(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
0004458573.tif 000009
〔式中、R１は、水素原子又は水酸基であり、
R２は、水酸基、アセチルオキシ、又は15位炭素原子と共にカルボニルを形成する基であり、
R３は、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル又はアセチル又はプロピオニルであり、
R４は、水素原子、水酸基又はアセチルオキシであり、
但し、R２が水酸基又は15位炭素原子と共にカルボニルを形成する基である場合は、R４はアセチルオキシである。〕
であらわされるアコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩と抗ムスカリン剤とが併用されてなる解熱・鎮痛・抗炎症剤。
【請求項２】
アコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩と抗ムスカリン剤とが生理学的に許容できる担体とともに一体的に製剤化されていることを特徴とする、請求項１に記載の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
【請求項３】
アコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩と抗ムスカリン剤とが生理学的に許容できる担体とともにそれぞれ別々に製剤化されてキットの形態となっていることを特徴とする、請求項１に記載の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
【請求項４】
抗ムスカリン剤が、アトロピンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
【請求項５】
抗ムスカリン剤が、副交感神経遮断剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
【請求項６】
下痢、涎などの副作用を有さないことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、副作用を軽減した、アコニチン型化学構造を有する化合物を含有する解熱・鎮痛・抗炎症剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、下痢、涎などの副作用を有さない、アコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩を含有する解熱・鎮痛・抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トリカブト属植物の塊根に含まれるアコニチン系アルカロイド物質が強力な解熱・鎮痛・抗炎症作用を有することは既に報告されている。しかし、アコニチン系アルカロイド物質は毒性が強く、従って、安全域が狭いとされていた。
【０００３】
本発明者は、アコニチン系アルカロイド物質の有する解熱・鎮痛・抗炎症作用を保持し、かつ毒性の低い新規なアコニチン型アルカロイド誘導体を得るべく種々研究を行い、先に「新規なアコニチン系化合物及び鎮痛・抗炎症剤」を提供することに成功した（特願昭63-211268号、特開昭63-211269号、特開昭64-34965号、特開平1-143859号及び特開平3-223255号公報参照）。
その後、アコニチン型化学構造の14位炭素原子にp-クロロベンゾイルオキシの結合した化合物がより優れた活性を有することを示し、新規な鎮痛・抗炎症剤として14-O-p-クロロベンゾイルアコニン又はその塩を有効成分として含有する鎮痛・抗炎症剤を提供することに成功した（特開平5-17448号公報参照）。
引続き研究を重ねた結果、アコニチン型化学構造の14位炭素原子にp-クロロベンゾイルオキシの結合した化合物の中で、3位、15位炭素原子にアセチルオキシの結合した化合物が特に薬理効果に優れ、モルヒネとは異なる作用機序を有し、モルヒネの鎮痛作用を増強し、かつ安全性の高いことを発見し、痛みの激しい疼痛性疾患及び炎症性疾患に大きく貢献する化合物として後述する一般式（I）で示す新規なアコニチン型化合物及び解熱・鎮痛・抗炎症剤を提供するに至った（特願平6-315439号公報参照）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
その後、一般式（I）で示す化合物について、より詳細な研究を重ねた結果、投与量が増大した際に、唾液分泌の亢進および下痢傾向の副作用が認められた。
【０００５】
下痢には種々の原因が関与するが、一般に消化管、特に大腸を糞便が早く通過することが原因とされており、副交感神経の刺激による消化管の運動の亢進は下痢に関連するとされている（ガイトン人体生理学、下巻、p620）。
【０００６】
一方、唾液分泌に係わる唾液腺では、交感神経のα-受容体刺激により粘稠性の唾液分泌が亢進し、副交感神経の刺激により水様液の唾液分泌が亢進すると言われている（薬理学、理工学社、p112）。一般式（I）で表される化合物の場合、後者の水様性唾液分泌亢進が認められる。
これらの副作用は、例えば疼痛軽減のために用いる鎮痛薬として好ましくなく、その解決が望まれる。
したがって、本発明の課題は、アコニチン型化学構造を有する化合物がもつ解熱・鎮痛・抗炎症活性を低下させることなく、上記の副作用を消失させた解熱・鎮痛・抗炎症剤を見出すことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
以上のことを踏まえ、副作用を軽減した、一般式（I）で表されるアコニチン型化学構造を有する化合物を含有する解熱・鎮痛・抗炎症剤をさらに研究開発する中で、下痢と唾液分泌亢進の両者に共通する機序は副交感神経の刺激である点に着目し、一般式（I）で示す化合物について、副交感神経遮断作用を有するアセチルコリン拮抗剤との併用実験を試みた。驚くべきことに、アセチルコリン拮抗剤との併用によっては、前記アコニチン型化学構造を有する化合物の解熱・鎮痛・抗炎症活性を低下することなく、下痢と唾液分泌亢進による副作用を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、一般式（I）
【０００８】
【化２】
0004458573.tif 000002
【０００９】
〔式中、R１は、水素原子又は水酸基であり、
R２は、水酸基、アセチルオキシ、又は15位炭素原子と共にカルボニルを形成する基であり、
R３は、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル又はアセチル又はプロピオニルであり、
R４は、水素原子、水酸基又はアセチルオキシであり、
但し、R２が水酸基又は15位炭素原子と共にカルボニルを形成する基である場合は、R４はアセチルオキシである。〕
であらわされるアコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩とアセチルコリン拮抗剤とが併用されてなる解熱・鎮痛・抗炎症剤に関する．
【００１０】
アセチルコリン拮抗剤としては、とくに副交感神経遮断剤、とりわけムスカリン様作用に拮抗する抗ムスカリン剤が挙げられ、典型的にはアントロピンなどが用いられる。本発明によって、これらのアセチルコリン拮抗剤は、一般式（I）で表される化合物が有する解熱・鎮痛・抗炎症活性を低下させないことが明らかになったが、このことは該化合物の解熱・鎮痛・抗炎症活性の作用メカニズムが副交感神経に関与していないことを推論させるものであって、該化合物のさらなる応用にとっても本発明の意義は大きいといえる。
【００１１】
また本発明の薬剤は、製剤上の観点からは、アコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩とアセチルコリン拮抗剤とが生理学的に許容できる担体とともに一体的に製剤化されているものでも、またアコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩とアセチルコリン拮抗剤とが生理学的に許容できる担体とともにそれぞれ別々に製剤化され、キットの形態となっているものでもよい。
【００１２】
したがって、本発明は、その態様として次のものにも関する。
ａ．アコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩とアセチルコリン拮抗剤とが生理学的に許容できる担体とともに一体的に製剤化されていることを特徴とする、前記の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
ｂ．アコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩とアセチルコリン拮抗剤とが生理学的に許容できる担体とともにそれぞれ別々に製剤化されてキットの形態となっていることを特徴とする、前記の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
ｃ．アセチルコリン拮抗剤が、アトロピンであることを特徴とする、前記の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
ｄ．アセチルコリン拮抗剤が、副交感神経遮断剤であることを特徴とする、前記の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
ｅ．アセチルコリン拮抗剤が、抗ムスカリン剤であることを特徴とする、前記の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
ｆ．下痢、涎などの副作用を有さないことを特徴とする、前記の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明において用いられるアセチルコリン拮抗剤としては、アトロピン、スコポラミン等のベラドンナアルカロイドの他、合成あるいは半合成化合物としてホマトロピン、シクロペントレート、オイカトロピン、トロピカミド、メチルアトロピン、ピペリドレイト、チフェナミール、メチルスコポラミン、メチルホマトロピン、メサンテリン、プロパンテリン、オキシフェノニム等が挙げられるが、これらの中で、比較的臓器特異性が高く、持続時間の長いアトロピンが典型的に用いられる。
【００１４】
本発明の薬剤は、前述のとおり一般式（I）で表される化合物とアセチルコリン拮抗剤とを別々に製剤化してそれらをキットとして用いても良いし、両者を混合し一体的に製剤化して用いても良いが、臨床上の使いやすさの観点から考えると、両者を一体的に製剤化した製剤が好ましいと言える。本発明の薬剤は、通常用いられる製剤用担体あるいは賦形剤を用いて、慣用の方法により所望の剤型として調製し、使用に供される。
【００１５】
経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等は、慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を含有していてもよい。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよい。
【００１６】
注射用製剤では、とくに限定するものではないが、用時溶解型が好ましい。又、懸濁化剤、安定剤又は分散剤のような各種の処方を含有していてもよく、滅菌蒸留水、精油、例えばピーナッツ油、とうもろこし油あるいは非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を含有していてもよい。
【００１７】
直腸内投与のための製剤は、坐剤用組成物の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等を含有していてもよい。
【００１８】
局所適用のための製剤としては、軟膏剤用組成物あるいは硬膏剤用組成物あるいはハップ剤用組成物の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担体、例えばワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラスチベース、カオリン、ベントナイト、タルク、ケイ酸アルミニウム、プロピレングリコール、ソルビトール、親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノリン、ゴム、グリセリン、ゼラチン、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等を含有していてもよい。
【００１９】
前記の経口投与用の製剤では、任意所望のコーティング剤を使用してコーティングすることにより、胃溶性製剤あるいは腸溶性製剤として用いてもよい。例えば、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテートやセルロースアセテート-N,N-ジ-n-ブチルアミノヒドロキシプロピルエーテルのようなカチオン系高分子、あるいはピリジン塩基のビニル誘導体とアクリル酸誘導体をメチルアクリレート、アクリルニトリル又はスチレンなどと共重合させた両性高分子、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの非イオン性高分子を用いてコーティングを行えば、胃溶性の製剤とすることができる。コーティングの被膜剤としてセラック、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートあるいはメチルメタクリレート・メタクリル酸共重合体などを用いてコーティングを行えば、腸溶性製剤とすることができる。さらに、本発明における一般式（I）の化合物とアセチルコリン拮抗剤とにそれぞれ性質の異なるコーティングを施し、両者を合わせて製剤化してもよい。
【００２０】
また、当該技術分野において周知の徐放化材料、例えばエチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテート、マイクロポーラスポリプロピレン、ハイドロン、架橋ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、架橋ポリアクリル酸、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリエチレンオキシド、水溶性セルロース誘導体などを用いて種々の徐放性製剤としてもよい。さらに、本発明の方法に係る一般式（I）の化合物とアセチルコリン拮抗剤にそれぞれ性質の異なる徐放化を施し製剤化してもよい。
【００２１】
シリコーンやエチレン・酢酸ビニル共重合体などに薬物を包み、体内に埋め込んで用いる埋込剤としてもよい。
本発明における典型例としては、前記一般式（I）において、R１=水酸基、R２=アセチルオキシ、Ｒ３=メチル、Ｒ４=水酸基である、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンを用い、またアセチルコリン拮抗剤としてアトロピンを用いた解熱・鎮痛・抗炎症剤が挙げられる。
【００２２】
本発明に係るアコニチン型化合物の解熱・鎮痛・抗炎症作用を保持し、かつ副作用を軽減するのに用いられるアセチルコリン拮抗剤の臨床使用量は、一回量として成人0.1〜10mg、好ましくは0.3〜5mgの量である。
又、本発明に係るアコニチン型化合物とアセチルコリン拮抗剤の投与割合は、モル単位の比（アコニチン型化合物のモル数／アセチルコリン拮抗剤のモル数）として1〜15の割合で使用することが好ましい。
なお、本発明において、鎮痛活性の測定法は、フェニルキノンライシング法および圧刺激法の二種類を用いて行った。
実施例を以下に示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２３】
【実施例】
［実施例1］
（1）15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの製造
本化合物の製造は特開平7-267929の実施例5に基づいて行った。すなわち、14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン100mgに、無水酢酸3.5ml及びピリジン2mlを加え、室温にて1時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、10％アンモニア水でアルカリ性とし、エーテル50mlにて3回抽出する。エーテル抽出液を水洗し、芒硝にて乾燥した後、減圧下濃縮乾固する。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（分離液：クロロホルム/エーテル=1：1、アンモニア蒸気飽和）にて分離・精製し、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンを得る。次に、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンをクロロホルム50mlに溶解し、これに0.2M塩酸/エタノール溶液を0.5ml加え、析出物をろ過にて分取する。得られた残留物を48時間デシケータにて乾燥し、15-O-アセチル14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの塩酸塩を得る。以下の動物実験では全て15-O-アセチル14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの塩酸塩を用い、示される用量は全て15-O-アセチル14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの量として記載した。
【００２４】
（2）硫酸アトロピン前投与での鎮痛活性の測定：フェニルキノンライシング法、圧刺激法）
実験には一昼夜絶食したStd:ddY系雄性マウス（20-25ｇ）を一群5匹として使用した。
【００２５】
フェニルキノンライシング法では、硫酸アトロピン1mg/kgを皮下投与した後、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン6.8mg/kgを静脈内に投与し、その10分後に0.03％フェニルキノン/0.5％エタノール溶液10ml/kgを腹腔内に投与した。フェニルキノン投与後10分から10分間に発現するライシング数を測定した（グループI）。
【００２６】
別に、グループIの硫酸アトロピンの代わりに0.9％生理食塩液を用い、他はグループIと全く同様に操作したグループII、及びグループIの15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの代わりに0.9％生理食塩液を用い、他はグループIと全く同様に操作したグループIIIをそれぞれ用意した。
【００２７】
フェニルキノンライシング法による鎮痛活性の測定と平行して、硫酸アトロピン（グループIIでは0.9％生理食塩液）を投与後4時間にわたり、下痢（軟便を含む）および流涎（唾液分泌亢進）について観察した。
【００２８】
フェニルキノンライシング法による鎮痛活性の測定を表1に、下痢および流涎の観察結果を表3に示した。その結果、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの鎮痛活性はアトロピンの併用で影響されず、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン単独投与で観察される下痢および流涎はアトロピンの併用で消失することが認められた。
【００２９】
圧刺激法では、薬物投与前に30分間隔で2回疼痛閾値を測定し、疼痛閾値が50〜100mmHgのマウスを選び実験に使用した。硫酸アトロピン1mg/kgを皮下投与した後、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン6.8mg/kgを静脈内に投与した。15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン投与後10分、20分、30分、45分及び120分に圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した（グループIV）。
【００３０】
別に、グループIVの硫酸アトロピンの代わりに0.9％生理食塩液を用い、他はグループIVと全く同様に操作したグループV、及びグループIVの15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの代わりに0.9％生理食塩液を用い、他はグループIVと全く同様に操作したグループVIをそれぞれ用意した。結果は次の式で表される抑制率％で示した。
0004458573.tif 000003
【００３１】
圧刺激法による鎮痛活性の測定と平行して、硫酸アトロピン（グループVでは0.9％生理食塩液）を投与後4時間にわたり、下痢（軟便を含む）および流涎（唾液分泌亢進）について観察した。
【００３２】
圧刺激法による鎮痛活性の測定を表2に、下痢および流涎の観察結果を表3に示した。その結果、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの鎮痛活性はアトロピンの併用で影響されず、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン単独投与で観察される下痢および流涎はアトロピンの併用で消失することが認められた。
【００３３】
［実施例2］
（1）15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンと硫酸アトロピンの混合液投与での鎮痛活性の測定：圧刺激法
実験には一昼夜絶食したStd:ddY系雄性マウス（20-25ｇ）を一群5匹として使用した。
【００３４】
薬物投与前に30分間隔で2回疼痛閾値を測定し、疼痛閾値が50〜100mmHgのマウスを選び実験に使用した。15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン6.8mg/ml及び硫酸アトロピン0.3mg/mlもしくは1.0mg/mlの0.9％生理食塩液をそれぞれ作成し、両溶液を容量比で1：1に混合した溶液を検体溶液とした。検体溶液を2ml/kgの割合で静脈内に投与した後、10分、20分、30分、45分及び120分に圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した（グループVII）。
【００３５】
別に、グループVIIの硫酸アトロピンの代わりに0.9％生理食塩液を用い、他はグループVIIと全く同様に操作したグループVIII及びグループVIIの15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの代わりに0.9％生理食塩液を用い、他はグループVIIと全く同様に操作したグループIXを用意した。結果は実施例1で示される抑制率％で表した。
【００３６】
圧刺激法による鎮痛活性の測定と平行して、薬物を投与後4時間にわたり、下痢（軟便を含む）および流涎（唾液分泌亢進）について観察した。
【００３７】
圧刺激法による鎮痛活性の測定を表4に、下痢（軟便を含む）および流涎の観察結果を表5に示した。その結果、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンとアトロピンの混合液投与群の鎮痛活性は15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン単独投与群の鎮痛活性に比べ差はなく、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンの鎮痛作用はアトロピンの混合で影響されず、15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン単独投与で観察される下痢および流涎はアトロピンの混合で消失することが認められた。
【００３８】
表1.  硫酸アトロピン前投与での鎮痛活性の測定（フェニルキノンライシング法）
【表１】
0004458573.tif 000004
グループIII：硫酸アトロピン単独投与群
グループII：化合物Ａ単独投与群
グループI：硫酸アトロピンと化合物Ａの併用群
（ n=5、化合物Ａ：15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン（6.8mg/kg、i.v.）、硫酸アトロピン：1mg/kg、s.c.。）
【００３９】
表2.  硫酸アトロピン前投与での鎮痛活性の測定（圧刺激法）
【表２】
0004458573.tif 000005
グループVI：硫酸アトロピン単独投与群
グループV：化合物Ａ単独投与群
グループIV：硫酸アトロピンと化合物Ａの併用群
( n=5、化合物Ａ：15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン（6.8mg/kg、i.v.）、硫酸アトロピン：1mg/kg、s.c.。)
【００４０】
表3.  下痢及び流涎の発生頻度
【表３】
0004458573.tif 000006
グループIII、VI：硫酸アトロピン単独投与群
グループII、V：化合物Ａ単独投与群
グループI、IV：硫酸アトロピンと化合物Ａの併用群
（ n=10、化合物Ａ：15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン（6.8mg/kg、i.v.）、硫酸アトロピン：1mg/kg、s.c.。フェニルキノンライシング法及び圧刺激法のそれぞれでの観察結果を合わせて示した。）
【００４１】
表4.  15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンと硫酸アトロピンの混合液投与での鎮痛活性の測定（圧刺激法）
【表４】
0004458573.tif 000007
（ n=5（グループVIII:n=9）、Ａ：15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン、Ｂ：硫酸アトロピン。）
【００４２】
表5.  15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニンと硫酸アトロピンの混合液投与での下痢及び流涎の発生頻度
【表５】
0004458573.tif 000008
（Ａ：15-O-アセチル-14-O-p-クロロベンゾイルメサコニン、Ｂ：硫酸アトロピン。）