(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒およびカルボン酸の混合液中に、一般式（１）
0004427661.tif 000006
（式中、Ｒ1は炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類、一般式（２）
0004427661.tif 000007
（式中、Ｒ2は炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表されるアルデヒド類およびアミンの３成分を併注することにより、上記一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類と上記一般式（２）で表されるアルデヒド類とを反応させることを特徴とする一般式（３）
0004427661.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒中に、一般式（１）
0004427661.tif 000009
（式中、Ｒ1は炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類、一般式（２）
0004427661.tif 000010
（式中、Ｒ2は炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表されるアルデヒド類、アミンおよびカルボン酸の４成分を併注することにより、上記一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類と上記一般式（２）で表されるアルデヒド類とを反応させることを特徴とする一般式（３）
0004427661.tif 000011
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬等の中間体、具体的には、例えば特許第２６１８１１９号公報に記載の抗生物質の側鎖部分の中間体として有用な２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の従来の製造方法として特許第２６１８１１９号公報に４−クロロアセト酢酸メチルとプロピオンアルデヒドをピペリジンおよび酢酸を触媒として縮合して得られる２−プロピリデン−４−クロロアセト酢酸メチルを臭化ナトリウムによりハロゲン交換して製造する方法が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法では原料の４−クロロアセト酢酸メチルが高価であり、またハロゲン交換の転化率が十分ではないなど、必ずしも満足し得るものではなく、新たな製造方法の開発が望まれていた。
そこで本発明者らは、２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の新規な製造方法を開発するべく鋭意検討した結果、アセト酢酸エステル類から容易に誘導可能な４−ブロモアセト酢酸エステル類を原料とすることで目的とする２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類が得られることを見出し、さらに原料および触媒の仕込方法についても検討を加え、優れた収率でかつ工業的にも実施容易な方法を見出し本発明の完成に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
0004427661.tif 000002
（式中、Ｒ1は炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類と一般式（２）
0004427661.tif 000003
（式中、Ｒ2は炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。）
で表されるアルデヒド類とを、アミンおよびカルボン酸を触媒として反応させることを特徴とする一般式（３）
0004427661.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の製造方法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下本発明について詳細に説明する。
本発明の原料の一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類は、J.Org.Chem., 12,342(1947)あるいはHelvetica Chemica Acta, 66,1475(1983)等に記載の方法に準じて、一般式（４）
0004427661.tif 000005
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
で表されるアセト酢酸エステル類と臭素を有機溶媒の存在下に反応させることにより容易に製造することができる。かかる反応後、蒸留等の操作により４−ブロモアセト酢酸エステル類を精製して本発明の原料としてもよいが、反応混合物から溶媒を一部または全部留去した未精製の反応混合物を本反応の原料として使用することもできる。
【０００６】
一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類におけるＲ1で示される炭素数１〜５の低級アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が例示される。
【０００７】
かかる一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類として具体的には、４−ブロモアセト酢酸メチル、４−ブロモアセト酢酸エチル、４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル等があげられる。
【０００８】
本発明の原料の一般式（２）で表されるアルデヒド類におけるＲ2で示される炭素数１〜５の低級アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が例示される。
【０００９】
かかる一般式（２）で表されるアルデヒド類として具体的には、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、トリメチルアセトアルデヒド、ヘキサナール等があげられる。
【００１０】
これらの一般式（２）で表されるアルデヒド類の使用量は、一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類に対して、通常、１〜１０モル倍程度、好ましくは１．２〜５モル倍程度の範囲である。
【００１１】
本発明の反応は、アミンおよびカルボン酸を触媒として用いて行われる。アミンとしては具体的には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンまたはｎ−プロピルアミン等の第１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンまたはモルホリン等の第２級アミン、トリエチルアミンまたはピリジン等の第３級アミンの単独または混合物があげられ、特に好ましくは第２級アミンが使用される。
【００１２】
カルボン酸として具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸またはカプロン酸の単独または混合物があげられる。
【００１３】
アミンの使用量は、一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類に対して、通常、０．００１〜１モル倍程度、好ましくは０．０１〜０．５モル倍程度の範囲である。
カルボン酸の使用量は、アミンに対して、通常、０．１〜１０モル倍程度、好ましくは０．５〜５モル倍程度の範囲である。
【００１４】
反応は通常、有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、反応に影響を与えないものであれば特に制限されないが、具体的には、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類などがあげられる。
これらの有機溶媒は単独もしくは２種類以上を混合して用いられ、その使用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類に対して０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜３０重量倍程度の範囲である。
【００１５】
反応温度は、生成物の安定性の観点から比較的低温が好ましく、通常、−８０〜３０℃程度、好ましくは−５０〜０℃程度の範囲である。反応時間は、反応温度にも影響され特に限定されないが、通常、０．５〜２０時間程度の範囲である。
【００１６】
反応の原料および触媒の仕込方法は、一般式（２）で表されるアルデヒド類の自己縮合等の副反応を抑制し、好収率を得るために重要である。収率的な観点からのみ考えれば、通常、一般式（１）の４−ブロモアセト酢酸エステル、一般式（２）のアルデヒド類および触媒のカルボン酸の有機溶媒溶液に触媒のアミンを添加して反応を行うのが好ましい。もちろん、本発明の反応においてこの仕込方法で反応を行っても差し支えないが、反応温度の制御を容易にし、より工業的に有利な方法としては、有機溶媒および触媒のカルボン酸の混合液中に、一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類、一般式（２）で表されるアルデヒド類および触媒のアミンの３成分を併注する方法、あるいは、有機溶媒中に、一般式（１）で表される４−ブロモアセト酢酸エステル類、一般式（２）で表されるアルデヒド類、触媒のアミンおよびカルボン酸の４成分を併注する方法があげられる。
【００１７】
かかる反応後、反応混合物を酸水溶液および水等で洗浄し、溶媒を濃縮すれば目的とする一般式（３）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類が得られるが、通常、一般式（３）で表される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類は熱的に不安定であるため、洗浄後の溶液のままで使用することが特に好ましい。
【００１８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬等の中間体として有用な２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類を優れた収率かつ工業的有利に製造することができる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
製造例１
アセト酢酸メチル１１６ｇをジクロロメタン６７９ｇに溶解し、−５℃に冷却した。この混合物に０〜５℃で臭素１６０ｇを１時間かけて滴下し、その後、同温で１時間保温した後、２０℃まで昇温し２時間保温した。反応混合物に１時間空気を吹き込んだ後に減圧濃縮して油状物２１２ｇを得た。この油状物を減圧蒸留して純度９５．６％の４−ブロモアセト酢酸メチル５４．５ｇを得た。
【００２１】
製造例２
アセト酢酸メチル５２３ｇを１−クロロブタン２６１３ｇに溶解し、０℃に冷却した。この混合物に５±５℃で臭素７１９ｇを１時間かけて滴下し、その後、同温で４時間保温した。反応混合物に１０％食塩水１１６１ｇを加えて洗浄し、分液後、有機層を４０℃以下で減圧濃縮して粗４−ブロモアセト酢酸メチル７８２．９ｇを得た。ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、この中の４−ブロモアセト酢酸メチルの含量は７２％（５６４ｇ、収率６４％）であった。
【００２３】
実施例１
メチルイソブチルケトン３９．９ｇおよび酢酸２．６１ｇの混合液を−２７℃まで冷却し、これに−２７±２℃で製造例２で得た粗４−ブロモアセト酢酸メチル３８．１ｇ（純分２７．４３ｇ）、プロピオンアルデヒド２５．４４ｇ、ピペリジン２．３０ｇをメチルイソブチルケトン２．６３ｇに溶解した溶液を同時にそれぞれ６時間かけて滴下した。滴下終了後、同温で２時間保温した後、１．４％塩酸水６８．８５ｇおよびメチルイソブチルケトン８５．１３ｇを加え、３℃まで昇温し、分液した。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル２９．５６ｇ（収率８９．４％、Ｅ／Ｚ比＝５４／４６）が含まれていた。
【００２４】
実施例２
メチルイソブチルケトン３９．９ｇを−２７℃まで冷却し、これに−２７±２℃で製造例２で得た粗４−ブロモアセト酢酸メチル３８．１ｇ（純分２７．４３ｇ）、プロピオンアルデヒド２５．４４ｇ、ピペリジン２．３０ｇをメチルイソブチルケトン２．６３ｇに溶解した溶液、酢酸２．６１ｇを同時にそれぞれ６時間かけて滴下した。滴下終了後、同温で２時間保温した後、１．４％塩酸水６８．８５ｇおよびメチルイソブチルケトン８５．１３ｇを加え、３℃まで昇温し、分液した。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル２９．１７ｇ（収率８８．２％、Ｅ／Ｚ比＝５３／４７）が含まれていた。
【００２５】
製造例３
アセト酢酸メチル２２．７部を１−クロロブタン１１３．３部に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に５℃で臭素３１．４部を２時間かけて滴下し、その後、同温度で８時間保温した。反応混合物を−１０℃に冷却し、水２２．７部の中に１０℃以下で２時間かけて滴下し、洗浄したのち分液して有機層を得た。得られた有機層を３０℃以下で減圧下に部分濃縮して、粗４−ブロモアセト酢酸メチル４２．０部を得た。ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、この中の４−ブロモアセト酢酸メチルの含量は６５．３重量％（純分２７．４部、収率７２％）であった。粗生成物中の１−クロロブタン含量は１９．７％であった。
（部：重量部である。）
【００２６】
実施例３
１−クロロブタン２８．６部および酢酸２．５５部の混合液を−２７℃まで冷却し、これに−２４±３℃で製造例３で得た粗４−ブロモアセト酢酸メチル３８．０部（純分２４．８部）、プロピオンアルデヒド１６．５部、およびピペリジン１．２２部を同時にそれぞれ９時間かけて滴下した。滴下終了後、同温で３時間保温した後、０〜５℃で反応混合物を１．４％塩酸水３６．１部の中へ加え、１−クロロブタン２．５部を加えて分液した。得られた有機層７８．８部を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル２５．９部（収率８６．６％、Ｅ／Ｚ比＝５５／４５）が含まれていた。（部：重量部である。）
【００２７】
比較例１
４−クロロアセト酢酸メチル１２．０４ｇ、プロピオンアルデヒド６．９７ｇおよび酢酸０．４８ｇをメチルイソブチルケトン１６．９８ｇに溶解し、−３０℃まで冷却後、ピペリジン０．４１ｇとメチルイソブチルケトン０．５４ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて滴下した。同温で３時間保温後、反応混合物に０．３５％塩酸水４８ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機層を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液４８ｇ、水４８ｇの順で洗浄後、１５℃以下で減圧濃縮して２−プロピリデン−４−クロロアセト酢酸メチルの濃縮液３１．１７ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析したところこの濃縮液中に２−プロピリデン−４−クロロアセト酢酸メチル１２．４４ｇ（収率８１．６％、Ｅ／Ｚ比＝４６／５４）が含まれていた。
この濃縮液１１．４５ｇ（２−プロピリデン−４−クロロアセト酢酸メチル純分４．５７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．２３ｇに溶解し、１０℃に冷却した。この混合物に臭化ナトリウム６．１７ｇを加え、２２℃まで昇温した後、２２±２℃で２時間激しく攪拌した。得られた反応液を５℃まで冷却後、水２０ｇを加えて洗浄した後に分液した。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル４．６６ｇ（収率８２．６％、Ｅ／Ｚ比＝５２／４８）が含まれていた。また、原料の２−プロピリデン−４−クロロアセト酢酸メチルの使用量の９．７％が反応せずに残存していた。