(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0004533535.tif 000059
式中、
Ｒ1は、水素または(C1-C6)アルキルを表し、
Ｘは、式-(CH2)m-の基を表し、式中、ｍは０、１または２であり、
Ｄは、式Ｄ1またはＤ3
【化２】
0004533535.tif 000060
Ｙは、ヒドロキシルもしくはオキソによって置換されていてもよい直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表すか、または以下の式
【化３】
0004533535.tif 000061
式中、ｒおよびｓは同一もしくは異なり、そして０、１または２である、
の１つの基を表し、
Ｚは、式
【化４】
0004533535.tif 000062
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルから成る群から選択され、
Ｑは、酸素または硫黄を表す、
の基から選択される基を表すが、
Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そしてＺが式
【化５】
0004533535.tif 000063
の基を表す化合物は除く、
の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（II）
【化２３】
0004533535.tif 000064
式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義した通りであり、そしてＤ'は式Ｄ'1または
Ｄ'3
【化２４】
0004533535.tif 000065
式中、Ａは、ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、２−クロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル、ベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニルまたはトリフェニルメチルであるアミノ保護記基により保護されたアミノ基である、
の群から選択される、
の化合物を、式（III）、
【化２５】
0004533535.tif 000066
式中、Ｒ1は請求項１に定義した通りである、
の化合物と、カップリング試薬の存在下で、場合によっては塩基の存在下で反応させ、そして保護されたアミノ基Ａ中のアミノ保護基をそれ自体は既知の方法により除去することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造法。
【請求項３】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を医薬的に許容できるキャリアーまたは賦形剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
【請求項５】
薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な天然産物誘導体、それらの製造法、それらを含んで成る医薬組成物およびヒトおよび動物の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第0339596号明細書は式
【０００３】
【化２６】
0004533535.tif 000002
【０００４】
の抗生物質を開示し、これらはフレキシバクター（Flexibacter）属の微生物を培養することにより得られる。
【０００５】
具体的にはこの明細書は以下の化合物
【０００６】
【化２７】
0004533535.tif 000003
【０００７】
も開示し、式中、炭素原子ＡはＳ配置（TAN-1057A）またはＲ配置（TAN-1057B）を有する。Y.Funabashi et al.;Tetrahedron 49,13,1993は、TAN-1057AおよびTAN-1057Bの化学的および構造的特性を記載する。N.Katayama et al.;J.Antibiotics,46,606,1993は、TAN-1057を生産する微生物の分類学およびTAN-1057の生物学的特性について報告している。TAN-1057化合物の全合成は、C.Yuan and R.M.WilliamsによりJ.Am.Chem.Soc,;119,11777,1997に、およびA.de Meijere et al.によりEur.J.Org.Chem.1998,777に報告された。TAN-1057化合物の最初の誘導体は、R.M.WilliamsによりJ.Antibiotics;51,1998に記載された。しかしほとんどの誘導体はこの分子の環式アミジノウレア部分に関していた。すなわち例えば
【０００８】
【化２８】
0004533535.tif 000004
【０００９】
式中、ＲはAc、COPh、COOMe、SO2MeおよびCO2CH2Phを表す、
の種類の誘導体を記載している。
【００１０】
本出願の優先日後に公開された国際公開第99/07685号明細書は、分子の環式アミジノウレア部分でアシル化され、そしてさらにリン酸化された一般式：
【００１１】
【化２９】
0004533535.tif 000005
【００１２】
式中、Ｒ2は
【００１３】
【化３０】
0004533535.tif 000006
【００１４】
を表す、
の誘導体を記載する。
【００１５】
わずか２つの誘導化（J.Antibiotics;51,189,1998）が、(S)-β-ホモアルギニン部分に関している：
【００１６】
【化３１】
0004533535.tif 000007
【００１７】
しかし、このような誘導化は生物学的活性に完全な損失をもたらす。
【００１８】
本発明の発明者の目的は、TAN-1057化合物のさらなる誘導体の生物学的および／または薬理学的作用を調査するために、それらを合成することであった。困難な合成の問題を克服した後に、発明者は新規な一般的に応用可能な方法を使用して、TAN-1057の(S)-β-ホモアルギニン部分で誘導化されるさらなる新規化合物の合成に成功し、この化合物は驚くべきことには匹敵する活性を持ちながらも毒性がかなり低い。
【００１９】
したがって本発明は、一般式：
【００２０】
【化３２】
0004533535.tif 000008
【００２１】
式中、
Ｒ1は、水素または(C1-C6)アルキルを表し、
Ｘは、式-(CH2)m-の基を表し、式中、ｍは０、１または２であり、
Ｄは、式Ｄ1ないしＤ3
【００２２】
【化３３】
0004533535.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ2は、水素またはヒドロキシルを表し、
Ｒ3は、水素を表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は、一緒にオキソ基を形成する、
の基から選択され、
Ｙは、直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表し、基中、１個の炭素原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキシルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式
【００２４】
【化３４】
0004533535.tif 000010
【００２５】
式中、ｒおよびｓは同一もしくは異なり、そして０、１または２である、
の１つの基を表し、
Ｚは、式
【００２６】
【化３５】
0004533535.tif 000011
【００２７】
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルから成る群から選択され、
Ｑは、酸素または硫黄を表し、そして
ｐは、１、２または３であり、そして
Hetは、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す、
の基から選択される基を表すが、
Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そしてＺが式
【００２８】
【化３６】
0004533535.tif 000012
【００２９】
の基を表す化合物は除く、
の化合物および医薬的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００３０】
ここでＲ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そしてＺが式
【００３１】
【化３７】
0004533535.tif 000013
【００３２】
の基を表す、本発明に従い請求される化合物からは除外されるTAN1057A/Bに相当する場合は、ＤがＤ2を表し、Ｒ2およびＲ3が水素を表し、Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、Ｙが-(CH2)2-を表し、そしてＺが式
【００３３】
【化３８】
0004533535.tif 000014
【００３４】
の基を表す場合に相当し、これは結果として同様に本発明による化合物からは除外される。
【００３５】
本発明は、好ましくは一般式：
【００３６】
【化３９】
0004533535.tif 000015
【００３７】
式中、Ｒ1が、水素または(C1-C6)-アルキルを表し、
Ｘが、式-(CH2)m-の基を表し、式中、ｍは０、１または２であり、
Ｄが、式Ｄ1ないしＤ3
【００３８】
【化４０】
0004533535.tif 000016
【００３９】
式中、Ｒ2が、水素またはヒドロキシルを表し、
Ｒ3が、水素を表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3が、一緒にオキソ基を形成する、
の基から選択され、
Ｙが、直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表し、基中、１個の炭素原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキシルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式
【００４０】
【化４１】
0004533535.tif 000017
【００４１】
式中、ｒおよびｓが同一もしくは異なり、そして０、１または２である、
の１つの基を表し、
Ｚが、式
【００４２】
【化４２】
0004533535.tif 000018
【００４３】
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルから成る群から選択され、
Ｑが、酸素または硫黄を表し、そして
ｐが、１、２または３であり、そして
Hetが、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す、
の基から選択される基を表すが、
Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そしてＺが式
【００４４】
【化４３】
0004533535.tif 000019
【００４５】
の基を表す化合物は除く（ＤがＤ2を表し、Ｒ2およびＲ3が水素を表し、Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、Ｙが-(CH2)2-を表し、そしてＺが式
【００４６】
【化４４】
0004533535.tif 000020
【００４７】
の基を表す場合に対応する）
の化合物および医薬的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００４８】
Ｘについて式-(CH2)m-の基のｍは、好ましくは１または２である。したがってＸについて式-(CH2)m-の基は、好ましくはメチレンまたはエチレン（エタン-1,2-ジイル）基を含む。Ｘは特に好ましくはメチレン基である。
【００４９】
Ｙの定義において、１個の炭素原子が-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてさらにヒドロキシルまたはオキソによって場合により置換されてもよい直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基は、例えばメチレン、エチレン、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン1,5-ジイルのような直鎖(C1-C5)アルカンジイル基を含む。好適であるのは直鎖(C1-C4)アルカンジイル基である。
【００５０】
Ｙの定義において、１個の炭素原子が-O-または-NH-により置き換わっており、そしてさらにヒドロキシルまたはオキソによって場合により置換されてもよい直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基は、例えば式：
【００５１】
【化４５】
0004533535.tif 000021
【００５２】
の基を含む。
【００５３】
ここで、いずれの側鎖もＺに結合することができる。
【００５４】
Ｙについて式
【００５５】
【化４６】
0004533535.tif 000022
【００５６】
の基は、例えばｒおよびｓが同一である対称の基、または非対称の基を含み；ｒおよびｓが０である対称の基、すなわち1,2-フェニレン、1,3-フェニレンおよび1,4-フェニレンが好適である。特に好適であるのは、1,3-またはm-フェニレンである。
【００５７】
一般式（I）において、Ｚは式
【００５８】
【化４７】
0004533535.tif 000023
【００５９】
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルから成る群から選択され、
Ｑが、酸素または硫黄を表し、そして
ｐが、１、２または３であり、そして
Hetが、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す、
の基から選択される。
【００６０】
Ｚについてこのような基の中でも
【００６１】
【化４８】
0004533535.tif 000024
【００６２】
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ17は上記定義の通りである、
が好適である。
【００６３】
Ｚは式
【００６４】
【化４９】
0004533535.tif 000025
【００６５】
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義の通りであり、好ましくは水素である、
の基が特に好適である。
【００６６】
Ｚに関して式
【００６７】
【化５０】
0004533535.tif 000026
【００６８】
の基において、Hetは式：
【００６９】
【化５１】
0004533535.tif 000027
【００７０】
の基から成る群から有利に選択される。
【００７１】
ここでアゾール、すなわち１〜４個の窒素原子を有する５員の不飽和複素環式環系は、炭素または窒素原子のいずれかを介して結合することができる。
【００７２】
このような基の中で、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香族が好適である。
【００７３】
特に好ましくは、Hetが2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルを含むピリジルを表し、そして2-ピリジルが特に好適である。
【００７４】
特に大変好ましくは、Ｚは
【００７５】
【化５２】
0004533535.tif 000028
【００７６】
を表す。
【００７７】
さらに好適な態様では、Ｚは式
【００７８】
【化５３】
0004533535.tif 000029
【００７９】
式中、Ｒ18およびＲ19は上記定義の通りである、
の基を表す。
【００８０】
上記Ｒ1およびＲ4〜Ｒ19の定義において、(C1-C6)アルキルは、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、ペンチルおよびヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表し、好適であるのは(C1-C4)アルキル基であり、そして特に好適であるのはメチルである。
【００８１】
Ｒ4〜Ｒ19は好ましくは水素を表す。
【００８２】
Ｒ4〜Ｒ19の定義において、(C1-C4)-アルカノイルは例えばホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブタノイルを表し、好適であるのはホルミルおよびアセチルである。
【００８３】
Ｑは好ましくは酸素を表す。
【００８４】
ｐは好ましくは１または２である。
【００８５】
本発明の好適な態様では、基Ｄは
【００８６】
【化５４】
0004533535.tif 000030
【００８７】
を表す。
【００８８】
本発明のさらに好適な態様では、基Ｄは
【００８９】
【化５５】
0004533535.tif 000031
【００９０】
式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、そして好ましくは水素である、を表す。
【００９１】
本発明の好適な態様では、基Ｄは
【００９２】
【化５６】
0004533535.tif 000032
【００９３】
を表す。
【００９４】
これらの中で、好適であるのは基Ｄ1およびＤ2であり、特に好適であるのはＤ1である。好適であるのはさらに、Ｄ2中の両Ｒ2およびＲ3が水素である場合である。
【００９５】
一般式（I）の化合物の適当な医薬的に許容できる塩は通例の非毒性の塩であることができ、例えば鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩を含む。そのような酸付加塩は、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩等）、および無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）を含む。
【００９６】
二重結合および非対称炭素原子の結果として、一般式（I）の化合物はシス／トランス異性体のような立体異性体、および鏡像異性体またはジアステレオマーのような立体配置異性体で存在することができ：このような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、式（II）
【００９８】
【化５７】
0004533535.tif 000033
【００９９】
式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りであり、そしてＤ'は式Ｄ'1〜Ｄ'3
【０１００】
【化５８】
0004533535.tif 000034
【０１０１】
式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、そしてＡは通例に保護されたアミノ基である、
の基から選択される、
の化合物を、式（III）
【０１０２】
【化５９】
0004533535.tif 000035
【０１０３】
式中、Ｒ1は上記定義の通りである、
の化合物と、カップリング試薬の存在下で、所望するならば塩基の存在下で反応させ、そして保護したアミノ基Ａ中の通例の保護基を、それ自体既知の方法により除去する、
ことにより製造する。
【０１０４】
式（III）の化合物は、V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikoskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org,Chem.1988,777の方法を使用して合成される。
【０１０５】
アミド形成に使用する式（II）の化合物は、例えばα-アミノ酸から鎖延長により得ることができる適切に保護されたアミノ酸である（H.M.M.Bastiaans,A.E.Alewijnse,J.L.van der Baan,H.C.J.Ottenheijm,Tetrahedron Lett.1994,35,7659に注意されたい）。
【０１０６】
Ｙに関する直鎖もしくは分枝（C1-C5)アルカンジイル基がヒドロキシル、ケト、エステルまたはアミド官能基のような官能基を含む場合、それらの導入または合成は、標準法により行う（例えばHouben-Weyl、有機化学の方法（Methods of organic chemistry)、ＸV/1および2巻を参照にされたい）。
【０１０７】
3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[3'-(N-ベンジルオキシカルボニルグアジニノ)フェニル]-プロピオン酸は、例えば以下のスキーム１に従い製造することができる。
【０１０８】
【化６０】
0004533535.tif 000036
【０１０９】
ここで化合物Ｄ（E.Proft,F-J.Becker,J.prakt.Chemie 1965,30,18）は、例えば濃硫酸の存在下でメタノールを用いてエステル化する。２−相系では、例えば飽和の重炭酸ナトリウム水溶液のようなジクロロメタン／塩基において、遊離アミノ基はベンジルクロロホルメートを使用してベンジルカルバメートに転換する。芳香族ニトロ基は塩化錫（II）を使用して還元される。続いて塩化水銀（II）の存在下でビス(ベンジルオキシカルボニル)S-メチルチオウレア（W.Su.Synth.Commun.1996,26,407)を用いた反応およびメチルエステルの塩基性加水分解により、カルボン酸Iを得る。
【０１１０】
上記式において、以下に掲げる一般的に使用できる溶媒、酸および塩基を、ここで述べたものの代わりに使用することも可能である。
【０１１１】
ＤがＤ3を表す式（II）の化合物は、例えば以下の例に具体的に説明するように製造される：
【０１１２】
【化６１】
0004533535.tif 000037
【０１１３】
ここで：
Bnは：-CH2-Phを表し
Cbzは：PhCH2-O-C(O)-を表し
Mesは：CH3SO2-を表し
Meは：メチルを表す。
【０１１４】
反応は好ましくは、実施例の章に記載する条件下で行う。
【０１１５】
式（II）の酸成分の基Ｚは、原理的にはS-メチルチオウレア誘導体を末端アミノ基と反応させることにより合成される。この反応は、３級アミンまたは水酸化ナトリウムのような塩基性試薬により、適当であるならば塩化水銀（II）の存在下で媒介される。
【０１１６】
Ｚがカルバメート基である場合、このカルバメート基は末端アミノ基を塩基（例えば３級アミンまたは水酸化ナトリウム）の存在下でクロロギ酸エステルと反応させることにより得られる。ここで酸官能基は遊離形で存在するか、または適当な保護基（例えばアルキルエステル）により遮蔽される。
【０１１７】
【化６２】
0004533535.tif 000038
【０１１８】
ここで、置換基（substituents)または置換基（substituent groups）は上記のように定義され、そしてHalはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲンを表す。
【０１１９】
上記方法において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が水素ではないが、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルである場合、アミノ基は、例えばヨウ化メチルまたはジメチルサルフェートのようなアルキルハライド、スルホン酸エステルまたは置換もしくは非置換ジアルキル−またはジアリールスルホネートのようなアルキル化剤を使用して通例の方法によりアルキル化され、そして通例のアミノ保護基である(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルが常法により導入される（T.W.Greene,P.G.M.Wuts、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第２版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク、1991に注意されたい）。
【０１２０】
通常、保護されるアミノ基Ａの通例のアミノ保護基は、以下に記載する方法を使用して有利に除去される。
【０１２１】
式（II）および（III）の化合物の反応にカップリング試薬として使用するために適用であるのは、使用すると高い収量でスムースなカップリングが確実であることから例えばO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)またはブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウム ヘキサ-フルオロホスフェート(PyBroP)のような既知の試薬である。
【０１２２】
通例に保護したアミノ基Ａ（すなわち、通常に保護した-NH2基）の通例のアミノ保護基として使用に適するのは、ペプチド化学に使用する通例のアミノ保護基である。これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタロイル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、2-クロロアセチル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン、4-ニトロベンジル、2,4-ジニトロベンジル、4-ニトロフェニル、4-メトキシフェニルまたはトリフェニルメチル、特に好ましいのはベンジルオキシカルボニルである。
【０１２３】
通常に保護されたアミノ基Ａのアミノ保護基の除去は、常法により（T.W.Greene,P.G.M.Wuts、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第２版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク、1991に注意されたい）、すなわち好ましくはtert-ブトキシカルボニルはジオキサン中で塩酸を使用して、フルオレニル-9-メトキシカルボニルはピペリジンおよびベンジルオキシカルボニルを使用して、例えばラニーニッケル、パラジウム、活性炭担持パラジウムまたは白金、好ましくは塩化パラジウム（II）のような触媒の存在下で水素分解により行う。例えばベンジルオキシカルボニルのようなＺに存在する任意のアミノ保護基は、この反応で除去することもできる。
【０１２４】
本発明において、反応は反応条件下で変化しない不活性な有機溶媒中で行う。これらには、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、メタノール、エタノールまたはイソ-プロパノールのようなアルコール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを含む。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好適であるのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはジメチルホルムアミドである。
【０１２５】
反応は一般に０℃〜150℃、好ましくは０℃〜70℃の温度範囲で行う。反応は大気圧下、加圧下または減圧下（例えば0.5〜５バール）で行うことができる。一般に、反応は大気圧下で行う。
【０１２６】
本発明の方法に適する塩基は、一般にナトリウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムビストリメチルシリルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような有機（トリアルキル（C1-C6)アミン）、1.4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジノまたはN-メチルモルホリンのような複素環化合物である。好適であるのは水素化リチウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンである。
【０１２７】
適当な酸は有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素等）等を含む。
【０１２８】
本発明の天然産物誘導体は、興味深い薬理作用を有する。特に本発明の化合物は抗細菌作用を有し、したがってそれらはヒトおよび動物の細菌感染の防御に効果的である。さらに既知の化合物であるTAN-1057ＡおよびＢは処理した細菌属がこのような化合物に対して急速に耐性となり得る問題を有し、本発明の化合物は匹敵する抗細菌活性を有するが導き得る耐性の発生はそれほど早くないと考えられる。
【０１２９】
TAN-1057Ａ、Ｂは生物および細胞の免疫系に顕著な毒性を表し、これにより細胞感染の治療のための物質の使用からはほぼ除外される。TAN-1057Ａ、Ｂに比べて、本発明のすべての化合物は毒性が低く、これにより治療的使用が可能となる。
最小阻止濃度（MIC）の測定
MICは液体希釈試験を使用して測定した。試験細菌（黄色ブドウ球菌（S.aureus）133）のイソセンシテスト（Isosensitest）ブイヨン中の一晩のカルチャーを、ウシ胎児血清（FCS）またはイソセンシテスト ブイヨンで１：1000に希釈し、そして試験物質の希釈物（１：２の連続希釈）とインキューベーションした。
TAN-1057A,B−耐性細菌選択
細胞である黄色ブドウ球菌(S.aureus）133を、種々の濃度のTAN-1057A,Bと24時間インキューベーションした。高いTAN-1057A,B濃度で目に見える成長を示す細菌を、新しい培養ボトルに種々の濃度のTAN-1057A,Bと移し、そして再度インキューベーションした。この工程を数回繰り返し、TAN-1057A,Bに対する耐性が高くなった細胞を段階的に選択した。高い耐性の黄色ブドウ球菌（S.aureus）133細胞のMICは＞100μg/mlであった（最初のMIC：＜0.1μg/ml）。＜0.1、0.8、25、100および＞100μg/mlのMICを有するこの連続選択からの細胞を試験に使用した。このようにTAN-1057A,B-耐性細胞に対して抗細胞活性を有するTAN-1057A,B誘導体を同定することが可能である。
毒物学実験
方法の説明：
例示化合物の適合試験は、真核細胞のカルチャーを使用して行った。肝細胞（HepG2）およびマウス マクロファージ細胞（J774.A1）は、臓器-特異的毒性の指標として使用した。使用したマウスマクロファージ細胞系は、毒性効果の特に感度が高い指標である。試験したすべての誘導体は、TAN-1057A,Bよりも低い特性を表した。
【０１３０】
HepG2細胞を用いた試験：
ヒトのHepG2肝細胞の活力度および機能性は、例示化合物で処理した後に調査した。各々の場合で、２×104〜１×105細胞を10％熱不活化ウシ胎児血清（ギブコ:Gibco）を含むRPMI1640（ウィタッカー：Whittacker）に37℃で40〜48時間接種した。200μlのインキューベーション容量は、10、２および0.4μl/ml濃度の試験物質を含有した。
【０１３１】
活力度は、20μlのアラマーブルー（Alamar Blue）（バイオソース（Biosource)、製品番号DAL 1100）を加えた後に蛍光（励起：544nm、発光:590nm）を測定することにより調査した。
【０１３２】
HepG2細胞の機能性は、処理後のアポＢ100およびα2-マクログロブリンの分泌を測定することにより調査した。このために培養上清のタンパク質含量は、40〜48時間のインキューベーション後にELISAにより測定した。アポＢ100はウサギahLDL（１mg/mｌ）を使用して結合させ、そしてペルオキシダーゼ−結合モノクローナル抗体（ahLDL POD）を使用して基質TMB/H2O2を加えて定量した。光学密度は450nmで測定した。
【０１３３】
α2-マクログロブリンを測定するために、バイオデザイン（Biodesign）からのELISAシステム（製品番号H45205M）を使用した。定量は基質TMB/H2O2を使用して同様に行い、そして450nmでの光学密度を測定した。
J774.A1細胞を用いた試験
各々の場合で、1.2×104細胞を37℃で24時間インキューベーションした。試験物質は種々の濃度で加え、そして細胞はさらに72時間インキューベーションした。次に細胞を50μlの中性レッド溶液（シグマ(Sigma)、No.N 2889）で２時間処理し、PBS媒質で洗浄し、そしてエタノール／氷酢酸混合物で変性させた。
【０１３４】
カルチャーはElisaリーダー中で540nmおよび630nmで測定した。IC50値を外挿し、そしてどの濃度で中性レッドの取り込みにより測定した細胞の活力度が未処理対照細胞に比べて50％減少するかを示す。
結果：
培養は37℃で18〜24時間インキューベーションした。各々の場合で、目で見える細菌の成長が起こる基質最低濃度をMICと定めた。
【０１３５】
【表１】
0004533535.tif 000039
【０１３６】
培地を含み、そしてTAN-1057A,Bに対して高度な耐性を有する黄色ブドウ球菌（S.aureus）133単離物を、本発明の誘導体と比較して試験した。TAN-1057A,Bに対して中程度の耐性を示した単離物（TAN1057A,Bに対するMIC＝0.8μg/ml）を用いたMIC試験では、実施例４がより良い抗細菌活性を示した（実施例４に対するMIC＝0.2μg/ml）。
インビボの抗細菌活性試験
マウスは黄色ブドウ球菌（S.aureus）133の１×106細菌で５％ムチン中で感染させ(i.p.)、そして感染から30分後に試験物質の静脈内投与により処置した。処置なしでは、感染したすべての動物が死亡した。すべての感染した動物が生き残るTAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物に関する治療用量(＝ED100)は、両物質について１mg/kgであった。
【０１３７】
最高の試験濃度まで、実施例１および２の化合物は活力度および機能試験において阻止を示さなかった（IC50＞10μg/ml）。α2-マクログロブリンアッセイでは、TAN-1057A,Bについて阻止が見られた（IC50７μg/ml）。
【０１３８】
J774.A1細胞を使用した中性レッド活力度試験では、0.25μg/mlのIC50値をTAN-1057A,Bについて測定した。試験した本発明のTAN-1057のすべての誘導体はより高いIC50値を表し、幾つかの場合ではかなり良好な化合物の適合性を示す。IC50値を以下の表に掲げる：
【０１３９】
【表２】
0004533535.tif 000040
【０１４０】
TAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物の急性毒性
物質の急性毒性は、50％の処置したマウスが生き残る用量（＝LD50）で決定した。試験物質の腹腔投与後、TAN-1057A,Bに関するLD50は100mg/kgであった。実施例４の化合物のLD50は＞400mg/kgであった。
【０１４１】
この結果は本発明の化合物のかなり低い毒性を反映している。しかし上記のように、TAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物のインビボの治療活性は同等である。
【０１４２】
本発明の一般式（I）の化合物は、特にグラム陽性および幾つかのグラム陰性細菌に対して、ならびにコリネバクテリア（corynebacteria）に対しても広い抗菌スペクトルを有する。このような特性から、それらはヒトおよび家畜の薬剤において化学療法的に活性化合物として使用することができる。
【０１４３】
それらの援助により、グラム陽性細菌（メチシリン-耐性の黄色ブドウ球菌（Staph.Aureus）を含むブドウ球菌に対して特に良好な作用)、グラム陰性細菌（例えばモラクセーラ カタリス（Moraxella catarrahis）およびまたコリネバクテリア（Corynebacteria）を防除し、このような病原菌により引き起こされる疾患を予防、改善および／または治癒することが可能である。
【０１４４】
それらはヒトのまたは家畜の薬剤においてそのような病原菌により引き起こされる局所的および全身性の感染の予防および化学療法に高度に適する。
【０１４５】
本発明は医薬組成物を含み、これは非毒性の不活性な医薬的に適するキャリアーまたは賦形剤に加えて、本発明の１以上の化合物を含んで成るか、あるいは本発明の１以上の化合物から成り、ならびにまたこのような組成物の調製法を含む。
【０１４６】
活性化合物（１つまたは複数）は、１以上の上記キャリアー中で適当ならばマイクロカプセル化された形態で存在することもできる。
【０１４７】
上記の医薬調製物において、治療的に活性な化合物は全混合物の約0.1〜99.5、好ましくは約0.5〜95重量％の濃度で好ましく存在するべきである。
【０１４８】
上記の医薬調製物は、本発明の化合物に加えて、他の医薬的に活性な化合物を含んで成ることもできる。
【０１４９】
一般にヒトまたは家畜の薬剤の両方において、本発明の活性化合物（１つまたは複数）を24時間あたり約0.5〜約500、好ましくは５〜100mg/kg体重の全量で、適当ならば複数の個別投与の状態で投与し、所望の効果を得ることが有利であると分かった。個々の投与は好ましくは本発明の活性化合物（１つまたは複数）を約１〜約80、特に３〜30mg/kg体重の量で含む。
【０１５０】
活性スペクトルを広げ、そして活性の上昇を達成するために、本発明の化合物を他の抗生物質と組み合わせることも可能である。
【０１５１】
【実施例】
略号：
DMF       N,N-ジメチルホルムアミド
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
PE        石油エーテル（スペシャル ベンゼン、融点40〜80℃）
THF       テトラヒドロフラン
実施例１
【０１５２】
【化６３】
0004533535.tif 000041
【０１５３】
（3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-7'-グアニジノヘプタノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
40mg(0.216ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン、131mg((0.216ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-[ビス-(N-ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ヘプタン酸、80mg(0.432ミリモル）のO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)および53mg(0.423ミリモル)のジイソプロピルアミンの溶液（5mlのDMF中）を、23℃で16時間撹拌する。次に溶媒を減圧下で除去する。残渣を２Ｍ 塩酸と撹拌する。水性相を残渣から捨てる。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相を２Ｍ 塩酸で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。これにより155mg（93％）のカップリング生成物が白色固体として得られる［MS(ESI):772(M+H)+]。固体を30mlのメタノールに溶解する。この溶液を65mg（0.369ミリモル)の塩化パラジウム(II)と混合し、そして水素の雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌する。この溶液を濾過し、そして減圧下で濃縮する。生成する残渣をジエチルエーテルと撹拌し、そして濾過する。これにより表題化合物をベージュ色の固体として得る（80mg、93％）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.54(m,2H),1.66(m,2H),1.75(m,2H),2.76(dd,1H),2.98(td,1H),3.17+3,36(s,3H),3.21(dd,2H),3.59(m,1H),3.89(m,1H),4.03(m,1H),5.16(m,1H).MS(ESI)370(M+H)+.
実施例２
【０１５４】
【化６４】
0004533535.tif 000042
【０１５５】
（3'RS,5RS)-5-{N-メチル-N-[3'-アミノ-3'-(3-グアニジルフェニル)プロピオニル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド（スキーム１の化合物Ｄ〜Ｉ）
79.5g(0.378モル)Ｄ、3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオン酸の溶液(２リットルのメタノール中)を、200mlの硫酸(濃)と混合する。溶液を沸点で１時間加熱する。ほとんどのメタノールが減圧下で除去され、そして残渣を氷−水に注ぐ。炭酸ナトリウムを使用して、pHを８に調整する。水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、そして減圧下での溶媒の除去でエステルＥ、メチル3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオネート、（52.8g、62％)を白色固体として得る。10g(44.6ミリモル)のＥを20mlのDMFに溶解する。溶液を12.3g(88.2ミリモル)の炭酸カリウムと混合し、そして15.2(88.2ミリモル)のベンジルクロロホルメートを滴下する。混合物を23℃で２時間撹拌する。混合物を200mlのトルエンで希釈し、そして水で３回洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮してメチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオネートの無色の油(12.6g、79％）を得る。MS(DCI/NH3):376(M+NH4)+.
23℃で、４g(11.1ミリモル)の化合物Ｆ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオネートの溶液（20mlのエタノール中）を、12.6g(55.8ミリモル)の塩化錫(II)２水和物の溶液に滴下する。混合物を80℃の浴温度で30分間撹拌し、そしてほとんどのエタノールを減圧下で除去する。残渣を水と酢酸エチルの間に分配する。水性相のpHを重炭酸ナトリウムを加えることにより８に調整する。混合物を５-cmのCeliteの層を通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄する。相が分離し、そして次に水性相を３回、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させる（硫酸ナトリウム）。溶媒を減圧下で除去して3.8gの無色の油Ｇ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-アミノフェニル)プロピオネート(これは未だ錫塩を含有する)を得る。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.87(dd,2H),3.61(s,3H),5.08(m,1H),5.11(s,2H),6.60(m,3H),7.11(t,1H),7.35(m,5H).MS(DCI/NH3):346(M+NH4)+.
0.92g(2.8ミリモル)のＧ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-アミノフェニル)プロピオネートおよび1.0g(2.8ミリモル)のビス(ベンジルオキシカルボニル) S-メチルチオウレアの溶液（10mlのDMF中)を、1.56ml（11.2ミリモル)のトリエチルアミンおよび0.83g(3.1ミリモル)の塩化水銀(II)と混合した。混合物を23℃で１時間撹拌し、100mlの酢酸エチルで希釈し、そして５-cmのCeliteの層を通して濾過する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）。これにより1.5g(84％）のＨ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-3-[3-(N,N'-ビスベンジルオキシカルボニルグアニジノ)フェニル]プロピオネートを白色固体として得る。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.86(m,2H),3.60(s,3H),5.17(m,7H),7.09(d,1H),7.35(m,17H),7.65(d,2H),10.26(s,br,1H),11.90(s,br,1H).MS(ESI):639(M+H)+.
500mg(0.78ミリモル)の化合物Ｈ、メチル ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[3-(N,N'-ビスベンジルオキシカルボニルグアニジノ)フェニル]プロピオネート溶液（７mlのTHFおよび3.5mlの水中）を、66mg（1.56ミリモル）の水酸化リチウム１水和物と混合する。混合物を沸点で16時間加熱し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配する。相が分離し、そして水性相を濃塩酸を使用してpH１に調整する。この水性相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）。これにより3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[3-(N-ベンジルオキシカルボニルグアニジノ)フェニル]プロピオン酸（I）（270mg、70％)を無色の油として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.78(m,2H),5.05(s,2H),5.11(m,1H),5.31(s,2H),7.37(m,14H).MS(ESI):491(M+H)+.
23℃で、20mg(0.108ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン、53mg(0.108ミリモル)の酸I、40mg(0.216ミリモル）のO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)および26mg(0.216ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンの溶液（５mlのDMF中）を、16時間撹拌する。次に溶媒を減圧下で除去する。残渣を２Ｍ 塩酸と撹拌する。水性相を残渣から捨てる。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相を２Ｍ 塩酸で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。これにより70mg（98％）のカップリング生成物が白色の固体として得られる［MS(ESI):658(M+H)+]。これを10mlのメタノールに溶解する。この溶液を38mg（0.213ミリモル)の塩化パラジウム(II)と混合し、そして水素の雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌する。この溶液を濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。エーテルを捨て、そして残渣を減圧下で乾燥させ、表題化合物を無色の油として得る（28mg、57％）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.81-3.34(m,7H),3.86+3.99(m,1H),4.77+5.16(m,1H),7.35-7.62(m,4H).MS(ESI)390(M+H)+.
実施例３
【０１５６】
【化６５】
0004533535.tif 000043
【０１５７】
5-{N-メチル-N-2'-[1-アミノ-2-(2-グアニジノエチル)シクロプロピル]アセトアミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
反応は上記スキーム２に従い行い、そしてスキーム２に従い化合物Ｊ〜Ｓと呼ぶ。
【０１５８】
０℃で、62.9(185ミリモル)のＪ、2-(2-ベンジルオキシエチル)-1-クロロ-1-(1,2,2-トリクロロビニル)シクロプロパンの溶液（50mlの無水メタノール中）に、撹拌しながら新しく調製した34.0gのナトリウム(1.48ミリモル、８当量）溶液（250mlのメタノール中）をゆっくりと滴下する。次にこの混合物を２日間、加熱還流する。室温に冷却した後、混合物を700mlの水と混合し、そしてジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、そして残渣を300mlのメタノールに溶解する。25mlの10パーセント塩酸を加え、そして反応混合物を45分間撹拌する。次に混合物を300mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そしてジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を塩化カルシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して暗茶色の油を得る。300gのシリカゲルを通す濾過により（PE:ジエチルエーテル、10:1）24.4g（47％）のＫ メチル-[2-(2-ベンジルオキシエチル)シクロ-プロピリデン]クロロアセテートを、1:1.6の比率の２つのジアステレオマー混合物として淡黄色の液体状態で得る。13C-NMR(62.9 MHz,CDCl3、さらにDEPT）、異性体Ａ：δ＝11.6(-),20.3(+),31.6(-),52.8(+),68.8(-),72.9(-),115.3(Ｃ四重項),127.49((+),127.53(+),128.3(+),138.3(Ｃ四重項),143.8(Ｃ四重項),162.4(Ｃ四重項).−異性体Ｂ：δ＝15.6(-),16.1(+),31.5(-),52.8(+),69.3(-),73.0(-),114.6(Ｃ四重項),127.49((+),127.53(+),128.3(+),143.3(Ｃ四重項),162.7(Ｃ四重項).MS(70eV),m/z(％):280（＜１）[M+],245(I)[M+-Cl],189(2)[M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+].−C15H17ClO3(280.8):理論値 C64.17,H6.10;測定値 C63.24,H5.97.
11.98g(42.7ミリモル)のＫ、メチル-[2-(2-ベンジルオキシエチル)シクロプロピリデン]クロロアセテートの溶液（100mlの無水メタノール中）を、8.42g(42.7ミリモル)の無水N,N-ジベンジルアミンとゆっくり混合する。この溶液を室温で16時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮させる。300gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（PE:ジエチルエーテル 9:1）により、15.71g(77％)のＬ、メチル(E)-2-[2-(ベンジルオキシエチル)-1-(N,N-ジベンジル-アミノ)シクロプロピル]-2-クロロアセテート(淡黄色の油)を、1:1.6の比率の２つのジアステレオマー混合物として得る。−13C-NMR(62.9 MHz,CDCl3、さらにDEPT）、異性体Ａ：δ＝23.6(-),29.2(+),29.4(-),51.1(Ｃ四重項),52.8(+),56.6(-),62.1(+),69.8(-),72.8(-),126.5(+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(Ｃ四重項),139.7(Ｃ四重項),169.1(Ｃ四重項).−異性体Ｂ：δ＝23.2(-),26.0(+),29.5(-),50.4(Ｃ四重項),52.9((+),56.6(-),64.3(+),69.8(-),72.9(-),126.5(+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(Ｃ四重項),139.0(Ｃ四重項),169.5(Ｃ四重項).MS(70eV),m/z(％):442（＜１）[M+-Cl],386（＜１）[M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+].−C29H32ClNO3(478.0):理論値 C72.87,H6.75;測定値 C72.53,H6.84.
オートクレーブに100mlのメタノールおよび約2.00gの活性炭担持パラジウム(10％濃度、50％水）を入れ、水素を繰り返し流し、そして4.5バールで30分間撹拌する。8.86g(18.5ミリモル)のＬ、メチル(E)-2-[2-(ベンジルオキシエチル)-1-(N,N-ジベンジルアミノ)シクロプロピル]-2-クロロアセテートの溶液（100mlのメタノール中)を活性化触媒に加え、そして混合物を室温にて4.5バールで７日間撹拌する。次に触媒はCeliteを通して濾過により分離し、そして濾液を減圧下で濃縮する。残渣を110mlの飽和炭酸ナトリウム溶液中に激しく撹拌しながら、そして氷浴中で懸濁し、4.51g(1.43当量)のベンジルクロロホルメートと混合し、そして同温度で５時間撹拌する。酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製する（ジエチルエーテル）。これにより3.73g(66％)のＮ、メチル(E)-2-[1-アミノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロ-プロピル]アセテートヒドロクロライドを得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.39(mc,1H),1.00-1.30(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.18(d,J2=17.3Hz,1H),3.02(d,J2=17.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.74(mc,2H),5.05(mc,2H),5.92(s,1H),7.31(mc,5H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3、さらにDEPT):δ＝18.0(-),24.4(+),32.1(-),33.6(Ｃ四重項),37.4(-),51.5(+),61.9(-),66.9(-),128.0((+),128.1(+),128.4(+),136.0(Ｃ四重項),1571.1(Ｃ四重項),172.6(Ｃ四重項).−MS(70eV),m/z(％):307（＜１）[M+],276（＜１）[M+-OCH3],172(8)[M+-OCOCCH2Ph],91(100)[CH2Ph+].
1.600g(5.209ミリモル)のＮ、メチル(E)-2-[1-アミノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロプロピル]アセテートヒドロクロライドの溶液（40mlの乾燥ジクロロメタン中)を０℃に冷却し、1.02g(2.0当量)のトリエチルアミンおよび1.19g(2.0当量)の塩化メタンスルホネートと混合し、そして同温度で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を50mlの酢酸エチルに溶解し、そして40mlのNaHCO3溶液で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒は減圧下で除去し、2.010g(定量的)のＯ、メチル(E)-2-[1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロプロピル]アセテートをわずかに黄色がかった固体として得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.48(mc,1H),1.05-1.20(m,2H),1.65-1.90(m,2H),2.52(d,1H),2.60(d,1H),2.99(s,3H),3.65(s,3H),4.35(mc,2H),5.02(s,2H),5.68(s,1H),7.30(mc,5H).-C17H23NO7S(385.4):理論値 C52.98,H6.01;測定値 C53.08,H6.00.
2.010g(5.209ミリモル)のＯ、メチル(E)-2-[1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロプロピル]アセテートを10mlの乾燥DMFに溶解し、1.69g(5.0当量）のアジ化ナトリウムと混合し、そして室温で４日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして次に残渣を100mlの水と混合し、そして酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（PE:ジエチルエーテル1:1→DE）により1.540g(89％)のＰ、メチル(E)-2-[2-(アジドエチル)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]アセテートを無色の油状で得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.48(mc,1H),1.05-1.26(m,2H),1.49(mc,1H),1.75(mc,1H),2.54(d,J2=17Hz,1H),2.69(d,J2=17Hz,1H),3.42(mc,2H),3.68(s,3H),5.05(s,2H),5.60(br,s,1H),7.33(mc,5H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3、さらにDEPT):δ＝19.3(-),23.2(+),29.2(-),33.5(Ｃ),36.6(-),50.8(-),51.8(+),66.5(-),128.0(+),128.5(+),136.2(Ｃ四重項),155.8(Ｃ四重項),172.3(Ｃ四重項).−MS(DCI,NH3),m/z(％):350（100）[M++NH4],333（10）[M++H].-C16H20N4O4(332.4):理論値 C57.82,H6.07;測定値 C57.54,H5.87.
室温で1.51g(4.54ミリモル)のＰ、メチル(E)-2-[2-(アジドエチル)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-シクロプロピル]アセテートの溶液（５mlのTHF中）を、1.19g（1.0当量）のトリフェニルホスフィンおよび82μl(4.54ミリモル)の水と混合し、そして24時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。10mlのPE:ジエチルエーテル＝1:1の混合物を残渣に加え、そして混合物を超音波浴でトリフェニルホスフィンオキシドの沈殿物が出るまで処理する。後者を濾過し、そして全部で100mlの溶媒混合物で繰り返し洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、そして次に残渣を15mlのDMFに溶解し、そして1.63g(1.0当量)のN,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル） S-メチル イソチオウレア、1,23g(1.0当量)の塩化水銀（II）および0.92g(2.0当量)のトリエチルアミンと混合する。２時間撹拌した後、混合物はCeliteを通して濾過し、次にこれを150mlのジエチルエーテルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を200mlのジクロロメタンに溶解し、そして100mlの水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する（ジエチルエーテル）。これにより1.82g(65％）のＲ、メチル(E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]アセテートをガラス様の油状で得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.48(mc,1H),1.11(mc,2H),1.63(mc,2H),2.52(d,J2=17.3Hz,1H),2.74(d,J2=17.3Hz,1H),3.40-3.80(m,2H),3.66(s,3H),5.05-5.20(m,6H),5.69(s,1H),7.2-7.4(m,15H),8.61(br,s,1H),11.75(br,s,1H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3):δ＝19.2,23.6,28.8,33.2,36.7,40.5,51.6,66.4,67.0,67.9,127.7-128.6(9×C),134.5,136.2,136.7,153.5,155.8,163.6,172.4.-C33H36N4O8(616.7):理論値 C64.27,H5.88;測定値 C64.57,H6.07.
室温で300mg(0.486ミリモル)のＲ、メチル(E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)-グアニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]アセテートの溶液（６mlのジオキサン中）を、５mlの２N 塩化ナトリウム水溶液と混合する。１時間後、混合物を50mlの水で希釈し、そして50mlの酢酸エチルで抽出する。１M 塩酸を加え、そしてpHメーター(ガラス電極)を使用することにより混合物をpH5.4に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出する。両有機抽出物は、別々にそれぞれの場合で30mlの飽和炭酸アンモニウム溶液で洗浄し、そして次に合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して S (E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)-グアニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]酢酸を油として得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.46(mc,1H),1.09(mc,2H),1.61(mc,2H),2.53(d,J2=17Hz,1H),2.75(d,J2=17Hz,1H),3.4-3.8(m,2H),5.05-5.20(m,6H),5.83(s,1H),7.2-7.5(m,15H),8.60(s,1H),8.97(s,1H),11-12(br,S,1H),-FAB-MS(グリセロールマトリックス),m/z（％）:625(20)[M++Na],603(45)[M++H].
(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび酸 S (E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-シクロプロピル]酢酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は無定形の固体（ジアステレオマーの混合物）として得られる。−1H-NMR(250MHz,D2O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H),2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H),3.92(m,2H),4.95(m,1H).
Ｊ 2-(2-ベンジルオキシエチル)-1-クロロ-1-(1,2,2-トリクロロビニル)シクロプロパンは、M.Es-Sayed,PhD-thesis、ハンブルグ大学1992.−M.Kordes,Diploma thesis,ゲッチンゲン大学1996に従い製造した。
実施例４
【０１５９】
【化６６】
0004533535.tif 000044
【０１６０】
(3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
1.0g(2.6ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-tert-ブチルオキシ-カルボニルアミノヘキサン酸および５mlの４M 塩化水素溶液（ジオキサン中）を、23℃で30分間撹拌する。揮発成分を減圧下で除去する。これによりさらに精製することなく反応させ油状残渣を得る。
【０１６１】
100mgの残渣を３mlのジクロロメタンに溶解する。34mg（0.316ミリモル）のクロロトリメチルシランを加える。生成した溶液を40℃で１時間加熱し、そして次に０℃に冷却し、そして連続的に45mg(0.474ミリモル)のベンジルクロロホルメートおよび80mg(0.789ミリモル)のトリエチルアミンと混合する。混合物を40℃で１時間加熱する。次いで0.7mlのメタノールを加える。混合物を23℃で10分間撹拌し、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相を２M 塩酸で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去することにより、残渣をジエチルエーテルで消化する。濾過し、そして減圧下で乾燥させて100mgの(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸を白色固体として得る。−1H-NMR(200MHz,DMSO):1.41(m,4H),2.33(d,2H),2.95(m,2H),3.78(m,1H),5.02(s,2H),7.22(m,2H),7.33(m,5H).MS(DCI/NH3):432(M+NH4)+.
(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび(3S)-3,6-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は無定形の固体として得られる。1H-NMR(400MHz,D2O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H),2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H),3.92(m,2H),4.95(m,1H).
実施例５
【０１６２】
【化６７】
0004533535.tif 000045
【０１６３】
(3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',7'-ジアミノヘプタノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
86mg(0.47ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび200mg(0.47ミリモル)の(3S)-3,7-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘプタン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白色の固体(57mg、30％)として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.55(m,2H),1.74(m,4H),2.75(m,1H),2.96(m,3H),3.14(m,3H),3.58(m,1H),3.89(m,1H),4.01(m,1H),5.14(m,1H).
実施例６
【０１６４】
【化６８】
0004533535.tif 000046
【０１６５】
(3'S,5R,S)-5-{N-メチル-N-[3'-アミノ-6'-(N'-メチルグアジニノ)ヘキサノイル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
室温で450mg(1.1ミリモル)の2'-トリメチルシリルエチル(3S)-6-アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルヘキサノエートおよび400mg(1.1ミリモル)のN,N'-ジベンジルオキシカルボニル-N-メチル S-メチルイソチオウレアの溶液（10mlのDMF中）を、0.75ml(5.37ミリモル)トリエチルアミンおよび320mg(1.2ミリモル)の塩化水銀（II）と混合する。混合物を室温で17時間撹拌し、沈殿した白色固体を濾過し、そして揮発性成分を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル 10:1〜3:1）にかける。これにより470mg(62％)の2'-トリメチルシリルエチル(3S)-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N,N'-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)-N-メチルグアジニノ]ヘキサネートを無色の油として得る。MS(ESI):705(M+H)+.この生成物を10mlのTHFに溶解し、そして室温で421mg(1.3ミリモル)の弗化テトラブチルアンモニウム３水和物の溶液(20mlのTHF中)と混合する。混合物を室温で２時間撹拌し、そして50mlのジエチルエーテルおよび20mlの２M 塩酸を加える。相が分離し、そして水性相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して 250mg(62％)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-N-メチルグアニジノ]ヘキサン酸を無色の油として得る。MS(ESI):605(M+H)+.
76.5mg(0.41ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンと記載した酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物はベージュ色の固体（180mg,99％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.70(m,4H),2.72-2.94(m,2H),2.84(s,3H),3.14(s,3H),3.23(m,2H),3.61(m,1H),3.90(m,1H),4.02(dt,1H),5.15(m,1H).
実施例７
【０１６６】
【化６９】
0004533535.tif 000047
【０１６７】
(3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-6'-エチルアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
1000mg(3.0ミリモル)のメチル(3S)-6-アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノエートを最初に５mlの1,2-ジクロロエタンに入れ、そして室温で250μl(4.5ミリモル)のアセトアルデヒドおよび190μlの酢酸と混合する。この混合物を室温で30分間撹拌し、そして０℃に冷却し、そして1601mg(7.6ミリモル)のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを加える。混合物を室温で20時間撹拌し、30mlのジクロロメタンで希釈し、そして１M 塩酸で抽出する。水性相は重炭酸ナトリウム溶液を使用してpH９に調整し、そして各々の場合で30mlの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相はNa2SO4を使用して乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去する。これにより640mg(66％)のメチル(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-エチルアミノヘキサノエートを無色の油として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):0.97(t,3H),1.37(m,4H),2.42(m,6H),3.56(s,3H),3.78(m,1H),5.02(s,2H),7.35(m,6H),MS(DCI/NH3):323(M+H)+.
記載した生成物（630mg、1.95ミリモル）を10mlのジクロロメタンに溶解し、そして０℃で300μl（2.15ミリモル）のトリエチルアミンおよび310μl（2.15ミリモル）のベンジルクロロホルメートと混合する。混合物を室温で16時間撹拌し、有機相を水で２回洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン 1:1）にかける。これにより515mg(58％)のメチル(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-[(ベンジルオキシカルボニル)エチルアミノ]ヘキサノエートを無色の固体として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.42(m,2H),3.18(m,4H),3.56(s,3H),3.82(m,1H),5.01(s,2H),5.06(s,2H),7.25(m,1H),7.35(m,10H).MS(ESI):457(M+H)+.
記載した生成物（510mg、1.12ミリモル）を４mlのジクロロメタンに溶解し、そして室温で158mg（1.30ミリモル）のカリウムトリエチルシラノレートと混合する。混合物を室温で16時間撹拌し、20mlのジクロロメタンで希釈し、そして１M 塩酸で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして揮発性成分を減圧下で除去する。これにより463mg(94％)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-[(ベンジルオキシカルボニル)-エチル]アミノヘキサン酸を白色の固体として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.35(m,2H),3.20(m,4H),3.81(m,1H),5.00(s,2H),5.05(s,2H),7.25(m,1H),7.33(m,10H).MS(ESI):443(M+H)+.
42mg(0.27ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび100mg(0.27ミリモル)の記載した酸のカップリング、および引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白色固体（60mg、64％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.32(t,3H),1.83(m,4H),2.80(dd,1H),2.95-3.18(m,5H),3.19(s,3H),3.61(m,1H),3.90(ddd,1H),4.03(dt,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):342(M+H)+.
実施例８
【０１６８】
【化７０】
0004533535.tif 000048
【０１６９】
(3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',5'-ジアミノペンタノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
46mg(0.25ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび100mg(0.25ミリモル)の(3S)-3,5-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白色固体（25mg、27％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.10(m,2H),2.86(dd,1H),3.04(m,1H),3.10(dd,2H),3.18(s,3H),3.72(m,1H),3.89(ddd,1H),4.02(dt,1H),5.19(m,1H).
実施例９
【０１７０】
【化７１】
0004533535.tif 000049
【０１７１】
(3'S,5R,S)-5-[N-(3'-アミノ-6'-グアニジノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
表題化合物および必要な成分（5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-アミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンの製造は公開された合成により行った(V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777に注意されたい)。1H-NMR(200MHz,D2O):1.45-1.65(m,4H),2.55-2.70(m,2H),3.05-3.13(m,2H),3.55(m,1H),3.62(dd,1H),3.71(dd,1H),4.87(dd,1H).
実施例１０
【０１７２】
【化７２】
0004533535.tif 000050
【０１７３】
(3'S,5R,S)-5-[N-エチル-N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
120mg(0.60ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-エチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン（メチル化合物に準じて合成：V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777に注意されたい)および250mg(0.60ミリモル)の(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は無定形の固体（115mg、48％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.26(t,3H),1.78(m,4H),2.62-2.90(m,2H),2.98(m,2H),3.49(m,1H),3.63(m,2H),3.89(m,1H),4.08(m,1H),4.62(m,1H).MS(ESI):328((M+H)+.
実施例１１
【０１７４】
【化７３】
0004533535.tif 000051
【０１７５】
(4'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(4',7'-ジアミノヘプタノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
(4S)-4,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘプタン酸は、文献の例（H.M.M.Bastiaans,A.E.Alewijnse,J.L.van der Bann,H.C.J.Ottenheijm,Tetrahedron Lett.1994,35,7659)に準じて(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸（実施例４に注意されたい）から合成した。22mg(0.12ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび50mg(0.12ミリモル)の対応する酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物を白色の固体（25mg、52％）として得る。MS(ESI):328(M+H)+.
実施例１２
【０１７６】
【化７４】
0004533535.tif 000052
【０１７７】
(3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
112mg(0.60ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび250mg(0.60ミリモル)の(3R)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物をベージュ色の固体（204mg、88％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.78(m,4H),2.80(m,2H),2.96(m,2H),3.17(s,3H),3.62(m,1H),3.92(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H).
実施例１３
【０１７８】
【化７５】
0004533535.tif 000053
【０１７９】
(3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-5'-カルバモイル-ペンタノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
157mg(0.85ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび250mg(0.85ミリモル)の(3R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-カルバモイルペンタン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物をベージュ色の固体（81mg、26％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.94(m,2H),2.45(m,2H),2.72(m,1H),2.91(m,1H),3.09(s,3H),3.61(m,1H),3.78(ddd,1H),3.94(m,1H),5.15(m,1H).
実施例１４
【０１８０】
【化７６】
0004533535.tif 000054
【０１８１】
(3'R,5R,S)-5-[N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
62mg(0.36ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-アミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン（実施例１０に注意されたい）および150mg(0.36ミリモル)の(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物を白色固体（110mg、82％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.82(m,4H),2.75(dd,1H),2.80(dd,1H),2.99(m,2H),3.62(m,1H),3.78(m,1H),3.94(m,1H),5.02(m,1H).
実施例１５
【０１８２】
【化７７】
0004533535.tif 000055
【０１８３】
(3'S,5R,S)-5-[N-エチル-N-(3'-アミノ-6'-グアジニノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-エチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンの合成およびその構成単位と(3S)-1-ジアゾ-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N,N'-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ヘキサン-2-オンとの反応は、公開された手順（V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777に注意されたい)に従い行う。使用する出発材料は、N-エチル-DL-アスパラギンである（Y.Liwschitz,Y.Edlitz-Pfeffermann,Y.Lapidoth,J.Am.Chem,Soc,1956,78,3069)。引き続きベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白色固体として得る：融点170〜172℃。1H-NMR(250MHz,D2O):1.03(t,3H),1.35-1.55(m,4H),2.25-2.45(m,2H),2.95-3.05(m,2H),3.30-3.77(m,5H),4.42(m,1H).MS(FAB):370(M+H)+.
実施例１６
【０１８４】
【化７８】
0004533535.tif 000056
【０１８５】
(3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-6'-メトキシカルボニルアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
104mg(0.56ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンおよび190mg(0.56ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-メトキシカルボニルアミノヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物を白色固体（30mg、13％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.58(m,2H),1.69(m,2H),2.65-3.07(m,4H),3.14(m,3H),3.57(m,1H),3.63(s,3H),3.88(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):372(M+H)+.
実施例１７
【０１８６】
【化７９】
0004533535.tif 000057
【０１８７】
(3'R,S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',8'-ジアミノオクタノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド
3.70g(14.7ミリモル)の6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-ヘキサノール(S.Fernandez,E.Menendez,V.Gotar,Synthesis 1991 713-716)および14.9(147ミリモル)のトリエチルアミンを、50mlのジクロロメタンに溶解する。この溶液を０℃に冷却し、そして7.03g(44.2ミリモル)の三酸化硫黄／ピリジン錯体(44mlのジメチルスルフォキシド中)と混合する。次のこの混合物を室温に暖め、そして25分間撹拌する。この溶液を400mlの氷-水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を１M 塩酸で３回および水および飽和NaCl水溶液でそれぞれ１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去する。生成した無色の油(3.50g)を20mlのTHFに溶解する（溶液Ａ）。別に3.54g(16.9ミリモル)のメチルジエチルホスホノアセテート(40mlのTHF中)を０℃で、17mlのナトリウム(ビストリメチルシリル)アミドの１M THF溶液と混合する。この混合物を45分間撹拌し、そして溶液Ａを０℃で加える。生成した溶液を室温に暖め、２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル／シクロヘキサン  1:4〜1:2）。これにより1.73g(34％)のメチル(Z)-8-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オクテンカルボキシレートを無色の油として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.17-1.49(m,6H),2.18(q,2H),2.95(q,2H),3.66(s,3H),5.00(s,2H),5.87(d,1H),6.89(td,1H),7.25(m,1H),7.34(m,5H).MS(DCI/NH3):323(M+NH4)+.
0.88g(2.9ミリモル)のエステルをアンモニアで飽和した９mlのエタノール溶液に加える。閉鎖容器中で、この混合物を100℃に６時間加熱する（浴温度）。室温に冷却した後、揮発性成分を減圧下で除去する。残渣を15mlのジクロロメタンに溶解する。生成した溶液を０℃に冷却し、そして連続的に0.58ml(4.2ミリモル)のトリエチルアミン、そして0.51ml(3.6ミリモル)ベンジルクロロホルメートと混合する。この混合物を室温に暖め、そしてさらに15時間撹拌する。混合物を50mのジクロロメタンで希釈し、そして１M 塩酸で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン 1:3〜1:2）により194mg(14％)のエチル(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタノエート[MS(ESI):471(M+H)+]および248mg(19％)のメチル(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタノエート[MS(ESI):457(M+H)+]を無色の油状で得る。両生成物を合わせ、10mlのジクロロメタンに溶解し、そして280mg(1.9ミリモル)のカリウムトリメチルシラノレートと混合する。混合物をRTで１時間撹拌し、さらに100mgのカリウムトリメチルシラノレートを加え、そして撹拌をさらに１時間続ける。混合物を20mlのジクロロメタンで希釈し、有機相を２M 塩酸で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。これにより393mg(93％)の(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタン酸を白色固体として得る。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.21(m,4H),1.38(m,4H),2.36(m,2H),2.95(q,2H),3.77(m,1H),5.01(s,4H),7.14(m,1H),7.35(m,10H),12.08(s,1H).
このように製造した200mg(0.45ミリモル)の酸と、84mg(0.45ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンのカップリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物を白色固体（175mg、94％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.47(m,4H),1.72(m,4H),2.75(m,1H),2.94(m,3H),3.15(m,3H),3.58(m,3H),3.90(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):342(M+H)+.
実施例１８
【０１８８】
【化８０】
0004533535.tif 000058
【０１８９】
(3'R,S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-5'-シアノペンタノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ヒドロクロライド
1.00g(10.1ミリモル)の3-シアノプロパン酸のナトリウム塩の溶液(50mlのジクロロメタン中)を、30mlの１-モル塩酸で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒はロータリーエバポレーターを使用して留去した。粗3-シアノプロパン酸は高真空下で溶媒残渣から除かれた。
【０１９０】
残渣を15mlのTHFに溶解し、０℃で少量づつ1.96g(12.1ミリモル)のN,N-カルボニルジイミダゾールと混合した。混合物を室温で１時間撹拌した（溶液Ａ）。
【０１９１】
第２フラスコ中で、960mg(10.1ミリモル)の塩化マグネシウムおよび2.75g(15.1ミリモル)のエチルマロン酸のカリウム塩溶液(25mlのTHF中)を50℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして次に予め調製した溶液Ａを滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１９２】
溶媒はロータリーエバポレーターを使用して留去し、そして残渣を20mlの水および50mlのジクロロメタンに溶解した。有機相は珪藻土を通して濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル 10:1、極性を1:1に上げながら）により精製した。これにより617mg(36％)のエチル 5-シアノ-3-オキソペンタノエートを得た。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.19(t,3H),2.60(t,2H),2.95(t,2H),3.62(s,2H),4.10(q,2H).MS(EI):169(M)+.3.80g(22.4ミリモル)のエチル 5-シアノ-3-オキソペンタノエートを、５mlの飽和エタノール性アンモニア溶液に溶解し、そして室温で24時間撹拌した。揮発性成分はロータリーエバポレーターを使用して留去し、3.60g(95％)のエチル 3-アミノ-5-シアノ-2-ペンタノエートを得た。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.16(t,3H),2.37(t,2H),2.75(t,2H),3.99(q,2H),4.41(s,1H).6.96(s,広い,1H),7.69(s,広い,1H),MS(DCI/NH3):169(M+H)+,186(M+NH4)+,337(2M+H)+.
０℃で、50.00mg(297マイクロモル)のエチル 3-アミノ-5-シアノ-2-ペンタノエート（１mlのメタノール中）を、56.0mg(892マイクロモル)のシアノ硼水素化ナトリウム溶液(１mlのabs中）に滴下した。混合物を６滴の氷酢酸と混合し、冷却浴を取り外し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。
【０１９３】
混合物を１mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そしてロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。水性相を２回、それぞれの場合で５mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去した。39.9mg(79％）の所望するエチル 3-アミノ-5-シアノペンタノエートが残った。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.19(t,3H),1.49(m,1H),1.68(m,1H),2.27(dd,1H),2.40(dd,1H),2.55(t,2H),3.00(m,1H),4.08(q,2H),4.08(q,2H).MS(DCI/NH3):171 (M+H)+.
室温で723mg(3.31ミリモル)の無水BOC溶液（0.5mlのジオキサン中）を、470mg(2.76ミリモル)のエチル 3-アミノ-5-シアノペンタノエートおよび458mg(3.31ミリモル)の炭酸カリウム溶液(10mlのジオキサン／水(1:1)中）に滴下した。揮発性成分はロータリーエバポレーターを使用して留去し、そして残渣を２回、それぞれの場合で５mlのジクロロメタンジで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル 20:1、極性を1:1に上げながら）により精製した。これにより505mg(68％)のエチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタノエートを得た。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.19(t,3H),1.35(s,9H),1.70(m,2H),2.48(m,4H),3.81(m,1H),4.02(q,2H),6.80(m,1H).MS(DCI/NH3):288(M+NH4)+.
213mg(1.66ミリモル)のカリウムトリメチルシラノエートを、300mg(1.11ミリモル)のエチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタノエート溶液(１mlのジクロロメタン中)に加え、そして混合物を室温で撹拌した。２時間後、さらに213mgのカリウムトリメチルシラノエートを加え、そして混合物を30分間撹拌した。
【０１９４】
混合物を１mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、そして２mlのジクロロメタンで抽出した。水性相を１-モルの塩酸を使用してpH１に調整し、そして２回、それぞれの場合で３mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除いた。これにより177mg(66％)の所望する 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタン酸を得た。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.38(s,9H),1.65(m,1H),1.75(m,1H),2.38(m,2H),2.45(m,2H),3.79(m,1H),6.80(d,1H),12.20(s,広い,1H).MS(DCI/NH3):260(M+NH4)+.
15mg(82マイクロモル)の3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタン酸と(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンのカップリングは実施例１に記載のように行う。収量は32％であった。BOC基を除去するために、粗生成物を１mlの４モルHCl（ジオキサン中）に溶解し、そして室温で30分間撹拌した。すべての揮発性成分はロータリーエバポレーターを使用して留去した。残渣をメタノールに溶解し、そして沈殿が形成するまでアセトンを滴下した。上清を捨て、そして残った白色固体からオイルポンプの真空下で溶媒残渣を除いた。これにより2.1mg(28％)の。表題化合物を得た。MS(DCI):311(M+H)+.