(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与形態の医薬であって、
＃メトホルミンから成る活性成分Ａと、
＃その投与率が１日当り１回以上の摂取であり、抗糖尿病薬から選択される、Ａとは異なる少なくとも一つの他の活性成分Ｂと、
の組み合わせであり、
※ 以下を含むことを特徴とし：
＊  それぞれが、メトホルミンに基づいた核と、該核をコーティングし、メトホルミンのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムと、から成る複数のカプセル；および、
＊  任意に、該活性成分Ｂの投与率が１日当たり数回の投与に相当する場合は、それぞれが、活性成分Ｂに基づいた核と、該核をコーティングし、該活性成分Ｂのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムと、から成る複数のカプセル；
※ 及び、該Ａに基づいたカプセルおよび該Ｂに基づいた任意のカプセルは、検討されるガレニック製剤の投与率が１日１回の摂取であるように設計されることを特徴とし、
前記カプセルは５０〜１０００μｍの粒子サイズを有することを特徴とし、
前記カプセルをコーティングするフィルムの組成は、
１）消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して５０〜９０乾燥重量％存在し、少なくとも一つの非水溶性セルロース誘導体、即ちエチルセルロースおよび／または酢酸セルロースから成る、少なくとも一つのフィルム形成ポリマー（Ｐ１）；
２）コーティング組成物の総重量に対して２〜２５乾燥重量％存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび／または一つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または一つのポリ−Ｎ−ビニルラクタム、即ちポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有ポリマー（Ｐ２）；
３）コーティング組成物の総重量に対して２〜２０乾燥重量％存在し、グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールのエステル、及び、ヒマシ油のうちの少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；および、
４）任意に、コーティング組成物の総重量に対して２〜２０乾燥重量％存在し、アニオン性界面活性剤、即ちアルカリまたはアルカリ土類金属の脂肪酸塩から、および／または非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステルおよび／またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体から、および／または、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸エステル、ステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearylfumarate）および／またはグリセリルべヘネート（glyceryl behenate）のような潤滑剤の中から選択される、少なくとも一つの界面活性剤および／または潤滑剤；であり、
前記薬剤が上記の生成物のただ一つまたは混合物を含むことが可能であることを特徴とする医薬。
【請求項２】
請求項１に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルは１００〜７５０μｍの粒子サイズを有することを特徴とする医薬。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルをコーティングするフィルムは、下記を含む群から選択される一以上の生成物を含むことを特徴とする医薬：
−  以下を含む群から選択されるフィルム形成高分子：セルロースエーテル、セルロースエーテル／エステル、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、二酢酸および三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、ワックス、酢酸ビニルのコポリマー；
−  以下を含む群から選択される可塑剤：アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アジペート、アゼラート、エンゾエート（enzoate）、シトレート、クエン酸エステル、植物油、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、グリセリルトリブチレート；および、
−  任意に、溶解性および不溶性の充填剤、潤滑剤、着色剤または色素から選択される他の賦形剤。
【請求項４】
請求項３に記載の経口投与形態の医薬であって、前記フィルム形成高分子は、エチルセルロース、Eudragit(R) ＲＳ、Eudragit(R) ＲＬ、酢酸セルロースを含む群から選択されることを特徴とする医薬。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、前記Ａに基づくカプセルおよび前記Ｂに基づく任意のカプセルのコーティングは、次の組成：
−１−  エチルセルロース
−２−  ポリビニルピロリドン
−３−  ヒマシ油
−４−  ステアリン酸マグネシウム
を有することを特徴とする医薬。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、前記活性成分Ｂは、下記の系統の抗高血糖薬剤を含む群から選択されることを特徴とする医薬：
＊  スルホニル尿素；
グリベンクラミド、ナテグリニド（nateglinide）、グリメピライド（glimepiride）、グリピジド（glipizide）、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド；
＊  チアゾリジンジオン；
マレイン酸ロジグリタゾン（rosiglitazone maleate）、トログリタゾン（US-A-4 572 912）、ゾルグリタゾン（zorglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）；
＊  α−グルコシダーゼ阻害薬；
アカルボースまたはミグリトール（miglitol）；
＊  メチグリニデス（METIGLINIDES）；
レパグリニド（repaglinide）；
＊  インシュリン；および
＊  それらの組み合わせ。
【請求項７】
請求項６に記載の経口投与形態の医薬であって、前記活性成分Ｂの前記スルホニル尿素は、グリキドン（gliquidone）、およびクロルプロパミドから選択されることを特徴とする医薬。
【請求項８】
請求項６に記載の経口投与形態の医薬であって、前記活性成分Ｂの前記チアゾリジンジオンは、ＭＩＴＳＵＢＩＳＨＩ製品  ＭＣＣ−５５５、ＧＬＡＸＯ−ＷＥＬＣＯＭＥ製品  ＧＬ−２６２５７０および塩酸ピオグリタゾン（pioglitazone hydrochloride）から選択されることを特徴とする医薬。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、毎日の経口投与において、活性成分ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBの吸収を可能にするのに適した量および体積を有する形態のガレニック製剤ユニットを提供することを特徴とする医薬。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、錠剤、ゼラチンカプセル、または粉末から成ることを特徴とする医薬。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
＊  Ｂがグリベンクラミドのとき、
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１．２５ｍｇ≦ ｄB ≦２０ｍｇ
であることを特徴とする医薬。
【請求項１２】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
＊  Ｂが塩酸ピオグリタゾンのとき、
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１０ｍｇ≦ ｄB ≦４５ｍｇ
であることを特徴とする医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
＊  Ｂがマレイン酸ロジグリタゾンのとき、
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１ｍｇ≦ ｄB ≦２０ｍｇ
であることを特徴とする医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
＊  Ｂがナテグリニドのとき、
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１００ｍｇ≦ ｄB ≦５００ｍｇ
であることを特徴とする医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
＊  Ｂがグリピジドのとき、
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
２．５ｍｇ≦ ｄB ≦４０ｍｇ
であることを特徴とする医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
＊  Ｂがグリメピライドのとき、
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１ｍｇ≦ ｄB ≦８ｍｇ
であることを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、数種の抗糖尿病薬活性成分が組み合わされ、１日の投与率（daily rate of administration）が可能な限り小さく、好ましくは１日１回の摂取である、経口投与形態のガレニック製剤（錠剤、ゼラチンカプセル、粉末等）に関する。
【０００２】
係る活性成分は、抗糖尿病薬、およびさらに正確には、ビグアニド、好ましくはメトホルミンである。
【０００３】
本発明は、ビグアニドから選択され、特にメトホルミンが好ましく選択される活性成分Ａを含み、該Ａは少なくとも一つの他の抗高血糖性活性成分Ｂと組み合わされる、抗糖尿病（ＩＩ型糖尿病）薬経口ガレニック製剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明の状況において最も関心が高い病態は、インシュリン非依存性ＩＩ型糖尿病である。このＩＩ型糖尿病では、膵臓β細胞によるインシュリン分泌の欠乏に起源を有する患者において、インシュリン抵抗性とブドウ糖耐性の低下とともに高血糖が観察される。
【０００５】
糖尿病、特にＩＩ型糖尿病は、特に微小血管、神経学的なおよびマクロ的な血管レベルにおいて重大な合併症を引き起こす慢性病である。
【０００６】
微小血管合併症のうち、網膜の毛細血管、腎臓、および神経の機能障害が言及されるべきである。網膜症および腎障害は、よく知られたインシュリン非依存性糖尿病の続発症である。
【０００７】
腎障害合併症は、末梢神経系（麻痺、疼痛、感覚損失、筋肉萎縮等）、および自律神経系（糖尿病性の下痢、心血管性反射の欠失、膀胱および胃の障害、インポテンス等）に関与する。
【０００８】
マクロ的な血管合併症は、特に大脳および末梢性冠状動脈アテローム性動脈硬化症および冠状動脈性心疾患である。糖尿病、特にＩＩ型糖尿病は、致死し得る非常に重大な慢性病である。
【０００９】
この糖尿病の処置は、３つの基本に拠っている：
ａ）抗糖尿病性薬剤を毎日投与する、
ｂ）食餌制御、
ｃ）物理的な運動。
【００１０】
患者にとって最も都合がよく、苦痛の少ない治療的処置は、間違いなく経口処置である。
【００１１】
経口抗糖尿病薬（抗高血糖薬）は、次の系統から選択されるが、これに限定されない。  
＊  スルホニル尿素；
特に、グリベンクラミド、ナテグリニド（nateglinide）、グリメピライド（glimepiride）、グリピジド（glipizide）、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリキドン（gliquidone）、およびクロルプロパミドが選択される；
＊  チアゾリジンジオン；
特に、マレイン酸ロジグリタゾン（rosiglitazone maleate）、トログリタゾン（ＵＳ−Ａ−４  ５７２  ９１２）、ゾルグリタゾン（zorglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ製品  ＭＣＣ−５５５、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ製品  ＧＬ−２６２５７０および塩酸ピオグリタゾン（pioglitazone）が選択される；
＊  ビグアニド；
特に、メトホルミンが選択される；
＊  α−グルコシダーゼ阻害薬；
アカルボース（ＵＳ−Ａ−４  ９０４  ７６９）およびミグリトール（miglitol）（ＵＳ−Ａ−４  ６３９  ４３６）；
＊  メチグリニデス（METIGLINIDES）；
レパグリニド（repaglinide）；
＊  インシュリン；および
＊  それらの組み合わせ。
【００１２】
スルホン酸尿素およびビグアニドは、主要な経口抗糖尿病薬である。
【００１３】
スルホン酸尿素は、インシュリン分泌を刺激することによって作用する。それらの標的は、インシュリンを生成する膵臓β細胞である。
【００１４】
メトホルミンのようなビグアニドは、グリコーゲン生成を阻害し、ブドウ糖の末梢性の使用を増加させる。
【００１５】
これらの種々の抗糖尿病薬物を導入するために、医師は、これらの種々の生成物を組み合わせて、特に経口による糖尿病の治療を処方する。これによって患者は、一日に数回もそれらの薬物の組み合わせを摂取しなければならない。やむを得ず、患者側の服薬率（服薬遵守）は低くなり、それはしばしば高齢者において観察される。このような状況下では経口処置は期待する効果を持たず、患者は、上述で想起された糖尿病（特に、ＩＩ型糖尿病）に特異的な重大な合併症に苦しむ。
【００１６】
従って、ＩＩ型糖尿病のようなこれらの重大な慢性病にとって、服薬率が治療の効果（高血糖によって引き起こされる重大な障害の防止、および患者の生存）の基本的なパラメーターであることは明らかである。
【００１７】
服薬率を改善することによって、投与エラーおよびそれらの有害な効果の痕跡が制限されるであろう。さらにその上、結果として患者の快適性もより良く成るであろう。
【００１８】
それゆえに、簡易化された治療並びに臨床的な使用と研究によって確証された数種の相補的な抗糖尿病性薬物を組み合わせた、１日１回の摂取に限られるガレニック製剤による解決の決定的な重要性が評価される。
【００１９】
しかしながら、この理想的な解決に到達するためには、以下に幾つか示したような数々の技術的な問題を解決するのが望ましいことである。
【００２０】
研究者が直面する最初の問題は、経口抗糖尿病薬間における１日の投与率の違いである。これは、一つの経口投与形態のガレニック製剤に様々な活性成分を組み合わせることを妨げる。
【００２１】
実際、メトホルミンのようなビグアニドの場合は、その即効性の放出形態が１日に２回摂取の投与率を有する抗糖尿病薬活性成分であるが、スルホニル尿素（グリベンクラミド）のような他の分類の抗糖尿病薬は、１日に１回経口投与される。
【００２２】
それ故、この例では、付随する活性成分、この場合はグリベンクラミドの挙動を変化させることなく、メトホルミンの投与率を１日１回の摂取にするために、メトホルミンのインビボでの作用期間（生体利用効率）が増大するという条件下においてのみ、メトホルミンおよびグリベンクラミドは一つの経口投与形態のガレニック製剤に組み合わされることができる。
【００２３】
上述で意図した治療およびガレニック製剤による解決のためのもう一つの前提条件は、検討される形態の医薬の貯蔵期間中の安定性を保証するために、適合性を有する二つの活性成分の組み合わせを使用することを含む。この二つの活性成分は、変質をもたらす妨害（interruptions）に曝されるべきではない。
【００２４】
ガレニック製剤におけるもう一つの重大なポイントは、活性成分の局所的且つ持続的な消化管における大量放出現象（「ダンピング投与」）を最小化することである。これらの現象は、潰瘍形成のような深刻な消化管の障害の原因である。
【００２５】
ある患者においては、ある活性成分の不快な味が服薬率を乱すようなことがある。それ故、活性成分の味のマスキングが可能なガレニック製剤の解決を提供することが重要である。
【００２６】
生産のために設計された経口形態の医薬（錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、または包み）が、高齢者も含めて容易に嚥下できることも得策である。
【００２７】
この状況において、上述の問題の解決を無駄に捜した多くの従来技術の提案がある。
【００２８】
例えば、特許文献１（欧州特許出願ＥＰ−Ａ−９７４３５６）は、メトホルミンとグリベンクラミドの組み合わせを含む錠剤を開示している。そのグリベンクラミドの粒子サイズは、せいぜい１０％の粒子が２μｍより小さいサイズを有し、そしてこれらの粒子のせいぜい１０％が６０μｍより大きなサイズを有している。
【００２９】
メトホルミン／グリベンクラミド錠剤は、下記を圧縮することによって得られる：
−  ポリビニルピロリドン（６６．６ｇ）、メトホルミン（１５００ｇ）グリベンクラミド（１６．５ｇ  １０〜９０％の粒子が、２〜６０μｍのサイズを有する）、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）（４２ｇ）、および微晶質セルロース（２８４．４ｇ）に基づく顆粒； 
−  微晶質セルロース（９７．５ｇ）；
−  ステアリン酸マグネシウム（１２ｇ）。
【００３０】
そして錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースによってコーティングされる。これらの錠剤の不都合な点は主に、それらの１日の投与率であり、グリベンクラミド単独では１日に１回摂取すればよいという事実にも関わらず、メトホルミンのために１日に２回摂取しなければならない。
【００３１】
この錠剤はそれ故、服薬率の改善に関して改良の余地がある。
【００３２】
さらに、特許文献２（ＥＵ−Ａ−０９７４３５６）に従ったこの錠剤に含まれる活性成分（メトホルミン／グリベンクラミド）はコーティングされておらず無防備であるため、投与する以前の貯蔵期間の早期に相互作用を起こし崩壊するという恐れがある。
【００３３】
特許文献３（出願ＷＯ−９９／４７１２８）によって、メトホルミンの制御された放出のための二相系が知られている。この形態のガレニック製剤は唯一の活性成分としてメトホルミンを含む。このガレニック製剤システムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶質セルロースによる外側のマトリックス相を含む錠剤から成る。この外側の相に包含されるのは、内側の相を形成し、メトホルミンおよびエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースからなる顆粒である。
【００３４】
このガレニック製剤システムは胃において、崩壊することなく長い滞留時間を有するように設計されている。
【００３５】
従って、メトホルミンが胃壁の限られた領域で大量に放出されるという重大な危険性が存在する（「ダンピング投与」）。この現象は、患者にとって全く望ましくない胃の障害を発生させる。この不都合な点は、慢性病の持続的な治療において全く容認できないものである。
【００３６】
この二相性のマトリックスシステムは、メトホルミンと組み合わされた他の抗糖尿病薬活性成分を受け入れるのには適さないと考えられる。実際、メトホルミンの放出の動態学と調和させるために、追加された活性成分の放出を動態学的に上手く制御するのは不可能である。これらの条件下で、どちらの活性成分のための１日の摂取の投与率を優先させるかは非常に微妙である。
【００３７】
まとめると、この記載の示唆は、ビグアニド（メトホルミン）Ａおよび少なくとも一つの他の抗高血糖薬Ｂを組み合わせた、１日１回の摂取である一つの経口投与形態のガレニック製剤という状況の範囲に入るものではない。加えて、上述の問題のほとんどを解決していない。
【００３８】
同様の出願が特許文献４（ＰＣＴ出願ＷＯ−Ａ−９８／５５１０７）および特許文献５（ＷＯ−Ａ−９９／４７１２５）としてなされており、これも、抗糖尿病薬活性成分としてメトホルミンのみを含み、錠剤のサイズ（≒１０ｍｍ）を有する一体式のガレニック製剤システムに関する。
【特許文献１】欧州特許出願ＥＰ−Ａ−９７４３５６
【特許文献２】ＥＵ−Ａ−０９７４３５６
【特許文献３】ＷＯ−９９／４７１２８
【特許文献４】ＷＯ−Ａ−９８／５５１０７
【特許文献５】ＷＯ−Ａ−９９／４７１２５
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
当該技術の記載において、本発明の主要な目的の一つは、上述の問題を解決することであり、
−  メトホルミンから成る活性成分Ａ、および少なくとも一つの他の活性成分Ｂを含み、
−  嚥下が容易で、１日１回である、
抗糖尿病（ＩＩ型糖尿病）薬経口形態の医薬を提供するものである。
【００４０】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗糖尿病薬活性成分Ｂ（Ａの作用の促進剤）と組み合わされたメトホルミンＡに基づいた経口形態の医薬を提供することであり、治療効力を犠牲にすることなく服薬を簡易化し、服薬率を改善することである。
【００４１】
本発明のもう一つの主要な目的は、上記問題のためのガレニック製剤による解決の探索において、望ましくない（「ダンピング投与」）実用上の胃の影響を無視することなく、Ａの作用を促進させる少なくとも一つの他の抗糖尿病薬活性成分Ｂと組み合わされたメトホルミンＡに基づく「１日１回摂取」の経口形態の医薬を提供することである。
【００４２】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗高血糖薬活性成分Ｂと組み合わされたメトホルミンＡに基づく、当局の認可によって承認されたような無害な製剤補助剤（賦形剤）を使用した、「１日１回の摂取」の経口投与形態の医薬を提供することである。
【００４３】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗高血糖活性成分Ｂと組み合わされたメトホルミンＡに基づく、嚥下が容易な「１日１回の摂取」の経口投与形態の医薬を提供することである。
【００４４】
本発明のもう一つの主要な目的は、メトホルミンＡおよび少なくとも一つの他の活性成分Ｂを含み、貯蔵される間、メトホルミンＡと活性成分Ｂとの間の有害な相互作用が避けられる、１日当たり１回投与されるガレン製剤単位の形態を提供する、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）の多重治療（polytherapy）（二重治療（bitherapy））を提供することである。
【００４５】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗高血糖薬活性成分Ｂと組み合わされたメトホルミンＡに基づく、Ａおよび任意にＢの味がマスキングされた経口投与形態のガレニック製剤を提供することである。
【００４６】
とりわけこれらの目的は、特に次の組み合わせを含む経口投与形態の医薬に関する本発明によって達成される：
＃ビグアニド、好ましくはメトホルミンから成る活性成分Ａと、
＃抗糖尿病薬、好ましくは抗高血糖薬から選択され、その投与率が１日当り１回以上の摂取である、Ａと異なる少なくとも一つの他の活性成分Ｂと、
を組み合せた経口投与形態の医薬であって、
※
＊  メトホルミンＡに基づいた核、および該核をコーティングし、メトホルミンＡのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムから成る複数のカプセル；および
＊  活性成分Ｂの投与率が１日当たりに数回の投与と等しい場合は任意に、活性成分Ｂに基づく核および該核をコーティングし、該活性成分Ｂのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムから成る複数のカプセル；
を含み、
※  Ａに基づくカプセルおよびＢに基づく任意のカプセルは、検討される形態のガレニック製剤の投与率が日に１回の摂取であるように設計されることを特徴とする経口投与形態の医薬。
【００４７】
本発明に従って、メトホルミンＡおよび少なくとも一つの他の抗糖尿病薬活性成分Ｂに基づく抗糖尿病経口投与形態のガレニック製剤は、コーティングされ個別化されたＡに基づくカプセルの使用によって、またはＢに基づくカプセルの使用によっても、メトホルミンの１日の投与率、および任意に、活性成分Ｂの１日の投与率が１日１回の摂取に調節されるように都合よく上手に開発された。このコーティングは、活性成分Ａ、またはＢも、そのインビボでの持続的な放出を可能にする構造および組成物を有し、それ故、ＡまたはＢも、その作用期間の拡張が間接的に調節される。
【００４８】
従って、Ａの投与率が１日に２回の摂取であり、一方でＢが１日に１回の摂取である場合、メトホルミンＡはコーティングカプセルの形態に作られ、活性成分Ｂと組み合わせられる。後者（活性成分Ｂ）のインビボでの放出速度およびその生体利用効率を改変するような変換は自由である。それ故、１日当り１回の摂取が容易である、ＡおよびＢの１日に必要な投与量を含む錠剤、ゼラチンカプセル、または粉末包の調製を可能にし、服薬率を最適化する。
【００４９】
さらにその上、メトホルミンＡまたは活性成分Ｂも、被包性であるという事実は、貯蔵中にＡとＢとの有害な相互作用のいかなる可能性も避けられることを可能にする。
【００５０】
さらにその上、本発明に従った形態のガレニック製剤は、消化管道のねじれ、回転においてブロックされ得るような、従って、活性成分ＡおよびＢが、大量に極めて局所的に放出される（ダンピング投与）原因となる危険性を伴う、大きなサイズの一体式形態のガレニック製剤ではない。このシナリオでは、活性成分ＡおよびＢは望ましいプロフィールに従って吸収されないのみならず、さらに重大な局所的障害を起こし得る。
【００５１】
本発明の形態の抗糖尿病薬ガレニック製剤Ａ、Ｂのもう一つの有利な点は、コーティングの存在によって、持続的な放出と、メトホルミンＡまたは活性成分Ｂも、その味をマスキングすることが可能である点である。
【００５２】
さらに最後に、１日の投与率が１日１回の摂取であることは、服薬率、すなわち投薬量の服薬率における期待と完全に一致しており、それは糖尿病、特にＩＩ型糖尿病のような慢性病にとって重要である。
【００５３】
本発明の第一の実施例に拠れば、Ａに基づくカプセルおよびＢに基づく任意のカプセルは、マイクロカプセルである。これらのマイクロカプセルは、５０〜１０００μｍの粒子サイズを有し、好ましくは１００〜７５０μｍ、さらに好ましくは２００〜５００μｍの粒子サイズを有することを特徴とする。
【００５４】
本発明の第二の実施例に拠れば、Ａに基づくカプセルおよびＢに基づく任意のカプセルはマクロカプセルであり、これは「ペレット」とも呼ばれる。これらのマクロカプセルは１ｍｍより大きい粒子サイズを有し、好ましくは１〜１０ｍｍ、さらに好ましくは１〜５ｍｍの粒子サイズを有することを特徴とする。
【００５５】
カプセルのコーティングは、カプセルの核に含まれる活性成分Ａの、またはＢの、インビボでの放出の持続的な動態を支配するので、本発明の形態の医薬品の重要な成分である。要するにコーティングは、活性成分Ａの、またはＢの、作用期間を決定し、それ故、１日の投与率は１日に１回の摂取となる。
【００５６】
従って、このコーティング組成物は重要である。
【００５７】
好ましくは、メトホルミンＡに基づくカプセルおよびＢに基づく任意のカプセルをコーティングするフィルムの組成は、
１）消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して５０〜９０乾燥重量％、好ましくは５０〜８０乾燥重量％存在し、少なくとも一つの非水溶性セルロース誘導体、即ちエチルセルロースおよび／または酢酸セルロースから成る、少なくとも一つのフィルム形成ポリマー（Ｐ１）；
２）コーティング組成物の総重量に対して２〜２５乾燥重量％、好ましくは５〜１５乾燥重量％存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび／または一つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または一つのポリ−Ｎ−ビニルラクタム、即ちポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有ポリマー（Ｐ２）；
３）コーティング組成物の総重量に対して２〜２０乾燥重量％、好ましくは４〜１５乾燥重量％存在し、グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールのエステル、ヒマシ油、サリチル酸、およびクチンのうちの少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；および、
４）任意に、コーティング組成物の総重量に対して２〜２０乾燥重量％、好ましくは４〜１５乾燥重量％存在し、アニオン性界面活性剤、即ちアルカリまたはアルカリ土類金属の脂肪酸塩（ステアリン酸および／またはオレイン酸が好ましい）から、および／または非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、および／またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体から、および／または、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸エステルのような、或いはステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearylfumarate）および／またはグリセリルベヘネート（glyceryl behenate）のような潤滑剤の中から選択される、少なくとも一つの界面活性剤および／または潤滑剤；であり、前記薬剤は上記の生成物のただ一つまたは混合物を含むことが可能である。
【００５８】
そのようなコーティングは、Ａおよび任意にＢのインビボでの放出動態を、個々に制御することを可能にする。これは、本発明による新規の形態のガレニック製剤において、コーティングされたＡの分離し個別化されたカプセルが、カプセルまたはその他の形態のＢとただ単純に物理的に並置されているだけであるために可能である。コーティングされたＡのカプセルおよび被包性活性成分Ｂは実際、それぞれに特異的でお互いに異なるインビボでの放出および吸収動態を有する。
【００５９】
このマルチ（ミクロまたはマクロ）カプセルシステムは、「ダンピング投与」現象に関して、いずれの望ましい安全性と同様に、Ａ、または必要ならばＢの味のマスキングを提供する利点を有する。
【００６０】
本発明の薬物は、消化管の上部（胃および小腸の初め）に位置した吸収ウィンドウを有する特徴を持ち、水によく溶解し、その投与量が１日当り約１〜２ｇであり、１回の摂取当りに大量の生成物の投与が必要な、抗糖尿病薬活性成分に特に適している。
【００６１】
複数のカプセルから構成される「マルチ（ミクロまたはマクロ）カプセル」形態のガレニック製剤のこの薬物は、統計学的な理由により、吸収ウィンドウにおける良い吸収を促進し、活性成分の局所的な蓄積の危険性を取り除く。それらの結果、抗高血糖薬は、あらゆる望ましい治療的効能（血糖症の制御）を有する治療的有効範囲が少なくとも１２時間以上保証されるような期間と量とで、吸収ウィンドウにおいて最適に吸収される。実際、大量の粒子は（例えば、約１００００のマイクロカプセルおよび１００のマクロ粒子）、再現性のある分布が可能であり、従って高血糖および低血糖の危険性を減少させる。
【００６２】
カプセルのコーティングの変異形として、次の群から選択される一以上の生成物を含む、カプセルをコーティングするフィルムを想定することができる：
−  フィルム形成高分子、好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエーテル／エステル、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、二酢酸および三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、ワックス、酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択され；
特に好ましくはエチルセルロース、Eudragit（Ｒ）  ＲＳ、Eudragit（Ｒ）  ＲＬ、酢酸セルロースであり；
−  好ましくは次のリストから選択されるが、これに限定されない可塑剤：アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アジペート、アゼラート、エンゾエート（enzoate）、シトレート、クエン酸エステル、トリアセチン、植物油、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、グリセリルトリブチレート；および、
−  任意に、溶解性および不溶性の充填剤（タルク、鉱物塩、糖、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）、潤滑剤、着色剤または色素から選択される他の賦形剤。
【００６３】
さらに好ましくは、Ａのカプセルおよび任意のＢのカプセルのコーティングは、次の組成：
−１−  エチルセルロース
−２−  ポリビニルピロリドン
−３−  ヒマシ油
−４−  ステアリン酸マグネシウム
を有する。
【００６４】
活性成分Ｂの投与率が１日１回の摂取である場合、それ（ら）は持続的且つ制御された放出を可能にするコーティングによってコーティングされないということは注意すべきである。それは即時放出される活性成分である。この活性成分はそれでも、放出動態のためではなくガレニック製剤形態のために、即時放出動態に影響を与えずに、保護性のコーティングによってコーティングされてよい。そのような中立のコーティングは例えば、次のものから構成される：
＊  スクロース、グルコース、ラクトース、マルチトール、マンニトール、イソマルトース、ソルビトール、キシリトール、デンプン加水分解産物のような糖、
＊  ゼラチン、
＊  アルギナート、
＊  アカシアガムのようなガム、
＊  カルナウバワックスのようなワックス、
＊  ポリビニルアルコール、
＊  ポリエチレングリコール、
＊  ポロキサマー（poloxamers）、
＊  ポリビニルピロリドン、
＊  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸／フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
＊  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、および同様のもの。
【００６５】
これは、通常のガレニック製剤の慣例を含む。
【００６６】
本発明の形態のガレニック製剤は、抗高血糖薬活性成分のインビトロでの放出の特性によっても定義されることができる。後に述べる薬局方に従ったタイプＩＩ溶解試験と呼ばれるインビトロでの溶解試験において、抗高血糖薬活性成分の溶解は、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも２０時間以上におよぶ。
【００６７】
カプセルの構成をいくぶん詳しく述べるために、前記カプセルの核が例として次のものであると特定する：
＃  抗高血糖薬活性成分を含む顆粒、および顆粒化腑形剤、および／または
＃  抗高血糖薬活性成分の粒子、好ましくは単結晶性粒子。
【００６８】
カプセルの核において、抗高血糖薬活性成分は、一以上の賦形剤と組み合わされることができる。これは特に、核が顆粒から構成される場合である。使用される賦形剤と顆粒化の方法は、従来の顆粒化方法である。
【００６９】
使用される顆粒化腑形剤は、当該分野の技術者に周知のものであり、特には、上記で例示されたものである。
【００７０】
実際に、それぞれの顆粒に付着したフィルムコーティングは、上述したような一以上のフィルム形成高分子からなる。
【００７１】
当該分野の技術者には、幾つかのフィルムコーティング技術が知られている。例として、Ｇｌａｔｔ社のＷｕｒｓｔｅｒ（Ｒ）システム、またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ社のＰｒｅｃｉｓｉｏｎｃｏａｔｅｒ（Ｒ）システムなどが挙げられる。
【００７２】
活性成分Ａに関しては、用語「メトホルミン」はメトホルミンおよびその塩、例えばメトホルミン塩酸塩のようなものを意味する。
【００７３】
活性成分Ｂに関しては、次の抗高血糖薬の系統群から選択されるが、これに限定されない：
＊  スルホニル尿素；
特に、グリベンクラミド、ナテグリニド（nateglinide）、グリメピライド（glimepiride）、グリピジド（glipizide）、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリキドン（gliquidone）、およびクロルプロパミドが選択される；
＊  チアゾリジンジオン；
特に、マレイン酸ロジグリタゾン（rosiglitazone maleate）、トログリタゾン（ＵＳ−Ａ−４  ５７２  ９１２）、ゾルグリタゾン（zorglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、ＭＩＴＳＵＢＩＳＨＩ製品  ＭＣＣ−５５５、ＧＬＡＸＯ−ＷＥＬＣＯＭＥ製品  ＧＬ−２６２５７０および塩酸ピオグリタゾン（pioglitazone）が選択される；
＊  α−グルコシダーゼ阻害薬；
アカルボースまたはミグリトール（miglitol）；
＊  メチグリニデス（METIGLINIDES）；
レパグリニド（repaglinide）；
＊  インシュリン；および
＊  それらの組み合わせ。
【００７４】
本発明のガレニック製剤システムは、毎日の経口投与において、活性成分ＡおよびＢのそれぞれの一日に必要な投与量ｄAおよびｄBの吸収を可能にするのに適切な量および体積のガレニック製剤ユニットの形態で提供される。
【００７５】
実際、本発明のマルチマイクロカプセル経口投与形態の医薬は、錠剤、ゼラチンカプセル、または粉末（包に入れられた）から構成される。これらのガレニック製剤ユニットは、主要な構成物として、物理的および放出動態の点から見て分離しているメトホルミンＡのカプセル、およびカプセル形態またはその他の形態のＢの粒子を含む。
【００７６】
さらに正確には、適切なガレニック製剤ユニットは特に、
−  口中で崩壊可能な錠剤、
−  発泡性錠剤、
−  液体（水）中で崩壊可能な錠剤、
−  所定の投与量の包みに入れられた粉末、
−  液体（水）中におけるカプセルの懸濁液、または、
−  粉末カプセルを含むゼラチンカプセル、
である。
【００７７】
定量的なレベルで本発明を説明するために、例として、メトホルミンＡのカプセルに基づくガレニック製剤について述べるが、これに限定されるものではない。
【００７８】
＊  Ｂがグリベンクラミドの場合：
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１．２５ｍｇ≦ ｄB ≦２０ｍｇ
であり、
例えば、ｄA ＝１０００ｍｇ、および  ｄB ＝１０ｍｇまたは５ｍｇである。
【００７９】
＊  Ｂが塩酸ピオグリタゾンの場合：
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１０ｍｇ≦ ｄB ≦４５ｍｇ
であり、
例えば、ｄA ＝１０００ｍｇ、および  ｄB ＝３０ｍｇまたは１５ｍｇである。
【００８０】
＊  Ｂがマレイン酸ロジグリタゾンの場合：
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１ｍｇ≦ ｄB ≦２０ｍｇ
であり、
例えば、ｄA ＝１０００ｍｇ、および  ｄB ＝８ｍｇまたは４ｍｇである。
【００８１】
＊  Ｂがナテグリニドの場合：
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１００ｍｇ≦ ｄB ≦５００ｍｇ
であり、
例えば、ｄA ＝１０００ｍｇ、および  ｄB ＝３６０ｍｇまたは１８０ｍｇである。
【００８２】
＊  Ｂがグリピジドの場合：
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
２．５ｍｇ≦ ｄB ≦４０ｍｇ
であり、
例えば、ｄA ＝１０００ｍｇ、および  ｄB ＝１５ｍｇまたは５ｍｇである。
【００８３】
＊  Ｂがグリメピライドの場合：
ＡおよびＢのそれぞれ１日に必要な投与量ｄAおよびｄBは、
２５０ｍｇ≦ ｄA ≦２０００ｍｇ
１ｍｇ≦ ｄB ≦８ｍｇ
であり、
例えば、ｄA ＝１０００ｍｇ、および  ｄB ＝８ｍｇまたは４ｍｇである。
【００８４】
さらに別の目的に従って、本発明はＩＩ型糖尿病の治療方法に関し、該方法は、上記で定義されたような経口投与形態の医薬（多重治療、好ましくは二重治療：メトホルミンＡ＋活性成分Ｂ）の使用から成る。
【００８５】
以下の実施例は、本発明をより理解し、その全ての利点および変形実施例を理解するために有用であろう。
【００８６】
[実施例]
（実施例１：メトホルミンマイクロカプセルの調製）
２６０ｇのエチルセルロース、２８ｇのポリビニルピロリドン、２８ｇのヒマシ油、および３５ｇのステアリン酸マグネシウムを、２４２４ｇのアセトンおよび１６１６ｇのイソプロパノールから成る混合物に溶解または分散させる。この懸濁液を、平均直径が２００〜５００μｍである１０００ｇのメトホルミン／ＨＣｌ結晶上に、Ｓｐｒａｙ  ｃｏａｔｅｒ  Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３を用いて噴霧する。噴霧によるコーティングの条件は、生成物温度が３８〜４２℃、噴霧速度が４０ｇ／分、噴霧圧が３ barである。
【００８７】
得られたマイクロカプセルは、ｐＨ６．８のＫＨ2ＰＯ4／ＮａＯＨバッファー媒質を３７℃に保ち、毎分１００回転で攪拌しながら、薬局方に従ってタイプＩＩの溶解試験を行った。
【００８８】
得られた溶解プロフィールを次の表に示す。
【表１】
0004515032.tif 000002
【００８９】
本実施例で調製された生成物の溶解プロフィールを、図１に示した。
【００９０】
（実施例２：即時放出性グリベンクラミド（活性成分Ｂ）の微小粒子の調製）
３１２ｇのポリエチレングリコール  ４０００、７８ｇのポリビニルピロリドン、および４３ｇの超微粉グリベンクラミドを、２４５０ｇの水に溶解または分散させる。この懸濁液を、平均直系が２００〜５００μｍである１３００ｇのセルロース微粒子上に、Ｓｐｒａｙ  ｃｏａｔｅｒ  Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３を用いて噴霧する。噴霧によるコーティングの条件は、生成物温度が３８〜４２℃、噴霧速度が１６ｇ／分、噴霧圧が５ barである。
【００９１】
得られたマイクロカプセルは、ｐＨ６．８のＫＨ2ＰＯ4／ＮａＯＨバッファー媒質を３７℃に保ち、毎分１００回転で攪拌しながら、薬局方に従ってタイプＩＩの溶解試験を行った。
【００９２】
得られた溶解プロフィールを次の表に示す。
【表２】
0004515032.tif 000003
【００９３】
本実施例で調製された生成物の溶解プロフィールを、図２に示した。このプロフィールは、即時放出型の動態に特有のものである。
【００９４】
（実施例３：最終的なゼラチンカプセル形態の調製）
実施例１のメトホルミンマイクロカプセルと実施例２のグリベンクラミド微小粒子を、１１．２６対１の割合で混合する。この混合物を、ゼラチンカプセル中に配置する。各ゼラチンカプセルは、実施例１のマイクロカプセルを６７５．５ｍｇ、および実施例２の微小粒子を６０ｍｇ含むようにする。これはそれぞれ、５００ｍｇのメトホルミン／ＨＣｌおよび１．５ｍｇのグリベンクラミドを表す。
【００９５】
得られたゼラチンカプセルは、ｐＨ６．８のＫＨ2ＰＯ4／ＮａＯＨバッファー媒質を３７℃に保ち、毎分１００回転で攪拌しながら、薬局方に従ってタイプＩＩの溶解試験を行った。
【００９６】
二つの活性薬剤のそれぞれについて得られた溶解プロフィールは、メトホルミンに基づくマイクロカプセルおよびグリベンクラミドに基づく微小粒子からそれぞれ別々に得られたものと一致した。
【表３】
0004515032.tif 000004
【００９７】
本実施例で調製されたゼラチンカプセルに含まれる二つの活性薬剤のそれぞれの溶解プロフィールを図３に示した。
【００９８】
（実施例４）
＜４．１＞
実施例１による複数の微小被包性メトホルミン  １０００ｍｇからなるガレニック製剤と、登録商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ）として市販されている（ＢＭＳ／ＬＩＰＨＡ）、即時放出メトホルミン  ５００ｍｇの錠剤二つを比較して、薬物動態学的調査を行った。
【００９９】
実施例１のメトホルミンマイクロカプセルおよびＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ）錠剤を、１２人の健康なボランティアに夕食時に投与する。血液サンプルを、投与から０、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、および３６時間後に採集し、血漿メトホルミン濃度を測定する。
【０１００】
得られた主要な薬物動態学的パラメーターを次に示す。
【表４】
0004515032.tif 000005
【０１０１】
Ｔmaxは、最大血漿メトホルミン濃度（Ｃmax）に対応する時間である。
【０１０２】
ＡＵＣ0-nは、時間ｔが０から３６時間の間における、血漿濃度プロフィールの下部領域（生体利用効率）である。
【０１０３】
この研究から、次のことが証明された。
【０１０４】
〇  実施例１のメトホルミンマイクロカプセルは、投与率が１日１回の摂取である製剤形態である；
〇  ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ）５００ｍｇは、投与率が１日２回の摂取である製剤形態である。
【０１０５】
加えて、上記の調査は、書籍「医師の卓上参考書（Physician’s Desk Reference）」−５５版、２００１−Ｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ−８３１〜８３５頁、によって確認されるように、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ）が１日当たり２回投与される得る錠剤形態であることを示した。
【０１０６】
＜４．２：グリベンクラミド＞
参考書籍「医師の卓上参考書」−５４版、２０００−Ｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ−の２４５７頁／図ａ）によると、登録商標ＧＬＹＮＡＳＥ  ＰＲＥＳＴＡＢ（Ｒ）として市販されている、投与量３ｍｇの微粉砕グリベンクラミドの即時放出錠剤のガレン製剤形態は、投与率が１日１回の摂取であることによって特徴付けられる。
【０１０７】
＜４．３：実施例３のメトホルミン／グリベンクラミドゼラチンカプセル＞
メトホルミンのインビボでの放出プロフィールは、実施例３と、メトホルミンマイクロカプセル単独で行った実施例１（図１）とで、同様であることが分かった。
【０１０８】
実施例１のメトホルミンマイクロカプセルは、投与率が１日１回の摂取（治療有効範囲が２４時間以上）である形態の製薬である。
【０１０９】
従って、実施例３のメトホルミン／グリベンクラミドゼラチンカプセルにおいて、メトホルミンマイクロカプセルは２４時間以上の治療有効範囲を提供する。
【０１１０】
グリベンクラミドのインビボでの放出プロフィールは、図３と、グリベンクラミド微粒子単独で行った実施例２（図２）とで、同様であることが分かった。
【０１１１】
従って、実施例３のゼラチンカプセルは、メトホルミンおよびグリベンクラミドの、２４時間以上の治療有効範囲を提供する持続的な放出形態に適したインビトロでのプロフィールを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】実施例１のメトホルミンマイクロカプセルのインビトロにおける溶解プロフィールを表す。溶解したメトホルミンの％を時間の関数として表す。
【図２】実施例２において調製されたグリベンクラミドマイクロカプセルのインビトロにおける溶解プロフィールを表す。溶解したグリベンクラミドの％を時間の関数として表す。
【図３】実施例３において調製されたゼラチンカプセルに含まれる二つの活性薬剤（メトホルミンマイクロカプセル：四角）／（グリベンクラミドマイクロカプセル：アステリスク（＊））のそれぞれのインビトロにおける溶解プロフィールを表す。溶解した活性成分の％を時間の関数として表す。
【図１】
0004515032.tif 000006
【図２】
0004515032.tif 000007
【図３】
0004515032.tif 000008