(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節症を治療するための製薬学的組成物の調製のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用であって、該阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容される酸付加塩である、上記使用。
【請求項２】
治療上有効な量の製薬学的組成物が、経口もしくは非経口で投与されることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
製薬学的組成物が、単一用量、もしくは１以上に細分された用量のいずれかとして１日に１００から１５００ｍｇまでの量により経口で投与されることを特徴とする請求項２記載の使用。
【請求項４】
関節症が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、多発性関節炎、痛風、流行性関節炎（ロス  リバー  ウイルス感染症）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、または、フェルティ症候群、ライター症候群もしくはスティル症候群で観察される関節症である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容される酸付加塩であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分とする関節症の治療用の製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎および痛風のような関節症を治療するための製薬学的組成物を製造するのに有用であるという知見に関する。
【０００２】
ロイヴァネン（Ｒｏｉｖａｎｅｎ）らは、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４０（９）、１９９７、１６３６−１６４３に、関節炎の（および健康な）滑液中でのＨ−ｒａｓ癌遺伝子の点突然変異を記述している。コドン１３、および思いがけなくまたコドン１４での突然変異は、リウマチ性関節炎、骨関節炎および他の関節症の患者からの関節炎の滑液、しかしまたいかなる関節疾患もない対照の滑液中でも検出し得た。該突然変異が関節疾患の病状において何らかの重要性を有するのかどうかは、従って、答えのないままである。
【０００３】
第ＷＯ−９７／２１７０１号は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する（イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体、ならびに、インビボで式（Ｉ）の化合物に代謝される式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の製造法、製剤および製薬学的特性を記述する。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、
【０００４】
【化２】
0004491136.tif 000002
【０００５】
それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体
により表されるものであり、式中、
点線は結合を場合によって表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、キノリニルＣ1-6アルキル、ピリジルＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、
または式−Ａｌｋ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ａｌｋ1−Ｓ（Ｏ）−Ｒ9もしくは−Ａｌｋ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ9の基
であり、
式中、Ａｌｋ1はＣ1-6アルカンジイルであり、
Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、もしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8アルキルアミノであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ16は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、Ａｒ2オキシ、Ａｒ2Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；または、
隣接する位置にある場合は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                       （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                      （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                    （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−             （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ2オキシ、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであるか、または、
隣接する位置にある場合は、Ｒ6およびＲ7が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                       （ｃ−１）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｃ−２）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ10                              （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ10                              （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12                          （ｂ−３）、
の基であり、
式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ2−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-16アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ1カルボニル、Ａｒ2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、または、式−Ａｌｋ2−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
式中、Ａｌｋ2はＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ａｒ1であり；
Ｒ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ19は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒ1は、フェニル、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ2は、フェニル、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【０００６】
第ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、ならびにインビボで式（ＩＶ）の化合物に代謝される式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の製造法、製剤および製薬学的特性に関する。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、
【０００７】
【化３】
0004491136.tif 000003
【０００８】
それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体
により表されるものであり、式中、
点線は結合を場合によって表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、キノリニルＣ1-6アルキル、ピリジルＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、
または式−Ａｌｋ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ａｌｋ1−Ｓ（Ｏ）−Ｒ9もしくは−Ａｌｋ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ9の基
であり、
式中、Ａｌｋ1はＣ1-6アルカンジイルであり、
Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、もしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8アルキルアミノであり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、Ａｒ2オキシ、Ａｒ2Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニルであるか；または、
隣接する位置にある場合は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                       （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                      （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                    （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−             （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、水素、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはＡｒ2オキシであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ11は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒ1は、フェニル、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；
Ａｒ2は、フェニル、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【０００９】
１９９８年３月３日に出願された第ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１２９６号は、式（ＶＩＩ）
【００１０】
【化４】
0004491136.tif 000004
【００１１】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造法、製剤および製薬学的特性に関し、式中、
点線は結合を場合によって表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−１）、    −ＣＨ2−Ｓ−   （ａ−６）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−    （ａ−２）、    −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−（ａ−７）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（ａ−３）、 −ＣＨ＝Ｎ−    （ａ−８）、
−ＣＨ2−Ｏ−         （ａ−４）、  −Ｎ＝Ｎ−      （ａ−９）、もしくは
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−  （ａ−５）、  −ＣＯ−ＮＨ−  （ａ−１０）
の二価の基であり；
式中、場合によっては１個の水素原子をＣ1-4アルキルもしくはＡｒ1により置き換えてよく；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ2、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキル、Ａｒ2−オキシ、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキルオキシであるか；
または、隣接する位置にある場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                   （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−            （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−         （ｂ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｂ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ3−オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または、
隣接する位置にある場合は、Ｒ3およびＲ4が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                   （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−            （ｃ−２）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｃ−３）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ5は、式
【００１２】
【化５】
0004491136.tif 000005
【００１３】
の基であり、
式中、Ｒ13は、水素、ハロ、Ａｒ4、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ａｒ5、Ａｒ5−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ7             （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ7             （ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ8Ｒ9          （ｅ−３）
の基であり、
式中、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ6、Ａｒ6−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または、式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ7もしくはＡｒ7−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ8、Ａｒ8−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ8−カルボニル、Ａｒ8−Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、
または、式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基
であり；
式中、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ9もしくはＡｒ9−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ10もしくはＡｒ10−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ11もしくはＡｒ11−Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ａｒ1ないしＡｒ11は、それぞれ独立に、フェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選択される。
【００１４】
１９９８年４月１７日に出願された第ＰＣＴ／ＥＰ９８／０２３５７号は、式（ＶＩＩＩ）
【００１５】
【化６】
0004491136.tif 000006
【００１６】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体の製造法、製剤および製薬学的特性に関し、式中、
点線は結合を場合によって表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1、Ａｒ1−Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1オキシもしくはＡｒ1−Ｃ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；
Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ10              （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ10              （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12          （ａ−３）
の基であり、
式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ1カルボニル、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、
または、式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基
であり；
式中、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1もしくはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、式
【００１７】
【化７】
0004491136.tif 000007
【００１８】
の基であり、
式中、Ｒ16は、水素、ハロ、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ7は、水素もしくはＣ1-6アルキルであるが、但し、点線が結合を表さないことを条件とし；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ2ＣＨ2もしくはＨｅｔ1ＣＨ2であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロであるか；または、
Ｒ8およびＲ9は一緒になって、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                      （ｃ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−                    （ｃ−２）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−             （ｃ−３）、
−ＣＨ2−Ｏ−                       （ｃ−４）、もしくは
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                （ｃ−５）
の二価の基を形成し；
Ａｒ1は、フェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ2は、フェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔ1は、ピリジニル；ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルである。
【００１９】
他の有用なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、構造：
【００２０】
【化８】
0004491136.tif 000008
【００２１】
を有する。
【００２２】
これらのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の成長に対する直接効果により、しかしまた間接的に、すなわち血管形成を阻害することにより（ラク（Ｒａｋ．Ｊ．）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）インビボでの腫瘍の成長を低下させる。結果、これらの阻害剤での治療は、少なくとも部分的に血管形成を阻害することによりインビボで充実性腫瘍の成長を抑制する。
【００２３】
思いがけず、われわれは、今や、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が関節炎に対するインビボ活性を示すことを見出し；この有益な効果は疾患の重症度ならびに発生率の双方の低下に帰すことができる。
【００２４】
関節炎、とりわけリウマチ性関節炎は、関節症として集合的に知られるいくつかの関節疾患の１つである。該疾患は、関節の滑液膜の過剰増殖、パンヌスの形成、ならびに軟骨および骨の破壊を特徴とする。関節症は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、多発性関節炎、痛風、流行性関節炎（ロス川ウイルス感染症）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスを含んで成り；関節症はまた、フェルティ症候群、ライター症候群およびスティル症候群でも観察することができる。
【００２５】
関節症の現在の治療は、ステロイド（例えばプレドニゾン）、疾患修飾抗リウマチ薬（例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン）および非ステロイド性抗炎症薬のような薬物；床での安静、影響を及ぼされた関節の副子固定、関節への局所熱の適用ならびに運動療法を包含する。
【００２６】
本発明は、関節症を治療するための製薬学的組成物の製造のための最低１種のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００２７】
とりわけ、本発明は、関節症を治療するための製薬学的組成物の製造のための最低１種のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関し、ここで、前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の（イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体、またはインビボで式（Ｉ）の化合物に代謝される式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物であり、前記化合物は、
【００２８】
【化９】
0004491136.tif 000009
【００２９】
それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体
により表されるものであり、式中、
点線は結合を場合によって表し；
Ｘは酸素もしくはイオウであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、キノリニルＣ1-6アルキル、ピリジルＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、
または式−Ａｌｋ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ａｌｋ1−Ｓ（Ｏ）−Ｒ9もしくは−Ａｌｋ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ9の基
であり、
式中、Ａｌｋ1はＣ1-6アルカンジイルであり、
Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、もしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8アルキルアミノであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ16は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、Ａｒ2オキシ、Ａｒ2Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；または、
隣接する位置にある場合は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                   （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−            （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−         （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−６）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ2オキシ、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであるか、または、
隣接する位置にある場合は、Ｒ6およびＲ7が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                   （ｃ−１）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｃ−２）
の二価の基を形成してよく；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ10                （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ10                （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12            （ｂ−３）、
の基であり、
式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ2−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-16アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ1カルボニル、Ａｒ2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、
または、式−Ａｌｋ2−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ2−ＮＲ14Ｒ15の基
であり；
式中、Ａｌｋ2はＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1もしくはＡｒ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ａｒ1であり；
Ｒ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ19は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒ1は、フェニル、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ2は、フェニル、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【００３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ4もしくはＲ5は、イミダゾール環中の窒素原子の１つに結合してもまたよい。その場合には、窒素上の水素がＲ4もしくはＲ5により取って代わられ、そして、窒素に結合される場合のＲ4およびＲ5の意味は、水素、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルに制限される。
【００３１】
前述の定義および下で使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを特定し；Ｃ1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を特定し；Ｃ1-8アルキルは、Ｃ1-6アルキルで特定されたような直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基、ならびに例えばヘプチルもしくはオクチルのような７もしくは８個の炭素原子を含有するそれらのより高級な相同物を包含し；Ｃ1-12アルキルは、再度、Ｃ1-8アルキルおよび例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような９ないし１２個の炭素原子を含有するそれらのより高級な相同物を包含し；Ｃ1-16アルキルは、再度、Ｃ1-12アルキルおよび例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシルおよびヘキサデシルのような１３ないし１６個の炭素原子を含有するそれらのより高級な相同物を包含し；Ｃ2-6アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の炭化水素基を特定し；Ｃ1-6アルカンジイルは、たとえば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を特定する。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシド、また、「Ｓ（Ｏ）2」はスルホンを指す。「天然のアミノ酸」という用語は、アミノ酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水の分子の喪失により形成される共有結合のアミド結合を介して結合される天然のアミノ酸を指す。天然のアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンである。
【００３２】
上に挙げられたような製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が形成することが可能である、治療上活性の非毒性の酸付加塩および非毒性の塩基付加塩の形態を含んで成ることを意味している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化し得る。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んで成る。
【００３３】
酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、前記酸の形態を適する有機もしくは無機塩基で処理することにより、それらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に転化することができる。適切な塩基性塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んで成る。
【００３４】
酸もしくは塩基付加塩という用語はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態も含んで成る。こうした形態の例は、例えば水和物、アルコール和物などである。
【００３５】
上で使用されるところの式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の立体異性体という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が保有することができる同一の順序の結合により結合される同一の原子から構成されるがしかし互換性でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を特定する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、ある化合物の化学的呼称は、前記化合物が保有することができる全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋な形態もしくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の全部の立体異性体が本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在することができる。こうした異性体は、上の式中に明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３７】
下で使用される場合はいつも、「式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００３８】
好ましくは、置換基Ｒ18はキノリノン部分の５もしくは７位に位置し、また、置換基Ｒ19は、Ｒ18が７位にある場合に８位に位置する。
【００３９】
興味深い化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００４０】
また興味深い化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を表す式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００４１】
別の群の興味深い化合物は、Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、もしくは式−Ａｌｋ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9［式中、Ａｌｋ1がメチレンでありかつＲ9がＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8アルキルアミノである］の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
さらに別の群の興味深い化合物は、Ｒ3が水素もしくはハロであり；そしてＲ2がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルオキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
さらなる一群の興味深い化合物は、Ｒ2およびＲ3が隣接する位置にありかつ一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の二価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
なおさらなる一群の興味深い化合物は、Ｒ5が水素でありかつＲ4が水素もしくはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
なお別の群の興味深い化合物は、Ｒ7が水素であり；そしてＲ6がＣ1-6アルキルもしくはハロ、好ましくはクロロ、とりわけ４−クロロである式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
特定の一群の化合物は、Ｒ8が水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、イミダゾリル、あるいは式−ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11は水素もしくはＣ1-12アルキルであり、かつ、Ｒ12が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、または式Ａｌｋ2−ＯＲ13［式中、Ｒ13が水素もしくはＣ1-6アルキルである］の基である］の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
好ましい化合物は、Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、もしくは式−Ａｌｋ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9［式中、Ａｌｋ1はメチレンでありかつＲ9はＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-8アルキルアミノである］の基であり；Ｒ2がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシもしくはＡｒ1であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4がイミダゾールの３位の窒素に結合されたメチルであり；Ｒ5が水素であり；Ｒ6がクロロであり；Ｒ7が水素であり；Ｒ8が水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、イミダゾリル、あるいは式−ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11が水素もしくはＣ1-12アルキルであり、かつＲ12が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルである］の基または式−Ａｌｋ2−ＯＲ13［式中、Ｒ13がＣ1-6アルキルである］の基であり；Ｒ17が水素でありそしてＲ18が水素である化合物である。
【００４８】
最も好ましい化合物は、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩一水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；それらの立体異性体または製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩；そして
（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実験の部の表１の化合物７５）；もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩
である。
【００４９】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で既知のような製薬学的組成物に処方することができ；式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物についての適する例は第ＷＯ−９７／２１７０１号に見出し得る。前述の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合によっては付加塩の形態の治療上有効な量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体との緊密な混合状態で組み合わせ、これは、投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または、吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、もしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプーなどを介するような局所投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油類、アルコール類など；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれかを使用してよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合には、固体の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物の場合には、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んで成ることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が、生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は、持続性作用のため油中で処方してもまたよい。この目的上適切な油類は、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物においては、担体は、場合によっては小さな比率でいずれかの性質の適する添加物と組み合わせられた浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成り、この添加物は皮膚に対するいかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は、皮膚への投与を助長することができそして／もしくは所望の組成物の製造に役立つことができる。これらの組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付物、スポット−オン(spot-on)もしくは軟膏剤として投与することができる。局所適用のための適切な組成物としては、薬物を局所に投与するために通常使用される全部の組成物、例えば、クリーム剤、ゼリー剤、包帯、シャンプー、チンキ剤、パスタ剤、軟膏剤(ointment)、軟膏剤(salve)、パウダーなどを挙げることができる。前記組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を含む、もしくはポンプスプレー、滴剤(drops)、ローションのような噴射剤を含まないエアゾルによることができるか、または綿球により適用することができる増粘組成物のような半固形物であることができる。とりわけ、軟膏剤(salve)、クリーム剤、ゼリー剤、軟膏剤(ointment)などのような半固形組成物は便宜的に使用することができる。
【００５０】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態で処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じさせるよう算出された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線をつけられた錠剤もしくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の包み(packet)、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された複数(multiples)である。
【００５１】
好ましくは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含んで成る治療上有効な量の製薬学的組成物は経口もしくは非経口で投与する。前記治療上有効な量は、関節炎の重症度を効果的に低下させる、すなわち関節の腫脹および圧痛を減少させかつ痛みを低下させる量、または発生率すなわち腫脹および敏感な関節の数を低下させる量である。現在のデータに基づけば、有効成分として（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物７５）を含んで成る製薬学的組成物は、単一用量もしくは１以上に再分された用量のいずれかとして１日に１０から１５００ｍｇまでの量で経口で投与し得るようである。好ましい量は１日に１００から１０００ｍｇまでの範囲にわたる。
【００５２】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を使用する関節症の治療は、ステロイド（例えばプレドニゾン）、疾患修飾抗リウマチ薬（例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン）および非ステロイド性抗炎症薬を使用する薬物療法；床での安静、影響を及ぼされた関節の副子固定、関節への局所熱の適用ならびに運動療法と便宜的に組み合わせ得る。
【００５３】
本発明はまた、治療上有効な量のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する段階を含んで成る、前記哺乳動物における関節症の治療方法にも関する。
実験の部
以下の表は、式（Ｉ）の化合物の式、それらの物理的データ、および第ＷＯ−９７／２１７０１号［これに従って問題の化合物を製造することができる］中の実施例への言及を示す。薬理学的実施例には、誘発された関節炎に対する式（Ｉ）の化合物の効果を具体的に説明する。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
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【００５６】
【表３】
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【００５７】
【表４】
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【００５８】
【表５】
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【００５９】
【表６】
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【００６０】
【表７】
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【００６１】
【表８】
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【００６２】
【表９】
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【００６３】
【表１０】
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【００６４】
【表１１】
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【００６５】
【表１２】
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【００６６】
薬理学的実施例
実施例１：予防的治療
雄性ＤＡＢ１／Ｊマウスを、第０日および第２１日に、完全フロイントアジュバント中に乳化されたコラーゲンタイプＩＩで皮内に免疫した。マウスの治療は第２０日に開始した（治療群あたり１０匹の動物）。マウスは、ベヒクル［ＤＭＳＯ：クレモフォル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）：０．９％  ＮａＣｌ溶液、１：１：８（ｖ：ｖ：ｖ）］もしくは１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物７５で、１日２回（６時間の時間間隔）経口で治療した。関節炎の症状に週あたり３回点数をつけた。動物は第３６日まで治療し、第３７日に動物を殺し、抗コラーゲン抗体の分析のため血液を収集し、Ｘ線撮影を行い、そして組織学的評価のため足を固定した。該化合物は毒性のいかなる兆候も示さず、また、致死性は観察されなかった。
【００６７】
熟練した実験室スタッフが、どの動物がベヒクルもしくは薬物を受領したかを知らずに、一定間隔で関節炎の症状の重症度および発生率を評価した。
【００６８】
表９には平均関節炎スコアを示す。各足について、０（正常）から２（最大の発赤および腫脹）までの範囲にわたる点数を与える。１群あたり１０匹の動物について４本の足の点数を合計かつ平均する（＝平均関節炎スコア）。化合物７５は関節炎スコアを明らかに低下させる。
【００６９】
【表１３】
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【００７０】
表１０は関節炎の発生率を示す。ベヒクル群の発生率は群あたり９もしくは１０匹の動物である。化合物７５で治療された群の発生率は１０匹中７もしくは８匹の動物である。
【００７１】
【表１４】
0004491136.tif 000023
【００７２】
表１１は、関節炎が進行する際の強直の発生についての観察の結果を要約する。各足に以下のとおり、すなわち強直なしについて０、硬直について１の点数をつける。再度、１０匹の動物について４本の足の結果を合計かつ平均する。実験の終了時のベヒクル群での強直スコア（３．１）は、化合物７５で治療した群のもの（１．２）より明らかにより高い。
【００７３】
【表１５】
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【００７４】
表１２には強直の発生率を示す。ベヒクル群での発生率は９０ないし１００％であるが、しかし、化合物７５で治療した動物の群でわずかに６０％である。
【００７５】
【表１６】
0004491136.tif 000025
【００７６】
表１３には、ベヒクルおよび化合物で治療された試験動物の影響を及ぼされた足の平均数を示し；化合物７５はこの数を減少させる。
【００７７】
【表１７】
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【００７８】
結論として、関節炎をコラーゲンタイプＩＩにより誘発している試験動物への化合物７５の１日２回の経口投与は平均関節炎スコアを低下させ；この有益な効果は、重症度の低下（足あたりより小さな点数）および発生率の低下（より少ない影響を及ぼされた足）双方による。
実施例２：治療的治療
雄性ＤＢＡ１／Ｊマウスを、第０日および第２１日に、完全フロイントアジュバント中に乳化されたコラーゲンタイプＩＩで皮内に免疫した。マウスの治療は第３０日に開始した（治療群あたり１０匹の動物；動物は双方の群が開始時に同様の関節炎症状を有するように無作為化した）。マウスは、ベヒクル［ＤＭＳＯ：クレモフォル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）：０．９％  ＮａＣｌ溶液、１：１：８（ｖ：ｖ：ｖ）］もしくは１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物７５で経口で治療した。関節炎の症状を週あたり３回点数をつけた。動物は第４９日まで治療し、第５０日に動物を殺し、抗コラーゲン抗体の分析のため血液を収集し、そしてＸ線写真を撮影した。該化合物は毒性のいかなる兆候も示さず、また、致死性も観察されなかった。
【００７９】
熟練した実験室スタッフが、どの動物がベヒクルもしくは薬物を受領したかを知らずに、一定間隔で関節炎の症状の重症度および発生率を評価した。
【００８０】
表１４には平均関節炎スコアを示す。各足について、０（正常）から２（最大の発赤および腫脹）までの範囲にわたる点数を与える。１群あたり１０匹の動物について４本の足の点数を合計かつ平均する（＝平均関節炎スコア）。化合物７５は関節炎スコアを明らかに低下させる。
【００８１】
【表１８】
0004491136.tif 000027
【００８２】
表１５は関節炎の症状の発生率を示す。治療の開始時の発生率は１００％である。実験期間の終了時のベヒクル群の発生率は８０％に低下されている一方、化合物７５で治療された群の発生率は６０％である。
【００８３】
【表１９】
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【００８４】
表１６は、関節炎が進行する際の強直の発生についての観察の結果を要約する。各足に以下のとおり、すなわち強直なしについて０、硬直について１の点数をつける。再度、１０匹の動物について４本の足の結果を合計かつ平均する。強直はほぼ第３０日に発生を開始する。強直は、治療期間全体のあいだ、ベヒクルで治療された群でよりも薬物治療された群でより小さい。
【００８５】
【表２０】
0004491136.tif 000029
【００８６】
表１７には強直の発生率を示す。ベヒクル群と薬物治療された群との間に明らかな差異は観察できない。
【００８７】
【表２１】
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【００８８】
表１８には、ベヒクルおよび化合物で治療された試験動物の影響を及ぼされた足の平均数を示し；化合物７５はその数を減少させる。
【００８９】
【表２２】
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【００９０】
表１９には個々のマウスのＸ線写真スコアを描く。各足について０（正常）から２（足全体の変形）までの範囲にわたる点数を与えた。４本の足の点数を合計する。
【００９１】
【表２３】
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【００９２】
結論として、確立されたマウスへの化合物７５の経口投与は関節炎の症状（足の腫脹、強直の発生、およびＸ線写真で観察されるような関節の変質）を抑制する。
実施例３：ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットにおけるミコバクテリウム  ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）誘発性関節炎
雄性ＳＰＦ繁殖ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラット（チャールズ  リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）；２２５〜２７５ｇ）を、標準的な実験室条件（２１±２℃；相対湿度６５±１５％；１２時間に設定された明−暗周期）下で個別のケージに収容した。ミコバクテリウム  ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）（加熱して殺されかつ５ｍｇ／ｍｌでパラフィン油中に懸濁された；０．０５ｍｌ）をラットの尾の基部で皮内に接種した。接種後第１４日に後足（Φ）および脛足根関節（ΣΦ１４）の直径を初期直径（ΣΦ０）と比較し、そして有意の腫脹（ΔΦ１４−０≧６．０ｍｍ）のラットを多様な治療群に割り当てた（ｎ＝６；１匹は穏やかな、１匹は中間の、そして１匹は大きな増加を伴う）。
【００９３】
第１４日および治療１週間後第２１日に体重および足の直径を測定した。食餌の消費もまた測定し、そして、第２１日の死亡動物の数を記録した。治療開始時（第１４日）の初期炎症のパーセントとして第２１日の足の腫脹を表現した。各実験(experimental session)に対照の動物を包含した。試験化合物は医薬を添加された(medicated)食餌を介して投与した。その目的上、化合物は、近似の１日用量を与える比率で、粉砕されたペレットと混合した。この医薬を添加された食餌は実験期間の間随意に投与した。実際の用量は、食餌の消費量に食餌中の試験化合物の濃度を掛けることにより計算した。
【００９４】
一連の対照データの頻度分布（ｎ＝１８１）に基づき、薬物誘発性の効果についての全か無かの基準を確立した。対照集団での１週間の実験期間のあいだの平均された体重変化は７ｇの減少であった。１８６匹の対照ラットのうち８匹（４．３％）のみが２１ｇより大きい体重の減少を示し、体重増加のミコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）誘発性減少の悪化の基準としてそれを採用した。１８６匹の対照ラットのうち５匹（２．７％）のみが１０ｇより大きな体重の増加を示し、体重増加のミコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）誘発性減少の反転の基準としてそれを採用した。対照動物の同じ組での第２１日の足の腫脹は、平均で第１４日の初期値の１１７％であった。４匹のラット（２．１％）のみが８０％より下の腫脹パーセントを示し、抗炎症活性の基準としてこれを採用した。１６匹の対照ラット（８．６％）が１５０％より上の腫脹パーセントを示し、炎症前活性に向かう傾向の基準としてこれを採用した。５匹の対照ラット（２．７％）は１７０％より上の腫脹パーセントを示し、炎症前活性の基準としてこれを採用した。
【００９５】
【表２４】
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