(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004528128.tif 000043
［式中、
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで、該Ｃ6-10アリールはフェニルであり、Ｃ2-6ヘテロアリールは、ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選択され、該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆおよび−ＣＦ3から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は−ＨおよびＣ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択される］
の化合物、医薬として許容し得るその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはその混合物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ1は−ＣＨ2−Ｒ4であり、ここでＲ4はフェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選択され、ここで、該フェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルは、場合によりＣ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；
Ｒ2は−ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｒ4はフェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；ピロリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ2は−Ｈおよびメチルから選択され；そして
Ｒ3はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ1は−Ｈであり；
Ｒ2は−ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル、およびＣ3-6シクロアルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が次のもの：
メチル ３−［（４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル）（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル］フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（チエン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（２−フリルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（３−フリルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（ピリジン−４−イル−メチル） ピペラジン−１−イル｝ メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル；
［３−［（Ｓ）−［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［４−（３−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル；
［３−［（Ｓ）−［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［４−（２−チアゾリルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル；
メチル ３−｛（Ｒ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバ
メート；
メチル ３−｛（Ｓ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛（Ｒ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
メチル ３−｛（Ｓ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート；
［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−ピペラジニルメチル］フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル；
から選択される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー；または医薬として許容し得るその塩。
【請求項６】
式II：
【化２】
0004528128.tif 000044
の化合物の製造方法であって：
ａ）式III：
【化３】
0004528128.tif 000045
の化合物を、式IV：
【化４】
0004528128.tif 000046
の化合物と、ベンゾトリアゾールの存在下で反応させる工程；および
ｂ）工程ａ）で形成された生成物を、式Ｖ：
【化５】
0004528128.tif 000047
の化合物と反応させて式IIの化合物を形成する工程；
からなり、
式中、
Ｒ8はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで、該Ｃ6-10アリールはフェニルであり、Ｃ2-6ヘテロアリールは、ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選択され、該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、場合によりＣ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；
ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、−ＺｎＸ1および−ＭｇＸ1から選択され、ここでＸ1はハロゲンであり；そして
Ｒ9は−ＮＯ2、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、および−ＣＦ3から選択される、
上記の方法。
【請求項７】
式VII：
【化６】
0004528128.tif 000048
の化合物の製造方法であって：
式VIII：
【化７】
0004528128.tif 000049
の化合物を、Ｃ1-6アルキルカルバメートと反応させて、式VIIの化合物を形成することからなり、
式中、
Ｒ8はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで、該Ｃ6-10アリールはフェニルであり、Ｃ2-6ヘテロアリールは、ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選択され、該Ｃ6-10アリールおよびＣ2-6ヘテロアリールは、場合により−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆおよび−ＣＦ3から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲはＣ1-6アルキルであり；
Ｘはハロゲン、トリフレートおよびスルホンアミドから選択され；そして
Ｒ11はＣ1-6アルキルである、
上記の方法。
【請求項８】
式Ｘ：
【化８】
0004528128.tif 000050
の化合物の製造方法であって：
式IX：
【化９】
0004528128.tif 000051
の化合物を、Ｒ4−ＣＨＯと反応させて、式Ｘの化合物を形成することからなり、
式中、
Ｒ4はフェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選択され、ここで、該フェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルは、場合によりＣ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；
Ｒ2は−ＨおよびＣ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択される、
上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および該新規化合物を含む医薬組成物に関する。該新規化合物は、治療、特に疼痛、不安症および機能性胃腸障害の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
受容体は、循環系および疼痛系のような、多くの生体機能に役割を有することが明らかになっている。従って、δ受容体のリガンドは、鎮痛剤としておよび／または抗高血圧剤として使用され得る。δ受容体のリガンドはまた、免疫調節活性を有することが示されている。
【０００３】
現在、少なくとも３種の異なる群のオピオイド受容体（μ、δおよびκ）が明らかになっており、３種全てが、ヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系の両方において見出されている。１種またはそれ以上のこれらの受容体が活性化されている場合、様々な動物モデルにおいて痛覚脱失が観察されている。
【０００４】
一部の例外を除いて、現在利用できる選択的オピオイドδリガンドは、本来ペプチド性であり、全身経路による投与には適さない。非ペプチド性δ−アゴニストの一例として、ＳＮＣ８０（Bilsky E. J. ら， Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 273（1）， 359-366頁（1995））が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
先行技術において同定されている多くのδアゴニスト化合物は、薬物動態学的性能にとぼしく、全身経路により投与された場合、鎮痛性ではないという多くの欠点を有する。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは、全身投与時に有意の痙攣性作用を示すことが文献に記載されている。
米国特許６,１３０,２２２からRobertsらは、いくつかのδアゴニストを記載している。
しかしながら、改良されたδアゴニストが今もなお必要とされている。
【０００６】
定義
この明細書において特に規定のない限り、この明細書で用いられる命名法は一般に、Nomenclature of Organic Chemistry， Sections A， B， C， D， E， FおよびH， Pergamon Press， Oxford， 1979，に記載される例および規則に従い、この文献は、その例示された化学構造名および化学構造の命名規則について、参照により本明細書に加入される。
【０００７】
単独でまたは接頭辞として使用される「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素」という用語は、１４個までの炭素原子を含み、炭素および水素原子のみを含む任意の構造を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から１個またはそれ以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。「アルキル」は
、場合により１またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を含んでよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキレン」という用語は、２つの構造を連結する、１〜約１２個の炭素原子を含む２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【０００８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリール」という用語は、芳香族特性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５〜約１４個の炭素原子を含む１価の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリーレン」という用語は、芳香族特性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、２つの構造を連結する５〜約１４個の炭素原子を含む２価の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環」という用語は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環含有構造または分子を指す。複素環は、飽和していても、または１またはそれ以上の二重結合を含む不飽和のものであってもよく、また、複素環は１より多くの環を含んでよい。複素環が１より多くの環を含む場合、環は縮合していてもしていなくてもよい。縮合環とは一般的に、少なくとも２個の環がその間に２個の原子を共有しているものを指す。複素環は、芳香族特性を有してもよく、または芳香族特性を有していなくてもよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素芳香族」という用語は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環含有構造または分子を指し、ここで環含有構造または分子は芳香族特性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有している。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、複素環から１またはそれ以上の水素を除去することによって誘導される基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリル」という用語は、複素環から水素１個を除去することによって誘導される１価の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、２つの構造を連結する、複素環から水素２個を除去することによって誘導される２価の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリール」という用語は
、芳香族特性を有するヘテロシクリルを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、芳香族特性を有しないヘテロシクリルを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンを指す。
【００１１】
接頭辞として使用される「６員の」という用語は、環原子６個を含む環を有する基を指す。
接頭辞として使用される「５員の」という用語は、環原子５個を含む環を有する基を指す。
５員環のヘテロアリールは、環原子５個の環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
５員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが挙げられる。
６員環のヘテロアリールは、環原子６個の環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
６員環のヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００１２】
接頭辞として使用される「置換された」という用語は、１またはそれ以上の水素原子が、１またはそれ以上のＣ1-6炭化水素基により、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む１またはそれ以上の化学基により置き換えられている構造、分子または基を指す。１またはそれ以上のヘテロ原子を含む化学基の例としては、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）であり、ここで各「Ｒ」はＣ1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルとはニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等であり、ここでニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基はフェニル環上の何れかの適当な水素を置き換えていてよい。
【００１３】
１またはそれ以上の化学基名が後に続く第１の構造、分子または基の接尾辞として使用される「置換された」という用語は、１またはそれ以上の該化学基で、第１の構造、分子または基の１またはそれ以上の水素を置き換えた結果として生じる第２の構造、分子または基を指す。例えば「ニトロで置換されたフェニル（phenyl substituted by nitro）」とはニトロフェニルである。
【００１４】
複素環としては、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、
１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００１５】
更に、複素環としては、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが挙げられる。
【００１６】
更に、複素環としては、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンズイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００１７】
上述の多環式複素環のほかに、複素環として、２またはそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合および両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式複素環が包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが挙げられる。
【００１８】
ヘテロシクリルとしては、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
【００１９】
更に、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００２０】
更に、ヘテロシクリルとしては、多環式ヘテロシクリル（芳香族および非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキ
サニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００２１】
上述の多環式ヘテロシクリルのほかに、ヘテロシクリルとして、２またはそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合および両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式ヘテロシクリルが包含される。このような架橋されたヘテロシクリルの例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチルおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルが挙げられる。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルコキシ」という用語は、Ｒが炭化水素基から選択される一般式−Ｏ−Ｒの基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、ＲおよびＲ’が独立して水素または炭化水素基から選択される一般式−ＮＲＲ’の基を指す。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」とは、基上の１またはそれ以上の水素が１またはそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
「ＲＴ」または「ｒｔ」とは室温を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、医薬として許容し得るその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、およびその混合物を提供する：
【化１】
0004528128.tif 000002
式中、
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで、該Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、および−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ1
-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、場合により−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒおよび−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、場合により−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒおよび−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【００２４】
もう１つの態様において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ1は−ＣＨ2−Ｒ4であり、ここでＲ4はフェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選択され、ここで、該フェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；
Ｒ2は−ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択される。
【００２５】
もう１つの態様において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ1は−ＣＨ2−Ｒ4であり、ここでＲ4はフェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；ピロリルおよびチアゾリルから選択され；
Ｒ2は−Ｈおよびメチルから選択され；そして
Ｒ3はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【００２６】
更なる態様において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ1は−Ｈであり；
Ｒ2は−ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル、およびＣ3-6シクロアルキルから選択される。
【００２７】
本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態またはラセミ混合物として存在し、単離できることは理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性型は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学活性の出発物質からの合成によるか、または、後述の手順に基づく不斉合成により製造できる。
【００２８】
また、本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体とし
て存在し得ることも理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に、本発明が式Ｉの化合物の互変体を包含することも理解されよう。
【００２９】
また、本発明の特定の化合物が、非溶媒形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ることも理解されよう。更に、本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することも理解されよう。
【００３０】
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲である。一般的に、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当分野で周知の標準的手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適当な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて、生理学的に許容し得るアニオンを得ることにより得られる。また、相当するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩は、適当な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド（例えばエトキシドもしくはメトキシド）または適当な塩基性の有機アミン（例えばコリンもしくはメグルミン）で水性媒体中で処理し、次いで従来の精製操作を行うことにより製造することができる。
【００３１】
１つの実施形態において、上記の式Ｉの化合物は、医薬として許容し得るその塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００３２】
本発明の新規化合物は、治療、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、リウマチ性関節炎により生じる疼痛、偏頭痛、内臓痛などのような、種々の疼痛状態の処置に有用である。しかしながら、この例を網羅的なものとして解釈するべきではない。
【００３３】
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、皮膚移植、臓器移植および類似した外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用のために有用である。
【００３４】
本発明の化合物は、そのパラダイムにオピオイド受容体の変性または機能不全が存在するかまたは関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のような画像化における、本発明の化合物の同位元素標識体の使用を包含し得る。
【００３５】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺浮腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群および機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓の保護、脊髄損傷および薬物中毒、例えばアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物濫用の治療に有用であり、そして交感神経系の障害、例えば高血圧に有用である。
【００３６】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組合せが、麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、および鎮静）を維持することが必要とされる効果のバランスを得るために、しばしば使用される。この組合せに含まれるものとしては、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤およびオピオイドがある。
【００３７】
また、上述したいずれかの状態を治療する医薬の製造のための、上記式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本発明の更なる態様は、治療が必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述したいずれかの状態に罹った患者の治療方法である。
【００３９】
即ち、本発明は、治療に使用するための上述した式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上述した式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４１】
本明細書において、「治療」という用語は、特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。「治療の」および「治療上」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の「治療」という用語は更に、既存の疾患状態、急性もしくは慢性または再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発状態の防止のための予防的治療、および慢性障害の持続的治療を包含する。
【００４２】
本発明の化合物は、治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛および内臓痛の治療に有用であるが、ただしこれらに限定されない。
【００４３】
ヒトのような温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は従来の医薬組成物の形態において、任意の投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、硬膜下、脳室内に、および関節内への注射により投与してよい。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢および体重、並びに特定の患者にとって最適な個々の投薬計画および用量レベルを決定する際に担当医が通常考慮するその他の因子に応じて決まる。
【００４５】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な、医薬として許容し得る担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。
【００４６】
固体担体は１またはそれ以上の物質であってよく、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得、またカプセル化材であることもできる。
【００４７】
粉剤において、担体は微細分割された固体であり、これは微細分割された本発明の化合物または活性成分との混合物として存在する。錠剤において、活性成分は適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００４８】
坐剤組成物を製造するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎ込み、冷まして固化させる。
【００４９】
適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、
糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【００５０】
組成物という用語はまた、カプセルを与える担体としてのカプセル化材と共に活性成分を処方したものも包含することが意図され、ここで、活性成分は（他の担体を伴うか伴うことなく）担体により取り巻かれており、このようにして担体は成分と共存している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００５１】
錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として用いることができる。
【００５２】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例えば活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適当な液体製剤の例として挙げられ得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として処方することもできる。
【００５３】
経口投与用水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適当な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造できる。経口用途の水性懸濁剤は、微細分割された活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤分野で既知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させることにより製造できる。
【００５４】
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは０.０５％〜９９％ｗ（重量百分率）、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、ここで重量百分率は全て総組成物に基づく。
【００５５】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個々の患者の年齢、体重および応答を含む既知の基準を用いて決定することができ、そして処置されるかまたは予防される疾患との関連で解釈され得る。
【００５６】
医薬の製造のための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
また、疼痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【００５７】
更に、種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛および内臓痛（ただしこれらに限定されない）の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用が提供される。
【００５８】
本発明の別の態様は、治療の必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述のいずれかの状態に罹った対象の治療方法である。
【００５９】
更に、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
特に、治療、より特定には疼痛の治療のための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００６１】
更に、上述のいずれかの状態において用いるための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
更なる態様において、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００６２】
１つの態様において、本発明は式II：
【化２】
0004528128.tif 000003
の化合物の製造方法を提供し、該方法は
ａ）ベンゾトリアゾールの存在下で、式III：
【化３】
0004528128.tif 000004
の化合物を、式IV：
【化４】
0004528128.tif 000005
の化合物と反応させる工程；および
ｂ）工程ａ）において形成された生成物を、式Ｖ：
【化５】
0004528128.tif 000006
の化合物と反応させて式IIの化合物を形成する工程；
からなり、ここで、
【００６３】
Ｒ8はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１またはそれ以上の基
で置換されており；
ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、−ＺｎＸ1および−ＭｇＸ1から選択され、ここでＸ1はハロゲンであり；そして
Ｒ9は水素、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、および−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択され、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビルである。
【００６４】
もう１つの態様において、本発明は式VII：
【化６】
0004528128.tif 000007
の化合物の製造方法を提供し、該方法は式VIII：
【化７】
0004528128.tif 000008
の化合物を、Ｃ1-6アルキルカルバメートと反応させて、式VIIの化合物を形成することからなり、
式中、
Ｒ8はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、場合により−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、および−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘはハロゲン、トリフレートおよびスルホンアミドから選択され；そして
Ｒ11はＣ1-6アルキルである。
【００６５】
更なる態様において、本発明は、式Ｘ：
【化８】
0004528128.tif 000009
の化合物の製造方法を提供し、該方法は式IX：
【化９】
0004528128.tif 000010
の化合物を、Ｒ4−ＣＨＯと反応させて、式Ｘの化合物を形成することからなり、
式中、
Ｒ4はフェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルから選択され、ここで、該フェニル；ピリジル；チエニル；フリル；イミダゾリル；トリアゾリル；ピロリル；チアゾリル；およびＮ−オキシド−ピリジルは、場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードから選択される１またはそれ以上の基で置換されており；
【００６６】
Ｒ2は−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、場合により−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、および−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、場合により−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、および−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【００６７】
特に、本発明の化合物は、スキーム１〜７に例示される合成経路に従って製造できる。
【化１０】
0004528128.tif 000011
【００６８】
【化１１】
0004528128.tif 000012
【００６９】
【化１２】
0004528128.tif 000013
【００７０】
【化１３】
0004528128.tif 000014
【００７１】
【化１４】
0004528128.tif 000015
【００７２】
【化１５】
0004528128.tif 000016
【００７３】
従って、本発明の更なる態様は、式XI：
【化１６】
0004528128.tif 000017
の化合物、医薬として許容し得るその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはその混合物であって、
式中、
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで、該Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、およびＣ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルは、場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、および−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、ここでＲは独立して水素またはＣ1-6アルキルである。
【００７４】
生物学的評価
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトのδ受容体に対して活性であることが見出された。特に、本発明の化合物は効果的なδ受容体リガンドであることが見出された。後述のインビトロアッセイは、特に、ラット脳機能アッセイおよび／またはヒトδ受容体機能アッセイ（低）において示されたようなアゴニスト効力および有効性に関して、これらの驚くべき活性を証明した。この特性は生体内の活性に関連すると考えられ、結合親和性に直線的に相関するものではないかも知れない。これらのインビトロアッセイにおいて、化合物をそのδ受容体に対する活性について試験し、ＩＣ50を得て、特定の化合物のδ受容体に対する選択的活性を決定した。本発明との関連において、一般にＩＣ50とは、標準的放射活性δ受容体リガンドの５０％置換が観察される化合物濃度を指す。
κおよびμ受容体に対する本化合物の活性もまた、同様のアッセイにおいて測定した。
【００７５】
インビトロモデル
細胞培養
Ａ．クローン化されたヒトκ、δおよびμ受容体、並びにネオマイシン耐性を発現するヒト２９３Ｓ細胞を、カルシウムを含まないＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ、５％ＢＣＳ、０.１％プルロニックＦ−６８、および６００μｇ／ｍＬゲネチシンを入れた振蕩フラスコ中で、３７℃および５％ＣＯ2で懸濁培養した。
Ｂ．ラット脳を計量し、氷冷ＰＢＳ（２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７.４を含む）でリンスした。脳を、氷冷リシスバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.０、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、使用直前にフェニルメチルスルホニルフルオリドをＤＭＳＯ：エタノール中の０.５Ｍストックから０.５ｍＭとなるように添加）中で、ポリトロンで３０秒間（ラット）ホモジナイズした。
【００７６】
膜調製
細胞をペレット化して、リシスバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.０、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、使用直前にＰＭＳＦをエタノール中の０.１Ｍストックから０.１ｍＭとなるように添加）に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、ポリトロンで３０秒間ホモジナイズした。懸濁液を、４℃で１０分間、１０００ｇ（最大）で遠心分離した。上清を氷上に保存し、ペレットを再懸濁して前と同様に遠心分離した。両方の遠心分離からの上清を合成して、３０分間４６,０００ｇ（最大）で遠心分離した。ペレットを冷Ｔｒｉｓバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ７.０）に再懸濁し、再び遠心分離した。最終的なペレットを、膜バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０.３２Ｍスクロース、ｐＨ７.０）に再懸濁した。ポリプロピレンチューブ中のアリコート（１ｍＬ）をドライアイス／エタノール中で冷凍し、使用するまで−７０℃で保存した。タンパク質濃度を、ナトリウムドデシルスルフェートを用いた改変Ｌｏｗｒｙアッセイで測定した。
【００７７】
結合アッセイ
膜を、３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５ゲージ針に３回通して、結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Sigma  A-7888）、ｐＨ７.４、これに５μｇ／ｍＬ アプロチニン、１０μＭベスタチン、１０μＭジプロチンＡを新たに添加（ＤＴＴは加えない）した後に、０.２２ｍフィルターを通して濾過し、４℃で保存）に希釈した。アリコート１００μＬを、適当な放射性リガンド１００μＬおよび試験化合物１００μＬを様々な濃度で含む氷冷１２×７５ｍｍポリプロピレンチューブに加えた。全体の（ＴＢ）および非特異的（ＮＳ）結合を、ナロキソン １０μＭの非存在下および存在下のそれぞれで測定した。チューブをボルテックスし、２５℃で６０〜７５分間インキュベートした後、内容物を０.１％ポリエチレンイミンに少なくとも２時間浸したＧＦ／Ｂフィルター（Whatman）を通して、迅速に吸引濾過し、氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.０、３ｍＭ ＭｇＣｌ2）、約１２ｍＬ／チューブで洗浄した。フィルターをシンチレーション流体６〜７ｍＬを含むミニバイアル中に少なくとも１２時間浸した後に、フィルター上に残った放射活性（dpm）をベータカウンターで計測した。９６−深穴プレートでアッセイを行う場合は、９６−ＰＥＩ−浸漬ユニフィルター上で濾過し、これを洗浄バッファー １ｍＬ×３で洗浄し、５５℃のオーブンで２時間乾燥した。各ウェルについてＭＳ−２０シンチレーション流体５０μＬを加えた後に、フィルタープレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Packard）で計数した。
【００７８】
機能アッセイ
化合物受容体複合体が、受容体が結合するＧタンパク質へのＧＴＰの結合を活性化する度合いを決定することで、化合物のアゴニスト活性を測定した。ＧＴＰ結合アッセイにおいて、ＧＴＰ［γ］35Ｓを、試験化合物と、クローン化されたヒトオピオイド受容体を発現するＨＥＫ−２９３Ｓ細胞からの膜、またはホモジナイズされたラットおよびマウス脳からの膜と混合した。アゴニストは、ＧＴＰ［γ］35Ｓのこれらの膜における結合を促す。化合物のＥＣ50値およびＥmax値を、用量−反応曲線から決定した。アゴニスト活性がデルタ受容体を介していることを確認するために、デルタアンタゴニストのナルトリンドールにより、用量反応曲線の右シフトを行った。ヒトδ受容体機能アッセイのために、アッセイに用いるヒトδ受容体を、ＥＣ50（高）を測定する際に用いられるレベルと比べて低いレベルで発現させた場合に、ＥＣ50（低）を測定した。標準δアゴニストＳＮＣ８０に関してＥmax値を測定した、即ち１００％より高い化合物は、ＳＮＣ８０よりも良好な有効性を有する。
【００７９】
ラット脳ＧＴＰについての手順
ラット脳の膜を３７℃で融解し、２５ゲージ鈍端針に３回通して、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ ＮａＯＨ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、新たに：１ｍＭ ＤＴＴ、０.１％ＢＳＡを添加）に希釈した。膜希釈物中に終濃度１２０μＭとなるようにＧＤＰを加えた。化合物のＥＣ50およびＥmaxを、適当量の膜タンパク質（２０μｇ／ウェル）およびウェル当たりＧＴＰγ35Ｓ１０００００〜１３００００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）を含む３００μＬ中で行った１０点用量反応曲線から評価した。基礎結合および最大誘導結合を、３μＭＳＮＣ−８０の非存在下および存在下で決定した。
【００８０】
データ分析
特異的結合（ＳＢ）をＴＢ−ＮＳとして計算し、種々の試験化合物の存在下におけるＳＢを、対照ＳＢの百分率で表した。特異的結合を放射性リガンドで置換することにおける、リガンドのＩＣ50およびＨｉｌｌ係数（ｎH）の値を、ロジットプロット、またはLigand、GraphPad Prism、SigmaPlotもしくはＲｅｃｅｐｔｏｒＦｉｔのような曲線当てはめプログラムから算出した。Ｋi値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式から計算した。ＩＣ50、ＫiおよびｎHの平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.値を、少なくとも３つの置換曲線において試験したリガンドについて記録した。
【００８１】
上記試験プロトコルに基づき、本発明者らは、本発明の化合物およびその製造に用いら
れる幾つかの中間体が、ヒトδ受容体に対して活性であることを見出した。本発明の化合物および選択された中間体の生物学的活性を、表１および２に示す。
【表１】
0004528128.tif 000018
【００８２】
受容体飽和実験
放射性リガンドＫδ値を、適当な放射性リガンドをＫδの推定値の０.２〜５倍（放射性リガンドの必要量が可能である場合は最大１０倍）の濃度で用いて、細胞膜上で結合アッセイを行うことによって測定した。特異的な放射性リガンド結合を、ｐｍｏｌｅ／ｍｇ膜タンパク質として表した。個々の実験のＫδおよびＢmax値を、一部位モデル（one-site model）に従い、個々の特異的結合（Ｂ）対ｎＭ遊離（Ｆ）放射性リガンドの非線形適合により得た。
【００８３】
Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を用いたＭｅｃｈａｎｏ−Ａｌｌｏｄｙｎｉａの測定
Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）により記載されている方法を使用して、０８：００から１６：００時間で試験を行った。ラットを、肢に接触できるようなワイヤーメッシュ底の上のＰｌｅｘｉｇｌａｓケージ中に入れ、１０〜１５分間そのままにして慣らした。試験される区域は、左後肢の足底中央であり、感度の低い肢パッドは避けた。対数的に増加する剛性を有する一連のＶｏｎ Ｆｒｅｙ毛８種（０.４１、０.６９、１.２０、２.０４、３.６３、５.５０、８.５１、および１５.１４グラム；Stoelting、III、USA）を、肢に接触させた。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛を、メッシュ床の下から足底へ垂直に、肢に対し、わずかに締めつけ（buckling）を引き起こすのに充分な力で用いて、約６〜８秒間保持した。肢が鋭敏に引っ込められる場合に、陽性反応を記録した。毛の除去に対し即座に肢を縮める（flinching）ことも、陽性反応とみなした。動き回ること（ambulation）は、不明瞭な反応とみなし、この場合は、刺激を繰り返した。
【００８４】
試験プロトコル
ＦＣＡ−処理群の動物を術後1日に試験した。Ｄｉｘｏｎ（１９８０）の上下方法（up-down method）を用いて、５０％引っ込み閾値を測定した。試験は、系列の中央である、２.０４ｇ毛で開始した。刺激を連続的に上げていくか、または下げていくかして、常に存在させた。最初に選択された毛に対する肢の引っ込み反応が無いときは、より強い刺激を与え；肢の引っ込み反応が現れたときは、次により弱い刺激を選択した。この方法によ
る至適閾値計算は、５０％閾値の近似値における６回の反応を必要とし、この６回の反応を、反応が起こる最初の変化、例えば閾値が最初に交差したときに計測し始めた。閾値が刺激の範囲の外にあった場合は、１５.１４（正常の感度）または０.４１（最重度アロディニア）の値を、それぞれ用いた。
【００８５】
得られた陽性および陰性反応のパターンを、慣例、Ｘ＝引っ込みなし；Ｏ＝引っ込み、を用いて表にして、５０％引っ込み閾値を式：
５０％ｇ閾値＝１０(Xf+kδ)／１０,０００
［ここで、Ｘｆ＝最後に使用したＶｏｎ Ｆｒｅｙ毛の値（ログ単位）；ｋ＝陽性／陰性反応パターンのための表計算値（Chaplanら（１９９４））；および、δ＝刺激間の差の平均値（ログ単位）である。ここでδ＝０.２２４］
を用いて内挿した。
【００８６】
Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ閾値を、Ｃｈａｐｌａｎら１９９４に従い、最大可能効果の百分率（％ＭＰＥ）に変換した。下記の式を％ＭＰＥを算出するのに用いた：
【数１】
0004528128.tif 000019
【００８７】
試験物質の投与
Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験前に、ラットに試験物質を（皮下に、腹腔内に、静脈内に、または経口的に）注入し、試験化合物投与から、ｖｏｎ Ｆｒｅｙy試験までの時間は、試験化合物の性質に応じて変化させた。
【００８８】
もだえ（writhing）試験
酢酸をマウスに腹腔内投与した場合、腹部収縮が引き起こされる。これらは次いで、典型的傾向において、その体に拡がっていく。鎮痛剤が投与される場合、この記載された動きはあまり見られなくなり、そして、薬剤は可能性のある優れた候補として選択される。
以下の要素：動物は移動しない；腰部をわずかに押し下げる；両肢の足底面が見られる；が現れたときのみ、完全で典型的なもだえ反射とみなされる。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１〜１００μｍｏｌ／ｋｇで経口投与後に、もだえ反応の有意な阻害を示した。
【００８９】
（ｉ）溶液調製
酢酸（ＡｃＯＨ）：酢酸１２０μＬを蒸留水１９.８８ｍＬに加え、終量２０ｍＬ、終濃度０.６％のＡｃＯＨを得た。次いで溶液を混合（ボルテックス）して、注射用とした。
化合物（薬剤）：各化合物を製造し、標準の手順に従い最も適当なビヒクルに溶解した。
【００９０】
（ii）溶液の投与
化合物（薬剤）を、経口で、腹腔内に（ｉ.ｐ.）、皮下に（ｓ.ｃ.）または静脈内に（ｉ.ｖ.）、１０ｍＬ／ｋｇ（平均マウス体重を考慮して）で、試験の２０、３０または４０分前（化合物のクラスおよびその特性に従い）に投与した。化合物を中枢に供給する場合は、５μＬの容量を、脳室内に（ｉ.ｃ.ｖ.）、または髄膜下に（ｉ.ｔ.）投与した。
ＡｃＯＨを、試験の直前に、１０ｍＬ／ｋｇ（マウスの平均体重を考慮して）で２箇所に腹腔内（ｉ.ｐ.）投与した。
【００９１】
（iii）試験
動物（マウス）を、２０分間観測し、事象（もだえ反射）の回数を記録し、実験の最後
に集計した。マウスは、個々に、接触床（contact bedding）を有する「靴箱型」ケージに入れて保持した。通常、全部で４匹のマウスを同時に観察し：１匹は対照であり、３匹には薬剤を投与した。
不安症および不安症様兆候については、ラットのｇｅｌｌｅｒ−ｓｅｉｆｔｅｒコンフリクト試験において、有効性を示した。
機能性胃腸障害については、Ｃｏｕｔｉｎｈｏ ＳＶらにより、American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology．282 (2)：G307-16, 2002年2月に記載されたラットにおけるアッセイで 、有効性を示すことができる。
【００９２】
更なる生体内試験プロトコル
対象および収容
未投与の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２００ｇ）を 、温度制御された室内（２２℃、湿度４０〜７０％、１２時間明／暗）に５群に分けて収容した。サイクルの明期に実験を行った。動物には食物および水を自由に摂取させ、データ収集後すぐに犠牲にした。
【００９３】
試料
化合物（薬剤）試験は、まったく処理を受けないラット群、およびその他の、E. coliリポ多糖（ＬＰＳ）処理群を含む。ＬＰＳ処理実験について、４群にＬＰＳを注射し、次いで４群のうちの１群をビヒクル処理し、一方他の３群は薬剤およびそのビヒクルを注射した。実験の第２のセットは、５群のラットで行い；全ての群でＬＰＳ処理を行わなかった。未投与の群は化合物（薬剤）またはビヒクルをまったく投与しなかった；その他の４群は薬剤と共にまたはこれを含まずに、ビヒクルで処理した。これらは、ＵＳＶの低減に寄与し得る薬剤の抗不安効果または鎮静効果を決定するために行った。
【００９４】
ＬＰＳの投与
ラットを処理の前１５〜２０分間実験室に馴化させた。炎症をＬＰＳ（グラム陰性Ｅ．ｃｏｌｉ細菌のエンドトキシン 抗原型0111：B4, Sigma）の投与によって誘導した。ＬＰＳ（２.４μｇ）をイソフルラン麻酔下で、標準的定位外科技術を用いて、１０μＬの容量で脳室内（i.c.v.）に注射した。耳の間の皮膚を頭側に（rostrally）押し、縦に約１ｃｍ切開して頭蓋表面を露出させた。穿孔部位は、座標：ブレグマの後方０.８ｍｍ、ラムダに対して側方（左）１.５ｍｍ（矢状縫合）および側部脳室内の頭蓋表面下５ｍｍ（垂直）によって決定した。ＬＰＳをポリエチレンチューブ（ＰＥ２０；１０〜１５ｃｍ）により１００μＬ Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジに連結させた５ｍｍ長の滅菌ステンレス鋼の注射針（２６−Ｇ  ３／８）により注射した。切断した注射針（２０−Ｇ）で作った４ｍｍのストッパーで覆い、シリコン接着剤で２６−Ｇ注射針に固定して所望の深さ５ｍｍにした。
ＬＰＳの注射後さらに１０秒間注射針をそのままにして化合物を拡散させ、次いで取り除いた。切開部を閉じてラットを元のケージに戻し、試験まで最低３.５時間休ませた。
【００９５】
空気パフ刺激のための実験のセットアップ
ラットを、ＬＰＳ注射および化合物（薬剤）投与の後、実験室に残した。試験時にすべてのラットを取り出して実験室の外に置いた。一度に一匹のラットを試験室に入れ、透明なボックス（９×９×１８ｃｍ）内に置き、ついでこれを、音を減弱し、換気口を設けたサイズ６２(ｗ)×３５(ｄ)×４６(ｈ)ｃｍの小室（BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc）に置いた。空気パフは０.３２ｃｍの空気送出ノズルを通して送達し、１０秒に１回の頻度で、一定時間（０.２秒）および一定強度で空気パフを送達できるシステム（AirStim，San Diego Instruments）により制御した。最大１０回のパフを与えるかまたは最初の鳴声が始まるまで与えた。最初の空気パフを記録開始の印とした。
【００９６】
超音波記録の実験の設定
鳴声は各小室の内側に置いたマイクロフォン（G.R.A.S. sound and vibration, Vedbaek, Denmark）を用いて１０分間記録し、ＬＭＳ（LMS CADA-X 3.5B, Data Acqusition Monitor, Troy, Michigan）ソフトウエアによって制御した。０〜３２０００Ｈｚの振動数を記録し、保存し、同じソフトウエア（LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA（User Programming and Analysis））により解析した。
【００９７】
化合物（薬剤）
全ての化合物（薬剤）は、６.５〜７.５にｐＨ調節し、４ｍＬ／ｋｇで投与した。化合物（薬剤）の投与に続いて、動物を試験時まで元のケージに戻した。
【００９８】
分析
記録は、一連の統計的分析およびフーリエ分析によって行い、フィルター処理（２０〜２４ｋＨｚ）して、所望のパラメータを計算した。データは平均±ＳＥＭで表した。統計的有意性は、未投与のラットとＬＰＳ処理ラットとを比較するためにＴ試験を用いて、および薬剤有効性に関して１元ＡＮＯＶＡ続けてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較試験（posy-hoc）を用いて評価した。群間の差は、最小p値≦０.０５を有意とした。実験は最低２回繰り返した。
【実施例】
【００９９】
本発明は更に、以下の実施例により詳細に説明される。該実施例は、本発明の化合物の製造方法、精製方法、分析方法および生物学的試験方法を説明するが、これらは本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
中間体１：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ホルミルベンズアミド
トルエン１００ｍＬ中の４−カルボキシベンズアルデヒド（３０ｇ、０.２モル）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（９７ｍＬ、１.３モル）を６０℃で加えた。反応混合物をガスの発生が止まるまで加熱し、続けてトルエン（３×５０ｍＬ）を用いて蒸発させて、乾燥させた。この得られた残留物をＣＨ2Ｃl2（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却し、これにジエチルアミン（５０ｍＬ）を加えた。撹拌を１時間続け、次いで混合物を更に１時間加熱還流した。冷却後、混合物を続けて、Ｈ2Ｏ、２Ｎ ＨＣl、Ｈ2Ｏ、次いで２Ｎ ＮaＯＨ、そして最後にＨ2Ｏで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して乾燥させて、油状物質４１ｇを得た。１４０〜１５０℃／１.５トールで蒸留し、中間体１、３６.９ｇ、９０％を得た。
【０１００】
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ブロモフェニル）｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン２００ｍＬ中の中間体１（６.８４ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（３.９６ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃピペリジン（６.１９ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）の溶液をDean-Stark条件下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、乾燥ＴＨＦ４５ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却した。これに、３−ブロモフェニル亜鉛ヨージド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を１５分かけてカニューレで加えた。 反応混合物を３０分間撹拌して室温に温めて、次いで５０℃で一晩加熱した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌでクエンチして、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで４回抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン ３０／７０〜５０／５０で溶離させて精製した。収率：中間体２、５.８６ｇ、３３％。
【０１０１】
中間体３：４−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［３−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］メチル］−１−ピペラジンカルボン酸 １,１−ジメチルエチルエステル
乾燥ジオキサン中の中間体２（５.３９ｇ、１０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2をバブリングしながら、メチルカルバメート（０.９９ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０.４７ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４.６３ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０.４６５ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で７時間加熱し、冷却し、そして珪藻土を通して濾過した。得られた油状物質をフラッシュクロマトグラフィー４０／６０〜８０／２０酢酸エチル／ヘプタンにより精製した。中間体３、３.３ｇ、６２％が得られた。
【０１０２】
中間体４：［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−ピペラジニルメチル］フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中の中間体３（０.７８８ｇ、１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１.１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これをＨＰＬＣによる反応の完了まで撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、２Ｎ Ｋ2ＣＯ3１０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル５×２０ｍＬで洗浄した。合体した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、中間体４、５７０ｍｇ、８９％を得た。中間体４をChiralpak AD上のキラル ＨＰＬＣ、２０％ＥｔＯＨ／８０％ヘプタンにより分離し、エナンチオマー中間体４ａ、２００ｍｇおよびエナンチオマー中間体４ｂ、１８５ｍｇを得た。
分析キラルＨＰＬＣ条件：
Chiralpak AD １５％ＥｔＯＨ／８５％ヘプタン
流速１ｍＬ／分
中間体４ａ保持時間２５.７分
中間体４ｂ保持時間１７.５分
【０１０３】
中間体５：４−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬ中の４−ヨード−塩化ベンゾイル（７５ ｇ）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（５０ｍＬ）およびＥｔ2ＮＨ（１００ｍＬ）の混合物を０℃で加えた。添加した後、得られた反応混合物を１時間、室温に温め、次いで飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物を熱ヘキサンから再結晶させて、中間体５、８０ｇを得た。
【０１０４】
中間体６：４−［ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
中間体５、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド（５.０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１.０７Ｍ溶液１５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を１０分に亘って−６５〜−７８℃で滴下して加えた。次いで、溶液を、トルエン／ＴＨＦ（約１：１、１００ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（２.４ｇ、１６ｍｍｏｌ）に−７８℃でカニューレで加えた。３０分後にＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。真空下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ／水で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして有機相を濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、中間体６（２.６ｇ、５０％）を得た。1H NMR ( CDCl3) δ1.0-1.3 (m, 6H), 3.2, 3.5 (2m, 4H), 5.90 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)。
【０１０５】
中間体７：ラセミＮ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ニトロフェニル）（１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の中間体６（１０.０１ｇ、３０.５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化チオニル（２.５８ｍＬ、３３.６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した。水層を
ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合体した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。
得られた有機抽出物中の生成物をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶解し、ピペラジン（１０.５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１時間加熱した後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム／酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合体した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、ラセミ中間体７を得た。
【０１０６】
中間体８：（−）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ニトロフェニル）（１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
ラセミ中間体７を再溶解し、鏡像異性的に純粋な中間体８を次のようにして得た：
中間体７をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１１.７９ｇ、１当量）を加えた。１２時間かけて生成物を析出させた。固体を濾過により回収し、固体が全て溶解するまで還流エタノール中に再溶解した（エタノール約１２００ｍＬ）。冷却し、固体を濾過により回収し、再結晶化を２回繰り返した。固体を濾過により回収し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、鏡像異性的に純粋な中間体８、１.９８６ｇを得た。1H NMR (CDCl3) δ1.11 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.91 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 4.38 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H)。
次の条件を使用してＨＰＬＣによりキラル純度を測定した：
Chiralpack AD カラム（Daicel Chemical Industries）
流速  １ｍＬ／分
実行時間  ２５℃で３０分
アイソクラチック  １５％エタノール ８５％ヘキサン
分子保持時間＝２０分
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の代わりにジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸を使用すること以外は上記手順に従って、中間体９を得ることができる。
【０１０７】
中間体１０：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ニトロフェニル）［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］−ベンズアミド
１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の中間体８（１.４０７ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０.５８ｍＬ、５.７１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１.２１ｇ、５.７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離させて精製し、無色泡状物質として中間体１０（１.５７６ｇ、収率９１％）を得た。
【０１０８】
中間体１１：４−［（３−アミノフェニル）［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
エタノール、テトラヒドロフラン、水および塩化アンモニウム飽和水溶液（４：２：１：１ｖ／ｖ比）の混合物（３０ｍＬ）中の中間体１０（１.５７６ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粒子（１.８０ｇ、３２.４ｍｍｏｌ）を加えた。還流（９０℃）で４時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物に、重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合体した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中の１％〜５％メタノールで溶離させて精製し、中間体１１（１.３１０ｇ、収率８８％）を得た。
キラルＨＰＬＣ条件：
Chiralpack AD カラム（Daicel Chemical Industries）
流速：１ｍＬ／分
実行時間  ２５℃で３０分
アイソクラチック  ３０％イソプロパノール／ ７０％ヘキサン
分子保持時間＝１８.７分
【０１０９】
中間体１４：４−｛（Ｓ）−（３−アミノフェニル）［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の中間体９（４５２ｍｇ）の溶液に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２１５μＬ；２当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４８３ｍｇ；２当量）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、水性溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、中間体１２を得た。粗製中間体１２を、エタノール、テトラヒドロフラン、水および飽和塩化アンモニウムの混合物（４ｍＬ；比４：２：１：１ｖ／ｖ）に溶解した。鉄ナノ粒子（スパチュラチップ３杯）を加え、溶液を１５０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。得られた混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１％〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離させて精製し、無色固体として中間体１４（３１２ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０１１０】
中間体１５：４−｛（Ｓ）−（３−アミノフェニル）［４−（１,３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
１,２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）中の中間体９（４７９ｍｇ）の溶液に、２−チアゾールカルボキシアルデヒド（２１２μＬ；２当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１０ｍｇ；２当量）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、水性溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、中間体１３を得た。粗製中間体１３をエタノール、テトラヒドロフラン、水および飽和塩化アンモニウムの混合物（４ｍＬ；比４：２：１：１ｖ／ｖ）に溶解した。鉄ナノ粒子（スパチュラチップ３杯）を加え、溶液を１５０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。得られた混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより、水中１０％〜４５％アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸を含む）で溶離させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、凍結乾燥して無色固体として中間体１５（３７２ｍｇ、収率３９％）を得た。
【０１１１】
中間体１６ａまたは１６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−アミノフェニル）｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間体８または９（３００ｍｇ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４７ｍｇ；１.５当量）を加えた。炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ；１.５当量）を水（１５ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン溶液中に加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。水性溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色泡状物質を得た。更に精製することなく、この泡状物質を次いでエタノール、テトラヒドロフラン、水および飽和塩化アンモニウムの混合物（１５ｍＬ；比４：２：１：１ｖ／ｖ）に溶解した。鉄粒子（４２２ｍｇ；１０当量）を加え、溶液を９０℃で１.５時間加熱した。得られた混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、水性溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、それぞれ白色泡状物質として中間体１６
ａまたは１６ｂを得た。生成物を、更に精製することなく用いることができた（収率９２〜９９％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.06-1.16 (m, 3H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.28-2.39 (m, 4H), 3.20-3.31 (br s, 2H), 3.37-3.44 (br s, 2H), 3.48-3.58 (br s, 2H), 3.60-3.70 (br s, 2H), 4.12 (s, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.72 (t, J = 2.13Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.46Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.82Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.82Hz, 2H)。
【０１１２】
化合物１：Ｒ−メチル ３−［（４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル）（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル］フェニルカルバメート
【化１７】
0004528128.tif 000020
ジクロロエタン５ｍＬに溶解した中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（９５.５μＬ、０.９４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２００ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液５ｍＬを加え、水層をＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。合体した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物１（１８８ｍｇ）を、次の条件下で得た：LUNA C-18, 25分間で勾配10-50% B, 流速：40ｍＬ/分, 20℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.08 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),  2.31 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (s, 5H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1H)。分析：C31H38N4O3×2.10 C2HF3O2×0.3 H2Oとしての計算値：C, 55.66；H, 5.40；N, 7.38。検出値：C, 55.70；H, 5.24；N, 7.41. M.S (計算値)：515.30 (MH+), M.S (検出値)：515.55 (MH+)。HPLC：k'：2.95；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm)。条件: Zorbax C-18,勾配25分間で30-80% B, 流速: 1mL/分, 25℃, A: H2O中0.1% TFA, B: CH3CN中0.1% TFA; キラル純度: >90% (215nm), >94% (254nm), >94% (280nm), Rt: 8.7分; 条件: Chiralpak AD 30% IPA/70% ヘキサン。旋光：[α]17D  = -14.5° (c = 0.74, EtOH)。
【０１１３】
化合物１：Ｒ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−カルバミン酸メチルエステル（別の合成経路による）
クロロギ酸メチル（０.００８ｍＬ、０.１１ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン１ｍＬ中で、窒素下、室温で１０分間一緒に撹拌した。中間体１０（５０ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液１ｍＬを滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトン中の５０％ヘキサンで溶離させて精製し、化合物１（２８ｍｇ、収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ1.08 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),  2.31 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (s, 5H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1H)。分析：C31H38N4O3×2.10 C2HF3O2×0.3 H2Oとしての計算値：C, 55.66；H, 5.40；N, 7.38。検出値：C, 55.70；H, 5.24；N, 7.41. M.S (計算値)：515.30 (MH+), M.S (検出値)：515.55 (MH+)。HPLC: k': 2.95; 純度: >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm).  条件: Zorbax  C-18,勾配25分間で30-80% B, 流速：1mL/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>90% (215nm) >94% (254nm) >94% (280nm), 保持時間：8.7分；条件：Chiralpak AD 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α]17D  = -14.5° (c = 0.74, EtOH)。
【０１１４】
化合物２：Ｓ−メチル ３−［（４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル）（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル］フェニルカルバメート
【化１８】
0004528128.tif 000021
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ｂ（１８５ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１００μＬ、０.８７ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２、１７８ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ1.09 (m, 3H), 1.22 (m, 3H),  2.31 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (s, 5H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1H)。分析： C31H38N4O3×1.60 C2HF3O2×0.6 H2Oとしての計算値：C, 58.47；H, 5.77 N, 7.98。検出値：C, 58.50；H, 5.70；N, 8.06. M.S (計算値)：515.30 (MH+), M.S (検出値)：515.57 (MH+)。HPLC：k'：3.00；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax  C-18,勾配25分間で30-80% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% ＴＦＡ, B：CH3CN中0.1% ＴＦＡ；キラル純度：>99% (215nm) >99% (254nm) >99% (280nm), Rt：11.2 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α]17D  = +17.1° (c = 0.77, EtOH)。
【０１１５】
化合物３：Ｓ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化１９】
0004528128.tif 000022
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ｂ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６６μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物３、２１３ｍｇを得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.08 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),  2.35 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 3.32 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.44 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 3.7, J = 5.1 Hz, 3H),  7.21 (m, 2 H), 7.32 (m, 3 H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H),  7.62 (m, 1 H), 7.69 (br s, 1H)。分析：C29H36N4O3S×1.40 C2HF3O2×0.9 H2Oとしての計算値：C, 54.84；H, 5.67；N, 8.04。検出値：C, 54.76；H, 5.65；N, 8.09. M.S (計算値)：521.26 (MH+), M.S (検出値)：521.26 (MH+)。HPLC：k'：6.51；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax  C-18,勾配25分間で30-80% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>97% (215nm) >96% (254nm) >96% (280nm), Rt：22.2 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α]17D  = +11.3° (c = 1.14, MeOH)。
【０１１６】
化合物４：Ｒ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２０】
0004528128.tif 000023
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６６μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物４、１９７ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.08 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),  2.35 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 3.32 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.44 (s, 1H), 4.58 (s, 2H),  7.09 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.21 (m, 2H),  7.32 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H),  7.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H)。分析：C29H36N4O3S×1.5 C2HF3O2×0.9 H2Oとしての計算値：C, 55.13；H, 5.51；N, 8.04。検出値：C, 55.14；H, 5.55；N, 8.11. M.S. (計算値)：521.26 (MH+), M.S. (検出値)：521.23 (MH+)。HPLC：k'：6.59；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax  C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃,
A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm) >99% (254nm) >99% (280nm), 保持時間：11.8 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 17D  = -12.8° (c = 0.96, MeOH)。
【０１１７】
化合物５：Ｓ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（チエン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２１】
0004528128.tif 000024
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ｂ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および３−チオフェンカルボキシアルデヒド（６６μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物５、２０５ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.08 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),  2.36 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.28 (m, 6H),  3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.55 (m, 3H), 7.67 (m, 2H)。分析：C29H36N4O3S×1.7 C2HF3O2×0.3 H2Oとしての計算値：C, 54.05；H, 5.36；N, 7.78。検出値：C, 54.08；H, 5.36；N,
7.70。M.S. (計算値)：521.26 (MH+), M.S. (検出値)：521.26 (MH+)。HPLC：k'：6.68；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax  C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：13.3 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 17D  = +11.3° (c = 1.15, MeOH)。
【０１１８】
化合物６：Ｒ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（チエン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２２】
0004528128.tif 000025
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および３−チオフェンカルボキシアルデヒド（６６μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物６、１９９ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.08 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),  2.31 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  7.55 (m, 3 H), 7.68 (m, 2H)。分析： C29H36N4O3S×1.4 C2HF3O2×1.0 H2Oとしての計算値：C, 54.69；H, 5.69；N, 8.02。検出値：C, 54.74；H, 5.63；N, 8.16。M.S. (計算値)：521.26 (MH+), M.S. (検出値)：521.25 (MH+)。HPLC：k'：6.67；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm).  HPLC条件：Zorbax C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm) >99% (254nm) >99% (280nm), 保持時間：9.0 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 17D  = -12.9° (c = 1.13, MeOH)。
【０１１９】
化合物７：Ｓ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（２−フリルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２３】
0004528128.tif 000026
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ｂ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−フルアルデヒド（５８μL、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物７、１７２ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.08 (m, 3H), 1.22 (m, 3H),  2.36 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 3.31 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 6.52 (dd, J=1.9, 3.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 2H),  7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.69 (s, 1H)。分析： C29H36N4O4×1.5 C2HF3O2×0.6 H2Oとしての計算値：C, 55.99；H, 5.68；N, 8.16。検出値：C, 56.02；H, 5.74；N, 8.22. M.S. (計算値)：505.28 (MH+), M.S. (検出値)：505.26 (MH+)。HPLC：k'：5.92；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax C-18, 勾配20-50% B 25分間で, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>95% (215nm), >95% (254nm), >96% (280nm), Rt：8.3 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 17D  = +14.4° (c = 1.06, MeOH)。
【０１２０】
化合物８：Ｒ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（２−フリルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２４】
0004528128.tif 000027
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−フルアルデヒド（５８μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物８、５０ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.09 (m, 3H), 1.22 (m, 3H),  2.32 (br s, 2H), 3.06 (br s, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 6.53 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 2H),  7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.70 (s, 1H)。分析：C29H36N4O4×1.6 C2HF3O2×0.3 H2Oとしての計算値：C, 55.85；H, 5.56；N, 8.09。検出値：C, 55.76；H, 5.50；N, 8.25. M.S. (計算値)：505.28 (MH+), M.S. (検出値)：505.27 (MH+)。HPLC：k'：6.00；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm).  HPLC条件：Zorbax C-18,勾配、25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：7.2 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 17D  = -13.8° (c = 0.97, MeOH)。
【０１２１】
化合物９：Ｓ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（３−フリルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２５】
0004528128.tif 000028
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ｂ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および３−フルアルデヒド（５８μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物９、１６７ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.09 (m, 3H), 1.22 (m, 3H),  2.32 (br s, 2H), 3.06 (br s, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 6.53 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 2H),  7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H),  7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.70 (s, 1H)。分析：C29H36N4O4×2.0 C2HF3O2×0.5 H2Oとしての計算値：C, 53.44；H, 5.30；N, 7.55。検出値：C, 53.42；H, 5.28；N, 7.68. M.S. (計算値)：505.28 (MH+), M.S。(検出値)：505.27 (MH+)。HPLC：k'：5.99；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax C-18, 勾配、25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>97% (215nm) >97% (254nm) >97% (280nm), Rt：13.8 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 17D  = +13.9° (c = 0.94, MeOH)。
【０１２２】
化合物１０：Ｒ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（３−フリルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２６】
0004528128.tif 000029
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および３−フルアルデヒド（５８μL、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１０、１１９ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.09 (m, 3H), 1.22 (m, 3H), 2.32 (br s, 2H), 3.05 (br s, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 6.58 (m, 1 H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2 H),  7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.63 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76 (s, 1H)。分析：C29H36N4O4×1.5 C2HF3O2×0.2 H2Oとしての計算値：C, 56.58；H, 5.62；N, 8.25。検出値：C, 56.50；H, 5.56；N, 8.31. M.S. (計算値)：505.28 (MH+), M.S。(検出値)：505.27 (MH+).  HPLC：k'：6.02；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm).  HPLC条件：Zorbax C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25oC, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：8.7 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 17D  = -14.9° (c = 1.10, MeOH)。
【０１２３】
化合物１１：Ｒ−メチル ３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２７】
0004528128.tif 000030
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（６８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１１、１４１ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.09 (m, 3H), 1.23 (m, 3H),  2.82 (br s, 4H), 3.02 (br s, 4H),  3.24 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.84 (s, 1H)。分析：C28H36N6O3×2.1 C2HF3O2×1.5 H2Oとしての計算値：C, 50.16；H, 5.37；N, 10.90。検出値：C, 50.06；H, 5.27；N, 11.02. M.S. (計算値)：505.29 (MH+), M.S。(検出値)：505.28 (MH+)。HPLC：k'：2.55；純度： >98% (215nm), >97% (254nm), >97% (280nm).  HPLC条件：Zorbax C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25oC, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：12.5 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 16D = -3.33°(c = 1.08, MeOH)。
【０１２４】
化合物１２：Ｓ−メチル３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４
−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２８】
0004528128.tif 000031
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ｂ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７６ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１２、２１３ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.08 (m, 3H), 1.22 (m, 3H),  2.74 (br s, 4H), 3.24 (m, 2H),  3.41 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.43 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.66 (m, 1H)。分析：C30H37N5O3 1.5 C2HF3O2×1.2 H2Oとしての計算値：C, 55.96；H, 5.82；N, 10.01。検出値：C, 55.93；H, 5.73；N, 10.01. M.S. (計算値)：516.30 (MH+), M.S. (検出値)：516.29 (MH+)。HPLC：k'：0.88；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax C-18, 勾配25分間で30-80% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm),  保持時間：12.9 分；条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 16D = +16.5°(c = 1.24, MeOH)。
【０１２５】
化合物１３：Ｒ−メチル３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化２９】
0004528128.tif 000032
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７６ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１３、１８７ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.08 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),  2.75 (br s, 4H), 3.24 (m, 2H),  3.41 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.43 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.66 (m, 1H)。分析：C30H37N5O3×1.7 C2HF3O2×0.8 H2Oとしての計算値：C, 55.42；H, 5.61；N, 9.67。検出値：C, 55.40；H, 5.62；N, 9.83. M.S. (計算値)：516.30 (MH+), M.S. (検出値)：516.28 (MH+)。ＨＰＬＣ：k'：3.02；純度： >97% (215nm), >98% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：11.3 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 16D = -15.4°(c = 1.01, MeOH)。
【０１２６】
化合物１４：Ｓ−メチル３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（ピリジン−４−イルメチル） ピペラジン−１−イル］ メチル｝フェニルカルバメート
【化３０】
0004528128.tif 000033
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ｂ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（７６ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１４、２１７ｍｇを得た。1H NMR (遊離アミン, 400 MHz, CDCl3)： δ 1.09 (br s, 3H), 1.21 br s, 3H),  2.43 (m, 8H),  3.24 (br s, 2H),  3.50 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H),  3.76 (s, 3H), 4.22 (s, 1H),  6.63 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.52 (s, 2H)。分析：C30H37N5O3×1.9 C2HF3O2×1.8 H2Oとしての計算値：C, 53.09；H, 5.60；N, 9.16. 検出値：C, 53.04；H, 5.60；N, 9.18. M.S. (計算値)：516.30 (MH+), M.S. (検出値)：516.28 (MH+)。ＨＰＬＣ：k'：2.69；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：12.9 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 16D = +10.3°(c = 1.25, MeOH)。
【０１２７】
化合物１５：Ｒ−メチル３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（ピリジン−４−イルメチル） ピペラジン−１−イル］ メチル｝フェニルカルバメート
【化３１】
0004528128.tif 000034
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（７６ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１５、２４７ｍｇを得た。1H NMR (遊離アミン, 400 MHz, CDCl3)：δ1.09 (br s, 3H), 1.21 br s, 3H),  2.45 (m, 8H),  3.24 (br s, 2H),  3.50 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.22 (s, 1H),  6.64 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 2 H)。分析：C30H37N5O3×2.6 C2HF3O2×1.0 H2Oとしての計算値：C, 50.93；H, 5.05；N, 8.44 検出値：C, 50.89；H, 5.07；N, 8.50。M.S. (計算値)：516.30 (MH+), M.S. (検出値)：516.28 (MH+)。HPLC：k'：2.69；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：16.3 分；条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 16D = −8.1°(c = 1.10, MeOH)。
【０１２８】
化合物１６：Ｒ−メチル３−｛｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化３２】
0004528128.tif 000035
化合物１について記載したものと同じ方法を用いて、そして中間体４ａ（１４０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）および２−チアゾールカルボキシアルデヒド（４５ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１６、８５ｍｇを得た。1H NMR (遊離アミン, 400 MHz, CDCl3)： δ 1.09 (br s, 3H), 1.21 br s, 3H),  2.44 (br s, 4H), 2.61 (br s, 4H), 3.23 (br s, 2H),  3.51 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.23 (s, 1H),  6.61 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.41 (m, 1H), 7.43(d, J = 8.2 Hz, 2H) 7.70 (d, J = 3.3 Hz, 1 H)。M.S. (計算値)：522.3 (MH+), M.S. (検出値)：522.2 (MH+) HPLC：k'：4.09；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)。HPLC条件：Zorbax C-18,勾配、25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間：9.5 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。旋光：[α] 16D = -12.08°(c = 1.01, MeOH)。
【０１２９】
化合物１７：［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］メチル−カルバミン酸、メチルエステル
【化３３】
0004528128.tif 000036
中間体３を水素化ナトリウム／ヨウ化メチルでメチル化し、Ｂｏｃ基をＴＦＡで分解した。第２級アミンを、ベンズアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて、ラセミ化合物１７を得た。この物質をChiralpak AD上のキラルHPLC２５％ＥｔＯＨ／７５％ヘプタンにより精製し、鏡像的に純粋な化合物１７を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ1.09 (m, 3H), 1.22 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.25 (m,
4H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.50
(s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (s, 5H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)。M.S. (計算値)：529.3 (MH+), M.S. (検出値)：529.2 (MH+)。HPLC：k'：2.42；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm)。条件：Zorbax C-18,勾配25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm) >98% (254nm) >99% (280nm), 保持時間：7.01 分；条件：Chiralpak AD, 30％ IPA/70% ヘキサン。[α] 16D = -15.69°(c = 1.06, MeOH)。
【０１３０】
化合物１８：［３−［（Ｓ）−［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［４−（３−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル
【化３４】
0004528128.tif 000037
クロロギ酸メチル（０.０４２ｍＬ、０.５４ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（３５ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を一緒に、乾燥トルエン３ｍＬ中で、窒素下、室温で１０分間撹拌した。中間体１４（２４７ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液８ｍＬを滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトン中３０％ヘキサン〜アセトン中２７％ヘキサン、３％メタノールで溶離させて精製し、化合物１８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.09 (br s, 3H), 1.21 (br s, 3H), 2.31-2.54 (m, 8H), 3.23 (br s, 2H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.08 (dt, J = 7.21Hz 1.61Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.86Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.02Hz, 2H), 7.64 (dt, J = 7.69Hz 1.92Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.97Hz, 1.60Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.76Hz, 1H)。検出値：C, 56.47；H, 6.76；N, 10.71。 C30H37N5O3×1.0 H2O×2.9 HCl×0.2C4H10Oは、C, 56.55；H, 6.76；N, 10.70％である。M.S. (計算値)：516.3 (MH+), M.S。(検出値)：516.2 (MH+)。HPLC：k'：4.27；純度： >99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)。条件：Zorbax C-18,勾配25分間で10-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm) >98% (254nm) >99% (280nm), 保持時間：6.66 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 50％ エタノール/50% ヘキサン。旋光：[α] D = +7.64°(c = 0.497, MeOH)。
【０１３１】
化合物１９：［３−［（Ｓ）−［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］［４−（２−チアゾリルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル
【化３５】
0004528128.tif 000038
クロロギ酸メチル（０.０３１ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（２６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を一緒に、乾燥トルエン２ｍＬ中で、窒素下、室温で１０分間撹拌した。中間体１５（１８５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液５ｍＬを滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトン中３０％ヘキサン〜アセトン中２７％ヘキサン、３％メタノールで溶離させて精製し、化合物１９を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.06 (t, J = 6.49Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.93Hz, 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.70 (s, 3H),  4.59 (s, 2H),  7.16-7.23 (m, 1H), 7.26 (d, J = 4.00Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.81Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.32Hz, 2H), 7.73-7.8 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H)。検出値：C, 56.81；H, 6.53；N, 11.56。C28H35N5O3S×0.90H2O 1.5HClは、C, 56.75；H, 6.51；N, 11.82%である。M.S. (計算値)：522.3 (MH+), M.S. (検出値)：522.2 (MH+)。HPLC：k'：3.99；純度： >99% (215nm),  >99% (254nm), >99% (280nm)。条件：Zorbax C-18,勾配、25分間で20-50% B, 流速：1ｍＬ/分, 25℃, A：H2O中0.1% TFA, B：CH3CN中0.1% TFA；キラル純度：>99% (215nm) >99% (254nm) >99% (280nm), 保持時間：20.31 分；キラルHPLC条件：Chiralpak AD, 30％ エタノール/70% ヘキサン。旋光：[α] D   = +9.13° (c = 1.06, MeOH)。
【０１３２】
化合物２０：メチル ３−｛（Ｒ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化３６】
0004528128.tif 000039
ＤＭＦ４ｍＬ中の光学的に純粋な中間体４ａ（０.１５０ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０.１２２ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール（０.０６６ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、粗物質をジクロロメタンに溶解し、水、次いで塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（勾配、Ｈ2Ｏ中５〜５０％ＣＨ3ＣＮ、０.１％ＴＦＡを含む）により精製して、ＴＦＡ塩として化合物２０（０.０３０ｇ、収率１１.３％）を得た。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して、白色粉末を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.09 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.36 (br s., 2H), 3.04 (br s., 2H), 3.19-3.35 (m, 4H), 3.42 (br s., 2H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.45 (s, 1H),
4.52 (s, 2H), 7.10 (dt, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71, (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)。純度 (HPLC)：>89% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)；条件：Zorbax C-18,勾配：25分間で10-95% B, 流速：1ｍＬ/分, 40℃, A −H2O 中0.1%ギ酸, B −MeCN 中0.1%ギ酸；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間 6.67 分；条件：Chiralpak AD 50%IPA/50%ヘキサン。旋光 [α]18D  = -14.7°(c = 0.88, MeOH)。
【０１３３】
化合物２１：メチル ３−｛（Ｓ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化３７】
0004528128.tif 000040
ＤＭＦ４ｍＬ中の光学的に純粋な中間体４ｂ（０.２２５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｋ2ＣＯ3（０.１８３ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール（０.０９９ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、粗物質をジクロロメタンに溶解し、水次いで塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLC（勾配、Ｈ2Ｏ中５〜５０％ＣＨ3ＣＮ、０.１％TFAを含む）により精製し、TFA塩として化合物２１（０.１６６ｇ、収率４１.７％）を得た。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、白色粉末を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.25 (br s., 2H), 2.91 (br s., 2H), 3.07-3.21 (m, 4H), 3.31 (br s., 2H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.34 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.99 (dt, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H)。分析：C28H35N5O3S×1.8TFA×1.1H2Oとしての計算値：C, 50.83；H, 5.26；N, 9.38。検出値：C, 50.82；H, 5.23；N, 9.33. MS (計算値)：552.2 (MH+), MS (検出値)：552.2 (MH+). 純度 (HPLC)：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)；条件：Zorbax C-18, 勾配：25分間で10-95% B, 流速：1ｍＬ/分, 40℃, A −H2O 中0.1%ギ酸, B −MeCN 中0.1%ギ酸；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間 6.66 分；条件：Chiralpak AD 50%IPA/50%ヘキサン。旋光 [α]18D = +14.5°(c = 1.07, MeOH)。
【０１３４】
化合物２２：メチル ３−｛（Ｒ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝［４−（１,３−チアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化３８】
0004528128.tif 000041
１,２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の中間体４ａ（０.１６３ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の溶液にチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（０.０８７ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（０.１６３ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、これをＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合体した有機層をＨ2Ｏ、塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相HPLC（勾配Ｈ2Ｏ中５〜５０％ＣＨ3ＣＮ、０.１％TFAを含む）で精製して、TFA塩として化合物２２（０.２０５ｇ、収率７１.２％）を得た。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、淡黄色固体を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.77 (br s., 4H), 3.18-3.40 (m, 6H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (dt, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 1.95, 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。分析 C28H35N5O3S×2.6TFA×0.3H2Oについての計算値：C, 48.42；H, 4.68；N, 8.50。検出値：C, 48.49；H, 4.83；N, 8.30. MS (計算値)：552.2 (MH+), MS (検出値)：552.2 (MH+)。純度 (HPLC)：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)；条件：Zorbax C-18, 勾配：25分間で10-95% B, 流速：1ｍＬ/分, 40℃, A −H2O 中0.1%ギ酸, B −MeCN 中0.1%ギ酸；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間 9.92 分；条件：Chiralpak AD 50%IPA/50%ヘキサン。旋光 [α]18D  = -12.4°(c = 1.01, MeOH)。
【０１３５】
化合物２３：メチル ３−｛（Ｓ）−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル
｝［４−（１,３−チアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルカルバメート
【化３９】
0004528128.tif 000042
１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の中間体４ｂ（０.２２３ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の溶液に、チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（０.１１９ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（０.２２３、１.０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合体した有機抽出物をＨ2Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相HPLC（勾配、Ｈ2Ｏ中５〜５０％ＣＨ3ＣＮ、０.１％TFAを含む）で精製し、TFA塩として化合物２３（０.２１４ｇ、収率５４.２％）を得た。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、黄色固体を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.09 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.52 (br s., 2H), 2.97 (br s., 2H), 3.18-3.40 (m, 6H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.11 (dt, J = 1.56, 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。純度 (HPLC)：>98% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm)；条件：Zorbax C-18, 勾配：25分間で10-95% B, 流速：1ｍＬ/分, 40℃, A −H2O 中0.1%ギ酸, B
−MeCN 中0.1%ギ酸；キラル純度：>99% (215nm), >99% (254nm), >99% (280nm), 保持時間 13.26 分；条件：Chiralpak AD 50%IPA/50%ヘキサン。旋光 [α]18D = +12.7°(c = 0.97, MeOH)。