(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、一般式（Ｉ）
【化１】
0004567889.tif 000021
［式中、
Ｒ1は、以下の基の１つから選択され：
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル；
Ｒ2は、以下の基の１つから選択され：
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ6〜Ｃ14）アリールの環上の１個または複数の炭素原子を置換するヘテロ原子として、窒素原子を１個または複数を含むヘテロアリール、
該ヘテロアリール中にヘテロ原子として含まれる窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
Ｒ3は、以下の基の１つから選択され：
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルの環上の炭素原子の一つを置換するヘテロ原子として、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個のヘテロ原子を含む（Ｃ3〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
該ヘテロシクロアルキル中にヘテロ原子として含まれてもよい、窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ6〜Ｃ14）アリールの環上の１個または複数の炭素原子を置換するヘテロ原子として、窒素原子を１個または複数を含む（Ｃ1〜Ｃ13）ヘテロアリール、
該ヘテロアリール中にヘテロ原子として含まれる窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
そして、Ａは、以下の基から選択され：
−ＣＨ2−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨＲ4−；
Ｒ4は、以下の基から選択され：
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルの環上の炭素原子の一つを置換するヘテロ原子として、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個のヘテロ原子を含む（Ｃ3〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
該ヘテロシクロアルキル中にヘテロ原子として含まれてもよい、窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換できる］
で示される化合物、その溶媒和物または医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
有効成分として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、Ｈおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基よりなる群から選択される）の化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
有効成分として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、請求項１に定義したように置換し得る（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基から選択される）で示される化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化２】
0004567889.tif 000022
［式中、
Ｒ1は、以下の基の１つから選択され：
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル；
Ｒ2は、以下の基の１つから選択され：
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ6〜Ｃ14）アリールの環上の１個または複数の炭素原子を置換するヘテロ原子として、窒素原子を１個または複数を含むヘテロアリール、
該ヘテロアリール中にヘテロ原子として含まれる窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
Ｒ3は、以下の基の１つから選択され：
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルの環上の炭素原子の一つを置換するヘテロ原子として、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個のヘテロ原子を含む（Ｃ3〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
該ヘテロシクロアルキル中にヘテロ原子として含まれてもよい、窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ6〜Ｃ14）アリールの環上の１個または複数の炭素原子を置換するヘテロ原子として、窒素原子を１個または複数を含む（Ｃ1〜Ｃ13）ヘテロアリール、
該ヘテロアリール中にヘテロ原子として含まれる窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
そして、Ａは、以下の基から選択され：
−ＣＨ2−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨＲ4−；
Ｒ4は、以下の基から選択され：
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、対応する（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルの環上の炭素原子の一つを置換するヘテロ原子として、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個のヘテロ原子を含む（Ｃ3〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
該ヘテロシクロアルキル中にヘテロ原子として含まれてもよい、窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換できる］
ただし、式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝フェニル、およびＲ3＝Ｈである、該式（Ｉ）で示される化合物が除く；
で示される化合物、その溶媒和物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1は、Ｈおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基よりなる群から選択される、請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2は、請求項４に定義したように置換され得る（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基から選択される、請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
0004567889.tif 000023
で示される化合物を、式：
【化４】
0004567889.tif 000024
または、
【化５】
0004567889.tif 000025
［式中、
Ｒ5は、−ＳＣＨ3、ピラゾリルまたは−ＳＯ3Ｈから選択され、そして
Ｔは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル保護基である］
で示される化合物と反応させることにより、請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
インシュリン抵抗性症候群に関連した病理の処置のための医薬の製造における、請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
血糖降下活性を有する医薬の製造における、請求項４に定義した化合物の使用。
【請求項１０】
抗グリコシド化医薬の製造における、請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インシュリン抵抗性症候群に関連した病理の処置における、（（アミノイミノメチル）アミノ）アルカン−カルボキシアミド型の誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明は、それ故、有効成分として、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化６】
0004567889.tif 000002
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、以下の基：
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、の１つから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立的に、
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含み、以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、（Ｃ3〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル；
窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール；
−Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含み、以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ13）ヘテロアリール；
窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換でき；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルから選択され、
そして、Ａは、基：−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨＲ4−から選択され、
Ｒ4は、
−Ｈ；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含み、以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない、（Ｃ3〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、から選択され、
窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換できる］
で示される化合物を含む医薬組成物、およびその溶媒和物および医薬的に許容される塩を提供する。
【０００５】
ヘテロアリール基は、特に、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾフリルおよびイミダゾリルから選択される。
【０００６】
ヘテロシクロアルキル基は、特に、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される。
【０００７】
好ましい式Ｉの化合物の群は、Ｒ1がＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで構成される。
【０００８】
好ましい式Ｉの化合物の群は、Ｒ2が、
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチルの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；
−以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ6〜Ｃ14）アリール；
−Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含み、以下の基：アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノの１個または複数により置換されるか、または置換されていない（Ｃ1〜Ｃ13）ヘテロアリールから選択され；
窒素原子は、さらに、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）アシルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基により置換できることで構成される。
【０００９】
特に好ましい式Ｉの化合物の群は、Ｒ2が、上記に定義したようにおそらく置換された（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基から選択されることで構成される。
【００１０】
出願人の知見では、式（Ｉ）の化合物は、Ｍａｚｕｎｄａｒ（Ｉｎｄｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ  １９８９、２７、５、２９２）により記載されたα−グアニジノアセトアニリド、すなわち、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝フェニル、そしてＲ3＝Ｈである式Ｉの化合物の例外を除き、新規である。
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびエピマーにも関する。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、塩基性窒素原子を有し、鉱酸または有機酸により一塩または二塩にすることができる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【００１４】
【化７】
0004567889.tif 000003
【００１５】
で示される化合物を、式：
【００１６】
【化８】
0004567889.tif 000004
【００１７】
または
【００１８】
【化９】
0004567889.tif 000005
【００１９】
［式中、
Ｒ5は、−ＳＣＨ3、ピラゾリルまたは−ＳＯ3Ｈから選択され、そして
Ｔは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル保護基である］
で示される化合物と反応させることにより調製できる。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は、
ａ）式（Ｖ）：
【００２１】
【化１０】
0004567889.tif 000006
【００２２】
［式中、
Ｒ2およびＲ3は、上記で定義した通りである］
で示される化合物を、一般式（ＶＩ）：
【００２３】
【化１１】
0004567889.tif 000007
【００２４】
［式中、
Ａは、上記に定義した通りであり、
Ｌは、塩素または臭素原子または活性化エステル形を示し、
Ｚは、塩素または臭素原子または保護アミノ基を示す」
で示されるアシルハロゲン化物と反応させ、一般式（ＶＩＩ）：
【００２５】
【化１２】
0004567889.tif 000008
【００２６】
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＺは、上記に定義した通りである］
で示される化合物を形成し；
ｂ）一般式（ＶＩＩ）の化合物を、フタルイミドカリウム、次いで、ヒドラジン一水和物またはニトリドと反応させ、次いで、還元し、一般式（ＩＩ）（式中Ｒ1＝Ｈ）の化合物を形成するプロセスに従って調製できる。
【００２７】
Ｚが保護アミノ基である場合、この段階で脱保護して一般式（ＩＩ）の化合物を形成することが適切である。
【００２８】
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ1はＨ以外である）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ1ＮＨ2（ＶＩＩＩ）
で示されるアミンと反応させることにより得ることができる。
【００２９】
本発明に記載の組成物は、インシュリン抵抗性症候群（症候群Ｘ）に関連した病理の処置に有用である。
【００３０】
インシュリン抵抗性は、インシュリン作用の減少を特徴とし（比較参照、Ｐｒｅｓｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌｅ、１９９７、２６（Ｎｏ．１４）、６７１〜６７７）、糖尿病および、より特定すると非インシュリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満、動脈性高血圧、並びに、ある微小血管および大血管合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、網膜症および神経障害などの、多くの病理状態に関与する。
【００３１】
これに関連して、例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３７巻、１９８８、１５９５〜１６０７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９８、１２、１１０〜１１９、またはＨｏｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９２、３８、２８〜３２を参照し得る。
【００３２】
特に、本発明の組成物は、強力な血糖降下活性を示す。
【００３３】
本発明に記載の組成物はまた、いわゆる例えばグリオキサールのメイラード糖化反応を含む、グルコース、その酸化誘導体とタンパク質のアミノ官能基の間のグリコシド化反応から得られる、ＡＧＥｓと記載される「亢進グリコシル化最終生成物」の形成による、慢性合併症の処置に使用できる。
【００３４】
本発明に記載の医薬組成物は、非経口、経口、直腸、経粘膜または経皮投与用の形で提供できる。
【００３５】
それらは、それ故、注射用または複数回投与用瓶用の溶液または懸濁液の形、普通錠またはコーティング錠、フィルムコーティング錠、ウエハースカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、カシェ剤、散剤、坐剤または直腸カプセル剤、または、極性溶媒中での経皮用または経粘膜用の溶液または懸濁液形で提供される。
【００３６】
かかる投与に適切な添加剤は、固体形用の、セルロースまたは微結晶セルロースの誘導体、アルカリ土類金属カーボネート、リン酸マグネシウム、デンプン、修飾デンプン、およびラクトースである。
【００３７】
直腸に使用するために、ココアバターまたはポリエチレングリコールステアレートが好ましい添加剤である。
【００３８】
非経口に使用するために、水、水溶液、生理学的食塩水および等張溶液が、最も賢明に使用されるビヒクルである。
【００３９】
投与量は、治療適応および投与経路、およびまた個体の年齢および体重に応じて、広い限度（０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ）内で変化し得る。
【００４０】
以下の例は、式（Ｉ）の化合物および様々な中間体の調製を示す。
【００４１】
Ａ−式（ＶＩＩ）の化合物の調製例
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−クロロ−プロパンアミドの調製
２ｌの三口フラスコに、１２１．８ｇの２，６−ジメチルアニリン、３００ｍｌのイソプロピルエーテルおよび１５０ｍｌの水を装填する。１２６．５ｇの３−クロロプロパノイルクロリドを、内部温度が５℃〜１０℃となるような速度で加える。添加終了後に、反応媒体を３時間撹拌する。形成した沈降物を吸引してろ別し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで、水で洗浄し、最後に乾燥させる。１２６ｇの白色結晶が得られる。
【００４２】
融点＝１３４〜１３６℃。
【００４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：
２．１８（ｓ、６Ｈ）；２．８１（ｔ、２Ｈ）；３．８８（ｔ、２Ｈ）；７．０３（ｄ、３Ｈ）；９．４０（ｓ、１Ｈ）。
【００４４】
式（ＶＩＩ）の化合物の各式および特徴を表１にまとめた。
【００４５】
【表１】
0004567889.tif 000009
【００４６】
【表２】
0004567889.tif 000010
【００４７】
【表３】
0004567889.tif 000011
【００４８】
Ｂ−式（ＩＩ）の化合物の調製例
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−アミノプロパンアミドの調製
三口フラスコに、４００ｍｌのＤＭＦ、１００ｇのＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−クロロプロパンアミドおよび９５．７ｇのフタルイミドカリウムを装填する。３時間還流下で撹拌した後、反応媒体を室温まで冷却し、６００ｍｌの水を加える。１．５時間撹拌し続ける。形成した沈降物を吸引してろ別し、水で洗浄する。１４０ｇの白色結晶（融点＞２６０℃）が得られる。
【００４９】
結晶を、８００ｍｌの９５°エタノールおよび２３．７ｇのヒドラジン一水和物と共に三口フラスコに装填する。３時間還流下で撹拌した後、３９ｍｌの濃塩酸を加え、１時間撹拌し続ける。形成した沈降物をろ別し、エタノールで洗浄し、エタノール層を濃縮する。得られた粗生成物を水に入れ、残留不溶性物質をろ別し、水層を濃縮すると、１０８ｇのクリーム白色固体が得られる。
【００５０】
融点＝２３９〜２４１℃。
【００５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：
２．２２（ｓ、６Ｈ）；２．４４（ｔ、２Ｈ）；２．８８（ｔ、２Ｈ）；７．０７（ｓ、３Ｈ）；９．５０（ｓ、１Ｈ）。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物の式および特徴を表２にまとめた。
【００５３】
【表４】
0004567889.tif 000012
【００５４】
【表５】
0004567889.tif 000013
【００５５】
【表６】
0004567889.tif 000014
【００５６】
Ｃ−式（ＩＩ）の化合物の調製例
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルアミノ−アセトアミドの調製
密閉したステンレス鋼反応器に、８０ｇのＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−クロロ−アセトアミドおよび６００ｍｌの４０％メチルアミン水溶液を装填する。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。粗生成物を水にとり、ジクロロメタンで洗浄する。水溶液を、水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、６０ｇの無色の油状物が得られる。
【００５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：
２．１５（ｓ、６Ｈ）；２．４４（ｓ、３Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；６．５０（ｓ、１Ｈ）；７．７０（ｓ、３Ｈ）；９．５８（ｓ、１Ｈ）。
【００５８】
化合物の式および特徴を表３にまとめた。
【００５９】
【表７】
0004567889.tif 000015
【００６０】
Ｄ−式（Ｉ）の化合物の調製例
２−アミノイミノメチルアミノ−Ｎ−（シクロヘキシル）−アセトアミドの調製
丸底フラスコに、１５ｇの２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシル）−アセトアミド、１４．６ｇの１−アミノイミノメチルピラゾール塩酸塩および１００ｍｌのジオキサンを装填する。１８時間還流下で撹拌した後、反応媒体を室温まで冷却し、形成した沈降物を吸引してろ別する。１６ｇの白色固体が得られる。
【００６１】
融点＝２３２〜２３４℃。
【００６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：１．１９（ｍ、５Ｈ）；１．６２（ｍ、５Ｈ）；３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｄ、２Ｈ）；７．２１（ｓ、４Ｈ）；７．６８。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の式および特徴を表４にまとめた。
【００６４】
【表８】
0004567889.tif 000016
【００６５】
【表９】
0004567889.tif 000017
【００６６】
【表１０】
0004567889.tif 000018
【００６７】
【表１１】
0004567889.tif 000019
【００６８】
薬理学的試験の結果を以下に示す。
【００６９】
ＮＯＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性試験
式（Ｉ）の化合物の抗糖尿病活性を、ストレプトゾトシンを使用してラットに誘導した非インシュリン依存性糖尿病の実験モデルで経口で決定した。
【００７０】
非インシュリン依存性糖尿病モデルは、ラットにおいてストレプトゾトシンの（生誕日の）新生児注射により得られる。
【００７１】
使用した糖尿病ラットは８週令である。動物をその生誕日から実験の日まで、２１〜２２℃の調節温度で動物ハウスに飼い、一定サイクルの光（午前７．００〜午後７．００）および暗闇（午後７．００〜午前７．００）に曝露する。その食餌は、維持食餌からなり、水および食物を、食物を引き下げる試験前の２時間の断食（吸収後状態）を除き、自由に与える。
【００７２】
ラットを試験製品で１（ｄ１）または４（ｄ４）日間、経口で処置する。製品を最後に投与した２時間後および動物をペントバルビタールナトリウム（ネムブタール（登録商標））で麻酔した３０分後に、３００ｍｌの血液を、尾の先端から採取する。
【００７３】
得られた結果を、表５に、例示のために集める。これらの結果は、糖尿病動物の糖血症を減少する上での、式（Ｉ）の化合物の効力を示す。これらの結果は、ｄ０（処置前）と比較した、ｄ１およびｄ４（処置日数）に関する糖血症の変化の比率として表現する。
【００７４】
【表１２】
0004567889.tif 000020
【００７５】
抗グリコキシド化活性試験
化合物（Ｉ）はまた、グリオキサールなどのα−ジカルボニル誘導体に対する「捕捉」効果により、いわゆるメイラード反応を阻害できる−これが抗糖化効果である。式（Ｉ）の化合物によるメイラード反応に対するこの阻害効果は、インビトロで、式（Ｉ）の化合物の存在下または非存在下でアルブミンをメチルグリオキサールと共にインキュベートする間に生成するケタミン（「フルクトアミン」）をアッセイすることにより試験した。
【００７６】
６．６ｍｇ／ｍｌのウシアルブミンの０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中溶液を、１ｍＭメチルグリオキサールと共に、１ｍＭの濃度の本発明に記載の化合物の存在下または非存在下でインキュベートする。このインキュベートは、無菌条件下で３７℃で、６日間実施する。インキュベート期間の終了時に、ケタミンの量を、市販で入手可能なフルクトアミンアッセイキット（キット「ＦＲＡ」、製品参照：０７５７０５５、Ｒｏｃｈｅ  Ｓ．Ａ．製品）を用いて、製造業者の指示に従って測定する。これらの実験条件下では、アルブミンをメチルグリオキサールと共に、式（Ｉ）の化合物の存在下でインキュベートした後のフルクトアミンのレベルは、アルブミンを、メチルグリオキサールと共に、式（Ｉ）の化合物の非存在下でインキュベートした場合に観察されたものよりも３０〜５０％低い。