(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004523289.tif 000026
（式中、Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルケニル、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルキニル、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル、アシル、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、アシルオキシ、アシルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルを有するＣ1−Ｃ6アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、アシルアミノ、アシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、ウレイド、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル、アミノ、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル、スルホニルオキシ、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、スルホニル、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、スルフィニル、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、スルファニル、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、を含んで成る又はそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、アリール又はヘテロアリール、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2’、−（ＳＯ2）Ｒ2を含んで成る又はそれらから成る群から選択され、但し、
Ｒ2とＲ2’は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキルを含んで成る又はそれらから成る群から独立して選択される；
ｎは０〜３の整数である）に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体、又はその互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体としてのその光学活性形態、ジアステレオマー若しくはそのラセミ形態、又は医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体。
【請求項３】
Ｒが水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルを有するＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル、アシルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキルから成る群から選択される、請求項１又は２に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体。
【請求項４】
ＲがＨ、又はＣ1−Ｃ3アルキル、あるいはアルコキシ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキルである、請求項３に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体。
【請求項５】
前記Ｃ1−Ｃ3アルキルがメチル又はエチル部分である、請求項４に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体。
【請求項７】
以下の：
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（２−｛[４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル]オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル
[２−（｛４−[（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトニトリル
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−｛２−[４−（４−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ]−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリル
４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
２−[４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル]−アセトアミド
（２−｛４−[４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−アセトニトリル
[４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル]−酢酸メチルエステル
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−（２−｛４−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル
４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−｛２−[４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ]−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリル
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−（２−｛４−[４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル
の群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体。
【請求項８】
薬物としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体。
【請求項９】
脳虚血障害又はＣＮＳ障害の処置のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１０】
以下の段階：
【化２】
0004523289.tif 000027
（Ｒ，Ｒ1及びｎは上述の通りである）
を含んで成る、請求項１〜７のいずれか１項に記載のピペラジンベンゾチアゾール誘導体の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、特に脳虚血障害又はＣＮＳ障害の処置及び／又は予防における使用のための、ピペラジンベンゾチアゾールに関する。本発明は、更にそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
哺乳類細胞は、種々のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）によって媒介されるシグナル伝達カスケードを活性化することによって、幾つかの細胞外刺激に応答する。上流刺激へのそれらの応答の差異にも関わらず、ＭＡＰキナーゼカスケードは、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ又はＭＥＫＫ）、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ又はＭＫＫ）及びＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）から成る、類似の様式で構成される。ＭＡＰキナーゼは、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）とも称されるｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、並びに細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）及びｐ３８  ＭＡＰキナーゼを含む幅広いキナーゼファミリーである。これらの３つのＭＡＰキナーゼサブファミリーのそれぞれは、細胞外刺激が引金となる情報を伝達する、少なくとも３つの異なるが類似の経路に関与する。ＪＮＫシグナル伝達経路は、環境ストレス、例えば化学的毒素、放射線、低酸素及び浸透圧ショック、への細胞の曝露によって、並びに、炎症誘発性サイトカイン、例えば主要壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）又はインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β）、による細胞の処置によって、活性化される。
【０００３】
２つのＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ又はＭＡＰＫＫとして知られている）、すなわち（ＭＫＫ４（ＪＮＫＫＫ１としても知られている）及びＭＫＫ７は、サイトカイン及びストレスシグナルに応答する、当該酵素上の活性化ループ上のＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒモチーフ内に位置する特定のスレオニン及びチロシン残基の二重のリン酸化によってＪＮＫを活性化する。シグナル伝達カスケードにおいて更に上流であっても、ＭＫＫ４は、セリン及びスレオニン残基におけるリン酸化を介して、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼであるＭＥＫＫ１によってもそれ自身を活性化することが知られている。
【０００４】
一旦活性化されると、ＪＮＫは、転写因子標的のＮ末端領域に結合し、そして転写活性化ドメインをリン酸化して種々の遺伝子産物の発現のアップレギュレーションをもたらし、これによりアポトーシス、炎症応答又は発ガン過程を引き起こし得る（１）。
【０００５】
ＪＮＫ基質として知られている幾つかの転写因子には、Ｊｕｎタンパク質（ｃ−ｊｕｎ、ＪｕｎＢ及びＪｕｎＤ）、関連の転写因子ＡＴＦ２及びＡＴＦａ、Ｅｔｓ転写因子、例えばＥｌｋ−１及びＳａｐ−１、腫瘍抑制因子ｐ５３及び細胞死ドメインタンパク質（ＤＥＮＮ）、がある。
【０００６】
３つの異なるＪＮＫ酵素は、遺伝子ＪＮＫ１、ＪＮＫ２及びＪＮＫ３の産物として同定されており、ＪＮＫの１０個の異なるイソ型が同定されている（２）。ＪＮＫ−１及び−２は、ヒト組織において一様に発現しているが、ＪＮＫ３は、脳、心臓及び精巣において選択的に発現する（２）。各イソ型は、異なる親和性で基質に結合し、これは、in vitroでの、異なるＪＮＫイソ型によるシグナル伝達経路の基質特異的制御を示唆している。
【０００７】
ＪＮＫ経路の活性化は、多数の疾患の過程で立証されており、それにより、創薬のためにこの経路を標的とすることの理論的根拠を提供している。更に、分子遺伝的アプローチは、複数の疾患におけるこの経路の病原的役割を確認している。
【０００８】
例えば、自己免疫疾患及び炎症性疾患は、免疫系の不適切な活性化に由来する。活性化した免疫細胞は、サイトカイン、増殖因子、細胞表面受容体、細胞接着分子及び分解酵素を含む、炎症分子をコードする多数の遺伝子を発現する。これらの遺伝子の多くは、転写因子ｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ−２の活性化を介するＪＮＫ経路によって制御されることが知られている。
【０００９】
細菌性リポ多糖刺激マクロファージにおけるＪＮＫ活性化の阻害は、鍵となる炎症誘発性サイトカイン、ＴＮＦ−αの産生を効果的に調節する（３）。
【００１０】
ＪＮＫ活性化の阻害は、リウマチ様関節炎における軟骨及び骨の浸食の促進、及び他の自己免疫疾患における全身性組織破壊の原因であることが知られているマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の誘導性発現に原因である転写因子活性化を低下させる（４）。
【００１１】
ＪＮＫカスケードはまた、抗原刺激及びＣＤ２８受容体共刺激によって、Ｔ細胞において活性化され（５）、そしてＩＬ−２プロモーターの産生を制御する（６）。Ｔリンパ球の不適切な活性化は、喘息、炎症性腸腸症候群及び多発性硬化症を含む多数の自己免疫疾患を先導して持続させる。
【００１２】
アルツハイマー病由来の損傷に対して弱いニューロン及び急性低酸素症の患者のＣＡ１ニューロンにおいて（７）、ＪＮＫ３タンパク質は高度に発現する。ＪＮＫ３遺伝子が、アルツハイマーの患者の脳の損傷領域において発現することも明らかとなっている（８）。更に、ＪＮＫ３ノックアウトマウス由来のニューロンは、野生型マウス由来のニューロンと比較して、カイニン酸誘導型ニューロンアポトーシスに対して耐性となることが明らかとなっている。
【００１３】
これらの発見に基づき、ＪＮＫシグナル伝達経路、特にＪＮＫ２及びＪＮＫ３のものは、アポトーシス駆動神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇及び癲癇発作、ハンチントン病、ＣＮＳ病、外傷性脳損傷並びに虚血性障害及び出血発作、関係していると考えられる。
【００１４】
複数の小分子が、ＪＮＫ経路のモジュレーターとして提唱されている（ＷＯ００／３５９０９；ＷＯ００／３５９０６；ＷＯ００／３５９５２、ＷＯ００／６４８７４２、ＷＯ０１／１２６０９、ＷＯ００／７５１１８、ＷＯ０１／１２６２１）。
【００１５】
ＷＯ０１／４７９２０は、式（Ａ）のＪＮＫ阻害剤としてのベンゾチアゾール誘導体を開示している。
【化１】
0004523289.tif 000002
【００１６】
ＣＮＳ障害、例えば脳障害の一般的な問題は、ＣＮＳ系内、例えば脳への治療化合物の輸送である。ＢＢＢがＣＮＳに対する薬物の送達を妨げることは周知である。
【００１７】
血液−脳関門（ＢＢＢ）は、血液と脳組織との間の物質の通過を制限する、毛細血管壁及び周囲の神経膠から構成される関門である。
【００１８】
血液−脳関門（ＢＢＢ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における恒常性環境を維持する。血液を脳に供給する毛細血管は、毛細血管の内皮を経由する多くの分子の通過を阻止する密着結合を有する。当該膜は脂質可溶性材料、例えばヘロイン及び他の精神賦活薬の通過を許容するが、水溶性材料、例えばグルコース、タンパク質及びアミノ酸はＢＢＢを通過しない。活性輸送機構は、過剰となる分子、例えばカリウムを脳から除去する。概説については、Goldstein and Bets, 1986 and Betz et al, 1994を参照のこと。これは、引用によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる（１４；１５）。
【００１９】
本発明の要約
本発明は、特に脳虚血障害又はＣＮＳ障害の処置及び／又は予防における使用のための、ピペラジンベンゾチアゾール誘導体、に関する。本発明は更に、それらの調製方法に関する。
【化２】
0004523289.tif 000003
【００２０】
本発明の説明
以下の段落は、本発明に従う化合物を構成する種々の化学的部分の定義を提供し、そしてこれらは特に他の明確に記載された定義が広範な定義を提供しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通じて均一に適用することが意図される。
【００２１】
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ｎ−ヘキシル等のような基によって例示される。
【００２２】
「アリール」は、単環（例えばフェニル）又は多数の縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香炭素環基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が含まれる。
【００２３】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」とは、ベンジル、フェネチル等を含むアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００２４】
「ヘテロアリール」とは、単環のヘテロ芳香族、又は二環若しくは三環の縮合環のヘテロ芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基の特定の例には、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、[２，３−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[３，４−ｂ]ピリジル、ピリド[３，２−ｂ]、ピリド[４，３−ｂ]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリル、が含まれる。
【００２５】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」とは、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル等を含むヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１又は２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基には、エチル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等が含まれる。
【００２７】
「Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール」とは、２−フェニルビニル等を含む、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルケニル基を意味する。
【００２８】
「Ｃ2−Ｃ6アルケニルヘテロアリール」とは、２−（３−ピリジニル）ビニル等を含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルケニル基を意味する。
【００２９】
「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基には、エチル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、等が含まれる。
【００３０】
「Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール」とは、フェニルエチニル等を含む、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルキニル基を意味する。
【００３１】
「Ｃ2−Ｃ6アルキニルヘテロアリール」とは、２−チエニルエチニル等を含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6アルキニル基を意味する。
【００３２】
「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」とは、単環（例えばシクロヘキシル）又は多数の縮合環（例えばノルボルニル）を有する、３〜８個の炭素原子の飽和炭素環基を意味する。好ましいシクロアルキニル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれる。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」には、最大３個の炭素原子がＯ，Ｓ，ＮＲ（Ｒは水素又はメチルとして定義される）から成る群から選択されるヘテロ原子で置換される、上文の定義に従うＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン等が含まれる。
【００３４】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル」とは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル等を含む、シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００３５】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」とは、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル等を含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００３６】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００３７】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ」とは、２−カルボキシエチル等を含む、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル基を意味する。
【００３８】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒには、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」が含まれる）を意味する。
【００３９】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアシル」とは、２−アセチルエチル等を含む、アシル置換基をゆするＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００４０】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」である）を意味する。
【００４１】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアシルオキシ」とは、２−（アセチルオキシ）エチル等を含む、アシルオキシ置換基を有する、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００４２】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒには、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」が含まれる）を意味する。好ましいアルコキシ基には、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシ等が含まれる。
【００４３】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコキシ」とは、２−エトキシエチル等を含む、アルコキシ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル基を意味する。
【００４４】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒには、Ｈ又は「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」が含まれる）を意味する。
【００４５】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコキシカルボニル」とは、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル等を含む、アルコキシカルボニルを有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００４６】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、それぞれＲ，Ｒ’は、独立して水素又はＣ1−Ｃ6アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」を含む）を意味する。
【００４７】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル」とは、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル等を含む、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００４８】
「アシルアミノ」とは、基ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、それぞれＲ，Ｒ’は、独立して水素又は「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」である）を意味する。
【００４９】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアシルアミノ」とは、２−（プロピオニルアミノ）エチル等を含む、アシルアミノ置換基を有する、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００５０】
「ウレイド」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、それぞれＲ，Ｒ’，Ｒ”は、独立して水素又は「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「経てテロシクロアルキル」であり、そしてＲ’とＲ”は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することがある）を意味する。
【００５１】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルウレイド」とは、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル等を含む、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル基を意味する。
【００５２】
「アミノ」とは、基ＮＲＲ’’（ここで、それぞれＲ，Ｒ’は、独立して水素又は「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、そして、ＲとＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することがある）を意味する。
【００５３】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ」とは、２−（１−ピロリジニル）エチル等を含む、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5アルキル基を意味する。
【００５４】
「アンモニウム」とは、正に荷電した基−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”を意味し、ここで、それぞれＲ，Ｒ’，Ｒ”は、独立して「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲとＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することがある。
【００５５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
【００５６】
「スルホニルオキシ」とは、基ＯＳＯ2−Ｒを意味し、ここで、ＲはＨ、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、例えばＯＳＯ2−ＣＦ3基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００５７】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルオキシ」とは、２−（メチルスルホニルオキシ）エチル等を含む、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００５８】
「スルホニル」とは、基「−ＳＯ2−Ｒ」を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００５９】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル」とは、２−（メチルスルホニル）エチル等を含む、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキルを意味する。
【００６０】
「スルフィニル」とは、基「−Ｓ（Ｏ）Ｒ」を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、例えばＳＯ−ＣＦ3基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００６１】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル」とは、２−（メチルスルフィニル）エチル等を含む、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００６２】
「スルファニル」とは、基−Ｓ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」を含む。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が含まれる。
【００６３】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファニル」とは、２−（エチルスルファニル）エチル等を含む、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００６４】
「スルホニルアミノ」とは、基ＮＲＳＯ2−Ｒ’を意味し、ここで、それぞれＲ，Ｒ’は、独立して水素又は「Ｃ1−Ｃ6アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」である。
【００６５】
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ」とは、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル等を含む、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【００６６】
「置換又は非置換」：個々の置換基の定義で特に拘束しない限り、上述の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等の基は、任意に、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等から成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されうる。あるいは、前記置換基はまた、付近の置換基が閉環を受けた状態を含んで成ることもあり、特に隣接する官能性置換基が関与して、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物、更にはアセタール、チオアセタール、例えば保護基を得るための閉環によって形成されるアミナール、を形成する場合である。
【００６７】
「医薬として許容される塩又は錯体」とは、所望の生物活性を保持する、以下で定義する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の塩又は錯体を意味する。そのような塩の例は、限定しないが、無機酸（例えば編纂、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）により形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸により形成される塩を含む。前記化合物はまた、当業者に知られている、医薬として許容される第四級塩として投与されることもあり、これは、具体的には式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+Ｚ-の第四級アンモニウム塩を含み、ここで、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”は、独立して水素、アルキル、又はベンジル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＺは対イオン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩(cinnamoate)、マンデル酸塩、及びジフェニルアセテート）である。
【００６８】
「医薬として活性な誘導体」とは、受容者への投与により、本明細書に開示した活性を直接的又は間接的に提供することができる任意の化合物を意味する。
【００６９】
「鏡像体過剰率」（ｅｅ）とは、不斉合成、すなわちラセミ体以外の出発材料及び／又は試薬が関与する合成又は少なくとも１つのエナンチオ選択段階を含んで成る合成によって得られる生成物を意味し、これにより、少なくとも約５２％ｅｅのオーダーの、余剰なある鏡像異性体が生成する。
【００７０】
前記式はまた、その互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体としてのその光学活性形態、ジアステレオマー及びそのラセミ形態、並びに医薬として許容されるそれらの塩、を含んで成る。式（Ｉ）の医薬として許容される好ましい塩は、医薬として許容される酸により形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩若しくは亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩、である。
【００７１】
本発明に従う化合物は、式Ｉのものである。
【化３】
0004523289.tif 000004
【００７２】
式（Ｉ）中のＲは、水素、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、アシル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアシル、アシルオキシ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアシルオキシ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアシルアミノ、ウレイド、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルウレイド、アミノ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、スルホニルオキシ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、スルフィニル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、スルファニル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、を含んで成る又はそれらから成る群から選択される。
【００７３】
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、特に置換又は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、例えばメチル又はエチル又は−ＣＦ3、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、置換又は非置換アリールあるいは置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2’、−（ＳＯ2）Ｒ2を含んで成る又はそれらから成る群から選択され、但し、
Ｒ2とＲ2’は、水素、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールを含んで成る又はそれらから成る群から独立して選択される。好ましくはＲ1はＨである。
【００７４】
ｎは０〜３の整数であり、更に好ましくは１である。
【００７５】
より好ましい態様によると、本発明に従うピペラジンベンゾチアゾール誘導体は、Ｒが水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアシルオキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルであるものである。具体的には、Ｒは、Ｈ，又はＣ1−Ｃ3アルキル、特にメチル又はエチル部分、あるいはＣ1−Ｃ6アルキルアルコキシ、である。
【００７６】
本発明はまた、以下の式を有する相当の鏡像異性体を含んで成る：
【化４】
0004523289.tif 000005
【００７７】
本発明に従う具体的なピペラジンベンゾチアゾール誘導体は、以下の：
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（２−｛[４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル]オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル
[２−（｛４−[（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトニトリル
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−｛２−[４−（４−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ]−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリル
４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
２−[４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル]−アセトアミド
（２−｛４−[４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−アセトニトリル
[４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル]−酢酸メチルエステル
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−（２−｛４−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル
４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−｛２−[４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ]−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリル
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−（２−｛４−[４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル
から成る群から選択される。
【００７８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の幾何異性体、光学活性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、並びにそれらの異性体、更に医薬として許容される塩、並びに式Ｉの医薬として活性なピペラジンベンゾチアゾール誘導体、を含む。
【００７９】
本発明の化合物は、ＪＮＫ、特にＪＮＫ３の阻害剤であり、それ故にＪＮＫを媒介する障害の処置において使用されうる。驚くべきことに、本発明の化合物は、血液−脳関門（ＢＢＢ）を通過するかなりの性能を示し、それ故に特に脳虚血障害又はＣＮＳ障害の処置において有用である。それ故に、本発明の更なる側面は、脳虚血障害又はＣＮＳ障害の処置及び／又は予防における、本発明のピペラジンベンゾチアゾール誘導体の使用に存する。
【００８０】
本発明の更なる側面は、脳虚血障害又はＣＮＳ障害の処置のための医薬組成物の調製のための、式Ｉ又はＩＩに従うピペラジンベンゾチアゾール誘導体の使用に関する。
【００８１】
本発明のまた更なる目的は、式Ｉ又はＩＩに従う新規なベンゾチアゾール誘導体の調製方法である。式Ｉに従う化合物への合成方法をスキームＩに記載する。
【００８２】
【化５】
0004523289.tif 000006
【００８３】
上記スキームＩにおいて例示したように、式ＩＩＩの出発化合物は、式ＶＩの、ハロゲノピリミジン、例えば２，４−ジクロロピリミジンのような（適当に置換された（活性化した）ピリミジン）と反応して、ピリミジノベンゾチアゾール化合物ＩＶを提供する。好ましくは、そのような反応は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の存在下で、無水不活性雰囲気で、好ましくは極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＣＮ  又はＴＨＦ中で、約−７８℃〜１００℃の範囲の温度で実施される。
【００８４】
式ＩＩＩのベンゾチアゾールは、市販されているもの、例えばMaybridge Chemical Co. Ltdから市販されているものであるか、常用の手順によって市販の化合物から調製されうるもののいずれかである。
【００８５】
式ＩＶのハロゲン化ピリミジン、例えば２，４−ジクロロピリミジンも、例えばAldrich, Fluka, Sigma等から市販されているものであるか、あるいは常用の手順によって調製されうるもののいずれかである。
【００８６】
式（Ｉ）の最終的なピペラジンベンゾチアゾールを得るために、式（ＩＶ）の中間体化合物は、好ましくは、スキームＩＩにおいて例示するように、式（Ｖ）の適当なアルコールと反応される。
【００８７】
【化６】
0004523289.tif 000007
【００８８】
当該反応は、好ましくは、溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はＡＣＮの存在下で、最も好ましくはＤＭＡ又はＭｅＣＮ中で、適当な塩基、例えばｔＢｕＯＫ、ＣＳ２ＣＯ３（炭酸セシウム）の存在下で、ＣｕＩ、ＮａＨ等、最もＲＮａＨと一緒に、又はそれら無しに、約２５〜１２０℃の範囲の温度で実施される。好ましい方法において、出発化合物は、ＤＭＡ溶液中で、ＮａＨの存在下、２５℃〜１００℃に加熱される。
【００８９】
式（Ｖ）の中間体化合物は、スキームＩＩＩに例示する合成アプローチによって得ることができる。前記スキームＩＩＩにおいて、出発時の構成単位は、ベンジルアルコールを調製するために、メチル−ｐ−トルエン酸塩(toluate)である。式（Ｖ）に従い、フェネチルアルコール又はフェニルプロピルアルコールの場合には、メチル−ｐ−トルエン酸塩は、市販の又は常用の方法によって調製される、適切な出発材料に置き換えられることがある。
【００９０】
【化７】
0004523289.tif 000008
【００９１】
本明細書で使用する場合、「処置」は、疾患、障害又は症状の発生を防ぎ、若しくは阻止し、そして／あるいは疾患、障害又は症状の徴候の緩和、緩解又は後退を引き起こすこと、を意味する。当業者は、種々の方法論及びアッセイが、疾患、障害又は症状の発生を評価するために使用されることがあり、そして同様に、種々の方法論及びアッセイが、疾患、障害又は症状の緩和、緩解又は後退を評価するために使用されることがあることを理解するであろう。
【００９２】
医薬として利用する場合、本発明のピペラジンベンゾチアゾール誘導体は、典型的に医薬組成物の形態で投与される。故に、式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物は、それ故に本発明の範囲内にある。当業者は、医薬組成物を調合するのに適した様々なそのような担体、希釈剤又は賦形剤化合物を理解する。また、本発明は、薬物としての使用のための化合物を提供する。
【００９３】
本発明の化合物は、常用のアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形に配置され、そしてそのような形においては、経口使用のためには、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、例えば前記物質により充填された溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はカプセルとして、又は非経口（皮下使用を包含する）ための無菌注射用溶液の形で使用され得る。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴なって又はそれらを伴なわないで、常用の割合で成分を含んで成り、そしてそのような単位剤形は、使用される意図された一日量の範囲に比例して、いずれかの適切な有効量の活性成分を含むことがある。
【００９４】
これらの発明の医薬組成物は、様々な経路、例えば経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻内投与され得る。意図される送達経路に依存して、化合物は好ましくは、注射用又は経口用組成物として配合される。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液、又はバルク粉末の形で取られ得る。しかしながら、より通常には、組成物は、正確な投与を促進するために単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト対象及び他の哺乳類のために単位投与量として適切な物理的に分離した単位を言及し、個々の単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望する治療効果を生成するために計算された、予定された量の活性材料を含む。典型的な単位剤形には、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプル又は注射器、又は固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル等が含まれる。そのような組成物においては、ピペラジンベンゾチアゾール化合物は通常、マイナーな成分であり（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）、そして残りは所望する剤形の形成を助ける種々のビークル又は担体及び加工助剤である。
【００９５】
経口投与のために適切な液体形は、緩衝液、懸濁剤及び分散剤、着色剤、香料等と共に、適切な水性又は非水性ビークルを含むことができる。固体形は、例えば、次の成分又は類似する性質の化合物のいずれかを含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えばスターチ又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はコーンスターチ；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えばコロイド状二酸化珪素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は香料添加剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー。
【００９６】
注射用組成物は典型的には、注射用無菌塩溶液又はリン酸緩衝溶液、又は当業者において知られている他の注射用担体に基づかれている。上記で言及されたように、そのような組成物における式Ｉのピペラジンベンゾチアゾール誘導体は、典型的には、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲のマイナーな成分であり、残りは注射用担体等である。
【００９７】
経口投与されるか又は注射用組成物のための上記に記載される成分は、単なる例示である。さらなる材料、加工技法等は、Ｐａｒｔ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７th Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８５， Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載され、これは引用によって本明細書に組み入れられる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、徐放形態で、又は徐放の送達系から投与されうる。代表的な徐放材料の記載はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに組み入れられている材料中に見つけることができる。
【００９９】
次に、本発明は、いくつかの実施例により例示されるが、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１００】
次に、本発明は、いくつかの実施例により例示されるが、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
後述する実施例において提示されるＨＰＬＣ、ＮＭＲ及びＭＳのデータは、以下のように得られた：ＨＰＬＣ：カラムWaters Symmetry C8 50x4.6mm、条件：ａ−ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．０９％ＴＦＡ、０〜１００％（１０分）；ｂ−ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５〜１００％（８分）、max plot ２３０〜４００ｍｍ；質量スペクトル：PE-SCIEX API 150EX (APCI及びESI)、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Waters ZMD (ES)；1Ｈ−ＮＭＲ：Bruker DPX-300MHz。
【０１０１】
精製は以下のように行われる：カラムPrep Nova-Pak(商標)HR C186μｍ６０Å、４０ｘ３０ｍｍ（最大１００ｍｇ）又は４０ｘ３００ｍｍ（最大１ｇ）を備えた調製用HPLC Waters Prep LC 4000システム。全ての精製は、ＭｅＣＮ／Ｈ2０  ０．０９％ＴＦＡの勾配で実施された。
【実施例】
【０１０２】
実施例Ａ：中間体化合物（ＩＶ）（スキーム１を参照のこと）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（２−クロロ−４−ピリミジニル）−アセトニトリルの調製
乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、９．２ｇ、０．２３モル）の攪拌懸濁液に対し、一滴ずつ、不活性雰囲気のもと、１，３−ベンゾチアゾール−２イル−アセトニトリル（２０ｇ、０．１５モル）／乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を添加した。室温で１時間３０分攪拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（１７．１ｇ、０．１５モル）／乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を一滴ずつ添加した．反応混合物は、出発材料が完全に消失するまで、不活性雰囲気のもと、室温で攪拌させた。当該反応は、水の添加によって停止され、そしてＴＨＦを蒸発させた。水を添加し、そして懸濁液を１Ｍの水性ＨＣｌで若干酸性にした。得られた沈殿をろ過し、そして中性になるまで水で、続いて油を除去するためにヘキサンで徹底的に洗浄した。粗製の固体を真空下４０℃で乾燥させ、２８ｇ（８４％）の表題の化合物を淡褐色の粉末として生成せしめた：mp 246℃；MS: 286.8(M+1) ; HPLC (条件 a, 268 nm) 97%, rt.5. 66分; 1HNMR (DMSO-d6)δ13. 25 (br s, 1H, 交換可能), 8.09 (d,J= 4.14 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 7.92 Hz, 1H), 7.39-7. 34 (m, 1H), 7.20-7. 15 (m, 1H), 6.96 (br d, 1H). 
CHN解析:C13H7CIN4S : 計算値: C, 54.19 %, H 2.48 %, N 19.45 %; 実測値: C 53. 35 %, H 2. 77 %, N 17. 62 %
【０１０３】
実施例Ｂ：中間体化合物（Ｖａ）（スキーム３を参照のこと）（４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノールの調製
段階１：メチル−ｐ−トルエン酸塩
ｐ−トルエン酸（１７５ｇ、１．２８モル）／メタノール（２Ｌ）の溶液に対し、一滴ずつ塩化チオニル（６１２ｇ、５．１４モル）を攪拌しながら５℃で添加した。当該混合物を一晩還流し、続いて溶媒を蒸発させた。得られた残渣を１０％水性ＮａＨＣＯ3溶液（ｐＨ〜８）で処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗製物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、メチル−ｐ−トルエン酸塩を無色の液体として生成せしめた（１８０ｇ、９３％）。
【０１０４】
段階２：４−メトキシカルボニル臭化ベンジル
メチル−ｐ−トルエン酸塩（１８０ｇ、１．２モル）とＮ−ブロモスクシンイミド(bromosuccimide)（２３５ｇ、１．３２モル）／ＣＣｌ4（２Ｌ）の混合物に対し、一部過酸化ベンゾイル（１８ｇ、０．１倍）を５０℃で添加した。当該混合物を５時間環流した。続いて、当該混合物を４０℃に冷却させ、そして固体を濾過した。濾液を濃縮して４−メトキシカルボニル臭化ベンジル（２５２ｇ、９１％）を淡黄色の液体として生成せしめた。
【０１０５】
段階３：Ｎ−メチル（４−メトキシカルボニルベンジル）ピペラジン
Ｎ−メチルピペラジン（８０ｇ、０．９１モル）とトリエチルアミン（２３２ｇ、２．２９モル）／無水アルコール（１７５０ｍｌ）の溶液に対し、一滴ずつ、０℃の４−メトキシカルボニル臭化ベンジル（２５２ｇ、１．１０３４モル）／無水アルコール（２５０ｍｌ）の溶液に対して添加した。当該混合物を一晩室温で攪拌した。続いて、当該混合物を濃縮して、得られた残渣を１．５Ｎ  ＨＣｌ（３Ｌ）中に溶解し、続いてジエチルエーテル（３倍）及び酢酸エチルで洗浄した。当該溶液を１０％水性ＮａＯＨ溶液で中和し、そして１０％水性ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ８にまで塩基性化した。生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、水と塩溶液で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4上で脱水した。溶媒を除去し、そして粗製物をカラムクロマトグラフィーＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで生成し、Ｎ−メチル（４−メトキシカルボニルベンジル）ピペラジン（１５０ｇ、７０％）を褐色の液体として生成せしめた。
【０１０６】
段階４：（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノール
ＬＡＨ（３６ｇ、０．９５７モル）／乾燥ＴＨＦ（１７５０ｍｌ）の混合物に対し、一滴ずつ、０℃で、Ｎ2のもと、Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）ブロミド（１５０ｇ、０．６３８モル）／乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）の溶液を添加した。当該混合物を一晩室温で、Ｎ2のもと攪拌し、続いて１０％水性ＮａＯＨ溶液で収量させた。固体を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解し、そして水で洗浄した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−メチル（４−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン（９６ｇ、７３％）を淡黄色の液体として生成せしめた。
M+(ES):221.2
1H NMR (DMSO-d6)δ7.26-7.19 (m, 4H), 5.11(t, J=5.65 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.65 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.39-2.20 (m, 8H), 2.12 (s, 3H)
【０１０７】
同様に、以下の中間体化合物を得ることができる。
【０１０８】
（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノール
1H NMR (DMSO-d6)δ7.27-7.11 (m, 4H), 5.17-5.13(m, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.41-2.21 (m, 8H), 2.13 (s, 3H)
【０１０９】
４−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
M+(ES):307.2
1H NMR (DMSO-d6)δ7.27-7.21 (m, 4H), 5.12(t, J=5.65 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.65 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (br t, 4H), 2.27 (t, J=4.9Hz, 4H), 1.40(s, 9H)
【０１１０】
｛４−[（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル]フェニル｝メタノール
Y=78%, M+(ES):235.3
1H NMR (DMSO-d6)δ7.26-7.19 (m, 4H), 5.12(t, J=5.6 Hz, 1H), 4.46, (br d, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.44-2.20 (m, 8H), 2.27 (q, J=7.2 Hz, 2H). 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０１１１】
（４−｛[４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル）メタノール
Y=66%, M+(ES):265
1H NMR (DMSO-d6)δ7.23-7.22 (m, 4H), 5.11(t, J=5.7 Hz, 1H), 4.45 (br d, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.38 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.42 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.48-2.25 (m, 8H)
【０１１２】
（４−｛[４−ベンジル−ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル）メタノール；Y=78% M+(ES): 297
【０１１３】
実施例１：１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル（トリメシラート塩）の調製（スキーム２を参照のこと）
ＮａＨ（油中６０％、１．６８ｇ、６９．７５ミリモル）／乾燥ＤＭＡ（８０ｍｌ）の懸濁液に対し、（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノール（スキーム２の式Ｖの化合物）（７．６８ｇ、３４．８８ミリモル）／乾燥ＤＭＡ（８０ｍｌ）の溶液を添加した。生じた懸濁液を１時間室温で不活性雰囲気のもと攪拌した。ＩＶ（５ｇ、１７．４４ミリモル）／ＤＭＡ（８０ｍｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして懸濁液を１００℃で不活性雰囲気のもと攪拌した。４時間後、反応を冷却させ、そして水の添加によって終了させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水（１００ｍｌ）中に溶解した。１０ｍＬの酢酸エチル及びシクロヘキサンを添加して、ＮａＨから残渣の油を捕獲し、溶液を４℃で一日保存した。形成した沈殿を濾過し、そして中性になるまで水で、続いてシクロヘキサンで洗浄して、６．１７ｇの粗製塩基を生成せしめた。
【０１１４】
３．５ｇの粗製塩基を水（１２５ｍｌ）中に溶解し、そしてメタンスルホン酸を添加した。溶液を凍結乾燥して、橙黄色の固体を生成させ、これをＡＣＮで洗浄し、そして真空下３０℃で乾燥させ、４．９９ｇ（収率＝６６％）の表題の化合物を黄色の粉末として生成せしめた。
【０１１５】
【化８】
0004523289.tif 000009
【０１１６】
実施例２：１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル（２Ｍｅｓ）の調製
表題の化合物は、（４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノールを（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノールの代わりに使用することで、上文の実施例１に記載されているのと同じプロトコールを実施することによって得られた。
【０１１７】
【化９】
0004523289.tif 000010
【０１１８】
実施例３：（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−｛２−[４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ]−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリルの調製
表題の化合物は、｛４−[（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル]フェニル｝メタノールを（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノールの代わりに使用することで、上文の実施例１に記載されているのと同じプロトコールを実施することによって得られた。
【０１１９】
【化１０】
0004523289.tif 000011
【０１２０】
実施例４：（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−（２−｛４−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（３ＴＦＡ）の調製
表題の化合物は、（４−｛[４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル）メタノールを（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノールの代わりに使用することで、上文の実施例１に記載されているのと同じプロトコールを実施することによって得られた。
【０１２１】
【化１１】
0004523289.tif 000012
【０１２２】
実施例５：１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（２−｛[４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル]オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル（３ＴＦＡ）の調製
表題の化合物は、（４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノールを（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノールの代わりに使用することで、上文の実施例１に記載されているのと同じプロトコールを実施することによって得られた。こうして、Ｂｏｃ保護粗製塩基が得られる。
【０１２３】
Ｂｏｃ保護粗製塩基をＤＣＭ／ＴＦＡ（９：１）の混合物中に溶解し、そして２時間室温で攪拌した。ＤＣＭを室温で蒸発させた。残渣をエーテル中で粉砕し、続いて濾過し、そして真空下、室温で一晩乾燥させた。調製用ＨＰＬＣによる精製の後、純粋な画分を回収し、そして凍結乾燥して、３．０３ｇ（３４％）の表題の化合物を黄色い粉末として生成せしめた。
【０１２４】
【化１２】
0004523289.tif 000013
【０１２５】
実施例６：１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル（２ＴＦＡ）の調製
実施例３で得られたＢｏｃ保護粗製塩基（０．６ｇ、１．３１ミリモル）を密閉容器中の１５ｍｌのギ酸メチル中で懸濁した。反応混合物を４０℃で１５日攪拌し、続いて室温に冷却した。形成した沈殿を濾過し、続いて水で洗浄し、そして粗製産物を調製用ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を回収し、そして凍結乾燥して、０．２６ｇの表題の化合物を黄色い粉末として生成せしめた。
【０１２６】
【化１３】
0004523289.tif 000014
【０１２７】
実施例７：（２−｛４−[４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−アセトニトリル（２Ｍｅｓ）（３ＴＦＡ）の調製
実施例５で得られたＢｏｃ保護粗製産物（２．９ｇ、３．６５ミリモル）のＤＭＡ溶液（４０ｍｌ）に対し、Amberlyst A21（０．２７ｇ、３．７６ミリモル）を添加し、そして溶液を室温で２０分間攪拌した。樹脂を濾過し、そして濾液に対し、Ｂｏｃグリシン（０．７４ｇ、４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．７３ｇ、５．４７ミリモル）、ＥＤＣ（１．０５ｇ、５．４７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１４．６ミリモル）／ＤＭＡ（３０ｍｌ）の溶液を添加した。生じた溶液を一晩室温で攪拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、得られた残渣をメタノールと酢酸エチルの混合物中で懸濁し、そして一晩４℃で放置した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下４０℃で乾燥させ、１．０４ｇの表題の化合物を黄色い固体として生成せしめた。
【０１２８】
【化１４】
0004523289.tif 000015
【０１２９】
実施例８：[２−（｛４−[（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトニトリル（２ＴＦＡ）の調製
実施例５で得られたＢｏｃ保護粗製産物（０．３ｇ、０．６６ミリモル）のＤＭＡ溶液（６ｍｌ）に対し、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０６６ミリモル）及び塩化アセチル（０．０９ｍｌ、１．３１ミリモル）を添加し、そして溶液を５分間室温で攪拌した。反応混合物をほとんど乾燥するまで濃縮して、得られた残渣を調製用ＨＰＬＣで精製した。精製画分を回収し、そして凍結乾燥させて、０．１ｇ（２１％）の表題の化合物を黄色い粉末として生成せしめた。
【０１３０】
【化１５】
0004523289.tif 000016
【０１３１】
実施例９：４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（２ＴＦＡ）の調製
実施例５で得られたＢｏｃ保護粗製産物（０．５ｇ、０．６３ミリモル）のＤＭＡ溶液（１２ｍｌ）に対し、Amberlyst A21（１．１２ｇ、５．３５ミリモル）及びジメチル塩化カルバモイル（０．１２ｍｌ、１．３１ミリモル）を添加し、そして溶液を０℃で１時間攪拌した。生成物が形成しなかったので、溶液を室温にまで１２日間加温し、出発材料の完全な消失を達成した。Amberlystを濾過し、そして水を濾液に添加した。沈殿が形成しなかったので、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を水中で溶解し、凍結乾燥させた。得られた残渣を調製用ＨＰＬＣで精製した。純粋画分を回収し、そして凍結乾燥させて、８５ｍｇの表題の化合物を黄色い固体として生成せしめた。
【０１３２】
【化１６】
0004523289.tif 000017
【０１３３】
同様に、以下の化合物を得ることができる。
【０１３４】
４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル（２ＴＦＡ）
【０１３５】
【化１７】
0004523289.tif 000018
【０１３６】
実施例１０：（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−｛２−[４−（４−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ]−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリル（３ＴＦＡ）の調製
実施例５で得られたＢｏｃ保護粗製産物（０．５ｇ、０．６３ミリモル）のＤＭＡ溶液（１０ｍｌ）に対し、Amberlyst A21（０．７ｇ、３．７６ミリモル）を添加し、そして溶液を室温で２０分間攪拌した。樹脂を濾過し、そして濾液に対し、３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール及び炭酸カリウムを添加した。生じた懸濁液を室温で４８時間攪拌した。出発材料の完全な消失は、室温で３日攪拌し、そして２．４等量の３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールの添加後に達成された。溶媒の濾過及び減圧下での除去の後、得られた残渣を調製用ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を回収し、そして凍結乾燥させて、１１０ｍｇの表題の化合物を黄色の固体として生成せしめた。
【０１３７】
【化１８】
0004523289.tif 000019
【０１３８】
同様に、以下の化合物を得ることができる。
【０１３９】
（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−（２−｛４−[４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（３ＴＦＡ）
【０１４０】
【化１９】
0004523289.tif 000020
【０１４１】
[４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル]−酢酸メチルエステル（３ＴＦＡ）
【０１４２】
【化２０】
0004523289.tif 000021
【０１４３】
２−[４−（４−｛４−[（３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデン）−シアノ−メチル]−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル]−アセトアミド
【０１４４】
【化２１】
0004523289.tif 000022
【０１４５】
実施例１１：医薬製剤の調整
以下の製剤例は、本発明に従う代表的な医薬組成物を例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１４６】
製剤１−錠剤
式Ｉのピペラジンベンゾチアゾール化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、適切な１：２の重量比で混合される。微量のステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として添加される。当該混合物は、錠剤圧縮機内で、２４０〜２７０ｍｇの錠剤に成形される（錠剤当たり８０〜９０ｍｇの活性ピペラジンベンゾチアゾール化合物）。
【０１４７】
製剤２−カプセル
式Ｉのピペラジンベンゾチアゾール化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、適切な１：１の重量比で混合される。当該混合物は、２５０ｍｇのカプセル内に充填される（カプセル当たり１２５ｍｇの活性ピペラジンベンゾチアゾール化合物）。
【０１４８】
製剤３−液体
式Ｉのピペラジンベンゾチアゾール化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）及びキサンタンガム（４ｍｇ）を配合し、Ｎｏ．１０のメッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして次に予め調製した微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、及び着色料を水で希釈し、そして攪拌しながら添加する。十分な水を添加して総量５ｍｌにする。
【０１４９】
製剤４−錠剤
式Ｉのピペラジンベンゾチアゾール化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、適切な１：２の重量比で混合される。微量のステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として添加される。当該混合物は、錠剤圧縮機内で、４５０〜９００ｍｇの錠剤に成形される（錠剤当たり１５０〜３００ｍｇの活性ピペラジンベンゾチアゾール化合物）。
【０１５０】
製剤６−注射液
式Ｉのピペラジンベンゾチアゾール化合物を、緩衝化滅菌食塩注射水性媒体中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう溶解する。
【０１５１】
実施例１２：生物学的アッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイにかけることができる：
【０１５２】
ａ）ＪＮＫ２及び−３in vitroアッセイ：
本発明の化合物は、ＪＮＫ、特にＪＮＫ２及び３の阻害剤である。ＪＮＫ２又はＪＮＫ３によるｃ−ｊｕｎのリン酸化は、以下のプロトコールに従い、ｃ−ｊｕｎ内に33Ｐの取り込みをモニタリングすることによって決定されうる。式Ｉに従う化合物の、ＪＮＫを介するｃ−ｊｕｎのリン酸化に対する阻害活性は、式Ｉに従う化合物の存在下又は不在下のリン酸化活性を算出することによって決定される。
【０１５３】
ＪＮＫ２及び／又は−２アッセイは、９６穴ＭＴＴプレート内で実施される：０．５μｇの組換え体の、予め活性化したＧＳＴ−ＪＮＫ３又はＧＳＴ−ＪＮＫ２と、１μｇの組換え体の、ビオチン化ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ及び２μＭの３３γ−ＡＴＰ（２ｎＣｉ／μｌ）との、式Ｉに従う化合物の存在下又は不在下での、且つ５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭのＭｇＣｌ2；１ｍＭのジチオスレイトール。及び１００μＭのＮａＶＯ4を含む５０μｌの反応液量中でのインキュベーション。当該インキュベーションは、１２０分間室温で実施され、そして２５０μｇのストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ(Amersham, Inc,)*、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００及び５０μＭのＡＴＰをリン酸緩衝液中に含む２００μｌの溶液の添加により停止される。
【０１５４】
室温で６０分間のインキュベーション後、ビーズを１５００ｘｇで５分間の遠心分離によって沈降させ、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００及び５０μのＡＴＰを含む２００μのＰＢＳ中で再懸濁し、そして、上述のようにビーズの沈降の後、放射能をシンチレーションβカウンター内で測定する。
【０１５５】
式Ｉに従う試験化合物は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、更に好ましくは０．２５μＭ未満の、ＪＮＫ３に関する阻害（ＩＣ50）を示す。
【０１５６】
ｂ）スナネズミにおける全体的な虚血
式Ｉに記載のＪＮＫ阻害剤の、脳卒中の事象の間の細胞死を防ぐ性能は、以下のプロトコールを用いて評価されうる：
【０１５７】
スナネズミの両側性内頚動脈閉塞は、急性虚血性脳卒中のよく説明された動物モデルであり、比較的容易な外科手術技術を要する。
【０１５８】
海馬の神経変性は数日にわたって発生し、そしてしばしば「遅延型神経細胞死」と称される。更に、組織学的に観察される神経変性は明らかであり、そして容易に定量される（１１）。更に、スナネズミにおいて見られる組織学は、心停止後のヒトの脳の海馬のＣＡ１領域において観察されるものに類似している。行動観察、例えば記憶試験は、スナネズミの場合であっても実施されうる。回復の度合いの評価のためのこの種の試験は、学習能力が遥かに劣る他のモデル、例えばラットにおいては容易に扱えない（１２）。
【０１５９】
保護するための式Ｉに従う神経保護作用は、スナネズミの全体的な虚血モデル及び前記プロトコールを用いて評価されうる：
【０１６０】
−１−方法
*外科手術
−イソフルラン（０．５〜４％）による麻酔。
−総頚動脈（左及び右）の組織からの解放。
−ブルドッグマイクロクランプを用いての５分間の動脈の閉塞。
−クランプの除去（再潅流）
−起きるまで加熱ランプのもとでの当該動物の収容(stabulation)。
−個々のケージ内での動物な当該動物の収容。
*動物のと殺。
−虚血後７日（断頭又はペントバルビタールの過剰摂取）
−脳のサンプリング。
*組織学的パラメーター
−イソペンタン中での脳の凍結（−２０℃）。
−凍結ミクロトームを用いての海馬のスライス（２０μｍ）。
−クレシルバイオレット法を用いての染色。
−改良型Gerhard & Boastスコア（１３）による病変（海馬のＣＡ１／ＣＡ２亜領域内）の評価。
【０１６１】
−２−処置
−式Ｉに従う化合物又はビークルの腹腔内(ip)投与：再潅流から１５分、２４時間及び４８時間経過後（麻酔の回復から５〜１０分経過後）。
−標準的なプロトコール
【０１６２】
合計４０匹の動物を利用する；前記動物を８匹の動物から成る５つの群に分ける。
Ａ群：コントロール（生理食塩水）。
Ｂ〜Ｄ群：試験化合物を３つの異なる投与量（１０ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）で投与する；
Ｅ群：参照化合物（オロト酸３ｘ３００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内(ip)）。
【０１６３】
１ｋｇ当たり４０ｍｇの濃度で上述のアッセイにおいて使用した実施例１（すなわち、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル）に記載の試験化合物について、約６０％の神経細胞死の阻害が決定される。
【０１６４】
ｃ）ＢＢＢ通過の評価：脳及び血漿のサンプリング
本発明の化合物は、脳虚血障害又はＣＮＳ障害の処置及び／又は予防において有用である。具体的には、本発明の化合物は、血液−脳関門（ＢＢＢ）を通過する、優れた性能を示す。式Ｉ又はＩＩに従う化合物のＢＢＢ通過能は、以下のプロトコールを用いて評価されうる。このアッセイの目的は、静脈内(i.v.)投与後のラットの脳内の、式Ｉ又はＩＩに従う化合物の量を定量することである。
【０１６５】
６匹の雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（約８週齢で且つ約３００ｍｇの体重を有する）を３つの以下の群に分けた：
【０１６６】
第１群
静脈内投与（注射につき０．９％ＮａＣｌ中の１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの試験化合物）のための２匹の動物。当該試験化合物は、単回投与（用法）で投与される。サンプリングは、と殺から０．２５時間後に行われる。
【０１６７】
第２群
静脈内投与（注射につき０．９％ＮａＣｌ中の１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの試験化合物）のための２匹の動物。当該試験化合物は、単回投与（用法）で投与される。サンプリングは、と殺から０．５時間後に行われる。
【０１６８】
第３群
静脈内投与（注射につき０．９％ＮａＣｌ中の１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの試験化合物）のための２匹の動物。当該試験化合物は、単回投与（用法）で投与される。サンプリングは、と殺から１時間後に行われる。
【０１６９】
それぞれの計画したと殺時間に、相当する群の動物は、ジエチルエーテルで深く麻酔される。相当する血液試料のための血液は、ヘパリンチューブ内に回収され、そして血液細胞を除去するために遠心して、それにより血漿を提供する。式（Ｉ）の試験化合物の投与後に各群のラットから、各サンプリング時間（すなわち、ｔ＝０．２５時間、０．５時間、１時間）に得られた血漿試料は、サンプリング時間／群につき１つのプール試料を得るために、プールされる。続いてラットは失血によってと殺される。
【０１７０】
脳のサンプリングのために、と殺された動物の全脳（大脳及び小脳）を取り出す。サンプリング時間（すなわち、ｔ＝投与後０．２５時間、０．５時間、１時間）当たり２匹の動物由来の脳が、サンプリング時間につき１つのプール試料を得るためにプールされる。各プール試料は、溶媒混合物（アセトニトリル／メタノール／ジメチルスルホキシド、体積当たり５０：４８：２）中でホモジェナイズし、遠心し、そして上清を試験化合物につき解析した。
【０１７１】
血漿試料及び脳のホモジェネート中の濃度は、当該化合物のために適切に調整された、分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法に従い定量する。
【０１７２】
本アッセイにおいて使用する試験化合物は、実施例１に記載の（すなわち１，３−ベンゾチアゾール−２−イル[２−（｛４−[（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル]ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル]アセトニトリル）である。
【０１７３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳでアッセイした血漿及び脳のホモジェネート試料中の試験化合物の濃度を以下の表１に例示する。
【０１７４】
【表１】
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【０１７５】
表１から、脳内への試験化合物のかなりの、且つ維持された通過が見て取れる。
【０１７６】
【表２】
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【表３】
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