(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004567881.tif 000055
で表される、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
上記式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接の結合であり；
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、同じかまたは異なる１つ以上の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルで置換されており；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素であり；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニルであり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−およびＲ32−Ｏ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは上記した意味を有し、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31は２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合しており；
Ｒ32は場合により(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニルまたは場合によりフェニル基において(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ33は直接の結合であり；
Ｒ34はフェニレンであり；
Ｒ35は２価の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン基であり；
Ｒ36は直接の結合であり；
ｅは０であり、ｈは１である。
【請求項２】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接の結合であり；
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、同じかまたは異なる１または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルで置換されており；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素であり；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニルであり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−およびＲ32−Ｏ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは上記した意味を有し、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31は２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合しており；
Ｒ32は場合により(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニルまたは場合によりフェニル基において(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ33は直接の結合であり；
Ｒ34はフェニレンであり；
Ｒ35は２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ36は直接の結合であり；
ｅは０であり、ｈは１である；
で表される、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接の結合であり；
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルで置換されており；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素であり；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニルであり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−およびＲ32−Ｏ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは上記した意味を有し、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31はフェニレン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここでアルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
Ｒ32は場合により(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニルまたは場合によりフェニル基において(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
ｅは０であり、ｈは１である；
で表される、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｂが未置換のメチレンまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基により置換されているメチレンである、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
下記式II：
【化２】
0004567881.tif 000056
の化合物と、下記式III：
【化３】
0004567881.tif 000057
の化合物のフラグメント縮合を行なうことを包含する請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式IIおよび式III中、基Ｗ、Ｙ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30並びにｅおよびｈは請求項１〜４に記載の通り定義されるか、或いは、官能基は保護された形態または前駆体として存在し、そして、Ｇはヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニルまたは活性化されたカルボン酸誘導体である上記方法。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
式Ｉ
【化４】
0004567881.tif 000058
［上記式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接の結合であり；
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、同じかまたは異なる１つ以上の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルで置換されており；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素であり；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により１、２または３回置換されたフェニルであり；
Ｒ10はヒドロキシルであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−およびＲ32−Ｏ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは上記した意味を有し、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31は２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合しており；
Ｒ32は場合により同じかまたは異なる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルにより１、２または３回置換されたフェニルまたは場合によりフェニル基において同じかまたは異なる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルにより１、２または３回置換されたフェニル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ33は直接の結合であり；
Ｒ34はフェニレンであり；
Ｒ35は２価の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン基であり；
Ｒ36は直接の結合であり；
ｅは０であり、ｈは１である。］
の化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩の１つ以上および製薬上許容しうる担体を含有する製剤。
【請求項８】
請求項７に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する、抗炎症剤として使用するための製剤。
【請求項９】
請求項７に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する関節炎、関節リューマチ、多発性関節炎、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、または、中枢神経系の炎症性疾患の治療または予防用の製剤。
【請求項１０】
請求項７に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する喘息またはアレルギーの治療または予防用の製剤。
【請求項１１】
請求項７に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、臓器移植の損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、腫瘍成長または腫瘍転移形成またはマラリアの治療または予防用の製剤。
【請求項１２】
請求項７に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する白血球の付着および／または移行の抑制のため、または、VLA−4受容体の抑制のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化１０】
0004567881.tif 000002
［式中Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30、ｅおよびｈは以下に記載する意味を有する］のイミダゾリジン誘導体に関する。式Ｉの化合物は価値ある医薬活性化合物であり、例えば炎症性疾患、例えば関節リューマチまたはアレルギー性疾患の治療および予防に適している。式Ｉの化合物は白血球の付着および移行の抑制剤および／またはインテグリン類に属する付着受容体ＶＬＡ−４の拮抗剤である。これらは一般的に望ましくない水準の白血球の付着および／または白血球の移行により誘発されるか、または、それに関わる疾患、または、ＶＬＡ−４受容体のそのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が役割を演じる疾患の治療または予防に適している。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の製造方法、特に医薬活性化合物としてのその使用、および、式(Ｉ)の化合物を含有する製剤にも関する。
【０００２】
インテグリンは細胞−細胞結合および細胞−細胞外マトリックス結合の過程において重要な役割を演じる付着受容体のグループである。それらはαβヘテロダイマー構造を有し、広範な細胞分布と高い水準の進化上の保存を示す。インテグリンには例えば特にフィブリノーゲンのＲＧＤ配列と相互作用を示す血小板上のフィブリノーゲン受容体、または、特にビトロネクチンまたはオステオポンチンのＲＧＤ配列と相互作用を示す破骨細胞上のビトロネクチン受容体が含まれる。インテグリンは３種の主要なグループ、即ち、免疫系の細胞−細胞相互作用に特に関与するＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５０／９５に代表されるβ２サブファミリー、および、細胞外マトリックスの成分への細胞付着を主に媒介するものに代表されるβ１およびβ３サブファミリーに分けられる（Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375)。β１サブファミリーのインテグリンはまたＶＬＡ蛋白質（very late（activation) antigen）とも称され、特にリガンドとしてのフィブロネクチン、コラーゲンおよび／またはラミニンと相互作用を示す少なくとも６種の受容体を包含する。ＶＬＡファミリーのうち、インテグリンＶＬＡ−４（α４β１）はそれが主にリンパ球様および骨髄様の細胞に限定され、これらにおいて、多くの他の細胞との細胞−細胞相互作用に関与していることから非典型的である。例えば、ＶＬＡ−４はＴおよびＢリンパ球のヒト血漿中のフィブロネクチン（ＦＮ）のヘパリンII結合フラグメントとの相互作用を媒介する。ＶＬＡ−４の血漿中フィブロネクチンのヘパリンII結合フラグメントとの結合は特にＬＤＶＰ配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチン受容体とは対照的に、ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ結合インテグリンではない（Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347）。
【０００３】
血液中に循環する白血球は通常は血管内壁を覆う内皮細胞に対しては低い親和性を示すのみである。炎症組織から放出されるサイトカインは内皮細胞を活性化させ、これにより大量の細胞表面抗原を発現させる。これらには例えば、特に好中球と結合する付着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞付着分子−１；Ｅ−セレクチンとも記載される）、白血球上のＬＦＡ−１（白血球機能関連抗原１）と相互作用を示すＩＣＡＭ−１（細胞内付着分子−１）、および、種々の白血球、特にリンパ球と結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞付着分子−１）が包含される（Osborn等., Cell 1989, 59, 1203)。ＶＣＡＭ−１、はＩＣＡＭ−１と同様、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＶＣＡＭ−１（当初はＩＮＣＡＭ−１１０として知られていた）はＴＮＦおよびＩＬ−１のような炎症性サイトカインおよびリポ多糖類（ＬＰＳ）により内皮細胞上に誘発される付着分子として同定されていた。Elices等（Cell, 1990, 60, 577）はＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１はリンパ球の活性化内皮細胞への付着を媒介する受容体リガンド対を形成することを報告している。ＶＣＡＭ−１のＶＬＡ−４への結合はここではＶＬＡ−４とＲＧＤ配列の相互作用により起こらず、即ち、この配列はＶＣＡＭ−１には含まれていない（Bergelson等、Current Biology 1995, 5, 615)。しかしながらＶＬＡ−４は他の白血球上にも存在し、リンパ球以外の白血球の付着もまたＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機序により媒介される。即ちＶＬＡ−４はリガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを介して細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用の双方において重要な役割を果たすβ１インテグリン受容体の個々の例となっている。
【０００４】
サイトカイン誘発付着分子は血管外組織領域への白血球の取り込みにおいて重要な役割を果たしている。白血球は内皮細胞表面に発現し、白血球の細胞表面の蛋白質または蛋白質複合体（受容体）に対するリガンド（リガンドと受容体という用語は互換的にも使用できる）として作用する細胞付着分子により炎症組織の領域に取り込まれる。血液に由来する白血球は、滑膜に移行する前にまず内皮細胞に付着しなければならない。ＶＣＡＭ−１は好酸球、ＴおよびＢリンパ球、単球または好中球のようなインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）を担持する細胞に結合するため、それとＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４の機序は感染および炎症の病巣の領域への血液の流れからこの種の細胞を回収する機能を有する(Elices等、Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz等., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175)。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機序は多くの生理学的および病理学的過程に関連付けられている。サイトカイン誘発内皮細胞以外にも、ＶＣＡＭ−１は更にとりわけ以下の細胞：筋芽細胞、リンパ様樹状細胞および組織マクロファージ、リューマチ滑膜、サイトカイン刺激神経細胞、ボーマン嚢の頭頂上皮細胞、尿細管上皮細胞、心臓および腎臓の移植拒絶反応の際の炎症組織、および移植片vs宿主疾患における腸組織によっても発現される。ＶＣＡＭ−１はまた、ウサギモデルにおける早期の動脈硬化プラークに相当する動脈内皮の組織領域上にも発現することがわかっている。更にまたＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の濾胞樹状細胞上にも発現し、例えばマウスの骨髄の間質細胞上にも存在する。後者の特徴はＢ細胞の発生におけるＶＣＡＭ−１の機能を指すものである。造血系由来細胞以外では、ＶＬＡ−４はまた例えば黒色腫細胞系統にも存在し、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４の付着機序はそのような腫瘍の転移にも関連している(Rice等, Science 1989, 246, 1303)。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１が内皮細胞上にin vivoで生じる際の主要形態でありin vivoで優勢な形態であるものはＶＣＡＭ−７Ｄとされており、７個の免疫グロブリンドメインを担持している。ドメイン４、５および６はドメイン１、２および３とアミノ酸配列に関して同様である。第４のドメインは交互スプライシングによりここではＶＣＡＭ−６Ｄと表示される６個のドメインよりなる別の形態で単離される。ＶＣＡＭ−６ＤはまたＶＬＡ−４発現細胞に結合する。
【０００７】
ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグリンおよび付着蛋白質に関する、より詳細な説明は、例えばkilgerおよびHolzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347；Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p.79；Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379の文献等に記載されている。
【０００８】
例えば感染、炎症またはアテローム性動脈硬化症において重要である細胞付着過程におけるＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４の機序の役割を考慮して、上記付着過程への介入により疾患、特に例えば炎症を抑制する試みが成されてきた(Osborn等, Cell 1989, 59, 1203)。これを行うための方法はＶＬＡ−４に対するモノクローナル抗体の使用である。ＶＬＡ−４拮抗剤としてＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４の間の相互作用をブロックするこの種のモノクローナル抗体（ｍＡＢ）が知られている。即ち、例えば、抗−ＶＬＡ−４ ｍＡＢ ＨＰ２／１およびＨＰ１／３はヒト臍帯内皮細胞およびＶＣＡＭ−１によりトランスフェクションされたＣＯＳ細胞へのＶＬＡ−４発現Ｒａｍｏｓ細胞（Ｂ細胞様細胞）の付着を抑制する。抗ＶＣＡＭ−１ ｍＡＢ ４Ｂ９も同様にＶＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄを発現させる遺伝子構造物でトランスフェクトしたＣＯＳ細胞へのＲａｍｏｓ細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞（Ｔ細胞様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細胞）の付着を抑制する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対する抗体のin vitroデータによれば、関節リューマチにおいて役割を果たしている付着である、滑膜内皮細胞へのリンパ球の付着がブロックされることがわかっている(van Dinther-Janssen等, J. Immunol. 1991, 147, 4207)。
【０００９】
In vivoの実験によれば、実験的自己免疫脳髄炎を抗α４ｍＡＢにより抑制することができた。白血球の炎症病巣への移行も同様にＶＬＡ−４のα４鎖に対するモノクローナル抗体によりブロックされる。抗体によるＶＬＡ−４依存性の付着機序への影響はまた炎症肺組織への白血球の取り込みにおけるＶＬＡ−４の役割を検討するための喘息モデルにおいても検討されている(WO-A-93／13798)。抗ＶＬＡ−４抗体の投与によりアレルギーヒツジの後期反応および気道過剰反応が抑制されている。
【００１０】
ＶＬＡ−４依存性細胞付着機序はまた炎症性腸疾患(ＩＢＤ)の霊長類モデルにおいても検討されている。ヒトにおける潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルでは、抗ＶＬＡ−４抗体の投与により急性炎症の顕著な低減が認めめられている。
【００１１】
更にまた、ＶＬＡ−４依存性細胞付着は以下の慢性の炎症過程、即ち、関節リューマチ(CronsteinおよびWeismann, Arthritis, Rheum. 1993, 36, 147; Elices等, J. Clin. Invest. 1994, 93, 405)、真性糖尿病(Yang等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 10494)、全身エリテマトーデス(Takeuchi等, J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008)、遅延型アレルギー(IV型アレルギー)(Elices等, Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77)、多発性硬化症(Yednock等, Nature 1992, 356, 63)、マラリア(Ockenhouse等, J. Exp. Med. 1992, 176, 1183)、アテローム性動脈硬化症(O'Brien等, J. Clin. Invest. 1993, 92, 945)、移植(Isobe等, Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868)、種々の悪性疾患、例えば黒色腫(Renkonen等, Am. J. Pathol. 1992, 140, 763)、リンパ腫(Freedman等, Blood, 1992, 79, 206)およびその他(Albelda等, J. Cell Biol. 1991, 114, 1059)を包含する臨床症状において役割を演じていることがわかっている。
【００１２】
従って適当な拮抗剤によるＶＬＡ−４のブロックにより、特に、例えば喘息やＩＢＤを含む種々の炎症症状を治療する際の効果的な療法の可能性がもたらされる。この場合における関節リューマチの治療のためのＶＬＡ−４の拮抗剤の特定の関連性は、既に記載した通り、血液から生じた白血球は滑膜に移行する前にまず内皮細胞に付着しなければならず、また、ＶＬＡ−４受容体はこの付着において役割を果たしているという事実に基づいている。ＶＣＡＭ−１が内皮細胞上の炎症性物質(Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907)および種々の白血球の感染および炎症病巣領域への取り込みにより誘発されるという事実は前に記載した通りである。同時に、Ｔ細胞は主にＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１付着機序を介して活性化内皮細胞に付着する(Springer, Cell 1994, 76, 301)。大部分の滑膜Ｔ細胞において、ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４の結合容量は関節リューマチでは増大している(Postigo等, J.Clin. Invest. 1992, 89, 1445)。更にまた、フィブロネクチンに対する滑膜Ｔ細胞の付着亢進も観察されている(Laffon等, J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret等, J. Immunol. 1992, 149, 1424)。即ちＶＬＡ−４はその発現の過程において、そして、リューマチ滑膜のＴリンパ球に対するその機能に関して、共に高度な調節を受けている。ＶＬＡ−４のその生理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの結合のブロッキングは関節の炎症過程の効果的な予防または緩解を可能にする。このことは疾患の効果的な予防が観察されたアジュバント関節炎のLewisラットにおける抗体ＨＰ２／１を用いた実験においても確認されている(Barbadillo等, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427)。即ちＶＬＡ−４は重要な治療標的分子である。
【００１３】
上記したＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４拮抗剤としての抗体の使用は特許出願WO-A-93／13798、WO-A-93／15764、WO-A-94／16094、WO-A-94／17828およびWO-A-95／19790号に記載されている。特許出願WO-A-94／15958、WO-A-95／15973、WO-A-96／00581、WO-A-96／06108およびWO-A-96／20216号においては、ペプチド化合物はＶＬＡ−４拮抗剤として記載されている。しかしながら、医薬としての抗体およびペプチド化合物の使用には、例えば経口利用性が無いこと、分解されやすいこと、または、長期使用において免疫原生の作用があることなどの難点が障害となっている。即ち、治療および予防に使用するための好ましい特性を有するＶＬＡ−４拮抗剤が望まれている。
【００１４】
WO-A-95／14008、WO-A-94／21607(US-A-5 658 935)、WO-A-93／18057、EP-A-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、EP-A-566 919(US-A-5 397 796)、EP-A-580 008(US-A-5 424 293)およびEP-A-584 694(US-A-5 554 594)号はアミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を分子のＮ末端に有し血小板凝集抑制作用を示す置換された５員の複素環を記載している。EP-A-796 855は骨吸収の抑制剤である別の複素環を記載している。EP-A-842 943(ドイツ特許出願19647380.2)、EP-A-842 945(ドイツ特許出願19647381.0)およびEP-A-842 944(ドイツ特許出願19647382.9)においては、これらのシリーズのうちの特定の化合物および特定の別の化合物が意外にも同じく白血球付着を抑制し、それらがＶＬＡ−４拮抗剤であることが記載されている。白血球の付着の抑制剤およびＶＬＡ−４拮抗剤はまたEP-A-903 353(ドイツ特許出願19741235.1)、EP-A-905 139(ドイツ特許出願19741873.2)およびEP-A-918 059(ドイツ特許出願19751251.8)においても記載されている。別の研究によれば、本出願の化合物は白血球付着の強力な抑制剤および／またはＶＬＡ−４拮抗剤であることが示されている。
【００１５】
即ち本発明は下記式Ｉ：
【化１１】
0004567881.tif 000003
［式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)＝Ｃ、
【化１２】
0004567881.tif 000004
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、環系：
【化１３】
0004567881.tif 000005
はＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和または単不飽和または多不飽和であることができ、そして、同じかまたは異なる置換基Ｒ13の１、２または３個で、および／または、２重結合酸素原子および／またはイオウ原子１個または２個で置換されていることができ、そして、ＬはＣ(Ｒ13)またはＮであり、そして、m1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３、４、５および６のうちの１つであるが、合計m1＋m2は数１、２、３、４、５または６のうちの１つであり；
【００１６】
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基またはメチレン基であり；
Ａは直接の結合、２価の基(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルの１つまたは５員または６員の飽和または不飽和の複素環の２価の基であり、これは窒素原子１または２個を含むことができ、そして、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは２重結合した酸素またはイオウによりモノ−またはジ置換されていることができ、ここで基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
【００１７】
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルおよび(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルよりなる群から選択される２価の基であり、ここで(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基および(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン基は未置換であるかまたは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよび場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる１つ以上の基で置換されており；
【００１８】
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、Ｒ8ＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯまたはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで全ての基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、そして同じかまたは異なっていることができ；
【００１９】
Ｒ1は水素、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合によりアリール基において置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール)、場合によりアリール基において置換された（Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール)−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ21Ｏ−Ｒ20−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｒ20−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ22Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝の１つ、または場合によりフッ素によりモノ−またはポリ置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
【００２０】
Ｘは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
【００２１】
Ｘ1はＸの意味の１つを有するか、または、Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は相互に独立してＸの意味を有し；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ21、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【００２２】
Ｒ4は水素、または、未置換であるかまたはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基によりモノ−またはポリ置換されている(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
【００２３】
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、または芳香族で、部分的に飽和した、または完全に飽和していることができ、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２または３個を含むことのできる、場合により置換された単環または２環の５員〜１２員の複素環の基であり；
Ｒ6は天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、アリール基においても置換されていることのできる場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化またはＮ-((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化)されたアザアミノ酸の基であるか、または、ジペプチド、ビペプチドまたはテトラペプチドおよびこれらのエステルおよびアミドの基であり、ここで遊離の官能基はペプチド化学において慣用的に用いられる保護基により保護されていることができ、そして、基Ｒ6−ＣＯにおけるアミド結合内の窒素原子は置換基として基Ｒを担持していることができ；
【００２４】
Ｒ7は窒素原子を介して結合する５員〜１０員の、飽和の単環または多環の複素環の基であり、これは酸素、窒素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なる別の環ヘテロ原子１、２、３または４個を含むことができ、そして、場合により炭素原子上および他の環窒素原子上で置換されていることができ、ここで別の環窒素原子は置換基として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基を担持していることができ、そして、Ｒhは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００２５】
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで基Ｒ8は相互に独立しており；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ10)−アルキル)アミノであり；
【００２６】
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2またはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
【００２７】
Ｒ13は水素、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは場合によりフッ素によりモノまたはポリ置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分不飽和であり、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個を含むこともでき、そして、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上により置換されていることもできる６員〜２４員の２環または３環の基であり；
【００２８】
Ｒ20は直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されていることができ、そして基Ｒ21は１つより多く存在する場合は相互に独立しており、同じかまたは異なっており；
Ｒ22はＲ21−、Ｒ21−Ｏ−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−であり；
【００２９】
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｏ−Ｒ31−およびＲ32−Ｓ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、同じかまたは異なっていて、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31は２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはフッ素原子１〜８個で場合により置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００３０】
Ｒ33は直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ34は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキレン、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキレン、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンよりなる群から選択される２価の基であり；
Ｒ35は直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン基であり；
Ｒ36は直接の結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ(Ｏ)n−であり；
Ｈｅｔは単環または多環の、４員〜１４員の、芳香族または非芳香族の環の基であり、これは環員としてＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個を含んでおり、そして場合により同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていることができ；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１であり、そして同じかまたは異なっており；
ｎは１または２である］
で表される、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての化合物またはその生理学的に忍容性のある塩に関する。
【００３１】
式Ｉの化合物中複数存在する基は、すべての場合において、相互に独立して記載した意味を有し、同じかまたは異なっていることができる。
【００３２】
アルキル基は直鎖または分枝鎖であることができる。このことはまた、それらが置換基を有するかまたは他の基における、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基における置換基として存在する場合にも適用する。アルキル基から誘導した２価の基、即ちアルキレン基（＝アルカンジイル基）も同様に直鎖または分枝鎖であることができる。適当なアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２,３,５−トリメチルヘキシル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルである。アルキレン基の例は上記した１価の基に相当する２価の基であり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、アルキル基により置換されたメチレンまたはエチレン、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基またはｎ−ヘキシル基により置換されたメチレン、または、例えば、一方の炭素原子または他方の炭素原子または双方の炭素原子において置換されたエチレンである。
【００３３】
アルケニル基およびアルケニレン基(＝アルケンジイル基)並びにアルキニル基もまた直鎖または分枝鎖であることができる。アルケニル基の例はビニル、１−プロぺニル、アリル、ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニルであり、アルケニレン基の例はビニレン、プロペニレン、ブテニレンであり、アルキニル基の例はエチニル、１−プロピニル、プロパルギルである。
【００３４】
シクロアルキル基は特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、これらは例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されていることもできる。置換されたシクロアルキル基の例は４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシルロペンチルである。同様のことが２価のシクロアルキレン基(＝シクロアルカンジイル基)にも適用される。
【００３５】
Ｒ16であるビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基および６員〜２４員の２環および３環の基は正式には２環または３環から水素原子を取り出すことにより得られる。基礎的な２環および３環は環員としては炭素原子のみを含み、即ちそれらはビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであるが、Ｒ16である基の場合は、それらはまた、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１〜４個を含むこともでき、即ち、アザ−、オキサ−およびチアビシクロ−および−トリシクロアルカンとなることができる。ヘテロ原子が含まれる場合は、好ましくは、ヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子、１または２個が含まれる。ヘテロ原子は２環または３環の構造中何れの望ましい位置を占有することもでき、それらは架橋中、または、窒素原子の場合は、架橋頭(Bridgeheads)に位置することができる。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンの両方およびそれらのヘテロ類縁体は完全に飽和していることができ、または、１つ以上の２重結合を含むことができる。これらは好ましくは１または２個の２重結合を含むか、または、特に、完全に飽和している。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンの両方およびそれらのヘテロ類縁体および飽和および不飽和の代表例の両方は未置換であるか、または、オキソ基１つ以上および／または同じかまたは異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好ましくはメチル基１つ以上で、如何なる所望の適当な位置においても置換されていることもできる。２環または３環の基の遊離の結合は分子のいかなる所望の位置にあることもでき、即ち、基は架橋頭原子または架橋中の原子を介して結合することができる。遊離の結合はまた如何なる所望の立体化学上の位置、例えば、エキソ位またはエンド位にあることもできる。
【００３６】
２環の基を誘導できる２環系の親構造の例はノルボルナン（＝ビシクロ[２.２.１]ヘプタン）、ビシクロ[２.２.２]オクタンおよびビシクロ[３.２.１]オクタンである。ヘテロ原子を含む、または、不飽和または置換された系の例は、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタ−５−エンおよびカンファー(＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン）である。
【００３７】
３環の基を誘導できる系の例はツイスタン(＝トリシクロ[４.４.０.０3.8]デカン）、アダマンタン(＝トリシクロ[３.３.１.１3.7]デカン）、ノルアダマンタン(＝トリシクロ[３.３.１.０3.7]ノナン）、トリシクロ[２.２.１.０2.6]ヘプタン、トリシクロ[５.３.２.０4.9]ドデカン、トリシクロ[５.４.０.０2.9]ウンデカンまたはトリシクロ[５.５.１.０3.11]トリデカンである。
【００３８】
好ましくは、２環または３環の基は架橋した２環または３環から、即ち、環が２個または２個より多くの原子を共有する系から誘導する。更に好ましくは、特段の記載が無い限り、環員６〜１８、特に好ましくは、環員６〜１４、極めて好ましくは環員７〜１２を有する２環または３環の基が挙げられる。
【００３９】
例えばビシクロアルキル基またはトリシクロアルキル基であることができる特に好ましい２環および３環の基は２−ノルボルニル基、即ちエキソ位に遊離の結合を有するものおよびエンド位に遊離の結合を有するものの双方、２−ビシクロ[３.２.１]オクチル基、アダマンチル基、即ち１−アダマンチル基および２−アダマンチル基の双方、ホモアダマンチル基およびノルアダマンチル基、例えば３−ノルアダマンチル基である。更に好ましいものは１−アダマンチルおよび２−アダマンチル基である。
【００４０】
同様のことを２価のビシクロアルキレン基(＝ビシクロアルカンジイル基）およびトリシクロアルキレン基(＝トリシクロアルカンジイル基）にも適用する。
【００４１】
(Ｃ6−Ｃ14)−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール基は例えば１−ナフチル、２−ナフチルおよびフェニルである。ビフェニル基、ナフチル基および特にフェニル基が好ましいアリール基である。アリール基、特にフェニル基は、未置換であるか、または、１回以上、好ましくは、１、２または３回、同じかまたは異なる基で置換されていることができる。置換された基は好ましくは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルよりなる群から選択される基により置換される。同様のことを例えばアリールアルキルまたはアリールカルボニルのような基にも適用する。アリールアルキル基は特に、ベンジルおよび１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよび９−フルオレニルメチルであり、これらは置換されていることもできる。置換されたアリールアルキル基は例えば、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基１つ以上でアリール部分において置換されているベンジル基およびナフチルメチル基、例えば、２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル；(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ基、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基１つ以上でアリール部分において置換されているベンジル基およびナフチルメチル基、例えば、４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジル；ニトロベンジル基、例えば、２−、３−および４−ニトロベンジル；ハロベンジル基、例えば、２−、３−および４−クロロ−および２−、３−および４−フルオロベンジル；３,４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル；トリフルオロメチルベンジル基、例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジルまたは３,５−ビス（トリフルオロメチル)ベンジルである。しかしながら置換されたアリールアルキル基はまた異なる置換基を有することもできる。通常は式Ｉの化合物において２個以下のニトロ基が分子内に存在できる。
【００４２】
モノ置換されたフェニル基において、置換基は２位、３位または４位にあることができる。ジ置換されたフェニルは２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位において置換されていることができる。トリ置換されたフェニル基においては、置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,４,５−位、２,４,６−位、２,３,６−位または３,４,５−位に存在することができる。
【００４３】
アリール基に関する説明は２価のアリーレン基、例えば、１,４−フェニレンまたは１,３−フェニレンとして存在できるフェニレン基にも同様に適用されるものとする。
【００４４】
フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルは特にフェニレンメチル(−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−)およびフェニレンエチルであり、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニルは特にメチレンフェニル(−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−)である。フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルは特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【００４５】
ヘテロアリールは環員として１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含む環員５〜１４を有する単環または多環の芳香族系の基である。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。幾つかのヘテロ原子が含まれる場合は、それらは同じかまたは異なる。ヘテロアリール基はまた、未置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により一回以上、好ましくは、１、２または３回置換されていることができる。好ましくはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個、特に１、２または３個を含み、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１、２、３または４個、特に１〜３個により置換されていることのできる単環または２環の芳香族基である。特に好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０環員を有する単環または２環の芳香族基、特に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２または３個、特に１または２個を含み、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１または２個により置換されていることのできる５員〜６員の単環芳香族基である。
【００４６】
単環または２環の５員〜１２員の複素環である複素環は芳香族または部分的もしくは完全に飽和したものであることができる。これらは未置換であるか、または、ヘテロアリール基に関して記載した通り、同じかまたは異なる置換基により炭素原子１個以上において、または窒素原子１個以上において置換されていることができる。特に複素環は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、例えば、メトキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基により、炭素原子上で、１回以上、例えば１、２、３または４回置換されていることができ、そして／または、複素環内−およびヘテロアリール基内−の環窒素原子は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、例えば、メチルまたはエチルにより、場合により置換されたフェニルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、例えば、ベンジルにより置換されていることができる。
【００４７】
Ｈｅｔは一方では、環員とヘテロ原子の数に関してＨｅｔの定義内に含まれる場合は、芳香族複素環、即ち、ヘテロアリールを示す基を含む。しかしながらＨｅｔは更にまた完全に飽和した、または、環系内に２重結合１つ以上を含む非芳香族複素環も包含する。Ｈｅｔは窒素原子上および／または炭素原子上において、１個以上、例えば１、２、３または４個の同じかまたは異なる置換基により、例えば(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基において場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニルにより、そして一般的には、エステル基、アシル基、オキソ、チオキソにより置換されていることができ、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることができる。
【００４８】
ヘテロアリール基、基Ｈｅｔ、単環または２環の５員〜１２員の複素環の基、５員または６員の複素環の２価の基、Ｒ7を示す複素環基またはＲ16を示す複素環基の基となる複素環の親構造の例は、個々の場合においてそれらがそれぞれの意味に含まれるとして、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、β−カルボリンおよび上記複素環のベンゾ縮合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロへプタ−縮合した誘導体である。
窒素複素環はまたＮ−オキシドまたは第４塩としても存在できる。
【００４９】
ヘテロアリールであることができる基、または、単環または２環の５員〜１２員の複素環の基は、例えば２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−インドリル、置換された２−インドリル、例えば、１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ[ｂ]−５−ピロリル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリルまたは２−ベンゾチアゾリル、または、部分飽和または完全飽和複素環の基として、例えば、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、例えば２−または３−(Ｎ−メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００５０】
ヘテロアリール基に関する説明は２価のヘテロアリーレン基に対しても同様に適用するものとする。
【００５１】
基Ｒ7を示す複素環基は炭素原子上および／または別の環窒素原子上で未置換であるか、または、同じかまたは異なる置換基により、１回以上、例えば、１、２、３、４または５回、置換されていることができる。炭素原子は例えば(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルにより、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、オキソ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシにより置換されていることができる。イオウ原子を酸化してスルホキシドまたはスルホンとすることができる。基Ｈｅｔの例は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−置換１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−オキソ−４−チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピン−１−イル、２,６−ジメチル−１−ピペリジニル、３,３−ジメチル−４−モルホリニル、４−イソプロピル−２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルである。
【００５２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素、特にフッ素、または塩素である。
【００５３】
Ｂを示す置換されたアルキレン基またはアルケニレン基上の置換基は一方ではそれが(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基において場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基において場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)よりなる群から選択される置換基である場合には環を含むことができ、他方、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルおよび(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルよりなる群から選択される置換基である場合には非環状であることができる。非環状の置換基は炭素原子２、３、４、５、６、７または８個を含むことができ、あるいは、飽和アルキル基の場合は１個の炭素原子を含むことができる。アルケニル基およびアルキニル基の場合は、２重結合または３重結合が何れかの望ましい位置に存在することができ、そして、２重結合の場合はシス配置またはトランス配置であることができる。上記した通り、これらのアルキル基、アルケニル基、および、アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。
【００５４】
Ｂを示す(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基または(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン基が担持することができる置換基の例としては、特に以下のもの、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘキシニル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ビフェニリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロオクチルプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジルメチル、２−(４−ピリジル)エチル、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチルまたは２−(３−インドリル)エチルを挙げることができる。
【００５５】
アミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸またはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの基は、相当するアミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸またはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドから、ペプチド化学における慣用的な方法で、正式にはＮ末端アミノ基またはイミノ基から水素原子を取り除くことにより得る。次にこの基を、上記の通り得られたアミノ基またはイミノ基上の遊離の結合を介して基Ｒ6−ＣＯにおけるＣＯ基にアミド結合によりペプチド的に連結する。
【００５６】
天然および非天然のアミノ酸は全ての立体化学上の型、例えばＤ型、Ｌ型または立体異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。好ましいアミノ酸はβアミノ酸およびαアミノ酸であり；αアミノ酸が特に好ましい。適当なアミノ酸として上げられるものは、例えば(Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], 第１５／１巻および１５／２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照)、Aad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、β−Ala、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、ｔ−ブチルグリシン(Tbg)、ネオペンチルグリシン(Npg)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、２−チエニルアラニン(Thia)、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−(ｐ−トリル)−２−フェニルアミノ酢酸、２−(ｐ−クロロフェニル）−アミノ酢酸である。
【００５７】
Ｒ6が天然または非天然のαアミノ酸の基である場合は、この基は例えば式−Ｎ(Ｒ)−ＣＨ(ＳＣ)−ＣＯ−ＡＧにより表すことができ、ここでＣＯ−ＡＧはアミノ酸またはその誘導体の酸基、例えばエステル基、アミド基またはペプチド基を有するアミド基であり、そしてＳＣはαアミノ酸の側鎖、即ち、例えば、上記列挙したαアミノ酸のα位に含まれる置換基の１つである。側鎖の例は、アルキル基、例えばアラニンのメチル基またはバリンのイソプロピル基、フェニルアラニンのベンジル基、フェニルグリシンのフェニル基、リジンの４−アミノブチル基またはアスパラギン酸のヒドロキシカルボニルメチル基である。その化学構造による以外にも、このような側鎖、延いてはアミノ酸はまた、例えば、その物理化学的特徴に基づいて分類することもでき、例えば親油性の側鎖は極性基を有する親水性の側鎖と区別することができる。Ｒ6を示すアミノ酸内に含まれる親油性の側鎖の例はアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基である。
【００５８】
同様のことがＲ6を示すジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの基の部分であるアミノ酸にも適用される。
【００５９】
アザアミノ酸はＣＨ単位が窒素原子により置き換えられている天然または非天然のアミノ酸であり、例えば、αアミノ酸において、中央の構造単位：
【化１４】
0004567881.tif 000006
により置き換えられている。
【００６０】
イミノ酸の適当な基は特に、以下の基：ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ[４.４]ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ[４.５]デカン−３−カルボン酸；スピロ(ビシクロ[２.２.１]ヘプタン)−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ(ビシクロ[２.２.２]オクタン)−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ[４.３.０.１6.9]デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ[ｂ]ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ[ｃ]ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、ただしこれらは全て場合により置換されていることができるもの（以下の式を参照）：
【化１５】
0004567881.tif 000007
から選択される複素環の基である。
【００６１】
上記した基のもととなる複素環は例えば、US-A-4,344,949；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示されている。
【００６２】
ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドは、天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸およびアザアミノ酸を構造単位として含むことができる。更に、天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドはまたカルボン酸基の誘導体の形態、例えば、エステルまたはアミドとして、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、未置換のアミド、メチルアミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミドとして存在することもできる。
【００６３】
アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドの基における、並びに、式Ｉの化合物の他の部分における官能基は、保護された形態で存在することができる。適当な保護基例えば、ウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基はHubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No.3, pp. 14-23、およびBuellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, pp. 23-35に記載されている。特に挙げられるものは、Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、tert-butyl、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trtである。
【００６４】
式Ｉの化合物の生理学的に忍容性のある塩は特に医薬として利用可能な、または、非毒性の塩である。酸性の基、例えば、カルボン酸基を含んでいる式Ｉの化合物のこのような塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、並びに生理学的に忍容性のある第４アンモニウムイオンの塩、および、アンモニアおよび生理学的に忍容性のある有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリス(２−ヒドロキシエチル）アミン、α,α,α−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたはアミノ酸、特に塩基性アミノ酸との酸付加塩である。
【００６５】
塩基性の基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を有する式Ｉの化合物は無機の酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸と、そして、有機のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成する。酸性および塩基性の基の双方を含む化合物はまた内部塩またはベタインの形態でも存在でき、これらも同様に本発明に包含される。
【００６６】
塩は、例えば有機酸または無機酸または塩基を溶媒または分散媒体中で混合するなどして、当業者の知る慣用的な方法に従って式Ｉの化合物から得ることができ、或いは、アニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。
【００６７】
式Ｉの化合物は立体異性体の形態で存在できる。式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合は、これらは相互に独立してＳ配置またはＲ配置の立体配置を有する。本発明は式Ｉの化合物の全ての考えられる立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、および全ての比率における２種以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。即ち本発明は、左旋性および右旋性の対掌体の双方としてのエナンチオマー的に純粋な形態の、全ての比率におけるラセミ混合物の形態の、そして、２種のエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマーに関する。本発明はまた純粋な形態の、そして、全ての比率における２種以上のジアステレオマーの混合物の形態のジアステレオマーに関する。例えば２重結合に関するシス／トランス異性の存在下では、本発明はシス型およびトランス型の双方、および、全ての比率におけるこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望により、合成において立体化学的に均質な原料を使用することにより、または、立体選択的合成により、または、常法に従った混合物の分離により、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により、エナンチオマーの場合は例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、製造することができる。適切には、誘導体形成は立体異性体の分離よりも前に行なうことができる。立体異性体の混合物を式Ｉの化合物の段階で、または、出発物質または合成途中の中間体の段階で分離することができる。
【００６８】
本発明の式Ｉの化合物は更に移動性の水素原子を含むことができ、即ち、種々の互変異性形態で存在することができる。本発明はまた全てのこのような互変体に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば、水和物およびアルコール付加物、および、式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、プロドラッグおよび他の生理学的に忍容性のある誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝産物を包含する。本発明は特に生理学的条件下で式Ｉの化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグ、即ち、所望の態様に改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体は当業者の知る通りである。プロドラッグの詳細については、例えば、Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130；Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985；H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443；Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 4 (1994) 1985；Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350に記載されている。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグは特に、カルボン酸基のエステルプロドラッグ並びにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいては、窒素原子上の水素原子はアシル基またはカルバメート基で置き換えられている。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグのための適当なアシル基およびカルバメート基は例えば、基Ｒp−ＣＯおよびＲpaＯ−ＣＯであり、ここでＲpは水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、Ｒpaは水素を除いてＲpに関して記載した意味を有する。
【００６９】
式Ｉにおける個々の構造的要素は好ましくは相互に独立して保有される以下に記載する意味を有する。
【００７０】
Ｗは好ましくはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)および
【化１６】
0004567881.tif 000008
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、環系：
【化１７】
0004567881.tif 000009
はＮおよびＯよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和または単不飽和であることができ、そして、同じかまたは異なる置換基Ｒ13の１または２個で、および／または、２重結合酸素原子１または２個で置換されていることができ、そして、ＬはＣ(Ｒ13)またはＮであり、そして、m1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３および４のうちの１つであるが、合計m1＋m2は数３および４のうちの１つである。特に好ましくは、Ｗは２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、ここでＲ13は前述した意味を有する。極めて好ましくはＷは２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、ここでＲ13は前述した意味を有するが水素ではあり得ない。この場合の基Ｒ1−Ａ−の好ましい意味は（Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである。
【００７１】
Ｙは好ましくはカルボニル基またはチオカルボニル基、特に好ましくはカルボニル基である。
【００７２】
Ａは好ましくは直接の結合、２価の基(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルのうちの１つ、特にフェニレン−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであるか、または、５員または６員の飽和または不飽和の複素環の２価の基であり、これは窒素原子１または２個を含むことができ、そして、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは２重結合した酸素またはイオウによりモノ置換またはポリ置換されていることができる。
【００７３】
Ｂは好ましくは２価のメチレン基またはエチレン基(＝１,２−エチレン)であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、特に(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、特に(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、特に場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、特に場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよび場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる１個以上の基で置換されている。特に好ましくは、Ｂは上記した通り置換されたメチレン基またはエチレン基であり、更に好ましくは上記した通り置換されたメチレン基である。Ｂを示すアルキレン基またはアルケニレン基がモノ置換またはポリ置換されている場合は、これは好ましくはモノ置換、ジ置換またはトリ置換、特に好ましくはモノ置換またはジ置換、更に好ましくはモノ置換されている。Ｂを示すメチレン基またはエチレン基が置換されている場合は、これは好ましくは同じかまたは異なる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル１または２個により、更に好ましくは、１個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルにより、即ち炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基により置換されている。
【００７４】
Ｅは好ましくはテトラゾリルまたはＲ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯまたはＲ10ＣＯ、特に好ましくはテトラゾリルまたはＲ10ＣＯであり、更に好ましくはＲ10ＣＯである。
基Ｒは好ましくは相互に独立して水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、特に水素である。
Ｒ2は好ましくは水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、更に好ましくは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、特に好ましくは水素、メチルまたはエチル、特に水素である。
【００７５】
Ｒ3は好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である。特に好ましくはＲ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である。更に特に好ましくは、Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である。最も好ましくはＲ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールである。
【００７６】
Ｒ4は好ましくは未置換であるかまたはＲ4の定義において上記したとおり置換された(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである。特に好ましくは、Ｒ4は未置換であるか、または、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基１個または２個により置換されている(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。Ｒ4を示すアルキル基の置換基のうちの１つがアルキル基の１位において、即ち、基ＣＯＮＨＲ4におけるまたは基ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4における窒素原子もまた結合しているアルキル基の炭素原子に対して結合している場合、および、この置換基が基ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルの１つの１位にある場合が特に好ましい。この特に好ましい場合において、基−ＮＨＲ4または基−Ｎ(ＣＨ3)Ｒ4はその際α−アミノ酸の、またはＮ−メチル−α−アミノ酸の、またはその誘導体の基であり、ここでアミノ酸の基は正式にはアミノ酸のアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られる。１位の置換基が基Ｒ6−ＣＯである場合は、基−ＮＨＲ4または基−Ｎ(ＣＨ3)Ｒ4は各々ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドの基となる。特に好ましいα−アミノ酸はこの場合親油性の側鎖を有するもの、例えば、フェニルグリシン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびこれらの相同体並びにこれらのアミノ酸の誘導体、例えばエステル、アミドまたはカルボン酸基が基Ｒ6−ＣＯまたはＲ7−ＣＯに変換されている誘導体である。
【００７７】
Ｒ10は好ましくはヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、特に、ヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシである。
Ｒ11は好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、特に好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり、更に好ましくは、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2である。
【００７８】
Ｒ12aは好ましくは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15である。
【００７９】
Ｒ13は好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、特に水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ13で示される好ましいアルキル基はメチル基である。Ｒ13は特に好ましくは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである。Ｒ13は特に好ましくはメチルである。
【００８０】
Ｒ20は好ましくは直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン基、特に好ましくは直接の結合または二価の(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン基、更に好ましくは直接の結合またはメチレン基またはエチレン基(１,２−エチレン）、更に特に好ましくは直接の結合またはメチレン基である。
【００８１】
Ｒ21は好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル‐(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール‐(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることができ、そして基Ｒ21は１つより多く存在する場合は相互に独立して、同じかまたは異なっている。Ｒ21は特に好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール‐(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることができる。Ｒ21は特に好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル‐(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることができ、基Ｒ21は１つより多く存在する場合は相互に独立して、同じかまたは異なっている。
【００８２】
Ｒ30は好ましくは基Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−およびＲ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、同じかまたは異なっている。
【００８３】
Ｒ32は好ましくは水素、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはフッ素原子１〜８個で場合により置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである。特に好ましくは、Ｒ32は水素、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはフッ素原子１〜６個で場合により置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。更に特に好ましくは、Ｒ32は水素、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフッ素原子１〜６個で場合により置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。Ｒ30がＲ32−Ｓ−Ｒ31−である場合は、Ｒ32が水素以外の意味を有する場合が更に好ましい。
【００８４】
Ｒ33は好ましくは直接の結合または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、特に好ましくは直接の結合または(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン、最も好ましくは直接の結合である。
【００８５】
Ｒ34は好ましくは(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキレン、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキレン、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンよりなる群から選択される２価の基であり、特に好ましくは(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンよりなる群から選択される２価の基であり、更に特に好ましくは場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンよりなる群から選択される２価の基であり、最も好ましくは２価の場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン基である。
【００８６】
Ｒ35は好ましくは直接の結合または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、特に好ましくは直接の結合または(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレンであり、更に好ましくは直接の結合またはメチレンまたはエチレン(１,２−エチレン）であり、最も好ましくは(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレンである。
Ｒ36は好ましくは直接の結合である。
【００８７】
Ｒ31は好ましくはＲ31は２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ33、Ｒ34、Ｒ35およびＲ36の１つ以上は好ましい意味を有する。特に好ましくは、Ｒ31は(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン、場合によりアリーレン基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合によりヘテロアリーレン基において置換されたヘテロアリーレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン−ＣＯ、場合によりアリーレン基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリーレン−ＣＯ、場合によりヘテロアリーレン基において置換されたヘテロアリーレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n、場合によりアリーレン基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｓ(Ｏ)nおよび場合によりヘテロアリーレン基において置換されたヘテロアリーレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nよりなる群から選択される２価の基であり、ここでｎは１または２であり、ＣＯ基およびＳ(Ｏ)n基はイミダゾリジン環の窒素原子に結合しており、基シクロアルキレンアルキル、アリーレンアルキルおよびヘテロアリーレンアルキルの場合はアルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環の窒素原子に結合している。更に好ましくは、Ｒ31は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレンおよび場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルよりなる群から選択される２価の基であり、ここでアリーレンアルキル基の場合は、アルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合している。
【００８８】
Ｒ3が水素、または基(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15のうちの１つである場合は、ｅは好ましくは０であり、ｈは好ましくは１である。Ｒ3がＲ11ＮＨである場合は、ｅは好ましくは１であり、ｈは好ましくは０である。
【００８９】
式Ｉの好ましい化合物は基の１つ以上が好ましい意味を有する化合物であり、１つ以上の好ましい意味の、または、基の特定の意味の全ての組合せが本発明に包含される。特に好ましい式Ｉの化合物は、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)＝Ｃ、
【化１８】
0004567881.tif 000010
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、環系：
【化１９】
0004567881.tif 000011
はＮおよびＯよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和または単不飽和であることができ、そして、同じかまたは異なる置換基Ｒ13の１または２で、および／または、２重結合酸素原子１個または２個で置換されていることができ、そして、ＬはＣ(Ｒ13)またはＮであり、そして、m1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３、４および５のうちの１つであるが、合計m1＋m2は数３、４および５のうちの１つであり；
Ｙはカルボニル基またはチオカルボニル基であり；
【００９０】
Ａは直接の結合、２価の基(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルの１つまたは５員または６員の飽和または不飽和の複素環の２価の基であり、これは窒素原子１または２個を含むことができ、そして、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは２重結合した酸素またはイオウによりモノ置換またはジ置換されていることができ、ここで基フェニレンアルキルおよびフェニレンアルケニルにおいて基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
【００９１】
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよび場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる１つ以上の基で置換されており；
【００９２】
Ｅはテトラゾリル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ7ＣＯまたはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここで全ての基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、そして同じかまたは異なっていることができ；
【００９３】
Ｒ1は水素、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合によりアリール基において置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール)、場合によりアリール基において置換された(Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ21Ｏ−Ｒ20−、Ｒ22Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ22Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝の１つ、または場合によりフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
【００９４】
Ｘは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
【００９５】
Ｘ1はＸの意味の１つを有するか、または、Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は相互に独立してＸの意味を有し；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００９６】
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【００９７】
Ｒ4は水素、または、未置換であるかまたはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ10)−アルキル)アミノカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基によりモノ置換またはポリ置換されている(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００９８】
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、または芳香族で、部分的に飽和した、または完全に飽和していることができ、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２または３個を含むことのできる、場合により置換された単環または２環の５員〜１２員の複素環の基であり；
【００９９】
Ｒ6は天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、アリール基においても置換されていることのできる場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化またはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化)されたアザアミノ酸の基であるか、または、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド並びにこれらのエステルおよびアミドの基であり、ここで遊離の官能基はペプチド化学において慣用的に用いられる保護基により保護されていることができ、そして、基Ｒ6−ＣＯにおけるアミド結合内の窒素原子は置換基として基Ｒを担持していることができ；
【０１００】
Ｒ7は窒素原子を介して結合する５員〜１０員の、飽和の単環または多環の複素環の基であり、これは酸素、窒素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なる別の環ヘテロ原子１、２、３または４個を含むことができ、そして、場合により炭素原子上および他の環窒素原子上で置換されていることができ、ここで別の環窒素原子は置換基として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基を担持していることができ、そして、Ｒhは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは場合によりアリール基において置換された（Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【０１０１】
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ、アリール基において置換されていることもできる（Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ10)−アルキル)アミノであり；
【０１０２】
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
【０１０３】
Ｒ12bはアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分不飽和であり、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個を含むこともでき、そして、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上により置換されていることもできる６員〜２４員の２環または３環の基であり；
Ｒ20は直接の結合または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり；
【０１０４】
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることができ、そして基Ｒ21は１つより多く存在する場合は、同じかまたは異なっており；
Ｒ22は基Ｒ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))のうちの１つであり；
【０１０５】
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｏ−Ｒ31−およびＲ32−Ｓ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、同じかまたは異なっていて、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31は２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合しており；
【０１０６】
Ｒ32は水素、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはフッ素原子1〜8個で場合により置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり;
【０１０７】
Ｒ33は直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ34は(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキレン、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキレン、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンよりなる群から選択される２価の基であり；
Ｒ35は直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン基であり；
Ｒ36は直接の結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ(Ｏ)n−であり；
Ｈｅｔは単環または多環の、５員〜１２員の、芳香族または非芳香族の環であり、これは環員としてＮおよびＯよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個を含んでおり、そして場合により同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていることができ；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１であり、そして同じかまたは異なっており；
ｎは１または２である；
で表される、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての化合物またはその生理学的に忍容性のある塩である。
【０１０８】
特に好ましい式Ｉの化合物は、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)および
【化２０】
0004567881.tif 000012
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、環系：
【化２１】
0004567881.tif 000013
はＮおよびＯよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１個または２個を含むことができ、飽和または単不飽和であることができ、そして、同じかまたは異なる置換基Ｒ13の１または２個で、および／または、２重結合酸素原子１または２個で置換されていることができ、そして、ＬはＣ(Ｒ13)またはＮであり、そして、m1およびm2は相互に独立して数０、１、２、３および４のうちの１つであるが、合計m1＋m2は数３および４のうちの１つであり；
【０１０９】
Ｙはカルボニル基またはチオカルボニル基であり；
Ａは直接の結合、２価の基(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルのうちの１つ、または、５員または６員の飽和または不飽和の複素環の２価の基であり、これは窒素原子１または２個を含むことができ、そして、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは２重結合した酸素またはイオウによりモノ置換またはジ置換されていることができ、ここで基フェニレンアルキルにおいて基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
【０１１０】
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよび場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個の基で置換されており；
ＥはテトラゾリルまたはＲ10ＣＯであり；
【０１１１】
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで全ての基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、そして同じかまたは異なっていることができ；
Ｒ1は水素、場合によりアリール基において置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ10)−アリール)、場合によりアリール基において置換された（Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ10)−アリール)）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−、Ｒ22Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｏ＝およびＳ＝の１つ、または場合によりフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
Ｘは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
【０１１２】
Ｘ1はＸの意味の１つを有するか、または、Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は相互に独立してＸの意味を有し；
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【０１１３】
Ｒ4は未置換であるかまたはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基によりモノ置換またはポリ置換されている(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ12)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、または芳香族で、部分的に飽和した、または完全に飽和していることができ、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２または３個を含むことのできる、場合により置換された単環または２環の５員〜１２員の複素環の基であり；
【０１１４】
Ｒ6は天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸、アリール基においても置換されていることのできる場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化またはＮ−((Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化)されたアザアミノ酸の基であるか、または、ジペプチドまたはトリペプチド並びにこれらのエステルおよびアミドの基であり、ここで遊離の官能基はペプチド化学において慣用的に用いられる保護基により保護されていることができ、そして、基Ｒ6−ＣＯにおけるアミド結合内の窒素原子は置換基として基Ｒを担持していることができ；
【０１１５】
Ｒ7は窒素原子を介して結合する５員〜７員の、飽和の単環または２環の複素環の基であり、これは酸素、窒素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なる別の環ヘテロ原子１、２、３または４個を含むことができ、そして、場合により炭素原子上および他の環窒素原子上で置換されていることができ、ここで別の環窒素原子は置換基として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびＲhＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基を担持していることができ、そして、Ｒhは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは場合によりアリール基において置換された（Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
【０１１６】
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリールカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)アミノであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
【０１１７】
Ｒ12aは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
【０１１８】
Ｒ16は飽和または部分不飽和であり、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個を含むこともでき、そして、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上により置換されていることもできる６員〜２４員の２環または３環の基であり；
Ｒ20は直接の結合または(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレンであり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることができ、そして基Ｒ21は１つより多く存在する場合は、同じかまたは異なっており；
【０１１９】
Ｒ22は基Ｒ21−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−またはＲ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))のうちの１つであり；
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｏ−Ｒ31−およびＲ32−Ｓ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、同じかまたは異なっていて、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31は２価の基−Ｒ33−Ｒ34−Ｒ35−Ｒ36−であり、ここでＲ36は式Ｉのイミダゾリジン環における窒素原子に結合しており；
Ｒ32は水素、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはフッ素原子１〜６個で場合により置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
【０１２０】
Ｒ33は直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン基であり；
Ｒ34は(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレンおよび場合により置換されたヘテロアリーレンよりなる群から選択される２価の基であり；
Ｒ35は直接の結合または２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｒ36は直接の結合、基−ＣＯ−または基−Ｓ(Ｏ)n−であり；
Ｈｅｔは単環または多環の、５員〜１２員の、芳香族または非芳香族の環の基であり、これは環員としてＮおよびＯよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１または２個を含んでおり、そして場合により同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていることができ；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１であり、そして同じかまたは異なっており；
ｎは１または２である；
で表される、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての化合物またはその生理学的に忍容性のある塩である。
【０１２１】
更にまた好ましい式Ｉの化合物は、
Ｗが２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
Ａは直接の結合、２価の基(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルのうちの１つ、または、５員または６員の飽和または不飽和の複素環の２価の基であり、これは窒素原子１または２個を含むことができ、そして、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは２重結合した酸素またはイオウによりモノ置換またはジ置換されていることができ、ここで基フェニレンアルキルにおいて基Ｒ1はフェニレン基に結合しており；
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基であり、ここでメチレン基およびエチレン基は未置換であるかまたは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよび場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルよりなる群から選択される基で置換されており；
【０１２２】
ＥはテトラゾリルまたはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで全ての基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、そして同じかまたは異なっていることができ；
Ｒ1は水素、場合によりアリール基において置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ10)−アリール)、場合によりアリール基において置換された（Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ10)−アリール)）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、基Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｒ20−、Ｘ1−ＮＨ−Ｒ20−およびＯ＝の１つ、または場合によりフッ素によりモノ置換またはポリ置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり；
【０１２３】
Ｘは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはアミノであり；
Ｘ1はＸの意味の１つを有するか、または、Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は相互に独立してＸの意味を有し；
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
【０１２４】
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＯＲ21、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【０１２５】
Ｒ4は未置換であるかまたはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｒ6−ＣＯ、Ｒ7−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基によりモノ置換またはポリ置換されている(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または芳香族で、部分的に飽和した、または完全に飽和していることができ、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２または３個を含むことのできる、場合により置換された単環または２環の５員〜１２員の複素環の基であり；
【０１２６】
Ｒ6は天然または非天然のアミノ酸またはジペプチドまたはトリペプチド並びにこれらのエステルおよびアミドの基であり、ここで遊離の官能基はペプチド化学において慣用的に用いられる保護基により保護されていることができ、そして、基Ｒ6−ＣＯにおけるアミド結合内の窒素原子は置換基として基Ｒを担持していることができ；
【０１２７】
Ｒ7は窒素原子を介して結合する５員〜７員の、飽和の単環の複素環の基であり、これは酸素、窒素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なる別の環ヘテロ原子１または２個を含むことができ、そして、場合により炭素原子上および他の環窒素原子上で置換されていることができ、ここで別の環窒素原子は置換基として水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯ、ＲhＯ−ＣＯ、ＨＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびＲh−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基を担持していることができ、そして、Ｒhは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは場合によりアリール基において置換された（Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
【０１２８】
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アリール基において置換されていることもできる(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、場合によりアリール基において置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリールカルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)アミノであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは基Ｒ15であり；
【０１２９】
Ｒ12bはアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル）アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分不飽和であり、そして、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個を含むこともでき、そして、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上により置換されていることもできる６員〜１２員の２環または３環の基であり；
Ｒ20は直接の結合またはメチレンであり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはテトラ置換されていることができ、そしてＲ21は１つより多く存在する場合は、同じかまたは異なっており；
【０１３０】
Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｏ−Ｒ31−およびＲ32−Ｓ−Ｒ31−のうちの１つであり、ここで基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、同じかまたは異なっていて、そして、ｍは１、２または３であり；
Ｒ31は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン、場合によりアリ−レン基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリ−レン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキレン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリーレンまたはヘテロアリーレン基において場合により置換されたヘテロアリーレン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルよりなる群から選択される２価の基であり、ここでアリーレンアルキル基、シクロアルキレンアルキル基およびヘテロアリーレンアルキル基の場合は、アルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合しており；
【０１３１】
Ｒ32は水素、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフッ素原子１〜６個で場合により置換されていることのできる(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
【０１３２】
Ｈｅｔは単環または多環の、５員〜１０員の、芳香族または非芳香族の環の基であり、これは環員としてＮおよびＯよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１または２個を含んでおり、そして場合により同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていることができ；
ｅおよびｈは相互に独立して０または１であり、そして同じかまたは異なっている；
で表される、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての化合物またはその生理学的に忍容性のある塩である。
【０１３３】
一連の特に好ましい化合物にはＢが未置換のメチレンまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基により置換されているメチレンである、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩が包含される。この一連の化合物中特に好ましいものは、Ｂが(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基により置換されているメチレンである、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩を含む。
【０１３４】
特に好ましい化合物の別のシリーズは、Ｒ30は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−、Ｒ32−Ｏ−Ｒ31−およびＲ32−Ｓ−Ｒ31−のうちの１つであり、特に基Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−およびＲ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−の１つであり、ここで基Ｒは相互に独立して記載した意味を有し、同じかまたは異なっていて、そして、ｍは１、２または３であり、そしてＲ31は場合によりアリーレン基において置換された２価の(Ｃ6−Ｃ10)−アリーレン−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基であり、ここでアリーレンアルキル基のアルキル基は式Ｉのイミダゾリジン環内の窒素原子に結合している、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩を含む。
【０１３５】
特に好ましい化合物の別のシリーズは、Ｒ13が水素またはメチルである、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩を含む。このシリーズのうち特に好ましい化合物は、基Ｒ1−Ａ−が水素ではなく、同時に基Ｒ13も水素ではなく、即ち、ＷがＣＨ2ではない、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩であり、ここで、上記化合物のＲ13がメチルである場合、即ち、Ｗが２価の基Ｒ1−Ａ−Ｃ(ＣＨ3)として化合物が存在し、ここでＲ1−Ａ−が水素以外の意味、例えばメチルである場合に特に好ましい。
【０１３６】
特に好ましい化合物の別のシリーズは、アミド結合により基−Ｂ−ＣＯ−に連結している基−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))h−Ｅにおいて、基Ｎ(Ｒ)と、炭素鎖に結合しており、カルボン酸基、スルホン酸基、ホスホン酸基のような酸基またはそれらの誘導体、例えばエステルまたはアミドまたはテトラゾリル基である最初の基との間の該炭素原子鎖が２個以上の炭素原子を含んでいる、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩を含む。基Ｎ(Ｒ)から始まるこの炭素原子鎖に結合しているこの最初の酸基（またはその誘導体）は基Ｅまたは基Ｒ3により表され、その場合、後者は例えばＣＯＯＲ21、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＲ6、ＣＯＲ7等である。このシリーズのうち特に好ましいものは、基−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))h−Ｅにおいて、基Ｎ(Ｒ)と、炭素鎖に結合しており、酸基またはその誘導体である最初の基との間の該炭素原子鎖が炭素原子２個のみを含んでいる、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩である。更に好ましいこの種の式Ｉの化合物は、例えば、ｅが１である化合物、即ち、基−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ)−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))h−Ｅを含んでいる化合物であり、ここで、このような化合物の場合、ｈは１または０であり、そして、このような化合物の場合はＲ3がＲ11ＮＨであり、同時に、ｈが０である化合物である、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての化合物またはその生理学的に忍容性のある塩である。更に特に好ましいこの種の式Ｉの化合物は、例えばｅが０であり、ｈが１であり、そしてＲ3が酸基またはその誘導体ではない、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての化合物またはその生理学的に忍容性のある塩であり、即ち、Ｒ3aがＲ3の通り定義されるがカルボン酸基やその誘導体例えばエステルまたはアミドではないような基−Ｎ(Ｒ)−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3a)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))−Ｅを含んでいる化合物である。これらの化合物において、Ｒ3aは好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルである。これらの化合物において、Ｒ3aは特に好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、場合によりアリール基において置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基において置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキルまたは(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである。このシリーズの化合物において、基−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))h−Ｅにおける基−Ｎ(Ｒ)−が基−ＮＨ−である場合に更に好ましい。
【０１３７】
特に好ましい化合物の別のシリーズは、基−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))e−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))h−Ｅにおいて、基Ｎ(Ｒ)と、炭素鎖に結合しており、酸基またはそれらの誘導体である最初の基との間の該炭素原子鎖が１個のみの炭素原子を含んでいる、全ての立体異性体形態および全ての比におけるその混合物としての式Ｉの化合物またはその生理学的に忍容性のある塩からなるが、これらの化合物において、基Ｎ(Ｒ)から始まって炭素原子鎖に結合している最初の酸基またはその誘導体が以下の条件、即ち、第１の酸基またはその誘導体が、アミド窒素上のアルキル置換基において、このアルキル置換基に結合しているカルボン酸基またはその誘導体、例えば、エステル基またはアミド基を含んでいないアミド基であるか、または、第１の酸基が遊離の酸基(またはその塩)であるか、または、第１の酸基またはその誘導体がエステル基である、という条件を満足しなければならない。このシリーズの化合物は、例えば、ｅが０であり、Ｒ3がＣＯＯＲ21、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15、好ましくはＣＯＮＨＲ15であり、そしてｈが０または１、好ましくは１である式Ｉの化合物である。このシリーズの化合物は例えば、ｅが０であり、ｈが０または１、好ましくは１であり、そしてＲ3がＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4であるがＲ4を示す(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル基がカルボン酸基またはその誘導体例えばエステルまたはアミドで置換されていない式Ｉの化合物、即ち、例えば、Ｒ4が水素であるか、または、特に未置換であるかまたはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、テトラゾリル、トリフルオロメチルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基１個以上で置換された(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルである化合物であることができる。
【０１３８】
一般的に式Ｉの化合物は、例えば基Ｒ2およびＲ3を担持する炭素原子上または式Ｉにおけるイミダゾリジン環内の中心Ｗ上で適切に置換されている場合には、キラル中心において均一な立体配置を有するものが好ましく、ここで個々のキラル中心は相互に独立してＲ型の立体配置またはＳ型の立体配置を取ることができる。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、例えば下記式II：
【化２２】
0004567881.tif 000014
の化合物と、下記式III：
【化２３】
0004567881.tif 000015
の化合物のフラグメント縮合であって、式IIおよび式III中、基Ｗ、Ｙ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ30並びにｅおよびｈは前述の通り定義されるか、或いは、官能基は保護された形態または前駆体の基として存在し、そして、Ｇはヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニルまたは活性化されたカルボン酸誘導体、例えば酸クロリドまたは活性エステルである上記方法により製造することができる。式IIIの化合物に関しては、式Ｉの化合物を例えば式ＩのＲ3がカルボン酸誘導体であるかまたはこのような誘導体を含有するようなものとして製造しようとする場合は、基Ｒが最初は保護された形態で存在するヒドロキシカルボニル基であるか、またはのような基を含み、所望の最終的な基Ｒ3は式IIおよびIIIの化合物の縮合の後のみの別の工程１つ以上において合成することも可能である。
【０１４０】
式IIの化合物と式IIIの化合物の縮合のためには、それ自体当業者に公知のペプチド化学におけるカップリング法を好都合に用いることができる（例えばHouben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], 第15／1巻および15／2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 参照)。可能な縮合剤またはカップリング剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)またはプロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡ）が挙げられる。
【０１４１】
縮合は良く知られた標準的な条件下に行なうことができる。縮合においては、原則として、存在する非反応アミノ基を可逆性の保護基で保護する必要がある。同様のことが反応に関与しないカルボキシル基にも当てはまり、これは縮合中は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルエステル、ベンジルエステルまたはｔ−ブチルエステルとして存在するのが好ましい。アミノ基の保護は、アミノ基がなお前駆体の形態で、例えば、ニトロ基またはシアノ基として存在し、例えば水素化などにより縮合後に形成するのみであれば、不必要である。縮合後、存在する保護基は適当な方法で除去する。例えば、ＮＯ2基（アミノ酸におけるグアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルのベンジル基は水素化により除去できる。ｔ−ブチル型の保護基は酸性条件下に除去し、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は第２アミンにより除去する。式Ｉの化合物はまた例えば慣用的な方法に従って固相上で段階的に化合物を合成することによっても製造でき、そのような場合、分子の個々の構造要素を異なる順序に導入することができる。
【０１４２】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)でありＹがカルボニル基である式IIの化合物を製造するためには、例えば、まず、下記式IV：
【化２４】
0004567881.tif 000016
の化合物をBucherer反応において反応させて、下記式Ｖ：
【化２５】
0004567881.tif 000017
（H.T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5）の化合物とするが、ここで式IVおよびＶ中、基Ｒ1、Ｒ13およびＡは前述の通り定義される。次に、式VI：
【化２６】
0004567881.tif 000018
［式中Ｒ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは前述の通り定義される］の化合物を得るために、例えばまず、式Ｖの化合物を分子内に基−Ｂ−Ｇを導入させるアルキル化剤と反応させる。次いで、Ｒ30が前述の意味を有しＬＧが親核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素、スルホニルオキシ、例えばトシルオキシ、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、場合により置換されたフェノキシまたは複素環脱離基、例えばイミダゾリルであるような式Ｒ30−ＬＧの第２の試薬との式VIの化合物の反応により、式IIの相当する化合物を得る。
【０１４３】
一般的に、基Ｒ30および他の基の意味によっては、試薬Ｒ30−ＬＧをもちいて分子に最終的な基Ｒ30を導入するのではなく、イミダゾリジン環への基Ｒ30の前駆体の結合後にイミダゾリジン環上に基Ｒ30を構築することが好都合な場合もある。これは例えば式VIの化合物またはそれから製造した式IIの化合物の段階で、または、合成の別の中間体の段階で行なうことができる。例えば、式VIの化合物を式ＲＧ−Ｒ31−ＬＧの化合物と反応させ、式VII：
【化２７】
0004567881.tif 000019
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ13およびＲ31は前述した意味を有する］の化合物とすることができる。式ＲＧ−Ｒ31−ＬＧにおいて、ＬＧは前述した通り、親核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素またはスルホニルオキシ基である。式ＲＧ−Ｒ31−ＬＧおよび式VIIにおけるＲＧ−は基Ｒ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−、Ｒ32−ＣＲ＝ＣＲ−、Ｒ32−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ32−Ｏ−およびＲ32−Ｓの１つに変換することのできる反応性の基である。ＲＧは例えばハロゲン、シアノまたはカルボニル基であることができる。基ＲＧから所望の標的基への変換は１つ以上の工程において行なうことができ、当業者のよく知る標準的な方法に従って行なうことができる。例えば、この操作法をＲ30がＲ32−ＣＲ＝ＣＲ−である式IIの化合物の製造に関して以下に説明する。
【０１４４】
即ち、式VIの化合物は、基ＲＧがアルデヒド基の前駆体であり、その後の反応工程においてアルデヒド基に変換される基である式VIIの化合物に変換することができる。例えば、式VIの化合物をまず式ＮＣ−Ｒ31−ＬＧのシアノ化合物と反応させ、ＲＧがシアノである式VIIの化合物とする。次にシアノ基を還元によりアルデヒド基に変換する(例えばD.M. Flanagan and M.M. JoullieのSynthetic Communications 1990, 20, 459-467の記載と同様にして行なう）。次にアルデヒド基をHorner-Emmons反応において、例えば式Ｒ32−Ｃ(Ｒ)＝Ｐ(Ｏ)(ＯＣ2Ｈ5)2のホスホランと、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて反応させるか、または、別の慣用的なカルボニルオレフィン化反応において反応させるかして、Ｒ30がＲ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−である式IIの化合物を得る。これ以外の多くの変換をこの操作法に従って式IIの化合物において行なうことができる。
【０１４５】
更にまた、ＲＧがハロゲンである式VIIの化合物はＨａｌがハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である式Ｈａｌ−Ｒ31−ＬＧの試薬を用いて式VIの化合物から製造することができる。この種の化合物は、例えば、Heck反応において、パラジウム(０)触媒の存在下、式Ｒ32−ＣＲ＝ＣＨＲのオレフィン、例えばスチレンと反応させて、Ｒ30がＲ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−である式IIの化合物とし、例えば、スチルベン誘導体を得る(R.F. Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345参照）。同様にして、Ｒ30がＲ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−である式IIの化合物、例えばトラン誘導体は、ＲＧがハロゲンである式VIIの化合物から、Heck反応において、パラジウム(０)触媒の存在下、式Ｒ32−Ｃ≡ＣＨのアセチレン、例えばフェニルアセチレンを用いて得ることができる。
【０１４６】
更に別の変換としては、Ｒ30がＲ32−Ｏ−Ｒ31−である化合物の反応を挙げることができる。式VIの化合物を、ＬＧが前に定義したものであり、ＰＧがアルコール保護基例えばベンジル基または容易に除去できるエーテル基である式ＰＧ−Ｏ−Ｒ31−ＬＧの化合物と反応させる。基ＰＧが例えばベンジル基である場合は、得られる式VIIの化合物は既に、Ｒ30がベンジル−Ｏ−Ｒ31−である式IIの化合物である。しかしながら、式IIのこの化合物において、ベンジル基は接触水素化によっても除去することができ（または、別の保護基を適当な方法で除去することができ)、そして、次に遊離したヒドロキシル基を定法に従ってエーテル化し、Ｒ30がＲ32−Ｏ−Ｒ31−である別の式IIの化合物を得る。このようなエーテル化は例えば、場合により置換されたアルキルハライドを用いて、炭酸カリウムのような塩基の存在下、または、アルコールを用いてMitsunobu反応条件下に行うことができる。同様のことがＲ30がＲ32−Ｓ−Ｒ31−である化合物にも当てはまる。
【０１４７】
式IIの化合物において、更に同じく式Ｉの化合物においても、基Ｒ30内の２重結合および３重結合は相互に、そして、単結合に変換することができる。Ｒ30がＲ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−である式IIまたはＩの化合物は、接触水素化により、Ｒ30がＲ32−(Ｃ(Ｒ)(Ｒ))m−Ｒ31−でありｍ＝２である化合物に変換できる。Ｒ30がＲ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−である化合物は完全な水素化によりＣ−Ｃ単結合を有する化合物に、または、部分的水素化によりＣ−Ｃ二重結合を有する化合物に変換することができる。Ｒ30がＲ32−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ31−である化合物は、元素状臭素を用いて２重結合を臭素化することにより相当するジブロミドに、そしてその後、脱水素ハロゲン化によりＲ30がＲ32−Ｃ≡Ｃ−Ｒ31−である化合物、例えばトラン誘導体に変換することができる（例えば、G.W. Kabalka, K. Yang, N.K. Reddy, C. Narayana, Synthetic Communications 1998, 28(5), 925-929；S. Nakatsuji, K. Matsuda, Y. Uesugi, K. Nakashima, S. Akiyama and W. Fabian, J. Chem. Sco. Perk. Trans. I 1992, 755-758；K. Fukunaga and H. Yamaguchi, Synthesis 1981, 879-880参照）。
【０１４８】
この操作法によれば、式Ｉの多くの別の化合物を合成することができ、実施すべき反応は常時、当業者のよく知る標準的方法である。
【０１４９】
極めて一般的な場合、式Ｉの化合物の製造における個々の工程は当業者のよく知る方法に従って、またはそれと同様にして行なうことができる。個々の場合に応じて、既に記載した通り、式Ｉの化合物の合成の全ての工程において、当業者のよく知る合成上の問題に適する保護基の使用法により、副反応または望ましくない反応の原因となる官能基をブロックすることが適切である場合がある。
【０１５０】
最終形態で直接分子に官能基を導入せず、まず前駆体を分子に導入し、その後、中間体の段階で最終的な官能基を合成する前述の方法は、既に記載した通り、式Ｉの分子の別の部分に対して、例えば基Ｒ1または基Ｒ3に対しても相応に使用することができる。
【０１５１】
Ｗが下記：
【化２８】
0004567881.tif 000020
の基であり、Ｙがカルボニル基である式IIの化合物は、例えば、式VIII：
【化２９】
0004567881.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ａ、Ｌ、m1およびm2は前述の通り定義される］の化合物を、Bucherer反応において、式Ｖの化合物の製造に関して上記した通り反応させることにより下記式IX：
【化３０】
0004567881.tif 000022
の化合物とし、そして、これらを、分子に基−Ｂ−Ｇを導入する試薬を用いて、式VIの化合物の製造に関して上記した通り、下記式Ｘ：
【化３１】
0004567881.tif 000023
の化合物に変換することにより製造することができ、ここで式IXおよびＸの化合物において、基Ｒ1、Ａ、Ｂ、ＧおよびＬおよびm1およびm2は上記した意味を有する。次に式Ｘの化合物を今度は上記した式VIの化合物の反応に従って反応させることができる。
【０１５２】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)＝Ｃまたは基：
【化３２】
0004567881.tif 000024
である場合、この構造要素は、例えば相当するアルデヒドまたは相当するケトンを知られた方法と同様にして、基Ｗに相当する位置に未置換のメチレン基を有するジオキソまたはチオキソ−オキソ−イミダゾリジンと縮合させることにより導入することができる。
【０１５３】
式IIIのアミノ化合物は市販のものとするか、または、市販の出発物質からよく知られた標準的方法に従って、または、これと同様にして合成するか、または、文献記載の方法に従って、またはこれと同様にして合成できる。
【０１５４】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)である式Ｉの化合物はまた、以下の通りにして得ることもできる。
【０１５５】
標準的方法に従って得ることのできるα−アミノ酸またはＮ−置換α−アミノ酸、または、好ましくはそのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステルまたはベンジルエステルの、例えば、下記式XI：
【化３３】
0004567881.tif 000025
［式中Ｒ1、Ｒ13、Ｒ30およびＡは前述の通り定義される］の化合物の、例えば下記式XII：
【化３４】
0004567881.tif 000026
［式中Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、ｅおよびｈは前述の通り定義され、Ｕはイソシアナトまたはイソチオシアナト］のイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応により、例えば下記式XIII：
【化３５】
0004567881.tif 000027
の尿素誘導体またはチオ尿素誘導体が得られ、これには上記した定義が適用され、Ｚは酸素またはイオウである。式XIIIの化合物は酸と共に加熱することにより環化することができ、これにより下記式Ｉａ：
【化３６】
0004567881.tif 000028
の化合物が得られ、ここでは上記した意味を適用する。式Ｉａの化合物を得るための式XIIIの化合物の環化はまた、不活性溶媒中の塩基による処理により、例えば、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムによる処理により行なうこともできる。環化中は、官能基は保護された形態で存在することができる。
【０１５６】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)である式Ｉの化合物はまた、式XIの化合物を下記式XIV：
【化３７】
0004567881.tif 000029
[式中ＢおよびＵは式XIIに関して前述した通り定義され、そしてＱはアルコキシ基、例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたはｔ−ブトキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ基、例えばフェノキシ、または、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基、例えばベンジルオキシである］のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより得ることもできる。この場合、下記式XV：
【化３８】
0004567881.tif 000030
［式中Ｚが酸素またはイオウであり、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ13およびＲ30は式XIおよびXIVに関して前述した通り定義される］の化合物が得られ、これを次に式XIIIの化合物の環化に関して前述したように酸または塩基の影響下に環化することにより、下記式XVI：
【化３９】
0004567881.tif 000031
［式中ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、Ｚ、Ｂ、ＱおよびＲ30は前述の通り定義される］の化合物を得る。次に式XVIの化合物から、基ＣＯ−Ｑを加水分解してカルボン酸ＣＯＯＨとし、その後、式IIおよびIIIの化合物のカップリングに関して前述したとおり式IIIの化合物とカップリングさせることにより、式Ｉａの化合物を得ることができる。ここでもまた、環化中は官能基を保護された形態で、または、前駆体の形態で存在させることができる。式XIの化合物の代わりに、基Ｒ30ではなくアミノ基に水素原子を有する類似の化合物を原料とし、その後前述した通り１つ以上の工程で分子内に基Ｒ30を導入することも可能である。
【０１５７】
式Ｉａの化合物の製造のための別の方法は、例えば、下記式XVII：
【化４０】
0004567881.tif 000032
［式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、その他については前述の定義を適用する］の化合物のホスゲンまたはチオホスゲンまたは相当する等価物との反応である(S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-231 and C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439と同様）。
【０１５８】
基Ｒ1に含まれるグアニジノ基は例えば還元によりニトロ基またはシアノ基から得られるアミノ基から例えば以下の試薬を用いて得ることができる。
１．Ｏ−メチルイソ尿素（S. Weiss and H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618）
２．Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776）
３．ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157）
４．ホルムアミジノスルホン酸（K. Kim, Y.-T. Lin and H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186）
【０１５９】
５．３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウムニトレート（F.L. Scott, D.G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)
６．Ｎ,Ｎ′−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.J. Bergeron and J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703）
７．Ｎ−アルコキシカルボニル−、Ｎ,Ｎ′−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−およびＮ,Ｎ′−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（H. Wollweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch.／Drug Res. 34 (1984), 531-542）。
【０１６０】
アミジンは相当するシアノ化合物から、酸性の無水媒体、例えばジオキサン、メタノールまたはエタノール中、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールを添加し、その後、アミノリシス、例えばイソプロパノール、メタノールまたはエタノールのようなアルコール中のアンモニアによる処理により製造することができる(G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55)。アミジンを製造するための別の方法は硫化水素のシアノ基への添加、次いで得られたチオアミドのメチル化、および、その後のアンモニアとの反応である(GDR特許235866号）。更にまた、ヒドロキシルアミンをシアノ基に添加してＮ−ヒドロキシアミジンを形成し、これを所望により、例えば、水素化により、同様にアミジンに変換することができる。
【０１６１】
式Ｉの化合物の製造に関しては、WO-A-95／14008、EP-A-796 855の完全な開示、および、それらに相当する出願、ならびにWO-A-96／33976を参照できる。特に、ラセミ体およびエナンチオマー的に純粋な形態における式Ｖおよび式VIの化合物の製造に関しては、本開示の一部であるWO-A-96／33976中の相当する記述を参照できる。
【０１６２】
式Ｉの化合物は価値ある医薬活性化合物であり、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患または喘息の治療および予防に適している。式Ｉの化合物およびその生理学的に忍容性のある塩は本発明に従って、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し、治療または予防のための医薬として投与することができる。これらはそのまま、相互に混合して、または、経腸または非経腸投与の可能な、そして、製薬上許容しうる慣用的な担体および／または添加剤と共に式Ｉの化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩少なくとも１種の有効量を活性成分として含有する製剤の形態で投与することができる。
【０１６３】
従って本発明はまた医薬として使用するための式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩、上記および後述する疾患の治療および予防、例えば炎症性疾患の治療および予防、のための医薬の製造のための式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩の使用、および、これら疾患の治療および予防における式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩の使用に関する。本発明は更に、慣用的な製薬上許容しうる担体と共に式Ｉの化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩少なくとも１種の有効量を含有する製剤（または医薬組成物）に関する。
【０１６４】
医薬は全身投与または局所投与することができる。これらはまた、例えば丸薬、錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、散剤、溶液、シロップ、乳液、懸濁液または他の剤形で経口投与することができる。しかしながら、投与は坐薬の形態で膣または肛門に対し投与するか、例えば注射溶液または注入溶液、マイクロカプセルまたはロッド剤の形態で、非経腸的にまたは移植により投与するか、または、例えば軟膏、溶液またはチンキの形態で局所または経皮投与するか、または、別の方法、例えば鼻スプレーまたはエアロゾル混合物の形態で行なうこともできる。非経腸的には、投与は例えば静脈内、筋肉内、皮下、関節内、滑膜内投与、または、別の方法で行なうことができる。
【０１６５】
本発明の製剤はそれ自体知られた方法で製造され、製薬上不活性な無機または有機のビヒクルを式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩と組み合わせて使用する。丸薬、錠剤、糖コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えば乳糖、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸、またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用のビヒクルは例えば脂肪、ワックス、半固体または液体のポリオール、天然および硬化油等である。溶液、例えば注射用溶液、または乳液またはシロップの製造のために適するビヒクルは、例えば、水、アルコール、ジオール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、移植片またはロッド剤用に適するビヒクルは例えばグリコール酸と乳酸の共重合体である。製剤は通常は式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩約０.５〜９０重量％を含有する。製剤中の式Ｉの活性化合物および／またはその塩の量は通常は０.２〜５００mg、好ましくは１〜２００mgであるが、より多い量の活性化合物を含有させることもできる。
【０１６６】
活性化合物およびビヒクルに加えて、製剤は更に添加剤(または賦形剤)、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、フレーバー、芳香剤、濃厚化剤または稀釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を得るための手段、浸透圧調節のための塩類、コーティング剤および抗酸化剤を含有することができる。これらはまた式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩を２種以上含有することもできる。更にまた式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩少なくとも１種に加えて、他の治療上および予防上の活性を有する物質、例えば抗炎症作用を有する物質１種以上を含有することもできる。
【０１６７】
式Ｉの化合物またはそれを含有する製剤をエアロゾルとして、例えば鼻用エアロゾルの形態で、または、吸入により投与する場合は、これは例えばスプレー、アトマイザー、ポンプアトマイザー、吸入器、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行なうことができる。エアロゾルとして式Ｉの化合物を投与するための剤形は当業者のよく知る方法で製造できる。例えば、慣用的な添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、生体利用性を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤等、および、適宜、慣用的な高圧ガス、例えばフルオロクロロハイドロカーボンおよび／またはフルオロハイドロカーボンを用いた、水、水／アルコール混合物または適当な生理食塩水中の式Ｉの化合物の溶液または分散液がその製剤として適している。
【０１６８】
式Ｉの化合物は、例えばＶＬＡ−４とそのリガンドの相互作用が関与している細胞−細胞相互作用の過程および細胞−マトリックスの相互作用の過程を抑制する能力を有する。式Ｉの化合物の薬効は例えばＶＬＡ−４受容体を含有する細胞、例えば白血球の、この受容体のリガンドへの、例えばこの目的のためには遺伝子工学的に好都合に製造することもできるＶＣＡＭ−１への結合を測定するアッセイにより明らかにされる。このようなアッセイは後に詳述する。特に式Ｉの化合物は白血球の付着および移動、例えばＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機序により制御される上記した内皮細胞への白血球の付着を抑制することができる。従って、抗炎症剤として以外にも、式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩は一般的にＶＬＡ−４受容体とそのリガンドとの間の相互作用に基づく、または、この相互作用の抑制により影響される疾患の治療および予防に適しており、特にそれらは、白血球の付着および／または白血球の移動の望ましくない水準により少なくとも部分的に誘発される、またはこれらが関与している、そして、その予防、緩解または治癒のためには白血球の付着および／または移動を低減しなければならないような疾患の治療および予防に適している。
【０１６９】
従って本発明は白血球の付着および／または移行の抑制のため、または、ＶＬＡ−４受容体の抑制のための式Ｉの化合物、および、そのための医薬、即ち白血球の付着および／または白血球の移動が望ましくない水準にある疾患の治療または予防のため、または、ＶＬＡ−４依存性の付着過程が関与する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用、および、この種の疾患の治療および予防における式Ｉの化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩の使用に関する。
【０１７０】
式Ｉの化合物は炎症の望ましくないまたは有害な続発症を防止、低減または抑制するために、種々の原因の炎症症状の症例において、抗炎症剤として使用できる。これらは例えば関節炎、関節リューマチ、多発性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）、全身性エリテマトーデスの治療または予防のため、中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症の治療または予防のため、または、喘息またはアレルギー、例えば遅延型アレルギー（IV型アレルギー）の治療または予防のために使用される。更にこれらは心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、臓器移植損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、種々の悪性疾患における腫瘍の生育または腫瘍転移巣の形成、マラリア並びにインテグリンＶＬＡ−４のブロッキングおよび／または白血球活性に対する影響が予防、緩解または治癒のために適切であると考えられる他の疾患の治療または予防に適している。
【０１７１】
式Ｉの化合物を使用する際の用量は広範な範囲で変動でき、通常は、医師が知るとおり、個々の症例における個体の状態に合わせたものとする。例えば治療対象となる疾患の性質および重症度、使用する化合物、または、治療する疾患の状態が急性か慢性か、または、予防を行なうか、または、式Ｉの化合物に加えて別の活性化合物を投与するかどうかにより異なる。一般的に、経口投与の場合は、約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜２mg／kg（各々kg体重当たり）の一日当たり用量が効果的な結果を得るために体重約７５kgの成人において適している。静脈内投与の場合は、一日当たり用量は一般的に約０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.０１〜１０mg／kg体重である。特に比較的大量を投与する場合は、一日当たり用量を２回以上、例えば、２、３または４回に分割して投与できる。適切には、個々の挙動に応じて、上記した一日当たり用量を増減することが必要である。
【０１７２】
式Ｉの化合物およびその塩は更に診断目的、例えばin vitroの診断のために、そして、ＶＬＡ−４のブロッキングまたは細胞−細胞または細胞−マトリックスの相互作用への影響が求められる生化学的研究における補助試薬として使用することができる。それらはまた、例えば基または官能基の修飾または導入により、式Ｉの化合物から得ることのできる他の化合物、特に他の医薬活性化合物の製造のための中間体として使用することができる。
【０１７３】
【実施例】
生成物は質量スペクトル(ＭＳ)および／またはＮＭＲスペクトルにより同定した。例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより精製し、その後凍結乾燥した、または、酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理し、そして後処理のために凍結乾燥した塩基性の化合物は、例えば場合により、どのようにして凍結乾燥し、あるいは、後処理したかによって、使用した酸をなお含有していることがあり、そしてこのため、部分的または完全に、使用した酸の塩の形態で、例えば、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。記載した溶媒または試薬の混合比は容量比である。
【０１７４】
以下の略記法を用いた。
ＭＴＢＥ    メチルｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＣ      Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＯＴＵ    O-(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
Phosphazene P1  ｔ−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン
【０１７５】
化合物は以下に記載する一般的方法に従ってスキーム１〜３に記載の方法で製造した。ｔＢｕはｔ−ブチル、スキーム１におけるアルキルはメチルまたはエチルである。スキーム１に従った方法においては、式VIaの中間体の製造のために、基Ｒ13およびＲ1−Ａ−でα位を置換されたα−アミノ酸アルキルエステルをｔ−ブチルイソシアナトカルボキシレートと反応させて尿素とし、これを水素化ナトリウムを用いて環化した(工程ＡおよびＢ)。基Ｒ13およびＲ1−Ａ−で４位を置換されたヒダントインを出発物質とし、これをｔ−ブチルブロモカルボキシレートでアルキル化することも可能である(工程Ｃ)。式VIaの中間体は、以下の合成工程ではその場で使用することもでき、或いは、単離することもできる。
【０１７６】
実施した方法の１つに従って、式VIaの中間体を式Ｒ30−ＬＧの化合物(一般的合成の説明を参照)、例えば式Ｃ6Ｈ5−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−(４−ＣＨ2Ｃｌ)の４−クロロメチルスチルベンと反応させた(工程Ｄ)。その後、ｔ−ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸を用いて開裂させて酸とし、式IIａの化合物を得た(工程Ｅ)。
【０１７７】
【化４１】
0004567881.tif 000033
【０１７８】
別の方法に従って、式VIａの化合物を式ＲＧ−Ｒ31−ＬＧの化合物(一般的合成の説明を参照)を用いて式VIIａの化合物に変換し(工程Ｆ)、その基ＲＧ−Ｒ31−を次に基Ｒ30に変換した(一般的工程Ｇ)。工程Ｇにおいて行った変換はスキーム２および３に詳細に示す。
【０１７９】
スキーム２は式VIIｂのシアノ置換ヒダントイン、即ちＲＧ＝シアノである式VIIaの化合物を、シアノ基からアルデヒド基への還元(工程Ｋ)およびHorner-Emmons反応におけるアルデヒド基の反応により変換し、式VIIｃの化合物を得る過程(工程Ｌ)を示すものである。式VIIｂの化合物は例えば４−シアノベンジルブロミドを用いた式VIａの化合物のアルキル化により得ることができた。
【０１８０】
【化４２】
0004567881.tif 000034
【０１８１】
スキーム３は式VIIdのハロゲン置換ヒダントイン、即ち、ＲＧ＝ハロゲンである式VIIａの化合物（式VIIｄにおいてはＨａｌがハロゲン、特にヨウ素または臭素である）の変換を示すものである。式VIIｄの化合物を得るために、例えば４−ヨードベンジルブロミドを用いて式VIａの化合物をアルキル化して３−(４−ヨードベンジル）ヒダントインとし、パラジウム触媒の存在下Heck反応においてスチレンと反応させ式VIIｅの化合物を得る(工程Ｍ）か、フェニルアセチレンと反応させて式VIIｆの化合物を得る(工程Ｎ)（R.F. Heck, Org. React. 1982, 27, p. 345参照）。
【０１８２】
【化４３】
0004567881.tif 000035
【０１８３】
工程Ｌ、Ｍ、Ｎまたは一般的に工程Ｇにおいて得られた化合物において、ｔ−ブチルエステル基はその後トリフルオロ酢酸を用いてカルボン酸基に変換した(工程Ｈ)。工程ＥまたはＨで得られた式IIａの中間体はその後、式IIIのアミノ化合物とカップリングさせ、そこに場合により存在するカルボン酸基はｔ−ブチルエステルとして保護し、そして最後にｔ−ブチルエステル保護基を除去した後に、式Ｉの目的化合物を得た(工程Ｊ；スキーム１）。個々の工程において使用した出発物質は個々の実施例の構造に従ったものである。
【０１８４】
個々の合成工程において、反応は以下の一般的操作用に従って行なった。
工程ＡおよびＢ
α−アミノ酸アルキルエステル(９０ミリモル)をＤＭＦ ２００mlに溶解し、１当量のｔ−ブチルイソシアナトカルボキシレートで処理した。混合物を１２時間室温で攪拌した（完全な変換をＴＬＣで確認）。ＤＭＦ中の得られた尿素の溶液（総容量２３０ml）を更に精製後処理することなく次の反応に用いた。
【０１８５】
尿素からヒダントインへの環化のために、尿素溶液のアリコートを０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱物油中５５％濃度の懸濁液）１.２当量(尿素に基づく）で処理した。混合物を１５分間０℃で、その後、２時間室温で攪拌した。（完全な変換をＴＬＣで確認(ヘプタン／MTBE、１／１))。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、ヘプタン／MTBE、６／４)。環化したヒダントインは収率＞９０％で得られた。
【０１８６】
工程Ｃ
式VIaの化合物の製造のために、出発物質のヒダントインをＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中５５％濃度の懸濁液）１.２当量で処理する。一般的に、その後混合物を４時間室温で攪拌する。ｔ−ブチルブロモカルボキシレート１.７当量を添加した後、一夜室温で攪拌を継続する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１８７】
工程Ｄ（４−クロロメチルスチルベンとの反応）
４−クロロメチルスチルベンおよび水素化ナトリウムの各々１.１当量(ヒダントインに基づく)を工程Ｂで得たヒダントインに添加し、混合物を４時間室温で攪拌した。水を添加して反応をクエンチングし、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。油性の残存物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／MTBE、６／４)により精製した。収率５０〜６０％で純粋な３−アルキル化ヒダントイン誘導体を含有する画分のほかに、僅かに純度の劣る形態で生成物を含有する画分が更に得られた。
【０１８８】
工程Ｆ（４−シアノベンジルブロミドとの反応）
工程Ｂで得られたアルキル化ヒダントイン(１４ミリモル)を５０mlのＤＭＦに溶解し、炭酸セシウム１.２当量および４−シアノベンジルブロミド１当量で処理し、混合物を１６〜２０時間室温で攪拌した。水を添加して反応混合物をクエンチングし、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。油性の残存物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。３−(４−シアノベンジル)ヒダントイン誘導体が約６０％の収率で得られた。
【０１８９】
工程Ｋ
工程Ｆで得られた３−(４−シアノベンジル)ヒダントイン誘導体(約１４ミリモル)をピリジン／酢酸／水(２／１／１)の混合物３６０mlに溶解し、０℃に冷却し、次亜リン酸ナトリウム(１水和物）２５.１ｇおよび含水ラネーニッケル４.１７ｇで処理した。６時間６０℃で攪拌した後、溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶媒を１０％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過して濃縮した後、得られた３−(４−ホルミルベンジル)ヒダントイン誘導体を更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１９０】
工程Ｌ
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液）１５０mg（６.２４ミリモル)をジエチルベンジルホスホネート１.１６ｇ(４.８ミリモル)(ＤＭＦ ２０ml中に溶解）に添加した。混合物を１５分間室温で攪拌した。次に工程Ｋで得られた３−(４−ホルミルベンジル）ヒダントイン誘導体２.０ｇ(４.８ミリモル）を添加し、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、油状の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、６／１)。目的化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去した。所望のスチルベン約６０％を得た。
【０１９１】
工程Ｆ（４−ヨードベンジルブロミドとの反応）
工程Ｂにおいて得られたアルキル化ヒダントイン(１４ミリモル)をＤＭＦ ５０mlに溶解し、塩基としてのホスファゼンＰ−１と４−ヨードベンジルブロミド各々１.１当量で処理し、混合物を２〜３時間室温で攪拌した。水を添加して反応混合物をクエンチングし、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。油性の残存物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン／MTBE、６／４)。純粋な３−(４−ヨードベンジル)ヒダントイン誘導体が約６０％の収率で得られた。
【０１９２】
工程Ｍ
工程Ｆで得られた３−(４−ヨードベンジル)ヒダントイン誘導体(７ミリモル)をＤＭＦ ３０mlに溶解し、式Ｒ32−ＣＲ＝ＣＨＲのスチレン２当量および酢酸パラジウム(II)／トリフェニルホスフィンで処理した。混合物を１４時間９０℃で加熱した（ＴＬＣで完全な変換を確認(酢酸エチル／石油エーテル、１／４))。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１／４))。約８０％の収率で生成物を得た。
【０１９３】
工程Ｎ
３−(４−ヨードベンジル）ヒダントイン誘導体(７ミリモル)を３０mlのＤＭＦに溶解し、式Ｒ32−Ｃ≡ＣＨのフェニルアセチレン２当量および酢酸パラジウム(II)／トリフェニルホスフィンで処理した。混合物を１４時間９０℃で加熱した（ＴＬＣで完全な変換を確認(酢酸エチル／石油エーテル、１／４))。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１／４）。約８０％の収率で生成物を得た。
【０１９４】
工程ＥおよびＨ
工程Ｄ、Ｌ、ＭまたはＮで得られたｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１／１、約２０ml／ミリモル)中１時間室温で振とうし、カルボン酸に変換させた。トリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、残存物を凍結乾燥した。カルボン酸を定量的な収率で得た。
【０１９５】
工程Ｊ
工程ＥまたはＨで得られたカルボン酸(約２ミリモル)をＤＭＦ １０mlに溶解し、カルボン酸基がｔ−ブチルエステルとして存在しているカップリングするべきアミノ化合物１当量およびＨＯＢｔ １当量で処理した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ １当量で処理し、１時間０℃で攪拌した。次にこれを４時間室温で攪拌した（ＴＬＣで完全な変換を確認(ジクロロメタン／メタノール、２０／１))。混合物を濾過比、溶媒を真空下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー((シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、２０／１))により残存物を精製し、収率＞８０％でカップリング生成物を得た。ｔ−ブチルエステル保護基の開裂のために、カップリング生成物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１／１；約２０ml／ミリモル)に溶解し、１時間室温で振とうした。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。場合により酢酸／水の添加の後、残存物を凍結乾燥するか、またはクロマトグラフィーにより精製した。個々の実施例において以下に示す酸を定量的な収率で得た。
【０１９６】
溶液中のアミノ化合物を使用する代わりに、工程ＥまたはＨで得られたカルボン酸はまた、樹脂上で合成することもできる樹脂に結合したアミノ化合物にカップリングさせることもできる。アミノカルボン酸をアミノ化合物としてカップリングに用いたい場合は、樹脂上で合成すべきアミノカルボン酸またはアミノ化合物のｃ末端部分を重合体担体に結合させるために、樹脂（Wang、ポリスチレン、Bachem)をFmoc−保護アミノカルボン酸２当量、ＨＯＢｔ ２当量およびＴＯＴＵ ２当量で処理する。ＤＭＦに溶解したジイソプロピルエチルアミン２当量(１０ml／ｇ樹脂）を混合物に添加する。混合物を１２時間４０℃で振とうする。次に無水酢酸１当量およびジイソプロピルエチルアミン１当量を混合物に添加し、これを更に３０分間室温で振とうする。溶媒を濾去し、残存物を５回、各々ＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで洗浄する。樹脂の担持はペプチド合成の標準的方法に従ってFmoc開裂により試料上で測定する（使用するアミノ酸により、担持量は一般的に０.３〜０.６ミリモル／ｇ樹脂である）。次にＦｍｏｃ基の除去のために、樹脂をＤＭＦ中のピペリジンの２０％溶液に懸濁(１０ml溶液／ｇ樹脂）し、２０分間振とうする。溶液を濾去し、工程を反復する。次に残存物をＤＭＦおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄する。樹脂に結合したアミノ酸(樹脂１００mg)をカップリングすべきカルボン酸２当量、ＨＯＢｔ ２当量およびＴＯＴＵ ２当量で処理する。ＤＭＦ ２mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン２当量を混合物に添加する。混合物を１２時間室温で振とうする。これを濾過し、次に５回、各々ＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで洗浄する。支持体からカップリング生成物を除去するために、精製した樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１／１)１mlで処理し、１時間振とうする。開裂溶液を濃縮し、残存物を酢酸エチルと共にシリカゲル充填カートリッジを通して濾過することにより精製し、溶媒を除去する。化合物をこの方法で製造した場合は、樹脂結合アミノ化合物を用いたことを以下に記載する。
【０１９７】
工程Ｊで使用する３−置換ｔ−ブチル３−アミノプロピオネートの製造のための一般的方法
適切な３−置換アクリル酸(０.１モル)をオキサリルクロリド１.１当量と共にジクロロメタン１００mlに溶解した。混合物を４時間室温で攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残存物をｔ−ブタノール１００mlに溶解し、２時間室温で攪拌した。反応が終了した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残存物をジエチルエーテルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。３−置換ｔ−ブチルアクリレートは８０％より高い収率で得られた。
【０１９８】
アミノ基の導入のために、ｎ−ブチルリチウム０.９５当量(ｎ−ヘキサン中）を−７０℃のＴＨＦ １００ml中の(Ｒ)−(＋)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−フェニルエチル)アミン(６０ミリモル)の溶液に１時間かけて滴加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次にＴＨＦ ７５ml中の３−置換ｔ−ブチルアクリレート(０.９当量）の溶液を１時間かけて滴加した。混合物を２時間−７０℃で攪拌した。冷却器を外した後、５％濃度のクエン酸溶液１１５mlを滴加した。溶液を１時間攪拌し、酢酸エチルで処理し、水で洗浄した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、９／１）。３−置換ｔ−ブチル３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−フェニルエチル）アミノ）プロピオネートが黄色油状物として約５０％の収率で得られた。ベンジル基およびフェニルエチル基の除去のために、物質(約３０ミリモル)を酢酸エチル／酢酸(４／１)の混合物２００mlに溶解し、Ｐｄ(ＯＨ)2 １.５ｇで処理した。これを水素雰囲気下で８時間室温で水素化した。触媒を濾去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残存物をエーテル／水に溶解した。水相を炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、ロータリーエバポレーター上で慎重に濃縮した。３−置換ｔ−ブチル３−アミノプロピオネートを５０％より高い収率で高度に液状の容易に揮発する油状物として得た。
【０１９９】
実施例１
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化４４】
0004567881.tif 000036
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｄにおいては、ｔ−ブチル(Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル）アセテートを４−クロロメチルスチルベンでアルキル化した。工程Ｊにおいては、ｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオネートをアミノ化合物として用いた。
収量：170mg
ES(＋)-MS：520.4(M＋H)
【０２００】
実施例２
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(２−フェニルエチル）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化４５】
0004567881.tif 000037
化合物は実施例１で得られたスチリル化合物の接触水素化により製造した(Ｐｄ／Ｃ、１bar水素過剰圧、メタノール、室温）。
収量：102mg
ES(＋)-MS：522.4(M＋H)
【０２０１】
実施例３
(Ｒ)-３-((Ｓ)-２-(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−フェニルプロピオン酸
【化４６】
0004567881.tif 000038
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオネートであった。
収量：130mg
ES(＋)-MS：582.6(M＋H)
【０２０２】
実施例４
３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)プロピオン酸
【化４７】
0004567881.tif 000039
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はβ−アラニンｔ−ブチルエステルであった。
収量：102mg
ES(＋)-MS：506.5(M＋H)
【０２０３】
実施例５
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【化４８】
0004567881.tif 000040
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオネートであった。
収量：320mg
ES(＋)-MS：626.2(M＋H)
【０２０４】
実施例６
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−２,５−ジオキソ−３−(４−フェニルオキシベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【化４９】
0004567881.tif 000041
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｄにおいては、ｔ−ブチル(Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセテートを４−フェノキシベンジルブロミドでアルキル化した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオネートであった。
収量：205mg
ES(＋)-MS：616.3(M＋H)
【０２０５】
実施例７
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(３−(４−ベンジルオキシベンジル)−４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化５０】
0004567881.tif 000042
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｄにおいては、ｔ−ブチル(Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセテートを４−ベンジルオキシベンジルブロミドでアルキル化した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオネートであった。
収量：11.5mg
ES(＋)-MS：524.4(M＋H)
【０２０６】
実施例８
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(２−(２−メチルフェニル)−ビニル)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化５１】
0004567881.tif 000043
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｆ（４−シアノベンジルブロミドとの反応）、Ｋ、Ｌ、ＨおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオネートであった。
収量：260mg
ES(＋)-MS：534.4(M＋H)
【０２０７】
実施例９
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(２−(２−メチルフェニル)−ビニル)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−フェニルプロピオン酸
【化５２】
0004567881.tif 000044
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｆ（４−シアノベンジルブロミドとの反応）、Ｋ、Ｌ、ＨおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオネートであった。収量：85mg
ES(＋)-MS：596.4(M＋H)
【０２０８】
実施例１０
３-((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(３−メトキシフェニル)プロピオン酸
【化５３】
0004567881.tif 000045
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(３−メトキシフェニル)プロピオン酸であった。
収量：2.9mg
ES(＋)-MS：612.7(M＋H)
【０２０９】
実施例１１
３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸
【化５４】
0004567881.tif 000046
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸であった。
収量：4.1mg
ES(＋)-MS：600.7(M＋H)
【０２１０】
実施例１２
３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)プロピオン酸
【化５５】
0004567881.tif 000047
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)プロピオン酸であった。
収量：2.3mg
ES(＋)-MS：630.7(M＋H)
【０２１１】
実施例１３
３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(３−メチルフェニル)プロピオン酸
【化５６】
0004567881.tif 000048
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(３−メチルフェニル)プロピオン酸であった。
収量：5.0mg
ES(＋)-MS：596.7(M＋H)
【０２１２】
実施例１４
３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(２−フルオロフェニル)プロピオン酸
【化５７】
0004567881.tif 000049
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(２−フルオロフェニル)プロピオン酸であった。
収量：4.9mg
ES(＋)-MS：600.7(M＋H)
【０２１３】
実施例１５
３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−(３−フルオロフェニル)プロピオン酸
【化５８】
0004567881.tif 000050
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(３−フルオロフェニル)プロピオン酸であった。
収量：4.2mg
ES(＋)-MS：600.7(M＋H)
【０２１４】
実施例１６
３−(４−ブチルフェニル)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)プロピオン酸
【化５９】
0004567881.tif 000051
化合物は一般製造法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って製造した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(４−ブチルフェニル)プロピオン酸であった。
収量：8.5mg
ES(＋)-MS：638.7(M＋H)
【０２１５】
実施例１７
３−(４−クロロフェニル)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−スチリルベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)プロピオン酸
【化６０】
0004567881.tif 000052
化合物は一般調製法、工程Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＪに従って調製した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はWang樹脂に結合した３−アミノ−３−(４−クロロフェニル)プロピオン酸であった。
収量：7.9mg
ES(＋)-MS：617.7(M＋H)
【０２１６】
実施例１８
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(２−フェニルエチニル)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化６１】
0004567881.tif 000053
化合物は一般調製法、工程Ａ、Ｂ、Ｆ（４−ヨードベンジルブロミドとの反応）、Ｎ（フェニルアセチレンとの反応）、ＨおよびＪに従って調製した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオネートであった。
収量：15mg
【０２１７】
実施例１９
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−(４,４−ジメチル−３−(４−(２−(２−フルオロフェニル)エチニル)ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−(２−メチルプロピル)アセチルアミノ)−３−メチルプロピオン酸
【化６２】
0004567881.tif 000054
化合物は一般調製法、工程Ａ、Ｂ、Ｆ（４−ヨードベンジルブロミドとの反応）、Ｎ（２−フルオロフェニルアセチレンとの反応）、ＨおよびＪに従って調製した。工程Ｊにおいては、使用したアミノ化合物はｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミノ−３−メチルプロピオネートであった。
収量：20mg
【０２１８】
生物学的活性の検討
ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４の間の相互作用に対する式Ｉの化合物の活性に関して用いる試験法はこの相互作用に特異的なアッセイである。細胞の結合成分、即ち、ＶＬＡ−４インテグリンを白血球群に属するヒト９３７細胞(ATCC CRL 1593)上の表面分子としてその天然型で供給する。使用した特異的結合成分はヒトＶＣＡＭ−１の細胞質外ドメインおよびサブクラスＩｇＧ１のヒト免疫グロブリンの定常領域よりなる遺伝子工学的に作成した組み換え可溶融合蛋白質である。
【０２１９】
試験法
Ｕ９３７細胞（ATCC CRL 1593)のｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧへの付着を測定するアッセイ
１．ヒトＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧおよびヒトＣＤ４−ＩｇＧの製造
Dr. Brian Seed (Massachusetts General Hospital, Boston, USA)より入手したヒト免疫グロブリンＩｇＧ１（ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域）の重鎖の遺伝子配列に関与するヒトＶＣＡＭ−１の細胞外ドメインの発現のための遺伝子構造物を用いた（Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407参照）。可溶性融合蛋白質ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧはヒトＶＣＡＭ−１の３種のアミノ末端細胞外免疫グロブリン様ドメインを含んでいた（Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407）。ＣＤ４−ＩｇＧ(Zettlmeissl等、DNA and Cell Biology 1990, 9, 347)は陰性対照用の融合蛋白質として使用した。組み換え蛋白質は標準的操作法に従ってＣＯＳ細胞（ATCC CRL1651）においてＤＥＡＥ／デキストラン媒介ＤＮＡトランスフェクション後に可溶性蛋白質として発現した(Ausubel等, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994)。
【０２２０】
２．Ｕ９３７細胞のｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧへの付着を測定するアッセイ
２.１  ９６穴のマイクロタイターテストプレート(Nunc Maxisorb)をヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体溶液(５０mMトリスpH９.５中１０μg／ml)１００μl／ウエルと共に１時間室温でインキュベートした。抗体溶液を除去した後、ＰＢＳで一回洗浄した。
２.２  ブロッキング緩衝液(ＰＢＳ中１％ＢＳＡ)１５０μl／ウエルを０.５時間室温でプレート上インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。
２.３  トランスフェクトしたＣＯＳ細胞の細胞培養上澄み１００μl／ウエルを１.５時間室温でプレート上インキュベートした。ヒトＩｇＧのＦｃ部分にカップリングしたＶＣＡＭ−１の３種のＮ末端免疫グロブリン様ドメイン(ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧ)をコードするプラスミドでトランスフェクトした。ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧの含量は約０.５〜１μg／mlであった。培養上澄みを捨てた後、ＰＢＳで一回洗浄した。
【０２２１】
２.４  Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液（γ−グロブリン１mg／ml、１００mM ＮａＣｌ、１００μM ＭｇＣｌ2、１００μM ＭｎＣｌ2、１００μM ＣａＣｌ2、ＢＳＡ １mg／ml、５０mM ＨＥＰＥＳ中、pH７.５)１００μl／ウエルと共に２０分間室温でプレートをインキュベートした。Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。
２.５  結合緩衝液（１００mM ＮａＣｌ、１００μM ＭｇＣｌ2、１００μM ＭｎＣｌ2、１００μM ＣａＣｌ2、ＢＳＡ １mg／ml、５０mM ＨＥＰＥＳ中、pH７.５)２０μlをまず導入し、試験すべき物質を結合緩衝液１０μl中に添加し、２０分間インキュベートした。使用した対照はＶＣＡＭ−１に対する抗体(ＢＢＴ、No. BBA6)およびＶＬＡ−４に対する抗体(Immunotech、No. 0764)であった。
【０２２２】
２.６  Ｕ９３７細胞を２０分間Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液中でインキュベートし、次に１×１０６／mlの濃度でウエル当たり１００μlの量をピペットを用いて添加した(最終容量１２５μl／ウエル）。
２.７  プレートをゆっくり４５度の角度で停止緩衝液（１００mM ＮａＣｌ、１００μM ＭｇＣｌ2、１００μM ＭｎＣｌ2、１００μM ＣａＣｌ2、２５mM トリス中、pH７.５)に浸積し、ゆっくり振とう剥離した。この操作を反復した。
２.８  次に染色用溶液(Hoechst Dye 33258を１６.７μg／ml、４％ホルムアルデヒド、０.５％Triton Ｘ−１００、ＰＢＳ中）５０μl／ウエルを１５分間プレート上でインキュベートした。
２.９  プレートを振とう剥離し、ゆっくり４５℃の角度で停止緩衝液（１００mM ＮａＣｌ、１００μM ＭｇＣｌ2、１００μM ＭｎＣｌ2、１００μM ＣａＣｌ2、２５mM トリス中、pH７.５)中に浸積した。この操作を反復した。次にフレートを液体（停止緩衝液）とともにサイトフロリメーター(Millipore)(感度：５、フィルター：励起波長：３６０nm、発光波長：４６０nm)で測定した。
【０２２３】
染色されたＵ９３７細胞により発せられた光の強度はｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧに付着し、プレート上に残存しているＵ９３７細胞の数の尺度であり、即ち、添加した被験物質がこの付着を抑制する能力の尺度となる。被験物質の種々の濃度における付着の抑制から、付着の５０％抑制をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。
以下の試験結果が得られた。
【０２２４】
実施例の化合物   U937／VCAM-1細胞付着試験 IC50(μM)
1                             3.2
2                           118.2
3                             0.56
4                            27.8
5                             0.15
6                            16.4
7                             2.9
8                             2.0
9                             0.18
10                            24.5
11                            18.0
12                            17.5
13                            64.6
14                            15.3
15                            61.5
16                            34.9
17                            36.6