(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口適用のための、ビスホスホネート誘導体又は生理学的に安全なその塩１５０mg又は１００mgを活性物質として含有する医薬組成物であって、
錠剤の核が、
活性物質３０．０〜３６．０重量％；
結合剤４．０〜６．０重量％；
賦形剤３９．６〜５９．４重量％；
崩壊剤４．５〜５．５重量％；
滑沢剤１．８〜２．２重量％；及び
流動性調整剤０．９〜１．１重量％からなる、医薬組成物。
【請求項２】
錠剤の核が、
活性物質３３．３重量％；
結合剤４．８〜５．２重量％；
賦形剤４７．０〜５２．０重量％；
崩壊剤４．８〜５．２重量％；
滑沢剤１．９〜２．１重量％；及び
流動性調整剤０．９５〜１．０５重量％からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ビスホスホネート又は生理学的に安全な塩の１５０mgの当量を活性物質として含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ビスホスホネート又は生理学的に安全な塩の１００mgの当量を活性物質として含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
活性物質が、イバンドロン酸又は生理学的に安全なその塩である、請求項１、２、３、又は４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
イバンドロン酸  １００．０mg（イバンドロン酸の一ナトリウム塩（１Ｈ2Ｏ）として  １１２．５０mg）
ポビドンＫ２５（登録商標）  １５．０mg
ラクトース、一水和物  １０８．５０mg
セルロース、微結晶性  ４０．０mg
クロスポビドン  １５．０mg
ステアリン酸９５  ６．０mg
シリカ、無水コロイド状  ３．０mg
フィルムコート
フィルムコーティング混合物＊  １０．２０mg
マクロゴール６０００（登録商標）  １．８０mg
を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
イバンドロン酸  １５０．０mg（イバンドロン酸の一ナトリウム塩（１Ｈ2Ｏ）として  １６８．７５mg）
ポビドン（Ｋ２５）  ２２．５mg
ラクトース、一水和物  １６２．７５mg
セルロース、微結晶性  ６０．０mg
クロスポビドン  ２２．５mg
ステアリン酸９５  ９．０mg
シリカ、無水コロイド状  ４．５mg
フィルムコート
フィルムコーティング混合物  １２．７５mg
マクロゴール６０００  ２．２５mg
を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
使用されるアミノアルキル−１，１−ジホスホン酸誘導体が、遊離酸又は薬学的に適合性の塩若しくは水和物の形態における、アレンドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ＹＨ５２９又はゾレドロネートである、請求項１、２、３、又は４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
崩壊剤が、活性物質及び一部の賦形物質とともに造粒物に添加される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物の調製方法であって、
ａ）ビスホスホネート、一部の賦形剤及び崩壊剤を、７０℃の温度で、精製水中の結合剤の溶液を用いて噴霧造粒することと；
ｂ）噴霧造粒された物質を７０℃の温度で乾燥した後、乾燥した中間体を微細なふるいに通してふるい分けることと；
ｃ）造粒物と、あらかじめ微細なふるいに通しておいた残りの量の賦形剤、滑沢剤、及び流動性調整剤とを混合することと；
ｄ）最終混合物を錠剤の核に圧縮し；精製水及びフィルムコーティング混合物を用いたコーティング懸濁物で錠剤をコーティングすることとを含む方法。
【請求項１１】
前記方法が、
ａ）結合剤を精製水に溶解することと；
ｂ）ビスホスホネート、一部の賦形剤、及び崩壊剤を乾燥器に入れることと；
ｃ）工程ａ）の造粒流体物を用いて、工程ｂ）の粗物質を７０℃の温度で噴霧造粒することと；
ｅ）工程ｃ）の噴霧造粒された物質を７０℃の温度で乾燥した後、乾燥した中間体を微細なふるいに通してふるい分けることと；
ｆ）工程ｅ）の造粒物と、あらかじめ微細なふるいに通しておいた残りの量の賦形剤、滑沢剤、及び流動性調整剤とを混合器中で混合することと；
ｇ）ｆ）の最終混合物を錠剤の核に圧縮し；精製水及びフィルムコーティング混合物を用いたコーティング懸濁物で錠剤をコーティングすることとを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ビスホスホネートが、イバンドロン酸の一ナトリウム塩（１Ｈ2Ｏ）であることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
崩壊剤がクロスポビドンであることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法によって得られる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質として高用量のビスホスホネート又は生理学的に安全なその塩からなる経口適用用の医薬組成物、及びこのような組成物の調製方法に関する。
【０００２】
アミノアルキル−１，１−ジホスホン酸誘導体（以下、一般用語ビスホスホネートという）は、骨疾患、及び高カルシウム血症、骨粗しょう症、腫瘍骨溶解症（tumour osteolysis）、パジェット病等のカルシウム代謝の障害の処置において、重要な薬剤である。
【０００３】
薬剤としてのビスホスホネートは、例えば、EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751;EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190、WO-A-90/00798（これらはそれぞれ本明細書中で参照として組み入れられる）に記載されている。
【０００４】
現在上市しているビスホスホネートの薬学的形態は、経口製剤（錠剤又はカプセル剤）又は静脈内注射若しくは輸液のための液剤である。これらは、治療用量で投与される場合、全身的に充分耐容性を示す。しかし、ある種のビスホスホネートは、皮膚及び粘膜に対して刺激性であり、連続的な基本に基づいて経口で与えられる場合、消化管に副作用、例えば、食道有害事象又は胃腸障害を生じる場合がある。結果として、それらの低い経口バイオアベイラビリティに起因して、投与の経口経路は、今日まで、患者のための使用を推奨するにあたって不便であった。
【０００５】
記載されるように、ビスホスホネートは、骨粗しょう症の管理において強力な有効性を与えるものとして受け入れられる。しかし、低い経口バイオアベイラビリティ及び潜在的な胃腸の副作用に関連する投与制限を考えると、コンプライアンス及び優れた患者管理／満足のより高いレベルを導く、改良された簡便性及び柔軟性を示す処方計画についての明確な機会がある。
【０００６】
さらに、イバンドロネートの臨床開発計画において、イバンドロネートが、日々の投与の間の薬物のない期間に、骨折減少効力を示すことがわかった。骨折減少の利益が１回又は複数回の錠剤投与スキームでのビスホスホネートの経口による週１回又は月１回の投与から導き出せたことは、本当に予想されないことであった。
【０００７】
この目的のために、高用量、すなわち２５０mgまで、好ましくは１５０mg又は１００mgの、ビスホスホネート誘導体、特にイバンドロネート又は生理学的に安全なその塩を含み、また一方で活性物質対添加剤の比率が高く、他方で安定性の要求を満たす、新規組成物が調製されねばならない。
【０００８】
このような高用量製剤の安定性が、活性物質及び一部の賦形物質とともに崩壊剤を造粒工程においてすでに添加しておくことによって実質的に増加することがわかった。このような組成物は、容易に溶解可能であり、温度及び湿度の両方の観点から貯蔵時の安定性が増加している。
【０００９】
本発明による医薬組成物は、２５０mgまで、好ましくは２００mgまで、特に１５０mg又は１００mgの、ビスホスホネート、特にイバンドロネート又は生理学的に安全なその塩を活性物質として含む。
【００１０】
以下のビスホスホネートは、本発明による医薬組成物において、遊離酸又は生理学的に安全な塩若しくは水和物の形態、特にナトリウム塩において使用可能な活性物質である：
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−ホスホネート（アレンドロネート）、
（ジクロロメチレン）ビス−ホスホネート（クロドロネート）、
［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−ホスホネート（エチドロネート）、
［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］ビス−ホスホネート（イバンドロネート）、
［シクロヘプチルアミノ）−メチレン］ビス−ホスホネート（インカドロネート）、
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビス−ホスホネート（ネリドロネート（neridronate））、
［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビス−ホスホネート（オルパドロネート（olpadronate））、
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビス−ホスホネート（パミドロネート）、
［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチレン］ビス−ホスホネート（リゼドロネート）、
［［（４−クロロフェニル）チオール］−メチレン］ビス−ホスホネート（チルドロネート）、
［１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジンー３―イルエチリデン］ビス−ホスホネート（ＹＨ５２９）、
［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；特に、［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］ビス−ホスホネート（イバンドロネート）。
【００１１】
上記物質及びそれらの調製は公知であり、例えば、以下の参考文献に記載される：米国特許第4,705,651号（アレンドロネート）、米国特許第4,927,814号（イバンドロネート）、米国特許第3,468,935号、3,400,147号、3,475,486号（エチドロネート）、J. Org. Chem. 32, 4111(1967)（O.T.Quimbyら、クロドロネート）及び米国特許第4,505,321号（リセドロネート）及び米国特許第4,134,969号及び第3,962,432号（パミドロネート）、米国特許第5,130,304号（ＥＢ−１０５３）、米国特許第4,970,335号（インカドロネート）、ベルギー特許第885139号（ネリドロネート）、米国特許第4,054,598号（オルパドロネート）、米国特許第4,746,654号、第4,876,248及び第4,980,171号（チルドロネート）、米国特許第4,990,503号（ＹＨ５２９）、並びに米国特許第4,939,130号（ゾレドロネート）。
【００１２】
ビスホスホネート又は生理学的に安全なその塩の１５０mgの当量を活性物質として含む組成物、及びビスホスホネート又は生理学的に安全な塩の１００mgの当量を活性物質として含む組成物がそれぞれ好ましい。イバンドロネート又は生理学的に安全なその塩は、特に好ましい活性物質であり、特にＮａ−イバンドロネート一水和物の形態である。
【００１３】
本組成物はさらに、結合剤、例えば、ポリビニル−ピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標））又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Pharmacoat（登録商標））、賦形剤、例えば、水和物若しくは非水和物形態のラクトース、微結晶性若しくは繊維状形態のセルロース（例えば、Avicel（登録商標））又はデンプン、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン（登録商標）USPNF）又はクロスカルメロース、滑沢剤、例えば、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、及び流動性調整剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素を添加剤として含む。
【００１４】
組成物の好ましい形態は錠剤であり、好ましくは、フィルムコーティング混合物及び可塑剤でコーティングされた錠剤である。このようなフィルムコーティング混合物及び可塑剤は、当業者に公知である。
【００１５】
本発明によれば、錠剤の核（tablet Kernel）は、
活性物質３０．０〜３６．０重量％、好ましくは３３．３重量％；
結合剤４．０〜６．０重量％、好ましくは４．８〜５．２重量％；
賦形剤３９．６〜５９．４重量％、好ましくは、４７．０〜５２．０重量％；
崩壊剤４．５〜５．５重量％、好ましくは、４．８〜５．２重量％；
滑沢剤１．８〜２．２重量％、好ましくは、１．９〜２．１重量％；及び
流動性調整剤０．９〜１．１重量％、好ましくは０．９５〜１．０５重量％からなる。
【００１６】
好ましくは、活性物質は、イバンドロネート又は生理学的に安全なその塩であり；好ましくは、結合剤はポリビニルピロリドンであり；好ましい賦形剤は、水和物形態若しくは非水和物形態のラクトースであるか、又は微結晶性若しくは繊維状形態のセルロースであり；好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。崩壊剤が、活性物質及び一部の賦形物質とともに造粒物中にすでに添加されている組成物が好ましい。
【００１７】
さらに、本発明は高用量のビスホスホネート、特にイバンドロネート又は生理学的に安定なその塩を含む、経口適用のための医薬組成物の調製方法に関する。本発明に従って、医薬組成物は、以下のように調製される。
−崩壊剤が造粒混合物中に添加されることを特徴とする、上述の結合剤及び一部の賦形剤などの添加剤の存在下、ビスホスホネート又は薬学的に許容されうるその塩の湿式造粒（wet guranulation）によって；
−それ自体公知の様式で造粒混合物を流動化し；
−その後、湿式造粒物を乾燥させ、乾燥した造粒物を適切なメッシュ幅を有するふるいに通してふるい分けし；
−上述の賦形剤、滑沢剤及び流動性調整剤などの残りの添加剤を添加し、それ自体公知の技術によって加工前に混合物を混合し、医薬組成物を得る。
【００１８】
本発明の好ましい形態において、乾燥粉末形態の、活性物質、一部の賦形剤、及び崩壊剤は、結合剤の水溶液を粉末混合物に噴霧することによって造粒される。本方法は６０〜８０℃の温度、好ましくは約７０℃で、好ましくは行なわれる。
【００１９】
次いで、噴霧造粒された物質を、好ましくは６０〜８０℃で、好ましくは約７０℃で乾燥させた後、微細なふるいに通してふるい分けし；乾燥させた造粒物を、あらかじめ微細なふるいに通しておいた残りの量の賦形剤、滑沢剤、及び流動性調整剤と混合する。次いで、最終混合物を、錠剤の核に圧縮し、精製水及びフィルムコーティング混合物を用いたコーティング懸濁物で前記錠剤の核をコーティングする。
【００２０】
本発明による方法は、以下のように行なわれる：
ａ）結合剤、好ましくはポビドンＫ２５（登録商標）を精製水に溶解すること；
ｂ）ビスホスホネート、好ましくはイバンドロン酸の一ナトリウム塩（１Ｈ2Ｏ）、一部の賦形剤、好ましくはラクトース一水和物、全量の６０％までの微結晶性セルロース、及び崩壊剤を乾燥器、好ましくは流動層乾燥器に入れることと；
ｃ）工程ａ）の造粒流体物を用いて、工程ｂ）の粗物質を、６０〜８０℃の温度で、好ましくは約７０℃の温度で噴霧造粒すること；
ｅ）工程ｃ）の噴霧造粒された物質を、６０〜８０℃の温度で、好ましくは約７０℃の温度（空気注入口の温度の設定）で乾燥した後、乾燥した中間体を微細なふるいに通してふるい分けることと；
ｆ）工程ｅ）の造粒物と、あらかじめ微細なふるい（例えば、１mm）に通しておいた残りの量の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、滑沢剤、好ましくはステアリン酸、及び流動性調整剤、例えば無水コロイド状シリカとを混合することと；
ｇ）ｆ）の最終混合物を錠剤の核に圧縮し；精製水、並びにハイプロメルロース（hypromellose）、二酸化チタン及びタルクを含むフィルムコーティング混合物（この混合物は、市場から購入される。例えばOpadry（登録商標）00A28646）、及びマクロゴール6000（登録商標）を用いたコーティング懸濁物で錠剤をコーティングすること。
【００２１】
添加剤は当該技術分野で公知であり、市販されている。
【００２２】
本発明は、それらを限定することなく、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明される。
【００２３】
実施例１：
活性物質１５０mgを含有するフィルムコーティングされた錠剤の調製を、以下に示すように行なった：
１．精製水にポビドンＫ２５（登録商標）を溶解した。
２．流動層乾燥器に、イバンドロン酸の一ナトリウム塩（１Ｈ2Ｏ）、ラクトース一水和物、クロスポビドン及び微結晶性セルロースを入れた。クロスポビドン及び微結晶性セルロースは微細なふるい（例えば、１mm）に通してから混合した。
３．工程１の造粒流体物を用いて、工程２の粗物質を、７０℃（空気注入口温度の設定温度）で噴霧造粒した。
４．工程３の噴霧造粒された物質を７０℃（空気注入口温度の設定温度）で最終的に乾燥させた。
５．乾燥した中間体造粒物を微細なふるい（例えば、２mm孔）に通してふるい分けた。
６．必要な場合、工程１〜５を繰り返して必要な最終バッチサイズを得た。
７．混合容器中で、工程６の造粒物と、微結晶性セルロース、ステアリン酸及び無水コロイド状シリカとを混合した。微結晶性セルロース、ステアリン酸及び無水コロイド状シリカは、混合の前に微細なふるい（例えば、１mm）に通しておいた。
８．回転錠剤プレスを用いて、こと７の最終混合物を錠剤の核に圧縮した。
９．精製水、ハイプロメルロース（６０．５％）、二酸化チタン（２９％）及びタルク（１０．５％）を含むフィルムコーティング混合物を用いて、コーティング懸濁物を調製した；この混合物は、市場から購入した（例えば、OpadryG（登録商標）00A28646及びマクロゴール6000（登録商標））。
１０．コーティングユニットを用いて、工程９のコーティング懸濁物を錠剤の核上に噴霧した。
【００２４】
錠剤の組成は、以下の通りである：
（錠剤の核）
イバンドロン酸  １５０．０mg
−イバンドロン酸の一ナトリウム塩（１Ｈ2Ｏ）として  １６８．７５mg
ポビドンＫ２５（登録商標）  ２２．５mg
ラクトース、一水和物  １６２．７５mg
セルロース、微結晶性  ６０．０mg
クロスポビドン  ２２．５mg
ステアリン酸９５  ９．０mg
シリカ、無水コロイド状  ４．５mg
フィルムコート
フィルムコーティング混合物＊  １２．７５mg
マクロゴール６０００  ２．２５mg
＊このフィルムコーティング混合物は以下を含有する：ハイプロメルロース（６０．５％）、二酸化チタン（２９％）及びタルク（１０．５％）；この混合物は、市場から購入される（例えば、Opadry（登録商標）00A28646）
【００２５】
核の重量は４５０mgであり、錠剤全体の重量は４６５mgであり、錠剤あたりの活性物質の量は、遊離のイバンドロン酸１５０mgと当量である。
【００２６】
実施例１ａ：１１０，０００個の錠剤のバッチに関して
１．好適な容器に脱塩水１４．８５０kgを入れ、ポビドンＫ２５（登録商標）２．４７５kgを一定速度で攪拌しながら添加した。添加時間は約１５分であった。
２．流動層乾燥器に、イバンドロン酸の一ナトリウム塩を１８．５６３kg、ラクトース一水和物１００を１７．９０３kg、Avicel PH-102（登録商標）を４．１２５kg、及びクロスポビドンＣＬ（登録商標）を２．４７５kg入れた。
３．これらの成分を混合し、上で調製したポビドンＫ２５（登録商標）の水溶液を２．５barの圧力で３００ｇ／分で添加して、７０℃の温度で噴霧造粒した。
４．次いで、この造粒物を流動層乾燥器中７０℃で乾燥させた。
５．その後、ふるいにかけて（２．０mmメッシュ）、乾燥した造粒物質４４．５４０kgを得た。
６．AVICELPH-102（登録商標）２．４２６kg、ステアリン酸０．９７０kg及びケイ酸ＡＥＲＯＳＩＬ２００（登録商標）０．４８５０kgをふるい分けし、乾燥した造粒物質（４４．６５０kg）に添加し、これらの成分を混合した。
７．最終混合物を錠剤の核に圧縮し、１０３，２４４個の核を得た。
８．PEG6000（登録商標）（マクロゴール６０００）０．２９０kgを脱塩水７．７４３kgに溶解した後、OPADRY00A28646（登録商標）１．６４５kgをこの溶液に分散させることによって、コーティング懸濁物を調製した。
９．核を標準的な条件下でコーティング懸濁物でコーティングした。
錠剤は、実施例１中に与えられる組成及び重量を有している。
【００２７】
実施例２：活性物質１００mgを含有するフィルムコーティング錠の調製を、実施例１に記載されるように行なった：
（錠剤の核）
イバンドロン酸  １００．０mg
−イバンドロン酸の一ナトリウム塩（１Ｈ2Ｏ）として  １１２．５０mg
ポビドンＫ２５  １５．０mg
ラクトース、一水和物  １０８．５０mg
セルロース、微結晶性  ４０．０mg
クロスポビドン  １５．０mg
ステアリン酸９５  ６．０mg
シリカ、無水コロイド状  ３．０mg
フィルムコート
フィルムコーティング混合物＊  １０．２０mg
マクロゴール６０００  １．８０mg
＊実施例１に述べられるとおりの組成である。
【００２８】
核の重量は３００mgであり、錠剤全体の重量は３１２mgであり、錠剤あたりの活性物質の量は、遊離イバンドロン酸１００mgと当量である。