(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質の皮膚への放出のための薬剤であって、前記活性物質が抗発汗剤、抗カビ剤、殺菌剤、静菌剤、抗生物質、ホルモン、解熱薬、抗糖尿病薬、冠血管拡張薬、強心配糖体、鎮痙薬、抗高血圧薬、向精神薬、偏頭痛鎮痛薬、コルチコイド、鎮痛薬、避妊薬、抗リューマチ剤、抗コリン薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、血管拡張薬、抗凝血薬および抗不整脈薬を含む群から選択され、該活性物質が、Ｏ−Ｈおよび／またはＮ−Ｈ結合における水素同位体に関して、天然同位体分布に較べて増加した重水素割合を有し、重水素化活性物質の割合が少なくとも１０モル％である、前記薬剤。
【請求項２】
活性物質が、重水素化および非重水素化活性物質の混合物からなることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
重水素割合が少なくとも１０モル％になることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
軟膏剤またはペースト剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤を含む、経皮吸収治療システム。
【請求項６】
抗発汗剤、抗カビ剤、殺菌剤、静菌剤、抗生物質、ホルモン、解熱薬、抗糖尿病薬、冠血管拡張薬、強心配糖体、鎮痙薬、抗高血圧薬、向精神薬、偏頭痛鎮痛薬、コルチコイド、鎮痛薬、避妊薬、抗リューマチ剤、抗コリン薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、血管拡張薬、抗凝血薬および抗不整脈薬を含む群から選択される活性物質の皮膚を通しての放出のための薬剤の製造方法であって、Ｏ−Ｈおよび／またはＮ−Ｈ結合における水素同位体に関して、天然同位体分布に較べて増加した重水素割合を持つ少なくとも一つの活性物質が含められており、かつ、重水素化活性物質の割合が少なくとも１０モル％であることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項７】
Ｏ−Ｈおよび／またはＮ−Ｈ結合における水素同位体に関して、１０モル％よりも多くの重水素割合を持つ少なくとも一つの活性物質が含められていることを特徴とする、皮膚を通しての活性物質の放出のための薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、重水素化薬剤の経皮吸収投与に関する。薬剤の経皮吸収投与は疑いもなく大きな利点を有しているけれども、皮膚を通して吸収される薬剤の量が限られるという欠点がある。
従って、経皮吸収投与による治療が始まった当時、同時に皮膚を通して透過する薬剤の量を増大させる方法を発見する試みがなされた。この問題の解決としてまず第一に経皮吸収投与のための薬剤に加えられる透過性促進剤の開発が、考えられた。これらの物質は少なくとも短い期間皮下の構造を変化させ、好ましくない場合には望ましくない副作用を生じる。活性物質の吸収を高める他の可能性はレーザー処理、または繰り返しくっつけて、粘着片をはがす、所謂”剥離”によって角質層を取り除くことである。この方法の欠点は、体内への活性物質の所望の吸収ばかりでなく、細菌およびカビ胞子のような微生物のみならずあらゆる他の物質の吸収が促進される。
皮膚吸収を改善する他の方法は、電流を使用することである。医療の専門家には知られているように、”イオントフォレーゼ”という名称で、公知の処置は無痛ではなされない。同じことが、所謂”スパイクドパッチ（spiked patch）”についていえる。この投与形態は、皮膚の角質層を通すカニュウレによって体に固定される。活性物質の放出は、同時に固定の助けになってもいる該カニュウレを通して起こる。
所謂”プロドラッグ”の皮膚投与が、先ず興味ある別法と考えられる。この場合、皮膚吸収に特に好ましくないと考えられる薬剤の構造要素、例えばフェノール性ヒドロキシ基は、例えばエステル化のように誘導体にされる。プロドラッグの化学修飾の特徴は、誘導体は極めて不安定なのでプロドラッグに潜む薬剤が、インヴィトロにおいて迅速且つ完全に生成するという事実である。しかし、意図される迅速且つ完全な代謝分解がインヴィボでは起こらないので、実際にはこのうまい考えはまれにしか実現されないということが、当業者に知られている。従って、さらに薬理的研究を要する、プロドラッグについての毒性の問題がおきてくる。
試験的に過去に、経皮吸収投与後しばしば起こる極めて低い血中レベルの決定を行うために、放射能ラベル化薬剤が経皮吸収的に投与された。インヴィボの状態で放射活性コンポーネントの交換が起こるようには意図されなかった。
従って、活性物質の経皮吸収投与ための薬剤を提供することが本発明の目的であり、これは活性物質の吸収度を高め、当該技術による方法で公知の欠点を避ける。本発明によれば、天然同位体分布に較べて増加した重水素の割合を持つ活性物質の皮膚への放出のための薬剤により、この目的が驚くほどに達成される。
重水素化合物が非重水素化物質に較べて増加した分子量のため、実際悪いか、良くて同じ拡散挙動を示すので、この解決は非常に驚くべきことである。本発明の意味するところでは、重水素化合物は少なくとも一つまたは数個の水素原子が重水素によって交換されている化合物を意味する。
本発明の主題は、放射能ラベル化されておらず、天然物の生合成およびバイオ分解の研究に必要とされ、安定であるため植物や動物用薬剤や他の化学物質の代謝に役立つ化合物である。しかし、本発明においては、導入された重水素が体内で交換反応により水素原子と再び交換されるという再交換反応が起こる可能性があるので、水素が、常に1Ｈ、2Ｄおよび3Ｔの同位体混合物を表わすことは当業者に公知である。この理由で、水素を含有する全ての化学的化合物は、常に重水素化および非重水素化化合物の混合物として存在し、2Ｄの割合が約0.015モル％になる。本発明の好ましい態様は、重水素化化合物の割合がかなり増加した、即ち少なくとも10モル％まで増加した混合物である。更に、好ましくは、交換可能な水素同位体に比較して重水素の割合が少なくとも10モル％まで増加しているそれらの薬剤である。
薬剤という名称は当業者には公知である。皮膚および粘膜（例えば、鼻、眼）への適用には、可塑性をもつゲル剤を代表とする軟膏が、高い固体含量を有する軟膏であるペースト剤同様適切である。明らかな理由で、これらの投与形態は、水またはエタノールのようなプロトン性溶媒を含んではならない。
Zaffaroniによれば、経皮吸収治療システム（TTS）とは“一つまたは数個の薬剤を、予め決められた速度で、与えられた期間、決められた適用位置に持続的に放出する薬剤含有デバイスまたは投与形態”（Heilmannの”Therapeutische Systeme−Konzept und Realisationprogrammierter Arzneiverabreichung”、４版、Ferdinand Enke Verlag Stuttgart 1984、26ページから引用）であり、本願発明では皮膚がこの適用位置にあたる。
経皮吸収治療システムの構造は当業者に公知である。基本的な構造を記載する特許としては、例えばDE 33 15 272、DE 38 43 239、U.S．3,598,122がある。
経皮吸収治療システムが患者の皮膚に適用されると、薬剤が患者に局所または全身的な影響をおこすように放出される。この種類の投与形態は既に治療に使用されている。それらは、通常層構造を有し、最も簡単な場合それらは、支持層、自己粘着性活性物質貯層および適用の前に剥離されるべき剥離可能な保護層からなる。
活性化合物として使用される物質は、吸収フィルターの有無にかかわらず皮膚に投与されると、局所または全身に影響をおよぼすものである。局所的影響をもつ物質は、例えば抗発汗剤、抗カビ剤、殺菌剤および静菌剤を含む。
全身的影響をもつ物質は、例えば抗生物質、ホルモン、解熱薬、抗糖尿病薬、冠血管拡張薬、強心配糖体、鎮痙薬、抗高血圧薬、向精神薬、偏頭痛鎮痛薬、コルチコイド、鎮痛薬、避妊薬、抗リューマチ剤、抗コリン薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、血管拡張薬、抗凝血薬および抗不整脈薬を含む。
ヒトの体で再交換反応を行わせるために、重水素酸化物による処理（再結晶、振りながらの抽出等）によって交換されるそれらの水素原子、例えばＯ−ＨまたはＮ−Ｈ結合の水素原子が、重水素で置換されなければならない。
本発明は以下の実施例により詳細に説明される。
1.重水素化化合物の製造
1.1 重水素化モルフィン塩基の製造
100mgのモルフィン塩基一水和物を90mlの超純粋な重水素酸化物に沸騰加熱しながら溶解する。混合物を室温に冷やすと、徐々に白い、針状結晶が析出し、分離後それらは恒量になるまでデシケーターの中で乾燥される。
収率：64mg＝理論量の64％
融点範囲：235℃から
（モルフィン塩基：235℃から）
元の物（educt）および生成物の赤外吸収スペクトルが図１および図２に示される。
Ｏ−ＨおよびＯ−Ｄ伸縮振動の吸収帯が各々、重水素化率が交換可能な水素原子に対して約95％に達していることを示している。
1.2 重水素化オレイン酸の製造
米国薬局方XXXIIによるNF XVIIに対応するオレイン酸10gを重水40gと混合し、室温にて数時間よく撹拌する。溶液を静注し、オレイン酸相を真空で乾燥する。
1.3 重水素化サルブタモールの製造
サルブタモール0.5gを重水20gに加熱しながら溶解する。物質が結晶化しないので、室温にて真空での留去が行われる。
収率：0.5g
引火点：149.8℃
（昇華点：サルブタモール：153.4℃）
元の物および生成物の赤外吸収スペクトルが図３および図４に示される。
赤外吸収スペクトルは、重水素化率が交換可能な水素原子に対して100％にほぼ達していることを示している。
1.4 重水素化安息香酸の製造
安息香酸2.0gを沸騰する重水45mlから再結晶する。
収率：1.86g
引火点：120.3℃
（引火点安息香酸：122.8℃）
元の物および生成物の赤外吸収スペクトルが図５および図６に示される。
重水素化率が100％にほぼ達していることが分かる。
1.5 重水素化フェノールの製造
フェノール5.0gを重水5.0gと混合し、加熱する。次いで水混合物中の重水を真空下に吸出する。
元の物および生成物の赤外吸収スペクトルが図７および図８に示される。
重水素化率が100％にほぼ達していることが分かる。
以下に載せるスペクトルは、二つのヒドロキシ基の伸縮振動に基づく吸収帯が低波数にシフトすることを明確に示している。即ち、このことは1Ｈに対して2Ｄのより高い原子重量によるために予想された。従って、交換の検出は赤外線分光によってなされる。
図１  モルフィン塩基一水和物の赤外吸収スペクトル
図２  重水素化モルフィン塩基の赤外吸収スペクトル
図３  サルブタモールの赤外吸収スペクトル
図４  重水素化サルブタモールの赤外吸収スペクトル
図５  安息香酸の赤外吸収スペクトル
図６  重水素化安息香酸の赤外吸収スペクトル
図７  フェノールの赤外吸収スペクトル
図８  重水素化フェノールの赤外吸収スペクトル
２．インヴィトロ透過
2.1.1    モルフィン塩基の溶解
重水素化モルフィン塩基（実施例1.1参照）400mgが、重水素化オレイン酸（実施例1.2参照）1600mgおよび重水素化メタノール（D3C−OD）1gに溶解される（1.2参照)。
溶解後重水素化メタノールを真空下に除く。
モルフィン／オレイン酸溶液が非重水素化化合物から同じ方法で作られる。
2.1.2    サルブタモールの溶解
重水素化サルブタモール（実施例1.3参照）200mgが重水素化オレイン酸（実施例1.2参照）800mgおよび２−ブタノン2gに溶解される。溶解後２−ブタノンを真空下に除く（1.2参照）。
サルブタモール／オレイン酸溶液が、同じく非重水素化化合物から作られる。
2.1.3    安息香酸の溶解
重水素化安息香酸（実施例1.4参照）0.5gがジメチルイソソルビット4.5gに溶解される。非重水素化安息香酸の溶液は同じようにして作られる。
2.1.4    フェノールの溶解
重水素化フェノール（実施例1.5参照）0.5gがジメチルイソソルビット4.5gに溶解される。非重水素化フェノールの溶液は同じようにして作られる。
2.2 浸透実験
実験は、Franzの拡散槽に固定されている切り取られたモルモット皮膚を用いて行われる。生理食塩水が受容媒体として用いられ、含量の決定はHPLCで行われる。結果は表１に載せてある。
浸透実験の結果
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切り取られたモルモット皮膚を用いたサルブタモールおよび重水素化サルブタモールの浸透の結果。
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切り取られたモルモット皮膚を用いたモルフィンおよび重水素化モルフィンの浸透の結果。
重水素化型のすべての値は増加した流入を証明していることが分かる。
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切り取られたモルモット皮膚を用いた安息香酸および重水素化安息香酸の浸透の結果。
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ユカタンミクロ豚（yucatan-micro-pig）の切り取られた皮膚を用いたフェノールおよび重水素化フェノールの浸透の結果。
フェノールは壊死性且つ角質溶解性効果を有するので、ユカタンミクロ豚の皮膚での適用が必要であった。この均衡効果のため、重水素化および非重水素化フェノールの間の差は多分検出できないであろう。
得られた流入は、水素を重水素で置換えることによって増大した透過度が得られるのみならず、より多くの水素原子が交換されれば効果がより高まることを示している（安息香酸／サルブタモール参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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