(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004441940.tif 000008
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わす。Ｒは水素原子またはC1−C3アルキル基を表わす。）
で示されるカルボン酸誘導体またはその塩をカルシウム塩存在下、有機塩基を共存させて、加熱して閉環させることを特徴とする一般式（２）
0004441940.tif 000009
(式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表わす。)
で示されるピリダジン−３−オン誘導体の製造方法。
【請求項２】
８０から２５０℃の温度で加熱する請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
酸を共存させる請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（１）および（２）で示される化合物において、Ｘがフッ素原子である請求項１、２または３記載の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（１）および（２）で示される化合物において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが塩素原子である請求項１、２または３記載の製造方法。
【請求項６】
前記一般式（１）および（２）で示される化合物において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが塩素原子であり、Ｒがメチル基である請求項１、２、または３記載の製造方法。
【請求項７】
カルシウム塩が、炭酸カルシウムである請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
国際特許公開ＷＯ９７／７１０４号公報において、ピリダジン−３−オン誘導体が優れた除草活性を有していることが示されている。さらに国際特許公開ＷＯ９８／１７６３２号公報には、カルボン酸誘導体またはその塩がこれらのピリダジン−３−オン誘導体の製造における有用な中間体であることおよび該中間体からピリダジン−３−オン誘導体を製造する方法が開示されている。
しかしながら、該公報に記載の方法では、ある種のカルボン酸誘導体を用いてピリダジン−３−オン誘導体を製造する場合に、脱フッ素化により、反応系中にフッ素イオンが遊離する場合のあることが分かった。そのため、工業的製造にあたっては、高級材質の製造設備が必要であるなど必ずしも十分な方法とは言い難いものであった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、下記一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体を製造する際、反応系中のフッ素イオン濃度を低減させる方法を見いだすべく鋭意検討を重ねた結果、カルシウム塩を添加することでフッ素イオン濃度を低減できることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
即ち、本発明は、一般式（１）
0004441940.tif 000002
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わす。Ｒは水素原子またはC1−C3アルキル基を表わす。）
で示されるカルボン酸誘導体またはその塩をカルシウム塩存在下加熱して閉環させることを特徴とする一般式（２）
0004441940.tif 000003
(式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表わす。)
で示されるピリダジン−３−オン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体またはその塩において、ＸおよびＹで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられる。
Ｒで示されるＣ１−Ｃ３アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等があげられる。
【０００６】
また、一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体の塩としては、上に示したカルボン酸誘導体と有機塩基との塩が挙げられる。かかる有機塩基としては、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン等の環状アミン類、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のジアルキルアミン類等の第２級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン誘導体、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ベンジルジメチルアミン、フェネチルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の第３級アミン類が挙げられる。
【０００７】
なお、一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体またはその塩には、二重結合に由来する幾可異性体、不斉炭素に由来する光学異性体及びジアステレオマ−が存在するが、一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体の製造においては、いずれの異性体、またはその混合物も用いることができる。
【０００８】
一般式 （１）で示されるカルボン酸誘導体は国際特許公開ＷＯ９８／１７６３２号公報記載の公知化合物であるか、またはそれに記載された方法に準じる方法で製造することができる。
【０００９】
次に、一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体を、（表１）に例示するが、本発明で用いることとのできる化合物はこれらに限られるものではない。
一般式（１）
0004441940.tif 000004
で示されるカルボン酸誘導体。
【表１】
0004441940.tif 000005
【００１０】
一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体の製造において、一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体もしくはその塩をカルシウム塩存在下加熱して閉環反応させることで、反応系中のフッ素イオン濃度を低減させることができる。
本反応は種々の反応条件で行うことができるが、代表的な条件として以下の2つの方法を挙げることができる。
【００１１】
１．一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体またはその塩をカルシウム塩存在下加熱して閉環させ、一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体を製造する方法。
上記反応は、無溶媒または溶媒中で行われ、反応温度の範囲は通常８０〜２５０℃程度、好ましくは１００〜１６０℃程度である。反応時間の範囲は、数分〜７２時間である。
反応に用いられる溶媒としては、ヘプタン、オクタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、１，４−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、メチル−ｔ−ブチルエ−テル等のエ−テル類、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、プロパノ−ル、ブタノ−ル、アミルアルコ−ル、エチレングリコ−ル、ジエチレングリコ−ル等のアルコ−ル類あるいはそれらの混合物などが挙げられる。
【００１２】
本発明に用いられるカルシウム塩としては、塩化カルシウム、臭化カルシウム、よう化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。好ましくは炭酸カルシウムが挙げられる。カルシウム塩の使用量は一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体１モルに対して通常０．１〜５モル倍程度、好ましくは０．２〜２モル倍程度である。
【００１３】
反応終了後の反応液は、濾過により無機塩を除いた後、濃縮操作に付すか、または反応液を水に注加し、これを有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮するなどの後処理操作を行ない、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等の操作によって精製することにより、一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体を得ることができる。
尚、本反応においては共沸脱水もしくはモレキュラ−シ−ブ等の乾燥剤を用いる等、反応系から水を除きながら反応を行うことが好ましい。
【００１４】
２．一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体またはその塩にカルシウム塩存在下、酸または／および有機塩基を作用させ加熱して閉環させることで一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体を製造する方法。
反応に用いられる酸としては、酢酸、プロピオン酸、トリメチル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニル酢酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸等の脂肪酸類、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、４−クロロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸、４−メトキシ安息香酸等の安息香酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、等の有機酸類、硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸類、アンバ−ライトＣＧ−５０、アンバ−ライトＩＲ−１２０等の酸性型陽イオン交換樹脂等が挙げられる。
用いられる酸の量は、一般式（１）で示される化合物１モルに対して触媒量以上であり、好ましくは触媒量〜１０モル程度である。
【００１５】
反応に用いられる有機塩基としては、ピリジン、キノリン、イソキノリン、４−ジメチルアミノピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３−クロロピリジン、２−エチル−３−メチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等の含窒素芳香族化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン誘導体、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ベンジルジメチルアミン、フェネチルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の第３級アミン類等があげられる。好ましい塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン等のトリアルキルアミン類またはピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２−エチル−３−メチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のアルキル基で置換されていてもよいピリジン類があげられる。
用いられる塩基の量は、一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体１モルに対して触媒量以上であり、好ましくは触媒量〜１０モル程度である。
【００１６】
また、本反応は酸と有機塩基とから得られる塩を用いて行うこともできる。該塩の具体例としては、上述した好ましい酸と好ましい塩基とから得られる塩があげられる。
用いられる塩の量は、一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体１モルに対して触媒量以上であり、好ましくは０．５〜１０モル程度である。反応温度の範囲は、通常８０〜２５０℃程度、好ましくは１００〜１６０℃程度である。反応時間の範囲は、数分〜７２時間程度である。
【００１７】
上記反応は、無溶媒または溶媒中で行われる。反応に用いられる溶媒としては、ヘプタン、オクタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、１，４−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、メチル−ｔ−ブチルエ−テル等のエ−テル類、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、プロパノ−ル、ブタノ−ル、アミルアルコ−ル、エチレングリコ−ル、ジエチレングリコ−ル等のアルコ−ル類あるいはそれらの混合物などが挙げられる。
【００１８】
本発明に用いられるカルシウム塩としては、塩化カルシウム、臭化カルシウム、よう化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。好ましくは炭酸カルシウムが挙げられる。カルシウム塩の使用量は一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体１モルに対して通常０．１〜５モル倍程度、好ましくは０．２〜２モル倍程度である。
【００１９】
反応終了後の反応液は、濾過により無機塩を除いた後、濃縮操作に付すか、または反応液を水に注加し、これを有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮するなどの後処理操作を行ない、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等の操作によって精製することにより、一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体を得ることができる。
尚、本反応においては共沸脱水もしくはモレキュラ−シ−ブ等の乾燥剤を用いる等、反応系から水を除きながら反応を行うことが好ましい。
【００２０】
一般式（２）で示されるピリダジン−３−オン誘導体の具体例を（表２）に示す。
一般式（２）
0004441940.tif 000006
で示される化合物。
【表２】
0004441940.tif 000007
【００２１】
【発明の効果】
本発明は、カルボン酸誘導体またはその塩（１）からピリダジン−３−オン誘導体（２）を得る反応において、反応系中のフッ素イオン濃度を低減できることから工業的製造法として有利である。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例をあげて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００２３】
（実施例１）
参考例２と同様に操作して得られる３−カルボキシル−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−１−ブタナール  １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）３７．０３ｇをトルエン６６．３９ｇに溶解させ、炭酸カルシウム２．０１ｇ、５−エチル−２−メチルピリジン２４．２７ｇ、吉草酸２０．４６ｇをくわえ、１１０℃にて共沸脱水で水を系中より除きながら２４時間加熱した。反応マスを室温まで冷却後、ろ過により炭酸カルシウムを除去することで、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンのトルエン溶液を１５０．４９ｇ得た。ろ液をＬＣによる絶対検量線法にて分析したところ、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンの収率は７２．１％であった（絶対検量線法；あらかじめ単離した目的物の一定濃度における液体クロマトグラフィー分析による検出強度を測定し、次に反応終了後の反応液を一定濃度に調整した溶液を、同一の条件で液体クロマトグラフィー分析を行い目的物の検出強度を測定する。これらの検出強度を比較することにより、反応液中の目的物の濃度を算出する方法をいう。以下同じ）。ろ液、共沸脱水した水中のフッ素イオン濃度をイオンクロマトグラフィーにて測定したところ、それぞれ４９ｐｐｍ、２００ｐｐｍであった。(仕込みに対する遊離フッ素量は０．１３％)
【００２４】
（比較例１）
参考例２と同様に操作して得られる３−カルボキシル−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−１−ブタナール  １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）６２．５８ｇをトルエン１１２．８７ｇに溶解させ、５−エチル−２−メチルピリジン４１．２５ｇ、吉草酸３４．７３ｇをくわえ、１１０℃にて共沸脱水で水を系中より除きながら２４時間加熱することで、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンのトルエン溶液を２４７．８１ｇ得た。この溶液をＬＣによる絶対検量線法にて分析したところ、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンの収率は６９．５％であった。反応終了マス、共沸脱水した水中のフッ素イオン濃度をイオンクロマトグラフィーにて測定したところ、それぞれ１２３３ｐｐｍ、７３００ｐｐｍであった。(仕込みに対する遊離フッ素量は２．６１％)
【００２５】
（実施例２）
参考例２と同様に操作して得られる３−カルボキシル−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−１−ブタナール  １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）２２．７３ｇをモノクロロベンゼン４３．３２ｇに溶解させ、炭酸カルシウム３．０４ｇ、５−エチル−２−メチルピリジン１５．０７ｇ、プロピオン酸８．９４ｇを加え、３２０〜３４０ｍｍＨｇの減圧下、１１０℃にて共沸脱水で水を系中より除きながら５０時間加熱した。反応マスを常圧に戻した後、室温まで冷却し、ろ過により炭酸カルシウムを除去することで、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンのモノクロロベンゼン溶液を１０７．６６ｇ得た。ろ液をＬＣによる絶対検量線法にて分析したところ、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンの収率は６６．８％であった。ろ液、共沸脱水した水中のフッ素イオン濃度をイオンクロマトグラフィーにて測定したところ、それぞれ６０ｐｐｍ、１４０ｐｐｍであった。(仕込みに対する遊離フッ素量は０．２７％)
【００２６】
（実施例３）
参考例２と同様に操作して得られる３−カルボキシル−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−１−ブタナール  １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）２２．７６ｇをメタキシレン４３．３３ｇに溶解させ、炭酸カルシウム３．０２ｇ、５−エチル−２−メチルピリジン１５．０８ｇ、プロピオン酸９．２０ｇを加え、２８０〜３４０ｍｍＨｇの減圧下、１１０℃にて共沸脱水で水を系中より除きながら５０時間加熱した。反応マスを常圧に戻した後、室温まで冷却し、ろ過により炭酸カルシウムを除去することで、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンのメタキシレン溶液を９７．１０ｇ得た。ろ液をＬＣによる絶対検量線法にて分析したところ、２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンの収率は６６．６％であった。ろ液、共沸脱水した水中のフッ素イオン濃度をイオンクロマトグラフィーにて測定したところ、それぞれ３０ｐｐｍ、３００ｐｐｍであった。(仕込みに対する遊離フッ素量は０．１７％)
【００２７】
（参考例１）
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノ−ル（該化合物はヨ−ロッパ特許出願公開明細書ＥＰ−６１７４１−Ａに記載の方法に準じて製造した）32.3ｇを濃塩酸１５０ｍｌと混合し、５０℃で３０分間攪拌した。該混合液に、亜硝酸ナトリウム１５ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液を、０℃で１０分かけて滴下した。０℃で１時間攪拌した後、反応液を−５０℃に冷却し、塩化第１スズ１３２ｇを濃塩酸１３２ｇに溶解した溶液を−５０℃ですばやく滴下し、徐々に室温に戻し、１時間攪拌した。生じた固体を濾集し、減圧下８０℃で乾燥し、２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン塩酸塩の粗結晶７５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ[ＤＭＳＯ−ｄ6，TMS,δ(ppm)] 3〜5(2H,ｂｒ)、6.73(1H, d) 、7.22(1H, d) 、8.20(1H, s) 、9 〜11(2H, brs)
酢酸ナトリウム４９．２ｇおよび１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン40.5ｇを水400 ｍｌに溶解し、８０〜９０℃で４０分間加熱した。該溶液を０℃に冷却し、上述の方法で得られた２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラジン塩酸塩の粗結晶７５ｇを加えた。反応液を室温で７０分間攪拌し、生じた結晶をロ集し、減圧乾燥して、３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパナ−ル  １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）３５．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ[ 300MHz、ＣＤＣｌ3、TMS δ(ppm)] 5.49(s, 1H)、7.15(d, J=10.5Hz, 1H) 、7.24(d, J=7.4Hz, 1H)、7.38(q, J=1.8Hz, 1H)、8.75(s, 1H)
【００２８】
（参考例２）
窒素気流下、参考例１と同様に操作して得られる３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナ−ル  １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）２．００ｇをトルエン７．０ｇに溶解した。該溶液にトリエチルアミン１．７ｇとメチルマロン酸１．１ｇを加え、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、析出した結晶を濾別し、トルエン２．０ｍｌで２回洗浄を行なった。得られた結晶に酢酸エチル１００ｍｌと１０％塩酸５０ｍｌを加え、分液操作を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−カルボキシル−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−１−ブタナール  １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）２．６ｇを粗生成物として得た。