(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
0004567883.tif 000025
の化合物であり、必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい該化合物。
（式中、
上記一般式Ｉの窒素原子の間の点線は二つの可能な位置の一つにおける二重結合の存在を示し、その結果、基R4とR6及びR3とR2は同時に存在する必要がなく、かつ
R1は水素、C1-8-アルキル基、C2-8-アルケニル基又はC2-8-アルキニル基（これらは必要により-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-CHO、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH=NOH、-CH=NOR9、-NR7R8、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-NHCONHフェニル、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は
R1は-CHO、-COOR9、-CONR7R8又はNR7R8を表し、又は
R1はC3-7-シクロアルキル（これらは必要により=O、-OR9、OCOR9又は-OCOピリジルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1はフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、-CN、-COOR9、NR7R8、-OR9、-OCH2COOR9、-OCH2CONR7R8、-SO3H又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1はフェニル-C1-6-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R1はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R1はノルボルナン基、ノルボルネン基、C3-6-ジシクロアルキルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1は式A-C1-6-アルキル、A-CONH-C1-6-アルキル、A-CONH-C2-6-アルケニル、A-CONH-C2-6-アルキニル、A-NH-CO-C1-6-アルキル、A-NH-CO-C2-6-アルケニル、A-NH-CO-C2-6-アルキニル、A-C2-6-アルケニル、A-C2-6-アルキニル又はA-（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C1-4-アルキル、-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-COR10、-NO2、-NH2、-OR9、=O、ケタール、エチレンケタール、-SO3H、-SO2-R9又はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）の基を表し、
R2又はR3はC1-8-アルキル基、C2-8-アルケニル基又はC2-8-アルキニル基（これらは必要により-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-CHO、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH=NOH、-CH=NOR9、-NR7R8、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-NHCONHフェニル、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は
R2又はR3はフェニル-C1-6-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R2又はR3は式A-C1-6-アルキル、A-CONH-C1-6-アルキル、A-CONH-C2-6-アルケニル、A-CONH-C2-6-アルキニル、A-NH-CO-C1-6-アルキル、A-NH-CO-C2-6-アルケニル、A-NH-CO-C2-6-アルキニル、A-C2-6-アルケニル、A-C2-6-アルキニル又はA-（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C1-4-アルキル、-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-COR10、-NO2、-NH2、-OR9、=O、ケタール、エチレンケタール、-SO3H、-SO2-R9又はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）の基を表し、
R4又はR6は水素、C1-4-アルキル（これは必要により-NR7R8により置換されていてもよい）、ベンジルを表し、
R5は水素、C1-8-アルキル基、C2-8-アルケニル基又はC2-8-アルキニル基（これらは必要により-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-CHO、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH=NOH、-CH=NOR9、-NR7R8、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-NHCONHフェニル、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は
R5はC3-7-シクロアルキル（これらは必要により=O、-OR9、OCOR9又は-OCOピリジルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5はフェニル（これは必要により-OH、ハロゲン、-OR9、C1-4-アルキル、NH2、COOH、-SO3H、-COOR9、-OCH2COOR9、-CN又は-OCH2CONR7R8により置換されていてもよい）を表し、又は
R5はフェニル-C1-6-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R5はノルボルナン基、ノルボルネン基、C3-6-ジシクロアルキルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5は-CHO、-COOR9、-CONR7R8又はNR7R8を表し、又は
R5はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R5は式A-C1-6-アルキル、A-CONH-C1-6-アルキル、A-CONH-C2-6-アルケニル、A-CONH-C2-6-アルキニル、A-NH-CO-C1-6-アルキル、A-NH-CO-C2-6-アルケニル、A-NH-CO-C2-6-アルキニル、A-C2-6-アルケニレン、A-C2-6-アルキニレン又はA-（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C1-4-アルキル、-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-COR10、-NO2、-NH2、-OR9、=O、ケタール、エチレンケタール、-SO3H、-SO2-R9又はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）の基を表し、
R7は水素、C1-8-アルキル（これは必要により-COOR9、-COR10、-OR9、OCOR9、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミノにより置換されていてもよい）、又はC3-6-シクロアルキルを表し、又は
R7は直接又はC1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環（これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C1-4-アルキル、ハロゲン、-OR9、-CN、-NO2、-NH2、=O、SO3H又は-COOR9により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
R8は水素、C1-8-アルキル（これは必要により-COOR9、-COR10、-OR9、OCOR9、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミノにより置換されていてもよい）、又はC3-6-シクロアルキルを表し、又は
R8は直接又はC1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環（これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C1-4-アルキル、ハロゲン、-OR9、-CN、-NO2、-NH2、=O、SO3H又は-COOR9により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は
R7及びR8は窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これは更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基により置換されていてもよく、又は基-CN、-COOR9、-CONH2、-NO2、-NH2、-OR9、-SO3H、-SO2-R9、ハロゲン又は-(CH2)n-フェニル、-(CH2)n-NH2、=O、-OCH2-CH2-O、-OCH2-CH2-CH2-O、-(CH2)n-NH-C1-4-アルキル、-(CH2)n-N(C1-4-アルキル)2、-(CH2)n-NHCOOR9（式中、n=１、２、３又は４）の一つを有してもよい）を形成し、
R9は水素、C1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基；ベンジル基又はフェニル基（これらは必要により-OCH3により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
R10はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、必要によりメトキシ置換されていてもよいフェニル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C3-6-シクロアルキルを表し、
R11は水素、C1-3-アルキル、-COOR9、-CH2OR9、-CH2NR7R8、-CONR7R8又は必要によりメトキシ置換されていてもよいフェニルを表す）
【請求項２】
R1が水素、C1-8-アルキル（これは必要により-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、-CO-C1-4-アルキル、-CHO、-NR7R8、=NOH、-NHCO-C1-4-アルキル、-NHCO-フェニル、ヒドロキシ、=O、C1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニル-C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、O-ベンジル-O-C1-4-アルキルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1が-CHO、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8又は一般式NR7R8のアミンを表し、又は
R1がフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-OH、C1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NH2、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲンより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がC3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル基（これらは必要により=O、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルキルオキシにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がフェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-NR7R8、O-C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-OH、C1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1が必要により直接又はC1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
R2又はR3がC1-8-アルキル（これは必要により-NR7R8、OH、C1-4-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル又はCOOHにより置換されていてもよい）、C2-8-アルケニル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、-NR7R8又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R2又はR3が必要により直接又はC1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
R4又はR6が水素、C1-4-アルキル（これは必要により-NR7R8により置換されていてもよい）、又はベンジルを表し、
R5が水素、C1-8-アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-NR7R8又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がフェニル-C1-6-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-NR7R8又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5が式-NR7R8のアミンを表し、又は
R5が必要により直接又はC1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素又は酸素から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がC3-6-シクロアルキル（これは必要により=O、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルキルオキシにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、
R7が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
R7がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、-OH又は=Oにより置換されていてもよい）を表し、
R8が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
R8がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、-OH又は=Oにより置換されていてもよい）を表し、又は
R7及びR8が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これらは更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基又は-(CH2)1-4-フェニル基により置換されていてもよい）を形成する請求範囲第１項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項３】
R1が水素、C1-6-アルキル（これは必要により-COO-C1-4-アルキル、-CHO、-COOH、COO-C1-4-アルキル、COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、-NR7R8、-NHCO-C1-4-アルキル、-NHCO-フェニル、ヒドロキシ、=O、C1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニル-O-C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、O-ベンジル-O-C1-4-アルキルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ピリジル、-OCO-ベンジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がフェニル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、NR7R8、ハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がフェニル-C1-3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-OH、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して結合されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、
R1が-CHO、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO-NH-C1-4-アルキル、-CO-N(C1-4-アルキル)2又は-CO-NH-フェニルを表し、又は
R1が一般式NR7R8のアミンを表し、又は
R1が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、
R2又はR3がC1-7-アルキル（これは必要により-NR7R8、OH、C1-4-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル、又はCOOHにより置換されていてもよい）、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、フェニル-C1-3-アルキル（そのフェニル環はC1-4-アルキル、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R2又はR3が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、
R4又はR6が水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-NR7R8又はベンジルを表し、
R5が水素、C1-6-アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、又は
R5がピリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フリル基又は必要によりC1-4-アルキル又はベンジルにより置換されていてもよいモルホリン基、ピペリジン基もしくはピペラジン基を表し、又は
R5がフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がフェニル-C1-3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、-NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5が式-NR7R8のアミンを表し、又は
R5がノルボルネン基、ノルボルナン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、
R7が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
R7が必要によりC1-4-アルキル、-NO2、-NH2、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、
R8が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
R8が必要によりC1-4-アルキル、-NO2、-NH2、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、又は
R7及びR8が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これらは更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基又は-(CH2)1-4-フェニル基により置換されていてもよい）を形成する請求範囲第１項又は第２項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項４】
R1が水素、C1-4-アルキル（これは必要により-NHCO-C1-4-アルキル、-NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、フッ素、塩素又は臭素により置換されていてもよい）、-CHO、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル（これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、-O-C1-4-アルキル-NR7R8、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、フェニルオキシ-C1-3-アルキル（これは必要によりメトキシにより置換されていてもよい）、ベンジルオキシメチル（これは必要によりメトキシにより置換されていてもよい）、ベンゾイルオキシメチル、ピリジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、ピロリルメチル、モルホリノメチル、シクロペンチル又はフリルを表し、
R2又はR3がC1-5-アルキル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ又はシクロプロピルにより置換されていてもよい）、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル又はベンジルを表し、
R4又はR6が水素、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-NR7R8、N-モルホリノエチル又はベンジルを表し、
R5が水素、C1-4-アルキル（必要によりフッ素置換されていてもよい）、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、NR7R8、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ベンジル又はフェニル（そのフェニル環は必要によりフッ素により置換されていてもよい）を表し、
R7が水素、C1-4-アルキル又はピリジルを表し、
R8が水素、C1-4-アルキル又はピリジルを表す請求の範囲第１項〜第３項の一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項５】
R1が水素、メチル（これは必要により-NH2、-NHMe、-NMe2、-N(i-プロピル)2、-NHアセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、メトキシフェニルオキシ、メトキシベンジルオキシ、モルホリン、ベンゾイルオキシ、ピリジルカルボニルオキシ、ピリジン、ピリジルアミノ、メチルピペラジン又はピロールにより置換されていてもよい）；エチル（これは必要により-NH2又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert.ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、N-モルホリノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、フェニル、フェニルエチル、-COOH、-COOメチル、-COOプロピル、-COOブチル又はフランを表し、
R2又はR3がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていてもよい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert.ブチル、ブテニル、n-ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、
R4又はR6が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換されていてもよい）を表し、
R5が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert.ブチル、フェニル、ベンジル、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4-ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-NMe2、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルナニル又はノルボルネニルを表す請求の範囲第１項〜第４項の一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項６】
R1がメチル（これは必要により-NH2、-NHMe、-N(i-プロピル)2、-NHアセチル、ヒドロキシ、フェニルオキシ、メチルピペラジン又はピロールにより置換されていてもよい）；エチル（これは必要により-NH2又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、シクロペンチル、ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、N-モルホリノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、フェニルエチル、-COOH、-COOプロピル、-COOブチル又はフランを表し、
R2又はR3がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていてもよい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ブテニル、n-ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、
R4又はR6が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換されていてもよい）を表し、
R5がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボルネニルを表す請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項７】
R1がメチル（これは必要によりフェニルオキシ又はピロールにより置換されていてもよい）；ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、シクロペンチル、フラン又はフェニルエチルを表し、
R2又はR3がエチル、n-プロピル、アリル又はプロパルギルを表し、
R4又はR6が水素を表し、
R5がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボルネニルを表す請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項８】
化合物が式(Ia)又は(Ib)
【化２】
0004567883.tif 000026
の異性体として生じることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項の一項記載の一般式(I)の化合物。
【請求項９】
化合物が式(Ib)
【化３】
0004567883.tif 000027
の異性体として生じることを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項の一項記載の一般式(I)の化合物。
【請求項１０】
化合物が式(Ia)
【化４】
0004567883.tif 000028
の異性体として生じることを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項の一項記載の一般式(I)の化合物。
【請求項１１】
2-シクロペンチル-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-ベンジル-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
4-エチル-7-メチル-2-(2-フェニルエチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
4-エチル-2-(2-フェニルエチル)-7-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-ヒドロキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-(2-フラニル)-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-(2-フラニル)-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロペン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン及び
2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロピン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン
からなる群から選ばれた請求の範囲第１項〜第７項の一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
【請求項１２】
アデノシン拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第１１項の一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
通常の賦形剤及び／又は担体と一緒に請求の範囲第１項〜第１１項の一項記載の一種以上の化合物又はその生理学上許される酸付加塩を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規イミダゾトリアゾロピリミジン、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
新規イミダゾトリアゾロピリミジンは一般式(I)：
【０００２】
【化５】
0004567883.tif 000002
【０００３】
（式中、
上記一般式Ｉの窒素原子の間の点線は二つの可能な位置の一つにおける二重結合の存在を示し、その結果、基R4とR6及びR3とR2は同時に存在する必要がなく、かつ
基R1〜R6は以下の明細書に示された意味を有する）
の構造を有する。
【０００４】
（背景技術）
一般式(I)のイミダゾトリアゾロピリミジン誘導体のカテゴリーの最初かつわずかに二つの代表例が1960年代半ば以降に従来技術に知られていた(E. Tenor及びC.F. Kroger, Chem. Ber. 97巻(1964), 1373-1382頁)。それらは一般式(I)の７位にメチル置換基また２位にエチル基又はn-プロピル基を有する。
驚くことに、一般式Ｉのイミダゾトリアゾロピリミジンはアデノシン受容体に対しアフィニティーを有し、こうしてアデノシンアンタゴニストの新しいカテゴリーを構成することがわかった。
アデノシンアンタゴニストは疾患又は病状がアデノシン受容体の活性化と関連する場合に治療上有益な効果を有し得る。
アデノシンは主としてCNS、心臓、腎臓及びその他の臓器中で抑制効果を有する内因性モジュレーターである。アデノシンの効果は少なくとも三つの受容体サブタイプ：アデノシンA1、A2及びA3受容体により媒介される。アデノシンA2受容体は二つのサブタイプ、A2a及びA2bに更に細分される。その二つのA2受容体サブタイプは差別し得る。何とならば、例えば、CGS 21680の如き特定のアデノシンアンタゴニストが主としてA2aサブタイプのみを刺激するからである。A2bサブタイプはアデノシンに対し比較的低いアフィニティーを有するものと推定される。この理由のために、比較的高い濃度のアデノシンがこのサブタイプを刺激するのに必要である。このような高い濃度が、例えば、喘息の肺又は虚血性組織損傷中の上皮表面液中で予想されるであろう。
【０００５】
CNS中で、アデノシンは主としてA1受容体を活性化することにより：プレシナプス的にシナプス伝達を抑制する（神経伝達物質、例えば、アセチルコリン、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、グルタメート、等を抑制する）ことにより、またポストシナプス的にニューロン活性を抑制することにより抑制効果を生じる。
A1アンタゴニストはアデノシンの抑制効果を相殺し、ニューロン伝達及びニューロン活性を促進する。
それ故、A1アンタゴニストは中枢神経系の変性疾患、例えば、アルツハイマー型の老人性痴呆並びに記憶及び学習能力の年齢に関連する障害を治療するのに大いに重要である。
これらの疾患として、その軽度の形態の忘却並びにその重度の形態の全くの無力感及び看護の絶対依存性に加えて、幾つかのその他の付随の症候、例えば、増大された情緒不安定及び鬱病症候に加えて、睡眠障害、パーキンソン症候群に至る範囲の運動協調障害が挙げられる。その疾患は進行性であり、死に到らせることがある。従来使用された治療は不十分であった。現在、特別な治療薬は全くない。アセチルコリンエステラーゼインヒビターによる治療の試みはわずかに小比率の患者で効果を示すが、高レベルの副作用を伴う。
【０００６】
アルツハイマー病及びSDATの病態生理学はコリン作用系のひどい劣化を特徴としているが、その他の神経伝達系がまた冒される。プレシナプスのコリン作用性ニューロン及びその他のニューロンの損失並びにその結果としての神経伝達物質の調製の欠如の結果として、学習及び記憶に必須の脳の領域におけるニューロン伝達及びニューロン活性が著しく低下される。
選択的アデノシンA1受容体アンタゴニストは神経伝達物質の増大された生成によりニューロン伝達を促進し、ポストシナプスのニューロンの興奮性を増大し、それ故、その疾患の症候に対抗し得る。
特許請求された化合物の幾つかの高い受容体アフィニティー及び選択性はアルツハイマー病及びSDATを低投薬量で治療することを可能にすべきであり、その結果、A1受容体の遮断に起因し得ない副作用がかろうじて予想される必要がある。
アデノシンA1アンタゴニストに集中作用するための別の指示は鬱病である。抗鬱病物質の治療上の成功はA1受容体の調節に関連していることが明らかである。A1アンタゴニストはアデノシンA1受容体の調節をもたらし、こうして鬱病患者の治療に新しい治療アプローチを与え得る。
【０００７】
A2選択的アデノシンアンタゴニストについての使用の別の領域は、特に、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病そしてまた偏頭痛である。アデノシンはドーパミンD2受容体と相互作用することにより中枢シナプス終末からのドーパミンの放出を抑制する。A2アンタゴニストはドーパミンの放出及び利用可能性を増大し、こうしてパーキンソン病の治療に新しい治療アプローチを与える。
偏頭痛では、A2受容体により媒介される脳血管の血管拡張が関係していることが明らかである。選択的A2アンタゴニストは血管拡張を抑制し、それ故、偏頭痛を治療するのに有益であり得る。
また、アデノシンアンタゴニストは末梢指示を治療するのに使用し得る。
例えば、肺中のA1、A2又はA3受容体の活性化は気管支収縮をもたらし得る。選択的アデノシンA1アンタゴニストは気管平滑筋を弛緩し、気管支拡張を生じ、こうして抗喘息薬として有益であり得る。
【０００８】
アデノシンA2b又はA3受容体はマスト細胞に位置される。それらの活性化はマスト細胞産物、例えば、ヒスタミン、トリプターゼ又はインターロイキン８の放出を生じる。アデノシンA3受容体は好酸球に見られ、これらの受容体の刺激が好酸球の活性化、化走性及びアポトーシスに影響し得る。それ故、A2b又はA3受容体のアンタゴニストはアレルギー疾患、例えば、鼻炎、蕁麻疹、かゆみ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性の眼の疾患及び鼻ポリープの治療に非常に有望である。加えて、マスト細胞及び好酸球に関するアデノシンA2b又はA3アンタゴニストの効果がまた喘息の治療に役に立つかもしれない。更に、抗マスト細胞活性が心臓虚血後の再潅流損傷を低減するのに有益であり得る。
A2受容体を活性化することにより、アデノシンは、とりわけ、呼吸抑制及び呼吸の停止を生じ得る。A2アンタゴニストは呼吸刺激をもたらす。例えば、アデノシンアンタゴニスト（テオフィリン）が呼吸困難を治療し、未熟児の急激な乳児死亡を予防するのに使用される。
アデノシンは上皮細胞による粘液の生成を刺激する。気管支上皮細胞におけるアデノシンA2b受容体の活性化は粘液のコンシステンシーに影響する塩化物輸送を刺激する。従って、アデノシンアンタゴニストは粘液の量又はコンシステンシーが、例えば、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のように病的である疾患の治療に新しい治療アプローチを与える。
【０００９】
アデノシンA2bはまた腸の上皮細胞に位置される。腸細胞では、また、これらの受容体の活性化が増大された塩化物輸送をもたらし得る。腸の炎症中に、アデノシンが、例えば、好中球により放出されるものと推測される。塩化物輸送に関する放出アデノシンの効果は腸上皮の運動性及び吸収能に影響する。その結果として、アデノシンアンタゴニストは炎症性腸疾患及び下痢に可能な治療薬である。
【００１０】
アデノシンアンタゴニストに関するその他の重要な治療分野は心血管疾患及び腎臓疾患である。
心臓では、アデノシンがA1受容体を活性化することにより電気活性及び収縮活性を抑制する。A2受容体により媒介される冠血管拡張と組み合わされると、アデノシンはネガチブな変時性、変力性、変伝導、変域かつ徐脈性の効果を有し、毎分の心臓の容積を低下する。
アデノシンA1受容体アンタゴニスト又はアデノシンA3受容体アンタゴニストは虚血及びその後の再潅流により心臓及び脳又は肺に生じる損傷を防止し得る。その結果として、アデノシンアンタゴニストは、例えば、冠バイパス手術、心臓移植、血管形成又は心臓の血栓崩壊治療及び同様の介入後に虚血／再潅流により生じる心臓の損傷の予防又は早期治療に使用し得る。更に、アデノシンアンタゴニストは脳虚血の早期治療に使用し得る。同じことが肺についても言える。
腎臓では、A1受容体の活性化は輸入細動脈の血管収縮並びにその結果としての腎臓血流及び糸球体濾過の低下を生じる。A1アンタゴニストは強力なカリウム節減利尿薬として腎臓に作用し、こうして腎臓を保護し、また浮腫、腎不全及び急性腎不全を治療するのに使用し得る。
【００１１】
心臓に関するアデノシン拮抗作用及び利尿効果のために、A1アンタゴニストは種々の心血管疾患、例えば、心不全、低酸素又は虚血と関連する不整脈（徐脈型不整脈）、伝達障害、高血圧、肝不全（肝腎障害症候群）における腹水の治療効果並びに循環障害における鎮痛薬として使用し得る。
アデノシンはアデノシンA3受容体を介して、また細胞の型及び受容体リガンドの濃度に応じて細胞アポトーシスを刺激又は抑制し得る。この効果はアデノシンA3受容体アンタゴニストにより反転し得る。従って、アデノシンA3受容体アンタゴニストはアポトーシスの破壊が関係する疾患、例えば、炎症性疾患、例えば、関節炎、自己免疫疾患、例えば、播種性エリテマトーデス又は硬皮症及び癌に可能な治療薬である。アデノシン受容体を過剰発現する癌の型はアデノシンA3受容体アンタゴニストによる治療に特に適しているであろう。更に、アデノシンA3受容体アンタゴニストはあらゆる残存している悪性癌細胞（例えば、結腸癌又はその他の型の腫瘍の手術による除去後の）に対する免疫保護メカニズムを促進するのに使用し得る。膵のう胞性繊維炎（また膵臓線維症として知られている）はある種の染色体の遺伝子欠陥により生じる重大な代謝障害である。気管支中の粘膜腺の分泌液の増大された生成及び高粘度の結果として、それは気道中で重度の合併症をもたらし得る。予備研究はA1アンタゴニストが、例えば、CF PAC細胞中で塩化物イオンの外向きフラックスを増大することを示した。これらの知見に基づいて、膵のう胞性繊維炎（膵臓線維症）を患う患者では、本発明の化合物は細胞の破壊された電解質バランスを調節し、その疾患の症候を軽減するものと予想し得る。
【００１２】
（発明の開示）
本発明は新規イミダゾトリアゾロピリミジン誘導体、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
新規イミダゾトリアゾロピリミジン誘導体は一般式(I)：
【００１３】
【化６】
0004567883.tif 000003
【００１４】
の構造を有する。
式中、上記一般式Ｉの窒素原子の間の点線は二つの可能な位置の一つにおける二重結合の存在を示し、その結果、基R4とR6及びR3とR2は同時に存在する必要がなく、かつ
R1は水素、C1-8-アルキル基、C2-8-アルケニル基又はC2-8-アルキニル基（これらは必要により-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-CHO、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH=NOH、-CH=NOR9、-NR7R8、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-NHCONHフェニル、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は
R1は-CHO、-COOR9、-CONR7R8又はNR7R8を表し、又は
【００１５】
R1はC3-7-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル（これらは必要により=O、-OR9、OCOR9又は-OCOピリジルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1はフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、好ましくはメチル、-CN、-COOR9、NR7R8、-OR9、-OCH2COOR9、-OCH2CONR7R8、-SO3H又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1はフェニル-C1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
【００１６】
R1はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R1はノルボルナン基、ノルボルネン基、C3-6-ジシクロアルキルメチル基、好ましくはジシクロプロピルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよい）を表し、又は
【００１７】
R1は式A-C1-6-アルキル、A-CONH-C1-6-アルキル、A-CONH-C2-6-アルケニル、A-CONH-C2-6-アルキニル、A-NH-CO-C1-6-アルキル、A-NH-CO-C2-6-アルケニル、A-NH-CO-C2-6-アルキニル、A-C2-6-アルケニル、A-C2-6-アルキニル又はA-（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C1-4-アルキル、-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-COR10、-NO2、-NH2、-OR9、=O、ケタール、エチレンケタール、-SO3H、-SO2-R9又はハロゲンにより一置換又は多置換、好ましくは一置換されていてもよい）の基を表し、
R2又はR3はC1-8-アルキル基、C2-8-アルケニル基又はC2-8-アルキニル基（これらは必要により-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-CHO、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH=NOH、-CH=NOR9、-NR7R8、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-NHCONHフェニル、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は
【００１８】
R2又はR3はフェニル-C1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R2又はR3は式A-C1-6-アルキル、A-CONH-C1-6-アルキル、A-CONH-C2-6-アルケニル、A-CONH-C2-6-アルキニル、A-NH-CO-C1-6-アルキル、A-NH-CO-C2-6-アルケニル、A-NH-CO-C2-6-アルキニル、A-C2-6-アルケニル、A-C2-6-アルキニル又はA-（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C1-4-アルキル、-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-COR10、-NO2、-NH2、-OR9、=O、ケタール、エチレンケタール、-SO3H、-SO2-R9又はハロゲンにより一置換又は多置換、好ましくは一置換されていてもよい）の基を表し、
【００１９】
R4又はR6は水素、C1-4-アルキル（これは必要により-NR7R8により置換されていてもよい）、ベンジル、好ましくは水素を表し、
R5は水素、C1-8-アルキル基、C2-8-アルケニル基又はC2-8-アルキニル基（これらは必要により-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-CHO、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH=NOH、-CH=NOR9、-NR7R8、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-NHCONHフェニル、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は
R5はC3-7-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル（これらは必要により=O、-OH、-OR9、OCOR9又は-OCOピリジルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5はフェニル（これは必要により-OH、ハロゲン、-OR9、C1-4-アルキル、好ましくはCH3、NH2、COOH、-SO3H、-COOR9、-OCH2COOR9、-CN又は-OCH2CONR7R8により置換されていてもよい）を表し、又は
【００２０】
R5はフェニル-C1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R5はノルボルナン基、ノルボルネン基、C3-6-ジシクロアルキルメチル基、好ましくはジシクロプロピルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよい）を表し、又は
【００２１】
R5は-CHO、-COOR9、-CONR7R8又はNR7R8を表し、又は
R5はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要により基C1-3-アルキル、-CN、-CH2OCOR9、-COOR9、-CF3、-CONR7R8、-CH2OR9、-CHO、-CH=NOR9、-COR10、-CH(OH)R10、-CH(OR9)2、-CH=CH-R11、-CH2-O-CONR7R8、-CH2-CH2-O-CONR7R8、-CO-R9、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、-NO2、-NHCOR9、-NHCONR7R8、-NHCOOR9、-OR9、-OCOR9、-OCOピリジル、-OCH2COOR9、-OCH2-CONR7R8、-OCH2-CH2-NR7R8、-OCH2CH2OR9、-OCH2-CH2OCOR9、-OCONR7R8、ハロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介して置換されていてもよい）を表し、又は
R1は式A-C1-6-アルキル、A-CONH-C1-6-アルキル、A-CONH-C2-6-アルケニル、A-CONH-C2-6-アルキニル、A-NH-CO-C1-6-アルキル、A-NH-CO-C2-6-アルケニル、A-NH-CO-C2-6-アルキニル、A-C2-6-アルケニレン、A-C2-6-アルキニレン又はA-（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C1-4-アルキル、-CN、-CH2NR7R8、-COOR9、-CONR7R8、-COR10、-NO2、-NH2、-OR9、=O、ケタール、エチレンケタール、-SO3H、-SO2-R9又はハロゲンにより一置換又は多置換、好ましくは一置換されていてもよい）の基を表し、
【００２２】
R7は水素、C1-8-アルキル、好ましくはC1-4-アルキル（これは必要により-COOR9、-COR10、-OR9、OCOR9、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミノにより置換されていてもよい）、又はC3-6-シクロアルキルを表し、又は
R7は直接又はC1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C1-4-アルキル、ハロゲン、-OR9、-CN、-NO2、-NH2、=O、SO3H又は-COOR9により一置換又は多置換、好ましくは一置換されていてもよい）を表し、
R8は水素、C1-8-アルキル、好ましくはC1-4-アルキル（これは必要により-COOR9、-COR10、-OR9、OCOR9、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミノにより置換されていてもよい）、又はC3-6-シクロアルキルを表し、又は
R8は直接又はC1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C1-4-アルキル、ハロゲン、-OR9、-CN、-NO2、-NH2、=O、SO3H又は-COOR9により一置換又は多置換、好ましくは一置換されていてもよい）を表し、又は
【００２３】
R7及びR8は窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これは更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチルにより置換されていてもよく、又は基-CN、-COOR9、-CONH2、-NO2、-NH2、-OR9、-SO3H、-SO2-R9、ハロゲン又は-(CH2)n-フェニル、-(CH2)n-NH2、=O、-OCH2-CH2-O、-OCH2-CH2-CH2-O、-(CH2)n-NH-C1-4-アルキル、-(CH2)n-N(C1-4-アルキル)2、-(CH2)n-NHCOOR9（式中、n=１、２、３又は４）の一つを有してもよい）を形成し、
R9は水素、C1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基；ベンジル基又はフェニル基（これらは必要により-OCH3により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
R10はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、必要によりメトキシ置換されていてもよいフェニル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C3-6-シクロアルキルを表し、
R11は水素、C1-3-アルキル、-COOR9、-CH2OR9、-CH2NR7R8、-CONR7R8又は必要によりメトキシ置換されていてもよいフェニルを表し、
これらの化合物は必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。
【００２４】
（発明を実施するための最良の形態）
一般式(I)の好ましい化合物は
R1が水素、C1-8-アルキル（これは必要により-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、-CO-C1-4-アルキル、-CHO、-NR7R8、=NOH、-NHCO-C1-4-アルキル、-NHCO-フェニル、ヒドロキシ、=O、C1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニル-C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、O-ベンジル-O-C1-4-アルキルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1が-CHO、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8又は一般式NR7R8のアミンを表し、又は
R1がフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-OH、C1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NH2、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は
【００２５】
R1がC3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル基（これらは必要により=O、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルキルオキシにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がフェニル-C1-4-アルキル、好ましくはベンジル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-NR7R8、O-C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-OH、C1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は  R1が必要により直接又はC1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
【００２６】
R2又はR3がC1-8-アルキル（これは必要により-NR7R8、OH、C1-4-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル又はCOOHにより置換されていてもよい）、C2-8-アルケニル、フェニル-C1-4-アルキル、好ましくはベンジル、フェニル-C2-6-アルケニル又はフェニル-C2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、-NR7R8又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は
【００２７】
R2又はR3が必要により直接又はC1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
R4又はR6が水素、C1-4-アルキル（これは必要により-NR7R8により置換されていてもよい）、又はベンジルを表し、
R5が水素、C1-8-アルキル、好ましくはC1-6-アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-NR7R8又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は
R5がフェニル-C1-6-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-NR7R8又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は
R5が式-NR7R8のアミンを表し、又は
【００２８】
R5が必要により直接又はC1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素又は酸素を含む群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がC3-6-シクロアルキル（これは必要により=O、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルキルオキシにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよい）を表し、
【００２９】
R7が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
R7がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、-OH又は=Oにより置換されていてもよい）を表し、
R8が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
R8がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、-OH又は=Oにより置換されていてもよい）を表し、又は
R7及びR8が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これらは更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチル又は-(CH2)1-4-フェニル基、好ましくはベンジルにより置換されていてもよい）を形成する化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）である。
【００３０】
また、
R1が水素、C1-6-アルキル、好ましくはC1-4-アルキル（これは必要により-COO-C1-4-アルキル、-CHO、-COOH、COO-C1-4-アルキル、COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、-NR7R8、-NHCO-C1-4-アルキル、-NHCO-フェニル、ヒドロキシ、=O、C1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニル-O-C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、O-ベンジル-O-C1-4-アルキルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ピリジル、-OCO-ベンジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
R1がフェニル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、NR7R8、ハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素により置換されていてもよい）を表し、又は
【００３１】
R1がフェニル-C1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-NR7R8、C1-4-アルキル-OH、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR7R8、-CO-C1-4-アルキル-NR7R8、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C2-4-アルケニル又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は
R1が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して結合されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、
R1が-CHO、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO-NH-C1-4-アルキル、-CO-N(C1-4-アルキル)2又は-CO-NH-フェニルを表し、又は
【００３２】
R1が一般式NR7R8のアミンを表し、又は
R1が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、
R2又はR3がC1-7-アルキル、好ましくはC1-5-アルキル（これは必要により-NR7R8、OH、C1-4-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、又はCOOHにより置換されていてもよい）、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、フェニル-C1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環はC1-4-アルキル、NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は
【００３３】
R2又はR3が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、
R4又はR6が水素、C1-4-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、C1-4-アルキル-NR7R8又はベンジルを表し、
R5が水素、C1-6-アルキル、好ましくはC1-4-アルキル（これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は
【００３４】
R5がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、又は
R5がピリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フリル基又は必要によりC1-4-アルキル又はベンジルにより置換されていてもよいモルホリン基、ピペリジン基もしくはピペラジン基を表し、又は
R5がフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい）を表し、又は
R5がフェニル-C1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要によりC1-4-アルキル、-NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は
R5が式-NR7R8のアミンを表し、又は
R5がノルボルネン基、ノルボルナン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（これらは必要によりC1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよい）を表し、
R7が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
【００３５】
R7が必要によりC1-4-アルキル、-NO2、-NH2、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、
R8が水素、分岐又は非分岐C1-4-アルキル基を表し、又は
【００３６】
R8が必要によりC1-4-アルキル、-NO2、-NH2、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、又は
R7及びR8が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これらは更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチル又は-(CH2)1-4-フェニル基、好ましくはベンジルにより置換されていてもよい）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は
R1が水素、C1-4-アルキル（これは必要により-NHCO-C1-4-アルキル、-NR7R8、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、フッ素、塩素又は臭素により置換されていてもよい）、-CHO、-COOH、-COO-C1-4-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、好ましくはベンジル（これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、-O-C1-4-アルキル-NR7R8、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、フェニルオキシ-C1-3-アルキル、好ましくはフェニルオキシメチル（これは必要によりメトキシにより置換されていてもよい）、ベンジル-C1-3-アルキル、好ましくはベンジルオキシメチル（これは必要によりメトキシにより置換されていてもよい）、ベンゾイルオキシメチル、ピリジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、ピロリルメチル、モルホリノメチル、シクロペンチル又はフリルを表し、
【００３８】
R2又はR3がC1-5-アルキル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ又はシクロプロピルにより置換されていてもよい）、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル又はベンジルを表し、
R4又はR6が水素、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-NR7R8、N-モルホリノエチル又はベンジルを表し、
R5が水素、C1-4-アルキル（必要によりフッ素置換されていてもよい）、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、NR7R8、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、フェニル又はベンジル（そのフェニル環は必要によりフッ素により置換されていてもよい）を表し、
R7が水素、C1-4-アルキル又はピリジルを表し、
R8が水素、C1-4-アルキル又はピリジルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）である。
【００３９】
また、本発明によれば、
R1が水素、メチル（これは必要により-NH2、-NHMe、-NMe2、-N(i-プロピル)2、-NHアセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、メトキシフェニルオキシ、メトキシベンジルオキシ、モルホリン、ベンゾイルオキシ、ピリジルカルボニルオキシ、ピリジン、ピリジルアミノ、メチルピペラジン又はピロールにより置換されていてもよい）；エチル（これは必要により-NH2又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert.ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ-C1-3-アルキル、好ましくはベンジルオキシメチル、ジメチルアミノエトキシ、N-モルホリノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、フェニル、フェニルエチル、-COOH、-COOメチル、-COOプロピル、-COOブチル又はフランを表し、
【００４０】
R2又はR3がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていてもよい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert.ブチル、ブテニル、n-ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、
R4又はR6が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換されていてもよい）を表し、
R5が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert.ブチル、フェニル、ベンジル、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4-ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-NMe2、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルナニル又はノルボルネニルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。
【００４１】
また、本発明によれば、
R1がメチル（これは必要により-NH2、-NHMe、-N(i-プロピル)2、-NHアセチル、ヒドロキシ、フェニルオキシ、メチルピペラジン又はピロールにより置換されていてもよい）；エチル（これは必要により-NH2又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、シクロペンチル、ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、N-モルホリノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、フェニルエチル、-COOH、-COOプロピル、-COOブチル又はフランを表し、
R2又はR3がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていてもよい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ブテニル、n-ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、
R4又はR6が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換されていてもよい）を表し、
R5がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボルネニルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
【００４２】
本発明によれば、
R1がメチル（これは必要によりフェニルオキシ又はピロールにより置換されていてもよい）；ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、シクロペンチル、フラン又はフェニルエチルを表し、
R2又はR3がエチル、n-プロピル、アリル又はプロパルギルを表し、
R4又はR6が水素を表し、
R5がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボルネニルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。
一般式(I)の化合物は下記の異性体：
【００４３】
【化７】
0004567883.tif 000004
【００４４】
を形成し、一般式(Ia)及び(Ib)の異性体、特にR4又はR6が水素又はC1-4-アルキルである異性体が特に好ましい。R4及びR6が水素を表す一般式(Ia)及び(Ib)の化合物が特に好ましい。この場合、異性体(Ia)及び(Ib)は互変異性体である。本発明によれば、特に好ましい化合物は異性体(Ia)、特に２位、４位及び７位に置換基を有する異性体である。
下記の化合物が本発明によれば特に重要である。
2-シクロペンチル-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-ベンジル-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
4-エチル-7-メチル-2-(2-フェニルエチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
【００４５】
4-エチル-2-(2-フェニルエチル)-7-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-ヒドロキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-(2-フラニル)-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-(2-フラニル)-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、
2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロペン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン
2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロピン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン
【００４６】
所望により、一般式(I)の化合物は無機酸又は有機酸とのそれらの塩、更に特別には、医薬上の使用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上記酸の混合物がまた使用し得る。
【００４７】
好適なアルキル基（その他の基の成分であるものを含む）は１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。或る場合には、略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等が上記の基について使用される。
好適なアルケニル基（その他の基の成分であるものを含む）は２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、並びに上記アルキル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルである。
【００４８】
好適なアルキニル基（その他の基の成分であるものを含む）は２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基（但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする）、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルである。
３〜６個の炭素原子を有する好適なシクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられ、これらはまた１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル、ヒドロキシ、及び／又はハロゲンにより置換されていてもよく、又は先に定義されたとおりであってもよい。ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
一般式NR7R8のＮ結合環式基の例として、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、好ましくはモルホリン、ピペラジン及びピペリジンが挙げられ、上記複素環はまたベンジル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよく、又は定義に特定されたとおりであってもよい。
【００４９】
Ｃ結合５員又は６員複素環（これらはヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでいてもよい）の例として、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオイキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンが挙げられ、その複素環は定義に特定されたように置換されていてもよい。
=Oは二重結合を介して結合された酸素原子を表す。
本発明の化合物は従来技術(Tenorら, Chem. Ber. 97巻(1964) 1373-1382頁)（ここに参考とされる）に記載されたようにして調製し得る（ダイヤグラム１）。
【００５０】
【化８】
0004567883.tif 000005
【００５１】
ダイヤグラム１：
従来技術に既に開示された上記合成方法が本発明の一般式(I)の化合物（式中、基R2又はR3及びR4又はR6が水素を表す）を調製するのに使用し得る。この場合、一般式(I)の化合物は互変異性体であり、その一つの互変異性体形態がダイヤグラム１中で式(4)により表される。ダイヤグラム１中で化合物(1)と称されるトリアゾロピリミドンはシアノ酢酸エステル誘導体を背景技術にTenorらにより記載されたように適当に置換された3-アミノ-1,2,4-トリアゾールと反応させることにより調製し得る。後者の化合物は文献(J. Org. Chem. 1926, p. 1729; Org. Synthesis 26, p. 11; J. Chem. Soc. 1929, p. 816)により知られている方法により得られる。
一般式(I)の化合物（式中、基R4又はR6及びR2又はR3が水素以外の基を表す）を得るために、下記の操作に従ってもよい。従来技術に記載され、またダイヤグラム１に示された反応順序の前に、化合物(1)がダイヤグラム２に従って誘導体化されてもよい。本発明によれば、アルキル化又はベンジル化が誘導体化として好ましい。
【００５２】
【化９】
0004567883.tif 000006
【００５３】
ダイヤグラム２：
行われるアルキル化又はベンジル化は化合物(5)をもたらす。異性体のアルキル化生成物(5')がおそらく同様に得られるかもしれない。得られた生成物(5)及び(5')の混合物が当業者に知られている精製方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーを使用して純粋なアルキル化生成物(5)及び(5')に分離し得る。
次いで化合物(5)及び(5')がダイヤグラム３に化合物(5)の反応について図示されるようにTenorらにより記載された反応順序にかけられる。
【００５４】
【化１０】
0004567883.tif 000007
【００５５】
ダイヤグラム３：
従来技術と同様にして行い得る上記操作が本発明の一般式(I)の化合物（式中、基R4又はR6が水素を表す）を調製するのに使用し得る。この場合、一般式(I)の化合物は互変異性体であり、その一つの互変異性体形態がダイヤグラム３中で式(8)により表される。
アルキル化生成物(5')から出発して、化合物(8')が適当に得られる（ダイヤグラム４）。
【００５６】
【化１１】
0004567883.tif 000008
【００５７】
ダイヤグラム４：
従来技術と同様にして行い得る上記合成方法が本発明の一般式(I)の化合物（式中、R4又はR6が水素を表す）を調製するのに使用し得る。この場合、一般式(I)の化合物は互変異性体であり、その一つの互変異性体形態がダイヤグラム４中で式(8')により表される。
化合物(Ia)及び(Ib)は化合物(8)の再アルキル化により得られる（ダイヤグラム５）。
【００５８】
【化１２】
0004567883.tif 000009
【００５９】
ダイヤグラム５：
主として、化合物(Ia)は主生成物として単離される。
同様に、誘導体(8')の反応は化合物(Ic)及び(Id)をもたらす（ダイヤグラム６）。
【００６０】
【化１３】
0004567883.tif 000010
【００６１】
ダイヤグラム６：
主として、化合物(Ic)は主生成物として単離される。置換パターンに応じて、化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)（式中、基R1〜R6は先のように定義し得る）は文献により知られている方法を使用して更に官能化し得る。これらの官能化は当業者に良く知られている方法、即ち、酸化、還元、エーテル開裂、アシル化、アルキル化等を含む。更に、普通の保護基、特に普通のヒドロキシル保護基及びアミノ保護基の使用が必要であるかもしれない。例えば、アミノ保護基としてのベンジル基と一緒に、ヒドロキシル官能基の保護基としてp-メトキシベンジル基を使用することが特に好ましい。
本発明の操作と従来技術により知られている方法の主たる相違が重要な主要段階により下記の実験部分に更に詳しく説明される。下記の実施例は本発明を説明するのに利用でき、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６２】
（実施例）
合成実施例Ｉ：7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
予備段階：
アニスアルコール及びクロロ酢酸で開始して、4-メトキシベンジルオキシ酢酸をアルカリ性反応条件下で得る。この方法でエーテルを合成する実験操作は当業界で知られており、詳しい実験研究を必要としない。文献(J. Org. Chem. 1926, p. 1729; Org. Synthesis 26, p. 11; J. Chem. Soc. 1929, p. 816)により知られている方法を使用して、アミノグアニジンと反応させることにより、適当に置換された3-アミノトリアゾール誘導体をそれから得、次いでTenorら（上記を参照のこと）により開示された方法により7-アミノ-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オンに変換する。
7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン：
7-アミノ-2-〔(4-メトキシベンジル-オキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン145.6gをジメチルホルムアミド1500mlに溶解し、炭酸カリウム76.8gと混合する。ヨウ化エチル45.2mlの添加後に、その混合物を周囲温度で約1.5日にわたって撹拌する。処理のために、ジメチルホルムアミドを真空で蒸留して除き、残っている残渣を水（蒸留した）500ml、飽和NaCl溶液500ml及びジクロロメタン1000mlに吸収させる。有機相の分離後に、残っている水相をジクロロメタン200mlでもう３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を除く。固体約180gが残り、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
【００６３】
7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジル-オキシ)メチル〕-6-ニトロソ-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
前駆体（7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン）3.7gをジメチルホルムアミド17mlに溶解し、イソアミルニトリト2.69mlを氷で冷却しながら添加する。反応が完結した後（約３時間）、水34mlを5-10℃で添加する。得られた固体を分離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、エタノール80mlで再結晶する。7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-6-ニトロソ-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン2.0gが残される。
6,7-ジアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
周囲温度で、7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-6-ニトロソ-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.5gをアンモニア水溶液(25％)64ml及びエタノール13mlに添加し、その中に溶解する。30-35℃で、水30ml中のNa2S2O4 3.3gの溶液を滴下して添加する。得られる混合物を、反応が完結するまで（約3-4時間）周囲温度で撹拌する。氷浴中で冷却した後、得られた結晶を吸引濾過し、乾燥させる。6,7-ジアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.2gを得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
【００６４】
7-アミノ-6-シクロペンチルカルボニルアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6,7-ジアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.1gをジメチルホルムアミド19mlに吸収させ、ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.7gを添加する。3-5℃で、シクロペンタンカルボン酸クロリド0.5ml（ジメチルホルムアミド2mlに溶解した）を撹拌しながら添加する。得られる混合物を一定温度で２時間撹拌する。その混合物を、反応が完結するまで（約12-16時間）撹拌しながら周囲温度に保つ。処理のために、ジメチルホルムアミドを真空で蒸留して除き、残っている残渣を水20ml及びジエチルエーテル20mlに吸収させる。沈殿した固体を分離し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。得られた結晶(1.27g)を乾燥させた後、こうして得られたアシル化生成物を更に精製しないで次の工程に使用する。
7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
先に合成したアシル化生成物1.25gを水15ml及びエタノール7mlに吸収させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液(50％)3.5ml及び水酸化カルシウム0.95gを連続して添加する。こうして得られた混合物を、反応が完結するまで（約６時間）高温（約95℃）で撹拌する。処理のために、それを冷却し（氷で）、4N HCl水溶液約20mlと混合する。沈殿した固体を分離し、乾燥させる。7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.1gを得、これは下記の反応に充分に純粋である。
【００６５】
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)-メチル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン  7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン2.11g及び炭酸カリウム0.76gをジメチルホルムアミド50mlに吸収させる。臭化ベンジル0.65mlを冷却し、撹拌しながら滴下して添加する。次いで得られた溶液を周囲温度で２〜３日間撹拌する。処理のために、ジメチルホルムアミドを真空で蒸留して除き、残っている残渣をジクロロメタン20mlに吸収させ、水20mlで洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除いた後、残っている残渣をジエチルエーテル20ml中で撹拌する。沈殿した固体を分離し、乾燥させる。6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)-メチル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン2.6gを得る。更なる精製を行わない。
【００６６】
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)-メチル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン(1.03g)をジクロロメタン20mlに溶解し、水1.2mlを添加する。周囲温度で、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン（DDQ、0.68g）を撹拌しながら添加し、その混合物を更に４時間撹拌する。沈殿した2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノンを分離した後、残っている溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣をジエチルエーテルで結晶化する。6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.74gをわずかに赤味を帯びた結晶の形態で得、これを更に精製しないで次の工程に使用し得る。
【００６７】
6-ベンジル-2-ブロモメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.6gをジクロロメタン7mlに吸収させ、トリエチルアミン0.25mlを撹拌しながら周囲温度で添加する。次いで臭化チオニル0.15mlを添加する。一定温度で２時間撹拌した後、反応が完結する。処理のために、混合物をジクロロメタン20mlで希釈し、水15ml及び塩化ナトリウム水溶液15mlで連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。残っている残渣をジエチルエーテルで再結晶する。標題化合物0.45gが残り、これはその後の反応に使用するのに充分に純粋である。
【００６８】
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
水素化ナトリウム（鉱油中66％）66mgをジメチルホルムアミド15ml中のフェノール0.16gの溶液に添加する。周囲温度で30分間撹拌した後、6-ベンジル-2-ブロモメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.68gを添加する。反応が完結するまで（約８時間）、その混合物を高温（約100℃）で撹拌する。処理のために、若干の水を添加し、次いで溶媒を真空で蒸留して除く。残っている残渣をジクロロメタン20ml及び水20mlに吸収させる。1NのHCl水溶液で酸性にした後、有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣をジエチルエーテルで再結晶する。標題化合物0.6gが残り、これはその後の反応に使用するのに充分に純粋である。
【００６９】
7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.6gをメタノール30ml中でパールマン触媒0.1gで水素化する（60℃、５バール）。触媒の分離後に、残渣を蒸発、乾燥させる。標題化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール99:1）により精製する。上記方法を使用して、標題化合物0.2gを得た（融点229℃）。
【００７０】
合成実施例II：7-シクロペンチル-4-エチル-2-(メチルアミノメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ホルミル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例Ｉを参照のこと）0.3gをジクロロメタン1.1mlに溶解し、ピリジニウムジクロメート0.45gを添加する。得られた褐色の懸濁液を周囲温度で約24時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（2:1.5ml）とともに撹拌する。透明な淡黄色の上澄み溶液をシリカゲルで濾過する。溶媒を蒸留して除いた後、標題化合物0.15gが無色の樹脂の形態で残される。
【００７１】
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-(メチルアミノメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ホルミル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.5gをメチルアミン0.1gと一緒にメタノール30ml中で10％のパラジウム／木炭50mgで水素化する（５バール、20℃、３時間）。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製し、無色の油の形態の標題化合物0.42gを得る。
7-シクロペンチル-4-エチル-2-(メチルアミノメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.37gを氷酢酸30ml中でパラジウム／木炭（10％）50mgで水素化する（５バール、20℃、19時間）。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール90:10）により精製し、無色の結晶の形態の標題化合物0.18gを得る（融点：172-175℃）。
【００７２】
合成実施例III：2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例IIを参照のこと）0.5gをジクロロメタン10ml及びピリジン0.2mlに溶解し、塩化アセチル0.1mlを冷却しながら滴下して添加する。一定温度で２時間撹拌した後、その混合物を処理のためにジクロロメタン10mlで希釈し、希塩酸水溶液で２回洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。標題化合物0.7gが無定形の無色の固体の形態で残される。
2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.7gを氷酢酸30ml中でパールマン触媒50mgで水素化する（５バール、60℃、5.3時間）。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製し、無色の結晶の形態の標題化合物0.3gを得る（融点：269-271℃）。
【００７３】
合成実施例IV：2-アミノメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ホルミル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例IIを参照のこと）2gをアンモニア1gと一緒にメタノール30ml中でパラジウム／木炭（10％）0.2gで水素化する（５バール、20℃、2.3時間）。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製し、標題化合物0.65gを無色の無定形の固体の形態で得る。
2-アミノメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.56gを氷酢酸30ml中でパラジウム／木炭（10％）1gで水素化する（５バール、60℃、6.4時間）。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール90:10）により精製し、標題化合物0.18gを無色の結晶の形態で得る（融点：240-245℃）。
【００７４】
合成実施例Ｖ：7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
水素化ナトリウム（鉱油中60％）48mgをジメチルホルムアミド10ml中のピロール0.8gの溶液に添加する。周囲温度で30分間撹拌した後、6-ベンジル-2-ブロモメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.46gを得る（調製について、合成実施例１を参照のこと）。反応が完結するまで（約６時間）、その混合物を高温（約60℃）で撹拌する。処理のために、若干の水を添加し、次いで溶媒を真空で蒸留して除く。残っている残渣をジクロロメタン15ml及び水10mlに吸収させる。1NのHCl水溶液で酸性にした後、有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン1:1）により精製する。標題化合物0.2gを無色の固体の形態で得る。
7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1gをメタノール100ml中でパールマン触媒0.1gで水素化する（60℃、５バール、4.5時間）。触媒を分離した後、残渣を蒸発、乾燥させる。標題化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール97:3）により精製する。
上記方法を使用して、標題化合物（融点：282-283℃）0.67gを得た。
【００７５】
合成実施例VI：2-(2-アミノエチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-2-シアノ-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-2-ブロモメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例１を参照のこと）0.46gを水0.7ml及びエタノール2.4ml中のKCN0.72gの溶液に添加し、沸騰まで加熱する。反応が完結するまで、その混合物を更に30分間沸騰させる。処理のため、その混合物を水10mlで希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール99:1）により精製する。標題化合物0.3gを無色の固体の形態で得る。
2-(2-アミノエチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン
6-ベンジル-2-シアノ-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.26gをメタノール30ml及び濃塩酸（32％）1ml中でパラジウム触媒（10％）50mgで水素化する（60℃、５バール、3.3時間）。触媒を分離した後、残渣を蒸発、乾燥させる。標題化合物をメタノールによる結晶化により精製する。上記方法を使用して、標題化合物0.23gを得た（融点：272-275℃）。
上記方法を使用して、又は同様の方法を採用することにより、表１にリストされる一般式(I)の化合物を調製した。
【００７６】
【化１４】
0004567883.tif 000011
【００７７】
【表１】
0004567883.tif 000012
【００７８】
【表２】
0004567883.tif 000013
【００７９】
【表３】
0004567883.tif 000014
【００８０】
【表４】
0004567883.tif 000015
【００８１】
【表５】
0004567883.tif 000016
【００８２】
【表６】
0004567883.tif 000017
【００８３】
以下に記載される受容体結合値をEnsingerら著“Cloning and functional characterisation of human A1 adenosine Receptor  Biochemical and Biophysical Communications, 187巻, 2号, 919-926, 1992”と同様にして測定した。
下記の表はKiA1（ヒト）受容体結合値を含む。
【００８４】
【表７】
表２
0004567883.tif 000018
【００８５】
以下に示されるA3受容体結合値をSalvatoreら“Molecular cloning and characterization of the human A3-adenosine receptor”(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10365-10369, 1993)と同様にして測定した。
表３はKiA3（ヒト）受容体結合値を含む。
【００８６】
【表８】
表３
0004567883.tif 000019
【００８７】
一般式(Ia)〜(Id)の新規化合物は経口投与、経皮投与、吸入による投与又は非経口投与されてもよい。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性医薬担体及び有効投薬量の活性物質からなる組成物、例えば、単純錠剤又は被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として生じる。本発明の化合物の有効投薬量は経口投与について投薬量当り１〜100mg、好ましくは１〜50mg、更に特別には５〜30mg、また静脈内使用又は筋肉内使用について投薬量当り0.001〜50mg、好ましくは0.1〜10mgである。吸入について、本発明によれば、活性物質0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％を含む溶液を使用することが適当である。吸入による投与について、粉末を使用することが好ましい。また、本発明の化合物を注入用の溶液として、好ましくは生理食塩液又は栄養食塩中で使用することが可能である。
【００８８】
一般式(I)の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりその他の薬理学上活性な物質と一緒に本発明のその他の活性物質と一緒に使用されてもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延する薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより適当に調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
【００８９】
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、例えば、香料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射用の溶液は通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトースと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
毎日の治療有効投薬量は成人当り１〜800mg、好ましくは10〜300mgである。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
【００９０】
医薬製剤の実施例
0004567883.tif 000020
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分けし、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。グラニュール、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【００９１】
0004567883.tif 000021
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュレートを形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【００９２】
0004567883.tif 000022
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩中に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造された錠剤コアを既知の方法で実質的に糖及びタルクからなる被覆物で被覆する。仕上げ被覆錠剤をワックスで磨く。
【００９３】
0004567883.tif 000023
その物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分けし、乾燥させる。乾燥グラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合する。仕上げ混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
E)      アンプル溶液
活性物質                    50mg
ナトリウム              50mg
注射用の水                  5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【００９４】
0004567883.tif 000024
硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
G)      経口懸濁液
活性物質                          50mg
ヒドロキシエチルセルロース        50mg
ソルビン酸                        5mg
ソルビトール（70％）              600mg
グリセロール                      200mg
香料                              15mg
水                                5mlまで添加
蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながらその中に溶解する。ソルビトール溶液及びグリセロールの添加後に、混合物を周囲温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、香料及び物質を添加する。空気を排除するために、懸濁液を撹拌しながら脱気する。