(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化シアンの水非混和有機溶媒溶液とジメチルアミンの水溶液とを混合することにより、塩化シアンとジメチルアミンを反応させることを特徴とするジメチルシアナミドの製造方法。
【請求項２】
塩化シアンを溶解する水非混和有機溶媒が塩化メチレンである請求項１記載のジメチルシアナミドの製造方法。
【請求項３】
塩化シアンの水非混和有機溶媒溶液とジメチルアミンの水溶液とを混合することにより塩化シアンとジメチルアミンを反応させジメチルシアナミド合成液を得、得られたジメチルシアナミド合成液より水非混和有機溶媒を留去し、次いでジメチルアミンを添加した後に加熱することを特徴とする1,1,3,3-テトラメ チルグアニジンの製造方法。
【請求項４】
塩化シアンを溶解する水非混和有機溶媒が塩化メチレンである請求項３記載の1,1,3,3-テトラメ チルグアニジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬中間体、化成品原料等として有用な1,1,3,3,- テトラメチルグアニジン及びその製造の中間体として重要なジメチルシアナミドの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来ジメチルシアナミドの製造方法としては特公昭49-48932にあるように水と非混和の有機溶媒中で塩化シアンとジメチルアミンを反応させる方法、特開昭55-133352 にあるようにハロゲン化シアンとジメチルアミンを水溶媒中で反応させる方法、特開昭61-280463 にあるように水溶媒中で青化ソーダまたは青化カリとジメチルアミンに塩素を作用させることでジメチルシアナミドを製造する方法等が知られている。また、このようにして得られたジメチルシアナミドは1,1,3,3-テトラメチルグアニジンの合成中間体として利用されるが、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンの製造法としては、特公昭49-48932にあるように水と非混和の有機溶媒中で高温加圧下にジメチルシアナミドとジメチルアミン塩酸塩を反応させる方法、特開昭61-280463 や特開昭55-133352 にあるように水溶媒中でジメチルシアナミドとジメチルアミン、ジメチルアミン塩酸塩を反応させる方法等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ジメチルシアナミドから1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを製造する場合、水と非混和の有機溶媒を用いる方法は高温加圧条件を要し装置が複雑になる点や装置の耐食性の点で問題があり、収率的にも満足のゆくものではない。したがって、ジメチルシアナミドから1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを製造する場合、特開昭55-133352 にあるように水溶媒中での反応が好ましい。
【０００４】
このような観点では、特公昭49-48932のように水と非混和の有機溶媒中でジメチルシアナミドを合成する方法は反応時にジメチルアミン塩酸塩等の固体が析出する点と、水系溶媒で1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを合成するには溶媒を変換しなければならない点で問題がある。
【０００５】
一方、比較例として後述するように塩化シアン水溶液とジメチルアミン水溶液とを用いた場合の反応の収率は満足いくものではない。また、特開昭55-133352 の実施例３ではジメチルアミン水溶液中に塩化シアンをガスとしてフィードする方法で最終的な1,1,3,3-テトラメチルグアニジン収率が85.1mol%と低い値であることが示されている。これは主に中間体のジメチルシアナミドの収率が低かったためと考えられる。
【０００６】
特開昭61-280463 で示された方法では、ジメチルシアナミドの水溶液が生成するので水溶媒中での1,1,3,3-テトラメチルグアニジン製造に好都合であるが、還元性の有機物を含む溶液中に酸化剤である塩素を吹き込む反応であり、後述のように筆者らの追試によれば発火を起こす場合があり、危険性の点で問題があり、操作も複雑である。本発明の目的は、ジメチルシアナミドの製造に際して、工程が簡単で収率が高く危険性のない製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、塩化シアンの水非混和有機溶媒溶液とジメチルアミンの水溶液を混合することにより、塩化シアンとジメチルアミンとを反応させることでジメチルシアナミドを安全かつ高収率に、固体析出のない扱いやすい条件で得られることを見出した。即ち、本発明は、塩化シアンの水非混和有機溶媒溶液とジメチルアミンの水溶液とを混合することにより、塩化シアンとジメチルアミンとを反応させるジメチルシアナミドの製造方法に関する。本発明を実施することにより得られる合成液は、有機溶媒を留去することで容易に1,1,3,3-テトラメチルグアニジンの合成原料として利用できる。
【０００８】
これまで塩化シアンを水の存在下で反応させてジメチルシアナミドを合成する方法は、塩化シアンの副反応により収率が低下するためにいずれの文献でも良好な収率が得られていない。水中で高収率にジメチルシアナミドを合成する方法としては、特開昭61-280463 に示されるpH調整下に塩素を吹き込むという煩雑で微妙な制御を必要とする方法のみであった。このように水が存在する系でのジメチルシアナミド合成は、収率が低いか操作が複雑になる問題点を避けられなかったが、塩化シアンの水非混和有機溶媒溶液とジメチルアミンの水溶液を混合することにより塩化シアンとジメチルアミンとを反応させることで、特に複雑な操作や制御の必要なしに高い収率が得られるようになった。
【０００９】
このようにして得られたジメチルシアナミドを含む合成液からは、有機溶媒を留去し、ジメチルアミンを添加し加熱することで容易に1,1,3,3-テトラメチルグアニジン塩酸塩が合成できる。また、この1,1,3,3-テトラメチルグアニジン塩酸塩は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリにより塩酸を中和した後に抽出、遊離、蒸留等の通常の操作に従って1,1,3,3-テトラメチルグアニジンが得られる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の反応では塩化シアン１モルとジメチルアミン１モルが反応し、ジメチルシアナミド１モルが生成する。このとき同時に発生する塩酸を中和するために水酸化ナトリウム、ジメチルアミン等の塩基１モルも必要で、これら塩基の塩酸塩が生成する。通常ジメチルアミンを塩基として用い、塩化シアン１モルに対してジメチルアミン２モルで反応が完結する。
【００１１】
塩化シアンとジメチルアミンの量比はこの範囲をはずれても問題ないが、余剰分は反応せずに生成液中に残ることになる。毒性と腐食性の高い塩化シアンが残留することは取り扱い上問題が多く、ジメチルアミンを過剰にして塩化シアンの残留を防ぐことが好ましい。しかし、ジメチルアミンが大過剰であると次工程で1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを合成するために有機溶媒を留去する場合にジメチルアミンも留出し溶媒と分離する必要が生ずる。したがって、塩化シアンとジメチルアミンの最終的な量比は塩化シアン１モルに対してジメチルアミン２から２．２モル程度が好ましい。
【００１２】
塩化シアンの水非混和有機溶媒溶液とジメチルアミンの水溶液の混合の形態としては、(a) ジメチルアミン水溶液中に塩化シアン水非混和有機溶媒溶液を加える。(b) 塩化シアン水非混和有機溶媒溶液とジメチルアミン水溶液を流通型反応器で反応が完結する量比で混合する。(c) 塩化シアン水非混和有機溶媒溶液中にジメチルアミン水溶液を加える、のいずれの方法でもかまわない。水非混和有機溶媒溶液中の塩化シアンの濃度は、好ましくは10から30重量％であり、ジメチルアミン水溶液中のジメチルアミンの濃度は、好ましくは20から60重量％である。
【００１３】
反応温度が高すぎると塩化シアンまたはジメチルアミンが揮発したり、副反応がおこるといった問題がおこる。反応温度は50℃以下が好ましく、０から30℃の範囲がさらに好ましい。
【００１４】
塩化シアンを溶解する水非混和有機溶媒は、後に1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを合成する際に有機溶媒のみを留去する必要があるために、水よりも沸点が低いものが好ましい。このような溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン等があげられる。特に塩化メチレンが好適である。
【００１５】
ジメチルシアナミド合成液中のジメチルシアナミドは通常単離されず、溶液のままで次の1,1,3,3-テトラメチルグアニジン塩酸塩の合成に供される。しかしながら、必要に応じて単離する場合は、ジメチルシアナミド合成液を静置した際に得られる２層のうち有機溶媒層を蒸留することにより得られる。また水層にも一部ジメチルシアナミドは溶解しているが、このジメチルシアナミドはジメチルシアナミド合成の際に用いた有機溶媒に転溶した後、蒸留することにより得られる。
【００１６】
このようにして得られたジメチルシアナミドの合成液より1,1,3,3-テトラメチルグアニジン塩酸塩を合成する場合、有機溶媒を蒸留により除去しジメチルシアナミド合成液中の有機溶媒濃度を１％以下にし、ジメチルアミンを添加した後に加熱すればよい。ジメチルシアナミド合成液より有機溶媒を除去することにより有機溶媒層に溶解していたジメチルシアナミドは水層に移行する。このとき添加するジメチルアミンの量はジメチルシアナミドに対して0.05から1.5 モル倍が好ましく、特に0.1 から１モル倍が好適である。反応温度は60から 100℃で３から10時間が好適な範囲である。
【００１７】
生成された1,1,3,3-テトラメチルグアニジン塩酸塩は反応溶媒である水を蒸留により除くことにより得られる。得られた1,1,3,3-テトラメチルグアニジン塩酸塩は、例えばアルコール溶媒中で再結晶することにより精製することが出来る。
1,1,3,3-テトラメチルグアニジンとして反応液より回収するためには、水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ水溶液を、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン塩酸塩が溶解している反応液に加えて、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを遊離・塩析させる。次に遊離・塩析させて得られる1,1,3,3-テトラメチルグアニジン層を単離して蒸留することで精製1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを得ることができる。あるいは、反応液にアルカリ水溶液を加えて1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを遊離・塩析させた後、得られる1,1,3,3-テトラメチルグアニジン層を単離することなく更にトルエンのような有機溶媒を反応液に加えて1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを抽出する。次に得られる抽出液を蒸留することで精製1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを得る。
【００１８】
【実施例】
次に実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
滴下漏斗とリフラックスコンデンサーを備えたガラス製反応器にジメチルアミン29.8g と水29.8g を仕込んでおく。
マグネチックスターラーで撹拌しながら、この反応器中に滴下漏斗より塩化シアン20.4g を塩化メチレン81.5g に溶解したものを約１時間かけて滴下した。反応器は氷水浴により冷却し、反応温度は15から20℃に保つ。
滴下終了時に反応液中に固体の析出は見られず、無色透明な２層の液が得られた。得られた反応液より塩化メチレン層を分離し、さらに水層を20g の塩化メチレンで抽出した。これら有機層をあわせてガスクロマトグラフ分析した結果使用した塩化シアンに対して98.2mol ％の収率でジメチルシアナミドが得られた。
【００１９】
実施例２
反応温度を40-45 ℃とする以外は実施例１と同様に行った。
その結果、96.8mol%の収率でジメチルシアナミドが得られた。
【００２０】
実施例３
塩化シアン20.4g を塩化メチレン81.5g に溶解した液と、ジメチルアミン29.8g を水29.8g に溶解した液をそれぞれ別々に、マグネチックスターラーで撹拌できる反応容積３mlのオーバーフロー型反応器に約１時間かけて導入した。この際、オーバーフローする液のpHが６から８の間になるようにそれぞれの導入速度を調整した。また、反応器は氷水浴で冷却し、反応器内温を15から20℃に保った。
オーバーフローで得られた液を実施例１と同様に分析した結果、98.9mol ％の収率でジメチルシアナミドが得られた。
【００２１】
比較例１
リフラックスコンデンサーとポンプによる試料導入口を備えたガラス製反応器にジメチルアミン29.8g と水29.8g を仕込んでおく。
マグネチックスターラーで撹拌しながら、この反応器中に塩化シアン20.4gと水81.5g と36% 塩酸水溶液１滴を混合したものを約１時間かけてポンプフィードした。この液の中の塩化シアンは一部遊離し、２層に分かれているので貯槽中で強く撹拌し、懸濁液としてフィードを行った。
反応器は氷水浴により冷却し、反応温度は15から20℃に保った。
滴下終了時に反応液中に固体の析出は見られず、無色透明な液が得られた。得られた反応液を50g の塩化メチレンで２回抽出した。これら有機層をあわせてガスクロマトグラフ分析した結果使用した塩化シアンに対して72.1mol ％の収率でジメチルシアナミドが得られた。
【００２２】
参考例１
原料液導入管、導入部が液部分に浸るガラス製塩素導入管、pHメーター、リフラックスコンデンサーを備えたガラス製反応器に40g の水を入れておく。マグネチックスターラーで撹拌しながらこの反応器に、青化ソーダ63.7g 、ジメチルアミン122.9g、水186.6gを混合したものを4-5ml/分の供給速度でフィードした。このとき、pHが7-9 の範囲になるように塩素を塩素導入管より供給した。反応器は氷水浴により冷却し、反応温度は15から20℃に保った。
反応開始から約20分経過時点（フィード液量として約120g）で塩素導入管接液部で火花が散るような現象が見られ液が微黄色に着色した。
同様の実験10回中２回このような発火現象が見られた。どのようなときに発火がおこるのかは不明である。
【００２３】
実施例４
実施例１と同様にしてジメチルシアナミドを合成した結果、塩化シアンに対して98.5mol%の収率でジメチルシアナミドが合成された。（ジメチルシアナミドとして0.327mol）この反応液より、塩化メチレンを減圧留去し塩化メチレン濃度を全液重量に対して0.3 重量% とした。
この結果得られた液に50重量% ジメチルアミン水溶液29.9g （ジメチルアミン0.332mol) を加え、リフラックスコンデンサーを備えたガラス製反応器中でマグネチックスターラーにより撹拌し70℃で５時間反応させた。得られた液に40重量% 水酸化ナトリウム水溶液83.8g を加え、トルエン100gで抽出しガスクロマトグラフ分析したところ1,1,3,3-テトラメチルグアニジンがジメチルシアナミド基準で98.3mol%の収率で得られた。
【００２４】
実施例５
実施例１と同様にしてジメチルシアナミドを合成した結果、塩化シアンに対して98.7mol%の収率でジメチルシアナミドが合成された。（ジメチルシアナミドとして0.328mol）この反応液より、塩化メチレンを減圧留去し塩化メチレン濃度を全液重量に対して0.3 重量% とした。
この結果得られた液に50重量% ジメチルアミン水溶液6.0g（ジメチルアミン0.066mol) を加え、リフラックスコンデンサーを備えたガラス製反応器中でマグネチックスターラーにより撹拌し95℃で5時間反応させた。得られた液に40重量%水酸化ナトリウム水溶液75.2g を加え、トルエン100gで抽出しガスクロマトグラフ分析したところ1,1,3,3-テトラメチルグアニジンがジメチルシアナミド基準で96.7mol%の収率で得られた。
【００２５】
【発明の効果】
本発明により、安全でしかも簡単な工程でジメチルシアナミド及びその誘導体の1,1,3,3-テトラメチルグアニジンを高収率に製造できる。