(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のドルゾラミドおよび眼科学的に許容可能な担体を含む、局所投与による斑水腫の治療または予防あるいは老人性斑変性の治療または予防のための眼科用組成物。
【請求項２】
老人性斑変性の治療または予防のための請求の範囲第１項に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
点眼剤であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
【請求項４】
前記ドルゾラミドを０．０１〜５％含む溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ドルゾラミドを０．５〜２％含む溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記眼科学的に許容可能な担体が、溶液、軟膏または固体挿入物であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
眼科用挿入物であることを特徴とする請求の範囲第１項、第２項および第６項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
一日２回投与されることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
一日３回投与されることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
斑水腫は眼の後極の非常に重要な中心視覚領域内の網膜内の膨化である。網膜内に液体が蓄積すると、神経要素が互いにそしてそれらの局所的血液供給から散らされ易くなり、この領域内での視覚機能の静止が生じる。通常、このプロセスは自己制限的であるが、永久的な失明も時々は生じる。しばしば、膨化は多くの月数を経て明らかになる。膨化が始まる正確な機構は不確定であるが、おそらく一定の天然代謝毒素がこの疾患のプロセスにおいて重要な役割を担っている。膨化はまた、特には液体で満ちた前眼房から硝子体ゲルを分離するレンズカプセル中に尾部が存在する場合には、白内障手術後にプラスチックレンズの内移植の後に伴うことがある。白内障手術後の長期間の永続的な斑水腫は、眼科学全体の中で最も失望的な状況の一つであり、非常によく見られる。
Cox他、Arch. Ophthalmol, Vol.106, 1998年9月, pp.1190-95により、経口アセタゾラミド（DIAMOX（登録商標））が各種の原因の慢性斑水腫の溶解を生じうることが最初に報告された。この研究では、４１名の患者の内の１６名が薬剤に対して再現性のある応答を示し、水腫の部分的または完全な溶解と視力の改善を示した。治療効果は、遺伝性の外部網膜疾患またはブドウ膜炎を有する患者の半分以上で見られたが、原発性網膜血管異常を有する患者では見られなかった。さらに別の研究はアセタゾラミドによるCoxの知見を確証し（Fishman他、Arch. Ophthalmol. 1989; 107:1445-1452およびChen他、Invest.Ophthalmol. Vis.Sci.1991; 31:1914-1918）、他者はカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤メタゾラミドを利用した（Fishman他、Arch. Ophthalmol. 1993; 111:1640-1646）。この分野の他の研究が、Marmor, M.F. Arch. Of Ophthalmol., Vol.108, No.11, 1990年11月, pp1524-1524；ＧＢ−Ａ−２２２３１６６，およびBorhani, H.,他、Ophthal.Surg. vol.25, No.3, 1994年3月、pp.166-169により報告されている。
アセタゾラミド治療に応答性であることが判明した患者の研究は典型的には、色素上皮細胞の機能不全を示す。脈絡膜の最内層に列をなすこれらの細胞は、網膜の光受容体に入り込む絨毛様の突起を有する。色素上皮細胞と光受容体とのこれらの柔軟であるが密接な会合は、網膜の健康に非常に重要である。光受容体は代謝的にみて非常に活性であり、高い速度で廃棄物を産生する。色素上皮の絨毛は典型的には異化物を吸収し、光色素を再生し、それらの密接に会合した脈絡毛細血管ネットワークを通じて栄養を供給する。アセタゾラミドに応答性であることを示した斑水腫を有する個人の色素上皮の蛍光眼底血管造影は、色素の光受容体領域への漏出を実証する。この漏出はアセタゾラミドによる治療によって阻害される。
カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（ＣＡＩ）が斑水腫に対していかに作用するかに関しては多数の理論が存在するが、確定的には決定されていない。少なくとも１４の異なる因果関係的サブタイプの斑水腫が存在し、あるものは他のタイプよりも局所的ＣＡＩ治療に対してより応答性であることが判明しそうである。上記研究の一部は本研究の基礎をなす。
不可逆的であると典型的には推定されているもう一つ別のさらにありふれた慢性状態は、斑変性である。斑変性は後天性の法的に認められた盲目の最もありふれた原因である。外部網膜に蓄積する液体の代わりに、褐色色素（代謝廃棄物）の激しい蓄積は、光受容体と網膜色素上皮の絨毛の間に蓄積する傾向がある。これらの蓄積は徐々に拡大して初期病理的段階で結晶腔として知られる別の蓄積を形成する。褐色色素は、アポプトーシスとして知られる過程、即ち光受容体要素の分解の結果として蓄積すると考えられている。光受容体の細胞成分の発散が健常な網膜では定常的に生じている。良好な網膜色素上皮代謝はそのような視野の異化的副生物の急速な除去を一般的に保証する。改善された局所的循環または膜ｐＨ勾配の安定化が褐色色素の蓄積を遅らせるか防止する可能性があることを考察することは興味深い。結晶腔が数において蓄積し、癒着し始めるにつれて、網膜光受容体の広大な領域がそれらの隣の網膜色素上皮絨毛から恒久的に開放されるようになる。このように影響を受けた網膜の部位は盲目になる。老人人口の中での最大の傾向は結晶腔が視野の非常に中心的な領域、斑に蓄積することである。治療法として試みられている錠剤形態の亜鉛による現在の治療は実質的な臨床上の科学的基礎を欠いている。従って、老人性斑変性を治療および／または予防する方法があれば医療社会で歓迎されるであろう。
発明の概要
カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（ＣＡＩ）のクラスの薬剤は局所的に投与した場合に、斑水腫および老人性斑変性（ＡＲＭＤ）の治療および／または予防において有用であることが今回判明した。ＣＡＩには、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドおよび米国特許第５，１５３，１９２号、５，３００，４９９号、４，７９７，４１３号、４，３８６，０９８号、４，４１６，８９０号および４，４２６，３８８号；および係属中の特許出願９３／１６７０１に記載されている他の化合物などの薬剤が含まれる。上記の米国特許および特許出願の開示は引用により本明細書に取り込まれる。これらの出願に開示された化合物は、局所剤として調剤化できる場合には、本明細書で議論する治療において有効であると考えられる。ドルゾラミド、即ち、Ｓ，Ｓ−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミン−６−メチル−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホナイミド−７，７ジオキシド塩酸塩およびそのトランスエナンチオマーは緑内障に付随する高眼圧の治療において有用である。ＣＡＩは酵素カルボニックアンヒドラーゼを阻害して、カルボニックアンヒドラーゼ経路によって作られる水性体液形成へのそれらの寄与を妨げることによって自身の活性を発現する。ＣＡＩはカルボニックアンヒドラーゼを阻害することによってこの流入経路をブロックまたは妨げる。商標TRUSOPT（登録商標）としても知られるドルゾラミドは、臨床使用のための最初の局所的に有効なＣＡＩである。
発明の詳細な説明
本発明は、眼へのＣＡＩの局所投与による斑水腫を治療および／または予防する方法に関する。本発明はまた、眼へのＣＡＩの局所投与による斑変性を治療および／または予防する方法に関する。特に、ドルゾラミドが斑水腫を罹患する患者の視力を効果的に改善できることが判明した。
特に、斑水腫および斑変性を治療および／または予防する本方法は、式：
0004392481.tif 000002
〔式中、Ａはαおよびβと記される２個の炭素原子と一緒に、下記の基である：
0004392481.tif 000003
式中：
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＨ2−であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＲ3−であり、式中、Ｒ3は水素、Ｃ１−３アルキル、またはベンジルであり；
ｎは１または２であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は独立に、
１）水素、
２）ＯＲ5（式中、Ｒ5は、
ａ）水素、
ｂ）未置換または−ＯＨ、または
0004392481.tif 000004
（式中、Ｒ6およびＲ7は独立に水素またはＣ１−５アルキルであるか、または一緒に結合してそれらが結合している窒素と一緒にピペリジノ、モルホリノ、またはピペラジノなどの複素環を形成する）
で置換されたＣ１−５アルキル、
ｃ）未置換または−ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−ＣＯＲ8、または−ＣＯＲ8（式中、Ｒ8は−ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、またはＣ１−５アルコキシである）で置換された、Ｃ１−５アルカノイル、
ｄ）−ＣＯ−Ｒ9（式中、Ｒ9は−ＮＲ6Ｒ7またはピリジルイミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、またはオキサゾリルなどの５又は６員芳香族複素環である）、
である）
３）−ＮＲ6Ｒ7、
４）−ＮＨＲ10（式中、Ｒ10は、
ａ）−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、
ｂ）−ＳＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11はＣ１−５アルキル）
または
ｃ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7
である）
５）未置換または
ａ）−ＯＲ5、
ｂ）ＣＮ、
ｃ）−ＮＲ6Ｒ7、または
ｄ）−ＣＯＲ8
で置換されたＣ１−５アルキル、
６）−ＳＯ2Ｒ11、
７）−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、または
８）ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ
から選択され、
Ｒ1およびＲ3、またはＲ2およびＲ4は一緒になって二重結合を示し、
Ｒ1およびＲ2、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、
１）＝Ｏ、または
２）＝ＮＯＲ12（式中、Ｒ12は水素またはＣ１−３アルキルである）
を示し、−（ＣＨ2）ｎ−の−ＣＨ2−基の一つは、−ＣＯＲ8−、−ＣＨ2Ｒ8、または−ＣＨ2ＣＯＲ8で置換され得る。〕
を有する化合物を局所的に投与することを含む。
式Ｉの化合物は、米国特許第４，７９７，４１３号に開示されており、そこに記載された方法で製造され、この特許の開示は引用により本明細書に取り込まれる。
さらに、本方法は、式：
0004392481.tif 000005
を有するチオフェンスルホンアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩を局所的に投与することを含む；式中、
Ｒ1は、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−４アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で置換されたＣ２−８アルキル；未置換またはＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、またはＣ１−４アルコキシで所望により置換されたＣ３−７アルケニル；未置換またはＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、またはＣ１−４アルコキシで所望により置換されたＣ３−７アルキニル；未置換でも、ＯＨ、（ＣＨ2）ｎＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ8またはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（式中、ｍは０〜２、ｎは０〜２）で所望により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル；ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−４アルコキシ；未置換または、ＯＨ、（ＣＨ2）ｎＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ8またはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（式中、ｍは０〜２、ｎは０〜２）で所望により置換されたフェニルまたはヘテロアリール；但し、Ｒ1およびＲ2の両方がＨとなることはなく；またはＲ1およびＲ2は結合してＯ、Ｓ、ＣまたはＮから選択される５または６個の原子の飽和環を形成することができ、これは未置換でもよく、または炭素上でＯＨ；ＮＲ5Ｒ6；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7；Ｃ１−６アルキル；またはＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ１−６アルキルで所望により置換されていてもよく、あるいは窒素上でＮＲ5Ｒ6；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7；Ｃ１−６アルキル；またはＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−６アルキルで所望により置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−８アルコキシ；Ｒ4で所望により置換されたＣ１−４アルキル；またはＲ1およびＲ3は炭素原子と一緒に結合して５〜７員の環を形成してもよく、ここで上記炭素原子は未置換でもＲ4で所望により置換されていてもよく、
Ｒ4は、ＯＨ；未置換またはＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ5Ｒ6フェニル、または未置換またはＯＨ、（ＣＨ2）ｎＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ8またはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（式中、ｍは０〜２、ｎは０〜２）で所望により置換されたヘテロアリールであり、
但し、Ｒ3が４位に存在し、Ｈまたはハロゲンである場合、Ｒ1およびＲ2はＨではなく、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルで所望により置換されたＣ１−６アルキルではなく、またそれらは結合してＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎから所望により選択される原子から成る飽和または不飽和の５、６または７員環（ここで、上記窒素は、飽和している場合、ＨまたはＣ１−６アルキルで所望により置換されており、あるいは上記炭素は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＯＨで所望により置換されている）を形成することもなく、そしてＲ3が５位に存在し、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１−３アルキルである場合、Ｒ1とＲ2はＨでもＣ１−４アルキルでもなく、
Ｒ5およびＲ6は同一または異なり、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−４アルコキシ；未置換またはＯＨ、ＮＲ5Ｒ6またはＣ１−４でアルコキシ所望により置換されたＣ３−７アルケニル；未置換またはＯＨ、ＮＲ5Ｒ6またはＣ１−４アルコキシで所望により置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１−２アルキルＣ１−３シクロアルキル、またはＲ5およびＲ6は結合して、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択される５または６個の原子の環を形成することができ、これは未置換でもよく、または炭素上でＯＨ；（＝Ｏ）；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7；Ｃ１−６アルキル；またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ１−６アルキルで所望により置換されていてもよく、あるいは窒素上でＣ１−４アルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7；Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ8；Ｃ１−６アルキル；またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−６アルキルで所望により置換されていてもよく、あるいは硫黄上で（＝Ｏ）ｍ（ｍは０〜２）で所望により置換されていてもよく、
Ｒ7は、Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ9で所望により置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで所望により置換されたＣ２−４アルコキシ；またはＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ8は、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ7で所望により置換されたＣ２−４アルキルであり、
Ｒ9は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはジＣ１−３アルキルアミノであり；そして
Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ2である。
式ＩＩの化合物は、米国特許第５，１５３，１９２号に開示されており、そこに記載された方法で製造され、この特許の開示は引用により本明細書に取り込まれる。
式ＩＩの好ましい化合物は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む；
0004392481.tif 000006
（式中、Ｒは−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から選択され、Ｒ1はＣＨ3Ｏ（ＣＨ2）2-4から選択される。）
本発明は、ＣＡＩを局所的に投与した場合に、多様な原因の斑水腫を分解できるという発見に基づく。４０日間のＣＡＩによる局所的治療後に患者が標準眼チャート上で判読できる線の数の増加によって測定した場合で、患者は視力の感度を速やかに改善できることが判明した。
特別のカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤であるＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）を使用して研究を行った。これは、米国特許第４，７９７，４１３号に記載されている通り眼内圧の減少のために有用な公知化合物である。
使用したＣＡＩは好ましくは、溶液、軟膏または固体挿入物などの眼への局所投与に適合した眼科用薬学組成物の形態で投与される。この化合物の調剤は、０．０１から５％、特には０．５から２％の医薬を含むことができる。例えば、約１０％などのより高い投薬量、またはより低い投薬量も、投与量が血液の流速を増加するのに有効であれば、使用することができる。一回の投与量としては、０．００１から５．０ｍｇ、好ましくは０．００５から２．０ｍｇ、特には０．００５から１．０ｍｇの化合物がヒトの眼に付与される。
本化合物を含む薬学的製剤は、非毒性の薬学的有機担体または非毒性の薬学的無機担体と便宜的に混合することができる。薬学的に許容できる担体の典型は、例えば、水、水と低級アルカノールまたはアラルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油に基づくゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル並びに他の慣用的に使用される許容可能な担体である。薬学的製剤はまた、非毒性の補助物質、例えば、乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤などを含むこともでき、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カルボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、第４級アンモニウム化合物などの細菌成分、冷却滅菌性を有することが知られ使用中非損傷性であるフェニル水銀塩、チメロサル、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝成分、例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤、および他の慣用的成分、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢酸などである。さらに、好適な眼科用ビヒクルを本目的のために担体媒体として使用することができ、これには慣用的なリン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどが含まれる。薬学的製剤はまた固体挿入物の形態でもよい。例えば、医薬のための担体として固体水溶性ポリマーを使用することができる。挿入物を形成するために使用されるポリマーは、任意の水溶性非毒性ポリマーであればよく、例えば、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アクリレート類、例えば、ポリアクリル酸塩、アクリル酸エチル；ポリアクチルアミド類；天然物、例えば、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ（karaya）、ツノマタ、寒天、アカシア；デンプン誘導体、例えば、デンプンアセテート、ヒドロキシメチルデンプンアセテート、ヒドロキシプロピルデンプン、並びに、他の合成誘導体、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和化カルボポールおよびキサンタンガム、並びに上記ポリマーの混合物である。
好ましくは、固体挿入物は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、あるいは他の合成物質、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドまたはポリビニルメチルエーテルから調製される。挿入物の調製のための好ましいポリマーの１種である、ヒドロキシプロピルセルロースは、複数のポリマー形態で入手可能であり、これらは全てこれらの挿入物の調製に好適である。即ち、薬学的使用のための加工品のために意図されているKLUCEL HF、HWF、MF、GF、JF、LFおよびEFなどの名称KLUCEL（登録商標）の下で、デラウエア州ウイルミントンのHercules社が販売する製品が特に有用である。本明細書に記載する目的に有用なこれらのポリマーの分子量は、少なくとも３０，０００から約１，０００，０００またはそれ以上である。同様に、５，０００，０００までまたはそれ以上、好ましくは１００，０００から５，０００，０００の分子量を有するエチレンオキシドポリマーを使用できる。さらに、例えば、Union Carbide社が販売する、約５０，０００から５，０００，０００またはそれ以上、好ましくは、３，０００，０００から４，０００、０００の分子量を有するポリマー、POLYOX（登録商標）を使用できる。有用な他の具体的ポリマーは、約１０，０００から約１，０００，０００またはそれ以上、好ましくは約３５０，０００以下、特には約２０，０００から６０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン；約３０，０００から１，０００，０００またはそれ以上、特には約４００，０００、特には約１００，０００から約２００，０００の分子量を有するポリビニルアルコール；約１０，０００から１，０００，０００またはそれ以上、特には約２００，０００以下、特には約８０，０００から約１２５，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；約１０，０００から１，０００，０００またはそれ以上、好ましくは約２００，０００以下、特には約５０から約１００，０００の分子量を有するメチルセルロース；並びにグレード９３４，９４０および９４１と指定される、B.F.Goodrich社のCARBOPOL（登録商標）（カルボキシビニルポリマー）である。
本発明の目的のためには、ポリマーの型および分子量は重要ではないことは明白である。ポリマーと従って医薬を所望の長さの時間に渡って溶解させる平均分子量を有する任意の水溶性ポリマーを使用できる。従って、挿入物は、保持されて所望の時間だけ眼の中で有効となるように調製することができる。挿入物は、正方形、長方形、卵形、円形、ドーナッツ形、半円形、１／４月形などの形態が可能である。好ましくは、挿入物は棒状、ドーナッツ形、卵形または１／４月形の形態である。挿入物は、例えば、医薬とポリマーを好適な溶媒中に溶解し、溶液を蒸発させてポリマーの薄フィルムを作成し、次いでこれを再分割して適当なサイズの挿入物を調製することによって容易に調製することができる。あるいは、挿入物は、ポリマーと医薬を温め、得られる混合物を成形して薄フィルムを形成することによって調製することができる。好ましくは、挿入物は当分野で周知の成形法または押出法によって調製される。成形または押出された生成物を次いで再分割して眼への投与に好適なサイズの挿入物を得ることができる。挿入物は眼内に容易に適合する任意の好適なサイズであり得る。例えば、約０．２５ｍｍから１５．０ｍｍの厚さを有するキャスティングまたは圧縮成形フィルムを再分割して好適な挿入物を得ることができる。約０．５から１．５ｍｍの厚さを有するキャストまたは圧縮フィルムの長方形のセグメントを切断して４×５−２０ｍｍの長方形プレートまたは匹敵するサイズの卵形などの形状を得ることができる。同様に、約０．５から１．５ｍｍの直径を有する押出された棒を好適なセクションに切断して所望の量のポリマーを得ることができる。例えば、直径１．０から１．５ｍｍそして長さ約２０ｍｍの棒が十分なものであることが分かっている。挿入物はまた射出成形によって直接的に形成することもできる。本発明の医薬を含む眼科用挿入物は、平滑となり眼への損傷を生じさせるかもしれない鋭敏な縁または角を有さないように形成することが好ましい。平滑および鋭敏な縁または角という用語は主観的な用語であるので、本出願ではこれらの用語は、眼の過剰な刺激が挿入物の使用から生じないことを示すために使用される。
眼科用医薬挿入物はまた、可塑剤、緩衝剤および保存剤を含むことができる。この目的に好適な可塑剤もまたもちろん、眼の涙液に完全に可溶でなければならない。挙げることができる好適な可塑剤の例は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロール、プロパン、ジおよびトリプロピレングリコール、ヒドロキシプロピルスクロースなどである。典型的には、そのような可塑剤は１以下から３０重量％までの範囲の量で眼科用挿入物中に存在することができる。特に好ましい可塑剤は、少なくとも約５％から約４０％の量で存在する水である。実際の現場では、約１０から約２０％の水含有量が好ましいが、それは容易に達成することができ、挿入物に所望の柔らかさと柔軟性を付与するからである。
固体医薬生成物を水で可塑化する場合、上記生成物が少なくとも約５％の水を吸収してより柔らかく柔軟になるまで、生成物を少なくとも４０％の相対湿度を有する空気と接触させる。好ましい態様では、空気の相対湿度は約６０％から約９９％であり、水が生成物中に約１０％から約２０％の量で存在するまで接触を継続する。
挿入物中で使用できる好適な水溶性保存剤は、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロザル、フェニル水銀アセテート、フェニル水銀ホウ酸塩、パラベン、ベンジルアルコールおよびフェニルエタノールである。これらの試薬は固体挿入物の約０．００１から約５重量％、好ましくは約０．１から約２％の量で存在することができる。
好適な水溶性緩衝剤は、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、ホウ酸塩などであり、例えば、ナトリウムのリン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩である。これらの試薬は、約５．５から約８．０、特に約７から約８の系のｐＨを得るのに十分な量で、通常はポリマーの約２重量％以下の量で存在することができる。挿入物は約１ｍｇから約１００ｍｇ、より特には約５から約５０ｍｇ、特には約５から２０ｍｇの水溶性ポリマーを含有することができる。医薬は挿入物の約０．１から約２５重量％で存在することができる。
斑水腫を治療および予防するための局所的カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の請求の範囲に記載した使用は、TRUSOPT（登録商標）点眼剤が嚢様の斑水腫の治療として有効であるかどうかを決定する研究の主題であった。本研究では、両眼に嚢様の斑水腫を有する被験者にTRUSOPT（登録商標）点眼剤を単一治療として一日２回投与した。治療前の蛍光眼底血管造影検査において、患者は、強いファジーな蛍光を誘導する後極全体に広がった拡張性網膜毛細管からの色素の散在性漏出を初期の通過点で示した。中期の通過の間に、中程度の大きさの網膜陥凹包嚢の綴じ込みが生じた。４０日後、患者は蛍光眼底血管造影を受け、治療が水腫に効果的であったかどうかを判定した。治療後の蛍光眼底血管造影は、漏出の減少を示し、そして主として小さくパックされた凝集網膜包嚢並びにSnellenチャート中の４つの線の読み取り能力の改善を示した。