(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004554816.tif 000005
［式中、
Ｗは、
（１）アルキル、
（２）アルカノイル、
（３）−ＯＲ８、
（４）−ＣＯ２Ｒ８、
（５）アルカノイルオキシ、
（６）カルボキサルデヒド、
（７）シクロアルキル、
（８）シクロアルケニル、
（９）ハロ、
（１０）ニトロ、
（１１）ペルフルオロアルキル、
（１２）ペルフルオロアルコキシ、
（１３）−ＮＲ５Ｒ６、
（１４）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
（１６）アリールオキシ、
（１７）アリール、及び
（１８）−Ｈ
から選択され、
Ｌ１は、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＨ２）ｍ−及び
（２）−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
から選択され（但し、（１）及び（２）は、それらの左端がＲ１に結合されるように記載されており、ｍは０〜４の整数である）、
Ｒ１は、
（１）アルキル、
（２）以下の置換基１個、２個又は３個によって置換されたアルキル、
（ａ）−ＮＯ２、
（ｂ）−ＮＲ５Ｒ６、及び
（ｃ）アルコキシカルボニル
（３）以下の置換基から独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基によって置換されたアリール、
（ａ）−ＮＲ５Ｒ６、
（ｂ）アルキル、及び
（ｃ）−ＮＲ５Ｒ６から選択された１個、２個又は３個の置換基によって置換されたアルキル、
（４）−ＮＲ５Ｒ６、及び
（５）−ＯＲ８
から選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（式中、ｎは０〜４の整数である）及び
（３）アリール（但し、このアリールは、任意に、
（ａ）−ＮＲ５Ｒ６、及び
（ｂ）−ＣＯ２Ｒ８
から独立に選択された、１個、２個又は３個の置換基によって置換されている）
から選択され、
Ｒ３は、−Ｈであり、
Ｒ４は、
（１）水素、及び
（２）アルキル
から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、
（１）水素、
（２）アルキル、
（３）アリールアルキル、
（４）アミノ保護基、
（５）アルカノイル（但し、このアルカノイルは、任意に−ＯＲ８で置換されていてよい）、
（６）（アリール）オイル、
（７）アルコキシカルボニル、及び
（８）（ヘテロアリール）オイル
から選択され、
Ｒ７は、
（１）−ＯＲ８、及び
（２）−ＮＲ４Ｒ９（式中、Ｒ４は前に定義したとおり)、
から選択され、
Ｒ８は、
（１）水素、及び
（２）アリールによって置換されたアルキル
から選択され、
Ｒ９は、
（１）水素、
（２）アルキル、
（３）以下の置換基１個、２個又は３個によって置換されたアルキル、
（ａ）−ＣＯ２Ｒ８、及び
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（４）アリール、及び
（５）アリールアルキル
から選択され（但し、（４）及び（５）は、任意に、
（ａ）アルキル、
（ｂ）アルカノイル、
（ｃ）−ＯＲ８、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ８、
（ｅ）アルカノイルオキシ、
（ｆ）カルボキサルデヒド、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）シクロアルケニル、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）ニトロ、
（ｋ）ペルフルオロアルキル、
（ｌ）ペルフルオロアルコキシ、
（ｍ）−ＮＲ５Ｒ６、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
（ｐ）アリールオキシ、及び
（ｑ）アリール
から独立に選択された、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基によって置換されている）］
の化合物又はその薬物的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｗが−Ｈ以外のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル  ４−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｒ）−メチル  ４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート、
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−アミノ−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［（３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−（アセチルアミノ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［（３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル  ４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート、
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート、
（Ｓ）−４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン、
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）−４−アミノ−４−オキソブタノアート、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（（３−ピリジニルカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（６−アミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−５−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、及び
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（メチルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
４−［［４−（アミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−フェニル安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−フェニルベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ブタンジオン酸、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−（アミノスルホニル）フェネチル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
エチル  ２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ベンゾアート、
エチル  ３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ベンゾアート、
エチル  ４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ベンゾアート、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−（アミノスルホニル）ベンジル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、及び
４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸
からなる群から選択された、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｒ）−メチル  ４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、血管形成から生じるか、または血管形成によって悪化する病理学的状態を処置するのに有用な化合物、このような化合物を含む薬物組成物、および哺乳動物における血管形成の阻害方法に関する。
【０００２】
発明の背景
血管形成は、新しい血管が形成されるプロセスであり、再生、発達および傷修復を含む正常な身体活動に不可欠である。このプロセスは、完全には理解されていないが、内皮細胞（毛細血管の始原細胞）の増殖を調節する分子の複雑な相互作用が関与していると考えられている。正常な状態のもとでは、これらの分子によって、微小血管系は、長さが数週間あるいは場合によっては何十年間も続き得る長期間にわたって休止状態（すなわち、毛細管が増殖していない状態）に維持されていると考えられている。（傷修復中などの）必要なときに、これらの同じ細胞は、５日以内の期間で迅速な増殖および回転を行い得る（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．およびＳｈｉｎｇ，Ｙ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６７（１６）、１０９３１〜１０９３４（１９９２）、ならびにＦｏｌｋｍａｎ，Ｊ．およびＫｌａｇｓｂｒｕｎ，Ｍ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３５、４４２〜４４７（１９８７））。
【０００３】
血管形成は、正常な状態のもとでは非常に調節されたプロセスであるが、（血管形成疾患として特徴づけられる）多くの疾患は、調節されない血管形成が持続することにより進行する。すなわち、調節されない血管形成は、特定の疾患の直接的な原因であり得るか、あるいは現在の病理学的状態を悪化させ得る。例えば、眼での血管新生は、失明の最も一般的な原因と考えられており、約２０の眼疾患を占めている。関節炎などの特定の現在の状態において、新しく形成された毛細血管は関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病においては、網膜に形成された新しい毛細管は硝子体に侵入し、出血させ、失明させる。固形腫瘍の増殖および転移もまた血管形成に依存している（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４６、４６７〜４７３（１９８６）、Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８２、４〜６（１９８９））。例えば、２ｍｍ以上に拡大する腫瘍は自分自身の血液供給を獲得しなければならないが、新しい毛細血管の成長を誘導することによって血液供給を獲得することが明らかにされている。これらの新しい血管が腫瘍内に一旦埋め込まれると、その血管は、腫瘍細胞が循環に進入して、肝臓、肺または骨などの遠位部位に転移するための手段となる（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．他、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２４（１）、１〜８（１９９１））。
【０００４】
血管形成阻害剤のいくつかが、現在、血管形成疾患の処置における使用のために開発途中にある（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，Ｇ．およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１３（３）：７６５〜７８２（１９９５））。しかし、これらの化合物には不都合な点が伴っている。例えば、スラミンは、強力な血管形成阻害剤であるが、抗腫瘍活性に必要な用量でヒトに重篤な全身毒性を引き起こす。レチノイド、インターフェロンおよび抗エストロゲンなどの化合物は、ヒトでの使用に対して比較的安全であるが、抗血管形成作用が弱い。低毒性の抗腫瘍薬であるイルソグラジンは、弱い抗血管形成作用を有するだけである。従って、哺乳動物において血管形成性疾患を処置するのに有用な化合物が依然として求められている。
【０００５】
発明の要約
本発明の一つの態様に於いて、式Ｉによって表わされる化合物又はその薬物的に許容可能な塩若しくはプロドラッグが開示される：
【０００６】
【化６】
0004554816.tif 000002
［式中、
Ｌ１は、
（１）共有結合、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ５は、
（ａ）水素及び
（ｂ）アルキル
から選択される）及び
（３）−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
から選択され（但し、（２）及び（３）は、それらの左端がＲ１に結合されるように記載されている）、
Ｒ１は、
（１）アルキル、
（２）
（ａ）−ＮＯ２、
（ｂ）−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）アリールアルキル、
（ｉｖ）アミノ保護基、
（ｖ）アルカノイル（但し、このアルカノイルは、任意に−ＯＲ９で置換されていてよい）、
（ｖｉ）（アリール）オイル、
（ｖｉｉ）アルコキシカルボニル、及び
（ｖｉｉｉ）（ヘテロアリール）オイル
から選択される）、及び
（ｃ）アルコキシカルボニル
から選択された１個、２個又は３個の置換基によって置換されたアルキル、
（３）
（ａ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｂ）アルキル、及び
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７から選択された１個、２個又は３個の置換基によって置換されたアルキル、
から独立に選択された、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基によって置換されたアリール、
（４）−ＮＲ６Ｒ７、及び
（５）−ＯＲ９
から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ８は、（ａ）−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、及び
（ｉｉｉ）アリールからなる群から選択された１個又は２個の置換基によって置換されたアルキル
から選択される）、及び
（ｂ）−ＮＲ５Ｒ１０（式中、Ｒ５は前に定義されており、Ｒ１０は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）
（１’）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（２’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７
から独立に選択された１個、２個又は３個の置換基によって置換されたアルキル、
（ｉｖ）アリール、及び
（ｖ）アリールアルキル
から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）は、任意に、
（１’）アルキル、
（２’）アルカノイル、
（３’）−ＯＲ９、
（４’）−ＣＯ２Ｒ９、
（５’）アルカノイルオキシ、
（６’）カルボキサルデヒド、
（７’）シクロアルキル、
（８’）シクロアルケニル、
（９’）ハロ、
（１０’）ニトロ、
（１１’）ペルフルオロアルキル、
（１２’）ペルフルオロアルコキシ、
（１３’）−ＮＲ６Ｒ７、
（１４’）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
（１５’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（１６’）アリールオキシ、及び
（１７’）アリール
から独立に選択された、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基によって置換されていてよい）
及び
（３）アリール（但し、このアリールは、任意に、
（ａ）−ＮＲ６Ｒ７、及び
（ｂ）−ＣＯ２Ｒ９
から独立に選択された、１個、２個又は３個の置換基によって置換されている）から選択され、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方は、水素以外であり、
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）−ＣＯ２Ｒ５、
（５）アリール、及び
（６）Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１種で置換されたアリール（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、
（ａ）アルキル、
（ｂ）アルカノイル、
（ｃ）−ＯＲ９、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｅ）アルカノイルオキシ、
（ｆ）カルボキサルデヒド、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）シクロアルケニル、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）ニトロ、
（ｋ）ペルフルオロアルキル、
（ｌ）ペルフルオロアルコキシ、
（ｍ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（ｐ）アリールオキシ、及び
（ｑ）アリール
から選択される）
から選択される］。
【０００７】
本発明の他の態様に於いて、有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む、疾患の治療方法が開示される。
【０００８】
本発明の更に他の態様に於いて、式Ｉの化合物を含有する薬物組成物が開示される。
【０００９】
本発明の化合物には、これらに限定されないが、下記のものが含まれる。
【００１０】
Ｎ−［４−［Ｎ−（アセチルグリシル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、
４−［［４−（アミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−フェニル安息香酸、
Ｎ−［４−［（７−アミノ−１−オキソヘプチル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、
（Ｓ）−メチル  ３−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾアート、
（Ｓ）−メチル  ３−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾアート、
（Ｓ）−３−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−４−（１，１−ジメチルエチル）安息香酸、
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル  ４−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｒ）−メチル  ４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート、
（Ｒ）−メチル  ４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート、
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−アミノ−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［（３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−（アセチルアミノ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［（３−（フェニルメトキシ）フェニル］ベンゾアート、
（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル  ４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート、
（Ｓ）−メチル  ４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾアート、
（Ｓ）−４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン、
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−フェニルベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン、
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン、
Ｎ−［（４−アミノフェニル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル、
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［［２−アミノ−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸、
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸、
Ｎ−［２−［［４−［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］−１−オキソエチル］−Ｌ−アスパラギン酸、
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル、
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［（２，６−ジアミノ−１−オキソヘキシル）アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸、
（Ｓ）−エチル  ４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］ベンゼンアセタート、（Ｓ）−４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］ベンゼン酢酸、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−４’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
（３Ｓ）−３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−４’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）−４−アミノ−４−オキソブタン酸、
メチル  ３−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−４−シクロヘキシルベンゾアート、
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）−４−アミノ−４−オキソブタノアート、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
（４Ｓ）−４−（（４−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）ベンゾイル）アミノ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸、
４−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）安息香酸、
（３Ｓ）−３−（（４−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）ベンゾイル）アミノ）−４−アミノ−４−オキソブタン酸、
メチル  ４−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）ベンゾアート、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
４−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−２−クロロ安息香酸、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
メチル  ５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキシラート、
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（（３−ピリジニルカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（６−アミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−５−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ブタンジオン酸、
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（メチルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−（アミノスルホニル）フェネチル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
エチル  ２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ベンゾアート、
エチル  ３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ベンゾアート、
エチル  ４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ベンゾアート、
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−（アミノスルホニル）ベンジル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド、
２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、
３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸、及び
４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸。
【００１１】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書で使用されるとき、用語「アルカノイル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合されたアルキル基を指す。本発明のアルカノイル基は、任意に置換されていてよい。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合されたアルキル基を指す。本発明のアルカノイル基は、任意に置換されていてよい。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを介して親分子基に結合されたアルコキシ基を指す。本発明のアルコキシカルボニル基は、任意に置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合されたアルカノイル基を指す。本発明のアルカノイルオキシ基は、任意に置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１個の水素原子の除去によって飽和炭化水素から誘導された、１〜１２個の炭素の一価の直鎖又は分枝鎖基を指す。本発明のアルキル基は、任意に置換されていてよい。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、１個又は２個の芳香族環を有する単環式又は二環式炭素環式環系を指す。このアリール基は、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン又はシクロペンテン環に縮合されていてよい。本発明のアリール基は、任意に置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合されたアリール基を指す。本発明のアリールオキシ基は、任意に置換されていてよい。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合されたアリール基を指す。本発明のアリールアルキル基は、任意に置換されていてよい。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキサルデヒド」は、−ＣＨＯを指す。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する環式又は二環式炭化水素からの誘導された、４〜１２個の炭素の一価の基を指す。本発明のシクロアルケニル基は、任意に置換されていてよい。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、１個の水素原子の除去によって飽和環式又は二環式炭化水素からの誘導された、３〜１２個の炭素の一価の基を指す。本発明のシクロアルキル基は、任意に置換されていてよい。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ又は−Ｉを指す。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の酸素、窒素又は硫黄原子を含有する５員又は６員の芳香族環を指す。硫黄原子は任意に酸化されていてよく、窒素原子は任意に酸化されているか又は四級化されていてよい。本発明の複素環は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及び１，３，５−トリアジンから誘導されるものによって例示される。本発明のヘテロアリール基は、任意に置換されていてよい。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、用語「（ヘテロアリール）オイル」は、カルボニルを介して親分子基に結合されたヘテロアリール基を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ保護基」または「アミノ保護基」は、アミノ基を合成手順時の望ましくない反応から保護することを目的とする基を指す。一般的に使用されるＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．＆Ｗｕｔｓ．Ｐ．Ｇ．Ｍ．（１９９１）「有機合成における保護基」（第２版）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに開示されている。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を指す。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、用語「ペルフルオロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合されたペルフルオロアルキル基を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「ペルフルオロアルキル」は、水素原子の全てがフッ素原子によって置換されているアルキル基を指す。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「薬物的に許容可能なプロドラッグ」は、可能な場合には本発明の化合物の双性イオン形態と同様に、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴ってヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な効果／リスク比に対応し、かつその意図された使用に対して効果的である本発明の化合物のそのようなプロドラッグを表す。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、用語「薬物的に許容可能な塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、かつ妥当な効果／リスク比に対応するそのような塩を表す。薬物的に許容可能な塩は当分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、薬物的に許容可能な塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９に詳しく記載している。そのような塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製を行っているそのときに調製することができ、あるいは遊離塩基機能を適切な有機酸と反応することによって別途調製することができる。代表的な酸付加塩を下記に示すが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン（これらに限定されない）などを含む非毒性のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンと同様に含まれる。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解によって、上記に記載される式の元の化合物に生体内で迅速に変換される化合物を表す。綿密な考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａの「新規な送達システムとしてのプロドラッグ」（Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、第１４巻）およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編の「薬物設計における生体可逆性キャリア」（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）に見出される。これらはともに参考として本明細書中に援用される。
【００３４】
本発明の化合物は、非対称中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。このような化合物は、キラルな炭素原子の周りにおける置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」の記号で示される。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーの等量混合物は（±）として示される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称中心またはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に調製することができ、あるいはラセミ混合物を調製し、その後、当業者によく知られている分割を行うことによって調製することができる。このような分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助成分に結合し、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物をその補助成分から遊離させることによって、あるいは（２）エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって例示される。
【００３５】
生物学的活性の測定
内皮細胞遊走アッセイ
内皮細胞遊走アッセイを、本質的にはＰｏｌｖｅｒｉｎｉ，Ｐ．Ｊ．他、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８：４４０〜４５０（１９９１）による記載に従って行った。簡単に記載すると、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）を、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＤＭＥＭ中で一晩飢餓させた。次いで、細胞をトリプシンにより集め、０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭに１．５ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞を、４８ウエルの改変ボイデンチャンバー（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｂｉｎ  Ｊｏｈｎ、ＭＤ）の底部に加えた。チャンバーを組み立てて逆さにした。細胞を、０．１％ゼラチンに一晩浸して乾燥したポリカーボナートの走化性メンブラン（５μｍの細孔サイズ）に３７℃で２時間付着させた。次いで、チャンバーを再び逆さにして、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）および試験物質を上部チャンバーのウエルに（５０μＬの総容量に）加えた。次いで、装置を３７℃で４時間インキュベーションした。メンブランを回収し、固定して染色した（ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）。上部チャンバーに移動した細胞の数を、高倍率の１０視野について計数した。ＤＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡに対するバックグラウンド遊走を差し引き、データを、高倍率（４００Ｘ）の１０視野あたりの遊走した細胞数として、あるいは多数の実験から得られた結果をまとめる場合には、陽性対照と比較される遊走阻害率として報告した。結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0004554816.tif 000003
【００３７】
実施例に示される化合物（これに限定されない）を含む本発明の化合物は、抗血管形成活性を有する。血管形成阻害剤として、そのような化合物は下記において有用である：原発性および転移性の両方の固形腫瘍およびガン（乳ガン；結腸ガン；直腸ガン；肺ガン；中咽頭ガン；下咽頭ガン；食道ガン；胃ガン；膵臓ガン；肝ガン；胆嚢ガン；胆管ガン；小腸ガン；腎臓、膀胱および尿路上皮を含む尿路のガン；頸部、子宮、卵巣、絨毛ガンおよび妊娠栄養膜疾患を含む雌性生殖管のガン；前立腺、精嚢、精巣および胚細胞腫瘍を含む雄性生殖管のガン；甲状腺、副腎および下垂体を含む内分泌腺のガン；血管腫、メラノーマ、骨または軟組織から生じる肉腫、およびカポジ肉腫を含む皮膚ガン；脳、神経、眼の腫瘍、ならびに星状膠細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫および髄膜腫を含む髄膜の腫瘍；白血病などの造血系悪性腫瘍から生じる固形腫瘍、ならびに緑色腫、プラズマ細胞腫、菌状息肉腫の斑および腫瘍、および皮膚型Ｔ細胞リンパ腫／白血病を含む固形腫瘍；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の両方を含むリンパ腫）の処置；慢性関節リウマチ、免疫性関節炎および変形性関節症を含む自己免疫疾患の予防；糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、後水晶体線維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性および低酸素症による網膜血管新生を含む眼疾患の処置；眼の異常な血管新生状態の処置；乾癬を含む皮膚病の処置；アテローム性動脈硬化斑におけるヘマギオーマおよび毛細管増殖を含む血管疾患の処置；オスラー−ウエバー症候群の処置；心筋の血管形成の処置；斑血管新生の処置；毛細管拡張症の処置；血友病関節の処置；血管線維腫の処置；傷肉芽形成の処置；内皮細胞の過度な刺激または異常な刺激を特徴とする腸癒着、クローン病、アテローム動脈硬化症、強皮症および肥厚性瘢痕（すなわち、ケロイド）を含む疾患の処置、ならびにネコひっかき病（Ｒｏｃｈｅｌｅ  ｍｉｎａｌｉａ  ｑｕｉｎｔｏｓａ）および潰瘍（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）を含む病理学的結果としての血管形成を有する疾患の処置。別の使用は、排卵および胎盤確立を阻害する受胎調節剤としてである。
【００３８】
本発明の化合物はまた、単独で使用された場合、あるいはガンを処置するために患者に従来的に施される放射線療法および／または他の化学治療剤処置と組み合わせて使用された場合、上記の腫瘍からの転移を防止するのに有用であり得る。例えば、固形腫瘍の処置において使用される場合、本発明の化合物は、下記の化学治療剤と組み合わせて投与することができる：例えば、αインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサートおよびプレドニソン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニソン、メトトレキサート（ロイコビン救助(ｌｅｕｃｏｖｉｎ  ｒｅｓｃｕｅ)とともに）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニソンおよびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリスルファート、血小板第４因子、アンギオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、テクガラン（Ｔｅｃｈｇａｌａｎ）、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧなど。他の化学治療剤には下記が含まれる：メクロエタミン、メルファン、クロラムブチル、シクロホスファミドおよびイフォスファミドを含むナイトロジェンマスタードなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンを含むニトロソウレア類；ブスルファンを含むアルキルスルホナート；ダカルバジンを含むトリアジン類；チオテパおよびヘキサメチルメラミンを含むエチエンイミン類；メトトレキサートを含む葉酸アナログ；５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドを含むピリミジンアナログ；６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニンを含むプリンアナログ；アクチノマイシンＤを含む抗腫瘍抗生物質；ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣおよびメトラマイシンを含むアントラサイクリン類；ならびにタモキシフェンおよびコルチオステロイド類を含むホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、ならびにシスプラチンおよびブレキナルを含む種々の薬剤。
【００３９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬物的に許容可能な塩の形態で使用することができる。「薬物的に許容可能な塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、かつ妥当な効果／リスク比に対応するそのような塩を意味する。薬物的に許容可能な塩は、当分野ではよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、薬物的に許容可能な塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以降に詳しく記載している。そのような塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製を行っている間に調製することができ、あるいは遊離塩基機能を適切な酸と反応することによって別途調製することができる。代表的な酸付加塩を下記に示すが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど）；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；長鎖ハライド（塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど）；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアリールアルキルハライドなどのような薬剤で四級化することができる。水または油に可溶または分散し得る生成物がそれによって得られる。薬物的に許容可能な酸付加塩を得るために用いられ得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００４０】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製を行っている間に、カルボン酸含有部分を、薬物的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と反応することによって、あるいはアンモニアまたは有機の一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンと反応することによって調製することができる。薬物的に許容可能な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性の四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。本発明の化合物の好ましい塩には、リン酸塩、トリスおよび酢酸塩が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物は、治療用組成物を作製するために、生分解性ポリマーなどの薬物的に許容可能な持続放出マトリックスと組み合わせることができる。本明細書中で使用される持続放出マトリックスは、酵素または酸−塩基による加水分解によって、あるいは溶解によって分解し得る物質（通常はポリマー）から作製されるマトリックスである。マトリックスが一旦体内に挿入されると、マトリックスは酵素および体液による作用を受ける。持続放出マトリックスは、望ましくは、リポソ−ム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチド−コ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなど）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性物質から選ばれる。好ましい生分解性マトリックスは、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチド−コ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）のいずれか１つのマトリックスである。
【００４２】
本発明の化合物またはその組み合わせは、治療用組成物を作製するために、薬物的に許容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせることができる。薬物的に許容可能なキャリアまたは賦形剤は、任意のタイプの非毒性の固体、半固体または液体のフィラー、希釈剤、カプセル化物質または配合補助剤をいう。このような組成物は、（粉末、軟膏、ドロップ、経皮パッチまたはイオン導入デバイスによって）非経口的、舌下、槽内、膣内、腹腔内、直腸内、口内または局所的に投与することができる。
【００４３】
本明細書中で使用されている用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈内の注射および注入を含む投与様式をいう。非経口注射用の薬物組成物は、薬物的に許容可能な無菌の水溶液または非水性溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、ならびに使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散物に再構成される無菌の粉末を含む。好適な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な組み合わせ、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適正な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散物の場合には必要とされる粒子サイズを維持することによって、そして界面活性剤を使用することによって維持され得る。このような組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助成分を含有することができる。微生物の作用は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含むことによって確実に防止され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むこともまた望ましい。注射可能な薬学的形態物の持続した吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含むことによってもたらされ得る。注射可能なデポ剤の形態が、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマーにおける薬物のマイクロカプセルマトリックスを作製することによって作製される。薬物対ポリマー比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度を制御することができる。デポ剤の注射可能な配合物はまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を包み込むことによって調製される。注射可能な配合物は、例えば、細菌保持フィルターでろ過することによって、あるいは使用直前に無菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態で殺菌剤を組み入れることによって殺菌することができる。
【００４４】
局所投与には、皮膚、粘膜ならびに肺および眼の表面に投与することが含まれる。吸入用の組成物を含む局所投与される組成物は、加圧され得るか、または加圧しなくてもよい乾燥粉末として調製することができる。非加圧粉末組成物において、細かく分割された形態の有効成分は、より大きなサイズの薬物的に許容可能な不活性なキャリアと混合されて使用され得る。この場合、キャリアは、例えば、直径が１００ミクロンまでのサイズを有する粒子を含む。好適な不活性なキャリアには、ラクトースなどの糖類が含まれる。望ましくは、有効成分の少なくとも９５重量％の粒子は、有効粒子サイズが０．０１ミクロン〜１０ミクロンの範囲にある。眼に局所投与される場合、本発明の化合物は、化合物を、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜のような眼の角膜領域および内部領域に浸透させるのに十分な時間にわたって化合物が眼の表面と接触した状態に維持されるように薬物的に許容可能な眼用ビヒクルで送達される。薬物的に許容可能な眼用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化物質であり得る。あるいは、本発明の化合物は、硝子体液および房水に直接注射することができる。
【００４５】
組成物は加圧することができ、窒素または液化ガスの噴射剤などの圧縮ガスを含むことができる。液化噴射剤媒体、および実際には組成物全体は、好ましくは、有効成分が実質的な程度にそれに溶解しないようなものである。加圧された組成物はまた、液体または固体の非イオン性界面活性などの界面活性剤を含有することができ、あるいは固体のアニオン性界面活性剤であり得る。固体のアニオン性界面活性剤をナトリウム塩の形態で使用することが好ましい。
【００４６】
直腸または膣に投与される組成物は、好ましくは坐薬であリ、坐薬は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、体温で液体になり、従って、直腸腔または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製され得る。
【００４７】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当分野では知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散された単層または多層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容可能で代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの作製方法は当分野では知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以降を参照のこと。これは参考として本明細書中に援用される。
【００４８】
上記または他の処置において使用される場合、治療有効量のいずれかの本発明の化合物は純粋な形態で用いることができ、あるいはそのような形態が存在する場合には、薬物的に許容可能な賦形剤を用いて、または薬物的に許容可能な賦形剤を用いることなく、薬物的に許容可能な塩の形態で用いることができる。「治療有効量」の本発明の化合物は、任意の医学的処置に適用できる妥当な効果／リスク比で血管形成性疾患を処置する（例えば、腫瘍増殖を制限するか、あるいは腫瘍の転移を遅らせるか、または腫瘍の転移を阻止する）のに十分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内において担当医師によって決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する特定の治療的に有効な用量レベルは様々な要因に依存する。そのような要因には、処置される傷害および傷害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与時期；投与経路；用いられる特定の化合物の排出速度；処置の継続時間；用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される薬剤、または同時に使用される薬剤、ならびに医学分野でよく知られている類似する要因が含まれる。例えば、所望する治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも少ないレベルで化合物の投薬を開始して、所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増やすことは十分に当業者の範囲内にある。ヒトまたは他の哺乳動物宿主に単回用量または分割用量で局所的または全身的に投与され得る本発明の化合物の１日あたりの総用量は、例えば、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の量であり、より通常的には１ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。所望する場合には、１日あたりの効果的な用量は、投与目的のために多回用量に分割することができる。従って、単回用量組成物は、１日あたりの用量を構成するそのような量またはその小分け量を含有することができる。
【００４９】
血管形成疾患の阻害、処置または予防のために本発明の化合物と組み合わせることができる薬剤は、上記に列記された薬剤に限定されず、原理的には、血管形成疾患の処置または予防に有用な任意の薬剤を含む。
【００５０】
本発明の化合物の調製
略号
下記のスキームおよび実施例の記載において使用されている略号は次の通りである：ＮＭＭは４−メチルモルホリンであり；ＥＤＣＩは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩であり；ＨＯＢＴはヒドロキシベンズトリアゾールであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。
【００５１】
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する下記の合成スキームと結び付けて、より良く理解されるであろう。本発明の化合物は、種々の合成経路によって製造することができる。代表的な手順をスキーム１に略記する。スキーム１に於いて、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、他の方法で示されない限り、前に定義されている。記載した合成系列を成功裡に完結させるために、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の性質に依存して、他の反応性基の保護及び続く脱保護が必要になるであろう。一般的に使用される保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（１９８１年））（これは、参考として本明細書中に援用される）に開示されている。式Ｉ内の他の化合物を、下記に示す合成に於いて適切な反応剤及び試薬を置換することによって合成できることが、下記の合成経路を検討して、当業者に容易に明らかであろう。
【００５２】
【化７】
0004554816.tif 000004
【００５３】
スキーム１に例示されるように、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸メチルとホウ素酸とのビアリール結合が形成される。ニトロ部分を、１０％炭素担持パラジウムの存在下で水素ガスによってアミンに還元した。得られたアニリン誘導体を、リシンと反応させ、ＥＤＣＩと、ＨＯＢｔと、ＮＭＭが好ましい塩基と反応させた。得られたエステルを水酸化リチウムでけん化し、得られた安息香酸誘導体にアスパラギン酸を反応させ、ＥＤＣＩと、ＨＯＢｔと、ＮＭＭが好ましい塩基と反応させた。Ｎ−Ｂｏｃ基およびｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡを加えて除去してアミノ酸を得た。遊離アミンを塩化アセチルを使用してアセチル化し、１０％炭素担持パラジウムの存在下の水素ガスを用いてＣＢＺ基を除去した。
【００５４】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と関連させることによってより深く理解でき、これらの実施例は説明を意図したものであり、添付の特許請求の範囲で定められる本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５５】
実施例１
Ｎ−［４−［Ｎ−（アセチルグリシル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例１Ａ
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（２．１１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１．８７ｍｌ、１．４４モル）、およびＮ−メチルモルホリン（１．６０ｍｌ、１．４４モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に加えた混合物を、０℃で１５分間撹拌し、４−アミノ安息香酸メチル（１．９２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）溶液で処理して１６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濃縮して３．５１ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
【００５６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５７】
実施例１Ｂ
実施例１Ａの生成物（３．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（２．５２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）、および水（８ｍｌ）の混合物に溶解した溶液を、周囲温度で１６時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水に溶解し、０℃に冷却して、１．０ＭのＨ３ＰＯ４を加えてｐＨ５．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して表題化合物（３．２５ｇ、９８％）を得た。
【００５８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５９】
実施例１Ｃ
塩化水素で飽和させた１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に実施例１Ｂの生成物（３．２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を溶解して得た溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、エチルエーテル中に懸濁させた後、濃縮し減圧乾燥して白色固体（１．９４ｇ）を得た。
【００６０】
実施例１Ｄ
実施例１Ｃの生成物（１．９４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）と、塩化アセチル（０．７２ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．６８ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）とが溶解したＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、次に水とブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して表題化合物（１．６１ｇ、８３％）を得た。
【００６１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
実施例１Ｅ
実施例１Ｄの生成物（０．４４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（０．３９１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アスパラギン酸−（α，β−ジ−ｔ−ブチル）エステル塩酸塩（０．５６７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とが溶解したＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却して１６時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを０．５ＭのＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して得られた黄色油状物質を、シリカとＭｅＯＨ／クロロホルムを使用したクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．３３ｇ、３８％）を得た。
【００６３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ４０７（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋。
【００６４】
実施例１Ｆ
Ｎ−［４−［Ｎ−（アセチルグリシル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例１Ｅの生成物を、実施例１Ｃに記載のように処理して表題化合物を得た。
【００６５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【００６６】
実施例２
４−［［４−（アミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−フェニル安息香酸
実施例２Ａ
４−アミノメチル安息香酸（５．６７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５．２０ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）と、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．５ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）とが溶解した１，４−ジオキサン水溶液（１／１）溶液を１６時間撹拌し、減圧下で体積を減少させ、０℃に冷却し、１ＭのＨ３ＰＯ４を加えて酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。その有機相を水とブラインとで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、表題化合物（８．４７ｇ、９０％）を得た。
【００６７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ２５０（Ｍ−Ｈ）−。
【００６８】
実施例２Ｂ
実施例２Ａの生成物と４−アミノメチル−３−フェニル−安息香酸メチルとを、実施例１Ｅおよび１Ｂに記載のように処理して表題化合物を得た。
【００６９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ４４５（Ｍ−Ｈ）−。
【００７０】
実施例２Ｃ
４−［［４−（アミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−フェニル安息香酸
実施例２Ｂの生成物を実施例１Ｃのように処理して表題化合物を得た。
【００７１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ３８１（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）。
【００７２】
実施例３
Ｎ−［４−［（７−アミノ−１−オキソヘプチル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例３Ａ
７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘプタン酸（０．９６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）と４−アミノ安息香酸メチル（０．６５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）とを実施例１Ｃに記載のように処理して表題化合物を得た。
【００７３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
実施例３Ｂ
実施例３Ａの生成物を実施例１Ｂに記載のように処理して表題化合物を得た。
【００７５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
実施例３Ｃ
Ｎ−［４−［（７−アミノ−１−オキソヘプチル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例３Ｂの生成物を実施例１Ｅおよび１Ｆに記載のように処理して表題化合物を得た。
【００７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）。
【００７８】
実施例４
（Ｓ）−３−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−４−（１，１−ジメチルエチル）安息香酸メチル
実施例４Ａ
０℃の４−ｔ−ブチル安息香酸メチル（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２５ｍｌ）溶液に、濃硝酸（９．７ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１０ｍｌ）の混合物を加えた。その混合物を１６時間撹拌し、氷水（６００ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。その有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけて表題化合物を得た。
【００７９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例４Ｂ
実施例４Ａの生成物（１２．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）と、１０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）と、メチルアルコール（１００ｍｌ）との混合物を水素ガス雰囲気下で２４時間撹拌し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、３．３５ｇ（３１％）の表題化合物を得た。
【００８１】
実施例４Ｃ
実施例４Ｂの生成物とＢＯＣ−（ε−ＣＢＺ）−Ｌ−リシンとを、実施例１Ｅに記載のように処理して表題化合物を得た。
【００８２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
実施例４Ｄ
（Ｓ）−３−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−４−（１，１−ジメチルエチル）安息香酸メチル
実施例４Ｃの生成物（０．８６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と、１０％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）と、メチルアルコール（１０ｍｌ）との混合物を水素ガス雰囲気下で２４時間撹拌し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて表題化合物（０．５６ｇ、８５％）を得た。
【００８４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ４３４（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【００８５】
実施例５
（Ｓ）−３−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル）アミノ］−４−（１，１−ジメチルエチル）安息香酸
実施例４Ｃの生成物を、実施例１Ｃ、１Ｄ、および４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【００８６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ３７６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【００８７】
実施例６
３−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−４−（ｔ−ブチル）安息香酸
実施例４Ｃの生成物を、実施例１Ｃ、１Ｄ、１Ｂおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【００８８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ３６２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【００８９】
実施例７
（Ｓ）−４−［［２−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］安息香酸メチル
実施例７Ａ
１−ベンジルオキシ−２−ブロモベンゼン（１２．８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブチルリチウム（５５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）との混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル（３４ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で２０分間撹拌し、次に周囲温度で３０分間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してこの混合物の体積を減少させ、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ（２回）、水、およびブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると白色固体が得られ、これにヘキサンを加えて粉砕して白色粉末の表題化合物（７．０４ｇ）を得た。
【００９０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【００９１】
実施例７Ｂ
実施例７Ａの生成物（３．２０ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸メチル（３．２０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（５．０８ｇ、３３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とを、乾燥して脱気したジメトキシエタン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、９０℃で１６時間加熱し、ジエチルエーテルで希釈し、水、ブライン、ＮａＨＣＯ３水溶液、１ＭのＨＣｌ、およびブラインで続けて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。その残留物をシリカゲルに２０％アセトン／ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．５６ｇ）を得た。
【００９２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【００９３】
実施例７Ｃ
実施例７Ｂの生成物（２．４６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）と、４ＭのＨＣｌを含有する１，４−ジオキサン（１ｍｌ）と、１０％炭素担持パラジウム（０．２１ｇ）と、メチルアルコール（５０ｍｌ）との混合物を水素ガス雰囲気下で２時間撹拌し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物にＮａ２ＣＯ３水溶液を加えて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２中で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して表題化合物（１．５１ｇ）を得た。
【００９４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
実施例７Ｄ
（Ｓ）−４−［［２−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］安息香酸メチル
実施例７Ｃの生成物とＢＯＣ−（ε−ＣＢＺ）−Ｌ−リシンとを、実施例１Ｅに記載のように処理して表題化合物を得た。
【００９６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ７１３（Ｍ＋ＮＨ４）＋、６９６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｄｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，１１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【００９７】
実施例８
（Ｓ）−４−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］安息香酸１，１−ジメチルエチル
実施例７Ａの生成物と２−クロロ−４−ニトロ安息香酸ｔ−ブチルとを、実施例７Ｂ、７Ｃ、および７Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｂｄｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，１１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
【００９８】
実施例９
（Ｒ）−４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル
実施例７Ｄの生成物を実施例４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【００９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
実施例１０
（Ｒ）−４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（２−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル
１−ベンジルオキシ−２−ブロモベンゼンを実施例７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、および４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１０２】
実施例１１
（Ｓ）−４−［［２−アミノ−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［（３−（フェニルメトキシ）フェニル］安息香酸メチル
実施例７Ｄの生成物（０．３６５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）の混合物と混合したものを１５０分間撹拌し、濃縮して、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させた。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、黄褐色泡状の表題化合物（０．３００ｇ）を得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，１１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１０４】
実施例１２
（Ｓ）−４−［［２−（アセチルアミノ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−［（３−（フェニルメトキシ）フェニル安息香酸メチル
実施例１１の生成物を実施例１Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６０（Ｍ＋Ｎａ）＋、６３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５０〜７．２５（ｍ，１１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０１０６】
実施例１３
（Ｓ）−４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル
実施例８の生成物を実施例４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）；
Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ６・０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ６４．３５；Ｈ７．７１；Ｎ８．０４。実測値：Ｃ６４．１２；Ｈ７．５７；Ｎ７．７８。
【０１０８】
実施例１４
（Ｓ）−４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル
実施例１２の生成物を実施例４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｂｄｓ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ．３Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例１５
（Ｓ）−４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル）アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）安息香酸
実施例８の生成物を、実施例１１、１Ｄ、および４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、６．７３〜６．６８（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１２】
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン
実施例１６Ａ
実施例１２の生成物を実施例１Ｂに従って処理して表題化合物を得た。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例１６Ｂ
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン
実施例１６Ａの生成物とＬ−アスパルトアミドβ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩とを実施例１Ｅ、４Ｄ、および１１に従って処理して表題化合物を得た。
【０１１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｂｄｓ，１Ｈ）、６．８７（ｂｄｓ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｑ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］−２−フェニルベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン
フェニルホウ素酸を実施例７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｂ、１Ｅ、４Ｄ、および１１に従って処理して表題化合物を得た。
【０１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパラギン
４−アミノ安息香酸メチルを実施例７Ｄ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｂ、１Ｅ、４Ｄ、および１１に従って処理して表題化合物を得た。
【０１１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１２０】
実施例１９
Ｎ−［（４−アミノフェニル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
４−ニトロフェニル酢酸を実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１８Ｈ）；
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の分析計算値：Ｃ６３．４７；Ｈ７．９９；Ｎ７．４０。実測値：Ｃ６３．３７；Ｈ７．７６；Ｎ７．３０。
【０１２２】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［［２−アミノ−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例１９の生成物とＢＯＣ−（ε−ＣＢＺ）−Ｌ−リシンとを実施例１Ｅおよび１１に従って処理して表題化合物を得た。
【０１２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｂｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２５〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｑ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０１２４】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［［２−（アセチルアミノ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例２０の生成物を実施例１Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０１２６】
実施例２２
Ｎ−［２−［［４−［２−（アセチルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］−１−オキソエチル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例２１の生成物を実施例４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｂｄｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄｄ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
実施例の生成物とＢＯＣ−（ε−ＣＢＺ）−Ｌ−リシンとを実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ）、１．６８〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｂｄｓ，２７Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）；
Ｃ３１Ｈ５０Ｎ４Ｏ８・０．７５Ｃ４Ｈ８Ｏ２の分析計算値：Ｃ５７．５７；Ｈ８．１０；Ｎ７．９０。実測値：Ｃ５７．９９；Ｈ８．０４；Ｎ７．５７。
【０１３０】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−［［４−［（２，６−ジアミノ−１−オキソヘキシル）アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸
実施例２３の生成物を実施例１１に従って処理して表題化合物を得た。
【０１３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｂｄｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）；
Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ６・２．０Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の分析計算値：Ｃ４２．４５；Ｈ４．５３；Ｎ９．００。実測値：Ｃ４２．２３；Ｈ４．７０；Ｎ７．７３。
【０１３２】
実施例２５
（Ｓ）−４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］ベンゼン酢酸エチル一塩酸塩
４−アミノフェニル酢酸エチルとＢＯＣ−（ε−ＣＢＺ）−Ｌ−リシンとを実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理して表題化合物が得られ、これを塩酸塩として単離した。
【０１３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．８０（ｂｄｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）；
Ｃ２１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５・０．３３Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ５７．２３；Ｈ８．０３；Ｎ８．９７。実測値：Ｃ５７．２３；Ｈ７．７５；Ｎ８．９２。
【０１３４】
実施例２６
（Ｓ）−４−［［６−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］ベンゼン酢酸
４−アミノフェニル酢酸エチルとＢＯＣ−（ε−ＣＢＺ）−Ｌ−リシンとを、実施例１Ｅ、１Ｂ、および４Ｄに従って処理して表題化合物が得られ、これを塩酸塩として単離した。
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；
Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ５・Ｃ４Ｈ１０Ｏの分析計算値：Ｃ５６．６１；Ｈ７．８５；Ｎ８．６１。実測値：Ｃ５６．６８；Ｈ７．８４；Ｎ６．８６。
【０１３６】
実施例２７
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−４’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
１−ベンジルオキシ−４−ブロモベンゼンを実施例７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、および４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１３７】
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０（Ｍ−Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．２４（ｍ，１５Ｈ、１．４０，ｓを含む）。
【０１３８】
実施例２８
（３Ｓ）−３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−４’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）−４−アミノ−４−オキソブタン酸
１−ベンジルオキシ−４−ブロモベンゼンを実施例７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、１Ｂ、１Ｅ、および１１に従って処理して表題化合物を得た。
【０１３９】
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６５〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．７７〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例２９
３−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−４−シクロヘキシル安息香酸メチル
実施例２９Ａ
４−シクロヘキシル安息香酸（１０．２１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのメチルアルコールと１ｍｌの濃硫酸との混合物に懸濁させた。次におだやかな条件で窒素雰囲気下で１５時間還流させた。メタノールを除去し、その残留物を２００ｍｌのジエチルエーテルに再溶解した。その溶液を３０ｍｌの１０％炭酸水素ナトリウム（３回）、ブライン（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、シクロヘキシル安息香酸メチル（９．８８ｇ）を得た。
【０１４１】
ＭＳ（ＤＣＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋；２３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２５３（Ｍ＋２ＮＨ４−Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例２９Ｂ
氷浴で０℃に冷却した５ｍｌの濃硫酸溶液を撹拌しながら、これに実施例２９Ａの生成物（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。濃硝酸（２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）と２ｍｌの濃硫酸の混合物を次に２０分間かけて加え、０℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を２００ｍｌの氷水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を１０％炭酸水素ナトリウム（２回）と、ブライン（２回）と、水とで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて２．５ｇの４−シクロヘキシル−３−ニトロ−安息香酸メチルを得た。
【０１４３】
ＭＳ（ＤＣＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２９８（Ｍ＋２ＮＨ４−Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例２９Ｃ
実施例２９Ｂの化合物（２．０７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を実施例７Ｃ、７Ｄ、および４Ｄに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０１４５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、４０６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｕ）＋、３６２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋、９２３（２Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｂｄｓ．１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４６】
実施例３０
（３Ｓ）−３（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）−４−アミノ−４−オキソブタン酸ｔ−ブチル
実施例１６Ａの生成物とＬ−アスパルトアミドβ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩とを、実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．９１（ｂｄｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｂｄｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ．９Ｈ）、１．６０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０１４８】
実施例３１
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３１Ａ
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（２．１１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、臭化ベンジル（１４ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）と、アセトン（２５０ｍｌ）との混合物を６０℃で６時間撹拌し、冷却し、ろ過して濃縮した。その残留物をエチルエーテルに再溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液と、ブラインとで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して２３ｇ（６６％）の表題化合物を得た。
【０１４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例３１Ｂ
実施例３１Ａの生成物と実施例７Ａの生成物とを、実施例７Ｂの方法に従って処理して表題化合物を得た。
【０１５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例３１Ｃ
実施例３１Ｂの生成物（１１．１１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）と塩化スズ（２４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）の混合物を２５℃で７６時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ（２００ｍｌ）で処理し、さらに１時間撹拌した。得られたエマルジョンをセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、その有機相を捕集し、１ＭのＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して９．２ｇ（８９％）の表題化合物を得た。
【０１５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例３１Ｄ
実施例３１Ｃの生成物（７．４７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）とＢＯＣ−（ε−ＣＢＺ）−Ｌ−リシン（６．２０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）とを含むＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を、ピリジン（０．６５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．９６ｇ２２．８ｍｍｏｌ）とで処理し、２５℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、０．５Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると黄色油状物質が得られ、これをシリカとアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したクロマトグラフィーにかけて表題化合物（７．６０ｇ、６０％）を得た。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例３１Ｅ
実施例３１Ｄの生成物を実施例４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
実施例３２
５−（（（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
実施例９の生成物を実施例１Ｃに従って処理して表題化合物を得た。
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
実施例３３
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３３Ａ
実施例３１Ｄの生成物を実施例１１に方法に従って処理して表題化合物を得た。
【０１６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例３３Ｂ
実施例３３Ａの生成物（０．４３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルアセチル（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．１ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を周囲温度で１６時間撹拌し、続いて１ＭのＨＣｌと、ＮａＨＣＯ３水溶液とで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると黄色泡状物質が得られ、これをシリカとアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したクロマトグラフィーにかけて表題化合物（０．１６ｇ、３３％）を得た。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例３３Ｃ
実施例３３Ｂの生成物を実施例４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６６】
実施例３４
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
実施例３３の生成物３３（０．０４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と１８ＭのＨＣｌ（０．４ｍｌ）とを含む２，２−ジメトキシプロパン（４ｍｌ）を周囲温度で１６時間撹拌した後、乾燥するまで蒸発させ、エーテルを加えて粉砕し、減圧乾燥して表題化合物（０．０４６ｇ、９２％）を得た。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ５２．２８；Ｈ６．２７；Ｎ１１．６１。実測値：Ｃ５２．５２；Ｈ６．４５；Ｎ１１．５０。
【０１６８】
実施例３５
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンゾイルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３３Ａの生成物と塩化ベンゾイルとを、実施例３３Ｂおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
実施例３６
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３３Ａの生成物とクロロギ酸メチルとを、実施例３３Ｂおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，８Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１７１】
実施例３７
（４Ｓ）−４−（（４−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）ベンゾイル）アミノ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸
実施例３７Ａ
４−アミノ安息香酸メチルを実施例７Ｄ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｂに従って処理して表題化合物を得た。
【０１７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例３７Ｂ
実施例３７Ａの生成物と、Ｌ−グルタミン酸δ−ｔ−ブチルエステルと、Ｎ−メチルアミドとを、実施例１Ｅ、４Ｄ、および１Ｃに従って処理して表題化合物を得た。
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１７５】
実施例３８
４−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）安息香酸
４−アミノ安息香酸メチルを実施例７Ｄ、１Ｂ、および４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１０．１８（ｂｄｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５・１．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ５５．０９；Ｈ７．７０；Ｎ１０．７１。実測値：Ｃ５４．８４；Ｈ７．７８；Ｎ１０．３８。
【０１７７】
実施例３９
（３Ｓ）−３−（（４−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）ベンゾイル）アミノ）−４−アミノ−４−オキソブタン酸
実施例３７Ａの生成物とＬ−アスパルトアミドβ−ｔ−ブチルエステルとを、実施例１Ｅ、１１、および４Ｄに従って処理すると表題化合物が得られ、これをＨＣｌ塩として単離した。
【０１７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、４．９４（ｄｄ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，７，１６Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ６・ＨＣｌ・１．５ＣＨ４Ｏの分析計算値：Ｃ４９．０３；Ｈ６．５８；Ｎ１４．２９。実測値：Ｃ４８．９９；Ｈ６．２５；Ｎ１４．２３。
【０１７９】
実施例４０
４−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）安息香酸メチル
４−アミノ安息香酸メチルを実施例７Ｄおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１８Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１８１】
実施例４１
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
４−［Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル］−アミノ−２−（３’−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル
実施例７Ｃの生成物とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ノイロイシンとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０１８２】
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ−Ｈ）＋、９１１（２Ｍ−Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７６〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．６４（ｍ，４Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８５〜１．３２（ｍ，１７Ｈ、１．４５ｓ，９Ｈを含む）、０．９４（ｂｒｔ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例４２
４−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−２−クロロ安息香酸
実施例３１Ａの生成物を実施例３１Ｃ、３１Ｄ、および４Ｄに従って処理し、続いてアセトニトリル：水（１：１）から再結晶させて表題化合物を得た。
【０１８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４００、４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３７（ｍ，１３Ｈ、１．４５，ｓ，９Ｈを含む）。
Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ５３．４６；Ｈ６．６１；Ｎ１０．３９。実測値：Ｃ５３．１６；Ｈ６．７７；Ｎ１０．７４。
【０１８５】
実施例４３
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド
実施例４３Ａ
フェニルホウ素酸を実施例７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、１Ｃ、１Ｄ、および１Ｂに従って表題化合物を得た。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例４３Ｂ
実施例４３Ａの生成物と２−アミノフェノールとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋、４９７（Ｍ＋Ｎａ）＋、９４９（２Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７５〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、６．９７〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５３〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｂｒｔ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０１８９】
実施例４４
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド
実施例４３Ａの生成物と３−アミノフェノールとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋、４９７（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７５〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７４〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０１９１】
実施例４５
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド
実施例４３Ａの生成物と４−アミノフェノールとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７８〜７．３１（ｍ，８Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．６９〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．５３〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｂｒｔ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
実施例４６
５−（（（２Ｓ）−６−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
実施例４６Ａ
フェニルホウ素酸を実施例７Ｂおよび７Ｃに従って処理して表題化合物を得た。
【０１９４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例４６Ｂ
実施例４６Ａの生成物とＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシンとを、実施例１Ｅに従って処理して表題化合物を得た。
【０１９６】
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ５８８（Ｍ−Ｈ）＋、６２４（Ｍ＋２ＮＨ４−Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例４６Ｃ
実施例４６Ｂの生成物を実施例１Ｃに従って処理して表題化合物を得た。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、９７９（２Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．８０〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．２４（ｍ，１０Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．２９〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、１．９５〜１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０１９９】
実施例４７
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（（３−ピリジニルカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３１Ｂの生成物とＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−３−ピリジルカルボニル−Ｌ−リシンとを、実施例３１Ｄおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．９３（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄｔ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ７の分析計算値：Ｃ６４．０４；Ｈ６．０９；Ｎ９．９６。実測値：Ｃ６３．７５；Ｈ６．４３；Ｎ９．６９。
【０２０１】
実施例４８
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例４８Ａ
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（２７．２１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（２．６ｍｌ）、およびイソブチレン（１２５ｍｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）を、密封した反応容器に入れて周囲温度で１６時間振盪し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して表題化合物（３３．６７ｇ、９７％）を得た。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ＱＩＭＳ）ｍ／ｅ２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例４８Ｂ
実施例４８Ａの生成物とフェニルホウ素酸とを、実施例７Ｂに従って処理して表題化合物を得た。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例４８Ｃ
実施例４８Ｂの生成物（１０．３７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄを担持したチャコール（１ｇ）とを含むＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を、密封反応容器に入れて水素（４ａｔｍ）雰囲気下で周囲温度において２３時間振盪し、ろ過し、濃縮して表題化合物（８．５１ｇ．９１％）を得た。
【０２０６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例４８Ｄ
実施例４８Ｃの生成物を実施例３１Ｄ、１１、１Ｄ、および４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例４９
５−（（６−アミノヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３１Ｃの生成物と６−（カルボニルベンジルオキシ）アミノ−ヘキサン酸とを、実施例３１Ｄおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌの分析計算値：Ｃ６０．２４；Ｈ６．１２；Ｎ７．３９。実測値：Ｃ５９．８７；Ｈ６．４３；Ｎ７．１９。
【０２１１】
実施例５０
５−（（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３１Ｃの生成物とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ノルロイシンとを、実施例３１Ｄおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０２１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ），７，５８（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ６の分析計算値：Ｃ６５．１４；Ｈ６．８３；Ｎ６．３３。実測値：Ｃ６５．４４；Ｈ６．８８；Ｎ６．６１。
【０２１３】
実施例５１
５−（（（２Ｓ）−５−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例３１Ｃの生成物とＢＯＣ−（δ−ＣＢＺ）−Ｌ−オルニチンとを、実施例３１Ｄおよび４Ｄに従って処理して表題化合物を得た。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．７８（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６・ＨＣｌの分析計算値：Ｃ５７．５６；Ｈ６．３０；Ｎ８．７５。実測値：Ｃ５７．４９；Ｈ６．５４；Ｎ８．３６。
【０２１５】
実施例５２
（２Ｓ）−２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）ブタン二酸
実施例４３Ａの生成物とＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステルとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに従って処理すると表題化合物が得られ、これをＨＣｌ塩として単離した。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６・ＨＣ１・０．６Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ５４．９１；Ｈ６．１２；Ｎ１０．２５。実測値：Ｃ５５．３９；Ｈ６．１５；Ｎ９．８６。
【０２１７】
実施例５３
５−（（（２Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（メチルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）−３’−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
実施例５３Ａ
（Ｎ−ε−メチル）−Ｌ−リシン塩酸塩（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、二炭酸ジ−（ｔ−ブチル）（１．１８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（２５ｍｌ）と、１ＭのＮａＯＨ（１２ｍｌ）との混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、クロロギ酸ベンジル（５０重量％トルエン溶液２．２１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と１ＭのＮａＯＨ（７ｍｌ）とで処理し、さらに３０分間撹拌し、エーテルで希釈した後、１ＭのＮａＨＳＯ４で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して表題化合物を得た。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例５３Ｂ
実施例５３Ａの粗生成物と実施例３１Ｃの生成物とを、実施例３１Ｄおよび４Ｄに従って処理し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ６の分析計算値：Ｃ６３．６８；Ｈ７．０５；Ｎ８．９１。実測値：Ｃ６４．７０；Ｈ７．１２；Ｎ８．９６。
【０２２１】
実施例５４
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−（アミノスルホニル）フェネチル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド
実施例５４Ａ
実施例４６Ｂの生成物を実施例４Ｄ、１Ｄ、および１Ｂに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ４８２（Ｍ−Ｈ）＋、９６５（２Ｍ−Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例５４Ｂ
実施例５４Ａの生成物と４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドとを、実施例１Ｅおよび１１に記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９１〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４５〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．１４（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、２．８４〜２．６６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．２８（ｂｒ，６Ｈ）。
【０２２５】
実施例５５
２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸エチル
実施例４３Ａの生成物と２−アミノ安息香酸エチルとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜７．５７（ｍ，６Ｈ）、７．４５〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、４．４４〜４．３６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、２．８２〜２．７５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【０２２７】
実施例５６
３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸エチル
実施例４３Ａの生成物と３−アミノ安息香酸エチルとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ＱＩＭＳ）ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ２Ｈ）、７．８７〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．６６〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、２．８２〜２．７４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．５７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．２４（ｂｒ  ｍ，５Ｈ、１．３０，ｔ，３Ｈを含む）。
【０２２９】
実施例５７
４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸エチル
実施例４３Ａの生成物と４−アミノ安息香酸エチルとを、実施例１Ｅおよび４Ｄに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ＱＩＭＳ）ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ２Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、２．８２〜２．７３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．５７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．２４（ｂｒ  ｍ，５Ｈ、１．３２，ｔ，３Ｈを含む）。
【０２３１】
実施例５８
５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）−Ｎ−（４−（アミノスルホニル）ベンジル）（１，１’−ビフェニル）−２−カルボキサミド
実施例５４Ａの生成物と４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドとを、実施例１Ｅおよび１１に記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ＱＩＭＳ）ｍ／ｅ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６４〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．５５〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．１４（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．２８（ｂｒ，６Ｈ）。
【０２３３】
実施例５９
２−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸
実施例４３Ａの生成物と２−アミノ安息香酸エチルとを、実施例１Ｅおよび１Ｂに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５３〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．４４〜７．１０（ｍ，１０Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９７（ｑ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７５〜１．５３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．２４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
実施例６０
３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸
実施例４３Ａの生成物と３−アミノ安息香酸エチルとを、実施例１Ｅおよび１Ｂに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，２Ｈ）、８．１９〜７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９７（ｑ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．５７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．２６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
実施例６１
４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸
実施例４３Ａの生成物と４−アミノ安息香酸エチルとを、実施例１Ｅおよび１Ｂに記載のように処理して表題化合物を得た。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｄ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９７（ｑ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．５６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．２６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
実施例６２
２−（（（５−（（（２Ｓ）２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸
実施例５９の生成物を実施例４Ｄに従って処理すると表題化合物が得られ、これを酢酸塩として単離した。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、５２５（Ｍ＋Ｎａ）＋、１００５（２Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｂｒ，１Ｈ）、８．４４〜８．３５（ｂｒ，２Ｈ）、７．９５（ｂｒ１Ｈ）、７．７６〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．１８（ｍ，６Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．４８（ｂｒ，４Ｈ）、１．４７〜１．３６（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２４１】
実施例６３
３−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸
実施例６０の生成物を実施例４Ｄに従って処理すると表題化合物が得られ、これを酢酸塩として単離した。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１００５（２Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｄ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．１８（ｍ，６Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．５４（ｂｒｉｎ，４Ｈ）、１．５１〜１．３１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
実施例６４
４−（（（５−（（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−６−アミノヘキサノイル）アミノ）（１，１’−ビフェニル）−２−イル）カルボニル）アミノ）安息香酸
実施例６１の生成物を実施例４Ｄに従って処理すると表題化合物が得られ、これを酢酸塩として単離した。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１００５（２Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６１０．７０（ｄ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｍ．１Ｈ）、２．８５〜２．７１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．５５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．２７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。