(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの医薬；ポリ（アルキレンオキシド）、カルボキシビニルポリマー又はアルカリカルボキシメチルセルロースを含む製薬的に許容できる担体；界面活性剤；及び、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース；を含む第１層、
（ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬；ポリ（アルキレンオキシド）、カルボキシビニルポリマー又はアルカリカルボキシメチルセルロースを含む製薬的に許容できる担体；界面活性剤；及び、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース；を含む第２層であって、該第１層よりも高濃度の医薬を含む第２層、
（ｃ）膨張して第１層、続いて第２層を錠剤から押し出す組成物を含む第３層であって、ポリ（アルキレンオキシド）又はアルカリカルボキシメチルセルロース；硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、こはく酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物、ラフィノース、スクロース、グルコース及びラクトースからなる群から選ばれる浸透剤；界面活性剤；カルボキシビニルポリマー；及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む第３層、
（ｄ）３つの層を囲む壁であって、液体に対して透過性で、該医薬に対して不透過性である壁、
（ｅ）錠剤の該第１層、続けて該第２層から医薬を送達することで、持続した時間、単位時間あたり連続的に上昇する速度で医薬を錠剤から放出するため、該第１層と連絡している、該壁中の通路、
を含む錠剤。
【請求項２】
医薬が中枢神経作用薬、カンナビノイド類及びカテコールアミン類の医薬からなる群から選ばれる、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記医薬が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体のメチルフェニデート、スレオメチルフェニデート、エチルフェニデート、フェニルイソプロピルアミン又はペモリンである、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
第１層のポリ（アルキレンオキシド）が１〜２５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
第２層のポリ（アルキレンオキシド）が１〜４５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
第１層及び第２層の少なくとも一つが、０．０５〜７．５ｍｇの界面活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
第１層及び第２層の少なくとも一つにおけるヒドロキシプロピルアルキルセルロースが、０．５〜２０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
第１層及び第２層の少なくとも一つに、１００ｍｇまでのカルボキシビニルポリマーが存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
第１層及び第２層の少なくとも一つに、２５０ｍｇまでのアルカリカルボキシメチルセルロースが存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
第３層のポリ（アルキレンオキシド）が２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
第３層のカルボキシメチルセルロースが２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
第３層のカルボキシビニルポリマーが７５０，０００〜１０，０００，０００の分子量を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１３】
第３層のヒドロキシプロピルアルキルセルロースが９，２００〜７５０，０００の平均分子量を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１４】
通路が、侵食性ポリ（グリコール酸）、侵食性ポリ（乳酸）、侵食性ポリ（オルトエステル）、浸食性ポリ（オルトカーボネート）、ゼラチン質フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、及び多糖類から選択される材料を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１５】
第１層が更にヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１６】
第１層のヒドロキシアルキルセルロースが２０ｍｇまでのヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
第２層が更にヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１８】
第２層のヒドロキシアルキルセルロースが２０ｍｇまでのヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
（ａ）１０ｎｇ〜３５０ｍｇのメチルフェニデート；ポリ（アルキレンオキシド）、カルボキシビニルポリマー又はアルカリカルボキシメチルセルロースを含む製薬的に許容できる担体；界面活性剤；ヒドロキシプロピルアルキルセルロース；を含む第１層、
（ｂ）１０ｎｇ〜５００ｍｇのメチルフェニデート；ポリ（アルキレンオキシド）、カルボキシビニルポリマー又はアルカリカルボキシメチルセルロースを含む製薬的に許容できる担体；界面活性剤；ヒドロキシプロピルアルキルセルロース；を含む第２層であって、該第１層よりも高濃度のメチルフェニデートを含む第２層、
（ｃ）ポリ（アルキレンオキシド）又はアルカリカルボキシメチルセルロースを含む１５ｎｇ〜４５０ｍｇの親水性重合体；硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、こはく酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物、ラフィノース、スクロース、グルコース及びラクトースからなる群から選ばれる浸透剤；界面活性剤；カルボキシビニルポリマー；及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む第３層、
（ｄ）３つの層を囲む壁であって、液体に対して透過性で、メチルフェニデートに対して不透過性である壁、
（ｅ）薬剤投与型の該第１層、続けて該第２層からメチルフェニデートを送達することで、持続した時間、単位時間あたり連続的に上昇する速度でメチルフェニデートを薬剤投与型から放出するため、該第１層と連絡している、該壁中の通路、
（ｆ）該壁の外側表面上に１０ｎｇ〜２０ｍｇのメチルフェニデートを含むオーバーコート、
を含む薬剤投与型錠剤。
【請求項２０】
第１層のポリ（アルキレンオキシド）が１〜２５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
第２層のポリ（アルキレンオキシド）が１〜４５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項１９又は２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
第１層及び第２層の少なくとも一つが、０．０５〜７．５ｍｇの界面活性剤を含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２３】
第１層及び第２層の少なくとも一つにおけるヒドロキシプロピルアルキルセルロースが、０．５〜２０ｍｇのヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２４】
第１層及び第２層の少なくとも一つに、１００ｍｇまでのカルボキシビニルポリマーが存在する、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２５】
第１層及び第２層の少なくとも一つに、２５０ｍｇまでのアルカリカルボキシメチルセルロースが存在する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２６】
第３層のポリ（アルキレンオキシド）が２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２７】
第３層のカルボキシメチルセルロースが２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量を有する、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２８】
第３層のカルボキシビニルポリマーが７５０，０００〜１０，０００，０００の分子量を有する、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２９】
第３層のヒドロキシプロピルアルキルセルロースが９，２００〜７５０，０００の平均分子量を有する、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３０】
通路が、侵食性ポリ（グリコール酸）、侵食性ポリ（乳酸）、侵食性ポリ（オルトエステル）、浸食性ポリ（オルトカーボネート）、ゼラチン質フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、及び多糖類から選択される材料を含む、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３１】
第１層が更にヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３２】
第１層のヒドロキシアルキルセルロースが２０ｍｇまでのヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項３１に記載の錠剤。
【請求項３３】
第２層が更にヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３４】
第２層のヒドロキシアルキルロースが２０ｍｇまでのヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３５】
治療を必要とする人の注意欠陥障害治療のためのメチルフェニデート含有医薬組成物であって、請求項１〜３４のいずれか一項に規定されている錠剤である医薬組成物。
【請求項３６】
注意欠陥障害を治療するための医薬の製造のためのメチルフェニデートの使用であって、該医薬が請求項１〜３５のいずれか一項に規定されている薬剤投与型錠剤として製造される、上記使用。
【請求項３７】
（ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇのメチルフェニデート；５〜２５０ｍｇの数平均分子量４０，０００〜１，０００，０００を有するポリ（アルキレンオキシド）を含む製薬的に許容できる担体、数平均分子量７，５００〜３，０００，０００を有するカルボキシビニルポリマー又は粘度平均分子量１０，０００〜７００，０００を有するアルカリカルボキシメチルセルロース；０．０５〜７．５ｍｇの界面活性剤；０．５〜２０ｍｇの数平均分子量９，０００〜７５０，０００を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロース；０〜２０ｍｇの数平均分子量７，５００〜７，５００，０００のヒドロキシアルキルセルロース；０．０１〜５ｍｇの滑沢剤；を含む第１層、
（ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇのメチルフェニデート；２５〜４５０ｍｇの数平均分子量４０，０００〜１，０００，０００を有するポリ（アルキレンオキシド）を含む製薬的に許容できる担体；０〜１００ｍｇの数平均分子量７，５００〜３，０００，０００のカルボキシビニルポリマー；０〜２５０ｍｇの粘度平均分子量１０，０００〜７００，０００のアルカリカルボキシメチルセルロース；０．０５〜７．５ｍｇの界面活性剤；０．５〜２０ｍｇの数平均分子量９，０００〜７５０，０００を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロース；０〜２０ｍｇの数平均分子量７，５００〜７５０，０００を有するヒドロキシアルキルセルロース；及び０．０１〜５ｍｇの滑沢剤；を含む第２層であって、該第１層よりも高濃度のメチルフェニデートを含む第２層、
（ｃ）１５ｎｇ〜４５０ｍｇの数平均分子量２，０００，０００〜１０，０００，０００のポリ（アルキレンオキシド）又は粘度平均分子量２，０００，０００〜１０，０００，０００のアルカリカルボキシメチルセルロース；２〜５０ｍｇの浸透剤；０．０１〜１０．０ｍｇの界面活性剤；数平均分子量７，５００〜１０，０００，０００を有するカルボキシビニルポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、０．１〜３０ｍｇの数平均分子量９，２００〜７５０，０００のヒドロキシプロプロピルアルキルセルロース；０〜５ｍｇの着色化合物；０〜５ｍｇの滑沢剤；を含む第３層、
（ｄ）３つの層を囲む壁であって、液体に対して透過性で、メチルフェニデートに対して不透過性である壁、
（ｅ）薬剤投与型の該第１層、続けて該第２層からメチルフェニデートを送達することで、持続した時間、単位時間あたり連続的に上昇する速度でメチルフェニデートを薬剤投与型から放出するため、該第１層と連絡している、該壁中の通路、
を含む錠剤。
【請求項３８】
（ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇのメチルフェニデート；５〜２５０ｍｇの数平均分子量４０，０００〜１，０００，０００を有するポリ（アルキレンオキシド）を含む製薬的に許容できる担体、数平均分子量７，５００〜３，０００，０００を有するカルボキシビニルポリマー又は粘度平均分子量１０，０００〜７００，０００を有するアルカリカルボキシメチルセルロース；０．０５〜７．５ｍｇの界面活性剤；０．５〜２０ｍｇの数平均分子量９，０００〜７５０，０００を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロース；０〜２０ｍｇの数平均分子量７，５００〜７，５００，０００のヒドロキシアルキルセルロース；０．０１〜５ｍｇの滑沢剤；を含む第１層、
（ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇのメチルフェニデート；２５〜４５０ｍｇの数平均分子量４０，０００〜１，０００，０００を有するポリ（アルキレンオキシド）を含む製薬的に許容できる担体；０〜１００ｍｇの数平均分子量７，５００〜３，０００，０００のカルボキシビニルポリマー；０〜２５０ｍｇの粘度平均分子量１０，０００〜７００，０００のアルカリカルボキシメチルセルロース；０．０５〜７．５ｍｇの界面活性剤；０．５〜２０ｍｇの数平均分子量９，０００〜７５０，０００を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロース；０〜２０ｍｇの数平均分子量７，５００〜７５０，０００を有するヒドロキシアルキルセルロース；及び０．０１〜５ｍｇの滑沢剤；を含む第２層であって、該第１層よりも高濃度のメチルフェニデートを含む第２層、
（ｃ）１５ｎｇ〜４５０ｍｇの数平均分子量２，０００，０００〜１０，０００，０００のポリ（アルキレンオキシド）又は粘度平均分子量２，０００，０００〜１０，０００，０００のアルカリカルボキシメチルセルロース；２〜５０ｍｇの浸透剤；０．０１〜１０．０ｍｇの界面活性剤；数平均分子量７，５００〜１０，０００，０００を有するカルボキシビニルポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、０．１〜３０ｍｇの数平均分子量９，２００〜７５０，０００のヒドロキシプロプロピルアルキルセルロース；０〜５ｍｇの着色化合物；０〜５ｍｇの滑沢剤；を含む第３層、
（ｄ）３つの層を囲む壁であって、液体に対して透過性で、メチルフェニデートに対して不透過性である壁、
（ｅ）薬剤投与型の該第１層、続けて該第２層からメチルフェニデートを送達することで、持続した時間、単位時間あたり連続的に上昇する速度でメチルフェニデートを薬剤投与型から放出するため、該第１層と連絡している、該壁中の通路、
（ｆ）該壁の外側表面上に１０ｎｇ〜２０ｍｇのメチルフェニデートを含むオーバーコート、
を含む薬剤投与型錠剤。
【請求項３９】
前記医薬が中枢神経作用薬であり、該中枢神経作用薬は精神興奮薬である、請求項２に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野の開示
この発明は、上昇する投与量で医薬を投与するための薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）に関する。さらに本発明は治療のために持続した上昇する速度で医薬を投与するために、異なる濃度で医薬を含む薬剤投与型に関する。本発明はまた、各々の層が医薬の第１濃度および第２濃度を含む、第１層および第２層を含む薬剤投与型において使用するための積層物に関する。本発明はさらに、初期投与量を投与し、次に、時間経過にわたって医薬を連続的に上昇する投与量で投与する、薬剤投与型を投与することにより治療的効果を達成させるための方法に関する。
発明の背景
長期にわたって、使用されるあらゆる社会における薬局および医局は、疼痛緩和、気分、思考、知覚、行動および精神的人格の利益効果のために、医薬類を使用した。これらの治療のために使用される医薬はオピオイド類、バルビツレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カンナビノイド類およびカテコールアミン類により代表される。これらの医薬および薬剤は利点を有するけれども、重大な問題である、いわゆる耐性がそれらの使用に伴っている。医薬に対する耐性の発現は、同じ濃度の医薬の存在させても治療的応答性が減少するように、医薬を投与された患者内の適合性変化から生ずる。或る薬剤、例えばオピオイド類に対する耐性は、治療効果の持続期間が短くなることおよび強度が減少することにより特徴づけられる。多種類の医薬を用いて見られる殆どの耐性は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによるＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第７版第５３４頁（１９４０）において記載されているように、医薬作用にたいする神経系において細胞の適合性に起因している。
医薬の現在の慣習において、注意欠陥性障害を包含する、行動および人格の管理のために標準の介入となったこれらの医薬の１つのクラスは中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）である。この発明は、詳細には中枢神経系医薬を示しているけれども、本発明は一般的でありそして本発明は薬剤投与型により投与される医薬を広く包含しそして本発明の態様および様式を包含する。
中枢神経系医薬について、医者、心理学者、ソーシァルワーカーおよび臨床家により認知された利点は劇的でありそしてこれは注意欠陥性障害を治療するために中枢神経系医薬投与の普及したそして許容出来る使用を生じた。最近の収集データにおいて、約２００万の患者の合計において、学齢期女子人口の約２％および学齢期男子人口の約６％が注意欠陥性障害のために医薬投与を受けた。
本発明の以前に、オピオイド類、バルビツレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カンビノイド類およびカテコールアミン類は標準の製薬薬剤投与型により投与された。例えば医薬を投与するための１つの先行技術の方法は医薬を含有する即時放出錠剤を用いることからなる。この即時放出系は医薬を即時的にかたまりとなって移動させることにより医薬を送り出しそしてピークと谷間により特徴づけられる不均一な血液水準を生ずる。迅速な開始および短い半減期を有する医薬を含有する即時放出薬剤投与型について、この医薬は一日に複数回投与を必要とする可能性がありそしてこれは、その投薬が血液水準において変動を生じ、治療効果を損失する可能性がある。この薬剤投与型は長い時間にわたっての必要とされる治療を提供しない。
医薬を分配するための他の先行技術の薬剤投与型は、持続放出性薬剤投与型である。持続放出性薬剤投与型は、時間経過にわたっての非上昇性プロフイルで医薬を分配する。しかしながら、この薬剤投与型は必要とされる治療および適当な血液パターンを提供しないだろう。持続放出性非上昇性投与から分配される、中枢神経系作用医薬のような医薬について、患者は有効な治療のために必要とされる持続期間が短かくなったことおよび強度が減少したことから、はっきりと示される医薬に対する急性または慢性の耐性を、多くの場合発現する。先行技術の持続放出性薬剤投与型はそれらにおいて固有の欠点を補償する手段がない。
上に示された記載は先行技術について知られている欠陥を克服する、医薬を投与するための新規な薬剤投与型について重大な且つ時を得た必要性が存在することを教示している。（１）毎日の投与の頻度を同時に減少させるかまたは排除する持続した上昇性速度で医薬を投与するため；（２）医薬に対する急性耐性を実質的に補償する持続した補償性投与量で医薬を投与しそしてそれにより予め選択された臨床的応答を維持するための；（３）有効な治療を提供するために、医薬に対する慢性的耐性を少なくするかまたは排除する上昇性投与量で医薬を投与するための；そして（４）医学的効果または精神医学的効果の両方のために臨床的に指示された持続的上昇性プロフィルで医薬を投与するための；薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）について長い間感じられていた必要性が存在する。
発明の目的
したがって、上記記載からみて、この発明の直接の目的は、時間経過にわたって医薬の上昇性投与量を提供する新規な且つユニークな薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を提供することである。
本発明の他の目的は、治療的効果を維持するために延長された時間にわたって制御された増加する投与量で医薬を送り出す薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は医薬に対して耐性を受けている患者において医薬の治療効果を維持するための薬剤投与型であって、しかもその薬剤投与型が時間経過にわたって制御された増加する投与量で医薬を患者に送り出す、薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、医薬に対して急性耐性を受けている患者において医薬の治療効果を維持するための薬剤投与型であって、しかもその薬剤投与型が、医薬に伴って受けている急性耐性に対して補償を与えるために制御された増加する投与量で医薬を患者に送り出す、薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、医薬に対する慢性的耐性を受けている患者において医薬の治療効果を維持するための薬剤投与型であって、しかもその薬剤投与型が、医薬に伴って受けている慢性的耐性に対しての補償を提供する制御された増加する投与量で医薬を患者に送り出す、薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、患者において耐性を発現する医薬を投与された患者における受けている耐性の発生を少なくするために薬剤投与型を利用可能（有効）にすることであって、しかも該薬剤投与型は意図した効果を生成するために時間経過にわたって持続した且つ増加する投与量で医薬を投与することにより特徴づけられている。
本発明の他の目的は、先行技術において知られている欠点を克服する、オピオイド類、バルビツレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カンナビノイド類またはカテコールアミン類の医薬を投与するための薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、耐性の望ましくない作用を実質的に小さくするために持続した上昇性投与量で医薬を経口的に投与する薬剤投与型により、患者において耐性を生ずる能力を有する医薬に伴う耐性の発現を補償するための手段を含む薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、患者において耐性を発現する医薬を投与された患者において受ける耐性の発生を小さくするための方法であって、しかもその方法が、意図した効果を生じさせるために時間経過にわたって持続した且つ増加する投与量で医薬を分配する薬剤投与型を投与することからなる、上記方法を利用可能（有効）にすることである。
本発明の他の目的は、時間経過にわたって持続した且つ増加する投与量で医薬を送り出す薬剤投与型を投与することにより、持続した且つ増加する投与量で医薬を投与するための方法を利用可能（有効）にすることである。
本発明の他の目的は、医薬の第１濃度を含む第１層そして医薬の第２の且つより高い濃度を含む第２層を含み、医薬の持続した且つ上昇性の送り出しを提供するために、第１濃度が送り出され、次に第２濃度が送り出される薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、医薬の第１濃度および医薬の第２の、より高い濃度を含む薬剤投与型であって、医薬の持続した且つ上昇性の送り出しを提供するために、医薬の第１の濃度を送り出し、次に第２の濃度を送り出す、薬剤投与型を投与することにより、持続した且つ増加させていく投与量で医薬を投与するための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上昇性パターンを提供するために、引き続いて送り出される第２の医薬層に比較して、第１の医薬層がより低い濃度の医薬を含むことにより特徴づけられる薬剤投与型であって、時間経過にわたって持続した且つ上昇性パターンで医薬を投与する薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、第１層および第２層が、医薬を持続して且つ増加させて投与するために連続した順番で医薬を放出し、１０ｎｇ〜３００ｍｇの医薬および製薬的に許容出来る担体を含有する第１層そして５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬および製薬的に許容出来る担体を含有する第２層を含む固体薬剤投与型として造られた製薬経口錠剤を提供することである。
本発明の他の目的は、薬剤投与型から医薬の持続した且つ増加させていく投与量で投与するために、１０ｎｇ〜３００ｍｇの医薬及び製薬的に許容出来る担体を含有する第１層及び５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬及び製薬的に許容出来る担体を含有する第２層そして第１層および第２層を連続して薬剤投与型から移動させるための第３層を含む浸透性薬剤投与型として造られた製薬的浸透性錠剤を提供することである。
本発明の他の目的は１６時間またはそれより長い時間にわたって医薬の増加する投与量を送り出すために、医薬の第１投与量を含む第１層、第１層より高い投与量を含む第２層、薬剤投与型から該第１層、次に該第２層を押し出すための第３層そして該層を囲む、出口を有する半透過性壁を含む、浸透性薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、第２医薬層に比較してより低い濃度の医薬を含む第１医薬層を含む二層配列を提供することである。
本発明の他の目的は、第２医薬層に比較してより低い濃度の医薬の層からなる第１医薬層そして使用環境に該第１層および該第２層を送り出すための、第１層および第２層に対して物理的支持体を提供する第３層を含む三層を提供することである。
本発明の他の目的は、（１）オピオイド、バルビツレート、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール、カンナビノイドおよびカテコールアミンからなる群から選ばれた医薬、（２）製薬的に許容出来る重合体担体、および（３）組成物の水和の速度を制御するのに助けとなる疎水性化合物を含む組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、薬剤投与型の外側上で医薬の即時の投与量そして薬剤投与型の内側に医薬の延長された上昇性投与量を含む、浸透性薬剤投与型であって、しかも該２つの投与量は医薬の上昇性投与量を提供して、受けている且つ発現している耐性を無にするために組合わさって働く、浸透性薬剤投与型を提供することである。
本発明の他の目的は、医薬の第１濃度および製薬的に許容出来る担体を含む第１層そして医薬の第２濃度および許容出来る担体を含む第２層を含む、経口的使用のための錠剤であって、該第２層においてより多量の医薬を含む錠剤を提供することである。
この発明のこれらの目的ならびに他の目的、特徴および利点は請求の範囲に伴われる本発明の以下の詳細な開示から一層明らかとなるだろう。
図面の記載
図１は、本発明により提供される薬剤投与型からの、医薬メチルフェニデートについての上昇性放出速度を描いている。
図２は、本発明により提供される薬剤投与型からの、医薬プソイドエフェドリンについての上昇性放出速度を描いている。
明細事項の詳細な記載
この発明の仕組みに従えば、本発明は時間経過にわたって上昇性の速度の医薬送り出しを有する薬剤投与型を利用出来るように（有効に）することが出来ることが、今や見い出された。この発明の薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）は内部区画を囲む壁を含む。本薬剤投与型の壁は、胃腸管の水性生物学的液体のような、使用の環境において存在する液体の通過に透過性でありそしてその壁は医薬の通過に対して不透過性である。その壁は、薬剤投与型の医薬分配寿命中その物理的および化学的一体性を維持する半透過性組成物からなる。その半透過性壁は、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群から選ばれた重合体を含む。該壁は６５重量％〜１００重量％の前記重合体を含む。該壁は、１９０〜２０，０００の数平均分子量を有するポリエチレングリコールの０〜３５重量％、９，０００〜２５０，０００の数平均分子量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選ばれたヒドロキシプロピルアルキルセルロースの０〜３５重量％そして７，５００〜２００，０００の数平均分子量のヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロースから選ばれた１員からなるヒドロキシアルキルセルロースの０〜３５重量％を含むことが出来る。壁を占める全ての成分の合計重量は１００重量％に等しい。壁を形成する重合体は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０３６，２２８号、同第４，１１１，２０２号、および同第５，１７８，８６６号において知られている。
本薬剤投与型は、薬剤投与型の外側を薬剤投与型の内側と連絡させる、壁中の少なくとも１つの出口を含む。本明細書において用いられるものとして、表現“出口”とは、薬剤投与型から医薬を分配するための、通路（ｐａｓｓａｇｅｗａｙ）、オリフィス、穴（ｂｏｒｅ）、孔（ｐｏｒｅ）、微細孔、中空繊維、毛細管、多孔質オーバーレー（ｏｖｅｒｌａｙ）、多孔質挿入管、等を含む。出口通路は、胃腸管のような使用の液体環境下において壁を浸食するかまたは壁から浸出されたものを含む。１つまたはそれ以上の通路を形成する代表的な材料は、浸食性ポリ（グリコール）酸、浸食性ポリ（乳酸）、浸食性ポリ（オルトエステル）、浸食性ポリ（オルトカーボネート）、ゼラチン質フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、液体除去可能な細孔形成性多糖類、塩類および酸化物類を包含する浸出可能な材料を包含する。出口は、ソルビトール、ラクトースまたはグルコースのような浸出性化合物により形成されることが出来る。出口は、円形、三角形、正方形または長円形のような任意の形状を有することが出来る。本薬剤投与型は、その薬剤投与型の共通表面上で間隔をおいた位置で１つまたはそれ以上の通路が設けられることが出来る。通路および出口を形成するための機器は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０６３，０６４号、同第４，０８８，８６４号、同第４，２００，０９８号、同第４，２８５，９８７号および同第５，１７８，８６６号に開示されている。
本薬剤投与型の区画は、医薬の或る投与量を含む第１層および医薬のより多量の投与量を含む第２層を含む。第１層および第２層は連続して順番に送り出される。第１層は、薬剤投与型からその最初の送り出しを提供するために入口の隣にあり、次に第２層を送り出して、送り出される医薬の上昇性プロフィルを与える。第１層は１０ｎｇ（ナノグラム）〜２５０ｍｇ（ミリグラム）の医薬および製薬的に許容出来る担体を含みそして第２層は５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬および製薬的に許容出来る担体を含む。第１投与量の投与、次の第２投与量の投与は、毎日の投与回数の頻度を同時に減少させるか又は排除しそして医薬に対する耐性を補償する、制御された増加させていく投与量を提供する。第１層は３０分〜５時間にわたってその投与量を送り出しそして第２層は１．５時間〜９時間にわたってその投与量を送り出す。
本発明により提供される第１層は、（ａ）１０ｎｇ〜２５０ｍｇの投与量の医薬；（ｂ）ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）、（ポリプロピレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）、共重合体ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）、そして２種のポリ（アルキレンオキシド）のブレンドからなる群から選ばれた一員により代表され、１００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）と３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）からなる２種の異なる製薬的に許容出来る担体のブレンドなどが挙げられる、５％の水溶液が２５℃で１２〜１７，６００ｃｐｓ（センチポィズ）の粘度を示す４０，０００〜１，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）を含む親水性重合体を含む製薬的に許容出来る担体の５ｍｇ〜２５０ｍｇ（これらのポリ（アルキレンオキシド）重合体類はＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。）；米国特許第２，７９８，０５３号、同第２，９０９，４６２号および同第３，８２５，０６８号に開示されておりそしてＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  ＣｏｍｐａｎｙからＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）重合体として市販されているような、４５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー、７５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー、１，２５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー及び３，０００，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーを包含する７，５００〜３，０００，０００の数平均分子量を有する、カルボキシポリアルキレンポリマーとしてまた知られている、親水性の製薬的に許容出来るカルボキシビニルポリマーの０ｍｇ〜１００ｍｇ；およびＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販の１０，０００〜７００，０００の粘度平均分子量のナトリウムカルボキシメチルセルロースにより代表される、アルカリがナトリウムまたはカリウムである製薬的に許容出来るアルカリカルボキシメチルセルロースの０ｍｇ〜２５０ｍｇ（上記において表現“製薬的に許容出来る”とは非毒性でありそしてヒトの患者への経口投与のために許容出来ることを意味する）；（ｃ）ソルビタン三オレイン酸エステル、ソルビタン三ステアリン酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、グリセロールモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ジエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ポリオキシエチレンマンニトールジオレエート、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポ���オキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、オレイン酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムにより代表されるような、両性、アニオン性、カチオン性および非イオン性の界面活性剤からなる群から選ばれる１員の０．０５ｍｇ〜７．５ｍｇから選ばれた界面活性剤（これらの界面活性剤は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１７版、第１３０５頁〜第１３０６頁（１９８５）において知られている）；（ｄ）ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販の、９，０００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選ばれた１員からなるヒドロキシプロピルアルキルセルロースバインダー重合体の０．５ｍｇ〜２０ｍｇ；Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販の７，５００〜７５０，０００の数平均分子量の、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、およびヒドロキシペンチルセルロースからなる群から選ばれたヒドロキシアルキルセルロースの０．０ｍｇ〜２０ｍｇそして（ｅ）ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸カリウム、ラウリン酸マグネシウムおよびパルミチン酸カルシウムのような潤滑剤の０．０１ｍｇ〜５ｍｇ；を含む。
第１層と接触して配列している第２層は５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬を含みそして送り出される医薬の上昇する放出プロフィルを得るために、第２層における医薬濃度は第１層における医薬濃度より大きい。第２層は：（ａ）医薬の５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量；（ｂ）４０，０００〜１，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）のような親水性ヒドロゲル重合体により例示される製薬的に許容出来る担体の２５ｍｇ〜４５０ｍｇ；７，５００〜３，０００，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーの０ｍｇ〜１００ｍｇ；および１０，０００〜７００，０００の粘度平均分子量のアルカリカルボキシメチルセルロースの０ｍｇ〜２５０ｍｇ；（ｃ）界面活性剤の０．０５ｍｇ〜７．５ｍｇ；（ｄ）９，０００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースの０．５ｍｇ〜２０ｍｇ；および７，５００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキシアルキルセルロースの０．０ｍｇ〜２０ｍｇ；そして（ｅ）潤滑剤の０．０１ｍｇ〜５ｍｇ；を含む。重合体類、界面活性剤および潤滑剤は第１層に関して開示されている。
本薬剤投与型は、その薬剤投与型から出口ポートを介して第１層および引き続いて第２層を移動させるかまたは押し出す第３層を含む。第３層は：（ａ）２，０００，０００〜１０，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）または２，０００，０００〜１０，０００，０００の粘度平均分子量のアルカリカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれた親水性浸透性重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）の１５ｎｇ〜４５０ｍｇ；（ｂ）硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、こはく酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物、ラフィノース、スクロース、グルコースおよびラクトースからなる群から選ばれた浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）により代表される、無機化合物および有機化合物を包含する、浸透的に有効な溶質、浸透的に有効な化合物および浸透性剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）としてまた知られている浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）の２ｍｇ〜５０ｍｇ；（ｃ）第１層において示されるような、両性、アニオン性、カチオン性および非イオン性の界面活性剤を包含する界面活性剤の０．０１ｍｇ〜１０．０ｍｇ；（ｄ）第１層において示される様な、７，５００〜１０，０００，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーの０ｍｇ〜２０ｍｇ；（ｅ）第１層において示されたヒドロキシプロピルアルキルポリマーを包含する、９，２００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースの０．１ｍｇ〜３０ｍｇ；（ｆ）赤色酸化第二鉄のような、薬剤投与型を確認するための着色剤化合物の０．０ｍｇ〜５ｍｇ；および（ｇ）第１層において示された潤滑剤を包含する、潤滑剤の０．０ｍｇ〜５ｍｇ；を含む。
第１層および第２層において存在する医薬は、オピオイド類、バルビツレート類、催眠薬、中枢神経系作用薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カンナビノイド類およびカテコールアミン類からなる。医薬の例は、カテコールアミン類を包含する、注意欠陥性障害の管理のために有用である中枢神経系作用薬およびそれらの作用に疑似出来る医薬である。この治療のために有用な医薬は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体メチルフェニデート、テオメチルフェニデート、エチルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからなる群から選ばれた１員からなる。その医薬はまた、塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、パモエート（これは、４，４−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエート）の米国承認の短縮名）、およびマレイン酸塩からなる群から選ばれた１員のようなそれらの製薬的に許容出来る塩を包含する。
本発明は、薬剤投与型の外側表面上にコーティングをさらに含む。そのコーティングは薬剤投与型によって担持されている外部オーバーコート（ｏｖｅｒｃｏａｔ）である。薬剤投与型の壁上の外部オーバーコートは或る投与量の医薬を含みそしてそのオーバーコートは或る投与量の医薬を含む内部区画と協力して働いて予期しない上昇性医薬送り出しプロフィルを提供する。オーバーコートは医薬の初期の投与量を提供し、次に薬剤投与型の内部から医薬のより多くの投与量を提供して上昇性医薬送り出しプロフィルを与える。オーバーコートは、２時間まで以内に送り出される１００ｎｇ〜１００ｍｇの医薬を含み、次により多量の投与量が薬剤投与型から送り出される。オーバーコートは、オピオイド類、バルビツレート類、催眠薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、中枢神経系作用薬およびカテコールアミン類からなる群から選ばれた医薬を含む。オーバーコートに存在する代表的な各々の医薬はアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体メチルフェニデート、エチルフェニデート、アルキルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからなる群から選ばれた医薬からなる。これらの医薬はまた、塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、パモエート及びマレイン酸塩からなる群から選ばれた１員のような、それらの製薬的に許容出来る塩を含む。オーバーコートに存在する代表的な医薬の具体例は、１０ｎｇ〜２０ｍｇのメチルフェニデートを含む、アルキルフェニデートである。
オーバーコートは、水性放出性担体、アルキルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、メチルデキストロース、アカシァグァガム、予備ゼラチン化でんぷん、プロピレングリコネートアルギネートおよびシクロデキストリンからなる製薬的に許容出来る担体とブレンドされた医薬を含む。オーバーコートはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン及びアセチル化トリグリセリドの、０〜５重量％、１つの実施態様で０．０１〜５重量％を含む。オーバーコートは、そのオーバーコートが患者の胃腸管に存在する液体の存在下に溶解するかまたは溶解を受けるにつれて、必要とされる医薬治療、例えばメチルフェニデートを提供する。従ってそのオーバーコートは患者の医薬受容環境、胃腸管中に経口投与の際、医薬治療を提供する。
一つの製造において、薬剤投与型の壁は、空気懸濁法により形成される。この方法は、三層コアを含有する内部区画に壁が形成されるまで、空気および壁形成用成分の流れ中で、圧縮された三層積層物を懸濁しそして回転させることからなる。空気懸濁法は、壁を独立して形成するために適した方法であり、米国特許第２，７９９，２４１号および同第５，０８２，６６８号に記載されている。その壁は２．５〜５％の固形分を用いて８０：２０（重量：重量）のメチレンジクロリド−メタノールあるいは、８５：１５、９０：１０または９５：５（重量：重量）のアセトン−水共溶媒のような共溶媒を用いて空気懸濁コーティング機で形成されることが出来る。パンコーティングシステムあるいは回転性パン中において回転させることを組み合わせての組成物の連続スプレーにより壁形成用組成物の沈着、のような他の壁を形成する技術が使用されることが出来る。パンコーティング機はより厚い壁を形成するために用いられる。メタノールのような溶媒の大きな容量は、薄い壁を生成するために共溶媒システムにおいて用いられることが出来る。最後に壁をコーティングされた区画は、１週間までの間、３０℃〜５０℃でオーブン中で乾燥されるかあるいは１８時間〜３日間にわたって、５０ＲＨ（相対湿度）および５０℃で水分制御されたオーブン中で乾燥される。
本発明の第１層および第２層は標準の製造技術により造られる。例えば１つの製造において医薬および他の成分はブレンドされそして固体層にプレスされる。医薬および成分は溶媒とブレンドされそしてボールミリング、カレンダーがけ、かき混ぜまたはローラーミリングのような慣用の方法により混合されて半固体または固体に形成されそして次に予め選ばれた形にプレスされる。層は層が薬剤投与型において占める領域の内部の大きさに相当する大きさを有しておりそしてそれはまた、第２層および第３層と接触しての配列を形成するために第２層および第３層に相当する大きさを有している。浸透性重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含む、分配または送り出し層は第２医薬層と接触して置かれる。移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層は、第１医薬層および第２医薬層を提供するための技術を用いて造られる。第１医薬層、第２医薬層および移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層の層形成は慣用のプレス層形成技術により造られることが出来る。三層積層区画形成コアは外側で半透過性壁で囲まれそしてコーティングされる。出口は出口通路を形成するためのレーザー機器により、自動的に光学的に配向されて、壁を通してレーザーで第１医薬層に達するまで孔があけらる。
他の製造において、薬剤投与型は、湿式顆粒化技術により造られる。湿式顆粒化技術において、例えば医薬層を構成する医薬および成分は、顆粒化用液体として８０：２０（ｖ：ｖ）（容量：容量）のイソプロピルアルコール−メチレンジクロリドまたはメタノール−メチレンジクロリドのような有機溶媒を用いてブレンドされる。変性アルコール１００％のような他の顆粒化用液体がこの目的のために用いられることが出来る。医薬層を形成する成分はそれぞれスクリーン中に通されそして次にミキサー中で完全にブレンドされる。次に、医薬層を構成する他の成分は上に記載された共溶媒のような、顆粒化液体の一部分に溶解される。次に、あとで造られた湿潤ブレンドは、ブレンダー中で連続混合しながら医薬ブレンドにゆっくりと加えられる。顆粒化用液体は湿潤ブレンドが生成されるまで加えられ、次に、湿潤塊はスクリーン中に押し通されてオーブントレー上に入れられる。そのブレンドは３０℃〜５０℃で１８〜２４時間乾燥される。次に乾燥された顆粒はスクリーンを用いて寸法が調節される。次に潤滑剤がスクリーン中に通されそしてスクリーンに通された乾燥顆粒ブレンドに加えられる。顆粒はミリングジャーに入れられそして１〜１５分間ジャーミル上で混合される。他の医薬層および移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層は同じ湿式顆粒化技術により造られる。組成物は層プレスでそれらのそれぞれの層にプレスされる。
区画形成用組成物層を提供するために使用されることが出来る他の製造方法は流動床造粒機において、各々の層のための粉末成分を独立してブレンドすることからなる。造粒機において粉末成分が乾燥ブレンドされた後、顆粒化用液体、例えば、水中のポリ（ビニルピロリドン）、または変性アルコール中のポリ（ビニルピロリドン）または９５：５のエチルアルコール／水中のポリ（ビニルピロリドン）またはエタノールと水とのブレンド中のポリ（ビニルピロリドン）が粉末上にスプレーされる。場合により、成分は顆粒化用液体中に溶解されるかまたは懸濁されることが出来る。次に、コーティングされた粉末は造粒機中で乾燥される。この方法は顆粒化用液体を加えながら、中に存在するすべての成分を顆粒化する。顆粒が乾燥された後に、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が造粒機に加えられる。各々別々の層のための顆粒は、次に上に記載された方法でプレスされる。
本発明の薬剤投与型は、既知の投与量の医薬を構成層形成用成分と混合しそして次に、区画の内部の大きさに相当する大きさを有する固体層に、組成物をプレスすることによる他の製造方法で造られる。医薬の増加させた投与量を含有する接触している追加の層は同様な方法で造られる。他の製造において、第１層および第２層は、ボールミリング、カレンダーがけ、かき混ぜまたはロールミリングのような慣用の製造所の方法により、各々の層のための、医薬、他の医薬組成物形成用成分および溶媒を混合して半固体または固体を形成しそして次に各々の組成物を層にプレスすることにより、独立して造られる。次に、第１層および異なる第２層は、浸透性重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）および任意の浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を含む組成物の移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層の隣に置かれる。次にその三層積層コアは半透過性壁で囲まれる。第１層、第２中間層および第３層の積層は、慣用の層錠剤プレス技術により行われることが出来る。壁形成用材料中に、プレスされた形状の三層積層コアを注型、スプレーまたは浸漬することにより壁は形成されることが出来る。壁を適用するために使用されることが出来る他の技術は、空気懸濁コーティング法である。この方法は壁形成用組成物が三層積層物を取り囲むまで、三層積層物を空気の流れ中に懸濁させ且つ回転させることからなる。その空気懸濁法は、米国特許第２，７９９，２４１号、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｖｏｌ．４８第４５１頁〜第４５９頁（１９７９）および同、Ｖｏｌ．４９第８３頁〜第８４頁（１９６０）に記載されている。他の製造方法はＭｏｄｅｒｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  Ｖｏｌ．４６第６２頁〜第７０頁（１９６９）およびペンシルベニア州、イーストンのＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．発行のＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１４版第１６２６頁〜第１９７９頁（１９７０）に記載されている。
壁、第１層および第２層を製造するために適当な例示溶媒は不活性の無機溶媒および有機溶媒を包含する。それらの溶媒は、広く、水性溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族溶媒、複素環式溶媒およびそれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒を包含する。代表的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テトラヒドロフラン、ジグリム、それらの水性および非水性混合物、例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロリドとメタノール、エチレンジクロリドとメタノールそしてメチレンジクロリドとエタノール、を包含する。それらの溶媒は米国特許第５，０３０，４５６号に開示されている。
例の詳細な記載
以下の例は、本発明の例示でありそしてこれらの例およびそれらの他の均等例は、本開示および請求の範囲からみて当業者に明らかとなるので、以下の例は、どんなやりかたであっても本発明の範囲を限定するものとして考えられるべきでない。
例  １：
上昇性放出速度プロフィルで医薬を送り出すために計画され且つ適合された薬剤投与型がこの例に従って造られる。
まず、或る投与量の医薬を含む第１層形成用組成物が次のとおりにして造られる。２００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の１５７．８ｇを４０メッシュのスクリーン，Ｕ．Ｓ．ふるいに通過させそして慣用のプラネタリーミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｍｉｘｅｒ）のボウル中に入れる。次に、医薬メチルフェニデート塩酸塩の３１．２ｇをミキサーに加える。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇを、４０メッシュのふるい中に通過させそして該メチルフェニデート塩酸塩および該ポリ（エチレンオキシド）を含んでいるミキサーに加える。次に、色確認のためにＦＤ＆Ｃ青色染料Ｎｏ．１の０．５ｇを該ミキサーのボウルに加える。成分を１０分間ミキサー中でブレンドして均質な組成物を生成する。次に、連続的に混合しながら、変性無水エタノールの約１００ｍｌを、５〜１０分の期間にわたってミキサーに徐々に加えて、乾燥成分の稠度を湿潤顆粒に変化させる。湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥しそして次に、２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステアリン酸マグネシウムの０．５．ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、均質な組成物に加えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間混合する。
次に第２層を提供するための第２の組成物が次のとおりにして造られる。まず、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１１２．６ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、医薬メチルフェニデート塩酸塩の７６．４ｇが、ポリ（エチレンオキシド）を含有するボウルに加えられる。次に、９，２００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして該ポリ（エチレンオキシド）および該メチルフェニデート塩酸塩を含有するボウルに加える。次に層間で異なる色を与えるために、ＦＤ＆Ｃ青色染料Ｎｏ．１又は異なるＦＤ＆Ｃ色の染料をミキサーに加える。すべての成分が１０分間ブレンドされて均質なブレンドを生成する。次に、５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに加えて乾燥粉末ブレンドを湿潤顆粒に変化させる。その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間７２°Ｆ（２２．２℃）の室温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステアリン酸マグネシウムの０．５ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。
次に、また第３層として特徴づけられる移動層（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｌａｙｅｒ）は次のとおりにして造られる。まず、７，０００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１０７ｇ、浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）塩化ナトリウムの８０ｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして次にミキサーのボウル中に入れる。成分を一緒にブレンドして均質なブレンドを形成する。次に、７〜１０分間連続して混合しながら変性無水エタノールの５０ｍｌをミキサーに加えて湿潤顆粒を生成する。その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間、室温で乾燥しそして次に、２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステアリン酸マグネシウムの１ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、顆粒に加えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間混合する。
次に、第１組成物と第２組成物とを次のとおりにして、一緒にプレスして接触している層にする。まず、第１組成物の３３ｍｇを７／３２”（０．５５ｃｍ）の型の穴に加えそして軽く突き固める。次に、第２組成物の２４ｍｇを型に加えそして軽く突き固めて２つの医薬層を提供する。次に、移動（ｄｉｓｐｌｃｅｍｅｎｔ）組成物の５７ｍｇを型に加えそして１／２トンの圧力を用いて一緒に圧縮して三層錠剤を形成する。その三層錠剤は１１４ｍｇの重さを有する。
次に、その三層は次のとおりにして半透過性壁で囲まれる。まず、９０：１０（重量：重量）の比でのアセトンと水との混合物中に成分を溶解して、５％の固形分の組成物を提供することにより、３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースの９５％およびＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏ．により提供された、３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの５％を含む半透過性壁形成性組成物が造られる。三層錠剤がパンコーティング機（ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）中に入れられそして半透過性壁形成性組成物の１５ｍｇが三層錠剤上にスプレーされる。次に、医薬の側上に、３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスが孔あけられて第１層を薬剤投与型の外側と連絡させる。薬剤投与型錠剤は５０℃および５０％相対湿度で乾燥されて残留溶媒を除去する。
その薬剤投与型は、第１医薬層において、メチルフェニデート塩酸塩の５．２ｍｇ、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２６ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１．６５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムの０．０８３ｍｇおよび染料の０．０８３ｍｇを含む。薬剤投与型は第２医薬層においてメチルフェニデート塩酸塩の９．１７ｍｇ、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１３．５２ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムの０．０６ｍｇおよび染料の０．０６ｍｇを含む。第３の移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層は７，０００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の３０．５ｍｇ、浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）塩化ナトリウムの２２．８ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの２．８５ｍｇ、酸化第二鉄の０．５７ｍｇおよび潤滑剤ステアリン酸マグネシウムの０．２８５ｍｇを含む。半透過性壁は３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの１４．２５ｍｇおよび３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの０．７５ｍｇを含む。その薬剤投与型は、図１においてさらに見られるように、以下の上昇性放出速度プロフィル、即ち、１時間で０．０３ｍｇ、２時間で０．４ｍｇ、３時間で１．０８ｍｇ、４時間で０．９５ｍｇ、５時間で１．０６ｍｇ、６時間で１．３１ｍｇそして７時間で１．７２ｍｇからなる上昇性放出速度プロフィルを示した。
例  ２：
この例において、記載されたとおりにして製造に関して例１における方法に従っているが、しかしこの例において第１層および第２層における医薬は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、エチルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからなる群から選ばれ、第２層における医薬の投与量は、第１層における同じ医薬の投与量より大きく、第１層における医薬の投与量は医薬の１０ｎｇ〜３００ｍｇからなりそして第２層における医薬の投与量は医薬の５０ｍｇ〜５００ｍｇからなる。
例  ３：
時間経過にわたって上昇性放出速度プロフィルでプソイドエフェドリン塩酸塩を送り出すように計画され且つ適合された薬剤投与型がこの例にしたがって造られる。
３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１３９ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして次にそのスクリーンにかけられた親水性重合体をミキサーのボウル中に入れることにより第１医薬層形成用組成物が造られる。次にプソイドエフェドリン塩酸塩の４０ｇをボウルに加えそしてそれらの成分を５分間ブレンドする。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇおよびポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ｇを、４０メッシュのスクリーン中に通してスクリーンがけし、そして予め加えられた成分を含有するボウルに加える。次に、すべての成分を１０分間一緒にブレンドして均質な組成物を生成する。次に、５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに加えて医薬成分を湿潤顆粒に変化させる。その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させて再びスクリーンにかける。次にステアリン酸マグネシウムの１ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させてスクリーンにかけそしてミキサーに加えそしてすべての成分をさらにほんのわずかな時間、再び混合する。
次に、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２８．８ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして次に、そのスクリーンにかけられた親水性重合体をミキサーに加えることにより第２医薬層が造られる。次にプソイドエフェドリン塩酸塩の１５０ｇをミキサーに加えそしてそれらの成分を３分間ブレンドする。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の０．２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてミキサーに加える。次にすべての成分を１０分間ブレンドして均質な組成物を造る。次に、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに加えそして混合を１０分間続けて湿潤顆粒を生成する。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させてスクリーンにかける。次に、ステアリン酸マグネシウムの１ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、顆粒に加えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間ブレンドする。
次に、移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層、即ち医薬の存在しない第３層を次のとおりにして造る。まず、７，０００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の１１１ｇ、９，２００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ｇ、３，０００，０００の数平均分子量の架橋アクリル酸ポリマーの６ｇおよび赤色酸化第二鉄の２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてミキサーに加える。均質なブレンドが形成されるまで成分をブレンドする。次に変性無水エタノールの２５ｍｌをミキサーに加え、混合を１０分間続けて湿潤顆粒を提供する。その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥しそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステアリン酸マグネシウムの１ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、顆粒に加えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間ブレンドする。
次に、三層をプレスして三層積層コアにする。まず、第１医薬組成物の２２ｍｇを型に加えそして軽く突き固める。次に第２医薬組成物の１８ｍｇを型に加えそして第２組成物を軽く突き固める。次に医薬の存在しない第３移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）組成物を型に加えそして三層を１／２トンの圧力下に圧縮して三層錠剤を形成する。
次に、三層を半透過性壁で囲む。半透過性壁は、３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポリ（エチレングリコール）の５％からなる。その半透過性組成物をアセトンと水と（９０：１０（重量：重量））からなる溶媒中に溶解して、５％の固形分濃度を与える。その三層錠剤は標準のパンコーテイング機（ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）中でコーテイングされそしてその三層錠剤は１２ｍｇの壁でコーティングされる。次に３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスが壁中に孔あけられて第１医薬層を薬剤投与型の外部と連絡させる。錠剤を５０℃および５０％相対湿度で４８時間乾燥させて残留溶媒を除去する。
その薬剤投与型は第１層において、プソイドエフェドリン塩酸塩の４．４ｍｇ、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１５．３ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１．１ｍｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの１．１ｍｇおよびステアリン酸マグネシウムの０．１１ｍｇからなる。第２層は、プソイドエフェドリン塩酸塩の１３．５ｍｇ、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２．５９ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．９ｍｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの０．９ｍｇ、赤色酸化第二鉄の０．０１８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウムの０．０９ｍｇからなる。第３層は７，０００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２２．２ｍｇ、塩化ナトリウムの１２ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの２ｍｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの２ｍｇ、架橋アクリル酸ポリマーの１．２ｍｇ、赤色酸化第二鉄の０．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウムの０．２ｍｇからなる。半透過性壁は３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースの１１．４ｍｇおよび３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの０．６ｍｇからなる。その薬剤投与型は、１時間で０．１３ｍｇ、２時間で０．６５ｍｇ、３時間で２．２ｍｇ、４時間で２．７８ｍｇ、５時間で３．２４ｍｇ、６時間で３．１４ｍｇそして７時間で３．４３ｍｇからなる上昇性放出速度プロフィルを示した。その上昇性放出速度は図２において見られる。
例  ４：
この例において造られた薬剤投与型は、上記例に従う。この例において移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層、即ち第３層および半透過性壁は前の方で造られたとおりのものであり、新しい第１層および新しい第２層が組み合わされる。
第１医薬層は次のとおりにして造られる。まず、約１００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの１３９ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、該ポリエチレンオキシドを含有するボウル中にプソイドエフェドリン塩酸塩の４０ｇを入れる。次に９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇおよびポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびプソイドエフェドリン塩酸塩を含有しているボウル中に入れる。その４成分を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに加える。次に、湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、室温で１６時間乾燥させ、そして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。
第２医薬層は次のとおりにして造られる：まず、約２００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの２８．８ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、医薬プソイドエフェドリン塩酸塩の１５０ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシドを含有するボウル中に入れる。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の０．２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびプソイドエフェドリン塩酸塩を含有するボウル中に入れる。その組成物を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたって続けて混合しながら変性無水エタノールの１００ｍｌを徐々にミキサーに加える。次に、湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。
この例により造られた薬剤投与型は以下の組成からなった：第１医薬層はプソイドエフェドリン塩酸塩の２０．０％、１００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの６９．５％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。薬剤投与型の第２医薬層はプソイドエフェドリン塩酸塩の７５％、２００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの１４．４％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％、赤色酸化第二鉄の０．１％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。薬剤投与型における第３層は７，０００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの５５．５％、塩化ナトリウムの３０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％、架橋アクリル酸ポリマーの３％、赤色酸化第二鉄の１％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％から構成される。半透過性壁は３９．８％のアセチルが含有量の酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％からなり、圧縮された三層システムに適用されそして出口オリフィスとして、医薬第１層上で３０ミルのオリフィスが適用される。最終のシステムは時間経過にわたって上昇性放出速度で、プソイドエフェドリン塩酸塩の１８ｍｇを送り出すことが出来る。
例  ５：
この例により造られる薬剤投与型は、前の例に従う。この例において、第３層、即ち移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層および半透過性壁は、前に記載されたとおりにして造られ、新しい第１層および新しい第２層が組み合わされる。
第１医薬層は次のとおりにして造られる。まず、約２００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの１３９ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、医薬プソイドエフェドリン塩酸塩の４０ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシドを含有するボウル中に入れる。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇおよびポリオキシエチレン４０ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２Ｓ）の１０ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシド及びプソイドエフェドリン塩酸塩を含有するボウル中に入れる。該４種の成分を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに徐々に加える。次に、湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に、２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。
第２の医薬層は、次のとおりにして造られる。まず、約３００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの２８．８ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウルに入れる。次に、医薬プソイドエフェドリン塩酸塩の１５０ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシドを含有するボウルに入れる。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレート（Ｍｙｒｊ５２Ｓ）の１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の０．２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびプソイドエフェドリン塩酸塩を含有するボウル中に入れる。その組成物を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサー中に徐々に加える。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させ、そして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。
この例により造られた薬剤投与型は次のものからなった：第１医薬層はプソイドエフェドリンの２０％、２００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの６９．５％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。第２層はプソイドエフェドリン塩酸塩の７５．０％、３００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの１４．４％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％、赤色酸化第二鉄の０．１％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。薬剤投与型における第３層は７，０００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの５５．５％、塩化ナトリウムの３０％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレート（Ｍｙｒｊ５２Ｓ）の５％、架橋アクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ９３４Ｐ）の３％、赤色酸化第二鉄の１％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成される半透過性壁の１２ｍｇが、圧縮された三層システムにコーティングされそして３０ミルのオリフィスが出口オリフィスとして、医薬層側上に孔あけられる。最終システムは上昇性放出速度でプソイドエフェドリン塩酸塩の１８ｍｇを送り出すことが出来る。
例６および７：
以下の薬剤投与型を造るために上に開示された方法に従う：（ａ）第１層が、３５０ｍｇの重さを有しそしてニカルジピンの１２重量％、ソルビトールの５２．８０％および２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の３５．２０重量％からなり、１３６ｍｇの第２層はニカルジピンの５５重量％、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の４２重量％および９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの３重量％からなり、そして３５０ｍｇの第３の移動層は７，０００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の６８．７５重量％、塩化ナトリウムの２０重量％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５重量％、酸化第二鉄の１重量％、ステアリン酸マグネシウムの０．２５重量％および３，０００，０００の数平均分子量のアクリル酸ポリマーの５重量％からなり、半透過性壁は３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの９０重量％および３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの１０重量％からなり、そして２５ミル（０．６４ｍｍ）のオリフィスが第１層を薬剤投与型の外部と連絡させている、薬剤投与型であってしかも１６時間にわたって放出される上昇性投与量を有している薬剤投与型：（ｂ）第１層がニカルジピンの８．６重量％、ソルビトールの５４．８重量％および２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の３６．８０重量％からなる３５０ｍｇからなり、１２０ｍｇの重さを有する２医薬層がニカルジピンの４５重量％、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の５０重量％および１１，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５重量％からなり、３５０ｍｇの重さを有する第３の、医薬を含有しない移動層が７，０００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の６８．７５重量％、塩化ナトリウムの２重量％、ステアリン酸マグネシウム潤滑剤の０．２５重量％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５重量％、酸化第二鉄の１重量％および３，０００，０００の数平均分子量のアクリル酸ポリマーの５重量％からなり、４３．５０ｍｇの重さを有する壁は３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの９５重量％および３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの５重量％からなりそして２５ミル（０．６４ｍｍ）の出口オリフィスを含む薬剤投与型であって、この薬剤投与型は１６時間にわたって連続して上昇性投与量を維持した薬剤投与型。これらの例によって提供された薬剤投与型は、２つの医薬層および１つの移動、即ち押し出し層からなる三層であって、しかも第２層の医薬濃度が第１層の医薬濃度より大きくそして第３層の粘度が第２層の粘度より大きくそして第２層の粘度が第１層の粘度より大きい、該三層により特徴づけられる。粘度は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１７版、第３４２頁〜第３４５頁（１９８５）におけるような標準の技術によりそしてマサチューセッツ州、ストウトン（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ）のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎ���．から市販のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦのような標準の粘度計を用いることにより測定されることが出来る。
例  ８：
上昇性放出プロフィルでメチルフェニデート塩酸塩を送り出すために計画され且つ形成される浸透性薬剤投与型は以下のとおりにして造られる：１）第１医薬層の組成物：以下の方法が第１医薬層組成物の２００ｇを造るために用いられる：約２００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの１５７．８ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に医薬メチルフェニデート塩酸塩の３１．２ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシドを含有するボウル中に入れる。次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９２００の数平均分子量のＨＰＭＣ−ＵＳＰ級２９１０）の１０ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびメチルフェニデート塩酸塩を含有するボウル中に入れる。次にＦＤ＆Ｃ青色染料＃１の０．５ｇをミキサーのボウル中に入れる。それらの４種の成分を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたって続けて混合しながら変性無水エタノールの約１００ｍｌをミキサー中に徐々に加える。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの０．５ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間混合する。２）第２層の組成物：以下の方法が第２医薬層組成物の２００ｇを造るために用いられる：約２００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの１１２．６ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、医薬メチルフェニデート塩酸塩の７６．４ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシドを含有するボウル中に入れる。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（９２００の数平均分子量のＨＰＭＣ−ＵＳＰ級２９１０）の１０ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびメチルフェニデート塩酸塩を含有するボウル中に入れる。次にＦＤ＆Ｃ青色染料＃１または色の示差化のために任意の他の染料をミキサーのボウル中に入れる。それらの４種の成分を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら変性無水エタノールの約１００ｍｌをミキサー中に徐々に加える。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥しそして次に２０メッシュのスリンーン中に通過させる。次に、４０メッシュのスクリーンに通過させたステアリン酸マグネシウムの０．５ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間混合する。３）第３層の組成物：第３、即ち押し出し層の組成物の２００ｇを造るために以下の方法が使用される：７，０００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの１０７ｇ、塩化ナトリウムの８０ｇ（４０％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９２００の数平均分子量のＵＳＰ級２９１０）の１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に均質なブレンドが形成されるまで粉末混合物を一緒にブレンドする。次に乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように５〜１０分の期間にわたって連続的に混合しながら変性無水エタノールの約５０ｍｌをミキサー中に徐々に加える。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥しそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。
２つの層を一緒に圧縮して錠剤薬剤投与型を形成するために、層プレスが使用される。まず、３３ｍｇの層１を７／３２”（０．５５ｃｍ）の型の穴に加えそして軽く突き固めをする。次に、２４ｍｇの層２を秤量しそして型の穴に置きそして軽く突き固めをする。次に、５７ｍｇの層３を型の穴に加えそして約１／２トンの圧力を用いて三層を一緒に圧縮して三層錠剤を形成する。
薬剤投与型の壁を提供する半透過性膜組成物は、（３９．８％のアセチル含有量を有する）酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成される。半透過性膜組成物は、溶液の固形分組成物が５％であるようにアセトンと水との混合物（その溶媒は９０：１０（重量：重量）の比で一緒に混合される）中に溶解される。三層錠剤をパンコーティング機（ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）中に入れそして半透過性膜組成物の約１５ｍｇをその三層錠剤上にスプレーする。次に、機械的ドリルを用いて３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスを錠剤の医薬層側上に孔をあける。次に５０℃および５０％相対湿度で４８時間錠剤を乾燥させて残留溶媒を除去する。次に、医薬含有オーバーコートおよび味隠蔽コーティングが、壁の外側表面上にオーバーコーティングされる。医薬含有オーバーコートは９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの６０％およびメチルフェニデート塩酸塩の４０％から構成される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えそして均一な溶液が生ずるまで混合する。次に、メチルフェニデート塩酸塩をこの溶液に加えそして透明な溶液が生ずるように混合する。最終溶液は１０％の固形分組成物を有する。膜コーティングされたシステムはコーティング機（ｃｏａｔｅｒ）中に入れられそして医薬オーバーコート溶液の１０ｍｇが二層錠剤上にスプレーされる。次に１０〜１５分間４０℃でコーティングパン（ｃｏａｔｉｎｇ  ｐａｎ）中で錠剤を乾燥する。味隠蔽コーティングのために、ＯｐａｄｒｙRの懸濁液（Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販の製品であり、これはヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）および製品確認のための染料から構成されるフィルム形成用濃縮液である）は固形分含有量が１０％であるように水中で造られる。医薬含有オーバーコートでコーティングされたシステムをコーティング機（ｃｏａｔｅｒ）中に入れ、そして９ｍｇの味隠蔽用溶液を該システム上にスプレーする。次にそのシステムを１０〜１５分間４０℃でコーティングパン中で乾燥する。
この例において記載された通りメチルフェニデート薬剤投与型は、メチルフェニデート塩酸塩の１５．６％、２００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの７８．９％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９２００の数平均分子量のＵＳＰ−２９１０）の５％、ステアリン酸マグネシウムの０．２５％およびＦＤ＆Ｃ青色染料＃１の０．２５％から構成される医薬含有層１の３３ｍｇを含有する。その薬剤投与型はまた、メチルフェニデート塩酸塩の３８．２％、２００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの５６．３２％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９２００の数平均分子量のＵＳＰ−２９１０）の５％、ステアリン酸マグネシウムの０．２５％およびＦＤ＆Ｃ青色染料＃１又は任意の他の染料の０．２５％から構成される医薬層２の２４ｍｇを含有する。その薬剤投与型における第３層は７，０００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの５３．５％、塩化ナトリウムの４０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、赤色酸化第二鉄の１％及びステアリン酸マグネシウムの０．５％から構成される。３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成される半透過性層の１５ｍｇが、圧縮された三層システムに適用されそして出口オリフィスとして３０ミルのオリフィスが医薬層側上に孔あけられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの６ｍｇおよびメチルフェニデート塩酸塩の４ｍｇから構成される医薬オーバーコートの１０ｍｇが、膜をコーティングされたシステムに適用される。１００％のＯｐａｄｒｙRから構成される最終の味隠蔽用コーティングの９ｍｇが適用される。最終システムは、医薬の４ｍｇをオーバーコートから即時に放出しそして１４ｍｇを薬剤投与型の内部から上昇性放出速度で放出して、１８ｍｇのメチルフェニデート塩酸塩を送り出すことが出来る。
本発明を用いる方法の開示
本発明はさらに、治療を必要としている温血動物に時間経過にわたって上昇させていく投与量を送り出すための方法に関する。その方法は：（Ａ）（１）胃腸管の水性生物学的液体を含む、液体の通過に対して透過性でありそして医薬の通過に対して不透過性である半透過性組成物からなる壁であって一区画を囲む壁；（２）或る投与量の医薬を含む第１層、より多くの投与量の医薬を含む第２層および液体を吸い込み且つ吸収するためのそして薬剤投与型から第１層および第２層を押し出して、それにより時間経過にわたって単位時間あたり増加させた投与量を提供するための、浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）配合物を含む第３層からなる、区画中の三層；および（３）第１層に連絡している、壁中の少なくとも１つの出口；からなる薬剤投与型を患者に投与し；（Ｂ）半透過性壁の透過度および第３層に膨張且つ膨潤を生じさせる、半透過性壁を横切る浸透圧勾配により決定される速度で半透過性壁中に液体を吸い込み（ｉｍｂｉｂｉｎｇ）；そして（Ｃ）第１層から医薬を送り出し、次に出口通路を介して第２層から医薬を送り出して患者に医薬の上昇増加させていく投与量を提供する；工程からなる。
要するに、本発明は、時間経過にわたって、投与量の計量された放出速度で医薬の持続した且つ増加させていく投与量を投与するために実際的な有用性を有する予期しない薬剤投与型で、当業界に寄与することが認識されるだろう。本発明は、その実施態様に関して詳細に記載され且つ指摘されたけれども、本発明の精神から離れることなしに、種々の変更、修正、置き換えおよび省略がなされることが出来ることが当業者に理解されるだろう。したがって、本発明は請求の範囲の範囲内でこれらの均等性を包含することが意図される。
【図１】
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【図２】
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