(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体シタロプラムジオール（以下、「ラセミ体ジオール」と呼ぶ）遊離塩基またはその酸付加塩および／または対応するＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩の、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物からの製造方法であって、以下の工程：
i)  最初の非ラセミ体混合物の溶液から、遊離塩基またはその酸付加塩の形態にあるＲ−およびＳ−シタロプラムジオールの混合物（以下、「ＲＳ−ジオール」と呼ぶ）を沈殿させて、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を含んでなる最終の溶液相を残し、その際、沈殿するＲＳ−ジオールが１：１に等しいか、または最初の非ラセミ体混合物よりも１：１に近いＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比を含むこと、または
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を選択的に最終の溶液相に溶解させるために、最初の非ラセミ体混合物の溶液を溶剤と混合して、ＲＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を含んでなる残留物を残すこと；
ii)  上記残留物／沈殿物を最終の溶液相から分離すること；
iii.a)  上記の残留物／沈殿物が結晶質である場合には、場合により、上記残留物／沈殿物を１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させるか；または
iii.b)  上記の残留物／沈殿物が結晶質でない場合には、場合により、工程i) およびii) を結晶質の残留物／沈殿物が得られるまで繰り返し、そして場合により、この結晶質の残留物／沈殿物を１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させること；
iv)  最終の溶液相を、場合により、さらに精製に付すこと；
v）この最終の溶液相からＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を単離すること；および
vi.a)  Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオールの遊離塩基を、場合により、それの酸付加塩に転化するか；
vi.b) Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオールの遊離塩基の酸付加塩を、場合により、それ以外の酸付加塩に転化するか；または
vi.c) Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオールの遊離塩基の酸付加塩を、場合により、対応する遊離塩基に転化すること、
を含む、上記製造方法。
【請求項２】
Ｓ−シタロプラムジオール（以下、「Ｓ−ジオール」と呼ぶ）またはＲ−シタロプラムジオール（以下、「Ｒ−ジオール」と呼ぶ）遊離塩基またはその酸付加塩の、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物からの製造方法であって、以下の工程：
i)  最初の非ラセミ体混合物の溶液から、遊離塩基またはその酸付加塩の形態にあるＲ−およびＳ−シタロプラムジオールの混合物（以下、「ＲＳ−ジオール」と呼ぶ）を沈殿させて、最終の溶液相を残し、その際、沈殿するＲＳ−ジオールが１：１に等しいか、または最初の非ラセミ体混合物よりも１：１に近いＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比を含むこと；または
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を選択的に最終の溶液相に溶解させるために、最初の非ラセミ体混合物の溶液を溶剤と混合して、ＲＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を含んでなる残留物を残すこと；
ii)  上記残留物／沈殿物を最終の溶液相から分離すること；
iii)  最終の溶液相を、場合により、さらに精製に付すこと；
iv)  この最終の溶液相からＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を単離すること、
を含む、上記製造方法。
【請求項３】
製造されるジオールがＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
製造されるジオールがＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩である、請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
ラセミ体シタロプラムジオール（以下、「ラセミ体ジオール」と呼ぶ）遊離塩基またはその酸付加塩の製造方法であって、以下の工程：
i)  最初の非ラセミ体混合物の溶液から、遊離塩基またはその酸付加塩の形態にあるＲ−およびＳ−シタロプラムジオールの混合物（以下、「ＲＳ−ジオール」と呼ぶ）を沈殿させて、最終の溶液相を残し、その際、沈殿するＲＳ−ジオールが１：１に等しいか、または最初の非ラセミ体混合物よりも１：１に近いＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比を含むこと；または
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を選択的に最終の溶液相に溶解させるために、最初の非ラセミ体混合物の溶液を溶剤と混合して、ＲＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を含んでなる残留物を残すこと；
ii)  上記残留物／沈殿物を最終の溶液相から分離すること；
iiia)  上記の残留物／沈殿物が結晶質である場合には、場合により、上記残留物／沈殿物を１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させるか；または
iiib)  上記の残留物／沈殿物が結晶質でない場合には、場合により、工程i) およびii) を、結晶質の残留物／沈殿物が得られるまで繰り返し、そして場合により、この結晶質の残留物／沈殿物を、１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させること、
を含む、上記製造方法。
【請求項６】
最初の非ラセミ体混合物が、５０％を超えるＳ−ジオールを含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項７】
最初の非ラセミ体混合物が、５０％を超えるＲ−ジオールを含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項８】
残留物／沈殿物のＲＳ−ジオール中のＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比率が、０．５：１．５、０．９：１．１、０．９５：１．０５、０．９９：１．０１、０．９８：１．０２または１：１である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項９】
残留物／沈殿物に含まれるＲＳ−ジオールが遊離塩基および／またはそれの酸付加塩の形態にあり、そしてそれとは無関係に、最終の溶液相に含まれるＲ−またはＳ−ジオールが遊離塩基および／またはそれの酸付加塩の形態にある、請求項１〜８のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１０】
ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物の溶液から沈殿させる、請求項１〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１１】
工程i)において、ＲＳ−ジオールを塩として沈殿させるために使用される酸が、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーの混合物を沈殿させて、ジオール遊離塩基および／または酸付加塩のＳ−またはＲ−エナンチオマーのいずれかで富化された母液を残す酸である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１２】
上記の酸が、
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が適当な溶剤に得られたか、または、溶解された後に添加されるか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が溶解する間および／または溶解する前の溶剤中に存在するか；および／または
・溶剤に溶解する間および／または溶解する前の、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物中に存在する；
ことができる、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ−および／またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を溶解させて、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含んでなる残留物を残す、請求項１〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１４】
工程i) で形成される残留物に含まれるＲＳ−ジオール酸付加塩の酸性部分が、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩のいずれかの選択的な溶解を許容して、ＲＳ−ジオール酸付加塩で富化された不溶物質を残す酸である、請求項１〜９および１３のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１５】
上記の酸が、
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶剤と混合させる前に、その溶剤中に存在するか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物とともに、溶剤と混合するか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶剤と混合した後に、溶剤と混合するか；および／または
・溶剤と混合する間および／または混合する前に、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物中に存在する；
ことができる、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１６】
最初の非ラセミ体混合物をトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、水、アルコール、アセトニトリル、ケトン、およびそれらの混合物から選択される溶剤と混合する、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１７】
工程i)で使用される酸が、HCl、HBr、H2SO4、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸またはシュウ酸である、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１８】
酸が、HCl、HBr、およびシュウ酸から選択される、請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
残留物／沈殿物を、最初の非ラセミ体混合物に含まれるＳ−およびＲ−ジオール１ｍｏｌに付き０．２−１０ｍｏｌの酸を使用して形成させる、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２０】
残留物／沈殿物を、残留物／沈殿物中に含まれるＲＳ−ジオール１ｍｏｌに付き０．３−４．０ｍｏｌの酸を使用して形成させる、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２１】
残留物／沈殿物が、結晶形態にあるＲＳ−ジオール遊離塩基である、請求項１〜１０および１３のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２２】
残留物／沈殿物がＲＳ−ジオール遊離塩基であり、そして、最初の非ラセミ体混合物がアルカン、芳香族炭化水素、極性溶剤、アルコール、ケトン、およびそれらの混合物から選ばれる溶剤中にある、請求項１〜１０、１３および２１のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２３】
最終の溶液相からＳ−ジオールまたは（Ｒ−ジオール）を単離する前に、この最終の溶液相に工程i) および ii)に記載されたようなＲＳ−ジオールの分離をさらに１つ以上受けさせる、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２４】
溶剤を蒸発させることによってＳ−ジオール（またはＲ−ジオール）を最終の溶液相から単離する、請求項１〜４および６〜２３のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２５】
最終の溶液相が酸性であり、そしてこの最終の溶液相の塩基性化、それに続く相分離または溶剤を用いる抽出とそれに続く溶剤の蒸発によって、Ｓ−ジオール（またはＲ−ジオール）が最終の溶液相から単離される、請求項１〜４および６〜２４のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２６】
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩を沈殿させることによって、Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩が最終の溶液相から単離される、請求項１〜４および６〜２４のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２７】
得られるＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩が、少量の反対のエナンチオマーを含む、請求項１〜４および６〜２４のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２８】
シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩を製造するために、請求項１〜２７のいずれか１つに記載された方法によって製造されたＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を使用する方法。
【請求項２９】
請求項１から２７のいずれか１つに記載された方法およびそれに続く閉環によって、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を製造することを含む、シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩の製造方法。
【請求項３０】
最初の非ラセミ体混合物が、７０％を超えるＳ−ジオールを含む、請求項６記載の製造方法。
【請求項３１】
最初の非ラセミ体混合物が、９０％を超えるＳ−ジオールを含む、請求項３０記載の製造方法。
【請求項３２】
最初の非ラセミ体混合物が、７０％を超えるＲ−ジオールを含む、請求項７記載の製造方法。
【請求項３３】
最初の非ラセミ体混合物が、９０％を超えるＲ−ジオールを含む、請求項３２記載の製造方法。
【請求項３４】
溶剤がイソ−プロピルアルコール、アセトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１６記載の製造方法。
【請求項３５】
ＲＳ−ジオールの結晶質の臭化水素酸塩、塩酸塩またはシュウ酸塩が形成される、請求項１８記載の製造方法。
【請求項３６】
残留物／沈殿物を、最初の非ラセミ体混合物に含まれるＳ−およびＲ−ジオール１ｍｏｌに付き０．２−０．４ｍｏｌ、０．４−０．６ｍｏｌ、０．９−１．１ｍｏｌおよび１．８−２．２ｍｏｌから選択される量の酸を使用して形成させる、請求項１９記載の製造方法。
【請求項３７】
残留物／沈殿物を、残留物／沈殿物中に含まれるＲＳ−ジオール１ｍｏｌに付き０．４−０．６ｍｏｌ、０．９−１．１ｍｏｌ、および１．８−２．２ｍｏｌから選択される量の酸を使用して形成させる、請求項２０記載の製造方法。
【請求項３８】
溶剤がヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、イソ−プロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物から選択される、請求項２２記載の製造方法。
【請求項３９】
Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオール酸付加塩をリン酸塩またはシュウ酸塩の形態で沈殿させる、請求項２６記載の製造方法。
【請求項４０】
得られるＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩が、３％未満の反対のエナンチオマーを含む、請求項２７記載の製造方法。
【請求項４１】
得られるＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩が、２％未満の反対のエナンチオマーを含む、請求項４０記載の製造方法。
【請求項４２】
得られるＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基またはその酸付加塩が、１％未満の反対のエナンチオマーを含む、請求項４１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒ−およびＳ−シタロプラムジオール化合物（R- およびS-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4´-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル）の最初の非ラセミ混合物を、ラセミ体シタロプラムジオールの留分およびＳ−ジオール またはＲ−ジオールで富化された留分に分離することにより、ラセミ体シタロプラムジオールおよびＲ−またはＳ−シタロプラムジオールを製造する方法に関する。本発明はまた、上記のように単離したシタロプラムジオールを、医薬調合物に含まれる、対応するラセミ体シタロプラムおよび／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムの生成のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタロプラムは数年来上市されている公知の効うつ薬であり、以下の式、
【０００３】
【化１】
0004505335.tif 000002
【０００４】
で表される。
【０００５】
シタロプラムは特許文献１に開示されているように、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4´-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（ラセミ体シタロプラムジオール）の閉環により製造される。シタロプラム製品は、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーのラセミ混合物である。
【０００６】
さらに、シタロプラムのＳ−エナンチオマー（エスシタロプラム）は、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）型の効うつ薬として有用である。エスシタロプラムは、特許文献２に記載されているように、S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4´-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル （S-ジオール）の閉環により立体配置を保持しながら製造される。エスシタロプラム製品において、Ｓ−シタロプラムと比較したＲ−シタロプラムの量は３％未満でなくてはならない。
さらに、５０％を超えるＲ−ジオールを有するＲ−およびＳ−ジオールの混合物から、５０％を超えるＳ−エナンチオマーとともに、Ｒ−およびＳ−シタロプラムの混合物を製造する方法は、特許文献３に記載されている。
【０００７】
上述のように、上記のエナンチオマー純度を有するラセミ体シタロプラムおよびエスシタロプラムの生成物が、医薬調合物の製造に必要であり、ラセミ体シタロプラムおよびエスシタロプラム生成物は、ＲＳ−ジオールおよびＲ−ジオールおよび／またはＳ−ジオールの閉環により製造することができる。結果として、ラセミ体ジオールおよび対応するエナンチオマー的に純粋なＳ−ジオールの生成物を製造する方法が求められる。
【０００８】
Ｒ−またはＳ−ジオール生成物を製造および精製する方法は有用である。上記製造方法は、例えば特許文献２に記載のエナンチオ選択的合成、古典的な分割および特許文献４に記載のクロマトグラフ分離（chromatographic separation）に関連する。Ｓ−ジオール生成物が上記条件を満たすには、使用される特定の工程および条件に依存するＳ−ジオール生成物のエナンチオマー純度を改善しなければならない。
【特許文献１】米国特許第４，６５０，８８４号明細書。
【特許文献２】欧州特許第０  ３４７  ０６６号明細書。
【特許文献３】特許出願公開（WO）第０３０００６７２号明細書。
【特許文献４】特許出願公開（WO）第０３００６４４９号明細書。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くべきことに、本発明の製造方法を用いることにより、高価であるが一見したところ使い物にならないＲ−ジオールが混ざっているＳ−ジオール生成物（S-diol product being contaminated with R-diol）を簡単に、エナンチオマー純度に関して上記条件を満たす２つの価値ある生成物、ラセミ体ジオールおよびＳ−ジオールに転化することができる。
【００１０】
さらに、本発明の製造方法を用いることによって、高価であるが一見したところ使い物にならないＳ−ジオールが混ざっているＲ−ジオール生成物を簡単に、エナンチオマー純度に関して上記条件を満たす価値ある生成物、ラセミ体ジオールおよびＲ−ジオールに転化することができる。
【００１１】
特に本発明は、エナンチオマーのうちの一方を５０％よりも多く有する、Ｒ−およびＳ−4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4´-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの最初の非ラセミ混合物を、Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオールで富化された留分、ならびにＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比が１：１に等しいか、またはＲ−およびＳ−ジオールの最初の混合物におけるＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比よりも１：１に近いＲＳ−ジオールを含む留分に分離する方法を提供する。
【００１２】
本発明の製造方法は重要かつ有用であり、なぜなら特に、エナンチオマー純度に関する上記条件を満たさないＲ−およびＳ−ジオールの混合物を、エナンチオマー純度に関して上記条件を満たす２つの価値ある生成物、ＲＳ−ジオールおよびＳ−ジオール（またはＲ−ジオール）に変換するための、使いやすく、安価で、効果的な方法を提供するからである。
【００１３】
もう１つの態様において、本発明は、シタロプラム およびエスシタロプラムの製造において使用される中間体を製造するための、使いやすく、安価で、効果的な方法を提供する。
【００１４】
本発明により、それぞれの販売認可条件を満たすラセミ体シタロプラムおよびエスシタロプラムの製造方法は、方法の簡易性および試薬および資源の利用に関して、さらに合理的で経済的なものとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
このように本発明は、エナンチオマーのうちの一方を５０％よりも多く有する、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を、Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩で富化された留分およびＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比が１：１に等しいか、またはＲ−およびＳ−ジオールの最初の混合物におけるＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比よりも１：１に近いＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含む留分に分離することからなる、ラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の製造方法であって、
i)  Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物の溶液から、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を沈殿させるか、または
Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を溶解させて、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含んでなる残留物を残し；
ii)  形成された上記残留物／沈殿物を最終の溶液相から分離し；
iia)  上記の残留物／沈殿物が結晶質である場合には、場合により、それを１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させ；
iib)  上記の残留物／沈殿物が結晶質でない場合には、場合により、工程i) およびii) を結晶質の残留物／沈殿物が得られるまで繰り返し、そして場合により、この結晶質の残留物／沈殿物を１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させ；
iii)   最終の溶液相を、場合により、さらに精製に付して、この最終の溶液相からＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を単離させ；
iv)  得られるジオールの遊離塩基を、場合により、それの酸付加塩に転化するか、または得られるジオールの酸付加塩を、場合により、それ以外の酸付加塩に転化するか、または得られるジオールの酸付加塩を、場合により、対応する遊離塩基に転化させる；
ことを特徴とする、上記製造方法に関する。
【００１６】
従って、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を得ることにより、最終の溶液相はＳ−またはＲ−ジオール遊離塩基のいずれかおよび／または酸付加塩で富化されたものとなる。残りのＲ−またはＳ−ジオールおよび／または酸付加塩は、その後以下の記載のように最終の溶液相から単離することができる。
【００１７】
特定の実施態様において、本発明は上述の方法を用いるラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の製造方法に関する。
【００１８】
もう１つの特定の実施態様においては、本発明は上述の方法を用いるＳ−ジオール （または R-ジオール）遊離塩基および／または酸付加塩の製造方法に関する。
【００１９】
さらにもう１つの特定の実施態様において、本発明は、製造したラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−ジオール（またはＲ−ジオール）遊離塩基および／または酸付加塩を、以下に記載の方法を用いて、ラセミ体シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラム（または R-シタロプラム）遊離塩基および／または酸付加塩の製造に使用する方法に関する。
（発明の詳細な説明）
本明細書において用いられる場合はいつでも、「Ｓ−ジオール」および「Ｓ−シタロプラムジオール」という語句は、S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル) ベンゾニトリルを意味する。
本明細書において用いられる場合はいつでも、「Ｒ−ジオール」および「Ｒ−シタロプラムジオール」という語句は、R-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル) ベンゾニトリルを意味する。
【００２０】
本明細書において用いられる場合はいつでも、「ＲＳ−ジオール」という語句は、Ｒ−およびＳ−ジオールの０．５：１．５または０．９：１．１または０．９５：１．０５または０．９８：１．０２または０．９９：１．０１混合物、および好ましくは１：１のＲ−およびＳ−ジオール比率をもつ混合物のような、Ｒ−およびＳ−ジオールの混合物を意味する。
本明細書において用いられる場合はいつでも、「ジオールエナンチオマー」および「ジオール異性体」という語句は、Ｓ−またはＲ−ジオールのどちらか一方を意味する。
【００２１】
本明細書において用いられる場合はいつでも、「ラセミ体ジオール」という語句は、Ｒ−およびＳ−ジオールの１：１混合物を意味する。「ジオールの非ラセミ体混合物」という語句は、１：１以外の比率でＲ−およびＳ−ジオールを含む混合物を意味する。
【００２２】
本明細書において用いられる場合はいつでも、「シタロプラムエナンチオマー」および「シタロプラム異性体」という語句は、Ｓ−またはＲ−シタロプラムのどちらか一方を意味する。
【００２３】
本明細書において用いられる場合はいつでも、「ラセミ体シタロプラム」という語句は、Ｒ−およびＳ−シタロプラムの１：１混合物を意味する。「非ラセミ体シタロプラム」という語句は、１：１以外の比率でＲ−およびＳ−シタロプラムを含む混合物を意味する。
【００２４】
本明細書で用いられる場合には、「沈殿」という語句は、Ｒ−およびＳ−ジオールの最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、結晶、非結晶固体または油状物またはそれらの混合物の形態で、沈殿物を形成することを意味する。本明細書においては、沈殿物は油状物、非結晶固体または結晶またはそれらの混合物でよい。
【００２５】
本明細書で用いられる場合には、「残留物」という語句は、Ｒ−またはＳ−ジオールの最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−またはＳ−ジオールを溶解させた後に残っている残留物を示す。上記残留物は、結晶、非結晶固体または油状物またはその混合物の形態でよい。
【００２６】
ここで用いられる場合には、「残留物／沈殿物」という語句は、上記で定義した沈殿物または残留物のどちらか一方を示す。
【００２７】
ここで用いられる場合には、「母液」という語句は、沈殿物から除去または分離後に残っている溶剤を意味する。
【００２８】
ここで用いられる場合には、「Ｒ−またはＳ−ジオールの選択的な溶解から生じる有機および／または水相」という語句は、Ｒ−またはＳ−ジオールの最初の非ラセミ体混合物からのＲ−またはＳ−ジオールが溶解している相を示す。
【００２９】
ここで用いられる場合には、「最終の溶液相」という語句は、上記で定義されたＲ−またはＳ−ジオールの選択的な溶解から生じる、母液または有機および／または水相を示す。
【００３０】
既に述べたように、シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはエスシタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩の上記製造方法は、医薬的用途としては許容されないＲ−およびＳ−シタロプラム遊離塩基 および／または酸付加塩の混合物を生じてもよい。本発明により、驚くほど効率的な、ラセミ体シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩およびＲ−またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩の製造に用いるための、ラセミ体ジオールおよびＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の製造方法が見出された。
【００３１】
この新しい方法は、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物の、ラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の留分、およびＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の留分への分離に関する。ラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の留分は、溶剤から油状物、非結晶固体または結晶形態でまたはそれらの混合物として沈殿し、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩は最終の溶液相から単離される。その後、ラセミ体シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩およびＲ−またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩が、対応するラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩から、閉環によって形成する。
【００３２】
本発明のもう１つの態様により、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩で富化された留分、およびＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含む留分に分離され、該留分においては、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶剤とともに混合することにより、および好ましくは、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を溶剤に溶解させ、続いて、溶解しないＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩残留物を、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の選択的な溶解および上記溶剤からのＲ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の単離から生じる有機および／または水相から分離することにより、Ｒ−ジオール：Ｓ−ジオールの比率が１：１に等しいかまたはＲ−およびＳ−ジオールの最初の混合物におけるＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比よりも１：１に近くなっている。
【００３３】
本発明の実施態様において用いられる溶剤は、好ましくは、Ｒ−ジオール：Ｓ−ジオールの比率が１：１に等しいかまたはＲ−およびＳ−ジオールの最初の混合物におけるＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比よりも１：１に近いＲＳ―ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の混合物を残留物として残し、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を溶解させる任意の溶剤である。有用な溶剤は、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／またはＲＳ−ジオール酸付加塩の沈殿において言及したような溶剤である。
【００３４】
本発明の方法において使用される、Ｒ−およびＳ− ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、油状物、非結晶固体または結晶形態またはそれらの混合物でよい。
【００３５】
工程i)で形成される上記残留物／沈殿物は、油状物、非結晶固体または結晶形態またはそれらの混合物でよい。工程i)で形成される上記残留物／沈殿物は、結晶形態であるのが好ましい。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、本発明の方法において使用されるＲ−およびＳ− ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、５０％を超えるＳ−ジオール、またはさらに好ましくは７０％を超えるＳ−ジオールまたは最も好ましくは９０％を超えるＳ−ジオールを含む。
【００３７】
本発明のもう１つの実施態様において、本発明の方法において使用されるＲ−およびＳ− ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、９９．５％未満のＳ−ジオール、または９９％未満のＳ−ジオール、または９８％未満のＳ−ジオールのような９９．９％未満のＳ−ジオールを含む。
【００３８】
従って、Ｒ−およびＳ− ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、５０％−９８％のＳ−ジオール、または５０％−９９％のＳ−ジオール、または５０％−９９．５％のＳ−ジオール、または５０％−９９．９％のＳ−ジオール、または７０％−９８％のＳ−ジオール、または７０％−９９％のＳ−ジオール、または７０％−９９．５％のＳ−ジオール、または７０％−９９．９％のＳ−ジオール、または９０％−９８％のＳ−ジオール、または９０％−９９％のＳ−ジオール、または９０％−９９．５％のＳ−ジオール、または９０％−９９．９％のＳ−ジオールを含む。
【００３９】
本発明のもう１つの実施態様において、本発明の方法において使用されるＲ−およびＳ− ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、５０％を超えるＲ−ジオール、またはさらに好ましくは７０％を超えるＲ−ジオールまたは最も好ましくは９０％を超えるＲ−ジオールを含む。
【００４０】
本発明のさらにもう１つの実施態様により、本発明の方法において使用されるＲ−およびＳ− ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、９９．５％未満のＲ−ジオール、または９９％未満のＲ−ジオール、または９８％未満のＲ−ジオールのような９９．９％未満のＲ−ジオールを含む。
【００４１】
従って、Ｒ−およびＳ− ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物は、５０％−９８％のＲ−ジオール、または５０％−９９％のＲ−ジオール、または５０％−９９．５％のＲ−ジオール、または５０％−９９．９％のＲ−ジオール、または７０％−９８％のＲ−ジオール、または７０％−９９％のＲ−ジオール、または７０％−９９．５％のＲ−ジオール、または７０％−９９．９％のＲ−ジオール、または９０％−９８％のＲ−ジオール、または９０％−９９％のＲ−ジオール、または９０％−９９．５％のＲ−ジオール、または９０％−９９．９％のＲ−ジオールを含む。
【００４２】
上記方法は、Ｒ−およびＳ−ジオールのラセミ体混合物が得られるまで、および／またはＲ−またはＳ−ジオールの所望のエナンチオマー純度が得られるまで、繰り返すことができる。
【００４３】
本発明の１つの実施態様において、上記残留物／沈殿物のＲＳ−ジオールは、遊離塩基および／または酸付加塩の形態であり、そしてそれとは関係なく、最終の溶液相のＲ−またはＳ−ジオール は、遊離塩基および／または酸付加塩の形態である。
【００４４】
従って、上記残留物／沈殿物に含まれるＲＳ−ジオールが遊離塩基の形態である時は、最終の溶液相に含まれるＲ−またはＳ−ジオールは遊離塩基、酸付加塩、または遊離塩基および酸付加塩の混合物の形態でよい。さらに、上記残留物／沈殿物に含まれるＲＳ−ジオールが酸付加塩の形態である時は、従って、最終の溶液相に含まれるＲ−またはＳ−ジオールは遊離塩基、酸付加塩、または遊離塩基および酸付加塩の混合物の形態でよい。最終的に、上記残留物／沈殿物に含まれるＲＳ−ジオールが遊離塩基および酸付加塩の混合物である時は、従って、最終の溶液相に含まれるＲ−またはＳ−ジオールは、遊離塩基、酸付加塩、または遊離塩基および酸付加塩の混合物の形態でよい。
【００４５】
本発明の方法において使用されるＲ−およびＳ− ジオールの最初の非ラセミ体混合物は、遊離塩基、塩、または遊離塩基および塩の混合物として存在することができる。
【００４６】
さらに、当業者に公知の方法により、得られるジオールの遊離塩基は、場合によりその酸付加塩に転化され、または、得られるジオールの酸付加塩は、場合により他の酸付加塩に転化され、または、得られるジオールの酸付加塩は、場合により対応する遊離塩基に転化される。
【００４７】
ＲＳ−ジオール遊離塩基の沈殿は、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の非ラセミ体混合物を、場合により熱を利用して、適切な溶剤中に得るかまたは溶解し、そしてその後に上記溶液を冷却することによりまたは常温（ambient temperature）以下まで冷却することによって実施される。沈殿物はその後、好ましくは濾過またはデカンテーション（decanting）により母液から分離される。
【００４８】
ＲＳ−ジオール遊離塩基の残留物は、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、選択的に溶解させることにより形成させることができる。残留物はその後、Ｒ−またはＳ−ジオールの選択的な溶解により生じる有機および／または水相から分離される。
【００４９】
上記残留物／沈殿物が結晶質である場合には、場合により、結晶を一回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオール遊離塩基を形成させる。その後、ラセミ体シタロプラム遊離塩基を、ラセミ体ジオール遊離塩基の閉環により形成させる。ラセミ体シタロプラムの遊離塩基は、場合によりその酸付加塩、好ましくは臭化水素酸塩に転化される。
【００５０】
形成する上記残留物／沈殿物が油状物または非結晶固体の場合には、工程i) およびii)を、結晶質生成物が得られるまで繰り返すことができる。得られた結晶を、場合により一回以上再結晶化させてラセミ体ジオール遊離塩基を形成させる。ラセミ体シタロプラム遊離塩基を、ラセミ体ジオール遊離塩基の閉環により形成させる。ラセミ体シタロプラムの遊離塩基は、場合によりその酸付加塩、好ましくは臭化水素酸塩に転化される。
【００５１】
本発明により製造されるＲＳ-ジオール遊離塩基は、場合によりその酸付加塩に転化される。
【００５２】
最終の溶液相から分離される油相は、場合により従来の精製過程に付される。
【００５３】
本発明により製造されるＲＳ−ジオール遊離塩基は、Ｓ−ジオール（またはＲ−ジオール）を少し過剰に含んでいてもよい。従って、ラセミ体ジオールを得るために、ＲＳ−ジオール遊離塩基の工程i) および ii) （特に結晶化）を一回以上繰り返す必要がある。最終の溶液相は一緒にプール（pooled）され、そしてここに含まれるジオールエナンチオマーは以下に記載されるように単離される。
ＲＳ−ジオール遊離塩基を含む上記残留物／沈殿物を得るために適した溶剤は、非極性溶剤例えば、ヘプタンもしくはヘキサンのようなアルカン、トルエン、ベンゼンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、アセトニトリルのような極性溶剤、メタノールおよびイソ−プロピルアルコールのようなアルコール、またはメチルイソブチルケトンのようなケトン、またはそれらの混合物である。
【００５４】
好ましい実施態様において、ＲＳ−ジオールの遊離塩基は工程i)で得られ、好ましくは結晶形態で得られる。
【００５５】
もし必要な場合には、ラセミ体結晶質ジオール遊離塩基でシーディング（seeding）することにより結晶化を開始させることができる。
【００５６】
ＲＳ−ジオール酸付加塩の沈殿は、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基または酸付加塩の非ラセミ体混合物を、もし必要ならば、熱を利用して、そして例えば固体、液体、溶液としてまたは気体として酸を添加することにより、適切な溶剤中に得るかまたは溶解することによって実施される。
【００５７】
ＲＳ−ジオール酸付加塩の沈殿に使用される酸は、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーの混合物を沈殿させる、および遊離塩基または酸付加塩としてジオールのＲ−またはＳ−ジオールエナンチオマーのいずれかで富化された母液を残す、酸である。
【００５８】
ＲＳ−ジオール酸付加塩の沈殿に使用される酸は、
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が適当な溶剤に得られたか、または、溶解された後に添加されるか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が溶解する間および／または溶解する前の溶剤中に存在するか；および／または
・溶剤に溶解する間および／または溶解する前の、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物中に存在する；
ことができる。
【００５９】
ＲＳ−ジオール酸付加塩の残留物は、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を、もし必要な場合は、例えば固体、液体、溶液としてまたは気体、またはそれらの混合物として酸を添加することにより、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に選択的に溶解させることによって形成させる。
【００６０】
工程i) で形成される残留物に含まれるＲＳ−ジオール酸付加塩の酸性部分は、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩のいずれかの選択的な溶解を許容して、ＲＳ−ジオール酸付加塩で富化された不溶物質を残す酸である
残留物のＲＳ−ジオール酸付加塩を形成させるのに使用される酸は、
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶剤と混合させる前に、その溶剤中に存在するか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物とともに、溶剤と混合するか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶剤と混合した後に、溶剤と混合するか；および／または
・溶剤と混合する間および／または混合する前に、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物中に存在する；
ことができる。
【００６１】
Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物から、ＲＳ−ジオール酸付加塩の残留物／沈殿物を形成させるのに適した酸は、塩酸、臭化水素酸および硫酸のような無機酸またはシュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸および酢酸のような有機酸である。臭化水素酸、塩酸 およびシュウ酸が好ましい酸である。これらの酸が使用されると、ＲＳ−ジオールの臭化水素酸塩、塩酸塩またはシュウ酸塩が形成され、好ましくは結晶形態で形成される。適切に、１０当量までの酸が使用される。従って：
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物に含まれるＳ−およびＲ−ジオール１ｍｏｌに付き、０．２−０．４ｍｏｌ、または、０．４−０．６ｍｏｌ、または、０．９−１．１ｍｏｌ、または、１．８−２．２ｍｏｌの酸のような０．２−１０ｍｏｌの酸が使用され；および／または
・残留物／沈殿物中に含まれるＲＳ−ジオール１ｍｏｌに付き、０．４−０．６ｍｏｌ、または０．９−１．１ｍｏｌ、または１．８−２．２ｍｏｌのような０．３−４．０ｍｏｌの酸が使用される。
【００６２】
溶液のイオン強度を増加させるために、ＲＳ-ジオール酸付加塩が工程i)で得られる前、間または後に、ＮａＣｌのような塩が溶液に添加されてもよい。所望の効果を得るために添加する塩の量を調節する方法は、当業者により知られている。
【００６３】
Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物からの、ＲＳ−ジオール酸付加塩の残留物／沈殿物の形成に適した溶剤は、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、イソ−プロピルアルコールのようなアルコール、アセトニトリル、ならびにアセトンおよびメチルイソブチルケトンのようなケトン、および水のような極性および非極性溶剤である。
【００６４】
工程i)で形成される上記残留物／沈殿物が結晶質の場合には、該結晶は最終の溶液相から、好ましくは濾過またはデカンテーション（decanting）により分離される。結晶は場合により、溶剤に結晶を、好ましくは加熱により溶解させ溶液を冷却することにより、または常温以下に冷却することにより、再結晶化される。ラセミ体シタロプラムは閉環により、結晶質のラセミ体ジオール酸付加塩から形成する。ラセミ体シタロプラムはその薬学的に許容される塩、好ましくはＨＢｒ塩に転化されてもよい。
【００６５】
工程i)で形成される上記残留物／沈殿物が結晶質でなく、非結晶または油状物、またはそれらの混合物の場合には、結晶質の生成物が得られるまで、工程i) およびii)を繰り返すことができる。得られる結晶は、場合により上記のように１回以上再結晶化される。ラセミ体シタロプラムは閉環により、結晶質のラセミ体ジオール酸付加塩から形成する。ラセミ体シタロプラムはその薬学的に許容される塩、好ましくはＨＢｒ塩に転化されてもよい。
【００６６】
最終の溶液相から分離される油相は、場合により従来の精製過程に付される。
【００６７】
従って、本発明により製造されるＲＳ−ジオール酸付加塩は、Ｓ−ジオール（またはＲ−ジオール）を少し過剰に含むことができる。従って、ラセミ体混合物を得るために、１回以上のＲＳ−ジオール酸付加塩の沈殿（特に結晶化）を繰り返す必要がある。最終の溶液相は一緒にプール（pooled）され、ここに含まれるジオールエナンチオマーは以下のように単離される。
【００６８】
もし必要な場合には、ＲＳ−ジオール酸付加塩の結晶化を、ラセミ体結晶質ジオール酸付加塩でシーディングすることによって開始させる。
【００６９】
本発明により製造されるＲＳ-ジオール酸付加塩は、場合により、他の酸付加塩または対応する遊離塩基に転化される。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様において、ＲＳ−ジオールの遊離塩基またはＲＳ−ジオールの塩酸塩、臭化水素塩またはシュウ酸塩が、好ましくは結晶質の形態で、工程i)、iia)およびiib)において得られる。
【００７１】
最終の溶液相、その抽出物、またはＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩で富化された相は、溶剤の蒸発の前に、従来の精製過程（活性炭、クロマトグラフィー等による処理のような）に付され、および／または、さらに１回以上、ジオールエナンチオマー生成物のエナンチオマー純度を改善するために、本発明によるＲＳ−ジオール遊離塩基またはＲＳ−ジオール 酸付加塩の沈殿に付される。
【００７２】
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩は、溶剤の蒸発のような従来の方法を用いて、または最終の溶液相が酸性の場合には、塩基性化に続く相の分離により、またはＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の抽出に続く溶剤の蒸発により、最終の溶液相から単離される。
【００７３】
最終の溶液相、その抽出物、またはＲ−もしくはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩で富化された相は、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩からの単離前に、従来の精製過程（活性炭、クロマトグラフィー等による処理のような）に付される。Ｒ−またはＳ−ジオールを、当業者に公知の方法によって適切に、リン酸塩またはシュウ酸塩として沈殿させる。
【００７４】
最終の溶液相に残るＳ−またはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩のエナンチオマー純度（所望の異性体と両異性体の合計との比率）が、使用される特定の条件しだいで、９７−９８％と高くまたはさらに高くなる（すなわち、より良い）ということが明らかになった。
【００７５】
従って、本発明により製造されるＳ−ジオール（またはＲ−ジオール）遊離塩基および／または酸付加塩は、Ｒ−ジオール（またはＳ−ジオール）遊離塩基および／または酸付加塩を少量含むことができる。１つの実施態様において、この少しの量は３％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは、１％未満でよい（少量に含まれる異性体および両異性体の合計との間の比率）。
【００７６】
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩は、上記のように、上記溶剤または最終の溶液相から精製および単離される。
【００７７】
１つの実施態様において、Ｒ−ジオール遊離塩基または酸付加塩が得られる。
【００７８】
もう１つの実施態様において、Ｓ−ジオール遊離塩基または酸付加塩が得られる。
【００７９】
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基が得られると、それは場合によりその酸付加塩に転化される。Ｒ−またはＳ−ジオール酸付加塩が得られると、それは場合により、他の酸付加塩または対応する遊離塩基に転化される。
【００８０】
エナンチオマーとして純粋なＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を、ラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を得るために、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の非ラセミ体混合物と混合する。そして、ラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩が、１回以上のラセミ体ジオール遊離塩基および／またはその酸付加塩の沈殿、それに続く上記のような再結晶化によって得られる。
Ｒ−またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩は、対応するＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩から、閉環により立体配置を保持したまま形成する。Ｓ−シタロプラム （またはＲ−シタロプラム）遊離塩基および／または酸付加塩は、場合により、その酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化され、そして場合により再結晶化される。
【００８１】
Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の閉環は、特許文献２に記載されているように、塩基性の環境中、例えば塩化トシル（tosyl-chloride）の存在下で、不安定なエステル中間体を経て行われる。そして、閉環反応は、立体化学を保持したまま進行する。その後、最初のジオールと実質上エナンチオマー純度が等しい、Ｒ−またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩が得られる。
【００８２】
得られるラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の閉環は、特許文献１に記載されているように、酸性の環境下で、または、上記記載のように不安定なエステルを経て行われる。それによって、ラセミ体シタロプラムが得られる。
【００８３】
このように得られたエナンチオマーとして純粋なＲ−またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩を、ラセミ体シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩を得るために、Ｒ−およびＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩の非ラセミ体混合物と混合する。そして、ラセミ体 シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩を、１回以上のシタロプラム 遊離塩基またはその酸付加塩の沈殿、それに続く上記のような再結晶化によって得ることができる。
【００８４】
本発明の１つの特定の実施態様は、エナンチオマーのうちの一方を５０％よりも多く有する、Ｒ−およびＳ−ジオールの最初の非ラセミ体混合物を、Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオールで富化された留分およびＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比が１：１に等しいか、またはＲ−およびＳ−ジオールの最初の混合物におけるＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比よりも１：１に近いＲＳ−ジオールを含む留分に分離することからなる、ラセミ体ジオール遊離塩基または酸付加塩および／またはＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基または酸付加塩の製造方法であって、
i)  ＲＳ−ジオールを、溶剤から遊離塩基またはその酸付加塩として沈殿させるか；
ii)  形成された沈殿物を母液から分離し；
iia)  沈殿物が結晶質である場合には、場合により、それを１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させ；
iib)  沈殿物が結晶質でない場合には、工程i) およびii)を、結晶質の沈殿物が得られるまで繰り返し、そして場合により、この結晶質の沈殿物を、１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させるか；
iii)  母液を、場合により、さらに精製に付して、この母液からＳ−ジオールまたはＲ−ジオールを単離させるか；
iv)  得られるジオールの遊離塩基を、場合によりそれの酸付加塩に転化させ、または得られるジオールの酸付加塩を、場合によりそれ以外の酸付加塩に転化させ、または得られるジオールの酸付加塩を、場合により対応する遊離塩基に転化させる；
ことを特徴とする、上記製造方法に関する。
【００８５】
本発明のもう１つの特定の実施態様は、エナンチオマーのうちの一方を５０％よりも多く有する、Ｒ−およびＳ−ジオールの最初の非ラセミ体混合物を、Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオールで富化された留分およびＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比が１：１に等しいか、またはＲ−およびＳ−ジオールの最初の混合物におけるＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比よりも１：１に近いＲＳ−ジオールを含む留分に分離することからなる、ラセミ体ジオール遊離塩基または酸付加塩および／またはＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基または酸付加塩の製造方法であって、
i)   溶剤から、ＲＳ−ジオールを遊離塩基またはその酸付加塩として沈殿させるか；または
Ｒ−またはＳ−ジオールの最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基または酸付加塩を溶解させて、残留物を残し；
ii)  形成された沈殿物を母液から分離し；
iia)  沈殿物が結晶質である場合には、場合により、それを１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させ；
iib)  沈殿物が結晶質でない場合には、工程i) およびii)を、結晶質の沈殿物が得られるまで繰り返し、そして場合により、結晶質の沈殿物を、１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させる；
iii)  母液を、場合によりさらに精製に付して、この母液からＳ−ジオールまたはＲ−ジオールを単離させ；
iv)  得られたジオールの遊離塩基を、場合によりその酸付加塩に転化させ、または場合により、得られたジオールの酸付加塩を、それ以外の酸付加塩に転化させ、または場合により、得られたジオールの酸付加塩を、対応する遊離塩基に転化させる；
ことを特徴とする、上記製造方法に関する。
【００８６】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例において、光学純度はキラルＳＣＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー（super critical fluid chromatography））ＨＰＬＣにより測定された。
（実施例１）
ラセミ体ジオールの沈殿による、塩酸塩としてのＳ−ジオールの精製。
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール （以下の表で定義するような）（10 g）の混合物をトルエン（60 mL）に溶解させた。塩酸水溶液（32 mL, 1 M）を添加し、ある場合には、固体の塩化ナトリウムを添加した（水中のNaCl濃度がおよそ1 Mになるまで）。上記混合物を一晩攪拌し、濾過した。残留物を乾燥させて、いくらかのＳ−ジオール塩酸塩が混ざっているラセミ体ジオール塩酸塩の結晶を得た。母液をアンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化し、そしてトルエン層を分離した。水相をもう一度トルエンで洗浄し、混合したトルエン抽出物を
、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、少量のＲ−ジオールが混ざっているＳ−ジオールを主に得た。詳細は表を参照のこと。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分も期待通りである。
【００８８】
【表１】
0004505335.tif 000003
【００８９】
以下の実施例において、光学活性はキラルＨＰＬＣによって測定した。
（実施例２）
ラセミ体ジオール遊離塩基の沈殿によるＳ−ジオールの精製
室温のＳ−ジオールのアセトニトリル溶液（500 mL, 約 50 - 55重量%, S:R比 95.72:4.28）を、攪拌しながら−１４℃まで冷却した。
上記混合物は温度が２℃下がるごとに、ほぼラセミ体であるジオール (S:R比 約60:40)の種を生じる（seeded with almost-racemic diol）。１６時間後に、混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを乾燥させた。フィルターケーキ（filter cake）の解析から、Ｓ：Ｒ比が５７．９７：４２．０３であることが示された。母液の解析から、Ｓ：Ｒ比が９８．０６５：１．９３５であることが示された。
（実施例３）
ラセミ体ジオール遊離塩基の沈殿によるＳ−ジオールの精製
室温のＳ−ジオールのアセトニトリル溶液（500 mL, 約 50 - 55重量%, S:R比95.72:4.28）を、攪拌しながら１℃／ｈの割合で冷却し、−１０℃まで冷却した。上記混合物は温度が５℃下がるごとに、ほぼラセミ体であるジオール （S:R比 約60:40）の種を生じる。−１０℃で４０時間経った後に、混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを乾燥させた。フィルターケーキの解析から、Ｓ：Ｒ比が５９．１９：４０．８１であることが示された。母液の解析から、Ｓ：Ｒ比が９８．５２：１．４８であることが示された。
（実施例４）
ラセミ体ジオールの沈殿による、塩酸塩としてのＳ−ジオールの精製
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール （以下の表で定義するような）（1g）の混合物をトルエン（10 mL）に溶解させた。塩酸水溶液（1.0 当量；以下の表で定義される濃度）を添加し、固体の塩化ナトリウムを添加した（水中のNaCl濃度がおよそ1または2 Mになるまで；下記の表参照）。混合物を一晩攪拌し、濾過した。残留物を乾燥させて、いくらかのＳ−ジオール塩酸塩が混ざっているラセミ体ジオール塩酸塩の結晶を得た。母液をアンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化し、そしてトルエン層を分離した。水相をもう一度トルエンで洗浄し、混合したトルエン抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、少量のＲ−ジオールが混ざっているＳ−ジオールを主に得た。詳細は表を参照のこと。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分も期待通りである。
【００９０】
【表２】
0004505335.tif 000004
【００９１】
（実施例５）
ラセミ体ジオールの沈殿による、ｐ−トルエンスルホニル（p-toluenesulfonyl）、メタンスルホニル（methanesulfonyl）または酢酸塩としてのＳ−ジオールの精製
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール （以下の表で定義するような）（1g）の混合物をトルエンまたはエーテル（10 mL；以下の表に記載）に溶解させた。ＮａＣｌ水溶液（1 M, 3 mL）を添加した。酸（以下の表で定義するような）を適当量、液体として添加した。混合物を一晩攪拌し、濾過またはデカントテーション（decanted）を行った。残留物を乾燥させて、油状物または固体を得た。母液をアンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化し、そしてトルエンまたはエーテル層を分離した。水相をもう一度トルエンまたはエーテルで洗浄し、混合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、主に固体または油状物を得た。詳細は表を参照のこと。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分も期待通りである。
【００９２】
【表３】
0004505335.tif 000005
【００９３】
（実施例６）
水不存在下でのラセミ体ジオール塩の沈殿による、Ｓ−ジオールの精製
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール （以下の表で定義するような）（1g）の混合物をトルエンまたはエーテル（10 mL；以下の表に記載）に溶解させた。酸（以下の表で定義するような）を適当量、固体として添加した。混合物を一晩攪拌し、濾過した。残留物を乾燥させて、油状物または固体を得た。水を母液に添加し、母液をアンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化し、そしてトルエンまたはエーテル層を分離した。水相をもう一度トルエンまたはエーテルで洗浄し、混合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、主に固体または油状物を得た。詳細は表を参照のこと。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分も期待通りである。
【００９４】
【表４】
0004505335.tif 000006
【００９５】
（実施例７）
いくつかの溶剤を用いた水不存在下でのラセミ体ジオール塩の沈殿による、Ｓ−ジオールの精製
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール （以下の表で定義するような）（1g）の混合物を溶剤（10 mL；以下の表に記載）に溶解させた。酸（以下の表で定義するような）を適当量、固体として添加した。混合物を一晩攪拌し、もし沈殿物が形成している場合には濾過またはデカンテーションを行った。沈殿物が形成している場合には、残留物を乾燥させて、油状物または固体を得た。母液を、蒸発させ、そして残留物をエーテルおよび水の混合物中に回収した。この混合物をアンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化して、そしてエーテル層を分離した。水相をもう一度エーテルで洗浄し、混合したエーテル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、主に固体または油状物を得た。詳細は表を参照のこと。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分も期待通りである。
【００９６】
【表５】
0004505335.tif 000007
【００９７】
（実施例８）
ラセミ体ジオールシュウ酸塩の沈殿による、Ｓ−ジオールの精製
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール （以下の表で定義するような）（1g）の混合物をトルエン（10 mL；以下の表に記載）に溶解させた。ＮａＣｌ水溶液（1 M, 3 mL）を添加し、シュウ酸（以下の表で定義するような）を適当量、固体として添加した。混合物を一晩攪拌し、もし沈殿物が形成している場合には濾過またはデカンテーションを行った。沈殿物が形成している場合には、残留物を乾燥させて、油状物または固体を得た。母液をアンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化して、そしてエーテル層を分離した。水相をもう一度トルエンで洗浄し、混合したトルエン抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、主に固体または油状物を得た。詳細は表を参照のこと。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分も期待通りである。
【００９８】
【表６】
0004505335.tif 000008
【００９９】
（実施例９）
ラセミ体ジオール塩酸塩の水中での沈殿による、Ｓ−ジオールの精製
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール （以下の表で定義するような）（1g）の混合物を、ＨＣｌ水溶液（1当量；表中の濃度参照）とともに攪拌した。混合物を一晩攪拌し、ＮａＣｌ濃度が１ＭとなるまでＮａＣｌを添加した（固体として）。上記混合物をろ過し、個体を得た。母液に水およびエーテルを添加し、アンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化して、そしてエーテル層を分離した。水相をもう一度エーテルで洗浄し、混合したエーテル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、主に固体または油状物を得た。詳細は表を参照のこと。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分も期待通りである。
【０１００】
【表７】
0004505335.tif 000009
【０１０１】
（実施例１０）
水中におけるＳ−ジオール塩酸塩の選択的な溶解による、Ｓ−ジオールの精製
方法の概要：
Ｒ−およびＳ−ジオール塩酸塩（17.7 : 82.3; 5.5 g）の混合物を、ＮａＣｌ水溶液（1 M, 12 mL）とともに攪拌した。混合物を一晩攪拌し、ろ過して個体を得た。母液に水およびエーテルを添加し、アンモニア水溶液によりｐＨ＞９まで塩基性化し、そしてエーテル層を分離した。水相をもう一度エーテルで洗浄し、混合したエーテル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより、主に固体または油状物を得た。濾過からの残留物は、Ｒ−ジオールおよびＳ−ジオールを１．０：９９．０の比率で含んでいた。濾過のワークアップ（work-up）からの生成物は、Ｒ−ジオールおよびＳ−ジオールを３８．８：６１．２の比率で含んでいた。物質の回収はほぼ定量的であり、それぞれのサンプル間における重量の配分 も期待通りである。
本願は、請求項１〜４２に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．エナンチオマーのうちの一方を５０％よりも多く有する、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を、Ｓ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩で富化された留分およびＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比が１：１に等しいか、またはＲ−およびＳ−ジオールの最初の混合物におけるＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比よりも１：１に近いＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含む留分に分離することからなる、ラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の製造方法であって、
i)  Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物の溶液から、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を沈殿させるか、または
Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を溶解させて、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含んでなる残留物を残し；
ii)  形成された上記残留物／沈殿物を最終の溶液相から分離し；
iia)  上記の残留物／沈殿物が結晶質である場合には、場合により、それを１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させ；
iib)  上記の残留物／沈殿物が結晶質でない場合には、場合により、工程i) およびii) を結晶質の残留物／沈殿物が得られるまで繰り返し、そして場合により、この結晶質の残留物／沈殿物を１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させ；
iii)   最終の溶液相を、場合により、さらに精製に付して、この最終の溶液相からＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を単離させ；
iv)  得られるジオールの遊離塩基を、場合により、それの酸付加塩に転化するか、または得られるジオールの酸付加塩を、場合により、それ以外の酸付加塩に転化するか、または得られるジオールの酸付加塩を、場合により、対応する遊離塩基に転化させる；ことを特徴とする、上記製造方法。
２．i)   Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物から、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を沈殿させるか、または
Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基 および／または酸付加塩を溶解させて、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含んでなる残留物を残し；
ii)  形成された上記残留物／沈殿物を最終の溶液相から分離し；そして
iii)  最終の溶液相を、場合により、さらに精製に付して、この最終の溶液相からＳ−ジオールまたはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を単離させる；
ことを特徴とする、Ｓ−またはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を製造する、上記１記載の製造方法。
３．製造されるジオールがＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩である、上記２記載の製造方法。
４．製造されるジオールがＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩である、上記２記載の製造方法。
５．i)   Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物の溶液から、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を沈殿させるか；または
Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−またはＳ−ジオールを溶解させて、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含んでなる残留物を残し；
ii)  形成された上記残留物／沈殿物を最終の溶液相から分離し；
iia)  上記の残留物／沈殿物が結晶質である場合には、場合により、それを１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させ；
iib)  上記の残留物／沈殿物が結晶質でない場合には、工程i) およびii) を、結晶質の残留物／沈殿物が得られるまで繰り返し、そして場合により、この結晶質の残留物／沈殿物を、１回以上再結晶化させて、ラセミ体ジオールを形成させる；
ことを特徴とする、ラセミ体ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を製造する、上記１記載の製造方法。
６．エナンチオマーのうちの一方を５０％よりも多く有する、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が、５０％を超えるＳ−ジオール、より好ましくは７０％を超えるＳ−ジオール、最も好ましくは９０％を超えるＳ−ジオールを含む、上記１〜５のいずれか１つに記載の製造方法。
７．エナンチオマーのうちの一方を５０％よりも多く有する、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が、５０％を超えるＲ−ジオール、より好ましくは７０％を超えるＲ−ジオール、最も好ましくは９０％を超えるＲ−ジオールを含む、上記１〜５のいずれか１つに記載の製造方法。
８．残留物／沈殿物のＲＳ−ジオール中のＲ−ジオール：Ｓ−ジオールの比率が、０．５：１．５または０．９：１．１または０．９５：１．０５または０．９９：１．０１または０．９８：１．０２または好ましくは１：１である、上記１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
９．残留物／沈殿物に含まれるＲＳ−ジオールが遊離塩基および／またはそれの酸付加塩の形態にあり、そしてそれとは無関係に、最終の溶液相に含まれるＲ−またはＳ−ジオールが遊離塩基 および／またはそれの酸付加塩の形態にある、上記１〜８のいずれか１つに記載の製造方法。
１０．ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物の溶液から沈殿させる、上記１〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
１１．工程i)において、ＲＳ−ジオールを塩として沈殿させるために使用される酸が、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーの混合物を沈殿させて、ジオール遊離塩基および／または酸付加塩のＳ−またはＲ−エナンチオマーのいずれかで富化された母液を残す酸である、上記１〜１０のいずれか１つに記載の製造方法。
１２．上記の酸が、
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が適当な溶剤に得られたか、または、溶解された後に添加されるか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物が溶解する間および／または溶解する前の溶剤中に存在するか；および／または
・溶剤に溶解する間および／または溶解する前の、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物中に存在する；
ことができる、上記１１記載の製造方法。
１３．Ｒ−および／またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶解している溶剤中に、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を溶解させて、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を含んでなる残留物を残す、上記１〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
１４．工程i) で形成される残留物に含まれるＲＳ−ジオール酸付加塩の酸性部分が、Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩のいずれかの選択的な溶解を許容して、ＲＳ−ジオール酸付加塩で富化された不溶物質を残す酸である、上記１〜９および１３のいずれか１つに記載の製造方法。
１５．上記の酸が、
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶剤と混合させる前に、その溶剤中に存在するか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物とともに、溶剤と混合するか；および／または
・Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物を溶剤と混合した後に、溶剤と混合するか；および／または
・溶剤と混合する間および／または混合する前に、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物中に存在する；
ことができる、上記１３記載の製造方法。
１６．ＲＳ−ジオール酸付加塩が、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、水、イソ−プロピルアルコールのようなアルコール、アセトニトリル、およびアセトンおよびメチルイソブチルケトンのようなケトン、あるいはそれらの混合物からなる群から選択される溶剤中の、Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物から得られる、上記１〜１５のいずれか１つに記載の製造方法。
１７．工程i)で使用される酸が、HCl、HBr、H2SO4、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸またはシュウ酸である、上記１〜１６のいずれか１つに記載の製造方法。
１８．工程i)で使用される酸が、HCl、HBr、またはシュウ酸であり、それによって、ＲＳ−ジオールの臭化水素酸塩、塩酸塩またはシュウ酸塩が形成され、好ましくはそれが結晶形態にある、上記１７記載の製造方法。
１９．Ｒ−およびＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩の最初の非ラセミ体混合物に含まれるＳ−およびＲ−ジオール１ｍｏｌに付き、０．２−０．４ｍｏｌ、または０．４−０．６ｍｏｌ、または０．９−１．１ｍｏｌまたは１．８−２．２ｍｏｌの酸のような０．２−１０ｍｏｌの酸が使用される、上記１〜１８のいずれか１つに記載の製造方法。
２０．残留物／沈殿物中に含まれるＲＳ−ジオール１ｍｏｌに付き、  ０．４−０．６ｍｏｌ、または０．９−１．１ｍｏｌ、または１．８−２．２ｍｏｌのような０．３−４．０ｍｏｌの酸が使用される、上記１〜１８のいずれか１つに記載の製造方法。
２１．ＲＳ−ジオールの遊離塩基が工程i)で得られ、好ましくはそれらが結晶形態である、上記１〜１０および１３のいずれか１つに記載の製造方法。
２２．ヘプタンまたはヘキサンのようなアルカン、トルエン、ベンゼンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、アセトニトリルのような極性溶剤、メタノールおよびイソ−プロピルアルコールのようなアルコールおよびメチルイソブチルケトンのようなケトン、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる溶剤中のＲ−およびＳ−ジオールの最初の非ラセミ体混合物からＲＳ−ジオール遊離塩基が得られる、上記１〜１０、１３および２１のいずれか１つに記載の製造方法。
２３．最終の溶液相からＳ−ジオールまたは（Ｒ−ジオール）を単離する前に、この最終の溶液相に工程i) および ii)に記載されたようなＲＳ−ジオールの分離をさらに１つ以上受けさせる、上記１〜２２のいずれか１つに記載の製造方法。
２４．溶剤を蒸発させることによってＳ−ジオール（またはＲ−ジオール）を最終の溶液相から単離する、上記１〜４および６〜２３のいずれか１つに記載の製造方法。
２５．最終の溶液相が酸性であり、そしてこの最終の溶液相の塩基性化、それに続く相分離または溶剤を用いる抽出とそれに続く溶剤の蒸発によって、Ｓ−ジオール（またはＲ−ジオール）が最終の溶液相から単離される、上記１〜４および６〜２４のいずれか１つに記載の製造方法。
２６．Ｒ−またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を沈殿させることによって、好適にはＲ−またはＳ−ジオールのリン酸塩またはシュウ酸塩を沈殿させることによって、Ｓ−ジオール（またはＲ−ジオール）遊離塩基および／または酸付加塩が最終の溶液相から単離される、上記１〜４および６〜２４のいずれか１つに記載の製造方法。
２７．得られるＳ−ジオール（またはＲ−ジオール）が、３％未満、より好ましくは２％未満、または最も好ましくは１％未満のような少量の反対のエナンチオマーを含む、上記１〜４および６〜２６のいずれか１つに記載の製造方法。
２８．シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩を製造するために、上記１〜２７のいずれか１つに記載された方法によって製造されたＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を使用する方法。
２９．上記１から２７のいずれか１つに記載された方法およびそれに続く閉環によって、ＲＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−ジオール遊離塩基および／または酸付加塩を製造することを含む、シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＳ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩および／またはＲ−シタロプラム遊離塩基および／または酸付加塩の製造方法。