(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
0004515639.tif 000012
のエステルを、水溶液に含まれている一般式II：
0004515639.tif 000013
の化合物から製造する方法であって、
ａ）一般式IIの化合物を、直接にまたはその塩から遊離させた後に、Ｃ１〜Ｃ８-アルコールおよび水不混和性溶剤の存在下に抽出する工程、および
ｂ）次いで、触媒および共沸剤（entraining agent）の存在下に共沸蒸留の条件下で、Ｃ１〜Ｃ８-アルコールを用いてエステル化する工程を含み、
方法工程（ａ）および（ｂ）は、時間および空間的に分離して、または連続式もしくはバッチ式で逐次的に行うことができ、そして式ＩおよびIIにおいて、
Ｒ１ ＝ Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＯＣ１〜Ｃ１０-アルキル、
Ｒ２ ＝ Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０-アルキル、
Ｒ３ ＝ Ｃ１〜Ｃ８-アルキル、
Ｑ ＝ -ＯＨ、-Ｏ−Ｋ＋、ここで、Ｋ＋はアルカリ金属陽イオンまたはアルカリ土類金属陽イオンまたはアミンであり、
ｎ ＝ ０、１または２である、上記方法。
【請求項２】
式IIの化合物の塩から酸を遊離させるために、ｐＫａが式IIの化合物のｐＫａよりも低い酸を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式IIの化合物の塩から酸を遊離させるためにＨ２ＳＯ４を用いる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
使用する上記アルコールがエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノールまたはオクタノールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
方法工程（ａ）を０℃〜７０℃の温度で行う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
上記Ｃ１〜Ｃ８-アルコールおよび上記水不混和性溶剤を抽出工程（ａ）に別個に添加する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式IIの化合物を連続的に抽出する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式IIの化合物の酸を方法工程（ａ）において少なくとも８５％の収率で抽出する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
方法工程（ａ）において使用する上記溶剤が非極性有機溶剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
方法工程（ｂ）においてエステル化のために使用する上記触媒が、酸性イオン交換体または鉱酸である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
方法工程（ｂ）において使用する上記共沸剤が、水と非混和性であって、かつ上記アルコールおよび上記水との共沸混合物としてのその沸点が、上記アルコールおよび上記水の共沸混合物の沸点よりも少なくとも８℃低い有機溶剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
使用する上記共沸剤がシクロヘキサンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
方法工程（ｂ）を１バールを越える圧力で行う、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
方法工程（ｂ）におけるエステル化反応中に含水量を０.１％未満に低下させる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
方法工程（ｂ）における一般式Ｉのエステルの収率が少なくとも９０％である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
製造される上記エステルが、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ酢酸のＣ１〜Ｃ８-アルキルエステルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
一般式IIの化合物を、直接にまたはその塩から遊離させた後に、Ｃ１〜Ｃ８-アルコールおよび水不混和性溶剤の存在下に酸性化することにより抽出することを含む、請求項１に記載の式IIの化合物を水溶液から抽出する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉのエステルの新規な製造方法、および式IIの化合物の抽出方法に関する。
【０００２】
一般式Ｉのエステルは、これらのエステルを用いて酵素触媒反応によりアミンを分割するための価値ある中間体である。
【０００３】
Kitaguchi ら (J. Amer. Chem. Soc. 111, 3094-3095, 1989) は、例として、サブチリシン触媒作用下でトリフルオロエチルブチレートを用いるアミンの分割を記載している。ブタ膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）による触媒作用下で酢酸エチルを用いる2-アミノブタン-1-オールのエナンチオマー選択的アシル化は、Gotor らにより記載されている (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 957-958, 1988)。
【０００４】
Quiros ら (Tetrahedron: Asymmetry 4, 1105-1112, 1993) は、ラセミα-ハロ置換プロピオン酸エチルおよび１級アミンからの、光学活性アミドのリパーゼ触媒合成を記載している。
【０００５】
US 5,057,607 には、β-ラクタムを合成するために、カルボニル炭素近傍に酸素原子を有するエステルで１級アミンを立体選択的にアシル化する方法が記載されている。
【０００６】
WO 95/08636 には、エステルの存在下にヒドロラーゼを用いて１級および２級アミンを分割する方法が記載されている。
【０００７】
WO 95/08636 に記載されたアミンの酵素触媒動的分割においては、一方のエナンチオマーがアミドに変換される。この酵素的アシル化反応のためには、カルボニル炭素に対してα-位に酸素原子を有するエステル、例えばメトキシ酢酸エステルなどが好ましく用いられる。この反応で形成されたアミドから塩基を用いて分解することによって遊離アミンが得られる。この方法において、アミンに加えて、酸、例えばメトキシ酢酸が水溶液中でその塩の形態で得られる。方法の経済性のために、この酸をアシル化反応に再び利用できるようにすること、すなわちこの酸をそのエステルに再び変換し、次いでこのエステルを酵素的アシル化に新たに使用できるようにすることが重要である。
【０００８】
通例、この種のエステルは酸からアルコールおよび触媒としての鉱酸の存在下に形成される。しかしながら、このエステル形成は平衡までしか行われない。
【０００９】
酸、アルコールおよびエステルの沸点が水の沸点よりも高い場合、蒸留により水を除去することにより平衡を容易にシフトさせることができる。これらの沸点が水の沸点よりも低い場合は、この方法を使用することができない。
【００１０】
文献には、エステルおよびアルコールの低い沸点に関する問題の制御の達成を試みた多数の方法が記載されている。例えば DE 195 39 293 には、水を共沸蒸留により除去するシアノ酢酸アルキルの製造方法が記載されている。この方法の欠点は、記載された条件下では完全な転化を達成できないことである。
【００１１】
同様に CH 527 156 には、高沸点カルボン酸のエステルの製造方法が記載されている。この方法において、大過剰のアルコールにより平衡に、従って反応に影響が与えられる。蒸留により除去されるアルコールを反応中に連続的に補給しなければならないことが欠点である。
【００１２】
上記の共沸蒸留の欠点は、反応水を完全に除去することができず、結果として完全な転化が不可能であることである。
【００１３】
EP-B-0 361 839 には、この欠点を有しない方法が記載されている。EP-B-0 361 839 では、物質および混合物の脱水方法が特許請求されており、この方法は、水と極小沸点を有する事実上不混和性の共沸混合物を形成する有機溶剤を用いて連続的に共沸蒸留することにより行われ、凝縮留出物を、凝縮物が所定の含水量で過飽和される温度、または凝縮物の有機相が水で過飽和される温度に少なくとも冷却し、その結果として、水をさらに分離することが容易になる。不運にも、この方法は広く適用することができず、もう１つの方法工程として凝縮物の冷却を必要とする。
【００１４】
US 5,202,463 には、エステル化において形成された水の多段除去方法が記載されている。従って、この方法は装置に関して高い経費を必要とする。
【００１５】
公知のどの方法も、できる限り完全であり、容易かつ簡単に実施できるエステルの製法を可能にしないので、それ故に本発明の目的は、上記方法の欠点を有さず、水溶液中に含まれている酸からの簡単かつ費用をかけないエステルの製造を可能にする適切な方法を開発することである。
【００１６】
本発明者らは、この目的が、一般式Ｉ：
0004515639.tif 000002
のエステルを、水溶液に含まれている一般式II：
0004515639.tif 000003
の化合物から製造する方法であって、
ａ）一般式IIの化合物を、直接にまたはその塩から遊離させた後に、Ｃ１〜Ｃ８-アルコールおよび水不混和性溶剤の存在下に抽出する工程、および
ｂ）次いで、触媒および共沸剤の存在下に共沸蒸留の条件下で、Ｃ１〜Ｃ８-アルコールを用いてエステル化する工程を含む、上記方法により達成されることを見出した。
【００１７】
ここで、方法工程（ａ）および（ｂ）を、時間および空間的に分離して、または連続して、もしくはバッチ式で逐次的に行うことができ、そして式ＩおよびIIにおいて、
Ｒ１ ＝ Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＯＣ１〜Ｃ１０-アルキル、
Ｒ２ ＝ Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０-アルキル、
Ｒ３ ＝ Ｃ１〜Ｃ８-アルキル、
Ｑ ＝ -ＯＨ、-Ｏ−Ｋ＋、ここで、Ｋ＋はアルカリ金属陽イオンまたはアルカリ土類金属陽イオンまたはアミンであり、
ｎ ＝ ０、１または２、好ましくは０または１、特に好ましくは０である。
【００１８】
式(I)および(II)の化合物において、Ｒ１は弗素、塩素、ヒドロキシル、または置換または非置換の分岐状または非分岐状-ＯＣ１〜Ｃ１０-アルキルである。
【００１９】
挙げることのできる-Ｏ-アルキル基は、置換または非置換の分岐状または非分岐状-ＯＣ１〜Ｃ１０-アルキル鎖であり、式の親構造への鎖の結合が酸素原子を介して行われ、アルキル基は例えば以下の意味を有する：メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルまたはn-デシル。挙げることのできる好ましい基は、メチル、エチルまたはn-プロピルである。
【００２０】
式ＩおよびIIの化合物において、Ｒ２は水素、または置換もしくは非置換の分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜Ｃ１０-アルキルである。
【００２１】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換の分岐状または非分岐状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル鎖、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルまたはn-デシルである。挙げることのできる好ましい基は、水素、メチル、エチルまたはn-プロピルである。水素またはメチル基が特に好ましい。
【００２２】
式Ｉの化合物において、Ｒ３は置換または非置換の分岐状または非分岐状Ｃ１〜Ｃ８-アルキルである。
【００２３】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換の分岐状または非分岐状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル鎖、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルまたはn-デシルである。挙げることのできる好ましい基は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルまたはオクチルである。イソプロピル基が特に好ましい。
【００２４】
上記の基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の可能な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ-ＣＨ３および／またはＯ-フェニルのような置換基である。
【００２５】
一般式Ｉの化合物中、Ｑは、ヒドロキシルまたは-Ｏ−Ｋ＋であり、ここで、Ｋ＋はアルカリ金属陽イオンまたはアルカリ土類金属陽イオンまたはアミンである。例として挙げることのできるアルカリ金属またはアルカリ土類金属陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの陽イオンである。ナトリウムまたはカリウムの陽イオンが好ましい。アミンとは、例えば有機アミンまたはＮＨ３を意味するものと理解される。
【００２６】
本発明に係る方法において、エステル化に使用すべき酸を最初にその塩から、必要に応じ水溶液中で遊離させる。このために適する酸は、そのｐＫａが一般式IIの化合物（Ｑ＝ＯＨ）のｐＫａよりも低い全てのものである。メトキシ酢酸の場合、これらは約２より低いｐＫａを有する全ての酸であり、従ってメトキシ酢酸をその塩、例えばそのナトリウム塩から遊離させることができる。好適な酸は、例えば鉱酸、例えば硫酸、塩酸、硝酸、燐酸、または有機酸、例えばギ酸、シュウ酸、クロロ酢酸、フルオロ酢酸、シアノ酢酸、ベンゼンスルホン酸、o-またはp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸である。硫酸またはp-トルエンスルホン酸の使用が好ましく、硫酸の使用がコストの理由で特に好ましい。
【００２７】
酸は、その塩から酸を遊離させることのできるｐＫａを有する酸性イオン交換体により遊離させることもできる。
【００２８】
一般式IIの酸（Ｑ＝ＯＨ）をその塩から遊離させた後、これらの酸をＣ１〜Ｃ８-アルコールおよび非極性の水不混和性有機溶剤で抽出する。この種の溶剤は多数の物質群、例えば直鎖状または分岐状の飽和または不飽和炭化水素（例えばn-ヘプタン、n-ヘプテン、n-オクタンまたはn-オクテンおよびこれらの分岐状異性体）、飽和環状炭化水素（例えばシクロヘキサンまたはシクロヘプタン）、開鎖状または環状の飽和または不飽和エーテルまたはチオエーテル、または芳香族化合物（例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン）に見出されるであろう。芳香族化合物が好ましく、トルエンが特に好ましい。
【００２９】
有利には、遊離させるために用いた酸、例えば硫酸の塩が沈殿するのを防ぐために、遊離した酸の水溶液を約５％の水で希釈する。
【００３０】
抽出のための溶剤混合物の量は決定的ではない。溶剤は抽出のために大過剰に使用できる。有利には、溶剤は、酸の水溶液に基づいて殆ど同一体積量で、すなわち酸の水溶液に基づいて１：１〜１：１.５の比で用いられる。
【００３１】
抽出をＣ１〜Ｃ８-アルコールの存在下に行うことが、本発明に係る方法における抽出収率にとって決定的に重要である。アルコールを用いないと、抽出収率は数％にすぎない。好適なアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびその異性体、そしてまたペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノールおよびオクタノール、およびこれらの分岐状異性体である。エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノールまたはオクタノールが好ましい。イソプロパノールが特に好ましい。原則として、ケトンも抽出を改善するのに適している。アルコールの添加により、酸を少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、特に好ましくは少なくとも９５％の収率で抽出することができる。
【００３２】
抽出中に、１：２〜５：１のアルコール対有機溶剤比が有利に確立される。好ましくは１：１〜３：１のアルコール対有機溶剤比が確立される。特に好ましくは３：１の混合物が用いられる。シクロヘキサン等の更なる補助溶剤は、３つの相が形成されるので不利である。
【００３３】
アルコールはまた、本発明に係る方法における溶剤として同時に使用することもできる。抽出結果を改善するために、場合により塩を添加することができる。
【００３４】
本発明に係る方法において、方法工程（ａ）［＝抽出］を、原則として、アルコールおよび／または溶剤が認めうるほど揮発せず、抽出をできるだけ速やかに行いうる任意の温度で行うことができる。有利には、抽出は０℃〜７０℃の温度で行われる。好ましくは、抽出は２０℃〜５０℃の温度で行われる。
【００３５】
抽出のためには、遊離した酸またはアルコールのいずれかを最初に導入することができ、および／または各場合に溶剤および他の成分を添加することができる。有利には、全ての成分を一緒に同時に混合する。抽出はバッチ式、半連続的（１種またはそれ以上の成分を繰り返し添加して）または連続的に行うことができる。抽出は有利には連続的に行われる。
【００３６】
本発明に係る方法に好ましく適する酸は、エステルの酸成分におけるカルボニル炭素の近傍に（in the vicinity）酸素原子または弗素原子を有するエステルを生じさせる。
【００３７】
カルボニル炭素の近傍とは、ヘテロ原子がカルボニル炭素に対してα-、β-またはγ-位にある炭素原子に結合していることを意味するものと理解される。ヘテロ原子がＣ-α原子に結合しているエステルの酸成分が好ましい。好ましいヘテロ原子は酸素である。
【００３８】
酸素の場合、このヘテロ原子は場合により他の基、例えばアルキル基に結合していてもよい。これはエーテルを生成させる。
【００３９】
これらのうち、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ酢酸のＣ１〜Ｃ８-アルキルエステル、例えばメトキシ酢酸エチルが好ましい。
【００４０】
抽出された酸およびＣ１〜Ｃ８-アルコール（これは有利には抽出に使用されたものである）からエステルを生成するのに適する触媒は、原則としてエステル生成を触媒しうる全ての触媒、例えば炭酸塩、酸または酸性イオン交換体である。有利に適する酸は、無機または有機の強酸ないし中強度の酸、例えば硫酸、塩酸、燐酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、モノ-、ジ-またはトリクロロ酢酸またはトリフルオロメタンスルホン酸である。コストの理由で硫酸およびp-トルエンスルホン酸が好ましく、硫酸が特に好ましい。好適なイオン交換体は、例えば種々のアンバーリスト（Amberlyst）、例えばアンバーリスト W38 である。
【００４１】
エステル化において、有利には、既に抽出にも用いられたのと同じアルコールが用いられる。しかしながら、他のアルコールまたはアルコール混合物を使用することもできる。
【００４２】
本発明に係る方法のために、方法工程（ｂ）［エステル化］において適する共沸剤は、原則として、水と不混和性であり、アルコールおよび水との共沸混合物としてのその沸点が、アルコールおよび水の共沸混合物の沸点よりも少なくとも８℃、好ましくは少なくとも１０℃、特に好ましくは少なくとも１４℃低い全ての有機溶剤である。有利に適する溶剤は、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、メチルシクロヘキサンである。
好ましくはシクロヘキサンが共沸剤として用いられる。
【００４３】
エステル化のためには、全反応体積の少なくとも１重量％の共沸剤が用いられる。共沸剤を大過剰に用いることもできる。有利には、５〜５０重量％の共沸剤、特に好ましくは５〜２０重量％、実に特に好ましくは５〜１０重量％の共沸剤がエステル化のために用いられる。
【００４４】
エステル化は有利には５０℃〜１００℃、特に好ましくは６０℃〜９０℃の温度で行われる。
【００４５】
本発明に係る方法は、常圧または加圧もしくは減圧下で行うことができる。同時に、方法工程（ａ）および（ｂ）は、同一または異なる圧力下で行うことができる。好ましくは、本発明の方法は常圧または加圧下で行われる。
【００４６】
エステル化反応中の含水量は、有利な共沸剤により１％未満、好ましくは０.５％未満、特に好ましくは０.１％未満に低下させることができる。含水量はカール-フィッシャー滴定により決定した。低い含水量は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、特に好ましくは少なくとも９７％、実に特に好ましくは少なくとも９９％のエステル収率を可能にする。
【００４７】
さらに、エステル化の反応時間は共沸剤の使用により著しく短縮される。これは共沸剤の使用により半分以上にすることができ、同時に酸からエステルへの定量的変換の達成が可能であるが、共沸剤を用いないと、反応は収率約８５％の変換までしか進行しない。
【００４８】
本発明に係る方法の反応経過は、慣用方法、例えばＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーを用いて容易に監視することができる。
【００４９】
本発明はまた、請求項１に式IIの化合物を水溶液から抽出するためにも適しており、この抽出は、記載の一般式IIの化合物を、直接にまたはその塩から遊離させた後に、Ｃ１〜Ｃ８-アルコールおよび水不混和性溶剤の存在下に抽出する工程を含む。
【００５０】
以下の実施例は本発明を説明するのに役立つ。
WO 95/08636 に記載されているように、アミンの酵素触媒動力学的光学分割において、１つのエナンチオマーをメトキシアセトアミド(アミド)に変換し、これを水酸化ナトリウム水溶液で分解すると、所望の遊離アミンに加えてメトキシ酢酸ナトリウム(＝ＮＡＭＡ)も生成する(スキームＩ参照)。そこで結合しているメトキシ酢酸(＝ＭＥＡ)をそのＮＡＭＡ塩から本発明に係る方法で遊離させ、次いで水に溶解したＭＥＡを引き続き抽出により単離し、最後にエステル化してイソプロピルエステル(＝ＭＥＩＰＥ)を得た。次いでこれを酵素触媒光学分割においてアシル化剤として再使用する。
スキームＩ：フェニルエチルアミンにより例示したアミドの加水分解
0004515639.tif 000004
本発明に係る方法の主要事項は、水からＭＥＡを抽出する際に補助溶剤としてイソプロパノールを使用すること、および抽出物を共沸エステル化する際に共沸剤としてシクロヘキサンを添加することである。
【００５１】
実施例１ａ：塩からの酸の遊離化
NaOHを用いたアミド分解から得られたメトキシ酢酸ナトリウム(ＮＡＭＡ)の水溶液320gから、酸を遊離させた(スキームII参照)。このアミドは、WO95/08636に記載の工程により光学分割して得たものである。
スキームII：メトキシ酢酸の遊離化
0004515639.tif 000005
組成：
約３％の水酸化ナトリウム溶液
37％のメトキシ酢酸ナトリウム(ＮＡＭＡ)
手順：
上記水溶液を最初に室温(約23℃)で導入し、上記のように硫酸で処理した。この途中で温度が65℃に上昇し、硫酸ナトリウムが沈殿した。この混合物を撹拌しながら室温へ冷却し、175mlの水で希釈した。このように得た溶液のpHは１であった。
水の添加量は、生成した溶液中の硫酸ナトリウムを室温(＞22℃)に保つために充分であった。
１Ｈ-ＮＭＲおよび元素分析によれば、得られた溶液は約15％のＭＥＡ含有量および17％のNa2SO4含有量を有していた。
特に記載のない場合には、この手順で得た溶液を以下の抽出実験に用いた。
【００５２】
実施例１ｂ：水溶液からの酸の抽出
ＭＥＡは水と無限に混和性であるので、実験が示すように、トルエン、シクロヘキサンまたはエーテルのような非極性溶剤を用いてＭＥＡを水から充分に単離することは不可能である。これらの混合物における分配係数が低いために、抽出収率は＜５％であった。
イソプロパノールのようなアルコールの添加により、酸をその塩から遊離させた後に抽出を行うことが可能であった。
【００５３】
ａ)種々の抽出剤混合物での抽出：
スキームIII：ＭＥＡの抽出
0004515639.tif 000006
使用した物質：
下記の組成を有するメトキシ酢酸(ＭＥＡ)の水溶液それぞれ40g：
18.5％のメトキシ酢酸(ＭＥＡ)
約18％の硫酸ナトリウム
表Ｉに記載した組成を有する抽出剤混合物それぞれ40g
0004515639.tif 000007
手順：
メトキシ酢酸の水溶液を、室温(約23℃)で表Ｉに示した抽出剤混合物を用いて処理し、マグネチックスターラー上で500rpm、30分間撹拌した。次いでこれらの混合物をそれぞれ分液漏斗に移し、相分離が完結するまで放置した(約30分間)。硫酸ナトリウムが沈殿したバッチ(Ｅ、Ｆ、Ｈ)では、相を分離する前に熱風送風機で加温する(約30℃まで)ことにより塩を再び溶解させた。バッチＨでは３相が形成された。
バッチＦでは95％の抽出収率が達成された。ＤおよびＥはそれぞれ＞85％および＞90％の抽出収率を与えた。
【００５４】
ｂ)抽出剤／供給物比の変化：
使用した物質：
下記の組成を有するメトキシ酢酸(ＭＥＡ)の水溶液：
18.5％のメトキシ酢酸(ＭＥＡ)
約18％の硫酸ナトリウム
＝供給物
種々の量の抽出剤混合物  トルエン／イソプロパノール＝１：１ (w/w)
＝抽出剤
0004515639.tif 000008
手順：
メトキシ酢酸の水溶液を、表IIに示した抽出剤混合物を用いて室温(約23℃)で処理し、マグネチックスターラー上で500rpm、30分間撹拌した。次いでこれらの混合物をそれぞれ分液漏斗に移し、相分離が完結するまで放置した(約30分間)。硫酸ナトリウムが沈殿したバッチでは、相を分離する前に熱風送風機で加温する(約30℃まで)ことにより塩を再び溶解させた。
＞95％の抽出収率が、＞２の比で達成される。
【００５５】
ｃ)連続的抽出：
使用した物質：
下記の組成を有するメトキシ酢酸(ＭＥＡ)の水溶液：
17.4％のメトキシ酢酸(ＭＥＡ)
17.5％の硫酸ナトリウム
抽出剤混合物  トルエン／イソプロパノール＝１：１ (w/w)
手順：
メトキシ酢酸の水溶液を５重量％の水で室温(約23℃)において希釈し、抽出カラム(長さ60cm、直径３cm、直径３mmのガラスリングを充填)の頂部に210g/hで加えた。200g/hのトルエン／イソプロパノール混合物を抽出カラムの出口において向流で供給した。抽出中に、加熱テープを用い約30℃でカラムを恒温処理した。相の境界が、カラムの底部に取り付けたフラスコの中央に維持されるように調節した(図１参照)。８時間後に下記の結果を得た：
水性下相：    1215g、密度：1.24gcm-3
有機抽出物：  2062g、密度：0.87gcm-3
この抽出物(上相)は12.3重量％のＭＥＡを含有していた。
抽出収率は91％であった。
【００５６】
実施例３：メトキシ酢酸で例示する酸含有抽出物のエステル化
実施例２に記載したトルエン／イソプロパノールでのメトキシ酢酸(ＭＥＡ)の抽出において、所望の価値ある生成物に加えて、より多量の水を含有する抽出物が得られた。
アルコールでの遊離カルボン酸のＨ＋-触媒エステル化の全てにおけるように、イソプロパノールでのメトキシ酢酸の意図するエステル化は平衡まで進む。
【００５７】
ａ)イオン交換体触媒作用、懸濁物中：
反応スキームIV：イオン交換体の存在下でのエステル化
0004515639.tif 000009
使用量：
ＭＥＡ水溶液の連続的抽出からの下記の組成を有する抽出物4.4kg：
12.3％のメトキシ酢酸(ＭＥＡ)
38.1％のイソプロパノール
38.8％のトルエン
10.7％の水
0.1％のNa2SO4
15gの酸性イオン交換体アンバーリスト W 38
手順：
抽出物を室温において酸性イオン交換体を用いて処理し、撹拌しながら加熱還流した。トルエン／i-プロパノールおよび水からなる３成分ヘテロ共沸混合物(頂部温度76℃)を、ワイアー充填材料を充填した長さ20cmの Vigreux カラムを通して77〜79℃の蒸留器温度で蒸留した。この共沸混合物を相分離器に通し、水性下相を抜き取った。有機性上相をカラムにフィードバックした。35時間後、相分離器中でもはや下相は形成されなかった。蒸留器中の含水量は2.2％であった(カールフィッシャー滴定による)。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルによれば、メトキシ酢酸(ＭＥＡ)は85％まで反応した。イオン交換体を濾別し、相分離器をカラムヘッドに取り換え、蒸留器内容物を分留した。
ＭＥＩＰＥの単離収量：  715.5g(理論値の90％)
ＭＥＩＰＥの純度：化学的純度：＞99.8％
【００５８】
ｂ)イオン交換体触媒作用、バイパス中：
使用量：
ＭＥＡ水溶液の連続的抽出からの下記の組成を有する抽出物785g：
12.3％のメトキシ酢酸(ＭＥＡ)
38.1％のイソプロパノール
38.8％のトルエン
10.7％の水
0.1％のNa2SO4
50gの酸性イオン交換体アンバーリスト W 38
装置を図２に示す。
手順：
上記抽出物を室温において１リットルのミニプラント容器に加えた。この容器の底部出口を開き、50gの酸性イオン交換体アンバーリスト W 38 を充填したカラム(長さ30cm、直径：３cm)に、膜ポンプ(能力：4.8リットル/h)を用いて上記混合物を通過させた。ミニプラント容器を140℃まで加熱し、生成した留出物を、長さ20cmの Vigreux カラム(ワイアー充填材料を充填)を通して78〜80℃の蒸留器温度で蒸留した。トルエン／i-プロパノールおよび水からなる形成された３成分ヘテロ共沸混合物(頂部温度76℃)を、相分離器に通し、水性下相を抜き取った。有機性上相をカラムにフィードバックした。熱損失を避けるために、イオン交換体を充填したバイパスも同様に加熱テープを用いて加熱した。バイパスから出てきたとき、反応混合物はミニプラント容器内と同じ温度であった。10時間後、相分離器中で下相はもはや形成されなかった。
この混合物を分留した。
ＭＥＩＰＥの単離収量：82g(理論値の56％)
この低い収量は、価値ある生成物のうちのいくらかがイオン交換体を充填したバイパス中に残留するという事実に部分的に帰せられる。
ＭＥＩＰＥの純度：化学的純度：  98.5％(トルエンを含有する)
【００５９】
ｃ)H2SO4触媒作用：
反応スキームＶ：
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使用量：
ＭＥＡ水溶液の連続的抽出からの下記の組成を有する抽出物１kg：
10.7％のメトキシ酢酸(ＭＥＡ)
2.0％のメトキシ酢酸イソプロピル
36.0％のイソプロパノール
38.0％のトルエン
14.0％の水
0.04％のNa2SO4
添加物質：
40.0gのメトキシ酢酸(ＭＥＡ)
0.8gの濃H2SO4(0.5モル％)
100mlのシクロヘキサン
手順：
上記抽出物をメトキシ酢酸、硫酸およびシクロヘキサンと室温(約23℃)で混合し、次いで加熱還流した。シクロヘキサン／i-プロパノールおよび水からなる３成分ヘテロ共沸混合物(頂部温度66℃)を、ワイアー充填材料を充填した長さ30cmのカラムに通して74〜76℃の蒸留器温度で蒸留した。この共沸混合物を、予めシクロヘキサンを入れた相分離器に通し、水性下相を抜き取った。有機性上相をカラムにフィードバックした。16時間後、内部温度は92℃に上昇し、カラムの頂部温度は70℃であり、蒸留器中の含水量は0.07％であった(カール-フィッシャー滴定による)。
１Ｈ-ＮＭＲスペクトルによれば、メトキシ酢酸は＞98％まで反応した。
蒸留器内容物を分留した。
ＭＥＩＰＥの単離収量：  220g(理論値の94％)
ＭＥＩＰＥの純度：化学的純度＞99.8％
【００６０】
ｄ)H2SO4-触媒によるメトキシ酢酸の共沸エステル化：
反応スキームVI：H2SO4-触媒作用下の共沸エステル化：
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使用量
400g(4.44モル)のメトキシ酢酸
400gのシクロヘキサン
300gのトルエン
600g(10モル)のイソプロパノール
１g(0.01モル)の濃硫酸(0.2モル％に相当)
手順
メトキシ酢酸、シクロヘキサン、トルエン、イソプロパノールおよび硫酸を最初に室温で導入し、次いで加熱還流した。シクロヘキサン／i-プロパノールおよび水からなる３成分共沸混合物(頂部温度66℃)を、ワイアー充填材料を充填した長さ30cmのカラムに通して蒸留器温度74〜76℃で蒸留した。この共沸混合物を、予めシクロヘキサン(含有量：約600ml)を入れた相分離器に通した。この工程において、水性下相が相当する量のシクロヘキサンと入れ替わり、これを、カラムを通して反応混合物にフローバックした。６時間後、１Ｈ-ＮＭＲによれば、75％のメトキシ酢酸が反応し、蒸留器中の含水量は0.58％であった。16時間後、相分離器中で水はもはや生成せず、カラムの頂部温度は70℃に上昇し、蒸留器内の含水量は0.01％であった(カール-フィッシャー滴定による)。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルによれば、メトキシ酢酸は定量的に反応した。
相分離器をカラムヘッドと交換し、蒸留器内容物を分留した。
ＭＥＩＰＥの単離収量：  562g(理論値の97％)
ＭＥＩＰＥの純度：化学的純度：＞99.8％
【図面の簡単な説明】
【図１】水溶液からの酸の連続的抽出のための装置の一例を示す。
【図２】イオン交換体触媒を用いた酸含有抽出物のエステル化のための装置の一例を示す。
【図１】
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【図２】
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