(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１０７】
0004567821.tif 000112
の化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの立体異性形態の混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
（上記式において、
Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)および
【化１０８】
0004567821.tif 000113
〔式中、環系
【化１０９】
0004567821.tif 000114
は、飽和であり、ＬはＣ(Ｒ13)でありそしてm1およびm2は、相互に独立して、１または２であるがm1＋m2の総計は数３または４である〕からなる群からの２価の基であり；
Ｙが、カルボニル基であり；
Ａが、単一の直接的結合または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレンであり；
Ｂが、２価のメチレン基またはエチレン基でありここでこのメチレン基およびエチレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの１個または２個の同一または異なる基によって置換されており；
Ｅが、Ｒ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＨＣＯであり；
Ｒが、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそしてすべての基Ｒは、相互に独立しておりそして基Ｒは同一または異なるものであることができ；
Ｒ1が、水素、場合によっては弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によってはアリール基において置換されていてもよいＲ21−((Ｃ6〜Ｃ10)−アリール)であり；
Ｒ2が、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3が、水素、場合によっては１〜６個の弗素によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮＨＲ4、またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4が、Ｒ5、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯからなる群からの１個の基によって置換されている(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ5が、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであり；
Ｒ6が、保護基によって保護されていてもよいプロリン残基であり；
Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ、アミノカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは（モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシであり；
Ｒ11が、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aが、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ13が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16が、アダマンチルであり；
Ｒ21が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ30が、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31またはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｒ31の一つでありそして同時にＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、Ａが単一の直接的結合でありそしてＲ1およびＲ13が水素である場合は、Ｒ30はＲ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31であることができず；
Ｒ31が、２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−（式中、Ｒ36は、式Ｉのイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）であり；
Ｒ32が、水素、場合によっては１〜６個の弗素によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ33が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン基であり；
Ｒ34が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレンおよび場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレンからなる群からの２価の基であり；
Ｒ35が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン基であり；
Ｒ36が、単一の直接的結合であり；
ｅおよびｈが、相互に独立して０または１であり；
但し、上記置換されていてもよいアリール基は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルからなる群より選択される１〜４個の同一または異なる基によって置換されていてもよい。）
【請求項２】
Ｗが、２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙが、カルボニル基であり；
Ａが、単一の直接的結合または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレンであり；
Ｂが、２価のメチレン基またはエチレン基でありここでメチレン基およびエチレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルおよび(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの基によって置換されており；
Ｅが、Ｒ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＨＣＯであり；
Ｒが、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり、そしてすべての基Ｒは、相互に独立しておりそして基Ｒは同一または異なるものであってよく；
Ｒ1が、水素、場合によっては弗素によりモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によってはアリール基において置換されていてもよいＲ21−((Ｃ6〜Ｃ10)−アリール)であり；
Ｒ2が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ3が、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮＨＲ4、またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルでありそして該基は、Ｒ5、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯからなる群からの１個の基によって置換されており；
Ｒ5が、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールであり；
Ｒ6が、保護基によって保護されていてもよいプロリン残基であり；
Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ、アミノカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは（モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ−カルボニル）−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシであり；
Ｒ11が、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aが、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ13が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16が、アダマンチルであり；
Ｒ21が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ30が、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31またはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31の一つであり；
Ｒ31が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレンおよび場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレンからなる群からの２価の基であり；
Ｒ32が、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
ｅおよびｈが、相互に独立して０または１であり；
但し、上記置換されていてもよいアリール基は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルからなる群より選択される１〜４個の同一または異なる基によって置換されていてもよい、
請求項１記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＷがＣＨ2以外の意義を有する請求項１または２記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｂが、置換されていないメチレンまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルにより置換されているメチレンである請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ30が、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31またはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31の一つである請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ30が、基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ31でありそしてＲ31が２価の基−（１,４−フェニレン）−ＣＨ2−（式中、メチレン基はイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）でありそしてＲ32が置換されないまたは置換されたフェニルである請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｗが、ＣＨ2以外の意義を有し、Ｂが置換されていないメチレンまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルにより置換されているメチレンであり、Ｒ30が基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ31であり、Ｒ31が２価の基−（１,４−フェニレン）−ＣＨ2−（式中、メチレン基は、イミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）であり、Ｒ32が置換されないまたは置換されたフェニルでありそして式Ｉ中の基−ＮＲ−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅが基−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ3)−ＣＨ2−Ｅである請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｗが、２価の基((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2Ｃ＜である請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ31が、場合によってはアリーレン基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基であり、該アルキル基は、式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合している請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ32が、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10)−アリールである請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ3が、場合によっては１〜６個の弗素によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ｅが０およびｈが１である請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ3が、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールであり、ｅが０およびｈが１である請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物（すべてのその化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物を含む）、又はこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式
【化１１０】
0004567821.tif 000115
の(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸またはその生理学的に許容し得る塩、式
【化１１１】
0004567821.tif 000116
の(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−フェニルプロピオン酸またはその生理学的に許容し得る塩、式
【化１１２】
0004567821.tif 000117
の(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸ナトリウム、式
【化１１３】
0004567821.tif 000118
の(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸またはその生理学的に許容し得る塩、及び式
【化１１４】
0004567821.tif 000119
（式中Ｒ3はメチル、Ｒ57は水素、Ｒ58はイソブチルである）の化合物よりなる群から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
式II
【化１１５】
0004567821.tif 000120
の化合物と式III
【化１１６】
0004567821.tif 000121
の化合物（式IIおよび式IIIにおいて、基Ｗ、Ｙ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ30ならびにｅおよびｈは請求項１〜９において記載したように定義された通りでありそしてＧは、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルまたは活性化カルボン誘導体である）とのフラグメント縮合を実施することからなる請求項１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項１５】
請求項１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの１種または２種以上の化合物またはその生理学的に許容し得る塩および医薬的に無害の賦形剤を含有する医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩を含有する抗炎症薬として使用するための医薬。
【請求項１８】
請求項１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩を含有する関節炎、またはリウマチ様関節炎、多発関節炎、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症または中枢神経系の炎症性疾患の治療または予防に使用するための医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩を含有する喘息またはアレルギーの治療または予防に使用するための医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩を含有する動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、器官移植に対する損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、腫瘍生長または腫瘍転移の形成またはマラリアの治療または予防に使用するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１０】
0004567821.tif 000002
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30、ｅおよびｈは、以下に記載した意義を有する）の置換されたイミダゾリジン誘導体に関するものである。式Ｉの化合物は、価値のある医薬的に活性な化合物であり、そして該化合物は、例えば、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎またはアレルギー疾患の治療および予防に適している。式Ｉの化合物は、白血球の接着および遊走の阻害剤および（または）インテグリングループに属する接着受容体ＶＬＡ−４のアンタゴニストである。これらの化合物は、一般に、望ましくない程度の白血球接着および（または）白血球遊走によって起こる疾患またはそれに関連した疾患またはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用が役割をはたす疾患の治療または予防に適している。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製法、特に医薬的に活性な化合物としてのこれらの化合物の使用、および式Ｉの化合物を含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
インテグリンは、細胞−細胞−結合および細胞−細胞外マトリックス−結合プロセスにおいて重要な役割をはたす接着受容体の一グループである。これらのインテグリンは、α,β−ヘテロ二量体構造を有しそして広い細胞分布および高程度の進化維持を示す。例えば、インテグリンは、特にフィブリノーゲンのＲＧＤ配列を認識して相互作用する血小板上のフィブリノーゲン受容体または特にビトロネクチンのまたはオステオポンチンのＲＧＤ配列を認識して相互作用する破骨細胞上のビトロネクチン受容体を包含する。インテグリンは、３種の主なグループ、すなわち特に免疫系の細胞−細胞相互作用の原因になる典型的なＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５０／９５を包含するβ２サブファミリーおよび主として細胞外マトリックス成分に対する細胞接着を仲介するサブファミリーβ１およびβ３に分類される（Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375）。ＶＬＡ蛋白〔超後期（活性化）抗原（very late (activation) antigen)〕とも称されるβ１ファミリーのインテグリンは、特にリガンドとしてのフィブロネクチン、コラーゲンおよび（または）ラミニンと相互作用する少なくとも６種の受容体を包含する。ＶＬＡファミリーにおいて、インテグリンＶＬＡ−４（α４β１）は、それが主としてリンパ球様および骨髄様の細胞に限定されそして多数の他の細胞との細胞−細胞相互作用に対する原因になるものである限りにおいて、異型である。例えば、ＶＬＡ−４は、ヒト血漿フィブロネクチン（ＦＮ）のヘパリンII−結合フラグメントによって、ＴおよびＢリンパ球の相互作用を仲介する。血漿フィブロネクチンのヘパリンII−結合フラグメントによるＶＬＡ−４の結合は、特にＬＤＶＰ配列による相互作用に基づく。フィブリノーゲンまたはヒドロネクチン受容体とは著しく違って、ＶＬＡ−４は、典型的なＲＧＤ−結合インテグリンではない（KilgerおよびHolzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347）。
【０００３】
血液中を循環する白血球は、普通、血管の内側を覆う血管内皮細胞に対して低親和性を示すにすぎない。炎症した組織から放出するサイトカインは、内皮細胞の活性化を起こしそしてその結果多様の細胞表面抗原の発現を起こす。これらは、例えば、とりわけ好中球と結合する接着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞接着分子−１；Ｅ−セレクチンとも称される）、白血球上のＬＦＡ−１（白血球機能−関連抗原−１）と相互作用するＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子−１）および種々な白血球、とりわけリンパ球と結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）を包含する（Osborn等, Cell 1989, 59, 1203）。ＩＣＡＭ−１と同様にＶＣＡＭ−１は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＶＣＡＭ−１（はじめにＩＮＣＡＭ−１１０として知られていた）は、ＴＮＦおよびＩＬ−１およびリポ多糖類（ＬＰＳ）のような炎症性サイトカインによって内皮細胞上で誘発される接着分子として確認されている。Elices等（Cell 1990, 60, 577）は、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１は、活性化された内皮に対するリンパ球の接着を仲介する受容体−リガンド対を形成するということを証明した。ＶＬＡ−４に対するＶＣＡＭ−１の結合は、ＲＧＤ配列を認識したＶＬＡ−４の相互作用のために行われない。この配列は、ＶＣＡＭ−１に含有されていない（Bergelson等, Current Biology 1995, 5, 615）。しかしながら、ＶＬＡ−４は、また他の白血球上に存在しそしてリンパ球以外の白血球の接着も、また、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構によって仲介される。すなわち、ＶＬＡ−４は、リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを経て細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用において重要な役割をはたすβ１インテグリン受容体の個々の例を示す。
【０００４】
サイトカイン−誘発接着分子は、血管外組織領域内における白血球の漸増において重要な役割をはたす。白血球は、内皮細胞の表面において発現され、そして白血球細胞表面蛋白または蛋白複合体（受容体）に対するリガンドとして役立つ細胞接着分子（リガンドおよび受容体なる用語は、また逆に使用することができる）によって、炎症性組織領域内において漸増される。血液からの白血球は、これらが滑膜に遊走することができる前に、はじめに内皮細胞に接着しなければならない。ＶＣＡＭ−１は、好酸球、ＴおよびＢリンパ球、単球または好中球のようなインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）を有する細胞に結合するので、ＶＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機能は、血流から感染および炎症病巣の面積へこの型の細胞を漸増する機能を有している（Elices等, Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3；Issekutz等, J. Exp. Med. 1996, 183, 2175)。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は、多数の生理学的および病理学的プロセスと関連している。サイトカイン−誘発内皮とは別に、ＶＣＡＭ−１は、さらにとりわけ次の細胞によって発現される。筋原細胞、リンパ球様樹枝状細胞および組織マクロファージ、リウマチ様滑膜、サイトカイン−刺激神経細胞、Bowmanカプセルの壁上皮細胞、腎管状上皮、心臓および腎移植拒絶中の炎症組織および移植片対宿主疾患における腸組織。ＶＣＡＭ−１は、また、ウサギのモデルの初期の動脈硬化プラグに相当する動脈内皮の組織面積上で発現されることも見出されている。さらに、ＶＣＡＭ−１は、ヒトのリンパ節の濾胞樹枝状細胞上において発現されそして例えばマウスにおける骨髄の支質細胞上において見出される。後者の知見は、Ｂ−細胞発育におけるＶＣＡＭ−１の機能を示す。造血源の細胞とは別に、ＶＬＡ−４は、また、例えば黒色腫細胞系上において見出されそしてＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は、このような腫瘍の転移と関連している（Rice等, Science 1989, 246, 1303）。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１が生体内において内皮細胞上に存在しそして生体における主たる形態である主要な形態は、ＶＣＡＭ−７Ｄと称されそして７個の免疫グロブリンドメインを有している。ドメイン４、５および６は、アミノ酸配列において、ドメイン１、２および３に類似している。ＶＣＡＭ−６Ｄと称される６個のドメインからなる他の形態においては、第４のドメインは、スプライシングによって除去される。ＶＣＡＭ−６Ｄは、またはＶＬＡ−４−発現細胞と結合する。
さらに、ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグリンおよび接着蛋白に関する詳細な説明は、例えばKilgerおよびHoltzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p.79；Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379による文献において見出される。
【０００７】
例えば感染、炎症またはアテローム性動脈硬化症において重要である細胞接着プロセスにおけるＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構の役割のために、これらの接着プロセスに介入して疾患、特に例えば炎症を抑制することが試みられている（Osborn等, Cell 1989, 59, 1203）。これを行う方法は、ＶＬＡ−４に対して向けられたモノクローナル抗体の使用である。ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との間の相互反応をブロックするこの型のモノクローナル抗体（ｍＡＢｓ）は、既知である。すなわち、例えば抗−ＶＬＡ−４ ｍＡＢｓＨＰ２/１およびＨＰ１/３は、ヒトのへそ帯内皮細胞に対するおよびＶＣＡＭ−１−トランスフェクトしたＣＯＳ細胞に対するＶＬＡ−４発現したラモス細胞（Ｂ−細胞−様の細胞）の接着を阻害する。
【０００８】
同様に、抗−ＶＣＡＭ−１ ｍＡＢ ４Ｂ９は、ＶＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄを発現する遺伝子構成物でトランスフェクトしたＣＯＳ細胞に対するラモス細胞、Jurkat細胞（Ｔ−細胞−様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球−様細胞）の接着を阻害する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対して向けられた抗体を使用した生体内データは、リウマチ様関節炎において役割をはたす滑膜内皮細胞に対するリンパ球の接着がブロックされるということを証明する（Van Dinther-Janssen等, J. Immunol. 1991, 147, 4207）。
【０００９】
生体内実験は、実験的自己免疫脳脊髄炎が抗−α４ ｍＡＢによって阻害され得るということを証明している。炎症病巣への白血球の遊走も、同様に、ＶＬＡ−４のα４鎖に対するモノクローナル抗体によってブロックされる。また、炎症肺組織内における白血球の漸増におけるＶＬＡ−４の役割を調査するために、抗体によるＶＬＡ−４依存性接着機構の影響もまた喘息モデルにおいて調査されている（WO-A-93／13798）。抗−ＶＬＡ−４抗体の投与は、アレルギー羊における後期反応および気道過反応を阻害する。
【００１０】
ＶＬＡ−４−依存性細胞接着機構は、また炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長類モデルにおいても調査された。ヒトの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルにおいては、抗−ＶＬＡ−４抗体の投与は、急性炎症における有意な減少を生ずる。
さらに、ＶＬＡ−４−依存性細胞接着は、次の慢性炎症プロセスを包含する次の臨床状態において役割をはたすということを証明することができる：リウマチ様関節炎（CronsteinおよびWeismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices等, J. Clin. Invest. 1994, 93, 405）、 糖尿病（Yang等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494）、全身性紅斑性狼瘡（Takeuchi等, J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008）、遅延型のアレルギー（ＩＶ型アレルギー）(Elices等, Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77）、多発性硬化症（Yednock等, Nature 1992, 356, 63）、マラリア（Ockenhouse等, J. Exp. Med. 1992, 176, 1183）、動脈硬化症（O'Brien等, J. Clin. Invest. 1993, 92, 945）、移植（Isobe等, Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868）、 種々な悪性腫瘍、例えば黒色腫（Renkonen等, Am. J. Pathol. 1992, 140, 763）、リンパ腫（Freedman等, Blood 1992, 79, 206）その他（Albelda等, J. Cell Biol. 1991, 114, 1059）。
【００１１】
したがって、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４ブロッキングは、特に、例えば喘息およびＩＢＤを包含する種々な炎症状態を治療する有効な治療的可能性を提供する。この場合におけるリウマチ様関節炎の治療に対するＶＬＡ−４アンタゴニストの特別の適切さは、すでに述べたように、血液からの白血球は、これらが滑膜に移動する前に、はじめに内皮細胞に接着しなければならないという事実およびＶＬＡ−４受容体はこの接着において役割をはたすという事実から得られる。ＶＣＡＭ−１が内皮細胞上で炎症剤により誘発されるという事実（Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907）および感染および炎症病巣の面積における種々な白血球の漸増は、すでに上述した。同時に、Ｔ細胞は、主にＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を経て活性化内皮に接着する（Springer, Cell. 1994, 76, 301）。大部分の滑膜Ｔ細胞に対して、ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４の結合能は、リウマチ様関節炎において増加される（Postigo等, J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445）。さらに、フィブロネクチンに対する滑膜Ｔ細胞の増加された接着が観察されている（Laffon等, J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret等, J. Immunol. 1992, 149, 1424）。ＶＬＡ−４はその発現の過程においておよびリウマチ様滑膜のＴリンパ球上のその作用に関してアップレギュレートされる。ＶＬＡ−４の生理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンに対するＶＬＡ−４の結合のブロッキングは、関節の炎症プロセスの有効な予防または軽減を可能にする。
これは、また、アジュバンド関節炎のルイスラットに対する抗体ＨＰ２/１を使用した実験によって確認される。この実験において、疾患の有効な予防が観察された（Barbadillo等, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427）。すなわち、ＶＬＡ−４は、重要な治療標的分子である。
【００１２】
上述したＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗体の使用は、特許出願WO-A-93／13798、WO-A-93／15764、WO-A-94／16094、WO-A-94／17828およびWO-A-95／19790に記載されている。特許出願WO-A-94／15958、WO-A-95／15973、WO-A-96／00581、WO-A-96／06108およびWO-A-96／20216においては、ペプチド化合物がＶＬＡ−４アンタゴニストとして記載されている。しかしながら、医薬としての抗体およびペプチド化合物の使用は、若干の不利点、例えば経口的利用性の欠除、容易な分解性または長期間の使用における免疫原性作用を有しておりそしてその結果、治療および予防に使用するための有利な性質のプロフィルを有するＶＬＡ−４アンタゴニストが要求されている。
【００１３】
WO-A-95／14008、WO-A-94／21607（US-A-5 658 935）、WO-A-93／18057、EP-A-449 079（US-A-5 686 421）、EP-A-530 505（US-A-5 389 614）、EP-A-566 919（US-A-5 397 796）、EP-A-580 008（US-A-5 424 293）およびEP-A-584 694（US-A-5 554 594）は、分子のＮ−末端に、アミノ、アミジノまたはグアニジノを有しそして血小板凝集−阻害作用を有している置換された５−員環の複素環化合物を記載している。さらに、EP-A-796 855は、骨吸収の阻害剤である複素環化合物を記載している。EP-A-842 943、EP-A-842 945およびEP-A-842 944（ドイツ特許出願19647380.2、19647381.0および19647382.9）は、この系からの化合物は、また、驚くべきことには白血球接着を阻害しそしてＶＬＡ−４アンタゴニストであるということを記載している。さらにその上の調査は、本出願の化合物は、また、白血球接着の強力な阻害剤でありそして（または）ＶＬＡ−４アンタゴニストであるということを示す。
【００１４】
本発明は、式Ｉ
【化１１】
0004567821.tif 000003
の化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの立体異性形態の混合物およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【００１５】
上記式において、
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)＝Ｃ、
【化１２】
0004567821.tif 000004
〔式中、環系
【化１３】
0004567821.tif 000005
は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、飽和またはモノ−またはポリ不飽和であることができそして１、２または３個の同一または異なる置換分Ｒ13によっておよび（または）１個または２個の二重に結合した酸素原子および（または）硫黄原子によって置換されていてもよくそしてＬはＣ(Ｒ13)またはＮでありそしてm1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３、４、５および６の一つであるがm1＋m2の総計は、数１、２、３、４、５または６の一つである〕からなる群からの２価の基であり；
【００１６】
Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基またはメチレン基であり；
Ａは、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルの一つの２価の基または５−員または６−員の飽和または不飽和の複素環（該環は１個または２個の窒素原子を含有することができそして１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい）の２価の基であり、ここで基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて、Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂは、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレンフェニルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレンフェニル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルからなる群からの２価の基であり、ここで(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン基および(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されており；
Ｅは、テトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、Ｒ10ＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯ、Ｒ10ＣＯ、ＨＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8aＯ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2であり；
【００１７】
Ｒは、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル（すべての基Ｒは、相互に独立しておりそして基Ｒは同一であってもまたは異なっていてもよい）であり；
Ｒ1は、水素、場合によっては弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によってはアリール基において置換されていてもよいＲ21−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール)、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｒ21−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ21−Ｏ−Ｒ20−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｒ20−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21−Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝の一つであり；
Ｘは、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
Ｘ1は、Ｘの意義の一つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″）（式中、Ｒ′およびＲ″は、相互に独立して、Ｘの意義を有する）であり；
【００１８】
Ｒ2は、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素、場合によっては弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ21、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は、水素または(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルでありそして該アルキルは、置換されていないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる基によってモノ−またはポリ−置換されており；
Ｒ5は、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは芳香族性、部分的に飽和または完全に飽和であることができそして窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換されていてもよい一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環の基であり；
【００１９】
Ｒ6は、天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、場合によってはＮ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化またはＮ−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化）されていてもよいアザアミノ酸（該アミノ酸は、またアリール基において置換されていてもよい）の基またはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの基およびこれらのエステルおよびアミド（遊離官能基は、ペプチド化学において慣用の保護基によって保護されることができそして基Ｒ6−ＣＯ中のアミド結合における窒素原子は置換分として基Ｒを有することができる）であり；
Ｒ7は、窒素原子を介して結合した５〜１０−員の飽和の一環式または多環式の複素環（該環は、酸素、窒素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なる追加的な環ヘテロ原子を含有することができそして該環は、場合によっては炭素原子および追加的な環窒素原子上において置換されていてもよくそして追加的な環窒素原子は、置換分として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルからなる群からの同一または異なる基を有することができそしてＲhは、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである）の基であり；
Ｒ8は、水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそして基Ｒ8は、相互に独立しそして同一または異なるものであることができ；
Ｒ8aはＲ8とは独立して、水素を除いたＲ8の意義の一つを有し；
Ｒ9は、水素、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり；
【００２０】
Ｒ10は、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノまたはＲ8Ｒ9Ｎ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ（基Ｒ8は、相互に独立しておりそして同一または異なるものであることができる）であり；
Ｒ11は、水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2またはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
【００２１】
Ｒ12bは、アミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は、水素、場合によっては弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15は、Ｒ16−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は、６〜２４−員の二環式または三環式基でありそして該基は、飽和または部分的に不飽和でありそして該基は、窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができそして該基は、また、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよく；
Ｒ20は、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ21は、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそしてアルキル基は弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよくそして基Ｒ21は、１個より多く存在する場合は、相互に独立しそして同一または異なっていてもよく；
Ｒ22は、Ｒ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−であり；
Ｒ30は、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ31またはＲ12a−Ｏ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31の一つでありそして同時にＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、Ａが単一の直接的結合でありそしてＲ1およびＲ13が水素である場合は、Ｒ30はＲ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31であることができず；
【００２２】
Ｒ31は、２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−（式中、Ｒ36は、式Ｉのイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）であり；
Ｒ32は、水素、場合によっては１〜８個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ33は、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ34は、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキレン、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリーレンおよび場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群からの２価の基であり；
Ｒ35は、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン基であり；
Ｒ36は、単一の直接的結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ(Ｏ)n−であり；
Ｈｅｔは、環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群からの１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有しそして場合によっては１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい一環式または多環式の４〜１４−員の芳香族性または非芳香族性の環の基であり；
ｅおよびｈは、相互に独立して、０または１であり；
ｎは、１または２でありそして数ｎは、これらが１回より多く存在する場合は、相互に独立しそして同一または異なるものであることができる。
【００２３】
基または置換分が式Ｉの化合物中において１個より多く存在することができる場合は、これらは相互に独立して上述した意義を有しそしてすべての場合において同一または異なるものであることができる。組合わされた基、例えばアリールアルキルの場合においては、基が結合されている遊離結合は、名称の右末端において示された成分から出発する、すなわちアリールアルキル基の場合においては置換分としてアリール基を有するアルキル基から出発する。
【００２４】
アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。これは、また、アルキル基が置換分を有するかまたは他の基の置換分として存在する場合、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基においても適用される。適当なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２,３,５−トリメチルヘキシル、第２ブチル、第３ブチル、第３ペンチルてある。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルである。アルキル基が弗素原子によって置換されている場合は、特にことわらない限り、これらは１、２、３、４、５、６または７個の弗素原子を含有する。例えば、弗素−置換されたアルキル基においては、メチル基はトリフルオロメチル基として存在することができる。
【００２５】
アルキレン基（＝アルカンジイル基）、すなわちアルカンから誘導された２価の基は、同様に直鎖状または分枝鎖状であることができる。これらは、何れかの望ましい位置を経て結合することができる。アルキレン基の例は、上述した１価の基に相当する２価の基、例えばメチレン、エチレン（＝１,２−エチレンまたは１,１−エチレン）、トリメチレン（＝１,３−プロピレン）、テトラメチレン（＝１,４−ブチレン）、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたはアルキル基によって置換されたメチレンまたはエチレンである。置換されたメチレンの例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基またはｎ−ヘキシル基によって置換されているメチレン基である。置換されたエチレンは、１個の炭素上または他の炭素原子上そしてまた両方の炭素原子上で置換することができる。
【００２６】
アルケニル基およびアルケニレン基（＝アルケンジイル基）ならびにアルキニル基も、また、直鎖状または分枝鎖状であることができる。アルケニル基の例は、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、２−メチル−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニルであり、アルケニレン基の例は、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンでありそしてアルキニル基の例はエチニル、１−プロピニルまたはプロパルギルである。
シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。しかしながら、これらは、また、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルである。１価のシクロアルキル基に対するこれらの説明は、同様に、シクロアルキレン基（＝シクロアルカンジイル基）、すなわちシクロアルカンから誘導された２価の基に適用される。シクロアルキレン基は、何れかの望ましい位置を経て結合することができる。
【００２７】
ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基およびＲ16を示す６〜２４−員の二環式および三環式基は、形式的に二環または三環から１個の水素原子を取り出すことによって得られる。もとの二環および三環は、環員として炭素原子のみを含有することができる。すなわち、これらの環は、ビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであることができる。しかしながら、Ｒ16を示す基の場合においては、これらは、また、窒素、酸素および硫黄からなる群からの１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる。すなわち、これらは、アザ−、オキサ−およびチア−ビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであることができる。ヘテロ原子が含有される場合は、好ましくは、１個または２個のヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子が含有される。ヘテロ原子は、二環式または三環式構造中の何れかの望ましい位置を占有することができる。ヘテロ原子は、ブリッジ中にまたは窒素原子の場合においては、また、橋頭上に位置することができる。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンおよびこれらのヘテロ同族体ｆ、完全に飽和であるかまたは１個または２個以上の二重結合を含有することができる。好ましくは、これらの環は、１個または２個の二重結合を含有するかまたは、特に完全に飽和である。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンならびにこれらのヘテロ同族体および飽和および不飽和の代表的な環は、置換されていないかまたは何れかの望ましい適当な位置において、１個または２個以上のオキソ基および（または）１個または２個以上の同一または異なる(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよい。二環式または三環式基の遊離結合は、分子の何れかの望ましい位置に位置することができる。すなわち、基は、橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合することができる。遊離結合は、また、何れかの望ましい立体化学位置、例えば、エキソ位置またはエンド位置に位置することもできる。
【００２８】
二環式基を誘導することのできる二環式環系のもとの構造の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ〔３.２.１〕オクタンであり、ヘテロ原子−含有の、不飽和のまたは置換された系の例は、７−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン、ビシクロ〔２.２.２〕オクト−５−エンおよび樟脳（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。
三環式基を誘導することのできる系の例は、トゥイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン）、トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
【００２９】
好ましくは、二環式または三環式基は、橋かけ二環または三環から、すなわち、環が共通して２個または２個より多い原子を有する系から誘導される。さらに、特にことわらない限り、６〜１８個の環員、特に好ましくは６〜１４個の環員、非常に特に好ましくは７〜１２個の環員を有する二環式または三環式基が好ましい。
示すことのできる特に好ましい二環式または三環式基、例えばビシクロアルキル基またはトリシクロアルキル基は、オキソ位置に遊離結合を有するおよびエンド位置に遊離結合を有する２−ノルボルニル基、２−ビシクロ〔３.２.１〕オクチル基、アダマンチル基（１−アダマンチル基および２−アダマンチル基）、ホモアダマンチル基およびノルアダマンチル基、例えば３−ノルアダマンチル基である。１−アダマンチル基および２−アダマンチル基が好ましい。
１価のビシクロアルキル基およびトリシクロアルキル基に対する上記説明は、同様に、２価のビシクロアルキレン基およびトリシクロアルキレン基（＝ビシクロアルカンジイル基およびトリシクロアルカンジイル基）に適用される。
【００３０】
(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基は、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルであり、(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール基は、例えば１−ナフチル、２−ナフチルおよびフェニルである。ビフェニリル基、ナフチル基および特にフェニル基は、好ましいアリール基である。アリール基、特にフェニル基は、置換されていないかまたは１個または多数個、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる基によって置換されていてもよい。置換されたアリール基、特にフェニル基は、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばメチル；(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、例えばメトキシ；１個または２個以上の弗素原子、例えば１、２、３、４または５個の弗素原子によって置換されている(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；トリフルオロメチル；ヒドロキシル；ヒドロキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ホルミル；アセチル；シアノ；ヒドロキシカルボニル；アミノカルボニル；(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル；フェニル；フェノキシ；ベンジル；ベンジルオキシ；テトラゾリルからなる群からの基によって置換されている。同じことは、例えば置換されているアリール基、例えばアリールアルキル、アリールカルボニルなどに適用される。アリールアルキル基は、例えば１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよび９−フルオレニルメチルおよび特にベンジルである。これらは、すべて、また置換されていてもよい。置換されたアリールアルキル基は、例えばアリール部分において１個または２個以上の(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基によって置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−第３ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル；アリール部分において１個または２個以上の(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ基によって置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジル；３,４−メチレンジオキシベンジル；トリフルオロメトキシベンジル基；ニトロベンジル基、例えば２−、３−および４−ニトロベンジル；ハロベンジル、例えば２−、３−および４−クロロベンジルおよび２−、３−および４−フルオロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル；トリフルオロメチルベンジル基、例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジルまたは３,５−ビストリフルオロメチルベンジルである。しかしながら、置換されたアリー���アルキル基は、また、相互に異なっている置換分を含有することもできる。しかしながら、式Ｉの化合物においては、一般に、２個より多いニトロ基を、分子中に存在させることはできない。
【００３１】
１個の基によって置換されたフェニル基においては、置換分は、２−位、３−位または４−位に位置することができる。２個の基によって置換されたフェニルは、２、３−位、２、４−位、２、５−位、２、６−位、３、４−位または３、５−位において置換されることができる。３個の基によって置換されたフェニル基の場合においては、置換分は、例えば２、３、４−位、２、３、５−位、２、４、５−位、２、４、６−位、２、３、６−位または３、４、５−位に位置することができる。
【００３２】
１価のアリール基に対する上記説明は、同様に、２価のアリーレン基、すなわち、芳香環から誘導された２価の基に適用される。アリーレン基は、何れかの望ましい位置を経て結合することができる。アリーレン基の例は、例えば１,４−フェニレンとしてまたは１,３−フェニレンとして存在することができるフェニレン基である。
フェニレン−アルキルは、特にフェニレンメチル（−Ｃ3Ｈ4−ＣＨ2−）またはフェニレンエチル（例えば−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−ＣＨ2）であり、アルキレン−フェニルは、特にメチレンフェニル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−）である。フェニレン−アルケニルは、特にフェニレンエテニルまたはフェニレンプロペニルである。
【００３３】
ヘテロアリールは、環員として１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５〜１４個の環員を有する一環式または多環式の芳香性の基である。ヘテロ原子の例は、Ｎ、ＯおよびＳである。もしも数個のヘテロ原子が含有されている場合は、これらは同一または異なるものであることができる。ヘテロアリール基は、また、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、１個または２個以上の例えば１、２、３、４または５個の弗素原子によって置換されている(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルからなる群からの１個または多数個、例えば１個、２個または３個の同一または異なる基によって置換されている。好ましくは、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１、２、３または４個、特に１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有しそして(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、弗素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群からの１、２、３または４個、特に１〜３個の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい一環式または二環式の芳香性の基である。特に好ましくは、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１、２または３個、特に１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有しそして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群からの１または２個の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい５〜１０個の環員を有する一環式または二環式の芳香族性の基、特に５〜６−員の一環式芳香族性の基である。
【００３４】
一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環を示す複素環は、芳香族性、または部分的または完全に飽和されていることができる。これらは、置換されていないかまたは１個または２個以上の炭素原子上においてまたは１個または２個以上の窒素原子上において、基ヘテロアリールに対して記載したような同一または異なる置換分によって置換されていてもよい。特に、複素環式環は、炭素原子上において、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群からの１個または多数個、例えば１、２、３または５個の同一または異なる基によって置換されていてもよいそして（または）複素環式環およびヘテロアリール基中の環窒素原子は、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばメチルまたはエチルによって、場合によっては置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばベンジルによって置換されていてもよい。
【００３５】
基Ｈｅｔは、芳香族性の複素環を包含しそしてその結果、環員およびヘテロ原子の数に関してＨｅｔの定義に含まれる限り、ヘテロアリールを示す基を包含する。しかしながら、Ｈｅｔは、また、追加的に、完全に飽和されているかまたは環系中に１個または２個以上の二重結合を含有する非芳香性の複素環を包含する。Ｈｅｔは、窒素原子上においておよび（または）炭素原子上において、１個または２個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換分によって、例えば(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルによっておよび一般にエステル基、アシル基、オキソ、チオキソによって（アルキル基は、１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい）置換されていてもよい。
【００３６】
ヘテロアリール基、基Ｈｅｔ、一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環の基、５−員または６−員の複素環の２価の基、Ｒ7を示す複素環式基またはＲ16を示す複素環式基を誘導することができる複素環のもとの構造の例は、個々の場合においてこれらがそれぞれの定義に包含される限り、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、β−カルボリンおよびこれらの複素環のベンゾ−縮合した、シクロペンタ−縮合した、シクロヘキサ−縮合したまたはシクロヘプタ−縮合した誘導体である。
窒素複素環は、また、Ｎ−オキシドとしてまたは第４級塩として存在することもできる。
【００３７】
ヘテロアリールまたは一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環の基であることのできる基は、例えば２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−インドリル、置換された２−インドリル、例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリル、または２−ベンゾチアゾリル、または部分的に飽和または完全に飽和の複素環式環の基としての、例えばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、例えば２−または３−（Ｎ−メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ヘテロアリール基に対する説明は、同様に、２価のヘテロアリーレン基、すなわちヘテロ芳香族環から誘導した２価の基に適用される。
【００３８】
基Ｒ7を示す複素環式基は、置換されていないかまたは炭素原子上および（または）追加的な環窒素原子上において、１個または多数個、例えば２、３、４または５個の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい。炭素原子は、例えば(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルによって、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばメチル、エチルまたは第３ブチル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、オキソ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシによって置換されることができる。硫黄原子は、スルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。基Ｈｅｔの例は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−置換された１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−オキソ−４−チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル、パーヒドロアゼピン−１−イル、２,６−ジメチル−１−ピペリジニル、３,３−ジメチル−４−モルホリニル、４−イソプロピル−２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルである。
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素、特に弗素または塩素である。
【００３９】
Ｂを示す置換されたアルキレン基またはアルケニレン基上の置換分は、一方においては、それが(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの置換分である場合は、環状である。他方において、Ｂを示す置換されたアルキレン基またはアルケニレン基上の置換分は、それが(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニルおよび(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニルからなる群からの置換分である場合は、非環状である。非環状の置換分は、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有することができそして飽和アルキル基の場合においては、また、１個の炭素原子を含有することができる。アルケニル基およびアルキニル基の場合においては、二重結合または三重結合が何れかの望ましい位置に存在することができそして二重結合の場合においては、シス配置またはトランス配置を有することができる。
上述したように、これらのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
【００４０】
特にＢを示す(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン基または(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニレン基が有することができる置換分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、第２ブチル、第３ブチル、第３ペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘキシニル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ビフェニリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロオクチルプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチルまたは２−（３−インドリル）エチルである。
【００４１】
Ｒ6を示すアミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸の基またはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの基は、Ｎ−末端アミノ基またはイミノ基から水素を形式的に除去することによってペプチド化学において慣用の相当するアミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸またはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドから得られる。それから、この基は、この方法で得られたアミノ基またはイミノ基上の遊離結合を経て、アミド結合によるペプチド様式で、Ｒ6−ＣＯ中のＣＯ基に結合する。
【００４２】
天然のおよび非天然のアミノ酸は、すべての立体化学形態で、例えばＤ形態、Ｌ形態または立体異性体の混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在することができる。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸である。α−アミノ酸が、特に好ましい。適当なアミノ酸は、例えばAad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、第３ブチルグリシン（Tbg）、ネオペンチルグリシン（Npg）、シクロヘキシルグリシン（Chg）、シクロヘキシルアラニン（Cha）、２−チエニルアラニン（Thia）、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume 15/1および15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）である。
【００４３】
Ｒ6が天然または非天然のα−アミノ酸の基である場合は、この基は、例えば式−Ｎ(Ｒ)−ＣＨ(ＳＣ)−ＣＯ−ＡＧ（式中、ＣＯ−ＡＧは、アミノ酸の酸基またはその誘導体、例えばエステル基、アミド基またはペプチド基を含有する基でありそしてＳＣは、α−アミノ酸の側鎖、すなわち、例えば上述したα−アミノ酸のα−位に含有されている置換分の一つである）に相当することができる。側鎖の例は、アルキル基、例えばアラニンにおけるメチル基またはバリンにおけるイソプロピル基、フェニルアラニンにおけるベンジル基、フェニルグリシンにおけるフェニル基、リジンにおけるアミノブチル基またはアスパラギン酸におけるヒドロキシカルボニルメチル基である。化学的構造によることとは別に、このような側鎖そしてその結果アミノ酸は、また、物理学的性質に基づいて、基に配列することができる。例えば親油性側鎖は、極性基を含有する親水性側鎖と区別することができる。Ｒ6を示すアミノ酸に含有されることができる親油性側鎖の例は、アルキル基、アリールアルキル基またはアリール基である。同じことは、Ｒ6を示すジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの基の一部であるアミノ酸に適用される。
【００４４】
アザアミノ酸は、ＣＨ単位が窒素原子によって置換されている天然および非天然のアミノ酸である。例えば、α−アミノ酸においては、中心構造単位
【化１４】
0004567821.tif 000006
によって置換される。
【００４５】
イミノ酸の適当な基は、特に次の群からの複素環の基である：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸。これらの酸は、すべて置換されていてもよい（以下の式参照）。
【００４６】
【化１５】
0004567821.tif 000007
【００４７】
【化１６】
0004567821.tif 000008
上記に基づく複素環は、例えばUS-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865およびEP-A 344,682に記載されている。
【００４８】
ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドは、構造単位として天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸およびアザアミノ酸を含有することができる。さらに、天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドは、カルボン酸基の誘導体の形態において、例えばエステルまたはアミド、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステル、未置換のアミド、メチルアミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキルアミドとして存在させることもできる。
【００４９】
アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドの基におけるならびに式Ｉの化合物の他の部分における官能基は、保護された形態で存在させることができる。適当な保護基、例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基は、Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁およびBullesback, Kontakte (Merck) 1980, No.1, 23-25頁に記載されている。特に、次の保護基をあげることができる：Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、Z、 Boc、 Ddz、 Bpoc、 Adoc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、 Mboc、 Acm、 第３ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 Mob、 Pic、 Trc。
【００５０】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に医薬的に利用し得るまたは非毒性の塩である。酸性基、例えばカルボン酸基を含有する式Ｉの化合物のこのような塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、またはアンモニウム塩、例えば生理学的に許容し得る第４級アンモニウムイオンとの塩およびアンモニアおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとの酸付加塩またはアミノ酸性、特に塩基性アミン酸との塩である。
【００５１】
塩基性塩、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸および有機酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成する。酸性基および塩基性基の両方を含有する化合物は、内部塩またはベタインの形態で存在することもできる。これらの塩もまた、本発明に包含される。
塩は、当該技術に精通せし者に知られている慣用の操作によって、例えば溶剤または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と合することによって、または陰イオン交換または陽イオン交換によって他の塩から得ることができる。
【００５２】
式Ｉの化合物は、立体異性形態で存在することができる。もしも式Ｉの化合物が１個または２個以上の不斉を含有する場合は、これらは、相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての可能な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびすべての比の２種または３種以上の立体異性形態の混合物、例えばエナンチオマーおよび（または）ジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち、本発明は、エナンチオマー的に純粋な形態（左旋性および右旋性の対掌体）、ラセミ体の形態およびすべての比の２種のエナンチオマーの混合物の形態におけるエナンチオマーに関するものである。同様に、本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態およびすべての比の混合物の形態におけるジアステレオマーに関するものである。
シス／トランス異性の存在下においては、本発明は、シス形態およびトランス形態およびすべての比のこれらの形態の混合物に関するものである。個々の立体異性体は、必要に応じて、立体化学的に均質な出発物質を合成に使用することによって、立体選択的合成によって、または慣用の方法による混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、エナンチオマーの場合においてはキラル相上のクロマトグラフィーによって、製造することができる。適当である場合は、立体異性体の分離前に、誘導化を実施することができる。立体異性体混合物は、式Ｉの化合物の段階においてまたは出発物質の段階においてまたは合成の過程における中間体の段階において分離することができる。
【００５３】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに移動性の水素原子を含有することができる、すなわち、種々な互変異性形態で存在することができる。本発明は、また、式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関するものである。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の誘導体、例えば、溶媒和物、例えば水和物およびアルコールとの付加物、エステル、プロドラッグおよび式Ｉの化合物の他の生理学的に許容し得る誘導体ならびに式Ｉの化合物の活性な代謝産物を包含する。特に、本発明は、生理学的条件下で式Ｉの化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関するものである。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグ、すなわち望ましい改善された性質を有する式Ｉの化合物の化学的に変性された誘導体は、当該技術に精通せし者に知られている。プロドラッグに対するより詳細な情報は、例えば、Fleisher等, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi等, Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350に記載されている。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグは、特に、カルボン酸基のエステルプロドラッグ、カルボン酸基のアミドプロドラッグおよびカルボン酸基のアルコールプロドラッグならびにアシル化できる窒素−含有基、例えばアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいては、窒素原子上に位置する水素原子は、アシル基またはカルバメート基によって置換されている。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに対する適当なアシル基およびカルバメート基は、例えば基Ｒp−ＣＯおよびＲpa−Ｏ−ＣＯ（式中、Ｒpは、水素、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそしてＲpaは、水素を除いたＲpに対して示した意義を有する）である。
式Ｉにおける個々の構造的要素は、好ましくは、例えば、相互に独立して有することのできる以下の意義を有する。１個より多く存在する基は、相互に独立した意義を有しそしてすべての場合において同一または異なるものであることができる。
【００５４】
Ｗは、好ましくはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)および
【化１７】
0004567821.tif 000009
〔式中、環系
【化１８】
0004567821.tif 000010
は、ＮおよびＯからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、飽和またはモノ不飽和であることができそして１個または２個の同一または異なる置換分Ｒ13によっておよび（または）１個または２個の二重に結合した酸素原子によって置換されていてもよくそしてＬはＣ(Ｒ13)またはＮでありそしてm1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３および４の一つでありそしてしかしながらm1＋m2の総計は、数１、２、３または４の一つ、特に数１、３または４の一つである〕からなる群からの２価の基である。Ｗは、特に好ましくは２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（式中Ｒ13は、上述した意義を有す）である。Ｗは、非常に特に好ましくは、２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（式中、Ｒ13は水素以外である上述した意義を有す）である。この型の特定の基は、例えば２価の基ジ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)メチレン((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2Ｃ＜、ジメチルメチレン(ＣＨ3)2Ｃ＜および(メチル)(フェニル)メチレン(ＣＨ3)(Ｃ6Ｈ5)Ｃ＜である。Ｗが基
【００５５】
【化１９】
0004567821.tif 000011
である場合は、この型の多数の基が場合によっては上述したように置換されていてもよい式(ＣＨ2)m3Ｃ＜の炭素環式基（末端基を経てスピロ炭素原子Ｃ＜に結合しているポリメチレン鎖の数m3は、２、３、４、５または６である）によって形成される。この型の特定の基Ｗは、例えば２価の基１,１−シクロプロピリデン（＝ジメチレンメチレン）、１,１−シクロペンチリデン（＝テトラメチレンメチレン）および１,１−シクロヘキシリデン（＝ペンタメチレンメチレン）、すなわち、基
【化２０】
0004567821.tif 000012
（式中、遊離結合は、末端において点を有する線によって表される）である。５−員環および６−員環から誘導された基は、それぞれの場合において、置換分として二重に結合した酸素原子を有することができる。全体として、ＷがＣＨ2以外の意義を有する式Ｉの化合物が、好ましい化合物の群を形成する。
Ｙは、好ましくは、カルボニル基またはチオカルボニル基、特に好ましくはカルボニル基である。
Ａは、好ましくは、単一の直接的結合、２価の基(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にフェニレン(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルの一つまたは５−員または６−員の飽和または不飽和の複素環（該環は、１個または２個の窒素原子を含有することができそして１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい）の２価の基である。特に好ましくは、Ａは、単一の直接的結合または２価の基(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン、フェニレンおよびフェニレン−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルの一つである。Ｗが基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)である場合は、多数の好ましい基Ｒ1−Ａ−は、基(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルおよび場合によってはアリール基において置換されていてもよいフェニル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、特に基(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよび場合によっては置換されていてもよいフェニルから形成される。
【００５６】
Ｂは、好ましくは２価のメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）でありそしてこのメチレン基およびエチレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、特に(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、特に(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、特に場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、特にアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されている。特に好ましくは、Ｂは、この型の置換されたメチレン基またはエチレン基、特にこの型の置換されたメチレン基である。Ｂを示すアルキレン基またはアルケニレンが１個または多数個の基によって置換されている場合は、それは好ましくは１個、２個または３個の基、特に好ましくは１個または２個、特に１個の基によって置換されている。Ｂを示すメチレン基またはエチレン基が置換されている場合は、それは、好ましくは、１個または２個の同一または異なる基によって、特に(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、すなわち、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルからなる群からの１個の基によって置換されている。
【００５７】
Ｅは、好ましくは、テトラゾリル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯ、Ｒ10ＣＯ、ＨＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−ＣＨ2、特に好ましくはテトラゾリル、Ｒ10ＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2、非常に特に好ましくはＲ10ＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2である。基Ｅを示す基Ｒ8Ｏ−ＣＨ2は、好ましくはヒドロキシメチル基ＨＯ−ＣＨ2である。特に好ましくは、Ｅは、Ｒ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＲ8−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２。
基Ｒは、好ましくは、相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルである。これらは、同一または異なるものであることができる。
Ｒ2は、好ましくは、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、特に好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
【００５８】
Ｒ3は、好ましくは、水素、場合によっては１〜８個の弗素によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である。特に好ましくは、Ｒ3は、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ4〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である。非常に特に好ましくは、Ｒ3は、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である。特に好ましくは、Ｒ3は、例えば、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばメチル、置換されていないかまたは置換されている(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、特にフェニルまたはＣＯＮＨＲ4である。
【００５９】
Ｒ4は、好ましくは置換されていないかまたはＲ4の定義において上述したように置換されている(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである。特に好ましくは、Ｒ4は、置換されていないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリル、トリフルオロメチルからなる群からの１個または２個の同一または異なる置換分によって置換されている(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルである。Ｒ4を示すアルキル基中の置換分の一つがアルキル基の１−位において、すなわち基ＣＯＮＨＲ4または基ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4における窒素原子がまた結合しているアルキル基の炭素原子に結合している場合そして１−位におけるこの置換分が基ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル（該基は、またアリール基において置換されていてもよい）、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルの一つである場合に、非常に特に好ましい。この非常に特に好ましい場合においては、基−ＮＨＲ4または基−Ｎ(ＣＨ3)Ｒ4は、α−アミノ酸またはＮ−メチル−α−アミノ酸またはその誘導体の基である。アミノ酸の基は、形式的にアミノ酸のアミノ基から水素原子を取り出すことによって得られる（１−位における置換分が基Ｒ6ＣＯである場合は、基−ＮＨＲ4または基−Ｎ(ＣＨ3)Ｒ4は、同様にジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドの基である）。特に好ましいα−アミノ酸は、親油性側鎖を有する場合においては、フェニルグリシン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびその同族体ならびにこれらのアミノ酸の誘導体、例えばエステル、アミドまたはカルボン酸基をＲ6−ＣＯまたはＲ7−ＣＯに変換する誘導体である。
【００６０】
Ｒ5は、好ましくは、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、特に場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、特に場合によっては置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ8は、好ましくは、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に好ましくは、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、非常に特に好ましくは水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは場合においてはフェニル基において置換されていてもよいフェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルである。Ｒ8aは、好ましくは、水素を除いたＲ8の好ましい意義の一つを有す。
【００６１】
Ｒ10は、好ましくはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−アミノ、アミノカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、（モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい（モノ−またはジ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル))−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシである。特に好ましくは、Ｒ10は、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）−アミノ、アミノカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは（モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）−アミノ）−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシである。
【００６２】
Ｒ11は、好ましくは、水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、特に好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、非常に特に好ましくは、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2である。Ｒ12aは、好ましくは、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15である。
Ｒ13は、好ましくは水素、または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルである。Ｒ13によって示される好ましいアルキル基はメチル基である。特に好ましくは、Ｒ13は、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、非常に特に好ましくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチルである。
Ｒ15は、好ましくはＲ16−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＲ16、特にＲ16−Ｃ1−アルキルまたはＲ16である。
【００６３】
Ｒ20は、好ましくは単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン基、特に好ましくは単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレン基、特に単一の直接的結合またはメチレン基またはエチレン基（１,２−エチレン）、非常に特に好ましくは単一の直接的結合またはメチレン基である。
Ｒ21は、好適には、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルでありそしてアルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよくそして基Ｒ21は、１個より多く存在する場合は、相互に独立しそして同一または異なるものであることができる。Ｒ21は、特に好ましくは、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルでありそしてアルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい。Ｒ21は、非常に特に好ましくは、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、または場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルでありそしてアルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよくそしてＲ21は、１個より多く存在する場合は、相互に独立しておりそして同一または異なるものである。
【００６４】
Ｒ30は、好ましくは、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ31またはＲ12a−Ｏ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31（式中、ｎは１または２である）の一つである。特に好ましくは、Ｒ30は、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31またはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｒ31の一つである。
非常に特に好ましくは、Ｒ30は、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31またはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、特に好ましくはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、特にＲ32ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ31である。
【００６５】
Ｒ32は、好ましくは、水素、場合によっては１〜８個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである。特に好ましくは、Ｒ32は、水素、場合によっては１〜６個の弗素によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルである。非常に特に好ましくは、Ｒ32は、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルである。Ｒ32を示す特に好ましい基は、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、特に置換されていないフェニルまたは上述した芳香族環上の置換分の１個または２個以上の同一または異なる置換分により置換されているフェニルである。基Ｒ32が硫黄原子に結合している場合は、それは好ましくは水素以外の意義を有している。
【００６６】
Ｒ33は、好ましくは、単一の直接的結合または２価の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレン基、特に好ましくは、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレン基、非常に特に好ましくは、単一の直接的結合である。
Ｒ34は、好ましくは、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキレン、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリーレンおよび場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群からの２価の基、特に好ましくは、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレンおよび場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群からの２価の基、非常に特に好ましくは、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレンおよび場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群からの２価の基、さらに好ましくは、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレンおよび場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレンからなる群からの２価の基である。
Ｒ35は、好ましくは、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン基、特に好ましくは、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレン基、特に単一の直接的結合またはメチレンまたはエチレン（１,２−エチレン）、非常に特に好ましくは、(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレン（メチレンまたはエチレン）である。
Ｒ36は、好ましくは、単一の直接的結合である。
【００６７】
Ｒ31は、好ましくは、２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−（基Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35およびＲ36の１個または２個以上は、好ましい意義を有す）である。特に好ましくは、Ｒ31は、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン、場合によってはアリーレン基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレン、場合によってはヘテロアリーレン基において置換されていてもよいヘテロアリーレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン−ＣＯ、場合においては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−ＣＯ、場合によってはアリーレン基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレン−ＣＯ、場合においてはヘテロアリーレン基において置換されていてもよいヘテロアリーレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n、場合によってはアリーレン基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレン−Ｓ(Ｏ)nおよび場合によってはヘテロアリーレン基において置換されていてもよいヘテロアリーレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nからなる群からの２価の基である。これらの基において、ｎは１または２でありそしてＣＯ基およびＳ(Ｏ)n基は、式Ｉにおけるイミダゾリジン環中の窒素原子に結合しておりそしてシクロアルキレンアルキル、アリーレンアルキルおよびヘテロアリーレンアルキルの場合においては、アルキル基が式Ｉにおけるイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している。非常に特に好ましくは、Ｒ31は、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレンおよび場合によってはアリーレン基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルからなる群からの２価の基である。上述したアリーレンアルキル基の場合においては、アルキル基が式におけるイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している。さらに、Ｒ31は、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレンおよび場合によってはアリーレン基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特に(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル（アリーレンアルキル基の場合においては、アルキル基が式Ｉにおけるイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）からなる群からの２価の基である。特に、好ましくは、Ｒ31は、２価の基フェニレンメチル−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−、特に基−(１,４−フェニレン)メチル−(メチル基は、式Ｉにおけるイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）である。
【００６８】
Ｒ3が水素または基(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である場合は、ｅは好ましくは０でありそしてｈは好ましくは１である。Ｒ3がＲ11ＮＨである場合は、ｅは好ましくは１でありそしてｈは好ましくは０である。ｅが０でありそしてｈが１である式Ｉの化合物が、好ましい化合物の群を形成する。これらの好ましい場合において、式Ｉにおける基−ＮＲ−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅは、特に好ましくは基−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ3)−ＣＨ2−Ｅである。
【００６９】
式Ｉの好ましい化合物は、１個または２個以上の基が上述した好ましい意義または１個の特定の好ましい意義を有する化合物である。基の好ましい意義のすべての組み合わせが、本発明の要旨である。
特に好ましい化合物の群は、
Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)＝Ｃ、
【化２１】
0004567821.tif 000013
〔式中、環系
【化２２】
0004567821.tif 000014
は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、飽和またはモノ−不飽和またはポリ不飽和であることができそして１、２または３個の同一または異なる置換分Ｒ13によっておよび（または）１個または２個の二重に結合した酸素原子および（または）硫黄原子によって置換されていてもよくそしてＬはＣ(Ｒ13)またはＮでありそしてm1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３、４、５および６の一つであるがm1＋m2の総計は、数１、２、３、４、５または６の一つである〕からなる群からの２価の基であり；
【００７０】
Ｙが、カルボニル基、チオカルボニル基またはメチレン基であり；
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルの一つの２価の基または５−員または６−員の飽和または不飽和の複素環（該環は１個または２個の窒素原子を含有することができそして１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい）の２価の基であり、ここで基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて、Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂが、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレンフェニルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレンフェニル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルからなる群からの２価の基であり、ここで(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン基および(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されており；
Ｅが、テトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、Ｒ10ＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯまたはＲ10ＣＯであり；
Ｒが、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル（すべての基Ｒは、相互に独立しておりそして基Ｒは同一であってもまたは異なっていてもよい）であり；
【００７１】
Ｒ1が、水素、場合によっては弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によってはアリール基において置換されていてもよいＲ21−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール)、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｒ21−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ21−Ｏ−Ｒ20−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｒ20−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21−Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝の一つであり；
Ｘが、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
Ｘ1が、Ｘの意義の一つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)（式中、Ｒ′およびＲ″は、相互に独立して、Ｘの意義を有する）であり；
Ｒ2が、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり；
【００７２】
Ｒ3が、水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ21、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4が、水素または(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルでありそして該アルキルは、置換されていないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる基によってモノ−またはポリ−置換されており；
Ｒ5が、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは芳香族性、部分的に飽和または完全に飽和であることができそして窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換されていてもよい一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環の基であり；
【００７３】
Ｒ6が、天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、場合によってはＮ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化またはＮ−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化)されていてもよいアザアミノ酸（該アミノ酸は、またアリール基において置換されていてもよい)の基またはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの基およびこれらのエステルおよびアミド（遊離官能基は、ペプチド化学において慣用の保護基によって保護されることができそして基Ｒ6−ＣＯ中のアミド結合における窒素原子は置換分として基Ｒを有することができる）であり；
Ｒ7が、窒素原子を介して結合した５〜１０−員の飽和の一環式または多環式の複素環（該環は、酸素、窒素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なる追加的な環ヘテロ原子を含有することができそして該環は、場合によっては炭素原子および追加的な環窒素原子上において置換されていてもよくそして追加的な環窒素原子は、置換分として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルからなる群からの同一または異なる基を有することができそしてＲhは、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである）の基であり；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそして基Ｒ8は、相互に独立しそしており；
Ｒ9が、水素、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり；
【００７４】
Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノであり；
Ｒ11が、水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2またはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aが、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bが、アミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13が、水素、場合によっては弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16が、６〜２４−員の二環式または三環式基でありそして該基は、飽和または部分的に不飽和でありそして該基は、窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができそして該基は、また、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよく；
【００７５】
Ｒ20が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ21が、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそしてアルキル基は弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよくそして基Ｒ21は、１個より多く存在する場合は、相互に独立しそして同一または異なっていてもよく；
Ｒ22が、Ｒ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−であり；
Ｒ30が、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32−ＣＳ−Ｒ31またはＲ32−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ31の一つでありそして同時にＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、Ａが単一の直接的結合でありそしてＲ1およびＲ13が水素である場合は、Ｒ30はＲ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31であることができず；
Ｒ31が、２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−（式中、Ｒ36は、式Ｉのイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）であり；
Ｒ32が、水素、場合によっては１〜８個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
【００７６】
Ｒ33が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ34が、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキレン、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリーレンおよび場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群からの２価の基であり；
Ｒ35が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン基であり；
Ｒ36が、単一の直接的結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ(Ｏ)n−であり；
Ｈｅｔが、環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群からの１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有しそして場合によっては１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい一環式または多環式の４〜１４−員の芳香族性または非芳香族性の環の基であり；
ｅおよびｈが、相互に独立して、０または１であり；
ｎが、１または２でありそして数ｎは、これらが１回より多く存在する場合は、相互に独立しそして同一または異なるものであることができる式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩である。
【００７７】
さらに特に好ましい化合物は、
Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)＝Ｃ、
【化２３】
0004567821.tif 000015
〔式中、環系
【化２４】
0004567821.tif 000016
は、ＮおよびＯからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、飽和またはモノ不飽和であることができそして１個または２個の同一または異なる置換分Ｒ13によっておよび（または）１個または２個の二重に結合した酸素原子によって置換されていてもよくそしてＬはＣ(Ｒ13)またはＮでありそしてm1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３、４および５の一つであるが、m1＋m2の総計は、数１、２、３、４および５の一つである〕からなる群からの２価の基であり；
Ｙが、カルボニル基またはチオカルボニル基であり；
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルの一つの２価の基または５−員または６−員の飽和または不飽和の複素環（該環は、１個または２個の窒素原子を含有することができそして１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい）の２価の基であり、ここで基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて、基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂが、２価のメチレン基またはエチレン基でありここでメチレン基およびエチレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されており；
Ｅが、テトラゾリル、Ｒ10ＣＯ、Ｒ8Ｏ−ＣＨ2、Ｒ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2または(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−ＣＨ2であり；
【００７８】
Ｒが、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルでありそしてすべての基Ｒは、相互に独立しておりそして基Ｒは同一または異なるものであることができ；
Ｒ1が、水素、場合によっては弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によってはアリール基において置換されていてもよいＲ21−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール）、場合によってはアリール基において置換されていてもよい（Ｒ21−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ21Ｏ−Ｒ20−、Ｒ22Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ22Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝の一つであり；
Ｘが、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
Ｘ1が、Ｘの意義の一つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)（式中、Ｒ′およびＲ″は、相互に独立してＸの意義を有する）であり；
Ｒ2が、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
【００７９】
Ｒ3が、水素、場合によっては１〜８個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4が、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそして該アルキルは、置換されていないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノカルボニル、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる基によってモノ−またはポリ−置換されており；
Ｒ5が、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、または芳香族性、部分的に飽和または完全に飽和であることができそして窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換されていてもよい一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環の基であり；
【００８０】
Ｒ6が、天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、場合によってはＮ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化またはＮ−((Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化）されていてもよいアザアミノ酸（該酸は、またアリール基において置換されていてもよい）の基またはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの基、ならびにこれらのエステルおよびアミド（遊離官能基は、ペプチド化学において慣用の保護基によって保護されることができそして基Ｒ6−ＣＯ中のアミド結合における窒素原子は、置換分として基Ｒを有していてもよい）であり；
Ｒ7が、窒素原子を介して結合した５〜１０−員の飽和の一環式または多環式複素環（該環は、酸素、窒素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なる追加的な環ヘテロ原子を含有することができそして該環は、場合によっては炭素原子および追加的な環窒素原子上において置換されていてもよくそして追加的な環窒素原子は置換分として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルからなる群からの同一または異なる基を有することができそしてＲhは、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、または場合によっては、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである）の基であり；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールまたはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−アミノ、アミノカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、（モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい（モノ−またはジ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル))−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシであり；
【００８１】
Ｒ11が、水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aが、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bが、アミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16が、飽和または部分的に不飽和でありそしてまた、窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができそしてまた(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい６〜１４−員の二環式または三環式の基であり；
【００８２】
Ｒ20が、単一の直接的結合または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレンであり；
Ｒ21が、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルでありここでアルキル基は、１個または多数個の弗素によって置換されていてもよくそして基Ｒ21は、これらが１個より多く存在する場合は、同一または異なることができ；
Ｒ22が、基Ｒ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))の一つであり；
Ｒ30が、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｒ31、Ｒ32−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ31またはＲ12a−Ｏ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31の一つでありそして同時にＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、Ａが単一の直接的結合でありそしてＲ1およびＲ13が水素である場合は、Ｒ30はＲ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31であることができず；
Ｒ31が、２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−（式中、Ｒ36は式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合している）であり；
Ｒ32が、水素、場合によっては１〜８個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
【００８３】
Ｒ33が、単一の直接的結合または２価のアルキレン基であり；
Ｒ34が、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキレン、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリーレンおよび場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群からの２価の基であり；
Ｒ35が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキレン基であり；
Ｒ36が、単一の直接的結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ(Ｏ)n−であり；
Ｈｅｔが、環員としてＮおよびＯからなる群からの１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有しそして場合によっては１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい一環式または多環式の５〜１２−員の芳香族性または非芳香族性の環の基であり；
ｅおよびｈが、相互に独立して、０または１であり；
ｎが、１または２でありそして数ｎは、これらが１回より多く存在する場合は、相互に独立しそして同じであるかまたは異なることができる化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩によって形成される。
【００８４】
式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、
Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)および
【化２５】
0004567821.tif 000017
〔式中、環系
【化２６】
0004567821.tif 000018
は、ＮおよびＯからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、飽和またはモノ不飽和であることができそして１個または２個の同一または異なる置換分Ｒ13によっておよび（または）１個または２個の二重に結合した酸素原子によって置換されていてもよくそしてＬはＣ(Ｒ13)またはＮでありそしてm1およびm2は、相互に独立して、０、１、２、３および４の一つであるがm1＋m2の総計は数１、２、３および４の一つである〕からなる群からの２価の基であり；
Ｙが、カルボニル基またはチオカルボニル基であり；
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルの２価の基、または５−員または６−員の飽和または不飽和の複素環（該環は、１個または２個の窒素原子を含有することができそして１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい）の２価の基でありここで基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて、基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂが、２価のメチレン基またはエチレン基でありここでこのメチレン基およびエチレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの１個または２個の同一または異なる基によって置換されており；
Ｅが、Ｒ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｒが、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルでありそしてすべての基Ｒは、相互に独立しておりそして基Ｒは同一または異なるものであることができ；
【００８５】
Ｒ1が、水素、弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によってはアリール基において置換されていてもよいＲ21−((Ｃ6〜Ｃ10)−アリール)、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｒ21−((Ｃ6〜Ｃ10)−アリール))−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ22Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｏ＝およびＳ＝の一つであり；
Ｘが、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
Ｘ1が、Ｘの意義の一つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)（式中、Ｒ′およびＲ″は、相互に独立してＸの意義を有する）であり；
Ｒ2が、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3が、水素、場合によっては１〜６個の弗素によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【００８６】
Ｒ4が、置換されていないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群からの１個または２個の同一または異なる基によって置換されている(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ5が、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、または芳香族性、部分的に飽和または完全に飽和であることができそして窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換されていてもよい一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環の基であり；
Ｒ6が、天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、場合によってはＮ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化またはＮ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル化)されていてもよいアザアミノ酸（該酸はアリール基において置換されていてもよい）の基またはジペプチドまたはテトラペプチドの基、ならびにこれらのエステルまたはアミド（遊離官能基は、ペプチド化学において慣用の保護基によって保護されることができそして基Ｒ6−ＣＯ中のアミド結合における窒素原子は、置換分として基Ｒを有していてもよい）であり；
Ｒ7が、窒素原子を介して結合した５〜７−員の飽和の一環式または二環式複素環（該環は、酸素、窒素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なる追加的な環ヘテロ原子を含有することができそして該環は、場合によっては炭素原子および追加的な環窒素原子上において置換されていてもよくそして追加的な環窒素原子は、置換分として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルからなる群からの同一または異なる基を有することができそしてＲhは、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールまたは場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルである）の基であり；
【００８７】
Ｒ8が、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは場合によってはフェニル基において置換されていてもよいフェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ、アミノカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは（モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ)−カルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシであり；
Ｒ11が、水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたは、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aが、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bが、アミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル)−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
【００８８】
Ｒ16が、６〜１４−員の二環式または三環式の基でありそして該基は、飽和または部分的に不飽和でありそしてまた該基は、窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができそしてまた該基は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよく；
Ｒ20が、単一の直接的結合または(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレン基であり；
Ｒ21が、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルでありそしてアルキル基は、弗素によってモノ−またはポリ−置換されていてもよくそして基Ｒ21は、１個より多く存在する場合は、同一または異なるものであることができ；
Ｒ22が、基Ｒ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−の一つであり；
Ｒ30が、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31、Ｒ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31またはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｒ31の一つでありそして同時にＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、Ａが単一の直接的結合でありそしてＲ1およびＲ13が水素である場合は、Ｒ30はＲ32−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31であることができず；
Ｒ31が、２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−（式中、Ｒ36は、式Ｉのイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）であり；
Ｒ32が、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ33が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン基であり；
Ｒ34が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレンおよび場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群からの２価の基であり；
Ｒ35が、単一の直接的結合または２価の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン基であり；
Ｒ36が、単一の直接的結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ(Ｏ)n−であり；
Ｈｅｔが、環員としてＮおよびＯからなる群からの１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有しそして場合によっては１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい一環式または多環式の５〜１２−員の芳香族性または非芳香族性の環の基であり；
ｅおよびｈが、相互に独立して０または１であり；
ｎが、１または２である化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩である。
【００８９】
さらに式Ｉの好ましい化合物は、
Ｗが、２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙが、カルボニル基であり；
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルの一つの２価の基または５−員または６−員の飽和または不飽和の複素環（該環は、１個または２個の窒素原子を含有することができそして１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい）の２価の基であり、ここで基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて、基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂが、２価のメチレン基またはエチレン基でありここでメチレン基およびエチレン基は、置換されていないかまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルからなる群からの基によって置換されており；
Ｅが、Ｒ10ＣＯ、ＨＯ−ＣＨ2またはＲ8ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｒが、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり、そしてすべての基Ｒは、相互に独立しておりそして基Ｒは同一または異なるものであってもよく；
Ｒ1が、水素、場合によっては弗素によりモノ−またはポリ−置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、場合によってはアリール基において置換されていてもよいＲ21−((Ｃ6〜Ｃ10)−アリール)、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｒ21−((Ｃ6〜Ｃ10)−アリール))−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−およびＯ＝の一つであり；
Ｘが、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールカルボニル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
Ｘ1が、Ｘの意義の一つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)（式中、Ｒ′およびＲ″は相互に独立して、Ｘの意義を有する）であり；
Ｒ2が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ3が、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【００９０】
Ｒ4が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルでありそして該基は、置換されていないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群からの１個または２個の同一または異なる基によって置換されており；
Ｒ5が、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは芳香族性、部分的に飽和または完全に飽和であることができそして窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換されていてもよい一環式または二環式の５〜１２−員の複素環式環の基であり；
Ｒ6が、天然または非天然のアミノ酸の基またはジペプチドまたはトリペプチドの基、ならびにこれらのエステルおよびアミド（遊離の官能基は、ペプチド化学において慣用の保護基によって保護されることができそして基Ｒ6−ＣＯ中のアミド結合における窒素原子は、置換分として基Ｒを有することができる）であり；
【００９１】
Ｒ7が、窒素原子を介して結合した５〜７−員の飽和の一環式複素環（該環は、酸素、窒素および硫黄からなる群からの１個または２個の同一または異なる追加的な環ヘテロ原子を含有することができそして該環は、場合によっては炭素原子および追加的な環窒素原子上において置換されていてもよくそして追加的な環窒素原子は、置換分として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルからなる群からの同一または異なる基を有することができそしてＲhは、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールまたは場合によっては、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルである）の基であり；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは場合によってはフェニル基において置換されていてもよいフェニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、アリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル)−アミノ、アミノカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは（モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）−アミノ−カルボニル)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシであり；
Ｒ11が、水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aが、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
【００９２】
Ｒ12bが、アミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル)−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13が、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16が、６〜１２−員の二環式または三環式基でありそして該基は飽和または部分的に不飽和でありそして該基は、また窒素、酸素および硫黄からなる群からの１個、２個、３個または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができそして該基は、また(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよく；
Ｒ20が、単一の直接的結合またはメチレンであり；
Ｒ21が、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルでありここでアルキル基は１〜４個の弗素によって置換されていてもよくそして基Ｒ21は、それらが１個より多く存在する場合は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ30が、基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31またはＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31の一つであり；
Ｒ31が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン、場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン、場合によってはアリーレン基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリーレンまたは場合によってはヘテロアリーレン基において置換されていてもよいヘテロアリーレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルからなる群からの２価の基でありそしてアリーレンアルキル基、シクロアルキレンアルキル基およびヘテロアリーレンアルキル基の場合において、アルキル基は、式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合しており；
【００９３】
Ｒ32が、水素、場合によっては１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｈｅｔが、環員としてＮおよびＯからなる群からの１個または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有しそして場合によっては１個または２個以上の同一または異なる置換分によって置換されていてもよい一環式または多環式の５〜１０−員の芳香族性または非芳香族性の環の基であり；
ｅおよびｈが、相互に独立して０または１である化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩である。
【００９４】
一連の特に好ましい化合物は、Ｂが置換されていないメチレンまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基によって置換されているメチレンである式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。この系において特に好ましい化合物は、Ｂが（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基によって置換されているメチレンである式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩である。
【００９５】
他の一連の特に好ましい化合物は、Ｒ30がＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31およびＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＳ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31からなる群からの基でありそしてＲ31が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレンおよびアリーレン基において場合によっては置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル(アリーレンアルキル基の場合においては、アルキル基が式Ｉにおけるイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）からなる群からの２価の基である式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。この系において、さらに式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ30が基Ｒ32ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ31でありそしてＲ32が場合によっては置換されていてもよいフェニルでありそしてＲ31が２価の基１,４−フェニレンメチル（すなわち−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2−）（メチル基が式Ｉにおけるイミダゾリジン環中の窒素原子に結合している）である化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩である。
【００９６】
他の一連の特に好ましい化合物は、Ｒ13が水素またはメチルである式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。この系において特に好ましい化合物は、基Ｒ1−Ａが水素でないそして同時に基Ｒ13もまた水素でない式Ｉの化合物、すなわちＷがＣＨ2でない化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩である。これらの化合物において、Ｒ13がメチルである場合、すなわちＷが２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(ＣＨ3)であってそしてＲ1−Ａ−が水素以外の意義を有している化合物が与えられる場合に、非常に特に好ましい。
【００９７】
他の一連の特に好ましい化合物は、同時に基Ｒ13およびＲ1−Ａ−が水素以外の基であり、Ｒ30が基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2（式中、基−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−は、１および４−位を介して結合したフェニレン基でありそしてＲ32は場合によっては置換されていてもよいフェニルである）である式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。
【００９８】
さらに一連の特に好ましい化合物は、同時に基Ｒ13およびＲ1−Ａ−が水素以外の基であり、Ｒ30が基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2であり、Ｒ32が場合によっては置換されていてもよいフェニルでありそしてＢが２価のメチレン基（該基は、置換されていないかまたは、好ましい形態においては、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルによって置換されている）である式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの化合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。
【００９９】
さらに一連の特に好ましい化合物は、同時に基Ｒ13およびＲ1−Ａ−が水素以外の基であり、Ｒ30が基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2であり、Ｒ32が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂが２価のメチレン基（該基は、置換されていないかまたは好ましい形態においては、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルによって置換されている）でありそして式Ｉにおける基−Ｎ(Ｒ)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅが基−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ3)−ＣＨ2−Ｅである式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、これらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。
【０１００】
さらに一連の特に好ましい化合物は、同時にＷが上記に詳細に説明された２価の基１,１−シクロプロピリデン、１,１−シクロペンチリデンおよび１,１−シクロヘキシリデン（５−員環または６−員環から誘導された基は、それぞれの場合において、置換分として二重に結合した酸素を有していてもよい）の一つであり、Ｒ30が基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2でありそしてＲ32が場合によっては置換されていてもよいフェニルである式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。
【０１０１】
さらに一連の特に好ましい化合物は、同時にＷが２価の基１,１−シクロプロピリデン、１,１−シクロペンチリデンおよび１,１−シクロヘキシリデンの一つであり、Ｒ30が基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2であり、Ｒ32が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、そしてＢが２価のメチレン基（該基は、置換されていないかまたは好ましい形態においては、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルによって置換されている）である式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。
【０１０２】
さらに一連の特に好ましい化合物は、同時にＷが２価の基１,１−シクロプロピリデン、１,１−シクロペンチリデンおよび１,１−シクロヘキシリデンの一つであり、Ｒ30が基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（１,４−Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2であり、Ｒ32が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂが２価のメチレン基（該基は、置換されていないかまたは好ましい形態においては、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルによって置換されている）でありそして式Ｉにおける基−Ｎ(Ｒ)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅが基−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ3)−ＣＨ2−Ｅである式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。
【０１０３】
さらに一連の特に好ましい化合物は、アミド結合によって基−Ｂ−ＣＯ−に結合している基−Ｎ(Ｒ)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅにおいて、基Ｎ(Ｒ)と酸素、例えばカルボン酸基、スルホン酸基、燐酸基またはテトラゾリル基またはこれらの誘導体、例えばエステルまたはアミドである炭素鎖に結合している最初の基との間の炭素原子の鎖が２個または２個より多い炭素原子を含有する式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。基Ｎ(Ｒ)から出発して、この炭素原子の鎖に結合しているこの最初の酸基（またはその誘導体）は、基ＥであることができるまたはＲ3が例えばＣＯＯＲ21、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＲ6、ＣＯＲ7などである場合は基Ｒ3であることができる。この系における特に好ましい化合物は、基−Ｎ(Ｒ)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅにおいて、基Ｎ(Ｒ)と酸基またはその誘導体である炭素鎖に結合している最初の基との間の炭素原子の鎖が正確に２個の炭素原子を含有している式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべてのこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩である。この型の式Ｉの特に好ましい化合物は、例えばｅが１である化合物、すなわち基−Ｎ(Ｒ)−Ｃ(Ｒ)(Ｒ)−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅを含有する化合物（これらの化合物の場合は、ｈは１または０であることができそしてこれらの化合物において、Ｒ3がＲ11ＮＨでありそして同時にｈが０である場合が好ましい)、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩であることができる。この型の式Ｉの特に好ましい化合物は、また、例えばｅが０であり、ｈが１でありそしてＲ3が酸基またはその誘導体でない化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩、すなわち、基−Ｎ(Ｒ)−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3a)−Ｃ(Ｒ)(Ｒ)−Ｅ（式中、Ｒ3aはＲ3として定義された通りであるが、しかし、カルボン酸基またはその誘導体、例えばエステルまたはアミドであることはできない）を含有する化合物である。好ましくは、これらの化合物において、Ｒ3aは、水素、場合によっては１〜６個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい(Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニルである。特に好ましくは、これらの化合物において、Ｒ3aは、水素、場合によっては１〜６個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、場合によってはアリール基において置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール、場合によってはヘテロアリール基において置換されていてもよいヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ10〜Ｃ12）−トリシクロアルキルまたは（Ｃ10〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである。さらに、この系の化合物において、基−Ｎ(Ｒ)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2）(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅにおける基−Ｎ(Ｒ)−が基−ＮＨ−である場合が好ましい。
【０１０４】
さらに一連の特に好ましい化合物は、基−Ｎ(Ｒ)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−〔Ｃ(Ｒ)(Ｒ)〕h−Ｅにおいて、基Ｎ(Ｒ)と酸基またはその誘導体である炭素鎖に結合している最初の基と間の炭素原子の鎖が単に１個の炭素原子を含有する式Ｉの化合物、すべてのこれらの化合物の立体異性形態およびすべての比のこれらの混合物、およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を包含する。
しかしながら、これらの化合物においては、基Ｎ(Ｒ)から出発して、炭素原子の鎖に結合している最初の酸基またはその誘導体は、次の条件を満足しなければならない。(ａ)最初の酸基またはその誘導体はアミド基である。しかしながら、該基は、アミド窒素上のアルキル置換分において、このアルキル置換分に結合したカルボン酸基（またはその誘導体、例えばエステル基またはアミド基）を含有していない。または、(ｂ)最初の酸基は、遊離酸基（またはその塩）である。または、(ｃ)最初の酸基またはその誘導体は、エステル基である。この系の化合物は、例えばｅが０でありそしてＲ3がＣＯＯＲ21、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15、好ましくはＣＯＮＨＲ15でありそしてｈが０または１、好ましくは１である式Ｉの化合物であることができる。この系の化合物は、また、例えばｅが０であり、ｈが０または１、好ましくは１でありそしてＲ3がＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4（Ｒ4を示す（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルは、カルボン酸基またはその誘導体例えばエステルまたはアミドによって置換されていてはならない）である式Ｉの化合物、すなわち、例えばＲ4が水素、または特に（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル(該基は置換されていないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合によっては置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群からの１個または２個以上の同一または異なる基によって置換されている）である化合物であることができる。この系の化合物において、Ｅは、好ましくは酸基またはその誘導体である。
【０１０５】
一般に、例えば式Ｉにおける基Ｒ2およびＲ3を有する炭素原子においておよび（または）イミダゾリジン環の中心Ｗにおいて適当に置換されている場合、１個のキラル中心における均一な配置または１個より多くのキラル中心における均一な配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。これは、１個または２個以上のキラル中心におけるＲ配置またはＳ配置において均一なまたは実質的に均一な配置で存在しそしてこのような中心においてＲ／Ｓ混合物として存在しない化合物が好ましいことを意味する。しかしながら、式Ｉのこれらの化合物における個々のキラル中心は、相互に独立してＲ配置またはＳ配置を有しそして同一または異なる配置を有することができる。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、例えば式II
【化２７】
0004567821.tif 000019
の化合物と式III
【化２８】
0004567821.tif 000020
の化合物とのフラグメント縮合によって製造することができる。
【０１０７】
式IIおよびIIIにおいて、基Ｗ、Ｙ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ30ならびにｅおよびｈは上述した通りでありあるいはまた、これらの基における官能基は保護された形態またはプレカーサーの形態で存在することができそしてＧは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたは活性化カルボン酸誘導体、例えば酸クロライドまたは活性エステルである。例えば、式ＩにおけるＲ3がカルボン酸誘導体であるかまたはこのような基を含有する式Ｉの化合物を製造する場合は、式IIIにおいて、はじめに基Ｒ3は保護された形態で存在するヒドロキシカルボニル基であるかまたはこのような基を含有しておりそしてそれから、式IIおよびIIIの化合物の縮合後に、所望の最終基Ｒ3を１工程または２以上の工程で合成することができる。官能基のプレカーサーは、当該技術に精通せし者に知られている慣用の合成方法によって所望の官能基に変換することのできる基である。例えば、ニトロ基は、還元、例えば接触水素添加によってアミノ基に変換することができそしてアミノ基またはさらに反応によってそれから得ることのできる基に対するプレカーサーと称することができる。還元によってアミノメチル基にまたは加水分解によって酸アミド基またはカルボン酸基に変換することのできるシアノ基は、これらの基に対するプレカーサーと称することができる。
アルデヒド基またはケトン基に酸化することのできるアルコール基は、これらの基に対するプレカーサーと称される。しかしながら、基に対するプレカーサーは、また、標的分子の比較的大部分が後で実施するいくつかの工程で合成される基であってもよい。反応を実施する前に分子に導入しそして後で再び除去する保護基の例は、上述した通りである。
【０１０８】
式IIの化合物を式IIIの化合物と縮合するにあたっては、当該技術に精通せし者によく知られているペプチド化学のカップリング方法が有利に使用される（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume 15／1および15／2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）。使用可能な縮合剤またはカップリング試薬は、例えばカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）またはプロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡ）である。
【０１０９】
縮合は、当該技術に精通せし者によく知られている標準条件下で実施することができる。一般に、縮合においては、可逆的保護基によって、存在する非反応アミノ基を保護することが必要である。アミノ基がプレカーサーの形態で、例えばニトロ基またはシアノ基として存在しそして縮合後に例えば水素添加によって形成される場合は、アミノ基の保護は必要ではない。縮合後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例えば、ＮＯ2基（アミノ酸におけるグアニジノ保護)、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルにおけるベンジル基は、水素添加によって除去することができる。第３級ブチル型の保護基は酸性条件下で除去され、そして、一方、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、第２級アミンによって除去される。式Ｉの化合物は、また、例えば慣用の方法によって固相上で化合物を段階的に合成することによって製造することもできる。この方法においては、分子の個々の構成要素は、異なった順序で導入することができる。
【０１１０】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)でありそしてＹがカルボニル基である式IIの化合物は、はじめに、Buchere反応によって、式IV
【化２９】
0004567821.tif 000021
の化合物を、例えば、炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと反応させて式Ｖ
【化３０】
0004567821.tif 000022
の化合物を得ることによって製造することができる(H.T. Buchere, V.A. Lieb，J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5）。上記式IVおよびＶにおいて、基Ｒ1、Ｒ13およびＡは、上述したように定義される。それから、はじめに、式Ｖの化合物を、例えば分子中に基−Ｂ−Ｇを導入するアルキル化試薬と反応させることによって式VI
【化３１】
0004567821.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは、上述したように定義される）の化合物を得ることができる。それから、式VIの化合物を、式Ｒ30−ＬＧ(式中、Ｒ30は上述した定義を有しそしてＬＧは、求核的に置換できる脱離基、例えばハロゲン、特に塩素または臭素、スルホニルオキシ、例えばトシルオキシ、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェノキシ、または複素環式脱離基、例えばイミダゾリルである）の第二の試薬と反応させて、式IIの相当する化合物を得る。
【０１１１】
一般に、基Ｒ30および他の基の意義の如何によっては、試薬Ｒ30−ＬＧにより分子中に最終の基Ｒ30を導入しないで、イミダゾリジン環に基Ｒ30のプレカーサーを結合した後に、イミダゾリジン環上で基Ｒ30を合成することもまた有利である。これは、例えば、式VIの化合物またはそれから製造された式IIの化合物の段階においてまたは合成の他の中間体の段階において実施することができる。例えば、この操作を、Ｒ30が尿素基Ｒ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31である化合物について以下に示す。Ｒ30がＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31である式IIの化合物は、この操作によって、例えば、はじめに式VIの化合物を式ＰＧ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31−ＬＧ（式中、ＬＧは、求核的に置換できる脱離基である）の試薬と反応させて式VII
【化３２】
0004567821.tif 000024
（式中、ＰＧは、アミノ保護基、例えば第３ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルでありそして他の基においては上述した意義が適用される）の化合物を得ることによって製造することができる。保護基ＰＧを除去した後に、得られたアミノ基ＨＮＲ−を例えば式Ｒ32−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによってＲ30がＲ32ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31である式IIの化合物が得られる。例えば、式Ｒ32(Ｒ)−Ｎ−ＣＯ−Ｃｌの塩化カルバモイルとの反応によって、Ｒ30がＲ32(Ｒ)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31である式IIの化合物が得られる。同様に、イソチオシアネートおよび塩化チオカルバモイルとの反応によって、類似したチオ尿素誘導体を得ることができる。アミノ基と反応性カルボン酸誘導体、チオカルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、スルフィン酸誘導体および塩化スルファモイルのそれぞれとの反応によって（チオ）アシルアミノ、スルホニルアミン、スルフィニルアミンおよびスルファミドを得ることができる。また、式VIIの化合物と同様に、式VIIにおいて、基ＰＧ−Ｎ(Ｒ)−がアミノ基に対するプレカーサーでありそしてそれから他の反応工程においてアミノ基に変換される基によって置換されている他の化合物を製造しそして合成に使用することができる。例えば、式VIの化合物を、はじめに、式Ｏ2Ｎ−Ｒ31−ＬＧのニトロ化合物または式ＮＣ−Ｒ31−ＬＧのシアノ化合物と反応させて式VIIに相当する化合物を得、それから、ニトロ基またはシアノ基を例えば接触水素添加によってアミノ基に変換しそしてそれからアミノ基を、所望の目標の基に変換することができる、例えば式Ｒ32−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを使用してＲ30がＲ32ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ31である尿素誘導体に変換することができる。この方法によって、式Ｉの多数の化合物を合成することができそして実施される反応は、当該技術に精通せし者に知られている標準の方法である。
【０１１２】
最も一般的には、式Ｉの化合物の製造における個々の工程は、当該技術に精通せし者に知られている方法によってまたは同様な方法によって実施することができる。すでに説明したように、式Ｉの化合物の合成におけるすべての工程において、当該技術に精通せし者に知られている合成の問題に適した保護基によって、二次的反応または望ましくない反応を起こすことのできる官能基を一時的に遮断することは適切である。
直接に官能基を最終形態で分子中に導入しないで、はじめにプレカーサーを分子に導入しそしてそれから官能基を中間体の段階において合成する上述した操作は、同様に、すでに説明したように、式Ｉの分子の他の部分、例えば基Ｒ1または基Ｒ3に対しても使用することができる。
【０１１３】
Ｗが
【化３３】
0004567821.tif 000025
でありそしてＹがカルボニルである式IIの化合物は、例えば式VIII
【化３４】
0004567821.tif 000026
(式中、Ｒ1、Ａ、Ｌ、m1およびm2は上述した通りである）の化合物を、式Ｖの化合物の製造に対して説明したように、Buchere反応によって反応させて式IX
【化３５】
0004567821.tif 000027
の化合物を得そしてこれらの化合物を、式VIの化合物の製造に対して説明したように、分子に基−Ｂ−Ｇを導入する試薬を使用して、式Ｘ
【化３６】
0004567821.tif 000028
の化合物に変換することによって製造することができる。式IXおよびＸの化合物において、基Ｒ1、Ａ、Ｂ、ＧおよびＬそしてまたm1およびm2は、上述した意義を有している。それから、式Ｘの化合物は、上述した式VIの化合物の反応に対すると同様にして、式Ｒ30−ＬＧの試薬または式ＰＧ−Ｎ(Ｒ)−Ｒ31−ＬＧの試薬と反応させる。
【０１１４】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)＝Ｃまたは基
【化３７】
0004567821.tif 000029
である場合は、この構造要素は、例えば、既知の方法と同様にして、相当するアルデヒドまたは相当するケトンを、基Ｗに相当する位置に未置換のメチレン基を含有しているジオキソ−またはチオキソオキソイミダリジンと縮合することによって導入することができる。
【０１１５】
式IIIのアミノ化合物は、商業的に入手することができるかまたは商業的に入手することができる出発物質から合成することができるかまたは公知の標準方法によりまたは同様な方法により文献記載の操作によってまたは同様な操作によって得ることができる。
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)である式Ｉの化合物は、また、次のようにして得ることができる：
例えば、式XI
【化３８】
0004567821.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ13、Ｒ30およびＡは上述した通りである）の標準方法により得られるα−アミノ酸またはＮ−置換されたα−アミノ酸または好ましくはこれらのメチルエステル、エチルエステル、第３級ブチルエステルまたはベンジルエステルを、例えば式XII
【化３９】
0004567821.tif 000031
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、ｅおよびｈは、上述した通りでありそしてＵは、イソシアネートまたはイソチオシアネートである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることによって、例えば式XIII
【化４０】
0004567821.tif 000032
（式中、基は上述した通りでありそしてＺは酸素または硫黄である）の尿素誘導体またはチオ尿素誘導体を得る。
【０１１６】
式XIIIの化合物は、酸とともに加熱することにより環化して式Ｉａ
【化４１】
0004567821.tif 000033
（式中、基は、上述した意義を有す）の化合物を得ることができる。式Ｉａの化合物への式XIIIの化合物の環化は、また、不活性溶剤中における塩基による処理、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶剤中における水素化ナトリウムによる処理によって実施することもできる。環化中、官能基は、保護された形態で存在させることができる。
【０１１７】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)である式Ｉの化合物はまた、式XIの化合物を、式XIV
【化４２】
0004567821.tif 000034
（式中、ＢおよびＵは、式XIIに対して上述した通りでありそしてＱは、アルコキシ基、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたは第３ブトキシ、(Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ基、例えばフェノキシまたは(Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ基、例えばベンジルオキシである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることによって得ることもできる。この場合においては、式XV
【化４３】
0004567821.tif 000035
（式中、Ｚは、酸素または硫黄でありそしてＡ、Ｂ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ13およびＲ30は、式XIおよびXIVに対して上述した通りである）の化合物が得られる。それから、この化合物を、式XIIIの化合物の環化に対して上述したように、酸または塩基の作用下において環化して式XVI
【化４４】
0004567821.tif 000036
（式中、Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)でありそしてＺ、Ｂ、ＱおよびＲ30は上述した通りである）の化合物を得る。式XVIの化合物から出発して、例えば基ＣＯ−Ｑをカルボン酸ＣＯＯＨに加水分解しそして次に式IIおよびIIIの化合物のカップリングに対して上述した通りの、式IIIの化合物とカップリングさせて式Ｉａの化合物を得ることができる。この合成方法においても、また、官能基は、保護された形態またはプレカーサーの形態で存在させることができる。
【０１１８】
式Ｉａの化合物を製造する他の方法は、例えば式XVII
【化４５】
0004567821.tif 000037
（式中、Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)でありそして他の基は上述した通りである）の化合物とホスゲンまたはチオホスゲンまたは相当する均等物との反応である（S. GoldschmidtおよびM. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-231およびC. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439）。
【０１１９】
Ｚが酸素である式Ｉａの化合物は、また、はじめに、式XVIII
【化４６】
0004567821.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ13およびＡは、上述した意義を有しそしてＰＧは、アミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基である）の化合物を、式XIX
【化４７】
0004567821.tif 000039
（式中、Ｂは上述した意義を有しそしてＱ′は保護されたカルボン酸ヒドロキシル基、例えばアルコキシ基、例えば第３ブトキシである）の化合物とカップリングさせて式XX
【化４８】
0004567821.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、Ｂ、ＰＧおよびＱ′は上述した意義を有す）の化合物を得ることによって製造することができる。それから、式XXの化合物において、保護基ＰＧを、例えばベンジルオキシカルボニル基の場合においては水素添加によって、アミノ基から選択的に除去しそしてＣＯ基の導入によって、閉環を実施して式XXI
【化４９】
0004567821.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＱ′は、上述した意義を有す）の化合物を得ることができる。カルボニル基の導入に対しては、例えばホスゲンまたはホスゲン均等物を使用することができる（上述した式XVIIの化合物の反応参照)。式XXIの化合物への式XXの化合物の変換において存在することのできるまたは特に製造することのできる中間体は、例えばイソシアネートである。式XXIの化合物への式XXの化合物の変換は、１工程または２以上の工程において実施することができる。例えば、環化は、上述した環化のように、カルボニル基の導入後に、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下において別個に実施することができる。ＰＧがベンジルオキシカルボニル基である式XXの化合物は、カルボニル基を導入するために使用されるホスゲンのような構造ブロックなしに式XXIの化合物に直接変換することができる。ＰＧがベンジルオキシカルボニルである式XXの化合物を水素化ナトリウムのような塩基で処理する場合は、式XXIの化合物を直接得ることができる。
【０１２０】
それから、式XXIの化合物において、式VIの化合物に対して上述したようにして、基Ｒ30−または基ＰＧ−ＮＲ−Ｒ31−をＮＨ基上に導入しそして式VIIおよびIIの化合物に対して上述したようにして保護基ＣＯ−Ｑ′をカルボン酸基ＣＯＯＨに開裂した後に、式Ｉａ（Ｚ＝酸素）の所望の化合物を合成することができる。この合成方法においても、また、官能基を保護された形態またはプレカーサーの形態で存在させることができる。
【０１２１】
基Ｒ1に含有されているグアニジノ基は、例えば、以下の試薬を使用して、例えば還元によりニトロ基またはシアノ基から得られるアミノ基から得ることができる：
１. Ｏ−メチルイソ尿素(S. WeissおよびH. Krommer, Chemiker-Zeltung 98(1974)，617-618)
２. Ｓ−メチルイソチオ尿素(R.F. Borne, M.L. ForresterおよびI.W. Waters，J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)
３. ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S. HafnerおよびR.E. Evans, J. Org．Chem. 24 (1959) 57)
４. ホルムアミジノスルホン酸(K. Kim, Y.-T. LinおよびH.S. Mosher, Tetrah．Lett. 29 (1988), 3183-3186)
５. ３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウムナイトレート（F.L．Scott, D.G. O'DonovanおよびJ. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)
６. Ｎ,Ｎ′−ジ−第３ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素(R.J. BergeronおよびJ.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
７. Ｎ−アルコキシカルボニル−、Ｎ,Ｎ′−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−およびＮ,Ｎ′−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素(H. Wollweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P．SchulzおよびH. Thomas, Arzneim. Forsch.／Drug Res. 34 (1984), 531-542)。
【０１２２】
アミジンは、酸性の無水の媒質、例えばジオキサン、メタノールまたはエタノール中でのアルコール、例えばメタノールまたはエタノールの添加およびその後のアミノリシス、例えばアルコール、例えばイソプロパノール、メタノールまたはエタノール中でのアンモニアによる処理によって、相当するシアノ化合物から製造することができる（G. Wagner, P. RichterおよびCh. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55）。アミジンを製造する他の方法は、シアノ基に対する硫化水素の添加、次いで得られたチオアミドのメチル化および次のアンモニアとの反応である（ＧＤＲ特許番号２３５８６６）。さらに、ヒドロキシルアミンをシアノ基に加えることができる。Ｎ−ヒドロキシアミジンが形成されそしてこれは、必要に応じて、同様に水素添加によってアミジンに変換することができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物の製造に関して、WO-A-95／14008、EP-A-796 855およびそれに相当する特許出願ならびにWO-A-96／33976の内容を、参照として本明細書中に記載する。特に、ラセミ形態およびエナンチオマー的に純粋な形態における式ＶおよびVIの化合物の製造に関して、WO-A-96／33976における対応する詳細な説明を、参照として引用しこれを本明細書の記載の一部とする。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、例えば炎症性疾患、アレルギー疾患および喘息の治療および予防に適した価値のある医薬的に活性な化合物である。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩および誘導体は、本発明によって、治療または予防用の医薬として動物、好ましくは哺乳動物そして特にヒトに投与することができる。
本発明の化合物は、それ自体で、相互の混合物として、または経腸的および非経口的投与を可能にしそして慣用の医薬的に無害の賦形剤および（または）添加剤に加えて、活性成分として式Ｉの少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する医薬製剤の形態において投与することができる。
【０１２５】
それ故に、本発明は、また、医薬として使用するための式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体、上述したまたは後述する疾患の治療および予防用の、例えば炎症性疾患の治療および予防用の医薬を製造するための式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体の使用、およびこれらの疾患の治療および予防における式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体の使用に関するものである。
さらに、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体の有効量および医薬的な無害な担体、すなわち、慣用の医薬的に無害な賦形剤および（または）添加剤を含有する医薬製剤に関するものである。
【０１２６】
この医薬は、全身的にまたは局所的に投与することができる。この医薬は、例えば、ピル、錠剤、フィルム−被覆した錠剤、糖−被覆した錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、シロップ、乳濁液、懸濁液の形態でまたは他の医薬形態で投与することができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の形態で膣内的または直腸的に、例えば注射溶液または注入溶液、ミクロカプセルまたはロッドの形態で非経口的にまたは移植によって、または例えば軟膏、溶液またはチンキ剤の形態で局所的または経皮的にまたは例えば鼻スプレーまたはエーロゾル混合物の形態で他の方法で投与することもできる。溶液を非経口的に投与する場合は、医薬は、静脈内的に、筋肉内的に、皮下的に、関節内的に、滑液のう内的にまたは他の方法で投与することができる。
【０１２７】
本発明による医薬製剤は、それ自体既知の方法で製造することができる。式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体に加えて、医薬的に不活性な無機および（または）有機賦形剤を使用することができる。ピル、錠剤、糖−被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造にあたっては、例えばラクトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤に対する賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固体および溶液のポリオール、ポリエチレングリコール、天然または硬化油などである。溶液、例えば注射溶液または乳濁液またはシロップを製造するための適当な補助剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ジオール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。ミクロカプセル、移植片またはロッドに対する適当な賦形剤は、例えばグリコール酸および乳酸の共重合体である。医薬製剤は、普通、式Ｉの化合物および(または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体の約０.５〜９０重量％を含有する。
【０１２８】
活性化合物および賦形剤に加えて、医薬製剤は、追加的に、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味剤または芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤または可溶化剤、デポー作用を達成する物質、浸透圧を改善する塩、被覆剤または酸化防止剤のような補助剤または添加剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Ｉの２種または３種以上の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体を含有することができる。さらに、医薬製剤は、式Ｉの少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体のほかに１種または２種以上の他の治療的にまたは予防的に活性な物質、例えば抗炎症作用を有する物質を含有することもできる。医薬製剤は、普通、１投与量当たり式Ｉの活性化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体０.２〜５００mg、好ましくは１〜１００mgを含有する。
【０１２９】
式Ｉの化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤をエーロゾルとして、例えば鼻エーロゾルとしてまたは吸入によって投与する場合は、これは、例えば噴霧器、アトマイザー、ポンプアトマイザー、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行うことができる。エーロゾルとして式Ｉの化合物を投与するための医薬形態は、当該技術に精通せし者によく知られている方法によって製造することができる。これらの製剤の製造にあたっては、例えば、慣用の添加剤、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を増加する吸収増強剤、可溶化剤、分散剤およびその他の添加剤および適当である場合は慣用の発射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および（または）フルオロ炭化水素を使用した水、水−アルコール混合物または適当な生理食塩溶液中の式Ｉの化合物の溶液または分散液が適している。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４とそのリガンドとの間の相互作用が役割をはたす細胞−細胞相互作用プロセスおよび細胞−マトリックス相互作用プロセスを阻害する能力を有している。式Ｉの化合物のこの効能は、例えば、ＶＬＡ−４受容体のリガンド、例えばこの目的のために遺伝子工学によって有利に製造することのできるＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４受容体を含有する細胞、例えば白血球の結合を測定する検査において証明することができる。このような検査の詳細は、さらに以下に記載する通りである。特に、式Ｉの化合物は、白血球の接着および遊走、例えば上述したようにＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構を介して制御される内皮細胞に対する白血球の接着を阻害することができる。それ故に、抗炎症剤のほかに、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩および誘導体は、一般に、ＶＬＡ−４受容体とそのリガンドとの間の相互作用に基づくそしてこの相互作用の阻害によって影響され得る疾患を治療および予防するのに適している、そして、特に、これらの化合物は、少なくとも部分的に望ましくない程度の白血球接着および（または）白血球遊走によって起こるまたはこれと関連したおよびこの予防、軽減または治癒のために白血球の接着および（または）遊走を減少しなければならない疾患を治療および予防するのに適している。
【０１３１】
それ故に、本発明は、また、白血球の接着および（または）遊走を阻害するためのまたはＶＬＡ−４受容体を阻害するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩および誘導体、この目的に対する医薬、すなわち、白血球の接着および（または）白血球の遊走が望ましくない程度を示す疾患を治療および予防するまたはＶＬＡ−４依存性接着プロセスが役割をはたす疾患を治療および予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用、そしてまた、この型の疾患の治療および予防における式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩および誘導体の使用に関するものである。
【０１３２】
式Ｉの化合物は、炎症の望ましくないまたは有害な結果を予防、減少または抑制するために非常に種々な原因の炎症症状の場合における抗炎症剤として使用することができる。これらの化合物は、例えば、関節炎、リウマチ様関節炎、多発関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）、全身性紅斑性狼瘡を治療または予防するために、中枢神経系の炎症疾患、例えば多発性硬化症を治療または予防するために、および喘息またはアレルギー、例えば遅延型のアレルギー（IV型アレルギー）を治療または予防するために、使用することができる。さらに、これらの化合物は、心臓血管疾患、動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、器官移植に対する損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、種々な悪性腫瘍における腫瘍生長または腫瘍転移の形成、マラリアならびにインテグリンＶＬＡ−４のブロッキングおよび（または）白血球活性の影響が予防、軽減または治癒に適当である他の疾患を治療または予防するのに適している。
【０１３３】
式Ｉの化合物を使用する場合の投与量は、広い範囲内において変化することができそして医師に知られているように、それぞれの個々の場合において個々の状態に合わせられる。例えば、処理される疾患の性質および程度、使用される化合物、または、急性または慢性の疾患状態が処理されるのかまたは予防が行われるのか、または式Ｉの化合物のほかにさらに他の活性化合物が投与されるのか否かに依存する。一般に、経口的投与の場合においては、有効な結果を達成するために、成人において、約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜２mg／kg(それぞれの場合において、体重の１kg当たり）の一日当たりの投与量が適当である。静脈内投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、体重１kg当たり０.０１〜５０mg、好ましくは体重１kg当たり０.０１〜１０mgである。特に、比較的大なる量が投与される場合は、一日当たりの投与量は、多数回の、例えば２、３または４回の投与に分割することができる。適当である場合は、個々の行動によって、個々の一日当たりの投与量より上方または下方に逸脱することが必要である。
【０１３４】
ヒトの医薬および家畜の医薬における医薬的に活性な化合物としてのほかに、かかる使用に適した式Ｉの化合物およびその塩および誘導体は、さらに、例えば細胞試料または組織試料の試験管内診断における診断目的に対しておよびＶＬＡ−４遮断または細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用に対する作用を意図した生化学的調査における補助剤としてまたは科学的道具として使用することができる。さらに、式Ｉの化合物およびその塩は、例えば、基または官能基の変性または導入によって、例えばエステル化、還元、酸化または官能基の他の変換によって式Ｉの化合物から得ることのできる他の化合物、特に他の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用することができる。
【０１３５】
【実施例】
生成物は、質量スペクトル（ＭＳ）および（または）ＮＭＲスペクトルによって確認した。例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有している溶離剤を使用してクロマトグラフィーによって精製しそしてそれから凍結乾燥した、または、酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理しそして仕上げのために、例えば凍結乾燥した塩基性化合物は、しばしば、凍結乾燥または仕上げを実施した方法によって、使用した酸を含有しそして、その結果、部分的にまたは完全に使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態において得られる。
【０１３６】
略号は、次の意義を有している。
ＭＴＢＥ    メチル第３級ブチルエーテル
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ      Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＯＴＵ    Ｏ−((シアノ（エトキシカルボニル)メチレン）アミノ)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ  Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ      ジクロロメタン
Ｍｅ        メチル ＣＨ3−
Ｅｔ        エチル ＣＨ3−ＣＨ2−
ｎＰｒ      ｎ−プロピル ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−
ｉＰｒ      イソプロピル (ＣＨ3)2ＣＨ−
ｎＢｕ      ｎ−ブチル ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−
ｉＢｕ      イソブチル (ＣＨ3)2ＣＨＣＨ2−
ｔＢｕ      第３級ブチル (ＣＨ3)3Ｃ−
Ｐｈ        フェニル Ｃ6Ｈ5−
Ｆｍｏｃ    ９−フルオレニルメトキシカルボニル
【０１３７】
実施例の化合物は、部分的に、以下に記載されたおよびスキームに示された一般的操作によって製造した。式Ｉにおける相当する基と同じ呼称を有するスキーム中の式における基は、式Ｉに対して示された意義を有す。他の基の意義は、それぞれの場合において示す。特定の実施例の物質および特定の実施例の物質の合成の個々の工程において使用される出発物質に対する基の意義は、実施例の物質の構造による。
【０１３８】
【化５０】
0004567821.tif 000042
【０１３９】
(Ａ)  スキーム１による一般的操作
式VIａの中間体を製造するために、α−位において基Ｒ13およびＲ1−Ａ−によって置換されたα−アミノ酸アルキルエステルを、イソシアネートカルボン酸第３ブチルと反応させて尿素を得そしてこれを、水素化ナトリウムを使用して環化する（工程ＡおよびＢ）または４−位において基Ｒ13およびＲ1−Ａ−によって置換されたヒダントインを、ブロモカルボン酸第３ブチルでアルキル化する（工程Ｃ）。反応系内においてまたは単離後そして場合によってはクロマトグラフィー精製後に、式VIａの中間体を臭化４−ニトロベンジルでアルキル化して３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を得る（工程Ｄ）。ニトロ基を、接触水素添加によって還元してアミノ基を得（工程Ｅ）、それからこれを、式Ｒ32−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させて尿素を得る（工程Ｆ）。ＴＦＡを使用して第３ブチルエステル基をカルボン酸基に変換した（工程Ｇ）後に、式IIａの中間体を、式III（存在するカルボン酸基は、エステルとして保護した）のアミノ化合物とカップリングさせる（工程Ｈ）。エステル保護基の除去によって、最終的に式Ｉの化合物を得た（工程Ｊ）。スキーム１におけるAlkは、メチルまたはエチルである。個々の工程は、次のようにして実施した。
３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を製造する一般的操作；工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）：
α−アミノ酸アルキルエステルを、ＤＭＦ（エステルの１ミリモル当り約２ml）に溶解しそしてイソシアネートカルボン酸第３級ブチル（J.S. Nowick等、J. Org. Chem. 1996, 61, 3929と同様にして製造した）１当量で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＭＦ中の得られた尿素の溶液を、さらに精製および処理することなしに、以後の反応に使用した。
【０１４０】
尿素をヒダントインに環化するために、尿素溶液を０℃に冷却しそして水素化ナトリウム１.２当量（尿素を基にして）で処理した。混合物を０℃で１５分撹拌しそしてそれから室温で２時間撹拌した。それから、臭化４−ニトロベンジル１.１当量（尿素を基にして）を加えそして混合物を室温で３時間撹拌した。変換が不完全である場合は、さらに水素化ナトリウム０.１当量を加えそして混合物を、室温でさらに３時間撹拌する。反応混合物を、水の添加によってクエンチしそして溶剤を回転蒸発器上で除去した。油状残留物を、酢酸エチルにとりそして溶液を水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を、真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）によって精製した。生成物フラクションを合した。
【０１４１】
３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を製造する一般的操作；工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法２）：
工程ＡおよびＢは、工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）の項において上述したように実施した。方法２においては、工程Ｄを実施する前に、式VIａの中間体をはじめに、ヘプタン／ＭＴＢＥを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションを合しそして溶剤を真空中で除去した。残留物をＤＭＦ（式VIａの化合物１ミリモル当り２.５ml）に溶解し、臭化４−ニトロベンジル１当量および炭酸セシウム１.２当量を加えそして混合物を、室温で約５時間撹拌しそしてそれから、室温で一夜放置した。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／ＭＴＢＥを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを濃縮しそして工程Ｅに使用した。
３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を製造する一般的操作；工程Ｃ、Ｄ（方法１）：
ヒダントイン（１６ミリモル）を、ＤＭＦ（ヒダントイン１ミリモル当り約７.５ml）に溶解しそして水素化ナトリウム１.２当量で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。ブロモカルボン酸第３級ブチル１.７当量の添加後、撹拌を室温で一夜つづけた。溶剤を回転蒸発器上で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＭＴＢＥ）により精製した。式VIａのアルキル化ヒダントインを得た。
式VIａのアルキル化ヒダントインを、ＤＭＦ（ヒダントイン１ミリモル当り約４ml）に溶解しそして水素化ナトリウム１.１当量で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。臭化４−ニトロベンジル１.１当量の添加後、混合物を室温でさらに２〜３時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチしそして溶剤を回転蒸発器上で除去した。油状残留物を、酢酸エチルにとりそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）によって精製した。
３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を含有する生成物フラクションを合した。
【０１４２】
３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を製造する一般的操作；工程Ｃ、Ｄ（方法２）：
工程Ｃは、工程Ｃ、Ｄ（方法１）の項において上述したように実施した。方法２の工程Ｄにおいては、式VIａの中間体を（工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法２）に対して上述した方法と同様にして）臭化４−ニトロベンジルおよび炭酸、セシウムと反応させそして得られた粗製生成物を、工程Ｃ、Ｄ（方法１）に対して記載したようにしてクロマトグラフィーによって精製した。
ニトロ化合物を接触還元する一般的操作；工程Ｅ：
３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を、メタノール（ヒダントイン誘導体１ミリモル当り約１０ml）に溶解しそして水素雰囲気中においてパラジウム／炭素を使用して、反応が完了するまで水素添加した。触媒を濾去しそして溶剤を回転蒸発器上で除去した。３−（４−アミノベンジル）ヒダントイン誘導体を得た。
尿素誘導体を製造する一般的操作；工程Ｆ：
３−(４−アミノベンジル)ヒダントイン誘導体を、ＴＨＦ（ヒダントイン誘導体１ミリモル当り約４ml）に溶解しそして式Ｒ32−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート１当量で処理した。混合物を反応が完了するまで還流下で加熱した。溶剤を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＭＴＢＥ)によって精製した。生成物フラクションを濃縮した後、相当する尿素誘導体を得た。
【０１４３】
第３級ブチルエステルをカルボン酸に変換する一般的操作；工程Ｇ：
第３級ブチルエステル基を開裂するために、工程Ｆで得られた尿素誘導体を、ＴＦＡ(１ミリモル当り約１０ml)中で室温で１時間撹拌した。回転蒸発器上でＴＦＡを除去した後、残留物を凍結乾燥した。式IIａのカルボン酸が得られた。
カルボン酸をアミノ化合物にカップリングさせる一般的操作；工程Ｈ（方法１）：
式IIａのカルボン酸を、ＤＭＦ（カルボン酸１ミリモル当り約５ml）に溶解しそして式III（存在するカルボン酸基は、エステルとして保護した）のカップリングされるアミノ化合物１当量で処理しそしてＨＯＢＴ １当量で処理した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ １当量で処理しそして０℃で１時間撹拌した。それからそれを室温で４時間撹拌した。混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、カップリング生成物を得た。
カルボン酸をアミノ化合物にカップリングさせる一般的操作；工程Ｈ（方法２）：
式IIａのカルボン酸および式IIIのカップリングされるアミノ化合物１当量を、ＤＭＦ（カルボン酸１ミリモル当り約５ml）に溶解した。ＴＯＴＵ １当量およびＤＩＰＥＡ １当量を、連続的に溶液に加えた（式IIIのアミノ化合物を塩酸塩として使用する場合は、ＤＩＰＥＡ ２当量を加える）。混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルにとりそして酢酸エチル相を、順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液、硫酸水素カリウム／硫酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離しそして有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。式IIIの化合物が第３ブチルエステル、メチルエステルまたはエチルエステルとして保護された１個または２個以上のカルボン酸基を含有する場合においては、エステルをはじめにシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製するか、またはエステル基をはじめに開裂し（工程Ｊ参照）そしてそれから最終生成物（カルボン酸）を精製した。
【０１４４】
第３級ブチルエステル保護基を開裂する一般的操作；工程Ｊ（方法１）：
第３級ブチルエステル保護基を開裂するために、工程Ｈからのカップリング生成物を、ＴＦＡ（１ミリモル当り約１０ml）に溶解しそして室温で１時間撹拌した。溶剤を回転蒸発器上で除去した。残留物をある場合においては酢酸／水の添加後に凍結乾燥したまたはクロマトグラフィーによって精製しそしてその後凍結乾燥した。式Ｉの相当する酸が得られた。
メチルエステルおよびエチルエステル保護基を開裂する一般的操作；工程Ｊ（方法２）：
メチルエステルまたはエチルエステル保護基を開裂するために、工程Ｈからのカップリング生成物を、メタノール（１ミリモル当り約１５ml）に溶解しそして溶液を、１Ｎ水酸化リチウム水溶液３当量で処理した。混合物を室温で一夜放置しそしてそれから、１Ｎ塩酸を使用してpH１に調節した。酢酸エチルを加え、相を分離し、有機相を水で洗浄しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸および水の添加後に凍結乾燥した。
【０１４５】
【化５１】
0004567821.tif 000043
【０１４６】
(Ｂ)  スキーム２による一般的操作：
式VIａの中間体を製造するために、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ酸を、アミノ酸第３ブチルエステルにカップリングさせ(工程Ｋ)そしてカップリング生成物を、接触水素添加によるベンジルオキシカルボニル基(＝基Ｚ)の除去(工程Ｌ)および得られた遊離アミノ官能上のＣＯ基の導入後に、環化して（工程Ｍ）式VIａの化合物を得る。この化合物をスキーム１による操作と同様にして、臭化４−ニトロベンジルでアルキル化して３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を得、次いで反応させて式IIａの化合物を得そして式IIａの化合物を、式III（カルボン酸基は、エステルとして保護された形態で存在する）のアミノ化合物とのカップリングおよび保護基の除去（工程Ｄ−Ｊ）によって、式Ｉの化合物に変換する。個々の工程は、次のようにして実施した。
３−（４−ニトロベンジル）ヒダントイン誘導体を製造する一般的操作；工程Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ：
工程Ｋにおいて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ酸およびアミノ酸第３ブチルエステルを、スキーム１の工程Ｈ(方法２)による操作に対して記載したようにしてカップリングさせた。工程Ｌにおいて、スキーム１の工程Ｅに記載したようにして、パラジウム／炭素上で水素添加した。工程Ｍにおいては、J.S. Nowick等、J. Org. Chem. 1996, 61, 3929の方法と同様にして、Ｈ2Ｎ基をはじめに、トルエン中でホスゲンを使用してイソシアネートに変換された。得られたこのイソシアネートを、ＤＭＦ（イソシアネート１ミリモル当り２.５ml）に溶解した。水素化ナトリウム１.２当量を、０℃で溶液に加えそして混合物を、室温で１.５時間撹拌した。溶剤を、真空中で除去し、残留物を酢酸エチルにとりそして混合物を水で２回洗浄した。相を分離し、酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過後溶剤を真空中で除去した。式VIａの化合物が得られた。この化合物は、直接にまたはスキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法２）に対して記載した操作によって予めクロマトグラフィー精製した後に、工程Ｄにおいて臭化４−ニトロベンジルと反応させた。以下の工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＴＯＴＵを使用して工程Ｈにおいて実施した式IIIの化合物に対するカップリングおよび工程Ｈからのカップリング生成物がエステル保護基を含有している場合は工程Ｊは、スキーム１の工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）およびＪによる操作と同様にして実施した。
【０１４７】
【化５２】
0004567821.tif 000044
【０１４８】
(Ｃ)  スキーム３による一般的操作：
式VIａ（製造に関しては、上記参照）の化合物から出発して、Ｎ−Ｂｏｃ−保護されたアミノアルキル側鎖の導入（工程Ｎ）および次のＮ−Ｂｏｃ基の選択的開裂（工程Ｐ）によって、アミノアルキルヒダントイン誘導体を製造し、それからこの化合物を、スキーム１による操作と同様にして反応して式IIｂの化合物を得る（工程Ｆ、Ｇ）。それから式IIｂの化合物を、式III（カルボン酸基は、エステルとして保護された形態で存在する）のアミノ化合物とのカップリングおよび保護基の除去によって、式Ｉの化合物に変換する（工程Ｈ、Ｊ）。個々の工程は、次のようにして実施した。
３−（アミノアルキル）ヒダントイン誘導体を製造する一般的操作；工程Ｎ、Ｐ：
工程Ｎにおいて、式VIａのヒダントイン誘導体を、ＤＭＦ（ヒダントイン誘導体１ミリモル当り約３ml）に溶解し、溶液をＮ−Ｂｏｃ−アミノアルキルブロマイドおよび炭酸セシウム１.０５当量で処理しそして混合物を６０℃で８〜１６時間加熱した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／ＭＴＢＥを使用してシリカゲルを通して濾過した。生成物フラクションを合した。溶剤を真空中で除去した後、工程Ｐにおいて、残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合物（１ミリモル当り約８.５ml）に溶解しそして４分後に、氷冷した重炭酸ナトリウム（１ミリモル当り約７０ml）に注加した。水性相をＤＣＭで２回抽出した。
合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および真空中における溶剤の除去後に、３−（アミノアルキル）ヒダントイン誘導体を得た。
【０１４９】
以下の工程Ｆ、ＧおよびＨ（ＴＯＴＵを使用）および工程Ｈからのカップリング生成物がエステル保護基を含有する場合は、工程Ｊはスキーム１の工程Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）およびＪに対して記載したようにして実施した。
上述した操作の工程Ｈにおいて式IIIのアミノ化合物として使用されたラセミβ−アミノ酸は、スキーム５による操作に対して以下に記載したようにして製造した。エナンチオマー的に純粋なまたは高度に富んだ３−置換された３−アミノプロピオン酸エステルは、商業的に入手することができるかまたはS.G. Davis等、Tetrahedron Asymmetry 1991, 2(3), 183-186の方法と同様にして製造することができる。
３−置換された３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチルを製造する一般的操作：
相当する３−置換されたアクリル酸（０.１モル）を、塩化オキザリル１.１当量と一緒にジクロロメタン１００mlに溶解した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶剤を回転蒸発器上で除去した。残留物を第３級ブタノール１００mlにとりそして混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶剤を回転蒸発器上で除去した。残留物をジエチルエーテルに溶解しそして水、重炭酸ナトリウム溶液そして再び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。３−置換されたアクリル酸第３ブチルが＞８０％の収率で得られた。
【０１５０】
アミノ基を導入するために、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中の）０.９５当量を、１時間にわたって−７０℃のＴＨＦ １００ml中の(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミン（６０ミリモル）の溶液に滴加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、それからＴＨＦ ７５ml中の３−置換されたアクリル酸第３ブチル（０.９当量）の溶液を、１時間にわたって滴加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。冷却を除去した後、５％強度のクエン酸溶液１１５mlを滴加した。溶液を１時間撹拌し、酢酸エチルで処理しそして水で洗浄した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。黄色の油として、３−置換された３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ）プロピオン酸第３ブチルを約５０％の収率で得た。ベンジル基およびフェニルエチル基を除去するために、この物質（約３０ミリモル）を、酢酸エチルおよび酢酸（４：１）の混合物２００mlに溶解しそして水酸化パラジウム１.５ｇで処理した。それを水素雰囲気下で室温で８時間水素添加した。触媒を濾去しそして濾液を回転蒸発器上で濃縮した。残留物をエーテル／水にとった。水性相を重炭酸ナトリウムで中和しそしてエーテルで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で注意深く濃縮した。３−置換された３−アミノプロピオン酸第３−ブチルが、＞５０％の収率で高度に液状の容易に揮発する油として得られた。
【０１５１】
上述した溶液中の反応と同様に、式Ｉの化合物を製造する反応は、また固相上で、すなわち、樹脂−結合した成分を使用して実施することもできる。個々の合成工程または数個の合成工程を、固相上で実施することができる。特に、式IIａまたはIIｂの化合物のカップリングは、式IIIのアミノ化合物を使用する代りに式IIIの樹脂−結合したアミノ化合物を使用して実施することもできる。固相反応を使用して式Ｉの化合物を製造する方法は、以下に説明されるそしてスキーム４および５にされる。
固相合成に対する操作において明記される定量は、常にＦｍｏｃ保護基の除去後ＵＶ測光法によって測定されるそれぞれの樹脂負荷に関する（例えば“The Combinatorial Chemistry Catalog", Novabiochem)。
【０１５２】
【化５３】
0004567821.tif 000045
【０１５３】
(Ｄ)  スキーム４による一般的操作
固相合成によるアスパラギン酸単位を含有する式Ｉの化合物の製造：
重合体支持体に結合させるために、直交的に保護されたアスパラギン酸構造単位を使用する。Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯＨ)−Ｏアリルを、カップリング剤の存在下において、Ｗａｎｇポリスチレン樹脂（Ｗａｎｇ−ＰＳ）と反応させそしてそれからアリルエステル保護基を樹脂上で除去する(工程Ｑ)。それから遊離Ｃ末端を、カップリング試薬の存在下においてアミノ酸第３ブチルエステルと反応させる（工程Ｒ）。Ｆｍｏｃ保護基の除去後、それからＮ末端における反応を、上述したようにして製造されたヒダントインカルボン酸とのカップリングによって実施する(工程Ｓ)。保護基の除去および樹脂からの除去後、式Ｉの化合物を得た（工程Ｔ）。式Ｉにおける相当する基と同じ呼称を有するスキーム４における式中の基は、式Ｉに対して示した意義を有す。Ｒ41は、基Ｒ41が結合しているＣＨ基およびこのＣＨ基に結合している基ＣＯＯｔＢｕと一緒になって、式Ｉの化合物の定義における基Ｒ4に相当する。これは、Ｒ4の定義において示された置換分によって置換されているアルキルを示す。個々の工程は、次のようにして実施した。
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯＨ)−Ｏアリルの製造：
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｏアリル４０ｇ（８８.７ミリモル）を、ＴＦＡ ２５mlで処理しそして混合物を室温で３０分撹拌した。溶剤を回転蒸発器上で除去した。残留物を真空中で乾燥した。３３.９ｇ（９７％）の収量で黄色の油としてＦｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯＨ)−Ｏアリルを得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：３９５.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５４】
重合体支持体に対する結合および重合体支持体上のアリルエステル保護基の除去；工程Ｑ：
Ｗａｎｇポリスチレン樹脂４０ｇ（１.１ミリモル／ｇ；Bachem）を、室温で５分ＤＭＦ ２０mlで予備膨潤した。ＤＭＦ １２０ml中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯＨ)−Ｏアリル２６.０ｇ(１.５当量)、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)３４.３ｇ（１.５当量）およびＤＩＰＥＡ １.５当量の溶液の添加後、混合物を４０℃で１０時間振盪した（ＴＯＴＵ／ＨＯＢＴもまた同じ結果をもってカップリング試薬として使用することができる）。反応が完了した後に、溶液を吸引濾去しそして樹脂をＤＭＦ（５×２０ml）で洗浄した。ＤＭＦ ４０ml中の無水酢酸（１０ml）およびＤＩＰＥＡ（１.５当量）の溶液の添加後に、混合物を再び室温で３０分振盪した。溶液を吸引濾去しそして樹脂を、順次にそれぞれの場合において３回、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭの４０mlで洗浄した。それから樹脂を真空中で乾燥した。Ｆｍｏｃ法による負荷の測定は、０.６ミリモル／ｇの負荷を示す。
アリルエステル保護基を除去するために、樹脂をアルゴン下において室温で、ＤＭＦ中で５分膨潤した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.１当量）およびＮ−メチルアニリン（１０当量）の添加後、混合物をアルゴン下において４０℃で６時間振盪した。反応が完了した後に、溶液を吸引濾去しそして樹脂を、順次にそれぞれの場合において３回、ＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびＤＣＭで洗浄しそしてそれから乾燥した。
【０１５５】
重合体支持体上のアミノ化合物にカップリングする一般的操作；工程Ｒ：
工程Ｑで得られた遊離カルボキシル官能を有する樹脂を、室温でＤＭＦ中で５分膨潤した。ＤＭＦ中のＨＯＢＴ(１.２当量)、ＴＯＴＵ(１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(１.２当量)の溶液の添加後、混合物を室温で３０分振盪した。アミノ化合物（アミノ酸第３ブチルエステル)(１.２当量）を、ＤＭＦ中の溶液として加えた。懸濁液を室温で反応が完了するまで(HPLC検査)振盪した。反応が完了した後に、溶液を吸引濾去しそして樹脂を順次に、それぞれの場合において３回、ＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびＤＣＭで洗浄しそしてそれから乾燥した。
重合体支持体上のＦｍｏｃ保護基を除去しそしてヒダントインカルボン酸にカップリングさせる一般的操作；工程Ｓ：
ＤＭＦ中のピペリジンの２０％の強度の溶液５mlを、工程Ｒで得られた樹脂１００mgに加えそして混合物を、室温で２０分振盪した。樹脂を吸引濾去しそしてこの方法をさらに１回反復した。それから樹脂を注意深く、ＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄した。カップリングのために、ＤＭＦ（樹脂１ｇ当り１０ml）中のＨＯＢＴ、ＴＯＴＵ、ＤＩＰＥＡおよびヒダントインカルボン酸のそれぞれ２当量の溶液を、樹脂に加えそして混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回およびＤＣＭのそれぞれ１０mlで３回洗浄した。
樹脂から除去する一般的操作；工程Ｔ：
ＴＦＡおよびＤＣＭ(１：１)の混合物を、工程Ｓで得られた樹脂に加えた。懸濁液を１時間振盪した。樹脂を濾去しそして溶液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(DCMおよび酢酸エチル)上のクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５６】
【化５４】
0004567821.tif 000046
【０１５７】
(Ｅ)  スキーム５による一般的操作
固相合成によるβ−アミノ酸単位を含有する式Ｉの化合物の製造：
使用したラセミβ−アミノ酸は、マロン酸および酢酸アンモニウムとの反応によって、相当するアルデヒドから製造した。Ｆｍｏｃ基の導入によるアミノ官能基の保護後に、この酸をトリチルクロライド−ポリスチレン樹脂（ＰＳ−Ｔｒｔ−Ｃｌ）と反応させる（工程Ｕ）。スキーム５の変形法Ａの場合においては、Ｆｍｏｃ保護基を重合体支持体上で除去しそしてそれから、カップリング試薬の存在下において、上述したようにして製造されたヒダントインカルボン酸に対するカップリングを実施する（工程Ｖ）。樹脂の除去後、式Ｉの化合物を得る（工程Ｗ）。
スキーム５の変形法Ｂの場合においては、Ｆｍｏｃ保護基の除去後、化合物をカップリング試薬の存在下において、重合体支持体上でスキーム１における式IIａの化合物に含有されている基Ｒ32−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨの代りに基Ｆｍｏｃ−ＮＨを含有しているヒダントイン構造ブロックとカップリングさせる（工程Ｙ）。
このヒダントイン構造単位は、スキーム１の工程Ｅにおける水素添加後、得られたアミノベンジル基をＮ−Ｆｍｏｃ−アミノベンジル基に変換するスキーム１による操作によって溶液中で製造される。それから工程Ｙにおいて重合体支持体上で得られたカップリング生成物において、Ｆｍｏｃ保護基を除去する。それからヒダントインのＮ−３上のベンジル置換分中の得られた遊離アミノ基を、イソシアネート、イソチオシアネートまたはカルボン酸と反応させて尿素、チオ尿素またはアミドを得る。またはそれを反応性炭酸誘導体およびアルコールまたはアミンと反応させてカルバミン酸エステルまたは尿素を得る（工程Ｚ）。樹脂からの除去後、最終的に式Ｉの化合物を得る（工程Ｗ）。個々の工程はスキームの通り実施した。
【０１５８】
式Ｈ2Ｎ−ＣＨ(Ｒ3)−ＣＨ2−ＣＯＯＨのラセミβ−アミノ酸を製造する一般的操作：
マロン酸６２５mg（６.０ミリモル）、酢酸アンモニウム７８９mg（１０.２ミリモル）および式Ｒ3−ＣＨＯのそれぞれのアルデヒド４.０ミリモルを、エタノール１０mlに懸濁した。混合物を９０℃で６時間撹拌した。沈澱を吸引濾去しそしてそれぞれの場合においてエタノール５mlを使用して２回洗浄した。
β−アミノ酸にＦｍｏｃ保護基を導入する一般的操作：
β−アミノ酸４.０ミリモルおよび重炭酸ナトリウム０.６６ｇ（８.０ミリモル）を、水７mlで処理した。ジオキサン１５ml中のＮ−（９−フルオレニル−メトキシカルボニルオキシ）サクシンイミド１.５ｇ（４.０ミリモル）の溶液を、ピペットによって加えそして混合物を室温で６時間撹拌した。それから混合物を濾過しそして残留物を酢酸エチル５mlで洗浄した。残留物を１Ｎ塩酸２０mlにとりそして酢酸エチル２０mlで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。
重合体支持体にＮ−Ｆｍｏｃ−β−アミノ酸をカップリングさせる一般的操作；工程Ｕ：
Ｆｍｏｃ−保護されたβ−アミノ酸を、トリチルクロライド−ポリスチレン樹脂およびＤＩＰＥＡ ０.５mlと一緒に、ＤＣＭ ６mlに懸濁した。混合物を室温で６時間振盪した。メタノール１mlを混合物に加えそしてそれを室温でさらに３０分振盪した。樹脂を吸引濾去しそして注意深くＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄した。化合物の確認および純度を、ＨＰＬＣおよびＭＳによって検査した。Ｆｍｏｃ法による負荷の測定は、支持体１ｇ当り０.２〜０.３ミリモルの負荷を示す。
【０１５９】
変形法Ａ
重合体支持体上のＦｍｏｃ保護基を除去するおよびヒダントインカルボン酸にカップリングさせる一般的操作；工程Ｖ：
ＤＭＦ中のピペリジンの２０％強度溶液５mlを、工程Ｕで得られた樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で２０分振盪した。樹脂を吸引濾去しそしてこの方法をさらに１回反復した。それから樹脂を注意深く、ＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄した。それからＤＭＦ ５ml中のＨＯＢＴ １２.２mg（０.０９ミリモル）、ＴＯＴＵ ２９.５mg（０.０９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ １６μl（０.０９ミリモル）およびヒダントインカルボン酸０.０９ミリモルの溶液を、β−アミノ酸を負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭのそれぞれ１０mlで３回洗浄した。
重合体支持体から除去する一般的操作；工程Ｗ：
除去するために、樹脂をＴＦＡ／ＤＣＭ ３mlに懸濁しそして１時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＣＭ １mlで洗浄した。合した溶液を回転蒸発器上で濃縮した。残留物をＤＣＭにとりそしてＤＣＭおよび酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
【０１６０】
変形法Ｂ
重合体支持体上のＦｍｏｃ保護基を除去するおよびＮ−Ｆｍｏｃ−アミノベンジルヒダントインカルボン酸にカップリングさせる一般的操作；工程Ｙ：
ＤＭＦ中のピペリジンの２０％強度溶液５mlを、工程Ｕで得られた樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で２０分振盪した。樹脂を吸引濾去しそしてこの方法をさらに１回反復した。それから樹脂を注意深く、ＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄した。それからＤＭＦ（樹脂１ｇ当り１０ml）中のＨＯＢＴ、ＴＯＴＵ、ＤＩＰＥＡおよびＮ−Ｆｍｏｃ−アミノベンジルヒダントインカルボン酸のそれぞれ２当量の溶液を、得られた樹脂に加えそして混合物を、室温で１２時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭ １０mlで３回洗浄した。
重合体支持体上のＦｍｏｃ保護基を除去するおよびアミノ基を誘導化する一般的操作；工程Ｚ：
ＤＭＦ中のピペリジンの２０％強度溶液５mlを、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノベンジルヒダントインカルボン酸を負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を、室温で２０分振盪した。樹脂を吸引濾去しそしてこの方法をさらに１回反復した。それから樹脂を注意深く、ＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄した。それから得られた遊離アミノ基を樹脂上で誘導化した。
アミドの製造においては、得られた遊離アミノ基を、カルボン酸とカップリングさせる。これを実施するために、ＤＭＦ ５ml中のＨＯＢＴ ０.０２７ミリモル、ＴＯＴＵ ０.０２７ミリモル、ＤＩＰＥＡ ０.０２７ミリモルおよびカルボン酸０.０２７ミリモルの溶液を、アミノベンジルヒダントインを負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回およびＤＣＭ １０mlで３回洗浄した。
チオ尿素の製造においては、得られた遊離アミノ基を、イソチオシアネートと反応させる。これを実施するために、ＤＭＦ ５ml中のイソチオシアネート０.０２７ミリモルおよびＤＭＡＰの１mgの触媒量の溶液を、アミノベンジルヒダントインを負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭ １０mlで３回洗浄した。
【０１６１】
尿素の製造においては、得られた遊離アミノ基を、イソシアネートと反応させる。これを実施するために、ＤＭＦ ５ml中のイソシアネート０.０２７ミリモルおよびＤＭＡＰの１mgの触媒量の溶液を、アミノベンジルヒダントインを負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭ １０mlで３回洗浄した。
Ｎ,Ｎ−ジ置換された尿素の製造においては、得られた遊離アミノ基を、はじめにジ（Ｎ−サクシンイミジル）カーボネートと反応させそしてそれから第２級アミンと反応させる。これを実施するために、１０倍過剰のジ（Ｎ−サクシンイミジル）カーボネートおよびＤＩＰＥＡを、アミノベンジルヒダントインを負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を４０℃で５時間振盪した。溶液を吸引濾過した。ＤＭＦ中の１０倍過剰のアミンを樹脂に加えた。混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭ １０mlで３回洗浄した。
カルバメートの製造においては、相当するアルコールをはじめにジ（Ｎ−サクシンイミジル）カーボネートと反応させそしてそれから中間体を得られた遊離アミノ基と反応させる。これを実施するために、アルコール（０.０２７ミリモル）を、相当する量のジ（Ｎ−サクシンイミジル）カーボネートおよびＤＩＰＥＡと一緒に、４０℃で５時間振盪した。この溶液を、アミノベンジルヒダントインを負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭ １０mlで３回洗浄した。
変形法Ｂにおける重合体支持体からの除去（工程Ｗ）は、変形法Ａにおけるように実施した。
【０１６２】
(Ｆ)  固相合成によってペプチド単位を含有する式Ｉの化合物を製造する一般的操作：
ペプチド単位を含有する式Ｉの化合物は、はじめにＣ−末端Ｎ−Ｆｍｏｃ−α−アミノ酸を重合体支持体に結合させそしてＦｍｏｃ保護基を除去することによって製造することができる。それから遊離したアミノ官能をさらにＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ酸にカップリングさせそしてＦｍｏｃ−保護基を除去することができる。アミノ酸単位の結合は、所望のペプチド単位が合成されるまで反復する。最後に、カップリング試薬を使用して、ヒダントインカルボン酸を結合させ、生成物を樹脂から除去しそして存在する保護基を除去する。個々の工程は、次のようにして実施される。
Ｎ−Fmoc−α−アミノ酸を重合体支持体にカップリングさせる一般的操作：
Ｆｍｏｃ−保護されたα−アミノ酸（１.５当量）を、トリチルクロライドポリスチレン樹脂（１.２ミリモル／ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２当量）と一緒に、ＤＣＭ（支持体の１ｇ当り５ml）に懸濁する。混合物を室温で６時間振盪する。
メタノール１mlを混合物に加えそしてそれを室温でさらに３０分振盪する。樹脂を吸引濾去しそして注意深くＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄する。化合物の確認および純度は、ＨＰＬＣおよびＭＳによって検査する。
重合体支持体上のＦｍｏｃ保護基を除去する一般的操作：
ＤＭＦ中のピペリジンの２０％強度溶液５mlを、Ｎ−Ｆｍｏｃ−α−アミノ酸を負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で２０分振盪する。樹脂を吸引濾去しそしてこの方法をさらに１回反復する。それから樹脂を注意深くＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄する。
【０１６３】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−α−アミノ酸を用いる重合体支持体へのα−アミノ酸のカップリングの一般的操作：
ＤＭＦ ５ml中のＨＯＢＴ １２.２mg（０.０９ミリモル）、ＴＯＴＵ ２９.５mg（０.０９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ １６μl（０.０９ミリモル）およびＮ−Ｆｍｏｃ−α−アミノ酸０.０９ミリモルの溶液を、α−アミノ酸を負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で１２時間振盪する。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭ １０mlで３回洗浄する。
さらにアミノ酸をペプチド単位に導入するために、２つの上記工程（Ｆｍｏｃ保護基の除去および他のＦｍｏｃ−α−アミノ酸に対するカップリング）を、同様に実施する。
重合体支持体上のＦｍｏｃ保護基の除去および重合体支持体のペプチド単位へのヒダントインカルボン酸のカップリングの一般的操作：
樹脂上で合成したペプチド単位のＦｍｏｃ基を、上述したようにして除去する。それからＤＭＦ ５ml中のＨＯＢＴ １２.２mg（０.０９ミリモル）、ＴＯＴＵ２９.５mg（０.０９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ １６μl（０.０９ミリモル）およびヒダントインカルボン酸０.０９ミリモルの溶液を、ペプチド単位を負荷した樹脂１００mgに加えそして混合物を室温で１２時間振盪する。樹脂を濾去しそしてＤＭＦのそれぞれ１０mlで３回、トルエン１０mlで１回、メタノール１０mlで１回そしてＤＣＭ １０mlで３回洗浄する。
【０１６４】
樹脂から除去する一般的操作：
化合物を樹脂から除去するために、ＴＦＡおよびＤＣＭ（１：９）の混合物を樹脂に加えた。懸濁液を１時間振盪する。樹脂を濾去する。残った溶液を真空中で濃縮しそして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
(Ｇ)  固相上で未置換カルボキサミドを製造する一般的操作：
カルボン酸基−ＣＯＯＨを含有する式Ｉの化合物を、未置換カルボキサミド基−ＣＯＮＨ2を有する相当する化合物に変換するために、カップリング試薬を使用して、カルボン酸基をＲｉｎｋアミド樹脂に結合させる。樹脂におけるアミノ官能に対する結合は、カルボン酸をＷａｎｇ樹脂に結合させる操作と同様にして実施する（スキーム４による方法参照）。それからＴＦＡによる除去によって未置換アミドを得る。
−ＣＯ−ＯＨ＋Rinkアミド樹脂→ＣＯ−Rinkアミド樹脂→−ＣＯ−ＮＨ2：
詳しくは式Ｉのカルボン酸０.５ｇを、ＤＭＦ １０ml中のＴＯＴＵ ０.３５ｇ、ＤＩＰＥＡ ０.１５mlおよびRinkアミド樹脂２ｇと反応させた。懸濁液を室温で１時間振盪した。樹脂を吸引濾去しそして注意深くＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。それからＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）５mlを使用して除去を遂行した。溶剤の除去後、残留物を精製した。
【０１６５】
実施例  １
((ＲＳ)−２−((ＲＳ)−４−フェニル−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化５５】
0004567821.tif 000047
化合物はスキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.３ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、Ｈ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｈｇ−ＯｔＢｕ（塩酸塩；Ａｓｐ＝アスパルチル、Ｐｈｇ＝フェニルグリシル）であった。収量：５２mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７７７.９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６６】
実施例  ２
((ＲＳ)−２−((ＲＳ)−４−フェニル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化５６】
0004567821.tif 000048
化合物はスキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.１８４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、Ｈ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｈｇ−ＯｔＢｕ（塩酸塩）であった。収量：５９mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７９１.９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６７】
実施例  ３
(Ｓ)−３−((ＲＳ)−２−((ＲＳ)−４−フェニル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシ−フェニル）プロピオン酸
【化５７】
0004567821.tif 000049
この化合物はスキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.１８４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸第３ブチルであった。収量：９２mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：７３４.９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６８】
実施例  ４
(Ｒ)−３−((ＲＳ)−２−((ＲＳ)−４−フェニル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化５８】
0004567821.tif 000050
この化合物はスキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.１８４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチル−プロピオン酸第３ブチルであった。収量：１０９mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２８.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６９】
実施例  ５
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化５９】
0004567821.tif 000051
この化合物はスキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ２.６ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸第３ブチルであった。収量：２８４mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５８.７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７０】
実施例  ６
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化６０】
0004567821.tif 000052
この化合物はスキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ２.６ミリモル）においては、使用したアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：４５１mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５２.６(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６の化合物はまた、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法２）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によっても製造した。
実施例６の化合物はまた、スキーム２による方法によっても製造した。
【０１７１】
実施例  ７
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化６１】
0004567821.tif 000053
この化合物はスキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ２.３ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸第３ブチルであった。収量：４５３mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６７２.７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７２】
実施例  ８
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化６２】
0004567821.tif 000054
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ２.３ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：４２０mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５６６.７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７３】
実施例  ９
(Ｒ)−３−（２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化６３】
0004567821.tif 000055
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.５ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：４４０mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５１０.６(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７４】
実施例  １０
２−((Ｓ)−２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）酢酸
【化６４】
0004567821.tif 000056
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.２１ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、グリシンメチルエステルであった。収量：２６mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：５３８.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７５】
実施例  １１
(Ｓ)−３−（２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化６５】
0004567821.tif 000057
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.４１ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルであった。収量：５３４mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５７２.４(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１１の化合物はまた、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法２）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によっても製造した。
【０１７６】
実施例  １２
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−（４,４−ジメチル−３−（２−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）エチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化６６】
0004567821.tif 000058
この化合物は、スキーム３（工程Ｊ、方法１による）による方法によって製造した。式VIａの化合物の製造は、スキーム１の工程Ａ、Ｂによって実施した。工程Ｈ（バッチサイズ０.１９ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：５８mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：５０４.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７７】
実施例  １３
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−（４,４−ジメチル−３−（３−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化６７】
0004567821.tif 000059
この化合物は、スキーム３（工程Ｊ、方法１による）による方法によって製造した。式VIａの化合物の製造は、スキーム１の工程Ａ、Ｂによって実施した。工程Ｈ（バッチサイズ０.２５ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：５４mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：５１８.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７８】
実施例  １４
(Ｒ)−３−(２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化６８】
0004567821.tif 000060
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.９４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：４１４mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５１４.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７９】
実施例  １５
３−(２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）プロピオン酸
【化６９】
0004567821.tif 000061
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.４７ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、３−アミノプロピオン酸メチルであった。収量：１３６mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：４９６.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８０】
実施例  １６
３−((Ｓ)−２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）プロピオン酸
【化７０】
0004567821.tif 000062
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.２１ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、３−アミノプロピオン酸メチルであった。収量：２３mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５２.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８１】
実施例  １７
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化７１】
0004567821.tif 000063
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.２０８ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルであった。収量：６６mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２８.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８２】
実施例  １８
３−(２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）プロピオン酸
【化７２】
0004567821.tif 000064
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.９４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩であった。収量：３６８mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５００.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８３】
実施例  １９
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−（４,４−ジメチル−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化７３】
0004567821.tif 000065
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ４.１１ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルであった。収量：１ｇ。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１４.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８４】
実施例  ２０
(２−(３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルタミド
【化７４】
0004567821.tif 000066
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.２６ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、第３ブチルＮ−メチル−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデート塩酸塩であった。収量：６１７mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５９.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８５】
実施例  ２１
(２−(３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルタミド
【化７５】
0004567821.tif 000067
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.８８２ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、第３ブチルＬ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデートであった。収量：４７０mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４５.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８６】
実施例  ２２
(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルタミド
【化７６】
0004567821.tif 000068
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.９４２ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、第３ブチルＮ−メチル−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデート塩酸塩であった。収量：５３５mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：６８７.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８７】
実施例  ２３
(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルタミド
【化７７】
0004567821.tif 000069
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.４１ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、第３ブチルＮ−メチル−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデート塩酸塩であった。収量：５９９mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６７３.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８８】
実施例  ２４
(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルタミド
【化７８】
0004567821.tif 000070
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.９７４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、第３ブチルＬ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデートであった。収量：４１０mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５９.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８９】
実施例  ２５
((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルタミド
【化７９】
0004567821.tif 000071
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.２８ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、第３ブチルＬ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデートであった。収量：５７６mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７１５.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９０】
実施例  ２６
(Ｒ)−３−(２−(３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化８０】
0004567821.tif 000072
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.５ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：７mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：４８２.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９１】
実施例  ２７
((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパラギン酸
【化８１】
0004567821.tif 000073
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ４.２ミリモル）において、使用した式IIIのアミノ化合物は、Ｌ−アスパラギン酸ジ第３ブチル塩酸塩であった。収量：６９２mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５９６.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９２】
実施例  ２８
２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸
【化８２】
0004567821.tif 000074
化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ４.７ミリモル）において、使用した式IIIのアミノ化合物は、Ｎ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸ジ第３ブチル塩酸塩であった。収量：６２８mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５４.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９３】
実施例  ２９
(Ｓ)−３−(２−(３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化８３】
0004567821.tif 000075
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.５ミリモル）において、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルであった。収量：５９mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５４４.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９４】
実施例  ３０
(Ｒ)−３−(２−(３−(４−(３−(２−クロロフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化８４】
0004567821.tif 000076
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.４４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：４４８mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５０２.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９５】
実施例  ３１〜４６
化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.２１〜０.２３ミリモル）においては、実施例３１〜３８の場合に使用された式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであり、実施例３９〜４６の場合に使用された式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルであった。工程Ｊは、実施例３１〜３８の場合においては方法１（ＴＦＡを使用）によってそして実施例３９〜４６の場合においては方法２（水酸化リチウムを使用）によって実施した。収量：３０〜８７mg。製造された式Ｉｂの化合物を表１に示す。
【０１９６】
【表１】
0004567821.tif 000077
【０１９７】
実施例  ４７
((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化８５】
0004567821.tif 000078
化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法１）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.０４ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、Ｈ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｈｇ−ＯｔＢｕ（塩酸塩）であった。収量：３５０mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７２９.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９８】
実施例  ４８〜６９
化合物は、スキーム４による方法によって、式IIａのヒダントインカルボン酸を、Ａｓｐ単位の遊離ＣＯＯＨ基を経てＷａｎｇポリスチレン樹脂に結合したＨ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＯｔＢｕにカップリングさせることによって製造した。使用したスキーム４における式Ｈ2Ｎ−ＣＨ(Ｒ41)−ＣＯＯｔＢｕのアミノ酸エステルは、Ｌ−フェニル−グリシン第３ブチルエステルである。製造した式Ｉｃの化合物は表２に示す通りである。
【０１９９】
【表２】
0004567821.tif 000079
【０２００】
実施例  ７０〜８７
化合物は、スキーム５の変形法Ａによる方法によって、式IIａのヒダントインカルボン酸を、遊離ＣＯＯＨ基を経て樹脂に結合した３−アミノ−３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）プロピオン酸にカップリングさせることによって製造した。製造した式Ｉｄの化合物は表３に示す通りである。
【表３】
0004567821.tif 000080
【０２０１】
実施例  ８８
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸ナトリウム
【化８６】
0004567821.tif 000081
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１当量を、ＴＨＦ ２０mlおよび水５０ml中の(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸１ｇ（１.８１ミリモル）の溶液に加えた。室温で３０分後に、大部分のＴＨＦを真空中で除去しそして残留物を凍結乾燥した。セファデックスＬＨ２０（溶離剤：水）上でクロマトグラフィー処理した後、標記塩９３０mgを得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５２.５(Ｍ＋Ｈ)+、５７４.４（ナトリウム塩）。
【０２０２】
実施例  ８９
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メチルアセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化８７】
0004567821.tif 000082
この化合物は、スキーム２（工程Ｊ、方法１による）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ５.２ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。
収量：１.８６ｇ。ＥＳ(＋)−ＭＳ：５１０.４（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０３】
実施例  ９０
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メチルアセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化８８】
0004567821.tif 000083
この化合物は、スキーム２（工程Ｊ、方法１による）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１１.９ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルであった。収量：４.３ｇ。ＦＡＢ(＋)−ＭＳ：５２４.３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０４】
実施例  ９１
３−(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ)−３,３−ジメチルプロピオン酸
【化８９】
0004567821.tif 000084
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.９ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、３−アミノ−３,３−ジメチルプロピオン酸メチルであった。収量：５３mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５２４.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０５】
実施例  ９２
(Ｒ)３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化９０】
0004567821.tif 000085
この化合物は、スキーム２（工程Ｊ、方法１による）による方法によって合成した。工程Ｈ（バッチサイズ１.２９ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルである。収量：４９３mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５０.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０６】
実施例  ９３
(Ｓ)−３−(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル）ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ)−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【化９１】
0004567821.tif 000086
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ４ミリモル）において、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸第３ブチルである。収量：１.０８ｇ。ＦＡＢ(＋)−ＭＳ：６１６.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０７】
実施例  ９４
(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−((４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ)プロピオン酸
【化９２】
0004567821.tif 000087
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.８９ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチルである。収量：４１０mg。ＦＡＢ(＋)−ＭＳ：６４５.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０８】
実施例  ９５〜１１６
実施例９５、９６、９８〜１０２および１０４〜１１６のエステルは、次の一般的操作によるＣＯＯＨ基のエステル化によって、相当するカルボン酸（Ｅ＝Ｒ10ＣＯ、Ｒ10＝ヒドロキシルである式Ｉの化合物）から製造した：相当する無水のアルコール６当量そしてそれから、ＤＭＡＰ ０.８当量およびＤＣＣ １.１当量を、無水のＤＣＭ（カルボン酸１ミリモル当り７〜１０ml）中のカルボン酸の溶液に加えそして反応混合物を室温で一夜放置した。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、クロマトグラフィーによって精製した。実施例９７および１０３のエステルは、実施例１９および１１のカルボン酸の製造において直接得た（工程Ｈにおける中間体として）。
【０２０９】
【表４】
0004567821.tif 000088
【０２１０】
実施例  １１７
イソプロピル(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル)−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデート
【化９３】
0004567821.tif 000089
この化合物は、実施例９５、９６、９８〜１０２および１０４〜１１６に対して記載したようにして、(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)アセチル)−Ｌ−（２−アダマンチル）アスパルタミドおよびイソプロパノールから製造した。バッチサイズ：出発アスパルチル化合物０.３７１ミリモル。収量：２１０mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：７１５.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１１】
実施例  １１８
(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−((４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ)プロピオン酸イソプロピル
【化９４】
0004567821.tif 000090
この化合物は、実施例９５、９６、９８〜１０２および１０４〜１１６に対して記載したようにして、(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−((４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)アセチルアミノ)プロピオン酸およびイソプロパノールから製造した。バッチサイズ：出発プロピオン酸０.４６５ミリモル。収量：２３３mg。ＦＡＢ(＋)−ＭＳ：６８７.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１２】
実施例  １１９〜１２４
合成は、N. M. Nielsen, H. Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77(4), 285と同様にして、(Ｒ)−３−(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸とそれぞれのクロロアセトアミド（実施例１１９、１２０、１２２）またはクロロメチルピバレート（実施例１２１）または（１−クロロエチル）エチルカーボネート（実施例１２３）またはブロモメチルアセテート（実施例１２４）との反応によって実施した。反応は８０℃で実施した。物質をセファデックスＬＨ２０（溶離剤：アセトニトリル／水）上の分取用ＨＰＬＣによって精製した。バッチサイズ：出発プロピオン酸１.３７４ミリモル。製造された式Ｉｂの化合物を表５に示す。
【０２１３】
【表５】
0004567821.tif 000091
【０２１４】
実施例  １２５〜１２９
実施例１２５、１２７、１２８および１２９の化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）による方法によって製造した。
工程Ｈにおいては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロパノール（実施例１２５および１２９）または(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパノール（実施例１２８）または(Ｓ)−３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノール（実施例１２７）であった。実施例１２６の化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈにおいては使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパノールであった。製造された式Ｉｇの化合物を表６に示す。
【０２１５】
【表６】
0004567821.tif 000092
【０２１６】
実施例１２５〜１２９の化合物の製造に使用された３−アミノプロパノールは次のようにして製造した。
(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパノール：
水素化アルミニウムリチウム１.４５ｇ（３８.１ミリモル）を、氷冷しながら無水のＴＨＦ １５０ml中の(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチル塩酸塩３.５ｇ（１５.２ミリモル）の懸濁液に小量ずつ加えそして混合物を、室温で１時間撹拌した。それから水５mlを冷却しながら、注意深く滴加した。沈澱を濾去しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭにとりそして溶液を水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および真空中における溶剤の除去後、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパノール１.８４ｇを得た。
(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロパノールおよび(Ｓ)−３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノール：
水素化アルミニウムリチウム１当量を、無水のジエチルエーテル（三塩化アルミニウム１ミリモル当り約３ml）中の三塩化アルミニウムの溶液に小量ずつ加えそして混合物を３０分加熱還流した。(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルまたは(Ｓ)−３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸第３ブチル０.４当量を徐々に滴加しそして反応混合物を１時間加熱還流した。それから、水（水素化アルミニウムリチウム１ミリモル当り０.０７２ml）および水中の水酸化カリウムの溶液（水素化アルミニウムリチウム１ミリモル当り、水２.８ml中の水酸化カリウム１.６８８ｇ）を、氷冷しながら注意深く滴加した。混合物を室温で一夜放置し、エーテル相を傾瀉分離しそして残留物をジエチルエーテルおよびＤＣＭと一緒に数回撹拌した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および真空中における溶剤の除去後、相当するアミノアルコールを得た。
【０２１７】
実施例  １３０
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロパナール
【化９５】
0004567821.tif 000093
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロパノール５６.５mgを、臭化カリウム１０.８mgを有する酢酸エチル３ml、トルエン１mlおよび水１mlの混合物に溶解した。触媒量の４−アセトアミド−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（＝４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ）の添加後、次亜塩素酸ナトリウム溶液(強度１３％)０.５ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液０.５mlおよび水１mlの混合物を０℃で滴加した。混合物を０℃で２５分撹拌した。反応が完了した後に、混合物を酢酸エチルで処理しそして有機相をチオ硫酸ナトリウムで洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶剤を回転蒸発器上で除去しそして残留物を、逆相ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル)によって精製した。収量：１５mg。
【０２１８】
実施例  １３１
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオンアミド
【化９６】
0004567821.tif 000094
この化合物は、固相上の未置換カルボキサミドの製造に対して上述した一般的操作によって、(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸０.５ｇおよびＲｉｎｋアミド樹脂から製造した。収量：３４９mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５１.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１９】
実施例  １３２
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−フェニルプロピオンアミド
【化９７】
0004567821.tif 000095
この化合物は、実施例１３１と同様にして、(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−フェニルウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−フェニルプロピオン酸から製造した。ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１３.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２０】
実施例  １３３
((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチル)−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン
【化９８】
0004567821.tif 000096
この化合物は、ペプチド単位を含有する式Ｉの化合物の製造に対して上述した一般的操作と同様にして、固相合成によって製造した。トリペプチド単位Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏを合成するために、はじめに２−クロロトリチルクロライドポリスチレン樹脂に、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ ４ｇを負荷した。Ｆｍｏｃ保護基の除去後、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ ３.１ｇを第２のカップリング工程に使用しそしてＦｍｏｃ基の反復除去後に、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨを第３のカップリング工程に使用した。Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｖａｌ−Ｐｒｏを負荷した樹脂１１ｇを得た。Ｆｍｏｃ基の除去後、この樹脂４ｇを、ＤＭＦ ２５ml中の(Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル）酢酸２.７ｇ、ＴＯＴＵ １.８ｇ、ＨＯＢＴ ０.７５ｇおよびＤＩＰＥＡ ０.７２ｇを使用してカップリングさせた。樹脂を洗浄した後、化合物をＴＦＡ／ＤＣＭを使用して樹脂から除去した（同時に、第３ブチルエステル保護基を開裂した）。開裂した溶液を濃縮しそして残留物をジエチルエーテルを使用して結晶化した。収量：７５０mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：７９２.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２１】
実施例  １３４
(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)アセチル)−Ｌ−(２−アダマンチル)アスパルタミド
【化９９】
0004567821.tif 000097
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ１.４１ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、第３ブチルＬ−（２−アダマンチル）アスパルトアミデートであった。収量：５０４mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６７３.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２２】
実施例  １３５〜１３８
実施例１３５〜１５８の尿素化合物は、スキーム５の変形法Ｂによる方法によって製造した。上述したように、相当する３−（４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ）ベンジル）ヒダントインカルボン酸を、遊離ＣＯＯＨ基を経て樹脂に結合した３−アミノ−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸にカップリングさせ、それからＦｍｏｃ保護基を除去しそしてアミノ基を、適当なイソシアネートまたはジ（Ｎ−サクシンイミジル）カーボネートおよび適当なアミンとの反応によって誘導化した。製造された式Ｉｈの化合物を表７に示す。
【０２２３】
【表７】
0004567821.tif 000098
【０２２４】
実施例  １５９〜１６６
実施例１５９〜１６６のチオ尿素化合物は、スキーム５の変形法Ｂによる方法によって製造した。上述したように、相当する３−（４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ）ベンジル）ヒダントインカルボン酸を、遊離ＣＯＯＨ基を経て樹脂に結合した３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸にカップリングさせ、それからＦｍｏｃ保護基を除去しそしてアミノ基を、適当なイソチオシアネートとの反応によって誘導化した。製造された式Ｉｋの化合物を表８に示す。
【表８】
0004567821.tif 000099
【０２２５】
実施例  １６７〜１８２
実施例１６７〜１８２の化合物は、スキーム５の変形法Ｂによる方法によって製造した。上述したように、相当する３−（４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ）ベンジル）ヒダントインカルボン酸を、遊離ＣＯＯＨ基を経て樹脂に結合した３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸にカップリングさせ、それからＦｍｏｃ保護基を除去しそしてアミノ基を、上述したようにカルバメートまたはアミドに変換した。製造された式Ｉｍの化合物を表９に示す。
【表９】
0004567821.tif 000100
【０２２６】
実施例  １８３
(２ＲＳ,３Ｓ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−２,３−ジフェニルプロピオン酸
【化１００】
0004567821.tif 000101
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.３３ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(２ＲＳ,３Ｒ)−３−アミノ−２,３−ジフェニルプロピオン酸メチルであった。工程Ｊにおいては、エステル保護基の開裂は、方法２と同様にして、メタノール中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液５当量を使用して３時間処理しそして溶液をＴＦＡでpH３に酸性化することによって実施した。得られた固体の吸引濾過および真空中における乾燥によって標記化合物を得た。収量：８１mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：７０４.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２７】
実施例  １８４〜１８８
化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.５ミリモル）においては、実施例１８４、１８５、１８６および１８８の場合において使用した式IIIのアミノ化合物は、相当する(Ｓ)−３−アミノ−３−アリールプロピオン酸第３ブチルでありそして実施例１８７の場合において使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−ペンタフルオロフェニルプロピオン酸エチルである。実施例１８４、１８５、１８６および１８８の場合においては、工程ＪはＴＦＡを使用して方法１により実施しそして実施例１８７の場合においては、工程Ｊは実施例１８３に記載したように水酸化リチウムを使用して方法２により実施した。実施例１８７で得られた生成物は、トリフルオロ酢酸リチウムを含有する。製造された式Ｉｎの(Ｓ)−３−((Ｓ)−(２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−アリールプロピオン酸を表１０に示す。
【表１０】
0004567821.tif 000102
【０２２８】
実施例  １８９
(Ｓ)−３−((ＲＳ)−２−((ＲＳ)−４−メチル−４−フェニル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ)−３−(２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化１０１】
0004567821.tif 000103
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.５ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−３−(２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸第３ブチルであった。収量：３２０mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：７５０.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２９】
実施例  １９０〜１９４
化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.２５ミリモル）においては、相当する(ＲＳ)−３−アミノ−３−アリールプロピオン酸エチルを使用した。工程Ｊにおけるエステル保護基の開裂は、実施例１８３に記載したように水酸化リチウムを使用して方法２におけるように実施した。製造された式Ｉｐの(ＲＳ)−３−((ＲＳ)−(２−((ＲＳ)−４−メチル−４−フェニル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−アリールプロピオン酸を表１１に示す。
【０２３０】
【表１１】
0004567821.tif 000104
【０２３１】
実施例  １９５
(ＲＳ)−２−ブチルスルホニルアミノ−３−((ＲＳ)−２−((ＲＳ)−４−メチル−４−フェニル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ)プロピオン酸
【化１０２】
0004567821.tif 000105
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）による方法によって製造した。工程Ｈ（バッチサイズ０.２５ミリモル）においては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(ＲＳ)−３−アミノ−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸エチルであった。工程Ｊにおけるエステル保護基の開裂は、実施例１８３に記載したように水酸化リチウムを使用して方法２と同様に実施した。収量：２５９mg（トリフルオロ酢酸リチウムを含有）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７４９.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３２】
実施例  １９６
(ＲＳ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ)−３−フェニルプロピオン酸
【化１０３】
0004567821.tif 000106
この化合物は、スキーム５による方法と同様にして、樹脂−結合した(ＲＳ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸をスキーム１による方法により製造された式IIａの相当するヒダントインカルボン酸にカップリングさせることによって製造した（カップリングのバッチサイズ：式IIａの化合物０.０５ミリモル）。収量：４.２mg。ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２８.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３３】
実施例  １９７〜２１８
化合物は、スキーム５による方法と同様にして、相当する樹脂結合した３−置換された(ＲＳ)−３−アミノプロピオン酸を、スキーム１による方法によって製造された式IIａの相当するヒダントインカルボン酸にカップリングさせることによって製造した（カップリングのバッチサイズ：式IIａの化合物０.０５ミリモル）。製造された式Ｉｑの３−置換された(ＲＳ)−３−((ＲＳ)−(２−((ＲＳ)−４−メチル−４−フェニル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ)プロピオン酸を表１２に示す。
【０２３４】
【表１２】
0004567821.tif 000107
【０２３５】
実施例  ２１９
((ＲＳ)−２−((ＲＳ)−４−メチル−４−フェニル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ)−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン第３ブチルエステル
【化１０４】
0004567821.tif 000108
この化合物は、スキーム４による方法と同様にして、固相合成によって製造した。クロロトリチルクロライドポリスチレン樹脂に結合したアスパルチルフェニルグリシン第３ブチルエステルを、スキーム１による方法によって製造された式IIａの適当なヒダントインカルボン酸にカップリングさせた（カップリングのバッチサイズ：式IIａの化合物０.０５ミリモル）。樹脂からの除去を、ＤＣＭ中のＴＦＡの１０％強度溶液を使用して２０分実施した。収量：４.７mg。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：８４６.９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３６】
実施例  ２２０
(Ｒ)−３−(２−(４,４−ペンタメチレン−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化１０５】
0004567821.tif 000109
この化合物は、スキーム１の工程Ｃ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造することができる。工程Ｈにおいては、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸第３ブチルである。
【０２３７】
実施例  ２２１
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−(４−(アミノ−イミノ−メチル)フェニル)−４−メチル−３−(４−(３−(２−メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化１０６】
0004567821.tif 000110
この化合物は、スキーム１の工程Ａ、Ｂ、Ｄ（方法１）、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（方法２）、Ｊ（方法１）による方法によって製造することができる。工程Ｈにおいて、使用した式IIIのアミノ化合物は、(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオン酸である。
【０２３８】
生物学的活性の調査
(Ａ)  Ｕ９３７／ＶＣＡＭ−１細胞接着試験
ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との間の相互作用に対する式Ｉの化合物の活性について使用した試験方法は、この相互作用に対して特異的である以下に記載する検査である。細胞の結合成分、すなわち、ＶＬＡ−４インテグリンは、白血球グループに属するヒトのＵ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５９３）上の表面分子として天然の形態で得られる。使用された特異的結合成分は、ヒトのＶＣＡＭ−１の細胞質外ドメインおよびサブクラスＩｇＧ１のヒトの免疫グロブリンの一定の領域からなる遺伝的に改変された組換え体可溶性融合蛋白質である。
ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに対するＵ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５９３）の接着を測定する検査
１．ヒトのＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧおよびヒトのＣＤ４−ＩｇＧの製造
Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USAからの、ヒトの免疫グロブリンＩｇＧ１のＨ鎖（ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域）の遺伝的配列と一緒にしたヒトのＶＣＡＭ−１の細胞外ドメインを発現する遺伝的構成体を使用した（DamleおよびAruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407参照）。この可溶性融合蛋白質ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧは、ヒトのＶＣＡＭ−１の３個のアミノ−末端細胞外免疫グロブリン−様ドメインを含有している（DamleおよびAruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407）。ＣＤ４−ＩｇＧ（Zettlmeissl等、DNA and Cell Biology 1990, 9, 347）は、ネガティブコントロールに対する融合蛋白質として役立つ。組換え蛋白質は、標準操作によるＣＯＳ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）におけるＤＥＡＥ／デキストラン−仲介ＤＮＡトランスフェクション後に、可溶性蛋白質として発現される（Ausubel等、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994）。
【０２３９】
２．ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに対するＵ９３７細胞の接着を測定する検査
２.１  山羊−抗−ヒトＩｇＧ抗体溶液（５０mMトリス中の１０μg／ml、pH９.５）の１００μl／ウエルを使用して、９６−ウエルミクロタイター試験プレート（Nunc Maxisorb）を、室温で１時間インキュベートした。抗体溶液の除去後、洗浄をＰＢＳで１回実施した。
２.２  ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ）の１５０μl／ウエルを、プレート上で室温で０.５時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液の除去後、洗浄をＰＢＳで１回実施した。
２.３  トランスフェクションしたＣＯＳ細胞の細胞培養上澄液の１００μl／ウエルを、プレート上で室温で１.５時間インキュベートした。ＣＯＳ細胞は、ヒトのＩｇＧ１のＦｃ部分にカップリングしたＶＣＡＭ−１の３個のＮ−末端免疫グロブリン−様ドメイン（ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧ）をコードするプラスミドでトランスフェクションした。ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの含量は、約０.５〜１μg／mlであった。培養上澄液の除去後、洗浄をＰＢＳで１回実施した。
２.４  Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ中のＹ−グロブリンの１mg／ml、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、ＢＳＡの１mg／ml、pH７.５）の１００μl／ウエルを使用して、プレートを室温で２０分インキュベートした。Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液の除去後、洗浄をＰＢＳで１回実施した。
２.５  結合緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ中の１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、ＢＳＡの１mg／ml、pH７.５）の２０μlを、はじめに導入しそして結合緩衝液１０μl中の試験される物質を加えそして２０分インキュベートした。使用したコントロールは、ＶＣＡＭ−１に対する抗体（ＢＢＴ、Ｎｏ. ＢＢＡ６）およびＶＬＡ−４に対する抗体（Immunotech, No. 0764）であった。
２.６  Ｕ９３７細胞を、Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液中で２０分インキュベートしそしてそれから、ピペットによって、１×１０6／mlの濃度でそして１００μl／ウエルの量で加えた（最終容量１２５μl／ウエル）。
【０２４０】
２.７  プレートを４５°の角度で、停止緩衝液（２５mMトリス中の１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、pH７.５）に徐々に浸漬しそして振り落とした。この方法を反復した。
２.８  それから染料溶液（ＰＢＳ中のHoechst Dye 33258の１６.７μg／ml、４％ホルムアルデヒド、０.５％トライトンＸ−１００）の５０μl／ウエルを、プレート上で１５分インキュベートした。
２.９  プレートを振り落としそして４５°の角度で、停止緩衝液（２５mMトリス中の１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、pH７.５）に徐々に浸漬した。この方法を反復した。それから液体（停止緩衝液）を使用して、プレートをサイトフルオリメーター（Millipore)(感度：５、フィルター：励起波長：３６０nm、放射波長：４６０nm）において測定した。
染色したＵ９３７細胞により放射された光の強度は、プレート上に残留するｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに接着したＵ９３７細胞の数の測定値そしてその結果、この接着を阻害する添加した試験物質の能力の測定値である。試験物質の種々な濃度における接着の阻害から、接着の５０％阻害を与える濃度ＩＣ50を計算した。
３.  結果
式Ｉの化合物により得られた試験結果を表１３に示す。
【０２４１】
【表１３】
0004567821.tif 000111
【０２４２】
(Ｂ)  ラットにおける白血球接着
白血球接着モデルにおいて、ラットの細静脈における式Ｉの化合物による白血球の接着に対する作用を調査する。後毛細管細静脈の内皮における白血球接着は、炎症性反応における重要な工程とみなされている（J.M. Harlan, Blood 1985, 65, 513-525）。炎症部位における血液からの白血球の漸増において、走化性サイトカインおよび細胞接着分子が活性な役割を果たす事象の良好に調和された動的連鎖が起こる。ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４相互作用は、白血球の接着および遊走および種々なメジエーター物質およびサイトカインによって誘発される巨大分子に対する血管の増加された透過性において、決定的な役割を果たすということが見出されている（D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301-308）。本モデルにおいて、白血球の接着および疾患にかかった器官部位への白血球の遊走を招く全般炎症またはリウマチ様関節炎は、内毒素、例えばザイモサン、細菌毒素、例えばリポポリサッカライド（ＬＰＳ）またはフロインドアジュバンドの局所または全身注入によって起こる。内毒素によって生ずる細静脈の内皮に対する増加した接着を測定する。
【０２４３】
白血球接着を測定するために、ビデオ系を具備した倒立カメラ顕微鏡（Zeissからの）を使用した。雄のスプラグ−ダウレーラット（体重約２５０ｇ）に、僅かなハロタン前投与下において、ザイモサンまたは細菌内毒素を注入した。対照動物には、等容量の０.９％強度のサリン溶液を与えた。それから、試験物質を単一の投与量としてまたは多数回の投与量として、動物に皮下的または経口的に投与した。測定を実施するために、ラットをウレタンの１.２５ｇ／kgの筋肉内注射によって麻酔にかけた。ラットは気管管を通して自発的に呼吸させた。体温は調節された加熱床によって３７℃に維持した。腸間膜を、下腹部の切開によって、注意深く顕微鏡の恒温（３７℃）に保たれた窓に露出しそして３７℃の液状パラフィンでカバーした。腸間膜の回盲部位を、３本の刃先の鈍い針および塑像術クレーによって適当な位置に保持した。組織を安定化する３０分の平衡時間後に、１０分の間隔で１時間細静脈の２〜３セグメントにおいてカウントすることによって、白血球接着を直径２０〜３０μmおよび長さ約１００μmの後毛細管細静脈において測定した。白血球が３０秒以上静止している場合は、白血球は内皮に接着しているものとみなした。実験後、全身の白血球カウントおよび血液のフィブリノーゲン含量を測定した。試験物質による白血球接着の阻害は、対照動物における数と比較した処理した動物における接着白血球の数の減少（％）によって示される。
【０２４４】
(Ｃ)  マウスにおける遅延型過敏性
遅延型過敏性（ＤＴＨ）モデルにおいて、式Ｉの化合物の抗アレルギーまたは抗炎症作用を調査した。ＤＴＨは、抗原性物質による感作によって誘発される皮膚の炎症反応である。相当する炎症反応および生体内における炎症した部位における白血球漸増を測定するために、物質を以下のＤＴＨモデルにおいてマウスに対して試験した（T.B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178-4184参照）。強力な炎症性ＤＴＨ反応を誘発することが証明されているオキサゾロンの３％強度の溶液１５０μlを使用して、雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（体重約２０ｇ）のグループを、皮膚のひげそりをした部分において、表皮的に感作した。６日後に反応を動物の右耳に対する１％強度のオキサゾロン溶液の２０μlの投与によって挑戦した。試験物質は、反応の挑戦の４４時間前、挑戦の２０時間前および挑戦の４時間後に、それぞれの場合において皮下的にまたは経口的に投与した。反応の挑戦の直前および挑戦の２４時間後に、耳の炎症性膨潤のために変化した耳の厚さを、Mitutoyo Engineeringマイクロタイターを使用して、右耳に対して測定した。これらの２回の測定の間の差を、グループのそれぞれの動物に対して測定した。一方における試験物質で処理した動物グループの差および他方における未処理の対照グループの差の平均値を比較する。耳膨潤の阻害％を示す。
【０２４５】
(Ｄ)  モルモットにおける抗喘息作用
式Ｉの化合物の肺機能に対する作用および抗喘息作用は、G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1 の方法によって、モルモットに対するモデルにおいて測定することができる。この目的のために、調査に対する技術的調製を、Moacevicにより記載されている詳細によって実施する。３００〜５００ｇの体重を有する雄の白モルモットを使用する。動物をプレチスモグラフ（ＦＭＩ）に入れそしてパラメーター呼吸数および呼吸幅の３回の出発値を記録する。このモデルにおいて、喘息呼吸は呼吸幅の減少（＝気管支狭窄による呼吸容量の低下）および呼吸頻度（＝反射反応）の増加によって特徴づけられる。この状態は、喘息患者において、呼吸困難として知られている。
研究の開始の２２日前に、白モルモットを連続して２日間、一匹の動物当り１mlの０.１％強度のオバルブミン溶液を使用して感作する。実験的喘息攻撃は、１分間の０.３％強度のオバルブミン溶液の吸入によって誘発する。４０〜６０分の回復期後に、動物に試験物質を水溶液として吸入させる。直後に、０.３％強度のオバルブミン溶液を１分間投与する。３０分の次の回復期において、動物は普通の空気を吸い込む。この方法を２回反復する。喘息攻撃が生命をおびやかすようになった場合は、酸素を動物に投与する。