(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のカンナビノイドの粘膜表面を介した投与に使用するための液体医薬製剤であって、少なくとも１種のカンナビノイド、溶媒および共溶媒を含み、溶媒がＣ１〜Ｃ４アルコールから選択され、共溶媒がグリコール、糖アルコール、炭酸エステルおよび塩素化炭化水素から選択され、含水量が５％未満であり、製剤中に存在する溶媒および共溶媒の総量は製剤の５５％ｗｔ／ｗｔよりも多く、製剤は自己乳化剤および／または噴射剤を含まず、液体医薬製剤は送達時に２０〜４０ミクロンの空気力学的平均粒径を有するスプレーとして送達するために容器詰めされる、液体医薬製剤。
【請求項２】
平均粒径が送達時に２５〜３５ミクロンの範囲である、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項３】
平均粒径が送達時に３０〜３５ミクロンの範囲である、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項４】
溶媒がエタノールであり、共溶媒がプロピレングリコールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項５】
エタノール／プロピレングリコールが６０／４０〜４０／６０の範囲の相対的重量比率で存在する、請求項４に記載の液体医薬製剤。
【請求項６】
カンナビノイドが少なくとも１種のカンナビス植物由来の少なくとも１種の抽出物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも１種のカンナビス植物由来の抽出物が植物性原薬である、請求項６に記載の液体医薬製剤。
【請求項８】
植物性原薬が植物材料中に存在する実質的比率のろうおよび他の溶媒不溶性物質を除去するための抽出ステップを受けた、請求項７に記載の液体医薬製剤。
【請求項９】
１種以上のカンナビノイド、エタノールおよびプロピレングリコール、ならびに場合により香料および／またはオピエートから基本的になる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１０】
カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、またはそれらの任意の混合物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１１】
カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１２】
ＴＨＣおよびＣＢＤが０．９：１．１〜１．１：０．９の比（ｗ／ｗ）で存在する請求項１１に記載の液体医薬製剤。
【請求項１３】
カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイド、またはテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両カンナビノイドを所定の重量比で含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１４】
カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤがＴＨＣの重量よりも多い重量で存在する、請求項１３に記載の液体医薬製剤。
【請求項１５】
ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比が２．５：１よりも大きい、請求項１４に記載の液体医薬製剤。
【請求項１６】
ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比が５：１〜３：１の範囲である、請求項１４または１５に記載の液体医薬製剤。
【請求項１７】
ＣＢＤおよびＴＨＣ以外のカンナビノイドを実質的に含まない、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１８】
カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＴＨＣがＣＢＤの重量よりも多い重量で存在する、請求項１３に記載の液体医薬製剤。
【請求項１９】
ＣＢＤのＴＨＣに対する所定の重量比が１：９９〜１：１．５である、請求項１８に記載の液体医薬製剤。
【請求項２０】
テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤＶがＴＨＣＶの重量よりも多い重量で存在する、請求項１３に記載の液体医薬製剤。
【請求項２１】
ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比が１．５：１よりも大きい、請求項２０に記載の液体医薬製剤。
【請求項２２】
炎症性疾患の治療に使用するための、請求項１３〜１８または２０〜２１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項２３】
関節リウマチ、または炎症性腸疾患もしくはクローン病の治療に使用するための、請求項１７に記載の液体医薬製剤。
【請求項２４】
統合失調症、てんかん、または食欲抑制を必要とする疾患の治療に使用するための、請求項１６に記載の液体医薬製剤。
【請求項２５】
多発性硬化症、末梢神経障害または神経原性疼痛を治療するための、ほぼ同量のＣＢＤおよびＴＨＣまたはＴＨＣＶおよびＣＢＤＶを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項２６】
癌疼痛もしくは片頭痛の治療に使用するための、または食欲を増進するための、３９：１〜９９：１の重量比のＴＨＣとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＢＤＶを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項２７】
１ｍｌ容積中に、ＴＨＣ２７ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、ＣＢＤ２５ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、プロピレングリコール０．５ｍｌ／ｍｌ、ハッカ油０．０００５ｍｌ／ｍｌ、およびエタノール（無水）１ｍｌまで適量を含む、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項２８】
１ｍｌ容積中に、ＴＨＣ２７ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、プロピレングリコール０．５ｍｌ／ｍｌ、ハッカ油０．０００５ｍｌ／ｍｌ、およびエタノール（無水）１ｍｌまで適量を含む、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項２９】
１ｍｌ容積中に、ＣＢＤ２５ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、プロピレングリコール０．５ｍｌ／ｍｌ、ハッカ油０．０００５ｍｌ／ｍｌ、およびエタノール（無水）１ｍｌまで適量を含む、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項３０】
カンナビノイドが不活性雰囲気中で容器詰めされる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤に関し、より詳細には、ポンプ式スプレーを介して投与するためのカンナビノイドを含有する製剤に関する。
発明の背景
【０００２】
接触する粘膜を介して全身循環系に薬物を導入し、活性、効力などの発現を高めることは長い間知られてきた。
【０００３】
例えば、米国特許第３，５６０，６２５号明細書は、全身循環系にアルコキシベンズアミドを導入するためのエアロゾル製剤を開示している。以下の２種類の異なるタイプのエアロゾル製剤が開示されている：
ａ）アルコキシベンズアミド２重量％、エタノール１８％、および噴射剤８０％を含むフッ素化炭化水素タイプ、および
ｂ）アルコキシベンズアミド０．５重量％、エタノール１０．３％およびプロピレングリコール３１．４％を含む混合溶媒系ならびに脱イオン水５７．８％を含む噴霧器（ネブライザー）タイプ。
【０００４】
米国特許第３，５６０，６２５号明細書は、エタノールが最良の溶媒であることは間違いないものの、１８重量％を超えるエタノールを含有する混合物は、経口経路の有効性を相殺して余りある不快な口腔反応を生み出すという事実によって、オルト−エトキシベンズアミドを吸入するためのエアロゾルスプレーを製造するのに適した溶媒系を見いだす際の問題点を突き止めている。
【０００５】
国際公開第０１／１３８６６号パンフレットは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９ＴＨＣ）の半水性液剤を開示している。この液剤は、エタノール、１０〜３０％の水および薬学的に許容できるグリセロールを含む。この液剤は、吸入による送達のために製剤化されるため、１０ミクロン未満の粒径を有する。水は、分配およびエアロゾル化を改善する。比較例としてΔ９ＴＨＣの５０／５０のアルコール／プロピレングリコール混合溶液が示されている。
【０００６】
米国特許第４，７０４，４０６号明細書は、局所適用に適したアリールアルカン酸を含むスプレー可能な医薬組成物に関する。
【０００７】
本出願人は、１種以上のカンナビノイドを含む植物性原薬のためのスプレー製剤を製造しようと試みた時、カンナビノイドの高い親油性が、活性成分を製剤化する際の問題点となることに気が付いた。
【０００８】
まず、本出願人は、公開された国際特許出願ＷＯ０１／６６０８９（ＰＣＴ／ＧＢ０１／０１０２７）に開示されているように、加圧エアロゾルまたはスプレーの形で口腔粘膜、好ましくは舌下で送達するための製剤を開発しようとした。初めは、ＨＦＣ−１２３ａおよびＨＦＣ−２２７による噴射剤駆動系に焦点を合わせたが、それらは、カンナビノイド用の溶媒として不適当であることが分かった。これらの製剤は、合成Δ９−ＴＨＣを０．１６４〜０．７％ｗｔ／ｗｔの量で、２０．５１重量％までの量で主要な溶媒としてのエタノールと共に含んでいた。ある特定の組成物は、合成Δ９−ＴＨＣ０．１６４％、エタノール４．９９２％、プロピレングリコール４．９９２％およびｐ１３４ａ（噴射剤）８９．５８２％を含んでいた。
【０００９】
出願人は、カンナビノイドが噴射剤に難溶であるため、製剤の総容積に対し２０容積％のエタノールレベルであっても、臨床要求を満たすのに十分なレベルのΔ９−ＴＨＣを標準的スプレー投与量に溶かすことができないことを見いだした。また、出願人は、揮発性のより低い溶媒が臨界比以上に増加した場合、装置ノズルの送達特性が実質的に変化するため、エタノールレベルを高めることができないことに気が付いた。ＨＦＣ−１２３ａおよびＨＦＣ−２２７噴射剤スプレーは、最高で７ｍｇ／ｍｌを送達したが、初期臨床試験から、製剤は、１ｍｌあたり５０ｍｇまでのカンナビノイドを含有することを求められることが示唆された。
【００１０】
したがって、本出願人は、多くの化学物質の水に対する難溶性は、経口バイオアベイラビリティを増強することを目的とする適切な製剤の設計にとって真の課題であるとの結論を下した総説論文Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５０（２０００）  １７９−１８８で詳細に論じられている自己乳化薬物送達系に焦点を合わせた。
【００１１】
同時係属中の国際出願ＷＯ０２／０６４１０９（ＰＣＴ／ＧＢ０２／００６２０）において、出願人は、少なくとも１種の自己乳化剤を含有する様々なカンナビノイド含有製剤を開示している。少なくとも１種の自己乳化剤を含めることは、カンナビノイドの十分な吸収を達成するために製剤を粘膜表面に付着させるのに必要であると考えられた。ある特定の製剤は、グリセロールモノオレエート２重量％、ＴＨＣを得るためのＧ１カンナビスのＣＢＭＥ５％、ＣＢＤを得るためのＧ５カンナビスのＣＢＭＥ５％、エタノールＢＰ４４％およびプロピレングリコール４４％を含んでいた。
【００１２】
驚いたことに、出願人は、口腔粘膜、具体的には、舌下または頬側適用によって満足な用量レベルを達成するために、液体製剤中の自己乳化剤の存在は絶対必要というわけではないことを見いだした。
【００１３】
実際に、米国特許第３，５６０，６２５号明細書およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５０（２０００）  １７９−１８８の教示に反して、液体スプレーで親油性薬物を送達するための簡単かつ有効な媒体を製造することができた。
発明の概要
【００１４】
本発明の第一の態様によれば、１種以上のカンナビノイドを含む親油性薬物の粘膜表面を介した投与に使用するための液体医薬製剤であって、１種以上のカンナビノイドを含む親油性薬物、溶媒および共溶媒を含み、製剤中に存在する溶媒および共溶媒の総量は製剤の５５％ｗｔ／ｗｔよりも多く、製剤は自己乳化剤および／またはフッ素化噴射剤を含まず、カンナビノイドは１０ｍｇ／ｍｌよりも多い量で製剤中に存在する製剤が提供される。
【００１５】
１種以上のカンナビノイドは、少なくとも１種のカンナビス植物由来の少なくとも１種の抽出物の形態で存在することが好ましい。カンナビス植物には、少なくとも１種のカンナビス化学型が含まれることが好ましい。植物抽出物は、本明細書で定義される植物性原薬（ＢＤＳ）であることが最も好ましい。
【００１６】
場合により、製剤は、例えば、ハッカ油などの香料をさらに含有していてもよい。
【００１７】
また、製剤は、カンナビノイドに加えて、他の活性剤を含有していてもよく、例えばモルヒネなどのオピエートが好ましい。したがって、１種以上のカンナビノイド、エタノール、プロピレングリコールおよびオピエート、好ましくはモルヒネから基本的になる製剤を提供することが企図される。
【００１８】
本発明による典型的な液体医薬製剤は、一例として示すのであって本発明を限定することを意図するものではないが、１ｍｌ容積中に、ＴＨＣを２５〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２５ｍｇ／ｍｌまたは２７ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、ＣＢＤを２５〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２５ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、プロピレングリコールを０．５ｍｌ／ｍｌ、ハッカ油を０．０００５ｍｌ／ｍｌ、およびエタノール（無水）を１ｍｌとなるまで適量含有することができる。
【００１９】
他の好ましい製剤には、１ｍｌ容積中に、ＴＨＣを２５ｍｇ／ｍｌまたは２７ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、プロピレングリコールを０．５ｍｌ／ｍｌ、ハッカ油を０．０００５ｍｌ／ｍｌ、およびエタノール（無水）を１ｍｌとなるまで適量含む「高ＴＨＣ」製剤が含まれ、また、ＣＢＤを２５ｍｇ／ｍｌ（植物性原薬中のカンナビノイドの量を基準）、プロピレングリコールを０．５ｍｌ／ｍｌ、ハッカ油を０．０００５ｍｌ／ｍｌ、およびエタノール（無水）を１ｍｌとなるまで適量含む「高ＣＢＤ」製剤が含まれる。
【００２０】
これらの好ましい製剤において、カンナビノイドは、カンナビス植物に由来する植物性原薬として添加され、カンナビノイドの表示量は、最終製剤１ｍｌ中に存在するカンナビノイドの総量（重量）に相当する。当業者は、最終製剤中のカンナビノイドの望ましい量を達成するために添加しなければならないＢＤＳの総量が、ＢＤＳの様々なバッチ間で異なるＢＤＳ中に存在するカンナビノイドの濃度によって決まることを理解されよう。
【００２１】
このような１種以上のカンナビノイド、エタノールおよびプロピレングリコールという簡単な組合せがポンプ式スプレーにおいて効率的に使用することができるという発見は予想外であった。
【００２２】
出願人は、溶媒／共溶媒系がエタノール／プロピレングリコールであり、親油性薬物が植物性原薬（ＢＤＳ）の形態で１種以上のカンナビノイドを含む場合、溶媒／共溶媒が効率的に働く範囲は、以下に論じるように極めて狭いことを見いだした。
【００２３】
溶媒／共溶媒の量は、８０％よりも多いことが好ましく、９０〜９８％の範囲であることがより好ましい。
【００２４】
製剤は、１０％未満、または９％未満、または８％未満、または７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満の含水量を有することが好ましい。
【００２５】
製剤は、いかなるタイプの噴射剤も含有しないことが好ましい。
【００２６】
また、製剤は、いかなる自己乳化剤も含まない。本明細書において、「自己乳化剤」は、別の相が存在した場合、最小のエネルギー必要量でエマルジョンを形成する物質として定義される。対照的に、乳化剤は、自己乳化剤とは対照的に、エマルジョンを形成するのに追加のエネルギーを必要とする物質である。一般に、自己乳化剤は、可溶性の石鹸、塩または硫酸化アルコール、特に非イオン性界面活性剤または４級化合物である。例示的な自己乳化剤には、グリセリルモノオレエート（特にＳＥグレード）、グリセリルモノステアレート（特にＳＥグレード）、マクロゴール、およびポリオキシ硬化ヒマシ油、例えばクレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
製剤は、香料をさらに含んでいてよい。好ましい香料は、ハッカ油であり、容積で０．１％までの量であることが好ましく、通常は０．０５％ｖ／ｖである。
【００２８】
溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールから選択されることが好ましい。好ましい溶媒は、エタノールである。
【００２９】
共溶媒は、使用される「主要」溶媒の量を少なくすることができる溶媒であることが好ましい。「主要」溶媒と組合せて、医学的に有用な量の親油性薬物が可溶化されるのに十分に親油性薬物を共溶媒は可溶化しなければならない。医学的に有用な量は、薬物によって変化するが、カンナビノイドに関しては、溶媒／共溶媒０．１ｍｌあたり少なくとも１．０ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇよりも多い量であろう。
【００３０】
好ましい共溶媒は、グリコール、糖アルコール、炭酸エステルおよび塩素化炭化水素から選択される。
【００３１】
グリコールは、プロピレングリコールおよびグリセロールから選択されることが好ましく、プロピレングリコールが最も好ましい。炭酸エステルは、プロピレンカーボネートであることが好ましい。
【００３２】
最も好ましい組合せは、溶媒としてのエタノールと共溶媒としてのプロピレングリコールである。
【００３３】
カンナビノイドを口腔咽頭送達するための液体製剤の調製は、多くの問題点をもたらす。第一に、単位投与量で治療効果を得るためには液体製剤０．１ｍｌあたり少なくとも１．０ｍｇ、または少なくとも１．５ｍｇ、または少なくとも２．０ｍｇ、より好ましくは少なくとも２．５ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも５ｍｇのカンナビノイドを送達する必要がある。この点で、患者は、１日あたり１２０ｍｇまで、平均約４０ｍｇ／日のカンナビノイドを最大６回の投与で摂取する必要がある。
【００３４】
舌下または頬側送達の場合、このことは、活性成分が経粘膜的に吸収される場合、患者によって嚥下されない製剤の量でこの量の活性成分を送達することを意味する。
【００３５】
溶媒としてのエタノールにカンナビノイドを溶かすことによってそのような量を達成することはできるものの、高濃度のエタノールは、刺すような感覚を引き起こし、忍容性の限界を超えてしまう。
【００３６】
したがって、依然として十分な量のカンナビノイドを可溶化することができる一方で、エタノールの量を減らすために共溶媒を使用ことが必要である。
【００３７】
出願人は、共溶媒の選択が限られることを発見した。好ましい共溶媒は、単位投与量に十分なカンナビノイド、すなわち製剤０．１ｍｌあたり少なくとも１．０ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇよりも多いカンナビノイドを可溶化するのに十分で、かつ、患者の忍容性の範囲内にあるレベルにまで存在する溶媒の量を低減することが可能な可溶化作用を有していなければならない。これらの基準を満たす特に適した共溶媒は、プロピレングリコールおよびグリセロールである。
【００３８】
好ましい実施形態において、製剤中に存在する溶媒と共溶媒の総量は、製剤の６５％ｗ／ｗよりも多く、より好ましくは７０％ｗ／ｗよりも多く、より好ましくは７５％ｗ／ｗよりも多く、より好ましくは８０％ｗ／ｗよりも多く、より好ましくは８５％ｗ／ｗよりも多い。製剤中に存在する溶媒と共溶媒の総量は、製剤の８０％ｗ／ｗ〜９８％ｗ／ｗの範囲であることが最も好ましい。
【００３９】
好ましい実施形態において、本発明による製剤は、ポンプ式スプレーを介して投与される液体製剤である。ポンプ式スプレーの特徴は、作動のための外部圧力、例えば外部からの手動式、機械的または電気的始動圧力をかけることが必要なことである。これは、加圧系、例えば、通常、制御された圧力の解放によって、例えば、制御された弁の開口によって作動が行われる噴射剤駆動エアロゾルスプレーとは対照的である。
【００４０】
ポンプ式スプレーは、カンナビノイドを送達する場合、特に有益であることが分かっている。実際に、これまで人々は、噴射剤を含む溶媒系に焦点を絞ってきた。
【００４１】
このような系については、送達の速度を含む不利益の存在することが認識されていたものの、当業者は、噴射剤の速度を落とすことにより、またはノズルを変えることによりこれに対処しようと試みてきた。出願人は、出願人の製剤と合わせてポンプスプレーを用いることにより、粒子が、１５〜４５ミクロン、より具体的には２０〜４０ミクロン、平均すると約３３ミクロンの空気力学的平均粒径を有するスプレーを製造できることを見いだした。これらは、加圧系を用いて送達した場合の５〜１０ミクロンの空気力学的平均粒径を有する粒子とは対照的である。
【００４２】
実際、出願人による比較試験から、このようなポンプ式スプレー系は、標的領域内のより大きな表面積に活性成分を送達できるという利点を有することが分かった。このことを、添付の実施例３を参照しながら説明する。
【００４３】
粒子分布および噴射領域の変化は、直接実験によって立証された。添付の実施例４に記載の製剤をポンプ式スプレーアセンブリ（Ｖａｌｏｉｓバイアル型ＶＰ７１００作動式）に充填した。同じ製剤を、ＨＦＡ１３４ａによって動力を供給される加圧容器に充填した。
【００４４】
両容器を、噴流の進む方向に対して直角に保たれた１枚の薄紙から５０ｍｍの距離で発射させた。次いで、１００μｌの放出により両ケースにおいて生じたスプレーのパターンは、光を背景にして可視化した。両ケースにおいて、放出のパターンは円形であり、測定結果は以下の通りであった：
ポンプ式スプレー  平均直径２３ｍｍ、平均面積４２５．５ｍｍ２
加圧スプレー  平均直径１６ｍｍ、平均面積２０１．１ｍｍ２。
【００４５】
加圧スプレーは、領域の中心に液体の貯留を生じた。ポンプ式スプレーは、より均一なスプレーパターンを与え、「跳ね返り」が少なかった。また、ポンプ式スプレーによって覆われた面積は顕著に大きかった。この試験が行われた条件は、装置の実際の使用法に関係している。加圧スプレーに比べ、ポンプ式スプレーは、より広い面積の頬粘膜に達することができる。
【００４６】
ポンプスプレー適用の場合、溶媒／共溶媒の組合せは、好ましい溶媒／共溶媒の組合せによって規定される粘度範囲内の粘度を有していなければならない。したがって、エタノール／プロピレングリコールの組合せの場合、エタノール／プロピレングリコールが６０／４０および４０／６０の範囲、より好ましくは５５／４５〜４５／５５，最も好ましくは約５０／５０の相対的容積比率で存在する粘度範囲になければならない。
【００４７】
例えば、ＶＰ７アクチュエータバルブ（Ｖａｌｏｉｓ）などの機械ポンプを介するポンプ作用による送達のために容器詰めされた場合の得られる製剤の粘度は、得られるエアロゾルが、２０〜４０ミクロン、より好ましくは２５〜３５の空気力学的平均粒径を有し、平均粒径が３０〜３５ミクロンであることが最も好ましいスプレーを送達することを可能にする。このことは、舌下／頬送達の標的粘膜との接触を最大限に高める。
【００４８】
本発明による製剤は、親油性薬物として１種以上のカンナビノイドを含むことが好ましい。
【００４９】
親油性薬物は、少なくとも１種のカンナビス植物由来の少なくとも１種の抽出物であることが好ましい。カンナビス植物には、少なくとも１種のカンナビス化学型が含まれることが好ましい。植物抽出物は、本明細書で定義される植物性原薬（ＢＤＳ）であることが最も好ましい。
【００５０】
「植物抽出物」は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ、Ａｕｇｕｓｔ  ２０００、米国保健省食品医薬品局医薬品評価研究センターにおいて定義されている植物材料由来の抽出物である。
【００５１】
「植物材料」は、植物または植物部分（例えば、樹皮、木、葉、茎、根、花、果実、種子、液果またはそれらの部分）ならびに浸出物として定義される。
【００５２】
用語「カンナビス植物」は、野性型カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）およびその変異体も包含し、様々な量の個々のカンナビノイドを自然に含有するカンナビス化学型、変異体の変種インディカ（ｖａｒ．  ｉｎｄｉｃａ）および変種カフィリスタニカ（ｖａｒ．  ｋａｆｉｒｉｓｔａｎｉｃａ）を含むカンナビス・サティバ亜種インディカ、カンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ）およびそれらの遺伝的交雑、自家交雑またはハイブリッドの結果である植物も含まれる。したがって、用語「カンナビス植物材料」は、１種以上のカンナビス植物に由来する植物材料を包含すると解釈するべきである。疑いを回避するため、本明細書では、「カンナビス植物材料」には乾燥カンナビスバイオマスが含まれる。
【００５３】
本出願において、用語「カンナビス抽出物」または「カンナビス植物由来の抽出物」は互換的に使用され、カンナビス植物材料に由来する「植物性原薬」を包含する。植物性原薬は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ、Ａｕｇｕｓｔ  ２０００、米国保健省食品医薬品局医薬品評価研究センターにおいて、「１種以上の植物、藻類、または肉眼で見える真菌に由来する原薬。微粉化、煮沸、発現、水抽出、エタノール抽出、または他の類似プロセスのうち１種以上のプロセスにより植物性原材料から調製される」と定義されている。植物性原薬には、高度に精製された、または化学的に修飾された、自然源に由来する物質は含まれない。したがって、カンナビスの場合、カンナビス植物に由来する「植物性原薬」には、高度に精製された薬局方等級のカンナビノイドは含まれない。
【００５４】
添付の実施例に記載のプロセスを用いて調製されるＣＢＭＥなどの「カンナビス系医薬抽出物（ＣＢＭＥ）」は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ、Ａｕｇｕｓｔ  ２０００、米国保健省食品医薬品局医薬品評価研究センターに示される定義に従い、「植物性原薬」として分類される。
【００５５】
カンナビス植物に由来する「植物性原薬」には、例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルコール（例えば、エタノール）、ノルフルラン（ＨＦＡ１３４ａ）、ＨＦＡ２２７および亜臨界または超臨界条件下の液体二酸化炭素などの溶媒による浸漬、浸出、抽出などのプロセスによって調製される一次抽出物が含まれる。一次抽出物を、例えば、亜臨界または超臨界溶媒抽出、蒸発またはクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。上記に列挙した溶媒が使用された場合、得られる抽出物は、非特異的脂溶性材料を含有する。これは、−２０℃まで冷却し、続いて濾過によってろうの様なバラストを除去する「ｗｉｎｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ（冬化）」、液体二酸化炭素による抽出を含む様々なプロセス、および蒸留によって除去することができる。
【００５６】
カンナビノイドがＢＤＳとして提供される実施形態において、ＢＤＳは、亜臨界または超臨界条件下のＣＯ２抽出と、続く実質的比率のろうおよび他のバラストを除去するための二次抽出、例えばエタノール沈殿により得られることが好ましい。なぜならば、バラストには、選択された溶媒／共溶媒、特に、好ましい共溶媒であるプロピレングリコールにあまり溶けずに沈殿してしまうろうエステルおよびグリセリド、不飽和脂肪酸残基、テルペン、カロテン、ならびにフラボノイドが含まれるからである。ＢＤＳは、脱炭酸、液体二酸化炭素による抽出、および有意な量のバラストを除去するためのさらなる抽出を含むプロセスにより製造されることが最も好ましい。バラストは、エタノール沈殿により実質的に除去されることが最も好ましい。
【００５７】
ＢＤＳの抽出に先立って、カンナビノイド酸を脱炭酸して遊離のカンナビノイドにするため、カンナビス植物材料を所定の時間、所定の温度まで加熱することが最も好ましい。
【００５８】
好ましい「植物性原薬」には、カンナビス植物材料由来の抽出物を調製するために本明細書で具体的に開示されている方法またはプロセスのいずれかを用いることによって得られる原薬が含まれる。抽出物は、ろうおよび他の非特異的脂溶性材料を含まないことが好ましいが、植物に天然に存在する実質的にすべてのカンナビノイドを含有することが好ましく、無傷のカンナビス植物で見られるのと実質的に同一の比で含有することが最も好ましい。
【００５９】
植物性原薬は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ、Ａｕｇｕｓｔ  ２０００、米国保健省食品医薬品局医薬品評価研究センターにおいて「薬物としての使用を目的とする植物性製品；植物性原薬から調製される製剤」と定義されている「植物性製剤」に製剤化される。
【００６０】
「カンナビス植物」には、野性型カンナビス・サティバおよび、様々な量の個々のカンナビノイドを自然に含有するカンナビス化学型を含むその変異体が含まれる。
【００６１】
また、用語「カンナビノイド」は、自然源からの精製により、または合成手段を介して得ることができる高度に精製された薬局方等級の物質を包含する。したがって、本発明の製剤は、カンナビス植物の抽出物および個々のカンナビノイド、またはカンナビス植物に由来するか否かにかかわらず、それらの合成類似体、ならびにカンナビノイドの組合せを送達するために使用することができる。
【００６２】
好ましいカンナビノイドには、テトラヒドロカンナビノイド、それらの前駆体、アルキル（特にプロピル）類似体、カンナビジオール、それらの前駆体、アルキル（特にプロピル）類似体、およびカンナビノールが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、製剤は、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣまたはΔ９−ＴＨＣ）、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体およびカンナビゲロール（ＣＢＧ）から選択される任意のカンナビノイド、またはこれらのカンナビノイドのうち２種類以上の任意の組合せを含むことができる。ＴＨＣＶおよびＣＢＤＶ（それぞれ、ＴＨＣおよびＣＢＤのプロピル類似体）は、特定のカンナビス植物変種において主に発現されることが知られているカンナビノイドであり、ＴＨＣＶは、それぞれＴＨＣおよびＣＢＤに比べ、質的に有利な特性を有していることが判明している。ＴＨＣＶを摂取した被験者は、ＴＨＣＶによって生じる気分高揚（ｍｏｏｄ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）が、ＴＨＣによって生じる気分高揚よりも穏やかであると報告している。また、ＴＨＣＶは、重度の副作用を生じない。
【００６３】
本発明による製剤は、ＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含有することが最も好ましい。
【００６４】
好ましい実施形態において、製剤は、特定の所定の重量比の様々なカンナビノイド、例えば、ＣＢＤとＴＨＣ、またはテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、またはＴＨＣＶとＴＨＣの特定の比を含有することができる。ある特定な比のカンナビノイドは、特定の疾患または病状の治療または管理において臨床的に有用であることが判明している。特に、このような製剤は、疼痛軽減および食欲増進の分野において特に有用であることが判明している。
【００６５】
特に、本出願人は、特定のカンナビノイドの組合せが、個々のカンナビノイドのいずれか１種単独よりも有益であることを観察している。好ましい実施形態は、ＣＢＤの重量が、ＴＨＣの重量よりも多い製剤である。このような製剤は、「逆転比（ｒｅｖｅｒｓｅ−ｒａｔｉｏ）」製剤と称され、新規かつ珍しくあるが、それは、世界中で入手可能な様々な種類の薬用および娯楽用カンナビス植物ではＣＢＤがＴＨＣに比べて少量のカンナビノイド成分であるからである。他の実施形態において、ＴＨＣおよびＣＢＤまたはＴＨＣＶおよびＣＢＤＶは、ほとんど等しい量で存在するか、ＴＨＣまたはＴＨＣＶが主要成分で、存在する全カンナビノイドの９５．５％まであってもよい。
【００６６】
好ましい製剤は、所定の重量比でＴＨＣおよびＣＢＤを含有する。最も好ましい製剤は、０．９：１．１〜１．１：０．９  ＴＨＣ：ＣＢＤの範囲の重量比でＴＨＣおよびＣＢＤを含有し、より好ましくは、ＴＨＣ：ＣＢＤ比が実質的に１：１である。他の好ましい製剤は、以下の重量比のＴＨＣおよびＣＢＤを含有する：  １９：１  ＴＨＣ：ＣＢＤよりも大きいか等しい、１９：１  ＣＢＤ：ＴＨＣよりも大きいか等しい、４．５：１  ＴＨＣ：ＣＢＤ、１：４  ＴＨＣ：ＣＢＤおよび１：２．７  ＴＨＣ：ＣＢＤ。ＴＨＣ：ＣＢＤ比が実質的に１：１である製剤については、その製剤に、各々約２５ｍｇ／ｍｌのＴＨＣおよびＣＢＤが含まれることが好ましい。
【００６７】
カンナビスは、長年薬として用いられ、ビクトリア朝時代には、広く使用される処方薬の成分であった。カンナビスは、「ヒステリー、譫妄、てんかん、神経性不眠症、片頭痛、疼痛および月経困難症」を治療するための催眠鎮静薬として使用された。カンナビスの使用は２０世紀中頃まで続き、処方薬としての有用性は現在再評価されつつある。特異的カンナビノイド受容体および新たな投与方法の発見は、カンナビス系薬の使用を歴史的および新規適応症まで広げることを可能にした。
【００６８】
カンナビスの遊びでの使用は立法を促し、その使用が禁止された。歴史的に、カンナビスは、多くの医師により独特であると考えられ、脊髄損傷などの状態におけるオピオイド鎮痛薬に抵抗性の疼痛、ならびに多発性硬化症における疼痛および痙攣を含む他の形の神経障害性疼痛を弱める能力を有する。
【００６９】
米国およびカリブ海において、遊びでの使用のために栽培されるカンナビスは、他のカンナビノイドを犠牲にして、高含量のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含有するように選択されてきた。メルクインデックス（１９９６）において、カンナビジオールおよびカンナビノールなどのカンナビスに存在することが知られている他のカンナビノイドは、不活性物質と見なされた。カンナビジオールは、かつては不活性成分と見なされていたが、いくつかの点でＴＨＣと異なる薬理活性を有する証拠が明らかにされている。カンナビスの治療効果は、ある「活性」成分または他の「活性」成分の観点からだけでは満足に説明することはできない。
【００７０】
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、単独で、カンナビスの抽出物として投与された同じ量のＴＨＣよりも低い疼痛軽減度を生じることが分かっている。この現象の根底にある薬理学的根拠が検討されてきた。場合によって、ＴＨＣおよびカンナビジオール（ＣＢＤ）は、同一の前臨床試験において反対の効果の薬理学的特性を有し、他の試験で同一の効果を有する。例えば、一部の臨床試験において、および事例報告から、ＣＢＤがＴＨＣの向精神作用を変えるという認識も存在する。この２種類のカンナビノイドの活性スペクトルは、世界の様々な地域において栽培されるカンナビスの治療上の利益の一部を説明するのに役立つ。また、ＴＨＣとＣＢＤの組合せから生じる有用な効果も指摘している。出願人はこれらについて検討してきた。以下の表１は、この２種類のカンナビノイドについて薬理学的特性の差異を示している。
【００７１】
【表１】
0004515908.tif 000002
【００７２】
これらの薬理学的特性から、および出願人によって行われた直接実験から、驚いたことに、様々な比率のＴＨＣとＣＢＤの組合せが、ある種の治療状態の治療において特に有用であることが分かった。さらに、ＴＨＣとＣＢＤの混合物の毒性は、ＴＨＣ単独の毒性よりも低いことが臨床的に判明した。
【００７３】
したがって、本発明は、上述の基本的特徴をすべて有し、活性物質としてカンナビノイドを含み、ＣＢＤとＴＨＣの特定の比を有し、特定の疾患または病状の治療または管理において臨床的に有用であることが判明した医薬製剤を提供する。
【００７４】
他の態様において、本発明は、上述の基本的特徴をすべて有し、テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の特定の比を有する医薬製剤に関する。ＴＨＣＶおよびＣＢＤＶ（それぞれＴＨＣおよびＣＢＤのプロピル類似体）は、特定のカンナビス属植物変種において主に発現していることが知られているカンナビノイドであり、ＴＨＣＶは、それぞれＴＨＣおよびＣＢＤに比べ、質的に有利な特性を有していることが判明している。ＴＨＣＶを摂取した被験者は、ＴＨＣＶによって生じる気分高揚は、ＴＨＣによって生じる気分高揚よりも穏やかであると報告している。また、ＴＨＣＶは、重度の副作用を生じない。
【００７５】
さらに、本発明は、上述の基本的特徴をすべて有し、ＴＨＣＶとＴＨＣの特定の比を有する医薬製剤に関する。このような製剤は、疼痛軽減および食欲増進の分野において特に有用であることが判明している。
【００７６】
特に、本出願人は、特定のカンナビノイドの組合せが、個々のカンナビノイドのいずれか１種単独よりも有益であることを観察している。好ましい実施形態は、ＣＢＤの量が、ＴＨＣの量よりも重量で多い製剤である。このような製剤は、「逆転比」製剤と称され、新規かつ珍しくあるのが、それは、世界中で入手可能な様々な種類の薬用および娯楽用カンナビス植物ではＣＢＤがＴＨＣに比べて少量のカンナビノイド成分であるからである。他の実施形態において、ＴＨＣおよびＣＢＤまたはＴＨＣＶおよびＣＢＤＶは、ほとんど等しい量で存在するか、ＴＨＣまたはＴＨＣＶが主要成分で、存在する全カンナビノイドの９５．５％まであってもよい。
【００７７】
特に好ましいカンナビノイドの比および適している標的病状を以下の表２に示す。
【００７８】
【表２】
0004515908.tif 000003
【００７９】
特定の所定の比のカンナビノイドを含有する製剤は、当業者によく知られている医薬担体および賦形剤と組み合わせて、純粋なカンナビノイドから製剤化することができる。医薬品グレードの「純粋な」カンナビノイドは、商業供給業者から購入することができ、例えば、ＣＢＤおよびＴＨＣは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ、Ｆａｎｃｙ  Ｒｏａｄ、Ｐｏｏｌｅ  Ｄｏｒｓｅｔ、ＢＨ１２  ４ＱＨから購入するか、化学的に合成することができる。あるいは、当業者によく知られている技法を用い、カンナビス植物からカンナビノイドを抽出することができる。
【００８０】
他の好ましいＴＨＣ：ＣＢＤ、ＴＨＣＶ：ＣＢＤＶおよびＴＨＣ：ＴＣＨＶの比ならびにこのような製剤の好ましい治療的使用法は添付の特許請求の範囲に示す。特に、本発明は、以下の実施形態を包含することを意図しているが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
（Ａ）カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤがＴＨＣの重量よりも多い重量で存在する本発明の第一の態様による液体医薬製剤。特に、本発明は、ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比が２．５：１よりも大きいか、ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比が９９：１〜２．５：１、好ましくは約２０：１〜約２．５：１であるか、ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比が約１９：１であるか、ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比が約５：１〜約３：１の範囲である製剤を包含する。
【００８２】
好ましい実施形態には、ＣＢＤおよびＴＨＣ以外のカンナビノイドを実質的に含まない製剤、カンナビス属において見いだされる他のカンナビノイドを実質的に含まない製剤、ＣＢＤおよびＴＨＣが実質的に純粋な形である製剤、１種以上の他のカンナビノイドをさらに含む製剤、特に、１種以上の他のカンナビノイドがテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）および／またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）である製剤、ＣＢＤおよびＴＨＣが少なくとも１種のカンナビス植物由来の少なくとも１種の抽出物の一部を形成し、前記の少なくとも１種の抽出物が前記植物において天然に存在するカンナビノイドすべてを含む製剤、ならびに２種以上の異なるカンナビス変種由来の抽出物を含み、最終製剤においてＣＢＤの量がＴＨＣの重量よりも多い製剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
（Ｂ）カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＴＨＣがＣＢＤの重量よりも多い重量で存在する本発明の第一の態様による液体医薬製剤。
【００８４】
好ましい実施形態には、ＣＢＤのＴＨＣに対する所定の重量比が１：９９〜１：１．５である製剤、ＣＢＤのＴＨＣに対する所定の重量比が約１：３９である製剤、およびＣＢＤのＴＨＣに対する所定の重量比が約１：２である製剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
（Ｃ）テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤＶがＴＨＣＶの重量よりも多い重量で存在する本発明の第一の態様による液体製剤。
【００８６】
好ましい実施形態には、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣをさらに含む製剤、ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比が１．５：１よりも大きい製剤、ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比が約９９：１〜約１．５：１、好ましくは約２０：１〜約２．５：１の範囲である製剤、ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比が約９：１である製剤、ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比が約５：１〜約３：１である製剤、カンナビス属において見いだされる他のカンナビノイド（ＣＢＤＶおよびＴＨＣＶ以外）を実質的に含まない製剤、ならびにＣＢＤＶおよびＴＨＣＶがカンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、抽出物が植物において天然に存在するカンナビノイドすべてを含む製剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
（Ｄ）テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＴＨＣＶのＴＨＣに対する重量比が９９：１〜１．５：１である本発明の第一の態様による液体医薬製剤。
【００８８】
好ましい実施形態には、ＴＨＣＶのＴＨＣに対する重量比が約１７：３である製剤、ＴＨＣＶの重量よりも少ない重量でＣＢＤおよび／またはＣＢＤＶも含む製剤、ならびにＴＨＣＶおよびＴＨＣがカンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、抽出物が植物において天然に存在するカンナビノイドすべてを含む製剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態において、製剤は、全カンナビス植物の１種以上の変種、特にカンナビス・サティバ、カンナビス・インディカまたはそれらの遺伝的交雑、自家交雑またはハイブリッドの結果である植物の抽出物を含む。特定のカンナビス変種の正確なカンナビノイド含量は、ＴＬＣまたはＨＰＬＣなどの当業者によく知られている方法を用いて定性的および定量的に測定することができる。したがって、ＣＢＤとＴＨＣまたはＣＢＤＶとＴＨＣＶまたはＴＨＣＶとＴＨＣの望ましい比を生じる抽出物を調製するためのカンナビス変種を一般的に選択することができる。あるいは、２種以上の異なる変種由来の抽出物を混合または混和し、医薬製剤に製剤化するための好ましいカンナビノイド比をもつ材料を製造することができる。
【００９０】
好都合な比のＴＨＣ含有およびＣＢＤ含有医薬の調製は、特定の化学型のカンナビスを栽培することによって可能となる。これらの化学型（植物の形態学的特徴よりむしろ産生されるカンナビノイドによって区別される植物）は、当業者によく知られている様々な植物育種技法によって育種され得る。生産材料としての挿木による植物の繁殖は、遺伝子型が固定され、植物の各群が実質的に同じ比でカンナビノイドを含有することを保証する。
【００９１】
さらに、園芸学的選択のプロセスにより、主にテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）としてカンナビノイド内容物を発現する他の化学型も得られることが判明した。
【００９２】
園芸学的には、挿木から主なカンナビノイドとしてＴＨＣ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤおよびＣＢＤＶを産生する化学型を育成することが好都合である。このことは、各群における遺伝子型が同一であり、質的処方（バイオマスにおける各カンナビノイドの比率）が同じであることを保証する。これらの化学型から、類似の抽出方法によって抽出物を調製することができる。一次抽出物を調製する好都合な方法には、Ｃ１〜Ｃ５アルコール（エタノール）、ノルフルラン（ＨＦＡ１３４ａ）、ＨＦＡ２２７および加圧下の液体二酸化炭素による浸漬、浸出、抽出が含まれる。一次抽出物を、例えば、亜臨界または超臨界抽出、蒸発およびクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。上記に列挙した溶媒が使用される場合、得られる抽出物は、非特異的脂溶性材料すなわち「バラスト」を含有する。これは、−２０℃まで冷却し、続いて濾過によってろうの様なバラストを除去することや、液体二酸化炭素による抽出を含む様々なプロセスによって、および蒸留によって除去することができる。好ましい植物栽培および抽出物調製方法を実施例に示す。得られる抽出物は、医薬製剤への取り込みに適している。
【００９３】
カンナビスによって効果的に治療することができる多くの治療状態があり、例えば、癌疼痛、片頭痛、食欲増進、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、他の神経原性疼痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、精神障害（統合失調症）、てんかんおよび運動障害、脳卒中、頭部損傷、食欲抑制が含まれる。所与の製剤における様々なカンナビノイドの比率は、最も良く治療される特定の治療状態を決定する（表２に要約され、添付の特許請求の範囲に述べられている）。
【００９４】
特に、本発明は、以下の実施形態を包含することを意図しているが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
（Ａ）カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイド、またはテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両カンナビノイドを所定の重量比で含む、炎症性疾患またはその過程において酸化的ストレスが作用する任意の疾患もしくは状態の治療に使用するための本発明の第一の態様による医薬製剤。
【００９６】
（Ｂ）カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤおよびＴＨＣ以外のカンナビノイドを実質的に含まないか、テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）のカンナビノイドを含み、ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比が約５：１〜３：１である、関節リウマチ、または炎症性腸疾患もしくはクローン病の治療に使用するための本発明の第一の態様による医薬製剤。
【００９７】
（Ｃ）カンナビジオール（ＣＢＤ）とテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の両カンナビノイドを含み、ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比が約５：１〜約３：１の範囲であるか、テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）のカンナビノイドを含み、ＣＢＤＶのＴＨＣＶに対する重量比が約９：１である、精神障害、てんかん、運動障害、脳卒中、頭部損傷、または食欲抑制を必要とする疾患の治療に使用するための本発明の第一の態様による医薬製剤。
【００９８】
（Ｄ）ほぼ等しい量のＣＢＤおよびＴＨＣまたはＴＨＣＶおよびＣＢＤＶを含む、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害または他の神経原性疼痛を治療するための本発明の第一の態様による医薬製剤。
【００９９】
（Ｅ）約３９：１〜約９９：１の重量比のＴＨＣとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＢＤＶを含む、癌疼痛もしくは片頭痛の治療に使用するため、または食欲を増進するための本発明の第一の態様による医薬製剤。特定の実施形態には、製剤においてＴＨＣとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＢＤＶの重量比が約３９：１である使用法、製剤においてＴＨＣおよびＣＢＤならびに／またはＴＨＣＶおよびＣＢＤＶがカンナビス植物由来の抽出物の一部を形成し、抽出物が植物において天然に存在するカンナビノイドすべてを含む使用法が含まれる。
【０１００】
さらに、本発明は、紫外光およびスペクトルの青色領域由来の光、好ましくは２００〜５００ｎｍの範囲の波長における光を除くように着色した容器に、製剤または少なくともその親油性薬物成分が、容器詰めされる本発明による液体製剤の形態に関する。好ましい実施形態において、容器は、琥珀色に着色されている。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、製剤または少なくともその親油性薬物成分が、不活性雰囲気中で容器詰めされる本発明による液体製剤の形態に関する。好ましい実施形態において、製剤または少なくともその親油性薬物成分は、窒素中で容器詰めされる。
【０１０２】
１種以上のカンナビノイドを含む本発明による製剤は、ガラスバイアルに容器詰めされることが好ましい。バイアルは、カンナビノイドの酸化的分解を防止／減速するために、わずかに過圧にして、不活性雰囲気、例えば、窒素で充填されることが好ましく、また、光の進入を防止することによってカンナビノイドの光化学分解を防止するような形態で入れられることが好ましい。これは琥珀色のバイアルを用いて最も効果的に行えるが、それは、出願人が、光分解に関与するのは紫外光および通常は２００〜５００ｎｍの波長範囲である青色スペクトルであると明らかにしたからである。カンナビノイドは酸化的分解および光化学分解を受けやすいため、不活性雰囲気中かつ／または紫外光およびスペクトルの青色領域由来の光、好ましくは２００〜５００ｎｍの範囲の波長における光を除くための着色容器（例えば、琥珀色の容器）に容器詰めする利点は、本発明による製剤に製剤化されたことがない１種以上のカンナビノイドを含む親油性薬物（例えば、添付の実施例で例示されるカンナビノイド含有植物性原薬）の容器詰めにも同様にあてはまる。
【０１０３】
カンナビス抽出物およびカンナビノイドの投与に適した製剤の原則は、アルカロイド、塩基および酸などの他の薬物にも適用することができる。必要条件は、薬物が唾液に不溶である場合、可溶化しかつ／または緩衝塩の添加およびｐＨ調整によって適切な非イオン化型にしなければならないことである。
【０１０４】
本発明の一般製剤に含めることができる他の親油性薬物には、モルヒネ、ペチジン、コデイン、メサドン、ジアモルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、テマゼパム、親油性鎮痛薬および乱用薬物が含まれるが、これらに限定されるものではない。用語「乱用薬物」は、ヒト被験者において依存症を生じる化合物を包含し、通常このような化合物は鎮痛薬、通常オピエートまたはそれらの合成誘導体である。
【０１０５】
したがって、本発明の他の態様によれば、少なくとも１種の親油性薬物の粘膜表面を介する投与に使用するための液体医薬製剤であって、モルヒネ、ペチジン、コデイン、メサドン、ジアモルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、テマゼパム、ブプレノルフィン、親油性鎮痛薬および乱用薬物から選択される親油性薬物、溶媒および共溶媒を含み、製剤中に存在する溶媒および共溶媒の総量は製剤の５５％ｗ／ｗよりも多く、製剤は自己乳化剤および／またはフッ素化噴射剤を含まない製剤が提供される。
【０１０６】
添付の図とともに以下の実験データおよび例示的製剤を参照しながら、ほんの一例として、本発明をさらに説明する。
【０１０７】
ポンプ式スプレー製剤の開発
初めに、出願人は、点滴薬（グリセロール／プロピレングリコールとエタノールの混合物に溶かしたＢＤＳ、ＴＨＣ  ５ｍｇ／ｍｌ、ＣＢＤ  ５ｍｇ／ｍｌおよびＴＨＣ／ＣＢＤ  ５ｍｇ／ｍｌ＋５ｍｇ／ｍｌ）を舌下に適用することにより、患者におけるカンナビノイド取り込みを検討した。
【０１０８】
結果を以下の表３に示す。
【０１０９】
【表３】
0004515908.tif 000004
【０１１０】
ＴＨＣに対する１１ヒドロキシテトラヒドロカンナビノールの比率（ＡＵＣ  ０−１２）は、約１．９であり、有意な量の経口摂取が起きたことを示している。
【０１１１】
ポンプ式舌下スプレーに移ることにより（ハイドロフルオロカーボン噴射剤系によりカンナビノイドを可溶化する問題点を経て）、出願人は、表４に示す結果を得た。溶媒系は、５０：５０  エタノール：プロピレングリコール（ｖ／ｖ比）とそれぞれＴＨＣ  ２５ｍｇ／ｍｌ；ＣＢＤ  ５０ｍｇ／ｍｌおよびＴＨＣ／ＣＢＤ  ２５ｍｇ／ｍｌ＋５０ｍｇ／ｍｌを含んでいた。
【０１１２】
【表４】
0004515908.tif 000005
【０１１３】
ＴＨＣに対する１１ヒドロキシテトラヒドロカンナビノールの比率（ＡＵＣ  ０−１２）は、約１．６であった。各カンナビノイドのプロファイルは、製剤に関係なく類似していた（ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＴＨＣ＋ＣＢＤ）。
【０１１４】
様々な用量を説明した後、吸収の程度は点滴薬に匹敵したが、吸収速度はより遅く、代謝される比率が低下した。
【０１１５】
吸収速度が低下したにもかかわらず、ポンプスプレー機構およびエタノール／プロピレングリコール担体系は、代謝が低下し、正確かつ有利に柔軟な剤形で十分なカンナビノイドを投与する機会を提供した。
【０１１６】
得られたデータを図１ａ、１ｂおよび２に示すが、これらは、表３および４を参照して同定される製剤に関する平均血漿中濃度を示している。
【０１１７】
カンナビノイドの効果的な送達がエタノールおよびプロピレングリコールからなる媒体で行うことができることを、図１ａ、１ｂおよび２に示す血漿中濃度によって示す。これらは、それぞれ、図１ａおよび１ｂに高ＴＨＣおよび高ＣＢＤ製剤を含有する製剤を示している。同様に、所定の比の製剤ＴＨＣ：ＣＢＤ  １：１の有効性を図２に示す。
【０１１８】
顕著に、エタノール／プロピレングリコール系は、極めて狭い範囲内でポンプ式スプレーと連動するに過ぎないことが分かった。
【０１１９】
以下の製剤１〜４に例示するポンプスプレー製剤の開発へとつながる知見を以下に示す。
【０１２０】
実施例１−粒径の意義
出願人は、開発中の噴射剤エアロゾルが「跳ね返り」の欠点を示し、これは送達速度および粒径の関数のようであることを認めた。
【０１２１】
出願人は、噴射剤駆動系とは対照的に、ポンプスプレーは、粒径が制御され、２０〜４０ミクロンの粒径を生じる（すなわち、舌下／頬側粘膜にぶつかる物質の量、すなわち吸収されるカンナビノイドの量を最大限に高める）ことができるエアロゾルの液柱を送達できると判断した。適切なサイズの粒子を生成するには、製剤の粘度を注意深く制御する必要があった。製剤があまりに粘稠な場合には、液滴形成が阻害され、ジェットが形成され、バルブが詰まった。製剤が十分に粘稠でない場合には、過剰な噴霧を起こし、断面積の広い液柱が形成され、スプレーはもはや、舌下／頬側粘膜だけに向かわなかった。このために、製剤が貯留し、製剤の一部が嚥下される恐れがある。いずれにしても、結果は不満足である。
【０１２２】
実際に、好ましい溶媒であるエタノールおよび好ましい共溶媒であるプロピレングリコールについては、以下に示すように使用範囲がかなり狭いことが分かった。
【０１２３】
エタノール／プロピレングリコールの様々な組合せの粘度を検討し、ｖｐ７／１００バルブ（Ｖａｌｏｉｓ）によりそれらのスプレー性能を比較した。結果を以下の表５に表示する。
【０１２４】
【表５】
0004515908.tif 000006
【０１２５】
このデータから、６０／４０を超えるプロピレングリコールの添加は許容できないと思われた。これらの結果は、米国特許第３５６０６２５号と一緒に解釈すると、前記の溶媒／共溶媒組合せは不可であることを示唆しているようであった。しかしながら、出願人は、患者が所与の製剤を与えられた場合、この程度のエタノールレベルには忍容性を示すことを見いだした。
【０１２６】
エアロゾル液柱に対する粘度の影響は、広げた紙の上に０．５ｃｍの標準距離で様々な製剤をスプレーすることにより定量した。この距離は、正常な使用法におけるポンプ式スプレーユニットのノズルと舌下空洞間の典型的距離に相当する。紙を複写し、液柱の結像を切り取って秤量し、相対断面積を得た。次いで、コピー機の紙１ｃｍ２当たりの重量でこの値を除することにより、相対値を実断面積に変換した（既知面積の紙の秤量によって決定）。結果を以下の表６に示す。
【０１２７】
【表６】
0004515908.tif 000007
【０１２８】
このデータを図３に示す。
【０１２９】
さらに、エタノールとプロピレングリコール含量と混合物の粘度のプロットを図４に、粘度の関数としての液柱断面を図５に示す。
【０１３０】
これらの図から、６０／４０〜４０／６０、より具体的には５５／４５〜４５／５５、最も好ましくは約５０／５０のエタノール／プロピレングリコールｗｔ／ｗｔの狭い範囲外では劇的かつ望ましくない特性の変化が目立つ。
【０１３１】
他の要素も、組合せが狭い範囲で使用されることを保証する際には重要である。６０容積％を超えるまでエタノールレベルを高めることは刺激を起こし、６０％および５５％もの低さに近いプロピレングリコールレベルでは、ＢＤＳの場合、ＢＤＳ中に存在する非極性誘導体が長期の周囲の環境で保存した時に沈殿し始める。
【０１３２】
使用できるかもしれない他の共溶媒は、類似の範囲を有していると予想される。共溶媒が粘稠であればあるほど、液柱形成性スプレーを生じる問題が大きくなり、極性であればあるほど、沈殿がひどくなる危険性が大きくなる。
【０１３３】
しかしながら、エタノール／プロピレングリコールの組合せは、５０ｍｇ／ｍｌ（すなわち、カンナビノイドの治療上望ましいレベル）まで溶かすことができ、刺激性ではなく、薬学的に許容でき、プロピレングリコールも、カンナビノイドのバイオアベイラビリティを最大限に高める透過促進剤として働くため、特に有利である。
【０１３４】
好ましい組成物の平均粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｒｓｔｅｒｉｓｅｒを用いてテストした場合、３３μｍであることが分かった。したがって、５μｍをかなり超える液滴は、エアロゾルを吸入する危険性を最小限に抑える。
【０１３５】
実施例２−カンナビノイドがＢＤＳ中に存在する場合の水の影響
製剤における５％を超える水の存在は、以下の表７に記載の検討によって説明されるように、ＢＤＳの沈殿を引き起こすことが分かった。
【０１３６】
【表７】
0004515908.tif 000008
【０１３７】
実際、この観察結果のために、無水エタノールの使用が好ましい。
【０１３８】
本発明による製剤の例（非限定的）は以下の通りである。
【０１３９】
【表８】
0004515908.tif 000009
【０１４０】
【表９】
0004515908.tif 000010
【０１４１】
【表１０】
0004515908.tif 000011
【０１４２】
【表１１】
0004515908.tif 000012
【０１４３】
実施例３
以下の例は、頬側粘膜への液体スプレー製剤の適用および舌下投与と比較した頬側吸収によって生じる血中濃度を説明している。
【０１４４】
頬側投与に適した以下の液体製剤は、自己乳化剤を含有するため、本発明の範囲の中にはない。しかしながら、これらの組成物の使用法によって説明される一般原則は、本発明による送達製剤に同様に当てはまる。液剤は、以下の成分（量的詳細は重量部として表す）を溶かす（５０℃を超えない温度で）ことによって製造した。
【０１４５】
【表１２】
0004515908.tif 000013
【０１４６】
カンナビス系医薬抽出物（ＣＢＭＥ）は、例えば、液体二酸化炭素による浸出、−２０℃の温度まで濃縮エタノール溶液を冷却し、沈殿した不活性植物成分を濾過または遠心分離によって除去することによる、バラストの除去によって調製することができるカンナビスの抽出物である。
【０１４７】
これらの成分を混ぜることによって形成される製品を、ガラスバイアルに６ｍｌずつで分注し、ポンプ式スプレーで閉じる。使用にあたっては、ブレークアップボタンまたは従来型のデザインを介して投与量を放出する。この目的に適している専用装置は、Ｖａｌｏｉｓ製のＶＰ７型であるが、同様のデザインが他の製造業者から入手可能である。バイアルを二次的容器詰めに封入し、スプレーを頬側粘膜の特定の領域に向かせることができる。あるいは、延長した専用のボタンを用い、頬側粘膜の好ましい領域にスプレーを導くことができる。
【０１４８】
製品各１ｍｌは、５０〜１００ｍｇのΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する。ポンプの各作動は、頬側粘膜に導くことができるスプレーを送達する。上記の製剤では、知られているカンナビノイド強度のＣＢＭＥを使用する。ＣＢＭＥ−Ｇ１はカンナビスの高ＴＨＣ産生株由来の抽出物であり、ＣＢＭＥ−Ｇ５は高ＣＢＤ産生変種由来である。精製カンナビノイド、およびカンナビノイドを含有する抽出物を、量的調整によって上述のように製剤化できることは当業者には明らかであろう。
【０１４９】
ＣＢＭＥのエタノール溶液単独でスプレーとして使用できるが、送達することができるカンナビノイドの量は、溶媒として高濃度の純粋アルコールの侵襲的性質によって制限される。これは、患者に不快感をもたらすことなく粘膜に適用することができる量を限定する。一群の患者が、舌下あるいは頬側粘膜にスプレーを向けて、上述のタイプの溶液中のＴＨＣまたはＣＢＤを使用した場合、舌下適用により、患者は一様に刺すような感覚を報告したが、同じ溶液を頬側粘膜にスプレーした場合には、不快感が軽度であるか、またはないと報告した。このタイプの製剤を頬側粘膜に少量スプレーすることは、嚥下反射をあまり刺激しない。このために、製剤が頬側表面に接触するための滞留時間を延ばすことができる。
【０１５０】
舌下錠、舌下ポンプ式スプレーまたは頬側経路を介し、ＴＨＣ  ４ｍｇ、ＣＢＤ  ４ｍｇまたはプラセボ（ビークルのみ）を受けるように、１３名のヒト被験者に製剤を投与した。
【０１５１】
投与後に採取した血液サンプル中のカンナビノイドおよび一次代謝産物の吸収［吸収曲線下面積（ＡＵＣ）］を測定した。以下の表１３は、正規化した平均値として示している。
【０１５２】
【表１３】
0004515908.tif 000014
【０１５３】
これらの結果は、舌下および頬側（口咽頭）経路によって吸収されるカンナビノイドの総量は似ているが、口咽頭（頬側）投与後に検出される１１−ヒドロキシ（１１−ＯＨ）代謝産物の量に実質的な（約２５％）の減少が認められる。この知見は、頬側製剤の嚥下代謝（および続く肝代謝）の低下と矛盾しない。
【０１５４】
ＴＨＣの１１−ヒドロキシ代謝産物（１１−ＯＨ  ＴＨＣ）は、親化合物に比べておそらくより向精神性であることが知られている。したがって、投与中にこの代謝産物の量を最小限に抑えることが望ましく、このことは、嚥下される頬側または舌下投与の量を軽減する製剤および適用の方法を用いることによって達成される可能性が高い。ポンプ式スプレーは、嚥下され、中咽頭のレベルより下の腸管からの吸収によって代謝される物質の量を軽減する簡便な手段を提供するように見える。
【０１５５】
実施例４−薬用カンナビスの栽培
植物は、２４時間日光の下で３週間、２５℃±１．５℃の温度の温室で、発芽種子からのクローンとして栽培した。このことは、植物を増殖状態に保つ。開花は、８〜９週間、１２時間の日照時間に曝すことにより引き起こされる。
【０１５６】
人為的な農薬、除草剤、殺虫剤および燻蒸剤は一切使用しない。植物を有機栽培し、害虫は生物防除する。
【０１５７】
種子受入から乾燥薬用大麻までの製造における基本的ステップを以下に要約する。
種子受入
↓
Ｇ−Ｐｈａｒｍ（ＵＫ）において種子を発芽させる
↓
カンナビノイド含量および活力に関する選択
↓
母木
↓
挿木苗
ピートプラグで１４〜２１日
２５℃、２４時間明期
↓
５リットル鉢中の注文品の堆肥で挿木苗を鉢植えする
↓
若いクローン植物を確立
３週間、２４時間明期、２５℃
↓
３週目の最後に下枝を落とす
新世代の挿木を作成するため
↓
開花の誘導
１２時間明期への植物移転は、開花を誘導する
↓
花成および成熟
２５℃で８〜９週
↓
収穫
花および老化した葉の９０％
↓
乾燥
光排除の条件下
↓
薬用カンナビス
【０１５８】
実施例５−植物および抽出物におけるカンナビノイド含量の測定
ＴＬＣによる同定
ａ）材料および方法
機器  正確に制御された容積の溶液を送達することができる施用装置、すなわち１μｌのキャピラリピペットまたはマイクロリットルシリンジ
ふた付きのＴＬＣ展開槽
温風送風機
シリカゲルＧ  ＴＬＣプレート（ＳＩＬ  Ｎ−ＨＲ／ＵＶ２５４）、ポリエステル支持体上の蛍光指示薬を含む２００μｍの層
可視化試薬用の浸漬槽
移動相  ８０％石油エーテル  ６０：８０／２０％ジエチルエーテル
可視化試薬  ０．１％ｗ／ｖ水性Ｆａｓｔ  Ｂｌｕｅ  Ｂ（脱イオン水１００ｍｌに１００ｍｇ）。任意選択できる方法は、ＵＶ２５４および３６５ｎｍにおいてスキャンすることである。
【０１５９】
ｂ）  サンプル調製
ｉ）薬草原材料
細かく挽いた乾燥カンナビス約２００ｍｇを１０ｍｌのメスフラスコに秤量する。メタノール：クロロホルム（９：１）抽出溶媒を用いて定容量にする。
超音波により１５分間抽出する。上清をデカントし、クロマトグラフィーに直接用いる。
【０１６０】
ｉｉ）薬草抽出物
抽出物約５０ｍｇを２５ｍｌのメスフラスコに秤量する。メタノール溶媒を用いて定容量にする。激しく振盪して溶かし、次いで、クロマトグラフィーに直接用いる。
【０１６１】
ｃ）標準品
０．１ｍｇ／ｍｌ  デルタ−９−ＴＨＣのメタノール溶液。
０．１ｍｇ／ｍｌ  ＣＢＤのメタノール溶液。
標準溶液は、使用の合間−２０℃で冷凍保存し、最初の調製から１２ヶ月までに使用する。
【０１６２】
ｄ）試験液および方法
最小限１０ｍｍ離れた点に適用する。
ｉ）必要に応じて薬草抽出物５μｌあるいは薬草抽出液１μｌ、
ｉｉ）０．１ｍｇ／ｍｌ  デルタ−９−ＴＨＣのメタノール標準溶液１０μｌ、
ｉｉｉ）０．１ｍｇ／ｍｌ  ＣＢＤのメタノール標準溶液１０μｌ。
８ｃｍの距離でＴＬＣプレートを溶出し、次いでプレートを取り出す。プレートから溶媒を蒸発させ、次いで２回目の溶出を繰り返す（二重展開）。
カンナビノイドの特徴的な赤／オレンジ色が発色し始めるまでＦａｓｔ  Ｂｌｕｅ  Ｂ試薬中にプレートを短時間浸す。プレートを取り出し、暗所において周囲条件下で乾燥させる。
結果の永久的記録は、デジタルスキャナによる像の再生によるか（好ましい選択肢）、あるいはトレーシング上にスポット位置および色を書き留めることにより行う。
【０１６３】
ＨＰＬＣによるＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤ、ＣＢＤＡおよびＣＢＮのアッセイ
ａ）材料および方法
機器  ダイオードアレイ検出器およびオートサンプラー付きＨＰ１１００  ＨＰＬＣ。機器を設定し、社内の標準操作手順（ＳＯＰｌａｂ０３７）に従って操作する。
ＨＰＬＣカラム  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ８  ５μｍ、１５×０．４６ｃｍ＋Ｋｉｎｇｓｏｒｂ  ＯＤＳ２プレカラム５μｍ  ３×０．４６ｃｍ。
移動相  アセトニトリル：メタノール：０．２５％水性酢酸（容積で１６：７：６）
カラム操作温度  ２５℃
流速  １．０ｍｌ／分
注入量  １０μｌ
実行時間  ２５分
検出  中性および酸性カンナビノイド  ２２０ｎｍ（バンド幅１６ｎｍ）
参照波長  ４００ｎｍ／バンド幅  １６ｎｍ
スリット  ４ｎｍ
酸性カンナビノイドは、定性的確認および同定目的のためだけに、３１０ｎｍ（バンド幅１６ｎｍ）において型通りにモニターする。
データ収集  Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ａ７．０１ソフトウェア付きＨＰ  Ｃｈｅｍｉｓｔａｔｉｏｎ
【０１６４】
ｂ）サンプル調製
カンナビス系医薬抽出物の約４０ｍｇをメタノール２５ｍｌに溶かし、この溶液を、メタノールで１から１０に希釈する。
この希釈物をクロマトグラフィーに使用する。
ポンプ式舌下スプレーユニット内に入っている充填液０．５ｍｌをガラスピペットによりサンプリングする。溶液を２５ｍｌのフラスコに希釈し、メタノールで標線にあわせる。この溶液２００μｌをメタノール８００μｌで希釈する。
薬草または樹脂サンプルは、サンプル１００ｍｇを取り、これをメタノール／クロロホルム（９／１  ｗ／ｖ）５または１０ｍｌで処理することによって調製する。分散液を封管中で１０分間超音波処理し、冷却し、一定量を遠心分離し、クロマトグラフィーに先立ってメタノールで適当に希釈する。
【０１６５】
ｃ）標準品
この方法には、外部標準化を用いる。メタノールまたはエタノールに溶かしたＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮの保存標準品を希釈し、正確に約０．１ｍｇ／ｍｌの最終使用標準品を得る。使用標準品は−２０℃で保存し、最初の調製から１２ヶ月までに使用する。
各標準品の注入は、任意の試験溶液の注入に先立って３回ずつ行う。試験溶液の処理中に適当な間隔で標準品を繰り返し注入する。信頼できるＣＢＤＡおよびＴＨＣＡ標準品がない場合、それぞれＣＢＤおよびＴＨＣ標準品の感度係数を用いてこれらの化合物を分析する。
溶出順序は、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＮ、ＴＨＣおよびＴＨＣＡと決定された。他のカンナビノイドをこの方法を用いて検出し、必要に応じて同定および測定することができる。
【０１６６】
ｄ）試験溶液
希釈試験溶液はメタノールで作成され、０．０２〜０．２ｍｇ／ｍｌの線形使用範囲の分析物を含有するはずである。
【０１６７】
ｅ）クロマトグラフィー合否基準：
以下の合否基準が全分析物（２つの最も接近して溶出する分析物ＣＢＤおよびＣＢＤＡを含む）の十分な分解能をもたらすことが判明していることから、各列の結果に適用する
ｉ）各分析物の保持時間範囲
ＣＢＤ  ５．４〜５．９分
ＣＢＮ  ７．９〜８．７分
ＴＨＣ  ９．６〜１０．６分
【０１６８】
ｉｉ）ピーク形状（ＢＰ法による対称係数）
ＣＢＤ＜１．３０
ＣＢＮ＜１．２５
ＴＨＣ＜１．３５
【０１６９】
ｉｉｉ）遅い溶出不純物を含有するサンプルを扱うために、標準方法に対する多くの改良法が開発されており、例えば、方法ＣＢＤ２Ａは、実行時間を５０分まで延長する。すべての溶液を、表面がテフロンで覆われたセプタムシールおよびキャップで密封されたオートサンプラーバイアルに移す前に、遠心分離によって清澄化しなければならない。
【０１７０】
ｉｖ）プレカラムは、クロマトグラフィーの質にとって重要であり、背圧が７１バールおよび／または保持時間および分解能に関する合否基準より高くなり、それらの規定限界から外れる場合には交換しなければならない。
【０１７１】
ｆ）データ処理
カンナビノイドは、中性および酸性に細分することができ、定性的同定は、ＤＡＤ二波長モードを用いて行うことができる。酸性カンナビノイドは、２２０ｎｍ〜３１０ｎｍの領域で強く吸収する。中性カンナビノイドは、２２０ｎｍの領域で強く吸収するに過ぎない。
型通りには、２２０ｎｍで記録されるデータのみを定量分析に用いる。
また、ＤＡＤは、各ピークの紫外スペクトルスキャンを行い、次いでスペクトルライブラリーに保存し、同定目的に使用するために設定することができる。
【０１７２】
定量のためのデータ処理は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ上のバッチ処理ソフトウェアを利用する。
【０１７３】
ａ）サンプルクロマトグラム
ＴＨＣおよびＣＢＤ薬草抽出物のＨＰＬＣサンプルクロマトグラムを添付の図に示す。
【０１７４】
実施例６−薬草抽出物の調製
高ＴＨＣおよび高ＣＢＤ化学型から抽出物を製造するプロセスを示す流れ図を以下に示す：
薬用カンナビス（高ＴＨＣまたは高ＣＢＤ）
↓
主に２〜３ｍｍに切る
↓
酸型のカンナビノイドを脱炭酸して中性カンナビノイドを生成するのに十分な時間、１００〜１５０℃に加熱する
↓
６〜８時間にわたる規定容積の液体二酸化炭素による抽出
↓
組成抽出物を回収するための減圧によるＣＯ２の除去
↓
「冬化」−組成抽出物のエタノールＰｈ．Ｅｕｒ．への溶解と、続く望ましくないろうを沈殿させるために溶液を冷却すること（−２０℃／４８時間）
↓
低温濾過による望ましくないろう状材料の除去
↓
減圧下の薄膜蒸発による濾液からのエタノールの除去
【０１７５】
得られる抽出物はカンナビス系薬用抽出物と呼ばれ、米国食品医薬品局  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓに従って植物性原薬として分類される。
【０１７６】
実施例７
高ＴＨＣカンナビスを２１＋２℃の温度、ＲＨ５０〜６０％の温室で栽培した。薬草を収穫し、暗所で４０〜４５％のＲＨにおいて周囲室温で乾燥した。乾燥したら、葉および頭花を茎から取り、この乾燥バイオマスを「薬用カンナビス」と呼ぶ。
【０１７７】
薬用カンナビスを粗い粉末にし（３ｍｍメッシュを通過する粒子）、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｅｘｔｒａｃｔｏｒのチャンバーに充填した。充填密度は０．３とし、６００バールの圧力で液体二酸化炭素を３５℃の温度でその充填物に通した。超臨界抽出を４時間行い、段階的減圧により収集容器に抽出物を回収した。得られる緑褐色の油状樹脂性抽出物をさらに精製する。エタノールＢＰ（２部）に溶かし、−２０℃の温度に２４時間さらすと、沈殿物（脂溶性のろう状物質からなる）が溶液から析出し、濾過により除去した。ロータリーエバポレータ中、低圧で溶媒を除去した。得られる抽出物は、ＴＨＣ約６０％および１〜２％がカンナビジオールであり、残りがカンナビノールを含む微量カンナビノイドである他のカンナビノイド約６％を含有する軟エキスである。量的収率は、乾燥薬用カンナビスの重量に基づいて９％ｗ／ｗであった。
【０１７８】
高ＣＢＤ化学型を同様に処理し、４％までのテトラヒドロカンナビノール、合計６％の他のカンナビノイドと共にＣＢＤ約６０％を含有する抽出物を得た。抽出物は、上述の一般的方法を用い、ＴＨＣＶおよびＣＢＤＶ化学型を用いて製造した。
【０１７９】
当業者は、温度および圧力の他の組合せ（例えば、＋１０℃〜３５℃および６０〜６００バールの範囲）を用いて超臨界および亜臨界条件下で抽出物を調製することができることを理解されよう。
【０１８０】
実施例８−ＴＨＣ、ＣＢＤまたはＴＨＣＶのアルコール溶液の安定性に対する光の影響
以下の実施例には、琥珀色のガラス中に液体剤形を容器詰めすることを支持し、カンナビノイドに対する光の分解作用からのある程度の保護を提供するデータが含まれる。
【０１８１】
また、カンナビス活性成分を含有する液剤のための最低可能保存温度の選択にさらに信憑性を与える。
【０１８２】
背景および概観：
光は、カンナビノイドを含む多くの物質において分解反応の開始剤であることが知られている。この知識は、液体製剤の容器詰めを選択する際に用いられており、琥珀色のガラスが、光排除バリアとして医薬品提供の際に広く使用されている。
【０１８３】
ＴＨＣ、ＣＢＤまたはＴＨＣＶのメタノール溶液の安定性に対する白色光の影響を追跡調査するために実験を設定した。異なる光が化合物の安定性に対して異なる影響を及ぼす可能性があるという予備知識を受けて（すなわち、トレチノインは、赤色光または暗闇でのみ安定である）、サンプルを着色アセテートフィルムまたは光排除性ホイルに包んだ。同時実験は、活性炭処理ＣＢＭＥを用い、分解プロセスに対する植物色素の除去の影響を検討した。
【０１８４】
材料および方法：
カンナビノイド：ＣＢＭＥの１ｍｇ／ｍｌ溶液をＡＲメタノールで作成した。ＣＢＭＥのメタノール溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）を活性炭カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２ＡＣ  ７．５ｃｍカートリッジ、ｂ／ｎｏ．２７３０１２Ｓ）に通し、次いで、１ｍｇ／ｍｌまで希釈した。溶液を、ソーダガラス製バイアルに保存し、ねじぶたでふたをし、ストレッチフィルムで密封した。管を、以下の着色アセテートフィルムに包んだ：赤色、黄色、緑色、およびシアン。
【０１８５】
また、琥珀色ガラスのＵ−ｓａｖｅバイアルに溶液を充填し、これらをセプタムで密閉し、さらに密封した。各シリーズのサンプルのうち１つの管を、光を完全に排除するためにアルミホイルでしっかりと包んだ。これは、分解挙動に対する周囲温度の寄与をモニターするための「暗」対照としての役割をした。上記の管すべてを、２個の４０ワット白色Ｏｓｒａｍ蛍光管を取り付けた箱に入れた。箱の壁は、内側を反射性ホイルで覆い、内部温度を頻繁にモニターした。
【０１８６】
各シリーズの他の管は−２０℃で保存され、参照サンプルに対する偽の役割をした。さらに１本の管を保護せずに直接光に暴露した。試験開始後１１２日まで間を置いてクロマトグラフィー分析のためにサンプルを採取した。この試験をＡＳ０１２０１／ＡＸ２８２と名付けた。
【０１８７】
試験溶液のサンプルを採取し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析のために必要に応じて希釈した。ＨＰＬＣは、ＴＭ  ＧＥ．００４．Ｖ１（ＳＯＰａｍ０５８）に従って行った。ＴＬＣは、ＴＭ  ＧＥ．００２．Ｖ１（ＳＯＰａｍ０５６）に従い、シリカゲル（ＭＮ  ＳｉｌＧ／ＵＶ）上の層で行った。
【０１８８】
分解生成物を分離するため、２種類のＴＬＣ系をさらに利用した：
ａ）ＳｉｌＧ／ＵＶ、固定相、ヘキサン／アセトン  ８／２  ｖ／ｖ移動相
ｂ）ＲＰＣ１８固定相、アセトニトリル／メタノール／０．２５％水性酢酸  容積で１６／７／６
【０１８９】
カンナビノイドの可視化は、Ｆａｓｔ  Ｂｌｕｅ  Ｂ塩によった。
【０１９０】
結果および考察：
ＨＰＬＣ定量分析：
保存した光暴露溶液から採取したサンプルのＨＰＬＣ分析からの結果をプロットし、図６、６ａ（活性炭処理前後のＴＨＣ）、および７、７ａ（活性炭処理前後のＣＢＤ）として示す。
【０１９１】
図６および６ａから、暗所（周囲温度において）および−２０℃（したがって、光化学ストレス下にない）で保存された溶液を除き、すべての溶液においてＴＨＣの安定性に有意な改善があることが見て取れる。未処理抽出物を活性炭処理抽出物と比較した場合、琥珀色ガラス中の保存すら改善を示している。しかしながら、このことは、活性炭処理抽出物の熱安定性の改善に反映している可能性がある。
【０１９２】
図７および７ａは、ＣＢＤ含有抽出物に関する同様のデータを示しており、このカンナビノイドは、ＴＨＣよりも光の影響をより有意に受けやすいことが見て取れる。活性炭がない場合、琥珀色ガラス、光排除（ホイル）および−２０℃保存を除くすべての暴露は、４０日前にＣＢＤを検出不能なレベルまで分解した。これは、活性炭処理から４２〜６２日の図まで改善した。琥珀色ガラスで保護したＣＢＤは、活性炭処理しない１１２日目の約３８％の残存化合物から、活性炭処理後の同時点における約６４％までの改善を示した。また、活性炭処理後の光排除溶液においてＣＢＤの安定性に改善が認められた。このことは、熱酸化分解、あるいはＣＢＭＥおよび溶液調製中に光（および／または空気）によって開始される残留光化学分解の減少を反映しているに過ぎない可能性がある。
【０１９３】
薄層クロマトグラフィー定性分析：
薄層クロマトグラフィーを用いる光分解溶液の評価には、既存の順相系（すなわち、シリカ固定相および移動相としてヘキサン／ジエチルエーテル）と分解プロセス中に生成するより極性な、または重合体生成物を分離することができる２種類の追加系を用いた。
【０１９４】
すなわち、ヘキサン／ジエチルエーテル系を用いるクロマトグラフィーは、１１２日目までのＴＨＣに関して、色をフィルターしたすべての光についてＴＨＣおよび二次的ＣＢＤスポットの強度の減少が認められることを示した（データ省略）。同時に、原点、または原点近くに移動するＦａｓｔ  Ｂｌｕｅ  Ｂ染色物質の強度の増加が認められた。ホイル保護溶液は、これらのいずれの影響も示さなかった。
【０１９５】
結論および推奨：
カンナビノイドは、多くの自然曝露、すなわち光、熱、酸素、酵素などによって分解されることが知られている。広範囲な清浄法を受けてこなかった薬草植物材料の抽出物では、これらのプロセスのうちいくつかが依然として続く可能性が最も高い。逆説的に言えば、植物組織内の任意の保護剤の存在からのカンナビノイドの採取は、抽出物が特定の分解経路を受けやすくする可能性がある。
【０１９６】
琥珀色フィルター光中で製剤の製造を行う琥珀色ガラスバイアルへの容器詰め、ならびに製造要件、流通要件および患者コンプライアンスと適合するできる限り低温での植物抽出物および医薬製剤の保存は、カンナビノイドの分解に対する光の影響を除くか、少なくとも軽減する。これらの作用は、植物抽出物と完成品双方の保存安定性を劇的に改善した。
【０１９７】
光化学ストレスにさらされた場合、ＣＢＤはＴＨＣよりも著しく安定でないことを述べることは興味深いことであった。このことは、ＴＨＣが安定でない相対的熱酸化的安定性に関する知見とは正反対である。このことは、重合性分解生成物が光化学分解と熱酸化的分解双方の共通した結果であるにもかかわらず、この２つのプロセスについて機序の正確な詳細は一致しないことを示しているように見える。
【０１９８】
引き出すことができる結論は、以下の通りである：
１］投与溶液の容器詰めに琥珀色ガラスを選択することは、安定性の改善を提供するが、さらに光排除手段により、わずかな改善を行うことができる。
２］乾燥プロセスと続く抽出および大麻抽出物の製剤化は、低強度の琥珀色フィルター光中で行うべきである。
３］不活性雰囲気（例えば、窒素）中での抽出物のガスシールを考慮すべきである。
４］冬化後の簡単な活性炭濾過による大麻抽出物の精製は、製品保存期間に実質的な改善をもたらす可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【０１９９】
【図１ａ】ヒト被験者に高ＣＢＤ（図１ａ）および高ＴＨＣ（図１ｂ）カンナビス抽出物を投与した場合のカンナビノイドＣＢＤ、ＴＨＣおよび１１−ヒドロキシＴＨＣの平均血漿中濃度を示す。
【図１ｂ】ヒト被験者に高ＣＢＤ（図１ａ）および高ＴＨＣ（図１ｂ）カンナビス抽出物を投与した場合のカンナビノイドＣＢＤ、ＴＨＣおよび１１−ヒドロキシＴＨＣの平均血漿中濃度を示す。
【図２】ヒト被験者に１：１の比でＴＨＣ：ＣＢＤを含有するカンナビス抽出物を投与した場合のカンナビノイドＣＢＤ、ＴＨＣおよび１１−ヒドロキシＴＨＣの平均血漿中濃度を示す。
【図３】プロピレングリコール／エタノール液体スプレー製剤におけるプロピレングリコール％に対するエアロゾル液柱の断面積を示す。
【図４】プロピレングリコール／エタノール液体スプレー製剤におけるプロピレングリコール含量の関数として粘度を示す。
【図５】プロピレングリコール／エタノール液体スプレー製剤について粘度に対するエアロゾル液柱の断面積を示す。
【図６】活性炭処理前後で、貯蔵された光に曝したＴＨＣの溶液から採取したサンプルのＨＰＬＣ分析の結果を示す。
【図６ａ】活性炭処理前後で、貯蔵された光に曝したＴＨＣの溶液から採取したサンプルのＨＰＬＣ分析の結果を示す。
【図７】活性炭処理前後で、貯蔵された光に曝したＣＢＤの溶液から採取したサンプルのＨＰＬＣ分析の結果を示す。
【図７ａ】活性炭処理前後で、貯蔵された光に曝したＣＢＤの溶液から採取したサンプルのＨＰＬＣ分析の結果を示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図６ａ】
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【図７】
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【図７ａ】
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