(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１】
0004523416.tif 000012
式中、Ｘは、
【化２】
0004523416.tif 000013
を示し、
Ｙは、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ１は、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ’、ＳＯ２Ａ’、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＨ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＡ２、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＣＦ３、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＣＯＲ４、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、式中、１個もしくは２個のＣＨおよび／またはＣＨ２単位は、Ｎによって置き換えられてもよく、および／または１個、２個、３個もしくは４個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳ（Ｏ）ｏＡ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−によって置換されていてもよく、
Ｒ４、Ｒ４’は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２またはＮＨＣＯＯＡ’を示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それらの各々は、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳ（Ｏ）ｏＡによって一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それらは無置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ’、ＳＯ２ＮＨ２および／またはＳＯ（Ｏ）ｏＡによって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、式中、１個または２個のＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられてもよく、および／または、１〜７個のＨ原子もまたＦおよび／またはＣｌによって置き換えられてもよく、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルか、またはベンジルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、２、３、４、５または６を示し、
ｎは、１、２、３または４を示し、
ｏは、０、１または２を示し、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６を示す、
で表される化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ４’がＨを示す、
請求項１に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す、
請求項１または２に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔが、クロメン−２−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、またはＨａｌもしくはＣＯＯＡ’によって一置換されている、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ａｒがフェニルを示し、これは無置換か、またはＨａｌによって一置換、二置換または三置換されている、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｘが、
【化３】
0004523416.tif 000014
を示し、
Ｒ１が、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｈｅｔが、クロメン−２−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、またはＨａｌもしくはＣＯＯＡ’によって一置換されており、
Ａｒがフェニルを示し、これは無置換か、またはＨａｌによって一置換、二置換または三置換されており、
ｐが、０または１を示す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｘが、
【化４】
0004523416.tif 000015
を示し、
Ｒ１が、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ａｒがフェニルを示し、
ｐが、０または１を示す、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｘが、
【化５】
0004523416.tif 000016
を示し、
Ｒ１が、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒを示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ４、Ｒ４’が、Ｈを示し、
Ａｒがフェニルを示し、
ｐが、０または１を示す、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
３−｛４−［（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−［４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（２−メチルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（６−クロロピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−（４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（２−メチルスルファニルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（５−メチルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（４−フェニルピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（４−フェニルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（５−シアノ−６−メチルスルファニルピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（５−フェニルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−［（５−フェニルピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−［４−（メチルピリジン−３−イルメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
である、請求項１に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉ’で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化６】
0004523416.tif 000017
式中、
Ｘ、Ｙおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ’：
【化７】
0004523416.tif 000018
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ１およびｍは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または、
式Ｉ’で表される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処置によって、その塩および／または溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉ’で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
ｂ）式ＩＶ：
Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ      ＩＶ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｘおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ’：
【化８】
0004523416.tif 000019
式中、
Ｒ１、Ｙおよびｍは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または、
式Ｉ’で表される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処置によって、その塩および／または溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0004523416.tif 000002
式中、Ｘは、
【化２】
0004523416.tif 000003
を示し、
【０００２】
Ｙは、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ１、Ｒ１’は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ，ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ４またはＣＨ２Ｒ４を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ’、ＳＯ２Ａ’、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＨ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＡ２、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＣＦ３、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＣＯＲ４、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
【０００３】
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、式中、１個もしくは２個のＣＨおよび／またはＣＨ２単位は、Ｎによって置き換えられてもよく、および／または１個、２個、３個もしくは４個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳ（Ｏ）ｏＡ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−によって置換されていてもよく、
【０００４】
Ｒ４、Ｒ４’は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２またはＮＨＣＯＯＡ’を示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それらの各々は、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳ（Ｏ）ｏＡによって一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それらは無置換か、または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ’、ＳＯ２ＮＨ２および／またはＳＯ（Ｏ）ｏＡによって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
【０００５】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、式中、１個または２個のＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられてもよく、および／または、１〜７個のＨ原子もまたＦおよび／またはＣｌによって置き換えられてもよく、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルか、またはベンジルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、２、３、４、５または６を示し、
ｎは、１、２、３または４を示し、
ｏは、０、１または２を示し、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６を示す、
で表されるインドール誘導体、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００６】
本発明は、価値ある性質を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いられる化合物を見出すという目的を有した。
複素環アミノアルキルピリジン誘導体は、WO 01/98293に記載されている。本発明は、それについての選択的発明とみなされるものである。
【０００７】
他のインドール誘導体は、WO 94/24127、WO 90/05721またはJP 05043544から知られている。
本発明の式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る酸添加塩は、良好に耐容されると共に、価値ある薬理学的性質を有することが見出されたが、それは、それらが中枢神経系に対する作用を有し、特に、５−ＨＴの再取込み阻害作用を有し、それによってセロトニン作動性伝達に影響を及ぼすからである。特に、それらは５−ＨＴ１Ａ受容体に対して、そして場合によっては５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して、強い親和性を有する。
【０００８】
本化合物はまたセロトニン再取込みを阻害するため、抗うつ薬および抗不安薬として特に好適である。本化合物は、セロトニン作動特性およびセトロニン拮抗特性を示す。本化合物は、トリチウム化セロトニンリガンドの海馬受容体への結合を阻害し（Cosseryら、European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155）、シナプトソームのセロトニン再取込みを阻害する（Shermanら、Life Sci. 23 (1978), 1863-1870）。
セロトニン再取込みの阻害が、シナプトソームの取込み阻害を用いて（Wongら、Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33）、および、ｐ−クロロアンフェタミン拮抗作用を用いて（Fullerら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119）、Ex-vivoで実証されている。５−ＨＴ１Ｄ親和性は、例えばPauwels and PalmierがNeuropharmacology, 33, 67 (1994)に記載した方法によって測定することができる。
【０００９】
式Ｉで表される化合物の結合特性は、既知の５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合試験（5-HT1A (serotonin) binding test: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157 (2000)）、特にEur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)を参照した１１５６ページによって、測定することができる。
本発明による化合物は、セロトニン神経伝達物質系と関連した、高親和性セロトニン受容体（５−ＨＴ１Ａ受容体）および／または５−ＨＴ１Ｄ受容体が関わる疾患の処置に用いることができる。
【００１０】
式Ｉで表される化合物は、従って、獣医学およびヒトの医学両方における中枢神経系障害および炎症の処置に好適である。化合物は、脳梗塞（脳卒中）の結果に対して、例えば発作および脳虚血の予防および抑制に用いることができ、神経弛緩剤の錐体外路運動系副作用およびパーキンソン病の処置のため、アルツハイマー病の急性および対症療法のため、および筋萎縮性側索硬化症の処置のために用いることができる。化合物は同様に、脳および脊髄外傷の処置のための治療剤として好適である。しかし特に、化合物は、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経弛緩剤、抗高血圧薬の医薬活性成分として、および／または、強迫神経症（ＯＣＤ）、不安状態、パニック発作、精神病、拒食症、妄想、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢依存記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬物乱用、および／または性機能障害に良好な影響を及ぼすために好適である。
【００１１】
一般式Ｉで表される化合物の投与の重要な適応症は、全ての型の精神病、特に統合失調症群の精神疾患である。さらに、本化合物はまた、認知能力における障害を低減するために、すなわち、学習能力および記憶を改善するために用いることができる。一般式Ｉで表される化合物はまた、アルツハイマー病の症状の抑制に好適である。さらに、本発明の一般式Ｉで表される物質は、脳梗塞（脳卒中（apoplexia cerebri））、例えば脳卒中（cerebral stroke）および脳虚血の予防および制御に好適である。本物質はさらに、以下のような疾患の処置に好適である：病的な不安状態、過度の興奮状態、子供および若年者における活動亢進状態および注意障害、重篤な発達障害および精神遅滞を伴う社会行動障害、うつ病、狭い意味（ＯＣＤ）および広い意味（ＯＣＳＤ）における強迫性障害、ある種の性機能障害、睡眠障害および栄養摂取における障害、および年齢による痴呆およびアルツハイマー痴呆の一部としての精神症状、すなわち、最も広い意味における中枢神経系の疾患。
【００１２】
式Ｉの化合物は同様に、錐体外路系運動障害の処置、錐体外路系運動障害の従来の抗パーキンソン病薬を用いた処置において起こる副作用の処置、または、神経弛緩剤によって引き起こされる錐体外路系症状（ＥＰＳ）の処置に好適である。
【００１３】
錐体外路系運動障害は、例えば、特発性パーキンソン病、パーキンソン症候群、運動障害（dyskinetic）、舞踏病、またはジストニー症候群（dystonic syndrome）、振戦、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、バリスムス、筋痙攣、下肢静止不能症候群、ウィルソン病、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病およびトゥレット症候群である。
【００１４】
本発明による化合物はまた、神経変性疾患、例えばラチリスム、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの疾患の処置に特に好適である。
【００１５】
式Ｉで表される化合物は、従来のパーキンソン病の医薬を用いた特発性パーキンソン病の処置で起こる副作用の処置に特に好適である。化合物は従ってまた、パーキンソン病の処置における追加療法（add-on therapy）として用いることもできる。既知のパーキンソン病の医薬とは、Ｌドパ（レボドパ）および、ベンセラジドまたはカルビドパと組み合わせたＬドパ、ドーパミン作動薬例えばブロモクリプチン、アポモルフィン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチンまたはリスリド、およびドーパミン受容体を刺激する効果を有する全ての医薬、カテコールＯ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）の阻害剤例えばエンタカポンまたはトルカポン、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）の阻害剤例えばセレギリン、およびＮ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗剤例えばアマンタジンまたはブジピンである。
【００１６】
一般式Ｉで表される化合物およびそれらの耐容される塩および溶媒和物は、従って、医薬、例えば抗不安薬、抗うつ薬、神経弛緩剤および／または抗高血圧薬の活性成分として用いることができる。
【００１７】
生物における医薬活性成分取込みの測度は、その生物学的利用能である。
医薬活性成分が注射溶液の形態で経静脈的に生物に投与された場合、その絶対生物学的利用能、すなわち、全身の血液すなわち一般の循環に到達する薬剤のフラクションで不変形態のものは１００％である。
治療用活性成分の経口投与の場合、活性成分は一般に製剤中に固体形態で存在し、従ってまず溶解して入口の関門、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻腔粘膜または皮膚、特に角質層などを乗り越えなければならないか、または身体によって吸収されなければならない。薬物動態学的データ、すなわち生物学的利用能については、J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318のJ. Shafferらの方法と同様にして求めることができる。
治療用活性成分の吸収性のさらなる測度はｌｏｇＤ値であり、それはこの値が、分子の脂溶性の測度だからである。
【００１８】
一般式Ｉで表される化合物が光学的に活性であれば、式Ｉは、それぞれ単離された光学鏡像体の両方および、対応する可能なラセミ混合物で任意の考え得る組成のものを対象として含む。
式Ｉで表される化合物の溶媒和物、との用語は、相互の引力により生成される、不活性溶媒分子の式Ｉで表される化合物への付加（adduction）を意味する。溶媒和物は例えば、一水和物または二水和物、または、例えばメタノールもしくはエタノールなどアルコールとの付加化合物である。
【００１９】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの塩および溶媒和物、ならびに、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩および溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化３】
0004523416.tif 000004
【００２０】
式中、
Ｘ、Ｙおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
【化４】
0004523416.tif 000005
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ１、Ｒ１’およびｍは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
【００２１】
または、
ｂ）式ＩＶ：
Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ      ＩＶ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｘおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ：
【化５】
0004523416.tif 000006
【００２２】
式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｙおよびｍは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または、
式Ｉで表される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処置によって、その塩または溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、前記製造方法に関する。
【００２３】
薬学的に使用し得る誘導体、との用語は、例えば、本発明による化合物の塩類およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体内で迅速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味する。
これらはまた、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体、例えばInt. J. Pharm., 115, 61-67 (1995)に記載されたものを含む。
【００２４】
本発明はまた、本発明による式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。これらは特に好ましくは立体異性体混合物である。
【００２５】
Ａはアルキルを示し、非分枝（直鎖）または分枝で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチルを示し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００２６】
Ａは、非常に特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００２７】
Ａ’は好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチルまたはベンジルを示す。
−ＣＯＡまたは−ＣＯＡ’（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルを示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを、またＩも示す。
【００２８】
ＯＡは、好ましくは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを示す。
Ｒ１は、好ましくは、例えばＣＮまたはＦ、非常に特に好ましくはＣＮを示す。
Ｒ１’は、好ましくはＨを示す。
ｍは、好ましくは４を示す。
ｎは、好ましくは１または２を示す。
【００２９】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’ 、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、ここでＨｅｔは、好ましくはクロメン−２−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、または、ＨａｌもしくはＣＯＯＡ’によって一置換されており、およびＡｒは好ましくはフェニルを示す。
【００３０】
Ｒ３は、好ましくはＨ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示す。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくはまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。
Ｒ４およびＲ４’は、好ましくはＨを示す。
【００３１】
Ａｒは、例えば無置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、それらの各々が、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルによって、一置換、二置換もしくは三置換されているものを示す。
【００３２】
Ａｒは、特に非常に好ましくはフェニルを示す。
Ｈｅｔは、可能な置換基は別にして、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらにまた好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、
【００３３】
２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはクロメニルを示す。複素環基もまた部分的または完全に水素化することができる。
【００３４】
Ｈｅｔは従ってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すこともできる。
【００３５】
Ｈｅｔは、特に好ましくはクロメン−２−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはＨａｌもしくはＣＯＯＡ’によって一置換されている。
【００３６】
従って、本発明は特に、少なくとも１つの基が上記の好ましい意味の一つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい群は以下のＩａ〜Ｉｈの従属式で表すことができ、これらは式Ｉに整合し、ここで詳細に指定されていない基は式Ｉで指定されている意味を有し、ただし、
Ｉａにおいては、Ｒ１は、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ１’は、Ｈを示し；
Ｉｂにおいては、Ｒ４、Ｒ４’は、Ｈを示し；
【００３７】
Ｉｃにおいては、Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｉｄにおいては、Ｈｅｔは、クロメン−２−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはＨａｌもしくはＣＯＯＡ’によって一置換されており；
Ｉｅにおいては、Ａｒは、無置換かまたはＨａｌによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し；
【００３８】
Ｉｆにおいては、Ｘは、
【化６】
0004523416.tif 000007
を示し、
Ｒ１は、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ１’は、Ｈを示し、
【００３９】
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｈｅｔは、クロメン−２−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはＨａｌもしくはＣＯＯＡ’によって一置換されており、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
ｐは、０または１を示し；
【００４０】
Ｉｇにおいては、
Ｘは、
【化７】
0004523416.tif 000008
を示し、
Ｒ１は、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ１’は、Ｈを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＨｅｔを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、
ｐは、０または１を示し；
【００４１】
Ｉｈにおいては、
Ｘは、
【化８】
0004523416.tif 000009
を示し、
Ｒ１は、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒ１’は、Ｈを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ’、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｐＡｒを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＣＮを示し、
Ｒ２およびＲ３はまた一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ４、Ｒ４’は、Ｈを示し、
Ａｒは、フェニルを示し、
ｐは、０または１を示し；
および、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物である。
【００４２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの製造のための出発材料は、さらに、それ自体既知の方法により、文献の記載に従って（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準の研究における）、より正確には該反応に対する既知で好適な反応条件の下で、製造することができる。ここで、それ自体既知の変法を用いることもできるが、ここに詳細は述べない。
【００４３】
所望により、出発材料はまた、in situで、反応混合物から単離しないで、その代わりに、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物に直ちにさらに変換するように形成することもできる。
式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される出発化合物は一般に知られている。それらが新規である場合は、しかし、それ自体既知の方法によって製造することができる。
【００４４】
式Ｉで表される化合物は、式ＩＩＩで表される化合物の離脱基Ｌを、式ＩＩで表される化合物のアミン窒素により標準条件下で求核置換して製造することができ、ここでＬは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
上記のような求核置換のための反応条件は当業者に適切に知られており、Organikum [Practical Organic Chemistry], 17th Edition, Deutscher Verlag fuer Wissenshaften, Berlin 1988も参照のこと。
【００４５】
反応は一般に、不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下で、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸化物もしくは二炭酸化物、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの存在下で行う。有機塩基、例えばエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンの添加、または、式ＩＩの成分もしくは式ＩＩＩのアルキル化誘導体の過剰分の添加もまた好ましい。反応時間は、用いられる条件に応じて数分間〜１４日間であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常は２０℃〜１３０℃である。
【００４６】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または該溶媒の混合物である。
【００４７】
式Ｉで表される化合物はさらに、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることによって得ることができる。式ＩＶおよび式Ｖの出発化合物は一般に知られている。しかしそれらが新規の場合は、それ自体既知の方法により製造することができる。反応条件は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応条件と類似である。
【００４８】
エステルは、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の範囲の温度において鹸化することができる。
遊離アミノ基はさらに、従来の方式により酸塩化物もしくはアンヒドリドを用いてアシル化する、無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができ、これらは有利には、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／または、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在化で、−６０〜＋３０℃の範囲の温度において行う。
【００４９】
式Ｉの塩基は、関連する酸添加塩に酸を用いて変換することができ、例えば、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で当量の塩基および酸を反応させ、続いて蒸発させることなどによる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を提供するものである。従って、以下を用いることができる：例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸などの無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸であり、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族、または複素環式、一塩基もしくは多塩基のカルボン酸、スルホン酸、または硫酸であり、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、
【００５０】
マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラ−クロロフェノキシイソブチル酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸塩、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリルスルホン酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために用いることができる。一方、式Ｉで表される化合物は、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
【００５１】
本発明はまた、医薬活性成分としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明はさらに、５ＨＴ１Ａおよび／または５ＨＴ１Ｄ作動薬として、および５−ＨＴ再取込みの阻害剤としての、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
【００５２】
本発明はまた、疾患の抑制における使用のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明による式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、また従って、種々の鏡像異性体が生じ得る。従ってそれらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００５３】
本発明による化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像異性体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合、最終産物または中間体までもが、当業者に既知の化学的もしくは物理的方法により分離して鏡像化合物にすることができ、または合成においてそのように用いることができる。
【００５４】
ラセミアミンの場合、光学的に活性な分解剤との反応によって混合物からジアステレオマーが形成される。好適な分解剤の例は、光学的に活性な酸、例えばＲおよびＳ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。さらに有利であるのは、光学的に活性な分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、トリ酢酸セルロース、または、炭水化物の他の誘導体または、シリカゲル上で不動化されキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の支援による、クロマトグラフィによる鏡像異性体の分解である。この目的に好適な溶出剤は、水性またはアルコール性の溶媒混合物、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば８２：１５：３の比率による混合物である。
【００５５】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の製造のための使用に関し、特に、非化学的方法による製造のための使用に関する。それらはここで、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤を使用して、また所望により１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合せて、好適な投与形態に変換することができる。
【００５６】
本発明はさらに、少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物、ならびに、随意的に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬に関する。
【００５７】
本発明はさらに、一般式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物の、ヒトまたは動物の疾患の処置に好適な医薬の製造のための使用、特に中枢神経系の疾患例えば病的なストレス状態、うつ病および／または精神病の処置、高血圧の処置（例えばａ−メチルドパによる）における副作用の低減、内分泌学的および／または婦人科学的疾患の処置、例えばアクロメガリー（agromegaly）（巨人症）、性機能低下症、二次性無月経、月経後症候群、および思春期における不所望な乳汁分泌の処置、脳疾患（例えば、偏頭痛）の予防および治療、特に老年医学において、ある種のバッカクアルカロイドと同じ様式におけるもの、例えば脳卒中および脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の制御および予防、錐体外路系運動障害の処置、従来の抗パーキンソン病薬を用いた錐体外路系運動障害の処置において起こる副作用の処置、または、神経弛緩剤によって引き起こされた錐体外路系症状（ＥＰＳ）の処置に好適な医薬の製造のための使用に関する。さらに、一般式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物および医薬は、認知能力の改善およびアルツハイマー病の症状の処置に好適である。特に、この型の医薬は、統合失調症群からの精神疾患の治療および、精神病性の不安状態の抑制に好適である。本発明の目的のために、処置の用語は、ヒトおよび動物の疾患の予防および治療を含む。
【００５８】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物の、セロトニン神経伝達物質系に関連し、また高親和性セロトニン受容体（５−ＨＴ１Ａ受容体）および／または５−ＨＴ１Ｄ受容体が関わる疾患の抑制のための、医薬の製造のための使用に関する。
【００５９】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物の、抗不安薬、抗うつ薬、神経弛緩剤および／または抗高血圧薬としての医薬の製造のための使用に関する。
【００６０】
一般式Ｉで表される物質は、通常、既知の市場で入手可能な医薬組成物（例えば、ブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニン）と同様にして、１用量単位当たり好ましくは０．２〜５００ｍｇの用量、特に０．２〜１５ｍｇの用量において投与される。１日の用量単位は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇである。低用量（１用量単位当たり０．２〜１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり０．００１〜０．００５ｍｇ）は、偏頭痛の処置のための医薬組成物に特に好適である。１用量単位当たり１０〜５０ｍｇの用量は、他の適応症に対して好ましい。しかし、投与すべき用量は多数の要因に依存し、例えば、対応する要素の有効性、患者の年齢、体重および一般の健康状態などである。
【００６１】
本発明はさらに、少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物、ならびに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬に関する。
【００６２】
本発明はまた、
（ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物、および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての比率でのそれらの混合物、
および
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別パックからなるセット（キット）に関する。
【００６３】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどを含む。セットは、例えば、個別のアンプルであって、各々が、有効量の、式Ｉで表される化合物、および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物、ならびに有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解または凍結乾燥した形態で含む。
【００６４】
本明細書全体を通して、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする：必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の組成に対応して、この混合物のｐＨを２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させ、生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィにより、分取ＨＰＬＣにより、および／または結晶化により精製する。精製した化合物は、随意的に凍結乾燥する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（電子スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に指定がない場合）
【００６５】
例１
インドール単位の合成を、以下のスキームと同様にして行う：
【化９】
0004523416.tif 000010
【００６６】
３−｛４−［（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１０】
0004523416.tif 000011
【００６７】
１．１ ５−ブロモニコチン酸エチル１．３ｇを最初にｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌに導入し、水素化ホウ素ナトリウム４２７ｍｇを加える。混合物全体を還流下（１００℃）およびＮ２雰囲気下で１時間加熱する。次にメタノール６ｍｌを加える。混合物を１晩攪拌する。反応溶液に水１０ｍｌを加える。混合物を次にジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、回転エバポレータ内で蒸発させ、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール３００ｍｇを得る。
【００６８】
１．２ 得られた粗製生成物（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール３００ｍｇを、トルエン２０ｍｌ中に溶解する。塩化チオニル０．２ｍｌを加え、混合物を１００℃で１時間攪拌する。混合物は次に回転エバポレータ内で蒸発させる。油性の残留物は３−ブロモ−５−クロロメチルピリジン（３１５ｍｇ）を含む。
【００６９】
１．３ ３−ブロモ−５−クロロメチルピリジン３００ｍｇおよび３−（４−アミノブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル３３１ｍｇをアセトニトリル中で混ぜる。炭酸カリウム４１５ｍｇおよびスパチュラ先端（spatula tip）のヨウ化カリウムを次に加える。混合物を還流下で１晩沸騰させる。混合物を回転エバポレータ内で蒸発させ、水を加える。混合物は酢酸エチルにより２回抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して、回転エバポレータ内で蒸発させる。
【００７０】
粗製生成物３９０ｍｇを、分取ＨＰＬＣの支援により精製する：
ＨＰＬＣカラム：ＲＰ１８（１５ｍｍ）Lichrosorb
溶出液：Ａ  Ｈ２Ｏ：９８、ＣＨ３ＣＮ：２、ＴＦＡ：０．１％
Ｂ  Ｈ２Ｏ：１０、ＣＨ３ＣＮ：９０、ＴＦＡ：０．１％
ＵＶ検出：２２５ＮＭ；１レンジ
流量：１０ｍｌ
フラクション１９−２３は、所望の化合物３−｛４−［（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ｂｉｓ−ＴＦＡ塩を含む。
収量：１４３ｍｇ
ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋３８３。
【００７１】
例２
３−｛４−［（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造：
２．１ ２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸エチル１．９４ｇを、ｔｅｒｔ−ブタノール３６ｍｌに最初に入れ、水素化ホウ素ナトリウム０．９３ｇを加え、混合物を窒素雰囲気下で還流まで熱する（バス温度約１２０℃）。１時間後、メタノール９ｍｌをゆっくり加え、還流下で１晩沸騰させる。慣用の仕上げ処理により、（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノール１．１５ｇを得る。
２．２ （２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノール１．１４ｇを、トルエン５０ｍｌに最初に入れ、塩化チオニル１．０５ｍｌをゆっくり１滴ずつ、氷で冷却しつつ加える。混合物は還流下で１晩沸騰させる。冷却後溶媒を除去し、２−クロロ−４−クロロメチル−６−メチルピリジンを茶色の油として得る（１．１ｇ）。
【００７２】
２．３ ２−クロロ−４−クロロメチル−６−メチルピリジン２１３ｇおよび３−（４−アミノブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル２５０ｍｇを、アセトニトリル中で混ぜる。炭酸カリウム２７６ｍｇおよびヨウ化カリウム約３ｍｇをそれに加える。混合物を還流下で１晩沸騰させる。混合物を冷却し、次に溶媒を除去する。水２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌを次に加える。
慣用の仕上げ処理により、茶色の残留物を得る（０．４ｇ）。
フラッシュ・クロマトグラフィにより精製し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）、１５０ｍｇの３−｛４−［（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５３を得る。
【００７３】
例３
３−｛４−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造：
キノリン−３−カルボキシアルデヒド１２６ｍｇおよび３−（４−アミノブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル２００ｍｇを、１，２−ジクロロエタン５ｍｌとＴＨＦ２．５ｍｌの混合物中に混合する。氷酢酸５５ｍｇを加え、混合物を室温で３時間攪拌する。次にＮａＢ（ＯＡｃ）３３８０ｍｇを加え、室温で２日間、攪拌を続ける。
飽和ＮａＨＣＯ３溶液をバッチに加え、バッチを酢酸エチルにより２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ２上で乾燥し、ろ過して、回転エバポレータ内で蒸発させる。ＥＥ／ＭｅＯＨを溶出液として用いたフラッシュマスターのクロマトグラフィにより、７３ｍｇの所望の生成物、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５を得る。
【００７４】
以下の化合物は、同様にして得られる。
３−｛４−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５；
３−｛４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５。
【００７５】
例４
以下の化合物は、例１と同様にして得られる。
３−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０５；
３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０５；
３−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０５；
３−（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９９；
３−［４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１９；
３−｛４−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３；
【００７６】
３−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３９；
３−｛４−［（２−メチルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１８；
３−｛４−［（６−クロロピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ｂｉｓ−ＴＦＡ塩、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３９；
３−（４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＴＦＡ塩、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３１；
３−｛４−［（２−メチルスルファニルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＴＦＡ塩、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５１；
３−｛４−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ｂｉｓ−ＴＦＡ塩、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４；
３−｛４−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ｂｉｓ−ＴＦＡ塩、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４；
３−｛４−［（５−メチルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ｂｉｓ−ＴＦＡ塩、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１８；
【００７７】
３−｛４−［（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３；
３−｛４−［（４−フェニルピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１；
３−｛４−［（４−フェニルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１；
３−｛４−［（５−シアノ−６−メチルスルファニルピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７６；
３−｛４−［（５−フェニルピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１；
３−｛４−［（５−フェニルピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１；
３−［４−（メチルピリジン−３−イルメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１９。
【００７８】
下記例は、医薬組成物に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水３ｌ中の式Ｉで表わされる活性成分１００ｇおよびリン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。
【００７９】
例Ｂ：坐薬
式Ｉで表わされる活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各坐薬は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【００８０】
例Ｃ：溶液
二回蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
【００８１】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で、ワセリン９９．５ｇと混合する。
【００８２】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で圧縮成形し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するようにする。
【００８３】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
【００８４】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表わされる活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【００８５】
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０ｌ中の式Ｉで表わされる活性成分１ｋｇの溶液を殺菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、次いで無菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。
【００８６】
例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉで表わされる活性成分１４ｇを生理食塩液１０ｌに溶解し、溶液を市場で入手可能なポンプ機構付きスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。