(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性基を有するリン酸カルシウム系の粒子と、表面に活性基を有する高分子基体とからなる複合体であって、前記リン酸カルシウム系の粒子の活性基と前記高分子基体の表面の活性基とを化学反応させて、前記高分子基体の表面に前記リン酸カルシウム系の粒子を固定したリン酸カルシウム−高分子複合体。
【請求項２】
前記リン酸カルシウム系の粒子と前記高分子基体とが、下記式（１）
【化１】
0004560617.tif 000019
で示される構造の分子鎖により結合していることを特徴とする請求項１記載のリン酸カルシウム−高分子複合体。
【請求項３】
活性基を有するリン酸カルシウム系の粒子と、表面に活性基を有する高分子基体を用いてリン酸カルシウム−高分子複合体を製造するにあたり、前記リン酸カルシウム系の粒子の活性基と前記高分子基体の表面の活性基とを反応させ、化学結合させることにより、前記高分子基体の表面に前記リン酸カルシウム系の粒子を固定することを特徴とするリン酸カルシウム−高分子複合体の製造方法。
【請求項４】
前記活性基を有するリン酸カルシウム系の粒子が表面にアミノ基を有するリン酸カルシウム系化合物粒子であり、前記活性基を有する高分子基体が、表面にカルボキシル基を有するビニル系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴムである請求項３に記載のリン酸カルシウム−高分子複合体の製造方法。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の複合体を用いてなる医療用材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体適合性、生体組織に対する密着性あるいは接着性を有する、医療用材料に有用なリン酸カルシウム系の粒子と高分子基体とからなるリン酸カルシウム−高分子複合体、その製造法、該複合体を用いてなる医療用材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シリコーンゴムは、生体不活性、長期安定性、強度、柔軟性等の特性を持っているため、医療用材料として広く用いられている。例えば、経皮カテーテルとして古くから用いられているが、生体不活性であるために、経皮部において生体組織との接着が起こらず、皮膚のｄｏｗｎ  ｇｒｏｗｔｈ（上皮組織がカテーテル表面に沿って内部へ陥入していく現象）、及び陥入部位における細菌感染の危険性が常に問題となってきた。
【０００３】
一方、ハイドロキシアパタイトを始めとするリン酸カルシウム系化合物は、生体活性材料として単独、または無機材料、有機高分子と複合化させて医療分野において広く用いられている。
【０００４】
例えば、経皮カテーテル等の部材として用いられる経皮端子として、ハイドロキシアパタイト緻密体（特開昭５９−１７４１４６号公報）、リン酸３カルシウム及び／又はリン酸４カルシウム（特開昭６０−９２７６８号公報）、リン酸カルシウム系ガラス及び／又はバイオガラス（特開昭６３−９４３５号公報）、ハイドロキシアパタイト焼結体（Ｈ．Ａｏｋｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｐｒｏｇ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１２，第２１３頁（１９９７年））等を使用することが提案されている。しかしながらこれらの材料は、脆く、衝撃で破損する恐れがあること、成型加工が困難であること、また、端子の開通孔内に挿入するカテーテル、あるいは金属製部材と端子間の結合がなく、それらの部材と端子間の間隙から細菌感染が起こる可能性があること等の問題があった。
【０００５】
また、シリコーンゴムとハイドロキシアパタイトを複合化したものとして、シリコーンゴム製カテーテル表面にハイドロキシアパタイトの薄膜を形成させた経皮器具（Ｍ．Ｐａｕｌ，ｅｔ．ａｌ．，ＡＳＡＩＯ  Ｊ．，４０，Ｍ８９６（１９９４年））が提案されている。しかしこれは、カテーテル表面に生成した薄膜が、ハイドロキシアパタイトが分解して生成した酸化カルシウムや非晶質リン酸カルシウム系化合物を含んだ多孔体であること、また、亀裂が存在することから、シリコーンゴム基体に対する薄膜の接着強度に乏しいという問題があった。
【０００６】
特公平５−３３６３４号公報には、表面改質を施したリン酸カルシウム系化合物の表面でモノマーを加熱重合することによるハイドロキシアパタイトと有機材料の複合化が提案されている。しかし、この方法により提供される端子は、生体との柔軟性の差が大きく、力学的ストレスがかかった場合に、接合部に応力集中が起こり、接合部の剥離、生体組織の損傷をもたらす恐れがあった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、生体適合性、生体組織に対する密着性、接着性を有する医療用材料に有用なリン酸カルシウム系の粒子と高分子基体とからなるリン酸カルシウム−高分子複合体を提供することにある。
本発明の第２の目的は、リン酸カルシウム−高分子複合体の製造法を提供することにある。
本発明の第３の目的は、生体適合性、生体組織に対する密着性、接着性を有するリン酸カルシウム−高分子複合体を用いてなる医療用材料を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の問題点を解決すべく鋭意研究を行った結果、シリコーンゴム、ポリウレタン等の高分子基体表面にリン酸カルシウム系の粒子を化学結合により強固に固定する手法を見いだし、また、該手法により得られるリン酸カルシウム−高分子複合体が経皮端子、経皮カテーテル等の医療用用途に好適に応用しうることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明によれば、リン酸カルシウム系の粒子と高分子基体とが化学結合により結合していることを特徴とするリン酸カルシウム−高分子複合体が提供される。
すなわち、本発明は以下の（一）〜（五）である。
（一）活性基を有するリン酸カルシウム系の粒子と、活性基を有する高分子基体とからなる複合体であって、リン酸カルシウム系の粒子の活性基と高分子基体の活性基とを化学反応させてなるリン酸カルシウム−高分子複合体。
（二）リン酸カルシウム系の粒子と高分子基体とが、下記式（１）
【０００９】
【化２】
0004560617.tif 000002
【００１０】
で示される構造の分子鎖により結合していることを特徴とする前記（一）に記載のリン酸カルシウム−高分子複合体。
（三）活性基を有するリン酸カルシウム系の粒子と、活性基を有する高分子基体を用いてリン酸カルシウム−高分子複合体を製造するにあたり、リン酸カルシウム系の粒子の活性基と高分子基体の活性基とを反応させ、化学結合させることを特徴とするリン酸カルシウム−高分子複合体の製造方法。
（四）活性基を有するリン酸カルシウム系の粒子が表面にアミノ基を有するリン酸カルシウム系化合物粒子であり、活性基を有する高分子基体が、表面にカルボキシル基を有するビニル系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴムである前記（三）に記載のリン酸カルシウム−高分子複合体の製造方法。
（五）前記（一）又は（二）に記載の複合体を用いてなる医療用材料。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、リン酸カルシウム系の粒子と高分子基体とが、特定の構造を含む分子鎖により化学結合していることを特徴とするリン酸カルシウム−高分子複合体を提供する。このリン酸カルシウム−高分子複合体は、表面に反応性の活性基を導入したリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子と、反応性の活性基を有する高分子基体とを反応させ、両者間に化学結合を導入することにより製造することができる。
例えば、表面に反応性の活性基を導入したリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子に、表面にアミノ基を導入したリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子を用い、更に反応性の活性基を導入した高分子基体として、表面にカルボキシル基を有するビニル系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴムを用いて、化学反応させることで、リン酸カルシウム系化合物と高分子基体とからなる複合体であるリン酸カルシウム−高分子複合体を得ることができる。このようなリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子と高分子基体とからなる複合体は、医療用材料として使用することができる。
以下に、本発明のリン酸カルシウム−高分子複合体について、詳細に説明する。
本発明の複合体は、活性基を有するリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子と、活性基を有する高分子基体とが化学結合により結合されていることを特徴とする。
本発明の活性基を有するリン酸カルシウム系の粒子に用いられる素材としては、表面に活性基を有しうるリン酸カルシウム系の素材であれば、いかなるものをもちいることもできるが、好ましくはハイドロキシアパタイト、リン酸水素カルシウム、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、炭酸アパタイト、オキシアパタイト、ピロリン酸アパタイト、リン酸８カルシウム、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、ハイドロキシアパタイトの水酸イオン、リン酸イオンの一部が炭酸イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン等で置換された化合物、又はこれらの混合物等からなるリン酸カルシウム系化合物を素材として挙げることができる。
特に、生体組織との親和性、生体環境における安定性からハイドロキシアパタイトを好ましく挙げることができる。
これらのリン酸カルシウム系化合物は、湿式法、乾式法、加水分解法、又は水熱法等の公知の製造法により人工的に製造されたものであっても、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであっても共にリン酸カルシウム系の粒子の素材として好ましく使用できる。
本発明において好ましく使用できるリン酸カルシウム系の粒子の形状は、化学結合により高分子基体表面に固定できる程度の粒子であれば、いかなるものでも良いが、粒径が０．００１〜１０００μｍのものが好ましく、特に、０．０１〜１００μｍのものが好ましい。粒径が０．００１μｍ未満である場合、本発明の複合体を生体内に埋入した場合に、高分子基体表面に固定されたリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子が溶出して失われ、本発明の複合体が有する生体に対する接着性等の好ましい性質を示さない恐れがあるため好ましくなく、１０００μｍを越える場合、リン酸カルシウム系の化合物からなる粒子と高分子基体との結合が相対的に弱くなり、容易に本発明の複合体が破壊されてしまう恐れがあるため好ましくない
【００１２】
本発明の活性基を有する高分子基体とは有機高分子からなる表面を有しているもので、活性基を有する状態にしうる有機高分子であれば、いかなる有機高分子であっても用いることができるが、好ましくは、例えばシリコーンポリマー（シリコーンゴムであっても良い）、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアミド、ポリウレタン、ポリスルフォン、ポリエーテル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアミン、ポリウレア、ポリイミド、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル等の合成高分子；セルロース、アミロース、アミロペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、コラーゲン等のポリペプチド、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類等の天然高分子を好ましく挙げることができる。
【００１３】
リン酸カルシウム系の化合物からなる粒子と高分子基体との複合体を形成するにあたり、リン酸カルシウム系の化合物からなる粒子と高分子基体を結合する化学結合は、リン酸カルシウム系化合物粒子と高分子基体間の結合強度が十分に得られるものであればいかなる化学結合でも良いが、下記式に示す構造を有する化学結合を好ましく挙げることができる。
【００１４】
【化３】
0004560617.tif 000003
【００１５】
【化４】
0004560617.tif 000004
【００１６】
【化５】
0004560617.tif 000005
【００１７】
【化６】
0004560617.tif 000006
【００１８】
【化７】
0004560617.tif 000007
【００１９】
【化８】
0004560617.tif 000008
【００２０】
【化９】
0004560617.tif 000009
【００２１】
【化１０】
0004560617.tif 000010
【００２２】
【化１１】
0004560617.tif 000011
【００２３】
【化１２】
0004560617.tif 000012
【００２４】
【化１３】
0004560617.tif 000013
【００２５】
【化１４】
0004560617.tif 000014
【００２６】
【化１５】
0004560617.tif 000015
【００２７】
【化１６】
0004560617.tif 000016
【００２８】
【化１７】
0004560617.tif 000017
【００２９】
これらの構造は、リン酸カルシウム系の化合物からなる粒子表面の活性基と高分子基体表面の活性基との間の反応によって得られる。より好ましくは、前記式（１）で表されるアミド結合である。
式（１）で示されるアミド結合は、アミノ基とカルボキシル基、アジドカルボニル基、クロロカルボニル基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドカルボン酸エステル、酸無水物等；カルボキシル基とＮ−アセチルアミノ基、Ｎ−トリメチルシリルアミノ基等；イソシアナト基とカルボキシル基等の活性基間の反応により得られる。適切な反応条件はそれぞれの組み合わせによって異なり、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、例えばアミノ基とカルボキシル基の組み合わせの場合、１重量部の活性基を有する高分子基体に対し、０．００１〜１００重量部の活性基を有するリン酸カルシウム系化合物粒子を０．１〜１０００重量部の水、あるいはトルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等の有機溶媒中に加え、攪拌、分散させた所に高分子基体を１分〜２４時間浸漬し、高分子基体表面に吸着させ、その後１６０〜２００℃、０．０１〜１０ｍｍＨｇ、１〜２４時間の条件で反応させる固相縮合法；有機溶媒中、活性基を有するリン酸カルシウム系化合物粒子、活性基を有する高分子基体と公知の縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド等を投入し、反応させる方法等が挙げられる。固相縮合法を用いる場合、高分子基体１重量部に対し活性基を有するリン酸カルシウム系化合物粒子が０．００１重量部以下では基体表面に均一にリン酸カルシウム系化合物粒子が吸着せず、均一な被覆表面を形成できなくなる恐れがあるため好ましくなく、１００重量部以上では経済的に得策でないため好ましくない。また、溶媒の量は０．１重量部以下では基体表面に均一にリン酸カルシウム系化合物粒子が吸着せず、均一な被覆表面を形成できなくなる恐れがあるため好ましくなく、１０００重量部以上では経済的に得策でないため好ましくない。また、粒子を基体表面に吸着させた後の反応温度は１６０℃以下では縮合反応が十分に進行しない恐れがあるので好ましくなく、２００℃以上では基体の劣化等が起こる恐れがあるため好ましくない。反応時の減圧度は０．０１ｍｍＨｇ以下では装置等の設備面において経済的に不利となるので好ましくなく、１０ｍｍＨｇ以上では縮合反応が起こりにくく反応時間を長時間にする必要があるため好ましくない。
【００３０】
式（２）で示されるエステル結合は、活性基であるカルボキシル基と、ヒドロキシル基、ジアゾカルボニル基、ジアゾアルキル基等の活性基間の反応により得られる。適切な反応条件はそれぞれの組み合わせによって異なり、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、例えばカルボキシル基とヒドロキシル基の組み合わせの場合、有機溶媒中、カルボキシル基とカルボニルジイミダゾールを反応させた後、ヒドロキシル基を反応させる方法等が挙げられる。
【００３１】
式（３）で示される尿素結合は、活性基であるアミノ基と活性基であるイソシアナト基等との反応により得られる。反応条件としては、反応が進行すればいかなる反応条件でも良いが、例えば有機溶媒中室温でアミノ基とイソシアナト基を反応させる方法等が挙げられる。
【００３２】
式（４）で示されるチオ尿素結合は、活性基であるアミノ基と活性基であるイソチオシアナト基等との反応により得られる。反応条件としては、反応が進行すればいかなる反応条件でも良いが、例えばｐＨ９の炭酸ナトリウム緩衝液中０℃〜室温でアミノ基とイソシアナト基を１〜２４時間反応させる方法等が挙げられる。
【００３３】
式（５）で示されるβ−ケトチオエーテル結合は、活性基であるメルカプト基と活性基であるα−ハロアセチル基等の反応により得られる。反応条件としては、反応が進行すればいかなる反応条件でも良いが、例えば水中、室温、ｐＨ７〜８の弱アルカリ条件下で、メルカプト基とα−ハロアセチル基を反応させる方法等が挙げられる。
【００３４】
式（６）で示されるシッフ塩基構造は、活性基であるアミノ基と、アルデヒド又はケトンの活性基として機能しうる部分との反応により得られる。反応条件としてはアルカリ水溶液中室温で反応させる方法等がある。また、必要に応じて得られたシッフ塩基構造に例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の公知の還元剤によって還元することによって式（７）で示される２級、３級アミン構造を得ることができる。
【００３５】
式（８）で示されるスルファミド結合は、活性基であるアミノ基と、塩化スルフォニル基、スルフォン基等の活性基との反応により得られる。適切な反応条件はそれぞれの組み合わせによって異なり、組み合わせの活性基間の反応が進行すればいかなる反応条件でも良い。例えばアミノ基と塩化スルフォニル基の組み合わせの場合、有機溶媒中、室温でアミノ基と塩化スルフォニル基を反応させる方法、水中、ｐＨ９〜１０のアルカリ条件下で両者を反応させる方法等がある。
【００３６】
式（９）で示されるヒドロキシ−２級アミン構造は、活性基であるアミノ基と活性基であるエポキシ基との反応により得られる。適切な反応条件は、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、例えば水中、室温下ｐＨ８〜１０の条件で反応させる方法等がある。
【００３７】
式（１０）で示されるカルバメート結合は、活性基であるヒドロキシル基と、イソシアナト基、炭酸ジエステル等の活性基との反応により得られる。適切な反応条件は、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、ヒドロキシル基とイソシアナト基の組み合わせの場合、例えばトルエン溶媒中還流下でヒドロキシル基とイソシアナト基を反応させる方法等が挙げられる。
【００３８】
式（１１）で示されるアリールアミン構造は、活性基であるアミノ基と、ハロゲン化アリール基、スルフォン化アリール基等の活性基との反応により得られる。適切な反応条件は、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、アミノ基とハロゲン化アリール基の場合、例えばアルカリ条件下、水溶液中でアミノ基とハロゲン化アリール基を反応させる方法等が挙げられる。
なお、式（１１）中のＡｒ1はアリール基を示す。
【００３９】
式（１２）で示されるアリールチオエーテル結合は、活性基であるメルカプト基と、ハロゲン化アリール基、スルフォン化アリール基等の活性基との反応により得られる。適切な反応条件は、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、例えばメルカプト基とハロゲン化アリール基の場合、例えばメタノール溶媒中、０℃でピペリジンを触媒として用いてメルカプト基とハロゲン化アリール基を反応させる方法等が挙げられる。
なお、式（１２）中のＡｒ2はアリール基を示す。
【００４０】
式（１３）で示されるスルフィド結合は活性基であるメルカプト基と、活性基として利用しうるスルフィド結合との交換反応により得られる。適切な反応条件は、交換反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、ｐＨ７〜８の水溶液中、室温でメルカプト基とスルフィド結合を反応させる方法等が挙げられる。
【００４１】
式（１４）で示されるチオエーテル結合は活性基であるメルカプト基と、アクリロイル基、マレイン酸イミド等の共役二重結合を有する活性基との反応により得られる。適切な反応条件は、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、例えばメルカプト基とアクリロイル基の場合、例えば中性〜アルカリ性水溶液中でメルカプト基とアクリロイル基を反応させる方法等が挙げられる。
【００４２】
式（１５）で示されるβ−アミノチオエーテル結合は活性基であるメルカプト基と、アジリジン、イミン等の活性基との反応により得られる。適切な反応条件は、組み合わせの活性基間の反応が進めばいかなる反応条件でも良いが、例えばメルカプト基とアジリジンの場合、例えば水溶液中、弱アルカリ条件下で反応させる方法等が挙げられる。
【００４３】
これらの活性基の組み合わせは、上記説明にある２対の活性基の組み合わせの表記をそれぞれ（Ａ、Ｂ）として説明すると、Ａがリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子表面の活性基、Ｂが高分子基体表面の活性基であってもＢがリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子表面の活性基、Ａが高分子基体表面の活性基であっても、いずれでも良い。
例えば、リン酸カルシウム系の化合物からなる粒子表面の活性基は、リン酸カルシウム系の化合物そのものが有するイオン、例えば水酸イオンであっても、粒子表面を公知の表面改質法、例えば分子末端に上記活性基を有するシランカップリング剤等により改質することで導入されたものであっても良い。末端に活性基を有するシランカップリング剤としては、例えば末端にアミノ基、エポキシ基、メルカプト基等を有するものが挙げられる。入手性、反応性、改質操作の簡便性の上から信越化学工業（株）等からの市販品を、好ましく挙げることができる。
リン酸カルシウム系の化合物からなる粒子表面に公知の表面改質法を用いる場合の適切な反応条件は、反応の種類、改質剤の反応性により異なるが、例えば末端に上記活性基を有するシランカップリング剤を用いる場合、高速攪拌機中にリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子１重量部を投入し，その後シランカップリング剤０．０００１〜１０重量部を滴下、もしくはスプレーにより添加し均一に撹拌した後乾燥させる乾式法、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等の有機溶媒中０．１〜１０００重量部中にリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子１重量部、シランカップリング剤０．０００１〜１０重量部を加え、攪拌下で室温〜１５０℃、１０分〜１０日間反応させた後、溶媒、未反応のシランカップリング剤を除去し乾燥させる湿式法等を好ましく用いることができる。湿式法に用いるシランカップリング剤の量はリン酸カルシウム系化合物粒子１重量部に対し０．０００１重量部以下では粒子表面に導入される活性基の量が十分でなくなる恐れがあるため好ましくなく、１０重量部以上では経済的に得策とならないため好ましくない。溶媒の量は０．１重量部以下では反応系が均一になりにくく、粒子表面を均一に修飾されない恐れがあるため好ましくなく、１０００重量部以上では経済的に不利となるため好ましくない。反応温度は室温以下では反応時間を長時間にしなければならず不利であり、１５０℃以上ではシランカップリング剤末端の活性基が好ましくない副反応を引き起こす可能性があるため好ましくない。
【００４４】
また、高分子基体表面の活性基は、基体表面の高分子が有する活性基であっても、基体表面を例えば酸、アルカリ処理、コロナ放電、プラズマ照射、表面グラフト重合等の公知の手段によって改質することにより導入されたものであっても良い。基体表面の改質による活性基の導入法は、基体の種類、改質手段によって異なるが、例えば基体としてシリコーンポリマーの中でもポリジメチルシロキサン系シリコーンゴムを用い、改質手段として表面グラフト重合を用いる場合、まず基体表面をコロナ放電、あるいはプラズマ照射により処理した後、得られた基体１重量部に対し水、あるいはトルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等の有機溶媒０．１〜１０００重量部、側鎖に活性基を有するビニル系単量体０．００１〜１００重量部を基体とともに反応容器に入れ、十分に脱気した後、減圧下、あるいはアルゴン、ヘリウム、窒素、二酸化炭素等の不活性雰囲気下で４０〜２００℃、１０分〜２４時間重合する方法を好ましく挙げることができる。溶媒の量が０．１重量部以下では基体表面を均一に活性基を導入することが難しくなるため好ましくなく、１０００重量部以上では製造コスト的に不利となるため好ましくない。また、ビニル系単量体が０．００１重量部以下の場合、基体表面に十分な量の活性基を導入することが難しくなるため好ましくなく、１００重量部以上の場合は製造コストが高くなり、経済的に得策ではないため好ましくない。反応温度が４０℃以下ではグラフト重合が十分に行われない恐れがあるため好ましくなく、２００℃以上では基体となるポリジメチルシロキサン系シリコーンゴムが熱により分解、変質を受ける恐れがあるため好ましくない。
【００４５】
上記表面グラフト重合に用いる重合性単量体としては、リン酸カルシウム系の化合物からなる粒子表面の活性基と反応し化学結合を作りうる活性基を側鎖に有していればいかなるものでも良いが、例えば、（メタ）アクリル酸（以下、本発明における（メタ）アクリ・・とは、メタクリ・・及び／又はアクリ・・を意味するものとする。）、アコニット酸、イタコン酸、メサコン酸、シトラコン酸、フマル酸、マレイン酸、ビニルスルホン酸、アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、及びこれらの各種金属塩、及びハロゲン化物；（メタ）アクリルアミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリル酸モノグリセロール、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−（メタ）アクリロイルピロリドン、アクリロイルモルホリン、マレイン酸イミド、無水マレイン酸；アミノスチレン、カルボキシスチレン等のスチレン系単量体；グリシジル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシエチルトリメトキシシラン、ビニルベンジルアミン等を好ましく挙げることができる。
【００４６】
さらに必要に応じて本発明のリン酸カルシウム−高分子複合体の上に、更にリン酸カルシウム系の化合物を重層させることにより、リン酸カルシウム系の化合物の層の厚さを増すことができる。重層させるに当たっては、重合性単量体とリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子を混合して該複合体の上に重層し、その後、熱、光、あるいは放射線等により単量体を重合させ、固化させる方法、該複合体をカルシウムイオンとリン酸イオンを含む溶液中に浸漬し、リン酸カルシウム系化合物を析出させる方法、該複合体をカルシウムイオンを含む溶液とリン酸イオンを含む溶液に交互に浸漬し、リン酸カルシウム系化合物を析出させる方法等が挙げられる。また、重層させるに当たって重合性単量体とリン酸カルシウム系の化合物からなる粒子を混合して該複合体の上に重層し、その後、熱、光、あるいは放射線等により単量体を重合させ、固化させる方法の場合、適当な形状の型を用いることで所望の形状に重層させることができる。
【００４７】
本発明のリン酸カルシウム−高分子複合体は、従来の経皮カテーテル、経皮端子と比べ、柔軟性があり、リン酸カルシウム系化合物層と高分子基体間の強度や、生体に対する密着性、生体適合性に優れており、また、成形した高分子基体をもとにしてリン酸カルシウム−高分子複合体を形成させることができるため、複雑な形状の複合体を容易に製造することができる。また、さらに複合化された表面にリン酸カルシウム系化合物を重層させることができ、任意の厚さのリン酸カルシウム系化合物層を形成させることができる。
上記種々の形態にすることができる本発明の複合体は、柔軟性、強度、生体に対する密着性、生体適合性に優れるため、経皮カテーテル、経皮端子等の経皮医療器具；人工血管、人工気管等の人工臓器等の医療用材料として好適に使用することができる。
【００４８】
【発明の効果】
本発明の複合体は、柔軟性、強度、生体に対する密着性、生体適合性に優れるため、経皮カテーテル、経皮端子等の経皮医療器具；人工血管、人工器官等の人工臓器等の医療用材料として好適に適用することができる。本発明の製造法では、上記複合体を容易に得ることができ、また、容易に複雑な形状の複合体の製造も可能である。
【００４９】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
リン酸カルシウム系化合物粒子として平均粒径２μｍの球形のハイドロキシアパタイト粒子（未改質ハイドロキシアパタイト粒子）５．０ｇ、リン酸カルシウム系化合物粒子表面の改質剤として分子末端にアミノ基を有するシランカップリング剤（信越化学工業（株）製ＫＢＥ９０３、）５．０ｍｌ、トルエン２５０ｍｌをかきまぜ機、温度計、還流管を付した三ツ口フラスコにとり、２４時間還流下に反応させることにより、表面にアミノ基を導入したハイドロキシアパタイト粒子（改質ハイドロキシアパタイト粒子）を作製した。一方、高分子基体としての厚さ０．３ｍｍのシリコーンゴムシートの表面をコロナ放電により処理し、重合管中に１０重量％のアクリル酸水溶液２５ｍｌとともに入れ、減圧下で脱気した後封管して６０℃で１時間重合し、アクリル酸をシリコーンゴムシート表面にグラフト重合することによって、表面にカルボキシル基を導入したシリコーンゴムシートを得た。得られたカルボキシル基導入シリコーンゴムシートは流水中で洗浄した。次いで、前記の表面にアミノ基を導入したハイドロキシアパタイト粒子０．１５ｇと前記の表面グラフト化処理シリコーンゴムシートより直径１ｃｍの円形に切り抜いたカルボキシル基導入シリコーンゴムシートを１０ｍｌの水中に投入し、１時間激しく撹拌してシリコーンゴム表面にハイドロキシアパタイト粒子を吸着させた。その後ハイドロキシアパタイト粒子が吸着したシリコーンゴムシートを取り出し、流水中で洗浄した。さらに、得られたシリコーンゴムシートを１８０℃、１ｍｍＨｇの条件で６時間加熱し、アミド結合を形成させることによりハイドロキシアパタイト粒子と高分子基体の複合体を得た。この複合体の表面を走査型電子顕微鏡により観察した。得られた電子顕微鏡像を図１に示す。
この複合体を激しく攪拌しながら界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム水溶液中、２４時間洗浄し、その後水洗して、表面を走査型電子顕微鏡により観察した。得られた電子顕微鏡像を図２に示す。その結果、粒子の脱落は起こっておらず、粒子−基体間の結合が強固なものであることが確認された。
【００５０】
比較例１
リン酸カルシウム系化合物粒子として平均粒径２μｍの球形のハイドロキシアパタイト粒子（未改質ハイドロキシアパタイト粒子）５．０ｇを準備した。高分子基体として表面を流水中で洗浄した厚さ０．３ｍｍのシリコーンゴムシートを準備した。次いで、ハイドロキシアパタイト粒子０．１５ｇと直径１ｃｍの円形に切り抜いたシリコーンゴムシートを１０ｍｌの水中に投入し、１時間激しく撹拌してシリコーンゴム表面にハイドロキシアパタイト粒子を吸着させた。その後ハイドロキシアパタイト粒子が吸着したシリコーンゴムシートを取り出し、流水中で洗浄した。さらに、得られたシリコーンゴムシートを１８０℃、１ｍｍＨｇの条件で６時間加熱した。このシリコーンゴムを激しく攪拌しながら界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム水溶液中、２４時間洗浄し、その後水洗して、表面を走査型電子顕微鏡により観察した。得られた電子顕微鏡像を図３に示す。その結果、粒子の結合は起こっておらず、活性基を有していないリン酸カルシウム系の粒子と、活性基を有していない高分子基体を用いた物理吸着のみでは粒子−基体間の固定がされないことが確認された。
【００５１】
参考例１
実施例１に用いた改質ハイドロキシアパタイト粒子と未改質ハイドロキシアパタイト粒子の表面をＸ線光電子分光法により分析し、表面の元素組成を算出した。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
参考例２
実施例１で用いた表面未処理のシリコーンゴムシートと、表面改質により得られた洗浄済みカルボキシル基導入シリコーンゴムシートの表面について全反射赤外分光法により測定した。それぞれの結果を図４に合わせて示す。また、カルボキシル基導入シリコーンゴムシートの表面を走査型電子顕微鏡により観察した。
得られた電子顕微鏡像を図５に示す。
なお、実施例１で作成したハイドロキシアパタイト−シリコーンゴムの複合体の表面をＦＴ−ＩＲでチェックしたが、結合部は固体粒子に遮られ確認できなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１で得たリン酸カルシウム−高分子複合体の電子顕微鏡像。
【図２】  実施例１で得た洗浄後のリン酸カルシウム−高分子複合体の電子顕微鏡像。
【図３】  比較例１で得たシリコーンゴムシートの電子顕微鏡像。
【図４】  全反射赤外分光分析結果。
【図５】  カルボキシル基導入シリコーンゴムシートの電子顕微鏡像。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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