(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0004560864.tif 000006
（式中、ｎは３，４又は５である）
で表されるカプサイシノイド様物質、及び
【化２】
一般式：
0004560864.tif 000007
（式中、ｎは３，４又は５である）
で表されるカプサイシノイド様物質を含有することを特徴とする鎮痛剤。
【請求項２】
前記式：
0004560864.tif 000008
で表されるカプサイシノイド様物質が、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノアートである請求項１に記載の鎮痛剤。
【請求項３】
前記式：
0004560864.tif 000009
で表されるカプサイシノイド様物質が、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  ８−メチルノナノアートである請求項１に記載の鎮痛剤。
【請求項４】
カプサイシノ様物質が４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノアート及び４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  ８−メチルノナノアートである請求項１に記載の鎮痛剤。
【請求項５】
鎮痛剤の製造のための請求項１乃至４のいずれか一項に記載のカプサイシノイド様物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なカプサイシノイド様物質を含有する鎮痛剤、食品及び飼料に関するものである。
【０００２】
【関連技術】
トウガラシの辛味である成分カプサイシンは、従来の鎮痛剤では効果のない痛み、例えば、cluster headache (偏頭痛タイプの血管性頭痛の一種）、reflex sympathetic dystrophy (反射交感神経異常症）、postmastectomy pain(乳房切除後の痛み）、post-therapeutic neuralgia (治療後の神経痛）,diabetic neuropathy（糖尿病性神経痛）等の局所治療に有効である一方で、掻痒感と焼熱感を惹き起こすという大きな欠点を有することが知られている。そこで、これらの欠点を解消するためにカプサイシンを構成するバニリル環、脂肪酸の側鎖、及び両者を結合するアミド領域を系統的に修飾・置換した種々のカプサイシンアナログが合成され、その鎮痛効果と侵襲性の関係が検討されている。そして、これらの合成カプサイシンアナログの中から、オルバニル（NE19550）、ヌバニル（NE21610）のような鎮痛薬が開発された。
【０００３】
ところで、矢澤等は、タイ国で入手したトウガラシの辛味品種「CH-19」の自殖後代から、辛味のないトウガラシ新品種「CH-19甘」を選抜固定し（Yazawa, S., Suetome, N., Okamoto, K., and Namiki, T. (1989) J. Jap. Soc. Hort. Sci., 58:601-607）、該「CH-19甘」がカプサイシノイドを殆ど含有せず、代わりに新規なカプサイシノイド様物質（バニリルアルコールの脂肪酸エステル）を多量に含有することを見いだした。更に矢澤等は、特開平１１−２４６４７８号明細書において、これらの新規カプサイシノイド様物質は辛味を呈さず、体表面温度の上昇作用、火照りの体感、脂肪代謝の促進作用などの機能を有することを明らかにした。しかし、該新規カプサイシノイド様物質が鎮痛作用を有していることは知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、カプサイシンは特殊な鎮痛効果を有するものの、掻痒性及び焼熱性といった欠点を有していた。又オルバニル（NE19550）、ヌバニル（NE21610）のような合成カプサイシンアナログにおいても、依然としてかなりの辛味及び侵襲性が残っている。このため、辛味がなく且つ急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症に効果のあるアナログを開発することが望まれていた。
【０００５】
従って、本発明は、辛味がなく且つ急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症に効果のあるカプサイシンのアナログを提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究開発を行い、本発明のカプサイシノイド様物質がカプサイシンと同等の鎮痛効果を有することを見出し本発明を完成させた。すなわち、本発明は、一般式（１）：
【０００７】
【化３】
0004560864.tif 000002
又は
【０００８】
【化４】
0004560864.tif 000003
で表されるカプサイシノイド様物質を含有することを特徴とする鎮痛剤並びに鎮痛効果を有する食品及び飼料を提供する。
次いで、本発明は、上記一般式（１）においてｎが３，４又は５であるカプサイシノイド様物質、特に該カプサイシノイド様物質が、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノアート(4-hydroxy-3-methoxybenzyl(E)-8-methyl-6-nonenoate)又は４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  ８−メチルノナノアート(4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methylnonanoate)であることを特徴とする鎮痛剤並びに鎮痛効果を有する食品及び飼料を提供する。
【０００９】
更に本発明は、使用されるカプサイシノイド様物質が、該物質を成分として含有する植物体又は果実の形態で配合されることを特徴とする鎮痛剤並びに鎮痛効果を有する食品及び飼料を提供する。
【００１０】
上述のように、これらのカプサイシノイド様物質は、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなり、加えて、「日光」、「五色」などに代表される在来の辛味を有するトウガラシ品種にも含まれており（矢澤  進ら(1989) 園芸学会雑誌58:601-607）、従来からヒトが食経験を有するものである。更には、該カプサイシノイド様物質は、辛味・侵襲性が極めて少なく、カプサイシンと比較して毒性が低いので、鎮痛作用を有する食品や食品添加物として、あるいは、特に経口投与の医薬品としての利用が可能である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の新規カプサイシノイド様物質は、該物質を含有するトウガラシの植物体及び／又は果実から精製・分離することによって調製することができる。精製に使用するトウガラシは、「日光」、「五色」などに代表される在来の辛味を有するトウガラシ品種由来でも良いが、無辛味品種である「CH-19甘」を用いるのが、該成分の含有量が高いために特に好ましい。精製・分離は、当業者にとって良く知られた、溶媒抽出や、シリカゲルクロマトグラフィーなどの各種のクロマトグラフィー、調製用高速液体クロマトグラフィーなどの手段を単独、又は適宜組み合わせることにより行うことができ、例えば、特開平１１−２４６４７８号明細書に記載の方法を用いることができる。
【００１２】
又、上記のカプサイシノイド様物質は、例えば、特開平１１−２４６４７８号明細書に記載の方法のような対応する脂肪酸エステルとバニリルアルコールを出発原料としたエステル交換反応により合成することができる。又、その構造式に基づいて、当業者にとって周知の反応手法を用いることによって合成することも可能である。
【００１３】
更には、該カプサイシノイド様物質は、酵素を用いる合成法により容易に調製することもできる。すなわち、例えば、所望する化合物に対応する脂肪酸のエステル及び／又は該脂肪酸を有するトリグリセライド等の化合物とバニリルアルコールを基質としたリパーゼの逆反応を利用することにより所望のカプサイシノイド様物質を得ることができる。なお、この方法は、本出願人が出願中の特願平１１−１２３４７４号に記載されている。
【００１４】
又、該カプサイシノイド様物質は、特に化合物として純粋に精製・分離又は合成することなく、トウガラシ新品種「CH-19甘」の植物体及び／又は果実、その乾燥物、粉砕物又は粗抽出物質の形態で配合することが可能である。すなわち、トウガラシ新品種「CH-19甘」は、辛味や侵襲性を有するカプサイシノイドを殆ど含有せず、代わりに辛味のないカプサイシノイド様物質（バニリルアルコールの脂肪酸エステル）を多量に含有するので、辛味・侵襲性がなく、カプサイシンと比較して毒性が低く、従って、鎮痛作用を有する食品、食品添加物又は飼料に、或いは経口投与の医薬品に直接、或いは乾燥、粉砕、粗抽出等の簡単な物理的及び／又は化学的処理を行うだけで配合が可能である。なお、本明細書中において、「植物体又は果実の形態」という用語は、該植物体及び／又は果実の、そのままの形態を、或いはそれの乾燥、粉砕又は粗抽出等の簡単な物理的及び／又は化学的処理を行った形態を含むものとする。
【００１５】
本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質又はそれを含有する植物体等は、例えば、cluster headache (偏頭痛タイプの血管性頭痛の一種）、 reflex sympathetic dystrophy (反射交感神経異常症）、 postmastectomy pain (乳房切除後の痛み）、 post-therapeutic neuralgia (治療後の神経痛）, diabetic neuropathy（糖尿病性神経痛）等の治療等、カプサイシン又はオルバニル（NE19550）若しくはヌバニル（NE21610）のような合成カプサイシンアナログが有効な、急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症の治療に有用である。
【００１６】
本発明のカプサイシノイド様物質は、経口又は非経口的に投与することができ、特に、その辛味がないので経口投与に好適に用いられ、そして、そのような投与に適する形態に製剤化することにより、急性・慢性の全身性及び局所性の痛み・炎症の治療、例えば、cluster headache (偏頭痛タイプの血管性頭痛の一種）、 reflex sympathetic dystrophy (反射交感神経異常症）、 postmastectomy pain (乳房切除後の痛み）、 post-therapeutic neuralgia (治療後の神経痛）, diabetic neuropathy（糖尿病性神経痛）等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態にあわせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、澱粉、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアガム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【００１７】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐薬等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法によって調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又、特に、注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は縣濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００１８】
これらの製剤は、本発明の鎮痛作用を有する化合物を全薬剤の１〜１００重量％、好ましくは１０〜８０重量％の割合で含有することができる。
本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり１〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、１〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００１９】
一方、本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質又はそれを含有する植物体は、食品に配合することにより鎮痛作用を有する食品の製造に有用である。
【００２０】
本発明のカプサイシノイド様物質は、種々の食品、例えば、固体、液体、ゾル、ゲル、粉末及び顆粒状食品に任意に配合することが可能である。該配合は、当該技術分野で公知の任意の製造方法によって行うことができ、例えば、特開平１１−２４６４７８号明細書に記載されているような方法により、チョコレート等の固体食品；スポーツ飲料などの液体食品；あずき粥などのレトルト食品等に容易に配合することができる。
【００２１】
又、該カプサイシノイド様物質は、食品添加物の形態で使用することもできる。本発明のカプサイシノイド様物質を含む食品添加物は、当業者にとっては周知の方法を用いて、例えば、デキストリン、コーンスターチ、乳糖等の各種の賦型剤類や乳化剤等の副原料と共に該カプサイシノイド様物質を混合、造粒又はカプセル化等をすることにより製造することができる。
【００２２】
食品成分中に含まれるカプサイシノイド様物質は、既述のように必ずしも十分に精製されたものである必要はない。すなわち、例えば、上述のトウガラシの無辛味固定品種である「CH-１９甘」自体（無処理物）、その乾燥物（粉砕物）、又は酢酸エチル、エタノール等のアルコール類若しくは食品用乳化剤等の、当該技術分野において天然物からの抽出に常用される各種溶剤による「CH-１９甘」の抽出物として含有されてもよい。
【００２３】
更に、本発明の鎮痛作用を有するカプサイシノイド様物質又はそれを含有する植物体は、飼料に配合することにより鎮痛作用を有する飼料の製造に有用である。
【００２４】
本発明のカプサイシノイド様物質は、種々の飼料、例えば、固体、液体、ゾル、ゲル、粉末及び顆粒状飼料に任意に配合することが可能である。該配合は、当業者であれば、食品への該物質の配合と本質的に同等な方法を用い、又はこれに適宜改変を加えて達成し得ることを容易に理解するであろう。
【００２５】
なお、上記のトウガラシの無辛味固定品種「CH-１９甘」は農林水産省種苗管理センターに品種登録されており、該機関より入手可能である。
【００２６】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００２７】
【実施例】
参考例：カプサイシンの投与量と鎮痛作用
6週齢の雄ddYマウスを３日間予備飼育し、健康なマウスを選択して群分け後（１群６匹、合計４群）、実験に用いた。担体溶媒（エタノール：トウィーン80：0.9%食塩水＝3：10：87の混合液）に被験物質であるカプサイシンを種々の濃度に溶解し、マウスの体重kg当たり10 ml を強制経口投与することにより10, 50, 100mgのカプサイシンを投与し、担体溶媒のみを投与したマウスを比較対照として鎮痛効果を比較した。鎮痛効果の測定はホットプレート法（Brand, L.ら(1987) Drugs Exptl. Clin. Res. 13:259-265）により行った。すなわち、体重kg当たり0及び10, 50, 100mgのカプサイシンを強制経口投与する前及び投与後30分、１時間、２時間、４時間、８時間に、マウスを55℃のホットプレート上に置き、マウスが熱痛を感じて後足を舐めたり跳躍するなどの反応を示すまでの時間（反応潜時）を測定した。
【００２８】
測定結果はマウスの群ごとに平均値と標準誤差を算出した。各群間の有意差検定はBartlett法（有意水準5%）による等分散検定を行い、等分散の場合にはDunnett法により平均値の多重比較を行った。不等分散の場合には、non-parametric Dunnett法により平均順位の多重比較を行った。投与前、1, 4, 8時間の測定値に関しては等分散であり、30分,２時間の測定値については不等分散であった。
【００２９】
体重kg当たり10mgのカプサイシンを強制経口投与したマウス群においては、経口投与後８時間までのいずれの時点においても比較対照である担体溶媒投与群との間に反応潜時の有意差を認めることができなかった（表１）。
【００３０】
一方、体重kg当たり30mgのカプサイシンを強制経口投与したマウス群においては、経口投与後１時間と２時間の時点においてP＜0.05の有意確率で有意な潜時の増加が認められたが、投与後30分と４時間以降では有意差は見られなかった（表１）。
【００３１】
又、体重kg当たり100mgのカプサイシンを強制経口投与したマウス群においては、特記すべき事実として、投与した６匹中３匹が投与直後に死亡した。これは報告されている経口投与カプサイシンのLD50（雄マウスで118.8 mg/kg、雌マウスで97.4 mg/kg）（Saito, A. and Yamamoto, M. (1996) J. Toxicol. Sci. 21:195-200）の値とよく一致している。生き残った３匹について経時的に反応潜時を測定した結果は、経口投与後１時間目においてP＜0.01の有意確率で担体溶媒投与群との間に差が認められた（表１）。しかし、２時間目以降では有意差を認めなかった。
【００３２】
【表１】
0004560864.tif 000004
【００３３】
実施例：新規カプサイシノイド様物質の鎮痛作用
実施例２では１群８匹のマウス（合計５群）を用い、担体溶媒投与群を比較対照群とした。実施例１の結果から、鎮痛効果がみられ且つ死亡例が見られなかった30 mg/kgのカプサイシン投与量を陽性対照投与量とした。これに伴い、新規カプサイシノイド様物質（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノアートと４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル  ８−メチルノナノアートの２：１の混合物）の最低経口投与量を30 mg/kgとし、これより高い投与量の100 mg/kg及び300 mg/kgについても同時に鎮痛効果を調べた。実験方法及び統計処理方法はすべて実施例１と同様の方法で行った。
【００３４】
実験結果の統計処理は分散が全て等分散であったので、Dunnett法による平均値の多重比較を行った。結果を表２及び図１にまとめた。
【００３５】
カプサイシンの鎮痛効果は投与後１時間から４時間までの間P＜0.01の有意確率で認められた。これと同等の鎮痛効果が新規カプサイシノイド様物質を30, 100及び 300 mg/kg投与した場合のいずれの場合においても認められた。
【００３６】
図１の各群の時間0から８時間までの曲線下面積（AUC0→8hr）は、各群の測定潜時を８時間まで累計したものであるが、対照群が94.5±2.8であるのに対し、30 mg/kgカプサイシン投与群では150.6±4.2、30,100及び300mg/kgの新規カプサイシノイド様物質投与群ではそれぞれ148.3±6.5，154.1±4.6，134.0±4.0であった（表２）。
【００３７】
【表２】
0004560864.tif 000005
【００３８】
曲線下面積による比較においても、カプサイシン投与群及び30, 100及び 300 mg/kgの新規カプサイシノイド様物質投与群はいずれも対照群との比較においてP＜0.01の有意確率で鎮痛効果があることを示している。又、曲線下面積の結果は、カプサイシンと新規カプサイシノイド様物質のオーバーオールの鎮痛効果は同等であること、ならびに新規カプサイシノイド様物質を30mg/kg投与したとき鎮痛効果は既に飽和に達しており、それ以上の量を投与しても鎮痛効果が増加することはないことをも示している。
【００３９】
実施例２においては、比較対照の担体溶媒投与群はもちろんのこと、カプサイシン投与群及び新規カプサイシノイド様物質投与群のいずれの群も死亡例はなかった。実施例１では100 mg/kgのカプサイシン投与により半数のマウスが死亡したのに対し、実施例２で300 mg/kgの新規カプサイシノイド様物質を投与しても死亡するマウスはなかった。しかも死亡例が見られなかった300 mg/kgの1/10量の30 mg/kgで十分な鎮痛効果が得られた。以上の結果は、新規カプサイシノイド様物質はカプサイシンと同等の鎮痛効果を有するにも係わらずカプサイシンに比べて毒性が低いことを示しており、経口鎮痛剤として利用できることを示す。
【００４０】
【発明の効果】
新規カプサイシノイド様物質は優れた鎮痛効果を有し、且つ辛味、毒性が極めて低いので、人間又は動物に本発明の新規カプサイシノイド様物質を含有する鎮痛剤又は食品又は飼料を経口的に投与することにより優れた鎮痛効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、担体溶媒に溶解したカプサイシン及びカプサイシノイド様物質をマウスに投与した後、経時的に５５℃のホットプレート上に乗せ、熱痛反応を示すまでの時間を測定したものである。
【図１】
0004560864.tif 000010