(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ
【化１】
0004536265.tif 000011
の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、あるいはその薬理的に許容し得る酸付加塩の含量が０．２％を超えないことを特徴とする、式Ｉ
【化２】
0004536265.tif 000012
の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加塩。
【請求項２】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）の含量が０．２％を超えないことを特徴とする、請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）。
【請求項３】
式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、あるいはその薬理的に許容し得る酸付加塩の含量が０．０５％を超えないことを特徴とする、請求項１または２に記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加塩。
【請求項４】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）の含量が０．０５％を超えないことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）。
【請求項５】
式Ｖ
【化１】
0004536265.tif 000013
の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、あるいはその薬理的に許容し得る酸付加塩の含量が０．２％を超えないものである、式Ｉ
【化２】
0004536265.tif 000014
の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加塩であって、式ＩＩ
【化３】
0004536265.tif 000015
の（＋）−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを有機金属化合物と反応させ、必要に応じて、反応生成物の分解を行って、式ＩＩＩ
【化４】
0004536265.tif 000016
の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−「フェニル」−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールに変換し、得られた式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを、（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンと、塩基性塩形成剤の存在下、有機溶媒中で反応させ、所望ならば、このようにして得られた式Ｉの塩基（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを塩に変換することをより、前記式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびその薬理的に許容し得る酸付加物を調製する方法であって、式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールと（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンとの反応を、溶媒としてジオキサンを含有する媒体中で行う方法によって得られたものであることを特徴とする、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項６】
フェニルマグネシウムハライドを有機金属化合物としてグリニャール型反応に使用することを特徴とする、請求項５に記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項７】
フェニルマグネシウムブロマイドを使用することを特徴とする、請求項５または６に記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項８】
フェニルマグネシウムクロライドを使用することを特徴とする、請求項５または６に記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項９】
（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンとして、（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンを使用することを特徴とする、請求項５〜８のいずれかに記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項１０】
塩基性塩形成剤として、ナトリウムアミドを使用することを特徴とする、請求項５〜９のいずれかに記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項１１】
式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールと（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンとの反応を加熱下に、特に反応混合物の沸騰点で行うことを特徴とする、請求項５〜１０のいずれかに記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項１２】
式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンのフマレート（１：１）への変換を前者の単離なしに行うことを特徴とする、請求項５〜１１のいずれかに記載の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物。
【請求項１３】
活性成分として、請求項１〜１２のいずれかに記載の、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２´−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの含量が０．２％を超えない式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物の一つまたはそれ以上を、薬剤調製に一般に用いられている賦形剤とともに含有することを特徴とする、薬剤。
【請求項１４】
活性成分として、請求項２または４に記載の、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）の量が、それぞれ、０．２％を超えない、あるいは０．０５％を超えない（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）を含有することを特徴とする、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの量が０．２％を超えない式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物の、抗不安剤の調製における使用。
【請求項１６】
式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはその薬理的に許容し得る酸付加物として、請求項２または４に記載の、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）の量が、それぞれ、０．２％を超えない、あるいは０．０５％を超えない（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）を使用することを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高純度（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、その薬理上許容し得る酸付加塩、これら化合物およびこれら化合物の一つまたはそれ以上を含む薬剤の調製方法、ならびにその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式Ｉ
【化２】
0004536265.tif 000002
の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの２−（Ｅ）−ブテンジオエート（１：１）塩（フマレート）はＩＮＮ”デラムシクレーン・フマレート（ｄｅｒａｍｃｉｃｌａｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）”を有する公知の抗不安活性成分である。
【０００３】
式Ｉの化合物は、ハンガリー国特許第１７９，１６４号の一般式Ｉに含まれるが、この特許明細書には実際に、また明確に開示されていないし、またその調製も示されていない。ハンガリー国特許第１７９，１６４号によれば、一般式Ｉのアルカノールアミンシクロアルキルエーテル類は、式ＩＩ
【化３】
0004536265.tif 000003
の（＋）−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、すなわち（＋）−カンファー（ショウノウ）と対応する有機金属化合物を反応させ、得られた付加物を加水分解に供し、そして得られた生成物のヒドロキシル基に塩基性側鎖をエーテル化によって導入して調製される。有機金属化合物としては、グリニャール化合物、あるいは有機アルカリ金属化合物、好ましくはリチウムあるいはナトリウム化合物が用いられる。
【０００４】
式Ｉの化合物の調製はハンガリー国特許第２１２，５７４号に実際に開示されている。この方法のエッセンスは、化合物の精製を合成の後段で行うことである。この方法によれば、式ＩＩの（＋）−ショウノウをジエチルエーテル中でフェニルマグネシウムブロマイドをもってグリニャール反応に供して、式ＩＩＩ
【化４】
0004536265.tif 000004
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールを２８％の収率（ＧＣによる）で得る。
【０００５】
式ＩＩＩの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールは反応混合物中にあり、単離されていない。錯体は分解され、反応混合物は、精製なしに、ナトリウムアミドまたはナトリウムハイドライドとの反応によってナトリウム塩に変換され、得られたナトリウム塩を媒体としてのトルエン中で無水の（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンと反応させる。反応混合物は式Ｉの塩基（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０〜３０％の量で存在する）のほかに、かなりの量の不純物および出発物質、例えば、未反応の式ＩＩの（＋）−ショウノウ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オール、１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールおよびビフェニル、トリフェニル不純物などを含んでいる。
【０００６】
式Ｉの塩基（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを上記混合物から水性酒石酸を用いた抽出によって分離すると、塩基はフリーになり、フマレート塩が形成される。未反応の式ＩＩの（＋）−ショウノウおよび式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールの全量が酒石酸抽出工程の有機層中に残るが、これらは溶媒と水を除去した後、グリニャール反応に再使用することができる（すなわち、反応方法に再循環することができる）。
【０００７】
これにより、使用した（＋）−ショウノウはより効果的に利用することができる；再循環なしでは、たった約１６％の（＋）−ショウノウが利用されるが、一回および三回の再循環の場合は、この値は、それぞれ、２２質量％および２５質量％に増加する。
【０００８】
グリニャール反応に使用した、式ＩＩの（＋）−ショウノウのかなりの部分が反応せず、この出発原料は、（＋）−ショウノウの物理的性質および式ＩＩＩの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールの不安定性（式ＩＩＩの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールは分解を受けやすい）のために、目的とする生成物から技術的に除去ことができないことは、非常に重要であり、また強調されるべきである。
【０００９】
このような理由により、ハンガリー国特許第２１２，５７４号に開示された方法によっては、アルキル化工程がいつも式ＩＩの（＋）−ショウノウの存在下で起こる。
【００１０】
上述のことが、ハンガリー国特許第２１２，５７４号に開示された方法の欠点となる。アルキル化反応の第一工程で使用したアルカリ  ハイドライド類およびアミド類は式ＩＩＩのアルコール、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールとだけではなく、反応混合物中に存在する、式ＩＩの（＋）−ショウノウおよび活性水素原子を含有する他の化合物とも塩を形成する。
【００１１】
このため、目的物の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンのほかに、さらに、例えば、未反応（＋）−ショウノウから、形成されたアルキル化誘導体が得られ、目的物の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、このような不純物、また式ＩＩおよびＩＩＩの、未反応（＋）−ショウノウおよび（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールを含む混合物から回収される。
【００１２】
式Ｉの粗製化合物、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、不完全ではあるが、ジメチルホルムアミドからの再結晶によってのみ精製することができる。しかし、再結晶によっては、非塩基性汚染物が完全に除去できるだけであり、これは塩を形成しない。
【００１３】
ジメチル  ホルムアミドからの再結晶のさらなる欠点は、痕跡量の溶媒を目的の薬剤活性成分から所望の程度まで除去できないことである。この点については、ＩＣＨ（米国、日本国およびＥＵによって受け入れられた、国際分析要件）によれば、ジメチル  ホルムアミドの限界は８８０ｐｐｍ（０．０８８質量％）である。ジメチル  ホルムアミドをその程度まで除去できず、その大部分が生成物中に存在する理由は、一つには、ジメチル  ホルムアミドが高沸点であること、他には、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンが熱処理に対し敏感であることである。
【００１４】
式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールと（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンとで行われたアルキル化反応の場合、常時存在する、式ＩＩの（＋）−ショウノウが、かなりの量の副生物、例えば、式Ｖ
【化８】
0004536265.tif 000005
の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを生成する。
【００１５】
式Ｖの副生物（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンは次のようにして形成される。エーテル化反応に用いた条件下では、式ＩＩの（＋）−ショウノウは位置３でアルカリ塩を形成し、これが次に、アルキル化剤として用いた（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンと反応して式Ｖの化合物を生成する。式Ｖの副生物の量は、１〜１０％程度の高さになり得る。
【００１６】
式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの化合物のフマレート  ２−（Ｅ）−ブテンジオエートの溶解度は、目的物の式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンのフマレートのそれとほぼ同じであり、このため式Ｉの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンのフマレートとともに晶出し、目的最終物を汚染する。もし、エーテル化反応を、ハンガリー国特許第２１２，５７４号に述べられているように、トルエン中で行うと、エタノール中で塩形成後に得られた生成物はかなりの量の不純物、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを含んでいる。
【００１７】
塩は非常に不溶性の化合物であり、ジメチル  ホルムアミドによってのみ再結晶できる。しかし、ジメチル  ホルムアミドからの再結晶によっては、以下のような理由により、薬局方によって要求される純度で式Ｉの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得ることができない。
【００１８】
（ａ）ジメチル  ホルムアミドから再結晶した後の得られた生成物は、未だ式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを薬局方によって許可される閾値（約０．５％）を超える量で含んでいる。
【００１９】
（ｂ）ジメチル  ホルムアミドは高い沸点を有し、生成物の高温分解が起こるので、生成物から要求される程度に除去することができない。
薬局方にしたがって薬剤に要求されるに十分な純度を持った生成物を得るための精製は、公知の精製方法、例えば、溶媒からの再結晶あるいは分別蒸留によっては達成できなかった。更に詳しくは、公知の方法によっては、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、０．２を超えない、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンをもって得ることはできず、この不純物は０．５％を超えていた。
【００２０】
薬局方の厳しい要求を考慮すると、０．２質量％を超える量で存在する不純物は、活性成分を医薬的目的のために使用することを危なくするものである。このため、不純物、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンは式Ｉの化合物を活性成分として使用するのに問題を引き起こす。
【００２１】
要するに、公知の方法によって得られる、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを精製するとき、ジメチル  ホルムアミドは唯一考えられる溶媒となるであろうということができる。
【００２２】
しかし、この再結晶法は、薬局方の要件を満たす医薬活性成分の調製には適していないのであり、これはジメチル ホルムアミドが、その痕跡を生成物から十分な程度まで除去できないような沸点を有しているからである。必要とされる高温では、式Ｉの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンが分解される。
【００２３】
既に述べたように、式ＩＩの（＋）−ショウノウはアルキル化反応中存在する。（＋）−ショウノウからは、さらなる汚染物として、式ＩＶ
【化９】
0004536265.tif 000006
（１Ｒ，４Ｒ）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンが生成する。アルカリ金属ハライドまたはアルカリ金属アミドを塩基性塩形成剤として用いると、汚染物、式ＩＶの（１Ｒ，４Ｒ）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの量は１から１０％である。
【００２４】
式ＩＶの化合物、（１Ｒ，４Ｒ）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは先行技術から知られている［薬学雑誌、７５、１３７７（１９５５）；ケミカル  アブストラクト、９３４０（１９５６）］。
【００２５】
式ＩＶの化合物、（１Ｒ，４Ｒ）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは次のように生成される。エーテル化工程においてナトリウム塩の形成に用いるアルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属アミドは式ＩＩの（＋）−ショウノウの１〜１０％をボルネオールに還元し、このボルネオールは用いた反応条件下でアルカリ金属塩に変換され、このアルカリ塩は、（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンとともにアルキル化反応に入る。
【００２６】
しかし、式ＩＶのボルネオール  エーテル、（１Ｒ，４Ｒ）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは目的化合物である式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンから反応混合物を処理する過程で分離することができる。
【００２７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを製薬目的の使用の要件を満たすに十分な少ない量で含有する、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびその薬理的に許容し得る酸付加塩、これらを、不十分な精製に至るに過ぎず、収率を低下させ、さらに残存溶媒を目的生成物から複雑な方法によっても十分な程度まで除去することのできないという欠点を有する再結晶精製工程を必要とすることなしに調製する方法、これら化合物の一つまたはそれ以上を含有する薬剤、およびその使用を提供することにある。
【００２８】
【発明の実施の形態】
驚くべきことに、上記目的は、従来技術によって調製することができなかった新規な生成物を提供する本発明によって達成された。
【００２９】
本発明は、式ＩＩＩの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ「２．２．１」ヘプタン−２−オールおよび（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンを含む反応混合物の反応をアルカリ金属ハライドまたはアルカリ金属アミドの存在下に溶媒としてジオキサンを含む媒体中で行うと、反応は目的とする式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの形成に好都合に進行し、副生物である式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンは僅かな量でのみ生成される、という驚くべき知見に基づくものである。
【００３０】
上記知見は、式Ｖの化合物（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの含有量が０．２％より少ない、式Ｉの目的生成物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを調製することを可能とする。
【００３１】
このようにして得られる、式Ｉの化合物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは純度および残存溶媒の量に関し薬局方の要件を満たしている。
【００３２】
この明細書において、式ＩないしＶの化合物および他の化合物の含量に係わるパーセンテージはガスクロマトグラフィー分析の結果であり、これらは所定ピークの面積と全ピークの全面積との割合である。
【００３３】
かくして、本発明の主題は、式Ｖ
【化１０】
0004536265.tif 000007
の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、あるいはその薬理的に許容し得る酸付加塩を０．２％を超えない量で含有することを特徴とする、式Ｉ
【化１１】
0004536265.tif 000008
の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびその薬理的に許容し得る酸付加塩である。
【００３４】
本発明で用いる用語「薬理的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸で形成される塩を意味する。フマル酸で形成される塩は特に有用な性質を有する。
【００３５】
式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは３つの不整中心を１、２および４の位置に有する。
【００３６】
本発明の好適な態様によれば、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）の含有量が０．２％を超えないことを特徴とする、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）が提供される。
【００３７】
特に好ましくは、本発明の、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびその薬理的に許容し得る酸付加塩は、０．１％を超えない、特に０．０５％を超えない、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、あるいはその薬理的に許容し得る酸付加塩を含有することを特徴とする。
【００３８】
さらに特に好ましくは、上記（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）は、０．１％を超えない、特に０．０５％を超えない、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）を含有することを特徴とする。
【００３９】
本発明の他の主題は、式ＩＩ
【化１２】
0004536265.tif 000009
の（＋）−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン｛（＋）−ショウノウ｝を有機金属化合物と反応させ、必要に応じて、反応生成物の分解、便宜的には加水分解を行って、式ＩＩＩ
【化１３】
0004536265.tif 000010
の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−「フェニル」−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールに変換し、得られた式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンと塩基性塩形成剤の存在下に有機溶媒中で反応させ、所望ならば、このようにして得られた式Ｉの塩基（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを塩に変換して、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびその薬理的に許容し得る酸付加物を調製する方法であって、式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールと（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンとの反応を溶媒としてジオキサンを含有する媒体中で行うことを特徴とする、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびその薬理的に許容し得る酸付加物を調製する方法である。
【００４０】
本発明は唯一の溶媒としてジオキサンを使用することに限定されるものではなく、少なくとも５０質量％、好ましくは７５質量％のジオキサンを含む溶媒の使用を包含するものである。
【００４１】
本発明の方法の本質的特徴は、アルキル化を、塩基性塩形成剤の存在下で式ＩＩの（＋）−ショウノウの３の位置でのアルキル化反応を進めない溶媒中で行うことである。ジオキサンはこの目的に有利に使用できることがわかった。
【００４２】
フェニルマグネシウムハライドをグリニャール反応の有機金属化合物として使用するのが好都合である。さらなる例はフェニルアルカリ化合物、例えば、フェニルリチウムである。
好ましくは、フェニルマグネシウムブロマイドが用いられる。フェニルマグネシウムクロライドもまた使用することができる。
好ましくは、本発明の方法は次のようにして行う。
【００４３】
本発明の方法の第一工程では、式ＩＩの（＋）−ショウノウを、例えば、フェニルマグネシウムブロマイドを用いてグリニャール反応に供する。反応はそれ自体公知の方法により行う。反応媒体としては、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。フェニルマグネシウムブロマイドは式ＩＩの（＋）−ショウノウ１モルに対し１〜３モル、好ましくは約１．５モルの量で用いられる。
【００４４】
好ましくは、最初にグリニャール試薬をマグネシウムとブロム  ベンゼンとから使用した溶媒中で調製し、その後、式ＩＩの（＋）−ショウノウの有機溶媒溶液を反応混合物の沸騰点で添加して進行させる。グリニャール試薬の調製および式ＩＩの（＋）−ショウノウの溶解には同じ溶媒を用いるのが好ましい。
【００４５】
溶媒としては、テトラヒドロフランを用いるのが有利である。反応は反応混合物の沸騰点で行うのが有利である。
次いで、反応混合物は冷却され、得られた付加物は加水分解する。加水分解は公知の方法により、好ましくは酸性媒体中で行う。このためには、塩酸を用いるのが好ましい。
【００４６】
グリニャール錯体の分解後に得られた、式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールは、これを含む反応混合物を精製することなく、アルキル化に供することができる。反応は未反応の式ＩＩの（＋）−ショウノウの存在下に行うことができる。
【００４７】
しかし、これは少量のアルキル化副生物の生成をもたらすに過ぎない、なぜならば本発明の方法によれば、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの生成を抑えられるからである。
【００４８】
上述のとおり、アルキル化は、式ＩＩの（＋）−ショウノウの３の位置でのアルキル化反応を促進しない、すなわち式ＩＩの（＋）−ショウノウは３の位置では高々非常に少ない程度までアルキル化されるに過ぎない溶媒中で行う。ジオキサンは有機溶媒として用いられるが、それは、ジオキサンを含む媒体中では、式ＩＩの（＋）−ショウノウのアルキル化は高々非常の少ない程度まで起こるだけで、その結果、最終生成物である、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン中の、望ましくない式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの量が０．２質量％を超えないからである。
【００４９】
式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの１および４の位置における不整中心は、式ＩＩの（＋）−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン｛（＋）−ショウノウ｝から誘導される。
【００５０】
アルキル化は塩基性塩形成剤の存在下に行う。用語「塩基性塩形成剤」とは、ヒドロキシル基を塩に変換する塩基性化合物を意味する。この目的には、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムアミド、あるいはアルカリ金属ハイドライド、例えば、ナトリウムハイドライドが好適に用いられる。ナトリウムアミドを用いるのが好ましい。
（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンとしては、（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミンが好適に用いられる。
【００５１】
塩基性塩形成剤は式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール１モルに対し１〜３モル、好ましくは１．５〜２モルの量で用いるのが好適である。アルキル化剤の量は、塩基性塩形成剤に関し、１．０〜２．５モル、好ましくは１〜１．１モルが好適である。式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールと（２−｛ハロゲノ｝−エチル）−ジメチルアミンとの反応は加熱下、特に反応混合物の沸騰点で行うのが好ましい。反応は約３〜５時間内で起こるのが好適である。有利な反応時間は約４時間である。
【００５２】
式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは薬理的に許容し得る塩、好ましくはフマレートに、任意には前者を単離することなく、変換してもよい。これは好ましくは次のように進行する。アルキル化の後に得られた反応混合物から無機塩を０〜３０℃、好ましくは２０℃でろ過により除去し、この時、対応する薬理的に許容し得る酸、好ましくはフマル酸をろ液に概ね等モル量（１．０〜１．５モル）で添加する。媒体、例えば、ジオキサン媒体から沈殿した結晶生成物をろ別する。
【００５３】
本発明の方法によって得られる、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、あるいはその薬理的に許容し得る酸付加塩、特に（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）は、薬局方の要求に対応して、それぞれ、０．２％を超えない、式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、あるいはその薬理的に許容し得る酸付加塩を含むので、本発明の方法によれば、公知の方法によって用いられる、不十分な精製に至るに過ぎない、ジメチルホルムアミドからの再結晶が除かれ、かくして、痕跡量のジメチルホルムアミドを薬理的に活性な成分から上記目的に不適当な方法により除去する必要もない。
【００５４】
また、後者の点は、式Ｉの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの分解が起こるようなジメチル  ホルムアミドの高沸点のために、ジメチル  ホルムアミドを必要程度まで除去できないことに照らすと、有意義な進歩である。
【００５５】
本発明の方法の利点は、薬局方の厳しい要件を満たす高純度の生成物を提供するに加えて、優れた収率をもって行うことができることである。かくして、実施例に示された約４６％の収率は、（＋）−ショウノウを数回再循環しても２５％を超えることのない、従来技術に開示された収率より著しく高いものである。
本発明の他の主題は、成分として、本発明の１またはそれ以上の化合物を前記規定の範囲内で、有利には薬剤の調製に一般に用いられている賦形剤と一緒に含有することを特徴とする薬剤である。
【００５６】
本発明の薬剤は、本発明の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）を前記規定の範囲内で活性成分として含有するのが好ましい。
【００５７】
本発明の薬剤は薬理的な製剤の形状にあるのが好適である。これらは公知の製剤方法により調製される。薬剤は口経投与に適した、例えば、錠剤、塗被錠剤、カプセル、溶液、乳化液または懸濁液、あるいは非口径投与に適した、例えば、静脈内、経皮または筋肉内注射溶液であるのが好ましい。組成物は通常のキャリヤー、例えば、デンプン、ラクトースおよび／または炭酸カルシウム、および／または水、ポリアルキレングリコール、塩化ナトリウム溶液および／またはデキストロース溶液を含有してもよい。医薬製剤はまた通常の薬理助剤、例えば、乳化、安定化、懸濁化および／または分解剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤および／または抗酸化剤を含有していてもよい。
【００５８】
本発明の他の主題は、本発明の化合物を前記規定の範囲内で抗不安薬剤の調製に使用することである。
【００５９】
好ましくは、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）を本発明の化合物として前記規定の範囲内で使用する。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実施例中の融点は未修正値である。
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）［式Ｉ］
グリニャール反応
マグネシウムスパン（ｓｐａｎｓ）４８．６ｇ（１．５ｇ原子）と無水テトラヒドロフラン６００ｍｌとの懸濁液に、ブロモベンゼン２３６ｇ（１．５モル）と無水テトラヒドロフラン２００ｍｌとの混合物の２０ｍｌを沸騰点で添加する。グリニャール反応が開始したら、ブロモベンゼン混合物の残りを懸濁液に１時間以内で滴下する。反応混合物をマグネシウムが完全に溶解するまで加熱沸騰させる。グリニャール化合物に、式ＩＩの（＋）−ショウノウ１５２．２ｇ（１．０モル）と無水テトラヒドロフラン３００ｍｌとの溶液を絶えず加熱沸騰させながら約３０分以内で添加し、反応混合物をさらに５時間加熱沸騰させる。
【００６１】
加水分解
反応混合物を２５℃に冷却し、ヘプタン５００ｍｌ、氷４００ｇ、塩化ナトリウム３０ｇおよび濃塩酸１５０ｍｌの混合物に攪拌下０℃で注入する。有機層を分離し、２５％質量／容量水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ１０にアルカリ性にする。分離を繰り返した後、溶液を乾燥し、真空蒸発させる。かくして、無色のオイル２２０ｇが得られる。
【００６２】
ＧＣに基づく分析
テストをパーキン・エルマー自動ガスクロマトグラフで行う。
長さ１０ｍ（０．２５ｍｍ）
１４％シアノプロピル  １４％メチルポリシロキサン  固定相（ＣＰＳｉｌ−１９ＣＢ、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ［Ｈａｎｄｅｌｓｐｒｏｄｕｋｔ］）キャピラリーカラムを用いる。
注入は２００℃で行う。
加熱速度１０℃／分
キャリヤーガス：ヘリウム
検知器：  ＦＩＤ、注入温度  ２００℃、最終温度  ２５０℃、ガス圧  ４０ｋＰａ
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール含量：６６．５％
（＋）−ショウノウ：２５％
【００６３】
エーテル化
ナトリウムアミド（含量：９０％質量／質量）４５．５ｇ（１．０５モル）および無水ジオキサン５００ｍｌの懸濁液に、加水分解で得られた、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを含む無色のオイル２２０ｇと無水ジオキサン１００ｍｌとの混合物を沸騰点で３０分以内に添加する。混合物は２時間加熱沸騰させ、（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミン１１３．０ｇ（１．０５モル）を添加し、反応混合物をさらに４時間加熱沸騰させる。
【００６４】
フマレート塩の形成
懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過し、透明なろ液に、フマル酸１２１．９ｇ（１．０５モル）を激しく攪拌しながら添加する。反応混合物を１０分間加熱沸騰させ、１５℃に冷却し、さらに１時間攪拌して、ろ過する。ろ過ケーキはジオキサン、水およびエタノールで洗浄し、８０℃で溶媒がなくなるまで乾燥する。かくして、白い結晶１９０．５ｇ（０．４５６モル）が得られる。収率（（＋）−ショウノウ基準）４５．６％。白色結晶の融点は２１４〜２１６℃になる。
【００６５】
式Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４ （４１７．５５）に対する分析
計算値：  Ｃ％＝６９．０３％；  Ｈ％＝８．４５％；  Ｎ％＝３．３５％
実測値：  Ｃ％＝６９．０６％；  Ｈ％＝８．４２％；  Ｎ％＝３．３９％
［α］（２０，Ｄ）＝−９２．５℃  （ｃ＝０．４、ジメチルスルホキシド、４３５ｎｍ）
生成物中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）の含量は０．０５％より少ない。
【００６６】
実施例２（比較例）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・フマレート（１：１）式［Ｉ］
ハンガリー国特許第２１２，５７４号に開示された方法の再生
グリニャール反応
マグネシウムスパン（ｓｐａｎｓ）５．５２ｇ（０．２３ｇ原子）とブロモベンゼン３６．１ｇ（０．２３モル）とから無水ジエチルエーテル２００ｍｌ中で調製したグリニャール化合物に、（＋）−ショウノウ３０．４ｇ（０．２０モル）と無水ジエチルエーテル５０ｍｌとの溶液を添加する。反応混合物を５時間加熱沸騰させる。グリニャール錯体は氷冷した塩化アンモニウム２０ｇの水溶液を添加して分解し、混合物は各回水３０ｍｌで３回洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。かくして、無色のオイル４０．５ｇが得られるが、これはＧＣによれば
式ＩＩの（＋）−ショウノウ  ５７．５％；
１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
（ボルナオール）  ５．８％；
式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール  ３４．５％；および
少量の汚染物  ２．２％
を含んでいる。
【００６７】
エーテル化
ナトリウムハイドライド３．４ｇ（６７ミリモル）（４７．５質量／質量％分散液）および無水トルエン５０ｍｌの分散液に、グリニャール反応で得られた、式ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを含むオイル４０．０ｇおよび無水トルエン３０ｍｌの溶液を添加する。反応混合物を１時間加熱沸騰させ、（２−｛クロロ｝−エチル）−ジメチルアミン６．８５ｇ（６７ミリモル）およびトルエン１０ｍｌの溶液を沸騰点で添加する。反応混合物はさらに４時間加熱沸騰させる。
【００６８】
分離
反応混合物を３回それぞれ水２５ｍｌで洗浄する。生成物を酒石酸１８ｇ（０．１２モル）と水４０ｍｌとの溶液により３回等量で抽出する。層を分離し、水層をまとめ、濃水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０のアルカリにし、３回それぞれジクロロエタン２０ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空除去する。このようにして、無色のオイル１４．５ｇが得られ、これはＧＣ分析によれば、
式Ｉの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ７４．２％；
式ＩＶの（１Ｒ，４Ｒ）−２−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン  １６．５％；
式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン  ６．５％；および
さらに各々１％より少ない未確定の汚染物  数％を含んでいる。
【００６９】
フマレート塩の形成
酒石酸塩を除いた、式Ｉの塩基（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン１４．０ｇとエタノール１５０ｍｌとの溶液に、フマル酸５．０７ｇ（４３．６ミリモル）を７０℃で添加する。生成物を０℃でろ過し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌで再結晶する。
【００７０】
このようにして、目的生成物の式Ｉの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン・フマレート（１：１）１３．５ｇを白色結晶の形で得る。収率１６．２％（（＋）−ショウノウ基準）。ＧＣ分析によれば、生成物中には、０．５％の式Ｖの（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２′−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エチル）］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンが見出される。Ｍｐ．：２１４−２１６℃
式Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４ （４１７．５５）に対する分析
計算値：  Ｃ％＝６９．０３％；  Ｈ％＝８．４５％；  Ｎ％＝３．３５％
実測値：  Ｃ％＝６９．１６％；  Ｈ％＝８．５２％；  Ｎ％＝３．３２％