(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004451537.tif 000011
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルコキシもしくはフェノキシ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキルチオもしくはアリールチオ基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ１６の脂環式骨格を有する基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ6は水素原子、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンを表し、Ｒ7はアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンを表し、ｎは０、１、又は２を表し、ｎが２の場合、Ｒ2同士、Ｒ3同士は、同一または、相異なっていてもよい基を表す。）で表される脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸の塩を、水溶媒中若しくは水と水可溶有機溶媒の混合溶媒中、ｐＨ７〜１０．５の範囲で鉱酸を添加して脱炭酸させることを特徴とする一般式（II）
【化２】
0004451537.tif 000012
（式中、Ｒ1〜Ｒ6、及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表される置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法。
【請求項２】
炭酸ガス発生速度にあわせて鉱酸の添加速度を制御することを特徴とする請求項１に記載の置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法。
【請求項３】
添加速度を変えて、複数回に分割して鉱酸を添加することを特徴とする請求項２に記載の置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法
【請求項４】
反応装置内部の圧力で炭酸ガス発生速度を監視することを特徴とする請求項２又は３に記載の置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農医薬、特に除草剤の中間体として有用な置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
置換脂環式１，３−ジオンの製造方法としては、例えば、シクロヘキサン−１，３−ジオンを例にあげると、従来幾つかの方法が知られているが、中でも下記式に示される方法が、様々の置換基を導入できる点で優れているといえる。
【０００３】
【化３】
0004451537.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7は前記と同じ意味表し、Ｒ、Ｒ’は低級アルキル基を表す。）以上のように、カルボキシル基を脱炭酸させる工程を有する製造方法である。カルボキシル基を有する化合物を脱炭酸反応させる一般的な方法としては、下記のような方法が知られている。
▲１▼何も添加することなく、そのまま加熱して脱炭酸させる方法
▲２▼強酸性下で加熱して脱炭酸させる方法
▲３▼カルボン酸をナトリウム塩とした後に加熱して脱炭酸させる方法
▲４▼酸化カルシウム、水酸化カルシウムを添加して加熱して脱炭酸する方法
▲５▼キノリン溶媒を用いて加熱して脱炭酸する方法
▲６▼銅触媒を添加して加熱して脱炭酸する方法
▲７▼過酸化物を添加して加熱して脱炭酸する方法
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記した方法のなかには、加熱温度が３００℃近くであったり、強酸性下又は強塩基性下で実施するために基質の安定性によっては収率が大幅に低下したり、銅触媒や過酸化物を使用する方法ではその危険性や廃棄物処理などの点で、これらの方法を工業的に採用するには種々の問題があった。
【０００６】
例えば、除草剤として有用なセトキシジム（ドイツ国特許第２８２２３０４）製造の中間体である式（IV）で表されるシクロヘキサン−１，３−ジオンの製造において、式（III）で表される化合物を上記方法で脱炭酸した場合、エチルチオ基の脱離、式（V）で表される二量体、又は式（VI）で表される開環体の生成などの副反応が起るため、収率が著しく低下する。従って、化合物（III）で表される化合物を脱炭酸反応させるには、できる限り温和な条件下で行う必要がある。
【０００７】
【化４】
0004451537.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ、及びＲ7は前記と同じ意味を表す。）
本発明は、酸、又は塩基性条件下で不安定な脂環式−１，３−ジオン化合物であっても、前駆体である脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸塩を温和な条件下で脱炭酸反応させ、好収率で目的物が得られる工業的問題のない製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ｐＨをある一定の範囲に保持しながら脱炭酸を行うことで副反応を制御すること見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【化５】
0004451537.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルコキシもしくはフェノキシ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキルチオもしくはアリールチオ基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ１６の脂環式骨格を有する基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ6は水素原子、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンを表し、Ｒ7はアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンを表し、ｎは０、１、又は２を表し、ｎが２の場合、Ｒ2同士、Ｒ3同士は、同一または、相異なっていてもよい基を表す。）で表される脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸の塩を、水溶媒中若しくは水と水可溶有機溶媒の混合溶媒中、ｐＨ７〜１０．５の範囲で鉱酸を添加して脱炭酸させることを特徴とする一般式（II）
【化６】
0004451537.tif 000005
（式中、Ｒ1〜Ｒ6、及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表される置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法に関する。
【００１１】
（２）炭酸ガス発生速度にあわせて鉱酸の添加速度を制御することを特徴とする（１）に記載の置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法に関する。
（３）添加速度を変えて、複数回に分割して鉱酸を添加することを特徴とする（２）に記載の置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法に関する。
（４）反応装置内部の圧力で炭酸ガス発生速度を監視することを特徴とする（２）又は（３）に記載の置換脂環式−１，３−ジオンの製造方法に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明において原料となる一般式（Ｉ）で表される脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸塩中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルコキシもしくはフェノキシ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキルチオもしくはアリルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ１６の脂環式骨格を有する基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。
【００１３】
具体的には、フッ素原子、ブロム原子、クロル原子、沃素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、クロロエチル基、ベンジル基、４−クロロフェニルメチル基、１−メチルベンジル基、フェネチル基等の置換基を有していもよいＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、アリール基、１−メチルアリール基、３−クロロアリール基、ビニル基等の置換基を有していてもよいアルケニル基例えば、プロパルギル基、１−メチルプロパルギル基、３−クロロプロパルギル基、アセチレン基等の置換基を有していてもよいアルキニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェノキシ基、４−メチルフェノキシ基等の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基もしくはフェノキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、アリルチオ基、プロパルギルチオ基等置換基をゆうしていてもよいアルキルチオもしくはアリールチオ基、メチルスルフェニル基、フェニルスルフェニル基等のアルキルもしくはアリールスルフェニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等のアルキルもしくはアリールスルホニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、２−アダマンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−アダマンチルメチル基等の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ１６の脂環式骨格を有する基、４−テトラヒドロピラニル基、２−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基、３−ピロニル基、２−イミダゾル基、１−ピラゾリル基、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、ピラジニル基、３−ピリダジニル基、１−インドリル基、２−キノリル基、２−オキサプロピル基、２−ピリジルメチル基等の置換基を有していてもよい複素環基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基等例示することができる。
【００１４】
また、Ｒ6は水素原子、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンを表し、アルカリ金属、アルカリ土類金属として具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等を例示することができる。
また、Ｒ7はアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンを表し、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の陽イオンを例示することができる。
また、ｎは０、１、又は２を表し、ｎが２の場合、Ｒ2同士、Ｒ3同士は、同一または、相異なっていてもよい基を表す。
【００１５】
原料となる脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸塩は、対応する脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸エステルをアルカリ加水分解することにより製造することができる。用いるアルカリは、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液が好ましく、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等を例示することができる。用いるアルカリの量は、対応する脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸エステルに対して、１当量〜２．２当量の範囲が好ましい。脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸エステルが、アルカリ金属等の塩で生成してくる場合、単離することなく、更に、１〜１．２当量のアルカリを添加して脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸塩を製造することができる。
【００１６】
脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸エステルは公知の方法を用いて、製造することができる。例えば、シクロヘキサン−１，３−ジオン−４−カルボン酸塩は、先に述べたように、下記式に示す工程により製造することができる。
【００１７】
【化７】
0004451537.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ、Ｒ’は前記と同じ意味を表す。）
また、シクロペンチル−１，３−ジオン−４−カルボン酸エステルは下記式に示す工程により製造することができる。
【００１９】
【化８】
0004451537.tif 000007
【００２０】
また、シクロヘプタン−１，３−ジオン−４−カルボン酸エステルは、例えば、下記式に示す工程により製造することができる。
【００２１】
【化９】
0004451537.tif 000008
【００２２】
また、環上の置換基は、環構造を構築後、公知の方法を用いて導入することもできる。
一般式（Ｉ）で表される化合物として具体的には、下記式に示す化合物を例示することができる。
【００２３】
【化１０】
0004451537.tif 000009
【００２４】
【化１１】
0004451537.tif 000010
【００２５】
本発明中、一般式（II）で表される化合物中、Ｒ1〜Ｒ6、及びｎは前記と同じ意味を表し、先に示したのと同様の具体例を例示することができる。
一般式（II）で表される化合物として、具体的には、先に示した一般式（I）における具体例より、カルボン酸塩部分を除いた化合物を例示することができる。
【００２６】
脱炭酸工程に使用される溶媒は、水、又は、水及び水と可溶な有機溶媒の混合溶媒中で行われる。水と可溶な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒等を例示することができ、その混合比は特に制限されない。
【００２７】
また、脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸エステルの加水分解に、アルコール−水の混合溶媒を用いた場合、そのまま脱炭酸工程を行うことも、また、アルコール溶媒を留去して脱炭酸工程を行うこともできる。
【００２８】
本発明の脱炭酸工程に使用される鉱酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等を例示することができる。
本発明では、一般式（Ｉ）で表される脂環式−１、３−ジオン−４−カルボン酸塩を、ｐＨ７〜１０．５の範囲で鉱酸を添加して脱炭酸させることを特徴とする。ｐＨ７以下、又はｐＨ１０．５以上では、得られてくる脂環式−１，３−ジオン体が不安定であり、２量体、開環体等を多く副生してしまう。そのため添加する鉱酸は、一般式（Ｉ）で表わされる脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸塩１モルに対し、０．５〜２当量が好ましく、更に０．６〜１当量使用するのが好ましい。
【００２９】
更に、本発明では、鉱酸の添加に際し脱炭酸反応の反応速度に見合った速度で鉱酸を添加するのことを特徴とする。具体的には、炭酸ガスの発生速度に合わせて、鉱酸の添加速度を制御する添加方法を例示することができる。即ち、炭酸ガスの発生速度が上昇する場合は、鉱酸の添加速度を抑え、逆に、炭酸ガスの発生速度が下降する場合には、鉱酸の添加速度を速くする。工業的には、添加速度の変更が容易でないので、添加速度を変えて、複数回に分割して鉱酸を添加する方法が好ましい。
【００３０】
また、炭酸ガスの発生速度は、反応装置内部の圧力と相関があり、圧力に応じて添加速度を制御することもできる。
反応液のｐＨ、反応装置内の圧力等の一つ若しくはいくつかを組合わせて脱炭酸反応速度を監視し、それらの値を一定に保つように鉱酸の滴下速度を制御することで、脱炭酸反応速度を一定に保つことできる。脱炭酸反応速度は、化合物、反応温度、反応溶媒、濃度等の因子によって影響を受けるが、原料、又は生成物が分解しない又は副反応を起こさない反応条件下で、速やかに脱炭酸工程を行うのが好ましい。
【００３１】
例えば、鉱酸添加応速度が遅い場合、脱炭酸反応速度も遅くため反応時間が長くなり原料や生成物の分解により収率が低下するし、逆に鉱酸添加速度が速すぎる場合、二量体の生成量が増加して収率低下するだけではなく突沸する恐れがある場合がある。
【００３２】
本発明における方法では、反応温度は６０℃以上が好ましく、更に８０〜１００℃の範囲で行うのが好ましい。反応温度が低いと反応時間が長くなり、反応温度が高いと二量体や開環体などの不純物が増加し収率が低下する場合がある。
【００３３】
本発明の方法の具体的な例として、一般式（I）で表わされる脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸塩1モルに対し、水溶媒中若しくは水と水可溶の有機溶媒の混合溶媒中、６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃で、炭酸ガスの発生速度、反応液のｐＨ、反応装置内の圧力等の一つ若しくはいくつかを監視し、それらを一定に保つように鉱酸０．５〜２当量、好しくは０．６〜１当量を滴下し、滴下終了後、同温度で０．５〜３時間攪拌せしめて反応を完結させる場合を例示することができる。
【００３４】
以下、本発明を実施例によってより具体的に説明するが、本発明はこの実施例の記載により限定されるものではない。
【００３５】
【実施例】
参考例１（６−（２−エチルチオプロピル）−４−オキシド−２−オキソ−３−シクロヘキセン−１−カルボキシラート−２Ｎａ塩）
内容積１０００ｍｌの反応器に、マロン酸ジメチル１３８．７ｇ（１．０５モル）および２５％ソジウムメチラートメタノール溶液８．０ｇ（０．０３７モル）を仕込み、水冷攪拌下に内温を１５〜２０℃に保ちながら６−エチルチオ−３−ヘプテン−２−オン１７２．３ｇ（１．００モル）を１時間かけて滴下し、その後１５〜２０℃で２時間攪拌を続けた。次いで、２５％ソジウムメチラートメタノール溶液２３１．２ｇ（１．０７モル）を２５〜３０℃で２時間かけて滴下し、２５〜３０℃で２時間攪拌した後昇温し、還流下２時間攪拌して反応を完結させた。
【００３６】
得られた反応液に、水２００ｍｌと２５％水酸化ナトリウム水溶液１７５．７ｇ（１．１０モル）を加え、６５〜６７℃で２時間攪拌した後、２０℃まで冷却し、３５％塩酸にてｐＨ１０に調整した。次いで、減圧下、６５℃以下でメタノールを留去し、７１０ｇの反応液を得た。
【００３７】
実施例１（５−（２−エチルチオプロピル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンの合成）
攪拌下、８５〜８７℃で参考例１で得られた反応液に３５％塩酸を、初め１５．０ｇを６０分で、次いで１５．０ｇを３０分で、最後に６３．１ｇを１００分かけて滴下した。滴下終了後、８５〜８７℃で２時間攪拌した後、２０℃まで冷却した。得られた反応液をトルエン１００ｍｌで２回洗浄した後、水層を内容積２０００ｍｌの反応器に入れ、トルエン２５０ｍｌを加え、攪拌下、３５％塩酸でｐＨを４．２とした後、有機層を水層から分離し無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下溶媒を留去し、残った油状物をさらに減圧乾固することにより微黄色粗結晶２１１．４ｇを得た（粗収率９８．６％）。この粗結晶１０．０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点６７〜６８℃の白色結晶８．６ｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、目的物５−（２−エチルチオプロピル）−シクロヘキサン−１，３ジオンの純度は９９．９％であった。精製結晶を標準品に、ＨＰＬＣで粗結晶を定量したところ、純度９５．０％であった（純分収率９３．７％）。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、不安定な脂環式−１，３−ジオン−４−カルボン酸、または脂環式−１，３−ジオンであっても温和な条件下で反応させ、好収率で目的のシクロヘキサン−１，３−ジオンが得られ、しかも、工業的問題のない製造方法を提供することができる。