(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造方法であって、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応混合物のｐＨ値が１０〜１４に維持されるのに充分な量のアルカリ水溶液の存在下および非プロトン性芳香族溶媒の存在下で反応させて水相と有機相を生じさせ、この水相と有機相を分離し、有機相を酸性にした後、この有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを単離することを含む方法。
【請求項２】
該非プロトン性芳香族溶媒がトルエン、クメン、キシレンまたはメシチレンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
該溶媒がトルエンである請求項２記載の方法。
【請求項４】
該アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液である請求項１記載の方法。
【請求項５】
該アルカリ金属がナトリウム、カリウムまたはリチウムである請求項４記載の方法。
【請求項６】
該アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項５記載の方法。
【請求項７】
該アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムが１５重量パーセントから５０重量パーセント入っている水溶液である請求項１記載の方法。
【請求項８】
該酸性にした有機相から溶媒を除去した後の溶融状態の生成物を固化させることにより、回収を実施する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明の分野はアセトアミド除草剤の合成である。より詳細には、本発明は、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
一般式Ｒ−Ｏ−ＣＨ（Ｒ1）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）で表される特定のヘテロアリールオキシ−カルボン酸アミド類およびヘテロアリールオキシ−アセトアミド類は除草作用を示すことが知られている（例えば米国特許第４，７５６，７４１号および５，１０１，０３４号参照）。米国特許第５，１０１，０３４号には、特別な種類のヘテロアリールオキシアセトアミド類、即ちチアジアゾールアセトアミド類は除草作用を示すことが開示されている。このチアジアゾールアセトアミド類の製造はチアジアゾールスルホンとヒドロキシアセトアニリドをアセトン中で反応させることで行われている。本発明に特に関連している開示は、Ｎ−メチル−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアニリドを生じさせる合成スキーム(scheme)の開示である。そのような合成スキームに従うと、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−メチル−２−ヒドロキシアセトアニリドと炭酸カリウムと臭化テトラエチルアンモニウムを反応させている。この反応ではアセトンが溶媒として用いられている。上記反応は２０℃−２５℃の温度で２０時間行われている。溶解していない塩を濾別してアセトンで洗浄する。その濾液から溶媒を真空下で除去し、その結果として生じた残渣をジエチルエーテルで取り上げ、希塩酸で洗浄し、乾燥させた後、濾過を行う。その濾液から溶媒を除去した後、その油状残渣から最終生成物を結晶化させている。報告されている収率は約９０％である。
【０００３】
また、米国特許第４，７５６，７４１号および４，６４５，５２５号にもＮ−メチル−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアニリドを生じさせる合成方法が開示されている。その方法に従うと、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシアセトアニリドとジメチルスルホキサイドと酸化カルシウムを５０℃で１時間反応させている。次に、その反応混合物に５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを加えて、その混合物を５０℃で４０時間撹拌する。次に、この混合物を水の中に注ぎ込み、沈降して来た油状物を塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレンを蒸留で除去することにより最終生成物を約９０％の収率で得ている。
【０００４】
米国特許第４，５８５，４７１号には２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−酢酸２−エチルピペリジドおよび２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−酢酸２−メチルピペリジドの合成スキームおよび製造方法が開示されている。このような合成方法に従うと、上記エチルピペリジド化合物の製造では、ヒドロキシ酢酸２−エチルピペリジドと２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを第三ブタノール中のカリウム第三ブタノラートの存在下２０℃から３０℃の温度で３時間反応させることによりそれを生じさせており、そして上記メチルピペリジド化合物の製造では、ヒドロキシ酢酸２−メチルピペリジドと２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを水酸化ナトリウム存在下のトルエン中で反応させることによりそれを生じさせている。最終生成物の回収を、両方の場合とも、反応混合物を塩酸で酸性にし、乾燥させ、溶媒を除去した後に結晶化させることにより行っている。報告されている最終生成物の収率は６６％（２−エチルピペリジド）および５４％（２−メチルピペリジド）であった。
【０００５】
米国特許第４，９６８，３４２号および５，０９０，９９１号にはＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを生じさせる合成方法が開示されている。この方法に従うと、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールをアセトンに溶解させてそれを水酸化ナトリウムおよび水の存在下でＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドと−２０℃で３時間反応させている。その反応混合物に水を加えた後の結晶化で結晶性の最終生成物を８５％の収率で得ている。
【０００６】
現存のアセトアミド除草剤製造方法は収率が低い（５４％から８５％）か、反応時間が長い（２０から４０時間）か、或は問題のある溶媒（アセトン）の使用を伴うと言った欠点を有することが前記から明らかである。従って、本技術分野では、現存技術の問題を回避した実用的な上記除草剤製造方法が継続して求められている。
【０００７】
【発明の簡単な要約】
本発明はＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造方法を提供するものである。本方法に、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（「ＴＤＡスルホン」）とＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドをアルカリ水溶液および非プロトン性芳香族溶媒の存在下で反応させて水相と有機相を生じさせ、この水相と有機相を分離した後、この有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する段階を含める。
【０００８】
典型的で好適な非プロトン性芳香族溶媒はトルエン、クメン、キシレンまたはメシチレンである。トルエンが最も好適である。上記アルカリは好適にはアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩である。好適なアルカリ金属はナトリウム、カリウムまたはリチウムである。好適なアルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。
【０００９】
上記水相のｐＨを約１１から約１４、好適には約１２から約１４にする。上記水相から分離した後の有機相を酸性にしそしてその酸性にした有機相から溶媒を除去することを通して、上記有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する。
【００１０】
【発明の詳細な記述】
Ｉ．  発明
本発明は除草剤であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの合成、回収および単離方法に関する。この合成方法に、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを好適にはアルカリ水溶液存在下の非プロトン性芳香族溶媒中で反応させて２相を生じさせる段階を含める。相分離を起こさせそしてその有機相を酸性にすることを通して、生じたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収することができる。このようなプロトコルに従うと、また、より低い品質のＴＤＡスルホンを用いることも可能になる、と言うのは、そこに含まれている不純物はアルカリ水相中に保持されるからである。また、上記反応の副生成物の大部分は実際上酸性であることから、それらもアルカリ水相中に保持される。溶媒を除去しそして溶融状態の残渣をフレーク状にすることを通して単離を達成する。
ＩＩ．  非プロトン性芳香族溶媒を用いてＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを製造する方法
このＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミド製造方法は、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを非プロトン性芳香族溶媒中で反応させる段階を含む。この溶媒は好適にはトルエン、キシレン、クメンまたはメシチレン、最も好適にはトルエンである。
【００１１】
本方法で用いる２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（「ＴＤＡ−スルホン」）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（「ＦＯＥ−ヒドロキシ」）は如何なる方法を用いて製造されたものであってもよい。この２つの反応体の調製を、好適には、本方法で用いる非プロトン性芳香族溶媒に溶解している反応体をもたらす方法を用いて行う。いくつかのＴＤＡ−スルホン製造方法を、本出願と同時に提出した表題が“Synthesis of 2-(Methylsulfonyl)-5-(Trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole Using Oxidation of 2-(Methylthio)-5-(Trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole with a Molybdenum or Tungsten Catalyst" および“Synthesis of 2-(Methylsulfonyl)-5-(Trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole Using Oxidation of 2-(Methylthio)-5-(Trifluoromethyl)-1,3,4-Thiadiazole with Acetic Acid"の米国特許出願に見ることができる。好適なＦＯＥ−ヒドロキシ製造手段を、本出願と同時に提出した表題が“Conversion of N-(4-fluorophenyl)-2-Hydroxy-N-(1-Methylethyl) Acetamide Acetate to N-(4-fluorophenyl)-2-Hydroxy-N-(1-methylethyl) Acetamide"および“Method of Making N-(4-Fluorophenyl)-2-Hydroxy-N-(1-Methylethyl) Acetamide Using Sodium Formate"の米国特許出願に見ることができる。上記４特許出願の開示は全部引用することによって本明細書に組み入れられる。２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドのモル比を約１．５：１から約１：１．５、より好適には約１：１にする。
【００１２】
上記ＴＤＡ−スルホンおよびＦＯＥ−ヒドロキシが溶媒に入った状態で供給されない場合には、上記反応混合物に溶媒を加える。溶媒（例えばトルエン）とＴＤＡ−スルホンまたはＦＯＥ−ヒドロキシいずれかのモル比を約１：１から約５：１にする。この溶媒を好適にはＴＤＡ−スルホンおよびＦＯＥ−ヒドロキシを基準にしてモル過剰量で存在させる。
【００１３】
このＴＤＡ−スルホンとＦＯＥ−ヒドロキシの反応を典型的には比較的低い温度で起こさせる。この反応温度を好適には約−１０℃から約３０℃にする。この温度をより好適には約−５℃から約１５℃、最も好適には約０℃から約１０℃にする。
【００１４】
好適な態様では、上記反応をアルカリ水溶液の存在下で起こさせる。典型的で好適なアルカリ水溶液はアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩が入っている水溶液である。アルカリ金属の水酸化物および炭酸塩は本技術分野でよく知られている。典型的で好適なアルカリ金属はカリウム、ナトリウムおよびリチウムである。ナトリウムが最も好適である。このアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム）と主反応体（例えばＴＤＡ−スルホンおよびＦＯＥ−ヒドロキシ）のモル比を約１：１から約２：１、好適には約１．２５：１から約１．７５：１にする。このアルカリ水溶液を水酸化物または炭酸塩が入っている水溶液として上記反応混合物に添加する。この溶液中のアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩の濃度を好適には約１５重量パーセントから約６０重量パーセントにする。この濃度をより好適には約１５重量パーセントから約５０重量パーセントにする。
【００１５】
このアルカリ水溶液の添加は一度にか或は分割して長時間かけて添加可能である。このアルカリ添加時間全体に渡って、上記ＴＤＡ−スルホンとＦＯＥ−ヒドロキシの混合物を撹拌する。上記反応混合物のｐＨが約１０から約１４のｐＨ値に維持されるに充分な量でアルカリを用いる。
【００１６】
特に好適な態様では、本方法に、トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応容器に入れて反応混合物を生じさせ、この反応混合物を約０℃−５℃に冷却し、この反応混合物に水酸化ナトリウムの水溶液を０から３時間かけてゆっくりと加えそしてこの反応混合物を約０時間から約３時間の範囲の時間に渡って約０℃から約５℃の温度に維持する段階を含める。
【００１７】
本方法に、更に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する段階を含めることも可能である。回収はよく知られている如何なる回収方法を用いて達成されてもよい。回収を以下に挙げる如く達成する。
ＩＩＩ．  相分離後に酸性にすることによるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収
本発明は、別の面において、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを反応混合物から回収する方法を提供する。この回収方法を用いて如何なる手段で作られたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収を行うことも可能である。どのように生じさせようとも、本回収方法を、有機相（例えばトルエンなどの如き非プロトン性芳香族溶媒）とアルカリ水相を伴う反応混合物に溶解しているか或は懸濁しているＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを用いて始める。好適な態様では、この上のセクションＩＩの方法を用いてＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを生じさせる。
【００１８】
上記水相と有機相の分離を起こさせた後、その有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する。このＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドが入っている有機相から溶媒を除去するに先立って、この有機相を酸性にする。この有機相に酸を添加することを通して酸性化を達成する。適切な酸は、例えば塩酸、硝酸および硫酸である。硫酸が好適である。
【００１９】
この酸性にした有機相からのＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収は、本技術分野でよく知られている如何なる手段を用いて行われてもよい。そのような典型的な手段には、溶媒除去後の結晶化、フレーク化（ｆｌａｋｉｎｇ）および濾過が含まれる。好適な単離手段は以下に記述する如きフレーク化である。本明細書の以下に示す実施例に挙げるように、酸性化を用いた回収を行うと結果として約９０％を越える収率が得られる。
【００２０】
特に好適な態様では、トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応容器に入れて反応混合物を生じさせてこの反応混合物を約０℃−５℃に冷却しそしてこの反応混合物に水酸化ナトリウムの水溶液を加えてこの反応混合物を約０時間から約３時間の範囲の時間に渡って約０℃から約１５℃の温度に維持することで水相と有機相を伴う反応生成物を生じさせた後に水相と有機相の分離を起こさせそしてこの有機相に硫酸を加えてこの有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する段階を含む方法に従って、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造と回収を行う。
ＩＶ．  フレーク化によるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの単離
本発明は、別の面において、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを単離する方法を提供する。この方法に従い、如何なる手段で得られたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドも溶媒、例えばトルエンなどに入っている。この溶媒を蒸発で除去した後、溶融形態の生成物からフレーク化操作で固体状の生成物を単離する。用語「フレーク化」を本明細書で用いる場合、本技術分野でよく知られているように、これは固化または結晶化を意味する。
【００２１】
上記溶液からの溶媒除去は本技術分野でよく知られている如何なる手段を用いて行われてもよい。好適な溶媒除去手段は真空もしくは蒸気蒸留である。その後、溶融状態の材料を固体表面上に薄層の状態で広げ、約２０℃から約３０℃の温度（室温）になるまで冷却して結晶化が起こるまでその温度に保持する。この生成物は上記固体表面上でフレークの凝固物として結晶化する。
【００２２】
以下に示す実施例で本発明の好適な態様を説明し、これは決して本請求の範囲および明細書を制限するものでない。
【００２３】
【実施例】
実施例１ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミド（フルチアミド）の合成
ＦＯＥ−ヒドロキシ（「ＦＯＥＨ」）、ＴＤＡ−スルホン（「ＴＤＡＳ」）およびトルエンを反応容器に入れた。この容器にＮａＯＨを時間をかけてゆっくりと加えた。この反応混合物をある時間に渡って撹拌した。反応条件を以下に挙げる。
トルエン／ＦＯＥＨモル比              ５.９０−６.６０
ＴＤＡＳ／ＦＯＥＨモル比              １.００−１.１５
ＮａＯＨ／ＦＯＥＨモル比              １.００−１.７５
ＮａＯＨ濃度（重量パーセント）        １５−６０
ＮａＯＨ添加時間                      １−３時間
反応温度                              −１０〜３０℃
反応時間                              ０−３時間
実施例２ フルチアミドの回収
主反応（実施例１参照）後、温度を所望レベルに調整した。下記の３相が生じた：下相−ＮａＯＨ水溶液（廃棄）；中相−ラグ（ｒａｇ）（処理で保持）；および上相−トルエン中のフルチアミド。以下に要約する如き条件に従って相分離を行った。
【００２４】
上記ラグ相を以下に示すさらなる処理を受けさせる目的で保持した。この相に工程水および硫酸を仕込んでｐＨを下げた。その結果として酸性になった混合物を所望温度に加熱して、その温度で濾過を行った。
【００２５】
相分離条件は以下に要約する如きである：
Ｈ2Ｏ／ラグ重量比                     ０.５０−１.５０
相分離ｐＨ                            １.０−４.０
相分離温度                            ５０−７０℃
上記フルチアミド／トルエン相に硫酸（７０重量％）を加えて、この相のｐＨを１．５にまで下げた。この酸性にした相を保持しておいて、フルチアミドの単離で用いた。２つの異なる方法（実施例３および４）を用いてフルチアミドの単離を行った。使用する温度をより低くすることによってラグの量を少なくすることができる。
実施例３
【００２６】
固化によるフルチアミドの単離
実施例２で得た有機相をフルチアミドの単離で用いた。大気下の蒸気脱溶媒（ｓｔｒｉｐ）でトルエンを除去した。このトルエンを除去すると、フルチアミドが溶融フルチアミド／水相混合物の状態で残存した。この水相を除去した後、有機相を固化させることでフルチアミドを得た。このような単離方法を用いた時、フルチアミドが９６．２％の平均純度で生じた。
実施例４
【００２７】
フルチアミドの合成
２リットルの４口丸底フラスコにトルエン中のＴＤＡ−スルホン懸濁液［Ａ．Ｉ．が約９９％のＴＤＡ−スルホンが１．０Ｍ（溶媒を除いた基準）］を６３２．２ｇ入れて、このフラスコに塔頂撹拌機、温度計、２５０ｍｌの均圧（ｂａｒｏｓｔａｔｉｃ）滴下漏斗およびドライアイスアセトン浴を取り付けた。上記トルエンＴＤＡ−スルホンスラリーを撹拌しながら０℃になるまで冷却した。このトルエンに入っているＴＤＡ−スルホンスラリーを０−５℃で撹拌しながら、これにトルエン中のＦＯＥ−ヒドロキシ溶液［Ａ．Ｉ．が約９８％のＦＯＥ−ヒドロキシが１．０Ｍ（溶媒を除いた基準）］を４１５．７ｇ加えた。トルエンに入っているＴＤＡ−スルホン懸濁液を用いる代わりに固体状のＴＤＡ−スルホンを用いる場合には、反応に要するトルエン量が約５０％少なくなり得る。
【００２８】
この反応混合物を０から５℃で絶えず撹拌しながらこれに２５％のＮａＯＨ水溶液を１から５時間かけて加えた。このＮａＯＨの添加は不利な結果を伴うことなくいろいろな時間に渡って実施可能である。この混合物全体を１時間に渡って０−５℃で処理した。
【００２９】
この混合物を分液漏斗に移して相分離を０−１０℃で起こさせた。その水相をトルエンで２回抽出した（各場合とも約５０ｇ用いて）。その有機相を全部一緒にして約１ｇの濃ＨＣｌまたは１ｇの濃Ｈ2ＳＯ4で処理した（ｐＨ４．５）。ロータリーエバポレーターを８０℃の最大浴温度で用いて溶媒であるトルエンを水アスピレーター真空（約２０ｍｍＨｇ）下で除去した。溶融状態の生成物をエナメル鍋の上に注いでフレーク状にした。このフレーク状にした材料を砕いて真空下周囲温度で乾燥させた。純度が９８．２％のフルチアミドがＴＤＡ−スルホンを基準にして９３．２％の正味収率（Ｎ．Ｙ．）で生じた。
【００３０】
追加的試験では、フルチアミド製造に対する反応温度およびＦＯＥ−ヒドロキシ純度の影響を試験した。用いた手順はこの上に挙げたのと同じであった。この試験の結果を以下の表に要約する。
【００３１】
【表１】
0004472041.tif 000002
「Ｅｘｐｅｒ＃」＝実験番号：「Ｒｘｎ  Ｔｅｍｐ」＝反応温度
「ＦＯＥ−クロライド」＝Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−クロロアセトアミド（ＦＯＥ−ヒドロキシの前駆体）
０℃から３０℃の範囲では反応温度を高くするに伴ってフルチアミドの純度および正味収率が低下することがこの上の表に示したデータから分かるであろう。
【００３２】
【表２】
0004472041.tif 000003
＊ＦＯＥ−クロライドはＦＯＥ−ヒドロキシの前駆体である。
【００３３】
この上に示した表のデータは、フルチアミドの純度および収率は反応で用いたＦＯＥ−ヒドロキシの純度に正比例することを示している。
【００３４】
本発明を説明の目的でこの上に詳細に記述してきたが、そのような詳細は単にその目的のためであり、それに関する変形は本請求の範囲で制限され得るものを除き本発明の精神および範囲から逸脱することなく本分野の技術者によって成され得ると理解されるべきである。
【００３５】
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
１．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造方法であって、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドをアルカリ水溶液および非プロトン性芳香族溶媒の存在下で反応させて水相と有機相を生じさせ、この水相と有機相を分離した後、この有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを単離することを含む方法。
２．  該非プロトン性芳香族溶媒がトルエン、クメン、キシレンまたはメシチレンである第１項記載の方法。
３．  該溶媒がトルエンである第２項記載の方法。
４．  該アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液である第１項記載の方法。
５．  該アルカリ金属がナトリウム、カリウムまたはリチウムである第４項記載の方法。
６．  該アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである第５項記載の方法。
７．  該アルカリ水溶液が水酸化ナトリウムが約１５重量パーセントから約５０重量パーセント入っている水溶液である第１項記載の方法。
８．  該反応混合物が約８から約１４のｐＨ値を有する第１項記載の方法。
９．  該水相から分離した後の該有機相を酸性にする段階を更に含む第１項記載の方法。
１０．  該酸性にした有機相から溶媒を除去した後の溶融状態の生成物を固化させることにより、回収を実施する第１項記載の方法。