(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004444492.tif 000003
の２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピルチオ｝−４−ピリミジノールのフマル酸塩およびその互変異性型、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
生理学的に認容性の賦形剤および／または補助物質を含むか、あるいは含まない、請求項１に記載のフマル酸塩を含有する医薬品組成物。
【請求項３】
ドーパミンＤ3リガンドに応答する疾病の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１に記載のフマル酸塩またはその互変異性型、溶媒和物または水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピルチオ｝−４−ピリミジノールのフマル酸塩および該化合物を含有する医薬品組成物に関する。該化合物は、価値ある治療的特性を有し、かつ特にドーパミンＤ3リガンドに応答する疾患の治療に有効である。
【０００２】
ＷＯ９６／０２５１９には、同様にドーパミンＤ3リガンドに応答する疾病の治療のために有効な式
【０００３】
【化２】
0004444492.tif 000002
【０００４】
の遊離酸の形での前記化合物が記載されている。しかしながら、この化合物の塩は開示されていない。
【０００５】
ところで、驚くべきことに、この化合物とフマル酸との酸付加塩が特に有利であることが見出された。
【０００６】
したがって、本発明は、２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピルチオ｝−４−ピリミジノールのフマル酸塩および該化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０００７】
また、本発明は、フマル酸塩の互変異性型（ピリドン構造）ならびに溶媒和物および水和物に関する。
【０００８】
フマル酸塩は、Ｄ3レセプター、すなわち大脳辺縁系で部位選択的に作用する選択的ドーパミンＤ3レセプター対して、極めて良好な親和性および高い選択性を有する。それは、選択性、１２０のＫiＤ2／ＫiＤ3（例えば、ＷＯ９６／０２５１９）を有する。したがって化合物は、ドーパミンＤ3リガンドに応答する疾病、例えば、中枢神経系の疾病、特に精神分裂病、鬱病、神経症および精神病の治療に有効である。さらには、睡眠障害および悪心の治療のために、かつ抗ヒスタミン剤として有効である。この物質の溶解度試験は、遊離塩基の場合と比べて、塩の水中でのより高い溶解度を示す。したがって、再吸収は、物質が経口的および特に非経口的に投与される場合に、著しく高められる。
【０００９】
さらに、フマレートは極性溶剤、例えばＣ1〜Ｃ6アルカノール中で、遊離塩基よりもさらに可溶である。変性された溶解特性のために、また、生理学的に非認容性の溶剤を用いてより簡便に精製することができる。
【００１０】
遊離塩基はＷＯ９６／０２５１９で記載された一般的な方法、好ましくは工程（ｉｉ）によって製造されてよい。フマレートは適した溶剤、例えばＣ1〜Ｃ6アルカノール、特にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノール、水と前記アルコールの一つとの混合物またはエステル、例えばエチルアセテート中での遊離塩基とフマル酸との反応によって得ることができる。一般に、高められた温度が使用されるので、必要とされるフマレートを冷却することなしに晶出し、かつ簡単な方法で単離されてもよい。一般に、フマル酸は等モル量で添加されるか、あるいは約１０％までのわずかな過剰量で添加される。この方法で生成されたフマレートは、すでに高い純度を有する。またさらには、適した溶剤、例えば水、前記アルカノールの一つ、エステルまたはそれらの混合物中で撹拌するか、あるいはこれら溶剤から再晶出することによって精製されてもよい。
【００１１】
前記疾病の治療のために、新規化合物は、従来の方法で経口的または非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）に投与される。経口投与が好ましい。
【００１２】
投与量は、患者の年齢、症状ならびに体重、および投与方法に依存する。一般に、有効物質の日用量は、経口投与で一日当たり患者一人に対して約１０〜１０００ｍｇであり、かつ非経口投与で一日当たり患者一人に対して約１〜５００ｍｇである。
【００１３】
さらに本発明は、新規化合物を含有する医薬品組成物に関する。これら組成物は常用の固体または液体、例えば被覆されていないか、あるいは被覆された（フィルムコーティング）錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、坐剤、溶液または噴霧液の形である。この目的のために、有効な物質は、従来の製薬学的助剤、例えば結合剤、充填剤、保存剤、錠剤、殺菌剤、流れ調整剤、可塑剤、湿潤剤、酸化防止剤および／または液体発泡ガスを用いて製造されてもよい（例えば、H.Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978）。この方法で得られる剤形は、通常、有効物質１〜９９質量％を含有する。
【００１４】
次の実施例は、本発明を制限することなく例証するのに役立つ。
【００１５】
例１
２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピルチオ｝−４−ピリミジノールのフマル酸塩の製造
２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン（１）
出発材料は刊行物により公知である。
【００１６】
エタノール２００ｍｌ中に溶解された２，２−ジメチルプロピオンアミジン塩酸塩５０ｇ（０．３７モル）に、室温で、メトキシ化ナトリウム（soudium methoxide）６６．６ｇ（０．３７モル）（メタノール中で３０％濃度）を添加し、さらに３０分後、エチルトリフルオロアセテート５２ｇ（０．２８モル）を添加した。１７時間に亘る還流の後に、溶剤を減圧下で取り除き、水２００ｍｌを残留物に添加し、かつｐＨ４への酸性化の後に、晶出された固体を濾過によって単離した。
【００１７】
収量：６２．２ｇ  （理論値の９８％）
Ｃ9Ｈ11Ｆ3Ｎ2０  （分子量２２０）  融点１８７〜１８８℃
２−ｔ−ブチル−４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン（２）
最初に、塩化チオニル８６．５ｍｌおよび続いてＤＭＦ８ｍｌを、ジクロロメタン８００ｍｌ中の２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン６０ｇ（０．２７モル）の溶液に滴加し、その後にこの混合物を還流した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶かし、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でｐＨ７に調整し、かつ抽出による後処理の後に６７ｇ（９６％）の透明な油が得られた。
【００１８】
収量６７ｇ（理論値の９６％）
Ｃ9Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2（分子量２３９）
２−ｔ−ブチル−４−（１−ピペラジニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン（３）
エタノール２００ｍｌ中の前記に記載のクロロピリミジン６０ｇ（０．２５モル）の溶液を、エタノール５００ｍｌ中のピペラジン１２９ｇ（１．５モル）の沸騰させた溶液に、２時間に亘って滴加し、その後にこの混合物をさらに６時間に亘って沸騰させた。反応が完結した後に、溶剤を減圧下で取り除き、かつ残留物を水２ｌと混合させた。生成物を冷却しながら晶出させ、続けて吸引によって濾別した。
【００１９】
収量：５６ｇ（理論値の７７％）
Ｃ13Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ4 （分子量２８８）  融点７８〜８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３（ｓ，９Ｈ）；１．８（ｓ，１Ｈ）；３．０（ｍ，４Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００２０】
２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロプロピル）−１−ピペラジニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン（４）
ＴＨＦ１３０ｍｌ中に溶解された前記に記載のピペラジン４３．２ｇ（０．１５モル）を、ＴＨＦ９０ｍｌ中の１−ブロモ−３−クロロプロパン３５．１ｇ（０．２２モル）とトリエチルアミン１６．０ｇ（０．１６モル）の沸騰させた混合物に滴加し、かつこの混合物を、室温で８時間に亘って撹拌した。４℃まで冷却した後に、無機塩を濾過し、ＴＨＦ相を減圧下で濃縮し、かつ残留物をイソプロパノールから再晶出させた。
【００２１】
収量：３２．１ｇ（理論値の６１％）
Ｃ16Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4 （分子量３６５）  融点８３〜８４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３（ｓ，９Ｈ）；１．９（ｑ，２Ｈ）；２．５（ｍ，６Ｈ）；３．７（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｍ，４Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００２２】
２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピルチオ｝−４−ピリミジノール（５）
チオウラシル８．４ｇ（０．０６６モル）、水酸化リチウム１．６ｇ（０．０６６モル）およびヨウ化ナトリウム１．０ｇ（０．０６６モル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解し、１００℃まで加熱した。この温度で、 ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解された前記に記載の塩素塩基（Chlorine base）２０．１ｇ（０．０５５モル）を、撹拌しながら、１００℃で３０分に亘って添加した。その後に、塩化ナトリウム溶液３００ｍｌを添加し、かつこの混合物をエチルアセテート２００ｍｌで２回に亘り抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過の後に減圧下で蒸発させた。
【００２３】
残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール１〜４％を含有するジクロロメタン）によって精製した。
【００２４】
収量：１８ｇ（理論値の７２％）。
【００２５】
Ｃ20Ｈ27Ｆ3Ｎ6ＯＳ  （分子量４５７）  融点１３８〜１４０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１．３（ｓ，９Ｈ）；１．８（ｑ，２Ｈ）；２．４（ｍ，６Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；６．１（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．９（２，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００２６】
フマレートの製造（６）：
前記に記載の塩基４．５６ｇ（０．０１モル）を温かいイソプロパノール２５ｍｌ中に溶解させ、イソプロパノール１５ｍｌ中のフマル酸１．１６ｇ（０．０１モル）の温かい溶液を添加した。物質を冷却することなしに晶出させ、濾過し、無色の結晶としての表題化合物４．４ｇを生じた。
【００２７】
収量：４．４ｇ（理論値の７６％）
Ｃ20Ｈ27Ｆ3Ｎ6ＯＳ×Ｃ4Ｈ4Ｏ4 （分子量５７３）  融点２００〜２０２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１．３（ｓ，９Ｈ）；１．９（ｑ，２Ｈ）；２．５（ｍ，６Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｍｂｒ，６Ｈ）；６．２（ｄ，２Ｈ）；６．７（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）。