(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
示差走査熱量測定で２４７〜２５２℃にピーク融解温度を有する５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの黄色多形体。
【請求項２】
以下の主要ピーク：３３３０、３２４４、２９２９、１６４１、１５６４、１４０２、１２７７、１２２８、１１１５、１０３２、９５７、６９０、６３１および４４０ｃｍ-1を示す拡散反射赤外スペクトルを有する、請求項１記載の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの黄色多形体。
【請求項３】
以下のＸ線粉末回折パターン：
0004476366.tif 000005
を有する請求項１又は請求項２記載の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの黄色多形体。
【請求項４】
１５０〜５００μｍの平均粒径を有する請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの黄色多形体。
【請求項５】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの黄色多形体の製造方法であって、当該方法が、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの溶液を冷却することを含んでいて、該冷却を５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの沈殿期間中、７℃／時より低い温度で実施することを特徴とする方法。
【請求項６】
ヨウ素化Ｘ線造影剤の製造のための請求項１記載の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの黄色多形体の使用。
【請求項７】
イオヘキソール、イオペントール、イオジキサノール、イオベルソールおよびイオメプロールから選択されるヨウ素化Ｘ線造影剤の製造のための請求項６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は化合物５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（以下、“化合物Ａ”と称する）、特に化合物Ａの黄色多形形態並びにその製法および使用に関する。
化合物Ａは非イオン性Ｘ線造影剤例えばイオヘキソール、イオペントール、イオジキサノール、イオベルソールおよびイオメプロールの製造における重要な中間体である。
化合物Ａは、例えば富士化学工業株式会社（Fuji Chemical Industries, Ltd.）から白色形態で商業的に入手することができる。
白色形態の化合物Ａの製法は例えばWO 95／35122号（Mallinckrodt）、例えばその６頁に開示されている。他の刊行物、例えばHaavaldsen等，Acta Pharm. Suec. 20: 219−232（1983）には化合物Ａの白色形態が製造されるような方法での化合物Ａの製法が記載されている。
しかし今や、化合物Ａは２種の多形形態すなわち白色形態および黄色形態で存在することが見いだされた。
多形は固体の構造に関連する固相現象であり、同一化合物の異なる多形はそれらの固体内に異なる分子充填物を包含するものと思われる。
今般、本発明者等によれば、化合物Ａの大規模生産では黄色多形形態は結晶化、ろ過および乾燥の各工程での効率の点で白色形態よりも有利であるということが見いだされた。化学薬剤物質のいずれもの大規模多工程合成製造では、合成工程のいずれかでの効率増加は全工程操作の効率増加に反映される。
化合物Ａの白色および黄色の多形は異なる赤外スペクトルおよび特性的に異なる粉末Ｘ線回折パターンを有する。それらはまたＤＳＣおよび色評価によっても互いに区別することができる。すなわち特に、ＤＳＣでの白色多形は約193〜196℃でピーク融解温度を有するが、一方黄色多形は約247〜252℃でピーク融解温度を有する。さらに白色多形は黄色多形と比較して、赤外スペクトルで999cm-1において鋭いピークを有する点に特徴がある。
すなわち、一つの特徴において本発明は黄色多形形態の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを提供する。
別の特徴において、本発明は示差走査熱量計において約247〜252℃でピーク融解温度を有する形態の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを提供する。
さらに別の特徴において、本発明は以下の主要ピーク：3330, 3244,2929,1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631および440cm-1を示す拡散反射赤外スペクトルを有する点に特徴のある形態の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを提供する。さらにこの赤外スペクトルは、白色多形の同様の赤外スペクトルで見いだされる999cm-1での特性的に高くて鋭いピークに比べると、999cm-1ではピーク、肩または低強度ピークのいずれをも有していない。この拡散反射赤外スペクトルはKBrで粉砕した試料を用いて測定できる。
さらに別の特徴において、本発明は以下のＸ線粉末回折パターン：
0004476366.tif 000002
を有する点に特徴のある形態の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド提供する。
化合物Ａの黄色多形の平均結晶サイズ（粒径分類により測定）は150〜500μm、好ましくは200〜400μmであるのが望ましい。
化合物Ａの黄色多形は、化合物Ａの水溶液を例えばGB-A-1548594号の第８頁およびHaavaldsen等（前述）の第225頁に記載の結晶化工程で、７℃／時より低い速度で冷却することにより製造され得る。それは、白色多形よりもむしろ黄色多形が形成すると思われる遅い冷却速度である。
すなわち本発明のさらに別の特徴から考察すれば、本発明は黄色多形形態の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの製造方法を提供する。この方法は５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの溶液、好ましくは水溶液（例えばここで溶媒は水であるか、またはイソプロパノールのような混和性共溶媒と水との混合物である）を冷却することからなるが、その冷却を５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの沈殿期間中、７℃／時より低い（好ましくは６℃／時より低い、さらに好ましくは５℃／時より低い）温度で実施することを特徴とする方法である。
出発溶液中における化合物Ａの濃度は好ましくは18〜30％w/v、特に好ましくは22〜26％w/vである。一般的に云えば、この濃度の必須要件は本質的には、一般には０〜30℃、好ましくは周囲温度例えば18〜25℃である冷却操作工程の終点での飽和濃度よりも初期濃度は高くなければならないということである。その溶液の出発温度は通常の実施では、化合物Ａがヨウ素ハロゲン化物（例えばNaICl2）と2,4,6−非置換プレカーサとの反応により製造されるトリヨウ素化工程の終点での温度により決められる。これは一般的には70〜95℃である。それにもかかわらず、黄色多形は化合物Ａの溶液を例えば40〜70℃のようなより低い出発温度から冷却することによって製造することができる。
本発明方法では、沈殿媒質は化合物Ａの黄色多形の結晶が種晶とされ得る。
化合物Ａをその黄色多形形態で沈殿させた後に、それをろ過により分離し、洗浄し［例えばアルコール類（例えばＣ1-4アルカノール）または水、またはそれらの混合物で］、乾燥し（例えば20〜90℃で）、次いで貯蔵するかまたは続けてさらに使用するのが好ましい。
黄色多形のさらなる使用には通常、例えば2,4,6−トリヨウ素化ベンゼン環含有Ｘ線造影剤の調製において当該技術分野で知られている方法によるＮ−アシル化、Ｎ−アルキル化または二量化がある。
さらに別の特徴から考察すると、本発明はまたヨウ素化Ｘ線造影剤、例えば５−位に置換された窒素を有する2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド構造を有する剤、例えばイオヘキソール、イオジキサノール、イオペントール、イオベルソールまたはイオメプロールの製造における、黄色多形形態の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの使用も提供する。
このような本発明による使用は、以前に５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドまたはその白色多形の使用を要求した合成方法、例えばイオベルソールの製造についてのWO 95／35122号（Mallinckrodt）、またはイオヘキソールの製造についてのHaavaldsen等（前述）、または二量体の製造についてのWO 96／09285号（Nycomed）に記載された各方法においてその黄色多形の使用を単純に包含することができる。
このようなさらなる使用の場合には、化合物Ａは完全にまたは実質上完全に黄色多形形態であり得るが、しかし白色多形およびその他の多形のいくらかの包含（例えば化合物Ａの少なくとも50重量％、好ましくは少なくとも80重量％、より好ましくは少なくとも90重量％、最も好ましくは少なくとも95重量％が黄色多形形態であるという状態で）は許容できる。このようなさらなる使用に用いる化合物Ａは、少なくとも97重量％純粋であるのが望ましい。
以下に、本発明を実施例および添付図面でより詳細に記載するが、それらは本発明を限定するものではない。この図面において、
図１および２は、それぞれ化合物Ａの黄色多形および白色多形の赤外スペクトルであり；
図３および４は、それぞれ化合物Ａの黄色多形および白色多形の粉末Ｘ線回折パターンであり；そして
図５および６は、それぞれ化合物Ａの黄色多形および白色多形のＤＳＣトレースである。
実施例 １
化合物Ａの黄色多形の製造
５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（Ａ）の粗溶液を５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドＨＣｌ塩（Haavaldsen等．Acta. Pharm. Suec. 20: 219−232（1983）に記載の方法により製造された）90ｇから製造した。このイソフタルアミドに対して3.45当量の塩化ヨウ素を３段階で反応混合物に加え、60〜85℃で保持した。反応の合成部分中ではpHを３〜0.5に保持した。反応を終了させるためにメタ重亜硫酸ナトリウム４〜6.5ｇを70〜80℃で（Ａ）の粗溶液に加え、その混合物を50％苛性ソーダ溶液で塩基性化してpH３〜５にした。次いで亜ジチオン酸ナトリウム２〜3.5ｇを加え、そのバッチを78〜82℃において種晶0.9gで処理し、80℃で２〜３時間保持して結晶化させた。そのバッチを１時間当たり３℃で15〜30℃になるまで冷却し、次いでさらに冷却しそしてろ過した。
ろ過ケーキを50mlまでの水で洗浄し、次いで10mlリンスと合一し、ろ過しそして50mlの水で４回およびイソプロパノールで２回洗浄した。
生成物を真空乾燥して生成物（Ａ）157ｇを得た。最終生成物中の塩濃度は0.02％w/wであった。
実施例 ２
赤外スペクトル
図１および図２に示されているような化合物Ａの黄色および白色多形の赤外スペクトル（拡散反射測定）での特性的なピーク：
黄色多形：
3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631, 440cm-1
白色多形：
3411, 3323, 3300, 2939, 1620, 1601, 1433, 1387, 1309, 1119, 1076, 999, 727, 631, 482cm-1
実施例 ３
粉末Ｘ線回折
化合物Ａの黄色多形および白色多形の試料をシーメンス（SIEMENS）D50000回折計を用いて、２θ＝３〜60°の角度範囲で単色CuKα放射線を用いて調査した。
図３および４に示されているように、黄色多形および白色多形について下記の特性的な格子面間隔および強度がｄ格子面間隔を用いて検出され、相対強度（Ｉ）での記載において、ｓ＝強い、ｍ＝中程度、ｗ＝弱い、ｖ＝非常に、ｄ＝拡散の意味を示す。ｄ値＞2.20Åのみが示されている。
0004476366.tif 000003
0004476366.tif 000004
実施例 ４
融解特性
ＤＳＣ（Perkin Elmer DSC 7、温度範囲45℃〜270℃、加熱速度10℃／分）によれば黄色多形および白色多形は図５および６に示されているような以下の融解特性を有する。
黄色多形：
247〜252℃でのピーク融解温度（この試験でピークは249.7℃であった）
白色多形：
約193〜196℃でのピーク融解温度
実施例 ５
イオヘキソールの製造
黄色多形化合物ＡはHaavaldsen等（前述）による記載と同様の方法でイオヘキソールの製造に使用される。
【図１】
0004476366.tif 000006
【図２】
0004476366.tif 000007
【図３】
0004476366.tif 000008
【図４】
0004476366.tif 000009
【図５】
0004476366.tif 000010
【図６】
0004476366.tif 000011