(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケタンセリンと、Ｌ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩の一つから成る配合剤。
【請求項２】
有効成分としてケタンセリンと、Ｌ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩の一つを薬理学上許容される担体および／又は賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項３】
経口、非経口又は静脈点滴投与のための、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｌ-カルニチンの薬理学上許容される塩が、クロライド、ブロマイド、オロテート、アスパルテート、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマレート、ラクテート、マレエートおよび酸マレエート、ムケート、酸オキサレート、酸サルフェート、グフコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレートから成る群から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
単位投与製剤中に５-１００ｍｇのケタンセリンと１００-３０００ｍｇのＬ-カルニチンを含む、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
経口投与に適した、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
ＣＲＰＳの治療処置のための、請求項２〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
物理的に分かれている第１および第２単位投与製剤を含み、第１単位投与製剤中に５-１００ｍｇのケタンセリンを、第２単位投与製剤中に１００-３０００ｍｇのＬ-カルニチンを含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ケタンセリンと、Ｌ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩の一つとが、協調的に作用する、請求項７または８記載の組成物。
【請求項１０】
同一パッケージ内に、薬理学上許容される担体および／又は賦形剤との混合物として５-５０ｍｇのケタンセリンを含む静脈点滴のための第１セットのバイアル、薬理学上許容される担体および／又は賦形剤との混合物として５００-２０００ｍｇのＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩を含む静脈点滴のための第２セットのバイアルを含むキット。
【請求項１１】
同一パッケージ内に請求項６の組成物を更に含む、請求項１０記載のキット。
【請求項１２】
同一パッケージ内に、５-１００ｍｇのケタンセリンを含む第１経口投与用医薬組成物と１００-３０００ｍｇのＬ-カルニチンを含む第２経口投与用医薬組成物を更に含む、請求項１０記載のキット。
【発明の詳細な説明】
慢性局所性疼痛症候群(Chronic Regional Pain Syndrome)の治療のための医薬組成物。
本発明は、慢性局所性疼痛症候群(ＣＲＰＳ)の治療的処置のための、ケタンセリンとの併用におけるＬ-カルニチンおよび低級アルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩に関する。
ＣＲＰＳは、外傷(軽度のものでも)後の多くの患者を冒す疼痛症候群である。
ＣＲＰＳには、虚血や疼痛を伴う血液循環障害が関連するが、ここで、虚血の結果疼痛が生じ、疼痛が虚血を引き起こす。
ＣＲＰＳに冒された患者が示す他の重要な症状は、痛覚過敏や異疼痛である。
ＣＲＰＳの原因は未だ明らかではなく、数年来、交感神経が関与していると考えられてきた。
このために、最も効果的な治療は、交感神経支配をフェノール、熱破壊(thermolesion)でブロッキングすること又はグアネチジンを用いた処理によりなされていた。
セロトニン拮抗薬であるケタンセリンを用いた循環回復は、そのような疾患の治療における改良法を構成する。
この薬剤を用いて、痛覚過敏や異疼痛により引き起こされる症状を除くほとんどの症状を治療することが可能である(エイ.モエスカー(A.Moesker)ら、コンセルヴァティーヴェ  テラピー  アルテリエラー  ドゥルヒブルートゥングスステェルンゲン、ゲオルグ  ティーメ  フェアラーク(Konservative Therapie Arterieller Durchblutungsstoerungen,Georg Thieme Verlag)(シュトゥットガルト(Stuttgart)、ニューヨーク)１４８-１５２、１９８６;エイ.モエスカーら、ザ  ペイン  クリニック(The pain Clinic)８巻、ｎ°、１、３１-３７(１９９５);エイ.モエスカーら、イヴィッド(ibid).１２巻、２６９-３０２(１９９１)による)。
ごく最近では、ＣＲＰＳ中の酸素フリーラジカルの同定に続いて、ジメチルスルフォキシドが利用された(アール.ジェイ.エイ.ゴリス(R.J.A.Goris)ら.フリー  ラッド.レス.コム.(Free Rad.Res.Comm.)１９８７、１３-１８;ダブリュ.ダブリュ.ツァーモンド(W.W.Zuurmond)ら、アクタ  アナエスセシオル.スキャン.(Acta Anaesthesiol.Scan.)が、痛覚過敏や異疼痛により引き起こされる症状に対しては、全く治療的効果がなかった。
ジメチルスルフォキシドを用いた治療処置はＣＲＰＳの急性段階のみにおいて効果的であることが分かった。
ケタンセリンはよく知られる合成薬物であり(ザ  メルク  インデックス１１イーディー、パグ.８３４(The Merck Index 11thEd.,pag.834))、式
0004482163.tif 000002
を有し、血圧降下作用を有する特異的Ｓ２-レセプター拮抗薬であり、ＥＰ-出願ｎ°１３.６１２に最初に記載されている。
ケタンセリンは中心血行動態および冠循環におけるその効果(ジェイ.カルディオバスク  ファーマコル(J.Cardiovasc Pharmachol)１９９８  １２月;３２(６):９８３-７;および間欠性跛行の治療におけるその効果(ジェイ.デ  クリー(J.De Cree)ら、ランセット(Lancet)２、７７５(１９８４))を評価するために利用されてきた。
Ｌ-カルニチンおよびアルカノイルＬ-カルニチンはよく知られた化合物である。米国特許４,２５５,４４９および米国特許４,２６８,５２４は、種々の心血管障害の病因因子である低密度リポタンパク(ＬＤＬ)＋超低密度リポタンパク(ＶＬＤＬ)の高密度リポタンパク(ＨＤＬ)に対する異常に高い比率を正常化するための、Ｌ-カルニチンおよびアルカノイルＬ-カルニチンの使用をそれぞれ記載する。脂肪酸のβ-酸化を経由して、Ｌ-カルニチンはその蓄積を妨げ得、ミトコンドリア内外ＣｏＡの調節により細胞のエネルギー需要を満たし得る(ブレムナー  ワイ(Bremner Y)、ティブス(TIBS)２、２０７、１９７７。)
Ｌ-カルニチンおよび特にプロピオニルＬ-カルニチン又はアセチルＬ-カルニチンは、シクロ-オキシゲナーゼやリポ-オキシゲナーゼの作用により種々の血管収縮物質および凝集促進因子が由来する脂質基質を変化させること、それらの生成を減じることおよび抗凝集物質および血管拡張神経因子の合成を促進することにより作用し得る。
カルニチンは単一不斉中心を含み、それゆえＤ(＋)-カルニチンおよびＬ(−)-カルニチンで表される２エナンチオマーとして、明らかにラセミ体の形で存在し得る。このうち、Ｌ(−)-カルニチンのみが生命体内で見出され、ミトコンドリア膜を貫通して脂肪酸を輸送するための媒体として機能する。さらに、Ｌ-カルニチンは分子内塩の形で、または薬理学上許容される塩の形で存在し得る。
簡略化のために、以下において引用をＬ-カルニチン又はアルカノイルＬ-カルニチンについてのみ成すが、ここで記載されている組成物は、Ｌ-カルニチン若しくはアルカノイルＬ-カルニチン分子内塩、またはその薬理学上許容される塩に当てはまると理解されるべきである。
今日まで、Ｌ-カルニチンとケタンセリンの併用使用は、治療的効能に関して全く知られていない。
Ｌ-カルニチン又は、直鎖若しくは分枝鎖アルカノイルが２-６炭素原子を有するアルカノイルＬ-カルニチン、又はその薬理学上許容される塩の一つの、ケタンセリンとの併用における協調的使用(この語については以下に詳細に定義される)が、ＣＲＰＳの治療に有力な共作用的効果を示すことが意外にも見出された。
本発明の組成物を用いて患者は、血液循環症候群からも痛覚過敏および異疼痛からも回復することができる。
この薬理学的作用は、ＣＲＰＳに冒されている患者におけるこれらの症状を初めて治すことが可能となるため大変重要である。
よく知られるようにＬ-カルニチン又はアルカノイルＬ-カルニチンおよびケタンセリンは無毒性および非副作用性であるため、本発明によるこれらの協調的使用はＣＲＰＳの治療にとってとりわけ利用し易く、安全なものとなる。
ここに記載されている発明の内容中、先に挙げた化合物類の「協調的使用」が意味することは、それらの共同投与、即ち、Ｌ-カルニチン若しくはアルカノイルＬ-カルニチンの一つ又はその薬理学上許容される塩の一つとケタンセリンとの実質上の同時投与であるか、これとは別に、含まれるいずれかの賦形剤に加えて前述の活性成分の配合物又は混合物を含む一組成物の投与であるかのどちらかである。
それゆえ、本発明の範囲は、Ｌ-カルニチン若しくはアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩の一つとケタンセリンの共投与および、２つの活性成分の混合物を含む経口、非経口又は静脈点滴にて投与され得る医薬組成物を包含する。
本発明の好ましい態様において、アルカノイルＬ-カルニチンは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルＬ-カルニチン又はそれらの薬理学上許容される塩の一つから成る群から選択される。
Ｌ-カルニチン又はアルカノイルＬ-カルニチンの薬理学上許容される塩が意味するものは、有害な毒性作用や副作用を起こさない酸との塩のいずれかである。
これらの酸は薬理学者や製薬における専門家によく知られている。
Ｌ-カルニチン又はアルカノイルＬ-カルニチンの薬理学上許容される塩の例は、クロライド、ブロマイド、オロテート、アスパルテート、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマレート、ラクテート、マレエートおよび酸マレエート、ムケート(mucate)、酸オキサレート、酸サルフェート、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレートであるが、これには限られない。
一つの好ましい組成物は、単位投与製剤として５-１００ｍｇのケタンセリンおよび５００-３０００ｍｇのＬ-カルニチン又は同量のアルカノイルＬ-カルニチンを含む組成物である。
この医薬組成物は、ＣＲＰＳに関連する症状の治療に有用である。
以下に例として、本発明の併用を用いて達成される、驚くべきかつ意外な共作用的効果の証拠を提示することを目的として実験研究の薬理的成果を挙げる。
以下の記述でＬ-カルニチンのみについて言及するが、記載された組成物は上述のアルカノイルＬ-カルニチンおよび、Ｌ-カルニチンおよび上述のアルカノイルＬ-カルニチン両者の薬理学上許容される塩にも当てはまると理解されるべきである。
ＣＲＰＳの診断法
以下の症状のうちの少なくとも５つの症状の存在により慢性局所性疼痛症候群の診断が下される。
休息時における持続的な痛み;
運動中に増大し続ける痛み;
痛覚過敏や異疼痛様の異常な痛感;
冷皮膚(Cold skin);
光沢皮膚(Glancing skin);
多汗症;
浮腫;
可動障害(Impaired mobility);
これらの症状を治療の開始時と経口投与治療の３ヶ月後に測定した。
全患者はインフォームドコンセントを提供した。患者のデータを以下の表１に記載する。
0004482163.tif 000003
全患者は手、足又は膝の患部に手術の来歴を持つ。
このグループはわずか１２人の患者しか含まないという事実にもかかわらず、エイチ.ジェイ.エム.ベルドマン(H.J.M.Veldman)ら、ザ  ランセット(The Lancet)３４２、１０１２-１０１６(１９９３)のような大規模な研究に見られるＣＲＰＳ患者の一般病像に合致した。
８２９人のＣＲＰＳ患者のグループ中、ベルドマンでは、７６％が女性、２４％が男性であった。本発明により処置されたグループにおいては、６７％が女性で、３３％が男性であった。
ベルドマンの研究における平均年齢は４２才を示し、本発明の実施例による研究における平均年齢は４０.７才であった。ベルドマンでは、ＣＲＰＳの５９％が上肢およびＣＲＰＳの４１％が下肢であった。
本発明においては、ＣＲＰＳの４２％が上肢およびＣＲＰＳの５８％が下肢であった。
症状の発症から治療の開始までの時間的な遅れは本発明では３３ヶ月であった。
この極端に長い時間的間隔は１０８ヶ月および１９２ヶ月の時間的な遅れを有する二人の患者によるものである。
これら二人の患者を除外すると、時間的な遅れは９.５ヶ月まで減少し、６人の患者に対して時間的な遅れは６ヶ月又はそれ以下である。
温又は冷ＣＲＰＳの現象を考察するために、皮膚の温度の客観的な測定を用いた。
標準の皮膚の温度が約３２℃であることを考慮すれば、７つの冷肢および５つの標準肢又は温肢(normal or warm extremities)が観察された。
病的な痛み、痛覚過敏および異疼痛の症状に対しては特別な注意を払った。
この種の症状は６人の患者に見られた。
処置
一定温度(２０-２３℃)での順化の少なくとも１５分後に、全ての静脈内投与(i.v.)処置を行った。
冒された肢の温度を、ヘウレット  パッカード(Hewlett Packard)ディジット４から５の間の電子皮膚探針を用いて測定した。冒された手(ディジット２)又は足(ディジット１)の継続フォトプレチスモグラフィー(photopletysmograpy)に加えて、血圧および心拍数を測定した。
全患者に対し生理的食塩水の点滴と共に、１０ｍｇのケタンセリンを静脈内にボーラス投与した。
ケタンセリン投与を１時間に４ｍｇの速度で継続して行った。
１時間後、１０００ｍｇのＬ-カルニチンのボーラス投与を行った。
この点滴の開始後、ケタンセリンを３度、１日当たり２０ｍｇ用いて、およびＬ-カルニチンを３度、１日当たり９９０ｍｇ用いて経口投与持続性治療を開始した。
結果
点滴治療に続く３ヶ月の経口投与治療の前後におけるＣＲＰＳの臨床症状を比較するために７つの症状に関する評価を行った。
その７つの症状とは:休息時における痛み、運動中の痛み、可動障害、多汗症、浮腫、小静脈、および異疼痛／痛覚過敏である。
５段階の基準を用いた。看護婦が以下の基準に従って患者の症状の程度を記録した:
症状なし(absent)、ごく軽度(mild)、軽度(reasonable)、中程度(moderate)、および重度(severe)。
図１は開始時におけるインベントリゼイション(inventorisation)を示す;第１ラインで示される異疼痛症状に特に注意を払った。
この症状はこれら１２の患者のうち６人に見られた。３ヶ月後の結果を図２に示す。
ケタンセリンを用いた静脈内投与治療の後、全患者は過去にモエスカー(上に引用)やエム.エイチ.ハンナ(M.H.Hanna)ら、(ペイン(Pain),３８,１４５-１５０(１９８９))により示されたように、冒された肢の末梢循環が正常に戻った。
小静脈の症状は消え、皮膚の温度が正常に戻った。
本発明による２つの化合物を用いた治療の３ヶ月後、１０８ヶ月の時間的な遅れを有する重症の患者「Ｆ」は依然最悪の症状を有し、休息時の痛み、運動時の痛みおよび可動障害を有した。
患者「Ｃ」はよく回復した目立ったケースである。しかし、依然浮腫と多汗症と有した。
患者「Ｂ]は、ＣＲＰＳに満３ヶ月間罹患しており、皮膚の温度は２９.１℃であり、冒された足の異疼痛はかなり衰弱していたが、ＣＲＰＳ障害から完全に回復した。この症状を示す全患者において異疼痛症状がなくなったことは注目に値する。
おそらく本発明による併用を用いた治療時間が短かすぎたため、運動中の可動障害および痛みは完全には消えなかった。
上記の治療処置プロトコールを変更することにより、他の良好な結果が得られた。
実際上、初期の静脈点滴中あるいは継続的治療処置(経口)中に２つの化合物の量を増減することが可能である。
やや軽度又は日の浅いＣＲＰＳにおいて、ケタンセリンとＬ-カルニチンを１日に３度用いた上記の継続的治療処置(経口投与)を用いて直接開始することが可能である。
本発明の目的は、ケタンセリンおよびＬ-カルニチン若しくはアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩の一つを含む経口又は非経口投与組成物である。
本発明の目的は、上述の化合物の協調的使用、即ちＬ-カルニチン若しくはアルカノイルＬ-カルニチンの一つ又はその薬理学上許容される塩の一つとケタンセリンとの実質上の同時投与又は、これとは別に、いずれかの賦形剤に加えた前述の有効成分の配合剤又は混合物を含む組成物の投与である。
本発明の組成物は経口、非経口又は静脈点滴投与され得る。
本発明による組成物は、錠剤、カプセル、起泡性のサシェー、坐薬又はバイアルの形態であり得る。
本発明の更なる目的は、同一パッケージに
ａ)５-５０ｍｇのケタンセリンを薬理学上許容される担体および／又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のための第１セットのバイアル;
薬理学上許容される担体および／又は賦形剤との混合物として５００-２０００ｍｇのＬ-カルニチン若しくは同量のアルカノイルＬ-カルニチン又は１００-３０００ｍｇのＬ-カルニチン若しくはアルカノイルＬ-カルニチンを含む薬理学上許容される塩の医薬組成物の一つを含む静脈点滴のための第２セットのバイアル;
を含む治療用キットを提供することおよび、同一パッケージ内に
ｂ)薬理学上許容される担体および／又は賦形剤との混合物として５-１００ｍｇのケタンセリンを含む第１経口投与医薬組成物と、第２経口投与ｍｇのＬ-カルニチン若しくはアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩の一つ
を更に含む治療用キットを提供することである。
0004482163.tif 000004
0004482163.tif 000005