(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
照射光によって生体から放出される光を測定する測定装置において、生体に光造影剤、オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビンに対応する少なくとも３波長を含む複数波長の光を照射する複数の送光プローブ及び生体から放出される複数波長の光を受光する複数の受光プローブと、
受光した複数波長の光測定信号中から生体内の光造影剤に基づく波長成分信号を血液中成分に基づく波長成分信号から分離して抽出する信号抽出手段と、
光造影剤に基づく波長成分信号によって被検査臓器の光造影剤に対する応答を測定する信号処理手段とを備える光測定装置。
【請求項２】
前記複数の送光点の個数と複数の受光点の個数の積で定まる個数の、複数の送光点と複数の受光点の組み合わせにより得られる光測定信号から使用する光測定信号を選択する選択手段と、
前記選択した光測定信号から分離し抽出した前記光造影剤に基づく波長成分信号の経時変化をグラフ又は画像で表示する表示手段を備える、請求項１の光測定装置。
【請求項３】
前記光造影剤に基づく波長成分信号の経時変化又は減少率を被検査臓器内外で比較して数値あるいは画像で表示する表示手段を備える、請求項１記載の光測定装置。
【請求項４】
前記光造影剤はＩＣＧであり、前記被検査臓器は肝臓であることを特徴とする、請求項１から３の何れか１つに記載の光測定装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光を用いた生体の測定方法及び測定装置に関し、生体の成分の経時的変化よって被検査臓器を診断する装置に医療分野に適用することができる。
【０００２】
【従来の技術】
光を用いて無侵襲的に酸化状態の異なるヘモグロビン（オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビン）を分離測定し、生体注の血液中にあるヘモグロビンのオキシ状態とデオキシ状態の程度を評価するヘモグロビン系の測定方法や測定装置が知れている。
【０００３】
また、生体内臓器を検査する方法として、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）等の光造影剤を用いた測定方法が知られている。インドシアニングリーン（以下ＩＣＧという）は、肝臓の機能を測定するために、静脈注射剤として古くから承認されている安全な色素である。このＩＣＧを静脈注射で体内に注入すると、血液中のＩＣＧ濃度は瞬間的に上昇した後、肝臓に取り込まれることによって漸減していく。そこで、経時的に血液を採取してＩＣＧ濃度を測定していくことで、ＩＣＧ濃度が減少する速さから肝機能を評価することができる。
また、ＩＣＧ濃度の測定を血液の採取に代えて、光を送受光するプローブを指などに取付け、血液中のＩＣＧの減少率を非侵襲的に測定することも知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
肝臓等の生体内の臓器を非侵襲的に測定するとして、前記したように生体にＩＣＧ等の光造影剤を注入し、光を用いて血液中の光造影剤の濃度変化を測定する方法が知れているが、測定データは例えば肝臓に取り込まれることで血液中から取り除かれたＩＣＧの濃度であって肝機能の一側面を示す間接的なデータに過ぎず、血液中の挙動だけでは知ることができない胆管閉塞等の臓器自体の状態を直接に測定することができないという問題がある。
強いて言えば、臓器自体の状態を測定する方法として放射性同位元素を用いるシンチグラムが知られているが、この方法は非常に大掛かりな装置を要し、また生体に対する影響も考慮する必要があるなど、容易にかつ複数回実施できるものとは言えない。
【０００５】
そこで、本発明は前記した従来の問題点を解決し、生体中の臓器を非侵襲的に直接測定することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、生体内の臓器に光を直接照射し、臓器内及び臓器外に存在するＩＣＧ等の光造影剤を非侵襲的に定量することによって、生体中の臓器を非侵襲で直接に測定することができ、ヘモグロビン等の血液中成分の挙動では知ることができない臓器自体の挙動を検出し、評価することができる。
【０００７】
本発明の第１の態様は生体内の光造影剤に基づく信号を光を用いて取出すものである。
第１の態様による光測定方法は、照射光によって生体から放出される光を測定する光測定方法において、生体外部から体組織を通して被検査臓器に対して光を送受光し、受光した光測定信号から生体内の光造影剤に基づく信号を取り出し、取出した信号によって被検査臓器の光造影剤に対する応答を測定する。また、第１の態様による光測定装置は、照射光によって生体から放出される光を測定する測定装置において、生体に光を照射する送光プローブ及び生体から放出される光を受光する受光プローブと、受光プローブで受光した光測定信号から生体内の光造影剤による信号を抽出する信号抽出手段と、抽出した信号によって被検査臓器の光造影剤に対する応答を測定する信号処理手段とを備える構成とする。
【０００８】
光造影剤は、例えばインドシアニングリーン（ＩＣＧ）等の生体に対して安全な色素を用いることができる。生体内に注入された光造影剤は、臓器内において、通過、蓄積、排泄あるいは分解等の種々の経過を経る。この光造影剤の応答は、臓器の種類、臓器の個体差等で異なり、また臓器内の部位において異なる応答を示しているため、臓器診断に好適な判断資料となる。
生体内の被検査臓器に光を送るには、生体に送光プローブを接して生体外部から生体組織を通して被検査臓器に光を送る。被検査臓器から放出される光は、被検査臓器にある光造影剤によって吸収されて光量は減少する。この光の吸収の程度は光造影剤の濃度を反映しており、生体に接して設けた受光プローブで受光した光測定信号からの被検査臓器内の光造影剤の濃度を用いことができる。
【０００９】
信号抽出手段は、光測定信号から生体内の光造影剤による信号を抽出する。この信号抽出は、光造影剤に特有の波長の信号を抽出することによって行うことができる。信号処理手段は、信号抽出手段で抽出した信号を用いて、光造影剤に基づく波長成分信号の経時変化や減少率を被検査臓器の内外で比較し、数値又はグラフ表示、あるいは画像表示する。測定値の経時変化を観察することによって、例えば、肝臓による取り込みの時間的経過等の臓器機能の経過を知ることができる。なお、画像表示する場合には、複数の送光プローブ及び受光プローブによって複数の測定点での測定データを用いる。
【００１０】
光造影剤の吸収スペクトルと血液中のヘモグロビン等の成分の吸収スペクトルと重なる場合には、一波長による測定では光造影剤に基づく信号を抽出することが困難である。そこで、本発明の第２の態様は、複数の波長を用いることによって、生体内の光造影剤に基づく波長成分信号と血液中成分に基づく波長成分信号とを分離し、光造影剤に基づく波長成分信号を抽出する。
第２の態様による光測定方法は、照射光によって生体から放出される光を測定する光測定方法において、生体外部から体組織を通して被検査臓器に対して複数波長の光を送受光し、受光した複数波長の光測定信号中から生体内の光造影剤に基づく波長成分信号を血液中成分に基づく波長成分信号から分離して抽出し、光造影剤に基づく波長成分信号によって被検査臓器の光造影剤に対する応答を測定する。
【００１１】
また、第２の態様による光測定装置は、照射光によって生体から放出される光を測定する測定装置において、生体に複数波長の光を照射する送光プローブ及び生体から放出される複数波長の光を受光する受光プローブと、受光した複数波長の光測定信号中から生体内の光造影剤に基づく波長成分信号を血液中成分に基づく波長成分信号から分離して抽出する信号抽出手段と、光造影剤に基づく波長成分信号によって被検査臓器の光造影剤に対する応答を測定する信号処理手段とを備える構成とする。
【００１２】
信号抽出手段は、例えば、複数波長の測定データを含む連立方程式を解くことによって光造影剤に基づく波長成分信号を得ることができる。また、同じ連立方程式を解くことによって、オキシヘモグロビンやデオキシヘモグロビン等の血液中成分に基づく波長成分信号を得ることもできる。
光造影剤をオキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンから分離する場合には、光造影剤の吸収ピークの波長と、オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンの吸収ピークの波長の少なくとも３つの異なる波長を用いる。なお、この場合、用いる波長数は３波長に限るものではなく、３波長以上の多数波長を用いることもできる。
【００１３】
前記した第１の態様は、第２の態様において、光造影剤の吸収ピークの波長におけるオキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンの吸収量が光造影剤の吸収量と比較して十分に少なく、ほぼ光造影剤の吸収量として扱える場合を示している。
なお、第２の態様は第１の態様の作用についても同様に適用することができる。
【００１４】
したがって、本発明は、生体内の臓器に集まる光造影剤等の色素が生体にあること、あるいは注入することを前提とし、その臓器を非侵襲的に直接測定することで、ヘモグロビンによる情報で得られない臓器情報を得ることができ、この臓器情報によって臓器診断に寄与することができる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を、図を参照しながら詳細に説明する。
図１は本発明の光測定方法を実現する光測定装置の一形態の概略構成図である。図１において、光測定装置１は、複数波長（波長λ１，波長λ２，波長λ３）を発光する複数の光源２（２ａ，２ｂ，２ｃ）と、光源２からの光を送光する光ファイバー等の導光体３，５と、受光した光を検出して測定信号に変換する検出器７（７ａ，７ｂ、７ｃ）と、検出器７に光を送る光ファイバー等の導光体６と、検出器７からの検出信号を信号増幅する増幅器８（８ａ，８ｂ，８ｃ）と、増幅器８から送られる複数の信号から適当な信号を選択する信号選択手段９と、選択信号を吸光度信号に変換する吸光度変換手段１０と、求めた複数種の吸光度信号から被検査臓器に関わる吸光度信号を抽出する信号抽出手段１１と、抽出した吸光度信号を用いて経時変化等をグラフ化するグラフ化手段１２と、抽出した吸光度信号を画像化する画像化手段１３と、抽出した吸光度信号を用いて経時変化や生体内における部位間の比較等を行う比較処理手段１４と、グラフ化手段１２，画像化手段１３、及び比較処理手段１４の処理結果を表示する表示手段１５を備える。
【００１６】
光源２、導光体３，５，６、及び検出器７は、生体である被検体Ａの特定の被検査臓器Ｂに複数波長の光を送光し、該被検査臓器Ｂで吸収されて放出された光を受光し検出するための構成である。被検査臓器Ｂには、生体にインドシアニングリーン（ＩＣＧ）等の光造影剤を静脈注射することによって注入し、被検査臓器Ｂ内の光造影剤の分布状態や濃度を求めることによって、被検査臓器の臓器情報を求める。
【００１７】
光源２は、光造影剤とオキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンとを区別して測定するために、少なくとも３波長（波長λ１，波長λ２，波長λ３）を備える。これら３波長は、例えば、光造影剤の吸収ピークの波長（インドシアニングリーンの場合には８００ｎｍ付近）、オキシヘモグロビンの吸収ピークの波長（例えば、８２８ｎｍ）及びデオキシヘモグロビン（例えば、７７６ｎｍ）とすることができる。なお、上記各波長は、必ずしも各吸収ピークの波長に対応しているわけではなく、素子として使用されるレーザー光源の発光波長によるものである。３波長は、光造影剤の吸収ピーク付近の波長と、この吸収ピークから分離して検出可能な波長であってオキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンを光造影剤から分離することができる２波長であればよい。
【００１８】
図２は、ＩＣＧとオキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンの吸収係数を示している。図示するように、ＩＣＧは、おおよそ８００ｎｍ付近に吸収ピークがあり、デオキシヘモグロビンはおおよそ７６０ｎｍ付近に吸収ピークがあり、オキシヘモグロビンはおおよそ９００ｎｍ以降に吸収ピークがある。そこで、例えば、入手できるレーザー光源の一例として、７７６ｎｍ、８０４ｎｍ、８２８ｎｍを用いることができる。なお、この波長は一例であって、この波長に限られるものではなく、８００ｎｍ付近で適度に波長が離れた３波長であればよい。
【００１９】
導光体３は各波長に対応して設けられ、光接続部４によって１本の導光体５にまとめられる。導光体５の端部は被検査臓器Ｂに接して配置される。被検査臓器Ｂに対して、複数の送光点から送光し複数の受光点から受光するために、導光体５及び導光体６（図中の破線）は複数本用意される。各導光体５及び導光体６は、それぞれ送光チャンネル及び受光チャンネルを構成する。なお、導光体５と導光体６の本数は同数である必要はなく任意の本数とすることができる。
【００２０】
図１は、それぞれ３チャンネルの例を示している。各送光チャンネルにおいて、導光体５の端部を被検体Ａの被検査臓器Ｂの近くの部位に接して配置し、光源２からの３波長を照射する。図１に示す３チャンネルの場合では、３個所から生体に照射する。また、各受光チャンネルにおいて、導光体６の端部を被検体Ａの被検査臓器Ｂの近くの部位に接して配置する。導光体５から照射された光は、臓器のある部分や臓器のない部分、あるいは両部分の中間の部分で拡散反射され、導光体６の端部に到達する。
【００２１】
被検査臓器Ｂから得られる信号数は、導光体５による送光点の個数と導光体６による受光点の個数の積で定まり、例えば、送光点数が３個で受光点数が３個の場合には９個（３個×３個）の信号数を得ることができ、送光点及び受光点の配置で定まる領域内の情報を求めることができる。なお、送光点と受光点の全組み合わせを用いることも、光の到達が不十分な不要な組み合わせについては使用を除外することもできる。この使用する信号の選択は、信号選択手段９で行うことができる。信号選択手段９は、例えば、テーブル形式で使用あるいは不使用の送受光点の組み合わせを変更可能に設定しておき、このテーブルによって、検出される複数の信号から設定した信号のみを取り出すことができる。
【００２２】
なお、各送光チャンネル及び受光チャンネルでは、各導光体毎に３波長分の信号を含んでいるため、実際の信号数は送光点と受光点を掛けた数の３倍となり、送受光が各３チャンネルの場合には２７（＝３×３×３）個の信号数となる。
吸光度変換手段は、検出信号を吸光度に変換する。これは、生体に光を透過させて行う光測定は、通常吸光度を用いて信号処理を行うためで、必ずしも吸光度によって信号処理を行う必要はない。なお、以下では吸光度に変換し処理について説明する。また、この吸光度変換において、散乱補正を行うこともできる。
【００２３】
次に、信号抽出手段１１によって、光造影剤に基づく波長成分信号（以下、ＩＣＧ信号という）を抽出する。吸光度変換では、各波長（ここでは３波長）の検出信号は、ある基準時刻からの吸光度変化（ΔＡ１，ΔＡ２，ΔＡ３）に変換される。
【００２４】
ここで、波長λ１の吸光度変化ΔＡ１を、ＩＣＧの変化量ΔＩＣＧ、オキシヘモグロビンの変化量ΔoxyＨｂ、及びデオキシヘモグロビンの変化量ΔdeoxyＨｂの一次近似で表すと以下の一次式となる。
ΔＡ１＝Ｋ１・ΔoxyＨｂ＋Ｋ２・ΔdeoxyＨｂ＋Ｋ３・ΔＩＣＧ  …（１）
同様に、波長λ２，波長λ３の吸光度変化ΔＡ２，Δ３もＩＣＧの変化量ΔＩＣＧ、オキシヘモグロビンの変化量ΔoxyＨｂ、及びデオキシヘモグロビンの変化量ΔdeoxyＨｂの一次近似で表すと、波長λ２，λ３の吸光度変化ΔＡ２，ΔＡ３は以下の式で表すことができる。
ΔＡ２＝Ｋ４・ΔoxyＨｂ＋Ｋ５・ΔdeoxyＨｂ＋Ｋ６・ΔＩＣＧ  …（２）
ΔＡ３＝Ｋ７・ΔoxyＨｂ＋Ｋ８・ΔdeoxyＨｂ＋Ｋ９・ΔＩＣＧ＋  …（３）
なお、Ｋ１〜Ｋ９は係数である。
【００２５】
上記係数Ｋ１〜Ｋ９は、図２のスペクトルの各波長における吸収係数から求めることができ、以下の表１に示す吸光度表で表す値となる。
【００２６】
【表１】
0004463404.tif 000002
【００２７】
なお、上記吸光度表の単位は、oxyＨｂ及びdeoxyＨｂはＡbs／mM、ＩＣＧはＡbs／（mg／Ｌ）である。
【００２８】
上記式（１）〜式（３）の連立方程式を、各ＩＣＧの変化量ΔＩＣＧ、オキシヘモグロビンの変化量ΔoxyＨｂ、及びデオキシヘモグロビンの変化量ΔdeoxyＨｂについて解くと、
以下の式（４）〜式（６）の連立方程式となる。
【００２９】
0004463404.tif 000003
なお、式（４）〜式（６）中の係数［Ｋ（ICG）-1］〜［Ｋ（deoxy）-3］は、式（１）〜式（３）の連立方程式を行列式で表したときの、逆行列によって求めることができ、以下の表２で示す係数表で表すことができる。
【００３０】
【表２】
0004463404.tif 000004
【００３１】
また、以下の表３に示す係数表は、表１に示す数値例で解いた例を示している。
【００３２】
【表３】
0004463404.tif 000005
【００３３】
なお、上記連立方程式は、直線近似による場合であり、より一般的には以下関数ｆによる曲線で表され、曲線が関数表示される場合には演算で求めることができ、また、検量線によっても求めることができる。
【００３４】
ΔＩＣＧ＝ｆ１（ΔＡ１，ΔＡ２，ΔＡ３）          …（７）
ΔoxyＨｂ＝ｆ２（ΔＡ１，ΔＡ２，ΔＡ３）          …（８）
ΔdeoxyＨｂ＝ｆ３（ΔＡ１，ΔＡ２，ΔＡ３）        …（９）
図３は、上記式（４）〜（６）を解いた得た実測例であり、２つのチャンネル例について示している。ＩＣＧの静注に伴って３波長の吸光度は上昇するが、図３の実測例に示すように、ＩＣＧ信号だけが急上昇し、oxyＨｂ信号はほとんど変化がないことが観察される。したがって、直線近似の式を用いた場合であって、ヘモグロビン信号が吸光度の急上昇による影響を受けることなく、ＩＣＧ信号を的確に抽出することができることが確認される。
なお、多量のＩＣＧを静注した場合には、吸光度の上昇幅が小さくなり、直線近似からのずれが大きくなるおそれがあるが、この場合には式（７）〜（９）の一般式や検量線を用いることによって求めることができる。
【００３５】
グラフ化手段１２は、信号抽出手段１１で求めた各チャンネルの抽出信号をグラフ化し、表示手段１５に表示する。図４は、肝臓付近の１６個所のＩＣＧ変化をグラフ化した図である。なお、この例では、送光チャンネル数を６、受光チャンネル数を６とし、可能な３６個の信号の内から１６個を選択した場合を示している。
チャンネル１中の矢印の位置がＩＣＧを静注した時点を示している。静注後の変化は部位によって異なり、例えば、チャンネル１、チャンネル５などのように単調減少する部分と、チャンネル３、チャンネル７、チャンネル１１などのように増加した後、しばらく高い濃度に保たれた後徐々に減少する部分等が観察されるなど、肝臓に対する観察位置や、肝臓の働きの程度に応じた変化を観察し把握することができる。
【００３６】
画像化手段１３は、送光点と受光点の組み合わせで定まる測定部位の位置情報に基づいて、被検査臓器における光造影剤（ＩＣＧ）の分布及びその変化を求め、表示手段１５に表示することができる。
図５は一画像例を示している。図５中の時刻▲１▼〜時刻▲４▼は、図４中のチャンネル１を拡大表示した図６中の各時刻▲１▼〜時刻▲４▼に対応している。時刻▲１▼は静注後１０秒であり、時刻▲２▼は静注後１．５分であり、時刻▲３▼は静注後約１２分であり、時刻▲４▼は静注後約１８分である。
図５の画像例において、静注後１０秒の時刻▲１▼を基準時刻とし、その後の変化を示している。時刻▲２▼〜時刻▲４▼において、各画像中の左方はＩＣＧ濃度が減少する傾向を示し、右方はＩＣＧ濃度が増加する傾向を示している。なお、ＩＣＧ濃度が増加している部分は肝臓の直上の部位である。この画像変化から、肝臓の直上の部位ではＩＣＧ濃度が増加し、肝臓から遠い部位ではＩＣＧ濃度が単調に減少することが観察される。
【００３７】
比較処理手段１２は、光造影剤に基づく波長成分信号の経時変化又は減少率を被検査臓器内外で比較する。図７は比較処理手段が行う比較処理の一例を説明するための図である。比較処理の一例として変化量や減少率を用いることができる。変化量は、例えば、基準時間（例えば、ＩＣＧの静注時点や静注時から所定時間経過時点）での信号値と、該基準時間から所定時間経過後の時点における信号値との差とすることができる。例えば、図７において、チャンネル１の変化量ａ１は負の変化を示し、チャンネル２の変化量ａ２は正の変化を示しており、変化の正負とその変化量によって比較することができる。
【００３８】
また、減少率は、基準時間から所定時間経過後の時点における信号の減少率とすることができる。例えば、図７において、チャンネル１の減少率ｂ１（矢印で示している）は、チャンネル１の減少率ｂ２（矢印で示している）よりも大きな減少率を示し、減少率の正負とその大きさによって比較することができる。
この変化量及び減少率は、数値として測定部位毎に比較して表示することも、あるいは、画像化して表示することもできる。
【００３９】
本発明の実施形態によれば、生体中の臓器について、ヘモグロビン情報等の血液中の挙動では知ることができない臓器情報を非侵襲的に直接測定することができ、例えば、胆管閉塞等の臓器診断に適用することができる。
また、光を用いる非侵襲測定であるため、複数回の測定が可能となり、臓器機能や診療効果の時間的な変化を知ることができる。
以上では、光造影剤という名称を使用しているが、生体内物質以外を指示しているのではなく、生体内物質の状態を変化させた物を含む。
【００４０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の光測定装置及び光測定方法によれば、生体中の臓器を非侵襲的に直接測定することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の光測定方法を実現する光測定装置の一形態の概略構成図である。
【図２】ＩＣＧとオキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンの吸収係数を示す図である。
【図３】本発明の光測定による実測例を示すグラフである。
【図４】本発明の光測定による肝臓付近の１６個所のＩＣＧ変化をグラフ化した図である。
【図５】本発明の光測定による画像例である。
【図６】図４を拡大表示したグラフである。
【図７】本発明の比較処理手段が行う比較処理の一例を説明するための図である。
【符号の説明】
１…光測定装置、２…光源、３，５，６…導光体、４…光接続部、７…検出器、８…増幅器、９…信号選択手段、１０…吸光度変換手段、１１…信号抽出手段、１２…グラフ化手段、１３…画像化手段、１４…比較処理手段、１５…表示手段。
【図１】
0004463404.tif 000006
【図２】
0004463404.tif 000007
【図３】
0004463404.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0004463404.tif 000012