(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性薬物の１日１回投与の放出制御製剤において、
（ａ）本質的に水溶性の薬物および結合剤からなる一次層とセラック、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される腸溶性コーティング材料を含有する膜を含む二次層で被覆された生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを含有する腸溶性高分子膜被覆ペレットを２０〜５０重量％と、
（ｂ）本質的に水溶性の薬物および結合剤ポリマーからなる一次層と少量のアンモニウム基を含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、ステアリン酸マグネシウムならびにタルクを含有する二次層で被覆された生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを含む遅延パルス高分子膜被覆ペレットであり、前記二次層が胃腸管のｐＨ変化条件においてその完全性を実質的に保持できかつ前記水溶性薬物透過性である、遅延パルス高分子膜被覆ペレット５０〜８０重量％と、
（ｃ）単位量の被包系
を含有する、水溶性薬物の１日１回投与の放出制御製剤。
【請求項２】
（ａ）を約４０重量％と（ｂ）のペレットを約６０重量％含有する、請求項１に記載の水溶性薬物の１日１回投与の放出制御製剤。
【請求項３】
腸溶性高分子コーティング材料と遅延パルス・ペレット上の二次層とがいずれも可塑剤を含有する、請求項１に記載の水溶性薬物の１日１回投与の放出制御製剤。
【請求項４】
可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチルである、請求項４に記載の水溶性薬物の１日１回投与の放出制御製剤。
【請求項５】
腸溶性コーティング高分子材料上の膜が、メタクリル酸共重合体である、請求項１に記載の水溶性薬物の１日１回投与の放出制御製剤。
【請求項６】
０．１ＮのＨＣｌ中での放出速度プロファイルに関し、水溶性薬物の放出速度が開始時に０付近であり、これが約１２〜１４時間継続され、その後前記水溶性薬物の放出速度が急激に増加する、請求項１に記載の水溶性薬物の１日１回投与の放出制御製剤。
【請求項７】
本質的に水溶性薬物および高分子結合剤ポリマーからなる一次層と少量のアンモニウム基を含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、ステアリン酸マグネシウムならびにタルクを含有する二次層で被覆された生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを含む膜被覆ペレットを含有する水溶性薬物の遅延パルス・ビーズ製剤において、前記二次層が、胃腸管のｐＨ変化条件においてその完全性を実質的に保持でき、前記水溶性薬物透過性であり、ＵＳＰ溶解ＩＩ型装置を用い、ｐＨ１．０の塩酸中で１００ｒｐｍ、３７℃における前記水溶性薬物の放出を１２時間実質的に阻止する、水溶性薬物の遅延パルス・ビーズ製剤。
【請求項８】
（ａ）本質的にジルチアゼムおよび結合剤からなる一次層とセラック、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される腸溶性コーティング材料を含む膜を有する二次層で被覆された生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを有する腸溶性高分子膜被覆ペレットを２０〜５０重量％と、
（ｂ）本質的にジルチアゼムおよび結合剤ポリマーからなる一次層と少量のアンモニウム基を含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、ステアリン酸マグネシウムならびにタルクを含有する二次層を組み合わせて被覆した生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを含む、ただし前記二次層は、胃腸管のｐＨ変化条件においてその完全性を実質的に保持でき、ジルチアゼム透過性である遅延パルス高分子膜被覆ペレットを５０〜８０重量％と、
（ｃ）単位量の被包系
を含有する、１日１回投与の放出制御ジルチアゼム製剤。
【請求項９】
（ａ）のペレットを約４０重量％および（ｂ）のペレットを約６０重量％含有する、請求項８に記載の１日１回投与の放出制御ジルチアゼム製剤。
【請求項１０】
腸溶性コーティング高分子材料および遅延パルス・ペレット上の二次層のいずれも可塑剤を含有する、請求項８に記載の１日１回投与の放出制御ジルチアゼム製剤。
【請求項１１】
可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチルである、請求項１０に記載の１日１回投与の放出制御ジルチアゼム製剤。
【請求項１２】
腸溶性コーティング高分子材料上の膜がメタクリル酸共重合体である、請求項８に記載の１日１回投与の放出制御ジルチアゼム製剤。
【請求項１３】
０．１ＮのＨＣｌ中での放出速度プロファイルに関し、ジルチアゼムの放出速度が開始時に０付近であり、これが約１２〜１４時間継続され、その後ジルチアゼムの放出速度が急激に増加する、請求項８に記載の１日１回投与の放出制御ジルチアゼム製剤。
【請求項１４】
本質的にジルチアゼムおよび高分子結合剤ポリマーからなる一次層と少量のアンモニウム基を含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、ステアリン酸マグネシウムならびにタルクを含有する二次層で被覆された生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを含む膜被覆ペレットを含有する遅延パルス・ジルチアゼム・ビーズ製剤であり、前記二次層が胃腸管のｐＨの変化条件において実質的にその完全性を保持できかつジルチアゼム透過性であり、ＵＳＰ溶解ＩＩ型装置を用い、ｐＨ１．０の塩酸中で１００ｒｐｍ、３７℃におけるジルチアゼムの放出を、１２時間実質的に阻止する、遅延パルス・ジルチアゼム・ビーズ製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、水溶性薬物の放出を制御した単位量製剤に関し、一般的に塩酸ジルチアゼム（ジルチアゼム）を例に挙げることができる。被覆工程で適用される放出膜を有する多粒子性ビーズからの水溶性薬物の放出速度を変化させる方法が、求められている。血清中のジルチアゼムを治療レベルに維持し、患者のコンプライアンスの欠如が引き起こす薬物量不足の影響を最小限にとどめるために、ジルチアゼムは、持続的放出製剤形で市販される。血漿中のジルチアゼムの最小治療濃度は、５０〜２００ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【０００２】
ジルチアゼムとフマル酸とを含有する、１日１回投与の持続的放出カプセルとして、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＣＤが記載されている。米国特許第５，２８６，４９７号の明細書によれば、この特許に開示されている製剤はＣａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＣＤ製剤である。Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＣＤ製剤は、速放性ビーズと持続放出性ビーズを有する「段階的放出プロファイル」をもたらすものとして、米国特許第５，２８６，４９７号の明細書中に記載されている。
【０００３】
米国特許第５，５６７，４４１号にも、Ｃａｒｄｉｚｅｍ  ＣＤと生物学的に同等であるが塩酸中での放出プロファイルが異なる、ジルチアゼム製剤が開示されている。この製剤は、０．１Ｎの塩酸中で、本発明の徐放性ビーズよりも緩慢なｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示すが、ｉｎ  ｖｉｖｏでは実質的に同様の放出プロファイルを示す。
【０００４】
米国特許第５，２２９，１３５号および米国特許第５，５２９，７９１号には、ジルチアゼムで被覆された活性コアおよび内膜ならびに外膜から製造される単一ペレットを基礎とする、１日１回投与の製剤が記載されている。別のジルチアゼム製剤は、米国特許第４，７２１，６１９号、米国特許第４，８９４，２４０号、米国特許第５，００２，７７６号、米国特許第５，３６４，６２０号、第４，８９１，２３０号、米国特許第４，９１７，８９９号、米国特許第５，２８８，５０５号、および米国特許第５，３３６，５０４号に開示されている。
【０００５】
本発明は、２種のペレットを基礎とするカプセル製剤である新規な水溶性医薬品製剤を提供する。本発明のジルチアゼム製剤は「段階的放出プロファイル」を示さないが、「２つのピークを有する薬物速度論プロファイル」を示す。さらに、本発明のジルチアゼム製剤は、コア中にフマル酸またはその他の有機酸を含有する必要がない。本発明はまた、薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出をより迅速にするために水溶性薬物の放出速度を変化させる方法を提供する。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、１日１回投与の放出制御水溶性医薬品製剤に関し、この製剤は
（ａ）本質的に水溶性薬物および高分子結合剤からなる一次層と腸溶性高分子コーティング材料を含有する膜を含む二次層で被覆された生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを含有する腸溶性高分子被覆ペレットを２０〜５０重量％と、
（ｂ）本質的に水溶性薬物および高分子結合剤からなる一次層と高分子膜およびステアリン酸アルカリ土類金属塩を含有する二次層を組み合わせて被覆した生物学的に不活性なコアを有する高分子膜被覆コアを含む遅延パルス高分子膜被覆ペレットであり、前記二次層が胃腸管のｐＨ変化条件でその完全性を実質的に保持できかつ前記水溶性薬物を透過させることができる、遅延パルス高分子膜被覆ペレット５０〜８０重量％と、
（ｃ）単位量の被包系
を含有する。
【０００７】
本発明はまた、０．１Ｎの塩酸において最初に比較的緩慢な、ゼロ付近の放出速度を示し、これを約１２〜１４時間持続する放出速度プロファイルを有する、ジルチアゼム剤形を提供する。その後、遅延パルスとして特徴付けられる放出速度の急激な増加を示す。
【０００８】
本発明のジルチアゼム剤形に特徴的なゼロ付近−遅延パルスｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の組合せが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで段階型の放出プロファイルを有する市販の製剤が示すのと実質的に同一のジルチアゼムのｉｎ  ｖｉｖｏ「２ピーク」血漿レベルを提供することは、意外であり予測できないことである。
【０００９】
本発明の目的は、水溶性薬物の１日１回投与系を提供することである。
【００１０】
本発明の目的はまた、任意の有機酸成分を含有しない、水溶性薬物の１日１回投与系を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、さらに、有機酸含有ジルチアゼムの段階的な１日１回投与系と治療的にまたは生物学的に同等である、有機酸を含有しないジルチアゼム１日１回投与系を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、また、Ｃａｒｄｉｚｅｍ  ＣＤと生物学的に同等であるが、０．１Ｎの塩酸中で放出プロファイルを決定した場合に、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示すような、ジルチアゼムの１日１回投与系を提供することである。
【００１３】
本発明のこれらの目的および別の目的は、続く明細書中で明らかになる。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
１日１回投与される水溶性薬物の放出制御製剤は、血漿中で安定したレベルを維持するための、薬物の従来の１日１回投与製剤に代替するものである。
【００１５】
本発明の剤形に有用な適当な水溶性薬物は、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、塩酸ブプロピオン、塩酸メトホルミン、塩酸プロパノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジソピラミド、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸パロキセチン、塩酸ペントキシフィリン等である。
【００１６】
腸溶性高分子膜被覆ペレットおよび遅延パルス高分子膜被覆ペレットのいずれも、塩酸ジルチアゼムを含有する活性コアをベースとする。このコアは、ノンパレル糖粒子、すなわち糖球ＮＦ、デンプン顆粒、クレー粒子、または他の材料のような生物学的に不活性なコア成分を被覆することにより製造され、ここで不活性なコア成分上に（結合剤およびジルチアゼムの全量に対して）、５〜１０重量％で含有される高分子結合剤と組み合わせた、塩酸ジルチアゼムのコーティングを施す。結合剤は任意の製薬学的に認容性の当該分野で公知の結合剤であってよく、例えばエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤は、加工中に製造物から除去される慣用の溶剤を使用して適用される。
【００１７】
活性コア成分は、腸溶性コーティング高分子材料である腸溶性コーテイングを施され、速放性のビーズを形成する。腸溶性コーティングは「ｐＨ依存性」であり、これは、胃のような低ｐＨ条件下の剤形の放出を抑制するが小腸のような高ｐＨ条件下の放出を促進するという、腸溶性コーティングの公知の作用として記載される。腸溶性コーティングは、活性コア成分とコーティングの全重量を合した重量に対して４〜１５重量％、好ましくは５〜１１重量％である。腸溶性コーティング・ポリマーは、セラック、メタクリル酸共重合体、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＳまたはＬ）酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸トリメリト酸セルロースおよび酢酸フタル酸ポリビニルからなる群より選択されてよい。約７．０を上回るｐＨで溶解するメタクリル酸共重合体、タイプＢ  ＵＳＰ／ＮＦＸＸＩＩが好ましい。放出速度はコーティング厚さおよび特殊コーティングに左右されるので、コーティング厚さは所望の放出速度を提供できる厚さから選択される。
【００１８】
市販されている共重合体は、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルを基礎とし、約１５０，０００の重量平均分子量を有するユードラジッドＳ１００（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００）である。別の補助的なコーティング助剤は、例えば少量の可塑剤（活性コア成分および最終コーティングの全重量に対して１〜５重量％）と付着防止剤とを組み合わせたものであり、可塑剤は例えば、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ・オイル、ごま油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量３８０〜４２０）、プロピレングリコールおよびこれらの混合物であり、付着防止剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸アルカリ土類金属塩あるいはタルクからなる群より選択される。付着防止剤は単独でまたは組み合わせて使用できる。メタクリル酸共重合体の重量に対して付着防止剤を、０．３〜１．０：１．０等量で添加してよい。この量を変化させて、所望される特定の放出速度を得る。これらの成分は、適当な溶剤と組み合わせてメタクリル酸共重合体に添加されてよい。
【００１９】
遅延パルス高分子被覆ペレットは、胃腸管のｐＨ変化条件下で実質的にその完全性を維持するがジルチアゼム透過性である、高分子材料で被覆された活性コアを有する。遅延パルス高分子ペレットは、本発明の剤形を０．１ＮのＨＣｌ中に放置して約１８時間後に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、ジルチアゼムの放出が６５％以上、好ましくは７５％以上に設計される。遅延パルス・ペレットの放出速度は著しく増加し、すなわち本発明の腸溶性被覆ジルチアゼム・ペレットのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度と比較して約３〜５倍に増加する。
【００２０】
遅延パルス・ペレットは、ポリマー約１５〜３５重量％、好ましくは１５〜３０重量％（活性コアと最終コーティングの全重量の合計に対して）で、活性コア成分を被覆することにより製造され、ポリマーは例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、またはアクリル酸共重合体であり、これを十分量で使用した場合に、本発明の剤形の服用後１０〜１２時間で遅延パルス・ペレットのジルチアゼム放出が開始される。ユードラジッドＲＳ３０Ｄ；ＲＳ１００；ＮＥ３０Ｄ；ＲＬ３０ＤまたはＲＬ１００のような材料を遅延パルス・ペレットの製造に使用してよい。好ましい材料は、ｐＨと無関係で透過性を示すアクリル酸共重合体である。このような好ましいアクリル酸共重合体は、数平均分子量１５０，０００で、少量の４級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの共重合体の３０重量％水性分散液として入手可能であり、ユードラジッドＲＳ３０Ｄとして市販される共重合体である。別の補助的なコーティング助剤は例えば少量の可塑剤（活性コア成分と最終コーティング全重量に対して２〜７重量％）と付着防止剤とを組み合わせたものであり、可塑剤は例えば、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ・オイル、ごま油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量３８０〜４２０）、プロピレングリコールおよびこれらの混合物であり、付着防止剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸アルカリ土類金属塩であり、これを単独でまたはタルクと組み合わせてアクリル酸共重合体の重量に対して０．３〜０．７５：１の等量で使用し、適当な溶剤といっしょにアクリル酸共重合体へ添加してよい。
【００２１】
本発明の放出制御ジルチアゼム製剤は、ＵＳＰ  ＸＸＩＩタイプＩＩ装置中の３７℃で７５ｒｐｍの模擬腸液流（ｐＨ７．５）において、実質的に以下に相当する溶出放出速度を有するのが好ましい：
ａ）２時間後に全ジルチアゼムの２０〜５０重量％、好ましくは２５〜４５重量％が放出される
ｂ）１２時間後に全ジルチアゼムの３０〜６５重量％、好ましくは３５〜５５重量％が放出される
ｃ）１８時間後に全ジルチアゼムの６０〜９５重量％、好ましくは６５〜９０重量％が放出される
ｄ）２４時間後に全ジルチアゼムの７５重量％以上および好ましくは８０重量％以上が放出される。
【００２２】
本発明の腸溶性被覆ジルチアゼム・ビーズは、ＵＳＰ  ＸＸＩＩタイプＩＩ装置を用い、０．１Ｎ塩酸中において３７℃、１００ｒｐｍで、実質的に以下に相当する溶出放出速度を有するのが好ましい：
ａ）３時間後に全ジルチアゼムの０〜２０重量％、好ましくは０〜１０重量％が放出される
ｂ）６時間後に全ジルチアゼムの０〜２５重量％、好ましくは０〜２０重量％が放出される。
【００２３】
本発明の遅延パルス・ジルチアゼム・ビーズは、ＵＳＰ  ＸＸＩＩタイプＩＩ装置を用い、０．１Ｎ塩酸中において３７℃、１００ｒｐｍで、実質的に以下に相当する溶出放出速度を有するのが好ましい：
ａ）１２時間後に全ジルチアゼムの０〜１５重量％、好ましくは１０重量％以下が放出される
ｂ）１８時間後に全ジルチアゼムの６５〜９０重量％、好ましくは７０〜８５重量％が放出される
ｃ）２４時間後に全ジルチアゼムの８０重量％以上が放出される。
【００２４】
本発明の腸溶性高分子ペレットおよび遅延パルス高分子膜被覆ペレットを、軟ゼラチン・カプセルまたは硬ゼラチン・カプセル中、あるいはペレットが損傷を受けないように緩衝剤を含有させた錠剤のような別の剤形中、米国特許第５，４５８，８８８号に開示される剤形（参照によりここに組み込む）をベースにしたポリエチレングリコール中に存在させてよい。
【００２５】
一般的に、剤形は腸溶性高分子膜被覆ペレットを約２０〜５０重量％、好ましくは約４０重量％含有し、遅延パルス高分子被覆ペレットを約５０〜８０重量％、好ましくは約６０重量％含有する。
【００２６】
（好ましい実施形態の説明）
実施例１
以下の処方を有する塩酸ジルチアゼム活性ペレット（Ａ）を製造した：
0004536929.tif 000002
【００２７】
ステンレススチール・タンク中のイソプロピルアルコールにエチルセルロースを添加する。塩酸ジルチアゼム（超微粉砕）を、塊の形成あるいは泡立ちを引き起こす空気の混入を防ぐような条件下に、ホモジナイザーで少なくとも１０分間攪拌し続けながら、エチルセルロース溶液へ添加する。次いで、ホモジナイザーで混合しながらポリソルベート８０を添加する。コーティング懸濁液を、流動床コーティング装置中で以下の条件下に糖球へ噴霧する：生成物温度２０〜３５℃；噴霧圧力２〜４ｂａｒ；空気体積７００〜１８００ｍ３／Ｌおよびポンプ速度３００〜１５００ｍｇ／ｍｉｎ。噴霧後、ペレットを流動床コーティング装置中で約１０分間乾燥し、次いで冷却し、粒度分離器を使用して回収する。
【００２８】
ジルチアゼム活性ペレット（Ａ）を次いで腸溶性ポリマーで被覆して、以下のように腸溶性高分子膜被覆ジルチアゼムの速放性ペレットを形成する：
【表２】
0004536929.tif 000003
【００２９】
ステンレススチール・タンク中のイソプロピルアルコール中にクエン酸アセチルトリブチルを均質化しながら溶解する。ユードラジッドＳ−１００を、クエン酸アセチルトリブチル／イソプロピルアルコール溶液に、完全に溶解するまで添加する。精製水をポリマー溶液に添加し、透明な溶液を得る。次いで、均質なコーティング懸濁液が形成されるまで混合しながら、タルクを溶液に分散させる。タルクの沈殿を防止するために、コーティング工程中、連続して溶液を攪拌する。
【００３０】
持続的放出または遅延パルス・ジルチアゼム・ペレット（ＳＲ２）を以下のようなコーティング懸濁液を使用して製造する：
0004536929.tif 000004
【００３１】
加工方法：
１．ポリソルベート８０を、１０分間均質化しながら、精製水へ添加する。
２．ステアリン酸マグネシウムをポリソルベート８０溶液へ添加し、５分間均質化する。
３．クエン酸アセチルトリブチルを、３分間均質化しながら、上記溶液へ添加する。
４．タルクを上記分散液へ添加し、１０分間混合する。
５．上記のようにして製造した分散液をアクリル酸ポリマー分散液中に添加し、少なくとも１０分間混合した後に、活性ペレットを噴霧コーティングする。コーティング工程中、撹拌を継続する。
【００３２】
ジルチアゼム活性ペレットを、装入口温度５０℃で流動床コーティング装置中に装入する。ペレットは、５０℃で３分間予熱する。
【００３３】
噴霧コーティング中は以下の条件を適用する：生成物温度：初めの１時間；３５〜４０℃、その後；３２〜３５℃；噴霧圧力；３〜４ｂａｒ；ポンプ速度、初めの１時間；３００〜６００ｇ／ｍｉｎ、その後６００〜１５００ｇ／ｍｉｎ。
【００３４】
すべてのコーティング懸濁液を消費した後、ペレットを流動床中で５分間乾燥する。次いで、生成物温度が２５〜３０℃に低下するまでペレットを冷却し、タルクを散布しながら被覆ペレットを取り出す。次にペレットを、オーブン中で、６０℃で少なくとも４０時間乾燥させる。
【００３５】
得られたペレットを、塩酸ジルチアゼムの含量に基づき、４：６の割合で速放性ビーズと混合する。次いで、配合ペレットを硬ゼラチン・カプセル中に封じ込め、塩酸ジルチアゼムＥＲカプセル３００ｍｇを製造する。
【００３６】
実施例２
この実施例は、代替の遅延パルス・ビーズ処方を提供し、実施例１の方法を用いて製造される：
【表４】
ジルチアゼムＨＣｌ活性ペレット    ６９．３０重量％    １２０ｇ
アクリル酸共重合体                １８．０重量％      １０３．８９ｇ
（ユードラジッド  ＲＳ３０Ｄ）
タルク                            ８．０重量％        １３．８５ｇ
ステアリン酸マグネシウム          １．０重量％        １．７３ｇ
クエン酸アセチルトリブチル        ３．６重量％        ６．２４ｇ
ポリソルベート８０                ０．１重量％        ０．１８ｋｇ
【００３７】
比較例３
この比較例は代替の遅延パルス・ビーズ処方を提供し、ステアリン酸マグネシウム以外は実施例１の方法を使用して製造する：
【表５】
ジルチアゼムＨＣｌ活性ペレット      ６９．３０重量％    １２０ｇ
アクリル酸共重合体                  １８．０重量％      １０３．８９ｇ
（ユードラジッド  ＲＳ３０Ｄ）
タルク                              ９．０重量％        １３．８５ｇ
クエン酸アセチルトリブチル          ３．６重量％        ６．２４ｇ
ポリソルベート８０                  ０．１重量％        ０．１８ｋｇ
【００３８】
ＵＳＰタイプＩＩ装置を参照し、この装置はＵＳＰ  ＸＸＩＩに記載されるＵＳＰ溶出装置であり、参照により組み込むものとする。
【００３９】
本発明の特定な好ましいおよび代替実施形態が、本発明を開示するために記載されたが、開示される実施形態の修正は当業者に自明である。したがって請求項は、本発明のすべての実施形態ならびに本発明の精神および範囲を超えない修正形態を網羅するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＵＳＰタイプＩＩ装置を用い、０．１Ｎの塩酸中、３７℃、１００ｒｐｍで実施した場合と、ＵＳＰタイプＩＩ装置を用い、腸液流（ｐＨ７．５）を模倣し、３７℃、７５ｒｐｍで実施した場合の、本発明の実施例１に従って製造したジルチアゼム遅延パルス膜被覆コア・ペレットのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度を示すグラフである。
【図２】３７℃、１００ｒｐｍで、ＵＳＰタイプＩＩ装置を用い、０．１Ｎの塩酸中で実施した場合と腸液流（ｐＨ７．５）を模倣した場合での、本発明の実施例２に従って製造したジルチアゼム遅延パルス膜被覆コア・ペレットのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度を示すグラフである。
【図３】３７℃、１００ｒｐｍで、ＵＳＰタイプＩＩ装置を用い、０．１Ｎの塩酸中で実施した場合と腸液流（ｐＨ７．５）を模倣した場合での、本発明の比較例３に従って製造したジルチアゼム遅延パルス膜被覆コア・ペレットのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度を示すグラフである。
【図４】ジルチアゼムの平均血漿濃度と時間のプロットを示すグラフであり、ここで実施例１に従って製造したジルチアゼム製剤の平均濃度を丸でプロットし、対照となるＣａｒｄｉｚｅｍ  ＣＤのジルチアゼム平均濃度を四角でプロットする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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