(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン
（Ｂ）酢酸及び酢酸ナトリウム
を含有し、ｐＨが２〜５であることを特徴とする７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン含有水溶液製剤。
【請求項２】
更に成分（Ｃ）：
（Ｃ）（ｉ）サイクロデキストリン、
（ｉｉ）アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム、
（ｉｉｉ）プロピレングリコール
又は
（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンの群から選ばれる１種以上の化合物
を含有する請求項１記載の７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン含有水溶液製剤。
【請求項３】
水溶液製剤が、抗腫瘍性製剤である請求項１又は２記載の７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン含有水溶液製剤。
【請求項４】
注射用製剤である請求項１〜３のいずれか１項記載の７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン含有水溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンプトテシン類の溶解性に優れ、安定な水溶液製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ、ＣＰＴ）は、中国原産の喜樹（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）の実や根などに含有されるアルカロイドであり、またカンプトテシンの半合成誘導体である７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン（ＣＰＴ−１１）（特許文献１）は、カンプトテシンの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。この７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシンは、生体内で代謝され、半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）（特許文献２）となり、活性が現れるとされている。【０００３】
７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン等のカンプトテシン類の患者への投与は、主に静注により行なわれる。このため、現在７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン等のカンプトテシン類は、ソルビトールなどにより等張化した製剤として上市され、流通し使用されている。この製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導体をコラーゲンと２−ヒドロキシエチル・メタクリレートのコ・ポリマーに含有させた徐放性製剤（特許文献３）やカンプトテシン又はその誘導体をポリ乳酸−グリコール酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤（特許文献４）が知られている。
しかしながら、カンプトテシン類は水に対する溶解性が低く、加熱して水溶液製剤を調製しなくてはならず、工程の簡略化のために加熱を要しないで製造可能なカンプトテシン類を含有する水溶液製剤の開発が望まれている。
【特許文献１】特公平３−４０７７号公報
【特許文献２】特公昭６２−４７１９３号公報
【特許文献３】特開平７−２７７９８１号公報
【特許文献４】特開平１０−１７４７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、製造時に加熱する必要がなく、カンプトテシン類が安定に溶解しているカンプトテシン類含有水溶液製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行った結果、カンプトテシン類を含有する水溶液製剤に、酢酸及び酢酸ナトリウムを配合し、更に特定のｐＨ範囲に調整すると、カンプトテシン類の水溶液中への溶解性が増大し、従来よりもカンプトテシン類を高濃度で溶解し、安定なカンプトテシン類含有水溶液製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）カンプトテシン類  
（Ｂ）酢酸及び酢酸ナトリウム
を含有し、ｐＨが２〜５であることを特徴とするカンプトテシン類含有水溶液製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の水溶液製剤には、製造時に加熱することなくカンプトテシン類を高濃度に溶解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の水溶液製剤で使用する成分（Ａ）カンプトテシン類は、水溶液製剤の有効成分であり、例えば、１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、１０−メトキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシン等の天然由来のものが挙げられ、また、天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン（以下、ＣＰＴ−１１と記載することもある）等の化合物も挙げられる。カンプトテシン類としてはＣＰＴ−１１が好ましい。【０００９】
本発明の水溶液製剤で使用する成分（Ｂ）中の酢酸ナトリウムは、水溶液製剤中で酢酸及びアルカリ剤を添加して生成させてもよい。この場合、アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。また、水溶液製剤中において、他の化合物との塩交換によって酢酸ナトリウムを形成してもよい。【００１０】
本発明の水溶液製剤中において、成分（Ｂ）酢酸及び酢酸ナトリウムは酢酸に換算して、好ましくは０．１〜１０重量％含有する。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類１００ｍｇに対し、酢酸及び酢酸ナトリウムは酢酸換算量で１０〜２０００ｍｇ、更に１０〜１０００ｍｇ、特に２０〜５００ｍｇ含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。【００１１】
本発明の水溶液製剤に、更に成分（Ｃ）として（ｉ）サイクロデキストリン、（ｉｉ）アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム、（ｉｉｉ）プロピレングリコール又は（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンの群から選ばれる１種以上の化合物を配合すると、カンプトテシン類の溶解性がより向上し好ましい。【００１２】
成分（Ｃ）の（ｉ）サイクロデキストリンは、６〜１２個のグルコース分子がα−１，４グルコシド結合で環状に連なった非還元性マルトオリゴ糖であって、α−サイクロデキストリン、β−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン及びそれらの誘導体が挙げられる。サイクロデキストリンの誘導体としては、マルトシルサイクロデキストリン、グルコシルサイクロデキストリン、ジメチルサイクロデキストリン、ヒドロキシプロピルサイクロデキストリン等が挙げられる。サイクロデキストリンとしては、β−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリン等が好ましい。【００１３】
本発明の水溶液製剤中には、サイクロデキストリンは、１〜２０重量％、特に１．５〜１４重量％含有するのが、カンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類１００ｍｇに対し、サイクロデキストリンは、３０〜１０００ｍｇ、特に９０〜７００ｍｇ含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。
また、サイクロデキストリンを使用する場合は、成分（Ｂ）酢酸及び酢酸ナトリウムの含有量は酢酸換算量で、０．１〜５．０重量％、更に０．３〜３．０重量％、特に０．５〜２．０重量％であるのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。【００１４】
本発明の水溶液製剤中に、成分（Ｃ）として、（ｉｉ）アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを配合すると、カンプトテシン類の溶解性がより向上した水溶液製剤が得られ好ましい。【００１５】
アスコルビン酸ナトリウムは、水溶液製剤中でアスコルビン酸にアルカリ剤を添加して生成させてもよい。この場合、アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。また、水溶液製剤中において、他の化合物との塩交換によってアスコルビン酸ナトリウムを形成してもよい。【００１６】
本発明の水溶液製剤中には、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを、アスコルビン酸に換算して５〜２０重量％、特に６〜１５重量％含有するのが好ましい。
アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを使用する場合は、成分（Ｂ）酢酸及び酢酸ナトリウムの含有量は、酢酸換算量で、更に０．５〜８重量％、特に０．７〜６重量％含有するのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。【００１７】
また、酢酸、アスコルビン酸及びそれらのナトリウム塩は、それぞれの酸に換算した含有量の合計量で０．１〜２０重量％、更に０．３〜１５重量％、特に０．４〜１４重量％含有するのが、カンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類１００ｍｇに対し、酢酸、アスコルビン酸及びそれらのナトリウム塩は、それぞれの酸に換算した含有量の合計量で５００〜２０００ｍｇ、特に８００〜１５００ｍｇ含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。【００１８】
成分（Ｃ）として、（ｉｉｉ）プロピレングリコールを使用する場合は、本発明の水溶液製剤中には、４０〜７０重量％、特に５０〜６０重量％含有するのが好ましい。
また、本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類１００ｍｇに対し、プロピレングリコールは、１〜４ｇ、特に２〜３ｇ含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。
プロピレングリコールを使用する場合は、成分（Ｂ）酢酸及び酢酸ナトリウムの含有量は、酢酸換算量で、更に０．５〜８重量％、特に０．７〜６重量％含有するのが、カンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。【００１９】
本発明の水溶液製剤に、成分（Ｃ）として、（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンの群から選ばれる１種以上の化合物を配合すると、カンプトテシン類の溶解性がより向上した水溶液製剤が得られ好ましい。【００２０】
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類１００ｍｇに対し、成分（Ｃ）の（ｉｖ）から選ばれる化合物は１〜３００ｍｇ、特に１０〜２００ｍｇ含有するのが、カンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。【００２１】
本発明の水溶液製剤のｐＨは、室温（２５℃）において２〜５であるが、２．５〜４．８とするのがカンプトテシン類の溶解性の点でより好ましい。ｐＨ調整は、酢酸、塩酸、硫酸等の酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のナトリウムを含有するアルカリを用いて行うのが好ましい。【００２２】
本発明の水溶液製剤は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸・直腸がん、乳がん、リンパ腫、膵臓がん等が挙げられる。【００２３】
また、本発明の水溶液製剤の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類、食塩等に代表される無機塩類、ＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ等の有機アミン、その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、特に１０〜３０ｍｇ／ｍＬ含有するのが好ましい。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。【００２５】
実施例１
酢酸を加えてｐＨを調整した表１に記載の水溶液１０ｍＬにＣＰＴ−１１を２５０〜５００ｍｇ加えて、１０分間超音波処理してＣＰＴ−１１を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、３０００ｒ／ｍｉｎで３０分間遠心分離し、上清を０．４５μｍフィルターでろ過した。ろ取した上清１ｍＬを正確に量り取り、９０％メタノール水溶液で５０ｍＬにメスアップした。下記の条件で、溶解しているＣＰＴ−１１量をＨＰＬＣにて測定した。【００２６】
ＨＰＬＣ条件：
カラム    ；Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８（３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ）
カラム温度；５０℃
流速      ；２．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相    ；Ａ液を５０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸緩衝液（ｐＨ５．５）／アセトニトリル／メタノール＝８５０／１００／５０、Ｂ液を５０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸緩衝液（ｐＨ５．５）／アセトニトリル／メタノール＝７５０／２５０／５０とし、Ｂ液を０〜１００％に１５分間でリニアグラジェントし、その後５分間、Ａ液１００％で平衡化した。
注入量    ；１０μＬ
検出波長  ；２５４ｎｍ【００２７】
室温での攪拌を１日及び２日した後の各水溶液中のＣＰＴ−１１溶解量を測定した結果を表１に示す。なお、結果は水溶液１ｍＬあたりの溶解ＣＰＴ−１１量（ＣＰＴ−１１ｍｇ／ｍＬ）で示す。【００２８】
0004451850.tif 000002
【００２９】
本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもＣＰＴ−１１の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（２５℃）に３日間、遮光せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもＣＰＴ−１１の結晶の析出は認められなかった。【００３０】
実施例２
表２に記載の水溶液１０ｍＬにＣＰＴ−１１を２５０〜５００ｍｇ加えて、１０分間超音波処理してＣＰＴ−１１を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、３０００ｒ／ｍｉｎで３０分間遠心分離し、上清を０．４５μｍフィルターでろ過した。ろ取した上清１ｍＬを正確に量り取り、９０％メタノール水溶液で５０ｍＬにメスアップした。実施例１と同条件で、溶解しているＣＰＴ−１１量をＨＰＬＣにて測定した。【００３１】
室温での攪拌を１日及び２日した後の各水溶液中のＣＰＴ−１１溶解量を測定した結果を表２に示す。なお、結果は水溶液１ｍＬあたりの溶解ＣＰＴ−１１量（ＣＰＴ−１１ｍｇ／ｍＬ）で示す。【００３２】
0004451850.tif 000003
【００３３】
Ｎｏ．６〜１３の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもＣＰＴ−１１の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（２５℃）に３日間、遮光せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもＣＰＴ−１１の結晶の析出は認められなかった。一方、アスコルビン酸単独はＣＰＴ−１１の溶解性は充分でなかった。【００３４】
実施例３
酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した表３に記載の水溶液１０ｍＬにＣＰＴ−１１を２５０〜５００ｍｇ加えて、１０分間超音波処理してＣＰＴ−１１を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、３０００ｒ／ｍｉｎで３０分間遠心分離し、上清を０．４５μｍフィルターでろ過した。ろ取した上清１ｍＬを正確に量り取り、９０％メタノール水溶液で５０ｍＬにメスアップした。実施例１と同条件で、溶解しているＣＰＴ−１１量を測定した。【００３５】
室温での攪拌を１日及び２日した後、各水溶液中のＣＰＴ−１１の溶解量を測定した結果を表３に示す。なお、結果は水溶液１ｍＬあたりの溶解ＣＰＴ−１１量（ＣＰＴ−１１ｍｇ／ｍＬ）で示す。【００３６】
0004451850.tif 000004
【００３７】
Ｎｏ．１４〜２０の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもＣＰＴ−１１の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（２５℃）に３日間、遮光せずに静置しても変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもＣＰＴ−１１の結晶の析出は認められなかった。【００３８】
実施例４
酢酸ナトリウム１００ｍｇ、酢酸２０ｍｇ、亜硫酸ナトリウム６０ｍｇ及びプロピレングリコール３０００ｍｇを含有するｐＨ４．０の水溶液１０ｍＬにＣＰＴ−１１を２５０〜５００ｍｇ加えて、１０分間超音波処理してＣＰＴ−１１を水中に分散、溶解させた後、実施例１と同様にして、水溶液１ｍＬあたりの溶解ＣＰＴ−１１量（ＣＰＴ−11ｍｇ／ｍＬ）を測定した。１日目３２．２６ｍｇ／ｍＬ、２日目３１．２０ｍｇ／ｍＬであった。比較として、酢酸ナトリウム、酢酸及び亜硫酸ナトリウムを除いた溶液では、１日目１８．４６ｍｇ／ｍＬ、２日目１８．１２ｍｇ／ｍＬの溶解量であった。【００３９】
実施例５
次の製法により、下記の例１〜７の注射剤を得た。
各添加剤を予め加えて溶かしておいた溶液の３．５ｍＬに塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）１００ｍｇを加え、よく攪拌して溶かした。この液に各添加剤を含む溶液を加えて５ｍＬとした。【００４０】
0004451850.tif 000005
【００４１】
0004451850.tif 000006
【００４２】
0004451850.tif 000007
【００４３】
0004451850.tif 000008
【００４４】
0004451850.tif 000009
【００４５】
0004451850.tif 000010
【００４６】
0004451850.tif 000011
【００４７】
例１〜７のカンプトテシン類含有水溶液製剤（注射剤）は、いずれも微黄色澄明な水溶液であって、塩酸イリノテカンの結晶析出は認められなかった。