(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
0004548882.tif 000012
［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基（ただし、Ｒ1が複素環基である場合において、カルボニル基との結合位置に窒素原子が存在するものを除く）を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物（ただし、２−カルボエトキシアミノ−３−カルボエトキシ−６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを除く）。
【請求項２】
ＲはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示し、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ3〜Ｃ5のシクロアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基を示し、Ｒ3はＣ2〜Ｃ5のアルカノイル基またはＣ3〜Ｃ5のシクロアルキルカルボニル基を表す請求項１記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物。
【請求項３】
Ｒがエチル基またはイソプロピル基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物。
【請求項４】
Ｒ1がエチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物。
【請求項５】
Ｒ2が水素原子またはメチル基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアセチル基、シクロプロピルカルボニル基を表す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物。
【請求項７】
請求項１〜請求項６記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩と担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項６記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関するものであり、更に詳しくはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−α産生阻害作用を有する４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、活性化マクロファージが産生するサイトカインの一種で腫瘍部位に出血性壊死を誘発させる因子として１９７５年に発見されたが、現在では炎症反応・免疫機構に広く関わるメディエーターとして認識されている。しかしながら、ＴＮＦ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過剰な産生が組織障害を引き起こす等の様々な病気の原因や増悪をもたらす要因となりうることが考えられる。従って、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止又は障害することは数多くの炎症性・感染性・免疫性または悪性疾患に対する有用な治療剤と成り得る可能性もある。その様な疾患としては、アレルギー、気管支喘息、敗血症、関節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、糖尿病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
【０００３】
この様な技術背景のもと、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされている。しかしながら、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物の開示は勿論、それを示唆する記載は見当たらない。また、特開昭４９−１５９３号公報又はＤＤ２７２０７８号公報には４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物が記載されているが、これらいずれの化合物にもＴＮＦ−α産生阻害作用を示唆する記載は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はＴＮＦ−αにより誘導される疾患の予防薬または治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を受けて鋭意検討した結果、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
0004548882.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤に関する。
【０００８】
【発明の実態の形態】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物について、各置換基を更に詳細に説明する。
Ｒは低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6の直鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられる。好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基、イソプロピル基が挙げられる。
【０００９】
Ｒ1は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基を示す。低級アルキル基は、Ｒと同一基が挙げられ、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基、イソプロピル基が挙げられる。低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基が挙げられ、特にエトキシ基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基等のＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。アリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基としては、好ましくは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を１〜２個有する５〜６員環の単環複素環基が挙げられる。
具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基またはモルホリニル基が挙げられる。
【００１０】
Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。低級アルキル基は、Ｒと同一基が挙げられる。好ましいＲ2としては水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基、特に水素原子またはメチル基が挙げられる。
Ｒ3は低級アルカノイル基またはシクロアルキルカルボニル基を示す。低級アルカノイル基とは、Ｃ2〜Ｃ6の低級アルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル基等が挙げられ、とりわけアセチル基が好ましい。シクロアルキルカルボニル基とは、Ｃ4〜Ｃ7のシクロアルキルカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル基等が挙げられ、とりわけシクロプロピルカルボニル基が好ましい。
【００１１】
本発明のＴＮＦ−α産生阻害剤において有効成分として用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
６−アセチル−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
６−アセチル−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【００１２】
６−アセチル−２−ニコチノイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−シクロプロピルカルボニル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−シクロプロピルカルボニル−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００１３】
本発明の化合物は、場合により、水和物を形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまでもない。本発明の化合物は、常法によって製造されるが、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
【００１４】
（製造法１）
【化３】
0004548882.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物を酸クロリド、酸ブロマイドの如き酸ハライドと反応させ目的物質である式（Ｉ'）を得、場合により更に式（Ｉ'）を適当な塩基でメタル化後、該当するハロゲン化アルキルＲ2Ｘを反応させることにより、目的物質である式（Ｉ）を得ることが出来る。
【００１６】
各反応段階において、例えば乾燥不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒またはトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を使用してもよい。
反応温度は、通常室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１００℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間程度で完結する。
【００１７】
反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類の存在下脱ハロゲン化反応等を行うことにより好ましい結果が得られる。
これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等）によって、遊離のまま、あるいはその塩として単離、精製することが出来る。
【００１８】
本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害作用を有することから例えばアレルギー性疾患、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等に有効である。本発明に係る化合物をアレルギー性疾患、炎症性疾患等の治療剤として使用する場合には、経口または非経口等の適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤等が、また非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤等が挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００１９】
例えば経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使用して所望の投与剤型に調製することができる。また非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物を抗アレルギー剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合１日０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２１】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。尚、出発物質の製造方法は製造例として示した。また、文中1Ｈ−ＮＭＲデータは、ＴＭＳを内部標準としたケミカルシフト値を示す。
【００２２】
製造例１
６−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
１−アセチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４ｇ、シアノ酢酸エチル６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得た。
【００２３】
実施例１
６−アセチルー２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
６−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチル５００ｍｇのピリジン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、室温下アセチルクロリド０．１５ｍｌを加え、同温度にて５０分間撹拌反応させた。反応終了後、水、塩化メチレンを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、得られた粗結晶をエーテルで洗浄することにより目的化合物４９０ｍｇを得た。
実施例１と同様な方法で製造できる化合物の構造及び1Ｈ−ＮＭＲのデータを以下の表１−１〜表１−６に示す。
【００２４】
【化４】
0004548882.tif 000004
【００２５】
【表１】
0004548882.tif 000005
【００２６】
【表２】
0004548882.tif 000006
【００２７】
【表３】
0004548882.tif 000007
【００２８】
【表４】
0004548882.tif 000008
【００２９】
【表５】
0004548882.tif 000009
【００３０】
【表６】
0004548882.tif 000010
【００３１】
製剤例１(錠剤の調製)
本発明化合物（化合物１）        ２５０ｇ
乳糖                            ６２０ｇ
コーンスターチ                  ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム          １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００３２】
試験例１（ＴＮＦ−α産生抑制試験）
ラットをペントバルビタール麻酔下にてヘパリン処置した試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰＭＩ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに分注し、溶媒（ＤＭＳＯ）、または、溶媒に溶かした被験薬を添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキュベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカライド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止した。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間遠心分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定した。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求め評価した。試験結果を表２に示した。
【００３３】
【表７】
0004548882.tif 000011
【００３４】
【発明の効果】
以上の試験結果より本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有している。従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎症疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾患等に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの治療薬および予防薬として有用である。