(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（III）の亜鉛結合性リガンド：
A-B-C-D-X    （III）
ここで、
Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に結合する化学基であり、且つ、ベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾールおよびチアゾリジンジオン構造からなる群から選択され；
Bは、原子価結合、-C(O)-または以下のアミノ酸残基の１つであり；
【化１】
0004554207.tif 000718
Cは、原子価結合または1〜5の中性アミノ酸であり、ここで個々の中性アミノ酸は同じかまたは異なり；
Dは、1〜12のArgを含む断片であり；
Xは、-OH，-NH2、またはジアミノ基である。
【請求項２】
Aが次の構造を有する、請求項１に記載の亜鉛結合性リガンド：
【化２】
0004554207.tif 000719
ここで、Ｒ１は水素である。
【請求項３】
Aが次の構造を有する、請求項１に記載の亜鉛結合性リガンド：
【化３】
0004554207.tif 000720
ここで、Ａ１は原子価結合であり、ＡＲ１はヘテロアリーレンであり、Ｃ１は原子価結合またはＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、および、ＡＲ２はアリーレンである。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、Ｒ状態のインスリン六量体におけるHisB10 Zn2+部位のための新規なリガンド、このようなリガンドを含むＲ状態のインスリン六量体、およびこのようなＲ状態のインスリン六量体を含む水性インスリン製剤を開示する。この新規な製剤は、皮下注射の後に徐々にインスリンを放出する。
【発明の背景】
【０００２】
インスリンのアロステリー：  インスリン六量体は、リガンド結合において正および負の協働作用、並びに部位数の半分の反応性を示すアロステリックタンパク質である。このアロステリック属性は、二つの相互に関連したアロステリック遷移LAOおよびLBOと、T6、T3R3およびR6と称する三つの相互に変換するアロステリックコンホメーション状態（式１）と、フェノールポケットおよびHisB10アニオン部位と称する二つの種類のアロステリックリガンド結合部位とからなる。
【化２４】
0004554207.tif 000002
【０００３】
これらのアロステリック部位は、Rコンホメーションのインスリンサブユニットにのみ関連している。
【０００４】
インスリン六量体構造およびリガンド結合性：  インスリン六量体のTからRへの遷移は、B鎖における最初の9残基の、T状態の伸長したコンホメーションからＲ状態のへリックスコンホメーションへの変換を含んでいる。このコイルからへリックスへの遷移によって、N末端残基のPheB1は〜30Åの位置変化を受ける。このコンホメーション変化は、サブユニット界面に疎水性ポケット（フェノールポケット）（T3R3に三つ、およびR6に六つ）を生じ、また新たなB鎖へリックスは、その束軸が六量体の3回対称軸に沿った3-へリックス束（T3R3に一つ、R6に二つ）を形成する。各R3ユニットにおけるHisB10Zn2+は、オクタヘドラルからテトラヘドラル（単座リガンド）またはペンタヘドラル（二座リガンド）へと配座ジオメトリーを変化させる。このへリックス束の形成は、各R3ユニットの中に、表面から〜12Åだけ下のHisB10金属イオンへと伸びる、狭い疎水性トンネルを創出する。このトンネルおよびHisB10Zn2+イオンは、アニオン結合部位を形成する。
【０００５】
六量体リガンド結合およびインスリン製剤の安定性：  T状態からＲ状態への遷移のインビボにおける役割は知られていない。しかし、アロステリックリガンド（例えばフェノールおよび塩素イオン）のインスリン製剤への添加が広く用いられている。HisB10部位におけるZn2+の配位により六量体化が駆動されてT6を生じ、またその後のリガンドに媒介されたT6からT3R3およびR6への遷移は、得られる製剤の物理的および化学的安定性を大きく向上させることが知られている。
【０００６】
リガンド結合および長期作用型インスリン製剤：  T6のT3R3およびR6への変換は当該製剤の安定性を改善するが、可溶性六量体製剤を皮下注射した後の吸収速度は、フェノールおよび塩化物の添加によってはさほど影響されない。
【０００７】
可溶性六量体製剤の注射後に推定される事象：  最初に、小分子量のリガンドがタンパク質から拡散する。該リガンドのインスリンに対する親和性が、このプロセスを遅延させる補助となる。他方、例えばアルブミンに対するZn2+イオンの親和性、および親油性フェノールの拡散に利用可能な大きな有効スペースは、この分離を速くする傾向がある。注射後約10〜15分で、皮下組織におけるインスリン種の分布は、同じ希釈での亜鉛を含まないインスリン製剤の分布に略対応するようになる。従って、この時点でのインスリン種の平衡分布が、観察される吸収速度を決定するであろう。このレジメにおいて、吸収速度は約1時間（即効性インスリン類縁体、例えばAspB28ヒトインスリン）と約4時間（Co3+六量体）との間で変動する。
【０００８】
作用遅延性インスリンへの現在のアプローチ：  可溶性ヒトインスリン六量体については、約4時間の吸収半減期の固有の制限によって、望ましい延長を得るためには更なる修飾が必要とされる。これは従来、成分インスリンが結晶質および／または非晶質の沈殿の形態である製剤の使用によって達成されてきた。このタイプの製剤では、皮下デポーにおける沈殿の溶解が吸収のための律速になる。NPHおよびウルトラレント（Ultralente）はこのカテゴリーのインスリンに属するものであり、それぞれプロタミンおよび過剰の亜鉛イオンによって沈殿が行われたものである。
【０００９】
もう一つのアプローチはインスリン誘導体の使用を含むものであり、ここでは正味の電荷が増大し、等電点、従って最小溶解度のpHが約5.5から生理学的範囲へと移動する。このような製剤は、僅かに酸性pHの透明な溶液として注射すればよい。その後にpHを中性に調節すると、皮下デポー剤において結晶化／沈殿が誘導され、また再溶解が吸収についての律速になる。GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリンは、このカテゴリーのインスリン類縁体に属する。
【００１０】
最近、LysB29の側鎖に疎水性部分が共有結合した一連の可溶性インスリン誘導体が合成された。これらの誘導体は、結合された疎水性基によって誘導されるアルブミン結合性（例えばB29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン）、広範なタンパク質自己会合および／または粘着性（例えばB29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン）を含む種々の機構に起因して、長期作用プロファイルを示すことができる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、Ｒ状態のインスリン六量体におけるHisB10Zn2+部位のための新規なリガンドを提供する。このリガンドは該六量体を安定化し、また中性領域における溶解度を修飾する。得られた製剤は、皮下注射の後にゆっくりとインスリンを放出する。先の遅延放出製剤と比較して、本発明のリガンドは、ヒトインスリンおよびインスリン変異体／類縁体の両方のタイミングを修飾するように働く。当該リガンドは、単独でも、またはフェノールキャビティーのリガンドと組合わせた場合にも、得られる製剤の物理的および化学的安定性を増大させる。更に、この製剤は、例えばNPH製剤よりも大きな再現性で活性インスリンを放出する。
【定義】
【００１２】
以下は、本発明を説明するために使用する用語の詳細な定義である。
【００１３】
「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される原子を意味する。
【００１４】
ここで使用する「C1-C6-アルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチル、エチル、N-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、N-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、N-ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
ここで使用する「C1-C6-アルキレン」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の二価の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,2-プロピレン、1,4-ブチレン、1,5-ペンチレン、1,6-へキシレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで使用する「C2-C6-アルケニル」の用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、iso-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-l-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで使用する「C2-C6-アルキニル」の用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
ここで使用する「C1-C6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-C6-アルキル基を意味し、ここでのC1-C6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、N-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
【００１９】
ここで使用する「C3-C8-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する飽和の炭素環を意味する。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００２０】
ここで使用する「C4-8-シクロアルケニル」の用語は、4〜8の炭素原子を有し且つ一つまたは二つの二重結合を含む非芳香族炭素環を表す。代表的な例は、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニル等である。
【００２１】
ここで使用する「ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された一以上のヘテロ原始を含み、任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜10員の非芳香族環を表す。代表的な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。
【００２２】
ここで使用する「アリール」の用語は、6員の単環式、9〜14員の二環式および三環式の芳香族炭素環のような、炭素環式の芳香族環系を包含するものである。代表的な例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等である。アリールはまた、上記で列記した環系の部分的水素化誘導体をも包含するものである。このような部分的水素化誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００２３】
ここで使用する「アリーレン」の用語は、二価の炭素環式芳香族環系、例えば6員の単環式、9〜14員の二環式および三環式の二価の芳香族環系を包含するものである。代表的な例は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン等である。またアリーレンは、上記に列挙した環形の部分的に水素化された誘導体をも包含するものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、1,4-ジヒドロナフチレン等である。
【００２４】
ここで使用する「アリールオキシ」の用語は、-O-アリールを意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２５】
ここで使用する「アロイル」の用語は、-C(O)-アリールを意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２６】
ここで使用する「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む芳香族へテロ環系、例えば窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式、8〜14員の二環式および三環式の芳香族ヘテロ環系を包含するものである。代表的な例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリール、1,2,4-トリアゾリール、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1、2、4-トリアジニル、1,3、5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル等である。ヘテロアリールはまた、上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体をも包含するものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００２７】
ここで使用する「ヘテロアリーレン」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む二価の芳香族へテロ環系、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原始を含む5〜7員の単環式、8〜14員の二環式および三環式芳香族へテロ環系を包含するものである。代表的な例は、フリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、1,2,3-トリアゾリレン、1,2,4トリアゾリレン、ピラニレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、1,2,3-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン、1,3,5-トリアジニレン、1,2,3-オキサジアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン、1,2,5-オキサジアゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン、1,2,3-チアジアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、1,2,5-チアジアゾリレン、1,3,4-チアジアゾリレン、テトラゾリレン、チアジアジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフリレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンズチアゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ベンズオキサゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、プリニレン、キナゾリニレン、キノリジニレン、キノリニレン、イソキノリニレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、カルバゾリレン、アゼピニレン、ジアゼピニレン、アクリジニレン等である。また、ヘテロアリールには上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体も含まれるものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニレン、ピロリニレン、ピラゾリニレン、インドリニレン、オキサゾリジニレン、オキサゾリニレン、オキサゼピニレン等である。
【００２８】
「アリール-C1-C6-アルキル」、「ヘテロアリール-C1-C6-アルキル」、「アリール-C2-C6-アルケニル」等は、上記で定義したアリールまたはヘテロアリールで置換された、上記で定義したC1-C6アルキルまたはC2-C6-アルケニルを意味するものであり、例えば下記の通りである。
【化２５】
0004554207.tif 000003
【００２９】
ここで使用する「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定の一以上の置換基で置換されることを意味する。問題の基が一以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じでも異なってもよい。
【００３０】
更に、多環構造が一以上の置換基で置換されるときは、当該多環構造の一部である何れかの環において利用可能な如何なる位置での置換も含まれることを意図している。
【００３１】
上記で定義した一定の用語は、当該構造式に二回以上出てくる可能性があり、このような場合に、各用語は他から独立に定義されるべきである。
【００３２】
更に、「独立に…である」および「…から独立に選択される」の用語は、問題の基が同じでも異なってもよいものとして理解されるべきである。
【００３３】
ここで使用する「治療」の用語は、疾患、障害または症状と戦う目的での患者の管理およびケアを意味する。該用語は、その疾患、障害または症状の進行を遅延させること、症候群および合併症の軽減または緩和すること、および／またはその疾患、障害または症状を治癒または除去することを含むものである。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳動物、特に好ましくは人間である。
【００３４】
ここで使用する「断片」の用語は、二価の化学基を意味するものである。
【００３５】
ここで使用する「中性アミノ酸」は、生理学的な関連pHにおいて側鎖に電化をもたない、α-またはβ-アミノカルボン酸（適用可能なときはこれらのD-異性体を含む）を含む何れかの天然の（コード可能な）および非天然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、β-アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、3-アミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸等を意味するものである。
【００３６】
ここで使用する「正に帯電した基」の用語は、生理学的な関連pHにおいて正の電荷を含む何れかの薬学的に許容可能な基、例えばアミノ基（一級、二級および三級）、アンモニウム基、およびグアニジノ基を意味するものである。
【００３７】
ここで使用する「αアミノ酸」の用語は、天然の（コード可能な）および非天然のα-アミノカルボン酸（そのD-異性体を含む）を意味するものである。
【００３８】
ここで使用する「βアミノ酸」の用語は、何れかのβ-アミノカルボン酸、例えばβ-アラニン、イソセリン等を意味するものである。
【００３９】
本明細書または特許請求の範囲において、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダミン、N-ヒドロキシアゾ-ル、ヒダントイン、チオヒダントイン、ナフトエ酸およびサリチル酸のような化合物の基に言及するときは、これら化合物の基は、該基がそれらの名称をとる化合物の誘導体をも含むものである。
【００４０】
ここで使用するヒトインスリンの用語は、天然に賛成されるインスリンまたは組換えで産生されるインスリンを言う。組換えヒトインスリンは、如何なる適切な宿主細胞において産生されてもよい。例えば、この宿主細胞はバクテリア細胞、真菌（酵母を含む）細胞、昆虫細胞、動物細胞、または植物細胞であってよい。
【００４１】
ここで使用する「インスリン誘導体」の表現（および関連表現）は、少なくとも一つの有機置換基が一以上のアミノ酸に結合したヒトインスリンまたはその類縁体を意味する。
【００４２】
ここで使用する「ヒトインスリンの類縁体」（および関連表現）は、得られる類縁体がインスリン活性を有するように、一以上のアミノ酸が欠失および／または他のアミノ酸（コード化不能なアミノ酸を含む）で置き換わったヒトインスリン、または追加のアミノ酸を含む（即ち、51アミノ酸より多いアミノ酸を含む）ヒトインスリンを意味する。
【００４３】
ここで使用する「フェノール性化合物」または同様の表現は、ベンゼン環または置換ベンゼン環にヒドロキシル基が直接結合した化合物を意味する。このような化合物の例にはフェノール、o-クレゾール、m-クレゾールおよびp-クレゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
ここで使用する「生理学的な関連pH」の用語は、約7.1〜7.9のpHを意味するものである。
【００４５】
二重作用性インスリン組成物、即ち、迅速作用型インスリンおよび長期作用型インスリンの両方を含む組成物における、沈殿したインスリンおよび溶解したインスリンの間の比を計算するときに、ここで使用する「沈殿したインスリン」の用語は、上記で定義した生理学的関連pHにおいて本発明のリガンドが結合した六量体の一部であるインスリンモノマーを意味するものである。同様に、ここで使用する「溶解したインスリン」の用語は、上記で定義したように沈殿していないインスリンを意味するものである。
【００４６】
＜略語＞：
4H3N：      4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸
Abz：        アミノ安息香酸AcOH酢酸
BT：          ベンゾトリアゾール-5-オイル
DMF：        N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：      ジメチルスルホキシド
DIC：        ジイソプロピルカルボジイミド
EDAC：      1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド、塩酸塩
Fmoc：      9H-フルオレンe-9-イルメトキシカルボニル
G、Gly：    グリシン
HOAt：      1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT：      1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
L、Lys：    リジン
NMP：        N-メチル-2-ピロリドン
Pbf：        2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
Pmc：        2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
R、Arg：    アルギニン
TFA：        トリフルオロ酢酸
＜非天然アミノ酸残基についての略号＞
【化２６】
0004554207.tif 000004
【発明の説明】
【００４７】
本発明は、Ｒ状態のインスリン六量体における二つの既知のリガンド結合部位が、何れかの種類のインスリン分子、例えば人インスリンまたはAspB28ヒトインスリン分子に基づいて、一日一回を含む融通性の注射レジメのために設計された、長期作用性を有するインスリン製剤を得るために使用できることの発見に基づいている。
【００４８】
本発明の基礎的概念には、Ｒ状態の六量体におけるHisB10Zn2+部位へのリガンドの可逆的結合が含まれる。適切なリガンドは、一端で六量体金属部位に結合する一方、他の部分は他端に共有結合する。これに基づけば、多くの方法で、製剤溶解度の修飾による長期作用を得ることができる。しかし、全ての事例は、タンパク質-リガンドの同じ結合点および活性種としてのヒトインスリン（またはその類縁体または誘導体）の放出を含んでいる。Ｒ状態の六量体のためのアロステリックリガンドとして、インスリン処方に現在使用されている陰イオン（特に塩素イオン）は、HisB10作用部位に対して弱く結合するに過ぎない。本発明は、これら陰イオン部位に対するより高い親和性の適切なリガンドの発見に基づくものであり、上記で概説したように、六量体の溶解度における変化を介してタイミングを修飾することにまで拡張されるリガンドを提供する。
【００４９】
タンパク質における殆どのリガンド結合部位は高度に対称的である。HisB10Zn2+部位は3回対称軸上に存在するから、これらの部位は、異常ではあるがユニークではない対称性を有している。幾つかの他のタンパク質は,高度に対照的なリガンド結合部位を有している。
【００５０】
このHisB10Zn2+部位は、六量体の表面からHisB10Zn2+イオンへと、〜12Åだけ下方に伸びる断面三角形のトンネルまたはキャビティーからなっている。該トンネルの直径は、当該部位を占めるリガンドの性質に応じて、その長さに沿って変化し、その開口部はAsnB3およびPheB1側鎖によってキャップすることができる。該トンネルの壁は、三つのへリックスの夫々の一面に沿ったアミノ酸残基の側鎖で形成されている。前記トンネルのライニングを形成する各へリックス由来のこれら側鎖は、PheB1、AsnB3、およびLeuB5である。従って、三つのHisB10残基に配位してトンネルの底部に位置する亜鉛イオンを除き、当該部位は主に疎水性である。リガンド構造に依存して、リガンド上の置換基は、AsnB3、およびCysB7へのペプチド結合との水素結合による相互作用を行うことが可能であるかもしれない。
【００５１】
本発明は、ここに記載する新規なＵＶ−可視および蛍光に基づく競合アッセイを使用することによる、適切な結合特性をもった化合物の研究から生まれたものである。この新規なアッセイは、入ってくる問題のリガンドによる、Ｒ状態のHisB10Zn2+部位からの発色性リガンドの置換に基づいている。これら化合物は、以下では「出発化合物」と称する。これらのアッセイは、化合物データベースの初期サーチでヒットしたものに関して構築されたライブラリーを取り扱うことができる高処理量フォーマットへと容易に変形される。
【００５２】
これらの出発化合物は、正に帯電した断片D（下記を参照）の結合を可能にする化学ハンドルを構築する仕事のための出発点を提供する。
【００５３】
従って、結合アッセイから得られた構造−活性の関連性（SAR）情報から、例えば一以上のアルギニンまたはリジン残基を含むペプチドへの結合を可能にする化学基の導入によって、問題の出発化合物を修飾することは当業者に明らかであろう。これらの化学基には、カルボン酸（ペプチドとのアミド結合形成）、カルボアルデヒド（ペプチドの還元的アルキル化）、塩化スルホニル（ペプチドとのスルホンアミド形成）等が含まれる。
【００５４】
この化学基を何処に如何にして導入するかの決定は、種々の方法で行うことができる。例えば、一連の密接に関連した出発化合物のSARから、出発化合物における適切な位置を同定することができ、また該化学基は、任意にスペーサ気を使用し、当業者に既知の合成法を使用して当該位置に結合することができる。
【００５５】
或いは、この化学基は、（任意にスペーサ基を使用し、また当業者に既知の合成法を使用して）Zn2+-結合性官能基から離れた出発化合物上の位置に結合することもできる。
【００５６】
本発明の亜鉛結合性リガンドは、次式（I）を特徴とするものである：
A-B-C-D-X            （I）
ここで、
Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に配位できる官能基であり；
Bは、原子価結合、または芳香族環を含む天然に存在しないアミノ酸残基であり；
Cは、原子価結合、または1〜5の中性α-もしくはβ-アミノ酸からなる断片であり；
Dは、アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含む断片、好ましくは、Lys、ArgおよびこれらのD-異性体からなる群から独立に選択される1〜20の塩基性アミノ酸からなる断片であり；
Xは、OH基、NH2基、またはジアミノ基である。
【００５７】
亜鉛結合性リガンドの長さは、それがHisB10Zn2+部位から当該六量体表面を超えて伸びるような長さであるべきである。
【００５８】
Aは、好ましくはカルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローーダミン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸およびサリチル酸からなる群から選択される化学構造である。
【００５９】
更に好ましくは、Aはベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾール、チアゾリジンジオン構造である。
【００６０】
Aは、有利には下記の化学構造のうちの一つから選択される：
【化２７】
0004554207.tif 000005
【００６１】
ここで、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；
mは、0 または1であり；
Bは、好ましくは原子価結合、または下記のアミノ酸残基のうちの一つであり；
【化２８】
0004554207.tif 000006
【００６２】
Cは、好ましくは原子価結合、または中性アミノ酸からなる群から、より好ましくはGly、Ala、Thr、およびSerからなるアミノ酸の群から独立に選択される1〜5のアミノ酸からなる断片であり、特に好ましい実施形態においては、Cは1〜5のGly残基または1〜5のAla残基からなり；
Dは、好ましくは1〜10のArg残基からなり；
Xは、好ましくはOH、NH2または
【化２９】
0004554207.tif 000007
【００６３】
である。
【００６４】
本発明の最も好ましい具体的な亜鉛結合性リガンドは、
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Arg-Arg-Arg-NH2
[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-ArgArg-Arg-NH2
[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-ArgNH2
4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイル-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
である。
【００６５】
もう一つの実施形態において、本発明は、下記一般式（II）の亜鉛結合性リガンド、或いはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体、ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体を提供する：
A-B-C-D-X            （II）
ここで、
Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に結合する化学基であり；
Bは、下記から選択されるリンカーであり
・原子価結合
・式 -B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-の化学基GB；
ここで、B1は原子価結合、-O-、-S-、または-NR6-であり、B2は原子価結合、
C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレ
ン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C2-C18-アルケニル-ア
リール-、-C2-C18-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アル
キル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり；
ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン 部分は、-CN、
-CF3、-OCF3、-OR6、または-NR6R7で任意に置換され、また前記アリーレン
およびヘテロアリーレン部分はハロゲン、-C(O)OR6、-C(O)H、OCOR6、
-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-アルキル、
またはC1-C18-アルカノイルで任意に置換され；R6およびR7は独立してH、
C1-C4-アルキルである；
Cは、0〜5の中性のα-またはβ-アミノ酸からなる断片であり；
Dは、アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含む断片であり；
Xは、-OH，-NH2、またはジアミノ基である。
【００６６】
もう一つの実施形態において、Aは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローーダミン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸およびサリチル酸からなる群から選択される化学構造である。
【００６７】
もう一つの実施形態において、Aはベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾール、またはチアゾリジンジオンからなる群から選択される化学構造である。
【００６８】
もう一つの実施形態において、Aは下記の構造のうちの一つである：
【化３０】
0004554207.tif 000008
【００６９】
ここで、
X は、＝O、＝S、または＝NHであり
Yは、-S-、-O-、または-NH-であり、
R8およびR11は、独立に水素または C1-C6-アルキルであり、
R9は、水素またはC1-C6-アルキルまたはアリールで、R8およびR9は任意に組合されて二重結合を形成してもよい、
R10およびR12は、独立に水素、アリール、C1-C6-アルキル、または-C(O)NR16R17であり、
EおよびGは、独立にC1-C6-アルキレン、アリーレン、-アリール-C1-C6-アルキル-、-アリール-C2-C6-アルケニル-、またはヘテロアリーレンであり、ここで前記アルキレン またはアルケニレン は任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH および-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、また前記アリーレンもしくはヘテロアリーレンは、任意に 四以下の置換基 R13、R14、R15、およびR15Aで置換され、
EおよびR10、一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく、GおよびR12は一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく；
R13、R14、R15、およびR15Aは、独立に、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、
-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR16、
-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、
-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-C(O)NR16R17、-OC(O)NR16R17、
-NR16C(O)R17、-CH2C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、
-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR16、-C(O)OR16、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキル、C2-C6アルケニル またはC2-C6-アルキニル；これは任意にハ
ロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上
の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
スルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリ
ール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アル
キニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリー
ル-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；その環状部
分は任意に、ハロゲン、-(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH20R16、-CN、-CF3、
-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、および C1-C6-アルキルから選択される
一以上の置換基で置換されてもよい；
であり、
R16およびR17は、独立に水素、OH、C1-C20-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル またはアリールであり、ここで前記アルキル基は、任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また前記アリール基は、任意にハロゲン(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R16およびR17は、同じ窒素原子に結合するときは,前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
【００７０】
もう一つの実施形態において、Xは＝Oまたは＝Sである。
【００７１】
もう一つの実施形態において、Xは＝Oである。
【００７２】
もう一つの実施形態において、Xは＝Sである。
【００７３】
もう一つの実施形態において、Yは-O-または-S-である。
【００７４】
もう一つの実施形態において、Yは-O-である。
【００７５】
もう一つの実施形態において、Yは-S-である。
【００７６】
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたアリーレンである。
【００７７】
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたフェニレンまたはナフチレンである。
【００７８】
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたヘテロアリーレンである。
【００７９】
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたインドリレンである。
【００８０】
もう一つの実施形態において、R8は水素である。
【００８１】
もう一つの実施形態において、R9は水素である。
【００８２】
もう一つの実施形態において、R8およびR9は組み合わされて二重結合を形成する。
【００８３】
もう一つの実施形態において、R10はC1-C6-アルキルである。
【００８４】
もう一つの実施形態において、R10はメチルである。
【００８５】
もう一つの実施形態において、Gは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたフェニレンである。
【００８６】
もう一つの実施形態において、R11は水素である。
【００８７】
もう一つの実施形態において、R12は水素である。
【００８８】
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-NR16C(O)R17、-CH2OR16、CH2OC(O)R16 -CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニルC(=O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17 およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【００８９】
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【００９０】
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CN、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【００９１】
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OR6、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、または-C(O)OR16；
・C1-C6-アルキル；これは任意にハロゲン、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-OR16およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【００９２】
もう一つの実施形態において、R16およびR17は独立に、水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよく；前記R16およびR17が同じ窒素原子に結合するときは、これらは前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
【００９３】
もう一つの実施形態において、前記R16およびR17は独立に水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよい
もう一つの実施形態において、Aは下記の構造のうちの一つである：
【化３１】
0004554207.tif 000009
【００９４】
ここで、
R20は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
R21は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
UおよびVは独立に、原子価結合、または任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキルもしくはアリールの一以上で独立に置換されたC1-C6-アルキレンであり、
Jは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換され、
Lは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換され、
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、下記から独立に選択され、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、
-NR28S(O)2R29、-S(O)2NR28R29、-S(O)NR28R29、-S(O)R28、-S(O)2R28、
-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、
-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6)アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、および-NR28R29 から選択された一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、任意にハロゲ
ン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アル
キルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
R28およびR29は、独立に水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いはR28およびR29が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
【００９５】
もう一つの実施形態において、Uは原子化結合である。
【００９６】
もう一つの実施形態において、Uは、任意に一以上のヒドロキシ、C1-C6-アルキルまたはアリールで置換されたC1-C6-アルキレンである。
【００９７】
もう一つの実施形態において、Jはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換される。
【００９８】
もう一つの実施形態において、Jは任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたアリーレンである。
【００９９】
もう一つの実施形態において、Jは任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたフェニレンである。
【０１００】
もう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6 アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または -C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に、
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置
換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから
選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０１０１】
もう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は、独立に下記から選択される；
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択された一以
上の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい。
【０１０２】
もう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択された一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい。
【０１０３】
もう一つの実施形態において、R20は水素またはメチルである。
【０１０４】
もう一つの実施形態において、R20は水素である。
【０１０５】
もう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
【０１０６】
もう一つの実施形態において、R28は水素またはC1-C6-アルキルである。
【０１０７】
もう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである。
【０１０８】
もう一つの実施形態において、Vは原子化結合である
もう一つの実施形態において、Vは任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキル、またはアリールの一以上で置換されたC1-C6-アルキレンである。
【０１０９】
もう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキレンまたはアリーレンであり、該アリーレンは任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換される。
【０１１０】
もう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキルである。
【０１１１】
もう一つの実施形態において、Lは任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換されたフェニレンである。
【０１１２】
もう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C1-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキル
から選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０１１３】
もう一つの実施形態において、R25、R26およびR27が独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上
の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換さ
れてもよい。
【０１１４】
もう一つの実施形態において、R25、R26およびR27が独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択される一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2、または
C1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０１１５】
もう一つの実施形態において、R21は水素またはメチルである。
【０１１６】
もう一つの実施形態において、R21は水素である。
【０１１７】
もう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
【０１１８】
もう一つの実施形態において、R28は水素またはC1-C6-アルキルである。
【０１１９】
もう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである
もう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-S(O)R28、
-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-CH2OR28、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6 アルキル-C(O)OR、または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらはハロゲ
ン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置
換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０１２０】
もう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、または-OC(O)R28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置換された、C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０１２１】
もう一つの実施形態において、AはM-Q-Tの形態の化合物であり、
ここで、
Mは、下記構造のうちの一つであり、
【化３２】
0004554207.tif 000010
【０１２２】
ここで、W1、W2、およびW3は、独立にOH、SHまたはNH2であり、またフェニル
環、ナフタレン環またはベンゾカルバゾール環は任意に一以上のR34で独立に
置換される
Qは、下記から選択され；
・原子価結合
・-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-
・次式の化合物
【化３３】
0004554207.tif 000011
【０１２３】
ここで、Z1はS(O)2またはCH2であり、Z2はN、-O-または-S-であり、
nは1または2である；
Tは、下記から選択され；
・原子価結合
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンまたはC2-C6-アルキニレン；これらは
任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される
一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、アリーレン-オキシ、-アリール-オキシカルボニル-、-アロイル-、
-アリール-C1-C6-アルコキシ-、-アリール-C1-C6-アルキル-、
-アリール-C2-C6-アルケニル-、-アリール-C2-C6-アルキニル-、
ヘテロアリーレン、-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、
-ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、または-ヘテロアリール-C2-C6-アルキ
ニル-；ここでの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR32、-C(O)H、-CN、
-CF3、-OCF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカ
ノイルから選択される一以上の置換基で置換される；
R32およびR33は、独立に、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いは、R32およびR33が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し；
R30およびR31は、独立に水素、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルであり；
R34は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、
-NR32S(O)2R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)NR32R33、-S(O)R32、-S(O)2R32、
-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-CH2C(O)NR32R33、
-OCH2C(O)NR32R33、-CH2OR32、-CH2NR32R33、-OC(O)R32、OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR32-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR32-、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルカノイル、または-C(O)OR32である。
【０１２４】
もう一つの実施形態において、Mは次式の構造である：
【化３４】
0004554207.tif 000012
【０１２５】
もう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
【化３５】
0004554207.tif 000013
【０１２６】
もう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
【化３６】
0004554207.tif 000014
【０１２７】
もう一つの実施形態において、サリチル酸部分は次式で表される：
【化３７】
0004554207.tif 000015
【０１２８】
もう一つの実施形態において、ナフトエ酸部分は次式で表される：
【化３８】
0004554207.tif 000016
【０１２９】
もう一つの実施形態において、Qは原子価結合、-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-である。
【０１３０】
もう一つの実施形態において、Qは原子価結合である。
【０１３１】
もう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン；これらは任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
【０１３２】
もう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
【０１３３】
もう一つの実施形態において、Tはフェニレンまたは ナフタレンである。
【０１３４】
もう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
【０１３５】
もう一つの実施例において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
【０１３６】
もう一つの実施形態において、Tの環状部分な、任意にハロゲン、-C(O)OR32、または-OR32で置換される。
【０１３７】
もう一つの実施形態において、Tは原子価結合である。
【０１３８】
もう一つの実施形態において、R30およびR31は、独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
【０１３９】
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR32、(O)R32、-NR32R33、-SR32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、-SC1-C6アルキル-C(O)OR32、または-C(O)OR32である。
【０１４０】
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、NO2、-OR32、-NR32R33、-SR32、-NR32C(O)R33、または-C(O)OR32である。
【０１４１】
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、または-NR32C(O)R33である。
【０１４２】
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、または-OR32である。
【０１４３】
もう一つの実施形態において、R32およびR33は独立に水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである
もう一つの実施形態において、R32およびR33は独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
【０１４４】
もう一つの実施形態において、Cは、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択される1〜5の中性アミノ酸からなる。
【０１４５】
もう一つの実施形態において、Cは1〜5のGlyからなる。
【０１４６】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１４７】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１４８】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１４９】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１５０】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１５１】
もう一つの実施形態において、GBは式 -B1-B2-C(O)-または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１５２】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１５３】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１５４】
もう一つの実施形態において、GBは式--B1-B2-NH-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１５５】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
【０１５６】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-である。
【０１５７】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-である。
【０１５８】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-SO2-である。
【０１５９】
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-NH-である。
【０１６０】
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-S-である。
【０１６１】
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-N(R6)-である。
【０１６２】
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-S-、または-N(R6)-である。
【０１６３】
もう一つの実施形態において、B1は-O-、-S-、または-N(R6)-である。
【０１６４】
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-O-である。
【０１６５】
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-S-である。
【０１６６】
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-N(R6)-である。
【０１６７】
もう一つの実施形態において、B1は-O-または-S-である。
【０１６８】
もう一つの実施形態において、B1は-O-または-N(R6)-である。
【０１６９】
もう一つの実施形態において、B1は-S-または-N(R6)-である。
【０１７０】
もう一つの実施形態において、B1は原子化結合である。
【０１７１】
もう一つの実施形態において、B1は-O-である。
【０１７２】
もう一つの実施形態において、B1は-S-である。
【０１７３】
もう一つの実施形態において、B1は-N(R6)-である。
【０１７４】
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C8-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
【０１７５】
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
【０１７６】
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
【０１７７】
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
【０１７８】
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
【０１７９】
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
【０１８０】
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合または-C1-C18アルキレンであり、ここでのアルキレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
【０１８１】
もう一つの実施形態において、Dは、1〜16個の正に帯電した基である。
【０１８２】
もう一つの実施形態において、Dは、1〜12個の正に帯電した基である。
【０１８３】
もう一つの実施形態において、Dは、1〜10個の正に帯電した基である。
【０１８４】
もう一つの実施形態において、Dは、Lys、ArgおよびこれらのD-異性体からなる群から独立に選択される塩基性アミノ酸を含む断片である。
【０１８５】
もう一つの実施形態において、前記塩基性アミノ酸はArgである。
【０１８６】
もう一つの実施形態において、Xは-OHまたはNH2である。
【０１８７】
もう一つの実施形態において、Xは-NH2である。
【０１８８】
Ｒ状態のインスリン六量体であって、6分子のインスリンと、少なくとも二つの亜鉛イオンと、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の亜鉛結合性リガンドとを含んでなるインスリン六量体もまた、本発明によって提供される。
【０１８９】
一つの実施形態において、前記Ｒ状態のインスリン六量体を形成するインスリンは、ヒトインスリン、その類縁体、その誘導体、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９０】
もう一つの実施形態において、前記インスリンは、下記からなる群から選択されるヒトインスリンの類縁体である：
i. B28位がAsp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、またB29位がLysまたはPro
である類縁体；および
ii. des(B28-B30)，des(B27)またはdes(B30)ヒトインスリン。
【０１９１】
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、B28位がAspまたはLysであり且つB29位がLysまたはProであるヒトインスリン類縁体である。
【０１９２】
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、des(B30)ヒトインスリンである。
【０１９３】
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、一以上の親油性置換基を有するヒトインスリン誘導体である。
【０１９４】
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイルLysB28ProB29 ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリン、およびB29-Nε-(ω-カルボキシシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
【０１９５】
もう一つの実施形態において、当該インスリン誘導体は、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
【０１９６】
もう一つの実施形態において、本発明のインスリン六量体は、更に、少なくとも三つのフェノール分子を含んでいる。
【０１９７】
もう一つの実施形態において、本発明は、上記で定義したＲ状態のインスリン六量体を含有するインスリン製剤を提供する。
【０１９８】
もう一つの実施形態において、本発明は、インスリン製剤の作用期間を延長させる方法であって、該インスリン製剤に、上記で定義した亜鉛結合性リガンドを添加することを含んでなる方法を提供する。
【０１９９】
もう一つの実施形態において、本発明は、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比が99：1〜1：99の範囲である、上記で定義した水性インスリン製剤を提供する。
【０２００】
もう一つの実施形態において、前記沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は、95：5〜5：95の範囲である。
【０２０１】
もう一つの実施形態において、前記沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は、80：20〜20：80の範囲である。
【０２０２】
もう一つの実施形態において、前記沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は、70：30〜30：70の範囲である。
【０２０３】
もう一つの実施形態において、本発明は、下記一般式（III）の亜鉛結合性リガンド、或いはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体、ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体を提供する：
A-B-C-D-X          （III）
ここで、
Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に結合する化学基であり；
Bは、下記から選択されるリンカーであり
・原子価結合
・式 -B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-の化学基GB；
ここで、B1は原子価結合、-O-、-S-、または-NR6-であり、B2は原子価結合、
C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレ
ン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C2-C18-アルケニル-ア
リール-、-C2-C18-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アル
キル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり；
ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン 部分は、-CN、
-CF3、-OCF3、-OR6、または-NR6R7で任意に置換され、また前記アリーレン
およびヘテロアリーレン部分はハロゲン、-C(O)OR6、-C(O)H、OCOR6、
-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-アルキル、
またはC1-C18-アルカノイルで任意に置換され；R6およびR7は独立してH、
C1-C4-アルキルである；
Cは、0〜5の中性アミノ酸からなる断片であり、ここで個々の中性アミノ酸は同じかまたは異なり；
Dは、アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含む断片であり、ここでここの正に帯電した基は同じかまたは異なり；
Xは、-OH，-NH2、またはジアミノ基である。
【０２０４】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローーダミン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸およびサリチル酸からなる群から選択される化学構造である。
【０２０５】
本発明のもう一つの実施形態において、Aはベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾール、チアゾリジンジオン、5-メルカプトテトラゾール、または4-シアノ-1,2,3-トリアゾールからなる群から選択される化学構造である。
【０２０６】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化３９】
0004554207.tif 000017
【０２０７】
ここで、
X は、＝O、＝S、または＝NHであり
Yは、-S-、-O-、または-NH-であり、
R8およびR11は、独立に水素または C1-C6-アルキルであり、
R9は、水素またはC1-C6-アルキルまたはアリールで、R8およびR9は任意に組合されて二重結合を形成してもよい、
R10およびR12は、独立に水素、アリール、C1-C6-アルキル、または-C(O)NR16R17であり、
EおよびGは、独立にC1-C6-アルキレン、アリーレン、-アリール-C1-C6-アルキル-、-アリール-C2-C6-アルケニル-、またはヘテロアリーレンであり、ここで前記アルキレン またはアルケニレン は任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH および-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、また前記アリーレンもしくはヘテロアリーレンは、任意に 四以下の置換基 R13、R14、R15、およびR15Aで置換され、
EおよびR10、一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく、GおよびR12は一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく；
R13、R14、R15、およびR15Aは、独立に、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、
-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR16、
-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、
-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-C(O)NR16R17、-OC(O)NR16R17、
-NR16C(O)R17、-CH2C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、
-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR16、-C(O)OR16、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16、＝O、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)-NR16R17；
・C1-C6-アルキル、C2-C6アルケニル またはC2-C6-アルキニル；これは任意にハ
ロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上
の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
スルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリ
ール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アル
キニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリー
ル-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；その環状部
分は任意に、ハロゲン、-(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH20R16、-CN、-CF3、
-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、S(O)2R16、アリール および C1-C6-アルキル
から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
であり、
R16およびR17は、独立に水素、OH、C1-C20-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル またはアリールであり、ここで前記アルキル基は、任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また前記アリール基は、任意にハロゲン(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R16およびR17は、同じ窒素原子に結合するときは,前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
【０２０８】
本発明のもう一つの実施形態において、Xは＝Oまたは＝Sである。
【０２０９】
本発明のもう一つの実施形態において、Xは＝Oである。
【０２１０】
本発明のもう一つの実施形態において、Xは＝Sである。
【０２１１】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは-O-または-S-である。
【０２１２】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは-O-である。
【０２１３】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは-S-である。
【０２１４】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたアリーレンである。
【０２１５】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたフェニレンまたはナフチレンである。
【０２１６】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
【化４０】
0004554207.tif 000018
【０２１７】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
【化４１】
0004554207.tif 000019
【０２１８】
である。
【０２１９】
本発明のもう一つの実施形態において、Eはフェニレンである。
【０２２０】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたヘテロアリーレンである。
【０２２１】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたベンゾフラニリデンである。
【０２２２】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
【化４２】
0004554207.tif 000020
【０２２３】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたカルバゾリリデンである。
【０２２４】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
【化４３】
0004554207.tif 000021
【０２２５】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたキノリリデンである。
【０２２６】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
【化４４】
0004554207.tif 000022
【０２２７】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたインドリレンである。
【０２２８】
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
【化４５】
0004554207.tif 000023
【０２２９】
本発明のもう一つの実施形態において、R8は水素である。
【０２３０】
本発明のもう一つの実施形態において、R9は水素である。
【０２３１】
本発明のもう一つの実施形態において、R8およびR9は一緒になって二重結合を形成する。
【０２３２】
本発明のもう一つの実施形態において、R10はC1-C6-アルキルである。
【０２３３】
本発明のもう一つの実施形態において、R10はメチルである。
【０２３４】
本発明のもう一つの実施形態において、Gは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたフェニレンである。
【０２３５】
本発明のもう一つの実施形態において、R11は水素である。
【０２３６】
本発明のもう一つの実施形態において、R12は水素である。
【０２３７】
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-NR16C(O)R17、-CH2OR16、CH2OC(O)R16 -CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニルC(=O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17 およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２３８】
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２３９】
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CN、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２４０】
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OR6、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、または-C(O)OR16；
・C1-C6-アルキル；これは任意にハロゲン、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-OR16およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２４１】
本発明のもう一つの実施形態において、前記R16およびR17は独立に水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよく；前記R16およびR17が同じ窒素原子に結合するときは、これらは前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
【０２４２】
本発明のもう一つの実施形態において、前記R16およびR17は独立に水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよい。
【０２４３】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化４６】
0004554207.tif 000024
【０２４４】
ここで、
R20は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
R21は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
UおよびVは独立に、原子価結合、または任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキルもしくはアリールの一以上で独立に置換されたC1-C6-アルキレンであり、
Jは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換され、
Lは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換され、
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、下記から独立に選択され、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、
-NR28S(O)2R29、-S(O)2NR28R29、-S(O)NR28R29、-S(O)R28、-S(O)2R28、
-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、
-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6)アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、および-NR28R29 から選択された一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、任意にハロゲ
ン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アル
キルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
R28およびR29は、独立に水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いはR28およびR29が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
【０２４５】
本発明のもう一つの実施形態において、Uは原子化結合である。
【０２４６】
本発明のもう一つの実施形態において、Uは、任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキルまたはアリールの一以上で置換されたC1-C6-アルキレンである。
【０２４７】
本発明のもう一つの実施形態において、Jはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換される。
【０２４８】
本発明のもう一つの実施形態において、Jは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたアリーレンである。
【０２４９】
本発明のもう一つの実施形態において、Jは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたフェニレンである。
【０２５０】
本発明のもう一つの実施形態において、Jが次式で表される：
【化４７】
0004554207.tif 000025
【０２５１】
本発明のもう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6 アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または -C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に、
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置
換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから
選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２５２】
本発明のもう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は、独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択された一以
上の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい。
【０２５３】
本発明のもう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択される一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2、または
C1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２５４】
本発明のもう一つの実施形態において、R20は水素またはメチルである。
【０２５５】
本発明のもう一つの実施形態において、R20は水素である。
【０２５６】
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
【０２５７】
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素またはC1-C6-アルキルである。
【０２５８】
本発明のもう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである。
【０２５９】
本発明のもう一つの実施形態において、Vは原子化結合である。
【０２６０】
本発明のもう一つの実施形態において、Vは、任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキル、またはアリールの一以上で置換されたC1-C6-アルキレンである。
【０２６１】
本発明のもう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキレンまたはアリーレンであり、該アリーレンは任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換される。
【０２６２】
本発明のもう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキレンである。
【０２６３】
本発明のもう一つの実施形態において、Lは、任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換されたフェニレンである。
【０２６４】
本発明のもう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C1-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキル
から選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２６５】
本発明のもう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上
の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換さ
れてもよい。
【０２６６】
本発明のもう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択される一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2、または
C1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２６７】
本発明のもう一つの実施形態において、R21は水素またはメチルである。
【０２６８】
本発明のもう一つの実施形態において、R21は水素である。
【０２６９】
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
【０２７０】
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素、またC1-C6-アルキルである。
【０２７１】
本発明のもう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである。
【０２７２】
本発明のもう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-S(O)R28、
-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-CH2OR28、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6 アルキル-C(O)OR、または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらはハロゲ
ン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置
換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２７３】
本発明のもう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、または-OC(O)R28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置換された、C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０２７４】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化４８】
0004554207.tif 000026
【０２７５】
本発明のもう一つの実施形態において、AはM-Q-Tの形態であり：
ここで、
Mは、次式で表され
【化４９】
0004554207.tif 000027
【０２７６】
ここで、W1、W2、およびW3は、独立にOH、SHまたはNH2であり、またフェニル
環、ナフタレン環またはベンゾカルバゾール環は任意に一以上のR34で独立に
置換される
Qは、下記から選択され；
・原子価結合
・-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-
・次式の化合物
【化５０】
0004554207.tif 000028
【０２７７】
ここで、Z1はS(O)2またはCH2であり、Z2はN、-O-または-S-であり、
nは1または2である；
Tは、下記から選択され；
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンまたはC2-C6-アルキニレン；これらは
任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される
一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、アリーレン-オキシ、-アリール-オキシカルボニル-、-アロイル-、
-アリール-C1-C6-アルコキシ-、-アリール-C1-C6-アルキル-、
-アリール-C2-C6-アルケニル-、-アリール-C2-C6-アルキニル-、
ヘテロアリーレン、-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、
-ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、または-ヘテロアリール-C2-C6-アルキ
ニル-；ここでの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR32、-C(O)H、-CN、
-CF3、-OCF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカ
ノイルから選択される一以上の置換基で置換される；
・原子価結合
R32およびR33は、独立に、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いは、R32およびR33が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し；
R30およびR31は、独立に水素、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルであり；
R34は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、
-NR32S(O)2R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)NR32R33、-S(O)R32、-S(O)2R32、
-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-CH2C(O)NR32R33、
-OCH2C(O)NR32R33、-CH2OR32、-CH2NR32R33、-OC(O)R32、OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR32-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR32-、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルカノイル、または-C(O)OR32である。
【０２７８】
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
【化５１】
0004554207.tif 000029
【０２７９】
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
【化５２】
0004554207.tif 000030
【０２８０】
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
【化５３】
0004554207.tif 000031
【０２８１】
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
【化５４】
0004554207.tif 000032
【０２８２】
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
【化５５】
0004554207.tif 000033
【０２８３】
本発明のもう一つの実施形態において、Qは原子価結合、-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-である。
【０２８４】
本発明のもう一つの実施形態において、Qは原子価結合である。
【０２８５】
本発明のもう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン；これらは任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
【０２８６】
本発明のもう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
【０２８７】
本発明のもう一つの実施形態において、Tはフェニレンまたはナフタレンである。
【０２８８】
本発明のもう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
【０２８９】
本発明のもう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
【０２９０】
本発明のもう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、または-OR32で置換される。
【０２９１】
本発明のもう一つの実施形態において、Tは原子価結合である。
【０２９２】
本発明のもう一つの実施形態において、R30およびR31は、独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
【０２９３】
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR32、(O)R32、-NR32R33、-SR32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、-SC1-C6アルキル-C(O)OR32、または-C(O)OR32である。
【０２９４】
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、NO2、-OR32、-NR32R33、-SR32、-NR32C(O)R33、または-C(O)OR32である。
【０２９５】
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、または-NR32C(O)R33である。
【０２９６】
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、または-OR32である。
【０２９７】
本発明のもう一つの実施形態において、R32およびR33は独立に水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである。
【０２９８】
本発明のもう一つの実施形態において、R32およびR33は、独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
【０２９９】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化５６】
0004554207.tif 000034
【０３００】
ここで、
A1は、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-A2-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、-C(=O)-、または-C(=O)-NH-であり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換され；
A2は、原子価結合、C1-C6-アルキレン、C1-C6-アルケニレン、または-C1-C6-アルキル-O-であり；
R1Aは、C1-C6-アルキル、アリールであり、ここでのアルキルまたはアリール部分は任意に一以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノであり；
AR1は、原子価結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、任意に一以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノで独立に置換され；
R1Bは、下記から選択され；
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、
-NR1CS(O)2R1D、-S(O)2NR1CR1D、-S(O)NR1CR1D、-S(O)R1C、-S(O)2R1C、
-OS(O)2R1C、-C(O)NR1CR1D、-OC(O)NR1CR1D、-NR1CC(O)R1D、-CH2C(O)NR1CR1D、
-OC1-C6-アルキル-C(O)NR1CR1D、-CH2OR1C、-CH2OC(O)R1C、-CH2NR1CR1D、
-OC(O)R1C、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR1C、-OC1-C6-アルキル-OR1C、
-S-C1-C6-アルキル-C(O)OR1C、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR1C、
-NR1C-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR1C、
-NR1C-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR1C、-C(O)OR1C、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R1C、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または
-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意に、
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR1C、および-NR1CR1Dから選択される一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、
アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-C(O)OR1C、-CH2C(O)OR1C、-CH2OR1C、-CN、-CF3、OCF3、-NO2、-OR1C、
-NR1CR1D、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されて
もよい；
R1CおよびR1Dは、独立に水素、-OH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキルまたはアリールであり、ここでのアルキル部分は任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-O-C1-C6-アルキル、-C(O)-O-C1-C6-アルキル、-COOH、およびNH2、から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、またアリール部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R1CおよびR1Dが同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、また任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
C1は、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R1E)-であり、ここでのアルキル部分は任意に、一以上のR1Fで独立に置換されてもよく；
R1EおよびR1Fは、C1-C6-アルキル、任意に一以上のハロゲンで置換されたアリール、-COOHから独立に選択され；
AR2は、下記から選択され；
・原子価結合：
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、C2-C6-アルキニレン；ここでのアル
キル、アルケニルおよびアルキニル部分は、任意に一以上のR2Aで独立に置換さ
れる；
・アリーレン、-アリールオキシ-、-アリールオキシ-カルボニル-、
アリール-C1-C6-アルキル、-アロイル-、アリール-C1-C6-アルコキシ-、
アリール-C2-C6-アルケニル-、アリール-C2-C6-アルキニル-、
ヘテロアリーレン、-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、
-ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、-ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル-：
ここでのアリールおよびヘテロアリール部分は、任意に一以上のR2Aで独立に選
択される；
R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1-C6-アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に、一以上のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)で置換され；
R2BおよびR2Cは、水素およびC1-C6-アルキルから独立に選択される。
【０３０１】
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-A2-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aによって置換される。
【０３０２】
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-A2-、-C1-C6-アルキル-S-、または-C1-C6-アルキル-O-であり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換される。
【０３０３】
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、または-NH-C(=O)-A2であり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換される。
【０３０４】
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合またはC1-C6-アルキレンであり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換される。
【０３０５】
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合である。
【０３０６】
本発明のもう一つの実施形態において、A2は原子化結合または-C1-C6-アルキル-O-である。
【０３０７】
本発明のもう一つの実施形態において、A2は原子価結合である。
【０３０８】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレンは任意に一以上のRB1で独立に置換される。
【０３０９】
本発明のもう一つの実施形態において、前記AR1は任意に一以上のR18で独立に置換された、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン、フリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、1,2,3-トリアゾリレン、1,2,4-トリアゾリレン、ピラニレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、1,2,3-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン、1,3,5-トリアジニレン、1,2,3-オキサジアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン、1,2,5-オキサジアゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン、1,2,3-チアジアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、1,2,5-チアジアゾリレン、1,3,4-チアジアゾリレン、テトラゾリレン、チアジアジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフリレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンズチアゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ベンズオキサゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、プリニレン、キナゾリニレン、キノリジニレン、キノリレン、イソキノリレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、カルバゾリレン、アゼピニレン、ジアゼピニレン、またはアクリジニレンからなる化合物群から選択される。
【０３１０】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたフェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、ピリジニレン、フリレン、インドリレン、またはカルバゾリレンから選択される。
【０３１１】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたフェニレン、インドリレン、またはカルバゾリレンから選択される。
【０３１２】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたフェニレンである。
【０３１３】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1はインドリレンである。
【０３１４】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は次式で表される：
【化５７】
0004554207.tif 000035
【０３１５】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたカルバゾリレンである。
【０３１６】
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は次式で表される：
【化５８】
0004554207.tif 000036
【０３１７】
本発明のもう一つの実施形態において、R1Bは下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-S(O)2R1C、
-NR1CC(O)R1D、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR1CR1D、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR1C、
-C(O)OR1C、＝O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または
-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル
・C1-C6-アルキル、または C2-C6-アルケニル；これらは任意に、ハロゲン、-CN、
-CF3、-OCF3、-OR1C、および-NR1CR1Dから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アル
キル、アリール-C1-C6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-ア
ルキル、またはテロアリール-C2-C6-アルケニル；これらの環状部分は任意に、ハ
ロゲン、-C(O)OR1C、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1DおよびC1-C6-アル
ルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０３１８】
本発明のもう一つの実施形態において、R1Bは下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-C(O)OR1C、＝O、
-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル
・C1-C6-アルキル。
【０３１９】
本発明のもう一つの実施形態において、R1CおよびR1Dは、独立に水素、C1-C6-アルキル、またはアリールであり、ここでのアリール部分は任意にハロゲンまたは-COOHで置換されてもよい。
【０３２０】
本発明のもう一つの実施形態において、R1CおよびR1Dは、独立に水素、メチル、エチル、またはフェニルであり、ここでのフェニル部分は任意にハロゲンまたは-COOHで置換されてもよい。
【０３２１】
本発明のもう一つの実施形態において、C1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R1E)-であり、ここでのアルキル部分は任意に一以上のR1Fで独立に置換される。
【０３２２】
本発明のもう一つの実施形態において、C1は原子価結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、または-C(=O)である。
【０３２３】
本発明のもう一つの実施形態において、R1EおよびR1Fは、C1-C6-アルキルから独立に選択される。
【０３２４】
本発明のもう一つの実施形態において、AR2は下記から選択される：
・原子価結合；
・任意に一以上のR2Aで独立に置換されるC1-C6-アルキレン；または
・アリーレン、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリーレン；ここでのアリーレンおよびヘテロアリーレン部分は任意に一以上のR2Aで独立に置換される。
【０３２５】
本発明のもう一つの実施形態において、AR2は下記から選択される：
・原子価結合；
・任意に一以上のR2Aで独立に置換されるC1-C6-アルキレン；または
・フェニル、フェニル-C1-C6-アルキル、ヘテロアリーレン；ここでのフェニレン部分は任意に一以上のR2Aで独立に置換される。
【０３２６】
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)であり；ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に一以上のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)で置換される。
【０３２７】
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)であり；ここでのアリールは任意に一以上のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)で置換される。
【０３２８】
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、ハロゲン、-CF3であり；ここでのアリールは任意に一以上のC1-C6-アルキル、ハロゲン、-COOH、-CF3、または-CNで置換される。
【０３２９】
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、フェニル、ハロゲン、-CF3であり；ここでのフェニルは任意に一以上のC1-C6-アルキル、ハロゲン、-COOH、-CF3、または-CNで置換される。
【０３３０】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化５９】
0004554207.tif 000037
【０３３１】
ここで
AR3は、C1-C6-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-アリール-C1-6-アルキル-、または-アリール-C2-6-アルケニル-であり；ここでのアルキレンまたはアルケニレンはハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンまたはヘテロアリーレンは任意に一以上のR3Aで独立に置換され；
R3Aは下記から独立に選択され；
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、
-NR3BS(O)2R3C、-S(O)2NR3BR4C、-S(O)NR3BR3C、-S(O)R3B、-S(O)2R3B、
-OS(O)2R2B、-C(O)NR3BR3C、-OC(O)NR3BR3C、-NR3BC(O)R3C、-CH2C(O)NR3BR3C、
-OC1-C6-アルキル-C(O)NR3BR3C、-CH2OR3B、-CH2OC(O)R3B、-CH2NR3BR3C、
-OC(O)R3B、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、-OC1-C6-アルキル-OR3B、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR3B、
-NR3B-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR3B、
-NR3B-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR、-C(O)OR、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R3B、
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B、および-NR3BR3Cから選択される一以上の
置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールス
ルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-ア
ルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリー
ル-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状
部分はハロゲン、-C(O)OR3B、-CH2C(O)OR3B、-CH2OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、
-NO、-OR3B、-NR3BR3C、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で
任意に置換されてもよい；
R3BおよびR3Cは、独立に水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-C1-C6-アルキル、またはアリールであり、ここでのアルキル基は任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(=O)-R3D、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、またここでのアリール基は任意にハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R3BおよびR3Cは、同じ窒素に結合するときは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み、
R3Dは、C1-C6-アルキル、または任意に一以上のハロゲンで置換されたアリール、または一以上のC1-C6-アルキルで置換されたヘテロアリールである。
【０３３２】
本発明のもう一つの実施形態において、AR3はアリーレン、ヘテロアリーレン、または-アリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルはハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、またここでのアリーレンもしくはヘテロアリーレンは任意に一以上のR3Aで独立に置換される。
【０３３３】
本発明のもう一つの実施形態において、AR3は任意に一以上のR3Aで独立に置換されたアリーレンである。
【０３３４】
本発明のもう一つの実施形態において、AR3は、任意に一以上のR3Aで独立に置換されたフェニレン、ナフタレンまたはアントラニレンである。
【０３３５】
本発明のもう一つの実施形態において、AR3は任意に一以上のR3Aで独立に置換されたフェニレンである。
【０３３６】
本発明のもう一つの実施形態において、R3Aは下記から独立に選択される：
・ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、または-C(O)OR；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B、および-NR3BR3Cから選択される一以上の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル；その環状部分は任意にハロゲン、-C(O)OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3CおよびC1-C6-アルキル殻洗濯される一以上の置換基で置換されてもよい。
【０３３７】
本発明のもう一つの実施形態において、R3Aはハロゲン、-OR3B、-NR3BR3C、-C(O)OR3B、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
【０３３８】
本発明のもう一つの実施形態において、R3BおよびR3Cは独立に水素、CF3、C1-C12-アルキル、または-C(=O)-C1-C6-アルキルであり；R3BおよびR3Cが同じ窒素原子に結合するときには、これらは前記窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
【０３３９】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化６０】
0004554207.tif 000038
【０３４０】
ここで
AR4は、C1-C6-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-アリール-C1-6-アルキル-、または-アリール-C2-6-アルケニル-であり、ここでのアルキレンまたはアルケニレンは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、またここでのアリーレンまたはヘテロアリーレンは任意に一以上のR4Aで独立に置換され；
R4Aは下記から独立に選択され；
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C、-SR4B、
-NR4BS(O)2R4C、-S(O)2NR4BR4C、-S(O)NR4BR4C、-S(O)R4B、-S(O)2R4B、
-OS(O)2R4B、-C(O)NR4BR4C、-OC(O)NR4BR4C、-NR4BC(O)R4C、-CH2C(O)NR4BR4C、
-OC1-C6 アルキル-C(O)NR4BR4C、-CH2OR4B、-CH2OC(O)R4B、-CH2NR4BR4C、
-OC(O)R4B、-OC1-C6 アルキル-C(O)OR4B、-OC1-C6-アルキル-OR4B、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR4B、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR4B、
-NR4B-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR4B、
-NR4B-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR4B、-C(O)OR4B、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R4B；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4B、および-NR4BR4Cから選択される一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールス
ルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-ア
ルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、
ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；
これらの環状部分は任意にハロゲン、-C(O)OR4B、-CH2C(O)OR4B、-CH2OR4B、
-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C、およびC1-C6-アルキルから選択さ
れる一以上の置換基で置換されてもよい；
R4BおよびR4Cは、独立に水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-R4D、またはアリールであり、ここでのアルキル基は任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよびNH2から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよく、またここでのアリール基は任意にハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、
-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R4BおよびR4Cが同じ窒素原子に結合するとき、これらは前記窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、また任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R4Dは、C1-C6-アルキル、任意に一以上のハロゲンで置換されたアリール、または任意に一以上のC1-C6-アルキルで置換されたヘテロアリールである。
【０３４１】
本発明のもう一つの実施形態において、AR4はアリーレン、ヘテロアリーレン、またはアリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、またここでのアリーレンまたはヘテロアリールは任意に一以上のR4Aで独立に置換される。
【０３４２】
本発明のもう一つの実施形態において、AR4は任意に一以上のR4Aで独立に置換されたアリーレン、またはヘテロアリーレンである。
【０３４３】
本発明のもう一つの実施形態において、AR4は任意に一以上のR4Aで独立に置換されたフェニレン、ナフチレン、アントリレン、チエニレン、ピリジレン、またはベンゾジオキシレンである、請求項１３１に記載の亜鉛結合性リガンド。
【０３４４】
本発明のもう一つの実施形態において、AR4は、任意に一以上のR4Aで独立に置換されたフェニレンである。
【０３４５】
本発明のもう一つの実施形態において、R4Aは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-OR4B、-NR4BR4C、C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、または任意にハロゲン、-CF3、もしくは-OR4Bから選択される一以上の置換基で置換されたアリールから独立に選択される。
【０３４６】
本発明のもう一つの実施形態において、R4BおよびR4Cは独立に水素、CF3、C1-C12-アルキル、-C(=O)-R4D、またはアリールである。
【０３４７】
本発明のもう一つの実施形態において、R4DはC1-C6-アルキル、任意に一以上のハロゲンで置換されたフェニル、または任意に一以上のC1-C6-アルキルで置換されたイソオキサゾールおよびチアゾールから選択されるヘテロアリールである。
【０３４８】
本発明のもう一つの実施形態において、Cは、Abz、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択される0〜5個の中性アミノ酸からなる。
【０３４９】
本発明のもう一つの実施形態において、Cは、0〜5個のGlyからなる。
【０３５０】
本発明のもう一つの実施形態において、Cは0個のGlyからなる。
【０３５１】
本発明のもう一つの実施形態において、Cは1個のGlyからなる。
【０３５２】
本発明のもう一つの実施形態において、Cが2個のGlyからなる。
【０３５３】
本発明のもう一つの実施形態において、Cは3個のGlyからなる。
【０３５４】
本発明のもう一つの実施形態において、Cは4個のGlyからなる。
【０３５５】
本発明のもう一つの実施形態において、Cは5個のGlyからなる。
【０３５６】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2はクレーム１で定義した通りである。
【０３５７】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３５８】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３５９】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３６０】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３６１】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式 -B1-B2-C(O)-または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである亜鉛結合性リガンド。
【０３６２】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３６３】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３６４】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-NH-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３６５】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
【０３６６】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-である。
【０３６７】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-である。
【０３６８】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-SO2-である。
【０３６９】
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-NH-である。
【０３７０】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-S-である。
【０３７１】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-N(R6)-である。
【０３７２】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-S-、または-N(R6)-である。
【０３７３】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-、-S-、または-N(R6)-である。
【０３７４】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-O-である。
【０３７５】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-S-である。
【０３７６】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-N(R6)-である。
【０３７７】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-または-S-である。
【０３７８】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-または-N(R6)-である。
【０３７９】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-S-または-N(R6)-である。
【０３８０】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子化結合である。
【０３８１】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-である。
【０３８２】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-S-である。
【０３８３】
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-N(R6)-である。
【０３８４】
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C8-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
【０３８５】
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
【０３８６】
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
【０３８７】
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
【０３８８】
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
【０３８９】
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
【０３９０】
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合または-C1-C18アルキレンであり、ここでのアルキレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
【０３９１】
本発明のもう一つの実施形態において、Dは、1〜16個の正に帯電した基である。
【０３９２】
本発明のもう一つの実施形態において、Dは、1〜12個の正に帯電した基である。
【０３９３】
本発明のもう一つの実施形態において、Dが、1〜10個の正に帯電した基である。
【０３９４】
本発明のもう一つの実施形態において、Dは、Lys、ArgおよびこれらのD-異性体からなる群から独立に選択される塩基性アミノ酸を含む断片である。
【０３９５】
本発明のもう一つの実施形態において、前記塩基性アミノ酸はArgである。
【０３９６】
本発明のもう一つの実施形態において、Xは、-OHまたはNH2である。
【０３９７】
本発明のもう一つの実施形態において、Xは-NH2である。
【０３９８】
本発明はsらに、Ｒ状態のインスリン六量体であって、6分子のインスリンと、少なくとも二つの亜鉛イオンと、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の亜鉛結合性リガンドとを含んでなるインスリン六量体を提供する。
【０３９９】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、ヒトインスリン、その類縁体、その誘導体、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０４００】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、下記からなる群から選択されるヒトインスリンの類縁体である：
iii. B28位がAsp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、またB29位がLysまたはPro
である類縁体；および
iv. des(B28-B30)，des(B27)またはdes(B30)ヒトインスリン。
【０４０１】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、B28位がAspまたはLysであり且つB29位がLysまたはProであるヒトインスリン類縁体である。
【０４０２】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンはdes(B30)ヒトインスリンである。
【０４０３】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは一以上の親油性置換基を有するヒトインスリン誘導体である。
【０４０４】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイルLysB28ProB29 ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリン、およびB29-Nε-(ω-カルボキシシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
【０４０５】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン誘導体は、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
【０４０６】
本発明のもう一つの実施形態において、上記で定義したインスリン六量体は、更に、少なくとも三つのフェノール分子を含んでなる。
【０４０７】
本発明は更に、上記で定義したＲ状態のインスリン六量体を含有する水性インスリン製剤を提供する。
【０４０８】
本発明は更に、インスリン製剤の作用期間を延長させる方法であって、該インスリン製剤に、上記で定義した亜鉛結合性リガンドを添加することを含んでなる方法を提供する。
【０４０９】
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は99：1〜1：99の範囲である。
【０４１０】
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は95：5〜5：95の範囲である。
【０４１１】
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は80：20〜20：80の範囲である。
【０４１２】
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は70：30〜30：70の範囲である。
【０４１３】
本発明は更に、上記で定義した亜鉛結合性リガンドを製造する方法であって：
・Ｒ状態のHisB10-Zn2+部位からリガンドを置換することができる出発化合物を同定する工程と；
・任意に、0〜5個の中性αもしくはβアミノ酸からなる断片を結合する工程と；
・アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含んでなる断片を結合する工程と；
を具備する方法を提供する。
【０４１４】
本発明の化合物はキラルである可能性があり、分離された何れかのエナンチオマーは、純粋な、もしくは部分的に精製されたエナンチオマーまたはそれらのラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【０４１５】
更に、二重結合、または完全にもしくは部分的に飽和された環系、または一以上の非対称中心、または回転が制限された結合が分子内に存在するときは、ジアステレオマーが形成される可能性がある。分離された何れかのジアステレオマーは、純粋な、もしくは部分的に精製されたジアステレオマーまたはそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれるものである。
【０４１６】
更に、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異性形で存在する可能性があり、当該化合物が形成できる如何なる互変異性形も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【０４１７】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩蛾含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の例には、塩酸、臭素酸、ヨード酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ピクリン酸、ピルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモエ酸、エタン時スルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、p-網の安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸の付加塩の更なる例には、本明細書の一部として本願に援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、N-ブチル、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチル-アンモニウム塩等が含まれる。
【０４１８】
また、本発明の化合物が形成できる水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図される。
【０４１９】
更に、当該薬学的に許容可能な塩は、リジン、アルギニン、およびオルニチンのような塩基性アミノ酸の塩を包含する。
【０４２０】
この酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得てもよい。或いは、適切な酸を含む適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させることにより、または塩および溶媒を分離することにより、塩を単離してもよい。
【０４２１】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成する可能性がある。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあると想定される。
【０４２２】
＜薬学的組成物＞
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者において糖尿病を治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと共に、本発明によるインスリンのＲ状態の六量体を含有する薬学的組成物に関する。
【０４２３】
本発明の一実施形態において、該インスリン製剤は、60〜3000 nmol/mLのインスリンを含有する。
【０４２４】
本発明のもう一つの実施形態において、該インスリン製剤は、240〜1200 nmol/mLのインスリンを含有する。
【０４２５】
本発明のもう一つの実施形態において、該インスリン製剤は約600 nmol/mLのインスリンを含有する。
【０４２６】
亜鉛イオンは、10〜40gのZn/100 Uインスリン、より好ましくは10〜26 μgのZn/100 U インスリンに対応する量で存在する。
【０４２７】
本発明のインスリン処方は、通常は多回投与量容器から投与され、この場合は保存効果が望ましい。フェノール性保存剤はまたＲ状態の六量体を安定化させるので、当該処方は50 mM以下のフェノール性分子を含んでいてもよい。該インスリン処方中のフェノール性分子は、フェノール、m-クレゾール、クロロ-クレゾール、チモール、7-ヒドロキシインドール、またはこれらの何れかの混合物からなる群から選択されればよい。
【０４２８】
本発明の一実施形態においては、0.5〜4.0 mg/mLのフェノール性化合物を用いればよい。
【０４２９】
本発明のもう一つの実施形態では、0.6〜4.0 mg/mLのm-クレゾールを用いればよい。
【０４３０】
本発明のもう一つの実施形態では、0.5〜4.0 mg/mLのフェノールを用いればよい。
【０４３１】
本発明のもう一つの実施形態では、1.4から4.0 mg/mLのフェノールを用いればよい。
【０４３２】
本発明のもう一つの実施形態では、0.5〜4.0 mg/mLのm-クレゾールまたはフェノールの混合物を用いればよい。
【０４３３】
本発明のもう一つの実施形態では、1.4〜4.0 mg/mLのm-クレゾールまたはフェノールの混合物を用いればよい。
【０４３４】
この薬学的製剤は、更に、TRIS、リン酸、グリシンまたはグリシルグリシン（またはもう一つの両性イオン物質）バッファーのようなバッファー物質；NaCl、グリセロール、マンニトール、および／または乳糖のような等張剤を含有してもよい。塩化物は、本発明の亜鉛部位リガンドとの競合を回避するように、適度の濃度（例えば50 mM以下）で用いられるであろう。
【０４３５】
インスリンの作用は、該薬学的製剤の年度を増大させる生理学的に許容可能な物質の添加によって、インビボにおいて更に緩やかになるであろう。従って、本発明による薬学的製剤は、更に、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、それらの共重合体、デキストランおよび／またはポリラクチドのような、粘度を増大させる物質を含有してもよい。
【０４３６】
特定の実施形態において、本発明のインスリン製剤は、0.001重量％〜1重量％の非イオン性表面活性剤、例えばTween 20またはPolox 188を含有する。非イオン性洗浄剤は、保存および取扱いの際の繊維形成に対して、インスリンを安定化するために添加することができる。
【０４３７】
本発明のインスリン製剤は、3.5〜8.5、より好ましくは7.4〜7.9の範囲のｐH値を有していればよい。
【実施例】
【０４３８】
以下の例および一般手順は、明細書および合成スキーム中で同定した中間体化合物および最終生成物に適用されるものである。以下の例を用いて本発明の化合物を詳細に説明するが、ここに記載される化学反応は、本発明の化合物の製造へのその一般的適用可能性に関して開示されるものである。時には、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して、その反応は説明した通りには適用可能でないかもしれない。このような自体が生じる化合物は、当業者によってが容易に理解されるであろう。これらの場合、当該反応は、当業者に既知の慣用的な修飾、即ち、干渉基の適切な保護、他の慣用的試薬の変更、または反応条件のルーチンの修飾によって成功裏に実施することができる。
【０４３９】
或いは、ここに開示した反応、または従来の他の反応は、対応する本発明の化合物の調製に適用可能であろう。全ての製造方法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質kら容易に調製することができる。他に指示しない限り、全ての温度は摂氏（℃）で記載され、また全ての部およびパーセンテージは、収量に言及するときは重量によって記載され、溶媒および溶出液に言及するときは容量によって記載される。
【０４４０】
＜HPLC-MS＞（方法Ａ）：
以下の装置を使用した：
・ヒューレットパッカード（Hewlett Packard）シリーズ1100 G1312A Binポンプ
・ユーレットパッカード・シリーズ1100カラムコンポーネント
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1315Aダイオードアレイ検出器 
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 MSD
この装置は、HP Chemstation softwareによって制御された。
【０４４１】
HPLCポンプを、下記を含む二つの溶出液に接続した：
A：  水中の0.01％ TFA
B：  アセトニトリル中の0.01％ TFA
分析は、適切な容量（好ましくは1μL）のサンプルをカラム上に注入し、これをアセトニトリルの勾配で溶出させた。
【０４４２】
使用したHPLC条件、検出器設定、および質量分光器設定は、下記の表に与えられている。
【表１】
0004554207.tif 000039
【０４４３】
＜HPLC-MS＞（方法Ｂ）：
以下の装置を使用した：
・Sciex API 100 単一四重極質量分光器
・パーキンエルマー（Perkin Elmer）シリーズ200四重極ポンプ
・パーキンエルマー・シリーズ200自動サンプラー
・アプライドバイオシステムズ785A UV検出器
・Sedex 55蒸発型光散乱検出器
・ポンプからの時間依存的事象により制御される、Valcoアクチュエータを備え
たValcoカラムスイッチ
機器制御およびデータ取得のために、Macintosh PowerPC 7200コンピュータ上で動作するSciexサンプル制御ソフトウエアを使用した。
【０４４４】
HPLCポンプを、下記を含む四つの溶出液容器に接続した：
A：  アセトニトリル
B：  水
C：  水中の0.5％ TFA
D：  0.02M 酢酸アンモニウム
サンプルについての要件は、それらが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物のような許容可能な溶媒中に、略500 μg/mLの被分析化合物を含有することである。（高濃度の強い溶出溶媒は、低アセトニトリル濃度でのクロマトグラフィーに干渉する）
この分析は、20μLのサンプル溶液をカラム上に注入し、これを0.05％THFまたは0.002 M酢酸アンモニウム中のアセトニトリル勾配で溶出させることによって、室温で行われる。分析方法に応じて種々の溶出条件が使用される。
【０４４５】
カラムからの溶出液は流れ分割T型コネクタを通され、次いで20μL/minで、略1m×0.75μの溶融シリカキャピラリーを通してAPI 100分光計のAPIインターフェースに送られる。
【０４４６】
残りの1.48 mL/minはUV検出器を通され、ELS検出器に送られる。
【０４４７】
LC分析の間に、質量分光計、UV検出器およびELS検出器から同時に検出データが得られる。
【０４４８】
異なる方法のためのLC条件、検出器の設定および質量分光計の設定が下記の表に与えられている。
【表２】
0004554207.tif 000040
【０４４９】
＜HPLC-MS＞（方法Ｃ）：
下記の装置を使用した：
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1312A Bin ポンプ
・ヒューレットパッカード・シリーズ1100カラム部品
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1315A DADダイオードアレイ検出器
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 MSD
・Sedere 75蒸発式光散乱検出器
この装置はHPHP Chemstationソフトウエアによって制御された。
【０４５０】
HPLCポンプは、下記を含む二つの溶出液容器に接続された。
【表３】
0004554207.tif 000041
【０４５１】
分析は、適切な容積（好ましくは1μL）のサンプルをカラム上に注入し、これをアセトニトリル勾配で溶出させることにより、40℃で行われた。
【０４５２】
HPLC条件、検出器の設定および質量分光器の設定は、下記の表に与えられている。
【表４】
0004554207.tif 000042
【０４５３】
DADの後、流れを分割して、略1 ml/minのELSへの流れおよ略0.5 ml/minのMSへの流れを生じさせた。
【０４５４】
＜HPLC-MS＞（方法Ｄ）：
次の装置を使用した：
・Sciex API 150 単一四重極質量分光器
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1312A Bin ポンプ
・Gilson 215マイクロインジェクタ
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1315Aダイオードアレイ検出器 
・Sedex 55蒸発型光散乱検出器
・ポンプからの時間依存的事象により制御される、Valcoアクチュエータを備え
たValcoカラムスイッチ
機器制御およびデータ取得のために、Macintosh Power G3コンピュータ上で動作するSciexサンプル制御ソフトウエアを使用した。
【０４５５】
HPLCポンプを、下記を含有する二つの溶出溶液容器に接続した：
A：  0.05％ TFAを含有するアセトニトリル
B：  0.05％ TFAを含有する水
サンプルについての要件は、それらが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物のような許容可能な溶媒中に、略500 μg/mLの被分析化合物を含有することである。（高濃度の強い溶出溶媒は、低アセトニトリル濃度でのクロマトグラフィーに干渉する）
この分析は、20μLのサンプル溶液をカラム上に注入し、これを0.05％THF中のアセトニトリル勾配で溶出させることによって、室温で行われる。
【０４５６】
カラムからの溶出液は流れ分割T型コネクタを通され、次いで20μL/minで、略1m×0.75μの溶融シリカキャピラリーを通してAPI 150分光計のAPIインターフェースに送られる。
【０４５７】
残りの1.48 mL/minはUV検出器を通され、ELS検出器に送られる。
【０４５８】
LC分析の間に、質量分光計、UV検出器およびELS検出器から同時に検出データが得られる。
【０４５９】
異なる方法のためのLC条件、検出器の設定および質量分光計の設定が下記の表に与えられている。
【表５】
0004554207.tif 000043
【０４６０】
実施例：
例
例１  1H-ベンゾトリアゾール
【化６１】
0004554207.tif 000044
例２  5,6-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール
【化６２】
0004554207.tif 000045
例３  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸
【化６３】
0004554207.tif 000046
例４  4-ニトロ-1H-ベンゾトリアゾール
【化６４】
0004554207.tif 000047
例５  5-アミノ-1H-ベンゾトリアゾール
【化６５】
0004554207.tif 000048
例６  5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール
【化６６】
0004554207.tif 000049
例７  5-ニトロ-1H-ベンゾトリアゾール
【化６７】
0004554207.tif 000050
例８  4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸
【化６８】
0004554207.tif 000051
4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(5.2g，17.6mmol)をTHF(60mL)中に溶解させ、メタノール(10mL)を、続いて1N 水酸化ナトリウム(35mL)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで1N 塩酸(45mL)を添加した。この混合物に水(200mL)を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(2×500mL)。合体した有機相を真空下で蒸発させて0.44gの4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸を得た。水相の濾過により、4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸の更なる収穫物を分離した(0.52g)。
【０４６１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.97(4H，s)，8.03(2H，m)，8.66(1H，bs)，10.7(1H，s)，12.6(1H，bs)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：283(M+1)；Rt＝1.85分。
【０４６２】
一般式Ｉ1の化合物の調製のための一般手順（Ａ）：
【化６９】
0004554207.tif 000052
ここでU，JおよびR20 は上述のとおりであり、Jは任意にに３つ以下の置換基、すなわち上述で定義したR22、R23およびR24を含む。
【０４６３】
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸のカルボン酸は活性化される。すなわちOH官能基は、脱離基Ｌ（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨード、1-イミダゾリール、1,2,4-トリアゾリール、1-ベンゾトリアゾリールオキシ、1-(4-アザベンゾトリアゾリール)オキシ、ペンタフルオロフェノキシ、N-スクシニルオキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(1,2,3-ベンゾトリアジニル)オキシ、ベンゾトリアゾール5-COO、またはアクリル化反応において脱離基として作用することが知られた他の全ての脱離基から選択される）に変換される。次いで活性化されたベンゾトリアゾール-5-カルボン酸は、塩基の存在下にてR2-(CH2)n-B'と反応する。この塩基は、存在しないか（すなわちR2-(CH2)n-B'が塩基として作用する）、またはトリエチルアミン、Nエチル-N,N-ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、2,6-ルチジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、もしくはアクリル化反応において有用であることが知られた他の全ての塩基であることが可能である。この反応を、THF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPのような溶媒、又はこれらのうちの２つ以上からなる混合物中で実施する。反応は０℃〜80℃の間、好ましくは20℃〜40℃の間で実施する。アクリル化が完了したら、抽出、濾過、クロマトグラフィー、または当業における熟練者に知られた他の方法により生成物を分離する。
【０４６４】
この一般手順（Ａ）を以下の例でさらに説明する：
例９（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸フェニルアミド
【化７０】
0004554207.tif 000053
ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(856mg)、HOAt(715mg)およびEDAC(1.00g)をDMF(17.5mL)中に溶解させ、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物の0.5mLアリコートをアニリン(13.7μL，0.15mmol)に添加し、得られた混合物を勢いよく室温で16時間振とうした。1N 塩酸(2mL)および酢酸エチル(1mL)を添加し、この混合物を勢いよく室温で２時間振とうした。有機相を分離し、真空下にて濃縮して標題化合物を得た。
【０４６５】
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93分。
【０４６６】
以下の例において同様に化合物を作製した。任意に、これらの化合物は濾過またはクロマトグラフィーにより分離されてよい。
【０４６７】
例10（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-メトキシフェニル)アミド
【化７１】
0004554207.tif 000054
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：269(M+1)＆291(M+23)；Rt＝2.41分。
【０４６８】
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93分。
【０４６９】
例11（一般手順（Ａ））  {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化７２】
0004554207.tif 000055
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.58分。
【０４７０】
例12（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-アセチルアミノフェニル)アミド
【化７３】
0004554207.tif 000056
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.32分。
【０４７１】
例13（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミド
【化７４】
0004554207.tif 000057
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：257(M+1)；Rt＝4.33分。
【０４７２】
例14（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2-クロロフェニル)アミド
【化７５】
0004554207.tif 000058
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：273(M+1)；Rt＝4.18分。
【０４７３】
例15（一般手順（Ａ））  4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル
【化７６】
0004554207.tif 000059
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt：2.60分。
【０４７４】
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝4.30分。
【０４７５】
例16（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブチルフェニル)アミド
【化７７】
0004554207.tif 000060
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：295(M+1)；Rt＝5.80分。
【０４７６】
例17（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(1-フェニルエチル)アミド
【化７８】
0004554207.tif 000061
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08分。
【０４７７】
例18（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸ベンジルアミド
【化７９】
0004554207.tif 000062
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：253(M+1)；Rt＝3.88分。
【０４７８】
例19（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸4-クロロベンジルアミド
【化８０】
0004554207.tif 000063
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40分。
【０４７９】
例20（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸2-クロロベンジルアミド
【化８１】
0004554207.tif 000064
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：287(M+1)；Rt＝4.25分。
【０４８０】
例21（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸4-メトキシベンジルアミド
【化８２】
0004554207.tif 000065
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：283(M+1)；Rt＝3.93分。
【０４８１】
例22（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸3-メトキシベンジルアミド
【化８３】
0004554207.tif 000066
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：283(M+1)；Rt＝3.97分。
【０４８２】
例23（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(1,2-ジフェニルエチル)アミド
【化８４】
0004554207.tif 000067
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：343(M+1)；Rt＝5.05分。
【０４８３】
例24（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸3-ブロモベンジルアミド
【化８５】
0004554207.tif 000068
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：331(M+1)；Rt＝4.45分。
【０４８４】
例25（一般手順（Ａ））  4-{[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
【化８６】
0004554207.tif 000069
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝3.35分。
【０４８５】
例26（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸フェネチルアミド
【化８７】
0004554207.tif 000070
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08分。
【０４８６】
例27（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(4-クロロフェニル)エチル]アミド
【化８８】
0004554207.tif 000071
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：301(M+1)；Rt＝4.50分。
【０４８７】
例28（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミド
【化８９】
0004554207.tif 000072
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝4.15分。
【０４８８】
例29（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミド
【化９０】
0004554207.tif 000073
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝4.13分。
【０４８９】
例30（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミド
【化９１】
0004554207.tif 000074
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：301(M+1)；Rt＝4.55分。
【０４９０】
例31（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2,2-ジフェニルエチル)アミド
【化９２】
0004554207.tif 000075
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：343(M+1)；Rt＝5.00分。
【０４９１】
例32（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3,4-ジクロロフェニル)メチルアミド
【化９３】
0004554207.tif 000076
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：321(M+1)；Rt＝4.67分。
【０４９２】
例33（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルフェニルアミド
【化９４】
0004554207.tif 000077
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：253(M+1)；Rt＝3.82分。
【０４９３】
例34（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸ベンジルメチルアミド
【化９５】
0004554207.tif 000078
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：267(M+1)；Rt＝4.05分。
【０４９４】
例35（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]メチル-アミド
【化９６】
0004554207.tif 000079
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：345(M+1)；Rt＝4.37分。
【０４９５】
例36（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルフェネチルアミド
【化９７】
0004554207.tif 000080
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：281(M+1)；Rt＝4.15分。
【０４９６】
例37（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミド
【化９８】
0004554207.tif 000081
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：341(M+1)；Rt＝3.78分。
【０４９７】
例38（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)メチルアミド
【化９９】
0004554207.tif 000082
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝3.48分。
【０４９８】
例39（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-ブロモフェニル)アミド
【化１００】
0004554207.tif 000083
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝3.19分。
【０４９９】
例40（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブロモフェニル)アミド
【化１０１】
0004554207.tif 000084
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝3.18分。
【０５００】
例41（一般手順（Ａ））  {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]ベンゾイルアミノ}酢酸
【化１０２】
0004554207.tif 000085
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：340(M+1)；Rt＝1.71分。
【０５０１】
例42（一般手順（Ａ））  {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸
【化１０３】
0004554207.tif 000086
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt＝2.02分。
【０５０２】
例43（一般手順（Ａ））  3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}アクリル酸
【化１０４】
0004554207.tif 000087
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：309(M+1)；Rt＝3.19分。
【０５０３】
例44（一般手順（Ａ））  {3-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸
【化１０５】
0004554207.tif 000088
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt＝2.10分。
【０５０４】
例45（一般手順（Ａ））  2-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-メチルプロピオン酸
【化１０６】
0004554207.tif 000089
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：341(M+1)；Rt＝2.42分。
【０５０５】
例46（一般手順（Ａ））  3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１０７】
0004554207.tif 000090
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：354(M+1)；Rt＝1.78分。
【０５０６】
例47（一般手順（Ａ））  3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸
【化１０８】
0004554207.tif 000091
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：311(M+1)；Rt＝2.20分。
【０５０７】
例48（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ベンジルオキシフェニル)アミド
【化１０９】
0004554207.tif 000092
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：345(M+1)；Rt＝3.60分。
【０５０８】
例49（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミド
【化１１０】
0004554207.tif 000093
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：303(M+1)；Rt＝2.88分。
【０５０９】
例50（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-フェノキシフェニル)アミド
【化１１１】
0004554207.tif 000094
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：331(M+1)；Rt＝3.62分。
【０５１０】
例51（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブトキシフェニル)アミド
【化１１２】
0004554207.tif 000095
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：311(M+1)；Rt＝3.59分。
【０５１１】
例52（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-ブロモ-4-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
【化１１３】
0004554207.tif 000096
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：402(M+1)；Rt＝3.93分。
【０５１２】
例53（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミド
【化１１４】
0004554207.tif 000097
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：323(M+1)；Rt＝2.57分。
【０５１３】
例54（一般手順（Ａ））  4-{[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
【化１１５】
0004554207.tif 000098
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt＝1.86分。
【０５１４】
例55（一般手順（Ａ））  {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニルスルファニル}酢酸
【化１１６】
0004554207.tif 000099
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：329(M+1)；Rt＝2.34分。
【０５１５】
例56  N-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アセトアミド
【化１１７】
0004554207.tif 000100
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：177(M+1)；Rt＝0.84分。
【０５１６】
例57（一般手順（Ａ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸-4-ニトロベンジルアミド
【化１１８】
0004554207.tif 000101
一般式Ｉ2の化合物の調製のための一般手順（Ｂ）：
【化１１９】
0004554207.tif 000102
ここでX，Y，EおよびR10は上述の定義のとおりであり、Eは任意に、４つ以下の任意の置換基、すなわち上述で定義したR13、R14、R15およびR15Aを含む。
【０５１７】
この化学反応はよく知られており（例えばLohray et al., J. Med. Chem., 1999, 42，2569-81）、一般に、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、安息香酸ピペリジニウムまたはアミン（例えばピペリジン、トリエチルアミン等）のような塩基の存在下にて、溶媒（例えば酢酸、エタノール、メタノール、DMSO、DMF、NMP、トルエン、ベンゼン）またはこれら溶媒のうち２つ以上からなる混合物中で、カルボニル化合物（アルデヒドまたはケトン）をヘテロ環（例えばチアゾリジン-2,4-ジオン(X＝O；Y＝S)、ローダニン(X＝Y＝S)およびヒダントイン(X＝O；Y＝NH)と反応することにより行われる。この反応は、室温または上昇された温度で、最も頻繁には混合物の沸点または沸点近くで行われる。任意に、形成された水の共沸除去を行うことができる。
【０５１８】
この一般手順（Ｂ）を以下の例においてさらに説明する：
例58（一般手順（Ｂ））  5-(3-フェノキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２０】
0004554207.tif 000103
酢酸(1mL)中のチアゾリジン-2,4-ジオン(90％，78mg，0.6mmol)および酢酸アンモニウム(92mg，1.2mmol)の溶液を3-フェノキシベンズアルデヒド(52μL，0.6mmol)に添加し、得られた混合物を115℃で16時間振とうした。冷却後、この混合物を真空下にて濃縮して標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：298(M+1)；Rt＝4.54分。
【０５１９】
以下の例における化合物を同様に調製した。任意に、化合物は、真空下にての濃縮の代わりに、濾過および水、エタノール及び／またはヘプタンを用いた洗浄によりさらに精製することもできる。また必要に応じ、化合物は、エタノール、水及び／またはヘプタンを用いた洗浄、または分取用HPLCのようなクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０５２０】
例59（一般手順（Ｂ））  5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２１】
0004554207.tif 000104
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：249(M+1)；Rt＝4.90分。
【０５２１】
例60（一般手順（Ｂ））  5-ナフタレン-1-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２２】
0004554207.tif 000105
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝4.16分。
【０５２２】
例61（一般手順（Ｂ））  5-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２３】
0004554207.tif 000106
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：206(M+1)；Rt＝4.87分。
【０５２３】
例62（一般手順（Ｂ））  5-(4-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２４】
0004554207.tif 000107
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：263(M+1)；Rt＝4.90分。
【０５２４】
例63（一般手順（Ｂ））  5-(4-クロロ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２５】
0004554207.tif 000108
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：240(M+1)；Rt＝5.53分。
【０５２５】
例64（一般手順（Ｂ））  5-(4-ニトロ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２６】
0004554207.tif 000109
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：251(M+1)；Rt＝4.87分。
【０５２６】
例65（一般手順（Ｂ））  5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２７】
0004554207.tif 000110
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：252(M+1)；Rt＝4.07分。
【０５２７】
例66（一般手順（Ｂ））  5-(4-メチルスルファニル-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２８】
0004554207.tif 000111
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：252(M+1)；Rt＝5.43分。
【０５２８】
例67（一般手順（Ｂ））  5-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１２９】
0004554207.tif 000112
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.97分。
【０５２９】
例68（一般手順（Ｂ））  5-(4-tert-ブチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１３０】
0004554207.tif 000113
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：262(M+1)；Rt＝6.70分。
【０５３０】
例69（一般手順（Ｂ））
N-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アセトアミド
【化１３１】
0004554207.tif 000114
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：263(M+1)；Rt＝3.90分。
【０５３１】
例70（一般手順（Ｂ））  5-フェニル4-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１３２】
0004554207.tif 000115
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：282(M+1)；Rt＝4.52分。
【０５３２】
例71（一般手順（Ｂ））  5-(4-フェノキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１３３】
0004554207.tif 000116
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：298(M+1)；Rt＝6.50分。
【０５３３】
例72（一般手順（Ｂ））  5-(3-ベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１３４】
0004554207.tif 000117
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：312(M+1)；Rt＝6.7分。
【０５３４】
例73（一般手順（Ｂ））  5-(3-p-トリルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１３５】
0004554207.tif 000118
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：312(M+1)；Rt＝6.87分。
【０５３５】
例74（一般手順（Ｂ））  5-ナフタレン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１３６】
0004554207.tif 000119
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝4.15分。
【０５３６】
例75（一般手順（Ｂ））  5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化１３７】
0004554207.tif 000120
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)，Rt＝3.18分。
【０５３７】
例76（一般手順（Ｂ））  5-(4-クロロベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１３８】
0004554207.tif 000121
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝4.51分。
【０５３８】
例77（一般手順（Ｂ））  5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１３９】
0004554207.tif 000122
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：265(M+1)；Rt＝5.66分。
【０５３９】
例78（一般手順（Ｂ））  5-(4-ニトロベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４０】
0004554207.tif 000123
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：267(M+1)；Rt＝3.94分。
【０５４０】
例79（一般手順（Ｂ））  5-(4-メチルスルファニルベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４１】
0004554207.tif 000124
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：268(M+1)；Rt＝6.39分。
【０５４１】
例80（一般手順（Ｂ））  5-(3-フルオロ-4-メトキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４２】
0004554207.tif 000125
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：270(M+1)；Rt＝5.52分。
【０５４２】
例81（一般手順（Ｂ））  5-ナフタレン-2-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４３】
0004554207.tif 000126
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝6.75分。
【０５４３】
例82（一般手順（Ｂ））  5-(4-ジエチルアミノベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４４】
0004554207.tif 000127
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：293(M+1)；Rt＝5.99分。
【０５４４】
例83（一般手順（Ｂ））  5-フェニル4-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４５】
0004554207.tif 000128
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：298(M+1)；Rt＝7.03分。
【０５４５】
例84（一般手順（Ｂ））  5-(3-フェノキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４６】
0004554207.tif 000129
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：314(M+1)；Rt＝6.89分。
【０５４６】
例85（一般手順（Ｂ））  5-(3-ベンジルオキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４７】
0004554207.tif 000130
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：328(M+1)；Rt＝6.95分。
【０５４７】
例86（一般手順（Ｂ））  5-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４８】
0004554207.tif 000131
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：328(M+1)；Rt＝6.89分。
【０５４８】
例87（一般手順（Ｂ））  5-ナフタレン-1-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１４９】
0004554207.tif 000132
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝6.43分。
【０５４９】
例88（一般手順（Ｂ））  5-(3-メトキシベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５０】
0004554207.tif 000133
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：236(M+1)；Rt＝3.05分。
【０５５０】
例89（一般手順（Ｄ））  4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸エチルエステル
【化１５１】
0004554207.tif 000134
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：392(M+23)，Rt＝4.32分。
【０５５１】
例90（一般手順（Ｄ））  4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-ブチル酸
【化１５２】
0004554207.tif 000135
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：410(M+23)；Rt＝3.35分。
【０５５２】
例91（一般手順（Ｂ））  5-(3-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５３】
0004554207.tif 000136
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：285(M+1)；Rt＝4.01分。
【０５５３】
例92（一般手順（Ｂ））  5-(4-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５４】
0004554207.tif 000137
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：285(M+1)；Rt＝4.05分。
【０５５４】
例93（一般手順（Ｂ））  5-(3-クロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５５】
0004554207.tif 000138
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：240(M+1)；Rt＝3.91分。
【０５５５】
例94（一般手順（Ｂ））  5-チオフェン-2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５６】
0004554207.tif 000139
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：212(M+1)；Rt＝3.09分。
【０５５６】
例95（一般手順（Ｂ））  5-(4-ブロモチオフェン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５７】
0004554207.tif 000140
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：291(M+1)；Rt＝3.85分。
【０５５７】
例96（一般手順（Ｂ））  5-(3,5-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５８】
0004554207.tif 000141
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：274(M+1)；Rt＝4.52分。
【０５５８】
例97（一般手順（Ｂ））  5-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１５９】
0004554207.tif 000142
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：259(M+1)；Rt＝3.55分。
【０５５９】
例98（一般手順（Ｂ））  5-(1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６０】
0004554207.tif 000143
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：245(M+1)；Rt＝2.73分。
【０５６０】
例99（一般手順（Ｂ））  5-フルオレン-9-イリデンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６１】
0004554207.tif 000144
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：280(M+1)；Rt＝4.34分。
【０５６１】
例100（一般手順（Ｂ））  5-(1-フェニルエチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６２】
0004554207.tif 000145
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：220(M+1)；Rt＝3.38分。
【０５６２】
例101（一般手順（Ｂ））  5-[1-(4-メトキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６３】
0004554207.tif 000146
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)；Rt＝3.55分。
【０５６３】
例102（一般手順（Ｂ））  5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６４】
0004554207.tif 000147
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：270(M+1)；Rt＝4.30分。
【０５６４】
例103（一般手順（Ｂ））  5-[1-(4-ブロモフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６５】
0004554207.tif 000148
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：300(M+1)；Rt＝4.18分。
【０５６５】
例104（一般手順（Ｂ））  5-(2, 2-ジフェニルエチリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６６】
0004554207.tif 000149
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：296(M+1)；Rt＝4.49分。
【０５６６】
例105（一般手順（Ｂ））  5-[1-(3-メトキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６７】
0004554207.tif 000150
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)；Rt＝3.60分。
【０５６７】
例106（一般手順（Ｂ））  5-[1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６８】
0004554207.tif 000151
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：300(M+1)；Rt＝4.26分。
【０５６８】
例107（一般手順（Ｂ））  5-[1-(4-フェノキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１６９】
0004554207.tif 000152
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：312(M+1)；Rt＝4.68分。
【０５６９】
例108（一般手順（Ｂ））  5-[1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７０】
0004554207.tif 000153
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：268(M+1)；Rt＝3.58分。
【０５７０】
例109（一般手順（Ｂ））  5-[1-(3-ブロモフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７１】
0004554207.tif 000154
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：300(M+1)；Rt＝4.13分。
【０５７１】
例110（一般手順（Ｂ））  5-アントラセン-9-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７２】
0004554207.tif 000155
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：306(M+1)；Rt＝4.64分。
【０５７２】
例111（一般手順（Ｂ））  5-(2-メトキシナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７３】
0004554207.tif 000156
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.02分。
【０５７３】
例112（一般手順（Ｂ））  5-(4-メトキシナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７４】
0004554207.tif 000157
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.31分。
【０５７４】
例113（一般手順（Ｂ））  5-(4-ジメチルアミノナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７５】
0004554207.tif 000158
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：299(M+1)；Rt＝4.22分。
【０５７５】
例114（一般手順（Ｂ））  5-(4-メチルナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７６】
0004554207.tif 000159
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：270(M+1)；Rt＝4.47分。
【０５７６】
例115（一般手順（Ｂ））  5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７７】
0004554207.tif 000160
例116  5-ピリジン-2-イルメチル-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７８】
0004554207.tif 000161
テトラヒドロフラン(300mL)中の5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン(5g)を10％Pd/C(1g)に添加し、この混合物を大気圧で16時間水素化した。さらに10％Pd/C(5g)を添加し、この混合物を50psiで16時間水素化した。濾過および真空下にての蒸発の後、残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(1：1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物(0.8g，16％)を固体で得た。TLC：Rf＝0.30(SiO2；EtOAc：ヘプタン1：1)。
【０５７７】
例117（一般手順（Ｂ））  5-(1H-イミダゾール-4-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１７９】
0004554207.tif 000162
例118（一般手順（Ｂ））  5-(4-ベンジルオキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１８０】
0004554207.tif 000163
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：6,43分；99％(2A)。
【０５７８】
例119（一般手順（Ｂ））  5-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジリデン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１８１】
0004554207.tif 000164
例120（一般手順（Ｂ））  5-(4-ブトキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
【化１８２】
0004554207.tif 000165
例121（一般手順（Ｂ））  5-(3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１８３】
0004554207.tif 000166
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：236(M+1)；Rt＝4.97分。
【０５７９】
例122（一般手順（Ｂ））  5-(3-メトキシベンジリデン)イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１８４】
0004554207.tif 000167
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：219(M+1)；Rt＝2.43分。
【０５８０】
例123（一般手順（Ｂ））  5-(4-メトキシベンジリデン)イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１８５】
0004554207.tif 000168
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：219(M+1)；Rt＝2.38分。
【０５８１】
例124（一般手順（Ｂ））  5-(2,3-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１８６】
0004554207.tif 000169
例125（一般手順（Ｂ））  5-ベンゾフラン-7-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化１８７】
0004554207.tif 000170
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：247(M+1)；Rt＝4.57分。
【０５８２】
例126（一般手順（Ｂ））  5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化１８８】
0004554207.tif 000171
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：250(M+1)；Rt＝4.00分。
【０５８３】
例127（一般手順（Ｂ））  5-(4-メトキシ-2,3-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１８９】
0004554207.tif 000172
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：264(M+1)；Rt＝5.05分。
【０５８４】
例128（一般手順（Ｂ））  5-(2-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９０】
0004554207.tif 000173
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：342(M+1)；Rt＝5.14分。
【０５８５】
例129（一般手順（Ｂ））  5-(2-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９１】
0004554207.tif 000174
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：222(M+1)；Rt＝3.67分。
【０５８６】
例130（一般手順（Ｂ））  5-(2,4-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９２】
0004554207.tif 000175
1H-NMR(DMSO-d6)：7.60(2H，s)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s)。
【０５８７】
例131（一般手順（Ｂ））  5-(2-クロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９３】
0004554207.tif 000176
1H-NMR(DMSO-d6)：7.40(1H，t)，7.46(1H，t)，7.57(1H，d)，7.62(1H，d)，7.74(1H，s)。
【０５８８】
例132（一般手順（Ｂ））  5-(2-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９４】
0004554207.tif 000177
1H-NMR(DMSO-d6)：7.33(1H，t)，7.52(1H，t)，7.60(1H，d)，7.71(1H，s)，7.77(1H，d)。
【０５８９】
例133（一般手順（Ｂ））  5-(2,4-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９５】
0004554207.tif 000178
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：266(M+1)；Rt＝4.40分。
【０５９０】
例134（一般手順（Ｂ））  5-(2-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９６】
0004554207.tif 000179
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：236(M+1)；Rt＝4.17分。
【０５９１】
例135（一般手順（Ｂ））  5-(2,6-ジフルオロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９７】
0004554207.tif 000180
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：242(M+1)；Rt＝4.30分。
【０５９２】
例136（一般手順（Ｂ））  5-(2,4-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９８】
0004554207.tif 000181
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：234(M+1)；Rt＝5.00分。
【０５９３】
例137（一般手順（Ｂ））  5-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化１９９】
0004554207.tif 000182
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：296(M+1)；Rt＝4.27分。
【０５９４】
例138（一般手順（Ｂ））  5-(4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２００】
0004554207.tif 000183
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：252(M+1)；Rt＝3.64分。
【０５９５】
例139（一般手順（Ｂ））  5-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０１】
0004554207.tif 000184
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝7.04(1H，d)，7.57(2H，m)，7.67(1H，t)，8.11(1H，d)，8.25(1H，d)，8.39(1H，s)，11.1(1H，s)，12.5(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：272(M+1)；Rt＝3.44分。
【０５９６】
例140（一般手順（Ｂ））  5-(2-トリフルオロメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０２】
0004554207.tif 000185
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：290(M+1)；Rt＝4.94分。
【０５９７】
例141（一般手順（Ｂ））  5-フェニル2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０３】
0004554207.tif 000186
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：282(M+1)；Rt＝5.17分。
【０５９８】
例142（一般手順（Ｂ））  5-(2-ベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０４】
0004554207.tif 000187
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：312(M+1)；Rt＝5.40分。
【０５９９】
例143（一般手順（Ｂ））  5-アダマンタン-2-イリデンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０５】
0004554207.tif 000188
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)；Rt＝4.30分。
【０６００】
一般式Ｉ2の化合物の調製のための一般手順（Ｃ）：
【化２０６】
0004554207.tif 000189
ここでX、Y、E、およびR10は上述したとおりであり、Eは任意に、４つ以下の任意の置換基、すなわち上述で定義したR13、R14、R15およびR15Aを含む。
【０６０１】
この一般手順（Ｃ）は一般手順（Ｂ）と極めて似ており、以下の例においてさらに説明する：
例144（一般手順（Ｃ））  5-(3,4-ジブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０７】
0004554207.tif 000190
ヨード-2,4-ジオン(90％，65mg，0.5mmol)、3,4-ジブロモベンズアルデヒド(132mg，0.5mmol)、およびピペリジン(247μL，2.5mmol)の混合物を酢酸(2mL)中で110℃で16時間振とうした。冷却後、この混合物を真空下にて乾燥するまで濃縮した。得られた粗成物を水とともに振とうし、遠心分離し、浮遊物を廃棄した。続いて残渣をエタノールとともに振とうし、遠心分離し、浮遊物を廃棄し、残渣をさらに乾燥するまで蒸発させて標題化合物を得た。
【０６０２】
1H NMR(アセトン-d6)：δH 7.99(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，1H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：364(M+1)；Rt＝4.31分。
【０６０３】
以下の例の化合物を同様に調製した。任意に、これら化合物を、真空下にて濃縮する代わりに、濾過によりさらに精製し、水で洗浄することもできる。また任意に、化合物をエタノール、水及び／またはヘプタンを用いた洗浄または分取用HPLCにより精製することもできる。
【０６０４】
例145（一般手順（Ｃ））  5-(4-ヒドロキシ-3-ヨード-5-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０８】
0004554207.tif 000191
融点＝256℃；1H NMR(DMSO-d6)＝12.5(s，broad，1H)，10.5(s，broad，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，1H)，7.19(d，1H)3.88(s，3H)，13C NMR(DMSO-d6)δc＝168.0，167.7，149.0，147.4，133.0，131.2，126.7，121.2，113.5，85.5，56.5；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：378(M+1)；Rt＝3.21分。
【０６０５】
例146（一般手順（Ｃ））  5-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２０９】
0004554207.tif 000192
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：250(M+1)；Rt＝2.45分。
【０６０６】
例147（一般手順（Ｃ））  4-[5-ブロモ-6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-2-イルオキシメチル]-安息香酸
【化２１０】
0004554207.tif 000193
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：506(M+23)；Rt＝4.27分。
【０６０７】
例148（一般手順（Ｃ））  5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２１１】
0004554207.tif 000194
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.36分。
【０６０８】
例149（一般手順（Ｃ））  5-(6-ヒドロキシ-2-ナフチルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２１２】
0004554207.tif 000195
融点310-314℃，1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.5(s，broad，1H)，8.06(d，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.86(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.20-7.12(m，2H)。13C NMR(DMSO-d6)：δc＝166.2，165.8，155.4，133.3，130.1，129.1，128.6，125.4，125.3，125.1，124.3，120.0，117.8，106.8；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝3.12分。
【０６０９】
出発物質，6-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルバルデヒドの調製：
6-シアノ-2-ナフタレンカルバルデヒド(1.0g，5.9mmol)を窒素下にて乾燥ヘキサン(15mL)中に溶解させた。溶液を−60℃にまで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)(15mL，ヘキサン中に1M)の溶液を滴下添加した。添加後、溶液を室温で一晩放置した。塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)を添加し、この混合物を室温で20分撹拌し、続いてH2SO4水溶液(10％溶液，15mL)を添加し、続いて全ての塩が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を酢酸エチルを用いて抽出し(3x)、合体した有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて0.89gの6-ヒドロキシ-2ナフタレンカルバルデヒドを得た。
【０６１０】
融点：153.5-156.5℃；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：173(M+1)；Rt＝2.67分；1H NMR(DMSO-d6)：δH＝10.32(s，1H)，8.95(d，1H)，10.02(s，1H)，8.42(s，broad，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)。
【０６１１】
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルバルデヒドの代替的調製：
THF(600mL)中の6-ブロモ-2-ヒドロキシナフタレン(25.3g，0.113mol)の撹拌した冷却混合物に、−78℃でN-BuLi(2.5M，100mL，0.250mol)を滴下添加した。混合物は黄色に変わり、温度は−64℃にまで上昇した。約５分後、懸濁が現れた。添加後、この混合物を−78℃で維持した。20分後、THF(100mL)中のDMF(28.9mL，0.373mol)の溶液を20分にわたり添加した。添加後、この混合物を室温にまでゆっくりと昇温させた。１時間後、この混合物を氷／水(200mL)中に注いだ。混合物にクエン酸をpH５になるまで添加した。この混合物を0.5時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を分離し、塩水(100mL)を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣に20％酢酸エチルを含むヘプタン(約50mL)を添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を酢酸エチルを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて16gの標題化合物を得た。
【０６１２】
例150（一般手順（Ｃ））  5-(3-ヨード-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジエン-2,4-ジオン
【化２１３】
0004554207.tif 000196
1H NMR(DMSO-d6)：δH12.55(s，broad，1H)，8.02(d，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，1H)7.18(d，1H)，3.88(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ168.1，167.7，159.8，141.5，132.0，130.8，128.0，122.1，112.5，87.5，57.3。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：362(M+1)；Rt＝4.08分。
【０６１３】
出発物質，3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドの調製：
4-メトキシベンズアルデヒド(0.5g，3.67mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(0.92g，4.19mmol)をジクロロメタン(25mL)中で混合した。ヨード(1.19g，4.7mmol)を少量ずつ添加し、この混合物を一晩室温で窒素下にて撹拌した。続いてこの混合物を濾過し、残渣をDCMを用いて洗浄した。合体した濾液を、チオ硫酸ナトリウム水(1M)を用いて色が消えるまで処理した。続いてジクロロメタンを用いて抽出し(3×20mL)、続いてMgSO4を用いて乾燥し、真空下での蒸発を経て0.94gの3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドを得た。
【０６１４】
融点104-107℃；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：263(M+1)；Rt＝3.56分。；1H NMR(CDCl3)：δH＝8.80(s，1H)，8.31(d，1H)，7.85(dd，1H)6.92(d，1H)，3.99(s，3H)。
【０６１５】
例151（一般手順（Ｃ））  5-(1-ブロモナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２１４】
0004554207.tif 000197
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：=336(M+1)；Rt＝4.46分。
【０６１６】
例152（一般手順（Ｃ）)1-[5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
【化２１５】
0004554207.tif 000198
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，4.10(q，2H)，4.0-3.8(m，2H)，3.40-3.18(m，2H)，2.75-2.60(m，1H)，2.04-1.88(m，2H)，1.73-1.49(m，2H)，1.08(t，3H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：368(M+1)；Rt＝3.41分。
【０６１７】
例153（一般手順（Ｃ））  5-(2-フェニル[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２１６】
0004554207.tif 000199
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.6(s，broad，1H)，8.46(s，1H)，8.08(dd，2H)，7.82(s，1H)，7.70-7.45(m，3H)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：273(M+1)；Rt＝3.76分。
【０６１８】
例154（一般手順（Ｃ））  5-(キノリン-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２１７】
0004554207.tif 000200
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：257(M+1)；Rt＝2.40分。
【０６１９】
例155（一般手順（Ｃ））  5-(6-メチルピリジン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２１８】
0004554207.tif 000201
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.35(s，broad，1H)，7.82(t，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，1H)，7.18(d，1H)，2.52(s，3H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：221(M+1)；Rt＝3.03分。
【０６２０】
例156（一般手順（Ｃ））  5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フラン-2-イルメチル酢酸塩
【化２１９】
0004554207.tif 000202
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.46(s，broad，1H)，7.58(s，1H)，7.05(d，1H)，6.74(s，1H)，5.13(s，2H)，2.10(s，3H)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：208(M-CH3COO)；Rt＝2.67分。
【０６２１】
例157（一般手順（Ｃ））  5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フラン-2-スルホン酸
【化２２０】
0004554207.tif 000203
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：276(M+1)；Rt＝0.98分。
【０６２２】
例158（一般手順（Ｃ））  5-(5-ベンジルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２１】
0004554207.tif 000204
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：352(M+1)；Rt＝3.01分。
【０６２３】
例159（一般手順（Ｃ））  5-(キノリン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２２】
0004554207.tif 000205
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：257(M+1)；Rt＝3.40分。
【０６２４】
例160（一般手順（Ｃ））  5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)チオフェン-2-カルボン酸
【化２２３】
0004554207.tif 000206
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝1.96分。
【０６２５】
例161（一般手順（Ｃ））  5-(2-フェニル1H-イミダゾール-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２４】
0004554207.tif 000207
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝2.89分。
【０６２６】
例162（一般手順（Ｃ））  5-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２５】
0004554207.tif 000208
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝1.38分。
【０６２７】
例163（一般手順（Ｃ））  5-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２６】
0004554207.tif 000209
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：323(M+1)；Rt＝4.52分。
【０６２８】
例164（一般手順（Ｃ））  5-(1,4-ジメチル-9H-カルバゾール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２７】
0004554207.tif 000210
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：323(M+1)；Rt＝4.35分。
【０６２９】
例165（一般手順（Ｃ））  5-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２８】
0004554207.tif 000211
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：259(M+1)；Rt＝3.24分。
【０６３０】
例166（一般手順（Ｃ））  5-(2-エチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２２９】
0004554207.tif 000212
ジエチルエーテル(100mL)中に溶解した2-メチルインドール(1.0g，7.6mmol)を窒素下にて、N-ブチルリチウム(ペンタン中に2M，22.8mmol)およびtert-ブトキシドカリウム(15.2mmol)を用いて、室温で30分撹拌しながら処理した。温度を−70℃にまで低下させ、ヨウ化メチル(15.2mmol)を添加し、得られた混合物を−70℃で２時間撹拌した。次いで５滴の水を添加し、混合物を室温にまで昇温させた。続いて、この混合物を水(300mL)中に注ぎ、1N 塩酸によりpHを６に調整し、この混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ヘプタン/エーテル(4/1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより720mg(69％)の2-エチルインドールを得た。
【０６３１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.85(1H，s)；7.39(1H，d)；7.25(1H，d)；6.98(1H，t)；6.90(1H，t)；6.10(1H，s)；2.71(2H，q)；1.28(3H，t)。
【０６３２】
DMF(2mL)中に溶解した2-エチルインドール(0.5g，3.4mmol)を、低温の（０℃）予め混合（30分）したDMF(1.15mL)およびオキシ塩化リン(0.64g，4.16mmol)の混合物に添加した。2-エチルインドールの添加後、この混合物を40℃にまで１時間加熱し、水(5mL)を添加し、1N 水酸化ナトリウムによりpHを５に調整した。続いてこの混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、有機相を分離させ、MgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて2-エチルインドール-3-カルバルデヒド(300mg)を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：174(M+1)；Rt.＝2.47分。
【０６３３】
2-エチルインドール-3-カルバルデヒド(170mg)を、一般手順（Ｃ）に従いチアゾリジン-2,4-ジオンを用いて処理し、標題化合物(50mg)を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：273(M+1)；Rt＝3.26分。
【０６３４】
例167（一般手順（Ｃ））  5-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３０】
0004554207.tif 000213
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：447(M+1)；Rt＝5.25分。
【０６３５】
例168（一般手順（Ｃ））  5-[2-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-ナフタレン-1-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３１】
0004554207.tif 000214
HPLC-MS（方法Ａ）:(anyone 1)m/z：430(M+1)；Rt＝5.47分。
【０６３６】
例169（一般手順（Ｃ））  5-{4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロペニル]-ベンジリデン}チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３２】
0004554207.tif 000215
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：416(M+1)；Rt＝5.02分。
【０６３７】
例170（一般手順（Ｃ））  5-(4-ピリジン-2-イルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３３】
0004554207.tif 000216
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：283(M+1)，Rt＝2.97分。
【０６３８】
例171（一般手順（Ｃ））  5-(3,4-ビスベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３４】
0004554207.tif 000217
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：418(M+1)；Rt＝5.13分。
【０６３９】
例172（一般手順（Ｃ））  5-[4-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３５】
0004554207.tif 000218
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：357(M+1)；Rt＝4.45分。
【０６４０】
例173（一般手順（Ｃ））  5-(2-フェニル1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３６】
0004554207.tif 000219
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：321(M+1)；Rt＝3.93分。
【０６４１】
例174（一般手順（Ｃ））  5-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３７】
0004554207.tif 000220
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：351(M+1)；Rt＝4.18分。
【０６４２】
例175（一般手順（Ｃ））  5-(4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３８】
0004554207.tif 000221
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：222(M+1)；Rt＝2.42分。
【０６４３】
例176（一般手順（Ｃ））  5-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２３９】
0004554207.tif 000222
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.60(s，broad，1H)，7.85(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(dt，1H)，7.11(dt，1H)，6.84(s，1H)，3.88(s，3H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：259(M+1)；Rt＝4.00分。
【０６４４】
例177（一般手順（Ｃ））  5-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２４０】
0004554207.tif 000223
融点330-333℃，1H NMR(DMSO-d6)：OH＝12.62(s，broad，1H)，8.95(d，1H)，8.20(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.98(s，broad，1H)，7.68(d，1H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：290(M+1)；Rt＝3.18分。
【０６４５】
例178（一般手順（Ｃ））  5-(6-メトキシナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２４１】
0004554207.tif 000224
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.27分。
【０６４６】
例179（一般手順（Ｃ））  5-(3-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２４２】
0004554207.tif 000225
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：314(M+1)，Rt＝3.96分。
【０６４７】
例180（一般手順（Ｃ））  3-{(2-シアノエチル)-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アミノ}プロピオニトリル
【化２４３】
0004554207.tif 000226
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：327(M+1)；Rt＝2.90分。
【０６４８】
例181（一般手順（Ｃ））  3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸メチルエステル
【化２４４】
0004554207.tif 000227
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：303(M+1)；Rt＝3.22-3-90分。
【０６４９】
例182  3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸ペンチルエステル
【化２４５】
0004554207.tif 000228
3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸メチルエステル(例181，59mg；0.195mmol)をペンタノール(20mL)中に145℃で16時間撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させて標題化合物(69mg)を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：359(M+1)；Rt＝4.25分。
【０６５０】
例183（一般手順（Ｃ））  3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-7-カルボン酸
【化２４６】
0004554207.tif 000229
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：289(M+1)；Rt＝2.67分。
【０６５１】
例184（一般手順（Ｃ））  5-(1-ベンジルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２４７】
0004554207.tif 000230
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：335(M+1)；Rt＝4.55分。
【０６５２】
例185（一般手順（Ｃ））  5-(1-ベンゼンスルホニルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２４８】
0004554207.tif 000231
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：＝385(M+1)；Rt＝4.59分。
【０６５３】
例186（一般手順（Ｃ））  5-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２４９】
0004554207.tif 000232
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：290(M+1)；Rt＝3.45分。
【０６５４】
例187（一般手順（Ｃ））  5-[4-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２５０】
0004554207.tif 000233
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：357(M+1)；Rt＝4.42分。
【０６５５】
例188（一般手順（Ｃ））  3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-カルボン酸エチルエステル
【化２５１】
0004554207.tif 000234
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝4.35分。
【０６５６】
例189（一般手順（Ｃ））  5-[2-(4-ペンチルベンゾイル)-ベンゾフラン-5-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２５２】
0004554207.tif 000235
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：420(M+1)；Rt＝5.92分。
【０６５７】
例190（一般手順（Ｃ））  5-[1-(2-フルオロベンジル)-4-ニトロインドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２５３】
0004554207.tif 000236
HPLC-MS（方法Ａ）:（Anyone 1）m/z：398(M+1)；Rt＝4.42分。
【０６５８】
例191（一般手順（Ｃ））  5-(4-ベンジルオキシインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２５４】
0004554207.tif 000237
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.95分。
【０６５９】
例192（一般手順（Ｃ））  5-(4-イソブチルベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２５５】
0004554207.tif 000238
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：262(M+1)；Rt＝4.97分。
【０６６０】
例193（一般手順（Ｃ））  トリフルオロメタンスルホン酸4-(2,4-ジオキソチアゾリジン5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルエステル
【化２５６】
0004554207.tif 000239
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.96分。
【０６６１】
出発物質の調製：
4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(10g，58mmol)をピリジン(50mL)中に溶解させ、この混合物を０〜５℃にまで冷却した。撹拌しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸(11.7mL，70mmol)を滴下添加した。添加が完了した後、この混合物を室温にまで昇温させ、ジエチルエーテル(200mL)を添加した。この混合物を水(2×250mL)、塩酸(3N，200mL)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。乾燥(MgSO4)、濾過、および真空下での濃縮の後、残渣を、酢酸エチルおよびヘプタン(1：4)の混合物を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより8.35g(47％)のトリフルオロメタンスルホン酸4-ホルミルナフタレン-1-イルエステを得た，融点44-46.6℃。
【０６６２】
例194（一般手順（Ｃ））  5-(4-ニトロインドール-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２５７】
0004554207.tif 000240
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：290(M+1)；Rt＝3.14分。
【０６６３】
例195（一般手順（Ｃ））  5-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２５８】
0004554207.tif 000241
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.65(broad，1H)，10.85(broad，1H)，7.78(s，2H)，7.70(s，1H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：380(M+1)；Rt＝3.56分。
【０６６４】
例196（一般手順（Ｃ）)
【化２５９】
0004554207.tif 000242
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：385(M+1)；Rt＝5.08分。
【０６６５】
例196〜199の出発物質の調製のための一般手順：
インドール-3-カルバルデヒド(3.8g，26mmol)を、そのインドールカルシウム塩への完全変換(full conversion)の指標が得られるまで、アセトン(200mL)中でにおいて水酸化カリウム(1.7g)と共に室温で撹拌した。続いてこの溶液を乾燥するまで真空下で蒸発させた。残渣をアセトン中に溶解させ、2.6mmol/20mLを含んだ溶液を得た。
【０６６６】
この溶液の20mL部(portions)を、等分子量の臭化アリルメチルとアセトン(10mL)中で混合させた。この混合物を室温で４日間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させ、HPLC-MSによりチェックした。粗成物、1-ベンジル化されたインドール-3-カルバルデヒドを、一般手順Ｃを用いたチアゾリジン-2,4-ジオンとの反応に使用した。
【０６６７】
例197（一般手順（Ｃ））  4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イルメチル]安息香酸メチルエステル
【化２６０】
0004554207.tif 000243
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：393(M+1)；Rt＝4.60分。
【０６６８】
例198（一般手順（Ｃ））  5-(1-(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２６１】
0004554207.tif 000244
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：465(M+1)；Rt＝5.02分。
【０６６９】
例199（一般手順（Ｃ））  4'-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イルメチル]フェニル2-カルボニトリル
【化２６２】
0004554207.tif 000245
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：458(M+23)；Rt＝4.81分。
【０６７０】
例200（一般手順（Ｃ））  3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メチルインドール-1-イルメチル]ベンゾニトリル
【化２６３】
0004554207.tif 000246
2-メチルインドール-3-カルバルデヒド(200mg，1.26mmol)を、3-ブロモメチルベンゼンカルボニトリル(1.26mmol)のスラリに、続いてDMF(2mL)中の60％水素化ナトリウム(1.26mmol)に添加した。この混合物を16時間振とうし、乾燥するまで蒸発させ、水およびエタノールを用いて洗浄した。残渣を、一般手順Ｃに従いチアゾリジン-2,4-ジオンを用いて処理し、標題化合物(100mg)を得た。
【０６７１】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：374(M+1)；Rt＝3.95分。
【０６７２】
例201（一般手順（Ｃ））  5-(1-ベンジル-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２６４】
0004554207.tif 000247
この化合物を、例200に記載した化合物と同様に、臭化ベンジルおよび2-メチルインドール-3-カルバルデヒドから調製し、続いてチアゾリジン-2,4-ジオンとの反応を経て50mgの標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：349(M+1)；Rt＝4.19分。
【０６７３】
例202  4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メチルインドール-1-イルメチル]安息香酸メチルエステル
【化２６５】
0004554207.tif 000248
この化合物を、例200に記載した化合物と同様に、4-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステルおよび2-メチルインドール-3-カルバルデヒドから調製し、チアゾリジン-2,4-ジオンと反応させた。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：407(M+1)；Rt＝4.19分。
【０６７４】
例203（一般手順（Ｃ））  5-(2-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２６６】
0004554207.tif 000249
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：293(M+1)；Rt＝4.10分。
【０６７５】
例204（一般手順（Ｃ））  5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２６７】
0004554207.tif 000250
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：474(M+1)；Rt＝6.61分。
【０６７６】
例205（一般手順（Ｃ））  5-(4-ヒドロキシ-3-ヨードベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２６８】
0004554207.tif 000251
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：348(M+1)；Rt＝3.1分，1H-NMR：(DMSO-d6)：11.5(1H，broad)；7.95(1H，d)；7.65(1H，s)；7.45(1H，dd)；7.01(1H，dd)；3.4(1H，broad)。
【０６７７】
例206（一般手順（Ｃ））  5-(2,3,6-トリクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２６９】
0004554207.tif 000252
H PLC-MS（方法Ｃ）：m/z：309(M+1)；Rt＝4.07分。
【０６７８】
例207（一般手順（Ｃ））  5-(2,6-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７０】
0004554207.tif 000253
融点152-154℃。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：274(M+1)，Rt＝3.70分，1H-NMR：(DMSO-d6)：12.8(1H，broad)；7.72(1H，s)；7.60(2H，d)；7.50(1H，t)。
【０６７９】
例208（一般手順（Ｃ））  5-[1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７１】
0004554207.tif 000254
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+1)；Rt＝4.81分。
【０６８０】
例209（一般手順（Ｃ））  5-[1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７２】
0004554207.tif 000255
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：508(M+1)；Rt＝4.31分。
【０６８１】
例210（一般手順（Ｃ））  5-[1-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７３】
0004554207.tif 000256
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：499(M+1)；Rt＝3.70分。
【０６８２】
例211（一般手順（Ｃ））  4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2,5-ジメチルピロル-1-イル]安息香酸
【化２７４】
0004554207.tif 000257
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：342(M+1)；Rt＝3.19分。
【０６８３】
例212（一般手順（Ｃ））  5-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７５】
0004554207.tif 000258
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：282( M+1)；Rt＝2.56，融点＝331-333℃
例213（一般手順（Ｃ））  5-(2,6-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７６】
0004554207.tif 000259
融点：104-105℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：234(M+1)；Rt＝3.58分。
【０６８４】
例214（一般手順（Ｃ））  5-(2,6-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７７】
0004554207.tif 000260
融点：241-242℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：266(M+1)；Rt＝3.25分；
例215（一般手順（Ｃ））  5-[4-(2-フルオロ-6-ニトロベンジルオキシ)-2,6-ジメトキシベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７８】
0004554207.tif 000261
融点：255-256℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：435(M+1)，Rt＝4.13分。
【０６８５】
例216（一般手順（Ｃ））  5-ベンゾフラン-2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化２７９】
0004554207.tif 000262
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：246(M+1)；Rt＝3.65分、融点＝265-266℃。
【０６８６】
例217（一般手順（Ｃ））  5-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)アリリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８０】
0004554207.tif 000263
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：276(M+1)；Rt＝3.63，融点＝259-263℃。1H-NMR:(DMSO-d6)δ＝12.3(1H，broad)；7.46(2H，d)；7.39(1H，d)；7.11(1H，d)；6.69(2H，d)；6.59(1H，dd)；2.98(3H，s)。
【０６８７】
例218（一般手順（Ｃ））  5-(2-メチル-3-フェニルアリリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８１】
0004554207.tif 000264
融点：203-210℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：246(M+1)；Rt＝3.79分。
【０６８８】
例219（一般手順（Ｃ））  5-(2-Chlor-3-フェニルアリリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８２】
0004554207.tif 000265
融点：251-254℃。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：266(M+1；Rt＝3.90分。
【０６８９】
例220（一般手順（Ｃ））  5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８３】
0004554207.tif 000266
融点：338-347℃。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：273(M+1)；Rt＝2.59分。
【０６９０】
例221（一般手順（Ｃ））  5-(2,4,6-トリブロモ-3-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８４】
0004554207.tif 000267
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：459(M+1)；Rt＝3.65分。
【０６９１】
例222（一般手順（Ｃ））  5-(5-ブロモ-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８５】
0004554207.tif 000268
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：339(M+1)；Rt＝3.37分。
【０６９２】
例223（一般手順（Ｃ））  5-(7-ブロモ-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８６】
0004554207.tif 000269
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：319(M+1)；Rt＝3.48分。
【０６９３】
例224（一般手順（Ｃ））  5-(6-ブロモインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８７】
0004554207.tif 000270
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：325(M+1)；Rt＝3.54分。
【０６９４】
例225（一般手順（Ｃ））  5-(8-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８８】
0004554207.tif 000271
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：287(M+1)；Rt＝2.86分。
【０６９５】
例226（一般手順（Ｃ））  5-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２８９】
0004554207.tif 000272
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：303(M+1)；Rt＝2.65分。
【０６９６】
例227（一般手順（Ｃ））  5-キノリン-3-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９０】
0004554207.tif 000273
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：257(M+1)；Rt＝2.77分。
【０６９７】
例228（一般手順（Ｃ））  5-(8-ヒドロキシキノリン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９１】
0004554207.tif 000274
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：273(M+1)；Rt＝3.44分。
【０６９８】
例229（一般手順（Ｃ））  5-キノリン-8-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９２】
0004554207.tif 000275
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：257(M+1)；Rt＝3.15分。
【０６９９】
例230（一般手順（Ｃ））  5-(1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９３】
0004554207.tif 000276
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：366(M+1)；Rt＝4.44分。
【０７００】
例231（一般手順（Ｃ））  5-(6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９４】
0004554207.tif 000277
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：287(M+1)；Rt＝2.89分。
【０７０１】
例232（一般手順（Ｄ））  5-(2,6-ジクロロ-4-ジベンジルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９５】
0004554207.tif 000278
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：469(M+1)；Rt＝5.35分。
【０７０２】
他の好ましい化合物には3',5'-ジクロロ-4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル4-カルボン酸：
【化２９６】
0004554207.tif 000279
が含まれる。
【０７０３】
以下の化合物は商業的に入手可能であり、一般手順（Ｂ）及び／又は（Ｃ）を用いて調製してよい。
【０７０４】
例233  5-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９７】
0004554207.tif 000280
例234  5-ピリジン-4-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９８】
0004554207.tif 000281
例235  5-(3-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化２９９】
0004554207.tif 000282
例236  5-(3-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３００】
0004554207.tif 000283
例237  5-シクロヘキシリデン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０１】
0004554207.tif 000284
例238  5-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０２】
0004554207.tif 000285
例239  5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０３】
0004554207.tif 000286
例240  5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０４】
0004554207.tif 000287
例241  5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０５】
0004554207.tif 000288
例242  5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０６】
0004554207.tif 000289
例243  5-(3-ブロモ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０７】
0004554207.tif 000290
例244  5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３０８】
0004554207.tif 000291
例245
【化３０９】
0004554207.tif 000292
例246
【化３１０】
0004554207.tif 000293
例247
【化３１１】
0004554207.tif 000294
例248
【化３１２】
0004554207.tif 000295
例249
【化３１３】
0004554207.tif 000296
例250
【化３１４】
0004554207.tif 000297
例251
【化３１５】
0004554207.tif 000298
例252
【化３１６】
0004554207.tif 000299
例253
【化３１７】
0004554207.tif 000300
例254
【化３１８】
0004554207.tif 000301
例255
【化３１９】
0004554207.tif 000302
例256
【化３２０】
0004554207.tif 000303
例257  5-(3-ヒドロキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３２１】
0004554207.tif 000304
例258
【化３２２】
0004554207.tif 000305
例259
【化３２３】
0004554207.tif 000306
例260
【化３２４】
0004554207.tif 000307
例261
【化３２５】
0004554207.tif 000308
例262
【化３２６】
0004554207.tif 000309
例263
【化３２７】
0004554207.tif 000310
例264
【化３２８】
0004554207.tif 000311
例265
【化３２９】
0004554207.tif 000312
例266
【化３３０】
0004554207.tif 000313
例267
【化３３１】
0004554207.tif 000314
例268
【化３３２】
0004554207.tif 000315
例269
【化３３３】
0004554207.tif 000316
例270
【化３３４】
0004554207.tif 000317
例271
【化３３５】
0004554207.tif 000318
例272
【化３３６】
0004554207.tif 000319
例273
【化３３７】
0004554207.tif 000320
例274
【化３３８】
0004554207.tif 000321
例275
【化３３９】
0004554207.tif 000322
例276
【化３４０】
0004554207.tif 000323
例277
【化３４１】
0004554207.tif 000324
例278
【化３４２】
0004554207.tif 000325
例279
【化３４３】
0004554207.tif 000326
例280
【化３４４】
0004554207.tif 000327
例281
【化３４５】
0004554207.tif 000328
一般式Ｉ3の化合物の調製のための一般手順（Ｄ）：
【化３４６】
0004554207.tif 000329
ここで
X、Y、R10は上述のとおりであり、
nは１または３〜２０であり、
Eはアリレンまたはヘテルアリレン(４つ以下の任意の置換基、すなわち上記で定義したR13、R14、R15、およびR15Aを含んでいる）であり、
R’は、C1-C6-アルキルまたはベンジルのような標準的なカルボン酸保護基であり、Leaは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のような脱離基である。
【０７０５】
工程１はフェノール部分のアルキル化である。この反応は、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムまたはカリウムのアルコキシドような塩基の存在下にて、DMF、NMP、DMSO、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのような溶媒中で、R10-C(=O)-E-OHをω-ブロモ-アルカン-カルボン酸エステル（または合成相当物(synthetic equivalent)）と反応させることにより行われる。反応は20〜160℃で、通常は室温で行われるが、フェノール部分が１以上の置換基を有する場合、特に置換基がフェノールと相対的に、オルトの位置にある場合は、50℃以上の加熱が有益であり得る。このことは当業における熟練者に容易に認識されるであろう。工程２は、工程１からの産物の加水分解である。工程３は一般手順（Ｂ）および（Ｃ）と同様である。
【０７０６】
この一般手順（Ｄ）を、以下の例においてさらに説明する：
例282（一般手順（Ｄ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
【化３４７】
0004554207.tif 000330
工程１：N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(9.21g，75mmol)、炭酸カリウム(56g，410mmol)および4-ブロモブチル酸エチルエステル(12.9mL，90mmol)の混合物を勢いよく16時間室温で撹拌した。この混合物を濾過し、真空下にて濃縮して19.6g(100％)の4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸エチルエステルを油状物で得た。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21(3H，t)，2.05(2H，p)，2.49(2H，t)，4.12(4H，m)，7.13(2H，d)，7.87(2H，d)，9.90(1H，s)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z＝237(M+1)；Rt＝3.46分。
【０７０７】
工程２：4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸エチルエステル(19.6g，75mmol)をメタノール(250mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(100mL)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を真空下にて蒸発させ(40℃，120mBar)、残渣を1N 塩酸(110mL)を用いて酸性にした。この混合物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて14.3g(91％)の4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸を固体で得た。
【０７０８】
1H-NMR(DMSO-d6)：1.99(2H，p)，2.42(2H，t)，4.13(2H，t)，7.14(2H，d)，7.88(2H，d)，9.90(1H，s)，12.2(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z＝209(M+1)；Rt＝2.19分。
【０７０９】
工程３：チアゾジリン-2,4-ジオン(3.55g，27.6mmol)、4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸(5.74g，27.6mmol)、無水酢酸ナトリウム(11.3g，138mmol)および酢酸(100mL)を16時間還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、酢酸および水を用いて洗浄した。真空下での乾燥して2.74g(32％)の4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸を固体で得た。
【０７１０】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.97(2H，p)，2.40(2H，t)，4.07(2H，t)，7.08(2H，d)，7.56(2H，d)，7.77(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.5(1H，bs)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：308(M+1)；Rt＝2.89分。
【０７１１】
例283（一般手順（Ｄ））  [3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
【化３４８】
0004554207.tif 000331
工程３：チアゾジリン-2,4-ジオン(3.9g，33mmol)、3-ホルミルフェノキシ酢酸(6.0g，33mmol)、無水酢酸ナトリウム(13.6g，165mmol)および酢酸(100mL)を16時間還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、酢酸および水を用いて洗浄した。真空下で乾燥させて5.13g(56％)の[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸を固体で得た。
【０７１２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.69(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.09(1H，t)，7.15(1H，d)，7.39(1H，t)，7.53(1H，s)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z＝280(M+1)(弱いイオン化)；Rt＝2.49分。
【０７１３】
以下の例における化合物を同様に調製した。
【０７１４】
例284（一般手順（Ｄ）)3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリル酸
【化３４９】
0004554207.tif 000332
1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.63(1H，d)，7.59-7.64(3H，m)，7.77(1H，s)，7.83(2H，m)。
【０７１５】
例285（一般手順（Ｄ））  [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
【化３５０】
0004554207.tif 000333
トリエチルアミン塩：1H-NMR(DMSO-d6):δ5 4.27(2H，s)，6.90(2H，d)，7.26(1H，s)，7.40(2H，d)。
【０７１６】
例286（一般手順（Ｄ））  4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)安息香酸
【化３５１】
0004554207.tif 000334
例287（一般手順（Ｄ））  3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)安息香酸
【化３５２】
0004554207.tif 000335
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.57(1H，s)，7.60(1H，t)，7.79(1H，dt)，7.92(1H，dt)，8.14(1H，t)。
【０７１７】
例288（一般手順（Ｄ））  4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
【化３５３】
0004554207.tif 000336
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.00(2H，p)，2.45(2H，t)，4.17(2H，t)，7.31(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.74(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：364(M+23)；Rt＝3.19分。
【０７１８】
例289（一般手順（Ｄ））  4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
【化３５４】
0004554207.tif 000337
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H，p)，2.46(2H，t)，4.17(2H，t)，7.28(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.25(1H，s)，7.85(1H，d)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：410(M+23)；Rt＝3.35分。
【０７１９】
例290（一般手順（Ｄ））  4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
【化３５５】
0004554207.tif 000338
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H，p)，2.45(2H，t)，4.18(2H，t)，7.28 91H，d)，7.55(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.86(1H，d)，12.2(1H，bs)，13.8(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：424(M+23)；Rt＝3.84分。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：424(M+23)；Rt＝3.84分。
【０７２０】
例291（一般手順（Ｄ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸
【化３５６】
0004554207.tif 000339
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.12(2H，p)，2.5(below DMSO)，4.28(2H，t)，7.12(1H，d)，7.6-7.7(3H,m)，8.12(1H，d)，8.31(1H，d)，8.39(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：380(M+23)；Rt＝3.76分。
【０７２１】
例292（一般手順（Ｄ））  5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸
【化３５７】
0004554207.tif 000340
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：394(M+23)；Rt＝3.62分。
【０７２２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.78(2H，m)，1.90(2H，m)，2.38(2H，t)，4.27(2H，t)，7.16(1H，d)，7.6-7.75(3H，m)，8.13(1H，d)，8.28(1H，d)，8.39(1H，s)，12.1(1H，bs)，12.6(1H，bs)。
【０７２３】
例293  5-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸
【化３５８】
0004554207.tif 000341
5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸(例292，185mg，0.5mmol)を、等分子量の臭素を用いて酢酸(10mL)中で処理した。室温で14日間撹拌し、続いて乾燥するまで乾燥させて、臭素化された化合物および未変化の出発物質の混合物を得た。アセトニトリルおよび水を溶出剤として用いるC18カラムの分取用HPLCによる精製によって、8mgの標題化合物を得た。
【０７２４】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：473(M+23)，Rt＝3.77分。
【０７２５】
例294  4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸
【化３５９】
0004554207.tif 000342
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチル酸(例291，0.5mmol)を用いて出発し、例293と同様に方法を用いて66mgの標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：459(M+23)；Rt＝3.59分。
【０７２６】
例295（一般手順（Ｄ））  [2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
【化３６０】
0004554207.tif 000343
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.90(2H，s)，7.12(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.65(1H，s)7.84(1H，d)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：観察されず；Rt＝2.89分。
【０７２７】
例296（一般手順（Ｄ））  4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
【化３６１】
0004554207.tif 000344
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.98(2H，p)，2.42(2H，t)，4.04(2H，t)，7.05(1H，dd)，7.15(2H，m)，7.45(1H，t)，7.77(1H，s)，12.1(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：330(M+23)；Rt＝3.05分。
【０７２８】
例297（一般手順（Ｄ））  [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-メトキシフェノキシ]酢酸
【化３６２】
0004554207.tif 000345
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：310(M+1)；Rt＝3.43分。
【０７２９】
例298（一般手順（Ｄ））  [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]酢酸
【化３６３】
0004554207.tif 000346
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：330(M+1)；Rt＝3.25分。
【０７３０】
例299（一般手順（Ｄ））  8-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン1-カルボン酸
【化３６４】
0004554207.tif 000347
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：299(M+1)；Rt＝2,49分。
【０７３１】
例300（一般手順（Ｄ））  [3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]酢酸
【化３６５】
0004554207.tif 000348
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：303(M+1)；Rt＝2.90分。
【０７３２】
出発物質の調製：
3-ホルミルインドール(10g，69mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、窒素雰囲気下にて、外部冷却を用いて温度を15℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム(鉱物油中に60％，3.0g，76mmol)を数回に分けて添加した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中のブロモ酢酸エチル(8.4mL，76mmol)を30分にわたり滴下添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、残渣を水(300mL)および酢酸エチル(2×150mL)の間で分配した。合体した有機抽出物を、塩化アンモニウム(100mL)の飽和水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮して15.9g(quant.)の(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸エチルエステルを油状物で得た。
【０７３３】
1H-NMR(CDCl3)：δH＝1.30(3H，t)，4.23(2H，q)，4.90(2H，s)，7.3(3H，m)，7.77(1H，s)，8.32(1H，d)，10.0(1H，s)。
【０７３４】
(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸エチルエステル(15.9g，69mmol)を1,4-ジオキサン(100mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(10mL)を添加し、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。水(500mL)を添加し、この混合物を、ジエチルエーテル(150mL)を用いて洗浄した。水相を5N 塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した(250＋150mL)。合体した有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮して10.3g(73％)の(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸を固体で得た。
【０７３５】
1H-NMR(DMSO-d6)：δH＝5.20(2H，s)，7.3(2H，m)，7.55(1H，d)，8.12(1H，d)，8.30(1H，s)，9.95(1H，s)，13.3(1H，bs)。
【０７３６】
例301（一般手順（Ｄ））  3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]プロピオン酸
【化３６６】
0004554207.tif 000349
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝3.08分。
【０７３７】
出発物質の調製：3-ホルミルインドール(10g，69mmol)、3-ブロモプロピオン酸エチル(10.5mL，83mmol)および炭酸カリウム(28.5g，207mmol)およびアセトニトリル(100mL)の混合物を勢いよく還流温度で２日間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、17.5g(quant.)の3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸エチルエステルを固体で得た。
【０７３８】
1H-NMR(DMSO-d)：δH＝1.10(3H，t)，2.94(2H，t)，4.02(2H，q)，4.55(2H，t)，7.3(2H，m)，7.67(1H，d)，8.12(1H，d)，8.30(1H，s)，9.90(1H，s)。
【０７３９】
3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸エチルエステル(17.5g，69mmol)を上述のとおりに加水分解して12.5g(83％)の3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸を固体で得た。
【０７４０】
1H-NMR(DMSO-d6)：δH＝2.87(2H，t)，4.50(2H，t)，7.3(2H，m)，7.68(1H，d)，8.12(1H，d)，8.31(1H，s)，9.95(1H，s)，12.5(1H，bs)。
【０７４１】
例302（一般手順（Ｄ））  {5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ベンジリデン]-4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-3-イル}酢酸
【化３６７】
0004554207.tif 000350
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：429(M+23)；Rt＝3.89分。
【０７４２】
例303（一般手順（Ｄ））  6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシオクタン酸
【化３６８】
0004554207.tif 000351
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+23)；Rt＝4.36分。
【０７４３】
この化合物のための中間体アルデヒドを、次のように僅かに変更した手順により調製した：
6-ヒドロキシナフタレン-2-カルバルデヒド(1.0g，5.8mmol)をDMF(10mL)中に溶解させ、水素化ナトリウム 60％(278mg)を添加し、混合物を室温で15分撹拌した。8-ブロモオクタン酸(0.37g，1.7mmol)を、水素化ナトリウム 60％の添加により、ナトリウム塩に変換し、an aliquot(2.5mL)の上記ナフトレート溶液に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸水溶液(10％)を添加し、この混合物をジエチルエーテルを用いて３回抽出した。合体した有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、300mgの8-(6-ホルミルナフタレン-2-イルオキシ)オクタン酸を得た。
【０７４４】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z 315(M+1)；Rt＝4.24分。
【０７４５】
例304（一般手順（Ｄ））  12-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ドデカン酸
【化３６９】
0004554207.tif 000352
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：492(M+23)；Rt＝5.3分。
【０７４６】
中間体アルデヒドを、例303の記載と同様に調製した。
【０７４７】
例305（一般手順（Ｄ））  11-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ウンデカノン酸
【化３７０】
0004554207.tif 000353
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：478(M+23)；Rt＝5.17分。
【０７４８】
中間体アルデヒドを、例303の記載と同様に調製した。
【０７４９】
例306（一般手順（Ｄ））  15-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタデカノン酸
【化３７１】
0004554207.tif 000354
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：534(M+23)；Rt＝6.07分。
【０７５０】
中間体アルデヒドを、例303の記載と同様に調製した。
【０７５１】
例307（一般手順（Ｄ））  6-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ヘキサン酸
【化３７２】
0004554207.tif 000355
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：408(M+23)；Rt＝3.71分。
【０７５２】
例308（一般手順（Ｄ））  4-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ブチル酸
【化３７３】
0004554207.tif 000356
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：380(M+23)；Rt＝3.23分。
【０７５３】
例309（一般手順（Ｄ））  6-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ヘキサン酸エチルエステル
【化３７４】
0004554207.tif 000357
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+23)；Rt＝4.64分。
【０７５４】
例310（一般手順（Ｄ））  4-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ブチル酸エチルエステル
【化３７５】
0004554207.tif 000358
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：408(M+23)；Rt＝4.28分。
【０７５５】
例311  N-(3-アミノプロピル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチルアミド
【化３７６】
0004554207.tif 000359
DMF(60mL)中の4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸（例291，5.9g，16.5mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.35g，24.8mmol)の混合物に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.75g，24.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。N-(3-アミノプロピルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.45g，19.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルおよびジクロロメタンを残渣に添加した。この混合物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて、4.98g(59％)の(3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリールアミノ}プロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：515(M+1)；Rt＝3.79分。
【０７５６】
(3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリールアミノ}-プロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(4.9g，9.5mmol)にジクロロメタン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(50mL)を添加し、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、トルエンとともに共蒸発(co-evaporated)させた。残渣に酢酸エチル(100mL)を添加し、この混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩で得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：414(M+1)；Rt＝2,27分。
【０７５７】
本発明の好ましい化合物には以下を含む：
【表６−１】
0004554207.tif 000360
【表６−２】
0004554207.tif 000361
以下の化合物は商業的に入手可能であり、一般手順（Ｄ）に従い調製してよい：
例312
【化３７７】
0004554207.tif 000362
例313
【化３７８】
0004554207.tif 000363
例314
【化３７９】
0004554207.tif 000364
例315
【化３８０】
0004554207.tif 000365
例316
【化３８１】
0004554207.tif 000366
例317
【化３８２】
0004554207.tif 000367
例318
【化３８３】
0004554207.tif 000368
以下のサリチル酸誘導体は全て、インスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例319  サリチル酸
【化３８４】
0004554207.tif 000369
例320  チオサリチル酸（または：2-メルカプト安息香酸)
【化３８５】
0004554207.tif 000370
例321  2-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸
【化３８６】
0004554207.tif 000371
例322  3-ニトロサリチル酸
【化３８７】
0004554207.tif 000372
例323  5,5'-メチレンジサリチル酸
【化３８８】
0004554207.tif 000373
例324  2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸
【化３８９】
0004554207.tif 000374
例325  2-アミノ-4-クロロ安息香酸
【化３９０】
0004554207.tif 000375
例326  2-アミノ-5-メトキシ安息香酸
【化３９１】
0004554207.tif 000376
例327
【化３９２】
0004554207.tif 000377
例328
【化３９３】
0004554207.tif 000378
例329
【化３９４】
0004554207.tif 000379
例330
【化３９５】
0004554207.tif 000380
例331
【化３９６】
0004554207.tif 000381
例332
【化３９７】
0004554207.tif 000382
例333  5-ヨードサリチル酸
【化３９８】
0004554207.tif 000383
例334  5-クロロサリチル酸
【化３９９】
0004554207.tif 000384
例335  1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
【化４００】
0004554207.tif 000385
例336  3,5-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸
【化４０１】
0004554207.tif 000386
例337  3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
【化４０２】
0004554207.tif 000387
例338  3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸
【化４０３】
0004554207.tif 000388
例339  2-ヒドロキシベンゾ[a]カルバゾール-3-カルボン酸
【化４０４】
0004554207.tif 000389
例340  7-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
【化４０５】
0004554207.tif 000390
この化合物を、Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8にしたがい調製した。
【０７５８】
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：267(M+1)；Rt：＝3.78分。
【０７５９】
例341  1,6-ジブロモ-2-ヒドロキシナフタレン-3-カルボン酸
【化４０６】
0004554207.tif 000391
この化合物を、Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8にしたがい調製した。
【０７６０】
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：346(M+1)；Rt：＝4.19分。
【０７６１】
例342  7-ホルミル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４０７】
0004554207.tif 000392
テトラヒドロフラン(100mL)中の7-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(15.0g，56.2mmol)（例340）の溶液を、テトラヒドロフラン(350mL)中の水素化リチウム(893mg，112mmol)の溶液に添加した。30分室温で撹拌した後、得られた溶液を50℃で２分間加熱し、次いで30分にわたり周囲温度にまで冷却させた。この混合物を−78℃にまで冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M，53mL，85mmol)を15分にわたり添加した。90分さらに撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド(8.7mL，8.2g，112mmol)を添加した。冷却をやめ、反応混合物を室温で17時間撹拌した後、1N 塩酸(aq.)(750mL)中に注いだ。有機溶媒を真空下にて蒸発させ、得られた沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)を用いて濯ぎ、粗成物(16.2g)を得た。シリカゲル上での精製(ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝90：9：1)により標題化合物を固体で得た。
【０７６２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.95(1H，bs)，10.02(1H，s)，8.61(1H，s)，8.54(1H，s)，7.80(2H，bs)，7.24(1H，s)；HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：217(M+1)；Rt＝2.49分。
【０７６３】
例343  3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-ナフトエ酸
【化４０８】
0004554207.tif 000393
例344  4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸
【化４０９】
0004554207.tif 000394
例345  5-アセチルアミノ-2-ヒドロキシ安息香酸
【化４１０】
0004554207.tif 000395
例346  2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸
【化４１１】
0004554207.tif 000396
以下の化合物を下記の通りに調製した：
例347  4-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４１２】
0004554207.tif 000397
3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(3.0g，15.9mmol)を酢酸(40mL)中に懸濁させ、勢いよく撹拌しながら、酢酸(10mL)中の臭素(817μL，15.9mmol)の溶液を30分間滴下添加した。この懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄した。真空下で乾燥させて3.74g(88％)の4-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸を固体で得た。
【０７６４】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.49(1H，t)，7.75(1H，t)，8.07(2H,"t")，8.64(1H，s)。置換パターンをCOSY実験により確認し、３つ(４水素)の「三重線(triplets)」の間の結合性(connectivities)が示された。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：267(M+1)；Rt＝3.73分。
【０７６５】
例348  3-ヒドロキシ-4-ヨードナフタレン-2-カルボン酸
【化４１３】
0004554207.tif 000398
3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(0.5g，2.7mmol)を酢酸(5mL)中に懸濁させ、撹拌しながら一塩化ヨード(135μL，2.7mml)を添加した。この懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄した。乾燥させて0.72g(85％)の4-ヨード-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸を固体で得た。
【０７６６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.47(1H，t)，7.73(1H，t)，7.98(1H，d)，8.05(1H，d)，8.66(1H，s)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：315(M+1)；Rt＝3.94分。
【０７６７】
例349  2-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシフェニルアミノ)メチル]安息香酸
【化４１４】
0004554207.tif 000399
p-アニシジン(1.3g，10.6mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、5-ホルミルサリチル酸(1.75g，10.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。形成された固体を濾過により分離し、N-メチルピロリドン(20mL)およびメタノール(2mL)中に再び溶解させた。この混合物に、シアノボロ水素化ナトリウム(1.2g)を添加し、この混合物を70℃にまで３時間加熱した。冷却した混合物に酢酸エチル(100mL)を添加し、この混合物を水(100mL)および塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)を用いて抽出した。合体した水相を真空下にて濃縮し、２ｇ，アリコートを、アセトニトリルと0.1％トリフルオロ酢酸を含んだ水との混合物を用いて溶出するSepPac クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
【０７６８】
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：274(M+1)；Rt＝1.77分。
【０７６９】
1H-NMR(メタノール-d4)：δ3.82(3H，s)，4.45(2H，s)，6.96(1H，d)，7.03(2H，d)，7.23(2H，d)，7.45(1H，dd)，7.92(1H，d)。
【０７７０】
例350  2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニルスルファモイル)安息香酸
【化４１５】
0004554207.tif 000400
ジクロロメタン(20mL)および トリエチルアミン(1.69mL，12.2mmol)中の5-クロロスルホニルサリチル酸(0.96g，4.1mmol)の溶液にp-アニシジン(0.49g，4.1mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物にジクロロメタン(50mL)を添加し、水用いて洗浄した(2×100mL)。有機相の乾燥(MgSO4)および真空下での濃縮を経て0.57gの粗成物を得た。初めに酢酸エチル：ヘプタン(1：1)を、次いでメタノールを用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの精製により、0.1gの標題化合物を得た。
【０７７１】
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：346(M+23)；Rt＝2.89分。
【０７７２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.67(3H，s)，6.62(1H，d)，6.77(2H，d)，6.96(2H，d)，7.40(1H，dd)，8.05(1H，d)，9.6(1H，bs)。
【０７７３】
一般式Ｉ4の化合物の調製のための一般手順（Ｅ）：
【化４１６】
0004554207.tif 000401
ここでLeaはCl、Br、IまたはOSO2CF3のような脱離基であり、Rは水素またはC1-C6-アルキルであり、任意に、２つのR-基がともに５〜８員環、環状ボロン酸エステルを形成してもよく、Tは上述の定義の通りである。
【０７７４】
類似の化学的変換(transformation)は、文献(Bumagin et al., tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450)に記載されている。この反応は一般にSuzukiカップリング反応として知られており、一般に、パラジウム触媒、および酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アリールまたはトリフレートを、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることにより行われる。溶媒は水、アセトン、DMF、NMP、HMPA、メタノール、エタノール、トルエン、またはこれら溶媒のうち２つ以上からなる混合物であることが可能である。反応は室温または上昇された温度で行われる。
【０７７５】
以下の例において一般手順（Ｅ）をさらに説明する：
例351（一般手順（Ｅ））  7-(4-アセチルフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４１７】
0004554207.tif 000402
7-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(100mg，0.37mmol)(例340)に、アセトン(2.2mL)中の4-アセチルフェニルボロン酸(92mg，0.56mmol)溶液を、続いて水(3.3mL)中の炭酸ナトリウム(198mg，1.87mmol)の溶液を添加した。アセトン(0.5mL)中の酢酸パラジウム(II)(4mg，0.02mmol)の懸濁液を濾過し、上記溶液に添加した。この混合物をN2を用いてパージし、24時間勢いよく室温にて撹拌した。反応混合物を1N 塩酸(aq.)(60mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、水を用いて濯いだ(3×40mL)。粗成物をアセトン(25mL)中に溶解させ、硫酸マグネシウム(１時間)を用いて乾燥させた。濾過に続いて濃縮により、標題化合物を固体で得た。(92mg)。
【０７７６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.60(1H，bs)，8.64(1H，s)，8.42(1H，s)，8.08(2H，d)，7.97(2H，d)，7.92(2H，m)，7.33(1H，s)，2.63(3H，s)；HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：307(M+1)；Rt＝3.84分。
【０７７７】
以下の例における化合物を同様の方法で調製した。任意に、これらの化合物は、例えばエタノールからの再結晶化またはクロマトグラフィーによりさらに精製することもできる。
【０７７８】
例352（一般手順（Ｅ））  3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸
【化４１８】
0004554207.tif 000403
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：295(M+1)；Rt＝4.60分。
【０７７９】
例353（一般手順（Ｅ）)3-ヒドロキシ-7-フェニルナフタレン-2-カルボン酸
【化４１９】
0004554207.tif 000404
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：265(M+1)；Rt＝4.6分。
【０７８０】
例354（一般手順（Ｅ））  3-ヒドロキシ-7-p-トリールナフタレン-2-カルボン酸
【化４２０】
0004554207.tif 000405
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：279(M+1)；Rt＝4.95分。
【０７８１】
例355（一般手順（Ｅ））  7-(4-ホルミルフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４２１】
0004554207.tif 000406
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：293(M+1)；Rt＝4.4分。
【０７８２】
例356（一般手順（Ｅ））  6-ヒドロキシ-[1,2]ビナフタレニル-7-カルボン酸
【化４２２】
0004554207.tif 000407
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：315(M+1)；Rt＝5.17分。
【０７８３】
例357（一般手順（Ｅ））  7-(4-カルボキシ-フェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４２３】
0004554207.tif 000408
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：309(M+1)；Rt＝3.60分。
【０７８４】
例358（一般手順（Ｅ））  7-ベンゾフラン-2-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４２４】
0004554207.tif 000409
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：305(M+1)；Rt＝4.97分。
【０７８５】
例359（一般手順（Ｅ））  3-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸
【化４２５】
0004554207.tif 000410
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：295(M+1)；Rt＝4.68分。
【０７８６】
例360（一般手順（Ｅ））  7-(3-エトキシフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４２６】
0004554207.tif 000411
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：309(M+1)；Rt＝4.89分。
【０７８７】
例361（一般手順（Ｅ））  7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４２７】
0004554207.tif 000412
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：309(M+1)；Rt＝5.61分。
【０７８８】
例362（一般手順（Ｅ））  7-フェニル3-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４２８】
0004554207.tif 000413
HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：341(M+1)；Rt＝5.45分。
【０７８９】
一般式Ｉ5の化合物の調製のための一般手順（Ｆ）：
【化４２９】
0004554207.tif 000414
ここでR30は水素またはC1-C6-アルキルであり、Ｔは上述の定義の通りである。
【０７９０】
この一般手順（Ｆ）を、以下の例においてさらに説明する：
例363（一般手順（Ｆ））  3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
【化４３０】
0004554207.tif 000415
7-ホルミル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(40mg，0.19mmol)（例342）をメタノール(300μL)中に懸濁させた。酢酸(16μL，17mg，0.28mmol)および4-(2-プロピル)アニリン(40μL，40mg，0.30mmol)を連続して添加し、得られた混合物を室温で２時間勢いよく撹拌した。シアノボロ水素化ナトリウム(テトラヒドロフラン中に1.0M，300μL，0.3mmol)を添加し、撹拌をさらに17時間続けた。反応混合物を6N 塩酸(aq.)(6mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、水を用いて濯いで(3×2mL)、標題化合物(40mg)を塩酸塩の塩で得た。さらなる精製は必要なかった。
【０７９１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.95(1H，bs)，8.45(1H，s)，7.96(1H，s)，7.78(1H，d)，7.62(1H，d)，7.32(1H，s)，7.13(2H，bd)，6.98(2H，bd)，4.48(2H，s)，2.79(1H，sept)，1.14(6H，d)；HPLC MS（方法（Ａ））：m/z：336(M+1)；Rt＝3.92分。
【０７９２】
以下の例における化合物を、前記一般手順（Ｆ）を用いて作製した。
【０７９３】
例364（一般手順（Ｆ））  7-{[(4-ブロモフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４３１】
0004554207.tif 000416
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：372(M+1)；Rt＝4.31分。
【０７９４】
例365（一般手順（Ｆ））  7-{[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４３２】
0004554207.tif 000417
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：362(M+1)；Rt＝4.75分。
【０７９５】
例366（一般手順（Ｆ））  7-{[(ベンゾチアゾール-6-イル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４３３】
0004554207.tif 000418
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.43分。
【０７９６】
例367（一般手順（Ｆ））  3-ヒドロキシ-7-{[(キノリン-6-イル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
【化４３４】
0004554207.tif 000419
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：345(M+1)；Rt＝2.26分。
【０７９７】
例368（一般手順（Ｆ））  3-ヒドロキシ-7-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
【化４３５】
0004554207.tif 000420
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：324(M+1)；Rt＝2.57分。
【０７９８】
例369（一般手順（Ｆ））  7-{[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４３６】
0004554207.tif 000421
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：350(M+1)；Rt＝2.22分。
【０７９９】
例370（一般手順（Ｆ））  7-{[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４３７】
0004554207.tif 000422
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：342(M+1)；Rt＝2.45分。
【０８００】
例371（一般手順（Ｆ））  3-ヒドロキシ-7-{[(ナフタレン-1-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
【化４３８】
0004554207.tif 000423
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：357(M+1)；Rt＝2.63分。
【０８０１】
例372（一般手順（Ｆ））  7-{[(フェニル2-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４３９】
0004554207.tif 000424
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：384(M+1)；Rt＝2.90分。
【０８０２】
例373（一般手順（Ｆ））  3-ヒドロキシ-7-{[(4-フェノキシベンジル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
【化４４０】
0004554207.tif 000425
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：400(M+1)；Rt＝3.15分。
【０８０３】
例374（一般手順（Ｆ））  3-ヒドロキシ-7-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
【化４４１】
0004554207.tif 000426
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：338(M+1)；Rt＝2.32分。
【０８０４】
一般式Ｉ6の化合物の調製のための一般手順（Ｇ）：
【化４４２】
0004554207.tif 000427
ここでＴは上述の定義のとおりであり、(C1-C6-アルカノイル)2O部分は無水物である。
【０８０５】
一般手順（Ｇ）を以下の例により説明する：
例375（一般手順（Ｇ））  N-アセチル-3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
【化４４３】
0004554207.tif 000428
3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸(25mg，0.07mmol)（例363）をテトラヒドロフラン(200μL)中に懸濁させた。水(200μL)中の炭酸水素ナトリウム(23mg，0.27mmol)の溶液を添加し、続いて無水酢酸(14μL，15mg，0.15mmol)を添加した。反応混合物を65時間室温で勢いよく撹拌した後、6N 塩酸(4mL)を添加した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて濯ぎ(3×1mL)、標題化合物(21mg)を得た。さらなる精製は必要なかった。
【０８０６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.96(1H，bs)，8.48(1H，s)，7.73(1H，s)，7.72(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.28(1H，s)，7.23(2H，d)，7.18(2H，d)，4.96(2H，s)，2.85(1H，sept)，1.86(3H，s)，1.15(6H，d)；HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：378(M+1)；Rt＝3.90分。
【０８０７】
以下の例における化合物を同様の方法で調製した。
【０８０８】
例376（一般手順（Ｇ））  N-アセチル-7-{[(4-ブロモフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４４４】
0004554207.tif 000429
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：414(M+1)；Rt＝3.76分。
【０８０９】
例377（一般手順（Ｇ））  N-アセチル-7-{[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４４５】
0004554207.tif 000430
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：392(M+1)；Rt＝3.26分。
【０８１０】
例378（一般手順（Ｇ））  N-アセチル-7-{[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
【化４４６】
0004554207.tif 000431
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：384(M+1)；Rt＝3.67分。
【０８１１】
例379  5-(3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-フェニル)-1H-テトラゾール
【化４４７】
0004554207.tif 000432
アセトン(150mL)中の2-ナフトール(10g，0.07mol)および炭酸カリウム(10g，0.073mol)の混合物に、アルファ-ブロモ-m-トルニトリル(13.6g，0.07mol)を数回に分けて添加した。反応混合物を還流温度で2.5時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、油状の残渣(19g)を得、これをジエチルエーテル(150mL)を中に溶解させ、活性炭およびMgSO4の混合物とともに16時間撹拌した。
【０８１２】
この混合物を濾過し、真空下で蒸発させて粗製の18.0g(100％)の3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。12gの前記ベンゾニトリルをエタノール(150mL)から再結晶化させて8.3g(69％)の3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。
【０８１３】
融点60-61℃。C18H13NOについての計算値：C，83.37％；H，5.05％；N，5.40％；実測値：C，83.51％；H，5.03％；N，5.38％。
【０８１４】
乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)中のアジ化ナトリウム(1.46g，22.5mmol)および塩化アンモニウム(1.28g，24.0mmol)の混合物に、窒素雰囲気下で、3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(3.9g，15mmol)を添加し、反応混合物を125℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、および1N 塩酸を用いてpH＝１にまで調整した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄し、100℃で４時間乾燥させ、4.2g(93％)の標題化合物を得た。
【０８１５】
融点200-202℃。C18H14N4Oについての計算値：C，71.51％；H，4.67％；N，18.54％；実測値C，72.11％；H，4.65％；N，17.43％。
【０８１６】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 5.36(s，2H)，7.29(dd，1H)，7.36(dt，1H)，7.47(m，2H)，7.66(t，1H)，7.74(d，1H)，7.84(m，3H)，8.02(d，1H)，8.22(s，1H)。
【０８１７】
例380  N-(3-(テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフトイン酸アミド
【化４４８】
0004554207.tif 000433
2-ナフトイン酸(10g，58mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)を添加し、続いて塩化チオニール(5.1mL，70mmol)を添加した。この混合物を還流温度で２時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を、ジクロロメタン(75mL)中の3-アミノベンゾニトリル(6.90g，58mmol)およびトリエチルアミン(10mL)の混合物滴下添加した。得られた混合物を室温で30分撹拌した。水(50mL)を添加し、揮発成分を真空下で蒸発させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを、水、続いてヘプタンを用いて洗浄した(2×25mL)。真空下で50℃にて16時間乾燥させて、15.0g(95％)のN-(3-シアノフェニル)-2-ナフトイン酸アミドを得た。融点138-140℃。
【０８１８】
前記ナフトイン酸アミド(10g，37mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(2.63g，40mmol)および塩化アンモニウム(2.16g，40mmol)を添加し、混合物を125℃で６時間加熱した。アジ化ナトリウム(1.2g)および塩化アンモニウム(0.98g)を添加し、混合物を125℃で16時間で加熱した。冷却後、この混合物を水(1.5L)中に注ぎ、室温で30分撹拌した。形成された固体を濾過除去、水を用いて洗浄し、真空下にて50℃で３日間乾燥させて、9.69g(84％)の標題化合物を固体で得、これをエタノールを用いた還流温度での処理によりさらに精製できた。
【０８１９】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δH 7.58-7.70(m，3H)，7.77(d，1H)，8.04-8.13(m，5H)，8.65(d，1H)，10.7(s，1H)。
【０８２０】
C18H13N5O，0.75 H2Oについての計算値：C，65.74％；H，4.44％；N，21.30％。実測値：C，65.58％；H，4.50％；N，21.05％。
【０８２１】
例381  5-[3-(フェニル4-イルオキシメチル)フェニル]-1H-テトラゾール
【化４４９】
0004554207.tif 000434
窒素雰囲気下に維持した乾燥N,N-ジメチル-ホルムアミド(45mL)中の4-フェニルフェノール(10.0g，59mmol)の溶液に、水素化ナトリウム（2.82g，71mmol，オイル中に60％懸濁）を数回に分けて添加し、ガスの発生がやむまで反応混合物を撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(45mL)中のm-シアノ臭化ベンジル(13g，65mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水(150mL)に注いだ。沈殿物を濾過除去し、50％エタノール(3×50mL)、エタノール(2×50mL)、ジエチルエーテル(80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、粗製の17.39gの3-(フェニル4-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。
【０８２２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δH 5.14(s，2H)，7.05(m，2H)，7.30-7.78(m，11H)。
【０８２３】
窒素雰囲気下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のアジ化ナトリウム(2.96g，45.6mmol)および塩化アンモニウム(2.44g，45.6mmol)の混合物に、3-(フェニル4-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(10.0g，35.0mmol)を添加し、反応混合物を125℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を、1N 塩酸(60mL)および 氷水(500mL)の混合物に注いだ。沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)、50％エタノール(3×100mL)、エタノール(50mL)、ジエチルエーテル(50mL)、エタノール(80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、8.02g(70％)の標題化合物を得た。
【０８２４】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δH 5.31(s，2H)，7.19(m，2H)，7.34(m，1H)，7.47(m，2H)，7.69(m，6H)，8.05(dt，1H)，8.24(s，1H)。
【０８２５】
例382  5-(3-フェノキシメチル)-フェニル)-テトラゾール
【化４５０】
0004554207.tif 000435
3-ブロモメチルベンゾニトリル(5.00g，25.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中に溶解させ、フェノール(2.40g，25.5mmol)および炭酸カリウム(10.6g，77mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水(400mL)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した(2×200mL)。合体した有機抽出物を、水を用いて洗浄し(2×100mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて5.19g(97％)3-(フェノキシメチル)ベンゾニトリルを油状物で得た。TLC：Rf＝0.38(酢酸エチル/ヘプタン＝1：4)。
【０８２６】
前記ベンゾニトリル(5.19g，24.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(1.93g，30mmol)および塩化アンモニウム(1.59g，30mmol)を添加し、この混合物を140℃にまで16時間加熱した。冷却後、この混合物を水(800mL)中に注いだ。この混合物水溶液を酢酸エチル(200mL)を用いて洗浄した。5N 塩酸を用いて、水相のpHを１にまで調整し、室温で30分撹拌した。濾過し、水を用いて洗浄し、真空下で50℃にて乾燥させて、2.06g(33％)の標題化合物を固体で得た。
【０８２７】
1H NMR(200MHz，CDCl3＋DMSO-d6)δH 5.05(s，2H)，6.88(m，3H)，7.21(m，2H)，7.51(m，2H)，7.96(dt，1H)，8.14(s，1H)。
【０８２８】
例383  5-[3-(フェニル4-イルメトキシ)フェニル]-1H-テトラゾール
【化４５１】
0004554207.tif 000436
窒素雰囲気下に維持した乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3-シアノフェノール(5.0g，40.72mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(2g，48.86mmol，オイル中に60％懸濁)を数回に分けて添加し、ガスの発生がやむまで反応混合物を撹拌した。p-塩化フェニルベンジル(9.26g，44.79mmol)およびヨウ化カリウム(0.2g，1.21mmol)を添加し、反応混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム(100mL)および氷水(300mL)の混合物に注いだ。沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)、n-ヘキサン(2×80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、11.34g(98％)の3-(フェニル4-イルメトキシ)-ベンゾニトリルを固体で得た。
【０８２９】
窒素雰囲気下の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のアジ化ナトリウム(2.37g，36.45mmol)および塩化アンモニウム(1.95g，36.45mmol)の混合物に、3-(フェニル4-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(8.0g，28.04mmol)を添加し、反応混合物を125℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物に水(100mL)を添加し、反応混合物を0.75時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、水、96％エタノール(2×50mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、5.13g(56％)の標題化合物を得た。
【０８３０】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δH 5.29(s，2H)，7.31(dd，1H)，7.37-7.77(m，12H)。
【０８３１】
例384  5-[4-(フェニル4-イルメトキシ)-3-メトキシフェニル]-1H-テトラゾール
【化４５２】
0004554207.tif 000437
この化合物を例383の記載と同様に作製した。
【０８３２】
例385
【化４５３】
0004554207.tif 000438
例386  5-(2-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール
【化４５４】
0004554207.tif 000439
この化合物を、例379，工程２の記載と同様に調製した。
【０８３３】
例387  5-(1-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール
【化４５５】
0004554207.tif 000440
この化合物を、例379，工程２の記載と同様に調製した。
【０８３４】
例388  5-[4-(フェニル4-イルオキシメチル)フェニル]-1H-テトラゾール
【化４５６】
0004554207.tif 000441
N,N-ジメチルホルムアミド(75mL)中のアルファ-ブロモ-p-トルニトリル(5.00g，25.5mmol)、4-フェニルフェノール(4.56g，26.8mmol)、および炭酸カリウム(10.6g，76.5mmol)の溶液を16時間室温で勢いよく撹拌した。水(75mL)を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて十分に洗浄した。真空下にて一晩50℃で乾燥させ、7.09g(97％)の4-(フェニル4-イルオキシメチル)ベンゾニトリルを固体で得た。
【０８３５】
前記ベンゾニトリル(3.00g，10.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(1.03g，15.8mmol)および塩化アンモニウム(0.84g，15.8mmol)を添加し、この混合物を16時間125℃で撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)を添加した。この懸濁液を一晩撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて50℃で３日間乾燥させて、粗製の3.07g(89％)の標題化合物を得た。母液から結晶を回収し、水を用いて洗浄し、吸引により乾燥させて、0.18g(5％)の標題化合物を固体で得た。
【０８３６】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δH 5.21(s，2H)，7.12(d，2H)，7.30(t，1H)，7.42(t，2H)，7.567.63(m，6H)，8.03(d，2H)。C20H16N4O，2H2Oについての計算値：C，65.92％；H，5.53％；N，15.37％。実測値：C，65.65％；H，5.01％；N，14.92％。
【０８３７】
例389
【化４５７】
0004554207.tif 000442
この化合物を、例383の記載と同様に調製した。
【０８３８】
例390
【化４５８】
0004554207.tif 000443
例391
【化４５９】
0004554207.tif 000444
例392
【化４６０】
0004554207.tif 000445
例393  5-(3-(フェニル4-イルオキシメチル)-ベンジル)-1H-テトラゾール
【化４６１】
0004554207.tif 000446
例394  5-(1-ナフチル)-1H-テトラゾール
【化４６２】
0004554207.tif 000447
この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
【０８３９】
例395  5-[3-メトキシ-4-(4-メチルスルホニルベンジルオキシ)フェニル]-1H-テトラゾール
【化４６３】
0004554207.tif 000448
この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
【０８４０】
例396  5-(2-ナフチル)-1H-テトラゾール
【化４６４】
0004554207.tif 000449
この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
【０８４１】
例397  2-アミノ-N-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド
【化４６５】
0004554207.tif 000450
例398  5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1H-テトラゾール
【化４６６】
0004554207.tif 000451
この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
【０８４２】
例399  4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸
【化４６７】
0004554207.tif 000452
アセトン(2000mL)中の4-ヒドロキシ安息香酸メチル(30.0g，0.20mol)、ヨウ化ナトリウム(30.0g，0.20mol)および炭酸カリウム(27.6g，0.20mol)の混合物に、クロロアセトニトリル(14.9g，0.20mol)を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。水を添加し、この混合物を1N 塩酸を用いて酸性にし、この混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。合体した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をアセトンおよびクロロアセトニトリル(6.04g，0.08mol)中に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(12.0g，0.08mol)および炭酸カリウム(11.1g，0.08mol)を添加し、この混合物を16時間室温および60℃で撹拌した。変換が97％になるまでさらにクロロアセトニトリルを添加した。水を添加し、この混合物を1N 塩酸を用いて酸性にし、この混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。合体した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して4-シアノメチルオキシ安息香酸メチルを定量的収率で得た。この化合物をさらに精製せずに以下の工程に用いた。
【０８４３】
DMF 1000(mL)中の4-シアノメチルオキシ安息香酸メチル(53.5g，0.20mol)、アジ化ナトリウム(16.9g，0.26mol)および塩化アンモニウム(13.9g，0.26mol)の混合物を一晩N2下で還流させた。冷却後、この混合物を真空下にて濃縮した。残渣を冷水中に懸濁させ、酢酸エチルを用いて抽出した。合体した有機相を、塩水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して、4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸メチルを得た。この化合物をそのまま以下の工程に用いた。
【０８４４】
4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸メチルを3N 水酸化ナトリウム中で還流させた。反応をTLC(DCM：MeOH＝9：1)により追跡した。反応混合物を冷却し、酸性にし、生成物を濾過除去した。この不純物を含んだ生成物を、DCMを用いて洗浄し、MeOH中に溶解し、濾過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝9：1)により精製した。得られた生成物をDCM：MeOH＝95：5から再結晶化させた。これを生成物が純粋になるまで繰り返した。これにより13.82g(30％)の標題化合物を得た。
【０８４５】
1H-NMR(DMSO-d6)：4.70(2H，s)，7.48(2H，d)，7.73(2H，d)，13(1H，bs)。
【０８４６】
例400  4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)安息香酸
【化４６８】
0004554207.tif 000453
脱気した水(600mL)中の水酸化ナトリウム(10.4g，0.26mol)の溶液に、4-メルカプト安息香酸(20.0g，0.13mol)を添加した。この溶液を30分撹拌した。脱気した水(400mL)中の炭酸カリウム(9.0g，65mmol)の溶液に、クロロアセトニトリル(9.8g，(0.13mol))を数回に分けて添加した。これら２つの溶液を混合し、48時間室温でN2下にて撹拌した。この混合物を濾過し、ヘプタンを用いて洗浄した。水相を3N 塩酸を用いて酸性にし、生成物を濾過除去し、水を用いて洗浄し、乾燥させて、4-シアノメチルスルファニル安息香酸(27.2g，88％)を得た。この化合物をさらに精製せずに以下の工程に用いた。
【０８４７】
DMF(1000mL)中の4-シアノメチルスルファニル安息香酸(27.2g，0.14mol)、アジ化ナトリウム(11.8g，0,18mol)および塩化アンモニウム(9.7g，0.18mol)の混合物を一晩N2下にて還流させた。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を冷水中に懸濁させ、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。水を添加し、沈殿物を濾過除去した。水溶液層を真空下にて濃縮し、水を添加し、沈殿物濾過除去した。合体した不純物を含んだ生成物を、DCM：MeOH＝9：1を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(5.2g，16％)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)：5.58(2H，s)，7.15(2H，d)，7.93(2H，d)，12.7(1H，bs)。
【０８４８】
例401  3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化４６９】
0004554207.tif 000454
3-ブロモ-9H-カルバゾールを、Smith et al. in tetrahedron 1992, 48, 7479-7488による記載のとおりに調製した。
【０８４９】
N-メチル-ピロリドン(300mL)中の3-ブロモ-9H-カルバゾール(23.08g，0.094mol)およびフッ化銅(9.33g，0.103mol)の溶液を200℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を水(600mL)に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルを用いて洗浄した(3×50mL)。濾液を、酢酸エチル(3×250mL)を用いて抽出し、合体した酢酸エチル抽出物を水(150mL)、塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮した。残渣をヘプタンから結晶化させ、アセトニトリル(70mL)から再結晶化させて、7.16g(40％)の3-シアノ-9H-カルバゾールを固体で得た。融点180-181℃。
【０８５０】
3-シアノ-9H-カルバゾール(5.77g，30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(9.85g，152mmol)、塩化アンモニウム(8.04g，150mmol)および塩化リチウム(1.93g，46mmol)を添加し、この混合物を20時間125℃で撹拌した。反応混合物に、さらなる部(portion)のアジ化ナトリウム(9.85g，152mmol)および塩化アンモニウム(8.04g，150mmol)を添加し、反応混合物をさらに24時間125℃で撹拌した。冷却した反応混合物を水(500mL)中に注いだ。この懸濁液を0.5時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄し(3×200mL)、真空下にて50℃で乾燥させた。乾燥させた粗成物をジエチルエーテル(500mL)中に懸濁させ、２時間撹拌し、濾過除去し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し(2×200mL)、真空下にて50℃で乾燥させて、5.79g(82％)の標題化合物を固体で得た。
【０８５１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.78(1H，bs)，8.93(1H，d)，8.23(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.60(1H，d)，7.49(1H，t)，7.28(1H，t)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：236(M+1)；Rt＝2.77分。
【０８５２】
以下の商業的に入手可能なテトラゾールは、全てインスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例402  5-(3-トリル)-1H-テトラゾール
【化４７０】
0004554207.tif 000455
例403  5-(2-ブロモフェニル)テトラゾール
【化４７１】
0004554207.tif 000456
例404  5-(4-エトキサリールアミノ-3-ニトロフェニル)テトラゾール
【化４７２】
0004554207.tif 000457
例405
【化４７３】
0004554207.tif 000458
例406
【化４７４】
0004554207.tif 000459
例407
【化４７５】
0004554207.tif 000460
例408
【化４７６】
0004554207.tif 000461
例409  テトラゾール
【化４７７】
0004554207.tif 000462
例410  5-メチルテトラゾール
【化４７８】
0004554207.tif 000463
例411  5-ベンジル-2H-テトラゾール
【化４７９】
0004554207.tif 000464
例412  4-(2H-テトラゾール-5-イル)安息香酸
【化４８０】
0004554207.tif 000465
例413  5-フェニル2H-テトラゾール
【化４８１】
0004554207.tif 000466
例414  5-(4-クロロフェニルスルファニルメチル)-2H-テトラゾール
【化４８２】
0004554207.tif 000467
例415  5-(3-ベンジルオキシフェニル)-2H-テトラゾール
【化４８３】
0004554207.tif 000468
例416  2-フェニル6-(1H-テトラゾール-5-イル)-クロメン-4-オン
【化４８４】
0004554207.tif 000469
例417
【化４８５】
0004554207.tif 000470
【化４８６】
0004554207.tif 000471
【化４８７】
0004554207.tif 000472
【化４８８】
0004554207.tif 000473
【化４８９】
0004554207.tif 000474
【化４９０】
0004554207.tif 000475
【化４９１】
0004554207.tif 000476
【化４９２】
0004554207.tif 000477
【化４９３】
0004554207.tif 000478
【化４９４】
0004554207.tif 000479
一般式Ｉ7の化合物の調製のための一般手順（Ｈ）：
【化４９５】
0004554207.tif 000480
ここでA1、AR1、およびAR2は上述の定義の通りである。
【０８５３】
この反応は一般に還元的アルキル化反応として知られ、一般に、THF、DMF、NMP、メタノール、エタノール、DMSO、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、またはこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶媒中で、アルデヒドをアミンとともに低pHで（酢酸または蟻酸のような酸の添加による）撹拌することにより行われる。還元剤としてシアノホウ化水素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いてよい。反応は20℃〜120℃の間、好ましくは室温で行われる。還元的アルキル化が完了したら、生成物を、抽出、濾過、クロマトグラフィーまたは当業における熟練者に知られた他の方法により分離する。
【０８５４】
一般手順（Ｈ）を、以下の例453においてさらに説明する：
例453（一般手順（Ｈ））  フェニル4-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化４９６】
0004554207.tif 000481
DMF(250μL)中の5-(3-アミノフェニル)-2H-テトラゾール(例589,48mg，0.3mmol)の溶液を、DMF(250μL)中の4-フェニルイルカルバルデヒド(54mg，0.3mmol)の溶液と混合させ、氷酢酸(250μL)を添加し、続いてこの混合物にメタノール(250μL)中のシアノホウ化水素ナトリウム(15mg，0.24mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間振とうした。水(2mL)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で16時間振とうした。この混合物を遠心分離にかけ(6000rpm，10分)、浮遊物をピペットにより除去した。残渣を水(3mL)を用いて洗浄し、遠心分離にかけ(6000rpm，10分)、浮遊物をピペットにより除去した。残渣を真空下にて40℃で16時間乾燥させて、標題化合物を固体で得た。
【０８５５】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：328(M+1)，350(M+23)；Rt＝4.09分。
【０８５６】
例454（一般手順（Ｈ））  ベンジル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化４９７】
0004554207.tif 000482
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：252(M+1)；Rt＝3.74分。
【０８５７】
例455（一般手順（Ｈ））  (4-メトキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化４９８】
0004554207.tif 000483
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：282,2(M+1)；Rt＝3.57分。
【０８５８】
例456（一般手順（Ｈ））  4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノール
【化４９９】
0004554207.tif 000484
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：268,4(M+1)；Rt＝2,64分。
【０８５９】
例457（一般手順（Ｈ））  (4-ニトロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５００】
0004554207.tif 000485
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：297,4(M+1)；Rt＝3.94分。
【０８６０】
例458（一般手順（Ｈ））  (4-クロロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５０１】
0004554207.tif 000486
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：287, 2(M+1)；Rt＝4.30分。
【０８６１】
例459（一般手順（Ｈ））  (2-クロロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５０２】
0004554207.tif 000487
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.40分。
【０８６２】
例460（一般手順（Ｈ））  (4-ブロモベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５０３】
0004554207.tif 000488
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：332(M+1)；Rt＝4.50分。
【０８６３】
例461（一般手順（Ｈ））  (3-ベンジルオキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５０４】
0004554207.tif 000489
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.94分。
【０８６４】
例462（一般手順（Ｈ））  ナフタレン-1-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５０５】
0004554207.tif 000490
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70分。
【０８６５】
例463（一般手順（Ｈ））  ナフタレン-2-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５０６】
0004554207.tif 000491
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.60分。
【０８６６】
例464（一般手順（Ｈ））  4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}安息香酸
【化５０７】
0004554207.tif 000492
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.24分。
【０８６７】
例465（一般手順（Ｈ））  [3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)ベンジル]アミン
【化５０８】
0004554207.tif 000493
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：412(M+1)；Rt＝5.54分。
【０８６８】
例466（一般手順（Ｈ））  (3-フェノキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５０９】
0004554207.tif 000494
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.04分。
【０８６９】
例467（一般手順（Ｈ））  (4-フェノキシ-ベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５１０】
0004554207.tif 000495
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.00分。
【０８７０】
例468（一般手順（Ｈ））  (4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
【化５１１】
0004554207.tif 000496
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：326(M+1)；Rt＝3.10分。
【０８７１】
例469（一般手順（Ｈ））  (4-ベンジルオキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５１２】
0004554207.tif 000497
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.97分。
【０８７２】
例470（一般手順（Ｈ））  3-(4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)フェニル)アクリル酸
【化５１３】
0004554207.tif 000498
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：322(M+1)；Rt＝3.60分。
【０８７３】
例471（一般手順（Ｈ））  ジメチル-(4-{(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}ナフタレン-1-イル)アミン
【化５１４】
0004554207.tif 000499
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：345(M+1)；Rt＝3.07分。
【０８７４】
例472（一般手順（Ｈ））  (4'-メトキシフェニル4-イルメチル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５１５】
0004554207.tif 000500
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.97分。
【０８７５】
例473（一般手順（Ｈ））  (2'-クロロフェニル4-イルメチル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５１６】
0004554207.tif 000501
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.27分。
【０８７６】
例474（一般手順（Ｈ））  ベンジル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５１７】
0004554207.tif 000502
出発物質の調製については例590を参照されたい。
【０８７７】
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：252(M+1)；Rt＝3.97分。
【０８７８】
例475（一般手順（Ｈ））  (4-メトキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５１８】
0004554207.tif 000503
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：282(M+1)；Rt＝3.94分。
【０８７９】
例476（一般手順（Ｈ））  4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノール
【化５１９】
0004554207.tif 000504
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：268(M+1)；Rt＝3.14分。
【０８８０】
例477（一般手順（Ｈ））  (4-ニトロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２０】
0004554207.tif 000505
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z:(M+1)；Rt＝3.94分。
【０８８１】
例478（一般手順（Ｈ））  (4-クロロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２１】
0004554207.tif 000506
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z:(M+1)；Rt＝4.47分。
【０８８２】
例479（一般手順（Ｈ））  (2-クロロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２２】
0004554207.tif 000507
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.37分。
【０８８３】
例480（一般手順（Ｈ））  (4-ブロモベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２３】
0004554207.tif 000508
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：331(M+1)；Rt＝4.57分。
【０８８４】
例481（一般手順（Ｈ））  (3-ベンジルオキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２４】
0004554207.tif 000509
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝5.07分。
【０８８５】
例482（一般手順（Ｈ））  ナフタレン-1-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２５】
0004554207.tif 000510
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70分。
【０８８６】
例483（一般手順（Ｈ））  ナフタレン-2-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２６】
0004554207.tif 000511
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70分。
【０８８７】
例484（一般手順（Ｈ））  フェニル4-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５２７】
0004554207.tif 000512
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：328(M+1)；Rt＝5.07分。
【０８８８】
例485（一般手順（Ｈ））  4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)安息香酸
【化５２８】
0004554207.tif 000513
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.34分。
【０８８９】
例486（一般手順（Ｈ））  [4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]アミン
【化５２９】
0004554207.tif 000514
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：412(M+1)；Rt＝5.54分。
【０８９０】
例487（一般手順（Ｈ））  (3-フェノキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５３０】
0004554207.tif 000515
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.07分。
【０８９１】
例488（一般手順（Ｈ））  (4-フェノキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミン 
【化５３１】
0004554207.tif 000516
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.03分。
【０８９２】
例489（一般手順（Ｈ））  3-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}安息香酸
【化５３２】
0004554207.tif 000517
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：286(M+1)；Rt＝3.47分。
【０８９３】
例490（一般手順（Ｈ））  (4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)フェノキシ)酢酸
【化５３３】
0004554207.tif 000518
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：326(M+1)；Rt＝3.40分。
【０８９４】
例491（一般手順（Ｈ））  (4-ベンジルオキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５３４】
0004554207.tif 000519
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝5.14分。
【０８９５】
例492（一般手順（Ｈ））  3-(4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェニル)アクリル酸
【化５３５】
0004554207.tif 000520
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：322(M+1)；Rt＝3.66分。
【０８９６】
例493（一般手順（Ｈ））  ジメチル-(4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)ナフタレン-1-イル)アミン
【化５３６】
0004554207.tif 000521
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：345(M+1)；Rt＝3.10分。
【０８９７】
例494（一般手順（Ｈ））  (4'-メトキシフェニル4-イルメチル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
【化５３７】
0004554207.tif 000522
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝5.04分。
【０８９８】
例495（一般手順（Ｈ））  (2'-クロロフェニル4-イルメチル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
【化５３８】
0004554207.tif 000523
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.30分。
【０８９９】
一般式Ｉ8の化合物の調製のための一般手順（Ｉ）：
【化５３９】
0004554207.tif 000524
ここでA1、AR1、およびAR2は上述の定義の通りである。
【０９００】
この手順は一般手順（Ａ）によく似ており、唯一の違いはカルボン酸がテトラゾール部分を含んでいることである。アクリル化の完了後、生成物を、抽出、濾過、クロマトグラフィー、当業における熟練者に知られた他の方法により分離する。
【０９０１】
一般手順（Ｉ）を以下の例496においてさらに説明する：
例496（一般手順（Ｉ））  4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５４０】
0004554207.tif 000525
DMF(6mL)中の4-(2H-テトラゾール-5-イル)安息香酸(例412,4mmol)およびHOAt(4.2mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。このHOAt-エステル溶液(0.45mL)のアリコートを0.25mLの4-アミノ安息香酸(1mL DMF中に1.2mmol)の溶液と混合させた（塩酸塩としてのアニリンもまた利用でき、HOAt-エステルと混合する前に、僅かに過剰なトリエチルアミンを、DMF中の塩酸塩の懸濁液に添加した）。得られた混合物を３日間室温で振とうした。1N 塩酸(2mL)を添加し、この混合物を16時間室温で振とうした。固体を遠心分離により（代替的には濾過または抽出により）分離し、水(3mL)を用いて洗浄した。40℃で２日間真空下にて乾燥させて標題化合物を得た。
【０９０２】
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：310(M+1)；Rt＝2.83分。
【０９０３】
例497（一般手順（Ｉ））  3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５４１】
0004554207.tif 000526
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：310(M+1)；Rt＝2.89分。
【０９０４】
例498（一般手順（Ｉ））  3-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]フェニル}アクリル酸
【化５４２】
0004554207.tif 000527
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：336(M+1)；Rt＝3.10分。
【０９０５】
例499（一般手順（Ｉ））  3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]フェニル}プロピオン酸
【化５４３】
0004554207.tif 000528
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：338(M+1)；Rt＝2.97分。
【０９０６】
例500（一般手順（Ｉ））  3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５４４】
0004554207.tif 000529
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：340(M+1)；Rt＝3.03分。
【０９０７】
例501（一般手順（Ｉ））  N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５４５】
0004554207.tif 000530
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：372(M+1)；Rt＝4.47分。
【０９０８】
例502（一般手順（Ｉ））  N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５４６】
0004554207.tif 000531
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.50分。
【０９０９】
例503（一般手順（Ｉ））  
N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５４７】
0004554207.tif 000532
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.60分。
【０９１０】
例504（一般手順（Ｉ））  N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５４８】
0004554207.tif 000533
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：383(M+1)；Rt＝4.60分。
【０９１１】
例505（一般手順（Ｉ））  N-フェニル4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５４９】
0004554207.tif 000534
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：266(M+1)；Rt＝3.23分。
【０９１２】
例506（一般手順（Ｉ））  4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５５０】
0004554207.tif 000535
出発物質を例399記載のとおりに調製した。
【０９１３】
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：340(M+1)；Rt＝2.83分。
【０９１４】
例507（一般手順（Ｉ））  3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５５１】
0004554207.tif 000536
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：340(M+1)；Rt＝2.90分。
【０９１５】
例508（一般手順（Ｉ））  3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]フェニル}アクリル酸
【化５５２】
0004554207.tif 000537
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：366(M+1)；Rt＝3.07分。
【０９１６】
例509（一般手順（Ｉ））  3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]フェニル}プロピオン酸
【化５５３】
0004554207.tif 000538
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：368(M+1)；Rt＝2.97分。
【０９１７】
例510（一般手順（Ｉ））  3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５５４】
0004554207.tif 000539
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：370(M+1)；Rt＝3.07分。
【０９１８】
例511（一般手順（Ｉ））  N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
【化５５５】
0004554207.tif 000540
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：402(M+1)；Rt＝4.43分。
【０９１９】
例512（一般手順（Ｉ））  N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
【化５５６】
0004554207.tif 000541
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：388(M+1)；Rt＝4.50分。
【０９２０】
例513（一般手順（Ｉ））  N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
【化５５７】
0004554207.tif 000542
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：384(M+1)；Rt＝4.57分。
【０９２１】
例514（一般手順（Ｉ））  N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
【化５５８】
0004554207.tif 000543
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：413(M+1)；Rt＝4.57分。
【０９２２】
例515（一般手順（Ｉ））  N-フェニル4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
【化５５９】
0004554207.tif 000544
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.23分。
【０９２３】
例516（一般手順（Ｉ））  4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５６０】
0004554207.tif 000545
出発物質を例400の記載のとおりに調製した。
【０９２４】
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：356(M+1)；Rt＝2.93分。
【０９２５】
例517（一般手順（Ｉ））  3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５６１】
0004554207.tif 000546
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：356(M+1)；Rt＝3.00分。
【０９２６】
例518（一般手順（Ｉ））  3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]フェニル}アクリル酸
【化５６２】
0004554207.tif 000547
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：382(M+1)；Rt＝3.26分。
【０９２７】
例519（一般手順（Ｉ））  3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]フェニル}プロピオン酸
【化５６３】
0004554207.tif 000548
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：384(M+1)；Rt＝3.10分。
【０９２８】
例520（一般手順（Ｉ））  3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
【化５６４】
0004554207.tif 000549
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：386(M+1)；Rt＝3.20分。
【０９２９】
例521（一般手順（Ｉ））  N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
【化５６５】
0004554207.tif 000550
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：418(M+1)；Rt＝4.57分。
【０９３０】
例522（一般手順（Ｉ））  N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
【化５６６】
0004554207.tif 000551
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.60分。
【０９３１】
例523（一般手順（Ｉ））  N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
【化５６７】
0004554207.tif 000552
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：400(M+1)；Rt＝4.67分。
【０９３２】
例524（一般手順（Ｉ））  N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
【化５６８】
0004554207.tif 000553
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：429(M+1)；Rt＝4.67分。
【０９３３】
例525（一般手順（Ｉ））  N-フェニル4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
【化５６９】
0004554207.tif 000554
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：312(M+1)；Rt＝3.40分。
【０９３４】
一般式Ｉ9のアミドの溶液相調製のための一般手順（Ｊ）：
【化５６０Ａ】
0004554207.tif 000555
ここでAR2は上述の定義の通りである。
【０９３５】
この一般手順（Ｊ）を以下の例においてさらに説明する。
【０９３６】
例526（一般手順（Ｊ））  9-(3-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６１Ａ】
0004554207.tif 000556
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例401，17g，72.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中に溶解させた。塩化トリフェニルメチル(21.153g，75.88mmol)およびトリエチルアミン(20.14mL，14.62g，144.50mmol)を連続して添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌し、水(1.5L)中に注ぎ、さらに１時間撹拌した。粗成物を濾過除去し、ジクロロメタン(500mL)中に溶解した。有機相を水を用いて洗浄し(2×250mL)、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた（１時間）。濾過に続いて濃縮して固体を得、これをヘプタン(200mL)中で粉砕した。濾過により3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾール(31.5g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０９３７】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.87(1H，d)，8.28(1H，bs)，8.22(1H，dd)，8.13(1H，d)，7.49(1H，d)，7.47-7.19(18H，m)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：243(トリフェニルメチル)；Rt＝5.72分。
【０９３８】
3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾール(200mg，0.42mmol)をメチルスルホキシド(1.5mL)中に溶解させた。水素化ナトリウム(34mg，60％，0.85mmol)を添加し、得られた懸濁液を30分室温で撹拌した。塩化3-クロロベンジル(85μL，108mg，0.67mmol)を添加し、40℃で18時間撹拌を続けた。
【０９３９】
反応混合物を周囲温度にまで冷却し、0.1N 塩酸(aq.)(15mL)中に注いだ。沈殿した固体を濾過除去し、水(3×10mL)を用いて洗浄して9-(3-クロロベンジル)-3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾールを得、これをテトラヒドロフランおよび6N 塩酸(aq.)(9：1)の混合物(10mL)中に溶解させ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注いだ。固体を濾過除去し、水(3×10mL)およびジクロロメタン(3×10mL)を用いて濯ぎ、標題化合物(127mg)を得た。さらなる精製は必要なかった。
【０９４０】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.53(1H，t)，7.36-7.27(4H，m)，7.08(1H，bt)，5.78(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：360(M+1)；Rt＝5.07分。
【０９４１】
以下の例における化合物を同様の方法で調製した。任意に、これら化合物を、例えば水溶液水酸化ナトリウム(1N)からの再結晶化またはクロマトグラフィーによりさらに精製することもできる。
【０９４２】
例527（一般手順（Ｊ））  9-(4-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６２Ａ】
0004554207.tif 000557
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：360(M+1)；Rt＝4.31分。
【０９４３】
例528（一般手順（Ｊ））  9-(4-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６３Ａ】
0004554207.tif 000558
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：340(M+1)；Rt＝4.26分。
【０９４４】
例529（一般手順（Ｊ））  3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(4-トリフルオロメチルベンジル)-9H-カルバゾール
【化５６４Ａ】
0004554207.tif 000559
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：394(M+1)；Rt＝4.40分。
【０９４５】
例530（一般手順（Ｊ））  9-(4-ベンジルオキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６５Ａ】
0004554207.tif 000560
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：432(M+1)；Rt＝4.70分。
【０９４６】
例531（一般手順（Ｊ））  9-(3-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６６Ａ】
0004554207.tif 000561
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：340(M+1)；Rt＝4.25分。
【０９４７】
例532（一般手順（Ｊ））  9-ベンジル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６７Ａ】
0004554207.tif 000562
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.91(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.53(1H，t)，7.36-7.20(6H，m)，5.77(2H，s)。
【０９４８】
例533（一般手順（Ｊ））  9-(4-フェニルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６８Ａ】
0004554207.tif 000563
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.94(1H，s)，8.33(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.77(1H，d)，7.61-7.27(11H，m)，5.82(2H，s)。
【０９４９】
例534（一般手順（Ｊ））  9-(3-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５６９Ａ】
0004554207.tif 000564
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：356(M+1)；Rt＝3.99分。
【０９５０】
例535（一般手順（Ｊ））  9-(ナフタレン-2-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７０】
0004554207.tif 000565
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：376(M+1)；Rt＝4.48分。
【０９５１】
例536（一般手順（Ｊ））  9-(3-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７１】
0004554207.tif 000566
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.33分。
【０９５２】
例537（一般手順（Ｊ））  9-(フェニル2-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７２】
0004554207.tif 000567
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：402(M+1)；Rt＝4.80分。
【０９５３】
例538（一般手順（Ｊ））  3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]-9H-カルバゾール
【化５７３】
0004554207.tif 000568
例539（一般手順（Ｊ））  9-(2'-シアノフェニル4-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル0-9H-カルバゾール
【化５７４】
0004554207.tif 000569
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.91(1H，d)，8.31(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.92(1H，d)，7.78(1H，d)，7.75(1H，dt)，7.60-7.47(5H，m)，7.38-7.28(3H，m)，5.86(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：427(M+1)；Rt＝4.38分。
【０９５４】
例540（一般手順（Ｊ））  9-(4-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７５】
0004554207.tif 000570
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：452(M+1)；Rt＝4.37分。
【０９５５】
例541（一般手順（Ｊ））  9-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７６】
0004554207.tif 000571
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：462(M+1)；Rt＝4.70分。
【０９５６】
例542（一般手順（Ｊ））  9-(4-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７７】
0004554207.tif 000572
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.70(1H，d)，7.52(1H，t)，7.49(2H，d)，7.31(1H，t)，7.14(2H，d)，5.74(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.40分。
【０９５７】
例543（一般手順（Ｊ））  9-(アントラセン-9-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７８】
0004554207.tif 000573
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：426(M+1)；Rt＝4.78分。
【０９５８】
例544（一般手順（Ｊ））  9-(4-カルボキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５７９】
0004554207.tif 000574
3.6倍の過剰な水素化ナトリウムを用いた。
【０９５９】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.89(1H，bs)，8.89(1H，d)，8.30(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.86(2H，d)，7.68(1H，d)，7.51(1H，t)，7.32(1H，t)，7.27(2H，d)，5.84(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：370(M+1)；Rt＝3.37分。
【０９６０】
例545（一般手順（Ｊ））  9-(2-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８０】
0004554207.tif 000575
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：360(M+1)；Rt＝5.30分。
【０９６１】
例546（一般手順（Ｊ））  9-(4-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８１】
0004554207.tif 000576
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.88(1H，d)，8.28(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.72(1H，d)，7.52(1H，t)，7.31(1H，t)，7.31-7.08(4H，m)，5.74(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10分。
【０９６２】
例547（一般手順（Ｊ））  9-(3-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８２】
0004554207.tif 000577
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.53(1H，t)，7.37-7.27(2H，m)，7.12-7.02(2H，m)，6.97(1H，d)，5.78(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10分。
【０９６３】
例548（一般手順（Ｊ））  9-(2-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８３】
0004554207.tif 000578
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：452(M+1)；Rt＝4.58分。
【０９６４】
例549（一般手順（Ｊ））  9-(3-カルボキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８４】
0004554207.tif 000579
3.6倍過剰の水素化ナトリウムを用いた。
【０９６５】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.97(1H，bs)，8.90(1H，bs)，8.30(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.89(1H，d)，7.82(1H，m)，7.77(1H，bs)，7.71(1H，d)，7.53(1H，t)，7.46-7.41(2H，m)，7.32(1H，t)，5.84(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：370(M+1)；Rt＝3.35分。
【０９６６】
例550（一般手順（Ｊ））  9-[4-(2-プロピル)ベンジル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８５】
0004554207.tif 000580
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.27(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.71(1H，d)，7.51(1H，t)，7.31(1H，t)，7.15(2H，d)，7.12(2H，d)，5.69(2H，s)，2.80(1H，sept)，1.12(6H，d)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：368(M+1)；Rt＝4.73分。
【０９６７】
例551（一般手順（Ｊ））  9-(3,5-ジメトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８６】
0004554207.tif 000581
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：386(M+1)；Rt＝4.03分。
【０９６８】
例552（一般手順（Ｊ））  3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-9H-カルバゾール
【化５８７】
0004554207.tif 000582
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：380(M+1)；Rt＝5.00分。
【０９６９】
例553（一般手順（Ｊ））  N-メチル-N-フェニル2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化５８８】
0004554207.tif 000583
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：383(M+1)；Rt＝4.30分。
【０９７０】
例554（一般手順（Ｊ））  9-(4-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５８９】
0004554207.tif 000584
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.86(1H，d)，8.26(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.51(1H，t)，7.30(1H，t)，7.18(2H，d)，6.84(2H，d)，5.66(2H，s)，3.67(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：356(M+1)；Rt＝4.73分。
【０９７１】
例555（一般手順（Ｊ））  9-(2-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９０】
0004554207.tif 000585
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.27(1H，d)，8.09(1H，dd)，7.77(1H，d)，7.60(1H，d)，7.49(1H，t)，7.29(1H，t)，7.23(1H，bt)，7.07(1H，bd)，6.74(1H，bt)，6.61(1H，bd)，5.65(2H，s)，3.88(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：356(M+1)；Rt＝4.97分。
【０９７２】
例556（一般手順（Ｊ））  9-(4-シアノベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９１】
0004554207.tif 000586
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.74分。
【０９７３】
例557（一般手順（Ｊ））  9-(3-シアノベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９２】
0004554207.tif 000587
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.73分。
【０９７４】
例558（一般手順（Ｊ））  9-(5-クロロ-2-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９３】
0004554207.tif 000588
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.35(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.59(1H，d)，7.49(1H，t)，7.29(1H，t)，7.27(1H，dd)，7.11(1H，d)，6.51(1H，d)，5.63(2H，s)，3.88(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：390(M+1)；Rt＝4.37分。
【０９７５】
例559（一般手順（Ｊ））  N-フェニル2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化５９４】
0004554207.tif 000589
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.54(1H，s)，8.87(1H，bs)，8.27(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.83(1H，d)，7.66(1H，d)，7.61(2H，d)，7.53(1H，t)，7.32(1H，t)，7.32(2H，t)，7.07(1H，t)，5.36(2H，s)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：369(M+1)；Rt＝3.44分。
【０９７６】
例560（一般手順（Ｊ））  N-ブチル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化５９５】
0004554207.tif 000590
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.85(1H，d)，8.31(1H，t)，8.25(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.58(1H，d)，7.52(1H，t)，7.30(1H，t)，5.09(2H，s)，3.11(2H，q)，1.42(2H，quint)，1.30(2H，sext)，0.87(3H，t)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：349(M+1)；Rt＝3.20分。
【０９７７】
例561（一般手順（Ｊ））  9-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９６】
0004554207.tif 000591
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.92(1H，d)，8.32(1H，d)，8.09(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.74(1H，d)，7.58(1H，d)，7.51(1H，t)，7.33(1H，t)，7.23(1H，dd)，6.42(1H，d)，5.80(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：394(M+1)；Rt＝5.87分。
【０９７８】
例562（一般手順（Ｊ））  9-(2-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９７】
0004554207.tif 000592
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.92(1H，d)，8.32(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.55(1H，d)，7.48(1H，t)，7.32(1H，t)，7.26(1H，d)，7.12(1H，t)，6.92(1H，t)，6.17(1H，d)，5.73(2H，s)，2.46(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：340(M+1)；Rt＝5.30分。
【０９７９】
例563（一般手順（Ｊ））  9-(3-ニトロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９８】
0004554207.tif 000593
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：371(M+1)；Rt＝3.78分。
【０９８０】
例564（一般手順（Ｊ））  9-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化５９９】
0004554207.tif 000594
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：394(M+1)；Rt＝5.62分。
【０９８１】
例565（一般手順（Ｊ））  9-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６００】
0004554207.tif 000595
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.69(1H，d)，7.52(1H，t)，7.36-7.24(2H，m)，7.06-6.91(2H，m)，5.78(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
【０９８２】
例566（一般手順（Ｊ））  9-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６０１】
0004554207.tif 000596
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.90(1H，bs)，8.31(1H，d)，8.13(1H，bd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.54(1H，t)，7.34(1H，t)，7.14(1H，t)，6.87(2H，bd)，5.80(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
【０９８３】
例567（一般手順（Ｊ））  9-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６０２】
0004554207.tif 000597
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，bs)，8.29(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.92(1H，d)，7.74(1H，d)，7.54(1H，t)，7.42-7.25(3H，m)，6.97(1H，bm)，5.75(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
【０９８４】
例568（一般手順（Ｊ））  9-(3-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６０３】
0004554207.tif 000598
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：452(M+1)；Rt＝5.50分。
【０９８５】
例569（一般手順（Ｊ））  3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-カルバゾール
【化６０４】
0004554207.tif 000599
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.30(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.67(1H，bs)，7.62(1H，bd)，7.53(1H，t)，7.50(1H，bt)，7.33(1H，bd)，7.32(1H，t)，5.87(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：394(M+1)；Rt＝5.40分。
【０９８６】
例570（一般手順（Ｊ））  N-(4-カルボキシフェニル)-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化６０５】
0004554207.tif 000600
3.6倍の過剰な水素化ナトリウムを用いた。
【０９８７】
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：413(M+1)；Rt＝3.92分。
【０９８８】
例571（一般手順（Ｊ））  N-(2-プロピル)-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化６０６】
0004554207.tif 000601
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：335(M+1)；Rt＝3.70分。
【０９８９】
例572（一般手順（Ｊ））  N-ベンジル-N-フェニル2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化６０７】
0004554207.tif 000602
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：459(M+1)；Rt＝5.37分。
【０９９０】
例573（一般手順（Ｊ））  N-[4-(2-メチル-2-プロピル)フェニル]-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化６０８】
0004554207.tif 000603
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：425(M+1)；Rt＝5.35分。
【０９９１】
例574（一般手順（Ｊ））  N-フェネチル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
【化６０９】
0004554207.tif 000604
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：397(M+1)；Rt＝3.43分。
【０９９２】
例575（一般手順（Ｊ））  3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-カルバゾール
【化６１０】
0004554207.tif 000605
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：394(M+1)；Rt＝4.44分。
【０９９３】
例576（一般手順（Ｊ））  9-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６１１】
0004554207.tif 000606
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：412(M+1)；Rt＝4.21分。
【０９９４】
例577（一般手順（Ｊ））  9-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６１２】
0004554207.tif 000607
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：462(M+1)；Rt＝4.82分。
【０９９５】
例578（一般手順（Ｊ））  3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(2,4,6-トリメチルベンジル)-9H-カルバゾール
【化６１３】
0004554207.tif 000608
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：368(M+1)；Rt＝4.59分。
【０９９６】
例579（一般手順（Ｊ））  9-(2,3,5,6-テトラメチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６１４】
0004554207.tif 000609
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：382(M+1)；Rt＝4.47分。
【０９９７】
例580（一般手順（Ｊ））  9-[(ナフタレン-1-イル)メチル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
【化６１５】
0004554207.tif 000610
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：376(M+1)；Rt＝4.43分。
【０９９８】
一般手順（Ｊ）にしたがい調製され得る本発明の好ましい化合物にはさらに以下が含まれる：
【化６１６】
0004554207.tif 000611
本発明の以下の好ましい化合物を、例えば9-(4-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例542)または9-(3-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例536)、およびアリールボロン酸から、例えばLittke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8（またはこれに引用された参考文献）の記載のようなSuzukiカップリング反応を経て調製、または、一般手順（Ｅ）記載の方法を、任意に、パラジウム触媒をビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)に代えて用いることにより調製してよい。
【化６１７】
0004554207.tif 000612
一般式Ｉ10の化合物の調製のための一般手順（Ｋ）：
【化６１８】
0004554207.tif 000613
ここでAR2は上述の定義の通りである。
【０９９９】
一般手順（Ｋ）を以下の例によりさらに説明する：
例581（一般手順（Ｋ））  1-ベンジル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６１９】
0004554207.tif 000614
5-シアノインドール(1.0g，7.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)中に溶解させ、氷水浴で冷却した。水素化ナトリウム(0.31g，60％，7.8mmol)を添加し、得られた懸濁液を30分撹拌する。塩化ベンジル(0.85mL，0.94g，7.4mmol)を添加し、冷却をやめた。火を65時間室温で続けた。水(150mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出し(3×25mL)。合体した有機相を塩水(30mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた（１時間）。濾過および濃度により粗製の物質を得た。酢酸エチル／ヘプタン＝1：3を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により1.60g，1-ベンジル-1H-インドール-5-カルボニトリルを得た。
【１０００】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：233(M+1)；Rt＝4.17分。
【１００１】
1-ベンジル-1H-インドール-5-カルボニトリルを、一般手順（Ｊ）および例401に記載の方法により、1-ベンジル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールに変換した。ジクロロメタン/メタノール＝9：1を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。
【１００２】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：276(M+1)；Rt＝3.35分。
【１００３】
同様の手順により以下の例における化合物を調製した。
【１００４】
例582（一般手順（Ｋ））  1-(4-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６２０】
0004554207.tif 000615
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：354(M+1)；Rt＝3.80分。
【１００５】
例583（一般手順（Ｋ））  1-(4-フェニルベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６２１】
0004554207.tif 000616
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.52(2H，s)，6.70(1H，d)，7.3-7.45(6H，m)，7.6(4H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.85(1H，dd)，8.35(1H，d)。
【１００６】
C22H17N5，H2Oについての計算値：73.32％C；5.03％H；19.43％N。実測値：73.81％C；4.90％H；19.31％N。
【１００７】
例584（一般手順（Ｋ））  5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６２２】
0004554207.tif 000617
5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、例401記載の方法に従い5-シアノインドールから調製した。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：186(M+1)；Rt＝1.68分。
【１００８】
例585（一般手順（Ｋ））  1-ベンジル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６２３】
0004554207.tif 000618
1-ベンジル-1H-インドール-4-カルボニトリルを、例581記載の方法に従い4-シアノインドールから調製した。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：233(M+1)；Rt＝4.24分。
【１００９】
1-ベンジル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、例401記載の方法に従い1-ベンジル-1H-インドール-4-カルボニトリルから調製した。
【１０１０】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：276(M+1)；Rt＝3.44分。
【１０１１】
一般手順（Ｋ）にしたがい調製され得る本発明の好ましい化合物はさらに以下を含む：
【化６２４】
0004554207.tif 000619
以下の本発明好ましい化合物は、例えば、1-(4-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール(例582)または類縁体の1-(3-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール、およびアリールボロン酸から、例えばLittke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8（またはこれに引用された参考文献）に記載のSuzukiカップリング反応を経て調製、または、一般手順（Ｅ）記載の方法を、必要に応じてパラジウム触媒をビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)に代えて用いることにより調製してよい。
【化６２５】
0004554207.tif 000620
一般式Ｉ11の化合物の調製のための一般手順（Ｌ）：
【化６２６】
0004554207.tif 000621
一般手順（Ｌ）を以下の例によりさらに説明する：
例586（一般手順（Ｌ））  1-ベンゾイル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６２７】
0004554207.tif 000622
ジクロロメタン(8mL)中の5-シアノインドール(1.0g，7.0mmol)の溶液に、4(ジメチルアミノ)ピリジン(0.171g，1.4mmol)、トリエチルアミン(1.96mL，1.42g，14mmol)および塩化ベンゾイル(0.89mL，1.08g，7.7mmol)を添加した。得られた混合物を18時間室温で撹拌した。この混合物をジクロロメタン(80mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(40mL)および塩水(40mL)を連続して用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた（１時間）。濾過および濃縮により粗製の物質を得、これを酢酸エチル／ヘプタン＝2：3を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボニトリルを固体で得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：247(M+1)；Rt＝4.07分。
【１０１２】
1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボニトリルを、例401記載の方法により、1-ベンゾイル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1Hインドールに変換した。HPLC（方法Ｃ）：Rt＝1.68分。
【１０１３】
以下の例における化合物を同様の手順により調製した。
【１０１４】
例587（一般手順（Ｌ））  1-ベンゾイル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６２８】
0004554207.tif 000623
1-ベンゾイル-1H-インドール-4-カルボニトリルを、例586記載の方法に従い4-シアノインドールから調製した。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：247(M+1)；Rt＝4.24分。
【１０１５】
1-ベンゾイル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、例401記載の方法に従い1-ベンゾイル-1H-インドール-4-カルボニトリルから調製した。
【１０１６】
HPLC（方法Ｃ）：Rt＝1.56分。
【１０１７】
公知であり商業的に入手可能な以下の化合物は、全てインスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例588  1-(4-フルオロフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
【化６２９】
0004554207.tif 000624
例589  1-アミノ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
【化６３０】
0004554207.tif 000625
例590  1-アミノ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
【化６３１】
0004554207.tif 000626
DMF中の4-アミノベンゾニトリル(10g，84.6mmol)、アジ化ナトリウム(16.5g，254mmol)および塩化アンモニウム(13.6g，254mmol)の混合物を125℃で16時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮した。残渣に水(200mL)およびジエチルエーテル(200mL)を添加することにより結晶化がもたらされた。この混合物を濾過し、固体を40℃で16時間真空下にて乾燥させて、5-(4-アミノフェニル)-2H-テトラゾールを得た。
【１０１８】
1H NMR DMSO-d6)：δ＝5.7(3H，bs)，6.69(2H，d)，7.69(2H，d)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：162(M+1)；Rt＝0.55分。
【１０１９】
例591  1-ニトロ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
【化６３２】
0004554207.tif 000627
例592  1-ブロモ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
【化６３３】
0004554207.tif 000628
一般式Ｉ12のアミドの溶液相調製のための一般手順（Ｍ）：
【化６３４】
0004554207.tif 000629
ここでA，B1，B2は上述の定義のとおりであり、Rは水素、任意に置換されたアリールまたはC1-8-アルキルであり、R’は水素またはC1-4-アルキルである。
【１０２０】
A-B1-B2-CO2H は、例えば一般手順（Ｄ）または本文の記載に同様の他の手順により調製するか、商業的に入手可能なものであってよい。
【１０２１】
この手順を、以下の例593においてさらに説明する：
例593（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1H-インドール-1-イル]アセトアミド
【化６３５】
0004554207.tif 000630
[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]酢酸(例300，90.7mg，0.3mmol)をNMP(1mL)中に溶解させ、NMP(1mL)中の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド，塩酸塩(86.4mg，0.45mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(68.8mg，0.45mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間振とうした。この混合物にNMP(1mL)中の4-クロロベンジルアミン(51mg，0.36mmol)およびDIPEA(46.4mg，0.36mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２日間振とうした。続いて酢酸エチル(10mL)を添加し、得られた混合物を2×10mLの水、続いて飽和塩化アンモニウム(5mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、75mg(57％)の標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：426(M+1)；Rt＝3.79分。
【１０２２】
例594（一般手順（Ｍ））  1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸4-クロロベンジルアミド
【化６３６】
0004554207.tif 000631
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40分。
【１０２３】
例595（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
【化６３７】
0004554207.tif 000632
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：465(M+1)；Rt＝4.35分。
【１０２４】
例596（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
【化６３８】
0004554207.tif 000633
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：431(M+1)；Rt＝3.68分。
【１０２５】
例597（一般手順（Ｍ））2-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド
【化６３９】
0004554207.tif 000634
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：483(M+1)；Rt＝4.06分。
【１０２６】
例598（一般手順（Ｍ））
N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセトアミド
【化６４０】
0004554207.tif 000635
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：403(M+1)；Rt＝4.03分。
【１０２７】
例599（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリルアミド
【化６４１】
0004554207.tif 000636
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：399(M+1)；Rt＝3.82分。
【１０２８】
例600（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
【化６４２】
0004554207.tif 000637
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：431(M+1)；Rt＝3.84分。
【１０２９】
例601（一般手順（M））  4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)ブチルアミド
【化６４３】
0004554207.tif 000638
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：511(M+1)；Rt＝4.05分。
【１０３０】
例602（一般手順（M））  4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)ブチルアミド
【化６４４】
0004554207.tif 000639
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：527(M+1)；Rt＝4.77分。
【１０３１】
例603（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]アセトアミド
【化６４５】
0004554207.tif 000640
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：431(M+1)；Rt＝4.03分。
【１０３２】
例604（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1H-インドール-1-イル]プロピオンアミド
【化６４６】
0004554207.tif 000641
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：440(M+1)；Rt＝3.57分。
【１０３３】
例605（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチルアミド
【化６４７】
0004554207.tif 000642
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：481(M+1)；Rt＝4.08分。
【１０３４】
例606（一般手順（M））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-N-ヘキシルブチルアミド
【化６４８】
0004554207.tif 000643
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：441(M+1)；Rt＝4.31分。
【１０３５】
例607（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンズアミド
【化６４９】
0004554207.tif 000644
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：493(M+1)；Rt＝4.19分。
【１０３６】
例608（一般手順（Ｍ））  N-(4-クロロベンジル)-3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンズアミド
【化６５０】
0004554207.tif 000645
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：493(M+1)；Rt＝4.20分。
【１０３７】
例609  4-({(3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-7-カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸メチルエステル
【化６５１】
0004554207.tif 000646
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+1)；Rt＝3.55分。
【１０３８】
商業的に入手可能な以下の例の化合物は、全てHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例610  1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
【化６５２】
0004554207.tif 000647
例611  1-(4-ヨードフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
【化６５３】
0004554207.tif 000648
例612  1-(2,4,5-トリクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール
【化６５４】
0004554207.tif 000649
例613  1-(2,6-ジメチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
【化６５５】
0004554207.tif 000650
例614  1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
【化６５６】
0004554207.tif 000651
例615  1-(4-ジメチルアミノフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール
【化６５７】
0004554207.tif 000652
例616  1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
【化６５８】
0004554207.tif 000653
例617  1-(4-プロピルフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
【化６５９】
0004554207.tif 000654
例618  1-(3-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
【化６６０】
0004554207.tif 000655
例619  1-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
【化６６１】
0004554207.tif 000656
例620  1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
【化６６２】
0004554207.tif 000657
例621  1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
【化６６３】
0004554207.tif 000658
例622  N-[4-(5-メルカプトテトラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトアミド
【化６６４】
0004554207.tif 000659
例623  1-(4-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
【化６６５】
0004554207.tif 000660
例624  1-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
【化６６６】
0004554207.tif 000661
例625  1-(3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
【化６６７】
0004554207.tif 000662
1-アリール-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン（または互変体の1-アリールテトラゾール-5-チオール）の調製は文献（例えばKauer & Sheppard, J. Org. Chem., 32, 3580-92(1967)）に記述されており、一般に、例えばアリールイソチオシアネートとアジ化ナトリウムを反応させ、続いて酸性化することにより行われる。
【１０３９】
アリール基に連結されたカルボン酸を有する1-アリール-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオンを以下のスキームに示されたように調製してよい：
【化６６８】
0004554207.tif 000663
工程１はフェノールアルキル化であり、一般手順（Ｄ）の工程１および２によく似ており、例303の記載と同様に調製してもよい。
【１０４０】
工程２は、窒素基の還元である。Pd/C上のSnCl2，H2 および当業における熟練者に知られる他の多くの手順を用いてよい。
【１０４１】
工程３は、対応するアニリンからのアリールイソチオシアネートの形成である。試薬CS2、CSCl2、または当業における熟練者に知られる他の試薬を用いてよい。
【１０４２】
工程４は、上述したようなメルカプトテトラゾールへの変換である。
【１０４３】
本発明の好ましい化合物は以下を含む：
【化６６９】
0004554207.tif 000664
例626  4-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６７０】
0004554207.tif 000665
フェニルスルホニルアセトニトリル(2.0g，11.04mmol)を、DMF(10mL)およびトルエン(20mL)中で4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.35g，11.04mmol)と混合させた。この混合物を３時間還流させ、続いて乾燥するまで真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびトルエンを用いて処理した。形成された固体を濾過して2.08g(66％)の2-ベンゼンスルホニル-3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロニトリルを得た。
【１０４４】
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：286(M+1)；Rt＝3.56分。
【１０４５】
DMF(50mL)中の2-ベンゼンスルホニル-3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロニトリル(2.08g，7.3mmol)およびアジ化ナトリウム(0.47g，7.3mmol)の混合物を、還流温度で２時間加熱した。冷却後、この混合物を氷に注いだ。この混合物をほぼ乾燥するまで真空下にて蒸発させ、トルエンを添加した。濾過後、有機相を真空下にて蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(1：2)を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより1.2g(76％)の標題化合物を得た。
【１０４６】
1H NMR(DMSO-d6)：10.2(broad，1H)；7.74(d，2H)；6.99(d，2H)；3.6-3.2(broad，1H)。
【１０４７】
HPLC-MS（方法Ｃ）m/z：＝187(M+1)；Rt＝1.93分。
【１０４８】
以下の例における化合物は商業的に入手可能であり、同様の方法を用いて調製してよい：
例627  4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６７１】
0004554207.tif 000666
例628  4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６７２】
0004554207.tif 000667
例629  4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６７３】
0004554207.tif 000668
例630  4-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６７４】
0004554207.tif 000669
例631  4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６７５】
0004554207.tif 000670
例632  4-チオフェン-2-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６７６】
0004554207.tif 000671
例633  3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボン酸4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
【化６７７】
0004554207.tif 000672
例634  3,3-ジメチル-ブチル酸4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
【化６７８】
0004554207.tif 000673
例635  4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
【化６７９】
0004554207.tif 000674
例636  4-クロロ安息香酸4-(5-シアノ-1-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
【化６８０】
0004554207.tif 000675
例637  4-(3-フェノキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６８１】
0004554207.tif 000676
例638  4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６８２】
0004554207.tif 000677
例639  4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
【化６８３】
0004554207.tif 000678
以下のシアノトリアゾールもまた本発明の好ましい化合物である：
4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
テレフタル酸モノ[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニル]エステル；
N-[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル]テレフタルアミン酸；
4-(4-オクチルオキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4-スチリルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4'-トリフルオロメチルフェニル4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4'-クロロフェニル4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4'-メトキシフェニル4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(1-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(9-アントラニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4-メトキシ-1-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4-アミノフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(2-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル。
【１０４９】
一般式Ｉ13の化合物の調製のための一般手順（Ｎ）：
【化６８４】
0004554207.tif 000679
ここで、nは1または3-20であり、AR1は上述の定義のとおりであり、R"はC1-C6-アルキルまたはベンジルのような標準的なカルボン酸保護基であり、Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のような脱離基である。
【１０５０】
この手順は一般手順（Ｄ）によく似ており、工程１および２は同一である。
【１０５１】
工程３および４は文献（例えばBeck & Gunther, Chem. Ber., 106, 2758-66(1973)）に記述されている。
【１０５２】
工程３は、フェニルスルホニルアセトニトリルを用いた工程２で得られたアルデヒドのKnoevenagel縮合であり、工程４は、工程３で得られたビニルスルホニル化合物のアジ化ナトリウムとの反応である。この反応は通常DMF中で90-110℃で行われる。
【１０５３】
この一般手順（Ｎ）にしたがい以下の化合物を調製してよい：
4-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ブチル酸：
【化６８５】
0004554207.tif 000680
2-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)酢酸：
【化６８６】
0004554207.tif 000681
4-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ブチル酸エチルエステル；
5-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ペンタン酸；
8-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)オクタン酸；
10-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)デカノン酸；
12-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ドデカノン酸。
【１０５４】
一般式Ｉ7の化合物の調製のための一般手順（Ｏ）：
【化６８７】
0004554207.tif 000682
ここでのPSは、ポリマー支持体であるTentagel S RAM樹脂であり、nは１〜２０であり、mは０〜５であり、pは０または１である。
【１０５５】
一般式（Ｉ2）の本発明の化合物は、FmocストラテジーおよびHOAtまたはHOBT活性化されたアミノ酸を用い、例えば0.5mmolスケールで、標準的なペプチド化学反応により調製できる（一般手順Ｈ）。一般手順（Ｏ）にしたがい以下の例で調製された化合物は、全てTFA塩として分離された。この手順を以下にさらに説明する：
典型的には、２グラムのFmoc Tentagel S RAM樹脂(Rapp Polymere，Tubingen)（0.25mmol/g置換）をNMPを用いて洗浄し、次いでNMP中の25％ピペリジンを用いて30分処理し、続いてNMPを用いて洗浄して、樹脂を結合可能な状態にする。
【１０５６】
Fmoc-アルギニン(Fmoc-Arg(Pmc)-OH)、Fmoc-グリシン(Fmoc-Gly-OH)およびFmoc-4-アミノ安息香酸(Fmoc-4-Abz-OH)の段階的結合：
2mmolのFmoc-1-Arg(Pmc)-OH(Novabiochem)に、0.2％ブロムフェノールブルーを指示薬として含んだ、NMP(Perseptives)中の3.33mL  0.6M HOAt、またはNMP(Novabiochem)中の0.6M HOBTを添加し、330μLのジイソプロピルカルボジイミド DIC(Fluka)を添加し、次いでこの溶液を樹脂に添加した。最低１時間のカップリング後か、または青色が消滅したら、樹脂をNMPを用いて洗浄し、Fmoc基をNMP中の25％ピペリジンを用いて20分脱保護し、続いてNMPを用いて洗浄した。アルギニン残基の段階的アセンブリーを繰り返して、3、4、5または6個のアルギニンを樹脂に付与した。Fmoc-グリシン(Novabiochem)およびFmoc-4-アミノ安息香酸(FlukaおよびNeosystems)を、Fmoc-Arg(Pmc)-OHについての記載と同様の手順を用いてカップリングした。
【１０５７】
A-OH，例えば1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸の、Glyへの結合
A-OH，例えば1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(Aldrich)をグリシンまたはアルギニン残基にカップリングする場合、カップリング手順は上述の通りである。
【１０５８】
A-OH，例えば1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸の、Abzまたは4-Apacへのカップリング：
Abzにおけるアミノ基は求核性がより低いため、以下の手順が必要であった。4mmolのA-OH，例えば 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸に、0,6M HOAt、0.2mmol ジメチルアミノピリジン(DMAP)および4mmol DICの6,66mLの溶液を添加し、次いで樹脂に添加し、一晩反応させた。
【１０５９】
4-Abzに代わる4-Apac断片の導入
DICおよびHOBT/HOAtを用いて、上述のように、4-ニトロフェノキシ酢酸をグリシンまたはアルギニン残基にカップリングしてよい。続くニトロ基の還元はNMPまたはDMF中のSnCl2を用いて、例えばTumelty et al.(Tet. Lett., (1998)7467-70)による記載のように行ってよい
ペプチドの樹脂からの開裂
合成後、樹脂をジエチルエーテルを用いて広範囲に渡り洗浄し、乾燥させた。１グラムのペプチジル樹脂に、5％チオアニソール、5％エタノール、5％フェノールおよび2％トリイソプロピルシランを含んだ25mLのTFA溶液を添加し、２時間反応させた。TFA溶液を濾過し、アルゴン流を用いて約30分濃縮した。次いで、TFAの残留容積の約5〜7倍のジエチルエーテルを添加し、ペプチド沈殿物を10％AcOH中に抽出し、ジエチルエーテルを用いて５回洗浄し、凍結乾燥させた。
【１０６０】
RP-HPLC分析および精製：
粗成物を、２つの勾配（表１および２を参照されたい）のうちの一方、温度25℃、波長214nmおよび流速１mL/分、H2O中のＡ-バッファー0.15％(w/w)TFA、およびＢバッファー（H2O中に87.5％(w/w)MeCN，0.13％(w/w)TFA）を用いてRP-HPLC C18 カラム(4.6×250mm)で分析した。
【１０６１】
生成物を、勾配（可変、例えば例640〜643643643を参照されたい)、温度25℃、波長214nm、および流速６mL/分で、H2O中のＡバッファー0.15％(w/w)TFA、およびＢバッファー(H2O中に87.5％(w/w)MeCN，0.13％(w/w) TFA)を用いた分取用RP-HPLC C18 カラム(2×25cm)上で精製し、マススペクトル(MALDI)により確認した。
【表７】
0004554207.tif 000683
【１０６２】
この一般手順（Ｏ）を用いて以下の例を調製した。
【１０６３】
例640（一般手順（Ｏ））  ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg3-NH2(BT-G2R3)
【化６８８】
0004554207.tif 000684
例641（一般手順（Ｏ））  ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg4-NH2(BT-G2R4)
【化６８９】
0004554207.tif 000685
例642（一般手順（Ｏ））  ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg5-NH2(BT-G2R5)。
【化６９０】
0004554207.tif 000686
例643（一般手順（Ｏ））  ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg6-NH2(BTG2R6)
【化６９１】
0004554207.tif 000687
例644（一般手順（Ｏ））  ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2(BT-4-Abz-G2R5)
【化６９２】
0004554207.tif 000688
例645（一般手順（Ｏ））  ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Arg5-NH2(BT-4-Abz-GR5)
【化６９３】
0004554207.tif 000689
例646（一般手順（Ｏ））  ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Arg5-NH2(BT-4-Abz-R5)
【化６９４】
0004554207.tif 000690
一般式Ｉ8の化合物の調製のための一般手順（Ｐ）：
【化６９５】
0004554207.tif 000691
ここでX、Y、R10、E、B1、B2は上述のとおりであり、pは０または１であり、mは０〜５であり、nは１〜２０である。
【１０６４】
この一般手順は一般手順（Ｏ）によく似ており、こここでは樹脂からの開裂直前の工程において、ベンゾトリアゾール-5カルボン酸は、必要に応じて、一般手順（Ｄ）に従って調製された化合物に置き換えられる：
【化６９６】
0004554207.tif 000692
例647（一般手順（Ｐ））  4-{2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチルアミノ}ベンゾイル-Gly2-Arg5-NH2
【化６９７】
0004554207.tif 000693
例648（一般手順（Ｐ））  3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリロイル-Arg5-NH2
【化６９８】
0004554207.tif 000694
例649（一般手順（Ｐ））  3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリロイル-Arg4-NH2
【化６９９】
0004554207.tif 000695
例650（一般手順（Ｐ））  3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリロイル-Arg3-NH2
【化７００】
0004554207.tif 000696
例651（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリール-Arg5-NH2
【化７０１】
0004554207.tif 000697
例652（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリール-Arg4-NH2
【化７０２】
0004554207.tif 000698
例653（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリール-Arg3-NH2
【化７０３】
0004554207.tif 000699
例654（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg12-NH2
【化７０４】
0004554207.tif 000700
例655（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg8-NH2
【化７０５】
0004554207.tif 000701
例656（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg5-NH2
【化７０６】
0004554207.tif 000702
例657（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg4-NH2
【化７０７】
0004554207.tif 000703
例658（一般手順（Ｐ））  4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg3-NH2
【化７０８】
0004554207.tif 000704
以下の化合物を、一般手順（Ｏ）および（Ｐ）に記載の方法に従い調製した：
例659  4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイル-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2
【化７０９】
0004554207.tif 000705
例660  4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンゾイル-Arg5-NH2
【化７１０】
0004554207.tif 000706
例661  4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンゾイル-Arg8-NH2
【化７１１】
0004554207.tif 000707
MS(MALDI)：m/z：1621.0g/mol；計算値：1617.5g/mol。
【１０６５】
例662  4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンゾイル-Arg12-NH2
【化７１２】
0004554207.tif 000708
一般手順（Ｏ）および／または一般手順（Ｐ）に従い調製され得る、本発明の他の好ましい化合物は以下を含む：
【化７１３】
0004554207.tif 000709
【化７１４】
0004554207.tif 000710
【化７１５】
0004554207.tif 000711
【化７１６】
0004554207.tif 000712
【化７１７】
0004554207.tif 000713
【化７１８】
0004554207.tif 000714
【化７１９】
0004554207.tif 000715
例663
平衡溶解度：
pH−溶解度プロファイルのために、0.2 mM Zn2+、30 mM フェノール、0.2M マンニトール、2 mM リン酸、および必要なZn2+-結合性リガンドを含有する0.6 mMヒトインスリン貯蔵溶液を調製し、pHを、pH-溶解度プロファイルのアルカリ性終点に対応する望ましい値に調節した。これらの貯蔵溶液からサンプルを抜き取り、pHをpH3〜8の範囲の望ましい値に調節し、サンプルを23℃で24時間インキュベートした。各サンプルを遠心分離（20,000Gで20分，23℃）した後、pHを測定し、SEC HPLC分析による上清中のインスリン含量の定量によって溶解度を決定した。インスリン溶解度のpH-依存性に対する、種々の濃度のリガンドBTG2R5の影響を図１に示した。
【１０６６】
例664
インスリン溶解度のpH-依存性に対するリガンドBTG2R4の濃度増大の影響が、図２に示されている。溶解度は例633におけるのと同様にして決定した。溶液濃度：0.6 mM ヒトインスリン、0.2 mM Zn2+、30 mM フェノール、0.2M マンニトール、2 mM リン酸、23℃。
【１０６７】
例665
本発明の一定の処方の遅延放出（長期作用性）を、ブタの皮下注射後に皮下デポーからの消失速度によって特徴付けした。T50％は、外部γカウンタで測定したときに、A14 Tyr（125I）インスリンの50％が注射部位から消失する時間である（Ribel et al., The Pig as a Model for Subcutaneous Absorption in Man. In：M. Serrano-Rtios and P. J. Lefebre(Eds)：Diabetes (1985) Proceedings of the 12th congress of the International Diabetes Federation, Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica、Amsterdam(1986), 891-896)。一連の遅延型処方の組成が、T50％値と共に下記の表に与えられている。消失曲線が図３ａ〜ｄに示されている。比較のために、リガンドなしで処方された対応するインスリン製剤についてのT50％は約2時間であった。
【１０６８】
本発明の外因性リガンドの添加による遅延放出の誘導は、インスリン種の選択および放出パターンに関する融通性の点で更なる利点を提供する。結局、ヒトインスリン、またはAspB28、LysB28ProB29、もしっくはGlyA21LysB3GluB29のような変異体インスリンは、可変量のHisB10Zn2+-部位リガンドを添加することにより、遅延放出方型または二重放出方製剤として処方することができる。これは、二つの異なるレベルのリガンドTZD-Abz-G2R5（例647）を用いたAspB28 ヒトインスリンについて下記の表に示されている。当該表および図３のパネルｅ〜ｆに示すように、このリガンドをZn2+濃度よりも僅かに過剰に添加することにより、T50％が約14.8の遅延放出型製剤が生じる。対照的に、該リガンドをZn2+濃度よりも低い濃度で添加すると、明確な二重放出方処方が生じる。
【表８】
0004554207.tif 000716
【１０６９】
＜分析方法＞
インスリンR6六量体金属部位へのリガンドの結合親和性を定量するためのアッセイ：
4H3N-アッセイ：  インスリンR6六量体金属部位へのリガンドの結合親和性を、UV/visに基づく置換アッセイによって測定する。インスリンR6の金属部位のための既知のリガンドである3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸（4H3N）のUV/visスペクトルは、金属部位から溶液への置換に際して最大吸収のシフトを示す（Huang et al.、1997、Biochemistry 36,9878-9888）。4H3Nが金属部位にマウントされたインスリンR6六量体の溶液に対するリガンドの滴定は、これらリガンドの結合親和性が、444 nmでの吸収の減少に従って決定されることを可能にする。
【１０７０】
以下の組成をもった、0.2 mM ヒトインスリン、0.067 mM 酢酸Zn、40 mM フェノール、0.101 mM 4H3Nの貯蔵溶液を、以下で説明するようにして10 mL量で調製した。バッファーは常に、NaOH/Cl04-でpH＝8.0に調節した50mM trisバッファーである。
【１０７１】
1000μLの、バッファー中の2.0 mM ヒトインスリン
66.7μLの、バッファー中の10mM 酢酸Zn
800μLの、H2O中の500mM フェノール
201μLの、H2O中の4H3N
7.93 mlのバッファー
当該リガンドは、20 mMの濃度でDMSO中に溶解した。
【１０７２】
当該リガンド溶液は、2mLの貯蔵溶液を収容したキュベットに滴定し、各添加の後にUV/visスペクトルを測定する。滴定点を下記の表３に列記する。
【表９】
0004554207.tif 000717
【１０７３】
化合物3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸の滴定から生じるUV/visスペクトルが、図５に示されている。右上隅に挿入されているのは、444 nmでの吸光度 vs.リガンド濃度である。
【１０７４】
二つのパレメータ、即ち観察された解離定数KD(obd)、および最大リガンド濃度での吸光度absmaxを決定するために、以下の式がこれらのデータ点に近似されれる。
【１０７５】
abs([ligand]free)＝(absmax*[ligand]free)／(KD(obs)+[ligand]free)
観察された解離定数は、見掛けの解離定数を得るために再計算される。
【１０７６】
KD(app)＝KD(obs)/(1+[4H3N]/K4H3N)
K4H3N＝50μMの値は、Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888から得る。
【１０７７】
＜TZD-アッセイ＞：
インスリンR6六量体金属部位へのリガンドの結合親和性は、蛍光ベースの置換アッセイにおいて測定される。インスリンR6の金属部位に対するリガンドである5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン（TZD）の蛍光は、金属部位から溶液への置換に際して消光する。この化合物が金属部位に配置されたインスリンR6六量体溶液に対するリガンドの滴定は、410 nmで励起したときの455 nmの蛍光を測定することにより、これらリガンドの結合親和性を決定することを可能にする。
【１０７８】
調製：
貯蔵溶液：0.02 mM ヒトインスリン、0.007 mM 酢酸Zn、40 mM フェノール、NaOH/Cl04でpH＝8.0に調節された50 mM Trisバッファー中の0.01 mM TZD。
【１０７９】
当該リガンドを濃度5 mMでDMSO中に溶解し、そのアリコートを最終濃度0〜250μMまで貯蔵溶液に添加する。
【１０８０】
測定：
蛍光測定は、パーキンエルマー社分光蛍光計LS50B上で実施した。主吸収帯は、410 nmで励起され、455 nmで検出された。解像度は、励起および発光についてそれぞれ10 nmおよび2.5 nmであった。
【１０８１】
データ解析：
この式はデータ点に近似される
ΔF(455nm)＝ΔFmax*[ligand]free／(KD(app)*(1+[TZD]/KTZD)+[ligand]free))
KD(app)は見掛けの解離定数であり、Fmaxは最大リガンド濃度での蛍光である。KTZDの値は、別途230 nMまで測定される。
【１０８２】
二つの異なる近似法を使用することができる。一つの方法は、KD(app)およびFmaxの両方のパラメータがデータに最適近似されルものであり、第二の方法は、Fmaxの値が固定され（Fmax＝1）、KD(app)のみが調節されるものである。与えられたデータは、第二の近似法に由来するものである。Microsoft ExcelのSolverモジュールを使用して、データ点からの近似を作成することができる。
【図面の簡単な説明】
【１０８３】
【図１】インスリン製剤のpH-溶解度プロファイルに対するBTG2R5-NH2の影響
【図２】インスリン製剤のpH-溶解度プロファイルに対するBTG2R4-NH2の影響
【図３】フェノールおよび7-ヒドロキシインドールと共にBT-AbzG2R5-NH2の存在下（ａ〜ｂ）；並びにフェノールと共にBT-G2R5-NH2およびBT-G2R4の存在下（ｃ〜ｄ）での、皮下デポーからのインスリン製剤の消失（ブタモデル）。下方のパネル（ｅ〜ｆ）は、種々の濃度のTZD-Abz-G2R5と共に調剤されたAspB28ヒトインスリンから得られた、遅延放出プロファイルおよび二重放出プロファイルをそれぞれ示している。
【図４】4H3N-アッセイ。4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸（4H3N）の存在下で、化合物3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を用いた六量体インスリンの滴定から得られたUV/vis スペクトル。右上隅に挿入されているのは、444 nmでの吸光度 vs. リガンド濃度である。
【図５】TZD-アッセイ。5-(4-ジメチルアミノ-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン(TZD)の存在下で、5-(3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオンを用いた六量体インスリンの滴定から得られる蛍光スペクトル。右上隅に挿入されているのは、460 nmの蛍光 vs. リガンド濃度である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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