(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体：
［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｌ1Ｌ2］+Ｚ- （Ｉ）
（式中、
Ｍｅは、99mＴｃ、186Ｒｅ、188Ｒｅからなる群から選択される放射性遷移金属であり；
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ15直鎖または分岐鎖のアルキルまたはアルケニル残基（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ'）−（Ｒ'はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）が任意選択で介在しているか、および／またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、カルボキシ、エステル、チオール、第１級もしくは第２級のアミノまたはアミド基で任意選択で置換されている）であるか、または、Ｒは、フェニルまたはアリール残基であり；
Ｌ1は、式（ＩＩ）のヘテロ−ジホスフィン３座配位子であり：
【化１】
0004505332.tif 000006
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なっていてもよく、Ｒと同じ意味をもち；
Ｘは、酸素、硫黄、ＮＲ5（Ｒ5は水素またはＲである）であり；
ｎは、１から５の範囲の整数であり；
Ｌ2は、２座配位子であって、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される２個の供与体原子の組合せを含み、前記原子は２から４員のスペーサにより隔てられており、前記スペーサは脂肪族鎖または芳香族環の一部分であり、；
Ｚ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、ＯＨ-、ＣｌＯ4-、ＥｔＯ-、テトラフルオロホウ酸イオンからなる群から選択される負の１価の対イオンである。
【請求項２】
前記放射性遷移金属が99mＴｃである請求項１に記載の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項３】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、オクチル、デシル、ドデシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、フェニル、ベンジル、トリル、４−メトキシ−ベンジル、４−エトキシ−ベンジル、サリチルからなる群から選択される請求項１または２に記載の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項４】
Ｒが、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、３−ヒドロキシチラミンからなる群から選択されるカテコールアミンで置換されている、請求項３に記載の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項５】
ドーパミンがビタミンＨに結合している請求項４に記載の錯体。
【請求項６】
Ｌ1が、以下のもの：
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（ＣＨ3）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
からなる群から選択される請求項１に記載の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項７】
Ｌ2が、［Ｏ-、Ｏ-］、［Ｎ-、Ｏ-］、［Ｓ-、Ｏ-］、［Ｎ-、Ｎ-］、［Ｎ-、Ｓ-］および［Ｓ-、Ｓ-］からなる群から選択される２個の電子供与体原子の組合せを含み、前記原子が２から４員のスペーサにより隔てられており、前記スペーサが脂肪族鎖または芳香族環の一部分である請求項１に記載の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項８】
Ｌ2が、カテコラート(2-)、カルボナート(2-)、１，２−フェニレンジアミナート(2-)、１，２−ベンゼンジチオラート(2-)、エチレングリコラート(2-)、エチレンジアミナート(2-)、エチレンジチオラート(2-)、１，２−アミノフェノラート(2-)、１，２−アミノチオフェノラート(2-)、チオサリチラート(2-)、１，２−アミノエタノラート(2-)からなる群から選択される請求項７に記載の錯体。
【請求項９】
Ｌ2が、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡ、３−ヒドロキシチラミンからなる群から選択されるカテコールアミンに結合している請求項７に記載の錯体。
【請求項１０】
ドーパミンがビタミンＨに結合している請求項９に記載の錯体。
【請求項１１】
Ｚ-が、Ｃｌ-、ＣｌＯ4-、ＥｔＯ-、テトラフルオロホウ酸イオンである請求項１に記載の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項１２】
以下のステップ：
− 遷移金属の酸化物ＭｅＯ4-と過剰の第３級モノホスフィンとを、塩酸で酸性化した水−アルコール溶液中で、１−置換−２−アセチルヒドラジンの存在下に反応させて、式（ＩＶ）のイミド錯体を得ること：
［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｙ3（ＰＰｈ3）2］ （ＩＶ）
（式中、
ＭｅおよびＲは、請求項１で定義された通りであり；
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨである）、
− 式（ＩＶ）の前記化合物とヘテロ−ジホスフィン３座配位子Ｌ1とを、アルコール、塩素化溶媒、アセトニトリルまたはこれらの混合物から選択される溶媒中で（任意選択で、有機塩基の存在下に）、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で反応させて、式（ＩＩＩ）の中間体化合物を得ること：
［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｙ2Ｌ1］+Ｙ- （ＩＩＩ）
（式中、Ｍｅ、Ｒ、およびＬ1は請求項１で定義された通りであり、Ｙは式（ＩＶ）で定義された通りである）、
− 式（ＩＩＩ）の前記中間体化合物と２座配位子Ｌ2とを、アルコール溶液中で、リン酸バッファでｐＨを７．４に調節した後で、反応させること、
を含む請求項１に記載された式（Ｉ）の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体の調製方法。
【請求項１３】
前記１−置換−２−アセチルヒドラジンが、１−フェニル−２−アセチルヒドラジンである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記遷移金属の前記酸化物が99mＴｃＯ4-である請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物：
［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｙ2Ｌ1］+Ｙ- （ＩＩＩ）
（式中、Ｍｅ、Ｒ、およびＬ1は請求項１で定義された通りであり、Ｙは請求項１２で定義された通りである）。
【請求項１６】
放射線画像診断に使用される請求項１に記載された式（Ｉ）の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項１７】
放射線療法に使用される請求項１に記載された式（Ｉ）の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体および／または賦形剤との混合物として請求項１に記載された式（Ｉ）の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体を含む放射性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性遷移金属イミドヘテロ錯体、前記錯体を含む放射性医薬品、およびその製造方法に関する。より詳細には、本発明の錯体は、放射性テクネチウムまたはレニウムのイミド誘導体と、それに配位した２種の異なる配位子とを含む。
【背景技術】
【０００２】
99mＴｃ−イミドのコアは、テクネチウム放射性医薬品の開発に適する一連の新しいコアの中の１種としてだけ引用されてきた（Ａｒｃｈｅｒ他のＷＯ９１／０３２６２およびその中の参考文献）。「担体添加（ｃａｒｒｉｅｒ  ａｄｄｅｄ（ｃａ））」で、あるいは別の言い方ではマクロレベルで、99Ｔｃおよび非放射性Ｒｅを用いて得られた少数の例にも関わらず（これらにおいては、イミド基の存在が明確に確証された）、「無担体（ｎｏ  ｃａｒｒｉｅｒ  ａｄｄｅｄ（ｎｃａ））」で、あるいは別の言い方ではミクロレベルで、この化学を実施することには、これまで、克服できない障害があった。「マクロ」または「担体添加」レベルという用語は、１０-3から１０-5Ｍの範囲の濃度で行なわれる化学反応を表す。反応は通常の研究所で（必要であれば、低レベル放射能の認可を受けて）、１から２００ｍｇの量の非放射性Ｒｅまたは放射性99Ｔｃを用いて実施される。「ミクロ」または「無担体」レベルという用語は、マイクログラムからナノグラムの量の放射性99mＴｃまたは放射性188Ｒｅを用いて、１０-6から１０-9Ｍの範囲の濃度で行なわれる化学反応を表す（ＩＵＰＡＣ化学用語集）第２版（１９９７）も参照。この中に、次の定義が与えられている、「無担体」：「・・・問題の元素の安定同位体を本質的に含まない放射性同位体の調製・・・」）。これらの反応は、病院の核医療科において治療目的で日常的に実施されている（Ｄｅｕｔｓｃｈ，Ｅ．、Ｌｉｂｓｏｎ，Ｋ．、Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３、８３−１０３、１９８４）。
【０００３】
マクロレベルで99Ｔｃに取り組み、Ｔｃ（Ｖ）−イミドの５種の結晶構造だけが報告されている。それらには、［Ｔｃ（ＮＲ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］（Ｒはフェニルである）が含まれる（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  Ｔ．等、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１８７（１９９１）５１）、またはトリル（Ｄｉｌｗｏｒｔｈ  Ｊ．等、Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ−３、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９０）１０９）。ハロゲン（ＣｌからＢｒまで）および／またはホスフィン（ＰＰｈ3からＰＭｅＰｈ2およびＰＭｅ2Ｐｈまで）の嵩高さを変えることにより、さらに３種のフェニル−イミド化合物、すなわち、［Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＭｅＰｈ2）2］、［Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｂｒ3（ＰＭｅＰｈ2）2］（Ｒｏｃｈｏｎ  Ｆ．Ｄ．等、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９５）２２７３）および［Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＭｅ2Ｐｈ）3］+が生み出された（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  Ｔ．等、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２３０（１９９５）２０５）。
【０００４】
しかし、前記の調製をミクロレベルでも成功裏に行う可能性については、今まで具体的な開示、あるいは示唆さえ今まで全くなされていない。
【０００５】
上記化学種は全て、正８面体から僅かに歪んだ６配位化合物である。配位圏は、全て、大きな立体的制約を強いられない単座配位子（ハライドとモノホスフィン）で埋まっている。このため、Ｔｃ原子は、中間の基準面からイミド部分の方へ、わずか０．１１Å外れているだけである。イミドコアは、本質的に線状（平均のＴｃ＝Ｎ−Ｃの角度は１７５．７°）であり、二重結合性を示す特徴的なＴｃ−Ｎ結合部分をもつ（平均値１．７１Å；Ｇ．Ｂａｎｄｏｌｉ等、Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２１４（２００１）４３、を参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
キレート配位子をＴｃ（Ｖ）−イミド化合物の配位圏に導入する可能性は、様々な著者により別々に示された。Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ等（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９６（１９９２）２７）は、簡単なジホスフィン２座配位子、すなわち、１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（ｄｐｐｅ）を導入して、［Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ｄｐｐｅ）］を生み出した。Ｔｉｓａｔｏ等（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍ．Ｃｈｅｍ．６３７−６３９（２００１）７７２）は、１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセニル残基（ｄｐｐｆ）を利用して、類似の［Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ｄｐｐｆ）］錯体を生み出した。同様に、レニウム（Ｒｅ）錯体が、２座配位子（２−ジフェニルホスフィン）ベンゼンアミン（Ｈ2ｄｐａ）、または４座配位子Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ジフェニルホスフィン）フェニル］プロパン−１，３−ジアミン（Ｒｅｆｏｓｃｏ  Ｆ．等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ  １９９８、９２３−９３０）を用いることにより合成された。
【０００７】
上記の結果にも関わらず、驚くべきことに、99mＴｃ−イミドのコアを安定化させようとする、その後の広範な努力は、このコアを支える適切な供与体原子の組合せを見出せなかったために失敗であったが、これに反して、この目標は、いくらか似ている、99mＴｃ−オキソおよび99mＴｃ−ニトリドのコアの場合には成功裏に達成された。オキソ［99mＴｃ（Ｏ）］3+、イミド［99mＴｃ（ＮＲ）］3+、およびニトリド［99mＴｃ（Ｎ）］2+の部分は等電子コアであり、金属は５+の酸化状態にあり、このため、テクネチウム−イミドグループは、オキソとニトリドのコアの間の中間であると考えられる。以前の研究により、Ｔｃ（Ｖ）−オキソグループは、治療に使用されるＣｅｒｅｔｅｃ（登録商標）、Ｔｅｃｈｎｅｓｃａｎ（登録商標）およびＮｅｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）放射性医薬品における、Ｎ4−ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム（ＨＭ−ＰＡＯ）、Ｎ3Ｓ−メルカプトアセチルトリグリシル（ＭＡＧ3）およびＮ2Ｓ2−エチルシステイン二量体（ＥＣＤ）により示されるように、４座配位子により容易に安定化することが確証された。他方、Ｔｃ（Ｖ）−ニトリドグループには、２種の異なる多座配位子が好ましい。99Ｔｃ−イミド錯体については、以前の研究により、歪んだ８面体環境が通常実現され、配位は単座配位子、好ましくは第３級モノホスフィンとハライドにより維持されることが示された。典型的な前駆体［Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］に存在する単座配位子のＰ系供与体を、様々な多座キレート配位子で置き換えようとする試みは成功しなかったので、イミド基は、モノホスフィン単座配位子の存在によってのみ安定化されるに違いないということが示唆される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
今や、驚くべきことに、２つのトリフェニルホスフィン単座配位子置換基を、前記２つのホスフィン基を連結するスペーサ鎖に電子供与体ヘテロ原子を含むヘテロジホスフィン３座配位子Ｌ1で置き換え、イミド基の安定性に影響を及ぼすことなく、［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｙ2（Ｌ1）］+Ｙ-化合物（Ｙは、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはアルコキシ基のような脱離基である）を得ることが可能であることが見出された。ヘテロ−ジホスフィン３座キレート配位子のファク（ｆａｃｉａｌ）配置により、２つのＹ基はｃｉｓ配位に誘導され、次にはそれを適当な２座配位子Ｌ2で容易に置換することができて、最終的な所望の［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｌ1Ｌ2］+Ｚ-金属ヘテロ錯体が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
したがって、本発明は、第１に、式（Ｉ）の放射性遷移金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯化合物を提供する：
［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｌ1Ｌ2］+Ｚ-        （Ｉ）
式中：
Ｍｅは、99mＴｃ、186Ｒｅ、188Ｒｅからなる群から選択される放射性遷移金属であり；
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ15直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアルケニル残基（−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ（Ｒ’）−（Ｒ’はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）が任意選択で介在している、および／または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、カルボキシ、エステル、チオール、第１級もしくは第２級アミノもしくはアミド基で任意選択で置換されている）であるか、または、Ｒは、フェニルもしくはアリール残基であって、Ｒは、生物活性物質で任意選択で置換されていてもよく、前記生物活性物質は、糖、アミノ酸、脂肪酸、ビタミン、ホルモン、ペプチド、カテコールアミン（このカテコールアミンはペプチド結合を通して別の前記生物活性物質に任意選択で結合している）から選択され；
Ｌ1は、式（ＩＩ）のヘテロ−ジホスフィン３座配位子であり：
【００１０】
【化１】
0004505332.tif 000002
【００１１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであっても異なっていてもよく、Ｒと同じ意味をもち；
Ｘは、酸素、硫黄、ＮＲ5（Ｒ5は水素またはＲである）であり；
ｎは、１から５の範囲の整数であり；
Ｌ2は、２座配位子であって、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される２個の供与体原子の組合せを含み、前記原子は、好ましくは、負に荷電しており、また２から４員のスペーサにより隔てられており、前記スペーサは脂肪族鎖または芳香族環の一部分であり、Ｌ2は、前記の生物活性物質に任意選択で結合しており；
Ｚ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、ＯＨ-、ＣｌＯ4-、アルコキシラート、好ましくはＥｔＯ-、テトラフルオロホウ酸イオンからなる群から選択される負の１価の対イオンである。
【００１２】
好ましいＲは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、オクチル、デシル、ドデシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、フェニル、ベンジル、トリル、４−メトキシ−ベンジル、４−エトキシ−ベンジル、サリチルである。
【００１３】
好ましい式（ＩＩ）のヘテロ−ジホスフィン３座配位子Ｌ1は、ｎ＝２のものである。最も好ましい配位子Ｌ1は、以下のものからなる群から選択される：
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（ＣＨ3）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2；
（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2。
【００１４】
２座配位子Ｌ2は、好ましくは、２つの電子供与体原子の間に上で定義された２または３員のスペーサを有する。好ましくは負に荷電した、電子供与体原子の適切な組合せは、［Ｏ-、Ｏ-］、［Ｎ-、Ｏ-］、［Ｓ-、Ｏ-］、［Ｎ-、Ｎ-］、［Ｎ-、Ｓ-］および［Ｓ-、Ｓ-］である。好ましい２座配位子は、カテコラート(2-)、カルボナート(2-)、１，２−アミノフェノラート(2-)、１，２−ベンゼンジチオラート(2-)、エチレングリコラート(2-)、エチレンジアミナート(2-)、エチレンジチオラート(2-)、１，２−フェニレンジアミナート(2-)、１，２−アミノチオフェノラート(2-)、チオサリチルラート(2-)、１，２−アミノエタノラート(2-)などである。
【００１５】
２座配位子Ｌ2には、好ましくは、前記の生物活性物質が付いている。前記生物活性物質の中で、好ましいのは、ドーパミン、Ｌ−ＤＯＰＡおよび３−ヒドロキシチラミンのようなカテコールアミンである。カテコールアミンは、それ自体、ペプチド結合を通して、他の生理学的活性物質に結合していてもよい。本発明の好ましい実施形態では、ドーパミンにビタミンＨが結合している。
【００１６】
式（Ｉ）の放射性化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体化合物を２座配位子Ｌ2と反応させることにより得られる：
［（Ｍｅ＝Ｎ−Ｒ）Ｙ2（Ｌ1）］+Ｙ-        （ＩＩＩ）
式中、Ｍｅ、Ｒ、Ｌ1およびＬ2は上で定義された通りであり、Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、ヒドロキシまたはアルコキシ、好ましくはエトキシ、あるいは求核置換を容易に受ける脱離基である。
【００１７】
反応は通常、有機溶媒中、有機塩基の存在下に、または緩衝条件で、好ましくはリン酸バッファ中で実施される。好ましい溶媒はアルコールと塩素化溶媒である。好ましい有機塩基は、第３級アミン、より好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は、室温から溶媒の還流温度の範囲である。
【００１８】
最終生成物は、後の実験の部分に詳細に記載されるように、塩化（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、結晶化、クロマトグラフィーのような通常の方法で分離、精製される。
【００１９】
ここで、式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、下のスキーム１に記載されるように、放射性遷移金属の酸化物、好ましくは、99mＴｃＯ4-、186ＲｅＯ4-または188ＲｅＯ4-、より好ましくは99mＴｃＯ4-から、それらを、酸性の水−アルコール溶液中で、適切なイミド供与体（Ｄ）の存在下に、過剰の第３級モノホスフィン、好ましくはＰＰｈ3と反応させて、式（ＩＶ）のイミド錯体（式中、Ｍｅ、ＲおよびＹは上で定義された通り）を生成させて、合成される。続いて前記の配位子Ｌ1で処理することにより、式（ＩＩＩ）の所望の中間体が得られる。
【００２０】
【化２】
0004505332.tif 000003
【００２１】
本発明に適するイミド供与体Ｄは、好ましくは、１−置換−２−アセチルヒドラジン、最も好ましくは１−フェニル−２−アセチルヒドラジン（ＰＡＨ）である。
【００２２】
Ｌ1と式（ＩＶ）のイミド錯体との反応は、好ましくは、アルコール、塩素化溶媒、アセトニトリルまたはこれらの混合物のような有機溶媒中（任意選択で、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に）、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で実施される。式（ＩＩＩ）の所望の中間体の最終的な精製は後述の実験の部に十分に記載されている。最終的には、市販の99Ｍｏ／99mＴｃジェネレータから溶出した過テクニチウム酸ナトリウム塩から出発する３ステップの手順により、本発明による好ましい99mＴｃ−イミドヘテロ錯体をミクロレベルで得られることが実証された。第１ステップでは、塩酸で酸性化した水−アルコール溶液中、１−フェニル−２−アセチルヒドラジンの存在下に、過テクニチウム酸塩を過剰の第３級モノホスフィンで処理する。第２ステップでは、有機溶媒中でヘテロ−ジホスフィン３座配位子を添加することにより、中間体化学種［99mＴｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（Ｌ1）］+Ｙ-が得られる。リン酸バッファでｐＨを７．４に調節し、好ましい２座配位子Ｌ2を加えることにより、所望のイミドヘテロ錯体が大きな放射性収率で生成する（表１参照）。
【００２３】
好ましい本発明の錯体は次の通りである：
［99mＴｃ（ＮＰｈ）（ＰＮＨＰ）（Ｏ，Ｎ−ａｐ）］；
［99mＴｃ（ＮＰｈ）（ＰＮＨＰ）（Ｏ，Ｏ−ｃａｒ）］；
［99mＴｃ（ＮＰｈ）（ＰＮＭｅＰ）（Ｏ，Ｎ−ａｐ）］；
［99mＴｃ（ＮＰｈ）（ＰＮＭｅＰ）（Ｓ，Ｎ−ａｔｐ）］；
［99mＴｃ（ＮＰｈ）（ＰＮＭｅＰ）（Ｏ，Ｏ−ｃａｔ）］；
［99mＴｃ（ＮＰｈ）（ＰＮＭｅＰ）（Ｓ，Ｏ−ｔｓａｌ）］；
［99mＴｃ（ＮＰｈ）（ＰＮＭｅＰ）（Ｓ，Ｓ−ｂｄｔ）］；
式中、
ＰＨＮＰは、（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2を意味し；
ＰＮＭｅＰは、（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2を意味し；
Ｏ，Ｎ−ａｐは、２−アミノフェノール(2-)を意味し；
Ｓ，Ｎ−ａｔｐは、２−アミノチオフェノール(2-)を意味し；
Ｏ，Ｏ−ｃａｔは、カテコール(2-)を意味し；
Ｏ，Ｏ−ｃａｒは、炭酸(2-)を意味し；
Ｓ，Ｏ−ｔｓａｌは、チオサリチル酸(2-)を意味し；
Ｓ，Ｓ−ｂｄｔは、１，２−ベンゼンジチオール(2-)を意味する。
【００２４】
イミド含有化学種の反応性は、前駆体として［99Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］および［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］を用いて、マクロレベルで十分に研究されている。
【００２５】
これらの前駆体は、ヘテロ−ジホスフィン３座配位子Ｌ1と反応して、［Ｍｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2Ｌ1］［Ｃｌ］型の中間体化合物を生成する。ヘテロ−ジホスフィン配位子は、ジホスフィン鎖の間に置かれる電子供与体ヘテロ原子Ｘの存在のために３座供与体として機能し、次の式：（ＩＩＩＡ）ｆａｃ，ｃｉｓ、（ＩＩＩＢ）ｍｅｒ，ｃｉｓ、および（ＩＩＩＣ）ｍｅｒ，ｔｒａｎｓにより示される３つの異なる８面体配置を生じる。
【００２６】
【化３】
0004505332.tif 000004
【００２７】
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）および（ＩＩＩＣ）において、ａは、配位子Ｌ1により占有される位置を示し、ｂは、配位子Ｙにより占有される位置を示している。
【００２８】
ｍｅｒ，ｃｉｓ−［Ｍｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2Ｌ1］+中間体化合物のイミドコアに関してｔｒａｎｓの位置にある１個のハロゲンイオン基は、求核配位子（例えば、エタノラート）で容易に置換され、ハロゲン配位子は置換活性で（ｌａｂｉｌｅ）、優れた脱離基であることを示している。同じ様な置換反応で、互いにｃｉｓ位置にある２個のハロゲンイオンは、エチレングリコールまたはカテコールなどのような２座求核配位子により置換されて、［Ｍｅ（ＮＰｈ）Ｌ1Ｌ2］+Ｚ-型のイミド・へテロ錯体を生じる。このように、ｍｅｒ，ｃｉｓ−［Ｍｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2Ｌ1］+、およびｆａｃ，ｃｉｓ−［Ｍｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2Ｌ1］+の何れの異性体も混合イミドヘテロ錯体の製造に有用な中間体である。これに反して、ｍｅｒ，ｔｒａｎｓ−［Ｍｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2Ｌ1］+異性体は、ハロゲンイオンのｔｒａｎｓ配位と併せて、Ｌ1ジホスフィンのメル（ｍｅｒｉｄｉｏｎａｌ）配位により強いられる大きな立体的制約の結果として、ヘテロ錯体を無視し得る生成量で生じる。こうして、中間体化合物において相互にｃｉｓ位置にあるハロゲンイオン基が本発明のヘテロ錯体を得る本質的な前提条件である。
【００２９】
最終のヘテロ錯体におけるＬ1配位子の立体化学は、常にｆａｃｉａｌであり、２座配位子Ｌ2が、８面体のエカトリアル面上の残りの２つの位置を埋めている。
【００３０】
本発明は次の実施例においてさらに詳細に例示される。
【００３１】
実施例
以下の実施例で用いられる、ヘテロ−ジホスフィン３座配位子Ｌ1および２座配位子Ｌ2は、次の様に短縮される：
ヘテロ−ジホスフィン３座配位子Ｌ1
ＰＮＨＰ        ；（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2
ＰＮＭｅＰ      ；（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2
ＭｅＰＮＭｅＰＭｅ；（ＣＨ3）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）2
ＰＮＯＭｅＰ    ；（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2
ＰＯＰ          ；（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2
ＰＳＰ          ；（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｃ6Ｈ5）2
２座配位子Ｌ2：
Ｏ，Ｏ−ｃａｔ  ；カテコラート(2-)
Ｏ，Ｏ−ｃａｒ  ；カルボナート(2-)
Ｎ，Ｎ−ｐｄａ  ；１，２−フェニレンジアミナート(2-)
Ｓ，Ｓ−ｂｄｔ  ；１，２−ベンゼンジチオラート(2-)
Ｏ，Ｏ−ｅｇ    ；エチレングリコラート(2-)
Ｎ，Ｎ−ｅｎ    ；エチレンジアミナート(2-)
Ｓ，Ｓ−ｅｄｔ  ；エチレンジチオラート(2-)
Ｏ，Ｎ−ａｐ    ；１，２−アミノフェノラート(2-)
Ｓ，Ｎ−ａｔｐ  ；１，２−アミノチオフェノラート(2-)
Ｏ，Ｓ−ｔｓａｌ；チオサリチラート(2-)
Ｏ，Ｎ−ａｅ    ；１，２−アミノエタノラート(2-)
【００３２】
99ＴｃおよびＲｅを使用することによるマクロ（ｃａ）レベルでの化学
【００３３】
実施例１：ｍｅｒ，ｃｉｓ−［99Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＨＰ）］［Ｃｌ］の合成
［Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］（４５ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、１：１当量の固体ＰＮ（Ｈ）Ｐを攪拌しながら加えた。茶色の混合物が、２分経たない内に、茶−緑色に変わった。３時間後、窒素を流して溶液を乾燥させた。オイル状の残留物をジエチルエーテルで処理し、得られた茶−緑色の固体を濾別した。粗製固体をフィルタ上でアセトン（２ｍＬ）を用いて洗った。薄い緑色の固体を窒素の下で乾燥した（収量２２ｍｇ、６０％）。生成物は塩素化溶媒およびアセトニトリルに可溶であり、アルコールに僅かに溶け、ジエチルエーテルに不溶である。
31Ｐ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：３１．６（ｂｓ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：９．７０（ｂｓ，１Ｈ；Ｎ−Ｈ）、８．０６（ｍ，４Ｈ，ＰＰｈ2）、７．５１（ｍ，１３Ｈ，ＰＰｈ2＋ＮＰｈγ，α）、７．０２（ｍ，６Ｈ，ＰＰｈ2）、６．８６（ｔ，２Ｈ，ＮＰｈβ）、３．９７（ｂｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．３４（ｂｍ，６Ｈ，ＣＨ2）。
【００３４】
実施例２：ｍｅｒ，ｃｉｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＨＰ）］［Ｃｌ］の合成
ＣＨ2Ｃｌ2中の［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０μｌのＮＥｔ3（０．３８ｍｍｏｌ）と共にＣＨ2Ｃｌ2に溶かした過剰のＰＮＨＰ・ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２時間還流し、次に、室温で一夜攪拌した。得られた溶液はオリーブ−緑色であった。溶媒を除去し、緑色の固体をジエチルエーテル、水で洗浄し、減圧下に乾燥した。ＣＤＣｌ3中のこの固体の31Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、４．３および８．４ｐｐｍに２つのピークを示したが、このことは、２種の新しい生成物の存在を示唆している。ＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘキサン混合物から再結晶することにより、純粋な生成物を得た。灰−青色の結晶を得て（最終収率は３０〜４０％）、その化合物を［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮ（Ｈ）Ｐ）］Ｃｌと同定した。生成物は空気中で安定であり、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3に可溶であり、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨにかなり溶け、Ｈ2Ｏ、ヘキサンおよびＥｔ2Ｏに不溶である。
31Ｐ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：８．４８（ｓ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：８．０７（ｍ，４Ｈ，ＰＰｈ2）、７．７１（ｄ，２Ｈ，）、７．５０（ｍ，１１Ｈ，ＰＰｈ2＋ＮＰｈγ）、７．０３（ｍ，６Ｈ，ＰＰｈ2）、６．８７（ｔ，２Ｈ，ＮＰｈβ）、４．０１（ｂｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．３９（ｂｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．２２（ｂｍ，４Ｈ，ＣＨ2）、９．５（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００３５】
実施例３：ｍｅｒ，ｃｉｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）（ＯＥｔ）Ｃｌ（ＰＮＨＰ）］［Ｃｌ］の合成
ＥｔＯＨ中の［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５μｌのＮＥｔ3（０．１９ｍｍｏｌ）と共にＥｔＯＨに溶かした過剰のＰＮＨＰ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を４時間還流した。得られた溶液は、黄ばんだ緑色であった。窒素の流れの下で体積を減らし、Ｅｔ2Ｏを加えた。数時間後に、［Ｒｅ（ＮＰｈ）（ＯＥｔ）Ｃｌ（ＰＮＨＰ）］Ｃｌの大きな明るい青色の結晶が生成した。
31Ｐ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：−０．２０（ｓ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：９．５（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）、８．００（ｍ，４Ｈ，ＰＰｈ2）、７．５３（ｍ，１３Ｈ，ＰＰｈ2＋ＮＰｈ）、７．０７（ｍ，６Ｈ，ＰＰｈ2）、６．８７（ｔ，２Ｈ，ＮＰｈβ）、３．９９（ｂｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．６４（ｑ，２Ｈ；Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3）、−０．１３（ｔ，３Ｈ；Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3）。
【００３６】
実施例４：ｆａｃ，ｃｉｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＭｅＰ）］［Ｃｌ］の合成
ＣＨ2Ｃｌ2中の［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］の懸濁液に、僅かに過剰のＰＮＭｅＰ（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流した。黄ばんだ緑色の得られた溶液の体積を減らし、Ｅｔ2Ｏを加えた。析出物のＴＬＣ分析により、異なる生成物の混合物であることが示されたので、クロマトグラフィーカラムによる分離を実施した（シリカゲル、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ（３／２））。黄色と緑色の２つの画分を捕集した。緑色の生成物を［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＭｅＰ）］Ｃｌであると同定した。
31Ｐ｛Ｈ｝−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：１９．９（ｓ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：４．０８、３．４５および２．９５（ｍ，８Ｈ  ＣＨ2）、２．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００３７】
実施例５：ｍｅｒ，ｔｒａｎｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＭｅＰ）］［Ｃｌ］の合成
［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＰＮＭｅＰ・ＨＣｌ（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル中で混合した。１５分間還流することにより、反応混合物は明るい緑色になった。さらに還流すると数時間以内に緑色の固体が沈殿した。４時間後に、混合物を放置して室温まで冷却し、濾過した。緑色の粉末をＥｔ2Ｏで洗い、得られたものは、ＣＨ2Ｃｌ2に可溶で、ＣＨＣｌ3にかなり溶け、Ｅｔ2Ｏおよびベンゼンにほとんど溶けなかった。ＮＭＲ分析により、溶液中の２種の異性体の存在が明らかになり（収率７０％）、次に、ｃｉｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＭｅＰ）］Ｃｌ・ＨＣｌと断定された。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2，ｐｐｍ）：６．５９（ｄ）；６．７４（ｔ）；７．４５（ｔ）（５Ｈ，ＮＰｈ）；７．１０（ｍ）；７．２４（ｍ）；７．３７（ｍ）；７．５５（ｍ）；７．７０（ｍ）；７．８５（ｍ）；７．９６（ｍ）（２０Ｈ，ＰＰｈ2）；３．７４（ｍ）；３．３５（ｍ）；３．０８（ｍ）（８Ｈ，ＣＨ2）；２．９９（ｄ）；２．６９（ｄ）ＣＨ3。31Ｐ  ｛Ｈ｝  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2，ｐｐｍ）：−２５．１（ｓ）；−２６．９（ｓ）。
【００３８】
淡緑色の粉末である（ｃｉｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＭｅＰ）］Ｃｌ・ＨＣｌ）を、過剰のＮＥｔ3が存在するＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。ＮＭＲ分析により、ｍｅｒ，ｔｒａｎｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＭｅＰ）］Ｃｌ錯体への定量的変換が立証された。
31Ｐ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：１９．９（ｓ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）＝７．６〜７．１（２０Ｈ；ＰＰｈ2）４．０８、３．４５および２．９５（ｍ，８Ｈ；メチレンプロトン）；２．６１（ｓ，３Ｈ；ＣＨ3）。
【００３９】
実施例６：ｆａｃ−［99Ｔｃ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｃａｔ）（ＰＮＨＰ）］［ＣｌＯ4］の合成
実施例１により調製された［99Ｔｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＨＰ）］［Ｃｌ］（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、カテコール（５．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．７μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物の色は直ちに濃い紫色に変わった。溶液を４時間攪拌し、窒素流により２ｍＬに濃縮した。ＮａＣｌＯ4の飽和ＭｅＯＨ溶液の１滴を溶液に加えた。１日後、暗い灰色の結晶が生成した。それらをフィルタ上に捕集し、１ｘ２ｍＬのＭｅＯＨで洗った。
31Ｐ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：４６．５（ｂｓ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：７．７７（ｔ，４Ｈ）、７．４９（ｔ，４Ｈ，）、７．４０（ｔ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，６Ｈ）７．０２（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６，７１（ｍ，２Ｈ）、３．５〜２．７（８Ｈ）。
【００４０】
実施例７：ｆａｃ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｃａｔ）（ＰＮＨＰ）］［Ｃｌ］の合成
実施例２により調製された［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＨＰ）］Ｃｌ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の青みがかったＣＨ2Ｃｌ2溶液に、カテコール（Ｈ2ｃａｔ）（５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と２０μｌのＮＥｔ3を室温で加えた。反応混合物は直ちに赤色に変わった。溶液を室温で一夜、攪拌した。１５時間後に、溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで処理し、得られた赤−茶色の固体を濾別し、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルおよび水で数回洗った。［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｃａｔ）（ＰＮＨＰ）］Ｃｌを５３％の最終収率で得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．８５〜７．０７（ｍ、２５Ｈ、ＮＰｈおよびＰＰｈ2）、６．９１〜６．７３（ｍ、４Ｈ、ｃａｔＨ）。31Ｐ−ＮＭＲ：１９．５（ｓ）。化学量論的な量のＮＢｕ4ＢＦ4を、［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｃａｔ）（ＰＮＨＰ）］ＣｌのＣＨ2Ｃｌ2溶液に加え、ｎ−ヘキサンを加えることにより、赤−オレンジ色の生成物が析出した。元素分析により、この粉末は、［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｃａｔ）（ＰＮＨＰ）］のテトラフルオロホウ酸塩と断定された。
31Ｐ−ＮＭＲ：１９．５（ｓ）。
Ｅｌ．  Ａｎａｌ．：ＲｅＮ2Ｃ40Ｈ38Ｏ2Ｐ2ＢＦ4、ＭＷ  ９１３．７
Ｃａｌｃｄ．      Ｃ  ５２．６，Ｎ  ３．２，Ｈ  ５．１
Ｆｏｕｎｄ：      Ｃ  ５２．９，Ｎ  ３．２，Ｈ  ５．１。
【００４１】
実施例８：ｆａｃ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｅｇ）（ＰＮＨＰ）］［Ｃｌ］の合成
実施例２の［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＨＰ）］Ｃｌ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の青みがかったＣＨ2Ｃｌ2溶液に、３０μｌのエチレングリコールと２０μｌのＮＥｔ3を室温で加えた。反応混合物を１時間還流し、次に、室温で２４時間攪拌した。溶液は灰色になった。穏やかな窒素の流れで溶媒を除去した後、オイル状残留物をジエチルエーテルで処理し、得られた灰色の固体を濾別した。粗製固体をフィルタ上で、ｎ−ヘキサンと水で洗って精製した。［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｅｇ）（ＰＮＨＰ）］Ｃｌの灰色の結晶（Ｘ線回折分析にも適する）をＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘキサン溶液から結晶化により得た。
31Ｐ｛Ｈ｝ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）１７．２。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７４〜６．９１（ｍ，２５Ｈ，ＮＰｈおよびＰＰｈ2）、４．９８（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．６０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．２〜２．９（ｍ，８Ｈ，ＰＣＨ2ＣＨ2Ｎ）。
【００４２】
実施例９：ｆａｃ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｅｇ）（ＰＮＭｅＰ）］［Ｃｌ］の合成
実施例４のｆａｃ，ｃｉｓ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ2（ＰＮＭｅＰ）］Ｃｌ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液に、３０μｌのエチレングリコールと２０μｌのＮＥｔ3を加えた。反応混合物を２４時間還流した。暗緑色の溶液の体積を減らし、オイル状残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。過剰のエチレングリコールを水抽出により除去した。有機相を乾燥し、ｆａｃ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｏ−ｅｇ）（ＰＮＭｅＰ）］Ｃｌと断定された、緑色の粉末を回収した（収率４３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：６．９８〜７．４８（ｍ，２５Ｈ，ＮＰｈおよびＰＰｈ2）；４．９１〜４．７６（ｍ，４Ｈ  ＣＨ）；３．５８（ｍ）、３．２７（ｍ）ｅ２．２７（ｍ）（８Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＮＰ；２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）。
31Ｐ（ＣＤＣｌ3）：＝２４．３（ｓ）。
【００４３】
実施例１０：ｆａｃ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｎ−ａｐ）（ＰＮＭｅＰ）］［Ｃｌ］の合成
ＣＨ2Ｃｌ2中の、［Ｒｅ（ＮＰｈ）Ｃｌ3（ＰＰｈ3）2］（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＮＭｅＰ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分後に、１，２アミノフェノール（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２０μｌのＮＥｔ3を加え、反応混合物を還流した。１０分後に、溶液は緑色から暗い茶色に変わった。３０分間還流した後、溶液を室温で一夜、攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで処理した。赤茶色の固体を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2に再び溶かした。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８５／１５）を用いるシリカカラムから溶出させることにより、黄色の副生成物と赤色のｆａｃ−［Ｒｅ（ＮＰｈ）（Ｏ，Ｎ−ａｐ）（ＰＮＭｅＰ）］Ｃｌを分離した。
【００４４】
31Ｐ（ＣＤＣｌ3）：＝１７．８（ｄ）、１０．１（ｄ）
99mＴｃを用いることによるミクロ（ｎｃａ）レベルでの化学
【００４５】
実施例１１：中間体［99mＴｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ2Ｌ1］+Ｙ-の合成
［99mＴｃＯ4］-（５０Ｍｂｑ）を含む生理食塩水溶液の０．１ｍＬを、１０ｍｇのＰＡＨ、３ｍｇのＰＰｈ3、０．１ｍＬの１ＭＨＣｌ、および１．５ｍＬのＭｅＯＨを含むバイアルに加えた。得られた溶液を６５℃で３０分間加熱した。この後、３ｍｇの適当なヘテロ−ジホスフィン配位子Ｌ1（ＰＮＨＰまたはＰＮＭｅＰまたはＰＮＯＭｅＰ）を含む０．２ｍＬのアルコール溶液を加えた。得られた溶液を６５℃にさらに３０分間保った。
【００４６】
中間体化学種［99mＴｃ（ＮＰｈ）Ｃｌ2Ｌ1］+のＴＬＣ分析により、異なる生成物の混合物であることが示された。この結果は、いくつかの中間体化学種が同定された、マクロレベルで示された証拠に合致している。
【００４７】
実施例１２：［99mＴｃ（ＮＰｈ）Ｌ1Ｌ2］+Ｚ-の合成
この３ステップの調製は、一般式［99mＴｃ（ＮＰｈ）Ｙ2Ｌ1］（Ｙ＝ハロゲンイオン、水、ヒドロキシル、アルコキシ）の錯中間体混合物の予備的生成と、続いてそれを、２座配位子Ｌ2との反応により最終の不斉化合物へ転化することが含まれる。詳細には、０．２５０ｍＬのリン酸バッファ（１Ｍ、ｐＨ７．４）、続いて、５ｍｇの適当な２座配位子Ｌ2を含む０．２ｍＬのメタノール溶液を、前記の報告で得られた中間体化合物を含むバイアルに加えた。混合物を６５℃で１時間加熱した。ＴＬＣクロマトグラフィーにより評価された放射化学的収率を表１に報告する。
【００４８】
【表１】
0004505332.tif 000005
【００４９】
表１の化合物により示されるＲｆ値は、99Ｔｃを用いて、マクロレベルで得られた対応する化合物により示されたものと完全に一致するので、本発明の化合物では、マクロからミクロレベルへの移行が可能であると確認される。
【００５０】
本発明の金属イミドヘテロ−ジホスフィン錯体は、使用される放射性金属が99mＴｃである場合には放射線画像診断における、あるいは、放射性金属が186Ｒｅおよび188Ｒｅである場合には放射線療法における、放射性医薬品の分野で有用であることが確証された。
【００５１】
したがって、本発明は、これらの錯体を診断および／または治療のための放射性医薬品分野に利用すること、ならびに、薬学的に許容される担体および／または賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）との混合物として前記化合物を含む医薬組成物もまた包含する。