(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004505876.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素を表し、Ｘは塩素を表す。）
で示される４−ハロベンゾフラン誘導体。
【請求項２】
下記一般式（２）
【化２】
0004505876.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素を表し、Ｘは塩素を表す。Ｒ２は各々独立してアルキル基を表し、さらにＲ２どうしが結合して１，３−ジオキソラン環又は１，３−ジオキサン環を形成していてもよい。Ｘ、Ｘ’は各々独立してハロゲンを表す。）
で示されるアセタール化合物を、パラジウム化合物とホスフィンを含む触媒の存在下、メタルアルコキサイドと反応させ、下記一般式（３）
【化３】
0004505876.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素を表し、Ｘは塩素を表す。Ｒ２は各々独立してアルキル基を表し、さらにＲ２どうしが結合し１，３−ジオキソラン環又は１，３−ジオキサン環を形成していてもよい。Ｒ３はアルキル基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
で示される化合物を得、さらに一般式（３）の化合物を酸処理することを特徴とする請求項１に記載の４−ハロベンゾフラン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−ハロベンゾフラン誘導体に関するものである。これらの４−ハロベンゾフラン誘導体は種々の４位置換ベンゾフランの合成中間体として有用であり、さらに医農薬原料及び電荷輸送材等の電子材料素材として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ハロベンゾフラン誘導体としては、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  １，Ｔ．Ｏｔａら，ｐ．３０２９−３０３５（１９８８）及びＳｙｎｌｅｔｔ，Ｙ．Ｉｔｏらｐ．１１６３−１１６４（１９９７）等には、５−クロロベンゾフラン及び７−クロロベンゾフランが開示されている。また、有機合成化学協会誌，小槻，５７，ｐ．３３４−３４４（１９９９）には、４−ブロモ−２−メチルフランと６−ブロモ−２−メチルフランの混合物が記載されている。これらの混合物は物性が極めて似ているため、分離することはできない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
４−ハロベンゾフラン誘導体はサリチル酸シントン等として有用であり、例えば、抗腫瘍活性物質の合成へ利用する試みが、有機合成化学協会誌，小槻，５７，ｐ．３３４−３４４（１９９９）においてなされている。しかしながら、これまでは合成上の問題から、例えば、４−ブロモ−２−メチルフランは６−ブロモ−２−メチルフランとの混合物で存在しており、４−ハロベンゾフラン単独では知られていなかった。
【０００４】
本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、異性体を有しない４−ハロベンゾフラン誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、本発明の４−ハロベンゾフラン誘導体及びその製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、下記一般式（１）
【０００７】
【化４】
0004505876.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1は水素、アルキル基又はアリール基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
で示される４−ハロベンゾフラン誘導体、及び下記一般式（２）
【０００９】
【化５】
0004505876.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ1は水素、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ2は各々独立してアルキル基を表し、さらにＲ2どうしが結合し１，３−ジオキソラン環又は１，３−ジオキサン環を形成していてもよく、Ｘ、Ｘ’は各々独立してハロゲンを表す。）
で示されるアセタール化合物を、パラジウム化合物とホスフィンを含む触媒の存在下、メタルアルコキサイドと反応させ、下記一般式（３）
【００１１】
【化６】
0004505876.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ1は水素、アルキル基又はアリール基を表す。Ｒ2はアルキル基を表し、さらにＲ2どうしが結合し１，３−ジオキソラン環又は１，３−ジオキサン環を形成していてもよく、Ｒ3はアルキル基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
で示される化合物を得、さらに一般式（３）の化合物を酸処理することによる４−ハロベンゾフラン誘導体の製造方法である。
【００１３】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１４】
本発明の一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体において、置換基Ｒ1は、水素、アルキル基又はアリール基を表す。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基、４−（ターシャーリーブチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基等を挙げることができる。
【００１５】
本発明の一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体において、置換基Ｘはハロゲンを表す。ハロゲンの具体例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、特に好ましくは合成の容易さから塩素である。
【００１６】
本発明の一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体の具体例としては、以下のものを挙げることができる。即ち、４−クロロベンゾフラン、４−クロロ−６−メチルベンゾフラン、４−クロロ−６−ブチルベンゾフラン、４−クロロ−６−フェニルベンゾフラン、４−フルオロベンゾフラン、４−フルオロ−６−メチルベンゾフラン、４−フルオロ−６−（ｐ−トリル）ベンゾフラン、４−ブロモベンゾフラン、４−ブロモ−６−メチルベンゾフラン、４−ヨードベンゾフラン、４−ヨード−６−メチルベンゾフラン等が例示される。
【００１７】
以下に本発明の一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体の製造方法について説明する。なお、本発明の一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体の製造方法が、以下に示す製造方法に限られるものではないことはいうまでもない。
【００１８】
一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体は、例えば、以下のように合成することができる。即ち、まず一般式（２）
【００１９】
【化７】
0004505876.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ1は水素、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ2はアルキル基を表し、さらにＲ2どうしが結合し１，３−ジオキソラン環又は１，３−ジオキサン環を形成していてもよく、Ｘ、Ｘ’は各々独立してハロゲンを表す。）
で示されるアセタール化合物を、パラジウム化合物とホスフィンを含む触媒の存在下、メタルアルコキサイドと反応させ、下記一般式（３）
【００２１】
【化８】
0004505876.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ1は水素、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ2はアルキル基を表し、さらにＲ2どうしが結合し１，３−ジオキソラン環又は１，３−ジオキサン環を形成していてもよく、Ｒ3はアルキル基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
で示される化合物を合成する。
【００２３】
一般式（２）で示されるアセタール化合物において、置換基Ｒ1は水素、アルキル基又はアリール基を表す。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。アリール基の具体例としては、フェニル基、４−トリル基、４−（ターシャーリーブチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基等が挙げられる。また、置換基Ｒ2はアルキル基を表す。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、さらにＲ2どうしが結合して１，３−ジオキソラン環又は１，３−ジオキサン環を形成することもできる。置換基Ｘ、Ｘ’は各々独立してハロゲンを表し、具体例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、特に好ましくは入手性及び合成の容易さから塩素である。
【００２４】
本発明の反応においてはパラジウム化合物とホスフィンを組み合わせて触媒として反応系に加える。添加方法は、反応系にそれぞれ単独に加えても、予め錯体の形に調製して添加してもよい。
【００２５】
パラジウム化合物としては、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。パラジウム化合物の使用量は、上記一般式（２）で示されるアセタール化合物に対し、パラジウム換算で０．００１〜１５．０モル％であり、より好ましくは、パラジウム換算で０．０１〜８．０モル％である。
【００２６】
ホスフィンとしては、特に限定するものではないが、トリ（ターシャリーブチル）ホスフィン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−メトキシ−２’−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等のターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィンが好適な例として挙げられる。ホスフィンの使用量は、パラジウム化合物に対して０．５〜１０倍モルが適当であり、より好ましくはパラジウム化合物に対して０．８〜５倍モルの範囲である。
【００２７】
本発明の方法において使用されるメタルアルコキサイドとしては、特に限定するものではないが、ターシャリーブトキシナトリウム、ターシャリーブトキシリチウム、ターシャリーブトキシカリウム、イソプロポキシナトリウム、メトキシナトリウム等が好適な例として挙げられる。さらに好ましくは反応性及び入手性の良さからターシャリーブトキシナトリウムである。これらのメタルアルコキサイドの使用量は、一般式（２）で示されるアセタール化合物に対してモル比で０．４〜２．０の範囲であり、より好ましくは０．６〜１．４の範囲である。
【００２８】
本発明の方法を実施するにあたり、用いる溶媒は特に制限はされないが、好ましくは不活性溶媒下に実施される。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒を好ましく用いることができる。
【００２９】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に実施されるが、加圧条件下に実施することもできる。反応温度は２０℃〜３００℃の範囲で実施されるが、より好ましくは５０℃〜２００℃の範囲である。反応時間は、反応条件、一般式（２）で示されるアセタール化合物、及びパラジウム化合物等により異なるが、数分〜７２時間の範囲から選択すればよい。反応終了後、水を添加し、ジエチルエーテル等の有機溶媒を用い抽出操作を行う。溶媒を濃縮により除去した後、一般式（３）で示される化合物を得ることができる。
【００３０】
次に、このようにして得られた一般式（３）で示される化合物を酸処理する。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を挙げることができる。これらの酸の使用量は、一般式（３）で示される化合物に対してモル比で０．０５〜１００の範囲であり、より好ましくは０．５〜３０の範囲である。反応温度は２０〜８０℃の範囲であり、反応時間は１〜５０時間である。反応終了後、常法に従い処理することにより、一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体を得ることができる。
【００３１】
一般式（１）で示される４−ハロベンゾフラン誘導体合成の原料である、一般式（２）で示されるアセタール化合物の合成については、例えば、以下のようにして合成することができる。即ち、置換基Ｒ1を有する２，６−ジハロベンジルハライドをエーテル中、マグネシウムと接触させることにより対応するグリニャール試薬を調製した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させる。生成物の２，６−ジハロアリールアセトアルデヒドを酸触媒の存在下、アルコールと反応せしめることで、一般式（２）で示されるアセタール化合物を合成することができる。該合成法を以下に示す。
【００３２】
【化９】
0004505876.tif 000007
【００３３】
【発明の効果】
本発明の４−ハロベンゾフラン誘導体は、医農薬原料等として有用な化合物である。本発明の４−ハロベンゾフラン誘導体の４位のハロゲンは、パラジウム化合物とホスフィンからなる触媒を用いることにより、アミノ基、アリール基、アルコキシ基に変換することができることから、各種の４位置換ベンゾフラン誘導体合成の原料として有用な化合物である。また、本発明の４−ハロベンゾフラン誘導体は、入手容易な２，６−ジハロアリールアセトアルデヒドから合成することができる。
【００３４】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
参考例１
（２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド  ジメチルアセタールの合成）温度計、滴下ロート、３方コック、及びメカニカルスターラーを備えた２００ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、マグネシウム１．８５ｇ（７６ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル３０ｍｌを加えた。滴下ロートに２，６−ジクロロベンジルクロライド（東京化成品）１３．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル４０ｍｌからなる溶液を加え、反応系内の温度が３０℃前後になるように滴下した。３０分間室温で熟成後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間熟成後、氷冷し、３Ｎ塩酸５０ｍｌを投入した。分相し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣にメチルターシャーリーブチルエーテル５ｍｌを添加し、加熱溶解させた。室温まで冷却後、析出した結晶を濾過し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒドの結晶８．１ｇ（４３ｍｍｏｌ）を得た。収率６２％。
【００３６】
窒素置換した５０ｍｌの一口フラスコに、上記で得られた２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド２．５２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３０．７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、及びメタノール８０ｍｌを仕込んだ。９０℃に加熱し、メタノールを留去させた。残渣をジエチルエーテルで希釈し、飽和重曹水及び水で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えた。濾過、濃縮後、残渣を１．４ｍｍＨｇの減圧下蒸留し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド  ジメチルアセタール２．５７ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を得た。収率８２％。
【００３７】
実施例１
温度計、３方コック、マグネチックスターラーを備えた３０ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、酢酸パラジウム（和光純薬製）１４．４ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ，基質２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド  ジメチルアセタールに対して３．０ｍｏｌ％）、ターシャリーブトキシナトリウム２２８ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン５ｍｌ、トリ（ターシャーリーブチル）ホスフィン４０．８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド  ジメチルアセタール５０３ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃まで昇温した後、その温度で４時間撹拌した。室温まで冷却後、水１０ｍｌを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣に濃塩酸４．２ｇ（ＨＣｌとして４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。水を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。濾過、濃縮後、残渣を４０ｍｍＨｇの減圧下蒸留し、４−クロロベンゾフラン１６６ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を得た。収率５１％。
【００３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：δ＝６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ＝１０５．４０，  １１０．０９，  １２２．７８，  １２４．９２，  １２６．３３，  １２７．０４，  １４５．４９，  １５５．３１