(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIａ、IIｂまたはIIｃ：
【化１】
0004555466.tif 000028
［式中、
ＹはＳまたはＯであり、
ＸはＯまたはＮであり、
Ｒ1はヘテロ原子により官能化される支持体に共有結合を介して連結され得るリンカー基であり、式III
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン−[Ｎ−Ｃ(Ｏ)]n−[(Ｃ6〜Ｃ12)−
アリーレン]p−(Ｃ0〜Ｃ6)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ9 III
｛上記式中、
ｎおよびｐは０または１であり、ここでｐおよびｎは同時に１であることはできない、
Ｒ9はＯＲ10またはＮＲ11Ｒ11であり、ここで
Ｒ10はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり、そして
Ｒ11は互いに独立していて、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは重合体状固形支持体である｝
で表され、
Ｒ2はＸがＯである場合にはアセチルまたはベンゾイルであり、ＸがＮである場合にはフタロイル保護基、ＤＤＥ（１−（４,４−ジメチル−２,６−ジオキソシクロヘキシリデンエチル）またはＮＤＥ（２−アセチル−４−ニトロインダン−１,３−ジオン）であり、
Ｒ3はアリル保護基であり、
Ｒ4はエトキシエチルまたはＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）であり、
Ｒ5はtert−ブチルジメチルシリルまたはtert−ブチルジフェニルシリルである］
で表される化合物。
【請求項２】
ＹはＳである、請求項１記載の式IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物。
【請求項３】
重合体状固形支持体は、架橋ポリエチレンまたはテンタゲルである、請求項１または２記載の式IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物。
【請求項４】
架橋ポリエチレンは、アミノメチルポリスチレンである、請求項３記載の式IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ3とＲ4は一緒になってイソプロピリデンまたはベンジリデンであり、そしてその他の基のＸ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、請求項１または２に定義したとおりである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式IIｂの化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は置換されたテトラヒドロピラン誘導体、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬に関する。
ペプチドおよびペプチド擬態物（mimetics）は新規な先導構造の発見および潜在活性化合物の同定に重要な助剤である。堅い構造（骨格構造）中に側鎖を固定することにより、立体配座がより柔軟なペプチド鎖と比較して、立体配座が固定されたこのリガンドの受容体に対するアフィニティーの増加が期待される。
【０００２】
極めて種々の構造単位には既にペプチド擬態物としての用途が見いだされている。
多原子価および一定の空間配置のために、炭水化物単位はペプチド擬態物用の構造単位として特に非常に適している。
例えば、最近では立体配座が固定された構造として、ある特定の単糖がある種のシクロペプチド、ソマトスタチンの空間配置を擬態することが分かった（K.C. Nicolaou, J.I. Trujillo, K. Chibale, Tetrahedron 1997, 53, 8751-8778）。
これに関して、標準保護基を有するグルコース誘導体から出発して、簡単に入手できるアノマーヒドロキシル官能基およびＣ−６ヒドロキシル官能基の限定された変更がなされた。そこに記載の合成戦略は既に知られた糖単位から出発し、しかもその保護基戦略によりソマトスタチンの狭い適用範囲に限定されている。同時に、その手法は固相合成によって構造単位の目標とする変更に変換することはできない。
【０００３】
溶液中でのまたは固相上物質ライブラリー形態での炭水化物誘導体の従来合成は、特に、オリゴ糖またはグリコペプチドの合成に集中した（L. DeNapoli et al., Tetrahedron Letters 1996, 37, 5007-5010；S.J. Danishefsky et al., Science 1995, 269, 202-204, J.J. Krepinski et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5095-5097）。
しかし、オリゴ糖単位またはグリコペプチド単位から合成された化合物は、それらの複雑さのために先導構造発見用または潜在活性化合物としては非常に限定された有用性を有するだけである。
しかし、構造単位として単糖に限定すれば、それらリガンドの一定の空間配置の明確な性質を複雑性の少なさ、低分子量、低毒性、および潜在活性化合物にとって重要なさらに別の緒性質と併用させることができる。
単糖の多原子価のために、溶液中および固相上の双方で、選択的に官能化される単糖を目標とする合成は非常に困難である。
【０００４】
種々に保護された炭水化物単位も同様に、炭水化物化学の種々の研究の結果として知られている（R.R. Schmidt, Pure & Appl. Chem. 1989, 61, 1257参照）。そこに記載の中間体では、各ヒドロキシル基は保護基により一時的に多少選択的に遮断され、次いで他の保護基との連結のために脱保護され、その結果として二糖またはオリゴ糖の合成が行われる。しかし、これらの中間体またはそれより合成される多糖は、特定の先導構造発見用および潜在活性化合物として限定された有用性を有するだけである。ある場合には、これらの構造はかなり不安定であり、したがって劣化または分裂してしまう。
【０００５】
前記の多糖またはグリコペプチドの製造のために開発されたリンカーおよび活性化戦略（D. Kahne et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6953-6954）もまた、選択的にポリ置換された単糖化合物の製造に一般的には利用できない。
したがって、選択的に官能化される単糖誘導体の特定の合成には、全ての官能基の保護基を選択的に除去することを可能にし、これに使用する条件は合成工程の条件に安定であるような新規の完全直交保護基戦略（completely orthogonal protective group strategy）の開発が必要である。同時に、これらの保護基は固相合成での合成に必要な全ての反応条件との適合性を保証しなければならない。固相合成のためには、好ましくはアノマー中心を介して単糖単位を連結するリンカー系を入手することもさらに必要であり、そのリンカー系は全ての反応条件に適合し、しかも選択的に活性化され得る。このような戦略により単糖単位の全ての官能性の特異的な種々の変更が可能になり、安定な最終生成物が得られる。
【０００６】
すなわち、本発明は式Ｉ
【化８】
0004555466.tif 000002
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立していて、
１．水素；
２．（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル；
３．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル；
４．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル；
５．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル；
６．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール；好ましくはフェニルまたはベンジル；
７．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ；
８．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｒ8；
９．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール；
10．カルバモイル；
11．−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；
12．−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6；
13．アルキル部分および／またはアリールもしくはヘテロアリール部分が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシからなる群より選択される基によりモノ−、ジ−またはポリ置換されている前記２.〜12.に定義した基；
14．アリールまたはヘテロアリール部分が１個、２個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されている前記６.および９.に定義した基
であり、
【０００７】
Ｒ6およびＲ7は互いに独立していて、
１．水素；
２．（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル；
３．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル；
４．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル；
５．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル；
６．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール；好ましくはベンジル；
７．（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルオキシ；
８．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｒ8；
９．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール；
10．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ；
11．（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル；
12．（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール；好ましくはフェニル；
であり、
Ｒ8は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたはＯＲ12であり、
Ｒ12は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり、
【０００８】
または
Ｒ2とＲ3、Ｒ3とＲ4、またはＲ4とＲ5は一緒になって、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル基または場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール基により置換され得る（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンであり、
ＸはＮまたはＯであり、
但しＸがＯの場合にはＲ2は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6ではない］
で表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関する。
【０００９】
式Ｉの好ましい化合物は、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基がそれぞれ同一の意味を有しない化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
さらにまた、式Ｉの好ましい化合物は、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基のうちたった３個だけが同一の意味を有する化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
式Ｉの特に好ましい化合物は、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基のうちたった２個だけが同一の意味を有する化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
式Ｉの極めて特に好ましい化合物は、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基の全てが相異なる意味を有する化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００１０】
式Ｉの好ましい化合物は、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基のうち少なくとも１個は水素、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール好ましくはフェニルまたはベンジル｛ここで（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール基のアリール部分は置換されていないか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ好ましくはメトキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されている｝であり、そしてＲ6およびＲ7は互いに独立していて、水素であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン−ＣＯ−ＯＲ12（ここでＲ12は前述の定義を有する）、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、フェニル｛これらはＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ニトロ、シアノからなる群より選択される１個または２個の基により場合により置換されている｝であり、またはＲ3とＲ4、またはＲ4とＲ5は一緒になって、１個または２個のメチル基または場合により置換されたフェニル基により置換されている−ＣＨ2−であり、その他の基は前述に定義したとおりである化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
式Ｉの好ましい化合物はまた、式中Ｘが−Ｏ−であり、その他の基が前述の定義を有する化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩でもある。
【００１１】
さらに、本発明は式II
【化９】
0004555466.tif 000003
［式中、
Ｒ1はヘテロ原子例えばＮもしくはＯ、またはＣｌにより官能化される担体に共有結合を介して連結され得るリンカー基であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立していて、糖化学で慣用の保護基であり、
ＹはＯまたはＳであり、そして
ＸはＯまたはＮ、好ましくはＯである］
で表される化合物に関する。
【００１２】
糖化学で慣用の保護基は、例えばT.W. Greene, P.G. Wuts “Protective Groups in Organic SynthesisF",2nd Editon, Wiley／New York, 1991に記載されているような基である。
式IIの化合物のための適当な保護基としては、例えばシリル保護基例えばＴＢＤＰＳ；アルコキシアルキル基例えばエトキシエチル；アリル基；アシル基例えばアセチルまたはベンゾイル；アセタールおよびケタール例えばイソプロピリデンまたは場合により置換されたベンジリデンを挙げることができる。
式IIの好ましい化合物は、式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基が全て同一の保護基であるわけではない化合物である。
さらにまた、式IIの好ましい化合物は、式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基のうちたった２個だけが同一の保護基である化合物である。
式IIの極めて特に好ましい化合物は、式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基がそれぞれ相異なる保護基である化合物である。
【００１３】
式IIの好ましい化合物はまた、下記の種々の種類：
- 塩基に不安定な保護基、例えばアセテート基またはベンゾイル基；
- 酸に不安定な保護基、例えばアセタール様またはケタール様保護基例えばエトキシエチル基；
- フルオリドに不安定な保護基、例えばtert−ブチルジメチルシリル基またはtert−ブチルジフェニルシリル基；
- 遷移金属触媒作用により除去可能な保護基、例えばアリル基；
- 例えばリンカー系におけるような硫黄含有保護基
から選択される保護基が直交保護基パターン（orthogonal protective group pattern）を有する化合物である。
【００１４】
本発明はまた、式IIにおいてＲ5がヘテロ原子例えばＮもしくはＯ、またはＣｌにより官能化される担体に共有結合を介して連結され得るリンカー基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が互いに独立していて、糖化学で慣用の保護基であり、ＹがＯまたはＳ、好ましくはＳであり、そしてＸがＯまたはＮ、好ましくはＯである、式IIの化合物にも関する。
【００１５】
本発明はまた、式IIａ、IIｂおよびIIｃ：
【化１０】
0004555466.tif 000004
［式中、
ＹはＳまたはＯ、好ましくはＳであり、
ＸはＯまたはＮ、好ましくはＯであり、
Ｒ1はヘテロ原子例えばＮもしくはＯ、またはＣｌにより官能化される担体に共有結合を介して連結され得るリンカー基であり、
Ｒ2はＸがＯである場合には、例えばアセチルまたはベンゾイルのような塩基に不安定な保護基であり、ＸがＮである場合には、例えばフタロイル保護基、ＤＤＥ（１−（４,４−ジメチルー２,６−ジオキソシクロヘキシリデンエチル）またはＮＤＥ（２−アセチル−４−ニトロインダン−１,３−ジオン）のような塩基に不安定な保護基であり、
Ｒ3はアリル保護基であり、
Ｒ4は酸に不安定な保護基、例えばアセタール様またはケタール様保護基例えばエトキシエチルまたはＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）であり、
Ｒ5は適当なシリル保護基例えばtert−ブチルジメチルシリルまたはtert−ブチルジフェニルシリルである］
で表される化合物にも関する。
一般に、Ｒ5に関する適当なシリル基は、トリメチルシリル基よりも安定である、すなわち除去することがより困難である、フルオリドに不安定な保護基である。
【００１６】
本発明はまた、式IIａにおいてＲ4とＲ5が一緒になってアセタール様またはケタール様保護基、例えばイソプロピリデンまたはベンジリデンであり、そしてその他の基のＸ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前述に定義したとおりである式IIａの化合物に関する。
さらに、本発明は式IIｂにおいてＲ3とＲ4が一緒になってアセタール様またはケタール様保護基、例えばイソプロピリデンまたはベンジリデンであり、そしてその他の基のＸ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が前述に定義したとおりである式IIｂの化合物に関する。
【００１７】
適当なリンカー基Ｒ1またはＲ5は、例えば式III
【化１１】
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキレン−［Ｎ−Ｃ(Ｏ)]n−[(Ｃ6〜Ｃ12)−
アリーレン]p−(Ｃ0〜Ｃ6)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ9          III
［式中、ｎおよびｐは０または１であり、ここでｐおよびｎは同時に１であることはできない、
Ｒ9はＯＲ10またはＮＲ11Ｒ11であり、ここで
Ｒ10はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり、そして
Ｒ11は互いに独立していて、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは重合体状固形支持体である］
で表される基である。
【００１８】
式ＩまたはIIの好ましい化合物はまた、Ｒ2とＲ3、Ｒ3とＲ4またはＲ4とＲ5がそれぞれ一緒になってベンジリデン基またはイソプロピリデン基を形成し、その他の基が前述の定義を有する化合物である。
さらに、式ＩおよびIIの好ましい化合物は、単糖構造がグルコース単位、ガラクトース単位またはマンノース単位である化合物である。
式IIの化合物および式IIａ、IIｂまたはIIｃの化合物は式Ｉの化合物の製造に重要な中間体である。
（Ｃ1〜Ｃ6）−アリールは例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味するものとして解される。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびそれらから誘導される基例えばアルコキシは直鎖または分枝鎖状であることができるが、その分枝れ部位が単糖構造への連結部位に直接存在しないような分枝鎖状基が好ましい。
ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であるのが好ましい。
【００１９】
本発明の意味するヘテロアリール基は、その環系中に１個または２個のＮ原子および／または１個のＳ原子または１個のＯ原子を含む単環式または二環式の（Ｃ3〜Ｃ9）−ヘテロ芳香族基である。「ヘテロ芳香族」の用語については、Garrat, Vollhardt, Aromatizitaet［Aromaticity］, Stuttgart 1973, pages 131-153を参照されたい。適当なヘテロアリール基の例としてはチオフェン、フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノリン、イソキノリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソベンゾフラン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンおよびフラザンを挙げることができる。
【００２０】
前記で指摘したように、アリール、アルキル、ヘテロアリールおよびそれらから誘導される基はモノ置換され得るか、または化学的に可能であるならば、あるいはまたポリ置換され得る。
適当な重合体状固形支持体は、例えば架橋ポリスチレン（例えばアミノメチルポリスチレン（ＡＭＰＳ）またはテンタゲル（Tentagel）である。
特記しない限り、キラル中心はＲまたはＳ配置に存在することができる。本発明は光学的に純粋な化合物並びに立体異性体混合物例えばエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の双方に関する。
適当な塩は、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩および無機酸または有機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、マレイン酸、フマル酸との塩である。
式Ｉ並びにIIおよびIIａ、IIｂまたはIIｃのそれぞれで表される前記化合物は、本明細書に記載のコンビナトリアル手法を用いて良好な収量および高純度で固相において迅速にかつ自動化された形態で合成できるテトラヒドロピラン誘導体である。
【００２１】
式Ｉの化合物は、例えば、下記の種々の種類：
- 塩基に不安定な保護基、例えばアセテート基またはベンゾイル基；
- 酸に不安定な保護基、例えばアセタール様またはケタール様保護基例えばエトキシエチル基；
- フルオリドに不安定な保護基、例えばtert−ブチルジメチルシリル基またはteert−ブチルジフェニルシリル基;
- 遷移金属触媒作用により除去可能な保護基、例えばアリル基；
- 例えばリンカー系におけるような硫黄含有保護基
から選択される１個または好ましくは多数の保護基を担持する直交保護基パターンを有する式IIの中間体を用いて製造することができる。
【００２２】
すなわち、本発明は式Ｉ
【化１２】
0004555466.tif 000005
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立していて、
１．水素；
２．（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル；
３．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル；
４．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル；
５．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル；
６．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール；好ましくはフェニルまたはベンジル；
７．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ；
８．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｒ8；
９．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール；
10．カルバモイル；
11．−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；
12．−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6；
13．アルキル部分および／またはアリールもしくはヘテロアリール部分が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシからなる群より選択される基によりモノ−、ジ−またはポリ置換されている前記２.〜12.に定義した基；
14．アリールまたはヘテロアリール部分が１個、２個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されている前記６.および９.に定義した基
であり、
【００２３】
または
Ｒ2とＲ3、Ｒ3とＲ4、またはＲ4とＲ5は一緒になって、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル基または場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール基により置換され得る（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンであり、
Ｒ6およびＲ7は互いに独立していて、
１．水素；
２．（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル；
３．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル；
４．（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル；
５．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル；
６．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、好ましくはベンジル；
７．（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルオキシ；
８．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｒ8；
９．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール；
10．（Ｃ0〜Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ；
11．（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル；
12．（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、好ましくはフェニル
であり、
【００２４】
Ｒ8は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたはＯＲ12であり、
Ｒ12は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり、そして
ＸはＮまたはＯである］
で表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩の製造方法に関する。その方法は
【００２５】
ａ) 式
【化１３】
0004555466.tif 000006
（式中、各場合のＲは互いに独立していて、水素または糖化学で慣用の保護基であり、そしてＸはＯまたはＮ、好ましくはＯである）を有する保護されていない、部分的に直交的に保護されている（orthogonally protected）、または完全に直交的に保護されている単糖誘導体のアノマー中心に適当なリンカーを導入すること、
ｂ) このようにしてリンカーに結合した化合物を、官能基−ＯＲまたは−Ｘ−Ｒに保護基（これらの保護基は同一または相異なる直交保護基群に属する）を逐次または同時に導入することにより反応させて式II
【化１４】
0004555466.tif 000007
（式中、Ｒ1はヘテロ原子例えばＮもしくはＯ、またはＣｌにより官能化される支持体に共有結合を介して連結され得るリンカー基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立していて、糖化学で慣用の保護基であり、ＹはＯまたはＳ、好ましくはＳであり、ＸはＯまたはＮ、好ましくはＯである）の化合物を得ること、
ｃ) このようにして保護された式IIの単糖誘導体をリンカーを介して重合体状固形支持体に連結すること、
ｄ) 重合体状固形支持体上で誘導化され得る官能基を選択的に脱保護すること、
ｅ) 重合体状固形支持体上で脱保護された官能基を誘導化すること、その際種々の官能基の脱保護およびそれに続く誘導化は選択的に実施され、さらに多くの同様に保護された官能基は同時に脱保護および誘導化され得る、
ｆ) 重合体状固形支持体に結合した誘導体を除去し、引き続きその活性化された化合物をアノマー中心で誘導化された式Ｉの化合物に変換すること、
からなる。
【００２６】
式IIまたはIIａ、IIｂもしくはIIｃのそれぞれで表される選択的に保護された単糖誘導体を固相で合成するには、チオグリコシドまたはＯ−グリコシド、特にチオグリコシドを介するアノマー中心への連結が適切である。この場合、例えばグルコース、ガラクトースまたはマンノースのような種々の単糖は保護基の設計およびそれらの導入工程にほんの僅かに違いがあるだけである。官能基の反応性の相違および種々の保護基の導入工程でのそれらに関連する相違は、炭水化物化学で知れている問題である。
式ＩおよびIIの各化合物を製造するための合成戦略はグルコース誘導体の例でスキーム１に説明されているが、該戦略はまた前記の若干の変法でその他の単糖例えばガラクトース（スキーム３参照）またはマンノース（スキーム４参照）にも当てはめることができる。
また式Ｉの化合物は、ガラクトースの例でスキーム６に示されているように、式IIの選択的に保護された化合物を別のＯＨ位置、例えば６−ＯＨの位置を用いて重合体状固形支持体に連結することにより製造することができる。６−ＯＨ位置を介してのリンカーの連結は、例えばスキーム５に示されている合成経路によれば可能である。
【００２７】
支持体物質へのグリコ糖の結合（スキーム１）
知られている３−Ｏ−アリル−保護されたグルコースβ−アセテート３（K. Takeo et al., Carbohydrate Research 133, 1984, 275）を１から製造したスクシンイミドリンカー２と反応させると化合物４になる。同様にして、β−配置のチオグリコシド７はＮ−アシル化システアミン６をＢＦ3の触媒作用の下で３と反応させることにより製造できる。４および７の脱アセチル化により８が均一的に得られる。Ｃ−６ヒドロキシル基のシリル化で９を得、次いでエトキシエチル保護基を導入して１０を得る。１０におけるイミド構造を加水分解し、得られた酸１１を例えばアミノメチルポリスチレンのような適当な支持体に結合して、保護された単糖を担持した樹脂１２を得る。
【００２８】
固相での反応（スキーム２参照）
式Ｉ（１３）の化合物を得るための固相での保護された単糖１２の除去および反応が、スキーム２で例により示されている。Ｃ−２ヒドロキシル官能基をヒドラジンとの反応により脱アセチル化し、次いでそのヒドロキシル官能基を塩基としてのカリウムtert−ブトキシドまたはホスファゼンとの反応により活性化させることができる（R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. 99, 1987, 1212-1214）。この活性化された誘導体を求電子剤を用いてトラップする。同様の反応をＣ−２アミノ官能基の場合にも行うことができる。ここで使用する保護基は、例えばＦｍｏｃ基であり、それはピペリジンにより除去できる。
Ｃ−３ヒドロキシル基におけるアリルエーテルの除去はジルコノセン触媒作用の下で実施する（E. Negishi, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2829-2832; E. Negishi, Synthesis, 1988, 1-19）。前記方法と同様にして官能化を行う。この方法により、当業者に周知のその他の除去方法で必要とされるような強酸の使用を回避することができ、しかもその他の保護基に対する直交性（orthogonality）が保証される。
【００２９】
塩基触媒による官能化の代わりに、アリルエーテル保護基はジイミンでの還元によりプロピル基に変換することができる（Huening, H.R. Mueller, W. Thier, Angew. Chem. 1965, 77, 368-377参照）。Ｃ−４ヒドロキシル官能基はＴＨＰアセタールの場合に使用されるのと類似の方法でアセタール交換反応により除去できる（E.J. Corey, H. Niwa, J. Knolle, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1942-1943参照）。その官能化は前記のようにして行う。Ｃ−６ヒドロキシル官能基はフッ素イオンとの反応により脱シリル化され、求電子剤との反応はＣ−２の場合と同様にして行われる。これら個々の工程は互換性があるので異なる順序で行うことができる。
種々の基の官能化が終了した後に、重合体状に結合した選択的に保護された単糖を臭素／ジ−tert−ブチルピリジンと反応させることによりアノマー位置を活性化する。１−ブロモ誘導体は、アルコールとの反応によりアノマー中心で官能化された誘導体に変換される。
【００３０】
ガラクトース誘導体製造のための合成工程（スキーム３参照）
ガラクトースペンタアセテート１４から出発し、フッ素化ホウ素触媒による１５との反応でチオグリコシド１６を製造する。ナトリムメトキシドとの反応により脱アセチル化とともに１７を得る。１７の選択的シリル化をＣ−６ヒドロキシル官能基において行う。シリルエーテル１８をジメトキシプロパンを用いてイソプロピリデン保護された誘導体１９に変換する。無水酢酸との反応によるアセチル化で２０が得られる。イソプロピリデン保護基の除去後に、ジブチルスズオキシドおよびアリルブロミドを用いてＣ−４が保護されたアリルエーテル誘導体に変換する。エトキシエチル保護基を導入して２１を得る。そのエステルをグルコースの場合と同様にして、水酸化リチウムで加水分解する。
【００３１】
マンノース誘導体製造のための合成工程（スキーム４参照）
マンノースペンタアセテート２２を三フッ化ホウ素触媒作用の下でチオール６と反応させてチオマンノシド２３を得る。アセテート保護基をナトリウムメトキシドにより除去して２４を得る。ジメトキシベンズアルデヒドとの反応によりアセタール２５を得る。ジブチルスズオキシドおよびアリルブロミドを用いる反応により３−Ｏ−アリルエステルを得る。無水酢酸によるアセチル化により２６が製造される。ケタールを除去し、引き続きＣ−６における選択的シリル化を行ってシリルエーテルを得る。エトキシエチル保護基の導入により２７を得る。２７におけるエステルを、グルコースの場合と同様にして水酸化リチウムで加水分解する。
【００３２】
【化１５】
0004555466.tif 000008
【００３３】
【化１６】
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【００３４】
【化１７】
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【００３５】
【化１８】
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【００３６】
【化１９】
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【００３７】
６−ＯＨ位置を介する重合体状固形支持体への結合（スキーム５）
【化２０】
0004555466.tif 000013
【００３８】
第１級ヒドロキシル基による足場のために、チオグリコシド２８を例えば出発物質として使用できる。ＴＢＤＰＳ基の除去はＴＨＦ中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて行う。リンカーの導入のためには、例えばミツノブ（Mitsunobu）によるエステル化が可能である。３０の４−ヒドロキシル基の保護はジクロロメタン中で若干加熱しながらＳＥＭ−Ｃｌおよびヒュウニッヒ（Huenig）塩基を用いて行う。
【００３９】
１−ＯＨ基を介して重合体状固形支持体に結合するガラクトース誘導体を製造するための合成工程（スキーム６）
固形の重合体状支持体へのグリコシドの結合後、１−ＯＨ基および２−ＯＨ基を最初に所望の順序で官能化すべきであり、次いでＳＥＭ基およびアリルエーテル基を順次除去し、３位および４位を誘導化する。次いで例えば硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）を用いての固形重合体の脱離および６−ＯＨ官能基の官能化を行う。
【００４０】
【化２１】
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【００４１】
１位を介するアミノ官能化された重合体状支持体へのガラクトシルメルカプト酪酸メチルのカップリング（スキーム７）
【化２２】
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【００４２】
多原子価および一定の空間配置のために、式II、IIａ、IIｂおよびIIｃの各化合物は生物学的擬態物例えばペプチド擬態物用の構造単位として適当であり、かつ新規な先導構造の製造および／または発見並びに潜在活性化合物の同定に有用な助剤である。
式II、IIａ、IIｂまたはIIｃの各化合物を用いて製造される式Ｉの化合物は種々の形態の疾患の診断作用および／または薬理学的作用を有する可能性がある。例としては自己免疫疾患および癌性疾患を挙げることができる。
【００４３】
潜在的に重要な薬理学的性質のために、本発明化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩は、哺乳動物特にヒトの治療剤として非常に適当である。
従って、本発明はさらに１種以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する医薬、および自己免疫疾患例えばリウマチまたは癌性疾病の治療または予防用医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【００４４】
これらの医薬は、病態生理学的には例えばリンパ球、単球および好中球顆粒球の細胞循環の疾病を特徴とすることができる急性および慢性の炎症の治療に特に適している。これらは例えば急性多発性関節炎；リウマトイド関節炎およびインスリン依存性糖尿病（真性糖尿病ＩＤＤＭ）；急性および慢性の移植拒絶；ショック肺（ＡＲＤＳ、成人型呼吸窮迫症候群）；炎症性およびアレルギー性皮膚疾病例えば乾癬症および接触湿疹；心臓血管病例えば心筋梗塞；血栓崩壊、血管形成術またはバイパス手術後の再灌流障害；敗血性ショックおよび全身性ショックのような自己免疫疾患を包含する。さらに可能性のある適用としては転移性腫瘍の治療がある。さらに、胃の酸媒体中で安定なこれらの医薬は、適切ならばさらに抗体と併用してヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）および関連微生物の抗接触療法に用いることができる。脳性形態のマラリアの療法もまた、これらの医薬を補助剤と用いることが考えられる。
【００４５】
該医薬のさらに別の潜在的適用の可能性は、心臓血管系および中枢神経系の代謝疾患例えば糖尿病およびアテローム性動脈硬化症並びに骨代謝の疾患の治療にあり、そして抗感染症剤または免疫調節性質を有する医薬としてのそれらの使用にある。
式Ｉの化合物を含有する医薬は、ここでは経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸に、または吸入により投与することができるが、好ましい投与は疾患の個々の進行による。式Ｉの化合物は、ここではそれ自体でまたは獣医薬およびヒト医薬の双方に特異的である製薬賦形剤と一緒に投与できる。
当業者ならばその専門知識に基づいて、所望の製剤に適切な補助剤をよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助剤、および他の活性化合物担体の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー矯正剤、保存剤、溶解剤または着色剤を使用することが可能である。
【００４６】
経口投与形態の場合には、活性化合物をそれに適当な添加剤例えばビヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混合し、次いで慣用の方法で適当な投与形態例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性溶液にする。使用できる不活性担体としては、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。この場合には乾燥または湿潤顆粒として調製を行うことができる。適当な油性ビヒクルまたは溶媒は、例えば植物油または動物油例えばヒマワリ油または魚肝油である。
皮下または静脈内投与の場合には、活性化合物を、所望によりそれに慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤またはさらに別の賦形剤とともに溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶媒は、例えば水、生理食塩水、またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液例えばグルコース溶液またはマンニトール溶液、または上記種々の溶媒の混合物である。
【００４７】
エアロゾルまたはスプレーの形態での投与用に適当な製剤は、例えば製薬的に許容し得る溶媒例えば特にエタノールまたは水またはこれらの混合物中における式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
必要により、該製剤はさらに他の製薬賦形剤例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤およびまた噴射剤を含有することもできる。このような製剤は慣用的には活性化合物を約０.１〜１０重量％、特に好ましくは約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００４８】
投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量および投与回数は用いる化合物の効能および作用持続期間、さらにまた治療すべき病気の性質および重度、治療すべき哺乳類の性、年齢および個々の応答性による。
一日当たりの投与量は一つの投与量単位または多数の小投与量単位の形態での単独投与、または細分化した投与量の一定間隔での多数回投与によって投与できる。投与すべき一日当たりの投与量は、さらに疾病の進行中に発現する受容体の数に左右され得る。疾病の初期段階にはたった２、３個の受容体だけが細胞表面に発現することが考えられ、そしてそれ故に投与すべき一日当たりの投与量は重症患者の場合よりも少なくてすむ。
平均して、約７５kg体重の患者の場合における式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg、多くて１０mg／kg、好ましくは多くて１mg／kgである。
【００４９】
本発明化合物のインビボ活性についての白血球接着試験
炎症過程およびサイトカインを活性化するその他の状態において、白血球を移入したりまたは微小循環遮断することによる組織破壊が、非常に重要な役割を果たす。さらに別の疾患過程に関して最初でかつ重要な相は、特に前毛細管および後毛細管の領域にある血流内での白血球の活性化である。この場合、白血球が軸血流を去った後に、血管内壁すなわち血管内皮への白血球の最初の接着が起こる。全てのその後の白血球の作用、すなわち血管壁を通過する活発な拡散およびその後の方向の定められた組織中への遊走は第二次反応である（Harlan, J.M., Leukocyte-endothelial interaction, Blood 65, 513-525, 1985）。この受容体仲介による白血球と内皮細胞との相互作用が炎症過程の初期徴候として考えられる。既に生理学的に発現した接着分子の外に、炎症メディエイタ（ロイコトリエン、ＰＡＦ）およびサイトカイン（ＴＮＦ−α、インターロイキン）の作用の下で細胞上に時間とともに漸増した接着分子の大きな発現が起こる。それらは今日では３種のグループ：１．免疫グロブリン遺伝子上科、２．インテグリンおよび３．セレクチン、に分けられている。Ｉｇ上科の分子とタンパク質−タンパク質結合との間の接着が進行する一方で、レクチン−炭水化物の結合がセレクチン間の協力で顕著になる（Springer, T.A., Adhesion receptors of the immune system. Nature 346, 425-434, 1990; Huges, G., Cell adhesion molecules-the key to an universal panacea, Scrips Magazine 6, 30-33, 1993; Springer, T.A., Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emogration; The multistep paradigm, Cell 76, 301-314, 1994）。
【００５０】
本発明化合物のインビボ活性は下記の手法に従って試験することができる。
白血球の誘発された接着は、ラット腸間膜で生存中顕微鏡検査法を用いて定量化する（Atherton A. and Born G.V.R., Quantitative investigations of the adhesiveness of circulating polymorphonuclear leukocytes to blood vessel walls. J.Physiol. 222, 447-474, 1972; Ersatz- und Ergaenzungsmethoden zu Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung [Replacement and supplementary methods for animal experiments in biomedical reseach], Schoeffl, H. et al., (Ed.) Springer, 1995 (in press）に記載のSeiffge, D. Methoden zur Untersuchung der Rezeptor-vermittelten Interaktion zwischen Leukozuten und Endothelzellen im Entzuendungsgeschehen [Methods for the investigation of receptor-mediated interaction between leukocytes and endothelial cells in the inflammation process]参照）。吸入エーテル麻酔の下で、延長麻酔をウレタン（体重１kg当たり１.２５mg）の筋肉内注射により開始する。血管（物質の注射のための大腿静脈および血圧測定用の頚動脈）の暴露後にこれらに各カテーテルを繋ぐ。次いで適当な透明組織（腸間膜）を文献で知られた標準法で暴露し、顕微鏡の載物台に置き、３７℃においてパラフィン油層で覆う（Menger, M.D. and Lehr, H.,A. Scope and perspectives of intravital microscopy-bridge over from in vitro to in vivo, immunology Today 14, 519-522, 1993）。試験物質を動物に静脈内投与する（１０mg／kg）。実験での血球接着の増加は、試験物質投与の１５分後にリポ多糖（ＬＰＳ、１５mg／kg）を全身投与することによるサイトカイン活性化により誘発される（Foster S.J., McCormick L.M., Ntolosi B.A. and Campbell D., Production of TNF-alpha by LPS-stimulated murine, rat and human blood and its pharmacological modulation, Agents and Actions 38, C77-C79, 1993, 18.01.1995）。それにより生起された内皮への白血球の接着増加を生体顕微鏡検査または蛍光染料により直接定量する。全ての測定操作をビデオカメラにより実施し、ビデオレコーダに保存する。６０分かけて、回転している白血球（すなわち流動している赤血球よりも遅い、目に見える全ての回転している白血球）の数および内皮に接着している（５秒より長い滞留時間）白血球の数を１０分毎に測定する。実験の終了後に、Ｔ６１の全身注射により麻酔した動物を興奮させずに疼痛のない方法で眠りにつかせる。評価のために、それぞれの場合において８匹の処置済み動物の結果を８匹の未処置動物（対照群）の結果と比較する（％で）。
【００５１】
【実施例】
実施例１
Ｎ−（２−チオエチル）スクシンイミド２
５０mlのＨ2Ｏ中に溶解した２４.２ｇ（０.２１mmol）のシステアミン塩酸塩１の溶液を１９.７ｇ（０.２３mol）のＮａＨＣＯ3で処理し、４５分間撹拌した。次いでそれを真空中で濃縮し、残留物を１００mlの酢酸中に取り入れた。２１.３ｇ（０.２１mol）の無水コハク酸を添加後、その懸濁液を３時間還流下で加熱した。その溶液を冷却して得られた沈殿を濾去し、冷酢酸で洗浄し、濾液を真空中で溶媒から取り除いた。生成物を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量：無色の無定形固形物１３.０ｇ（３８％）。
Rf＝0.71（EtOAc：HOAc＝30：1 v/v)，m.p.：44〜45℃
C6H9NO2S(159.2)
計算値：C 45.26  H 5.70  N 8.80  S 20.14
実測値：C 45.16  H 5.76  N 8.71  S 20.20
【００５２】
実施例２
Ｎ−［２−Ｓ−（２′,４′,６′−トリ−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−Ｄ−グルコピラノシル）チオエチル］−スクシンイミド４
１０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に入れた４ml（３２mmol）の三フッ化ホウ素エーテラートをアルゴン下、０℃に冷却した５５mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した２.０ｇ（５.１５mmol）のアセテート３および９８０mg（６.１８mmol）のＮ−（２−チオエチル）スクシンイミド２の溶液に滴加した。次いで、氷冷却を外し、反応混合物を更に室温で撹拌した。１６時間後、混合物を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2で処理し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去した。生成物を石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物を酢酸エチル／ｎ−ペンタンから再沈殿させた。収量：無色の無定形固形物１.７１ｇ（７５％）。Rf＝0.27（PE：EtOAc＝1：2 v/v），[α]D2＝−41.8°(c 1.0，CHCl3)，m.p.：108℃
C21H29NO10S(487.5)
計算値：C 51.74  H 6.00  N 2.87  S 6.58
実測値：C 51.64  H 6.13  N 2.88  S 6.50
200 MHz 1H-NMR (CDCl3)：[ppm]＝5.80-5.61 (m 1H, CH2=CH); 5.18-4.97 (CH2=CH, H-2′ & H-4′); 4.38 (d, 1H, J2.1 = 10.01 Hz, H-1′); 4.19-3.94 (m, 4H, =CH=CH2, H-6a/b′); 3.79-3.50 (m, 4H, H-3′, H-5′ & NCH2 Cya); 2.93-2.79 (m, 1H, SCH2 Cya); 2.76-2.61 (m, 1H, SCH2 Cya); 2.65 (s, 4H, COCH2 Suc); 2.03, 2.02 (2×s, 9H, CH3 Ac)。100.6 MHz-13C-NMR (CDCl3): [ppm]＝176.6 (COCH2); 169.1 (COCH3); 134.2 (CH2=CH); 116.8 (CH2=CH); 83.3, 81.0, 76.3, 73.0, 71.1, 69.4 (C-1′, C-2′, C-3′, C-4′, C-5′, =CH-CH2); 62.3 (C-6′); 38.2 (CH2CO Suc); 28.0 (NCH2 Cya); 27.2 (SCH2 Cya); 20.8, 20.7, 20.6 (CH3 Ac)。得られたα−アノマーはクロマトグラフィーにより分離できた。収量：0.19ｇ(8％), 無色油状物。Rf＝0.33 (PE：EtOAc＝1.2 v/v)。
【００５３】
実施例３
モノメチルＮ−（２−チオエチル）スクシンアミデート６
１１.０ｇ（９６.８mmol）のシステアミン塩酸塩１をアルゴン下、７５mlの無水アセトニトリルに懸濁した。これに、６０ml（３４５.０mmol）のHuenigの塩基をアルゴン向流中で氷冷しながら徐々に添加した。５分後、１６.４ml（１３０.０mmol）のトリメチルクロロシランを一度に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、２０mlの無水アセトニトリル中に溶解した１１.９３ml（９６.８mmol）のモノメチルスクシニルクロリド５の溶液を滴加した。０℃で３０分および室温で２時間経過後、溶液を２００mlの氷水に注ぎ、生成物をそれぞれ２００mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機相を３０mlの１Ｎ  ＨＣｌ、５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および５０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去した。収量：淡黄色の油状物１３.１ｇ（７１％）。
Rf＝0.54（EtOAc), Rf＝0.58（EtOAc：HOAc＝30：1 v/v）
C7H13NO3S(191.3)
計算値：C 43.96  H 6.85  N 7.32  S 16.76
実測値：C 43.97  H 6.78  N 7.65  S 16.16
90 MHz-1H-NMR (CDCl3): [ppm]＝3.62 (s, 3H, OCH3); 3.37 (q, Jgem = 6.26 Hz, CH2N Cya); 2.80-2.17 (m, 6H, SCH2, 2×CH2CO)
【００５４】
実施例４
モノメチルＮ−［２−Ｓ−（２′,４′,６′−トリ−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−β−Ｄ−グルコピラノシル）チオエチル］スクシンアミデート７
６.０ｇ（１５.５mmol）の３を１２０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。３.３２ｇ（１８.５mmol）のチオールを添加後、その溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。この混合物に、無水ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中に溶解した三フッ化ホウ素エーテラート１７.５ml（１３９mmol）の溶液を徐々に滴加した。次いで氷冷却を除去し、混合物を室温で６時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去した。石油エーテル／酢酸エチル／ＨＯＡｃ(６０：３０：１)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー処理の後、６.８ｇ(８５％)の無色無定形固形物を得た。
Rf＝0.44（EtOAc）, Rf＝0.51（トルエン：EtOH＝4：1 v/v）, m.p.：75-77℃, [α]D2＝−5.3°(c 1, CHCl3)
C22H33NO11S(519.57)
計算値：C 50.82  H 6.40  N 2.70  S 6.17
実測値：C 50.74  H 6.44  N 2.76  S 6.23
200 MHz-1H-NMR (CDCl3)：[ppm]＝6.33 (tb, 1H, Jgem = 5.13 Hz, NH); 5.80-5.61 (m, 1H, CH2=CH); 5.18-4.87 (m, 4H, CH2=CH, H-2′ & H-4′); 4.38 (d, 1H, J2.1 = 9.76 Hz, H-1′); 4.11-4.00 (m, 2H, H-6′a/b); 3.62 (s, 3H, CO2CH3); 3.59-3.41 (m, 3H, H-3′, H-4′, H-5′); 3.38-3.24 (m, 2H, CH2N Cya); 2.89-2.51 (m, 4H, SCH2 Cya & CH2CO2 Suc); 2.43 (t, 2H, Jgem = 6.41 Hz, CH2CON Suc); 2.05, 2.02, 2.01 (3×s, 9H, CH3 Ac)
【００５５】
実施例５
Ｎ−［２−Ｓ−（３′−Ｏ−アリル−Ｄ−グルコピラノシル）チオエチル］スクシンイミド８
メタノール中に入れた２.６ml（２.６mmol）の１Ｍ  ＮａＯＭｅの溶液をアルゴン下、６０mlのメタノールｐ.ａ.に溶解した７.７６ｇ（１４.９３mmol）のチオグリコシド７（粗生成物）に加えた。反応溶液を５０℃で１２時間撹拌し、酸性イオン交換体Amberlyst(R)15で中和（５分）し、そのイオン交換体を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下、溶媒から分離した。トルエン／ＥｔＯＨ（４：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー処理後に４.８６ｇ（８６％）の無色の油状物を得た。これはしばらくして固化し、無色の無定形固形物が得られた。
Rf＝0.27（トルエン：EtOH＝4：1 v/v）, m.p.：98-99℃, [α]D2＝−37.2°(c 1.0, CHCl3)
CH15H23NO7S(361.4)
計算値：C 49.85  H 6.41  N 3.88  S 8.87
実測値：C 49.89  H 6.62  N 3.86  S 8.83
400 MHz 1H-NMR (CDCl3)：[ppm]＝5.98-5.88 (m, 1H, CH2=CH); 5.27 (d, 1H, Jvic,trans = 17.32 Hz, CH2=CH); 5.16 (d, 1H, Jvic,cis = 10.27 Hz, CH2=CH); 4.43 (dd, 1H, Jgem = 12.62 Hz, Jvic = 5.58 Hz, =CH-CH2); 4.32 (d, 1H, J2.1 = 9.69 Hz, H-1′); 4.26 (dd, 1H, Jgem = 12.91 Hz, Jvic = 5.87 Hz, =CH-CH2); 3.89-3.86 (m, 1H, H-6′a); 3.79-3.68 (m, 3H, H-2′, H-4′ & H-6′b); 3.54 (t, 1H, J2.3 = J4.3 = 9.25 Hz, H-3′); 3.44-3.34 (m, 2H, CH2N Cya); 3.29 (t, J3.4 = J5.4 = 8.51 Hz, H-5′); 3.09, 3.03 (2×sb, 2H, OH); 2.97-2.90 (m, 1H, SCH2 Cya); 2.83-2.75 (m, 1H, SCH2 Cya); 2.71 (s, 4H, CH2CO Suc)
【００５６】
実施例６
Ｎ−［２−Ｓ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−Ｄ−グルコピラノシル）チオエチル］スクシンイミド８ａ
方法１：スクシンイミド４の脱アセチル化による
メタノールｐ.ａ.２５ml中でアルゴン下において１.１５ｇ（２.３６mmol）のチオグリコシドを０℃に冷却した。得られた懸濁液に１３mg（０.２４mmol）のＮａＯＭｅを加えた。約２時間後、沈殿は溶解し、更に４５分後、酸性イオン交換体Amberlyst(R)15の添加により反応は終了した。混合物を濾過し、イオン交換体をメタノールで洗浄し、合一した濾液を真空中で溶媒から分離した。トルエン／ＥｔＯＨ（４：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー処理の後に８９５mg（９４％）の無色の無定形固形物を得た。
【００５７】
方法２：非環式誘導体７の脱アセチル化による
５０mlのメタノールｐ.ａ.中に溶解した２.６ｇ（５.０mmol）のグリコシドの溶液を−１５℃で２７.０mg（０.５mmol）のＮａＯＭｅで処理した。１時間後、薄層クロマトグラフィーにより変換が全く認められなかったので、更に２７mg（０.５mmol）のＮａＯＭｅを加え、温度を０℃に上昇させた。薄層クロマトグラフィーにより更に別のより大きな極性を有する生成物（２−位において脱アセチル化）の生成が認められたので、酸性イオン交換体Amberlyst(R)15の添加により６時間後に反応を終了した。溶液を濾過し、イオン交換体をメタノールで洗浄し、そして溶媒を真空中で、合一した濾液から除去した。生成物をトルエン／ＥｔＯＨ（４：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量：無色の無定形固形物１.２ｇ（９０％）。
C17H25NO8S(403.5)
計算値：C 50.61  H 6.25  N 3.47  S 7.95
実測値：C 49.85  H 6.59  N 3.87  S 7.95
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): [ppm]＝5.92-5.73 (m, 1H, CH2=CH); 5.24-5.08 (m, 2H, CH2=CH); 4.86 (t, 1H, J1.2 = J3.2 = 9.52 Hz, H-2′); 4.37 (d, 1H, J2.1 = 7.76 Hz, H-1′); 4.25-4.08 (m, 2H, =CH-CH2); 3.91-3.55 (m, 4H, H-3′, H-4′, H-6′a/b); 3.49-3.34 (m, 4H, H-5′, CH2N Cya & OH); 2.99-2.71 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.68 (s, 4H, CH2CO Suc); 2.04 (s, 3H, CH3 Ac)
【００５８】
実施例７
Ｎ−［２−Ｓ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−グルコピラノシル)チオエチル］スクシンイミド９
１.０ｇ（２.４８mmol）のスクシンイミド８ａを２０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５８３mg（１０.７mmol）のイミダゾール、０.７４ml（３.５７mmol）のtert−ブチルジフェニルクロロシランおよびスパチュラ１杯のＤＭＡＰで処理し、室温で撹拌した。２時間後に混合物を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５０mlの１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー処理の後に、１.４３ｇ（９０％）の無色の固形物を得た。
Rf＝0.47（PE：EtOAc＝1：1 v/v）, m.p.：39-40℃
C33H43NO8SSi(641.9)
計算値：C 61.75  H 6.75  N 2.18  S 5.00
実測値：C 61.58  H 7.12  N 2.17  S 4.81
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): [ppm]＝7.67-7.65 (m, 4H, PhSi); 7.42-7.33 (m, 6H, PhSi); 5.89-5.82 (m, 1H, CH2=CH); 5.24 (dd, 1H, Jvic,trans = 17.22 Hz, Jgem = 1.58 Hz, CH2=CH); 5.14 (d, 1H, Jvic,cis = 10.41 Hz, CH2=CH); 4.91 (t, 1H, J1.2 = J3.2 = 9.56 Hz, H-2′); 4.42 (d, 1H, J2.1 = 9.97 Hz, H-1′); 4.25-4.14 (m, 2H, =CH-CH2); 3.90 (d, 2H, J = 4.51 Hz, H-6′a/b); 3.76 (t, 1H, J3.4 = J5.4 = 9.21 Hz, H-4′); 3.70-3.63 (m, 2H, H-3′ & H-5′); 3.47-3.41 (m, 2H, CH2N Cya); 2.89 (s, 1H, OH); 2.87-2.81 (m, 1H, SCH2 Cya); 2.75-2.62 (m, 1H, SCH2 Cya); 2.61 (s, 4H, CH2CO Suc); 2.07 (s, 3H, CH3 Ac); 1.01 (s, 9H, CH3 tBuSi)
【００５９】
実施例８
Ｎ−［２−Ｓ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−４′−Ｏ−（１″−（Ｒ／Ｓ）−エトキシエチル−Ｄ−グルコピラノシル）チオエチル］スクシンイミド１０
２０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した１.２６ｇ（１.９６mmol）のスクシンイミド９の溶液を０.９４ml（９.８０mmol）のエチルビニルエーテルおよび２４６mg（０.９８mmol）のピリジニウムトルエン−４−スルホネートで処理し、室温で撹拌した。３時間後に反応溶液を５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、各３０mlの飽和ＮａＨＣＯ3で２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。収量：１.３７ｇ（９８％）、無色の油状物。
Rf＝0.59(PE：EtOAc＝1：1 v/v)
C37H51NO9SSi(714.0)
計算値：C 62.25    H 7.20    N 1.96    S 4.49
実測値：C 61.61    H 6.86    N 2.00    S 5.06
粗生成物
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): [ppm]＝7.70-7.65 (m, 4H, PhSi); 7.40-7.33 (m, 6H, PhSi); 5.85-5.81 (m, 1H, CH2=CH); 5.25-5.08 (m, 2H, CH2=CH); 4.93-4.87 (m, 1H, H-2′); 4.80 (q, 0.5H, Jgem = 5.29 Hz, CHCH3 EE); 4.65 (q, 0.5H, Jgem = 5.28 Hz, CHCH3 EE); 4.42 (d, 1H, J2.1 = 9.68 Hz); 4.23 (dd, 1H, Jgem = 12.62 Hz, Jvic = 5.57 Hz, =CH-CH2); 4.16 (dd, 1H, Jgem = 12.62 Hz, Jvic = 5.58 Hz, =CH-CH2); 3.90-3.86 (m, 2H, H-6′a/b); 3.75 (t, 1H, J3.4 = J5.4 = 9.25 Hz, H-4′); 3.68-3.58 (m, 3H, H-3′ & CH2N Cya); 3.52-3.41 (m, 3H, H-5′ & CH3CH2O EE); 2.86-2.81 (m, 1 Hz, SCH2 Cya); 2.74 (m, 1H, SCH2 Cya); 2.60 (s, 4H, CH2CO Suc); 2.06 (s, 3H, CH3 Ac); 1.28-1.11 (m, 4.5H, CHCH3 & CH3CH2O EE); 1.00 (s, 9H, CH3 tBuSi); 0.89 (t, 1.5H, J = 6.90 Hz, CH3CH2O EE)
【００６０】
実施例９
Ｎ1−［２−Ｓ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−グルコピラノシル）チオエチル］−Ｎ4−ベンジルスクシンアミド
２.８ｇ（４.３６mmol）のスクシンアミド９を３０mlのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１０mlのＨ2Ｏ中の１５mgのＬｉＯＨ（４.８mmol）を添加した後に、混合物を０℃で１.５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２.５に酸性化し、それぞれ５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で溶媒から分離した。
このように得られた粗生成物を３０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2中において０.９６ml（８.７２mmol）のベンジルアミン、７６７mg（６.５４mmol）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび９００mg（４.３６mmol）のＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理した。１６時間後、沈殿した尿素を濾去し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合一した濾液を５０mlの１Ｎ ＨＣｌおよび５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。生成物を石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量：２.１３ｇ（６７％）、無色の無定形固形物。
Rf＝0.53（EtOAc）, Rf＝0.33（EtOAc：PE：HOAc＝30：30：1 v/v）, m.p.：46-47℃
C40H52N2O8SSi(735.0)
計算値：C 65.37  H 7.13  N 3.81  S 4.36
実測値：C 63.68  H 6.83  N 3.71  S 4.45
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): [ppm]＝7.77-7.64 (m, 4H, PhSi); 7.50-7.28 (m, 6H, PhSi); 7.25-7.13 (m, 5H, Ph amide); 6.52 (t, 1H, Jgem = 5.37 Hz, NH); 6.34 (t, 1H, Jgem = 5.37 Hz, NH); 5.95-5.76 (m, 1H, CH2=CH); 5.28-5.12 (m, 2H, CH2=CH); 4.90 (t, 1H, J1.2 = J3.2 = 9.53 Hz, H-2′); 4.46-4.36 (m, 3H, H-1′, CH2-Ph amide); 4.28-4.04 (m, 2H, =CH-CH2); 3.91-3.89 (m, 2H, H-6′a/b); 3.69 (t, 1H, J3.4 = J5.4 = 9.28 Hz, H-4′); 3.52-3.26 (m, 5H, H-3′, H-5′, CH2N Cya); 2.94 (s, 1H, OH); 2.85-2.58 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.47-2.34 (m, 4H, CH2CO Suc); 2.08 (s, 3H, CH3 Ac); 1.03 (s, 9H, CH3 tBuSi)
【００６１】
ガラクトース単位の製造
実施例１０
メチル４−Ｓ−（２′,３′,４′,６′−テトラ−Ｏ′−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトブチレート１６
１５０mlの無水ジクロロメタン中に溶解した１２ｇ（３０mmol）の１,２,３,４−ペンタ−Ｏ−アセチルガラクトース１４および５.５ｇのメチルメルカプトブチレート１５の溶液を１０ｇの完全に加熱したモレキュラーシーブ４Åで１時間予備撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、３０mlの無水ジクロロメタン中の３０mlの三フッ化ホウ素エチルエーテラートを反応混合物に滴加した。ついでそれを放置して室温にした。２４時間後、沈殿をＣｅｌｉｔｅで吸引濾去し、有機相をそれぞれ３００mlずつの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で３回撹拌した。次いでそれを６００mlの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒から分離した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル２：１、カラム２０×８cm）。収量：１２.５ｇ（９０％）、黄色シロップ、Ｒf＝０.４６（石油エーテル／酢酸エチル１：１）。
【００６２】
実施例１１
メチル４−Ｓ−（６−Ｏ′−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトブチレート１８
４.２１ｇ（９.１mmol）の１６を４０mlの無水メタノールに溶解し、０.０９８ｇ（１.８２mmol）のナトリウムメトキシドを加えた。４時間後、混合物を酸性イオン交換体Amberlite(R)IR120で中和した。樹脂を濾去し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸留により除去し、高減圧下で乾燥させた後、メチルＳ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルメルカプトブチレート１７を無色の固形物として定量で得た。Ｒf＝０.５６（クロロホルム／メタノール２：１）。粗生成物を２０mlのＤＭＦ中に溶解し、１.２４ｇ（１８.１mmol）のイミダゾールおよび３.２５ml（１２.７mmol）のtert−ブチルジフェニルシリルクロリドで処理した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで１０mlの水を加えて反応を終了させた。１０分後、混合物を６０mlのジクロロメタンで希釈し、それぞれ４０mlずつの水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濾過後、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量：４.４４ｇ（９２％）。
Rf＝0.23（石油エーテル／酢酸エチル１：１）、0.63（酢酸エチル／酢酸 30：１）
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.98-7.64, 7.40-7.36 (m, 10H, SiPh2), 4.25 (d, 1H, J1.2 = 9.6 Hz, 1-H), 4.10 (s, 1H, 4-H), 3.88 (dd, 1H, Jgem = 10.4 Hz, J6a.5 = 6.3 Hz, 6-Ha), 3.84 (dd, 1H, Jgem = 10.9 Hz, J6b.5 = 5.3 Hz, 6-Hb), 3.69 (dd, 1H, J2.1 = 9.4 Hz, J2.3 = 9.2 Hz, 2-H), 3.59 (s, 3H, COOCH3), 3.56 (d, 1H, J3.4 = 3.1 Hz, 3-H), 3.52 (dd, 1H, J5.6a = 5.7 Hz, J5.6b = 5.0 Hz, 5-H), 3.06 (sbr, 3H, OH), 2.72 (dt, 1H, Jgem = 13.9 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHa), 2.66 (dt, 1H, Jgem = 13.9 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHb), 2.40-2.36 (mc, 2H, CH2COOMe), 1.95-1.89 (mc, 2H, SCH2CH2), 1.02 (s, 9H, SiC(CH3)3)。100.6 MHz-13C-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝173.5 (COOMe), 135.6; 135.5; 133.1; 133.0; 129.9; 127.8 (SiPh2), 86.0; 78.4; 75.0; 70.5; 69.1; 63.2 (C-1-C-6), 51.5 (COOCH3), 32.7 (SCH2), 29.2 (CH2COOMe), 26.8 (SiC(CH3)3), 25.3 (SCH2CH2), 19.1 (SiC(CH3)3)
【００６３】
実施例１２
メチル４−Ｓ−(６−Ｏ′−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ′−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトプロピオネート１９
４.１５ｇ（７.７８mmol）の１８を３５mlのアセトンジメチルアセタールに溶解し、２８mgのｐ−ＴｓＯＨの添加後に混合物を室温で４時間撹拌した。次いでトリエチルアミンで中和した。溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより油状残留物を不純物から分離した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル２：１、カラム２０×５cm）。
収量：4.03ｇ（90％）、無色の油状物、Ｒf＝0.54、１：１（石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.70-7.66, 7.44-7.33 (m, 10H, Ph-H), 4.31 (dd, 1H, J4.3 = 5.3 Hz, J4.5 = 1.3 Hz, 4-H), 4.21 (d, 1H, J1.2 = 10.3 Hz, 1-H), 4.04 (dd, 1H, J3.2 = 7.0 Hz, J3.4 = 5.6 Hz, 3-H), 3.90 (dd, 1H, Jgem = 10.8 Hz, J6a.5 = 1.2 Hz, 6-Ha), 3.88 (dd, 1H, Jgem = 10.8 Hz, J6b.5 = 4.8 Hz, 6-Hb), 3.87-3.85 (m, 1H, 5-H), 3.60 (s, 3H, COOCH3), 3.52 (dd, J2.1 = 8.8 Hz, J2.3 = 8.5 Hz, 2-H), 2.75 (dt, 1H, Jgem = 13.2 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHa), 2.35 (dt, 1H, Jgem = 13.2 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHb), 2.42-2.39 (mc, 2H, CH2COOMe), 1.96-1.89 (mc, 2H, SCH2CH2), 1.50 (s, 3H, C(CH3)2), 1.34 (s, 3H, C(CH3)2), 1.03 (s, 9H, C(CH3)3。100.6 MHz-13C-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝173.3 (COOMe), 135.6; 135.5; 129.7; 127.7; 127.6 (C-Ph), 110.0 (C(CH3)3), 85.6; 79.1; 77.3; 73.3; 72.4; 62.7 (C-1 - C-6), 51.5 (COOCH3), 32.5 (SCH2), 29.4 (CH2COOMe), 28.2 (C(CH3)2), 26.8 (C(CH3)3), 26.2 (C(CH3)2), 25.2 (SCH2CH2)
【００６４】
実施例１３
メチル４−Ｓ−（２−Ｏ′−アセチル−６−Ｏ′−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ′−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトブチレート２０
１００mlの無水酢酸／ピリジン（１：１）中に溶解した２７.６ｇ（４８mmol）の溶液を５時間室温で撹拌した。次いで高減圧下で濃縮し、残留物を１００mlのジクロロメタンに溶解した。その溶液をそれぞれ５０mlずつの０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、混合物を真空中で溶媒から分離した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル４：１、カラム３０×１０ｃｍ）により標題化合物を得た。収量：２４.３ｇ（８２％）、無色の油状物、Ｒf＝０.６６（石油エーテル／酢酸エチル１：１）。
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.70-7.66, 7.43-7.33 (m, 10H, Ph-H), 4.98 (dd, J2.1 = 10.0 Hz, J2.3 = 7.3 Hz, 2-H), 4.34 (d, 1H, J4.3 = 5.3 Hz, 4-H), 4.31 (d, 1H, J1.2 = 10.3 Hz, 1-H), 4.15 (dd, 1H, J3.2 = 7.3 Hz, J3.4 = 5.2 Hz, 3-H), 4.10-3.86 (m, 3H, 6-Ha,b, 5-H), 3.58 (s, 3H, COOCH3), 2.72 (dt, 1H, Jgem = 12.9 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHa), 2.60 (dt, 1H, Jgem = 12.6 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHb), 2.41-2.32 (mc, 2H, CH2COOMe), 2.08 (s, 3H, COCH3), 1.93-1.83 (mc, 2H, SCH2CH2), 1.53 (s, 3H, C(CH3)2), 1.33 (s, 3H, C(CH3)2), 1.03 (s, 9H, C(CH3)3)。100.6 MHz-13C -NMR (CDCl3): δ[ppm]＝173.2 (COOMe), 169.5 (COMe), 135.5; 135.5; 133.4; 133.3; 129.7; 127.6; 127.6 (C-Ph), 110.2 (C(CH3)2 ), 82.7; 77.4; 76.7; 73.4; 71.7; 62.6 (C-1 - C-6), 51.4 (COOCH3), 32.6 (SCH2), 29.1 (CH2COOMe), 27.8 (C(CH3)2), 26.8 (C(CH3)3), 26.3 (C(CH3)2), 24.9 (C(CH3)3), 20.9 (COCH3), 19.2 (SCH2CH2)
【００６５】
実施例１４
メチル４−Ｓ−（３−Ｏ′−アリル−２−Ｏ′−アセチル−４−Ｏ′−［１−（Ｒ／Ｓ）エトキシエチル］−６−Ｏ′−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトブチレート２１
ａ) メチル４−Ｓ−（２−Ｏ′−アセチル−６−Ｏ′−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトブチレート
３７０mlのＣＨＣｌ3中に溶解した２３.９７ｇ（３８.８６mmol）の２０の溶液を０.３５ｇ（１.８４mmol）のｐ−トルエンスルホン酸および２２.７０ml（２７０mmol）のエタンジチオールと共に加熱還流した。５時間後、混合物を室温に冷却し、各５０mlの飽和ナトリウム炭酸水素塩溶液、０.５Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより純粋の状態で得た（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル１：１）。収量：１６.６６ｇ（７４％）、無色の油状物、Rf＝０.１６（石油エーテル／酢酸エチル２：１）。
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.68-7.63, 7.42-7.34 (m, 10H, Ph-H), 5.06 (dd, J2.1 = 9.6 Hz, J2.3 = 9.6 Hz, 2-H), 4.31 (d, 1H, J1.2 = 9.9 Hz, 1-H), 4.11 (d, 1H, J4.3 = 5.3 Hz, 4-H), 3.92-3.84 (m, 2H, 6-Ha,b), 3.61 (d, 1H, J3.4 = 3.4 Hz, 3-H), 3.58 (s, 3H, COOCH3), 3.50 (t, 1H, J5.6 = 5.5 Hz, 5-H), 2.73 (dt, 1H, Jgem = 13.0 Hz, Jvic = 7.2 Hz, SCHa), 2.59 (dt, 1H, Jgem = 13.0 Hz, Jvic = 7.2 Hz, SCHb), 2.40-2.16 (mc, 2H, CH2COOMe), 2.09 (s, 3H, COCH3), 2.01-1.81 (mc, 2H, SCH2CH2), 1.03 (s, 9H, C(CH3)3)。100.6 MHz-13C -NMR (CDCl3): δ[ppm]＝173.4 (COOMe), 170.8 (COMe), 135.5; 135.4; 132.9; 132.7; 129.9; 127.8 (C-Ph), 83.2; 78.1; 73.7; 71.2; 69.6; 63.3 (C-1 - C-6), 51.5 (COOCH3), 32.6 (SCH2), 28.8 (CH2COOMe), 26.8 (C(CH3)3), 25.1 (C(CH3)3), 20.9 (COCH3), 19.1 (SCH2CH2)
【００６６】
ｂ) メチル４−Ｓ−（３−Ｏ′−アリル−２−Ｏ′−アセチル−６−Ｏ′−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトブチレート
７０mlのベンゼン中における５.７ｇ（９.８mmol）の実施例１４ａ）からの化合物および３.３ｇ（９.４３mmol）のジブチルスズオキシドの混合物を水分離器中で８時間加熱還流した。次いで３５mlのベンゼンを蒸留により除去し、混合物を１.７６ｇ（９.４３mmol）のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび１.３５ml（１５.６mmol）のアリルブロミドで処理した。溶液を５０℃で１６時間撹拌した。５mlのメタノール添加後、真空中で大部分濃縮した。残留物を５０mlのジクロロメタンに溶解し、それぞれ１０mlずつの水で３回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後に溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル４：１、カラム１５×５ｃｍ）により精製した。収量：黄色の油状物３.７９ｇ（６３％）、Ｒf＝０.３４（石油エーテル／酢酸エチル４：１）。
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.68-7.65, 7.42-7.34 (m, 10H, Ph-H), 5.90-5.80 (mc, 1H, =CH), 5.26 (d, 1H, Jvic = 17.6 Hz, CHtrans=), 5.20 (dd, 1H, J2.1 = 10.0 Hz, J2.3 = 9.8 Hz, 2-H, R+S), 5.18 (d, 1H, Jvic = 11.8 Hz, CHcis=), 4.30 (d, 1H, J1.2 = 10.0 Hz, 1-H), 4.16 (d, 1H, J4.5 = 2.7 Hz, 4-H), 4.11 (dd, 1H, Jgem = 12.9 Hz, Jvic = 5.6 Hz, =CH-CHa), 4.03 (dd, 1H, Jgem = 12.9 Hz, Jvic = 5.6 Hz, =CH-CHb), 3.94 (dd, 1H, Jgem = 10.3 Hz, J6a.5 = 6.5 Hz, 6-Ha), 3.86 (dd, 1H, Jgem = 10.3 Hz, J6b.5 = 5.6 Hz, 6-Hb), 3.59 (s, 3H, COOCH3), 3.50 (dd, 1H, J5.6a = J5.6b = 5.9 Hz, 5-H), 3.44 (dd, 1H, J3.2 = 9.4 Hz, J3.4 = 2.7 Hz, 3-H), 2.75 (dt, 1H, Jgem = 13.2 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHa), 2.61 (dt, 1H, Jgem = 13.2 Hz, Jvic = 7.0 Hz, SCHb), 2.37 (mc, 2H, SCH2CH2), 2.07 (s, 3H, COCH3), 1.88 (mc, 2H, CH2COOMe), 1.03 (s, 9H, SiC(CH3)3)
【００６７】
ｃ) メチル４−Ｓ−（３−Ｏ′−アリル−２−Ｏ′−アセチル−４−Ｏ′−［１−（Ｒ／Ｓ）−エトキシエチル］−６−Ｏ′−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メルカプトブチレート
１.９５ｇ（３.１５mmol）の実施例１４ｂ）の化合物を４５mlのジクロロメタンに溶解し、その混合物を４５mlのエチルビニルエーテルおよび０.３９ｇ（１.５６mmol）のピリジウムｐ−トルエンスルホネートの添加後に室温で４時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出した。次いで合一した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で溶媒から分離した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル４：１、カラム１５×２ｃｍ）。収量：１.４９ｇ（６９％）、無色の油状物。
Rf＝0.39（石油エーテル／酢酸エチル４：１）。
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝8.03-8.01; 7.69-7.36 (m, 10H, Ph-H), 5.80-5.65 (2mc, 1H, =CH, R+S), 5.56, 5.50 (2dd, 1H, J2.1 = J2.3 = 9.8 Hz, 2-H, R+S), 5.26-5.01 (m, 2H, CHtrans=, CHcis=, R+S), 4.94 (q, 1H, CHCH3), 4.52, 4.46 (2d, 1H, J1.2 = 10.3 Hz, 1-H, R+S), 4.16-3.45 (m, 7H, 4-H, 6-Ha,b, 5-H, 3-H, =CH-CHa,b, R+S), 3.54, 3.53 (2s, 3H, COOCH3, R+S), 3.69-3.63, 3.32-3.25 (2mc, 2H, CH2CH3, R+S), 3.04-2.94, 2.89-2.78 (2mc, 2H, SCH2 R+S), 2.66, 2.60 (2t, Jvic = 7.3 Hz, SCH2CH2, R+S), 1.33, 1.26 (2d, 3H, Jvic = 5.3 Hz, CHCH3, R+S), 1.17, 0.95 (2t, 3H, Jvic = 7.0 Hz, CH2CH3, R+S), 1.07, 1.05 (2s, 9H, C(CH3)3, R+S)
上記エステルの加水分解はグルコースについて記載したようにして行った。
【００６８】
マンノース誘導体の製造
実施例１５
モノメチルＮ−［２−Ｓ−（２′,３′,４′,６′−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル）チオエチル］スクシンアミデート２３
７０mlのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した１１.１ｇ（３４.３mmol）のモノメチルＮ−（２−チオエチル）スクシンアミデート６および４３ml（０.３４mmol）の三フッ化ホウ素エーテラートの溶液を、３００mlのＣＨ2Ｃｌ2中の１０.０ｇ（２５.６mmol）のアノマー混合物２２に氷冷しながら滴加した。この溶液を室温に加温し、１２時間撹拌した。その混合物をそれぞれ５００mlずつの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。石油エーテル／酢酸エチル（１：２）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー処理の後に５.５ｇ（４４％）の純粋なα−生成物を無色の油状物として、またα,β−混合フラクションを黄色ががった油状物として得た。
Rf＝0.24 (PE／EtOAc＝1：2 v/v), Rf＝0.52 (EtOAc／HOAc＝30：1 v/v)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝6.28 (sb, 1H, NH); 5.30-5.14 (m, 4H, H-1′, H-2′, H-3′ & H-4′); 4.37-4.06 (m, 3H, H-5′ & H-6′a/b); 3.65 (s, 3H, CO2CH3); 3.57-3.39 (m, 2H, CH2N Cya); 2.85-2.71 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.63 (t, 2H, Jvic = 7.08 Hz, CH2CO Suc); 2.45 (t, 2H, Jvic = 7.09 Hz, CH2CON Suc); .08, 20.7, 20.5 (3×s, 12H, CH3 Ac)
【００６９】
実施例１６
Ｎ−［２−Ｓ−（α−Ｄ−マンノピラノシル)チオエチル］スクシンイミド２４
メタノール中に溶解したナトリウムメトキシド１Ｍ溶液１.５mlをアルゴン下、氷冷しながら１００mlのメタノールｐ.ａ.中の７.９ｇ（１５.２mmol）のグリコシド２３に添加し、その混合物を室温で２時間撹拌し、Amberlyst(R)15で中和した。イオン交換体を濾去し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。メタノールの残留物をトルエンとの共蒸発により除去した。４.８ｇ（９７％）を僅かにまだ不純物を含む黄色がかった油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の段階に使用した。
Rf＝（トルエン：EtOH＝4.1 v/v）
【００７０】
実施例１７
Ｎ−［２−Ｓ−（４′,６′−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−マンノピラノシル）チオエチル］スクシンイミド２５
５.５ｇ（１０.５５mol）のチオグリコシド２３を室温で７５mlのメタノール中の１００mg（１.８mmol）のＮａＯＭｅで処理した。２時間後、薄層クロマトグラフィーでのチェックにより変換が完全でないことが示されたので、更に１００mgのＮａＯＭｅを添加した。更に１.５時間後に混合物を酸性イオン交換体Amberlyst(R)15により中和した。イオン交換体を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を５０mlの無水のＤＭＦ中において３.１ml（２０mmol）のベンズアルデヒドジメチルアセタールおよび１１２mg（１mmol）のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、５０℃および５０〜７０mbarで２時間撹拌した。混合物を１０mlのトリエチルアミンで中和し、溶媒を高減圧下で除去した。残留物を２００mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、７５mlのＮａＨＣＯ3で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより３.３３ｇ（７７％）の無色の油状物を得た。
Rf＝0.44 (EtOAc／HOAc＝30：1 v/v)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3)：δ[ppm]＝7.43-7.41 (m, 2H, Ph); 7.33-7.29 (m, 3H, Ph); 5.48 (s, 1H, PhCH); 5.32 (s, 1H, H-1′); 4.19-3.43 (m, 8H, H-2′, H-3′, H-4′, H-5′, H-6a/b′, NCH2 Cya); 2.80-2.64 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.58 (s, 4H, COCH2 Suc)
【００７１】
実施例１８
Ｎ−［２−Ｓ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−４′,６′−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−マンノピラノシル）チオエチル］スクシンイミド２６
３３０mg（０.８１mmol）の２５を２０mlのメタノール中の２２７mg（０.９１mmol）のジブチルスズオキシドで処理した。その懸濁液を２.５時間加熱還流し、真空中で溶媒から分離し、残留物を高減圧下乾燥した。そのスズアセタールを２０mlの無水トルエン中で０.１２ml（１.４mmol）のアリルブロミドおよび５１７mg（１.４mmol）のＴＢＡＩで処理し、混合物を４０℃で６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーでのチェックにより小さな変換が示された。そのため反応を８０℃で続けた。７時間後、溶媒を真空中で除去し、生成物を石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより２回単離した。３００mgのさび色の油状物得られた。これはＮＭＲスペクトルによればまだスズ残留物を含んでいた。
Rf＝0.56（トルエン／EtOH＝4：1 v/v）
200 MHz-1H-NMR (CDCl3)：δ[ppm]＝7.48-7.43 (m, 2H, Ph); 7.36-7.31 (m, 3H, Ph); 5.96-5.77 (m, 1H, CH2=CH); 5.55 (s, 1H, PhCH); 5.40 (s, 1H, H-1); 5.26 (dd, 1H, Jgem,trans = 17.09 Hz, Jvic = 1.46 Hz, CH2=CH); 5.16 (dd, 1H, Jgem.cis = 10.26 Hz, Jvic = 0.98 Hz, CH2=CH); 4.31-4.01 (m, 5H, H-2, H-6a/b, =CH-CH2); 3.88-3.60 (m, 3H, H-4, NCH2 Cya); 3.29-3.20 (m, 2H, H-3, H-5); 2.85-2.76 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.69 (s, 4H, COCH2 Suc)
【００７２】
３００mg（０.６７mmol）の２５を１０mlのピリジン中において２mlの無水酢酸およびスパチュラ一杯の（        ）と共に室温で１.５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。１９１mg（２段階で４８％）の黄色油状物を得た。
Rf＝0.63（トルエン／EtOH＝4：1 v/v）
200 MHz-1H-NMR (CDCl3)：δ[ppm]＝7.47-7.42 (m, 2H, Ph); 7.37-7.32 (m, 3H, Ph); 5.96-5.70 (m, 1H, CH2=CH); 5.66 (s, 1H, PhCH); 5.33-5.08 (m, 3H, CH2=CH, H-2); 5.25 (s, 1H, H-1); 4.44-4.0 (m, 5H, H-4, H-6a/b, =CH-CH2); 3.85-3.45 (m, 4H, H-3, H-5, NCH2 Cya); 2.87-2.72 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.65 (s, 4H, COCH2 Suc); 2.12 (s, 3H, CH3 Ac)
【００７３】
実施例１９
Ｎ−［２−Ｓ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−アリル−６′−tert−ブチルジフェニルシリル−４′−Ｏ−（１″−（Ｒ／Ｓ）−エトキシエチル）−α−Ｄ−マンノピラノシル）チオエチル］スクシンイミド２７
水中に溶解した０.１２mlのＨＢＦ4の４８％溶液を１０mlの無水アセトニトリル中の１８０mg（０.３７mmol）の２６に添加し、反応溶液を２時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィーでのチェックにより完全な変換が示されたので、混合物を１０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物を１０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０.１９ml（０.７２mmol）のtert−ブチルジフェニルクロロシランおよび１００mg（１.５mmol）のイミダゾールで処理した。１６時間後、溶液を５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより６９mg（３０％）の生成物を無色の油状物として得た。
Rf＝0.21（トルエン／EtOH＝4：1 v/v）
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.69-7.65 (m, 4H, PhSi); 7.41-7.33 (m, 6H, PhSi); 5.89-5.80 (m, 1H, CH2=CH); 5.32 (d, 1H, J1.2 = 1.17 Hz, H-2); 5.29 (s, 1H, H-1); 5.26 (dd, 1H, Jvic,trans = 16.88 Hz, Jgem = 1.62 Hz, CH2CH); 5.18 (dd, 1H, Jvic,cis = 11.74 Hz, Jgem = 1.47 Hz, CH2CH); 4.11 (dd, 1H, Jgem = 12.32 Hz, Jvic = 5.58 Hz, =CH-CH2); 4.00-3.88 (m, 5H, H-3, H-4 & H-6a/b); 3.78-3.71 (m, 1H, H-5); 3.64-3.58 (m, 2H, CH2N Cya); 2.82-2.68 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.66 (s, 4H, CH2CO Suc); 2.08 (s, 3H, CH3 Ac); 1.03 (s, (h, 9H, CH3 tBuSi)
【００７４】
６９mg（０.１１mmol）の上記スクシンイミドを１０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2中で０.１ml（１.１mmol）のエチルビニルエーテルおよび２７mg（０.１１mmol）のピリジニウムトルエン−４−スルホネートと反応させた。４時間後、薄層クロマトグラフィーによると変換は僅か約７０％だったので、更に０.１mlのエチルビニルエーテルおよび２７mgピリジニウムトルエン−４−スルホネートを加え、反応時間を１６時間に延長した。混合物を３０mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより４２mg（５６％）の無色の油状物を得た。更に、未反応の出発物質を含むいくらかのフラクションが得られた。
Rf＝0.44（トルエン／EtOH＝4：1 v/v)，[α]＝＋96.1°(ｃ １，CHCl3）
400 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ [ppm]＝7.70-7.63 (m, 4H, PhSi); 7.38-7.31 (m, 6H, PhSi); 5.88-5.76 (m, 1H, CH2=CH); 5.32-5.26 (m, 2H, H-1 & H-2); 5.24, 5.18 (dm, 1H, Jvic,trans = 16.88 Hz, CH2=CH); 5.15, 5.12 (dm, 1H, Jvic,cis = 10.57 Hz, CH2=CH); 4.90-4.87 (m, 1H, CHCH3 EE); 4.10-3.42 (m, 10.5H, H-3, H-4, H-5, H-6a/b, =CH-CH2, CH3CH2O EE & CH2N Cya); 3.22-3.16 (m, 0.5H, H-5); 2.74-2.70 (m, 2H, SCH2 Cya); 2.67, 2.65 (2×s, 4H, CH2CO Suc); 2.10, 2.09 (2×s, 3H, CH3 Ac); 1.24-1.20 (m, 3H, CHCH3 EE); 1.15 (t, 1.5H, Jgem = 7.05 Hz, CH3CH2O EE ); 1.04, 1.02 (2×s 9H, CH3 tBuSi); 0.89 (t, 1.5H, Jgem = 7.05 Hz, CH3CH2O EE)
このエステルの加水分解をグルコースについて記載したようにして行った。
【００７５】
重合体状支持体上での合成の一般的操作
アミノ官能化された重合体状支持体へのチオグリコシドのカップリングについての一般的操作
１４.６mmolのチオグリコシド溶液を固相反応器中において１５.４ｇ（１９.８mmol、１.２８mmol／ｇ）のアミノメチルポリスチレン、３.７ml（１４.６mmol）のジイソプロピルカルボジイミドおよび３.８６ｇ（１４.６mmol）のＮ−ヒドロキシルベンゾトリアゾールと共に一晩振盪した。次いで、樹脂を吸引濾去し、それぞれ５０mlずつのＤＭＦおよびジクロロメタンで１０回洗浄した。負荷された重合体を真空中で乾燥し、炭水化物マトリックスに関する負荷を元素分析により測定した。概して、その負荷は最大可能負荷の５０〜８０％である。
【００７６】
重合体状支持体からのグリコシド誘導体の除去についての一般的操作
ａ) 分析操作：１.５mlの無水ジクロロメタン中に懸濁した重合体に結合した誘導体８０mg（０.０５６mmol）の懸濁液を室温で５mlのＰＥシリンジ（ＰＥフリット、プラスチックキャップ）中において、無水ジクロロメタン中の０.３mlの臭素の３.５％溶液および０.０８mlの２,６−ジ−tert−ブチルピリジンまたは相当量の重合体結合の２,６−ジ−tert−ブチルピリジンと共に振盪した。１５分後、０.２mlのシクロヘキセン、０.２mlのグリコシル化される無水アルコールおよび２５mg（０.０５６mmol）のテトラエチルアンモニウムブロミドを加えた。２.５時間後、樹脂を濾去し、１mlのジクロロメタンで５回洗浄した。合一した濾液を溶媒から真空中で分離した。得られた粗生成物を少量のジクロロメタン中でシリカゲルカートリッジに適用した。それをまず３０mlの石油エーテルで溶離した。このフラクションを捨てた。石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶離することにより生成物を得た。次いで、ＨＰＬＣおよびＭＳ分析による特性付けを行った。
【００７７】
ｂ) 分取操作：３mlの無水ジクロロメタン中に懸濁した４００mg（０.３１２mmol）の重合体結合ガラクトース誘導体４００mg（０.３１２mmol）の懸濁液を室温で５mlのＰＥシリンジ（ＰＥフリット、プラスチックキャップ）中において、無水ジクロロメタン中の１.２mlの臭素の３.５％溶液および０.３２mlの２,６−ジ−tert−ブチルピリジンと共に振盪した。１５分後、樹脂を濾去し、それぞれ３mlずつのジクロロメタンで５回洗浄した。０.５mlのシクロヘキサン、グリコシル化される０.５mlの無水アルコールおよび２５mg（０.０５６mmol）のテトラアンモニウムブロミドを濾液に添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００７８】
重合体状支持体上グリコシドのカリウムtert−ブトキシドによるアルキル化についての一般的操作
無水ＤＭＦ中に溶解した８７mg（０.７８mmol）のカリウムtert−ブトキシドの溶液を、１.５mlの無水ＤＭＦ中に懸濁した１００mg（０.０７８mmol）の負荷された重合体の懸濁液に添加した。その混合物を１５分間振盪した。それを濾過し、濾液を捨てた。次いで１.５mlの無水ＤＭＦ中の０.７８mmolの適当なアルキル化剤を添加し、混合物を４時間振盪した。樹脂を溶液から分離し、それぞれ２mlずつのＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで５回洗浄した。
【００７９】
重合体状支持体上ガラクトシドのtert−ブチル−Ｐ4塩基（Schwesinger塩基）によるアルキル化の一般的操作
無水ＤＭＦ中に溶解したの０.２２ml（０.２２mmol）のtert−ブチル−Ｐ4塩基の溶液を１.５mlの無水ＤＭＦ中に懸濁した８０mg（０.０５６mmol）の負荷された重合体の懸濁液に添加した。その混合物を１０分間振盪した。次いで０.５６mmolの適当なアルキル化剤を添加し、混合物を２〜４時間振盪した。樹脂を溶液から吸引濾去し、それぞれ２mlずつのＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで５回洗浄した。
【００８０】
重合体状支持体上でのアセテート保護基除去についての一般的操作
０.３mlの３０％ナトリウムメタノレート溶液を２mlのジオキサン／メタノール中に懸濁した０.００５０mmolの負荷された重合体の懸濁液に添加した。混合物を室温で３時間振盪した。樹脂を溶液から吸引濾去し、まずメタノール／ジオキサンで５回、次いでそれぞれ２mlずつのＤＭＦおよびジクロロメタンで５回洗浄した。
【００８１】
重合体状支持体上でのtert−ブチルジフェニルシリル保護基除去についての一般的操作
ＴＨＦ中の０.５６ml（０.５６mmol、１Ｍ）のテトラブチルアンモニウムフロリドを、１.５mlのＴＨＦ中に懸濁した０.０５６mmolの負荷された重合体の懸濁液に添加した。その混合物を４時間振盪した。樹脂を溶液から吸引濾去し、それぞれ２mlずつのＤＭＦおよびジクロロメタンで５回洗浄した。
【００８２】
重合体状支持体上での、エトキシエチルエーテル保護基除去についての一般的操作
１.５mlのジオキサン／メタノール中に懸濁した０.０５０mmolの負荷された重合体の懸濁液にパラトルエンスルホン酸を添加し、混合物を４０℃で４時間撹拌した。樹脂を溶液から吸引濾去し、０.５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いでそれぞれ２mlずつのＤＭＦおよびジクロロメタンで５回洗浄した。
イソプロピル保護基は類似条件の下で除去できる。その場合、反応時間または温度は変化し得る。
【００８３】
重合体状支持体上でのアリルエーテル保護基除去についての一般的操作
ＴＨＦ中に溶解した１９８mgのジルコノセンジクロリドおよび０.６３mlのＢｕＬｉ（１.７Ｍ）の溶液を、１.５mlのＴＨＦ中に懸濁した０.０６０mmolの負荷された重合体の懸濁液に−７０℃で添加した。添加完了後、混合物を室温で４時間撹拌した。樹脂を溶液から吸引濾去し、０.５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いでそれぞれ２mlずつのＤＭＦおよびジクロロメタンで５回洗浄した。
【００８４】
実施例２０
メチル２−Ｏ−メチル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化メチルと反応させた。シリカゲルでの濾過後、１６mgの無色の油状物が得られた。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、個々のフラクションを質量分光測定分析およびＮＭＲスペクトルにより同定した。
Rf＝0.45, 0.34(PE／EtOAc＝4：1 v/v)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl)：(m/e)＝495.2 (100％, [M+Li]+, 計算値：295.2)；496.2（26％，[M+Li]+，13C, 計算値：496.2)
【００８５】
実施例２１
メチル２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をベンジルブロミドと反応させ、樹脂から炭水化物を除去した。シリカゲルでの濾過後、１５mgの無色の油状物が得られた。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、個々のフラクションを質量分光測定分析およびＮＭＲスペクトルにより同定した。Rf＝0.53, 0.47 (PE／EtOAc＝4：1 v/v)
C33H44O6Si (564.8)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝571.1 (100％, [M+Li]+, 計算値: 571.3); 572.1 (35％, [M+Li]+, 13C, 計算値: 572.3)
【００８６】
実施例２２
メチル２−Ｏ−プロピル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ｎ−プロピルと反応させ、樹脂から炭水化物を除去した。シリカゲルでの濾過後、１８mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.49, 0.46 (PE／EtOAc＝4：1 v/v)
C29H44O6Si (516.8)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝523.3 (100％, [M+Li]+, 計算値: 523.2); 524.3 (33％, [M+Li]+, 計算値: 524.2)
【００８７】
実施例２３
メチル２−Ｏ−（２′−ナフチル）メチル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体を（２−ナフチル）メチレンブロミドと反応させ、樹脂から炭水化物を除去した。シリカゲルでの濾過後、２２mgの僅かに黄色がかった油状物が得られた。質量分光測定法により所望の生成物が検出できた。
【００８８】
実施例２４
メチル２−Ｏ−イソプロピル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体を２−プロピルブロミドと反応させ、樹脂から炭水化物を除去した。シリカゲルでの濾過後、１７mgが得られた。質量分光測定法により生成物が検出できた。
HPLC (勾配54/80): Rt (min)＝3.61 (15.3％, DTBpy); 14.2 (11.0％, 2-OH); 15.7 (19.2％)
【００８９】
実施例２５
メチル２−Ｏ−（４′−シアノベンジル）−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をｏ−シアノベンジルブロミドと反応させ、樹脂から炭水化物を除去した。シリカゲルでの濾過後、２２mgの僅かに黄色がかった油状物が得られた。
Rf＝0.52, 0.47 (PE／EtOAc＝4：1 v/v)
C33H43NO6Si (577.8)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝241.1 (69％); 596.3 (38％, [M+Li]+, 計算値：596.4); 597.3 (22％, [M+Li]+, 13C, 計算値：597.4); 746.4 (66％, [M+C4H879BrO+H]+, 計算値：746.4); 747.4 (64％, [M+C4H879BrO+H]+, 13C, 計算値：747.4); 748.4 (100％, [M+C4H881BrO+H]+, 計算値：748.4); 749.4 (57％, [M+C4H881BrO+H]+, 13C, 計算値：749.4)
【００９０】
実施例２６
メチル２−Ｏ−ヘプチル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体を１−ヨードヘプタンと反応させ、樹脂から炭水化物を除去した。シリカゲルでの濾過後、２５mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.65, 0.49 (PE／EtOAc＝4：1 v/v)
C33H43NO6Si (577.79)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝241.1 (100％); 579.4 (74％, [M+Li]+, 計算値：579.4); 580.4 (31％, [M+Li]+, 13C, 計算値：580.4); 729.4 (72％, [M+C4H879BrO+H]+, 計算値：729.4); 730.4 (38％, [M+C4H879BrO+H]+, 13C, 計算値：730.4); 731.4 (79％, [M+C4H881BrO+H]+, 計算値：731.4); 732.4 (34％, [M+C4H881BrO+H]+, 13C, 計算値：723.4)
【００９１】
実施例２７
メチル２−Ｏ−（２′−メトキシ−５′−ニトロベンジル）−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体を２−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミドと反応させ、樹脂から炭水化物を除去した。シリカゲルでの濾過後、１５mgの僅かに黄色がかった油状物が得られた。Rf＝0.48, 0.43 (PE／EtOAc＝4：1 v/v)
C33H45NO9Si (627.8)
【００９２】
実施例２８
メチル２−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化メチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物をベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２４mgの無色の油状物が得られた。生成物の特性付けおよび２種のアノマーの同定の確認のために、生成物を分取ＨＰＬＣ（９０／１０勾配）により精製した。C18H28O (340.4)
Rf＝0.63, 0.54 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
400MHz-1H-NMR (CDCl3)：δ[ppm]＝7.32-7.31 (m, 5H, Ph); 4.83 (d, 1H, J2.1 = 3.81 Hz, H-1); 4.60 (d, 1H, Jgem = 12.32 Hz, CH2Ph); 4.55 (d, 1H, Jgem = 12.03 Hz; CH2Ph); 4.20 (dd, 0.3H, J1.2 = 3.23 Hz, J3.2 = 12.03 Hz, = H-2), 4.12 (dd, 0.7H, J1.2 = 2.94 Hz, J3.2 = 11.45 Hz, H-2); 4.00 (dd, 0.3H, Jvic = 11.89 Hz, Jgem = 6.61 Hz, OCH2 Pr); 3.92 (dd, 0.7H, Jvic = 11.44 Hz, Jgem = 7.34 Hz, OCH2 Pr); 3.83-3.82 (m, 1.6H, H-6a/b); 3.81-3.39 (m, 8.4 Hz, H-3, H-4, H-6b); 3.47, 3.41 (2×s, 6H, OCH3); 3.23-3.21 (m, 1H, H-5); 1.91 (sb, 1H, OH); 1.61-1.54 (m, 2H, OCH2CH2 Pr); 0.91 (t, 3H, Jgem = 7.34 Hz, CH3 Pr)
【００９３】
実施例２９
ベンジル２−Ｏ−メチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化メチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物をヨウ化メチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２０mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.46, 0.34, 0.1 (OH) (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C18H28O6 (340.4)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝233.1 (Gly+, 計算値：233.1); 347.0 ([M+Li]+, 計算値：347.2); 497.2 ([M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：497.2); 499.2 ([M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：497.2)
【００９４】
実施例３０
メチル２−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ヘプチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化メチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化ヘプチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２７mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.53, 0.42 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C18H36O6 (348.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝355.2 (22％, [M+Li]+, 計算値：355.2); 369.2 (88％); 505.2 (100％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：505.2); 507.2 (99％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：507.2)
【００９５】
実施例３１
イソプロピル２−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ヘプチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化メチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化ヘプチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２１mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.69, 0.63 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C20H40O6 (376.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝533.2 (100％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：533.2); 534.2 (28％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：534.2); 535.2 (99％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：535.2); 536.2 (26％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：536.2)
【００９６】
実施例３２
エチル２−Ｏ−メチル−６−Ｏ−（２′−メトキシ−５′−ニトロベンジル）−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化メチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いで２−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１０mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.35, 0.27 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C18H36O6 (429.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝384.1 (3％, Gly+, 計算値：384.2); 435.1 (22％); 436.1 (22％, [M+Li]+, 計算値：436.2); 586.1 (97％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：586.2); 587.1 (36％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：387.2); 588.1 (100％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：588.2); 589.1 (34％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：589.2)
【００９７】
実施例３３
メチル２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をベンジルブロミドと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いで２−ブロモプロパンでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、９mgの僅かに黄色がかった油状物が得られた。
Rf＝0.62 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C20H32O6 (368.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝301.1 (83％); 373.2 (19％); 525.2 (17％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：525.2); 527.2 (15％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：527.2); 573.2 (13％); 575.2 (17％); 667.3 (21％); 669.3 (19％)
【００９８】
実施例３４
エチル２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（４′−シアノベンジル）−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をベンジルブロミドと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いで４−シアノベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２５mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.66, 0.55 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C26H33NO6 (455.6)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝410.2 (5％, Gly+, 計算値：410.2); 462.2 (34％, [M+Li]+, 計算値：462.2); 587.2 (13％, 79Br); 589.2 (13％, 81Br); 612.2 (97％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：612.2); 613.2 (43％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：613.2); 614.2 (100％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：614.2); 615.2 (32％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：615.2); 654.2 (11％, 79Br); 656.2 (13％, 81Br)
【００９９】
実施例３５
メチル２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ヘプチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をベンジルブロミドと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化ヘプチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、３２mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.82, 0.76 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C24H40NO6 (424.6)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝431.3 (14％, [M+Li]+, 計算値：431.2); 581.2 (100％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：581.3); 582.2 (40％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：582.3); 583.2 (100％, [M+C4H581BrO+Li]+, 計算値：583.3); 584.2 (30％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：584.3)
【０１００】
実施例３６
イソプロピル２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−シクロヘキシルメチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をベンジルブロミドと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでシクロヘキシルメチレンブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１５mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.85, 0.61 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C26H42O6 (450.6)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝301.1 (59％); 443.3 (47％); 457.3 (34％, [M+Li]+, 計算値：457.3); 517.2 (22％, 79Br); 519.2 (22％, 81Br); 607.2 (98％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：607.3); 608.2 (42％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：608.3); 609.2 (100％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：609.3); 610.2 (34％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：610.3); 669.4 (22％)
【０１０１】
実施例３７
メチル２−Ｏ−プロピル−６−Ｏ−（４′−シクロベンジル）−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ｎ−プロピルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いで４−シアノベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１７mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.63, 0.53 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C25H31NO6 (393.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝382.0 (9％, 79Br); 384.0 (9％, 81Br); 400.2 (28％, [M+Li]+, 計算値：400.2); 414.2 (11％); 442.2 (11％); 477.2 (9％, 79Br); 479.2 (9％, 81Br); 515.2 (9％); 550.2 (100％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：550.2); 551.2 (36％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：551.2); 552.2 (98％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：552.2); 553.2 (28％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：553.2)
【０１０２】
実施例３８
イソプロピル２−Ｏ−プロピル−６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ｎ−プロピルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１８mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.73, 0.64 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C22H36O6 (396.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝229.1 (94％); 389.2 (66％); 403.2 (43％, [M+Li]+, 計算値：403.3); 445.2 (19％); 505.2 (27％, 79Br); 507.2 (27％, 81Br); 553.2 (82％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：553.2); 554.2 (33％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値: 554.3); 555.2 (85％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：555.3); 556.2 (26％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：556.3)
【０１０３】
実施例３９
ベンジル２−Ｏ−プロピル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ｎ−プロピルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化メチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１４９mgの無色の油状物が得られた。生成物はまだ多量のベンジルアルコールを含んでいた。
Rf＝0.46, 0.40 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C20H32O6 (368.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝261.2 (8％, Gly+, 計算値：261.2); 375.2 (25％; [M+Li]+, 計算値：375.2); 525.2 (15％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：525.2); 526.2 (5％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：526.2); 527.2 (15％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：527.2); 528.2 (4％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：528.2)
【０１０４】
実施例４０
メチル２−Ｏ−プロピル−６−Ｏ−ヘプチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ｎ−プロピルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化ヘプチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２４mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.58, 0.51 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C20H40O6 (376.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝383.3 (35％; [M+Li]+, 計算値：383.3); 397.3 (100％); 439.3 (28％); 453.4 (48％)
【０１０５】
実施例４１
エチル２−Ｏ−ペンチル−６−Ｏ−ヘプチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ペンチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化ヘプチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２０mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.87, 0.80 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C23H46O6 (418.3)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝425.3 (76％; [M+Li]+, 計算値：452.3); 426.3 (19％, [M+Li]+, 13C, 計算値：426.3); 575.3 (100％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：575.3); 576.3 (38％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：576.3); 577.3 (98％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：577.3); 578.3 (28％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：578.3)
【０１０６】
実施例４２
イソプロピル２−Ｏ−ペンチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ペンチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化メチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１８mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.67, 0.64 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C18H36O6 (348.3)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝341.0 (100％); 355.1 (62％; [M+Li]+, 計算値：355.2); 505.2 (83％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：505.2); 506.2 (28％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値: 506.2); 507.2 (80％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：507.2); 508.2 (19％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：508.2)
【０１０７】
実施例４３
ベンジル２−Ｏ−ヘプチル−６−Ｏ−シクロヘキシルメチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ヘプチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでシクロヘキシルメチレンブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１３６mgの無色の油状物が得られた。生成物はまだ多量のベンジルアルコールを含んでいた。
Rf＝0.77, 0.67 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C30H50O6 (506.7)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝285.2 (65％); 309.2 (100％); 339.2 (45％); 399.3 (39％, Gly+, 計算値：399.3); 451.3 (48％); 513.3 (22％; [M+Li]+, 計算値：513.3); 663.3 (24％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：663.3); 665.3 (34％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：665.3)
【０１０８】
実施例４４
メチル２−Ｏ−ヘプチル−６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ヘプチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、３２mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.86, 0.77 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C24H40O6 (424.6)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝341.2 (7％; [6-OH+Li]+, 計算値：341.3); 431.3 (13％, [M+Li]+, 計算値：413.3); 459.2 (15％, 79Br); 461.3 (14％, 81Br); 491.2 (16％, [6-OH+C4H879BrO+Li]+, 計算値：491.3); 493.2 (15％, [6-OH+C4H881BrO+Li]+, 計算値：493.3); 581.2 (95％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：581.3); 582.3 (38％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：582.3); 583.2 (100％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：583.2); 584.2 (31％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：584.3); 589.2 (68％, 79Br); 590.2 (25％, 79Br, 13C); 591.2 (64％, 81Br); 592.2 (19％, 81Br, 13C)
【０１０９】
実施例４５
イソプロピル２−Ｏ−ヘプチル−６−Ｏ−（４′−シアノベンジル）−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ヘプチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いで４−シアノベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２１mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.76, 0.74 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C27H43NO6 (477.6)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝408.2 (10％; Gly+, 計算値：408.2); 470.3 (20％); 484.3 (21％, [M+Li]+, 計算値：484.3); 582.4 (22％); 617.3 (24％, 79Br); 619.3 (24％, 81Br); 634.2 (85％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：634.3); 635.2 (38％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：635.3); 636.2 (92％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：636.3); 637.2 (31％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：637.3)
【０１１０】
実施例４６
メチル２−Ｏ−ヘプチル−６−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ヘプチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化ｎ−プロピルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１３mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.80, 0.72 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C20H40O6 (376.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝383.3 (36％, [M+Li]+, 計算値：383.3); 397.3 (76％); 533.3 (19％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：533.3); 535.3 (16％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：535.3); 611.2 (40％)
【０１１１】
実施例４７
メチル２−Ｏ−ヘプチル−６−Ｏ−（４′−ブロモベンジル）−３−Ｏ−プロピル−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化ヘプチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いで４−ブロモベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１６mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.84, 0.73 (PE／EtOAc＝3：1  v/v)
C24H39BrO6 (503.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝453.4 (100％); 509.2 (41％, [M+Li]+, 79Br, 計算値：509.3); 511.2 (37％, [M+Li]+, 81Br, 計算値：511.3); 523.2 (84％, 79Br); 525.2 (83％, 81Br); 659.0 (34％, [M+C4H879BrO+Li]+, 79Br, 計算値：659.3); 661.0 (59％, [M+C4H879BrO+Li]+, 81Br, 計算値：661.3); 663.0 (31％, [M+C4H881BrO+Li]+, 81Br, 計算値：663.3)
【０１１２】
実施例４８
メチル２−Ｏ−エチル−６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化エチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２２mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.82, 0.77 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C19H30O6 (354.4)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝271.2 (7％, [6-OH+Li]+, 計算値：271.2); 361.3 (15％, [M+Li]+, 計算値：361.2); 421.2 (11％, [6-OH+C4H879BrO+Li]+, 計算値：421.2); 423.2 (9％, [6-OH+C4H881BrO+Li]+, 計算値：423.2); 449.3 (38％); 451.3 (41％); 511.3 (96％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：511.2); 512.3 (36％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：512.2); 513.3 (100％, [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：513.2); 514.3 (26％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：514.2)
【０１１３】
実施例４９
メチル２−Ｏ−エチル−６−Ｏ−（２′−メトキシ−５′−ニトロベンジル）−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化エチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いで２−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミドでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１５mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.43 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C20H31NO9 (429.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝436.2 (9％, [M+Li]+, 計算値：436.2); 586.1 (95％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：586.2); 587.1 (35％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：587.2); 588.1 (100％; [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：588.2); 588.1 (28％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：589.2)
【０１１４】
実施例５０
ベンジル２−Ｏ−エチル−６−Ｏ−ヘプチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体をヨウ化エチルと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化メチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、１１６mgの無色の油状物が得られた。生成物はまだ多量のベンジルアルコールを含んでいた。
Rf＝0.61, 0.54 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C25H42O6 (438.6)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝445.3 (29％, [M+Li]+, 計算値：445.3); 595.3 (100％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：595.3); 596.3 (40％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：596.3); 597.3 (98％; [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：597.3); 598.3 (31％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：595.3)
【０１１５】
実施例５１
エチル２−Ｏ−（２′−シクロベンジル）−６−Ｏ−ヘプチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体を２−シアノベンジルブロミドと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化ヘプチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２６mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.78, 0.70 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C26H41NO6 (463.6)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝418.2 (12％, Gly+, 計算値：418.3); 470.3 (100％, [M+Li]+, 計算値：470.3); 471.3 (32％, [M+Li]+, 13C, 計算値：471.3); 568.4 (78％); 603.3 (15％, 79Br); 605.3 (15％, 79Br); 620.2 (57％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：620.3); 621.2 (25％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：621.3); 622.2 (55％; [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：622.3); 623.2 (19％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：623.3)
【０１１６】
実施例５２
イソプロピル２−Ｏ−（２′−シアノベンジル）−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg（０.１mmol）の重合体を２−シアノベンジルブロミドと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化メチルでアルキル化した。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２１mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.52, 0.47 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C21H31NO6 (393.5)
FBA-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝334.1 (8％, Gly+, 計算値：334.2); 386.2 (12％); 400.2 (27％, [M+Li]+, 計算値：400.2); 414.2 (12％); 449.2 (10％, 79Br); 451.3 (10％; 81Br); 550.2 (98％, [M+C4H879BrO+Li]+, 計算値：550.2); 551.2 (36％, [M+C4H879BrO+Li]+, 13C, 計算値：551.2); 552.2 (100％; [M+C4H881BrO+Li]+, 計算値：552.2); 553.2 (28％, [M+C4H881BrO+Li]+, 13C, 計算値：553.2)
【０１１７】
実施例５３
メチル２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロピル−α,β−Ｄ−グルコピラノシド
１６６mg(０.１mmol）の重合体を上記実験と類似の方法で誘導体に変換した。１−エトキシエチル保護基を除去するために、炭水化物マトリックスを４mlのジオキサン、０.４mlのアルコール（メタノール、プロパノール、オクタノールまたはベンジルアルコール）およびスパチュラ一杯のピリジニウムトルエン−４−スルホネートの混合物に懸濁した。次いでシリンジをプラスチックキャップで閉じ、室温で１６時間震盪した。その後、それぞれ３mlずつのジオキサンｐ.ａ.で５回次いで３mlのＤＭＦで２回洗浄した。
１−エトキシエチル保護基の除去後、４−位をベンジルブロミドでアルキル化し、樹脂から炭水化物を除去した。１２〜１６mgの無色の油状物が得られた。ＴＬＣ、ＨＰＬＣおよびＭＳによれば全粗生成物が同一の成分を含んでいたので、それらを合わせ、石油エーテル／酢酸エチル（１２：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
C25H34O6 (430.6)
FAB-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝437.1 (100％, [M+Li]+, 計算値：437.2); 438.1 (28％, [M+Li]+, 13C, 計算値：438.2); 513.3 (28％, [C31H38O6+Li]+, 6-OBn, 計算値：506.3)
400MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.50-7.25 (m, 10H, Ph); 4.86 (d, 1H, Jgem = 10.86 Hz , CH2Ph); 4.77 (d, 1H, Jgem = 12.32, CH2Ph); 4.60 (d, 1H, Jgem = 12.03 Hz , CH2Ph); 4.56 (d, 1H, Jgem = 10.86 Hz , CH2Ph); 4.52 (d, 1H, J2.1 = 3.81 Hz , H-1); 3.87-3.24 (m, 8H, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6a/b, OCH2 Pr); 3.32, 3.30 (2×s, 6H, OCH3); 1.66-1.61 (m, 2H, OCH2CH2 Pr); 0.92 (t, Jgem = 7.48 Hz , CH3 Pr)
６−ベンジル誘導体：
400MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.51-7.26 (m, 15H, Ph); 4.86 (d, 1H, Jgem = 11.15 Hz , CH2Ph); 4.80 (d, 1H, Jgem = 10.57 Hz , CH2Ph); 4.67 (d, 1H, Jgem = 11.15 Hz , CH2Ph); 4.61-4.54 (m, 2H, CH2Ph); 4.50 (d, 1H, Jgem = 10.57 Hz , CH2Ph); 4.25-4.18 (m, 3H, H-1 & OCH2 Pr); 3.80-3.29 (m, 6H, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6a/b); 3.54 (s, 3H, OCH3); 1.68-1.60 (m, 2H, OCH2CH2 Pr); 0.91-0.86 (m, 3H, CH3Pr)
【０１１８】
実施例５４
メチル２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２′−ブロモ−１′−エトキシ）エチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロピル−α／β−Ｄ−グルコピラノシド
１６６mg(０.１mmol）の重合体を上記実験と類似の方法で誘導体に変換した。溶媒と１Ｍクエン酸との種々の組み合わせ（４mlのＤＭＦ＋０.４mlの１Ｍクエン酸；４mlのＤＭＦ＋０.４mlの１Ｍクエン酸＋４時間の超音波；４mlのＤＭＦ＋０.０４mlの１Ｍクエン酸；４mlのジオキサン＋０.０４mlの１Ｍクエン酸；４mlのＣＨ2Ｃｌ2＋１mlのアセトン＋０.１mlの１Ｍクエン酸）で樹脂を処理して、１−エトキシエチル保護基の除去を試みた。次いで樹脂をベンジル化に付し、次いで炭水化物を重合体状支持体から除去した。１３〜１７mgの無色の油状物が得られた。ＴＬＣ、ＨＰＬＣおよびＭＳによれば全粗生成物が同一の成分を含んでいたので、それらを合わせ、石油エーテル／酢酸エチル（８：１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
C22H35BrO7 (491.4)
粗生成物のFAB-MS (NBA-pos, LiCl)：(m/e)＝497.4 (100％, [M+Li]+, 79Br, 計算値：497.2); 498.4 (31％, [M+Li]+, 79Br, 13C, 計算値：498.2); 499.4 (98％, [M+Li]+, 81Br, 計算値：499.2); 500.4 (22％, [M+Li]+, 81Br, 13C, 計算値：500.2); 573.2 (28％, [C28H3979BrO7+Li]+ 6-OBn, 計算値：573.3); 575.2 (31％, [C28H3981BrO7+Li]+ 6-OBn, 計算値：575.3)
第１ジアステレオマー：
400MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.33-7.25 (m, 5H, Ph); 4.87-4.84 (m, 1H, CHCH2 EEBr); 4.72 (d, 1H, Jgem = 12.03 Hz , OCH2Ph); 4.64 (d, 1H, J2.1 = 3.82 Hz , H-1); 4.56 (d, 1H, Jgem = 12.03 Hz , OCH2Ph); 3.90-3.85 (m, 1H, OCH2); 3.75-3.54 (m, 6H, H-2, H-6a/b, OCH2); 3.52 (s, 3H, OCH3); 3.48-3.31 (m, 5H, H-3, H-4, H-5 & CH2Br EEBr); 3.36 (s, 3H, OCH3); 1.63-1.57 (m, 2H, OCH2CH2 Pr); 1.25-1.18 (m, 3H, OCH2CH3 EEBr &); 0.89 (t, Jgem = 7.49 Hz , CH3 Pr)
400MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.34-7.26 (m, 5H, Ph); 4.97-4.95 (m, 1H, CHCH2 EEBr); 4.72 (d, 1H, Jgem = 12.03 Hz , OCH2Ph); 4.66 (d, 1H, J2.1 = 3.52 Hz , H-1); 4.56 (d, 1H, Jgem = 12.03 Hz , OCH2Ph); 3.93-3.87 (m, 1H, OCH2); 3.70-3.57 (m, 6H, H-2, H-6a/b, OCH2); 3.54-3.30 (m, 5H, H-3, H-4, H-5 & CH2Br EEBr); 3.49 (s, 3H, OCH3); 3.36 (s, 3H, OCH3); 1.64-1.59 (m, 2H, OCH2CH2 Pr); 1.23-1.19 (m, 3H, OCH2CH3 EEBr &); 0.89 (t, Jgem = 6.75 Hz , CH3 Pr)。HPLC (勾配 90／10)
【０１１９】
クロマトグラフィー中、６−位がベンジル化された誘導体、ＦＡＢ質量スペクトルで既に認められているメチル２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２−ブロモ−１−エトキシ）−エチル−３−Ｏ−プロピル−Ｄ−グルコピラノシドが分離できた。
C28H39BrO7 (567.51)
400MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.33-7.25 (m, 10H, Ph); 4.96-4.49 (m, 6H, H-1, OCH2Ph & CHCH2Br EEBr); 3.92-3.10 (m, 12H, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6a/b, OCH2 & CH2Br EEBr), 3.36, 3.33 (s, 3H, OCH3); 1.64-1.54 (m, 2H, OCH2CH2 Pr); 1.25-1.19 (m, 3H, OCH2CH3 EEBr &); 0.89 (t, Jgem = 7.49 Hz , CH3 Pr)
【０１２０】
実施例５５
メチル２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−tert−ブチルオキシカルボニルメチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロピル−α／β−Ｄ−グルコピラノシド
アルキル化の一般的実施操作に従って、１６６mg(０.１mmol）の重合体をベンジルブロミドと反応させた。ＴＢＤＰＳ基を続いて除去し、生成物を次いでヨウ化メチルでアルキル化した。１−エトキシエチル保護基を除去し、生成物をtert−ブチルブロモアセテートと反応させた。樹脂から炭水化物を除去し、シリカゲルで濾過した後、２３mgの無色の油状物が得られた。
Rf＝0.64, 0.59 (PE／EtOAc＝3：1 v/v)
C24H38O8 (454.6)
FAB-MS (NBA-pos, LiCl): (m/e)＝461.3 (75％, [M+Li]+, 計算値：461.3); 462.3 (23％, [M+Li]+, 13C, 計算値：462.3); 561.3 (100％, [C29H46O10+Li]+ 6-OCH2CO2tBu, 計算値：561.3); 562.3 (33％, [C29H46O10+Li]+, 13C, 計算値：562.3)
【０１２１】
実施例５６
１,２,６−官能化されたグルコース誘導体（ＸがＯであり、Ｒ3がプロピルであり、Ｒ4が水素である式Ｉの化合物）を含むライブラリー
一般的実施操作に従って、８０mgの負荷された樹脂を官能化した（表１）。
【０１２２】
【表１】
0004555466.tif 000016
【０１２３】
実施例５７
１,２,４,６−官能化されたグルコース誘導体（ＸがＯであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ3がプロピルである式Ｉの化合物）を含むライブラリー
一般的実施操作に従って、８０mgの負荷された樹脂を官能化した。４−位でのアルキル化はtert−ブチルブロモアセテートを用いて行った。
【０１２４】
【表２】
0004555466.tif 000017
【０１２５】
実施例５８
メチルＳ−（６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３′,４′−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−２′−Ｏ−メチル）−４−メルカプトブチレート（３２）
３０mlのＴＨＦ中に溶解した３.０ｇ（５.２mmol）の１９の溶液を０℃で４５分間、０.６ｇ（５.３mmol）のカリウムtert−ブチレートと共にアルゴン雰囲気下で撹拌し、次いで０.３８ml（６.０mmol）のヨウ化メチルで処理した。数時間後、薄層クロマトグラフィーでのチェックでほんの僅かの変換しか認められなかったので、同量の試薬を再添加した。沈殿する固形物を１５mlのＤＭＦの添加により溶解した。１２時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮し、残留物をトルエンで共蒸留し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１８×６cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １０：１）。
収量：１.８ｇ（５９％）、無色の油状物、[α]D25＝−１５.９°(ｃ＝１、ＣＨＣｌ3); Ｒf＝０.３４（石油エーテル／酢酸エチル ８：１）。
400MHz-1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]＝7.69-7.66; 7.41-7.33 (m, 10H, SiPh2), 4.28 (d, 1H, J1.2 = 9.7 Hz , 1′-H), 4.27 (dd, 1H, J4.3 = 5.5 Hz , J4.5 = 2.3 Hz, 4′-H), 4.09 (dd, 1H, J3.2 = 7.0 Hz, J3.4 = 5.6 Hz, 3′-H), 3.89 (m, 2H, 6′-Ha,b), 3.79 (ddd, 1H, J5.4 = 2.3 Hz, J5.6a≒J5.6b = 6.2 Hz, 5′-H), 3.59; 3.55 (2s, 6H, OCH3), 3.17 (dd, 1H, J2.1 = 10.0 Hz, J2.3 = 6.8 Hz, 2′-H), 2.77 (dt, 1H, Jvic = 6.5 Hz, Jgem = 12.9 Hz, SCHa), 2.64 (dt, 1H, Jvic = 6.5 Hz, Jgem = 12.9 Hz, SCHb), 2.39 (mc, 2H, CH2COOMe), 1.91 (mc, 2H, SCH2CH2), 1.50; 1.33 (2s, 6H, C(CH3)2), 1.03 (s, 9H, SiC(CH3)3
100.6MHz-13C-NMR (CDCl3); δ[ppm]＝173.3 (CO), 135.6; 135.5 (Cp-SiPh2), 133.5; 133.4 (Ce-SiPh2), 129.7; 127.7; 127.6 (Co,m-SiPh2), 109.7 (C(CH3)2), 83.6; 81.8; 79.4; 76.8; 73.4; 62.8 (C-1′-C-6′), 59.7 (OCH3), 51.4 (COOCH3), 32.7 (SCH2), 29.6 (CH2COOMe), 28.0 (C(CH3)2), 26.7 (SiC(CH3)3), 26.2 (C(CH3)2), 25.0 (SCH2CH2), 19.2 (SiC(CH3)3)
C31H44O7SSi (588.8)
計算値：C 63.23    H 7.53    S 5.44
実測値：C 63.09    H 7.61    S 5.41
【０１２６】
実施例５９
重合体に結合したＳ−（６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３′,４′−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプト酪酸（３３、３４）
一般的操作に従って、チオガラクトシド１９を０.３９０ｇ（０.６mmol）のアミノメチルポリスチレンとカップリングさせて３３を得た。
元素分析の硫黄含量による負荷：０.７７〜０.８１mmol／ｇ。
一般的操作に従って、チオガラクトシド１９を２.０ｇ（０.５６mmol）のTentagelとカップリングさせて３４を得た。
負荷（重量測定）：０.２０mmol／ｇ。
【０１２７】
実施例６０
重合体に結合したＳ−（６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３′,４′−Ｏ−イソプロピリデン−２′−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプト酪酸（３５、３６）
一般的操作に従って、２−Ｏ−メチルチオガラクトシド３２を１.０ｇ（０.６mmol）のアミノメチルポリスチレンとカップリングさせて３５を得た。
元素分析の硫黄含量による負荷：０.７８mmol／ｇ。
一般的操作に従って、２−Ｏ−メチルチオガラクトシド３２を２.０ｇ（０.５６mmol）のTentagelとカップリングさせて３６を得た。
負荷（重量測定）：０.２７mmol／ｇ。
【０１２８】
実施例６１
メチル６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−メチル−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシド
a)  ３５の除去による：一般的操作により、４００mg（０.３１２mmol）の７９をアルコールとしてメタノールを用いて処理した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１８×４cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８：１）。
収量：７０mg（２４％）のα−アノマー、無色の油状物；１３４mg（４６％）のβ−アノマー、無色の油状物。樹脂を再び洗浄し、洗液を混合フラクションと合わせることにより、更に４３mg（１５％）がアノマー混合物として得られた。
b)  ３６の除去による：一般的操作により、８０をアルコールとしてメタノールを用いてグリコシル化した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１８×４cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８：１）。
収量：１２mg（４％）のα−アノマー、無色の油状物；４４mg（１５％）のβ−アノマー、無色の油状物。
更に、４７mg（１７％）の加水分解糖がアノマー混合物として単離された。
【０１２９】
c)  水素化ナトリウム／ヨウ化メチルでのアルキル化による：３７０mg（０.３mmol）の３３を１５mlのＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１）中に懸濁し、室温でアルゴン雰囲気下２０分間０.０９０ｇ（３.０mmol）の水素化ナトリウム(鉱油中８０％)と共に予備振盪した。０.１９ml（３.０mmol）のヨウ化メチルの添加後、混合物を１２時間振盪し、５mlのメタノールの添加後樹脂を濾去し、ＤＭＦで数回洗浄した。除去は一般的操作によりアルコールとしてメタノールを用いて実施した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１５×３cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８：１）。
収量：９２mg（３２％）のα−アノマー、透明な油状物；４３mg（１５％）のβ−アノマー、透明な油状物。
更に、非アルキル化メチルグリコシドの１４mg（５％）のα−アノマーおよび３２mg（１１％）のβ−アノマーが単離された。
d)  ＫＯｔＢｕ／ヨウ化メチルでのアルキル化による：上記ｃ）のようにして、０℃で４時間行った。
収量：５５mg（１９％）、透明な油状物、アノマー混合物。
【０１３０】
実施例６２
メチル６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
a)  水素化ナトリウム／ベンジルブロミドでの３３のアルキル化による：７６８mg（０.６mmol）の３３を上記のように１８０mg（６.０mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中８０％）および０.７２ml（６.０mmol）のベンジルブロミドと室温でアルゴン雰囲気下１２時間反応させ、除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１５×４cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １５：１）。
収量：６７mg（２０％）のα−アノマー、透明な油状物；２６mg（８％）のβ−アノマー、濁った油状物。
更に、４mg（２％）がアノマー混合物として得られた。
【０１３１】
b)  水素化ナトリウム／ベンジルブロミドでの３４のアルキル化による：２.５ｇ（０.５mmol）の３４を上記のように９００mg（３０.０mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中８０％）および３.６ml（３０.０mmol）のベンジルブロミドと室温でアルゴン雰囲気下１２時間反応させ、除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１８×３cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １０：１）。
収量：１００mg（３７％）のアノマー混合物、黄色の油状物。
【０１３２】
c)  カリウムtert−ブトキシド／ベンジルブロミドでのアルキル化による：６４０mg（０.５mmol）の３３を２０mlのＤＭＦ中で膨潤させた。０.５６ｇ（５.０mmol）のカリウムtert−ブトキシド添加後、混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間振盪した。次いで０.５９ml（５.０mmol）のベンジルブロミドおよび０.２２ｇ（０.６mmol）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、混合物を１６時間振盪した。２０mlのメタノールを添加し、樹脂を濾去し、ＤＭＦおよび無水ＴＨＦで数回洗浄した。樹脂を真空中で乾燥した。メタノールをアルコールとして用いて一般的操作により除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１８×３cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８：１）。
収量：１２４mg（４４％）のα−アノマー、透明な油状物；２２mg（８％）のβ−アノマー、無色の油状物。
【０１３３】
d)  ホスファゼン塩基Ｐ4−ｔ−Ｂｕ／ベンジルブロミドでのアルキル化による：３８４mg（０.３３mol）の３３を１０mlのＤＭＦ中で膨潤させ、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。１.３２ml（１.３２mmol、ｎ−ヘキサン中１Ｍ）のＰ4−tert−Ｂｕを添加し、混合物を振盪した。１５分後に０.５９ml（５.０mmol）のベンジルブロミドを加え、混合物を０℃で１６時間振盪した。樹脂を濾去し、ＤＭＦおよび無水ＴＨＦで数回洗浄した。真空中で乾燥した後に、メタノールをアルコールとして用いて一般的操作により化合物を支持体から除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１８×３cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １０：１）。
収量：１６３mg（８５％）のアノマー混合物(α：β約５：１)、無色の油状物。α−アノマー：
［α］D25＝＋４４.９（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.２０（石油エーテル／酢酸エチル ８：１）
β−アノマー：
［α］D25＝＋１７.２（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.３０（石油エーテル／酢酸エチル ８：１）
【０１３４】
実施例６３
メチル２−Ｏ−（ｏ−シアノベンジル）−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシド
一般的実施操作に従って、４００mg（０.３１２mmol）の３３をｏ−シアノベンジルブロミドと反応させ（方法Ａ）、次いでグリコシル化条件下でメタノールで除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：２０×２cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １２：１)。
α−アノマー：
収量：２６mg（１４％）、無色の油状物、［α］D25＝＋５０.５（ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.３９（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：２０.９１分。
β−アノマー：
収量：１２mg（７％）、無色の油状物、［α］D25＝＋１９.６（ｃ＝０.３３、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.４６（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：２０.９１分。
【０１３５】
実施例６４
メチル２−Ｏ−（ｐ−ブロモベンジル）−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシド
一般的実施操作に従って、４００mg（０.３１２mmol）の３３をｐ−ブロモベンジルブロミドと反応させ、次いで生成物をグリコシル化条件下でメタノールで除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：２０×２cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １２：１）。α−アノマー：
収量：１２mg（６％）、無色の油状物、［α］D25＝＋３８.４（ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.１７（石油エーテル／酢酸エチル １２：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：２２.１３分。
β−アノマー：
収量：３mg（２％）、無色の油状物、［α］D25＝＋３９.３（ｃ＝０.１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.２３（石油エーテル／酢酸エチル １２：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：２２.１３分。
【０１３６】
実施例６５
メチル２−Ｏ−エチル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシド
一般的実施操作に従って、４００mg（０.３１２mmol）の３３をヨウ化エチルと反応させ、次いで生成物をグリコシル化条件下でメタノールで除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１５×２.５cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １２：１）。
α−アノマー：
収量：２２mg（１４％）、無色の油状物、［α］D25＝＋７３.２（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.４９（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：１９.６２分。
β−アノマー：
収量：１０mg（７％）、無色の油状物、［α］D25＝＋１.１（ｃ＝０.３３、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.４９（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：１９.６２分。
【０１３７】
実施例６６
重合体に結合したＳ−（２′−Ｏ−ベンジル−３′,４′−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプト酪酸
一般的操作に従って、１ｇ（０.７８mmol）の３３をベンジルブロミドと反応させ（方法Ａ）、シリル保護基を除去した。重合体を真空中で乾燥した。
【０１３８】
実施例６７
メチル２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２′−ナフチルメチル）−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシド
一般的実施操作に従って４００mg（０.３１２mmol）の、重合体に結合したＳ−（２′−Ｏ−ベンジル−３′,４′−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプト酪酸を２−ブロモメチルナフタレンと反応させ、生成物をグリコシル化条件下メタノールで除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりα：β＝１０：１のアノマー混合物として純粋な生成物を得た（カラム：２０×２cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
α−アノマー：
収量：４０mg（３８％）、黄色の油状物、［α］D25＝＋７９.２（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.２５（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：１５.２８分。
【０１３９】
実施例６８
メチル２−Ｏ−プロピル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシド
一般的実施操作に従って、４００mg（０.３１２mmol）の３３をヨウ化プロピルと反応させ、生成物をグリコシル化条件下メタノールで除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１７×２.５cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １２：１）。
α−アノマー：
収量：７mg（５％）、無色の油状物、［α］D25＝＋５６.９（ｃ＝０.２、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.５１（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：２１.０３分。
β−アノマー：
収量：２mg（２％）、無色の油状物、［α］D25＝＋２.７（ｃ＝０.１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.５７（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：１９.６２分。
【０１４０】
実施例６９
メチル２−Ｏ−ヘプチル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−α／β−Ｄ−ガラクトピラノシド
一般的実施操作に従って、４００mg（０.３１２mmol）の３３を１８−クラウン−６を加えたヨウ化ヘプチルと反応させ（方法Ａ）、生成物をグリコシル化条件下メタノールで除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：２０×２cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １５：１）。
α−アノマー：
収量：１２mg（７％）、無色の油状物、［α］D25＝＋５２.６（ｃ＝０.６、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.３４（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ、勾配１）：２４.２７分。
β−アノマー：
収量：８mg（５％）、無色の油状物、［α］D25＝＋１４.６（ｃ＝０.４、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.４０（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）、ＨＰＬＣ（カラムＣ（Ｃ８）、勾配１）：２４.２７分。
【０１４１】
実施例７０
エチル３,４−Ｏ−イソプロピリデン−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
１９.１ｇ（８５.４mmol）のエチル１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、３６０ml（２.９３mol）のアセトンジメチルアセタールおよび０.３ｇ（１６mmol）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を室温で撹拌した。１８時間後に１.２mlのトリエチルアミンを加え、混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物を１８０mlのジクロロメタンに懸濁し、２.４mlの５０％トリフルオロ酢酸で処理した。１５分後に３.６mlのトリエチルアミンを加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（カラム：３０×１０cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ２：３)。収量：１５.７ｇ（７０％）、無色の結晶、融点：８９℃、［α］＝＋１６.５（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.３３（石油エーテル／酢酸エチル １：９）。
【０１４２】
実施例７１
エチル６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
１００mlの無水ＤＭＦ中に溶解した９.００ｇ（３４mmol）の実施例化合物７０および４.６２ｇ（６８mmol）のイミダゾールの溶液を１０.９ml（４３mmol）のtert−ブチルジフェニルシリルクロリドで処理し、室温で３時間撹拌した。５０mlの水を添加して反応を終了させた。１５０mlのクロロメタンを加え、有機相を各５０mlの水で３回洗浄した。合一した水性相を１００mlのジクロロメタンで抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した（カラム：２０×５cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
収量：１２.６６ｇ（７４％）、無色の結晶、［α］D25＝＋０.７o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.２８（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
【０１４３】
実施例７２
エチル２−Ｏ−アセチル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
１００mlの無水ピリジン中に溶解した１２.６ｇ（２５mmol）の実施例化合物７１の溶液に５０ml（５２０mmol）のアセチルクロリドを氷冷しながら滴加した。１８時間後に真空中で留去し、残留物を１５０mlのジクロロメタンに溶解し、それぞれ５０mlずつの０.５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ナトリウムクロリド溶液で順次洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮した後に残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより不純物から分離した（カラム：２５×５cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。数日後に油状の生成物は固化した。
収量：１３.６ｇ（８３％）、無色の結晶、融点：７６℃、［α］D25＝＋１５.６o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3)；ＲF＝０.６２(石油エーテル／酢酸エチル ４：１)。
【０１４４】
実施例７３
エチル２−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
a)  酢酸での脱アセタール化による：２０mlの６０％酢酸中に溶解した１４０mg（０.２６mmol）の実施例化合物７２の溶液を２時間撹拌しながら６０℃に加温した。混合物を真空中で濃縮し、１０mlのトルエンと共蒸留した。残留物を２０mlのジクロロメタンに溶解し、１０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（カラム：１５×２cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ２：３）。
収量：５９mg（４５％）、無色の油状物、分析データはｂ）で示したものと一致した。
【０１４５】
b)  ｐ−ＴｓＯＨでの脱アセタール化による：１１.３６ｇ（２１mmol）の実施例化合物７２を２００mlのクロロホルムに溶解し、０.１９ｇ（１mmol）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および１２.２７ml（１４６mmol）のエタンジチオールで処理し、混合物を加熱還流した。４５分後、放置して室温まで冷却し、それぞれ５０mlずつの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、０.５Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒から分離した。粗生成物をクロマトグラフィー（カラム：３０×５cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ２：３）で精製し、真空乾燥後に標題化合物を得た。
収量：８.４４ｇ（８０％)、数日後無色の油状物が固化した、[α]D25＝＋９.４o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3)；ＲF＝０.３９(石油エーテル／酢酸エチル １：１)。
【０１４６】
実施例７４
エチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−アリル−６−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２８）
１５０mlのベンゼン中に溶解した８.３３ｇ（１６５mmol）の実施例化合物７３および４.３１ｇ（１７３mmol）のジブチルスズオキシドの溶液を水分離器中で１６時間加熱還流した。次いで溶媒の半分を蒸留により除去し、２.４２ml（２８６mmol）のアリルブロミドを加えた。次いで混合物を５０℃で５時間撹拌した。それを真空中で濃縮し、残留物を１５０mlのジクロロメタンに溶解し、有機相をそれぞれ５０mlずつの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（カラム：２５×８cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
収量：７.３４ｇ（８２％）、黄色がかった油状物、［α］D25＝＋２.４o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.３５（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
【０１４７】
実施例７５
エチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−アリル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２９）
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ溶液２.５mlを、２００mlのＴＨＦに溶解した５.２ｇ（９.５mmol）の溶液に滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで５００mlのジクロロメタンで希釈し、１００mlの水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（カラム：２０×５cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ２：３）。
収量：２.２９ｇ（７９％）、黄色がかった油状物、［α］D25＝−２０.６o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.３５（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
【０１４８】
実施例７６
エチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ｐ−（４′−メトキシカルボニルブチルオキシ)フェニル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド(３０)
５mlのジクロロメタン中に溶解した２.０ml（１３.５mmol）のジエチルジアゾジカルボキシレートの溶液を、７０mlのジクロロメタン中に溶解した２.２５ｇ（９.５mmol）の２９、４.７ｇ（２２.５mmol）のメチルｐ−ヒドロキシフェノキシブチレートおよび６.０ｇ（２２.５mmol）のトリフェニルホスフィンの溶液に撹拌しながら滴加した。４時間後、混合物を更に処理することなく濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（カラム：２０×４cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）。
収量：１.９２ｇ（５３％）、無色の油状物、［α］D25＝＋１.５o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.５２（石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０１４９】
実施例７７
エチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ｐ−（４′−メトキシカルボニルブチルオキシ）フェニル−４−Ｏ−β−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３１）
２０mlの無水ジクロロメタン中に溶解した１.５１ｇ（３.０２mmol）の３０の溶液に２.１２ml（１２mmol）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１.５９ml（９mmol）のβ−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で６時間加熱還流した。次いで１０mlのメタノールを添加して反応を終了させ、混合物を真空中で濃縮した。不純物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した（カラム：１５×２cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）。
収量：１.８ｇ（９０％）、無色の油状物、［α］D25＝−２７.０o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.４０（石油エーテル／酢酸エチル ３：１）。
【０１５０】
実施例７８
アルキル３,４−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−アルキル−６−Ｏ−カルバモイルガラクトシド型のライブラリーの製造
a)  アミノ官能化された重合体状支持体へのメチルガラクトシルメルカプトブチレートのカップリングについての一般的操作
４００mlのＴＨＦ／メタノール／水（２：２：１）中に溶解した１４.６mmolのチオガラクトシドの溶液に１.９ｇ（３０mmol）の水酸化リチウムを加え、混合物を室温で８時間撹拌した。次いでそれを中和し（０.５Ｎ塩酸またはリン酸緩衝液）、４００mlの飽和塩化ナトリウムを加え、混合物を２００mlの酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒から分離した。残留物を１５０mlのジクロロメタンまたはＤＭＦに溶解し、得られた溶液を１９.８mmolの関連するアミノ官能化された重合体、３.７ml（１４.６mmol）のＮ′,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドおよび３.８６ｇ（１４.６mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールと共に固相反応器中で一晩振盪した。次いで重合体を吸引濾去し、それぞれ５０mlずつのＤＭＦおよびジクロロメタンで１０回洗浄した。負荷された重合体を真空中で乾燥し、炭水化物マトリックスに関する負荷を元素分析により測定した。
【０１５１】
b)  重合体のキャッピングの一般的実施操作
１.５６mmolの関連する重合体の混合物を、４０mlのＤＭＦ中に溶解した０.４５ml（７.８０mmol）の酢酸、２.７ml（１５.６０mmol）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３.７４ｇ（７.８０mmol）のＰｆＰｙＵの溶液と共に１８時間振盪した。液体相を吸引濾去した後、重合体をＤＭＦ、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで完全に洗浄し、真空中で乾燥した。
【０１５２】
c)  キャッピングされた重合体のアルキル化についての一般的実施操作
０.０７８mmolの関係する重合体を、２mlのＤＭＦ中に溶解した８８mg（０.７８mmol）のカリウムtert−ブトキシドの溶液と共に振盪した。１５分後、重合体を濾去し、樹脂を、２mlのＤＭＦ中に溶解した４１mg（０.１６mmol）の１８−クラウン−６および０.７８mmolの関連するアルキルハライドの溶液と共に直ちに        した。混合物を３時間振盪し、次いで重合体を吸引濾去した。樹脂をＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで完全に洗浄し、真空中で乾燥した。
【０１５３】
d)  重合体状支持体上でのtert−ブチルジフェニルシリル保護基の除去についての一般的操作
１.５mlのＴＨＦ中に懸濁した０.０５６mmolの負荷された重合体の懸濁液にＴＨＦ中の０.５６ml（０.５６mmol、１Ｍ）を添加した。混合物を４時間振盪した。樹脂を溶液から濾去し、それぞれ２mlずつのＤＭＦおよびジクロロメタンで５回洗浄した。
【０１５４】
e)  カルバモイル化の一般的実施操作
方法Ａ（１,１′−カルボニルジイミダゾールおよびアミンを用いて）
２mlのＤＭＦまたはジオキサン中に溶解した０.２５ｇ（１.５６mmol）の１,１′−カルボニルジイミダゾールの溶液を、０.１ml（０.５８mmol）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、スパチュラ一杯のＤＭＡＰおよびスパチュラ一杯のＫＯｔＢｕと一緒に０.０７８mmolの重合体に添加した。その混合物を２時間撹拌し、濾過した。次いで重合体を、２mlのＤＭＦ中に溶解した１.５６mmolの適当なアミンの溶液と共に一晩振盪した。それを濾過し、ＤＭＦおよびジクロロメタンでそれぞれ５回洗浄した。
方法Ｂ（イソシアネートを用いて）
２mlのジオキサン中に溶解した１.５６mmolの適当なイソシアネートの溶液を０.０７８mmolの重合体に添加した。次いで、スパチュラ一杯のＤＭＡＰを加え、反応させるＯＨ基の反応性により３〜７時間混合物を振盪した。それを濾過し、重合体をジオキサン、メタノールおよびジクロロメタンで完全に洗浄した。
【０１５５】
f)  重合体状支持体からのガラクトース誘導体の除去についての一般的操作
１.５mlの無水ジクロロメタン中に懸濁した０.０５６mmolの重合体結合のガラクトース誘導体の懸濁液を室温で５mlのＰＥシリンジ（ＰＥフリット、プラスチックキャップ）中において、無水ジクロロメタン中に溶解した臭素の３.５％溶液（１０mlのジクロロメタンに対して０.３６mlの臭素または５〜１０当量の臭素）０.３mlおよび０.０８ml（０.３６mmol）の２,６−ジ−tert−ブチルピリジンまたは対応する量の重合体結合した２,６−ジ−tert−ブチルピリジンと共に振盪した。１５分後に０.２mlのシクロヘキサン、０.２mlのグリコシル化される無水アルコールおよび２５ml（０.０５６mmol）のテトラアンモニウムブロミドを添加した。４時間後に樹脂を濾去し、１mlのジクロロメタンで５回洗浄した。合一した濾液を真空中で溶媒から分離した。得られた粗生成物を少量のジクロロメタン中でシリカゲルカートリッジに適用した。カートリッジをまず３０mlの石油エーテルで溶離した。このフラクションを捨てた。適当な石油エーテル／酢酸エチル混合物で溶離することにより生成物を得た。混合物を種々のアルコール中に分配する場合には、臭素溶液および２,６−ジ−tert−ブチルピリジンと共に更に振盪するのが有利である。溶液をシリンジから容器に注入し、無水ジクロロメタンで５回洗浄した。この得られた混合物を、アンモニウムブロミド、シクロヘキサンおよび各アルコールを含む種々の容器に分配した。容器を密閉し、振盪した。ブロミド溶液の場合には水分に敏感なので、空気中にあまり長く放置することは避ける。
【０１５６】
平衡合成
一般的操作に従って、６×３.１ｇ（２.４２mmol）の３３をＰｆＰｙＵおよび酢酸で処理した。このようにして得られた樹脂をヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ヘプチル、ベンジルブロミド、ｐ−ブロモベンジルブロミドおよびｏ−シアノベンジルブロミドと共に一般的操作に従ってアルキル化した。次いでシリル保護基を一般的操作に従って除去した。次いでそれぞれ１５０ml（約０.１１９mmol）の得られた樹脂をジエチルアミン、ベンジルアミン、メトキシエチルアミン、シクロプロピルメチルアミン、またはグリシンtert−ブチルエステルのいずれかと一般的操作に従って反応させるか、またはｐ−クロロフェニルイソシアネート、ｏ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート、ｏ−ニトロフェニルイソシアネート、ｐ−シアノフェニルイソシアネート、ｍ,ｐ−ジクロロフェニルイソシアネート、ｍ−フルオロフェニルイソシアネート、フェニルイソシアネート、ｎ−プロピルイソシアネート、tert−ブチルイソシアネートまたはエチルオキシカルボニルメチルイソシアネートのいずれかと一般的操作に従って反応させた。重合体を２mlのジクロロメタン中で膨潤させ、ジクロロメタン中に溶解した３.５％臭素溶液それぞれ０.９mlおよび０.２４ml（１.０８mmol）の２,６−ジ−tert−ブチルピリジンと共に２０分間振盪した。重合体を濾去し、ジクロロメタンで多数回洗浄した。得られた溶液を３つに分け、それぞれ５５mg（０.２６mmol）のテトラエチルアンモニウムブロミド、０.２mlのシクロヘキセンおよび０.２mlのメタノール、エタノールまたはｉ−プロパノールと共に５時間振盪した。溶液を真空中で濃縮した。残留物をそれぞれ、２５０μｌのジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカートリッジに適用した。それらを３０mlの各石油エーテルで洗浄し、溶離物を捨てた。次いでそれらをそれぞれ、５mlの石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶離し、得れらた生成物を真空中で濃縮した。ＣＤＩで活性化すること（方法Ａ）により、式（Ａ）の下記の化合物が得られた：
【０１５７】
【表３】
0004555466.tif 000018
【０１５８】
【表４】
0004555466.tif 000019
【０１５９】
イソシアネートによる活性化（方法Ｂ）により式Ｂの下記化合物が得られる。
【表５】
0004555466.tif 000020
【０１６０】
【表６】
0004555466.tif 000021
【０１６１】
【表７】
0004555466.tif 000022
【０１６２】
【表８】
0004555466.tif 000023
【０１６３】
表注：
ａ) カラムＢ、grad.２；
ｂ) 石油エーテル／酢酸エチル(２：１)；
ｅ) カラムＢ、grad.３
カラムＢ：ベックマン単位（Gold System), Nucleosil 100-5 C18 カラム220および254nmで測定
Grad.２＝CH3CN：H2O 10：90−90：10、流速１ml／分、0.1％TFA
Grad.３＝CH3CN：H2O 10：90−90：10、流速0.65ml／分、0.1％TFA
【０１６４】
実施例７９
１−、２−、４−および６−位の官能化
【化２３】
0004555466.tif 000024
【０１６５】
下記化合物が得られた：
【表９】
0004555466.tif 000025
【０１６６】
実施例８０
メチル４−Ｓ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−ベンジル−６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプトブチレート
５０mlのベンゼン中に入れた４.０ｇ（６.９mmol）の実施例化合物１４ａおよび２.１ｇ（８.３２mmol）のジブチルスズオキシドの混合物を水分離器中で２時間加熱還流した。次いで２５mlのベンゼンを蒸留により除去し、混合物を３.１ｇ（８.３mmol）のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび１.４ml（１１.８mmol）のベンジルブロミドで処理した。その溶液を５０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で大部分濃縮した。それを５０mlのジクロロメタンに溶解し、それぞれ１０mlの水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（カラム：２０×５cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
収量：２.６６ｇ（５８％）、黄色がかった油状物、［α］D25＝＋３.０o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.２５（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
【０１６７】
実施例８１
メチルＳ−（２′−Ｏ−アセチル−３′−Ｏ−ベンジル−４′−Ｏ−［１″−（Ｒ／Ｓ）−エトキシエチル］−６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプトブチレート
１００mlのジクロロメタン中に溶解した２.５８ｇ（３.８６mmol）の実施例化合物８０の溶液を、５０mlのエチルビニルエーテルおよび０.４９ｇ（１.９３mmol）のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの添加後に、室温で４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。次いで合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒から分離した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製を行った（カラム：１５×３cm、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
収量：１.２５ｇ（４５％）、黄色がかった油状物、［α］D25＝−１３.３o（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）；ＲF＝０.２２（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
【０１６８】
実施例８２
重合体に結合したメチルＳ−（３′−Ｏ−ベンジル−４′−Ｏ−［１″−（Ｒ／Ｓ）−エトキシエチル］−６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプトブチレート
一般的実施操作に従って、１.４５ｇ（１.６０mmol）のアミノメチルポリスチレンを１.２５ｇ（１.６９mmol）の実施例化合物８１で負荷した。
元素分析の硫黄含量による負荷：０.６１mmol／ｇ。
【０１６９】
実施例８３
１、２、３、４および６−位の官能化
【化２４】
0004555466.tif 000026
【０１７０】
下記化合物が得られた：
【表１０】
0004555466.tif 000027
【０１７１】
実施例８４
重合体に結合したＳ−（３′−Ｏ−アリル−４′−Ｏ−［１″−（Ｒ／Ｓ）−エトキシエチル］−６′−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−４−メルカプト酪酸（４０）
一般的実施操作に従って、８.６０ｇ（９.５mmol）のアミノメチルポリスチレンを６.７０ｇ（１０.０mmol）の２１（実施例１４ｃ）で負荷した。元素分析の硫黄含量による負荷：０.９３mmol／ｇ。