(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
0004560293.tif 000008
の化合物を、アルコールから選択されるプロトン性溶媒またはプロトン性溶媒の混合物または水性アルコール混合物中、０〜１００℃の温度にて、強酸の存在下で環化して式（II）：
【化２】
0004560293.tif 000009
の化合物を得て、
ｂ）式（II）の化合物をメチル化することを含み、
ここで、工程ｂ）を、(A)溶媒として塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランを用い、アルキル化剤として硫酸ジメチルを用い、塩基の存在下で、または(B) ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される極性非プロトン性溶媒を用い、アルキル化剤として炭酸ジメチルを用い、０℃〜１６０℃の温度にて行って、グラニセトロンを得ることを特徴とする、グラニセトロンまたはその医薬上許容される塩を製造する方法。
【請求項２】
工程ａ）においてプロトン性溶媒がメタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）が１０℃〜４０℃の間の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）において、(A)における塩基が濃水溶液または固形状の水酸化ナトリウムまたはカリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）(A)が相転移触媒の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、(B)における塩基がアルカリ金属炭酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）からのグラニセトロンをさらに反応させて医薬上許容される塩を形成させる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は医薬上有効な化合物の新規な製造方法に関する。特に、本発明は、グラニセトロン(granisetron)を製造する、また、所望によりその医薬上許容される塩を得る新規な方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
化合物エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザバイサイクル［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドはＩＮＮグラニセトロン：
【化１】
0004560293.tif 000002
と呼ばれており、欧州特許ＥＰ２００４４４に開示されている。これは５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプトアミン）のアンタゴニストとして働き、制吐剤として有用である。該特許では、１−メチルインダゾール−３−カルボン酸クロリドと、エンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザバイサイクル−［３．３．１］−ノナンを反応させることでこれをいかにして製造するかが開示されている。
【０００３】
他のグラニセトロン製造方法もその後開示されている。特許ＥＳ２１２９３４９では、それは１−メチルインダゾール−３−カルボン酸と構造（１）：
【化２】
0004560293.tif 000003
（式中、Ｘはイソシアネート基または加熱した際にイソシアネート基を生成し得る基を表す）
の化合物を反応させることにより得られる。
【０００４】
国際出願ＷＯ９７３００４９は、予めメチル化した式（２）：
【化３】
0004560293.tif 000004
の化合物の環化によるグラニセトロンのもう一つの製造方法を開示している。
【０００５】
該国際出願の実施例１（ｂ）で開示されているように、環化の前のメチル化は水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルを用いて行われることに注目すべきである。しかし、式（２）の化合物に適用される環化条件は、このようにして得られたインダゾールＮの脱メチル化を助長する可能性がある。
【０００６】
よって、例えば、該国際出願の実施例２および３は環化反応を記載しているが、実施例２ではその反応はグラニセトロンに導き、実施例３では同じ条件下で反応時間を長くした場合には定量的に脱メチル化されたグラニセトロンが提供される。
【０００７】
従って、この方法によって得られるグラニセトロンは不純物として相当量の脱メチル化グラニセトロンを含み、これをさらなる工程で再メチル化しなければならないことから、反応時間はこの方法の第二の工程、すなわち、環化工程における収量値に著しい影響を持つ。
【０００８】
さらに、このメチル化に用いられるメチル化剤が、発癌性があり、極めて揮発性の高い（沸点＝４１〜４３℃）化合物であるヨウ化メチルであることを忘れてはならない。
【０００９】
よって、該国際出願はメチル化とその後の環化によるグラニセトロンの製造方法を開示しているが、最終工程からの収率は極めて低く、その場合には、脱メチル化グラニセトロンを含まないグラニセトロンを得るために第三の工程、すなわち前段に記載したような不都合な点があるさらなるメチル化を行わなければならないということが強いられることになる。
【発明の説明】
【００１０】
本発明は、
ａ）式（Ｉ）：
【化４】
0004560293.tif 000005
の化合物を、不活性溶媒中、０〜１００℃の温度にて、強酸の存在下で環化して式（II）：
【化５】
0004560293.tif 000006
の化合物を得て、
ｂ）式（II）の化合物を、不活性溶媒中、０〜１６０℃に温度にて、塩基の存在下、アルキル化剤でメチル化し、さらに所望によりその医薬上許容される塩を得る
ことを含む、グラニセトロンまたはその医薬上許容される塩を製造する新規な方法を提供する。
【００１１】
本発明の方法は環化の前ではなく後にメチル化を行うことによって脱メチル化による不純物を防ぐと同時に高い収率を得て、高純度のグラニセトロンを達成する。また、メチル化に用いる化合物は先行技術で用いるもののような不都合な点を持たないことにも注目すべきである。
【００１２】
環化反応は好ましくは、アルコール、好ましくはメタノールなどのプロトン性溶媒もしくはプロトン性溶媒の混合物、または水性アルコール混合物中、好ましくは塩化水素酸の存在下、１０℃〜４０℃の間の温度、好ましくは室温で行われる。
【００１３】
このメチル化反応では、好ましく用いられるアルキル化剤は硫酸ジメチルまたは炭酸ジメチルである。炭酸ジメチルは、その分解産物がメタノールと二酸化炭素であることからエコロジカルな試薬であると考えられ、しかも、それに伴って得られる反応不純物は少ない。
【００１４】
アルキル化剤が硫酸ジメチルである場合、好ましく用いられる溶媒は塩化メチレン、トルエンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、また、塩基としては濃水溶液または固形状の水酸化ナトリウムまたはカリウムである。この反応は好ましくは第四級アンモニウム塩、例えばＴＢＡＣなどの相転移触媒の存在下で行われる。
【００１５】
アルキル化剤が炭酸ジメチルであるとき、用いられる好ましい溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの極性非プロトン性溶媒であり、塩基としてはアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムである。
【００１６】
式（Ｉ）の中間体は１−（ベンジリデン−アミノ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（III）とエンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルアミン（IV）：
【化６】
0004560293.tif 000007
を反応させることにより得ることができる。
【実施例】
【００１７】
合成例
本発明の非限定的な例として以下の実施例を示す。
実施例１：エンド−２−［２−（Ｎ’−ベンジリデン−ヒドラジノ）−フェニル］−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−オキソ−アセタミド
５００ｍｌの丸底フラスコにて２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に２９．２２グラム（０．１１７ｍｏｌ）の１−（ベンジリデン−アミノ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび１８グラム（０．１１７ｍｏｌ）のエンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルアミンを溶かし、不活性雰囲気下で５時間還流した。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られたオイルを次の工程に用いた。
【００１８】
実施例２：エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１で得られたオイルを総て５００ｍｌのメタノールに溶かした後、１１８ｍｌの２Ｎ塩酸（０．２３４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃〜２５℃で２時間攪拌した。減圧下で大部分のメタノールを蒸発除去した。２５０ｍｌの酢酸エチルを加え、生成物を２５０ｍｌの１Ｎ塩酸で抽出した。合併した水相を１５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。水相を、１０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨ１０〜１１に調整した。生じた固体を濾過し、真空乾燥させ、２８．６３グラム（８２％）の標題生成物を得た。
【００１９】
実施例３：エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザバイサイクル［３．３．１］−ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
ａ）エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザバイサイクル［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
２ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）のエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、３８ｍｌの塩化メチレン、１．４３ｍｌの５０％ソーダ、０．５１ｍｌの水および０．１ｇのＴＢＡＣを２５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。塩化メチレン８ｍｌに溶かした硫酸ジメチル０．６８ｍｌ（７．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を１８〜２２℃に維持しつつ、１時間かけて滴下した。
【００２０】
３０分間反応させた後、最初の生成物の消失をＴＬＣにより確認した後、２０ｍｌの水を加え、相を分離した。有機相を２０ｍｌの水で洗浄した。
【００２１】
有機相を蒸発乾固させ、７７．７％純度のグラニセトロン塩基２．１７ｇの残渣を得た。
M.p.: 121-122 ℃
IR(cm-1) : 3420, 2920, 2860, 1670, 1530, 1495, 1285, 1210, 1130, 770, 470.
1H-NMR (CDCl3) (δ, ppm) : 
1,05 (m, 2H); 1, 37 (dt, 2H); 1,52 (m, 1H); 1,96 (sc, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 3,09 (d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,57 (m, 1H); 6,78 (d, 1H deut); 7,27 (dt, 1H); 7,39 (sc, 2H); 8,39 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3) (ppm): 
14.3, 24.8 (2 C), 33.1 (2 C), 35.9, 40.6, 40.7, 51,2 (2 C), 108.9, 122.4, 122.7, 123.0, 126.7, 137.5, 141.2, 161.8,
【００２２】
ｂ）エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザバイサイクル［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
残渣を２０ｍｌのＩＰＡに溶かし、１．１当量の塩酸を加えた。大部分のＩＰＡを蒸発除去し、２０ｍｌのＡｃＯＥｔを加え、沈殿を分散させ、濾過し、乾燥させた。純度９２％のグラニセトロン塩酸塩が収率７７％で得られた。
【００２３】
実施例４：エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザバイサイクル［３．３．１］−ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、２３ｍｌのトルエン、２ｍｌの５０％ソーダ、０．７ｍｌ（７．３ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルおよび０．１ｇのＴＢＡＣを２５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。
【００２４】
３時間３０分間、１８〜２０℃で反応させた後、最初の生成物が消失していることをＴＬＣにより確認した後、２０ｍｌの水を加え、相を分離した。有機相を２０ｍｌの水で洗浄した。
【００２５】
有機相を蒸発乾固させ、８４．１％純度のグラニセトロン塩基２．１２ｇの残渣を得た。
【００２６】
この残渣を２０ｍｌのＩＰＡに溶かし、１．１当量の塩酸を加えた。大部分のＩＰＡを蒸発除去し、２０ｍｌのＡｃＯＥｔを加え、沈殿を分散させ、濾過し、乾燥させた。純度９４％の塩酸グラニセトロンが収率８０％で得られた。
【００２７】
実施例５：エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザバイサイクル［３．３．１］−ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、３８ｍｌのＴＨＦ、１．４３ｍｌの５０％水酸化ナトリウム、０．５１ｍｌの水および０．１ｇのＴＢＡＣを２５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ８ｍｌに溶かした硫酸ジメチル０．６８ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を１８〜２２℃に維持しつつ、１時間かけて滴下した。
【００２８】
３０分間反応させた後、最初の生成物が消失していることをＴＬＣにより確認した後、３０ｍｌの水を加え、溶媒を蒸発させ、４６ｍｌのトルエンを加え、水相を分離し、有機相を２０ｍｌの水で洗浄し、相を分離した。有機相を蒸発乾固させ、８４．７％純度のグラニセトロン塩基２．４１ｇの残渣を得た。
【００２９】
この残渣を２０ｍｌのＩＰＡに溶かし、１．１当量の塩酸を加えた。大部分のＩＰＡを蒸発除去し、２０ｍｌのＡｃＯＥｔを加え、沈殿を分散させ、濾過し、乾燥させた。これにより、純度９６％のグラニセトロン塩酸塩が収率８５％で得られた。
【００３０】
実施例６：エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザバイサイクル［３．３．１］−ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
４６ｍｌの乾燥ＤＭＦ、２ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）のエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、３ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．８６ｍｌ（１０．２４ｍｍｏｌ）の炭酸ジメチルを２５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。
【００３１】
この混合物を２時間加熱還流し、最初の生成物が消失していることをＴＬＣにより確認した。この塩を濾過し、溶媒を蒸発させ、４６ｍｌのトルエンを加えた。これを水で２回洗浄し、有機相を採取して乾固させた。これにより、グラニセトロン塩基として純度８６％で１．９９ｇの残渣が得られた。
【００３２】
この残渣を２０ｍｌのＩＰＡに溶かし、１．１当量の塩酸を加えた。大部分のＩＰＡを蒸発除去し、２０ｍｌのＡｃＯＥｔを加え、沈殿を分散させ、濾過し、乾燥させた。これにより、純度９７％のグラニセトロン塩酸塩が収率８０％で得られた。