(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
0004475406.tif 000053
［式中、
Ｒは、
（ａ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１〜２個の基で置換されていても良い）
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｆ、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、および
（ｄ）−（ＣＨ２）０−２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良い）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
（ｂ）−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
（ｃ）（ＣＨ２）０−３Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良い）；および
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）
からなる群から選択され；
各Ｒ３および各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＦおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
置換基Ａは同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（ｄ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
置換基Ｂは同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（ｄ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
ＸおよびＹは独立に、Ｏ、ＳおよびＣＲ３Ｒ４から選択され；
ｎは１〜３の整数である。］
【請求項２】
ＸおよびＹが、それぞれ独立にＳおよびＯから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＹが、Ｏである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ３および各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、１〜３個のＦで置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各Ａおよび各Ｂが独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＡおよびＢが、いずれもＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃｌおよび独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣｌおよびＣ２〜Ｃ４アルキルから選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、そのＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルが１〜５個のＦ原子で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２〜３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが、１〜３個のＦ原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１が、ＣｌおよびＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、そのＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルが１〜５個のＦ原子で置換されていても良く；
Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＢがＨであり；
ＸおよびＹがＯであり；
ｎが２または３である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
下記の名称を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
２−エチル−５−［３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−｛３−［２−クロロ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
６−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブトキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｒ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｒ）−５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｒ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ブチル］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
（２Ｒ）−５−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、および
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【請求項１５】
下記の化合物からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
0004475406.tif 000054
0004475406.tif 000055
0004475406.tif 000056
0004475406.tif 000057
0004475406.tif 000058
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂血症および他の脂質障害の治療、ならびにアテローム性動脈硬化および非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と称される場合が多いＩＩ型糖尿病などの前記疾患に関連する状態および続発症の開始遅延またはリスク低下において、治療化合物として有用な、ある種のベンゾジヒドロフラン化合物およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
脂質代謝の障害（異常脂血症）には、１種類以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド類）および／またはアポリポ蛋白（すなわち、アポリポ蛋白Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）および／またはリポ蛋白（すなわち、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）および中間型リポ蛋白（ＩＤＬ）などの、脂質と脂質が血中を循環できるようにするアポリポ蛋白とによって形成される巨大分子複合体）の異常濃度を特徴とする各種状態などがある。コレステロールは、大半が低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）で運搬され、ＬＤＬ−コレステロールにおける上昇が冠状動脈性心疾患の危険性と密接に相関していることが明らかになっていて、この成分は一般に「悪玉」コレステロールとして知られている。それより小さいコレステロール成分は、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）で運搬され、一般には「善玉」コレステロールとして知られている。実際、ＨＤＬの主要な機能は、動脈壁に沈着したコレステロールを受け取り、それを輸送して肝臓に戻して、腸から排出させるというものであることが知られている。高レベルのＬＤＬコレステロールを低下させることが望ましいが、ＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることも望ましい。ＨＤＬレベル上昇は冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）リスクの低下に関連していることが認められている（例えば、Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991);およびKannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979)参照）。ＨＤＬ上昇剤の例としてはニコチン酸があるが、ＨＤＬ上昇を生じさせる用量では潮紅などの望ましくない効果を伴うことから、その薬剤の利用性には制限がある。
【０００３】
異常脂血症は、上記の変化の組み合わせに応じてフレドリクソン（Fredrickson）が最初に分類したものである。フレドリクソンの分類には６種類があり（すなわち、Ｉ型、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型）、最も一般的なものは孤立性高コレステロール血症（またはＩＩａ型）であり、これは通常は総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの高濃度を伴う。高コレステロール血症の所期治療は多くの場合、適切な身体運動と組み合わせて食事を低脂肪・低コレステロールのものに変えるというものであり、次に食事および運動のみでＬＤＬ低下が達成されない場合には薬物療法が行われる。
【０００４】
第２の一般的な形の異常脂血症は、高脂血症またはフレドリクソン分類のＩＩｂ型およびＩＩＩ型の混合または組み合わせである。この異常脂血症は、ＩＩ型糖尿病、肥満および代謝症候群患者で広く認められる場合が多い。この異常脂血症ではＬＤＬコレステロールにわずかに上昇があり、小型で密集したＬＤＬコレステロール粒子、ＶＬＤＬおよび／またはＩＤＬ （すなわち、トリグリセリド豊富リポ蛋白）および総トリグリセリドのより顕著な上昇を伴う。さらに、ＨＤＬ濃度が低い場合が多い。
【０００５】
ペルオキシゾーム増殖因子は、齧歯類に投与した場合に、肝臓および腎臓のペルオキシゾームの大きさおよび数の大幅な上昇を誘発し、同時にβ−酸化サイクルの酵素発現増加を介した脂肪酸を代謝するペルオキシゾームの能力を上昇させる構造的に多様な化合物群である。この群の化合物には、フィブレート類の脂質調節薬、除草剤、フタレート系可塑剤ならびにＩＩ型糖尿病の治療に関して研究中である化合物群であるグリタゾン類などがあるが、これらに限定されるものではない。ペルオキシゾーム増殖は、高脂肪食および低温順応などの食事上または生理上の要素によっても誘発される。
【０００６】
ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の３種類のサブタイプが発見および報告されている。これらはペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）である。ＰＰＡＲαは、多くの中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ酸化刺激に関与する。ＰＰＡＲαはさらに、齧歯類およびヒトにおけるフィブレート類および脂肪酸の活性にも関連している。クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート（ciprofibrate）、ベクロフィブレート（beclofibrate）およびエトフィブレートなどのフィブリン酸（fibric acid）誘導体ならびにゲムフィブロジルは、それぞれがＰＰＡＲαリガンドおよび／または活性化剤であり、血漿トリグリセリドの大幅な低下ならびにＨＤＬのある程度の上昇を生じさせる。ＬＤＬコレステロールに対する効果は、一貫性がなく、化合物および／または異常脂血表現型によって決まるものと考えられる。これらの理由から、この種類の化合物は主として、高トリグリセリド血症（すなわちフレドリクソンＩＶ型およびＶ型）および／または混合型高脂血症の治療に用いられてきた。
【０００７】
ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラム活性化に関与し、肝臓でのペルオキシゾーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲγにはＰＰＡＲγ１とＰＰＡＲγ２という２種類の公知の蛋白イソ型があり、これらはＰＰＡＲγ２受容体がアミノ末端にさらに２８個のアミノ酸を有するという点のみで異なっている。これらヒトイソ型のＤＮＡ配列は、エルブレヒトらの報告に記載されている（Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996)）。マウスにおいてＰＰＡＲγ２は、脂肪細胞で特異的に発現される。トントノツらは（Tontonoz et al., Cell 79: 1147-1156 (1994)）、ＰＰＡＲγ２の一つの生理的役割が脂肪細胞分化の誘発であることを示す証拠を提供している。核ホルモン受容体スーパーファミリーの他のものと同様にＰＰＡＲγ２は、他の蛋白との相互作用および例えば応答遺伝子の５′隣接領域におけるホルモン応答要素への結合によって、遺伝子発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例としては、組織特異的脂肪細胞Ｐ２遺伝子である。フィブレート類および脂肪酸などのペルオキシゾーム増殖因子は、ＰＰＡＲ類の転写活性を活性化するが、ＰＰＡＲγサブタイプの可能な天然リガンドとしてはプロスタグランジンＪ２誘導体のみが確認されており、これはまた、高親和性でチアゾリジンジオン系抗糖尿病薬に結合する。
【０００８】
ヒト核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリからクローニングされており、シュミットらの報告に詳細に記載されている（A.Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992)）。留意すべき点として、この文献中でＰＰＡＲδは、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも称されており、これらの各名称は同一受容体を指すものである。シュミットらの報告では、この受容体はＮＵＣ１と称されている。
【０００９】
ＷＯ９６／０１４３０には、ヒトＰＰＡＲサブタイプであるｈＮＵＣ１Ｂが開示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は、１個のアミノ酸のみ、すなわち２９２位のアラニンのみがヒトＰＰＡＲδ（その出願ではｈＮＵＣ１と称されている）と異なっている。その出願に記載のin vivo実験に基づいて、その著者らは、ｈＮＵＣ１Ｂ蛋白がｈＰＰＡＲαおよび甲状腺ホルモン受容体活性を抑制することを示唆している。
【００１０】
ＷＯ９７／２８１４９には、ＰＰＡＲδの作働薬がＨＤＬ血漿レベル上昇において有用であることが開示されている。ＰＰＡＲδ作動薬は最近、関節リウマチなどの各種炎症疾患の治療において有用であると、米国暫定特許出願第６０／２９７３５６号に開示されている。ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７には、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗アテローム性動脈硬化薬および抗高脂血症薬として有用であって、ＰＰＡＲ類を活性化する化合物が開示されている。
【００１１】
グリタゾン類が、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体に結合して、上記の生物体に関係するある種の転写因子を制御することで、その効果を発揮することが示唆されている。グリタゾン類は、ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体である（Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102参照）。
【００１２】
ＰＰＡＲ作働薬である多くのグリタゾン類が、糖尿病治療での使用に関して承認されている。それにはトログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）などがあり、それらはいずれも主としてまたは専らＰＰＡＲγ作働薬である。ＫＲＰ−２９７などの現在開発中であるか臨床試験段階である比較的新しいＰＰＡＲ作働薬の多くが、二重ＰＰＡＲαおよびγ活性を有する。ＰＰＡＲα／γ作働薬は、ＮＩＤＤＭ患者におけるインシュリン感受性および脂質プロファイルの両方を改善するものと期待されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
グリタゾン類はＮＩＤＤＭの治療において有用であったが、その化合物の使用に関連する重篤な有害事象がいくつかあり、特にトログリタゾンは最終的に中止となった。最も重篤な有害事象は肝臓毒性であり、それによって多くの死亡があった。グリタゾン類を用いて起こった問題のため、多くの研究機関における研究者は、１，３−チアゾリジンジオン部分を持たない、従ってグリタゾン類ではない種類のＰＰＡＲ作働薬の研究を行ってきている。
【００１４】
各種ＰＰＡＲサブタイプの作働薬である化合物は、その化合物がグリタゾン類であるか否かを問わず糖尿病ならびにＰＰＡＲ作働薬投与に応答する状態の治療において有用であると期待される。それには、異常脂血症、糖尿病および関連する状態などがある。ＰＰＡＲα作働薬は、高ＬＤＬレベルを低下させ、高トリグリセリドレベルを低下させ、およびＨＤＬレベルを上昇させることで、脂質プロファイルを改善し、異常脂血症を改善する。ＰＰＡＲγ作働薬は、インシュリン感受性を高めて、ＮＩＤＤＭ患者におけるインシュリン分泌促進薬およびインシュリン注射の必要性を低下させる。ＰＰＡＲδの役割についてはあまり詳しくは知られていないが、ＰＰＡＲδもＩＩ型糖尿病患者における高脂血症および高血糖症を管理する上で役立つように思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書に記載の種類の化合物は、１，３−チアゾリジンジオン部分を含まない新たな種類の強力かつ選択的なＰＰＡＲα作働薬である。この化合物は通常、アッセイデータで明らかなように、ＰＰＡＲα受容体で高い活性を示し、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体では活性をほとんど示さない。この化合物は、ＰＰＡＲα作働薬によって治療または改善される疾患、障害および状態の治療において有用である。
【００１６】
この化合物は、混合型もしくは糖尿病性の異常脂血症；ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃにおける上昇によって発現される孤立性高コレステロール血症などの他の脂質障害；高トリグリセリド血症；トリグリセリド豊富リポ蛋白上昇；および低ＨＤＬコレステロール濃度のような１以上の状態の治療において有用であり得る。この化合物は、アテローム性動脈硬化、肥満および血管再狭窄の治療でも有用である。これらは、炎症状態およびインシュリン感受性の治療においても有用である可能性がある。１以上の脂質障害、肥満、異常脂血症およびインシュリン感受性の治療および改善において有用であることから、この化合物は症候群Ｘとも称される代謝症候群を治療または改善する上でも有効であり得る。これらは、アテローム性動脈硬化のリスクを低下させる上でも役立ち得る。
【００１７】
本発明は、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めて式Ｉの構造を有する化合物を提供する。
【００１８】
【化３】
0004475406.tif 000002
【００１９】
式Ｉの化合物において、
Ｒは、
（ａ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１〜２個の基で置換されていても良い）
からなる置換基の群から選択され；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｆ、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、および
（ｄ）−（ＣＨ２）０−２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良い）
からなる置換基の群から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
（ｂ）−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
（ｃ）（ＣＨ２）０−３Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良い）；および
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）
からなる置換基の群から選択され；
各Ｒ３および各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＦおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
前記置換基Ａおよび前記置換基Ｂは同一でも異なっていても良い。
【００２０】
各Ａおよび各Ｂは独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（ｄ）独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
ＸおよびＹは独立に、Ｏ、ＳおよびＣＲ３Ｒ４から選択され；
ｎは１〜３の整数である。
【００２１】
上記の要約において、Ｃ３アルキルまたはＣ３〜６アルキルなどの炭素数によってアルキル基について言及する場合、直鎖および分岐の両方のアルキル基を指す。
【００２２】
上記の化合物は、ＰＰＡＲα作働薬による処置に応答する疾患または状態の治療において有効である。この化合物は、高脂血症、異常脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血糖症および肥満という疾患または状態のうちの１以上を治療および改善する上で有効であるものと予期される。この化合物は、非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および／または高脂血症、異常脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および肥満などの、多くの場合にＮＩＤＤＭを伴うが非糖尿病患者でも存在し得る状態の治療においても効力を有し得る。この化合物は、アテローム性動脈硬化、高インシュリン血症、血管再狭窄および炎症状態の治療においても有効であり得る。この化合物は、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄および網膜症などのＮＩＤＤＭの続発症の一部を遅延またはリスク低下させる上でも、これら疾患の進行に寄与する状態を改善することで有効となり得る。この化合物は、代謝症候群に関連するリスク因子の一部を改善することによって、冠動脈性心臓疾患などの代謝症候群を有するヒト患者において起こる心血管事象を低減する上でも有効となり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は多くの実施形態を有する。いくつかの好ましい化合物小群について下記で説明する。
【００２４】
本発明の１実施形態は、ＸおよびＹがそれぞれ独立にＳおよびＯから選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
別の実施形態は、ＸおよびＹがＯである式Ｉの化合物を含む。
【００２６】
別の実施形態では、各Ｒ３および各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。
【００２７】
一部の好ましい実施形態では、式ＩのＲ３およびＲ４はＨである。
【００２８】
他の実施形態ではＲは、１〜３個のＦで置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の別の小群では、各Ａおよび各Ｂは独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物の他の好ましい小群では、ＡおよびＢはいずれもＨである。
【００３１】
式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ１がＣｌおよびＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｃ２〜Ｃ４アルキルが独立にＦおよびＣｌから選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良い化合物を含む。
【００３２】
別の実施形態は、Ｒ１がＣｌおよびＣ２〜Ｃ４アルキルから選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルが１〜５個のＦ原子で置換されていても良い式Ｉの化合物を含む。
【００３４】
多くの好ましい式Ｉの化合物において、ｎは２または３である。
【００３５】
製薬上許容される塩を含めた式Ｉの化合物の好ましい群は、
Ｒが、１〜３個のＦ原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１が、ＣｌおよびＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳＣ１〜Ｃ５アルキルが１〜５個のＦ原子で置換されていても良く；
Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＢがＨであり；
ＸおよびＹがＯであり；
ｎが２または３であるものと説明される。
【００３６】
本発明の化合物の具体例を、下記に名称で列記した実施例１〜２４として提供した。これらの構造は、実施例の直前に示した表にまとめてある。製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めた下記の化合物は、本発明の具体的な実施形態である。
【００３７】
実施例１：５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００３８】
実施例２：５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００３９】
実施例３：５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４０】
実施例４：５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４１】
実施例５：２−エチル−５−［３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４２】
実施例６：５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４３】
実施例７：５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４４】
実施例８：５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４５】
実施例９：５−｛３−［２−クロロ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４６】
実施例１０：（２Ｓ）−５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４７】
実施例１１：（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４８】
実施例１２：（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００４９】
実施例１３：（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５０】
実施例１４：（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５１】
実施例１５：６−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５２】
実施例１６：（２Ｓ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブトキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５３】
実施例１７：（２Ｒ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５４】
実施例１８：（２Ｒ）−５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５５】
実施例１９：（２Ｒ）−５−｛３−［２−クロロ４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５６】
実施例２０：（２Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ブチル］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５７】
実施例２１：（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５８】
実施例２２：５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００５９】
実施例２３：（２Ｒ）−５−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００６０】
実施例２４：（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
【００６１】
本発明はさらに、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を含むものである。
【００６２】
本発明はさらに、製薬上許容される塩を含めた上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を含むものである。
【００６３】
定義
「アルキル」という用語ならびにアルコキシまたはアルケニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または複数の分岐箇所を有する鎖を含めた分岐であることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。イソプロピルならびにｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルは分岐したものである。
【００６４】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐であることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００６５】
「シクロアルキル」とは、別段の断りがない限り、炭素原子数３〜１０の単環式または二環式の飽和炭素環を意味する。その用語には、アリール基などの別の環系に縮合した単環式もしくは二環式の飽和炭素環も含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。
【００６６】
ある構造での置換基または基を説明するのに用いられる場合の「アリール」（および「アリーレン」）とは、全ての環が芳香族であり、炭素環原子のみを有する単環式もしくは二環式もしくは三環式の基または置換基を意味する。「アリール」は、シクロアルキルまたはヘテロ環基などの他の環基と縮合していても良い。アリール置換基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。好ましいアリール基はフェニルである。
【００６７】
「複素環」とは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分飽和の環を意味し、その環は別断の断りがない限り３〜１０個の原子を有する。
【００６８】
「ヘテロアリール」（および「ヘテロアリーレン」）は、Ｎ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有し、環が５〜６個の原子を有する芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルなどがある。ヘテロアリールおよび芳香環が互いに縮合して、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフランなどの二環式または三環式環系を形成していても良い。
【００６９】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。アルキル基上の最も好ましいハロゲン置換基はフッ素である。
【００７０】
「Ｍｅ」および「Ｅｔ」は、それぞれメチルおよびエチルを表す。
【００７１】
化合物の「投与」または化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする患者に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味する。
【００７２】
疾患や状態を治療するとは、指定された方法でその疾患または状態を扱うことを意味する。
【００７３】
疾患または状態の改善とは、その疾患または状態を好転させること、あるいはそれをより良好にすることを意味する。
【００７４】
「代謝症候群」は、文献に定義がある（Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (ATP-III). E. S. Ford et al, JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp.356-359）。すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高絶食時血漿グルコースという症状のうちの３以上を有する場合、その人は代謝症候群を有するものと定義される。その基準については、ＡＴＰ−ＩＩＩで定義されている。
【００７５】
本発明の化合物を投与することができる「患者」は、サルおよび類人猿などの霊長類；乳牛などのウシ類；馬などのウマ類；犬などのイヌ類；猫などのネコ類；山羊および羊などのヒツジ類；ならびにマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの哺乳動物から選択することができる。患者は、ニワトリおよび他の鳥類などの非哺乳類動物も含むことができる。好ましい患者はヒトである。
【００７６】
医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、あるいは１以上の前記成分の解離から、あるいは１以上の前記成分の他の種類の反応または相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を含むものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００７７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有することができる。したがって、これらの化合物は、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られ得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような全ての型の異性体を含むものである。
【００７８】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００７９】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される、二重結合の移動を伴う水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。例えば、ケト−エノール互変異体と称される場合が多いカルボニル（例：ケトン）とそれのエノール型がある。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００８０】
所望に応じて、式Ｉの化合物のラセミ混合物は、エナンチオマー的に純粋な酸もしくは塩基と形成される塩の分別結晶による古くから行われている分割によって分離することができる。式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせることで、他のジアステレオマー誘導体を形成することができる。そのようなジアステレオマー混合物は、標準的なクロマトグラフィー法または再結晶プロトコールによって分離することができる。次に、付加したキラル残基の開裂によって、これらのジアステレオマー誘導体を式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーに変換することができる。式Ｉの化合物のラセミ混合物は、多くの例が当業界で公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００８１】
別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、立体配置が既知の光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００８２】
複数個の不斉中心を有し、ジアステレオマーの混合物として得られる式Ｉの化合物も同様に、標準的な方法によって個々のジアステレオマーに分離することができ、それらは上記の方法に従って個々のエナンチオマーに分離することができる。
【００８３】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。式Ｉのカルボン酸化合物の場合、無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００８４】
塩基性の化合物の場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００８５】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００８６】
代謝物−プロドラッグ
プロドラッグとは、患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換される化合物である。そのプロドラッグは本発明の化合物であり、そのプロドラッグの活性代謝物も、その代謝物が式Ｉを有する場合には、本発明の化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、例えばＣ１〜Ｃ６エステルのようなカルボン酸のエステル、あるいは患者に投与された後にさらに容易に加水分解を受けやすくする官能基を有するエステルがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８７】
この種類の化合物のプロドラッグの例は、下記式Ｉａを有する化合物として記載することができる。
【００８８】
【化４】
0004475406.tif 000003
【００８９】
式中、Ｇは、哺乳動物患者への投与中または投与後に生理的条件下で容易に脱離して、ＧがＯＨまたはそれのカルボン酸塩に変換された遊離カルボン酸もしくはそれのカルボン酸塩を生じる基である。式Ｉａにおける他の置換基については、式Ｉに関して前記で定義した通りである。
【００９０】
式Ｉａのプロドラッグの例には、Ｇが−ＯＲａ、−ＯＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲａ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｂからなる群から選択され；各Ｒａが独立に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＮＨＡｃおよびフェニルから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；各Ｒｂが独立にＨおよびＲａから選択される化合物などがある。
【００９１】
用途
本発明の化合物は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にはＰＰＡＲα強力な作働薬であり、ＰＰＡＲγやＰＰＡＲδに関してはほとんど活性を持たない。このように、本発明の化合物は、サブタイプＰＰＡＲαの選択的かつ強力な作働薬である。本発明の化合物は、治療、管理または改善がＰＰＡＲαサブタイプの活性化によって生じる疾患、障害および状態の治療、管理または改善において有用である。
【００９２】
本発明のある重要な態様は、それが、異常脂血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベルならびにアテローム性動脈硬化およびそれの続発症などの各種脂質障害の治療、管理または改善方法において、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉを有する化合物を投与する段階を有する方法を提供するというものである。
【００９３】
本明細書で定義の化合物は、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者での１以上の下記の疾患または状態を治療または管理または改善する上で用いることができ、その処置は、治療上有効量の式Ｉの化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を有するものである。
【００９４】
（１）脂質障害；
（２）高脂血症；
（３）低ＨＤＬ−コレステロール；
（４）高ＬＤＬ−コレステロール；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症；
（７）高ＬＤＬコレステロールおよび低ＨＤＬコレステロールなどの異常脂血症；ならびに
（８）アテローム性動脈硬化の続発症（狭心症、跛行、心臓発作、卒中など）を含むアテローム性動脈硬化。
【００９５】
より一般的には、式Ｉを有する化合物を用いて、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することによって、１以上の下記の疾患、障害および状態を治療または管理または改善することができる。すなわち、（１）脂質障害、（２）異常脂血症、（３）高脂血症、（４）高トリグリセリド血症、（５）高コレステロール血症、（６）低ＨＤＬレベル、（７）高ＬＤＬレベル、（８）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（９）腹部肥満を含む肥満、（１０）血管再狭窄、（１１）網膜症、（１２）非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（１３）高血糖、（１４）耐糖能障害、（１５）インシュリン耐性、（１６）過敏性腸症候群、（１７）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１８）膵臓炎、（１９）他の炎症状態、（２０）神経変性疾患、（２１）アルツハイマー病、（２２）乾癬、（２３）尋常性座瘡、（２４）ＰＰＡＲが介在する他の皮膚疾患および皮膚状態、（２５）高血圧、（２６）悪液質、および（２７）症候群Ｘと称される場合もある代謝症候群である。
【００９６】
この化合物は、（１）腫瘍状態、（２）脂肪細胞腫瘍、（３）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（４）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、ならびに（５）血管新生の治療においても有用であり得る。
【００９７】
本発明の化合物で治療することができる他の状態には、卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、悪液質、ならびにインシュリン耐性が要素である他の障害などがある。
【００９８】
本発明はさらに、ＰＰＡＲα作働薬の投与によって治療される疾患または状態の治療において有用な医薬の製造方法において、有効量の式Ｉの化合物を製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせる段階を有する方法に関するものでもある。
【００９９】
本発明の別の態様は、悪液質の治療方法を提供するものである。ＰＰＡＲαは、飢餓に対する適切なエネルギー節約応答に必要であることが知られており、不適切な代謝およびエネルギー利用は悪液質の消耗の原因であることは明らかである。従って本発明の化合物は、悪液質の治療において有用となり得る。
【０１００】
本発明の別の態様は、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に対して有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、ＰＰＡＲα作働薬によって調節される各種の皮膚疾患および皮膚科状態の治療方法を提供する。これらの疾患および状態には、乾癬および尋常性座瘡などがある。治療可能である他の皮膚疾患および皮膚科障害の例には、湿疹；狼瘡関連皮膚病変；脂漏性湿疹および日光皮膚炎などの皮膚炎；脂漏性角化症、老年性角化症、日光性角化症、光誘発角化症および毛包性角化症などの角化症；ケロイドおよびケロイド形成に対する予防、いぼ、コンジロームもしくは尖圭コンジロームなどの疣贅、ならびに性病疣贅、ウィルス疣贅、伝染性いぼ、白斑症、扁平苔癬などのヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）乾癬；角膜炎、基底細胞癌などの皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ならびに局所良性表皮腫瘍（角皮症、表皮母斑）などがある。
【０１０１】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
【０１０２】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
【０１０３】
高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異常脂血症、高脂血症および式Ｉの化合物が適応である他の疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与法は、具体的な化合物および患者に応じて変わるものである。用量は、至適な治療応答を得るために、上記の範囲内であるいは範囲外でも調節することができる。
【０１０４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。より代表的には、式Ｉの特定の化合物またはそれの製薬上許容される塩が、組成物中の唯一の有効成分である。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
【０１０５】
この組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。これらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【０１０６】
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。この担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【０１０７】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、この場合、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【０１０８】
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、これには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【０１０９】
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
【０１１０】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
【０１１１】
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。この製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
【０１１２】
併用療法
本発明の化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療においてやはり有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【０１１３】
例えば、式Ｉの化合物は、（１）ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよびＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬等（これらに限定されるものではない）のコレステロール生合成阻害薬；（２）コレステロール吸収阻害薬（例えば、スタノールエステル、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシドまたはエゼチミブなどのアゼチジノン）；（３）ＡＣＡＴ阻害薬（アバシミベ（avasimibe）など）、（４）ナイアシン；（５）胆汁酸封鎖剤；（６）ミクロソームトリグリセリド輸送阻害薬；（７）胆汁酸再取り込み阻害薬；および（８）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ作働薬などの１以上の他の脂質低下剤と併用して投与することができる。これらの併用治療は、異常脂血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベルならびにアテローム性動脈硬化およびそれの続発症から選択される１以上の脂質障害または状態の治療または管理において特に有効であると予期される。この併用療法によって、低下させた量の一方または両方の有効成分を用いて治療管理を行うことができるか、および／または、この化合物のいずれかを単独で用いた場合に得られる管理に基づいて予期されるものより良好な脂質管理を行うことが可能となり得る。その併用療法によって、１以上の脂質障害および糖尿病の治療管理を行うことができる。好ましい組合せには、請求項１の化合物とエゼチミベ、スタチン化合物（例：シンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチン）などのコレステロール吸収阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬またはフェノフィブラートもしくは別のフィブラートなどの別のＰＰＡＲα作働薬から選択される１以上の他の化合物などがある。非常に好ましい組合せには、本発明の化合物とコレステロール吸収阻害薬（エゼチミベ）、または本発明の化合物とスタチン（例：シンバスタチン）、または本発明の化合物とスタチンおよびコレステロール吸収阻害薬の両方から必須としてなる組合せなどがある。
【０１１４】
より一般的には、別個にまたは同じ医薬組成物で式Ｉの化合物と併用投与することができる治療化合物類の例には、
（ａ）インシュリン増感剤；
（ｂ）抗糖尿病化合物；
（ｃ）コレステロール低下剤；
（ｄ）抗肥満化合物；
（ｅ）抗炎症化合物；および
（ｆ）抗高血圧剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
式Ｉを有する化合物と併用で投与することができる化合物類の例には、
（ａ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）などのＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｃ）ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレートなどのフェノフィブリン酸誘導体のような他のＰＰＡＲα作働薬；
（ｄ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｅ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｆ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｇ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｈ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｉ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｊ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｋ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｌ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
（ｍ）１１−β−ＨＳＤ  １型酵素阻害薬；
（ｎ）１１−β−ＨＳＤ  １型受容体拮抗薬；
（ｏ）ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示のものなどのエキセンディン−４、エキセンディン−３、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬およびＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｐ）ＧＩＰ、ＷＯ００／５８３６０に開示のものなどのＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作働薬；
（ｑ）ＷＯ０１／２３４２０に開示のものなどのＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作働薬；
（ｒ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）；
（ｓ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；
（ｔ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩；
（ｕ）エゼチミベおよび他のコレステロール吸収阻害薬；
（ｖ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（ＡＣＡＴ阻害薬）；
（ｗ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤；
（ｘ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｙ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態治療用の薬剤；
（ｚ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ａａ）甲状腺ホルモン模倣薬；
（ｂｂ）ＬＸＲ作働薬；
（ｃｃ）ＦＸＲ作働薬；
（ｄｄ）ＰＬＴＰ阻害薬；
（ｅｅ）ＣＥＴＰ阻害薬；
（ｆｆ）糖コルチコイド類；および
（ｇｇ）ＴＮＦ封鎖剤
などがある。
【０１１６】
上記の組合せには、本発明の化合物と他の一つの活性化合物との組合せなどがある。しかしながら、組合せが、１以上の本発明の化合物および１以上の上記で挙げた他の活性化合物から選択される２種類を超える有効成分を含むこともできることが想到される。その例としては、１以上の式Ｉを有する化合物とインシュリン増感剤；抗糖尿病化合物；コレステロール低下剤；抗肥満化合物；抗炎症化合物；および抗高血圧剤から選択される２以上の活性化合物との組合せなどがあるが、それに限定されるものではない。
【０１１７】
異常脂血症を伴うＩＩ型糖尿病患者に適している可能性のある組合せの例には、１以上の式Ｉを有する化合物およびビグアニド類、スルホニル尿素類、他のＰＰＡＲγ作働薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰ−ＩＶ阻害薬、インシュリンおよび抗肥満化合物などの抗糖尿病化合物から選択される１以上の化合物などがある。
【０１１８】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαを製造するため、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδおよびヒトＰＰＡＲαを、大腸菌でｇｓｔ融合蛋白として発現させた。ＰＰＡＲγ２についての全長ヒトｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαについての全長ヒトｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を１２０００×ｇでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトＰＰＡＲ受容体を精製した。カラムに負荷し、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン（１０％）を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−８０℃で保存した。
【０１１９】
ＰＰＡＲγへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウント（Topcount）でカウントした。
【０１２０】
ＰＰＡＲδへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptorγ (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. 1999 J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、ＷＯ９７／２８１３７における実施例２０）。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【０１２１】
ＰＰＡＲαへの結合については、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび５．０ｎＭ［３Ｈ２］（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。これは、ＷＯ  ９７／２８１３７の実施例６２のトリチウム標識体である。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【０１２２】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランスアクチベーションアッセイ
キメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合領域（ＬＢＤ）に隣接する酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答要素のコピー５個を挿入することで、レポーター構築物ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃを形成した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子がある。１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃で、９６ウェル細胞培養プレートにて、１０％活性炭除去ウシ胎仔血清（Gemini Bio-Products, Calabasas, CA）、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）に細胞１２×１０３個／ウェルでＣＯＳ−１細胞を接種した。２４時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン（Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithersburg, MD）を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン０．４８μＬ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのｐＣＭＶ−ｌａｃＺ  ０．０００２μｇを含有させた。１０％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて５時間インキュベートした。次に、５％活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン±上昇濃度の被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で溶解させたことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかであった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液（Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ＭＬ３０００光度計（Dynatech Laboratories, Chantilly, VA）でルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Luciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Calbiochem, San Diego, CA）を用いて測定した。
【０１２３】
Ｃ．in vivo試験
オスｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME）をケージ当たり５匹ずつ飼育し、粉砕プリナ（Purina）齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を２日に１回測定し、指定の用量で媒体（０．５％カルボキシメチルセルロース）±被験化合物を強制経口投与によって１日１回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中３〜５日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で１：６（容量基準）に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置（Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
【０１２４】
体重約１５０ｇの雄ゴールデンシリアンハムスターを用いて、被験化合物の脂質調節効果を測定する。ハムスターを箱で飼育し（１箱当たり５匹）、通常の齧歯類固型飼料を与え、飲料水は自由に摂取させる。化合物を０．５％ メチルセルロースに懸濁させ、１日１回９日間にわたりハムスターに強制経口投与する（１群当たりハムスター１０匹）。第１０日の朝に、ハムスターを二酸化炭素で屠殺し、心臓穿刺によって採血を行う。総コレステロールおよびトリグリセリド類の血清レベルを測定する。
【０１２５】
平均体重約１５ｋｇの雄ビーグル犬成犬を用いて、被験化合物の脂質調節効果を測定する。イヌを個別に飼育し、コレステロールを含まない固形飼料を与え、飲料水は自由に摂取させる。実験開始に先立って、尾静脈から週１回サンプルを採取し、血清コレステロールレベルを測定する。化合物の血清コレステロールに対する効果を調べるため、化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、イヌに対して２週間にわたって１日１回強制経口投与する（１群あたりイヌ５匹）。投与期間中および投与期間後に採血を行い、総コレステロールおよびトリグリセリドの血清レベルを測定する。
【０１２６】
化合物の表
下記の表に、本発明に従って合成した化合物を示してある。詳細な合成は実施例にある。
【０１２７】
【化５】
0004475406.tif 000004
0004475406.tif 000005
0004475406.tif 000006
0004475406.tif 000007
0004475406.tif 000008
【０１２８】
合成方法
本発明の化合物の製造方法を、下記の図式１に描いてある。
【０１２９】
留意すべき点として、図式１における構造で用いている置換基の番号付けは、本発明の一般的記載における番号付けとは異なる。
【０１３０】
【化６】
0004475406.tif 000009
【０１３１】
式ＩＩＩの適切に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸エステルは、強塩基（例えばＮａＨ）の存在下に前駆体Ｉを環化させることで、あるいはベンゾフランＩＩを部分水素化し、次に標準的なエステルエノレートアルキル化条件下で２位をアルキル化することで合成することができる。式ＩＶまたはＶＩの化合物を連結部と好適に結合させた後、式ＶおよびＶＩを有する化合物のカップリングによって、あるいは式ＶＩＩおよびＩＶを有する化合物のカップリングによって最終化合物の組立を行うことができ、このカップリングは、ＤＭＦ中無機塩基（例：炭酸セシウム）存在下に、あるいはパラジウム触媒条件下（例：スズキカップリング条件）に行う。ＬおよびＬ′は当業界で公知の脱離基であり、好ましくは独立にハロゲン（好ましくはヨウ素、臭素）、あるいはメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル、あるいはボロン基から選択される。式Ｉ、ＩＩおよびＶＩを有する化合物は市販されているか、あるいは公開されている有機合成法によって製造することができる。所望の２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸ＶＩＩＩは、水系塩基（例：ＫＯＨ水溶液）条件下での式ＶＩＩＩを有する化合物のエステル加水分解によって合成することができる。
【０１３２】
実施例
下記の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含めて本発明を説明するために提供するものであり、いかなる形態でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、専ら添付の特許請求の範囲で定義される。
【実施例１】
【０１３３】
５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１３４】
【化７】
0004475406.tif 000010
段階１：５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１３５】
【化８】
0004475406.tif 000011
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４４ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、水素（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））下に７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物について、８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル１．３ｇを得た。
【０１３６】
５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．２０ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜で徐々に昇温させて２５℃とした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。残留物について、８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル０．３２ｇを得た。
【０１３７】
５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１．０Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、反応液を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。残留物を７：１ベンゼン：メタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ガス発生が停止するまでＴＭＳＣＨＮ２（１．０Ｍヘキサン溶液）で処理した。溶媒除去によって残留物を得て、それについて７：３ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０１３９】
段階２：２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェノール
パラ置換フェノールとして４−（トリフルオロエトキシ）フェノールを用い、下記の一般的手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１４０】
オルト塩素化フェノール類の一般的製造方法：パラ置換フェノール（５．０ｍｍｏｌ）およびジイソブチルアミン（０．０６４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．４０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で２時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水した。溶媒を除去して、実質的に純粋なパラ置換２−クロロフェノールを得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４２】
段階３：２−クロロ−１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
【０１４３】
【化９】
0004475406.tif 000012
２，４−ジ置換フェノールとして２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノールを用いて、下記の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１４４】
２，４−ジ置換フェノール類からの１−（３−ヨード−プロポキシ）−２，４−ジ置換ベンゼンの一般的製造方法：２，４−ジ置換フェノール（１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２００ｍＬで２回）、濃縮した。残留物を、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３−（２，４−ジ置換フェノキシ）−１−プロパノールを得た。その生成物（８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０〜６０分間撹拌し、濃縮した。残留物を１：１ヘキサン：ジエチルエーテルで磨砕し、シリカゲルで濾過して、実質的に純粋な１−（３−ヨード−プロポキシ）−２，４−ジ置換−ベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）。
【０１４５】
段階４：５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
段階１で製造したフェノールおよび段階３で製造したヨウ化物を用い、下記の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１４６】
フェノールとヨウ化物とのカップリングとその後のカップリング生成物の加水分解の一般的手順：フェノール（０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化物（０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残留物を適切な比率のヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、カップリング生成物を得た。カップリング生成物（０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＫＯＨ（０．２５ｍＬ）を加えた。エステル基の加水分解安定性に応じて２５〜６０℃で３時間後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、移動相として１０％から１００％勾配の０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏを用いる１００×２０ｍｍＹＭＣ  Ｃ−１８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、最終の２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０１４８】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．１（Ｍ＋）。
【実施例２】
【０１４９】
５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１５０】
【化１０】
0004475406.tif 000013
段階１：４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノール
【０１５１】
【化１１】
0004475406.tif 000014
４−アリルオキシベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにｔ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて２５℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。有機相を分液し、脱水し、濃縮した。残留物を９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−アリルオキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール１．２ｇを得た。
【０１５２】
１−（４−アリルオキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシラン（ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（２．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮して、実質的に純粋な１−アリルオキシ−４−ネオペンチルベンゼンを得た。粗生成物を１，２，４−トリクロロベンゼン（５．０ｍＬ）に溶かし、溶液を４時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物について９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−アリル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）フェノール０．７０ｇを得た。
【０１５３】
２−アリル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）フェノール（０．７０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．１４ｇ）の酢酸エチル中混合物を、水素（１気圧）下に１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（６重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
【０１５５】
段階２：１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−ベンゼン
２，４−ジ置換フェノールとして段階１で製造したフェノールを用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．１３（５重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。
【０１５７】
段階３：５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
フェノール化合物としての実施例１段階１で製造した中間体および段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．８３〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７６〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２．３８（ｓ、２Ｈ）、２．１７（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）。
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例３】
【０１６０】
５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１６１】
【化１２】
0004475406.tif 000015
段階１：２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
パラ置換フェノールとして４−トリフルオロメトキシフェノールを用い、実施例１段階２に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
段階２：１−（３−ヨード−プロポキシ）−２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン
２，４−ジ置換フェノールとして段階１で製造したフェノール化合物を用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、６．５Ｈｚ、２Ｈ）２．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０１６４】
段階３：５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
フェノール化合物としての実施例１段階１で製造した中間体および段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７〜２．２２（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０１６６】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．８（Ｍ＋＋１）。
【実施例４】
【０１６７】
５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１６８】
【化１３】
0004475406.tif 000016
段階１：２−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１６９】
【化１４】
0004475406.tif 000017
求電子剤としてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、実施例１段階１に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋＋１）。
【０１７２】
段階２：５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピル−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
段階１で製造したフェノール化合物およびヨウ化物としての実施例２段階２で製造された中間体を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈ、１Ｈ）、６．７６〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２．３８（ｓ、２Ｈ）、２．１７（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）。
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例５】
【０１７５】
２−エチル−５−［３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１７６】
【化１５】
0004475406.tif 000018
段階１：２−プロピル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノール
４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して、実質的に純粋なアリル４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニルエーテルを得た。
【０１７７】
このアリルエーテル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１，２，４−トリクロロベンゼン（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を４時間加熱還流した。反応液を冷却し、シリカゲルカラムの上に注いだ。１００％ヘキサンと９：１ヘキサン：酢酸エチルで順次溶離することで、２−アリル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノール１．８ｇを得た。その化合物を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３６ｇ）の存在下に酢酸エチル（２０ｍＬ）中で水素化して（１気圧の水素）、標題化合物１．８ｇを得た。
【０１７８】
段階２：１−（３−ヨード−プロポキシ）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）−ベンゼン
２，４−ジ置換フェノールとして段階１で製造したフェノール化合物を用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（５重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
段階３：２−エチル−５−［３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
フェノール化合物としての実施例４段階１で製造した中間体および段階２で製造したヨウ素化合物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６６〜６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８２】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例６】
【０１８３】
５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１８４】
【化１６】
0004475406.tif 000019
段階１：２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルファニル）−フェノール
パラ置換フェノールとして４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノールを用い、実施例１段階２に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８５】
段階２：２−クロロ−１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（トリフルオロメチルスルファニル）−ベンゼン
２，４−ジ置換フェノールとして段階１で製造したフェノール化合物を用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８６】
段階３：５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例４段階１で製造したフェノール化合物および段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（５重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例７】
【０１８９】
５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１９０】
【化１７】
0004475406.tif 000020
ヨウ化物の製造において２−クロロ−４−（トリフルオロエトキシ）フェノールに代えて２−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、ヨウ化物のカップリングにおいてフェノール化合物として実施例４段階１で製造された中間体を用い、実施例１段階３および段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ１＝８．５，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例８】
【０１９３】
５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１９４】
【化１８】
0004475406.tif 000021
段階１：２−クロロ−１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン
２，４−ジ置換フェノールとして２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１９５】
段階２：５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例３段階１で製造したフェノール化合物および段階１で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．８（Ｍ＋＋１）。
【実施例９】
【０１９８】
５−｛３−［２−クロロ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１９９】
【化１９】
0004475406.tif 000022
段階１：２−クロロ−１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼン
２，４−ジ置換フェノールとして２−クロロ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェノールを用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２００】
段階２：５−｛３−［２−クロロ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例４段階１で製造したフェノール化合物および段階１で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ１＝８．５，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例１０】
【０２０３】
（２Ｓ）−５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２０４】
【化２０】
0004475406.tif 000023
段階１：（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−酪酸
【０２０５】
【化２１】
0004475406.tif 000024
２−フルオロベンズアルデヒド（６．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニルホスホラニリデン）ブタン酸エチル（１８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を１：１ヘキサン：酢酸エチルで磨砕した。沈殿をシリカゲルでの濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を、８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）プロペン酸エチルを得た。
【０２０６】
（Ｅ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）プロペン酸エチル（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β、（２８．０ｇ）およびメチルスルホンアミド（１．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１：１  ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を４℃で２日間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水した。溶媒除去によって、移動相として３０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルセル（Chiralcel）ＯＤカラムでのＨＰＬＣによる測定で９７％ｅｅである（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸エチルを得た。
【０２０７】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸エチル（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（２．５ｇ）および濃硫酸（０．５３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）で４８時間水素化した。酢酸ナトリウム（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌してから、それをシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮して、実質的に純粋な（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−酪酸エチルを得た。それをメタノール（１５０ｍＬ）中ＫＯＨ（２Ｎ、２５ｍＬ）で加水分解して標題化合物を得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｄｑ、Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０９】
段階２：２−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２１０】
【化２２】
0004475406.tif 000025
段階１からの酸（４．０ｇ、約２０ｍｍｏｌ）の１：４ＤＭＦ：トルエン（１００ｍＬ）の溶液に、鉱油中６０％品ＮａＨ（１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応混合物をＮ２下に１１０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、冷水（１００ｍＬ）に投入した。水層をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を７：１ベンゼン：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶かし、ガス発生が停止するまでＴＭＳＣＨＮ２（１Ｍヘキサン溶液）で処理した。反応液を濃縮し、残留物について８５：１５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、（２Ｓ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２１１】
（２Ｓ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（３．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水相を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、実質的に純粋な（２Ｓ）−５−アセチル−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２１２】
（２Ｓ）−５−アセチル−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（３．８ｇ、約１５ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、７．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を、還流下に２時間撹拌した。反応混合物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで２回）の順で洗浄した。溶媒除去後、残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で５分間にわたりＫＯＨ水溶液（５Ｎ、３ｍＬ）で処理した。反応液を過剰の固体重炭酸ナトリウムで中和し、濾過し、濃縮した。残留物を、８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋＋１）。
【０２１５】
段階３：絶対立体化学の決定
【０２１６】
【化２３】
0004475406.tif 000026
実施例４段階１からのラセミ体中間体を、分離可能なジアステレオマー混合物（２Ｒ）−２−フェニルオキサゾリノンアミドＡおよびＢに変換した。異性体Ａのキラル中心での立体化学は、Ｘ線結晶解析によってＲであることが認められた。異性体Ｂは段階２で製造されたフェノール化合物から誘導可能であることから、段階２で得られたフェノール化合物はそれのキラル中心でＳ配置を有すると言うことができる。
【０２１７】
異性体ＡのＸ線結晶構造
回折試験に好適な結晶を、アセトニトリル／水の混合液から成長させた。得られた結晶は空間群Ｐ２１２１２１およびセル定数ａ＝６．１０８（２）、ｂ＝１１．０４０（３）、ｃ＝２６．５４６（７）Åの斜方晶系であり、Ｖ＝１７９０（１）Å３およびＺ＝４である。密度計算値は、１．３６３ｇｃｍ−３である。
【０２１８】
回折測定はいずれも、回折計を搭載したＣＣＤエリア検出器で単色化ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いて、Ｔ＝１００Ｋで２６．３９°の限界値まで行った。Ｉ≧２σ（Ｉ）レベルで観察した２４６４個で測定した１９７１２個から３６７４個の固有反射がある。構造を直接法によって解き、２４６個のパラメータおよび全ての固有反射を用いるＦ２に関する密行列最小二乗を用いて絞り込んだ。その絞り込みによって、Ｒ＝０．０４１、ｗＲ＝０．０６６、Ｓ＝０．９３で（Δ／σ）ｍａｘ＝０．０１という一致する統計データに収斂された。
【０２１９】
異性体Ａのコンピュータ作成の斜視図を図２に示した。原子間距離および原子間角のリストを、それぞれ表１および表２に示した。
【０２２０】
【化２４】
0004475406.tif 000027
【０２２１】
【表１】
0004475406.tif 000028
【０２２２】
【表２】
0004475406.tif 000029
0004475406.tif 000030
【０２２３】
段階４：（２Ｓ）−５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
段階２で製造したキラルフェノール化合物および実施例３段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝８．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４〜２．１９（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例１１】
【０２２６】
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２２７】
【化２５】
0004475406.tif 000031
段階１：２−クロロ−１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−ベンゼン
２，４−ジ置換フェノールとして２−クロロ−４−ネオペンチルフェノールを用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２２８】
段階２：（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例１０段階２で製造したキラルフェノール化合物および段階１で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１２】
【０２３１】
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２３２】
【化２６】
0004475406.tif 000032
実施例１０段階２で製造したキラルフェノール化合物および実施例１段階３で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７４．１（Ｍ＋）。
【実施例１３】
【０２３５】
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２３６】
【化２７】
0004475406.tif 000033
段階１：２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）フェノール
４−ベンジルオキシ−３−クロロベンズアルデヒド（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルトリフェニルホスホニウム（０．４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水した。溶媒除去によって残留物を得て、それを分取ＴＬＣによって精製して、１−（３−クロロ−４−ベンジルオキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロペンを得た。その生成物（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素の存在下に１時間水素化した（１気圧）。触媒および溶媒を除去することで、２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェノールが油状物として得られる。
【０２３７】
段階２：２−クロロ−１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンの製造
パラ置換フェノールとして段階１で製造したフェノール化合物を用い、実施例１段階３に記載の一般的手順に従って標題のヨウ化物を製造した。
【０２３８】
段階３：（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例１０段階２でのキラルフェノール化合物および段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７１〜６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例１４】
【０２４１】
（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２４２】
【化２８】
0004475406.tif 000034
段階１：２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）フェノール
【０２４３】
【化２９】
0004475406.tif 000035
４−ベンジルオキシ−３−クロロベンズアルデヒド（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１０リットル）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌した後、それを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮し、８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。
【０２４４】
１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（５．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（４．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水した。溶媒除去によって、粗１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルＮ−イミダゾリルチオカーボネートが得られ、それを次の反応に直接用いる。
【０２４５】
１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルＮ−イミダゾリルチオカーボネート（粗取得物、７．０ｇ、約１６．１ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（６．９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で混合し、得られた溶液を窒素下に８５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を１００％ヘキサンおよび１０：１ヘキサン：酢酸エチルの順で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ベンゼンを得た。
【０２４６】
１−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ベンゼン（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１４．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて０℃とし、塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄した。溶媒除去後、残留物について９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４８】
段階２：２−クロロ−１−（３−ヨード−プロポキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ベンゼン
パラ置換フェノールとして段階１で製造したフェノール化合物を用い、に記載の一般的手順に従って実施例１段階３標題化合物を製造した。
【０２４９】
段階３：（２Ｓ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例１０段階２で製造したキラルフェノール化合物および段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（５重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例１５】
【０２５２】
６−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２５３】
【化３０】
0004475406.tif 000036
段階１：６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０２５４】
【化３１】
0004475406.tif 000037
ブロモ酢酸メチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０分間、１５０℃で５分間高撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して、実質的に純粋な６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルを固体として得た。
【０２５５】
段階２：２−エチル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２５６】
【化３２】
0004475406.tif 000038
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルに代えて、６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルを用い、ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、実施例１段階１に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５８】
段階２：６−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
段階２で製造したフェノール化合物および実施例３段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１〜６．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１６】
【０２６１】
（２Ｓ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブトキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２６２】
【化３３】
0004475406.tif 000039
段階１：（２Ｓ）−５−ブト−３−エンイルオキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１０段階２で製造した（２Ｓ）−２−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒除去後、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（２Ｓ）−５−ブト−３−エンイルオキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル０．１４ｇを得た。
【０２６３】
段階２：トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて２５℃とし、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮することで標題化合物を得て、それを段階３でのカップリング反応に直接用いた。
【０２６４】
段階３：（２Ｓ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブトキシ］−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランカルボン酸５−［（ブテン−３−イル）オキシ］−２−エチル（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、段階１で製造）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で５時間後、その溶液を段階２で製造したトリフレート（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（８：２ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、５−｛４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブチル｝−２−エチルベンゾ−２，３−ジヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルを得た。それを実施例１段階４に記載の一般的条件下でＫＯＨによって加水分解した。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６５〜６．６９（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１６．５、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｑ、Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１７】
【０２６７】
（２Ｒ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２６８】
【化３４】
0004475406.tif 000040
段階１：２−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸
【０２６９】
【化３５】
0004475406.tif 000041
相当するｏ−フルオロベンジルブロマイド（９．４５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびマグネシウム削片（１．３２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）から調製した（ｏ−フルオロベンジル）マグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）を、−７８℃に冷却した３−メチル−２−オキソブタン酸エチル（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に加えた。−７８℃で３０分後、反応混合物を昇温させて０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、５０℃で２時間にわたり２Ｎ  ＫＯＨ（７５ｍＬ）で処理した。反応混合物を水で希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。溶媒除去によって標題化合物を得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７１】
段階２．（±）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２７２】
【化３６】
0004475406.tif 000042
２−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−酪酸に代えて２−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸を用い、実施例１０段階２に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２７３】
段階３：（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
段階２で製造された中間体のラセミ混合物を、流量６．０ｍＬ／分での１：９イソプロピルアルコール：ヘプタンを溶離液とする２．０×２５ｃｍキラルセルＯＤカラムでの分取ＨＰＬＣによって分離した。第２のピークに相当する分画を回収し、濃縮して標題化合物を得た。キラルＯＤカラムでの２つのエナンチオマーの溶出順序が、Ｘ線結晶解析を用いて絶対立体化学を決定した実施例１０段階２に記載の相当する２−エチル置換類縁体の２つのエナンチオマーの溶出順序と同じであると仮定して、キラル中心での標題化合物の立体化学をＲに割り当てた。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７５】
段階４：（２Ｒ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
段階３で製造したキラルフェノール化合物および実施例１１段階１で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５〜６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（７重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（５重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．３（Ｍ＋）。
【実施例１８】
【０２７８】
（２Ｒ）−５−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２７９】
【化３７】
0004475406.tif 000043
実施例１８段階３で製造したキラルフェノール化合物および実施例３段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６２〜６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（５重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例１９】
【０２８２】
（２Ｒ）−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２８３】
【化３８】
0004475406.tif 000044
実施例１８段階３で製造したキラルフェノール化合物および実施例１４段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ１＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６１〜６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４〜２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例２０】
【０２８６】
（２Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ブチル］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２８７】
【化３９】
0004475406.tif 000045
段階１：４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ブテン
（２Ｓ）−２−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルに代えて２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを用い、実施例１６段階１に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２８８】
段階２：（２Ｒ）−５−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールに代えて（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルを用い、実施例１６段階２に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０２８９】
段階３：（２Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ブチル］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランカルボン酸５−［（ブテン−３−イル）オキシ］−２−エチルに代えて段階１で製造された中間体を用い、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルに代えて段階２で製造されたトリフレートを用い、実施例１６段階３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【実施例２１】
【０２９２】
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２９３】
【化４０】
0004475406.tif 000046
段階１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０２９４】
【化４１】
0004475406.tif 000047
第１段階でメチル３−メチル−２−オキソブタン酸メチルに代えて３，３−ジメチル−２−オキソブタン酸メチルを用い、実施例１７段階１、２および３に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、１．１（ｓ、９Ｈ）．
段階２：（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
段階１で製造したキラルフェノール化合物および実施例１４段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．２２（５重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．９（Ｍ＋１）。
【実施例２２】
【０２９８】
５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２９９】
【化４２】
0004475406.tif 000048
段階１：５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３００】
【化４３】
0004475406.tif 000049
第１の段階で３−メチル−２−オキソブタン酸メチルに代えて３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパン酸メチルを用い、実施例１７段階１および２に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ＡＢ系、Ｊ＝１７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０２】
段階２：５−｛３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
段階１で製造したフェノール化合物および実施例１４段階２で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ＡＢ系、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（５重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０４】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋＋１）。
【実施例２３】
【０３０５】
（２Ｒ）−５−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０３０６】
【化４４】
0004475406.tif 000050
段階１：２−クロロ−１−（２−ヨード−エトキシ）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【０３０７】
【化４５】
0004475406.tif 000051
２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中混合物を、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒除去によって、実質的に純粋な２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］酢酸メチルが得られる。
【０３０８】
２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。水素化ジイソブチルアンモニウムのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応液を３０分間かけて昇温させて２５℃とした。メタノール（２．０ｍＬ）で反応停止し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］エタノールを得た。
【０３０９】
実施例１段階３に記載の一般的手順に従って、２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］エタノールを標題化合物に変換した。
【０３１０】
段階２：（２Ｒ）−５−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例１７段階３で製造したフェノール化合物および段階１で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ１＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ１＝９．０，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．１（Ｍ＋−１）。
【実施例２４】
【０３１３】
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０３１４】
【化４６】
0004475406.tif 000052
実施例２１段階１で製造したフェノール化合物および実施例２３段階１で製造したヨウ化物を用い、実施例１段階４に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２６〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．１（Ｍ＋−１）。