(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの痔核および／または肛門直腸病を直腸内および／または肛門直腸領域への投与によって治療するための医薬品の製造における、全組成物の１０重量％〜６０重量％の量のハマメリス水と、全組成物の０．５重量％〜３重量％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の１０重量％〜２０重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の９４重量％までの量の水からなる担体とを含有し、さらに痔核を治療するのに有効な１種またはそれ以上の他の薬剤を含有していてもよい、２０℃で２５，０００ｃｐｓ〜１５０，０００ｃｐｓの粘度を有する水性ゲル組成物の使用。
【請求項２】
ハマメリス水が全組成物の５０重量％の量で存在する請求項１記載の使用。
【請求項３】
組成物が塩酸フェニレフリン、硫酸エフェドリン、エピネフリンおよび塩酸エピネフリンから選択される血管収縮薬を含有し、さらに抗酸化剤を含有していてもよい請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
組成物が全組成物の０．３５％ｗ／ｗまでの量の塩酸フェニレフリンを含有し、抗酸化剤がクエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムからなる請求項３記載の使用。
【請求項５】
セルロース誘導体が以下のもの：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのうち１つまたはそれらの組合せである前記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
痔核の治療および／または肛門直腸病の治療における直腸内投与用の水性ゲル組成物であって、全組成物の１０重量％〜６０重量％の量のハマメリス水と、全組成物の０．５重量％〜３重量％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の１０重量％〜２０重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の９４重量％までの量の水からなる担体とを含有し、さらに局所コルチコステロイドを除いてかかる治療に有効な１種またはそれ以上の他の薬剤を含有していてもよい、２０℃で２５，０００ｃｐｓ〜１５０，０００ｃｐｓの粘度を有する水性ゲル組成物。
【請求項８】
ハマメリス水が全組成物の５０重量％の量で存在する請求項７記載の水性ゲル組成物。
【請求項９】
塩酸フェニレフリン、硫酸エフェドリン、エピネフリンおよび塩酸エピネフリンから選択される血管収縮薬を含有し、さらに抗酸化剤を含有していてもよい請求項７または請求項８記載の水性ゲル組成物。
【請求項１０】
全組成物の０．３５％ｗ／ｗまでの量の塩酸フェニレフリンと、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムからなる抗酸化剤とを含有する請求項９記載の水性ゲル組成物。
【請求項１１】
セルロース誘導体が以下のもの：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのうち１つまたはそれらの組合せである請求項７〜１０のいずれか１項記載の水性ゲル組成物。
【請求項１２】
セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである請求項７〜１１のいずれか１項記載の水性ゲル組成物。
【請求項１３】
痔核を治療するための組成物であって、全組成物の５０重量％までのハマメリス水；組成物の１０重量％〜２０重量％のプロピレングリコール；１重量％〜２．５重量％のヒドロキシエチルセルロース、および１００重量％とするのに適量の水からなる、２０℃で２５，０００ｃｐｓ〜１５０，０００ｃｐｓの粘度を有する水性ゲル組成物。
【請求項１４】
痔核を治療するための組成物であって、全組成物の５０重量％までのハマメリス水；組成物の１０重量％〜１８重量％のプロピレングリコール；１重量％〜３重量％のヒドロキシエチルセルロース、０．２重量％〜０．３重量％の量の塩酸フェニレフリン、および１００重量％とするのに適量の蒸留水からなる、２０℃で２５，０００ｃｐｓ〜１５０，０００ｃｐｓの粘度を有する水性ゲル組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、痔核用組成物に関し、ならびに、ゲル組成物を用いて痔核および／または肛門直腸病を治療する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、痔核および／または肛門直腸病を治療する際に直腸内投与するためのゲル組成物に関し、ならびに、該ゲル組成物を製造する方法に関する。
痔核は直腸の内側またはすぐ外側の粘膜において腫脹した静脈瘤である。それらは便秘で排便時に力むことによって起こり得る。過度の圧力が加わると直腸内膜のひだが垂れ下がり、その結果、静脈が圧迫されて刺激を受けることになる。
妊娠中の女性は腹部の静脈に圧力が加わるので特に痔核を患いやすい。他の原因としては、消化管の疾患がやがて肛門に感染する場合や、肝硬変によって血流が遮断され痔静脈に大きい圧力が加わり得る場合が挙げられる。
いったん形成すると、痔核は、便秘で力んだりしているうちに付加的な圧力を受けた場合や長時間座った状態でいることから生じる外圧によって、さらに悪化したり破裂し得る。破裂して出血することがたび重なると感染しやすくなり、炎症によって起こる腫脹がまた静脈を圧迫することによって痔核を悪化させ得る。
それゆえ、痔核の問題は、有効な処置を取らなければ、ますます悪化し得る。
痔核の治療方法としては、温浴に浸かって鎮静化したり、軟膏薬や座薬を適用したり、出血を抑え静脈瘤を除去するための手術を施すことが挙げられる。
痔核を治療するための数多くの従来技術の製剤はゲル形態で投与する可能性を示唆している。米国特許第4,518,583号は、グリセリン中におけるポリビニルピロリジンの粘性溶液を基剤として、尿素、過酸化水素または過酸化ベンゾイル、麻酔薬および賦形剤からなる組成物を記載している。米国特許第4,945,084号は、痔核用組成物にスクラルファートを添加することを教示し、サムエット（Ｓamuet）に基づくゲル製剤を例示している。湿潤剤や潤滑剤は存在しない。欧州特許公開第225,832号は、シリカ系ゲル化剤と過酸化処理を施した天然由来の植物油とを含有するゲル形態の組成物を記載している。米国特許第4,518,583号は、痔核および肛門直腸病の治療用として、過酸化物からなり、湿潤剤としてのグリセリン、緩和剤および潤滑剤を含有するゲル形態とすることができる組成物を教示している。
現在市販されている痔核用局所組成物は、身体の患部または罹患領域に直接適用するための軟膏薬または座薬のいずれかである。このような組成物は一般的には１種またはそれ以上の脂肪性、油性または油脂性の成分からなる担体を基剤としているが、かかる成分はこの組成物に潤滑性を付与するために使用され、それによって使用者はこの組成物を投与するのが容易になる。このような治療の目的は、使用者に対して特に排便前および排便中に様々な程度の症候軽減を提供することである。
担体として脂肪性、油脂性または油性の成分を基剤とする組成物の主な欠点の１つは、それらの使用に伴って衣服を汚したりしみをつけたりすることである。それに反して、水性組成物は衣服から除去するのが容易である。さらに、油脂性の組成物を手で患部に適用した場合、使用者はその手を充分にきれいに洗浄するのが困難である。さらなる欠点は、親水性薬剤は脂肪性、油性または油脂性の担体に不溶性または低溶解性であり、それゆえこのような組成物から薬剤が吸収されにくいことである。
痔核用担体は、衣服を汚したりしみをつけたりすることが少なく薬剤の生物学的利用度を向上させながら、良好な潤滑性を有する必要がある。
驚くべきことに、所定の範囲内で、ゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、湿潤剤としてのプロピレングリコール、および水を基剤とするゲルが、痔核患者に対して有効な症候軽減を与えるなど、優れた潤滑性および保水性を有することが判明した。このような水性ゲル基剤は、また、特にイオン性の有効成分に対して相溶性を有する。該ゲル基剤のさらなる利点は、油性、油脂性および脂肪性の成分を使用しておらず、水混和性であり、それゆえ明らかに衣服を汚したりしみをつけたりすることがないことである。また、使用者は手から容易に洗い流すことができる。ゲル化剤および湿潤剤の組合せは、また、肛門に適用した後に優れた保水性を付与し、それゆえ排便までの長期間および排便中の潤滑効果を与える。さらなる利点は、水分が多いので使用者に対する冷却効果および鎮静効果を有し、向上した症候軽減を与えることである。
第一の態様では、本発明は、痔核を治療するのに有効な１種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０．２重量％〜約１０重量％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水からなる担体とを含有する水性ゲル組成物の使用を提供する。
本発明は、また、痔核を患うヒトの痔核を治療する方法であって、かかる治療に有効な１種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０．２重量％〜約１０重量％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水からなる担体とを含有する水性ゲル組成物を直腸内および／または肛門直腸領域に投与することからなる治療方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、痔核の治療および／または肛門直腸病の治療における直腸内投与用の水性ゲル組成物であって、局所コルチコステロイドを除いてかかる治療に有効な１種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０．２重量％〜約１０重量％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水からなる担体とを含有する水性ゲル組成物を提供する。
最適な潤滑性および投薬性を与えるために、水に対するセルロース誘導体および湿潤剤の割合は、ゲルが２０℃で約２５，０００ｃｐｓ〜約１５０，０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド（Ｂrookfield）粘度計ＤＶＩＩ＋により１０ｒｐｍでスピンドルＳ９６を用いて測定）を有するようなものであることが好ましい。好ましくは、粘度は２０℃で４０，０００〜１００，０００ｃｐｓの範囲内である。
好ましい具体例では、ゲル製剤は全体の約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは約１重量％〜約４重量％、最も好ましくは約２重量％の水溶性セルロース誘導体を含有する。ゲル化剤として有用なセルロース誘導体の例は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースならびにそれらの組合せである。好ましいゲル化剤はヒドロキシエチルセルロースである。
プロピレングリコールを約１０重量％〜約３０重量％、好ましくは約１２重量％〜約１８重量％、最も好ましくは約１５重量％の量で含有する組成物もまた好ましい。
製剤中に存在する水は、使用中に冷却効果をもたらし、しかも、ゲルに良好な粘度を与えるために他の成分（特に、ゲル化剤）の量に対して調節することができる。粘度は、ゲルが移動し過ぎることなく、それゆえ肛門に適用した場合にはそこに保持されるように充分に高いが、ゲルがチューブまたは他のディスペンサーから良好に投薬することができるように充分に低いことが好ましい。水を基剤としたゲルのさらなる利点は、冷却前にチューブに充填しうるようにより低い粘度を得るために一般的には熱充填されるグリースを基剤とした軟膏薬とは異なり、ディスペンサーに冷間充填しうるということである。
所望の水分を得るためには、水の一部または全部をハマメリス水の形態で添加することによって配合すればよい。ハマメリス水は収斂性を有する無色透明の液体である。収斂薬は皮膚または粘膜に適用した場合に局所的かつ限定的効果を得るのに有効である。収斂薬は皮膚細胞の蛋白質を凝固させ、それによって下側の組織を保護し、細胞の容積を低下させる。適切に使用した場合には、収斂薬は粘液および他の分泌物を減少させ、局所的な肛門直腸の刺激および炎症を軽減するのに役立つ。
肛門直腸病に対して外用する場合の収斂薬として推奨されるのは、濃度が１０％〜５０％のハマメリス水である。ハマメリス水は、ハマメリス・ヴィルギニアナ・エル（Ｈamamelis virginiana Ｌ）の新しく切断して部分的に乾燥させた未発達の小枝を水に浸軟し、蒸留し、蒸留液に必要量（例えば、約１３％〜１５％ｖ／ｖ）のエタノールを添加することによって製造される。本発明の組成物におけるハマメリス水の典型的な使用量は、全組成物の約１０重量％〜約６０重量％、例えば３５重量％〜５５重量％、好ましくは約５０重量％である。所望の粘度に調節するために、さらに水を添加してもよい。従って、ハマメリス水は、組成物の有効成分の１つ（すなわち、収斂薬）の起源としてだけでなく、水分の一部または全部を与えるようにも機能する。ハマメリス水中には、エタノールが存在するが、それゆえエタノールを本発明の製剤の別の成分としてもよい。エタノールの存在は、有効成分の溶解度を高めるが、全組成物の０重量％〜約１０重量％とすればよい。
本発明のゲル組成物には、症候軽減をもたらし、および／または、排便に伴う疼痛を緩和するために、他の成分および有効成分、特に他の収斂薬、血管収縮薬、局所ステロイド抗炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾン）および／または局所麻酔薬を配合させてもよい。好ましくは、かかる有効成分は水溶性（例えば、イオン性）であり、この場合、有効成分が溶解した状態で保持されるので、担体基剤はより速く作用し始めることを可能にする。ゲルの粘性は、また、流出によって減損するという物理的な危険性を最小限にする。
使用しうる収斂薬の例は酸化亜鉛およびカラミンである。しかし、ハマメリス水は、溶液であることから、本発明の親水性担体基剤に対して、特に適合し、しかも、相溶性を有するので、収斂薬として特に好ましい。上記成分および有効成分は無色であることが特に好ましいが、この理由からも、ハマメリス水は透明な製剤を与えるので特に好ましい。本発明の提供する非常に透明な製剤は、また、ゲルの透明性が清潔感を表すものと使用者によって受け取られ、それによって使用者の信頼度および使用者の順応性を最適化するので非常に好ましい。
使用できる血管収縮薬の例は、塩酸フェニレフリン、硫酸エフェドリン、エピネフリンおよび塩酸エピネフリンである。好ましい血管収縮薬は、全組成物の約０．３５％ｗ／ｗまでの量、例えば約０．１％〜約０．３％、特に約０．２５％の塩酸フェニレフリンである。
塩酸フェニレフリンは、ヒスタミン放出によって起こるかゆみを軽減し、肛門直腸領域における充血を低減すると考えられる。それは、主としてα−アドレナリン受容体に作用し、ノルエピネフリン置換よりむしろ受容体への直接的な作用によって血管収縮をもたらす。推奨される用量は、０．２５％を１日に４回まで適用することである。フェニレフリンを使用する場合には、製剤中に抗酸化剤系を配合することが安定性に関して特に有利であることが判明した。
本発明の組成物に有効成分として配合できる局所麻酔薬としては、ベンゾカイン（例えば、５重量％〜２０重量％）；ベンジルアルコール（例えば、１重量％〜４重量％）；ジブカイン（塩酸塩）（例えば、０．２５重量％〜１重量％）；リドカイン（例えば、０．５重量％〜５重量％）；塩酸プラモキシン（例えば、約１重量％）およびテトラカイン（塩酸塩）（０．５重量％〜１重量％）が挙げられる。
さらなる態様では、本発明は、痔核を治療するための組成物であって、実質的に、全組成物の約５０重量％までのハマメリス水；組成物の約１０重量％〜約２０重量％のプロピレングリコール；約１重量％〜約２．５重量％のヒドロキシエチルセルロース、および１００重量％とするのに適量の蒸留水からなる組成物を提供する。塩酸フェニレフリンが約０．２重量％〜０．３重量％の量で存在していてもよい。
本発明の組成物は、さらに、必要に応じて抗酸化剤および保存剤を含む賦形剤を含有していてもよい。塩酸フェニレフリンを有効成分として使用する場合、好ましい抗酸化剤は、クエン酸ナトリウム（０．３％〜２０％）、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．０１％〜１％）およびエデト酸二ナトリウム（０．００５％〜０．１％）である。なお、括弧内の数字は好ましい濃度である。使用できる保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはプロピルが挙げられる。
特に好ましい態様では、本発明は１種またはそれ以上の溶性有効成分を配合した水性透明ゲルの形態でここに記載の痔核用局所組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記成分を任意の都合のよい順に混合し、ゲルを形成させることによって製造すればよい。好ましい順では、本発明の組成物は、水溶性セルロース誘導体をプロピレングリコールの一部（例えば、約２／３）に分散させ、必要に応じてハマメリス水およびさらなる有効薬剤成分からなる水性成分ならびにプロピレングリコールの残部に添加することによって製造すればよい。得られた混合物はゲルが形成するまで（例えば、１時間まで）撹拌する。
実施例１
有効成分としてハマメリス水および塩酸フェニレフリンに基づく本発明のゲル組成物は、以下の一般的な手順によって製造される。
配合すべき塩類（塩酸フェニレフリン、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム）をハマメリス水および脱イオン水に溶解して透明な溶液を得る。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルをプロピレングリコール使用量の約１／３に溶解し、上記の塩溶液に添加する。水溶性セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース）を残り（約２／３）のプロピレングリコールに分散させ、塩／ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル溶液に添加する。得られた混合物を撹拌し、透明で均一なゲルが形成するまで、被覆したジュスティ（Ｇiusti）容器でホモジネート化する。製造中に加熱する必要はなく、それゆえ全ての工程は周囲温度で実施することができる。
以下の透明なゲル製剤は上記の手順に従って製造される。
0004555402.tif 000002
ｂ）製剤Ｎｏ．２の場合、以下に示す量を用いて５０ｋｇバッチを製造した。
0004555402.tif 000003
製造方法は以下のとおりである。
１．作業領域および装置が清浄であること確認した。５０リットルのジュスティファーミックス（Ｇiusti Ｐharmix）ミキサー（Ｊ．１１５４４Ｂ）容器は、その内側を７０％エタノール溶液に浸した清浄な布で拭いた。
２．２５．０ｋｇの蒸留ウイッチ・ヘーゼル（ハマメリス水）および１５．８ｋｇの脱イオン水をジュスティ容器に入れた。初期温度を記録した。
３．０．１２５ｋｇの塩酸フェニレフリン、０．１５０ｋｇのクエン酸ナトリウム、０．０５ｋｇのエデト酸二ナトリウム、および０．２５ｋｇのメタ重亜硫酸ナトリウムをジュスティ容器に添加し、二重反転撹拌機および乳化機で撹拌した。撹拌時間：２５分間。二重反転撹拌機の速度：内側１４ｒｐｍ；外側３０ｒｐｍ。乳化機の速度：低速（１，４００ｒｐｍ）。
４．別のステンレス鋼製容器中で、０．１０ｋｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．０２５ｋｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、１０ｃｍの４角形パドルを装着したプロペラ式撹拌機（イカ−ラボルテクニーク（Ｉka-Ｌabortechnik）ＲＷ２０ＤＺＭ）（２５０ｒｐｍ）を用いて、溶解するまで、２．５ｋｇのプロピレングリコールに添加した。撹拌速度：２５０ｐｍ。撹拌時間：２０分間。
５．工程４の溶液をジュスティ容器に添加し、二重反転撹拌機および乳化機で撹拌した。撹拌時間：２０分間。二重反転撹拌機の速度：内側１４ｒｐｍ；外側３０ｒｐｍ。乳化機の速度：低速（１，４００ｒｐｍ）。
６．工程４の同じステンレス鋼製容器に５．０ｋｇのプロピレングリコールを添加し、プロペラ式撹拌機で撹拌しながら、１ｋｇのヒドロキシエチルセルロース（ナトロゾル（２５０ＨＨＸ−Ｐharm）、アクアロン・リミテッド（Ａqualon Ｌtd）から供給）を、充分に分散するまで、ゆっくり添加した。撹拌時間：２０分間。撹拌速度：２５０ｒｐｍ。
７．工程５の分散液をジュスティ容器に非常にゆっくり注ぎ込み、二重反転撹拌機および乳化機で撹拌した。
８．外側の撹拌機だけを用いて、生成物を真空下で撹拌して、生成物を脱気した。最終温度を記録した。撹拌時間：３０分間。外側の撹拌速度：３０ｒｐｍ。圧力：−１バール。
９．生成物をステンレス鋼製容器に移してから、２５ｇおよび５０ｇのチューブに充填した。
これらの製剤は以下の物性を有していた。
ｐＨ：６．０７
粘度：４３，５００ｃｐｓ
密度：１．０１４ｇ／ｃｍ3
外観：透明なゲル
実施例２
以下のゲル製剤６および７（実験室スケール）を以下のものに基づいて製造した。
ゲル化剤系：              ナトロゾル（２５０ＨＨＸ−Ｐharm）
（ヒドロキシエチルセルロース）
抗酸化剤／キレート化剤系：クエン酸ナトリウム
メタ重亜硫酸ナトリウム
エデト酸二ナトリウム
保存剤系：                ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
有効成分：                ハマメリス水（蒸留ウイッチ・ヘーゼル）および塩酸フェニレフリン
ａ）製剤６
使用した％量は以下のとおりであった。
0004555402.tif 000004
使用した方法は実施例１に記載したとおりであった。すなわち、
−ＢをＤに溶解して放置する。
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを、溶解するまで、１／３のプロピレングリコールに溶解する（約３０分間撹拌しながら）。
−ＣをＢ＋Ｄに添加する。
−ナトロゾルをプロピレングリコールに予備分散する。（Ｂ＋Ｄ＋Ｃ）溶液に添加する。
−透明なゲルが形成するまで撹拌し続ける（約１時間）。
ｂ）製剤７
以下の量を用いて同様の製剤を製造した。
0004555402.tif 000005
いずれの場合にも、以下の物性を有するゲルを得た。
0004555402.tif 000006
粘度は、ブルックフィールド粘度計モデルＤＶＩＩ＋を用いて、２０℃で、Ｓ９６スピンドルおよび１０回転／分の回転速度を用いて測定した。
粘度およびｐＨ値は、局所ゲル製剤に許容可能なものであった。
実施例３
実施例２ａ）と同様にして、以下の量の成分と共にステロイド系抗炎症薬を含有する本発明のゲル製剤を製造した。
0004555402.tif 000007
実施例４
本実施例は、本発明の透明な局所ゲル製剤の大規模（５０ｋｇ）製造を例示する。
使用した製造方法を以下に要約する。
工程１  蒸留ウイッチ・ヘーゼルおよび蒸留水を７５リットルのジュスティ容器に入れた。
工程２  塩酸フェニレフリン、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、メタ重亜硫酸ナトリウムをジュスティ容器に添加し、３０ｒｐｍで撹拌し、低速（１，４００ｒｐｍ）で２５分間乳化した。
工程３  別の鋼製容器および４角形のパドルを備えた撹拌機（イカ−ラボルテクニークＲＷ２０ＤＺＭ）を用いて、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを全プロピレングリコールの１／３に３０分間溶解した。
工程４  工程３の溶液をジュスティ容器に添加し、２５ｒｐｍで撹拌し、１，４００ｒｐｍの低速で２０分間乳化した。
工程５  上で使用したのと同じ鋼製容器中で、以前の撹拌機およびパドルを用いて、ナトロゾルを残りのプロピレングリコール（全量の２／３）に２０分間分散させた。
工程６  工程５の分散液をジュスティ容器にゆっくり注ぎ込み、３０ｒｐｍで撹拌し、１，４００ｒｐｍの低速で３０分間乳化した。生成物を１バールの負圧で脱気した。
以下の量を使用した。
ナトロゾル（２５０ＨＨＸ−Ｐharm）                       0.875kg
プロピレングリコール                                     7.500kg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル                             0.100kg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル                           0.025kg
塩酸フェニレフリン                                       0.125kg
クエン酸ナトリウム                                       0.150kg
エデト酸二ナトリウム                                     0.050kg
メタ重亜硫酸ナトリウム                                   0.250kg
ハマメリス水                                            25.000kg
蒸留水                                                  15.925kg
大規模バッチの物性は以下のように測定した。
密度
（パール（Ｐaar）ＤＭＡ３８密度計）
２試料の密度を２０℃で測定
結果：ａ）１．０１４３ｇ／ｃｍ
ｂ）１．０１４４ｇ／ｃｍ
ｐＨ測定
（実験室用ｐＨメーターＰＨＭ９２）
２試料のｐＨ値を２０℃で測定
結果：ａ）６．０７
ｂ）６．０６
粘度測定
ブルックフィールド粘度計ＤＶＩＩ＋（スピンドルＳ９６を使用、２０℃で１０ｒｐｍ）を用いて、２試料の粘度を測定
結果：ａ）３９，０００ｃｐｓ
ｂ）４０，０００ｃｐｓ
上記の実施例による製剤は、直腸内投与に適したアプリケーターを各々備えたチューブに充填する。あるいは、これらの製剤は流動性を有するので、手で投与することが可能である。
比較例
ａ）ルブラジェル（Ｌubrajel）（以下に記載）のゲル形成剤としての適合性を以下の例で調べた。ルブラジェルは以下の物性を有する。
形態          粘性ゲル
色            透明、無色
ｐＨ          ５．０〜６．０（典型的）
引火点        不燃性
水への溶解性  完全
ルブラジェルは水和ポリマー複合体として説明することができるが、その水和した水は曝露される雰囲気の湿度によって変化を受ける。それはグリセリン酸ナトリウムをメタクリル酸ポリマーと反応させ、少量のプロピレングリコールで安定化させた後、得られた生成物の水和度を調節することによって形成される包接体である。このグリセリン酸塩ポリ水和複合体は著しく安定であり、その結合水は放出しにくい。
少量のｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを添加すると、微生物の増殖を抑制するのに役立つ。
ルブラジェルは、その非アレルギー発現性およびその優れた保湿性によって特徴付られる。それは、窒用潤滑剤として、および、内視鏡検査法における潤滑剤として用いられており、それゆえ良好な賦形剤を与えるものと期待された。
痔核用ゲル製剤の製造におけるルブラジェルの適合性を以下のように調べた。
１．ルブラジェルＭＳは、１０ｒｐｍ／Ｓ９６で９９×１０3ｃｐｓ以上の粘度を示した。水で４０％ｗ／ｗまで希釈した場合、この混合物は許容可能な質感および粘度（約８０×１０3ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて）を有していた。
２．上記のゲルに、０．２５％ｗ／ｗの塩酸フェニレフリン粉末を添加した。
結果：粘度約２６×１０3ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて
塩を添加すると粘度が著しく低下し、イオン性物質が包接構造を明かに破壊することを示した。
この局所製剤の粘度値および質感は許容不可能であった。
３．ルブラジェルＭＳに以下のものを添加：
０．２５％ｗ／ｗ塩酸フェニレフリン
０．３％ｗ／ｗクエン酸ナトリウム
０．５％ｗ／ｗメタ重亜硫酸ナトリウム
０．１％ｗ／ｗエデト酸二ナトリウム
結果：粘度約１７×１０3ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて
粉末状の塩を添加するとルブラジェルの構造が破壊され、粘度が著しく低下した。
この局所製剤の粘度値および質感は許容不可能であった。
４．塩酸フェニレフリンを水に予備溶解し、最終濃度を５０％ｗ／ｗのルブラジェルＭＳおよび０．２５％ｗ／ｗの塩酸フェニレフリンとした。
結果：粘度約３０×１０3ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて
ｂ）有効成分としてフェニレフリンを含有するカーボポル（Ｃarbopol）ゲルを形成した。得られたゲルは非常に水分が多く潤滑性ではないことが判明した。
本発明の製剤の優れた潤滑性は下記の比較試験によって示された。
潤滑性試験
潤滑性試験は、上記工程１のルブラジェルＭＳ（粘度８０，０００ｃｐｓ）の潤滑性を上記実施例２に記載のナトロゾル製剤（粘度６６，０００）と比較して実施した。
この試験では、１５人について、これらの製剤をその指に塗布していずれのゲルがより滑らかな感じを有し、また、よりべたべたした感じを与えるか報告してもらった。実施例２のナトロゾルゲルの方が滑らかな感じがすると答えたのは１３人であったが、工程１のルブラジェルＭＳゲルの方が良いと答えたのはわずか１人であり、もう１人は選択を示さなかった。