(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000112
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000113
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000114
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000115
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000116
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000117
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項７】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000118
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項８】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000119
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項９】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000120
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１０】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000121
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１１】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000122
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１２】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000123
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１３】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000124
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１４】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000125
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１５】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000126
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１６】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000127
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１７】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000128
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１８】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000129
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項１９】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000130
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２０】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000131
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２１】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000132
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２２】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000133
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２３】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000134
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２４】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000135
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２５】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000136
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２６】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000137
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２７】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000138
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２８】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000139
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項２９】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000140
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３０】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000141
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３１】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000142
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３２】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000143
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３３】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000144
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３４】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000145
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３５】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000146
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３６】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000147
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３７】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000148
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３８】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000149
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３９】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000150
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４０】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000151
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４１】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000152
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４２】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000153
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４３】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000154
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４４】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000155
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４５】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000156
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４６】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000157
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４７】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000158
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４８】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000159
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項４９】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000160
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５０】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000161
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５１】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000162
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５２】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000163
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５３】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000164
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５４】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000165
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５５】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000166
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５６】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000167
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５７】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000168
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５８】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000169
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項５９】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000170
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６０】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000171
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６１】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000172
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６２】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000173
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６３】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000174
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６４】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000175
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６５】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000176
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６６】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000177
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６７】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000178
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６８】
以下の式を有する化合物：
0004548868.tif 000179
またはその医薬上許容できる塩。
【請求項６９】
腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、治療に効果的な量の請求項１〜５９および６１〜６８のいずれか１項に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを含む組成物。
【請求項７０】
腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、およびドキソルビシンからなる群より選択される抗癌化学療法薬の治療に効果的な量と、効果的な量の請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物と、医薬上許容できる担体とを含む組成物。
【請求項７１】
腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、治療に効果的な量の請求項６０に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを含む組成物。
【請求項７２】
前記組成物が、前記抗癌化学療法薬の投与前、同時または後に使用するように製剤化されている、請求項６９または７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記抗癌化学療法薬が、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、またはドキソルビシンである、請求項７２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は、新規イミダゾール誘導体、それを含む新規医薬組成物、それらの使用方法、およびそれらの製造方法を提供する。これらの化合物は、癌化学療法薬に対する多剤耐性細胞の感受性を修復するため薬理学上有用である。
発明の背景
癌の治療の主な問題は、腫瘍細胞の化学療法薬に対する耐性の出現と、引き続いて起こる患者の再発である（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｉ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８９，４９，２７９０−２７９６；ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  １９９３，７２，３５５３−３５６３）。これらの腫瘍細胞は多くの薬物に対して臨床的耐性を示す傾向にあるため、これらの癌の被害者にはあらゆる抗癌剤が効かなくなることがある。この現象は多剤耐性（ＭＤＲ）として知られている。ＭＤＲは腫瘍細胞のある種の変化と関連しており、この結果、膜透過性の減少およびエネルギー依存性流出機序による薬物除去能力の向上を含めた細胞内への抗癌剤の蓄積が減少する。この機序の研究は、化学療法薬に対する耐性を付与することができる遺伝子の特性決定に至った。これらの遺伝子の１つである、Ｐ糖タンパク質またはＭＤＲ１遺伝子が深く関連してきたが、その理由はこの遺伝子の過剰発現が、すべて重要な化学療法薬であるアントラサイクリン類、ビンカアルカロイド類、およびポドフィリン類に対する耐性を引き起こすことができるからである。ＭＤＲ１は、多数の無関係な有機化合物を細胞外に輸送するＡＴＰ依存性流出ポンプとして作用する１７０ｋＤａの膜糖蛋白質（ｇｐ−１７０またはＰｇｐ）をコードしている（Ｊｕｒａｎｋａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９８９，３，２５８３−２５９２）。ｇｐ−１７０の発現量が、薬物耐性の程度と相関があることが示されている（ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  １９９３，７２，３５５３−３５６３）。Ｇｐ−１７０は、すべての抗新生物薬を含めた構造的に関連性のない多種多様の化合物を能動的に押し出すポンプとして作用すると考えられている。ＭＲＰ遺伝子産物である他のＡＴＰ依存性膜流出ポンプも、ＭＤＲ現象と関連しており（ＫｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙとＣｅｎｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５３，３６５８−３６６１）、別のＡＴＰ依存性および酵素的機序をもっている。
ＭＤＲが確認された抗腫瘍化学療法に効果が認められている薬物としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ブリアマイシン（ミトラマイシン）、およびアクチノマイシンＤ（Ｊｏｎｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３４８４−３４８８）が挙げられる。多くの腫瘍は本来多剤耐性（例えば、大腸および腎臓の腺癌）であるが、他の腫瘍は治療の過程においてＭＤＲを獲得する（例えば、神経芽細胞腫や小児期白血病）。
構造の異なる多種多様の薬剤によって、ある種のＭＤＲ腫瘍細胞に対して通常の薬剤感受性を部分的または時には完全に回復できることが分かっている。これらの化学感作物質は、ｇｐ−１７０に干渉して薬剤の流出の増加を逆転させる性質をもつため有効であると考えられている。このような薬物としては、カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ベラパミル）、カルモジュリン阻害剤（例えば、トリフルオペラジン）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、心血管疾患薬（例えば、キニジン）、アントラサイクリン類およびビンカアルカロイド類の無細胞毒性類似体、サイクロスポリンＡおよびその類似体、ＦＫ−５０６およびその類似体、およびシクロペプチド類の誘導体が挙げられる（Ｌｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３５０２−３５１４）。しかしながら現在、他の器官系に対して大きな薬理学的影響を及ぼすため、癌治療の化学療法指数に大きく寄与する薬物は存在しない。ＭＤＲの反転のために効果的な治療薬は、膜ポンプに対して有効性を有し、同時に著しい毒性および他の非特異的薬理効果がないことが必要である。
本発明は、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、タキソール、ビンブラスチン（ＶＬＢ）などの抗癌化学療法薬に対して耐性を有する腫瘍細胞の感受性を増大させ、多剤耐性細胞の感受性を向上させるために有効である式（１）の新規置換イミダゾール誘導体群を記載する。これらの化合物は、ＭＤＲ腫瘍細胞の耐性を減少させ、ＤＯＸ、タキソール、ＶＬＢなどの抗腫瘍薬に対する細胞の感受性を強化する効果がある。これらの化合物は、癌の化学療法において幅広く応用されることが期待される。
発明の要旨
本発明の新規化合物は、一般構造（１）
0004548868.tif 000002
を有し、多剤耐性腫瘍細胞の感受性を修復することができる。本発明の目的の１つは、多剤耐性腫瘍細胞の抗腫瘍薬に対する感受性を十分に活性化させる化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の新規化合物を使用して多剤耐性腫瘍細胞を感作する方法を提供する。
本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬の投与の前、同時、または後に十分な量の本発明の化合物を投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞の治療方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬に対する腫瘍細胞の感受性を増大させることにより、抗癌化学療法薬に対して感受性であるがそのような化学療法に対して抵抗性を示すようになった腫瘍の治療を行うための医薬組成物を提供する。
定義
本明細書での記載において、「結合」という用語は、当業者には明らかである好ましいある結合点における安定な共有結合を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
「アルキル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ1〜Ｃ11の直鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ1〜Ｃ11の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ3〜Ｃ8の環状飽和脂肪族炭化水素、およびＣ3〜Ｃ8の環状飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ1〜Ｃ11直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素が含まれる。例えば、この定義では、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、等が含まれる。
「アルケニル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ2〜Ｃ11の直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ2〜Ｃ11の分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ5〜Ｃ8不飽和環状脂肪族炭化水素基、およびＣ3〜Ｃ8の環状飽和および不飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ2〜Ｃ11の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基が含まれる。二重結合は鎖に沿った任意の安定した点に存在することができ、その炭素−炭素二重結合はシス配置でもトランス配置でもよい。例えば、この定義には、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、１−ペンテニル−３−シクロヘキセニル、等が含まれる。
「アルキルオキシ」という用語（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、表示した数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基が酸素架橋で結合したものを表している。
「アルキルチオ」という用語（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシルチオ、等）は、硫黄架橋で結合し表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を表す。
「アルキルアミノ」という用語（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−シクロペンチル）プロピルアミノ、ヘキシルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、等）は、アミン架橋で結合し表示の数の炭素原子を有する上述の定義の１または２個のアルキル基を表す。２つのアルキル基と窒素を合わせたものが結合して、少なくとも１つのＣ1〜Ｃ11アルキル、アリールＣ0〜Ｃ11アルキル置換基の結合した３〜１１個の炭素原子を含む環構造を形成してもよい。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基を表す。
「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」という用語（例えば、メトキシ（メチル）アミン、エトキシ（プロピル）アミン）は、アミノ基を介して結合する前述の定義のアルキルオキシ基を表し、そのアミノ基自体はアルキル置換基を有する。
「アルキルカルボニル」という用語（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合し表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を表す。
「アルキルカルボキシ」という用語（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、カルボニルが今度は酸素を介して結合する上記定義のアルキルカルボニル基を表す。「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合するアルキルカルボキシ基を表す。
「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニル−アミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、カルボニルが今度はアミノ基の窒素原子を介して結合する前述の定義のアルキルカルボニル基を意味する。この窒素基自体は、アルキル基またはアリール基で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、当業者であれば明らかな特定の好ましい結合点に安定な共有結合を形成可能な環の任意の位置で結合した、未置換、一、二、または三置換、単環式、多環式、ビアリール、および複素環式の芳香族基を表す（例えば、３−インドリル、４−イミダゾリル）。アリール置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ1〜11アルキル、アリールＣ1〜11アルキル、Ｃ0〜11アルキルオキシＣ0〜11アルキル、アリールＣ0〜11アルキルオキシＣ0〜11アルキル、Ｃ0〜11アルキルチオＣ0〜11アルキル、アリールＣ0〜11アルキルチオＣ0〜11アルキル、Ｃ0〜11アルキルアミノＣ0〜11アルキル、アリールＣ0〜11アルキルアミノＣ0〜11アルキル、ジ（アリールＣ1〜11アルキル）アミノＣ0〜11アルキル、Ｃ1〜11アルキルカルボニルＣ0〜11アルキル、アリールＣ1〜11アルキルカルボニルＣ0〜11アルキル、Ｃ1〜11アルキルカルボキシＣ0〜11アルキル、アリールＣ1〜11アルキルカルボキシＣ0〜11アルキル、Ｃ1〜11アルキルカルボニルアミノＣ0〜11アルキル、アリールＣ1〜11アルキルカルボニルアミノＣ0〜11アルキル、−Ｃ0〜11アルキルＣＯＯＲ1、−Ｃ0〜11アルキルＣＯＮＲ2Ｒ3、からなる群より独立に選択され、ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ11アルキル、アリールＣ0〜Ｃ11アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ2およびＲ3とこれらの結合する窒素とを合わせたものが、３〜８個の炭素原子と少なくとも１つのＣ1〜Ｃ11アルキル、アリールＣ0〜Ｃ11アルキル置換基を含む環構造を形成する。
アリールの定義には、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルが含まれる。
「アリールアルキル」という用語（例えば、（４−ヒドロキシフェニル）エチル、（２−アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合する前述の定義のアリール基を表す。
「カルボニルオキシ」という用語は、酸素架橋によって結合するカルボニル基を表す。
当業者には明らかであるが、前述の定義において、「アルキル」および「アルケニル」という用語は、安定な化合物が形成される限り互いに置き換えて使用することができる。
「治療に効果的な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって調べられる組織、系、動物、またはヒトが生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
発明の詳細な説明
本発明の新規化合物は、式（１）に示すような一般構造を有し、
0004548868.tif 000003
式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は以下のＡおよびＢに記載の用に定義される：
Ａ．Ｒ1が：
（ｉ）置換Ｃ1〜11アルキルまたは置換Ｃ2〜11アルケニル（ここで置換基は、水酸基、Ｃ1〜6アルキルオキシからなる群より選択される）；または
（ｉｉ）一、二、および三置換アリール−Ｃ0〜11アルキル（ここでアリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群より選択され、置換基は：
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル、または水酸基、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、およびＣ1〜4アルキルオキシからなる群より選択される基で上記フェニル基が一または二置換されたもの、
（ｂ）置換Ｃ1〜6アルキル、置換Ｃ2〜6アルキルオキシ、置換Ｃ2〜6アルキルチオ、置換Ｃ2〜6アルコキシカルボニル（ここで置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオからなる群より選択される）、または
（ｃ）Ｃ1〜11ＣＯ2Ｒ5、Ｃ1〜11ＣＯＮＨＲ5、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ5（式中、Ｒ5は、Ｃ1〜11アルキル、またはフェニルＣ1〜11アルキル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルメチレンオキシである）；からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群より選択され、その置換基は独立に：
（ｉ）置換Ｃ1〜6アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、置換Ｃ3〜6アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ1〜6アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ3〜6アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ3〜6アルケニル）アミノ、置換Ｃ3〜6アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ3〜6アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ3〜6アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択され、ここでの置換基は
（ａ）水酸基、Ｃ1〜6アルキルアルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ3〜6アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、からなる群より選択される、
あるいはＲ2およびＲ3は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、ここでアリールは任意に置換されてもよく、その場合置換基は上記（ｉ）〜（ｖ）と同様の定義であり；
そしてＲ4は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ1〜11アルキルまたはＣ2〜11アルケニル（ここで置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、フェニル−Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルからなる群より選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ0〜11アルキル（ここでアリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、その置換基はＡ．（ａ〜ｃ）から選択される）からなる群より選択される；あるいは
Ｂ．Ｒ1が：
一、二、または三置換アリール−Ｃ0〜6アルキル（ここでアリールがフェニル、チエニルからなる群より選択され、置換基が：
（ａ）ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで置換基は、水素、水酸基、ハロ、トリハロメチル、Ｃ1〜4−アルキルおよびＣ1〜4アルキルオキシ、Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、Ｃ3〜6アルケニルアミノ、ジ（Ｃ3〜6アルケニル）アミノ、Ｃ1〜4アルキルオキシ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、置換Ｃ1〜4アルキルおよびＣ1〜4アルキルオキシ、置換Ｃ1〜4アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ1〜4アルキル）アミノ、置換Ｃ3〜6アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ3〜6アルケニル）アミノ、からなる群より選択され、ここでの置換基は前述の通りである）、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで置換基は前述の通りである）、
（ｃ）Ｃ1〜6ＣＯ2Ｒ5、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5、Ｃ1〜6ＣＯＮＨＲ5、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ5（式中Ｒ5は、Ｃ1〜6アルコキシＣ2〜6アルキル、アミノＣ2〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノＣ2〜6アルキル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ2〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオＣ2〜6アルキル、置換Ｃ1〜6アルコキシＣ2〜6アルキル、置換Ｃ1〜6アルキルアミノＣ2〜6アルキル、ジ（置換Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ2〜6アルキル、置換Ｃ1〜6アルキルチオＣ2〜6アルキル、でありこの場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ3〜6アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｄ）Ｃ1〜6ＣＯＮＲ6Ｒ7またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は独立に、Ｃ1〜6アルキル、フェニルＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ2〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシＣ2〜6アルキル、アミノＣ2〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノＣ2〜6アルキル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ2〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオＣ2〜6アルキル、置換Ｃ1〜6アルコキシＣ2〜6アルキル、置換Ｃ1〜6アルキルアミノＣ2〜6アルキル、ジ（置換Ｃ1〜6アルキル）アミノＣ2〜6アルキル、置換Ｃ1〜6アルキルチオＣ2〜6アルキル、からなる群より選択され、この場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ3〜6アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｅ）Ｒ7Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、Ｒ7Ｃ（Ｏ）カルボニルＣ2〜6アルケニル（式中、Ｒ7は前述［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル、Ｒ7−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル、Ｒ7ＮＨ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル、Ｒ7ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル、Ｒ7Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ2〜6アルケニル（式中、Ｒ6およびＲ7は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｇ）Ｒ7−Ｏ−Ｃ0〜3アルキル−Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル、Ｒ7ＮＨ−Ｃ0〜3アルキル−Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ0〜3アルキル−Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル、Ｒ7ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0〜3Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0〜3アルキル−Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル、Ｒ7Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0〜3アルキル−Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0〜3アルキル−Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル、Ｒ7Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜3アルキル−Ｃ3〜6シクロアルカン−１−イル（式中、Ｒ7は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ1〜6アルキル、置換Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルケニル、置換Ｃ1〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、置換Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、置換Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、置換Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ3〜6アルケニルアミノ、置換Ｃ3〜6アルケニルアミノ、
（２）一、二、および三置換フェニル（ここで置換基は独立に：
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ1〜6アルキル、
（ｉｉ）Ｃ1〜6アルキルオキシ、置換Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、置換Ｃ3〜6アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ、置換Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ1〜6アルキル）アミノ、Ｃ3〜6アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ3〜6アルケニル）アミノ、置換Ｃ3〜6アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ3〜6アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ3〜6アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される）からなる群より選択され、
ここで置換基は、
（ａ）水素、水酸基、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ1〜6アルキルアルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルケニルアミノ、Ｃ3〜6アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ1〜6アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ3〜6アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルコキシＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ1〜6アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ1〜6アルキルアミノＣ3〜6アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される；
ただし、Ｒ2およびＲ3基の少なくとも１つが［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基が上述の（ｉｉ）〜（ｖ）から選択されることが条件である；あるいはＲ2およびＲ3は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、そのアリールは任意に置換されてもよく、その場合の置換基は前述の（ｉ）〜（ｉｖ）のように定義され；
そしてＲ4は：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ1〜11アルキルまたはＣ2〜11アルケニル（式中、置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、フェニル−Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルから選択され、その置換基は（ｉｉ）〜（ｉｖ）から選択される）；または
（ｃ）アリールＣ0〜11アルキル（式中、アリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、から選択される）、からなる群より選択される。
本発明の新規化合物には、これらに限定されないが、以下の化合物が含まれる：
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル］イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−｛４−（３−（２−メトキシ−エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４−（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−（４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
１−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール、２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリザノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。
本発明の好ましい組成物としては、構造式（１）の前述の定義の化合物（またはこれらの化合物の、医薬上許容できる塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物）を医薬上許容できる希釈剤、賦形剤、または担体と混合したものを含む組成物が挙げられる。
従って本発明によると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＣＥＭ／ＶＬＢ１０００ヒト細胞の多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲヒト細胞のマウスモデルの多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲ腹水ヒト腫瘍のマウスモデルの多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
本発明の別の態様は、哺乳動物ホストへの投与に適した本発明のＭＤＲ調節化合物を含む組成物を提供する。
好ましい実施形態として、本発明の化合物は、ＤＯＸ、タキソール、およびＶＬＢなどの抗癌化学療法薬に対して耐性を示す癌患者のＭＤＲを調節するための治療に使用することができる。
本発明の好ましい実施形態には、ＤＯＸ、タキソール、およびＶＬＢなどの抗癌化学療法薬に対して耐性を示す患者のＭＤＲ癌細胞の感受性を増大させるための医薬品における本発明の化合物の使用がさらに含まれる。
さらに本発明の化合物は、商業的に重要な動物を含めた動物のＭＤＲの治療または調節のために使用することができる。
本発明によると、本発明の新規化合物を使用する多剤耐性腫瘍細胞の感受性を感作する方法を提供する。
本発明によると、十分な量の本発明の化合物を、抗腫瘍化学療法薬の投与の前、同時、または後に投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞の治療方法を提供する。
本発明によると、腫瘍細胞の抗腫瘍化学療法薬に対する感受性を増大させ、それによって抗癌化学療法薬に感受性であるがそのような化学療法に対して耐性をもつようになった腫瘍を治療するための医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、ＭＤＲ調節活性を有する本発明の式（１）の化合物の調製方法を提供する。式（１）の化合物は、公知の化合物または容易に調製できる中間体から、当業者にとって公知である手順によって調製することができる。
以下の実施例は式１の化合物の調製を説明することを意図しており、それ自体は添付された請求の範囲に記載される本発明の限定を意図するものではない。さらに、以下の実施例で説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を形成するものとして構成されているのではなく、化合物またはその部分の任意の組み合わせ自体が１つの種類を形成することができる。すべての最終生成物の構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の少なくとも１つの方法によって確定した。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ（ｄ）値の形態であり、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ3）、およびジュウテリオメタノール（ＣＤ3ＯＤ）などの重水素化溶媒中４００ＭＨｚで測定したものであり；シグナル形状に使用した慣例的な略記は：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重線；ｍ、多重線；ｂｒ．、幅広；等である。以下の略記も使用した：ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。
式１に示される化合物の合成に使用した手順は以下の通りである：
方法Ａ．ジオン類調製の一般的手順：
これらのジオンを合成した方法には３つの方法がある：
方法１
４，４’−ジフルオロジオン４を、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、等の適当な塩基を使用し、高温（６０〜１５０℃）において、アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中で、ある系列のアミン類（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）と反応させて、モノアミノジオン２を得た（Ｂａｄｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，２３１９、の手順）。このモノアミノジオン２を、同じ条件下で別のアミン（Ｒ3Ｒ4ＮＨ）とさらに反応させて、図式１に示す所望のジオン３を得た。この手順は、非対称ジオン６を合成することができる（ここで、Ｒ1Ｒ2ＮＨは、Ｒ3Ｒ4ＮＨとは異なる）。この反応は、１〜１．５当量のＲ1Ｒ2ＮＨを使用して行い、さらに反応終了後にさらに１当量の異なるアミン（Ｒ3Ｒ4ＮＨ）を反応混合物に加えて、所望の非対称ジオンを得た（図式１）。
0004548868.tif 000004
非対称ジオンは以下の手順に従って調製した。４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、１．２当量のアミンＲ1Ｒ2ＮＨと２当量の炭酸カリウムとを加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈して、３Ｍ塩酸（×５）で抽出し、二置換により精製した少量の生成物を除去した。次にこの有機層をエーテル層に所望の生成物が残らなくなるまで６Ｍ塩酸で洗浄した（５回）。この水層を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和して、これをジクロロメタンで抽出した。この有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて、４−アミノ−４’−フルオロベンジルを得た。この手順を第２のアミンＲ3Ｒ4ＮＨ（通常２〜３当量）で繰り返し、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄してＤＭＳＯを除去することで簡単な処理を行った。こうして４，４’−ジアミノベンジルを高純度で得た（使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。
対称なジオン（ここでＲ1Ｒ2ＮＨはＲ2Ｒ3ＮＨと同じもの）の場合は、以下の手順に従った。
４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、２〜３当量のアミンＲ1Ｒ2ＮＨと２〜３当量の炭酸カリウムとを加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈して、水洗してＤＭＳＯを除去した。所望のジオン６を高純度で得た（使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。以下の実施例は方法１に従って合成した。
実施例
４）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
0004548868.tif 000005
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
５）４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
0004548868.tif 000006
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１５（ｔ，６Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｑ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，４Ｈ）。
６）４−Ｎ−イソプロピルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
0004548868.tif 000007
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１８（ｄ，６Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）。
７）４−ピロリジノ−４’−メチルアミノベンジル
0004548868.tif 000008
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）。
８）４−ピペリジノ−４’−メチルアミノベンジル
0004548868.tif 000009
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）。
９）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノベンジル
0004548868.tif 000010
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．０３（ｓ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
１０）４−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシエチル）アミノ−４’−メチルアミノベンジル
0004548868.tif 000011
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．８２（ｄ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，６Ｈ）、３．５０（ｔ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，４Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，４Ｈ）。
１１）４−（イミダゾール−１−イル）−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノベンジル
0004548868.tif 000012
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
１２）４，４’−ビス（４−モルホリノ）ベンジル
0004548868.tif 000013
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．３０（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，４Ｈ）。
１３）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル
0004548868.tif 000014
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．０４（ｓ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）。
１４）４−Ｎ−メチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル
0004548868.tif 000015
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．９０（ｄ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。
１５）４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４’−フルオロベンジル
0004548868.tif 000016
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．９５（ｄ，４Ｈ）、５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）。
方法２
0004548868.tif 000017
化合物１９および２０は、Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎら（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３０Ｂ，７７７−７８３）に従って調製した。
化合物１９について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００（ｔ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。
化合物２０について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００（ｔ，１２Ｈ）、２．５０（ｑ，８Ｈ）、３．６０（ｓ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，４Ｈ）、７．８７（ｄ，４Ｈ）。
方法Ｂ．アルデヒド類合成の一般的方法
方法Ｂ−１
0004548868.tif 000018
アルデヒド２３は、Ｈｏｕｐｉｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３１７６−３１７８）に従って調製した。
実施例
２５）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000019
テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）２１（５．０００ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾオキサゾールとを５：１のＴＨＦ−ｔ−ＢｕＯＨ（７７．４ｍＬ）に溶解した溶液を−５℃に冷却したものに、ｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、反応物の内部温度が０℃より低く維持されるような速度で加えた（約１０分間）。得られた混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌し、この間に温度は室温まで上昇した。次に、これを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて、褐色油状固体を得た。次にこれを沸騰メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）を加えた後に白色固形物が析出し、この固形物を収集した。こうして得たアセタールは、３：１のＴＨＦ−１  Ｎ  ＨＣｌ溶液中で生成物を１０分間撹拌することで加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和炭酸水素溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。蒸発させて淡黄色固体２５を４．４３ｇ得た（全体で収率７４％）。化合物２５について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）。
２６）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンズチアゾール−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000020
化合物２６について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ−２
0004548868.tif 000021
化合物（２７）（式中Ａｒは前述の定義の通り）を化合物（２８）（式中ＥＷＧは、エステル類および他の電子吸引基）と、以下の条件で反応させて、所望の化合物（２９）を得ることができる。
これらの反応は、そのまま、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンなどの溶媒中、触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2ｄｂａ3）と、リガンド（例えば、Ｐｈ3Ｐ、Ｐｈ3Ａｓ、（ｏ−トリル）3Ｐ）と、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、ＣｓＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）との存在下、２３℃〜１３０℃の範囲の温度で、１〜６０時間かけて行うことができる。
実施例
３２）メチル４−ホルミルｔｒａｎｓ−ケイ皮酸メチル
0004548868.tif 000022
Ｐａｔｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，３９０３）に従って調製した。化合物３２について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
３３）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（メチルスルホニル）エテニル］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000023
化合物３３について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．００（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）。
方法Ｂ−３
３６）  ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（シアノ）エテニル］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000024
アンモニア（０．５Ｍジオキサン溶液、４５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を、３４（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２．３７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．２９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次にこれをジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ塩酸で洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて、１．２４４ｇの化合物３５を淡黄色固体として得た。
化合物３５（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と、ヘキサクロロエタン（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、２０および３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２．０×１０ｃｍ）にかけて、１１８ｍｇの化合物３６を得た。化合物３６について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、１．００（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ−４
0004548868.tif 000025
アルデヒド３７（２．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（１．３５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、触媒量）とをベンゼン（３０．０ｍＬ）に溶解した溶液を２時間還流させた。次にこれを酢酸エチルで洗浄して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、蒸発させた。こうして得た粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１００．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）を加え、その混合物を室温（２３℃）まで温め、相分離させた。その水層をＤＣＭで抽出し（×３）、その有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望のアリルアルコール３７を得た。化合物３７について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ４．００（ｄ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｄｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）。
アリルアルコール３８を、ヨウ化アルキルおよび水素化ナトリウムを用いてＴＨＦ中でアルキル化した後、標準的手順（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０，６４１）と得られたアセタールの１Ｎ塩酸による加水分解によって、対応するアリルエーテル３９を得た。
実施例
４０）ｐ−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000026
化合物４０について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．２０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｄｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
４１）ｐ−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000027
化合物４１について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２３（ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
４２）ｐ−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000028
化合物４２について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
４３）ｐ−（３−ブチルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000029
化合物４３について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
４４）ｐ−［３−（２−メトキシエチル）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000030
化合物４４について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ−５
４６）ｐ−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000031
四臭化炭素（７２３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール３８（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４５６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭに溶解した溶液に、室温（２３℃）において１回で加えた。２分後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、相分離させた。その水層をＤＣＭで１回抽出して、有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて白色固体３４４ｍｇ（８８％）を得た。臭化アリル４５について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
臭化アリル４５（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と、フェノール（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（過剰量）と、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）との混合物を５０℃で５時間加熱した。２３℃に冷却した後１Ｎの塩酸を加え、２０分後、混合物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製して、２４ｍｇの所望のアルデヒド４６を白色固体として得た。化合物４６について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
４７）ｐ−［３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000032
化合物４７について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ−６
４８）ｐ−［３−（１−モルホリノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000033
モルホリン（８２ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を、臭化アリル４５をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。３０分後、１Ｎの塩酸を加え、得られた混合物を２０分間混合した。次にこれを酢酸エチルで希釈して、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒留去して５５ｍｇの所望の生成物４８を得た。化合物４８について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
４９）ｐ−［３−（１−ピペリジノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000034
化合物４９について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
５０）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000035
化合物５０について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３０（ｓ，６Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ−７
５１）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000036
カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール３８（４２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌し、ジエチルアミン（６３ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。次にこれを６０℃で終夜加熱した。次に１ＮのＨＣｌを加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。次にこれを酢酸エチルで希釈して、水洗した。その有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物（３０ｍｇ）をクロマトグラフィーにかけて精製した。化合物５１について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｂ−８
５２）ｐ−［ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニルシクロプロパン−１−イル］ベンズアルデヒド
0004548868.tif 000037
ジアゾメタン（０．３ＭのＥｔ2Ｏ溶液、８．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、化合物３７（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（触媒量）とをエーテル（１．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。２３℃で終夜撹拌後、酢酸を加えて反応を停止させた。その混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒留去して油状の所望の化合物（９９ｍｇ）を得た。化合物５２について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｃ．イミダゾール類調製の一般的手順：
方法１
0004548868.tif 000038
イミダゾール５５を、文献の手順（Ｋｒｉｅｇら、ＺＮａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ  ｔｅｉｌ  １９６７，２２ｂ，１３２）を修正したものに従って調製した。
適当なジオン（３．０４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（４．５６ｍｍｏｌ）を、酢酸（５．８５ｍＬ）に加え、酢酸アンモニウム（３０．４ｍｍｏｌ）を別の反応フラスコ中の酢酸（１．７５ｍＬ）に加えた。両方のフラスコをあらかじめ加熱した油浴（１４０℃）中で加熱した。２つのフラスコの固形物が溶解してすぐに、酢酸アンモニウムの酢酸熱溶液を、アルデヒドとジオンを含むもう一方のフラスコに加えた。得られた混合物を１４０℃で４０分間加熱した。次にこれを室温まで冷却した。溶液のｐＨを、３．０Ｍの塩酸を用いて０．８に調整した。次にこれをエーテルで抽出して（５回）未反応のアルデヒドとジオンを除去した。その水層を、３Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。その有機層を乾燥（Ｎ2ＳＯ4）し、蒸発させて対応するイミダゾール化合物を得た。
実施例５６
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000039
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、６．５５（ｄ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ34Ｈ31ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５２６。
実施例５７
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000040
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、６．５１（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ33Ｈ29ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５１２。
実施例５８
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000041
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１２（ｔ，６Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｑ，４Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ35Ｈ33ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５４０。
実施例５９
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000042
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ34Ｈ31ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５２６。
実施例６０
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000043
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、６．５０（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．９０（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ35Ｈ31ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５３８。
実施例６１
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル］イミダゾール：
0004548868.tif 000044
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．９０（ｓ，６Ｈ）、３．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ35Ｈ33Ｏ2Ｎ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５５６。
実施例６２
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000045
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．８５（ｓ，１２Ｈ）、６．６２（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７．５６（ｍ，９Ｈ）、７．７６〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ34Ｈ31ＳＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５４２。
実施例６３
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000046
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ33Ｈ29ＳＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５２８。
実施例６４
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000047
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ28Ｈ27Ｎ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４３４。
実施例６５
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル］イミダゾール：
0004548868.tif 000048
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９２（ｓ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４６４。
実施例６６
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000049
化合物６６を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６６について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、５．１６（ｍ，４Ｈ）、５．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ32Ｈ28Ｏ2Ｎ3Ｆとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９４。
実施例６７
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000050
化合物６７を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６７について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．４２〜６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄｄ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ30Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+４７９。
実施例６８
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピベリジノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000051
化合物６８を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６８について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ31Ｈ32Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９３。
実施例６９
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000052
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ32Ｈ36Ｏ4Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５４１。
実施例７０
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000053
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ29Ｈ25Ｏ2Ｎ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４７６。
実施例７１
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000054
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．１０（ｔ，８Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，８Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ33Ｈ34Ｏ4Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５５１。
実施例７２
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000055
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．９０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、とＣ31Ｈ32Ｏ3Ｎ4してのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５０９。
実施例７３
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000056
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，４Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ30Ｏ3Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９５。
実施例７４
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000057
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ29Ｈ32ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４５３。
実施例７５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000058
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ34ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４６７。
実施例７６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000059
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．３６（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ29Ｈ32ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４５３。
実施例７７
２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000060
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．１７（ｄ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ35Ｈ36ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５２９。
実施例７８
２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000061
1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）。
実施例７９
２−｛４−（３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000062
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
実施例８０
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000063
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。
実施例８１
２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000064
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，４Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ32Ｈ37ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５０８。
実施例８２
２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000065
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ33Ｈ39Ｎ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５０６。
実施例８３
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000066
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ35Ｎ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４６６。
実施例８４
２−｛４−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000067
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ31Ｈ36Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９７。
実施例８５
２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000068
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，１２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，．１Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ32Ｈ38ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９５。
実施例８６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000069
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０（ｔ，１２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ34Ｈ42ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５２３。
実施例８７
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000070
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｑ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ31Ｈ36ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４８１。
実施例８８
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000071
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ33Ｈ36ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５０５。
実施例８９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000072
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ34Ｈ38ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５１９。
実施例９０
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000073
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ32Ｈ36ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９３。
実施例９１
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000074
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ31Ｈ34ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４７９。
実施例９２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000075
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ34Ｈ38Ｏ3Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５５１。
実施例９３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000076
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ32Ｈ36Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５０９。
実施例９４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000077
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ31Ｈ34Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９５。
実施例９５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000078
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ34ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４６７。
実施例９６
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000079
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．．３２（ｄ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ28Ｈ30Ｏ2Ｎ4Ｓとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４８７。
実施例９７
２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000080
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．８５（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、３．１０（ｔ，４Ｈ）、３．７４（ｔ，４Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ29Ｈ33ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４６８。
実施例９８
２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000081
このアルデヒドを、同様の文献の調製方法（参照、Ｍｏｒｉｙａ，Ｏ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ１，１９９４，４１３．）に従って、テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）から調製した。
イミダゾール９８を、方法Ｃ−１に従って調製した。化合物９６について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、８．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ31Ｈ31Ｏ3Ｎ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５２２。
実施例９９
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４−（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000082
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０１（ｔ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、７．０４〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ31Ｈ33Ｏ2Ｎ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４８０。
実施例１００
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000083
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０１（ｔ，１２Ｈ）、２．５１（ｑ，８Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ35Ｈ42Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５５１。
実施例１０１
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000084
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ32Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４８１。
実施例１０２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000085
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ28Ｈ28Ｏ3Ｎ2としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４４１。
実施例１０３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000086
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，６Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｑ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ32Ｏ3Ｎ2としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４６９。
実施例１０４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000087
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，１２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ32Ｈ36Ｏ3Ｎ2としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９７。
実施例１０５
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000088
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ34Ｈ36Ｏ3Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５４９。
実施例１０６
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000089
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ36Ｈ40Ｏ3Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５７７。
実施例１０７
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000090
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ38Ｈ44Ｏ3Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：６０５。
方法Ｃ−２
0004548868.tif 000091
この種のイミダゾール類は以下の方法で合成した：
適宜置換されたフェニルグリオキサールおよびアルデヒド（フェニルグリオキサールと等モル量））を、メタノール性アンモニア中室温で撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水洗（×２）した。次にその有機層を、所望の化合物が有機層中に残らなくなるまで塩酸（２Ｎ）で洗浄した。次にその水層をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和して、ＣＨ2Ｃｌ2（×２）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させた。さらにクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。以下の化合物は、このようにして合成した：
実施例１０８
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000092
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，４Ｈ）、３．４９（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ24Ｈ29ＯＮ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：３７６。
実施例１０９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000093
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ21Ｈ22Ｏ2Ｎ2としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：３３５。
方法Ｃ−３
実施例１１１
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000094
化合物１１０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解した溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温（２３℃）で終夜撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈した後、水洗した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。化合物１１１について、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９２（ｓ，１２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ30Ｈ33ＯＮ5としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４８０。
方法Ｃ−４
実施例１１３
２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000095
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液、１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、化合物１１２のＤＣＭ溶液（２０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に−７８℃において滴下した。−７８℃で１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、その混合物を２３℃まで加温した。層を分離させて、その水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物１１３を黄色固体として１５９ｍｇ得た。化合物１１３について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ28Ｈ30ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４３９。
方法Ｃ−５
実施例１１４
１−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000096
化合物１１３（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（３１ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）と、酸化銀（過剰量）とをＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、２３℃で終夜撹拌した。次にその混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物４．０ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１４について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ29Ｈ32ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４５３。
方法Ｃ−６
実施例１１５
２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000097
化合物１１４を、アリルアルコール１１３のアシル化によって調製した。塩化ピバロイル（０．１Ｍ）とトリエチルアミン（０．１５Ｍ）（０．５５ｍＬ）の混合物を、アリルアルコール１１３（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に−２０℃で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌して、ＤＣＭで希釈して、水洗した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物１１５の５ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１５について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０（ｓ，９Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ33Ｈ38Ｏ2Ｎ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：５２３。
方法Ｃ−７
実施例１１６
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
0004548868.tif 000098
臭化メチルマグネシウム（１．０Ｍ、ジブチルエーテル溶液、０．６３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、化合物１１２のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に−７８℃で加えた。アルゴン雰囲気下で終夜撹拌し、この間に混合物を２３℃まで上昇させ、これを水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。化合物１１６について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，１２Ｈ）、６．７１（ｄ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ29Ｈ30ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４５１。
方法Ｃ−８
実施例１１８
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール：
0004548868.tif 000099
化合物１１８を公知の手順に従って調製した（Ｌｅｅ，Ｍ．ら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９３，２，７９−８６）。化合物１１８について：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ19Ｈ20Ｏ2Ｎ2としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：３０９。
実施例１１９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１１９を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
0004548868.tif 000100
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ32Ｈ38ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４９５。
実施例１２０
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、化合物１２０を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
0004548868.tif 000101
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１６（ｍ，１２Ｈ）、３．０７（ｑ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ31Ｈ36ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４８１。
実施例１２１
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１２１を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
0004548868.tif 000102
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１６（ｍ，９Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ29Ｈ30ＦＯＮ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４５６。
実施例１２２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、
化合物１２２を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
0004548868.tif 000103
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ０．９１（ｔ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ26Ｈ33ＯＮ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４０４。
実施例１２３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、
化合物１２３を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
0004548868.tif 000104
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ23Ｈ27ＯＮ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：３６２。
実施例１２４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、
化合物１２４を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
0004548868.tif 000105
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ24Ｈ29ＯＮ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：３７６。
実施例１２５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル）−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
化合物１２５を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
0004548868.tif 000106
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，４Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ24Ｈ27Ｏ2Ｎ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：３９０。
実施例１２６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリザノフェニル）イミダゾール、
化合物１２６を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
0004548868.tif 000107
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１６（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，４Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ26Ｈ32ＯＮ4としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４１７。
実施例１２７
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。
化合物１２７を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
0004548868.tif 000108
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ25Ｈ29Ｏ2Ｎ3としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+：４０４。
本明細書に記載した化合物は、ドキソルビシンやビンブラスチンなどの抗腫瘍化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作することができる。これらの化合物は、これらの化学療法薬に対して感受性である腫瘍細胞の感受性を増大させる能力も有する。本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作する方法にも関する。また本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する薬剤感受性腫瘍細胞の感受性を増大させる方法にも関する。さらに本発明は、抗腫瘍化学療法薬を用いた治療過程においてＭＤＲ腫瘍細胞が出現することを防止する方法に関する。最後に、本発明は治療の過程における抗腫瘍化学療法薬の効果的な投薬量を減少させる方法に関する。式１の化合物は、培養ＭＤＲ哺乳動物細胞の感受性を増大させる能力を有することが分かった。
細胞毒は、抗腫瘍化学療法薬として一般的に使用されている。これらの薬物は抗増殖性薬とも呼ばれる。細胞毒の望ましい効果は、悪性腫瘍細胞の破壊を伴う選択的細胞死であり、正常細胞に対しては比較的効果が少ないことである。
細胞毒は、結合組織または自己免疫性疾患、代謝障害、皮膚病、およびＤＮＡウイルス感染を含めた他の腫瘍性障害の治療にも有用であることが分かっている。
細胞毒の適切な使用には、細胞毒の選択、投与量の決定、および治療への着手の前に、疾病の博物学および病態生理学を徹底的に熟知することが必要である。顕性または潜在性感染、出血障害、栄養欠乏状態、および重症代謝障害などの毒性を増大させる可能性のある因子に対して注意を向けて、各患者を注意深く調べる必要がある。さらに、肝臓、腎臓、および骨髄などのある主要器官の機能状態が非常に重要である。従って、適切な細胞毒の選択および治療的有効投薬計画の案出は、患者の提示によって影響される。
抗腫瘍化学療法薬としての細胞毒は、いくつかの広いカテゴリーに細分するができ、（１）アルキル化剤、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾチシン、およびデクラバジン；（２）代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、シタラビン、アザラビン、イドクスウリジン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、およびアデニンアラビノシド；（３）天然産物誘導体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、およびマイトマイシンＣ；および（４）多種多様な薬剤、例えばヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミチタン、およびシスプラチン、が挙げられる。
臨床的に多剤耐性が確認されている重要な抗腫瘍化学療法薬（通常の効果的投与量）としては、ビンブラスチン（１週間当り０．１ｍｇ／ｋｇ）、ビンクリスチン（１週間当り０．０１ｍｇ／ｋｇ）、エトポシド（１日当り３５〜５０ｍｇ／ｍ2）、ダクチノマイシン（１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ）、ドキソルビシン（１週間当り５００〜６００ｍｇ／ｍ2）、ダウノルビシン（１週間当り６５〜７５ｍｇ／ｍ2）、およびミトラマイシン（１日当り０．０２５ｍｇ／ｋｇ）が挙げられる。ＭＤＲは、臨床と同様にｉｎ  ｖｉｔｒｏでも発生が確認されている。
本発明の化合物により薬剤感受性となるかどうかをｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定するための多剤耐性細胞系は容易に入手できる。本発明のイミダゾール誘導体による、抗新生物細胞障害性のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの強化を、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００およびＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系の両方で測定した。多剤耐性細胞系は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｌｉｎｇ博士（Ｏｎｔａｒｉｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系は、１０％ウシ胎児血清を加えた最少必須培養液に懸濁させ９５％空気と５％ＣＯ2の加湿雰囲気で維持し、一方ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系はＣＥＭ細胞と同じ培地条件を使用し付着細胞として維持した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は、５×１０4細胞／ウェルの密度で９６ウェル微量定量プレートに播種し、一方ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系は２，５００細胞／ウェルの密度でトリプシン処理後に播種した。ビンブラスチン（５μｇ／ｍｌ、ＣＥＭ細胞の場合）またはタキソール（３μｇ／ｍｌ、ＳＫ細胞の場合）および化合物（０．０１〜５０μＭ）を直接ウェルに加えた。４８時間薬物の存在下でインキュベーションした後、アラマーブル（ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ）（Ｂ．Ｐａｇｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３：４７３−４７６，１９９３）を加え（細胞懸濁液２００μｌに対して１０μｌ）、その２４時間後に蛍光（励起＝５３０ｎＭ、発光＝５９０ｎＭ）を“ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ”微量定量蛍光計プレートリーダーを使用して各ウェルについて読み取った。この分析により、ＭＤＲ細胞系中のビンブラスチンの細胞障害性が出現するために必要な有効化合物濃度（ＥＣ50）を測定する。本発明の化合物のＥＣ50値は、０．０６〜１０μＭの範囲内となった。
3Ｈ−ビンブラスチンの蓄積についても、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系で測定した。コーニング・イージーウオッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｅａｓｙ−Ｗａｓｈ）９６ウェルプレートをＰＢＳおよび１％ＢＳＡで６０分間前処理してから除去した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は２×１０5、体積４０μｌで播種した。使用前にプレートは３７℃で３０〜６０分間インキュベーションした。基準逆転化剤のベラパミルまたは本発明の化合物をウェルに加えた後、3Ｈビンブラスチン（最終濃度＝２７５ｎＭ）を含む培養液を加えた。プレートは３７℃で３時間インキュベートした。細胞は、ＴｏｍＴｅｋハーベスター−９６を使用して、前処理したウォーレスフィルターマットＡ（Ｗａｌｌａｃｅ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔＡ）（０．１％ポリエチレンイミンで前処理した）上に採取した。ろ過の後、フィルターマットを完全に乾燥させた。次に、メルティックスＢシンチラント（Ｍｅｌｔｉｘ  Ｂｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）をフィルターマットに加えた。次にフィルターを９０℃オーブンに約３〜５分間入れて、取り出した。シンチラントをフィルターマット上で固化させた。次にフィルターマットをサンプルバッグに入れて、ウォーレスベータプレート（Ｗａｌｌａｃｅ  ＢｅｔａＰｌａｔｅ）シンチレーションカウンターで読取を行った。細胞障害性強化分析とビンブラスチン（ＶＬＢ）蓄積分析における本発明の化合物の効果を以下の表に示す：
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本明細書に記載されるイミダゾール誘導体によって示される多剤耐性の調節により、多剤耐性腫瘍の治療方法が得られる。本明細書に記載の多剤耐性調節性能により、癌治療の過程における多剤耐性腫瘍の出現の防止方法が得られる。さらにこれらの同じ化合物により、抗腫瘍化学療法薬の必要投与量を減少させる方法が得られる。
本発明のすべての方法には、（１）抗腫瘍化学療法薬投与の前、同時、または後における式１の化合物の投与；および（２）式１の化合物と抗腫瘍化学療法薬との組み合わせの投与が含まれる。
従って、式１の化合物は、多剤耐性腫瘍細胞または腫瘍細胞の治療に有用であり、一般に抗腫瘍化学療法薬と独立して使用または併用のいずれかで使用される。これらの化合物は、従来の非毒性医薬上許容できる担体、賦形剤、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で経口的、局所的または非経口的に投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注射、注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。
本発明は、本発明の新規治療方法に使用するために適切な局所的、経口的、および非経口的医薬組成物を提供することも目的としている。本発明の化合物は、錠剤、水性または油性懸濁剤、口内錠、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として経口投与することができる。医薬品に適した味のよい製剤を製造するために、経口用途の組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種類以上の物質を加えることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容できる賦形剤と混合することで有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸カリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；（３）スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結着剤；および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知の技術でコーティングして消化管中での崩壊および吸収を遅らせてより長い時間作用を持続させることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を使用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載される技術を使用してコーティングを行って、徐放性の浸透性治療薬錠剤を調製することもできる。
経口用製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したものを含む硬質ゼラチンカプセルの形態にすることができる。経口用製剤は、有効成分を、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの水または油性媒体と混合したものを含む軟質ゼラチンカプセルの形態にすることもできる。
水性懸濁剤は、通常は有効物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した状態で含む。このような賦形剤としては、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤；（２）分散剤または湿潤剤であり（ａ）レシチンなどの天然ホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、であってもよい分散剤または湿潤剤、を挙げることができる。
医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、公知の方法に従って、前述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であってもよく、例えば、１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用できる許容できるビヒクルまたは溶媒の中では特に水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油が、従来溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類を含むあらゆる混合固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製剤に使用することができる。
式１の化合物は、薬物の直腸内投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であり適当な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができ、従って直腸内で溶融して薬物を放出する。このような材料としては、カカオバターやポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステリルアミン、またはホスファチジルコリン、から形成することができる。
局所的使用では、式１の化合物を含むクリーム、軟膏剤、ジェリー剤、液剤または懸濁剤等が使用される。
本発明の化合物の投与量は、１日当り体重１ｋｇ当りで約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましい投与範囲は１日当り体重１ｋｇ当りで約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ（１日で患者１人当り約２５ｍｇ〜５ｇ）程度である。担体材料と組み合わせて単一用量にすることができる有効成分量は、治療する患者と特定の投与形態に応じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与するための製剤は、５ｍｇ〜１ｇの有効化合物と、全組成物の約５〜約９５％を変動することができる適切で好都合な量の担体材料とを含むことができる。単位投与剤形には、通常約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分が含まれる。
しかしながら、ある特定の患者の特定の投与量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う特定の疾患の重篤度などの種々の因子に依存して変化することは理解できるだろう。
さらに、本発明の化合物の一部は、水または有機溶媒との溶媒和物の形態を取ることができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
以下の実施例は、式１の化合物の調製の説明を意図しており、それ自体は添付の請求の範囲に記載される本発明を制限することは意図していない。さらに、以下の実施例に記載される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を構成するものではなく、本発明の化合物またはその部分の任意の組み合わせ自体が１つの種類を形成することができる。すべての最終生成物の構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、または燃焼分析のうちの少なくとも１つの方法で決定した。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値で表し、４００ＭＨｚにおいてジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ3）で測定し；使用したシグナル形状の慣習的な略記は：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ．、幅広；等である。以下の略記も使用した：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。