(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクロース−６−エステルの合成方法であって、
（ａ）スクロース及び極性非プロトン溶媒を含有する混合物を、共蒸留によって水を除去することができる溶媒を実質的に連続的に添加し、また水を共蒸留によって除去しながら、有機スズベースのアシル化促進剤と反応させ、水を実質的に含有していない第一反応混合物を生成し、次いで
（ｂ）この第一反応混合物に無水カルボン酸を添加し、第二反応混合物を生成し、次いでこの第二反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに充分な温度で、それに充分な時間にわたり維持する、
ことを含む方法において、
上記工程（ａ）を、８５〜１２５℃の温度及び２０〜８０ｋＰａの圧力において行うことを特徴とする、上記合成方法。
【請求項２】
上記極性非プロトン溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記共蒸留によって水を除去することができる溶媒が、シクロヘキサンである、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記有機スズベースのアシル化促進剤が、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
上記１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンが、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）の終了時点で、第一反応混合物中の水に対するスズの重量比が、スズ含有量をＸ−線蛍光分析器によって測定し、及び水含有量をカール−フィッシャー法によって測定した場合に、２６〜２８である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）を約９７℃の温度で行う、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）を約５０ｋＰａの圧力で行う、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
上記スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートであり、及び上記無水カルボン酸が無水酢酸である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
共蒸留によって水を除去することができる溶媒を回収し、再使用する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
共蒸留によって水を分離することができる溶媒を、反応の間に再循環させる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンを回収し、再使用する、請求項４〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
スクロース−６−エステルを中間体として経由してスクロースからスクラロースを合成する方法であって、
スクロース−６−エステルを請求項１〜１３のいずれかに記載の方法によって製造することを特徴とする、上記合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はスクロース−６−エステル類の改良された合成方法に関する。
【０００２】
スクロース−６−エステル類は、合成甘味剤スクラロース(sucralose)（４，１´，６´−トリクロロ−４，１´，６´−トリデオキシガラクトスクロース）合成における重要な中間体である。
スクロース−６−エステル類の調製のための多くのスズ媒介経路が、例えば米国特許第4,950,746号、第5,023,329号及び第5,089,608号に開示されている。これらの刊行物はそれぞれ、相違する有機スズベースのアシル化促進剤を開示している：米国特許第4,950,746号は１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン試薬を使用し；米国特許第5,023,329号はジ（ヒドロカルビル）スズオキサイドを使用し；及び米国特許第5,089,608号はジ（ヒドロカルビル）スズオキサイドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物を使用する。
【０００３】
さらに特に、EP-0475619-Aはスクロース−６−エステルの製造方法を開示しており、この方法はスクロースを、極性非プロトン溶媒及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンを含有する反応混合物中で、スクロース−６−エステルを生成するのに充分の時間にわたり、無水カルボン酸と反応させることを包含する。EP-0475619-Aはまた、スクロース及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンを、極性非プロトン溶媒及び反応混合物中に存在する水の全部を共蒸留によって除去することができる炭化水素系補助溶媒を含有する混合溶媒系を含有する反応混合物中でスラリー形成し、次いで水の除去後、この反応混合物を無水カルボン酸により処理することを包含するスクロース−６−エステルの製造方法を開示している。
【０００４】
この方法における改良点は、EP-0776903-Aに記載されている。この改良は、極性プロトン溶媒、スクロース及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンを含有する反応混合物に、上記反応混合物中に存在する水の実質的全部を共蒸留によって除去するのに充分な量で、充分な時間にわたり、共蒸留によって水を除去することができる溶媒の蒸気を通すことを包含する。
【０００５】
本発明により、スクロース−６−エステルの合成方法が提供され、この方法は、
（ａ）スクロース及び極性非プロトン溶媒を含有する混合物を、共蒸留によって水を除去することができる溶媒を実質的に連続的に添加し、水を共蒸留によって除去しながら、有機スズベースのアシル化促進剤と反応させ、水を実質的に含有していない第一反応混合物を生成し、次いで
（ｂ）この第一反応混合物に無水カルボン酸を添加し、第二反応混合物を生成し、次いでこの第二反応混合物を、スクロース−６−エステル化合物を生成するのに充分な温度に、それに充分な時間にわたり維持する、
ことを包含する方法において、
上記工程（ａ）を、８５〜１２５℃の温度及び２０〜８０ｋＰａの圧力において行うことを特徴とする方法である。
【０００６】
極性非プロトン溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。その他の適当な溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びヘキサメチルホスホルアミドである。この選択は、溶媒中におけるスクロース及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン又はその他の有機スズベースのアシル化促進剤（及びスタンニル化スクロース生成物）の溶解度によって、並びに、特にスクロース−６−エステルが食品添加物であるサクラロースの合成に使用される場合、安全性及び毒性によって、決定される。
【０００７】
使用する極性非プロトン溶媒の量はまた、上記溶解度の考察によって決定される。極性非プロトン溶媒がＤＭＦである場合、好ましくは４から１０ｇ／ｇスクロースの量で、さらに好ましくは４．５〜５．５ｇ／ｇスクロースの量で使用する。
【０００８】
多くの溶媒が共蒸留によって水を除去することができ、これを達成することができる全部の溶媒を本発明の方法で使用することができる。好適溶媒は、水と不混和性であり、また水と一定組成の最低沸点共沸混合物を形成する溶媒である。溶媒の代表的種類には、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類がある。極性非プロトン溶媒について、適当な溶媒の選択は、安全性及び毒性を配慮して行う。炭化水素が好適であり、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）は特に好適である。最も好適な溶媒はシクロヘキサンである。
【０００９】
共蒸留溶媒は、工程（ａ）の間に実質的に連続的に添加され、また好都合なことには実質的に一定の速度で添加される。しかしながら、工程（ａ）の間の添加速度を変えることもでき、また反応の一部にわたり完全に添加を停止することさえもできる。
【００１０】
従来技術のEP-0776903-Aは、共蒸留によって水を除去することができる溶媒を気体状形態で添加することを開示している。すなわち、溶媒、代表的にシクロヘキサンは、予備加熱され、この溶媒の蒸気が反応混合物に添加されている。この方法は本発明の方法で使用することができるが、予備加熱することなく、溶媒を液体として直接に添加することもできることが見出された。代表的に、この溶媒はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）管を通して反応混合物中に、好ましくは反応容器の撹拌機近くに、添加する。これらの条件下では、溶媒は急速に気化することは明白である。
【００１１】
共蒸留した溶媒は回収し、また再使用すると好ましい。これは反応容器からの蒸気を濃縮し、この濃縮液を洗浄し、次いで乾燥させることによって容易に達成することができる。さらに好ましくは、共蒸留溶媒を反応の間に再循環させる。これは反応の間に共蒸留溶媒を貯蔵容器中へと濃縮することによって達成することができ、この場合、この貯蔵容器は反応混合物に添加される共蒸留溶媒の供給器として使用される。極性非プロトン溶媒がＤＭＦであり、及び共蒸留溶媒がシクロヘキサンである場合、この貯蔵容器に少量の水を添加すると、最良であることが見出された。この理由は、少量のＤＭＦが反応容器から水及びシクロヘキサンとともに共留出することによる。ＤＭＦは貯蔵容器内でシクロヘキサンに溶解させることができ、これによりシクロヘキサン中の水が可溶化される。貯蔵容器内に水がすでに存在する場合、ＤＭＦの大部分は水性層に取り込まれ、シクロヘキサン中の水の溶解度が減少され、これによりより乾燥したシクロヘキサンが得られる。
【００１２】
有機スズベースのアシル化促進剤は当技術で公知の促進剤のいずれでもよく、例えば米国特許第4,950,746号、第5,023,329号、第5,089,608号又はEP-0475619-Aに開示されている。特に、有機スズベースのアシル化促進剤は１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン；ジ（ヒドロカルビル）スズオキサイド；ジ（ヒドロカルビル）スズオキサイドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物からなる群から選択することができる。
有機スズベースのアシル化促進剤は好ましくは、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。
本明細書で使用されているものとして、「ヒドロカルビル」の用語は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基を意味する。
【００１３】
有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、このヒドロカルビルオキシ基は好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基又はフェノキシ基、さらに好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。従って、ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、さらに好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキサイドである場合、このヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、さらに好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００１４】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキサイドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物である場合、上記ジ（ヒドロカルビル）スズオキサイドが好適である。二価アルコールはアルカンジオール、好ましくは炭素原子2〜８個を有するアルカンジオールであることができる。適当な例には、エチレングリコール、２，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、及び１，２−ヘキサンジオールがある。別法として、二価アルコールは、シクロアルカンジオール、好ましくは炭素原子５〜８個を有するシクロアルカンジオールであることができる。適当な例には、１，２−シクロヘキサンジオール及び１，２−シクロペンタンジオールがある。
【００１５】
どちらの場合も、２個のヒドロキシル基は、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子によっては離れていないことが好ましく、これらが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子が１個の炭素原子によってのみ隔てられているとさらに好ましい。アルカノールアミンは、好ましくはＣ2〜Ｃ8アルカノールアミンであり、またヒドロキシル基とアミノ基とが、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子によっては離れていないことが好ましく、ヒドロキシル基とアミノ基とが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基及びアミノ基が結合している炭素原子が１個の炭素原子のみにより隔てられているとさらに好ましい。適当なアルカノールアミンは、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール、及び１−アミノ−２−プロパノールである。適当なエノール化可能なα−ヒドロキシケトンは、ベンゾイン（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトフェノン）及びアセトイン（３−ヒドロキシ−２−ブタノン）である。
【００１６】
しかしながら、好ましくは、有機スズベースのアシル化促進剤は、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。この１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンのヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、さらに好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキル基、最も好ましくはブチル基であり、従って１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンは、特に好適である。アシル基が使用される無水カルボン酸のアシル基と一致していると好ましく、従って例えば、スクロース−６−アセテートを合成する場合、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテートＤＳＤＡ）は最も好適である。
【００１７】
有機スズベースのアシル化促進剤が１分子当り２個のスズ原子を含有する二核性の種である場合（例えば、ジスタンノキサン）、０．５〜２．５モル当量（スクロース１モル当り）、さらに好ましくは０．７５〜１．２モル当量、さらに特に好ましくは０．９〜１．１モル当量、最も好ましくは１．０モル当量で存在させると好ましい。
有機スズベースのアシル化促進剤が１分子当り１個のスズ原子を含有する単核性の種である場合（例えば、ジ（ヒドロカルビル）スズオキサイド）、０．５〜２．５モル当量（スクロース１モル当り）、さらに好ましくは０．８〜１．５モル当量、最も好ましくは１．２モル当量で存在させると好ましい。
【００１８】
有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、これは工程（ａ）の終了後に回収し、また再使用すると好ましい。これは、生成混合物を水とシクロヘキサンとに分配し、上方層に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン／シクロヘキサン相を、及び下方層にスクロースエステル／ＤＭＦ／水／酢酸相を生じさせ、次いで下方層をシクロヘキサンによりさらに抽出することによって達成することができる。集めたシクロヘキサン抽出液を次いで、集め、次いで好ましくは減圧下に、濃縮させる。１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンは、慣用の技術によってさらに精製することができる。
【００１９】
工程（ａ）の反応の終了は、反応混合物中の水に対するスズの重量比によって簡便に測定することができる。このスズ含有量は、Ｘ−線蛍光分析器(X-Ray Fluoresence Analyzer)を用いて測定することができ、また水含有量は、カール−フィッシャー(Karl-Fischer)法によって測定することができる。最良の収率のためには、工程（ａ）の終了時点における重量比は、２０から３５、さらに好ましくは２４から３２、最も好ましくは２６から２８であるべきである。従って、アリコートのスズ対水比を測定することによって反応の進行をモニターし、この重量比が約２６よりも大きくなるまで、工程（ａ）を進行させることが、最も好適である。
【００２０】
工程（ａ）は、好ましくは９０から１００℃の温度、さらに好ましくは９３から９８℃の温度、最も好ましくは約９７℃で行う。工程（ａ）はまた、好ましくは３３から６６ｋＰａの圧力、さらに好ましくは４０から６０ｋＰａの圧力、最も好ましくはほぼ大気圧の半分の気圧、すなわちほぼ５０ｋＰａの圧力で行う。本発明の方法は、対応する無水カルボン酸が入手できるかぎり、種々のスクロース−６−エステル化合物の調製に使用することができる。特に、この方法は無水酢酸を使用することによってスクロース−６−アセテートの調製に、また無水安息香酸を使用することによってスクロース−６−ベンゾエートの調製に使用することができる。前記したように、必須ではないが、製造するエステルと同一のアシルオキシ基を有するアシル化反応剤を使用することが好都合である。
【００２１】
無水カルボン酸は、好ましくは０．８から１．５モル当量（スクロース出発物質１モル当り）、さらに好ましくは１．０５〜１．３５モル当量、特に好ましくは１．１〜１．２５モル当量、最も好ましくは１．１５モル当量の量で添加する。無水カルボン酸の量が多過ぎると、過剰量のジカルボキシレート副生成物の生成が生じ、他方、少な過ぎると、反応終了時点で大量のスクロースが回収される結果が生じる。
【００２２】
驚くべきことに、本発明の方法において、EP-0776903-Aの従来技術に比較して、基本的に従来技術の温度での実施であるが、中程度に減少された圧力（代表的に、ほぼ半気圧まで）を用いて反応を行うことによって、工程（ａ）の反応を（スズ／水重量比によって測定して）完了まで進行させるのに要する時間を格別に短縮することができることが見出された。例により示されているように、代表的に、減圧下における反応は、大気圧における反応時間のほぼ半分の時間で完了し得る。この短縮された反応時間それ自体は有利であるが、これに比例するシクロヘキサン使用量の削減がまた、得られる。
【００２３】
スクロース−６−エステル生成物の品質はまた、EP-0776903-Aの従来技術の方法によって生成される生成物に比較して改善される。反応終了時点におけるスズ反応剤の抽出を妨害し、また生成物に暗色を与えてしまう分解生成物は、本発明の方法によって減少される。また、驚くべきことに、スクロース−６−エステル対（望まれない）スクロース−２−エステル比が改善される。
【００２４】
（例）
一般的実験方法
２リットル５頚丸底フラスコに、機械的撹拌機、中隔シール、溶媒再循環ポンプに接続した熱電対、ビグロー(Vigreux)蒸留カラム、及びＹ−型ガラスアダプターを経ているシクロヘキサン導入用の６ｍｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）管（これは溶媒貯蔵容器への溶媒再循環ポンプを介して連結されている）、及び圧力平衡滴下ロートを付ける。ビグローカラムは、末端に真空放出口を有するアダプターを備えた水冷コンデンサーを介して、溶媒貯蔵容器に連結させる。この溶媒貯蔵容器は、２リットル丸底フラスコであって、そこに溶媒再循環ポンプを介してＰＴＦＥシクロヘキサン導入管が通じている。
【００２５】
この反応容器に、スクロース１４０．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７００ｍｌを添加する。圧力平衡滴下ロートに、シクロヘキサン中のＤＳＤＡ溶液（０．４１ｍｏｌ、１当量）を添加する。溶媒貯蔵容器に、乾燥シクロヘキサン１リットル及び水５０ｍｌを添加する。
温度制御装置を９７℃に設定し、次いで反応フラスコを中程度に撹拌しながら加熱マントルを用いて加熱する。スクロースがＤＭＦに溶解した時点で（内部温度：約８５℃）、必要な減圧を適用する。
【００２６】
この反応混合物の温度が１００℃に達した時点で、温度が９３℃以上に維持されるような速度で、ＤＳＤＡ溶液を徐々に添加する。
ＤＳＤＡ添加の終了時点で、シクロヘキサン再循環ポンプを作動させ、反応混合物の温度が９７℃又はそれ以上である場合に活性化されるように、温度制御装置によって制御する。シクロヘキサン／水混合物を若干のＤＭＦとともに、ビグローカラムによって蒸留し、次いで溶媒貯蔵容器内で濃縮し、ここからシクロヘキサンを反応混合物に供給する。
【００２７】
試料を中隔キップに通した注射器により定期的に取り出し、スズ含有量及び水含有量を分析する。スズ含有量はＡＳＯＭＡからのＸ−線蛍光分析器（ＸＲＦ）を用いて測定し、他方、水はカール−フッシャー水分滴定法を用いて測定する。スズ／水重量比が約２７に達したら反応を止め、反応容器に重炭酸カルシウム［ドライライト（ＤｒｙＲｉｔｅ）］乾燥管を付け（冷却時の水分の侵入を防止するため）、次いで３℃に冷却させる。ＤＳＤＡ滴下ロートの代わりに、無水酢酸１．１５モル当量を含有する圧力平衡滴下ロートを取り付ける。（分析用に取り出した試料の量について補正する）。無水酢酸は約２０分間かけて滴下添加し、確実に反応混合物の温度が５℃を越えないようにする。この反応混合物を、この温度で６時間にわたり維持し、次いで時々試料を取り出し、生成物分布を分析する。
【００２８】
この混合物を次いで、水ほぼ０．６当量及びシクロヘキサン１リットルによりクエンチする。この混合物を、１時間にわたり撹拌し、次いで室温まで温め、反応を完全に停止させる。分離ロートを用いて層を分離させ（少なくとも３０分間かけて分離を生じさせる）、次いで水性相を１リットルのシクロヘキサンにより４回抽出する。このシクロヘキサン抽出液を集め、次いで濃縮し、ＤＳＤＡを回収する。
収率及び生成物分布を測定するために、生成物の組成をＨＰＬＣ及びＧＣによって測定する。
【００２９】
例１〜８
上記方法を使用し、大気圧（例１〜３、これらの例は比較例である）、及び減圧範囲（例４〜８、これらの例は本発明に従う例である）において、数多くの実験を行った。これらの結果を、表１に示す。
【００３０】
0004536321.tif 000002
【００３１】
反応生成物の色は、ＤＭＦ標準に対して６００ｎｍにおける１ｃｍセルの吸光値を測定することによって定量した。この結果を表２に示す。
0004536321.tif 000003
【００３２】
６６ｋＰａ及び３３ｋＰａについて色測定値は、それぞれ例７及び８からの生成物に相当する。１００ｋＰａ及び５０ｋＰａについての色測定値は、比較例１、２及び３からの生成物の平均値ならびに例４、５及び６からの生成物の平均値にそれぞれ相当する。
このように、減圧反応が大気圧で生成された生成物に比較して着色度がかなり少ない生成物をもたらすこと、及び生成物の着色度が圧力の減少にほぼ比例することを見ることができる。