(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩：
【化１】
0004486505.tif 000248
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２ａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２ａ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ２ａ、０〜３個のＲ２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルキニル、０〜５個のＲ４２で置換されたアリール、０〜３個のＲ４１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ４１で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、０〜５個のＲ４２で置換されたアリール、０〜３個のＲ４１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ４１で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
Ｒ２ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、（アリール)Ｃ１−４アルキル−、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル−；
Ｒ４ａはＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ５はＨ、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ１−４ハロアルキル；
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−ＮＲ１０−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１０−Ｒ１１、−ＮＲ１０−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＣＨ２ＮＲ１０−Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０−Ｒ１１、Ｃ１−４ハロアルキル、(Ｃ１−４ハロアルキル)オキシ、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルケニル、および０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルキニルから選ばれ；
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル)オキシから選ばれ；
Ｒ８はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルキニル、および０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ１１は０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
あるいは、Ｎに結合するときのＲ１０とＲ１１は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
Ｒ１２はＨ、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたアリール、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＯＲ４５、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
あるいは、Ｒ１２とＲ１３は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
あるいは、Ｎに結合するときのＲ１２とＲ１３は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
上記存在するときのＲ１４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル−オキシ−、およびＣ１−３アルキルオキシ−から選ばれ；
Ｒ２０はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ２１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＳＲ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ３５、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＯＲ３５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、０〜２個のＲ３４で置換されたアリール、Ｒ３４で置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ３４で置換されたＣ２−６アルケニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３４はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３６Ｒ３７Ｃ(＝Ｏ)−、および（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３５はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル−および（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；
上記存在するときのＲ４１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＳＯＲ４５、ＳＲ４５、ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６ＣＯＲ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ４５はＣ１−４アルキル；
上記存在するときのＲ４６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；および
ｍは１であって、
但し、Ｒ１１がＣ１−６アルキルのとき、Ｒ１は、ａ）非置換３Ｈ−ピリミジン−４−オン基、ｂ）置換３Ｈ−ピリミジン−４−オン基、ｃ）３Ｈ−ピリミジン−４−オンの非置換ジ環式誘導体、またはｄ）３Ｈ−ピリミジン−４−オンの置換ジ環式誘導体で置換されたＣ１−４アルキルではなく；
またＲ６が−Ｏ−Ｒ１１のとき、Ｒ８ａは置換または非置換インドール基ではない。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
0004486505.tif 000249
［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルケニル、および０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルキニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜５個のＲ４２で置換されたフェニルから選ばれ；
Ｒ４ａはＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ５はＨ、０〜１個のＲ２０で置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキル；
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＮＲ１０−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＣＨ２ＮＲ１０−Ｒ１１、Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルケニル、および０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルキニルから選ばれ；
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
Ｒ８はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルキニル、および０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ１１は０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
あるいは、Ｎに結合するときのＲ１０とＲ１１は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
Ｒ１２はＨ、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたアリール、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＯＲ４５、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
あるいは、Ｒ１２とＲ１３は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
あるいは、Ｎに結合するときのＲ１２とＲ１３は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
上記存在するときのＲ１４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル−オキシ−、およびＣ１−３アルキルオキシ−から選ばれ；
Ｒ２０はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ２１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＳＲ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ３５、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＯＲ３５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、０〜２個のＲ３４で置換されたアリール、Ｒ３４で置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ３４で置換されたＣ２−６アルケニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３４はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３６Ｒ３７Ｃ(＝Ｏ)−、および（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３５はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル−、および（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；
上記存在するときのＲ４１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＳＯＲ４５、ＳＲ４５、ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６ＣＯＲ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ４５はＣ１−４アルキル；
上記存在するときのＲ４６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；および
ｍは１である］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化３】
0004486505.tif 000250
［式中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、０〜１個のＲ２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ２で置換されたＣ２−４アルケニル、および０〜１個のＲ２で置換されたＣ２−４アルキニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選ばれ；
Ｒ４ａはＨまたはメチル；
Ｒ５はＨ、メチルまたはエチル；
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、および−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１から選ばれ；
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれ；
Ｒ８は−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルキニル、および０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
Ｒ１１はメチル、エチル、プロピル、および０〜５個のＲ２３で置換されたフェニルから選ばれ；
Ｒ１２は０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたアリール、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＯＲ４５、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
上記存在するときのＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
あるいは、Ｒ１２とＲ１３は共に合して、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルおよびモルホリニルから選ばれる５または６員環を形成し；
あるいは、Ｎに結合するときのＲ１２とＲ１３は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系はインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニルおよびベンズトリアゾリルから選ばれ、かつ０〜１個のＲ１６で置換され；
上記存在するときのＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはブチル；
上記存在するときのＲ１５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはブチル；
上記存在するときのＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＳＲ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ３５、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＯＲ３５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、０〜２個のＲ３４で置換されたアリール、Ｒ３４で置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ３４で置換されたＣ２−６アルケニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３４はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３６Ｒ３７Ｃ(＝Ｏ)−、および（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３５はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル−、および（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；
Ｒ４５はＣ１−４アルキル；
上記存在するときのＲ４６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；および
ｍは１である］
で示される請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化４】
0004486505.tif 000251
［式中、Ｒ１はＨ、メチルおよびエチルから選ばれ；
Ｒ５はＨ、メチルまたはエチル；
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、および−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３から選ばれ；
Ｒ７は、Ｈ、ＦまたはＣｌ；
Ｒ８は−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、および０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯ(ＯＣＨ３)、−ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜５個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
Ｒ９はＨ；
Ｒ１２は０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロペンチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロヘキシル、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［３．１．１］ヘプタン、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、０〜３個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、エチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロペンチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロヘキシル、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［３．１．１］ヘプタン、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および０〜３個のＲ３３で置換されたフェニルから選ばれ；
Ｒ１３はＨ、メチルまたはエチル；
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯ(ＯＣＨ３)、−ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選ばれる］
で示される請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化５】
0004486505.tif 000252
［式中、Ｒ１はＨまたはメチル；
Ｒ５はＨまたはメチル；
Ｒ６は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、および−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３から選ばれ；
Ｒ７はＨ、ＦまたはＣｌ；
Ｒ８は−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、および０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯ(ＯＣＨ３)、−ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜５個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
Ｒ９はＨ；
Ｒ１２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、Ｒ１２ａで置換されたメチル、Ｒ１２ａで置換されたエチル、Ｒ１２ａで置換されたプロピル、０〜２個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜２個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
Ｒ１２ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および０〜２個のＲ３３で置換されたフェニルから選ばれ；
Ｒ１３はＨ、メチルまたはエチル；
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯ(ＯＣＨ３)、−ＮＨＣＯ(ＣＨ３)、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選ばれる］
で示される請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化６】
0004486505.tif 000253
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0004486505.tif 000002
［式中、Ｒ１，Ｒ４ａ，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびｍは、後記と同意義である］
で示される新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。また本発明は、活性成分としてこれらの新規化合物を含有する医薬製剤、並びに一定の中枢神経系障害の処置における該新規化合物およびその製剤の用途にも関係する。本発明の化合物は、セロトニン・レセプタ・モジュレータ、特に５ＨＴ２ｃレセプタ作用薬および拮抗薬であって、中枢神経系障害、たとえば肥満症、食欲不振、過食症、うつ病、不安、精神病、精神分裂病、片頭痛、嗜癖行動、強迫障害、および性的障害のコントロールまたは予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質／ホルモン・セロトニン（５ヒドロキシトリプタミン，５−ＨＴ）は、７サブファミリーに組織化される少なくとも１４種のレセプタ群を介して、多くの生理学的プロセスを調節する（Ｈoyer  Ｄ．ら、Ｐharmacol．Ｒev．，４６，１９９４）。５−ＨＴ２サブファミリーは、遺伝子相同性および薬理学的特性によって決定されるように、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプタより成る。５−ＨＴ２レセプタ転形（調節）（modulation）と、いろいろな疾患や療法との関連に対し実質的な相互関係が存在する。１９９０年代初期以前に、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ａレセプタはそれぞれ、５−ＨＴ１Ｃおよび５−ＨＴ２と呼ばれた。
【０００３】
５−ＨＴ２レセプタの直接的または間接的作用または拮抗作用は、選択的または非選択的のいずれかで、肥満症、うつ病、精神分裂病および双極性障害を含む種々の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置と関連している。近年において、抗肥満症薬物の作用モードに対するセロトニン用活性の貢献が、文書によって十分に証明されている。ＣＮＳにおいてセロトニンの総合的な基礎的正常状態を増大する化合物が、食欲抑制薬として首尾よく開発されている。セロトニン放出作用物質（たとえばフェンフルラミン）は、神経シナプスに存在するセロトニンの量を増大することによって機能する。
【０００４】
しかしながら、これらの突破処置に副作用が伴なわないことはない。セロトニン放出作用物質は、その作用メカニズムに基づき、所望の作用メカニズムと関連しないものも含め広範のいろいろな器官において幾らかのセロトニン・レセプタ亜類型の作用をもたらす。このセロトニンファミリーのレセプタの非特異的転形は、副作用プロフィールにおいて重大な役割を演じる。加えて、これらの化合物またはその代謝産物は、幾らかのセロトニン・レセプタ並びに多数の他のモノアミン神経伝達物質および有害レセプタに対し高い親和性を有することが少なくない。該レセプタ交差（cross）反応性を多少除去すれば、副作用プロフィールを改良した効力ある治療リガンド（配位子）の検査および可能な開発が見込まれるだろう。
【０００５】
５−ＨＴ２Ｃレセプタは、Ｇ−たん白結合レセプタである。それは、視床下部、海馬、扁桃、孤束核、脊髄、皮質、嗅球、腹側被蓋域（ＶＴＡ）、側座核および脈絡叢を含む中枢神経系において、ほとんど排他的に発現される（Ｈoffman  Ｂ．およびＭezey  Ｅ．，ＦＥＢＳ  Ｌett．，２４７，１９８９）。幾らかの疾患療法において、選択的５−ＨＴ２Ｃレセプタ・リガンドの役割を支持する、十分な証拠がある。５−ＨＴ２Ｃノックアウト・マウスは、フェンフルラミンまたは他の直接作用するｍＣＰＰなどの５−ＨＴ２Ｃ作用薬によって逆転されない、進展の遅い肥満症候群を発現させる（Ｎonogaki  Ｋ．ら，Ｎature  Ｍed．，４，１９９８；Ｖickers  Ｓ．ら，Ｐsychopharmacology，１４３，１９９９）。
【０００６】
ラットへの選択的５−ＨＴ２Ｃ作用薬の投与は、食物摂取の減少および対応する体重の減少をひき起こし（Ｖickers  Ｓ．ら，Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．，１３０，２０００）、これらの応答は、選択的５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬の投与によってブロックすることができる（Ｖicker  Ｓ．ら，Ｎeuropharmacol．４１，２００１）。また視床下部における５−ＨＴ２Ｃレセプタ転形は、体温調節（Ｍazzola−Ｐomietto  Ｐ．ら，Ｐsychopharmacology，１２３，１９９６）、睡眠（Ｓharpley  Ａ．ら，Ｎeuropharmacology，３３，１９９４）、性行為および神経内分泌機能（Ｒittenhouse  Ｐ．ら，Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．，２７１，１９９４）にも影響を及ぼしうる。
【０００７】
ＶＴＡにおける５−ＨＴ２Ｃレセプタの活性化は、うつ病の状況にかかわるドパミン作用性ニューロンの活性を調節し（Ｄi  Ｍatteo  Ｖ．ら，Ｔrends  Ｐharmacol．Ｓci．，２２，２００１）、５−ＨＴ２Ｃレセプタ作用薬、たとえばＷＡＹ１６１５０３、ＲＯ６０−０１７５およびＲＯ６０−０３３２は、うつ病のげっし動物モデルにおいて活性を有する（Ｃryan  Ｊ．およびＬucki  Ｌ．，Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．，２９５，２０００）。５−ＨＴ２Ｃ作用薬は、ラットにおけるニコチン投与の価値のある効果を減じ（Ｇrottick  Ａ．ら，Ｐsychopharmacology，１５７，２００１）、かつコカイン投与に対するげっし動物応答に影響を及ぼす（Ｇrottick  Ａ．ら、J．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．，２９５，２０００）ことが報告されている。脊髄における５−ＨＴ２Ｃレセプタの転形は、痛み知覚に影響を及ぼしうる（Ｃhojnacka−Ｗojcik  Ｅ．ら，Ｐol．Ｊ．Ｐharmacol．，４６，１９９４）。また５−ＨＴ２Ｃレセプタ作用薬ｍＣＰＰおよびＲＯ６０−０１７５が、ラットの陰茎勃起を仲介することを示すデータもある（Ｍillan  Ｍ．ら，Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．，３２５，１９９７）。
【０００８】
５−ＨＴ２Ｃレセプタに結合して活性化することが報告されている化合物が、以下の証拠資料に開示されている。すなわち、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．３９１４４２１、４０１３６５２、４１１５５７７、４１８３９３６および４２３８６０７に、式：
【化２】
0004486505.tif 000003
［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２；ｎは０または１；Ｒ１は各種の炭素置換基；およびＺはモノ置換基またはＨ、メチルもしくはクロロである］
で示されるピリドピロロベンズ−複素環化合物が開示されている。
【０００９】
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４２１９５５０に、式：
【化３】
0004486505.tif 000004
［式中、ＸはＯまたはＳ；Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはシクロプロピル；Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃl、Ｂr、ＦまたはＣＦ３；および（Ａ）は−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である］
で示されるピリドピロロ−ベンズ複素環化合物が開示されている。
【００１０】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ４７３５５０Ａ１に、式：
【化４】
0004486505.tif 000005
［式中、ＸおよびＹはＨまたは単環；Ｒ１はＨ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルまたはモノもしくはジ置換カルバモイルアルキル；およびＲ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはトリフルオロメチルである］
で示されるインドロナフチリジン化合物が開示されている。
【００１１】
ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ００／３５９２２に、５−ＨＴ２Ｃ作用薬である、式：
【化５】
0004486505.tif 000006
［式中、ＸはＣＲ５Ｒ６またはカルボニル；ＲはＨまたはアルキル；Ｒ'はＨ、アルキル、アシルまたはアロイル；およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、アシルまたはアリールである］
で示されるテトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−１,２−Ａ−キノキサリン−５（６Ｈ）オン誘導体が開示されている。
【００１２】
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．６５５２０１７、６５４８４９３、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２およびＷＯ００／７７０１０に、式：
【化６】
0004486505.tif 000007
［式中、ＸはＣＨＲ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲまたはＮＲＣ(＝Ｏ)；ｎは０、１または２；ｍは０、１、２または３；ｋは１または２；Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシルまたはアリール；Ｒ５はＨまたはアルキル；Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、アシルまたはアリール；およびＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、アシル、アリールまたは複素環式環である］
で示される置換複素環縮合ガンマ−カルボリン化合物が開示されている。
【００１３】
国際特許出願ＷＯ０２／５９１２９に、式：
【化７】
0004486505.tif 000008
［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ２またはＮＲ；ｎは１または２；ｋは１または２；Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシルまたはアリール；Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル；およびＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、アシル、アリールまたは複素環式環である］
で示される置換ピリドインドール化合物が開示されている。
【００１４】
ＰＴＣ国際特許出願ＷＯ０３／１４１１８に、式：
【化８】
0004486505.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、チオアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ａr、アリールまたはアルキレンＡr、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはアリール；およびＲ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈまたは各種の炭素置換基である］
で示される１Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］インドール化合物が開示されている。
【００１５】
上記参考文献のいずれにも、本発明化合物の示唆もしくは開示はない。セロトニン・レセプタ・モジュレータ、すなわち、中枢神経系障害のコントロールまたは予防に使用できる選択的作用薬および拮抗薬として有用な新しい化合物の発見が必要である。そこで、本発明は、セロトニン作用薬および拮抗薬として有用で、かつ良好なインビトロ効力を付与する新規化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の１つの目的は、５−ＨＴ２Ｃレセプタの作用薬として有用な新規化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供することである。
本発明の他の目的は、医薬的に許容しうる担体および治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグの少なくとも１種から成る医薬組成物を提供することである。
さらに本発明の他の目的は、肥満症、食欲不振、過食症、うつ病、不安、精神病、精神分裂病、片頭痛、嗜癖行動、強迫障害、および性的障害を含む中枢神経系障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする宿主に対し、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグの少なくとも１種を投与することから成る処置法を提供することである。より具体的には、本発明は肥満症の処置法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
これらの目的および他の目的は、以下に示す詳細な説明を通じて明らかになると思われるが、下記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグが５−ＨＴ２Ｃレセプタの有効な作用薬であるという、本発明者らの知見によって達成される。
【化９】
0004486505.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｍは以下の記載と同意義である］
【００１８】
（本発明実施態様の詳細な説明）
すなわち、第１の実施態様において、本発明は下記式（Ｉ）で示される新規化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１０】
0004486505.tif 000011
【００１９】
式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２ａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２ａ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ２ａ、Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲ２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルキニル、０〜５個のＲ４２で置換されたアリール、０〜３個のＲ４１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有し、０〜３個のＲ４１で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
【００２０】
上記存在するときのＲ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ４２で置換されたアリール、０〜３個のＲ４１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有し、０〜３個のＲ４１で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
【００２１】
Ｒ２ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、（アリール）Ｃ１−４アルキル−、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル−；
Ｒ４ａはＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ５はＨ、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、またはＣ１−４ハロアルキル；
【００２２】
Ｒ６はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−ＮＲ１０−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１０−Ｒ１１、−ＮＲ１０−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＣＨ２ＮＲ１０−Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０−Ｒ１１、Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルキニル、および０〜３個のＲ１１で置換されたＣ３−６炭素環式基から選ばれ；
【００２３】
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
【００２４】
Ｒ８はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基から選ばれ；
【００２５】
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００２６】
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ１１は０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
別法として、Ｒ１０とＲ１１は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
別法として、Ｎに結合するときのＲ１０とＲ１１は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
【００２７】
Ｒ１２はＨ、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ３３で置換されたアリール、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００２８】
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＯＲ４５、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００２９】
上記存在するときのＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
別法として、Ｒ１２とＲ１３は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
別法として、Ｎに結合するときのＲ１２とＲ１３は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
【００３０】
上記存在するときのＲ１４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル−オキシ−、およびＣ１−３アルキルオキシ−から選ばれ；
【００３１】
Ｒ２０はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００３２】
上記存在するときのＲ２１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＳＲ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ３５、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＯＲ３５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、０〜２個のＲ３４で置換されたアリール、Ｒ３４で置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ３４で置換されたＣ２−６アルケニルから選ばれ；
【００３３】
上記存在するときのＲ３４はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３６Ｒ３７Ｃ(＝Ｏ)−、および（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３５はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル−、および（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
【００３４】
上記存在するときのＲ３７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；
上記存在するときのＲ４１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＳＯＲ４５、ＳＲ４５、ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６ＣＯＲ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
【００３５】
Ｒ４５はＣ１−４アルキル；
上記存在するときのＲ４６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；および
ｍは１または２であって、
【００３６】
但し、Ｒ１１がＣ１−６アルキルのとき、Ｒ１は、ａ）非置換３Ｈ−ピリミジン−４−オン基、ｂ）置換３Ｈ−ピリミジン−４−オン基、ｃ）３Ｈ−ピリミジン−４−オンの非置換ジ環式誘導体、またはｄ）３Ｈ−ピリミジン−４−オンの置換ジ環式誘導体で置換されたＣ１−４アルキルではなく；
またＲ６が−Ｏ−Ｒ１１およびＲ６がＣ１−６アルキルのとき、Ｒ８ａは置換または非置換インドール基ではない。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は下記式（Ｉa）で示される新規化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１１】
0004486505.tif 000012
【００３８】
式（Ｉa）中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルケニル、および０〜２個のＲ２で置換されたＣ２−４アルキニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜５個のＲ４２で置換されたフェニルから選ばれ；
【００３９】
Ｒ４ａはＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ５はＨ、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキル；
Ｒ６はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＮＲ１０−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＣＨ２ＮＲ１０−Ｒ１１、Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルケニル、０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−４アルキニル、および０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−６炭素環式基から選ばれ；
【００４０】
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
Ｒ８はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基から選ばれ；
【００４１】
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
【００４２】
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ１１は０〜２個のＲ２０で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ２０で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
別法として、Ｒ１０とＲ１１は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
別法として、Ｎに結合するときのＲ１０とＲ１１は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
【００４３】
Ｒ１２はＨ、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ３３で置換されたアリール、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００４４】
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＯＲ４５、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００４５】
上記存在するときのＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
別法として、Ｒ１２とＲ１３は共に合して、必要に応じて−Ｏ−もしくは−Ｎ(Ｒ１４)−で置換された５または６員環を形成し；
別法として、Ｎに結合するときのＲ１２とＲ１３は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ０〜３個のＲ１６で置換され；
【００４６】
上記存在するときのＲ１４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル−オキシ−、およびＣ１−３アルキルオキシ−から選ばれ；
【００４７】
Ｒ２０はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ２１で置換されたＣ３−１０炭素環式基、０〜５個のＲ２３で置換されたアリール、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ２１で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００４８】
上記存在するときのＲ２１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシから選ばれ；
【００４９】
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＳＲ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ３６Ｒ３７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ３５、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＯＲ３５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、０〜２個のＲ３４で置換されたアリール、Ｒ３４で置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ３４で置換されたＣ２−６アルケニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３４はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３６Ｒ３７Ｃ(＝Ｏ)−、および（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−から選ばれ；
【００５０】
上記存在するときのＲ３５はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル−、および（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；
【００５１】
上記存在するときのＲ４１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ４５、ＳＯＲ４５、ＳＲ４５、ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、ＮＲ４６ＣＯＲ４５、ＮＲ４６Ｒ４７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ４５はＣ１−４アルキル；
【００５２】
上記存在するときのＲ４６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；および
ｍは１または２である。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は下記式（Ｉa）で示される新規化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１２】
0004486505.tif 000013
【００５４】
式（Ｉa）中、Ｒ１はＨ、ＣＦ３、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、０〜１個のＲ２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ２で置換されたＣ２−４アルケニル、および０〜１個のＲ２で置換されたＣ２−４アルキニルから選ばれ；
Ｒ２はＦ、Ｃl、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれ；
【００５５】
Ｒ４ａはＨまたはメチル；
Ｒ５はＨ、メチルまたはエチル；
Ｒ６はＦ、Ｃl、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ１１、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ１１、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｓ−ブチルから選ばれ；
【００５６】
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選ばれ；
Ｒ８は−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基から選ばれ；
【００５７】
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜６員複素環式環系から選ばれ；
【００５８】
Ｒ１１はメチル、エチル、プロピル、および０〜５個のＲ２３で置換されたフェニルから選ばれ；
Ｒ１２は０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲ３３で置換されたアリール、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００５９】
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６ＣＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−ＯＲ４５、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ３３で置換された５〜１０員複素環式環系から選ばれ；
【００６０】
上記存在するときのＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選ばれ；
別法として、Ｒ１２とＲ１３は共に合して、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペリジニルおよびモルホリニルから選ばれる５または６員環を形成し；
別法として、Ｎに結合するときのＲ１２とＲ１３は共に合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する９または１０員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系はインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニルおよびベンズトリアゾリルから選ばれ、かつ０〜１個のＲ１６で置換され；
【００６１】
Ｒ１４はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはブチル；
Ｒ１５はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはブチル；
上記存在するときのＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＣＮ、ＮＯ２、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選ばれ；
上記存在するときのＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７、ＣＮ、ＮＯ２、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選ばれ；
【００６２】
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＳＲ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ３５、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ３５、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ３５、−ＯＲ３５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４ハロアルキル）オキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、０〜２個のＲ３４で置換されたアリール、Ｒ３４で置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ３４で置換されたＣ２−６アルケニルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３４はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３６Ｒ３７Ｃ(＝Ｏ)−、および（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−から選ばれ；
【００６３】
上記存在するときのＲ３５はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル−、および（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル−から選ばれ；
上記存在するときのＲ３６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ３７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｈから選ばれ；
【００６４】
Ｒ４５はＣ１−４アルキル；
上記存在するときのＲ４６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
上記存在するときのＲ４７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選ばれ；および
ｍは１または２である。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は下記式（Ｉｂ）で示される新規化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１３】
0004486505.tif 000014
【００６６】
式（Ｉｂ）中、Ｒ１はＨ、メチルおよびエチルから選ばれ；
Ｒ５はＨ、メチルまたはエチル；
Ｒ６は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｓ−ブチルから選ばれ；
Ｒ７はＨ、ＦまたはＣｌ；
【００６７】
Ｒ８は−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲ３３で置換されたＣ３−１０炭素環式基から選ばれ；
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯ（ＯＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜５個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
【００６８】
Ｒ９はＨ；
Ｒ１２は０〜２個のＲ１２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロペンチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロヘキシル、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［３．１．１］ヘプタン、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、０〜３個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜３個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
【００６９】
上記存在するときのＲ１２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、エチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロペンチル、０〜２個のＲ３３で置換されたシクロヘキシル、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［３．１．１］ヘプタン、０〜２個のＲ３３で置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および０〜３個のＲ３３で置換されたフェニルから選ばれ；
Ｒ１３はＨ、メチルまたはエチル；
【００７０】
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯ（ＯＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選ばれる。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は下記式（Ｉｂ）で示される新規化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１４】
0004486505.tif 000015
【００７２】
式（Ｉｂ）中、Ｒ１はＨまたはメチル；
Ｒ５はＨまたはメチル；
Ｒ６は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、またはメチル；
Ｒ７はＨ、ＦまたはＣｌ；
Ｒ８は−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、および０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選ばれ；
【００７３】
上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯ（ＯＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜５個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
Ｒ９はＨ；
【００７４】
Ｒ１２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、Ｒ１２ａで置換されたメチル、Ｒ１２ａで置換されたエチル、Ｒ１２ａで置換されたプロピル、０〜２個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜２個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれ；
Ｒ１２ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および０〜２個のＲ３３で置換されたフェニルから選ばれ；
【００７５】
Ｒ１３はＨ、メチルまたはエチル；
上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯ（ＯＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選ばれる。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は下記式（Ｉｃ）で示される新規化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１５】
0004486505.tif 000016
【００７７】
なお、さらにより好ましい実施態様において、本発明の化合物は、後記開示の実施例１〜２１２から選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
別の実施態様で、Ｒ１はＨまたはメチルである。
別の実施態様で、Ｒ１はメチルである。
別の実施態様で、Ｒ１はＨである。
別の実施態様で、Ｒ５はＨまたはメチルである。
別の実施態様で、Ｒ５はメチルである。
別の実施態様で、Ｒ５はＨである。
【００７８】
別の実施態様で、Ｒ６は−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３またはメチルである。
別の実施態様で、Ｒ６は−ＣＦ３である。
別の実施態様で、Ｒ６は−ＣＮである。
別の実施態様で、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。
別の実施態様で、Ｒ６は−ＳＣＨ３である。
別の実施態様で、Ｒ６はメチルである。
【００７９】
別の実施態様で、Ｒ７はＨである。
別の実施態様で、Ｒ９はＨである。
別の実施態様で、Ｒ８は−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキル、または０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルルキである。
別の実施態様で、Ｒ８は−ＯＲ１２である。
別の実施態様で、Ｒ８は−ＳＲ１２である。
別の実施態様で、Ｒ８は−ＮＲ１２Ｒ１３である。
別の実施態様で、Ｒ８は０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
別の実施態様で、Ｒ８は０〜２個のＲ８ａで置換されたＣ３−６シクロアルキルである。
【００８０】
別の実施態様で、上記存在するときのＲ８ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯ（ＯＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、０〜５個のＲ３３で置換されたフェニル、および０〜５個のＲ３３で置換されたピリジルから選ばれる。
【００８１】
別の実施態様で、Ｒ１２はＲ１２ａで置換されたメチル、Ｒ１２ａで置換されたエチル、Ｒ１２ａで置換されたプロピル、および０〜２個のＲ３３で置換されたフェニルから選ばれる。
別の実施態様で、Ｒ１２は０〜３個のＲ３３で置換されたフェニルである。
別の実施態様で、Ｒ１２は０〜２個のＲ３３で置換されたフェニルである。
【００８２】
別の実施態様で、上記存在するときのＲ３３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯ（ＯＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選ばれる。
【００８３】
第２の実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物を提供する。
第３の実施態様において、本発明は中枢神経系障害の処置法であって、かかる処置を必要とする宿主に対し、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成り、該化合物（Ｉ）が５ＨＴ２ｃ作用薬である処置法を提供する。
【００８４】
より好ましい実施態様において、本発明は肥満症、食欲不振、過食症、うつ病、不安、精神病、精神分裂病、片頭痛、嗜癖行動、強迫障害、および性的障害を含む中枢神経系障害の処置法であって、かかる処置を必要とする宿主に対し、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することから成る処置法を提供する。
さらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、肥満症である。
【００８５】
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、精神分裂病である。
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、うつ病である。
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、不安である。
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、性的障害である。
【００８６】
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、嗜癖行動である。
第４の実施態様において、本発明は療法に使用するための式（Ｉ）の新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
第５の実施態様において、本発明は肥満症、食欲不振、過食症、うつ病、不安、精神病、精神分裂病、片頭痛、嗜癖行動、強迫障害、および性的障害を含む中枢神経系障害の処置用の薬剤を製造するための式（Ｉ）の新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００８７】
定義：
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有しうる。不斉に置換した原子を含有する本発明化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離しうる。光学活性形態を、たとえばラセミ形態の分割または光学活性出発物質からの合成によって製造する方法は、当該分野で周知である。また本明細書記載の化合物において、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の数多くの幾何異性体も存在が可能であり、かかる安定な異性体の全ても本発明で企図される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体混合物としてあるいは分離した異性体形態で単離しうる。特異的な立体化学あるいは異性形態が明確に指示されていない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ形態の全ておよび構造の幾何異性体の全てが含まれる。
【００８８】
本明細書で用いる語句“置換された”とは、指定原子上の水素のいずれか１つ以上が指示した群から選んだ基で置き換え、但し、指定した原子の標準原子価の限度を超えないこと、およびその置換によって安定な化合物が得られることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２つの水素が置き換えられる。
１つの化合物の構造または式において、いずれかの変記号（たとえば、Ｒ２、Ｒ２３、Ｒ３３等）が２度以上存在するとき、各存在のその定義は、他の存在毎の定義から独立している。このようにたとえば、１つの基が０〜２個のＲ２で置換されたと示されていれば、該基は０、１または２個のＲ２基で任意に置換されてよく、かつ各存在するときのＲ２はＲ２の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。
【００８９】
置換基への結合手が、環中の２原子を連結する結合にクロスしているときは、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。１つの置換基が列挙され、該置換基がそれを介して所定の式の化合物の残りに結合する原子の指示がないとき、かかる置換基はその中のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または変記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。
本明細書で用いる語句“アルキル”または“アルキレン”とは、特定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図され；たとえば“Ｃ１−Ｃ６アルキル”または“Ｃ１−６アルキレン”とは、炭素数１〜６のアルキルを意味する。アルキルの具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。他に特別な指示のない限り、好ましいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルである。
【００９０】
“アルケニル”または“アルケニレン”とは、特定した数の炭素原子、たとえば“Ｃ２−６アルケニル”、および鎖に沿ったいずれかの安定な位置に存在しうる１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、直列または分枝配置の炭化水素鎖を含むことが意図される。アルケニルの具体例としては、これらに限定されるものでないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニル等が挙げられる。他に特別な指示のない限り、好ましいアルケニルは、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、および３−ブテニルである。
【００９１】
“アルキニル”または“アルキニレン”とは、特定した数の炭素原子、たとえば“Ｃ２−６アルキニル”、および鎖に沿ったいずれかの安定な位置に存在しうる１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、直列または分枝配置の炭化水素鎖を含むことが意図され、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。他に特別な指示のない限り、好ましいアルキニルは、エチニルおよびプロピニルである。
“シクロアルキル”とは、特定した数の炭素原子を有する飽和環基を含むことが意図される。たとえば、“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
【００９２】
“アルコキシ”または“アルキルオキシ”とは、指示した数の炭素原子を有し、酸素橋を介して結合する上記規定のアルキル基を表わす。アルコキシの具体例としては、これらに限定されるものでないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが挙げられる。他に特別な指示のない限り、好ましいアルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉ−プロポキシである。
同様に、“アルキルチオ”とは、指示した数の炭素原子を有し、硫黄橋を介して結合する上記規定のアルキル基を表わす。他に特別な指示のない限り、好ましいアルキルチオは、メチルチオおよびエチルチオである。
【００９３】
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指称する。好ましいハロは、フルオロおよびクロロである。
“対イオン”は、小さな陰荷電種、たとえばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート等を表わすのに使用される。
“ハロアルキル”とは、特定した数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される（たとえば−ＣｖＦｗ、ここで、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜（２ｖ＋１））。ハロアルキルの具体例としては、これらに限定されるものでないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。他に特別な指示のない限り、好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルである。
【００９４】
本明細書で用いる“炭素環”または“炭素環式基”とは、いずれかの安定な３〜７員モノ環式もしくはジ環式基または７〜１３員ジ環式もしくはトリ環式基を意味し、これらはいずれも飽和または部分不飽和であってよい。かかる炭素環の具体例としては、これらに限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン，decalin）、［２．２．２］ビシクロオクタン、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン，tetralin）が挙げられる。
【００９５】
本明細書で用いる語句“複素環”または“複素環式環”または“複素環式環系”とは、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子と炭素原子で構成される、安定な５〜７員モノ環式もしくはジ環式または７〜１４員ジ環式複素環式環を意味し、および上記規定の複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合したジ環式基も包含することが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてよい。複素環式環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかで、そのペンダント基に結合しうる。本明細書記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であれば、炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。特に注目すれば、複素環中の窒素は必要に応じて第４級化してもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１より大きくないことが好ましい。
【００９６】
複素環の具体例としては、これらに限定されるものでないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、
【００９７】
フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００９８】
好ましい５〜１０員複素環としては、これらに限定されるものでないが、ピリジニル、ピリミジニル、チアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００９９】
好ましい５〜６員複素環としては、これらに限定されるものでないが、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、およびオキサゾリジニルが挙げられ；より好ましい５〜６員複素環としては、これらに限定されるものでないが、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。また、たとえば上記の複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１００】
本明細書で用いる語句“アリール”または芳香族基とは、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族基、たとえばフェニルおよびナフチルを意味する。
語句“医薬的に許容しうる”とは、本明細書において、ヒトや動物の組織との接触使用に好適で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題もしくは合併症がなく、穏当な利得／危険比が釣り合った、安全な医療判断の範囲内にある、化合物、材料、組成物および／または投与剤形を指称するのに用いられる。
【０１０１】
本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、開示化合物の誘導体であって、親化合物をその酸または塩基塩に変性したものを指称する。医薬的に許容しうる塩の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩基塩等が挙げられる。医薬的に許容しうる塩は、たとえば非毒性無機または有機酸から形成した親化合物の通常の非毒性塩もしくは第４級アンモニウム塩を包含する。
【０１０２】
たとえば、かかる通常の非毒性塩としては、塩酸、臭酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。
【０１０３】
本発明の医薬的に許容しうる塩は、塩基性または酸性成分（基）を含有する親化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形態を水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中（概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、理論量の適当な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適当な塩のリストは、Ｒemingtons'  Ｐharmaceutical  Ｓciences，１７版、ＰＡ州イーストンのＭack  Ｐublishing  Ｃompany、１９８５年、１４１８頁に記載されている。
【０１０４】
“プロドラッグ”とは、かかるプロドラッグを哺乳類被検体に投与したときに、式（Ｉ）に係る活性な親化合物をインビボで放出する、いずれかの共有結合担体を包含することが意図される。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、該化合物に存在する官能基を変性することにより製造され、日常操作あるいはインビボでその変性が開裂され親化合物が得られるようになっている。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合した式（Ｉ）の化合物を包含し、化合物（Ｉ）のプロドラッグを哺乳類被検体に投与すると、開裂してそれぞれ、遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する。
【０１０５】
プロドラッグの具体例としては、これらに限定されるものでないが、式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などが挙げられる。
“安定な化合物”および“安定な構造”とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効きめのある治療剤への配合に耐えるのに十分丈夫である化合物を示すことを意味する。
【０１０６】
合成
本発明の詳細を通じて、以下に示す意義を持つ略語を使用する。
試薬：
ＤＩＢＡＬ    水素化ジイソブチルアルミニウム
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＬＡＨ        水素化リチウムアルミニウム
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｒｅｄ−Ａｌ  水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム・ナトリウム
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＡＣＥ−Ｃｌ  ２−クロロエチルクロロホルメート
【０１０７】
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ      メタノール
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＡｃ      酢酸
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ｉＰｒＯＨ    イソプロパノール
【０１０８】
その他：
Ａｒ          アリール
Ｐｈ          フェニル
Ｍｅ          メチル
Ｅｔ          エチル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＭＨｚ        メガヘルツ
ＢＯＣ        ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ        ベンジルオキシカルボニル
Ｂｎ          ベンジル
Ｂｕ          ブチル
Ｐｒ          プロピル
【０１０９】
ｃａｔ．      触媒
ｍＬ          ミリリットル
ｎＭ          ノナメーター
ｐｐｍ        １００万分の１
ｍｍｏｌ      ミリモル
ｍｇ          ミリグラム
ｋｇ          キログラム
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ          室温
ａｑ．        水性
ｓａｔ．      飽和
【０１１０】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者にとって周知の幾らかの方法で製造することができる。本発明化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成法、あるいは該合成法の当業者が認識しているバリエーションと共に、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定されるものでないが、下記の方法が挙げられる。本明細書で引用する全参考文献について、それらの全容を参考までに導入する。
【０１１１】
本発明の新規化合物は、このセクションで記載の反応および技法を用いて製造しうる。反応は、使用する試薬や材料に適した溶媒中で行ない、変換（transformatoin）を行なうのに適する。また、下記の合成法の説明で、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含む提案した反応条件の全ては、当業者が容易に容認すべきである、その合ったものに選択されることを理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能基が、提案した試薬や反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基の限定は、当業者にとって容易に明らかであり、そして代わりの方法も使用しなければならない。
【０１１２】
本発明の化合物（Ｉ）の製造は、集中または連続合成法で実施しうる。化合物（Ｉ）の詳しい合成調製は、以下の反応式で示される。化合物（Ｉ）および該化合物（Ｉ）に導く中間体の製造および精製に必要な技術は、当業者にとって公知である。精製手順としては、これらに限定されるものでないが、標準または逆相クロマトグラフィー、結晶化、および蒸留が挙げられる。
本発明化合物の製造の幾つかの方法が、下記反応式および実施例で例示される。置換については、上記の通り記載および規定される。
【０１１３】
本発明化合物（Ｉ）は、下記反応式１で示されるように製造しうる。すなわち、アリールヒドラジン（ＩＩ）の製造は、たとえば対応する置換アニリンをＮａＮＯ２で処理した後、Ｎ−ニトロソ中間体を濃ＨＣｌ中、ＳｎＣｌ２で還元することによって遂行される。インドール核中間体（ＩＶ）の製造は、これに限定されないが、Ｒ．Ｊ．Ｓundberg，“Ｉndoles，Ｂest  Ｓynthetic  Ｍethods”１９９６，Ａcademic  Ｐress，Ｓan  Ｄiego，ＣＡに記載の方法により、アリールヒドラジンと適当に置換したケトン（すなわち、（ＩＩＩ））のフィッシャー・インドール環化で遂行される。
【０１１４】
たとえば、遊離塩基または対応する鉱酸塩のアリールヒドラジン（ＩＩ）をアルコール溶媒中、鉱酸の存在下ケトン（ＩＩＩ）（Ｒ１＝Ｈ、Ｂｎ、ＣＢＺ、ＣＯ２Ｅｔ等）で処理して、遊離塩基のインドール化合物（ＩＶ）を得る（ａｑ．ＮａＯＨで処理後）。該インドール化合物の対応するシスまたはトランス置換インドリン化合物への還元は、たとえば酸化プラチナまたはパラジウム／炭素などの触媒の存在下水素で、または亜鉛などの金属および塩酸などの鉱酸で、またはナトリウムおよび液体アンモニアで、またはテトラヒドロフラン中ボラン−トリエチルアミンなどのボラン−アミン複合体で処理、あるいは好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸中トリエチルシランまたはＮａＣＮＢＨ３で処理することによって、遂行される。
【０１１５】
反応式１：
【化１６】
0004486505.tif 000017
【０１１６】
対応するエナンチオマーは、標準または逆相ＨＰＬＣ技法（その詳細は後記実施例に記載）を用い、キラル固定相カラムにて（Ｉ）のラセミ混合物の分離によって単離することができる。別法として、（Ｉ）のジアステレオマー混合物は、（Ｉ、Ｒ２＝Ｈ）を適当なキラル酸（または適当に活性化した誘導体）、たとえば酒石酸ジベンゾイルなどで処理することにより、製造することができる（たとえばＫinbara  Ｋ．ら、Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｐerkin  Ｔrans．２，１９９６，２６１５；およびＴomori  Ｈ．ら、Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊpn．，１９９６，３５８１参照）。次いでジアステレオマーを慣用技法（すなわち、シリカクロマトグラフィー、結晶化、ＨＰＬＣ等）で分離した後、キラル補助（auxiliary）の除去により、エナンチオマー的に純粋な（Ｉ）が得られるだろう。
【０１１７】
カルボリン窒素が保護されている場合（Ｖ）（すなわち、Ｐｇ＝Ｂoc、Ｂｎ、ＣＢＺ、ＣＯ２Ｒ）、Ｇreene  Ｔ．Ｗ．，Ｗuts  Ｐ．Ｇ．Ｗ．，“Ｐrotective  Ｇoups  in  Ｏrganic  Ｓynthesis，２nd  Ｅdition”，Ｊohn  Ｗiley  and  Ｓons，Ｉnc．，Ｎew Ｙork，３０９−４０５頁、１９９１に記載の種々の条件下で、Ｐｇを除去しうる。次いで遊離の第２アミンを、たとえば適当に置換したアルキルハライド（Ｒ１Ｃｌ、Ｒ１ＢｒまたはＲ１Ｉ）および塩基による処理でアルキル化して、たとえばＧlennon  Ｒ．Ａ．ら、Ｍed．Ｃhem．Ｒes．，１９９６，１９７に記載の、タイプ（Ｉ）の追加化合物を得ることができる。
【０１１８】
式（ＩＩ）の化合物は、下記反応式２の記載に準じ製造することができる。アリールアミン（ＶＩＩ）の形成は、対応するアリールニトロ化合物（ＶＩ）の還元によって、遂行しうる。還元は、種々の還元剤、たとえばＬＡＨ、ＳｎＣｌ２、ＮａＢＨ４、Ｎ２Ｈ４等を用いるか、または適当な触媒、たとえばパラジウム／炭素、もしくは酸化プラチナ等の存在下水素を用いて遂行しうる（Ｈudlicky  Ｍ．，“Ｒeductions  in  Ｏrganic  Ｃhemistry”，Ｅllis  Ｈorwood，Ｌtd．，Ｃhichester，ＵＫ，１９８４参照）。次いでアリールヒドラジン（ＩＩ）の形成は、先の反応式１の記載に準じあるいはより直接的には、室温にてアニリン化合物（ＶＩＩ）のａｑ．塩化水素酸、塩化第一錫およびＮａＮＯ２による処理で行なうことができる（Ｂuck  Ｊ．Ｓ．，Ｉde  Ｗ．Ｓ．，Ｏrg．Ｓyn．，Ｃoll．Ｖol．２，１９４３，１３０参照）。この後者手順は特に、ハロゲン化アリールアミン（ＶＩＩ）を用いて合成を開始するときに重要である。強還元条件を使用しないヒドラジン中間体製造の必要は、これらの実施例において不可欠である。
【０１１９】
反応式２：
【化１７】
0004486505.tif 000018
【０１２０】
ヒドラジン化合物（ＩＩ）の別の関連ルートを、下記反応式３に示す。硫黄部分を含有する芳香族置換パターンが望まれるとき、以下に示すルートを使用しうる。適当に置換したアリールニトロ誘導体（ＶＩＩＩ）のハロゲン（Ｃｌ、Ｆ）を、塩基性条件下前もって必要な求核試薬で置換することにより、タイプ（ＩＸ）の中間体を得る。ニトロ基の還元、次いで得られるアミノの置換または非置換ヒドラジン化合物（Ｘ）への合成は、上記の通りである。
反応式３：
【化１８】
0004486505.tif 000019
【０１２１】
（ＶＩＩＩ）などのニトロベンゼン誘導体を用いて合成を開始するが、このアプローチにより、種々の誘導化（derivatization）が可能となる。より多く置換したニトロベンゼン化合物は、慣例の合成操作（すなわち、芳香族置換）によって得ることができ、かつ当業者にとって公知である（Ｌarock  Ｒ．Ｃ．，Ｃomprehensive  Ｏrganic  Ｔransformations，ＶＣＨ  Ｐublishers  Ｎew  Ｙork，１９８９参照）。区別して置換した類縁体への他のより直接的アプローチは、下記反応式４に示される。アリールヨージドを用いてタイプ（Ｉ）の化合物の製造を開始することは、このアプローチの融通性を拡大する。後の段階で官能基を付与（functionalized）できる中間体の製造は、幾つかの置換タイプへのより効率のよいアプローチである。上述の如くヨージド（ＸＩ）のケトン（ＩＩＩ）によるフィッシャー・インドール環化、次いでアミンのＢｏｃ２Ｏによる保護を行って、ヨードインドール化合物（ＸＩＩ）を得る。
【０１２２】
インドール窒素の塩基性条件下のアルキル化、次いでＢｏｃ保護基の除去およびカルボリン窒素の第２アルキル化を行って、選択的な区別して置換したカルボリン・インドール化合物（ＸＩＩＩ）を得る。インドールのインドリンへの通常の還元を、芳香族ハロゲンのいずれの損失もなく実施することにより、共通のアリールヨージド（ＸＩＶ）を得る。ヨージドを銅触媒化条件下、種々の硫黄求核試薬で容易に置換して、ジアリールスルフィド（ＸＶ）を得る。
【０１２３】
反応式４：
【化１９】
0004486505.tif 000020
【０１２４】
区別して置換した類縁体を製造する追加の方法を、下記反応式５に示す。インドール化合物（ＸＩＩ）のヨード基をＰｄ(０)触媒化条件下、Ｚｎ(ＣＮ)２で容易に置換して、シアノインドール化合物（ＸＶＩ）を得る。インドールの還元を上記の如く達成した後、アミンをＢｏｃ２Ｏで保護し、次いでインドリン窒素を塩基性条件下でアルキル化して、シアノインドリン化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。別法として、ヨードインドール化合物（ＸＩＩ）を還元し、次いで上述の如くＢｏｃ２Ｏ処理を行って、ヨードインドリン化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。ヨージドをマイクロ波条件下、Ｐｄ(０)で触媒化したＺｎ(ＣＮ)２で置換した後、インドリン窒素のアルキル化を行って、シアノインドリン化合物（ＸＶＩＩＩ）を生成する。
【０１２５】
反応式５：
【化２０】
0004486505.tif 000021
【０１２６】
三環の内芳香族Ａ環の多様な官能基付与を加えた化合物（Ｉ）の製造を、ここに記載する。アミンが保護された（ＢｏｃまたはＣＢＺ保護基により）インドリン化合物（Ｉ，Ｒ８＝Ｈ）を、たとえばＤＭＦ中ＮＢＳでブロム化して、Ｒ８ブロム化誘導体（ＸＩＸ）を得る。これらの活性化アリール誘導体（ＸＩＸ）は、幾らかの重要な合成変換の優れた相対物として作用する。
【０１２７】
１つの具体例を下記反応式６に記載するが、ここで、式（Ｉ）の芳香族環をアリールアミノ基で置換する。ブロミド（ＸＩＸ）をＰｄ(０)触媒、たとえばＰｄ２(ｄｂａ)３、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２および適当な配位子、たとえばＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ３、および塩基、たとえばＮａＯｔＢｕまたはＣｓＣＯ３の存在下、適当な溶媒（たとえばＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等）中、種々のアニリン化合物（ＸＸ）で処理して、ジアリールアニリン（ＸＸＩ）を得る。
【０１２８】
反応式６：
【化２１】
0004486505.tif 000022
【０１２９】
ジアリールアニリン（ＸＸＩ）を製造する他の方法を、下記反応式７に記載するが、この方法はブロム化誘導体（ＸＩＸ）から進行する。タイプ（ＸＩＸ）のアリールブロミド誘導体をＰｄ(０)触媒、たとえばＰｄ２(ｄｂａ)３、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、および適当な配位子、たとえばＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ３、および塩基、たとえばＮａＯｔＢｕまたはＣｓＣＯ３の存在下、適当な溶媒（たとえばＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等）中、ジフェニルメチルイミンで処理して、イミン中間体を得る。塩基性加水分解を行って（ヒドロキシルアミン、酢酸ナトリウム、メタノール中）、第一アニリン誘導体（ＸＸＩＩ）を得る。これらのアニリン化合物を上述のＰｄ(０)触媒化条件下、種々のアリールブロミド（ＸＸＩＩＩ）とカップリン反応させて、ジアリールアニリン（ＸＸＩ）を得る。
【０１３０】
反応式７：
【化２２】
0004486505.tif 000023
【０１３１】
反応式２で例示される合成順序で容易に得られる（出発物質として適当に官能基を付与したブロモニトロベンゼン（ＶＩ）を使用）、臭素誘導体（ＸＸＩＶ）の同様なアリールアミノカップリング反応を、下記反応式８に示す。このアプローチにより、アリールアミノ−インドール並びに対応するインドリン誘導体の製造が可能となる。Ｒ１＝Ｈの場合、アミン官能基の保護を実施しなければならない（アミンの保護について、Ｇreeneら参照）。これは、ブロモ誘導体（ＸＸＩＶ）を水性水酸化ナトリウムおよびジオキサン中、過剰の（Ｂｏｃ)２Ｏで処理することによって容易に行なう。次に種々のアリールアニリンとのカップリング反応を、上記反応式６の記載に準じて実施し、アリールアミノ・インドリンアダクト（ＸＸＶ）を得る。
【０１３２】
この原案（protocol）は、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃブロミド、ヨージド、トリフレートおよび／またはジアゾ誘導体に従順する。さらに、ハロ芳香族、アリールジアゾニウムおよびアリールトリフレート化合物に官能基を付与する手順および原案についても、広範囲のものが存在する。これらの手順は、当業者によって周知であり、たとえばＳtanforth  Ｓ．Ｐ．，Ｔetrahedron，１９９８，２６３；Ｂuchwald  Ｓ．Ｌ．ら，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１９９８，９７２２；Ｓtille  Ｊ．Ｋ．ら，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１９８４，７５００に記載がある。これらの手順には、ジアリールカップリング反応、アルキル化、アシル化、アミノ化およびアミド化がある。芳香族核のパラジウム触媒化官能基付与の能力（power）が、最近の１０年間で徹底的に探究されている。この分野の優れた概説は、Ｊ．Ｔsuji，“Ｐalladium  Ｒeagents  and  Ｃatalysts，Ｉnnovations  in  Ｏrganic  Ｓynthesis”，Ｊ．Ｗiley  and  Ｓons，Ｎew  Ｙork，１９９５に見られる。
【０１３３】
反応式８：
【化２３】
0004486505.tif 000024
【０１３４】
またアニリン化合物（ＸＸＩＩ）を適当な還元剤、たとえばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下、穏やかな反応条件で、たとえば１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、メタノールまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、酢酸の存在下で、適切なアルデヒド（ＸＸＶＩＩ）と反応させて、種々の第二アニリン類縁体（ＸＸＶＩ）を生成することができる。反応式８に類似して、反応式９に記載の原案も（ＸＩＸ）の類似体（Ｒ７またはＲ９基がＮＨ２、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ等の場合）に適用でき、アルキルアミノ基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＸＶＩ）の類縁体が得られる。
【０１３５】
反応式９：
【化２４】
0004486505.tif 000025
【０１３６】
下記反応式１０に示されるように、アニリン化合物（ＸＸＩＩ）を適当な溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等中、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＥｔ２(ｉ−Ｐｒ)Ｎなどの適当な塩基の存在下、１当量の各種アルキルハライドまたはアルキルスルホネート（ＸＸＶＩＩ）と反応させて、種々の第二アニリン類縁体（ＸＸＶＩＩＩ）を生成することができる。反応式８に類似して、反応式１０に記載の原案も（ＸＩＸ）の類縁体（Ｒ７またはＲ９基がＮＨ２の場合）に適用でき、アルキルアミノ基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＸＶＩＩＩ）の類縁体が得られる。
【０１３７】
反応式１０：
【化２５】
0004486505.tif 000026
【０１３８】
第二アニリン化合物（ＸＸＶＩ）またはα−置換第二アニリン化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を製造する他の方法は、ブロミド（ＸＩＸ）から進行する。下記反応式１１に示されるように、ブロミド（ＸＩＸ）を適当な溶媒、たとえばＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等中、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｐｂ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２などのＰｄ(０)触媒、およびＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ３などの適当な配位子、およびＮａＯｔＢｕまたはＣｓＣＯ３などの塩基の存在下、Ｒ１２ａおよびＲ１２ａが適当な基である場合にキラルとなりうる種々のアルキルまたはベンジルアミン（ＸＸＩＸ）で処理して、アニリン化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。反応式８に類似して、反応式１１に記載の原案も（ＸＩＸ）の類縁体（Ｒ７またはＲ９基がＢｒ、Ｉ、ＯＴｆ等の場合）に適用でき、アルキルアミノ基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＸＸ）の類縁体が得られる。
【０１３９】
反応式１１：
【化２６】
0004486505.tif 000027
【０１４０】
下記反応式１２は、アリールブロミドに官能基を付与する別の具体例を示す。アリールブロミド（ＸＩＸ）を適当な塩基、たとえばｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉで処理した後、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの適当な溶媒中、Ｂ(Ｏ−ｉＰｒ)３を加えて、アリールボロン酸エステル中間体を得る。該中間体を適当な酸、たとえばＨＯＡｃで処理した後、Ｈ２Ｏ２による酸化を行って、フェノール誘導体（ＸＸＸ）を得る。これらのフェノール化合物（ＸＸＸ）を適当な溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等中、ＮａＨまたはＫＯＨなどの適当な塩基の存在下、種々のアルキルハライドまたはアルキルスルホネート（ＸＸＸＩ）とカップリング反応させて、アルコキシインドリン化合物（ＸＸＸＩＩ）を得る。反応式８に類似して、反応式１２に記載の原案も（ＸＩＸ）の類縁体（Ｒ７またはＲ９基がＢｒ、Ｉ、ＯＴｆ等の場合）に適用でき、アルコキシ基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＸＸＩＩ）の類縁体が得られる。
【０１４１】
反応式１２：
【化２７】
0004486505.tif 000028
【０１４２】
別法として、下記反応式１３に示されるように、各種アルコール（ＸＸＸＩＩＩ）とフェノール化合物（ＸＸＸ）のカップリング反応を、適当な溶媒（たとえばＴＨＦ）中、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）および適当な配位子（たとえばＰＰｈ３またはＥｔ３Ｐ）の存在下で行って、アルコキシインドリン化合物（ＸＸＸＩＩ）を得る。反応式８に類似して、反応式１３に記載の原案も（ＸＸＸ）の類縁体（Ｒ７またはＲ９基がＯＨの場合）に適用でき、アルコキシ基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＸＸＩＩ）の類縁体が得られる。
【０１４３】
反応式１３：
【化２８】
0004486505.tif 000029
【０１４４】
加えて、また下記反応式１４に示されるように、フェノール化合物（ＸＸＸ）を適当な溶媒（たとえばＣＨ２Ｃｌ２）中、Ｃｕ(ＩＩ)種、たとえばＣｕ(ＯＡｃ)２またはＣｕＦ６(ＭｅＣＮ)４および塩基、たとえばＮＥｔ３またはＫ２ＣＯ３の存在下、官能基を付与したアリールボロン酸（ＸＸＸＩＶ）と反応させても、アリールオキシインドリン化合物（ＸＸＸＶ）が得られる。反応式８に類似して、反応式１４に記載の原案も（ＸＸＸ）の類縁体（Ｒ７またはＲ９基がＯＨの場合）に適用でき、アリールオキシ基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＸＸＶ）の類縁体が得られる。
【０１４５】
反応式１４：
【化２９】
0004486505.tif 000030
【０１４６】
同様に、下記反応式１５で示されるようにアリールブロミドをチオフェノール誘導体に変換することができる。アリールブロミド（ＸＩＸ）を適当な塩基（たとえばｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ）で処理し、次いで適当な溶媒（たとえばペンタン、ヘキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等）中硫黄を加えた後、水性ワークアップを行って、チオフェノール化合物（ＸＸＸＶＩ）を得る。該チオフェノール化合物（ＸＸＸＶＩ）に、適当な溶媒（たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等）中Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＫＯＨなどの適当な塩基の存在下で各種のアルキルハライドまたはアルキルスルホネート（ＸＸＸＩ）をカップリング反応させて、スルフィド誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）を得ることができる。
【０１４７】
これらのスルフィド（ＸＸＸＶ）を、適当な溶媒（たとえばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ等）中、ＭＣＰＢＡ、ＮａＩＯ４、Ｈ２Ｏ２、ＫＭｎＯ４またはオキソンなどの適当な酸化剤で酸化することにより、スルホキシドまたはスルホン（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。反応式８に類似して、反応式１５に記載の原案も（ＸＩＸ）の類縁体（Ｒ７またはＲ９基がＢｒ、Ｉ、ＯＴｆ等の場合）に適用でき、アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルホニル基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）の類縁体が得られる。
【０１４８】
反応式１５：
【化３０】
0004486505.tif 000031
【０１４９】
別の具体例を、下記反応式１６に示す。ブロミド誘導体（ＸＩＸ）をＰｄ２(ｄｂａ)３、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２などのＰｄ(０)触媒の存在下、銅（Ｉ）塩を用いまたは用いずに、対応するアルキルハライドから生成しうる適当なアルキル亜鉛試薬（ＸＸＸＩＸ）で処理して、Ｒ８がアルキル基である誘導体（ＸＬ）を得る（Ｋnochel  Ｐ．ら，Ｃhem．Rev．１９９３，９３，２１１７；およびＷeichert  Ａ．ら，Ｓyn．Ｌett．１９９６，４７３参照）。反応式８に類似して、反応式１６に記載の原案も（ＸＩＸ）の類縁体（Ｒ７またはＲ９基がＢｒ、Ｉ、ＯＴｆ等の場合）に適用でき、アルコキシ基がＲ７またはＲ９位置にある（ＸＬ）の類縁体が得られる。
【０１５０】
反応式１６：
【化３１】
0004486505.tif 000032
【０１５１】
さらに、大アレイ（array）のジアリールインドールおよびインドリン誘導体の迅速製造へのこのアプローチの延長として、下記反応式１７に示されるように、これらのブロミド誘導体（ＸＩＸまたはＸＸＩＶ）を固体支持体に結合させることができ、かつ固体支持体上でアリールアミンカップリング反応を実施できる。インドリン化合物（ＸＩＸ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２による最終処理のため、Ｂｏｃ保護基を除去した後、水性塩基から抽出して、遊離アミン（ＸＩＸ）を得る。当業者にとって周知の条件を用い、遊離アミンを適当な固体支持体、たとえば（ＸＬＩ）に充填する。
【０１５２】
すなわち、Ｎovabiochem  Ｉnc．などの出所から商業上入手できるｐ−ニトロフェニルクロロホルメートＷangレジン（ＸＬＩ）を、適当な溶剤（たとえばＮ−メチルピロリジノン）中で膨潤させ、１．５当量のアミンで処理して、官能基を付与したレジン（ＸＬＩＩ）を得る。次いでアリールアミンカップリング反応をアレイ形式で実施し、すなわち、レジン（ＸＬＩＩ）を過剰（典型例として５当量）のアニリンと共に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２またはＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２などの適当なパラジウム源、およびＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ３などの適当な配位子、およびＮａＯｔＢｕまたはＣｓＣＯ３などの塩基で処理する。所望のカップルド生成物への完全な変換を確実にするため、カップリング反応を繰返して行ってよい。ＴＦＡで処理して固体支持体からの開裂を行って、対応するインドールおよびインドリン化合物（ＸＬＩＩＩ）をそのＴＦＡ塩で得る。
【０１５３】
反応式１７：
【化３２】
0004486505.tif 000033
【０１５４】
加えて、タイプ（Ｉ）の誘導体を、官能基を付与したかなり多数のアルキル側鎖でアルキル化することができる。第二アミンの塩基触媒化条件下でのアルキルハライドによる標準アルキル化を利用する典型的な手順は、当業者によって周知である。たとえば、式（Ｉ）の第二アミノ基（Ｒ１＝Ｈ）を、ジオキサンもしくはＴＨＦまたはこのような他の溶媒中、ＮａＩまたはＫＩおよび塩基（たとえばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、トリエチルアミン等）の存在下、加熱しながらアルキルハライドまたはアルキルスルホネートでアルキル化することができ（Ｇlennon  Ｒ．Ａ．ら，Ｍed．Ｃhem．Ｒes．，１９９６，１９７参照）、これによりＲ１アルキル化インドリン化合物が得られる。
【０１５５】
本発明化合物は、有機合成分野の当業者にとって周知の幾らかの方法で製造できることが理解される。本発明化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成法、あるいは当業者が認識するそのバリエーションと共に、本明細書記載の方法を用いて合成することができる。追加の方法としては、これらに限定されないが、ＵＳＳＮ０９／５９４９５４（２０００年６月１５日出願）、ＵＳＳＮ０９／５９５２５０（２０００年６月１５日出願）、ＵＳＳＮ０９／５９４００８（２０００年６月１５日出願）、ＵＳＳＮ１０／０２６７９３（２００１年１２月１９日出願）、ＵＳＳＮ１０／０２６６１１（２００１年１２月１９日出願）、ＵＳＳＮ１０／０２６４０４（２００１年１２月１９日出願）に記載のものが挙げられ、これら特許で引用の全ての参考文献の全容を参考までに、本明細書に導入する。
【実施例】
【０１５６】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化３３】
0004486505.tif 000034
【０１５７】
工程Ａ．
２−メチルスルファニル−フェニルアミン（２３．６ｇ、１６９．５ミリモル）を、濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１３０ｍＬ）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（１４．０ｇ、２０３．４ミリモル）を水（４５ｍＬ）に溶解し、これを上記懸濁液に４５分にわたって滴下する。滴下後、反応液を０℃で１ｈ攪拌する。分離フラスコ中、塩化錫（ＩＩ）（７６ｇ、３３８．４ミリモル）を濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、これを反応混合物に１５分にわたりゆっくりと加える。得られる懸濁液をｒｔまで加温し、４８ｈ攪拌する。反応液を濾過し、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）で洗い、乾燥して１−（２−メチルスルファニル−フェニル）ヒドラジン塩酸塩（３０ｇ、９３％）を得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.44 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm.
【０１５８】
工程Ｂ．
１−（２−メチルスルファニル−フェニル）ヒドラジン塩酸塩（２７ｇ、１４１．９ミリモル）および４−ピペリドン・モノ水和物塩酸塩（２１．８ｇ、１４１．９ミリモル）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解し、４５分間加熱還流する。濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１２ｈ加熱還流する。反応液をｒｔまで冷却し、濾過し、冷イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗い、乾燥してオフホワイト固体の、６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（３３ｇ、９２％）を得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 0.7, 7.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.17 (t, 2H, J = 5.85 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 5.65 Hz), 2.44 (s, 3H) ppm.
【０１５９】
工程Ｃ．
６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（２０ｇ、７８．７４ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（５６２ｍＬ）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。ＮａＣＮＢＨ３（１９．５３ｇ、３１４．９６ミリモル）を２５分にわたり少量づつ加え、混合物を０℃で４ｈ攪拌する。反応混合物を濃水酸化アンモニウムでｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を分離する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してシス−（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.11 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.27-3.01 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H) ppm.
【０１６０】
工程Ｄ．
シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４ｇ、１８．２ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム（２５ｍＬ）を加える。この混合物を激しく攪拌し、氷浴で０℃に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．９ｇ、１８．２ミリモル）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ミリモル）を、１５分にわたり５部分に分けて加える。混合物を０℃で２ｈ攪拌する。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）で逆抽出する。コンバインした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してｔ−ブチル・シス（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（４．８４ｇ、８３％）を得る。
1H NMR (DMSO d6 300 MHz) δ 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dt, 1H, J = 2.2, 7.4 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 5.3, 8.3 Hz), 3.45-3.26 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm.
【０１６１】
工程Ｅ．
ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（１ｇ、３．１３ミリモル）を、ｒｔでＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却する。分離フラスコ中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．５６ｇ、３．１３ミリモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、これを上記の溶液に５分にわたりゆっくりと加える。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌する。反応液を出発物質がもはや存在しなくなるまで、薄層クロマトグラフィーに付す。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応を抑え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を集め、塩水（３４ｍＬ×３）および水（３０ｍＬ×１）で洗う。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレートを油状物で得る（０．６４ｇ、５１％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.11 (s, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.74-3.51 (m, 3H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H) ppm.
【０１６２】
工程Ｆ．
ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６３ミリモル）を、トリフルオロ酢酸／クロロホルム（１：２、１．５ｍＬ）に溶解し、０．５ｈ攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を水に溶解する。水溶液を濃水酸化アンモニウムでｐＨ１２に塩基性化し、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機溶液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色半固体で得る（１７．７ｍｇ、９５％）。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.50-3.10 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.68 (dd, 1H, J = 12.9, 9.6 Hz), 2.38, (s, 3H), 2.28-2.05 (m, 2H) ppm  MS (EI) 315.0 (M+H).
【０１６３】
実施例２
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−（メチルスルファニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化３４】
0004486505.tif 000035
【０１６４】
工程Ａ．
６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（実施例１／工程Ｂより）（１８．０３ｇ、７１ミリモル）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４．３ｇ、１４２ミリモル）を一度に加え、得られる溶液をｒｔで１０分間攪拌する。反応液を氷浴で０℃に冷却し、次いでジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（１８．６ｇ、８５ミリモル）を加え、反応液をｒｔまでゆっくりと加温せしめ、１４ｈ攪拌する。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで各層を分離する。水性層をクロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機物を集め、塩水（１５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。得られる半固体を酢酸エチルより再結晶して、ｔ−ブチル・６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレートを砂状褐色固体で得る（７．２ｇ、３２％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.63 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) ppm.
【０１６５】
工程Ｂ．
ｔ−ブチル・６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（７．２ｇ、２２．６ミリモル）、水酸化カリウム（６．３ｇ、１１３ミリモル）およびヨードメタン（３２ｇ、２２６ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ（１１０ｍＬ）と共にコンバインし、ｒｔで１０ｈ攪拌する。次いで反応液を濾過し、残渣をクロロホルムで洗う。濾液を減圧濃縮して、ｔ−ブチル・５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレートを油状褐色残渣で得る（７．７ｇ、１０５％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm
【０１６６】
工程Ｃ．
ｔ−ブチル・５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（７．７ｇ、２３．９ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）中０℃で１０分間攪拌し、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（８．２５ｇ、１１９ミリモル）をゆっくりと加え、その間、添加中の内部反応温度が５℃以下となるように監視する。添加後、反応液を窒素下でｒｔまで加温せしめ、２ｈ攪拌する。氷片を加え、反応液を氷浴で冷却し、次いで５０％水酸化ナトリウムでｐＨ〜１３に塩基性化する。次に水性混合物をクロロホルム（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を集め、塩水（１００ｍＬ×１）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して油状残渣とする。
【０１６７】
残渣をクロロホルム（７５ｍＬ）に溶解し、これにジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（３．２ｇ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加え、反応液を２ｈ攪拌する。溶媒を減圧蒸発して、油状物を得る。この油状物を、５％次いで１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレートを無色油状物で得る（２．８５ｇ、３６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.13 (dd, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.00-3.27 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H0, 1.42 (s, 9H) ppm.
【０１６８】
工程Ｄ．
ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に０℃で溶解し、これにＮＢＳ（３３ｍｇ、０．１９ミリモル）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加える。これを０℃で１ｈ攪拌する。次いで水（３ｍＬ）を加え、反応液をクロロホルム上に分配する。各層を分離し、水性層をクロロホルム（５ｍＬ×３）で抽出する。有機物を集め、水（１０ｍＬ×３）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレートを黄色固体で得る（５７ｍｇ、７６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 3.60-3.20 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
【０１６９】
工程Ｅ．
ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４８ミリモル）を、トリフルオロ酢酸／クロロホルム（１：２、１．５ｍＬ）に溶解し、０．５ｈ攪拌する。溶媒を減圧蒸発して、標記化合物を黄色半固体で得る（１９ｍｇ、９０％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H, J = 9.6, 3.3 Hz ), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.00 (m, 2H) ppm.  MS (CI, NH3) 315 (M + H).
【０１７０】
実施例３
シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−アミン
【化３５】
0004486505.tif 000036
【０１７１】
工程Ａ．
ｔ−ブチル・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチルスルファニル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（実施例１／工程Ｅより）（９５０ｍｇ、２．３７ミリモル）およびジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（１．２９ｇ、５．９２ミリモル）をそのまま共に混合し、窒素下８６℃で６．５ｈ加熱する。得られる残渣を、７．５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチルスルファニル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートを泡状物で得る（１．１３ｇ、９５％）。
1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.22-4.18 (m,1H), 3.71-3.62 (m,1H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm.
【０１７２】
工程Ｂ．
ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチルスルファニル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、ベンゾフェノン・イミン（４３ｍｇ、０．２４ミリモル）、およびナトリウム・ｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．３０ミリモル）を、無水トルエン（１．５ｍＬ）に溶解／懸濁し、次いで反応溶液にアルゴンを１０分間吹き込む。次に（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５ｍｇ、０．００８ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｇ、０．００２ミリモル）を加え、反応溶液にアルゴンを１０分間吹き込み、次いで９０℃で５ｈ加熱する。
【０１７３】
反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過する。濾液を減圧濃縮して、黄色油状物を得る。油状物をメチルアルコールに溶解し、これに酢酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．４０ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．６０ミリモル）を加え、ｒｔで２０分間攪拌する。６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ〜１２として反応を抑え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−６−メチルスルファニル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートを泡状物で得る（３７ｍｇ、４２％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ6.46-6.36 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.72-3.20 (m, 4H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 18 H) ppm.
【０１７４】
工程Ｃ．
ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−６−メチルスルファニル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（３７ｍｇ、０．０８５ミリモル）を、クロロホルム（３ｍＬ）およびエチルアルコール（０．４ｍＬ）にｒｔで溶解する。この溶液に、乾燥した塩化水素ガス流を３分間吹き込む。反応液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体で得る（２６ｍｇ、９０％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ7.14 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H) ppm.  MS (ESI): 236.3 (M+H).
【０１７５】
実施例４
［シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−フェニル−アミン
【化３６】
0004486505.tif 000037
【０１７６】
工程Ａ．
トリフェニルビスマス（０．２２０ｇ、０．５０ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中ｒｔにて、ヨードベンゼンジアセテート（０．１８ｇ、０．５５ミリモル）と共に１５ｈ攪拌する。溶媒を蒸発し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）とヘプタン（２ｍＬ）を加え、加熱する。得られる固体を加温濾過して、ビス（アセテート）トリフェニルビスマス（０．１９ｇ、７０％）を白色フレーク状固体で得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.15 (dd, 6H, J = 1.1, 8.4 Hz), 7.62 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 7.50 (t, 3H, J = 8.4 Hz), 1.81 (s, 6H) ppm.
【０１７７】
工程Ｂ．
ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−６−メチルスルファニル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（実施例６／工程Ａより）（７６ｍｇ、０．１５２ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中ビス（アセテート）トリスフェニルビスマス（９３ｍｇ、０．１６７ミリモル）および酢酸銅（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１５ミリモル）とコンバインし、１．５ｈ攪拌する。溶媒を蒸発し、黒色残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、きれいな油状物を得る。次いでこの油状物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌガスを１０分間吹き込む。溶媒を蒸発して、標記化合物（５０ｍｇ、７８％）を得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.16-6.97 (m, 3H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.82-3.58 (m, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.48-2.10 (m, 2H) ppm.
【０１７８】
実施例５
（４−フルオロフェニル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化３７】
0004486505.tif 000038
【０１７９】
工程Ａ．
乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（４８．８ｍＬ、１．０Ｍ−ＴＨＦ）の溶液に、塩化ビスマス（ＩＩＩ）（５．０ｇ、１５．８ミリモル）を加える。反応をｒｔで２ｈ進行させる。氷を加え、水性層をエーテル（２５ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、ｒｔにてヨードベンゼン・ジアセテート（３．４ｇ、１０．５ミリモル）と１５ｈコンバインする。溶媒を蒸発して、ビス（アセテート）トリス（４−フルオロフェニル）ビスマス（３．２８ｇ、３４％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.15-8.21 (m, 6H), 7.20-7.28 (m, 6H), 1.81 (s, 6H) ppm.
【０１８０】
工程Ｂ．
ビス（アセテート）トリス（４−フルオロフェニル）ビスマスを用い、実施例２５／工程Ｂの手順に従って、標記化合物を製造する（４９ｍｇ、７３％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.20-6.93 (m, 6H), 4.53-4.40 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.50-2.01 (m, 2H) ppm.
【０１８１】
実施例６
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化３８】
0004486505.tif 000039
【０１８２】
工程Ａ．
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（０．５８ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に、マグネシウム削りくずを加える。反応液を油浴にて６０℃で加熱し、マグネシウム削りくずをガラス棒でやさしく破砕する。小さなヨウ素結晶も加える。泡立ちが見られると、油浴から反応液を取出し、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（５．１８ｇ、２７．００ミリモル）をゆっくり加える。反応液をｒｔで１５分間攪拌する。次いで溶液を窒素下の乾燥フラスコへ注射器で移し、氷浴で０℃に冷却する。塩化ビスマス（ＩＩＩ）（２．８４ｇ、３１５ミリモル）をゆっくり加え、得られる不均質溶液をｒｔまで加温せしめ、４ｈ攪拌する。
【０１８３】
反応液をセライト（Ｃelite）のベッドで濾過し、濾液を集める。濾液を氷上に注ぎ、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発する。残渣を酢酸エチルより再結晶して、黄色がかった固体を得る。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中、ｒｔにてヨードベンゼン・ジアセテート（１．３３ｇ、４．１ミリモル）と１５ｈコンバインする。溶媒を蒸発して、ビス（アセテート）トリス（２−メチル−４−メトキシフェニル）ビスマス（８０５ｍｇ、４．３％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21(d, 3H, J = 8.5 Hz), 6.95 (s, 6H), 3.83 (s, 9H), 2.57 (s, 9H), 1.73 (s, 6H)  ppm.
【０１８４】
工程Ｂ．
ビス（アセテート）トリス（２−メチル−４−メトキシフェニル）ビスマスを用い、実施例７／工程Ｂの手順に従って、標記化合物を製造する（４９ｍｇ、７３％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.10-7.05 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.40-3.19 (m, 3H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.17-2.04 (m, 4H) ppm.
【０１８５】
実施例７
トランス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−２，５−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化３９】
0004486505.tif 000040
【０１８６】
工程Ａ．
２−ヨードアニリン（１６ｇ、７３ミリモル）を濃塩酸（１００ｍＬ）に懸濁し、次いで氷浴で０℃に冷却する。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（６ｇ、８７．６ミリモル）／水（２５ｍＬ）をゆっくり加え、次いで反応液を０℃で１．５ｈ攪拌せしめる。分離フラスコ中、塩化錫（ＩＩ）（８４．７ｇ、１８２．５ミリモル）を濃塩酸（１２ｍＬ）に溶解し、これを反応混合物に３０分にわたりゆっくりと加える。得られる懸濁液をｒｔまで加温せしめ、１４ｈ攪拌する。固体を濾別し、乾燥させて１−（２−ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１９ｇ、９６％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (dd, 1H, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.39 (dt, 1H, 1.2, 7.7 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 1.1, 8.1 Hz), 6.82 (dt, 1H, J = 1.1, 7.5) ppm.  MS (ApCI) 275 (M++CH3CN+H).
【０１８７】
工程Ｂ．
１−（２−ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．６７ｇ、６．２ミリモル）および４−ピペリドン・モノ水和物塩酸塩（０．９５２ｇ、６．２モリモル）を、トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）に溶解し、８７℃で加熱および３ｈ攪拌する。固体を濾別し、冷イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗い、乾燥して６−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（１．７６ｇ、８５％）を黄褐色固体で得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.49 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.25 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 5.85 Hz) ppm.
【０１８８】
工程Ｃ．
６−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（７ｇ、２１ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液に攪拌しながら、４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．１ｇ、０．８２ミリモル）および飽和炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）を加える。次いでジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（５．５ｇ、２５．２ミリモル）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を、５分にわたり５部分に分けて加える。得られる二相混合物をｒｔで１．５ｈ激しく攪拌する。各層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で逆抽出する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮してｔ−ブチル・６−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（７．０６ｇ、８４％）を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.63 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.59 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 1.49 (s, 9H) ppm.
【０１８９】
工程Ｄ．
ｔ−ブチル・６−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート（６．８ｇ、１７ミリモル）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４．８ｇ、８５．４ミリモル）およびヨードメタン（１５．７ｇ、１１０．５ミリモル）を加え、圧力容器にて８０℃で３ｈ加熱する。反応液をｒｔまで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。固体を減圧濾過で除く。濾液を減圧濃縮して、褐色油状物（５．５ｇ、粗収率７９％）を得る。油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を５分にわたり１０部分に分けて加え、３０分間攪拌する。反応液を５０％水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基性化する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して、６−ヨード−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３．８５ｇ、７３％）を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 5.6 Hz) ppm.
【０１９０】
工程Ｅ．
６−ヨード−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３．８５ｇ、１２．３ミリモル）を、メタノール（４０ｍＬ）に懸濁する。ホルムアルデヒド（３７％、１４ｍＬ）を加え、２ｈ加熱還流する。反応液を氷浴で０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１．７ｇ、４６ミリモル）を１５分にわたりゆっくり加え、０〜１０℃で２ｈ攪拌する。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出する。有機物を集め、塩水（２５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、６−ヨード−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．６ｇ、１５％）を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.59 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.55 (s, 3H) ppm.
【０１９１】
工程Ｆ．
６−ヨード−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、３ミリモル）を、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（１５ｍＬ）に溶解し、圧力容器にて７５℃で１８ｈ加熱する。反応液をｒｔに冷却し、減圧濃縮して残渣とする。残渣を６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）中、３．５ｈ加熱還流する。反応液を５０％水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、トランス−（４ａ，９ｂ）−６−ヨード−２，５−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１２ｇ、１２％）を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.56 (dt, 1H, J = 2.2, 8.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H) ppm.
【０１９２】
工程Ｇ．
トランス−（４ａ，９ｂ）−６−ヨード−２，５−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９１０ｍｇ、２．７ミリモル）を、ｐ−トリルチオフェノール（４２６ｍｇ、３．３ミリモル）、水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３ミリモル、６０％油中分散液）、ヨウ化銅（５１５ｍｇ、２．７ミリモル）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５ｍＬ）とコンバインし、１００℃で１６ｈ攪拌する。反応混合物を水とＣＨＣｌ３間に分配する。水性層をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機物をsat．ＮａＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発する。残渣をＳＣＸレジンに充填する。レジンを１５０ｍＬのＭｅＯＨで洗った後、２．０Ｍメタノール性アンモニアで洗う。
【０１９３】
集めた残渣をＣＨ３ＣＮに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ／エーテルを、それ以上の沈殿が見られなくなるまで加える。固体を濾別し、ＣＨ３ＣＮで洗って、トランス−（４ａ，９ｂ）−２，５−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３１５ｍｇ、３６％）を白色固体で得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.20 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82-6.87 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.90-2.03 (m, 1H) ppm.
【０１９４】
工程Ｈ．
実施例１８／工程Ｄに記載の同じ手順を用い、トランス−（４ａ，９ｂ）−２，５−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、０．７７ミリモル）およびＮＢＳ（１６４ｍｇ、０．９２ミリモル）から、標記化合物（１４０ｍｇ、４５％）を製造する。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.32 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.13 (q, 4H, J= 8.4 Hz), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 1H) ppm.  MS (CI, NH3) 404 (M+H).
【０１９５】
実施例８
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−２，５−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化４０】
0004486505.tif 000041
トランス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−２，５−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例２８、７７ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＮａＯＭｅ（５ｍｇ、０．１０ミリモル）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）とコンバインする。この混合物を１００℃で加熱し、ＭｅＯＨを留去する。次いでＣｕＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ミリモル）を一度に加える。
【０１９６】
反応液を１００℃で２ｈ維持する。これをｒｔまで冷却せしめる。氷水（１０ｍＬ）を加え、固体を濾去する。濾液をクロロホルム（２５ｍＬ×３）で抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３、次いで３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、標記化合物（２５ｍｇ、３２％）を半固体で得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.17-1.86 (m, 3H) ppm.
【０１９７】
実施例９
トランス−（４ａ，９ｂ）−２，５−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−８−フェニルスルファニル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化４１】
0004486505.tif 000042
【０１９８】
アセトン−ドライアイス浴で冷却した、トランス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−２，５−ジメチル−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１０、１００ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（５８ｍｇ、０．５０ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液（０．５ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液、０．２９ｍＬ、０．４９ミリモル）を滴下する。得られる溶液を−７８℃で１５分間維持せしめ、このときＳ−フェニルベンゾスルホネート（１２４ｍｇ、０．４９ミリモル）を２分にわたって滴下する。冷却浴を取除き、反応液を２０分にわたりｒｔまで加温せしめる。
【０１９９】
次いでこの反応液をさらにｒｔで２０分間攪拌せしめてから、氷冷した１Ｍ−Ｈ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）に注ぐ。この混合物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をコンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。次いで得られる残渣をＳＧＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記化合物（３５ｍｇ、２８％）を明褐色油状物で得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.24-7.01 (m, 10H), 3.37 (dd, 1H, J = 10.3, 3.0 Hz), 3.09 9s, 3H), 2.83 (t, 1H, J = 11.0 Hz), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H) ppm.
【０２００】
実施例１０
ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート
【化４２】
0004486505.tif 000043
【０２０１】
工程Ａ．
ｏ−トリルフェニルヒドラジン塩酸塩（２５ｇ、１５８．６ミリモル）および４−ピペリドン・モノ水和物塩酸塩（２４．４ｇ、１５８．６ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３１０ｍＬ）に懸濁する。次いで濃水性ＨＣｌ（２６ｇ、３１７ミリモル）を加える。混合物を３ｈ還流し、次いで反応液をｒｔに冷却する。ｐｐｔを濾過し、冷ＥｔＯＨで洗う。白色固体を１８ｈ風乾する。６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（３６．６ｇ、１４１．２ミリモル、８９％）を白色粉末で単離する。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.22-7.25 (1H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 4.40 (2H, m), 3.60 (2H, t, 6.2 Hz), 3.16 (2H, t, 6.2 Hz), 2.45 (3H, s) ppm.
【０２０２】
工程Ｂ．
６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（３６．６ｇ、１４１．２ミリモル）を、ＴＦＡ（２００ｍＬ）に懸濁する。混合物を０℃に冷却する。Ｅｔ３ＳｉＨ（３２．８６ｇ、２８２．６ミリモル）をゆっくり加える。反応液をｒｔで１８ｈ攪拌する。ヘキサン（３００ｍＬ×２）を加え、酸性層を分離し、次いで５０％ＮａＯＨでｐＨ１４になるまで塩基性化する。反応液をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し、濃縮して明褐色非晶質固体の、シス−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０．７ｇ、１１０．１ミリモル、７８％）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.90 (1H, d, 7.3 Hz), 6.82 (1H, d, 7.4 Hz), 6.62 (1H, t, 7.3 Hz), 3.77-3.82 (1H, m), 2.65-3.08 (5H, m), 2.13 (3H, s), 1.72-1.92 (2H, m) ppm.
【０２０３】
工程Ｃ．
シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０．７ｇ、１１０．１ミリモル）およびＢＯＣ２Ｏ（９６．２５ｇ、４４０．４ミリモル）を、１１０℃で３ｈ加熱する。ｒｔに冷却し、水（２０ｍＬ）で反応を抑える。塩水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、１０分間攪拌する。各層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で再抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し、濃縮し、４３ｇの褐色非晶質固体を単離する。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する。ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（４２ｇ、１０８．２ミリモル、９８％）をきれいな粘稠油状物で単離する。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 6.9-7.1 (3H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.30 (9H, s) ppm.
【０２０４】
工程Ｄ．
ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（１．７３ｇ、４．４６ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を０℃に冷却する。ＮＢＳ（０．８７４ｇ、４．９０ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）溶液で加える。反応液をｒｔに加温し、１ｈ攪拌する。塩水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加える。１０分攪拌し、各層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で再抽出する。コンバインした有機物を塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。１．８８ｇのオレンジ色粘稠油状物を単離する。この粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％アセトン／ヘキサン）で精製する。ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（１．１２ｇ、２．４１ミリモル、５４％）を淡黄色非晶質固体で単離する。
1H NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ 7.52 (1H, d, 7.5 Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 4.55 (1H, ddd, 5.2 Hz, 6.4 Hz, 9.7 Hz), 3.66 (1H, dd, 3.7 Hz, 14.2 Hz),  3.64-3.66 (1H, m), 3.46 (1H, dd, 4.1 Hz, 13.9 Hz), 3.30-3.36 (1H, m), 2.00-3.09 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 1.65-1.76 (1H, m) ppm.
【０２０５】
実施例１１
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート
【化４３】
0004486505.tif 000044
【０２０６】
工程Ａ．
ＣhiralＰak（登録商標）ＡＤカラムにおける分取ＨＰＬＣ（１％ＩＰＡ／ヘキサン）を用いて、ジ（ｔ−ブチル）・シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（実施例３２／工程Ｃ）から、ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートを得る。
工程Ｂ．
実施例１３／工程Ｄの手順に従い、ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（２０．２ｇ、５１．９９ミリモル）をブロム化して、標記化合物（２１．３ｇ、４５．７ミリモル、８８％）を、淡黄色非晶質固体で得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ），実施例１３と同一。
【０２０７】
実施例１２
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート
【化４４】
0004486505.tif 000045
脱泡トルエン（３２５ｍＬ）中のジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（実施例１４）（９．３５ｇ、２０．０ミリモル）、ベンゾフェノン・イミン（４．３５ｇ、２４．０ミリモル）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（９３４ｍｇ、１．５ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．０４ｇ、１．０ミリモル）およびナトリウム・ｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２８．０ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１８ｈ加熱還流する。
【０２０８】
溶液を冷却し、シリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離する。揮発分を減圧除去する。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、次いでＮａＯＡｃ（３．４３ｇ、４１．７６ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ、３１．３２ミリモル）を加え、混合物をｒｔで１ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％，７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標記化合物（５．１７ｇ、１２．８ミリモル、７４％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０４（base、Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
アリール−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン製造の一般法：
工程Ａ．
脱泡トルエン（２ｍＬ）中のジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（実施例１８、９３．３ｍｇ、０．２３ミリモル）、アリールブロミド（０．２３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４．６ｍｇ、０．００６９ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．４ｍｇ、０．００２３ミリモル）およびナトリウム・ｔ−ブトキシド（４４．５ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液を、８０℃で１８ｈ加熱する。溶液を冷却し、シリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離する。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％，２０％，３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アニリノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートを得る。
【０２１０】
工程Ｂ．
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アニリノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートの溶液を、ｒｔで１ｈ攪拌する。反応混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、次いでＣＨＣｌ３（３ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。
【０２１１】
実施例１３
（２，３−ジクロロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化４５】
0004486505.tif 000046
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼンから、一般法によって標記化合物（４０ｍｇ、５０％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 (1H, t, 8.1 Hz), 6.75-6.80 (4H, m), 6.02 (1H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.74-3.11 (5H, m), 2.15 (3H, s), 1.65-1.87 (3H, m) ppm. MS (APCI):  348 (base, M+H).
【０２１２】
実施例１４
（３，４−ジクロロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化４６】
0004486505.tif 000047
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンから、一般法によって標記化合物（２７ｍｇ、３４％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 (1H, d, 8.8 Hz), 6.85 (1H, d,2.6Hz), 6.70 -6.76 (2H, m), 6.61 (1H, dd, 8.8 Hz, 1.8 Hz), 5.44  (1H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.73-3.09 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.67-1.98 (3H, m) ppm. MS (APCI):  348 (base, M+H).
【０２１３】
実施例１５
（３−クロロ−４−メチルフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化４７】
0004486505.tif 000048
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルベンゼンから、一般法によって標記化合物（３０ｍｇ、４０％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01 (1H, d, 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, 2.2Hz), 6.75 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.64 (1H, dd, 8.4 Hz, 2.2 Hz), 5.34  (1H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.73-3.12 (5H, m), 2.26 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.65-1.89 (3H, m) ppm.  MS (APCI): 328 (base, M+H).
【０２１４】
実施例１６
（２，４−ジクロロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化４８】
0004486505.tif 000049
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンから、一般法によって標記化合物（４０ｍｇ、５０％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (1H, d, 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, 8.8 Hz, 2.6 Hz), 6.81 (2H, d, 8.8Hz), 6.75 (1H, s), 5.85  (1H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.73-3.12 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.64-1.88 (3H, m) ppm. MS (APCI):  348 (base, M+H).
【０２１５】
実施例１７
（２，６−ジクロロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化４９】
0004486505.tif 000050
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼンから、一般法によって標記化合物（１５ｍｇ、１９％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (2H, d, 8.0 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, s), 5.76  (1H, s), 3.85-3.89 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.72-3.06 (5H, m), 2.11 (3H, s), 1.65-1.91 (3H, m) ppm.  MS (APCI):  348 (base, M+H).
【０２１６】
実施例１８
（２，４−ジフルオロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化５０】
0004486505.tif 000051
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンから、一般法によって標記化合物（１１ｍｇ、１５％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.78-6.97 (3H, m), 6.77 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.37  (1H, s), 3.90-3.93 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.75-3.10 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.68-1.88 (3H, m) ppm.  MS (APCI): 316 (base, M+H).
【０２１７】
実施例１９
（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化５１】
0004486505.tif 000052
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチルベンゼンから、一般法によって標記化合物（２９ｍｇ、３９％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.71-6.84 (4H, m), 6.54 (1H, d, 0.7 Hz), 5.85  (1H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.53 (1H,bs), 2.80-3.17 (5H, m), 2.20 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.70-1.95 (2H, m) ppm.  MS (APCI): 324 (base, M+H).
【０２１８】
実施例２０
２−クロロ−４−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ］−ベンゾニトリル
【化５２】
0004486505.tif 000053
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルから、一般法によって標記化合物（５０ｍｇ、６４％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (1H, d, 8.5 Hz), 6.58-6.76 (4H, m), 5.11  (1H, s), 3.93-3.97 (1H, m), 3.61 (1H, bs), 2.76-3.14 (5H, m), 3.61 (1H,bs), 2.14 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m) ppm.  MS (APCI): 339 (base, M+H).
【０２１９】
実施例２１
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化５３】
0004486505.tif 000054
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンから、一般法によって標記化合物（２６ｍｇ、３４％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01-7.05 (1H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 6.73-6.79 (2H, m), 5.53  (1H, s), 3.89-3.93 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.75-3.11 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.68-1.89 (3H, m) ppm.  MS (APCI): 332 (base, M+H).
【０２２０】
実施例２２
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化５４】
0004486505.tif 000055
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび２−ブロモ−１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから、一般法によって標記化合物（３７ｍｇ、４４％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.04-7.15 (2H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.77 (1H, s), 5.72  (1H, s), 3.92-3.97 (1H, m), 3.59 (1H,bs), 2.75-3.12 (5H, m), 2.16 (3H, s), 1.66-1.87 (3H, m) ppm.  MS (APCI): 366 (base, M+H).
【０２２１】
実施例２３
（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化５５】
0004486505.tif 000056
ジ（ｔ−ブチル）・（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−メチル−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボキシレートおよび２−ブロモ−１−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから、一般法によって標記化合物（３７ｍｇ、４２％）を製造する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35-7.38 (1H, m), 7.06 (1H, d, 1.9 Hz), 6.86-6.90 (1H, m), 6.74-6.83 (2H, m), 6.04 (1H, s), 3.95-3.97 (1H, m), 3.59 (1H,bs), 2.76-3.14 (5H, m), 2.16 (3H, s), 1.72-1.95 (3H, m) ppm.  MS (APCI): 382 (base, M+H).
【０２２２】
実施例２４
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化５６】
0004486505.tif 000057
【０２２３】
工程Ａ．
イソプロピルアルコール中の（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン（１２．０ｇ、６８．１３ミリモル）および４−ピペリドン・モノ水和物（１０．４６ｇ、６８．０９ミリモル）の溶液に、ＨＣｌガスをｒｔで１５分間吹き込む。反応液を圧力容器にて密封し、９５℃に５ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗い、減圧乾燥して、６−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ジ塩酸塩を白色固体で得る（１３．３ｇ、６３％）。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.203 (t, 2H, 12.4 Hz), 3.642 (t, 2H, 12.0 Hz), 4.472 (t, 2H, 2.6 Hz), 7.189 (t, 1H, 15.7 Hz), 7.435 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.709 (d, 1H, 8.0 Hz) ppm.
【０２２４】
工程Ｂ．
トリフルオロ酢酸中の６−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ジ塩酸塩（１３．２ｇ、４２．１５ミリモル）の溶液を、ｒｔで３０分間攪拌して、出発物質を溶解する。トリエチル−シラン（９．８８ｇ、８４．９４ミリモル）を加えて、二相混合物を形成する。反応液をｒｔで９０ｈ攪拌させる。反応混合物を減圧濃縮する。次いで反応液を塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをオフホワイト固体で得る（１１．３ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.609-1.707 (m, 1H), 1.739 (s, 1H), 1.806-1.912 (m, 1H), 2.713-2.789 (m, 1H), 2.859-2.985 (m, 2H), 3.026-3.131 (m, 2H), 3.970 (dd, 1H, 5.1, 10.3 Hz), 4.308 (s, 1H), 6.755 (t, 1H, 15.4 Hz), 7.190-7.243 (m, 2H) ppm.
【０２２５】
工程Ｃ．
１，４−ジオキサン中の粗シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１１．３ｇ、＜４６．６５ミリモル）の溶液に、１Ｍ−ＮａＯＨ／水（９３．３ｍＬ、９３．３ミリモル）を加え、ｒｔで５分攪拌させる。反応混合物に、１，４−ジオキサン中の（Ｂｏｃ)２Ｏ（１２．２ｇ、５５．９８ミリモル）の溶液を滴下し、ｒｔで１８ｈ攪拌させる。次いで反応混合物に水を加え反応を抑え、酸で洗い、エーテルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、ヘキサンと共にトリチュレートし、濾過して、シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをオフホワイト固体で得る（１０．６ｇ、３０．９６ミリモル）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.457 (s, 9H), 1,525 (s, 1H), 1.760-1.820 (m, 1H), 1.840-2.020 (m, 1H), 2.280-2.400 (m, 2H), 2.410-2.580 (m, 2H), 2.720-2.840 (m, 1H), 4.080-4.180 (m, 1H), 6.740-6.800 (t, 1H, 18.0 Hz), 7.238 (s, 1H), 7.262 (s, 1H) ppm.
【０２２６】
工程Ｄ．
ＤＭＦ中のシス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．９２ミリモル）に０℃にて、ＮＢＳ（５２０ｍｇ、２．９２ミリモル）／ＤＭＦの溶液を滴下し、０℃で３０分間攪拌させる。次いで反応混合物をｒｔに加温し、６０分間攪拌させる。反応混合物に水を加えて反応を抑え、エーテルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、ヘキサンと共にトリチュレートし、濾過して標記化合物を黄色固体で得る（９０２ｍｇ、収率７３％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.471 (s, 9H), 1.650-1.800 (m, 1H), 1.880-2.000 (m, 1H), 3.300-3.400 (m, 2H), 3.420-3.580 (m, 2H), 3.620-3.780 (m, 2H), 4.080-4.180 (m, 1H), 7.340 (s, 1H), 7.357 (s, 1H) ppm.
【０２２７】
実施例２５
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化５７】
0004486505.tif 000058
工程Ａ．
ＣhiralＰak（登録商標）ＡＤカラムにおける分取ＨＰＬＣ（２％ＩＰＡ／ヘキサン）を用い、シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３０／工程Ｃ）から、（４ａＳ，９ｂＲ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。
工程Ｂ．
実施例３０／工程Ｄで例示されるブロム化法を用いて、標記化合物を製造する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ｄ６、４００ＭＨｚ），実施例３０と同一。
【０２２８】
アルキル（またはベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン製造の一般法：
工程Ａ．
トルエン中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０モル当量）の溶液に、アルキル（またはベンジル）アミン（３．０モル当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（３．０モル当量）、（Ｏ−ｂｉＰｈ)Ｐ(ｔＢｕ)２（０．１８モル当量）およびＰｄ２(ｄｂａ)３（０．０６モル当量）を加える。反応混合物を８０℃で１６〜２０ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物に水を加えて反応を抑え、塩基で洗い、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムにてヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、シス−（４ａ，９ｂ）−８−アルキル（またはベンジル）アミノ−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。
【０２２９】
工程Ｂ．
２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中のシス（４ａ，９ｂ）−８−アルキル（またはベンジル）アミノ−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を、ｒｔで１−２ｈ攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、次いで塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を得る（全収率１２−６８％）。
【０２３０】
実施例２６
シクロヘキシル−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化５８】
0004486505.tif 000059
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）およびシクロヘキシルアミン（３０ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１５ｍｇ、４４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.054-1.383 (m, 6H), 1.630-1.774 (m, 4H), 1.849-1.910 (m, 1H), 1.994-2.038 (m, 2H), 2.763-3.190 (m, 6H), 3.890-3.908 (m, 2H), 6.477 (s, 1H), 6.594 (s, 1H) ppm.
【０２３１】
実施例２７
（１，３−ジメチル−ブチル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化５９】
0004486505.tif 000060
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および１，３−ジメチル−ブチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色油状物で製造する（４ｍｇ、１２％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.835-0.900 (m, 9H), 1.060 (d, 3H, 6.2 Hz), 1.153-1.184 (m, 4H), 1.480-1.850 (m, 1H), 2.780-3.190 (m, 4H), 3.280-3.480 (m, 1H), 3.820-3.980 (m, 2H), 6.413 (s, 1H), 6.514 (s, 1H) ppm.
【０２３２】
実施例２８
ベンジル−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６０】
0004486505.tif 000061
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）およびベンジルアミン（３２ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２４ｍｇ、６８％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.697-1.708 (m, 1H), 1.855-1.900 (m, 1H), 2.192 (s, 2H), 2.772-2.819 (m, 1H), 2.896-3.108 (m, 4H), 3.911-3.963 (m, 2H), 4.276 (s, 2H), 6.559 (s,  1H), 6.661 (s, 1H), 7.300-7.384 (m, 5H) ppm.
【０２３３】
実施例２９
（１−フェニル−エチル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６１】
0004486505.tif 000062
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および１−フェニル−エチルアミン（３６ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色油状物で製造する（８ｍｇ、２２％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.253 (s, 1H), 1.481-1.508 (m, 3H), 1.618 (d, 1H, 6.9 Hz), 1.807-1.899 (m, 4H), 2.748-2.838 (m, 1H), 2.928-3.034 (m, 3H), 3.80-3.92 (m, 2H), 6.404 (d, 1H, 14.0 Hz), 6.512 (d, 1H, 9.5 Hz), 7.287-7.393 (m, 5H) ppm.
【０２３４】
実施例３０
（２−メチル−ベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６２】
0004486505.tif 000063
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−メチル−ベンジルアミン（３６ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２０ｍｇ、５５％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.717-1.779 (m, 1H), 1.935-2.015 (m, 1H), 2.377 (s, 3H), 2.476-2.680 (m, 2H), 2.827-2.922 (m, 2H), 2.999-3.194 (m, 3H), 3.918-3.967 (m, 2H), 4.199 (s, 2H), 6.548 (s, 1H), 6.632 (s, 1H), 7.137-7.244 (m, 3H), 7.292-7.317 (m, 1H) ppm.
【０２３５】
実施例３１
（２−メトキシベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６３】
0004486505.tif 000064
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−メトキシベンジルアミン（４１ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２０ｍｇ、５３％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.708-1.719 (m, 1H), 1.911-1.927 (m, 1H), 2.400-2.600 (m, 2H), 2.808-2.903 (m, 2H), 2.960-3.122 (m, 3H), 3.864 (s, 3H), 3.879-3.933 (m, 2H), 4.255 (s, 2H), 6.579 (s, 1H), 6.657 (s, 1H), 6.879-6.941 (m, 3H), 7.278-7.290 (m, 1H) ppm.
【０２３６】
実施例３２
（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６４】
0004486505.tif 000065
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミン（４８ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物をオレンジ色固体で製造する（１３ｍｇ、３４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.796-1.808 (m, 1H), 2.015-2.028 (m, 1H), 2.220-2.500 (m, 5H), 2.828-3.215 (m, 4H), 4.010 (d, 1H, 1.8 Hz), 4.445 (s, 1H), 6.679 (s, 1H), 6.758 (s, 1H), 6.974-7.180 (m, 1H), 7.190-7.233 (m, 2H) ppm.
【０２３７】
実施例３３
（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６５】
0004486505.tif 000066
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および４−ｔ−ブチル−ベンジルアミン（４９ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物をオレンジ色固体で製造する（１６ｍｇ、３９％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.342 (s, 9H), 1.720-1.820 (m, 1H), 1.950-2.050 (m, 1H), 2.550-2.650 (m, 2H), 2.820-2.980 (m, 2H), 3.020-3.250 (m, 3H), 3.880-4.000 (m, 2H), 4.229 (s, 2H), 6.576 (s, 1H), 6.660 (s, 1H), 7.357 (dd, 4H, 8.5, 26.0 Hz) ppm.
【０２３８】
実施例３４
（３−メチルベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６６】
0004486505.tif 000067
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および３−メチル−ベンジルアミン（３６ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１４ｍｇ、３８％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.695-1.756 (m, 1H), 1.921-1.966 (m, 1H), 2.354 (s, 3H), 2.382-2.441 (m, 2H), 2.829-2.885 (m, 2H), 2.979-3.157 (m, 3H), 3.908-3.955 (m, 2H), 4.207 (s, 2H), 6.551 (s, 1H), 6.642 (s, 1H), 7.086-7.239 (m, 4H) ppm.
【０２３９】
実施例３５
（４−メチルベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６７】
0004486505.tif 000068
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および４−メチル−ベンジルアミン（３６ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１６ｍｇ、４５％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.698-1.759 (m, 1H), 1.925-1.972 (m, 1H), 2.366 (s, 3H), 2.400-2.464 (m, 2H), 2.831-2.903 (m, 2H), 2.988-3.163 (m, 3H), 3.920-3.967 (m, 2H), 4.223 (s, 2H), 6.563 (s, 1H), 6.654 (s, 1H), 7.161-7.188 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.225 (s, 2H) ppm.
【０２４０】
実施例３６
（２，５−ジメチルベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６８】
0004486505.tif 000069
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および２，５−ジメチル−ベンジルアミン（４１ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色油状物で製造する（１７ｍｇ、４６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.943-2.004 (m, 1H), 2.165-2.253 (m, 2H), 2.323 (s, 3H), 2.228 (s, 3H), 2.780 (dd, 1H, 10.2, 12.8 Hz), 3.155-3.360 (m, 4H), 3.990-4.033 (m, 3H), 4.162 (s, 2H), 6.595 (s, 1H), 6.650 (s, 1H), 7.034-7.175 (m, 3H) ppm.
【０２４１】
実施例３７
（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化６９】
0004486505.tif 000070
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（５８ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色油状物で製造する（２５ｍｇ、５８％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.667-1.762 (m, 1H), 1.872-1.964 (m, 1H), 2.359-2.447 (m, 2H), 2.793-2.918 (m, 2H), 2.968-3.155 (m, 3H), 3.925-4.002 (m, 2H), 4.356 (s, 2H), 6.492 (s, 1H), 6.633 (s, 1H), 7.238-7.319 (m, 2H), 7.453 (s, 1H) ppm.
【０２４２】
実施例３８
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化７０】
0004486505.tif 000071
【０２４３】
工程Ａ．
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３０／工程Ｃ、１．０３ｇ、３．０ミリモル、１．０モル当量）の溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、１０ミリモル、３．３モル当量）を加える。反応混合物をｒｔで１０分間撹拌してから、ＭｅＩ（２ｍＬ、３１ミリモル、１０モル当量）を滴下する。反応混合物をｒｔで０．５ｈ撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応を抑え、エーテル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配）で溶離するクロマトグラフィーに付して、シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体で得る（０．７１ｇ、６６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.41 (s, 9H), 1.78-2.12 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 3H), 3.22-3.58 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 2H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０２４４】
工程Ｂ．
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、１．１ミリモル、１．０モル当量）の溶液に、ＮＢＳ（０．２０ｇ、１．１ミリモル、１．０モル当量）を０℃で滴下する。反応混合物を０℃で１０分間、ｒｔで３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で反応を抑え、エーテル（１０ｍＬ×３）で抽出する。エーテル溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配）で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色固体で得る（０．４０ｇ、８４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.42 (s, 9H), 1.70-2.12 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 3H), 3.15-3.80 (m, 6H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０２４５】
実施例３９
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化７１】
0004486505.tif 000072
実施例４４／工程ＡおよびＢの手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３１／工程Ａ）を、メチル化およびブロム化して、標記化合物を淡黄色非晶質固体で得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ｄ６、４００ＭＨｚ），実施例８６と同一。
【０２４６】
アルキル（またはベンジル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン製造の一般法：
工程Ａ．
トルエン中の８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４または４５、１．０モル当量）、アルキル（またはベンジル）アミン（２．０モル当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（３．０モル当量）の溶液を、Ａｒ下５０℃で脱泡し、次いでｒｔまで冷却する。トルエン中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５モル当量）および（ｏ−ｂｉＰｈ）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２（０．１５モル当量）の溶液を、Ａｒ下ｒｔで脱泡し、これを反応混合物に加える。次いで反応混合物をＡｒ下５０℃で１０分間脱泡し、８０℃で１６ｈ加熱し、ｒｔに冷却し、水で反応を抑える。ヘキサンを加え、有機層を直接シリカゲルカラムに充填する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行って、８−アルキル（またはベンジル）アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。
【０２４７】
工程Ｂ．
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の８−アルキル（またはベンジル）アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（〜０．１ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、減圧濃縮し、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、全収率３５〜７５％の生成物を得る。
【０２４８】
実施例４０
シクロヘキシル−［シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化７２】
0004486505.tif 000073
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、４４ｍｇ、０．１０ミリモル）およびシクロヘキシルアミン（２０ｍｇ、０．２０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１９ｍｇ、５５％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 0.95-1.40 (m, 5H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.75-2.03 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 12.8, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.82-2.95 (m, 2H), 2.95-3.20 (m, 3H), 3.20-3.30  (m, 1H), 3.30-4.20 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【０２４９】
実施例４１
ベンジル−［シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化７３】
0004486505.tif 000074
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、４４ｍｇ、０．１０ミリモル）およびベンジルアミン（２１ｍｇ、０．２０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２３ｍｇ、６４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.87-2.03 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 9.5, 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.88 (m, 3H), 2.88-3.10 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 6.2, 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.75-3.85  (br, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H).
【０２５０】
実施例４２
［シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【化７４】
0004486505.tif 000075
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、４４ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（３３ｍｇ、７５％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.78-2.00 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 9.5, 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.95 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08-3.30 (m, 3H), 3.37 (td, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 3.85-4.05  (br, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) -55.14, -60.45.
【０２５１】
実施例４３
［シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−（１−フェニル−エチル）−アミン
【化７５】
0004486505.tif 000076
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、４４ｍｇ、０．１０ミリモル）およびα−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ、０．２０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２６ｍｇ、７０％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.51 (dd, J = 1.8, 6.6 Hz, 3H), 1.75-1.92 (m, 2H), 2.20-2.55 (br, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.72-3.12 (m, 6H), 3.23-3.40 (m, 1H), 3.60-4.10  (br, 1H), 4.41 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.2, 5.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.42 (m, 5H).
【０２５２】
実施例４４
（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化７６】
0004486505.tif 000077
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、４４ｍｇ、０．１０ミリモル）および（Ｓ）−シクロヘキシル−エチルアミン（２５ｍｇ、０．２０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１６ｍｇ、４２％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 0.95-1.49 (m, 10H), 1.55-1.95 (m, 7H), 2.00-2.42 (br, 2H), 2.60-2.78 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08-3.30  (m, 2H), 3.30-4.20 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０２５３】
実施例４５
（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン
【化７７】
0004486505.tif 000078
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、４４ｍｇ、０．１０ミリモル）およびエキソ−２−アミノノルボラン（２２ｍｇ、０．２０ミリモル）から、一般手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２３ｍｇ、６４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 0.95-1.25 (m, 4H), 1.25-1.55 (m, 3H), 1.72 (dd, J = 7.7, 12.4 Hz, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.74 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.05-3.35 (m, 5H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０２５４】
実施例４６
［シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミン
【化７８】
0004486505.tif 000079
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、４４ｍｇ、０．１０ミリモル）および（Ｓ）−２−フェニル−プロパニルアミン（２７ｍｇ、０．２０ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１３ｍｇ、３４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.98-2.18 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.73 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.80-3.43 (m, 11H), 6.45 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00-7.32 (m, 5H).
【０２５５】
アリール−［（４ａＳ，９ｂＲ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−アミン製造の一般法：
トルエン中の（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、１．０モル当量）の溶液に、置換アニリン（３．０モル当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（３．０モル当量）、ＢＩＮＡＰ（０．１８モル当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６モル当量）を加える。反応混合物を８０℃で１６〜２０ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物に水を加えて反応を抑え、塩基で洗い、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムにて、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、８−アリールアミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中の８−アリールアミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を、ｒｔで１〜２ｈ撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、アリール−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン（収率１２〜６８％）を得る。
【０２５６】
実施例４７
（２−メチルチオ−フェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化７９】
0004486505.tif 000080
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、４１ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−メチルチオ−フェニルアミン（４２ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２１ｍｇ、５４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.896-1.980 (m, 2H), 2.386 (s,1H), 2.723-2.819 (m, 4H), 2.912-2.927 (m, 3H), 3.065-6.262 (m, 2H), 3.491-3.546 (m, 1H), 6.471 (s, 1H), 6.775 (dt, 1H, 1.1, 7.3 Hz), 6.908 (dd, 1H, 1.1, 8.4 Hz), 7.057 (d, 1H, 1.9 Hz), 7.121 (t, 1H, 6.7 Hz), 7.199 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.429 (dd, 1H, 1.5, 7.7 Hz) ppm.
【０２５７】
実施例４８
（２−エチル−フェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８０】
0004486505.tif 000081
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、４１ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−エチル−フェニルアミン（３６ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１６ｍｇ、４３％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.274 (t, 3H, 7.4 Hz), 1.883-1.933 (m, 2H), 2.374 (s, 2H), 2.598 (dd, 2H, 7.7, 15.1 Hz), 2.678-2.747 (m, 1H), 2.820-2.979 (m, 4H), 3.041 (dd, 1H, 5.9, 12.8 Hz), 3.177 (dd, 1H, 6.6, 14.3 Hz), 3.457-3.509 (m, 1H), 5.261 (s, 1H), 6.883 (dt, 1H, 1.1, 7.3 Hz), 6.950-6.968 (m, 2H), 7.052-7.121 (m, 2H), 7.179 (d, 1H, 7.7 Hz) ppm.
【０２５８】
実施例４９
（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８１】
0004486505.tif 000082
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、４１ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミン（４１ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２５ｍｇ、６４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.879-1.938 (m, 2H), 2.221 (s, 3H), 2.507 (s, 2H), 2.670-2.741 (m, 1H), 2.829-2.963 (m, 4H), 3.032 (dd, 1H, 5.9, 12.9 Hz), 3.197 (dd, 1H, 6.6, 14.3 Hz), 3.474-3.527 (m, 1H), 5.889 (s, 1H), 6.580 (dd, 1H, 1.1, 8.1 Hz), 6.731-6.779 (m, 2H), 7.059 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.184 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
【０２５９】
実施例５０
［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−フェニル−アミン
【化８２】
0004486505.tif 000083
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）およびフェニルアミン（２２ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２５ｍｇ、９０％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.945-2.068 (m, 2H), 2.693 (dd, 1H, 9.2, 12.9 Hz), 2.915 (d, 2H, 2.2 Hz), 2.950-3.022 (m, 2H), 3.135 (dd, 1H, 6.3, 12.9 Hz), 3.281-3.354 (m, 1H), 3.471-3.572 (m, 3H), 5.539 (s, 1H), 6.852-6.987 (m, 3H), 7.043 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.172 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.218-7.271 (m, 2H) ppm.
【０２６０】
実施例５１
（２−フルオロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８３】
0004486505.tif 000084
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および２−フルオロ−フェニルアミン（２７ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２９ｍｇ、９９％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.006-2.049 (m, 2H), 2.712 (dd, 1H, 9.2, 12.9 Hz), 2.927 (t, 2H, 2.2 Hz), 2.984-3.027 (m, 2H), 3.141 (dd, 1H, 5.8, 12.8 Hz), 3.306-3.337 (m, 1H), 3.499-3.630 (m, 3H), 5.646 (d, 1H, 2.5 Hz), 6.764-6.821 (m, 1H), 6.986-7.101 (m, 4H), 7.211 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
【０２６１】
実施例５２
（３−フルオロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８４】
0004486505.tif 000085
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および３−フルオロ−フェニルアミン（２７ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２７ｍｇ、９２％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.967-2.085 (m, 2H), 2.713 (dd, 1H, 9.1, 12.8 Hz), 2.922-2.935 (m, 2H), 2.974-3.032 (m, 2H), 3.152 (dd, 1H, 6.2, 13.2 Hz), 3.305-3.378 (m, 3H), 3.487-3.558 (m, 1H), 5.611 (s, 1H), 6.493-6.617 (m, 3H), 7.055 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.117-7.191 (m, 2H) ppm.
【０２６２】
実施例５３
（４−フルオロ−フェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８５】
0004486505.tif 000086
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および４−フルオロ−フェニルアミン（２７ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２５ｍｇ、８６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.874-1.961 (m, 2H), 2.659-2.995 (m, 7H), 3.056 (dd, 1H, 5.9, 12.5 Hz), 3.207 (dd, 1H, 6.2, 14.6 Hz), 3.452-3.504 (m, 1H), 5.386 (s, 1H), 6.801-6.868 (m, 2H), 6.884-6.964 (m, 3H), 7.065 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
【０２６３】
実施例５４
（２−エトキシ−フェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８６】
0004486505.tif 000087
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および２−エトキシ−フェニルアミン（３３ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（３０ｍｇ、９６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.460 (t, 3H, 7.0 Hz), 1.891-1.943 (m, 2H), 2.679-2.954 (m, 7H), 3.064 (dd, 1H, 6.3, 12.9 Hz), 3.199-3.226 (m, 1H), 3.483-3.505 (m, 1H), 4.106 (dd, 2H, 6.9, 13.9 Hz), 5.970 (s, 1H), 6.757-6.861 (m, 3H), 6.963 (dd, 1H, 1.8, 8.1 Hz), 7.084 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.209 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
【０２６４】
実施例５５
［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−ｏ−トリル−アミン
【化８７】
0004486505.tif 000088
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）およびｏ−トリルアミン（２６ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１６ｍｇ、５７％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.115-2.162 (m, 2H), 2.255 (s, 3H), 2.664 (dd, 1H, 9.9, 12.8 Hz), 2.908 (d, 3H, 1.9 Hz), 3.068-3.223 (m, 3H), 3.361-3.505 (m, 2H), 5.255 (s, 1H), 6.840-6.931 (m, 1H), 6.964-6.986 (m, 2H), 7.055-7.217 (m, 3H) ppm.
【０２６５】
実施例５６
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８８】
0004486505.tif 000089
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２１ｍｇ、６９％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.886-2.032 (m, 2H), 2.196 (d, 3H, 1.5 Hz), 2.682-3.017 (m, 7H), 3.089 (dd, 1H, 6.2, 12.8 Hz), 3.249 (dd, 1H, 6.2, 14.6 Hz), 3.489-3.543 (m, 1H), 5.480 (s, 1H), 6.525-6.567 (m, 2H), 6.962-7.039 (m, 2H), 7.315 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
【０２６６】
実施例５７
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化８９】
0004486505.tif 000090
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン（３５ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２２ｍｇ、６３％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.978-1.990 (m, 2H), 2.184-2.221 (m, 3H), 2.663 (dd, 1H, 9.2, 12.4 Hz), 2.887 (d, 2H, 1.8 Hz), 2.952-2.995 (m, 1H), 3.093 (dd, 1H, 5.8, 12.8 Hz), 3.236-3.488 (m, 2H), 5.336 (s, 1H), 6.649-6.757 (m, 2H), 6.847-6.933 (m, 2H), 7.059 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
【０２６７】
実施例５８
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化９０】
0004486505.tif 000091
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２０ｍｇ、６７％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.845-1.990 (m, 2H), 2.399-3.605 (m, 4H), 2.717 (dd, 1H, 8.4, 12.8 Hz), 2.816-2.984 (m, 5H), 3.056 (dd, 1H, 5.9, 12.8 Hz), 3.176-3.247 (m, 1H), 3.492-3.546 (m, 1H), 5.394 (s, 1H), 6.647-6.699 (m, 1H), 6.822-6.914 (m, 1H), 6.951-7.008 (m, 2H),  7.088 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
【０２６８】
実施例５９
（４−クロロ−３−メチルフェニル）−［（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）］−アミン
【化９１】
0004486505.tif 000092
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、３５ｍｇ、０．０８ミリモル）および４−クロロ−３−メチル−フェニルアミン（３４ｍｇ、０．２４ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１９ｍｇ、５８％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.886-2.027 (m, 2H), 2.294 (s, 3H), 2.657-2.967 (m, 7H), 3.074 (dd, 1H, 6.3, 12.9 Hz), 3.245 (dd, 1H, 6.6, 15.0 Hz), 3.471-3.524 (m, 1H), 5.417 (s, 1H), 6.635 (dd, 1H, 2.6, 8.4 Hz), 6.712 (d, 1H, 2.5 Hz), 6.976 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.110-7.162 (m, 2H) ppm.
【０２６９】
実施例６０
（４ａＳ，９ｂＲ）−（２−メトキシフェニル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化９２】
0004486505.tif 000093
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、４１ｍｇ、０．０９５ミリモル）および２−メトキシアニリン（３７ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２２ｍｇ、６１％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.82-2.00 (m, 2H), 2.58-2.80 (m, 3H), 2.80-3.00 (m, 5H), 3.07 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.45-3.55  (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.75-6.90 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
【０２７０】
実施例６１
（４ａＳ，９ｂＲ）−（２，６−ジメチルフェニル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化９３】
0004486505.tif 000094
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、４１ｍｇ、０．０９５ミリモル）および２，６−ジメチルアニリン（３９ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１８ｍｇ、５０％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.87-1.98 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.30-2.70 (m, 3H), 2.78-3.20 (m, 6H), 3.33-3.45 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00-7.18 (m, 3H).
【０２７１】
実施例６２
（４ａＳ，９ｂＲ）−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化９４】
0004486505.tif 000095
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、４１ｍｇ、０．０９５ミリモル）および２，４−ジフルオロアニリン（３９ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（２１ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
実施例６３
（４ａＳ，９ｂＲ）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化９５】
0004486505.tif 000096
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、４１ｍｇ、０．０９５ミリモル）および２，６−ジフルオロアニリン（３９ｍｇ、０．３０ミリモル）から、一般のカップリング手順を行って標記化合物を黄色固体で製造する（１２ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例６４
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化９６】
0004486505.tif 000097
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、１２．６ｇ、２９ミリモル）の溶液に−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１７．６ｍＬ、４４ミリモル）を加える。反応液を−６０℃まで４５分間加温する。混合物を−７８℃に冷却し、トリイソプロピルボレート（１３．５ｍＬ、５８ミリモル）を滴下する。
【０２７４】
反応液を−７８℃で３０分間、次いで０℃でさらに２０分間撹拌する。酢酸（７．４ｍＬ、１２９ミリモル）を加えた後、過酸化水素（水中３５重量％、４．５ｍＬ、４７ミリモル）を加える。反応液を室温で２０分間撹拌する。混合物をエーテル／水（１：１、１０００ｍＬ）間に分配する。次いでエーテル層を１０％ａｑ．チオ流酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で連続して洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製した後、エーテル中でトリチュレートして、標記化合物（７．２ｇ、６７％）を白色固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例６５
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化９７】
0004486505.tif 000098
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５）から、実施例７０の手順を行って標記化合物を白色固体で製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例６６
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−オール
【化９８】
0004486505.tif 000099
２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０、１５０ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液を、ｒｔで１ｈ撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮する。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨで洗う。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を淡黄色固体で得る（１０３ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例６７
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−オール
【化９９】
0004486505.tif 000100
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７１）から、実施例７２の手順を行って標記化合物を淡黄色固体で製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
実施例６８
シス−（４ａ，９ｂ）−８−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１００】
0004486505.tif 000101
工程Ａ．
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、３０ｍｇ、０．７５ミリモル）の懸濁液に０℃にて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０、１６２ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでシクロプロピルメチルブロミド（６０μＬ、０．６０ミリモル）を加える。
【０２７９】
氷浴を取除き、反応混合物を１ｈ撹拌する。破砕した氷、次いで水（２ｍＬ）を注意深く加えて反応を抑える。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝２：１）で精製して、シス−（４ａ，９ｂ）−８−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、６７％）を油状物で得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.82 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61-3.23 (m, 3H), 2.91-2.83 (m, 3H), 1.96-1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); MS (ESI): 427 (Base, M+H).
【０２８０】
工程Ｂ．
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−シクロプロピルメトキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０９ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加える。反応液を室温で３ｈ撹拌し、溶媒を減圧蒸発する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をｓat．ＮａＨＣＯ３で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をＣombiＦlashクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜２０％（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃ］で精製して、標記化合物（４８ｍｇ、５８％）を明黄色油状物で得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.95 (dd J = 6.2, 12.9 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 9.2, 12.9 Hz, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); MS (ESI): 327 (Base M+H).
【０２８１】
実施例６９
シス−（４ａ，９ｂ）−８−シクロペンチルメトキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０１】
0004486505.tif 000102
実施例７４／工程ＡおよびＢの記載手順を行って、標記化合物を収率５７％の黄色油状物で得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.89-2.74 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H), 2.39-2,24 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.47-1.28 (m, 2H); ESI MS m/z 355 [C19H25F3N2O + H]+.
【０２８２】
実施例７０
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−（３−メチル−ブトキシ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０２】
0004486505.tif 000103
実施例７０（１２４ｍｇ、０．３３ミリモル）、３−メチルブロモブタン（６０μＬ、０．４８ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％、２７ｍｇ、０．６８ミリモル）を用い、実施例７４／工程Ａの記載手順を行って、シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−（３−メチル−ブトキシ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ、収率７６％）を油状物で製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.79-3.12 (m, 6H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.04-1.73 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI MS m/z 443 [C23H33F3N2O3 + H]+.
実施例７４／工程Ｂの脱保護手順を行って、標記化合物を黄色油状物で製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.62 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESI MS m/z 343 [C17H25F3N2O + H]+.
【０２８３】
実施例７１
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−プロポキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０３】
0004486505.tif 000104
実施例７０（１３０ｍｇ、０．３５ミリモル）、ブロモプロパン（４０μＬ、０．４４ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％、３０ｍｇ、０．７５ミリモル）を用い、実施例７４／工程Ａの記載手順を行って、シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−プロポキシ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、収率８３％）を油状物で製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.75-3.14 (m, 6H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.02-1.68 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 415 [C21H29F3N2O3 + H]+.
実施例７４／工程Ｂの脱保護手順を行って、標記化合物を明黄色油状物で製造する（収率５２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47-3.27 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 2.00-1.68 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 315 [C16H21F3N2O + H]+.
【０２８４】
実施例７２
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブトキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０４】
0004486505.tif 000105
実施例７０（１２２ｍｇ、０．３３ミリモル）、ブロモブタン（５０μＬ、０．４６ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％、３７ｍｇ、０．９２ミリモル）を用い、実施例７４／工程Ａの記載手順を行って、シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−ブトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１９ｍｇ、収率８４％）を油状物で製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.76-3.16 (m, 6H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.05-1.65 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 429 [C22H31F3N2O3 + H]+.
実施例７４／工程Ｂの脱保護手順を行って、標記化合物を明黄色油状物で製造する（収率４４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.89-2.74 (m, 5H), 2.49 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 329 [C17H23F3N2O + H]+.
【０２８５】
実施例７３
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０５】
0004486505.tif 000106
実施例７４／工程ＡおよびＢの記載手順を行って、標記化合物を明黄色油状物で製造する（収率５３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 5H), 2.49 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 1.98-1.77 (m, 2H), 1.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H); ESI MS m/z 357 [C19H27F3N2O + H]+.
【０２８６】
実施例７４
シス−（４ａ，９ｂ）−８−シクロブチルメトキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０６】
0004486505.tif 000107
実施例７０（１２２ｍｇ、０．３３ミリモル）、シクロブチルメチルブロミド（４４μＬ、０．４０ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％、１６ｍｇ、０．４０ミリモル）を用い、実施例７４／工程Ａの記載手順を行って、シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−シクロブチルメトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ、収率３６％）を油状物で製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.78-3.32 (m 7H), 3.28-3.13 (m 1H), 2.91-2.84 (m, 3H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.20-1.76 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); ESI MS m/z 441 [C23H31F3N2O3 + H]+.
実施例７４／工程Ｂの脱保護手順を行って、標記化合物を明黄色油状物で製造する（収率３３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.89-2.64 (m, 6H), 2.49 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.04-1.78 (m, 6H); ESI MS m/z 341 [C18H23F3N2O + H]+.
【０２８７】
５−メチル−８−（ピリジン−イル−メトキシ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール製造の一般法：
８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ブロモメチルピリジン（２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４．０当量）を、無水ＤＭＦ（０．３Ｍ）に溶解する。混合物をＡｒ下ｒｔで２４ｈ撹拌する。実施例７４，方法ＡおよびＢの記載と同じワークアップおよび脱保護手順を行って、標記化合物を得る。
【０２８８】
実施例７５
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０７】
0004486505.tif 000108
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７１、１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、２−ブロモメチル−ピリジン（１４１ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１２ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を黄色固体で製造する（６０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
実施例７６
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０８】
0004486505.tif 000109
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７１、１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、３−ブロモメチル−ピリジン（１４１ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１２ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を白色固体で製造する（４８ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
実施例７７
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１０９】
0004486505.tif 000110
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７１、１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、４−ブロモメチル−ピリジン（１４１ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１２ミリモル）から、一般法を行って標記化合物を明黄色固体で製造する（５６ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例７８
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−ｏ−トリルオキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１１０】
0004486505.tif 000111
トリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、２−メチルフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．２ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔにて空気開放で１５ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３０％）に付して、５−メチル−８−ｏ−トリルオキシ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。実施例７４の記載に準じＢｏｃ基の脱保護を行って、標記化合物を黄色油状物で得る（１３ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例７９
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１１１】
0004486505.tif 000112
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ミリモル）、２，５−ジメチルフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．２ミリモル）を用い、実施例８４／工程Ａの記載手順を行って、標記化合物を黄色油状物で製造する（１０ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
実施例８０
シス−（４ａ，９ｂ）−２−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【化１１２】
0004486505.tif 000113
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、２−フルオロ−ベンジルカルボニトリル（２２μＬ、０．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２１ミリモル）の混合物に、１６０℃でマイクロ波を９００秒間照射する。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。有機層をＨ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜５０％）に付して、８−（２−シアノ−フェノキシ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。実施例７４の記載に準じＢｏｃ基の脱保護を行って、標記化合物を黄色油状物で得る（２１ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例８１
シス−（４ａ，９ｂ）−４−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【化１１３】
0004486505.tif 000114
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ミリモル）、４−シアノ−フェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＣｕＦ６（ＭｅＣＮ）４（３６ｍｇ、０．２ミリモル）を用い、実施例８４／工程Ａの記載手順を行って、標記化合物を黄色油状物で製造する（１２ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例８２
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１１４】
0004486505.tif 000115
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ミリモル）、２−メトキシ−フェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＣｕＦ６（ＭｅＣＮ）４（３６ｍｇ、０．２ミリモル）を用い、実施例８４／工程Ａの記載手順を行って、標記化合物を黄色油状物で製造する（１１ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
実施例８３
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１５】
0004486505.tif 000116
脱泡したトルエン（５ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４）（４３４ｍｇ、１．０ミリモル）、ベンゾフェノン・イミン（２１８ｍｇ、１．２ミリモル）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフイノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（４６．７ｍｇ、０．０７５ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４６ｍｇ、０．０５ミリモル）およびナトリウム・ｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１５ｈ加熱還流する。溶液を冷却し、反応混合物にＨ２Ｏを加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、次いでＮａＯＡｃ（１９７ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２７ｍｇ）を加え、混合物をｒｔで３ｈ撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏで洗う。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：８）で精製して、標記化合物（２６９ｍｇ、７３％）を黄色固体で得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７２（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例８４
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１１６】
0004486505.tif 000117
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５）を用い、実施例８９の記載手順を行って標記化合物を製造する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７２（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
実施例８５
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミン
【化１１７】
0004486505.tif 000118
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のシス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１００ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、ｒｔでＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗う。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物（７０ｍｇ、９５％）を黄色固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例８６
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミン
【化１１８】
0004486505.tif 000119
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例９０）を用い、実施例９１の記載手順を行って標記化合物を製造する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７２（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン製造の一般カップリング法：
方法Ａ．
８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４または４５、１．０当量）、アミノピリジン（３．０当量）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（３．０当量）を、無水トルエン（０．１７Ｍ）に溶解する。混合物をアルゴンで３０分間脱泡する。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフイノ）−１，１’−ビナフチル（０．１８当量）を加え、反応液を８０℃で１６ｈ加熱する。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土とシリカゲルの二層パッドで濾過し、濃縮する。
【０３０１】
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−メチル−８−（ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル誘導体を得る。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（５：１）にｒｔで溶解し、１ｈ撹拌する。減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／１Ｍ−ＮａＯＨ間に分配する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。コンバインした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得る。
【０３０２】
方法Ｂ．
８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例９１または９２、１．０当量）、ブロモピリジン（１．０当量）およびＣｓＣＯ３（２．０当量）を、無水トルエン（０．１Ｍ）に溶解する。混合物をアルゴンで３０分間脱泡する。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフイノ）−１，１’−ビナフチル（０．１３当量）を加え、反応液を８０℃で１６ｈ加熱する。方法Ａでの記載と同じワークアップおよび脱保護を行って、標記化合物を得る。
【０３０３】
実施例８７
シス−（４ａ，９ｂ）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン
【化１１９】
0004486505.tif 000120
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、３−アミノ−ピリジン（１４１ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（２４ｍｇ、１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
実施例８８
シス−（４ａ，９ｂ）−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１２０】
0004486505.tif 000121
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、３−アミノ−２−クロロ−ピリジン（１９２ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（６８ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
実施例８９
シス−（４ａ，９ｂ）−３−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１２１】
0004486505.tif 000122
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１１１ｍｇ、０．３ミリモル）、３−ブロモ−２−シアノ−ピリジン（５５ｍｇ、０．３ミリモル）およびＣｓＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（６７ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例９０
（４ａＳ，９ｂＲ）−３−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１２２】
0004486505.tif 000123
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例９０）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
実施例９１
シス−（４ａ，９ｂ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１２３】
0004486505.tif 000124
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン（１８６ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（５２ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
実施例９２
（４ａＳ，９ｂＲ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１２４】
0004486505.tif 000125
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン（１８６ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（８５ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例９３
シス−（４ａ，９ｂ）−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１２５】
0004486505.tif 000126
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、５−アミノ−２−フルオロ−ピリジン（１６８ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１４ｍｇ、８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例９４
（４ａＳ，９ｂＲ）−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１２６】
0004486505.tif 000127
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
実施例９５
シス−（４ａ，９ｂ）−５−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１２７】
0004486505.tif 000128
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、５−アミノ−２−シアノ−ピリジン（１７９ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１０ｍｇ、６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例９６
シス−（４ａ，９ｂ）−５−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ニコチノニトリル
【化１２８】
0004486505.tif 000129
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１８６ｍｇ、０．５ミリモル）、５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン（９２ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（３３ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
実施例９７
シス−（４ａ，９ｂ）−５−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【化１２９】
0004486505.tif 000130
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１８６ｍｇ、０．５ミリモル）、５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル（１０８ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（２９ｍｇ、１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例９８
シス−（４ａ，９ｂ）−５−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル
【化１３０】
0004486505.tif 000131
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１８６ｍｇ、０．５ミリモル）、５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル（１１５ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色油状物で製造する（５２ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例９９
（４ａＳ，９ｂＲ）−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３１】
0004486505.tif 000132
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、３−アミノ−２−メトキシ−ピリジン（１８６ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（２５ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
実施例１００
シス−（４ａ，９ｂ）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３２】
0004486505.tif 000133
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、５−アミノ−２−クロロ−ピリジン（１９３ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（４８ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
実施例１０１
（４ａＳ，９ｂＲ）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３３】
0004486505.tif 000134
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、５−アミノ−２−クロロ−ピリジン（１９３ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（５６ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例１０２
シス−（４ａ，９ｂ）−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３４】
0004486505.tif 000135
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン（１０１ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１２ｍｇ、７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
実施例１０３
シス−（４ａ，９ｂ）−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３５】
0004486505.tif 000136
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、３−アミノ−２，６−ジメトキシ−ピリジン塩酸塩（２８６ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（２２ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例１０４
（４ａＳ，９ｂＲ）−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３６】
0004486505.tif 000137
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例１０５
シス−（４ａ，９ｂ）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３７】
0004486505.tif 000138
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、３−アミノ−２，６−ジクロロ−ピリジン（２４４ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（２１ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
実施例１０６
シス−（４ａ，９ｂ）−４−メチル−３−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１３８】
0004486505.tif 000139
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１８６ｍｇ、０．５ミリモル）、３−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（９９ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（２０ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
実施例１０７
シス−（４ａ，９ｂ）−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１３９】
0004486505.tif 000140
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（１８９ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１８ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例１０８
（４ａＳ，９ｂＲ）−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４０】
0004486505.tif 000141
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４５）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
実施例１０９
シス−（４ａ，９ｂ）−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４１】
0004486505.tif 000142
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、３−アミノ−２，５−ジクロロ−ピリジン（２４５ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（２２ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
実施例１１０
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メトキシ−３−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１４２】
0004486505.tif 000143
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１８６ｍｇ、０．５ミリモル）、３−ブロモ−２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン（１０７ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１４２ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例１１１
シス−（４ａ，９ｂ）−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４３】
0004486505.tif 000144
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−ピリジン（１０１ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（４２ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
実施例１１２
シス−（４ａ，９ｂ）−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４４】
0004486505.tif 000145
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−ピリジン（１０１ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って主要生成物として標記化合物を黄色固体で製造する（４７ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
実施例１１３
シス−（４ａ，９ｂ）−６−メチル−３−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１４５】
0004486505.tif 000146
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−２−シアノ−６−メチル−ピリジン（９９ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って主要生成物として標記化合物を黄色固体で製造する（１０９ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例１１４
シス−（４ａ，９ｂ）−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４６】
0004486505.tif 000147
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（９３ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って主要生成物として標記化合物を黄色固体で製造する（２８ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
実施例１１５
シス−（４ａ，９ｂ）−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４７】
0004486505.tif 000148
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン（１１５ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（５８ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
実施例１１６
シス−（４ａ，９ｂ）−（２−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４８】
0004486505.tif 000149
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−２−エトキシ−６−メチル−ピリジン（１０８ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１０ｍｇ、６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例１１７
シス−（４ａ，９ｂ）−（２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１４９】
0004486505.tif 000150
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジン（１０１ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１５ｍｇ、９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
実施例１１８
シス−（４ａ，９ｂ）−イソキノリン−４−イル−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１５０】
0004486505.tif 000151
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１１１ｍｇ、０．３ミリモル）、４−ブロモ−イソキノリン（６２ｍｇ、０．３ミリモル）およびＣｓＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ミリモル）から、一般法Ｂを行って標記化合物を黄色固体で製造する（５１ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
実施例１１９
シス−（４ａ，９ｂ）−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１５１】
0004486505.tif 000152
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４、２１７ｍｇ、０．５ミリモル）、２−アミノ−５−メチル−ピリジン（１６２ｍｇ、１．５ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ、１．５ミリモル）から、一般法Ａを行って標記化合物を黄色固体で製造する（１０ｍｇ、６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例１２０
シス−（４ａ，９ｂ）−（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−アミン
【化１５２】
0004486505.tif 000153
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例８９、１６０ｍｇ、０．４３ミリモル）、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−ピリジン（１０１ｍｇ、０．５ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）から、一般法Ｂを行って主要生成物として標記化合物を黄色固体で製造する（３１ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
８−アルキル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール製造の一般法：
工程Ａ．
ＤＭＦ（０．０６７Ｍ）中の８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４または４５、１．０モル当量）の脱泡溶液にアルキル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５モル当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を加える。反応混合物を９０℃で２〜５ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物に水を加えて反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムにて、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、８−アルキル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを収率２０〜８０％で得る。
【０３３８】
工程Ｂ．
２０％トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２中の８−アルキル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を、ｒｔで１ｈ撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、８−アルキル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る（収率９０〜１００％）。
【０３３９】
実施例１２１
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（２−エチル−ブチル）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１５３】
0004486505.tif 000154
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４４）および２−エチルブチル亜鉛ブロミドから、一般のカップリング手順を行って標記化合物を無色油状物で製造する。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１（base，Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
実施例１２２
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ベンジル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１５４】
0004486505.tif 000155
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびベンジルジンクブロミドから無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４１】
実施例１２３
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ベンジル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１５５】
0004486505.tif 000156
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４５）およびベンジルジンクブロミドから無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４２】
実施例１２４
シス−（４ａ，９ｂ）−８−シクロヘキシル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１５６】
0004486505.tif 000157
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびシクロヘキシルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４３】
実施例１２５
シス−（４ａ，９ｂ）−２−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルメチル）−ベンゾニトリル
【化１５７】
0004486505.tif 000158
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）および２−シアノベンジルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４４】
実施例１２６
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１５８】
0004486505.tif 000159
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）および３−メチルブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４５】
実施例１２７
シス−（４ａ，９ｂ）−４−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ブチロニトリル
【化１５９】
0004486505.tif 000160
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）および３−シアノプロピルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２４（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４６】
実施例１２８
シス−（４ａ，９ｂ）−８−イソブチル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６０】
0004486505.tif 000161
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびイソブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４７】
実施例１２９
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−イソブチル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６１】
0004486505.tif 000162
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、（４ａＳ、９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４５）およびイソ−ブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４８】
実施例１３０
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６２】
0004486505.tif 000163
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびｔｅｒｔ−ブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３４９】
実施例１３１
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６３】
0004486505.tif 000164
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）および１−エチルプロピルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５０】
実施例１３２
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−プロピル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６４】
0004486505.tif 000165
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびプロピルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５１】
実施例１３３
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブチル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６５】
0004486505.tif 000166
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびｎ−ブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５２】
実施例１３４
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブチル−５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６６】
0004486505.tif 000167
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４５）およびｎ−ブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５３】
実施例１３５
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−ペンチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６７】
0004486505.tif 000168
該標題化合物を以下の一般的なカップリング手順で、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびｎ−ペンチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５４】
実施例１３６
シス−（４ａ，９ｂ）−３−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イルメチル）−ベンゾニトリル
【化１６８】
0004486505.tif 000169
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）および３−シアノベンジルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５５】
実施例１３７
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−８−フェネチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１６９】
0004486505.tif 000170
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）およびフェネチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５６】
実施例１３８
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（２−エチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１７０】
0004486505.tif 000171
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３０）および２−エチルブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５７】
実施例１３９
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１７１】
0004486505.tif 000172
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３０）および３−メチルブチルジンクブロミドから、無色油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５８】
実施例１４０
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ベンジル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１７２】
0004486505.tif 000173
該標題化合物を一般的なカップリング手順に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３０）およびベンジルジンクブロミドから製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３５９】
実施例１４１
シス−（４ａ，９ｂ）−８−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１７３】
0004486505.tif 000174
ステップＡ．
マイクロ波に適合したチューブ中で、（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン一塩酸塩（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および４−ピペリドン（６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の２−ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）溶液をＨＣｌガスで飽和し、次いで密封した。反応混合物を１４０℃で１０分間、マイクロ波を照射した。該反応液を０℃まで冷却し、濾過した。該固体をエーテルで洗浄し、オフホワイトの固体として、該インドールＨＣｌ塩（７５ｍｇ，５５％）を得た。インドールＨＣｌ塩（７５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３を用いて、塩基性（ｐＨ１０）にした。該塩基性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。該残渣をヘキサンでトリチュレートし、８−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（６７ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-61.1, -125.4; ＭＳ（ＡＰＣｌ）２５９（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３６０】
ステップＢ．
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を窒素雰囲気下、−１０℃で、８−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。２０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、該反応液を室温まで昇温した。水（５ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応を抑えた。該反応混合物を０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３を用いて、塩基性（ｐＨ１０）にした。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、該粗インドリンを得るために濃縮した。該粗インドリンを分取用ＨＰＬＣ（バリアン ダイナマックス Ｃ１８カラム、５０−１００％、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）で精製し、該残渣（３４ｍｇ）をエーテルで溶解し、１Ｎ ＨＣｌで処理し、白色泡状物として該標題化合物（２６ｍｇ，２０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.30-7.28 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.53-3.30 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD δ-61.9, -125.2; ＭＳ（ＡＰＣｌ）２６１(塩基, Ｍ＋Ｈ）
【０３６１】
実施例１４２
シス−（４ａ，９ｂ）−８−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１７４】
0004486505.tif 000175
ステップＡ
マイクロ波に適合した密封可能なチューブに、（４−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（４３４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、４−ピペリドン一塩酸塩（３００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、および２−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）を入れた。該反応液を、ＨＣｌガスで飽和させて、該チューブを密封した。該反応混合物を１２０℃で、１２分間マイクロ波の照射に付した。該固体を濾過し、エーテルで洗浄し、粗８−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩を得た。該生じた粗生成物をＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）で溶解し、次いでＮａ２ＣＯ３（１８４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３７４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。２時間後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。該水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、８−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，２９％）を得た。
【０３６２】
ステップＢ
８−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、２Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で反応を抑えた。該混合物を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝９）にし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。該有機層を併せて、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、５〜５０％（８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製し、明黄色油状物として該標題化合物（４４ｍｇ，３７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.15-7.18 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H); ESI MS m/z 257 [C13H15F3N2+H]+
【０３６３】
実施例１４３
シス−（４ａ，９ｂ）−８−メトキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【化１７５】
0004486505.tif 000176
ステップＡ
マイクロ波に適合した密封チューブに、（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（４０６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、４−ピペリドン一塩酸塩（２６８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、および２−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）を入れた。該反応混合物をＨＣｌガスで飽和させ、該チューブを密封した。該反応混合物を１２０℃で、１２分間、マイクロ波の照射に付した。該固体を濾過し、エーテルで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理した。該塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、該有機抽出液を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、５〜７５％（８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製し、オフホワイトな固体として、８−メトキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１９２ｍｇ，４２％）を得た。
融点140-144℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-61.0; ＥＳＩ ＭＳ ２７１ ［Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋
【０３６４】
ステップＢ
８−メトキシ−６−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（７７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えて、該反応液を２時間攪拌した。室温で、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）により反応を抑え、次いで、６Ｎ ＮａＯＨにて塩基性（ｐＨ＝９）にした。該水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、５〜５０％（８０：１８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製し、オフホワイトな半固体として、該標題化合物（４９ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12-2.86 (m, 3H), 2.80-2.61 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-61.3; ＥＳＩ ＭＳ ２７３ ［Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋
【０３６５】
実施例１４４
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７６】
0004486505.tif 000177
ステップＡ
２−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｅｑ．）および４−ピペリドン（１．０ｅｑ．）の２，２，２−トリフルオロエタノール溶液に１２Ｎ ＨＣｌ（２．０ｅｑ．）を加えた。該反応混合物を６０−６５℃で３時間加熱して、室温まで冷却し、次いで濾過した。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、６−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを収率６９％で得た。
【０３６６】
ステップＢ
６−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールのＴＨＦおよびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｅｑ．）およびＢｏｃ２Ｏ（１．１ｅｑ．）を連続的に加えた。２時間後、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。該水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、該有機抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、６−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収率８８％で得た。
【０３６７】
ステップＣ
６−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（７．７０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、亜鉛（２０２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．８１９ｇ，１５ｍｍｏｌ）、および１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５７２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）で溶解した。該反応液を、１２０℃で１時間加熱させ、次いで室温まで冷却した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、珪藻土で濾過して、濃縮した。該粗物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．７４ｇ，２７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．９１ｇ，２７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、該反応液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、油状物として、６−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２４ｇ，９１％）を得た。
【０３６８】
ステップＤ
６−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。該反応混合物を７時間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３を用いて、該遊離塩基に変換して、白色固体として、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル（０．６６ｇ，９９％）を得た。
融点230-235℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.71-7.69 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.05-4.04 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９８ ［Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３＋Ｈ］＋
【０３６９】
ステップＥ
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル（９００ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−１０℃で、ゆっくり加えた。２０分後、ナトリウムシアノボロヒドリド（８６０ｍｇ，１３．６８ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、該反応液を、−１０℃で、２時間攪拌させた。水で反応を抑え、該溶液は、Ｋ２ＣＯ３を用いて、塩基性（ｐＨ９）にした。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮し、該粗インドリンを得た。攪拌したインドリンのＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６２ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０５ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、各層を分離した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色固体として、シス−（４ａ，９ｂ）−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，２０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.22-7.18 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.90-3.50 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４４ ［Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋
【０３７０】
ステップＦ
シス−（４ａ，９ｂ）−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮＢＳ（４３６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、粉砕した氷、次いで水を加えて、反応を抑えた。該混合物をＥｔ２Ｏ（２×７５ｍＬ）で抽出し、該有機抽出液を併せて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製し、黄色固体として該標題化合物（７８２ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（塩基 Ｍ＋Ｈ）
【０３７１】
実施例１４５
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７７】
0004486505.tif 000178
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２５ｍＬ）で溶解し、０℃まで冷却して、ＮａＨ（２５４ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。０℃で３０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、４５分間攪拌した。該反応混合物を氷および水（２０ｍＬ）を加えて、反応を抑え、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。該有機層を併せて、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製し、黄色固体として、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８０ｍｇ，９２％）を得た。
融点74-78℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ6.58 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.38-4.10 (m, 1H), 3.82-3.32 (m, 3H), 3.17-2.78 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.50-1.37 (m, 9H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７８ ［Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４＋Ｈ］＋
【０３７２】
実施例１４６
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１７８】
0004486505.tif 000179
該標題化合物は、実施例７２における手順により、実施例１５０から黄色固体として製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３７３】
実施例１４７
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７９】
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（４ａＳ，９ｂＲ）−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例１５０のステップＥ（１番目のピークが溶離した）のラセミ体から、分取用ＨＰＬＣキラル分離（キラルパックＡＤカラム；８０：２０ ヘプタン／２−ＰｒＯＨ）によって、９９％ｅｅ以上で得られた。該標題化合物は、実施例１５０のステップＦに記載の通りの手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（塩基 Ｍ＋Ｈ）
【０３７４】
実施例１４８
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８０】
0004486505.tif 000181
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１５１に記載通りの手順に従って製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８（塩基 Ｍ＋Ｈ）
【０３７５】
実施例１４９
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１８１】
0004486505.tif 000182
該標題化合物は、黄色固体として、実施例７２の手順に従い、実施例１５３から製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３７６】
実施例１５０
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８２】
0004486505.tif 000183
ステップＡ
シス−（４ａ，９ｂ）−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５０のステップＥ、９００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ、１．０モル当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ、３．３モル当量）を加えた。該反応混合物を０℃で、１０分間攪拌し、ＭｅＩ（２ｍＬ，３１ｍｍｏｌ、１０モル当量）を滴下して加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、０．５時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して、該残渣をシリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配）で溶離するクロマトグラフィーに付し、白色固体として、シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ，９２％）を得た。
【０３７７】
ステップＢ
シス−（４ａ，９ｂ）−５−メチル−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮＢＳ（４３６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、粉砕した氷、水を加えて反応を抑えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を併せて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィーに付し、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３１ｍｇ，８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３７８】
実施例１５１
シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１８３】
0004486505.tif 000184
該標題化合物は、黄色固体として、実施例７２の手順に従って、実施例１５６から製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３７９】
実施例１５２
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
0004486505.tif 000185
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ステップＡ Ｂおよび実施例１５６に記載の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８０】
実施例１５３
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１８５】
0004486505.tif 000186
該標題化合物は、黄色固体として、実施例７２の手順に従って、実施例１５８から製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８１】
実施例１５４
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８６】
0004486505.tif 000187
該標題化合物は、黄色固体として、実施例８９の手順に従って、実施例１５６から製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８２】
実施例１５５
シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１８７】
0004486505.tif 000188
シス−（４ａ，９ｂ）−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（５／１）で溶解し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２／１Ｍ ＮａＯＨ間に分配した。該水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機層を併せて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、該標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８３】
実施例１５６
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８８】
0004486505.tif 000189
該標題化合物は、黄色固体として、実施例８９の手順に従い、実施例１５８から製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８４】
実施例１５７
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１８９】
0004486505.tif 000190
該標題化合物は、黄色固体として、実施例１６１の手順に従い、実施例１６２から製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８５】
実施例１５８
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９０】
0004486505.tif 000191
該標題化合物は、シス−（４ａ，９ｂ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１５６、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、油状物（７０ｍｇ，４２％）として、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）を製造するための一般的な方法に従って、製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８６】
実施例１５９
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９１】
0004486505.tif 000192
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）を製造するための一般的な方法に従って、製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８７】
実施例１６０
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９２】
0004486505.tif 000193
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−ピリジン（１４１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）のための一般的な方法に従って、油状物（４０ｍｇ，２６％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８８】
実施例１６１
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９３】
0004486505.tif 000194
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６２、１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ），３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（５６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ｂ）のための一般的な方法に従って、黄色固体（３５ｍｇ，３５％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３８９】
実施例１６２
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９４】
0004486505.tif 000195
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（１４１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）のための一般的な方法に従って、黄色固体（５０ｍｇ，２６％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９０】
実施例１６３
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９５】
0004486505.tif 000196
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（１４１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）のための一般的な方法に従って、油状物（２５ｍｇ，１３％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９１】
実施例１６４
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９６】
0004486505.tif 000197
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６２、１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−エトキシピリジン（６３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ｂ）のための一般的な方法に従って、黄色固体（３０ｍｇ，２８％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９２】
実施例１６５
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９７】
0004486505.tif 000198
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６２、１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−イソ−プロポキシピリジン（９１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（６６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ｂ）のための一般的な方法に従って、黄褐色固体（３２ｍｇ，２１％）として製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18-6.97 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.41 (sept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.33-3.01 (m, 4H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.79-2.61 (m, 1H), 2.59-2.01 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０３９３】
実施例１６６
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９８】
0004486505.tif 000199
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）のための一般的な方法に従って、油状物（２０ｍｇ，１２％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９４】
実施例１６７
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化１９９】
0004486505.tif 000200
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルアミン（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミンのための一般的な方法に従って、黄色固体（６０ｍｇ，３２％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９５】
実施例１６８
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２００】
0004486505.tif 000201
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、油状物（５０ｍｇ，３０％）として、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）のための一般的な方法に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９６】
実施例１６９
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０１】
0004486505.tif 000202
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−アミノ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６２、１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルピリジン（８４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（６６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ｂ）のための一般的な方法に従って、黄褐色固体（５７ｍｇ，３９％）として製造した。融点 76-80℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.23-3.00 (m, 4H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.73-2.26 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.81 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５０ ［Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０３９７】
実施例１７０
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０２】
0004486505.tif 000203
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）のための一般的な方法に従って、油状物（４０ｍｇ，２０％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９８】
実施例１７１
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０３】
0004486505.tif 000204
該標題化合物は、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から、（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ａ）のための一般的な方法に従って、油状物(３５ｍｇ，１６％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０３９９】
８−アリールアミノ−５−メチル−６−シアノ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの製造のための一般的な方法：
８−ブロモ−５−メチル−６−シアノ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｅｑ．）、２，４−ジメトキシアニリン（１．３３ｅｑ．）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（２．４ｅｑ．）を密封可能な試験管中で、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら無水トルエン（０．０６Ｍ）で溶解した。該混合物を、３０分間アルゴンで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｅｑ．）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３ｅｑ．）を加えて、該反応液を密封し、８５℃で１６時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土およびシリカゲルの２層パッドで濾過して、減圧濃縮した。該残渣の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行って、６−シアノ−８−アリールアミノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。該中間体をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（４／１）で、０℃にて溶解した。該反応混合物を３時間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該粗物質を、逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、８−アリールアミノ−５−メチル−６−シアノ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールＴＦＡ塩を得た。
【０４００】
実施例１７２
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０４】
0004486505.tif 000205
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−アニリン（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、黄色固体として該標題化合物（６７ｍｇ，６２％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.28 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３５ ［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋
【０４０１】
実施例１７３
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０５】
0004486505.tif 000206
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシアニリン（５８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、黄褐色の固体として、該標題化合物（１５ｍｇ，１２％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.91-3.29 (m, 4H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８９ ［Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋
【０４０２】
実施例１７４
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−エトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０６】
0004486505.tif 000207
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−アニリン（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、黄橙色の固体として、該標題化合物（１５ｍｇ，１３％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.28 (m, 5H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４９ ［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋
【０４０３】
実施例１７５
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０７】
0004486505.tif 000208
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（３６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、黄色固体であり、明緑色の固体として、該標題化合物（４５ｍｇ，４３％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.91-6.90 (m 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 3.61-3.28 (m, 4H), 3.14-2.97 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２３ ［Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４＋Ｈ］＋
【０４０４】
実施例１７６
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−ｏ−トリルアミノ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０８】
0004486505.tif 000209
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−メチルアニリン（３５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色固体として、該標題化合物（６７ｍｇ，６２％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.60 (br s, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 3.61-3.33 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 5H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１９ ［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４０５】
実施例１７７
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−エチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２０９】
0004486505.tif 000210
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−エチルアニリン（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色固体として、該標題化合物（７０ｍｇ，６３％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (br s, 1H), 7.34-7.17 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H). 6.81-6.80 (m, 1H), 4.20-3.91 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 3H), 2.75-2.49 (m, 3H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３３ ［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４０６】
実施例１７８
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１０】
0004486505.tif 000211
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（３６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（４９ｍｇ，４７％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 3H), 3.68-3.30 (m, 4H), 3.18-2.99 (m, 4H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２３ ［Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４＋Ｈ］＋
【０４０７】
実施例１７９
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−ｍ−トリルアミノ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１１】
0004486505.tif 000212
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−メチルアニリン（３５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色固体として、該標題化合物（６１ｍｇ，５８％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60-3.29 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１９ ［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４０８】
実施例１８０
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２−シアノ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１２】
0004486505.tif 000213
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、６２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、２−シアノアニリン（２４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用い、黄色固体として、該標題化合物（７ｍｇ，１０％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 3.72-3.29 (m, 4H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３０ ［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５＋Ｈ］＋
【０４０９】
実施例１８１
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１３】
0004486505.tif 000214
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシアニリン（５１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色固体として、該標題化合物（２５ｍｇ，２１％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ6.96-6.90 (m, 3H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.51 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 5H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６５ ［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４１０】
実施例１８２
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１４】
0004486505.tif 000215
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−アニリン（４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色固体として、該標題化合物（１２ｍｇ，１１％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.09-7.08 (m, 1H), 7.04-7.03 (m 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.70-6.59 (m, 2H), 5.62 (br, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 4H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.11-1.82 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ ［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４１１】
実施例１８３
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１５】
0004486505.tif 000216
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色固体として、該標題化合物（２８ｍｇ，２５％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.07-6.98 (m, 3H), 6.55-6.45 (m, 2H), 5.20 (br s, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 5H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 5H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３７ ［Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４＋Ｈ］＋
【０４１２】
実施例１８４
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１６】
0004486505.tif 000217
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色固体として、該標題化合物（２５ｍｇ，２３％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, DMSO-d6) δ9.46 (br s, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.97-6.73 (m, 3H), 3.61-3.29 (m, 4H), 3.18-2.91 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 5H)；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３７ ［Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４＋Ｈ］＋
【０４１３】
実施例１８５
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１７】
0004486505.tif 000218
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチルアニリン（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（１５ｍｇ，１３％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.62-3.30 (m, 4H), 3.19-3.01 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５３ ［Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４＋Ｈ］＋
【０４１４】
実施例１８６
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１８】
0004486505.tif 000219
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルアニリン（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄褐色の固体として、該標題化合物（８ｍｇ，７％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-6.91 (m, 3H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.21-1.92 (m, 5H)；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３７ ［Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４＋Ｈ］＋
【０４１５】
実施例１８７
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２１９】
0004486505.tif 000220
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルアニリン（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（７５ｍｇ，６５％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 3.80-3.52 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 5H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５３ ［Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４＋Ｈ］＋
【０４１６】
実施例１８８
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２０】
0004486505.tif 000221
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−アニリン（４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（５２ｍｇ，４７％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29-7.06 (m, 3H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89-3.48 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ ［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４１７】
実施例１８９
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２１】
0004486505.tif 000222
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロ−アニリン（４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（５２ｍｇ，４７％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.03-3.58 (m, 2H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ ［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４１８】
実施例１９０
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２２】
0004486505.tif 000223
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（４８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（５３ｍｇ，４４％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 3.78-3.30 (m, 4H), 3.19-3.00 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H);ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５７ ［Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ４＋Ｈ］＋
【０４１９】
実施例１９１
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２３】
0004486505.tif 000224
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−アニリン（４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色の固体として、該標題化合物（６０ｍｇ，５４％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.60-6.59 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.39-3.31 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 5H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３３ ［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４２０】
実施例１９２
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２４】
0004486505.tif 000225
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−メチルアニリン（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（８２ｍｇ，７２％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 3.79-3.41 (m, 5H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 5H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４９ ［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋
【０４２１】
実施例１９３
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２５】
0004486505.tif 000226
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシアニリン（５２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（７４ｍｇ，６０％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.34 (s, 1H), 7.08-7.07 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 3.83-3.52 (m, 5H), 3.48-3.28 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H); ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６９ ［Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋
【０４２２】
実施例１９４
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２６】
0004486505.tif 000227
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−アニリン（５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色の固体として、該標題化合物（４５ｍｇ，３７％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 3H), 3.18-3.01 (m, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７３ ［Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４２３】
実施例１９５
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２７】
0004486505.tif 000228
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチル−アニリン（５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色の固体として、該標題化合物（７０ｍｇ，６４％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.54 (br s, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３３ ［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４２４】
実施例１９６
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２８】
0004486505.tif 000229
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−アニリン（５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、明緑色の固体として、該標題化合物（２７ｍｇ，２４％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 3.69-3.31 (m, 4H), 3.19-3.00 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ ［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４２５】
実施例１９７
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２２９】
0004486505.tif 000230
上記の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−アニリン（５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、黄色の固体として、該標題化合物（１０ｍｇ，９％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 3.50-3.29 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 2H);ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ ［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４＋Ｈ］＋
【０４２６】
実施例１９８
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−イソ−ブチル−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３０】
0004486505.tif 000231
実施例１２７〜１４６の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、イソ−ブチルジンクブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５モル当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を用い、明黄色の油状物として、該標題化合物（１３ｍｇ，４８％）を製造した。ＭＳ （ＥＳＩ）：２７０（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４２７】
実施例１９９
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３１】
0004486505.tif 000232
実施例１２７〜１４６の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、３−メチル−ブチルジンクブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５モル当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を用いて、明黄色の油状物として、該標題化合物（１１ｍｇ，３９％）を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４２８】
実施例２００
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブチル−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３２】
0004486505.tif 000233
実施例１２７〜１４６の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルジンクブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５モル当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を用い、明黄色の油状物として、該標題化合物（８ｍｇ，３０％）を製造した。ＭＳ （ＥＳＩ）：２７０（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４２９】
実施例２０１
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ベンジル−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３３】
0004486505.tif 000234
実施例１２７〜１４６の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ベンジルジンクブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５モル当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を用い、明黄色の油状物として、該標題化合物（２５ｍｇ，８３％）を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４３０】
実施例２０２
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３４】
0004486505.tif 000235
実施例１２７〜１４６の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−ベンジルジンクブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５モル当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を用い、明黄色の油状物として、該標題化合物（２０ｍｇ，５９％）を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４３１】
実施例２０３
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３５】
0004486505.tif 000236
実施例１２７〜１４６の一般的な手順に従い、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−ベンジルジンクブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５モル当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を用い、明黄色の油状物として、該標題化合物（１８ｍｇ，５３％）を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４３２】
実施例２０４
（４ａＳ，９ｂＲ）−５−メチル−８−フェネチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３６】
0004486505.tif 000237
実施例１２７〜１４６の一般的な手順に従って、（４ａＳ，９ｂＲ）−８−ブロモ−６−シアノ−５−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５８、４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、フェネチルジンクブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５モル当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６モル当量）を用い、明黄色の油状物として、該標題化合物（８ｍｇ，２５％）を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４３３】
実施例２０５
シス−（４ａ，９ｂ）−８−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３７】
0004486505.tif 000238
該標題化合物は、シス−（４ａ，９ｂ）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ｂ）の一般的な方法に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５１、１８７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（８４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（８７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、黄色固体（３５ｍｇ，２４％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４３４】
実施例２０６
（４ａＳ，９ｂＲ）−８−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
【化２３８】
0004486505.tif 000239
該標題化合物は、シス−（４ａ，９ｂ）−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−３−イル−アミン（方法Ｂ）の一般的な方法に従って、シス−（４ａ，９ｂ）−８−アミノ−６−シアノ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５１、１８７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（８４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、黄色固体（３５ｍｇ，２４％）として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０（塩基、Ｍ＋Ｈ）
【０４３５】
表１：
【化２３９】
0004486505.tif 000240
【表１】
0004486505.tif 000241
【０４３６】
表２：
【化２４０】
0004486505.tif 000242
【表２】
0004486505.tif 000243
【０４３７】
【表３】
0004486505.tif 000244
【０４３８】
【表４】
0004486505.tif 000245
【０４３９】
【表５】
0004486505.tif 000246
【０４４０】
【表６】
0004486505.tif 000247
【０４４１】
（有用性および組合せ使用）
有用性
本発明の化合物は、５ＨＴ２ｃモジュレーターであり、例えば、５ＨＴ２ｃレセプターの選択的作用薬、部分的作用薬、拮抗薬、または部分的な拮抗薬である化合物を包含する。それ故、本発明の化合物は、５ＨＴ２ｃレセプター活性と関連する治療または病気および障害の処置または予防のために有用性があり得る。好ましくは、本発明の化合物は、該５ＨＴ２ｃレセプターの作用薬としての活性を有し、５ＨＴ２ｃレセプターの該活性に関連する病気または障害の処置に用いられ得る。
【０４４２】
従って、本発明の化合物は、これらに限らないが、代謝および摂食障害、並びに代謝障害に関連する病状（例えば、肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣病、循環器病、骨関節炎、皮膚障害、グルコース止血障害（impaired glucose hemostatsis）、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、異常脂血症症状（dislipidemic conditions）、神経性過食症、および心因性摂食障害等）；痛み；薬物乱用、鬱病、不安、精神病、躁病および統合失調症などの睡眠障害および精神障害等を含む、様々な症状および障害の処置のために哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。
【０４４３】
これらの化合物は、認知機能（例えば、アルツハイマー病、短期の記憶喪失および注意欠陥障害を含む痴呆の処置など）；神経変性障害（例えば、パーキンソン病、脳卒中および頭部損傷など）および低血圧（例えば、出血性およびエンドトキシンで誘導される低血圧など）の改善にも、用いられ得る。これらの化合物は、心機能障害（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連する）；および全肺機能の改善；移植時の拒絶反応；慢性関節リウマチ；骨関節炎；線維筋痛症；多発性硬化症；炎症性腸疾患；ループス；対宿主性移植片病；Ｔ−細胞媒介性過敏症；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギランバレー症候群；癌；接触性皮膚炎；アレルギー性鼻炎；および虚血性または再灌流性障害の処置のためにも用いられ得る。これらの化合物は、性機能障害および勃起障害の処置のためにも用いられ得る。
【０４４４】
食欲または動機付けの障害の処置に有用な化合物類は、糖類、炭水化物、アルコールまたは薬品を消費し、より一般的には、快楽価値を持つ成分の消費を制限する願望を調整する。本記載および請求項において、食欲障害は、薬物および特に薬物の乱用、および／または薬物依存と関連する障害、摂食行動の障害、特に、体重超過を引き起こしやすい行動であり、その起源には関係なく、例えば：神経性過食症、糖類への欲求等の意味として理解される。したがって、本発明は、さらにＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）に関連する肥満または過体重になる患者に生じる、より一般的な病気のいずれかを含み、過食症および肥満の処置のための５ＨＴ２ｃレセプター作用薬の使用に関する。本明細書で記載の過体重および肥満は、例えば、肥満度指数（ｋｇ／ｍ２）が、少なくとも２６と定義する。それは、過食および過食症、多嚢胞性卵巣病、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモンの欠損、ターナー症候群、および代謝活性の減少、またはエネルギー消費量の低下により特徴づけられる他の病理学的状態を含む、遺伝的または環境的のいずれもの要因に基づくと思われる。本明細書に記載の該有用性に関して用いられる、語句「処置する」または「処置」とは、疾患または障害の予防、部分的な軽減、または治療を包含する。さらに、肥満の処置は、例えば、動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣病、循環器病、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害のような肥満の医学的な共変の進行を予防する事が期待される。
【０４４５】
本発明における化合物は、薬物依存または生理的な依存が無い乱用を含む薬物乱用障害においても有効であり得る。薬物乱用は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静−睡眠剤またはベンゾジアゼピン類、および他の（または未知の）薬物ならびに上記の併用を含む。用語「薬物乱用障害」は、薬物、ニコチン、またはアルコール禁断症候群および薬物誘導不安、または禁断中に発現する気分障害をも包含する。
【０４４６】
本発明における化合物は、記憶障害および認知障害の処置において、有用であり得る。記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の機能的な障害によって、および／または以前に学んだ情報を思い出す能力がない等の症状が現れる。記憶障害は、痴呆の初期症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン氏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、注意欠陥多動性障害、ＨＩＶ、虚血または卒中のような心臓血管疾患、および頭部外傷並びに加齢−関係認知力低下のような疾患に関連する症状でもあり得る。痴呆は、記憶喪失およびさらに記憶から分離した知性の障害を含む病気である。５ＨＴ２ｃモジュレーターは、注意欠陥多動性障害のような注意欠陥に関連する認知障害を処置するのにも使用しうる。
【０４４７】
また、本発明における化合物は、例えば、パーキンソン病および薬物乱用障害のような脳ドーパミン作動性系の機能障害に関連する疾患を処置するのに使用しうる。パーキンソン病は、運動緩徐および振戦によって特徴づけられる神経変性の運動障害である。
【０４４８】
組合せ使用
本発明は、その技術的範囲内に、活性成分として、治療上の有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を単独で、または医薬用担体と組み合わせて成る、医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、単独で使用できるが、必要に応じて、抗肥満剤、抗糖尿病剤、食欲抑制剤；コレステロール／脂質低下剤、認知促進剤、神経変性の処置に使用する薬剤、呼吸性病態の処置に使用する薬剤、腸障害の処置に用いる薬剤、抗炎症剤；抗不安誘発剤；抗うつ剤；抗精神病剤；鎮静剤；睡眠剤；抗高血圧剤；抗癌剤および鎮痛剤を含む、上述の障害の処置において、有用である他の適当な治療薬剤と組み合わせ用いられ得る。
【０４４９】
当該他の治療剤は、本発明に係る、５ＨＴ２ｃモジュレーターの投与より先に、同時に、または後に投与され得る。
【０４５０】
本発明の化合物と組み合わせて用いるための適当な抗肥満剤の具体例は、レプチンおよびレプチン−感作剤、メラノコルチンレセプター（ＭＣ４Ｒ）作用薬、アグーチ関連ペプチド（ＡＧＲＰ）拮抗薬、メラニン−凝集ホルモンレセプター（ＭＣＨＲ）拮抗薬、成長ホルモン分泌促進物質レセプター（ＧＨＳＲ）拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫ作用薬、ＧＬＰ−１作用薬、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２モジュレーター、コルチコトロピン放出因子作用薬、ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー）等のベータ３アドレナリン作動性作用薬、または米国特許第５５４１２０４号、第５７７０６１５号、第５４９１１３４号、第５７７６９８３号および第５４８８０６４号で開示された他の公知のベータ３作用薬等、ＷＯ９７／２１９９３(Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）, ＷＯ９９／００３５３(カロバイオ) およびＧＢ９８／２８４４２５(カロバイオ)で開示された甲状腺レセプターリガンドのような甲状腺レセプターベータモジュレーター、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）のようなリパーゼ阻害剤、レプチン作動性剤、アディポネクチン調節剤、ＳＲ−１４１７１６（サノフィ）またはＳＬＶ−３１９（ソルヴェイ)のようなカンナビノイド−１ レセプター拮抗薬、およびフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール等のモノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、トピラメート（ジョンソン アンド ジョンソン）、アクソカイン（レジェネロン）のような摂食障害剤などを包含する。
【０４５１】
本発明の化合物と組み合わせて用いるための適当な抗糖尿病剤の具体例は、短期間および長期間持続様式の他に経口および吸入様式等を含み得るインスリン、ビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤を含み得るインスリン分泌促進薬、もしくはインスリン感作物質、チアゾリジンジオン化合物等のＰＰＡＲγ作用薬、フィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲα作用薬、ＰＰＡＲδ拮抗薬または作用薬、ブリストル−マイヤーズ スクイブ社の米国特許第６４１４００２号中に記載された化合物等のＰＰＡＲα／γデュアル作用薬、ブリストル−マイヤーズ スクイブ社の米国特許第６３９５７６７号および第６５７３２８７号中に記載された化合物等のジペプチジル ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ブリストル−マイヤーズ スクイブ社の米国特許第６４１４１２６号および第６５１５１１７号中に記載された化合物等のＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、および／またはメグリニチド化合物、並びにインスリンおよび／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤）等を包含する。
【０４５２】
該抗糖尿病剤は、グルコキナーゼ阻害剤、１１βＨＳＤ阻害剤または経口抗高血糖性剤であり得、好ましくは、メトフォルミン、またはフェンフォルミン、あるいはそれらの塩のようなビグアナイドであり、特に、メトフォルミンＨＣｌが良い。該抗糖尿病剤が、ビグアナイドである場合、本発明化合物とビグアナイドの重量比が、約０．００１：１から約１０：１、好ましくは、約０．０１：１から約５：１の使用範囲内となるように使用される。
【０４５３】
また抗糖尿病剤は、好ましくは、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４３７９７８５号で開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド等のスルホニル尿素、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素剤または他の抗高血糖性剤であって良く（グリブリドおよびグリピジドが、特に好ましい）、これらは同一のまたは別個の経口投与剤形で投与することができる。該経口用抗糖尿病剤は、同一のまたは別個の投与剤形で投与しうる、アカルボース（米国特許第４９０４７６９号で開示）またはミグリトール（米国特許第４６３９４３６号で開示）のようなグルコシダーゼ阻害剤であっても良い。
【０４５４】
本発明の化合物は、チアゾリジンジオン系経口抗糖尿病剤のようなＰＰＡＲγ作用薬またはトログリタゾン（米国特許第４５７２９ｌ２号で開示された、ワーナー−ランバート社のレズリン）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５５９４０ｌ６号で開示）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）等の他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者において、インスリン感受性効果を有する）好ましくは、ロシグリタゾンやピオグリタゾンと組み合わせて、使用されて良い。
【０４５５】
本発明の化合物は、抗高脂血症剤、または動脈硬化症の処置のために用いられる薬剤との併用で用いられ得る。抗高脂血症剤の具体例は、これらに限らないが、米国特許第３９８３１４０号で開示されたメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４２３１９３８号で開示されたロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第４３４６２２７号で開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４４４８７８４号および第４４５０１７１号で開示されたシンバスタチンおよび関連化合物を含むＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。本明細書で用いられる他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、これらに限らないが、米国特許第５３５４７７２号で開示されたフルバスタチン、米国特許第５００６５３０号および第５１７７０８０号で開示されたセリバスタチン、米国特許第４６８１８９３号、第５２７３９９５号、第５３８５９２９号および第５６８６１０４号で開示されたアトルバスタチン、米国特許第５０１１９３０号で開示されたピタバスタチン［日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン］、米国特許第５２６０４４０号で開示された塩野義−アストラ／ゼネカのロスバスタチン［ビサスタチン（ＺＤ−４５２２）］および米国特許第５７５３６７５号で開示された関連するスタチン化合物、米国特許第４６１３６１０号で開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＷＯ８６／０３４８８のＰＣＴ出願で開示されたメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第４６４７５７６号で開示された、６−［２−（置換されたピロール−１−イル）−アルキル］ピラン−２−オン類およびそれらの誘導体、サール社のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）のジクロロ酢酸塩、ＷＯ８６／０７０５４のＰＣＴ出願で開示されたメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス特許第２５９６３９３号で開示された３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号で開示された２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４６８６２３７号で開示されたメバロラクトンのナフチルアナログ、米国特許第４４９９２８９号で開示されたオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願第０１４２１４６Ａ２号で開示されたメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、および米国特許第５５０６２１９号および第５６９１３２２号で開示されたキノリンおよびピリジン誘導体等を包含する。さらに、ＧＢ２２０５８３７で開示されるホスフィン酸化合物は、本発明で使用するための適当なＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用である。
【０４５６】
本発明で使用するのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤は、これらに限らないが、米国特許第５７１２３９６号で開示されたα−ホスホノ−スルフォネート類、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート類を含む、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871 で開示された化合物、並びに例えば、米国特許第４８７１７２１号および第４９２４０２４号、および Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)で開示された他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤を含む。
【０４５７】
さらに、本発明で使用するのに適当な他のスクアレン合成酵素阻害剤は、P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249 で開示されたテルペノイドピロホスフォネート類、J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293 で、コーリーおよびボランテによって開示された該ファルネシル ジホスフェートアナログＡ、およびプレスクアレン ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 で報告されたホスフィニルホスフォネート類、Capson, T.L., の博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary で報告されたシクロプロパン類、ＷＯ ０２／０８３６３６のサショウらによって開示されたピロリジン誘導体、およびＷＯ ０２／０７６９７３のオカダらによって開示されたＮ−アリール−置換された環状アミン誘導体等を含む。
【０４５８】
本発明で使用するのに適当な他の抗高脂血症剤は、これらに限らないが、フィブリン酸誘導体、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等のようなαＰＰＡＲ作用薬、米国特許第３６７４８３６号で開示されたプロブコールおよび関連化合物（プロブコール、フェニルフィブレートおよびゲムフィブロジルが好適）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（SECHOLEX, POLICEXIDE）およびコレスタゲル（三共／ゲルテックス）のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにリポスタビル（ローヌ−プーラン）、エーザイのＥ−５０５０（Ｎ−置換されたエタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスフォリルコリン（ＳＰＣ、ロシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素 ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド ５８−０３５、アメリカンシアナミドのＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ニアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４７５９９２３号で開示されたポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第４０２７００９号で開示されたインデン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤等を含む。
【０４５９】
該他の抗高脂血症剤は、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 等の中で開示された、またはＴＳ−９６２（大正製薬）、他にはＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、K-1００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４等のＡＣＡＴ阻害剤（抗アテローム動脈硬化活性をも有する）であり得る。
【０４６０】
該抗高脂血症剤は、ＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー）のようなＬＤＬレセプターのアップレギュレーターであり得る。抗高脂血症剤は、コレステロールの吸収阻害剤、好ましくは、シェリング−プラウのＳＣＨ４８４６１（エゼチミベ）に加えて、Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) および J. Med. Chem. 41, 973 (1998) で開示された化合物であり得る。
【０４６１】
該他の脂質剤または脂質調節剤は、ファイザーのトルセトラピブ（登録商標）のようなコレステリル転送蛋白阻害剤（ＣＥＴＰ）だけでなく、ＷＯ／００３８７２２、ＥＰ８１８４４８（バイエル）ならびにＥＰ９９２４９６で開示された薬剤や、ファルマシア社のＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５、ＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５でもあり得る。
【０４６２】
該抗高脂血症剤は、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) で開示された、回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送阻害剤であり得る。本発明の組合せで用いられ得る該ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第５４４７９５４号で開示されたものを含み得る。
【０４６３】
該他の脂質剤は、例えば、ＷＯ ００／３０６６５で開示された植物性エストロゲン化合物も含み、大豆蛋白質、大豆蛋白質濃縮液または大豆の粉からの単離物だけでなく、ゲニステイン、ダイドゼイン、グリシテイン、またはエクオール、もしくは植物性ステロール類、ＷＯ２０００／０１５２０１で開示された植物性スタノール、またはトコトリエノール等のイソフラボンも含み；ＥＰ６７５７１４で開示されたベータ−ラクタムコレステロール吸収阻害剤；ＬＸＲ作用薬のようなＨＤＬアップレギュレーター、ＰＰＡＲα−作用薬、および／またはＦＸＲ作用薬；ＥＰ１０２２２７２で開示されたＬＤＬ異化プロモーター；ＤＥ１９６２２２２２で開示されたナトリウム−プロトン交換阻害剤；米国特許第５６９８５２７号およびＧＢ２３０４１０６で開示されたＬＤＬレセプター誘発剤またはステロイド性のグリコシド；ＷＯ９４／１５５９２で開示されたベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールおよびビタミンＣ等の抗酸化剤、ならびに葉酸、葉酸化合物、ビタミンＢ６、ビタミン１２およびビタミンＥ等の抗ホモシステイン剤；ＷＯ９７／３５５７６で開示されたイソニアジド；コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはＷＯ９７／４８７０１で開示されたラノステロール脱メチラーゼ阻害剤；異脂肪血症の処置のためのＰＰＡＲδ作用薬；またはＷＯ２０００／０５０５７４で開示されたステロール調節エレメント結合蛋白−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、例えば、セラミドまたは中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭａｓｅ）またはそれらのフラグメントのようなスフィンゴ脂質、および例えば、ＡＣＣ、ＦＡＳ、ＤＧＡＴ、ＭＧＡＴ、ＧＰＡＴ、ＡＭＰキナーゼ、ＣＰＴ１およびＳＣＤ１のような阻害剤または脂質合成酵素などを包含する。好ましい異脂肪血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フェニルフィブレートおよびファイザー社のトルセトラピブ（登録商標）だけでなく、ニアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【０４６４】
本発明の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗高血圧剤の例は、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１レセプター拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンダサルタンおよびタルミサルタン）、ＥＴレセプター拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５６１２３５９号、および第６０４３２６５号で開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、ＷＯ ００／０１３８９で開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バゾペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート）およびナイトレート化合物等を含む。
【０４６５】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターは、睡眠障害を含む肥満と関連する他の病気の処置に有用であり得る。それ故、本発明に記載の該化合物は、睡眠障害の処置のための治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するための睡眠障害の処置における適当な治療剤の例は、メラトニンアナログ、メラトニンレセプター作用薬、ＭＬ １ Ｂ作用薬を含む。ＧＡＢＡ Ａレセプター作用薬は、バルビツール酸化合物（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびタルブタール）、ベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラゼパムおよびプラゼパム）、とりわけ、トリアゾラム（ハルシオン）をも含む。他の睡眠障害の治療剤は、ゾルピデム（アムビエン）およびニューロクリン社のインディプロンを含む。
【０４６６】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターは、薬物乱用または嗜癖障害を減じる、もしくは回復し得る。それ故、嗜癖障害の処置に用いる薬剤と５ＨＴ２Ｃモジュレーターの併用は、必要投与量を減少するか、または現在の嗜癖障害の治療の効力を改善しうる。薬物乱用または嗜癖障害の処置に用いる薬剤の例は、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、メタドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオン、ならびにオピエート拮抗薬である。
【０４６７】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターは、不安または鬱病を減少し得る。したがって、本明細書に記載の化合物は、抗不安誘発剤または抗うつ剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗不安誘発剤の例は、ベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラセパム、およびプラゼパム）、５ＨＴ１Ａレセプター作用薬（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、イプサピロン、およびセルゾン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）作用薬およびＳＳＲＩ類を含む。
【０４６８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗うつ剤の分類例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三環系三級および二級アミン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、およびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）レセプター拮抗薬（ブリストル−マイヤーズ スクイブ米国特許第６６４２２３０号、第６６３０４７６号、第６５８９９５２号、第６５７９８７６号、第６５２５０５６号、第６５２１６３６号、第６５１８２７１号、第６５１５００５号、第６４４８２６１号、第６３９９６０９号、第６３６２１８０号、および第６３５８９５０号）、α−アドレノレセプター拮抗薬、および異型の抗うつ剤（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）を含む。
【０４６９】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターと従来の抗精神病薬の併用は、精神病または躁病の治療において、症状の減少も強めうる。さらに、当該併用は、急な症状の減少を可能にし、抗精神病剤の慢性的な治療の必要性を減じる。当該併用は、抗精神病に有効な必要投与量の減少をも可能であり、慢性的な抗精神病治療の典型的な運動障害に発展する可能性を減少する結果となりうる。
【０４７０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗精神病剤の例は、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環ジベンズアゼピン（クロザピン、オランゼピンおよびアリピラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（モリンドロン）等の抗精神病剤群を含む。本発明の化合物との併用において、治療の有用性が見込まれる他の抗精神病剤は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。
【０４７１】
本発明の化合物と従来の抗精神病薬との併用は、躁病における上記の通り、統合失調症処置での治療効果も増加する。ここで使用される、統合失調障害は、妄想性の、支離滅裂な、緊張性の、未分化のおよび後遺症の統合失調症、統合失調様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期の精神病障害および特定されない精神障害等も含む。本発明の化合物との併用における適当な抗精神病薬の例は、上述の抗精神病薬だけでなく、ドーパミンレセプター拮抗薬、ムスカリンレセプター作用薬、５ＨＴ２Ａレセプター拮抗薬および５ＨＴ２Ａ／ドーパミンレセプター拮抗薬または部分的な作用薬（例えば、オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）などを含む。
【０４７２】
本発明で記載された該化合物は、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤［例えば、コグニックス（登録商標）中の活性化剤であるタクリン］、ＡＤＨＤ剤［例えば、ストラッテラ（登録商標）およびヒスタミン ３拮抗薬中の活性化剤であるメチルフェニデート、アトモキセチン］、ムスカリンレセプター−１作用薬（例えば、ミラメリン）、ニコチン作用薬、メマンチンのようなグルタミン酸レセプター（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレーターおよび向知性剤（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）などの認知増加剤の効果を強めるために用いられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのアルツハイマー病および認知障害の処置に適当な治療剤の例は、ドネペジル、タクリン、レバスチグライン、５ＨＴ６レセプター拮抗薬、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、ＳＫチャネルブロッカー、ＭａＸｉ−Ｋブロッカー，およびＫＣＮＱ類ブロッカーなどを包含する。
【０４７３】
本発明に記載の該化合物は、パーキンソン病の処置に用いられる薬剤の効果を強めるために用いられ得る。パーキンソン病処置に用いられる薬剤の例は、ＣＯＭＴ阻害剤を一緒に用い、または用いないで使用するレボドパ、抗グルタミン作動性薬（アマンタジン、リルゾール）、イダゾキサンのようなアルファ−２アドレナリン作動性拮抗薬、ナルトレキソンのようなオピエート拮抗薬、ロピニロールまたはプラミペキソールなどの他のドーパミン作用薬、またはトランスポーターモジュレーター、もしくはグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）のような神経栄養因子などを包含する。
【０４７４】
本発明に記載の化合物は、勃起障害の処置に使用する薬剤と組み合わせて用いられ得る。勃起障害の適当な治療剤の例は、シルデナフィル（バイアグラ）、バルデナフィル（レビトラ）、およびタダラフィル（シアリス）などを含む。勃起障害のための組み合わせで用いられる他の化合物は、ヨヒンビン、フェントラミンおよびパパベリンを含む。
【０４７５】
本発明に記載の化合物は、適当な抗炎症剤との組み合わせで用いられ得る。本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な抗炎症剤の例は、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤［すなわち、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、ビオックス（登録商標）、アルコキシア（登録商標）、およびベクストラ（登録商標）のようなＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤］、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作用薬／拮抗薬、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ミコフェノレート［セルセプト（登録商標）］のようなＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリン拮抗薬、アルファ−４ ベータ−７ インテグリン拮抗薬、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１阻害剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬［例えば、インフリキシマブ、ＯＲ−１３８４、テニダップのようなＴＮＦ−アルファ阻害剤を含み、抗ＴＮＦ抗体またはエタネルセプト［エンブレル（登録商標）］のような溶解性ＴＮＦレセプター、レミケード（登録商標）、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）およびレフルノミド（アラバ）］、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化蛋白キナーゼ阻害剤、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、および過敏性大腸症候群の処置のための治療薬［例えば、米国特許第６１８４２３１Ｂ１号で開示されたゼルノーム（登録商標）およびＭａｘｉ−Ｋ（登録商標）オープナー］等を含む。
【０４７６】
５ＨＴ２Ｃモジュレーターと組み合わせて用いられ得る当該他の治療剤の具体例は、シクロスポリン類（例えば、シクロスポリンＡ）、抗ＩＬ−２レセプター（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特異性のある抗体（例えば、ＣＤ１５４）などの、ＣＤ４０およびｇｐ３９間の相互作用をブロックする薬剤、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される融合蛋白質（ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、核転移阻害剤のような阻害剤、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）のようなＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、金化合物、メトトレキサートのような抗増殖剤、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、アザチプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性薬、抗ＩＬ−４またはＩＬ−４レセプター融合蛋白質のような抗サイトカインおよびアリフロのようなＰＤＥ４阻害剤、および以下の米国特許出願で開示されたＰＴＫ阻害剤を含み、それらの全体において、参照として本明細書に導入されている。Ser. No. 09/097,338, filed Jun. 15, 1998; Ser. No. 09/094,797, filed Jun. 15, 1998; Ser. No. 09/173,413, filed Oct. 15, 1998; and Ser. No. 09/262,525, filed Mar. 4, 1999. また以下の書物およびその引用文献（参考までに本明細書に導入）を参照：Hollenbaugh, D., Et Al, 「Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39」, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), pp. 1-7 (Dec. 15, 1995)、Hollenbaugh, D., et al, 「The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity」, EMBO J (England), 11(12), pp. 4313-4321 (December 1992); および Moreland, L. W. et al., 「Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein」, New England J. of Medicine, 337(3), pp. 141-147 (1997). 
【０４７７】
本発明の化合物と組み合わせて用いる際、上記の他の治療薬は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において、示される量または当業者によって決定される量で用いられ得る。
【０４７８】
本発明の式Ｉの化合物は、当該疾患にかかり易いことが知られている種々の哺乳類、例えば、ヒトに対して、経口または非経口で、例えば、皮下もしくは静脈内に、並びに、鼻腔適用で、経皮的に、直腸または舌下等に、１日当たり単一用量または２〜４回の分割用量の生活規則にて、約０．２から１０００ｍｇ、好ましくは、約１から１００ｍｇの用量範囲の有効量で、投与することができる。
【０４７９】
式Ｉの化合物は、適当な手段により、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、または粉末の形状での経口投与；舌下投与；バッカル投与；皮下、静脈内、筋肉内、または嚢内注射、もしくは点滴技術による非経口投与（例えば、無菌注射用水溶液または非水溶液、もしくは懸濁液）、吸入スプレーによる鼻腔膜への投与を含む経鼻投与；クリームまたは軟膏の形状での局所投与；坐薬の形状での直腸投与；非毒性で医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位での投与により、本明細書に記載の用途のいずれかに対して適用することができる。例えば、本発明化合物は、即時放出、または長期放出に適した形状で、投与され得る。即時放出または長期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物の使用により達成され、または、特に持続的な長期放出の場合においては、皮下移植または浸透圧ポンプなどの装置の使用により達成される。本発明化合物は、リポソーム化され、投与され得る。
【０４８０】
経口投与用組成物の具体例は、例えば、増量のための微結晶のセルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当業者によって公知の甘味料またはフレーバーを含有する懸濁液；および例えば、微結晶のセルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または当業者によって公知の他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有し得る即時放出用錠剤を包含する。式Ｉの化合物は、舌下および／またはバッカル投与により、口腔を経由してデリバリーすることができる。成形された錠剤、圧縮された錠剤または凍結乾燥された錠剤は、用いられ得る具体的な剤形である。具体的な組成物としては、本発明化合物を速溶解希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、サッカロースおよび／またはシクロデキストリンと配合した組成物が挙げられる。また、かかる配合物には、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤を含ませても良い。また、かかる配合物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、マレイン酸無水物共重合体［例えば、ガントレズ（Gantrez）］のような粘膜接着を補助するための賦形剤や、ポリアクリル共重合体（例えば、カルボポール９３４）のような放出コントロール剤も含有することができる。潤滑剤、崩壊剤、フレーバー、色素剤および安定化剤は、二次加工および使用の容易さのためにも加えられ得る。
【０４８１】
鼻腔エアロゾルまたは吸入投与用組成物の具体例は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増加するための吸収促進剤、および／または当業者に公知の他の溶解剤、または分散剤を含有しうる生理食塩水溶液を包含する。
【０４８２】
非経口投与用組成物の具体例、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液のような適当な無毒の非経口で、許容できる希釈液または溶剤、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤、および合成モノ−またはジグリセリドを含む沈殿防止剤、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはクレマファー（Cremaphor）等を含有しうる注射可能な溶液または懸濁液を包含する。
【０４８３】
直腸投与用組成物の具体例は、例えば、常温で固体であるが、薬物を放出するために腸腔内で液化および／または溶解する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な刺激のない賦形剤を含有しうる坐剤を包含する。
【０４８４】
局所投与用組成物の具体例は、プラスチベース（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）のような局所担体を含む。
【０４８５】
個々のいずれかの被検体（者）の場合の特定の投与量レベルや投与回数は、適宜に変化することが可能で、かつ用いられる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被検体の種、年齢、体重、通常の健康状態、性別およびダイエット、投与の形式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および個々の症状における重症度を含む、多様な要因に依存することが理解される。
【０４８６】
薬理的分析：
５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターのアンタゴニズムまたはアゴニズムのどちらかにおける、それぞれの化合物の薬理的分析は、インビトロおよびインビボ研究からなる。インビトロ分析においては、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２ＣレセプターでのＫｉ値の決定およびＩＰ３加水分解アッセイによる各々のレセプターの分類における機能的な（すなわち、アゴニズムまたはアンタゴニズム）活性の評価が含まれる。さらに、モノアミンおよび妨害するレセプター（例えば、ヒスタミン、ドーパミン、およびムスカリンレセプター）に対する５−ＨＴ２Ｃレセプターの特異性を評価するためのレセプターアッセイを行う。化合物において、約５０マイクロモーラーより低い、好ましくは約１．０マイクロモーラーより低い、より好ましくは約０．１マイクロモーラーより低いＩＣ５０値またはＫｉ値を有する場合、５−ＨＴ２ｃ作用薬として活性があるとみなされる。本明細書で開示されたアッセイを用いると、本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃアゴニズムにおいて、約５０マイクロモーラーより低いＩＣ５０値を有することが認められる。
【０４８７】
インビボアッセイでは、急性および慢性摂食モデル、不安および鬱モデル（学習性無力感、高架式十字迷路法、ゲラー−シーフター、味覚嫌悪学習、味覚反応性、満腹結果）等を含む、多様な行動パラダイムにおける化合物の活性を評価する。概して、これらのモデルは、５−ＨＴ２Ｃ作用薬（摂食モデル、不安モデル、鬱病モデル）としての活性を反映し、バイオアベイラビリティ、代謝および薬物動態に関して、多少の兆候を与える。
【０４８８】
放射性リガンド結合実験は、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞において、発現されるヒト５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターの組み換え体で実施された。これらのレセプターで結合する本発明の化合物の親和性は、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂ，または５−ＨＴ２Ｃで結合する［１２５Ｉ］−１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノ−プロパン（ＤＯＩ）との競合する能力によって決定される。結合アッセイについての一般的な参考文献は、１）Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13):1081-95. J Med Chem 1988 Jan;31(1):5-7；２）Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31(1):5-7；および３）Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2):328-35. 等を含む。
【０４８９】
化合物の機能的性質（有効性および作用強度）は、レセプター介在ホスフォイノシトール加水分解を刺激または阻害する能力を評価することによって、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂ、または５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現する細胞全体で決定された。該使用手順は、以下で記載される。
【０４９０】
インビトロ結合アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｅ細胞における、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターの安定発現
安定な細胞培養株は、リン酸カルシウムを用い、２９３ＥＢＮＡ細胞をヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃレセプター（ＩＮＩ、ＩＮＶ、ＶＮＶまたはＶＧＶ ＲＮＡが編集されたアイソフォーム）ｃＤＮＡを含んだプラスミドでトランスフェクションすることにより、産生された。これらのプラスミドはまた、レセプター発現を駆動するための即時的な初期プロモーターであるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）および染色体外成分として、それらの維持のためのＥＢＶ ｏｒｉＰおよびＥ．ＣｏｌｉからヒグロマイシンＢ耐性を産生するｈｐｈ遺伝子を含む（Horlick et al., 1997)。トランスフェクションされた細胞は、湿気のある環境（５％ＣＯ２）において、３７℃で１０日間、透析された１０％ウシ胎児血清ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で維持した。該５−ＨＴ２Ａ細胞は、大量プロセスのため、攪拌培養を適用したのに対し、他の株は接着培養で維持する事が必要であった。収集の日は、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、計測し、−８０℃で保存した。
【０４９１】
膜調製
アッセイの日には、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現する細胞全体（約１×１０８細胞を含む）のペレットを氷で解凍して、１．０ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．７）中、ブリンクマン ポリトロン（ＰＴ−１０，セッティング６で１０秒間）を用いて、ホモジナイズした。該ホモジネートを、４８０００×ｇで１０分間遠心分離して、生じたペレットは、ホモジネート化、遠心分離段階を繰り返すことによって、２回洗浄した。最終のペレットは、組織緩衝液で再懸濁し、蛋白質決定は、標準液として、ウシ血清アルブミンを用いて、ビシコニン酸（ＢＣＡ）アッセイ（ピアース社、ＩＬ）により行った。
【０４９２】
５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合実験を行って、ヒト５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターの組み換え体についての化合物の結合親和性（Ｋｉ値）を決定した(Fitzgerald et al., 1999)。アッセイは、使い捨てのポリプロピレン９６−ウェルプレート（コスター社、ケンブリッジ、ＭＡ）で行い、組織緩衝液［１０〜３０（ｇ／ウェル）］に、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃ膜ホモジネートを加えて開始し、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレセプター（０．３〜０．５ｎＭ、最終濃度）については［１２５Ｉ］ＤＯＩを、または５−ＨＴ２Ｂレセプターについては［３Ｈ］ＬＳＤ（１〜２．０ｎＭ、最終濃度）を含んだ緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ パルギリン、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０５％アスコルビン酸、ｐＨ７．５）を検定し、この場合、競合薬を使用または使用せず［すなわち、新しく合成された化学的実体（chemical entity)］を検討した。典型的な競合実験において、放射性リガンドの固定化した濃度は、リガンド（１０ピコモルから１０マイクロモルまでの範囲で１２の濃度）の２倍濃度に匹敵した。反応混合物は、３７℃で４５分間平衡に達するまでインキュベートし、前もって０．３％ポリエチレンイミンを染みこませたＧＦＦガラス繊維フィルターで、急速濾過（パッカードセルハーベスター；パーキン−エルマー）により終了した。フィルターは、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）で洗浄し、次いでトップカウント（パッカード）で計測した。
【０４９３】
ホスフォイノシチド加水分解研究
ホスフォイノシチド（ＰＩ）加水分解を刺激する新しく合成された化合物の能力は、以前に記載されたプロトコル（Berridge et al., 1982）の変形（Egan et al., 1998）を用いて細胞全体でモニターした。
【０４９４】
ヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現するＨＥＫ２９３Ｅ細胞は、０．５ｍＭ ＥＤＴＡで浮遊させ、高濃度のグルコース、２ｍＭのグルタミン、１０％の透析されたウシ胎児血清、２５０ｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ、および２５０ｇ／ｍＬのＧ４１８を含んだダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco BRL）中で、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした２４−ウェルプレートにて、１０００００／ウェルの濃度で平板培養した（バイオコート；ベクトンディッキンソン、ベッドフォード、ＭＡ）。２４〜４８時間続けて、成長培養液を除いて、ウシ胎児血清およびイノシトール（ギブコ ＢＲＬ）を用いないＤＭＥＭで置換した。該細胞は、次いで、最終濃度が、０．５ｕＣｉ／ウェルのミオ−［３Ｈ］イノシトールを含有するＤＭＥＭ（血清およびイノシトールを用いない）と共に１６〜１８時間、インキュベートした。このインキュベートに続いて、該細胞は、１０ｍＭ ＬｉＣｌおよび１０Ｍパルギリンを含むＤＭＥＭ（血清またはイノシトールを用いない）で洗浄し、次いで、同じ培養液で３０分間インキュベートしたが、現在もいくつかの試験化合物のうちの一つが含まれている。反応は、該培養液を吸引し、凍結−解凍によって細胞を溶解させて終了した。［３Ｈ］ホスフォイノシチド類は、クロロホルム／メタノール（１：２ ｖ／ｖ）で抽出し、アニオン交換クロマトグラフィー（バイオ−ラッド ＡＧＩ−Ｘ８レジン）で分離し、以前に記載された（Egan et al., 1998）液体シンチレエーション分光法で計測した。
【０４９５】
カルシウム蛍光研究
カルシウム蛍光を刺激するための新たに合成した化合物の能力は、以前に記載された（Fitzgerlad et al., 1999）プロトコルを用いて、細胞全体でモニターした。ヒト５−ＨＴ２Ｃまたは５−ＨＴ２Ｂレセプターを発現するＨＥＫ２９３Ｅ細胞は、０．５ｍＭ ＥＤＴＡで浮遊させ、高濃度のグルコース、２ｍＭのグルタミン、１０％の透析されたウシ胎児血清、２５０μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢ、および２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；ギブコ ＢＲＬ）中で、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた９６−ウェルプレート（バイオコート；ベクトンディッキンソン、ベッドフォード、ＭＡ）にて、５０００００／ウェルの濃度で平板培養した。２４時間続けて、該細胞プレートを、該インキュベーターから除き、カルシウム色素試薬（Ｆｌｕｏ−３）を含有する同量の添加液(Loading Buffer)（Hanks BSS 200mM HEPES含有, pH 5.98)をそれぞれのウェル（９６−ウェルプレートのウェルに付き１００μＬ）に加え、次いで、３７℃で１時間インキュベートした。該細胞の色素添加に続いて、該プレートをＦＬＩＰＲに移した。プレートに試験化合物を濃度応答曲線に準じて加え、カルシウム流入に基づく蛍光ユニットの変化を３秒間モニターした。
【０４９６】
データ分析
競合実験からの見掛平衡解離定数（Ｋｉ）は、反復非線性回帰曲線の当てはめプログラム（Excelfit and TA Activity Base）を用いて計算した。ＰＩ加水分解およびＦＬＩＰＲ実験において、ＥＣ５０は、一部疑似ヒルモデル：ｙ＝［［Ｒｍａｘ−Ｒｍｉｎ］／［１＋Ｒ／ＥＣ５０］ｎＨ］］＋Ｒｍａｘ、ここで、Ｒ＝応答（GraphPad Prism;サンディエゴ、カリフォルニア）を用いて計算された。Ｅｍａｘ（最大応答）は、それぞれの化合物についての当てはめられた曲線の最大値（ネットＩＰ刺激）から導き出された。固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴ（ＩＡ＝１．０）の該Ｅｍａｘのパーセントとして、化合物の該Ｅｍａｘを表すことによって、決定した。
【０４９７】
摂食量および体重減少を評価するための有効モデル
急性終夜摂食アッセイ
化合物は、ラットにおける摂食のもっとも活発な期間である暗サイクルの間の摂食量を減らす能力によって評価する。フィッシャー３４４ラットは、食物ペレットを得るために３回連続してバーを押すように要求する固定比率３（ＦＲ３）応答パラダイムでしつけられる。暗サイクルを通して起こるバーを押す回数は、動物により食物を取り入れる回数として、電子的にモニターされ得る。ラットは、該暗サイクルの開始３０分前に試験化合物を経口または腹腔内に投与される。処理された動物は、次いで、個別の操作をする箱に１５時間（暗サイクルの１２時間および明サイクルの最初の３時間）置いた。化合物を取り入れた食べ物で処理された動物は、食物摂取の減退したパーセントを決定するためにビヒクルで処理された動物と比較される。水分摂取および歩行運動活性の同時測定も、副作用を起こす可能性を評価する期間中に行う。
【０４９８】
慢性摂食アッセイ
化合物は、Sprague-Dawleyラット（最初の体重が、〜４５０ｇ）において、３から１４週の慢性治療パラダイムでの食物摂取および体重量の長期間の影響を評価される。雄のSprague-Dawleyラットは、摂食行動を評価される期間中、投与の開始１週間前に事前処理される。ラットは、次いで治療群に割り当てられる。ラットは、ビヒクルまたは経口胃管療法によって、投与される。摂食および体重量は、各々処理した週の終わりに、累積的に評価され、ビヒクル処理された動物と比較される。いくつかの研究において、摂食は一対の摂食した動物の摂食量の減少効果を評価するために毎日測定される。研究期間の最後に、該動物はＤＥＸＡを利用して、体組成の変化を評価し、次いで種々の血漿パラメーターの変化を試験するために屠殺される。
【０４９９】
参考文献：
Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.
Berridge M.J., Downes P.C. , Hanley M.R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.
Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.
Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409-414.
Fitzgerald LW,  Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP,  Tran DP,  Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127-2134.
Horlick, R.A., Sperle, K., Breth, L.A., Reid, C.C., Shen, E.S., Robbinds, A.K., Cooke, G.M., Largent, B.L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.
【０５００】
投与量と剤形：
本発明の該セロトニン作用薬およびセロトニン拮抗薬化合物は、哺乳類の体内に、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠および性機能障害、片頭痛および頭痛に関連する他の症状、社会恐怖症、および活性な作用物質と該物質の作用部位（すなわち、５ＨＴ２レセプター）の接触をもたらす、いかなる手段による胃腸路の運動性の障害などの胃腸障害を含む、中枢神経系障害の制御または予防のための処置として投与され得る。医薬品との共同使用に有効な従来の方法のいずれかによって、個々の治療剤として、あるいは治療剤の組合せで投与され得る。単独で投与され得るが、好ましくは、選択された投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選ばれる医薬用担体と共に投与される。
【０５０１】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（各々、持続的放出または徐放性製剤を含む）、丸薬、粉薬、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、および乳剤のような経口投与剤形で投与され得る。同様に、それらは静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内への形態で投与されても良く、これらの形態の全てに、医薬技術における当業者に周知の投与剤形が使用される。
【０５０２】
投与用量は、もちろん個々の薬剤の薬物動態学的特性、およびその投与様式ならびに経路；受容者の年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；同時処置の種類、処置の頻度；および望まれる効果等の公知の要因によって変化するだろう。一般的な指導手段によれば、活性な成分の毎日の投与量は、体重の１キログラムにつき、約０．００１から１０００ミリグラムであり、好ましい投与量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましい投与量は、約０．０１から３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されるか、または１日２回、３回、または４回の分割用量で投与され得る。
【０５０３】
投与に適した組成物の投与剤形は、１ユニットに付き、活性な成分を約０．５ｍｇから約１００ｍｇ含む。これらの医薬組成物において、該活性成分は通常、該組成物の全重量に対して、約０．５〜９５重量％の量で存在する。該活性成分は、カプセル、錠剤および粉剤のような固形投与剤形で、またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁液のような液体投与剤形で、経口投与され得る。無菌液体投与剤形で、非経口的にも投与され得る。
【０５０４】
ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体を含む。圧縮錠剤の作成に同様な希釈剤が使用できる。錠剤およびカプセルの両方は、数時間かけて薬物の継続的な放出を提供するため、持続的放出する製品として、製造され得る。圧縮錠剤は、不愉快な味のいずれかを隠すため、および錠剤を大気から防ぐために砂糖コーティングまたはフィルムコーティングされ、または胃腸路において、選択的な崩壊のために腸溶性コーティングされ得る。経口投与における液体投与剤形は、患者の認容性を増加するために、着色剤および味覚剤を含みうる。
【０５０５】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水溶性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール化合物は、非経口溶液にとって適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、およびもし必要なら、緩衝物質を含む。単独または組み合わせて用いる、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウム塩も使用される。さらに、非経口溶液は、ベンザルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含み得る。適当な医薬担体は、この分野の標準参考テキストである、上記の Remington's Pharmaceutical Sciences に記載されている。
【０５０６】
本発明の化合物の投与における有用な医薬投与剤形は、以下に説明されうる。
【０５０７】
カプセル剤
単位カプセル剤の大多数は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、製造することができる。
【０５０８】
ソフトゼラチンカプセル剤
大豆油、菜種油またはオリーブオイルのような消化しやすい油中の活性成分の混合物を調製し、次いで、これを押込式移送ポンプでゼラチンカプセルに注入することにより、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を形成することができる。該カプセル剤は、次いで洗浄および乾燥される。
【０５０９】
錠剤
大多数の錠剤は、該投与単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化珪素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇのラクトースとなるように、通常の手順で製造され得る。
【０５１０】
懸濁液
経口投与用の水懸濁液は、各５ｍＬ当たり、２５ｍｇの微粉化した活性成分、２００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、および０．０２５ｍｇのバニリンが含まれるように製造され得る。
【０５１１】
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で攪拌することで製造され得る。該溶液は、一般に用いられる技術によって、無菌化される。
【０５１２】
本明細書で開示される本発明の具体的態様は、上記の目的を満たすために十分適していることが明らかであるが、多くの改変および他の態様を成しうることは、当業者によって認識されるだろうし、また特許請求の範囲は、かかる全ての改変および本発明の真の精神および技術的範囲に属する全ての態様を保護することが、意図される。多くの参照文献が引用されているが、これらの全ての開示内容がその言及によって、本明細書に導入される。