(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004437078.tif 000166
《式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、４員環から１０員環までのヘテロシクリルカルボニル、５員環から１０員環までのヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル、４員環から１０員環までのヘテロシクリルスルホニル、５員環から１０員環までのヘテロアリールスルホニルまたはアミノ酸官能基のカルボニルによって結合するＬ型またはＤ型配置のα−アミノ酸残基［上記において、Ｒ１は、水素である場合以外は、０、１、２または３個の置換基Ｒ１−１（ここで、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびカルボキシルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル［上記において、Ｒ２は、水素である場合以外は、０、１、２または３個の置換基Ｒ２−１（ここで、置換基Ｒ２−１は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６−ジアルキルアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、０、１または２個の置換基Ｒ１−２（ここで、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい４員環から１０員環までのヘテロ環を形成する、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは天然に存在するＬ型またはＤ型配置のα−アミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ３−１｛ここで、置換基Ｒ３−１は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ［ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１または２個の置換基Ｒ３−２（ここで、置換基Ｒ３−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］からなる群から、互いに独立して、選択される｝によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、５員環から１０員環までのヘテロアリールカルボニル、４員環から１０員環までのヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル、４員環から１０員環までのヘテロシクリルスルホニルまたは５員環から１０員環までのヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
Ｒ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリルまたはアミンによって結合するＬ型またはＤ型配置のα−アミノ酸残基｛上記において、Ｒ５は、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１［ここで、置換基Ｒ５−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノスルホニル、４員環から１０員環までのヘテロシクリルアミノスルホニル、５員環から１０員環までのヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−２（ここで置換基Ｒ５−２は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい〕からなる群から、互いに独立して、選択される］によって置換されてもよい｝であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである》
の化合物またはその塩、その溶媒和物の一つもしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項２】
化合物が、式：
【化２】
0004437078.tif 000167
（式中、Ｒ１からＲ９は、式（Ｉ）と同様の意味を有する）に該当することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは天然に存在するＬ型またはＤ型配置のα−アミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ３−１｛ここで、置換基Ｒ３−１は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ［ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１または２個の置換基Ｒ３−２（ここで、置換基Ｒ３−２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］から成る群から、互いに独立して、選択される｝によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって置換されてもよい〉であり、
Ｒ３’が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリルまたはアミノ酸のアミンによって結合するＬ型またはＤ型配置のアミノ酸残基｛上記において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１［ここで、置換基Ｒ５−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員環から１０員環までのヘテロアリール、４員環から１０員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニル〔ここでアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−２（ここで置換基Ｒ５−２は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルから成る群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい〕から成る群から、互いに独立して、選択される］によって置換されてもよい｝であり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、水素であり、そして、
Ｒ９が、水素であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、アミノカルボニルメチル、３−アミノプロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イル、１−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イル、３−グアニジノプロパ−１−イル、２−アミノカルボニルエチル、２−ヒドロキシカルボニルエチル、４−アミノブタ−１−イル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタ−１−イルまたは（１−ピペリジン−３−イル）メチルであり、
Ｒ３’が、水素であり、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル［上記において、アルキルおよびシクロアルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１（ここで、置換基Ｒ５−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員環から１０員環までのヘテロアリール、５員環から７員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニルから成る群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素であり、そして、
Ｒ９が、水素であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、３−アミノプロパ−１−イルまたは２−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イルであり、
Ｒ３’が、水素であり、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロプロピル［上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１（ここで、置換基Ｒ５−１は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノカルボニルから成る群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素であり、そして、
Ｒ９が、水素であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素であることを特徴とする、請求項１、２および６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、３−アミノプロパ−１−イルまたは２−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イルであることを特徴とする、請求項１から４まで、および請求項６および７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３’が、水素であることを特徴とする、請求項１から３まで、または６から８までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１から４まで、または６から９までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロプロピル［上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１（ここで、置換基Ｒ５−１は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であることを特徴とする、請求項１から４まで、または６から１０までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１から３まで、または６から１１までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、水素であることを特徴とする、請求項１から３まで、または６から１２までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、水素であることを特徴とする、請求項１、２、６から１３までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、水素であることを特徴とする、請求項１、２、６から１４までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化３】
0004437078.tif 000168
（式中、Ｒ１からＲ４まで、およびＲ７からＲ９までは、請求項１に示されている意味を有する）の化合物を、式：
Ｈ−ＮＲ５Ｒ６                （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に示されている意味を有する）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
病気の治療および/または予防のための請求項１から１５までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１５までのいずれかに記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの製薬学的に適切な、製薬学的に許容される担体または他の賦形剤を含んでなる薬剤。
【請求項１９】
細菌性疾患を治療および／または予防する薬剤を製造するための請求項１から１５までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
細菌感染症の治療および／または予防のための請求項１８記載の薬剤。
【請求項２１】
抗菌的に有効な量の、請求項１から１５までのいずれかに記載の少なくとも一つの化合物を投与することによって、ヒトを除く哺乳動物の細菌感染症を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗菌性アミドマクロサイクルおよびその製造方法、ならびに疾患、特に、細菌性感染症を治療および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。
【０００２】
米国特許３，４５２，１３６号、Ｒ．Ｕ．Ｍｅｙｅｒ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９１の論文、Ｖ．Ｌｅｉｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９１の論文、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２），（１０），１０２５−３０、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９２），（１），１２３−３０、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９１），（１０），７４４、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），（５），４０９−１３、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９１），（５），２７５−７、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９８５），３８（１１），１４６２−８、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９８５），３８（１１），１４５３−６１には、天然物であるビフェノマイシンＢ（biphenomycin B)が、抗菌活性を有していることが、述べられている。ビフェノマイシンＢの構造は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ３が、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル（3-amino-2-hydroxyprop-1-yl)であり、そして、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６が、カルボキシル（ＣＯＯＨ）で置き換えられている下記の式（Ｉ）に相当する。ビフェノマイシンＢの合成のいくつかの工程が、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００３），４，５２２−５２５に述べられている。
【０００３】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（１９９５），７（４），１８１−９２、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９１），４４（６），６７４−７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９），１１１（１９），７３２３−７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９），１１１（１９），７３２８−３３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８７），５２（２４），５４３５−７、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８７），１６５（１），１０８−１３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），５０（８），１３４１−２、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９３），４６（３），Ｃ−２、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９３），４６（１），１３５−４０、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２），（１２），１２４８−５４、Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（１９９２），５８（１２），３８７９−８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９２），（１３），９５１−３には、更にマクロサイクルがヒドロキシ基で置換されている、構造的に関連する天然物、ビフェノマイシンＡが述べられている。
【０００４】
天然物は、その特性の点からは、抗菌性薬剤の要件を満たしていない。抗菌活性を有する構造的に異なる薬剤は、市場で利用可能であるが、耐性の出現は、常に起こりうる。したがって、優れたより効果のある治療のための新規薬剤が、有益である。
【０００５】
それゆえ、本発明の目的のひとつは、ヒトまたは動物の細菌性疾患を治療するために同じかまたはより改善された抗菌活性を有する新規でかつ代替的な化合物を提供することにある。
【０００６】
驚くべきことに、天然物のカルボキシル基が、アミド基で置き換えられたこれらの天然物の誘導体が、抗菌作用を有していることがわかった。
【０００７】
本発明は、式：
【化１】
0004437078.tif 000002
《式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはカルボニルによって結合するアミノ酸残基［上記において、Ｒ１は、水素である場合以外は、０、１、２または３個の置換基Ｒ１−１（ここで、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシルからなる群から，互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ２は、水素またはアルキル［上記において、Ｒ２は、水素である場合以外は、０、１、２または３個の置換基Ｒ２−１（ここで、置換基Ｒ２−１は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、０、１または２個の置換基Ｒ１−２（ここで、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよいヘテロ環を形成する、
Ｒ３は、水素、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基（the side groups of an amino acid)〈上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ３−１｛ここで、置換基Ｒ３−１は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ［ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０，１または２個の置換基Ｒ３−２（ここで、置換基Ｒ３−２は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］からなる群から、互いに独立して、選択される｝によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基(free amino group in the side group of the amino acid)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
Ｒ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合するアミノ酸残基(an amine-linked amino acid residue)｛上記において、Ｒ５は、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１［ここで、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノ〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−２（ここで置換基Ｒ５−２は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい〕からなる群から、互いに独立して、選択される］によって置換されてもよい｝であり、
Ｒ６は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−６（ここで、置換基Ｒ５−６は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ハロゲン化されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである》
の化合物およびその塩、またはその溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、かつ下記に言及される式（Ｉ’）に属する化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物、および式（Ｉ）および／または式（Ｉ’）に包含され、かつ実施態様として下記に言及される化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。ただし、式（Ｉ）および／または式（Ｉ’）に包含され、かつ下記に言及される化合物は、特記しない限り、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【０００９】
本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体の形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在することができる。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に一様な構成成分は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から、キラル相のクロマトグラフィーまたはキラルアミンまたはキラル酸を用いる再結晶のような公知の方法で単離することができる。
【００１０】
本発明の化合物の構造によっては、本発明はまた、化合物の互変異性体（tautomers)にも関する。
【００１１】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。
【００１２】
化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
式（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニア（ammonia)から誘導されるアンモニウム塩または、例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン（dihydroabietylamine)、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような１から１６までの炭素原子を有する有機アミンのような通例の塩基との塩が含まれる。
【００１４】
本発明に関し、溶媒和物は、本発明では、溶媒分子と結合して（coordination)、固体または液体状態の複合体（complex)を形成する化合物のそれらの形態を指す。水和物は、結合が、水との間でおこなわれる溶媒和物の特別の形態である。
【００１５】
本発明では、置換基は、別途指定されない限り、下記のように定義される。
【００１６】
アルキルおよびアルコキシ、モノ−およびジアルキルアミノ、アルキルスルホニルのような置換基のアルキル部分は、直線および分枝したアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ１２−、特に、Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを含み、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを含み、
アルキルカルボニルは、本発明では、好ましくは、１から６までまたは１から４までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基である。例証かつ好ましいものとして、言及することができるこうしたアルキルカルボニルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよびｔ−ブチルカルボニルである。
【００１８】
アルケニルは、直線または分枝したＣ２−Ｃ１２−アルケニル、特に、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルおよびたとえば、ビニル、アリル、プロパ−１−エン−１−イル（prop-1-en-1-yl）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル(but-1-enyl)、ブタ−２−エニル(but-2-enyl)、ブタ−１，２−ジエニル(buta-1,2-dienyl)、ブタ−１，３−ジエニル(buta-1,3-dienyl)のようなＣ２−Ｃ４−アルケニルを含むものである。
【００１９】
アルキニルは、直線または分枝したＣ２−Ｃ１２−アルキニル、特に、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびたとえば、エチニル、プロパルギル（２−プロピニル）、１−プロピニル、ブタ−１−イニル（but-1-ynyl）、ブタ−２−イニル(but-2-ynyl)のようなＣ２−Ｃ４−アルキニルを含むものである。
【００２０】
シクロアルキルは、１４個までの炭素原子を有する多環式飽和炭化水素基、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルのような単環式Ｃ３−Ｃ１２−、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル、特にＣ３−Ｃ６−アルキル、および多環式アルキル、すなわち、好ましくは、たとえば、ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−１−イル（bicyclo［2.2.1］-
hept-1-yl)、ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル（bicyclo［2.2.1］-
hept-2-yl)，ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−７−イル（bicyclo［2.2.1］-
hept-7-yl)、ビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−イル（bicyclo［2.2.2］-
oct-2-yl)、ビシクロ［３．２．１］−オクタ−２−イル（bicyclo［3.2.1］-
oct-2-yl)、ビシクロ［３．２．２］−ノナ−２−イル（bicyclo［3.2.2］-
non-2-yl)およびアダマンチルのような二環式および三環式、所望によりスピロ環のＣ７−Ｃ１４−アルキルを含むものである。
【００２１】
アリールは、本発明では、好ましくは、６から１０個までの炭素原子を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２２】
アルコキシは、本発明では、好ましくは、特に、１から６、１から４または１から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基である。１から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基が好ましい。例証かつ好ましい物として、挙げることができるこうしたアルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２３】
アルコキシカルボニルは、本発明では、好ましくは、１から６または１から４個の炭素原子を有する、カルボニル基で結合している直鎖または分枝状のアルコキシ基である。１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル基が好ましい。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたアルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２４】
モノアルキルアミノ（アルキルアミノ）は、本発明では、好ましくは、１から６、１から４または１または２個の炭素原子を有する一つの直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基が好ましい。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたモノアルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノである。
【００２５】
ジアルキルアミノは、本発明では、好ましくは、それぞれ、１から６、１から４または１または２個の炭素原子を有する、二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。それぞれのアルキル置換基について、それぞれ１，２，３または４個の炭素原子を有している直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基が、好ましい。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたジアルキルアミノは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
モノアルキルアミノカルボニル（アルキルアミノカルボニル）またはジアルキルアミノカルボニルは、本発明では、カルボニル基で結合し、かつそれぞれ、好ましくは、１から４または１または２個の炭素原子を有しているひとつの直鎖または分枝状のアルキル置換基または二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有しているアミノ基である。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたモノアルキルアミノカルボニル（アルキルアミノカルボニル）またはジアルキルアミノカルボニルは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００２７】
アリールアミノカルボニルは、本発明では、アミノカルボニル基を経由して結合している好ましくは、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基である。好ましい基は、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルである。
【００２８】
アルキルカルボニルアミノ（アシルアミノ）は、本発明では、好ましくは、１から６、１から４または１または２個の炭素原子を有し、かつカルボニル基で結合している直鎖または分枝状のアルカノイル置換基を有しているアミノ基である。１または２個の炭素原子を有するモノアシルアミノ基が、好ましい。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたアルキルカルボニルアミノ（アシルアミノ）は、ホルムアミド、アセタミド、プロピオナアミド、ｎ−ブチラミドおよびピバロイルアミド（pivaloylamido)である。
【００２９】
アルコキシカルボニルアミノは、本発明では、好ましくは、アルコキシ基の場合は、１から６または１から４個の炭素原子を有し、かつカルボニル基で結合している直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。１から４個の炭素原子を有しているアルコキシカルボニルアミノ基が好ましい。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたアルコキシカルボニルアミノは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００３０】
ヘテロシクリル（heterocyclyl)（ヘテロサイクル：ヘテロ環）は、４から１０個の環原子（ring atoms)を有し、かつ３個まで、好ましくは、１個までのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群（series)からのヘテロ原子またはヘテログループ（heterogroups)を有する単環式ヘテロ環基または多環式ヘテロ環基（mono- or polycyclic, heterocyclic radical）である。４から８員環、特に５から６員環のヘテロシクリルが好ましい。単環もしくは二環式へテロシクリルが好適である。単環式ヘテロシクリルが特に好ましい。ヘテロ原子としては、ＮとＯが好ましい。ヘテロシクリル基は、飽和していてもよいし、一部不飽和であってもよい。飽和しているヘテロシクリル基が好ましい。ヘテロシクリル基は、炭素原子を介して結合してもよいし、ヘテロ原子を介して結合してもよい。Ｏ、ＮおよびＳの群から二つまでのヘテロ原子を有する５員環から６員環の単環式飽和ヘテロシクリル基が、特に好ましい。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたヘテロシクリルは、オキセタン−３−イル（oxetan-3-yl)、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルである。なお、窒素へテロシクリル環（nitrogen heterocyclyl ring)とは、ヘテロ原子として窒素のみを有しているヘテロ環である。
【００３１】
ヘテロアリールは、５から１０個までの環原子(ring atoms)を有し、かつＳ、Ｏおよび/またはＮの群から５個までのヘテロ原子を有する芳香族単環もしくは二環式基である。４個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合している。例証かつ好ましいものとして、挙げることができるこうしたヘテロアリールはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。
【００３２】
カルボニルは、−Ｃ（Ｏ）基である。これに対応して、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルは、適切な基（radicals)、すなわち、アリール、ヘテロシクリルなどによってカルボニル基置換される。
【００３３】
スルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２基である。これに対応して、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルは、適切な基、すなわち、アルキル、アリールなどによって、スルホニル基置換される。
【００３４】
アミノスルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基である。これに対応して、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニルおよびヘテロアリールアミノスルホニルは、適切な基、すなわち、アルキル、アリールなどによって、アミノ基置換される。
【００３５】
ハロゲンは、本発明では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。フッ素または塩素が好ましい。
【００３６】
アミノ酸の側鎖基（The side group of an amino acid)は、本発明では、アミノ酸のα−炭素原子に結合するα−アミノ酸分子の有機基(organic radical)を意味する。これについては、天然に存在するＬ型またはＤ型配置、とりわけ、天然に存在する天然Ｌ型配置（L configuration)のα−アミノ酸残基が優先される。
【００３７】
こうした基には、たとえば、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、プロパ−２−イル（prop-2-yl)(バリン）、２−メチルプロパ−１−イル（2-methylprop-1-yl)(ロイシン）、１−メチルプロパ−１−イル（1-methylprop-1-yl)(イソロイシン）、（３−インドリル）メチル基（トリプトファン）、ベンジル基（フェニルアラニン）、メチルチオエチル基（メチオニン）、ヒドロキシメチル（セリン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、１−ヒドロキシエタ−１−イル（1-hydroxyeth-1-yl)（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタ−１−イル（4-aminobut-1-yl)（リジン）、３−グアニジノプロパ−１−イル（3-guanidinoprop-1-yl)(アルギニン）、イミダゾール−４−イルメチル（imidazol-4-ylmethyl)(ヒスチジン）、３−ウレイドプロパ−１−イル（3-ureidoprop-1-yl)(シトルリン）、メルカプトエチル（ホモシステイン）、ヒドロキシエチル（ホモセリン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタ−１−イル（4-amino-3-hydroxybut-1-yl)(ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパ−１−イル（3-aminoprop-1-yl)(オルニチン）、２−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イル（2-hydroxy-3-aminoprop-1-yl)(ヒドロキシオルニチン）が含まれる。
【００３８】
カルボニルによって結合するアミノ酸残基（carbonyl-linked amino acid residue)は、アミノ酸の酸機能のカルボニル基を介して結合するアミノ酸残基である。これに関連して、Ｌ型配置またはＤ型配置のα−アミノ酸、殊に、天然Ｌ型配置で天然に存在するα−アミノ酸、たとえば、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＬ−プロリンが優先される。
【００３９】
アミンによって結合するアミノ酸残基（amine-linked amino acid residue)は、アミノ酸のアミノ基を介して結合するアミノ酸残基である。こうした関連において、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸が優先される。これに関連して、特に優先されるのは、ＬまたはＤ型配置のα−アミノ酸、殊に、たとえば、グリシン（Ｒ５はカルボキシメチルである）、アラニン（Ｒ５は１−カルボキシルエタ−１−イル（1-carboxyleth-1-yl))のような天然Ｌ型配置で天然に存在するα−アミノ酸である。アミノ酸の酸機能は、また、たとえば、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのようなエステルの形態、または、たとえば、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基のようなアミドの形態であってもよい。
【００４０】
アミノ保護基（amino protective groups)は、本発明では、アミノ基を、一時的に試薬によって攻撃されるから保護することができる有機基であり、その結果、酸化、還元、置換および縮合のような反応が所望（非保護）部位でのみ起こる。こうした基は、行われる反応および精製操作のすべての条件において、保護期間の間、安定であり、そして、再び、緩和な条件で、選択的かつ高収率で除去されることができる（Ｒｏｅｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ−Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ/Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９９；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），  ３ｒｄｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９）。
【００４１】
こうした関連で、カルバマート（carbamate)のようなオキシカルボニル誘導体および殊に次の基：ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、オクトキシカルボニル、２−エチルヘキソキシカルボニル、２−ヨードヘキソキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ビス−（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、フェナシルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル、２−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２，４，５−トリクロロフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、バレロイル(valeroyl)、イソバレロイル、ブチリル（butyryl）、エチルチオカルボニル、メチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２−ヨードアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンジル、４−ニトロベンゾイル、ナフチルカルボニル、フェノキシアセチル、アダマンチルカルボニル、ジシクロヘキシルホスホリル、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジ−（４−ニトロベンジル）ホスホリル、フェノキシフェニルホスホリル、ジエチルホスフィニル、ジフェニルホスフィニル、フタロイル、フタルイミドまたはベンジルオキシメチレンが優先される。
【００４２】
特に優先されるのは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ−/Ｚ−）およびアリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）である。
【００４３】
結合手における記号*は、分子内の結合の端を示す。
【００４４】
本発明では、式：
【化２】
0004437078.tif 000003
（式中、Ｒ１からＲ９は、式（Ｉ）と同様の意味を有する。）に該当する化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００４５】
本発明の目的には、
《Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはカルボニルによって結合するアミノ酸残基［上記において、Ｒ１は、水素である場合以外は、０、１、２または３個の置換基Ｒ１−１（ここで、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシルからなる群から，互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ２は、水素またはアルキル［上記において、Ｒ２は、水素である場合以外は、０、１、２または３個の置換基Ｒ２−１（ここで、置換基Ｒ２−１は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から，互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、０、１または２個の置換基Ｒ１−２（ここで、置換基Ｒ１−２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよいヘテロ環を形成する、
Ｒ３は、水素、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ３−１｛ここで、置換基Ｒ３−１は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル［ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０，１または２個の置換基Ｒ３−２（ここで、置換基Ｒ３−２は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］からなる群から、互いに独立して、選択される｝によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
Ｒ３’は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合するアミノ酸残基｛上記において、Ｒ５は、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１［ここで、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される］によって置換されてもよい｝であり、
Ｒ６は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−６（ここで、置換基Ｒ５−６は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ハロゲン化されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである》
の本発明化合物が、優先される。
【００４６】
本発明の目的には、また、
《式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはカルボニルによって結合するアミノ酸残基［上記において、Ｒ１は、水素である場合以外は、０、１、２または３個の置換基Ｒ１−１（ここで、置換基Ｒ１−１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、５から６員環のヘテロアリール、５から６員環のヘテロシクリル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から，互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、アミノカルボニルメチル、３−アミノプロピル、２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル、３−グアジニノプロピル、２−アミノカルボニルエチル、２−ヒドロキシカルボニルエチル、４−アミノブチル、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（4-amino-3-hydroxy-butan-1-yl)であり、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキル、アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、５から６員環のヘテロアリールカルボニル、５から６員環のヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、５から６員環のヘテロシクリルスルホニルまたは５から６員環のヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
Ｒ３’は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、５から６員環のヘテロアリール、５から６員環のヘテロシクリルまたはアミンによって結合されるアミノ酸残基であり、
ここで、Ｒ５が、アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは５から６員環のヘテロシクリルである場合、後者は、０、１または２個の置換基Ｒ５−２（ここで置換基Ｒ５−２は、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、５から６員環のヘテロアリール、５から６員環のヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよく、
そして、
ここで、Ｒ５が、フェニルまたは５から６員環のヘテロアリールである場合、後者は、０、１または２個の置換基Ｒ５−３（ここで置換基Ｒ５−３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、５から６員環のヘテロアリール、５から６員環のヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよく、
そして、
ここで、Ｒ５が、アミンによって結合されるアミノ酸残基である場合、後者は、０、１または２個の置換基Ｒ５−４（ここで置換基Ｒ５−４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、５から６員環のヘテロアリール、５から６員環のヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい、
Ｒ６は、水素、アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、０、１または２個の置換基Ｒ５−６（ここで、置換基Ｒ５−６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化されたフェニル、５から６員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい５から６員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり
そして、
Ｒ９は、水素またはメチルである》
の本発明化合物も優先される。
【００４７】
本発明の目的には、また、
《Ｒ１は、水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、０、１，２または３個の置換基Ｒ３−１｛ここで置換基Ｒ３−１は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ［ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１または２個の置換基Ｒ３−２（ここで、置換基Ｒ３−２は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］から成る群から、互いに独立して、選択される｝によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキルによって置換されてもよい〉であり、
Ｒ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合されるアミノ酸残基｛上記において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１［ここで、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルキシカルボニル〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−２（ここで置換基Ｒ５−２は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい〕からなる群から、互いに独立して、選択される］によって置換されてもよい｝であり、
Ｒ６は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−６（ここで、置換基Ｒ５−６は、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ８は、水素
そして、
Ｒ９は、水素である。》
の本発明化合物も優先される。
【００４８】
本発明の目的には、また、
《式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、０、１，２または３個の置換基Ｒ３−１｛ここで置換基Ｒ３−１は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ［ここで、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１または２個の置換基Ｒ３−２（ここで、置換基Ｒ３−２は、アルキルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］からなる群から、互いに独立して、選択される｝によって置換されてもよい〉であり、
Ｒ３’は、水素であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合されるアミノ酸残基｛上記において、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１［ここで、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−２（ここで置換基Ｒ５−２は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい〕から成る群から、互いに独立して、選択される］によって置換されてもよい｝であり、
Ｒ６は、水素、アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピロリジニル［ここで、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、０、１，２または３個の置換基（ここで置換基は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）で置換されてもよい］を形成し、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
そして、
Ｒ９は、水素である》
の本発明化合物も優先される。
【００４９】
本発明の目的では、また、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、アミノカルボニルメチル、３−アミノプロパ−１−イル（3-aminoprop-1-yl)、２−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イル(2-hydroxy-3-aminoprop-1-yl)、１−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イル(1-hydroxy-3-aminoprop-1-yl)、３−グアニジノプロパ−１−イル(3-guanidinoprop-1-yl)、２−アミノカルボニルエチル、２−ヒドロキシカルボニルエチル、４−アミノブタ−１−イル(4-aminobut-1-yl)、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタ−１−イル(4-amino-3-hydroxybut-1-yl)または（１−ピペリジン−３−イル）メチルであり、
Ｒ３’は、水素であり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル［上記において、アルキルおよびシクロアルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１（ここで、置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員環から１０員環までのヘテロアリール、５員環から７員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、そして、
Ｒ９は、水素である》
の本発明化合物も、優先される。
【００５０】
本発明の目的には、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、３−アミノプロパ−１−イルまたは２−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イルであり、
Ｒ３’は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロプロピル［上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１（ここで、置換基Ｒ５−１は、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノカルボニルおよびフェニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
そして、
Ｒ９は、水素である、
本発明化合物は、特に優先される。
【００５１】
本発明の目的には、また、Ｒ１が水素である本発明化合物も優先される。
【００５２】
本発明の目的には、また、Ｒ２が水素である本発明化合物も優先される。
【００５３】
本発明の目的には、また、Ｒ３が３−アミノプロパ−１−イルまたは２−ヒドロキシ−３−アミノプロパ−１−イルである本発明化合物も優先される。
【００５４】
本発明の目的には、また、Ｒ３’が水素である本発明化合物も優先される。
【００５５】
本発明の目的には、また、Ｒ４が水素またはメチルである本発明化合物も優先される。
【００５６】
本発明の目的には、また、Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロプロピル［上記において、アルキルは、０、１、２または３個の置換基Ｒ５−１（ここで、置換基Ｒ５−１は、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノカルボニルおよびフェニルからなる群から、互いに独立して、選択される）によって置換されてもよい］である本発明化合物も優先される。
【００５７】
本発明の目的には、また、Ｒ６が水素またはメチルである本発明化合物も優先される。
【００５８】
本発明目的には、また、Ｒ５およびＲ６が、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する本発明化合物も優先される。
【００５９】
本発明の目的には、また、Ｒ７が水素である本発明化合物も優先される。
【００６０】
本発明の目的には、、また、Ｒ８が水素である本発明化合物も優先される。
【００６１】
本発明の目的には、また、Ｒ９が水素である本発明化合物も優先される。
【００６２】
本発明は、更に、式：
【化３】
0004437078.tif 000004
（式中、Ｒ１からＲ４およびＲ７からＲ９は、上記で示した意味を有する）の化合物［ここで、化合物（ＩＩ）は、それが適切な場合は、活性化された形態（アシル供与体（acyl donor))でもよい］を、式：
Ｈ−ＮＲ５Ｒ６                    （ＩＩＩ），
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上記に示した意味を有する）の化合物と反応させる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００６３】
適切な場合は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応の前に、式（ＩＩ）の化合物の反応官能性（reactive functionalities)(たとえば、遊離のアミノ官能基）を阻止する。このことは、保護基の化学の標準的な方法によって行われる。Ｒ１（またはＲ２）に対しては、または基Ｒ３およびＲ３’の置換基としては、酸に不安定な保護基が優先され、特に、Ｂｏｃが好まれる。式（ＩＩＩ）の化合物の基Ｒ５およびＲ６の反応官能性は、すでに合成に取り入れられ、保護されているが（introduced already protected into the synthesis)、酸不安定性保護基（たとえば、Ｂｏｃ）が好まれる。反応が行われ、式（Ｉ）の化合物が得られた後、保護基は、脱保護反応によって除去される。このことは、保護基化学の標準的な方法よって行われる。酸性での脱保護反応が好ましい。
【００６４】
たとえば、式（Ｉ）の化合物のＲ２が、選択的に除去できる保護基である場合は、脱保護（たとえば、Ｒ２＝Ｚの場合は、水素化分解）のあとに、露出したアミノ官能基（Ｒ２＝Ｈ）を所望の置換基Ｒ２で官能化（functionaization)することができる。
【００６５】
化合物（ＩＩ）を活性化形態（アシル供与体）に変換するためには、たとえば、たとえば、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−、Ｎ，Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ（適切な場合は、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で））、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミド、または、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−スルファート（2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate)のような１，２−オキサゾリウム化合物、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩（2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate)、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホニックアンヒドリド（propanephosphonic anhydride)、またはクロロ蟻酸イソブチル（isobutyl chloroformate)、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド（bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride)、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazolyloxytri(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(ＴＰＴＵ)またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスファート（o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(ＨＡＴＵ)またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phophonium hexafluorophosphate)（ＢＯＰ）、またはこれらと塩基の混合物が好適であり、適切な場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のようなカップリング添加剤を存在させる。
【００６６】
塩基の例としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩のようなアルカリ金属の炭酸塩、または重炭酸塩、またはトリアルキルアミン、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基があげられる。
【００６７】
この場合、適切な溶媒は、反応条件によって変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、無水ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドである。
【００６８】
ジメチルホルムアミド中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）で活性化することが好ましい。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、もしくは、公知の方法に準じて、製造することができる。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、もしくは、式：
【化４】
0004437078.tif 000005
（式中、Ｒ１からＲ４およびＲ７からＲ９は、上記で示した意味を有し、そして、Ｒ１０は、ベンジル（あるいは、たとえば、メチルまたはエチルなどのアルキル）の化合物内のエステルを開裂させる（cleaving)ことによって製造することができる。
【００７１】
Ｒ１０が、ベンジルである場合、このエステル開裂は、好ましくは、パラジウム/炭素の存在下で水素を用いて行われる。この場合の、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような炭化水素またはアルコール類（メタノール、エタノールおよびイソプロパノールを優先する）が含まれ、適切な場合は、ひとつまたはそれ以上の酸均等物（acid equivalents)の存在下で行われる。同様に、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノール中の蟻酸、酢酸水（aqueous acetic acid）とＴＨＦが、特に好ましい。
【００７２】
代替の可能性は、また、対応するカルボン酸に対して、塩基による加水分解によって、このエステル（Ｒ１０＝ベンジル、アルキル）を開裂させることである。塩基は、水溶性リチウム（aqueous lithium)または水酸化ナトリウムが、好ましく、用いられる。この場合の、好適な溶媒は、水に一部分もしくは無限に混和できる有機溶媒である。こうした溶媒には、アルコール類（メタノールおよびエタノールが優先される）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびジメチルホルムアミドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、メタノール、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。
【００７３】
【化５】
0004437078.tif 000006
図式１：例示的実施形態の合成
【００７４】
式（ＩＩａ）の化合物は、式：
【化６】
0004437078.tif 000007
（式中、Ｒ１からＲ４およびＲ７からＲ１０は、上記で示した意味を有する）の化合物（この化合物は、適切な場合は、活性化された形である）を、ペプチド結合（peptide coupling)により、環化せしめることにより製造することができる。代替的な可能性のある方法は、式：
【化７】
0004437078.tif 000008
（式中、
Ｒ１からＲ４およびＲ７からＲ１０は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１１は、活性化後、ペンタフルオロフェノールであり、そして、
Ｒ１２は、アミン保護基（好ましくは、Ｂｏｃ）である）の化合物を、アミン保護基の保護基の除去（Ｒ１２が、水素となる）およびそれに続く塩基条件のもとで環化によって、式（ＩＩａ）の化合物に変換する多段式方法（mutistage process)である。
【００７５】
化合物を活性化形態に変換するのには、たとえば；たとえば、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−、Ｎ，Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ（適切な場合は、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で））、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−スルファート（2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate)のような１，２−オキサゾリウム化合物、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩（2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate)、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホニックアンヒドリド（propanephosphonic anhydride)、またはクロロ蟻酸イソブチル（isobutyl chloroformate)、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド（bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride)、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazolyloxytri(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(ＴＰＴＵ)またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスファート（o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(ＨＡＴＵ)またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phophonium hexafluorophosphate)（ＢＯＰ）、またはこれらと塩基の混合物が好適であり、適切な場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を存在させる。
【００７６】
塩基の例としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩のようなアルカリ金属の炭酸塩、または重炭酸塩、または、好ましくは、トリアルキルアミン、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基があげられる。
【００７７】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタン、トリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが含まれる。同様に、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドである。
【００７８】
ペンタフルオロフェニルエステル（Ｒ１１＝Ｃ６Ｆ５）の形での活性化およびそれに続く塩基触媒による閉環（base-catalyzed ring closure)が、特に好ましい。
【００７９】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造するか、または、式：
【化８】
0004437078.tif 000009
（式中、Ｒ１からＲ４およびＲ７からＲ１０およびＲ１２は、上記で示した意味を有し、そして、
Ｒ１１は、シリル保護基、特に、２−（トリメチルシリル）エチルである）の化合物を、Ｒ１２の保護基の除去後、フルオリド（fluoride)、特にテトラブチルアンモニウムフルオリド（tetrabutylammonium fluoride)と反応させることにより、製造することができる。
【００８０】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。
【００８１】
式（ＩＶｂ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造するか、または、式：
【化９】
0004437078.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１１は、シリル保護基である）の化合物を、式：
【化１０】
0004437078.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ９およびＲ１２は、上記に示した意味を有する）の化合物（この化合物は、適切な場合は、活性化された形である）と、反応させることによって製造することができる。
【００８２】
化合物を活性化形態に変換するのには、たとえば；たとえば、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−、Ｎ，Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ（適切な場合は、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で））、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−スルファート（2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate)のような１，２−オキサゾリウム化合物、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩（2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate)、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホニックアンヒドリド（propanephosphonic anhydride)、またはクロロ蟻酸イソブチル（isobutyl chloroformate)、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド（bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride)、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazolyloxytri(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(ＴＰＴＵ)またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスファート（o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(ＨＡＴＵ)またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phophonium hexafluorophosphate)（ＢＯＰ）、またはこれらと塩基の混合物が好適であり、適切な場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のようなカップリング添加剤を添加する。
【００８３】
塩基の例としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩のようなアルカリ金属の炭酸塩、または重炭酸塩、または、好ましくは、トリアルキルアミン、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基があげられる。
【００８４】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメチルホルムアミドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、無水ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドである。
【００８５】
ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在のもとでの反応が、特に好ましい。
【００８６】
式（ＶＩ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができる。
【００８７】
式（Ｖ）の化合物およびその塩（たとえば、塩酸塩）は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化１１】
0004437078.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１１は、シリル保護基であり、そして、
Ｒ１３は、アミン保護基であり、特にＢｏｃである）の化合物を製造し、Ｒ１３を脱保護することによって製造することができる。
【００８８】
これは、Ｒ１３が、Ｂｏｃである場合、好ましくは、ジオキサン中の塩化水素で、保護基化学の標準的な方法により行われる。
【化１２】
0004437078.tif 000013
図式２：ビフェノマイシンの保護された誘導体の合成
【００８９】
式（Ｖａ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化１３】
0004437078.tif 000014
（式中、
Ｒ４およびＲ７は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１０は、ベンジルまたはアルキルであり、そして、
Ｒ１３は、アミノ保護基（amino protective group)（好ましくはＢｏｃ）である）の化合物を、式：
【化１４】
0004437078.tif 000015
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、上記で示した意味を有し、そして、
Ｒ１１は、シリル保護基であって、特に、２−（トリメチルシリル）エチルである）の化合物と反応させることによって、製造することができる。
【００９０】
この反応は、スズキ反応（Suzuki reaction)として知られているものあり（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９２，２０７−２１０；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）、パラジウム触媒と塩基の存在下で、好ましくは、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) chloride)と炭酸セシウム（cesium carbonate)の存在下で行われる。
【００９１】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。
【００９２】
同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシドである。
【００９３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化１５】
0004437078.tif 000016
（式中、
Ｒ４およびＲ７は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１０は、ベンジルまたはアルキルであり、そして、
Ｒ１３は、アミノ保護基（好ましくはＢｏｃ）である）の化合物を、ビス（ピナコラト）ジボロン（bis(pinacolato)diboron)と反応させることによって、製造することが出来る。この反応は、スズキ反応の特別な変形として知られているものであり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，７５０８−７５１０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８４１−３８４４）、パラジウム触媒と塩基の存在下で、好ましくは、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) chloride)と酢酸カリウムの存在下で行われる。
【００９４】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシドである。
【００９５】
式（ＶＩＩａ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化１６】
0004437078.tif 000017
（式中、
Ｒ４およびＲ７は、上記で示した意味を有し、そして、
Ｒ１３は、アミノ保護基（好ましくはＢｏｃ）である）の化合物を、遊離のカルボン酸エステル機能(free carboxylate function)の活性化後、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、１０Ｒ−ＯＨ（好ましくは、ベンジルアルコール、アリルアルコールおよび低級脂肪族アルコール）と反応させることによって、製造することができる。
【００９６】
カルボン酸を活性化形態に変換するのには、たとえば；たとえば、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−、Ｎ，Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物が適切である。
【００９７】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、無水のジクロロメタンおよびアセトニトリルである。
【００９８】
低温（−１０℃）で、無水アセトニトリルまたはジクロロメタン中でＥＤＣまたはＤＩＣによる活性化反応が、好ましい。
【００９９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化１７】
0004437078.tif 000018
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、上記で示した意味を有する）の化合物を、遊離のカルボン酸エステル官能基（free carboxylate function）の活性化後、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、１１Ｒ−ＯＨ（好ましくは、２−トリメチルシリルエタノール）と反応させることによって、製造することができる。
【０１００】
カルボン酸を活性化形態に変換するのには、たとえば；たとえば、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−、Ｎ，Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物が適切である。
【０１０１】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、無水のジクロロメタンおよびアセトニトリルである。
【０１０２】
低温（−１０℃）で、無水アセトニトリルまたはジクロロメタン中でＥＤＣまたはＤＩＣによる活性化反応が、好ましい。
【０１０３】
式（ＩＸａ）のカルボン酸は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化１８】
0004437078.tif 000019
（式中、
Ｒ１およびＲ８は、上記で示した意味を有し、そして、
Ｒ１５は、アミノ保護基，特にＢｏｃである）の化合物を、Ｒ１５について、最初の段階（first stage)で脱保護することによって、製造することができる。このことは、Ｒ１５が、Ｂｏｃである場合、好ましくは、ジオキサン中、塩化水素で、または、少量の水の存在下で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸で、保護基化学の標準的方法により行われる。
【０１０４】
その結果生じる遊離のアミン：
【化１９】
0004437078.tif 000020
（式中、
Ｒ１およびＲ８は、上記で示した意味を有する）（ここで、適切な場合は、アミンは、塩、好ましくは、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形であってもよい）を、次の段階で、不活性な溶媒中で塩基の存在下で、Ｒ２−Ｘ（ここで、Ｒ２は，上記に示した意味を有し、そして、Ｘは、脱離基である）と反応させるが、適切な場合は、ヨウ化カリウム（potassium iodide）の存在下、好ましくは、０℃から室温を経てほぼ大気圧で溶媒の還流温度までの温度範囲で行う。Ｘにふさわしいものは、メシラート（mesylate)、トシラート（tosylate)、スクシナート（succinate)またはハロゲンであり、ハロゲンとしては、塩素、臭素またはヨウ素が好適である。
【０１０５】
塩基の例としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩のようなアルカリ金属の炭酸塩、または重炭酸塩、またはトリアルキルアミン、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基があげられる。
【０１０６】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ジクロロメタン、またはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンまたはジメチルホルムアミドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンである。
【０１０７】
【化２０】
0004437078.tif 000021
図式３：ビフェニル−ビスアミノ酸誘導体の合成
【０１０８】
Ｒ２は、所望により、保護基（たとえば、Ｚ、すなわち、ベンジルオキシカルボニル）であってもよい。
【０１０９】
式（Ｖａ）の化合物は、別の方法で、式：
【化２１】
0004437078.tif 000022
（式中、
Ｒ４およびＲ７は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１０は、ベンジルまたはアルキルであり、そして、
Ｒ１３は、アミノ保護基（好ましくはＢｏｃ）である）の化合物を、式：
【化２２】
0004437078.tif 000023
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、上記で示した意味を有し、そして、
Ｒ１１は、シリル保護基であって、特に、２−（トリメチルシリル）エチルである）の化合物と反応させることによって、製造することができる。
【０１１０】
この反応は、スズキ反応（Suzuki reaction)として知られているものあり（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９２，２０７−２１０；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）、パラジウム触媒と塩基の存在下で、好ましくは、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) chloride)と炭酸セシウム（cesium carbonate)の存在下で行われる。
【０１１１】
この場合、適切な溶媒は、反応条件で変化しない不活性な有機溶媒である。こうした溶媒には、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシドである。
【０１１２】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、化合物（ＶＩＩ）に関して述べられている方法によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１１３】
式（ＩＸ）および式（ＩＸｂ）のエナンチオマーとして単一の化合物は、公知であるか、または、たとえば、キラルアミン塩基を用いる結晶化またはキラル固定相でのクロマトグラフィーによる方法のような公知の方法によってラセミ体前駆体（racemic precursors）から得ることができる。
【０１１４】
式（ＩＸ）および式（ＩＸｂ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化２３】
0004437078.tif 000024
（式中、
Ｒ４およびＲ７ならびにＲ１およびＲ８は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１３およびＲ１５は、アミノ保護基であり、
Ｒ１４は、アルキル（特に好ましくは、エチルである）の化合物を脱カルボキシル化せしめることによって、製造することができる。
【０１１５】
この反応は、好ましくは、水−エタノール混合物中、塩基性媒質（basic medium）中で行われる。
【０１１６】
式（Ｘ）および式（Ｘａ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化２４】
0004437078.tif 000025
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、上記で示した意味を有する）の化合物を、それぞれ、式：
【化２５】
0004437078.tif 000026
（式中、
Ｒ４およびＲ１は、上記で示した意味を有し、
Ｒ１３およびＲ１５は、アミノ保護基であり、そして、
Ｒ１４は、アルキル（好ましくは、エチルである）である）の化合物と反応させることによって、製造することができる。
【０１１７】
この反応は、好ましくは、アルコール中で、アルカリ金属アルコラート（alkali metal alcoholate)、特にエタノール中で、ナトリウムエトキシド(sodium ethoxide)を用いて行われる。
【０１１８】
式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩａ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化２６】
0004437078.tif 000027
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、上記で示した意味を有する）の化合物を、三臭化燐と反応させることによって製造することができる。この反応は、好ましくは、トルエン中で行われる。
【０１１９】
式（ＸＩＩｂ）および式（ＸＩＩｃ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または式：
【化２７】
0004437078.tif 000028
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、上記で示した意味を有する）の化合物を、還元することによって製造することができる。
【０１２０】
還元は、好ましくは、ジクロロメタン中で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(diisobutylalunminium hydride)溶液を用い、それに続いて、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（saturated sodium tartrate solution)を添加しておこなわれる。
【０１２１】
式（ＸＩＩｄ）および式（ＸＩＩｅ）の化合物は、公知であり、公知の方法に準じて製造することができるが、または２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde)を、それぞれ、式：
Ｒ７−Ｘ（ＸＩＩＩ）およびＲ８−Ｘ（ＸＩＩＩａ）
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、上記で示した意味を有し、そして
Ｘは、脱離基(leaving group)を示す）の化合物と、不活性溶媒中で、適切な場合は、塩基の存在下で、適切な場合は、ヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは、大気圧下、室温から溶媒の還流までの温度範囲で、反応させることによって製造することができる。Ｘとしては、メシラート（mesylate）、トシラート(tosylate)またはハロゲンが好ましく、ハロゲンとしては、塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。
【０１２２】
不活性な溶媒の例としては、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルのよう他の溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタンが好ましい。ジメチルホルムアミドが好適である。
【０１２３】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩（alkali metal carbonate)、またはナトリウムまたはカリウムメタノラート（sodium or potassium methanolate）、またはナトリウムまたはカリウムエタノラート（sodium or potassium ethanolate）またはｔｅｒｔ−カリウムブトキシド（potassium tert-butoxide）、またはソーダミド（sodamide)、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、またはブチルリチウムまたはフェニルリチウムのような有機金属化合物（organometallic compounds)、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基(tertiary amine base)、または水素化ナトリウム、ＤＢＵのようなその他の塩基が上げられるが、好ましいのは、ｔｅｒｔ−カリウムブトキシド、炭酸セシウム、ＤＢＵ、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。炭酸カリウムが好適である。
【０１２４】
式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、公知であり、または、公知の方法に準じて製造することができる。
【０１２５】
本発明化合物の製造については、次の合成図式によって図示することができる。ここでは、より明瞭にするために、本説明で使用されたローマ数字をそのままとするが、図式では、ある場合には、特別の実施態様を示し、特に、（ＸＩ）および（ＸＩａ）のＲ１４は、エチルであり、Ｒ１３およびＲ１５は、Ｂｏｃである。
【０１２６】
【化２８】
0004437078.tif 000029
図式４：フェニルアラニン誘導体の合成
【０１２７】
代替的方法では、置換基Ｒ５およびＲ６は、また、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩａ）の化合物を経由して合成に導入することもできる。この目的のためには、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩａ）の化合物の酸官能基（acidic function)を、当業者に公知の条件のもとで、遊離させ、次いで、当業者に公知の条件のもとで、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。
【０１２８】
本発明化合物は、予測できない価値の高い範囲の薬理学的かつ薬物動態学的効果を示す。
【０１２９】
それゆえ、本発明化合物は、ヒトおよびは動物の疾患を治療および/または予防するための薬剤としての使用に適切である。
【０１３０】
本発明化合物を、こうした薬理特性のため、感染症疾患、特に細菌感染症の治療および/または予防のために、単独または他の有効成分と組み合わせて使用することができる。
【０１３１】
たとえば、次の病原体または次の病原体の混合物：
たとえば、スタフィロコッカス属（（ブドウ球菌属：ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌：Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（表皮ブドウ球菌：Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））、ストレプトコッカス属（（連鎖球菌属：ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）（ストレプトコッカス・アガラクティー（Ｓｔｒｅｐｔ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ファエカリス（糞便連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（肺炎連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピロジネス（化膿性連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ））であるグラム陽性球菌（Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ）；たとえば、エシェリキア・コリ（大腸菌：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（インフルエンザ菌：Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）（シトロバクター・フレウンデー（Ｃｉｔｒｏｂ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・デヴェルニス（Ｃｉｔｒｏｂ．ｄｉｖｅｒｎｉｓ））、サルモネラ菌属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）および赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）である腸内細菌科（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のようなグラム陰性球菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ）（ナイセリア・ゴノッロエアエ（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ：淋菌））およびグラム陰性桿菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｄｓ）；また、クレブシエラ属（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｓ）（クレブシエラ・ニューモニアエ（肺炎桿菌：Ｋｌｅｂｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトシ（Ｋｌｅｂｓ．ｏｘｙｔｏｃｙ））、エンテロバクター（腸内細菌属：Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）（エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ））、ハフニア属（Ｈａｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ））、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）（プロテウス・ミラビリス（Ｐｒ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レットゲリ（Ｐｒ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ），プロテウス・ブルガリス（Ｐｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ））、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、およびアシネトバクター属（ｇｅｎｕｓ  Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）によって、引き起こされる局所および/または全身性の疾患を治療および/または予防することが可能である。抗菌範囲には、また、シュードモナス属（ｇｅｎｕｓ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）（シュードマナス・アエルギノーザ（緑膿菌：Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・マルトフィリア（Ｐｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））および、たとえば、ペプトコッカス属（ｇｅｎｕｓＰｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）を代表するバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）のよう���厳密な意味での嫌気性菌、およびクロストリジウム属；また、マイコプラズマ属（マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍ．ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマ・ウレアリチカム（Ｍ．ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ））および，たとえば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）であるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が含まれる。
【０１３２】
上記の病原体（pathogens)の列挙は、単なる例示にすぎないものあって、決して限定的に解釈されない。言及した病原体もしくは、その混合感染によって引き起こされる疾患であって、局所的に使用することができる、本発明製剤によって、予防、改善、または治療することができる疾患について、言及することが可能な例は、たとえば、敗血性感染（septic infection)、骨・関節感染症（bone and joint infections)、皮膚感染症、術後創傷感染症、膿瘍、蜂窩織炎（phlegmon)、創傷感染症、熱傷感染(infected burns)、熱傷創（burn wounds)、口腔領域感染症（infections in the oral region)、歯科手術後感染、敗血性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染症および眼感染症のようなヒトにおける感染症である。
【０１３３】
ヒトに加えて、他の種の細菌性感染症も、治療することできる。次の例が言及できる。
豚：大腸菌性下痢（coli diarrhea）、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳房炎−乳汁分泌不全症候群（ＭＭＡシンドローム）（metritis-mastitis-agalactiae syndrome）、乳房炎；
反芻動物（畜牛、羊、山羊）：下痢、敗血症、気管支肺炎（bronchopneumonia）、サルモネラ症、パスツレラ病、マイコプラズマ病、生殖器感染症；
馬：気管支肺炎、ジョイント・イル（joint ill）、産褥感染（puerperal and postpuerperal infections）、サルモネラ病；
犬および猫：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、中耳炎、尿路感染症、前立腺炎；
家禽（鶏、七面鳥、ウズラ、鳩、鑑賞用鳥（ornamental birds）およびその他）：マイコプラズマ病、大腸菌感染症（E.coli infections）、慢性気管疾患、サルモネラ症、パスツレラ病、オウム病。
【０１３４】
同様に、営利・商業的な（productive）魚および観賞魚を育てる際（rearing）および管理する際の、細菌性の病気を治療することが可能であり、この場合、抗菌スペクトルは上記に述べた病原体を超えて、更に、たとえば、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、キャンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エリジペロスリス（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｓ）、コリネバクテリア（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｅｌｌｉａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、リケッチエ（Ｒｉｋｅｔｔｓｉｅ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）ような他の病原体にまで拡張される。
【０１３５】
本発明は、更に、疾患、とりわけ、細菌性疾患を抑制するための式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物および賦形剤を含んでなる薬剤、および細菌性疾患を治療する薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３６】
本発明は、更に、本発明の少なくとも一つの化合物を、好ましい場合は、一つまたはそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤または担体を一緒に含んでなる薬剤、および、上記の目的のためのその使用に関する。
【０１３７】
この活性成分は、全身および/または局所に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内（buccal）、直腸、経皮、結膜、または耳のルート、またはインプラントとして適切な方法で投与することができる。
【０１３８】
これらの投与ルート用に、活性化合物を、適切な投与形態で投与することができる。
【０１３９】
たとえば、錠剤（コーティングされていない錠剤、および、たとえば胃液に耐える被覆を施した錠剤またはフィルムコーティングされている錠剤）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、溶液およびエアゾール剤のような、活性成分を、急速におよび/または改変された方法で、送達する公知の投与形態が、経口投与に適している。
【０１４０】
非経口投与では、吸収ステップを回避するか（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、および無菌散剤（sterile powder)の形態での注射および点滴製剤がある。
【０１４１】
他の投与ルートでは、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器（powder inhaler)、ネブライザ）、鼻用滴剤/液剤（点鼻薬）（nasal drops/solutions)、スプレー；舌、舌下、または口内への投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳及び眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤（shake mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、ダスティングパウダー（dusting powder）またはインプラントが適切である。
【０１４２】
活性成分は、それ自体公知の方法で、上述した投与形態に変換することができる。これには、不活性な非毒性の製薬的に好適な賦形剤を用いておこなう。これらには、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulphate))、分散剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（colors)（たとえば、酸化鉄のような無機色素）または味及び/または匂いのマスキング物が含まれる。
【０１４３】
一般的に、有効な結果を達成するためには、２４時間につき、体重あたり約５から２５０ｍｇ/ｋｇまでの量を非経口的に、投与することが、有利であることが立証されている。経口投与の量は、２４時間につき、体重あたり、約５から１００ｍｇ/ｋｇである。
【０１４４】
しかしながら、適切な場合には、特に、体重、投与ルート、活性成分に対するそれぞれ個々の応答、製剤の特質および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もありうることであり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないこともありうる。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与に分けることが望ましいといえる。
【０１４５】
以下に述べる試験及び実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり、部（パート）も重量によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）の濃度は、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【０１４６】
Ａ．実施例
使用される略語
Ａｌｏｃ            アリルオキシカルボニル（allyloxycarbonyl）
ａｑ．              水性の（aqueous）
Ｂｎ                ベンジル
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３          クロロホルム
ＣＨ                シクロヘキサン
Ｄ                  ダブレット（１Ｈ−ＮＭＲ）
Ｄｄ                ダブルダブレット（dublet of dublets)
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＣＣ              ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ              ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＥＡ                エチル  アセタート（酢酸エチルエステル）
ＥＤＣ              Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジ
イミド×ＨＣｌ
ｅｑ                当量（equivalent)
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化（質量分析）
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，
Ｎ'
−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール×Ｈ２Ｏ
Ｈ                  時間
ＨＰＬＣ            高圧・高速液体クロマトグラフィー（high pressure, high
performance liquid chromatography)
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフ質量分析（coupled liquid chromatography
-mass spectroscopy)
Ｍ                  マルチプレット（１Ｈ−ＮＭＲ）
Ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＭｅＯＨ            メタノール
ＮＭＲ              核磁気共鳴スペクトル
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｐｄ/Ｃ             パラジウム/炭素
Ｑ                  カルテット（１Ｈ−ＮＭＲ）
Ｒｆ                保持率（retention index)(ＴＬＣ）
ＲＴ                室温
Ｒｔ                保持時間（ＨＰＬＣ）
Ｓ                  シングレット（１Ｈ−ＮＭＲ）
ｓａｔ．            飽和した
Ｔ                  トリプレット（１Ｈ−ＮＭＲ）
ＴＢＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳＥ            ２−（トリメチルシリル）エチル
ＴＰＴＵ            ２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−１，１，３，３−テト
ラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート
Ｚ                  ベンジルオキシカルボニル
【０１４７】
概括的なＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Preparative RP-HPLC)：カラム：ＹＭＣゲル；溶出剤（eluent）：アセトニトリル/水（グラジエント）；流速：５０ｍｌ/分；温度：２５℃；検出ＵＶ  ２１０ｎｍ
【０１４８】
方法１（ＨＰＬＣ）：カラム：クロマシル（Kromasil)Ｃ１８，Ｌ−Ｒ  温度：３０℃；流速：０．７５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：０．０１Ｍ  ＨＣｌＯ４，溶出剤Ｂ：アセトニトリル，グラジエント：→０．５分  ９８％Ａ→４．５分  １０％Ａ→６．５分  １０％Ａ。
【０１４９】
方法２（ＨＰＬＣ）：カラム：クロマシル（Kromasil)Ｃ１８，６０*２ｍｍ，Ｌ−Ｒ  温度：３０℃；流速：０．７５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：０．０１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４，溶出剤Ｂ：アセトニトリル，グラジエント：→０．５分  ９０％Ａ→４．５分  １０％Ａ→６．５分  １０％Ａ。
【０１５０】
方法３（ＨＰＬＣ）：カラム：クロマシル（Kromasil)Ｃ１８，６０*２ｍｍ，Ｌ−Ｒ  温度：３０℃；流速：０．７５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：０．００５Ｍ  ＨＣｌＯ４，溶出剤Ｂ：アセトニトリル，グラジエント：→０．５分  ９８％Ａ→４．５分  １０％Ａ→６．５分  １０％Ａ。
【０１５１】
方法４（ＨＰＬＣ）：カラム：ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１×１５０ｍｍ，カラムオーブン（column oven）：５０℃；流速：０．６ｍｌ/分；溶出剤Ａ：３０％塩酸０．６ｇ/ｌ（水），溶出剤Ｂ：アセトニトリル，グラジエント：０．０分  ９０％Ａ→４．０分  １０％Ａ→９分  １０％Ａ。
【０１５２】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：機器  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；温度：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸，溶出剤Ｂ：水＋０．１％蟻酸，グラジエント：０．０分  １０％Ａ→４分  ９０％Ａ→６分  ９０％Ａ。
【０１５３】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：機器  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；温度：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸，溶出剤Ｂ：水＋０．１％蟻酸，グラジエント：０．０分  １０％Ａ→４分  ９０％Ａ→６分  ９０％Ａ。
【０１５４】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：機器  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；温度：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸，溶出剤Ｂ：水＋０．１％蟻酸，グラジエント：０．０分  ５％Ａ→１分  ５％Ａ→５分  ９０％Ａ→６分  ９０％Ａ。
【０１５５】
方法８（ＨＰＬＣ）：カラム：２５０*４ｍｍ，クロマシル１００，Ｃ−１８，５μｍ；温度：４０℃；流速：１ｍｌ/分；溶出剤：アセトニトリル１５％および０．２％過塩素酸８５％；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５６】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ；カラム：ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．１％蟻酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸；グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→５．０分  １０％Ｂ→６．０分  １０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１．０ｍｌ/分；ＵＶ検出  ２１０ｎｍ
【０１５７】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＺＭＤ  Ｗａｔｅｒｓ；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３μｍ；温度：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０．０５％蟻酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％蟻酸，グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→１２分→１００％Ｂ→１５分  １００％Ｂ。
【０１５８】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＡＴ９００，Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ，Ｂｒｅｍｅｎ；カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ，２．５μｍ；温度：２５℃；流速：０．５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０．０１％蟻酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％蟻酸，グラジエント：０．０分  １０％Ｂ→１５分→９０％Ｂ→３０分  ９０％Ｂ。
【０１５９】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：ＴＳＱ７０００，Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ，Ｂｒｅｍｅｎ；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３μｍ；温度：２５℃；流速：０．５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０．０５％蟻酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％蟻酸，グラジエント：０．０分  １５％Ｂ→１５分→１００％Ｂ→３０分  １００％Ｂ。
【０１６０】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：７Ｔｅｓｌａ  Ａｐｅｘ  ＩＩ（外付けエレクトロスプレーイオン源：ｗｉｔｈ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ，Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｒｏｎｉｃｓ；カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  Ｃ１８  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ，２．５μｍ；温度：２５℃；流速：０．５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０．１％蟻酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸，グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→１３分→１００％Ｂ→１５分  １００％Ｂ。
【０１６１】
方法１４（ＨＰＬＣ）：カラム：Ｘ−ＴｅｒｒａＴＭ（Ｗａｔｅｒｓから），ＲＰ８，５μｍ，３．９×１５０ｍｍ；スタート：９５％Ａ，５％Ｂ；１２分：５％Ａ，９５％Ｂ．  溶出剤Ａ：水＋０．０１％トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid）;溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％トリフルオロ酢酸；流速：１．２ｍｌ/分。
【０１６２】
方法１５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０×４．６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０．０分  １０％Ｂ→３分  ９５％Ｂ→４分  ９５％Ｂ；オーブン（oven）:３５℃；流速：０．０分  １．０ｍｌ/分→３．０分  ３．０ｍｌ/分→４．０分  ３．０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６３】
方法１６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０×４．６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０．０分  １０％Ｂ→２分  ９５％Ｂ→４分  ９５％Ｂ；オーブン:３５℃；流速：０．０分  １．０ｍｌ/分→２．０分  ３．０ｍｌ/分→４．０分  ３．０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６４】
方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ（ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００）；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ１２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン:５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６５】
方法１８（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０×４．６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０．０分  １０％Ｂ→３分  ９５％Ｂ→４．０分  ９５％Ｂ；オーブン:３５℃；流速：０．０分  １．０ｍｌ/分→３．０分  ３．０ｍｌ/分→４．０分  ３．０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６６】
方法１９（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ５０ｍｍ×２ｍｍ，３．０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％蟻酸，溶出剤Ａ：水＋０．０５％蟻酸；グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→２．０分  ４０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→５．５分  ９０％Ｂ；オーブン:４５℃；流速：０．０分  ０．７５ｍｌ/分→４．５分  ０．７５ｍｌ/分→５．５分  １．２５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６７】
方法２０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３．０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％蟻酸，溶出剤Ａ：水＋０．０５％蟻酸；グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→２．０２qa分  ４０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→５．５分  ９０％Ｂ；オーブン:４５℃；流速：０．０分  ０．７５ｍｌ/分→４．５分  ０．７５ｍｌ/分→５．５分  １．２５ｍｌ/分；ＵＶ３３ｑ検出：２１０ｎｍ。
【０１６８】
方法２１（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ（ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００付）；カラム：ＵＰＴＩＳＰＨＥＲＥ  ＨＤＯ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３．０μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ，溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン:５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６９】
方法２２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ５０×２ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０．０分  ０％Ｂ→２．９分  ７０％Ｂ→３．１分  ９０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ；オーブン:５０℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７０】
方法２３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０．５ｍｌ，溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０．５ｍｌ；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ（流速：１ｍｌ/分）→２．５分  ３０％Ａ（流速：２ｍｌ/分）→３．０分  ５％Ａ（流速：２ｍｌ/分）→４．５分  ５％Ａ（流速：２ｍｌ/分）；オーブン:５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７１】
方法２４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０．５ｍｌ，溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０．５ｍｌ；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ（流速：１ｍｌ/分）→２．５分  ３０％Ａ（流速：２ｍｌ/分）→３．０分  ５％Ａ（流速：２ｍｌ/分）→４．５分  ５％Ａ（流速：２ｍｌ/分）；オーブン:５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７２】
方法２５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ５０×２ｍｍ，３．０μｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０．０分  ７０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ；オーブン:５０℃；流速：０．８ｍｌ/分，ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７３】
方法２６（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ（ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００付）；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ１２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ，溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン:５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１７４】
実施例の化学合成
出発化合物の合成
例証として（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロピオン酸［（−）−６Ａ］を用いる置換フェニルアラニン誘導体の合成
【化２９】
0004437078.tif 000030
【０１７５】
例証として、２（Ｓ）−トリメチルシラニルエチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（１２Ａ）を用いる保護されたビフェニル−ビスアミノ酸の合成
【化３０】
0004437078.tif 000031
【０１７６】
例証として、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸（１４Ａ）を用いる保護されたヒドロキシオルニチン誘導体の合成
【化３１】
0004437078.tif 000032
【０１７７】
例証として、（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］−ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸を用いる保護されたビフェノマイシン誘導体の合成
【化３２】
0004437078.tif 000033
【０１７８】
出発化合物
実施例１Ａ
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド
【化３３】
0004437078.tif 000034
無水ジクロロメタン６００ｍｌ中の塩化ヨウ素（iodine chloride)２５０ｇ（１．５４ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、加熱乾燥したフラスコ内で、無水ジクロロメタン１ｌ中のサリチルアルデヒド（salicylaldehyde)１８８ｇ（１．５４ｍｏｌ）溶液に、２時間にわたって滴下する。室温（ＲＴ）で３日間撹拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（saturated aqueous sodium sulfite)を激しく撹拌しながら加える。有機相を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を、蒸発させ、次に、残渣を、酢酸エチルで再結晶する。２１６ｇ（理論上の５７％）の生成物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法１０）：ｍ/ｚ＝２４６（Ｍ−Ｈ）−
【数１】
0004437078.tif 000035
【０１７９】
実施例２Ａ
２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド
【化３４】
0004437078.tif 000036
６７．２ｇ（０．４８ｍｏｌ）の炭酸カリウムを、ジメチルホルムアミド１．５ｌ中の
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（実施例１Ａ）１００ｇ（０．４０ｍｏｌ）溶液に加え、ついで、数分後、５１ｍｌ(０．４４ｍｏｌ）の塩化ベンジルを加える。反応混合物を、１２０℃、還流下で、２４時間撹拌する。更に２４時間、室温で撹拌した後、１．５ｌの水を加えると、固体が晶出する。析出物を、吸引しながら、濾別し、水で２回洗浄し、次いで、真空下で乾燥する。固形物を、２３０ｍｌのエタノールで再結晶する。目的物１２２．９ｇ（理論上の９０％）が、得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法１０）：ｍ/ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【数２】
0004437078.tif 000037
【０１８０】
実施例３Ａ
（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メタノール
【化３５】
0004437078.tif 000038
ジクロロメタン中の１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液１００ｍｌを、ジクロロメタン２００ｍｌ中の２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（実施例２Ａ）３３．９８ｇ（１００．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃に冷却しながら加える。０℃で２時間撹拌した後、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（saturated potassium sodium tartrate solution)を、冷却（高度発熱反応）しながら、添加し、そして、反応混合物を更に２時間撹拌する。相分離後、有機相を、２回水で洗浄し、そして、１回、飽和塩化ナトリウム水溶液（saturated aqueous sodium chloride solution)で洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下で、蒸発させて除く。目的物３１．８ｇ（理論上の９３％）が得られる。
【数３】
0004437078.tif 000039
【０１８１】
実施例４Ａ
１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン
【化３６】
0004437078.tif 000040
三臭化燐３．３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を、トルエン３５０ｍｌ中の（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メタノール（実施例３Ａ）３５ｇ（１０３ｍｍｏｌ）溶液に、４０℃で滴下する。反応混合物の温度を、１５分間にわたって１００℃に上昇させ、更に１０分間この温度で撹拌する。冷却後、二相に分離する。有機相を、２回、蒸留水で洗浄し、次いで、１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。収量は、４１ｇ（理論上の９９％）になる。
【数４】
0004437078.tif 000041
【０１８２】
実施例５Ａ
ジエチル  ２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノマロナート
【化３７】
0004437078.tif 000042
１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン（実施例４Ａ）４１ｇ（１０１．７ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌ中のジエチル  ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］マロナート（diethyl 2-[N-(tert-butoxycarbonyl)amino]malonate)２８ｇ（１０１．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド７．９ｍｌ（１０１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で、３時間撹拌した後、析出した生成物（precipitated product)を吸引しながら、濾別する。真空下で、乾燥後、５５ｇ（理論上の９０％）の目的物が単離される。
【数５】
0004437078.tif 000043
【０１８３】
実施例６Ａ
（＋／−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化３８】
0004437078.tif 000044
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４００ｍｌを、エタノールと水（７：３）の混合液８００ｍｌ中の、ジエチル  ２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノマロナート（実施例５Ａ）５８ｇ（９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。３時間、還流し、室温まで冷却した後、反応混合物のｐＨを濃塩酸で約ｐＨ２に調節する。反応混合物を蒸発させる。残渣を、ＭＴＢＥと水に入れる。水相を、ＭＴＢＥで３回抽出する。集められた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。真空下で、乾燥すると、目的物は、４７ｇ（理論上の９７％）となる。
【数６】
0004437078.tif 000045
【０１８４】
実施例（−）−６Ａ
３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化３９】
0004437078.tif 000046
実施例６Ａ［（＋/−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸］のラセミ化合物を、容離剤（eluent)としてｉ−ヘキサン/酢酸エチル混合物を用い、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド（poly(N-methacryloyl-L-leucine dicyclopropylmethylamide)のセレクターに基づいて、キラル固定シリカゲル相（chiral stationary silica gel phase)で分離する。最初に容離したエナンチオマー（エナンチオマー過剰率９８．９％：９８．９％ｅｅ）は、ジクロロメタン中で右旋性であり（［α］Ｄ２１：＋３．０、ｃ＝０．５４、ジクロロメタン）、（Ｒ）エナンチオマー［実施例（＋）−６Ａ］に相当するが、これは、単結晶Ｘ線構造解析によって決定された。二番目の左旋性エナンチオマー［実施例（−）−６Ａ］、すなわち、（Ｓ）エナンチオマーの純度は、エナンチオマー過剰率９９％より大きい（＞９９％ｅｅ）。
【０１８５】
実施例７Ａ
ベンジル  ３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
【化４０】
0004437078.tif 000047
アルゴン雰囲気下で、（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸［実施例（−）−６Ａ］
１０ｇ（２０．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２００ｍｌに溶解する。これに、４−ジメチルアミノピリジン２４６ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール４．１６ｍｌ（４０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、−１０℃まで冷却し、次に、ＥＤＣ４．６３ｇ（２４．１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、ゆっくり室温まで上昇させ、次に、一晩撹拌する。約１６時間後、この混合物を、真空下で、濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）で、精製する。収量：１０．６５ｇ（理論上の８８％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝６．０３分；ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．７０分
【数７】
0004437078.tif 000048
【０１８６】
実施例８Ａ
ベンジル  ３−［２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
【化４１】
0004437078.tif 000049
酢酸カリウム５．１５ｇ（５２．６０ｍｍｏｌ）を、７０ｍｌのＤＭＳＯ中の、ベンジル  ３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート（実施例７Ａ）１０．３０ｇ（１７．５３ｍｏｌ）溶液に加える。激しく撹拌した溶液に１５分間、アルゴンガスを通過させて、混合物の脱酸素を行う。次いで、ビス（ピナコラト）ジボラン（bis(pinacolato)diborane)５．１７ｇ（２０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド５１５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加える。次に、混合物を、アルゴンのおだやかな流れのもとで、８０℃まで加熱し、６時間後、再び冷却する。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって、精製される。存在するＤＭＳＯ残渣を、クーゲルロール蒸留によって除去する。残渣を、再び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル  ４：１）によって精製する。
収量：８．１５ｇ（理論上の７９％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝６．２６分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝５．９３および６．０９分
【数８】
0004437078.tif 000050
【０１８７】
実施例９Ａ
２（Ｓ）−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸塩酸塩
【化４２】
0004437078.tif 000051
３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸［実施例（−）−６Ａ］１２ｇ（２４．１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液６０ｍｌに入れ、２時間、室温で撹拌する。反応溶液を、濃縮し、高真空下で乾燥する。
収量：１０．４７ｇ（理論上の１００％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４．１０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
【数９】
0004437078.tif 000052
【０１８８】
実施例１０Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸
【化４３】
0004437078.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９．２５ｍｌ（５３．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の、２（Ｓ）−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸塩酸塩（実施例９Ａ）１０．４６ｇ（２４．１３ｍｍｏｌ）溶液に加える。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（Ｚ−ＯＳｕｃ）６．６１５ｇ（２６．５４ｍｍｏｌ）を、それに加える。生じた溶液を一晩撹拌し、次いで、真空下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン中で取り出し、次に、０．１Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ２回抽出する。有機相を、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。この混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン/ジエチルエーテル  ９：１から８：２）で精製する。
収量：８．３０ｇ（理論上の６５％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５．０１分
【数１０】
0004437078.tif 000054
【０１８９】
実施例１１Ａ
（２−トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオナート
【化４４】
0004437078.tif 000055
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸（実施例１０Ａ）８．３５ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌのＴＨＦ中に入れ、次に、２−トリメチルシリルエタノール２．１４ｇ（１８．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２５０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、０℃まで冷却し、次に、４０ｍｌのＴＨＦに溶解されたＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド２．３８ｇ（２．９５ｍｌ、１８．８６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌し、ワークアップのために真空下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン中に入れ、次に、０．１Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ２回ずつ抽出する。有機相を、乾燥し、濾過し、そして、濃縮する。この混合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/ジエチルエーテル  ９：１から８：２）で、精製される。
収量：８．２ｇ（理論上の８３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝６．４２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【数１１】
0004437078.tif 000056
【０１９０】
実施例１２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化４５】
0004437078.tif 000057
方法Ａ：
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））４５．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．３２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン雰囲気下で、脱ガスした（degassed)ＤＭＦ２．５ｍｌ中の（２−トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオナート溶液（実施例１１Ａ）０．３１６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を、４０℃まで加熱する。３０分間にわたり、脱ガスしたＤＭＦ２．５ｍｌ中のベンジル  ３−［２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート溶液（実施例８Ａ）０．２９４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、滴下する。反応混合物を、４０℃で、４時間、そして、更に、５０℃で２時間撹拌する。溶媒を、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中に入れる。有機相を水で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮する。粗成生物は、ジクロロメタン/酢酸エチル（３０/１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって、精製される。０．３２０ｇ（理論上の６６％）の目的物が、得られる。
【０１９１】
方法Ｂ：
４０ｍｌのＤＭＦ中の、（２−トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオナート（実施例１１Ａ）６．９９ｇ（１１．０６ｍｍｏｌ）とベンジル  ３−［２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート（実施例８Ａ）６．５０ｇ（１１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガスを通過させて（約３０分）、脱ガスを行う。次いで、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））８１２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７．２１ｇ（２２．１３ｍｍｏｌ）を、それに添加する。アルゴンをゆっくり反応混合物に流し、次いで、８０℃で、２．５時間加熱する。混合物を、冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：シクロヘキサン/酢酸エチル  ７：３）によって、精製する。蒸発乾燥が完全になされる前に、ジイソプロピルエーテルを混合物に加える。生じた結晶を、吸引しながら、濾別し、高真空下で乾燥する。
収量：６．５４ｇ（理論上の６１％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝７．６５分
【数１２】
0004437078.tif 000058
【０１９２】
実施例１３Ａ
Ｎａ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎε（ベンジルオキシカルボニル）−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシオルニチンラクトン
【化４６】
0004437078.tif 000059
ジクロロメタン５１６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸５１６ｍｌ中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノアート（tert-butyl 5-benzyloxycarbonylamino-2(S)-tert-butoxycarbonylamino-4(R)-hydroxypentanoate)(製造は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，２０，３１５３−３１５５に述べられている）７．６０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、２時間撹拌する。溶媒は、蒸発させる。残りの粗生成物を、無水メタノール２．６ｌに溶解し、次に、０℃で撹拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（di-tert-butyl dicarbonate)６．３ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７．３ｍｌ（５２．４３ｍｍｏｌ）を加える。１５時間後、反応溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル１ｌ中に入れる。相分離がなされた後、有機相を５％強度クエン酸溶液で２回、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮する。粗生成物は、トルエン/アセトン（５/１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製される。４．９２ｇ（理論上の７８％）の目的物が得られる。
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ（方法１３）：計算値  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ３Ｏ６として（Ｍ＋ＮＨ４）＋  ３８２．１９７２６  実測値  ３８２．１９７０３
【数１３】
0004437078.tif 000060
【０１９３】
実施例１４Ａ
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ペンタン酸
【化４７】
0004437078.tif 000061
方法Ａ：
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを、０℃で、１，４−ジオキサン５０ｍｌ中の、Ｎａ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎε（ベンジルオキシカルボニル）−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシオルニチンラクトン（１３Ａ）０．７３ｇ（２ｍｍｏｌ）溶液に加える。反応溶液を、２時間撹拌し、次いで、蒸発させる。残渣を、５０ｍｌのジクロロメタン中に入れる。トリエチルアミン１．１２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、しばらくしてから、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート（tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)１．３８ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で、３時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈する。有機相を、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、濃縮し、蒸発させる。粗生成物を、７．４ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、次に、３６．２ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で、３時間撹拌した後、反応溶液を、蒸発させ、次に、残渣を、水と酢酸エチル中に入れる。有機相を、酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。０．９０ｇ（理論上の９０％）の目的物が得られる。
【０１９４】
方法Ｂ：
エタノール/水  ９/１の混合液８４０ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノアート（benzyl 2(S)-tert-butoxycarbonylamino-4(R)-hydroxy-5-nitropentanoate)１４．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）溶液を、パラジウム/炭素（１０％）１．９６ｇと混合し、大気圧下、室温で、２４時間、水素化する。混合物を、キーゼルグール（kieselguhr)を通して濾過し、次に、濾液を、ジイソプロピルエチルアミン１４．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）と混和する。次いで、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide)１１．４ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を、室温で４時間撹拌する。溶液を、濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中に入れ、次に、０．１Ｎ塩酸で２回抽出する。有機相を、分別し、ジイソプロピルアミン１４．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）でアルカリ性にする。溶液を０℃まで冷却し、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート（dimethyl-tert-butylsilyl trifluoromethanesulfonate)３０．１ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を添加し、次に、混合物を、室温で、２．５時間撹拌する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、ジオキサン５０ｍｌに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム２００ｍｌと混和し、室温で３時間撹拌する。酢酸エチルで数回抽出した後、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（流動相：ジクロロメタン/エタノール  ２０/１、９/１）で処理される。８．１１ｇ（理論上の４３％）の目的物が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【数１４】
0004437078.tif 000062
【０１９５】
実施例１５Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ３−［３'−（２（Ｓ）−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−４，４'−ビスベンジルオキシビフェニル−３−イル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオナート塩酸塩
【化４８】
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４Ｍ塩酸/ジオキサン溶液５０ｍｌを、約２０分にわたって、０℃に冷却しながら、無水ジオキサン５０ｍｌ中の２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（実施例１２Ａ）２．６５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）溶液に加える。３時間撹拌後、反応溶液を、蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：理論上の１００％
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５．９６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝８６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
実施例１６Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート
【化４９】
0004437078.tif 000064
ＨＡＴＵ０．２１９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８２ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却して、無水ＤＭＦ７．３ｍｌ中の、（２−トリメチルシリル）エチル  ３−［３'−（２（Ｓ）−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−４，４'−ビスベンジルオキシビフェニル−３−イル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオナート塩酸塩（実施例１５Ａ）０．５２０ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸（実施例１４Ａ）０．２８７ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。０℃で、３０分間撹拌後、更に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１６４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で１５時間撹拌する。次いで、溶媒を、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中に入れる。有機相を、水で３回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、濃縮する。粗生成物は、ジクロロメタン/酢酸エチル（グラジエント  ３０/１→２０/１→１０/１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製される。目的物５３３ｍｇ（理論上の６６％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法１２）：ｍ/ｚ＝１３４２（Ｍ＋Ｈ）＋，１３６５（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１９７】
実施例１７Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸
【化５０】
0004437078.tif 000065
方法Ａ：
ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(tetrabutylammonium fluoride)の１．０Ｍ溶液０．８０ｍｌを、無水ＤＭＦ２２．５ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート（実施例１６Ａ）０．３６０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）溶液に加える。室温で、１時間撹拌後、反応混合物を、０℃まで冷却し、次に、水を加える。酢酸エチルを加えた後、相分離がなされる。有機相を、重硫酸カリウム（potassium bisulfate)の１．０Ｍ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物０．３３１ｇが得られる。粗生成物は、更に精製することなく、反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法１０）：ｍ/ｚ＝１１２９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ：計算値  Ｃ６５Ｈ６９Ｎ４Ｏ１４として（Ｍ＋Ｈ）＋  １１２９．４８０４８  実測値  １１２９．４８１２３
【０１９８】
方法Ｂ：
ＴＨＦ中の１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリド１．８ｍｌを、無水ＤＭＦ（absolute DMF)２６ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート（実施例１６Ａ）８００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、滴下する。室温で２５分後、混合物を、０℃まで冷却し、多量の氷水を加える。酢酸エチルおよび若干量の１Ｎ塩酸溶液を直ちに加える。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、次に、高真空下で、１時間乾燥する。粗生成物は、更に、精製することなく、反応させる。
【０１９９】
実施例１８Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化５１】
0004437078.tif 000066
方法Ａ：
少量のジクロロメタンに溶解した９０ｍｇのペンタフルオロフェノール（０．４９ｍｍｏｌ）、および１．１ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（１０μＭ）および１９．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、３ｍｌのジクロロメタン中の２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸（実施例１７Ａ）１０４ｍｇ（９２μｍｏｌ）溶液に、−２５℃に冷却して、アルゴン雰囲気下で添加する。１５時間撹拌後、反応混合物を、濃縮する。粗生成物は、更に精製することなく、反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法１１）：ｍ/ｚ＝１３１７（Ｍ＋Ｎａ）＋，１２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ：計算値  Ｃ７１Ｈ６８Ｆ５Ｎ４Ｏ１４として（Ｍ＋Ｈ）＋  １２９５．４６４６７  実測値  １２９５．４６４３０
【０２００】
方法Ｂ：
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸（実施例１７Ａ）６９１ｍｇ（粗混合物、約０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌに入れ、次に、ジクロロメタン６ｍｌに溶解したペンタフルオロフェノール５４７．６ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＭＡＰ７．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２５℃まで冷却する（エタノール/炭酸ガス浴（ethanol/carbon dioxide bath)）。−２５℃で、ＥＤＣ１４８ｍｇ（０．７７４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温まで、一晩、ゆっくりと暖める。反応混合物を、真空下で濃縮し、高真空下で、しばらく乾燥する。粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
【０２０１】
実施例１９Ａ
ベンジル  ５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］−ヘンイコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシラート
【化５２】
0004437078.tif 000067
方法Ａ：
１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液４ｍｌを、１，４−ジオキサン２．７ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（実施例１８Ａ）１１９．３ｍｇ溶液に加える。反応が完結するまで、さらに、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液１．５ｍｌを加える。反応溶液を蒸発させ、クロロホルムで２回、共蒸留（codistilled)する。粗生成物（ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ、方法１３：計算値  Ｃ６６Ｈ６０Ｆ５Ｎ４Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）＋  １１９５．４１２２４、実測値  １１９５．４１４１９）を、クロロホルム１００ｍｌに溶解し、次に、クロロホルム２００ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌとを極めて効率的に撹拌した懸濁液に、３時間にわたって、滴下する。この反応混合物を、２時間激しく撹拌する。二相に分離した後、水相をクロロホルムで抽出する。集められた有機相を５％強度クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥する。この粗生成物を、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量：６０．５ｍｇ（理論上の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法１１）：ｍ/ｚ＝１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
方法Ｂ：
約０．５９５ｍｍｏｌのベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（実施例１８Ａ）を、８ｍｌのジオキサンに溶解し、次いで、０℃で、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液１６ｍｌを滴下する。４５分後、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液６ｍｌを再び添加し、次に、１５分後に更に、８ｍｌを添加する。この混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、その後、反応溶液を緩和な条件のもとで濃縮し、クロロホルムで（２回）共蒸留し、高真空下で少しの間、乾燥する。この粗生成物（７３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０００ｍｌに溶解し、次に、クロロホルム５０ｍｌ中の６ｍｌのトリエチルアミン溶液を滴下する。この混合物を、室温で、一晩撹拌する。混合物を、真空下で、温和な条件で蒸発させ、そして、残渣をアセトニトリル中で撹拌することによって、ワークアップする。その結果生じる結晶を吸引しながら濾別し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で、乾燥する。
収量：３６０ｍｇ（理論上の６０％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝５．５９分
【数１５】
0004437078.tif 000068
【０２０３】
実施例２０Ａ
１４（Ｓ）−アミノ−１１（Ｓ）−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボン酸・二塩酸塩
【化５３】
0004437078.tif 000069
方法Ａ：
エタノール１０ｍｌ中の、１０ｍｇ（９．９μＭ）のベンジル  ５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］−ヘンイコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシラート（実施例１９Ａ）および５０μｌの蟻酸の溶液を、パラジウム/炭素（Ｐｄ/Ｃ）１０ｍｇの存在下で、大気圧、水素雰囲気中で、１６時間激しく撹拌する。この反応溶液を、蒸発させ、次に、残渣を、１Ｎ塩酸溶液中に入れ、濾過する。この粗生成物を、アセトニトリル/水を用いて、ＲＰ１８カートリッジで精製する。目的物２ｍｇ（理論上の４２．８％）が得られる。
【０２０４】
方法Ｂ：
ベンジル  ５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシラート（実施例１９Ａ）２００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、酢酸/水/エタノール  ４：１：１の混合液（エタノールは、ＴＨＦで置き換えることができる）２２０ｍｌに入れる。１０％パラジウム/炭素（１０％Ｐｄ/Ｃ）７３ｍｇを加え、次いで、大気圧下で、１５時間、水素化を行う。反応混合物を、予め洗浄したキーゼルグールを通して濾過し、次に、濾液を真空下で濃縮する。残渣を、０．１Ｎの水溶性塩酸（aqueous hydrochloric acid)４．９５ｍｌと混和し、濃縮する。この残渣を、ジエチルエーテル１０ｍｌと一緒に撹拌し、デカンターで処理する。残っている固形物を高真空下、乾燥する。
収量：１０３ｍｇ（理論上の９５％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３．０４分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．３８分
【数１６】
0004437078.tif 000070
【０２０５】
実施例２１Ａ
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化５４】
0004437078.tif 000071
方法Ａ：
１４（Ｓ）−アミノ−１１（Ｓ）−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボン酸二塩酸塩（実施例２０Ａ）５．２ｍｇ（９．５μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、乾燥メタノール（分析用グレード、０．５ｍｌ）に溶解する。室温で、激しく撹拌しながら、最初に、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００μｌ）、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  カルボナート（di-tert-butyl carbonate)（０．１Ｍ、５７０μｌ、５７μｍｏｌ）のメタノール溶液を滴下する。約１−２日後に、完全な変換が達成される。反応混合物を、真空下で、蒸発させ、次に、高真空下で、乾燥する。その結果生ずる粗生成物を、ゲルクロマトグラフィー［セファデックス（Sephadex)ＬＨ−２０;メタノール/１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（１：０．０００１）］によって、精製する。目的物５．３ｍｇ（理論上の８３％）が得られる。
ＨＰＬＣ/ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１４）Ｒｔ＝７．４分
λｍａｘ（定性）＝〜１９３ｎｍ（ｓ）、２０６（ｓｈ）、２６９（ｍ）、〜２８４（ｓｈ）（水/アセトニトリル＋０．０１％ＴＦＡ［４：６］）
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ：計算値  Ｃ３３Ｈ４４Ｎ４Ｏ１１として（Ｍ＋Ｈ）＋  ６７３．３０７９  実測値  ６７３．３０８２
【０２０６】
方法Ｂ：
１４（Ｓ）−アミノ−１１（Ｓ）−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボン酸二塩酸塩（実施例２０Ａ）５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール/水（９：１）混合液８ｍｌに入れる。これに、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液１ｍｌ，次いで、２ｍｌのメタノール/水（９：１）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  カルボナート８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を、酢酸エチル６０ｍｌおよび水３０ｍｌと混合することによって、ワークアップする。有機相を０．１規定塩酸で１回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮する。
収量：４９ｍｇ（理論上の７９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝２．５６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（アミノカルボニル）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピルカルバマート
【化５５】
0004437078.tif 000072
方法Ａ：
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例２１Ａ）４．１ｍｇ（６．１μｍｏｌ）を、アルゴンガスで大気から保護して（protective atmosphere of argon gas)、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（分析用グレード、０．５ｍｌ）に溶解する。固体の二亜硫酸ナトリウム（sodium disulfite)(６．１μｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍｇ、６１μｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．６ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．６ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中に新たに作製した溶液（０．５ｍｌ、溶液Ａ）を室温で滴下する。溶液Ａは、前駆物質の変換が完成するまで、更に２回（１．５時間の反応時間の後と２時間の反応時間の後）添加しなければならない。この混合物を、更に２０分間撹拌し、次いで、反応を、水（０．５ｍｌ）を加えることによって終了させる。この反応混合物を、凍結させ、次いで、凍結乾燥する。この結果得られる粗生成物は、ゲルクロマトグラフィー［セファデックス（Sephadex)ＬＨ−２０;二亜硫酸ナトリウムを添加したメタノール/酢酸（１：０．０００１）］によって、精製する。
収量：２．２ｍｇ（理論上の５２％）
ＨＰＬＣ−ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１４）：Ｒｔ＝７．０６分
λｍａｘ（定性）＝〜２０２ｎｍ（ｓ）、２６８（ｍ）、〜２８５（ｓｈ）、（水/アセトニトリル＋０．０１％ＴＦＡ［４：６］）
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ（方法１３）：計算値  Ｃ３３Ｈ４６Ｎ５Ｏ１０として［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７２．３２３９  実測値  ６７２．３２３９
【０２０８】
方法Ｂ：
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例２１Ａ）４９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ１ｍｌに溶解し、０℃まで冷却する。次いで、ＨＡＴＵ４２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を、０℃で、１０分間撹拌する。ジオキサン中の０．５モルアンモニア溶液１．４６ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物は、室温で一晩撹拌される。約１８時間後、同量の試薬を再び１回加える。３日後、混合物を、真空下で、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（preparative RP-HPLC)によって、精製する。
収量：１６ｍｇ（理論上の３３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３．８３分
【０２０９】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピルカルバマート
【化５６】
0004437078.tif 000073
７．９ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、０．５ｍｌの無水（absolute)ＤＭＦ中の（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例２１Ａ）７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却して加える。０℃で１０分後、ベンジルアミン２．３ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で、一晩、撹拌する。反応混合物を、真空下で、濃縮し、次に、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで分離する。
収量：１．５ｍｇ（理論上の１８．９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．４分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝７８５（Ｍ＋Ｎａ）＋、７６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピルカルバマート
【化５７】
0004437078.tif 000074
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例２１Ａ）１５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、０．５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に、０℃に冷却する。１０．２ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと８．６４ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、これに加え、混合物を、０℃で、１０分間、撹拌する。２−メチルアミノエタノール３．３４ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で、一晩、撹拌する。この反応混合物を、濃縮し、次に、ギルソンＨＰＬＣ（Gilson HPLC)で精製する。
収量：３．８ｍｇ（理論上の２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２１）：Ｒｔ＝３．９０分
【０２１１】
次の表に列挙されている実施例２５Ａから３２Ａは、実施例２４Ａに準じて製造することができる。
【表１】
0004437078.tif 000075
【０２１２】
【表２】
0004437078.tif 000076
【０２１３】
【表３】
0004437078.tif 000077
【０２１４】
次の表に記載された実施例３３Ａおよび３４Ａは、２当量のＨＡＴＵと３当量のアミンを用いて、実施例２４Ａに準じて製造することができる。
【表４】
0004437078.tif 000078
【０２１５】
【表５】
0004437078.tif 000079
【０２１６】
次の表に列挙されている実施例３５Ａおよび３６Ａは、２当量のＨＡＴＵ、２当量のアミンを用い、ＤＩＰＥＡは添加せずに、実施例２４Ａに準じて、製造することができる。
【表６】
0004437078.tif 000080
【０２１７】
実施例３７Ａ
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニナート
【化５８】
0004437078.tif 000081
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（実施例６Ａ）０．４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびＬ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（L-phenylalanine benzyl ester hydrochloride)０．２８２ｇ（０．９７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下で、６ｍｌのＤＭＦに入れ、室温で、０．３８２ｇ（１．０１ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＨＡＴＵと０．４９ｍｌ（０．３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、３．５当量）のジイソプロピルエチルアミンを連続的に添加する。この混合物を、室温で１２時間、撹拌する。水１５０ｍｌを添加した後、生成物は白色結晶の形で分離してくる。結晶を吸引しながら、濾別し、水で洗浄し、次に、真空下で乾燥する。
収量：０．６６９ｇ（定量的（quant.))
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝３．１１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝７３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
次の表に列挙されている実施例３８Ａから４１Ａは、実施例３７Ａと同様に製造することができる。
【表７】
0004437078.tif 000082
【０２１９】
実施例４２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロパノアート
【化５９】
0004437078.tif 000083
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（実施例８４Ａ）０．５９３ｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）とベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニナート（実施例３７Ａ）０．７３４ｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、６ｍｌのＤＭＳＯに溶解する。その結果得られる溶液に、３０分間アルゴンでフラッシング（flushed)を行う。次いで、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド０．０６９ｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、０．１当量）と炭酸セシウム０．６１２ｇ（１．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。１０分間、アルゴンでフラッシングした後、混合物を、アルゴンフラッシングを継続しながら、８０℃で、３日間加熱する。室温まで冷却後、粗溶液（crude solution)を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル  ２：１）で精製する。次いで、濃縮した目的物を含んでいるフラクションを、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
収量：０．３６７ｇ（理論上の２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝３．５０分
【０２２０】
次の表に列挙している実施例４３Ａから４６Ａは、実施例４２Ａに準じて製造することができる。
【表８】
0004437078.tif 000084
【０２２１】
実施例４７Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［アミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロパノアート
【化６０】
0004437078.tif 000085
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロパノアート（実施例４２Ａ）０．３７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液１０ｍｌに溶解し、室温で、３時間、撹拌する。溶液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次に、真空下で、乾燥する。粗生成物は、更にキャラクタリゼイション（characterization)することなく反応させる。
【０２２２】
次の表に列挙されている実施例４８Ａから５１Ａまでは、実施例４７Ａに準じて製造することができる。
【表９】
0004437078.tif 000086
【０２２３】
実施例５２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロパノアート
【化６１】
0004437078.tif 000087
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［アミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロパノアート（実施例４７Ａ）０．２７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）と５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸０．１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下で、５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解する。室温で、０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＨＡＴＵと０．１６ｍｌ（０．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．５当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。この反応混合物は、直ちに分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、それ以上のキャラクタリゼイションはせずに反応させる。
収量：０．２８８ｇ（理論上の７１％）
【０２２４】
次の表に列挙されている実施例５３Ａから５６Ａまでは、実施例５２Ａに準じて製造することができる。
【表１０】
0004437078.tif 000088
【０２２５】
実施例５７Ａ
２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ヒドロキシオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロピオン酸
【化６２】
0004437078.tif 000089
ＴＨＦ（１．２ｍｍｏｌ、６．３当量）中に１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（tetrabutylammonium fluoride)の入った溶液１．２ｍｌを、ＤＭＦ３ｍｌ中に２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロパノアート（実施例５２Ａ）０．２９ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）が入った溶液に加える。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、次に、水５０ｍｌを加える。酢酸エチル５０ｍｌと１Ｎの塩酸
水溶液（aqueous hydrochloric acid)１ｍｌを添加した後に、相分離がなされる。水相を、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥した後、それを、真空下で、濃縮し、次に、高真空下で乾燥する。粗生成物は、更に精製することなく、反応させる。
【０２２６】
次の表に列挙されている実施例５８Ａから６１Ａまでは、実施例５７Ａに準じて製造することができる。
【表１１】
0004437078.tif 000090
【０２２７】
【表１２】
0004437078.tif 000091
【０２２８】
実施例６２Ａ
ペンタフルオロフェニル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ヒドロキシオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロピオナート
【化６３】
0004437078.tif 000092
２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ヒドロキシオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロピオン酸（実施例５７Ａ）０．２５ｇ（粗混合物、約０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ４ｍｌに注ぎ、次に、ペンタフルオロフェノール０．１８ｇ（０．９７ｍｍｏｌ、５．０当量）とＤＭＡＰ０．０２ｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。この混合物を、−２５℃まで冷却し、次に、ＥＤＣ０．０４８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加える。この混合物を、ゆっくり室温まで一晩暖める。反応混合物を真空下で、濃縮し、次に、高真空下で、しばらく乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
【０２２９】
次の表に列挙されている実施例６３Ａから６６Ａまでは、実施例６２Ａとに準じて製造することができる。
【表１３】
0004437078.tif 000093
【０２３０】
【表１４】
0004437078.tif 000094
【０２３１】
実施例６７Ａ
ペンタフルオロフェニル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ）−（ヒドロキシオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロピオナート
【化６４】
0004437078.tif 000095
ペンタフルオロフェニル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ヒドロキシオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロピオナート（実施例６２Ａ）０．２８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液４ｍｌに室温で溶解する。室温で3時間後、反応溶液を３０℃、真空下で濃縮し、次に、高真空下で、乾燥する。粗生成物は、更に精製することなく、反応させる。
【０２３２】
次の表に列挙されている実施例６８Ａから７１Ａまでは、実施例６７Ａに準じて製造することができる。
【表１５】
0004437078.tif 000096
【０２３３】
【表１６】
0004437078.tif 000097
【０２３４】
実施例７２Ａ
ベンジル  Ｎ−｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニナート
【化６５】
0004437078.tif 000098
ペンタフルオロフェニル  ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３'［−２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ）−（ヒドロキシオキシ）ペンタノイルアミノ（３−アミノ−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−オキソ−２−フェニルエチル］−３−オキソプロピル）］−４，４'−ビス（ベンジルオキシ）−１，１'−ビフェニル−３−イル］］プロピオナート（実施例６７Ａ）０．２６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２００ｍｌに溶解し、次に、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（saturated aqueous sodium bicarbonate solution)の２０００ｍｌの溶液に、室温で、4時間にわたって、滴下する。撹拌は、添加が終了した後も１時間続けられる。次いで、相分離がなされる。水相を、５００ｍｌのＤＣＭで２回洗浄する。集められた有機相を、０．１Ｍの塩酸水溶液２０００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で、濃縮する。残渣を、１５ｍｌのアセトニトリル：メタノール（２：１）の混合液中で懸濁し、次に、室温で、１時間撹拌する。溶解しない固形物を、濾別し、真空下で乾燥する。この固形物を、メタノール中で１５分間、沸騰させて、更に精製する。目的物は、新たに濾過し、真空下で乾燥することによって得られる。
収量：０．０２２ｇ（理論上の１０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝３．１３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝１１５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
次の表に列挙されている実施例７３Ａから７６Ａまでは、実施例７２Ａに準じて製造することができる。
【表１７】
0004437078.tif 000099
【０２３６】
実施例７７Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ］−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］−ビフェニル−３−イル｝プロピオナート
【化６６】
0004437078.tif 000100
製造は、０．１９ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび５．５５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の０．３５ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例１５Ａ化合物０．４７ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびＮα−Ｂｏｃ−Ｎδ−Ｚ−Ｌ−オルニチン０．１９ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）から、実施例１６Ａに準じておこなわれる。
収量：０．５８ｇ（理論上の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１８）：Ｒｔ＝３．４６分
ＭＳ：ｍ/ｚ＝１２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例７８Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸
【化６７】
0004437078.tif 000101
製造は、３０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２当量（１．３ｍｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド（tetrabutylammonium fluoride)(ＴＨＦ中で１Ｍ）を用いて、０．８２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の実施例７７Ａの化合物から実施例１７Ａに準じておこなわれる。
収量：７７２ｍｇ（理論上の９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝１．６２分
ＭＳ：ｍ/ｚ＝１１１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
実施例７９Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化６８】
0004437078.tif 000102
製造は、４ｍｌのジクロロメタン中の８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩと４．６３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを用いて、４２２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の実施例７８Ａの化合物および３４９ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のペンタフルオロフェノールｋから、実施例１８Ａ（方法Ａ）に準じておこなわれる。
収量：５０２ｍｇ（理論上の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝３．１３分
ＭＳ：ｍ/ｚ＝１２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
実施例８０Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−アミノペンタノイルアミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート塩酸塩
【化６９】
0004437078.tif 000103
５ｍｌの４Ｍジオキサン/塩化水素溶液を、氷浴（ice bath)で撹拌しながら、２１５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例７９Ａの化合物に加える。この混合物を、１時間撹拌し、真空下で、一定重量（constant weight)になるまで蒸発させる。
収量：２００ｍｇ（理論上の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝４．２５分
ＭＳ：ｍ/ｚ＝１１７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
実施例８１Ａ
ベンジル  ５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］−ヘンイコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシラート
【化７０】
0004437078.tif 000104
実施例８０Ａの化合物１．３５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム３ｌに注ぎ、次に、激しく撹拌しながら、クロロホルム５０ｍｌ中のトリエチルアミン２．５４ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）を、室温で、２０分にわたって添加する。混合物を、一晩、撹拌し、真空下で、蒸発乾燥する。残渣を、アセトニトリル５ｍｌと撹拌し、濾過し、残渣が一定重量になるまで乾燥する。
収量：８９０ｍｇ（理論上の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝５．１０分
ＭＳ：ｍ/ｚ＝９９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
実施例８２Ａ
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］−ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸・二塩酸塩
【化７１】
0004437078.tif 000105
実施例８１Ａの化合物５０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸/水/エタノール（４/１/１）５０ｍｌに懸濁させ、パラジウム/炭素（Pd/C)（１０％）触媒３０ｍｇと混合し、室温で、２０時間水素化する。キーゼルグール（kieselguhr)を通して濾過することによって、触媒を除去した後、濾液を、真空下で蒸発乾燥し、次に、撹拌しながら、０．１Ｎ塩酸２．５ｍｌを加える。混合物を、真空下で蒸発乾燥し、一定重量になるまで乾燥する。
収量：１７ｍｇ（理論上の６３％）
ＴＬＣ（メタノール/ジクロロメタン/２５％強度アンモニア＝５/３/２）：Ｒｆ＝０．６
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０．２８分
ＭＳ：ｍ/ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
実施例８３Ａ
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］−ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化７２】
0004437078.tif 000106
実施例８２Ａの化合物２２５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、水２．２５ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．２５ｍｌに溶解し、氷浴で冷却し、撹拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（di-tert-butyl dicarbonate)２７８ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を加える。温度は、３０℃にした後、暫時、上昇させ、次に、反応を一晩、室温で持続させる。混合物を、０．１Ｎ塩酸で約ｐＨ＝５の酸性にし、注意深く、室温で、真空下で蒸発・乾燥させる。残渣を、ジエチルエーテルと撹拌し、濾過し、次いで、その一定重量になるまで乾燥する。
収量：２５９ｍｇ（理論上の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１８）：Ｒｔ＝１．９６分
ＭＳ：ｍ/ｚ＝６５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
実施例８４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【化７３】
0004437078.tif 000107
４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビー１，３，２−ジオキサボロラン（4,4,4',4',5,5,5',5'−octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane)０．９２４ｇ（３．６４ｍｍｏｌ、１．１５当量）、酢酸カリウム０．９３２ｇ（９．５０ｍｍｏｌ、３当量）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド０．１１６ｇ（０．１６０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ＤＭＦ２０ｍｌ中に（２−トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオナート（実施例１１Ａ）２．００ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）を入れた脱ガスした溶液に、室温で添加する。この混合物を、８０℃で、６時間、撹拌する。水と酢酸エチル中に入れると、相分離が行われ、次に、水相を、酢酸エチルで数回洗浄する。集められた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。この粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル  １０：１）で精製される。
収量：１．１２ｇ（理論上の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２２）：Ｒｔ＝４．５０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【数１７】
0004437078.tif 000108
【０２４４】
次の表に列挙されている実施例８５Ａから８７Ａまでは、実施例３７Ａに準じて製造することができる。
【表１８】
0004437078.tif 000109
【０２４５】
次の表に列挙されている実施例８８Ａから９０Ａまでは、実施例４２Ａに準じて製造することができる。
【表１９】
0004437078.tif 000110
【０２４６】
次の表に列挙されている実施例９１Ａから９３Ａまでは、実施例４７Ａに準じて製造することができる。
【表２０】
0004437078.tif 000111
【０２４７】
次の表に列挙されている実施例９４Ａから９６Ａまでは、実施例５２Ａと同様に製造することができる。
【表２１】
0004437078.tif 000112
【０２４８】
次の表に列挙されている実施例９７Ａから９９Ａまでは、実施例５７Ａに準じて製造することができる。
【表２２】
0004437078.tif 000113
【０２４９】
次の表に列挙されている実施例１００Ａから１０２Ａまでは、実施例６２Ａに準じて製造することができる。
【表２３】
0004437078.tif 000114
【０２５０】
次の表に列挙されている実施例１０３Ａから１０５Ａまでは、実施例６７Ａに準じて製造することができる。
【表２４】
0004437078.tif 000115
【０２５１】
次の表に列挙されている実施例１０６Ａから１０８Ａまでは、実施例７２Ａに準じて製造することができる。
【表２５】
0004437078.tif 000116
【０２５２】
次の表に記載されている実施例１０９Ａは、実施例２４Ａに準じて製造することができる。
【表２６】
0004437078.tif 000117
【０２５３】
実施例１１０Ａ
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヨード−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
【化７４】
0004437078.tif 000118
アルゴン雰囲気下で、実施例６Ａの化合物５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（sodium hydride）９０．５ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（純度８０％）０．５１ｍｌ（１１４１．６ｍｇ；８．０４ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を、一晩、室温で、撹拌する。酢酸エチル２５ｍｌと水２５ｍｌで希釈し、次に、０．１Ｎ塩酸でｐＨ＝９に調整する。混合物を、真空下で、少量まで濃縮する。酢酸エチル１０ｍｌと水１０ｍｌを加え、混合物を、激しく振とうし、次に、有機相を分別する。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で、濃縮すると、生成物１４０ｍｇ（理論上の１９％）を得る。水相を、酸性（ｐＨ＝３）にし、次に、酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。真空下で、濃縮し、真空下で、乾燥すると、生成物３５１ｍｇ（理論上の６８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝３．９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
実施例１１１Ａ
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニナート
【化７５】
0004437078.tif 000119
製造は、３ｍｌのアセトニトリル中の実施例１１０Ａの化合物３５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ８．２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１４８ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１５７．４６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）で、実施例７Ａに準じて行われる。
収量：３８２ｍｇ（理論上の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝４．８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
実施例１１２Ａ
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【化７６】
0004437078.tif 000120
実施例８Ａに準じて、実施例１１１Ａの化合物３８０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を、加熱乾燥したフラスコ内の４ｍｌのＤＭＦに注ぎ、次に、室温で、撹拌しながら、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane）１８４．５ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１８６ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド２３．１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加える。反応は、８０℃で４時間行われる。目的物は、ワークアップおよびクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル＝４/１）の後、得られる。
収量：１９６ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝４．９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
実施例１１３Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル）アミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化７７】
0004437078.tif 000121
製造は、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ１．５ｍｌ中の実施例１１２Ａの化合物１９０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、実施例１１Ａの化合物１９９．５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９５．５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド２３．１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）で、実施例１２Ａ（方法Ｂ）に準じて行われる。
収量：２１２ｍｇ(理論上の６６％)
ＬＣ−ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝４．８６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝９７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
実施例１１４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノエチルビフェニル−３−イル］プロピオナート・塩酸塩
【化７８】
0004437078.tif 000122
製造は、実施例１１３Ａの化合物９３０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）および１５ｍｌのジオキサン中の４Ｍジオキサン/塩化水素溶液２２．１４ｍｌで、実施例１５Ａに準じ行われる。
収量：９１５ｍｇ(理論上の７８％)
ＬＣ−ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝２．５３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝８７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
ベンジル  ２（Ｓ）−｛メチル−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイル］アミノ｝−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート
【化７９】
0004437078.tif 000123
製造は、ＤＭＦ４．２ｍｌ中の、実施例１１４Ａの化合物９２２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａの化合物０．５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ４２１ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ０．７ｍｌ（５１８ｍｇ；３．２７ｍｍｏｌ）で実施例１６Ａに準じて行われる。
収量：７０３ｍｇ(理論上の５１％)
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒｔ＝３．１７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝１３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
実施例１１６Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−｛メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル）アミノ｝エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸
【化８０】
0004437078.tif 000124
製造は、２０ｍｌのＤＭＦ中の実施例１１５Ａの化合物３６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（tetrabutylammonium fluoride）溶液（ＴＨＦ）０．８ｍｌ（３当量）で、実施例１７Ａに準じて行われる。
収量：１５９ｍｇ(理論上の５３％)
ＬＣ−ＭＳ（方法２３）：Ｒｔ＝３．１９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝１１４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
実施例１１７Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−［メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル］アミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化８１】
0004437078.tif 000125
製造は、１０ｍｌのジクロロメタン中の実施例１１６Ａの化合物３３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール２６５．６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ３．５３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ６０．８７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）で実施例１８Ａに準じて行われる。
収量：２７１ｍｇ(理論上の６９％)
ＬＣ−ＭＳ（方法２３）：Ｒｔ＝３．３８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝１３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
実施例１１８Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−［メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル］アミノ−３−［４，４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート塩酸塩
0004437078.tif 000126
実施例１１７Ａの化合物１３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０．５ｍｌに溶解し、次に、４Ｍジオキサン/塩化水素溶液５ｍｌを、慎重に添加する(氷浴)。３０分後、反応を更に、室温で２時間継続する。この混合物を、真空下で蒸発乾燥し、高真空下で、一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１３０ｍｇ(理論上の７０％)
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝２．６８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝１２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
実施例１１９Ａ
ベンジル  （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキシラート
【化８２】
0004437078.tif 000127
実施例１１８Ａの化合物１３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム２２０ｍｌに注ぐ。室温で撹拌しながら、ジクロロメタン５ｍｌ中のトリエチルアミン２３、ｍｌ（２０当量）を２０分にわたって加える。この混合物を一晩、撹拌する。次いで、真空下で、蒸発乾燥する。残渣を、アセトニトリルを混ぜて撹拌する。残渣を乾燥すると、その結果４４ｍｇの生成物が生じる。更に、目的生成物（３０ｍｇ）が、母液（mother liquor）から、ＲＰ−ＨＰＬＣによって、得られる。
収量：７４ｍｇ(理論上の６９％)
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝３．１３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
実施例１２０Ａ
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエンカルボン酸・ジトリフルオロアセタート（ditrifluoroacetate）
【化８３】
0004437078.tif 000128
実施例１１９Ａの化合物３３ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）を、注意深く、希釈したトリフルオロ酢酸で処理する。その結果生じた透明な（clear）溶液を、次いで、真空状態で、凍結乾燥する。
収量：２３ｍｇ(定量的)
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝０．９２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
実施例１２１Ａ
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−１１−（２Ｒ）−３−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化８４】
0004437078.tif 000129
実施例１１９Ａの化合物３７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液０．１４ｍｌを加え、混合物を、室温で、３時間、撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、次に、高真空下で蒸発乾燥する。
収量：３３ｍｇ(理論上の７１％)
ＬＣ−ＭＳ（方法２３）：Ｒｔ＝２．９０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝９３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
実施例１２２Ａ
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−１１−（２Ｒ）−３−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド
【化８５】
0004437078.tif 000130
実施例１２１Ａの化合物３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、次に、トリエチルアミン０．０１ｍｌ（３当量）を加える。反応溶液を、氷浴で冷却した後、クロロ蟻酸イソブチル（isobutyl chloroformate)８．７６ｍｇ（２当量）を加え、反応を３０分間行う。室温で更に１時間(for a further hour)撹拌した後、０．５Ｎジオキサン/アンモニア（dioxane/ammonia)溶液０．６４ｍｌ（１０当量）を添加し、この混合物を、一晩、撹拌する。真空下で濃縮した後、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１１ｍｇ(理論上の３７％)
ＬＣ−ＭＳ（方法２３）：Ｒｔ＝２．９１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝９３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
次の表に列挙した実施例１２３Ａから１２９Ａまでは、実施例１１５Ａから１２２Ａとして上記に詳述した方法に準じて、適切な先駆物質から製造する。
【０２６７】
【表２７】
0004437078.tif 000131
【０２６８】
【表２８】
0004437078.tif 000132
【０２６９】
実施例１３０Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−４−オキソペンタノアート
【化８６】
0004437078.tif 000133
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸  １−ベンジルエステル（2(S)-tert-butoxycarbonylaminosuccinic acid 1-benzyl ester)１０ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール５．２７ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）が入った溶液Ａを、室温で、５時間、撹拌する。ニトロメタン１８．８ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に、ｔｅｒｔ−カリウムブトキシド３．２ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）が入った溶液Ｂに、０℃で滴下する。溶液Ｂを、室温まで温めながら、撹拌し、次いで、室温で溶液Ａを滴下する。その結果得られる混合物を、室温で１６時間、撹拌し、２０％強度塩酸でｐＨ２に調整する。溶媒を蒸発させる。残りの粗生成物を、酢酸エチル/水中に入れる。相分離の後、有機相を、水で、２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。１３ｇ（理論上の９９％）の生成物が、得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【数１８】
0004437078.tif 000134
【０２７０】
実施例１３１Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノアート
【化８７】
0004437078.tif 000135
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−４−オキソペンタノアート１１．３ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中のＬ−セレクトリド（L-Selectrid:商標名）１Ｍ溶液３０．８ｍｌを、滴下し、次に、混合物を−７８℃で、１時間、撹拌する。室温まで暖めた後、飽和塩化アンモニウム溶液を、注意深く、溶液に加える。反応液を、濃縮し、次に、残渣を、水と酢酸エチル中に入れる。水相を、酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル６０（移動相：シクロへキサン/酢酸エチル  １０/１）で精製し、集められたフラクションを濃縮し、次に、シクロヘキサン/酢酸エチル  ５/１とともに撹拌する。残っている結晶を、吸引しながら濾別し、乾燥する。所望のジアステレオマーが２．３４ｇ（理論上の２１％）得られる。リヒロスファージオール（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  Ｄｉｏｌ）１０μＭ（移動相：エタノール/イソ−ヘキサン  ５/９５）を用いた、母液（mother liquor)のクロマトグラフィーによる分離によると、更に０．８ｇ（６．７％）の生成物が生じる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【数１９】
0004437078.tif 000136
【０２７１】
代表的実施形態（Exemplary embodiments)
代表的実施形態の合成は、一部、保護されたビフェノマイシン（biphenomycin)誘導体から出発することができる（たとえば、２１Ａのような）。
【化８８】
0004437078.tif 000137
【０２７２】
実施例１
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・二塩酸塩
【化８９】
0004437078.tif 000138
方法Ａ
ジオキサン（１．０ｍｌ）中の塩酸ガス（hydrochloric acid gas)の４Ｍ溶液を、乾燥ジオキサン（分析用グレ−ド、１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（アミノカルボニル）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピルカルバマート（実施例２２Ａ）２．１５ｍｇ（３．２μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で滴下する。完全な変換には、約３０分後に達する。反応混合物を、凍結させ、凍結乾燥させ、溶媒を除去する。精製は、ゲルクロマトグラフィー［セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ−２０；二亜硫酸ナトリウム（sodium disulfite)が添加されたメタノール/濃塩酸（１：０．０００１)］によって行われ、その結果、目的生成物１．４ｍｇ（理論上の８０％）を生じる。
ＨＰＬＣ−ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１４）：Ｒｔ＝３．０９分
λｍａｘ（定性）＝〜２０４ｎｍ（ｓ）、２６９（ｍ）、〜２８５（ｓｈ）（水/アセトニトリル＋０．０１％ＴＦＡ［７：３］）
【数２０】
0004437078.tif 000139
【数２１】
0004437078.tif 000140
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ（方法１３）：計算値  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ６として［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．２１９１  実測値  ４７２．２１９１
【０２７３】
方法Ｂ
アルゴン下で、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（アミノカルボニル）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピルカルバマート（実施例２２Ａ）１４．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０．５ｍｌ中に注ぐ。混合物を、０℃まで冷却し、次に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液の０．８ｍｌを、滴下する。４５分後、この混合物を、真空下で、濃縮し、残渣をジオキサン中に、２回以上加え（residue is taken up twice more in dioxane)、次に、真空下で、再び濃縮する。目的生成物を高真空下で乾燥する。
収量：１２ｍｇ(理論上の１００％)
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４．８７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋
【数２２】
0004437078.tif 000141
【０２７４】
実施例２
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−ベンジル−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・二塩酸塩
【化９０】
0004437078.tif 000142
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌを、１，４−ジオキサン０．５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピルカルバマート（実施例２３Ａ）の溶液に、氷で冷却しながら滴下する。氷冷を取り外し、混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、次に、高真空下で乾燥する。残渣をジクロロメタンとメタノールの混合物中に、加え、溶媒を、一晩、蒸発させて除く。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．０２分
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋
【数２３】
0004437078.tif 000143
【０２７５】
次の表に列挙された実施例３から１４までは、実施例１に準じて、製造することができる。
【表２９】
0004437078.tif 000144
【０２７６】
【表３０】
0004437078.tif 000145
【０２７７】
【表３１】
0004437078.tif 000146
【０２７８】
【表３２】
0004437078.tif 000147
【０２７９】
実施例１５
Ｎ−｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン・二塩酸塩
【化９１】
0004437078.tif 000148
ベンジル  Ｎ−｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニナート（benzyl N-{[(8S,11S,14S)-5,17-bis(benzyloxy)-14-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-11-((2R)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[14.3.1.12,6]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-yl]carbonyl}-L-phenylalaninate)０．０２ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの酢酸：水：エタノール（４：１：１）に、懸濁し、次に、パラジウム/炭素（Pd/C)０．０１ｇを添加する。大気圧下で、４８時間、激しく撹拌しながら、水素化を行う。この反応溶液を、濾過する。残渣を、０．１Ｎ塩酸０．２５ｍｌと混和する。ロータリーエバポレーターで濃縮し、次に、真空下で、乾燥する。イソプロパノール：ジエチルエーテル（１：１）内で撹拌することによって、更なる精製が達成される。
収量：０．００３７ｇ(理論上の２８％)
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝１．２７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
次の表に列挙された実施例１６および１７は、実施例１５に準じて、製造することができる。
【表３３】
0004437078.tif 000149
【０２８１】
次の表に列挙されたＬ−オルニチンを含有するアミド（実施例１８から２４まで）は、
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例８３Ａ）から出発して、製造することができる。
【表３４】
0004437078.tif 000150
【０２８２】
【表３５】
0004437078.tif 000151
【表３６】
0004437078.tif 000152
【０２８３】
次の表に列挙された実施例２５および２６は、実施例１５に準じて、製造することができる。
【０２８４】
【表３７】
0004437078.tif 000153
【０２８５】
次の表に列挙されたＬ−オルニチンを含有するアミド（実施例２７から３３まで）は、
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例８３Ａ）から出発して、製造することができる。
【０２８６】
【表３８】
0004437078.tif 000154
【０２８７】
【表３９】
0004437078.tif 000155
【表４０】
0004437078.tif 000156
【０２８８】
実施例３４
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（２０），２（２１），３，１５，１６，１８−ヘキサエンカルボキサミド・二塩酸塩
【化９２】
0004437078.tif 000157
実施例１２２Ａの化合物１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの氷酢酸/エタノール/水（４/１/１）に溶解し、パラジウム−炭素（Pd-C)(１０％）触媒６ｍｇを加え、この混合物を、室温で一晩、水素化する。濾過して、触媒を除去した後、残渣を真空下で蒸発、乾燥し、０．１Ｎの塩酸を加え、混合物を、再び、蒸発、乾燥する。
収量：７ｍｇ(理論上の９６％)
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
次の表に述べられた実施例３５は、実施例３４の方法に準じて、製造することができる。
【表４１】
0004437078.tif 000158
【０２９０】
次の表に述べられた実施例３６および３７は、実施例１に準じて、製造することができる。
【表４２】
0004437078.tif 000159
【０２９１】
【表４３】
0004437078.tif 000160
【０２９２】
次の表に列挙された実施例３８から４０までは、実施例１５に準じて、製造することができる。
【表４４】
0004437078.tif 000161
【表４５】
0004437078.tif 000162
【０２９３】
Ａ．生理学的活性の評価
本発明化合物のイン・ビトロ効果は、次のアッセイで示される。
大腸菌抽出物（Ｅ．Ｃｏｌｉ  ｅｘｔｒａｃｔｓ）を用いるインビトロでの転写−翻訳(in vitro transcription-translation)
Ｓ３０抽出物（Ｓ３０  ｅｘｔｒａｃｔ）を、インビトロ転写−翻訳アッセイについて述べられているように（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｍ．およびＢｌｏｂｅｌ，  Ｇ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９８４）８１，  ｐｐ．７４２１−７４２５）、対数的増殖するエシェリキア・コリ（大腸菌：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＭＲＥ６００（Ｍ．Ｍｕｅｌｌｅｒ；フライベルグ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ））を、採取し、洗浄し、これを使用することによって調製する。
【０２９４】
１μｌのｃＡＭＰ（１１．２５ｍｇ/ｍｌ）を、インビトロ転写−翻訳アッセイとして用いられる反応混合物に、反応混合物５０μｌあたり、１μｌのｃＡＭＰ（１１．２５ｍｇ/ｍｌ）を、更に（additionally)に加える。５μｌの試験物質を５％強度のＤＭＳＯ中に入れ、アッセイ混合物は、総計１０５μｌになる。プラスミド  ｐＢＥＳＴＬｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の混合物１μｇ/１００μｌを、転写テンプレートとして使用する。３０℃で６０分間、インキュベーションした後、５０μｌのルシフェリン溶液（luciferin solution)（２０ｍＭ  トリシン（tricine)、２．６７ｍＭ  硫酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ  ｐＨ７．８、２７０μＭ  ＣｏＡ、４７０μＭ  ルシフェリン、５３０μＭ  ＡＴＰ）を加え、次に、この結果生じる生物発光を、ルミノメーター（luminometer)で１分間測定する。ＩＣ５０は、蛍のルシフェラーゼ（firefly luciferase)の翻訳を、５０％阻害することになる阻害剤の濃度によって示される。
【０２９５】
Ｓ．アウレウス抽出物（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ｅｘｔｒａｃｔｓを用いるインビトロでの転写−翻訳
Ｓ．アウレウス  ルシフェラーゼ  レポータープラスミドの構築
Ｓ．アウレウスのインビトロ転写―翻訳アッセイに用いることができるレポータープラスミドを、プラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を用いて、構築する。蛍のルシフェラーゼの前で、このプラスミドに存在している大腸菌ｔａｃプロモーター（Ｅ．ｃｏｌｉ  ｔａｃ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）を、適切なＳ．アウレウスのＳＤ配列（シャイン・ダルガノ配列（Shine-Dalgarno sequence))を持ったｃａｐＡ１プロモーター（capA1 promoter)に取り替える。プライマーＣＡＰＦｏｒ、
【数２４】
0004437078.tif 000163
およびＣＡＰＲｅｖ、
【数２５】
0004437078.tif 000164
が、この目的に使用される。このプライマーＣＡＰＦｏｒは、ｃａｐＡ１プロモーター、リボソーム結合サイトおよびルシフェラーゼ遺伝子の５'領域を含んでいる。テンプレート（鋳型：ｔｅｍｐｌａｔｅ）としてｐＢＥＳＴｌｕｃを用いるＰＣＲの後、融合したｃａｐＡ１プロモーターを持った蛍のルシフェラーゼ遺伝子を含んでいるＰＣＲ生成物（PCR product)を単離することが可能である。これを、ＣｌａＩとＨｉｎｄＩＩＩで制限した後、同じように、ＣｌａＩとＨｉｎｄＩＩＩで消化されたベクターｐＢＥＳＴｌｕｃに連結する。その結果得られるプラスミドｐ１ａは、大腸菌（E.coli)内で複製することができ、且つ、Ｓ．アウレウスのインビトロ転写−翻訳アッセイにおいて、テンプレートとして使用することができる。
【０２９６】
Ｓ．アウレウスのＳ３０抽出物の調製
Ｓ．アウレウス菌株の終夜培養液２５０ｍｌを６リットルのＢＨＩ培地に植菌し、ＯＤ６００ｎｍが２−４になるまで、３７℃で増殖させる。細胞を、遠心法で採取し、５００ｍｌの冷却バッファーＡ（トリスアセテート（Ｔris acetate)  １０ｍＭ、ｐＨ  ８．０、酢酸マグネシウム  １４ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、塩化カリウム  １Ｍ）で洗浄する。遠心分離器を新しく取り替えて行った後、細胞を、５０ｍＭの塩化カリウムを含んでいる２５０ｍｌの冷却バッファーＡで洗浄し、その結果得られるペレットを−２０℃で、６０分間、凍結する。ペレットを、３０分から６０分、氷と接触させて解凍し、次に、バッファーＢ（１０ｍＭ  トリスアセテート（Tris acetate）、ｐＨ  ８．０、２０ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  塩化カリウム）に入れて、全体量を９９ｍｌにする。バッファーＢ中のリソスタフィン（lysostaphin）（０．８ｍｇ/ｍｌ）の１．５ｍｌ分を、三つのあらかじめ冷却した遠心用カップ（centrifuge cups）に注ぎ、それぞれ、細胞懸濁液３３ｍｌと混和する。サンプルを、時々振とうしながら、４５分から６０分、３７℃でインキュベートし、そのあと、０．５Ｍ  ＤＴＴ溶液１５０μｌを加える。溶解された細胞（lyzed cells）を、４℃で３０分間、３００００×ｇで遠心分離する。この細胞ペレットを、バッファーＢに入れて、次いで、同一の条件で再び遠心分離し、次に、集められた上澄み液を一緒にまとめる。上澄み液を、再び、同一条件で、遠心分離し、次に、０．２５容量（0.25 volume）のバッファーＣ（６７０ｍＭ  トリスアセテート、ｐＨ  ８．０、２０ｍＭ  酢酸マグネシウム、７ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸三ナトリウム塩（Ｎａ３  ｐｈｏｓｐｈｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅ）、７ｍＭ  ＤＴＴ、５．５ｍＭ  ＡＴＰ、７０μＭ  アミノ酸（ｃｏｍｐｌｅｔｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ社）、７５μｇ  ピルビン酸キナーゼ（Ｓｉｇｍａ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）（ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｋｉｎａｓｅ）/ｍｌを、上澄み液の上方２/３に加える。サンプルを、３７℃で、３０分間、インキュベートする。この上澄み液を、３５００ダルトン・カット−オフ（3500Da  cut-off）を有している透析チューブ（dialysis tube）中で、２ｌの透析バッファー（１０ｍＭ  トリスアセテート、ｐＨ  ８．０、１４ｍＭ  酢酸マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、６０ｍＭ  酢酸カリウム）に対して、バッファー交換を１回して、４℃で一晩、透析する。透析物を、冷却したＰＥＧ８０００粉末（Ｓｉｇｍａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で透析チューブを覆うことによって、４℃で、蛋白質濃度が約１０ｍｇ/ｍｌに至るまで濃縮する。このＳ３０抽出物は、−７０℃で、部分標本で（in aliquots）保存することができる。
【０２９７】
Ｓ．アウレウス・インビトロ転写−翻訳アッセイにおけるＩＣ５０の決定
本化合物のタンパクの生合成の阻害は、インビトロ転写−翻訳アッセイで示すことができる。このアッセイは、鋳型（template)としてのレポータープラスミドｐ１ａおよびＳ．アウレウスから得られる無細胞（cell-free)Ｓ３０抽出物を用いるホタルルシフェラーゼ(firefly luciferase)の無細胞転写・翻訳に基づいている。その結果得られるルシフェラーゼの活性は、発光測定によって検出される。
【０２９８】
使用されるＳ３０抽出物またはプラスミドｐ１ａの量は、アッセイの際の最適な濃度を確保するために、それぞれの調整品（preparation)について新たに試験しなければならない。試験物質３μｌを５％ＤＭＳＯに溶解し、ＭＴＰに入れる。次いで、適度に濃縮されたプラスミド溶液ｐ１ａ１０μｌを加える。そして、２３μｌのプレミックス（premix)(５００ｍＭ  酢酸カリウム、８７．５ｍＭ  トリス酢酸（Ｔｒｉｓ  ａｃｅｔａｔｅ）、ｐＨ  ８．０、６７．５ｍＭ  酢酸アンモニウム、５ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ  葉酸/ｍｌ(50μg of folic acid/ml)、８７．５ｍｇ  ＰＥＧ８０００/ｍｌ(87.5mg of PEG8000/ml)、５ｍＭ  ＡＴＰ、１．２５ｍＭ  各ＮＴＰ（1.25mM each NTP)、２０μＭ  各アミノ酸(20μM each amino acid)、５０ｍＭ  ＰＥＰ（Ｎａ３塩）、２．５ｍＭ  ｃＡＭＰ、２５０μｇ  各Ｅ．コリ  ｔＲＮＡ/ｍｌ(250μg of each E.coli tRNA/ml)）および適度の量のＳ．アウレウス  Ｓ３０抽出物２３μｌの混合液４６μｌを加え、混合する。３０℃で６０分、インキュベーションの後、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭ  トリシン（tricine)、２．６７ｍＭ  硫酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ  ｐＨ７．８、２７０μＭ  ＣｏＡ、４７０μＭ  ルシフェリン（luciferin)、５３０μＭ  ＡＴＰ）で、その結果生じる生物発光を、ルミノメーターで１分間、測定する。ＩＣ５０は、ホタルルシフェラーゼの翻訳を、５０％阻害することになる阻害剤の濃度として示される。
【０２９９】
最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration）（ＭＩＣ）の測定
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験細菌の増殖を、１８−２４時間にわたって、阻止（阻害）する抗生物質の最小濃度である。この阻害剤の濃度は、こうした場合に、標準的な微生物学的方法によって決定することができる（たとえば、米国臨床検査標準委員会（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）参照、好気下で増殖する細菌に対する希釈抗菌剤感受性試験方法；承認標準−第５版、ＮＣＣＬＳ文書  Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ１−５６２３８−３９４−９］、ＮＣＣＬＳ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２０００）。本発明化合物のＭＩＣは、９６穴滴定プレートスケール（96-well microtiter plate scale）で液体希釈試験によって決定される。細菌微生物は、０．４％のＢＨブロス（試験培地）を添加した最小培地（minimal medium）（１８．５ｍＭ  リン酸水素ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、５．７ｍＭ  リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、９．３ｍＭ  塩化アンモニウム、２．８ｍＭ  硫酸マグネシウム、１７．１ｍＭ  塩化ナトリウム、０．０３３μｇ/ｍｌ  塩酸チアミン（thiamine hydrochloride）、１．２μｇ/ｍｌ  ニコチン酸、０．００３μｇ/ｍｌ  ビオチン、１％  グルコース、２５μｇ/ｍｌの各蛋白質構成アミノ酸（ただしフェニルアラニンは除く）；［Ｈ．−Ｐ．Ｋｒｏｌｌ；未出版］）で培養される。エンテロコッカス・フェカーリス  ＩＣＢ  ２７１５９の場合は、加熱非活性ウシ胎児血清（ＦＣＳ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、最終濃度１０％で試験培地に加える。試験微生物の終夜培養液を、ＯＤ５７８が０．００１（エンテロコッカスの場合は、０．０１）になるまで新鮮な（fresh）試験培地内で希釈し、次に、試験培地（最終用量  １５０μｌ）中で、試験物質（希釈ステップ  １：２）を１：１希釈して（1:1 with dilutions of the test substances(1:2 dilution steps)）インキュベートする。培養液を、３７℃で、１８−２４時間インキュベートする；エンテロコッカスでは、５％ＣＯ２の存在下。
【０３００】
細菌の増殖が、もはや認識できない、それぞれの場合の最も低い物質濃度が、ＭＩＣとして定義される。一連の試験微生物に対する本発明のいくつかの化合物のμＭでのＭＩＣ値が、下記の表に実例によって列挙されている。本化合物は、大部分の試験微生物に対して、卓抜な（graded）抗菌作用を示す。
【表４６】
0004437078.tif 000165
【０３０１】
Ｓ．アウレウス１３３を用いる全身感染
細菌感染の治療に対する本発明化合物の適合性は、種々の動物モデルで示すことができる。この目的のために、動物を、適切な毒性をもった微生物で全身（generally)感染させ、次いで、特定の治療モデルに適合する製剤にした試験化合物で、処理する。本発明化合物の適合性は、特に、Ｓ．アウレウスに感染した後のマウスの敗血症モデルにおける細菌感染の治療において証明される。
【０３０２】
この目的のために、Ｓ．アウレウス細胞を、ＢＨブロス（Ｏｘｏｉｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内で終夜培養する。終夜培養液を、新鮮なＢＨブロス中で１：１００希釈し、３時間増殖（expand）させる。対数増殖期にある細菌を、遠心し、緩衝生理食塩水で２回洗浄する。次いで、５０ユニットで死滅する食塩溶液中の細胞懸濁液を、光度計で調節する（Ｄｒ．Ｌａｎｇｅ  ＬＰ  ２Ｗ）。希釈ステップ（１：１５）の後、この懸濁液を１０％強度ムチン（mucine）懸濁液と１：１で混合する。マウス２０ｇにつき、０．２ｍｌのこの感染溶液を腹腔内（i.p.）投与する。これは、約１−２×１０Ｅ６微生物/マウスの細胞数（cell count）に相当する。静注治療は、感染後３０分して、行われる。雌ＣＦＷ１マウスが、この感染試験用に使用される。動物の生存が、６日間記録される。モデル動物を、治療していない動物が、感染後２４時間以内に死ぬように調節する。このモデルでは、実施例２の化合物ついて、ＥＤ１００＝１．２５ｍｇ/ｋｇの治療効果を立証することが可能であった。
【０３０３】
Ｂ．医薬組成物の例示的態様
本化合物は、次の方法で、医薬製剤に変換することができる。
錠剤
組成
実施例１の化合物  １００ｍｇ、乳糖（一水和物）  ５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
製造
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで、５分間で、ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を、従来の錠剤圧縮機で、成型する（錠剤のフォーマット：上記参照）。圧縮成型するために使用される標準値は、圧縮力（compaction force)１５ｋＮである。
【０３０４】
経口投与用懸濁液
組成
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンゴム（ＦＭＣ、ペンシルバニア、ＵＳＡ））４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇは、経口用懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造
ロジゲルをエタノールで懸濁し、そして、活性化合物を、懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤する（swollen）まで、約６時間攪拌する。
【配列表】
0004437078000001.app