(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のａ）〜ｄ）のいずれかのピペリジン誘導体、またはその生理学的に許容できる塩：
ａ）６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン、
ｂ）６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロピル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン、
ｃ）６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、
ｄ）５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、下記式Ｉで示されるピペリジン誘導体、およびその生理学的に許容できる塩に関する：
【０００２】
【化４】
0004451565.tif 000002
【０００３】
（式中、
ＸはＯ、ＮＲ1、Ｓまたは（ＣＨ2）n、
ＹはＣＨ、
ＺはＣＨ、
ここで、ＹおよびＺは一緒になってＣ＝Ｃとなることもできる、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々互いに独立してＨまたはＡ、
Ｒ4はＨ、Ｈａｌ、ＡまたはＯＡ、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、および
ｎは１、２または３である）。
【０００４】
（背景技術）
アミノ酸受容体の結合部位への高い親和性を有するベンジルピペリジン誘導体が、例えば、EP０  ７０９  ３８４  Ａ１から知られている。
【０００５】
本発明の目的は、有用な特性を有する新規化合物、特に、医薬調製に用いることができる化合物を発見することであった。
【０００６】
式Ｉで示される化合物およびその塩は充分に耐容性があるのみならず、非常に有用な薬理学的特性も有することがわかった。特に、これらは、アミノ酸受容体の結合部位に、特に、ポリアミン結合部位をアロステリックに修飾する、ＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡ＝Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）上のイフェンプロジル結合部位に非常に高い親和性を有する。
【０００７】
［3Ｈ］−イフェンプロジルについての結合試験は、Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１７６巻、２４９〜２５０頁（１９９０年）の方法により行うことができる。これらの化合物は、脳血管疾患を含む神経退化疾患の治療に適している。これら新規化合物は、鎮痛薬または抗不安薬として用いる、および、てんかん、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、脳虚血または梗塞の治療において用いることもできる。さらに、これらは、過剰に高いアミノ酸水準により引き起こされる精神病の治療に適している。
【０００８】
ＮＭＤＡ受容体のグルタメートについての［3Ｈ］−ＣＧＰ−３９６５３結合試験は、例えば、Ｍ．Ａ．Ｓｔｉｌｌｓらの、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１９２巻、１９〜２４頁（１９９１年）に記載の方法により行うことができる。ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位についての試験は、Ｍ．Ｂ．Ｂａｒｏｎらの、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第２０６巻、１４９〜１５４頁（１９９１年） に記載の方法により行うことができる。
【０００９】
パーキンソン病に対する活性、すなわち、片側パーキンソンラットにおけるＬ−ＤＯＰＡ誘発対側性回転（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ  ｐｉｖｏｔｉｎｇ）の可能性を、Ｕ．ＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔおよびＧ．Ｗ．Ａｒｂｕｔｈｎｏｔｔ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．第２４巻、４８５頁（１９７０年）の方法により検出することができる。
【００１０】
この化合物は、発作の治療または予防のため、および脳浮腫および中枢神経系の供給不足状態、特に、低酸素症または酸素欠乏症に対する予防および治療のために、特に適している。
【００１１】
言及した活性は、さらに、以下の参考文献に記載のような方法により検出または調べることができる：
Ｊ．Ｗ．ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｆ．Ｓ．ＳｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎおよびＭ．Ｖ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１４０巻、３５９頁（１９８７年）；Ｒ．Ｇｉｌｌ、Ａ．Ｃ．ＦｏｓｔｅｒおよびＧ．Ｎ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第７巻、３３４３頁（１９８７年）；Ｊ．Ｂ．Ｂｅｄｅｒｓｏｎら、Ｓｔｒｏｋｅ、第１７巻、４７２〜４７６頁（１９８６年）；Ｓ．Ｂｒｉｎｔら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．第８巻、４７４〜４８５頁（１９８８年）。
【００１２】
以下の列挙する参考文献は、ＮＭＤＡ受容体の異なる結合部位を遮断することができる種々の拮抗物質を開示する：
Ｗ．Ｄａｎｙｓｚ、Ｃ．Ｇ．Ｐａｒｓｏｎｓ、Ｉ．ＢｒｅｓｉｎｋおよびＧ．Ｑｕａｃｋ、Ｄｒｕｇ，Ｎｅｗｓ＆Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，第８巻、２６１頁（１９９５年）、Ｋ．Ｒ．Ｇｅｅ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，第３巻、１０２１頁（１９９４年）およびＪ．Ｊ．ＫｕｌａｇｏｗｓｋｉおよびＬ．Ｌ．Ｉｖｅｒｓｅｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３７巻、４０５３頁（１９９４年）。
【００１３】
それぞれ式ＩＩＩａおよびＩＶで示されるイフェンプロジルおよびエリプロジルは、修飾性ポリアミン結合部位と相互作用することによりＮＭＤＡ受容体を遮断することができる（Ｃ．Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ、Ｋ．Ｇ．Ｌｌｏｙｄ、Ｂ．ＺｉｖｋｏｖｉｃおよびＢ．Ｓｃａｔｔｏｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２５３巻、４７５頁（１９９０年））。
【００１４】
【化５】
0004451565.tif 000003
【００１５】
イフェンプロジルおよびエリプロジルはＮＭＤＡ受容体上のポリアミン結合部位と相互作用するので、本発明の化合物の拮抗活性は、スペルミン刺激［3Ｈ］−ＭＫ−８０１（ジゾシルピン）結合試験を用いて決めることができる。
【００１６】
グリシンおよびＮＭＤＡの飽和濃度の存在下において、スペルミンは、なお、イフェンプロジル、エリプロジルにより、および、非常に効果的に本発明の化合物により抑制されるＭＫ−８０１の結合を増加させることができる。
【００１７】
さらに、本発明の化合物は、細胞における拮抗機能を説明する一つのインビトロモデルである、Ｊ．Ｄｒｅｉｊｅｒ、Ｔ．ＨｏｎｏｒおよびＡ．Ｓｃｈｏｕｓｂｏｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第７巻、２９１０頁(１９８７年）に類似の［3Ｈ］−ＧＡＢＡ（γ−アミノ乳酸）放出試験において試験することができる。
【００１８】
（発明の開示）
すなわち、本発明は、グルタミン酸のような興奮性アミノ酸またはその塩の受容体への拮抗薬としての請求項１に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を提供する。
【００１９】
本発明は、特に、脳血管疾患、てんかん、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、脳虚血、梗塞および精神病を含む神経退化疾患を治療するための興奮性アミノ酸拮抗薬としての、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその許容できる塩を提供する。
【００２０】
また、本発明は、脳血管疾患、てんかん、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、脳虚血、梗塞および精神病を含む神経退化疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用も提供する。
【００２１】
式Ｉで示される化合物は、ヒトおよび獣用薬剤の主要成分として用いることができる。
【００２２】
本発明は、さらに、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００２３】
【化６】
0004451565.tif 000004
【００２４】
（式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基、およびＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１のように定義される。）
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００２５】
【化７】
0004451565.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ4は請求項１のように定義される。）
で示される化合物と反応させる、または
ｂ）Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が請求項１のように定義され、ＹおよびＺが一緒になってＣ＝Ｃとなる式Ｉで示される化合物を水素化する、または
ｃ）Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が請求項１のように定義され、ＹがＣＨ、ＺがＣＨ、およびＲ2がＯＨまたはＬ’（Ｌ’はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性エステル化ＯＨ基）である式Ｉで示される化合物から水またはＬ’Ｈを除去する、および／または、
ｄ）式Ｉで示される化合物を酸で処理することによりその塩の１つに転化することを特徴とする方法を提供する。
【００２７】
すなわち、本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが先に示した好ましい定義の１つを有する式Ｉで示される化合物を提供する。一部の好ましい群の化合物は、式Ｉに相当し、さらに詳しく示されない基は式Ｉのように定義されるが、ＩａにおいてＲ1はＨ；ＩｂにおいてＲ1はＨ、ＸはＯ、ＮＲ1またはＳ；ＩｃにおいてＲ1はＨ、ＸはＯ、ＮＲ1またはＳ、Ｒ2はＨ、Ｒ3はＨまたはＡ、およびＲ4はＨａｌである、下位式Ｉａ〜Ｉｃにより表すことができる。
【００２８】
アルキルは、好ましくは分岐しておらず、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピルであり、好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルでもあるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。
【００２９】
式Ｉで示される化合物およびその調製のための出発材料も、それ自体知られている他の方法により、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載のように、既知であり前記反応に好適な反応条件下に調製される。ここで、それ自体知られているが、ここで詳細に記載しない変法を用いることもできる。
【００３０】
要すれば、反応混合物から単離されないが、その代わりに直ちにさらに反応して式Ｉで示される化合物を提供するように、出発材料をその場で形成することもできる。
【００３１】
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、式ＩＩで示される化合物を、式ＩＩＩで示される化合物と反応させて得ることができる。
【００３２】
式ＩＩの出発化合物は、通常、新規である。しかしながら、それらは、それ自体知られている方法により調製することができる。
【００３３】
式ＩＩで示される化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性修飾ＯＨ基、例えば、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニロキシ（好ましくは、メチルスルホニロキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニロキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トリルスルホニロキシ）である。
【００３４】
式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との反応は、通常、不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下に行われる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属のヒドロキシド、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩を加えることも有利であり得る。
【００３５】
用いられる条件により、反応時間は数分〜１４日間、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常、−１０℃〜９０℃、特に、約０℃〜約７０℃である。
【００３６】
適当な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素類、例えば、トリクロロエチレン。１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えば、アセトンまたはブタノン；アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えば、蟻酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば、酢酸エチル；水、または前記溶媒の混合物である。
【００３７】
ＹおよびＺが各々ＣＨである式Ｉで示される化合物も、ＹとＺとが一緒になってＣ＝Ｃとなっている式Ｉで示される化合物から水素化により調製することができる。
【００３８】
この目的のために、例えば、活性炭上パラジウムおよび水素を用いる接触水素化を採用することが好ましい。
【００３９】
接触水素化のための適当な触媒の例は、貴金属触媒およびニッケルおよびコバルト触媒である。貴金属触媒は担体上に配することができ（例えば、炭素上白金またはパラジウム、炭酸カルシウムまたは炭酸ストロンチウム上パラジウム）、酸化触媒（例えば、酸化白金）であり得る、または細粉砕された金属触媒であり得る。ニッケル触媒およびコバルト触媒をラニー金属として用いることが賢明であり、担体としての珪藻土または軽石上のニッケルも用いられる。水素化は、室温および大気圧で、または、高められた温度および／または高められた圧力で行うことができる。１〜１００バールの圧力および−８０℃〜１５０℃の温度、主に室温〜１００℃の温度で操作することが好ましい。反応は、酸性、中性または塩基性範囲で、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸またはＴＨＦのような溶媒の存在下に行うことが賢明であり、これらの溶媒の混合物も用いることができる。
【００４０】
ＹとＺとが一緒になってＣ＝Ｃとなっている式Ｉで示される化合物は、好ましくは、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が請求項１のように定義され、
ＹがＣＨ、
ＺがＣＨ、および
Ｒ2がＯＨまたはＬ’（Ｌ’はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基である。）
である式Ｉで示される化合物から、水またはＬ’Ｈを除去することにより得ることができる。
【００４１】
除去は、好ましくは、酸水溶液、特に、鉱酸水溶液を用いて行われる。
【００４２】
Ｌ’は、例えば、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性変性ＯＨ基、例えば、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニロキシ（好ましくは、メチルスルホニロキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニロキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トリルスルホニロキシ）である。
【００４３】
Ｒ2がＯＨまたはＬ’である化合物は、例えばＹとＲ2とが一緒になってカルボニル基を形成している化合物から、還元により得ることができる。還元は、前述のように接触水素化により、または複合水素化金属を用いて行うことができる。
【００４４】
用いることができる複合水素化金属の例は、ＮａＢＨ4、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2およびジボランであり、要すれば、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3またはＬｉＢｒのようなのような触媒が添加される。この目的に適している溶媒は、特に、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライムまたは１，２−ジメトキシエタン、および炭化水素類、例えば、ベンゼンである。ＮａＢＨ4での還元のためには、主に適している溶媒はアルコール類、例えば、メタノールまたはエタノール、ならびに、水およびアルコール水溶液である。これらの方法によれば、還元は、好ましくは、−８０℃〜１５０℃、特に０℃〜約１００℃で行われる。
【００４５】
ＯＨ基のＯＬ’基への転化は、既知の一般的方法により行われる。
【００４６】
式Ｉで示される塩基は、酸を用いて、例えば、エタノールのような不活性溶媒中にて等量の塩基と酸とを反応させ、続いて蒸発により濃縮することにより、相当する酸付加塩に転化することができる。例えば、無機酸を用いることができ、その例は硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸類、例えば、塩酸または臭化水素酸；リン酸類、例えば、オルト燐酸；スルファミン酸であり、有機酸を用いることもでき、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または異環式一または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることもできる。生理学的に許容できない酸、例えば、ピクリン酸の塩を用いて、式Ｉで示される化合物を単離および／または精製することができる。
【００４７】
本発明は、さらに、医薬製剤を、特に非化学的経路により製造するための、式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用を提供する。この場合、これらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半固体賦形剤または助剤と一緒に、もし適当であれば、１または２以上のさらなる活性物質と組み合わせて、適当な投与形にすることができる。
【００４８】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の少なくとも１つの有効量を含んでなる医薬製剤を提供する。
【００４９】
これらの製剤は、ヒトまたは獣用薬剤中の薬として用いることができる。適当な賦形剤は、腸内（例えば、経口）または非経口投与、局所投与、または吸入剤としての投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリル、ゼラチン、ラクトースまた澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。非被覆錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップが、特に、経口投与のために、坐剤が直腸投与のために、溶液、好ましくは、油性または水性溶液、および懸濁液、エマルジョンまたはインプラントが非経口のために、および軟膏、クリームまたは微粉末が局所投与のために用いられる。新規化合物は、凍結乾燥し、得られる凍結乾燥体を、例えば、注入用製剤の製造に用いる。前記製剤は滅菌することができる、および／または、助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定化および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、香料および／または複数のさらなる活性成分、例えば、１または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００５０】
吸入スプレーとしての投与のために、推進剤または推進剤の混合物（例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解または懸濁される活性物質を含むスプレーを用いることが可能である。この場合、活性物質を微小化した状態で用いることが賢明であり、１または２種以上のさらなる生理学的に適合性のあるエタノールのような溶媒が存在する可能性がある。吸入溶媒は、一般的吸入器を用いて投与することができる。
【００５１】
式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩は、病気の治療において、特に、脳血管疾患、てんかん、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、脳虚血、梗塞および精神病の治療において興奮性アミノ酸拮抗薬として用いることができる。
【００５２】
これらの治療において、本発明の化合物は、通常、イフェンプロジルのような同様の作用プロフィールを有する他の既知の化合物と同様に投与することができ、好ましくは、投与単位当たり０．０５〜５００ｍｇ、特に、０．５〜１００ｍｇの量で投与される。日用量は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２ｍｇである。しかしながら、各患者への特定の投与量は、広範囲の種々の因子、例えば、用いられる特定化合物の効能、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間および経路、排泄割合、薬剤組み合わせ、および治療が適用されるそれぞれの疾患の過酷度に依存する。非経口投与が好ましい。
【００５３】
以上および以下において、温度は全て℃で表わされる。以下の実施例において、「一般的処理」は次の如くである：必要により水を添加し、最終生成物の構成により必要により混合物のｐＨを２〜１０に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
【００５４】
（実施例）
実施例１
６−（３−クロロプロピル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン５．５ｇをエタノール５０ｍｌ中に含む懸抱液を、４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩５．７ｇおよびトリエトルアミン７．２ｍｌと混合物する。混合物を、還流下に１時間攪拌し、一般的処理に付して６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロピル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン８．５ｇを得る。
【００５５】
実施例２
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］−１−ヒドロオキシプロピル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（これは４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンと６−（３−クロロプロピオニル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンとの反応により得ることができる６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］−１−オキソプロピル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンの水素化により得られる）６．７ｇをジオキサン７０ｍｌ中に含む溶液を、還流下に、濃ＨＣｌ７ｍｌと一緒に１．５時間加熱する。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3８．５ｇおよび水７０ｍｌを添加する。ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、混合物を３０分間攪拌する。沈殿を分離し、アセトンおよびエーテルで洗い、乾燥して６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（“Ａ”）（融点２０２〜２０３．５℃：塩酸塩：融点２２０〜２２３℃）を得た。
【００５６】
同様に以下の化合物が得られる：
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］−２−メチルプロペニル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（融点１５６〜１６０℃：塩酸塩：融点２３０〜２３５℃）、
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、塩酸塩×Ｈ2Ｏ，融点９５〜９９℃：（分解）、
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（融点２１８〜２２０℃：塩酸塩：融点２４３〜２４５℃）、
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００５７】
実施例３
“Ａ”２．５６ｇをメタノール１００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中に含む溶液を、Ｐｄ／Ｃ  １．２ｇを加えて、室温で水素化した。触媒を分離し、混合物を一般的処理に付して６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロピル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（融点：１０５〜１０７℃）１．３１ｇを得た。
【００５８】
同様に水素化により、
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］−２−メチルプロペニル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンから
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］２−メチルプロピル｝−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンを、
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンから、
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロピル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを、
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンから
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロピル｝−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンを、
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンから
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロピル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを、
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロペニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリド−１−イル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを
得ることができる。
【００５９】
以下の実施例は医薬製剤に関する。
【００６０】
実施例Ａ：注入バイアル
式Ｉで示される活性物質１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを二回蒸留水３Ｌ中に含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注入バイアルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌密封する。各バイアルは活性物質５ｍｇを含む。
【００６１】
実施例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性物質２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶融し、混合物を型に注ぎ、冷却させる。各坐剤は、活性物質２０ｍｇを含む。
【００６２】
実施例Ｃ：溶液
式Ｉで示される活性物質１ｇ、およびＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏの９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏの２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌ中に含む溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液の量を１Ｌにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼薬として用いることができる。
【００６３】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉで示される活性物質５００ｍｇを、無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
【００６４】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉで示される活性物質１ｋｇ、クラトース４ｋｇ、ジャガイモ澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、一般的方法により圧縮して錠剤にし、各錠剤が活性物質１０ｍｇを含むようにする。
【００６５】
実施例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を実施例Ｅのように加圧し、次に、一般的方法により、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび着色剤で被覆する。
【００６６】
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉで示される活性物質２ｋｇを、一般的方法により硬質ゼラチンカプセルに満たし、各カプセルが活性物質２０ｍｇを含むようにする。
【００６７】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉで示される活性物質１ｋｇを二重蒸留水６０ｌに含む溶液を滅菌濾過し、アンプルに満たし、滅菌条件下に凍結乾燥し、アンプルを滅菌密封する。各アンプルは、活性物質１０ｍｇを含む。
【００６８】
実施例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉで示される活性物質１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０ｌに溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する一般的市販噴霧容器に満たす。この溶液は、口または鼻に噴霧することができる。噴霧一回（約０．１ｍｌ）が約０．１４ｍｇの投与量に相当する。