(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0004548884.tif 000013
［式中、Ｒは低級アルキル基または低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基またはアリールアルキル基を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、または複素環基を示し、またはＲ1及びＲ2は隣接窒素原子と共に更に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１〜２個有していてもよい５〜６員の飽和複素環基を示し、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ4は低級アルキル基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体。
【請求項２】
式中、ＲはＣ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ2〜Ｃ5の低級アルカノイル基を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、またはシクロプロピル基、シクロブチル基、低級アルコキシカルボニル基もしくはフェニル基が置換していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示し，またはＲ1及びＲ2は隣接窒素原子と共にモルホリノ基またはチアゾリジニル基を示し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基を示し、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示す請求項１記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体。
【請求項３】
式中、Ｒはアセチル基またはエチル基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、エチル基、ｎ−プロピル基、シクロプロピルメチル基を示し、またはＲ1及びＲ2は隣接窒素原子と共にモルホリノ基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ3は水素原子またはメチル基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ4はエチル基を示す請求項１または請求項２記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体。
【請求項７】
請求項１〜請求項６記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩と担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項６記載の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体に関するものであり、更に詳しくはＴＮＦ−α産生阻害作用を有する４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、活性化マクロファージが産生するサイトカインの一種で腫瘍部位に出血性壊死を誘発させる因子として１９７５年に発見されたが、現在では炎症反応・免疫機構に広く関わるメディエーターとして認識されている。しかしながら、ＴＮＦ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過剰な産生が組織障害を引き起こす等の様々な病気の原因や増悪をもたらす要因となりうることが考えられる。従って、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止または障害することは数多くの炎症性・感染性・免疫性または悪性疾患に対する有用な治療剤と成り得る可能性もある。その様な疾患としては、アレルギー、気管支喘息、敗血症、関節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、糖尿病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
【０００３】
この様な技術背景のもと、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされている。しかしながら、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体の開示は勿論、それを示唆する記載は見当たらない。また、特開昭４９−１５９３号公報またはＤＤ２７２０７８号公報には４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体が記載されているが、これらいずれの化合物にもＴＮＦ−α産生阻害作用を示唆する記載は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はＴＮＦ−αにより誘導される疾患の予防薬または治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を受けて鋭意検討した結果、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体に優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
0004548884.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基またはアリールアルキル基を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、または複素環基を示し、またはＲ1及びＲ2は隣接窒素原子と共に更に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜２個有していてもよい５〜６員の飽和複素環基を示し、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ4は低級アルキル基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体、及び該誘導体またはその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤。
【０００８】
【発明の実態の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。上記一般式（Ｉ）で示される化合物においてＲは低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基またはアリールアルキル基を示す。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が挙げられ，好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基が挙げられる。
低級アルカノイル基とは、好ましくはＣ2〜Ｃ5の低級アルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル基等が挙げられ、とりわけアセチル基が好ましい。
シクロアルキルカルボニル基とは、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキルカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基等が挙げられ、とりわけシクロプロピルカルボニル基が好ましい。
アリールアルキル基の具体例としては、例えばＣ7〜Ｃ11のベンジル、フェネチル、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【０００９】
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、または複素環基を示し、または隣接窒素原子と共に更に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜２個有していてもよい５〜６員の飽和複素環基を示す。低級アルキル基は、上記と同一意味を表す。また、低級アルキル基に置換可能な置換基としては、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等、またはジ置換アミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等、または低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等、またはアリール基、例えばフェニル、ナフチル基等を挙げることができる。シクロアルキル基としては、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を挙げることができる。
複素環基としては、ピリジル、モルホリノ、キノリル、チアゾリル基等を挙げることができる。好ましいＲ1及びＲ2の定義のおける隣接窒素原子と共に５〜６員の飽和複素環基を示す例としては、ピペリジノ、モルホリノ、チアゾリジニル、ピペラジニル基等が挙げられ、好ましくはモルホリノまたはチアゾリジニル、特にモルホリノ基が挙げられる。
【００１０】
Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を示す。低級アルキル基は上記と同じ範囲を表す。Ｒ3は、好ましくは水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基、特に水素原子を表す。Ｒ4は低級アルキル基を示し、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基を表す。
【００１１】
本発明では、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［６−アセチル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−［６−アセチル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
６−アセチル−３−エトキシカルボニル−２−［（３−チアゾリジニル）カルボニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−エトキシカルボニル−２−［（４−メチルピペリジノ）カルボニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−エトキシカルボニル−２−モルホリノカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
６−アセチル−３−エトキシカルボニル−２−チオモルホリノカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【００１２】
６−シクロプロピルカルボニル−３−エトキシカルボニル−２−モルホリノカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
Ｎ−（メトキシカルボニル−フェニル）メチル−Ｎ’−［６−アセチル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−Ｎ’−［６−アセチル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
Ｎ−３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［６−アセチル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
Ｎ−モルホリノ−Ｎ’−［６−アセチル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［６−シクロプロピルカルボニル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−Ｎ’−［６−シクロプロピルカルボニル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレア
【００１３】
本発明の化合物は、場合により、水和物を形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまでもない。本発明の化合物は、常法によって製造されるが、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
（製造法）
【００１４】
【化３】
0004548884.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物にテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、トルエン、ベンゼン等の溶媒中ホスゲンを反応させた後、該当するアミン化合物を縮合反応させ、式（Ｉ'）で表される化合物を得ることが出来る。なお、本反応はホスゲンの代わりにトリホスゲン（炭酸ビストリクロロメチル）を用いて行うと容易にかつ安全に合成することが出来る。更に式（Ｉ'）を適当な塩基でメタル化後、該当するハロゲン化アルキルＲ3Ｘを反応させることにより目的物質である式（Ｉ）を得ることが出来る。
【００１６】
各反応段階において、例えば乾燥不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒またはトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を使用してもよい。
反応温度は、通常室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１００℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間で完結する。
【００１７】
反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類の存在下脱ハロゲン化反応等を行うことにより好ましい結果が得られる。
これらの方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等）によって、遊離のまま、あるいはその塩として単離、精製することが出来る。
【００１８】
本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害作用を有することから、例えばアレルギー性疾患、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等に有効である。
本発明に係る化合物を抗リウマチ薬および抗炎症薬として使用する場合には、経口または非経口等の適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤等が、また非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤等が挙げられる。
これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００１９】
例えば経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使用して所望の投与剤型に調製することができる。また非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物を抗アレルギー剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００mg、好ましくは１〜１００mg、非経口投与の場合１日０．１〜１００mg、好ましくは０．５〜３０mgの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２１】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。尚、出発物質の製造方法は製造例として示した。また、文中1Ｈ−ＮＭＲデータは、ＴＭＳを内部標準としたケミカルシフト値を示す。
製造例１
６−アセチル−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−アセチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４ｇ、シアノ酢酸エチル６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得た。
【００２２】
製造例２
２−アミノ−３−エトキシカルボニル−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
１−エチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４ｇ、シアノ酢酸エチル６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得た。
【００２３】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［６−アセチル−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ウレアの合成
６−アセチル−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン１２．４ｇ、トリホスゲン１３．７ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液を加え、アルゴン気流中、氷冷下にてトリエチルアミン１．２７ｍｌを加えた。室温で２．５時間撹拌後、さらにトリエチルアミン０．６４ｍｌを加え１７時間撹拌反応させた。これにジエチルアミン３８．１ｍｌを３０分間かけて滴下した。更に５０分間撹拌反応後、飽和重曹水で中和し塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、目的化合物１２．２ｇを得た。
【００２４】
実施例１と同様な方法で製造できる化合物の構造及び1Ｈ−ＮＭＲのデータを以下の表１−１〜表１−７に示す。
【００２５】
【化４】
0004548884.tif 000004
【００２６】
【表１】
0004548884.tif 000005
【００２７】
【表２】
0004548884.tif 000006
【００２８】
【表３】
0004548884.tif 000007
【００２９】
【表４】
0004548884.tif 000008
【００３０】
【表５】
0004548884.tif 000009
【００３１】
【表６】
0004548884.tif 000010
【００３２】
【表７】
0004548884.tif 000011
【００３３】
製剤例１(錠剤の調製)
本発明化合物（実施例１）        ２５０ｇ
乳糖                            ６２０ｇ
コーンスターチ                  ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム          １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００３４】
試験例１（ＴＮＦ−α産生阻害作用試験）
ラットをペントバルビタール麻酔下にてヘパリン処置した試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰＭＩ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに分注し、溶媒（ＤＭＳＯ）、または溶媒に溶かした被験薬を添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキュベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカライド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止した。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間遠心分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定した。
被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求め評価した。試験結果を表２に示した。
【００３５】
【表８】
0004548884.tif 000012
【００３６】
試験例２（反復投与毒性）
本発明化合物（実施例１）をマウス（８匹）に１００ｍｇ／ｋｇを１４日間経口投与したが、死亡例および肉眼的異常は認められなかった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有している。従ってＴＮＦ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎症疾患、例えば関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾患、急性及び慢性肺障害等に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの予防薬または治療薬として有用で有る。