(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）硫酸亜鉛、ｂ）塩化ベンザルコニウム、及びｃ）清涼化剤を含有することを特徴とする、眼粘膜洗浄剤。
【請求項２】
硫酸亜鉛を、塩化ベンザルコニウム１重量部に対して、0.002〜20重量部の割合で含有する、請求項１記載の眼粘膜洗浄剤。
【請求項３】
コンタクトレンズ装用者、ドライアイ患者又はアレルギー患者のための洗浄剤である、請求項１又は２記載の眼粘膜洗浄剤。
【請求項４】
さらに、抗炎症薬、ビタミン類、アミノ酸類、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、糖類、pH調整剤、無機塩類、キレート剤から選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の眼粘膜洗浄剤。
【請求項５】
さらに、イプシロン−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸ナトリウムから選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の眼粘膜洗浄剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、細胞障害性が改善された眼粘膜または鼻粘膜の洗浄剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
眼や鼻の表面は粘膜により外界と接しているが、これらは、涙液や鼻粘液により保護されている。眼や鼻に、点眼剤や点鼻剤を適用すると、涙液や鼻粘液による保護は一時的に乱れる。しかしながら、これらの製剤は投与量が少なく、また、速やかに涙液や鼻粘液により希釈されるため粘膜はもとの保護された状態を速やかに回復する。しかし、洗眼剤、鼻洗浄剤（洗鼻剤）といった眼粘膜や鼻粘膜に使用する洗浄剤の場合には、異物等を洗い流すことが目的であるため、点眼剤や点鼻剤に比べて多量の液が使用される。そのため、異物等と共に、涙液や鼻粘液の大部分が除去され、さらに、ムチンやグロブリンなどの再生に時間のかかる粘膜保護成分も除去される。しかも、粘膜と洗浄剤との接触時間は点鼻剤や点眼剤とのそれに比べてはるかに長い。したがって、洗浄により、眼粘膜や鼻粘膜は細胞障害を非常に受けやすくなる。特に、涙液層の場合は、洗眼等により破壊されると、涙液の破掟時間（ブレイクアップタイム）が早まり、様々な障害が起こることが指摘されている。そのため、有効成分に限らず、洗浄剤に配合する成分の選択にあたっては、細胞障害性を十分に検討する必要があった。
【０００３】
たとえば、洗浄剤には、洗浄作用や防腐作用を有する成分（殺菌剤、静菌剤）として、陽イオン性界面活性剤の一種である塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジンが用いられている（例、特開2000-109425、特開2001-247446、特開2000-191529）が、これらの成分は、角膜上皮細胞に障害を与えることが、臨床的に、また実験動物や培養細胞を用いた基礎実験から、数多く報告されている。従って、これらの成分を含有する洗眼剤や洗鼻剤の使用は粘膜に障害を及ぼす恐れがあった。
【０００４】
また、涙液分泌機能が量的にも質的にも低下したコンタクトレンズ装用者やドライアイ患者や加齢者、または、鼻粘膜や眼粘膜が荒れている花粉などのアレルギー患者では、角膜上皮障害などの細胞障害が起きている場合も多く、洗浄によりさらに細胞障害を悪化させうる。そのような悪影響を避けるためには、細胞障害性の成分を、より低濃度で配合する必要があったが、それは製剤の防腐力等の効果の維持という点で問題があった。また、細胞障害性を有する成分の配合が制限され、結果的に含有しうる成分の種類や配合量の範囲が狭いという問題もあった。
このように、眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤として、十分な防腐力があり、かつ細胞障害性が少なく、生体に対する安全性が高い製剤が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、細胞障害性が少ない眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤を提供することを目的とするものである。さらには、本発明はまた、使用感の改善された洗浄剤を提供することを目的とするものである。本発明はまた、細胞障害性の有無に制限されず、広範な成分から選択することができる洗浄剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、洗浄による細胞傷害作用が低減された眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤を得るために種々検討した結果、驚くべきことに、亜鉛又は亜鉛塩を添加することにより、洗浄剤の細胞障害性が抑制されることを見出した。硫酸亜鉛、乳酸亜鉛などの亜鉛塩は、主な効果として、収斂作用や抗炎症作用を有し、収斂剤や抗炎症剤として、点眼薬に広く使用されているが、眼粘膜や鼻粘膜の洗浄による眼や鼻の上皮細胞に対する障害抑制効果や細胞保護効果は知られていない。
即ち、本発明は、
（１）亜鉛又は亜鉛塩及び界面活性剤を含有することを特徴とする眼粘膜あるいは鼻粘膜の洗浄剤、
（２）亜鉛塩が、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、２−オキソグルタル酸亜鉛、酢酸亜鉛から選ばれる1種以上であることを特徴とする（１）に記載の洗浄剤、
（３）界面活性剤が陽イオン界面活性剤であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の洗浄剤、
（４）さらに、清涼化剤をも含有することを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の洗浄剤。
（５）眼粘膜あるいは鼻粘膜の洗浄剤に、亜鉛又は亜鉛塩を添加することによる、洗浄剤の細胞障害作用を抑制する方法、
（６）界面活性剤を含有する眼粘膜の洗浄剤に、亜鉛又は亜鉛塩を添加することによる、洗浄剤の細胞障害作用を防止する方法、
などに関する。
【０００７】
本明細書中、本発明の「眼粘膜あるいは鼻粘膜の洗浄剤」を、それぞれ「洗眼剤」及び「鼻洗浄剤（洗鼻剤）」とも呼称する。
【０００８】
本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。
また、コンタクトレンズ（ＣＬ）という語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
【０００９】
本発明の洗浄剤には亜鉛又は亜鉛塩が添加されている。使用可能な亜鉛塩としては、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛および２−オキソグルタル酸亜鉛、酸化亜鉛、リン酸亜鉛、アルミン酸亜鉛、弗化亜鉛、沃化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、クロム酸亜鉛、安息香酸亜鉛、酢酸亜鉛、パラアミノ安息香酸亜鉛、パラジメチルアミノ安息香酸亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛、パラメトキシ桂皮酸亜鉛、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド亜鉛、ピクリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、ナフテン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、セバシン酸亜鉛、トリポリリン酸亜鉛ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、カプリン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、ポリホスホン酸亜鉛、コンドロイチン硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、ジンクピリチオン、ヒノキチオール亜鉛、亜鉛ジピコリネート、亜鉛グリセロレート錯体、ビズヒスチジン亜鉛錯体、亜鉛−３，４−ジヒドロキシ安息香酸錯体等の亜鉛錯体もしくは亜鉛塩などが挙げられる。中でも硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、２−オキソグルタル酸亜鉛、酢酸亜鉛などが好ましく、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛などがより好ましい。水に対する溶解性が高く製剤化しやすいことから、硫酸亜鉛や乳酸亜鉛が特に好ましい。これらの亜鉛塩は、安全性が確認されて点眼剤にも汎用されており、本発明の洗眼剤や洗鼻剤における使用に際して安全性が高く好ましい。以下、本発明の組成物に用いる亜鉛又は亜鉛塩を、亜鉛塩等と呼称することもある。
【００１０】
本発明の洗浄剤における亜鉛塩等の使用量は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、通常、0.0001〜5％の範囲である。詳しくは、亜鉛塩等の局所刺激の面や収斂作用の面から、洗鼻剤の場合には、0.0005〜5％、好ましくは、0.001〜2％、さらに好ましくは0.01〜0.5％の範囲であり、洗眼剤の場合には、0.0001〜5％、好ましくは0.0005〜2％、さらに好ましくは、0.001〜0.5％の範囲である。亜鉛塩等は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
本発明の洗浄剤の場合は亜鉛塩等の存在によりたとえ細胞傷害性成分を配合しても、その発現を軽減または回避することが可能であり、従来細胞障害性の危険性から配合しえなかった成分をも配合することができ、含有しうる成分や配合量が広範囲に及ぶ。
【００１１】
本発明の洗浄剤は、細胞障害性成分の作用を抑制することから、細胞障害性成分を含有することができ、そのような細胞障害性成分として、例えば、界面活性剤などを挙げることができる。
界面活性剤としては、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤を使用することができる。より具体的には、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) 、エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) 、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などの非イオン界面活性剤、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤、アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名例えばGlokill PQ、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド、ポリエチレンポリアミン、ジメチルアミンエピクロルヒドリン重縮合物（商品名、例えばBusan1157、バックマン・ラボラトリーズ社製）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、クロルヘキシジン塩（グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンなど）の陽イオン界面活性剤などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００１２】
アルキル４級アンモニウム塩及びクロルヘキシジン塩による細胞障害性を抑制すること好ましい。なかでも、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジンなどの陽イオン性界面活性剤は、抗菌力が高く、抗菌スペクトルも広いので、医薬製剤などでは使用しやすいために、好ましい。特に、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムは、溶解性及び抗菌性において優れており、製剤化しやすいことから、より好ましい。
【００１３】
粘膜洗浄用組成物において、界面活性剤は、溶解補助剤、防腐剤、乳化剤、分散剤、安定化剤などとして使用される。含有量は、0.0001〜10％、好ましくは0.0001〜5％である。界面活性剤を防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、保存剤、消毒剤として使用する場合には、含有量は、0.0001〜0.05％が好ましい。特に、刺激性の低減の面から、0.0001〜0.02％が好ましい。特に、0.001〜0.02％が好ましい。
【００１４】
界面活性剤と、亜鉛塩等との割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、通常、界面活性剤１重量部に対して、亜鉛塩等は、0.0001〜100重量部、好ましくは0.0005〜50重量部、さらに好ましくは0.002〜20重量部、特に好ましくは0.02〜10重量部の割合で用いることができる。
【００１５】
さらに、本発明の洗浄剤には、清涼化剤をも配合することができる。清涼化剤は亜鉛塩等や界面活性剤に起因して起りうる刺激性の不快感を改善し、使用感を向上するのに有用である。清涼化剤としては、モノテルペンあるいはカフェイン誘導体を使用することができ、少なくとも１種含有させることができる。本発明の洗浄剤に含有させるモノテルペンとしては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等が挙げられる。これらのモノテルペンは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよいが、清涼感や香りなどの官能面や安全性の面から、１−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール及びｄｌ−ボルネオールが好ましい。ゲラニオール、１−メントール、ｄ−カンフル及びｄ−ボルネオールが特に好ましい。また、前記モノテルペンは、精油に含有した状態で使用することもでき、好ましい精油は、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油等である。
【００１６】
本発明の洗浄剤に含有させるカフェイン誘導体としては、式（１）
【化１】
0004409798.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩などの化合物が挙げられる。具体的には、カフェイン、ペントキシフィリン、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、プロキシフィリンなどが挙げられ、刺激性の改善の面から、カフェインが好ましい。
これらのモノテルペンあるいはカフェイン誘導体を１種類又は２種類以上組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
本発明の洗浄剤中におけるモノテルペン又はカフェイン誘導体の濃度は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、モノテルペンの場合、通常、0.00001〜0.1重量％、好ましくは0.0001〜0.05重量％の範囲である。特に、モノテルペンの刺激性を考慮して、0.1重量％以下であることが好ましく、亜鉛塩等による刺激性を改善し、使用感の改善効果を得るという観点から、0.00001重量％以上であることが好ましい。好適な範囲として、例えば、洗眼剤では、0.0003〜0.05重量％、鼻洗浄剤では、0.0001〜0.03重量％、が採用されうる。
【００１８】
カフェイン誘導体の場合には、通常、0.00001〜２重量％、好ましくは0.0001〜１重量％の範囲である。特に、カフェイン誘導体の刺激性を発揮しない濃度という観点から、1重量％以下であることが好ましく、界面活性剤や亜鉛塩等による刺激性を改善し、使用感の改善効果を得るという観点から、0.00001重量％以上であることが好ましい。好適な範囲として、例えば、洗眼剤では、0.0003〜0.5重量％、鼻洗浄剤では、0.0001〜0.3重量％が採用されうる。
亜鉛塩等とモノテルペンとの割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類によって異なるが、通常、亜鉛塩等１重量部に対して、モノテルペンは、0.005〜50、好ましくは0.05〜１0の範囲である。また、亜鉛塩等に対するカフェイン誘導体の配合割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類によって異なるが、通常、0.01〜1000、好ましくは0.05〜500の範囲である。
【００１９】
モノテルペンまたはカフェイン誘導体は、界面活性剤の刺激性を低減し、使用感の改善された洗浄剤を提供できる。モノテルペンまたはカフェイン誘導体と、界面活性剤との割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、通常、界面活性剤１重量部に対して、モノテルペン又はカフェイン誘導体は、各々、0.0001〜100重量部、好ましくは0.0005〜50重量部、さらに好ましくは0.002〜10重量部、特に好ましくは0.02〜5重量部の割合で用いることができる。
【００２０】
本発明の洗浄剤は、鼻粘膜（鼻腔）や眼粘膜（眼組織）などの粘膜を洗浄するための粘膜適用組成物として広範に使用可能であり、あらゆる分野に適用しうる。たとえば、医薬品、医薬部外品、雑品等の広範な分野で利用することができる。さらに具体的には、洗鼻剤、洗眼剤などが挙げられる。
【００２１】
本発明の洗浄剤は、使用時に液体に調製できることを条件として、その形態は任意であり、目的に応じて、粉末状、ゼリー状、液状等であってよい。例えば、そのまま使用可能な液剤であっても良く、また、用時液体への調製可能な製剤であってもよい。使用の簡便性から液剤であることが好ましい。
【００２２】
本発明の組成物は、本発明の効果を妨げない限り、前記の亜鉛塩等、界面活性剤、清涼化剤の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、α−アドレナリン作動薬成分、抗炎症薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、多糖類又はその誘導体などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００２３】
充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など。
α−アドレナリン作動薬：例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）など。
【００２４】
抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam）、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、など）など。
【００２５】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト又はその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
【００２６】
ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類[塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチンなど]、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。
【００２７】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）又はその塩（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）など。
【００２８】
糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸など）及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど））、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。
【００２９】
局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシプロカイン、ジプカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）など。
ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩など。
【００３０】
多糖類又はその誘導体：アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はその塩（アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど）など
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。
【００３１】
本発明の洗浄剤中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤における各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。
より具体的には，洗浄剤中の各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。
【００３２】
充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例えば、０．００００１〜０．５％、好ましくは、０．０００１〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％。
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、０．００００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％。
局所麻酔薬成分：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは０．００１〜１％。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％。
多糖類又はその誘導体：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜１％。
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％。
【００３３】
また、本発明の組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種又はそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分又は添加物として、例えば、増粘剤、防腐/殺菌/抗菌剤、ｐH調節剤、等張化剤、無機塩類、キレート剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、抗酸化剤、香料などの各種添加剤を挙げることができる。
【００３４】
以下に本発明の組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらは単なる例示に過ぎない。
【００３５】
増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００３６】
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００３７】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：上記の例と重複する場合もあるが、例えば、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム）及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、ベルベリン又はその塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀などの担持体、チメロサール、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、レゾルシン、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、安息香酸、プロピオン酸、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名例えばGlokill PQ、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド、ポリエチレンポリアミン、ジメチルアミンエピクロルヒドリン重縮合物（商品名、例えばBusan1157、バックマン・ラボラトリーズ社製）などが挙げられる。
【００３８】
ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００３９】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）などが挙げられる。
【００４０】
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４１】
香料又は清涼化剤：上記の例と重複する場合もあるが、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油などが挙げられる。
【００４２】
本発明の洗浄剤は、必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に調節する必要がある。適切なｐＨ、浸透圧は適用部位、剤形等により異なるが、使用時の形態では、通常、ｐＨは４.０〜９.０、刺激を緩和するために、好ましくは４.０〜８.０、特に好ましくは４.０〜７.０；生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．４〜４．０、刺激を緩和するために、好ましくは０．６〜２．５、特に好ましくは０．８〜１．６の範囲である。なお、ｐＨあるいは浸透圧の調整は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤、前記等張化剤、前記無機塩類などを用いて行うことができる。
【００４３】
ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩などが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の水性組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０.０００１〜１０.０重量％程度である。
【００４４】
本発明の洗浄剤は、特に、涙液分泌機能が量的にも質的にも減少したコンタクトレンズ装用者やドライアイ患者や加齢者、または、鼻粘膜や眼粘膜が荒れている花粉などのアレルギー患者では、洗浄により細胞障害が起こり易いため、特に好ましい。
【００４５】
本発明の洗浄剤は公知の方法により製造することができる。液剤は、各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。本発明の洗浄剤についても、上記の公知の方法により製造できるが、より具体的には、例えば、洗眼剤であれば、界面活性剤、清涼化剤、亜鉛塩等と、その他の配合成分とを精製水に溶解し、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。また、洗鼻剤も同様の方法で製造できる。
また、用時溶解可能な製剤の場合、剤型に応じ公知の方法により製造することができ、使用時に水または付属の溶液などに溶解して使用する。
【００４６】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４７】
試験例１  細胞障害性抑制試験
（１）細孔フィルターを用い、そのフィルター上にウサギ角膜細胞を培養し模擬角膜を作成し、模擬角膜からの蛍光指示薬の漏出量により、細胞障害性を調べた。
詳細には、ウサギ角膜上皮細胞株（SIRC）をセルカルチャーインサート（ファルコン社製、内径6mm、孔径0.4μｍ）のPET製細孔フィルター上にコンフルエントになるまで培養し、擬似角膜を作成した。
【００４８】
ウサギ角膜上皮細胞株（SIRC）を培養したセルカルチャーインサートを24ウェル培養プレート（ファルコン社製）上に静置し、セルカルチャーインサート内に試験液0.4ｍｌ、セルカルチャーインサート外の培養プレートにはＨＢＳＳ（ハンクス平衡緩衝液; １００ml中に、塩化カルシウム0.014g、塩化カリウム 0.04g、リン酸二水素カリウム 0.006g、塩化マグネシウム６水和物 0.01g、塩化ナトリウム 0.8g、炭酸水素ナトリウム 0.035g、リン酸二水素ナトリウム 0.0048g、D−グルコース 0.1gを含有）0.6mlを添加し、37℃で1時間インキュベートした。試験液を吸引除去後、フルオレセイン1μg/ｍｌＨＢＳＳを400μl添加する。その後10分毎にフイルターの下面に漏出したフルオレセイン濃度を定量した。漏出フルオロセイン量の経時変化から単位面積あたりのフルオレセイン漏出速度を求めた。なお、フルオレセイン添加後、試験終了時までには、セルカルチャーインサートの内外では液量の変化は認められなかった。
【００４９】
細胞障害性は、下記の式に従って求めた。
【数１】
0004409798.tif 000003
【００５０】
以下の表１に記載の各試料を用いて細胞障害性を試験した。
【表１】
0004409798.tif 000004
【００５１】
結果を表２に示す。
試験結果
【表２】
0004409798.tif 000005
【００５２】
上記の試験結果は、界面活性剤による細胞障害性が亜鉛塩等により抑制されることを示しており、本発明の亜鉛塩等を含有する組成物は細胞障害性が抑制された組成物であることが確認された。
【００５３】
実施例１−５  洗眼剤
以下の表３に記載の処方に従い、各配合成分を滅菌精製水に溶解させ、浸透圧並びにｐＨを調製後、全量を１００ｍＬとし、滅菌ろ過して、容器に充填し、洗眼薬（剤）を調製した。
【００５４】
【表３】
0004409798.tif 000006
【００５５】
次いで、実施例１〜５ 及び比較例１で調製した洗眼液５ｍｌを洗眼カップに入れ、ソフトコンタクトレンズ装用者を対象として使用試験を行った。被験者１０名の左右両眼に１０秒間使用させ、清涼感、刺激性、総合的な使用感について以下の基準に従って評価した。
評価の基準
清涼感の有無：
−：全く清涼感が感じられない
＋：少し清涼感が感じられる
＋＋：かなり清涼感が感じられる
刺激感（清涼感以外の違和感）の有無：
−：全く刺激が感じられない
＋：少し刺激が感じられる
＋＋：かなり刺激が感じられる
使用感（総合的）の評価：
良好、普通、悪い
結果を表４に示す。
【００５６】
【表４】
0004409798.tif 000007
表４に示すように、比較例1を除き、いずれも刺激性が無く使用感は良好であった。
【００５７】
実施例６−１０  鼻洗浄剤
以下の表５に記載の処方に従い、各配合成分を滅菌精製水に溶解させ、浸透圧並びにｐＨを調製後、全量を１００ｍＬとし、滅菌ろ過して、容器に充填し、鼻洗浄薬（剤）を調製した。
【００５８】
【表５】
0004409798.tif 000008
【００５９】
実施例６〜１０ 及び比較例２で調製した製剤をエアゾール容器に充填して鼻洗浄剤を作成した。この鼻洗浄剤のアレルギー患者における症状緩和、刺激性の有無、及び使用感を試験した。花粉症患者５名による鼻腔内噴霧による洗浄後、下記の評価基準に従って評価した。
評価基準
基準：
アレルギー症状の緩和の程度（鼻水・鼻づまりの改善）：
−：全く鼻水・鼻づまりの改善が感じられない
＋：やや鼻水・鼻ずまりが改善された
＋＋：かなり鼻水・鼻ずまりが改善された
刺激感の有無：
−：全く刺激が感じられない
＋：少し刺激が感じられる
＋＋：かなり刺激が感じられる
使用感（総合的）の評価：
良好、普通、悪い
結果を表６に示す。
【００６０】
【表６】
0004409798.tif 000009
上記の表から明らかに、比較例を除き、いずれの場合も刺激性が無く使用感は良好であった。
【００６１】
実施例１１−２２（洗眼剤）
以下の表７，８に記載の処方に従い、洗眼剤を調製した。
【表７】
0004409798.tif 000010
【００６２】
【表８】
0004409798.tif 000011
【００６３】
実施例２３−２９（洗鼻剤）
以下の表9に記載の処方に従い、洗鼻剤を調製した。
【表９】
0004409798.tif 000012
【００６４】
【発明の効果】
本発明によれば、細胞障害性成分の細胞障害性を低減することができるので、安全性が高い眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤を得ることができる。また、本発明によれば、成分の細胞障害性の有無が問題になり難いので、広範な成分から有効な成分を選択することができ、より高品質の洗浄剤を得ることができる。さらに、本発明によれば、洗浄剤の使用感を改善することができ、使用者のコンプライアンスが向上する。さらに、本発明は、眼粘膜や鼻粘膜が障害を受けやすいコンタクトレンズ装用者や、花粉症などのアレルギー患者に対して、特に有効である。