(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0004560407.tif 000033
で表される１，２−Ｏ−保護−グリセロールまたはそれらのグリセロール類似体の酸塩への酸化、または、
式１’：
【化２】
0004560407.tif 000034
で表されるメチル（Ｒ）−または（Ｓ）−１，２−Ｏ−保護−グリセレートの加水分解によって式２：
【化３】
0004560407.tif 000035
を有する中間体１を形成する工程；
（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５は＝ＣＲ５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ５’であり；
Ｒ５’は、アルキルまたはアラルキルであり；かつ
Ｍは、金属である）
式：Ｘ’ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ６）２（式中、Ｘ’は、ハロゲン、ＭｓＯまたはＴｓＯであり、Ｒ６は、アルキルまたはアラルキル（Ｃ１〜２０）である）の化合物を用いる中間体１のアルキル化工程；および
酸触媒での環化工程
を含む式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化４】
0004560407.tif 000036
の化合物の調製方法。
【請求項２】
式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物のエステル基の加水分解工程、ついでその結果生じたアルコールの、塩基性条件下、式６（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
【化５】
0004560407.tif 000037
（式中、Ｒ７は保護基である）
の化合物への保護工程もさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ７は、アシル、シリル、アルキル、またはアラルキル基（Ｃ１〜２０）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物６のカルボキシル基の脱カルボキシル工程、およびプリンまたはピリミジン塩基またはその誘導体とのカップリング工程、ついで脱保護によって式：ＩＩＩ−ＶＩ：
【化６】
0004560407.tif 000038
（式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ３Ｃ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、またはＣＨ＝ＣＨＩであり；
Ｒ’は、低級アルキル（Ｃ１〜４）であり；
各ＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、またはＣＨ３であり；かつ
Ｚは、ＣＨまたはＣ−Ｘである）
のＤ−またはＬ−ジオキソランヌクレオシドを形成する工程
もさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩＩおよびＶＩＩＩのエステルの加水分解に用いられる塩基は有機または無機塩基またはこれらの組合わせである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が水性アルカリまたはアルカリ土類金属塩基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が水性ＮａＯＨまたは水性ＫＯＨである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
酸化がＮａＩＯ４／ＲｕＣｌ３水和物、ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ３水和物、ＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ４およびこれらの組合わせからなる群から選択される酸化剤を用いて実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
脱カルボキシルが、−１０℃から１００℃で、非プロトン性溶媒または水またはこれらの組合わせ中で実施される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒がヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミドまたはこれらの組合わせである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸触媒がルイス酸である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸触媒がＢＦ３エテレートである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
プリンまたはピリミジン塩基またはその誘導体のシリル化；および
前記シリル化プリンまたはピリミジン塩基またはその誘導体の、ルイス酸の存在下における式ＶＩの化合物へのカップリングによる、プリンまたはピリミジン塩基またはその誘導体のカップリング工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記ルイス酸が錫テトラクロライド、チタンテトラクロライド、またはトリメチルシリルトリフレートからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記プリンまたはピリミジン塩基またはその誘導体がヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）でシリル化される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＩＩ−ＶＩのヌクレオシドを光学的に活性な形態において単離する工程もさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
前記光学的に活性な形態は、再結晶化技術、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるラセミ形態の分割によって単離される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記プリンまたはピリミジン塩基は、アデニン、Ｎ６−アルキル−プリン、Ｎ６−アシルプリン（ここでアシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである））、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザ−シトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジル−ピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミド−ピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロ−ピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキル−プリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザ−ウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロ−ピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２００２年８月６日に出願された米国仮出願第６０／４０１，６５５号の優先権を主張する。この特許出願の開示は、参照して本明細書に組み込まれる。
【０００２】
この出願は、製薬化学の分野に属し、特に鏡像異性体的に純粋なＤ−およびＬ−形態にあるものを包含する、１，３−ジオキソラン−ヌクオレオシドの調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
エイズ、すなわち後天性免疫不全症候群は、世界的な規模に達した悲惨な病気である。エイズは、１９８１年に、見たところ健康な同性愛の男性が、カポジ肉腫（ＫＳ）およびニューモシスティス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）に罹った時、初めて疾病対策センター（ＣＤＣ）の目に留まった。これらは、免疫不全患者が患うことでしか知られていない２つの日和見疾患である。その２、３年後、エイズの原因物質であるリンパアデノパシー関連レトロウイルス、すなわちヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が、パリのパスツール研究所によって単離され、その後、米国の国立がん研究所の個人研究者（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｕｒｃｅ）によって確認された。
【０００４】
重大なヒトの健康問題を引起こすもう１つのウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。ＨＢＶは、ヒトのがんの原因としてタバコについで第２位である。ＨＢＶががんを誘発するメカニズムは知られていない。これが直接的に腫瘍の発生を引起こすか、または慢性的炎症、肝硬変、および感染に関連した細胞再生を通じて、間接的に腫瘍の発生を引起こすかもしれないと仮定されている。
【０００５】
宿主が感染に気が付かない２から６ヶ月の潜伏期間後に、ＨＢＶ感染は、急性肝炎および肝臓損傷につながり、その結果として腹痛、黄疸、およびあるいくつかの酵素の血液レベルの上昇を生じることがある。ＨＢＶは劇症肝炎を引起こすことがある。これは、肝臓の大きい部分が破壊される、多くの場合この病気の急速に進行する致命的な形態である。
【０００６】
患者は一般的には、ＨＢＶ感染の急性期から回復する。しかしながら、いくらかの患者の場合、高レベルのウイルス抗原が、長期間または不定な期間血液中に存在し続け、慢性感染を引起こす。慢性感染は、慢性の持続性肝炎につながることがある。慢性の持続性ＨＢＶに感染した患者は、発展途上国において最も多く見られる。１９９１年半ばまで、ＨＢＶの慢性的キャリヤーが、アジア単独で約２億２千５百万人、世界中ではほぼ３億人存在した。慢性の持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および原発性肝臓がんである肝細胞がんを引起こすことがある。
【０００７】
西側工業国において、ＨＢＶ感染の高リスクグループは、ＨＢＶキャリヤーまたはこの人たちの血液サンプルと接触する人々を包含する。ＨＢＶの疫学は、エイズの疫学に非常に類似している。このことは、ＨＢＶ感染が、ＨＩＶまたはエイズに感染した患者の間で発症率が高い理由である。しかしながらＨＢＶは、ＨＩＶよりも伝染性が高い。
【０００８】
１９８５年に、合成ヌクレオシド３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン、レトロビル）が、ＨＩＶの複製を阻害することが報告され、エイズとの闘いにおいて用いられる最初のＦＤＡ承認薬となった。それ以来、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、および（−）−炭素環式２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（カルボビル）、およびそのプロドラッグのアバカビルは、ＨＩＶに対して有効であることが証明されている。細胞キナーゼによる５’−トリホスフェートへの細胞ホスホリル化後、これらの合成ヌクレオシドは、ウイルスＤＮＡの成長鎖中に組み込まれ、３’−ヒドロキシル基の不存在により連鎖停止を引起こす。これらはまた、ウイルス酵素逆転写酵素も阻害しうる。
【０００９】
３ＴＣおよびその５−フルオロシトシン類似体（ＦＴＣ）は、ＨＢＶに対して活性を示す。Ｆｕｒｍａｎら、「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンの（−）および（＋）鏡像異性体の抗Ｂ型肝炎ウイルス活性、細胞毒性、および同化作用プロフィール（Ｔｈｅ  Ａｎｔｉ−Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｖｉｒｕｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｎａｂｏｌｉｃ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  （−）  ａｎｄ  （＋）Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」、抗菌薬および化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９２、ｐｐ．２６８６−２６９２；およびＣｈｅｎｇら、生物化学ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌｕｍｅ  ２６７（２０）、ｐｐ．１３９３８−１３９４２（１９９２）。
【００１０】
ラセミオキサチオランヌクレオシドＢＣＨ−１８９がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製に対して強力な活性を有するという発見（Ｂｅｌｌｅａｕ，Ｂ．ら、「エイズに関する第５回国際会議（５ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ＡＩＤＳ）」、カナダ国モントリオール、６月４−９日、１９８９、＃Ｔ．Ｃ．Ｏ．１）がきっかけになって、Ｃｈｕらはキラル生成物（＋）−および（−）−ＢＣＨ−１８９を合成した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１、３２、３７９１）。後者のものであるラミブジンは、あるいはまた３ＴＣまたはエピビルとしても知られているが、現在、ＨＩＶ感染およびＨＢＶ感染の両方の治療に臨床的に用いられている。３ＴＣおよびインターフェロンは現在、ＨＢＶ感染の治療のための唯一のＦＤＡ承認薬である。ウイルス耐性は一般的に、患者の約１４％において３ＴＣ治療の６ヶ月以内に発生する。
【００１１】
その後、５−フルオロシトシン類似体の（−）−ＦＴＣが、ＨＩＶに対してさらに一層活性であると決定された（Ｃｈｏｉ，Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１、１１３、９３７７）。さらに最近になって、ＦＴＣまたはラシビルのラセミ形態は、単独の（−）−ＦＴＣよりも、ＨＩＶまたはＨＢＶに対してさらに有利な効果を示すことが発見された（Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．ら、抗菌薬化学療法１９９２、２４２３、米国特許第５，２０４，４６６５号；第５，２１０，０８５号；第５，９１４，３３１号；第６３９，８１４号）。シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）は現在、ＨＩＶの治療のため、および別個にＨＢＶのために臨床試験中である。Ｓｃｈｉｎａｚｉら、（１９９２）「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンのラセメートおよび鏡像異性体によるヒト免疫不全ウイルスの選択的阻害（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｂｙ  ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｙｌ）−１，３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２４２３−２４３１；米国特許第５，２１０，０８５号；第ＷＯ９１／１１１８６号；第ＷＯ９２／１４７４３号；米国特許第５，９１４，３３１号、および米国特許第５，８１４，６３９号参照。
【００１２】
これらの１，３−オキサチオランヌクレオシドは、シリル化プリンまたはピリミジン塩基と１，３−オキサチオラン中間体との縮合によって製造される。米国特許第５，２０４，４６６号は、ルイス酸として塩化錫を用いて、１，３−オキサチオランとシリル化ピリミジンとを縮合させる方法を開示している。これは、ほぼ完全なβ−立体選択性を与える（同様に、Ｃｈｏｉら、上記引用文中参照）。いくつかの米国特許は、ケイ素ベースのルイス酸の存在下における１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸エステルと保護シリル化塩基との縮合を介し、ついでこのエステルの対応ヒロドキシメチル基への還元によって最終生成物を得ることによる、１，３−オキサチオランヌクレオシドの調製方法を開示している（米国特許第５，６６３，３２０号；第５，６９３，７８７号；第５，６９６，２５４号；第５，７４４，５９６号；第５，７５６，７０６号、および第５，８６４，１６４号参照）。さらにはこれらの特許は、対応１，３−ジオキソラン中間体を用いた、同様な方法での１，３−ジオキソランヌクレオシドの合成についての一般的な開示を含んでいる。
【００１３】
米国特許第５，２７２，１５１号は、チタン触媒の存在下のシリル化プリンまたはピリミジン塩基との縮合によるヌクレオシドの調製のための２−Ｏ−保護−５−Ｏ−アシル化−１，３−オキサチオランを用いる方法を開示している。
【００１４】
米国特許第６，２１５，００４号は、ルイス酸触媒を用いない、２−Ｏ−保護−メチル−５−クロロ−１，３−オキサチオランとシリル化５−フルオロシトシンとの縮合を含む、１，３−オキサチオランヌクレオシドの生成方法を開示している。
【００１５】
すべての場合、１，３−オキサチオラン環は、次の方法の１つにおいて調製される。すなわち、（ｉ）ｐ−トルエンスルホン酸の存在下における、トルエン中のメルカプト酢酸とグリオキシレートまたはグリコール酸に由来するアルデヒドとの反応により、５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸を生じる方法（Ｋｒａｕｓ，Ｊ−Ｌ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、１０４６）；（ｉｉ）還流下トルエン中で、２−メルカプトアセトアルデヒドジエチルアセタールでの無水グリオキシレートの環化により、５−エトキシ−１，３−オキサチオラン−ラクトンを生じる方法（米国特許第５，０４７，４０７号）；（ｉｉｉ）グリオキシル酸エステルとメルカプトアセトアルデヒド（ダイマー形態）との縮合により、５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸エステルを生じる方法；または（ｉｖ）アシルオキシアセトアルデヒドと２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン、すなわち２−メルカプトアセトアルデヒドのダイマー形態とのカップリングにより、２−（アイロキシ（ａｙｌｏｘｙ））メチル−５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオランを形成する方法である。ラクトン、すなわち５−オキソ化合物は、ヌクレオシドを合成するプロセスの間、対応ラクトールに還元されなければならない。２−カルボン酸またはそのエステルもまた、ボラン−メチルスルフィド錯体を用いて対応２−ヒドロキシメチル誘導体に還元されなければならない。
【００１６】
鍵（ｋｅｙ）中間体であるアルデヒドは、次のいくつかの方法を用いて調製することができる。すなわち、（ｉ）１，４−ジ−Ｏ−ベンゾイルメソ−エリトリトール（Ｏｈｌｅ，Ｍ．Ｂｅｒ．、１９４１、７４、２９１）、１，６−ジ−Ｏ−ベンゾイルＤ−マンニトール（Ｈｕｄｓｏｎ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３９、６１、２４３２）、または１，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アラビトール（Ｈａｓｋｉｎｓ，Ｗ．Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４３、６５、１６６３）の鉛テトラアセテート酸化；（ｉｉ）モノアシル化エチレングリコールの調製、ついでアルデヒドへの酸化（Ｓｈｅｉｋｈ，Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７２、２５７；Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．およびＳｗｅｒｎ，Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１、１６５；Ｂａｕｅｒ，Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７５、４０，１９９０；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、３９４）；（ｉｉｉ）エチレンクロロヒドリンのアシル化、ついでジメチルスルホキシド酸化（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５９、８１、４１１３）；（ｉｖ）１，２−イソプロピリデングリセロールのアシル化、ついで脱アセトンおよびペリオデート酸化（Ｓｈａｏ，Ｍ−Ｊ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８８、１８、３５９；Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．ら、ヘテロ環（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９８６、２４、２２７３）；（ｖ）鉛テトラアセテート酸化（Ｗｏｌｆ，Ｆ．Ｊ．、Ｗｅｉｊｌａｒｄ，Ｊ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．、１９６３、４、１２４）；（ｖｉ）アリルまたは３−メチル−２−ブテン−１−オルアシレート（Ｃｈｏｕ，Ｔ．−Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９７、４４、２９９；Ｈａｍｂｅｃｋ，Ｒ．、Ｊｕｓｔ，Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１、５４４５）；（ｖｉｉ）およびさらに最近になって、２−ブテン−１，４−ジオールのアシル化、ついでオゾン分解（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、５９６２）である。同様に米国特許第６，２１５，００４号は、２，２−ジエトキシエタノールのアシル化によるアシルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタールの調製方法を開示している。
【００１７】
α−アシルオキシアセトアルデヒドは、これらのオキサチオランおよびジオキソランヌクレオシドの合成のためのみならず、生物活性化合物、例えばメスカリン（Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１、１１３、５３５４）、オキセタノシン（Ｈａｍｂａｌｅｋ，Ｒ．，Ｊｕｓｔ，Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０、３１、５４４５）、カロリド（ｋａｌｌｏｌｉｄｅ）Ａ（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、５９６２）、（±）−クマウサレン（ｋｕｍａｕｓａｌｌｅｎｅ）および（＋）−エピ−クマウサレン（Ｇｒｅｓｅ，Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、２４６８）、１，３−ジオキソランヌクレオシドの合成のための鍵中間体である。
【００１８】
Ｎｏｒｂｅｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８９、３０、６２６３）は、（±）−１−［（２β，４β）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ジオキソラニル］チミン（「（±）−ジオキソラン−Ｔ」）の合成を報告した。これは、結果として、Ｃ４’原子においてジアステレオマーのラセミ混合物を生じる。この生成物は、Ｃ３’原子がＯ３’原子によって置換されている３’−デオキシチミジンの誘導体である。この生成物は、ベンジルオキシアルデヒドジメチルアセタールおよび（±）−メチルグリセラートから５工程で合成され、その結果、１：１ジアステレオマー混合物の７９％収率を生じる。Ｎｏｒｂｅｃｋは、（±）−ジオキソラン−Ｔのラセミ混合物が、ＡＴＨ８細胞における中程度の抗−ＨＩＶ活性を示すことを報告した（２０μＭのＥＣ５０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８９、３０、６２４６）。
【００１９】
Ｂｅｌｌｅａｕら（エイズに関する第５回国際会議、カナダ国モントリオール；１９９０年６月４日−９日；論文番号ＴＣＯ１）は、３’位に酸素または硫黄を含有するシチジンヌクレオシドの合成方法を報告した。ジオキソラン環は、ＲＣＯ２ＣＨ２ＣＨＯとグリセリンとの縮合によって調製された。Ｎｏｒｂｅｃｋの手順の場合のように、Ｂｅｌｌｅａｕ合成は結果として、ヌクレオシドのＣ４’炭素の周りにジアステレオマーのラセミ混合物を生じる。Ｂｅｌｌｅａｕは、（±）−ＢＣＨ−１８９と呼ばれる硫黄類似体が、抗−ＨＩＶ活性を有することを報告した。（±）−ジオキオラン−Ｔもまた、Ｃｈｏｉらによって同様な方法で合成された（Ｃｈｏｉ，Ｗ．−Ｂら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１１３、９３７７−９３７８；Ｌｉｏｔｔａ，Ｄ．Ｃ．ら、米国特許第５，８５２，０２７号）。
【００２０】
ジオキソランヌクレオシドの不斉合成が、Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ａ．らによって報告された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９３、４、２３１９−２３２２）。１，２−ジメトキシエタン中のＳｎＣｌ２の存在下におけるＤ−マンニトールとＢｎＯＣＨ２ＣＨ−（ＯＣＨ３）２との反応、ついでＲｕＣｌ３／ＮａＯＣｌ酸化は、シス−およびトランス−ジオキソラン−４−カルボン酸を生じた。これはついで、脱カルボキシル、カップリング、および脱保護反応によって、Ｄ−およびＬ−ジオキソランヌクレオシドに転換された。ＢｎＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２とＬ−アスコルビン酸との反応によるこれらのカルボン酸への、これに代わるより効率的な経路もまた、この論文において報告された。
【００２１】
キラルカルボン酸（６）もまた、酸性条件下に、商品として入手しうる２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−（Ｓ）−カルボン酸とヒドロキシ−アセトアルデヒドの保護誘導体、例えばベンゾイルオキシアセトアルデヒドとを反応させることによって調製することができる（Ｍａｎｓｏｕｒ，Ｔ．ら、米国特許第５，９２２，８６７号；Ｎｇｈｅ  Ｎｇｕｙｅｎ−Ｂａ、米国特許第６，３５８，９６３号）。
【００２２】
ジオキソランヌクレオシドの抗ウイルス活性（Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ａ．Ｈ．＆Ｒｕｂｌｅｉｎ  Ｊ．Ｃ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００１、２、３４８−３５３；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９９、４３、２３７６−２３８２；Ｇｕ，Ｚ．ら、ヌクレオシド・ヌクレオチド（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）１９９９、１８、８９１−８９２）がきっかけとなって、Ｃｈｕらは、強力な抗ウイルスおよび／または抗がん剤を求めて一連の鏡像異性体的類似体を合成した。これらのうち、いくつかの化合物、例えば（−）−（２’Ｒ，４’Ｒ）−２，６−ジアミノ−９−［２−（ヒドロキシ−メチル）−１’，３’−ジオキソラン−４’イル］プリン（ＤＡＰＤ）（米国特許第５，７６７，１２２号）、（−）−（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１’，３’−ジオキソラン−４  −イル］シトシン）Ｌ−ＯｄｄＣ）および（−）−（２’Ｓ，４’Ｒ）−１’−［２’−（ヒドロキシ−メチル）−１’，３’−ジオキソラン−４’−イル］−５−ヨードウラシル）Ｌ−ＩＯｄｄＵ（米国特許第５，７９２，７７３号）が特定され、現在、抗ウイルスまたは抗がん剤としてのこれらの価値を評価するために、臨床前または臨床研究中である（Ｋｉｍ，Ｈ．−Ｏ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、５１９−５２８、およびその中の引例；Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ａ．Ｈ．＆Ｒｕｂｌｅｉｎ  Ｊ．Ｃ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００１、２、３４８−３５３；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９９、４３、２３７６−２３８２；Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｃｑｕｉｒ．Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．２００２、２９、１１−２０参照）。
【００２３】
ラセミヌクレオシドの１つの鏡像異性体が通常、より高い生物活性を示すので（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、５１９−５２８、およびその中の引例参照）、Ｃｈｕらは、それぞれＤ−およびＬ−ジオキソランヌクレオシドのためのＤ−マンノースおよびＬ−グロンラクトンからのジオキソランヌクレオシドの不斉合成方法を開発した（米国特許第５，７６７，１２２号、第５，７９２，７７３号）。しかしながらこれらの方法は多くの工程を含み、大部分の中間体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製される必要があった（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、５１９−５２８、およびその中の引例参照）。
【００２４】
臨床試験用に十分に多量のジオキソランヌクレオシド製剤原料を調製するために、キラル２−アシルオキシメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソランが、鍵中間体として用いられてきた。これは、ＢＦ３の存在下、ＲＯＣＨ２ＣＨＯまたはそのアセタールのグリコール酸での環化、ついでキラル樹脂上でのカラム分離、または酵素分割によって調製された。キラル樹脂および酵素の高いコストのために、これらの方法によってキラルラクトンを調製することは非常に高価になる。
【００２５】
したがって、ジオキソランヌクレオシドの生物活性異性体を生成するための、費用効率が高い立体選択的方法へのニーズが依然として存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
鏡像異性体的に純粋なジオキソランヌクレオシドの合成のための、費用効率が高い新規方法を提供することが、本発明の１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、必要に応じて官能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を導入するオプションをともなう、安価な先駆物質からの１，３−ジオキソランヌクレオシドの効率的な合成経路を包含する。これらの方法によって、これらの化合物の生物活性異性体の立体選択的調製が可能になる。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、次の工程を含む、Ｄ−またはＬ−１，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法が提供される：
ａ）式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
【００２９】
【化４】
0004560407.tif 000002
の環化化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の環を開環し、必要であれば保護して、式６ａまたは６ｂ：
【００３０】
【化５】
0004560407.tif 000003
（式中、Ｒ７は、適切な酸素保護基である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式６ａまたは６ｂの化合物を活性化して、式７ａまたは７ｂ：
【００３１】
【化６】
0004560407.tif 000004
（式中、Ｌは適切な脱離基、例えばＯ−アシル、例えばＯＡｃ、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、またはＯＭｓ、ＯＴｓなどである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式７ａまたは７ｂの化合物を、活性化および／または保護プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体へカップリングして、式８ａまたは８ｂ：
【００３２】
【化７】
0004560407.tif 000005
（式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）必要であれば、式８ａまたは８ｂの化合物を脱保護し、１，３−ジオキソランヌクレオシドを生じる工程。
【００３３】
本発明の１つの特別な実施態様において、次の工程を含む、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の環化化合物の調製方法が提供される：
ａ）式１または１’（どちらもＤ−およびＬ−異性体を含む）：
【００３４】
【化８】
0004560407.tif 000006
（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５は＝ＣＲ５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ５’であり；かつ
Ｒ５’は、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式１の化合物を酸化するか、または式１’の化合物を加水分解して、式２（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
【００３５】
【化９】
0004560407.tif 000007
（式中、Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式２の化合物と、Ｘ’−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ６）２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなど、最も好ましくはＢｒである）とをカップリングして、式３（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
【００３６】
【化１０】
0004560407.tif 000008
（式中、各Ｒ６は独立して、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式３の化合物を加水分解して、式４（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
【００３７】
【化１１】
0004560407.tif 000009
の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）式３または４の化合物を環化して、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの環化化合物を得る工程。
【００３８】
さらに一層好ましい実施態様において、式３または４の化合物の環化は、酸性条件において達成される。
【００３９】
したがって本発明の方法は、式ＩＩＩからＶＩ：
【００４０】
【化１２】
0004560407.tif 000010
の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩またはエステルの調製に用いられてもよい。上記式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ１〜Ｃ４の低級アルキルである）、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ３Ｃ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、またはＣＨ＝ＣＨＩであり；
各ＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ１〜Ｃ４の低級アルキルである）、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、またはＣＨ３であり；かつ
Ｚは、ＣＨ、ＣからＸ（Ｘは、上記のように規定される）である。
【００４１】
本発明の方法は、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【００４２】
【化１３】
0004560407.tif 000011
の中間体の調製に用いられてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明は、必要に応じて官能性を導入するオプションをともなう、安価な先駆物質からの１，３−ジオキソランヌクレオシドの効率的な合成経路を包含する。これらの方法によって、これらの化合物の生物活性異性体の立体選択的調製が可能になる。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、次の工程を含む、Ｄ−またはＬ−１，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法が提供される：
ａ）式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【００４５】
【化１４】
0004560407.tif 000012
の環化化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の環を開環し、必要であれば保護して、式６ａまたは６ｂ：
【００４６】
【化１５】
0004560407.tif 000013
（式中、Ｒ７は、適切な酸素保護基である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式６ａまたは６ｂの化合物を活性化して、式７ａまたは７ｂ：
【００４７】
【化１６】
0004560407.tif 000014
（式中、Ｌは、適切な脱離基、例えばＯ−アシル、例えばＯＡｃ、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなどである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式７ａまたは７ｂの化合物を、活性化および／または保護プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体へカップリングして、式８ａまたは８ｂ：
【００４８】
【化１７】
0004560407.tif 000015
（式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体である）
の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）必要であれば、式８ａまたは８ｂの化合物を脱保護し、１，３−ジオキソランヌクレオシドを生じる工程。
【００４９】
本発明の１つの特別な実施態様において、次の工程を含む、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの環化化合物の調製方法が提供される：
ａ）式１または１’（どちらもＤ−およびＬ−異性体を含む）：
【００５０】
【化１８】
0004560407.tif 000016
（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５は＝ＣＲ５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ５’であり；かつ
Ｒ５’は、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物の調製または入手工程；およびついで
ｂ）式１の化合物を酸化するか、または式１’の化合物を加水分解して、式２（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
【００５１】
【化１９】
0004560407.tif 000017
（式中、Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｃ）式２の化合物と、Ｘ’−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ６）２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなど、最も好ましくはＢｒである）とをカップリングして、式３（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
【００５２】
【化２０】
0004560407.tif 000018
（式中、各Ｒ６は独立して、アルキルまたはアラルキルである）
の化合物を得る工程；およびついで
ｄ）式３の化合物を加水分解して、式４（Ｄ−およびＬ−異性体を含む）：
【００５３】
【化２１】
0004560407.tif 000019
の化合物を得る工程；およびついで
ｅ）式３または４の化合物を環化して、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの環化化合物を得る工程。
【００５４】
さらに一層好ましい実施態様において、式３または４の化合物の環化は、酸性条件において達成される。
【００５５】
したがって本発明の方法は、式ＩＩＩからＶＩ：
【００５６】
【化２２】
0004560407.tif 000020
の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩またはエステルの調製に用いられてもよい。上記式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ１〜Ｃ４の低級アルキルである）、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ３Ｃ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、またはＣＨ＝ＣＨＩであり；
各ＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はＣ１〜Ｃ４の低級アルキルである）、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、またはＣＨ３であり；かつ
Ｚは、ＣＨ、またはＣからＸ（Ｘは、上記のように規定される）である。
【００５７】
本発明の方法は、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【００５８】
【化２３】
0004560407.tif 000021
の中間体の調製に用いられてもよい。
【００５９】
この方法は、１，２−Ｏ−保護−グリセラール、またはその類似体または誘導体の、１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩、例えばカリウム、ナトリウム、またはほかのアルカリ金属への酸化を包含する。これらの塩はまた、商品として入手しうる中間体、すなわちメチル（Ｒ）−または（Ｓ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−グリセレートを、塩基、例えば水性ＫＯＨ、ＮａＯＨなどで加水分解することによって調製することができる。この塩は、Ｘ’−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ６）２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、例えばＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＲ６）２またはその誘導体、またはＭｓＯ、ＴｓＯなどである）と反応し、ついで環化して、二環式中間体（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）を生じ、これはついで、鏡像異性体的に純粋なＤ−またはＬ−ジオキソランヌクレオシドの調製に用いることができる。
【００６０】
定義
本明細書において用いられている「実質的に含まない」、「実質的に不存在にある」、または「単離された」という用語は、そのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を少なくとも９５重量％、好ましくは９９から１００重量％含むヌクレオシド組成物のことを言う。好ましい実施態様において、この方法は、反対の立体配置の鏡像異性体を実質的に含まない化合物を生成する。
【００６１】
本明細書において用いられているアルキルという用語は、ほかに特定されていなければ、Ｃ１〜Ｃ１０飽和直鎖、分岐鎖、または環状、第一、第二、または第三炭化水素のことを言い、具体的にはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包含する。この用語は、置換および非置換の両方のアルキル基を包含する。アルキル基を置換することができる部分は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択され、これらは非保護であるか、または必要に応じて当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照して本明細書に組み込まれる）に教示されているように保護されている。
【００６２】
本明細書において用いられている低級アルキルという用語は、ほかに特定されていなければ、Ｃ１〜Ｃ４飽和直鎖、分岐鎖、または適切であれば、環状（例えばシクロプロピル）アルキル基のことを言い、これには置換または非置換の両方の形態が含まれる。この出願においてほかに具体的に記載されていなければ、アルキルが適切な部分である時、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適切な部分である時、非置換アルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【００６３】
本明細書において用いられているアリールという用語は、ほかに特定されていなければ、フェニル、ビフェニル、またはナフチルのことを言う。この用語は、置換および非置換の両方の部分を包含する。アリール基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される１つまたはそれ以上の部分で置換されていてもよく、これらは、非保護であるか、または必要に応じて当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護されている。
【００６４】
アルカリールまたはアルキルアリールという用語は、アリール置換基を有するアルキル基のことを言う。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基のことを言う。
【００６５】
本明細書において用いられているハロという用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを包含する。
【００６６】
本明細書において用いられているヘテロ原子という用語は、酸素、硫黄、窒素、およびリンのことを言う。
【００６７】
アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分岐鎖、または環状アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル、場合によりハロゲンで置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホネートエステル、例えばメタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニル、モノ、ジ、またはトリホスフェートエステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）、またはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルのことを言う。エステル中のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基のことを言う。
【００６８】
本明細書において用いられている「保護された」という用語は、ほかに規定されていなければ、さらなる反応を防ぐため、またはほかの目的のために、酸素、窒素、またはリン原子に付加される基のことを言う。非常に多様な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。
【００６９】
プリンまたはピリミジン塩基という用語には、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アデニン、Ｎ６−アルキル−プリン、Ｎ６−アシルプリン（ここでアシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである））、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザ−シトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジル−ピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミド−ピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロ−ピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキル−プリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザ−ウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロ−ピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルである。プリン塩基には、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、６位にアミノまたはカルボニル基を含む置換基を場合により有する２−（Ｂｒ、Ｆｌ、Ｃｌ、またはＩ）−プリン、および２位にアミノまたはカルボニル基を含む置換基を場合により有する６−（Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）−プリンである。この塩基上の官能性酸素および窒素基は、必要に応じて、または所望に応じて、保護されていてもよい。適切な保護基は当業者によく知られており、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアシル基、例えばアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルが含まれる。
【００７０】
本明細書において用いられるヘテロアリールまたはヘテロ芳香族という用語は、芳香環に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素、またはリンを含む芳香族のことを言う。ヘテロ環式という用語は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、窒素、またはリンが存在する非芳香族環基のことを言う。ヘテロアリールおよびヘテロ環基の非限定例には、次のものが含まれる。すなわち、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ−チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、またはピリダジン、およびプテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５−アルキルピリミジン、Ｎ５−ベンジルピリミジン、Ｎ５−ハロピリミジン、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレンピリミジン、Ｎ５−アシルピリミジン、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ６−チオアルキルプリン、およびイソキサゾリルである。ヘテロ芳香族基は、場合によりアリールについて上に記載されているように置換されていてもよい。ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は場合により、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロ芳香族化合物は、所望に応じて一部または全部水素化されていてもよい。非限定例として、ジヒドロピリジンを、ピリジンの代わりに用いることができる。ヘテロ環式またはヘテロアリール基上の官能性酸素および窒素基は、必要に応じて、または所望に応じて保護されてもよい。適切な保護基は、当業者によく知られており、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アシル基、例えばアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ−トルエニルスルホニルが含まれる。
【００７１】
これらのプリンまたはピリミジン塩基、ヘテロ芳香族化合物およびヘテロ環は、アルキル基または芳香環で置換されていてもよく、単結合または二重結合を通して結合されるか、ヘテロ環式環系に縮合されてもよい。プリン塩基、ピリミジン塩基、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環は、あらゆる利用可能な原子を通して糖部分に結合されていてもよい。これには、環窒素および環炭素（Ｃ−ヌクレオチドを生成する）が含まれる。
【００７２】
プロセス工程の詳細な説明
環化中間体を介したβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−１，３−ジオキソランヌクレオシドの製造方法
工程１  −  環化中間体の調製
このプロセスのための鍵出発原料は、適切に置換されたＤ−またはＬ−環式中間体である。Ｄ−またはＬ−環式中間体は、購入することができ、または標準的脱離または酸化、および還元技術を包含するあらゆる既知の手段によって調製することができる。１つの実施態様において、Ｄ−またはＬ−環式中間体は、次のプロトコルにしたがって調製される。
【００７３】
【化２４】
0004560407.tif 000022
（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５は＝ＣＲ５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ５’であり；
Ｒ５’は、アルキルまたはアラルキルであり；かつ
Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）。
【００７４】
グリセロールは、１，２−Ｏ−保護−グリセロール（１）またはグリセロール類似体、例えばＤ−またはＬ−１，２−Ｏ−ジイソプロピリデングリセロール、または１，２：５，６−ジ−Ｏ−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニトール、またはほかの隣位保護ジオールを、相溶性溶媒中で、適温において、適切な酸化剤と反応させることによって、１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩（２）に酸化され、対応する１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩（２）を生じる。この保護グリセロールは、購入することができるか、または標準的保護技術を包含するあらゆる既知の手段によって調製することができる。このグリセロールは、あらゆる適切な保護基、例えばアシルまたはシリル基によって、好ましくはアシル基によって、当業者によく知られている方法によって、Ｇｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護することができる。例えばアセトンをグリセロールと反応させ、室温において、対応するＤ−またはＬ−１，２−Ｏ−ジイソプロピリデングリセロールを形成することができる。
【００７５】
可能性のある酸化剤は、酸化を促進するあらゆる試薬であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、ＮａＩＯ４／ＲｕＣｌ３水和物、ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ３水和物、またはＫＭｎＯ４、またはＮａＩＯ４、またはＫＩＯ４ついでＫＭｎＯ４である。
【００７６】
グリセリン酸塩形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から１００℃である。
【００７７】
【化２５】
0004560407.tif 000023
（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５は＝ＣＲ５’またはＣＨ（ＯＨ）Ｒ５’であり；
Ｒ５’は、アルキルまたはアラルキルであり；かつ
Ｍは、金属、好ましくはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）。
【００７８】
化合物２は、１’を、塩基、例えば水性ＫＯＨまたはＮａＯＨで加水分解することによって調製することができる。
【００７９】
必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、アセトン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、または別の方法では水である。
【００８０】
化合物１、１’、および２は、Ｄ−およびＬ−異性体を包含する。
【００８１】
【化２６】
0004560407.tif 000024
（式中、各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、またはアラルキルであり、多くとも１つのＲ６が水素である）。
【００８２】
１，２−Ｏ−保護−グリセリン酸塩（２）をついで、Ｘ’−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ６）２（式中、Ｘ’は、適切な脱離基、好ましくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＭｓＯ、ＴｓＯなど、最も好ましくはＢｒである）と、相間移動触媒、例えばクラウンエーテルまたはテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物を用いて、または用いずに、相溶性溶媒中で適温において反応させて、アセタールまたはヘミアセタール３（Ｄ−およびＬ−異性体を包含する）を生じうる。１つの実施態様において、グリセリン酸塩（２）は、先行工程から精製されない。
【００８３】
アセタールまたはヘミアセタール形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は還流条件である。
【００８４】
必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくは無水ＤＭＦである。
【００８５】
【化２７】
0004560407.tif 000025
【００８６】
アセタールまたはヘミアセタール３をついで、酸性条件下、相溶性溶媒中で適温において加水分解し、アルデヒド４（Ｄ−およびＬ−異性体を包含する）を生じる。加水分解に適した酸には次のものが含まれる。すなわち、酢酸、蟻酸、水性トリフルオロ酢酸、水性硫酸、水性塩酸、メタンスルホン酸、アルキルまたはアラルキルスルホン酸、またはルイス酸である。
【００８７】
アルデヒド形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から室温である。
【００８８】
必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆるプロトン性または非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、または別の方法では水である。
【００８９】
【化２８】
0004560407.tif 000026
【００９０】
Ｄ−およびＬ−アルデヒド４をついで、好ましくは酸の存在下、相溶性溶媒中で適温において環化し、鍵中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩを生じうる。好ましい酸は、ＢＦ３エテレートである。
【００９１】
【化２９】
0004560407.tif 000027
【００９２】
Ｄ−またはＬ−３を同様に、好ましくは酸の存在下、相溶性溶媒中で適温において環化し、鍵中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩを生じうる。好ましい実施態様において、この酸は、ＢＦ３エテレートである。
【００９３】
環化は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から１００℃である。
【００９４】
必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくはアセトニトリルである。
【００９５】
工程２  −  ヌクレオシドの調製
【００９６】
【化３０】
0004560407.tif 000028
0004560407.tif 000029
（式中、Ｒ７は、適切な酸素保護基である）。
【００９７】
この鍵中間体ＶＩＩまたはＶＩＩＩはついで、水性アルカリまたはアルカリ土類金属塩基、例えば水性ＮａＯＨまたは水性ＫＯＨの存在下、相溶性溶媒中で適温において加水分解し、カルボン酸を生じうる。これはついで必要であれば、標準的保護技術によって保護することができ、適切に保護されたカルボン酸６ａまたは６ｂを生じる。このカルボン酸は、あらゆる適切な保護基、例えばアシルまたはシリル基によって、好ましくはアシル基によって、当業者によく知られている方法によって、Ｇｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護することができる。例えばアセトンをグリセロールと反応させ、室温において、対応するＤ−またはＬ−１，２−Ｏ−ジイソプロピリデングリセロールを形成することができる。
【００９８】
カルボン酸形成は、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から室温である。
【００９９】
必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、または別の方法では水である。
【０１００】
【化３１】
0004560407.tif 000030
0004560407.tif 000031
（式中、Ｌは適切な脱離基、例えばＯ−アシル、例えばＯＡｃ、またはハロゲン（Ｆ，Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、またはＯＭｓ、ＯＴｓなどである）。
【０１０１】
適切に保護されたカルボン酸６ａまたは６ｂをついで、相溶性溶媒中、適温において活性化し、活性化された１，３−ジオキソラン７ａまたは７ｂを得ることができる。例えばこの適切に保護されたカルボン酸（６ａ）または（６ｂ）を、鉛テトラアセテートで脱カルボキシルして、１，３−ジオキソラン−４−アセテート７を生じうる。
【０１０２】
脱カルボキシルは、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−１０℃から１００℃である。
【０１０３】
必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、エチルアセテート、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくは無水アセトニトリルである。
【０１０４】
【化３２】
0004560407.tif 000032
（式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体である）。
【０１０５】
活性化された１，３−ジオキソラン７ａまたは７ｂをついで、相溶性溶媒中、適温において、当分野で知られているあらゆる手段を用いて、プリンまたはピリミジン塩基、またはその誘導体とカップリングし、保護されたβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−１，３−ジオキソランヌクレオシド８ａまたは８ｂを得ることができる。例えば、活性化されたプリンまたはピリミジン塩基を、好ましくは塩基のシリル化、例えばＨＭＤＳでシリル化された塩基を介して、ルイス酸、例えば錫テトラクロライド、チタンテトラクロライド、またはトリメチルシリルトリフレートを用いて、１，３−ジオキソランにカップリングすることができる。
【０１０６】
このカップリングは、所望の結果を達成する、すなわち反応が、分解または過剰な副生成物を促進することなく、許容しうる速度で進行するのに適したあらゆる温度で実施することができる。好ましい温度は−５０℃から１００℃である。
【０１０７】
必要な温度を得ることができ、かつ反応成分を可溶化しうるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定例は、あらゆる非プロトン性溶媒であり、これには次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルキル溶媒、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ピリジン、またはこれらのあらゆる組合わせ、好ましくはジクロロメタンである。
【０１０８】
その後このヌクレオシドは、当業者によく知られている方法によって、Ｇｒｅｅｎｅら、「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように脱保護することができる。例えばｔ−ブチルジフェニルシリル保護された５’−ＯＨは、室温においてＴＨＦの１Ｎ  ＴＢＡＦ溶液で脱保護することができる。あるいはまた、アシル基で保護された５’−ＯＨは、非限定的に、アルコールおよび水、例えばエタノールおよび水中のアンモニアまたは有機アミンで脱保護することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、少なくとも２つのキラル中心を有し、光学的に活性なラセミ形態において存在してもよく、単離されてもよい。いくつかの化合物は、多形性を示しうる。本発明は、本発明の化合物のラセミ、光学的に活性、多形、キラル、ジアステレオマー、または立体異性体の形態、またはこれらの混合物を包含する。これらは、本明細書に記載されている有用な特性を有する。本発明のあるいくつかの化合物が、不斉置換された炭素原子を含有し、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離されうると理解される。光学的に活性な形態は、例えば、再結晶技術、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、または酵素分割によるラセミ形態の分割によって調製することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に指摘されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、および１つの構造のすべての幾何学的異性体形態が対象となる。
【０１１０】
これらの化合物の光学的に活性な形態は、再結晶技術、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるラセミ形態の分割を包含する、当分野において知られているあらゆる技術を用いて調製することができる。
【０１１１】
光学的に活性な材料を得るための方法の例には、少なくとも次のものが含まれる。
【０１１２】
ｉ）結晶の物理的分離  −  個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手動で分離される技術。この技術は、分かれた鏡像異性体の結晶が存在するならば、すなわち材料が集塊（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）であり、これらの結晶が外観上はっきりと識別されるならば、用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化  −  個々の鏡像異性体が、ラセメートの溶液から別々に結晶化される技術であって、ラセメートが固体状態において集塊でありさえすれば可能である技術；
ｉｉｉ）酵素分割  −  酵素を用いた、鏡像異性体についての異なる反応速度によるラセメートの一部または完全分離が行なわれる技術；
ｉｖ）酵素不斉合成  −  合成の少なくとも１つの工程が、所望の鏡像異性体の鏡像異性体的に純粋であるかまたは濃縮された（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）合成先駆物質を得るために酵素反応を利用する合成技術；
ｖ）化学的不斉合成  −  所望の鏡像異性体が、この生成物中に不斉性（すなわちキラリティー）を生成する条件下にアキラル先駆物質から合成される合成技術。これは、キラル触媒またはキラル助剤を用いて行なわれてもよい。
【０１１３】
ｖｉ）ジアステレオマー分離  −  個々の鏡像異性体をジアステレオマーに転換する鏡像異性体的に純粋な試薬（キラル助剤）とラセミ化合物とを反応させる技術。この結果生じたジアステレオマーをついで、今やさらに明確になった構造差により、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、その後キラル助剤を除去して、所望の鏡像異性体が得られる；
ｖｉｉ）一次および二次不斉トランスフォーメーション  −  ラセメートからのジアステレオマーが平衡し、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの溶液中の優勢を生じるか、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的結晶化は、平衡をかき乱し、したがって場合によっては原則的に、すべての材料が、所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに転換される技術。この所望の鏡像異性体はついで、ジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）動的分割  −  この技術は、動的条件下、キラル、非ラセミ試薬または触媒を用いての鏡像異性体の等しくない反応速度により、ラセメートの一部または全部分割（または一部分割された化合物のさらなる分割）の達成のことを言う；
ｉｘ）非ラセミ先駆物質からのエナンチオ特異的合成  −  所望の鏡像異性体が、非キラル出発原料から得られ、立体化学的統合性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）が、合成経路に対して妥協しないか、または最小限しか妥協しない合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー  −  ラセメートの鏡像異性体が、固定相との異なる相互作用によって（キラルＨＰＬＣ経由も包含する）、液体移動相において分離される技術。固定相は、キラル材料から作製することができる。または移動相は、異なる相互作用を引起こすために追加のキラル材料を含有してもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー  −  ラセメートを揮発させ、鏡像異性体を、固定非ラセミキラル吸着相を含有するカラムとの、気体移動相における異なる相互作用によって分離させる技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出  −  鏡像異性体を、特別なキラル溶媒中への１つの鏡像異性体の優先的溶解によって分離させる技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送  −  ラセメートを薄膜バリヤとの接触下に置く技術。このバリヤは一般的に、１つがラセメートを含有する２つの混和性流体を分離し、駆動力、例えば濃度または圧力差が、膜バリヤを通る優先的輸送を引起こす。分離は、ラセメートの１つだけの鏡像異性体を通過させることができる、この膜の非ラセミキラル性の結果として生じる。
【０１１４】
擬似移動床クロマトグラフィーを包含するキラルクロマトグラフィーを、１つの実施態様において用いる。非常に多様なキラル固定相が、商品として入手しうる。
【０１１５】
本発明は、次の非限定例によってさらによく理解される。
【０１１６】
（実施例）
融点を、メル・テンプ（Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ）ＩＩ装置で測定し、修正しない。ＮＭＲスペクトルを、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＡＭＸ分光計で、内部標準としてＴＭＳを用いて、１ＨＮＭＲについては４００ＭＨｚ、１３ＣＮＭＲについては１００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）を、百万分の１（ｐｐｍ）で報告し、シグナルは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、またはｂｓ（広幅一重項）として報告する。ＩＲスペクトルは、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）５１０Ｐ  ＦＴ−ＩＲ分光計で測定した。質量スペクトルは、マイクロマス・オートスペック（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ）高解像質量分光計で記録した。ＴＬＣは、アナルテック社（Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｃｏ．）から購入したユニプレーツ（Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ）（シリカゲル）上で実施した。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−６０（２２０−４４０メッシュ）、または真空フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルＧ（ＴＬＣグレード、＞４４０メッシュ）のどちらかを用いて実施した。ＵＶスペクトルは、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＤＵ６５０分光光度計で得られた。元素分析は、ジョージア州ノルクロスのアトランティック・マイクロラブ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）、またはテネシー州ノックスビルのガルブレイス・ラボラトリーズ社（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，ＴＮ）によって実施した。ＨＰＬＣは、モデル６００コントローラー、モデル９９６光ダイオードアレイ検出器、およびモデル７１７プラスオートサンプラーを備えたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＨＰＬＣ装置（マサチューセッツ州ミルフォードのミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ））を用いて実施した。システム制御、データ収集、およびプロセシングのために、ミレニアム（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）２０１０ソフトウエアを用いた。キラライザー（ｃｈｉｒａｌｙｓｅｒ）偏光検出器、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）モデル２４１ＭＣ偏光計（コネチカット州ウイルトン（Ｗｉｌｔｏｎ，ＣＴ））を、旋光度の決定のために用いた。
【実施例１】
【０１１７】
１．エステル（３）の調製
ＣＣｌ４（６０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中の１，２：５，６−Ｏ−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１、１３．１ｇ、５０ミリモル）ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（０．４ｇ）、ＮａＩＯ４（０．２モル、４２．８ｇ）、およびＮａＨＣＯ３（０．１１モル、９．２４ｇ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。有機相を除去し、水性相を、減圧下、乾燥に至るまで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中で１時間還流し、濾過した。この濾過物を乾燥に至るまで濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５０ミリモル、７．５２ｍＬ）と混合した。この混合物を、５時間還流した。溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去すると、化合物３を生じた（１３．５ｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．７０（ｔ、１Ｈ、ＣＨＯＥｔ）、４．６２（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、４．１８（ｍ、４Ｈ、２ｘＣＨ２）、３．５０−３．７５（ｍ、４Ｈ、２ｘＭｅＣＨ２）、１．５０、１．４０（ｓｓ、６Ｈ、Ｃ（Ｍｅ）２）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ、２ｘＣＣＨ３）。
【０１１８】
２．化合物（５）の調製
蟻酸（Ｈ２Ｏ中８０％、２０ｍＬ）中の化合物３（１．０ｇ、４．２ミリモル）の溶液を、室温で１時間２０分攪拌した。この溶液を３５℃以下で乾燥に至るまで濃縮した。残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させると、粗ジオールを油として生じた。これをアセトニトリル（５０ｍＬ、０．０１％のＨ２Ｏを含有）中に溶解した。この溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（８．４ミリモル、１．０６５ｍＬ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、その結果生じた溶液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、化合物５を固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．２６（ｓ、１Ｈ、２−Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝  １２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１１９】
３．  ４−アセトキシジオキソラン（７）の調製
化合物５（２００ｍｇ、１．５ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３（３ミリモル、２５２ｍｇ）、ついで過剰ＢｚＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、この溶液のｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌの添加によって１．５に調節した。有機溶液をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ピリジン（１．５ミリモル、１１８ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）４（３ミリモル、１．３３ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、化合物７を生じた（３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０−７．４２（ｍ、５Ｈ、Ｂｚ）、６．４４、６．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、４、４、４．０Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ）、５．５５、５．４６（ｔｔ、Ｊ＝３．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ、２−ＣＨ２）、４．２４（ｍ、１Ｈ、５−Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ、５’−Ｈ）、２．１１、１．９９（ｓｓ、３Ｈ、Ａｃ）。
【０１２０】
４．  ２’−ヒドロキシメチル−１’３’−ジオキソラン−イル−２−アミノ−６−パラメトキシベンゼンメルカプトプリン（９）の調製
ＨＭＤＳ（１０ｍＬ）中２−アミノ−６−クロロプリン（２ミリモル、３３９ｍｇ）および（ＮＨ４）２ＳＯ４（１０ｍｇ）の懸濁液を５時間還流し、透明溶液を乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアセテート７（１３３ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液、およびヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ、２．６ミリモル、０．３７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、３時間還流した。その結果生じた混合物を室温まで冷却し、ｐＨ７に中和した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、生成物を、３／２の比（β−異性体の方が多い）のα／β−異性体、２’−ベンゾイルオキシメチル−１’，３’−ジオキソラン−４’−イル−２−アミノ−６−クロロプリン（１３２ｍｇ、７０％）の混合物を生じた。
【０１２１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｐ−メトキシベンゼンチオール（０．１４ｍＬ、１ミリモル）とＮａＨ（４８ｍｇ、２ミリモル）との混合物を、室温で１０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の保護ヌクレオシドの溶液を添加し、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ブチルアミン（２ｍＬ）を添加した。溶液を２０時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製すると、最終ヌクレオチド、２’−ヒドロキシメチル−１’，３’−ジオキソラン−イル−２−アミノ−６−パラメトキシベンゼンメルカプトプリン（９）を生じた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ、４’−Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．４７、４．３０（ｍｍ、２Ｈ、５’−Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ、６’−Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）。
【０１２２】
本明細書に記載されている本発明の修正および好ましい調節は、当業者には明白である。これらの修正および調節のすべては、本発明の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１は、中間体の二環式エステルＶＩＩまたはＶＩＩＩを通した、ジオキソランヌクレオシドの不斉合成の非限定的な図である。１から９のすべての中間体は、Ｄ−およびＬ−異性体を包含する。
【図１】
0004560407.tif 000039