(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−２,２−ジメチル−１−チア−４−アザスピロ［４.５］デカン−３−カルボン酸またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、転写因子ＡＰ−１の活性阻害作用を有し、自己免疫疾患治療剤として有用である新規なスピロ化合物またはその塩、それらを含有する自己免疫疾患の予防・治療剤およびＡＰ−１阻害剤に関する。
背景技術
従来、多くの疾患に対して蛋白質である酵素や受容体の機能を制御する治療薬の開発が行われてきた。たとえば、慢性関節リウマチをはじめとする炎症性疾患では、アラキドン酸からプロスタグランジン類を合成するシクロオキシゲナーゼやロイコトリエン類を合成する５−リポキシゲナーゼがターゲットとなり、インドメタシンに類似した多くの非ステロイド性抗炎症薬が開発され治療の場に供されている（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、第７３巻、第５７９〜５８９頁、１９８４年）。また、炎症性サイトカインとして知られるインターロイキン（ＩＬ）−１やＩＬ−６、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などは炎症反応の増幅、増悪因子として注目され、これらの蛋白分子の機能制御剤として、各蛋白質に対するモノクローナル抗体（アースライティス・アンド・リウマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．）、第３６巻、第１６８１〜１６９０頁、１９９３年）や低分子のサイトカイン産生抑制剤（アニュアル・レポーツ・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２７巻、第２０９〜２１８頁、１９９２年）などが開発されつつある。さらには、それぞれのサイトカイン受容体蛋白に対する抗体も臨床的な試用が試みられている（リウマチ、第３７巻、第２号、第１７４頁、１９９７年）。
しかし、細胞内や細胞膜上に存在する機能蛋白分子、あるいは、細胞から分泌される機能分子の量的異常が原因である疾患においては、その機能分子の活性を制御することよりも、機能分子遺伝子の転写量を制御し、発現量を正常化することが、真の意味での治療であると考えられる。慢性関節リウマチをはじめとする自己免疫疾患あるいは慢性炎症性疾患では、その疾患の成因に前述の炎症性サイトカイン群やアラキドン酸に由来する脂質メディエーター類のほか、細胞接着分子群やマトリックス・メタロ・プロテアーゼ群など多くの機能性蛋白の量的異常が関与することが知られている（ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン・ケミストリー（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、第３２２巻、第１２７７〜１２８９頁、１９９０年）。これらの機能性蛋白の遺伝子発現、蛋白質の産生は、複数の転写因子により調節されているが、その多くの遺伝子のプロモーター領域には共通して転写因子ＡＰ−１の結合配列（ＴＲＥ配列）が存在することが知られている。さらに、これらのうちいくつかの機能性蛋白の発現が、実際そのプロモーター領域へのＡＰ−１の結合で調節されていることが報告されている（ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３７巻、第６６１〜６６３頁、１９８９年）。
生体は、外来刺激や侵襲に対してさまざまな形で防御反応を示し、免疫応答や炎症反応を誘起する。このような反応の細胞や分子レベルでの解析は、近年凄まじく進歩し、その結果、生体を構成するすべての細胞は、刺激に応じて新たな遺伝子の発現を引き起こし、蛋白質を産生して細胞機能を全うすることが明らかになった。この遺伝子には、ＩＬ−１やＴＮＦαをはじめとする炎症性サイトカインや、細胞接着分子や各種サイトカイン受容体などの細胞表面分子、さらには、マトリックス・メタロ・プロテアーゼ群などの酵素類が含まれ、これらの遺伝子の相互作用によって免疫応答や炎症反応が増幅・制御されている。一方、慢性関節リウマチに代表される自己免疫疾患やその他の難治性慢性炎症疾患は、過剰な免疫及び炎症反応によって引き起こされると考えられている。すなわち、これら炎症性疾患では、病因に直結する過剰、かつ、多種多様な遺伝子の発現が起こっているものと考えられ、一つの遺伝子産物（蛋白質）の阻害や抑制では、十分な治療（根本治療）に到達することは困難と推測される。
現在、慢性関節リウマチのような慢性炎症疾患の薬物的な治療としては、非ステロイド抗炎症剤またはステロイド剤などが用いられているが、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼを阻害することによりプロスタグランジンＥ２などの脂質メディエーター類の産生を抑制するものである。しかし、シクロオキシゲナーゼ蛋白質という一つの起炎性因子を抑制するため、これらの薬物の効果は対症療法を期待するものであり、根本治療として十分ではない。また、ステロイド剤は、グルココルチコイド受容体を介して遺伝子の発現段階で調節作用を示すことが知られており、実際、転写因子ＡＰ−１の活性を阻害し、サイトカインやその他の蛋白質産生を抑制することが報告されている（セル（Ｃｅｌｌ）、第６２巻、第１１８９〜１２０４頁、１９９０年）。したがって、ステロイド剤の有効性は十分に認知されているが、その一方、ホルモン作用や副作用の点から使用が制限されており、長期投与ができないという問題がある。特に、自己免疫疾患などの炎症性疾患は慢性化し、長期療養が必要となり、副作用の強い薬物は使用に耐えないのが現状である。
それ故、ＡＰ−１活性阻害作用を発揮し、ＡＰ−１阻害作用に基づき、多種多様な遺伝子の発現を抑制し、かつ、副作用の少ない自己免疫性疾患の治療・予防剤の開発が望まれていた。
発明の開示
ＡＰ−１活性阻害作用を発揮し、ＡＰ−１阻害作用に基づき、多種多様な遺伝子の発現を抑制し、かつ、副作用の少ない自己免疫性疾患の治療・予防剤を開発するため本発明者らは鋭意研究を行った結果、スピロ環骨格を有する次の一般式［１］
0004542704.tif 000002
「式中、Ａは、一般式
0004542704.tif 000003
「式中、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アミノもしくは複素環式基を；Ｙ０は、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、メチレン基、ビニレン基、スルフィニル基、スルホニル基または−ＣＨ（ＯＨ）−基を示す。」で表される基、一般式
0004542704.tif 000004
「式中、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式
0004542704.tif 000005
「式中、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基もしくは一般式
0004542704.tif 000006
「式中、Ｒ１ｇは、置換されていてもよい複素環式基を示す。」で表される基を；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アシル、アリール、アルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基を；Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基またはＲ３およびＲ４が一緒になってオキソ基を；Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基またはＲ５およびＲ６が結合する末端の炭素原子と一緒になってアルケニル基を；ｎは、０、１または２をそれぞれ示す。」で表されるスピロ化合物、
「式中、Ａは、一般式
0004542704.tif 000007
「式中、Ｒ１ｈは、一般式
Ｒ１１−Ｙ２−
「式中、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシもしくは複素環式基を；Ｙ２は、メチレン基、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基またはスルホニル基を示す。」
で表される基または一般式
Ｒ１２−（Ｅ１）ｊ−
「式中、Ｅ１は、アミノ酸残基を；Ｒ１２は、水素原子またはアミノ保護基を；ｊは、２または３を示す。」
で表される基を；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アシル、アリール、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を；Ｒ３およびＲ４は、一緒になってオキソ基を；Ｒ５は、水素原子；Ｒ６は、一般式
0004542704.tif 000008
「式中、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル、ヒドロキシアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアルキル、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールもしくは複素環式基または一般式
Ｒ１４−（Ｅ２）ｌ−
「式中、Ｅ２は、アミノ酸残基を；Ｒ１４は、ヒドロキシル基またはアミノ基を：ｌは、１、２または３を示す。」
で表される基を：ｋは、１、２または３をそれぞれ意味する。」で表される基を；ｎは、０、１または２を示す。」で表されるスピロ化合物および
「式中、Ａは、一般式
0004542704.tif 000009
「式中、Ｒ１ｈは、一般式
Ｒ１５−Ｙ３−
「式中、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシもしくは複素環式基を；Ｙ３は、メチレン基、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基またはスルホニル基を示す。」
で表される基または一般式
Ｒ１６−（Ｅ３）ｓ−
「式中、Ｅ３は、アミノ酸残基を；Ｒ１６は、水素原子またはアミノ保護基を；ｓは、２または３を示す。」
で表される基を；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アシル、アリール、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を：Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基または一般式
−ＣＯ−（Ｅ４）ｔ−Ｒ１８
「式中、Ｅ４は、アミノ酸残基を；Ｒ１８は、ヒドロキシル基またはアミノ基を；ｔは、１、２または３を意味する。」を；Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基で表される基を；ｎは、０、１または２を示す。」で表されるスピロ化合物並びにその塩が、転写因子ＡＰ−１の活性を阻害することおよび自己免疫疾患の予防・治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明化合物は、転写因子ＡＰ−１の活性を阻害する。すなわち、ＴＲＥ配列をプロモーター領域に有するＤＮＡの転写を阻害する。これにより、ＴＲＥ配列を有する遺伝子は、その遺伝子に対応する蛋白質の発現を有効に阻害することが可能である。したがって、本発明化合物は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＴＮＦα、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および単球走化因子１（ＭＣＰ−１）などのサイトカイン群を始め、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ストロメリシン（ＭＭＰ−３）およびコラゲナーゼＩＶ（ＭＭＰ−９）などのＭＭＰ群、免疫グロブリン、主要組織適合抗原系（ＭＨＣ）クラスＩＩ、血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）レセプターなどの細胞表面分子群、単球増殖因子、インシュリン関連増殖因子（ＩＧＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの増殖因子群、その他、メタロチオネイン、コラーゲン、オステオカルシン、オステオポンチン、アミロイド前駆蛋白およびアポリポタンパク−１などの遺伝子発現を抑制することができるため、これらの遺伝子が関連する疾患を予防・治療することができる。
これらの遺伝子が関連する疾患としては、たとえば、膠原病（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シェーグレン症候群およびベーチェット病）、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、自己免疫性溶血性貧血をはじめとする各種自己免疫疾患、活動性慢性肝炎、変形性関節炎、痛風、アテローム硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、間質性肺炎などの肉芽腫をともなう肺疾患、各種脳脊髄炎、アルツハイマー病やその他の難治性慢性炎症疾患などが挙げられる。
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−１２アルケニル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、トリルおよびナフチルなどの基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシ基を；アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシイミノ基を；アルコキシカルボニルアミノ基とは、たとえば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ、ヘプチルオキシカルボニルアミノおよびオクチルオキシカルボニルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシカルボニルアミノ基を；アリールスルホニルアミノ基とは、たとえば、フェニルスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノなどのアリール−ＳＯ２ＮＨ−基を；アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１２アルキルスルホニルアミノ基を；アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシ、トリルオキシおよびナフトキシなどのアリール−Ｏ−で表される基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどのアリール−Ｏ−ＣＯ−で表される基を；アリールアミノ基とは、たとえば、フェニルアミノおよびナフチルアミノなどの基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノおよびジオクチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−１２アルキル基を：アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ヘキシリデンおよびオクチリデンなどのＣ１−１２アルキリデン基を；アルアルキルオキシ基とは、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、４−メチルベンジルオキシおよびナフチルメチルオキシなどのアルＣ１−１２アルキルオキシ基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、４−メチルベンジルオキシカルボニルおよびナフチルメチルオキシカルボニルなどのアルＣ１−１２アルキルオキシカルボニル基を；アルアルキルカルボニルオキシ基とは、たとえば、ベンジルカルボニルオキシ、フェネチルカルボニルオキシ、４−メチルベンジルカルボニルオキシおよびナフチルメチルカルボニルオキシなどのアルＣ１−１２アルキルカルボニルオキシ基を；アルアルキルカルボニル基とは、アルアルキル−ＣＯ−（アルアルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表される基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；アシルオキシ基とは、アシル−Ｏ−（アシルは、上記したと同様の意味を有する。）で表される基を；アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノおよびブチリルアミノなどのようなＣ１−６アシルアミノ基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、４−メチルベンジルオキシカルボニルおよびナフチルメチルオキシカルボニルなどのアルＣ１−１２アルキルオキシ−ＣＯ−基を；環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２〜３環性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジノ、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびパーヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリノ、１，３−オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−１−イル、イソチアゾリジン−１−イル、チオモルホリノ、ホモチオモルホリン−１−イルおよび１，２，４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜４個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽和または不飽和の２〜３環性の環状アミノ基；並びに５−アザスピロ［２，４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、２，８−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５〜１２員の環状アミノ基を；複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜７員または縮合複素環式基を；アルカノイル基とは、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ２−１２アルカノイル基を；アロイル基とは、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基を；複素環カルボニル基とは、複素環式−ＣＯ−（複素環式基は、上記したと同様の意味を有する。）で表される基を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、インブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１２アルキルチオ基を；アルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニルおよびオクチルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１２アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１２アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、たとえば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルキルスルホニルオキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシ、ヘプチルスルホニルオキシおよびオクチルスルホニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１２アルキルスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、フェニルスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などの基を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキルオキシカルボニル基を；アルコキシカルボニルオキシ基とは、たとえば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシおよびプロポキシカルボニルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキルオキシカルボニルオキシ基をそれぞれ意味する。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ａａ、Ｒ１ｂａ、Ｒ１ｃａ、Ｒ１ｄａ、Ｒ１ｅａ、Ｒ１ｆａ、Ｒ１１ａ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒａａａ、Ｒｂｂｂ、Ｒｃｃｃ、Ｒｄｄｄ、Ｒｅｅｅ、Ｒｆｆｆ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａａ、Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｙ、Ｙ０、Ｙ２、Ｙ３および製造法の式中に使用される置換基は、たとえば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、メルカプト基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシルおよびヒドロキシイミノ基、保護されていてもよいアミン基、保護されていてもよいイミノ基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルアルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、アルケニル、アルアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキリデンおよび複素環式基もしくは保護されていてもよい環状アミノ、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルキルアミノ基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。また、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ３、ＲｂｂおよびＲｂｂｂにおける置換されているアルキル基としては、上記と同じ基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されている。
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどのアルコキシ−アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−アルコキシ−アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどのアルキルチオ−アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどのアルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基：ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノ−アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどのアルキル基；アリルなどのアルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのアルコキシ−アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ酸残基とは、アミノ酸が水分子を失ってペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチドに組み込まれた時の−ＮＨ（ＣＨＲ）ｚＣＯ−部分（Ｒは、アミノ酸側鎖を；Ｚは、１〜６の整数を示す。）を意味する。ここで、アミノ酸とは、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、システイン、ホモシステイン、β−アラニン、γ−アミノ醋酸、オルニチンおよび３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンなどの同一分子内にカルボキシル基およびアミノ基を有する化合物を意味する。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記塩の中で、好ましい一般式［１］の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明化合物のうち、Ａが、一般式
0004542704.tif 000010
「式中、Ｒａａａは、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノもしくは複素環式基を；Ｙａａａは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、ビニレン基、スルフィニル基またはスルホニル基を示す。」で表される基、一般式
0004542704.tif 000011
「式中、Ｒｂｂｂは、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されているアルキル基または置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式
0004542704.tif 000012
「式中、ＲｃｃｃおよびＲｄｄｄは、同一または異なって、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、または、一般式
0004542704.tif 000013
「式中、ＲｅｅｅおよびＲｆｆｆは、同一または異なって、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基；Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アシル、アリール、アルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基；Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、アシル、アルコキシカルボニルもしくはカルバモイル基または一般式
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（Ｄ）ｐ−Ｒ７
「式中、Ｄはアミノ酸残基を；Ｒ７は、ヒドロキシル基またはアミノ基を；ｐは、１、２または３を；ｍは、０、１、２または３を示す。」で表される基またはＲ３およびＲ４が一緒になってオキソ基；Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基またはＲ５およびＲ６が結合する末端の炭素原子と一緒になってアルケニル基；ｎが、０、１または２である化合物が好ましい。
また、Ａが、一般式
0004542704.tif 000014
「式中、Ｒ１ｈａは、一般式
Ｒ１１ａ−Ｙ２ａ−
「式中、Ｒ１１ａは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたは複素環式基；Ｙ２ａは、メチレン基、カルボニル基またはスルホニル基を示す。」で表される基または一般式
Ｒ１２−（Ｅ１）ｊ−
「式中、Ｅ１は、アミノ酸残基；Ｒ１２は、水素原子またはアミノ保護基；ｊは、２または３を示す。」を示す。」で表される基；Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキルもしくは複素環式基；Ｒ６が、一般式
0004542704.tif 000015
「式中、Ｒ１３ａａは、保護されていてもよいヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基；ｋは、１、２または３を示す」または一般式
Ｒ１４ａ−（Ｅ２）ｊ−
「式中、Ｅ２は、アミノ酸残基；Ｒ１４ａは、ヒドロキシル基またはアミノ基；ｊは、１、２または３を示す。」を示す。」で表される基である化合物も好ましい。
同様に、Ａが一般式
0004542704.tif 000016
「式中、Ｒ１ｈｂは、一般式
Ｒ１５ａ−Ｙ３ａ−
「式中、Ｒ１５ａは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリールまたは複素環式基；Ｙ３ａは、カルボニル基または一般式
Ｒ１６ａ−（Ｅ３ａ）ｓ０−
「式中、Ｅ３ａは、アミノ酸残基を；Ｒ１６ａは、水素原子またはアミノ保護基を；ｓ０は、２または３を示す。」で表される基を示す。」で表される基を示す。」で表される基を；Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいアシル基；Ｒ３が、水素原子；Ｒ４が、カルバモイルまたは一般式
−ＣＯ−（Ｅ４ａ）ｔ０−Ｒ１８ａ
「式中、Ｅ４ａは、アミノ酸残基を；Ｒ１８ａは、ヒドロキシル基またはアミノ基を；ｔ０は、１、２または３を意味する。」を；Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基を：ｎが、０で表される基である化合物も好ましい。
さらに本発明化合物のうち、Ａが、一般式
0004542704.tif 000017
「式中、Ｒａａは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリールまたは複素環式基を；Ｙａａは、酸素原子またはビニレン基を示す。」で表される基、一般式
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「式中、Ｒｂｂは、置換されているアルキル基または置換されていてもよいアルケニル、アリールもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式
0004542704.tif 000019
「式中、ＲｃｃおよびＲｄｄは、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリールもしくは複素環式基を示す。」で表される基、または、一般式
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「式中、ＲｅｅおよびＲｆｆは、同一または異なって、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基；Ｒ２が、水素原子、ホルミル基、アルカノイル基、アルアルキルカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アロイル、複素環カルボニル、アリール、アルアルキルもしくは複素環式基；Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニルもしくはカルバモイル基または一般式
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（Ｄ）ｐ−Ｒ７
「式中、Ｄはアミノ酸残基を；Ｒ７は、ヒドロキシル基またはアミノ基を；ｐは、１、２または３を；ｍは、０、１、２または３を示す。」で表される基またはＲ３およびＲ４が一緒になってオキソ基；Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基；ｎが、０または２である化合物がさらに好ましい。
また、Ａが、一般式
0004542704.tif 000021
「式中、Ｒ１ｈａは、一般式
Ｒ１１ａ−Ｙ２ａ−
「式中、Ｒ１１ａは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリールまたは複素環式基；Ｙ２ａは、メチレン基、カルボニル基またはスルホニル基を示す。」で表される基を示す。」で表される基；Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアルアルキル基；Ｒ６が、一般式
0004542704.tif 000022
「式中、Ｒ１３ａは、保護されていてもよいヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基；ｋ０は、１を示す。」で表される基；ｎが、０である化合物もさらに好ましい。
本発明の代表的化合物としては、たとえば、つぎの表１〜５１の化合物が挙げられる。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
0004542704.tif 000029
【表８】
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【表９】
0004542704.tif 000031
【表１０】
0004542704.tif 000032
【表１１】
0004542704.tif 000033
【表１２】
0004542704.tif 000034
【表１３】
0004542704.tif 000035
【表１４】
0004542704.tif 000036
【表１５】
0004542704.tif 000037
【表１６】
0004542704.tif 000038
【表１７】
0004542704.tif 000039
【表１８】
0004542704.tif 000040
【表１９】
0004542704.tif 000041
【表２０】
0004542704.tif 000042
【表２１】
0004542704.tif 000043
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、たとえば、次に示す製造法１および２に従って合成することができる。
【製造法１】
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【製造法２】
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「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ２ａは、置換されていてもよいアシルまたはスルホニル基を；Ｒ’は、置換されていてもよいアルキルまたはアリール基を：Ｒ’’は、ｔｅｒｔ−ブチル基またはトリクロロエチル基を；Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ１０は、置換されていてもよいアミノ基を；ｎ’は、１または２を；Ｚは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を示す。」
［製造法１］
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組合せることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法によって合成することができる。
一般式［１ａ］の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第９１巻、第３号、第３６３〜３８３頁（１９７１年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および／または触媒の存在下または不存在下に一般式［２］の化合物を一般式［３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩、および一般式［４］の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。
この反応に用いられるアミン類としては、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリンおよびフェネチルアミンなどの一級アミン、ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニウム塩としては、炭酸アンモニウムおよび硫酸アンモニウムなどが挙げられる。一般式［３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．００１〜３倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｂ］の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第９１巻、第３号、第３６３〜３８３頁（１９７１年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および／または触媒の存在下または不存在下に一般式［２］の化合物を一般式［３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩、およびシンセティック・コミュニケーションズ（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ）、第２１巻、第２号、第２４９〜２６３頁（１９９１年）記載の方法などにより合成される一般式［５］で表される化合物を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられるアミン類としては、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリンおよびフェネチルアミンなどの一級アミン、ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニウム塩としては、炭酸アンモニウムおよび硫酸アンモニウムなどが挙げられる。一般式［３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、一般式［５］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式「２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．００１〜３倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｃ］の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第９１号、第３号、第３６３〜３８３頁（１９７１年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および／または触媒の存在下または不存在下に一般式［２］の化合物に一般式「３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩、およびメルカプト酢酸を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられるアミン類としては、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリンおよびフェネチルアミンなどの一級アミン、ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニウム塩としては、炭酸アンモニウムおよび硫酸アンモニウムなどが挙げられる。一般式［３］で表されるアミン類またはアンモニム塩の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、メルカプト酢酸の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．００１〜３倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［１ｂ］の化合物は、たとえば、塩基の存在下に一般式［１ｃ］の化合物に一般式［６］の化合物を反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して１〜５倍モルであればよい。また、一般式［６］の化合物の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−７８〜１５０℃、好ましくは、−５０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［１ｄ］の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下に一般式［１ｃ］の化合物を一般式［７］で表されるアルデヒド類およびケトン類と反応させることにより得ることができる。
この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して１〜１０倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して１〜１０倍モルであればよい。また、一般式［７］の化合物の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−７８〜１５０℃、好ましくは、−５０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ａ］の化合物は、たとえば、酸または塩基の存在下または不存在下に一般式［１ｂ］の化合物を脱エステル化反応に付することにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびパラトルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｂ］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１０〜３０倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド：水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｂ］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１０〜３０倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｅ］の化合物は、たとえば、一般式［１ａ］の化合物を酸化することにより得ることができる。この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸なとの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［１ａ］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは、０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
［製造法２］
一般式［１ｆ］の化合物は、たとえば、特開昭５３−４４５７４号に記載の方法などにより得ることができる。具体的には、塩基、脱水剤および触媒の存在下または不存在下、一般式［２］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられる一般式［８］の化合物としては、特に限定されないが、たとえば、Ｃ末端が保護されていてもよいＤ−システイン、Ｌ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＬ−ペニシラミンもしくはこれらの塩などが挙げられる。一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．００１〜１倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｇ］の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下、一般式［１ｆ］の化合物をアシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。この反応に用いられるアシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、ピロールカルボニルクロライドおよびチアゾールカルボニルクロライドなどが挙げられる。また、スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどが挙げられ、これらの使用量は、一般式［１ｆ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｆ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｈ］の化合物は、たとえば、一般式［１ｇ］の化合物を酸化することにより得ることができる。この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［１ｇ］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは、０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｉ］の化合物は、たとえば、一般式［１ｇ］の化合物をアミド化反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、通常のアミド化反応であり、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、並びに、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるアミンとしては、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、フェネチルアミンおよびアミノチアゾールなどの１級アミン：ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンなどの２級アミン；ピペリジンおよびモルホリンなどの環状アミン；並びにロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−アラニンおよびメチオニンなどのアミノ酸およびそのエステル類などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｇ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｇ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［１ｇ］の化合物に対してそれぞれ、０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｊ］の化合物は、たとえば、一般式［１ｉ］の化合物を酸化することにより得ることができる。
この反応に用いられる酸化剤としては、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［１ｉ］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは、０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
また、本発明化合物は、次に示す製造法１ａおよび２ａによっても合成することができる。
［製造法１ａ］
0004542704.tif 000076
「式中、Ａは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ’は、置換されていてもよいアルキルまたはアリール基を；Ｒ’’は、ｔｅｒｔ−ブチル基を：Ｒ’’’は、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ基または一般式
−（Ｅ２）ｑ’−Ｒ１３’
「式中、Ｅ２はアミノ酸残基；Ｒ１３’は、保護されていてもよいヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基を示す。」で表される基を；ｑ’は、１、２または３を示す。」；ｒは、０、１または２を示す。」
一般式［１ｋ］の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第９１巻、第３号、第３６３〜３８３頁（１９７１年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および／または触媒の存在下または不存在下に一般式［２］の化合物を一般式［２３］で表されるアミン類およびメルカプトコハク酸と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。
この反応に用いられるアミン類としては、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルなどが挙げられる。一般式［２３］で表されるアミン類の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、メルカプトコハク酸の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．００１〜３倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｌ］の化合物は、一般式［１ｋ］の化合物をエステル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、通常のエステル化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基およびアルキルハライドを用いる方法、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基およびアルキルハライドを用いる場合、この反応に用いる塩基としては、たとえばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類：炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｋ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で用いられるアルキルハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよび臭化ベンジルなどがあげられ、その使用量は、一般式［１ｋ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、通常０〜２００℃、好ましくは、２５〜１５０℃で１０分間〜２４時間実施すれば良い。たとえば、縮合剤および添加剤を用いる場合、エタノール、ベンジルアルコールなどのアルコールを縮合剤および添加剤と縮合反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられる縮合剤としては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で用いられるアルコール、縮合剤および添加剤の使用量は、それぞれ一般式［１ｋ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。この反応は、通常０〜２００℃、好ましくは、２５〜１５０℃で１０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｍ］の化合物は、たとえば、酸の存在下に一般式［１ｌ］の化合物を脱エステル化反応に付することにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびパラトルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｌ］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１０〜３０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｌａ］の化合物は、たとえば、一般式［１ｋ］の化合物をアミド化反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、通常のアミド化反応であり、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、並びに、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるアミンとしては、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、フェネチルアミンおよびアミノチアゾールなどの１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンなどの２級アミン；ピペリジンおよびモルホリンなどの環状アミン；並びにロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−アラニンおよびメチオニンなどのアミノ酸およびそのＣ末端カルボキシル基が置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルまたはカルバモイル基で置換されている化合物；アラニルアラニン、ロイシルアラニンなどのＣ末端カルボキシル基が置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルまたはカルバモイル基で置換されていてもよい２または３のアミノ酸が縮合した化合物などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｋ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｋ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［１ｋ］の化合物に対してそれぞれ、０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｍａ］の化合物は、たとえば、酸の存在下に一般式［１ｌａ］の化合物を脱エステル化反応に付することにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびパラトルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｌａ］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１０〜３０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
［製造法２ａ］
0004542704.tif 000077
［製造法２ｂ］
0004542704.tif 000078
「式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記したと同様の意味を有し；Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基またはＲ３ａおよびＲ４ａが一緒になってオキソ基を；Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基またはＲ５ａおよびＲ６ａが結合する末端の炭素原子と一緒になってアルケニル基を；Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基またはＲ３ｂおよびＲ４ｂが一緒になってオキソ基を；Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルもしくは複素環式基またはＲ５ｂおよびＲ６ｂが結合する末端の炭素原子と一緒になってアルケニル基を；Ｒ２ａは、置換されていてもよいアシルまたはスルホニル基を；Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されているカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アミノもしくは複素環式基を；ＲｂおよびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキルおよびアルコキシ基、保護されているアミノ基並びに保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｘ０は、塩素、臭素およびヨウ素原子を；Ｒｃは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を示す。」
一般式［２４］の化合物は、たとえば、特開昭５３−４４５７４号に記載の方法などにより得ることができる。具体的には、塩基、脱水剤の存在下または不存在下、［１２］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられる一般式［８］の化合物としては、特に限定されないが、たとえば、Ｃ末端が保護されていてもよいＤ−システイン、Ｌ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＬ−ペニシラミンもしくはこれらの塩などが挙げられる。一般式［８］の化合物の使用量は、［１２］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、［１２］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、［１２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）の、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［２５］の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下、一般式［２４］の化合物をアシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。この反応に用いられるアシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、ピロールカルボニルクロライドおよびチアゾールカルボニルクロライドなどが挙げられる。また、スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどが挙げられ、これらの使用量は、一般式［２４］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２４］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［２６］の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式［２５］の化合物を脱保護することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸などの有機酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２５］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、５〜２０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｏ］の化合物は、一般式［２６ａ］の化合物をウィテッィヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬またはホーナー・ワズワース・エモンズ（Ｈｏｎｅｒ  Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ  Ｅｍｍｏｎｓ）反応試薬を反応させることにより得ることができる。
具体的には、一般式［２６ａ］の化合物をオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）、第５巻、第７５１〜７５４頁（１９７３年）記載の方法により合成されるウィテッィヒ試薬またはオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）、第５巻、第５０９〜５１３頁（１９７３年）記載の方法により合成されるホーナー・ワズワース・エモンズ試薬と反応させることにより得ることができる。また、ウィテッィヒおよびホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の使用量は、一般式［２６ａ］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−７８〜１２０℃、好ましくは、−２０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［１ｐ］の化合物は、たとえば、一般式［２６ａ］の化合物と一般式［１４］の化合物を、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられるグリニャール試薬は、オルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）第５巻、第２２６頁（１９５５年）記載の方法に従い合成することができ、たとえば、メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類が挙げられる。
この反応で用いられる一般式［１４］の化合物の使用量は、一般式［２６ａ］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、０．８〜２倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類：ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類：クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類：並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは、０〜７０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［１ｑ］の化合物は、塩の存在下または不存在下に一般式［２６ｂ］の化合物と還元剤を反応させることにより得ることができる。また、所望に応じて用いられる塩としては、塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２６ｂ］の化合物に対して１〜１０倍モルであればよい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２６ｂ］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−７８℃から溶媒の還流温度、好ましくは、−７８〜３０℃で３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｒ］の化合物は、一般式［９］の化合物と一般式［１ｑ］の化合物を、光延反応に付することにより得ることができる。
この反応は、たとえば、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボニルジピペリジンなどのアゾジカルボニル化合物およびトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンを用いればよい。一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［１ｑ］の化合物に対して、１〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルあればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは、０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
このようにして得られた一般式「１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｄ］、［１ｅ］、［１ｆ］、［１ｇ］、［１ｈ］、［１ｉ］、［１ｊ］、［１ｋ］、［１ｌ］、［１ｌａ］、［１ｍ］、［１ｍａ］、［１ｏ］、［１ｐ］、［１ｑ］および［１ｒ］の化合物は、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物に誘導することができる。このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
次に、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物の製造法について説明する。一般式［２］の化合物は、たとえば、以下の方法により得ることができる。
【製造法Ａ】
0004542704.tif 000079
【製造法Ｂ】
0004542704.tif 000080
【製造法Ｃ】
0004542704.tif 000081
【製造法Ｄ】
0004542704.tif 000082
【製造法Ｅ】
0004542704.tif 000083
「式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されているカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アミノもしくは複素環式基を；ＲｂおよびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキルおよびアルコキシ基、保護されているアミノ基並びに保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒｃは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；Ｘ０は、塩素、臭素およびヨウ素原子を；ＲｄおよびＲｅは、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基を；ＲｆおよびＲｇは、カルボキシル保護基を示す。」
［製造法Ａ］
一般式［１１］の化合物は、一般式［９］の化合物と一般式［１０］の化合物を、光延反応に付することにより得ることができる。この反応は、たとえば、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボニルジピペリジンなどのアゾジカルボニル化合物およびトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンまたはトリｎ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンを用いればよい。一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、１〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルあればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは、０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［２ａ］の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式［１１］の化合物を脱保護することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸のなどの有機酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１１］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、５〜２０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
［製造法Ｂ］
一般式［１３］の化合物は、一般式［１２］の化合物をウィテッィヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬またはホーナー・ワズワース・エモンズ（Ｈｏｎｅｒ  Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ  Ｅｍｍｏｎｓ）反応試薬を反応させることにより得ることができる。
具体的には、一般式［１２］の化合物をオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）、第５巻、第７５１〜７５４頁（１９７３年）記載の方法により合成されるウィッティヒ試薬またはオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）、第５巻、第５０９〜５１３頁（１９７３年）記載の方法により合成されるホーナー・ワズワース・エモンズ試薬と反応させることにより得ることができる。また、ウィッティヒおよびホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−７８〜１２０℃、好ましくは、−２０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［２ｂ］の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式［１３］の化合物を脱保護することにより得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸なとの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、その使用量は、一般式［１３］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、５〜２０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
［製造法Ｃ］
一般式［１６］の化合物は、たとえば、一般式［１２］の化合物と一般式［１４］の化合物を、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応に付することにより得ることができる。この反応で用いられるグリニャール試薬は、オルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）第５巻、第２２６頁（１９５５年）記載の方法に従い合成することができ、たとえば、メチルマグネシウムブロミドのようなアルキルマグネシウムハライド類、フェニルマグネシウムブロミドのようなアリールマグネシウムハライド類が挙げられる。
この反応で用いられる［１４］の化合物の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、０．８〜２倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは、０〜７０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［２ｃ］の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式［１６］の化合物を脱保護することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１６］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、５〜２０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
［製造法Ｄ］
一般式［１９］の化合物は、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４５巻、第５３９９〜５４００頁（１９８０年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、一般式［１７］の化合物と一般式［１８］の化合物を、ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）環化反応に付することにより得ることができる。一般式［１８］の化合物の使用量は、一般式［１７］の化合物に対して、１〜１０倍モル、好ましくは、２〜４倍モルあればよい。
この反応に用いられる試薬としては、たとえば、イソブチルアルデヒド、シクロヘキシルアルデヒドおよび２−フェニルプロピオンアルデヒドなどのアルデヒド並びにメチルビニルケトンおよび３−ペンテン−２−オンなどのケトンを用いることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［２ｄ］の化合物は、たとえば、一般式［１９］の化合物を還元することにより得ることができる。この反応は、通常の炭素−炭素二重結合の還元方法を使用すればよく、たとえば、パラジウム−炭素、ラネーニッケルまたは白金を使用する接触還元による方法などが挙げられる。
たとえば、パラジウム−炭素を使用する場合、その使用量は、一般式［１９］の化合物に対して０．０１〜１倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．０５〜０．２倍（ｗ／ｗ）であればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；水；並びに酢酸などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１２０℃、常圧下または加圧下で行なわれ、好ましくは、２５〜５０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
［製造法Ｅ］
一般式［２１］の化合物は、シンセティックコミュニケーション（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ）、第１５巻、第１４１〜１４９頁（１９８５年）記載の方法により得ることもできる。具体的には、一般式［２０］の化合物と２倍モル以上の一般式［２２］のアクリル酸エステル類をディックマン（Ｄｉｅｋｍａｎ）縮合反応に付すことにより得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１００℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［２ｅ］の化合物は、たとえば、一般式［２１］の化合物を加熱下、脱炭酸反応に付することにより得ることができる。この反応に用いる試薬としては、塩化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウムおよびピリジンなどが挙げられる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；水；並びに酢酸などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、２５〜２５０℃、好ましくは、１００〜１９０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
上記した製造法における一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２４］、［２５］、［２６］、［２６ａ］、［２６ｂ］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｆ］、［１ｇ］、［１ｉ］、［１ｋ］、［１ｌ］、「１ｌａ］、［１ｍ］、［１ｍａ］、［１ｏ］、［１ｐ］、［１ｑ］、［１ｒ］、［２ａ］、［２ｂ］、［２ｃ］、［２ｄ］および［２ｅ］の化合物は、塩として使用することもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
上で述べた製造法における一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２４］、［２５］、［２６］、［２６ａ］、［２６ｂ］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｆ］、［１ｇ］、［１ｉ］、［１ｋ］、［１ｌ］、［１ｌａ］、［１ｍ］、［１ｍａ］、［１ｏ］、［１ｐ］、［１ｑ］、［１ｒ］、［２ａ］、［２ｂ］、［２ｃ］、［２ｄ］および［２ｅ］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２４］、［２５］、［２６］、［２６ａ］、［２６ｂ］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｆ］、［１ｇ］、［１ｋ］、［１ｋ］、［１ｌ］、［１ｌａ］、［１ｍ］、［１ｍａ］、［１ｏ］、［１ｐ］、［１ｑ］、［１ｒ］、［２ａ］、［２ｂ］、［２ｃ］、［２ｄ］および［２ｅ］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
また、本発明化合物が１−チア−４．８−ジアザスピロ［４．５］デカン誘導体の場合は、たとえば、次に示す製造法３および４にしたがって合成することができる。
［製造法３］
0004542704.tif 000084
［製造法４］
0004542704.tif 000085
「式中、Ｒ１ｈ、Ｒ２、ｋおよびｎ’は、前記したと同様の意味を有し；Ｒ１３ａは、保護されていてもよいアミン、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたはアルキルスルホニルアミノ基を；Ｒは、カルボキシル保護基を；Ｘは、アミノ保護基を；Ｚは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。」
一般式［３５］の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第９１巻、第３号、第３６３〜３８３頁（１９７１年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および／または触媒の存在下または不存在下に、一般式［３２］の化合物を一般式「３３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩および一般式［３４］の化合物を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。
この反応に用いられる一般式［３３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩としては、たとえば、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリンおよびフェネチルアミンなどの一級アミン：ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸；炭酸アンモニウムおよび硫酸アンモニウムなどのアンモニウム塩などが挙げられる。一般式［３３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、一般式［３４］の化合物の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて使用される脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて使用される触媒としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して０．００１〜３倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下に行うこともできる。
一般式［３６］の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下に、一般式［３５］の化合物を脱保護することにより得ることができる。
この反応で所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３５］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは１０〜３０倍モルであればよい。また、所望により用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３５］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１０〜３０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類：アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１１０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｓ］の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下に、一般式［３６］の化合物をアシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられるアシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、４−イソプロピル安息香酸クロライドおよびエチルスクシニルクロライドなどが挙げられ、スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式［３６］の化合物に対して１〜２０倍モル、好ましくは２〜６倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［３６］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは２〜４倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［３７］の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第９１号、第３号、第３６３〜３８３頁（１９７１年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および／または触媒の存在下または不存在下に、一般式［３２］の化合物に一般式［３３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩、およびメルカプト酢酸を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。
この反応に用いられる一般式［３３］で表されるアミン類としては、たとえば、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリンおよびフェネチルアミンなどの一級アミン；ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニウム塩としては、たとえば、炭酸アンモニウムおよび硫酸アンモニウムなどが挙げられる。一般式［３３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、メルカプト酢酸の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して０．００１〜３倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［３８］の化合物は、たとえば、塩基の存在下に、一般式［３７］の化合物に一般式［３９］の化合物を反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［３７］の化合物に対して１〜５倍モルであればよい。また、一般式［３９］の化合物の使用量は、一般式［３７］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−７８〜１５０℃、好ましくは、−５０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
一般式［３８］の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第９１巻、第３号、第３６３〜３８３頁（１９７１年）記載の方法などによっても得ることができる。具体的には、脱水剤および／または触媒の存在下または不存在下に、一般式［３２］の化合物を一般式［３３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩、およびシンセティック・コミュニケーションズ（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ）、第２１巻、第２号、第２４９〜２６３頁（１９９１年）記載の方法などにより合成される一般式［４０］で表される化合物を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。
この反応に用いられる一般式［３３］で表されるアミン類としては、たとえば、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリンおよびフェネチルアミンなどの一級アミン；ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニウム塩としては、たとえば、炭酸アンモニウムおよび硫酸アンモニウムなどが挙げられる。一般式［３３］で表されるアミン類またはアンモニウム塩の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、一般式［４０］の化合物の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して０．００１〜３倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下に行うこともできる。
また、一般式［３８］の化合物は、一般式［３５］の化合物をエステル化反応に付すことによっても得ることができる。
この反応は、通常のエステル化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基およびアルキルハライドを用いる方法、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基およびアルキルハライドを用いる場合、この反応に用いる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類：炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［３５］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で用いられるアルキルハライドとしては、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよび臭化ベンジルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３５］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、２５〜１５０℃で、１０分間〜２４時間実施すればよい。たとえば、縮合剤および添加剤を用いる場合、エタノール、ベンジルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールを縮合剤および添加剤と縮合反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられる縮合剤としては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキジベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で用いられるアルコール、縮合剤および添加剤の使用量は、それぞれ一般式［３５］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、２５〜１５０℃で、１０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［４１］の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下に、一般式［３８］の化合物を脱保護することにより得ることができる。
この反応で所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３８］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは１０〜３０倍モルであればよい。また、所望により用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３８］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１〜３０倍モルであればよい。
たとえば、Ｘがｔｅｒｔ−ブチルオキカルボニル基であり、Ｒがエチル基の場合、用いられる酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３８］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは１０〜３０倍モルであればよい。また、Ｘが９−フルオレニルメトキシカルボニル基であり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基の場合、用いられる塩基としては、たとえば、ピペリジン、モルホリン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３８］の化合物に対して１〜３０倍モル、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、２０〜７０℃で、１０分間〜５時間実施すればよい。
一般式［４２］の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下に、一般式［４１］の化合物をアシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられるアシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライドおよびエチルスクシニルクロライドなどが挙げられ、スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式［４１］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［４１］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［４２］の化合物は、たとえば、塩基の存在下に、一般式［４１］の化合物をアルキル化反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチル、ベンジルブロミドなどが挙げられる。これらのアルキル化剤の使用量は、一般式［４１］の化合物に対して、１〜２０倍モル、好ましくは、１〜４倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［４１］の化合物に対して２〜２０倍モル、好ましくは、２〜４倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、２５〜１５０℃で、１０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［４２］の化合物は、たとえば、塩基の存在下に、一般式［４１］の化合物をニトロソ化、ついで、還元反応に付すことにより得ることができる。このニトロソ化反応は、オルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）第２巻、第２１１頁（１９４３年）記載の方法に準じて合成することができる。この反応で用いられるニトロソ化剤としては、たとえば、亜硝酸などが挙げられる。ニトロソ化剤の使用量は、一般式［４１］の化合物に対して、１〜１０倍モル、好ましくは、１〜４倍モルあればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、０〜１００℃で、１０分間〜２４時間実施すればよい。
つづいての還元反応は、オルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍ）第２巻、第２１１頁（１９４３年）記載の方法に準じて行うことができ、一般式［４１］から合成されるニトロソ体を亜鉛末などの還元剤と反応させることにより得ることができる。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール、ジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類：酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びに酢酸などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、０〜１００℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｓ］の化合物は、たとえば、酸または塩基の存在下または不存在下に、一般式［４２］の化合物を脱エステル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［４２］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１０〜３０倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４２］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１０〜３０倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｔ］の化合物は、一般式［１ｓ］の化合物をアミド化反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、通常のアミド化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるアミンとしては、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、フェネチルアミンおよびアミノチアゾールなどの１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンなどの２級アミン；ピペリジンおよびモルホリンなどの環状アミン；並びにロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｓ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｓ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。縮合剤としては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式［１ｓ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｕ］の化合物は、たとえば、一般式［１ｓ］の化合物を酸化することにより得ることができる。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［１ｓ］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは、０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｖ］］の化合物は、一般式［１ｕ］の化合物をアミド化反応に付すことにより得ることができる。この反応は、通常のアミド化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるアミンとしては、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、フェネチルアミンおよびアミノチアゾールなどの１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンなどの２級アミン；ピペリジンおよびモルホリンなどの環状アミン；並びにロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸およびβ−アラニンなどのアミノ酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｕ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｕ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で用いられる縮合剤としては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式［１ｕ］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［１ｖ］の化合物は、たとえば、一般式［１ｔ］の化合物を酸化することにより得ることができる。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［１ｔ］の化合物に対して０．５〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは、０〜３０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
このようにして得られた一般式［１ｓ］、［１ｔ］、［１ｕ］および［１ｖ］の化合物を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物に誘導することができる。このようにして得られた一般式［１ｓ］、［１ｔ］、［１ｕ］および［１ｖ］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
たとえば、［１ｓ］または［１ｕ］の化合物を、通常の方法により酸ハライドとした後、マロン酸ジエチルおよび塩化マグネシウムをトリエチルアミンなどの塩基存在下反応させ、ついで加水分解、脱炭酸反応に付すことにより、Ｒ１３ａが置換されていてもよいアルキルである化合物を得ることができ、通常の方法により酸ハライドとした後、アルキルメルカプタンと反応させることにより、Ｒ１３ａが置換されていてもよいアルキルチオ基である化合物を得ることができ、通常の方法により酸ハライドとした後、塩化アルミニウムなどの酸の存在下、アリールもしくは複素環式基とフリーデルクラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応を行うことにより、Ｒ１３ａが置換されていてもよいアリールまたは複素環式基である化合物を得ることもできる。
本発明化合物を製造するための原料である一般式［３２］の化合物は、たとえば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第４８頁（１９８６年）などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
上記した製造法における一般式［３２］、［３３］、［３４］、［３５］、［３６］、［３７］、［３８］、［３９］、［４０］、［４１］、［４２］、［１ｓ］、［１ｔ］および［１ｕ］の化合物は、塩として使用することもでき、それらの塩としては、たとえば、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
一般式［３２］、［３３］、［３４］、［３５］、［３６］、［３７］、［３８］、［３９］、［４０］、［４１］、［４２］、［１ｓ］、［１ｔ］、［１ｕ］および［１ｖ］の化合物は塩とすることもでき、それらの塩としては、たとえば、一般式［１］と同様の塩が挙げられる。
上記した製造法における一般式［３２］、［３３］、［３４］、［３５］、［３６］、［３７］、［３８］、［３９］、［４０］、［４１］、［４２］、［１ｓ］、［１ｔ］および［１ｕ］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、［３２］、［３３］、［３４］、［３５］、［３６］、［３７］、［３８］、［３９］、［４０］、［４１］、［４２］、［１ｓ］、［１ｔ］、［１ｕ］および［１ｖ］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
また、一般式［１ｗ］、［１ｘ］および［１ｙ］の化合物は、たとえば、以下の製造法５〜７によっても得ることができる。
製造法５
0004542704.tif 000086
「式中、Ｙ４は、ＯまたはＮＨを；ｑは、０、１、２または３（但し、ｑが０のときは、Ｙ４は、ＮＨを示す。）；Ｅ４は、アミノ酸残基を；Ｒ１ｈ’は、一般式、
Ｒ１５’−Ｙ３’−
「式中、Ｙ３’は、カルボニル基；Ｒ１５’は、水素原子、シアノ基、保護されているカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシもしくは複素環式基、または、一般式
Ｒ１６−（Ｅ３）ｓ−
「式中、Ｒ１６は、水素原子またはアミノ保護基；Ｅ３は、アミノ酸残基；ｓは、２または３を示す。」を示す。」；Ｘは、アミノ保護基；Ｒ２’は、水素原子、置換されていてもよいアシル基を示す。」
一般式［４４］のアミノ酸結合樹脂は、一般式［４３］の樹脂をアミノ酸誘導体と反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応に用いられる樹脂としては、固相法で通常用いられる樹脂が挙げられ、たとえば、ベンズヒドリルアミン樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂、リンクアミド樹脂、オキシメチル樹脂およびオキシメチルフェノキシメチル樹脂などが挙げられる。この反応に用いられるアミノ酸誘導体としては、α−アミン基の保護基としてｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基など；側鎖官能基の保護基、たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖カルボキシル基の保護基としては、ｔ−ブチルエステル基、ベンジルエステル基およびシクロヘキシルエステル基など；セリン、スレオニンおよびチロシンの側鎖水酸基の保護基としては、ｔ−ブチル基、ベンジル基および２，６−ジブロモベンジル基など；システインの側鎖チオール基の保護基としては、トリチル基、アセタミドメチル基およびｔ−ブチル基などを用いたアミノ酸誘導体が挙げられ、好ましくは、Ｆｍｏｃ−アミノ酸が挙げられる。
（１）Ｎ末端が保護されたアミノ酸結合樹脂は、樹脂をアミノ酸誘導体と縮合させることによって得ることができる。具体的には、樹脂を反応器に入れ、溶媒を加え、樹脂を膨潤させる。溶媒を濾去した後、アミノ酸誘導体および縮合剤を添加し、再び溶媒を加え、反応すればよい。この反応に用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）などが挙げられ、その使用量は、樹脂中のアミノ基１当量に対して１〜１０当量であればよい。また、ＰｙＢＯＰおよびＰｙＢｒｏＰの使用時は、たとえば、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどのアミンを縮合剤に対して１〜５当量添加してもよい。さらに、これらの縮合剤に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの活性エステル化剤を縮合剤に対して０．５〜５当量添加してもよい。この反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂を膨潤させる場合は、樹脂１ｇに対し、５〜１００ｍＬ、好ましくは、５〜２０ｍＬであればよく、反応時に使用する場合は、樹脂１ｇに対し、５〜１００ｍＬ、好ましくは、５〜５０ｍＬであればよい。この反応は、通常、１０〜４０℃、好ましくは、２０〜３０℃で、５〜１２０分間実施すればよい。
（２）Ｎ末端を脱保護されたアミノ酸結合樹脂は、Ｎ末端が保護されたアミノ酸結合樹脂のα−アミノ酸保護基を脱保護剤の存在下に反応させ、除去することにより得ることができる。具体的には、Ｎ末端が保護されたペプチド結合樹脂を酸または塩基の存在下、溶媒の存在下または不存在下に反応すればよい。この反応において使用される脱保護剤は、α−アミノ酸保護基の種類に応じて適宜選択されるが、たとえば、α−アミノ保護基の脱保護がＢｏｃ基の場合は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの酸を；α−アミノ保護基の脱保護がＦｍｏｃ基の場合は、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの塩基を使用すればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、酸を用いる場合は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどが、塩基を用いる場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒を使用する場合は、樹脂１ｇに対し、５〜２０ｍＬの割合で使用するればよい。この反応は、通常、１０〜４０℃、好ましくは、２０〜３０℃で５〜１２０分間実施すればよい。
なお、２残基以上のアミノ酸を結合させるには、この操作を繰り返せばよい。  一般式［４５］の樹脂は一般式［４４］のアミノ酸結合樹脂に一般式［４７］の化合物を反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。
一般式［４６］の樹脂は一般式［４５］の樹脂をアシル化することにより得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。一般式［４６］の樹脂に結合している化合物の官能基が保護されている場合は脱保護した後、更にアシル化、スルホニル化などの反応を行い、他の化合物へ誘導することができる。これらの反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。
一般式［１ｗ］の化合物は、一般式［４６］の樹脂を酸の存在下に樹脂を除去することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、用いた樹脂およびアミノ保護基の組み合わせにより適宜選択することができるが、たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸、無水フッ化水素およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタンが挙げられる。また、溶媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂１ｇに対し、５〜１００ｍＬで使用すればよい。この反応は、−１０〜４０℃、好ましくは、０〜２０℃、３０〜３００分間実施すればよい。
製造法６
0004542704.tif 000087
「式中、Ｙ５は、ＯまたはＮＨを；ｑは、０、１、２または３を；Ｅ２は、アミノ酸残基を；ｋは、１、２または３を；Ｒ１ｈ’は、一般式、
Ｒ１１’−Ｙ２’−
「式中、Ｙ２’は、カルボニル基；Ｒ１１’は、水素原子、シアノ基、保護されているカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシもしくは複素環式基、または、一般式
Ｒ１２−（Ｅ１）ｊ−
「式中、Ｒ１２は、水素原子またはアミノ保護基；Ｒ１４は、ヒドロキシル基またはアミノ基を；Ｅ１は、アミノ酸残基；ｊは、２または３を示す。」を示す。」；Ｘは、アミノ保護基；Ｒ２’は、水素原子、置換されていてもよいアシル基を表わす」
一般式［４８］の樹脂は一般式［４４ａ］の樹脂に一般式［５０］の化合物を反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応は、製造法５で説明したと同様に行えばよい。
一般式［４９］の樹脂は一般式［４８］の樹脂をアシル化することにより得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。一般式［４８］の樹脂に結合している化合物の官能基が保護されている場合は、脱保護した後、更にアシル化、スルホニル化などの反応を行い、他の化合物へ誘導することができる。これらの反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。
一般式［１ｘ］の化合物は、一般式［４９］の樹脂を酸の存在下に樹脂を除去することにより得ることができる。この反応は、製造法５で説明したのと同様に行えばよい。
製造法７
0004542704.tif 000088
「式中、Ｙ５は、ＯまたはＮＨを；ｋは、１、２または３を；ｑは、０、１、２または３を；ｕは、０、１、２または３を；Ｒ１ｈ’は、一般式
Ｒ１１’−Ｙ２’−
「式中、Ｙ２’は、カルボニル基；Ｒ１１’は、水素原子は、シアノ基、保護されているカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシもしくは複素環式基を示す。」で表される基または一般式
Ｒ１２−（Ｅ１）ｊ−
「式中、Ｒ１２は、水素原子またはアミノ保護基を；Ｅ１は、アミノ酸残基を；ｊは、２または３を示す。」で表される基を；Ｒ２’は、水素原子、置換されていてもよいアシル基を；Ｒ１４は、ヒドロキシル基またはアミノ基を；Ｅ２およびＥ５は、アミノ酸残基を；Ｘは、アミノ保護基を示す。」
一般式［５１］の樹脂は、一般式［４４ｂ］の樹脂に一般式［５３］の化合物を反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応は、製造法５で説明したのと同様に行えばよい。
一般式［５２］の樹脂は、一般式［５１］の樹脂をアシル化することにより得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。一般式［５２］の樹脂に結合している化合物の官能基が保護されている場合は脱保護した後、更にアシル化、スルホニル化などの反応を行い、他の化合物へ誘導することができる。これらの反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。
一般式［１ｙ］の化合物は、一般式［５２］の樹脂を酸の存在下に樹脂を除去することにより得ることができる。この反応は、製造法５で説明したのと同様に行えばよい。
また、本発明化合物を製造するための原料である一般式［５５］の化合物は、たとえば、以下の方法により得ることができる。
［製造法Ｆ］
0004542704.tif 000089
「式中、Ｘはアミノ保護基を；Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６は前に定義したのと同様の意味を表わし、Ｒ２’は置換されていてもよいアシル基を示す。」
一般式［５４］の化合物は、たとえば、特開昭５３−４４５７４号に記載の方法などにより得ることができる。具体的には、塩基、脱水剤および触媒の存在下または不存在下、一般式［３２］の化合物を一般式［８ａ］の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられる一般式［８ａ］の化合物としては、特に限定されないが、たとえば、Ｄ−システイン、Ｌ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＬ−ペニシラミンもしくはこれらの塩などが挙げられる。一般式［８ａ］の化合物の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜１０倍（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜２倍（ｗ／ｗ）であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３２］の化合物に対して０．００１〜１倍モル、好ましくは、０．０１〜０．１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
一般式［５５］の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下、一般式［５４］の化合物をアシル化に付すことにより得ることができる。この反応に用いられるアシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、ピロールカルボニルクロライドおよびチアゾールカルボニルクロライドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式［５４］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［５４］の化合物に対して０．５〜１０倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、３０分間〜２４時間実施すればよい。
また、得られたこの時、アミノ保護基を一旦、脱保護反応に付し、その後、再び他のアミノ保護基に変換して用いてもよい。
上記した製造法における一般式［８ａ］、［３２］、［４３］、［４４］、［４４ａ］、［４４ｂ］、［４５］、［４６］、［４７］、［４８］、［４９］、［５０］、［５１］、「５２］、［５３］、［５４］、［５５］、［１ｗ］、［１ｘ］および［１ｙ］の化合物は、塩として使用することもでき、それらの塩としては、たとえば、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
製造法５、６、７およびＦにおける一般式［８ａ］、［３２］、［４３］、［４４］、［４４ａ］、［４４ｂ］、［４５］、［４６］、［４７］、［４８］、［４９］、［５０］、［５１］、［５２］、［５３］、［５４］、［５５］、［１ｗ］、［１ｘ］および［１ｙ］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
また、［８ａ］、［３２］、［４３］、［４４］、［４４ａ］、［４４ｂ］、［４５］、［４６］、［４７］、［４８］、［４９］、［５０］、［５１］、［５２］、［５３］、［５４］、［５５］、［１ｗ］、［１ｘ］および［１ｙ］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
［試験方法］
試験例１  トランスフェクタント作製
レポーター・プラスミドの作製は、シェインマン（Ｒ．Ｉ．Ｓｃｈｅｉｎｍａｎ）ら方法［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１５巻、第９４３〜９５３頁（１９９５年）］に準じて作製した。すなわち、レポーター遺伝子であるルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）遺伝子の上流にチミジン・キナーゼ（ＴＫ）のプロモーターおよびさらにその上流にＴＲＥ配列の５回繰り返し配列を連結させたプラスミドｐ（ＴＲＥ）５ＴＫ−Ｌｕｃを構築した。このプラスミドをエレクトロポレーション法により、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）で維持培養されたマウス３Ｔ３線維芽細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１６３）に、ｐ３’ＳＳプラスミド（ストラタジーン社製）と同時に共トランスフェクション（Ｃｏ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）した。その後、細胞を１００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）を含む１０％ＦＣＳ含ＤＭＥＭ培養液で培養した。すなわち、ｐ３’ＳＳに含まれるヒグロマイシン耐性遺伝子の発現を指標に目的のプラスミドが安定に導入されたトランスフェクタントの細胞株を選別した。以下の試験には、さらに１２−０−テトラデカノイルホルボール１３−アセテート（ＴＰＡ、シグマ社）刺激下でＬｕｃ遺伝子の発現が確認された細胞株を使用し、細胞の維持培養には１００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢを含む１０％ＦＣＳ含ＤＭＥＭ培養液を用いた。
試験例２  ルシフェラーゼ・アッセイ
上記細胞株を培養液に懸濁し、９６ウェル・プレートに１ｘ１０４個／０．１ｍｌずつ撒き、一晩培養後、被験化合物の希釈液５０μｌと培養液４０μｌを添加し、１時間、前処理した。その後２００ｎｇ／ｍｌのＴＰＡ溶液１０μｌを添加し、さらに１６時間培養して細胞を刺激した。培養終了後、細胞を回収し、溶解液を得、この溶解液中のＬｕｃ活性を、化学発光検出キット（ピッカジーン：東洋インキ社製）を用いて測定した。被験化合物の抑制効果はＬｕｃ活性の低下で観察され、その抑制率（％）は以下の式によって求めた。
抑制率（％）＝（１−化合物を添加した細胞のＬｕｃ活性測定値／化合物を添加しない細胞のＬｕｃ活性測定値）×１００
試験例３  ＸＴＴアッセイ（細胞障害性試験）
上記と同様の培養プレートを準備し、被験化合物およびＴＰＡも同一条件で添加し、１６時間培養した。培養終了時に、スクジエボ（Ｄ．Ａ．Ｓｃｕｄｉｅｖｏ）ら方法［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、第４８巻、第４８２７〜４８３３頁（１９８８年）］に従って作製したＸＴＴ試薬を添加し、一定時間反応後、生細胞により形成されるホルマザンの量をマイクロプレートリダーによる４５０ｎｍの吸光度測定で定量した。この試験では、被験化合物に細胞障害性や増殖抑制作用がある場合、吸光度の低下が観察され、細胞生存率（Ｔ／Ｃ％）は以下の式によって求めた。
細胞生存率（Ｔ／Ｃ％）＝化合物を添加したウェルの吸光度／化合物を添加しないウェルの吸光度×１００
結果を表５２に示した。
【表５２】
0004542704.tif 000090
実施例Ｎｏ．１、６（３）、６（５）、１３、１５、１７、１８（１）、１８（８）、２０（１）、２０（２）は、実施例４２の方法に準じ、ナトリウム塩とした後、測定を行った。
試験例４  マウスＩＩ型コラーゲン関節炎
マウスのＩＩ型コラーゲン関節炎に対する実施例２０（１）の化合物の効果を試験した。８週齢の雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールス・リバー）を使用した。０．１Ｎ酢酸に溶解した２ｍｇ／ｍＬ  ウシＩＩ型コラーゲン溶液（高研）に等量のフロインド完全アジュバント（ナカライテスク）を加えて、エマルジョンを作製し、ｄａｙ０とｄａｙ２１の２回、０．２ｍＬずつ（抗原量：２００μｇ／匹）尾根部皮肉に注射することにより関節炎を誘発した。化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ２１からｄａｙ３５まで１日１回経口投与した。なお、コントロール群（陰性対照群）には、０．５％メチルセルロースを同様に投与した。関節炎の強さは、変化なしを０点、１、２指関節の腫脹もしくは毛根部・足根部関節のみの軽い腫脹を１点、それ以上の関節に腫張・発赤のみられるものを２点、前肢又は後肢全体にわたって明らかな腫脹が認められるものを３点とし、四肢の合計の満点を１２点とする関節炎スコアとして評価した。関節・骨破壊の程度は、四肢のＸ線写真を撮影し（ソフテックス）、第２〜５指節間関節、第１〜５中手及び中足指節関節、踵骨については骨破壊像の有無により０または１点、手根部及び足根部については破壊の程度により０〜３点で評価し、四肢で最高５０点の関節・骨破壊スコアとした。（メソッド・イン・エンザイモロジー：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１６２，３６１〜３７３（１９８８））
結果を各スコアの平均値として表５３に示した。
【表５３】
0004542704.tif 000091
発明を実施するための最良の方法
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル６０、Ｎｏ．７７３４（メルク社製）を使用した。
アミノ酸残基は、ＩＵＰＡＣおよびＩＵＢの定める３文字表記を使用する。また、特に定義しない場合は、Ｌ体を意味する。また、以下の略号は、以下の意味を有する。
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＥＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＰＭＣ：２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ａｃ：アセチル
Ｐｙ：ピリジル
Ｃｉｔ：シトルリン
実施例１
４−（３−メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン１．９０ｇおよび３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル２．０５ｇをトルエン２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌する。ついで、メルカプトコハク酸１．７２ｇを加え、還流下１時間ディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）により共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝５０：１］で精製すれば、淡黄色油状物の２−［４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸３．１０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−２．９（１４Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝５．２Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４，１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），５．０−５．４（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
実施例２
実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。
２−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−４−（５−フェニルペンチル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１−３．４（２３Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．２１（５Ｈ，ｓ），８．５−９．３（１Ｈ，ｂｓ）
実施例３
４−（３−メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン０．７５ｇおよび３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル０．８９ｇをトルエン８ｍｌに加え、室温で１時間撹拌する。ついで２−メルカプトコハク酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０２ｇを加え、還流下、ディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）により８時間、共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステル０．７５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−２．９（１４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１６．７Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
実施例４
実施例３と同様にして、表５４および５５の化合物を得る。
【表５４】
0004542704.tif 000092
【表５５】
0004542704.tif 000093
表５４および５５の化合物の物性を以下に示す。
４（１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８９（６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３−３．７（１７Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６（５Ｈ，ｓ）
４（２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１，Ｈｚ），１．２−２．８（１２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１６．７Ｈｚ），４．２２，（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．８（１Ｈ，ｍ），８．３−８．７（２Ｈ，ｍ）
４（３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２−３．６（１３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．３Ｈｚ），５．１−５．５（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）
４（４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７−１．０（６Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５−３．０（１２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｂｓ），５．０−５．３（１Ｈ，ｍ），７．３４（５Ｈ，ｓ）
４（５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２３（６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４−３．０（１２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．７Ｈｚ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
４（６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−２．３（８Ｈ，ｍ），２．４−３．１（５Ｈ，ｍ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｓ）
４（７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４−２．９（１１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１６．６Ｈｚ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８−７．６（１０Ｈ，ｍ）
４（８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６７（６Ｈ，ｓ），１．６−２．８（１１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１６．６Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ）
４（９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７−２．８（１１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１６．７Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
４（１０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２−２．８（１５Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．５−５．８（１Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｓ）
４（１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８−１．０（６Ｈ，ｍ），１．２−２．８（１８Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０−３．７（７Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）
４（１２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１−２．９（１５Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１６．６Ｈｚ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）
４（１３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１−２．３（１２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１６．６Ｈｚ），２．８−３．７（５Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｍ）
実施例５
３−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステル０．５０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、０〜５℃でトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去した後、トルエンで共沸すれば、淡黄色油状物の２−［４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸０．３７ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−２．９（１４Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），３．４−３，７（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），５．０−５．４（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
実施例６
実施例５と同様にして、表５６および５７の化合物を得る。
【表５６】
0004542704.tif 000094
【表５７】
0004542704.tif 000095
表５６および５７の化合物の物性を以下に示す。
６（１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３−３．７（１７Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６（５Ｈ，ｓ），８．８−９．２（１Ｈ，ｂｓ）
６（２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２−３．４（１３Ｈ，ｍ），４．１−５．６（４Ｈ，ｍ），７．８−９．２（４Ｈ，ｍ），１１．５−１２．４（１Ｈ，ｂｓ）
６（３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．２−３．６（１３Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），５．１−５．４（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．１−７．０（１Ｈ，ｂｓ）
６（４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１−３．０（１２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（１Ｈ，ｍ），３，７５（３Ｈ，ｓ），４．１−４．４（１Ｈ，ｍ），５．１−５．７（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ）
６（５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−３．０（１２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１７．３Ｈｚ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．３−４．６（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），８．６−９．４（１Ｈ，ｂｓ）
６（６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６−２．３（８Ｈ，ｍ），２．６−３．７（７Ｈ，ｍ），３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１Ｈ，ｂｓ）
６（７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．４−２．９（１１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１７．１Ｈｚ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８−７．６（１０Ｈ，ｍ）
６（８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５４（６Ｈ，ｓ），１．６−２．２（８Ｈ，ｍ），２．６−２．９（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１７．２Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ），８．０−８．６（１Ｈ，ｂｓ）
６（９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５−２．９（１１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１−５．４（１Ｈ，ｍ），６．６−７．０（１Ｈ，ｂｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ）
６（１０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−２．３（１２Ｈ，ｍ），２．５−２．９（３Ｈ，ｍ），３．０−３．８（５Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），６．３−６．７（１Ｈ，ｂｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
６（１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８−１．０（６Ｈ，ｍ），１．２−２．９（１８Ｈ，ｍ），３．０−３．７（７Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），４．４−４．８（１Ｈ，ｂｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
６（１２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ値：０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１−２．３（１２Ｈ，ｍ），２．３−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）
６（１３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ値：０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１−２．３（１２Ｈ，ｍ），２．５−３．７（６Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２６（５Ｈ，ｓ）
６（１４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ値：０．８−１．２（９Ｈ，ｍ），１．２−３．４（１７Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ），５．１−５．４（１Ｈ，ｍ）
６（１５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２−３．７（１７Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．８−８．２（１Ｈ，ｂｓ）
実施例７
窒素雰囲気下、４−（３−メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン３．３２ｇおよび３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル５．３５ｇをジオキサン３５ｍｌに加え、室温で３０分撹拌した後、メルカプト酢酸２．２５ｇを加え、還流下に３時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステル４．３６ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４−２．８（１３Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
実施例８
３−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステル４．１１ｇをジオキサン４０ｍｌに溶解させ、０〜５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０．５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合溶媒に加え、水層を分取した後、水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝５０：１］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４，５］デカン−４−イル］プロピオン酸２．７２ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−２．８（１３Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．４−８．１（１Ｈ，ｂｓ）
実施例９
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．９７ｍｌを無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに加え、−３０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８ｍｏｌ／Ｌ）９．５０ｍｌを滴下する。同温度で１０分間撹拌した後、−７０℃に冷却し、３−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸１．５６ｇを含む無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下する。同温度で３０分間撹拌した後、同温度でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８９ｍｌを滴下する。０℃まで昇温した後、反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の３−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−キソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸２．２３ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２−２．８（１４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１６．６Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），６．８−７．６（１Ｈ，ｂｓ）
実施例１０
３−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸０．５６ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、室温でベンジルアルコール０．２１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物０．２３ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド０．３１ｇを順次加える。同温度で一昼夜撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステル０．１７ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−２．９（１４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１６．７Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
実施例１１
３−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸０．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解させ、０〜５℃でヨウ化エチル０．１４ｍｌおよび無水炭酸カリウム０．２５ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色油状物の３−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸エチルエステル０．７０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６−２．８（１４Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１６．６Ｈｚ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ）
実施例１２
実施例１１と同様にして、３−［２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステルを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４−２．８（１４Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１６．８Ｈｚ），３．４−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４，１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．４Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．３４（５Ｈ，ｓ）
実施例１３
実施例５と同様にして、２−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４−３．８（１７Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），１０．２（１Ｈ，ｂｓ）
実施例１４
２−［４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸０．９６ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、室温でチオニルクロライド０．１８ｍｌを加え、還流下１時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮した後、ジオキサン１０ｍｌに溶解させる。この溶解液をＮ−メチルニトロソウレア５．００ｇ、水酸化カリウム３．００ｇ、水４．００ｍｌおよびエチルエーテル１５ｍｌより調製したジアゾメタンを含むエチルエーテル溶液に０〜５℃で滴下し、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を水、酢酸および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン１０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合溶媒に溶解させ、室温で安息香酸銀０．１６ｇおよびトリエチルアミン３．００ｍｌの混合物に加え、２時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝８０：１］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］プロピオン酸０．３６ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４−２．８（１７Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ），８．１−８．９（１Ｈ，ｂｓ）
実施例１５
４−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−シクロヘキサノン３．１０ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩１水和物２．３５ｇおよび酢酸ナトリウム１．１０ｇをエタノール２１ｍｌおよび水９ｍｌの混合溶媒に溶解させ、室温で６時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水およびエチルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸２．４５ｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３−２．３（８Ｈ，ｍ），２．６−３．４（３Ｈ，ｍ），３．８−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２−４．６（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１６
実施例１５と同様にして表５８〜６０の化合物を得る。
【表５８】
0004542704.tif 000096
【表５９】
0004542704.tif 000097
【表６０】
0004542704.tif 000098
表５８〜６０の化合物の物性を以下に示す。
１６（１）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３−２．３（８Ｈ，ｍ），２．６−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．９−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２−４．６（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
１６（２）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．３−２．３（８Ｈ，ｍ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９−４．７（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
１６（３）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．３−２．３（８Ｈ，ｍ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），４．６−５．６（２Ｈ，ｂｓ），６．８−７．０（４Ｈ，ｍ）
１６（４）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．３−２．３（８Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２−４．６（１Ｈ，ｍ），４．８−６．２（２Ｈ，ｂｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
１６（５）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．４−２．４（８Ｈ，ｍ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３−５．２（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）１６（６）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４−２．５（９Ｈ，ｍ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．８−４．３（１Ｈ，ｍ），５．２−７．２（２Ｈ，ｂｓ），４．０５（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝７．１Ｈｚ）
１６（７）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５−２．４（８Ｈ，ｍ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），３．９−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４−６．４（３Ｈ，ｂｓ），７．３５（４Ｈ，ｓ）
１６（１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２−２．８（１１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７−８．２（２Ｈ，ｍ）
１６（１３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２−２．８（１１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９−７．５（２Ｈ，ｍ）
１６（１４）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．５−２．４（１０Ｈ，ｍ），２．７−３．０（５Ｈ，ｍ），３．２−３．６（１Ｈ，ｍ），３．９−４．６（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｂｓ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．２（１Ｈ，ｍ）
１６（１５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．６−２．８（１５Ｈ，ｍ），３．１−３．６（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｓ）
１６（１６）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５−３．５（１１Ｈ，ｍ），３．８−４．２（１Ｈ，ｍ），４．８−５．２（１Ｈ，ｍ）
１６（１７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０−２．８（１３Ｈ，ｍ），３．１−３．７（２Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．３６（２Ｈ，ｂｓ）
実施例１７
（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸２．４０ｇ、トリエチルアミン２．２３ｍｌを塩化メチレン５０ｍｌに溶解させ、０〜５℃でベンゾイルクロライド１．４１ｇを滴下し、同温度で３時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸２．１０ｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３−２．３（６Ｈ，ｍ），２．６−３．７（５Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６，８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）
実施例１８
実施例１７と同様にして、表６１〜６３の化合物を得る。
【表６１】
0004542704.tif 000099
【表６２】
0004542704.tif 000100
【表６３】
0004542704.tif 000101
表６１〜６３の化合物の物性を以下に示す。
１８（１）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３−２．３（６Ｈ，ｍ），２．６−３．７（５Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２−７．６（６Ｈ，ｍ）
１８（２）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．４−２．４（６Ｈ，ｍ），３．０−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．６−４．９（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１８（３）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．３−２．３（６Ｈ，ｍ），２．９−３．６（４Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３−４．６（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６．７−７．０（４Ｈ，ｍ），７．２−７．６（５Ｈ，ｍ）
１８（４）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．３−２．３（６Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９−３．７（４Ｈ，ｍ），４．４−４．７（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（５Ｈ，ｓ）１８（５）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．３−２．３（６Ｈ，ｍ），２．８−３．７（４Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），４．６−４．９（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
１８（６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−３．８（１５Ｈ，ｍ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｂｓ）
１８（７）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．５−２．４（６Ｈ，ｍ），２．９−３，８（５Ｈ，ｍ），４．６−５．０（２Ｈ，ｍ），７．３７（９Ｈ，ｓ）
１８（８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４−３．４（１３Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．２−７．７（５Ｈ，ｍ）
１８（９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４−２．６（６Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．６−３．６（５Ｈ，ｍ），４．０−５．２（３Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
１８（１０）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．３−３．８（１８Ｈ，ｍ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．３（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｓ），７．１−７．６（５Ｈ，ｍ）
１８（１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４−３．６（２０Ｈ，ｍ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．３（１Ｈ，ｍ），７．３２（５Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｂｓ）
１８（１２）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３−３．７（１４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６−４，８（１Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
１８（１４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４−２．６（７Ｈ，ｍ），２．９−３．４（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（５Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｓ）
１８（１６）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３−２．２（１０Ｈ，ｍ），２．６−３．５（６Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（５Ｈ，ｍ）
１８（１７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−２．４（１０Ｈ，ｍ），２．６−３．０（５Ｈ，ｍ），３．０−３．８（１Ｈ，ｍ），４．０−４．５（１Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｂｓ），８．２−８．８（１Ｈ，ｍ）
１８（１８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７−１．１（１２Ｈ，ｍ），１．３−３．４（１６Ｈ，ｍ），４．８−５．３（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｓ）
１８（１９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０−３．４（２６Ｈ，ｍ），４．９−５．３（２Ｈ，ｍ），６．８−８．０（１Ｈ，ｍ）
実施例１９（１）
４−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−シクロヘキサノン０．３０ｇおよびＤ−ペニシラミン０．２１ｇをエタノール０．７０ｍｌおよび水０．３０ｍｌに溶解させ、室温で４時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にヘキサンを加え析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−２，２−ジメチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸０．３２ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１−２．５（２０Ｈ，ｍ），２．７−３．１（１Ｈ，ｍ），３．９−４．５（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｂｓ），６．７−７．２（４Ｈ，ｍ）
１９（２）
１９（１）と同様にして、Ｌ−ペニシラミンから、（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−２，２−ジメチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−２．５（２０Ｈ，ｍ），２．６−３．１（１Ｈ，ｍ），４．０−４．６（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｂｓ），６．７−７．４（４Ｈ，ｍ）
実施例２０
実施例１７と同様にして以下の化合物を得る。
２０（１）
（３Ｓ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−２，２−ジメチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．４−３．７（９Ｈ，ｍ），４．０−４．６（２Ｈ，ｍ），６．１−６．６（１Ｈ，ｂｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０−７．５（５Ｈ，ｍ）
２０（２）
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−２，２−ジメチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１−３．８（２１Ｈ，ｍ）４．０−４．８（３Ｈ，ｍ）６．８−７．７（９Ｈ，ｍ）
実施例２１
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸２．８０ｇを塩化メチレン５６ｍｌに溶解させ、０〜５℃でエタノール０．５６ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１６ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１．９８ｇを順次加える。室温で一昼夜撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を氷水に加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５０：１］で精製すれば、無色油状物の（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸エチルエステル０．８５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４−２．４（６Ｈ，ｍ），２．６−３．８（５Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
実施例２２
実施例２１と同様にして、以下の化合物を得る。
２２（１）
（３Ｓ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸エチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４−２．４（６Ｈ，ｍ），２．６−３．８（５Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３−７．６（５Ｈ，ｍ）
２２（２）
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４−２．６（７Ｈ，ｍ），２．９−３．５（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ）
実施例２３
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル２．３０ｇをエタノール２３ｍｌおよびテトラヒドロフラン２３ｍｌの混合溶媒に溶解させ、０〜５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５．９ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１．７８ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４−２．６（７Ｈ，ｍ），２．９−３．５（４Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｓ）
実施例２４
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸０．４０ｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解させ、室温でオギザリルクロライド０．１７ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０６ｍｌを加え、同温度で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、トルエンで数回共沸を行い、黄色油状物０．４０ｇを得る。
４−イソプロピルアニリン０．２８ｇおよびトリエチルアミン０．１５ｍｌを塩化メチレン４ｍｌに溶解させ、０〜５℃で上記、黄色油状物０．４０ｇを含む塩化メチレン４ｍｌ溶液を滴下し、同温度で３０分間、室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製した後、ヘキサンおよびイソプロピルエーテルの混合溶媒を加え、析出する結晶を濾取すれば、淡桃色結晶の（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−［（４−イソプロピルアニリノ）カルボニル］−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５−２．５（７Ｈ，ｍ），２．７−３．５（５Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．０−７．７（１０Ｈ，ｍ）
実施例２５
実施例２４と同様にして、（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５−２．５（７Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．９−３．５（４Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．８−８．５（１Ｈ，ｂｓ）
実施例２６
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−［（４−イソプロピルアニリノ）カルボニル］−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３５ｇを塩化メチレン７ｍｌに溶解させ、０〜５℃でトリフルオロ酢酸１．８ｍｌを加え、室温で６時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、トルエンで数回共沸後、カラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝２０：１］で精製する。得られた残留物にエチルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−［（４−イソプロピルアニリノ）カルボニル］−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸０．１２ｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−３．７（１３Ｈ，ｍ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），７．０−７．７（９Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｂｓ）
実施例２７
実施例２６と同様にして、（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．６−２．５（７Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．８−３．８（４Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．３８（５Ｈ，ｓ），７．６−８．０（１Ｈ，ｂｓ），１１．４−１２．４（１Ｈ，ｂｓ）
実施例２８
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸０．５０ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、０〜５℃で３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル０．２２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物０．１９ｇおよびジシクヘキシルカルボジイミド０．２６ｇを順次加える。同温度で３０分間、室温で５時間撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれば、無色油状物の３−（｛［（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４，５］デカン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸ベンジルエステル０．５５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−２．３（６Ｈ，ｍ），２．４−３．８（９Ｈ，ｍ），４．４−４，６（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６−７．０（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１０Ｈ，ｓ）
実施例２９
３−（｛［（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸ベンジルエステル０．３８ｇをエタノール８ｍｌに溶解させ、０〜５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．９０ｍｌを加え、室温で４時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の３−（｛［（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］カルボニル｝アミン）プロピオン酸０．３０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−２．３（６Ｈ，ｍ），２．４−３．８（９Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０−７．５（６Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｓ）
実施例３０
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸０．４０ｇをメタノール４ｍｌに懸濁させ０〜５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４．４０ｍｌを加え、室温で６時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエチルエーテルおよび酢酸エチルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（４−カルボキシフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸０．３０ｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．４−２．４（６Ｈ，ｍ），３．０−３．７（４Ｈ，ｍ），４．６−４．９（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例３１
実施例３０と同様にして、以下の化合物を得る。
３１（１）
（３Ｒ）−８−（４−カルボキシフェノキシ）−４−（３−カルボキシプロパノイル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．３−３．７（１４Ｈ，ｍ），４．５−４．８（１Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
３１（２）
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−｛［（２−カルボキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．３−３．６（１５Ｈ，ｍ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），７．１−７．６（５Ｈ，ｂｓ）
実施例３２
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（｛［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸０．６０ｇを無水テトラヒドロフラン９ｍｌに溶解させ、０〜５℃でＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩０．２６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物０．１９ｇおよびＮ−メチルモルホリン０．１４ｍｌを順次加える。同温度で３０分間撹拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．２７ｇを加え、同温度で３０分間、室温で６時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液：トルエン：酢酸エチル＝１：２］で精製すれば、無色油状物の（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（｛［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルチオ）酪酸メチルエステル０．６２ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．８（１３Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．９−３．７（６Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５−４．９（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０−６．３（１Ｈ，ｍ），６．６−６．９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１０Ｈ，ｓ）
実施例３３
実施例２９と同様にして、（２Ｓ）−２−｛［（（３Ｒ）−４ベンゾイル−８−｛（２−カルボキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（メチルチオ）酪酸を得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．３−３．８（１９Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），４．０−４．４（１Ｈ，ｍ），４．５−４．８（１Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｂｓ），７．７−８．２（２Ｈ，ｍ），１１．６−１３．０（２Ｈ，ｂｓ）
実施例３４
３−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸０．５０ｇを無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ、室温でベンズアルデヒド０．２５ｍｌおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．４５ｇを加え、６時間加熱還流させる。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の３−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−２−（１−フェニルメチリデン）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸０．３２ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−３．０（１３Ｈ，ｍ），３．５−３．９（２Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．０−７．８（７Ｈ，ｍ）
実施例３５
実施例１０と同様にして、以下の化合物を得る。
３５（１）
３−［８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−２−（１−フェニルメチリデン）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステルを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４−３．０（１３Ｈ，ｍ），３．６−４．０（２Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２−７．７（１１Ｈ，ｍ）
３５（２）
２−［８−（４−イソプロピルフェノキシ）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５−２．３（８Ｈ，ｍ），２．４−３．１（５Ｈ，ｍ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｓ）
実施例３６
２−［８−（４−イソプロピルフェノキシ）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３２ｇを塩化メチレン７ｍｌに溶解させ、０〜５℃でｍ−クロロ過安息香酸０．３３ｇを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１］で精製すれば、無色油状物の２−［８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１，１，３−トリオキソ−４−フェネチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１７ｇを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８−２．５（８Ｈ，ｍ），２．６−３．９（７Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（５Ｈ，ｓ）
実施例３７
実施例５と同様にして、２−［８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１，１，３−トリオキソ−４−フェネチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８−２．５（８Ｈ，ｍ），２．７−４．０（７Ｈ，ｍ），４．１−４．４（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６−６．８（１Ｈ，ｂｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｓ）
実施例３８
２−［８−（４−イソプロピルフェノキシ）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸０．２９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解させ、室温でグリシンメチルエステル塩酸塩０．１０ｇおよびＮ−メチルモルホリン０．０８ｇを加え、同温度で５分間撹拌する。０〜５℃で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物０．１４ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド０．１７ｇを順次加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれば、無色油状物の２−（｛［２−［８−（４−イソプロピルフェノシキ）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］アセチル｝アミノ）酢酸メチルエステル０．３５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−３．７（１５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０−４．３（３Ｈ，ｍ），４．４−１．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．９（１Ｈ，ｂｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２９（５Ｈ，ｓ）
実施例３９
実施例８と同様にして、２−（｛２−［８−（４−イソプロピルフェノキシ）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］アセチル｝アミノ）酢酸を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−３．１（１１Ｈ，ｍ），３．１−３．９（４Ｈ，ｍ），４．０−４．３（３Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２−７．５（７Ｈ，ｍ）
実施例４０
１Ｈ−２−ピロールカルボン酸０．３０ｇを塩化メチレン１５ｍｌに懸濁させ、０〜５℃でオギザリルクロライド０．２８ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０６ｍｌを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧下に溶媒を留去し、トルエンで共沸を行うことにより褐色結晶の１Ｈ−２−ピロールカルボニルクロライド０．３６ｇを得る。
（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸０．３０ｇおよびトリエチルアミン０．４７ｍｌを塩化メチレン６ｍｌに溶解させ、０〜５℃で１Ｈ−２−ピロールカルボニルクロライド０．１８ｇを添加し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を氷水に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝２００：１］で精製した後、イソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、黄色結晶の（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−４−（１Ｈ−２−ピロリルカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸０．１４ｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５−２．４（６Ｈ，ｍ），２．４−３．８（６Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．３−５．６（１Ｈ，ｍ），６．０−６．４（２Ｈ，ｍ），６．８−７．４（６Ｈ，ｍ）
実施例４１
実施例４０と同様にして以下の化合物を得る。
４１（１）
（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−４−（２−チエニルカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−２．４（６Ｈ，ｍ），２．６−３．８（５Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），６．８−７．５（８Ｈ，ｍ）
４１（２）
（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−４−（３−キノリルカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−２．５（６Ｈ，ｍ），２．７−４．０（５Ｈ，ｍ），４．５−４．８（２Ｈ，ｍ），６．８−７．３（５Ｈ，ｍ），７．５−８．３（５Ｈ，ｍ），９．２−９．４（１Ｈ，ｍ）
４１（３）
（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−２．３（６Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６−３．９（５Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），５．９−６．０（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．９−９．２（１Ｈ，ｂｓ）
４１（４）
（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−４−（２−ピラジニルカルボニル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３−２．３（６Ｈ，ｍ），２．４−３．８（５Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．４−５．６（１Ｈ，ｍ），６．８−７．３（５Ｈ，ｍ），８．５−９．０（３Ｈ，ｍ）
４１（５）
（３Ｒ）−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−４−（４−メトキシベンゾイル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−２．４（６Ｈ，ｍ），２．７−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），６．７−７．４（８Ｈ，ｍ），９．４−９．６（１Ｈ，ｂｓ）
４１（６）
（３Ｒ）−４−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝−８−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．０−１．３（１２Ｈ，ｍ），１．３−２．４（６Ｈ，ｍ），２．７−３．８（９Ｈ，ｍ），４．４−４．７（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（４Ｈ，ｓ），８．４−８．６（１Ｈ，ｂｓ）
また、同様にして、表６４および表６５の化合物を得る。
【表６４】
0004542704.tif 000102
【表６５】
0004542704.tif 000103
表６４および表６５の化合物の物性を以下に示す。
４１（７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７−１．１（１２Ｈ，ｍ），１．２−３．４（１８Ｈ，ｍ），４．８−５．３（２Ｈ，ｍ），６．９−７．４（１Ｈ，ｍ）
４１（８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８−１．１（１２Ｈ，ｍ），１．３−３．５（１８Ｈ，ｍ），４．９−５．３（２Ｈ，ｍ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ）
４１（９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７−１．１（９Ｈ，ｍ），１．１−３．６（１９Ｈ，ｍ），４．８−５．３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｓ）
４１（１０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），  ．１−３．４（２０Ｈ，ｍ），４．８−５．３（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｓ）
４１（１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７−１．１（９Ｈ，ｍ），１．１−３．５（１９Ｈ，ｍ），４．８−５．３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｓ）
４１（１２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．６−３．７（２８Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ）
４１（１３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．３−３．６（３２Ｈ，ｍ），４．８−５．５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｓ）
４１（１４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．０−２．４（２３Ｈ，ｍ），２．６−３．７（８Ｈ，ｍ），４．０−４．６（１Ｈ，ｍ），４．９−５．２（１Ｈ，ｍ），６．７−７．５（９Ｈ，ｍ）
４１（１５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１−４．８（２２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），６．０−６．３（１Ｈ，ｍ），６．４−７．５（６Ｈ，ｍ），１０．０−１０．８（２Ｈ，ｍ）
実施例４２
２−［４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸８．５０ｇをアセトン８０ｍｌに溶解させ、炭酸水素ナトリウム１．５０ｇを含む水溶液４０ｍｌを添加し、室温で３０分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去後、エタノールで共沸すれば、２−［４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸ナトリウム塩８．００ｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−２．９（１３Ｈ，ｍ），３．２−３．７（４Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．０−５．３（１Ｈ，ｍ），７．３７（５Ｈ，ｓ）
実施例４３
実施例１９（２）と同様にして、（３Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（３−メチルブチリデン）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１−２．８（１７Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｓ），５．０−５．３（１Ｈ，ｍ）
実施例４４
実施例４０と同様にして、（３Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（３−メチルブチリデン）−４−（４−メチルペンタノイル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．５−３．５（３４Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｓ），５．０−５．３（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｓ）
実施例４５
実施例１と同様にして、２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２−２．９（２１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，５．４Ｈｚ），５．０−５．４（１Ｈ，ｍ）
実施例４６
２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させ、室温で２−ヨウ化プロパン０．４２ｍｌおよび無水炭酸カリウム０．６７ｇを加え、室温で１７時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３］で精製すれば、淡黄色油状物の２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸イソプロピルエステル１．０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１−２．８（２６Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．７Ｈｚ），３．８−４．３（４Ｈ，ｍ），４．８−５．３（２Ｈ，ｍ）
実施例４７
２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸イソプロピルエステル０．３３ｇをジエチルエーテル３ｍｌに溶解させ、次いで０〜５℃で５．３９ｍｏｌ／Ｌの乾燥塩酸ジオキサン溶液を１ｍｌ加え、同温度で２時間撹拌する。さらに５．３９ｍｏｌ／Ｌの乾燥塩酸ジオキサン溶液を１ｍｌ加え、１時間撹拌した後、再び５．３９ｍｏｌ／Ｌの乾燥塩酸ジオキサン溶液を３ｍｌ加え、１時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製した後、ヘキサンを添加し、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の２−［２−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−８−（３−メチルブチリデン）−３−オキソ−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］酢酸０．０８ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３−２．８（１１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．８Ｈｚ），３．９−４．４（４Ｈ，ｍ），４．９−５．３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｓ）
実施例Ｂ−１
４−イソプロピル安息香酸０．２５ｇを塩化メチレン５ｍｌに懸濁させ、室温で塩化チオニル０．１２ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０３ｍｌを加える。同温度で１時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、トルエンにより共沸を行い、４−イソプロピル安息香酸クロライド０．２５ｇを得る。２−（４−ベンジル−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸のトリフルオロ酢酸塩０．５０ｇを塩化メチレン５ｍｌに懸濁させ、０〜５℃でトリエチルアミン０．６４ｍｌおよび４−イソプロピル安息香酸クロライド０．２５ｇを含む塩化メチレン５ｍｌ溶液を順次滴下し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を氷水に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１］ついで［溶離液；クロロホルム］で精製すれば、淡黄色固形物の２−［４−ベンジル−８−（４−イソプロピルベンゾイル）−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸０．３０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−２．４（４Ｈ，ｍ），２．５−３．６（５Ｈ，ｍ），３．６−４．８（５Ｈ，ｍ），７．２６（９Ｈ，ｂｓ），８．３−８．５（１Ｈ，ｂｓ）
実施例Ｂ−２
実施例Ｂ−１と同様にして以下の化合物を得る。
Ｂ−２（１）
２−｛４−ベンジル−８−［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝酢酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−２．３（４Ｈ，ｍ），２．５−３．８（５Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．９（４Ｈ，ｍ），７．２７（５Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８−８．０（１Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−２（２）
２−｛４−ベンジル−８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝酢酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．９（５Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．１−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．１−７．５（７Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９−８．３（１Ｈ，ｂｓ）
実施例Ｂ−３
４−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−４−オキソブタン酸エチルエステル０．５１ｇをエタノール２．５ｍｌに溶解させ、０〜５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の４−［２−（カルボキシメチル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−４−オキソブタン酸０．３４ｇを得る。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．４−４．７（１９Ｈ，ｍ），７．２−７．８（７Ｈ，ｍ）
実施例Ｂ−４
実施例Ｂ−３と同様にして表６６の化合物を得る。
【表６６】
0004542704.tif 000104
表６６の化合物の物性値を以下に示す。
Ｂ−４（１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３−２．２（４Ｈ，ｍ），２．６−３．６（６Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８−４．８（５Ｈ，ｍ），７．０−７．８（１１Ｈ，ｍ）
Ｂ−４（２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−２．２（６Ｈ，ｍ），２．２−４．０（１３Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），７．０−７．７（１１Ｈ，ｍ）
Ｂ−４（３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．４−３．８（８Ｈ，ｍ），４．０−４．４（２Ｈ，ｍ），４．６−５．０（１Ｈ，ｍ），６．３−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）
Ｂ−４（４）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：０．８−１．１（６Ｈ，ｍ），１．４−２．２（７Ｈ，ｍ），２．３−４．７（１２Ｈ，ｍ），７．２８（５Ｈ，ｓ），８．１−８．６（３Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−４（５）ナトリウム塩として測定を行った。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），１．０−３．６（１７Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），３．８−４．８（４Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｂｓ），８．０−８．４（２Ｈ，ｍ）
Ｂ−４（６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．１−２．５（７Ｈ，ｍ），２．５−３．６（１０Ｈ，ｍ），３．９−４．９（３Ｈ，ｍ），８．９（２Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−４（７）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．２−２．０（４Ｈ，ｍ），２．４−３．８（８Ｈ，ｍ），３．８−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．７（１Ｈ，ｍ），５．４−５．８（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１１Ｈ，ｍ）
Ｂ−４（８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１−２．４（４Ｈ，ｍ），２．４−３．８（５Ｈ，ｍ），３．９−４．９（４Ｈ，ｍ），７．２８（５Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６−９．０（２Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−４（９）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ値：１．２−３．７（１２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．６−４．３（３Ｈ，ｍ），１２．４（２Ｈ，ｂｓ）
実施例Ｂ−５
４−［２−（カルボキシメチル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−４−オキソブタン酸０．３１ｇをエタノール１．４ｍｌに溶解させ、０〜５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．３６ｍｌを加え、室温で５時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、水層を分取する。得られた水層を減圧下に留去すれば、無色固形物の４−［２−（カルボキシメチル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−４−オキソブタン酸・２ナトリウム塩０．３２ｇを得る。
実施例Ｃ−１
リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ  ｒｅｓｉｎ）１．８７５ｇ（１．２００ｍｍｏｌ）にＤＭＦを加え、樹脂を膨潤させた後、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ  １．２８ｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ５５２ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ０．５８ｍＬおよびＤＭＦ  １８ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２４ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸１．９０３ｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ５５２ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ０．５８ｍＬおよびＤＭＦ  １８ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。この樹脂を１５等分し、その１つに、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ  １１３ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ３７ｍｇ、ＤＴＰＣＤＩ  ３９μＬおよびＤＭＦ  １．２ｍＬを加え、２時間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。ＤＭＦ−ＤＣＭ（１：１）混合溶液１．２ｍＬ、無水酢酸０．２９ｍＬおよびＤＩＥＡ  ０．５３ｍＬを加え、１時間振とうする。反応液を濾去した後、ＤＭＦで４回、ＤＣＭで３回、樹脂を洗浄する。得られた樹脂にＴＥＡ−塩化メチレン（１：１）６ｍＬを加え、４時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジエチルエーテル２０ｍＬを加え、結晶を濾取すれば、（３Ｒ）−８−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−４−メチルペンタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−４−ベンゾイル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキサミド４６ｍｇを得る。
実施例Ｃ−２
実施例Ｃ−１と同様にして、以下の化合物を得る。
【表６７】
0004542704.tif 000105
実施例Ｃ−３
ワングレジン（Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ）１７３ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）にＤＭＦを加え、樹脂を膨潤させた後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ  ９０ｍｇ、ＤＭＡＰ  １．２２ｍｇ．ＤＩＰＣＤＩ  ４８μＬおよびＤＭＦ  １．２ｍＬを加え、２時間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸１６０ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ４６ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ４８μＬおよびＤＭＦ  １．２ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ  ２６６ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ６２ｍ、ＤＩＰＣＤＩ  ６４μＬおよびＤＭＦ  １．２ｍＬを加え、２時間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。ＤＭＦ−ＤＣＭ（１：１）混合溶液１．２ｍＬ、無水酢酸０．２９ｍＬおよびＤＩＥＡ  ０．５３ｍＬを加え、１時間振とうする。反応液を濾去した後、ＤＭＦで４回、ＤＣＭで３回、樹脂を洗浄する。ＴＦＡ−塩化メチレン（１：１）６ｍＬを加え、４時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジエチルエーテル２０ｍＬを加え、結晶を濾取すれば、２−（｛（３Ｒ）−８−（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ペンタノイル）−４−ベンゾイル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸のトルフルオロ酢酸塩６６ｍｇを得る。
実施例Ｃ−４
実施例Ｃ−３と同様にして、以下の化合物を得る。
【表６８】
0004542704.tif 000106
実施例Ｃ−５
リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｒｉｎｋ  ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ  ｒｅｓｉｎ）１８２ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）にＤＭＦを加え、樹脂を膨潤させた後、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ  １０６ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ４６ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ４７μＬおよびＤＭＦ  ２ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、２−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル１−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝−酢酸１９０ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ４６ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ４７μＬおよびＤＭＦ  ２ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ  １１５ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ４６ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ４７μＬおよびＤＭＦ  ２ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。ＤＭＦ−ＤＣＭ（１：１）混合溶液２ｍＬ、無水酢酸０．２９ｍＬおよびＤＩＥＡ０．５３ｍＬを加え、４０分間振とうする。反応液を濾去した後、ＤＭＦで４回、ＤＣＭで３回、樹脂を洗浄する。ＴＥＡ−塩化メチレン（１：１）６ｍＬを加え、４時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジエチルエーテル２０ｍＬを加え、結晶を濾取すれば、３−［８−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル］−２−（２−｛［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロピオン酸ベンジルエステル４５ｍｇを得る。
実施例Ｃ−６
実施例Ｃ−５と同様にして、以下の化合物を得る。
【表６９】
0004542704.tif 000107
実施例Ｃ−７
ワングレジン（Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨおよび２−｛４−ベンジル−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝酢酸を用い、実施例Ｃ−３と同様にして（２Ｓ）−２−（｛２−［８−（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ペンタノイル）−４−ベンジル−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］アセチル｝アミノ）−４−メチル吉草酸を得る。
実施例Ｃ−８
実施例Ｃ−７と同様にして、以下の化合物を得る。
【表７０】
0004542704.tif 000108
実施例Ｃ−９
リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｒｉｎｋ  ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ  ｒｅｓｉｎ）１５７ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）にＤＭＦを加え、樹脂を膨潤させた後、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ  １０６ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ４６ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ４８μＬおよびＤＭＦ  １．５ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、３−｛２−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル｝プロピオン酸１７５ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ４６ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ４８μＬおよびＤＭＦ  １．５ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。得られた樹脂をＤＭＦで６回洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ  １０６ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ  ４６ｍｇ、ＤＩＰＣＤＩ  ４８μＬおよびＤＭＦ  １．５ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液２ｍＬを加え、２０分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂をＤＭＦで６回洗浄する。ＤＭＦ−ＤＣＭ（１：１）混合溶液２ｍＬ、無水酢酸０．２９ｍＬおよびＤＩＥＡ０．５３ｍＬを加え、９０分間振とうする。反応液を濾去した後、ＤＭＦで４回、ＤＣＭで３回、樹脂を洗浄する。ＴＥＡ−塩化メチレン（１：１）６ｍＬを加え、２時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジエチルエーテル２０ｍＬを加え、結晶を濾取すれば、（２Ｓ）−２−｛［３−（８−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−４−メチルペンタノイル］−２−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパノイル］アミン｝−４−メチルペンタンアミド５５ｍｇを得る。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６２６．４  ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃｄ  ６２５，８０  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４７Ｎ７Ｏ７Ｓ）
実施例Ｃ−１０
実施例Ｃ−９と同様にして、以下の化合物を得る。
【表７１】
0004542704.tif 000109
参考例１
窒素雰囲気下、イソブチルトリフェニルホスホニウムヨージド１３９ｇを無水テトラヒドロフラン３５０ｍｌに懸濁させ、−２０℃まで冷却する。同温度で、１７６ｍｌの１．６６ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下し、１時間撹拌する。室温まで昇湿した後、水冷下に１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール３５．０ｇを含む無水テトラヒドロフラン１７５ｍｌ溶液を滴下する。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水、塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエチルエーテルを加え、析出する不溶物を濾去し、濾液を減圧下に留去する。得られた残留物に無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよび６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５０ｍｌを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１］で精製すれば、無色油状物の４−（３−メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン２８．０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４−２．１（３Ｈ，ｍ），２．４４（８Ｈ，ｂｓ），５．３−５．５（１Ｈ，ｍ）
参考例２
４−イソプロピルフェノール４．００ｇ、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール５．１０ｇおよびトリフェニルホスフィン８．４７ｇを無水テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解させ、０〜５℃でジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液１４．１ｇを滴下し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエチルエーテルを加え、析出する不溶物を濾去し、濾液を減圧下に留去する。得られた残留物に無水テトラヒドロフラン６０ｍｌおよび６ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍｌを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２０：１］および［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１］で精製すれば、無色油状物の４−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−シクロヘキサノン２．４０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８−３．１（９Ｈ，ｍ），４．５−４．８（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例３
参考例１と同様にして、以下の化合物を得る。
３（１）
４−（１−メチルエチリデン）−１−シクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７２（６Ｈ，ｓ），２．２−２．７（８Ｈ，ｍ）
３（２）
４−エチリデン−１−シクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２−３．２（８Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
３（３）
５−（４−オキソシクロヘキシリデン）吉草酸
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．８（１４Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．６−１０．４（１Ｈ，ｂｓ）
３（４）
４−ブチリデンシクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７−２．７（１５Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
３（５）
４−（２−メチルプロピリデン）シクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５−２．８（９Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
３（６）
４−（４−メチルペンチリデン）シクロヘキサノン
参考例４
参考例２と同様にして、以下の化合物を得る。
４（１）
４−フェノキシ−１−シクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−３．０（８Ｈ，ｍ），４．５−４．９（１Ｈ，ｍ），６．８−７．５（５Ｈ，ｍ）
４（２）
４−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］安息香酸メチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−３．０（８Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
４（３）
４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１−シクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−３．０（８Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），４．５−４．８（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
４（４）
４−（４−メトキシフェノキシ）−１−シクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−３．０（８Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４−４．７（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（４Ｈ，ｍ）
４（５）
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イロキシ）シクロヘキサノン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−３．１（１４Ｈ，ｍ），４．５−４．８（１Ｈ，ｍ），６．６−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
参考例５
４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１−シクロヘキサノン２．５０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解させ、０〜５℃でｍ−クロロ過安息香酸５．４８ｇを加え、室温で４時間撹拌する。反応混合物を水中に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整し有機層を分取する。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、無色結晶の４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−シクロヘキサノン２．０５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０−３．０（８Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
参考例６
５−（４−オキソシクロヘキシリデン）吉草酸１．５０ｇ、トリエチルアミン１．１７ｍｌを無水テトラヒドロフラン２１ｍｌに溶解させ、−２０℃でエチルクロロホルメート０．８０ｍｌを含む無水テトラヒドロフラン４．５０ｍｌ溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌する。ついで、ジエチルアミン２．００ｍｌを含む無水テトラヒドロフラン４．５０ｍｌ溶液を同温度で滴下し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１］で精製すれば、無色油状物のＮ，Ｎ−ジエチル−５−（４−オキソシクロヘキシリデン）吉草酸アミド１．３０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５−２．７（１４Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
参考例７
参考例６と同様にして、以下の化合物を得る。
７（１）
５−（４−オキソシクロヘキシリデン）吉草酸アミド
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．８（１４Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５−６．４（２Ｈ，ｍ）
７（２）
３−｛［（４−オキソシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸ベンジルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．８（１１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．１−６．５（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ）
７（３）
Ｎ−イソブチル−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９２（６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−２．６（１２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），５．６−５．９（１Ｈ，ｂｓ）
７（４）
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７−１．０（６Ｈ，ｍ），１．２−２．５（１５Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ）
参考例８
窒素雰囲気下、マグネシウム粉０．２３ｇを無水エチルエーテル２ｍｌに懸濁させ、還流下、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ブロモベンゼン２．００ｇを含む無水エチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下する。還流下に１時間撹拌した後、０〜５℃で１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール１．１７ｇを含む無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し、室温まで昇温し、同温度で２時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸の混合溶媒に加え、室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水およ飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製すれば、淡黄色油状物の８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール１．２５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３１（９Ｈ，ｓ），１．５−２．３（９Ｈ，ｍ），３．９７（４Ｈ，ｓ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ）
参考例９
８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール１．１０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、水冷下に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸５．００ｍｌおよび水５．００ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキサノン０．６７ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３２（９Ｈ，ｓ），２．０−２．５（７Ｈ，ｍ），２．６−３．２（２Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｓ）
参考例１０
２−エチルブタナール１５．０ｇをベンゼン７５ｍｌに溶解させ、室温で３−ブテン−２−オン１０．５ｇおよび濃硫酸０．１５ｍｌを加え、還流下、３時間ディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）により共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を減圧蒸留により精製すれば、淡黄色油状物の４，４−ジエチル−２−シクロヘキセン−１−オン４．９０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４−１．８（４Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）
参考例１１
４，４−ジエチル−２−シクロヘキセン−１−オン２．２０ｇを酢酸２２ｍｌに溶解させ、５％パラジウム−炭素０．２２ｇを加え、５気圧下室温で水素気流中、１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製すれば、無色油状物の４，４−ジエチル−１−シクロヘキサノン１．９０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２−１．８（８Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
参考例１２
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム２３．０ｇに無水テトラヒドロフラン２８０ｍｌ加え、マロン酸ジエチルエステル４０．０ｇを含む無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液を４０℃で３０分間を要して滴下する。同温度で１時間撹拌した後、１５℃に冷却し、アクリル酸エチルエステル５２．５ｇを含む無水テトラヒドロフラン溶液８０ｍｌを３０分間を要して滴下する。４５℃で３０分間反応させた後、冷却し、反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合溶液に加える。６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を減圧蒸留により精製すれば、淡黄色油状物の２，４，４−トリカルベトキシシクロヘキサノン６１．８ｇを得る。沸点  １４０〜１５３℃（２．０〜２．５ｍｍＨｇ）
参考例１３
塩化リチウム２１．９ｇ、ピリジン１３．９ｍｌおよび水９．３ｍｌをジメチルスルホキシド５４０ｍｌに加え、穏やかに還流する。還流下、２，４，４−トリカルベトキシシクロヘキサノン５４．０ｇを含むジメチルスルホキシド溶液１００ｍｌを１時間を要して滴下する。同温度で２時間反応させた後、冷却し、反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合溶液に加え、有機層を分取する。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を減圧蒸留により精製すれば、淡黄色油状物の４−カルベトキシシクロヘキサノン１３．５ｇを得る。
沸点  １０３〜１０７℃（２．５〜３．５ｍｍＨｇ）
参考例１４
４−（メトキシカルボニル）安息香酸６．０ｇを塩化メチレン１２０ｍｌに懸濁させ、０〜５℃でオキサリルクロライド３．５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌを加え、同温度で３時間反応した後、室温で一昼夜撹拌する。その後、この反応液を９０．７ｇ取り、これに０〜５℃で、ジエチルアミン６．９ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した後、反応混合物を氷水に加える。６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、赤色油状物の４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］安息香酸メチルエステル５．８９ｇを得る。
参考例１５
４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］安息香酸メチルエステル５．４４ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、０〜５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］安息香酸２．９４ｇを得る。
参考例１６
５−フェニル吉草酸０．４７０ｇを塩化メチレン２．３ｍｌに溶解させ、室温で塩化チオニル０．２８７ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０２０ｍｌを添加する。同温度で４時間反応させた後、減圧下で濃縮し、トルエン５．０ｍｌを加えさらに減圧下で濃縮すれば、淡黄色油状物の５−フェニル吉草酸クロリド０．５１０ｇを得る。
参考例１７
６０％水素化ナトリウム１．１１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁させ、氷冷化でジエチルホスホノ酢酸エチル５．０ｍｌを５分間かけて滴下後、室温で９０分間撹拌する。ついで、氷冷下イソバレリルアルデヒド２．４９ｍｌを５分間かけて滴下後、室温で１時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製すれば、無色油状物の（Ｅ）−５−メチル−２−ヘキセン酸エチルエステル３．２７ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７−５．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ）
参考例１８
（Ｅ）−５−メチル−２−ヘキセン酸エチルエステル３．０ｇをエタノール１５ｍｌに溶解させ、５％パラジウム−炭素０．５０ｇ添加後、水素気流下、室温で２時間撹拌する。反応混合物をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の５−メチルヘキサン酸エチルエステル２．２ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１−２．１（８Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
参考例１９
５−メチルヘキサン酸エチルエステル２．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、室温で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、３０分間撹拌する。減圧下にエタノールを留去し、残留物を水およびクロロホルムの混合溶媒に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色油状物の５−メチルヘキサン酸１．５６ｇを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１−２．１（５Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
参考例Ｂ−１
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．００ｇおよびβ−フェネチルアミン１２．６ｍｌをトルエン２００ｍｌに溶解させ、室温で３０分間撹拌した後、メルカプトコハク酸１５．０７ｇを加え、加熱還流下、６時間、共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、黄色油状物の２−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸２２．１０ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４−２．２（４Ｈ，ｍ），２．４−３．８（８Ｈ，ｍ），３．８−４．４（３Ｈ，ｍ），７．１−７．４（６Ｈ，ｍ）
参考例Ｂ−２
参考例Ｂ−１と同様にして以下の表７２の化合物を得る。
【表７２】
0004542704.tif 000110
表７２の化合物の物性値を以下に示す。
Ｂ−２（１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１−２．３（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３−３．８（８Ｈ，ｍ），３．８−４．４（３Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．０−６．７（１Ｈ，ｂｓ），７．０−７．２（５Ｈ，ｍ）
Ｂ−２（２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５−２．２（４Ｈ，ｍ），２．６−３．５（４Ｈ，ｍ），３．９−４．３（３Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−２（３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１−２．３（８Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３−３．６（６Ｈ，ｍ），３．９−４．４（３Ｈ，ｍ），６．０−６．４（１Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−２（４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−２．３（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．５−３．７（８Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．０−４．４（３Ｈ，ｍ），５．９−６．５（１Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−２（５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１２（３Ｈ，ｓ），１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．５−４．０（９Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｂｓ），７．３−７．６（５Ｈ，ｓ）
Ｂ−２（７）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３−３．５（４Ｈ，ｍ），３．５−４．２（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１２．４８（１Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−２（８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０−２．４（７Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５−３．５（６Ｈ，ｍ），４．０−４．４（３Ｈ，ｍ），６．２−６．８（１Ｈ，ｂｓ）
参考例Ｂ−３
２−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］酢酸２２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解させ、０〜５℃で無水炭酸カリウム８．４０ｇを加えた後、ヨウ化エチル４．９０ｍｌを５分間で滴下する。同温度で１０分間、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれば、黄色油状物の２−（２−エトキシ−２−オキンエチル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９．８５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４−２．２（４Ｈ，ｍ），２．５−３．６（８Ｈ，ｍ），４．０−４．４（５Ｈ，ｍ），７．２７（５Ｈ，ｓ）
参考例Ｂ−４
参考例Ｂ−３と同様にして以下の化合物を得る。
２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−イソペンチル−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０−３．４（１３Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．９−４．４（５Ｈ，ｍ）
参考例Ｂ−５
２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８．５０ｇを塩化メチレン５６ｍｌに溶解させ、０〜５℃でトリフルオロ酢酸５６ｍｌを加え、同温度で３０分間、室温で５時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を氷水および酢酸エチルの混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の２−（３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸エチルエステル７．２６ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−３．６（１３Ｈ，ｍ），４．０−４．４（３Ｈ，ｍ），７．２５（５Ｈ，ｓ）
参考例Ｂ−６
参考例Ｂ−５と同様にして以下の化合物を得る。
Ｂ−６（１）
２−（４−ベンジル−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸・トリフルオロ酢酸塩
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：１．６−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２−３．６（８Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２９（５Ｈ，ｓ），８．６−９．１（２Ｈ，ｂｓ）
Ｂ−６（２）
２−（４−イソペンチル−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸エチルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４−３．４（１６Ｈ，ｍ），４．０−４．４（３Ｈ，ｍ）
参考例Ｂ−７
２−（３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸エチルエステル０．５０ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、０〜５℃でトリエチルアミン０．２５ｍｌを加えた後、エチルスクシニルクロライド０．２６ｍｌを滴下する。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を氷水に加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．０に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製すれば、黄色油状物の４−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−４−フェネチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−４−オキソブタン酸エチルエステル０．６５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２−２．５（４Ｈ，ｍ），２．６−５．０（１９Ｈ，ｍ），７．２６（５Ｈ，ｓ）
参考例Ｂ−８
参考例Ｂ−７と同様に表７３の化合物を得る。
【表７３】
0004542704.tif 000111
表７３の化合物の物性値を以下に示す。
Ｂ−８（１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２−２．０（４Ｈ，ｍ），２．５−４．９（１１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０−７．８（１０Ｈ，ｍ）
Ｂ−８（２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５−２．２（６Ｈ，ｍ），２．２−４．０（１３Ｈ，ｍ），４．０−４．９（４Ｈ，ｍ），７．０−７．４（１０Ｈ，ｍ）
Ｂ−８（３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５−２．３（４Ｈ，ｍ），２．５−３．８（８Ｈ，ｍ），４．０−４．９（５Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１−７．７（１０Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）
Ｂ−８（５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２−３．６（１７Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），４．０−４．４（４Ｈ，ｍ），１．５−５．２（２Ｈ，ｍ），５．４−７．０（３Ｈ，ｍ）
Ｂ−８（６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１−２．４（７Ｈ，ｍ），２．５−３．７（１０Ｈ，ｍ），３．８−４．９（７Ｈ，ｍ）
Ｂ−８（７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４−４．９（１３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．０−７．６（１０Ｈ，ｍ）
参考例Ｃ−１
参考例Ｂ−１と同様の方法により、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを用いて、２−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝酢酸を得る。
参考例Ｃ−２
実施例３８と同様の方法により、２−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを得る。
参考例Ｃ−３
実施例５と同様の方法により、３−｛２−｛２−［（２−アミン−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−オキソ−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル｝プロピオン酸を得る。
参考例Ｃ−４
実施例１５と同様にして、（３Ｒ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
参考例Ｃ−５
実施例１７と同様にして、（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
参考例Ｃ−６
参考例Ｂ−５と同様にして、（３Ｒ）−４−ベンゾイル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
参考例Ｃ−７
参考例Ｂ−７と同様にして、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて、（３Ｒ）−４−ベンゾイル−８−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得る。
産業上の利用可能性
本発明中の化合物は、ＡＰ−１活性阻害作用を発揮し、ＡＰ−１阻害作用に基づき、多種多様な遺伝子の発現を抑制し、かつ、副作用の少ない自己免疫性疾患の治療・予防剤として有用である。