(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［１］
【化１】
0004441032.tif 000019
で表される二官能性有機リン化合物。
【請求項２】
前記式［１］で表される二官能性有機リン化合物の残基を構成成分として含有し、式［４］
【化２】
0004441032.tif 000020
（式中Ｙは炭素数２〜３０の２価の脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基。ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ繰り返し数で、ｐは１〜２００、ｑは０〜２００、ｒは１〜１０００の整数である。）で表される重合体。
【請求項３】
請求項２に記載の重合体を用いてなる生体適合性材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な二官能性有機リン化合物、その中間体、該新規な二官能性有機リン化合物および／または中間体の重合体、製造方法及び用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、生体内には多種のリン脂質が含まれており、これらのリン脂質は、生体が生命を維持するために重要な役割を演じていることが明らかとなっている。たとえばリン脂質は細胞膜等の細胞質の構成要素であって、生体の種々な代謝過程と密接な関係があり、また脳組織のエネルギー源、脂肪の運搬および吸収、血液の凝固、食物の味の知覚等にも非常に重要な役割を果たしている。このように、リン脂質は生体全体の生命維持に関わる多くの機能を持つため、人工臓器用等の医用材料やバイオセンサー等のセンサー類などへ応用する試みが数多くなされている。しかし、一般にこれらの試み用いられているリン脂質はレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン等いずれも生体から抽出した低分子量の天然物であり、均一で強固な膜や繊維等の成形体を構成するのは困難である。
上述したセンサー、医用材料等の分野に利用するためには、前記のリン脂質の類似の誘導体は、比較的高分子量のものが得られ、かつ強固なフィルムや繊維などの成形体として得ること、ならびに容易に製造できることなどが要望されている。
【０００３】
このような背景の中で、従来、リン脂質類似構造を有するポリマーとしてホスホリルコリン類似基を有するアクリレートポリマーが報告されている（特開昭５４−６３０２５号公報等）。しかしながら、アクリレートポリマーは重合時に空気中の酸素の影響を受けやすく、未反応のモノマーが残り、その未反応モノマーの量を除去したりコントロールするのが困難であるという問題点があった。
さらに、特開昭６３−９６２００号公報には、リン脂質化ポリペプチドが開示されている。リン脂質化ポリペプチドはポリ−γ−ジメチルヘキシルグルタミン酸を用いており、入手しにくいという問題点があった。
また、前記の両者とも、成形体として用いるには強度が十分でないという問題点があった。
【０００４】
また、リン脂質類似構造を有するジオール化合物とジフェニルメタンジイソシアネート、ジカルボン酸クロライド化合物からリン脂質類似構造を有するポリウレタン、ポリエステル等の重合体を得る方法が知られている（特開昭６１−２０７３９５号公報、特開平１０−２８６８７号公報、特表昭６２−５００７２６号公報、特表平１−５００４４０号公報）。しかし、これらのポリウレタン、ポリエステル等は、フィルムなどの成形体などにしたときの強度が必ずしも十分ではないという問題点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、強固なフィルム等の成形体を容易に形成することができ、かつ生体適合性に優れたポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリエーテル等の重合体を容易に製造する上で重要な原料となる、ホスホリルコリン類似基とジハロゲン基を併せ有する新規な二官能性有機リン化合物を提供することにある。
本発明の第２の目的は、前記の中間体を提供することにある。
本発明の第３の目的は、強固なフィルム等の成形体を容易に形成することができ、かつ生体適合性に優れた、新規なホスホリルコリン類似基を有する重合体を提供することにある。
本発明の第４の目的は、新規な二官能性有機リン化合物の中間体の製造方法を提供することである。
本発明の第５の目的は、新規な二官能性有機リン化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の第６の目的は、前記の新規な二官能性有機リン化合物を構成単位とするホスホリルコリン類似基を含有する重合体の製造方法を提供することにある。および本発明の第７の目的は、これらの新規なホスホリルコリン類似基を含有する重合体の用途を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、環状リン化合物と、１〜２個の水酸基とジハロゲン基を併せ有する化合物を反応させて、新規な環状リン化合物の中間体を経て、さらにアミンと反応させるとホスホリリルコリン類似基とジハロゲン基を併せ有する新規な二官能性有機リン化合物が得られることの知見を得て、またさらに、前記の新規な二官能性有機リン化合物を重合して得られたホスホリルコリン類似基を含有する重合体は、製膜性に優れ、優れた抗血栓性を有することの知見を得て、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次の（１）〜（３）である。
【０００７】
（１） 下記式［１］
【０００８】
【化９】
0004441032.tif 000002
【０００９】
（式中Ｙは炭素数２〜３０の２価の脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基。ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ繰り返し数で、ｐは１〜２００、ｑは０〜２００、ｒは１〜１０００の整数である。）で表される重合体。
【００１８】
（２）下記式［４］
【００１９】
【化１２】
0004441032.tif 000003
【００２０】
（式中Ｙは炭素数２〜３０の２価の脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基。ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ繰り返し数で、ｐは１〜２００、ｑは０〜２００、ｒは１〜１０００の整数である。）で表される重合体。
【００３２】
（３） 前記の（２）に記載の重合体を用いてなる生体適合性材料。
【００３３】
【発明の実施の形態】
第１の発明の二官能性リン化合物は、下記式［１］
【００３４】
【化１７】
0004441032.tif 000004
【００３５】
で表される二官能性有機リン化合物である。
ここで、Ｘ1はハロゲン原子、Ｚは１または２個の水酸基を有する炭素数１〜３０のジハロゲン化合物の残基を示す。ｍは２〜４の整数を示す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。また、ｎは１または２の整数を示す。ここで、「二官能性化合物」とはジハロゲン化化合物を指す。
【００３６】
第２の発明の二官能性リン化合物の中間体は、
下記式［２］
【００３７】
【化１８】
0004441032.tif 000005
【００３８】
で表される前記式［１］の二官能性有機リン化合物の中間体である。
ここで、式中、Ｘ1はハロゲン原子、Ｚは１または２個の水酸基を有する炭素数２〜３０のジハロゲン化合物の残基を示す。また、ｍは２〜４の整数を示す。ｎは１または２の整数を示す。
【００３９】
前記の中間体の製造方法は、次の方法に容易に製造することができる。すなわち、下記式［５］
【００４０】
【化１９】
0004441032.tif 000006
【００４１】
（式中、Ｘ1はハロゲン原子、Ｚは１または２個の水酸基を有する炭素数１〜３０のジハロゲン化合物の残基、ｎは１または２の整数を示す。）
で表されるジハロゲン化合物と下記式［６］
【００４２】
【化２０】
0004441032.tif 000007
【００４３】
（式中、Ｘ2はハロゲン原子であり、ｍは２〜４の整数である。）
で表される環状リン化合物とを有機塩基の存在下で反応させること特徴とする下記式［２］
【００４４】
【化２１】
0004441032.tif 000008
【００４５】
（式中、Ｚ、Ｘ1、ｍ、ｎは前記と同じである。）
で表される中間体化合物の製造方法である。
【００４６】
また、前記の式［１］の製造方法は、次のようにして容易に製造することができる。すなわち、その後、前記式［２］の中間体と下記式［７］
【００４７】
【化２２】
0004441032.tif 000009
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるアミンを反応させることを特徴とする前記の式［１］で表される二官能性有機リン化合物の製造方法である。
【００４９】
第３の発明は、前記式［１］で表される二官能性有機リン化合物または式［２］の中間体の残基を構成成分として含有する重合体である。
好ましくは、下記式［３］
【００５０】
【化２３】
0004441032.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｚは１または２個の水酸基を有する炭素数１〜３０のジハロゲン化合物の残基。ｍは２〜４の整数を示す。ｎは１または２の整数を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。また、Ｙは炭素数２〜３０の２価の脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基。ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ繰り返し数で、ｐは１〜２００、ｑは０〜２００、ｒは１〜１０００の整数である。Ｒ4、Ｒ5は同一であっても異なっていてもよく２価の有機基である。）
で表される前記の重合体である。
【００５２】
さらに好ましくは、式［３］において、Ｒ4、Ｒ5が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−および−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される二価の有機基である前記の重合体である。
【００５３】
またさらにより好ましくは、式［３］において、Ｒ4＝Ｒ5＝−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基であり、下記式［４］
【００５４】
【化２４】
0004441032.tif 000011
【００５５】
（式中、Ｚは１または２個の水酸基を有する炭素数１〜３０のジハロゲン化合物の残基を示す。ｍは２〜４の整数を示す。ｎは１または２の整数を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。また、Ｙは炭素数２〜３０の２価の脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基。ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ繰り返し数で、ｐは１〜２００、ｑは０〜２００、ｒは１〜１０００の整数である。）
で表される前記の重合体である。
前記式［３］で表される重合体の製造方法は、次の製造方法により容易に製造することができる。すなわち、例えば、前記の式［４］で表される重合体の製造方法の例としては、次の製造方法が挙げられる。
前記の式［１］で表される二官能性有機リン化合物と、下記式［８］
Ｘ3−Ｙ−Ｘ3・・・［８］
（式中、Ｘ3はハロゲン原子であり、Ｙは炭素数２〜３０の２価の脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基である。）
で表される化合物とを、下記式［９］
Ｍ2ＣＯ3・・・［９］
（式中、Ｍアルカリ金属である。）
で表される化合物と反応させる前記の式［４］の重合体の製造方法である。
【００５６】
前記の式［３］で表される重合体のうち、Ｒ4、Ｒ5が−Ｏ−の構造のものの製造方法としては、例えば、前記の式［１］の二官能性有機リン化合物と下記式［１０］
ＭＯ−Ｙ−ＯＭ  ・・・［１０］
（式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属、Ｙは炭素数２〜３０の２価の炭化水素基または芳香族炭化水素基である。）
で表される化合物とを反応させる。
反応に際しては、例えば有機溶媒／水の混合溶媒中、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化セチルトリエチルアンモニウム、クラウンエーテル、臭化トリブチルアンモニウム、臭化セチルトリブチルスルホニウム等の相間移動触媒を使用してもよい。
【００５７】
前記式［３］で表される重合体のうち、Ｒ4、Ｒ5が−Ｓ−の構造であるポリスルフィドのものの製造方法としては、例えば、前記の式［１］の二官能性有機リン化合物と下記式［１１］
ＭＳ−Ｙ−ＳＭ  ・・・［１１］
（式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属、Ｙは炭素数２〜３０の２価の炭化水素基または芳香族炭化水素基である。）
で表される化合物とを反応させる。反応に際しては、前記と同様の相間移動触媒を使用してもよい。
【００５８】
またさらに、前記式［３］で表される重合体のうち、Ｒ4、Ｒ5が−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−の構造であるポリエステルのものの製造方法としては、例えば、前記の式［１］の二官能性有機リン化合物と下記式［１２］
【００５９】
【化２５】
0004441032.tif 000012
【００６０】
（式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属、Ｙは炭素数２〜３０の２価の炭化水素基または芳香族炭化水素基である。）
で表される化合物とを反応する。反応に際しては、前記と同様の相間移動触媒を使用してもよい。
【００６１】
またさらに、前記式［３］で表される重合体のうち、Ｒ4、Ｒ5が−Ｎ（−Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−の構造であるポリアミドのものの製造方法としては、例えば、前記の式［１］の二官能性有機リン化合物と下記式［１３］
Ｈ2Ｎ−Ｙ−ＮＨ2  ・・・［１３］
（式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属、Ｙは炭素数２〜３０の２価の炭化水素基または芳香族炭化水素基である。）
で表される化合物とを反応させる。反応に際しては、一酸化炭素とパラジウム触媒、塩基の存在下に反応させる。反応に際して用いる塩基としては、１，８−ジアザシクロ［５，５，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。
【００６２】
またさらに、本発明の重合体は、前記式［１］で表される二官能性有機リン化合物および式［２］で表される中間体の両方の残基を構成単位として含有してもよい。また重合体は、予め前記の式［２］で表される中間体を用いて環状リン化合物の重合体を合成し、ついでアミンと反応させて、二官能性有機リン化合物である式［１］のように環を開環させてもよい。
【００６３】
また、本発明の重合体は、前記式［３］で表される二官能性有機リン化合物または式［４］で表される二官能性有機リン化合物の残基を構成単位として含有する重合体であって、生体適合性材料として好適である。
【００６４】
さらに、本発明を詳細に説明する。式［１］において、Ｚは式［５］で表される１個または２個の水酸基を有するジハロゲン化合物の残基である。式［１］および式［５］のＸ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子であリ、好ましくはＣｌである。
式［５］で表されるＺを残基とする１個の水酸基を持つジハロゲン化合物としては、２，２−ジクロロエタノール、１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，４−ジクロロ−２−ブタノール、２，２−ビス（クロロメチル）−１−プロパノール、１，５−ジクロロ−３−ペンタノール、２，２−ジブロモエタノール、１，３−ジブロモ−２−プロパノール、１，４−ジブロモ−２−ブタノール、２，２−ビス（ブロモメチル）−１−プロパノール、１，５−ジブロモ−３−ペンタノール、２，２−ジヨードエタノール、１，３−ジヨード−２−プロパノール、１，４−ジヨード−２−ブタノール、２，２−ビス（ヨードメチル）−１−プロパノール、１，５−ジヨード−３−ペンタノール等のジハロゲン化脂肪族アルコール；２，４−ジクロロフェノール、３，５−ジクロロフェノール、２，２−ビス（４−クロロフェニル）−１−プロパノール、２，４−ジブロモフェノール、３，５−ジブロモフェノール、２，２−ビス（４−ブロモフェニル）−１−プロパノール、２，４−ジヨードフェノール、３，５−ジヨードフェノール、２，２−ビス（４−ヨードフェニル）−１−プロパノール等のジハロゲン化芳香族アルコールが挙られる。
【００６５】
式［５］で表されるＺを残基とする２個の水酸基を持つジハロゲン化合物としては、１，３−ジクロロ−２，２−ジヒドロキシプロパン、１，４−ジクロロ−２，３−ブタンジオール、２，３−ジクロロ−１，４−ブタンジオール、２，２−ビス（クロロメチル）−１，３−プロパンジオール、２，３−ビス（クロロメチル）−１，４−ブタンジオール、１，５−ジクロロ−３，３−ジヒドロキシペンタン、１，３−ジブロモ−２，２−ジヒドロキシプロパン、１，４−ジブロモ−２，３−ブタンジオール、２，３−ジブロモ−１，４−ブタンジオール、２，２−ビス（ブロモメチル）−１，３−プロパンジオール、２，３−ビス（ブロモメチル）−１，４−ブタンジオール、１，５−ジブロモ−３，３−ジヒドロキシペンタン、１，３−ジヨード−２，２−ジヒドロキシプロパン、１，４−ジヨード−２，３−ブタンジオール、２，３−ジヨード−１，４−ブタンジオール、２，２−ビス（ヨードメチル）−１，３−プロパンジオール、２，３−ビス（ヨードメチル）−１，４−ブタンジオール、１，５−ジクロロ−３，３−ジヒドロキシペンタン、１，５−ジブロモ−３，３−ジヒドロキシペンタン、１，５−ジヨード−３，３−ジヒドロキシペンタン等のジハロゲン化脂肪族アルコール；２，２−メチレンビス（４−クロロフェノール）、ビス（４−クロロフェニル）メタノール、６，６’−ジクロロ−１，１’−ビス−２−ナフトール、２，２−メチレンビス（４−ブロモフェノール）、ビス（４−ブロモフェニル）メタノール、６，６’−ジブロモ−１，１’−ビス−２−ナフトール、２，２−メチレンビス（４−ヨードフェノール）、ビス（４−ヨードフェニル）メタノール、６，６’−ジヨード−１，１’−ビス−２−ナフトール等のジハロゲン化芳香族アルコールが挙られる。
【００６６】
これらの１個または２個の水酸基を有するジハロゲン化合物と反応させる式［６］の化合物のＸ2は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ等のハロゲン原子であり、好ましくはＣｌである。ｍは２〜４の整数であり、好ましくは２である。
Ｘ2がＣｌでｍが２の場合、式［６］の化合物は２−クロロ−２−オキソ−１、３、２−ジオキサホスホランであり、公知の方法により製造することができる。
式［５］で表される１個または２個の水酸基を有するジハロゲン化合物と式［６］の化合物との反応の際には、有機塩基を脱ハロゲン化水素剤として用いる。ここで使用される有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。より好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンである。
この反応における式［５］、［６］の化合物の仕込み割合は、式［５］で表されるジハロゲン化合物１モルに対して、式［６］の化合物０．５〜１０モルであり、好ましくは１〜４モルである。
【００６７】
脱ハロゲン化水素剤として用いる有機塩基の仕込み割合は、式［６］の化合物の１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。また、この有機塩基を反応溶媒として用いてもよい。
この反応の際に使用される溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル等が使用できる。
その使用量は特に限定されないが、通常、式［５］で表されるジハロゲン化合物の濃度が０．００２〜３ｇ／ｍｌとなるように添加する。
【００６８】
反応に際しては、式［６］の化合物と溶媒を冷却しながらかき混ぜ、その中に式［５］で表される１個または２個の水酸基を有するジハロゲン化合物、有機塩基および溶媒を混合した溶液を滴下して反応させる方法でもよいし、あるいは式［５］で表される１個または２個の水酸基を有するジハロゲン化合物と有機塩基と溶媒を冷却しながらかき混ぜ、その中に式［６］の化合物を滴下してもよい。反応の温度は−５０℃から１００℃、好ましくは−２０℃から３０℃である。滴下反応が進むにつれて、副生成物である有機塩基のハロゲン化水素塩が沈殿してくる場合もあるが、これは濾過や抽出操作により容易に除去できる。
【００６９】
このようにして得られた式［２］の化合物を含む反応溶液は、そのまま次の反応に用いることもできるが、式［２］の化合物を含む反応溶液中に、式［２］の化合物が沈殿している場合は、濾別、精製した後、次の反応に用いてもよい。また、式［２］の化合物が沈殿していない場合は溶媒の留去や抽出精製した後、次の反応に用いてもよい。
【００７０】
続いて、得られた式［２］の化合物と、式［７］で表されるアミンとを反応させて最終生成物である式［１］の化合物を得ることができる。式［７］のアミンのＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ同一であっても異なっていてもよいく、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。
これらの具体例としては、例えば、アンモニア、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン等が挙げられるが、好ましくはトリメチルアミンである。
【００７１】
式［７］のアミンの仕込み割合は、式［２］の化合物１モルに対して１モル〜１００モルであり、好ましくは２〜１０モルである。
この反応の際に使用される溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル等が使用できる。その使用濃度は特に限定されないが、通常、式［２］の濃度が０．００１〜２ｇ／ｍｌとするのが好ましい。
反応は、通常、ガラスあるいはステンレス等の耐圧容器中に、式［２］の化合物と式［７］のアミンと溶媒を添加した後、反応温度が０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜９０℃で、反応時間が１〜１２０時間の条件で撹拌しながら行う。
【００７２】
このようにして得られた式［１］で表される二官能性有機リン化合物は、ろ過、抽出、溶媒留去等により単離精製した後、必要であればさらに再結晶、再沈、カラムクロマトグラフィー、活性炭処理、活性白土処理の操作で精製を行ってもよい。
【００７３】
式［３］で表されるホスホリルコリン類似基を有する新規な重合体は、式［１］で表されるホスホリルコリン類似基とジハロゲン基を有する二官能性有機リン化合物と、Ｙを残基として有する他の二官能性化合物との縮重合反応により容易に得ることができる。
【００７４】
式［３］で表されるホスホリルコリン類似基を有する新規な重合体のうち、前記の式［４］で表される重合体は、式［１］で表されるホスホリルコリン類似基とジハロゲン基を有する二官能性有機リン化合物と、式［８］で表されるＹを残基として有するジハロゲン化合物とを、必要によっては重合触媒の存在下で、式［９］で表される化合物と重縮合反応することにより容易に得ることができる。
【００７５】
式［８］のＸ3はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子である。式［８］で表されるＹを残基として有するジハロゲン化合物としては、（イ）Ｙが２価の脂肪族炭化水素基の場合、（ロ）Ｙが２価の芳香族炭化水素基の場合が挙げられる。
（イ）Ｙが２価の脂肪族炭化水素基の場合としては、例えば、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，４−ジクロロブタン、１，５−ジクロロヘプタン、１，６−ジクロロヘキサン、３，４−ジクロロヘキサン、１，７−ジクロロヘプタン、１，１２−ジクロロドデカン、１，３−ジクロロブタン、１，４−ジクロロ−２−ブテン、１，３−ジクロロアダマンタン、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモヘプタン、１，６−ジブロモヘキサン、３，４−ジブロモヘキサン、１，７−ジブロモヘプタン、１，１２−ジブロモドデカン、１，３−ジブロモブタン、１，４−ジブロモ−２−ブテン、１，３−ジブロモアダマンタン、１，２−ジヨードエタン、１，３−ジヨードプロパン、１，４−ジヨードブタン、１，５−ジヨードヘプタン、１，６−ジヨードヘキサン、３，４−ジヨードヘキサン、１，７−ジヨードヘプタン、１，１２−ジヨードドデカン、１，３−ジヨードブタン、１，４−ジヨード−２−ブテン、１，３−ジヨードアダマンタン等が挙げられる。
【００７６】
（ロ）Ｙが２価の芳香族炭化水素基の場合としては、例えば、１，３−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、α，α’−ジクロロ−ｐ−キシレン、４，４’−ジクロロビフェニル、４，４’−ジクロロベンゾフェノン、２，７−ジクロロフルオレン、９，１０−ジクロロアントラセン、１，３−ジブロモベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン、４，４’−ジブロモビフェニル、４，４’−ジブロモベンゾフェノン、２，７−ジブロモフルオレン、９，１０−ジブロモアントラセン、１，３−ジヨードベンゼン、１，２−ジヨードベンゼン、α，α’−ジヨード−ｐ−キシレン、４，４’−ジヨードビフェニル、４，４’−ジヨードベンゾフェノン、２，７−ジヨードフルオレン、９，１０−ジヨードアントラセン等が挙られる。
【００７７】
式［９］で表される化合物としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等が挙られ、好ましくは炭酸カリウムである。
また用いられる重合触媒としては、１８−クラウン−６、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒が挙られるが、特にこれに限定されない。
【００７８】
重合反応は、式［１］で表されるホスホリルコリン類似基とジハロゲン基を有する二官能性有機リン化合物と、式［８］で表されるＹを残基として有するジハロゲン化合物および式［９］で表される化合物を、必要によっては重合触媒を添加し、溶媒中で反応させることにより行う。
【００７９】
式［１］の化合物と式［８］の化合物の仕込みの際のモル比は特に限定されないが、通常モル比で１００：０  〜０．１：１００であり、生体適合性を向上させるためには、式［１］の比率が高い方が好ましい。また、式［８］の化合物の構造や目的物の重合体の物性にもよるが、より好ましくは、モル比で９０：１０〜１０：９０である。
【００８０】
式［９］の化合物の添加量は、式［１］の化合物と式［８］の化合物の総添加モル量に対して、１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３モル量である。
また重合触媒の添加濃度は０〜１ｇ／ｍｌが好ましい。
重合反応の際に使用される溶媒は、重合を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル等が使用できる。これらの溶媒は、単独であるいは２〜数種類を混合して使用することもある。その使用濃度は特に限定されないが、通常、式［１］の濃度が０．００１〜２ｇ／ｍｌとするのが好ましい。
【００８１】
重合反応は、通常、ガラスの反応容器またはステンレス等のオートクレーブ装置を用いて行い、反応溶媒を還流させながら、あるいは密閉条件下で行う。重合反応条件は、特に限定されないが、通常、反応温度が−２０℃〜３００℃、好ましくは２０℃〜１００℃、反応圧力が０〜１０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応時間が通常１〜２４０時間とするのが望ましい。
【００８２】
このようにして得られた前記の式［４］の重合体を含む反応溶液は、そのまま、あるいは、一旦反応溶媒を一部または完全に留去した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル等の重合体が溶解しない液中に反応液を投入することにより、沈殿物として目的とする重合体を単離精製する事ができる。また、カラムクロマトグラムによる方法や、抽出、透析、限外ろ過、吸着処理などの方法によっても単離精製することができる。
【００８３】
このようにして得られる式［４］で表される重合体の重量平均分子量は、通常１０００〜１００００００であり、高強度のフィルム等を成形するには１００００以上の高分子量が好ましい。また、ポリマー中の式［１］と式［８］で表される構成成分の残基からなるユニットは、ランダム状であってもブロック状であってもよい。
【００８４】
【発明の効果】
本発明によれば、ホスホリルコリン類似基とジハロゲン基を併せ有する式［１］で表される二官能性有機リン化合物が得られる。この二官能性有機リン化合物はポリカーボネート、ポリスルフォン、ポリスルフィド、ポリエーテル等の重合体の原料として有用であり、これによって得られる重合体は強固なフィルム等の成形体を容易に形成することができ、かつ生体適合性に優れた特性を有する。
本発明によれば、式［１］で表される二官能性有機リン化合物の式［２］で表される新規中間体を提供することができる。
本発明によれば、式［１］で表される二官能性有機リン化合物の残基を構成単位とする、式［３］または式［４］で表されるホスホリルコリン類似基を有する重合体が得られる。この重合体は、強固なフィルム等の成形体を容易に形成することができ、かつ生体適合性に優れた材料として有用である。
本発明の製造方法によれば、式［１］で表される二官能性有機リン化合物を、容易に効率よく、しかも選択的に製造できる。
本発明の製造方法によれば、式［２］で表される中間体を、容易に効率よく、しかも選択的に製造できる。
本発明の製造方法によれば、式［１］で表される二官能性有機リン化合物の残基を構成単位とする、ホスホリルコリン類似基を有する式［４］で表される重合体の中のポリカーボネートを、容易に効率よく、しかも選択的に製造できる。
【００８５】
【実施例】
以下に実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。化合物の分析、同定には、1Ｈ−ＮＭＲ、31Ｐ−ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ＧＰＣを用いた。なおまた、ＧＰＣはポリエンチレングリコールを標準物質として用いた。
実施例１−１
温度計、滴下漏斗、攪拌機を付した１０００ｍｌ丸底フラスコに１，３−ジクロロ−２−プロパノール５０．０ｇ（０．３８８ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）３９．３ｇ（０．３８８ｍｏｌ）および、ジエチルエーテル５００ｍｌを溶媒として加え、４℃に冷却した後、滴下漏斗に２−クロロ−オキソ−１、３、２−ジオキサホスホラン（ＣＯＰ）５５．３ｇ（０．３８８ｍｏｌ）および溶媒としてジエチルエーテル１００ｍｌを加え、この混合溶液を２時間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、冷却を中止し、反応液の温度を徐々に２０℃に上げ、さらに２時間かきまぜ続けた。析出した反応生成物を、副生成物として析出したジイソプロピルアミン塩酸塩とともにを濾別したのち、この析出混合物をクロロフォルム３００ｍｌにて洗浄した。このクロロフォルム溶液を減圧留去にて１５０ｍｌのクロロフォルムを留去した後、０℃に冷却し、析出物をろ過、乾燥した後、１，３−ジクロロ−２−（オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリルオキシ）イソプロパン（ＤＩＯＰ）を７７．５ｇ得た（収率８５％）。
【００８６】
分析結果は次のとおりである。
（１）1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ）：３．８３（４Ｈ、ｍ、− ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、４．８５（１Ｈ、ｍ、−ＣＨ＜）、
（２）31Ｐ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ）：１７．７（ｍ，−ＯＰ（＝Ｏ）＜）
（３）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）：２９１０（−ＣＨ2−），１２３５（−ＯＰ（＝Ｏ）＜），１０８９（−ＯＰＯ−ＣＨ2−）、
【００８７】
以上の結果から式［２］に相当する中間体として次式のものを確認した。
【００８８】
【化２６】
0004441032.tif 000013
【００８９】
実施例１−２
実施例１−１に続いて、中間体であるＤＩＯＰ４７．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）およびアセトニトリル３００ｍｌを１Ｌの密栓付き耐圧容器に入れた後、トリメチルアミン２０．００ｇ（０．３４ｍｏｌ）を加えて密栓し、６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を冷却し、析出した結晶をドライボックス中で濾別し、減圧乾燥し、４９．５０ｇを得た。得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、目的物である１，３−ジクロロイソプロピルホスホリルコリン（ＤＣＰＣ）の白色結晶３２．５ｇを得た（収率５５．３％）。
【００９０】
分析結果を以下に示す。
（１）1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ）：３．１３（９Ｈ、ｓ、− Ｎ（ＣＨ3）3）、３．５５（２Ｈ、ｍ、−ＯＰＯＣＨ2）、３．８５（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ2Ｃｌ）、４．２２（２、２Ｈ、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3）、４．５８（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）
（２）31Ｐ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ）：０．５８（ｍ，−ＯＰＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ−）
（３）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）：２９１０（−ＣＨ2−），１２３５（−ＯＰＯ−），１０８９（−ＯＰＯＣＨ2−），９７０（−Ｎ+（ＣＨ3）3）
【００９１】
以上の結果から、得られた化合物は次式のものであることを確認した。
【００９２】
【化２７】
0004441032.tif 000014
【００９３】
実施例２−１
温度計、リフラックス還流管、攪拌機を付した３００ｍｌ丸底フラスコに、実施例１で得られた、ＤＣＰＣ  １４．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）および、１，４−ジブロモブタン（ＤＢＢ）１０．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）、炭酸カリウム１３．８ｇ（０．１ｍｏｌ）に、溶媒としてアセトニトリル９５ｍｌ、エタノール５ｍｌを加えた後、触媒として１８−クラウン−６を加えた。この混合溶液の温度を徐々に還流温度まで上げ、さらに４８時間かきまぜ続けた。反応後、この反応溶液を２Ｌの酢酸エチル中に滴下することによりポリマーを再沈精製して、さらに濾別、乾燥して、目的重合体１７．６ｇを得た（収率８８％）。
【００９４】
分析結果を次に示す。
（１）1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ6）：
１．７〜１．９（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、３．１３（− Ｎ（ＣＨ3）3 ）、３．５５（−ＯＰＯ−ＣＨ2−）、４．２２（−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3）、４．３８（−ＣＨ−）
（２）31Ｐ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、 ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．５８（−ＯＰＯＣＨ2ＣＨ2−）
（３）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）：２９１０（−ＣＨ2−），１７９０（Ｃ＝Ｏ），１２３５（−ＯＰＯ−），１０８９（−ＯＰＯＣＨ2−），９７０（−Ｎ+（ＣＨ3）3）
（４）ＧＰＣ（ＰＥＧスタンダード換算）の分析結果：Ｍｗ＝２．８×１０4。
【００９５】
以上の結果から、得られた化合物は次式のものであることを確認した。
【００９６】
【化２８】
0004441032.tif 000015
【００９７】
また、1Ｈ−ＮＭＲおよび分子量の計算より算出した前記の化合物の組成比ｐ／（ｐ＋ｑ）および構成単位の平均繰り返し数ｒを表１に示す。
【００９８】
実施例２−２
ＤＣＰＣ１４．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）を８．８２ｇ（０．０３ｍｏｌ）に代え、ＤＢＢ  １０．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）を１５．１ｇ（０．０７ｍｏｌ）に代えた以外は実施例２−１と同様にして、目的物を１７．１ｇ得た（収率９２％）。
【００９９】
分析結果を次に示す。
（１）1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ6）：
１．７〜１．９（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、３．１３（− Ｎ（ＣＨ3）3 ）、３．５５（−ＯＰＯ−ＣＨ2−）、４．２２（−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3）、４．３８（−ＣＨ−）
（２）31Ｐ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、 ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．５８（−ＯＰＯＣＨ2ＣＨ2−）
（３）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）：２９１０（−ＣＨ2−），１７９０（Ｃ＝Ｏ），１２３５（−ＯＰＯ−），１０８９（−ＯＰＯＣＨ2−），９７０（−Ｎ+（ＣＨ3）3）
（４）ＧＰＣ（ＰＥＧスタンダード換算）の分析結果：Ｍｗ＝３．５×１０4。また、1Ｈ−ＮＭＲおよび分子量の計算より算出した前記の化合物の組成比ｐ／（ｐ＋ｑ）および構成単位の平均繰り返し数ｒを表１に示す。
【０１００】
実施例２−３
ＤＣＰＣ１４．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）を２．９４ｇ（０．０１ｍｏｌ）に代え、ＤＢＢ  １０．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）を１９．４ｇ（０．０９ｍｏｌ）に代えた以外は実施例２−１と同様にして、目的物を１３．２ｇ得た（収率８７％）。
【０１０１】
分析結果を次に示す。
（１）1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ6）：
１．７〜１．９（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、３．１３（− Ｎ（ＣＨ3）3 ）、３．５５（−ＯＰＯ−ＣＨ2−）、４．２２（−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3）、４．３８（−ＣＨ−）
（２）31Ｐ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．５８（−ＯＰＯＣＨ2ＣＨ2−）
（３）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）：２９１０（−ＣＨ2−），１７９０（Ｃ＝Ｏ），１２３５（−ＯＰＯ−），１０８９（−ＯＰＯＣＨ2−），９７０（−Ｎ+（ＣＨ3）3）
（４）ＧＰＣ（ＰＥＧスタンダード換算）の分析結果：Ｍｗ＝３．８×１０4。また、1Ｈ−ＮＭＲおよび分子量の計算より算出した前記の化合物の組成比ｐ／（ｐ＋ｑ）および構成単位の平均繰り返し数ｒを表１に示す。
【０１０２】
【表１】
0004441032.tif 000016
【０１０３】
実施例３−１；キャスト成形膜の作成
実施例２−１で得られたカーボネートを用いて、１０重量％ＤＭＦ溶液調製し、ガラスプレート（大きさ＝２５×７５×１．０ｍｍ）の上に展開した６０℃２４時間乾燥した後、さらに１ｍｍＨｇ、４８時間の真空の条件で乾燥を行って、膜を作成した。製膜の結果を表２に示す。
【０１０４】
実施例３−２
実施例２−２で得たポリカーボネートを用い実施例３−１と同様にして膜を作成した。結果を表２に示す。
【０１０５】
実施例３−３
実施例２−３で得たポリカーボネートを用い実施例３−１と同様にして膜を作成した。結果を表２に示す。
【０１０６】
比較例１
前記に示した特開昭６１−２０７３９５号公報に記載してあるジフェニルメタンジイソシアナートと、リン脂質類似基を含有するジオールとの反応生成物であるポリウレタンを得た。このポリウレタンを用いて、実施例３−１と同様にして膜を作成した。製膜の結果を表２に示す。なお、評価の基準は次のとおりである。
製膜性；
○；ガラスプレート上できれいな膜となり、フイルムとして得られる。
△；ガラスプレート上でなんとか膜となり、フイルムとして得られる。
×；ガラスプレート上で膜とならず、フイルムとして得られない。
強度；
○；両手で引っ張っても直ぐに切れない。
△；両手で引っ張っると切れる。
×；両手で引っ張っるともろくすぐ切れる。
【０１０７】
【表２】
0004441032.tif 000017
【０１０８】
実施例４−１〜４−３；血小板粘着試験
前記実施例３−１〜３−３を用いて、ウサギのＰＲＰ（多血小板血漿）と接触させて走査電子顕微鏡（島津製作所（株）製、電子線アナライザーＥＰＭ−８１０）で観察した。粘着した血小板の数を目視で数えた。結果を表１に示した。
【０１０９】
比較例２；血小板粘着試験のコントロール
コントロールとして、実施例４−１と同様にして、実施例のポリカーボネートのフイルムの代わりに、市販品のポリウレタン（米国ポリマーテクノロジー社製、Ｂｉｏｓｐａｎ）を用いて、実施例４−１に準じて試験した。
【０１１０】
【表３】
0004441032.tif 000018
【０１１１】
以上の結果から、本発明の実施例４で得られたポリカーボネートのフイルムは比較例２の市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることがわかる。