(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の微細なマイクロニードルが基板の表面に形成されてなるマイクロニードルアレイであって、該マイクロニードルはゼラチンを酵素若しくは酸で加水分解して得られる低分子コラーゲンを主体とする素材により形成され、その形状が円錐型、円錐台型又はコニーデ型であり、その根元直径は０．１５〜１．０ｍｍ、先端直径は０．０１〜０．０８ｍｍ、高さは０．２〜１．２ｍｍであり、マイクロニードルとマイクロニードルのピッチが０．４〜１．０ｍｍであることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項２】
マイクロニードルの主素材が低分子コラーゲンであり、副素材がヒアルロン酸であることを特徴とする請求項１記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
マイクロニードルの形状がコニーデ型であり、先端直径は０．０１〜０．０４ｍｍであり、高さは０．２〜１．２ｍｍであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
マイクロニードルに薬効成分が添加されていることを特徴とする請求項１−３のいずれか１項記載のマイクロニードルアレイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は皮膚表層及び／又は皮膚角質層に修飾効果及び／又は機能効果を与えるためのマイクロニードルアレイに関する。
【背景技術】
【０００２】  従来、皮膚表層及び／又は皮膚角質層に修飾効果及び／又は機能効果を与えるためには、薬効成分を含む液状物質、軟膏剤、クリーム製剤、テープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤等が使用されており、局部に塗布又は貼付することにより、薬物を皮膚や粘膜を透過して投与している。【０００３】  しかし、これらの製剤は皮膚上に塗布又は貼付することにより使用するものなので、使用中に発汗、洗浄、外的圧力等により消失したり脱落するという欠点があった。又、これらの製剤は薬効成分を皮膚に浸透させ体内に拡散することにより薬効を発揮するものであるが、皮膚表層及び／又は皮膚角質層は体内へ異物の侵入を抑止するバリアー機能を有しているので、薬理効果を発揮するのに充分な量の薬効成分を吸収させるのは困難であり、且つ、皮膚表層及び／又は皮膚角質層の特定の場所に薬効成分を確実に供給することは困難であった。【０００４】  最近、これらの問題を解決し、皮膚表層及び／又は皮膚角質層の特定の場所に薬効成分を確実に供給する方法として、マイクロニードルの研究が盛んに行なわれている。例えば、マルトース等の生体内で溶解消失する糖質からなり、一辺又は直径が０．１〜１００μｍの正方形又は円形の断面形状であり、長さが０．５〜５００μｍの正方柱状又は円柱状のパイルを基板上に設けた機能性マイクロパイル（例えば、特許文献１参照。）や中心部材の周囲にポリ乳酸、マルトース等の生分解性材料を成分として含む複数の針を設けた皮膚用針（例えば、特許文献２参照。）が提案されている。【０００５】  上記マイクロニードルを使用する際には、マイクロパイル（針）を皮膚表層及び／又は皮膚角質層に刺入すると、マイクロパイル（針）は折れて皮膚表層及び／又は皮膚角質層に残留し溶解消失する。従って、皮膚表層及び／又は皮膚角質層の特定の場所に薬効成分を確実に供給することができる。又、マイクロパイル（針）は非常に細いので皮膚表層及び／又は皮膚角質層に刺入しても痛みはないし出血することなく且つ穿刺創は速やかに閉鎖されるので、皮膚表層及び／又は皮膚角質層の特定の場所に薬効成分を確実に供給する方法として好適である。【０００６】  しかしながら、ポリ乳酸、マルトースでマイクロニードルを形成した場合は、マイクロニードルの機械的強度や硬度が適切ではなく、機械的強度が小さい場合はマイクロニードルを皮膚表層及び／又は皮膚角質層に刺入する際に均一に刺入できず折れてしまい、機械的強度が大きい場合はマイクロニードルが均一且つ容易に折れず皮膚表層及び／又は皮膚角質層に残留させることが困難になる欠点があった。【０００７】  また最近には、マイクロニードルの素材としてゼラチン（特許文献３）、蛋白質（特許文献４）、生分解性樹脂（特許文献５）を用いたものも公表されている。しかし、ゼラチンなどはワクチン製剤において抗原蛋白質の安定化のために使用されているが、最近生体との特異的免疫反応を起こすのではないかとの疑いが高まっている。【０００８】
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献２】特開２００６−３４６１２６号公報
【特許文献３】特開２００８−１４２１８３号公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／０８０５０８号公報
【特許文献５】特開２００５−０２１６７７号公報
【０００９】  一方、本発明者等は、コラーゲン自体でも化粧効果を有していることを発見し、コラーゲンを素材としてマイクロニードルを作製することを鋭意検討した結果、基板上に特定形状、特定ディメンジョンのマイクロニードルを形成すると、マイクロニードルを皮膚表層及び／又は皮膚角質層に折れることなく均一に刺入でき、皮膚内の水分を吸収して皮膚表層及び／又は皮膚角質層に残留することを見出し、本発明をなすに至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明の目的は、従来法の欠点に鑑み、皮膚表層及び／又は皮膚角質層に折れることなく容易且つ均一に刺入でき、皮膚表層及び／又は皮膚角質層において溶解するマイクロニードルアレイを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明のマイクロニードルアレイは、複数の微細なマイクロニードルが基板の表面に形成されてなるマイクロニードルアレイであって、該マイクロニードルは低分子コラーゲンを主体とする素材により形成され、その形状が円錐型、円錐台型又はコニーデ型であり、その根元直径は０．１５〜１．０ｍｍ、先端直径は０．０１〜０．０８ｍｍ、高さは０．２〜１．２ｍｍであり、マイクロニードルとマイクロニードルのピッチが０．４〜１．０ｍｍであることを特徴とする。【００１２】  本発明のマイクロニードルは、低分子コラーゲンを主体とする素材により形成されている。即ち、マイクロニードルは、低分子コラーゲンを５０重量％以上含有しており、残余は低分子コラーゲン以外の生体内で溶解又は膨潤しうる物質であってもよい。該生体内で溶解又は膨潤しうる物質としては、例えば、ヒアルロン酸、キトサン、マルトース、アルギネイト、アミロース、アガロース等の多糖類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、スターチ等が挙げられる。【００１３】  中でも低分子コラーゲンが６０−７０重量％、残余が主にヒアルロン酸であるものは両者の相溶性がよく、強度も手頃で使いやすい値なので、マイクロニードルの素材として特に望ましい。【００１４】  本発明でいう低分子コラーゲンは、動物の骨、皮などにある自然な姿のコラーゲンでなく、それらのコラーゲンを酸若しくはアルカリで処理したゼラチンなどを原料として酵素若しくは酸で加水分解して得られる低分子コラーゲンである。低分子コラーゲンは分子量が数百から数万までであり極めて精製度が高く不純物を有することが少ない。また冷水によく溶解するので取扱が便利である。またゼラチンで指摘されている体内投与によるアナフラキシーショックの原因になることも無い。【００１５】  上記マイクロニードルに薬効成分が添加されていてもよい。薬効成分としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている水溶性の薬物及び化粧品の原料であれば特に限定されず、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬等が挙げられる。【００１６】  上記解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、フルルピプロフェン、ケトプロフェン等が挙げられ、上記ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン等が挙げられる。上記血管拡張剤としては、例えば、塩酸ジルチアゼム、硝酸イソソルビド等が挙げられる。上記不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等が挙げられる。【００１７】  上記血圧降下剤としては、例えば、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、カプトプリル等が挙げられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸テトラカイン、塩酸プロピトカイン等が挙げられる。上記ホルモン剤としては、例えば、プロピルチオウラシル、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等が挙げられる。上記抗ヒスタミン剤としては、例えば���塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。【００１８】  上記全身麻酔剤としては、例えば、ペントバルビタールナトリウム等が挙げられる。上記睡眠・鎮痛剤としては、例えば、アモバルビタール、フェノバルビタール等が挙げられる。上記抗癲癇剤としては、例えば、フェニトインナトリウム等が例示される。上記精神神経用剤としては、例えば、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等が挙げられる。上記骨格筋弛緩剤としては、例えば、塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等が挙げられる。【００１９】  上記自立神経用剤としては、例えば、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等が挙げられる。上記抗パーキンソン剤としては、例えば、塩酸アマンタジン等が挙げられる。上記利尿剤としては、例えば、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等が挙げられる。上記血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。上記呼吸促進剤としては、例えば、塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等が挙げられる。上記麻薬としては、例えば、塩酸モルヒネ、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等が挙げられる。【００２０】  上記化粧品の原料としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸、油用性甘草エキス、ビタミンＡ誘導体等の美白成分；レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等の抗しわ成分；酢酸トコフェロール、カプサイン、ノリル酸バニリルアミド等の血行促進成分；ラズベリーケトン、月見草エキス、海草エキス等のダイエット成分；イソプロピルメチルフェノール、感光素、酸化亜鉛等の抗菌成分；ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ等のビタミン類などが挙げられる。【００２１】  上記薬効成分はいずれも分子量６００以下の低分子化合物であるが、高分子の薬効成分であってもよく、好ましい高分子薬効成分としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。【００２２】  上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。抗原蛋白質としては、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。【００２３】  本発明のマイクロニードルの形状は、皮膚に刺入しやすく且つ刺入に際し苦痛を伴わないように円錐型、円錐台型又はコニーデ型とした。尚、コニーデ型とは、いわゆる火山型と呼ばれる形状であり、図４��示したように円錐台型の側面が内側方向に湾曲した形状である。【００２５】  マイクロニードルの根元直径は細くなると皮膚内に刺入する低分子コラーゲン等の量が減少すると共に皮膚に刺入する際に折れやすくなり、太くなると皮膚に刺入する際に苦痛を伴うので０．１５〜１．０ｍｍが適当である。先端直径は、細くなると（尖っていると）皮膚に刺入する際に折れやすくなり、太くなると皮膚に刺入しにくくなり苦痛を伴うので０．０１〜０．０８ｍｍが適当である。【００２６】  マイクロニードルの高さは、低くなると低分子コラーゲン等を皮膚表層及び／又は皮膚角質層の所定位置に供給しにくくなり、高くなると皮膚に刺入する際に折れやすくなるので０．２〜１．２ｍｍが適当である。又、マイクロニードルとマイクロニードルのピッチは、短くなると皮膚に刺入しにくくなり、長くなると面積あたりのマイクロニードルの数が少なくなり、所定の狭い部位に多量の低分子コラーゲン等を供給できなくなるので、０．４〜１．０ｍｍが適当である。【００２７】  又、マイクロニードルがコニーデ型の場合は、その根元直径は０．１５〜１．０ｍｍ、先端直径は０．０１〜０．０４ｍｍ、高さは０．２〜１．２ｍｍであり、マイクロニードルとマイクロニードルのピッチは０．４〜１．０ｍｍが好ましい。【００２８】  本発明のマイクロニードルアレイは、低分子コラーゲンを主素材として用い、微細な針状のマイクロニードルが基板の表面に形成されている。基板はその表面にマイクロニードルを形成しうるものであれば、特に限定されず、例えば、ポリメチルメタクリレート、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル系樹脂、塩化ビニリデン樹脂、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド系樹脂、ポリエステル樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＳＩＳ樹脂、ＳＥＢＳ樹脂、ウレタン樹脂、シリコン樹脂、アルミニウム等のフィルム又はシートが挙げられる。又、コラーゲン及び／又はゼラチンよりなるフィルム又はシートであってもよい。【００２９】  本発明のマイクロニードルアレイの製造方法は、特に限定されず、従来公知の任意の方法で製造されればよく、例えば、下記の製造方法が挙げられる。  （１）マイクロニードルの形状が穿設された型に、上記低分子コラーゲンを主体とする素材に必要に応じて医薬成分が添加されたものの水溶液を流延し、室温下又は加熱して水分を蒸発して乾燥すると共に基板を積層した後剥離して基板上にマイクロニードルを転写する方法。【００３０】  （２）上記型表面上に上記水溶液の層を形成するように流延し、室温下又は加熱して水分を蒸発して乾燥した後剥離する方法。この方法では、基板及びマイクロニードルが共に上記低分子コラーゲンを主体とする素材に必要に応じて医薬成分が添加されたものよりなるマイクロニードルアレイが得られる。【００３１】  （３）上記低分子コラーゲンを主体とする素材に必要に応じて医薬成分が添加されたものの水溶液を基板上にマイクロニードルの形状に射出成形した後室温下又は加熱して水分を蒸発して乾燥する方法。
【発明の効果】
【００３２】  本発明のマイクロニードルアレイの構成は上述の通りであり、マイクロニードルは低分子コラーゲンを主体とする素材により形成された円錐型、円錐台型又はコニーデ型であり、その根元直径は０．１５〜１．０ｍｍ、先端直径は０．０１〜０．０８ｍｍ、高さは０．２〜１．２ｍｍであり、マイクロニードルとマイクロニードルのピッチが０．４〜１．０ｍｍであるから、皮膚表層及び／又は皮膚角質層に折れることなく容易に刺入でき、且つ、低分子コラーゲン等は皮膚水分を吸収して容易にマイクロニードルは皮膚表層及び／又は皮膚角質層において溶解する。【００３３】  従って、皮膚表層及び／又は皮膚角質層の特定の場所に低分子コラーゲン等を確実に供給することができ、更に、マイクロニードルに薬効成分を添加すれば、皮膚表層及び／又は皮膚角質層の特定の場所に薬効成分を確実に供給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】  次に、本発明を図面を参照して詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
なお、以下の各実施例で用いられているコラ−ゲン（株式会社ニッピ製、商品名「リヤスシャーク」、分子量５，０００）は、自然なコラ−ゲンではなく、ゼラチンなどを原料として酵素若しくは酸で加水分解して得られる低分子コラ−ゲンである。【００３５】（実施例１）
図１は本発明のマイクロニードルアレイの製造方法の一例を示す断面図である。図中１は、感光性樹脂に光照射するリソグラフィ法により円錐台型のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工することにより円錐台型のマイクロニードルパターンを転写した円錐台型のマイクロニードル形成用凹部１１が形成された鋳型である。【００３６】  マイクロニードル形成用凹部１１は根元の直径が０．２ｍｍ、先端直径が０．０４ｍｍ、深さ０．８ｍの円錐台状であり、０．８ｍｍ間隔に格子状に配列されており、１ｃｍ２あたり１４４個形成されている。又、マイクロニードル形成用凹部１１は１辺が１．０ｃｍの正方形内に形成されていた。【００３７】  図中２は、室温で水１００重量部に低分子コラーゲン２０重量部を溶解した低分子コラーゲン水溶液を鋳型１上に流延して形成した低分子コラーゲン水溶液層である。【００３８】  次に、加熱してコラーゲン水溶液層２の水分を蒸発させた後、鋳型１から剥離して、図２に示した本発明のマイクロニードルアレイを得た。マイクロニードルアレイは基板３の表面にマイクロニードル形成用凹部１１の形状が転写された微細な円錐状の多数のマイクロニードル４が立錐されており、基板３とマイクロニードル４の両方共上記低分子コラーゲンから形成されている。【００３９】  マイクロニードル４は高さａが０．８ｍｍ、根元の直径ｂが０．２ｍｍ、先端直径ｃが０．０４ｍｍである円錐台型であり、マイクロニードル４とマイクロニードル４の間隔ｄは０．８ｍｍで格子状に配列されており、１ｃｍ２あたり１４４個形成されている。又、基板３の厚さｅは０．２ｍｍであり、１辺が１．０ｃｍの正方形であった。【００４０】  得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に軽く押し当てると、マイクロニードル４は皮膚に容易に刺入され且つ６０分後には皮膚内刺入部は皮膚内で溶解して形をとどめなかった。この際、被験者は痛みを感じなかった。又、剥離後の基板２を顕微鏡で観察したところマイクロニードル４は１００％溶けており全く残存していなかった。【００４１】（実施例２）  室温で水１００重量部に低分子コラーゲン２０重量部及びα−アルブチン（江崎グリコ株式会社製）０．０６重量部を溶解して、低分子コラーゲン水溶液を得た。得られた低分子コラーゲン水溶液を用いて実施例１で行ったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを直径２ｃｍの円形の保護絆創膏上に置き、マイクロニードルが皮膚内２００μｍの地点まで届くように被験者の顔の褐色のしみがある皮膚に押し当て１時間後に剥離したところ苦痛を感じることなく被験者の顔の皮膚内に多数のマイクロニードルの先端部が折れて残存した。投与後約１ヵ月で被験者の顔の褐色しみが薄くなった。【００４２】（実施例３）
図３は本発明のマイクロニードルアレイの製造方法の異なる例を示す断面図である。図中１’は、感光性樹脂に光照射するリソグラフィ法によりコニーデ型のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工することによりコニーデ型のマイクロニードルパターンを転写したコニーデ型のマイクロニードル形成用凹部１１’が形成された鋳型である。【００４３】  マイクロニードル形成用凹部１１’は根元の直径が０．６ｍｍ、先端直径が０．０２ｍｍ、深さ０．４ｍのコニーデ型であり、０．８ｍｍ間隔に格子状に配列されており、１ｃｍ２あたり１４４個形成されている。又、マイクロニードル形成用凹部１１’は１辺が１．０ｃｍの正方形内に形成されていた。【００４４】  図中２’は、室温で水１００重量部に低分子コラーゲン２０重量部を溶解した低分子コラーゲン水溶液を鋳型１’上に流延して形成した低分子コラーゲン水溶液層である。【００４５】  次に、加熱して低分子コラーゲン水溶液層２’の水分を蒸発させた後、鋳型１’から剥離して、図４に示した本発明のマイクロニードルアレイを得た。マイクロニードルアレイは基板３’の表面にマイクロニードル形成用凹部１１’の形状が転写された微細なコニーデ型の多数のマイクロニードル４’が立錐されており、基板３’とマイクロニードル４’の両方共上記低分子コラーゲンから形成されている。【００４６】  マイクロニードル４’は高さａ’が０．４ｍｍ、根元の直径ｂ’が０．６ｍｍ、先端直径ｃ’が０．０２ｍｍであるコニーデ型であり、マイクロニードル４’とマイクロニードル４’の間隔ｄ’は０．８ｍｍで格子状に配列されており、１ｃｍ２あたり１４４個形成されている。又、基板３’の厚さｅ’は０．２ｍｍであり、１辺が１．０ｃｍの正方形であった。【００４７】  得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に軽く押し当てると、マイクロニードル４’は皮膚に容易に刺入され且つ６０分後には皮膚内刺入部は皮膚内で溶解して形をとどめなかった。この際、被験者は痛みを感じなかった。又、剥離後の基板２’を顕微鏡で観察したところマイクロニードル４は１００％溶けており全く残存していなかった。【００４８】（実施例４）  室温で水１ｇに低分子コラーゲン０．１５ｇ及びヒアルロン酸ナトリウム（紀文フードケミカル社製、商品名ＦＣＨ−ＳＵ、培養由来、重量平均分子量１０万）０．０５ｇを溶解して、低分子コラーゲン−ヒアルロン酸混合水溶液を得た。別途、牛インスリン（ナカライテスク製）をｐＨ２．５の塩酸水溶液に溶解して０．００３ｇ／ｍｌの水溶液を得た。得られた水溶液の１ｍｌを上記低分子コラーゲン−ヒアルロン酸混合水溶液に添加しインスリン混合水溶液を得た。得られたインスリン混合水溶液を用いて実施例１で行ったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを直径２ｃｍの円形の保護絆創膏上に置き、保護絆創膏と共に、下記の血糖降下試験に供した。【００４９】糖尿病ラットモデルの作成
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）をクエン酸緩衝液（ｐＨ４．４）に溶解しＳＴＺ溶液を作成した。ラット尾静脈から５０ｍｇ／ｌｋｇのＳＴＺ溶液を投与し、２週目及び３週目に血糖値を測定し空腹時血糖が２５０ｍｇ／ｄｌ以上のラットを糖尿病モデルラットして以下の血糖降下試験に供した。【００５０】血糖降下試験
試験前日から糖尿病モデルラットを１４時間絶食させた。ラットをネンブタール（３０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔後，腹部皮膚を剃毛し、上記のインスリンマイクロニードルを１枚の保護絆創膏で裏打ちして投与した。投与時間は１時間であった。３時間後、５時間後、７時間後及び９時間後に採血し血糖測定して結果を表１に示した。【００５１】
【表１】
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【００５２】（実施例５）  マイクロニードルの素材を変えて、製造されたマイクロニードルの硬さと溶解時間を比較した。素材としては低分子コラーゲン（株式会社ニッピ製、商品名「リヤスシャーク」、分子量５，０００）、ゼラチン（株式会社ニッピ製、商品名「ニッピハイグレードゼラチンＡＰＡＴ」、分子量６０，０００）、及びヒアルロン酸ナトリウム（紀文フードケミカル製、商品名ＦＣＨ−８０、培養由来、重量平均分子量８０万）を用いた。  水１００重量部に表２に示す素材の（）内の数値の重量部をとって室温で溶解し、その後実施例１と同様にして４種のマイクロニードルアレイを作成した。【００５３】  得られたマイクロニードルアレイの裏側を用いて鉛筆硬度を測定した。鉛筆硬度とは、硬度の異なった各種鉛筆を用いてマイクロアレイの裏側平面をこすり、マイクロニードルアレイに引掻き傷がつく最も硬い鉛筆のグレードをいう。本発明者らは別途の試験において、マイクロニードルアレイがヒト皮膚にスムースに刺入されるためには、その鉛筆硬度が６Ｈ以上であることが必要なことを確認している。
また、皮膚内でのマイクロニードルアレイの溶解速度を評価するため、生理的食塩水５ｍｌ中にマイクロニードルアレイ１個を入れて手で軽く振り混ぜつつマイクロニードルアレイが完全に溶解するまでの時間を測定した。皮膚内に刺入されたマイクロニードルアレイは皮膚内の水分により皮膚内で溶解するので、マイクロニードルアレイの溶解時間は短いほど好ましい。【００５４】  マイクロニードルアレイの鉛筆硬度と完全溶解時間の評価試験結果を表２に示す。  表２の結果から、低分子コラーゲン、及び低分子コラーゲン＋ヒアルロン酸を素材とするマイクロニードルアレイはゼラチンあるいは高分子ヒアルロン酸単独を素材とする場合に比べて硬度、皮膚内溶解性において優れていることが分かる。【表２】
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【００５５】
【表２】
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【００５５】（比較例１）
マイクロニードル４の高さａを１．５ｍｍとした以外は実施例１で行なったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に押し当てると皮膚内へ刺入するが、被験者は強い痛みを感じ、又、出血も見られた。【００５６】（比較例２）
マイクロニードル４の根元直径ｂを０．５ｍｍとした以外は実施例１で行なったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の手の甲に強く押し当て刺針したところ被験者は痛みを感じた。１時間後針を取り出し基板２を顕微鏡で観察したところマイクロニードル４は先端部の０．２ｍｍが溶けていた。【００５７】（比較例３）
マイクロニードル４の先端直径ｂを０．１ｍｍとした以外は実施例１で行なったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に押し当て刺針したが、押し当てる際にきつく押さえないとマイクロニードルは皮膚に刺入せず、被験者は痛みを感じた。又、剥離後の基板２を顕微鏡で観察したところマイクロニードル４は約１５％が折れ曲がって残存していた。【００５８】（比較例４）
マイクロニードル４とマイクロニードル４の間隔をなくし、隣り合うマイクロニードル４の根元が接するようにした以外は実施例１で行なったト同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に押し当てたがマイクロニードルは皮膚に刺入せず、こするようにして剥離したがマイクロニードル４は折れ曲がっただけであった。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明のマイクロニードルアレイの製造方法の一例を示す断面図である。
【図２】本発明のマイクロニードルアレイの一例を示す断面図である。
【図３】本発明のマイクロニードルアレイの製造方法の異なる例を示す断面図である。
【図４】本発明のマイクロニードルアレイの異なる例を示す断面図である。
【符号の説明】
【００６０】１  鋳型
１１  マイクロニードル形成用凹部
２  素材の水溶液層
３  基板
４  マイクロニードル
ａ，ａ’高さ
ｂ，ｂ’根本直径
ｃ，ｃ’先端直径
ｄ，ｄ’ピッチ
ｅ，ｅ’基板厚さ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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