(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004476810.tif 000012
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）またはアリールを表し、各アリール基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃおよび／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄから選択される１以上に置換基により置換されていてもよく；
ここでＲ１３ｂ、Ｒ１３ｃおよびＲ１３ｄは独立にＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは独立にＨ、Ｃ１−６アルキルを表し、または一緒になってＣ３−６アルキレンを表し４〜７員含窒素環となり；および
Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈおよびＲ１４ｍは独立にＨまたはＣ１−６アルキルを表す］
の化合物の酸付加塩。
【請求項２】
酸付加塩の酸成分が式Ａ
【化２】
0004476810.tif 000013
［式中、Ｒ１６は無置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキルまたはフェニルを表し、後者の基はＣ１−６アルキル、ハロ、ニトロおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２は既に定義されたとおりである］
により表される、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ノシレート、ブロシレート、ベシレートまたはメシチレート塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
固形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項５】
［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新規な中間体、およびオキサビスピジン化合物の製造方法におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン（オキサビスピジン）構造を含む文献記載化合物の数は非常に少ない。そのため、オキサビスピジン化合物の製造に具体的に適用される既知の方法は非常に少ない。
【０００３】
特定のオキサビスピジン化合物は、１，３−ジアザ−６−オキサ−アダマンタン類の合成における中間体として、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．第９６巻（第１１号）、第２８２７頁（１９６３年）に開示されている。
【０００４】
オキサビスピジン環構造を有するヘミアセタール（および関連化合物）は、１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオール類の酸化または１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオン類の還元からの予期せぬ生成物として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３１巻、第２７７頁（１９６６年）、同第６１巻（第２５号）、第８８９７頁（１９９６年）、同第６３巻（第５号）、第１５６６頁（１９９８年）および同第６４巻（第３号）、第９６０頁（１９９９年）に開示されている。
【０００５】
１，３−ジメチル−３，７−ジトシル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンは、ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチル−１，５−ジトシル−１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールのアセチル化の試みからの生成物として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３２巻、第２４２５頁（１９６７年）に開示されている。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２は、広範囲のオキサビスピジン化合物の合成を記載し、当該化合物は、心臓の不整脈の処置において有用であるとして記載されている。開示された化合物のうちのいくつかは、Ｎ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有する。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ０２／０８３６９０は、特に、式Ｉ
【０００８】
【化１】
0004476810.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１はＨまたはアミノ保護基を表し、Ｒ２はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換および／または終結されていてもよい）またはアリールを表し、ここで各アリールおよびアリールオキシ基は、特に特定がなければ置換されていてもよい］
の化合物の製造方法を開示し、ここで当該方法は、以下の反応を含む：
（ｉ）式ＩＩ
【００１０】
【化２】
0004476810.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１は既に定義したとおりである］
の化合物と、式ＩＩＩ
【００１２】
【化３】
0004476810.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１６は、無置換のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキルまたはフェニルを表し、後者の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２は既に定義したとおりである］
の化合物との反応；または
（ｉｉ）式ＩＩの化合物とアクリルアミドと反応させ、得られる式ＩＶ
【００１４】
【化４】
0004476810.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１は既に定義したとおりである］
の中間体と、式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は既に定義したとおりである）のアルコールと、式ＩＶの化合物の中間体のイソシアネートへの転位および酸化を促進する試薬、または組み合わせで促進する複数の試薬との反応であって、当該イソシアネートはその後、式Ｒ２−ＯＨのアルコールと反応しうる、前記反応。
【００１６】
上記の出願は、Ｒ１がＨを表す式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がアミノ保護基を表す式Ｉの対応化合物のここに記載した方法による製造、およびその後の該化合物からのアミノ保護基の除去を含む、前記方法を記載する。当該出願は、実施例３別法ＩＩにおいて、［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩を、水性水酸化ナトリウムにより遊離塩基に変換することもまた記載されている。得られた［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、クエン酸と５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、それを更なる精製なしに直接反応させ、（２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【００１７】
今回、特定の新規な固形塩が、既知の方法を上回る利益を提供することを発見した。
【００１８】
発明の開示
本発明の第１の側面によれば、式Ｉ
【００１９】
【化５】
0004476810.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換および／または終結されていてもよい）またはアリールを表し、各アリールおよびアリールオキシ基は、特に特定がなければ置換されていてもよい］
の化合物の酸付加塩が提供される。
【００２１】
第１の側面において、酸付加塩の酸成分は式Ａ
【００２２】
【化６】
0004476810.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｒ１６は無置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキルまたはフェニルを表し、後者の基はＣ１−６アルキル、ハロ、ニトロおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２は既に定義されたとおりである］
により表される。言及されうる具体的な塩には、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）およびメシチレート（ｍｅｓｉｔｙｌａｔｅ）が含まれる。
【００２４】
１つの側面において、当該塩は固形である。
さらなる側面において、本発明は式ＩＩ
【００２５】
【化７】
0004476810.tif 000008
【００２６】
［式中、Ｒ１は式Ｉａのフラグメント構造
【００２７】
【化８】
0004476810.tif 000009
【００２８】
（式中、ＡはＣＨ２を表し、Ｒ３は−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルを表し、またはＲ３と一緒に＝Ｏを表し；
Ｒ５はフェニルまたはピリジルを表し、それらの基の両方とも、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａにより終結されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｊ）Ｒ１４ｋ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃおよび／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄから選択される１以上に置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表し；
Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄは、ここで使用される場合の各出現において独立に、Ｃ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ２から選択される１以上の置換基により置換および／または終結されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３を表し、またはＲ９ａおよびＲ９ｄは独立にＨを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、ここで使用される場合の各出現において独立に、ＨまたはＣ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ４から選択される１以上の置換基により置換および／または終結されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５を表し、または一緒になってＯ原子により中断されていてもよいＣ３−６アルキレンを表し；
Ｅは、ここで使用される場合の各出現において、直接結合またはＣ１−４アルキレンを表し；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｚ−Ｏ−（ここで後者の２つの基において、ＺはＲ３およびＲ４の有する炭素原子に結合する）を表し；
Ｚは直接結合またはＣ１−４アルキレンを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｄは独立にＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは独立にＨ、Ｃ１−６アルキルを表し、または一緒になってＣ３−６アルキレンを表し４〜７員含窒素環となり；
Ｒ１４ｃ〜Ｒ１４ｍは独立にＨまたはＣ１−６アルキルを表し；および
ｎは０、１または２を表し；
ｐは１または２を表し；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５は、ここで使用される場合の各出現において独立に、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基を表し、当該ヘテロ環式基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈおよび−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ｊから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｊは、独立に、Ｃ１−６アルキル、アリールを表し、またはＲ１５ａ〜Ｒ１５ｉは、独立に、Ｈを表す）
を表し、そしてＲ２はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールから選択される１以上の置換基により置換および／または終結されていてもよい）またはアリールを表し、各アリールおよびアリールオキシ基は、特に特定がなければ置換されていてもよい］
の化合物の製造方法を提供する。
【００２９】
ここで、式Ｉ
【００３０】
【化９】
0004476810.tif 000010
【００３１】
［式中、Ｒ２は前に定義されたとおりである］
の化合物の塩を、式ＩＩＩ
【００３２】
【化１０】
0004476810.tif 000011
【００３３】
［式中、ＹはＯまたはＮ（Ｒ７）を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＢは以前に定義されたとおりである］
の化合物と、０℃〜１００℃の範囲の温度、例えば上昇させた温度（例えば６０℃〜還流）で、水の存在下および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下反応させる。
【００３４】
最初の側面において、当該塩はこの製造工程の前に固体として単離される。
２番目の側面は、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エチルカルバメートの製造方法であって、［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩と４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリルとを、０℃〜１００℃の範囲の温度で、水の存在下および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下反応させることを含む前記方法を含む。
【００３５】
当該方法の別の側面において、単離された［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩、特に２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩が使用される。
【００３６】
当該方法における反応媒体としての水の使用は、廃棄物の処分および環境への影響の観点から重要な利点を有する。
ここで用いられる用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基を含む。ここで用いられる用語「アリールオキシ」は、フェノキシ、ナフトキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基を含む。疑義を避けるために、ここで言及されるアリールオキシ基はオキシ基のＯ原子を介して分子の残りの部分に結合する。特に特定がなければ、アリールおよびアリールオキシ基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃおよび／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄ（ここで、Ｒ１３ｂ〜Ｒ１３ｄおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｍは既に定義したとおりである）を含む１以上の置換基により置換されていてもよい。置換される場合、アリールおよびアリールオキシ基は、好ましくは１〜３の置換基により置換される。
【００３７】
ここで用いられる用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
言及されうるＨｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基は１〜４のヘテロ原子（酸素、窒素および／または硫黄の群から選択される）を含むものであり、環系の原子の合計数は５〜１２である。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基は、場合に応じて、完全に飽和であっても、全体的に芳香族系であっても、部分的に芳香族系であってもおよび／またはビシクロ環系であってもよい。言及されうるヘテロ環式基には、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリルなどが含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基の置換基は、適切な場合には、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に存在しうる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子、または環系の部分として存在しうる縮合した炭素環式環上の原子を含む、環系の任意の原子を介してもよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基はまた、ＮまたはＳが酸化された形態であってもよい。
【００３８】
保護基の使用については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）に十分に記載されている。本発明の方法は、好都合にも式Ｉの化合物を固体（例えば油状または半固体に対する意として）前駆体から調製することができ、当該前駆体は簡単な手段（例えば、再結晶）を使用して精製しうるという驚くべき利点を有する。
【００３９】
さらに、発明の方法は、式Ｉの化合物を、国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２に記載された方法により調製した場合と比して、より高い収率で、より少ない工程数で、より短時間で、より便利にかつより低コストで製造しうるという利点も有しうる。
【００４０】
決して限定はされないが、本発明は以下の実施例により説明される。
【００４１】
実施例
一般的実験方法
質量スペクトルは以下の装置のうちの一つにより測定された：エレクトロスプレー付きのＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄ（Ｓ／Ｎ  ｍｃ３５０）；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳｃｉＸ  ＡＰＩ  １５０ｅｘ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ；ＶＧ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩ  ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ；ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ；またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（後３つの装置は空圧的支援のエレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を装備した）。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、各々３００、４００および５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で、および各々７５．５、１００．６および１２８．７ＭＨｚの１３Ｃ周波数で操作される、Ｖａｒｉａｎ３００、４００および５００スペクトロメーターにおいて行った。
【００４２】
回転異性体は、スペクトラムの解釈の容易さに応じて、スペクトラム中に表示したりしなかったりしうる。特に言及がなければ、ケミカルシフトは溶媒を内部標準としたｐｐｍで示される。
【００４３】
略号
ＡＰＩ  ＝  大気圧イオン化（ＭＳに関連する）
ｂｒ    ＝  ブロード（ＮＭＲに関連する）
ｄ      ＝  ダブレット（ＮＭＲに関連する）
ｄｄ    ＝  ダブルダブレット（ＮＭＲに関連する）
Ｅｔ    ＝  エチル
ｅｑ．  ＝  当量
ＧＣ    ＝  ガスクロマトグラフィー
ｈ      ＝  時間
ＨＰＬＣ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ  ＝  工業用変性アルコール
ＩＰＡ  ＝  イソプロピルアルコール
ｍ      ＝  マルチプレット（ＮＭＲに関連する）
Ｍｅ    ＝  メチル
ｍｉｎ．＝  分
ｍ．ｐ．＝  融点
ＭＳ    ＝  マススペクトロスコピー
Ｐｄ／Ｃ＝  炭素担持パラジウム
ｑ      ＝  カルテット（ＮＭＲに関連する）
ｒｔ    ＝  室温
ｓ      ＝  シングレット（ＮＭＲに関連する）
ｔ      ＝  トリプレット（ＮＭＲに関連する）
接頭語ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味：ノルマル、セカンダリー、イソ、およびターシャリーを有する。
【００４４】
実施例１
ａ）［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（１５０ｇ、以下に記載したように調製）、４−メチル−２−ペンタノール（ＭＩＢＣ、３００ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）を金属の水素化容器中で混ぜ合わせた。固体の５％Ｐｄ／Ｃ触媒（４．５ｇ、６１％の水で湿潤、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙタイプ４４０Ｌ）を加えた。その後混合物を２．５ｂａｒの水素圧下で水素化し、同時に５５℃まで加熱した。ガスの吸収測定により、２時間後に反応が終了したことを確認した。４０℃まで冷却した後に、グラスファイバーの濾紙を通して濾過することにより触媒を除去した。ＭＩＢＣ（３００ｍＬ）を用いて触媒を濾紙上で洗浄し、洗浄液を濾液に加えた。大気圧での蒸留により溶媒（１８５ｍＬ）を除去した。その後減圧蒸留（＜１００ｍｍＨｇ）でさらなる溶媒（２４３ｍＬ）を除去した。７０℃でイソプロピルエーテル（ＩＰＥ、１０５０ｍＬ）をすばやく加え、それにより温度が４５℃まで低下した。攪拌できない析出物が反応容器中に形成した。混合物を再加熱し、溶媒を蒸留し回収した（２６８ｍＬ）。ＭＩＢＣ（１５０ｍＬ）を加え、８０℃ですべての物質が溶解した。この時点でＭＩＢＣ：ＩＰＥの比は約４：５であった。溶液を放冷し、７０℃で種となる固体（８６ｍｇ）を加えた。反応を放置し、周囲温度まで一晩放冷した。混合物を８℃まで冷却し、その後固形生成物を濾過で回収した。固体をフィルター上でＩＰＥ（４５０ｍＬ）を用いて洗浄し、その後吸引乾燥した。さらに減圧下６０℃で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（１１５．０ｇ、９１％）。ｍ．ｐ．１４７−９℃。
【００４５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート
炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、５３ｍＬ）を水（１００ｍＬ）中の［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（５０．０ｇ）の溶液に加えた。固体の４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（１９．１ｇ）を加え、水（５０ｍＬ）で反応フラスコ内に洗い流した。反応を７５℃で３時間加熱し、その後一晩周囲温度で攪拌しながら放置した。トルエン（３５０ｍＬ）を加え、その後水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、９０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、その後層を分離した。水層を廃棄し、トルエン層をクエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ、１８０ｍＬ）で洗浄し、トルエン層を廃棄した。ＭＩＢＣ（２４０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１８０ｍＬ）をクエン酸層に加えた。十分に混合した後に、層を分離し、水層を廃棄した。ＭＩＢＣ溶液を塩化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、５０ｍＬ）で洗浄した。ＭＩＢＣ溶液を減圧下＜５５℃で濃縮した。溶媒を回収した（水１３ｍＬ、ＭＩＢＣ２９ｍＬ）。ＭＩＢＣ溶液を周囲温度まで冷却し、濾過し、ＭＩＢＣ（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒（１５２ｍＬ）を減圧下＜６６℃で蒸留し、その後蒸留を停止した。ＩＰＥ（３６０ｍＬ）を加えたことにより、温度が６５℃から３７℃に低下した。１５分間攪拌後、温度は２℃下がって３５℃になり、結晶化が開始した。混合物を攪拌しながら一晩周囲温度まで放冷した。混合物を５℃まで冷却し、生成物を濾過により回収した。固体をフィルター上でＩＰＥ（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、吸引乾燥した。さらに、減圧下５５℃での乾燥により、表題化合物を白色固体として得た（４１．２ｇ、８７％）。
【００４６】
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩の調製
ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
トリエチルアミン（６５ｍＬ、４６５．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ、５ｖｏｌｓ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５０．１１ｇ、３１０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）溶液に一気に加えた。溶液を−１０℃まで冷却し、トリエチルアミン塩酸塩（１４．８４ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を一塊りで加えた。得られた混合物をさらに−１５℃まで冷却し、５分間攪拌し、その後内部温度を−１０℃未満に保持するようにジクロロメタン（２５０ｍＬ、５ｖｏｌｓ）中のメシチレンスルホニルクロリド（７４．７４ｇ、３４１．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液で２８分かけて処理した。添加を完了すると、析出物が形成し、混合物を−１０℃でさらに３０分攪拌した。水（４００ｍＬ、８ｖｏｌｓ）を加え、すべての析出物を溶解した。混合物を５分間急速攪拌し、その後２層を分離した。減圧下での蒸留により、溶媒をジクロロメタンからＩＰＡに取り替えた。溶媒（４５０ｍＬ）を除去し、ＩＰＡ（４５０ｍＬ）で置き換えた（最初の圧は４５０ｍｂａｒ（ｂ．ｐ．２４℃）であり；最後の圧は１１０ｍｂａｒ（ｂ．ｐ．３６℃）であった）。蒸留の最後に、溶媒（１５０ｍＬ）を除去し、容積を３５０ｍＬまで減少させた（使用したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメートに対して７ｖｏｌｓ）。溶液を２５℃まで冷却し、その後水（１７５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、それにより溶液は徐々に濁っていった。この段階で固形物の析出は全くなかった。さらに水（１２５ｍＬ）を加え、約７５ｍＬを加えた後に固体の析出が始まった。内部温度は２５℃から３１℃まで高まった。混合物をゆっくり攪拌し、７℃まで冷却した。固体を濾過で回収し、ＩＰＡ：水（１：１、１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で２１時間乾燥し、表題の化合物を白色結晶固体として得た（９２．５４ｇ、８７％）。
【００４７】
ｍ．ｐ．７３．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６２（６Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ），４．０１（２Ｈ，ｔ），４．８３（１Ｈ，ｂｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ）。
【００４８】
ｂ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
ｂ（ｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
水（２．５Ｌ、１０ｖｏｌ．）、その後エピクロロヒドリン（５００ｍＬ、４ｅｑ．）をベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ、１ｅｑ．）に加えた。反応物を４０℃に加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（２７５ｍＬの水に１３０ｇ）を、反応温度が４０℃と４３℃の間を保つように加えた。これに約２時間かかった（当該温度範囲内に保つために、水酸化ナトリウムの添加速度は初期においては終期と比してよりゆっくりである必要がある）。水酸化ナトリウムの添加が終了した後に、反応を４０℃で２時間、その後周囲温度で一晩攪拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、減圧蒸留による水との共沸（約４ｋＰａ（４０ｍｂａｒ）、内部温度３０℃）により、エピクロロヒドリンが全く留出しなくなるまで除去した。ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、混合物を１５分間急速攪拌した。放置して層を分離した（完全に透明な層は一晩静置した後に得られるが、ここでは１０分で行った）。層を分離し、ジクロロメタン溶液を続く以下の工程に使用した。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４），３．１０−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．７３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ）。
【００５０】
ｂ（ｉｉ）５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
ＩＭＳ（２．５Ｌ、１０ｖｏｌ）を上記工程（ｉ）のジクロロメタン溶液に加えた。溶液を７０℃に達する内部温度まで蒸留した。約１２５０ｍＬの溶媒を回収した。さらにＩＭＳ（２．５Ｌ、１０ｖｏｌ）を加え、続いてベンジルアミン（１２０ｍＬ、０．７ｅｑ．）を一気に加え（発熱はみられなかった）、そして反応を６時間加熱還流した（２時間のサンプリングポイントから変化はなかった）。さらにベンジルアミンを加え（１５ｍＬ）、溶液をさらに２時間加熱した。ＩＭＳを留去し（約３．２５Ｌ）、トルエンを加えた（２．５Ｌ）。さらに溶媒を蒸留し（約２．４Ｌ）、その後さらにトルエンを加えた（２．５Ｌ）。さらに溶媒を蒸留し（約２．４Ｌ）、園がさらにトルエンを加えた（１Ｌ）。加熱温度はこの時点で１１０℃であった。１１０℃でさらに２５０ｍＬの溶媒を回収した。理論的には、この状態で１１０℃で約２．４Ｌのトルエン中に生成物が存在することとなった。この溶液を次の工程で使用した。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．８０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６３−７．５１（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３０−７．２１（１０Ｈ，ＡｒＨ），３．８９−３．８０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ（ａ）＋ＣＨ（ｂ）），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ（ａ）），３．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ（ｂ）），３．５９（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＨＮＳＯ２Ａｒ（ａ）），３．５４（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＨＮＳＯ２Ａｒ（ｂ）），３．４０（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＨＮＳＯ２Ａｒ（ｂ）），３．２３（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＨＮＳＯ２Ａｒ（ａ）），３．０９−２．９７（４Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮＢｎ（ａ）＋ＣＨＨＮＢｎ（ｂ）），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＨＮＢｎ（ｂ）），２．７１（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＨＮＢｎ（ａ））。
（生成物から得たデータは、ｔｒａｎｓ−（ａ）、およびｃｉｓ−ジオール（ｂ）の１：１混合物を含む）
【００５２】
ｂ（ｉｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上述の前工程（ｉｉ）のトルエン溶液を５０℃まで冷却した。無水のメタンスルホン酸（０．２Ｌ）を加えた。これにより温度が５０℃から６４℃に上昇した。１０分後、メタンスルホン酸を加え（１Ｌ）、反応を５時間１１０℃に加熱した。その後トルエンを反応から蒸留し、１．２３Ｌを回収した（内部温度はいかなる段階においても１１０℃を上回るようにすべきではなく、さもなければ収率が減少するであろうことに注意すべきである）。その後反応を５０℃まで冷却し、残りのトルエンを除去するために減圧した。１１０℃までの加熱および６５ｋＰａ（６５０ｍｂａｒ）により、さらに０．５３Ｌを除去した（もしトルエンがより低い温度および圧で除去することができるのであれば、それは有益である）。その後反応を３０℃まで放冷し、脱イオン水（２５０ｍＬ）を加えた。これにより温度が３０℃から４５℃に上昇した。温度が５４℃未満となるように合計３０分かけてさらに水（２．１５Ｌ）を加えた。溶液を３０℃まで冷却し、その後ジクロロメタン（２Ｌ）を加えた。外部冷却と急速攪拌を行いながら、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、２Ｌ）を内部温度が３８℃未満に保たれる速度で加えることにより、反応混合物を塩基性化した。これに８０分を要した。攪拌を止め、３分間相分離を行い、層を分離した。ジクロロメタン溶液にＩＭＳ（２Ｌ）を加え、蒸留を開始した。ヘッドの温度が７０℃に達するまで溶媒（２．４４Ｌ）を回収した。理論的には、この状況で１．５６ＬのＩＭＳ中に生成物が存在した。その後溶液をゆっくり攪拌しながら一晩周囲温度まで冷却した。析出した固体生成物を濾過し、ＩＭＳ（０．５Ｌ）で洗浄し、得られる淡黄褐色の生成物を減圧下５０℃で乾燥し、５０．８ｇ（３段階で８．９％）を得た。
【００５３】
この生成物（２０．０ｇ）を還流するアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、淡黄色溶液を得た。周囲温度まで冷却した後に、形成した結晶を濾過で回収しアセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下４０℃で１時間乾燥し、１７．５ｇ（８７％）の副表題の化合物を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．２３（１０Ｈ，ｍ），３．８６−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｄ），２．８５（２Ｈ，ｄｄ），２．５６（２Ｈ，ｄｄ）。
【００５５】
ｂ（ｉｖ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩
濃臭化水素酸（１．２Ｌ、３ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を固体の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ、上記の工程（ｉｉｉ）を参照）に加え、混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。固体は９５℃の酸の中で溶解した。８時間反応を加熱した後に、ＨＰＬＣ分析により反応が終了したことを確認した。内容物を室温まで冷却した。トルエン（１．２Ｌ、３ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、混合物を１５分間激しく攪拌した。攪拌を停止し、層を分離した。トルエン層を少量の接する部分と一緒に廃棄した。酸層を元の反応容器に戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ、１．４Ｌ、３．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を一気に加えた。内部温度が３０℃から８０℃に上昇した。ｐＨをチェックし、＞１４であることを確認した。トルエン（１．６Ｌ、４ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、温度が８０℃から６０℃に低下した。３０分間激しく攪拌した後に、層を分離した。水層を少量の接する部分と一緒に廃棄した。トルエン層を元の反応容器に戻し、２−プロパノール（４Ｌ、１０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えた。温度を４０℃から４５℃に調節した。濃塩酸（２００ｍＬ）を、温度を４０℃と４５℃の間に保つように４５分かけて加えた。白色の析出物が形成した。混合物を３０分間攪拌し、その後７℃まで冷却した。生成物を濾過により回収し、２−プロパノール（０．８Ｌ、２ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄し、吸引により乾燥しその後さらに減圧オーブン中で４０℃で乾燥した。収量＝２９７ｇ（９１％）。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋Ｄ２Ｏ４滴）：δ２．７０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
ＡＰＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【００５７】
Ｂ（ｖ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
すべての容積および当量は、使用した３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上記の工程（ｉｖ）を参照）の量に対して測定されている。トルエン（４２０Ｌ、８ｖｏｌ．）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４２０ｍＬ、７ｖｏｌｓ、４．０ｅｑ）を、３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６０．０７ｇ、２０６．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、上記の工程（ｉｖ）を参照）に加えた。混合物を窒素下攪拌し、６０℃まで加熱し、透明な二層が形成するまでの３０分間、この温度に保った。下層である水層を除去し、表題化合物（遊離塩基）のトルエン溶液を大気圧で共沸乾燥し（除去した溶媒の合計量＝４３０ｍＬ；加えたトルエンの合計量＝４３０ｍＬ）、その後２４０ｍＬ（４ｖｏｌｓ．）の容積まで濃縮した。この段階でのＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により、この溶液中に０．０６％の水が確認された。表題化合物（理論上、４４．９８ｇ、２０６．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥した溶液を、以下に続く工程において使用した。
【００５８】
ｃ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩
トルエン（２４０ｍＬ、４ｖｏｌｓ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（７０．９３ｇ、２０６．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、上記の調製ａを参照）の温溶液（２８℃）を、３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（トルエン（２４０ｍＬ、４ｖｏｌｓ）の４４．９８ｇ、２０６．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、上記の調製ｂ（ｖ）を参照）の溶液に加えた。得られた溶液を６８℃で加熱しながら窒素下で８時間急速攪拌した。反応を８４時間周囲温度で攪拌しながら放置した。多量の白色析出物が淡黄色溶液中に形成した。混合物を＋９℃まで冷却し、表題化合物を濾過で回収した。反応容器をトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターに加えた。濾過ケーキをトルエン（１５０ｍＬ）で洗浄した。白色固体の生成物を１５分間吸引乾燥し、その後２３時間４０℃で減圧下、一定の重量になるまで乾燥した。得られた表題化合物の収量は７９．６１ｇ、１４１．７ｍｍｏｌ、６９％であった。あわせた濾液と洗浄液（６７０ｍＬ）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍＬ、３．３ｖｏｌｓ）で洗浄した。混合物を６０℃まで加熱し、急速攪拌しながらこの温度に２０分間保った。その後二層に分離した。減圧蒸留（６５０−７００ｍｍｂａｒでｂｐ５０−５４℃；最後は１２０ｍｂａｒでｂｐ４６℃）によりトルエン溶液を２００ｍＬまで濃縮した。蒸留が進行するにつれて、表題化合物の形成により溶液が濁った。３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの元々の量の２０％が濾液中に残っていると考えられたので、追加の２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１４．２０ｇ、４１．２１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を一気に加えた（トルエン溶液としてよりはむしろ固体として加えた）。濁った溶液を急速攪拌しながら８時間６７℃に加熱し、その後１１時間周囲温度で攪拌した。混合物を＋８℃まで冷却し、濾過により表題化合物を回収した。反応容器をさらなるトルエン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、フィルターに加えた。白色固体の生成物を１５分間吸引乾燥し、その後７時間４０℃で減圧下重量が一定になるまで乾燥した。表題化合物の収量は２３．２５ｇ、４１．３９ｍｍｏｌ、２０％であった。表題化合物（白色固体）のあわせた収量は１０２．８６ｇ、１８３．１１ｍｍｏｌ、８９％であった。
【００５９】
ｍ．ｐ．１９０−１９０．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５１（６Ｈ，ｓ），２．７３−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｂｍ），３．８９（２Ｈ，ｂｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｓ），６．７４（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｔ），７．４２−７．４６（５Ｈ，ｍ）。