(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ感受性作用物質としてのセレギリンまたは医薬に有効なその塩、炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウムおよびクエン酸からなる発泡ベース、および場合により医薬に使用可能な補助剤とを含有する発泡性製剤の形の経口投与のための迅速に崩壊する固体の投与形。
【請求項２】
摂取前に適量の水中に溶解させる溶解錠、グラニュールおよびサッシェの形の請求項１記載の発泡性製剤。
【請求項３】
直接口腔に適用するバッカル錠または舌下錠の形の請求項１記載の発泡性製剤。
【請求項４】
発泡ベースとして炭酸カルシウムおよびクエン酸を使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の発泡性製剤。
【請求項５】
発泡ベースとしてクエン酸ナトリウムを１５％まで含有していてもよい、請求項１から３までのいずれか１項記載の発泡性製剤。
【請求項６】
ビタミンＥを含有していてもよい、請求項１記載の発泡性製剤。
【請求項７】
発泡ベースを９０％まで含有していてもよい、請求項１記載の発泡性製剤。
【請求項８】
発泡ベースを３０％〜７０％含有していてもよい、請求項１記載の発泡性製剤。
【請求項９】
ミニ発泡性錠剤がセレギリン−ＨＣｌを５ｍｇ〜１０ｍｇおよび発泡ベースを１２００ｍｇ含有している、請求項１から３までのいずれか１項記載の発泡性製剤。
【請求項１０】
バッカル製剤がセレギリン−ＨＣｌを１〜１０ｍｇおよび発泡ベースを５０〜５００ｍｇ含有している、請求項１から３までのいずれか１項記載の発泡性製剤。
【請求項１１】
セレギリン−ＨＣｌが５ｍｇ〜１０ｍｇ含有されている、請求項１０記載の発泡性製剤。
【請求項１２】
付加的な補助剤として着色剤、砂糖および人工甘味料を含有していてもよい、請求項１記載の発泡性製剤。
【請求項１３】
人工甘味料として、サッカロース、キシリトール、Ｄ−グルコース、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、アスパルテーム、サッカリン−Ｎａ、アセスルファムまたはシクラミン酸ナトリウムが含有されていてもよい、請求項１２記載の発泡性製剤。
【請求項１４】
請求項１記載の発泡性製剤を製造する方法において、炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウムおよびクエン酸を別々に造粒し、その際、アルカリ感受性作用物質としてのセレギリンまたは医薬に有効なその塩を有利に酸性のグラニュールに添加し、かつ引き続き乾燥させたグラニュールを混合するか、または発泡性製剤の全ての成分を一緒に混合することを特徴とする、請求項１記載の発泡性製剤の製造方法。
【請求項１５】
アルカリ感受性作用物質の良好な均質性を達成するために、補助剤としての中性の担体物質に結合させる、請求項１４記載の発泡性製剤の製造方法。
【請求項１６】
担体物質としてラクトース、サッカロース、ソルビット、マンニット、デンプン、ペクチンまたはセルロースを使用する、請求項１５記載の発泡性製剤の製造方法。
【請求項１７】
炭酸カルシウムの一部をクエン酸により反応させてクエン酸カルシウムを得る、請求項１４記載の発泡性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アルカリ感受性作用物質、特にセレギリンのための発泡性製剤の形の迅速に崩壊する固体の投与形およびその製造方法に関する。
【０００２】
セレギリン（＝Ｌ−Ｎ−（１−フェニル−イソプロピル）Ｎ−メチル−２−プロピニルアミン）または医薬に使用可能なその塩は錠剤の形でパーキンソン病の治療で使用される。
【０００３】
特許文献中にはセレギリンのための数多くの適用形が記載されている。ＥＰ４０４８０７号、ＥＰ４０６４８８号、ＥＰ５０９７６１号、ＥＰ５９１４３２号、ＥＰ５９３８０７号、ＥＰ６１７５１５号、ＷＯ９４／２３７０７号、ＥＰ６４７１３７号、ＥＰ６８３６６８号、ＷＯ９５／１８６０３号、ＥＰ６５５９００号およびＷＯ９６／０２２３９号には経皮的な適用形が例えば膏肓薬の形でも請求されてる。
【０００４】
ＥＰ５８２１８６号、ＷＯ９６／０１６１２号、ＵＳ５，４８４，６０８号にはセレギリンの制御された放出のための、例えば錠剤の形の医薬形が、ＵＳ５，１２８，１４５号には浸透作用による放出系およびＷＯ９６／２２４３５号には標準的に放出する経口製剤が掲載されている。特許出願ＷＯ９６／１２４７２号の対象は、作用物質としてセレギリンを含有しているリポソーム組成物である。バッカル錠および舌下錠の投与形はＷＯ９７／１７０６７号で請求されている。
【０００５】
ＷＯ９５／０７０７０号には、発泡性製剤の溶解の際に生じうるクエン酸三カルシウムからなる不溶性の残留物を回避するために少なくとも２種類の異なった食用の酸を含有している発泡性製剤が記載されている。ＷＯ９３／００８８６号には、例えばアルカリ感受性作用物質、例えばアセチルシステイン、カプトプリルおよびミノキシジルのための、良好な貯蔵安定性を有する発泡性錠剤が記載されており、該錠剤は担体結晶としての固体の食用有機酸、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩および酸のアルカリ塩からなる発泡ベースを含有している。担体結晶上に２つの層が施与されている。第一の層は担体結晶自体としてその他の酸からなり、かつ第２の層は両方の酸の一方のアルカリ塩からなる。
【０００６】
セレギリンはアルカリ含有の発泡製剤中で安定していない。多層構造もまた安定化のために充分ではない。アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩は、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウムより塩基性である。アルカリ感受性の作用物質であるセレギリンに関しては従来適切な発泡性製剤は提供されていない。このことはおそらく、従来はこのような製剤は、図１に記載されているようにセレギリンの不安定性に基づいて有利ではなかったためであろう。
【０００７】
種々の疾患の治療処置は、特に比較的高齢の人間の場合、極めて頻繁におよびまた部分的に生涯にわたる医薬の摂取を必要とする。パーキンソン病患者は通常、錠剤を摂取しかつ引き続き液体を飲む際に、著しい震えに基づいて問題を有する。同様に嚥下障害を有する患者にとって錠剤の摂取は極めて困難である。
【０００８】
従って容易な摂取を、例えば比較的高齢の人間のためにも保証するために、新規の迅速に崩壊する固体の投与形、特に溶解錠、バッカル錠または溶解グラニュールの形の発泡性製剤への要求が生じる。
【０００９】
従って本発明の根底には、セレギリンおよびその他のアルカリ感受性作用物質のための新規かつ治療に有利な発泡性製剤を提供するという課題が存在する。
【００１０】
特に溶解錠の製剤はその他の溶解錠、例えばＥＰ５２１３８８号に記載のＬ−ドーパおよびベンゼラジドと組み合わせた適用にとってもまた適切である。
【００１１】
前記課題は、アルカリ感受性作用物質ならびに１種または複数のアルカリ土類金属炭酸塩、食用の有機酸および／またはクエン酸のアルカリ塩および場合により医薬に使用可能な補助剤からなる発泡ベースを含有する発泡性製剤の形で水と共に、もしくは水なしで経口投与するために迅速に崩壊する投与形を対象とする本発明により解決される。
【００１２】
本発明の対象は、グラニュール、錠剤またはサッシェの形の発泡性製剤である。錠剤とはバッカル錠であってもよい。
【００１３】
本発明の特別の１実施態様は、セレギリンまたは医薬に使用可能なその塩を含有している発泡性製剤に関する。
【００１４】
このような発泡性製剤への水の添加または唾液の流入により、ＣＯ2ガスの発生下で、摂取のために快適な味を有する懸濁液または溶液が生じる。この場合、迅速な作用物質の放出は迅速な作用の開始を保証するために特に重要である。このことは特にバッカル錠の際に該当する。
【００１５】
従来技術では種々の作用物質およびビタミンのための発泡性製剤が公知である。この発泡性製剤は、通例、ＣＯ2を放出可能な薬剤ならびにＣＯ2の放出を誘発する薬剤を含有している。ＣＯ2を放出する薬剤として、有利にはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを使用する。アルカリ土類金属炭酸塩製剤は主として無機質調剤に関する。
【００１６】
ＣＯ2放出を誘発する薬剤として、固体の形で存在しており、かつ早期にＣＯ2を発生させずに作用物質およびその他の補助剤と共にグラニュールまたは錠剤に調製することができる食用の有機酸またはその塩を使用する。食用の有機酸は、例えば酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸またはクエン酸である。医薬に想定される酸性の塩は例えばその中で少なくともまだ１つの酸官能基が存在している多塩基性の酸の固体形で存在する塩、例えばリン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムまたは相応するクエン酸塩である。作用物質は易溶性の化合物として発泡性製剤中に存在するか、または塩の形成により溶解段階で溶液となる。しかし難溶性の作用物質は分散させることもできる。
【００１７】
セレギリン塩酸塩は通例の発泡ベース、例えば炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくはクエン酸水素ナトリウムと食用の有機酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸との化合物に対して著しく敏感である。この通例の発泡性製剤中で、作用物質であるセレギリンは分解してアンフェタミン、メタンフェタミンおよびデスメチルセレギリンが得られ、かつ作用物質は昇華する。注目すべきことは、前記の代謝物への分解は部分的に行われるのみであることである。セレギリンの大部分はアルカリ化合物、特にアルカリ金属炭酸塩の存在下で昇華し、その結果意外なほどわずかな代謝で作用物質の損失が生じる。従って要求される純度および量は、前記のセレギリン−発泡性製剤の貯蔵後にもはや得られず、このことは図２から明らかである。
【００１８】
意外なことに本発明に相応するアルカリ土類金属ベースの発泡性製剤は極めて安定している。
【００１９】
この場合、有利な実施態様は発泡ベースとして炭酸カルシウムおよびクエン酸を使用することである。炭酸カルシウムが部分的にクエン酸と反応してクエン酸カルシウムとなっていることは有利な場合がある。クエン酸ナトリウムのわずかな割合は不安定性にはつながらない。この場合、前記の割合は発泡性製剤の全質量の１５％を越えてはならない。
【００２０】
本発明によるセレギリン−発泡性製剤は、４０℃および相対空気湿度７５％でのストレス試験において、室温でも関連する品質の損失を示さない（図３）。
【００２１】
従ってこのことは特に重要である。というのも発泡性製剤は製造、充填および貯蔵の間に空気湿度から良好に保護されなくてはならず、従って製造は一般に低い空気湿度を有する空間でのみ行われる（Ritschel, Bio Tablette, Echtio Cauher KG 1966, p.115f）。Wellsの"Pharmaceutical Preformulation (John Wiley 1988)から明らかなように極めて多くの医薬のための塩基性触媒反応は不安定性に関する決定的なメカニズムである。
【００２２】
炭酸カルシウムは通常発泡錠剤中ではカルシウム治療のために使用されるのみであり、かつその中でカルシウムが治療に貢献しない作用物質群のための医薬担体としては使用されない。カルシウム含有の発泡性錠剤は一般に無機質代謝の治療のために使用される。ＷＯ９５／０７０７０号には、炭酸カルシウムおよびクエン酸をベースとする医薬製剤を製造するための発泡性グラニュールが記載されており、その際、クエン酸の５〜２０質量部は、少なくとも１種の他の食用の酸、例えばリンゴ酸により代えられていてもよい。
【００２３】
炭酸カルシウムは、医薬技術における付加的な補助剤として、例えば賦形補助剤(Dragierhilfsstoff)または増量剤(Streckmittel)として適用される（Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe、第３版、１９８９）。
【００２４】
本発明による発泡性製剤は、震えの際にも容易に飲み干すことができる。有利には水４０〜８０ｍｌの体積中の飲む用意のできた味の良い溶液または懸濁液を可能にする。このことは同様に老人患者にとっても該当する。バッカル錠または舌下錠の製剤は直接口腔に適用される。
【００２５】
例えばミニ発泡性錠剤(Minibrausetabletten)はセレギリン−ＨＣｌを５〜１０ｍｇ、発泡ベースを約１２００ｍｇ含有し、「標準的な」発泡錠剤は発泡ベースを２０００ｍｇ〜７０００ｍｇ含有しており、かつバッカル製剤は発泡ベース５０〜５００ｍｇを含有している。バッカル製剤は明らかにより低い用量であってもよく、例えばセレギリン１〜５ｍｇであってもよい。低用量の作用物質の場合、発泡ベースは本発明による発泡性製剤中で９０％まで、およびより高い用量の作用物質の場合、３０％〜７０％が含有されていてもよい。
【００２６】
発泡性製剤は、セレギリンの場合、例えばパーキンソン病を治療する際に極めて頻繁に要求される別の作用物質との組み合わせた摂取も可能にする。
【００２７】
例えばセレギリン−発泡製剤はその他の溶解錠との組み合わせ、特にＬ−ドーパ−ベンゼラジドの組み合わせまたはアマンタジン−溶解錠で投与することができる。
【００２８】
ＥＰ５２１３８８号に記載されているようにカクテル治療もまた可能である。ここでは少なくとも２つの異なった作用物質を同様の水量に溶解させるか、もしくは懸濁させ、かつこれと共に一緒に投与する。
【００２９】
セレギリンは発泡性製剤の形でビタミンＥと一緒に投与することができる。本発明によれば前記の発泡性製剤はその他のアルカリ感受性作用物質、例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジアゼパム、アンピシリンまたはフェノバルビタールのために使用することができる。
【００３０】
本発明による発泡性製剤の製造は、通例の、従来技術で公知の方法により行うことができる。例えば酸および炭酸塩を別々に造粒し（湿式造粒）、その際、作用物質を有利には酸性のグラニュールに添加する。慎重に乾燥させたグラニュールの混合後、可溶性の滑沢剤、例えば安息香酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールを添加し、かつ圧縮する。
【００３１】
その他の方法によれば全ての酸、炭酸塩および作用物質を一緒に混合し、かつ例えばクエン酸がその結晶水を放出し、グラニュールが生じるまで反応器中で加熱する（ＷＯ９５／１３１３０号）。均質な組成物を得るためには繰り返し攪拌する必要がある。次いで該組成物を急いで過篩し、かつ慎重に乾燥させる。酸と炭酸塩との反応により錠剤が次第に崩壊することを回避するために、良好な乾燥が必要である。迅速な乾燥を達成するために、例えば真空乾燥室を使用する。その他の製造の変法では、酸と塩基性成分の反応を行い、引き続き真空下で乾燥させる。乾燥させたグラニュールに可溶性の滑沢剤を圧縮前に添加混合する。しかしまた外部滑沢法により造粒することもできる。得られた本発明による発泡グラニュールをさらにプレスして錠剤にするか、またはサッシェに充填する。
【００３２】
有利にはアルカリ感受性作用物質、例えばセレギリンを良好な均質性の達成のために中性の担体物質に結合させる。本発明による発泡性製剤のための中性担体物質としてラクトース、サッカロース、ソルビット、マンニット、デンプン、ペクチンまたはセルロースを使用する。その他の補助剤は発泡錠剤の崩壊により得られる水溶液または水性懸濁液の外観および／または味の特性を改善する、例えば着色剤、砂糖または人工甘味料である。着色剤の使用は外観の改善ならびに処方の特徴付けのために役立つ。医薬における使用のために適切で認容可能な着色剤は例えばカロチノイドまたはクロロフィルである。
【００３３】
砂糖および人工甘味料としてサッカロース、キシリトール、Ｄ−グルコース、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、アスパルテームならびにサッカリンＮａ、アセスルファムまたはシクラミン酸ナトリウムを使用することができる。
【００３４】
以下の例は本発明を詳細に説明するためのものであるが、しかしこれを制限するものではない。
【００３５】
例１      溶解錠
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例２      溶解錠
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例３      溶解錠
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例４      溶解錠
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例５      発泡性グラニュール
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例６      発泡性グラニュール
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例７      溶解錠
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例８      発泡性錠剤
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例９      バッカル錠
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例１０    発泡性グラニュール
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例１１    発泡性グラニュール
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【図面の簡単な説明】
【図１】  アルカリに対するセレギリンの不安定性のグラフを示す図
【図２】  セレギリンを含有する発泡性製剤の比較のグラフを示す図
【図３】  ストレス試験の結果を表すグラフを示す図
【図１】
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【図２】
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【図３】
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