(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004491346.tif 000038
［式中、
各ｎは独立して０、１、又は２であり；
ＸはＮであり；
Ａｒは１〜５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
Ｃ１−１０アルコキシ（ここでアルコキシは置換されていなくてもよいし、ハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１−１０アルキルチオ（ここでアルキルチオは置換されていなくてもよいし、ハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ２−１０アルケニル（ここでアルケニルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン又はヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝；
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここでアリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）よりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ６はテトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ６におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ７は水素又はＲ６であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は
水素、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１−１０アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここでアリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝よりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、又はＲ１３におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
0004491346.tif 000039
（式中、＊を付した炭素原子はＲ配置であり、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は請求項１に定義した通りである）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
0004491346.tif 000040
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は請求項１に定義した通りである）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
0004491346.tif 000041
（式中、＊を付した炭素原子はＲ配置であり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は請求項１に定義した通りである）の請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
0004491346.tif 000042
（式中、Ａｒ、Ｒ１、及びＲ８は請求項１に定義した通りである）の請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びメチルよりなる群から群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素、フルオロ、及びクロロよりなる群から群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素又はフルオロである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
水素、
Ｃ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここでフェニルは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
水素、
メチル、
エチル、
ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＦ２ＣＦ３、
フェニル、及び
シクロプロピルよりなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、及びシクロプロピルよりなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が各々水素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びフェニルＣ１−３アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝；
（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここでフェニルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは場合により１〜５個のハロゲンで置換されている）よりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が
水素、
Ｃ１−３アルキル（置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、フェニルでもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、前記アルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝；
（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここでフェニルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは場合により１〜５個のハロゲンで置換されていている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは場合により１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロプロピルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨＦ−シクロプロピル、
ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、
ＣＨ２−（イミダゾール−１−イル）、
ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、
ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
ＣＨ２−ＣＯＮＭｅ２、及び
ＣＨ２ＯＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９及びＲ１０が各々独立して水素又はメチルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化６】
0004491346.tif 000043
0004491346.tif 000044
0004491346.tif 000045
よりなる群から選択される請求項４に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
【表１】
0004491346.tif 000046
0004491346.tif 000047
よりなる群から選択される構造式の請求項４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病とは複数の原因因子に起因し、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコース投与後の血漿グルコース値の上昇又は高血糖症を特徴とする疾患プロセスのことである。持続性又は無制御な高血糖症は罹患率と死亡率の増加と早発に結び付けられる。多くの場合にグルコース恒常性異常は脂質、リポ蛋白質及びアポリポ蛋白質代謝の変化や他の代謝及び血流疾患に直接及び間接的に結び付けられる。従って、２型糖尿病患者は冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症、及び網膜症等の大血管及び微小血管合併症の危険が特に高い。従って、糖尿病の臨床管理及び治療にはグルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療抑制が極めて重要である。
【０００２】
糖尿病には２種類の型が一般に認められている。１型糖尿病ないしインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く産生しない。２型糖尿病ないし非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者の血漿インスリン値は非糖尿病患者に比較して同等以上のことが多いが、これらの患者は筋肉、肝臓及び脂肪組織である主要インスリン感受性組織でグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を生じており、血漿インスリン値は高いが、著しく高いインスリン抵抗性を抑えるためには不十分である。
【０００３】
インスリン抵抗性は主にインスリン受容体数の減少に起因するのではなく、まだ解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥に起因する。このインスリン応答に対する抵抗性の結果、筋肉におけるグルコース取込み、酸化及び貯蔵のインスリン活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリン抑制が不十分になる。
【０００４】
２型糖尿病に利用可能な治療は多年来実質的に変わらず、限界が認められている。運動と食物摂取カロリーの低下は糖尿病症状を劇的に改善するが、座りがちな生活習慣と特に飽和脂肪含量の高い食物の過剰な消費が定着していることからこの治療のコンプライアンスは非常に低い。インスリン分泌を増すように膵臓β細胞を刺激するスルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）やメグリチニドの投与、及び／又はスルホニル尿素やメグリチニドが無効な場合にはインスリン注射により血漿インスリン値を上昇させると、インスリン抵抗性組織自体を刺激するに十分に高いインスリン濃度にすることができる。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素やメグリチニド）の投与の結果として血漿グルコース値が危険なほど低レベルになったり、血漿インスリン値がもっと上昇することによりインスリン抵抗性レベルが増加する恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を増加することにより高血糖症をある程度改善する。しかし、２種のビグアニドであるフェンホルミンとメトホルミンは乳酸アシドーシスや悪心／下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方されることが多い。
【０００５】
グリタゾン（即ち５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は２型糖尿病の多くの症状を緩和する可能性があるとして最近報告されている類の化合物である。これらの薬剤は数種の２型糖尿病動物モデルで筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増加し、低血糖症を生じずに高血漿グルコース値を部分的又は完全に矯正している。現在市販されているグリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲγサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγ活性化作用は一般にグリタゾンで観察されるインスリン増感の改善に関与すると考えられている。α、γもしくはδサブタイプのアゴニスト又はその組み合わせとして新規ＰＰＡＲアゴニストがＩＩ型糖尿病の治験中であり、これらは多くの場合にグリタゾンとは化学的に相違する（即ちチアゾリジンジオンではない）。トログリタゾン等の所定グリタゾンでは重大な副作用（例えば肝臓毒性）を生じている。
【０００６】
まだ研究段階の他の治療方法もある。最近紹介された新規生化学アプローチやまだ開発中のものとしてはαグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）や蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療がある。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」又は「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用な薬剤として研究中である。例えばＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）参照。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性はＤＰ−ＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易にｉｎ  ｖｉｖｏ不活化するという事実に基づく。ＧＬＰ−１とＧＩＰはインクレチンであり、食物消費時に産生される。インクレチンはインスリン産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶの阻害はインクレチンの不活化を抑え、この結果、膵臓によるインスリン産生を刺激するインクレチンの効力が高まる。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害の結果、血清インスリン値が上昇する。インクレチンは食物消費時にしか生体により産生されないので、ＤＰ−ＩＶ阻害は過度に低い血糖値（低血糖症）になる可能性のある食間等の不適切な時点でインスリン値を上昇するとは予想されないという利点がある。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害はインスリン分泌促進薬の使用に伴う危険な副作用であり低血糖症の危険を増すことなしにインスリンを増加すると予想される。
【０００８】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤には本明細書に記載するように、他の治療効用もある。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は特に糖尿病以外の効用についてまだ十分に研究されていない。糖尿病と潜在的に他の疾患及び症状の治療に改良ＤＰ−ＩＶ阻害剤を利用できるように新規化合物が必要である。２型糖尿病の治療に関するＤＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性はＤ．Ｊ．ＤｒｕｃｋｅｒによるＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）とＫ．ＡｕｇｕｓｔｙｎｓらによるＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）に記載されている。
【０００９】
（発明の要約）
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病等のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用な化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な複素環化合物に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００１１】
【化１０】
0004491346.tif 000002
［式中、
各ｎは独立して０、１、又は２であり；
ＸはＮ又はＣＲ２であり；
Ａｒは１〜５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
Ｃ１−１０アルコキシ（ここでアルコキシは置換されていなくてもよいし、ハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１−１０アルキルチオ（ここでアルキルチオは置換されていなくてもよいし、ハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ２−１０アルケニル（ここでアルケニルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝；
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここでアリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）よりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１又はＲ２におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ６はテトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ６におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ７は水素又はＲ６であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は
水素、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１−１０アルキル（置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここでアリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝よりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、又はＲ１３におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００１２】
本発明の化合物の１態様では、式Ｉａ：
【００１３】
【化１１】
0004491346.tif 000003
に示すように、＊を付した炭素原子はＲ配置であり、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は本明細書に定義する通りである。
【００１４】
本発明の化合物の第２の態様では、式Ｉｂ：
【００１５】
【化１２】
0004491346.tif 000004
に示すように、ＸはＮであり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は本明細書に定義する通りである。
【００１６】
この第２の態様の１クラスでは、式Ｉｃ：
【００１７】
【化１３】
0004491346.tif 000005
に示すように、＊を付した炭素原子はＲ配置であり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は本明細書に定義する通りである。
【００１８】
本発明の化合物のこの第２の態様の別のクラスでは、式Ｉｄ：
【００１９】
【化１４】
0004491346.tif 000006
に示すように、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は水素であり、Ａｒ、Ｒ１、及びＲ８は本明細書に定義する通りである。
【００２０】
本発明の化合物の第３の態様では、式Ｉｅ：
【００２１】
【化１５】
0004491346.tif 000007
において示すように、ＸはＣＲ２であり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は本明細書に定義する通りである。
【００２２】
この第３の態様の１クラスでは、式Ｉｆ：
【００２３】
【化１６】
0004491346.tif 000008
において示すように、＊を付した炭素原子はＲ配置であり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は本明細書に定義する通りである。
【００２４】
本発明の化合物のこの第３の態様の別のクラスでは、式Ｉｇ：
【００２５】
【化１７】
0004491346.tif 000009
において示すように、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は水素であり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は本明細書に定義する通りである。
【００２６】
本発明の化合物の第４の態様では、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びメチルよりなる群から選択される。この態様の１クラスでは、Ｒ３は水素、フルオロ、及びクロロよりなる群から選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ３は水素又はフルオロである。
【００２７】
本発明の化合物の第５の態様では、Ｒ１は
水素、
Ｃ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここでフェニルは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
Ｃ３−６シクロアルキル（置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の化合物のこの態様の１クラスでは、Ｒ１は
水素、
メチル、
エチル、
ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＦ２ＣＦ３、
フェニル、及び
シクロプロピルよりなる群から選択される。
【００２９】
このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、及びシクロプロピルよりなる群から選択される。
【００３０】
本発明の化合物の第６の態様では、Ｒ２は
水素、
置換されていなくてもよいし、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
置換されていなくてもよいし、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、及び
Ｃ３−６シクロアルキル（置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）よりなる群から選択される。
【００３１】
本発明の化合物のこの態様の１クラスでは、Ｒ２は水素、トリフルオロメチル、フェニル、及びシクロプロピルよりなる群から選択される。このクラスの１サブクラスでは、Ｒ２は水素又はトリフルオロメチルである。
【００３２】
本発明の化合物の第７の態様では、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は各々水素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は
水素、
Ｃ１−６アルキル（置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝；
（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここでフェニルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは場合により１〜５個のハロゲンで置換されている）よりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の化合物のこの態様の１クラスでは、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は
水素、
Ｃ１−３アルキル（置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでアルキルは置換されていなくてもよいし、フェニルでもよい）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５｛式中、Ｒ４及びＲ５は水素及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、前記アルキルは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい｝；
（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここでフェニルは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは場合により１〜５個のハロゲンで置換されていている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは置換されていなくてもよいし、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシは場合により１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロプロピルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０におけるいずれものメチレン（ＣＨ２）炭素は置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換されていなくてもよいし、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００３４】
このクラスのサブクラスでは、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨＦ−シクロプロピル、
ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、
ＣＨ２−（イミダゾール−１−イル）、
ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、
ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
ＣＨ２−ＣＯＮＭｅ２、及び
ＣＨ２ＯＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。
【００３５】
このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素又はメチルである。
【００３６】
本明細書では以下の定義を適用することができる。
【００３７】
「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ及びアルカノイル）は炭素鎖を別に指定しない限り、直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。指定炭素原子数が許容するならば、例えばＣ３−１０の場合には、アルキルなる用語はシクロアルキル基、及び直鎖又は分枝鎖アルキル鎖とシクロアルキル構造の組合せも意味する。炭素原子数を指定しない場合には、Ｃ１−６を意味する。
【００３８】
「シクロアルキル」とはアルキルのサブセットであり、指定炭素原子数の飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。シクロアルキル基は一般に別に指定しない限り、単環である。シクロアルキル基は別に指定しない限り、飽和である。
【００３９】
「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲の任意数の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシド［即ち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００４０】
「アルキルチオ」なる用語は指定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲の任意数の炭素数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィド［即ち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００４１】
「アルキルアミノ」なる用語は指定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲の任意数の炭素数の直鎖又は分枝鎖アルキルアミン［即ち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００４２】
「アルキルスルホニル」なる用語は指定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲の任意数の炭素数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホン［即ち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００４３】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は指定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲の任意数の炭素数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖エステル［即ち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、又はブチルオキシカルボニル］を意味する。
【００４４】
「アリール」とは炭素環原子を含む単環又は多環芳香族環系を意味する。好ましいアリールは単環又は二環式６〜１０員芳香族環系である。フェニルとナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００４５】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」とはＯ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、更に硫黄の酸化形態、即ちＳＯ及びＳＯ２も含む飽和又は不飽和非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール」とはＯ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。「ヘテロアリール」はアリール、シクロアルキル及び非芳香族複素環等の他の種の環に融合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−α］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−α］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、，４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−α］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が挙げられる。ヘテロシクリル基とヘテロアリール基については、原子数３〜１５の環及び環系が挙げられ、１〜３個の環を形成する。
【００４７】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素とフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上で置換されている場合の場合にはフッ素が最も好ましい（例えばＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００４８】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物は式Ｉａに＊を付した炭素原子に１個の不斉中心をもつ。分子の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在していてもよい。このような各不斉中心は独立して２種の光学異性体を生じ、混合物中に存在するものと純粋又は部分精製化合物として存在するものとの可能な全光学異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に含まれる。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を包含するものである。
【００４９】
本明細書に記載する化合物のうちにはオレフィン二重結合を含むものがあり、別に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。
【００５０】
本明細書に記載する化合物のうちには、異なる水素結合点をもつために１個以上の二重結合シフトを伴う互変異性体として存在するものもある。例えば、ケトンとそのエノール形はケト−エノール互変異性体である。本発明の化合物は個々の互変異性体とその混合物を含む。
【００５１】
式Ｉは好ましい立体化学をもたない類の化合物の構造を示す。式Ｉａはこれらの化合物の製造材料であるβ−アミノ酸のアミノ基が結合した炭素原子における好ましい立体化学を示す。
【００５２】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は必要に応じて既知絶対立体配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００５３】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶化又はクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーに分離するなどの当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応はエナンチオマーとして純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成することが多い。その後、ジアステレオー誘導体を添加したキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は当分野で周知の方法であるキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離することもできる。
【００５４】
あるいは、当分野で周知の方法により光学的に純粋な出発材料又は既知立体配置の試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００５５】
当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩を含み、遊離化合物の前駆体もしくは医薬的に許容可能なその塩として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容可能でない塩も含む。
【００５６】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩の形態で投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩とは遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより一般に製造される本発明の化合物の非毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としては限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の無機塩基から誘導される塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００５７】
更に、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、カルボン酸誘導体（例えばメチル、エチル、又はピバロイルオキシメチル）又はアルコールのアシル誘導体（例えば酢酸エステル又はマレイン酸エステル）の医薬的に許容可能なエステルを使用することができる。徐放又はプロドラッグ製剤として使用するように溶解度又は加水分解特性を改変するために当分野で公知のエステル及びアシル基も含まれる。
【００５８】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も本発明に含まれる。
【００５９】
本発明の具体例は実施例と明細書に開示する化合物の使用である。
【００６０】
本発明の化合物は有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含むそのような阻害を要する哺乳動物等の患者におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害方法で有用である。本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本明細書に開示する化合物の使用にも関する。
【００６１】
ヒト等の霊長類に加え、種々の他の哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、哺乳動物としては限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類又はマウス種を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。
【００６２】
本発明は更にヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と配合することを含む方法にも関する。
【００６３】
本方法で治療する対象は一般にペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が所望される雄又は雌哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。
【００６４】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。「医薬的に許容可能な」とはキャリヤー、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６５】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
【００６６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により測定することができる。阻害定数は次のように決定される。ＤＰ−ＩＶにより分解され、蛍光ＡＭＣ脱離基を遊離する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣと共に連続蛍光アッセイを使用する。この反応を表す速度パラメーターは以下の通りである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的反応混合物は約５０ｐＭ酵素、５０μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、及び緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を総反応容量１００μｌ中に含有する。励起波長３６０ｎｍと発光波長４６０ｎｍを使用して９６ウェルプレート蛍光計でＡＭＣの遊離を連続的にモニターする。これらの条件下では２５℃にて３０分間で約０．８μＭ  ＡＭＣが産生される。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システム（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質伸長部を除く）ヒト蛋白質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣとＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は天然酵素の文献値と一致することが判明した。化合物の解離定数を測定するために、酵素と基質を含有する反応混合物に阻害剤のＤＭＳＯ溶液（最終ＤＭＳＯ濃度１％）を加えた。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を測定するために、反応速度を非線形回帰により競合阻害のミカエリス・メンテンの式にフィットさせた。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００６７】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害活性があり、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０であった。このような結果は化合物がジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用するのに固有活性をもつことを表す。
【００６８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は広範な生物機能に関連付けられている細胞表面蛋白質である。この酵素は広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ及び骨髄細胞、血清）と顕著な組織及び細胞型発現レベルをもつ。ＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多数の免疫調節、内分泌、及び神経ペプチドをｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解することができる。従って、このペプチダーゼはヒト又は他の種で種々の疾患プロセスに潜在的役割を果たすことが示唆された。
【００６９】
従って、本発明の化合物は以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療方法で有用である。
【００７０】
ＩＩ型糖尿病及び関連疾患：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがＤＰ−ＩＶにより迅速にｉｎ  ｖｉｖｏ不活化されることはよく知られている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスによる試験と予備臨床試験によると、ＤＰ−ＩＶ阻害はＧＬＰ−１とＧＩＰの定常状態濃度を増加し、その結果、グルコース耐性が改善することが判明した。ＧＬＰ−１及びＧＩＰから類推して、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰ−ＩＶ（例えばＰＡＣＡＰ）により不活化されると思われる。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活化はグルコース恒常性にも役割を果たすと思われる。
【００７１】
従って、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤はＩＩ型糖尿病の治療と、ＩＩ型糖尿病に付随することが多い多数の障害、例えばＸ症候群（代謝症候群としても知られる）、反応性低血糖症、及び糖尿病性異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の治療及び予防に有用である。多くの場合にＩＩ型糖尿病と併発しており、本発明の化合物による治療に応答し得る別の症状は以下に記載する肥満症である。Ｘ症候群（代謝症候群としても知られる）では、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧、及び心血管リスクの増加を助長すると考えられる。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はこの症状に付随する高血圧を治療するためにも有用であると思われる。
【００７２】
以下の疾患、障害及び症状が２型糖尿病に関連しており、本発明の化合物で治療することにより治療、抑制又は場合によっては予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂質血症、（７）高脂血症、（８）高グリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ値、（１１）高ＬＤＬ値、（１２）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性疾患、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を構成成分とする他の疾患。
【００７３】
肥満症：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は肥満症の治療に有用であると思われる。これは摂食量とＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の胃内容排出速度に対して認められた阻害効果に基づく。外部からＧＬＰ−１をヒトに投与すると、著しく摂食量が低下すると共に胃内容排出速度が低下する（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ＧＬＰ−１をラットとマウスにＩＣＶ投与した場合にも摂食量に顕著な効果があった（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められないことから、これらの効果は脳ＧＬＰ−１受容体により媒介されると考えられる。ＧＬＰ−１からの類推により、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶにより調節されると思われる。ＧＬＰ−２をＩＣＶ投与した場合にもＧＬＰ−１で観察される効果と同様に摂食量が阻害される（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。更に、ＤＰ−ＩＶ欠損マウスの試験によると、これらの動物は食事に誘導される肥満と関連疾患（例えばインスリン過剰症）に耐性である。
【００７４】
成長ホルモン欠乏症：下垂体前葉からの成長ホルモン放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がＤＰ−ＩＶ酵素によりｉｎ  ｖｉｖｏ分解される（ＷＯ００／５６２９７）という前提に基づき、ＤＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療に有用であると思われる。ＧＲＦが内因性基質であることは以下のデータから立証される：（１）ＧＲＦは効率的にｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解され、不活性産物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で迅速にＧＲＦ［３−４４］に分解される；これはＤＰ−ＩＶ阻害剤ジプロチンＡにより防止される；（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に存在する（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は成長ホルモン分泌促進薬に認められていると同一範囲の適応症に有用であると思われる。
【００７５】
腸障害：有望なＤＰ−ＩＶの内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に栄養効果を示すことを示唆した研究結果に基づき、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は腸障害の治療に使用できると考えられる（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２を投与すると齧歯類で小腸重量が増加し、大腸炎と腸炎の齧歯類モデルで腸障害が緩和される。
【００７６】
免疫抑制：Ｔ細胞活性化とケモカインプロセシングにおけるＤＰ−ＩＶ酵素とｉｎ  ｖｉｖｏ疾患モデルにおけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の効力を示す研究に基づき、ＤＰ−ＩＶ阻害は免疫応答の調節に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶは活性化免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化及び活性化状態により調節される。ＣＤ２６がＴ細胞活性化のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルで補助刺激分子として機能することは一般に認められている。多数のケモカインが恐らく非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護するために最後から２番目の位置にプロリンを含んでいる。これらの多くはＤＰ−ＩＶによりｉｎ  ｖｉｔｒｏプロセシングされることが示されている。数種の場合（ＲＡＮＴＥＳ，ＬＤ７８−β，ＭＤＣ，エオタキシン，ＳＤＦ−１α）には、分解の結果として走化性及びシグナリングアッセイで活性が変化する。数種の例（ＲＡＮＴＥＳ）では受容体選択性も変化するようである。ＤＰ−ＩＶ加水分解の推定産物を含む多数のケモカインの複数のＮ末端短縮形がｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養システムで確認されている。
【００７７】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は移植と関節炎の動物モデルで有効な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（プロ−プロ−ジフェニル−ホスホネート）はラットで心臓同種移植後の生存期間を７日から１４日に倍加したことが示されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤はラットにコラーゲンとアルキルジアミンで誘導した関節炎で試験され、このモデルで後足膨張の統計的に有意な緩和を示している［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９：１５−２４（１９９７）及び  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰ−ＩＶは関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病、及び橋本病等の多数の自己免疫疾患でアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ．２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００７８】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞侵入を阻害する多数のケモカインはＤＰ−ＩＶの潜在的基質であるので、ＤＰ−ＩＶ阻害はＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１αの場合には、分解により抗ウイルス活性が低下する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害によりＳＤＦ−１αを安定化させると、ＨＩＶ感染性が低下すると予想される。
【００７９】
造血：ＤＰ−ＩＶは造血に関与していると思われるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏはシクロホスファミドにより誘導した好中球減少症のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００８０】
神経障害：種々の神経プロセスに関与する多数のペプチドはＤＰ−ＩＶによりｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解されるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は種々の神経又は精神障害の治療又は予防に有用であり得る。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は神経障害治療で治療効果があり得る。エンドモルフィン−２、β−カゾモルフィン、及びサブサタンスＰはいずれもＤＰ−ＩＶのｉｎ  ｖｉｔｒｏ基質である。いずれの場合も、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解は非常に有効であり、ｋｃａｔ／Ｋｍが約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットの無痛覚の電気ショックジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は外来エンドモルフィン−２の存在に非依存性の有意効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。
【００８１】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は運動ニューロンを興奮毒性細胞死から保護し、ＭＰＴＰと同時投与した場合にドーパミン作用性ニューロンの線条体神経支配を保護し、ＭＰＴＰ投与後に治療投与した場合に線条体神経支配密度の回復を促進することができることから、神経保護及び神経再生効果もあることが立証されている［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕら，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）参照］。
【００８２】
腫瘍浸潤及び転移：正常細胞から悪性表現型への形質転換の過程でＤＰ−ＩＶを含む数種の外来ペプチダーゼの発現の増減が観察されていることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用であり得る（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらの蛋白質のアップ又はダウンレギュレーションは組織及び細胞型特異的であると思われる。例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌でＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現増加が観察されている。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はこれらの癌の治療に有用であると思われる。
【００８３】
良性前立腺肥大：ＢＰＨ患者からの前立腺組織にＤＰ−ＩＶ活性の増加が認められたので、ＤＰ−ＩＶ阻害は良性前立腺肥大の治療に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００８４】
精子運動性／男性避妊：精液中で精子運動性に重要な前立腺由来オルガネラである前立腺細胞器官はＤＰ−ＩＶ活性レベルが非常に高いので、ＤＰ−ＩＶ阻害は精子運動性の変化と男性避妊に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００８５】
歯肉炎：歯肉液と歯周病重篤度に相関させた所定の研究でＤＰ−ＩＶ活性が発見されたことから、ＤＰ−ＩＶ阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００８６】
骨粗鬆症：骨芽細胞にはＧＩＰ受容体が存在するので、ＤＰ−ＩＶ阻害は骨粗鬆症の治療又は予防に有用であり得る。
【００８７】
本発明の化合物は以下の症状又は疾患の１種以上の治療又は予防に有用である：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂質血症、（７）高脂血症、（８）高グリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ値、（１１）高ＬＤＬ値、（１２）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性疾患、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、及びＤＰ−ＩＶの阻害により治療又は予防することができる他の症状。
【００８８】
本発明の化合物は更に上記疾患、障害及び症状の予防又は治療方法で他の薬剤と併用しても有用である。
【００８９】
本発明の化合物は薬剤を単独で使用するよりも併用したほうが安全又は有効である場合に、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有効である疾患又は症状の治療、予防、抑止又は回復に１種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法も含む。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物としては式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００９０】
別々又は同一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）等のＰＰＡＲγアゴニスト及び他のＰＰＡＲリガンド、例えばＫＲＰ−２９７等のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストや、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド、及び（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン様物質；
（ｄ）スルホニル尿素又は他のインスリン分泌促進薬（例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びメグリチニド（レパグリニドなど））；
（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボースやミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えばＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、及びＷＯ００／６９８１０に開示されているもの）；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様物質、又はＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えばＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されているもの）；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ様物質（例えばＷＯ００／５８３６０に開示されているもの）、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様物質、及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト（例えばＷＯ０１／２３４２０に開示されているもの）；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール及びエゼチミブ）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｌ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グリレンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト）；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）；
（ｏ）血圧降下剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬；並びに
（ｐ）グルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）。
【００９１】
構造式Ｉの化合物と併用することができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としては、ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；及びＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）に開示されているものが挙げられる。特定ＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物としてはイソロイシンチアゾリジド；ＮＰＶ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；及びＬＡＦ２３７が挙げられる。
【００９２】
構造式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満化合物としてはフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カナビノイドＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グリレンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト）が挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満化合物の詳細については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）及びＤ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）参照。
【００９３】
構造式Ｉの化合物と併用することができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストとしては米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものや；ＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａ等の特定化合物が挙げられる。
【００９４】
式Ｉの化合物と併用することができるカナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしてはＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えばリモナバント）；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（例えばＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；及び米国特許第５，２９２，７３６号に開示されているものが挙げられる。
【００９５】
構造式Ｉの化合物と併用することができるメラノコルチン受容体アゴニストとしては、ＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；及びＷＯ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）に開示されているものや、Ｊ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１６３８（２００２）に開示されているものが挙げられる。
【００９６】
糖尿病の治療における安全で有効なグルコキナーゼ（ＧＫＡ）アクチベーターの潜在的有用性はＪ．Ｇｒｉｍｓｂｙら，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆＧｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）に記載されている。
【００９７】
上記併用は本発明の化合物と他の１種の活性化合物との併用のみならず、２種以上の他の活性化合物との併用も含む。非限定的な例としては式Ｉの化合物とビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰ−ＩＶ阻害剤、及び抗肥満化合物から選択される２種以上の活性化合物との併用が挙げられる。
【００９８】
同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物としては本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合には、本発明の化合物と別の薬剤の重量比は約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である、本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲内であるが、ケース毎に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１００】
このような併用では、本発明の化合物と他の活性成分を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の薬剤よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後に投与してもよい。
【０１０１】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した医薬的に許容可能な非毒性慣用キャリヤー、アジュバント及びビークルを含有する適切な用量単位製剤で単独又は併用剤として製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【０１０２】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。全方法は１種以上の補助成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質且つ緊密に混和した後に、必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物中に該当活性化合物は疾患プロセス又は症状に所望効果を生じるために十分な量で配合される。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【０１０３】
活性成分を含有する医薬組成物は例えばタブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性散剤又は顆粒剤、エマルション、ハード又はソフトカプセル、シロップ又はエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤よりなる群から選択される１種以上の成分を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。タブレットは制御放出用浸透圧治療タブレットを形成するように米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。
【０１０４】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１０５】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤は懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム）であり；分散剤又は湿潤剤としては天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液は更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）を添加することができる。
【０１０６】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルソルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０７】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の付加賦形剤も添加することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガム又はトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【０１０９】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を配合することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。
【０１１０】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤中の滅菌注射溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容可能なビークル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油が溶剤又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【０１１１】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
【０１１２】
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。（本願の目的では、局所投与はマウスウォッシュと嗽薬を含む。）
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を含むことができる。
【０１１３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な用量レベルは一般に約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、一度に投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく；約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日がより好ましい。適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ｍｇを含有するタブレットの形態で組成物を提供することが好ましい。化合物は１日１〜４回のレジメンで投与することができ、１日１回又は２回が好ましい。
【０１１４】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高グリセリド血症又は本発明の化合物の適応症である他の疾病を治療又は予防する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度又は１日２〜６回に分けるか又は徐放形態で投与することが好ましい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇが好ましい。体重７０ｋｇの成人では、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適治療応答が得られるように調節することができる。
【０１１５】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は使用する特定化合物の活性、同化合物の作用の代謝安定性及び期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定症状の重篤度、及び宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【０１１６】
本発明の化合物の数種の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。
【０１１７】
本発明の化合物は標準ペプチドカップリング条件を使用した後に脱保護により式ＩＩに示すようなβ−アミノ酸中間体と式ＩＩＩに示すような置換複素環中間体から製造することができる。
【０１１８】
【化１８】
0004491346.tif 000010
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は上記に定義した通りであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の適切な窒素保護基である］。これらの中間体の製造を以下のスキームに記載する。
【０１１９】
【化１９】
0004491346.tif 000011
【０１２０】
式ＩＩの化合物は市販品であり、文献公知であり、又は当業者に熟知の種々の方法により簡便に製造することもできる。一般的な１経路をスキーム１に示す。保護α−アミノ酸１は市販品でもよいし、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ＝ＢＯＣの場合）、カルボベンジルオキシクロリド（Ｐ＝Ｃｂｚの場合）、又はＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃの場合）を使用して保護することにより対応するアミノ酸から容易に製造することもでき、クロロギ酸イソブチルとトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理した後にジアゾメタンで処理する。得られたジアゾケトンを次にメタノールやジオキサン水溶液等の溶媒中で安息香酸銀により処理し、Ｓｅｗａｌｄら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３７（１９９７）の方法に従って音波処理するとβ−アミノ酸ＩＩが得られる。当業者に自明の通り、エナンチオマーとして純粋なβ−アミノ酸ＩＩを製造するにはエナンチオマーとして純粋なα−アミノ酸１を使用すればよい。保護β−アミノ酸中間体ＩＩの代替経路はＥ．Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９７；Ｊｕａｒｉｓｔｉら，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２７：３（１９９４）；及びＣｏｌｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３２：９５１７（１９９４）に記載されている。
【０１２１】
【化２０】
0004491346.tif 000012
【０１２２】
場合により置換されていてもよい式ＩＩＩの複素環中間体は市販品であり、文献公知であり、又は当業者に熟知の種々の方法により簡便に製造することもできる。Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が水素であるＩＩＩａの簡便な１合成方法をスキーム２に示す。不飽和誘導体２を例えばメタノール又はエタノール等の溶媒中で水素ガスと炭素担持パラジウム又は酸化白金等の触媒で処理することにより還元すると、化合物ＩＩＩａが得られる。
【０１２３】
【化２１】
0004491346.tif 000013
【０１２４】
中間体２は市販品であり、文献公知であり、又は当業者に熟知の種々の方法により簡便に製造することもできる。ＸがＮである中間体２ａの簡便な１方法をスキーム３に示す。アミノピラジン３は市販品であり、文献公知であり、又は当業者に熟知の種々の方法により簡便に製造することもでき、簡便にはジクロロメタン等の溶媒中でトリエチルアミン等の塩基の存在下に酸塩化物４又は無水物５等の活性化カルボキシレート誘導体で処理すると、アミド６が得られる。アミドを簡便には還流下のジクロロエタン中で高温にて五塩化リンで処理すると、塩化イミドイル７が得られる。ヒドロキシルアミンで処理すると中間体８が得られ、ポリリン酸（ＰＰＡ）又はスーパーリン酸（ｓｕｐｅｒｐｈｏｓ）中で加熱することにより所望複素環２ａに環化することができる。
【０１２５】
【化２２】
0004491346.tif 000014
【０１２６】
ＸがＮである複素環２ａの代替経路をスキーム４に示す。上記スキーム３に記載したように製造した中間体６をＯ−トリメチルベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン（９）等のアミノ化試薬で処理すると、アミノピラゾニウム塩１０が得られる。ＰＰＡで環化すると、複素環２ａが得られる。
【０１２７】
【化２３】
0004491346.tif 000015
【０１２８】
Ｒ８がＨ以外のものである複素環ＩＩＩの代替製造方法をスキーム５に示す。複素環ＩＩＩｂを例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することによりカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）等のカルバミン酸塩として保護すると、カルバミン酸塩１１が得られる。ＴＭＥＤＡの存在下にｓｅｃ−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウム等の強塩基で脱保護後、得られたアニオンをアルキルハロゲン化物又はアルデヒド等の求電子剤で処理すると、複素環１２が得られる。この工程を繰返して第２のアルキル基Ｒ１１を組み込むこともできる。次に、ＢＯＣの場合にはメタノール中塩化水素又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸等の酸処理によりカルバミン酸保護基を除去すると、所望複素環ＩＩＩが得られる。
【０１２９】
【化２４】
0004491346.tif 000016
【０１３０】
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタン等の溶媒中で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）又はヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムと１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を使用して中間体ＩＩ及びＩＩＩを標準ペプチドカップリング条件下に周囲温度にて３〜４８時間カップリングすると、スキーム６に示す中間体１３が得られる。場合により、中間体ＩＩＩは塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩等の塩でもよく、これらの場合には、塩基、一般にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをカップリング反応に加えると簡便である。次に、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素で保護基を除去すると、所望アミンＩが得られる。必要に応じて再結晶、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより不要な副生物から生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製した化合物は対応する塩として単離することができる。中間体の精製も同様に行われる。
【０１３１】
場合により、スキーム６に記載するように製造した生成物Ｉを例えばＸ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、又はＲ１３の置換基操作により更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応が挙げられる。
【０１３２】
【化２５】
0004491346.tif 000017
【０１３３】
場合により、上記スキームに記載した中間体をシーケンスが完了する前に例えばＸ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、又はＲ１３の置換基操作により更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応が挙げられる。このような１例をスキーム７に示す。Ｒ８がヒドロキシル基を含む中間体１２ａを三弗化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）で処理すると、フルオロ中間体１２ｂが得られる。中間体１２ｂをスキーム５に記載するように中間体ＩＩＩに変換する。
【０１３４】
【化２６】
0004491346.tif 000018
【０１３５】
別例をスキーム８に示す。Ｒ８がＣＨＯＨＲ８’である中間体１２ａを簡便には触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に１，１−チオカルボニルジイミダゾール処理により脱水すると、オレフィン１２ｃが得られる。オレフィンを例えば炭素担持パラジウム等の触媒上で水素処理により還元すると、所望中間体１２ｄが得られる。中間体１２ｄをスキーム５に記載するように中間体ＩＩＩに変換する。
【０１３６】
【化２７】
0004491346.tif 000019
【０１３７】
スキーム９はこのような別例を示す。Ｒ８がベンジルオキシメチルである中間体１２ｅを例えば炭素担持パラジウム等の触媒の存在下に水素処理により還元水素化すると、アルコール１２ｆが得られる。アルコールを塩化メシルとトリエチルアミン等の塩基で処理することにより対応するメシラート１２ｇに変換する。メシラートは簡便には塩基の存在下に種々の求電子剤で置換することができる。スキーム９に示すこのような求電子剤の１例はトリアゾール１４であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で炭酸カリウムの存在下に反応させると、トリアゾリルメチル中間体１２ｈが得られる。中間体１２ｈをスキーム５に記載するように中間体ＩＩＩに変換する。
【０１３８】
場合により、反応を助長又は不要な反応生成物を避けるように上記反応スキームの実施順序を変えてもよい。以下、本発明を更に十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明をいかなる様にも限定するものではない。
【０１３９】
中間体１
【０１４０】
【化２８】
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【０１４１】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
ステップＡ：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニン０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬと二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５４３ｍｇを順次加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９７：２：１ジクロロメタン：メタノール：酢酸）により精製すると、標題化合物６７１ｍｇが得られた。ＭＳ  ３０２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
ステップＢ：（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）ブタン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の０℃ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン１．３７ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル０．９３１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次に黄色が維持されるまでジアゾメタンの冷エーテル溶液を加え、撹拌を更に１６時間続けた。酢酸の滴下により過剰のジアゾメタンをクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、ジアゾケトン１．５ｇが得られた。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
ステップＣ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オン２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）を−３０℃のメタノール１００ｍＬに溶かした溶液にジイソプロピルエチルアミン３．３ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）と安息香酸銀３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を９０分間撹拌した後に酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム，ヘキサン中５％エタノール）によりエナンチオマーを分離すると、所望の（Ｒ）−エナンチオマー５５０ｍｇがまず溶出した。この材料をテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３：１：１）の混合物５０ｍＬに溶かし、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、５％希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標題化合物３６０ｍｇが白色泡状固体として得られた。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
中間体２
【０１４７】
【化２９】
0004491346.tif 000021
【０１４８】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
ステップＡ：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
市販（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の−７０℃テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム溶液１２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で２０分間撹拌後、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中臭化２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた後に反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物を水でクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０→５％酢酸エチル）により精製すると、標題化合物５．５ｇが得られた。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１３．５Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１５０】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアラニンメチルエステル
アセトニトリル：ジクロロメタン（１０：１）の混合物５０ｍＬ中の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎトリフルオロ酢酸水溶液８０ｍＬを加えた。反応混合物を６時間撹拌し、有機溶媒を減圧除去した。溶液が塩基性になるまで（＞ｐＨ８）炭酸ナトリウムを加えた後、反応混合物をテトラヒドロフラン１００ｍＬで希釈し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１６時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、標題化合物５．１ｇが得られた。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｂｄ，１Ｈ），４．６５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル−アラニン
テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム（３：１：１）の混合物３５０ｍＬ中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステル５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、５％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標題化合物４．８ｇが得られた。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１３．５Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１５４】
ステップＤ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブタン酸
０℃のテトラヒドロフラン６０ｍＬ中のステップＣからの生成物３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル１．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に黄色が維持されるまでジアゾメタンの冷エーテル溶液を加え、撹拌を更に１６時間続けた。酢酸の滴下により過剰のジアゾメタンをクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、ジアゾケトン０．５ｇが得られた。ジアゾケトン０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を０℃のメタノール１００ｍＬに溶かした溶液にジイソプロピルエチルアミン０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）と安息香酸銀３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２時間撹拌した後に酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３：１：１）の混合物５０ｍＬに溶かし、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、５％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標題化合物４１０ｍｇが白色泡状固体として得られた。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１５６】
中間体３
【０１５７】
【化３０】
0004491346.tif 000022
【０１５８】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸
ステップＡ：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’−トリフルオロベンジル）−ピラジン
中間体２，ステップＡに記載した手順を使用して（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）と臭化２，４，５−トリフルオロベンジル５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（３．８１ｇ）を製造した。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１６０】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’−トリフルオロベンジル）ピラジン３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸２０ｍＬを加えた。反応混合物を７２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸とブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、標題化合物２．４１ｇが得られた。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１６２】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
中間体２，ステップＣに記載した手順を使用して（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル２．４１ｇ（７．５ｍｏｌ）から標題化合物（２．０１ｇ）を製造した。ＬＣ−ＭＳ  ２２０．９（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１６３】
ステップＤ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４  ５−トリフルオロフェニル）−ブタン酸
（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の−２０℃ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン０．１９３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次に黄色が維持されるまでジアゾメタンの冷エーテル溶液を加え、撹拌を更に１時間続けた。酢酸の滴下により過剰のジアゾメタンをクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、ジアゾケトン０．３６ｇが得られた。ジアゾケトン０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：水（５：１）１２ｍＬに溶かした溶液に安息香酸銀２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間音波処理した後に酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９７：２：１ジクロロメタン：メタノール：酢酸）により精製すると、標題化合物４０１ｍｇが得られた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
中間体４
【０１６６】
【化３１】
0004491346.tif 000023
【０１６７】
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブタン酸
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸［Ｂｒａｉｓｈら，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，３０６７−３０７４（１９９２）の手順に従って製造］２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下に３．５時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水１５ｍＬ中ホウ水素化ナトリウム０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を温水、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール１．９ｇが得られた。２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に四臭化炭素３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣にジエチルエーテル１００ｍＬを加えて撹拌した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、四臭化炭素で汚染した臭化２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル２．９ｇが得られ、それ以上精製せずに使用した。中間体２〜４の製造について要約した手順を使用して臭化ベンジル誘導体を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ  ３９４及び３９６（Ｍ＋１）。
【０１６８】
中間体１〜４の製造について要約した手順に本質的に従って表１に示す中間体を製造した。
【０１６９】
【表２】
0004491346.tif 000024
0004491346.tif 000025
【実施例１】
【０１７０】
【化３２】
0004491346.tif 000026
【０１７１】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：２．２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のアミノピラジン（２２．７４ｇ，２３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６．６６ｍＬ，２６３ｍｍｏｌ）のやや不均質な溶液に無水トリフルオロ酢酸（５０．２０ｇ，２３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を０℃で１時間、周囲温度で２時間撹拌した。得られた白色沈殿を濾過した後にジクロロメタンで洗浄すると、標題化合物が白色固体として得られた。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４−８．４６（ｍ，２Ｈ），９．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  １９２（Ｍ＋１）。
【０１７３】
ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド（１４．５６ｇ，７６．２６ｍｍｏｌ，ステップＡから）のジクロロエタン（３２５ｍＬ）懸濁液に五塩化リン（４２１．７３ｇ，９９．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を５時間還流した。ジクロロエタンの蒸発後、残渣をテトラヒドロフラン（３２５ｍＬ）に懸濁した。上記混合物に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２０ｍＬ）を滴下した。周囲温度で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると、標題化合物が黄色固体として得られた。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１７５】
ステップＣ：２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド（１０．５ｇ，５０．９７ｍｍｏｌ，ステップＢから）とポリリン酸（８０ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌下に１５０℃まで加熱した。溶液を氷に加え、水酸化アンモニウムの添加により中和した。暗色水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー（５０％→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物が黄色固体として得られた。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  ａｎｄ  ４．６Ｈｚ），９．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ  １８９（Ｍ＋１）。
【０１７７】
ステップＤ：２−（トリフルオロメチル）−５，６．７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
エタノール（１０ｍＬ）中の炭素担持１０％パラジウム（６０ｍｇ）を触媒として２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（３４０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，ステップＣから）を水素雰囲気下に周囲温度で１８時間水素化した。セライト濾過した後に濃縮すると、暗色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→１０％メタノール／ジクロロメタン）により標題化合物が白色固体として得られた。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２２−４．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  １９３（Ｍ＋１）。
【０１７９】
ステップＥ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（２８．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，ステップＤから）と（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３，５０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，２６．１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ，３７．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴の除去後、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発により除去した後、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけると、標題化合物が泡状固体として得られた。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ４０８（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１８１】
ステップＦ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２．４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン（６３．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，ステップＥから）に０℃にて塩化水素で飽和したメタノール３ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られた。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１８３】
【化３３】
0004491346.tif 000027
【０１８４】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（３．６８ｇ，１９．１８ｍｍｏｌ，ステップＤ，実施例１）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６０ｇ，２１．１０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン３．３４ｍＬ（１９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ジクロロメタンの蒸発後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物が透明油状物として得られた。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ２３７（Ｍ＋１−ｔ−Ｂｕ）。
【０１８６】
ステップＢ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（１．８５ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）の−７８℃トルエン（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（１．０１ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）と次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液４．１７ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．４１５ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、周囲温度まで昇温させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標題化合物が得られた。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４０（ｂｒ  １Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  １Ｈ），５．５０（ｂｒ  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ２５１（Ｍ＋１−ｔ−Ｂｕ）。
【０１８８】
ステップＣ：８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（２．４０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に塩化水素で飽和したメタノール５０ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。減圧濃縮すると、標題化合物がオフホワイト固体として得られた。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１９０】
ステップＤ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン
８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩（１０３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，ステップＣから）、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３，１７５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（８１．７，０．６０ｍｍｏｌ）と次いでヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（２２８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発により除去後、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた。ジアステレオマーをＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，ＯＤ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌカラム，７％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。先に溶出するジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８，（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．４５−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．６６−３．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．０５−４．４５（ｍ，３．５Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，０．５Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１．５Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，０．５Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）；後に溶出するジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９，（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．６０−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，３．５Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，０．５Ｈ），５．１８−５．４２（ｍ，１．５Ｈ），５．９０−５．９９（ｍ，０．５Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１９１】
ステップＥ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＤからの７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジンの後に溶出するジアステレオマー４６．４ｍｇのメタノール（１５ｍＬ）溶液に塩化水素で飽和したメタノール２０ｍＬを加えた。３０分後に反応混合物を減圧濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られた。
【０１９２】
別個の実験で先に溶出するジアステレオマー４６．８ｍｇのメタノール（５ｍＬ）溶液に塩化水素で飽和したメタノール６ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。濃縮すると、生成物が白色固体として得られた。
【０１９３】
先に溶出するジアステレオマーからの化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．８０−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，０．３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１．７Ｈ），４．１９（ｄｔ，０．３Ｈ，Ｊ＝４．２，１２．６Ｈｚ），４．２３−４．４０（ｍ，２．４Ｈ），５．００（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝４．３，１４．２Ｈｚ），５．３４（ｑ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８２（ｑ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１）；後に溶出するジアステレオマーからの化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５４（ｄ，２．１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６６（ｄ，０．９Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７０−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，０．３Ｈ），３．７５−３．９８（ｍ，１．７Ｈ），４．１３（ｄｔ，０．３Ｈ，Ｊ＝４．１，１１．９Ｈｚ），４．２５−４．４２（ｍ，２．４Ｈ），５．００（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝４．１，１４．０Ｈｚ），５．３３（ｑ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８４（ｑ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１）．
【実施例３】
【０１９４】
【化３４】
0004491346.tif 000028
【０１９５】
［７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ペラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール・塩酸塩
ステップＡ：［７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（実施例２，ステップＡ）１．８６ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）の−７８℃トルエン（２０ｍＬ）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム５．８８ｍＬ（７．６５ｍｍｏｌ，シクロヘキサン中１．３Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、シクロプロパンカルボキシアルデヒド０．５２４ｍＬ（７．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。−７８℃浴を除去し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、酢酸エチルて３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、粗材料２．２４ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７→１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標題化合物が４種のジアステレオマーの混合物として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ３６３（Ｍ＋１）。
【０１９６】
ステップＢ：［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール・塩酸塩
実施例２，ステップＣに要約した手順に本質的に従って７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール４００ｍｇからＢＯＣ保護基を除去すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２４５（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）。
【０１９７】
ステップＣ：［７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール
実施例２，ステップＤに要約した手順に本質的に従って［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール・塩酸塩１６０ｍｇを（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とカップリングした。分取ＴＣＬ（シリカゲル，１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、生成物１７６ｍｇがジアステレオマーの混合物として得られた。ＨＰＬＣ（ＯＤキラルセルカラム，６％エタノール／ヘキサン）により最初と最後に溶出するジアステレオマーを分離した。２種のジアステレオマーを含む中間フラクションを更にＨＰＬＣ（ＯＤキラルセルカラム，３％エタノール／ヘキサン）により２番目と３番目に溶出するジアステレオマーを得た。
【０１９８】
ステップＤ：［７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール・塩酸塩
実施例２，ステップＥに要約した手順に本質的に従って［７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール（２番目に溶出するジアステレオマー）１２ｍｇからＢＯＣ保護基を除去すると、標題化合物が立体配置不明の単一ジアステレオマーとして得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４７８（Ｍ＋１）。他の異性体も同様に脱保護した。
【実施例４】
【０１９９】
【化３５】
0004491346.tif 000029
【０２００】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
［７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール（実施例３，ステップＡに要約したように製造）２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、三弗化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）０．４０６ｍＬ（３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，ＹＭＣ  Ｃ−１８，１０→９０％アセトニトリル／水グラジエント）により精製すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２８９（Ｍ＋１−ｔＢｕ−ＨＦ）。
【０２０１】
ステップＢ：８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
実施例２，ステップＣに要約した手順に本質的に従って７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン１００ｍｇからＢＯＣ保護基を除去すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２６５（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ステップＣ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
反応混合物を３日間撹拌した以外は実施例２，ステップＤに要約した手順に本質的に従って８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩９０ｍｇを（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とカップリングした。ＨＰＬＣ（ＯＤキラルセルカラム，７％エタノール／ヘキサン）により精製すると、最初に溶出するジアステレオマー１．８ｍｇ、２番目に溶出するジアステレオマー２２．７ｍｇ、３番目に溶出するジアステレオマー７．４ｍｇ、及び４番目に溶出するジアステレオマー２４．４ｍｇが得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４８０（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０２０３】
ステップＤ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
実施例２，ステップＥに要約した手順に本質的に従って７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（ステップＣからの４番目に溶出するジアステレオマー）２４ｍｇからＢＯＣ保護基を除去すると、標題化合物が立体配置不明の単一ジアステレオマーとして得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４８０（Ｍ＋１）。他の異性体も同様に脱保護した。
【実施例５】
【０２０４】
【化３６】
0004491346.tif 000030
【０２０５】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：８−（シクロプロピルメチレン）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−８−イル］（シクロプロピル）メタノール（実施例３，ステップＡに要約したように製造）１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、１，１−チオカルボニルジイミダゾール５２．４ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン３．４ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液を還流温度で１７時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル）により精製すると、標題化合物が透明半固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２８９（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。
【０２０６】
ステップＢ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
エタノール０．５ｍＬ中の８−（シクロプロピルメチレン）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム２５ｍｇの混合物を水素雰囲気下に一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２９１（Ｍ＋ｌ−ｔＢｕ）。
【０２０７】
ステップＣ：８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
実施例２，ステップＣに要約した手順に本質的に従って７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン４２ｍｇからＢＯＣ保護基を除去すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２４７（Ｍ＋１）。
【０２０８】
ステップＤ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
実施例２，ステップＤに要約した手順に本質的に従って８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩３５ｍｇを（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とカップリングした。但し、反応混合物は周囲温度で２４時間撹拌した後に濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、標題化合物５４ｍｇがジアステレオマーの混合物として得られた。ジアステレオマーをＨＰＬＣ（ＯＤキラルセルカラム，７％エタノール／ヘキサン）により分離すると、先に溶出するジアステレオマーと後に溶出するジアステレオマーが得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４６２（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０２０９】
ステップＥ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
実施例２，ステップＥに要約した手順に本質的に従って７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（ステップＣからの後に溶出するジアステレオマー）１２ｍｇからＢＯＣ保護基を除去すると、標題化合物が立体配置不明のジアステレオマーとして得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４６２（Ｍ＋１）。他の異性体も同様に脱保護した。
【実施例６】
【０２１０】
【化３７】
0004491346.tif 000031
【０２１１】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：Ｎ−ピラジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド
２−アミノピラジン１０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル１０．９９ｇ（９．５６ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた黄色溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと少量の水に溶かし、１Ｍ硫酸第一銅水溶液と水で順次洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，順次５０％、８０％及び１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １６４（Ｍ＋１）。
【０２１２】
ステップＢ：２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピラジン−１−イウム
Ｎ−ピラジン−２−イルシクロプロパンカルボキサミド１．０ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に文献（Ｙ．Ｔａｍｕｒａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：１２３９（１９７３））に記載されていると同様の手順を使用して塩化メシチレンスルホニルから製造したＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン１．５８ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。得られた粘稠黄色混合物を減圧濃縮すると、標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １７９（Ｍ）。
【０２１３】
ステップＣ：２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
混合物を１３０℃に加熱した以外は実施例１，ステップＣに要約した手順に本質的に従ってポリリン酸を使用して２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホン酸１−アミノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピラジン−１−イウム（２．６ｇ）を環化した。ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，ＹＭＣ  Ｃ−１８カラム，９０→１０％水／アセトニトリルグラジエント）により精製すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １６１（Ｍ＋１）。
【０２１４】
ステップＤ：２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
エタノール（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン１５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム１００ｍｇの混合物を水素雰囲気下に３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると標題化合物の遊離塩基が黄色がかった固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １６５（Ｍ＋１）。
【０２１５】
この化合物を更に精製するために、抽出処理を実施しなかった以外は実施例２，ステップＡに要約した手順に本質的に従って１４０ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ）をそのＢＯＣ誘導体に変換した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサングラジエントで溶出）により精製すると、７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン６２ｍｇが得られた。ＬＳ／ＭＳ  ２０９（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。実施例２，ステップＣに要約した手順に従ってＢＯＣ基を除去すると標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １６５（Ｍ＋１）。
【０２１６】
ステップＥ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン
実施例２，ステップＤに要約した手順に本質的に従って２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩５４ｍｇを（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とカップリングした。２本の順次分取ＴＬＣカラム（シリカゲル，１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ３８０（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０２１７】
ステップＦ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
実施例２，ステップＥに要約した手順に本質的に従って７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン４２ｍｇからＢＯＣ保護基を除去すると、標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ３８０（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０２１８】
【化３８】
0004491346.tif 000032
【０２１９】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
実施例２，ステップＢに要約した手順に本質的に従って７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（実施例２，ステップＡ）２．０６ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）とベンジルクロロメチルエーテルから標題化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５→１０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製すると、標題化合物が白色泡状物として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ３５７（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。
【０２２０】
ステップＢ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン７３３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に炭素担持１０％パラジウム４００ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下に２９時間撹拌した。ＴＬＣ分析によると、出発材料が存在していた。そこで、炭素担持１０％パラジウム４００ｍｇを加え、混合物をＰａｒｒ装置で４２ｐｓｉ水素下に下に１２時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７％→５０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２６７（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。
【０２２１】
ステップＣ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メタンスルホニルオキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン０．０４７ｍＬ（０．３４１ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル０．０２９ｍＬ（０．３７２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、室温まで４時間昇温させた。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、黄色油状物が得られ、それ以上精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ４０１（Ｍ＋１）。
【０２２２】
ステップＤ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
［１，２，４］トリアゾール４７ｍｇ（０．６８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム１８９ｍｇ（１．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に１５分間加熱した。これに７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メタンスルホニルオキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン１８２ｍｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、オレンジ色油状物１０７ｍｇが得られた。混合物を分取ＴＬＣプレート（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶出させた。プレートから掻き取り、８０：１５：１クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムを使用して生成物をシリカゲルから溶出させると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ３１８（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。
【０２２３】
ステップＥ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
実施例２，ステップＣ，Ｄ及びＥに要約した手順に本質的に従って７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン６９．２ｍｇからジアステレオマーの混合物として標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ  ４８９（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０２２４】
【化３９】
0004491346.tif 000033
【０２２５】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（カルボキシメチル）−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（実施例２，ステップＡ）１．４０ｇ（４．７９ｍｍｏｌ）の−７８℃トルエン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（０．７６０ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）と次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２．０１ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸ベンジル（０．７９０ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、周囲温度まで昇温させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２→１５％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製し、更に逆相精製（Ｇｉｌｓｏｎ，ＹＭＣ  Ｃ−１８，１０→９０％アセトニトリル／水グラジエント）すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４４１（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップＢ：８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（０．２４０ｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸２．０ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。減圧濃縮すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ３４１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
ステップＣ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン
７２時間撹拌した以外は実施例２，ステップＤに要約した手順に本質的に従って８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩２８２ｍｇを（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とカップリングした。分取ＴＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール／ジクロロメタン）後にＨＰＬＣ（ＯＤキラルセルカラム，１５％イソプロパノール／ヘプタン）により精製すると、最初と最後に溶出するジアステレオマーが分離した。ＬＣ／ＭＳ  ６５６（Ｍ＋１）。
【０２２８】
ステップＤ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
ステップＣからの７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジンの後に溶出するジアステレオマー１９．７ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。３時間後に反応混合物を減圧濃縮すると、標題化合物が透明粘性材料として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ５５６（Ｍ＋１）。
【０２２９】
別個の実験で先に溶出するジアステレオマー１７．４ｍｇのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮すると、生成物が透明粘性材料として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ５５６（Ｍ＋１）。
【０２３０】
ステップＥ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（カルボキシメチル）−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
メタノール（１．５ｍＬ）中の炭素担持１０％パラジウム（５．０ｍｇ）を触媒として７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジンの先に溶出するジアステレオマー（８．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，ステップＤから）を４２ｐｓｉ水素下に周囲温度で１８時間水素化した。セライト濾過後に濃縮すると、標題化合物が透明粘性油状物として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４６６（Ｍ＋１）。
【０２３１】
別個の実験でメタノール（１．５ｍＬ）中の炭素担持１０％パラジウム（２．０ｍｇ）を触媒として後に溶出する脱保護ジアステレオマー（５．０ｍｇ，０．００９０ｍｍｏｌ，ステップＤから）を４２ｐｓｉ水素下に周囲温度で１８時間水素化した。セライト濾過後に濃縮すると、標題化合物が透明粘性油状物として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４６６（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０２３２】
【化４０】
0004491346.tif 000034
【０２３３】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［［（ジメチルアミノ）カルボニル］メチル］−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロｌ，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
臭化ブロモアセチル（１３．０１ｇ，６４．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１８．９ｍＬ，１３５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間と周囲温度で１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次いで２Ｎ塩酸で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン→１００％酢酸エチル）にかけると、標題化合物が油状物として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １６５．８（Ｍ＋１），１６７．８（Ｍ＋３）。
【０２３４】
ステップＢ：７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（実施例２，ステップＡ）２．１３ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液４．０２ｍＬ，８．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン５ｍＬ中のステップＡからの２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加え、混合物を周囲温度まで１８時間かけてゆっくりと昇温させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％→７５％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ３２２（（Ｍ＋１）−ｔ−ブチル）。
【０２３５】
ステップＣ：８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
塩化水素で飽和したメタノール５ｍＬに７−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（６３０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を溶かした。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。減圧濃縮すると標題化合物がオフホワイト固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０２３６】
ステップＤ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン
実施例２，ステップＤに要約した手順に本質的に従って８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩２００ｍｇを（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とカップリングした。分取ＴＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール／ジクロロメタン）後にＨＰＬＣ（ＡＤキラルパックカラム，１５％イソプロパノール／ヘプタン）により精製すると、最初と最後に溶出するジアステレオマーが得られた。ＬＣ／ＭＳ  ５９３（Ｍ＋１）。
【０２３７】
ステップＥ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＤからの７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジンの後に溶出するジアステレオマー５７．７ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）に塩酸で飽和したメタノール１ｍＬを加えた。１時間後に反応混合物を減圧濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４９３（Ｍ＋１）。
【０２３８】
別個の実験で先に溶出するジアステレオマー８３ｍｇに塩酸で飽和したメタノール１ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃縮すると、生成物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４９３（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０２３９】
【化４１】
0004491346.tif 000035
【０２４０】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，８−ジメチル−２−ジフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＡ：３−ヒドラジノ−２，５−ジメチルピラジン
３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（２６．０ｇ，０．１８２ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ヒドラジン水和物（７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、周囲温度まで冷却した後、冷蔵庫に２４時間保存した。沈殿を集め、ヘキサンとジエチルエーテルで洗浄すると、標題化合物が暗色固体として得られた。この化合物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。ＬＣ／ＭＳ  １３８．９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ  Ｓ，２Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
ステップＢ：３，６−ジメチルピラジン−２−アミン
ステップＡからの３−ヒドラジノ−２，５−ジメチルピラジン（２．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液にラネーニッケル約１ｇ（湿量）を水中の５０％スラリーとして加えた。還流下に２時間撹拌後、反応混合物を加熱下にセライト濾過した後、熱水と次いでジクロロメタンで洗浄した。濃縮残渣をエチレンジアミンに懸濁し、撹拌下に５０℃に３０分間加熱した。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １２４（Ｍ＋１）。
【０２４２】
ステップＣ：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）アセトアミド
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（１．８８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３２ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）のやや不均質な溶液に無水ジフルオロ酢酸（３．１９ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を０℃で１０分間と周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンとブラインに分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると、標題化合物が茶色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２０２（Ｍ＋１）。
【０２４３】
ステップＤ：２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）エタンイミドアミド
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）アセトアミド（４．６５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ，ステップＣから）の１，２−ジクロロエタン（５５ｍＬ）懸濁液に五塩化リン（７．２３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２０時間還流した。ジクロロエタンの蒸発後、残渣をテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）に懸濁した。上記混合物に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５ｍＬ）を滴下した。周囲温度で１時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると、標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２１７（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ステップＥ：２−（ジフルオロメチル）−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）エタンイミドアミド（３．０５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，ステップＤから）とスーパーリン酸（１００ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌下に１３０℃まで加熱した。溶液を氷に加え、水酸化アンモニウムの添加により中和した。暗色水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １９９（Ｍ＋１）。
【０２４５】
ステップＦ：２−（ジフルオロメチル）−５，８−ジメチル［５，６，７，８］−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン
エタノール（３０ｍＬ）中の炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）を触媒として２−（ジフルオロメチル）−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（１．６５ｇ，８．３３ｍｍｏｌ，ステップＥから）を水素雰囲気下に周囲温度で１８時間水素化した。ＴＬＣによると、出発材料のみが存在していた。炭素担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）の添加後に反応混合物をパール水素添加反応装置に入れ、６３時間混合しながら４２ｐｓｉ水素下においた。セライト濾過後に濃縮すると、標題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ２０３（Ｍ＋１）。
【０２４６】
ステップＧ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（ジフルオロメチル）−５，８−ジメチル［５，６，７，８］−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン
６０℃に加熱した以外は実施例２，ステップＤに要約した手順に本質的に従って２−（ジフルオロメチル）−５，８−ジメチル［５，６，７，８］テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン２００ｍｇを（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とカップリングした。分取ＴＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール／ジクロロメタン）後にＨＰＬＣ（ＯＤキラルパックカラム，１２％イソプロパノール／ヘプタン）により精製すると、最初と最後に溶出するジアステレオマーが分離した。ＬＣ／ＭＳ  ４１８（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
【０２４７】
ステップＨ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（ジフルオロメチル）−５，８−ジメチル［５，６，７，８］−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン・塩酸塩
ステップＧからの７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（ジフルオロメチル）−５，８−ジメチル［５，６，７，８］−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジンの後に溶出するジアステレオマー８１．０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）に塩酸で飽和したメタノール２ｍＬを加えた。１時間後に反応混合物を減圧濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４１８（Ｍ＋１）。
【０２４８】
別個の実験で先に溶出するジアステレオマー５４．１ｍｇに塩酸で飽和したメタノール２ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃縮すると、生成物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ４１８（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例１〜１０に要約した手順に本質的に従って表２に示す化合物を製造した。
【０２５０】
【表３】
0004491346.tif 000036
0004491346.tif 000037
【０２５１】
（医薬処方の実施例）
経口医薬組成物の特定態様として、１００ｍｇポテンシータブレット１錠は本発明の化合物のいずれか１００ｍｇと、微結晶セルロース２６８ｍｇと、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性成分、微結晶セルロース、及びクロスカルメロースをまずブレンドする。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、打錠する。
【０２５２】
以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲を逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除及び追加が可能である。例えば、本発明の化合物の上記適応症の任意の治療を受ける哺乳動物の応答変動の結果として、上記に記載した特定用量以外の有効用量も適用可能である。観察される特定薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無や、製剤の型及び使用する投与方法により変動すると思われ、結果のこのような予想変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予測される。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。