(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
0004486712.tif 000398
［式中：
ｎは、１、２または３から選択され；
Ｒ1は、水素、アリル、および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フッ素、塩素、エテニル、およびフェニルから成る群から選択され；
Ｌは、不在、または
１〜６個の炭素原子を有するアルキレン、
−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ0−Ｃ6アルキル）−、
【化２】
0004486712.tif 000399
［式中、ｐは１または２である。］
【化３】
0004486712.tif 000400
［式中、Ｍは、−ＣＨ2−および−ＮＨ−から選択される。］
から成る群から選択され；および
Ｒ3は、
ｈ’）窒素原子を介してＬに結合しているアザサイクル、
ｊ）フェニル、
ｋ）ナフチル、
ｌ）ビフェニル、
ｍ）フリル、
ｎ）チエニル、
ｏ）ピリジニル、
ｐ）ピラジニル、
ｑ）ピリダジニル、
ｒ）ピリミジニル、
ｓ）ピロリル、
ｔ）ピラゾリル、
ｕ）イミダゾリル、
ｖ）インドリル、
ｗ）チアゾリル、
ｘ）オキサゾリル、
ｙ）イソオキサゾリル、
ｚ）チアジアゾリル、
ａａ）オキサジアゾリル、
ｂｂ）キノリニル、
ｃｃ）イソキノリニル、および
ｄｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、
アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、
アルコキシ部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
アミノ、
１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、
カルボキシル、および
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
から成る群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている前記ｊ）〜ｃｃ）のいずれか、
から成る群から選択され；
但し：
ｉ）Ｌが、
【化４】
0004486712.tif 000401
であるとき、Ｒ3は、
前記に規定されるｈ’）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）、ならびに前記ｄｄ）に規定されるように置換されていてもよいｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）のいずれか、
から選択され、
ｉｉ）前記ｊ）〜ｃｃ）は、アルキルアミノ、カルボキシル、またはアルコキシカルボニル置換基の１つのみで置換されていてもよい；
ことを条件とし；
あるいは、Ｌ−Ｒ3が、−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ4［式中、Ｒ4は、Ｒ3に関して前記に規定されたｊ）〜ｃｃ）である］
から選択される。］
で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩。
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化５】
0004486712.tif 000402
［式中：
ｎは、１、２または３から選択され；
Ｒ1は、水素、アリル、および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択され；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、エテニル、およびフェニルから成る群から選択され；
Ｌは、不在、または
１〜６個の炭素原子を有するアルキレン、
−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ0−Ｃ6アルキル）−、
【化６】
0004486712.tif 000403
［式中、ｐは１または２である。］
【化７】
0004486712.tif 000404
［式中、Ｍは、−ＣＨ2−および−ＮＨ−から選択される。］
から成る群から選択され；および
Ｒ3は、
ｈ’）窒素原子を介してＬに結合しているアザサイクル、
ｊ）フェニル、
ｋ）ナフチル、
ｌ）ビフェニル、
ｍ）フリル、
ｎ）チエニル、
ｏ）ピリジニル、
ｐ）ピラジニル、
ｑ）ピリダジニル、
ｒ）ピリミジニル、
ｓ）ピロリル、
ｔ）ピラゾリル、
ｕ）イミダゾリル、
ｖ）インドリル、
ｗ）チアゾリル、
ｘ）オキサゾリル、
ｙ）イソオキサゾリル、
ｚ）チアジアゾリル、
ａａ）オキサジアゾリル、
ｂｂ）キノリニル、
ｃｃ）イソキノリニル、および
ｄｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、
アルコキシおよびアルキル部分が独立に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、
アルコキシ部分が独立に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
アミノ、
１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、
カルボキシル、および
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
から成る群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている前記ｊ）〜ｃｃ）のいずれか、
から成る群から選択され；
但し：
ｉ）Ｌが、
【化８】
0004486712.tif 000405
であるとき、Ｒ3は、
前記に規定されるｈ’）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）、ならびに前記ｄｄ）に規定されるように任意に置換されていてもよい、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）のいずれか、から選択され；および
ｉｉ）前記ｊ）〜ｃｃ）のいずれかは、アルキルアミノ、カルボキシル、またはアルコキシカルボニル置換基の１つのみで置換されていてもよい；
ことを条件とする。］
で示される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるそれの塩。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化９】
0004486712.tif 000406
［式中：
ｎは、１、２または３から選択され；
Ｒ1は、水素、アリル、および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択され；
Ｒ2はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｌは、不在、または１〜６個の炭素原子を有するアルキレン、
−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ0−Ｃ6アルキル）−、
【化１０】
0004486712.tif 000407
［式中、ｐは１または２である。］
【化１１】
0004486712.tif 000408
［式中、Ｍは、−ＣＨ2−および−ＮＨ−から選択される。］
から成る群から選択され；および
Ｒ3は、
ｈ’）窒素原子を介してＬに結合しているアザサイクル、
ｊ）フェニル、
ｋ）ナフチル、
ｌ）ビフェニル、
ｍ）フリル、
ｎ）チエニル、
ｏ）ピリジニル、
ｐ）ピラジニル、
ｑ）ピリダジニル、
ｒ）ピリミジニル、
ｓ）ピロリル、
ｔ）ピラゾリル、
ｕ）イミダゾリル、
ｖ）インドリル、
ｗ）チアゾリル、
ｘ）オキサゾリル、
ｙ）イソオキサゾリル、
ｚ）チアジアゾリル、
ａａ）オキサジアゾリル、
ｂｂ）キノリニル、
ｃｃ）イソキノリニル、および
ｄｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、
アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、
アルコキシ部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
アミノ、
１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、
カルボキシル、および
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
から成る群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている前記ｊ）〜ｃｃ）のいずれか、
から成る群から選択され；
但し：
ｉ）Ｌが、
【化１２】
0004486712.tif 000409
であるとき、Ｒ3は、
前記に規定されるｈ’）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）、ならびに前記ｄｄ）に規定されるように任意に置換されていてもよい、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）のいずれか、から選択され；および
ｉｉ）前記ｊ）〜ｃｃ）のいずれかは、アルキルアミノ、カルボキシル、またはアルコキシカルボニル置換基の１つのみで置換されていてもよい；
ことを条件とし；
あるいは、Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フッ素、塩素、エテニルおよびフェニルから成る群から選択され；
ｎ、Ｒ1およびＬが前記と同意義であり、
Ｌ−Ｒ3が、Ｏ−ＣＨ2−Ｒ4［式中、Ｒ4は、前記に規定されたｊ）〜ｃｃ）である。］
から選択される。］
で示される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるそれの塩。
【請求項４】
ｎが１である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが３である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
下記のものから成る群から選択される請求項４に記載の化合物：
５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−６−クロロピリジン；
５−（ベンゾイルアミノメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−フェニルプロピオンアミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（６−クロロベンズアミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン；
５−ベンゾイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−キノリノイル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ニコチノイル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ピリミジンカルボニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−カルボキシ−３−ピリジニル）−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ホルミル−３−ピリジニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４’−ニトロ−４−ビフェニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリジン；
６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン；
［３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−フェニルピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−フェニルピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−３−ニトロベンゾイルアミノ）メチルピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−２−フロイルアミノ）メチルピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ベンジルオキシピリジン；
５−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
または医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項８】
下記のものから成る群から選択される請求項５に記載の化合物：
５−（３−ニトロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ピリジル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−フェニル−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−トランス−（２−フェニルエテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ピリミジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ピリジニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−キノリニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−メチル−２−インドリル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フェニルエチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ホルミルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−２−（４−メチルフェニル）エチニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジフェニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジフェニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−チエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ニトロベンズアミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（Ｎ−２−ピロリカルボニルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ナフトイル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メチル−１−ナフトイル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ピリダジンカルボニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−チオフェンカルボニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（５−カルボメトキシピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（５−ブロモピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（６−アミノ−５−ブロモピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（５−ブロモ−６−メチルアミノピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メチル−３−チエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−ヒドロキシメチル−５−カルボメトキシ−３−チエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メトキシメトキシ−５−カルボメトキシ−３−チエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−メチル−３−フェニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−メトキシ−３−フェニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−トリフルオロメチル−３−フェニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４’−メチル−４−ビフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（３−ピリジル）ピリジン；
６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）ピリジン；
６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシル）−５−ピリミジニルピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン；
６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
または医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項９】
下記のものから成る群から選択される請求項６に記載の化合物：
５−（フラミドメチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（ニコチンアミドメチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ニトロ−２−フラミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（Ｎ−２−ピラジンカルボニルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フェニルアセチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−クロロ−３−チエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；および
５−（２−シアノ−３−チエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
または、医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１の化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは、不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］の中間化合物を提供する工程を含み、当該中間化合物を
（ｉ）アルケン、ジエン、アルキンまたは一酸化炭素及びＣ1−Ｃ3アルコール、
（ｉｉ）アリールボロン酸、
（ｉｉｉ）アルケニル錫またはアルキルグリニャール試薬、または
（ｉｖ）金属シアン化物から選択される試薬と反応させることにより請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を合成することによる前記方法。
【請求項１１】
前記中間化合物が下記のものから成る群から選択される請求項１０に記載の方法：
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；または、
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン。
【請求項１２】
前記中間化合物が下記のものから成る群から選択される請求項１０に記載の方法：
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；または、
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）  請求項１の化合物［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは、不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］を調製し；
（ｂ）  式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは、不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］の化合物を、
（ｉ）  アルケン、ジエン、アルキン、または一酸化炭素及びＣ1−Ｃ3アルコール；
（ｉｉ）  アリールボロン酸；
（ｉｉｉ）  アルケニル錫またはアルキルグリニャール試薬；
（ｉｖ）  金属シアン化物；から選択される試薬と反応させて、（ｉ）の場合は、ＬＲ3が、アルケン、ジエン、アルキン、またはアルコキシカルボニルである請求項１の化合物を形成し；または、（ｉｉ）の場合は、ＬＲ3がアリール基である請求項１の化合物を形成し；または、（ｉｉｉ）の場合は、ＬＲ3がアルケニルまたはアルキル基である請求項１の化合物を形成し；または、（ｉｖ）の場合は、ＬＲ3がシアノ基である請求項１の化合物を形成し、これを中間体として使用して、式（Ｉ）［式中、Ｌはカルボニルであり、Ｒ3は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、前記のｈ’）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）、およびｃｃ）、または前記ｄｄ）に規定されるように任意に置換された、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）のいずれかから選択される。］の化合物を形成するか、またはＬは−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ6アルキル）−であり、Ｒ3は請求項１に記載の（ａ）〜（ｄｄ）から選択される請求項１の化合物を形成する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１４】
請求項１の中間体［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは、不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］が、
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
から成る群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体、および治療的有効量の請求項１の化合物を含んで成る、シナプス伝達を選択的に制御する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
関連出願
本出願は、１９９６年６月６日出願の現在係属中の米国特許出願第６６０，００４号の一部継続出願である。
技術分野
本発明は、化学シナプス伝達を制御する３−ピリジルオキシメチル複素環式エーテル化合物；それらの化合物の治療的に有効な医薬組成物；およびシナプス伝達を選択的に制御する該組成物の使用；に関する。
発明の背景
化学シナプス伝達を選択的に制御する化合物は、シナプス伝達における機能不全に関連する障害の治療において、治療的有効性を有する。この有効性は、シナプス前またはシナプス後化学伝達を制御することによって生じる。シナプス化学伝達の制御は、次にシナプス膜の興奮性の調節の直接的結果である。膜興奮性のシナプス前制御は、神経伝達物質の合成、蓄積、および放出、ならびに再取り込み過程のために神経終末に存在する細胞小器官および酵素に対して、活性化合物が有する直接効果から生じる。膜興奮性のシナプス後制御は、神経伝達物質の作用に反応する細胞質小器官に対して、活性化合物が有する影響から生じる。
化学シナプス伝達に関与する工程の説明は、本発明の潜在的用途を、より詳しく説明するのを助ける。（化学シナプス伝達に関する詳しい説明は、Ｈｏｆｆｍａｎら、「Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：Ｔｈｅ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  ｅｄ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｐ．Ｂ．Ｍｏｌｉｎｏｆｆ，Ｒ．Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ，ａｎｄ  Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐｐ．１０５−１３９を参照）。
一般に、化学シナプス伝達は、神経軸索中の全か無かの（ａｌｌ−ｏｒ−ｎｏｎｅ）活動電位を引き出す閾値以上のシナプス接合部のトランスメンブラン電位を脱分極する刺激によって開始される。活動電位が、神経終末に伝達され、そこにおいてイオン流動（ｉｏｎ  ｆｌｕｘｅｓ）が、神経伝達物質分泌およびシナプス後細胞への「伝達」に導く移動過程を活性化する。中枢または末梢神経系からの情報を、神経伝達物質の形態で受け取る細胞は、「興奮性細胞」と称される。興奮性細胞は、神経、平滑筋細胞、心臓細胞および腺のような細胞である。興奮性細胞に対する神経伝達物質の効果は、特定の神経伝達物質のシナプス後受容体の性質、および他の神経伝達物質の存在の程度に依存して、刺激性または抑制性のシナプス後電位（それぞれ、ＥＰＳＰまたはＩＰＳＰ）を生じる。特定の神経伝達物質が興奮を生じるかまたは抑制を生じるかは、シナプス後膜（即ち、興奮性細胞）において開放されるイオンチャネルに主に依存する。
ＥＰＳＰは一般に、陽イオン（特に、Ｎａ+およびＫ+）への全身的に上昇した透過率による、膜の局所性脱分極から生じ、一方、ＩＰＳＰは、主に小イオン（Ｋ+およびＣｌ-を含む）への透過率の上昇による膜興奮性の安定化または過分極の結果である。例えば、神経伝達物質アセチルコリンは、Ｎａ+およびＫ+のための透過チャネルを開放することによって、骨格筋接合部において興奮させる。心臓細胞のような他のシナプスにおいては、アセチルコリンは、主にＫ+伝導性の増加によって、抑制性になる。
本発明の化合物の生物学的効果は、アセチルコリン受容体の特定の亜類型の調節から生じる。従って、２つの受容体亜類型の違いを理解することが重要である。アセチルコリン受容体の２つの明確な亜科は、ニコチン性アセチルコリン受容体、およびムスカリン性アセチルコリン受容体として規定される（前記引用文献Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓを参照）。
これらの受容体亜類型の反応は、２つの全く異なる種類の第二メッセンジャー系によって媒介される。ニコチン性アセチルコリン受容体が活性であるとき、反応は、ニューロン膜を通過する特定の細胞外イオン（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、およびＣａ++）の流動の増加である。これと対照的に、ムスカリン性アセチルコリン受容体の活性化は、Ｇタンパク質およびイノシトールリン酸のような複合分子を含有する細胞内系における変化に導く。従って、ニコチン性アセチルコリン受容体活性化の生物学的結果は、ムスカリン性受容体活性化の生物学的結果と識別される。同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体の阻害は、ムスカリン性受容体阻害から生じる生物学的結果と識別されるさらに他の生物学的結果を生じる。
前記のように、化学シナプス伝達に影響を与える薬剤化合物を向かわせる２つの主要部位は、シナプス前神経終末およびシナプス後膜である。シナプス前部位に向かわされる薬剤の作用は、同じ分泌構造が放出した神経伝達物質に反応する細胞前受容体（即ち、自己受容体）によって、または他の神経伝達物質に反応するシナプス前受容体（即ち、異種受容体）によって、媒介される。シナプス後膜に向かわされる薬剤の作用は、内因性神経伝達物質の作用を模倣するか、または内因性神経伝達物質とシナプス後受容体との相互作用を阻害する。
シナプス後膜興奮性を調節する薬剤の典型的な例は、骨格筋上のニコチン性アセチルコリン依存性チャネル受容体と相互作用する神経筋阻止剤、例えば、クラーレのような競合（安定化）剤、またはスクシニルコリンのような脱分極剤である。
中枢神経系においては、シナプス後細胞は、それらに影響を与える多くの神経伝達物質を有する。このことは、所定の細胞を制御するのに必要な、化学シナプス伝達の正確な正味バランスを知ることを困難にしている。それにもかかわらず、ただ１つのシナプス前またはシナプス後受容体に選択的に影響を及ぼす化合物を設計することによって、全ての他のインプットの正味バランスを調節することが可能である。明らかに、ＣＮＳ障害における化学シナプス伝達についてより深く理解すればするほど、そのような障害を治療する薬剤をより容易に設計することができる。
特定の神経伝達物質がＣＮＳにおいてどのように作用するかを知ることによって、ある種のＣＮＳ活性薬剤によって治療することができる障害について推測することができる。例えば、ドーパミンは、ヒトおよび動物の中枢神経系における重要な神経伝達物質として、広く認識されている。ドーパミンの薬理学の多くの側面が、ＲｏｔｈおよびＥｌｓｗｏｒｔｈ，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｉｄｂｒａｉｎ  Ｄｏｐａｍｉｎ  Ｎｅｕｒｏｎｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｆ．Ｅ．ＢｌｏｏｍおよびＤ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ  Ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ２２７−２４３に記載されている。パーキンソン病の患者は、黒質線状体経路のニューロンを含有するドーパミンが主に減少し、その結果、運動制御における大きな損失を生じる。ドーパミン欠乏をドーパミン疑似物で置き換える治療法、ならびにドーパミン放出を修正する薬理学的物質および他の神経伝達物質を投与することが、治療的に有効であることが見出された（「Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，前記引用文献Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｏｕｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｐｐ．１４７９−１４８４）。
重大であるが未だ充分に制御されていない疾患状態または行動モデルにおいて、１つまたはそれ以上が有用であることを期待して、新規および選択的神経伝達物質制御剤が今なお求められている。例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン症候群に見られるような痴呆は、概して治療不可能な状態のままである。行動障害の注意欠乏障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＡＤＤ）のように、慢性アルコール中毒症状およびニコチン中毒症状は、中枢神経系の側面に関わっている。これらの障害および関連する障害に特異的な薬剤は、数が少ないか、または存在しない。
ニューロンニコチン性受容体に対して選択的な（即ち、化学シナプス伝達を制御する）、コリン作動性リガンドとしての活性を有する化合物の、ＣＮＳ活性剤としての有効性に関するより詳しい議論が、Ｇｕｎｎらの１９９５年１５月５日付け米国特許第５４７２９５８号に見い出され、そこに開示の内容は参照により本発明に取り込まれる。
既存のアセチルコリンチャネルアゴニストは、前記の症状の治療において、治療的に最適ではない。例えば、そのような化合物は、好ましくない薬物動態（例えば、アレコリンおよびニコチン）、低い有効性および選択性の欠乏（例えば、ニコチン）、低い経口の生物学的利用能および耐性（例えば、ニコチン）を有する。さらに、他の薬剤は、低体温症、低歩行運動および振戦を含む多くの望ましくない中枢アゴニスト作用、ならびに縮瞳、流涙、排便および頻拍を含む末梢副作用を有する（Ｂｅｎｏｗｉｔｚら、Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓ．Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ，Ｍ．Ａ．Ｈ．Ｒｕｓｓｅｌ，＆  Ｉ．Ｐ．Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９０，ｐｐ．１１２−１５７；およびＭ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅ．ＧｉａｃｏｂｉｎｉおよびＲ．Ｂｅｃｋｅｒ，ｅｄ．；Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；ｐｐ３３３−３３６）。
鎮痛および低血圧活性を有する種々の複素環式２−ピロリジニルオキシ置換化合物が、Ｓｃｈｅｆｆｌｅｒら（米国特許第４６４３９９５号）およびＴｏｍｉｏｋａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３８：２１３３−５，１９９０）によって開示されている。
ある種の他の２−ピリジルオキシ置換化合物が特に、鎮痛活性を有するものとして、Ｅｎｇｅｌらの米国特許第４９４６８３６号に開示されている。
３位においてヘテロシクロオキシ基で置換されているピロリジンまたはアゼチジン成分を有する種々の他の化合物も開示されている（米国特許第４５９２８６６号（Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅ）；第４７０５８５３号（Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅ）；第４９５６３５９号（Ｔａｙｌｏｒら）；および第５０３７８４１号（Ｓｃｈｏｅｈｅら）、および欧州特許出願第ＥＰ２９６５６０Ａ２号（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら）を参照）。
認識機能の強化に有効性を有するある種のニコチン関連化合物が、１９９４年１月１１日付のＬｉｎによる米国特許第５２７８１７６号に開示されている。同様の機能を有する２−（ニトロ）フェノキシ化合物も、１９９５年１２月５日付けのＧｕｎｎらによる米国特許第５４７２９５８号に開示されている。
１９９４年４月２８日公開のＡｂｒｅｏらのＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４０８９９２号において、特に、非置換、またはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシのような基によってピリジン環上でモノ置換されている３−ピリジルオキシ−ヘテロ複素環式化合物が開示されており、そのような化合物が認識機能の強化において有効性を有することも開示されている。
発明の要旨
本発明の主な実施態様によって、シナプス伝達を制御するのに有用な、選択性および有効なニューロンニコチン性コリン作動性化合物である、５−置換３−ピリジルオキシメチル複素環式エーテル化合物の種類が提供される。
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
0004486712.tif 000002
によって示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩であり、式中ｎは１、２または３から選択される。
置換基Ｒ1は、水素、アリル、および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択される。
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フッ素、塩素、エテニル、およびフェニルから成る群から選択される。
結合基Ｌは、不在、または１〜６個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ0−Ｃ6アルキル）−、
0004486712.tif 000003
［式中、ｐは１または２である。］
0004486712.tif 000004
［式中、Ｍは、−ＣＨ2−および−ＮＨ−から選択される。］
から成る群から選択される。
置換基Ｒ3は、ａ）水素、ｂ）１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ｃ）２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ｄ）１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、ｅ）１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ｆ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ｇ）アミノ、ｈ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ｈ’）窒素原子を介してＬに結合しているアザサイクル（ａｚａｃｙｃｌｅ）、ｉ）２個のアルキル基がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ｊ）フェニル、ｋ）ナフチル、ｌ）ビフェニル、ｍ）フリル、ｎ）チエニル、ｏ）ピリジニル、ｐ）ピラジニル、ｑ）ピリダジニル、ｒ）ピリミジニル、ｓ）ピロリル、ｔ）ピラゾリル、ｕ）イミダゾリル、ｖ）インドリル、ｗ）チアゾリル、ｘ）オキサゾリル、ｙ）イソオキサゾリル、ｚ）チアジアゾリル、ａａ）オキサジアゾリル、ｂｂ）キノリニル、ｃｃ）イソキノリニル、およびｃｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、カルボキシル、および２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから成る群からそれぞれ選択される１個または２個の置換基で置換されている前記ｂ）またはｊ）〜ｃｃ）のいずれか、から成る群から選択される。または、Ｌ−Ｒ3が、Ｏ−ＣＨ2−Ｒ4［Ｒ4は、ＣＨ3ＯＣＨ2−であるか、又は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、カルボキシル、および２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから成る群からそれぞれ選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい前記ｉ）〜ｂｂ）の置換基から選択される］であってもよい。
本発明の化合物中の種々の結合および置換基の前記規定は、下記の条件によって限定される：ｉ）Ｌが不在であるとき、Ｒ3は、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノではなく；ｉｉ）Ｌが不在であり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ2は、エテニル、非置換フェニル、および前記ｂｂ）に規定されるように置換されているフェニルから選択され；ｉｉｉ）Ｌがアルキレンであるとき、Ｒ3は、水素またはアルキルではなく；ｉｖ）Ｌが
0004486712.tif 000005
であるとき、Ｒ3は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、前記に規定されるｈ’）、ｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）、ならびに前記ｄｄ）に規定されるように置換されているｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）のいずれかから選択される炭素環式アリールまたは複素環式アリール環から選択され；ｖ）Ｌが
0004486712.tif 000006
であり、Ｍが−ＣＨ2−であるとき、Ｒ3は、水素ではなく；および、ｖｉ）前記ｆ）〜ｙ）は、前記ｚ）に規定されるように、アルキルアミノ、カルボキシル、またはアルコキシカルボニル置換基の１つのみで置換されていてもよい。
発明の詳細な説明
本発明の１つの実施態様において、ｎが１である式（Ｉ）の、置換アゼチジン化合物の種類が提供される。
本発明の他の実施態様において、ｎが２である式（Ｉ）の、置換ピロリジン化合物の種類が提供される。
本発明のさらに他の実施態様において、ｎが３である式（Ｉ）の、置換ピペリジン化合物の種類が提供される。
本発明の代表的な置換アゼチジン化合物は、下記のものを包含するが、それらに限定されるわけではない：
５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−ヘキシニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−オクチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（アセタミドメチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（６−クロロヘキサンアミドメチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−フェニルプロピオンアミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（６−クロロベンズアミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ベンゾイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ヘキサノイル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−キノリノイル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ニコチノイル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ピリミジンカルボニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−カルボキシ−３−ピリジニル）−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ホルミル−３−ピリジニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；および
５−（４’−ニトロ−４−ビフェニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン。
本発明の代表的な置換ピロリジン化合物は、下記のものを包含するが、それらに限定されるわけではない：
５−（３−ニトロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ヘキシニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ピリジル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−デシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ヘキシル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−シアノ−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（メトキシカルボニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−フェニル−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−トランス−（２−フェニルエテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−オキソ−１−ヘキセニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ピリミジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ピリジニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−キノリニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−メチル−２−インドリル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フェニルエチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ホルミルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３，３−ジメチルブチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−メチルフェニル）エチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−オクチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−ピリジン；
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジフェニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジフェニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−オクチニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−オクチニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−チエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（ホルムアミドメチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ニトロベンズアミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（Ｎ−２−ピロリカルボニルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−ナフトイル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メチル−１−ナフトイル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−ピリダジンカルボニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−チオフェンカルボニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（５−カルボメトキシピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（５−ブロモピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（６−アミノ−５−ブロモピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（５−ブロモ−６−メチルアミノピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メチル−３−チエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−ヒドロキシメチル−５−カルボメトキシ−３−チエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−メトキシメトキシ−５−カルボメトキシ−３−チエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−メチル−３−フェニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−メトキシ−３−フェニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−（４−トリフルオロメチル−３−フェニル）エチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；および
５−（４’−メチル−４−ビフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；または
医薬的に許容されるそれらの塩。
本発明の代表的な置換ピペリジン化合物は、下記のものを包含するが、それらに限定されるわけではない：
５−（フラミドメチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（ニコチンアミドメチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（５−ニトロ−２−フラミドメチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（Ｎ−２−ピラジンカルボニルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−フェニルアセチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２−クロロ−３−チエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；および
５−（２−シアノ−３−チエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピペリジニルメトキシ）ピリジン；または医薬的に許容されるそれらの塩。
本発明は下記のものから選択される化合物をも包含する：
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−オクチニル）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−オクチニル）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（３−ピリジル）ピリジン；
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン；
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン；
５−オクチニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）ピリジン；
５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシル）−５−ピリミジニルピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン；
６−エテニル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
６−エテニル−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジエテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（エチニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−エチニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メトキシエトキシ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メトキシエトキシ−３−（１−メチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
５−アリル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；
５−アリル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシル）ピリジン；および医薬的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグ。
本発明は下記のものにも関する：
下記のものから成る群から選択される中間化合物：
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；および、
下記のものから成る群から選択される中間化合物にも関する：
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−フルオロピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメトキシ）ピリジン。
本発明は、請求項１の式（Ｉ）の化合物の調製のために、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは、不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］の化合物を使用する方法にも関する。
本発明はさらに、下記のことを含んで成る請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する：
（ａ）  式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは、不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］の化合物を調製し；
（ｂ）  式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは、不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］の化合物を、
（ｉ）  アルケン、ジエン、アルキン、または一酸化炭素及びＣ1−Ｃ3アルコール；
（ｉｉ）  アリールボロン酸；
（ｉｉｉ）  アルケニル錫またはアルキルグリニャール試薬；
（ｉｖ）  金属シアン化物；
と反応させて、工程（ｉ）の場合は、ＬＲ3が、アルケン、ジエン、アルキン、またはアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物；または、工程（ｉｉ）の場合は、ＬＲ3がアリール基である式（Ｉ）の化合物；または、工程（ｉｉｉ）の場合は、ＬＲ3がアルケニルまたはアルキル基である式（Ｉ）の化合物；または、工程（ｉｖ）の場合は、ＬＲ3がシアノ基である式（Ｉ）の化合物を形成し、これを中間体として使用して、式（Ｉ）［式中、Ｌはカルボニルであり、Ｒ3は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、前記のｈ’）、ｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）、およびｃｃ）、または前記ｄｄ）に規定されるように任意に置換されたｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、ｂｂ）およびｃｃ）のいずれかから選択される。］の化合物を形成するか、または式（Ｉ）［式中、Ｌは−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ6アルキル）−であり、Ｒ3は請求項１に記載の（ａ）〜（ｄｄ）から選択される。］の化合物を形成する。
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または窒素保護基であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｌは不在であり、Ｒ3は、ブロモまたはヨードである。］の中間化合物が、前記中間化合物から選択される、請求項１３に記載の方法にも関する。
定義
本明細書において使用される「Ｃ1−Ｃ3アルキル」および「１〜３個の炭素原子を有するアルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価の基を意味する。Ｃ1−Ｃ3アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを包含する。
本明細書において使用される「Ｃ1−Ｃ6アルキル」および「１〜６個の炭素原子を有するアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価の基を意味する。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルを包含するが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用される「Ｃ1−Ｃ8アルキル」および「１〜８個の炭素原子を有するアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価の基を意味する。Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２−オクチル等を包含するが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用される「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」という用語は、１〜６個の炭素原子および１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価の基を意味する。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基の例は、エテニル、３−プロペニル、２−プロペニル、１−プロペニル、ヘキサ−２−エン−１−イル等を包含する。
「ハロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている前記のように定義されるアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、クロロエチル、ブロモブチル等を包含する。
本明細書において使用される「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」および「１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して母分子部分に結合している前記のように定義されるアルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ6アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキサオキシを包含するが、それらに限定されるわけではない。
１つまたはそれ以上の不斉中心が、本発明の化合物に存在する場合もある。特に記載のない限り、本発明は種々の立体異性体またはそれらの混合物を包含する。
本明細書に使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを示さずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、および、妥当な利益／危険性比率に釣り合った塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）において、医薬的に許容される塩について詳細に記載しており、そこに記載の内容は参照により本明細書に取り込まれる。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間に系中において調製することもでき、または遊離塩基官能基と適切な有機酸とを反応させることによって別に調製することができる。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸、およびマロン酸のような有機酸を使用して、またはイオン交換のような当分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンフルホン酸塩、安息香酸塩、二硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。他の医薬的に許容される塩は、適していれば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリールのような対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを包含する。
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解によって、生体内で急速に変換されて、式（Ｉ）の母化合物を生成する化合物を意味する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａは、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において、プロドラッグの概念について詳細に記載している。カルボキシル基を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例が、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ１４−２１、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に見い出される。
「プロドラッグエステル基」という用語は、生理学的条件下において加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを意味する。プロドラッグエステル基の例は、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、およびメトキシメチル、ならびに当分野において既知の他のそのような基を包含する。
本明細書において使用される「医薬的に許容されるエステル」という用語は、生体内で加水分解するエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解して、原化合物またはその塩を生じるものを包含する。好適なエステル基は、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルキルまたはアルケニル成分がそれぞれ６個以下の炭素原子を有するのが好都合であるアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカンジオイックアシッド（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）から誘導されるものを包含する。特定のエステルの例は、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびコハク酸エチルを包含する。
本発明の医薬組成物は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体と共に処方される、治療的に有効な量の本発明の化合物を含んで成る。本明細書において使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、非毒性、不活性の、固体、半固体または液体の、充填剤、希釈剤、封入材料、または配合助剤を意味する。医薬的に許容される担体として機能することができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；コーンスターチおよびポテトスターチのような澱粉；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；および燐酸緩衝液；ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性相溶性潤滑剤であり、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味料、香料、防腐剤および酸化防止剤も、処方者の判断によって組成物中に存在させてもよい。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹膜内、局所（散剤、軟膏、または滴剤として）、口内、あるいは経口または鼻腔スプレーとして、投与することができる。
経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される、乳剤、ミクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤を包含する。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば水または他の溶媒のような当分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルミアミド、油（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、および香料のようなアジュバントを含有することもできる。
注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法によって製剤化することができる。滅菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射液剤、懸濁剤、または乳剤であってもよい。使用することができる許容される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および塩化ナトリウム等張溶液である。さらに、滅菌、固定油が通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを包含するどのような種類の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射製剤で使用される。
注射製剤は、例えば、バクテリア保持フィルターによって濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組む込むことによって、滅菌することができる。
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射による薬剤の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、低い水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成される。従って、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶の大きさおよび結晶形態に依存する。または、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油賦形剤に溶解または懸濁することによって達成される。注射デポー形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬剤対ポリマーの比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。デポー注射製剤は、体組織と相溶性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を閉じこめることによって調製することもできる。
直腸または膣内投与の組成物は好ましくは、環境温度において固体であるが、体内温度において液体であり、従って、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような、適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合することによって調製することができる坐薬である。
経口投与のための固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を包含する。そのような固体投与形態においては、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二石灰（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）のような少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、及び／又は、ａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および珪酸のような充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物のような潤滑剤と、活性化合物とが混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合は、投与形態が、緩衝剤を含有してもよい。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態は、皮膜およびシェル、例えば、脂溶性皮膜および医薬製剤分野において既知の他の被膜を用いて調製することができる。それらは任意に乳白剤を含有してもよく、および、任意に遅延した方法で、有効成分を腸管の所定部分だけに、または選択的に放出する組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
活性化合物を、１種類またはそれ以上の前記賦形剤を使用して、ミクロカプセル封入形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態は、皮膜およびシェル、例えば、脂溶性被膜、放出制御皮膜、および医薬製剤分野において既知の他の皮膜を使用して調製することができる。そのような固体投与形態においては、活性化合物を、スクロース、ラクトース、または澱粉のような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような投与形態は通常、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤潤滑剤、およびステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースのような他の錠剤補助剤を含んで成ってもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合は、投与形態が緩衝剤を含んで成ってもよい。それらは任意に、乳白剤を含有してもよく、および、任意に遅延した方法で、有効成分を腸管の所定部分だけに、または選択的に放出する組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤、またはパッチを包含する。活性化合物が、滅菌条件下において、医薬的に許容される担体および必要とされる防腐剤、または必要であれば緩衝剤と混合される。眼用製剤、耳用滴剤、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミドパウダー、またはこれらの物質の混合物のような、賦形剤を含有することができる。スプレーはさらに、クロロヒドロハイドロカーボンを適当な推進剤として含んでよい。
経皮パッチは、体への化合物の制御された送達を提供するという付加的な利点を有する。そのような投与形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散することによって製造することができる。吸収促進剤を、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度制御膜を与えることによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって、速度を制御することができる。
本発明の治療方法によれば、ヒトまたは下等動物におけるシナプス伝達における障害が、所望の結果を得るのに必要な量および期間において、治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、治療または予防される。本発明の化合物の「治療的有効量」とは、医学的治療に適用しうる妥当な利益／危険性の比率における、シナプス伝達の障害を治療するのに充分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計一日用量は、担当医によって、信頼できる医学的判断の範囲内で決められる。特定の患者に対する特定の治療有効投与量レベルは、治療される障害および障害の程度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物：患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出率；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬剤；および医学分野において既知の要素、を包含する種々の要素に依存する。
単一または分割用量において、ヒトまたは他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常は、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。単一用量組成物は、そのような量またはその約数を含有して、一日用量を構成する。一般に、本発明の治療法は、そのような治療を必要とする患者に、本発明の化合物約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日を、単一または複数用量において投与することを含んで成る。
略語
下記の反応図式および実施例の記載に使用される略語は、下記の通りである：ＢＯＣは、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルであり；ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートであり；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドであり；ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌであり；Ｅｔ2Ｏは、ジエチルエーテルであり；ＥｔＯＡｃは、エチルアセテートであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＮａＮ（ＴＭＳ）2は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＨＭＭＯは、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドであり：（Ｐｈ）3は、トリフェニルであり；ＴＥＡは、トリエチルアミンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＰＰは、トリフェニルホスフィンであり；他の略語は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６２．２２Ａに見い出される。
合成法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製する方法を例示する下記合成反応図式を用いて、よりよく理解されるであろう。基ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、特に記載のない限り、前記と同意義である。
反応図式１
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反応図式１によれば、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下、ミツノブ反応条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１：１を参照）下に、アルコール化合物（１）［式中、ｎは１〜３であり、Ｒ1は、アリルまたはＣ1−Ｃ6アルキルあるいはＢＯＣまたはＣＢＺのような保護基である。］を、３−ヒドロキシピリジン化合物（２）［式中、Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＣｌである。］と反応させて、５−ブロモピルジルエーテル化合物（３）を形成することによって、前記式（Ｉ）の化合物の中間化合物が調製される。
反応図式２
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または、反応図式２によれば、アルキルリチウム化合物のような強塩基、ＮａまたはＬｉのようなアルカリ金属、またはＮａＨまたはＫＨのようなアルカリ金属ハロゲン化物の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような非プロトン溶媒中、無水条件および不活性雰囲気下、室温〜１２０℃の温度において、ピロロジンメタノール化合物（１）を、３，５−ジブロモピリジン化合物（４）［式中、Ｒ2はＨまたはフェニルである。］と反応させることによって、選択された中間ピロリジン化合物（３）［式中、Ｒ1は、アリルまたはＣ1−Ｃ6アルキルあるいはｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺのような保護基である。］を調製することができる。
反応図式３
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反応図式３によれば、弱塩基条件下、還流温度において、有機または水性溶媒中で、パラジウム（ＩＩ）触媒で処理することによって、中間化合物（３）［式中、Ｒ1は、アリルまたはＣ1−Ｃ6アルキルあるいはｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺのような保護基である。］を、不飽和化合物（５）、（７）または（９）と反応させて、式（Ｉ）の特定のまたは保護された化合物である化合物（６）、（８）または（１０）をそれぞれ得る。化合物（５）は、還流トルエン中、化合物Ｒ3−ＣＨＯ［Ｒ3は前記と同意義である。］を、（フェニル）3Ｐ＝ＣＨ2と反応させることによって調製することができる。化合物（７）は、還流トルエン中、化合物Ｒ3−ＣＨＯ［Ｒ3は前記と同意義である。］を（Ｐｈ）3Ｐ＝ＣＨ−ＣＨＯと反応させてＲ3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯを得、次に、還流トルエン中、Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯを（Ｐｈ）3Ｐ＝ＣＨ2と反応させることによって、調製することができる。化合物（９）は、Ｒ3−ＣＨＯ［Ｒ3は前記と同意義である。］をＣＢｒ4およびＰ（Ｐｈ）3と反応させてＲ3−ＣＨ＝ＣＢｒ2を得、次に、Ｒ3−ＣＨ＝ＣＢｒ2を２当量のｎ−ブチルリチウムと反応させ、次にＨ+で処理することによって、調製することができる。または、式（Ｉ）［式中、Ｌはカルボニルであり、Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルコキシである。］の化合物が、パラジウム（ＩＩ）触媒の存在下、トリエチルアミンのような弱塩基の存在下に、式（３）の化合物を、一酸化炭素およびＣ1−Ｃ3アルコールと反応させることによって調製される。得られるエステルを次に、環状第二級アミン、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｌはカルボニルであり、Ｒ3は、窒素原子を介してカルボニルに結合しているアザ環式基である。］の化合物を得る。Ｒ1がｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺのような保護基である場合、式（Ｉ）の所望化合物を得るために、これらの基を除去する既知の標準条件下においてそれを除去しなければならない。Ｒ1がアリルまたはＣ1−Ｃ6アルキルである場合に、保護基Ｒ1が除去された後に、この基を化合物中に配置するのが望ましい場合もある。Ｒ1がアリルである場合、これは、トリエチルアミンのような弱塩基の存在下に、非保護窒素原子を塩化アリルと反応させることによって行うことができる。Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、これは、例えば、ＮａＣＮＢＨ3の存在下に、非保護窒素原子を、適切なアルデヒドと反応させることによって行うことができる。
反応図式４
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反応図式４によれば、Ｐｄ（０）の存在下、スズキ反応の条件下、例えば、ＮａＨＣＯ3のような弱塩基の存在下、およびトルエン、ベンゼン、またはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン溶媒中、還流温度において、中間化合物（３）［式中、Ｒ1はアリルまたはＣ1−Ｃ6アルキル、あるいはｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺのような保護基である。］を、好適な硝酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物（１１）［式中、Ｒ3は、前記（Ｉ）の選択（ａ）〜（ｌ）と同意義である。］と反応させて、化合物（１２）［式中、Ｒ3は前記と同意義である。］を得て、式（Ｉ）の特定の化合物を調製する。選択的方法においては、化合物（１１）を、Ｒ3Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）3と置き換えることもでき、または化合物（１１）およびパラジウム触媒を、Ｒ3ＭｇＸ化合物およびＮｉ（ｄｐｐｐ）２Ｃｌ２触媒と置き換えて、化合物（１２）を得ることもできる。Ｒ1がｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺのような保護基である場合、式（Ｉ）の所望化合物を得るために、これらの基を除去する既知の標準条件下においてそれを除去しなければならない。Ｒ1がアリルまたはＣ1−Ｃ6アルキルである場合に、保護基Ｒ1が除去された後に、この基を化合物中に配置するのが望ましい場合もある。Ｒ1がアリルである場合、これは、トリエチルアミンのような弱塩基の存在下に、非保護窒素原子を塩化アリルと反応させることによって行うことができる。Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、これは、例えば、ＮａＣＮＢＨ3の存在下に、非保護窒素原子を、適切なアルデヒドと反応させることによって行うことができる。
反応図式５
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反応図式５によれば、Ｒ2がエチル、フェニルまたは置換フェニルである式（Ｉ）の化合物が調製される。Ｐｄ（０）の存在下、スズキ反応の条件下、例えば、ＮａＨＣＯ3のような弱塩基の存在下、およびトルエン、ベンゼン、またはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン溶媒中、還流温度において、Ｒ2がクロロである出発化合物（１２）をフェニル硼酸（ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１３）と反応させて、化合物（１４）を得る。Ｐｂ（０）の存在下、Ｓｔｉｌｌｅ反応条件下、Ｒ2がクロロである出発化合物（１２）をビニル−Ｓｎ（ｎ−ブチル）3（１５）と反応させて、化合物（１６）を得る。Ｒ1がｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺのような保護基である場合、式（Ｉ）の所望化合物を得るために、これらの基を除去する既知の標準条件下においてそれを除去しなければならない。Ｒ1がアリルまたはＣ1−Ｃ6アルキルである場合に、保護基Ｒ1が除去された後に、この基を化合物中に配置するのが望ましい場合もある。Ｒ1がアリルである場合、これは、トリエチルアミンのような弱塩基の存在下に、非保護窒素原子を塩化アリルと反応させることによって行うことができる。Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、これは、例えば、ＮａＣＮＢＨ3の存在下に、非保護窒素原子を、適切なアルデヒドと反応させることによって行うことができる。
反応図式６
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反応図式６において、本発明の所望化合物の選択的調製方法が示される。反応図式１および３においては、複素環およびピリジン成分が初めに結合され、反応図式４および５によってＲ3基が付加されるが、反応図式６は、結合前のＲ3基の配置を可能にする。従って、化合物（２）を、トリアルキルシリルまたはベンジルクロリドのような適切な試薬で処理して、それぞれトリアルキルシリルまたはベンジルのような保護基ＰＧでヒドロキシル基を保護して、化合物（１７）を得る。次に、化合物（１７）を、反応図式４および５に記載のような適切な試薬と反応させて、Ｒ2およびＲ3において所望される置換基を有する化合物（１８）を得る。その後の標準法による（１８）の脱保護によって（１９）を得、次にこれを反応図式１の方法によって化合物（１）と結合させて、式（Ｉ）の所望化合物を得る。
反応図式７
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反応図式７によって、式（Ｉ）の追加的化合物が調製される。無水条件下、ＤＭＦまたは同様の溶媒中、室温〜１２０℃において、１２〜２４時間、化合物（３）を初めに、Ｚｎ（ＣＮ）2およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させて、シアノ中間化合物（２０）を得る。次に、適切な無水条件下、必要であれば冷却下、２〜８時間または反応が終結するまで、化合物（２０）を、試薬Ｒ5−Ｍ［Ｒ5は前記式（Ｉ）と同意義であり、Ｍはリチウムまたはマグネシウムハライド成分である。］と反応させ、次に、水性酸で処理して金属複合体を溶解して、化合物（２１）を得る。あるいは、ラニーニッケルの存在下、室温において、１〜８時間、化合物（２０）のシアノ基を、Ｈ2の１ａｔｍでの処理によって還元して、中間アミノ化合物を得ることもできる。次に、この中間アミノ化合物を、適切なアシル化試薬、例えば、蟻酸エチル、塩化アシルＲ6−Ｃｌ［Ｒ6は、例えば、Ｃ1−Ｃ8アルキル、置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。］、ジ−Ｃ1−Ｃ8アルキルジカーボネート、あるいは適切なカルバミル化試薬、例えば、Ｃｌ−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7Ｒ8［Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル、または置換フェニルである。］で処理することができる。
反応図式８
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反応図式８によって、式（Ｉ）の追加的化合物が調製される。化合物（２３）を、無水条件下、ＤＭＦ中で、ベンジルアルコールの陰イオンと反応させて、ベンジルオキシ中間体（２４）を得、これを、銅触媒および熱および圧力の存在下に、アンモニアで処理して、アミノ化合物（２５）を得る。化合物（２５）をジアゾ化条件下に処理し、続いて水性酸で加熱して（または、無水酢酸および熱での処理、それに続く鹸化）、ピリジノール（２６）を得る。ジアゾ中間体を、１，２−ジメトキシエタンおよびルイス酸の存在下に加熱した場合、中間体（２７）が得られ、これを触媒水添分解によって脱ベンジル化して、ピリジノール（２８）を得ることができる。前記手順は、Ｒ2が、Ｈ、アルキル、またはフェニルである場合に、最も適している。Ｒ2がＦまたはＣｌである場合は、ピリジノール（２６）および（２８）を、求電子性芳香族置換基によってヒドロキシル基のパラ位においてさらに置換して、Ｒ2＝ＦまたはＣｌを得るか、あるいは、ジアゾ結合／水添分解の順序でアミノ置換基を配置（ｉｎｓｔａｌｌ）し、これを既知の方法によってクロロまたはフルオロに容易に変換することができる。必要または所望であれば、選択的に除去可能なブロッキング基（、例えばヨードを、ヒドロキシル基のオルト位に使用して、Ｒ2の配置のための所望のレジオセレクティビティを得ることができる。次に、ピリジノールを、反応図式１に関して記載したように、アルコール（１）と結合させて中間体（２９）を得、これを合成して（例えば、Ｎ−脱保護、要すればそれに続くＮ−アルキル化）、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、（２９）を酸性または水添分解または電解条件下に、脱ベンジル化して（３０）を得、これをアルキル化剤Ｒ4ＣＨ2−Ｘ［Ｘは、脱離基である］でＯ−アルキル化して（３１）を得、これを合成して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。（１）と（２８）とを結合させて、中間化合物を得、これを同様に合成して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
ニューロンニコチン性受容体結合能力選択性および機能性の生体外評価
脳におけるコリンチャネル受容体と相互作用することができるコリン作用薬として化合物を同定するために、リガンド−受容体結合アッセイを、初期選抜（ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｃｒｅｅｎ）として行った。［3Ｈ］−シチジン（［3Ｈ］−ＣＹＴ）で標識したニューロンニコンチン性コリン作用性チャネル受容体から放射性リガンドを置換する能力に関して生体外で分析したところ、本発明の化合物は、ニューロンニコチン性コリン作用性受容体と相互作用するのに有効であった（下記プロトコールＡ）。
ニューロンニコチン性コリン作用性チャネルのある種の亜類型を機能的に活性化するかまたは阻害する試験化合物の能力を直接的に評価するために、ＩＭＲ−３２細胞中の86Ｒｂ+流出を測定するアッセイを採用した（下記プロトコールＢ）。
Ａ．リガンドのニコチン性コリン作用性チャネル受容体結合能力を評価するプロトコール
［3Ｈ］−シチジン（［3Ｈ］−ＣＹＴ）のニコチン受容体への結合を、ラット全脳からの粗シナプス膜調製物を使用して行った（Ｐａｂｒｅｚａら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：９）。使用前に、洗浄した膜を−８０℃で保存した。凍結したアリコートを、ゆっくり解凍し、２０容量の緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、および５０ｍＭ  トリス−Ｃｌを含有、ｐＨ７．４＠４℃）に再懸濁した。２０，０００ｘ  ｇで１５分間遠心分離した後、ペレットを３０容量の緩衝液に再懸濁した。ホモジェネート（１２５〜１５０μｇのタンパク質を含有）を、試験化合物の濃縮物および［3Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）を最終容量５００μＬにおいて含有する三重管（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ  ｔｕｂｅｓ）に加えた。
試料を４℃で６０分間培養し、次に３ｘ４ｍＬの氷冷緩衝液を用いて０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｆフィルターで急速に濾過した。フィルターを４ｍＬのＥｃｏｌｕｍｅ▲Ｒ▼（ＩＣＮ）中で計数した。非特異的結合を１０μＭ（−）−ニコチンの存在下に測定し、その値を合計結合に対するパーセンテージで表した。ＩＣ50値を、ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線形・リーストスクエアーズ・カーブ−フィッティング・プログラム（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅｓ  ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ）によって測定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ修正を用いてＩＣ50値をＫｉ値に変換した（Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ））。または、合計特異的結合に対するパーセンテージでデータを示した。結合データ（表１に示す）は、本発明の化合物が、ニューロンニコチン性コリン作用性チャネル受容体への高い親和性を有することを示唆している。
Ｂ．コリン作用性チャネル受容体リガンドの、シナプス伝達における機能的効果を評価するプロトコール
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローナル細胞系（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）の細胞を、確立された手順（Ｌｕｋａｓ，１９９３）に従って、増殖のログ相（ｌｏｇ  ｐｈａｓｅ）に維持した。実験細胞を、２４穴組織培養皿に５００，０００）細胞／ｍＬの密度で蒔いた。培養細胞を、２μＣｉ／ｍＬの86Ｒｂ+（３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を充填する前に、３７℃で一晩、少なくとも４８時間増殖させた。８６Ｒｂ+充填、濯ぎ、およびアゴニスト誘導流動工程の間に、無血清のＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地を使用した以外は、以前に公表されたプロトコール（Ｌｕｋａｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６５：２９４−３０２，１９９３）に従って、86Ｒｂ+流出アッセイを行った。
ＥＣ50データおよび最大反応（１００μＭ（Ｓ）−ニコチンによって導き出される反応に対するパーセントで示す）が、選択された本発明の化合物に関して示される。阻害データ（より多くの数の化合物に関して示される）は、単一用量（１μＭまたは１０μＭにおける％阻害）または用量範囲（ＩＣ50の阻害）に関して、１００μＭ（Ｓ）−ニコチンによって導き出される流出の阻害を表す。結果（表１に示す）は、選択された本発明の化合物が、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介されるシナプス伝達の初期イオン流動局面を、活性化するかまたは阻害することを示唆している。この発見は、シナプス伝達におけるイオン流動に依存するドーパミン放出を、ニコチン受容体における結合と関係づけた他の結果と一致する（例えば、ＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＣａｌｄｗｅｌｌ、１９９３年９月７日付け米国特許第５２４２９３５号；ＣａｌｄｗｅｌｌおよびＬｉｐｐｉｅｌｌｏ、１９９３年９月２８日付け米国特許第５２４８６９０号；ならびにＷｏｎｎａｃｏｔｔら、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７９：１５７−１６３（１９８９）を参照）。
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実施例
本発明の範囲を制限することなく例示として意図した以下の実施例により本発明がより良く理解される。
出発材料の調製
以下の実施例を通じて幾つかの出発材料が繰り返して用いられる。１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から得た。１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールはＦｌｕｋａから得た。
１９９４年４月２８日に公開されたＡｂｅｒｏらのＰＣＴ特許出願ＷＯ９４  ０８９９２において、特に、（Ｒ）および（Ｓ）１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール化合物および（Ｒ）および（Ｓ）１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール化合物が開示されている。
出発材料を調製するために以下の手順も用いた。
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製、１２．９７ｇ、６０．０２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、攪拌下に０℃にした。ボラン／ＴＨＦ複合体を、注入器から１０分間かかって滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に反応液を飽和ＮａＨＣＯ3でゆっくりクエンチし、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残さをＨ2Ｏで希釈した。所望の化合物をＥｔ2Ｏで水相から抽出（３回）した。次に、有機層をブラインで洗浄し（２回）、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。
１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノール
前記１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールの調製のための手順と類似の手順により、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−プロリンを所望の生成物に転化した。
５−ブロモー３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ａ．  ５−ブロモ−３−メトキシピリジン
３，５−ジブロモピリジン１２ｇおよび６０％ＮａＨ４０ｇをＤＭＦ中に含む懸濁液に、ＭｅＯＨ４．０５ｍＬを添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌し、６０℃で１時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残さを次の工程に直接用いた。
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ｂ．  ５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン
先の工程からの化合物を、ＨＢｒ６０ｍＬと共に１６時間加熱還流した。反応液を、過剰のＮａＨＣＯ3でクエンチし、塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ＣＨＣｌ3中１０％ＭｅＯＨで溶離した。
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ｃ．  ５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前述のように調製した１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール３３２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）および前記工程ｂのように調製した５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン２４０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のサンプルを、ＴＨＦ５ｍＬ中のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（それぞれ１．２ｍｍｏｌ）と、室温で１６時間反応させて表記化合物３３５ｍｇを得た。
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ｄ．  ５−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程ｃの化合物から、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することによりＢＯＣ基を除去し、アルカリ性溶液から抽出して表記化合物の遊離塩基を得た。塩基を、塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化させた。真空下に溶媒を除去して表記化合物を得た。融点１６８〜１７０℃。
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５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｃの１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールの代わりに１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用いる以外は５−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンについて前述した手順に従って表記化合物を調製した。
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５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（４．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１．３２ｇ、収率８０％、４４．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む懸濁液に注意深く添加した。室温で０．５時間攪拌後、３，５−ジブロモピリジン（４．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。さらなる水５．０ｍＬを添加し、溶媒を減圧下に除去した。再び、水（５．０ｍＬ）を添加し、スラリーをＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で強く洗った。併せた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離することにより精製して表記化合物４．５０ｇ（収率８３％）を得た。
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５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（４３０ｍｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下にＤＭＦ１４ｍＬ中に溶解し、次にＮａＨ（鉱油中８０％分散液）１２３．４ｍｇを添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、３，５−ジブロモメチルピリジン８９７．４ｍｇを添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。揮発分を真空下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製して表記化合物４８４ｍｇを得た。
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実施例１
５−（３−ニトロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１ａ．  ５−（３−ニトロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルホウ酸（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（１８７ｍｇ、６０％）を得た。
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１ｂ．  ５−（３−ニトロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１ａからの５−（３−ニトロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（２０２ｍｇ、９５％）を得た。
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実施例２
５−（１−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２ａ．  ５−（１−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、水性炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンホウ酸（１８９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（１９６ｍｇ、６２％）を得た。
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２ｂ．  ５−（１−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２ａからの５−（１−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１８３ｍｇ、７８％）を得た。
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実施例３
５−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３ａ．  ５−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルホウ酸（２２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（１７４ｍｇ、５８％）を得た。
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３ｂ．  ５−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３ａからの５−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１５４ｍｇ、７５％）を得た。
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実施例４
５−ヘキシニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
４ａ．  ５−ヘキシニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＮＥｔ3（６．０ｍＬ）中に含む溶液に、１−ヘキシン（０．２３７ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃＯ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（１７４ｍｇ、６４％）を得た。
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４ｂ．  ５−ヘキシニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程４ａからの５−ヘキシニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（６９ｍｇ、７５％）を得た。
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実施例５
５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５ａ．  ５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
フラン（１．４５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に含む溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、７．６９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この温度で半時間後、ホウ酸トリメチル（２．２７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温までゆっくり暖めた。溶媒を除去し、ベンゼン（１０．０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、５．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ）および５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（１．２７ｇ、９９％）を得た。
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５ｂ．  ５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程５ａからの５−（２−フラニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（２７８ｍｇ、９０％）を得た。融点：１８９〜１９１℃。
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実施例６
５−（２−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
６ａ．  ５−（２−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−チエニルホウ酸（１６６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（１７１ｍｇ、６２％）を得た。
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６ｂ．  ５−（２−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程６ａからの５−（２−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１７７ｍｇ、７３％）を得た。融点：２０１〜２０３℃。
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実施例７
５−（３−ピリジル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
７ａ．  ５−（３−ピリジル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、３−ピリジニルトリブチル錫（４４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩還流後、得られる混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（１２７ｍｇ、４８％）を得た。
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７ｂ．  ５−（３−ピリジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程７ａからの５−（３−ピリジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１３０ｍｇ、７３％）を得た。融点：１５５〜１６０℃。
0004486712.tif 000040
実施例８
５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
８ａ．  ５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、ビニルトリブチル錫（３６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩還流後、得られる混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（１６５ｍｇ、７６％）を得た。
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８ｂ．  ５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程８ａからの５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（２１３ｍｇ、１００％）を得た。融点：１５２〜１５６℃。
0004486712.tif 000042
実施例９
５−（１−デシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
９ａ．  ５−（１−デシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）およびＮＥｔ３（１．０ｍＬ）中に含む溶液に、１−デシン（０．５５３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（５４３ｍｇ、８５％）を得た。
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９ｂ．  ５−（１−デシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程９ａからの５−（１−デシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１６３ｍｇ、７４％）を得た。融点：１０２〜１０５℃。
0004486712.tif 000044
実施例１０
５−アセチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１０ａ．  ５−（１−エトキシビニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、（１−エトキシビニル）トリブチル錫（３６６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を添加した。一晩還流後、得られる混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（２３７ｍｇ、９１％）を得た。
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１０ｂ．  ５−アセチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−（１−エトキシビニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１１７ｍｇ、１００％）を得た。
0004486712.tif 000046
実施例１１
５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１１ａ．  ５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルホウ酸（２１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次に、室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（２３３ｍｇ、８１％）を得た。
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１１ｂ．  ５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１１ａからの５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（２４９ｍｇ、８６％）を得た。
0004486712.tif 000048
実施例１２
５−ヘキセニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１２ａ．  ５−ヘキセニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−（１−ヘキセニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例４ａからのもの、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ’ｓ）触媒（１０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（９８ｍｇ、９８％）を得た。
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１２ｂ．  ５−ヘキセニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１２ａからの５−ヘキセニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１１３ｍｇ、８４％）を得た。
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実施例１３
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
１３ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、４−ビニルピリジン（０．２２７．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌおよびトリ−ο−トリルホスフィン（１２２．０ｍｇ）を添加した。密封管中において１００℃で一晩加熱後、反応混合物を室温まで冷却した。最少量の飽和重炭酸ナトリウムを遊離アミンに添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離することにより淡黄色油状物（２５９ｍｇ、８８％）を得た。
0004486712.tif 000051
１３ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
工程１３ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１５１ｍｇ、９７％）を得た。融点１８７〜１９０℃。
0004486712.tif 000052
実施例１４
５−（５−シアノ−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１４ａ．  ５−（５−シアノ−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（８１６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍＬ）およびＮＥｔ3（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、５−シアノヘキシン（０．４８１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（４ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（６７４ｍｇ、７９％）を得た。
0004486712.tif 000053
１４ｂ．  ５−（５−シアノ−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１４ａからの５−（５−シアノ−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１１６ｍｇ、９２％）を得た。融点１６５〜１６７℃。
0004486712.tif 000054
実施例１５
５−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１５ａ．  ５−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−（２−（メトキシカルボニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、木炭上パラジウム（１０％）（１０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（９０ｍｇ、９０％）を得た。
0004486712.tif 000055
１５ｂ．  ５−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１５ａからの５−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１１４ｍｇ、１００％）を得た。
0004486712.tif 000056
実施例１６
５−（２−（メトキシカルボニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１６ａ．  ５−（２−（メトキシカルボニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、アシル化メチル（０．３６０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（１２２．０ｍｇ）を添加した。封鎖管内において１００℃で加熱後、得られる混合物を室温まで冷却した。最少量の飽和重炭酸ナトリウムを遊離アミンに添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離することにより淡黄色油状物（２０５ｍｇ、７４％）を得た。
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１６ｂ．  ５−（２−（メトキシカルボニル）エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１６ａからの５−（２−（メトキシカルボニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１２１ｍｇ、９６％）を得た。融点：１２８〜１３０℃。
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実施例１７
５−（５−フェニル−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１７ａ．  ５−（５−フェニル−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（４０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）およびＮＥｔ3（１．０ｍＬ）中に含む溶液に、５−フェニル−１−ペンチン（３２４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（４１１ｍｇ、８０％）を得た。
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１７ｂ．  ５−（５−フェニル−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１７ａからの５−（５−フェニル−１−ペンチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１５０ｍｇ、９４％）を得た。
0004486712.tif 000060
実施例１８
５−トランス−（２−フェニルエテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１８ａ．  ５−トランス−（２−フェニルエテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、スチレン（２３１．０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３．０ｍｇ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（１２２．０ｍｇ）を添加した。封鎖管内において１００℃で加熱後、得られる混合物を室温まで冷却した。最少量の飽和重炭酸ナトリウムを遊離アミン塩酸塩に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離することにより淡黄色油状物（２１０ｍｇ、７１％）を得た。
0004486712.tif 000061
１８ｂ．  ５−トランス−（２−フェニルエテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１８ａからの５−トランス−（２−フェニルエテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（９３ｇ、７５％）を得た。
0004486712.tif 000062
実施例１９
５−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１９ａ．  ５−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
以下の実施例２７から得られるエステルにピロリジン（６．０ｍＬ）を添加し、得られる混合物を２０時間還流した。混合物を濃縮し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（１：１０：８９）で溶離することにより淡黄色油状物（７１２ｍｇ、２工程で６２％）を得た。
0004486712.tif 000063
１９ｂ．  ５−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、０８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１２８ｍｇ、１００％）を得た。
0004486712.tif 000064
実施例２０
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２０ａ．  ５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルホウ酸（２６３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（２５ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液１ｍＬ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５〜１：２）で溶離することにより表記化合物（３２５ｍｇ、収率１００％）を得た。
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２０ｂ．  ５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例２０ａからの化合物（３２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のサンプルをＴＦＡ（３．０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中において０℃で１／２時間および室温で１／２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、０．３％ＮＨ4ＯＨを含むＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：１００〜１０：１００）で溶離することにより遊離塩基（２４１ｍｇ、収率９９％）を得た。
0004486712.tif 000066
遊離塩基をＴＨＦ中のＨＣｌを用いて塩に転化して表記化合物を得た。融点：１８０〜１８２℃。
0004486712.tif 000067
実施例２１
５−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２１ａ．  ５−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−（２−フェニルエテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、木炭上パラジウム（１０％）（１０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（９５ｍｇ、収率９５％）を得た。
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２１ｂ．  ５−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２１ａからの５−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（８６ｍｇ、７３％）を得た。
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実施例２２
５−（３−オキソ−１−ヘキセニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２２ａ．  ５−（３−オキソ−１−ヘキセニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（８１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ）中に含む溶液に、ヘクス−１−エン−３−オン（８８２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６９．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（３６６．０ｍｇ）を添加した。密封管中において１００℃で一晩加熱後、得られる混合物を室温まで冷却した。最少量の飽和重炭酸ナトリウムを遊離アミンに添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離することにより淡黄色油状物（６６９ｍｇ、７７％）を得た。
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２２ｂ．  ５−（３−オキソ−１−ヘキセニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２２ａからの５−（３−オキソ−１−ヘキセニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１２４ｍｇ、８２％）を得た。
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実施例２３
中間体化合物
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２３ａ．  ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
アゾジカルボン酸ジエチル（１．８９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を半時間攪拌した。次に、１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．４１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；Ｖ．ＫｏｃｈおよびＳ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９０、４９９〜５０１頁）を添加した。反応混合物をゆっくりと一晩で室温まで暖めた。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５および１：２で溶離することにより油状物（３．８０ｇ、９７％）を得た。
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２３ｂ．  ５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２３ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４日間攪拌した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（１１９ｍｇ、９４％）を得た。融点２６４〜２６８℃。
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実施例２４
中間体化合物
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２４ａ．  ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例２３ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）にホルマリン（３８％、３．０ｍＬ）および蟻酸（８８％、１．５ｍＬ）を添加し、混合物を５時間還流し、次に室温まで冷却した。塩酸（３６％、０．３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×８ｍＬ）で抽出した。水層を減圧下に加熱乾燥した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ１０：１で溶離することにより油状物（２１４ｍｇ、９１％）を得た。
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２４ｂ．  ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２４ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄し（Ｅｔ2Ｏ）、真空乾燥して塩酸塩（８５ｍｇ、７６％）を得た。融点１８９〜１９１℃。
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実施例２５
５−（５−ピリミジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２５ａ．  ５−トリ−ｎ−ブチルスタニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、ビス（トリブチル錫）（１３．７９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩還流後、得られる混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより５−トリ−ｎ−ブチルスタニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを油状物（１．０９ｇ、４５％）を得た。
0004486712.tif 000076
２５ｂ．  ５−（５−ピリミジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程２５ａからの５−トリ−ｎ−ブチルスタニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、５−ブロモピリミジン（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩還流後、得られる混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（６４ｍｇ、４７％）を得た。
0004486712.tif 000077
２５ｃ．  ５−（５−ピリミジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２５ｂからの５−（５−ピリミジニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（７６ｍｇ、１００％）を得た。融点：２０５〜２２０℃。
0004486712.tif 000078
実施例２６
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２６ａ．  ５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびフェニルホウ酸（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（７４ｍｇ、６７％）を得た。
0004486712.tif 000079
２６ｂ．  ５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（５０ｍｇ、５８％）を得た。融点：１８０〜１８３℃。
0004486712.tif 000080
実施例２７
５−メトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２７ａ．  ５−メトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１９ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に含む反応混合物をＣＯ（１１００ｐｓｉ）雰囲気下、１００℃で６８時間加熱した。触媒を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗った。有機分を濃縮し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（８８ｍｇ、３５％）を得た。
0004486712.tif 000081
２７ｂ．  ５−メトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩（５０７７２−９４）
工程２７ａからの５−メトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（７４ｍｇ、８２％）を得た。融点：１６５〜１６７℃。
0004486712.tif 000082
実施例２８
５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２８ａ．  ５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１．０ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、５−ヘキシン−１−オール（０．１７２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、次に室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（２７０ｍｇ、９４％）を得た。
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２８ｂ．  ５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２８ａからの５−（６−ヒドロキシ−ヘクス−１−イニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（１４３ｍｇ、９５％）を得た。
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実施例２９
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
２９ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、木炭上パラジウム（０）（１０％）（１０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩還流した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより淡黄色油状物（８７ｍｇ、８７％）を得た。
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２９ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
工程２９ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（１０９ｍｇ、１００％）を得た。融点：１４８℃〜１５０℃。
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実施例３０
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３０ａ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン（０．５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（２３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（１２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。密封管中において１００℃で一晩加熱後、得られる混合物を室温まで冷却した。最少量の飽和重炭酸ナトリウムを遊離アミン塩酸塩に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離することにより淡黄色油状物（２２５ｍｇ、７５％）を得た。
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３０ｂ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３０ａからの５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（１３７ｍｇ、７８％）を得た。融点：１４８℃〜１５０℃。
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実施例３１
５−（２−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３１ａ．  ５−（２−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２−ブロモナフタレン（４２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．６９ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で半時間後、ホウ酸トリメチル（０．３４１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同温度で１時間維持し、次に室温までゆっくり暖めた。溶媒を除去し、ベンゼン（４．０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、２．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０：１：９および１：１０：９０で溶離することにより油状物（２４２ｍｇ、７６％）を得た。
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３１ｂ．  ５−（２−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３１ａからの５−（２−ナフタレニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．９１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（３００ｍｇ、１００％）を得た。融点：２４８℃〜２５１℃。
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実施例３２
５−アセチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３２ａ．  ５−（１−エトキシビニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、（１−エトキシビニル）トリブチル錫（４８９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．−４５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩還流後、得られる混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１および１：１で溶離することにより油状物（５６８ｍｇ、＞１００％；少しの錫試薬汚染）を得た。
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３２ｂ．  ５−アセチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３２ａからの５−（１−エトキシビニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（９２ｍｇ、７３％）を得た。融点：１７３℃〜１７６℃。
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実施例３３
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３３ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）中に含む溶液に、４−ビニルピリジン（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリ−ο−トリルホスフィン（１５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封管中において１００℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。最少量の飽和重炭酸ナトリウムを遊離アミン塩酸塩に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しヘキサン中４〜５０％Ｅｔ2Ｏで溶離することにより表記化合物（２８２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
３３ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３３ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ）に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（９２ｍｇ、７３％）を得た。融点：２３５℃〜２４０℃。
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実施例３４
５−（３−ピリジニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３４ａ．  ５−（３−ピリジニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例２３ａからのもの、５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、３−ピリジニルトリブチル錫（５６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩還流後、得られる混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１および１：１で溶離することにより油状物（４２８ｍｇ、８６％）を得た。
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３４ｂ．  ５−（３−ピリジニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３４ａからの５−（３−ピリジニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、３．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（９２ｍｇ、７３％）を得た。融点：１９５℃〜１９８℃。
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実施例３５
５−（３−キノリニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
３５ａ．  キノリン３−ホウ酸
３−ブロモキノリン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ブチルリチウム（０．８１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．８１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を攪拌し、室温まで暖めた。反応液を水でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残さ１８０ｍｇを直接次の工程に用いた。
３５ｂ．  ５−（３−キノリニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程３５ａからの化合物および５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（２５ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液１ｍＬ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、残さを第１のカラムにおいてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2中２〜５％ＭｅＯＨで溶離し、続いて再度クロマトグラフィーに付しヘキサン中０．１〜１％Ｅｔ2Ｏで溶離することにより表記化合物１２０ｍｇを得た。
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３５ｃ．  ５−（３−キノリニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
工程３５ｂからの５−（３−キノリニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１１７．２ｍｇ）をＴＨＦ／Ｅｔ2Ｏ（１．０ｍＬ）中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．９０ｍＬ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（１３３ｍｇ）を得た。融点：１８４℃〜１８６℃。
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実施例３６
５−（１−メチル−２−インドリル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
３６ａ．  １−メチルインドール−２−ホウ酸
１−メチルインドール（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．３４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を攪拌し、室温まで暖めた。反応液を水でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残さを直接次の工程に用いた。
３６ｂ．  ５−（１−メチル−２−インドリル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程３６ａからの化合物および５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（２５ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液１ｍＬ）を添加し、混合物を６０時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して表記化合物１０５ｍｇを得た。
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３６ｃ．  ５−（１−メチル−２−インドリル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程３６ｂからの化合物（１１７．２ｍｇ）をＴＨＦ／Ｅｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩を得た。融点：１９５℃〜１９７℃。
0004486712.tif 000099
実施例３７
５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
３７ａ．  ５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．製）および５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（２５ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液１ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して表記化合物２２５ｍｇを得た。
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３７ｂ．  ５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３７ｂからの化合物（２２５ｍｇ）をＴＨＦ／Ｅｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（１９５ｍｇ）を得た。融点：６８℃〜７０℃。
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実施例３８
５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに４−クロロフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（１９０ｍｇ）を調製した。融点２２４〜２２６℃。
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実施例３９
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに２，４−ジクロロフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（９６ｍｇ）を調製した。融点１７６〜１７８℃。
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実施例４０
５−（２−フェニルエチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2６ｍＬ中に含む溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＩＩ）（１９ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）およびフェニルアセチレン０．２２ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、遊離塩基をクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2中２〜６％ＭｅＯＨで溶離することにより精製した。
0004486712.tif 000104
前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩を調製して表記化合物９０ｍｇを得た。融点１９０〜１９２℃。
0004486712.tif 000105
実施例４１
５−（４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに４−メチルフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（１００ｍｇ）を調製した。融点２０４〜２０６℃。
0004486712.tif 000106
実施例４２
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに３−クロロ−４−フルオロフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（１２０ｍｇ）を調製した。融点２０２〜２０４℃。
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実施例４３
５−（３−アミノフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに３−アミノフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（２５０ｍｇ）を調製した。融点８０〜８２℃。
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実施例４４
５−（２−ホルミルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに２−ホルミルフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（２５０ｍｇ）を調製した。
0004486712.tif 000109
実施例４５
５−（２−メチルフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに２−メチルフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（１４０ｍｇ）を調製した。
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実施例４６
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ホウ酸試薬の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルフェニルホウ酸を用いＰｄ（０）の代わりにＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4を用いる以外は実施例３７ｂの手順に従い、生成物を工程３７ｃのように処理して表記化合物（２００ｍｇ）を調製した。
0004486712.tif 000111
実施例４７
５−（３，３−ジメチルブチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中に含む溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＩＩ）（１９ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）および３，３−ジメチル−１−ブチン０．３ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０時間加熱還流した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％ＮａＯＨ２ｍＬを添加した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。遊離塩基をクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2中１〜２％ＭｅＯＨで溶離することにより精製した。
0004486712.tif 000112
前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩を調製して表記化合物１００ｍｇを得た。
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実施例４８
５−（２−（４−メチルフェニル）エチニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中に含む溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、Ｐｄ（ＩＩ）（１２ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）および２−メチル−５−エチニルピリジン０．１５ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０時間加熱還流した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％ＮａＯＨ２ｍＬを添加した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。遊離塩基をクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2中１〜２％ＭｅＯＨで溶離することにより精製した。
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前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩を調製して表記化合物１２０ｍｇを得た。融点１９７〜１９９℃。
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実施例４９
５−オクチニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2６ｍＬ中に含む溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、Ｐｄ（ＩＩ）（１８ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）および１−オクチン０．３ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０時間加熱還流した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％ＮａＯＨ２ｍＬを添加した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。遊離分をクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2中１〜２％ＭｅＯＨで溶離することにより精製した。
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前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩を調製して表記化合物１１０ｍｇを得た。
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実施例５０
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５０ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例３３からの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にホルマリン（３８％、３．０ｍＬ）および蟻酸（８８％、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を５時間還流し、次に室温まで冷却した。塩酸（３６％、０．３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×８ｍＬ）で抽出した。水層を真空下に加熱して乾燥した。水（２ｍＬ）を添加し、固体重炭酸ナトリウムを水層が飽和するまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ１０：１で溶離することにより油状物（７２ｍｇ、８３％）を得た。
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５０ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して塩酸塩（７９ｍｇ、９４％）を得た。融点：２１８℃〜２２２℃。
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実施例５１
５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５１ａ．  １−トシル−（Ｓ）−ピロリジンメタノール
（Ｓ）−プロリノール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏ．、５．１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．６３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物に水および飽和ＮａＣＯ3水溶液を添加してｐＨ８〜９とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１で溶離することにより表記化合物を得た。
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５１ｂ．  ５−ブロモ−３−（１−トシル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３，５−ジブロモピリジン（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（３０７ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む懸濁液に、１−トシル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ））添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌し、６０℃で１時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ／ヘキサン６：１で溶離することにより表記化合物（１．２ｇ）を得た。
５１ｃ．  ５−フェニル−３−（１−トシル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程５１ｂからの５−ブロモ−３−（１−トシル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１０７ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（０）（２６ｍｇ）をベンゼン（２ｍＬ）中で一緒に混合し、混合物を１６時間加熱還流した。ＮａＨＣＯ3溶液（２％、１ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣｌ3を減圧下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶離することにより表記化合物（３００ｍｇ）を得た。
５１ｄ．  ５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
先の工程からの５−フェニル−３−（１−トシル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＨＢｒ／ＨＯＡｃに溶解し、反応液を室温で１６時間および４０℃で４時間攪拌した。揮発分を真空下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ１０／１．５で溶離することにより表記化合物（５７ｍｇ）を得た。
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５１ｅ．  ５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩を調製して表記化合物を得た。融点１３４〜１３６℃。
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実施例５２
５−フェニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
（Ｓ）−プロリノールの代わりに（Ｒ）−プロリノールで出発することを除いて実施例５１の手順に従い表記化合物を調製した。融点１２９〜１３１℃。
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実施例５３
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例５２からの５−フェニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）にホルマリン（３８％、５．０ｍＬ）および蟻酸（８８％、２．５ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間還流した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ１０：１．５で溶離することにより塩基を得た。前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩を調製して表記化合物を得た。融点８９〜９０℃。
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実施例５４
中間体化合物
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５４ａ．  １−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール
（Ｓ）−アゼチジンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製）をジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理して１−ＢＯＣ−（Ｓ）−アゼチジンカルボン酸を得た。この化合物を次に無水ＴＨＦ中に溶解し、攪拌下に０℃にした。ボラン／ＴＨＦ複合体を注入器から１０分間かかって滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3でゆっくりクエンチし、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残さをＨ2Ｏで希釈した。所望の化合物をＥｔ2Ｏを用いて水相から抽出（３回）した。次に、有機層をブラインで洗浄し（２回）、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて表記化合物を得た。
５４ｂ．  ５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（４．０１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２．４３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３０ｍＬ中に０℃溶解し、混合物を１０分間攪拌した。前述のように調製した１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（２．８６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（１．５０５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のサンプルをを添加し、反応混合物を室温で４０時間攪拌した。揮発分を真空下に除去し、残さをヘキサンと研和した。ヘキサンを除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しヘキサン：Ｅｔ2Ｏで溶離して表記化合物を無色油状物（１．６６９ｇ）として得た。
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実施例５５
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンクエン酸塩
５５ａ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ）中に含む溶液に、５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン（２２８ｍｇ）、酢酸パラジウム（３９ｍｇ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（２０５ｍｇ）を添加した。密封管中において１００℃で一晩加熱後、得られる混合物を室温まで冷却した。最少量の飽和重炭酸ナトリウムを遊離アミン塩酸塩に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：３で溶離することにより表記化合物（１２６ｍｇ、収率４２％）を得た。
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５５ｂ．  クエン酸５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンクエン酸塩
工程５５ａからの化合物（１２６ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中に含む溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１０：１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（７５ｍｇ、収率７９％）を得た。
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この材料をＥｔＯＨ中のクエン酸で処理することにより表記化合物に転化した。融点１００〜１０２℃。
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実施例５６
５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５６ａ．  ５−フェニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５４ｂの５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．０３ｇ、３ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（９２０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（０）（１００ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液４ｍＬ）をトルエン２０ｍＬ中で混合し、混合物を還流下に３時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ１００：２で溶離することにより表記化合物１．３９ｇを得た。
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５６ｂ．  ５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程ａの化合物から、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡにより０℃で３０分間処理することによりＢＯＣ基を除去して表記化合物の遊離塩基を得た。次に、揮発分を真空下に除去した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。遊離塩基をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＮＨ4ＯＨ１０：１００：０．５で溶離することにより表記化合物（５５０ｍｇ）を得た。
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塩基（１１１ｍｇ）を塩化水素飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物（８２．９ｍｇ）を得た。
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実施例５７
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例５６からの５−フェニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンＨＣｌ（４４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）中に含む溶液に、ホルマリン（３７％、０．５ｍＬ）、蟻酸（０．６ｍＬ）を添加して、ｐＨを５に調節した。次に、ＮａＣＮＢＨ3（３７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。ｐＨを１０％ＮａＯＨで９に調節し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶媒をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：２〜１０で溶離することにより塩基（１７５ｍｇ）を得た。
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前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩を調製して表記化合物（４７ｍｇ）を得た。融点：１２０〜１２２℃。
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実施例５８
５−ヘキシニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５８ａ．  ５−ヘキシニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４７７５２−２３５）
実施例５４ｂの５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含む溶液に、１−ヘキシン（８．３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１で溶離することにより表記化合物（１０２ｍｇ、収率５６％）を得た。
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５８ｂ．  ５−ヘキシニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩（４７７５２−２５０）
工程５８ａからの５−ヘキシニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１０：１：０．１で溶離することにより表記化合物（７３ｍｇ、収率９６％）を得た。
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塩基をＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理して塩酸塩（７３ｍｇ）を得た。融点：１０３〜１０５℃。
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実施例５９
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
５９ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５４ｂの５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．０３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２．５ｍＬ）に含む溶液に、４−ビニルピリジン（０．６５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリ−ο−トリルホルフィン（６２５ｍｇ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残さを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、遊離アミンに添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しヘキサン：Ｅｔ2Ｏ１：２〜０：１で溶離することにより表記化合物（７６０ｍｇ、６９％）を得た。
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５９ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
工程５９ａからの化合物（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．９ｍＬ）中に含む溶液を０℃で３０分間攪拌した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中性化し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。遊離塩基をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１０：１：０〜１０：１：０．３で溶離することにより純化合物（７５ｍｇ）を得た。
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塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物（５０ｍｇ）を得た。融点：９８〜１００℃。
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実施例６０
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
６０ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５９ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４０時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１０：２〜１０：５で溶離することにより表記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
0004486712.tif 000140
６０ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
工程６０ａからの化合物（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．２ｍＬ）中に含む溶液を０℃で３０分間攪拌した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中性化し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１０：１：０〜１０：１：０．３で溶離することにより表記化合物の遊離塩基を得た。
0004486712.tif 000141
塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例６１
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
実施例５４ｂからの５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を蟻酸２ｍＬおよびホルマリン４ｍＬに溶解し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し塩化メチレン：ＭｅＯＨ１０：１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（５８ｍｇ）を得た。
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塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例６２
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例６０ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を蟻酸４ｍＬおよびホルマリン８ｍＬに溶解し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１０：１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（７１ｍｇ）を得た。
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塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例６３
５−オクチニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
６３ａ．  ５−オクチニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
工程５４ｂからの５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに含む溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２５ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）および１−オクチン（０．３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０時間加熱還流した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％ＮａＯＨ２ｍＬを添加した。有機層を分離し乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残さをクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2中１〜２％ＭｅＯＨで溶離することにより表記化合物（４３８ｍｇ）を得た。
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６３ｂ．  ５−オクチニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程６３ａからの５−オクチニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンをＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中にて０℃で３０分間攪拌した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１０：５〜１０：１１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（１７８ｍｇ）を得た。
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塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：８８〜９０℃。
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実施例６４
５−オクチニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程６３ａからの５−オクチニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のサンプルを蟻酸３．５ｍＬおよびホルマリン７ｍＬに溶解し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し塩化メチレン：ＭｅＯＨ１０：３〜１０：８で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（５４．２ｍｇ）を得た。
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塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例６５
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
６５ａ．  ５−（３−アミノフェニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
工程５４ｂからの５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルホウ酸（３６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏ．製）、Ｐｄ（０）（３５ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液１．５ｍＬ）をトルエン８ｍＬ中で混合し、混合物を還流下に１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付しヘキサン：Ｅｔ2Ｏ１：１で溶離することにより精製して表記化合物１７８ｍｇを得た。
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６５ｂ．  ５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程６５ａの化合物（１５７ｍｇ）から、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡにより０℃で３０分間処理することによりＢＯＣ基を除去して表記化合物の遊離塩基を得た。次に、揮発分を真空下に除去した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中性化し、次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。遊離塩基をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１０：１：０．０３で溶離することにより表記化合物（７５ｍｇ、収率６７％）を得た。
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塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：８５〜８７℃。
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実施例６６
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
６６ａ．  ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５０７７２〜１３６）
アゾジカルボン酸ジエチル（１．５２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６ｍＬ）中に含む溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を半時間攪拌した。次に、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．４４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ：Ｖ．ＫｏｃｈおよびＳ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，４９９〜５０１頁に従って調製）を添加した。反応混合液を一晩かかってゆっくり室温まで暖めた。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ１００：１で溶離することにより表記化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）+。
６６ｂ．  ５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩（５０７２２−１４１）
工程６６ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡを０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。次に、揮発分を真空下に除去した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中性化し、次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１０：１：０．１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基を得た。塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物（２２４ｍｇ）を得た。融点：１６８〜１６９℃。
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実施例６７
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
６７ａ．  ５−フェニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例６６ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（０）（３５ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）中で一緒に混合し、混合物を１６時間加熱還流した。ＮａＨＣＯ3溶液（２％、１ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣｌ3を減圧下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶離することにより表記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
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６７ｂ．  ５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程６７ａからの５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３８０ｍｇ）に、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡを０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。次に、揮発分を真空下に除去した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中性化し、次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１０：１：０．１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基を得た。
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塩基を塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化して表記化合物（２５６ｍｇ）を得た。融点：１４８〜１５０℃。
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実施例６８
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例６７からの５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液に、ホルマリン（３７％、０．５ｍＬ）および蟻酸（０．２５ｍＬ）を添加し、ｐＨを６に調節した。ＮａＣＮＢＨ3（７０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ2ＣＯ3で飽和させた。混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。溶媒をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１０：１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基を得た。
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前述のようにＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に調製して表記化合物を得た。融点：１８７〜１８８℃。
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実施例６９
５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
６９ａ．  ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノールの代わりに１−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用いる以外は実施例２３の手順に従い、表記化合物を調製した。
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６９ｂ．  ５−フェニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンおよび５，６−ジフェニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（７８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（６１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３ｍＬ）およびＰｄ（０）（７０ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）中で一緒に混合し、混合物を４時間加熱還流した。混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣｌ3を減圧下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：５で溶離することにより表記化合物を得た。
モノフェニル化合物について：
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ジフェニル化合物について：
0004486712.tif 000163
６９ｃ．  ５−フェニル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程６９ｂからの５−フェニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２６２ｍｇ）にホルマリン（３７％、０．５ｍＬ）および蟻酸（０．２５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨが７〜８になると、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１００：１０：０．０４で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（２００ｍｇ）を得た。
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塩基をＴＨＦ中ＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例７０
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例６９ｂからの５−フェニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１６４ｍｇ）に、ジオキサン（３ｍＬ）中ＨＣｌを添加した。混合物を室温で４０時間攪拌した。溶媒を５０℃で真空下に除去し、残さをＥｔ2Ｏで研和した。固体を高真空下に乾燥して表記化合物を得た。融点：１７８〜１８０℃。
0004486712.tif 000166
実施例７１
５，６−ジフェニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例６９ｂからの５，６−ジフェニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１４０ｍｇ）に、ジオキサン（３ｍＬ）中ＨＣｌを添加した。混合物を室温で４０時間攪拌した。溶媒を５０℃で真空下に除去し、残さをＥｔ2Ｏで研和した。固体を高真空下に乾燥して表記化合物を得た。
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実施例７２
５，６−ジフェニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例６９ｂからの５，６−ジフェニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１９５ｍｇ）にホルマリン（３７％、６ｍＬ）および蟻酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨが７〜８になると、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１００：１５：０．０４で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（１４４ｍｇ、収率９３％）を得た。
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塩基をＴＨＦ中塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例７３
中間体化合物
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ）をジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌと室温で１６時間攪拌した。形成された沈澱物をＥｔ2Ｏで研和し、固形物を高真空下に乾燥して表記化合物（９９．２ｍｇ）を得た。融点：２３０℃。
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実施例７４
中間体化合物
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）にホルマリン（３７％、７ｍＬ）および蟻酸（３．５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で２．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：５〜１００：１０で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（１１０ｍｇ、収率６７％）を得た。
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塩基をＴＨＦ中塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例７５
５−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
７５ａ．  ５−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および３−アミノフェニルホウ酸（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（５０ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液２．５ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨＣｌ3：Ｅｔ2Ｏ１００：５〜１００：４０で溶離することにより精製して表記化合物１６０ｍｇを得た。
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７５ｂ．  ５−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程７５ａからの化合物を室温でジオキサン中のＨＣｌと攪拌した。形成された沈澱をＥｔ2Ｏと研和し、固体を高真空下に乾燥して表記化合物を得た。
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実施例７６
５−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
７６ａ．  ５−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルホウ酸（２２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に含む溶液に、Ｐｄ（０）（４０ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液１．２ｍＬ）を添加し、混合物を１．５時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してヘキサン：Ｅｔ2Ｏ１００：１０〜１００：３０で溶離することにより精製して表記化合物（３４５ｍｇ、収率６８％）を得た。
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７６ｂ．  ５−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程７６ａａからの５−（４−クロロフェニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）にホルマリン（３７％、１０ｍＬ）および蟻酸（５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で２．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：５〜１００：１０で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（２５５ｍｇ、収率９４％）を得た。
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塩基をＥｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：１７６〜１７８℃。
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実施例７７
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
７７ａ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）4（２５ｍｇ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（１２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に含む溶液を、管中に密封し１００℃で４日間加熱した。次に、溶液をＥｔＡＯｃで希釈し、混合物を水およびＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してヘキサン：Ｅｔ2Ｏ１００：５〜１００：１５で溶離することにより表記化合物（１３５ｍｇ、収率４３％）を得た。
0004486712.tif 000178
７７ｂ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程７７ａからの化合物を脱保護し、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：１９０〜１９２℃。
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実施例７８
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例７７ａからの５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ホルマリン（３７％、４ｍＬ）および蟻酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：４で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（７２．５ｍｇ、収率６６％）を得た。
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塩基をＥｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点１９４℃（分解）。
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実施例７９
５−（１−オクチニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
７９ａ．  ５−（１−オクチニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（４２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−オクチン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）3Ｃｌ2（２０ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中に含む混合物を１６時間加熱還流した。出発材料が残らなくなるまで加熱を続けた。溶媒を除去し、残さを１０％ＮａＯＨで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してヘキサン：Ｅｔ2Ｏ１００：６〜１００：１５で溶離することにより表記化合物（３３５ｍｇ、収率７２％）を得た。
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７９ｂ．  ５−（１−オクチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程７９ａからの化合物をＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で２５分間攪拌した。溶液を室温まで温め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。塩基性混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：５〜１００：１５で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（１２６ｍｇ）を得た。
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塩基をＥｔ2Ｏ／ＴＨＦ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例８０
５−（１−オクチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例７９ａからの５−（１−オクチル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ホルマリン（３７％、９ｍＬ）および蟻酸（４．５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：１〜１００：３で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（１６６．５ｍｇ、収率６４％）を得た。
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塩基をＥｔ2ＯのＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点１１４〜１１６℃（分解）。
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実施例８１
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
８０ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１．１８ｇ、３ｍｍｏｌ）、４−エテニルピリジン（０．３９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）4（６２．５ｍｇ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（３１２．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（６．２５ｍＬ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中に含む混合物を１６時間加熱還流した。次に、溶液を濃縮し、残さを水およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。有機層を乾燥および濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してヘキサン：Ｅｔ2Ｏ１００：５〜１００：１５で溶離することにより表記化合物（８５２ｍｇ、収率６９％）を得た。
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８０ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程８１ａからの化合物を脱保護し、ジオキサン中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例８２
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例８１ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（７６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、ホルマリン（３７％、２０ｍＬ）および蟻酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：２〜１００：１５で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（３２７ｍｇ、収率５５％）を得た。
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塩基をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点２２０〜２２２℃（分解）。
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実施例８３
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
実施例８２からの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（８５ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解した。この溶液にＰｄ／Ｃ（９．５ｍｇ）を添加し、混合物をＨ2雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：３〜１００：１０で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（３０ｍｇ）を得た。
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塩基をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点２３６〜２３８℃。
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実施例８４
５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
８４ａ．  ５−フェニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程６９ｂの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンの代わりに実施例２３ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを用いる以外は実施例６９ｂの手順に従って表記化合物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
８４ｂ．  ５−フェニル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程８４ａからの化合物を脱保護し、ＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た（１８９ｍｇ、収率８３％）。融点７５〜８０℃。
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実施例８５
５−（２−チエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
８５ａ．  ５−（２−チエニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程６９ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−チエニルホウ酸（１６７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（３ｍＬ）およびＰｄ（０）（３２ｍｇ）の混合物をトルエン（６ｍＬ）中で一緒に混合し、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣｌ3を減圧下に除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶離することにより表記化合物（６４ｍｇ、収率２０％）を得た。
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８５ｂ．  ５−（２−チエニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程８１ａからの化合物をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより脱保護して遊離塩基を得た。
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遊離塩基をＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物（４６ｍｇ）を得た。融点１７８〜１８０℃。
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実施例８６
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
８６ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（０．２６７ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）4（３０ｍｇ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（１６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に含む混合物を１６時間加熱還流した。次に、溶液を濃縮し、残さを水およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。有機層を乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：３で溶離することにより表記化合物（４４０ｍｇ、収率７９％）を得た。
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８６ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程８６ａからの化合物（９６ｍｇ）を脱保護して遊離塩基を得、その遊離塩基をＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物（７５ｍｇ、収率７７％）を得た。融点：２５０〜２５２℃。
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実施例８７
５−（２−（４−ピリジニル）エチル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
実施例８６ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２２０ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解した。この溶液にＰｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を添加し、混合物をＨ2雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：３〜１００：１０で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（２２０ｍｇ）を得た。塩基をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：１７８〜１８０℃。
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実施例８８
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
８８ａ．  ５−（３−アミノフェニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−アミノフェニルホウ酸（３６６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉ．  Ｃｏ．製）および５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（５８ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液５ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。溶媒を真空下に除去し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶離することにより表記化合物（８６０ｍｇ、収率１００％）を得た。
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８８ｂ．  ５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程８８ａからの化合物（３００ｍｇ）をＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中にて室温で５時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをＥｔＯＡｃで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１で溶離することにより遊離塩基を得、その遊離塩基をＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物（１４１ｍｇ、収率６４％）を得た。融点：２４０〜２４２℃。
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実施例８９
５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンクエン酸塩
８９ａ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例６６ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．２ｍＬ）中に含む溶液に、４−ビニルピリジン（０．１７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、トリ−ο−トリルホスフィン（１３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、次に、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１〜３：１で溶離することにより表記化合物（１７６ｍｇ、収率３５％）を得た。
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８９ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程８９ａからの５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１７６ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中にて室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１０：１：０．１で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（１０２ｍｇ、収率７９％）を得た。
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塩基をＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理することにより塩酸塩を得た。融点１９５〜１９７℃。
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実施例９０
５−フェニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ１５ｍＬ中に含む溶液に、臭化フェニルマグネシウム（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｐ）ＮｉＣｌ2（４．４ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に２．５時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水層をＣＨＣｌ3で抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、残さをクロマトグラフィーに付しＣＨＣｌ3中の１．５〜５％ＭｅＯＨで溶離することにより精製して表記化合物（１００ｍｇ、収率２９％）を得た。
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前述のように塩をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより調製して表記化合物５５ｍｇを得た。融点８８〜９０℃。
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実施例９１
５−（３−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
９１ａ．  ５−（３−チエニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
２−チエニルホウ酸（３８４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏ．製）および５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（４０ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液２ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残さをＥｔＯＡｃおよびＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付してヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：１〜２：１で溶離することにより表記化合物（２３６ｍｇ、収率５７％）を得た。
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９１ｂ．  ５−（３−チエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程９１ａからの化合物（１２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にホルマリン（３７％、４ｍＬ）および蟻酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。ｐＨ８〜９において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付しＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ１００：５〜１００：１０で溶離することにより表記化合物の遊離塩基（５６ｍｇ、収率６２％）を得た。
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塩基をＥｔ2ＯＨ中のＨＣｌで処理することにより塩に添加して表記化合物を得た。融点１１２〜１１４℃。
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実施例９２
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−６−クロロピリジン塩酸塩
９２ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−シアノピリジン
窒素パージした火炎乾燥フラスコに、実施例６６ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．８４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．３２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、脱気ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）に付して無色油状物（０．６０８ｇ、３９％）を得た。
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９２ｂ．  ５−アミノメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
工程９２ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−シアノピリジン（０．２６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ラニーニッケル（０．０４７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の存在下、水素圧１ａｔｍにて室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去して表記化合物を得た。
９２ｃ．  ５−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
工程９２ｂからの５−アミノメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン（０．２６２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１６１９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．１３４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に、真空下に濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，９／１）に付して淡褐色泡状物（０．２６７ｇ、７７％）を得た。
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９２ｄ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−６−クロロピリジン塩酸塩
工程９２ｃからの５−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジンをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応液を４５分間攪拌しつつ室温まで暖めた。混合物を真空下に濃縮し、最少量のＨ2Ｏに溶かせた。水性混合物を１５％ＮａＯＨで塩基性かし、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，９０：１０：１）に付して無色油状物（０．１０１ｇ、５１％）を得た。単離した遊離塩基を最少量のＥｔ2Ｏに溶解し、０℃に冷却し、ＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理して塩酸塩を得た。この物質を減圧下に一晩乾燥して白色固形物（０．１２４ｇ）を得た。
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実施例９３
５−（（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例９１ｂの手順に従い、９１ａの化合物の代わりに５−（（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用い、実施例９１ｂに記載のように反応を行うことにより表記化合物を調製する。
実施例９４〜９９
実施例９２の手順に従い、５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン出発材料を下記表ＸＸＸＸＸに示す出発材料に置き換え、工程９２ｃの塩化ベンゾイルを表２に示すアシル化剤で置き換えて、Ｒ2およびＲ6が表２に示される所望の化合物９４〜９９を調製する。
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実施例１００〜１０５
実施例９２の手順に従い、５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピリジニルメトキシ）ピリジン出発材料を下記表ＸＸＸＸＸに示す出発材料に置き換え、工程９２ｃの塩化ベンゾイルを表３に示すアシル化剤で置き換えて、Ｒ2およびＲ6が表３に示される所望の化合物１００〜１０５を調製する。
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実施例１０６
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１０６ａ．  ５−ヒドロキシ−３−ブロモ−２−（４−ニトロフェニルアゾ）ピリジン
５−ブロモ−３−ピリジノール（８．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）および水酸化カリウム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）を水（２００ｍｌ）に溶解した。ｐ−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートの懸濁液（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４４巻，第９号，１９７９，１５７２〜１５７３頁）（１１．８４５ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌し、酢酸（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。粗生成物を風乾し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、９５：５〜９０：１０）に付して表記化合物５．４５ｇ（３３．７％）を得た。
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１０６ｂ．  ５−ヒドロキシ−３−ブロモ−２−アミノピリジン
前記工程１０６ａからの化合物（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および塩化錫（Ａｌｄｒｉｃｈ製、２５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、次に、濾過した。溶液を重炭酸ナトリウム（１８０ｇ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍｌ）で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５：５：０．５〜９：１０：１）に付して表記化合物３．３ｇを実質量の塩化錫と共に得た。
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１０６ｃ．  ３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
前記工程１０６ｂからの化合物（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＨＦピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）５０ｍｌ中に溶解し、窒素雰囲気下に０℃に冷却し、窒化ナトリウム（１．０９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２０分かかって少しずつ添加した。反応液を５０℃で１時間加熱し、０℃に冷却し、次に、２０％水酸化ナトリウムで塩基性化した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（５×１００ｍｌ）で洗浄し、ＨＣｌで中和（ｐＨ＝７）し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で抽出した。これらの抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物を褐色固形物として得た。
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１０６ｄ．  ５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前述のように調製した１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールおよび前記工程ｂのように調製した３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンを、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤと室温で１６時間反応させて表記化合物を得る。
１０６ｅ．  ５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１０６ｄの化合物から、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することによりＢＯＣ基を除去して表記化合物の遊離塩基を得た。塩基を、塩酸飽和ＥｔＯＨで処理することにより塩に転化させた。真空下に溶媒を除去して表記化合物を得た。
実施例１０７
５−ベンゾイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１０７ａ．  ５−ベンゾイル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
無水Ｅｔ2Ｏ中の実施例９２ａの５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを０℃で、Ｅｔ2Ｏ中の臭化フェニルマグネシウム１．５当量で処理し、０〜３５℃でニトリルが略消費されるまで攪拌を維持する。溶媒を蒸発させ、残さを２Ｍ硫酸水素化カリウム水溶液で処理して中間体イミンを加水分解する。溶液を炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。併せた抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して得た残さをクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して表記化合物を得る。
１０７ｂ．  ５−ベンゾイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１０７ａからの５−ベンゾイル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応液を４５分間攪拌しつつ室温まで暖める。混合物を減圧下に濃縮し、最少量のＨ2Ｏに溶解する。水性混合物を１５％ＮａＯＨで塩基性かし、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して遊離アミンを得る。単離した遊離アミンを最少量のＥｔ2Ｏに溶解し、０℃に冷却し、ＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理して塩酸塩を得る。
実施例１０８〜１１１
実施例１０７の手順に従い、５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを表３に示す出発材料に置き換え、臭化フェニルマグネシウム試薬を下記表４に示すＲ3−Ｍｇ−Ｂｒグリニア試薬またはＲ5−Ｌｉ試薬で置き換えて、Ｒ2およびＲ5が表４に示される所望の化合物１０８〜１１１を調製する。
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実施例１１２〜１１７
実施例１０７の手順に従い、５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピリジニルメトキシ）ピリジンを表３に示す出発材料に置き換え、臭化フェニルマグネシウムを下記表５に示すＲ3−Ｍｇ−Ｂｒグリニア試薬で置き換えて、Ｒ2およびＲ5が表５に示される所望の化合物１１２〜１１７を調製する。
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実施例１１８〜１２１
スチレン出発材料を表７に示す出発材料に置き換えて実施例１８の手順に従い、次に、その生成物を実施例２１の手順に従って木炭上パラジウムで水素化して、Ｒ2およびＲ3が表６に示される所望の化合物１１８〜１２１を調製する。
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実施例１２２〜１３０
実施例７の手順に従い、５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピリジニルメトキシ）ピリジンを表７に示す出発材料に置き換え、３−ピリジニルトリブチル錫試薬を表７に示す試薬で置き換えて、Ｒ2およびＲ5が表７に示される所望の化合物１２２〜１３０を調製する。
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実施例１３１〜１３３
スチレン出発材料を表８に示す出発材料で置き換えて実施例１８の手順に従い、次に、生成物を実施例２１の手順に従って木炭上パラジウムで水素化して、Ｒ2およびＲ3が表８に示される所望の化合物１３１〜１３３を調製する。
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実施例１３４〜１３７
実施例３の手順に従い、５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピリジニルメトキシ）ピリジンを表７に示す出発材料に置き換え、３−メトキシフェニルホウ酸試薬を表９に示す試薬で置き換えて、Ｒ2およびＲ5が表９に示される所望の化合物１３４〜１３７を調製する。
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実施例１３８
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１３８ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、５−（５，５−ジメチル）−１，３−ヘキサジエン（２６２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）4（３４ｍｇ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（１８０ｍｇ）およびＮＥｔ3（４ｍＬ）をアセトニトリル（４．５ｍＬ）中に含む溶液を１６時間還流した。次に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗った。有機層を乾燥し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して表記化合物（１３５ｍｇ、収率２８％）を得た。
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１３８ｂ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの生成物（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護し、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例１３９
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１３９ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルホウ酸（２４６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液にＰｄ（０）（３０ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液２．５ｍＬ）を添加し、混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：５〜１：２）に付して表記化合物（３７０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
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１３９ｂ．  ５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
前記工程ａからの化合物（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で３０分間攪拌した。残さをＮａＨＣＯ3でｐＨ８まで中和し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（８３ｍｇ、収率６５％）を得た。遊離塩基をＴＨＦ中のＨＣｌで塩に転化して表記化合物を得た。融点：１８３〜１８５℃。
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実施例１４０
６−クロロ−５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１４０ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）―６−クロロ−５−（１−オクチル）ピリジン
実施例６９ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−クロロ−６−クロロピリジン（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−オクチン（０．２３ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）3Ｃｌ2（３６ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）およびＮＥｔ3（２．５ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中に含む混合物を、１６時間加熱還流した。出発材料が残らなくなるまで加熱を続けた。溶媒を除去し、残さを１０％ＮａＯＨで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３：１）に付して表記化合物（３３５ｍｇ、収率７２％）を得た。
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１４０ｂ．  ６−クロロ−５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの化合物（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１６時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化した。塩基性混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（７５ｍｇ、収率６４％）を得た。塩基をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：１３３〜１３５℃。
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実施例１４１
５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例３７ｂの手順に従い、ホウ酸を４−クロロフェニルホウ酸に置き換え、Ｐｄ（０）をＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4に置き換えて、工程３７ｃのように生成物を処理して、表記化合物（９７ｍｇ、７４％）を調製した。
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実施例１４２
クエン酸３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリジン
１４２ａ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（６５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルホウ酸（２８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（３７ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液５ｍＬ）を添加し、混合物を１４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：５〜１：２）で溶離することにより表記化合物（６６５ｍｇ、収率９４％）を得た。
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１４２ｂ．  クエン酸３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリジン
前記工程ａからの化合物（６６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間攪拌した。残さをＮａＨＣＯ3でｐｈ８まで中和し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（８３ｍｇ、収率６５％）を得た。遊離塩基をＥｔＯＨ中のクエン酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：７８〜７９℃。
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実施例１４３
クエン酸６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
前記実施例１４２ａから得られた生成物（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）中に含む溶液に、ホルマリン（３７％、０．５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．７５ｍＬ）を添加し、ｐＨを６に調節した。次に、シアノホウ水素化ナトリウム（２７０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ2ＣＯ3で飽和させた。混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．８：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（２９０ｍｇ、収率８９％）を得た。
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前述のようにＥｔＯＨ中のクエン酸で処理することにより塩を調製して表記化合物を得た。融点：７８〜７９℃。
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実施例１４４
５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１４４ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−オクチル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−オクチン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）3Ｃｌ2（１２ｍｇ）、ＣｕＩ（触媒量）およびＮＥｔ3（２．４５ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中に含む混合物を、１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残さ１０％ＮａＯＨで洗浄し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ，１０：１）に付して出発材料で汚染された表記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
１４４ｂ．  ５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの化合物（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化した。塩基性混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（１０５ｍｇ）を得た。この物質は臭化物で汚染されているので、次に、前記工程ａに記載されているようにオクチンと反応させた。所望の生成物を、遊離塩基（１０５ｍｇ）として得た。
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塩基をＥｔ2Ｏ／ＴＨＦ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例１４５
３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−オクチル）ピリジンピリジン二塩酸塩
３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−オクチル）ピリジンピリジン二塩酸塩
実施例１４４ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−オクチニル）ピリジン（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ホルマリン（３７％、２ｍＬ）および蟻酸（４ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（７０ｍｇ）を得た。この物質は臭化物で汚染されているので、次に、前記工程ａに記載されているようにオクチンと反応させた。所望の生成物を、遊離塩基（７０ｍｇ）として得た。
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塩基をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点１０２〜１０５℃。
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実施例１４６
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−オクチニル）ピリジン二塩酸塩
前記実施例１４０からの６−クロロ−５−（１−オクチニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ホルマリン（３７％、４ｍＬ）および蟻酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１０時間加熱した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（９３ｍｇ、収率８９％）を得た。塩基をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点２２３〜２２５℃。
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実施例１４７
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（３−ピリジル）ピリジン二塩酸塩
１４７ａ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（３−ピリジル）ピリジン
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、３−ピリジニルトリブチル錫（５６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間加熱還流後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，２：１９〜１：１）に付して油状物（４２８ｍｇ、８６％）を得た。
0004486712.tif 000241
１４７ｂ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（３−ピリジル）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（３−ピリジニル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、ホルマリン（３７％、４ｍＬ）および蟻酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１０時間加熱した。溶媒を除去し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０．１）に付して表記化合物の遊離塩基（１６２ｍｇ、収率８３％）を得た。塩基をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌで処理することにより塩に転化して表記化合物（１３０ｍｇ、７３％）を得た。融点１０８〜１１０℃。
0004486712.tif 000242
実施例１４８
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１４８ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、５−（５，５−ジメチル）−１，３−ヘキサジエン（５６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）4（１２０ｍｇ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（４００ｍｇ）およびＮＥｔ3（４ｍＬ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に含む溶液を、管中に密封し８５〜９０℃で３２時間加熱した。溶液をＥｔＡＯｃで希釈し、混合物を水およびＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して表記化合物（４００ｍｇ、収率４７％）を得た。
0004486712.tif 000243
１４８ｂ．  ６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの生成物（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護し、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：２０６〜２０８℃。
0004486712.tif 000244
実施例１４９
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例１４８ａからの６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、ホルマリン（３７％、５ｍＬ）、シアノホウ水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物（１４３ｍｇ、１００％）を得た。融点：２２０〜２２０℃。
0004486712.tif 000245
実施例１５０
６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１５０ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．６４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルホウ酸（６２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ（０）（９７ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液５ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。溶媒を真空下に除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：４）に付して表記化合物（４３０ｍｇ、収率２４％）を得た。
0004486712.tif 000246
１５０ｂ．  ６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
前記工程ａからの生成物（４３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱保護し、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：８６〜８９℃。
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実施例１５１
６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程１５０ｂからの６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、ホルマリン（３７％、５ｍＬ）、シアノホウ水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した（３２０ｍｇ）。残さを、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩酸で処理することにより塩に転化して表記化合物（２７０ｍｇ、９６％）を得た。融点：１８３〜１８５℃。
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実施例１５２
６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン二塩酸塩
１５２ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（２−チエニル）ピリジン
実施例６９ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２−チエニルホウ酸（１．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（５ｍＬ）およびＰｄ（０）（１９０ｍｇ）の混合物を、トルエン（２０ｍＬ）中で一緒に混合し、混合物を４８時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下に除去し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して表記化合物（３４０ｍｇ、収率３２％）を得た。
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１５２ｂ．  ６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン塩酸塩
前記工程ａからの化合物（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理することにより脱保護して表記化合物（１１８ｍｇ、８１％）を得た。融点：２０８〜２１０℃。
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実施例１５３
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン二塩酸塩
前記工程１５２ｂ（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）からの６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジンをＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に、ホルマリン（３７％、２ｍＬ）、シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残さに固体ＮａＨＣＯ3を添加した。ｐＨ８において、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した（４４ｍｇ、１００％）。残さを、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ中の塩化水素で処理することにより塩に転化して表記化合物を得た。融点：１６０〜１６３℃。
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実施例１５４
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン二塩酸塩
１５４ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、２ｍＬ）をトルエン中に含む混合物に、２−チエニルホウ酸（０．３８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して油状物（０．２４ｇ、収率５７％）を得た。
0004486712.tif 000252
１５４ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン
前記工程ａからの生成物（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。飽和重炭酸ナトリウムで中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０〜１０：１：０．２）に付して淡黄色油状物（６３ｍｇ、８０％）を得た。
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１５４ｃ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの生成物をＥｔ2Ｏ中に含むものに塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。
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実施例１５５
５−（２−（４−ピリジニル）エステル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
１５５ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（４−ピリジニル−エテニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮＥｔ3（１ｍＬ）中に含む溶液に、４−ビニルピリジン（０．１５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（１４１ｍｇ）を添加した。反応混合物を、密封管中にて１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。併せた有機溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２：１〜１：２）に付して油状物（２５５ｍｇ、８０％）を得た。
0004486712.tif 000255
１５５ｂ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前記工程ａからの生成物（０．２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。飽和重炭酸ナトリウムで中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１：０〜１０：１：０．４）に付して淡黄色油状物（１４２ｍｇ、７６％）を得た。
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１５５ｃ．  ５−（２−（４−ピリジニル）エテニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
前記工程ｂからの生成物をＥｔ2Ｏ中に含むものに塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：２４０℃（分解）。
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実施例１５６
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン二塩酸塩
１５６ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン
３−（１−（Ｓ）−ＢＯＣ−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、２ｍＬ）をトルエン中に含む混合物に、２−チエニルホウ酸（０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して油状物（０．１２ｍｇ、３０％）を得た。
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１５６ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（２−チエニル）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの生成物に、１．４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。これを１６時間攪拌して表記化合物を得た。
0004486712.tif 000259
実施例１５７
５−オクチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１５７ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−オクチルピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＮＥｔ3（０．４ｍＬ）中に含む溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ）および１−オクチン（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、Ｎ2雰囲気下に２日間還流し、次に室温まで冷却した。１０％ＮａＯＨ水溶液で洗った（１回）後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜１０：２）に付して油状物（２５５ｍｇ、７９％）を得た。
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１５７ｂ．  ５−オクチニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前記工程ａからの生成物（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。それを室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。溶液を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ９に塩基性化後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：１〜１０：１）に付して淡黄色油状物（１８０ｍｇ、９７％）を得た。
0004486712.tif 000261
１５７ｃ．  ５−オクチニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの５−オクチニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。
0004486712.tif 000262
実施例１５８
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１５８ａ．  ５−（３−アミノフェニル）−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（１−（Ｓ）−ＢＯＣ−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．５ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む混合物に、３−アミノフェニルホウ酸（０．３６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させた。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜１：５）に付して油状物（０．２１ｇ、５０％）を得た。
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１５８ｂ．  ５−（３−アモニフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前記工程ａからの生成物（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（１．７ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。飽和重炭酸ナトリウムで中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：１〜１０：１：０．６）に付して淡黄色油状物（１１０ｍｇ、７３％）を得た。
0004486712.tif 000264
１５８ｃ．  ５−（３−アミノフェニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂから得られた化合物をＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：６８〜７０℃。
0004486712.tif 000265
実施例１５９
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルピリジン二塩酸塩
１５９ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルピリジン
実施例９２ｃの一般的手順に従い、５−アミノメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジンの代わりに実施例２０５ｂからの５−アミノメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用い、塩化ベンゾイルの代わりにクロロ蟻酸メチルを用いて、表記化合物（０．２３ｇ、９４％）を調製した。
0004486712.tif 000266
１５９ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルピリジン二塩酸塩
前記工程１５９ａからの生成物（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を脱保護し、実施例２０ｂの手順に従って遊離塩基を収率９９％で単離し、続いて、過剰のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで二塩酸塩に転化した。
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実施例１６０
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１６０ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＮＥｔ3（３．２ｍＬ）中に含む溶液に、５，５−ジメチルヘキサジエン（０．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（１７５ｍｇ）を添加した。反応混合物を、密封管中にて１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜２：１）に付して油状物（４０３ｍｇ、７５％）を得た。
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１６０ｂ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前記工程ａからの生成物（０．３９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に、溶液を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。飽和重炭酸ナトリウムで中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：１〜１０：１）に付して淡黄色油状物（２９０ｍｇ、１００％）を得た。
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１６０ｃ．  ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエニル）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの５−（５，５−ジメチル−ヘキサジエニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：９２〜９４℃。
0004486712.tif 000270
実施例１６１
５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１６１ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−エテニルピリジン
３−（１−（Ｓ）−ＢＯＣ−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（１．３７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をトルエン中に含む溶液に、トリブチル（ビニル）錫（１．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間攪拌加熱した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜１：１）に付して油状物（１．１ｇ、９２％）を得た。
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１６１ｂ．  ５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前記工程ａからの生成物（２９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、蟻酸（８８％、３ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％、６ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌加熱した。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１００：２〜１０：１）に付して油状物（６２ｍｇ、３０％）を得た。
0004486712.tif 000272
１６１ｃ．  ５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１１８〜１２０℃。
0004486712.tif 000273
実施例１６２
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニルピリジン二塩酸塩
１６２ａ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニルピリジン
前記実施例１６１ａからの生成物（１９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（１．８ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。溶液を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．５〜１０：１）に付して淡黄色油状物（１０１ｍｇ、８１％）を得た。
0004486712.tif 000274
１６２ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニルピリジン二塩酸塩
５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：８８〜９０℃。
0004486712.tif 000275
実施例１６３
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン）ピリジン二塩酸塩
１６３ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をアセトニロチル（２０ｍＬ）およびＮＥｔ3（４ｍＬ）中に含む溶液に、５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン（０．６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリ−ο−トリルホスフィン（２１９ｍｇ）を添加した。反応混合物を封鎖管中にて１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜２：１）に付して油状物（５５８ｍｇ、８６％）を得た。
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１６３ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン）ピリジン
前記工程ａからの生成物（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（５ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。溶液を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．５〜１０：１）に付して淡黄色油状物（３０１ｍｇ、７４％）を得た。
0004486712.tif 000277
１６３ｃ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘエキサジエン）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘエキサジエン）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１４２〜１４４℃。
0004486712.tif 000278
実施例１６４
５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１６４ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ−５−エテニルピリジン
３−（１−（Ｓ）−ＢＯＣ−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン中に含む溶液に、トリブチル（ビニル）錫（０．９８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させた。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して油状物（６０５ｍｇ、７１％）を得た。
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１６４ｂ．  ５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
前記工程ａからの生成物（３１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に、混合物を室温まで暖め、攪拌を３０分間し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０４）に付して淡黄色油状物（１２６ｍｇ、５７％）を得た。
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１６４ｃ．  ５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：９７℃（分解）。
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実施例１６５
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エテニルピリジン二塩酸塩
１６５ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エテニルピリジン
３−（１−（Ｓ）−ＢＯＣ−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をトルエン中に含む溶液に、トリブチル（ビニル）錫（０．９３ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させた。残さを、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：１〜２：１）に付して油状物（７２０ｍｇ、８４％）を得た。
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１６５ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エテニルピリジン
前記工程ａからの生成物（３１７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。溶液を室温まで暖め、攪拌を３０分間し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０４）に付して淡黄色油状物（１２５ｍｇ、７５％）を得た。
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１６５ｃ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エテニルピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エテニルピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１２１℃（分解）。
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実施例１６６
５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１６６ａ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン）ピリジン（０．４４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を蟻酸（８８％、３．５ｍＬ）中に含むものにホルムアルデヒド（３７％、９ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７０℃で６時間攪拌した。混合物を冷却および１０％ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化し、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．５〜１０：１）に付して淡黄色油状物（３１２ｍｇ、７３％）を得た。
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１６６ｂ．  ５−（５，５−ジメチル−１，３−ヘキサジエン）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｂからの化合物をＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１４３〜１４５℃。
0004486712.tif 000286
実施例１６７
６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１６７ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エテニルピリジン
３−（１−（Ｒ）−ＢＯＣ−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン中に含む混合物に、トリブチル（ビニル）錫（０．８９ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させた。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．１〜１０：０．３）に付して油状物（６１０ｍｇ、７１％）を得た。
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１６７ｂ．  ６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
前記工程ａからの生成物を４．０ＭのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）で処理して表記化合物を得た。融点：１８２〜１８４℃。
0004486712.tif 000288
実施例１６８
６−クロロ−５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１６８ａ．  ６−クロロ−５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
１６７ａからの生成物（３２８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に蟻酸（８８％、３ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％、６ｍＬ）を添加した。混合物を、７０℃で６時間攪拌加熱した。室温まで冷却後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。次に、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2，１０：０．３〜１０：１）に付して油状物（１３０ｍｇ、５３％）を得た。
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１６８ｂ．  ６−クロロ−５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１７３〜１７５℃。
0004486712.tif 000290
実施例１６９
６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１６９ａ．  ５−トリブチル（ピリミジニル）錫
５−ピリミジン（６．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）中に含むものにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４４ｍｇ、１％）およびビス（トリブチル）錫（２６．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下に１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して黄色油状物（３．３６ｇ、２３％）を得た。
0004486712.tif 000291
１６９ｂ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジン５１５６０−２１２
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−クロロピリジン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、１％）およびトリブチル（ピリミジニル）錫（０．５１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して油状物（５００ｍｇ、１００％）を得た。
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１６９ｃ．  ６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
前記工程ｂからの生成物を１，４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌで処理して表記化合物を得た。融点：２３０℃（分解）。
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実施例１７０
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン塩酸塩
１７０ａ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
１６９ｂからの生成物（３２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、酢酸（０．３８ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％、０．３３ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．２４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、有機層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．３〜１０：１）に付して油状物（８０．６ｍｇ、２４％）を得た。
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１７０ａ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン塩酸塩
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１４３〜１４４℃。
0004486712.tif 000295
実施例１７１
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン二塩酸塩
１７１ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（５８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、１％）およびトリブチル（ピリミジニル）錫（０．７５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：３）に付して油状物（４５０ｍｇ、７８％）を得た。
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１７１ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
前記工程ａからの生成物（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温まで暖め、攪拌を３０分間し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０４）に付して淡黄色油状物（７２ｍｇ、２３％）を得た。
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１７１ｃ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン塩酸塩
前記工程ｂからの３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１８５℃（分解）。
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実施例１７２
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジン二塩酸塩
１７２ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、１％）およびトリブチル（ピリミジニル）錫（０．６４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：３）に付して油状物（５００ｍｇ、１００％）を得た。
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１７２ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
前記工程ｂからの生成物（５３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に、混合物を室温まで暖め、攪拌を３０分間し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０４）に付して淡黄色油状物（４１０ｍｇ、１００％）を得た。
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１７２ｃ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジン二塩酸塩
前記工程ｃからの３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１４４℃（分解）。
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実施例１７３
６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１７３ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、１％）およびトリブチル（ピリミジニル）錫（０．５１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して油状物（３５５ｍｇ、８０％）を得た。
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１７３ｂ．  ６−クロロ−５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
前記工程ａからの生成物を４．０ＭのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）で処理して表記化合物を得た。融点：２１０℃（分解）。
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実施例１７４
５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
１７４ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（６７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、１％）およびトリブチル（ピリミジニル）錫（０．８４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して油状物（４７３ｍｇ、７１％）を得た。
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１７４ｂ．  ５−（５−ピリミジニル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン三塩酸塩
前記工程ａからの生成物を４ＭのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）で処理して表記化合物を得た。融点：１１０〜１１２℃。
0004486712.tif 000305
実施例１７５
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン塩酸塩
１７５ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（トリメチルシリルエチニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む溶液に、ＮＥｔ3（１ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、１０％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０５ｍｇ、１０％）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．４５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜２：１）に付して油状物（７７０ｍｇ、７４％）を得た。
0004486712.tif 000306
１７５ｂ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン
前記工程ａからの生成物（７６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に含むものに炭酸カリウム（２９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。それを室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物をＨ2Ｏで洗った（３回）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して粗生成物（６１０ｍｇ、９８％）を得た。
１７５ｃ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン
前記工程ｂからの生成物（６０５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（２ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に、混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０３）に付して淡黄色油状物（２６５ｍｇ、６４％）を得た。
0004486712.tif 000307
１７５ｄ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン塩酸塩
前記工程ｃから得られた化合物をＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：９０℃（分解）。
0004486712.tif 000308
実施例１７６
５−アリル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１７６ａ．  ５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９４８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含むものに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）およびアリルトリブチル錫（０．１８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２日間攪拌還流した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して油状物（６１７ｍｇ、７３％）を得た。
0004486712.tif 000309
１７６ｂ．  ５−アリル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの生成物を４．０ＭのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）で処理して表記化合物を得た。
0004486712.tif 000310
実施例１７７
５−アリル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１７７ａ．  ５−アリル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例１７６ａからの生成物（３５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、蟻酸（８８％、３．３ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％、６．６ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間攪拌加熱した。それを室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．３〜１０：１）に付して油状物（２５０ｍｇ、９６％）を得た。
0004486712.tif 000311
１７７ｂ．  ５−アリル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−アリル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点６５〜６７℃。
0004486712.tif 000312
実施例１７８
５−アリル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン塩酸塩
１７８ａ．  ５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含むものに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ）およびアリルトリブチル錫（０．９９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２日間攪拌還流した。溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して油状物（７５０ｍｇ、８３％）を得た。
0004486712.tif 000313
１７８ｂ．  ５−アリル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
前記工程ａからの生成物（７４９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２．３ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に、混合物を室温まで暖め、攪拌を３０分間し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０３）に付して淡黄色油状物（３６５ｍｇ、６９％）を得た。
0004486712.tif 000314
１７８ｃ．  ５−アリル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン塩酸塩
５−アリル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：９０〜９２℃。
0004486712.tif 000315
実施例１７９
５−アリル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン塩酸塩
１７９ａ．  ５−アリル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１７８ａからの生成物（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、酢酸（０．３５ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％、０．３５ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、有機層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．３〜１０：１）に付して油状物（２５０ｍｇ、８２％）を得た。
0004486712.tif 000316
１７９ｂ．  ５−アリル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−アリル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１０９〜１１１℃。
0004486712.tif 000317
実施例１８０
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ピリミジニルピリジン塩酸塩
１８０ａ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ピリミジニルピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−ピリジン（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ，１％）およびトリブチル（ピリジニル）錫（０．６５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に２４時間攪拌加熱した。溶媒を除去し、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．３〜１０：１）に付して油状物（１６３ｍｇ、３６％）を得た。
0004486712.tif 000318
１８０ｂ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン塩酸塩
前記工程ａからの６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１９５〜１９７℃。
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実施例１８１
５−アリル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１８１ａ．  ５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（０．９５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含むものに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ）およびアリルトリブチル錫（１．７２ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２日間攪拌還流した。溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して油状物（２５０ｍｇ、３０％）を得た。
0004486712.tif 000320
１８１ｂ．  ５−アリル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
前記工程ａからの生成物（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に、混合物を室温まで暖め、攪拌を３０分間し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０３）に付して淡黄色油状物（３６５ｍｇ、６９％）を得た。
0004486712.tif 000321
１８１ｃ．  ５−アリル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−アリル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。
0004486712.tif 000322
実施例１８２
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン塩酸塩
１８２ａ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−ピリジン（３９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ，１％）およびトリブチル（ピリジニル）錫（０．５７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下に６時間攪拌加熱した。溶媒を除去し、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．３〜１０：１）に付して油状物（１９３ｍｇ、５０％）を得た。
0004486712.tif 000323
１８２ｂ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジン塩酸塩
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（５−ピリミジニル）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：２００〜２０２℃。
0004486712.tif 000324
実施例１８３
５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１８３ａ．  ５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−クロロピリジン（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）およびアリルトリブチル錫（３．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間攪拌還流した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して油状物（２．０ｇ、１００％）を得た。
0004486712.tif 000325
１８３ｂ．  ５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。
0004486712.tif 000326
実施例１８４
５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１８４ａ．  ５−アリル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例１８３ａからの生成物（５０５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に蟻酸（８８％、４．６ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％、９．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７０℃で６時間攪拌加熱した。室温まで冷却後、混合物を１０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１０：０．２〜１０：０．５）に付して油状物（２７５ｍｇ、７２％）を得た。
0004486712.tif 000327
１８４ｂ．  ５−アリル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−アリル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１５０〜１５２℃。
0004486712.tif 000328
実施例１８５
５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１８５ａ．  ５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−クロロピリジン（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）およびアリルトリブチル錫（１．６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間攪拌還流した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：１）に付して油状物（６６０ｍｇ、７３％）を得た。
0004486712.tif 000329
１８５ｂ．  ５−アリル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：９０〜９２℃。
0004486712.tif 000330
実施例１８６
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−フェニルピリジン塩酸塩
１８６ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−フェニルピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、１％）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む混合物に、フェニルホウ酸（０．１０８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させた。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜２：１）に付して油状物（０．２０ｇ、７８％）を得た。
0004486712.tif 000331
１８６ｂ．  ３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−フェニルピリジン
前記工程ａからの生成物（１９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０３）に付して淡黄色油状物（３６５ｍｇ、６９％）を得た。
0004486712.tif 000332
１８６ｃ．  ３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−フェニルピリジン塩酸塩
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−フェニルピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１４３〜１４５℃。
0004486712.tif 000333
実施例１８７
６−エテニル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１８７ａ．  １−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルトルエンスルホネート
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解した。次に、ＮＥＴ3（２７．６ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）を添加した。混合物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０：１０）に付して黄色油状物（１５．９ｇ、９０％）を得た。
0004486712.tif 000334
１８７ｂ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン
５−アセトキシ−２−クロロ−３−メチルピリジン（１．８０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残さをＤＭＦに溶解し、前記ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−メチルトルエンスルホネートピロリジン（２．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜３：１）に付して油状物（８５０ｍｇ、３０％）を得た。
0004486712.tif 000335
１８７ｃ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−エテニル−５−メチルピリジン塩酸塩
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン（８３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含むものに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）およびアリルトリブチル錫（１．３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間攪拌還流した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１〜３：２）に付して油状物（４５０ｍｇ、５７％）を得た。
0004486712.tif 000336
１８７ｄ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−エテニル−５−メチルピリジン塩酸塩
前記工程ｂからの生成物を４．０ＭのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）で処理して表記化合物を得た。融点：１６８〜１７０℃。
0004486712.tif 000337
実施例１８８
６−エテニル−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１８８ａ．  ６−エテニル−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
１８７ｃからの生成物（５７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に蟻酸（８８％、５．７ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％、１１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７０℃で６時間攪拌加熱した。室温まで冷却後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、１０：０．２〜１０：０．５）に付して油状物（２２７ｍｇ、５５％）を得た。
0004486712.tif 000338
１８８ｂ．  ６−エテニル−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
前記工程ａからの生成物を４．０ＭのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）で処理して表記化合物を得た。融点：５０℃（分解）。
0004486712.tif 000339
実施例１８９
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−フェニルピリジン塩酸塩
１８９ａ．  ３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−フェニルピリジン
１８６ｂからの生成物（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．１８ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％、０．１６ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウムを注意深く添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０３）に付して黄色油状物（８２ｍｇ、５２％）を得た。
0004486712.tif 000340
１８９ｂ．  ６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−フェニルピリジン塩酸塩
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−フェニルピリジンをＥｔ2Ｏ中に含む溶液に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１７３〜１７５℃。
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実施例１９０
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン塩酸塩
１９０ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（トリメチルシリルエチニル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−ブロモピリジン（６６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む溶液に、ＮＥｔ3（０．７ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０１ｍｇ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．３０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌加熱した。溶媒を蒸発させ、残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜２：１）に付して油状物（４３０ｍｇ、６２％）を得た。
0004486712.tif 000342
１９０ｂ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン
前記工程ａからの生成物（４３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含むものに炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。それを室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物をＨ2Ｏで洗った（３回）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜３：１）に付して油状物（１６５ｍｇ、４７％）を得た。
0004486712.tif 000343
１９０ｃ．  ３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン
前記工程ｂからの生成物（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に含むものを０℃に冷却し、次にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。次に、混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し続けた。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，１０：０．３：０〜１０：１：０．０３）に付して淡黄色油状物（８５ｍｇ、７７％）を得た。
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１９０ｄ．  ３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エチニルピリジン塩酸塩
先に得られた化合物をＥｔ2Ｏ中に含む溶液に、塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を注意深く添加して表記化合物を得た。融点：１５５〜１５７℃。
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実施例１９１
６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１９１ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−エテニルピリジン
実施例６９ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで５分間脱気した。ビニルトリブチル錫（０．７８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１日加熱した。反応溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して表記化合物（８０．６９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＴＬＣ  Ｒf０．３（４：１ヘキサン・ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）+。連続溶離により微量の５，６−ジエテニルピリジン（０．０４４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５．５％）を提供する：ＴＬＣ  Ｒf０．２５（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）+。
１９１ｂ  ６−クロロ−５−エテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１９１ａからの化合物（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、直ちに環境温度まで暖めた。３０分後、反応液をＥｔ2Ｏでクエンチし、得られる固形物を収集し、新しいＥｔ2Ｏで濯ぎ、減圧下に乾燥して表記化合物（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。融点１９５より１９７℃。
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実施例１９２
６−クロロ−５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
６−クロロ−５−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１９１ａからの生成物（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をホルマリン（６ｍＬ）および蟻酸（３ｍＬ）により８０℃で４時間処理した。反応液を環境温度まで冷却し、飽和重炭酸塩溶液中に注意深く注ぎ、次に、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗生成物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、得られる固形物を濾過し、新しいＥｔ2Ｏで濯いで表記化合物（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５６％）を得た。融点：１８２〜１８４℃。
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実施例１９３
５，６−ジエテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５，６−ジエテニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１９１ａからの生成物（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をホルマリン（６ｍＬ）および蟻酸（３ｍＬ）により８０℃で４時間処理した。反応液を環境温度まで冷却し、飽和重炭酸塩溶液中に注意深く注ぎ、次に、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗生成物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、得られる固形物を濾過し、新しいＥｔ2Ｏで濯いで表記化合物（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６１％）を得た。融点：１８６〜１８８℃。
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実施例１９４
６−クロロ−５−（エチニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１９４ａ．  ６−クロロ−５−（２−トリメチルシリルエチニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例６９ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（５１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を窒素ガス流により５分間脱気した。ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を９０℃で２日間加熱した。粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６：１）に付して表記化合物（２４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
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１９４ｂ．  ６−クロロ−５−エチニル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
工程ａからの生成物（１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）により環境温度で２時間処理した。反応液をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。ＴＬＣＲf０．５（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３７。残さを、予め０℃に冷却したジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、環境温度まで暖めた。３０分後、反応液をＥｔ2Ｏの添加によりクエンチし、得られる固形物を収集し、新しいエーテルで濯いで表記化合物（８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
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実施例１９５
６−クロロ−５−エチニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１９４ａからの生成物（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を実施例１９４ｂに記載のようにＫ2ＣＯ3で処理し、抽出および蒸発後、実施例１９３のように８０℃で２時間加熱しつつ蟻酸および蟻酸で処理して、表記生成物（２５６ｍｇ）を得、それをエーテルに溶解し、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌで処理して表記化合物（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
融点：１７０℃（分解）。
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実施例１９６
５−エテニル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１９６ａ．  ３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ：Ｖ．ＫｏｃｈおよびＳ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９０，４９９〜５０１頁に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから調製）を、Ｏｄａｓｈｉｍａら著，Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ１９９３，第６６巻，７９７〜８０３頁の手順に従ってジエチルマロン酸のナトリウム塩（１７．６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）で処理して、暗赤色油状物１７．１ｇ（７８．８ｍｍｏｌ、７５％）を得た：ＴＬＣ  Ｒf０．５（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
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１９６ｂ．  ５−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
１９６ａの化合物（１７．１ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１３．３ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を少しずつ２時間かかって添加して処理した。反応液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。フィルターケーキもＥｔＯＡｃで洗い、全てのＥｔＯＡｃ洗浄液を併せ、１Ｍ重炭酸塩および続いて水で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してアミン生成物１２．６５ｇ（６７．６ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
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アセトキシ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
１９６ｂの化合物（１２．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、ＤｏｙｌｅおよびＢｒｙｋｅｒ著（Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９７９，第４４巻，１５７２〜１５７３頁）およびＫｏｃｈおよびＳｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，４９９〜５０１頁）に記載のように窒化ｔ−ブチルおよび三フッ化ホウ素エーテレート、続いて無水酢酸で処理し、シリカ上のクロマトグラフィーに付してヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離することにより、表記化合物（１２．０ｇ、５２ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
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１９６ｄ．  ３−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
１９６ｃの化合物を０℃で１５％ＮａＯＨ７５ｍＬと攪拌し、次に環境温度まで暖めた．１時間後、反応液を冷却しつつ６ＮＨＡｌで酸性化し、得られる懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを中性になるまで洗い、乾燥（ＭｇＯＳ4）し、蒸発させて表記化合物（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＴＬＣ  Ｒf０．２５（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）：
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１９６ｅ  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン
トリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。次に、１９６ｄの化合物（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、続いて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をゆっくりと環境温度まで暖めた。３日後、溶媒を蒸発させ、粗残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して油状物を得た。生成物はＤＥＡＤ試薬による副生物で汚染されており、そのまま使用して；副生物を単離すると、３５重量％までの汚染が示され、収率計算値は７０％（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）：ＴＬＣ  Ｒf０．６（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）+。
１９６ｆ  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニル−６−メチルピリジン
１９６ｅの生成物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルビニル錫（０．９８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）ならびにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１９１ａのように処理し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）後、表記化合物（０．４８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１９６ｇ  ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニル−６−メチルピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニル−６−メチルピリジン（１２８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ホルマリン（３７％、１ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を水（５ｍＬ）で２時間混合した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2中に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨで洗い、次にＨ2Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を蒸発させて表記化合物（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５３％）を得た。融点：１４０〜１４３℃。
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実施例１９７
５−メトキシエトキシ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１９７ａ．  ３−ベンジロキシ−５−ブロモピリジン
ＤＭＦ８００ｍＬ中のＮａＨ（鉱油中６０％）（４０．９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に３，５−ジブロモピリジン（２００．４ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、水４００ｍＬで希釈し、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ５回）で抽出した。併せたＥｔ2Ｏ抽出液を５０％ブライン（３００ｍＬ６回）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をＥｔ2Ｏから再結晶して表記生成物１６１ｇ（７２％）を得た。融点：６３〜６８℃。
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１９７ｂ．  ３−アミノ−５−ベンジロキシピリジン
１９７ａの生成物（４１．３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２２．４３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）および液体ＮＨ3（５０ｍＬ）をステンレススチール反応器内で併せ、１３０℃で２４時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、濃縮した。残さを、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液３００ｍＬ中に懸濁させ、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ４回）で抽出した。併せたＣＨ2Ｃｌ2抽出液を、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）に付して表記化合物（１５．６ｇ、５０％）を得た。
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１９７ｃ．  ３−ベンジロキシ−５−メトキシエトキシピリジン
Ｎ2雰囲気下に−１５℃に冷却された三フッ化ホウ素エーテレート（９．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解された実施例１９７ｂの生成物（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。窒化ｔ−ブチル（７．８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃より低く維持する割合で添加した。−１０℃で１０分後、反応液を５℃に暖め、３０分間攪拌した。ペンタン（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形物を吸引濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏで洗い、次にＤＭＥ（１５０ｍＬ）に溶解した。得られる溶液をＮ2の発生が停止するまで７０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さを飽和Ｎａ2ＣＯ3（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ２回）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６：１）に付して表記化合物（２．０ｇ）を得た。
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１９７ｄ．  ３−ヒドロキシ−５−メトキシエトキシピリジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１９７ｃの生成物（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下にＨ2雰囲気下、４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して表記化合物６５０ｍｇ（９９％）を白色固形物として得た。
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１９７ｅ  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−メトキシエトキシピリジン
トリフェニルホスフィン（８１３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（０．５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。次に、１９７ｄの化合物（３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、続いて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（４２８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと環境温度まで暖めた。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）に付して表記化合物（５００ｍｇ、８０％）を油状物を得た。
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１９７ｆ  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニル−６−メチルピリジン
工程１９７ｅからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−メトキシエトキシピリジンをＣＨ2Ｃｌ2中に含む溶液に０℃で、Ｅｔ2Ｏ中にＨＣｌを含む溶液を添加し、溶液を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結晶して表記化合物（２１５ｍｇ）を得た。融点：１８２〜１８４℃。
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実施例１９８
５−メトキシエトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１９８ａ．  ５−メトキシエトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例１９７ｆからの５−メトキシエトキシ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンに、ホルムアルデヒド（３７％、８ｍＬ）および蟻酸（８８％、４ｍＬ）を添加し、混合物を５０％で４時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、次にＥｔ2Ｏで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２：１）に付して表記化合物（４０２ｍｇ、８５％）を得た。
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１９８ｂ．  ５−メトキシエトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１９８ａからの５−メトキシエトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2中に含むものに、０℃で、Ｅｔ2Ｏ中ＨＣｌ溶液を添加し、溶液を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結晶して表記化合物（２２５ｍｇ、９５％）を得た。融点：１９６〜１９７℃。
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実施例１９９
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ベンジロキシピリジン二塩酸塩
１９９ａ．  ３−アセトキシ−５−ベンジロキシピリジン
Ｎ2雰囲気下に−１５℃に冷却された三フッ化ホウ素エーテレート（９．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解された実施例１９７ｂの生成物（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。窒化ｔ−ブチル（７．８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃より低く維持する割合で添加した。−１０℃で１０分後、反応液を５℃に暖め、３０分間攪拌した。ペンタン（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形物を吸引濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏで洗い、次に無水酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した。得られる溶液をＮ2の発生が停止するまで７０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さを飽和Ｎａ2ＣＯ3（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ２回）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６：１）に付して表記化合物（２．０ｇ）を得た。
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１９９ｂ．  ３−ベンジロキシ−５−ヒドロキシピリジン
工程１９９ａの生成物（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料を完全に消費した後、溶液をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液の添加により中和した。水性混合物をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ２回）で抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）し濃縮した。粗生成物をヘキサンと研和して表記化合物（１．３ｇ、８２％）を白色固形物として得た。
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１９９ｃ．  ５−ベンジロキシ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ（３６．５ｇ、０．１９５ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１９５ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ3（３５．６ｍＬ，０．２５５ｍｏｌ）を添加し次に塩化トルエンスルホニル（４８．５ｇ、０．２５４ｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＯＨの１０％溶液を迅速に添加し、混合物を１時間攪拌した。相分離後、水相をさらなるＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相と併せ、次にＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗った。得られる溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチル−ｐ−トルエンスルホネート（６３．１ｇ、９４．８％）を得た。
次に、工程１９９ｂからの３−ベンジロキシ−５−ヒドロキシピリジン（３５０ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含むものを粉砕ＫＯＨ（１５４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチル−ｐ−トルエンスルホネート（５８５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いて８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、得られる残さを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ３回）で抽出した。有機抽出物を併せ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して未精製生成物８００ｍｇを得た。この材料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して移動相としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１を用いて精製し表記化合物（５７５ｍｇ、９０％）を得た。
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１９９ｄ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ベンジロキシピリジン二塩酸塩
１９９ｃからの化合物を０℃でＣＨ2Ｃｌ2中ＴＦＡにより３０分間処理した。次に、揮発分を減圧下に除去した。残さをＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。未精製生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，８００：１２０：９）に付して表記化合物の遊離塩基を得、それをＥｔ2Ｏ中ＨＣｌの飽和溶液で処理することにより表記化合物を得た。融点：１７２〜１７４℃。
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実施例２００
５−ベンジロキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ベンジロキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１９９ｄからの３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ベンジロキシピリジン（４４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に含むものに、ホルマリン（３７％、１０ｍＬ）を添加し、ＨＯＡｃでｐＨ６に調節した。シアノホウ水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ2ＣＯ3で飽和させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3，１：１０）に付して表記化合物の遊離塩基を得、それをＥｔ2Ｏ中ＨＣｌの飽和溶液で処理することにより塩に添加して表記化合物を得た。融点：１３２〜１３４℃。
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実施例２０１
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン二塩酸塩
２０１ａ．  ５−アセトキシ−２−クロロピリジン
５−アミノ−２−クロロピリジン（１１０ｇ、０．８６ｍｏｌ）をＤＭＥ／ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ，３：１）中に含む溶液に、−１０℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２３２ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。ｔ−ブチルニトリル（１２３ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）中に含む溶液を、反応混合物が−５℃より低くなるように、１５分かかってゆっくりと添加した。混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次に０℃でさらに３０分間攪拌した。ペンタンを添加し、固形物を吸引濾過（冷ペンタン洗浄）により収集してテトラフルオロボレートジアゾニウム塩（２５０ｇ）を得た。塩を無水酢酸５００ｍＬに溶解し、７５℃に暖め（Ｎ２発生）、３時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、暗色残さをＥｔ2Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。水相をＥｔ2Ｏで抽出した。併せたＥｔ2Ｏ抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９：１〜７：３）に付して表記化合物（５８ｇ、６０％）を白色固形物として得た。融点：４５〜４７℃。
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２０１ｂ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
工程ａからの６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含むものを粉砕ＫＯＨ（７９１ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、実施例１９９ｃからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチル−ｐ−トルエンスルホネート（３．０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いて８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、得られる残さを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ３回）で抽出した。有機抽出物を併せ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して未精製生成物（３．１２ｇ）を得た。この材料をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１）により精製して表記化合物（２．０７ｇ、８０％）を得た。
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２０１ｃ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン（１．８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中に含むものに、ビニルトリブチル錫（２．７ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８０ｍｇ）を添加した。１６時間加熱還流後、得られる混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１）に付して表記化合物（１．４９ｇ、８５％）を得た。
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２０１ｄ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2中ＴＦＡにより０℃で３０分間処理することにより、工程２０１ｂからの化合物から保護基を除去した。次に、揮発分を減圧下に除去した。残さをＮａＨＣＯ3で中和し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。遊離塩基を、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3，１：１０）に付して表記化合物の遊離塩基を得、それをＥｔ2Ｏ中ＨＣｌの飽和溶液で処理することにより塩に転化して表記化合物（８７ｍｇ、７５％）を得た。融点：１０２〜１０４℃。
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実施例２０２
６−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
６−エテニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
実施例２０１ｄからの３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン（４５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）にホルマリン（３７％、１０ｍＬ）を添加し、ＨＯＡｃでｐＨ６に調節した。シアノホウ水素化ナトリウム（１７９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ2ＣＯ3で飽和した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出（３回）した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１：１０）に付して表記化合物の遊離塩基（２５０ｍｇ、５２％）を得、それをＥｔ2Ｏ中ＨＣｌの飽和溶液で処理することにより塩に転化して表記化合物（２１５ｍｇ、９５％）を得た。融点：１０５〜１０７℃。
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実施例２０３
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−エテニル−６−フルオロピリジントシレート
２０３ａ  ５−アミノ−３−エテニル−２−フルオロピリジン
５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．２５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む溶液に、トリブチル（ビニル）錫（７．６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６）により精製して表記化合物（２．３０ｇ、９８％）をベージュ色固形物として得た。
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２０３ｂ  ５−アセトキシ−３−エテニル−２−フルオロピリジン
前記ａからの５−アミノ−２−フルオロ−３−エテニルピリジン（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、３：１ＤＭＥ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に含む溶液に、攪拌下−１０℃で、三フッ化ホウ素エーテレート（５．６０ｍＬ，４５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ｔ−ブチルニトリル（３．１０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物が−５℃より低くなるように、１５分かかって添加した。反応混合物を０℃まで暖め、３０分間攪拌した。ペンタン（５００ｍＬ）を添加し、固体テトラフルオロボレートジアゾニウム塩を濾過により収集した。ジアゾニウム塩を無水酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、９５℃で２時間加熱したところ、８５度でＮ2発生が見られた。溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄（１５０ｍＬ２回）した。併せた水相をＥｔ2Ｏで抽出（１５０ｍＬ２回）した。併せた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４：６）に付して粗生成物を精製することにより所望の生成物（１．５１ｇ、４０％）を黄色油状物として得た。
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２０３ｃ  ３−エテニル−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
前記ｂからの５−アセトキシ−２−フルオロ−３−エテニルピリジン（１．４０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液に、攪拌下、Ｋ2ＣＯ3を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を１ＮのＨＣｌ水溶液の添加により中和（ｐＨ＝７）し、Ｅｔ２Ｏで抽出（１００ｍＬ２回）した。併せたエーテル抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４：６）に付して粗生成物を精製することにより所望の物質（０．８１ｇ、７６％）を淡白色油状物として得た。
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２０３ｄ  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジルメトキシ）−５−エテニル−６−フルオロピリジン
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−エテニルピリジン（０．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、粉砕水酸化カリウム（０．３６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＫＯＨが溶解するまで室温で１．５時間攪拌した。次に、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチル−ｐ−トルエンスルホネート（１．９６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ３回）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８：２）に付して所望の物質を黄色油状物（１．４４ｇ、＞１００％）として得た。
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２０３ｅ  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジルメトキシ）−５−エテニル−６−フルオロピリジントシレート
前記ｄからの結合生成物（１．４４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり添加し、反応液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）中に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬ３回）した。併せた有機抽出液を、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，１：９、次にＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ８０：２０：１）に付して所望の物質（０．３７ｇ、４１％）を黄色油状物として得た。油状物をＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ2Ｏで研和して淡黄色固形物（０．３０ｇ、単離遊離アミンが４８％）を得た。融点：２５１〜２５３℃。
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実施例２０４
５−エテニル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジルメトキシ）ピリジン
５−エテニル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジルメトキシ）ピリジン
前記実施例２０３から得られた化合物（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を３７％ホルムアルデヒド（１０ｍＬ）中に含む溶液に、攪拌下、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５．０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬ４回）した。併せた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，１：９、次にＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ，８０：２０：１）に付して所望の物質（０．０５ｇ、４５％）を黄色油状物として得た。油状物を、ＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さをＥｔ2Ｏで研和して淡黄色固形物（０．０４ｇ、４０％）を得た。融点：１５６〜１５８℃。
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実施例２０５
５−アセトアミドメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２０５ａ  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−シアノピリジン
実施例５４ｂからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（１．７６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、実施例９２ａの手順に従って、表記化合物に収率８６％で転化した。
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２０５ｂ  ５−アミノメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
工程２０５ａの生成物（０．８１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、実施例９２ｂの手順に従って、表記化合物に収率４３％で還元した。
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２０５ｃ  ５−アセトアミドメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
工程２０５ｂからの生成物（０．３５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中に含むものを、無水酢酸（０．１３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，１：９）に付して表記化合物（０．２８ｇ、７１％）を得た。
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２０５ｄ  ５−アセトアミドメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２０５ｃからの生成物（０．２８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を実施例２０ｂの手順に従って、脱保護し、遊離塩基として収率９７％で単離した。遊離塩基を、Ｅｔ2Ｏ中ＣＨｌを過剰に用いて二塩酸塩に転化して表記化合物を得た。
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実施例２０６
５−アセトアミドメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン二塩酸塩
２０６ａ  ５−アセトアミドメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
実施例９２ｂからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸で処理し、実施例２０５ｃの手順に従ってさらに処理して表記化合物を収率７６％で得た。
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２０６ｂ  ５−アセトアミドメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
実施例２０６ｂからの生成物（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例２０ｂの手順に従って、脱保護し、遊離塩基として収率９６％で単離し、続いて、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを過剰に用いて二塩酸塩に転化した。
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実施例２０７
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルピリジン塩酸塩
２０７ａ  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルピリジン
実施例９２ｂからの５−アミノメチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に含むものを０℃で、ＮＥｔ3（０．２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）およびクロロ蟻酸メチル（０．０６１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで暖め１時間攪拌した。揮発性分を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，１：１９）に付して表記化合物（０．２２ｇ、８２％）を黄色油状物として得た。
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２０７ｂ  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルピリジン塩酸塩
実施例２０７ａからの生成物（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例２０ｂの手順に従って、脱保護し、遊離塩基として収率５４％で単離し、続いて、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏにより一塩酸塩に転化した。
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実施例２０８
５−アセトアミドメチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
２０６ｂからの遊離塩基（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（３ｍＬ）中に含む溶液に、ホルマリン（３７％、０．５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）、続いてシアノホウ水素化ナトリウム（０．０７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．７５時間攪拌し、１５％ＮａＯＨで処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ，１：９〜０．１）に付して遊離塩基（０．０５２ｇ、４９％）を得、それをＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏにより一塩酸塩に転化した。
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実施例２０９
５−アセトアミドメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
２０５ｄからの遊離塩基（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を実施例２０８の手順に従って表記化合物に収率７０％で転化
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実施例２１０
６−クロロ−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチル）−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
２０７ｂからの遊離塩基（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を実施例２０８の手順に従って表記化合物に収率４３％で転化した。
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実施例２１１
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−クロロアセトアミドメチルピリジン塩酸塩
２１１ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−クロロアセトアミドメチルピリジン
実施例２０７ａの手順に従い、クロロ蟻酸メチルの代わりに塩化クロロアセチルを用いて、表記化合物（０．３４ｇ、９４％）を調製した。
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２１１ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−クロロアセトアミドメチルピリジン塩酸塩
実施例２１１ａの生成物（０．３４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を実施例２０ｂの手順に従って脱保護し、遊離塩基として収率３７％で単離し、続いて、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏにより一塩酸塩に転化した。
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実施例２１２
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−３−ニトロベンゾイルアミノ）メチルピリジン二塩酸塩
２１２ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−３−ニトロベンゾイルアミノ）メチルピリジン
実施例２０７ａの手順に従い、クロロ蟻酸メチルの代わりに塩化３−ニトロベンゾイルを用いて、表記化合物（０．１８ｇ、７６％）を調製した。
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２１２ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−３−ニトロベンゾイルアミノ）メチルピリジン塩酸塩
実施例２１２ａの生成物（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を実施例２０ｂの手順に従って脱保護し、遊離塩基として収率３７％で単離し、続いて、過剰のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏにより二塩酸塩に転化した。
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実施例２１３
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−２−フロイルアミノ）メチルピリジン
２１３ａ．  ３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−２−フロイルアミノ）メチルピリジン
実施例２０７ａの手順に従い、クロロ蟻酸メチルの代わりに塩化２−フロイルを用いて、表記化合物（０．２０ｇ、７４％）を調製した。
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２１３ｂ．  ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（Ｎ−２−フロイルアミノ）メチルピリジン塩酸塩
実施例２１３ａの生成物（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を実施例２０ｂの手順に従って脱保護し、遊離塩基として収率６４％で単離し、続いて、過剰のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏにより塩酸塩に転化した。
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