(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
0004476483.tif 000046
［式中、
Ｑは、
【化２】
0004476483.tif 000047
であり；
Ｇは、
【化３】
0004476483.tif 000048
であり；
Ｗは、ＯまたはＮＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｂ1およびＢ2は、ＯＨであり；
Ｍは、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＮＲ44およびＣＲ45Ｒ46からなる群から選ばれ；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ45およびＲ46は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、Ｒ56Ｃ＝Ｏ、Ｒ57ＯＣ＝Ｏ、Ｒ58ＮＨＣ＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ1-4アルキルまたはＯ−置換Ｃ1-4アルキル、およびＮＲ59Ｒ60からなる群から選ばれ、ここで置換Ｃ1-4アルキルとは、ハロ、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ、アミノ、およびＣ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１〜４の置換基で置換されるＣ1-4アルキルであるが、ただしＷがＯの場合、Ｒ45とＲ46は同時にＨではなく；
Ｒ44およびＲ60は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、シクロアルキル、複素環、Ｒ51Ｃ＝Ｏ、Ｒ52ＯＣ＝Ｏ、Ｒ53ＳＯ2、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、およびＯ−置換Ｃ1-4アルキルからなる群から選ばれ、ここで置換Ｃ1-4アルキルとは、ハロ、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ、アミノ、およびＣ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１〜４の置換基で置換されるＣ1-4アルキルであり；
Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58、およびＲ59は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、およびアリールからなる群から選ばれ、ここで置換Ｃ1-4アルキルとは、ハロ、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ、アミノ、およびＣ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１〜４の置換基で置換されるＣ1-4アルキルである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボン酸 １,１−ジメチルエチルエステル；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１８−ジオキサビシクロ [１４.２.０]オクタデク−６(Ｅ)−エン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザビシクロ [１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザビシクロ[１４.１.０]−ヘプタデカン５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボン酸フェニルエステル；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボン酸フェニルメチルエステル；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,８,８,１０,１２−ヘキサメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−スルホンアミド；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(２−チエニルスルホニル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−１７−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)スルホニル]−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(プロピルスルホニル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−アセチル−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ベンゾイル−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(２−チエニルカルボニル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−１７−(メトキシアセチル)−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−(２−オキソプロパノイル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；および
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７カルボン酸エチルエステル
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項３】
式１Ｇ：
【化４】
0004476483.tif 000049
を有する請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ44がＨ；Ｃ1-4アルキル；またはハロ、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、オキシ、アミノおよびＣ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１〜４の置換基で置換されるＣ1-4アルキルから選択される請求項３の化合物。
【請求項５】
式４Ｂ：
【化５】
0004476483.tif 000050
を有する請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がメチルである、請求項１、３〜５のいずれかの化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式:
【化１５】
0004476483.tif 000002
(式中、
Ｑは、
【化１６】
0004476483.tif 000003
からなる群から選ばれ；
Ｇは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、
【化１７】
0004476483.tif 000004
からなる群から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ13またはＣＲ14Ｒ15であり；
Ｗは、ＯまたはＮＲ16であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ17またはＨ,Ｒ18であり；
Ｚは、Ｏ；Ｓ；Ｈ,Ｒ19またはＲ20,Ｒ21であり；
Ｙは、Ｏ；Ｈ,Ｈ；Ｈ,ＯＲ22；ＯＲ23,ＯＲ23；ＮＯＲ24；Ｈ,ＮＯＲ25；Ｈ,ＮＲ26Ｒ27；ＮＨＮＲ28Ｒ29；Ｈ,ＮＨＮＲ30Ｒ31；またはＣＨＲ32；(ここで、ＯＲ23,ＯＲ23は、環状ケタールであってもよい)からなる群から選ばれ；
Ｂ1およびＢ2は、Ｈ、ＯＲ33、ＯＣＯＲ34、ＯＣＯＮＲ35Ｒ36、ＮＲ37Ｒ38またはＮＲ39ＣＯＮＲ40Ｒ41からなる群から選ばれ；
Ｄは、ＮＲ42Ｒ43または複素環からなる群から選ばれ；
Ｍは、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＮＲ44またはＣＲ45Ｒ46からなる群から選ばれ；
Ｊ、Ｅ、ＵおよびＶは、炭素、酸素、窒素または硫黄からなる群から選ばれ；またはＶは、なくてもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、低級アルキルから選ばれ；
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、複素環または置換複素環からなる群から選ばれ；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ47、ＮＲ48Ｒ49、Ｒ50Ｃ＝Ｏからなる群から選ばれ；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ22およびＲ23は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ28、Ｒ30、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、およびＲ61は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールからなる群から選ばれ；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ27、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ38、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ49、Ｒ55およびＲ60は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキル、置換アリール、シクロアルキル、複素環、Ｒ51Ｃ＝Ｏ、Ｒ52ＯＣ＝Ｏ、Ｒ53ＳＯ2、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換アルキルからなる群から選ばれ；
ＸがＯである場合、Ｒ16は、Ｒ51Ｃ＝Ｏ、Ｒ52ＯＣ＝Ｏ、Ｒ53ＳＯ2でなく；および、
式中、さらにＲ44は、アミノおよび
【化１８】
0004476483.tif 000005
であり；
Ｒ14およびＲ15は、Ｈ、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、ＮＲ54Ｒ55、Ｒ56Ｃ＝Ｏからなる群から選ばれ；
Ｌが、Ｏ、ＳまたはＮＲ13である場合、Ｒ19は、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、ＮＲ54Ｒ55でなく；
Ｒ45およびＲ46は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、複素環、Ｒ56Ｃ＝Ｏ、Ｒ57ＯＣ＝Ｏ、Ｒ58ＮＨＣ＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換アルキル、ＮＲ59Ｒ60からなる群から選ばれるが、
ただし、Ｑが、
【化１９】
0004476483.tif 000006
であり、
Ｍが、ＣＲ45Ｒ46である場合、Ｗは、ＮＲ16だけである)
で示される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または水和物に関する。
【０００２】
発明の背景
エポチロン化合物は、医薬分野での有用性が知られているマクロライド化合物である。たとえば、式：
【化２０】
0004476483.tif 000007
のエポチロンＡおよびＢは、タキソル(ＴＡＸＯＬ)に類する微小管−安定化効果を発揮し、このため、急性増殖細胞、たとえば、腫瘍細胞あるいは他の過増殖性細胞疾患に対して細胞毒活性を有することがわかっている［Angew. Chem. Int. Ed. Engl.３５、No.１３／１４、１９９６年参照］。
【０００３】
発明の詳細な説明
本発明の説明に用いる各種用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合において別に限定のない限り、本明細書を通じて個別にあるいはより大きな群の一部として用いられる用語に適用される。
【０００４】
用語“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝鎖非置換炭化水素基をいう。用語“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の非置換アルキル基をいう。
【０００５】
用語“置換アルキル”とは、たとえば、ハロ、フェニル、置換フェニル、複素環、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、二置換アミン(ここで、２つのアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(たとえば、ＳＯ2ＮＨ2)、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(たとえば、ＣＯＮＨ2)、置換カルバミル(たとえば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる２つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、および複素環(たとえば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等)などの１〜４個の置換基で置換されたアルキル基をいう。
【０００６】
用語“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素をいう。
【０００７】
用語“アリール”とは、環状部の炭素数６〜１２の単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、たとえば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【０００８】
用語“アラルキル”とは、アリール基が直接結合したアルキル基をいい、たとえば、ベンジルが挙げられる。
【０００９】
用語“置換アリール”とは、たとえば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの１〜４個の置換基で置換アリール基をいう。置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されてもよい。
【００１０】
用語“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３つの環(環１つ当りの炭素数３〜７)を有する、所望により置換飽和環式炭化水素環系をいい、さらに不飽和のＣ3−Ｃ7炭素環式環と縮合していてもよい。かかる基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが挙げられる。ここで、置換基の具体例としては、上記アルキル基の１種以上、またはアルキルとして記載された基の１種以上が含まれる。
【００１１】
用語“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、たとえば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式または１０〜１５員三環式系である、所望により置換された完全飽和または不飽和の芳香族あるいは非芳香族環式系をいい、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子含有の複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は所望により第４級化されてもよい。
【００１２】
単環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル  スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  スルホキシド、チオモルホリニル  スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。
【００１３】
二環式複素環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえば、フロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２,３−ｂ］ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たとえば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル  スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が挙げられる。
【００１４】
置換基の具体例としては、上記アルキル基の１種以上あるいはアルキル置換基として上述の基の１種以上が挙げられる。小さなヘテロシクロ、たとえば、エポキシドやアジリジンも含まれる。
【００１５】
用語“ヘテロ原子”には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００１６】
式ＩおよびIIの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸等と共に塩を形成することができる。かかる塩はたとえば、式ＩおよびIIの化合物において、カルボン酸を含有する場合、カルボン酸プロトンを、該塩が沈殿する媒体または水性媒体中、所定のイオンと交換した後、蒸発を行なうことによって得ることができる。当業者にとって公知の方法により、他の塩も形成することができる。
【００１７】
式ＩおよびIIの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。かかる塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸との塩や、その他種々の塩(たとえば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等)が挙げられる。かかる塩は、式ＩおよびIIの化合物を該塩が沈殿する媒体または水性媒体中、当量の酸と反応させた後、蒸発を行なうことによって形成される。
加えて、両性イオン(“分子内塩”)も形成される。
【００１８】
また式ＩおよびIIの化合物は、プロドラッグ形態を有していてもよい。インビボで変換して生活性作用物質(すなわち、式ＩおよびIIの化合物)を生成するいずれの化合物も、本発明の技術的範囲および趣旨に属するプロドラッグである。
【００１９】
たとえば、式ＩおよびIIの化合物はカルボン酸エステル部分を形成しうる。カルボン酸エステルは都合よく、開示の環構造上に見られるカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって形成される。
【００２０】
プロドラッグの種々の形態は、当該分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の具体例については、下記文献を参照。
ａ)H.Bundgaard 編「Design of Prodrugs」(エルセビア、１９８５年)および K.Widder ら編「Methods in Enzymology」(Vol.４２、３０９−３９６頁、アカメディック・プレス、１９８５年)；
ｂ)Krosgaard Larsen および H.Bundgaard 編「A Textbook of Drug Design and Development」(第５章、１１３−１９１頁、１９９１年),H.Bundgaard 著“プロドラッグの設計と応用”
ｃ)H.Bundgaard の「Advanced Drug Delivery Reviews」(８、１−３８、１９９２年)；
ｄ)H.Bundgaard らの「Journal of Pharmaceutical Sciences」(７７、２８５、１９８８年)；および
ｅ)N.Kakeya らの「Chem. Phar. Bull.」(３２、６９２、１９８４年)
さらに理解すべき点は、式ＩおよびIIの化合物の溶媒和化合物(たとえば、水和物)も本発明の技術的範囲に属することである。溶媒和の方法は、当該分野で一般に知られている。
【００２１】
用途と有用性
式ＩおよびIIの化合物は、微小管−安定化剤である。すなわち、これらの化合物は種々の癌の処置に有用であり、かかる癌または他の異常増殖性疾患としては、これらに限定されるものではないが、
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮、甲状腺および皮膚の癌腫を含む癌腫(扁平上皮癌を含む)；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄系の造血腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経線維腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍；および
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状小胞癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍
が挙げられる。
【００２２】
また式ＩおよびIIの化合物は、腫瘍脈管形成を抑制することにより、腫瘍の発達に影響を与えうる。このような式ＩおよびIIの化合物の抗脈管形成特性は、網膜血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬の処置にも有用である。
【００２３】
式ＩおよびIIの化合物は、アポプトシス、正常な発育やホメオスタシスに重大な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプトシス経路の変更は、種々のヒト疾病の病因の一因となる。式ＩおよびIIの化合物はアポプトシスの修飾因子として、癌(特に、これらに限定されないが、小胞リンパ腫、ｐ５３変異を持つ癌腫、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存腫瘍、および家族性腺腫ポリープ症などの前癌病変)、ウイルス感染(これらに限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む)、自己免疫疾患(これらに限定されないが、全身性紅斑性痕瘡、免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫発症糖尿病を含む)、神経変性障害(これらに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を含む)、ＡＩＤＳ、脊髄形成異常症候群、無形成貧血、虚血性傷害関連心筋梗塞、発作および再灌流傷害、不整脈、アテローム性硬化症、トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病、血液病学疾患(これらに限定されないが、慢性貧血および無形成貧血を含む)、筋骨格系の変性疾患(これらに限定されないが、骨粗しょう症および関節炎を含む)、アスピリン−感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌痛を含む、アポプトシスに異常を持つ種々のヒト疾患の処置に有用である。
【００２４】
また本発明の化合物は、公知の抗癌剤や細胞毒作用物質および照射を含む治療と組合せて使用することもできる。かかる組合せ製剤において、固定用量で配合する場合、本発明の化合物を下記の用量範囲内で、および他の医薬活性作用物質をその承認用量範囲内で使用する。式ＩおよびIIの化合物は、製剤との組合せが不適切なとき、公知の抗癌剤や細胞毒作用物質および照射を含む治療と逐次的に使用することができる。特に細胞毒薬組合せが有用で、ここで、第２の薬は、Ｇ2−Ｍ相で効果を発揮する式ＩおよびIIの本発明の化合物とは別に、細胞サイクルの異なる相、たとえば、Ｓ相で作用する。
【００２５】
本発明の化合物は、多数の光学的、幾何学的および立体異性体として存在しうる。かかる異性体およびその混合物の全ては、本発明の中に含まれる。
本発明の化合物は、経口、静脈内または皮下投与用の医薬用添加物または希釈剤といっしょに配合することができる。医薬組成物は、所望の投与型式に適切な固体または液体の添加物、希釈剤および添加成分を用い、従来の方法で配合することができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤等の形状で経口投与することができる。本発明の化合物は、１回用量または２〜４回の分割用量にて、約０.０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日以下の投与量範囲で投与される。
【００２６】
製造方法
式Ｉおよび式IIは下記の反応式によって製造した。
【化２１】
0004476483.tif 000008
【００２７】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはアジリジン基(すなわち、ＭはＮＲ44))は反応式１に略述したようにして製造することができる。式１Ａの化合物は発酵法によって得ることができる(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 13/14参照)。式１Ｂの化合物(式中、Ｐ1はトリエチルシリルなどの酸素保護基)は式１Ａの化合物から公知の方法によって製造することがきる(例えば: Corey, E. J.; Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190参照)。式１Ｃおよび式１Ｄの化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、ナトリウムアジドなどのアジドによる処理によって製造する。式１Ｅの化合物は式１Ｃおよび式１Ｄの化合物からシュタウジンガー反応によって製造できる(例えば: Ittah, Y., et al., J. Org. Chem., (1978) 43, 4271参照)。式１Ｆ(式中、Ｒ44はＨでない)の化合物は、当分野で公知の方法を用いて、式１Ｅの化合物から製造できる。式１Ｆの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のときは、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(１Ｇ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはアジリジン基(ＭはＮＲ44)およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００２８】
【化２２】
0004476483.tif 000009
【００２９】
別法として、式１Ｅの化合物は反応式２示すようにして製造できる。式２Ａ(式中、Ｐ1はトリエチルシリルなどの酸素保護基)の化合物は、式１Ｂの化合物から、ＴＨＦ中タングステン(VI)クロリドおよぴn−ブチルリチウムの反応によって製造できる(例えば: Sharpless, K. B., et al., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6538参照)。式２Ｂの化合物は式２Ａの化合物から、エバンスの方法(すなわち、Evans, D. A., et al., J. Org. Chem., (1991) 56, 6744)によるＮ−トルエンスルホンアミド基の付加によって製造することができる。式２Ｂの化合物の脱保護は、ＴＨＦ／１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン中ヨウ化サマリウムを用いて行い、式１Ｅの化合物を得る(例えば: Vedejs, E., et al., J. Org. Chem., (1994) 59, 1602参照)。さらに、化合物１Ｂは式２Ａの化合物から酸化によって製造できる(例えば: Balog, A., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1996) 35, 2801参照)。
【００３０】
【化２３】
0004476483.tif 000010
【００３１】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはチイラン(すなわち、ＭはＳ))は反応式３に略述したようにして製造することができる。式４Ａの化合物は式１Ｂの化合物から、アルコール溶液中チオシアン酸カリウムを用いて製造できる(例えば: Culvenor, C. C. J., et al., J. Chem. Soc., (1946) 1050参照)。式４Ａの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(４Ｂ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはチイラン(ＭはＳ)およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。化学量論的または過剰の３−クロロペルオキシ安息香酸を用いる、式４Ａの化合物の温和な酸化により、式Ｉ(それぞれ、ＭはＳ＝ОまたはＳО2基)の化合物を得る。
【００３２】
【化２４】
0004476483.tif 000011
【００３３】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはオキセタン)は反応式４に略述したようにして製造することができる。式５Ａの化合物は式１Ｂ(Ｒ5はメチル基)の化合物から、ベンゼン中リチウム−２,２,６,６−テトラメチルピペリジドおよびジエチルアルミナムクロリドを用いて製造できる(例えば: Paquette, L. A., et al., J. Org. Chem., (1990) 55, 1589参照)。式５Ｂの化合物は式５Ａの化合物から、ヒドロホウ素化および酸化によって製造できる(例えば: Uzarewicz, A., et al., Rocz. Chem., (1977) 51, 723参照)。式５Ｃの化合物は式５Ｂの化合物からピリジン中p−トルエンスルホン酸クロリド(ＴsＣl)で処理することによって製造できる。式５Ｄの化合物は式５Ｃの化合物から、モウリン(すなわち、Moulines, B. J., Leclercq. D., Picard, P., Synthesis, (1981) 550)の方法による分子間ウイリアムソン反応によって製造することができる。式５Ｄの脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(５Ｅ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはオキセタン基、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００３４】
【化２５】
0004476483.tif 000012
【００３５】
別法として、式Ｉ(式中、Ｑはオキセタン)の化合物は反応式５に略述したようにして製造できる。式６Ｂおよび６Ｃは式２Ａの化合物から、式６Ａのカルボニル化合物のパテルノ−ブッチ反応によって製造できる(例えば: Arnold, D. R., et al., Org. Photochem. Synth. (1971) 1, 51参照)。式６Ｂおよび６Ｃの脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(６Ｄおよび６Ｅ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはオキセタン基、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００３６】
【化２６】
0004476483.tif 000013
【００３７】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはシクロブタン基(すなわち、ＬはＣＲ14Ｒ15))の化合物は反応式６に略述したようにして製造することができる。式７Ｂおよび７Ｃの化合物は式２Ａの化合物から、式７Ａの置換ケテン化合物の[２＋２]シクロ付加によって製造することができる(例えば: Krapcho, A. P., J. Org. Chem., (1966) 31, 2030参照)。７Ｂおよび７Ｃの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(７Ｄおよび７Ｅ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑはシクロブタン基およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００３８】
【化２７】
0004476483.tif 000014
【００３９】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑは５員の異項環)は反応式７に略述したようにして製造することができる。式８Ａおよび８Ｂの化合物は式１Ｂ(Ｒ5は水素)の化合物から、ジクロロメタン中マグネシウムブロミドジエチルエテレートの反応によって製造できる。式８Ｃおよび８Ｄの化合物は式８Ａおよび８Ｂの化合物からジクロロメタン中ピリジニウムクロロクロメート酸化によって製造できる(例えば: White, J. D., et al., J. Org. Chem., (1995) 12, 3600参照)。式８Ｆおよび８Ｇの化合物は式８Ｃおよび８Ｄの化合物から、式８Ｅの置換チオアミドの付加によって製造できる(例えば: Cauvin, P. Compt. Rend., (1973) 276C, 1453参照)。式８Ｆおよび８Ｇの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(８Ｈおよび８Ｉ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑは５員の異項環およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００４０】
【化２８】
0004476483.tif 000015
【００４１】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑは６員の異項環)は反応式８に略述したようにして製造することができる。式９Ｂおよび９Ｃの化合物は式８Ｃおよび８Ｄの化合物から、ハンセンの方法(すなわち、Hansen, M. M., et al., Organometallics, (1987) 6, 2069)による式９Ａのマイケル受容体とＴＨＦ中ジエチル亜鉛との反応によって製造することができる。式９Ｄおよび９Ｅの化合物は式９Ｂおよび９Ｃの化合物から、エタノール中ヒドロキルアミンの付加によって製造できる(例えば: Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley: New York, 1974; Vol. 14, Parts 1-5参照)。式９Ｄおよび９Ｅの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(９Ｆおよび９Ｇ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｑは６員の異項環およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００４２】
【化２９】
0004476483.tif 000016
【００４３】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｇは上記と同じ)の化合物の製造に用いられる式１０Ｇの化合物は反応式９に略述したようにして製造することができる。式２Ａの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式１０Ａの化合物を得る。式１０Ｂの化合物は式１０Ａの化合物から、ブタ肝臓エステラーゼ加水分解によって製造できる(例えば: Ohno, M., et al., Tetrahedron, (1984) 40, 145参照)。式１０Ｃの化合物は式１０Ｂの化合物から、メタノールおよびトルエン中(トリメチルシリル)ジアゾメタンとの反応によって製造できる(例えば: Hashimoto, N., et al., Chem. Pharm. Bull., (1981) 1397参照)。式１０Ｄの化合物は式１０Ｃの化合物から、ジクロロメタン中t−ブチルジメチルシリルトリフレートおよび２,６−ルチジンの付加により製造できる(例えば: Askin, D., et al., J. Org. Chem., (1987) 52, 622参照)。式１０Ｅの化合物は式１０Ｄの化合物から、シャープレスの方法によるＡＤ−mix−αの反応によって製造することができる(例えば: Sharpless, K. B., et al., J. Org. Chem., (1992) 57, 2768参照)。式１０Ｆおよび１０Ｇの化合物は式１０Ｅの化合物から、酢酸エチル中テトラ酢酸鉛を用いる酸化分解によって製造できる(例えば: C. A. Bunton in K. B. Wiberg, ed., Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic Press, New York, 1965, p. 367参照)。別法として、式１０Ｇの化合物は式１０Ｄの化合物からオゾン分解によって製造できる。
【００４４】
【化３０】
0004476483.tif 000017
【００４５】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｇは１,２−二置換オレフィン)の化合物は反応式１０に略述したようにして製造することができる。式１１Ｃの化合物は式１１Ａおよび１１Ｂの化合物から、当分野で公知の標準のウィティヒオレフィン化を用いて製造できる(例えば: Meng, D., et al., J. Org. Chem., (1996) 61, 7999参照)。式１１Ｄの化合物は式１１Ｃの化合物から、アリルマグネシウムブロミドなどのアリル金属試薬の付加によって製造できる(例えば: Hoffmann, R. W. Angew. Chem. Int. Ed., Engl., (1982) 21, 555参照)。式１１Ｅ(Ｐ2はトリエチルシリル基)の化合物は式１１Ｄの化合物からコーリーの方法によるＤＭＦ中トリエチルシリルクロリドの反応によって製造できる(例えば: Corey, E. J.; Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190参照)。式１１Ｆの化合物は式１１Ｅの化合物から、シャープレスの方法によるＡＤ−mix−αの反応によって製造することができる(すなわち、Sharpless, K. B., et al., J. Org. Chem., (1992) 57, 2768)。式１１Ｇの化合物は式１１Ｆの化合物から、酢酸エチル中テトラ酢酸鉛を用いる酸化分解によって製造できる(例えば: C. A. Bunton in K. B. Wiberg, ed., Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic Press, New York, 1965, p. 367参照)。式１１Ｈの化合物は式１１Ｉの化合物から、メタノール中水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて製造できる。式１１Ｉの化合物は式１１Ｈの化合物とトルエン中ヨウ素、イミダゾールおよびトリフェニルホスフィンと反応させることによって製造できる。式１１Ｊ化合物は式１１Ｉの化合物から、環流アセトニトリル中トリフェニルホスフィンと反応させることによって製造できる。式１１Ｋの化合物は式１１Ｊおよび１０Ｇの化合物から、標準のウィティヒオレフィン化を用いて製造できる(例えば: Bestmann, K. H., et al., Chem. Ber. (1979) 112, 1923参照)。式１１Ｌの化合物は式１１Ｋの化合物から、ＴＨＦ中ＡcＯＨを用いる選択的脱保護によって製造できる。式１１Ｍの化合物は式１１Ｌの化合物から、t−ブタノールおよび水中ＬiＯＨとの反応によって製造できる。式１１Ｐの化合物は式１１Ｍの化合物から、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロリド、トリエチルアミン、および４−ジメチルアミノピリジンなどの典型的な大環状ラクトン化カップリング試薬を用いて製造できる(例えば: Inanaga, J., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1979) 52, 1989参照)。式１１Ｑの化合物は式１１Ｐの化合物から、ヤングの方法による１,１,１−トリフルオロアセトンとの反応によって製造できる(Yang, D., et al., J. Org. Chem., (1995) 60, 3887))。式Ｉ(１１Ｒ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、Ｇは１,２−二置換オレフィンおよびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物は反応式１−９に記載と同様にして式１１Ｐおよび式Ｑの化合物から製造することができる。
【００４６】
【化３１】
0004476483.tif 000018
【００４７】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、ＧはＮ,Ｎ−置換アミン、上記と同じ)の化合物は反応式１１に略述したようにして製造することができる。式１２Ａの化合物は式１１Ｒの化合物から、当分野で公知の方法によるt−ブチルメチルシリルなどの酸素保護基(Ｐ1)の付加、ついでジクロロメタン中オゾン分解によって製造できる。式１２Ａの化合物の還元的アミノ化は、式１２Ｂの化合物とともに、酢酸／ジクロロメタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの標準的試薬を用いて行い、式１２Ｃの化合物を得る。式１２Ｃの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がブチルジメチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(１２Ｄ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、ＧはＮ,Ｎ−二置換アミン(すなわち、ＤはＮＲ42Ｒ43)およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００４８】
【化３２】
0004476483.tif 000019
【００４９】
式Ｉ(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、ＧはＮ,Ｎ−置換アミド、上記と同じ)の化合物は反応式１２に略述したようにして製造することができる。式１３Ａの化合物は式Ｉ(式中、Ｇは１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル)の化合物から、当分野で公知の方法を用いてＤＭＦ中トリエチルシリルクロリド(Ｐ1はトリエチルシリル)による保護、ついでジクロロメタン中オゾン分解によって製造することができる。式１３Ｂの化合物は式１３Ｃの化合物から、ＴＨＦ中ビス(トリメチルシリル)アミドとの反応、ついでクロロトリメチルシランの添加による中間体リチウムエノレートの消失によって製造できる(例えば: House, H. O., et al., J. Org. Chem., (1971) 36, 2361参照)。式１３Ｃの化合物は式１３Ｂの化合物から、オゾン分解によって製造できる。式１３Ｅの化合物は式１３Ｃおよび１３Ｄの化合物から、標準的なアミドカップリング試薬(すなわち、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＰyＢrＯＰ)によって製造することができる。式１３Ｅの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(１３Ｆ)(式中、ＸはＯ、ＷはＯ、ＧはＮ,Ｎ−二置換アミド、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００５０】
【化３３】
0004476483.tif 000020
【００５１】
反応式１３に示すように、式Ｉ(式中、ＷはＮＲ16)は式Ｉ(式中、ＷはＯ)の化合物から製造できる。式１４Ａの化合物は式１１Ｒの化合物から、ＴＨＦ／水中アジ化ナトリウムとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとの反応によって製造できる。式１４Ａの化合物の還元はアダムス触媒(ＰtＯ2)またはエタノール中トリアルキルホスフィンを用いて行い、式１４Ｂの化合物を得る。式１４Ｂの化合物の分子間環化は、ＤＭＦ中ジフェニルホスホリルアジドおよび炭酸水素ナトリウムまたは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドを用いて行い式Ｉ(１４Ｃ)(式中、ＷはＮＲ16、ここでＲ16はＨ)の化合物を得る。
【００５２】
【化３４】
0004476483.tif 000021
【００５３】
式IIの化合物は式I(Ｂ１およびＢ２はヒドロキシル基)の化合物から、反応式１４に記載のようにして製造できる。式１５Ａの化合物は式Ｉの化合物から、ジクロロメタン中ギ酸、トリエチルアミン、無水酢酸などの標準的条件を用いるホルミル基の付加によって製造できる。式１５Ａの化合物の除去は、ジクロロメタン中１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデク−７−エンを用いて行い、式１５Ｂの化合物を得る。式１５Ｂの化合物の脱保護はメタノール中アンモニアを用いて行い、式II(１５Ｃ)の化合物を得る。
【００５４】
【化３５】
0004476483.tif 000022
【００５５】
反応式１５に示すように、式Ｉ(式中、ＸはＳまたは２Ｈ)の化合物は式Ｉ(式中、ＸはＯ)の化合物から製造できる。式１６Ａ(式中、ＸはＳ)の化合物は式Ｉ(式中、ＸはＯ)の化合物から、当分野で公知の方法をによるトリエチルシリルクロリド(Ｐ1)との反応、ついでトルエン中ロウエッソン試薬との反応によって製造できる(例えば: Nicolaou, K. C., et al., J. Amer. Chem. Soc., (1990) 112, 6263参照)。式Ｉ(１６Ａ)の化合物の還元はベンゼン中水素化トリフェニルスズおよび２,２'−アゾビスイソブチロニトリルを用いて、ついでＴＨＦ中酢酸などの標準的な方法(例えば: Nicolaou, K. C., et al., Chem. Comm., (1995) 1583参照)を用いる脱保護を行い式Ｉ(１６Ｂ)(式中、Ｘは２Ｈ)の化合物を得る。
【００５６】
【化３６】
0004476483.tif 000023
【００５７】
別法として、反応式１６に示すように、式Ｉ(式中、ＸはＨ、Ｒ18)の化合物は式Ｉ(式中、ＸはО)の化合物から製造できる。式１７Ａの化合物は式Ｉの化合物から、当分野で標準的な方法を用いてＤＭＦ中トリエチルシリルクロリドとの反応によって製造できる。式１７Ｂの化合物は式１７Ａの化合物から、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ついでダハヌカールの方法による無水酢酸との反応によって製造できる(すなわち、Dahanukar, V. H., et al., J. Org. Chem. (1996) 61, 8317)。式１７Ｂの化合物と、リヒノフスキーの方法(Rychnovsky, S. D., et al., J. Org. Chem. (1997) 62, 6460)によるジクロロメタン中ジアルキル亜鉛、(Ｒ18)2Ｚnとの反応により、式１７Ｃの化合物を得る。式１７Ｃの化合物の脱保護は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニトリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行い、式Ｉ(１７Ｄ)(式中、ＸはＨ、Ｒ18およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)の化合物を得る。
【００５８】
【化３７】
0004476483.tif 000024
【００５９】
１Ａ(式中、Ｒ1-4はメチル、Ｒ6は２−メチル−４−チアゾリル)などの式Ｉの化合物のヒドロキシル基は所望により、例えば、トリエチルシリルエーテルとして、当分野で公知の方法を用いて保護することができる。式１８Ｂ(式中、Ｘはハロゲン)の化合物は式１８Ａの化合物を用いてマグネシウムブロミドなどのある種のハロゲン化金属塩との処理によって製造できる。式１８Ｃの化合物は式１８Ｂの化合物から、アジ化リチウムなどのアジ化金属塩との処理によって製造することができる。式１８Ｄの化合物は式１８Ｃの化合物から、例えば、トリフェニルホスフィンおよび４−ニトロ安息香酸などのカルボン酸を用いるミツノブ反応によって製造できる。式１８Ｅの化合物は式１８Ｄの化合物から、例えば、メタノール中アンモニウム溶液を用いてエステル基の加水分解またはアンモニア分解によって製造できる。所望により、式１８Ｅ(式中、Ｐ1はトリエチルシリルなどの酸素保護基)の化合物は、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸または当分野で公知の他の方法を用いて脱保護され得る。アジド基の還元その後のトリアリール−またはトリアルキルホスフィンなどの還元剤との反応によって、式１８Ｆ(式中、Ｒ1-4はメチル、Ｒ6は２−メチル−４−チアゾリル)などの式Ｉの化合物を得る。
【００６０】
【化３８】
0004476483.tif 000025
【００６１】
別法として、式１８Ｅ(式中、Ｐ1は酸素保護基)の化合物はアルキルまたはアリールスルホニルクロリドに変換することができる。アジド基の還元、その後の式１９Ａの化合物の環化はトリアリール−またはトリアルキル−ホスフィンなどの還元剤または水素とリンドラー触媒(Ｐd、ＣaＣo3/Ｐb)を用いて行い、式１８Ｆ(式中、Ｒ1-4はメチル、Ｒ6は２−メチル−４−チアゾリル)などの式Ｉの化合物を得る。
【００６２】
【化３９】
0004476483.tif 000026
【００６３】
別法として、式１８Ｃ(Ｐ1は酸素保護基)の化合物は、例えば、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素による処理によって、式２０Ａ(Ｘはハロゲン)の化合物に変換できる。アジド基の還元、その後の式２０Ａの化合物の環化はトリアリール−またはトリアルキルホスフィンなどの還元剤または水素とリンドラー触媒(Ｐd、ＣaＣo3/Ｐb)を用いて行い、式１８Ｆ(式中、Ｒ1-4はメチル、Ｒ6は２−メチル−４−チアゾリル)などの式Ｉの化合物を得る。
【００６４】
式Ｉの化合物の生物学的活性のインビトロ評価を、以下の手順で行なった。
インビトロ・チューブリン重合：
ＷilliamsおよびＬeeの操作に従って、２サイクル(２Ｘ)の子ウシの脳チューブリンを製造し［Ｗilliams  Ｒ．Ｃ．Ｊｒ．およびＬee  Ｊ．Ｃ．の「Ｍethods  in  Ｅnzymology  ８５」(Ｐｔ．Ｄ：３７６−３８５、１９８２年),“脳からのチューブリンの製造”参照］、使用前に液体窒素中で保存する。チューブリン重合能力の定量を、Ｓwindellらの改変操作にならって行なう［Ｓwindell  Ｃ．Ｓ．、Ｋrauss  Ｎ．Ｅ．、Ｈorwitz  Ｓ．Ｂ．およびＲingel  Ｉ．の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３４：１１７６−１１８４、１９９１年),“除去されるＡ−環側鎖置換基と変異するＣ−２’立体配置を持つ生物学的活性なタキソル類縁体”参照］。これらの変性によって、一部分、所定の化合物の有効濃度として、チューブリン重合能力の発現をもたらす。この方法では、重合緩衝剤(０.１Ｍ−ＭＥＳ、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、０.５ｍＭ−ＭｇＣｌ2、ｐＨ６.６)中の異なる濃度の化合物を、Ｂeckman(ベックマン・インストルメンツ)Ｍodel  ＤＵ７４００ＵＶ分光光度計のミクロキュベット・ウェル中、３７℃のチーブリン／重合緩衝剤に加える。１.０ｍｇ／ｍｌの最終微小管たんぱく濃度と、一般に２.５、５.０および１０μＭの化合物濃度を用いる。少なくとも３つの時点を含む直線領域の初期および最終時を手引き書に従って決定した後、１０秒毎に測定したＯＤ変化の初期勾配を、計器添付のプログラムで算出する。これらの条件下、直線分散は一般に＜１０-6、勾配範囲は０.０３〜０.００２吸光度ユニット／分、および最大吸光度は０.１５吸光度ユニットであった。有効濃度(ＥＣ0.01)は、０.０１ＯＤ／分の初期勾配率を誘発しうる補間濃度(interpolated  concentration)で規定され、かつ式：
ＥＣ0.01＝濃度／勾配
により計算される。ＥＣ0.01値は、３つの異なる濃度から得られる標準偏差を持つ平均値で表示する。本発明の化合物のＥＣ0.01値は、０.０１〜１０００μＭの範囲にある。
【００６５】
細胞毒性(インビトロ)
ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫細胞における細胞毒性を、Ｔ．Ｌ．Ｒissらの「Ｍol．Ｂiol．Ｃell  ３(Ｓuppl．)」(１８４ａ、１９９２年),“インビトロ増殖および化学的感受性アッセイに対するＭＴＴ、ＸＴＴ、および新規テトラゾリウム化合物ＭＴＳの比較”に記載のＭＴＳ［３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルフェニル)−２Ｈ−テトラゾリム・分子内塩］アッセイで評価した。細胞を９６ウェルマイクロタイター平板中、４０００細胞／ウェルで平板培養し、２４時間後に薬物を加え、段階希釈した。細胞を３７℃で７２時間培養し、そのとき、３３３μｇ／ｍｌ(最終濃度)のテトラゾリウム染料ＭＴＳを、２５μＭ(最終濃度)の電子カップリング剤フエナジン・メトスルフェートといっしょに加えた。生存細胞のデヒドロゲナーゼ酵素はＭＴＳを還元して、分光光度計で定量することができる、４９２ｎＭで光を吸収する形態になった。吸光度の増大に伴なって、生細胞の数が増大する。結果はＩＣ50で表示するが、これは、細胞増殖を(すなわち、４５０ｎＭの吸光度)を抑制して、未処理対照細胞のそれの５０％とするのに必要な薬物濃度である。本発明の化合物のＩＣ50値は、０.０１〜１０００ｎＭ範囲にある。
【００６６】
好ましい化合物は、化合物式ＩおよびII(式中、
Ｑが、
【化４０】
0004476483.tif 000027
からなる群から選ばれ、
Ｇが、
【化４１】
0004476483.tif 000028
であり、
Ｘが、ОまたはＳであり、
Ｙが、Оである)である。
【００６７】
最も好ましくは、化合物式ＩおよびII(式中、
Ｑが、
【化４２】
0004476483.tif 000029
Ｇが、
【化４３】
0004476483.tif 000030
である)である。
【００６８】
実施例１
【化４４】
0004476483.tif 000031
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【００６９】
Ａ．[１Ｒ−[１Ｒ*,３Ｓ*(Ｅ),７Ｓ*,１０Ｒ*,１１Ｓ*,１２Ｓ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,−テトラメチル−３−[１−メチル−２(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン[１２,１３−エピ  エポチロンＡ]
０℃のＣＨ3ＣＮ(２.５mL)および０.０００４Ｍ Ｎa2ＥＤＴＡ(１.５ml)中、エポチロンＣ(１００mg、０.２１mmol)の溶液に、過剰のＣＦ3ＣＯＣＨ3(１mL)、続いて、２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4(ペルオキシ一硫酸カリウム)(３２５mg、０.５３mmol)およびＮaＨＣＯ3(７５mg、０.８９mmol)を添加した。反応混合物を３５分間攪拌し、ついで、ジメチルスルフィド(０.５０mL)および水(３.７５mL)で処理した。反応混合物を室温まで加温し、ＥtＯＡc(４×１０mL)で抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣を５５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、白色固形物としてエポチロンＡ(５９mg、５７％)および化合物Ａ(３０mg、２９％)を得た。m／z：４９４、(Ｍ＋Ｈ)+
【００７０】
Ｂ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｓ*,１４Ｓ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１３−アジド−４,８,１４−トリヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６−ジオン
ＥtＯＨ(２.５mL)中、化合物Ａ(３０mg、０.０６mmol)の溶液に、ＮaＮ3(２４mg、０.３６mmol)およびＮＨ4Ｃl(２mg、０.０４mmol)を添加した。反応混合物を２日間６０℃にて加熱した。反応物を濃縮し、ついで残渣を６０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、無色油状物として化合物Ｂ(１９mg、５９％)を得た。m／z：５３７、(Ｍ＋Ｈ)+
【００７１】
Ｃ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
ＴＨＦ(１.５mL)中、化合物Ｂ(１９mg、０.０３５mmol)の溶液に、ＰＰh3(１２mg、０.０４７mmol)を添加し、つしで反応混合物を１４時間６０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＭeＯＨ／ＥtＯＡc／Ｅt3Ｎ(１：９：０.３)を用いてクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として標題化合物(１１mg、６２％)を得た。m／z：４９３、(Ｍ＋Ｈ)+
【００７２】
実施例２
【化４５】
0004476483.tif 000032
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ホルミル−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
０℃のアセトン(０.２mL)中、エポチロン１Ｃ(２mg、０.００４mmol)の溶液に、４−ホルミル−２−メチル−１,３,４−チアジアゾリン−５−チオン(１mg、０.００６mmol)を添加し、反応混合物を１時間攪拌した(例えば、Ｙazawa, Ｈ.: Ｇoto, Ｓ. Ｔetrahedron Ｌett.,(１９８５) ２６, ３７０３−３７０６を参照)。反応物を濃縮し、残渣を６５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、白色薄膜として標題化合物(０.８mg、３８％)を得た。m／z：５２１、(Ｍ＋Ｈ)+
【００７３】
実施例３
【化４６】
0004476483.tif 000033
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−チアビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
化合物１Ａ(５０mg、０.１mmol)およびチオシアン酸アンモニウム(２５mg、０.３３mmol)をアセトニトリル(１.５mL)に溶解し、密閉バイアル中で３０分間１２０℃に加熱した。反応混合物を、ＨＰＬＣ(Ｃ１８、４５％アセトニトリル／５５％  ５０mＭ酢酸アンモニウム緩衝液、pＨ６.８、ＵＶ検出 ２５４nＭ)により分離し、標題化合物(１１mg、２１％)を得た。m／z：５５３、(Ｍ＋Ｈ)+
【００７４】
実施例４
【化４７】
0004476483.tif 000034
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−[(ジメチルアミノ)アセチル]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
塩化メチレン(０.２０mL)中、化合物１Ｃ(１０mg、０.０２０mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン(２.３mg、０.０２２mmol)の溶液に、触媒量のＤＭＡＰ、続いて、ＤＣＣ(８.３mg、０.０４０mmol)を℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、Ａr下で１８時間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ショートＳiＯ2プラグ、０−２％メタノール／クロロホルム勾配溶出)により直接精製し、ついで、逆相ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ １０×２５０mmカラム、Ａ−９５％水、５％ＭeＣＮ、Ｂ＝９５％ＭeＣＮ、５％水、０−１００％ Ｂ／４０分／勾配、流速＝３mL／min、保持時間＝２９min)により精製し、４mgの出発物質(４０％)とともに、白色の凍結乾燥物として３mgの標題化合物(２６％)を得た。ＦＡＢＨＲＭＳ m／z：５７８.３２８７(Ｃ30Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ、計算値５７７.３１８６)
【００７５】
実施例５
【化４８】
0004476483.tif 000035
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(３−メチル−１−オキソブチル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【００７６】
塩化メチレン(０.２０mL)中、化合物１Ｃ(１０mg、０.０２０mmol)およびトリエチルアミン(１０μL、０.０８０mmol)の溶液に、０℃で塩化イソバレリル(３.０μL、０.０２４mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、Ａr下で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレン(５mL)で希釈し、０℃にて炭酸水素ナトリウム飽和水(１mL)で中和した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、濃縮した。油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、４.５×３０cm、２５−５０％ ＥtＯＡc−ヘキサン勾配溶出)により精製し、白色固形物として、標題化合物(６mg、５１％)を得た。ＦＡＢＨＲＭＳ m／z：５７７.３３４３(Ｃ31Ｈ48Ｎ2Ｏ6Ｓ、計算値５７６.３２３３)
【００７７】
実施例６
【化４９】
0004476483.tif 000036
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(メチルスルホニル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
Ａr下塩化メチレン(０.２０mL)中、化合物１Ｃ(１０mg、０.０２０mmol)およびピリジン(８μl、０.１０mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(１.６μl、０.０２１mmol)を−１５℃で添加した。反応混合物を−１５℃に保ち、３０分間攪拌した。混合物を塩化メチレン(５mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水(１mL)で０℃にて中和した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、濃縮した。油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、４.５×３０cm、２５−５０％ ＥtＯＡc−ヘキサン勾配溶出)により精製し、白色固形物として、標題化合物(６mg、５２％)を得た。ＦＡＢＨＲＭＳ m／z：５７１.２５２５(Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ7Ｓ2、計算値５７０.２４３３)
【００７８】
実施例７
【化５０】
0004476483.tif 000037
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−Ｎ−エチル−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボキサミド
ＥtＯＡc(０.２０mL)中、化合物１Ｃ(１０mg、０.０２０mmol)の溶液に、イソシアン酸エチル(１.９μL、０.０２４mmol)をＡr下０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、４.５×３０cm、０−３％ メタノール−クロロホルム勾配溶出)により直接精製し、白色固形物として、標題化合物(５.５mg、６６％)を得た。ＦＡＢＨＲＭＳ m／z：５６４.３３６７(Ｃ29Ｈ45Ｎ3Ｏ6Ｓ、計算値５６３.３０２９)
【００７９】
実施例８
【化５１】
0004476483.tif 000038
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１７−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
Ａr下、ＴＨＦ(０.２０mL)中、化合物１Ｃ(１０mg、０.０２０mmol)の溶液に、プロトンスポンジ(ＴＨＦ中、０.０５Ｍ溶液、４.２μL、０.０２１mmol)、続いて、硫酸ジメチル(２.８μL、０.０３０mmol)を−１０℃で添加した。ついで、反応混合物を４℃で一夜攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、４.５×３０cm、０−３％ メタノール−クロロホルム勾配溶出)により直接精製し、白色固形物として、標題化合物(５.０mg、４０％)を得た。ＦＡＢＨＲＭＳ m／z：５０７.２８８８(Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ、必要量５０６.２８１４)
【００８０】
実施例９
【化５２】
0004476483.tif 000039
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボン酸,１,１−ジメチルエチルエステル
ジ−tert−ブチルジカーボネート(０.００８mmol、１.８mg)を、ＴＨＦ(０.１５mL)中、化合物１Ｃ(０.００４mmol、２mg)およびトリエチルアミン(０.００４８mmol、０.０００７ml)の溶液に室温で添加した。３０分後、反応物を濃縮し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、透明な油状物(１.８mg)として標題化合物を得た。(Ｍ＋Ｈ)+５９３
【００８１】
実施例１０
【化５３】
0004476483.tif 000040
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１８−ジオキサビシクロ [１４.２.０]オクタデク−６(Ｅ)−エン−５,９−ジオン
【００８２】
Ａ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１７−ジオキサビシクロ [１４.１.０]ヘプタデク−６(Ｅ)−エン−５,９−ジオン
ＨＣＯ2Ｈ(２２.７mmol、０.８５mL)を、ＣＨ2Ｃl2(１００mL)中、エポチロンＢ(４.５mmol、２.３g)、ＮＥt3(４５.３mmol、６.３mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１０mmol、１.２g)に室温で添加した。反応混合物を−１５℃に冷却し、(ＣＨ3ＣＯ)2Ｏ(２２.７mmol、２.１mL)を滴下して添加した。反応を−１５℃で１５分間、ついで、室温で３０分間維持した。反応をpＨ７緩衝液(１００mL)で中和し、ＣＨ2Ｃl2(３×１００mL)で抽出した。一緒にした有機相を、１Ｎ ＨＣl(１００mL)、飽和ＮaＨＣＯ3(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、濃縮してエポチロンＢのビス蟻酸塩白色固形物として得た。そして、さらに精製せず次段階へ進んだ。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデック−７−エン(４４.７mmol、６.７mL)を粗ビス蟻酸塩にＣＨ2Ｃl2(１２５mL)中で室温で滴下し加えた。反応混合物を１時間攪拌し、pＨ４緩衝液(２００mL)で中和し、ＣＨ2Ｃl2(３×２００mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣＯ3(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粘稠性油を得、これをＭeＯＨ(９５mL)中に取り、ＮＨ3(ＭeＯＨ中２Ｍ溶液、２１.９mmol、１１mL)で処理した。反応混合物を室温で４時間維持し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(６０％ＥtＯＡc／ヘキサンから１００％ＥtＯＡc)により精製し、化合物Ａを白色固形物(２.０５g、３工程につき９２％)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+４９０。
【００８３】
Ｂ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１１−トリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１７−ジオキサビシクロ [１４.１.０]ヘプタデク−６(Ｅ)−エン−５,９−ジオン
Ｅt3ＳiＣl(１０.８mmol、１.８mL)を化合物Ａ(１.０８mmol、５２９mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１６.２mmol、２.８mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１.０８mmol、１３２mg)にＣＨ2Ｃl2(１０mL)中で室温で添加した。反応混合物をその後４５℃で１２時間加熱し、pＨ４緩衝液(５０ml)で中和し、ＣＨ2Ｃl2(３×２５mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから２０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、化合物Ｂを白色固形物(５９０mg)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+６０４。
【００８４】
Ｃ．[７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１４Ｓ,１６Ｓ(Ｅ)]−１４−ヒドロキシ−１３−ヒドロキシメチル−８−トリエチルシリルオキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−３(Ｅ)シクロヘキサデセン−２,６−ジオン
ジエチルアルミニウム−２,２,６,６−テトラメチルピペリジド［０℃で維持したベンゼン中で０.２８Ｍ溶液 １.５mL、０.４２mmol；Paquette,L.A.など(J. Org. Chem 1990, 55, 1589)の方法により製造し；n−ＢuＬi(１.１mmolまたはヘキサン中１.６Ｍ溶液 ０.６８mL)、および塩化ジエチルアルミニウム(１.１mmol、ヘキサン中１.０Ｍ溶液 １.１mL)を、ベンゼン(２.０ml)中２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１.１mmol、０.１５mL)に０℃で徐々に添加］を２０分にわたってベンゼン(２.０mL)中化合物Ｂ(０.１８mmol、１０９mg)に０℃で滴下しながら添加した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃl(８mL)で中和し、ＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、１３,１４−アリルアルコールを透明な油(７０mg、６４％)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+６０４。
ＢＨ3・ＴＨＦ(０.３５mmol、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液 ０.３５ml)をＴＨＦ(４.０mL)中１３,１４−アリルアルコール中間体に−７８℃で滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後０℃浴に移した。４.６時間後、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ＴＨＦ／ＥtＯＨ(４.０mL)で希釈し、pＨ７のリン酸緩衝液(４.０mL)及び３０％Ｈ2Ｏ2水溶液(４.０mL)を逐次添加することにより終了させた。得られた反応混合物を室温で１７時間攪拌し、ＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(６０−７５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、化合物Ｃを透明な油(５１.２mg、１３Ｒ／１３Ｓジアステレオマーの２：１混合物)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+６２２。
【００８５】
Ｄ．[７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１６Ｓ(Ｅ)]−１４−ヒドロキシ−１３−p−トルエンスルホニルオキシメチル−８−トリエチルシリルオキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−３(Ｅ)シクロヘキサデセン−２,６−ジオン
p−トルエンスルホニル塩化物(０.１mmol、１９mg)を化合物Ｃ(３１mg、２：１(トランス：シス)、０.０５mmol)とピリジン(０.２５mmol、０.０２mL)にＣＨ2Ｃl2(１.０mL)中で室温で添加した。反応混合物を３５℃で１６時間加熱し、その後追加のp−トルエンスルホニル塩化物(０.１mmol、１９mg)とピリジン(０.２５mmol、０.０２mL)を添加した。４時間後、反応をpＨ４緩衝液(２０mL)で終了させ、ＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(３０％から６０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、トシレートを透明な油(２２.３mg、１３Ｒ／１３Ｓ＝２)として及び未反応の出発物質(３.８mg)を得た。１３Ｓ及び１３Ｒ(化合物Ｄ)異性体をフラッシュクロマトグラフィー(ストレートのＥt2Ｏ)により分離した。両異性体の(Ｍ＋Ｈ)+７６６。
【００８６】
Ｅ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１１−トリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１８−ジオキサビシクロ[１４.２.０]オクタデク−６(Ｅ)−エン−５,９−ジオン
ＮaＨ(ヌジョール中で６０％、少量、＞０.０５３mmol)をＤＭＦ(１.０mL)中化合物Ｄ(４１mg、０.０５３mmmol)に室温で添加した。２０分後、反応を飽和ＮＨ4Ｃl(１０mL)で終了させ、ＣＨ2Ｃl2(３×５０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１０％から３０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、化合物Ｅを透明な油(１１.３mg)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+６０４。
【００８７】
Ｆ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１８−ジオキサビシクロ[１４.２.０]オクタデク−６(Ｅ)−エン−５,９−ジオン
トリフルオロ酢酸(ＣＨ2Ｃl2中で２０％溶液 １mL)をＣＨ2Ｃl2(１mL)中化合物Ｅ(０.０１１mmmol、６.５mg)に−２０℃で添加した。２０分後、反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3(１mL)で中和し、ＣＨ2Ｃl2(３×１０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(２０％から６０％ＥtＯＡc／ヘキサン、１％トリエチルアミン添加)により精製し、標題化合物を白色固形物(４.３mg)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+４９０。
【００８８】
実施例１１
【化５４】
0004476483.tif 000041
[５Ｓ−[５Ｒ*(Ｅ),９Ｒ*,１２Ｓ*,１３Ｒ*,１４Ｒ*]]−４,９,１０,１３,１４,１５,１６,１７−オクタヒドロ−９,１３−ジヒドロキシ−２,１０,１０,１２,１４−ペンタメチル−５−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５Ｈ−オキサシクロヘキサデシノ[５,４−ｄ]チアゾール−７,１１(８Ｈ,１２Ｈ)−ジオン
【００８９】
Ａ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ビストリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
Ｅt3ＳiＣl(４.１５mmol、０.７mL)を、ＤＭＦ(５mL)中エポチロンＡ(４.２mmol、２０５mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６.２mmol、１.１mL)及びイミダゾール(２.１mmol、１４１mg)に室温で添加した。反応混合物をその後４０℃で１５.５時間加熱した。追加のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.２mmol、０.７２０mL)およびＥt3ＳiＣl(２.１mmol、０.３５mL)を添加し、反応物を６０℃に加熱した。４８時間後反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(５％から１０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、化合物Ａを透明な油(２６４mg)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+７２２。
【００９０】
Ｂ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｓ*,１４Ｓ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１４−ブロモ−１３−ヒドロキシ−４,８−ビストリエチルシリルオキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６−ジオン
ＭgＢr2・ＯＥt2(９.７mmol、２.５g)を、ＣＨ2Ｃl2(８０mL)中化合物Ａ(６.４５mmol、４.６６g)に−７８℃で添加した。２時間後、反応混合物を５０℃に加温し、追加のＭgＢr2・ＯＥt2(９.７mmol、２.５g)を添加した。反応混合物を再び−３０℃に加温し、１時間維持した；その後−２０℃に加温し、そこへ追加のＭgＢr2・ＯＥt2(６.４５mmol、１.７g)を添加した。１時間後、反応混合物をpＨ７リン酸塩緩衝液(２０mL)を加えて終了させ、ＣＨ2Ｃl2(３×１００mL)で抽出し、)、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、化合物Ｂを白色固形物(２.９５g)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+８０２。
【００９１】
Ｃ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｓ*,１４Ｓ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１４−ブロモ−４,８−ビストリエチルシリルオキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６,１３−トリオン
ピリジニウムクロロクロメート(１.４８mmol、３２０mg)を、ＣＨ2Ｃl2(３mL)中化合物Ｂ(０.３７mmol、３００mg)、ピリジン(３.７mmol、０.３mL)及び少量の粉砕した４Ａモレキュラーシーブに添加した。５時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃl2(５０mL)で希釈し、シリカゲルの短いパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、化合物Ｃを白色固形物(２７３mg)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+８００。
【００９２】
Ｄ．[５Ｓ−[５Ｒ*(Ｅ),９Ｒ*,１２Ｓ*,１３Ｒ*,１４Ｒ*]]−４,９,１０,１３,１４,１５,１６,１７−オクタヒドロ−９,１３−ビストリエチルシリルオキシ−２,１０,１０,１２,１４−ペンタメチル−５−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５Ｈ−オキサシクロヘキサデシノ[５,４−d]チアゾール−７,１１(８Ｈ,１２Ｈ)−ジオン
チオアセトアミド(０.０３mmol、２.３mg)を、エタノール(０.３mL)中化合物Ｃ(０.０１５mmol、１２mg)及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０３８mmol、０.００６mL)に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(５０−７５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、ヒドロキシチアゾリン中間体(４.６mg、３９％)として得た。(Ｍ＋Ｈ)+７９５。
【００９３】
メタンスルホニル塩化物(０.０１mmol、０.０００８mL)とトリエチルアミン(０.０４mmol、０.００６mL)を徐々にＣＨ2Ｃl2(０.１７５mL)中ヒドロキシチアゾリル中間体(０.００５mmol、４.２mg)に０℃で添加する。反応フラスコをその後氷浴から除去し、室温で５時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１８％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、化合物Ｄ(１.２mg)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+７７７。
【００９４】
Ｅ．[５Ｓ−[５Ｒ*(Ｅ),９Ｒ*,１２Ｓ*,１３Ｒ*,１４Ｒ*]]−４,９,１０,１３,１４,１５,１６,１７−オクタヒドロ−９,１３−ジヒドロキシ−２,１０,１０,１２,１４−ペンタメチル−５−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５Ｈ−オキサシクロヘキサデシノ[５,４−d]チアゾール−７,１１(８Ｈ,１２Ｈ)−ジオン
トリフルオロ酢酸(ＣＨ2Ｃl2中４０％溶液 ０.１５０mL)を、ＣＨ2Ｃl2(０.１５０mL)中化合物Ｄ(０.００３６mmol、２.８mg)に０℃で添加した。２０分後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(８０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、標題化合物(１.８mg)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+５４９。
【００９５】
実施例１２
【化５５】
0004476483.tif 000042
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【００９６】
Ａ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｓ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ビストリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４,１７−ジオキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
Ｅt3ＳiＣl(２５ml、１４９mmol)を、ＤＭＦ(７５mL)中エポチロンＡ(１０.３９g、２１mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５５ml、３１５mmol)及びイミダゾール(７.１５g、１０５mmol)に２５℃で添加した。反応混合物をその後５５℃で６.５時間加熱し真空で濃縮した。残渣をその後、ＣＨ2Ｃl2(１００mL)で希釈し、有機抽出物をＮaＣＨＯ3(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、５.０×３０cm、ヘキサンから１５％ＥtＯＡc／ヘキサン傾斜溶出)により精製し、化合物Ａを白色固形物１５.１g、＞９５％として得た。ＭＳ(ＥＳl＋)：(Ｍ＋Ｈ)+７２２。
【００９７】
Ｂ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｓ*,１４Ｓ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１４−ブロモ−１３−ヒドロキシ−４,８−ビストリエチルシリルオキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６−ジオン
ＣＨ3Ｃl3(３０mL)中化合物Ａ(２.０g、２.８mmol)の溶液に−２０℃でＡr下、ＭgＢr2・ＯＥt2(３×１.１g、全部で１２mmol)を３回に分けて２時間毎に内部温度を−１５から−５℃の間に維持しながら添加した。７時間後、反応混合物をpＨ７の飽和緩衝液(４０mL)とブライン(４０mL)で中和し、注意深くＥtＯＡc(３×１０ml)で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、４.５×２５cm、１０−２０％ＥtＯＡc／ヘキサン傾斜溶離)により精製し、化合物Ｂを白色固形物１.０g、４５％(回収された出発物質０.６gに基づいて６７％；他のＣ１３−ＯＨ／Ｃ１２−Ｂr部分異性体の＜２％が検出された)として得た。ＭＳ(ＥＳl+)：(Ｍ＋Ｈ)+８０２。
【００９８】
Ｃ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｓ*,１４Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１４−アジド−４,８−ビストリエチルシリルオキシ−１３−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６−ジオン
ＤＭＦ(２mL)中化合物Ｂ(０.１７g、０.２１mmol)の溶液にＡr下、アジ化ナトリウム(０.１４mg、２.１mmol)を添加し、得られた懸濁液を４３℃に加温する。３６時間後、溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、２.５×１５cm、１０−２０％ＥtＯＡc／ヘキサン傾斜溶離)により直接精製し、化合物Ｃ(０.１４Ｇ、８８％)を白色形成物として得た。ＭＳ(ＥＳl+)：(Ｍ＋Ｈ)+７６５。
【００９９】
Ｄ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｒ*,１４Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１４−アジド−４,８−ビストリエチルシリルオキシ−１３−(４−ニトロベンゾイルオキシ)−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６−ジオン
ＴＨＦ中化合物Ｃ(０.１０g、０.１３mmol)の溶液にＡr下、４−ニトロ安息香酸(５５mg、０.３３mmol)、トリフェニルホスフィン(８６mg、０.３３mmol及びジエチル アゾジカルボン酸塩(５２mL、０.３３mmol)を連続して添加した。反応混合物を２５℃で１.５時間攪拌し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、２.５×１０cm、１０−２０％ＥtＯＡc／ヘキサン傾斜溶離)により精製し、化合物Ｄ(０.１０g、８５％)を白色形成物として得た。
ＭＳ(ＥＳl+)：９１４.６、(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１００】
Ｅ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｒ*,１４Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１４−アジド−４,８−ビストリエチルシリルオキシ−１３−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６−ジオン
化合物Ｄ(０.１０mg、０.１１mmol)を、メタノール中２.０Ｍアンモニアで２５℃でＡr下、４時間処理した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、１.５×１０cm、１０−３０％ＥtＯＡc／ヘキサン傾斜溶離)により直接精製し、化合物Ｅ(５０mg、６０％)を白色形成物として得た。
ＭＳ(ＥＳl+)：７６３.３(Ｍ−Ｈ)-。
【０１０１】
Ｆ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１３Ｒ*,１４Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−１４−アジド−４,８−１３−トリヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサシクロヘキサデカン−２,６−ジオン
化合物Ｅ(１５mg、０.２０mmol)を、塩化メチレン(０.２mL)中２０％トリフルオロ酢酸で０℃でＡr下、１０分間処理した。反応混合物を一定の窒素気流下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、１×５cm、０−５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3傾斜溶離)により直接精製し、化合物Ｆ(９mg、８６％)を薄膜として得た。ＭＳ(ＥＳl+)：５３７.３(Ｍ−Ｈ)-。
【０１０２】
Ｇ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７−１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
ＴＨＦ(０.２mL)中化合物Ｆの溶液(９mg、１７μmol)にＡr下、トリフェニルホスフィン(１８mg．６７μmol)を添加した。反応混合物を４５℃で４時間加温し、溶媒を一定の窒素気流下で除去した。残渣をラジカルクロマトグラフィー(１mm ＳiＯ2、ＧＦローター、２−１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3傾斜溶離)により精製し、標題化合物(４mg、５０％)を薄膜として得た。
【０１０３】
実施例１３
【化５６】
0004476483.tif 000043
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【０１０４】
Ａ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−ジオン[エポチロン  Ｄ]
アルゴン下−７８℃で無水ＴＨＦ(５ml)に、ＷＣl6(１９８mg、０.５mmol)、続いて、ｎＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ溶液  ０.６２５ml、１.０mmol)を添加した。反応物を２０分間放置して室温まであたためた。タングステン試薬の一部(０.５０ml、０.０５mmol)を取り、アルゴン下、エポチロンＢ(９.０mg、０.０１８mmol)に添加し、反応物を１５分間攪拌し、ついで、飽和ＮaＨＣＯ3(１ml)を添加して中和した。反応物をＥtＯＡc(３×１ml)で抽出した。合わせた抽出物を、(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下除去した。残渣を、３５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、収率８０％で化合物Ａ(７.０mg、０.０１４mmol)を得た。m／z：４９２.３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０５】
Ｂ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ビストリエチルシリルオキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−ジオン[ビス−トリエチルシリル  エポチロンＤ]
アルゴン下、無水ＣＨ2Ｃl2(１.２５mL)中、化合物Ａ(３０mg、０.０６１mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１６mL、０.９２mmol、１５当量)、続いて、トリエチルシリルクロリド(０.１０mL、０.６１mL、１０当量)を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ついで、２,６−ルチジン(０.０２１mL、０.１８mmol、３当量)、続いて、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.０５６mL、０.２４mmol、４当量) を添加した。反応物を０.５時間攪拌し、ついで、Ｈ2Ｏ／飽和ＮaＨＣＯ3(１mL)の１：１混合物中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2(３×１mL)で抽出した。合わせた有機物を(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下除去した。残渣を、１％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2を用いてクロマトグラフィーにかけ、透明なガラス状物として化合物Ｂ(８０％収率)３５mgを得た。m／z：７２０.５、(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０６】
Ｃ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
アルゴン下、−１５℃で１,２−ジクロロエタン(１.５mL)中、ジエチル亜鉛(ヘプタン中１.０Ｍ  ０.２４mL、０.２４mmol、５当量)の溶液に、クロロヨードメタン(０.０３５mL、０.４８mmol、１０当量)を加え、混合物を１０分間攪拌した。１,２−ジクロロエタン(０.４０mL)中、化合物Ｂ(３５mg、０.０４８mmol)の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１.５時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃl(１.５mL)の添加により中和し、ＣＨ2Ｃl2(３×２mL)で抽出した。合わせた有機物を(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下除去した。残渣に１５％トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃl2(０.５０mL)を添加し、反応物を１５分間攪拌した。揮発性物質を空気流下除去し、残渣を、７０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、白色薄膜として化合物Ｃ(２工程で収率１０％)２.２mgを得た。m／z：５０６.３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１０７】
別法として、水酸化ナトリウム(Ｈ2Ｏ中、５０％溶液  ０.３ml)を、ＣＨＢr3中(１.０ml)、化合物１Ｂ(１０９mg、０.１５mmol)、ＰhＣＨ2(ＣＨ2ＣＨ2)3ＮＣl(０.７mg、０.００２mmol)およびＥtＯＨ(０.０３ml)に添加した。得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。茶色の反応混合物をＨ2Ｏ(３０ml)で希釈し、ＣＨ2Ｃl2(３×３０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(段階的傾斜：５−２５％Ｅt2Ｏ／ヘキサン)により精製し、薄茶色の油状物(４０mg、３０％収率)として、ジブロモシクロプロパン中間体を得た。、(Ｍ＋Ｈ)+８９２.３
【０１０８】
Ｂu3ＳnＨ(３.４mmol、０.９１ml)を、ヘキサン(７.０ml)中、ジブロモシクロプロパン中間体(０.３４mmol、３０５mg)および２,２−アゾビスイソブチロニトリル(０.０３４mmol、６mg)に添加した。反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(段階的傾斜：２０％Ｅt2Ｏ／ヘキサン)により精製し、透明薄膜(２２８mg、９１％)として、還元シクロプロパン中間体を得た。、(Ｍ＋Ｈ)+７３４.７
【０１０９】
前記のシクロプロパン中間体(０.３１mmol、２２８mg)を、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ／ＣＨ2ＣＨ2(２０容量％溶液、１０ml)中に溶解し、−１５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(７０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、透明な油状物として化合物Ｃ(１１１mg、７１％)を得た。
【数１】
0004476483.tif 000044
【０１１０】
Ｄ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ混合物(２：１、１.０mL)中、化合物Ｃ(２６mg、５１％)およびアジ化ナトリウム(６.７mg、０.１０mmol)の懸濁液を、１５分間窒素を用いて脱気した。この混合物に、アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスピン)パラジウム(０)の触媒量(１２mg、１０mmol)を添加した。反応混合物を４５℃で１時間加温し、２５℃に冷却した。
【０１１１】
得られた黄色の均一な溶液を、ＴＨＦ(０.１１mL、０.１１mmol)中、トリメチルホスフィン１.０Ｍ溶液を用いて２５℃で直接処理し、反応混合物を、１時間外界温度で攪拌した。
【０１１２】
ついで、アミノ酸含有混合物を、ＭeＣＮ−ＤＭＦ(１２：１、１.９mL)で希釈し、０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート(７.０mg、５１mmol)、続いて、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(２５mg、０.１３mmol)で処理した。反応混合物を、２５℃に徐々に加温し、３時間攪拌し、Ｈ2Ｏ(５mL)で希釈し、ＥtＯＡc(３×５mL)で抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏ(５mL)、飽和ＮaＨＣＯ3水(２×８mL)および飽和ＮaＣl(８ml)で洗浄した。有機抽出物を(ＮaＳＯ4)で乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、ラジカルクロマトグラフィー(１mm ＳiＯ2ローター、２％ＭeＯＨ−ＣＨＣl3)により精製し、ジアステレオマー(1Ｈ ＮＭＲによる比率、５：１)微量と共に、標題化合物(薄膜、３.０mg、１２％全収率)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+５０５.４
【０１１３】
実施例１４
【化５７】
0004476483.tif 000045
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【０１１４】
Ａ．[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−Ｈメチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザ−１７−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ混合物(５：１、９６mL)中、エポチロンＢ(５.０６g、９.９７mmol)およびアジ化ナトリウム(０.７７７g、１２.０mmol)の懸濁液を、１５−２０分間窒素を用いて脱気し、ついで、アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の触媒量(１.２g、０.９９７mmol)を添加した。反応混合物を４５℃で２０分間加温し、２５℃に冷却した。
【０１１５】
得られた鮮明な黄色の均一溶液を、ＴＨＦ(２４.９mL、２４.９mmol)中、トリメチルホスフィン１.０Ｍ溶液を用いて２５℃で直接処理し、反応混合物を、１−２時間外界温度で攪拌した。
【０１１６】
ついで、アミノ酸含有混合物を、ＭeＣＮ−ＤＭＦ(２０：１、４５０mL)で希釈し、０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート(１.３５g、９.９７mmol)、続いて、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(４.７８g、２４.９mmol)で処理した。反応混合物を、２５℃に加温し、１２時間攪拌し、ＥtＯＡc(４×２００mL)で抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏ(４００mL)、飽和ＮaＨＣＯ3水(４００mL)および飽和ＮaＣl(４００ml)で洗浄した。有機抽出物を(ＮaＳＯ4)で乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2  ５.０×２５cm、２％ＭeＯＨ−ＣＨＣl3)、ついで、ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｓ−１５  ＯＤＳ  ５０×５００mmカラム、３８−９５％ＭeＣＮ／Ｈ2Ｏ、勾配(４０分)、５０mL／min流速)により精製した。適当なフラクションを真空下濃縮し、残渣を、アセトニトリル水溶液から凍結乾燥し、白色の凍結乾燥物として、化合物Ａ(０.９９８g、２０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ+)：５０７.２、(Ｍ＋Ｈ)+；ＭＳ(ＥＳＩ-)：５０５.４、(Ｍ＋Ｈ)-。
【０１１７】
Ｂ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−アザ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−ジオン
塩化タングステン(１.９８g、５.００mmol)を、−７８℃に予め冷却したＴＨＦ(５０ml)に少しずつ添加し、得られた混合物を５分間攪拌した。n−ＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ、６.２５ml、１０.０mmol)を懸濁液に加え、−７８℃で１０分間保ち、ついで、３０分間かけて室温に加温した。さらに室温で３０分後、反応混合物を、化合物Ａ(０.３５１g、０.６９０mmol)にシリンジで添加した。１５分後、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル(１０ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和液(１５ml)で中和した。反応混合物を酢酸エチル(５×２０ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(溶媒Ａ＝５：９５、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝９５：５、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、勾配：４０−１００％溶媒Ｂ  ４０分；流速：４０ml／分、５０×５００mm  ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｓ−１５  カラム)により精製し、白色固形物として、化合物Ｂ(０.１６４g、３６％)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+４９１.３
【０１１８】
Ｃ．[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−アザ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−ジオン
０℃でＣＨ2Ｃl2(１.５ml)中、化合物Ｂ(１９mg、０.０３９mmol)の溶液に、ルチジン(０.０２３mg、０.２０mmol)を添加した。続いて、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.０４５mL、０.２０mmol)を２時間かけて添加した。反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3(２ml)に注入し、ＣＨ2Ｃl2(３×２ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として、化合物Ｃ(１９mg、６８％)を得た。、(Ｍ＋Ｈ)+７１９
【０１１９】
Ｄ．１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ジクロロ−７,１１−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
ＣＨＣl3(０.１０ml)中、化合物Ｃ(９.６mg、０.０１３mmol)の溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(０.０００２６mmol、＜１mg)、ＥtＯＨ(０.００２ml)および５０％ＮaＯＨ(aq)(０.０１５ml、０.２９mmol) を添加した。反応混合物を２時間激しく攪拌し、ついで、直接クロマトグラフィー(１５％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、透明油状物として、化合物Ｄ(２.４mg、２２％)を得た。、(Ｍ＋Ｈ)+８０１
【０１２０】
Ｅ．１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
−１５℃で化合物Ｄ(２.２mg、０.００２７mmol)に、２０％トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃl2(０.２０ml)を添加した。反応混合物を０℃に加温し、２時間攪拌した。揮発性物質を空気流下除去し、残渣を、６０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として、標題化合物(１.２mg、７５％)を得た。、(Ｍ＋Ｈ)+５７３
【０１２１】
実施例１５
下記の化合物を上述の方法により製造した：
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボン酸フェニルエステル、(Ｍ＋Ｈ)+６１３；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボン酸フェニルメチルエステル、(Ｍ＋Ｈ)+６２７；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,８,８,１０,１２−ヘキサメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−スルホンアミド、(Ｍ＋Ｈ)+６００；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(２−チエニルスルホニル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+６３９；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−１７−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+６３７；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(プロピルスルホニル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+５９９；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−アセチル−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+５３５；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ベンゾイル−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+５９７；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１７−(２−チエニルカルボニル)−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+６０３；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−１７−(メトキシアセチル)−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+５６５；
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−(２−オキソプロパノイル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、(Ｍ＋Ｈ)+５６１；および
[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ), ７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−５,９−ジオキソ−４−オキサ−１７−アザビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−１７−カルボン酸エチルエステル、(Ｍ＋Ｈ)+５６５