(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質を即時的ならびにその後、持続的に放出するための多層錠剤であって、
少なくとも重ね合わせられた二層を含んでなり、
該多層錠剤は、経口投与に適する多層錠剤の形状に調製されている、喘息の治療用の医薬組成物であり、
１）第１の外側の層は、賦形剤と第１の活性物質の混合物で構成され、
前記第１の外側の層は、前記第１の活性物質の即時的な放出を可能としており、
２）第２の層は、前記第１の外側の層に接して配置され、また、その中に第２の活性物質が分散されている、非生分解性で、不活性な多孔質ポリマーマトリックスからなっており、
前記第１の活性物質ならびに第２の活性物質は、ともに２−エトキシメチル−４（３Ｈ）−プテリジノンであり；
前記非生分解性で、不活性な多孔質ポリマーマトリックスは、
ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、アクリロニトリル／塩化ビニリデンのコポリマー、ならびにポリジメチルシロキサンからなる群、または、
エチルアクリレートとメチルメタクリレートのエステルのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとメチルアクリレートのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとメチルメタクリレートのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとエチルメタクリレートのコポリマー、
メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー、ならびに
メタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマーからなる、アクリル酸及び／又はメタクリル酸から誘導されるコポリマーの群のいずれかより選択される、１種以上の非生分解性で、不活性なポリマー物質を含む
ことを特徴とする錠剤。
【請求項２】
該錠剤の全体が、胃液耐性又は腸で溶解するポリマーのフィルムでコーティングされている
ことを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
非生分解性で不活性な多孔質ポリマーマトリックスは、
エチルアクリレートとメチルメタクリレートのエステルのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとメチルアクリレートのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとメチルメタクリレートのコポリマー、
エチルアンモニウムメタクリレートとエチルメタクリレートのコポリマー、
メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー、ならびに
メタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマーからなる、アクリル酸及び／又はメタクリル酸から誘導されるコポリマーの群のいずれかより選択される、１種以上の非生分解性で、不活性なポリマー物質を含む
ことを特徴とする、請求項１また２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記エチルアンモニウムメタクリレート  エステル中で使用される、エチルアンモニウム基は、
アンモニオエチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニオエチル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニオエチル、及びトリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニオエチルからなる群から選択される基である
ことを特徴とする、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
非生分解性で、不活性なポリマー物質は、前記第２の層の総重量中に１−２５重量％の量で存在する
ことを特徴とする、請求項１−４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
多孔質ポリマーマトリックスが、前記第２の活性物質を、該多孔質ポリマーマトリックスの総重量の１−９５重量％の量で含む
ことを特徴とする、請求項１−５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
前記第１の外側の層は、
アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水コロイド状シリカ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グワー  ゴム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリン・カリウム、セルロース、予めゲル化したデンプン、アルギン酸ナトリウム塩、デンプン・グリコール酸ナトリウム、デンプンからなる群、ならびに、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩あるいはナトリウムグリシンカーボネートを含んでいる混合物からなる発泡性混合物の群の、いずれかから選択される１種以上の崩壊剤を含む
ことを特徴とする、請求項１−６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
前記第１の外側の層は、前記第１の活性物質を、該第１の外側の層の総重量中の１−９９．０重量％の量で含む
ことを特徴とする、請求項１−７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
該多層錠剤は、平行層を含む二層錠剤の形状に調製されており、
前記第２の層は上部表面と底部表面とを有し、前記第２の層の上部表面と底部表面の一方のみが前記第１の外側の層と接触している
ことを特徴とする、請求項１−８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
該多層錠剤は、同心層を含む二層錠剤の形状に調製されており、
前記第２の層は、核錠剤の形状に形成され、そして、
前記第１の外側の層は、同心的に、前記第２の層全体を被覆している
ことを特徴とする、請求項１−８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
請求項９に記載の錠剤の調製方法であって、
ａ）  第１の活性物質、崩壊剤、ならびに層の調製に適する１種以上の添加剤の粉体混合物から、前記第１の活性物質を即時的な放出させるための、第１の活性物質の顆粒を調製し；
ｂ）  第２の活性物質、１種以上の非生分解性の不活性なポリマー物質、及び層の調製に適する１種以上の添加剤の粉体混合物から、前記第２の活性物質を持続的に放出させるための、第２の活性物質の顆粒を調製し；
ｃ）  即時的な放出ができる第１の外側の層は、工程ａ）で取得された顆粒の圧縮により作製され、該第１の外側の層と接触させて配置される第二の層を有し、また、該第二の層は、工程ｂ）で取得された顆粒の圧縮により作製されている錠剤を取得するため、圧縮することによって、平行層を含む二層錠剤の形状に、上の工程ａ）及びｂ）で得られた２種類の顆粒を結合させる
以上の工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の錠剤の調製方法であって、
ａ）  第１の活性物質、崩壊剤、ならびに層の調製に適する１種以上の添加剤の粉体混合物から、前記第１の活性物質を即時的な放出させるための、第１の活性物質の顆粒を調製し；
ｂ）  第２の活性物質、１種以上の非生分解性の不活性なポリマー物質、及び層の調製に適する１種以上の添加剤の粉体混合物から、前記第２の活性物質を持続的に放出させるための、第２の活性物質の顆粒を調製し；
ｃ）  即時的な放出ができる第１の外側の層は、工程ａ）で取得された顆粒の圧縮により作製され、該第１の外側の層と接触させて配置される第二の層を有し、また、該第二の層は、工程ｂ）で取得された顆粒の圧縮により作製されている錠剤を取得するため、圧縮することによって、同心層を含む二層錠剤の形状に、上の工程ａ）及びｂ）で得られた２種類の顆粒を結合させる
以上の工程を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１つ以上の活性物質を瞬時に、またその後持続的に放出させるための、制御放出錠剤型の固体医薬処方に関する。
【０００２】
そのような医薬製剤の重要性は否定できない。活性物質の即時的な放出は、その実用上の即効的な生物学的利用能を保証する、これは急性の症状に苦しんでいる患者の場合に特に望ましいことである。
【０００３】
しかしながら、短い半減期を有する活性物質の場合、治療活性は単に一時的である。そこで、効果的な治療のためには、活性成分の連続的且つ規則正しく供給が、しばしば必要となる。この目的のため、多数の即時的ならびに持続的な放出の方式が開発されてきた。
【０００４】
例えば、従来技術である、以下の特許ならびに出願を参照することができる：ＷＯ  ９６／０３１１１、ＵＳ  ４，９９０，３３５、ＥＰ  ３５２  １９０、ＢＥ  ９０５  ２８２、ＥＰ  １０６  ４４３、ＥＰ  ３６  ３５０、ＥＰ  ６１５  ４４４及びＥＰ  ２２０  ６７０．
しかしながら、先行技術の方式においては、活性成分の放出動態は、各個人それぞれで、また、同じ個人でも胃が空か否かに依って大幅に変化する、酵素活性やｐＨ条件などの多くの因子に依存する。さらに、このｐＨ条件は、胃腸系の管道に沿ってそれぞれ変化している。したがって、従来の即時的ならびに持続的な放出方式の投与後、所定物質の放出について、そのプロフィルを生体内において予測することは困難である。
【０００５】
本発明は、生体内における、投与の条件の如何に係らず、活性物質の放出特性を保持する錠剤の提供によって、この課題を解決することを目的とする。
【０００６】
本発明の錠剤は、活性成分の持続的放出相の間、放出速度の一層の制御を可能とするとともに、結果に優れた再現性を与える。本発明の錠剤を利用することによって、活性成分に対する患者の耐性、ならびに活性成分の薬力学的及び代謝的のプロフィルとを考慮に入れつつ、体内における活性成分の供給を最適化することが可能となる。
【０００７】
本発明の錠剤は、さらに、賦形剤（佐薬）の慎重な選択により高濃度の活性成分を含む錠剤が得られるので、活性成分の調剤の観点からも利点を有している。
【０００８】
そして、経口投与に許容される大きさを有し、極めて高い用量の錠剤を調製することが可能である。
【０００９】
より的確には、本発明は、
少なくとも重ね合わせられた二層を含んでなり、
・  第１の外側の層は、賦形剤と第１の活性物質の混合物で構成され、
前記第１の層は、前記第１の活性物質の即時的な放出を可能としており、
・  第２の層は、前記第１の層に接して配置され、また、その中に第２の活性物質が分散されている、非生分解性で、不活性な多孔質ポリマーマトリックスからなっている、ことを特徴とする、
活性物質を即時的ならびにその後、持続的に放出するための多層錠剤に関する。
【００１０】
第１の層に接して配置される第２の層は、第１の層で完全に包まれている、あるいは、それで、部分的にのみ覆われている。
【００１１】
最初の場合は、この二層は中心を同じくする。
【００１２】
第二の場合には、第２の層の表面の１つのみが第１の層と接している：以下の明細書中では、この型の錠剤は「平行層を含んでいる」と称する、また、錠剤の形状は重要ではないものの、特には卵形である。この場合、二つの層は１つの外側面を有し、それらの他の面は互いに接しているものと理解すべきである。
【００１３】
本発明の錠剤は、好ましいは、二層とする。しかしながら、本発明は、また、それが上に定義した第１と第２の層の組合せを含んでいる限り、多層の錠剤も包含する。
【００１４】
活性成分のあるものに関しては、持続的な放出マトリックス中に含有される活性成分の安定性の問題が存在する。その場合は、同心性の層を含む錠剤の調製を選択することが有利である。
【００１５】
活性成分の放出動態は、何れの場合でも、考慮対象の層の組成物そのものに依存する。二つの層を構成する賦形剤の性質ならびに量を適合させることによって、放出動態を調節することができる。
【００１６】
第１の層の一つの特徴は、投与部位で急速に崩壊することである。対照的に、第２の層は、生分解性ではない。そのマトリックスは、周辺の媒体と反応しないと云う意味で不活性である。第２の層のマトリックスは、ｐＨの変化にも拘らず、活性成分の持続的な放出の間を通して、その物理的ならびに化学的に本来の姿を保持する。
【００１７】
第１の層は、生理的媒体などの水性媒体と接触すると即座に崩壊するので、第１の活性物質の放出が即時的である理由を理解するのは容易である。
【００１８】
第２の層の場合は、それを構成するマトリックスは不活性（水性媒体中で腐食されることも膨潤することもない）であるので、第２の活性物質の放出は浸出と拡散によって起る。周囲の水性媒体は、徐々に不活性な多孔質マトリックス中に浸透し、そして、次いで、この水性媒体は不活性なマトリックス中に分散した活性物質を漸進的に溶解する。拡散の機構は本質的には遅いものであるので、この場合、活性成分の放出が持続的である理由の理解ができる。
【００１９】
第１の層の崩壊の機構は、活性物質の性質には全く、あるいは然程は依存していないけれども、第２の層の活性物質の親水性の多寡は、浸出／拡散の動態に影響を与えることは確かである。
【００２０】
しかしながら、本発明は、活性物質の性質に関しては、限定されることはない。各層は、異なる活性物質を含んでいてもよい。
【００２１】
とはいうものの、本発明の特定の実施態様においては、第１および第２の層は同一の活性物質を含んでいる。
【００２２】
活性物質は、特には、以下のいずれか群からでも選択することができる（活性物質の呼称には、国際的な非独占的名称を採用した）：
−  ２−エトキシメチル−４（３Ｈ）−プテリジノンなどのぜん息に活性な薬剤ならびにテオフィリン（theophylline）などの気管支拡張薬、及び／または、何らかの抗炎症剤あるいはケトチフェン（ketotifen）型の抗ヒスタミン剤；
−  糖尿病ならびに、その関連の神経症、腎臓病、眼病又は血管型の合併症の治療に活性な薬剤。一例として、メトフォルミン（metformin）、フェノフィブレート（fenofibrate）またはプラバスタチン（pravastatin）などのハイポリピダミック剤（hypolipidaemic agents）及び一般的な抗アテローム剤（anti-atheromatous agents）が挙げられる；
−  アカムプロセート（acamprosate）などのアルコール中毒症の治療に活性な薬剤；
−  末梢神経鎮痛薬、例えば、パラセタモル（paracetamol）などのパラアミノフェノール誘導体、アスピリン、ジフルニサル（diflunisal）などのサリチル化誘導体、イブプロフェン（ibuprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）などのプロピオン酸誘導体、フロクタフェニン（floctafenine）などのアミノキノリン誘導体、ノラミドピリン（noramidopyrine）などのピラゾロン誘導体；
−  デキストロポキシフェン（dextropoxyphene）、コデイン（codeine）、モルヒネ、ペチジン（pethidine）、デキストロモラミド（dextromoramide）、ブプレノルフィン（buprenorphine）、ナルブフィン（nalbuphine）、ペンタゾシン（pentazocine）などの中枢神経鎮痛薬；
−  チエモニウム（tiemonium）、ジフェメリン（difemerine）、フロログルシノール（phloroglucinol）、トリメブチン（trimebutine）、ピナベリウム（pinaverium）、プリフィニウム（prifinium）などの鎮痙薬；
−  非ステロイド抗炎症剤、及び例えば：
・  ケトプロフェン（ketoprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）などのアリールプロピオン酸誘導体、
・  ジクロフェナック（diclofenac）、フェンチアザック（fentiazac）などのアリール酢酸誘導体、
・  フェンブフェン（fenbufen）及びエトドラック（etodolac）などのアリールカルボン酸誘導体、
・  ニフルム酸（niflumic acid）及びメフェナム酸（mefenamic acid）などのフェナメート（fenamates）またはアントラニル酸誘導体、
・  インドメタシン（indometacin）及びオキサメタシン（oxametacin）などのインドール誘導体，
・  ピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam）などのオキシカム（oxicams），
・  フェニルブタゾン（phenylbutazone）などのピラゾール含有誘導体，
・  スリンダック（sulindac）などのインデン誘導体；
−  プレドニゾン、プレドニゾロン及びメチルプレドニゾロン型のコルチコイドなどのステロイド抗炎症剤；
−  ペニシリンなどのβ−ラクタム型、セフロキシムアクセチル（cefuroxime axetil）などのセファロスポリン型、クラブラン酸などのβ−ラクタマーゼ阻害剤型、ネオマイシンなどのアミノグリコシド型、スピラマイシン、エリトロマイシンなどのマクロライド型、ミノサイクリン（minocycline）及びドキシサイクリン（doxycycline）などのテトラサイクリン型、スルファジアジンなどのスルファミド型、ペフロキサシン（pefloxacin）などのキノロン型の各型の抗生物質；
−  イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミドなどの抗結核剤；
−  アンフォテリシンＢ（amphotericin B）、ナイスタチンなどのポリエン性抗真菌剤；
−  ミコナゾール（miconazole）、ケトコナゾール（ketoconazole）、フルコナゾール（fluconazole）、フルサイトシン（flucytosine）、グリセオフルビン（griseofulbin）などのイミダゾール環含有抗真菌剤；
−  ジドヴジン（zidovudine）、アシクロヴィル（aciclovir）、ならびにリマンタジン（rimantadine）、アマンタジン（amantadine）、モロキシジン（moroxydine）などのアダマンタンを含む各型の抗ウイルス剤；
−  アセブトロール（acebutolol）、セリプロロール（ceriprolol）、アテノロール（atenolol）、ベータキソロール（betaxolol）、メトプロロール（metoprolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、プロパノロール（propanolol）、ナドロール（nadolol）、チモロール（timolol）、タータトロール（tertatolol）、ソタロール（sotalol）、ピンドロール（pindolol）、ペンブトロール（penbutolol）、カルテオロール（carteolol）、オキシプレノロール（oxyprenolol）、ラベタロール（labetalol）などのβ−ブロッカー（beta-blockers）；
−  イソソルビド・ジナイトレート（isosorbide dinitrate）、イソソルビド・モノナイトレート（isosorbide mononitrate）、ペンタエリトリチル・テトラナイトレート（pentaerythrityl tetranitrate）、エリトリチル・テトラナイトレート（erythrityl tetranitrate）などのニトロ化誘導体；
−  モルシドミン（molsidomine）及びリンシドミン（linsidomine）などのシドノニミン型（sydnonimine）の抗狭心剤；
−  オルシプレナリン（orciprenaline）などの、または、それに代えて、ジゴキシン（digoxin）、ジギトキシン（digitoxin）などのジギタリン型の強心剤；
−  フロセミド（furosemide）、ブメタニド（bumetanide）、クロパミド（clopamide）などの、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）、キシパミド（xipamide）などのチアジド（thiazide）型の、インダパミド（indapamide）、シクレタニン（cicletanine）、スピロノラクトン（spironolactone）、キャンレノン（canrenone）、アミロリド（amiloride）、トリアムテレン(triamteren）などのチエニル酸（tienilic acid）型の利尿剤；
−  カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、リシノプリル（lisinopril）、ペリンドプリル（perindopril）、キナラプリル（quinalapril）、ラミプリル（ramipril）、ベナゼプリル（benazepril）などの転換酵素阻害剤；
−  ニフェジピン（nifedipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ジルチアゼム（diltiazem）、ベラパミル（verapamil）、ベプリジル（bepridil）などのカルシウム抑制剤；
−  リルメニジン（rilmenidine）、クロニジン（clonidine）、メチルドパ（methyldopa）、ジヒドララジン（dihydralazine）、プラソジン（prasozine）、ウラジピル（uradipil）、ミノキシジル（minoxidil）などの抗高血圧症薬；
−  キニジン（quinidine）、ジソピラミド（disopyramide）、サイベンゾリン（cibenzoline）、プロパフェノン（propafenone）、フレカイニド（flecainide）、アプリンジン（aprindine）、ナドキソロール（nadoxolol）、メキシレチン（mexiletine）、ブレチリゥム（bretylium）、アミオダロン（amiodarone）などの抗不整脈症薬；
−  ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、トリメタジディン（trimetazidine）、ペントキシフィリン（pentoxyfilline）、ニセルゴリン（nicergoline）、ブフロメジル（buflomedil）、ジヒドロエルゴトキシン（dihydroergotoxine）、ジヒドロエルゴクリスチン（dihydroergocristine）、ジヒドロエルゴクリプチン（dihydroergocryptine）、モキシシライト（moxisylyte）、ラウバシン（raubasine）、ヴィンカミン（vincamine）、パパベリン（papaverine）、ニコチン酸などの抗虚血症薬；
−  ビタミンＰなどのヴェノトニック（venotonics）；
−  ヘプタミノール（heptaminol）などの低血圧症矯正剤；
−  レボチロキシン・ナトリウム塩（levothyroxine sodium）型のチロイド（thyroid）ホルモンなどのホルモン；
−  シサプリド（cisapride）、ドンペリドン（domperidone）などの胃十二指腸ぜん動機能を刺戟する薬剤；
−  メトクロプラミド（metoclopramide）、メトピマジン（metopimazine）、アリプラジド（aliprazide）、オダンセトロン（odansetron）、スコポラミン（scopolamine）などの抗嘔吐薬；
−  ラニチジン（ranitidine）、ファモチジン（famotidine）、ニザチジン（nizatidine）、シメチジン（cimetidine）、オメプラゾール（omeprazole）、ミソプロストール（misoprostol）などのプロスタグランジン型、スクラルフェート（sucralfate）、水酸化アルミニウムなどの抗潰瘍剤；
−  ロペラミド（loperamide）、ジフェノキシレート（diphenoxylate）などの下痢止め薬，細菌性フローラを助長する薬剤とイーストフローラを助長する薬剤；
−  ニトロフラン（nitrofuran）などの腸内制菌剤；
−  エストロプロゲストーゲン（oestroprogestogens）などの避妊薬；
−  鉄などの抗貧血剤；
−  フェノチアジン（phenothiazine）などの抗ヒスタミン剤；
−  チアミン（thiamine）、ニコチンアミド（nicotinamide）、ピリドキシン（pyridoxine）、バイオチン（biotin）、アスコルビン酸、シアノコバラミン（cyanocobalamine）、レチノール（retinol）、コレカルシフェロ―ル（colecalciferol）などのビタミン；
−  ヴァルプロン酸（valproic acid）、フェニトイン（phenytoin）、カルバマゼピン（carbamazepine）、エトスキシイミド（ethosuximide）、プロガビド（progabide）、ヴィガバトリン（vigabatrin）などの抗てんかん薬；
−  オキセトロン（oxetorone）、インドラミン（indoramine）、エルゴタミン（ergotamine）などの片頭痛薬、ジヒドロエルゴタミン（dihydroergotamine）などのライ麦角由来物、メチセルギド（methysergide）、ピゾチフェン（pizotifen）などの三環誘導体；
−  抗ビタミンＫ剤などの抗凝血剤；
−  レボドーパ（levodopa）、セレギリン（selegiline）、リスリド（lisuride）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ビペリデン（biperiden）、オルフェナドリン（orphenadrine）、プロサイクリジン（procycyclidine）、トロパテピン（tropatepin）、スコポラミン（scopolamine）などの抗パーキンソン症候群薬；
−  クロチアゼパム（clotiazepam）、トフィソパム（tofisopam）、オキサゼパム（oxazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ロラゼパム（lorazepam）、ブロマゼパム（bromazepam）、プラゼパム（prazepam）、ブスピロン（buspirone）、アルピデム（alpidem）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メプロバメート（meprobamate）、フェバルバメート（febarbamate）などのベンゾジアゼピン（benzodiazepines）由来のアンキシオリティック（anxiolytics）；
−  キヌプラミン（quinupramine）、デシプラミン（desipramine）、イミプラミン（imipramine）、クロミプラミン（clomipramine）、アミトリプチリン（amitriptyline）、ヴィロキサジン（viloxazine）、アミネプチン（amineptine）、フルヴォキサミン（fluvoxamine）、フルオキセチン（fluoxetine）、チアネプチン（tianeptine）、オキサフロザン（oxaflozane）、マプロチリン（maprotiline）、ミアンセリン（mianserin）、トラゾドン（trazodone）、メディフォキサミン（medifoxamine）、トロキサトン（toloxatone）、ＩＭＡＯなどの抗うつ剤；
−  ゾピクロン（zopiclone）、ゾルピデム（zolpidem）、及びトリアゾラム（triazolam）などのベンゾジアゼピン（benzodiazepine）誘導体、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、ニトラゼパム（nitrazepam）、ニアプラジン（niaprazine）などのフェノチアジン（phenotiazine）誘導体、ドキシラミン（doxylamine）、ブトバルビタル（butobarbital）などのバルビツール酸塩（barbiturate）誘導体、アモバルビタル（amobarbital）、フェノバルビタル（phenobarbital）などの催眠薬；
−  リチウム、ヴァルプロミド（valpromide）などのノルモチミック（normothymics）；
−  チオキサンテン（thioxanthen）、ピモジド（pimozide）、ロキサピン（loxapine）、カルピプラミン（carpipramine），クロルプロマジン（chlorpromazine）などのフェノチアジン（phenothiazine）誘導体、チオリダジン（thioridazine）、フルフェナジン（fluphenazine），ハロペリドール（haloperidol）などのブチロフェノン（buthrophenone）誘導体、ペンフルリドール（penfluridol）、ピパムペロン（pipampereone）、ベンペリドール（benperidol），スルピリド（sulpiride）などのベンツアミド（benzamide）誘導体、アミスルピリド（amisulpiride）、チアプリド（tiapride）、スルトプリド（sultopride）などの神経弛緩剤；
−  メトトレキセート（methotrexate）、メルカプトプリン（mercaptopurine）、フルオロウラシル（fluorouracil）、サイタラビン（cytarabine）、ヒドロキソ−尿素（hydroxo-urea）、アスパラギナーゼ（asparaginase）などの代謝拮抗薬；
−  ブスルファン（busulfan）、ピポブロマン（pipobroman）、プロカルバジン（procarbazine），クロラムブシル（chlorambucil）などのナイトロジエンマスタード誘導体、シクロフォスファミド（cyclophosphamide）、エストラムスチン（estramustine）、メルファラン（melphalan）、ロムスチン（lomustine）、フォテムスチン（fotemustine）などのアルキル化剤；
−  メトキシプロゲステロン（methoxyprogesterone）、ゲストノロン（gestonorone）、ノレチステロン（norethisterone）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、ジエネストロール（dienestrol）などの抗腫瘍ステロイド；
−  ならびに、より一般的な治療活性を有するペプチド。
【００２３】
上に列記した塩化することができる任意の活性成分の薬学上許容される塩も活性成分として選択することができる。
【００２４】
第１の層中の活性成分の含有量は、治療する病状に応じて決められる。
【００２５】
この含有量は高くでき、活性物質を、第１の層の全重量の９９．０％までに相当させることが可能であり、例えば、第１層の全重量の１−９９．０重量％、好ましくは８５−９５重量％に相当させることができる。
【００２６】
第２の層は、９８．５重量％までの、例えば、１−９５重量％、好ましくは６０−８０重量％の活性成分を含むことができる。
【００２７】
多数の即時放出組成物は、当分野で知られており、当業者はそれにより、第１層の製造に際して、意のままに利用することもできる。
【００２８】
当業者は、特に、第１の層が水又は生理学的液体と接触した際、急速に崩壊するように、第１の層の構成成分を選択するであろう。
【００２９】
その機能が、水又は生理液の存在下で錠剤の崩壊を起させるものである、崩壊剤をこの種の層に混入することは、とみに知られている。
【００３０】
これらの崩壊剤は、通常０−１５重量％、好ましくは２−５重量％の量で前記の層中に含まれる。そのような崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水コロイドシリカ、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、クロスポビドン（crospovidone）、グアーゴム（guar gum）、ケイ酸−マグネシウム及び−アルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン（potassium polacrilin）、セルロース、予めゲル化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンナトリウムグリコレート、デンプン及び崩壊作用が当分野で公知の発泡性混合物である。
【００３１】
この発泡性混合物は、特に第１の層が胃酸と接触するようになった時、この層の崩壊を急速に起させることができる物質の一部をなす。この混合物は、一般に、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩あるいはナトリウムグリシンカーボネートを含んでいる。
【００３２】
稀釈剤、バインダー、潤滑剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、風味剤及び酸味料、湿潤剤、ソルビトール又はシクロデキストリンなどの親水化剤、マニトールなどの浸透圧剤、ｐＨ調節剤、トレハロース（trehalose）及びマニトロールなどの安定化剤、吸着剤、キレート化剤及び金属イオン封鎖剤、及びセルロースアセチルフタレートとポリメタクリレートを含む型の胃酸耐性フィルムをコーティングする賦形剤などの他の添加剤を即時的放出層に混合することができる。
【００３３】
一例として、以下の各稀釈剤又はそれらの組合せ物のどれを選択してもよい：炭酸カルシゥム、硫酸カルシゥム、サッカロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム２水和物、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、セルロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、デンプン、予めゲル化したデンプン、タルク、リン酸三カルシウム、及びラクトース。
【００３４】
バインダーの中では、以下のものを挙げることができる：アラビアゴム、トラガカントゴム、グアー  ゴム（guar gum）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、液状グルコース、ケイ酸マグネシウム及び−アルミニウム、マルトデキストリン、ポビドン、予めゲル化したデンプン、デンプン及びゼイン（zein）。
【００３５】
潤剤は、グライダント（glidants）（無水コロイドシリカ、マグネシウムトリシリケート、マグネシウムシリケート、セルロース、デンプン、タルク又はトリカルシウムフォスフェートなど）又は、それに代わる、減摩性付着剤（ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、パラフィン、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムラウリルサルフェート、フマル酸、ステアリン酸又はステアリン酸亜鉛及びタルクなど）である。
【００３６】
抗酸化剤の例としては、当業者は、以下の化合物のどれでも選ぶことができる：アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマル酸、プロピルガレート（propyl gallate）、アスコルビン酸ナトリウム及びナトリウムメタビサルファイト（sodium metabisulfite）、α−トコフェロール、リンゴ酸、ＢＨＡ及びＢＴＨ。
【００３７】
好ましい湿潤剤は以下のものである：
−  アニオン性界面活性剤である、ナトリウムドクセート（sodium docusate）及びナトリウムラウリルサルフェート（sodium lauryl sulfate）；
−  カチオン性界面活性剤である、ベンツアルコニウム・クロリド（benzalkonium chloride）、ベンツエトニウム・クロリド（benzethonium chloride）及びセトリミド（cetrimide）；
−  非イオン性界面活性剤である、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリ（ビニルアルコール）及びソルビタン。
【００３８】
ｐＨ調節剤の中では、クエン酸、塩酸、乳酸、酒石酸を含む型の酸性化剤、ならびにモノエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム２水和物を含む型の塩基性化剤がある。
【００３９】
吸着剤の例としては、ベントナイト、無水コロイドシリカ、カオリン、ケイ酸−マグネシウム及び−アルミニウム、微結晶性セルロース及びセルロースがある。
【００４０】
キレート化剤及び金属イオン封鎖剤としては、クエン酸１水和物、エデチン酸（edetic acid）、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸及びクエン酸ナトリウム２水和物が使用できる。
【００４１】
これらの添加剤の量は、当分野で通常に使用されている量である。一般に、バインダーは、前記第１の層の０．５−２５重量％、好ましくは２−５重量％に相当する。
【００４２】
潤剤は、好ましくは０．０１〜１０重量％の量で、この第１の層に混合される。
【００４３】
指標として、胃酸耐性フィルムをコーティングする賦形剤の量は、０．５−９重量％の間で変化する。
【００４４】
上述の添加剤の全ては、崩壊剤は例外として、同様の濃度で持続性放出層に加えることもできることを特に言及することができる。持続性放出層は、加えて、グリセリルパルミトステアレート、硬化植物油、ポリメタクリレート、塩化カリウム及び塩化ナトリウムから選択される稀釈剤を含んでいてもよい。
【００４５】
さらに、カルボマー（carbomer）、エチルセルロース、水添硬化した植物油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びポリメタクリレートなどのバインダーを持続性放出層中に混入することができる。
【００４６】
しかしながら、第２の持続性放出層の必須な構成成分は、それにその不活性で非生分解性の性質を付与するポリマー物質である。本発明によれば、該ポリマー物質は、生体によってそのまま排出される、水に不溶性（しかも、水性媒体中に浸した際、ゲルを生成しない）のポリマー又はコポリマーである。
【００４７】
これらのポリマーは、第２の層の組成物中でバインダーとして機能する。
【００４８】
そのような物質は、特に、ポリ塩化ビニル、醋酸ビニル／塩化ビニルコポリマー、アクリロニトリル／塩化ビニリデンコポリマー、ポリジメチルシロキサン及び（メタ）アクリル酸から誘導されたコポリマーである。
【００４９】
（メタ）アクリル酸から誘導されるコポリマーは、メタクリル酸誘導体のコポリマー、および、アクリル酸誘導体のならびにメタクリル酸誘導体のコポリマーを含む。（メタ）アクリル酸の誘導体として、エステルが好ましい。
【００５０】
本発明の望ましい実施態様によれば、非生分解性の不活性ポリマー物質は、
アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー，
メタクリル酸エチルアンモニウムとアクリル酸メチルのコポリマー，
メタクリル酸エチルアンモニウムとアクリル酸エチルのコポリマー，
メタクリル酸エチルアンモニウムとメタクリル酸メチルのコポリマー，
メタクリル酸エチルアンモニウムとメタクリル酸エチルのコポリマー，
メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー，
メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー  からなる群から選択される。
【００５１】
本発明においては、「エチルアンモニウム」は、アンモニオエチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニオエチル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニオエチル及びトリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニオエチルの群から選択される基を意味するものと理解される。
【００５２】
好ましくは、エチルアンモニウムはトリメチルアンモニオエチルラジカルを指す。
【００５３】
そのような物質は、例えば、Ｒｏｈｍ社から、商業的に入手可能である。
【００５４】
単にガイドとして以下のコポリマーについて述べる：
−  アンモニウム基の含量が少い、アクリル酸のエステルのコポリマー及びメタクリル酸のエステルのコポリマーである；
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ R（以降、Ｒは商標を示す）、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ R、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  Ｐ０ R、及び
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  Ｐ０ R、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １２．５ R、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  １２．５ R、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００ R及び
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  １００Rのコポリマー。
【００５５】
これらのポリマーは繰返し単位として次式：
【００５６】
【化１】
0004451563.tif 000002
【００５７】
を有し、式中Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、Ｒ2はメチル又はエチル基である。
【００５８】
−  アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの中性コポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ R コポリマー；
このコポリマー中の繰返し単位は次式を有する。
【００５９】
【化２】
0004451563.tif 000003
【００６０】
−  メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーである、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５ R 及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５ R コポリマー；
それらの繰返し単位は次式を有する。
【００６１】
【化３】
0004451563.tif 000004
【００６２】
−  メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーである、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００ R、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２．５ R、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００ R及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １２．５ R  コポリマー；
繰返し単位は次式を有する。
【００６３】
【化４】
0004451563.tif 000005
【００６４】
これらのポリマーのうち、コポリマーＮＥ  ３０  Ｄ R が特に有利であることが判明した。一般に、メタクリル酸エステルの、ならびにアクリル酸エステルのコポリマーは、その他のどのタイプの不活性マトリックスよりも好適に使用される。
【００６５】
使用するポリマー物質の分子量は、該物質を構成するモノマーの性質に依って大きく変り得る。
【００６６】
上述のアクリル酸及び／又はメタクリル酸から誘導されたコポリマーの場合は、平均分子量は、１００，０００−１，０００，０００、好ましくは１３０，０００−８００，０００の範囲である。
【００６７】
不活性なポリマー物質の量は、第２層の全重量の２５％を超えず、かつ、この層の全重量の１％を下回らないことが望ましい。好ましくは、ポリマー物質の量は、第２層の全重量の２．５％から１２％の間に分布する。
【００６８】
錠剤の全体を胃液耐性又は腸で溶解するポリマーのフィルムでコーティングすることができ、それにより活性物質が十二指腸管でのみ放出されるようになる。
【００６９】
胃液耐性系の作製に一般に使用されるポリマー物質は、セルロースアセトフタレート、セルロースアセトプロピオネート、セルローストリメリテート又は（メタ）アクリル酸のポリマー及びコポリマーである。
【００７０】
本発明の錠剤は、造粒とそれに続く圧縮の工程を含む方法により定法に従って調製される。
【００７１】
より正確には、本発明の主題である該調製方法は、以下からなる工程を含む：
ａ）  第１の活性物質、崩壊剤、ならびに層の調製に適する１種以上の添加剤の粉体混合物から、前記第１の活性物質を即時的な放出させるための、第１の活性物質の顆粒を調製し；
ｂ）  第２の活性物質、１種以上の非生分解性の不活性なポリマー物質、及び層の調製に適する１種以上の添加剤の粉体混合物から、前記第２の活性物質を持続的に放出させるための、第２の活性物質の顆粒を調製し；
ｃ）  即時的な放出ができる第１の層は、工程ａ）で取得された顆粒の圧縮により作製され、該第１の層と接触させて配置される第二の層を有し、また、該第二の層は、工程ｂ）で取得された顆粒の圧縮により作製されている錠剤を取得するため、公知の方法で圧縮することによって、上の工程ａ）及びｂ）で得られた２種類の顆粒を結合させる。
【００７２】
第１の工程（工程ａ））は、圧縮により、即時的放出層と呼ばれる第１の層をもたらす、第１の活性物質をベースとする顆粒をつくることを意図される。
【００７３】
第２の工程（工程ｂ））は、圧縮により、持続性放出層と呼ばれる第２の層をもたらす、同じ活性物質か又は異なる活性物質をベースとする顆粒をつくることを意図される。この層の構成要素は前に定義した非生分解の不活性ポリマーマトリックス成分である。
【００７４】
工程ｃ）は、前工程ａ）とｂ）とで得られた顆粒の連続した圧縮によって錠剤の形成をもたらす。
【００７５】
工程ａ）及びｂ）は、非結晶又は結晶質粒子の粉の造粒を意味する。この造粒は、それ公知の手法、例えば、湿式造粒法によって行われる。
【００７６】
造粒の方法は５つの主要な工程を含む：
ｉ）各種構成成分の乾式−混合、
ｉｉ）湿潤化、
ｉｉｉ）適度な造粒、
ｉｖ）乾燥、及び、その後の
ｖ）整粒。
【００７７】
乾式−混合は、顆粒組成物中に入る粉末状の賦形剤の混合することにある。
【００７８】
湿潤化は、各種成分の粉末状の混合物に対して、水、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノール、バインダーの水溶液又はバインダーのアルコール溶液などの湿潤用液体を加えることにある。本発明によれば、「バインダーのアルコール溶液」という表現は、溶媒が１つ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールの混合物又は水と１つ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールとの混合物である、アルカノール溶液ならびに水溶性アルコール溶液の両方を含んでいる。好ましい（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールは、イソプロパノールである。それは、混練型、自公転型、混合鍋型、射出型又は旋転型のミキサー・ブレンダー又は急速式混合・造粒機中で行われる。
【００７９】
工程ａ）では、適当な湿潤用液は、業界で一般に勧められているように、水、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノール、上に定義したようなバインダーの水溶液又はバインダーのアルコール溶液である。
【００８０】
工程ｂ）では、湿潤液として、非生分解性ポリマー物質の水性分散体又は有機溶液を用いることができる。その際には、マトリックスの分布の良好な均質性が得られる。「有機溶液」とは、本発明においては、１つ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルカノール混合物、あるいは１つ以上の（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）ケトンと１つ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールの混合物である、有機溶媒中に非生分解性ポリマー物質溶液を意味すると理解される。本発明によれば、イソプロパノールが、望ましい（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールである。同様に、ケトンとアルカノールの混合物を使用するときには、イソプロパノールとアセトンの混合物が好ましい。
【００８１】
ポリマー物質がアクリル酸及び／又はメタクリル酸から誘導されたコポリマーであるときは、分散体又は溶液は、好ましくは、１０−３００ｍＰａ・ｓの間、さらに、１５−２００ｍＰａ・ｓの間の粘度を持つとよい。
【００８２】
本発明の望ましい実施態様によれば、整粒は、メッシュ開孔が０．５−１．５ｍｍの間、好ましくは０．８−１．５ｍｍの間の篩を通すことで行われる。
【００８３】
メッシュ孔の好ましい値は、各工程ａ）及びｂ）では、１．２５ｍｍである。
【００８４】
しかしながら、本発明は湿式造粒法を行うことに限定されない。したがって、当業者は乾燥造粒法などの現存する他の造粒法を用いることもできるであろう。
【００８５】
最後の工程（工程ｃ））は、錠剤の形成をもたらす。工程ａ）とｂ）で得られた顆粒を用いて、顆粒の集形は、慣用の手法で行われる。
【００８６】
同心層を含む二層錠剤の場合、この工程は以下の（ｉ）−（ｖｉ）を含んでいる：
（ｉ）核となる錠剤を調製するため、第１圧縮室における、工程ｂ）で得られた持続性放出顆粒全体の圧縮；
（ｉｉ）第２圧縮室における、上の工程ａ）で得られた即時的放出顆粒の一部分、好ましくは５０重量％、の圧縮；
（ｉｉｉ）上の工程（ｉ）で得られた核錠剤の前記第２圧縮室への導入と位置決め；
（ｉｖ）第２圧縮室内での、核錠剤を中心に置きつつ、穏やかな圧縮の印加；
（ｖ）即時的放出顆粒の残り部分の前記第２造粒室への追加；
（ｖｉ）上の工程ｉｖ）で形成した錠剤の上への即時的放出顆粒の相互接合圧縮。
【００８７】
平行層を含む二層錠剤の場合では、工程ｃ）は以下の（ｉ）−（ｉｉｉ）を含む：
（ｉ）圧縮室内での持続性放出顆粒全体の穏やかな圧縮；次いで
（ｉｉ）即時的放出顆粒全体の前記圧縮室への追加と上記工程ｉ）で得られた錠剤上への配置；及び
（ｉｉｉ）該錠剤の最終的な圧縮。
【００８８】
即時的と持続性の放出顆粒毎の割合は本発明においては、重大ではない。
【００８９】
本発明の錠剤は経口又は経膣ルートで投与することもできる。この錠剤は、第１の活性物質の瞬時な放出、次いで、場合によっては第１のものと同じである、第２の活性物質の２−１２時間にわたる放出をさせることができる。
【００９０】
本発明の多層錠剤は、それを構成する賦形剤は慣用のものであっても、その調製方法は単純であるため、特に有益である。さらには、非生分解性の不活性ポリマー物質の適宜な選択により、用途に応じて、その溶解プロフィルを極めて広範囲で、かつ正確に変更することが可能である。
【００９１】
本発明の望ましい実施態様によれば、ポリマー物質は、メタクリル酸及び／又はアクリル酸から誘導されたコポリマーであり、Ｒｏｈｍ社により上市されている一連のＥｕｄｒａｇｉｔ系の一つである。これらのコポリマーの性質も多様さのため、活性成分の放出プロフィルの調整を収めることが可能である。
【００９２】
加えて、これらのコポリマーは、得られた錠剤に優れた処方容量（高用量の活性成分の配合の可能性）と圧縮性を付与する。
【００９３】
そのようなコポリマーの選択は、さらに、胃液耐性コーティングを得るため、錠剤をＥｕｄｒａｇｉｔ型の賦形剤でフィルム−コーティングする可能性も提供する。
【００９４】
他方、これらのコポリマーは、身体に対して全く不活性であり、このことは身体の影響（及び特にｐＨの変化）と無関係に活性成分の放出、したがって、本発明錠剤の服用に結びつく、薬効の信頼性、安全性、質、再現性及びより良い耐容性を保証する。
【００９５】
以下に挙げる実施例は本発明をより明確に説明する。添付の図１及び２を参照されたい。
【００９６】
実施例１
ａ）即時的放出顆粒の調製と処方
活性物質は、２−エトキシメチル−４（３Ｈ）−プテリジノンで、以下のテキストではＥＭＰと称する。
【００９７】
以下のテキストではＧＬＩ−１と称す、即時的放出顆粒の調製用の成分は次の重量比率で使用した：
0004451563.tif 000006
活性成分、ポリビニルピロリドン３０、及びカルボキシメチルセルロースは、混合−造粒機に投入され、３分間混合した。
【００９８】
そして、湿潤用液体の透析水を、良好な造形粒子と集塊が得られるまで混合−造粒機中に導入した。次いで、全体を乾燥して（オーブン又は空気流動床）、メッシュ孔１．２５ｍｍの篩により分粒した。
【００９９】
ｂ）持続性放出顆粒の調製と処方
活性成分は実施例１で使用したものである。
【０１００】
使用した非生分解性ポリマー物質は、Ｒｏｈｍ社が販売のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ Rである。
【０１０１】
以下のテキストではＧＬＰ−１と称す、持続性放出顆粒の調製用の成分は、次の重量割合で使用した：
0004451563.tif 000007
活性成分とラクトースは、混合−造粒機に投入され、３分間混合した。
【０１０２】
そして、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの中性コポリマーの水性分散体である、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ Rを、湿潤用液として、上記の混合物中に徐々に導入した。集塊をなす良好な造形顆粒を得るため、必要に応じて、純水を加える。次いで、この顆粒を空気流動床中で乾燥し、メッシュ孔１．２５ｍｍの篩で整粒した。そして、滑剤（タルク及びステアリン酸マグネシウム）を上で得られた顆粒と４０秒間混合した。
【０１０３】
ｃ）同心層を含む錠剤ならびに所謂平行層を含む錠剤の調製
以下の平行層を含む錠剤Ａ−Ｄを、卵形のダイを備えた圧縮機を使用して、以下の工程（ｉ）−（ｉｉｉ）によって得た。
【０１０４】
（ｉ）圧縮室内で、実施例１ｂ）の持続性放出顆粒全体を穏やかに圧縮する；
（ｉｉ）同じ圧縮室内で、工程（ｉ）で得られた錠剤の上に、実施例１ａ）の即時的放出顆粒全体を加える；及び
（ｉｉｉ）実施例１ａ）の即時的放出顆粒と上記工程（ｉ）で得られた錠剤からなる全体を、引続き圧縮する。
【０１０５】
同心層を含む錠剤Ｅを、以下の工程（ａ）−（ｆ）により得た。
【０１０６】
（ａ）第１の圧縮室で、核錠剤の調製のため、実施例１ｂ）の持続性放出顆粒全体を圧縮する；
（ｂ）第２の圧縮室で、実施例１ａ）の即時的放出顆粒の一部（約半分）を圧縮する；
（ｃ）工程（ａ）で得られた錠剤を第２の圧縮室中に移す；
（ｄ）第２の圧縮室中で、工程（ａ）で得られた錠剤を中心に置きつつ、穏やかに圧縮する；
（ｅ）実施例１ａ）の即時的放出顆粒の残り部分を第２の圧縮室に加える；
（ｆ）実施例１ａ）の即時的放出顆粒と上記工程（ｄ）で得られた錠剤とを圧縮して相互結合させる。
【０１０７】
下の表１は、各錠剤に使用したそれぞれの顆粒の量を示す。
【０１０８】
【表１】
0004451563.tif 000008
【０１０９】
実施例２
実施例１の方法で製造された錠剤の溶解プロフィル：
実施例１で製造された錠剤の溶解プロフィルをＵＶ分光測定法によって測定した。
【０１１０】
３７℃の、透析水１ｌを予め装入し、かつ、温度調節系と効果的な攪拌系とを備えた反応器中に、被験錠剤を導入した。
【０１１１】
全実験の間中、反応器を３７℃で攪拌し続けた。
【０１１２】
規則的な時間間隔ｔで、反応器中に含まれている媒体のサンプルを採取し、０．４５μｍの多孔性フィルターで濾過し、ＵＶ分光測定法により分析した。
【０１１３】
ＵＶ分光測定法による分析条件：
既知量の透析水中に稀釈した、採取サンプルの光学密度を３１３ｎｍで測定した。
【０１１４】
サンプル中に存在する活性成分の量ｑは、既知濃度の活性成分（ＥＭＰ）のコントロール溶液の光学密度との比較により決定した。簡単な計算により、時間ｔにおいて、反応器中に放出された活性成分の全量を求めることができる。
【０１１５】
試験した錠剤の溶解プロフィルは、活性成分の計算量を採取時間の函数としてグラフにプロットして得られる。
【０１１６】
添付の図１及び２は、上記錠剤Ａ−Ｅの場合について、プロットした溶解プロフィルを示す。
【０１１７】
実施例３
実施例１に記載した操作標準に則り、以下の表２中の平行層を含む錠剤Ｆ−Ｉを調製した：
【０１１８】
【表２】
0004451563.tif 000009
【０１１９】
即時的放出顆粒ＧＬＩ−２の処方を下に挙げる：
0004451563.tif 000010
これらの顆粒は実施例１ａ）の操作標準を用いて調製した。
【０１２０】
持続性放出顆粒の処方を下に挙げる：
ＧＬＰ−２
0004451563.tif 000011
ＧＬＰ−３
0004451563.tif 000012
ＧＬＰ−４
0004451563.tif 000013
これらの顆粒は実施例１ｂ）の操作標準を用いて調製した。
【０１２１】
実施例４
実施例２に記載した操作標準を使用して、錠剤Ｆ−Ｉの溶解曲線をプロットした。
【０１２２】
これらの曲線は図３−６に示されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】  錠剤Ａ，Ｄ及びＥの溶解プロフィルを表わすグラフである。
【図２】  錠剤Ｂ及びＣの溶解プロフィルを表わすグラフである。
【図３】  錠剤Ｆの溶解曲線を示すグラフである。
【図４】  錠剤Ｇの溶解曲線を示すグラフである。
【図５】  錠剤Ｈの溶解曲線を示すグラフである。
【図６】  錠剤Ｉの溶解曲線を示すグラフである。
【図１】
0004451563.tif 000014
【図２】
0004451563.tif 000015
【図３】
0004451563.tif 000016
【図４】
0004451563.tif 000017
【図５】
0004451563.tif 000018
【図６】
0004451563.tif 000019