(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性高分子及び該水溶性高分子中に分散された下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0004427900.tif 000013
〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は下記式：
【化２】
0004427900.tif 000014
（式中、−−−−は単結合又は二重結合を示し、＊は結合位置を示す）で表されるステロイド化合物残基を表し、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ15のアルキル基、
【化３】
0004427900.tif 000015
｛式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｒ8Ｏ−（式中、Ｒ8はＣ1〜Ｃ4のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ8のジアルキルアミノ基、またはＲ9ＯＣＯ−（式中、Ｒ9は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す）を表し、Ｌは０〜６の整数を表す｝、Ｒ10Ｏ（ＣＨ2）m−（式中、Ｒ10は水素原子；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル基；またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表し、ｍは２〜６の整数を表す）、または （Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（ＣＨ2）n−｛式中、Ｒ11は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ12は水素原子；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基；Ｃ2〜Ｃ7のアシル基；Ｃ1〜Ｃ4のアルキルスルホニル基；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基；またはＲ13ＯＣＯ−（式中、Ｒ13はＣ1〜Ｃ4のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す）を表し、ｎは２〜６の整数を表す｝を表し、Ｒ4は水素原子またはＣ2〜Ｃ7のアシル基を表し、Ｒ5はＲ14Ｏ−（式中、Ｒ14は水素原子またはＣ2〜Ｃ7のアシル基を表す）またはＲ15ＮＨ−｛式中、Ｒ15はＣ2〜Ｃ7のアシル基；Ｒ16Ｏ（ＣＨ2）p−ＣＯ−（式中、Ｒ16は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表し、ｐは０〜４の整数を表す）；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ11のアロイル基；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル基；またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基を表す｝を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す〕
で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む固体分散体。
【請求項２】
Ｒ1が
【化４】
0004427900.tif 000016
であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
Ｒ1が
【化５】
0004427900.tif 000017
であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子またはメチル基であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から３のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項５】
Ｒ2が水素原子であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から３のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項６】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ8のアルキル基、
【化６】
0004427900.tif 000018
｛式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＲ9ＯＣＯ−（式中、Ｒ9は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す）を表し、ｌは０〜３の整数を表す｝、Ｒ10Ｏ（ＣＨ2）m−（式中、Ｒ10は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す）または（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（ＣＨ2）n−｛式中、Ｒ11は水素原子を表し、Ｒ12は水素原子、Ｃ2〜Ｃ7のアシル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルスルホニル基またはＲ13ＯＣＯ−（式中、Ｒ13はフェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す）を表し、ｎは２〜４の整数を表す｝であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から５のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項７】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ8のアルキル基または
【化７】
0004427900.tif 000019
（式中、Ｌは０〜３の整数を表す）であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から５のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項８】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ3のアルキル基であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から５のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項９】
Ｒ4が水素原子またはアセチル基であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から８のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１０】
Ｒ4が水素原子であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から８のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１１】
Ｒ5がＲ14Ｏ−（式中、Ｒ14は水素原子またはアセチル基を表す）またはＲ15ＮＨ−｛式中、Ｒ15はＣ2〜Ｃ7のアシル基、Ｒ16Ｏ（ＣＨ2）p−ＣＯ−（式中、Ｒ16は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基またはフェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表し、ｐは０〜４の整数を表す）、Ｃ7〜Ｃ11のアロイル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基を表す）｝であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から１０のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１２】
Ｒ5がＲ14Ｏ−（式中、Ｒ14は水素原子を表す）またはＲ15ＮＨ−｛式中、Ｒ15はＣ2〜Ｃ5のアシル基、Ｒ16Ｃ（ＣＨ2）p−ＣＯ−（式中、Ｒ16は水素原子を表し、ｐは１を表す）｝であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から１０のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１３】
Ｒ5がＲ15ＮＨ−（式中、Ｒ15はアセチル基を表す）であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から１０のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１４】
Ｘが酸素原子であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求項１から１３のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１５】
シアル酸誘導体が３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタンである請求項１から１４のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１６】
非結晶状態で分散された上記物質を含む請求項１から１５のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の固体分散体及び製剤用添加物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はコリン作動性神経細胞の障害に起因する各種疾患の治療及び／又は予防に有用な物質を含む固体分散体、及び該固体分散体を含む医薬組成物に関するものである。
背景技術
難溶性および／または難吸収性の物質を医薬品として用いるにあたり、これらの溶解性や吸収性を改善する試みが行われている。こうした試みの物理化学的方法として非晶化が知られている。この方法は、物質の結晶構造を破壊して分子レベルにまで微細化する方法である。非晶化の一つの形態として固体分散体を挙げることができる。固体分散体は担体中に分子レベルで分散された物質を含んでおり、いわば固体が固体に溶けている状態にある。固体分散体では分散された物質どうしが接触しないので結晶化が起こりにくく、一般に物質の非晶化状態での安定性は向上する。
難溶性の化合物を水溶性高分子中に分散させて非晶性の固体分散体とすることによって、その化合物の溶解性、吸収性を改善できることが知られている。例えば、特開昭５８−７７８１１号公報には、狭心症の治療薬として有用なニフェジピンをヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて固体分散体とすることにより、溶解性及び吸収性を改善できることが開示されている。固体分散体の製造方法としては、物質と水溶性高分子を適当な溶媒に溶解して溶媒を除去する溶媒法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４（８），３４０８（１９８６））、物質と水溶性高分子を溶融し、冷却固化する溶融法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５９，９３７（１９７０））、物質と水溶性高分子をボールミルなどで混合粉砕する混合粉砕法（薬剤学，４５（４），２９１（１９８５））、薬物と水溶性高分子の溶液を噴霧乾燥する噴霧乾燥法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４（３），５６８（１９９６））などが知られている。
一方、シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質のガングリオシドは、生体膜の構成成分であり、高等動物の脳に多く含まれている。ガングリオシドについては、近年様々な機能が報告されているが、特に神経系の膜にかなり特異的に存在しているところから、神経系での役割が注目を集めている。シアル酸はガングリオシドの重要な構成成分であり、ガングリオシドの機能との関連より、また医学面での応用の見地から各種誘導体の合成が行なわれており（特開昭５５−８９２９８号、同６１−２４３０９６号、同６１−２８２３９０号、同６３−４１４９２号、同６３−４１４９４号、同６３−６３６９７号、同６３−６８５２６号、同６４−５２７９４号、特開平１−１９０６９３号、同３−１５１３９８号、ＷＯ９３／１０１３４号、ＷＯ９４／０３４６９号各公報等）、誘導体の活性についてもいくつかの報告がある（特開昭６２−２６５２２９号、特開平１−９３５２９号、同３−７７８９８号、同３−８１２８７各公報、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３８，２７７−２８５（１９８８））。
本願出願人は、先にアセチルコリン合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性を賦活する活性を有するシアル酸誘導体を見出した（特開平７−２２８５９２号公報）。このシアル酸誘導体は、アルツハイマー病を含む老年痴呆における記憶障害等の中枢神経系障害や、糖尿病性神経障害等の末梢神経系障害を改善する作用を有しており、医薬の有効成分として極めて有用である。本発明化合物はコリン作動性神経細胞においてＣｈＡＴ活性を賦活するため、痴呆、記憶障害、これらに付随する症状に対する予防や治療効果が期待される。具体的には、アルツハイマー病を含む老年痴呆症；脳卒中、脳出血、脳梗塞等に伴う脳血管性痴呆症；頭部外傷、脳炎後遺症、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病等に伴う記憶障害、注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、幻覚、忘想状態、行動異常等の予防や治療に有用であると考えられる。さらに晩発性運動障害；緑内障；睡眠障害；外傷性あるいは炎症性の神経病変を含む運動神経、知覚神経、自律神経等の末梢神経障害；アルコール性神経障害、制ガン剤等による薬剤性神経障害、糖尿病等に起因する代謝性の神経障害または特発性の制ガン剤等の末梢神経障害；顔面神経麻痺；坐骨神経麻痺；脊髄性筋萎縮病；筋ジストロフィー；重症筋無力症；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；急性散在性脳脊髄炎；ギラン・バレー症候群；ワクチン接種後脳炎；スモン等の予防や治療にも有用である。しかしながら、このシアル酸誘導体は水に難溶であり、また難吸収性であるところから、通常の製剤化技術を用いて調製した医薬では十分に有効性を発揮させることができなかった。
発明の開示
本発明の課題は、特開平７−２２８５９２号公報に記載されたシアル酸誘導体を有効成分として含み、その有効性を十分に発揮できる医薬を提供することにある。より具体的には、上記シアル酸誘導体の溶解性及び吸収性に優れた医薬を提供することが本発明の課題である。
本発明者らは前記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、上記シアル酸誘導体又はその塩などの有効成分を水溶性高分子中に分散させた固体分散体を製造することによって上記の課題を解決することができ、溶解性と吸収性に優れ、高い有効性を発揮できる医薬を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、水溶性高分子及び該水溶性高分子中に分散された下記一般式（Ｉ）：
0004427900.tif 000002
〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１はステロイド化合物残基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１５のアルキル基、
0004427900.tif 000003
｛式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｒ８Ｏ−（式中、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ８のジアルキルアミノ基、またはＲ９ＯＣＯ−（式中、Ｒ９は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）を表し、Ｌは０〜６の整数を表す｝、Ｒ１０Ｏ（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１０は水素原子；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル基；またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、ｍは２〜６の整数を表す）、または（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−｛式中、Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ｒ１２は水素原子；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基；Ｃ２〜Ｃ７のアシル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基；またはＲ１３ＯＣＯ−（式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）を表し、ｎは２〜６の整数を表す｝を表し、Ｒ４は水素原子またはＣ２〜Ｃ７のアシル基を表し、Ｒ５はＲ１４Ｏ−（式中、Ｒ１４は水素原子またはＣ２〜Ｃ７のアシル基を表す）またはＲ１５ＮＨ−｛式中、Ｒ１５はＣ２〜Ｃ７のアシル基；Ｒ１６Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（式中、Ｒ１６は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、ｐは０〜４の整数を表す）；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１１のアロイル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基；またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基を表す｝を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す〕
で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む固体分散体を提供するものである。
上記発明の好ましい態様によれば、上記シアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質において、Ｒ１が
0004427900.tif 000004
（式中、−−−−は単結合又は二重結合を表す）である上記固体分散体；Ｒ１が
0004427900.tif 000005
である上記固体分散体；及び、Ｒ１が
0004427900.tif 000006
である上記固体分散体が提供される。
別の好ましい態様によれば、上記シアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質において、Ｒ２が水素原子またはメチル基である上記固体分散体；Ｒ２が水素原子である上記固体分散体；Ｒ３がＣ１〜Ｃ８のアルキル基、
0004427900.tif 000007
｛式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＲ９ＯＣＯ−（式中、Ｒ９は水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す）を表し、ｌは０〜３の整数を表す｝、Ｒ１０Ｏ（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す）または（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−｛式中、Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１２は水素原子、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル基またはＲ１３ＯＣＯ−（式中、Ｒ１３はフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）を表し、ｎは２〜４の整数を表す｝である上記固体分散体；及びＲ３がＣ１〜Ｃ８のアルキル基または
0004427900.tif 000008
（式中、Ｌは０〜３の整数を表す）である上記固体分散体が提供される。
さらに別の好ましい態様によれば、上記シアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質において、Ｒ３がＣ１〜Ｃ３のアルキル基である上記固体分散体；Ｒ４が水素原子またはアセチル基である上記固体分散体；Ｒ４が水素原子である上記固体分散体；Ｒ５がＲ１４Ｏ−（式中、Ｒ１４は水素原子またはアセチル基を表す）またはＲ１５ＮＨ−｛式中、Ｒ１５はＣ２〜Ｃ７のアシル基、Ｒ１６Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（式中、Ｒ１６は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、ｐは０〜４の整数を表す）、Ｃ７〜Ｃ１１のアロイル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基を表す）｝である上記固体分散体；Ｒ５がＲ１４Ｏ−（式中、Ｒ１４は水素原子を表す）またはＲ１５ＮＨ−｛式中、Ｒ１５はＣ２〜Ｃ５のアシル基、Ｒ１６Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（式中、Ｒ１６は水素原子を表し、ｐは１を表す）｝である上記固体分散体；Ｒ５がＲ１５ＮＨ−（式中、Ｒ１５はアセチル基を表す）である上記固体分散体；及びＸが酸素原子である上記固体分散体が提供される。
特に好ましい態様として、シアル酸誘導体が３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタンである上記固体分散体；実質的に非結晶状態の上記物質を含む上記固体分散体；及び、結晶状態の上記物質を実質的に含有しない上記固体分散体が提供される。別の観点からは、上記固体分散体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の固体分散体に含まれるシアル酸誘導体は前記一般式（Ｉ）で表される。前記一般式（Ｉ）で定義されるＣ１〜Ｃ４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ペンタデシル基等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、前述したＣ１〜Ｃ１５のアルキル基の中でＣ１〜Ｃ６のものが挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ７のアシル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
また、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。Ｃ７〜Ｃ１１のアロイル基としてはベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル基としてはベンジルカルボニル基、フェニルエチルカルボニル基、フェニルプロピルカルボニル基等が挙げられる。
（Ｉ）式においてＲ１で定義されるステロイド化合物残基としては、具体的には、下記式で表される基が挙げられる。
0004427900.tif 000009
（式中、−−−−は単結合又は二重結合を示し、ステロイド骨格の３位の立体配置はα体およびβ体のいずれかを示す）
好ましいＲ１としては、下記の式で表されるステロイド化合物残基：
0004427900.tif 000010
を挙げることができる。
Ｒ２としては水素原子またはメチル基が好ましく、水素原子が最も好ましい。Ｒ３としてはＣ１〜Ｃ８のアルキル基、
0004427900.tif 000011
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＲ９ＯＣＯ−（式中、Ｒ９は水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す）を表し、Ｌは０〜３の整数を表す｝、Ｒ１０Ｏ（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、フェニル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す）、または（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−｛式中、Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１２は水素原子、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル基またはＲ１３ＯＣＯ−（式中、Ｒ１３はフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）を表し、ｎは２〜４の整数を表す｝が好ましく、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基または
0004427900.tif 000012
（式中、Ｌは０〜３の整数を表す）がより好ましく、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基が最も好ましい。
Ｒ４としては水素原子またはアセチル基が好ましく、水素原子が最も好ましい。Ｒ５としてはＲ１４Ｏ−（式中、Ｒ１４は水素原子またはアセチル基を表す）またはＲ１５ＮＨ−｛式中、Ｒ１５はＣ２〜Ｃ５のアシル基、Ｒ１６Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（式中、Ｒ１６は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、ｐは０〜４の整数を表す）、Ｃ７〜Ｃ１１のアロイル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基を表す）｝が好ましく、Ｒ１４Ｏ−（式中、Ｒ１４は水素原子を表す）またはＲ１５ＮＨ−｛式中、Ｒ１５はＣ２〜Ｃ５のアシル基、Ｒ１６Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（式中、Ｒ１６は水素原子を表し、ｐは１を表す）｝がより好ましく、Ｒ１５ＮＨ−（式中、Ｒ１５はアセチル基を表す）が最も好ましい。Ｘとしては酸素原子が最も好ましい。
上記一般式（Ｉ）における置換基の具体例及び式（Ｉ）で表されるシアル酸誘導体の具体例は特開平７−２２８５９２号公報に示されている。本発明の固体分散体には、上記に例示した置換基を有するシアル酸誘導体のほか、特開平７−２２８５９２号公報に具体的に開示されたものも好ましい。もっとも、本発明の固体分散体に利用可能な一般式（Ｉ）で表されるシアル酸誘導体はこれらに限定されることはなく、一般式（Ｉ）に包含される誘導体はすべて利用可能であることはいうまでもない。
最も好ましいシアル酸誘導体として、３α−〔Ｎ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタン（特開平７−２２８５９２号公報の表−５の化合物Ｎｏ．３６７のα体）、３α−〔Ｎ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕−５−コレステン（特開平７−２２８５９２号公報の表−７の化合物Ｎｏ．５０７のα体）、３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタン（特開平７−２２８５９２号公報の表−１の化合物Ｎｏ．４のα体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−フェニル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン（特開平７−２２８５９２号公報の表−１の化合物Ｎｏ．１９のα体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン（特開平７−２２８５９２号公報の表−１の化合物Ｎｏ．２１のα体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］−５−コレステン（特開平７−２２８５９２号公報の表−１の化合物Ｎｏ．２３４のα体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｓ−フェニル−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン（特開平７−２２８５９２号公報の表−２の化合物Ｎｏ．２６０のα体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン（特開平７−２２８５９２号公報の表−３の化合物Ｎｏ．２６８のα体）、および３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン（特開平７−２２８５９２号公報の表−３の化合物Ｎｏ．２８１のα体）を挙げることができるが、本発明の固体分散体に利用可能な一般式（Ｉ）のシアル酸誘導体はこれらに限定されることはない。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基に対する塩類としては、製薬上許容される塩類が好ましく、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるシアル酸誘導体の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、本発明の固体分散体に利用可能な塩はこれらに限定されることはない。生理学的に許容される塩はいずれも利用可能である。
上記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩は水和物または溶媒和物の形態で存在することもあるので、水和物または溶媒和物を本発明の固体分散体の製造に用いてもよい。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等を挙げることができる。また、上記一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有しており、数多くの異性体が存在するが、任意の異性体を本発明の固体分散体の製造に用いてもよい。なお、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物は、特開平７−２２８５９２号公報に記載された方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
本発明の固体分散体の製造に用いられる水溶性高分子の種類は特に限定されず、薬学的に許容されるものであればいかなるものを用いてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、ｐＨ依存性の溶解性を有する高分子を用いてもよく、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセトートフタレート、メタアクリル酸コポリマーなどを挙げることができる。これらの水溶性高分子が塩を形成する場合には任意の塩を用いてもよく、これらの水溶性高分子を２種以上組み合わせて用いてもよい。これらの水溶性高分子の使用量は特に限定されず、当業者が任意に選択可能であるが、例えば、有効成分である上記物質に対して０．５から２０重量部、さらに好ましくは１から７重量部である。
本発明の固体分散体の製造方法は特に限定されず、固体分散体を製造する方法として利用可能な方法であればいかなる方法を採用してもよい。具体的には、溶媒法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４（８），３４８（１９８６））、溶融法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５９，９３７（１９７０））、混合粉砕法（薬剤学，４５（４），２９１（１９８５））、噴霧乾燥法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４（３），５６８（１９９６））などを挙げることができるが、これらのうち溶媒法が好適である。本発明の固体分散体では、前記（Ｉ）式で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質が前記水溶性高分子に分子レベルで分散し、実質的に結晶性を失っていることが望ましい。上記物質が実質的に非結晶状態で分散されているか否かは、例えば固体分散体の粉末Ｘ線回折を測定することにより容易に検定することが可能である。
溶媒法により本発明の固体分散体を製造する場合には、前記（Ｉ）式で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を適宜の有機溶媒に溶解し、その溶液から溶媒を適宜の方法で除去すればよい。溶媒の種類は上記物質を溶解できるものであれば特に制限されないが、揮発性の高い低毒性の有機溶媒を用いることが望ましい。例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン等を好適に用いることができ、これらの溶媒を２種以上組み合わせて用いてもよい。
有効成分である上記物質及び水溶性高分子を溶解した溶液から溶媒を除去する方法は特に限定されず、加熱蒸留又は減圧蒸留など汎用の手段を採用することができる。溶媒を除去した後、乾固した残渣をスクリーンミル、ハンマーミル、又はジェットミル等を用いて粉砕及び整粒して、さらに必要に応じて二次乾燥を行った後にさらに整粒を行って本発明の固体分散体を製造することができる。また、噴霧乾燥機等を用いて上記溶液を噴霧乾燥し、必要に応じて二次乾燥した後に整粒して固体分散体を製造してもよい。乾燥する場合の乾燥条件は、有効成分である上記物質の種類のほか、使用する水溶性高分子、溶媒、機器などの種類によっても異なるが、通常は室温ないし２００℃の加温下に常圧ないし１トル以下の高度真空で数秒ないし１０数時間乾燥を行うことができる。
本発明の固体分散体はそのまま医薬として用いることができるが、通常は、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの形態の製剤を調製して投与することが好ましい。例えば、上記の固体分散体を製剤機器による混合工程、造粒工程、整粒工程、打錠工程、コーティング工程、カプセル充填工程など通常の製剤化工程を経て上記製剤を製造することができる。必要に応じて適宜の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造し、医薬組成物を上記形態の製剤として調製してもよい。
製剤用添加物としては、例えば、賦形剤（例えば乳糖、マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルポリピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、流動改善剤（例えば軽質無水珪酸、含水二酸化珪素など）、着色剤（例えば酸化チタン、黄色三二酸化鉄など）、矯味剤（例えば酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸など）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）、分散剤（例えば結晶セルロース、カルボキシビニルポリマーなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムなど）を挙げることができ、これらの製剤用添加物の使用量は当業者が適宜選択可能である。これらの製剤用添加物は適宜の一又は二以上の工程で添加することが可能であり、例えば、固体分散体の製造の際に添加してもよく、固体分散体から製剤を調製する工程で添加してもよい。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−３、５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタン（以下、化合物Ａという）５ｇとヒドロキシプロピルセルロース１５ｇをメタノール２．５ｌに溶解し、噴霧乾燥機を用いて１４０℃にて噴霧乾燥し、得られた固形物を真空乾燥器を用いて７０℃で６時間真空乾燥し、３２＃の篩で篩過して固体分散体を得た。
実施例２
化合物Ａ（１ｇ）とポリビニルピロリドン５ｇをエタノール０．７リットルに溶解し、ついで軽質無水珪酸０．３ｇを添加して懸濁した後、攪拌下に溶媒を８０℃で加熱除去した。得られた固形物を粉砕器を用いて粉砕し、７０℃で６時間真空乾燥し、３２＃の篩で篩過して固体分散体を得た。本固体分散体１．２６ｇに、常法によりポリビニルポリピロリドン３．７８ｇを添加、混合し、得られた混合物を精製水１０００ｍｌに懸濁して、化合物Ａの濃度が１ｍｇ／５ｍｌである均一な懸濁剤を得た。
実施例３
化合物Ａ（５ｇ）とヒドロキシプロピルセルロース３５ｇをメタノール２．５リットルに溶解し、噴霧乾燥機を用いて１４０℃で噴霧乾燥した。得られた固形物を真空乾燥器を用いて７０℃で６時間真空乾燥し、３２＃の篩で篩過して固体分散体を得た。本固体分散体を５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に溶解し、化合物Ａの濃度が５ｍｇ／ｍｌである液剤を得た。
実施例４
化合物Ａ（５ｇ）とヒドロキシプロピルセルロース３５ｇをメタノール２．５リットルに溶解し、ついでポリビニルポリピロリドン２０ｇを添加して懸濁した後、噴霧乾燥機を用いて１４０℃にて噴霧乾燥した。得られた固形物を真空乾燥器を用いて７０℃で６時間真空乾燥し、３２＃の篩で篩過して固体分散体を得た。本固体分散体をカプセル充填し、化合物Ａを５ｍｇ含有するカプセル剤とした。
実施例５
実施例４で得られた固体分散体１２．０ｇに、常法により乳糖６．０６ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム５．６ｇ、含水二酸化珪素４．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１４ｇを添加し、混合、打錠して化合物Ａを５ｍｇ含有する錠剤を得た。
比較例１
化合物Ａ（５ｇ）とヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを混合し、固形粉末を得た。
比較例２
化合物Ａ（１ｇ）とポリビニルピロリドン５ｇと軽質無水珪酸０．３ｇを混合し、固形粉末を得た。本固形粉末１．２６ｇに、常法によりポリビニルポリピロリドン３．７８ｇを添加、混合し、得られた混合物を精製水１０００ｍｌに懸濁して、化合物Ａの濃度が１ｍｇ／５ｍｌである均一な懸濁剤を得た。
比較例３
化合物Ａ（５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース３５ｇ、及びポリビニルポリピロリドン２０ｇを混合し、固形粉末を得た。本固形粉末をカプセル充填し、化合物Ａを５ｍｇ含有するカプセル剤とした。
試験例１
実施例１、２、３、及び４により得られたそれぞれの固体分散体中の残留溶媒をガスクロマトグラフ法で測定した。その結果、実施例１、２、３、及び４の固体分散体中の残留溶媒は検出限界（５０ｐｐｍ）以下であった。
試験例２
実施例１および比較例１によりそれぞれ得られた固体分散体及び固形粉末について溶出試験を行った。スターラー攪拌下、１００ｍｌの蒸留水に化合物Ａ（１０ｍｇ）相当を３７℃で添加し、所定の時点でサンプリングして化合物Ａの溶出量を定量した。結果を図１に示す。実施例１の固体分散体は比較例１の固形粉末と比較して優れた溶出性を示した。
試験例３
実施例２および比較例２により得られた懸濁剤について、ラット吸収試験を行った。化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌ、懸濁剤）をラットに強制経口投与し、所定の時点に採血して化合物Ａの血漿中濃度を定量した。結果を図２に示す。実施例２の固体分散体懸濁剤は比較例２の固形粉末の懸濁剤と比較して優れた吸収性を示した。
試験例４
実施例３、４、５、および比較例３により得られた各製剤について、イヌ吸収試験を行った。すなわち、化合物Ａを５ｍｇ含有する各製剤をイヌに強制経口投与し、所定の時点で採血して化合物Ａの血漿中濃度を定量した。結果を図３に示す。実施例３、４、及び５の各製剤は比較例３のカプセル剤と比較して優れた吸収性を示した。
産業上の利用可能性
本発明の固体分散体を用いると、医薬として優れた有効性を有する式（Ｉ）のシアル酸誘導体及びその塩の溶解性及び吸収性を改善することができ、従来の方法において発生した残留溶媒、分解、異物混入などの問題点を克服できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の固体分散体の溶出試験結果を示す図である。図中の結果は３回の平均値を示し、■は本発明の固体分散体（実施例１）；□は比較例１の固形粉末の結果を示す。
第２図は、本発明の固体分散体の吸収試験結果（ラット）を示す図である。図中の結果は３回の平均値を示し、■は本発明の固体分散体（実施例２）；□は比較例２の懸濁剤の結果を示す。
第３図は、本発明の固体分散体の吸収試験結果（イヌ）を示す図である。図中の結果は３回の平均値を示し、■は本発明の固体分散体（実施例３）；◆は本発明の固体分散体（実施例４）；●は本発明の固体分散体（実施例５）；□は比較例３のカプセル剤（固体粉末）の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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