(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の抗体物質と特異的に反応する抗原物質を有する赤血球を反応容器内壁面に固相化せしめ、この反応容器に被測定物質とマーカ粒子を入れて凝集反応を行わせ、該凝集粒子の分布パターンより定性判定を行う血液検査装置に於いて、
上記反応容器内壁面に固相された赤血球の固相状態を、予め定められた基準レベルと比較することにより判定する判定部を具備することを特徴とする血液検査装置。
【請求項２】
上記反応容器は透明な部材により構成され、
上記判定部は、上記反応容器への透過光量若しくは反射光量を検出する検出手段と、該反応容器内壁面に固相された赤血球の固相状態を判定する判定手段と、を有することを特徴とする請求項１に記載の血液検査装置。
【請求項３】
上記反応容器に照明を照射する照明手段を更に具備し、
上記反応容器は透明な部材により構成され、
上記判定部は、上記反応容器と共に上記照明手段の光路上に配置され、且つ上記照明手段から照明が照射された上記反応容器の内壁面に固相された赤血球を撮影する撮影手段と、この撮影手段で撮影された画像を解析して上記赤血球の固相状態を判定する判定手段と、を有することを特徴とする請求項１に記載の血液検査装置。
【請求項４】
上記照明手段は、上記反応容器の一方の側より照明を照射する照明部と、この照明部の近傍で且つ光路のほぼ中心に設置された遮光部材とを有し、上記撮像手段により暗視野照明を形成した状態で固相赤血球を撮影することを特徴とする請求項３に記載の血液検査装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、輸血前血液を検査する場合に適応される血液検査装置に関し、より詳細には、固相された血球の状態をチェックする自動血液検査装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
輸血前血液検査項目としては種々の項目があるが、その中でも不規則性抗体（主にＩｇＧクラスの抗体）の検査方法としては、混合受身凝集法（ＭＰＨＡ法：Ｍｉｘｅｄ  Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｈｅｍｏ−ａｇｇｌｉｔｉｎａｔｉｏｎ）を応用した検査方法が知られている。
【０００３】
この不規則性抗体の検査方法は、試験管やマイクロプレート等の反応容器内に赤血球含有液を注入して、反応容器の内面に固定化された物質（例えば、小麦麦芽レクチン、コンカナバリンＡ、ポリエチレンイミン等）に赤血球を結合させた後、該反応容器内に検体試料である血清を注入し、更に該反応容器内に羊等の動物赤血球から成る粒状試薬を投入して、血清中の不規則性抗体の有無を検査するものである。この検査方法は、次のような原理に基いて判定している。
【０００４】
すなわち、血清中に不規則性抗体が存在しない場合には、反応容器内に投入された粒状試薬は、液中を自然沈降して反応容器の内壁面を滑り落ちて、反応容器の底面中央に凝集する。これに対し、血清中に不規則性抗体が存在する場合には、粒状試薬は赤血球と結合した不規則性抗体に免疫学的反応によって結合し、反応容器の底面全体に一様に分布する。したがって、反応容器の底面に自然沈降した粒状試薬の分布状態をＣＣＤカメラ等の撮像手段により撮像し、該撮像手段で得られた画像を表示装置等に表示することによって、血清中に不規則性抗体が含まれているか否かを判定することができる。
【０００５】
一方、かかる凝集反応による検査時間の短縮を図るために、反応容器内に投入される粒子状試薬として磁性粒子を用い、この磁性粒子を反応容器の底部に磁力により沈降させて、試料中に含まれる抗原や抗体を、短時間で、且つ高感度に検出するようにした方法が、例えば特開平２−１２４４６４号公報に開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような検査方法を、輸血前血液の不規則性抗体検査装置に適用することで、血液検査の自動化が可能になる。
【０００７】
ところが、万一、反応容器内に固相されているべき赤血球が固相されなかった場合や、該赤血球の一部分が反応容器内壁面からはがれてしまった場合、或いは赤血球含有液の分注不良や濃度不良により固相される赤血球が不足した場合は、正しい測定結果を得ることができない。
【０００８】
つまり、血清中に不規則性抗体が存在しない場合には、反応容器内に投入された粒状試薬は、液中を自然沈降して反応容器の内壁面を滑り落ちて、該反応容器の底面中央に凝集するべきはずである。しかしながら、赤血球が無い場合、粒状試薬は、本来赤血球を結合させるべき反応容器の内壁面に固定化された物質（例えば、小麦麦芽レクチン、コンカナバリンＡ、ポリエチレンイミン等）と結合して、反応容器の底面全体に一様に分布してしまう。すなわち、この結果の場合、陰性であるはずの血清を陽性と判定してしまうことになる。
【０００９】
そして、通常、陽性と判定された血清については、更に詳細な再検査が行われる。したがって、このような誤判定は再検査を増やし、結果として検査担当者の手間が増え、且つ、検査試薬を多く消費することにつながるものであった。
【００１０】
したがって本発明は上記実状に鑑みてなされたものであり、その目的は、誤判定が生じた結果、再検査が増えて検査担当者の手間が増えることなく、検査試薬を多く消費することのない血液検査装置を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、特定の抗体物質と特異的に反応する抗原物質を有する赤血球を反応容器内壁面に固相化せしめ、この反応容器に被測定物質とマーカ粒子を入れて凝集反応を行わせ、該凝集粒子の分布パターンより定性判定を行う血液検査装置に於いて、上記反応容器内壁面に固相された赤血球の固相状態を、予め定められた基準レベルと比較することにより判定する判定部を具備することを特徴とする。
【００１２】
つまり、本発明は、赤血球を内面に固相させた反応容器に被測定血清を入れる前段階に於いて、この反応容器の固相赤血球の状態をチェックすることで誤判定を防ぎ再検査を減らすものである。赤血球の検知方法としては、この反応容器を透過する光量または反射光量を測定し、その光量の差異いにより赤血球の有無を判定するようにしている。或いは、反応容器をＣＣＤカメラ等の撮影手段で撮影し、画像処理手段によりこの撮影画像から赤血球の固相状態を判定するようにする。
【００１３】
これにより、赤血球が正しく均一に固相されていることが検知され、血球が無い場合や一部分がはがれている場合、或いは固相された血球が不足している場合には、その旨が警告され、この不良反応容器は以降の分析動作が行われないようになる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
【００１５】
図１（ａ）は、本発明の第１の実施の形態に係る自動血液検査装置の基本構成を示した図である。
【００１６】
同図に於いて、照明用のランプ１の光路上に光量検出手段としてのフォトディテクタ２が配置されている。このフォトディテクタ２は、特定の波長の光量を測定するもので、その測定出力は判定装置３に供給されて判定処理される。
【００１７】
そして、上述した配置の照明用ランプ１とフォトディテクタ２との間に、透明の反応容器４がセットされる。この反応容器４の内壁面には、赤血球５が固相されている。
【００１８】
このように構成された自動血液検査装置に於ける検査方法について、図２のフローチャートを参照して説明する。
【００１９】
測定開始に当たって、先ずステップＳ１にて、赤血球５が固相された反応容器４が、測定光路中にセットされる。次いで、ステップＳ２にて、照明用のランプ１から照明光が照射される。
【００２０】
ここで、図１（ａ）に於いて、反応容器４の下側より照射されたランプ１からの光は、該反応容器４を透過してフォトディテクタ２に入射される。そして、このフォトディテクタ２に入射された透過光量に基いて、判定装置３にて、当該反応容器４の測定光量について判定がなされる。すなわち、ステップＳ３及びＳ４に於いて、予め定められた基準レベル値Ｌ1 、Ｌ2 とフォトディテクタ２で検出された透過光量値Ｌとが比較される。
【００２１】
図示されるように、反応容器４の内壁面に赤血球５が存在していると、ランプ１からの光の一部は反射、或いは吸収されて、フォトディテクタ２に入射される光量は少なくなる。一方、セットされた反応容器４の内壁面の赤血球が存在しない場合は、上述した反射や吸収がほとんど生じない。このため、フォトディテクタ２で測定される光量は、赤血球が存在する場合よりも多くなる。したがって、このフォトディテクタ２で検出される透過光量が、予め定められた基準値と比較されることにより、反応容器４の内壁面に固相される赤血球の有無を検出することができる。
【００２２】
この場合、ステップＳ３に於いて、フォトディテクタ２で検出された透過光量値Ｌと、予め定められた基準レベル値Ｌ1 とが比較される。その結果、透過光量値Ｌの方が基準レベル値Ｌ1 よりも小さい場合は、反応容器４内の赤血球５に吸収されたものである。したがって、赤血球が存在するとして本ルーチンが終了する。
【００２３】
一方、ステップＳ３に於ける比較の結果、透過光量値Ｌの方が基準レベル値Ｌ1 よりも大きい場合は、ステップＳ４に移行する。そして、このステップＳ４にて、上記基準レベル値Ｌ1 よりも光量値の大きい基準レベル値Ｌ2 と、上記透過光量値Ｌとが比較される。その結果、透過光量値Ｌが基準レベル値Ｌ2 より大きい場合は、反応容器４内の赤血球５に吸収されずに透過したものであるとして、赤血球が存在しないと判定される。
【００２４】
したがって、ステップＳ５に移行して、現在セットされている反応容器４に対して警告がなされる。次いで、ステップＳ６にて検査が中止される。
【００２５】
これに対し、上記ステップＳ４に於いて、透過光量値Ｌが基準レベル値Ｌ2 より小さい場合（すなわち、Ｌ1 ＜Ｌ＜Ｌ2 ）は、上記ステップＳ７に移行して、上記ステップＳ３及びＳ４で得られた透過光量値Ｌの反応容器が、検査に使用されるか否かをオペレータが判断する。
【００２６】
ここで、この値（Ｌ1 ＜Ｌ＜Ｌ2 ）が検査に使用される場合は、ステップＳ８に移行して、この検査結果は注意が必要であるとされる。したがって、続くステップＳ９にて、その検査結果に対してマークが付けられて、当該反応容器は注意が必要であることが一目で確認することができる。
【００２７】
また、上記ステップＳ７にて検査に使用されないとされた場合は、ステップＳ１０に移行して検査が中止される。
【００２８】
このように、異なる値の基準レベル値Ｌ1 、Ｌ2 を設け、Ｌ1 ＜Ｌ＜Ｌ2 の場合のみ再検査し、何れの基準レベル値よりも大きいものについては警告を発して検査を中止するようにしている。したがって、再検査にかかる手間を減少させることができる。
【００２９】
また、図１（ｂ）は、第１の実施の形態の変形例を示すもので、自動血液検査装置の他の基本構成の例を示した図である。
【００３０】
同図に於いて、フォトディテクタ２と反応容器４の間にハーフミラー６等の反射部材が設置されている。そして、照明用ランプ１からの光は、ハーフミラー６で反射されて反応容器４に至る。この反応容器４からの光は、反射光としてハーフミラー６を透過してフォトディテクタ２に入射される。この場合、フォトディテクタ２で測定される測定用光量は、反応容器４内の赤血球の反射光量である。この反射光量が測定値として判定装置３により判定処理される。
【００３１】
このように、測定対象となる反応容器４からの出力は透過光量ではなく反射光量であるが、上述した図１（ａ）に示される第１の実施の形態と同様にして、容易に判定をすることができる。
【００３２】
尚、図１（ｂ）に示される構成の自動血液検査装置に於ける検査方法については、上述した第１の実施の形態と同様であるので説明は省略する。
【００３３】
また、上述した第１の実施の形態及びその変形例に於いて、照明用ランプは、赤血球が吸収しやすい波長の光を出力するタイプのものが用いられることで、よりその受光量の差が顕著になり、検出感度が良くなる。
【００３４】
或いは、照明用ランプとフォトディテクタとの間に、赤血球が吸収しやすい波長の光のみを透過させるフィルタが設けられれば、上述した特定波長のランプの代用が可能である。
【００３５】
次に、本発明の第２の実施の形態を説明する。
【００３６】
図３は、本発明の第２の実施の形態に係る自動血液検査装置の基本構成を示した図である。
【００３７】
同図に於いて、環状に形成された照明用のランプ１１上方で、該ランプ１１の内側には、暗視野用の部材、例えば黒板１２が設置されている。そして、該ランプ１１及び黒板１２の上方に、撮影用のＣＣＤカメラ１３が配置されている。この状態では、ＣＣＤカメラ１３には黒板１２が撮影される。ＣＣＤカメラ１３からの出力は、判定装置１４に供給され、ここで判定処理される。
【００３８】
そして、上述した配置の照明用ランプ１１及び黒板１２とＣＣＤカメラ１３との間に、透明の反応容器１５がセットされる。この反応容器１５の内壁面には、赤血球１６が固相されている。
【００３９】
尚、上述した照明用のランプは環状のものとしているが、これに限られずに反応容器１５の底面側に光が照射される形状のものであればよい。また、暗視野用の部材に黒板を使用しているが、後述するように、ランプ１１から照射された光は赤血球１６によって乱反射されて白く光るため、これと識別が可能であれば黒以外の濃色であってもよい。
【００４０】
このように構成された自動血液検査装置に於ける検査方法について、図４のフローチャートを参照して説明する。
【００４１】
測定開始に当たって、先ずステップＳ１１にて、赤血球５が固相された反応容器１５が、測定光路中にセットされる。次いで、ステップＳ１２にて、環状の照明用ランプ１１から照明光が照射される。
【００４２】
ここで、図３に於いて、反応容器１５の斜め下方より照射されたランプ１１からの光は、該反応容器１５の底面部に照射される。そして、該反応容器１５内の赤血球の状態が、ＣＣＤカメラ１３にて撮影される。このＣＣＤカメラ１３に取り込まれた撮影画像に基いて、判定装置１４にて、当該反応容器１５の赤血球の固相状態について判定がなされる。
【００４３】
反応容器１５の内壁面に赤血球１６が存在している場合は、ランプ１１から照射された光は赤血球１６によって乱反射される。したがって、赤血球１６は、ＣＣＤカメラ１３には白く光って撮影される。
【００４４】
一方、上記反応容器１５の内壁面に赤血球が存在しない場合は、上述した乱反射が起きない。したがって、ＣＣＤカメラ１３には、反応容器１５の直下に設置されている黒板１２が写され、反応容器１５は黒く撮影される。
【００４５】
このように、白く撮影された赤血球１６の分布状態が、周知の画像処理により処理されて測定されることにより、反応容器１５の内壁面の赤血球１６の有無、及びはがれ状態が検出され、判定装置１４にてその判定がなされる。
【００４６】
すなわち、ステップＳ１３及びＳ１４に於いて、予め定められた付着した血球の面積率の値Ｌ11、Ｌ12とＣＣＤカメラ１３で撮影された画像の付着した血球の面積率の値Ｌとが比較される。
【００４７】
この場合、ステップＳ１３に於いて、ＣＣＤカメラ１３で撮影された画像の値Ｌと、予め定められた基準レベル値Ｌ11とが比較される。その結果、撮影画像の値Ｌの方が基準レベル値Ｌ11よりも大きい場合は、反応容器１５内に赤血球１６が存在するとして本ルーチンが終了する。
【００４８】
一方、ステップＳ１３に於ける比較の結果、撮影画像の値Ｌの方が基準レベル値Ｌ11よりも小さい場合は、ステップＳ１４に移行する。そして、このステップＳ１４にて、上記基準レベル値Ｌ11よりも付着した血球の面積率の小さい基準レベル値Ｌ12と、上記撮影画像の値Ｌとが比較される。
【００４９】
その結果、撮影画像の値Ｌが基準レベル値Ｌ12より小さい場合は、反応容器１５内の赤血球１６による乱反射が起きないで黒板１２が撮影されたものであるとして、赤血球が存在しないと判定される。
【００５０】
したがって、ステップＳ１５に移行して、現在セットされている反応容器１５に対して警告がなされる。次いで、ステップＳ１６にて検査が中止される。
【００５１】
これに対し、上記ステップＳ１４にて、撮影画像の値Ｌが基準レベル値Ｌ12より大きい場合（すなわち、Ｌ11＞Ｌ＞Ｌ12）は、上記ステップＳ１７に移行して、上記ステップＳ１３及びＳ１４で得られた画像の付着した血球の面積率の値Ｌの反応容器が、検査に使用されるか否かをオペレータが判断する。
【００５２】
ここで、この値（Ｌ11＞Ｌ＞Ｌ12）が検査に使用される場合は、ステップＳ１８に移行して、この検査結果は注意が必要であるとされる。したがって、続くステップＳ１９にて、その検査結果に対してマークが付けられて、当該反応容器は注意が必要であることが一目で確認することができる。
【００５３】
また、上記ステップＳ１７にて検査に使用されないとされた場合は、ステップＳ２０に移行して検査が中止される。
【００５４】
このように、何れの基準レベル値よりも小さいものについては警告を発して検査を中止するようにしている。したがって、再検査にかかる手間を減少させることができる。
【００５５】
上述した検査方法は、赤血球含有液が注入されて反応容器１５の内壁面に固定化された物質（例えば小麦麦芽レクチン、コンカナバリンＡ、ポリエチレンイミン等）に赤血球が結合される場合ばかりでなく、予め赤血球が反応容器１５の内壁面に固相されて乾燥された容器が用いられる場合でも、同様の効果が得られる。
【００５６】
尚、上述した第２の実施の形態に於いては、暗視野用の部材として黒板が用いられているが、これに限られるものではなく、ＣＣＤカメラによる撮影画像で判定が可能なものであればよい。
【００５７】
【発明の効果】
以上のように本発明によれば、血球試薬の分注異常や反応容器の内壁面に固定化された物質の処理不均一等の原因により、反応容器内面の赤血球の固相が一部分がはがれた場合、全く固相されなかった場合、或いは固相される血球が不足していた場合でも、これらを自動的に判別し、この反応容器を以降の測定には使用しないようにする制御が可能になる。これにより、誤判定を減少させ、信頼性のある結果を迅速に報告することができる。
【００５８】
また、再検査数を減少させることで検査担当者の手間が減り、且つ、検査試薬の無駄な消費を抑えることができるようになる。
【図面の簡単な説明】
【図１】（ａ）は本発明の第１の実施の形態に係る自動血液検査装置の基本構成を示した図、（ｂ）は第１の実施の形態の変形例を示すもので、自動血液検査装置の他の基本構成の例を示した図である。
【図２】第１の実施の形態に於ける自動血液検査装置による検査方法の動作について説明するフローチャートである。
【図３】本発明の第２の実施の形態に係る自動血液検査装置の基本構成を示した図である。
【図４】第２の実施の形態に於ける自動血液検査装置による検査方法の動作を説明するフローチャートである。
【符号の説明】
１  ランプ、
２  フォトディテクタ、
３、１４  判定装置、
４、１５  反応容器、
５、１６  赤血球、
６  ハーフミラー、
１１  ランプ、
１２  黒板、
１３  ＣＣＤカメラ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
0004536968.tif 000005