(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0004427109.tif 000023
〔式中、
Ｒ1はベンジルを表し、及びＲ2はＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリール又はアルキルアリールを表わし、
Ａは
【化２】
0004427109.tif 000024
（但しＢは
【化３】
0004427109.tif 000025
〔但しｎは０、１、２、３又は４を表わす〕又は
【化４】
0004427109.tif 000026
〔但しｍは０、１、２又は３を表わし、
Ｒ3はアルキルを表わす〕
を表わす）を表わす〕
で示されるホスホラン又はジホスホラン。
【請求項２】
ｍが０であるか、又はｎが１である、請求項１記載のジホスホラン。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のジホスホランとＲｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉの群から選択された中心原子とからなる金属錯体。
【請求項４】
中心原子としてＲｈ又はＲｕが選択されている、請求項３記載の金属錯体。
【請求項５】
化合物の不斉水素化の方法において、水素化すべき出発化合物を請求項３又は４に記載の金属錯体の存在下で水素と反応させることを特徴とする、化合物の不斉水素化の方法。
【請求項６】
水素化を水素圧１〜２バールで実施する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
水素化すべき出発化合物が
【化５】
0004427109.tif 000027
であることを特徴とする、請求項５又は６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の光学活性ホスホラン及びビスホスホラン、その製造及び金属錯体中の配位子としての使用ならびにエナンチオ選択性合成への該金属錯体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性化合物の合成にとって、ロジウム及びルテニウム錯体を用いたエナンチオ選択性の水素化及び異性化は、重要な役割を果たしている（例えばTani他, J. Am. Chem. Soc 106, 5211, 1984；  R. Noyori, Acc. Chem. Res. 23, 345 (1990)）。化学量論量の使用物質即ち水素は、安価であるが、しかしながら、使用される、通常光学活性のジホスフィン配位子及びロジウム又はルテニウム化合物から製造される触媒は、著しく高価でありかつ入手がきわめて困難である。光学活性ホスフィン及びジホスフィンの公知の製造方法は、全て複雑であり、かつ通常、技術的な困難及び高価なラセミ化合物分解を含む（例えば欧州特許出願公開第０６１４９０１号明細書；  欧州特許出願公開第０２７１３１１号明細書；  H.B. Kagan, "Chiral Ligands for Asymmetric Catalysis" in Asymmetric Synthesis, 第5巻 (1985), 13〜23頁、欧州特許出願公開第０１５１２８２号明細書；  欧州特許出願公開第０１８５８８２号明細書；   R. Noyori, Acc. Chem. Res. 23, 345 (1990)；  欧州特許出願公開第２６９３９５号明細書；  M.J. Burk, Tetrahedron, Asymmetry, 569〜592頁 (1991)；   J. Am. Chem. Soc. 113, 8518〜9頁 (1991)、同文献115, 10125〜138頁 (1993) 、同文献117, 9375〜76頁 (1995) 、同文献118, 5142頁 (1996)）。この欠点は、工業的な利用を困難かつ非経済的にする。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、容易かつコスト的に有利に製造することができかつエナンチオ選択性合成のための金属錯体触媒のための良好な配位子であるホスフィン配位子を提供することであった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
特に効率的な種類の配位子、特にホスホランが「キラルプール(Chiral Pool)」から得られることが見いだされた。この出発材料は、この場合には、安価で大量に使用しうるマンニトール及び他の炭水化物である。
【０００５】
得られたホスホラン及びジホスホランは、不斉水素化の場合に著しいエナンチオマー過剰量をもたらす。ブルク(Burk)他によるＤＵＰＨＯＳ−配位子(DUPHOS - Liganden)(M.J. Burk, Tetrahedron, Asymmetry, 569〜592頁 (1991)；   J. Am. Chem. Soc. 113, 8518〜9頁 (1991)、同文献115, 10125〜138頁 (1993) 、同文献117, 9375〜76頁 (1995) 、同文献118, 5142頁 (1996))は、公知であり、このＤＵＰＨＯＳ−配位子は、本発明とは異なり、合成するのはきわめて困難である。ＤＵＰＨＯＳ−配位子の合成のために不斉水素化の他にとりわけ、非実用的な電解によるフラスコ内の合成が必要である。
【０００６】
本発明は、上記問題点を、天然の源からエナンチオマー純粋に提供されうる糖即ちマンニトールの使用によって回避する。さらにこの抽出物は、ホスホラン環で３位及び４位で置換されている構造類似体、即ち公知のＤＵＰＨＯＳ−合成(DUPHOS-Synthese)で製造することができない類似体を得るための手段である。
【０００７】
本発明の対象は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化５】
0004427109.tif 000002
【０００９】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は相互に無関係にＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリール又はアルキルアリールを表わすか、又は
Ｒ1はさらに水素原子を表わし、
ＡはＲ1又は
【００１０】
【化６】
0004427109.tif 000003
【００１１】
（但しＢは２つのＰ原子間のＣ原子１〜５個を有する橋員を表わす）を表わす〕で示されるホスホラン及びジホスホランである。
【００１２】
有利な置換基Ｒ1及びＲ2はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジルである。
【００１３】
さらにこのような基Ｒ1は、２つのＲ1が一緒になって、イソプロピリデン又はベンジリデンを表わす。
【００１４】
ジホスホランの場合には、有利にＢが
【００１５】
【化７】
0004427109.tif 000004
【００１６】
〔但しｎは０、１、２、３又は４を表わす〕又は
【００１７】
【化８】
0004427109.tif 000005
【００１８】
〔但しｎは０、１、２又は３を表わし、
Ｒ3はアルキル又は縮合アリールを表わす〕
であるジホスホランである。
【００１９】
ｎが１又は２であるか或いはｍが０である橋員Ｂは、特に有利である。
【００２０】
本発明の別の対象は、上記ホスホランからの金属錯体である。
【００２１】
特に有利な金属錯体は、中心原子としてルテニウム又はロジウムを含有しているものである。この錯体は、公知方法（例えばUson, Inorg. Chim. Acta 73, 275 (1983)、欧州特許出願公開第０１５８８７５号明細書、欧州特許出願公開第４３７６９０号明細書）で、反応活性配位子を有するロジウム錯体、ルテニウム錯体、パラジウム錯体、白金錯体；ニッケル錯体（例えば[ＲｕＣｌ2(ＣＯＤ)]n、Ｒｈ(ＣＯＤ) 2ＢＦ4、 Ｒｈ(ＣＯＤ) 2ＣｌＯ4、[Ｉｒ2(ＣＯＤ)Ｃｌ]2、ｐ−シメン−ルテニウムクロリド−二量体）との反応によって触媒活性錯体が合成されることによって、製造することができる。
【００２２】
本発明の別の対象は、不斉合成の際の上記金属錯体の使用、特に水素化、ヒドロホルミル化、ヒドロシアン化、アリル置換及びエナミンへのアリルアミンの異性化のための触媒としての使用である。
【００２３】
上記の反応は、本発明による金属錯体を用いて、当業者に常用の条件下で実施することができる。
【００２４】
本発明による金属錯体を用いた水素化は、通常、温度−２０〜１５０℃、特に０〜１００℃、殊に１５〜４０℃で実施される。
【００２５】
水素圧は、０．１バール〜３００バールの広い範囲内で本発明による水素化方法について変動することができる。１〜１０バール、特に１〜２バールの圧力範囲内で著しく良好な性質が得られる。
【００２６】
本発明による配位子の場合には１〜２バールの低い水素圧は、特に有利であり、このような水素圧の場合には水素化は、著しく効率的に実施することができる。
【００２７】
【実施例】
例  １
テトラベンジルオキシ−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳの製造
１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１）：  フルカ社(FLUKA)商品（注文番号３８４１０）。
【００２８】
【化９】
0004427109.tif 000006
【００２９】
３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（２）：  J. Jurcak, T. Bauer, M. Chmielewski著, Carbohydr. Res. 164 (1987) 493に従って製造した。
【００３０】
【化１０】
0004427109.tif 000007
【００３１】
３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンニトール（３）：  J. Jurcak, T. Bauer, M. Chmielewski著, Carbohydr. Res. 164 (1987) 493に従って製造した。
【００３２】
【化１１】
0004427109.tif 000008
【００３３】
３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，６−ジ−Ｏ−トルエンスルホニル−Ｄ−マンニトール（４）：  J. Fittremann, A. Dureault, J.-C. Depezay著, Tetrahedron Letters 35 (1994) 1201に従って製造した。
【００３４】
【化１２】
0004427109.tif 000009
【００３５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジベンジルオキシ−ヘキサン−２，５−ジオール（５）：  ＴＨＦ３０ｍｌ中のジトシレート４  １０ｇ（１４．９ｍモル）からなる溶液をＴＨＦ１００ｍｌ中のＬｉＡｌＨ4  ２．２５ｇ（５９．６ｍモル）の懸濁液に室温で徐々に滴加する。１時間の撹拌後に懸濁液を還流下に２時間加熱する。冷却後にこの水素化物を、水２．２５ｍｌ、１５％のＮａＯＨ２．２５ｍｌ及び再度水６．７５ｍｌを注意深く順番に添加することによって分解する。溶液から沈殿した無機化合物を濾別し、かつこの残留物を塩化メチレンでソックスレー抽出器で抽出する。合わせた溶液を乾燥させかつ、溶剤の蒸発除去後に残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：２、Ｒf＝０．４５）。
【００３６】
収量：  ３．６ｇ（７３％）、白色固体。融点＝４６〜５０℃。
【００３７】
【外１】
0004427109.tif 000010
【００３８】
【化１３】
0004427109.tif 000011
【００３９】
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−５，６−ジベンジルオキシ４，７−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチオパン２，２−ジオキシド（６）：  ジオール５  ４．７５ｇ（１４．４ｍモル）をテトラクロロ炭化水素２０ｍｌ中で塩化チオニル１．３ｍｌとともに還流下に１．５時間加熱する。冷却後に溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた残留物をテトラクロロ炭化水素１０ｍｌ、アセトニトリル１０ｍｌ及び水１５ｍｌで吸収する。０℃に冷却した溶液にＲｕＣｌ3・３Ｈ2Ｏ０．０２１ｇ（０．０８ｍモル）及び引き続き過ヨウ素酸ナトリウム６．２ｇ（２９．０ｍモル）を添加する。室温で１時間の撹拌後に、溶液に水７５ｍｌを添加し、かつジエチルエーテル１００ｍｌ×４で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、引き続き、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、かつ珪藻土を通して濾過する。このエーテル性溶液を蒸発濃縮し、かつ環状スルフェートをカラムクロマトグラフィーによって精製する（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１、Ｒf＝０．２５）。
【００４０】
収量：  ３．４ｇ（６０％）、白色結晶。融点＝９０〜９４℃。
【００４１】
【外２】
0004427109.tif 000012
【００４２】
【化１４】
0004427109.tif 000013
【００４３】
１，２−ビス（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ホスホルアニル）ベンゼン（７）：  ＴＨＦ７０ｍｌ中の１，２−ビス（ホスファニル）ベンゼン０．５６４ｇ（３．９６ｍモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ４．９５ｍｌ（７．９３ｍモル）（ヘキサン中１．６モル）を室温で滴加する。生じた黄色の透明な溶液をさらに２時間撹拌しかつ、引き続き、ＴＨＦ１５ｍｌ中の環状スルフェート６  ３．１１ｇ（７．９２ｍモル）の溶液を徐々に添加する。この際、赤味を帯びたオレンジ色に色が急変する。４時間後にさらにｎ−ＢｕＬｉ５．４５ｍｌ（８．７１ｍモル）を反応混合物中に変換し、かつ室温でさらに１６時間撹拌する。後処理のために、得られた赤色の溶液にメタノール３ｍｌを添加し、かつＴＨＦを真空下に除去する。残留物を塩化メチレン５０ｍｌで吸収し、かつ嫌気条件下で水（２０ｍｌ）で洗浄する。乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）及び溶剤の除去の後にクロマトグラフィーによる精製を行なう（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１、Ｒf＝０．２）。
【００４４】
収率４２％の無色のシロップ。
【００４５】
【外３】
0004427109.tif 000014
【００４６】
【化１５】
0004427109.tif 000015
【００４７】
（ＣＯＤ）Ｒｈ（１，２−ビス（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ホスホルアニル）ベンゼン（８）：  ＴＨＦ３ｍｌ中のホスホラン７  ３００ｍｌ（０．４１ｍモル）の溶液に１当量のＲｈ(ＣＯＤ) 2ＢＦ4（１６７ｍｇ）を添加しかつ室温で１時間撹拌する。引き続き、溶液にジエチルエーテル２０ｍｌを添加し、この際、暗褐色の油が分離する。上澄み溶液の分離除去後に残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ×３）で洗浄しかつ、引き続き真空下に乾燥する。この際、青色の粉末として所望の錯体が得られる。
【００４８】
収量２００ｍｇ（４７％）。
【００４９】
【外４】
0004427109.tif 000016
【００５０】
【化１６】
0004427109.tif 000017
【００５１】
１，２−ビス（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ホスホルアニル）ベンゼン（ボラン錯体）（１）：  ＴＨＦ７０ｍｌ中の１，２−ビス（ホスホンアニル）エタン０．３９６ｇ（４．２１ｍモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ  ５．２６ｍｌ（８．４２ｍモル）（ヘキサン中１．６モル）を撹拌下に室温で滴加する。生じた黄色の透明な溶液をさらに２時間撹拌し、かつ引き続き、ＴＨＦ１５ｍｌ中に溶解された環状スルフェート（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−５，６−ジベンジルオキシ−４，７−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチエパン−２，２−ジオキシド）３．３０ｇ（７．９２ｍモル）を徐々に添加する。この際、黄褐色に色が急変する。４時間後にさらにｎ−ＢｕＬｉ５．７９ｍｌ（９．２６ｍモル）（１．６モル）を反応混合物中に変換し、かつ室温でさらに１６時間撹拌する。後処理のために、得られた透明な淡褐色の溶液を冷却し、かつ２．２当量のＢＨ3−ＴＨＦ複合体（１モル、９．２６ｍｌ）を添加する。２時間後に溶剤を除去し、残留物を水２０ｍｌで吸収し、かつ生成物を塩化メチレン（３０ｍｌ×３）で抽出する。蒸発濃縮後に、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１、Ｒf＝０．２５）による精製によって所望の生成物が、収量４８０ｍｇ（１６％）で得られる。
【００５２】
【外５】
0004427109.tif 000018
【００５３】
１，２−ビス（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ホスホルアニル）エタン（２）：  化合物１  ２９０ｍｇ（０．４１ｍモル）をトルエン１５ｍｌ中の３当量のＤＡＢＣＯとともに４０℃で撹拌する。ＤＣ（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１、Ｒf＝０．３）において完全な変換が示された後に、カラムクロマトグラフィーによる後処理の後に、収率７５％（２１０ｍｇ）で化合物２が得られる。
【００５４】
【外６】
0004427109.tif 000019
【００５５】
Ｒｈ［１，２−ビス（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ホスホルアニル）エタン］［ＣＯＤ］テトラフルオロボレート（３）：  ＴＨＦ３ｍｌ中のビスホスホラン２  １８０ｍｇ（０．２６ｍモル）の溶液に１当量の［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4（１０７ｍｇ）を添加し、かつ室温で１時間撹拌する。引き続き、この溶液にジエチルエーテル１５ｍｌを添加し、この際、暗褐色の油が分離する。上澄み溶液の分離除去後に粘稠な残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ×３）で洗浄し、この際、固体沈殿物が形成される。引き続き、この沈殿物を真空下に乾燥する。この際、オレンジ色を帯びた褐色の粉末として所望の錯体が収量１３４ｍｇ（５２％）で得られる。
【００５６】
【外７】
0004427109.tif 000020
【００５７】
例  ２
不斉水素化のための典型的方法
ロス(Roth)社の実験室用オートクレーブ中に保護ガス雰囲気下にＭｅＯＨ中の触媒０．０１ｍモルを装入し、この混合物に基質１０ｍモルを添加し、かつ１バールの水素圧及び室温で水素化する。結果及び水素化時間は、次の表に示されているとおりである。
【００５８】
水素化の結果
条件：  ２５℃、Ｈ2  １バール、基質１０ｍモル、例１によるＲｈ−触媒（８）０．０１モル％、 ＭｅＯＨ
【００５９】
【表１】
0004427109.tif 000021
【００６０】
分析：
プロキラル酸ＡＨ及びないしはＩｔＨ２を水素化した場合には、少量（溶液約１ｍｌ）をジアゾメタンないしはトリメチルシリルジアゾメタンでエステル化した。全ての水素化反応の、存在するメチルエステルを次のとおり分析した：
0004427109.tif 000022
【００６１】
不斉水素化
条件：  Ｈ2  １バール、 ＭｅＯＨ１５ｍｌ 、２５℃、基質１０ｍモル、触媒（３）０．０１ｍモル；
ＡＨ：    ９３．１％ｅｅ  （Ｓ）−生成物  ｔ1／ｔ2＝３１分
ＡＭｅ：  ９７．５％ｅｅ  （Ｓ）−生成物  ｔ1／ｔ2＝２６分。