(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物が、用いられる水性媒体中で侵食性であり、かつマトリックスのいずれの露出表面層を超えて水の組成物中への拡散を起こさせないマトリックスからなり、
そのマトリックスが、少なくとも１つの水溶性の結晶性ポリマーと、マトリックス中に分散された少なくとも１つの水分散性または水溶性の界面活性剤と、
２〜７のｐＨ範囲以内でマトリックスの侵食を調節するよう機能する少なくとも１つの放出改質剤と、少なくとも１つの活性物質とからなり、
組成物の少なくとも１つの表面の予めプログラムされた速度での侵食により、水性媒体中への少なくとも１つの活性物質の制御送達用の組成物。
【請求項２】
明細書記載の蠕動およびｐＨに関してヒトの胃の環境に相当する試験管内の溶出方法における放出速度が、明細書記載の蠕動およびｐＨに関してヒトの腸の環境に相当する試験管内の溶出方法における活性物質の放出速度よりも大きくないように、活性物質の放出が適合されている請求項１による組成物。
【請求項３】
マトリックスが、少なくとも１つの非イオン性乳化剤を分散した結晶性ポリエチレングリコールポリマーからなる請求項１または２による組成物。
【請求項４】
放出改質剤が、セルロース誘導体、メタクリル酸ポリマーおよび改質ゼラチン化合物から選択される、腸溶コーティング用材料である請求項１〜３のいずれか一つによる組成物。
【請求項５】
放出改質剤が、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選択される請求項４による組成物。
【請求項６】
放出改質剤が、マトリックスの重量をベースにして０．１〜１０％の量で存在する請求項５による組成物。
【請求項７】
コーティングが、マトリックスが水性媒体中で侵食される速度と同じかそれより遅い速度で、水性媒体への露出により砕けるかまたは侵食され、マトリックスの該表面の水性媒体への露出を制御することができるものである、
マトリックスの少なくとも１つの表面を露出する少なくとも１つの開口を有するコーティングから更になる請求項１〜６のいずれか一つによる組成物。
【請求項８】
コーティングが、
（ａ）熱可塑性な性質を有し、組成物が用いられる水性媒体に不溶性な第１のセルロース誘導体と；
（ｂ）水に溶解性または分散可能である第２のセルロース誘導体、
（ｃ）可塑剤および
（ｄ）充填剤のうちの少なくとも１つとからなる請求項７による組成物。
【請求項９】
コーティングが、先の請求項のいずれかで定義した放出改質剤から更になる請求項８による組成物。
【請求項１０】
コーティング中の放出改質剤の濃度が、マトリックス中の放出改質剤の濃度よりも高い請求項９による組成物。
【請求項１１】
活性物質がマトリックス中いたるところで均一に分配している請求項１〜１０のいずれか一つによる組成物。
【請求項１２】
異なる濃度の活性物質を有する少なくとも２つのマトリックスゾーンからなる請求項１〜１０のいずれか一つによる組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの活性物質からなるマトリックスゾーンに加えて、別種のゾーンが、組成物の投与後少なくとも１５分の所定の期間の後に水性媒体に露出されるような、充填剤中に分散される活性物質からなる少なくとも１つの別種のゾーンからなる請求項１〜１２のいずれか一つによる組成物。
【請求項１４】
組成物の異なるゾーン中に異なる活性物質からなる請求項１〜１０および１２のいずれか一つによる組成物。
【請求項１５】
放出改質剤が、５〜７の範囲の所定のｐＨで溶解性で、しかしより低いｐＨ値で不溶性な化合物である請求項１〜１４のいずれか一つによる組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの水溶性な結晶性ポリマーと、
少なくとも１つのマトリックス中に分散される水分散性または水溶性な界面活性剤と、
２〜７のｐＨ範囲以内でマトリックスの侵食を調節するよう機能する少なくとも１つの放出改質剤と、
少なくとも１つの活性物質とからなるマトリックスで、
組成物が用いられる水性媒体中で侵食性であり、かつマトリックスのいずれの露出表面層を超えて水の組成物中への拡散を起こさせないマトリックスを形成し、かつ該マトリックスの少なくとも１つの表面に露出した少なくとも１つの開口を有するコーティングを設けることからなり、
その組成物の少なくとも１つの表面の予めプログラムされた速度での侵食により、少なくとも１つの活性物質の水性媒体中への制御送達用の組成物を製造する方法。
【請求項１７】
マトリックスが押出、射出成形、吹込成形または圧縮成形を含む手段を用いて形成される請求項１６による方法。
【請求項１８】
組成物が請求項１〜１５のいずれか一つで定義されたものである請求項１６または１７による方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、胃腸管中で見られる異なるｐＨ値において活性物質の放出を調節するように設計されている、水性媒体中への活性物質の送達用の制御放出組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
例えば医薬的に活性な散剤のような、活性物質の例えばヒトの胃腸管のような水性媒体への制御放出用の数多くの組成物が、知られている。そのような制御放出は、例えばそこから活性物質が徐々に拡散する、例えば不溶性物質のマトリックス中に、活性物質を包埋することにより得ることができる。錠剤核中に含まれる活性物質の持続放出はまた、核に、水および溶解した活性物質が拡散する半透過性コーティングまたは、活性物質が放出される穴を備えた不溶性コーティングを塗布することにより達成することもできる。活性物質の漸次的放出は、様々なタイプの、例えば活性物質の腸中での拡散またはその放出を媒介するタイプの、１以上の層のフィルム中に活性物質の粒子をマイクロカプセルに入れることにより、さらに得ることもできる。
【０００３】
ＷＯ８９／０９０６６には、組成物の表面の実質的に一定な速度での侵食による活性物質の水相中への制御送達用の組成物が開示されている。その組成物は、ａ）少なくとも２０，０００ダルトンの分子量を持つ結晶性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーのマトリックスと、ｂ）ポリエチレングリコールマトリックス中に分散した少なくとも１つの非イオン性乳化剤［結晶性ポリマーと非イオン性乳化剤は２〜５０重量％の量で含まれ、非イオン性乳化剤はポリエチレングリコールポリマーと相溶性な領域の少なくとも１つを有し、脂肪酸エステルと脂肪酸アルコールエーテルから選択される］と、ｃ）ポリエチレングリコールマトリックス中で実質的に均一に分散し、かつ／または組成物中の幾何学的にはっきりしたゾーン中に存在する少なくとも１つの活性物質とを含む。非イオン性乳化剤および／または活性物質は、結晶性ポリマーマトリックス中の粒（grain）と割れ目の間の領域と結晶性ポリマーマトリックス自体の中の水親和性を減らす。それにより、ポリマー結晶間の界面において実質的に水拡散を除くことができ、従って侵食が、媒体に露出された組成物の表面上での水性媒体の溶解作用により、優勢的に達成される。
【０００４】
この原理をベースにした別の制御放出組成物が、ＷＯ９１／０４０１５に開示されている。それは、所定の時間で活性物質の調節された最初に破裂しない放出を提供する組成物に関する。
【０００５】
ＷＯ９５／２２９６２には、ＷＯ８９／０９０６６に記載されたタイプのマトリックスを有する制御放出組成物が記載されている。その組成物は、マトリックスの少なくとも１つの表面に露出している少なくとも１つの開口を有する、セルロース誘導体ベースのコーティングをさらに備えている。そのコーティングは、マトリックスが水性媒体中で侵食する速度と同じかそれより遅い速度で、水性媒体への露出により砕けるかかつ／または侵食するものである。これにより、水性媒体への、マトリックスの表面の露出が制御可能となる。
【０００６】
ＵＳ５，６８３，７１９には、活性物質、微晶質セルロースおよび粘土からなる、突出したロッドまたはチューブの形態の制御放出組成物が記載されている。ロッドまたはチューブは活性物質の溶出を制御して進行させ、その放出の間、ロッドまたはチューブを構造的に完全に保つことができる物質でコートされている。
【０００７】
上記のような公知の制御放出組成物には制御された、すなわち０次の活性物質の送達または所定のパターンに従った活性物質の放出を可能にするという観点から大きな利点を供給するが、それにもかかからず、胃腸系の異なる部分で見られる化学的または物理的環境での非常に実質的な相違のため、活性物質の経口的送達に関連してある問題に遭っていた。特に、活性物質の一定な０次放出が所望なとき、組成物が最初に胃を通過し、そこは非常に低い、典型的には約２のｐＨを有し、さらに蠕動運動による強度な攪拌と、比較的大量な低粘度の液体が存在し、次いで約７の実質的に中性なｐＨと低度な攪拌を有する腸へ到達するという問題に直面する。これに関してさらに複雑な点は、胃の吸収容積が多くの場合、腸のものと異なり、典型的にはかなり大きいという事実である。これらの２つの因子の結果、作用成分の送達速度は所定の制御放出組成物が胃に存在するとき、腸に存在するときの同じ組成物の送達速度よりも通常数倍大きい。これは明らかに、０次放出が長期間、すなわち数時間にわたって所望であるとき、重大な不利益である。さらなる問題は、胃中での組成物の滞留時間が非常に多様、例えば約１時間〜約４時間またはそれ以上であることである。従って、制御放出組成物の一部を胃中の所定の一連の条件下で所定の放出速度に適合させ、その組成物の別の部分を腸中の別の一連の条件下で異なる放出速度に適合させるのみによる０次放出を提供することは、それだけでは不可能である。というのも、いずれの所定の場合においても胃中の滞留時間を予め知ることはできないからである。
Yamakitaら（Biological & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 18, No.10, 1995, pp.1409-1416）には、腸溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシネート；ＨＰＭＣ−ＡＳ）または親水性ゲル形成ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ）のいずれかと、例えば、ＨＰＭＣ−ＡＳ錠剤用に乳糖およびＰＥＧ−６０００とで製造したある制御放出錠剤での実験が記載されている。ＨＰＭＣ−ＡＳ錠剤は、低溶解性な薬物には適さないことが判明している。
Giunchediら（International J. Pharmaceutics, Vol. 85, 1992, pp.141-147）には、親水性マトリックス中に埋めこまれ、異なるｐＨ値の下薬物を制御して放出するよう設計された錠剤になる、３成分顆粒剤（薬物／腸溶性ポリマー／膨張可能なポリマー）を製造することが提案されている。
【０００８】
本発明は、ＷＯ８９／０９０６６、ＷＯ９１／０４０１５およびＷＯ９５／２２９６２に開示の発明をベースにした、さらに発展させたものである。特に驚いたことに、胃中で見られる酸性ｐＨ範囲においてマトリックスの侵食を調節するよう作用する放出改質剤をマトリックス中に組み込むことにより、活性物質を含むこれらおよび類似の制御放出組成物の放出プロファイルを調節するのが可能となることが見出される。一方、組成物が腸に到達した後、同時に活性物質を放出させることができる。
【０００９】
（発明の簡単な開示）
従って、本発明の観点の一つは、
組成物が、用いられる水性媒体中で侵食性であり、かつマトリックスのいずれの露出表面層を超えて水の組成物中への拡散を実質的に起こさせないマトリックスからなり、
そのマトリックスが、少なくとも１つの実質的に水溶性の結晶性ポリマーと、マトリックス中に分散された少なくとも１つの水分散性または水溶性の界面活性剤と、
約２〜約７のｐＨ範囲以内でマトリックスの侵食を調節するよう機能する少なくとも１つの放出改質剤と、少なくとも１つの活性物質とからなり、
組成物の少なくとも１つの表面の予めプログラムされた速度での侵食により、水性媒体中への少なくとも１つの活性物質の制御送達用の組成物に関する。
【００１０】
本発明の別の観点は、
少なくとも１つの実質的に水溶性な結晶性ポリマーと、
少なくとも１つのマトリックス中に分散される水分散性または水溶性な界面活性剤と、
約２〜約７のｐＨ範囲以内でマトリックスの侵食を調節するよう機能する少なくとも１つの放出改質剤と、
少なくとも１つの活性物質とからなるマトリックスで、
組成物が用いられる水性媒体中で侵食性であり、かつマトリックスのいずれの露出表面層を超えて水の組成物中への拡散を実質的に起こさせないマトリックスを、例えば押出、射出成形、吹込成形または圧縮成形を含む手段を用いて形成し、かつ任意に該マトリックスの少なくとも１つの表面に露出した少なくとも１つの開口を有するコーティングを設けることからなり、
その組成物の少なくとも１つの表面の予めプログラムされた速度での侵食により、少なくとも１つの活性物質の水性媒体中への制御送達用の組成物を製造する方法に関する。
【００１１】
本発明のさらなる観点は、
その組成物の少なくとも１つのゾーンにおける放出改質剤および／または活性物質の濃度を、小腸における活性物質の第１の放出速度と大腸における活性物質の第２の放出速度を得るように適合させることによる、
小腸中での制御放出組成物からの活性物質の放出を、大腸中での同じ組成物からの同じ活性物質の放出に対して、小腸と大腸のｐＨの相違をベースとして、調節する方法に関する。
【００１２】
本発明の更なる観点および好ましい具体例は、以下の記載から明らかであろう。
【００１３】
（発明の詳細な開示）
好ましい具体例において、本発明の組成物は、以下で記載のように蠕動およびｐＨに関してヒトの胃の環境に相当する試験管内の溶出方法における放出速度が、以下で記載のように蠕動およびｐＨに関してヒトの腸の環境に相当する試験管内の溶出方法における活性物質の放出速度よりも実質的に大きくないように、活性物質の放出が適合されたものである。
【００１４】
本文中の用語「実質的に大きくない」は、ヒトの胃の環境に相当する溶出方法における放出速度が、ヒトの腸の環境に相当する溶出方法の放出速度の約２５〜１００％の範囲に好ましくは存在することを指す。
【００１５】
マトリックスの実質的に水溶性な結晶性ポリマーが、界面活性剤としての少なくとも１つの非イオン性乳化剤を分散した結晶性ポリエチレングリコールポリマーからなるのが好ましい。本発明の組成物中で用いるのに適当なマトリックスは、ＷＯ８９／０９０６６またはＷＯ９１／０４０１５［参照し、ここに引例として取り入れる］に記載のタイプの一つ、すなわち、結晶性ポリエチレングリコールポリマー、典型的には少なくとも約２０，０００ダルトンの分子量を有するマトリックスであり、その中で少なくとも１つの非イオン性乳化剤が分散している。適当な非イオン性乳化剤には、例えば脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテル、例えば１２〜２４の炭素原子、典型的には１２〜２０の炭素原子の炭素鎖を有する脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテル、例えばパルミチン酸またはステアリン酸のエステルおよび／またはエーテルが含まれる。例としては、ポリグリコールエステルおよびエーテル、ポリエチレングリコールエステルおよびエーテル、ポリヒドロキシエステルおよびエーテル、ならびにソルビタンエステルまたはエーテルのような糖エステルおよびエーテルがある。適当なＨＬＢ（親水性−親油性バランス）値は、約４〜約１６の範囲である。非イオン性乳化剤は、ヒトまたは動物により摂取される製品、すなわち薬品および／または食料品に用いることが許可されていることが好ましい。マトリックスに用いられる非イオン性乳化剤は、ポリエチレングリコールステアレートが好ましく、特に、ポリエチレングリコール４００または２０００のモノステアレートのようなポリエチレングリコールモノステアレートが好ましい。モノ−およびジグリセリドの酒石酸、クエン酸および乳酸エステル、ならびにグリセロールの脂肪酸エステルもまた、用いられる。マトリックスは、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、微晶質セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースならびにヒドロキシメチルプロピルセルロースからなる群から選択されたセルロース誘導体のようなセルロース誘導体をさらに含んでもよい。これらセルロース誘導体中で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースが、マトリックス中に組み込まれるのが好ましい。
【００１６】
界面活性剤の量は、界面活性剤の性質やマトリックスの所望とする溶出性といった因子により様々であるが、界面活性剤は典型的にはマトリックスの約１〜４０重量％、より典型的には約２〜３０％、例えば約５〜１５％のような、約４〜２０％の量で存在する。
【００１７】
本発明による興味深い組成物はまた、マトリックスが分子量２０，０００ダルトン未満、例えば約１０，０００〜２０，０００ダルトンの範囲を有するポリエチレングリコールポリマーを含むものであるが、マトリックスとして用いる結晶性ポリエチレングリコールポリマーは、２０，０００から３５，０００ダルトンの範囲の分子量を有するのが好ましい。
【００１８】
結晶性ポリマーマトリックスは、本発明の組成物が用いる水性媒体の温度より高い融点を有しなければならない。従って、ヒトまたは獣医学的使用のための薬物の送達のためには、マトリックスは約４０〜８０℃の融点を有するのが適している。
【００１９】
放出改質剤は約２〜約７のｐＨの範囲内でマトリックスの侵食を調節するよう作用するという事実を参考にすると、これは放出改質剤が、ｐＨ依存性溶解度により、マトリックスにこの範囲内での異なるｐＨで異なる度合いの侵食を与えることものであることを意味する。典型的には、放出改質剤は約５〜約７の範囲の所定のｐＨ、例えば約５．０、５．５、６．０、６．５または７．０のｐＨ以上で溶解するが、それより低いｐＨ値では実質的に不溶性である化合物である。
【００２０】
放出改質剤は、腸溶コーティングを製造するのに製薬業界で通常用いられる材料から選択されるのが好ましい。腸溶コーティングとして使用に適した、数多くの異なるタイプの化合物が、当該分野で知られている。例えば、レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences, １８版、1990）参照。放出改質剤は、特に、３の概括的なクラス、すなわちセルロース誘導体、メタクリル酸ポリマーおよび改質ゼラチン化合物の１つから選択される。放出改質剤が、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートならびにメタクリル酸コポリマーを含むのが好ましい。改質ゼラチン化合物には、例えばホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで処理されたゼラチンを含む。放出改質剤として適した市販で入手可能なポリマーの例は、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）S［ロームＧｍｂＨ、ドイツから入手可能である］および日本の信越化学株式会社から入手可能な腸溶剤コーティングが挙げられる。放出改質剤は、典型的にはマトリックスの重量をベースにして約０．１〜１０％、好ましくは約０．５〜４％、約１．５〜２．０％のような例えば約１〜３％の量で組成物中に存在する。所望であれば、１以上の放出改質剤の適当な混合物を、所定の組成物に所望の放出プロファイルを得るために用いてもよい。
【００２１】
好ましい具体例において、本発明の制御放出組成物はさらに、マトリックスの少なくとも１つの表面を露出する少なくとも１つの開口を有するコーティングからなる。そのコーティングは、マトリックスが水性媒体中で侵食する速度と同じかそれより遅い速度で、水性媒体への露出により砕けるかまたは侵食され、マトリックスの該表面の水性媒体への露出を制御することができるものである。このタイプのコーティングはＷＯ９５／２２９６２に記載されており、参照され、ここに引例として導入する。
【００２２】
これらコーティングは、
（ａ）熱可塑性な性質を有し、組成物が用いられる水性媒体に実質的に不溶性な第１のセルロース誘導体、例えば４４．５〜５２．５％の範囲のエトキシ含有量を有するエチルセルロースのようなエチルセルロースまたはセルロースアセテート、セルロースプロピオネートもしくはセルロースナイトレートと；
（ｂ）水中に溶解性または分散可能な第２のセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、セルロースアセテートフタレート、微晶質セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシメチルプロピルセルロースからなる群から選択されたセルロース誘導体、
（ｃ）例えば、リン酸エステル；フタル酸エステル；アミド；鉱油；脂肪酸およびそのポリエチレングリコール、グリセリンまたは糖とのエステル；脂肪酸アルコールおよびそのポリエチレングリコール、グリセリンまたは糖とのエーテル；および植物油；からなる群から選択された可塑剤または非イオン性界面活性剤および
（ｄ）例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤のような通常の錠剤またはカプセル賦形剤から選択された充填剤のうちの少なくとも1つとからなる。
【００２３】
このタイプのコーティングは、上記のタイプの放出改質剤からさらになってもよく、その結果コーティングにはそれぞれ胃中および腸中での侵食の相対的速度の観点からマトリックスのに類似した侵食プロファイルが備えられる。この場合、コーティングがマトリックスよりも速い速度で胃中で侵食しないことを確実にするために、マトリックス中の放出改質剤の濃度よりもいくらか高い濃度の放出改質剤をコーティング中に組み込むことが有利である。
【００２４】
更に好ましい具体例において、本発明の組成物は、胃腸管における吸収較差を補うように、例えば、マトリックスの異なるゾーンにおける放出改質剤または有効成分の濃度を変更することにより、または小腸中および大腸中での活性物質の放出速度を異ならせるよう適合される。本発明の制御放出組成物中の所定のマトリックスにより提供される正確な放出プロファイルは、もちろん、結晶性ポリマー、界面活性剤および放出改質剤のタイプと量を含むマトリックスの性質、ならびにマトリックス中の有効成分の性質と量と、可能なコーティングの特徴に依存する。しかし、特に放出改質剤と有効成分の濃度を調節し、試験管内および生体内での適当な変形物の関連テストを用いることにより、当該分野の当業者は、所定の一連の環境下で所定の活性物質に所望の放出プロファイルを与える組成物にたやすく到達することができる。
【００２５】
例えば、小腸での第１の放出速度と、大腸での第２の放出速度を有する組成物を得るためには（小腸は典型的には大腸よりもわずかに高いｐＨ値を有する。すなわち通常はそれぞれ約７.２と６.９である。）、ｐＨ約７.０または７.１で溶解性であるが、７.０以下のｐＨ値では実質的に不溶性であるか、または少なくとも実質的に溶解しにくい放出改質剤を選択してもよい。この場合、組成物は第１濃度の放出改質剤を有する少なくとも１つの第１のゾーンと、任意に第２濃度の放出改質剤を有する少なくとも１つの第２ゾーンからなる。この目的に適した放出改質剤の例としてはロームＧｍｂＨ、ドイツより入手可能なオイドラギット（登録商標）Ｓがある。
【００２６】
多くの場合において、活性物質はマトリックス全体に実質的に均質に分配されることが好ましい。この種のマトリックスは製造がより容易であり、この方法で得られる単純な放出プロファイルが多くの目的において十分である。しかしながら別の場合において、異なる活性物質濃度を有する少なくとも２つのマトリックスゾーンを有することが望まれる。なぜならこれにより、例えば活性物質の拍動的または２次突発的放出のような、より複雑な放出プロファイルを提供することが可能となるからである。当然ながらこのような組成物の種々の変形が考えられる。例えば、活性物質からなる少なくとも１つのマトリックスゾーンに加えて、別種の(remote)ゾーンが、組成物の投与後少なくとも約１５分の所定の期間の後に水性媒体に露出されるような、充填剤中に任意に分散される活性物質からなる少なくとも１つの別種のゾーンからなる組成物がある。この種のより複雑な組成物はまた、２つ以上の異なる活性物質を組成物の２つ以上の異なるゾーンを含んでもよい。異なる放出パターン（すなわち０次的および拍動的）を組み合わせて、１つの活性物質の均一な放出（例えば非常に低い投与レベルにおいて）と、同一または別の活性物質（例えばより高い投与レベルにおいて）の突発的放出とが交互に起こるようにしてもよい。その他の変形は当業者にとって明白であるだろう。
【００２７】
マトリックスの性質により、本発明の組成物への水の拡散はマトリックスのいずれかの露出表面層に実質的に限定される。したがって、活性物質の放出はこの露出したマトリックス表面の侵食速度に比例する。本発明では、胃および腸での異なるｐＨ、攪拌、吸収、滞留時間条件を考慮して侵食速度を適合さすことができるため、所定のいかなる組成物の放出プロファイルも必要に応じて同様に適合させることができる。特に、本発明は例えば約２４時間まで、またはそれ以上の長期の期間において、その長い期間において胃腸系の様々な箇所を通過して組成物が著しく異なる条件下に置かれるにも関わらず、ほぼ０次の放出プロファイルを得ることができる。これは明らかにすばらしい利点であり、このような制御放出組成物の有用性および使用可能範囲を大いに向上させるものである。
【００２８】
本発明の好ましい変形において、組成物はマトリックスの侵食中に実質的に一定の表面ゾーンを露出させることのできる幾何学形状を有する。これは例えばセルロース誘導体をベースとする上記した種類のコーティングが施された円筒状のロッドであってもよい。コーティングは片方または両方の端部に開口を有する。この文脈において使用する用語「円筒状ロッド」とは実質的に円形の断面を有する幾何学形状だけでなく、他の実質的に円筒状の形状、例えば実質的に卵形または楕円形断面のような多少平たくした断面形状も包含することを理解されたい。本発明の組成物の特定な最終形状は、当該組成物の使用を容易にするためのある程度の若干の変更を含んでもよいことも当業者に理解されるだろう。例えば、医薬散剤を送達するための円筒状ロッド形状の組成物は、組成物を体内に導入する時に起こりうる外傷または不快を回避するために曲線的な端部を有してもよい。
【００２９】
本発明の制御放出組成物によって送達される活性物質は、例えばヒト使用または獣医学的使用のための薬剤、またはビタミン、あるいは他の栄養補助食品のような、特に水性環境での連続的放出または制御放出が要求される生物学的活性物質である。組成物は医薬的活性物質、特に医薬的に作用する散剤をヒトまたは動物に送達するのに特に適している。本発明の組成物に含まれる医薬的に活性な物質は、広範囲な治療部門から選択してもよい。有利に経口投与される物質から特に選択してもよく、そのため組成物が腸内に存在している間に少なくとも部分的な放出が起こることが望まれる。
【００３０】
マトリックス中の活性物質の含有量は広い範囲で変化してもよい。したがって多くの活性物質が組成物重量の約６０％まで、典型的には約５０％までの量で適当に存在する。約７０％の活性物質含有量は、組成物中の結晶性ポリマーマトリックス、界面活性剤および放出改質剤の十分な量を許容することができ、最大含有量と考えられる。一方、活性物質は当該活性物質の性質および強度に応じて、より少量で組成物内に存在していてもよい。マトリックスの溶出特性に悪影響を与えることなくマトリックスに組み込まれるいかなる所定の活性物質の最大量は、当業者によって容易に決定することができる。
【００３１】
制御放出組成物はそれ自体で公知の方法、例えばＷＯ８９／０９０６６、ＷＯ９１／０４０１５およびＷＯ９５／２２９６２に記載の方法、または製薬産業界において知られているかまたはポリマー系材料の製造において用いられるその他の方法を用いて製造することができる。本発明による組成物の１つの重要な利点は、比較的簡素かつ安価な方法で製造することができることである。コーティングなしの組成物では、いずれの適当な押出成形法または射出成形法および装置を使用してもよい。コーティングを備えた組成物では、適当な製造方法の非制限的な例として以下のものが含まれる：
−ａ）マトリックス材料とそれに分散させた活性物質と、ｂ）コーティングを同時押出成形する；
−コーティングを射出成形し、次いで活性物質を含むマトリックスを射出成形する；
−コーティングを射出成形し、次いでマトリックス材料からなる少なくとも１層の層と、活性物質からなる少なくとも１層の層からなる交互の層を射出成形する；
−あらかじめ成形したコーティングを成形するチューブに、活性物質を含むマトリックスを射出成形するか、またはマトリックス材料からなる少なくとも１層の層と、活性物質からなる少なくとも１層の層からなる交互の層を射出成形する；
−活性物質を含むマトリックスを押出成形または射出成形し、次いで浸漬コーティングする。
【００３２】
通常、マトリックスの構成要素すなわち結晶性ポリマー、非イオン性乳化剤または他の界面活性剤および放出改質剤は、実質的に均質化した混合物を得るために、ポリマーを溶融するのに十分な温度に加熱し、攪拌しながら混合される。活性物質は加熱前または加熱後にこの混合物に適宜加えてもよい。その後溶融混合物を例えば押出成形または射出成形する。活性物質を拍動的に放出する組成物を製造するために、活性物質をマトリックス材料に含有されるのが好都合である。活性物質とマトリックス材料の混合物は、例えば層状に押出成形または射出成形し、活性物質を含まないマトリックス材料の層と交互にしてもよい。
【００３３】
活性物質の量ならびに本発明の組成物の寸法と特定な形状が、当該活性物質の性質および組成物の用途によって異なることは当業者にとって明白である。したがってヒトまたは動物に投与する活性物質の特定な用量は、患者の健康状態と年齢ならびに治療中の特定な症状などの要素に依存する。
【００３４】
（図面の説明）
図１および図２は、下記のように、すなわち、ｐＨ２.０、１５０ＲＰＭで４時間振動させた後、ｐＨ７.２、３０ＲＰＭで試験の残り時間攪拌させて試験した本発明の選択された組成物の放出プロファイルを示す。両方の図において、時間＝０で始まる放出プロファイルは、酸性ｐＨかつ高速攪拌で最初の４時間において測定された放出を示す。これに対して時間＝２４０分で始まる放出プロファイルは、組成物を中性ｐＨかつ低速攪拌の容器に移した後、試験の残りの時間で測定した放出を示す。時間＝２４０分での垂直線は、組成物が第１の（酸性）容器から第２の（中性）容器に移された時点を示す。時間＝０で始まる酸性放出プロファイルにおいては、最初の４時間の放出のみが有意義であり、残りの部分の曲線は単に第１の容器で自動測定を継続した結果であることに注意されたい。
【００３５】
本発明を以下の非制限的な実施例においてさらに説明する。
【００３６】
（実施例）
以下の実施例において、百分率は全て重量比である。
【００３７】
制御放出組成物の製造
以下に記載する制御放出組成物の一般的な製造方法は次のとおりである：
ＰＥＧ３５,０００を高速乾燥ミキサー（Robot Coupe）中で中速で１分間混合する。次いでＰＥＧ２０００モノステアレートおよび微晶質ワックスを除く他の成分を混合し、高速乾燥ミキサーに加え、ＰＥＧと中速で１分間混合する。ＰＥＧ２０００モノステアレートおよび、適用可能であれば微晶質ワックスを、１００〜１５０℃の加熱プレート上で溶融し、その後他の成分の混合物に低速で混合させながら加える。７０秒混合した後、ミキサーの側部および底部をスパチュラで掘り出して均質混合物を得る。混合は低速でさらに２０分間行う。その後混合物を室温に冷却し、射出成形機への供給を待つ状態になる。
【００３８】
組成物は単一ユニット押型を用いて射出成形（Arbourg Allrounder）で製造され、寸法４×１２ｍｍの円筒状の内部マトリックスを含む組成物が結果として生じた。組成物は最大厚さ０.４ｍｍの円筒状コーティングを有していた。
【００３９】
試験方法
以下の組成物を、ＵＳＰ２３、ＮＦ１８（米国薬局方、１９９５）に記載の溶出試験法および装置を用いて試験した。試験装置（６個の容器を備えたErweka装置）はＵＳＰ２３に記載の「装置２」、すなわちパドル攪拌要素に相当する。試験方法には試験組成物をｐＨ２.０の酸性容器に入れ、１５０ＲＰＭで４時間回転させ、その後組成物を別のｐＨ７.２の中性容器に移し替えて３０ＲＰＭで回転させることを含む。試験の残りの時間中、組成物はこの中性ｐＨかつ低速回転の容器中に残ったままである。緩衝液はＵＳＰに明記されたもの、すなわちｐＨ２.０用にはＫＣｌ／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.２用にはリン酸緩衝液である。２個の容器はｐＨ、攪拌（蠕動運動）および滞留時間に関して、それぞれ胃および腸の状態に似せてある。以下の実施例において、組成物の溶出はタルトラジン染料を基にした比色法を用いて測定する。
【００４０】
実施例１（比較実施例）
制御放出マトリックス組成物を以下の成分から製造した：
ＰＥＧ３５,０００                        ４０％
ジャガイモ澱粉                            ４６％
エチルセルロース（Ethocel  ５０Ｍ）      ３％
タルトラジン                              １％
ＰＥＧ２０００モノステアレート            １０％
【００４１】
組成物を上記のように試験した。１５０ＲＰＭ、ｐＨ２.０において、１００％のマトリックスがＵＳＰに規定された４時間以下（平均３．５時間）で侵食した。３０ＲＰＭ、ｐＨ７.２で、マトリックスは０次的に１１時間で侵食した。
【００４２】
実施例２
制御放出マトリックス組成物を以下の成分から製造した：
ＰＥＧ３５,０００                        ３２％
ニフェジピン                              ５５％
タルトラジン                              １％
コレステロール                            ２％
ＡＱＯＡＴ*                                ３％
ＰＥＧ２０００モノステアレート            ７％
*日本の信越化学株式会社からのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
【００４３】
組成物は約１０時間、実質的に０次の放出を示した。この組成物の放出プロファイルは図１にグラフで示す。
【００４４】
実施例３
制御放出組成物を以下の成分から製造した：
ＰＥＧ３５,０００                        ２９.５％
ニフェジピン                              ５５％
タルトラジン                              １％
微晶質ワックス                            ３％
ＡＱＯＡＴ                                ５％
ＰＥＧ２０００モノステアレート            ６.５％
【００４５】
この組成物では放出改質剤の量が比較的多いため、有効成分の放出が酸性環境において得られなかった。中性環境における組成物の溶出は約１０時間にわたって生じた。
【００４６】
実施例４
制御放出組成物を以下の成分から製造した：
ＰＥＧ３５,０００                        ３２％
ニフェジピン                              ５５％
ＡＱＯＡＴ                                ２.５％
タルトラジン                              １％
エチルセルロース                          ２.５％
ＰＥＧ２０００モノステアレート            ７％
【００４７】
この組成物は約１０〜１１時間にわたって実質的に０次の放出を示した。
【００４８】
実施例５
制御放出組成物を以下の成分から製造した：
ＰＥＧ３５,０００                        ３０.４％
ニフェジピン                              ５５％
ＡＱＯＡＴ                                ３％
ソルビン酸                                ５％
ＰＥＧ２０００モノステアレート            ６.６％
【００４９】
この組成物は約１８時間にわたって実質的に０次の放出を呈した。この組成物の放出プロファイルを図２にグラフで示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】    図１は以下の実施例２に従って製造した組成物の放出を示す。
【図２】    図２は実施例５に従って製造した組成物の放出を示す。
【図１】
0004533531.tif 000002
【図２】
0004533531.tif 000003