(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化９１】
0004495339.tif 000074
［式中、Ｒ1は、式
【化９２】
0004495339.tif 000075
の基であり、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ2は−ＣＯ2Ｒ5であって、ここでＲ5は、水素または鎖中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり、
Ｒ3は、アルキル、または、
【化９３】
0004495339.tif 000076
であって、
ここでアルキルは、鎖中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり、
Ｚ2は、フェニルであり、
ＡおよびＢは、水素または一緒になって結合であり、
ｏは、１または２であり、
Ｒ4は、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された（フェニル置換されたフェニル）、または場合により置換された（フェニル置換されたヘテロアリール）であり、
ここでシクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有する、非芳香族性の単環式または多環式の環構造であり、
ここで場合により置換されるのは、ハロ、アルコキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−アルキル-、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、およびオキソ（Ｏ＝）であり、
ここでヘテロアリールは、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドール、および１,２,４−トリアジニル基から選ばれた基であり、
ここでＹ1Ｙ2Ｎ−は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、ベンジルアミノおよびフェネチルアミノ基から選ばれた基であり、
Ｒ7は、水素であり、
Ｚ3は、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、またはピペリジンであり、ここでこれらは非置換であるか、またはそれらの環のＮ原子の位置において式
【化９４】
0004495339.tif 000077
（ここで、Ｒ8およびＲ9は一緒になって＝ＮＲ11であり、Ｒ10およびＲ11は、独立して水素、ＨＯ−、またはＲ12Ｏ2Ｃ−であり、そしてＲ12は鎖中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）部分により置換されている］
の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ3が、Ｚ3が分子の残りに付いている位置に対してＺ3の環構造のメタ
またはパラ位でアミジノ基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化９５】
0004495339.tif 000078
【化９６】
0004495339.tif 000079
【化９７】
0004495339.tif 000080
【化９８】
0004495339.tif 000081
【化９９】
0004495339.tif 000082
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化１００】
0004495339.tif 000083
である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
式Ｉの化合物は、第Ｘａ因子の活性を阻害するために有用であり、そしてまた有用な薬理活性を示す。したがって、その化合物は医薬組成物に組み込まれ、そしてある種の医学的な疾患にかかっている患者の治療に利用される。より具体的には、それは第Ｘａ因子の阻害剤である。本発明は、式Ｉの化合物、その中間体、式Ｉの化合物を含む組成物およびその使用に関し、第Ｘａ因子を阻害することおよび前記患者に医薬上許容しうる量の第Ｘａ因子の前記阻害剤を投与することによって改善可能な生理学的な状態になっているか、またはなりやすい患者を治療することが含まれる。
【０００２】
第Ｘａ因子は、凝固カスケードの最後から２番目の酵素である。遊離第Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質）に集められた第Ｘａ因子は、式Ｉの化合物により阻害される。第Ｘａ因子の阻害は、阻害剤と酵素との間で直接錯体を形成することによって得られ、したがって血漿の補因子アンチトロンビンIIIからは独立している。有効な第Ｘａ因子の阻害は、第Ｘａ因子がプロトロンビンからトロンビンの形成を誘発するのを防ぐという所望の効果を得るため、経口投与、持続点滴静脈内注射、ボーラス静脈内投与または他の任意の非経口経路のいずれかによって化合物を投与することにより達成される。
【０００３】
抗凝固療法は、静脈および動脈の血管の様々な血栓症の状態の治療および予防に必要である。動脈系では、病的な血栓形成は、主に冠状動脈、大脳および末梢血管系の動脈と関連がある。血栓症によるこれらの血管の閉塞と関連する疾患には、主に急性心筋梗塞症（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と関連する緊急の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、卒中、間欠性跛行および冠状動脈（ＣＡＢＧ）または末梢動脈のバイパス移植が含まれる。長期にわたる抗凝血療法は、ＰＴＣＡおよびＣＡＢＧの後にしばしば生じる血管腔狭窄症（再狭窄）を防ぐ際に、および長期の血液透析患者の血管進路開通性の維持に有益でありうる。静脈血管系に関して、病的な血栓形成は、腹部、膝および股関節部の手術の後の下肢静脈においてしばしば生じる（深部静脈血栓症、ＤＶＴ）。さらにＤＶＴでは、患者は肺血栓塞栓症のリスクの素因がより高くなる。全身に広がった血管内の凝固障害（ＤＩＣ）は、一般に敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症および癌の際に両血管系で生じる。この状態は、凝固因子およびその血漿阻害剤の急速な消耗を特徴としており、いくつかの臓器系の微小血管系の全体にわたって生命を危うくする凝血塊の形成が起こる。上で論議される適応症には、抗凝固療法が認められる可能性のある臨床状況のいくつかが含まれているが、すべてではない。この分野の経験がある者は、緊急のまたは長期的な予防の抗凝固療法のいずれもが必要されている状況をよく認識している。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は、第Ｘａ因子を含む組成物と組み合わせることによって、第Ｘａ因子の活性を阻害するために有用な式Ｉの化合物に関し、ここで前記化合物は、以下：
【化１９】
0004495339.tif 000002
［式中、Ｒ1は、式
【化２０】
0004495339.tif 000003
の基であり、
Ｒ2は、水素、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−ＣＯＮＲ5Ｒ5、−ＣＨ2ＯＲ6または−ＣＨ2ＳＲ6であり、
Ｒ3は、水素、場合により置換されたアルキル、Ｚ1−アルキルまたは式
【化２１】
0004495339.tif 000004
の基であり、
【０００５】
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置換されたアラルキニルまたは場合により置換されたヘテロアラルキニルであり、
Ｒ5は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ6は、水素、低級アルキル、Ｚ2−（低級アルキル）、低級アシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
Ｒ7は、水素または低級アルキルであり、
【０００６】
ＡおよびＢは水素であるか、または一緒になって結合であり、
ＣおよびＤは水素であるか、または一緒になって結合であり、
Ｚ1は、Ｒ6Ｏ−またはＲ6Ｓ−またはＹ1Ｙ2Ｎ−であり、
Ｚ2は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクリル、および場合により置換されたヘテロシクレニルであり、
Ｚ3は、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、置換された縮合アリールシクロアルキル、置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル（その際、環構造の置換基の少なくとも一つは、少なくとも一つの塩基性の窒素原子を含むか、または少なくとも一つの窒素原子が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分の環構造に組み込まれている）であり、
【０００７】
Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシルまたはアロイルであり、そして
ｍおよびｏは、独立して１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して１、２または３である］
またはその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物、その酸生物同配体（acid bioisostere）、またはそのプロドラッグであるが、
【０００８】
但し、式
【化２２】
0004495339.tif 000005
（式中Ｒ8およびＲ9は、水素であるかまたは一緒に＝ＮＲ11であり、Ｒ10およびＲ11は、水素である）の部分により置換される場合、Ｚ3はフェニル以外である。
【０００９】
また、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物、その製造法、その使用、例えばトロンビンの形成を阻害する際に、または生理的に有害な過剰量のトロンビンによる疾病状態にかかっているか、もしくはかかりやすい患者を治療する際の使用に関する。
【００１０】
【発明の詳述】
上記および本発明の記述の全体にわたって使用されているように、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味を有するものと理解される：
定義
「酸生物同配体」というのは、カルボキシ基に広く類似した生物的性質を生じる化学的および物理的な類似性を有する群のことである（Lipinski. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p.283 “Bioisosterism In Drug Design”；Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p.576-579 “Application Of Bioisosterism To New Drug Design”；Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p.34-38 “Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”；Graham, Theochem. 1995, 343, p.105-109“Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”参照）。適切な酸生物同配体の例には、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノ−ル、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルが含まれる。
【００１１】
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基（ここで、アシルは本明細書中で定義された通りである）である。
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基のことであり、これは鎖中で約２〜約１５個の炭素原子を有して直鎖状または分枝状であってもよい。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、一つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルケニル鎖に付いているということである。「低級アルケニル」というのは、直鎖状または分枝状でありうる鎖中に炭素原子が約２〜約４個ということである。アルケニル基は、一つまたはそれ以上のハロまたはシクロアルキル基により置換されていてもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが含まれる。
【００１２】
「アルケニレン」は、
【化２３】
0004495339.tif 000006
基（ここでＡおよびＢは直接結合を形成し、そしてｏは１または２である）、または
【化２４】
0004495339.tif 000007
基（ここでＣおよびＤは直接結合を形成し、そしてｍは１または２である）のことである。
【００１３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は本明細書中に記載された通りである）のことである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−基（ここで、アルキル基は独立して本明細書中で記載された通りである）のことである。アルコキシ基の例としては、メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチルおよびシクロペンチルメチルオキシエチルが含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アルキル基は、本明細書中で定義された通りである）のことである。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれる。
【００１４】
「アルキル」は、鎖中約１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状でありうる脂肪族炭化水素基のことである。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２個の炭素原子を有する。分枝状というのは、一つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキル鎖に付いているということである。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖中に炭素原子が約１〜約４個ということである。アルキルは、一つまたはそれ以上の「アルキル基の置換基」で置換されていてもよく、それらは同じかまたは異なってもよく、そしてハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルまたはＹ1Ｙ2ＮＣＯ−（ここで、Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルもしくは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＹ1およびＹ2は、Ｙ1およびＹ2が結合している窒素原子と一緒になって４〜７員のヘテロシクリルを形成する）が含まれる。アルキル基の例としては、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ピリジルメチルオキシカルボニルメチルが含まれる。
【００１５】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基（ここで、アルキル基は上記定義された通りである）のことである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基（ここで、アルキル基は上記定義された通りである）のことである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（ここで、アルキル基は本明細書中に記載された通りである）のことである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。
【００１６】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基のことであり、これは鎖中に約２〜約１５の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であってもよい。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜約１２の炭素原子、そしてさらに好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、一つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキニル鎖に付いているということである。「低級アルキニル」というのは、直鎖状または分枝状でありうる鎖中に炭素原子が約２〜約４個ということである。アルキニル基は、一つまたはそれ以上のハロにより置換されていてもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニルが含まれる。
【００１７】
「アミジノ」または「アミジン」は、式
【化２５】
0004495339.tif 000008
［式中、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって＝ＮＲ11（ここでＲ11は、水素、Ｒ12Ｏ2Ｃ−、Ｒ12Ｏ−、ＨＯ−、Ｒ12Ｃ(Ｏ)−、ＨＣＯ−、シアノ、場合により置換された低級アルキル、ニトロまたはＹ1aＹ2aＮ−から選ばれる）であり、Ｒ10は、水素、ＨＯ−、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキルおよびＲ12Ｏ2Ｃ−（ここでＲ12は、独立してアルキル、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルである）から選ばれ、そしてＹ1aおよびＹ2aは、独立して水素またはアルキルである］の基のことである。好ましいアミジノ基は、Ｒ8およびＲ9が＝ＮＲ11（ここでＲ11は、水素、ＨＯ−、Ｒ12Ｏまたは場合により置換された低級アルキルから選ばれる）であり、そしてＲ10は上記定義された通りであるものである。より好ましいアミジノ基は、Ｒ8およびＲ9が＝ＮＲ11であり、そしてＲ10およびＲ11が、独立して水素、ＨＯ−およびＲ12Ｏ2Ｃ−であるものである。
【００１８】
「アミノ酸」は、本明細書中で定義された天然および非天然のアミノ酸からなる群から選ばれたアミノ酸のことである。好ましいアミノ酸は、α−アミノ基を有するものである。アミノ酸は、側鎖の置換基に応じて中性、陽性または陰性であってもよい。「中性アミノ酸」は、荷電されていない側鎖置換基を含むアミノ酸のことである。中性アミノ酸の例としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フエニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニンおよびシステインが含まれる。「陽性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理学的なｐＨで正に帯電しているアミノ酸のことである。陽性アミノ酸の例としては、リシン、アルギニンおよびヒスチジンが含まれる。「陰性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理学的なｐＨで正味の負電荷を帯びているアミノ酸のことである。陰性アミノ酸の例としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸である。より好ましいアミノ酸は、α−炭素でＬ−立体化学を有するα−アミノ酸である。天然アミノ酸の例は、イソロイシン、プロリン、フエニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
【００１９】
「アミン保護基」は、合成操作の際にアミノ基を望ましくない反応から保護し、選択的に除去することができる当分野でよく知られた容易に着脱可能な基のことである。アミン保護基の使用は、合成操作の際の望ましくない反応に対する保護基に関して当分野でよく知られており、そしてこのような保護基は、たくさん知られており、例えば参照により本明細書に組み込まれているT. H. Greene および P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley & Sons, New York(1991) を参照のこと。好ましいアミン保護基は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、アシル、ベンゾイル等、およびメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、1,1−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル等を含めたアシロキシである。
【００２０】
「酸に不安定なアミン保護基」は、他の試薬に対して比較的安定なままで酸を用いた処理によって容易に除去される上記定義されたアミン保護基のことである。好ましい酸に不安定なアミン保護基は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
「水素化に不安定なアミン保護基」は、他の試薬に対して比較的安定なままで水素化によって容易に除去される上記定義されたアミン保護基のことである。好ましい水素化に不安定なアミン保護基は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である。
「水素化に不安定な酸保護基」は、他の試薬が比較的安定なままで水素化によって容易に除去される上記定義された酸保護基のことである。好ましい水素化に不安定な酸保護基は、ベンジルである。
【００２１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アラルキル基は本明細書中に記載された通りである）のことである。アラルコキシカルボニルの例は、ベンジルオキシカルボニルである。
「アラルキル」は、アリールアルキル−基（ここで、アリールおよびアルキルは、本明細書中に記載された通りである）のことである。好ましいアラルキルには、低級アルキル部分が含まれる。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフチレンメチルが含まれる。
「アラルキルアミノ」は、アリールアルキル−ＮＨ−基（ここで、アリールおよびアルキルは本明細書中で定義された通りである）のことである。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（ここで、アラルキル基は、本明細書中に記載された通りである）のことである。アラルキルチオ基の例は、ベンジルチオである。
【００２２】
「芳香族」は、下で定義されたようなアリールまたはヘテロアリールのことである。好ましい芳香族基には、フェニル、ハロ置換されたフェニルおよびアザヘテロアリールが含まれる。
「アロイル」は、アリールＣＯ−基（ここで、アリール基は本明細書中に記載された通りである）のことである。基の例には、ベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルが含まれる。
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基（ここで、アロイルは本明細書中で定義された通りである）である。
【００２３】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子の芳香族単環式または多環式の環構造のことである。アリールは、場合により一つまたはそれ以上の「環構造置換基」で置換されており、これらは同じかまたは異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである。代表的なアリール基には、フェニルもしくはナフチルまたは置換されたフェニルもしくは置換されたナフチルが含まれる。
「アリールジアゾ」は、アリールアゾ−基（ここで、アリールおよびアゾ基は、本明細書中で定義された通りである）のことである。
【００２４】
「縮合アリールシクロアルケニル」は、縮合されたアリールおよびシクロアルケニル（本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、アリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の環原子含むものである。変種としての縮合アリールシクロアルケニルは、その環構造の結合可能な任意の原子を通して結合できる。縮合アリールシクロアルケニルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されていてもよい。代表的な縮合アリールシクロアルケニルには、1,2−ジヒドロナフチレン、インデン等が含まれる。
【００２５】
「縮合アリールシクロアルキル」は、縮合されたアリールおよびシクロアルキル（本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、そのアリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子を含むものである。変種としての縮合アリールシクロアルキルは、その環構造の結合可能な任意の原子を通して結合できる。縮合アリールシクロアルキルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されていてもよい。代表的な縮合アリールシクロアルキルには、1,2,3,4−テトラヒドロナフチレン等が含まれる。
【００２６】
「縮合アリールヘテロシクレニル」は、縮合されたアリールおよびヘテロシクレニル（本明細書中で定義された通りである）のことある。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子を含むものである。変種としての縮合アリールヘテロシクレニルは、その環構造の結合可能な任意の原子を通して結合できる。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は、それぞれ環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。縮合アリールヘテロシクレニルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されていてもよい。縮合アリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化できる。代表的な縮合アリールヘテロシクレニルには、3Ｈ−インドリニル、１H−２−オキソキノリル、２H−１−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル等が含まれる。
【００２７】
「縮合アリールヘテロシクリル」は、縮合されたアリールおよびヘテロシクリル（本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子を含むものである。変種としての縮合アリールヘテロシクリルは、その環構造結合可能な任意の原子を通して結合できる。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は、それぞれ環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。縮合アリールヘテロシクリルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで「環構造置換基」は本明細書中で定義された通りである）により置換されていてもよい。縮合アリールヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化できる。代表的な好ましい縮合アリールヘテロシクリル環構造には、インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、１H−2,3−ジヒドロイソインドール−２−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[ｆ]イソインドール−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン−２−イル等が含まれる。
【００２８】
「アリールオキシ」は、アリールＯ−基（ここでアリール基は、本明細書中で定義された通りである）のことである。基の例としては、フェノキシおよび２−ナフチルオキシが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリールＯ−ＣＯ−基（ここで、アリール基は本明細書中で定義された通りである）のことである。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
「アリールスルホニル」は、アリールＳＯ2−基（ここで、アリール基は、本明細書中で定義された通りである）のことである。
【００２９】
「アリールスルフィニル」は、アリールＳＯ−基（ここで、アリール基は本明細書で定義された通りである）のことである。
「アリールチオ」は、アリールＳ−基（ここで、アリール基は本明細書中に記載された通りである）のことである。
アリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。
「塩基性窒素原子」は、プロトン化することができる非結合電子対を有するｓｐ2またはｓｐ3混成の窒素原子のことである。塩基性窒素原子の例には、場合により置換されたイミノ、場合により置換されたアミノおよび場合により置換されたアミジノ基が含まれる。
「カルボキシ」は、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−(カルボン酸)基のことである。
【００３０】
「本発明の化合物」および同等の表現は、先に記載された一般式（Ｉ）の化合物を包含するものである、そしてこの表現には、状況により、プロドラッグ、医薬上許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体との関連というのは、それ自体、特許請求されるかどうかにかかわらず、状況によりそれらの塩および溶媒和物を包含する。明確にするために、状況により特定の例をしばしば本明細書中に記載したが、これらの例は、単なる例として示したものであって、状況により他の例を排除しようとするものではない。
【００３１】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の芳香族でない単環式または多環式の環構造のことである。環構造の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれる。シクロアルキルは、場合により一つまたはそれ以上の「環構造置換基」（それらは、同じかまたは異なってもよく、本明細書中で定義された通りである）で置換されている。代表的な単環式シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。代表的な多環式シクロアルキルは、１−デカリン、ノルボルニル、アダマント−(１−または２−)イル等が含まれる。シクロアルキルのための好ましい環構造置換基はアミジノまたは、Ｙ1Ｙ2Ｎ−（本明細書中で定義されている）である。
【００３２】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む芳香族ではない単環式または多環式の環構造のことである。環構造の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれる。シクロアルケニルは、場合により一つまたはそれ以上の「環構造置換基」（それらは、同じかまたは異なってもよく、本明細書中で定義された通りである）で置換されている。代表的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が含まれる。代表的な多環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。シクロアルキルのための好ましい環構造置換基はアミジノまたはＹ1Ｙ2Ｎ−（本明細書中で定義された通り）である。
【００３３】
「誘導体」は、化学的に修飾された化合物（この場合、修飾は普通の熟練した化学者による慣用的な操作である）、例えばアルコールまたはチオールについてはベンジル基、そしてアミンについてはtert−ブトキシカルボニルといったような酸保護基のエステルまたはアミドのことである。
「ジアルキルアミノ」は、（アルキル）(アルキル)−アミノ基（ここで、アルキル基は独立して本明細書中に定義された通りである）のことである。
「ジアゾ」は、二価のＮ＝Ｎ−基のことである。
「有効な量」は、望ましい治療上の効果を生じる際に有効な本発明による化合物／組成物の量のことである。
【００３４】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロムまたはヨードのことである。好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロムであり、そしてさらに好ましいのはフルオロまたはクロロである。
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリールアルケニル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、本明細書中に記載された通りである）のことである。好ましいヘテロアラルケニルには、低級アルケニル部分が含まれる。アラルケニル基の例は、４−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニルおよびピラジニルエテニルである。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールアルキル−基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書中に記載された通りである）のことである。好ましいヘテロアラルキルには、低級アルキル部分が含まれる。ヘテロアラルキル基の例には、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルを含めることができる。
【００３５】
「ヘテロアラルキニル」は、ヘテロアリールアルキニル−基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキニルは、本明細書中に記載された通りである）のことである。好ましいヘテロアラルキニルには、低級アルキニル部分が含まれる。ヘテロアラルキニル基の例としては、ピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニルおよび４−ピリジルエチニルである。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリールＣＯ−基（ここで、ヘテロアリール基は、本明細書中に記載された通りである）のことである。基の例としては、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロ−ル−２−イルカルボニルならびに１−および２−ナフトイルおよびピリジノイルが含まれる。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、環構造の一つまたはそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式環構造のことである。環構造の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれる。また、「ヘテロアリール」は、一つまたはそれ以上の「環構造置換基（それらは、同じかまたは異なってもよくて、本明細書中で定義された通りである）により置換されていてもよい。アザ、オキサまたはヘテロアリールの前の接頭語としてのチアの表示は、それぞれ環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよく、また場合により対応するＮ−オキシドに酸化することもできる。代表的なヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール基には、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1.2−a]ピリジン、イミダゾ[2.1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドール、1,2,4−トリアジニル等が含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピラジニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。
【００３７】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリールアルケニル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルケニル部分は、本明細書中に記載された通りである）のことである。好ましいヘテロアリールアルケニル基には、Ｃ2-12アルケニル部分が含まれる。ヘテロアリールアルケニル基の例としては、ピリジルペンテニル、ピリジルヘキセニルおよびピリジルヘプテニルが含まれる。
「ヘテロアリールアルキニル」は、アリールアルキニル−基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキニル部分は、本明細書中に記載された通りである）のことである。好ましいヘテロアリールアルキニル基には、Ｃ2-12アルキニル部分が含まれる。ヘテロアリールアルキニル基の例としては、３−ピリジル−ブタ−２−イニルおよびピリジルプロピニルが含まれる。
「ヘテロアリールジアゾ」は、ヘテロアリールアゾ−基（ここで、ヘテロアリールおよびアゾ基は本明細書中で定義された通りである）のことである。
【００３８】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、縮合されたヘテロアリールおよびシクロアルケニル（本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、そのヘテロアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の環原子を含むものである。変種としての縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、その環構造の結合可能な任意の原子を通して結合できる。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は、環原子としてそれぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで、「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されてもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、場合により対応するＮ−オキシドに酸化してもよい。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニルには、5,6−ジヒドロキノリル、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリニル、4,5−ジヒドロ−１H−ベンゾイミダゾリル、4,5−ジヒドロベンゾオキサゾリル等が含まれる。
【００３９】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、縮合されたヘテロアリールおよびシクロアルキル（本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、そしてシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。変種としての縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、その環構造の結合可能な任意の原子によって結合できる。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は、環原子としてそれぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで、「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されてもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、場合により対応するＮ−オキシドに酸化してもよい。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルキルには、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、5,6,7.8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−１H−ベンゾイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾオキサゾリル、１H−４−オキサ−1,5−ジアザナフタレン−２−オニル、1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−２−オニル等が含まれる。
【００４０】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、縮合されたヘテロアリールおよびヘテロシクレニル（本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子からなりヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。変種としての縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、その環構造の結合可能な任意の原子を通して結合できる。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は、環原子としてそれぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで、「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されてもよい。縮合ヘテロアリールアザヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシドに、酸化できる。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化してもよい。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルには、7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル、6,7−ジヒドロ−3Ｈ−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−2,6−ナフチリジニル等が含まれる。
【００４１】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、縮合されたヘテロアリールおよびヘテロシクリル（本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロアリールが、約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなるものである。変種としての縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、その環構造の結合可能な任意の原子を通して結合できる。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザオキサまたはチアの表示は、環原子としてそれぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで、「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されてもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素または硫黄原子は、場合により対応しているＮ−オキシドに酸化してもよい。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化してもよい。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルには、2,3−ジヒドロ−1Hピロ−ル[3.4−b]キノリン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b] [1,7]ナフチリジン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−２−イル、1,2.3,4−テトラヒドロ−9Ｈ−ピリド[3,4−b]インドール−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9Ｈ−ピリド[4,3−b]インド−ル−２−イル、2,3−ジヒドロ−1Ｈ−ピロロ[3,4−b]インドール−２−イル、１H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−２−イル、１H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−３−イル、１H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−２−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−２H−１−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3Ｈ−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,5]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニル等が含まれる。
【００４２】
「ヘテロシクレニル」は、環構造の中の一つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の芳香族でない単環式または多環式炭化水素環構造のことである。環構造の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれる。ヘテロシクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は、環原子としてそれぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。ヘテロシクレニルは、場合により一つまたはそれ以上の環構造置換基（ここで、「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである）により置換されてもよい。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化してもよい。代表的な単環式ヘテロシクレニルには、1,2,3,4−テトラヒドロヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、3,4−ジヒドロ−2Ｈ−ピラン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。好ましいヘテロシクレニル基置換基には、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキルまたはＹ1Ｙ2Ｎ−（本明細書中で定義された通りである）が含まれる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は、環構造の中の一つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄である、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の芳香族でない飽和した単環式または多環式環構造のことである。環構造の環の好ましい環サイズでは、約５〜約６個の環原子が含まれる。ヘテロシクリルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は、環原子としてそれぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在すると定義される。ヘテロシクリルは、場合により一つまたはそれ以上の「環構造置換基（これは、同じかまたは異なってもよく、本明細書中で定義された通りである）により置換されてもよい。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化してもよい。代表的な単環式ヘテロシクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。好ましいヘテロシクリル基の置換基は、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキルまたはＹ1Ｙ2Ｎ−（本明細書中で定義された通りである）が含まれる。
【００４４】
「水和物」は、溶媒和物のことであり、ここでは溶媒分子はＨ2Ｏである。
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（ここで、アルキルは本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましいヒドロキシアルキルには、低級アルキルが含まれる。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００４５】
「調整する」というのは、直接的に（リガンドとしてレセプターに結合することによって、）または間接的に（リガンドのための前駆体または前駆体からリガンドの産出を促進する誘導物質として）ホルモン制御下に維持された遺伝子の発現を誘発する、またはこのような制御下に維持された遺伝子の発現を抑制するための化合物の能力である。
【００４６】
「Ｎ−オキシド」は、以下：
【化２６】
0004495339.tif 000009
の構造部分のことである。
【００４７】
「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
「医薬上許容しうるカチオン」は、ヒトおよび下等動物の組織との接触において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、使用するのに適した安全な医療判断の範囲内にあり、かつ妥当な効能／危険度の比率に相応しているそれらの塩基付加塩のことである。医薬上許容しうるカチオンは、当分野でよく知られている。例えば、S. M Berge. 等は、J. Pharmaceutical Sciences. 1977. 66: p.1−19に詳細に医薬上許容しうる塩を記載している。代表的な医薬上許容しうるカチオンには、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれ、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれるがこれらに限定されない。
【００４８】
「医薬上許容しうるエステル」は、生体内で加水分解するエステルのことであり、そして人体中で容易に分解され、親化合物またはその塩から離れるものが含まれる。適切なエステル基には、例えば医薬上許容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（ここで、各々のアルキルまたはアルケニル部分は、６個より多い炭素原子を有するのが都合がよい）から誘導されるものが含まれる。特定のエステルの例には、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用される「医薬上許容しうるプロドラッグ」は、安全な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギ−応答などを有するヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な効果／リスク比率に相応しており、そしてそれらの意図された使用のための有効である本発明の化合物のプロドラッグおよび可能ならば本発明の化合物の双極性形態のことである。「プロドラッグ」の用語は、例えば血液中での加水分解によって生体内で速やかに変換され上式の親化合物を生じる化合物のことである。代謝による切断によって生体内で速やかに変換できる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性のある種の基を形成する。それらには、アルカノイル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等）、未置換のおよび置換されたアロイル（例えばベンゾイルおよび置換されたベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）トリアルキルシリル（例えばトリメチル−およびトリエチルシリル）、ジカルボン酸（例えばスクシニル）で形成されたモノエステル等のような基が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の代謝的に切断可能な基は、生体内で切断され易いため、このような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって親化合物の溶解性および／または吸収速度が高められた結果、改善された生物学的利用能を示すことができるという利点を有する。プロドラッグの詳細な解説は、以下：Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985；Methods in Enzymology,. K. Widder 等 Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985；A Textbook of Drug Design and Developement. Krogsgaard−Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5；“Design and Applications of Prodrugs”p.113-191, 1991；Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8. p.1-38, 1992；Journal of Pharmaceutical Sciences. 77, p.285, 1988；Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya 等, 32, p.692, 1984；Pro−drugs as Novel Delivery Systems. T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, および Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. 1987：に提供されており、これらは参照により本明細書に組み込まれている。
【００５０】
「場合により置換されたテトラゾリル」は、式
【化２７】
0004495339.tif 000010
（ここで、その水素原子は、アルキル、カルボキシアルキルまたはカルボアルコキシアルキルにより置換されてもよい）の基のことである。
【００５１】
「環構造置換基」は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、アミジノ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−アルキル−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（ここで、Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、または置換基がＹ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−アルキル−である場合、Ｙ1およびＹ2の一方は、アシルまたはアロイル（本明細書中で定義された通りである）であってもよく、そしてＹ1およびＹ2のもう一方は先に定義された通りであるか、もしくは置換基がＹ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2である場合、Ｙ1およびＹ2は一緒になってＹ1およびＹ2が結合しているＮ原子と共に４〜７員のヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成する）を含めた、芳香族または芳香族でない環構造に付いた置換基のことである。環構造が飽和または部分的に飽和している場合、「環構造置換基」には、更にメチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）が含まれる。塩基性の窒素原子を包含している環構造置換基には、場合により置換されたアミジノ、場合により置換されたイミノおよび場合により置換されたアミン基が含まれる。好ましい環構造置換基には、ハロ、アルコキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−アルキル−Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−およびオキソ（Ｏ＝）が含まれる。
【００５２】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と一つまたはそれ以上の溶媒分子との物理的な会合体のことである。この物理的な会合体には、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合が含まれている。ある種の例において、例えば一つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に組み込まれた時に、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、エタノレート、メタノレート等が含まれる。
【００５３】
「Ｙ1Ｙ2Ｎ−」は、置換されたまたは未置換のアミノ基のことであり、Ｙ1およびＹ2は、本明細書中に記載された通りである。例となる基は、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、ベンジルアミノまたはフェネチルアミノが含まれる。
「Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−」は、置換されたまたは未置換のカルバモイル基のことであり、Ｙ1およびＹ2は、本明細書中に記載された通りである。例となる基は、カルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）およびジメチルアミノカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）である。
「Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−」は、置換されたまたは未置換のスルファモイル基のことであり、Ｙ1およびＹ2は、本明細書中に記載された通りである。例となる基は、アミノスルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルアミノスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）である。
【００５４】
特定の実施態様において、「約」または「およそ」の用語は、所定の数値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、そして好ましくは５％以内であることを意味する。
【００５５】
好ましい実施態様
本発明の好適な実施態様は、患者に医薬上有効な量の式の化合物Ｉまたはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、過剰で有害な第Ｘａ因子活性に関連した患者の疾病状態を治療する方法である。
【００５６】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ1が式
【化２８】
0004495339.tif 000011
の基である式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ2が、水素、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−ＣＨ2ＯＲ6または−ＣＨ2ＳＲ6である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ2が、水素、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＨ2ＯＲ6または−ＣＨ2ＳＲ6であり、より好ましいのはＲ2が水素、−ＣＯ2Ｒ5または−ＣＨ2ＯＲ6である式Ｉの化合物である。
好ましい別の本発明の態様は、Ｒ2が−ＣＯ2Ｒ5であり、そしてＲ5が低級アルキルである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＲ6または−ＣＨ2ＳＲ6であり、Ｒ6が水素または低級アルキルである式Ｉの化合物である。
【００５８】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ3が、低級アルキル、Ｒ6Ｏ（低級アルキル）−または式
【化２９】
0004495339.tif 000012
の基である式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ3が、水素、アルキル、Ｚ1−アルキルまたは式
【化３０】
0004495339.tif 000013
の基である式Ｉの化合物である。
【００６０】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ4が、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された縮合アリールシクロアルキル、場合により置換された縮合アリールシクロアルキル、場合により置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合アリールヘテロアリール、場合により置換された縮合ヘテロアリールアリール、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルである式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ4が、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたアラルキニルである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ4が、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチルまたは場合により置換されたヘテロアリールである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ4が、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェニルまたはヘテロビフェニルである式Ｉの化合物である。
【００６２】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ4が、場合により置換された（フェニル置換されたフェニル）、場合により置換された（ヘテロアリール置換されたフェニル）、場合により置換された（フェニル置換されたヘテロアリール）または場合により置換された（ヘテロアリール置換されたヘテロアリール）（ここで括弧の用語の前の「場合により置換された」という用語は、それらの定義ごとに言及されているように、そのフェニルまたはヘテロアリール部分がさらに置換されてもよいことを意味する）である式Ｉの化合物である。
【００６３】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ5が低級アルキルである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ6が水素または低級アルキルである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ6が水素または低級アルキルである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ7が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ＡおよびＢが一緒に直接結合である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ＣおよびＤが一緒に直接結合である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ＡおよびＢが水素である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ＣおよびＤが水素である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ1が、Ｒ6Ｏ−である式Ｉの化合物である。
【００６４】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、場合により置換されたアザヘテロアリール、場合により置換されたアザヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールヘテロシクレニル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールアザヘテロシクリル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールアザヘテロシクレニルである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、場合により置換されたジヒドロピリジン、場合により置換されたテトラヒドロピリジンまたは場合により置換されたピペリジンである式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、少なくともＹ1Ｙ2Ｎ−またはＹ1Ｙ2Ｎ−アルキル−により置換されている式Ｉの化合物である。
【００６５】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、式
【化３１】
0004495339.tif 000014
［式中、Ｒ10が、水素、ＨＯ−またはＲ12Ｏ2Ｃ−であり、そしてＲ8およびＲ9が水素であるかまたは一緒に＝ＮＲ11であり、そしてＲ11が、水素、Ｒ12Ｏ2Ｃ−、Ｒ12Ｏ−、ＨＯ−、Ｒ12Ｃ(Ｏ)−、ＨＣＯ−、シアノ、場合により置換された低級アルキル、ニトロまたはＹ1aＹ2aＮ−から選ばれる（ここで、Ｒ12はアルキル、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、そしてＹ1aおよびＹ2aは、独立して水素またはアルキルである）］の部分により置換された式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、少なくともアミジノ基により置換されている式Ｉの化合物である。
【００６６】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、少なくとも式
【化３２】
0004495339.tif 000015
（式中、Ｒ8およびＲ9は、一緒に＝ＮＲ11であり、そしてＲ11は水素である）のアミジノ基により置換されている式Ｉの化合物である。
【００６７】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3は、置換されたアザヘテロシクリルまたは置換されたアザヘテロシクレニルであり、そして置換されたアザヘテロシクリルまたは置換されたアザヘテロシクレニルの環構造置換基の少なくとも一つが、アミジノ基である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、分子の残りにＺ3が付いている位置に対してＺ3の環構造のメタまたはパラ位で少なくともアミジノ基により置換されている式Ｉの化合物である。
【００６８】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、式
【化３３】
0004495339.tif 000016
（ここで、Ｒ8およびＲ9は、一緒に水素である）の部分により置換されている式Ｉの化合物である。
【００６９】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、式
【化３４】
0004495339.tif 000017
（ここで、Ｒ8およびＲ9は＝ＮＲ11であり、そしてＲ11はＨＯ−である）の部分により置換されている式Ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、式
【化３５】
0004495339.tif 000018
（ここで、Ｒ10は水素である）の部分により置換されている式Ｉの化合物である。
【００７１】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、式
【化３６】
0004495339.tif 000019
（ここで、Ｒ10は、ＨＯ−である）の部分により置換されている式Ｉの化合物である。
【００７２】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、式
【化３７】
0004495339.tif 000020
（ここで、Ｒ10は、Ｒ12Ｏ2Ｃ−である）の部分により置換されている式Ｉの化合物である。
【００７３】
本発明の好ましい別の態様は、Ｚ3が、式
【化３８】
0004495339.tif 000021
［ここで、Ｒ8およびＲ9は、＝ＮＲ11であり、そしてＲ11は水素、Ｒ12Ｏ2Ｃ−、Ｒ12Ｏ−、ＨＯ−、Ｒ12Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ12は低級アルキルである）から選ばれる］の部分により置換されている式Ｉの化合物である。
【００７４】
本発明の好ましい別の態様は、ｍが１である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ｏが１である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ｎが１または３である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ｐが１または３である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ｐが１である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、ＡおよびＢが水素であり、そしてｏが１である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい別の態様は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ7およびＲ10が、水素である式Ｉの化合物である。
【００７５】
発明の種は、以下：
【００７６】
【化３９】
0004495339.tif 000022
【００７７】
【化４０】
0004495339.tif 000023
【００７８】
【化４１】
0004495339.tif 000024
【００７９】
【化４２】
0004495339.tif 000025
【００８０】
【化４３】
0004495339.tif 000026
【００８１】
【化４４】
0004495339.tif 000027
から選ばれる。
【００８２】
好ましい種は以下：
【化４５】
0004495339.tif 000028
から選ばれる。
【００８３】
また、本発明は、本明細書中で示された好ましい本発明の態様の全ての組合せを包含する。
式Ｉの化合物は、知られている方法（これは、今まで利用されたまたは文献に記載された方法のことである）を適用または適合させることによってまたは本発明の本明細書中の方法によって製造できる。
【００８４】
式（III）
【化４６】
0004495339.tif 000029
（ここで、Ｒ2およびＲ3は、先に定義された通りであり、そしてＲ13は、適当なアミン保護基である）の化合物は、対応するアミン保護された式（II）
【化４７】
0004495339.tif 000030
（ここで、Ｒ3およびＲ13は、先に定義された通りであり、Ｒ2は、ＣＯＯＲ5であり、そしてＲ5は水素である）のα−アミノ化合物を、アルント−アイシュテルト合成として知られている方法（J March, Advanced Organic Chemistry, 第3版, Wiley Intersciences：Meier 等, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 14, p.32-43, 1975参照）によって、変換することで製造できる。例えば、Ｒ2をハロゲン化アシルに転化し、次いでこれを適当な溶媒中でジアゾメタンまたは類似物と反応させると、ジアゾケトン誘導体が形成される。ジアゾケトン誘導体を水（またはアルコール）および酸化銀等で処理すると式（III）の化合物が得られる。
【００８５】
式（IV）
【化４８】
0004495339.tif 000031
［ここで、Ｒ1、Ｒ3およびＲ13は、先に定義された通りであり、Ｒ2は、ＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、低級アルキルである）である］の化合物は、適当な塩基を用いて化合物（III）をα−位で脱プロトン化し、その後で適当なハロゲン化アルキルＲ1-Ｘ（ここで、Ｒ1は、先に定義された通りである）を用いてアルキル化することによって製造することができる。
【００８６】
式（Ｖ）
【化４９】
0004495339.tif 000032
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、先に定義された通りである）の化合物は、式（IV）の化合物のアミノ保護基Ｒ13をアミノ基を脱保護するための知られている方法を利用して選択的に除去することによって合成できる。例えば、Ｒ13は、酸に不安定なアミノ保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である場合、アミノ保護基は、酸処理によって除去できる。
【００８７】
式（VII）
【化５０】
0004495339.tif 000033
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義された通りである）のアミド化合物は、標準的なペプチド結合法、例えば不活性の溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中でほぼ室温位の温度で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは２−（1Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレ−トを用いた処理下で、式（Ｖ）の化合物を式（VI）
Ｒ4−ＣＯＯＨ    （VI）
（ここでＲ4は、先に定義された通りである）の化合物と反応させることによって合成できる。
【００８８】
式（VII）［ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ1は、先に定義された通りであり、Ｒ1は、式
【化５１】
0004495339.tif 000034
の基であり、そしてＺ3は、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、置換された縮合アリールシクロアルキル、置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル（ここで、環構造置換基の少なくとも一つは少なくとも一つの保護されていない窒素原子を含むか、または保護されていない窒素原子がヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分の環構造に組み込まれている）である］の化合物は、アミノ基を脱保護するための知られている方法を利用して式（VII）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義された通りであり、そしてＺ3の環構造置換基の少なくとも一つが少なくとも一つのアミン保護された窒素原子を含むか、またはアミン保護された窒素原子が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分の環構造において、組み込まれている）の化合物からアミノ保護基を選択的に除去することによって合成できる。例えば、アミノ保護基が、水素化に不安定なアミン保護基である場合、アミノ保護基は、水素化によって除去できる。好ましい水素化に不安定なアミン保護基は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である。
【００８９】
式（VIII）｛ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義された通りであり、Ｒ1は、式
【化５２】
0004495339.tif 000035
の基であり、そしてＺ3は、置換されたアザヘテロアリール、置換されたアザヘテロシクリル、置換されたアザヘテロシクレニル、置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、置換された縮合アザヘテロアリールヘテロシクリル、置換された縮合アザヘテロアリールヘテロシクレニル、置換された縮合アザヘテロアリールアザヘテロシクリル、置換された縮合アザヘテロアリールアザヘテロシクレニル［ここで、環構造に組み込まれた少なくとも一つの窒素原子は、
【００９０】
【化５３】
0004495339.tif 000036
（ここで、Ｒ8、Ｒ9は＝ＮＲ11であり、そしてＲ10およびＲ11は本明細書中で先に定義された通りである）により置換される］である｝の化合物は、約０℃から約室温の間の温度で、塩化水銀（II）、アミン塩基および適当な溶媒の存在下で、
式（VII）［ここで、Ｚ3は、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、置換された縮合アリールシクロアルキル、置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル（ここで、環構造窒素原子の少なくとも一つは、塩基性の窒素原子である）である］の化合物を式（IX）
【化５４】
0004495339.tif 000037
（ここで、Ｒ10およびＲ11は、本明細書中で先に定義された通りである）の化合物と反応させることによって合成できる。
【００９１】
記載された反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終的な生成物中で望まれるならば、反応におけるそれらの不必要な参入を回避するため保護する必要がありうる。慣用の保護基は、標準的な方法に従って利用することができ、例えばT. W. Green and P. G. M. Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００９２】
式Ｉのある種の化合物が、異性、例えば幾何異性、例えばＥまたはＺ異性、および光学異性、例えばＲまたはＳ配置を示すことができることは当業者にとって明らかである。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス型が含まれる。式Ｉおよびその混合物の範囲内の個々の幾何異性体および立体異性体は、本発明の範囲内である。
このような異性体は、知られている方法、例えばクロマトグラフィ技術および再結晶技術を適用または適合させることによって、それらの混合物から分離されることができ、またはそれとは別に、それらは例えば本明細書中に記載された方法を適用または適合させることによってそれらの中間体の適当な異性体から製造される。
【００９３】
一つまたはそれ以上の窒素環原子、好ましくはイミン（＝Ｎ−）を含むヘテロアリール基を有する式Ｉの化合物は、約室温から還流までの温度、好ましくは高められた温度で、好ましくは過酸、例えば酢酸中のペル酢酸またはジクロロメタンのような不活性溶媒中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによって対応する化合物（ここではヘテロアリール部分の一つまたはそれ以上の窒素環原子が、Ｎ−オキシドに酸化されている）に転化することができる。
本発明の化合物は、遊離塩基もしくは酸の形態またはその医薬上許容しうる塩の形態で有用である。全ての形態が本発明の範囲内である。
【００９４】
本発明の化合物を塩基性部分で置換すると酸付加塩が形成され、そしてこれは単に使用するのにより都合がよい形態である。そして実際問題としては、塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を製造するのに使用できる酸には、好ましくは遊離塩基と組み合わせた時に、遊離塩基に固有の第Ｘａ因子における有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないような医薬上許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の医薬用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性の化合物の医薬上許容しうる塩が好ましいが、特定の塩が、それ自体中間生成物としてのみ所望の場合、例えば塩が精製および同定の目的でのみ形成される場合、または塩がイオン交換方法によって、医薬上許容しうる塩を製造する際の中間体として利用される場合であっても全ての酸の付加塩は、遊離塩基形態の源として有用である。本発明の範囲内の医薬上許容しうる塩は、以下の酸：無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸：および有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等から誘導されるものである。対応する酸付加塩には、それぞれ以下：ヒドロハライド、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、メシラート、イセチオネートおよびジ−ｐ−トルオイルタータレートメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩が含まれる。
【００９５】
さらなる本発明の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、知られている方法を適用または適合させて遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含む水性もしくは水性アルコール溶液または他の適切な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させて塩を単離することによって、または有機溶媒中で遊離塩基および酸を反応させる（この場合、塩は直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることができる）ことによるいずれかで製造される。
本発明の化合物の酸の付加塩は、知られている方法を適用または適合させることによって塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液を用いた処理によってそれらの酸の付加塩から再生できる。
【００９６】
本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩を形成することができ、これは単に使用のためにより都合がよい形態である。そして、実際には、塩形態の使用は、本質的に遊離の酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するのに使用できる塩基は、好ましくは遊離酸と合わせた時に、遊離酸に固有の第Ｘａ因子における有益な阻害作用がカチオンに起因する副作用によって損なわれないような医薬上許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の医薬用量で動物の生体に非毒性である塩を生じるものが含まれる。医薬上許容しうる塩には、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩が含まれ、本発明範囲内では、以下：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウム等の塩基から誘導されるものである。
【００９７】
本発明の化合物の金属塩は、水性または有機溶媒中の選ばれた金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または類似の反応性化合物を遊離酸形態の化合物と接触させることによって得ることができる。使用される水性溶媒は、水であってもよく、または水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は通常、周囲温度で行われるが、しかし所望により、加熱して行うこともできる。
【００９８】
本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンを遊離の酸形態の化合物と接触させることによって得ることができる。適切な水性溶媒には、水、および水とアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、またはケトン、例えばアセトンの混合物が含まれる。アミノ酸塩は同様に製造できる。
本発明の化合物の塩基付加塩は、知られている方法を適用または適合させることによって塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用いた処理によってその塩基付加塩から再生できる。
【００９９】
また、医薬上許容しうる塩には、第四級低級アルキルアンモニウム塩が含まれる。第四級塩は、化合物の塩基性窒素原子を徹底的にアルキル化することにより製造される。本発明によれば、上記には、芳香族でないおよび芳香族の塩基性の窒素原子、すなわち窒素部分の非結合電子対をアルキル化剤、例えばハロゲン化メチル、特にヨウ化メチル、または硫酸ジメチルを用いてアルキル化することが含まれる。四級化すると窒素部分が正に帯電し、それに結合した負の対イオンを有するようになる。
【０１００】
当業者に自明であるように、本発明のいくつかの化合物は、安定な塩を形成しない。しかし、酸の付加塩は、窒素を含むヘテロアリール基を有するおよび／または化合物が置換基としてアミノ基を含む本発明の化合物によって形成することがより適当である。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安定な基がないものである。
【０１０１】
本発明の化合物の塩は、活性化合物としてそれ自体有用なだけでなく、例えば当業者によく知られた技術によって塩および親化合物、副生成物および／または出発物質間の溶解性の違いを利用することによって化合物を精製することにも有用である。
【０１０２】
出発物質および中間体は、知られている方法、例えば参照例に記載した方法もしくはそれらの明らかに化学的に同等なものを適用または適合させることによって、または本発明による方法によって製造される。
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の化合物の製造を説明する以下の実施例によって制限されない。
【０１０３】
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）では、化学シフトは、テトラメチルシランと比べたｐｐｍで表示した。
略語は、以下の意味を有する：
ｓ＝シングレット：
ｄ＝ダブレット：
ｔ＝トリプレット：
ｍ＝マルチプレット：
ｄｄ＝ダブレットのダブレット：
ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット：
ｄｔ＝トリプレットのダブレット：
ｂ＝ブロード。
実験
実験における「処理」とは、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮することである。
【０１０４】
【実施例】
中間体実施例１
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化５５】
0004495339.tif 000038
乾燥テトラヒドロフラン８０mL中のＮ−α−Boc−Ｄ−アラニン（３８ミリモル）の溶液に、−２０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（３８ミリモル）を一度に添加し、続いてイソブチルクロロホルメート（３８ミリモル）を同じようにして添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌して、０℃で予め形成されたジアゾメタン（〜７０ミリモル）のエーテル溶液中にろ過した。得られた溶液を０℃で２０分間放置した。氷酢酸を滴加して過剰のジアゾメタンを分解し、そして溶媒を真空下で除去した。
得られた油状物を乾燥メタノール１５０mLに溶解した。室温でトリエチルアミン１７mL中の安息香酸銀（８ミリモル）の溶液を撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた黒色の反応混合物を室温で４５分間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、および残留物を酢酸エチル７００mL中に取った。セライトを通して混合物をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム（３×１５０mL）、水（１×１５０mL）、１Ｎ重硫酸カリウム（３×１５０mL）およびブライン（１×１５０mL）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル３：１）によって精製した。
【０１０５】
中間体実施例２
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(Ｒ)−エチルβ−アラニンメチルエステル
【化５６】
0004495339.tif 000039
中間体実施例２の化合物は、中間体実施例１の化合物と同様にして、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンを２−(Ｒ)−アミノ−ブタン酸に代えて製造した。
【０１０６】
中間体実施例３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヨードメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
【化５７】
0004495339.tif 000040
(A) エタノール３０mL中の３−ピリジルカルビノール（１００ミリモル）の溶液に、室温で滴下ロートを通して臭化ベンジル（１１０ミリモル）を滴加した。室温で２時間撹拌を続け、溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリル（１００mL）に取り、ヘキサン（３×１００mL）で洗浄した。アセトニトリル層を真空下で濃縮し、真空下で乾燥してＮ−ベンジル−３−ピリジルカルビノールブロミドを得た。
【０１０７】
(B) エタノール２５０mL中のこの物質（５４ミリモル）に、０℃で１０分かけて少しずつ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ミリモル）を添加した。撹拌を０℃で９０分間続けた。エタノールを真空下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン（６００mL）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０mL）の間で分配した。有機層をさらに飽和重炭酸ナトリウム（３×１００mL）およびブラインで洗浄した。有機層を処理し、そして酢酸エチル：へキサン１：１を用いた分取クロマトグラフィによって精製し、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.40-7.25 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.54 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H)。
【０１０８】
(C) 塩化メチレン１００mL中のこの物質（２７ミリモル）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（５１ミリモル）を一度に添加し、続いて０℃で滴下ロートを通して無水酢酸（５１モル）を滴加した。反応混合物を室温に加温させ、さらに２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を真空下で乾燥させた。
【０１０９】
(D) この物質を塩化メチレン２００mLに溶解させた。プロトンスポンジ（２．５ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。滴下ロートを通してクロロ蟻酸ベンジル（５３ミリモル）を滴加し、そして反応混合物を室温に加温させた。撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、１Ｎ塩酸（３×１００mL）、水およびブラインで洗浄した。有機層を処理してＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−アセトキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.40-7.25 (m, 5H), 5.90 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.54 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。
【０１１０】
(E) メタノール７５mL中のアセテート（２０ミリモル）の溶液に０℃で少しずつナトリウムメトキシド（２０ミリモル）を添加した。撹拌を０℃で３０分続けた。反応混合物を１Ｎ塩酸（１０mL）で希釈し、そしてメタノールを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（２００mL）に取り、水（３×50mL）で洗浄した。有機相を処理してアルコールを得た。テトラヒドロフラン１００mL中のこのアルコール溶液に、０℃で一度にトリフェニルホスフィン（２２ミリモル）添加し、続いて同様にして四臭化炭素（２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加温にさせて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして溶離液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムを通して残留物をろ過した。このようにして得た臭化物を、ヨウ化ナトリウム（３０ミリモル）とともにアセトン２００mLに溶解し、そして反応混合物を９０分間還流下で加熱した。冷ました後にアセトンを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（３００mL）中に取り、そして水（２×１００mL）で洗浄した。有機層を処理し、そしてさらに精製することなくＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヨードメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.40-7.25 (m, 5H), 6.04 (s,1H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H)。
【０１１１】
中間体実施例４
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化５８】
0004495339.tif 000041
乾燥テトラヒドロフラン７０mL中の中間体実施例１の化合物（１１ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（３３ミリモル）を、温度が−６０℃より上に上昇しないような速度でシリンジを通して添加した。反応混合物を４０分かけて−２５℃に暖め、そして−７８℃に再冷却した。テトラヒドロフラン２０mL中の中間体実施例３（２７ミリモル）の化合物の溶液を、温度が−６０℃より上に上昇しないような速度でシリンジを通して添加した。反応混合物を室温に戻し、室温で１時間撹拌した。
飽和重炭酸ナトリウム１２５mLを添加し、そしてテトラヒドロフランを真空下で除去した。残留物質を酢酸エチル５００mLおよび飽和重炭酸ナトリウム１５０mLの間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２×100mL）およびブラインでさらに洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、４：１のヘキサン：酢酸エチル４０mLで磨砕した。固体成分は、ろ去して廃棄した。所望の生成物を含むろ液を真空下で濃縮した。
【０１１２】
中間体実施例５
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−エチルβ−アラニンメチルエステル
【化５９】
0004495339.tif 000042
中間体実施例５の化合物は、中間体実施例４の化合物と同様にして、中間体実施例１の化合物を中間体実施例２の化合物に代えて製造した。
【０１１３】
中間体実施例６
２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチル−β−アラニンメチルエステル
【化６０】
0004495339.tif 000043
塩化メチレン６０mL中の中間体実施例４の化合物（５ミリモル）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸２０mLを滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中で３０％〜７０％のアセトニトリルの勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって、残留物を精製した。
アセトニトリルを真空下で除去し、そして残留物質を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間で分配した。水性層を酢酸エチルで二回抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。
【０１１４】
中間体実施例７
２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−エチルβ−アラニンメチルエステル
【化６１】
0004495339.tif 000044
中間体実施例７の化合物は、中間体実施例６の化合物と同様にして、中間体実施例４の化合物を中間体実施例５の化合物に代えて製造した。
【０１１５】
中間体実施例８
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化６２】
0004495339.tif 000045
ＤＭＦ１０mL中の４−フェニル−安息香酸（２ミリモル）の溶液に、室温で一度にジイソプロピルエチルアミン（２ミリモル）を添加し、続いて同様にして２−（１H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート（２ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で２分間撹拌し、そしてジメチルホルムアミド１５mL中の中間体実施例６（２ミリモル）の化合物の溶液を、一度に添加した。撹拌を室温で一夜続けた。
反応混合物を酢酸エチル３００mLで希釈し、そして１Ｎ塩酸（３×75mL）、水、飽和重炭酸ナトリウム（３×75mL）およびブラインで順に洗浄した。有機相を処理した。
【０１１６】
中間体実施例９
４−（（３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル）−アミノメチル）−フェニル）−安息香酸
【化６３】
0004495339.tif 000046
(A) １１.８mLのテトラヒドロフラン１３mL中のヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１９ミリモル）の溶液に、−７８℃でシリンジによりテトラヒドロフラン２mL中の１−ブロモ−３−シアノ−ベンゼン（１９ミリモル）の溶液を滴加した。撹拌を−７８℃で１時間続けた。テトラヒドロフラン３８mL中の塩化亜鉛（１９ミリモル）の溶液を、−７８℃で２分間かけて添加した。得られた溶液を４０分かけて室温に戻した。
【０１１７】
(B) テトラヒドロフラン１１mL中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１ミリモル）の溶液に、室温でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ミリモル）をヘキサン中の溶液として添加し、次いでメチルヨードベンゾエート（１６ミリモル）を一度に室温で添加した。
【０１１８】
溶液（Ａ）を溶液（Ｂ）に添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル３００mLで希釈し、１Ｎ塩酸（３×75mL）およびブラインで洗浄した。有機層を処理して４−（３−シアノフェニル）−安息香酸メチルを得た。
【０１１９】
メタノール２００mL中のニトリル（２４ミリモル）の懸濁液中に５分間アンモニアガスをバブリングした。得られた溶液に、アルミナ上のロジウム（５ｇ）を添加し、そして懸濁液を水素正圧下で３６時間振盪した。触媒をろ去し、メタノールを真空下で除去して油状物を得、これをエーテルで磨砕してろ過した。
【０１２０】
ジメチルホルムアミド６０mL中のアミン（１５.４ミリモル）、トリエチルアミン（１７ミリモル）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１５.４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１.５ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を酢酸エチル８００mLで希釈し、そして１Ｎ塩酸（３×150mL）およびブラインで洗浄した。有機層を処理してフラッシュクロマトグラフィ（３：２ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。
【０１２１】
メタノール１０mLおよびテトラヒドロフラン２０mL中のこの物質（１.６ミリモル）の懸濁液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム１０mLを滴加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。有機溶媒は真空で除去し、そして残留物を水２０mLで希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にした。固体物質をろ去し、真空下で乾燥して４−（（３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル）−アミノメチル）−フェニル）−安息香酸を得た。
【０１２２】
中間体実施例１０
Ｎ−４−（（３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノメチル）−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化６４】
0004495339.tif 000047
中間体実施例１０の化合物は、中間体実施例８の化合物と同じやり方で、４−フェニル安息香酸を中間体実施例９の化合物に代えて製造した。
【０１２３】
中間体実施例１１
４−（５−イミダゾリル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化６５】
0004495339.tif 000048
中間体実施例１１の化合物は、中間体実施例８の化合物と同じやり方で、４−（５−イミダゾリル）−安息香酸を４−フェニル安息香酸に代えて製造した。
【０１２４】
中間体実施例１２
Ｎ−４−（(３−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル)−アミノメチル）−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−エチルβ−アラニンメチルエステル
【化６６】
0004495339.tif 000049
中間体実施例１２の化合物は、中間体実施例１０の化合物と同じやり方で、中間体実施例６の化合物を中間体実施例７の化合物に代えて製造した。
【０１２５】
中間体実施例１３
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−ヨードメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
【化６７】
0004495339.tif 000050
塩化メチレン２００mL中の中間体実施例３（Ｃ）の化合物の溶液に、０℃でプロトンスポンジ（２.５ミリモル）を一度に添加した。１−クロロエチルクロロホルメート（５３ミリモル）を、滴下ロートを通して滴加し、そして反応混合物を室温に加温させた。撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、１Ｎ塩酸（３×100mL）、水およびブラインで洗浄した。有機層を処理して、Ｎ−２−クロロエトキシカルボニル−３−アセトキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを得た。
この物質をメタノール１５０mLに溶解し、還流下で１時間加熱し、溶媒を真空下で除去した後、３−アセトキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを得た。
【０１２６】
ジメチルホルムアミド６０mL中のこの物質（１５.４ミリモル）、トリエチルアミン（１７ミリモル）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１５.４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１.５ミリモル）の溶液を、室温で一夜撹拌した。溶液を酢酸エチル８００mLで希釈し、１Ｎ塩酸（３×150mL）およびブラインで洗浄した。有機層を処理し、フラッシュクロマトグラフィ（３：２ヘキサン：酢酸エチル）により精製してＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−アセトキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを得た。
この物質を、実施例３（Ｅ）に記載された方法を用いてＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−ヨードメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンに転化した。
【０１２７】
中間体実施例１４
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化６８】
0004495339.tif 000051
中間体実施例１４の化合物は、中間体実施例８の化合物と実質的に同様のやり方で中間体実施例３の化合物と中間体実施例１３の化合物の順序を代えて製造した。
【０１２８】
中間体実施例１５
Ｎ−４−（（３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノメチル）−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−（ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化６９】
0004495339.tif 000052
中間体実施例１５の化合物は、実施例３の化合物と同じやり方で中間体実施例８の化合物を中間体実施例１０の化合物に代えて製造した。
【０１２９】
中間体実施例１６
Ｎ−４−（（３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノメチル−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−（ピペリジニルエチル）−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化７０】
0004495339.tif 000053
中間体実施例１６の化合物は、実施例３の化合物と同じやり方で、中間体実施例８の化合物を中間体実施例１２の化合物に代えて製造した。
【０１３０】
中間体実施例１７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヨードメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
【化７１】
0004495339.tif 000054
中間体実施例１７の化合物は、４−ピリジルカルビノールから出発して中間体実施例３の化合物と同じやり方で製造した。
【０１３１】
中間体実施例１８
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ヨードメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
【化７２】
0004495339.tif 000055
中間体実施例１７の化合物は、４−ピリジルカルビノールから出発して中間体実施例１３の化合物と同じやり方で製造した。
【０１３２】
中間体実施例１９
【化７３】
0004495339.tif 000056
塩化メチレン２００mL中の３−ピペリドン（１２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１８ミリモル）を室温で一度に添加し、そして反応混合物を０℃に冷やした。クロロ蟻酸ベンジル（１２ミリモル）を滴下ロートを通して滴加し、反応混合物を室温に加温させた。撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、そして１Ｎ塩酸（３×100mL）、水およびブラインで洗浄した。有機層を処理してＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリドンを得た。
【０１３３】
トルエン中この物質（１２ミリモル）およびメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（１２ミリモル）の溶液を、還流下で１６時間加熱した。トルエンを真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１：９酢酸エチル：ヘキサン）にかけ、メチル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−ピペリジニリデンアセテートを得た。
【０１３４】
テトラヒドロフラン３０mL中のメチルエステル（３ミリモル）の溶液に、−２０℃でテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液としてジイソブチルアルミニウムヒドリド（６ミリモル）をシリンジにより滴加した。反応混合物を０℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてメタノールを滴加することによって、過剰のジイソブチルアルミニウムヒドリドを急冷した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（２００mL）に取り、そして酒石酸ナトリウム（３×100mL）および水（２×100mL）の飽和溶液で洗浄した。有機層を処理し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−ピペリジニリデンエタノールを得た。
【０１３５】
テトラヒドロフラン１００mL中のこのアルコールの溶液に、０℃で一度にトリフェニルホスフィン（３ミリモル）を添加し、続いて同様に四臭化炭素（３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして溶離液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムを通して残留物をろ過した。このようにして得た臭化物をヨウ化ナトリウム（３０ミリモル）と共にアセトン２００mLに溶解し、そして反応混合物を還流下で９０分間加熱した。冷ました後にアセトンを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（３００mL）に取り、そして水（２×100mL）で洗浄した。有機層を処理し、そして２−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−ピペリジニリデン）−１−ヨードエタンをさらに精製することなく使用した。
【０１３６】
実施例１
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化７４】
0004495339.tif 000057
塩化メチレン６０mL中の中間体実施例１４の化合物（５ミリモル）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸２０mLを滴加した。得られた溶液を、０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０％〜６０％のアセトニトリルの勾配を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ7.9 (d, J=9.OHz, 2H), 7.7 (d, J=9.OHz, 2H), 7.6 (d. J=9.OHz, 2H),7.4-7.6 (m, 3H), 5.7 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H) ,2.3-2.6 (m, 4H), 1.30 (d, J=8.OHz, 3Hz), MS (FAB) (M+H)+ 394。
【０１３７】
実施例２
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（３−（Ｎ−アミノイミノメチル）−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化７５】
0004495339.tif 000058
第１部：塩化メチレン２mL中の実施例１の化合物（０.３ミリモル）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１.２ミリモル）を一度に添加した。（Ｎ−Boc−アミノ−Ｎ−Boc−イミノ−メチル）−メチルチオエーテル（０.３３ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、続いて同様にして塩化水銀（II）（０.３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、そして１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、そして５％塩酸（１×10mL）およびブライン（１×25mL）で洗浄した。有機相を処理した。
【０１３８】
第２部：塩化メチレン６mL中のこの物質の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸２mLを滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０％〜６０％のアセトニトリルの勾配を用いて逆相ＨＰＬＣによって、精製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.2 (d, J=1OHz, 1H), 7.9 (d, J=9.OHz, 2H), 7.8 (d, J=9.OHz, 2H), 7.7 (d, J=9.OHz, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 5.6 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 4H), 1.30 (d, J=8.OHz, 3Hz). MS (FAB) (M+H)+ 432。
【０１３９】
実施例３
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−（ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化７６】
0004495339.tif 000059
メタノール１００mLおよび酢酸１０mL中の中間体実施例８の化合物（５ミリモル）の溶液に、木炭上の１０％パラジウム（５０重量％）を添加した。反応混合物を水素正圧下（４５psi）で１６時間振盪させた。セライトを通して反応混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００mL）に取り、そして飽和重炭酸ナトリウム（３×100mL）で洗浄した。有機層を処理してＮ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−（ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステルを得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）δ8.2 (d, J=9.OHz, 1H), 7.9 (d, J=9.OHz, 2H), 7.8 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.OHz, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.9 (s, 1.5H), 3.7 (s, 1.5H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 7H), 1.30 (d, J=8.OHz, 1.5Hz), 1.0-1.2 (m, 1H).MS (FAB) (M+H)+ 396。
【０１４０】
実施例４
４−（５−イミダゾリル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−（ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化７７】
0004495339.tif 000060
実施例４の化合物は、実施例３の化合物と同じやり方で中間体実施例８の化合物を中間体実施例１１の化合物に代えて製造した。
【０１４１】
実施例５
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−（Ｎ−（アミノイミノメチル）−ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチル−βアラニンメチルエステル
【化７８】
0004495339.tif 000061
実施例５の化合物は、実施例２の化合物と同じやり方で、実施例１の化合物を実施例３の化合物に代えて製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）δ8.3 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.9 (d, J=9.OHz, 2H), 7.8 (d, J=9.OHz, 2H), 7.7 (d, J=9.OHz, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.7 (s, 1.5H), 3.6 (s, 1.5H), 2.8-3.1 (m, 3H), 1.4-2.0 (m, 8H), 1.30 (d, J=8.OHz, 3Hz)．MS (FAB) (M+H)+ 434。
【０１４２】
実施例６
Ｎ−４−（（３−アミノメチル）−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−Ｎ−（アミノイミノメチル）−ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化７９】
0004495339.tif 000062
実施例６の化合物は、実施例２の化合物と同じやり方で、実施例１の化合物を中間体実施例１５の化合物に代えて製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１:１混合物）δ8.3 (dd, J=4.0, 10.0Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.OHz, 2H), 7.8-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.7 (s, 1.5H), 3.6 (s, 1.5H), 3.2-3.0 (m, 1H), 2.8-3.1 (m, 2H), 1.4-2.0 (m, 8H), 1.30 (d, J=4.0Hz, 1.5Hz), 1.27 (d, J=6.0Hz, 1.5Hz), MS (FAB) (M+H)+ 581。
【０１４３】
実施例７
４−（５−イミダゾリル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−Ｎ−（アミノイミニメチル）−ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチル−βアラニンメチルエステル
【化８０】
0004495339.tif 000063
実施例７の化合物は、実施例２の化合物と同じやり方で、実施例１の化合物を実施例４の化合物に代えて製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）δ9.0 (s, 1H), 8.4 (dd, J=4.0, 10.0Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, J=9.OHz, 2H), 7.9 (d, J=9.O Hz 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.9 (s, 1.5H), 3.7 (s, 1.5H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.4-2.0 (m, 8H), 1.30 (d, J=4.OHz, 1.5Hz), 1.25 (d, J=6.OHz, 1.5Hz), 1.1-1.3 (m, 1H). MS (FAB) (M+H)+ 542。
【０１４４】
実施例８
Ｎ−４−（（３−アミノメチル）−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−Ｎ−（アミノイミノメチル）−ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−エチルβ−アラニンメチルエステル
【化８１】
0004495339.tif 000064
実施例８の化合物は、実施例２の化合物と同じやり方で実施例１の化合物を中間体実施例１６の化合物に代えて製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）δ7.95-7.86 (m, 2H), 7.83-7.70 (m, 4H), 7.60-7.45 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.70-3.1 (m, 3H), 2.07-1.83 (m, 1H), 1.82-1.38 (m, 7H), 1.35-1.12 (m, 1H), 0.98 (t, J=8.4Hz, 3Hz)。
【０１４５】
実施例９
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（４−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化８２】
0004495339.tif 000065
実施例９の化合物は、中間体実施例１３の化合物と中間体実施例１８の化合物の順序を代えて実施例１の化合物と同様にして製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ7.9 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.8 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.7 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 5.8 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 4H), 1.30 (d, J=8.0Hz, 3Hz). MS (FAB) (M+H)+ 394。
【０１４６】
実施例１０
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−（４−（Ｎ−アミノイミノメチル）−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジルメチル））−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化８３】
0004495339.tif 000066
実施例１０の化合物は、実施例２の化合物と同様にして、中間体実施例１３の化合物と中間体実施例１８の化合物の順序を代えて製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.3 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.9 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.8 (d, J=9.OHz, 2H), 7.7 (d, J=9.OHz, 2H), 7.4-7.5 (m, 3H), 5.8 (s,1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.30 (d, J=8.OHz, 3Hz). MS (FAB) (M+H)+ 436。
【０１４７】
実施例１１
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−４−（ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチルβ−アラニンメチルエステル
【化８４】
0004495339.tif 000067
実施例１１の化合物は、実施例３の化合物を製造するのに使用したものと実質的に類似した方法を用いて、中間体実施例３の化合物と中間体実施例１８の化合物の順序を代えて製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）δ8.3 (d, J=l0.OHz, 1H), 7.9 (d, J=9.OHz, 2H), 7.7 (d, J=9.OHz, 2H), 7.6 (d, J=9.OHz, 2H), 7.4-7.5 (m, 3H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 4H), 1.3-2.1 (m, 8H), 1.30 (d, J=8.OHz, 3Hz). MS (FAB) (M+H)+ 396。
【０１４８】
実施例１２
Ｎ−（４−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−４−（Ｎ−（アミノイミノメチル）−ピペリジニルメチル）−３−(Ｒ)−メチル−β−アラニンメチルエステル
【化８５】
0004495339.tif 000068
実施例１２の化合物は、実施例５の化合物を製造するのに使用したものと実質的に類似の方法を用いて、中間体実施例３の化合物と中間体実施例１８の化合物の順序を代えて製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）δ8.3 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.9 (d, J=9.OHz, 2H), 7.7 (d, J=9.OHz, 2H), 7.6 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 3H), 1.4-2.1 (m, 7H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.30 (d, J=8.OHz, 3Hz). MS (FAB) (M+H)+ 438。
【０１４９】
実施例１３
【化８６】
0004495339.tif 000069
実施例１３の化合物は、実施例３の化合物に同じやり方で、合成順序において、中間体実施例１９の化合物を代えて製造した。
【０１５０】
実施例１４
３−(Ｒ)−[（３−アミノメチルビフェニル−４−カルボニル）アミノ]−２−[１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−３−イルメチル]−酪酸メチルエステルジトリフルオロアセテート
【化８７】
0004495339.tif 000070
中間体実施例１５の化合物（２.５ミリモル）を、メタノール（２０mL）、酢酸ナトリウム（１２.５ミリモル）および臭化シアン（５ミリモル）で処理した。室温で１時間後、反応物を水および酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残留物（〜１.８２ミリモル）を、ヒドロキシルアミンの溶液、すなわち塩酸ヒドロキシルアミン（１.８２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.９１ミリモル）およびメタノールを０.５時間反応させたろ液で処理した。３時間後、反応物を飽和重炭酸塩および酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で蒸発させて１ｇの残留物を得た。この物質を、０℃で３時間トリフルオロ酢酸（１５mL）および塩化メチレン（４５mL）で処理した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残留物をＨＰＬＣにかけ、次いで凍結乾燥して表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）；MS (M+H=482)、δ、8.35, 8.2 (two d, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.35-4.5 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 5H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 1H), 1.4-1.8 (m, 8H), 1.2-1.3 (m, 4H)。
【０１５１】
実施例１５
３−(Ｒ)−[（３−アミノメチルビフェニル−４−カルボニル）アミノ]−２−[ １−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ピペリジン−３−イルメチル]−酪酸メチルエステルジトリフルオロアセテート
【化８８】
0004495339.tif 000071
中間体実施例１５の化合物を実施例２、第１部に記載したように処理してＮ−４−（（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェニル）−ベンゾイル−２−(Ｒ)−３−Ｎ−（アミノイミノメチル）−ピペリジニルメチル）−３−（Ｒ）−メチルβ−アラニンメチルエステル０.１８ミリモルを得た。この物質を、ＤＭＦ（１mL）および塩化メチレン（９mL）中のＮ−メチルピペリジン（８７μL、０.１８mM）およびクロロ蟻酸エチル（１８μL、０.７２mM）で処理した。溶液を室温で一夜撹拌した。新しいＮ−メチルピペリジン（２０μL）およびエチルクロロホルメート（１８μL）を添加し、そして反応物をさらに２時間撹拌した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、水、１０％重炭酸塩で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して残留物約１１０mg（０.１７mM）を得た。何回かの操作の生成物を合わせ（０.８３ミリモル）そして実施例１４に記載したように、トリフルオロ酢酸および塩化メチレンで処理した。得られた残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０.６４ミリモル）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（ジアステレオマーの１：１混合物）δ8.5, 8.4 ( two d, 1H), 8.0-8.1 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 3.8 (d, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 8H), 1.3-1.5 (m, 7H); MS (M+H=538)。
【０１５２】
以下の化合物は、上に記載された方法と同様のやり方で製造した：
【０１５３】
【化８９】
0004495339.tif 000072
【０１５４】
【化９０】
0004495339.tif 000073
【０１５５】
本明細書中に記載された分子は、第Ｘａ因子の活性を阻害するそれらの能力によって血液凝固を阻害する。遊離第Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質）に集まっている第Ｘａ因子が阻害される。第Ｘａ因子の阻害は、阻害剤と酵素との間で直接錯体を形成することによって、得られ、したがって血漿の補因子アンチトロンビンIIIからは独立している。有効な第Ｘａ因子の阻害は、第Ｘａ因子がプロトロンビンからトロンビンの形成を誘発するのを防ぐという所望の効果が得られるように、経口投与、持続点滴静脈内注射、ボーラス静脈内投与または他の任意の非経口経路のいずれかによって化合物を投与することにより達成される。
【０１５６】
抗凝固療法は、静脈および動脈の血管の様々な血栓症の状態の治療および予防に必要である。動脈系では、病的な血栓形成は、主に冠状動脈、大脳および末梢血管系の動脈と関連がある。これらの血管の血栓症の閉塞と関連する疾患には、主に急性心筋梗塞症（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と関連する緊急の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、卒中、間欠性跛行および冠状動脈（ＣＡＢＧ）または末梢動脈のバイパス移植が含まれる。長期にわたる抗凝血療法は、ＰＴＣＡおよびＣＡＢＧの後にしばしば生じる血管腔狭窄症（再狭窄）を防ぐ際に、および長期の血液透析患者の血管進路開通性の維持に有益でありうる。静脈血管系に関して、病的な血栓形成は、腹部、膝および股関節部の手術の後の下肢静脈において、しばしば生じる、深部静脈血栓症、ＤＶＴ。さらにＤＶＴでは、患者は肺血栓塞栓症のリスクの素因がより高くなる。全身に広がった血管内の凝固障害（ＤＩＣ）は、一般に敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症および癌の際に両方の血管系で生じる。この状態は、凝固因子およびその血漿阻害剤の急速な消耗を特徴としており、いくつかの臓器系の微小血管系の全体にわたって生命を危うくする凝血塊の形成が起こる。上で論議される適応症には、抗凝固療法が認められる可能性のある臨床状況のいくつかが含まれているが、すべてではない。この分野の経験がある者は、緊急のまたは長期的な予防の抗凝固療法のいずれもが必要されている状況をよく知っている。
【０１５７】
これらの化合物は、単独でまたは他の診断剤、抗凝血物質、抗血小板物質または線維素溶解素と組み合わせて使用できる。例えば標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤（すなわちヒルジン）、アスピリン、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲンアクチベータを用いて第Ｘａ因子阻害剤の補助投与を行うと、抗血栓性もしくは血栓崩壊性の効力または有効度がより大きくなることがある。本明細書中に記載された化合物は、様々な動物、例えばヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラットおよびマウスを含む霊長類の血栓症の合併症を治療するために投与できる。第Ｘａ因子の阻害は、血栓症の状態にある人の抗凝血療法に有用なだけでなく、保存された全血の凝固を防ぐ、および検定または貯蔵のための他の生体試料の凝固を防ぐといったような血液凝固の阻害が必要な場合はいつでも有用である。したがって、すべての第Ｘａ因子阻害剤は、血液凝固が阻害されるのが望ましい第Ｘａ因子を含むかまたは含むと推測されるすべての媒体に添加または接触させることできる。
【０１５８】
抗凝固療法におけるそれらの使用に加えて、第Ｘａ因子阻害剤は、トロンビン生成が病的な役割に関与していると示された他の疾患の治療または予防に有用性を見いだすことができる。例えば、トロンビンは、細胞表面のトロンビン受容体の特定の開裂および活性化による多くの異なる細胞タイプを調節するその能力によって、関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病といったような長期的で退行性の疾患の罹患率および死亡率に関与していると考えられてきた。第Ｘａ因子を阻害すると効果的にトロンビン生成が妨げられ、したがって、種々の細胞タイプ上でトロンビンの任意の病的効果が中和される。
【０１５９】
さらなる本発明の特徴によれば、医薬上有効な量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を患者に投与することからなる、第Ｘａ因子の阻害剤の投与によって、改善できる状態、例えば先に記載した状態にかかっているか、またはかかりやすいヒトまたは動物の患者の治療法が提供される。
また、本発明には、少なくとも一つの式Ｉの化合物を医薬上許容しうる担体またはコーティングと合わせてなる医薬処方物もその範囲内に含まれる。
実際には、本発明の化合物は、一般に非経口的に、静脈内、皮下、筋内、結腸内、鼻腔内、腹膜内、直腸または経口的に投与できる。
【０１６０】
本発明の生成物は、最も適切な経路によって、投与できる形態で提供することができ、そしてまた本発明は、医学または獣医学での使用に適した本発明による少なくとも一つの生成物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる補助剤または賦形剤を用いて慣用の方法に従って製造できる。補助剤には、とりわけ希釈剤、滅菌水性媒体および種々の無毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液もしくは懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形で提供することができ、そして医薬上許容しうる製剤を得るためには、香味料、甘味料、着色剤または安定剤からなる群から選ばれる一つまたはそれ以上の剤を含むことができる。
【０１６１】
ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含量は、一般に生成物の溶解性および化学的性質、特定の投与形式ならびに医薬業務において、遵守される規定に従って決まる。例えば、賦形剤、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよび崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクと組み合わせたある種の複合体シリケートは、錠剤を製造するために使用できる。カプセル剤を製造するには、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを用いるのが好都合である。水性懸濁液を使用する場合、それは乳化剤または懸濁を容易にする剤を含むことができる。また、希釈剤、例えばショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはそれらの混合物を使用できる。
【０１６２】
非経口投与では、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油もしくはオリーブ油または水性有機溶液、例えば水およびプロピレングリコール、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル中の本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液および医薬上許容しうる塩の滅菌水溶液が用いられる。本発明の生成物の塩の溶液は、特に筋内または皮下注射による投与に有用である。また、純粋な蒸留水中の塩の溶液を含む水溶液は、それらのｐＨが最適に調整され、注意深く緩衝化され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張性にされており、かつ加熱、照射または微細ろ過により殺菌されたという条件付きで静脈内投与に使用できる。
【０１６３】
本発明の化合物を含む適切な組成物は、慣用の手段によって製造できる。例えば、本発明の化合物は、噴霧器または懸濁液もしくは溶液エアゾル剤に使用するための適切な担体に溶解もしくは懸濁できるし、または乾燥粉末吸入器に使用するための適切な固体担体に吸収もしくは吸着させることができる。
直腸投与のための固形組成物は、知られている方法に従って処方され、そして少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む坐剤が含まれる。
【０１６４】
本発明の組成物の活性成分のパーセンテージは、変化させることができるが適切な用量が得られる比率にする必要がある。いくつかの単位剤形を、ほぼ同じ時間に投与できることは明らかである。使用する用量は医師により決定され、そして所望の治療上の効果、投与の経路および治療の接続時間ならびに患者の状態に左右される。成人の場合、一般に用量は、吸入法では１日当たり約０.０１〜約１００、好ましくは約０.０１〜約１０mg／kg体重であり、経口投与では１日当たり約０.０１〜約１００、好ましくは０.１〜７０、より特別には０.５〜１０mg／kg体重であり、そして静脈内投与では１日当たり約０.０１〜約５０、好ましくは０.０１〜１０mg／kg体重である。各々の特定の場合、用量は、治療する被験者に特徴的な因子、例えば年齢、体重、健康の一般的な状態および医薬品の効力に影響を与える可能性がある他の特徴に従って決定される。
【０１６５】
本発明の生成物は、所望の治療上の効果を得るのに必要な頻度で投与できる。何人かの患者は、より高いまたはより低い用量に速やかに応答できるので、さらにもっと少ない適切な維持量を見いだすことができる。別の患者では、各々の特定の患者の生理学的な必要によって、１日当たり１〜４用量の割合で長期間治療する必要がある場合もある。一般に、活性生成物は１日当たり１〜４回経口投与できる。他の患者では、１日当たり１または２用量より多く処方する必要がないことは言うまでもない。
本発明の化合物は、また他の治療薬、例えば本明細書中に記載された式Ｉの化合物の適用によって、改善できる薬理学的状態を扱うための薬剤と併せてまたは治療上の技術の適用と併せて処方できる。
【０１６６】
本発明の化合物は、任意の抗凝血物質、抗血小板物質、抗血栓剤または線維素溶解剤（profibrinolytic agent）と組み合わせて使用できる。介入処置を安全に実施するまたは血栓形成の有害な効果を防ぐために、これらの種類の薬剤を用いた介入処置の前、間および後に患者はしばしば平行して治療される。抗凝血物質、抗血小板物質、抗血栓剤または線維素溶解剤として知られる種類の薬剤のいくつかの例には、ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖類、フィブリノーゲン受容体、拮抗薬、トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤または第VIIａ因子阻害剤の任意の処方物が含まれる。
【０１６７】
本発明の化合物は、任意の血圧降下剤またはコレステロールもしくは脂質調節剤と組み合わせて、または再狭窄、アテローム性動脈硬化症もしくは高血圧症の治療と並行して使用できる。高血圧症の治療において、本発明の化合物と組み合わせて有用である薬剤のいくつかの例には、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤およびα−受容体拮抗剤であることが知られている化合物が含まれる。高いコレステロールレベルまたは非調節の脂質レベルの治療において、本発明の化合物と組み合わせて有用である薬剤のいくつかの例には、ＨＭＧＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤であると知られている化合物、フィブレーと種類の化合物が含まれる。
【０１６８】
本発明は、本発明の化合物と一つまたはそれ以上の上述した治療上の種類の薬剤との組合せを含むものと理解される。
本発明の範囲内の化合物は、文献および以下に記載された試験で著しい薬理活性を示し、この試験結果はヒトおよび他の哺乳動物の薬理活性に相関すると考えられる。
【０１６９】
酵素アッセイ：
第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼ−プラスミノーゲンアクチベ−タ（ｕ−ＰＡ）、プラスミンおよび活性化プロテインＣの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力を、精製された酵素を使用して酵素活性が５０％損失した阻害剤の濃度（ＩＣ50）を測定することによって、評価した。
【０１７０】
全ての酵素アッセイは、１nMの最終酵素濃度を使用して９６−穴マイクロタイタープレート中室温で実施した。第Ｘａ因子およびトロンビンの濃度は、活性サイト滴定によって、測定し、そして他の全ての酵素濃度は、製造者により供給されたタンパク質濃度に基づく。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、それぞれ緩衝剤で希釈し、そして最大最終ＤＭＳＯ濃度１.２５％で検定した。化合物の希釈物を緩衝剤および酵素を含む穴に添加し、そして５〜３０分間予備平衡させた。基質の添加によって、酵素反応を開始し、そしてペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解から発現された色をVmaxマイクロプレートリーダー（Molecular Devices）において、４０５nmで５分間連続的にモニターした。全ての検定において、この条件下で１０％未満の基質を利用した。測定された最初の速度は、調節速度（ＩＣ50）が５０％減少した阻害剤の量を計算するために使用した。次いで見かけのＫｉ値を、競合的阻害速度論を仮定しているCheng−Prusoff反応式（ＩＣ50＝Ｋｉ[ 1＋〔Ｓ〕／Ｋｍ ]）に従って決定した。
【０１７１】
正常ヒト血漿における本発明の化合物の効力を評価するために、追加のin vitro検定を使用できる。活性化部分トロンボプラスチン時間は、第Ｘａ因子の原位置生成、プロトロンビナーゼ複合体中へのその集合ならびに次なるトロンビンおよびフィブリンの生成による血漿ベースの凝固アッセイであり、アッセイ終点で最終的に凝血塊の形成が生じる。このアッセイは、現在、一般に使用されている抗凝血薬ヘパリンおよび臨床評価を受けている直接作用の抗トロンビン剤のex vivo効果をモニターするために臨床的に使用されている。したがって、このin vitroアッセイの活性は、in vivo抗凝固活性のための代わりの標識とみなされている。
【０１７２】
ヒト血漿ベースの凝固アッセイ：
活性化部分トロンボプラスチン凝固時間は、MLA Electra 800機器で重複して測定した。１００μlの量のクエン酸塩加正常ヒトプール血漿(George King Biomedical)をトリス／ＮａＣｌ緩衝剤（ｐＨ７.５）中の本発明の化合物１００μlを含むキュベットに添加し、そして機器中に置いた。３分の加温期間の後、機器は１００μlの活性化セファロプラスミン試薬（Actin, Dade）、続いて凝固反応を開始するために１００μlの０.０３５ＭＣａＣｌ2を自動的に添加した。凝血塊形成は、分光測光法により数秒で測定された。化合物効力は、本発明の化合物の不存在下でヒト血漿を用いて測定された対照凝固時間を二倍にするのに必要な濃度として数量化された。
【０１７３】
また、発明の化合物は、二種の確立した急性血管血栓症の動物実験モデルにおいて、そのin vivo抗血栓性の効力について評価することができる。ヒト静脈血栓症および動脈血栓症のそれぞれ明瞭な動物モデルの範例において、これらの化合物の抗血栓性の活性を示すために、頸静脈血栓症のウサギモデルおよび頸動脈血栓症のラットモデルを使用した。
【０１７４】
in vivoウサギ静脈血栓症実験モデル：
これは、文献で実証されたフィブリンに富んだ静脈血栓症のかなり特徴的なモデルであり、ヘパリンを含むいくつかの抗凝血薬に対する感受性を示している(Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1−161) in Experimental Venous Thrombosis −a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen. G. Nielsen and U. Hedner. Thrombosis and Kaemostasis, 71, 214-219 (1994)。このモデルを利用する目的は、頸静脈中の損傷および不完全なうっ血部位で、生体内に生じた静脈血栓（凝血塊）形成を防ぐための化合物の能力を評価するためである。
【０１７５】
１mL／kgの体積中３５mg／kgのケタミンおよび５mg／kgのキシラジンを用いて体重１.５〜２kgの雄および雌のニュージーランド白ウサギに麻酔をかけた（i.m.）。麻酔剤の注入（約０.５mL／時間の速度でケタミン／キシラジン１７／２.５mg／kg／時）および試験物質の投与のために右頸静脈にカニューレを挿入した。動脈血圧の記録および血液サンプルの収集のために右頸動脈にカニューレを挿入した。GAYMAR T-PUMPを用いて体温を３９℃に維持した。左外頸静脈を隔離し、露出された２〜３cmの血管に沿った全ての横の分枝を縛った。内頸静脈では、一般の頸静脈の分岐部よりちょっと上にカニューレを挿入しそしてカニューレの先端を、一般の頸静脈のちヨード基部に進めた。静脈の１cmの部分を、非外傷性の血管クランプで隔離し、そして末端の最大クランプのちヨード下で１８Ｇの針を用いて静脈にひもを結びつけることによって相対的な狭窄症をつくった。これにより損傷部位で流れの低下した不完全なうっ血領域がつくられる。隔離された分節を、内頚のカニューレを通して生理食塩水で２〜３回穏やかにすすいだ。その後で、隔離された分節を０.５％ポリオキシエチレンエーテル(W−l)０.５mLで５分間満した。Ｗ−１は、分節の内皮細胞内層を崩壊させる洗浄剤であり、したがって凝血塊形成を始めるためのトロンビン生成表面が提供される。５分後、Ｗ−１を分節から回収し、そして分節を生理食塩水で２〜３回再び穏やかにすすいだ。次いで血管のクランプを取りはずし、血管のこの部分中の血流を元に戻した。凝血塊を形成させ３０分間増大させ、その後、狭窄の結びのちヨード下で静脈を切断し、そして血流量について検査した（血流量がないのは、完全な閉塞として記録した）。次いで静脈の隔離された分節全体を結さつし、そして形成された凝血塊を除去して計量した（湿潤重量）。最終的な凝血塊重量における試験剤の効果を、一次終点として使用した。抗凝血の最終的な薬力学的基準を得るために、さらに３０分間動物を維持した。Ｗ−１を用いた血管損傷の１５分前に薬剤投与を開始し、そして凝血塊形成および熟成の期間を続けた。止血薬パラメ−タの評価のため、３つの血液サンプル（それぞれ３mL）：一つはＷ−ｌ投与直前、二つめは血管クランプの除去３０分後、および三つめは実験の停止反応時を得た。抗血栓性の効力は、ビヒクル治療された対照動物と比べて発明の化合物を用いて治療された標本中の最終的な凝血塊重量の減少として表される。
【０１７６】
in vivoラット動脈血栓症実験モデル：
血小板に富んだ動脈血栓症に対する第Ｘａ因子阻害剤の抗血栓性の効力は、十分に特徴づけられたラット頸動脈ＦｅＣｌ2−誘発血栓症モデルを使用して評価できる。(Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W. A. Schumacher, C. L. Heran, T. E. Steinbacher. S. Youssef and ML. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 22. 526−533 (1993): Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride. K. D. Kurtz. B. W. Main, and G. E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model. R. J. Broersina, L. W. Kutcher and E. F. Hemmger. Thrombosis Research 64, 405-4 12 (1991)。このモデルは、ヘパリンおよび直接作用トロンビン阻害剤を含む様々な薬剤の抗血栓性の可能性を評価するのに広く使用されている。
【０１７７】
体重３７５〜４５０ｇのSprague Dawleyラットに、ペントバルビタールナトリウム（５０mg／kg i.ｐ．）を用いて麻酔をかけた。許容しうる麻酔高に達すると、首前方の表面を剃り、無菌手術の準備をした。心電図の電極を接続し、そして実験の間ずっと鉛IIをモニターした。本発明の化合物を投与するため、そして血液サンプルを得て血圧をモニターするためそれぞれ右大腿静脈および動脈にPE−50細管を用いてカニューレを挿入した。首前方の表面で中線切開を行った。気管を露出し、気道開通性を確保するためにPE−240細管を挿管した。右頸動脈を隔離し、そして器具使用を容易にするため２本の４−０絹製縫合糸を血管のまわりに置いた。電磁式の流れ探針（０.９５−１.０mmルーメン）を、血管のまわりに置き、血流を測定した。探針から離れて４×４mmのパラフィルム細片を血管の下に置き、それを周囲の筋層から隔離した。基線流量測定をした後、３５％ＦｅＣｌ2中で予め飽和させた２×５mmのろ紙細片を探針から下流の血管上に１０分間置き、それから取りはずした。ＦｅＣｌ2は、動脈の下にある分節に拡散し、脱内皮化（deendothelialization）を引き起こし急性の血栓形成を生じると考えられる。ＦｅＣｌ2に浸されたろ紙を適用した後、血圧、頸動脈血流量および心拍数を６０分の観察時間の間モニターした。血管の閉塞（ゼロ血流量の達成として定義する）に続いてまたはろ紙適用の６０分後開通性が維持される場合、損傷の領域の近くおよび遠くで動脈を結さつし血管を切り取った。血栓を除去して直ちに計量し、研究の第一終点として記録した。
【０１７８】
外科器具使用により対照血液サンプル（Ｂ1）を抽出した。全ての血液サンプルは、動脈のカテーテルから集めて、凝固を防ぐためにクエン酸ナトリウムと混合した。各血液サンプル採取後、カテ−テルを０.９％生理食塩水０.５mLで洗い流した。ＦｅＣｌ2適用の５分前に発明の化合物の静脈内投与（i.v.）を開始した。ＦｅＣｌ2を適用したのと頸動脈血流量がゼロに至った時間の間の時間を閉塞（ＴＴＯ）時間として記録した。６０分以内に閉塞しない血管については、ＴＴＯを６０分の値に設定した。ＦｅＣｌ2適用の５分後、第二血液サンプルを抽出した（Ｂ2）。ＦｅＣｌ2曝露の１０分後、ろ紙を血管から取り外し、そして残りの実験について動物をモニターした。血液に血流量がゼロになると、第三の血液サンプルを抽出し（Ｂ3）そして凝血塊を除去して計量した。テンプレート出血時間測定は、前肢足指パッドで実施し、同時にその血液サンプルを得た。活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）およびプロトロンビン時間（PT）からなる凝固プロフィールを、全ての血液サンプルで実施した。いくつかの例では、本発明の化合物を経口的に投与できる。標準的な技術を用いて手でラットを拘束し、そして１８ゲージの曲がった投薬針（５mL／kgの体積）を使用して胃内ガバージュによって化合物を投与した。胃内投薬の１５分後、動物に麻酔をかけて、上記のように用具類を取り付けた。次いで、上記プロトコールに従って実験を実施した。
【０１７９】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態で実施できる。