(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マカ、エンバク、ディル、ダッタンソバ、から成る群より選ばれる少なくとも１種を含有するヒアルロン酸蓄積促進剤。
【請求項２】
請求項１記載のヒアルロン酸蓄積促進剤を含有するヒアルロン酸蓄積促進用化粧料。
【請求項３】
請求項１記載のヒアルロン酸蓄積促進剤を含有するヒアルロン酸蓄積促進用皮膚外用剤。
【請求項４】
請求項１記載のヒアルロン酸蓄積促進剤を含有するヒアルロン酸蓄積促進用医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、ヒアルロン酸の蓄積促進作用に関連し、さらに極めて安全性が高い皮膚しわ改善、皮膚保湿性の増加、皮膚老化防止、血栓形成阻害、関節炎治療、リウマチ治療、ドライアイ治療、血管柔軟化、動脈硬化治療などに有効性を示す食品、医薬及び化粧品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒアルロン酸はβ−Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとβ−Ｄ−グルクロン酸が交互に結合した直鎖状の高分子多糖であり、哺乳動物の皮膚、血管、関節、眼球硝子体などの結合組織に広く分布するグリコサミノグルカンの一種である。ヒアルロン酸の各組織での機能としては、その高い水分保持能力、粘弾性や結合性の高さからコラーゲンとともに組織の潤滑性と柔軟性、細胞の保持、外力などの機械的障害への抵抗などに深く関与している。各組織におけるヒアルロン酸の産生量は老化とともに減少し、その結果としてヒアルロン酸が多く存在する皮膚を初めとして、血管、関節、眼球などの組織で各種の障害や病態が発生すると言われている。また、ヒアルロン酸には、血栓形成阻害作用も報告されており(Artery 19(5),256-270(1992))、その産生量を促進することによって前述の各組織で発生する障害や病態に対する改善作用の他、血液循環系にも改善作用を有することが知られている。
【０００３】
これまでに皮膚のしわや関節炎など、ヒアルロン酸の減少に伴う各種の障害や疾患に対してヒアルロン酸を直接、外用剤、あるいは注射剤として投与する試みがなされてきた。しかし、ヒアルロン酸は高分子の多糖成分であることから経皮吸収は少なく、さらに注射剤による補充療法は、医師の処方が必要であり、苦痛を伴う治療であることから日常的に使える手法ではない。また、生体内でヒアルロン酸の合成を促進したり(特開平13−163794、特開平13−114637、特開平12−136147)、分解酵素であるヒアルロニダーゼを阻害する技術(特開平12−178196、特開平11−21247、特開平9−241150)が、これまでに開示されてきた。しかし、効果、安全性、供給、品質、安定性などの面から不十分であり、新規なヒアルロン酸蓄積促進剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ヒアルロン酸合成促進、あるいはヒアルロニダーゼ阻害作用によって各組織でのヒアルロン酸含量を高値に保ち、連用しても副作用の恐れがない、効果的で極めて安全性の高いヒアルロン酸蓄積促進作用を示す組成物およびこれらを含有する食品、医薬、化粧品を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、ある特定の種の植物に高いヒアルロン酸蓄積促進活性を有することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、マカ、エンバク、ディル、ダッタンソバから成る群より選ばれる少なくとも１種を含有するヒアルロン酸蓄積促進剤、さらにそれを含有するヒアルロン酸蓄積促進用の医薬、皮膚外用剤及び化粧料に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の組成物の有効成分は、アロエベラ(Aloe vera)、ラカンカ(Momordica grosvenorii)、トチュウ(Eucommia ulmoides)、マカ(Lepidiummee yenii)、エンバク(Avena sativa)、エルカンブリ(Gentianella alborocea)、カルカデ(Hibiscus sabdariffa)、ディル(Anethum graveolens)、トウキンセンカ(Calendula officinalis)、リュウガンニク(Euphoria longana)、フェンネル(Foeniculum vulgare)、チャ(Thea sinensis)、ペニーロイヤルミント(Mentha pulegium)、ネトル(Urtrica thunbergiana)、ビンロウジ(Areca catechu)、ダッタンソバ(Fagopyrum tartaricum)、アセンヤク(Uncaria gambir)、シクンシ科植物ターミナリアアルジュナ（Terminalia arjuna）より選ばれる植物である。
【０００７】
上記植物は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部および根、塊茎などの地下部、種子、果実、樹脂など全ての部位が使用可能である。また、植物は、植物自身を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、それら自身を圧搾抽出することにより得られる搾汁、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を液液分配、カラムクロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。
【０００８】
例えば、リュウガンニクの植物体乾燥物１Kgにエタノール３Ｌを加え、室温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのままヒアルロン酸蓄積促進作用を有する皮膚しわ改善用組成物、皮膚保湿用組成物、皮膚老化予防用組成物、血栓形成阻害用組成物、関節炎治療用組成物、リウマチ治療用組成物、ドライアイ予防用組成物、血管柔軟化用組成物、動脈硬化治療用組成物として使用しても良いし、液液分配、各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【０００９】
前記の特定の植物の乾燥物または抽出物がヒアルロン酸蓄積促進作用を有することは、従来から全く知られておらず、本発明により得られた新知見である。ヒアルロン酸は、極めて高い保水能力や粘弾性を示す生体成分として知られている。ヒアルロン酸は生体中では単独で存在することはほとんどないといってよく、様々なヒアルロン酸結合活性を有するプロテインなどのヒアルロン酸結合分子が結合して特異なマトリックスを構築している。このヒアルロン酸リッチマトリクスは、活発な代謝変化、細胞増殖がみられる部位にはほとんどにおいて見出されるものである。
【００１０】
ヒアルロン酸は、その優れた保水能力によって、皮膚の乾燥を防ぎ、みずみずしい肌を保つために使用できる。皮膚はヒアルロン酸を豊富に有する組織であるが、ヒアルロン酸は、加齢とともに低分子化されて、その保水能力が低下していく。そこで、皮膚のヒアルロン酸を豊富に保持することによって、皮膚の老化を防止することができる。
【００１１】
ヒアルロン酸の産生量を促進することによって、ヒアルロン酸の産生量の減少により生じる血管、関節、眼球などの組織で発生する障害や病態を改善することができる。また、血栓形成阻害作用を有しているヒアルロン酸の産生を促進することにより、血栓形成を阻害することができる。
【００１２】
本発明の剤は、ヒアルロン酸蓄積作用を有し、皮膚しわ改善用組成物、皮膚保湿用組成物、皮膚老化予防用組成物、血栓形成阻害用組成物、関節炎治療用組成物、リウマチ治療用組成物、ドライアイ予防用組成物、血管柔軟化用組成物、動脈硬化治療用組成物、ならびにこれらを含有する食品、医薬及び化粧品として使用可能である。
【００１３】
本発明の剤を使用して、皮膚しわ改善用組成物、皮膚保湿用組成物、皮膚老化予防用組成物、血栓形成阻害用組成物、関節炎治療用組成物、リウマチ治療用組成物、ドライアイ予防用組成物、血管柔軟化用組成物、動脈硬化治療用組成物、ならびにこれらを含有する食品、医薬、化粧品を製造することができる。
【００１４】
本発明の皮膚しわ改善用組成物、皮膚保湿用組成物、皮膚老化予防用組成物、血栓形成阻害用組成物、関節炎治療用組成物、リウマチ治療用組成物、ドライアイ予防用組成物、血管柔軟化用組成物、動脈硬化治療用組成物は、適宜食品、医薬、化粧品として適用することができる。医薬としての適用では、経口投与又は非経口投与のいずれも採用することができる。医薬としての投与に際しては、有効成分を経口投与、経皮投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００１５】
食品としては、そのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、皮膚しわ改善剤、皮膚保湿剤、皮膚老化予防剤、血栓形成阻害剤、関節炎治療剤、リウマチ治療剤、ドライアイ予防剤、血管柔軟化剤、動脈硬化治療剤に有用な保健用食品又は食品素材として食することができる。例えば、上述した適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料、茶などの飲料に添加して使用してもよい。
【００１６】
本発明において、有効成分たる植物の有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどにより、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場合、一般に１日当たり0.001〜1000ｍg/kg程度、アロエベラのエタノール抽出物の場合、１日当たり10〜200mg/kg程度とされ、１日に数回に分けて投与してもよい。
【００１７】
また、本発明の剤を含有せしめて、ヒアルロン酸蓄積促進剤含有化粧料または化粧料素材として使用する場合、例えば、エンバクの乾燥物あるいは抽出物を小麦胚芽油あるいはオリーブ油に添加して化粧料素材として使用することができる。本発明における植物の乾燥物または抽出物の添加量は、特に限定されるものではないが、一例としてあげると、小麦胚芽油あるいはオリーブ油の重量に対して0.1重量％以上60重量％以下、好ましくは、0.5重量％以上50重量％以下が適当である。
【００１８】
また、前記のヒアルロン酸蓄積促進剤を直接、化粧品成分として使用した化粧品を製造することができる。
本発明の方法で得られるヒアルロン酸蓄積促進剤を含有せしめた化粧品としては特に限定されるものではないが、機能面からは、例えば乳液、化粧液、フェイスクリーム、ハンドクリーム、ローション、エッセンス、シャンプー、リンスなどが好ましい。
このような化粧品は、常法に従って製造することができる。化粧品における有効成分である植物の乾燥物または抽出物の添加量は、特に限定されるものではないが、一例としてあげると、化粧料全重量の0.01重量％以上20重量％以下程度が適当である。
【００１９】
本発明の有効成分である植物は、天然物であるためその毒性は低く、例えばフェンネルのエタノール抽出物を毎日1000mg/kg、100日間という長期間に亘ってラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変化も観察されなかった。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１〜１７
［植物の抽出］
アロエベラ、ラカンカ、トチュウ、マカ、エンバク、エルカンブリ、カルカデ、ディル、トウキンセンカ、リュウガンニク、フェンネル、チャ、ペニーロイヤルミント、ネトル、ビンロウジ、ダッタンソバ、アセンヤク、シクンシ科植物 Terminalia arjuna、各20gにエタノール100mＬを加え、50℃、1500P.S.I.で20分間、加熱抽出した後、エタノールを留去した。
各エタノール抽出乾燥物としてそれぞれ上記記載順に、1350、3760、3980、1670、1090、2340、2100、2870、3850、3210、3990、2860、3460、2650、2850、1890、3560、2870mgを得た。
【００２１】
［薬理試験］
ヒアルロン酸蓄積促進試験
ヒアルロン酸蓄積促進作用はホルマリン固定赤血球懸濁液を用いた試験(生化学73(2),429-438(2001))を参考にし、その改良法を構築して評価した。すなわち、ヒト繊維芽細胞を組織培養用プレートで培養させたのち、上記で調製した植物エキスを５ｍｇ／ｍＬの濃度で１６時間作用させた。培地を除去したのち、2.3ｍｇ／ｍＬの濃度の陰イオン性コロイド粒子懸濁液５０・Ｌ(ホルベン社、843 PERMANENT GREEN DEEP)を添加し、細胞のヒアルロン酸リッチマトリックスによって排除された領域を顕微鏡下で観察して目視的に活性を判定した。各植物エキスのヒアルロン酸蓄積促進作用に対する評価結果を表１に示した。なお、判定基準は □＝排除面積が若干増加、○＝増加、◎＝顕著に増加で表した。
【００２２】
表１で示したように、本発明の植物であるアロエベラ、ラカンカ、トチュウ、マカ、エンバク、エルカンブリ、カルカデ、ディル、トウキンセンカ、リュウガンニク、フェンネル、チャ、ペニーロイヤルミント、ネトル、ビンロウジ、ダッタンソバ、アセンヤク、シクンシ科植物 Terminalia arjunaはヒアルロン酸蓄積促進作用を示すことがわかる。
【００２３】
【表１】
0004542300.tif 000002
【００２４】
処方例１
［錠剤の製造］
実施例１３で得られたネトルのエタノール抽出を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
（組      成）                          （配合：重量％）
ネトル抽出物                                   24
乳糖                                           63
コーンスターチ                                 12
グァーガム                                      1
【００２５】
処方例２
［ジュースの製造］
実施例２で得られたラカンカのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。
（組       成）                           （配合：重量％）
冷凍濃縮温州みかん果汁                           5.0
果糖ブドウ糖液糖                                11.0
クエン酸                                         0.2
Ｌ-アスコルビン酸                                0.02
香料                                             0.2
色素                                             0.1
ラカンカ抽出物                                   0.2
水                                              83.28
【００２６】
処方例３
[フェイスクリームの製造]
実施例６で得られたカルカデのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のフェイスクリームを製造した。
（組       成）                           （配合：重量％）
イソステアリン酸イソプロピル                     8.0
ホホバ油                                         6.0
セタノール                                       8.0
ステアリルアルコール                             2.0
ポリオキシエチレンラウリルエーテル               1.5
プロピレングリコール                             6.0
ソルビトール                                     1.0
パラベン                                         0.4
カルカデ抽出物                                   0.5
ビタミンＥ                                       0.5
香料                                             0.1
精製水                                          66.0
【００２７】
【発明の効果】
本発明の植物は、ヒアルロン酸蓄積促進作用を有する皮膚しわ改善、皮膚保湿性の増加、皮膚老化防止、血栓形成阻害、関節炎治療、リウマチ治療、ドライアイ治療、血管柔軟化、動脈硬化治療に有効である。