(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004444290.tif 000015
［式中、
Ｒ1は、１，４−ジオキセパニルであり；
Ｒ2は、場合により、Ｃ1-6アルキル若しくは−ＮＲ2よりなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2−モルホリニル若しくは−ＣＨ2−ピロリジニルにより置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は
場合により、ヒドロキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は
場合により、ヒドロキシ若しくはＣ1-6アルキルにより置換されている、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルであるか、又は
場合により、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2−ピロリジン−１−イル、−ＣＨ2−モルホリニル、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3若しくは−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルにより置換されている、フェニルであるか、又は
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであるか、又は
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、又は
−Ｎ（Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルであるか、又は
２−アザ−ビシクロ［２．２．２］デカンであり；
Ｒは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎは、０又は１であるか；あるいは、
式中、
Ｒ1は、テトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ2は、場合により、Ｃ1-6アルキル若しくは−ＮＲ2よりなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環である（ｎ＝０のとき、ヒドロキシで場合により置換された１−ピペリジニル、又はモルホリニルを除く）か、又は
場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2−モルホリニル若しくは−ＣＨ2−ピロリジニルにより置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員芳香族複素環である（ｎ＝０のとき、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、又は−ＣＨ2−ピロリジニルで置換されたピリジニルを除く）か、又は
場合により、ヒドロキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は
場合により、ヒドロキシ若しくはＣ1-6アルキルにより置換されている、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルであるか、又は
場合により、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2−ピロリジン−１−イル、−ＣＨ2−モルホリニル、若しくは−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルにより置換されている、フェニルであるか、又は
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであるか、又は
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、又は
−Ｎ（Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルであるか、又は
２−アザ−ビシクロ［２．２．２］デカンであり；
Ｒは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）：
【化２】
0004444290.tif 000016
［式中、
Ｒ1は、１，４−ジオキセパニルであり；そして
Ｒ2は、場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨにより置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ若しくは−ＣＨ2−ピロリジニルにより置換されている、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は
シクロアルキルであるか、又は
場合により、ヒドロキシにより置換されている、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルであるか、又は
場合によりＣ1-6アルコキシ、ハロゲン、−（ＣＨ2）nモルホリニル、−（ＣＨ2）nピロリジニル若しくは−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルにより置換されている、フェニルであるか、又は
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであるか、又は
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、あるいは
Ｒ1は、テトラヒドロピラン−４−イルであり；そして
Ｒ2は、場合により、Ｃ1-6アルキルにより置換されている、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、ヒドロキシ若しくはＣ1-6アルキルにより置換されている、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルであるか、又は
ヒドロキシ及び４位でＣ1-6アルキルにより置換されている、ピペリジン−１−イルであるか、又は
４位でイソプロピルにより置換されている、ピペラジン−１−イルであるか、又は
−ＣＨ2−モルホリニルにより置換されている、ピリジン−４−イルであるか、又は
−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3により置換されている、ピリジン−４−イルであるか、又は
−Ｎ（Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルであるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであるか、又は
２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであるか、又は
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンであり；
Ｒは、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ1が、１，４−ジオキセパン−６−イルであり、そしてＲ2が、請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、以下：
モルホリン−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−３−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−尿素、
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
シクロヘキサンカルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−１−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド、
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−尿素、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−［（メチル−プロピオニル−アミノ）−メチル］−ベンズアミド、又は
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−イソニコチンアミド
である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、テトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ2が、請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、以下：
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素、
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素、
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素、
１−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素、
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−尿素、
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−尿素、
（ｒａｃ）−（ｅｘｏ）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素、
（ｒａｃ）−（ｅｎｄｏ）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素、
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド、
２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド、
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド、
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
（ｅｘｏ）−（＋）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素、又は
（ｅｘｏ）−（−）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ｌ−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素
である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化３】
0004444290.tif 000017
で示される化合物を、式（III）：
【化４】
0004444290.tif 000018
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化５】
0004444290.tif 000019
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜６記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｂ）式（IV）：
【化６】
0004444290.tif 000020
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化７】
0004444290.tif 000021
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉｃ）：
【化８】
0004444290.tif 000022
［式中、Ｒ1及びＲは、上記と同義であり、Ｌは、脱離基であり、そしてＲ3は、場合により、Ｃ1-6アルキル若しくは−ＮＲ2よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は場合により、ヒドロキシ若しくはＣ1-6アルキルにより置換されているシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである］で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７又は８記載の方法により調製される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１１】
アデノシン受容体に関連する疾患の処置用の、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）：
【化９】
0004444290.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、１，４−ジオキセパニル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ2は、場合により、低級アルキル若しくは−ＮＲ2よりなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2−モルホリニル若しくは−ＣＨ2−ピロリジニルにより置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員芳香族複素環であるか、又は
場合により、ヒドロキシにより置換されている、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は
場合により、ヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されている、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルであるか、又は
場合により、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、低級アルキル、−ＣＨ2−ピロリジン−１−イル、−ＣＨ2−モルホリニル、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3若しくは−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキルにより置換されている、フェニルであるか、又は
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであるか、又は
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンであるか、又は
−Ｎ（Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルであるか、又は
２−アザ−ビシクロ［２．２．２］デカンであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００２】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見い出された。具体的には、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対する良好な親和性並びにＡ1−及びＡ3受容体に対する高い選択性を有する。
【０００３】
アデノシンは、特異的な細胞表面受容体と相互作用することにより広範な生理作用を調節する。薬剤標的としてのアデノシン受容体の可能性は、１９８２年に最初に概説された。アデノシンは、構造的にも代謝的にも生物活性ヌクレオチドのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に；生化学的メチル化剤のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に関連しており；そして構造的には補酵素のＮＡＤ、ＦＡＤ及びコエンチームＡに；並びにＲＮＡに関連している。アデノシンとこれらの関連化合物は一緒に、細胞代謝の多くの側面の調節において、及び種々の中枢神経系活動の調整において重要である。
【０００４】
アデノシンに対する受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属する、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体として分類されている。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を開始させる。これらの機構は、受容体会合Ｇタンパク質に依存する。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、古典的には、ｃＡＭＰを第２メッセンジャーとして利用する、アデニル酸シクラーゼ効果系により特性決定されていた。Ｇiタンパク質と結合したＡ1及びＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるが、一方Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質に結合して、アデニル酸シクラーゼを活性化することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化と、カリウム及びカルシウムイオンチャネル両方の調節とを含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、アデニル酸シクラーゼとのその会合に加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、そのためカルシウムイオンチャネルをも活性化する。
【０００５】
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、多様な種（イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ニワトリ、ウシ、モルモット）からクローン化したが、哺乳動物種の中では９０〜９５％の配列同一性であった。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローン化した。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローン化したが、ヒトＡ1及びＡ2A受容体とのヒトＡ2Bの相同性は４５％であった。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローン化した。
【０００６】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの調節において相補的役割を担うことが提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散して、局所で作用してアデノシン受容体を活性化することにより酸素要求量を低下させる（Ａ1）か又は酸素供給量を増加させ（Ａ2A）、そして組織におけるエネルギー供給：要求の均衡を回復させる。両方のサブタイプの作用は、組織が利用可能な酸素の量を増加させること及び酸素の短期不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血、低血圧及び発作の機能活動のような外傷による損傷を防ぐことである。
【０００７】
更に、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞へのアデノシン受容体アゴニストの結合により、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度が上昇し、そしてこれが炎症メディエーターの抗原誘導分泌を増強したことは知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応に介在するある役割を担っている。
【０００８】
アデノシンは、生理的脳機能の多くの側面を調節することができる、神経修飾物質である。エネルギー代謝とニューロン活動の間の中枢の接点である内因性アデノシンは、行動状態及び（病理）生理的条件により変化する。エネルギーの要求増加及び供給力低下の条件（例えば、低酸素、低血糖、及び／又は過度のニューロン活動など）下では、アデノシンは、強力な防御フィードバック機構を提供する。アデノシン受容体と相互作用することは、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン舞踏病）、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症、又は嗜癖のような多くの神経病及び精神病における治療的介入の有望な標的である。神経伝達物質放出の増加に、低酸素、虚血及び発作のような外傷が続く。これらの神経伝達物質は、最終的には神経変性及び神経死の原因であり、これが、脳損傷又は個人の死を引き起こす。アデノシンの中枢の阻害作用を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、よって神経保護剤として有用であろう。アデノシンは、内因性抗痙攣剤として提案されており、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、そしてニューロン発火を阻害する。よってアデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用することができる。アデノシンアンタゴニストは、ＣＮＳの活動を刺激して、認知増強剤として有効であることが判明している。選択的Ａ2aアンタゴニストは、種々の形態の認知症、例えば、アルツハイマー病、及び神経変性疾患、例えば、脳卒中の治療において治療可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体アンタゴニストは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を調節して、滑らかでよく調整された動きを統制するため、パーキンソン病の症候の治療可能性を提示している。アデノシンはまた、鎮静、催眠、統合失調症、不安、疼痛、呼吸、鬱病、及び薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド（アヘン類）、エタノール、ニコチン、カンナビノイド（大麻類））に伴う多くの生理的過程にも関与している。よってアデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病剤、抗不安剤、鎮痛剤、呼吸促進剤、抗うつ剤として、そして薬物濫用を治療するのに治療可能性を有する。これらはまた、ＡＤＨＤ（注意欠陥・多動障害）の治療にも使用することができる。
【０００９】
心血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心保護剤としてのものである。内因性アデノシンのレベルは、虚血及び低酸素に応答して上昇し、外傷の最中や後に心組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体で作用することにより、アデノシンＡ1アゴニストは、心筋虚血及び再灌流により引き起こされる傷害に対して防御することができる。アドレナリン作動性機能に及ぼすＡ2a受容体の調節の影響は、冠状動脈疾患及び心不全のような種々の障害に関わるであろう。Ａ2aアンタゴニストは、急性心筋虚血のような、抗アドレナリン作動性応答の増強が望まれる状況において、治療的有用性があろう。Ａ2a受容体の選択的アンタゴニストはまた、上室性不整脈を停止させるアデノシンの有効性を増強することができる。
【００１０】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流を含む、腎機能の多くの側面を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎保護剤としての可能性を有する。更に、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の治療において、又は糖尿病及び肥満の治療において有用であろう。
【００１１】
多数の文献が、アデノシン受容体に関する現在の知識を記述しており、例えば、以下の刊行物がある：
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641、
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845、
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133、
J. Med. Chem., (1998), 42, 706-721、
J. Med. Chem., (1998), 39, 1164-1171、
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999)、
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999)又は
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000)。
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）のようなアデノシン系の調節に基づく病気の制御又は予防における、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び物質濫用に対する、式（Ｉ）の化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような疾患のための心保護剤として有用であろう。本発明において最も好ましい適応症は、Ａ2a受容体アンタゴニスト活性に基づき、そして中枢神経系の疾患を含む適応症であり、例えば、アルツハイマー病、ある種の鬱病、薬物嗜癖、神経保護及びパーキンソン病、並びにＡＤＨＤの治療又は予防である。
【００１３】
本明細書において使用される「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１５】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００１７】
「５員又は６員非芳香族複素環」という用語は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロフランのような環を意味する。
【００１８】
「５員又は６員芳香族複素環」という用語は、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール又はピリジンのような環を意味する。
【００１９】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
本出願の好ましい化合物は、Ｒ1が１，４−ジオキセパン−６−イルであり、そしてＲ2が上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
モルホリン−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−３−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−尿素、
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
シクロヘキサンカルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド、
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−尿素、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−［（メチル−プロピオニル−アミノ）メチル］−ベンズアミド、又は
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−イソニコチンアミド
【００２１】
好ましいのは、Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ2が上記と同義である、更に別の式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素、
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素、
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素、
１−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素、
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−尿素、
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−尿素、
（ｒａｃ）−（ｅｘｏ）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素、
（ｒａｃ）−（ｅｎｄｏ）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素、
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド、
２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド、
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド、
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド、
（ｅｘｏ）−（＋）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素、又は
（ｅｘｏ）−（−）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野における公知の方法、例えば下記の方法により調製することができ、その方法は
ａ）式（II）：
【化１０】
0004444290.tif 000003
で示される化合物を、式（III）：
【化１１】
0004444290.tif 000004
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化１２】
0004444290.tif 000005
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である］で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（IV）：
【化１３】
0004444290.tif 000006
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１４】
0004444290.tif 000007
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉｃ）：
【化１５】
0004444290.tif 000008
［式中、Ｒ1及びＲは、上記と同義であり、Ｌは、ハロゲン、−Ｏ−フェニル又はＯ−低級アルキルのような脱離基であり、そしてＲ3は、場合により、低級アルキル若しくは−ＮＲ2よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は場合により、ヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されているシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである］で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００２３】
実施例１〜５６及び以下のスキーム１〜３において、式（Ｉ）の化合物の調製法を更に詳細に説明する。
【００２４】
出発物質は、既知化合物であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉａ）の化合物の調製は、以下のとおり記述されている：
【００２６】
【化１６】
0004444290.tif 000009
【００２７】
式（XI）の化合物の調製
式（XI）の中間体７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンは、６−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［１，４］ジオキセパン（Ｘ）から出発して、WO 01/97786に開示される方法により調製することができる。式（Ｉａ）の化合物の調製もまた、WO 01/97786及び具体的な実施例に記述されている。式（VIII）、（IX）及び（Ｘ）の化合物の調製は、実施例３６、３７及び３８に更に詳細に記述されている。
【００２８】
式（XVII）の中間体の調製は、以下のとおり記述されている：
【００２９】
【化１７】
0004444290.tif 000010
【００３０】
式（XIV）の化合物の調製
式（XIII）の臭化アリール化合物は、小過剰のビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒［好ましくはジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物］及び過剰の酢酸カリウムを含む有機溶媒（好ましくはジメチルスルホキシド）中で反応させる。この反応は、高温（好ましくは約８０℃）で約２〜２４時間（好ましくは約２時間）行われる。式（XIV）の生成物は、従来法により単離し、そして好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。
【００３１】
式（XV）の化合物の調製
式（XV）の化合物の１つの調製方法は、パラジウム触媒［好ましくはジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物］及び無機塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下で臭化ビニル、ヨウ化ビニル又はビニルトリフラート化合物での式（XIV）の化合物の処理による。この反応は、溶媒の混合物（好ましくはエタノール、トルエン及び水の混合物）中で行われる。この反応は、高温（好ましくは約８０℃）で約０．１〜２時間（好ましくは約２０分間）行われる。式（XV）の生成物は、従来法により単離し、そして好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。出発物質の臭化ビニル、ヨウ化ビニル又はビニルトリフラート化合物は、例えば、フルカ（Fluka）から市販されており入手できるか、あるいは当該分野において周知の方法によって調製することができる。
【００３２】
式（XVI）の化合物の調製
式（XVI）の化合物は、水素化触媒（好ましくは１０％パラジウム担持活性炭）の存在下での式（XV）の化合物の水素化によって調製することができる。これらの反応は、種々の有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランなど、好ましくはメタノール）中で室温及び１気圧又はそれ以上の圧力（好ましくは、１気圧）で１６〜７２時間（好ましくは約７２時間）行われる。式（XVI）の生成物は、従来法により単離し、そして好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。
【００３３】
式（XVII）の化合物の調製
式（XVII）の中間体４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミンは、２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン（XVI）から出発して、WO 01/97786に開示される方法により調製することができる。式（XVII）の中間体を用いる式（Ｉｂ）の化合物の調製もまた、WO 01/97786に記述されている。
【００３４】
【化１８】
0004444290.tif 000011
【００３５】
［式中、Ｒ1及びＲは、上記と同義であり、Ｌは、ハロゲン、−Ｏ−フェニル又はＯ−低級アルキルのような脱離基であり、そしてＲ3は、場合により、低級アルキル若しくは−ＮＲ2よりなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている、−（ＣＨ2）n−５員若しくは６員非芳香族複素環であるか、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されている、シクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである］
【００３６】
スキーム３により、式（Ｉｃ）の化合物は、実施例に更に詳細に記載されているように、式（IV）の中間体（既知化合物、WO 01/97786に記述されている）から通常の方法で調製することができる。
【００３７】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載されている化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層（thick-layer）クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書に後述の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかし他の均等な分離又は単離手順もまた、当然ながら利用することができよう。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ残基が、脂肪族又は芳香族アミン残基のような塩基性基を含む場合には、塩基性であってよい。このような場合に、式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換することができる。
【００３９】
変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸など）での処理により遂行される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、酸を類似の溶媒に加える。温度を０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から引き出すことができる。
【００４０】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）での処理により、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に使用しうる付加塩は、有用な薬理学的性質を持つ。具体的には、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、そしてアデノシンＡ2A受容体に対する高い親和性を持つことが見い出された。
【００４２】
本化合物は、本明細書に後述される試験により調査した。
【００４３】
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を利用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で組換えにより発現させた。細胞を回収し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジェナイズして再び遠心分離により洗浄した。洗浄した最後の膜ペレットをトリス（５０mM）緩衝液（１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含む（ｐＨ７．４））（緩衝液Ａ）に懸濁した。９６ウェルプレート中で、緩衝液Ａ  ２００μlの最終容量中の膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で、［3Ｈ］−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら, 1997, Br J Pharmacol 121, 353; １nM）結合測定法を行った。非特異的結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて規定した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。全ての測定は、二重反復で行い、少なくとも２回繰り返した。測定プレートは、遠心分離の前に室温で１時間インキュベートし、次に結合リガンドをパッカード・トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンターを用いて測定した。非線形曲線適合プログラムを用いてＩＣ50値を算出し、そしてチェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）方程式を用いてＫｉ値を算出した。
【００４４】
本出願の化合物のｐＫｉ値は、７．５〜９．０の範囲にある。好ましい化合物は、ｐＫｉ＞８．５を示す。
【００４５】
【表１】
0004444290.tif 000012
【００４６】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも行うことができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために、薬剤学的に不活性な、無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４８】
本製剤は、更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更にほかの治療有用物質を含んでもよい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の目的であり、その製造方法（１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩、及び必要に応じて１つ以上のほかの治療有用物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする）も同様である。
【００５０】
本発明により、式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩は、アデノシン受容体拮抗活性に基づく病気（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び物質濫用など）の制御又は予防において有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤及び心保護剤として、そして対応する医薬の製造のために有用であろう。
【００５１】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、ある種の鬱病、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
【００５２】
用量は、広い限界内で変化させることができ、そして当然それぞれ特定の症例の個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、一般式（Ｉ）の化合物約０．０１mg〜約１０００mg/日、又は薬剤学的に許容しうるその塩を対応する量で変化させることができる。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして投与することができ、そして更に、望ましいことが見い出されたときには、上限はこれを越えてもよい。
【００５３】
【表２】
0004444290.tif 000013
【００５４】
製造手順
１．  項目１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．  この顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  顆粒を適切な粉砕装置にとおす。
４．  項目５を加え、３分間混合する；適切なプレスで打錠する。
【００５５】
【表３】
0004444290.tif 000014
【００５６】
製造手順
１．  項目１、２及び３を適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．  項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【００５７】
以下の調製及び実施例は、本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではない。
【００５８】
実施例１
モルホリン−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンを、最初に、ＷＯ０１/９７７８６における（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルの記載と同様にして、クロロギ酸フェニルと、次にモルホリンと反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５９】
実施例１の一般的方法に従って、実施例２〜７の化合物を調製した。
【００６０】
実施例２
ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びピペリジンを使用して、標記化合物を明黄色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
実施例３
１−シクロヘキシル−３−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−尿素
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びシクロヘキシル−メチルアミンを使用して、標記化合物を明るいオフホワイトの粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６２】
実施例４
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６３】
実施例５
３−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンを使用して、標記化合物を明褐色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６４】
実施例６
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンを使用して、標記化合物をオフホワイトの粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６５】
実施例７
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び４−ヒドロキシ−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６６】
実施例８
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸を、ＷＯ０１/９７７８６におけるＮ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６７】
実施例１の一般的方法に従って、実施例９〜１６の化合物を調製した。
【００６８】
実施例９
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−メトキシ−安息香酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
実施例１０
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−フルオロ−安息香酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
実施例１１
シクロヘキサンカルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及びシクロヘキサンカルボン酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
実施例１２
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及びテトラヒドロピラン−４−イル酢酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
実施例１３
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７３】
実施例１４
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
実施例１５
（Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及びイソニコチン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
実施例１６
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び２−メトキシ−イソニコチン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
実施例１の一般的方法に従って、実施例１７〜３４の化合物を調製した。
【００７７】
実施例１７
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−尿素
７−［１，４−ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
実施例１８
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７９】
実施例１９
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び４−メトキシ−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８０】
実施例２０
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．１５２〜１５５℃。
【００８１】
実施例２１
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（ｔｒａｎｓ）−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．１６０℃。
【００８２】
実施例２２
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（ｃｉｓ）−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した（収率７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．１９１〜１９３℃。
【００８３】
実施例２３
１−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（ｃｉｓ）−１−メチル−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した（収率６４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．２１１〜２１３℃。
【００８４】
実施例２４
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した（収率１６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．２３７〜２３８℃。
【００８５】
実施例２５
３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びメチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率８０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．１８５〜１８６℃。
【００８６】
実施例２６
（ｒａｃ）−（ｅｘｏ）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（ｅｘｏ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．１９７〜２００℃。
【００８７】
実施例２７
（ｒａｃ）−（ｅｎｄｏ）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（ｅｎｄｏ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．２１４〜２１６℃。
【００８８】
実施例２８
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び１−イソプロピル−ピペラジンを使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した（収率３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．２００〜２０４℃。
【００８９】
実施例２９
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．２０８〜２０９℃。
【００９０】
実施例３０
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した（収率５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．９０〜９５℃。
【００９１】
実施例３１
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（１Ｓ,４Ｓ）−２−アザ−５−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプタンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．１９３〜１９７℃。
【００９２】
実施例３２
２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として調製した（収率５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．２３７〜２３９℃。
【００９３】
実施例３３
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸を使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した（収率１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．２１８〜２２０℃。
【００９４】
実施例３４
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド（３００mg、０．７２mmol）及びモルホリン（２．１ml、２５mmol）を３０℃に３０分間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５ml）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ml）で処理し、相を分離し、水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤  クロロホルム／酢酸エチル、次にクロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物を白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．１９９〜２０１℃。
【００９５】
実施例３５
２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
標記化合物を、Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミドの記載と全く同様にして、２−クロロメチル−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−イソニコチンアミド及び２−メトキシ−エチルアミンから調製し、黄色の固体を得た（収率６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ．９３〜９５℃。
【００９６】
２−クロロメチル−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−イソニコチンアミドを、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの記載と全く同様にして、４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び２−クロロメチル−イソニコチン酸から調製した。明黄色の固体（収率６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例３６
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンを使用して、標記化合物を明褐色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例３７
４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジンを使用して、標記化合物を明褐色の粉末として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
実施例３８
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−フルオロ−３−メチル−安息香酸を使用して、標記化合物を、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの記載と同様に調製して、明褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例３９
４−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−クロロメチル−安息香酸を使用して、標記化合物を、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの記載と同様に調製して、明褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例４０
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンズアミド
４−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド及びピロリジンを、ＷＯ０１/９７７８６におけるＮ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンズアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例４１
２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）− イソニコチンアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び２−クロロメチル−イソニコチン酸を使用して、標記化合物を、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの記載と同様に調製して、褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例４２
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
４−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド及びＮ−（２−メトキシ−エチル）−メチルアミンを、ＷＯ０１/９７７８６におけるＮ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンズアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
実施例４３
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの記載と同様に調製して、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例４４
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−［（メチル−プロピオニル−アミノ）−メチル］−ベンズアミド
水素化ナトリウム（４．８mg、６０％鉱油中分散物、０．２mmol）をＮ−メチルプロピオンアミド（１ml，１１mmol）に加え、続いて４−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド（５０mg，１．２mmol）を加え、反応混合物を５５℃に３時間加熱した。冷却後、混合物を水（５ml）で希釈し、酢酸エチル（５ml）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。最後に、分取ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥に付し、標記化合物を白色の固体として得た（２３mg、収率４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例４５
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−イソニコチンアミド
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ブロモ−イソニコチンアミド及びＮ−（２−メトキシエチル）−メチルアミンを、ＷＯ０３/０４３６３６における２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
実施例４６
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−イソニコチンアミド
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ブロモ−イソニコチンアミド及びピロリジンを、ＷＯ０３/０４３６３６における２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
実施例４７
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド及びＮ−（２−メトキシエチル）−メチルアミンを、ＷＯ０３/０４３６３６における２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率４８％）。Ｍｐ．１０８〜１１１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
実施例４８
Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド及びピロリジンを、ＷＯ０３/０４３６３６における２−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相ＨＰＬＣに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た（収率５６％）。Ｍｐ．１００〜１０７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
実施例４９
２−ブロモ−Ｎ−（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び２−ブロモ−イソニコチン酸を使用して、標記化合物を、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの記載と同様に調製して、オフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
実施例５０
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸を使用して、標記化合物を、Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミドの記載と同様に調製して、白色の結晶として得た（収率２５％）。Ｍｐ．１２０〜１４５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
実施例５１
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を、Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミドの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として得た（収率６２％）。Ｍｐ．１５８〜１６１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例５２
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率８７％）。Ｍｐ．２０２〜２０３．５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例５３
１−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イル）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びＮ，Ｎ，Ｎ'−トリメチル−ピペリジン−１，４−ジアミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した（収率７７％）。Ｍｐ．１６７〜１７０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例５４
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸を使用して、標記化合物を、Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミドの記載と同様に調製して、白色の固体として得た（収率５０％）。Ｍｐ．１７０〜１７４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例５５
（ｅｘｏ）−（＋）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（ｅｘｏ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミンを使用して、標記化合物を、ラセミ化合物として調製した。ChiralPak ADによるキラル分割（溶離剤は、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＨ）に付して、第１の溶離異性体を白色の結晶として得た（収率３９％）。Ｍｐ．１８５〜１８８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例５６
（ｅｘｏ）−（−）−３−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−尿素
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び（ｅｘｏ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミンを使用して、標記化合物を、ラセミ化合物として調製した。ChiralPak ADによるキラル分割（溶離剤は、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＨ）に付して、第２の溶離異性体を白色の固体として得た（収率２９％）。Ｍｐ．１５５〜１９０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
中間体：
実施例５７
６−（４−メトキシフェニル）−［１，４］−ジオキセパン−６−オール（VIII）
オーブン中で７５℃にて１時間乾燥させたマグネシウム（１．２７ｇ、０．０５３mol）を、５００mL三つ首フラスコ中のＴＨＦ（１２５mL）と共に、還流下で撹拌した。ヨウ素の結晶を加えて、続いてＴＨＦ（５０mL）中の４−メトキシブロモベンゼンの溶液を１５分間かけて滴下した。溶液１０mLの添加後、反応を開始させた。溶液の添加完了後、反応混合物を２時間加熱還流した。得られた灰色の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５mL）中の１，４−ジオキセパン−６−オン（ＵＳ４４１０３５４の記載と同様に調製）の溶液（５．０８ｇ、０．０４４mol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残渣を１Ｎ  ＨＣＬでｐＨ＝１に酸性化し、エーテル（２×２５０mL）で抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、褐色の粘性固体（９．４５ｇ）を得た。これを、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、所望の生成物を得た（６．２１ｇ、６３％）。
【０１１９】
実施例５８
６−（４−メトキシフェニル）−［１，４］−ジオキセパン（IX）
ＣＨ２Ｃｌ２中の６−（４−メトキシフェニル）−［１，４］−ジオキセパン−６−オール（６．２０ｇ、０．０２８mol）に、トリエチルシラン（３．５３ｇ、０．０３１mol）及びトリフルオロ酢酸（３５．１ｇ、０．３１mol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＫ２ＣＯ３溶液で、ｐＨ＝１０になるまで塩基性化した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物を赤色の油状物として得た（５．８４ｇ、１００％）。
【０１２０】
実施例５９
６−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−１，４−ジオキセパン（Ｘ）
１００mL三つ首フラスコ中の６−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキセパン（５．８４ｇ、０．０２８mol）及び無水酢酸（４０mL）の溶液を６５℃に加熱した。熱を除去し、硝酸銅（II）（７．７ｇ、０．０３３mol）を２時間かけて少量ずつ加え、その間温度を６０〜７０℃に維持した（注意：発熱性）。添加が完了したとき、青色の懸濁液を６５℃で更に１．５時間撹拌した。水（４００mL）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に固体Ｋ２ＣＯ３をｐＨ＝１０になるまで加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、赤色の油状物（７．３７ｇ）を得た。粗物質を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物を橙色の油状物として得た（５．８０ｇ、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例６０
７−［１，４］ジオキセパン−６−イル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（XI）
標記化合物を、ＷＯ０１／９７７８６における４−メトキシ−７−フェノキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンの記載と全く同様にして、６−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−１，４−ジオキセパンから、収率５７％で調製した（３．７ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例６１
４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（XVII）
ａ）２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ＤＭＳＯ２５ml中の４−ブロモ−２−ニトロアニソール１．３０ｇ（５．６０mmol）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン１．５７ｇ（６．１６mmol）、ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物１２３mg（０．１７mmol）及び酢酸カリウム１．６５ｇ（１６．８mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２  酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）に付して、２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１．３９ｇをオフホワイトの固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２３】
ｂ）４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
エタノール３３ml及びトルエン８２ml中の２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン４．３６ｇ（１５．６mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル３．３０ｇ（１４．２mmol）の撹拌溶液に、ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物５８０mg（０．７１mmol）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、２M炭酸ナトリウム水溶液１６．５ml（３３．０mmol）を滴下した。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／４  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２．００ｇ（６０％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５３（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００）、２３６（Ｍ＋Ｈ＋、２４）。
【０１２４】
ｃ）２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン
メタノール７０ml及びジクロロメタン７０ml中の４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３．３０ｇ（１４．０mmol）の撹拌溶液に、１スパーテルの１０％パラジウム担持炭を加え、次に混合物を水素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。次に混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン２．７５ｇ（９５％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２５】
ｄ）１−ベンゾイル−３−［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−チオ尿素
アセトン６０ml中のロダン化アンモニウム１．１１ｇ（１４．６mmol）の撹拌溶液に、
塩化ベンゾイル１.５４ml（１３.３mmol）を滴下し、混合物を還流下、１０分間過熱した。次に、アセトン３０ml中の２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン２.７５ｇ（１３.３mmol）の溶液を滴下して、反応混合物を更に１０分間加熱還流した。次に混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテルで混練して、１−ベンゾイル−３−［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−チオ尿酸３．２５ｇ（６６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１２６】
ｅ）［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−チオ尿酸
メタノール４５ml中の１−ベンゾイル−３−［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−チオ尿酸３．２５ｇ（８．７７mmol）の撹拌溶液に、５．３Mナトリウムメチラート溶液０.２５ml（１.３２mmol）を滴下し、撹拌を室温で１時間続けた。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−チオ尿酸１．９０ｇ（８１％）を白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２７】
ｆ）４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
８０℃に加熱した酢酸２０ml中の［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−チオ尿酸１．９０ｇ（７．１３mmol）の撹拌溶液に、臭化水素酸（酢酸中の５．７M溶液）１．４５ml（８．２７mmol）を滴下し、撹拌を８０℃で３０分間続けた。次に、ＤＭＳＯ０．５６ml（７．８５mmol）を滴下し、反応混合物を８０℃で更に３０分間攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、得られた結晶を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄した。母液を分離し、有機相を真空下で５mlに濃縮した。得られた結晶の第２の収穫物を濾過により回収し、第１の収穫物と合わせ、４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン９２０mg（４９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。