(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドのビス−マレイン酸塩。
【請求項２】
塩が結晶である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
塩が結晶無水塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
塩が、回折角（２θ）１８．６±０．１にピークを有する粉末Ｘ線回折図を示す、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
塩が、回折角（２θ）４．０±０．１、８．１±０．１、１８．１±０．１、１８．６±０．１、２１．６±０．１及び２６．２±０．１にピークを有する粉末Ｘ線回折図を示す、請求項４に記載の塩。
【請求項６】
塩が、１４８．０±０．１ｐｐｍの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを示す、請求項３に記載の塩。
【請求項７】
塩が、１４８．０±０．１、１１８．０±０．１、１２４．２±０．１、１４３．９±０．１及び１６２．５±０．１ｐｐｍ、の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを示す、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
請求項１−７のいずれかひとつに記載の塩を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物を含むカプセル剤。
【請求項１０】
遊離塩基０．１−５０ｍｇに等価のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドのビス−マレイン酸塩を含有している、請求項９に記載のカプセル剤。
【請求項１１】
遊離塩基０．５−２５ｍｇに等価のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドのビス−マレイン酸塩を含有している、請求項１０に記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2005年8月8日付けで出願された米国特許願第60/706,332号及び2005年12月14日付けで出願された米国特許願第60/750,189号の優先権を主張するものである。なお、これらの特許文献は本願に援用するものである。
【０００２】
本発明は、哺乳類の癌のような異常な細胞増殖を治療するのに有用なN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの塩形及び多形体に関する。この発明は、かような塩及び多形体を含有する組成物及び哺乳類の特にヒトの異常な細胞増殖を治療するのにかような組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
遊離塩基型であって、下記構造式1
【化１】
0004536688.tif 000002
で表される化合物N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドは、血管内皮増殖因子受容体2(VEGF-R2)の強力な選択的阻害剤である。この化合物は、VEGF-R2のチロシンキナーゼ活性を強く阻害し、かつ内皮細胞の生存のみならずVEGFで刺激された受容体の自己リン酸化反応を選択的に阻害する。生体内の試験によって、この化合物は、血管の透過性、腫瘍の血管新生及びヒトの異種移植片腫瘍の増殖を顕著に阻害することが分かっている。この化合物は、2005年6月23日付けで公開された米国特許願公開第2005-0137395号に記載されている。なおその開示事項は全体を本願に援用するものである。また、化合物1の遊離塩基型の製造方法は、2005年12月5日に出願された、表題が「Methods of Preparing a VEGF-R Inhibitor」の米国仮特許願第60/742,847号に開示されている。
【０００４】
化学的特性とエナンチオマーの安定性を維持しながら、結晶度、溶解性及び／又は吸湿性の低下などの特性が改善された塩型と多形型が得られれば有利である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の概要
本発明の一実施態様では、N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩が提供される。この実施態様の具体的な側面では、その塩は無水塩である。別の側面では、その塩は結晶無水塩である。別の側面では、その塩はビス-マレイン酸塩Ｉ型の実質的に純粋の多形体である。別の側面では、その塩は、回折角(2θ)18.6±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は、回折角(2θ)4.0±0.1、18.1±0.1及び18.6±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は、回折角(2θ)4.0±0.1、8.1±0.1、18.1±0.1、18.6±0.1、21.6±0.1及び26.2±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は、図1に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は、148.0±0.1ppmの13C化学シフトを有する固体NMRスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、148.0±0.1ppm及び162.5±0.1ppmの13C化学シフトを有する固体NMRスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、148.0±0.1、118.0±0.1、124.2±0.1、143.9±0.1及び162.5±0.1ppmの13C化学シフトを有する固体NMRスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、図2に示したのと本質的に等しい位置に13C化学シフトを有する固体NMRスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、1589±1、1402±1及び755±1cm-1のラマンシフトを有するラマンスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、図4に示したのと本質的に等しい位置にラマンシフトを含むラマンスペクトルを示す。
【０００６】
別の実施態様では，その塩は，溶媒和物であるN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩である。特定野の側面では、その塩は水和物である。別の側面では、その塩は結晶水和物の塩である。別の側面では、その塩はビス-マレイン酸塩III 型の実質的に純粋の多形体である。別の側面では、その塩は、回折角(2θ)12.7±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は、回折角(2θ)6.4±0.1、12.7±0.1及び17.3±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は、回折角(2θ)6.4±0.1、12.7±0.1、17.3±0.1、21.3±0.1及び25.9±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は図6に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の側面では、その塩は、132.8±0.1ppmの13C化学シフトを含む固体NＭＲスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、99.2±0.1、125.8±0.1及び132.8±0.1ppmの13C化学シフトを含む固体NＭＲスペクトルを示す。さらに別の側面では、その塩は、99.2±0.1、125.8±0.1、132.8±0.1、142.2±0.1及び166.1±0.1ppmの13C化学シフトを含む固体NＭＲスペクトルを示す。さらに別の側面では、その塩は、図7に示したのと本質的に等しい位置に13C化学シフトを含む固体NＭＲスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、761±1、1405±1及び1595±1cm-1のラマンシフトを含むラマンスペクトルを示す。別の側面では、その塩は、図9に示したのと本質的に等しい位置にラマンシフトを含むラマンスペクトルを示す。
【０００７】
別の実施態様では、本発明は、ビス-マレイン酸塩Ｉ型と同III 型の混合物であるN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの結晶ビス-マレイン酸塩を提供する。好ましくは、この混合物は、ビス-マレイン酸塩Ｉ型と同III 型の実質的に純粋の混合物であリ、他の物理学的形態のビス-マレイン酸塩の含有量は、10重量%未満であり、好ましくは、5重量%未満であり、好ましくは、3重量%未満であり、好ましくは1重量%未満である。
【０００８】
別の実施態様では、本発明はN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの無定形型ビス-マレイン酸塩を提供する。例えば、その無定形型は、図34に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピ−クを有する粉末X線回折図を示すものが得られる。
【０００９】
別の実施態様では、本発明は、遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの結晶型を提供する。特定の実施態様では、その遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの結晶型は無水結晶である。別の実施態様では、遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの結晶型は水和物である。
【００１０】
別の実施態様では、その結晶型は、遊離塩基1型の多形体である。具体的に述べると、その結晶型は、回折角(2θ)19.9±0.1及び22.0±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的にのべると、その結晶型は、回折角(2θ)13.5±0.1、19.1±0.1、19.9±0.1、22.0±0.1及び24.1±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的に述べると、その結晶型は、図11に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。
【００１１】
別の実施態様では、その結晶型は、遊離塩基2型の多形体である。具体的に述べると、その結晶型は、回折角(2θ)10.6±0.1及び15.3±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的にのべると、その結晶型は、回折角(2θ)10.6±0.1、14.0±0.1、15.3±0.1、及び16.9±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的に述べると、その結晶型は、図12に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。
【００１２】
別の実施態様では、その結晶型は、遊離塩基3型の多形体である。具体的に述べると、その結晶型は、回折角(2θ)12.5±0.1及び21.6±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的にのべると、その結晶型は、回折角(2θ)12.5±0.1、21.2±0.1、21.6±0.1、及び24.0±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的に述べると、その結晶型は、図13に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。
【００１３】
別の実施態様では、その結晶型は、遊離塩基4型の多形体である。具体的に述べると、その結晶型は、回折角(2θ)6.5±0.1及び16.0±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的にのべると、その結晶型は、回折角(2θ)5.6±0.1、6.5±0.1、16.0±0.11及び19.5±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的に述べると、その結晶型は、図14に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。
【００１４】
別の実施態様では、その結晶型は、遊離塩基5型の多形体である。具体的に述べると、その結晶型は、回折角(2θ)22.6±0.1及び23.4±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的にのべると、その結晶型は、回折角(2θ)12.1±0.1、18.4±0.1、21.0±0.1、22.6±0.1及び23.4±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的に述べると、その結晶型は、図15に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。
【００１５】
別の実施態様では、その結晶型は、遊離塩基6型の多形体である。具体的に述べると、その結晶型は、回折角(2θ)8.4±0.1及び14.7±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的にのべると、その結晶型は、回折角(2θ)8.4±0.1、14.7±0.1、17.5±0.1、及び19.6±0.1にピークを有する粉末X線回折図を示す。さらに具体的に述べると、その結晶型は、図16に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は、図17-22のいずれかに示したのと本質的に等しいラマンシフトを含むラマンスペクトルを示す、遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの結晶型に関する。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの無定形型に関する。例えば、その無定形型は、図35に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示すものが得られる。
【００１８】
本発明は、さらに、N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-臭化水素酸塩に関する。一実施態様では、その塩は、無水結晶型の塩である。別の実施態様では、その塩は、ビス-HBrＩ型の実質的に純粋の多形体である。別の実施態様では、その結晶型は、図29に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。別の実施態様では、その塩は、結晶水和物型である。別の実施態様では、その塩はビス-HBrII型の実質的に純粋の多形体である。別の実施態様では、その結晶型は、図30に示したのと本質的に等しい回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折図を示す。
【００１９】
本発明は、さらに、本願に記載されている結晶型又は無定形型のいずれかの式１で表される化合物のビス−マレイン酸塩、ビス−臭化水素酸塩又は遊離塩基型を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、さらに、本発明の医薬組成物のいずれかを含有するカプセル剤を提供する。この実施態様の特定の側面では、そのカプセル剤は、遊離塩基０．１−５０ｍｇに等価のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドのビス−マレイン酸塩を含有している。別の側面では、そのカプセル剤は、遊離塩基０．５−２５ｍｇに等価のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドのビス−マレイン酸塩を含有している。別の実施態様では、そのカプセル剤は、遊離塩基のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドを０．１−５０ｍｇ含有している。別の側面では、そのカプセル剤は、遊離塩基のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドを０．５−２５ｍｇ含有している。別の側面では、そのカプセル剤は、遊離塩基０．１−５０ｍｇに等価のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドのビス−臭化水素酸塩を含有している。別の側面では、そのカプセル剤は、遊離塩基０．５−２５ｍｇに等価のＮ,２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミドのビス−臭化水素酸塩を含有している。
【００２０】
別の実施態様では、本発明は、本願に記載されている本発明の医薬組成物のいずれかを治療するのに有効な量を、ヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳類の癌を治療する方法を提供する。
【００２１】
別の実施態様では、本発明は、本願に記載されている本発明のカプセル剤のいずれかを、ヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳類の癌を治療する方法を提供する。
【００２２】
上記方法の実施態様のいずれかの特定の側面では、その方法は、さらに、一種又は二種以上の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、情報伝達阻害剤又は抗増殖座を投与することを含んでいる。
【００２３】
また、本発明は、上記式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物の異常細胞増殖を治療するのに有効な量をヒトを含む哺乳類に投与することからなるヒトを含む哺乳類の異常細胞増殖を治療する方法に関する。この方法の一実施態様では、その異常細胞増殖は癌であり、限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌，皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫，子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、女性外陰部の癌、ホジキン病，食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の腫瘍、一次CNSリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又はこれら癌の一種以上の組み合わせが含まれる。前記方法の別の実施態様では、前記異常細胞増殖は，良性の増殖性疾患であり、限定されないが、乾癬、良性の前立腺肥大又はレチノーシス(retinosis)がある。
【００２４】
また、本発明は、上記式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物の異常細胞増殖を治療するのに有効な量を、核分裂阻止因子、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤及び抗男性ホルモン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤と組み合わせてヒトを含む哺乳類に投与することからなるヒトを含む哺乳類の異常細胞増殖を治療する方法に関する。
【００２５】
また、本発明は、上記式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物の異常細胞増殖を治療するのに有効な量並びに医薬として許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳類の異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施態様では、その異常細胞増殖は癌であり、限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌，皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫，子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、女性外陰部の癌、ホジキン病，食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の腫瘍、一次CNSリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又はこれら癌の一種以上の組み合わせが含まれる。前記医薬組成物の別の実施態様では、前記異常細胞増殖は，良性の増殖性疾患であり、限定されないが、乾癬、良性の前立腺肥大又はレチノーシス(retinosis)がある。
【００２６】
また、本発明は、上記式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物の異常細胞増殖を治療するのに有効な量を、核分裂阻止因子、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤及び抗男性ホルモン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤と組み合わせて含有する、ヒトを含む哺乳類の異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【００２７】
また、本発明は、上記式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物の、ヒトを含む哺乳類の血管新生に関連する障害を治療するのに有効な量を、ヒトを含む哺乳類に投与することからなるヒトを含む哺乳類の血管新生に関連する障害を治療する方法に関する。このような障害としては、黒色腫のような癌性腫瘍；加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラズマ症症候群及び増殖性糖尿病網膜症由来の網膜血管新生などの眼の障害；リウマチ様関節炎；骨粗しょう症、パジェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨に転移する腫瘍由来の高カルシウム血症及びグルココルチコイドによる治療で誘発される骨粗しょう症などの骨を損失する障害；冠動脈の再狭窄；並びにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、エルシニア種(Yersinia spp)、ボルデテラ・ペルツッシス(Bordetella pertussis)及びA群連鎖球菌(group A Streptococcus)から選択される微生物病原体に関連する微生物感染症を含む特定の微生物感染症がある。
【００２８】
また、本発明は、上記式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物並びに抗血管新生剤、情報伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択される一種以上の物質の、哺乳類の前記異常細胞増殖を治療するのに有効な量を投与することからなる、哺乳類の異常細胞増殖を治療する方法(及びそのための組成物)に関する。
【００２９】
MMP-2(マトリックス-メタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP-9(マトリックス-メタロプロテイナーゼ9)阻害剤及びCOX-II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管新生剤は、式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物とともに、本願に記載の方法及び組成物に使用できる。有用なCOX-II阻害剤の例としては、CELEBREX(商標)(alecoxib)、valdecoxib及びrofecoxibがある。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許願公開第WO96/33172号(1996年10月24日付けで公開)、同第WO96/27583号(1996年3月7日付けで公開)、ヨーロッパ特許願第9730497.1号(1997年7月8日付けで出願)、同第99308617.2号(1999年10月29日付けで出願)、国際特許願公開第WO98/07697号(1998年2月26日付けで公開)、同第WO98/03516号(1998年1月29日付けで公開)、同第WO98/34918号(1998年8月13日付けで公開)、同第WO98/34915号(1998年8月13日付けで公開)、同第WO98/33768号(1998年8月6日付けで公開)、同第WO98/30566号(1998年7月1６日付けで公開)、ヨーロッパ公開特許第606,046号(1994年7月13日付けで公開)、ヨーロッパ公開特許第931,788号(1999年10月21日付けで公開)、国際特許願公開第WO90/05719号(1990年5月31日付けで公開)、同第WO99/52910号(1999年10月21日付けで公開)、同第WO99/52889号(1999年10月21日付けで公開)、同第WO99/29667号(1999年6月17日付けで公開)、PCT国際特許願第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日付けで出願)、ヨーロッパ特許願第99302232.1号(1999年3月25日付けで出願)、英国特許願第9912961.1号(1999年6月3日付けで出願)、米国仮特許願第60/148,464号(1999年8月12日付けで出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日付けで発行)、同第5,861,510号(1999年1月19日付けで発行)及びヨーロッパ公開特許第780,386号(1997年6月25日付けで公開)に記載されている。なおこれらの特許文献は全体を本願に援用するものである。好ましいMMP-2阻害剤とMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性をほとんど又は全く持っていない阻害剤である。他のメタロプロテイナーゼ類(すなわちMMP-１、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-１0、MMP-１1、MMP-１2及びMMP-１3)に対してMMP-2及び／又はＭＭＰ-9を選択的に阻害する阻害剤が一層好ましい。
【００３０】
本発明の化合物と組み合わせて有用なMMP阻害剤のいくつかの具体例は、AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及び以下に列挙する化合物、すなわち、3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル)-アミノ]-プロピオン酸；3-エキソ-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ［3.2.1］オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；(2R,3R) 1-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル)-アミノ]-プロピオン酸；4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド；3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；(2R,3R) 1-[4-(４-フルオロ-２-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸；3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(４-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸；3-エキソ-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ［3.2.1］オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；3-エンド-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ［3.2.1］オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；及び3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド；並びにこれら化合物の医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
【００３１】
また、式1で表される化合物とその医薬として許容できる塩と溶媒和物は、EGFR抗体、EGF抗体及びEGFR阻害剤の分子などのEGFR(上皮増殖因子受容体)の応答を阻害できる薬剤；VEGF(血管内皮増殖因子)阻害剤；並びにerbB2受容体に結合する有機分子又は抗体などのerbB2受容体阻害剤例えばHERCEPTIN(商標)(Genentech,Inc.,米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ所在)のような情報伝達阻害剤と組み合わせて使用できる。
【００３２】
EGFR阻害剤は、例えば、国際特許願公開第WO95/19970号(1995年7月27日付けで公開)、同第WO98/14451号(1998年4月9日付けで公開)、同第WO98/02434号(1998年1月22日付けで公開)及び米国特許第5,747,498号(1998年5月5日付けで発行)に記載されている。EGFR阻害剤としては、限定されないが、モノクローナル抗体のC225と抗EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated,米国ニューヨーク州ニューヨーク所在)；化合物のZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.,米国ニュージャーシー州アナンデイル所在)及びOLX-103(Merck & Co., 米国ニュージャーシー州ホワイトハウスステーション所在)；VRCTC-310(Ventech Research)；並びにEGF融合毒素(Seragen Inc.,米国マサチューセッツ州ホプキントン所在)がある。
【００３３】
VEGF阻害剤、例えばSU-5416及びSU-6668(Pfizer Inc.)も、式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、例えば、国際特許願公開第WO99/24440号(1999年5月20日付けで公開)、国際特許願第PCT/IB99/00797号(1999年5月3日付けで出願)、国際特許願公開第WO95/21613号(1995年8月17日付けで公開)、同第WO99/61442号(1999年12月2日付けで公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日付けで発行)、国際特許願公開第WO98/50356号(1998年11月12日付けで公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日付けで発行)、同第5,886,020号(1999年3月23日付けで発行)、同第5,792,783号(1998年8月11日付けで発行)、国際特許願公開第WO99/10349号(1999年3月4日付けで公開)、同第WO97/32856号(1997年9月12日付けで公開)、同第WO97/22596号(1997年6月26日付けで公開)、同第WO98/54093号(1998年12月3日付けで公開)、同第WO98/02438号(1998年1月22日付けで公開)、同第WO99/16755号(1999年4月8日付けで公開)及び同第WO98/02437号(1998年1月22日付けで公開)に記載されている。なお、これら特許文献は全体を本願に援用するものである。いくつかの特定のVEGF阻害剤のその外の例は、IM862(Cytran Inc.,米国ワシントン州カークランド所在)；抗VEGFモノクローナル抗体(Genentech Inc.,米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ所在)；及びアンギオザイムすなわちRibozyme(米国コロラド州ボールダー所在)とChiron(米国カリフォルニア州エメリービル所在)から入手できる合成リボザイムである。
【００３４】
erbB2受容体阻害剤例えばGW-282974(Glaxo Wellcome plc)及びモノクローナル抗体のAR-209(Aronex Pharmaceutical Inc.,米国テキサス州ザウッドランズ所在)と2B-1(Chiron)は、式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物と組み合わせて投与できる。このようなerbB2阻害剤としては、国際特許願公開第WO98/02434号(1998年1月22日付けで公開)、同第WO99/35146号(1999年7月15日付けで公開)、同第WO99/35132号(1999年7月15日付けで公開)、同第WO98/02437号(1998年1月22日付けで公開)、同第WO97/13760号(1997年4月17日付けで公開)及び同第WO95/19970号(1995年7月27日付けで公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日付けで発行)及び同第5,877,305号(1999年3月2日付けで発行)に記載されている。なおこれら特許文献は全体を本願に援用するものである。本発明に有用なerbB2受容体阻害剤は、米国仮特許願第60/117,341号(1999年1月27日付けで出願)及び同第60/117,346号(1999年1月27日付けで出願)にも記載されている。これら両特許文献は本願に援用するものである。
【００３５】
本発明の方法に組み合わせて使用できるその外の抗増殖剤としては、以下の米国特許願第09/221946号(1998年12月2８日付けで出願)、同第09/454058号(1999年12月2日付けで出願)、同第09/501163号(2000年2月9日付けで出願)、同第09/539930号(2000年3月31日付けで出願)、同第09/202796号(1997年5月22日付けで出願)、同第09/384339号(1999年8月26日付けで出願)及び同第09/383755号(1999年8月26日付けで出願)に開示されかつ特許請求されている化合物；並びに以下の米国仮特許願第60/168207号(1999年11月30日付けで出願)、同第60/170119号(1999年12月10日付けで出願)、同第60/177718号(2000年1月21日付けで出願)、同第60/168217号(1999年11月30日付けで出願)及び第60/200834号(2000年5月1日付けで出願) に開示されかつ特許請求されている化合物を含む、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤及び受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤がある。なお、これらの特許願と仮特許願は、その全体を本願に援用するものである。
【００３６】
また、式1で表される化合物又はその医薬として許容できる塩又は溶媒和物は、限定されないがCTLA4(細胞障害性リンパ球抗原4)の抗体などの抗腫瘍免疫応答を促進できる薬剤及びCTLA4を阻害できる他の薬剤；並びに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えば前掲〔背景技術〕の章に引用して記載したファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含む、異常細胞増殖又は癌を治療するのに有用な他の薬剤とともに使用できる。本発明に使用できる特定のCTLA4抗体としては、米国仮特許願第60/113,647号(1998年12月23日付けで出願)に記載されているものがある。なおこの特許願は全体を本願に援用するものである。
【００３７】
用語「治療する］は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、このような用語が当てはまる障害もしくは状態又はかような障害もしくは状態の一種以上の症状の進行を好転させ、軽減し、阻害すること；又はそれら症状を予防することを意味する。用語「治療］は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、先に定義した「治療する」行為を意味する。
【００３８】
特定の多形体型又は無定形型に関連する用語「実質的に純粋の」は、本明細書で使用する場合、多形体型又は無定形型が、その化合物の他方の物理学的形態を、10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは3重量%未満、好ましくは1重量%未満含有することを意味する。
【００３９】
X線回折のピークの位置に関連する用語「本質的に等しい」は、本明細書で使用する場合、特有のピークの位置と強さの変動が考えられることを意味する。例えば、当業者は、ピークの位置(2θ)が、いくらかの装置間変動、一般に0.1°程度の変動を示すことが分かるであろう。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、結晶度、好ましい配向度、調整された表面及び当業者には知られている他の因子による変動のみならず装置間の変動を示すので単に定性的な尺度とすべきであることは分かるであろう。また、固体NMRスペクトルとラマンスペクトルに関連する用語「本質的に等しい］は、同様に、本明細書で使用する場合、当業者には知られているこれら分析法に関連する変動も含むことを意味している。例えば、固体NMRで測定される13C化学シフトには一般に0.1ppmの変動があり、一方、ラマンシフトには一般に1cm-1の変動がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の詳細な説明
いくつもの独特の物理学的形態の化合物N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドを製造した。遊離塩基化合物のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドは、米国特許願公開第US2005-0137395号(2005年6月23日付けで公開)に記載の方法によって製造できる。なお、この特許文献の全開示事項は本願に援用するものである。遊離塩基化合物のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの追加の製造方法は、表題が「Methods of Preparing a VEGF-R Inhibitor」で2005年12月5日付けで出願された米国仮特許願に記載されている。この特許文献も本願に援用するものである。
【００４１】
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの塩は、前記遊離塩基化合物を、水性溶媒媒体中又はメタノール、アセトニトリル、エタノールもしくは酢酸エチルなどの適切な有機溶媒中の選択された無機酸もしくは有機酸の適当量で処理することによって製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が得られる。また、所望の酸性塩は、前記遊離塩基の有機溶媒による溶液に、適正な無機酸又は有機酸を添加することによって、その溶液から沈殿させることができる。N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの無定形型の遊離塩基と塩は、メタノール、エタノール又はその混合物などの適正な溶媒に前記遊離塩基又は塩を溶解し次いで乾燥して固体の無定形型を得ることによって製造できる。
【００４２】
結晶ビス-マレイン酸塩
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩は、例えば、高温(例えば、約85℃)の適切な溶媒例えばCH2Cl2、THF、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール又はエタノールに、前記遊離塩基化合物を溶解し、続いて適切な溶媒によるマレイン酸の溶液を添加することによって、良好な結晶度で製造できる。適正な溶媒又は溶媒の混合物(例えば、アセトニトリルとエタノールの混合物)によるスラリーを再結晶させることによって精製することができる。N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の他の製造方法としては、高温(例えば、約68℃)の酢酸エチルなどの適切な溶媒に、前記遊離塩基化合物を溶解し、続いて固体のマレイン酸を添加する方法がある。その溶液を、約20℃／hrの速度で冷却した後、生成した結晶型のビス-マレイン酸塩が沈殿し、これを濾過して収集できる。
【００４３】
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の2種類の多形型を同定し、図1-10に示したように特性を決定して、ビス-マレイン酸塩Ｉ型及びビス-マレイン酸塩III 型と命名した。
【００４４】
ビス-マレイン酸塩Ｉ型は、ビス-マレイン酸塩を製造するときに先に述べたようにして製造できる。また、ビス-マレイン酸塩III 型は、これを、アセトニトリルなどの適切な溶媒に懸濁させ、続いてビス-マレイン酸塩Ｉ型を接種し、次いで高温(例えば、50℃)で攪拌してビス-マレイン酸塩Ｉ型を得ることによって、ビス-マレイン酸塩Ｉ型に変換できる。ビス-マレイン酸塩Ｉ型の粉末X線回折(PXRD)図を図1に示し、対応するデータを下記表1に示す。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
ビス-マレイン酸塩Ｉ型の固体NMRスペクトルを図2に示し、対応するカーボン化学シフトのデータを下記表2に示す。
【００４７】
【表２】
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【００４８】
ビス-マレイン酸塩Ｉ型のDSCサーモグラムを図3に示し、ビス-マレイン酸塩Ｉ型のラマンスペクトログラフを図4に示し、そしてビス-マレイン酸塩Ｉ型の動的ベーパーソープションのグラフ(dynamic vapor sorption profile)を図5に示す。
【００４９】
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体III 型は、水和物であり、例えば、ビス-マレイン酸塩Ｉ型を水などの溶媒に溶解した後、水和されたビス-マレイン酸塩III 型を沈殿させることによって製造できる。また、ビス-マレイン酸塩III 型は、アセトニトリルなどの適切な溶媒にビス-マレイン酸塩Ｉ型を溶解し続いてビス-マレイン酸塩III 型を接種してＩ型をIII 型に変換することによって製造することもできる。ビス-マレイン酸塩III 型の粉末X線回折(PXRD)図を図6に示し、対応するデータを下記表3に示す。
【００５０】
【表３】
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【００５１】
ビス-マレイン酸塩III 型の固体NMRスペクトルを図7に示し、対応するカーボン化学シフトのデータを下記表4に示す。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
ビス-マレイン酸塩III 型のDSCサーモグラムを図8に示し、ビス-マレイン酸塩III 型のラマンスペクトログラフを図9に示し、そしてビス-マレイン酸塩III 型の動的ベーパーソープションのグラフを図10に示す。
【００５４】
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体型の固体安定性を下記表5に示す。
【００５５】
【表５】
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【００５６】
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体Ｉ型と多形体III 型の水溶性を下記表6に示す。
【００５７】
【表６】
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【００５８】
無定形ビス-マレイン酸塩
実施例11に示したように、N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の無定形型は、メタノールなどの適正な溶媒にビス-マレイン酸塩を溶解し、続いて乾燥して(例えば、約40℃で)固体の無定形型を得ることによって製造することもできる。無定形型のビス-マレイン酸塩の粉末X線回折図を図34に示す。
【００５９】
結晶ビス-HBr塩
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-臭化水素酸塩(ビス-HBr塩)は、例えば、高温(例えば、約75℃)の適切な溶媒例えばCH2Cl2、THF、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール又はエタノールに、前記遊離塩基化合物を溶解し、続いてアセトニトリルなどの適切な溶媒による臭化水素酸の溶液を添加することによって、良好な結晶度で製造できる。次いで、その溶液を、約20℃／hrの速度で室温まで冷却することによって、固体の結晶物質を得ることができる。実施例9と10に示したように、ビス-HBr塩の少なくとも2種類の結晶型を得ることができる。ビス-HBr塩の第一の多形型は、溶融開始温度が263℃( 図31参照)の無水型であり、 ビス-HBr塩Ｉ型と命名した。第二の多形型は、溶媒和物であり、ビス-HBr塩II型と命名した。ビス-HBr塩Ｉ型の粉末X線回折図は図29に示し、一方、ビス-HBr塩Ｉ型のDSCサーモグラムは図31に示す。ビス-HBr塩II型の粉末X線回折図は図30に示し、ビス-HBr塩II型のDSCサーモグラムは図32に示し、そしてビス-HBr塩II型の熱重量分析グラフを図33に示す。ビス-HBr塩II型は、脱溶媒和温度が63℃の溶媒和物である(図32参照)。ビス-HBr塩II型の溶融開始温度は248℃である(図32参照)。ビス-HB塩II型の熱重量分析(TGA)の結果は、100℃まで加熱すると4.5%重量が減少することを示している(図33参照)。カールフィッシャー滴定法をビス-HBr塩II型に実施してその含水量を測定した。試験結果は、4.1%の含水量を示した。したがって、ビス-HBr塩II型は水和型であると同定された。
【００６０】
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-HBr塩の多形体型の固体安定性を、下記表7に示す。
【００６１】
【表７】
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【００６２】
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-臭化水素酸塩の2種類の多形型の水溶性を下記表8に示す。
【００６３】
【表８】
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【００６４】
結晶遊離塩基
また、遊離塩基化合物N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの結晶型は、実施例3-8に記載されているようにして製造することができる。遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの6種類の結晶型を同定して特性を決定して図11-28に示した。遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのこれら6種類の結晶形を、遊離塩基多形体１型-6型と命名した。遊離塩基多形体１型と４型は水和物であるが、遊離塩基多形体２型、３型、5型及び6型は無水物である。
【００６５】
無定形遊離塩基
実施例12に示したように、N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの遊離塩基の無定形型は、エタノール／メタノールの混合物などの適正な溶媒に、遊離塩基を溶解し、続いて乾燥して(例えば、約40℃で)固体の無定形型を得ることによって製造できる。その無定形型遊離塩基の粉末X線回折図を図35に示す。
【００６６】
また、本発明は、本願に記載されている各種の物理学的形態のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドを含有する医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、水剤、懸濁剤のような経口投与用；滅菌された水剤，懸濁剤もしくは乳剤のような非経口注射用；軟膏もしくはクリ−ム剤のような局所投与用；又は坐剤のような肛門投与用それぞれに適した剤形にすることができる。本発明の医薬組成物は、正確な投与量を一回投与するのに適した単位投与剤形にすることができる。本発明医薬組成物は、通常の医薬担体もしくは添加物及び有効成分としての本発明の化合物を含有している。さらに、本発明の医薬組成物は、他の医薬、担体、佐剤などを含有していてもよい。
【００６７】
典型的な非経口投与剤形としては、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール又はデキストロースの水溶液による活性化合物の水剤又は懸濁剤がある。かような投与剤形は、必要に応じて適切に緩衝化することができる。
【００６８】
適切な医薬担体としては、不活性の希釈剤もしくは賦形剤、水及び各種の有機溶媒がある。本発明の医薬組成物は、必要に応じて、着香料、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有していてもよい。したがって、経口投与用に、澱粉、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩(complex silicate)などの各種崩壊剤並びにスクロース、ゼラチン及びアラビアゴムなどの結合剤とともにクエン酸などの各種添加剤を含有する錠剤を採用できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤は、錠剤化するのに有用なことが多い。類似のタイプの固体配合物は、充填剤入りゼラチンの硬カプセル剤と軟カプセル剤にも採用できる。そのために好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールがある。水性の懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与用に要求される場合は、その活性化合物は、各種の甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは色素、及び必要に応じて水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンもしくはその混合物などの希釈剤とともに、乳化剤もしくは懸濁化剤を組み合わせてもよい。
【００６９】
活性化合物の特定量を含有する各種医薬組成物の製造方法は、当業者には知られているか又は明らかであろう(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 第15版 1975年 Mack Publishing Company (米国ペンシベニア州イースター所在)参照)。
【実施例】
【００７０】
下記の実施例と製造例は、さらに、本発明の実施態様の特定の側面を例示する。本発明の範囲は、いずれにしろ下記実施例の範囲で限定されないと解すべきである。
【００７１】
方法と材料
示差操作熱量測定法(DSC)： 図3、8、23-28、31及び32に示したDSCの測定は、Q1000( Thermal Analysis Instruments)を使って実施した。試料の重量は、ピンホール付き密閉アルミニウムパン中、1-2mgの範囲内であった。その試料を、30℃で平衡させ、続いて3分間等温に保持し、次いで10℃／minの走査速度で、200℃又は300℃まで昇温した。乾燥窒素を、パージガスとして使った。
【００７２】
粉末X線回折(PXRD)：図1、6、11-16、29、30、34及び35のPXRDデータは、下記のプロトコルによって収集した。試料(2mg)を、顕微鏡用スライドガラス上に、ゼロバックグランドで置いた。次にその試料を、GADDS検出器を備えたDiscover D8(Bruker AXS Instruments)内に入れた。このシステムは、40kVと40mAに維持されて1.5406オングストロームのCUα1線を提供する銅X線源を使用した。ステップタイム60.1秒で、ステップ走査0.02°を使って、データを4°から40°(2θ)まで集めた。回折ピークは、一般に0.1°(2θ)の感度で測定する。
【００７３】
図2と7に示す固体NMRのデータは、下記プロトコルによって収集した。各被検試料について、それぞれの試料約50mgずつを、4mmZrOスピナー中にしっかりと充填した。そのスペクトルは、295K及び外界圧力において、大口径のBruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR分光計に配置したBruker-Biospin ４mm BL 三重共鳴CPMASプローブで収集した。試料は、マジック角で配置して15.0 kHzにてスピンさせた。その高速スピニング速度によって、スピニングサイドバンドの強度が最小になった。適正なS/Nを得るため、走査の数を調節した。
【００７４】
13C分光法：一次元13Cスペクトルを、1H-13C交差分極マジック角スピニング法(CPMAS)を使って、外界条件において収集した。情報感度を最適化するため、交差分極接触時間を2.0msに調節しそして減結合フィールドを80kHzに設定した。512の走査が、45秒間のリサイクル遅延で達成された。そのスペクトルは、外部試料のアダマンタンを使って、29.5ppmに等しく設定したそのアップフィールド情報を参照した。化学シフトは、一般に、±0.1ppmの感度で測定する。
【００７５】
図4、9及び17-22に示したラマンスペクトルのデータは、以下のプロトコルを使って集めた。試料(2-5mg)を、顕微鏡用スライドガラス上に載せ、次いでラマン顕微鏡(Kaiser Optical Instruments)の方へ移動させて、試料に焦点を合わせた。10秒間の露出時間によるシングルアキュムレーション(single accumulation)で、ラマンシフトを0-3500cm-1の波長について得た。ラマンシフトのデータは一般に、±1cm-1の感度で測定する。
【００７６】
表5と7に示した固体安定性は、以下の手順を使って測定した。塩型の式1で表される化合物の安定性を試験するために、予備HPLC法を開発した。そのHPLC条件を以下に列挙する。
【００７７】
緩衝剤：        25mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 2.5)
有機調節剤：    アセトニトリル
波長：          210nm
カラム：        Waters Symmetry C18,4.6x150mm,5μm
流量：          1.0mL/min
注入容積：      10μL
実行時間：      40分間
カラムの温度：  外界温度
勾配：
【００７８】
【表９】
0004536688.tif 000011
【００７９】
実施例1a：ビス-マレイン酸塩Ｉ型の製造
8mLのシンチレーションバイアルに、0.02gのN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドと4mLの酢酸エチルを充填した。そのバイアルを攪拌しながら68℃まで加熱して、その温度を5分間維持した。そのバイアルに、マレイン酸(11.3mg,2.1当量)を固体で添加した。その溶液は、乳白色に変化して少し濁った溶液になった。10分後に、白色固体が沈殿し始めた。沈殿したときすぐに、その溶液を、20℃／hrの速度で室温まで冷却した。そのバイアルを、冷浴(又は2℃の冷蔵庫)中に2時間入れた。固体を減圧濾過によって集め、一夜、減圧乾燥した(30インチHg、60℃)。この方法で、85%の収率で0.025g製造された。マレイン酸は、上記のように固体で添加する代わりに溶液で添加してもよい。
【００８０】
実施例1b：ビス-マレイン酸塩Ｉ型の製造
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩III 型(0.015g)を、アセトニトリル(2mL)中に懸濁させて、25℃で約7.5mg/mLの懸濁液を得た。その懸濁液にＩ型の結晶種をいくつか添加した。その懸濁液を50℃で2日間攪拌して、III 型からＩ型へ変換させた。
【００８１】
実施例2a：ビス-マレイン酸塩III 型の製造
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩Ｉ型(0.26g)を、水(2.8mL)に溶解して、25℃で約93mg/mLの溶液を得た。完全に溶解した後、その溶液を、細孔径が0.22μｍのフィルターで濾過した。その濾過された溶液を、5℃で、ローテーター上に置いた。N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩III 型を、12時間後に、沈殿として得た。
【００８２】
実施例2b：ビス-マレイン酸塩III 型の製造
N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩Ｉ型(0.015g)を、アセトニトリル(2mL)に懸濁させて、25℃で約7.5mg/mLの懸濁液を得た。その懸濁液にIII 型の結晶種をいくつか添加した。その懸濁液を周囲温度で3日間攪拌して、Ｉ型からIII 型へ変換させた。
【００８３】
実施例3：遊離塩基１型の製造
4-(2-クロロエチル)モルホリン(10.7g,57.4mmol)とCs2CO3(46.3g,143.5mmol)をDMF(100mL)に溶解して得た溶液を、室温で1時間攪拌した。その溶液に、6-[(7-ヒドロキシキノリン-4-イル)オキシ]-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(10g,28.7mmol)の溶液を添加した。その混合物を、120℃で15時間加熱した。その溶液を室温まで冷却しEtOAcで抽出した。濃縮された残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5-10%のMeOH/CH2Cl2を使用)で精製して遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミド2.6gを固体として得た。その固体の遊離塩基を、図11に示す粉末X線回折で特性を決定して1型と同定した（註、1型は、3型、５型又は6型のどれかを水中で室温にて24時間スラリー化することによって製造することもできる）。
【００８４】
実施例4：遊離塩基2型の製造
4-(2-クロロエチル)モルホリン(2.1g,11.5mmol)とCs2CO3(7.5g,23mmol)をCH3CN(100mL)に溶解して得た溶液を、室温で45分間攪拌した。その溶液に、6-[(7-ヒドロキシキノリン-4-イル)オキシ]-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2g,5.75mmol)を添加した。その混合物を3時間、加熱還流した。無機塩を濾過して除去し次いで溶液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1-10%のMeOH/CH2Cl2を使用)で精製して遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミド1.8gを固体として得た。その化合物を、次に、熱イソプロパノールに溶解し、室温で一夜攪拌した。N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミド1.13gを、多形体2型として、濾過して集めた(註、2型は無水物であるので、水和物の生成を防ぐために(実施例6に記載した4型と同様に)無水の状態で製造しなければならない。
【００８５】
実施例5：遊離塩基3型の製造
3型は、1型(0.1g)を、炉内で、減圧下、110℃で、1時間加熱することによって製造した。
【００８６】
実施例6：遊離塩基4型の製造
4型は、1型(0.1g)を、3.0mLのイソプロピルアルコールで処理し70℃まで加熱して溶液を得ることによって製造した。完全に溶解した後、その溶液を周囲温度まで冷却した。その溶液を濾過して得た沈殿は4型と同定された。
【００８７】
実施例7：遊離塩基5型の製造
5型は、1型(1g)を、5.0mLのアセトニトリルで処理して懸濁液を作製することによって製造した。次に、その懸濁液を、80℃で1時間攪拌して1型を5型に変換した。
【００８８】
実施例8：遊離塩基6型の製造
6型は、4型(0.1g)を、炉内で、減圧下、110℃で、1時間加熱することによって得た。
【００８９】
実施例9：ビス-HBr塩Ｉ型の製造
ビス-HBr塩Ｉ型は、以下のようにして製造した。0.1gのN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドと10mLのアセトニトリルを、20mLのシンチレーションバイアルに充填した。そのバイアルを攪拌して72℃まで加熱して、その温度を5分間維持した。HBrの溶液(0.152mL、アセトニトリル中3M、2.1当量)を液表面の下に加えた。前記酸を加えると、溶液は濁ったが、数秒後に透明になった。その温度を5分間一定に維持した。次いで溶液を,20℃／hrの速度で室温まで冷却した。次に、そのバイアルを冷浴中(又は2℃の冷蔵庫中)に2時間入れた。固体を減圧濾過で集め、次に減圧乾燥した(30インチHg、60℃)。次に、その固体を、室温にて2時間、アセトンでスラリー化し(25ｍｇ／mL)、次いで減圧炉内で60℃にて一夜乾燥した。
【００９０】
実施例10：ビス-HBr塩II型の製造
ビス-HBr塩Ｉ型を、40℃で75%RHの開放容器内に4週間入れることによって、ビス-HBr塩Ｉ型からビス-HBr塩III 型を製造した。
【００９１】
実施例11：無定形型のビス-マレイン酸塩の製造
約4mgのN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミド-ビス-マレイン酸塩を、1mLのメタノールに溶解した。その溶液を減圧炉中に入れ、40℃で30分間乾燥して、その無定形型を得た。
【００９２】
実施例12：無定形型遊離塩基の製造
約4mgの遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドを、2mLのメタノール：エタノール混合物(50:50)に溶解した。その溶液を減圧炉中に入れ、40℃で30分間乾燥して、無定形型を得た。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体Ｉ型の粉末X線回折図を示す。
【図２】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体Ｉ型の固体NMRスペクトルを示す。
【図３】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体Ｉ型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図４】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体Ｉ型のラマンスペクトログラフを示す。
【図５】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体Ｉ型の動的ベーパーソープションのグラフを示す。
【図６】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体III 型の粉末X線回折図を示す。
【図７】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体III 型の固体NMRスペクトルを示す。
【図８】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体III 型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図９】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体III 型のラマンスペクトロググラフを示す。
【図１０】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の多形体III 型の動的ベーパーソープションのグラフを示す。
【００９４】
【図１１】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体1型の粉末X線回折図を示す。
【図１２】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体2型の粉末X線回折図を示す。
【図１３】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体3型の粉末X線回折図を示す。
【図１４】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体4型の粉末X線回折図を示す。
【図１５】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体5型の粉末X線回折図を示す。
【図１６】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体6型の粉末X線回折図を示す。
【図１７】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのの多形1型のラマンスペクトログラフを示す。
【図１８】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体2型のラマンスペクトログラフを示す。
【図１９】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体3型のラマンスペクトログラフを示す。
【図２０】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体4型のラマンスペクトログラフを示す。
【００９５】
【図２１】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体5型のラマンスペクトログラフを示す。
【図２２】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体6型のラマンスペクトログラフを示す。
【図２３】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体1型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２４】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体2型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２５】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体3型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２６】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体4型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２７】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体5型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２８】遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの多形体６型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２９】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-HBr塩の多形体Ｉ型の粉末X線回折図を示す。
【図３０】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-HBr塩の多形体II型の粉末X線回折図を示す。
【００９６】
【図３１】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-HBr塩Ｉ型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３２】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-HBr塩II型の示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３３】N,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-HBr塩II型の熱重量分析法(TGA)によるグラフを示す。
【図３４】無定形のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドのビス-マレイン酸塩の粉末X線回折図を示す。
【図３５】無定形の、遊離塩基のN,2-ジメチル-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イルオキシ]ベンゾフラン-3-カルボキサミドの粉末X線回折図を示す。
【図１】
0004536688.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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