(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞での電気的活性を特徴付ける前記細胞が発生する信号を検出するセンサと、検出した信号から前記電気的活性の発生の基本周波数を推定するためのモジュール、及び、推定した基本周波数により、前記細胞の活性をモニタするためのモジュールを有するプロセッサとを備えており、
前記プロセッサは、その中で電気的活性が解析されると共に１よりも多い電気的活性にまたがる解析窓を生成するためのモジュールを含んでおり、
前記推定するためのモジュールは、自己相関演算を実行するためのコンポーネントを含んでいることを特徴とするモニタシステム。
【請求項２】
前記推定するためのモジュールは、
幾つかの隣り合うピークの間に存在するより低い自己相関値に基づいて基本周波数を推定するサブモジュールと、
検出した信号の振幅変動が小さいセグメントをピッチに関して未決定として認識し、その後の処理サブモジュールによりそれらのセグメントのピッチを推定するサブモジュールと、
基本周波数の推定値を０．２５から５ヘルツまでの範囲にあるように制御するサブモジュールと、
数秒の範囲の期間を有するように解析窓を制御するサブモジュールと、
電気的活性の有効期間を増加させる予備処理を実行するサブモジュールと
の内の１つを含むことを特徴とする請求項１記載のモニタシステム。
【請求項３】
細胞での電気的活性を特徴付ける前記細胞が発生する信号を検出するセンサと、検出した信号から前記電気的活性の発生の基本周波数を推定するためのモジュール、及び、推定した基本周波数により、前記細胞の活性をモニタするためのモジュールを有するプロセッサとを備えており、
前記プロセッサは、その中で電気的活性が解析されると共に１よりも多い電気的活性にまたがる解析窓を生成するためのモジュールを含んでおり、
前記プロセッサは、セグメント自己相関プロセスを実行するように構成されていることを特徴とするモニタシステム。
【請求項４】
細胞での電気的活性を特徴付ける前記細胞が発生する信号を検出するセンサと、検出した信号から前記電気的活性の発生の基本周波数を推定するためのモジュール、及び、推定した基本周波数により、前記細胞の活性をモニタするためのモジュールを有するプロセッサとを備えており、
前記推定するためのモジュールは、自己相関演算を実行するためのコンポーネントを含むことを特徴とするモニタシステム。
【請求項５】
細胞での電気的活性を特徴付ける前記細胞が発生する信号を検出するセンサと、検出した信号から前記電気的活性の発生の基本周波数を推定するためのモジュール、及び、推定した基本周波数により、前記細胞の活性をモニタするためのモジュールを有するプロセッサとを備えており、
前記プロセッサは、セグメント自己相関プロセスを実行するように構成されていることを特徴とするモニタシステム。
【請求項６】
前記信号は、ランゲルハンス島内の生細胞により発生される電気信号であることを特徴とする請求項１から５の何れかに記載のモニタシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般に、電気的生理学的信号を処理するための方法及びシステムに関する。特に、本発明は、血液グルコース濃度に関連する電気的活性の検出及び解析に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液グルコースレベルのモニタリングは、糖尿病患者にとっては非常に重要である。グルコースレベルの連続モニタリングは、代謝異常により引き起こされる合併症を大きく減少させることができる。
【０００３】
ランゲルハンス島は、膵臓内に位置し、ヒトの体内のインシュリンの製造を担っている。島は、多くの細胞のクラスターである。島内のβ細胞は、電気的活性のバーストにおいてグルコースに応答する。血液グルコースモニタにおける、ドナー動物の膵臓に由来するそのような島の使用は、米国特許第５，１０１，８１４号において開示されている。島電計（エレクトロ・アイレット・グラフィー：Electro-Islet-Graphy、ＥＩＧ）はランゲルハンス島の電気的活性の測定装置である。本発明は、ＥＩＧを使用して、連続血液グルコースレベルセンサを提供する。
【０００４】
研究により、ＥＩＧ信号の基本周波数と島を取り囲む媒質内のグルコースレベルとの間には明らかな相関があることが実証されている。このように、エレクトロ・アイレット・グラフィーの基本周波数を推定することは、事実上非常に意義がある。
【０００５】
基本周波数は、ＥＩＧの「事象（イベント：event)」の周波数として規定される。「事象」は、島内の細胞の同期した電気的活性を表すと考えられる。ＥＣＧとの類似性から、ＥＩＧにおける「事象」は心臓サイクル（ＰＱＲＳＴコンプレックス）に匹敵する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
ＥＩＧ処理は、この特許出願の所有者を除く実在のだれによっても実行されていないと考えられるが、この事象を直接検出し、その後、基本周波数を計算しようと試みたものがいる。このアプローチの問題点は、ＥＩＧ「事象」の形状及びサイズが大きく変化し、そのため、信頼でき且つロバストな事象検出の達成が困難なことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、ＥＩＧ事象の基本周波数は、直接決定され、最初に個々の事象自体を検出することはない。これらのアルゴリズムはすべて、１よりも多い事象を含む解析窓を使用しなければならない。本発明は、言語処理においてピッチを検出し、推定するために使用される技術と同様の技術を使用する。
【０００８】
本発明は２つの重要な生物学的発見を基本とする。第１は、ＥＩＧは機能ペースメーカーにより発生されることである。第２は、ＥＩＧ信号は、ほとんどの時間、準周期性であることである。ＥＩＧ信号の本質的な準周期性性質のため、ピッチ検出アルゴリズムを使用する。準周期性により、我々は、(1) 連続する事象間の間隔は必ずしも同一ではなく、わずかに変動することもあること、(2) 連続する事象の振幅及び形状はまた、いくらかの変動を示すこともあること、を意味する。
【０００９】
いくつかのピッチ検出アルゴリズムの試験が行なわれた。これらのうちの３つは良好な結果を示した。自己相関、セグメント自己相関、調和ピーク解析である。本発明の好ましい実施の形態は、自己相関法を基本とするアルゴリズムに焦点を合わせている。
【００１０】
好ましいバージョンのアルゴリズムは以下のステップを含む。
【００１１】
・非ＥＩＧ信号の検出。信号は、人為現象（artifact）や無音などの、非ＥＩＧセグメントを含んでいることがある。信号は走査され、非ＥＩＧセグメントはマークされ、無視される。
【００１２】
・信号はオーバラップした解析窓に分割される。この窓はそれぞれ４秒の長さ
で、それぞれの隣の窓とのオーバラップは７５％である。解析窓は１よりも多
くの事象含む。
【００１３】
・言語処理におけるピッチ検出のために使用される型の自己相関変換の改良型
が、単一の解析窓に適用される。このステップは、各解析窓に対して反復され
る。
【００１４】
・基本周波数は、解析窓の自己相関値から導かれる。通常、基本周波数は、最
も大きな自己相関値により示される。このステップは、各解析窓に対して反復
される。
【００１５】
・ポストプロセッサを使用して全ての個々の解析窓の結果が「平滑化」される
。以前にマークした非ＥＩＧセグメント（人為現象及び無音）がこの段階で追
加される。
【００１６】
改良自己相関変換を生成させるために、現存の自己相関を基本とするアルゴリズムを、以下のようにＥＩＧに適用した。
【００１７】
・自己相関値からピッチを決定するために改良アルゴリズムが案出された。ア
ルゴリズムは通常、最も高い自己相関ピーク（値）を選択する。ＥＩＧでは、
時として、真のピッチがピークにより表されずに、むしろ、幾つかの近接する
ピーク間の谷間として表されることを我々は見出した。これらの場合の位置を
決定して確認し、正確にピッチを推定するために、アルゴリズムが案出された
。我々はこの現象を「火山」形状自己相関グラフと称する。その理由は、「山
」の中心がより低い地面上で見出されるからである。
【００１８】
・音声処理から、有声音／無声音決定メカニズムを適合させた。「無声音」Ｅ
ＩＧセグメントは非信号（未決定セグメント）と規定された。ポストプロセッ
サを使用して、それらの未決定セグメントのピッチが決定された。無声音の音
声セグメントは存在するが、「無声音」ＥＩＧセグメントは仮想非信号であり
、実際には存在しない。
【００１９】
・特別な予備処理アルゴリズムが案出された。信号がたたみこみを受けると、
事象の幅が増加する。これは、音声予備処理とは異なる。音声予備処理は、高
振幅部分を増強させ、及び／又は、フォルマントを除去するものである。この
予備処理技術は、「ファットニング（肥大化）」と称される。
【００２０】
・４秒の非常に長い解析窓を使用して、０．２５Ｈｚから５Ｈｚまでの周波数
を見出した。音声では、８０Ｈｚから３００Ｈｚまでの振動を見出すために、
慣習上、約３０ミリ秒の窓が使用される。
【００２１】
本発明ではまた、セグメント自己相関アルゴリズムを使用するように企図されている。これは、ＥＩＧにとっては最も良い方法であると考えられるが、他の方法も妥当である。セグメント自己相関は、「セグメント自己相関を使用した音声信号のピッチ検出」（Ｉ．Ａ．Atkinson、Ａ．Ｍ．Kondoz、Ｂ．Ｇ．Evans 、Electronics Letters 、Vol.31  No.7  PP. ５３３−５３５、１９９５年３月）において説明されている。
【００２２】
【発明の実施の形態】
前述の簡単な説明、及び本発明の他の目的、特徴、利点は、現在のところ好ましい実施の形態の以下の説明及び添付の図面により、より完全に理解されるであろう。
【００２３】
本発明の好ましい実施の形態について、添付の図面を用いて詳細に説明する。最初に、ＥＩＧの基本周波数推定のためのプロセス及びシステムの好ましい実施の形態の概観を図１に示す。アルゴリズムは以下のステップを含む。
【００２４】
ａ．非ＥＩＧ信号の検出。信号は、非ＥＩＧセグメント、例えば、人為現象及び
無音を含むことがある。信号は走査され、非ＥＩＧセグメントはマークされ、
無視される。無音検出器１と人為現象検出器２とが使用される。「人為現象」
は、ＥＩＧ信号を著しく損なう主妨害ノイズ信号である。
【００２５】
ｂ．信号はオーバラップした解析窓に分割される。各窓は４秒の長さで、隣接す
る窓とのオーバラップは７５％である。解析窓は１よりも多い事象を含まなけ
ればならない。解析窓は、連続する事象間の間隔の４０倍もの多さとすること
ができるように企図されている。
【００２６】
ｃ．自己相関変換４が、単一の解析窓に適用される。このステップが各解析窓に
対して反復される。必要に応じて予備処理３が行なわれるが、好ましい実施の
形態では使用されない。
【００２７】
ｄ．解析窓の自己相関値から基本周波数が導き出される（５）。通常、基本周波
数は、最も大きな自己相関値により示される。確実度６が、解析窓の推定基本
周波数に対して計算される。このステップが各解析窓に対して反復される。
【００２８】
ｅ．ポストプロセッサ７が、全ての個々の解析窓の結果を「平滑化」するために
使用される。以前にマークした非ＥＩＧセグメント（人為現象及び無音）がこ
の段階で追加される。
【００２９】
ｆ．出力は信号の推定基本周波数である（８）。
【００３０】
本発明の好ましい実施の形態は、好ましくは、ウィンドウズ９５オペレーティングシステムを用いるペンティアムＰＣ上で実行されるソフトウエアを含む。アルゴリズムは「マスワーク（Mathwork）社」による「マトラブ（Matlab）」ソフトウエアに実装された。アルゴリズムは、マトラブ語で記述されており、マトラブプログラムシェル内で実行される。このアルゴリズムはまた、「マスワーク社」によるマトラブ用の「デジタル信号処理ツールボックス」を必要とする。
【００３１】
図２は、予備検出器を説明するフローチャートである。無音検出器（１１、１２、１３）は２つのステップを含む。第１のステップ１１では、測定関連振幅が各秒毎に計算され、第２のステップ１２では、振幅関連測定値が固定しきい値と比較される。「Ｓｉｇ」は、生のデジタル入力信号である。それは、アナログ／デジタル変換後の、島から記録された生の信号である。ブロック１１では、各１秒窓が調べられる。「Ｍａｘ（Ｓｉｇ）」は調べられた１秒窓内の最大サンプル値である。「Ｍｉｎ（Ｓｉｇ）」は調べた１秒窓内のサンプル値の最小値である。「Ｓｉｇ」は常に実数であるので、実数の最大値及び最小値が計算される。測定値が５秒を超える間にしきい値未満であれば、セグメントは無音として分類される（１３）。しきい値は測定装置及び測定環境に依存する。しきい値はまた、デジタル化スケールに依存する。好ましい実施の形態では、ＥＩＧ信号の最大振幅はおおよそ４０００振幅ユニットであり、そのため、１００振幅ユニットのしきい値が使用される。「振幅ユニット」は、アナログ／デジタル変換器の２つの隣り合う量子化レベル間の振幅差である。好ましい実施の形態では、１つの「振幅ユニット」は、本来の電気信号の０．２５マイクロボルトに対応する。「本来」は、増幅前を意味する。
【００３２】
人為現象検出器（１４，１５，１６，１７）は２つのステップを含む。第１のステップ１４では、信号は適応しきい値と比較される。適応しきい値は、３００秒の長さの記録を用いて、以下により計算される。
【００３３】
高基準値は、３００秒の長さの記録の振幅値のヒストグラムの９９．８３３
パーセンタイルとして規定される。
低基準値は、３００秒の長さの記録の振幅値のヒストグラムの０．１６７パ
ーセンタイルとして規定される。
振幅基準値は、高基準値−低基準値として規定される。
高しきい値は、高基準値＋振幅基準値として規定される。
低しきい値は、低基準値−振幅基準値として規定される。
【００３４】
ブロック（１４）で使用される「ヒストグラム」は、３００秒の長さの記録の全てのサンプル値（「振幅」）を単に並び替え（ソート）することにより発生される。並び替えは最も小さな値から最も大きな値へ行なわれる。これらの並び替えした値に基づき、２つの基準値が導き出される。「高基準値」は、並び替えした値の９９．８３３パーセンタイルである。「低基準値」は、並び替えした値の０．１６７パーセンタイルである。用語「ヒストグラム」は、値の並び替えのことを言い、用語「並び替えされた振幅値」と置きかえることができる。
【００３５】
第２のステップ１５は、信号振幅が高基準値を超えるかまたは低基準値未満であるサンプルがあるか否かをチェックするステップを含む。そのようなサンプルが見出された場合、それらは、人為現象を含むと分類される（１６）。残りのサンプル１７は、人為現象とも無音とも分類されない。
【００３６】
図３は、各解析窓上で実行されるステップを説明するフローチャートである。各解析窓は４秒の長さである。オーバラップした解析窓が使用される。２つの連続する窓間には３秒のオーバラップがある。無音あるいは人為現象を含む解析窓は解析されない。解析窓についてはブロック２１において記述されており、数学的には、以下の表記法により表される。
【００３７】
ｘ（ｎ）は信号の生のデジタルサンプルである。我々は、以前に、この生の入力信号を「Ｓｉｇ」と呼んだ。これは、ここでは、より厳密な数学的表記が使用されることを除いては、同じ信号である。解析窓は４秒の信号を含む。好ましい実施の形態におけるサンプリング周波数（「ＦＳ」）は、１００Ｈｚであり、そのため、解析窓は４００サンプルを含む。これは「Ｎ（窓長）＝４００」によりマークされる。解析窓内の最初のサンプルはｘ（ｌ）であり、「ｌ」は最初のサンプルのインデックスである。そのため、解析窓内の最終サンプルはｘ（ｌ＋３９９）＝ｘ（ｌ＋Ｎ−１）である。そのため、解析窓はｘ（ｌ）からｘ（ｌ＋Ｎ−１）までを含むサンプル群により記述される。
予備処理２２を使用しても良いが、好ましい実施の形態では実行されない。
【００３８】
方形窓２３がサンプルに適用され、正規化されたバイアス自己相関変換２４が計算される。これは、数学的には以下の式により表される。
【００３９】
【数１】
0004486706.tif 000002
【００４０】
式において、「ｗ（ｎ）」は窓関数である。「ｗ（ｎ）」は方形窓であるので、ブロック２３において記述されているように、解析窓内では「１」と等価である。
【００４１】
ｗ（ｎ）＝１    ０≦ｎ≦Ｎ−１
０      その他
自己相関変換については、「音声信号のデジタル処理」と題する書籍（Ｌ．Ｒ．Robiner 及びＲ．Ｗ．Schafer 、１９７８、ｐｐ．１４１−１６４）において更に説明されている。基本周波数決定アルゴリズム２５は図４においてより詳細に説明されている。
【００４２】
これから図４について説明し、その後図３にもどることとする。
【００４３】
図４は、基本周波数決定アルゴリズムを説明するフローチャートである。実際には、基本周波数を導き出すことができる基本周期が決定される。自己相関値から基本周波数を決定するために、改良アルゴリズムが案出された。典型的なアルゴリズムでは、最も高い自己相関ピーク（値）が通常選択される。ＥＩＧでは、時として、真のピッチがピークにより表されずに、むしろ、隣り合ういくつかのピーク間の谷間により表されることがある。それらの場合の場所を決定し、ピッチを正しく推定するためにアルゴリズムが案出された。我々は、この現象を「火山」形状自己相関グラフと称する。その理由は、「山」の中心がより低い地面上で見出されるからである。
【００４４】
決定アルゴリズムへの入力は、自己相関係数を含むベクトルである（３１）。ステップ（３２、３３）は、認められた周波数範囲内の５つの最も高いピークを見出す。「火山」効果検出器３４は、まず、最も高いピークの１つが、疑わしい「火山」領域内に見出されるか否かをチェックする。そのようなピークが見出されると、そのインデックス（ｉ）は次へ渡され、最も高いピークの振幅と比較されるピークの振幅がチェックされる（３５）。得られた結果が正であれば「火山」が検出され（３６）、推定基本周期は最も高いピークに対応する自己相関遅れの半分である。自己相関は上記式（１）で表される。ｍは「自己相関遅れ」である。これは、相関が計算される２つのセグメント間の遅れである。第１のセグメントはｘ（ｎ＋ｌ）からｘ（ｎ＋ｌ＋Ｎ−｜ｍ｜−１）までであり、第２のセグメントはｘ（ｎ＋ｌ＋ｍ）から（ｘ＋ｌ＋ｍ＋Ｎ−｜ｍ｜−１）までである。また、「音声信号のデジタル処理」（Ｌ．Ｒ．Robiner 及びＲ．Ｗ．Schafer 、１９７８、ｐｐ．１４１−１６４）を参照のこと。
【００４５】
ピッチ２等分検出アルゴリズム３７は最初に、自己相関係数の遅れを（３７）、その後、その振幅を（３８）チェックする。最も高いピークの１つがそれらの条件の両方を満たす場合、それが推定基本周期３９として選択される。「火山」検出器とピッチ２等分検出器との双方が負の結果を示すと、推定基本周期は、最も高い自己相関ピークの遅れであると見なされる（４０）。図４の基本周期決定アルゴリズムの出力は、推定基本周期である。この出力は図３のブロック２６に戻される。
【００４６】
「有声音」決定メカニズム２６（図３）を使用して、基本周波数が、現在の解析窓で推定されるべきか否かが決定される。許容遅れ範囲（２０乃至３３３サンプルの遅れ）中の最大自己相関係数が０．３未満であれば、解析窓は「無声音」と分類され、基本周波数は推定されない（２７）。そのような場合、その解析窓には０の確実度が付与される。
【００４７】
有声音／無声音決定メカニズムは、音声処理から適合させられた。「無声音」ＥＩＧセグメントは非信号（未決定セグメント）と規定された。それらの未決定セグメントの基本周波数を決定するために、ポストプロセッサが後の段階で使用されるであろう。なお、無声音の音声セグメントは存在するが、「無声音」ＥＩＧセグメントは仮想非信号であり、実際には存在しないことに注意すべきである。
【００４８】
現在の解析窓が「無声音」と分類されない場合、推定プロセスは継続され、現在の解析窓に対し、確実度が計算される（２８）。確実度が高いほど、基本周波数が正しく推定されたという確率が高くなる。各解析窓に対し、いくつかの出力２９が戻される。
【００４９】
１．推定基本周期−解析窓が「無声音」と分類された場合、この値は戻され
ない。
２．「有声音」／「無声音」決定−解析窓において基本周期が推定されか否
かを特定する。
３．確実度−解析窓が「無声音」と分類されるた場合、この値は戻されない
。
【００５０】
図５は、推定プロセスの最終段階、即ちポストプロセッサについて説明している。ポストプロセッサは、全ての獲得データを結合させて（４１）、生の信号の基本周波数推定値とする。ポストプロセッサは、生の信号の３００秒の長さの記録について動作する。第１のステップ４２は、推定基本周期値のすべてを推定基本周波数（「ピッチ」）に変換するものである。この段階の出力は、あらゆる「有声音」解析窓に対する、ヘルツで表される基本周波数推定値である。次のステップ４３は、以前に検出した無音セグメント１を、基本周波数推定結果に挿入する。基本周波数には、無音のみを含む全ての窓において、０（Ｈｚ）の値が割り当てられる。本当らしくない基本周波数推定値を含む全ての解析窓は、次のステップ４４で「無声音」としてマークされる。
【００５１】
次のステップ４５は、基本周波数（「ピッチ」）値を「無声音」セグメントに割り当てる。ポストプロセッサは、全ての窓上を一回ループする。ポストプロセッサは、ピッチ値を全ての「無声音」窓（人為現象を含む窓もまた「無声音」として処理される）に割り当てる。ピッチ値は、隣り合う窓のピッチ値の平均から導き出される。よりスマートな平均化法を作成するために、いくつかのマイナーデータ依存修正を追加することが出来るが、それらは、まさにデータ依存の小さな変化である。ピッチ２等分／２倍誤差較正メカニズムが、その後適用される（４６）。アルゴリズムは、全ての解析窓上を一回ループする。現在の窓のピッチが隣り合う窓の平均の半分又は２倍であれば、現在のピッチは隣り合うもののよりもスマートな平均とされる。用語「スマートな平均」は、極端な値を排除した後の、数全体の平均をいう。例えば、８数の「スマートな平均」は以下のように規定することができる。
【００５２】
１．最大数及び最小数を除去する。
２．残りの６数の平均を計算する。
この「スマートな平均化」法を使用すると、より安定で、ロバストな結果が達成される。
【００５３】
最終ステップ４７は、その隣り合うものとはかなり異なるピッチを有する解析窓を探索する。アルゴリズムは、全ての解析窓上を一回ループする。現在の窓のピッチが、隣り合う窓の平均よりも３５％大きいかまたは小さい場合、現在のピッチは、隣り合うもののスマートな平均であると考えられる。
【００５４】
基本周波数推定プロセス全体の最終出力４８は、各解析窓に対する基本周波数である。
【００５５】
例示する目的で、本発明の好ましい実施の形態について開示してきたが、当業者は、本発明の範囲及び精神の範囲内であれば、多くの追加、変更、置換が可能であることは認めるであろう。例えば、本発明の原理及び適用は、説明した特別な生物学的現象に限られない。本発明の原理及び適用は、同様に、例えば、筋肉の生細胞からの光学信号又はニューロンの電気信号、あるいは同様のあるいは他の生物微小構造により発生される様々な信号の測定にも使用することができる。特に、本発明は、細胞又は他の生物微小構造が、その自然環境の外側に移動され、生物センサとして使用される適用分野において、有用であることが予想される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  好ましい実施の形態のプロセスの概観を示す機能ブロック図である。
【図２】  予備検出器、無音検出器及び人為現象検出器を説明するフローチャートである。
【図３】  個々の解析窓の基本周波数推定を説明するフローチャートである。
【図４】  図３の１つのブロック２５の拡張フローチャートであり、基本周波数推定値の決定アルゴリズムを説明する図である。
【図５】  隣接する解析窓からの情報を結合させ、局部推定誤差を較正する、後処理段階アルゴリズムを説明するフローチャートである。
【図１】
0004486706.tif 000003
【図２】
0004486706.tif 000004
【図３Ａ】
0004486706.tif 000005
【図３Ｂ】
0004486706.tif 000006
【図４Ａ】
0004486706.tif 000007
【図４Ｂ】
0004486706.tif 000008
【図４Ｃ】
0004486706.tif 000009
【図４Ｄ】
0004486706.tif 000010
【図５Ａ】
0004486706.tif 000011
【図５Ｂ】
0004486706.tif 000012