(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのレボシメンダンと安定化改善剤としてのアルギン酸とからなる医薬組成物。
【請求項２】
アルギン酸の量が組成物の重量に対して０．１〜９９％である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
アルギン酸の量が組成物の重量に対して５〜７０％、好ましくは１０〜４０％である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
組成物が経口投与用である請求項１、２または３記載の組成物。
【請求項５】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
組成物における活性成分の量が、組成物に対して０．１〜２０重量％である請求項１、２、３、４または５記載の組成物。
【請求項７】
活性成分の量が０．１〜１０ｍｇである請求項１、２、３、４、５または６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、活性成分として、レボシメンダン、つまり[[４−(１,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの（−）エナンチオマーからなる、とくに経口投与のための、安定性が改善された医薬組成物に関する。レボシメンダンはうっ血性心不全の治療に有用である。
【０００２】
［発明の背景］
[[４−(１,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの（−）エナンチオマーであるレボシメンダンおよびその製造方法は、ＥＰ５６５５４６Ｂ１号明細書に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療において強力な作用を有し、トロポニンへの顕著なカルシウム依存性結合を示す。レボシメンダンは以下の式で表わされる。
【０００３】
【化１】
0004475809.tif 000002
【０００４】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果（hemodynamic effect）は Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066に記載されている。静脈内投与および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、 Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途は、ＷＯ９３／２１９２１号パンフレットに記載されている。臨床試験により、心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【０００５】
レボシメンダンの医薬組成物、特に経口用途のものを調製することは困難であることがわかっている。従来の賦形剤と組み合わせた場合、レボシメンダンの安定性は低下し、保存条件下で容易に分解する。したがって、保存条件下で活性成分の安定性が向上したレボシメンダンの医薬製剤が必要とされている。
【０００６】
［発明の要約］
今回予想外に、医薬組成物中のレボシメンダンの安定性がアルギン酸によって顕著に改善されることがわかった。
【０００７】
すなわち、本発明は安定性改善剤としてアルギン酸を含有する安定性の改善された、特に経口投与用のレボシメンダンの医薬組成物を提供する。
【０００８】
［発明の詳細な説明］
本発明の組成物は、一般的に組成物の重量に対して約０．１〜９９％のアルギン酸を含有する。より典型的には、本発明の組成物は、組成物の重量に対して約５〜７０％、好ましくは約１０〜４０％のアルギン酸を含有する。
【０００９】
典型的には本発明の組成物は経口投与用である。このような組成物には、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、粉末剤および顆粒剤のような固体組成物が包含される。本発明の組成物における活性化合物の含有量は、一般的に約０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、最も好ましくは０．５〜１０重量％である。一般的にヒトへの経口投与の場合、レボシメンダンは約０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇの用量で、１日１回ないしは数回、患者の年齢、体重および症状に応じて投与される。
【００１０】
レボシメンダンおよびアルギン酸に加えて、本発明の組成物は薬学的に許容しうる担体および賦形剤を含有してよい。薬学的に許容しうる担体および賦形剤には、標準的な製薬慣行にしたがって使用され、活性成分と適合する物質が包含される。錠剤形態での経口投与に対して、適当な担体および賦形剤には、たとえばアビセルＰＨ１０１のような微結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、リン酸カルシウムおよびタルクが包含される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な担体および賦形剤には微結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが包含される。カプセルは活性成分を担体および賦形剤と共に混合し、粉末状の混合物をカプセル、たとえばハードゼラチンカプセルに充填することにより調製できる。錠剤は活性成分を担体および賦形剤と共に混合し、粉末状の混合物を圧縮成形して錠剤とすることにより調製できる。
【００１１】
組成物は活性成分を急速に放出するか、または制御され/延長された放出様式で放出するように設計してよい。典型的には、長時間作用性の組成物は薬剤、放出制御剤および使用可能な賦形剤を混合し、混合物をマトリックス錠剤に圧縮成形するか、または、活性成分のコアを放出制御コーティングでコーティングしてコーティング錠剤もしくは顆粒とすることにより調製する。典型的な放出制御剤には、たとえば、多様な種類で市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ゲル形成ポリマーが包含される。たとえばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ（分子量  ２６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ（分子量  ８６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ（分子量  １２０，０００ｇ／ｍｏｌ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍである。これらの等級の粘度は、２％水溶液（２０℃）においてそれぞれ１００ｃＰ、４０００ｃＰ、１５０００ｃＰおよび１０００００ｃＰである。
【００１２】
以下に実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】
実施例１  本発明の処方（１および２）ならびに参考処方（１〜４）の安定性が保存状態で比較される。
【００１４】
処方１（ハードゼラチンカプセル）：
レボシメンダン                      ２ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ    ４６ｍｇ
アルギン酸                        ２３ｍｇ
アビセルＰＨ１０１                ６９．５ｍｇ
ステアリン酸                        １．５ｍｇ
処方２（圧縮形成錠剤）：
レボシメンダン：アルギン酸  １：１０
参考処方１（ハードゼラチンカプセル）：
レボシメンダン                      ２ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ          ４６ｍｇ
アビセルＰＨ１０１              １０１．６ｍｇ
ステアリン酸                        １．４ｍｇ
参考処方２（ハードゼラチンカプセル）：
レボシメンダン                      ２ｍｇ
乳糖                            １９７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．４ｍｇ
参考処方３（圧縮形成錠剤）：
レボシメンダン：乳糖  １：１００
参考処方４（圧縮形成錠剤）：
レボシメンダン：ステアリン酸マグネシムム  １：１
【００１５】
顆粒部分および粉末部分よりなる処方１はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、アルギン酸、およびレボシメンダン（１ｍｇ）をターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）ミキサーまたはＺａｎｃｈｅｔｔａコンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合することにより調製した。材料塊をスラッギング (錠剤成形機を用いた圧縮成形）により乾式顆粒化した。圧縮成形した材料塊を分篩し、０．７〜１．７ｍｍの顆粒を回収した。粉末部分については、アビセルＰＨ１０１およびレボシメンダン（１ｍｇ）を分篩し、ターブラミキサーまたはＺａｎｃｈｅｔｔａコンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合した。顆粒部分および粉末部分およびステアリン酸をターブラミキサーまたはＺａｎｃｈｅｔｔａコンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合した。材料塊をＮｏ．３のハードゼラチンカプセルに充填した。
【００１６】
参考処方１および２では材料を粉末形態とした。これらの処方は成分をターブラミキサーまたはＺａｎｃｈｅｔｔａコンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合することにより調製した。次に材料塊をＮｏ．３のハードゼラチンカプセルに充填した。
【００１７】
処方２および参考処方３および４は成分をターブラミキサーまたはＺａｎｃｈｅｔｔａコンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合することにより調製した。ついで材料塊を従来の錠剤成形機を用いて圧縮成形して錠剤とした。
【００１８】
処方の保存条件下における安定性は保存後の処方中のレボシメンダンの分解生成物のレベルを測定することにより評価した。結果を表１に示す。
【００１９】
【表１】
0004475809.tif 000003
【００２０】
表１によれば、８〜９ヵ月の保存後にレボシメンダンの分解生成物が存在しないことにより明らかなとおり、アルギン酸はレボシメンダン処方の保存条件下における安定性を顕著に改善していた。一方、アルギン酸を含有しない参考処方はレボシメンダンの分解生成物の顕著な生成を示していた。