、ラセミ状の混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして存在する。これらの化合物の異性体の全形態は、明らかに本発明に含まれる。各立体異性炭素は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよい。本出願で例示される特定の化合物は、特定の立体化学的配置で示され得るが、任意の所定のキラル中心で逆の立体化学を有するか、またはそれらの混合物を有する化合物もまた、想定される。
本発明は、その範囲内に、実質的に他のアノマーを含まない、すなわち、他のアノマーを約５w/w％を超えて含まない、式（ＩＩ）の化合物のそれぞれ可能なα-およびβ-アノマー、およびそれらの生理学的に機能的な誘導体を含む。
β-リボフラノシルアノマー形態の式（ＩＩ）の化合物が、好ましい。
単独で用いられているかまたは他の用語と組み合わせて用いられている用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有するか、または数が特定されていない場合は、好ましくは１〜10、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどが非限定例として挙げられる。
用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基をいう。ここでいう用語「アルキル」は上記定義のとおりである。適切なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。中でもメトキシが好ましい。
単独で用いられているかまたは他の用語と組み合わせて用いられている用語「アリール」は、必要に応じてC1-6アルコキシ（例えばメトキシ）、ニトロ、ハロゲン（例えばクロロ）、アミノ、カルボキシレートおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を含む、特定された数の炭素原子、好ましくは、６〜14個、より好ましくは６〜10個の炭素原子を含有する、炭素環式脂肪族基をいう。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、またはヨウ素をいう。
用語「ハロC1-8アルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。置換しているハロゲン原子の個数は好ましくは１、２または３である。このような基の例として、トリフルオロメチルおよびフルオロイソプロピルが挙げられる。
用語「薬学的有効量」は、単一療法として、または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで、患者におけるウイルス感染（ＣＭＶ、ＨＢＶなど）を処置することにおいて有効な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「処置する」は、患者における特定の障害の症状の緩和、または特定の障害に関連する確認可能な測定値の改善をいい、ウイルス感染して潜伏期に入っているような無症候患者における徴候回帰の抑制も含みうる。用語「予防有効量」は、患者におけるウイルス感染（例えばＣＭＶやＨＢＶ）予防や、感染後の徴候発現抑制に有効な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。
用語「薬学的に許容されるキャリアまたはアジュバント」は、患者に、本発明の化合物とともに投与され得、そしてその薬理学的活性を破壊しないか、坑ウイルス剤の治療量を送達するために十分な用量で投与された場合に無毒性である、キャリアまたはアジュバントをいう。
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を含むと定義される。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形態で使用され得る。このような酸の塩には、例えば、以下のものが含まれる：アセテート、アジペート、アルギネート、ベンゾエート、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチレート、クエン酸塩、樟脳酸塩、硫酸樟脳酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、フルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオダイド、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、パースルホネート、フェニルプロピオネート、ピクラート、ピルベート、プロピオネート、スクシネート、タータラート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエート。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導されたものが含まれる。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、パーコール酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（例えば、オキサロ酸、それ自体は、薬学的に許容されるではないが）が、本発明の化合物を得ることにおいて中間体として、およびそれらの薬学的に許容される酸添加塩として有用である塩の調製において使用され得る。
適切な塩基によって誘導される塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびNW4+（ここで、WはC1-4アルキルである）が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩として、塩または有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸（lactobionic acid）、およびコハク酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸）、ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸）が挙げられる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩として、適切なカチオン（例えば、Na+、NH4+、およびNW4+（ここで、Wは、C1-4アルキル基である））と組み合わされた上記化合物のアニオンが挙げられる。
薬学的に許容される塩には、有機カルボン酸（例えば、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、p-アミノ安息香酸、およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸）、ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、およびピロリン酸）が含まれる。
治療用途のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるである。しかし、薬学的に許容されるではない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製における用途が見出され得る。
好ましい塩として、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、およびアスコルビン酸から形成される塩が挙げられる。
本発明の別の側面からは、医学的治療、特に、ヘルペスウイルス感染のようなウイルス感染の処置または予防用の本発明の化合物が提供される。本発明の化合物は、CMV感染に対して活性であることが示されているが、初期の結果は、これらの化合物がまた、HSV-1および-2、HHV6、7および8、VZV、EBV、ならびにHBV感染のような他のヘルペスウイルス感染に対してもまた活性であり得ることが示唆されている。
本発明に従って処置され得るウイルスのその他の条件は、本明細書中の上記導入部分で説明したとおりである。本発明の化合物は、CMV感染および関連する状態の処置または予防に特に適している。本発明に従って処置され得るCMV状態の例は、本明細書中に上記導入部分で説明したとおりである。
本発明の別の側面からは、感染した動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）におけるウイルス感染の症状または影響を処置または予防するための方法が提供される。この方法は、上記の動物を治療有効量の本発明の化合物で処置する工程を包含する。本発明の該側面における特定の実施態様に従うと、ウイルス感染は、CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、HHV6、７または８のようなヘルペスウイルス感染である。本発明のさらに別の側面は、HBV感染の症状または影響を処置または予防するための方法を含む。
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染やカポージ肉腫のようなＨＩＶ関連徴候に対する治療補助剤としても用いることかできる。
本発明はさらに、動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）における臨床的状態の処置のための方法を提供する。ここで、臨床的状態には、本明細書中の上記導入部分で説明されている状態を含む。この方法は、上記の動物を、治療有効量の本発明の化合物で処置する工程を包含する。本発明はまた、上記の感染または状態の任意のものを処置または予防するための方法を含む。
本発明のさらに別の側面からは、上記ウイルス感染またはウイルス感染状態の処置または予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物の用途が提供される。
上記の本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、上記の感染または状態の処置のための他の治療用試薬と組み合わせて使用され得る。本発明の組み合わせ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの他の薬学的に有効な成分の投与を含む。有効成分（単数または複数）および薬学的に有効な試薬は、同一または異なる薬学的処方物中で同時に投与され得るか、あるいは任意の順序で連続して投与され得る。有効成分（単数または複数）および薬学的に活性な試薬（単数または複数）の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択される。好ましい組み合わせ療法には、本発明の１つ以上の化合物および本明細書中以下に記載される１つ以上の試薬の投与を含む。
このようなさらなる治療薬の例として、ウイルス感染または関連する状態の処置に有効である試薬を挙げることができる。これらは、（１α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ，ＳＱ−３４５１４］、オキソエタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエタノシル）グアニン）、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル）、非環式ヌクレオシドホスホネート（例えば、（S）-1-（3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル）シトシン（HPMPC）、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター（例えば、2-アセチルピリジン5-［（2-クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン、3’アジド-3’-デオキシチミジン）、他の2’,3’-ジデオキシヌクレオシド（例えば、2’,3’-ジデオキシシチジン、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3-ジデヒドロチミジン）、プロテアーゼインヒビター（例えば、レトノビル、インジナビル、141W94、ネルフィナビル、および［3S-［3R*（1S*,2R*）］］-［3-［［（4-アミノフェニル）スルホニル］（2-メチルプロピル）-アミノ］-2-ヒドロキシ-1-フェニルメチル）プロピル］テトラヒドロ-3-フラニルエステル（141W94）、オキサチオランヌクレオシドアナログ（例えば、（-）-シス-1-（2-ヒドロキシメチル）-1,3-オキサチオラン 5-イル）-シトシン（ラミブジン）またはシス-1-（2-（ヒドロキシメチル）-1,3-オキサチオラン 5-イル）-5-フルオロシトシン（FTC）、3’-デオキシ-3’-フルオロチミジン、5-クロロ-2’,3’-ジデオキシ-3’-フルオロウリジン、（-）-シス-4-［2-アミノ-6-（シクロプロピルアミノ）-9H-プリン-9-イル］-2-シクロペンテン-1-メタノール、ラバビリン、9-［14-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）but-1-イル］-グアニン（H2G））、tatインヒビター（例えば、7-クロロ-5-（2-ピリル）-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-（H）オン（Ro5-3335）、7-クロロ-1,3-ジヒドロ-5-（1H-ピロール-2イル）-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-アミン（Ro24-7429））、インターフェロン（例えば、α-インターフェロン）、腎臓の排出インヒビター（例えば、プロベネシド）、ヌクレオシド輸送インヒビター（例えば、ジピリダモール；ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン（NAC）、プロシステイン、α-トリコサンチン、ホスホノギ酸）ならびに免疫調節因子（例えば、インターロイキンIIまたはチモシン）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4、およびその遺伝子操作された誘導体、または非ヌクレオシド逆転写インヒビター（NNRTis）（例えば、ネビラピン（BI-RG-587）、ロビリド（α-APA）、およびデラブリジン（BHAP）、ホスホノギ酸、1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン NNRTis（例えば（-）-6-クロロ-4-シクロプロピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン（L-743,726またはDMP-266））、キノキサリンNNRTis（例えば（2S）-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-エチル-3-オキソ-1（2H）-キノキサリンカルボキシレート（HBY1293））。
より好ましい組み合わせ療法には、上記の試薬の１つ、および上記に記載されるような式（ＩＩ）内の好ましい、または特に好ましいサブグループ内の化合物の投与が含まれる。最も好ましい組み合わせ療法には、本明細書中に特異的に示される式（ＩＩ）の化合物の１つとともに、上記に示される試薬の１つの併用が含まれる。
本発明はさらに、少なくとも１つの他の治療薬（例えば、本明細書中上記に定義される試薬）の同時投与または連続投与のための製剤の製造における、本発明の化合物の使用を含む。
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスを含む。このプロセスは、以下の工程を包含する：
Ａ）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が前記と同じであり、そしてＲ5〜Ｒ11が前記と同じである、式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）のような適切なハロゲン化剤と；あるいはＲ1が、例えば臭素のようなハロゲン原子あるいはメチルスルホン（MeS（O）2-）、メチルスルホネート（MeS（O）2O-）もしくはトシレート（MePhS（O）2O-）のようなオルガノ（例えばアルキル）スルホン、またはオルガノ（例えばアルキルまたはアラルキル）スルホネートのような、適切な脱離原子または脱離基である場合には、アミン、アルコキシド、メルカプチドのような求核剤と反応させ；あるいは
ｂ）式（IV）
【化３】
0004548866.tif 000004
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ19Ｒ20（ここで、Ｒ19とＲ20は前記と同じである）であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ4は前記と同じである〕、の化合物を、式（ＶＡ）
【化４】
0004548866.tif 000005
（式中、Ｒ5〜Ｒ11は前記と同じであり、そしてＬは、例えば、ハロ（例として、フルオロ、クロロ、ブロモ）、オルガノスルホニルオキシ、アルキルもしくはアリールチオ（例として、フェニルチオ）、またはベンゾエートやアセテートのようなアリールもしくは脂肪族エステル、あるいはメトキシのような、適切な脱離基である）、
の化合物と反応させる。
別法として、Ｌがアミノである式（Ｖｂ）の中間体を、ＷＯ９６／０７６４６に記載されているように、適切な芳香族ニトロ化合物と反応させてもよい。その後、またはそれと同時に、以下の更なる工程の一つもしくはそれ以上を、望ましいあるいは必要な順序で、追加して行ってもよい。
（イ）残存しているすべての保護基を除去する；
（ロ）式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものを、他の式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものに変換する；
（ハ）式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものを、式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものの薬学的に許容される塩に変換する；
（ニ）式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものの薬学的に許容される塩を、式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものに変換する；
（ホ）式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものの薬学的に許容される塩を、他の式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものの薬学的に許容される塩に変換する；
（ヘ）必要であれば、式（ＩＩ）の化合物またはその保護された形のものあるいは式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を、当業者に公知の方法を用いて分離する。
Ａ．プロセスＡは、Ｒ1がハロゲンである式（ＩＩ）の化合物の製造に好適に用いられる。この種の化合物は、Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2〜Ｒ11が前記と同じである式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させることにより好適に製造される。ハロゲン化は、常法により達成され、例えば、臭素化はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または好ましくは１，４−ジオキサンのような非プロトン性溶媒中、６０〜１５０℃に加熱して、Ｎ−ブロモコハク酸イミドのような臭素化剤を用いて達成される。
Ｒ1が−ＮＲ19Ｒ20（ここで、Ｒ19とＲ20は前記と同じである）である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ1が臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子である式（ＩＩ）の化合物より、適切なアミン、ＨＮＲ19Ｒ20（ここで、Ｒ19とＲ20は前記と同じである）との反応により好適に製造される。典型的には、反応は、７０〜８０℃の加温温度で、エタノールまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中で達成される。式ＨＮＲ19Ｒ20のアミンは市販されており、あるいは当業者によって容易に製造される。
Ｒ1が−ＯＲ21（ここで、Ｒ21は前記と同じである）である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ1が臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子である式（ＩＩ）の化合物より、適切なアルコール、ＨＯＲ21（ここで、Ｒ21は前記と同じである）との反応により好適に製造される。典型的には、反応は、−２０〜１００℃、好ましくは２５℃で、溶媒としてＨＯＲ21またはジメチルスルホキシド中で、また水素化ナトリウムのような強塩基の存在下に達成される。式ＨＯＲ21のアルコールは市販されており、あるいは当業者によって容易に製造される。
Ｒ1が−ＳＲ22（ここで、Ｒ22は前記と同じである）である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ1が臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子である式（ＩＩ）の化合物より、適切なチオール、ＨＳＲ22（ここで、Ｒ22は前記と同じである）との反応により好適に製造される。典型的には、反応は、−２０〜１００℃、好ましくは２５℃で、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、また水素化ナトリウムまたはカリウムのような強塩基の存在下に達成される。式ＨＳＲ22のチオールは市販されており、あるいは当業者によって容易に製造される。
保護基は当業者に周知の慣用の化学的手法によって、除去しうる。
Ｒ6〜Ｒ11がヒドロキシル基であるか、またはＲ6〜Ｒ11がヒドロキシル基もしくはフッ素原子のいずれかでありかつＲ1〜Ｒ5が前記と同じである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ6〜Ｒ11のいずれかが保護されたヒドロキシル基であるか、またはＲ6〜Ｒ11が保護されたヒドロキシル基もしくはフッ素原子である対応する式（ＩＩ）の化合物より製造される。慣用の保護基がＲ6〜Ｒ11として用いられる。有利には、式（ＩＩ）の化合物のエステルに関連して先に記述したもののようなエステル基が用いられる。これらの保護基は、水とメタノール中の炭酸ナトリウムのような慣用の化学的手法、または例えばブタ肝臓エステラーゼを用いるような酵素的手法のいずれかで除去しうる。あるいは、Ｒ6〜Ｒ11として、例えばＨＦ／ピリジン、Ｂｕ4ＮＦまたはＥｔ4ＮＦのような適切なフロリド（フッ素イオン）源を用いて脱保護してヒドロキシル基を与える、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−、およびトリイソプロピルシリルエーテルのようなシリルエーテル類、あるいは例えばトシル酸とメタノールを用いるような酸性条件下で除去できるベンジリデンまたはイソプロピリデンのような環状アセタールまたはケタールを挙げることができる。
別法として、Ｒ6〜Ｒ11のいずれかが保護されたヒドロキシル基であるか、またはＲ6〜Ｒ11が保護されたヒドロキシル基もしくはフッ素原子のいずれかでありかつＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が前記と同じである式（ＩＩ）の化合物は、保護基が除去されると同時に脱離基Ｒ1が所望のＲ1に変換される反応剤とあるいは反応条件下で、反応に供される。そのような反応剤の例として、シクロプロピルアミン並びに他の一級および二級アミンが挙げられる。ただし、これらの反応剤は十分な求核性を有し、また立体障害性がないことが条件となる。
Ｂ．Ｒ1が前記と同じである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ1が前記と同じであり、かつＲ2、Ｒ3、およびＲ4が前記と同じである式（IV）の化合物を、Ｒ5〜Ｒ11が前記と同じでありかつ適切な場合には保護されており、またＬが前記と同じである式（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造される。式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化第二スズ、または三フッ化ホウ素のようなルイス酸を用いて達成され、前者が好ましい。反応は、一般に非プロトン性溶媒中、加温温度で、例えばアセトニトリル中１５〜３０℃、あるいは１，２−ジクロロエタン中７０〜９０℃で行われる。あるいは、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、本明細書の一部として参照する、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、第１巻（Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編）１〜１１２頁、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｍｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８にＴｏｈｒｕ Ｕｅｄａにより記述され参照されているようなピリミジンヌクレオシド合成、または同誌、１１３〜２８１頁にＰｒｅｍ Ｃ．ｓｒｉｖａｓｔｖａ，Ｒｏｌａｎｄ Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，およびＲｉｃｈ Ｂ．Ｍｅｙｅｒ，Ｊｒにより記述され参照されているようなプリンヌクレオシド合成、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，第１０巻、１９９１、１１９〜１２７頁および米国特許第５，３９９，５８０号にＰ．Ｈｅｒｄｅｗｉｉｊｎ，Ａ．Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔ，Ｊ．ＢａｌｚａｒｉｎｉおよびＥ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｑにより記述され参照されているようなピラノースヌクレオシド合成の手法を適用することにより達成される。
式（IV）の化合物は、上記の手法において、溶解度を改善するために、例えば、トリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン、あるいは最も好ましくはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）で処理することにより、そのＮ1−位をトリメチルシリル化することが好ましい。シリル化は、溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリル中、好ましくは７０〜８０℃で達成することができる。シリル化反応の完結後、ルイス酸を加え、続いて式（Ｖ）の化合物を加える。
式（Ｖａ）の化合物は、例えばアルドリッチ（ミルオーキー、ＩＬ）またはＰｆａｎｓｔｉｅｈｌ（Ｗａｕｋｅｇａｎ，ＩＬ）より購入するか、あるいは、例えばＪ．Ｂａｒｂａｔら、ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ、１１６（１９８３）、３１２〜３１６頁；Ｍ．Ｆｕｅｒｔｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０（１９７５）、２３７２〜２３７７頁；Ｌ．Ｌｅｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０（１９８７）、１５２１〜１５２５頁のような当業者に周知の文献の方法によって製造しうる。
Ｒ5が前記と同じであり、Ｒ6〜Ｒ11のただ一つのみが保護されていないヒドロキシルであり、かつＬがメトキシである式（Ｖａ）の化合物は、フェニルクロロチオホルメートのようなクロロチオノホルメートと前述の遊離のヒドロキシルとの反応により製造されるフェニルチオカーボネートを経由して脱酸素反応を起こす。中間体であるチオノカーボネートは、水素化トリブチルスズのような還元剤により除去される。この反応は、典型的には、ラジカル開始剤、例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリルの存在下で、かつ芳香族溶媒、例えばトルエンの存在下に行われる。この中間体は、その後、最終的には、例えば酢酸のような酸、および例えば無水酢酸のようなアシル化剤との反応により、ヒドロキシルがエステル、例えばアセチルエステルとして保護された式（Ｖａ）の化合物に変換される。この反応は典型的には、溶媒としてのアシル化剤中０〜１００℃で達成される。別法として、脱酸素反応は例えば、Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（１９９５）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２１３頁およびその参考文献中でＰ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＲ．Ｆｅｒｒｉｅｒにより記述されたと同様にして、達成される。
フッ素化された式（Ｖａ）の化合物は、当業者に公知の方法によって、例えば、式（Ｖａ）の化合物の保護されていないヒドロキシル基を、フッ素化剤、例えばジエチルアミノサルファトリフルオリドと反応させることによって製造される。
この反応は、典型的にはクロロホルムまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で、加温温度、有利には７５℃で達成される。フッ素化されたまた他のハロゲン化された式（Ｖａ）のデオキシ糖は、Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（１９９５），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２４８−２６２頁およびその中の参考文献にＰ．ＣｏｌｌｉｎｓとＲ．Ｆｅｒｒｉｅｒによって同様のまた異なる炭水化物について記述されているのと類似の手法でも製造される。
Ｒ5が前記と同じであり、かつＲ6〜Ｒ11のただ一つのみが保護されていないヒドロキシルである式（Ｖａ）の化合物は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０（１９８９），６５９−６６２頁にＲ．Ｃ．Ｐｅｔｔｅｒらによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６（１９８５），１６９９−１７０２頁にＳ．Ｃｚｅｒｎｅｃｋｉらによって、あるいはＯｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．にＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙによって記述され、参照された方法のような、当業者に公知の方法によってケトンに酸化される。このようなケトン化合物は、例えばＭｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（１９９５），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３０９２頁およびその中の参考文献にＰ．ＣｏｌｌｉｎｓとＲ．Ｆｅｒｒｉｅｒによって記述されているように、適切なグリニャール試薬またはアルキル金属試薬および炭素求核剤で処理してアルキル化を行い、式（Ｖａ）の新規化合物を与える。さらに、ウィッティヒ試薬は、例えば同誌２６３頁にＰ．ＣｏｌｌｉｎｓとＲ．Ｆｅｒｒｉｅｒによって記述されているように、あるいはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．３０（１９８９），６５９−６６２頁にＲ．Ｃ．Ｐｅｔｔｅｒらによって記述されているように、式（Ｖａ）のオレフィンを製造するために用いられる。式（Ｖａ）のオレフィンのヒドロホウ素化-酸化は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９２），１１１２−１１１８頁にＨ．Ｒｅｄｌｉｃｈらによって記述された方法を用いて、あるいはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２（１９７２），５１８−５２６頁にＡｃｔｉｏｎらによって記述されているように、式（Ｖａ）のヒドロキシメチル誘導体へと導く。さらには、ヒドリド試薬は、そのような記したケトンから、当業者に公知の方法によって、またＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８８（１９９６），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１４９−１９０頁にＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙによって記述されているようなカルボニル還元の一般的に受け入れられている適切な方法を用いて、Ｒ6〜Ｒ11のヒドロキシルの立体化学の反転を達成するために用いられる。
Ｒ1が水素原子またはハロゲン原子、最も好ましくはクロロまたはブロモであり、Ｒ2、Ｒ3，およびＲ4が前記と同じである式（IV）の化合物は、本明細書の一部として参照するＰＣＴ明細書ＷＯ９２／０７８６７に記載されている方法に従って製造される。あるいは、Ｒ1が水素原子またはハロゲン原子、最も好ましくはクロロまたはブロモであり、Ｒ2、Ｒ3，およびＲ4が前記と同じである式（IV）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８巻、１９９５，４０９８頁にＬｅｒｏｙ Ｔｏｗｎｓｅｎｄらによって記述されている方法に従って製造される。
別法として、Ｒ1が−ＮＲ19Ｒ20（ここで、Ｒ19およびＲ20は前記と同じである）である式（IV）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである式（VI）
【化５】
0004548866.tif 000006
の化合物と、ジアミンをベンズイミダゾールに環化することのできる反応剤と反応させることによって製造される。典型的には、式（VI）の化合物は、Ｒ19が前記と同じである式（VII）
【化６】
0004548866.tif 000007
のイソチオシアネートと反応させる。反応は、ヨウ化メチルのような、またはジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートのごときカルボジイミドのような環化を促進するための反応剤の存在下に、トルエン、最も好ましくはピリジンのような非プロトン性溶媒の存在下、加温温度、好ましくは７５−１５０℃で行われる。
式（VII）の化合物は、当業者に周知のまたは化学文献で容易に入手しうる方法によって製造されるか、あるいは市販品として手に入れられる。
Ｒ1が水素原子である式（IV）の化合物は市販品として手に入れられるか、あるいはＲ2、Ｒ3，およびＲ4が前記と同じである式（VI）の化合物を、ホルムアミジンまたは最も好ましくはギ酸と常温から１００℃、有利には８０℃で反応させることにより製造される。
式（VI）の化合物は、市販品として手に入れられるか、あるいは当業者に公知のまたは化学文献で容易に入手しうる方法によって製造される。
別法として、式（VI）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである式（VIII）
【化７】
0004548866.tif 000008
の化合物から、還元剤、例えば還元鉄の存在下、また酸、最も好ましくは塩酸の存在下、そしてエチルアルコールのような溶媒の存在下、５０-７８℃の温度範囲で好適に製造される（Ｂ．ＦｏｘおよびＴ．Ｌ．Ｔｈｒｅｌｆａｌｌ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，１９７３，３４６頁）。あるいは、そのようなオルトフェニレンジアミンは、ラネーニッケルのような還元剤の存在下、また水素の存在下に製造される。この反応はまた、溶媒、例えばエチルアルコールの存在下、常温で進行する（Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，１９７３，１１３０頁）。あるいは、そのようなオルトフェニレンジアミンは、ヒドロ亜硫酸ナトリウムのような還元剤の存在下に製造される。典型的には、この反応は極性プロトン性溶媒、好ましくは水とエタノールの混合物の存在下、加温温度、好ましくは還流温度で達成される。
式（VIII）の化合物は、当業者に周知の方法によって製造され、あるいは容易に市販品として手に入れられる。あるいは、Ｒ2がフッ素、塩素または臭素原子のようなハロゲン原子であり、かつＲ3およびＲ4が前記と同じである式（VIII）の化合物は、Ｒ2が水素である式（VIII）の化合物から、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在下に、そして５０-１００℃の加温温度で、１−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Ｎ−クロロコハク酸イミド、またはＮ−ブロモコハク酸イミドのような適切なハロゲン化剤との反応により製造される。
別法として、Ｒ4が−ＳＲ24（ここで、Ｒ24は前記と同じである）である式（VII）の化合物は、Ｒ4がハロゲン原子であり、かつＲ2およびＲ3が前記と同じである式（VIII）の化合物から、ＨＳＲ24との反応により製造される。この反応は、典型的には水素化ナトリウムまたはカリウムのような強塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に常温で達成される。
別法として、式（VIII）の化合物は有利に、式（IX）
【化８】
0004548866.tif 000009
（式中、Ｒ25は水素であり、Ｒ26はアミド、例えばトリフルオロアセトアミドのような保護基であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである）、の化合物から、硝酸のようなニトロ化剤との反応により製造される。この反応は、硫酸のような溶媒中で、−２０〜２５℃、最も好ましくは０℃の温度で達成される。保護基Ｒ26は、反応の経過の終わりに、例えば２規定の硫酸のような酸か、あるいはメタノールと水中の炭酸ナトリウムのような塩基のいずれかで、２５〜１００℃の温度で、好適に除去される。
Ｒ25が水素であり、Ｒ26がアミド、例えばトリフルオロアセトアミドのような保護基であり、かつＲ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである式（IX）の化合物は、Ｒ25およびＲ26が水素であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである式（IX）の化合物から、無水トリフルオロ酢酸のような適切なアシル化剤との反応により製造される。これらの反応は、アセトニトリル、最も好ましくは１，４−ジオキサンのような非プロトン性溶媒の存在下、−１０〜４０℃、有利には０℃で達成される。
別法として、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである式（VIII）の化合物は、Ｒ27がハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子である式（Ｘ）の化合物：
【化９】
0004548866.tif 000010
から、アンモニアとの反応により製造される。これらの反応は、典型的にはエチルアルコールまたは１，４−ジオキサンのような溶媒の存在下、加温温度、有利には１００℃で達成される。
Ｒ25およびＲ26が水素であり、かつＲ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである式（IX）の化合物は、当業者に周知であるかまたは化学文献で容易に手に入る方法によって製造されるか、あるいは市販品として入手される。
式（Ｘ）の化合物は、市販品として入手でき、あるいは当業者によって容易に製造される。
Ｚが式（Ｉｂ）の置換基である式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩに従って、あるいは当業者に公知のどのような方法によっても製造される。
スキーム（Ｄ−グルコースから誘導されたシリーズ）
デオキシシリーズ
【化１０】
0004548866.tif 000011
リボシリーズ
【化１１】
0004548866.tif 000012
本明細書中で有効成分とも呼ばれる本発明の化合物は、任意の適切な経路（経口、直腸、鼻腔、局所（経皮、舌下（buccal）、および舌下（sublingual）を含む）、膣、および全身的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および生体内を含む）を含む）によって治療のために投与され得る。好ましい経路は、条件、レシピエントの状態、感染の性質、および選択される有効成分に従って変化することが、理解される。
一般に、各上記の状態についての適切な用量は、0.01から250mg／１kgレシピエント（例えば、ヒト）の体重／１日の範囲（好ましくは、0.1から100mg／１kgレシピエント体重／１日の範囲、そして最も好ましくは、0.5から30mg／１kgレシピエント体重／１日の範囲、そして特に、1.0から20mg／kg体重／１日の範囲である。他に特に示されない限りは、有効成分の全重量が、式（ＩＩ）の親化合物；その塩またはエステルとして計算され、重量は、比例的に増大する。
所望される用量は、一日を通じて適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５，６、またはそれ以上のサブ用量として示され得る。いくつかの場合、所望される用量は、別の日に与えられ得る。これらのサブ用量は、単位投与形態（例えば、10から1000mg、または50から500mg、好ましくは、20から500mg、そして最も好ましくは、100から400mgの有効成分／単位投与形態を含有する）で投与され得る。
有効成分について、単独で投与されることが可能であるが、薬学的処方物としてそれが存在することが、好ましい。本発明の処方物は、上記で定義されるているように、その１つ以上の許容されるキャリアおよび必要に応じて他の治療薬とともに、少なくとも１つの有効成分を含む。各キャリアは、処方物の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」でなければならず、そして患者に対して有害であってはならない。
処方物は、経口、直腸、鼻腔、局所（経皮、舌下（buccal）、および舌下（sublingual）を含む）、膣、および全身的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および生体内を含む）を含む）投与に適切な処方物を含む。処方物は、単位投与形態で簡単に提示され得、そして調剤の分野で周知である任意の方法によって調製され得る。このような方法は、本発明のさらなる特徴を提示し、そして１つ以上のアクセサリー成分から構成されるキャリアと有効成分とを組み合わせて投与される工程を包含する。一般的には、処方物は、液体のキャリアまたは微細に分けられる固体のキャリアと有効成分とを均質に、そして親密に組み合わせることによって、そして次いで、必要である場合には、生成物を成形することによって、調製される。
本発明はさらに、本明細書中で上記で定義されるような薬学的処方物を含み、ここで、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのさらなる治療薬が、キットの一部として互いに別々に提示される。
経皮投与のために適切な組成物は、延長された期間、レシピエントの表皮と密接に接触したままにするように適合された、別々のパッチとして提示され得る。このようなパッチは、適切には、１）最適に緩衝化された水溶液、あるいは２）接着剤中に溶解されたおよび／または分散された、あるいは３）ポリマー中に分散された、活性な化合物を含む。活性な化合物の適切な濃度は、約１％から25％、好ましくは、約３％から15％である。特に可能性があるものは、活性な化合物が、Pharmaceutical Research 3（6）、318（1986）に一般的に記載されているような、電気的輸送またはイオン輸送によってパッチから送達され得る。
経口投与に適切な本発明の処方物は、別々の単位（例えば、カプセル剤、カプレット剤、カシェ剤、または錠剤、それぞれ、予め決定された有効成分の量を含有する）として；粉剤または顆粒剤として；水溶性または非水溶性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、油注水型液体乳濁物または水中油型液体乳濁物として、提示され得る。有効成分はまた、巨丸剤、舐剤、または軟膏としても提示され得る。
錠剤は、必要に応じて、１つ以上のアクセサリー成分とともに、加圧または成形によって生成され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械中で、粉剤または顆粒剤のような流れるように進む形態で有効成分を圧縮することによって、必要に応じて、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋されたポビドン、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、または分散剤と混合されることによって、調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械中で不活性な液体の希釈剤で湿らされた粉末状にされた化合物の混合物を成形することによって生成され得る。錠剤は、必要に応じてコーティングされ得るか、または切り目を入れられ、そしてその中での有効成分のゆっくりとした、または制御された放出を提供するように、例えば、所望の抄出プロフィールを提供するように比を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、処方され得る。錠剤は、必要に応じて、胃よりもむしろ腸の部分で放出を提供するように、腸コーティングされて提供され得る。
口内の局所投与に適切な処方物として、風味をつけた基剤（通常な、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント）中に有効成分を含有するトローチ剤；不活性な基剤（たとえば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に有効成分を含有する錠剤；ならびに適切な液体キャリア中に有効成分を含有する歯磨き剤が挙げられる。
直腸投与に適切な処方物は、ココアバターまたはサリチル酸塩を含有する適切な基剤を有する坐剤として、提示され得る。
膣投与に適切な処方物は、有効成分に加えて、適切な当該分野で公知のようなキャリアを含有する、膣座剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、軟膏、泡、または噴霧処方物として提示され得る。
キャリアが固体である、直腸投与に適切な薬学的処方物は、最も好ましくは、単位用量の坐剤として提示される。適切なキャリアとして、ココアバターおよび他の当該分野で共通して使用される他の物質が挙げられる。坐剤は、軟化させたかまたは融解させたキャリア（単数または複数）との活性な組み合わせの混合製剤によって、続いて、冷蔵され、そして型に入れて成形されることによって、簡単に形成され得る。
全身投与に適切な処方物は、坑酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有する、水溶性および非水溶性の等張の滅菌の注射溶液；ならびに、懸濁剤および濃縮剤を含有し得る、水溶性および非水溶性の滅菌の懸濁物；ならびに血液成分または１つ以上の器官に対して化合物を標的化するように設計されている、リポソームまたは他の微粒子システムを含む。処方物は、単位用量または他用量のシールされた容器（例えば、アンプルおよおびバイアル）で提示され得、そして滅菌の液体キャリア（例えば、注射のための水）の使用の直前の添加のみを必要とする、凍結乾燥させた（凍結乾燥）状態で保存され得る。即座の注射溶液および懸濁物は、以前に記載されている種の滅菌の粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。
好ましい単位投与処方物は、本明細書中で上記に記載されているような、有効成分の１日の用量または１日のサブ用量を含有する処方物であるか、あるいはその適切な画分である。
特に上記に記載される成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型に関して当該分野で一般的に使用される他の試薬を含み得ることが理解される。例えば、経口投与に適切な試薬は、甘味剤、増粘剤、および香味剤のような試薬をさらに含む得る。
以下の実施例は、説明のためにのみ意図され、そしていかなる方法においても、本発明の範囲を制限することは意図しない。「有効成分」は、本発明の化合物またはその複数、または上記の化合物の生理学的に機能的な塩を示す。
一般的製造法
一般的製造法Ｉ：置換ニトロアニリンの置換フェニレンジアミンへの環元
適切な置換ニトロアニリン（１１５−１４５ｍｍｏｌ）、エタノール、およびラネーニッケル（７−８ｇ湿潤状態）（アルドリッチ、ミルウォーキー）を、水素で加圧され（２００〜３００ｐｓｉｇ）、撹拌されたパール反応器中で混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、反応器を常圧に戻し、そして混合物をセライトを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下に除去して、一般的製造法IIに記述されているようなベンズイミダゾールへの閉環に適した固体を得た。
一般的製造法II：置換フェニレンジアミンから置換ベンズイミダゾール塩基の合成
１００ｍＭ溶液とするのに十分な量の４ＮＨＣｌ水溶液に溶解した適切な置換フェニレンジアミンに、１．２５−１．３当量／フェニレンジアミンの８８％ギ酸水溶液を加えた。得られた溶液を３〜１８時間還流し、次いで室温まで冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液または水酸化アンモニウムのいずれかで、試験紙で測定してｐＨ７に中和した。得られた固体を、半融ガラスロートで濾過し、多量の水で洗浄し、風乾し、その後５０℃で２４時間以上真空乾燥した。このように製造されたベンズイミダゾールはパーアセチル化リボピラノースへカップリングするのに適していた。
一般的製造法III：２−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは２−無置換ベンズイミダゾールのパーアセチル化ピラノースとのカップリング
適切なベンズイミダゾールを、撹拌バーと還流冷却器を備え、オーブンで乾燥した丸底フラスコ中で窒素雰囲気下、無水１，２−ジクロロエタン（アルドリッチ、ミルウォーキー）またはアセトニトリル（アルドリッチ、ミルウォーキー）中で磁気的に撹拌した。撹拌している懸濁液に、１当量／ベンズイミダゾールのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加え、得られた混合物を１〜３時間還流した。得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液に、１当量／ベンズイミダゾールのパーアセチル化ピラノースを加え、次いで０．５０〜１．１当量／ベンズイミダゾールのトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（アルドリッチ、ミルウォーキー）または１Ｍジクロロメタン溶液からの１．４〜５当量の塩化第二スズ／ベンズイミダゾール（アルドリッチ、ミルウォーキー）を加えた。新しい混合物を、その後、原料の生成物への変換をＴＬＣで調べながら、油浴中約８５℃で０．５〜２４時間加熱した。反応物を約７％重炭酸ナトリウム水溶液にあけて反応を停止し、生成物が水相に明らかでなくなるまで、ジクロロメタンまたは酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。
一般的製造法IV：Ｃ−２位が置換されていないＮ−１ベンズイミダゾールピラノシドの臭素化
典型的には、Ｃ−２位が置換されていないベンズイミダゾールピラノシドを十分な量のＴＨＦに溶解して１０〜３０ｍＭの溶液とした。溶液を、還流冷却器と磁気撹拌器を備えたｒｂ中で、窒素雰囲気下、油浴により約８５℃で還流した。２当量／ベンズイミダゾールピラノシドのＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、アルドリッチ、ミルウォーキー）を、ＴＬＣで確認しつつ出発物質の臭素化が完了するまで、還流溶液に１５分毎に加えた。反応を約７％の冷重炭酸ナトリウム水溶液にあけることによって停止し、生成物が水層に明らかでなくなるまで、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を４当量容の重炭酸ナトリウム水溶液、次いで１等容量の水でさらに洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。
一般的製造法Ｖ：１Ｍ水酸化リチウム水溶液による、Ｎ−１ ２−ブロモベンズイミダゾールアセチル化ピラノシドの脱保護
適切なＮ−１ ２−ブロモベンズイミダゾールアセチル化ピラノシドを、１００〜２００ｍＭの溶液とするのに十分な量のジオキサンに溶解した。溶液に、１．３当量／脱保護すべきアセテートの１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。混合物を０．２５〜１時間撹拌し、次いでｐＨ試験紙で調べて、得られた溶液が中性となるために十分量のｐＨ７のリン酸緩衝液（ＶＷＲ、ウエストチェスター）を加えた。混合物を、ＴＬＣで調べて、水層中に生成物が存在しなくなるまで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１等容量の水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物は、固体をジクロロメタン中で微粉末化することによりさらに精製し、半融ガラスロート上に真空濾過により固体を集めた。
一般的製造法VI：４：４：１のエタノール：メタノール：水混合物中での炭酸ナトリウムによるＮ−１２−ブロモベンズイミダゾールアセチル化ピラノシドの脱保護
適切なＮ−１２−ブロモベンズイミダゾールアセチル化ピラノシドを１００ｍｇ毎に、４ｍＬのメタノールに溶解し、次いで等容量のエタノールを加えた。２．２当量の炭酸ナトリウム／脱保護すべきアセテートを、先に用いたメタノールの４分の１容量の水溶液で、アルコール性溶液に滴下した。懸濁液を２〜２４時間撹拌した。ピラノシドからアセテートの脱保護が完了したことをＴＬＣが示したときに、懸濁液を濾過し、水で希釈し、そしてｐＨ試験紙で示されるように溶液を酢酸で中性とした。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を、すべての生成物が有機層にあるようになるまで、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。生成物はさらに、得られた固体をジクロロメタン中に微粉末化することにより精製し、半融ガラスロート上に真空濾過により新たな固体を集めた。
合成例
参考例１
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的製造法IIIで記述したように、２−ブロモ−５，６−ジクロロベンズイミダゾール（４．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、３．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（アルドリッチシュアシール、７５ｍＬ）を混合し、窒素下で０．５時間還流した。溶液を室温まで冷却し、トリメチルシリルトリフレート（アルドリッチ、３．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに、４．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の固体の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ｂ−Ｄ−リボピラノース（β−Ｄ−リボピラノース１，２，３，４，−テトラアセテート、アルドリッチ、ミルウォーキー）を加えた。この溶液を、窒素下で０．５時間還流下に撹拌し、その後７％重炭酸ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲルカラム（５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上でＣＨ2ＣＨ2を用いて精製して、溶出物に基づいて二つの部分に分画された２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。早く溶出した生成物の画分は純粋ではなく（１．９ｇ）、第２のカラムで精製して１．４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を得た；遅く溶出した生成物の画分は（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）であり、５６％の全収率に相当した；ｍ．ｐ．１００−１１０℃；
【化１２】
0004548866.tif 000013
元素分析：Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ7Ｃｌ2Ｂｒ：計算値：Ｃ，４１．２５；Ｈ，３．２７；Ｎ，５．３４。
実測値：Ｃ，４１．３５；Ｈ，３．２８；Ｎ，５．３８
参考例２
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
３．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、一般的製造法Ｖに概要を示したように、６０ｍＬのジオキサン中に溶解し、そして得られた溶液を氷浴中で０-５℃に冷却して、脱保護した。この溶液に、２２ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）の１ＭのＬｉＯＨ水溶液をすべて同時に加えた。混合物を氷浴から取り出し、常温で１時間撹拌した。混合物を１２０ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で微粉末化し、１．７ｇ（４．３ｍｍｏｌ、収率７５％）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを真空濾過により集めた。生成物を真空オーブン中で５０℃一晩乾燥した；ｍ．ｐ．１７５℃（分解）；
【化１３】
0004548866.tif 000014
元素分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ2Ｏ4Ｃｌ2Ｂｒ：計算値：Ｃ，３６．２１；Ｈ，２．７９；Ｎ，７．０４。
実測値：Ｃ，３６．１８；Ｈ，２．９１；Ｎ，６．８８
参考例３
５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水エタノールに溶解し、５ｍＬのイソプロピルアミン（Ｆｌｕｋａ，Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ）で処理し、ガラス製の圧力管（Ａｃｅ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）中で加熱し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。管をネジ付キャップで密封し、油浴中８５℃で３日間加熱した。この時、ＴＬＣは出発原料の完全な変換を示し、ついで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物の残留物をジクロロメタン中で微粉末化し、５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄褐色固体として得た；ＭＳ（Ｅｌ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）３７５．９（１．０，Ｍ+）；
【化１４】
0004548866.tif 000015
参考例４
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的製造法IIIで記述したように、２−ブロモ−５，６−ジクロロベンズイミダゾール（２．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（アルドリッチシュアシール、７５ｍＬ）を混合し、窒素下で０．５時間還流した。溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン中の塩化第二スズの１．０Ｍ溶液（アルドリッチ、１５．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに、２．４ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の固体の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボピラノース（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，１８−２４にＨ．Ｍ．Ｋｉｓｓｍａｎ，Ｃ．ＰｉｄａｃｋｓおよびＢ．Ｒ．ＢａｋｅｒによってＤ−テトラアセテートについて調製され、記述されたように；ｍｐ １１０℃）を加えた。溶液を、窒素下で一晩還流下に撹拌し、次いで７％重炭酸ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上でヘキサンと１０〜２０％の酢酸エチルの段階的グラジエントを用いて精製して、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、４０％）を得た。；ＭＳ（ＡＰＩ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）５２４（０．１７，Ｍ+）；
【化１５】
0004548866.tif 000016
参考例５
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｌ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．５０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のアルコール溶液は、一般的製造法IVに従って、５ｍＬの水中の０．６１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムで脱保護した。常温で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、一般的製造法IVに記述されていると同様に処理して、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｌ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た；ＭＳ（ＡＰＩ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）３９８（１．０，Ｍ+）；
【化１６】
0004548866.tif 000017
参考例６
５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−β−Ｌ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水エタノールに溶解し、そして磁気撹拌バーを有するガラス製の圧力管（Ａｃｅ）中、８ｍＬのイソプロピルアミンで処理した。管をネジ付キャップで密封し、混合物を１００℃で３日間加熱した。この時、ＴＬＣは原料の完全な変換を示し、ついで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物の残留物をジクロロメタン中で微粉末化し、５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＡＰＩ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）３７６（１．０，Ｍ+）；
【化１７】
0004548866.tif 000018
参考例７
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−ブロモ−５，６−ジクロロベンズイミダゾール（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（アルドリッチシュアシール、２０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下で１．５時間磁気的に撹拌した。シリル化された塩基に、０．３０ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−キシロピラノース（アルドリッチ、ミルウォーキー）、次いで塩化第二スズ（１．４ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、アルドリッチ、ミルウォーキー）を加えた。溶液を窒素下で一晩撹拌し、翌日、追加の塩化第二スズ（０．３５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。塩化第二スズの二回目を加えた１時間後に、反応物を硫酸ナトリウムの飽和水溶液にあけ、次にセライトパッドを通して濾過し、そのパッドをクロロホルムと水で洗浄した。濾液層を分離した。クロロホルム層を２ｘ１５０ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、その後１ｘ１５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上でヘキサンと０〜２５％の酢酸エチルの段階的グラジエントを用いて精製して、生成物、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２６％）を得た。；
【化１８】
0004548866.tif 000019
元素分析：Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ7Ｃｌ2Ｂｒ：計算値：Ｃ，４１．２５；Ｈ，３．２７；Ｎ，５．３４。
実測値：Ｃ，４１．３２；Ｈ，３．２９；Ｎ，５．３１
参考例８
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−キシロピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７ｍＬのテトラヒドロフラン中で磁気的に撹拌された２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０８３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの水の中の炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間撹拌し、その後２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸（０．０５９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で中和し、さらに室温で０．５時間撹拌した。生成物、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−キシロピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールをシリカゲルカラム（５ｘ１０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）で、酢酸エチル（０．４０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、６３％）で溶出して精製した；ｍ．ｐ．１４９．６℃（分解）；
【化１９】
0004548866.tif 000020
実施例９
６−クロロ−５−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−メチル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的製造法IIIに記述したように、５−クロロ−６−メチルベンズイミダゾール（１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（アルドリッチシュアシール、３０ｍＬ）を混合し、窒素下で０．５時間還流した。溶液を室温まで冷却し、トリメチルシリルトリフレート（アルドリッチ、１．３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに、２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の固体の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ｂ−Ｄ−リボピラノース（β−Ｄ−リボピラノース１，２，３，４，−テトラアセテート、アルドリッチ、ミルウォーキー）を加えた。この溶液を、窒素下で一晩還流下に撹拌し、その後７％重炭酸ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲルカラム（５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）で、クロロホルム中０．２５から２．５％のメタノールの段階的グラジエントを用いて溶出して精製し、０．０７ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−クロロ−６−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）４４７（１．０，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化２０】
0004548866.tif 000021
および０．０９０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−５−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
【化２１】
0004548866.tif 000022
および０．１３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２つの位置異性体の混合物を得た（全収率１１％）。
実施例１０
２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
標題化合物は、一般的製造法IVに従って、５−クロロ−６−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのテトラヒドロフラン（アルドリッチシュアシール、ミルウォーキー）および２時間にわたって加えられる、全部で２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて製造された。一般的製造法IVによる後処理よりの生成物を部分的に、シリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上で０．５％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて精製して、次の工程のためには十分な純度の２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０９７ｇ）を得た。；
【化２２】
0004548866.tif 000023
実施例１１
２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０９７ｇ）は、一般的製造法Ｖに概要を示したように、５ｍＬのジオキサン中に溶解し、そして得られた溶液を氷浴中で０〜５℃に冷却して、脱保護した。この溶液に、０．７８ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）の１ＭのＬｉＯＨ水溶液をすべて同時に加えた。混合物を氷浴から取り出し、常温で０．５時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で微粉末化し、０．０２８ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを真空濾過により集めた。生成物を真空オーブン中で５０℃一晩乾燥した；ｍ．ｐ．１５０℃（発泡）；ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）４００（１．０，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化２３】
0004548866.tif 000024
実施例１２
２−ブロモ６−クロロ−５−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
標題化合物は、一般的製造法IVに従って、６−クロロ−５−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのテトラヒドロフラン（アルドリッチシュアシール、ミルウォーキー）および１時間にわたって１５分毎に約２当量／ベンズイミダゾールづつ加えられる、全部で１．２ｇ（７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて製造された。一般的製造法IVによる後処理よりの生成物は、シリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上で０．５％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて精製して、２−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７５％）を得た。；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）５２６（１．０，Ｍ+２３（Ｎａ））：
【化２４】
0004548866.tif 000025
実施例１３
２−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０９７ｇ）は、一般的製造法Ｖに概要を示したように、６ｍＬのジオキサン中に溶解して、室温で脱保護した。この溶液に、２．６ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）の１ＭのＬｉＯＨ水溶液をすべて同時に加えた。混合物を常温で０．２５時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で微粉末化し、２−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを真空濾過により集めた。生成物を真空オーブン中で５０℃一晩乾燥したが、微量分析および1ＨＮＭＲで示されたように、依然として０．２モルのジクロロメタンを含んでいた；０．１５ｇ（５７％）；ｍ．ｐ．１７０−１７５℃（分解）；
【化２５】
0004548866.tif 000026
元素分析：Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ4ＣｌＢｒ．０．２０ＣＨ2ＣＨ2：計算値：Ｃ，４０．１８；Ｈ，３．６８；Ｎ，７．１０。
実測値：Ｃ，４０．１６；Ｈ，３．６６；Ｎ，７．１３
参考例１４
６−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的製造法IIIに記述したように、５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン（アルドリッチシュアシール、ミルウォーキー）中の５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、８５℃で窒素雰囲気下０．７５時間加熱し、その後室温まで冷却した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）および２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の固体の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ｂ−Ｄ−リボピラノース（β−Ｄ−リボピラノース１，２，３，４，−テトラアセテート、アルドリッチ、ミルウォーキー）を加え、混合物を、８５℃で窒素雰囲気下２４時間油浴中で加熱した。反応物を次いで、７％重炭酸ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲルカラム（５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上でＣＨ2ＣＨ2およびメタノールを０．２５〜０．５％に増加させるグラジエントを用いて精製し、標題化合物を位置異性体の混合物として得た。位置異性体は、８．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２６０ｐｓｉの圧力で、２５４ｎｍでシグナルを検知して、９０％ヘキサンと１０％エタノールの移動相を用いて溶出する、セミプレパラティブキラルパックＯＤロット番号３６９−７１２−３０８０２でのＨＰＬＣで分離された。５−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールが最初に溶出し（ＲＴ＝１８．８ｍｉｎ）、そして０．１３ｇが溶媒の蒸発後に得られた。
【化２６】
0004548866.tif 000027
６−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールがキラルカラムから最後に溶出し（ＲＴ＝２８．９ｍｉｎ）、そして０．２０ｇが溶媒の蒸発後に得られた。
【化２７】
0004548866.tif 000028
参考例１５
２−ブロモ５−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノクル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
標題化合物は、一般的製造法IVに従って、５−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのテトラヒドロフラン（アルドリッチシュアシール、ミルウォーキー）および２時間にわたって加えられる全部で２．６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて製造された。一般的製造法IVによる後処理よりの生成物は、シリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上で１．０％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて精製して、２−ブロモ−５−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，７６％）を得た。；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）５１１（０．２５，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化２８】
0004548866.tif 000029
参考例１６
２−ブロモ−５−クロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−ブロモ−５−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）は、一般的製造法Ｖに概要を示したように、室温で５ｍＬのジオキサン中に溶解することにより、脱保護した。この溶液に、１．２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の１ＭのＬｉＯＨ水溶液をすべて同時に加えた。混合物を常温で０．２５時間撹拌した。混合物を１５ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で微粉末化し、次いで２−ブロモ−５−クロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを真空濾過により集めた。生成物を真空オーブン中で５０℃一晩乾燥した（０．０４１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，３７％）；ｍ．ｐ．１２０℃（発泡）、１５０℃（分解）；
【化２９】
0004548866.tif 000030
参考例１７
２−ブロモ６−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
標題化合物は、一般的製造法IVに従って、６−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのテトラヒドロフラン（アルドリッチシュアシール、ミルウォーキー）および０．５時間にわたって加えられる、全部で０．３０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて製造された。一般的製造法IVによる後処理よりの生成物は、シリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上で１．０％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて精製して、２−ブロモ−６−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，５４％）を得た。；ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）５１１（０．１０，Ｍ+２３（Ｎａ））：
【化３０】
0004548866.tif 000031
参考例１８
２−ブロモ−６−クロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−ブロモ−６−クロロ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）は、一般的製造法Ｖに概要を示したように、室温で５ｍＬのジオキサン中に溶解することにより、脱保護した。この溶液に、０．８６ｍＬ（０．８６ｍｍｏｌ）の１ＭのＬｉＯＨ水溶液をすべて同時に加えた。混合物を常温で０．２５時間撹拌した。混合物を１５ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で微粉末化し、２−ブロモ−６−クロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを真空濾過により集めた。生成物を真空オーブン中、５０℃で一晩乾燥した（０．０２８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、３５％）；ｍ．ｐ．１００℃（発泡）、１４０℃（分解）；
【化３１】
0004548866.tif 000032
参考例１９
５，６−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的製造法IIIのように、５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン（アルドリッチシュアシール、ミルウォーキー）中の、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、８５℃で窒素雰囲気下２．５時間加熱し、その後室温まで冷却した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）および２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の固体の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ｂ−Ｄ−リボピラノース（β−Ｄ−リボピラノース１，２，３，４，−テトラアセテート、アルドリッチ、ミルウォーキー）を加え、混合物を、８５℃で窒素雰囲気下24時間油浴中で加熱した。反応物を次いで、７％重炭酸ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上でＣＨ2ＣＨ2およびメタノールを０．５から２％に増加させるグラジエントを用いて精製し、標題化合物を白色発泡体（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、４０％）として得た；ＭＳ（ＡＰＩ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）５２４（０．１０，Ｍ+１）；
【化３２】
0004548866.tif 000033
参考例２０
２−ブロモ−５，６−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
標題化合物は、一般的製造法IVに従って、５，６−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのテトラヒドロフラン（アルドリッチシュワーシール、ミルウォーキー）および、ほぼ等量づつ３回に分けて加えられる全部で２．８ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて製造された。一般的製造法IVによる後処理よりの生成物は、シリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）上でヘキサンおよび酢酸エチルを５から２０％に増加させるグラジエントを用いて精製して、１．０ｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）５１４（１．０，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化３３】
0004548866.tif 000034
参考例２１
２−ブロモ−５，６−ジフルオロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的製造法Ｖに従って、２−ブロモ−５，６−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのジオキサンおよび７ｍＬ（７ｍｍｏｌ）の１ＭＬｉＯＨ水溶液を用いて、２−ブロモ−５，６−ジフルオロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率３５％）を製造した；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）３８８（１．０，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化３４】
0004548866.tif 000035
参考例２２ ５．６−ジクロロ−４−フルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール 一般的製造法IIIに記述したように、５，６−ジクロロ−４−フルオロベンズイミダゾール（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、１．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（アルドリッチシュアシール、３０ｍＬ）を混合し、窒素下で０．５時間還流した。溶液を室温まで冷却し、トリメチルシリルトリフレート（アルドリッチ、０．６７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに、２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の固体の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ｂ−Ｄ−リボピラノース（β−Ｄ−リボピラノース１，２，３，４，−テトラアセテート、アルドリッチ、ミルウォーキー）を加えた。この溶液を、窒素下で一晩還流下に撹拌し、その後７％重炭酸ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲルカラム（５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）でクロロホルム中の０．５％メタノールを用いて精製し、続いてＢｉｏｔａｇｅ中圧クロマトグラフィーカートリッジシステムで、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物で溶出して精製し、１．３ｇ（２．８ｍｍｏｌ、４４％）の５，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）４８５（１．０，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化３５】
0004548866.tif 000036
参考例２３
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
標題化合物は、一般的製造法IVに従って、５，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのテトラヒドロフラン（アルドリッチシュアシール、ミルウォーキー）および３５分にわたってほぼ等量づつ５回に分けて加えられる全部で５．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて製造された。一般的製造法IVによる後処理よりの生成物は、シリカゲルカラム（２．５ｘ２０ｃｍ、２３０−４００メッシュ）でクロロホルム中の０．５％メタノールを用いて精製して、１．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。；ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）５６４（０．０２，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化３６】
0004548866.tif 000037
参考例２４
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的製造法Ｖに従って、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのジオキサンおよび１１ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）の１ＭＬｉＯＨ水溶液を用いて、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．５７ｇ，１．３ｍｍｏｌ，収率４６％）を製造した；ｍ．ｐ．１６５℃（発泡）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）４３８（１．０，Ｍ+２３（Ｎａ））；
【化３７】
0004548866.tif 000038
元素分析：Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ4ＦＣｌ2Ｂｒ：計算値：Ｃ，３４．６４；Ｈ，２．４２；Ｎ，６．７３
実測値：Ｃ，３４．４７；Ｈ，２．４８；Ｎ，６．６９
参考例２５
６−クロロ−５−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
６−クロロ−５−フルオロベンズイミダゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，０．５３６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（アルドリッチ、ＳｕｒｅＳｅａｌ、３５ｍＬ）中で撹拌した。ＢＳＡ（アルドリッチ、３８８μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を９０℃の油浴中で１時間還流した。２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシド（アルドリッチ、１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン中で煮沸することにより乾燥した。過剰のトルエンは減圧下除去した。この炭水化物を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解し、カニューレにより反応物に加えた。トリフルオロメチルトリフレート（アルドリッチ、６６８μＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を注意深く加え、反応物を一晩還流した。反応物を室温まで冷却し、食塩水（３Ｘ）でｐＨが〜７になるまで洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。１：１の比の生成物を混合物として、３００ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）続いて酢酸エチルそのものを用いて溶出して、精製した。収率３３％、０．４５ｇ；
【化３８】
0004548866.tif 000039
参考例２６
２−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−５−クロロ−６−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
６−クロロ−５−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−ピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−ピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をトルエン中で煮沸することにより乾燥した。過剰のトルエンは減圧下除去した。ＴＨＦ（アルドリッチ、Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ、１３ｍＬ）を加え、溶液を８５℃の油浴中で加熱還流した。ＮＢＳ（アルドリッチ、０．３１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応物を７分間還流した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウムの冷飽和水溶液にあけた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。残留物を、４０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）で溶出して、精製した。画分を含む生成物を合わせて、溶媒を除去した。生成物は約１：１の比で、収率３０％で、０．１４ｇ得られた。
【化３９】
0004548866.tif 000040
参考例２７
２−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−１−（β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−５−クロロ−６−フルオロ−１−−（β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−ピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−５−クロロ−６−フルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−ピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（アルドリッチ、５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（アルドリッチ、０．０３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３当量）を水（２．０ｍＬ）に溶解し、反応物に加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。反応物のｐＨは１ＮＨＣｌで７に調整した。生成物を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下除去した。残留物を、３０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）で溶出して、精製した。画分を含む生成物を合わせて、溶媒を減圧下除去した。生成物は約１：１の比で、収率５０％で、０．１４ｇ得られた。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ＋１／ｚ．３８１，
【化４０】
0004548866.tif 000041
参考例２８
５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、５，６−ジクロロ−ベンズイミダゾール（ＴｏｗｎｓｅｎｄとＲｅｖａｎｋａｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７０，７０：３８９）から出発して、参考例２５で用いた手法により製造した。標題化合物は、トリアセチル生成物より、参考例２６の方法により製造した。ＭＳ（ＡＰＣＨ（−））：ｍ−１／ｚ ３１７
【化４１】
0004548866.tif 000042
参考例３０
１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例６の生成物を、参考例２５で用いた方法により、標題化合物に変換した。生成物は、７−Ｆ／４−Ｆ異性体が１：５の比で得られた。異性体比は、ＮＭＲ−ＮＯＥＳＹ補正により確認された。４−フルオロ類縁体の場合、７−Ｈから糖プロトンへのＮＯＥが明瞭に存在し、一方、７−フルオロ類縁体の場合には、ＮＯＥは観測されなかった。ＭＳ（ＡＰＣＨ（＋））：ｍ＋１／ｚ ４３１．
【化４２】
0004548866.tif 000043
参考例３１
２−ブロモ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例３０の生成物を、参考例２６で用いた方法により、標題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＩ（＋））：ｍ＋１／ｚ ５０８．
【化４３】
0004548866.tif 000044
参考例３２
２−ブロモ−１−（β−Ｄ−リボピラノシル）−４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−１−（β−Ｄ−リボピラノシル）−５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例３１の生成物を、参考例２７で用いた方法により、標題化合物に変換した。クロマトグラフィーによる部分的精製から、７−フルオロ／４−フルオロ化合物について１：７の比であるという結果が得られた。
【化４４】
0004548866.tif 000045
元素分析（Ｃ12Ｈ10ＢｒＦ3Ｎ2Ｏ4−１／１０Ｈ2Ｏ−２／１ＯＣ4Ｈ8Ｏ2）．計算値：Ｃ−３８．１９，Ｈ−２．９５，Ｎ−６．９６．実測値：Ｃ−３８．１９，Ｈ−３．１０，Ｎ−６．８１。
参考例３３
６−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ａ）４−クロロ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（１５．４ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１４．９ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）を混合し、数時間８０−９０℃に加熱し、その時間の後、混合物を氷水にあけた。生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下除去して、黄色の粘性油状体を得た。
【化４５】
0004548866.tif 000046
ｂ）６−クロロ−４，５−ジフルオロベンズイミダゾール
４−クロロ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を参考例６で用いた方法により、標題化合物に変換した。ＭＳ（ＡＰＣＨ（−））：ｍ−１／ｚ １８７，
【化４６】
0004548866.tif 000047
ｃ）６−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例３３ｂの生成物をを参考例１で用いた方法により、標題化合物に変換した。生成物は、７−Ｆ／４−Ｆ異性体が１：６の比で得られた。異性体比は、ＮＭＲ−ＮＯＥＳＹ補正により確認された。４−フルオロ類縁体の場合、７−Ｈから糖プロトンへのＮＯＥが明瞭に存在し、一方、７−フルオロ類縁体の場合には、ＮＯＥは観測されなかった。ＭＳ（ＡＰＣＨ（＋））：ｍ＋Ｎａ／ｚ ４６９，
【化４７】
0004548866.tif 000048
参考例３４
２−ブロモ−６−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−ブロモ−５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例３３ｃの生成物を、参考例２で用いた方法により、標題化合物に変換した。クロマトグラフィーによる部分的精製から、７−フルオロ／４−フルオロ化合物について１：５の比であるという結果が得られた。ＭＳ（ＥＩ（＋））：ｍ＋１／ｚ ５２４．
【化４８】
0004548866.tif 000049
参考例３５
２−ブロモ−６−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例３４の生成物を、参考例２７で用いた方法により、標題化合物に変換した。標題化合物はクロマトグラフィーにより単離された。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ＋１／ｚ ３９９，
【化４９】
0004548866.tif 000050
参考例３６
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ａ）  （３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５．６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２Ｒ，４−α−Ｒ，７Ｒ，８−α−Ｓ−パーヒドロ−７−ヒドロキシ−２−フェニルピラノ（３，２−Ｄ）１，３−ジオキシン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，８１４７とその中に記載の参考文献）（２．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（アルドリッチ、４．１６ｇ、９９％として１５．８７ｍｍｏｌ）および５，６−ジクロロベンズイミダゾール（ＴｏｗｎｓｅｎｄとＲｅｖａｎｋａｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７０，７０：３８９とその中に記載の参考文献）（３．００ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃（外部氷浴）で無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（アルドリッチ、２．６０ｍＬ、９７％として１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって加えた。反応混合物を室温まで温め、７２時間撹拌し、次いでクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして溶媒を減圧下蒸発させた。残留したガム物質を、８０℃で１時間、３００ｍＬの８０％酢酸水溶液で処理した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテル（４Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、シリカゲル６０上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を５−２５％のメタノール-クロロホルムを白色固体（２．２０ｇ、６５％）として溶出した；ｍ．ｐ．１９７℃；
【化５０】
0004548866.tif 000051
元素分析：Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｃ12：計算値：Ｃ，４９．２３；Ｈ，４．４５；Ｎ，８．８３；Ｃ１，２２．３６．実測値：Ｃ，４９．３１；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．８０；Ｃ１，２２．２６。
ｂ）  （３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−１−（５−アセトキシ−６−アセトキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５．６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（この実施例のａ項、１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水酢酸（１．３０ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を、トルエンと共沸留去しながら、減圧下に粘性油状体へ濃縮した。エタノール（約５ｍＬ）を加え（外部から氷で冷やしながら）、そして混合物を、酢酸臭がなくなるまで、再び、トルエン（２Ｘ）で共沸留去した。油状体をクロロホルム（２００ｍＬ）に再溶解し、０．１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、その後、酢酸エチルで洗浄しながら、フラッシュシリカゲル６０（３ｘ４ｃｍ）を通して吸引濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させると、灰色がかった白色の半固体の残留物（１．３７ｇ）が得られた。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のこの固体の溶液を窒素下に還流し、その間にＮ−ブロモコハク酸イミド（アルドリッチ、１．２２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。還流１０分後、黄色溶液を室温まで冷却し、クロロホルム（７５ｍＬ）で希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして減圧下濃縮すると、１．９５ｇ（８６％）の標題化合物が褐色のガム物質として得られ、そのものはそれ以上精製することなく使用された；
【化５１】
0004548866.tif 000052
ｃ）  （３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５．６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５．６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（この実施例のｂ項、０．８０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、１：１のメタノール-エタノール（１０ｍＬ）中で、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．２００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、室温で５時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。その後、氷酢酸でｐＨを５に調整し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留した固体を水中でスラーリー化し、濾過し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を白色固体（０．５００ｇ、９０％）として得た；ｍ．ｐ．２８６−２８８℃；［α］２ＯＤ−４７．２°（ｃ ０．１２５，１：１ ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3）：
【化５２】
0004548866.tif 000053
元素分析：Ｃ13Ｈ13ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ3：計算値：Ｃ，３９．４２；Ｈ，３．３１；Ｎ，７．０７；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．９０．実測値：Ｃ，３９．５１；Ｈ，３．３５；Ｎ，６．９８；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．８８。
参考例３７
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミン）−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
無水エタノール（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５．６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（前の実施例のｃ項、１．００、２．０８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（アルドリッチ、１．５０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を窒素下で２４時間還流し、その時点でＴＬＣ（５％メタノール-クロロホルムで展開したシリカゲルプレート）は低Ｒｆ生成物への完全な変換を示した。１Ｎの水酸化ナトリウム（２．１０ＭＬ）を加え、そして反応混合物を減圧下で濃縮した。残留した固体をシリカゲル６０でのクロマトグラフに付した。標題化合物が、溶媒蒸発後に白色発泡体（０．６０ｇ、７５％）として、１０％メタノール−クロロホルムで溶出した；ｍ．ｐ．１３０℃；［α］２０Ｄ＋２４．８°（ｃ ０．２５，ＥｔＯＨ）；
【化５３】
0004548866.tif 000054
元素分析：Ｃ16Ｈ19Ｃ12Ｎ3Ｏ．０．５Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，５０．４１；Ｈ，５．２９；Ｎ，１１．０２：Ｃｌ，１８．６０．実測値：Ｃ，５０．２９；Ｈ，５，２９；Ｎ，１１．００；Ｃｌ，１８．６６。
参考例３８
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ／５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｌ−グルコース由来の２Ｓ，４−α−Ｓ，７Ｓ，８−α−Ｒ−パーヒドロ−７−ヒドロキシ−２−フェニルピラノ（３，２−Ｄ）１，３）ジオキシン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，８１４７とその中に記載の参考文献）から出発して、標題化合物を参考例１に記述したと同様に製造した；ｍ．ｐ．２８６−２８７℃；［α］２０Ｄ＋０．１６°（ｃ０．６２，１：１ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）データは対掌体（参考例３６）のそれと同一であった。
元素分析：Ｃ13Ｈ13ＢｒＣ12Ｎ2Ｏ3：計算値：Ｃ，３９．４２；Ｈ，３．３１；Ｎ，７．０７；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．９０．実測値：Ｃ，３９．７０；Ｈ，３．４５；Ｎ，７．０２；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．８５。
参考例３９
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｌ−グルコース由来の２Ｓ，４−α−Ｓ，７Ｓ，８−α−Ｒ−パーヒドロ−７−ヒドロキシ−２−フェニルピラノ（３，２−Ｄ）１，３）ジオキシン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，８１４７とその中に記載の参考文献）から出発して、標題化合物を対掌体（参考例３７）と同様の方法で製造した；ｍ．ｐ．９８−９９℃；［α］２０Ｄ−２３．２°（ｃ０．２８，ＥｔＯＨ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）は対掌体（参考例３７）のそれと同一であった。
元素分析：Ｃ16Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ．３．０Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，４５．０８；Ｈ，５．９１；Ｎ，９．８６：Ｃｌ，１６．６３．実測値：Ｃ，４５．００；Ｈ，５．８７；Ｎ，９．７９；Ｃｌ，１６．７０。
参考例４０
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ａ）  （３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１５ＭＬの乾燥ＤＭＦ中の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（参考例３６、１．５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌された懸濁液に、イミダゾール（０．４０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．８１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、一晩撹拌し、その後、水（１００ＭＬ）で希釈し、そしてクロロホルム（１００ＭＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下除去した。５０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出する、シリカゲル６０でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．４０ｇの回収された原料と共に、標題化合物を白色固体（１．００ｇ、５０％）として得た；ｍ．ｐ．１４３−１５５℃；
【化５４】
0004548866.tif 000055
元素分析：Ｃ19Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓｉ．０．４０ Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，５２．０３；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．３９；Ｃｌ，１６．１６．実測値：Ｃ，５２．２０：Ｈ，６．５７；Ｎ，６．３９：Ｃｌ，１６．０２。
ｂ）（３Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−１−（３，６−ジヒドロ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２０ＭＬの無水メチレンクロリド中の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（この実施例のａ項、１．５１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１．５０ＭＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．４２ＭＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１０分間撹拌し、その後氷水（５０ＭＬ）にあけ、そしてメチレンクロシド（２ｘ５０ＭＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムと食塩水（各々５０ＭＬ）で順次洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過しそして溶媒を減圧下除去して、白色発泡体として粗メシレート（１．８３ｇ）を得た。このものを、トルエン（２５ＭＬ）に溶解し、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４０ＭＬ、８．９５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ＭＬ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ＭＬ）次いで食塩水（５０ＭＬ）で洗浄した。有機抽出物をフラッシュシリカゲルのプラグを通して吸引濾過し、追加の酢酸エチル（５０ＭＬ）で洗浄し、そして減圧下に溶媒を蒸発させて、１．３７ｇ（９４％）の標題化合物を黄褐色油状体として得た。；
【化５５】
0004548866.tif 000056
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
３０ＭＬのアセトン-水（８：１）中のオレフィン（この実施例のｂ項、１．３０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．４２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、次いで四酸化オスミウム（０．６０ＭＬの２．５％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液）を加えた。反応物を２４時間撹拌し、その後追加の０．６ＭＬの四酸化オスミウム溶液で処理し、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル６０でのクロマトグラフに付した。標題化合物は２％メタノールークロロホルムで溶出し、溶媒留去後に、白色固体として（１．１４ｇ、８１％）を得た。；ｍ．ｐ．１２８−１３０℃；
【化５６】
0004548866.tif 000057
元素分析：Ｃ19Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓｉ．１．０Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．０２；Ｃｌ，１５．２３．実測値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，６．５４；Ｎ，５．９８；Ｃｌ，１５．１３。
ｄ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＴＨＦ（１００ＭＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（この実施例のｃ項、１．０８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と１ＮＨＣｌ（３ＭＬ）の溶液を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカゲル６０でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物は１０％メタノール-クロロホルムで溶出し、溶媒留去後に、白色結晶性固体として０．７０４ｇ（８８％）を得た。；ｍ．ｐ．１６０−１６２℃；
【化５７】
0004548866.tif 000058
元素分析：Ｃ13Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4。１．５Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，４３．３５；Ｈ，４．７６；Ｎ，７．７８；Ｃｌ，１９．６９。
実測値：Ｃ，４３．６３；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．５３；Ｃｌ，１９．９４。
ｅ）  （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
無水ピリジン（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（この実施例のｄ項、０．６００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水酢酸（２．００ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を、トルエンと共沸留去しながら、減圧下に粘性油状体へ濃縮した。エタノール（約５ｍＬ）を加え（外部から氷で冷やしながら）、そして混合物を、酢酸臭がなくなるまで、再び、トルエン（２ｘ）で共沸留去した。油状体をクロロホルム（５００ｍＬ）に再溶解し、０．１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、その後、クロロホルムで洗浄しながら、フラッシュシリカゲル６０のプラグ（３ｘ４ｃｍ）を通して吸引濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させると、灰色がかった白色発泡体（０．８６７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）が得られ、このものを無水テトラヒドロフラン（アルドリッチ、Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ、１５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら窒素下に加熱還流し、次いでＮ−ブロモコハク酸イミド（アルドリッチ、０．６７０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。還流１０分後、１０％メタノール-クロロホルムで展開したシリカゲルプレートでのＴＬＣは、反応が完了したことを示した。黄色溶液を室温まで冷却し、クロロホルム（２００ＭＬ）で希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｘ５０ＭＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして減圧下濃縮した。粗残留物をシリカゲル６０でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２％メタノール-クロロホルムで溶出すると、溶媒留去後に黄色発泡体が得られた。エタノール-水中で微粉末化し、濾過すると、標題化合物を白色結晶性固体（０．９８ｇ、８３％）として得た。；ｍ．ｐ．１９６−１９９℃；
【化５８】
0004548866.tif 000059
元素分析：Ｃ19Ｈ19ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ7：計算値：Ｃ，４２．４０；Ｈ，３．５６；Ｎ，５．２１；Ｃｌとしての全ハロゲン，１３．１８．実測値：Ｃ，４２．５８；Ｈ，３．６４；Ｎ，５．１６；Ｃ１としての全ハロゲン，１３．２２。
ｆ）  （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（この実施例のｅ項、０．８１０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、１：１のメタノール-エタノール（１００ＭＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．１６３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）溶液で処理した。室温で０．５時間後、ＴＬＣ分析は単一の新たなスポットを示した（シリカゲル、１０％メタノール-クロロホルム）。その後、氷酢酸でｐＨを５に調整し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留した固体を、固体が自由に流動するまで、水中でスラーリー化し、その後吸引濾過し、そして減圧下に一晩乾燥して、標題化合物を白色固体（０．５１０ｇ、８１％）として得た：ｍ．ｐ．２０７−２０９℃；［α］２０Ｄ−１６２°（ｃ０．２６，ＥｔＯＨ）：
【化５９】
0004548866.tif 000060
元素分析：Ｃ13Ｈ13ＢｒＣ12Ｎ2Ｏ4：計算値：Ｃ，３７．８９；Ｈ，３．１８；Ｎ，６．８０；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．２０．実測値：Ｃ，３８．０８；Ｈ，３．２；Ｎ，６．８６；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．１５。
参考例４１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
無水エタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（参考例４０、ｅ項、０．３００ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（アルドリッチ、２．５０ＭＬ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で２４時間還流した。１Ｎの水酸化ナトリウム（０．７３ｍＬ）を加え、そして反応混合物を減圧下で濃縮した。残留した固体をシリカゲル６０でのクロマトグラフに付した。標題化合物が、１０％メタノール−クロロホルムで溶出し、溶媒留去後に白色発泡体（０．１００ｇ、３４％）として得られた；ｍ．ｐ．２４４℃（分解）；［α］２０Ｄ＋６．４（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）；
【化６０】
0004548866.tif 000061
元素分析：Ｃ16Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4．３．０Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，４３．１０；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．４２；Ｃｌ，１５．９０．実測値：Ｃ，４３．２７；Ｈ，５．５６；Ｎ，９．３７；Ｃｌ，１５．６４。
参考例４２
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｌ−グルコース由来の２Ｓ，４−α−Ｓ，７Ｓ，８−α−Ｒ−パーヒドロ−７−ヒドロキシ−２−フェニルピラノ（３，２−Ｄ）１，３）ジオキシン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，８１４７とその中に記載の参考文献）から出発して、標題化合物を参考例４０に記述した対掌体と同様の方法で製造した；ｍ．ｐ．２０７−２０８℃；［α］２０Ｄ＋１７５°（ｃ０．２５，ＥｔＯＨ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）データは対掌体のそれと同一であった。
元素分析：Ｃ13Ｈ13ＢｒＣI2Ｎ2Ｏ4：計算値：Ｃ，３７．８９；Ｈ，３．１８；Ｎ，６．８０；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．２０．実測値：Ｃ，３８．１７；Ｈ，３．２４；Ｎ，６．７６；Ｃｌとしての全ハロゲン，１７．１３。
参考例４３
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標題化合物はエナンチオマー（参考例４１）と同様にＬ−グルコース−誘導２Ｓ，４−α−Ｓ，７Ｓ，８−α−Ｒ−ペルヒドロ−７−ヒドロキシ−２−フェニルピラノ（３，２−Ｄ）１，３）ダイオキシン（（Ｔｅｔｒａｄｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６、８１４７およびその引例）から得た：融点１６４℃；［α］２０Ｄ−８．４（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００Ｍｈｚ）参考例４１に記載したものと同一。
Ｃ16Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の分析計算値。０．６０Ｈ2Ｏ：Ｃ、４８．１６；Ｈ、５．１０、Ｎ、１０．５３、Ｃｌ、１７．７７。実測値：Ｃ、４８．１８；Ｈ、５．０５、Ｎ、１０．３８、Ｃｌ、１７．６５。
参考例４４
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
イソプロピルアミン（１０ｍｌ）における（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンジミダゾール（参考例４２、０．３２８ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の溶液を密封管中で一晩で１００℃に加熱した。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．８０ｍｌ）を添加し反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル６０のクロマトグラフィーで精製した。溶剤（０．１５ｇ、５１％）の蒸発後、白色の泡である２〜１０％のメタノール−クロロホルムで標題化合物を溶出した：融点１２２℃；［α］２０Ｄ−２３．６（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）；
【化６１】
0004548866.tif 000062
Ｃ16Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏの分析計算値。０．３０Ｈ2Ｏ．０．２０ＥｔＯＨ：Ｃ、４８．８２；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．１７；Ｃｌ、１７．１６。実測値：Ｃ、４８．８４；Ｈ、５．６９、Ｎ、１０．０８；Ｃｌ、１７．０７。
参考例５３
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（４−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＴｏｗｎｓｅｎｄおよびＤｒａｃｈ（米国特許５、２４８、６７２）の方法によって調製可能な２−ブロモ−５，６−ジクロロ−ベンゾイミダゾール（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌｅｓ）を１，２−ジクロロエタン（アルドリッチ、シュアシール、３５ｍｌ）に添加した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２３ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌｅｓ、１当量）を添加し反応物を３０分間９０℃の油浴で加熱還流した。Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８２、１０２、２９８〜３０１）の方法により調製可能な４−デオキシ−１−メトキシ−２，３−ジアセチル−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシド（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌｅｓ）をトルエン中で沸騰させて水を除去した。過剰のトルエンを減圧で留去し残渣を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解した。炭水化物溶液を反応物に添加しトリメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（０．５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌｅｓ、１．２当量）にした。反応物を１８時間加熱した。氷水（１００ｍｌ）を添加した。有機層を集めて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄しブラインを添加した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、溶剤を減圧で除去した。２．５×１０ｃｍのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで生成物を精製しクロロホルム／メタノール（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出した。画分を含む生成物を合わせ溶媒を減圧で留去した。６５％の収率の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（４−デオキシ−２，３−ジアセチル−β−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。ＭＳ（ＧＣ−Ｃｌ＋）：ｍ／ｚ、４６５、Ｍ＋Ｈ+。ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中（１／１、ｖ／ｖ、１６ｍｌ）Ｎａ2ＣＯ3（０．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅｓ、４当量）で室温で１時間ジアセチル化合物の一部分（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅｓ）を処理した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルの４×６．５ｃｍのカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。ＭＳ（ＧＣ−Ｃｌ＋）：ｍ／ｚ、３８１、Ｍ＋Ｈ+。
【化６２】
0004548866.tif 000063
参考例５４
１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−リキソピラノシル−２，５，６−トリクロロベンゾイミダゾール
攪拌器を備えた三首１００ｍｌの丸い底のフラスコに２，５，６−トリクロロベンゾイミダゾール（ＰＣＴ明細書ＷＯ９２／０７８６７に記載された方法によって調製してよい、３５４ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を装填しシステムを排気しアルゴンを逆流させた。乾燥したアセトニトリル（４０ｍｌ）をこの懸濁液に添加し次にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した溶液に１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−リキソピラノシド（Ｍ．Ｆｕｅｒｔｅｓ、Ｊ．Ｔ．ＷｉｔｋｏｗｓｋｉおよびＲ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、（１９７５）、２３７２〜２３７７頁、４８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した直後トリメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（４６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を気密注射器で添加した。反応を室温で１８時間継続させた。溶剤を減圧で蒸発させて得た黄色い油にカラムクロマトグラフィーを行った（シリカ、４０×２００ｍｍ、ジクロロメタン中の２％メタノール）。適当な画分を合わせて３０３ｍｇ（４２．７％）の標題化合物を白色の泡として得た。
【化６３】
0004548866.tif 000064
参考例５５
１−（α−Ｌ−リキソピラノシル）−２，５，６−トリクロロベンゾイミダゾール
１００ｍｌの丸い底のフラスコに１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−リキソピラノシル）−２，５，６−トリクロロベンゾイミダゾール（３０３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を装填してこれを５０ｍｌのエタノールと水との等分子混合物に溶解した。攪拌した溶液に無水炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を酢酸で中和し溶剤を減圧で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルに溶解しこれを水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液（各１×５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ溶剤を減圧で蒸発させ、真空乾燥で２０５ｍｇ（８９．１％）の標題化合物を白色の泡として得た。融点１８４〜１８４．５℃。
【化６４】
0004548866.tif 000065
Ｃの分析計算値、４０．７６；Ｈ、３．１４；Ｎ、７．９２。実測値：Ｃ、４０．７８；Ｈ、３．２８；Ｎ、７．７５。
参考例５６
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３’−デオキシ−３’−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ａ．２，４−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−アンヒドロ−３−デオキシ−３−Ｃ−ヒドロキシメチル−α−Ｄ−リボピラノース
３−デオキシ−３−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（２．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌｅｓ）はＡｃｔｏｎ、Ｇｏｅｒｎｅｒ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７９）、２２（５）、５１８〜２５）の方法により調製可能であるが、ジオキサン（７５ｍｌ）および０．１ＮＨＣｌ（７５ｍｌ）に溶解し８０℃の油浴で一晩加熱した。反応物のｐＨを０．１ＮＮａＯＨで非常に注意深く５に調節した。水のほとんどは減圧で蒸発により除去した。エタノールを添加し減圧（３Ｘ）で蒸発させ残留水を除去した。トルエンを添加し蒸発させた（３Ｘ）。残渣を乾燥ピリジン（５０ｍｌ、無水、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）に溶解し無水酢酸（１０．４ｍｌ、１００ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。メタノールを添加し溶剤を減圧で留去した。トルエン（５０ｍｌ）を添加し減圧で（５Ｘ）留去させ残留ピリジン、無水酢酸、および酢酸を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（７：３、ｖ／ｖ）で溶出したシリカゲルの４×１５ｃｍのカラムクロマトグラフィーにより生成物を隔離した。ＭＳ（ＧＣ−Ｃｌ＋）：ｍ／ｚ、３５０、Ｍ＋ＮＨ４+。
【化６５】
0004548866.tif 000066
ｂ．１，２，４−トリアセチル−３−デオキシ−３−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−リボピラノース
２，４−ジ−Ｏ−アセチル−１，６−アンヒドロ−３−デオキシ−３−Ｃ−ヒドロキシメチル−α−Ｄ−リボピラノース（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌｅｓ）を無水酢酸（７．５ｍｌ）および酢酸（１９．５ｍｌ）に溶解した。濃縮硫酸（１．３ｍｌ）を添加し反応物を室温で一晩攪拌した。ＧＣ−ＭＳは二つの主生成物の生成を約１：１の比率で二つの重要でない生成物に沿って示した。氷（５０ｇ）を反応物に添加した。生成物をエーテル（２Ｘ）で抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で留去した。トルエンを残渣に添加し減圧（３Ｘ）で蒸発させて残留水を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（７：３、ｖ／ｖ）で溶出したシリカゲルの４×１５ｃｍのカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物、１，２，４−トリアセチル−３−デオキシ−３−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−リボピラノースをアノマーの混合物として第二生成物に沿って隔離した。混合物は、それ以上の精製を行うことなく次の段階で使用した。
ｃ．２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３’−デオキシ−３’−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＴｏｗｎｓｅｎｄおよびＤｒａｃｈ（米国特許５、２４８、６７２）の方法により調製可能な２−ブロモ−５，６−ジクロロ−ベンゾイミダゾール（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ）を１，２−ジクロロエタン（アルドリッチ、シュアシール、２０ｍｌ）に添加した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１９ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌｅｓ、１当量）を添加し反応物を３０分間９５℃の油浴で加熱還流した。１，２，４−トリアセチル−３−デオキシ−３−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−リボピラノース（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ、１当量）をトルエン中沸騰させて水を除去した。過剰のトルエンを減圧で留去し残渣を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解した。炭水化物溶液を反応物に添加し次にトリメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（０．３６５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌｅｓ、１．２当量）を添加した。５０分間８５℃の油浴で反応物を加熱した。反応物を室温まで冷却し氷水（１００ｍｌ）を添加した。有機層を集めて飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、且つ溶剤を減圧で留去した。クロロホルム／メタノール（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出したシリカゲルの４×１５ｃｍのカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。画分を含む生成物を合わせて溶剤を減圧で留去した。
最終生成物はアセチル基を分離することによって隔離した。１５ｍｌエタノール／水（１：１、ｖ／ｖ）にアセチル化生成物を溶解しＮａ2ＣＯ3（１．２ｇ）を添加し反応物を室温で一晩攪拌した。１ＮＨＣｌの添加で反応物を中和させた後、飽和ＮａＣｌ（１容量）で希釈した。酢酸エチル（２Ｘ）で生成物を抽出した。溶剤を減圧で除去した後、クロロホルム／メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出したシリカゲルの４×６ｃｍのカラムクロマトグラフィーで生成物を隔離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ、４１１、Ｍ＋Ｈ+。１−Ｂｒ、２−Ｃｌパターンを認めた。
【化６６】
0004548866.tif 000067
参考例５７
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ａ．１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−キシロピラノース
Ｌ−キシロース（１１．４８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）をピリジン（アルドリッチ、２５０ｍｌ）と組み合わせて５０ｍｌの容量まで濃縮した。溶液を氷浴で冷却し、無水酢酸（アルドリッチ、３０ｍｌ、３２１ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。４時間後、反応物を室温まで加温して一晩攪拌した。エタノール（１００ｍｌ）を添加して反応物を１時間攪拌した。反応物を５０ｍｌまで濃縮し、２００ｍｌエタノールで希釈し蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配した。水、７％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で酢酸エチルを順次洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。残渣を冷却し生じた固体をイソプロパノールから再晶出化し１３．９９ｇ（４４．０ｍｍｏｌ、５７％収率）の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−キシロピラノースを得た。
【化６７】
0004548866.tif 000068
ｂ．２−ブロモ／５，６−ジュクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一般的手順IIIに記載されているように、２−ブロモ−５，６−ジクロロベンゾイミダゾール（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、１．０ｍｌ、４．ｌｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（アルドリッチシユアシール、２５ｍｌ）を組み合わせて窒素下０．５時間還流させた。溶液を５０℃まで冷却しトリメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（アルドリッチ、０．８ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。すぐに、１．４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）固体１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−キシロピラノースを添加した。溶液を窒素下還流させながら０．２５時間攪拌し、７％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム（無水）で有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロロホルムおよびヘキサンから粗残渣を晶出し１．１１ｇ（５６％の収率）の２−ブロモ５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【化６８】
0004548866.tif 000069
ｃ．２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順VIの変形例において０．６４ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムで５ｍｌの水中、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｌ−キシロピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．８１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を脱保護した。周囲温度で一晩攪拌した後、一般的手順VIに記載されているように混台物を処理して１−クロロブタン、酢酸エチルおよびヘキサンから粗生成物を再晶出し０．２１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ、３４％収率）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、融点１６４〜１６５℃を得た。
【化６９】
0004548866.tif 000070
参考例５８
５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの絶対エタノールに溶解し、５ｍｌのイソプロピルアミン（Ｆｌｕｋａ、Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ、ＮＹ）で処理し、ガラス圧力管（Ａｃｅ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）で加熱し磁気攪拌棒で攪拌した。ねじ込キャップで管を密閉し８５℃の油浴で４０時間加熱した。この時、ＴＬＣは出発材料の完全な変換を示し回転蒸発器で溶剤を除去した。クロロホルム中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルパッドで濾過することによって生成物残渣を精製し５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−ベータ−Ｌ−キシロピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。
【化７０】
0004548866.tif 000071
参考例５９
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−ベータ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順IIIに記載されているように、２−ブロモ−５，６−ジクロロベンゾイミダゾール（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、０．５３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（アルドリッチ シュアシール、２０ｍｌ）を組み合わせて窒素下０．２５時間還流した。溶液を５０℃に冷却しトリメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（アルドリッチ、０．４２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。直ちに、０．５１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の固体状１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノースを（Ｒ．ＡｌｌｅｒｔｏｎおよびＷ．Ｇ．ＯｖｅｒｅｎｄによりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１、１４８０〜１４８４頁に作成および記載されているように）添加した。窒素下５０℃で０．５時間、溶液を攪拌し７％の重炭酸ナトリウム水溶液に注入しジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム（無水）で有機層を乾燥し、濾過し蒸発させた。０．１％〜１％の段階勾配のメタノールでジクロロメタン中で溶出するシリカゲルカラム上で粗残渣を精製して０．４７ｇ（１．０ｍｍｏｌ、５２％収率）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た、
【化７１】
0004548866.tif 000072
参考例６０
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順VIの変形例において０．１２ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムで１ｍｌの水中、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのエタノール溶液（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を脱保護した。周囲温度で一晩攪拌した後、一般的手順・に記載されているように混合物を処理した。酢酸エチル中で粗生成物を摩砕して０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ、６５％収率）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【化７２】
0004548866.tif 000073
参考例６１
５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−（２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０９８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４ｍｌの絶対エタノールに溶解し、２ｍｌのイソプロピルアミン（Ｆｌｕｋａ、Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ、ＮＹ）で処理し、ガラス圧力管（Ａｃｅ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）で加熱し磁気攪拌棒で攪拌した。ねじ込キャップで管を密閉し８５℃の油浴で２４時間加熱した。この時、ＴＬＣは出発材料の完全な変換を示し回転蒸発器で溶剤を除去した。ジクロロメタン中、残渣を摩砕して０．０６２ｇ（０．１７ｍｍｏｌ、８２％収率）の５，６−ジクロロ−Ｎ−１（１−メチルエチル）−１−（２−デオキシ−アルファ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンを得た。
【化７３】
0004548866.tif 000074
参考例６２
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２−セオキシ−ベータ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順VIの変形例において０．０７７ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムで１ｍｌの水中、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−ベータ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのエタノール溶液（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を脱保護した。周囲温度で一晩攪拌した後、一般的手順VIに記載されているように混合物を処理した。ジクロロメタンおよびヘキサン中で粗生成物を摩砕して０．０６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ、５６％収率）の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（２−デオキシ−ベータ−Ｄ−エリトロ−ペントピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【化７４】
0004548866.tif 000075
実施例６３
２−ブロモ−５−クロロ−６−メチルチオ−１−ベータ−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよおび２−ブロモ−６−クロロ−５−メチルチオ−１−ベータ−Ｄ−ピボピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ａ．４−クロロ−２−ニトロ−５−メチルチオアニリン
８０ｍｌのジメチルホルムアミドにメタンチオール酸ナトリウム（４．０６ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を懸濁させた。４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を少しずつ添加した。追加のメタンチオール酸ナトリウム（４．３８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を数時間かけて添加し出発材料を消費した。反応混合物を水中（４００ｍｌ）に注入し得られた沈殿物を濾過して集め乾燥することにより９．０５ｇ（４１．４ｍｍｏｌ、８６％収率）の標題化合物を得た。
【化７５】
0004548866.tif 000076
ｂ．３−クロロ−４−メチルチオ−１，２−フェニレンジアミン
２００ｍｌのエタノールおよび８０ｍｌの水中１時間９．０５ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−ニトロ−５−メチルチオアニリンと２８．８２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のハイドロサルファイトとの混合物を還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈しジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。減圧で溶剤を除去し７．５８ｇ（４０．２ｍｍｏｌ、９７％収率）の標題化合物を得た。
【化７６】
0004548866.tif 000077
ｃ．５−クロロ−６−メチルチオベンゾイミダゾール
トリエチルオルトホルメート（６．６ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）および三弗化酢酸（０．５１ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ）で７５ｍｌのエタノール中の３−クロロ−４−メチルチオ−１，２−フェニレンジアミン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。０．２５時間攪拌した後、反応混合物を減圧で濃縮した。ジクロロメタン、酢酸エチルおよびヘキサンから残渣を晶出し第一収量で２．１９ｇ、第二収量で１．５４ｇの標題化合物を得た。全収量は３．７３ｇ（１８．８ｍｍｏｌ、７１％収率）であった。
【化７７】
0004548866.tif 000078
ｄ．５−クロロ−６−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフィラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび６−クロロ−５−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフィラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順IIIに記載されているように、５−クロロ−６−メチルチオベンゾイミダゾール（３．７３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（アルドリッチ、４．９ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（アルドリッチ シュアシール、１００ｍｌ）を組み合わせて窒素下０．２５時間還流した。溶液を４０℃に冷却しトリメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（アルドリッチ、４．０ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。直ちに、２．１７ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の固体状１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノースを添加した。窒素下で３時間、溶液を還流させながら攪拌し７％の重炭酸ナトリウム水溶液に注入しジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム（無水）で有機層を乾燥し、濾過し蒸発させた。ジクロロメタンで溶出する二つの連続したシリカゲルカラムにより０〜５０％のアセトンの段階勾配で残渣を精製して０．３６ｇ（０．８ｍｍｏｌ、４％収率）の標題化合物を位置異性混合物（〜１．７：１）として得た。
【化７８】
0004548866.tif 000079
ｅ．２−ブロモ−５−クロロ−６−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏアセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび２−ブロモ−６−クロロ−５−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順IVに従って位置異性体としての５−クロロ−６−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび６−クロロ−５−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、３０ｍｌのテトラヒドロフラン（アルドリッチ シュアシール、ミルウォーキー）、および２時間かけて添加した合計１．６８ｇ（９．４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシニミドを用いて標題化合物を調製した。ジクロロメタンで且つ０〜０．５％のメタノールからの段階勾配でシリガゲルカラム上で一般的手順IVにより仕上げた生成物を精製した。これにより０．１８ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の標題化合物を位置異性体混合物として得た。位置異性体混合物は、９０％の二酸化炭素および１０％のメタノールの移動相および２．０ｍｌ／ｍｉｎの流量で溶出する半調製のキラルセルＯＤロット番号Ｓ０１７ＯＤ００ＣＪ−ＨＣ００１上でさらに３０００ｐｓｉの圧力、４０℃の温度および２５４ｎｍの信号検出でＳＦＣにより分離した。２−ブロモ−５−クロロ−６−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが最初に溶出し（ＲＴ＝５．７８分）溶剤の蒸発後０．０４７ｇを得た。
【化７９】
0004548866.tif 000080
２−ブロモ−６−クロロ−５−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールがキラルカラムから最後に溶出し（ＲＴ＝７．２２分）溶剤の蒸発後０．０５７ｇを得た。
【化８０】
0004548866.tif 000081
ｆ．２−ブロモ−５−クロロ−６−メチルチオ−１−ベータ−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順VIの変形例において０．０３６ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムで０．５ｍｌの水中、２−ブロモ−５−クロロ−６−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのエタノール溶液（０．０４７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を脱保護した。周囲温度で１時間攪拌した後、一般的手順VIに記載されているように混合物を処理した。減圧で生成物を一晩乾燥して２−ブロモ−５−クロロ−６−メチルチオ−１−ベータ−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
【化８１】
0004548866.tif 000082
ｇ．２−ブロモ−６−クロロ−５−メチルチオ−１−ベータ−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順VIの変形例において０．０４４ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムで０．５ｍｌの水中、２−ブロモ−６−クロロ−５−メチルチオ−１−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボピラノシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのエタノール溶液（０．０５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を脱保護した。周囲温度で１．５時間攪拌した後、一般的手順VIに記載されているように混合物を処理した。減圧で生成物を一晩乾燥して２−ブロモ−６−クロロ−５−メチルチオ−１−ベータ−Ｄ−リボピラノシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０４２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
【化８２】
0004548866.tif 000083
参考例６４〜６８
【化８３】
0004548866.tif 000084
一般的化学手順：融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置で決定し訂正していない。シリカゲル、ＳｉｌｉｃＡＲ４０〜６３ミクロン２３０〜４００メッシュ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）をカラムクロマトグラフィーに使用した。予め筋をつけたＳｉｌｉｃＡＲ７ＧＦ板に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）。以下の溶剤システムにおいてＴＬＣ板を現像した：システム１（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ）、システム２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ）、システム３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｖ／ｖ）、システム４（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｖ／ｖ）。紫外線（２５４ｎｍ）の照射および／または１０％のメタノール硫酸で処置後、熱板上で炭化することによって化合物を可視化した。特に記載がないかぎり、蒸発は減圧下で（水アスピレーター）５０℃を越えない浴温で行われた。Ｂｒｕｋｅｒ３００および５００ＭＨｚ計器のいずれかにＮＭＲスペクトルを記録した。化学的移行は溶剤ＤＭＳＯ−ｄ6に含まれる残留ＤＭＳＯ−ｄ5（ｄ２．５０ｐｐｍ）の化学的移行に対してｄ値（ｐｐｍ）で表す。報告されているＮＭＲ帰属はすべて等核減結合実験によって得た。特にことわらない限り、材料はすべて業者から入手した。
参考例６４
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リキソピラノース（１）：
室温でピリジン（９０ｍＬ）においてＤ−リキソースの攪拌溶液（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）に無水酢酸（２３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注入しジクロロメタン（１×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濾過物を減圧下で濃縮した。トルエン（３×１０ｍＬ）で数回、共蒸発した後、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）の溶液を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（５×１５ｃｍ）を残渣に行った。画分７は乾燥結晶化した１［Ｒf（システム１）：０．４０］の純粋なａアノマーを１．６ｇ（１７％）含有し、画分８〜４０は同様に乾燥結晶化した１［Ｒf（システム１）：０．４０（大）および０．３５（小）］のアノマー混合物を６．８ｇ（７１％）含有した。純粋なａアノマーの特徴：
融点：９６〜９８℃；
【化８４】
0004548866.tif 000085
分析（Ｃ13Ｈ18Ｏ9）Ｃ，Ｈ。
アノマー混合物の特徴：融点：８７〜８９℃。
参考例６５
２，５，６−トリクロロ−１−（ａ−Ｄ−リキソピラノシル）ベンゾイミダゾール（４）：
２，５，６−トリクロロベンゾイミダゾール（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に懸濁し混合物を５５℃で攪拌した。ＢＳＡ（４．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間反応混合物を攪拌した。アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（３．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）における化合物１（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を透明溶液に添加し、５５℃でさらに１８時間混合物を攪拌した。ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）の飽和水溶液を添加し混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィーを行った［５×１５ｃｍ、溶出液：ジクロロメタンにおけるメタノール（０〜１％）の勾配］。化合物（４．９ｇ）は画分９〜４８［Ｒf（システム１）：０．１６］から隔離したが、エタノールと水との溶液（９：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）に溶解し炭酸ナトリウム（６．５ｇ、６１ｍｍｏｌ）を次に添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次に酢酸（３ｍＬ）を添加し混合物を蒸発乾燥させた。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に添加した。有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し蒸発乾燥させた。溶解が完了するまで沸騰ジクロロメタン（５０ｍＬ）において残渣を懸濁しメタノールを添加した。化合物４がこの溶液から晶出した（２．４７ｇ、４４％）。
Ｒf（システム３）：０．２４；融点：１７０〜１７２℃（分解）；
【化８５】
0004548866.tif 000086
分析（Ｃ12Ｈ11Ｃｌ3Ｎ2Ｏ4１／４Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
参考例６６
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−（ａ−Ｄ−リキソピラノシル）ベンゾイミダゾール（５）：
２−ブロモ−５，６−ジクロロベンゾイミダゾール（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に懸濁し混合物を３５℃で攪拌した。ＢＳＡ（１．４６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間反応混合物を攪拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）における化合物１（１．５２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を透明溶液に添加し、３５℃でさらに１７時間混合物を攪拌した。ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）の飽和水溶液を添加し混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った［３×１５ｃｍ、溶出液：クロロホルムにおけるメタノール（０〜１％）の勾配］。化合物（１．１５ｇ）は、画分８〜２１［Ｒf（システム１）：０．１８］から隔離したが、エタノールと水との溶液（９：１、ｖ／ｖ、４６ｍＬ）に溶解し炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７時間攪拌し、次に酢酸（１ｍＬ）を添加し混合物を蒸発乾燥させた。水（３０ｍＬ）を残渣に添加し得られた沈殿物をさらに水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次に沸騰ジクロロメタンに懸濁した。固体の溶解が完了するまでメタノールを添加した。５がこの溶液（２２０ｍｇ、２６％）、さらに水溶液層（１５０ｍｇ、１８％）から晶出した。両バッチとも同じＮＭＲを有した。水に析出した５の特徴。
Ｒf（システム３）：０．２５；融点１６９〜１７１℃（分解）；
【化８６】
0004548866.tif 000087
分析（Ｃ12Ｈ11ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ4Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
参考例６７
５，６−ジクロロ−２−イソプロピルアミノ−１−（ａ−Ｄ−リキソピラノシル）ベンゾイミダゾール（６）
化合物４（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解した。イソプロピルアミン（５．５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、フラスコを密閉し反応混合物を６０℃で２日間攪拌した。混合物をデカントし蒸発乾燥させた。蒸発からの残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した後水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下でろ液を蒸発させた。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った［２×１５ｃｍ、溶出液：ジクロロメタンにおけるメタノール（５〜８％）の勾配］。主要スポット［Ｒf（システム３）：０．２４］を含む画分を蒸発させ得られた固体を沸騰クロロホルムに懸濁した。固体の溶解が完了するまでメタノールを添加した。化合物６がこの溶液（２６０ｍｇ、８１％）から晶出した。クロロホルムの損失がないように６を得るためあらゆる努力を行った。
Ｒf（システム３）：０．２４；融点２１４〜２１８℃（分解）；
【化８７】
0004548866.tif 000088
分析（Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4１／１０ＣＨＣｌ3）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
参考例６８
２−シクロヘプチルアミノ−５，６−ジクロロ−１−（ａ−Ｄ−リキソピラノシル）ベンゾイミダゾール（７）
化合物４（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。シクロヘプチルアミン（３．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密閉し反応混合物を６０℃で２日間攪拌した。混合物をデカントし６５℃高真空下で蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化シクロヘプチルアンモニウムの結晶を濾過により除去した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下でろ液を蒸発させた。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った［２×１５ｃｍ、溶出液：ジクロロメタンにおけるメタノール（０〜６％）の勾配］。主要スポット［Ｒf（システム３）：０．３０］を含む画分を蒸発させ得られた固体を沸騰ジクロロメタンに懸濁した。固体の溶解が完了するまでメタノールを添加した。化合物７がこの溶液（１５０ｍｇ、６１％）から晶出した。
Ｒf（システム３）：０．３０；融点１６０〜１６５℃（分解）；
【化８８】
0004548866.tif 000089
分析（Ｃ19Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例６９
ヒト唾液腺ウイルス定量
９６の空所プレートにおいて人肺の胚細胞（ＭＲＣ５細胞）の単層にＨＣＭＶ菌株ＡＤ１６９を成長させた。１細胞につき約０．０１の感染ウイルス粒子の割合で細胞が感染した後、６の異なる濃度で、各濃度につき３の選択された空所にテストする化合物を添加した。化合物の細胞障害を評価するために感染していない細胞の単層を含む空所に同じ濃度の化合物も添加した。プレートは５日間培養し、顕微鏡検査から最低の細胞障害用量を椎定した。Ｇａｄｌｅｒ（抗菌剤化学療法１９８３年、２４巻、３７０〜３７４頁）の方法と同様、点染法および量的な特定ＤＮＡハイブリッド形成により各空所におけるＨＣＭＶ ＤＮＡの測定値から抗ウイルス効果のＩＣ５０を椎定した。
参考例／実施例        ＨＣＭＶ
ＩＣ５０
１            １．０μＭ
２            ０．７μＭ
３            ２２μＭ
１３          ６μＭ
２４          ０．９μＭ
実施例７０
Ｂ型肝炎ウイルス定量
Ｊａｎｓｅｎ、Ｒ．等の抗菌剤および化学療法、３７巻、３号、４４１〜４４７頁、１９９３年に記載されているようにＢ型肝炎ウイルスに対する化合物の作用を評価した。本発明による化合物の代表的なＩＣ50値は０．００１〜１０μＭの範囲であった。
実施例７１
錠剤製剤
以下の製剤A、BおよびCは、ポビドン溶液で成分を湿性造粒化し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮を行って調製した。
製剤A
0004548866.tif 000090
製剤B
0004548866.tif 000091
製剤C
0004548866.tif 000092
混合した成分を直接圧縮することによって、以下の製剤DおよびEを調製した。製剤Eに含まれるラクトースは直接圧縮タイプ（Dairy Crest-”Zeparox”）である。
製剤D
0004548866.tif 000093
製剤E
0004548866.tif 000094
製剤F（徐放製剤）
この製剤は、ポビドン溶液で成分を湿性造粒化し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮を行なって調製した。
0004548866.tif 000095
薬剤の徐放は約6〜8時間かけて起こり、12時間以降には徐放は終了している。
実施例７２
カプセル製剤
製剤A
上記参考例１の製剤Dの成分を混合し、２つの部分からなる硬性のゼラチンカプセルに充填することより、カプセル製剤を調製した。（以下の）製剤Bを同様の方法で調製した。
製剤B
0004548866.tif 000096
マクロゲル（Macrogel）4000B.Rを溶解し、その溶解物に有効成分を分散させ、2つの部分からなる硬性のゼラチンカプセルに充填することにより、製剤Cのカプセルを調製した。
製剤D
0004548866.tif 000097
レシチンおよび落花生油に有効成分を分散させ、その分散液を軟性で弾性のあるゼラチンカプセルに充填することにより、製剤Dのカプセルを調製した。
製剤E
0004548866.tif 000098
4kgのビタミンE TPGS（イーストマンケミカル社（Eastman Chemical Co.）から入手）を液化するまで50℃で熱した。液化したビタミンE TPGSに、50℃まで加熱した2.005kgのポリエチレングリコール400（PEG400）（低アルデヒド、10ppm未満、ユニオンカーバイド社またはダウケミカル社（Union Carbide or Dow Chemical Co.）から入手）を添加し、均一溶液を形成するまで混合した。得られた溶液を65℃まで加熱した。ビタミンE TPGSおよびPEG400の液化した溶液に有効成分1.5kgを溶解した。室温でプロピレングリコール0.395kgを添加し、均一溶液を形成するまで混合した。その溶液を28〜35℃まで冷却した。その後、溶液の脱気を行なった。その混合物を、好ましくは、28〜35℃において、揮発性物質を含まない化合物150mgに相当する充填重量を、サイズ12の長楕円形、白色不透明、軟性のゼラチンカプセルへカプセル充填機を用いてカプセル化した。水3〜6％の一定充填水分量および7〜10ニュートンのシェル硬度になるまでカプセルシェルを乾燥し、適当な容器に収めた。
製剤F（徐放カプセル）
押し出し機を使用して、成分a、bおよびcを押出加工し、次いで、押出物の球顆状化と乾燥を行うことによって、次の徐放カプセルを調製した。その後、その乾燥したペレットを徐放膜（release-controlling membrane）（d）で被覆し、ツーピースの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
0004548866.tif 000099
実施例７３
注射用製剤
製剤A
0004548866.tif 000100
有効成分を多量の水（35〜40℃）に溶解し、pHの調整に適切な塩酸あるいは水酸化ナトリウムでpH4.0〜7.0の間に調整した。その混合物を水でボリュームアップし、滅菌の微細孔フィルター通して滅菌したl0mlのアンバーガラス瓶（型1）へ濾過し、滅菌した栓とオーバーシールで封じた。
製剤B
0004548866.tif 000101
製剤C
0004548866.tif 000102
グリコフロールに有効成分を溶解した。その後、ベンジルアルコールを加えて溶解し、さらに水を3ml添加した。滅菌した微細孔フィルター通してその混合物を濾過し、滅菌した3mlのアンバーガラス瓶（型１）へ入れて封じた。
実施例７４
シロップ剤
0004548866.tif 000103
グリセロールと多量の純水の混合物に有効成分を溶解した。その後、その溶液に安息香酸ナトリウム水溶液を添加し、次いで、ソルビトール溶液を加え、最後にフレーバーを添加した。純水でボリュームアップし、よく混合した。
実施例７５
坐剤
0004548866.tif 000104
蒸気ジャケット釜で、最高45℃でWitepsol H15の５分の１を溶融した。有効成分を200μmの篩にかけ、その溶融した基剤に加え、むらのない均一な分散になるまでカッティングヘッドを備えたシルバーソン（Silverson）を用いて混合した。
その混合物を45℃に維持し、剰余のWitepsol H15をその懸濁液に加え、均一の混合物になるように撹拌した。その懸濁液全体を250μmのステンレススチール篩に通し、撹拌を続けて45℃まで冷却した。38℃〜40℃の温度で、その混合物2.02gを適当な2mlのプラスチック型に充填した。その坐剤を室温まで冷却した。
実施例７６
腟坐剤
0004548866.tif 000105
上記の成分を直接混合した。