(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（イ）
【化１】
0004469969.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化２】
0004469969.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
で表されるチオサリチルアミド化合物と、下記一般式（ハ）
【化３】
0004469969.tif 000010
（式中、Ｒ３はスルホン酸基もしくは炭素数６〜１２の芳香族スルホニル基もしくは炭素数２〜１２のアシル基を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン化合物を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（イ）
【化４】
0004469969.tif 000011
（式中、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化５】
0004469969.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
で表されるチオサリチルアミド化合物と、下記一般式（ニ）
【化６】
0004469969.tif 000013
（式中、Ｒ４は炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で表されるＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物をチオサリチルアミド化合物とヒドロキシルアミン化合物あるいはＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を反応することにより、効率よく製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は種々の生理活性を持つ事が知られており、たとえば5-クロロおよび6-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンは抗菌・抗バクテリア活性があることが報告されている（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)）。さらに、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンから誘導されるさまざまな1,2-ベンゾイソチアゾール化合物のうち、イソチアゾール環部分に置換基を有する化合物も、種々の薬理作用を示す化合物が存在することが報告されているという重要な化合物である（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)；J. Med. Chem., 29, 359 (1986))。特に、２位の窒素原子上に置換基を有する1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、抗菌・抗バクテリア作用（Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1183 (1982)；J. Med. Chem., 28, 1772 (1985)）や血小板凝結防止作用（J. Med. Chem., 28, 1661 (1985)）を示すことが報告されている。
【０００３】
従来、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、ジチオサリチル酸やチオサリチル酸を塩素あるいは臭素と処理をした後、アミン類と反応させる方法（米国特許第2870015号；ベルギー国特許第565380号，第617384号；ドイツ国特許第1135468号）、チオサリチル酸エステル類を塩素あるいは臭素と処理した後、アミン類と反応させる方法（特開昭46-5516号；ドイツ国特許第2119930号；J. Org. Chem.,40, 2029 (1975)）、あるいはチオサリチルアミド類と塩素や臭素を反応させる方法（Farmaco, Ed. Sci., 16, 509 (1961)； 18, 732 (1963)； 19, 254 (1964)； 22, 935, 989, 999 (1967)； 23, 468 (1968)；英国特許第848130号；米国特許第3761489号；J. Med. Chem., 28, 1772 (1985)）により製造されていたが、有毒な塩素や臭素を用いなければならず、また製造装置の腐食の問題もあるので、安全な製造法の開発が望まれている。また、1,2-ベンゾジチオール-3-オンや1,2-ベンゾジチオール-3-オン  1-オキシドより製造する方法も知られているが（J. Chem. Soc., 123, 170 (1923)；Tetrahedron Lett., 37, 5337 (1996)）、これらの化合物はいずれも特殊な試薬であって、入手が容易ではなく工業的に実施する方法としては不適当である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するにあたり、通常の方法である有毒な塩素ガスや臭素を用いるという欠点を克服し、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するための工業的に有利な方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、チオサリチルアミド化合物とＳ−Ｎ結合を形成するヒドロキシルアミン化合物あるいはＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を反応させることにより、安全かつ容易に1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明によれば下記一般式（イ）
【化７】
0004469969.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化８】
0004469969.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
で表されるチオサリチルアミド化合物と、下記一般式（ハ）
【化９】
0004469969.tif 000004
（式中、Ｒ３はスルホン酸基もしくは炭素数６〜１２の芳香族スルホニル基もしくは炭素数２〜１２のアシル基を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン化合物、あるいは下記一般式（ニ）
【化１０】
0004469969.tif 000005
（式中、Ｒ４は炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で表されるＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法が提供される。
【０００７】
【発明実施の形態】
本発明の製造目的化合物である1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を示す前記一般式（イ）において、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。これらのアルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。前記アルキル基もしくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ヒドロキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
【０００８】
また、Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、もしくは炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。前記アルキル基もしくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。ｎは０または１〜４の整数を示す。
【０００９】
また、本反応のアミノ化剤として用いるヒドロキシルアミン化合物を示す前記一般式（ハ）において、Ｒ３はスルホン酸基もしくは炭素数６〜１２の芳香族スルホニル基もしくは炭素数２〜１２のアシル基を示す。前記炭素数６〜１２の芳香族スルホニル基の具体例を示すと、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等が挙げられる。前記炭素数２〜１２のアシル基の具体例を示すと、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ベンゾイル基等が挙げられる。これらのアミノ化剤の使用割合は、チオサリチルアミド化合物１当量あたり、少なくとも１当量、好ましくは１．２〜２．０当量の割合である。
【００１０】
また、本反応のアミノ化剤として用いるＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を示す前記一般式（ニ）において、Ｒ４は炭素数６〜１２の芳香族基を示す。前記炭素数６〜１２の芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。これらのアミノ化剤の使用割合は、チオサリチルアミド化合物１当量あたり、少なくとも１当量、好ましくは１．２〜２．０当量の割合である。
【００１１】
本発明の新規な合成反応は次のような反応式（ホ）、（ヘ）によって表すことができる。
【化１１】
0004469969.tif 000006
【００１２】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施されるが、この場合の反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１３】
前記製造方法における温度は−２０℃〜１００℃付近の温度で行うことができるが、あまり低温すぎると反応時間が遅くなり、高すぎると分解反応や副反応が多くなるので、０℃〜５０℃の範囲で実施するのが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は０．５〜７時間で十分である。
【００１４】
このようにして、本発明の反応によって例えば化学式（１）〜（８）で示される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造することができる。
【化１２】
0004469969.tif 000007
【００１５】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。また下記実施例によって製造された化合物（１）〜（８）は前記で示した化合物（１）〜（８）に対応するもので、融点および各種スペクトルデータを既知のものと比較することにより同定した。
【００１６】
実施例１
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-フェニルチオサリチルアミド（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ，１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ，１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（１）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量９３ｍｇ，収率４１％で得た。この化合物はエタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３８−１４０．０℃（文献値：１４２−１４３．５℃）。
【００１７】
実施例２
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミド（２４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。０．５時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（２）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１４５ｍｇ、収率６０％で得た。この化合物はメタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３６．５−１３７℃（文献値：１３５−１３７℃）。
【００１８】
実施例３
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-ベンジルチオサリチルアミド（２４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。１時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（３）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１０６ｍｇ、収率４４％で得た。この化合物はイソプロパノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点８５．５−８７℃（文献値：８６−８９℃）。
【００１９】
実施例４
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（３-ヒドロキシプロピル）チオサリチルアミド（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。０．５時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより前記化合物（４）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１６５ｍｇ、収率７９％で得た。この化合物は酢酸エチルを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点７６．５−７７．５℃（文献値：７４−７５℃）。
【００２０】
実施例５
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-シクロプロピルチオサリチルアミド（１９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（５）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量９９ｍｇ、収率５２％で得た。
【００２１】
実施例６
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（t-ブチル）チオサリチルアミド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（６）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１３８ｍｇ、収率６７％で得た。
【００２２】
実施例７
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-クミルチオサリチルアミド（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（７）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量２３６ｍｇ、収率８８％で得た。この化合物はベンゼン-ヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３１−１３２℃。
【００２３】
実施例８
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にチオサリチルアミド（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、溶液を希塩酸で中和して生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：４０：８）で精製することにより前記化合物（８）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量６３ｍｇ、収率４２％で得た。この化合物はエタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１５８℃（文献値：１５８−１５９℃）。
【００２４】
実施例９
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミド（２４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、クロラミン-Ｔ・三水和物（４２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（２）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量２１０ｍｇ、収率８７％で得た。
【００２５】
実施例１０
実施例９においてＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミドの代わりにＮ-（t-ブチル）チオサリチルアミドを用いて４時間反応させることにより、前記化合物（６）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量７２ｍｇ、収率３５％で得た。
【００２６】
実施例１１
実施例９においてＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミドの代わりにＮ-クミルチオサリチルアミドを用いて４時間反応させることにより、前記化合物（７）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１７４ｍｇ、収率７４％で得た。
【００２７】
【発明の効果】
本発明におけるチオサリチルアミド化合物とヒドロキシルアミン化合物あるいはＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物の反応により、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の合成法として最適である。