(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内面の一部または全部が厚さ０．１ｍｍ〜３０ｍｍの氷層または撥水性基材で被覆された凍結乾燥用トレー中でマイクロスフェアを凍結乾燥することを特徴とする固形マイクロスフェアの製造法。
【請求項２】
撥水性基材で内面の一部または全部が被覆され、かつその内面の一部または全部が厚さ０．１ｍｍ〜３０ｍｍの氷層で被覆された凍結乾燥用トレー中でマイクロスフェアを凍結乾燥することを特徴とする固形マイクロスフェアの製造法。
【請求項３】
内面が底面のみである請求項１または２記載の製造法。
【請求項４】
撥水性基材が四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン樹脂、二フッ化エチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、六フッ化プロピレン・四フッ化エチレン共重合体樹脂、変性フッ素樹脂、四フッ化エチレンとパーフロロアルコキシエチレンの共重合体樹脂、または四フッ化エチレンとエチレンの共重合体樹脂である請求項１または２記載の製造法。
【請求項５】
マイクロスフェアがマイクロカプセルである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
凍結乾燥が、減圧下、凍結乾燥用トレーの温度が０℃以下で凍結乾燥用トレー内の氷結水分の昇華を完了させることを特徴とする請求項１または２記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、マイクロスフェアなどの徐放性製剤を長時間環境に暴露することなく、簡単に回収することを可能にする固形徐放性製剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
マイクイロカプセル（マイクロスフェア）末（以下、ＭＣ末と略記する場合がある）は、水中乾燥法などによりマイクイロカプセル（マイクロスフェア）（以下、ＭＣと略記する場合がある）を製造した後、ＭＣを分離・濃縮・回収後、後述の溶媒とともに懸濁液として得られるＭＣ懸濁液を凍結乾燥法により脱水乾燥して製造する。この時、マンニトールなどを上記の懸濁液に添加・溶解してもよい。また、通常、トレーにＭＣ懸濁液を分注した後、ＭＣ懸濁液を凍結させ、凍結乾燥を行う。
しかし、従来は、凍結乾燥終了後、ＭＣ末を人手により無菌的にスクレーパーを使用してトレーからはく離・回収する必要があるため、次のような欠点があった。
（１）ＭＣ末がトレーに付着して、回収時にスクレーパーを使用して掻き取る必要がある。
（２）掻き取りは人手で行われるため、また、回収に比較的時間が必要であるため、環境に暴露させる時間が長くなり無菌保証の観点から常に微生物などの混入の危険性がある。また、ＭＣは水分コントロールが必要な製剤であるため、環境暴露時間が長いことは、理化学的な安定性の観点からも危険性がある。
（３）掻き取り操作において、スクレーパーの使用が必須となるため、トレーとスクレーパーの擦れに起因する異物発生・混入の危険性がある。
（４）ＭＣ末とトレーの付着があるため、スクレーパーによる回収後もトレーにＭＣ末が残り、回収しきれないＭＣ末が存在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、凍結乾燥後の固形徐放性製剤を簡便に、かつ高収率で回収することができ、さらに、環境暴露時間が短く、異物発生・混入の危険性が軽減された固形徐放性製剤の製造法の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、トレーに予め氷層を形成させるか、あるいはトレーの内面を撥水性基材でコートすることによって、予想外にも短時間で、かつ簡便に、凍結乾燥後のＭＣ末を回収することができることを見いだした。さらに、減圧下、凍結乾燥用容器の温度が０℃以下で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させることにより、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防止し、より高収量で一定の品質のＭＣ末を回収することができることをも見出した。そして、本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）内面の一部または全部が氷層または撥水性基材で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製造法、
（２）撥水性基材で内面の一部または全部が被覆され、かつその内面の一部または全部が氷層で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製造法、
（３）内面が底面のみである第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（４）凍結乾燥用容器がトレーである第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（５）氷層の厚さが約０．０１ｍｍ〜３０ｍｍである第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（６）撥水性基材が四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン樹脂、、二フッ化エチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、六フッ化プロピレン・四フッ化エチレン共重合体樹脂、変性フッ素樹脂、四フッ化エチレンとパーフロロアルコキシエチレンの共重合体樹脂、または四フッ化エチレンとエチレンの共重合体樹脂である第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（７）徐放性製剤がマイクロスフェアである第（１）項〜第（６）項のいずれかに記載の製造法、および
（８）減圧下、凍結乾燥用容器の温度が０℃以下で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させることを特徴とする第（１）または第（２）項の製造法などを提供する。
【０００５】
さらに、本発明は、
（９）氷層の厚さが容器の深さの約１／１０００〜約４／５である第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（１０）徐放性製剤の懸濁液の凍結層の厚さが容器の深さの１／１０００〜約４／５である第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（１１）容器の大きさが横約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さ約１ｍｍ〜１００ｍｍであり、氷層が約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍである第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（１２）徐放性製剤が生理活性ペプチドを含有する徐放性製剤である第（１）項〜第（１１）項のいずれかに記載の製造法、
（１３）徐放性製剤が生理活性ペプチドおよび生体内分解性ポリマーを含有する徐放性製剤である第（１）項〜第（１１）項のいずれかに記載の製造法、
（１４）生理活性ぺプチドがＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストである第（１２）項または第（１３）項記載の製造法、
（１５）生理活性ぺプチドが５-oxo-Ｐro−Ｈis−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐro−NH-C2H5（リュープロレリン）またはその塩である第（１２）項または第（１３）項記載の製造法、
（１６）生理活性ぺプチドが５-oxo-Ｐro−Ｈis−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐro−NH-C2H5（リュープロレリン）の酢酸塩である第（１２）項または第（１３）項記載の製造法、
（１７）生体内分解性ポリマーがα−ヒドロキシカルボン酸重合体である第（１３）項記載の製造法、
（１８）α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳酸−グリコール酸重合体である第（１７）項記載の製造法、
（１９）乳酸とグリコール酸との組成比が約１００/０〜約４０/６０（モル％）である第（１８）項記載の製造法、
（２０）重合体の重量平均分子量が約３,０００〜約１００,０００である第（１８）項記載の製造法、
（２１）生体内分解性ポリマーがポリ乳酸である第（１３）項記載の製造法、および
（２２）ポリ乳酸の重量平均分子量が約１０,０００〜約６０,０００である第（２１）項記載の製造法を提供する。
【０００６】
本発明の製造法に用いられる徐放性製剤としては、例えば、マイクロスフェアなどが挙げられる。本発明でいうマイクロスフェアには、マイクロカプセル、マイクロパーティクルなども含まれる。具体的には、特開昭６０−１００５１６号公報、特開昭６２−２０１８１６号公報、特開平０２−１２４８１４号公報、特開平０４−３２１６２２号公報、特開平０５−１１２４６８号公報、特開平０５−１９４２００号公報、特開平０６−２９３６３６号公報、特開平０６−１４５０４６号公報、特開平０６−１９２０６８号公報、特開平０８−１６９８１８号公報、特開平０９−１３２５２４号公報、特開平０９−２２１４１７号公報、特開平０９−２２１４１８号公報などに記載されているマイクロスフェアまたはマイクロカプセルなどが用いられる。
【０００７】
上記の徐放性製剤に含まれる薬物としては、生理活性ペプチドが好ましく、例えば、分子量が約３００〜約４０,０００、好ましくは分子量約４００〜約３０,０００、さらに好ましくは分子量が約５００〜約２０,０００の生理活性ペプチドなどが用いられる。
このような生理活性ペプチドとしては、例えば、ｐＫａ４.０以上の弱酸（例、炭酸、重炭酸、ホウ酸、炭素数が１〜３の低級アルカンモノカルボン酸等）と塩を形成しうる塩基性基を有していることが好ましい。また、塩基性基以外に遊離の、あるいは塩を形成した酸性基を有するものであってよい。
該生理活性ペプチドの活性として代表的なものとしては、ホルモン作用が挙げられる。また、該生理活性ペプチドは天然物、合成物、半合成物、遺伝子工学の産物のいずれでもよいし、さらにこれらの類縁体及び／又は誘導体でもよい。これらの生理活性ペプチドの作用機作は、作動性あるいは拮抗性のいずれでもよい。
該生理活性ペプチドとしては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨまたはゴナドトロピン放出ホルモン、Ｇn−ＲＨと称されることもある。）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（例、サンドスタチン；USP4,087,390, 4,093,574, 4,100,117および4,253,998）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨ−ＲＨ）、プロラクチン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例、エビラチド）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放出ホルモン（(pyr)Glu-His-ProNH2；ＴＲＨ），その塩および誘導体（特開昭５０−１２１２７３号公報、特開昭５２−１１６４６５号公報）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体（例、デスモプレシン）、オキシトシン、カルシトニン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体（例、USP4,277,394、EP-31567）、エンドルフィン、キョウトルフィン、インターフェロン（例、インターフェロン−α，β，γ）、インターロイキン（例、インターロイキン１〜１２各種）、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（USP4,229,438）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘導因子(例、ＣＳＦ，ＧＣＳＦ，ＧＭＣＳＦ，ＭＣＳＦ)、モチリン、デイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム排泄増加因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例、ＥＧＦ，ＴＧＦ−β，ＰＤＧＦ，酸性ＦＧＦ，塩基性ＦＧＦ）、神経栄養因子（例、ＮＴ−３，ＮＴ−４，ＣＮＴＦ，ＧＤＮＦ，ＢＤＮＦ）、エンドセリン拮抗作用を有するペプチド類およびその類縁体（誘導体）（EP-436189，EP-457195，EP-496452，特開平３−９４６９２号公報，特開平３−１３０２９９号公報）、インスリンンレセプター，インスリン様成長因子（ＩＧＦ）−１レセプター，ＩＧＦ−２レセプター，トランスフェリンレセプター，エピダーマル成長因子，ローデンンシティリポプロテイン（ＬＤＬ）レセプター，マクロファージスカベンジャーレセプター，ＧＬＵＴ−４トランスポーター，成長ホルモンレセプター，レプチンレセプターの内在化を阻害する活性を有するＭＨＣ−Ｉ（major histocompatibility class I antigen complex）のα１ドメイン由来のペプチド（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスズ・オブ・ユーエスエー（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United State of America）、第９１巻、9086-9090頁（1994年）；同第９４巻、11692-11697頁（1997年））およびその類縁体（誘導体）、さらにはこれらのフラグメントまたはフラグメントの誘導体などが挙げられる。
【０００８】
生理活性ペプチドが塩である場合、薬理学的に享受しうる塩などが挙げられる。例えば、該生理活性ペプチドが分子内にアミノ基等の塩基性基を有する場合、該塩基性基と無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）等との塩などが挙げられる。また、生理活性ペプチドが分子内にカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）等との塩など挙げられる。また、生理活性ペプチドは金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体等）を形成していてもよい。
本発明に用いられる生理活性ペプチドの好ましい具体例としては、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、乳癌等のＬＨ−ＲＨあるいはこれにより誘導されるホルモンに依存性の疾患および避妊に対して有効なＬＨ−ＲＨ類縁体およびその塩、成長ホルモンおよびこれにより誘導されるホルモン依存性の疾患や消化性潰瘍等の消化器系の疾患等に対して有効なソマトスタチン誘導体およびその塩などが挙げられる。
前記ＬＨ−ＲＨ類縁体またはその塩の具体例は、例えば、トリートメント  ウイズ  ＧnＲＨ  アナログス：コントラバーシス  アンド  パースペクティブ（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノンパブリッシング  グループ（株）（The Parthenon Publishing Group Ltd.） 発行 1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９７３３４号及び同８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。
【０００９】
ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する生理活性ペプチド（ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）の具体例としては、例えば、一般式〔Ｉａ〕
X−D2Nal−D4ClPhe−D3Pal−Ser−A−B−Leu−C−Pro−DAlaNH2
〔式中、ＸはＮ(４Ｈ2−furoyl）ＧlyまたはＮＡc を、ＡはＮＭeＴyr、Ｔyr、Ａph（Ａtz）、ＮＭeＡph（Ａtz）から選ばれる残基を、ＢはＤＬys（Ｎic）、ＤＣit、ＤＬys（AzaglyNic)、ＤＬys（AzaglyFur）、ＤhＡrg（Ｅt2)、ＤＡph（Ａtz）、ＤhＣi から選ばれる残基を、ＣはＬys（Ｎisp）、Ａrg、hＡrg（Ｅt2）をそれぞれ示す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩が挙げられる。
これらのペプチドは、前記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれに準じる方法で製造することができる。
ＬＨ−ＲＨ作動作用を有する生理活性ペプチド（ＬＨ−ＲＨアゴニスト）の具体例としては、例えば、一般式〔Ｉｂ〕
5-oxo-Pro−His−Trp−Ser−Tyr−Y−Leu−Arg−Pro−Z
〔式中、ＹはＤＬeu、ＤＡla、ＤＴrp、ＤＳer（tBu）、Ｄ２Ｎal、ＤＨis（ＩmBzl）から選ばれる残基を、ＺはＮＨ-Ｃ2Ｈ5またはＧly-ＮＨ2をそれぞれ示す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩が挙げられる。なかでも、ＹがＤＬeuで、ＺがＮＨ-Ｃ2Ｈ5であるペプチドまたはその塩が好適である。これらのペプチドは、前記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれに準じる方法で製造することができる。
【００１０】
また、ソマトスタチン誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、プロシーディングス  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Proc. Natl. Acad. Sci.）USA, 93巻, 12513-12518 頁（1996年）あるいは該文献中に引用された文献中などに記載されている。
【化１】
0004536837.tif 000002
また、サンドスタチン（USP4087390, 4093574, 4100117, 4253998）なども好適である。
上記の生理活性ペプチドの中でも、５-oxo-Pro−His−Trp−Ser−Tyr−DLeu−Leu−Arg−Pro−NH-C2H5（リュープレリン）またはその塩（特に、酢酸塩）が好適である。
【００１１】
本明細書中で使用される略号としては、
略号                      名称
Ｎ(４Ｈ2−furoyl）Ｇly  ：Ｎ−テトラヒドロフロイルグリシン残基
ＮＡc                    ：Ｎ−アセチル基
Ｄ２Ｎal                 ：Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基
Ｄ４ＣlＰhe              ：Ｄ−３−（４−クロロフェニル）アラニン残基
Ｄ３Ｐal                 ：Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニン残基
ＮＭeＴyr                ：Ｎ−メチルチロシン残基
Ａph（Ａtz）             ：Ｎ−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１'，２'，４                           '−トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基
ＮＭeＡph（Ａtz）        ：Ｎ−メチル−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１' ，２'，４'−トリアゾリル）〕フェニルアラニン 残基
ＤＬys（Ｎic）           ：Ｄ−（ε−Ｎ−ニコチノイル）リシン残基
ＤＣit                   ：Ｄ−シトルリン残基
ＤＬys（AzaglyNic）      ：Ｄ−（アザグリシルニコチノイル）リシン残基
ＤＬys（AzaglyFur）      ：Ｄ−（アザグリシルフラニル）リシン残基
ＤhＡrg（Ｅt2）          ：Ｄ−（Ｎ,Ｎ'−ジエチル）ホモアルギニン残基
ＤＡph（Ａtz）           ：Ｄ−Ｎ−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１'，２'，４'−トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基
ＤhＣi                   ：Ｄ−ホモシトルリン残基
Ｌys（Ｎisp）            ：（ε−Ｎ−イソプロピル）リシン残基
hＡrg（Ｅt2）            ：（Ｎ,Ｎ'−ジエチル）ホモアルギニン残基
ＤＳer（tＢu）           ：Ｄ−（Ｏ-t-ブチル）セリン残基
ＤＨis（ＩmBzl）         ：Ｄ−（π−ベンジル）ヒスチジン残基
その他アミノ酸に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢコミッション・オブ・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー（Commission on Biochemical Nomenclature）(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（European Journal of Biochemistry）第１３８巻、９〜３７頁（１９８４年））による略号あるいは該当分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関して光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【００１２】
上記の徐放性製剤に用いられる徐放性基剤としては、生体内分解性ポリマーなどが好ましく、その具体例としては、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸類（例、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸）、ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸）等の１種以上から合成され、遊離のカルボキシル基を有する重合体、共重合体、あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。
ポリマーにおける重合の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記α−ヒドロキシカルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、Ｄ−体、Ｌ−体およびＤＬ−体のいずれも用いることができる。これらの中でも乳酸−グリコール酸重合体、ポリ−α−シアノアクリル酸エステルが好ましい。さらに好ましくは、乳酸−グリコール酸重合体である。
【００１３】
生体内分解性ポリマーは、好ましくは（Ａ）グリコール酸と一般式
【化２】
0004536837.tif 000003
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーまたは乳酸とグリコール酸との共重合体である。
【００１４】
一般式〔II〕中、Ｒで示される炭素数２から８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例としては、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられる。特に好ましくは、Ｒはエチルである。
一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸としては、例えば、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸などが挙げられる。このうち特に、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸が好ましい。一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好ましくは２-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカルボン酸はＤ−体、Ｌ−体およびＤ，Ｌ−体の何れでもよいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約７５／２５〜約２５／７５の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約６０／４０〜約４０／６０の範囲のヒドロキシカルボン酸である。特に好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５５／４５〜約４５／５５の範囲のヒドロキシカルボン酸である。
【００１５】
グリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸共重合体と略称する）において、共重合の形式は、ランダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましくは、ランダム共重合体である。
一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、１種または２種以上適宜の割合で用いてもよい。
上記（Ａ）のグリコール酸共重合体におけるグリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との組成比は、グリコール酸が約１０〜約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましくは、グリコール酸が約２０〜約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。特に好ましくは、グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。これらグリコール酸共重合体は、重量平均分子量が約２,０００から約１００,０００のものが用いられる。好ましくは、重量平均分子量が約３,０００から約８０,０００の共重合体である。さらに好ましくは、重量平均分子量が約５,０００から約５０,０００の共重合体である。また、これらのグリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１.２から約４.０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１.５から約３.５の共重合体である。
上記（Ａ）のグリコール酸共重合体は、公知の製造法、例えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。
【００１６】
ポリ乳酸としては、Ｌ−体、Ｄ−体およびこれらの混合物の何れでもよいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約７５／２５〜約２０／８０の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約６０／４０〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸である。特に好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５５／４５〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸である。該ポリ乳酸は、重量平均分子量が約１,５００から約１００,０００の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、重量平均分子量が約２,０００から約８０,０００の範囲のポリ乳酸である。特に好ましくは、重量平均分子量が約３,０００から約５０,０００の範囲あるいは約１０，０００〜６０，０００（さらに好ましくは、約１５，０００〜約５０，０００）の範囲のポリ乳酸である。また、ポリ乳酸の分散度は約１.２から約４.０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１.５から約３.５の場合である。
ポリ乳酸の合成法については、乳酸の二量体であるラクタイドを開環重合する方法と乳酸を脱水重縮合する方法が知られている。
【００１７】
本発明の製剤基剤におけるグリコール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比（重量％）が約１０／９０〜約９０／１０の範囲で使用される。好ましくは、混合比（重量％）が約２０／８０〜約８０／２０の範囲である。さらに好ましくは、約３０／７０〜約７０／３０の範囲である。
（Ａ），（Ｂ）のうち何れかの成分が多すぎると、（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合とほとんど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得られず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが期待できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳酸の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解・消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を小さくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を大きくすることによって放出期間を短くすることもできる。さらに、一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調節することもできる。
【００１８】
生体内分解性ポリマーとしてポリ乳酸または乳酸−グリコール酸共重合体（以下、単に乳酸−グリコール酸重合体と称す。）を用いる場合、その乳酸／グリコール酸組成比（モル％）は１００／０〜４０／６０が好ましく、１００／０〜４５／５５がさらに好ましく、とりわけ１００／０〜５０／５０が好ましい。
上記の乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量は３,０００〜１００,０００が好ましく、さらに５,０００〜８０,０００が特に好ましい。また、乳酸−グリコール酸重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１.２〜約４.０が好ましく、さらに約１.５〜約３.５が特に好ましい。
乳酸−グリコール酸重合体の分解・消失速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量を大きくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分子量を小さくすることによって放出期間を短くすることもできる。長期間（例えば、１〜６カ月、好ましくは１〜４カ月）型徐放性製剤（固形）とするには、上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が早い乳酸−グリコール酸重合体を選択すると初期バーストの抑制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が遅い乳酸−グリコール酸重合体を選択すると有効量の薬物が放出されない期間を生じやすい。
【００１９】
本明細書における重量平均分子量、数平均分子量および分散度とは、重量平均分子量が１２０,０００、５２,０００、２２,０００、９,２００、５,０５０、２,９５０、１,０５０、５８０、１６２の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）、ＲＩモニターＬ−３３００（日立製作所製）を使用、移動相としてクロロホルムを用いる。また、生体内分解性ポリマーをアセトン−メタノール混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指示薬としてこの溶液をアルコール性水酸化カリウム溶液でカルボキシル基を滴定して末端基定量による数平均分子量を算出する。以下これを末端基定量による数平均分子量と表記する。
末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平均分子量は分析あるいは解析条件（例えば、移動相の種類、カラムの種類、基準物質、スライス幅の選択、ベースラインの選択等）によって変動する相対値であるため、一義的な数値化は困難であるが、例えば乳酸とグリコール酸から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する。この乳酸−グリコール酸重合体の場合にほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約０.５〜約２倍の範囲内であることをいい、好ましくは約０.７〜約１.５倍の範囲内であることをいう。
【００２０】
乳酸−グリコール酸重合体は、乳酸とグリコール酸からの無触媒脱水重縮合（特開昭６１−２８５２１号）あるいはラクタイドとグリコライド等の環状体からの触媒を用いた開環重合（Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering PartA：Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995年）で製造できる。
開環重合で合成される重合体はカルボキシル基を有しない重合体であるが、該重合体を化学的に処理して末端を遊離のカルボキシル基にした重合体（ジャーナル  オブ  コントロールド  リリーズ（J. Controlled Release），４１巻、２４９−２５７頁、１９９６年）を用いることもできる。
上記の末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸−グリコール酸重合体は公知の製造法（例えば無触媒脱水重縮合法、特開昭６１−２８５２１号公報参照）で問題なく製造でき、さらには末端に特定されない遊離のカルボキシル基を有する重合体は公知の製造法（例えば、ＷＯ９４／１５５８７号公報参照）で製造できる。
また、開環重合後の化学的処理によって末端を遊離のカルボキシル基にした乳酸−グリコール酸重合体は、例えばベーリンガー  エンゲルハイム（Boehringer Ingelheim KG）から市販されているものを用いてもよい。
【００２１】
本発明の製造法に用いられる徐放性製剤の懸濁液としては、上記した徐放性製剤を下記の懸濁液に用いられる溶媒に添加して調製する。徐放性製剤の懸濁液は、通常、ＭＣの場合、ＭＣとして、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ｍｌに調製する。
該懸濁液としては更に凝集防止剤、例えば、水溶性糖類〔例、マンニトール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ等）〕、アミノ糖（例、グリシン，アラニン等）、タンパク質（例、ゼラチン，フィブリン，コラーゲン等）、無機塩（例、塩化ナトリウム，臭化ナトリウム，炭酸カリウム等）などを添加したものであっていてもよい。凝集防止剤としては、特に、Ｄ−マンニトールなどのマンニトールが好適である。
懸濁液に用いられる溶媒としては、例えば、注射用水（例、蒸留法や超濾過法などにより製造される水など）、ＵＦ水、ＲＯ水、イオン交換水、揮発性溶媒（例、エタノール、アセトンなど）、ポリエチレンングリコール、植物油、鉱物油、またはそれらの混合溶媒などが挙げられ、特に、注射用水などが好適である。また、懸濁安定化剤として、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤などを添加することができる。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート類（例、ポリソルベート８０，ポリソルベート２０，ポリソルベート２０等）、プルロニック類（例、プルロニックＦ６８（一般名ポリオキシエチレンン〔１６０〕ポリオキシプロピレン〔３０〕グリコール）等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（例、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）などが用いられる。増粘剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース類、（例、ＣＭＣ−Ｋ，ＣＭＣ−Ｎａ等）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが用いられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、乳酸、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが用いられる。
【００２２】
本発明の製造法に用いられる凍結乾燥用容器は、通常、ＭＣ等の徐放性製剤の凍結乾燥に用いられる容器であれば何れのものであってもよく、例えば、凍結乾燥用トレーなどが用いられる。また、該容器としては、金属（好ましくは、ステンンレス（ＳＵＳ３１６，３０４等））製、ガラス製、陶器製のものが用いられる。更に本発明の製造法に用いられる凍結乾燥用容器としては、平板状のものも包含される。
該凍結乾燥容器の大きさは、凍結乾燥の規模に応じて、適宜選択することができる。具体的には、例えば、▲１▼横が約５ｍｍ〜約１０，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約１０，０００ｍｍ、深さが約０．１ｍｍ〜約５００ｍｍのもの、好ましくは、▲２▼横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜約１００ｍｍのもの、より好ましくは、▲３▼横が約５ｍｍ〜約５００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約３００ｍｍ、深さが約５ｍｍ〜約１００ｍｍのものが用いられる。横、縦および深さの比率は特に限定されないが、通常、深さ１に対して横約１〜約２０、縦約１〜約１０、好ましくは、深さ１に対して横約１〜約１０、縦約１〜約６である。
容器の容量は、例えば、約１０ｍｌ〜約１００，０００ｍｌ、好ましくは、約１００ｍｌ〜約５，０００ｍｌ、特に好ましくは約３，０００ｍｌである。
該凍結乾燥用容器は、凍結乾燥時の吸引のために、容器の一部に空洞が施されているが、通常は天板を有しない凍結乾燥用容器が用いられる。
該凍結乾燥用容器の被覆に用いられる撥水性基材としては、例えば、フッ化エチレン樹脂（例、四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン樹脂、二フッ化エチレン樹脂）、フッ化ビニリデン樹脂、六フッ化プロピレン・四フッ化エチレン共重合体樹脂、変性フッ素樹脂、四フッ化エチレンとパーフロロアルコキシエチレンの共重合体樹脂、四フッ化エチレンとエチレンの共重合体樹脂などが挙げられ、なかでも、フッ化エチレン樹脂（例、四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン樹脂、二フッ化エチレン樹脂）が好ましく、テフロン（商品名）が好適である。
凍結乾燥用容器を撥水性基材で被覆（コート）する方法としては、自体公知あるいはそれに準じる方法が用いられるが、具体的には、メッキ法、蒸着法などが用いられる。
本発明の製造法で得られる固形徐放性製剤としては、本発明で用いられる徐放性製剤を本発明の製造法（凍結乾燥法）に付して得られる徐放性製剤であればいかなるものであっていてもよく、粉末状の徐放性製剤（例えば、ＭＣ末など）の他、自体公知の方法に準じて種々の形状に成型された（例えば、ペレット状、ニードル状など）徐放性製剤をも含有する。
【００２３】
以下に、本発明の製造法を具体的に詳細を説明する。
（１）内面の一部または全部が氷層で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製造法について
氷層を作製するための水としては、例えば、注射用水（例、蒸留水など）、イオン交換水などが用いられる。
氷層で被覆する部分は凍結乾燥用容器の内面の一部または全部であるが、例えば、容器の内面のうち底面のみ、底面および側面の全部、底面の一部のみ、または底面および側面の一部のみであってもよい。また、容器の外面に氷層が形成されていてもよい。
凍結乾燥用容器中における氷層の厚さは、使用する容器の大きさ、徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の容量、凍結乾燥温度などに応じて、適宜選択することができるが、例えば、通常、容器の深さの約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／５００〜約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１／１０、特に好ましくは約１／１０であって、約０．０１ｍｍ以上が好適である。より具体的には、約０．０１ｍｍ〜約４００ｍｍ、好ましくは約０．０１ｍｍ〜約２００ｍｍ、より好ましくは約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ、さらに好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に好ましくは約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、最も好ましくは約１ｍｍである。
氷層はトレーに水を注ぎ、通常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃で作製する。
【００２４】
凍結乾燥用容器中に氷層を形成させた後、徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を容器中に分注させ、凍結させることにより徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層を形成させる。
徐放性製剤の懸濁液は、通常、ＭＣの場合、ＭＣとして、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ｍｌに調製する。
徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の容量は、使用する容器の大きさ、凍結乾燥温度などに応じて、適宜選択することができるが、通常、徐放性製剤の懸濁液の凍結層の厚さが、容器の深さの約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／５００〜約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１／１０、特に好ましくは約１／１０である。また、容器１００ｍｌに対して、徐放性製剤の懸濁液の容量を約０．１ｍｌ〜約９９．９ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約９０ｍｌ、さらに好ましくは約１ｍｌ〜約４０ｍｌとすることもできる。さらに、氷層が容器の底から約１ｍｍの場合、徐放性製剤の懸濁液の凍結層を約１〜１０倍、好ましくは約１〜５倍とすることもできる。
例えば、容器として、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜１００ｍｍのものを用いる場合、氷層の厚さは通常約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、特に好ましくは約１ｍｍの厚さとする。一方、徐放性製剤の懸濁液の凍結層は、例えば、底面の氷層から約１ｍｍ〜約２０ｍｍ、好ましくは約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約４ｍｍとする。
徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層は、予め約−１０℃〜約２０℃、好ましくは約０℃〜５℃に冷却しておいた徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を氷層の上に分注した後、通常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃で作製する。
このようにして、凍結乾燥容器中に氷層と徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層の２層を作製する。
凍結乾燥は自体公知の方法を用いて行うことができ、例えば、前記のＭＣまたはマイクロスフィアを開示した公開公報などに従って行うことができる。
好ましい凍結乾燥の方法としては、例えば、減圧下、凍結乾燥用容器の温度（棚温）が０℃以下（好ましくは、−４０℃〜０℃、より好ましくは、−２０℃〜０℃、さらに好ましくは、−１０℃〜０℃）で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させることを特徴とする方法など、具体的には、減圧下、棚温を０℃以下（好ましくは、−４０℃〜０℃、より好ましくは、−２０℃〜０℃、さらに好ましくは、−１０℃〜０℃）で保ち、凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させることを特徴とする方法などがあげられる。
ここで、凍結乾燥用容器の温度（棚温）とは被凍結乾燥物を保持する容器またはその容器が接触している棚の温度のことを意味する。また、氷結水分とは氷結した自由水のことを意味する。
棚温を０℃以下（好ましくは、−４０℃〜０℃、より好ましくは、−２０℃〜０℃、さらに好ましくは、−１０℃〜０℃）で保つ場合には、約０．１時間以上、好ましくは約１時間〜５００時間、さらに好ましくは約５時間〜１００時間棚温を０℃以下に保ち、凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させる。
上記の方法により凍結乾燥を行うことにより、氷結水分の昇華が０℃以下、即ち氷の融解しない低温（共晶点、融点以下の温度）で行われる結果、氷の融解および昇華速度が抑制されるために▲１▼凍結乾燥ケーキの崩れが防止され、▲２▼ＭＣ末の凍結乾燥容器外への飛散などが防止され、▲３▼さらにＭＣ末の高収量が確保され、▲４▼一定の品質のＭＣ末が製造できる。
【００２５】
（２）内面の一部または全部が撥水性基材で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製造法について
撥水性基材で被覆する部分は凍結乾燥用容器の内面の一部または全部であるが、例えば、容器の内面のうち底面のみ、底面および側面の全部、底面の一部のみ、または底面および側面の一部のみであってもよい。また、容器の外面も撥水性基材で被覆されていてもよい。
徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を容器中に分注させ、凍結させることにより徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層を形成させる。
徐放性製剤の懸濁液は、通常、ＭＣの場合、ＭＣとして、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｍｌに調製する。
凍結乾燥用容器中における徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の容量、使用する容器の大きさ、凍結乾燥温度などに応じて、適宜選択することができるが、例えば、通常、徐放性製剤の懸濁液の凍結層の厚さが、容器の深さの約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／５００〜約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１／１０、特に好ましくは約１／１０である。また、容器１００ｍｌに対して、徐放性製剤の懸濁液の容量を約０．１ｍｌ〜約９９．９ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約９０ｍｌ、さらに好ましくは約１ｍｌ〜約４０ｍｌとすることもできる。さらに、氷層が容器の底から約１ｍｍの場合、徐放性製剤の懸濁液の凍結層を約１〜１０倍、好ましくは約１〜５倍とすることもできる。
例えば、容器として、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜１００ｍｍのものを用いる場合、氷層の厚さは通常約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、特に好ましくは約１ｍｍの厚さとする。一方、徐放性製剤の懸濁液の凍結層は、例えば、底面の氷層から約１ｍｍ〜約２０ｍｍ、好ましくは約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約４ｍｍとする。
徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層は、予め約−１０℃〜約２０℃、好ましくは約０℃〜５℃に冷却しておいた徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を氷層の上に分注した後、通常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃で作製する。
このようにして、凍結乾燥容器中に徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層を作製する。
凍結乾燥は上記の製造法（１）と同様にして行うことができる。
【００２６】
（３）撥水性基材で内面が被覆され、かつその内面の一部または全部が氷層で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製造法について
本法は、上記の製造法（１）における凍結乾燥用容器の代わりに、撥水性基材で内面が被覆された凍結乾燥用容器を用いる以外は、製造法（１）と同様にして実施することができる。
本法の場合、凍結乾燥用容器の内面のうち、少なくとも徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）が接する部分全てが撥水性基材で被覆されていることが望ましい。
【００２７】
本発明の製造法は、次のような利点を有している。
（１）ＭＣ末がトレーに付着しないので、回収時にスクレーパーを使用して掻き取る必要がない。
（２）スクレーパーを使用して掻き取りを行う必要がないため、回収時に環境に暴露させる時間が短くなり、微生物などの混入の危険性がない。また、ＭＣは水分コントロールが必要な製剤であるため、環境暴露時間が短いことにより、理化学的な安定性の観点からも危険性が少ない。
（３）スクレーパーを使用した掻き取り操作が不要なため、トレーとスクレーパーの擦れに起因する異物発生・混入の危険性がない。
（４）ＭＣ末とトレーとの付着が少ないため、ＭＣ末の回収率が高い。
（５）さらに、上記のより好ましい凍結乾燥方法を適用することにより、より高収量で一定の品質のＭＣ末を回収することができることができる。
【００２８】
本発明の製造法を用いて、徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を凍結乾燥した後、必要であれば、減圧下、徐放性製剤同士が融着しない条件内で加温して徐放性製剤中の水分および有機溶媒の除去を行ってもよい。この場合、好ましくは毎分約１０〜約２０℃の昇温速度の条件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加温する。より好ましくは生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転移温度からこれより約３０℃高い温度範囲内で加温する。とりわけ、生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸重合体を用いる場合には、その中間点ガラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より２０℃高い温度範囲、好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より１０℃高い温度範囲で加温する。
加温時間は徐放性製剤の量などによって異なるものの、一般的には徐放性製剤自体が所定の温度に達した後、約１２時間〜約１６８時間が好ましく、さらに約４８時間〜約１２０時間が好ましい。特に、約４８時間〜約９６時間が好ましい。
加温方法は、徐放性製剤の集合が均一に加温できる方法であれば特に限定されない。
該加温乾燥方法の好ましい具体例として、例えば、恒温槽、流動槽、移動槽あるいはキルン中で加温乾燥する方法、マイクロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。このなかで恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
【００２９】
上記のようにして得られる徐放性製剤の凍結乾燥品（固形）は、そのままあるいはこれを原料物質として種々の剤形に製剤化し、経口又は非経口で投与することができる。具体的には筋肉内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等〕などとして投与することができる。
例えば、徐放性製剤（固形）を注射剤とするには、これらを分散剤（例、ツイーン（Tween）８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の多糖類など）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、プロリンなど）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コーン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤とする。
徐放性製剤（固形）の粒子径は、懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば、平均粒子径として約０.１〜３００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１５０μm の範囲の平均粒子径である。さらに好ましくは、約２〜１００μm の範囲の平均粒子径である。
徐放性製剤（固形）を無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００３０】
上記徐放性製剤（固形）は、低毒性であるので、ヒトまたは哺乳動物（例、サル、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、ウサギ等）に対して安全に用いることができる。
徐放性製剤（固形）の活性成分としての投与量は、主薬である生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象疾病、対象動物、投与方法などによって種々異なるが、生理活性ペプチドの有効量であればよい。主薬である生理活性ペプチドの１回当たりの投与量としては、例えば、徐放性製剤（固形）が１カ月製剤である場合、好ましくは、成人１人（体重５０Ｋｇとして）当たり約０.００１mg〜１００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０.００５mg〜５０mg／kg体重の範囲から、特に好ましくは約０.０１mg〜１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。
より具体的には、前述の一般式〔Ｉａ〕で表わされるＬＨ−ＲＨアンタゴニストまたは一般式〔Ｉｂ〕で表わされるＬＨ−ＲＨアゴニストを生理活性ペプチドとして用いる場合、例えば、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳癌，膀胱癌，子宮頸部癌，慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，大腸癌，胃炎，ホジキン病，悪性黒色腫，移転，多発性骨髄腫，非ホジキン性リンパ腫，非小細胞肺癌，卵巣癌，消化性潰瘍，全身性真菌感染症，小細胞肺癌，心弁膜症，乳腺症，多嚢胞性卵巣，不妊，慢性無排卵症，婦人における適性排卵誘発，ざそう（アクネ），無月経（例、続発性無月経），卵巣および乳房の嚢胞性疾患（多嚢胞性卵巣を含む），婦人科系の癌、卵巣性高アンドロゲン血症および多毛症，胸腺幼若化を介したＴ細胞産生によるＡＩＤＳ，男性性犯罪者の治療のための男性避妊等のホルモン依存性疾患の治療・予防剤、避妊，月経前症候群（ＰＭＳ）の症状軽減のための薬剤、体外受精（ＩＶＦ）用剤などとして、特に、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症などの治療・予防剤や避妊薬として使用することができる。
該生理活性ペプチドの投与量は、その剤形、所望の薬物放出持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異なるが、薬物の有効量であればよい。薬物の１回当たりの投与量としては、例えば徐放性製剤（固形）が１カ月製剤である場合、好ましくは、成人１人当たり約０.００１mg〜約１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０.００５mg〜約５mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。
１回当たりの徐放性製剤（固形）の投与量は成人１人当たり好ましくは、約０.００５mg〜５０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０.０１mg〜３０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、あるいは数か月に１回等、主薬である生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００３２】
【実施例】
参考例１  徐放性ＭＣ（１カ月製剤）懸濁液の調製
ゼラチン２.４ｇ、酢酸リュープロレリン１５.２ｇを蒸留水１５.０ｇに加温しながら溶解した。この溶液に、別で調製した乳酸・グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記）〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平均分子量：１０５００〕のジクロロメタン溶液３２１ｇ（内、ＰＬＧＡ １２１ｇ）を添加し、ミニミキサーで２分間撹拌乳化（回転数：１００００rpm）した。これを、予め溶解しておいた０.１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５L に加えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを７５μm の篩を通して荒い粒子を除去した後、遠心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに２５０μm および９０μmの篩で湿式篩過した。これに、１８.４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケールに応じて、各原料の使用量を増減できる。
【００３３】
参考例２  徐放性ＭＣ（３カ月製剤）懸濁液の調製
酢酸リュープロレリン１０.８ｇを蒸留水１２.５ｇに加温しながら溶解した。この溶液に、別で調製した乳酸重合体（以下、ＰＬＡと略記）〔重量平均分子量：１６０００〕のジクロロメタン溶液２５６ｇ（内、ＰＬＡ ９６ｇ）を添加し、ミニミキサーで２分間撹拌乳化（回転数：１００００rpm）した。これを、あらかじめ溶解しておいた０.１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５Lに加えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを７５μm の篩を通して荒い粒子を除去した後、遠心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに２５０μm および９０μmの篩で湿式篩過した。これに、１６.３ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケールに応じて、各原料の使用量を増減できる。
【００３４】
実施例１
凍結乾燥用トレー（横２００ｍｍ、縦１００ｍｍ、深さ２０ｍｍ）に、注射用水を用いて予め約１ｍｍの厚さの氷層をー３０℃で形成させた。このときトレーの内側壁にも氷層を形成させた（アイスライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液８０ｍｌを、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行った。
一方、これとは別に、氷層を形成させない凍結乾燥用トレー上に該ＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行った。
凍結乾燥後、それぞれのトレーを逆さにして、トレーからの凍結乾燥品のはく離・回収状況を観察した。
氷層を形成してなる凍結乾燥用トレーを用いた場合、凍結乾燥品をトレーから容易に回収することができ、トレーの表面にはＭＣ末の付着を認めなかった。一方、氷層を形成させない凍結乾燥用トレーを用いた場合、凍結乾燥品はトレーからはく離しなかった。また、ＭＣ末をスクレーパーで回収した後も、トレーにＭＣ末の付着を認めた。
【００３５】
実施例２
表面に撥水性の高分子であるテフロン（商品名）をコートした凍結乾燥用トレー（横２００ｍｍ、縦１００ｍｍ、深さ２０ｍｍ）に、予め約５℃に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行った。
一方、これとは別に、表面に撥水性処理を施していない凍結乾燥用トレー上に該ＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行った。
凍結乾燥後、それぞれのトレーを逆さにして、トレーからの凍結乾燥品のはく離・回収状況を観察した。
表面に撥水性処理を施した凍結乾燥用トレーを用いた場合、凍結乾燥品をトレーから容易に回収することができ、トレーの表面にはＭＣ末の付着を認めなかった。一方、表面に撥水性処理を施していない凍結乾燥用トレーを用いた場合、凍結乾燥標品はトレーからはく離しなかった。また、ＭＣ末をスクレーパーで回収した後も、トレーにＭＣ末の付着を認めた。
【００３６】
実施例３
実施例２と同様のテフロンをコートした凍結乾燥用トレー（横２００ｍｍ、縦１００ｍｍ、深さ２０ｍｍ）に、注射用水を用いて予め約１ｍｍの厚さの氷層をー３０℃で形成させた。このときトレーの内側壁にも氷層を形成させた（アイスライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行った。
一方、これとは別に、氷層を形成させておらず、かつ表面に撥水性処理を施していない凍結乾燥用トレー上に該ＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行った。
凍結乾燥後、それぞれのトレーを逆さにして、トレーからの凍結乾燥品のはく離・回収状況を観察した。
表面に撥水性処理を施し、かつ氷層を形成させた凍結乾燥用トレーを用いた場合、凍結乾燥品をトレーから容易に回収することができ、トレーの表面にはＭＣ末の付着を認めなかった。一方、氷層を形成させておらず、かつ表面に撥水性処理を施していない凍結乾燥用トレーを用いた場合、凍結乾燥品はトレーからはく離しなかった。また、ＭＣ末をスクレーパーで回収した後も、トレーにＭＣ末の付着を認めた。
【００３７】
実施例４
〔表１〕に示す凍結乾燥用トレーの大きさと氷層の厚さとを組み合わせても、実施例１〜３と同様の結果が得られる。
【表１】
0004536837.tif 000004
【００３８】
実施例５
酢酸リュープロレリン１５．１ｇを蒸留水１５．０ｇに加温しながら（７０℃〜８０℃）溶解した。この溶液に、別で調製した乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）[乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平均分子量：１０５００]のジクロロメタン溶液３２３．６ｇ（内、ＰＬＧＡ１２３．９ｇ）（２５〜３５℃にコントロールした）を添加し、混合物温度を４０℃以下にコントロールして、ミニミキサーで２分間攪拌乳化（回転数：１００００ｒｐｍ）した。
これを１８〜１９℃に冷却し、予め溶解しておいた０．１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（１８〜１９℃）水溶液２５Ｌに加え再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。これに、１８．４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。
予め凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２６０ｍｍ、深さ４０ｍｍ）に、注射用蒸留水で約２ｍｍの厚さの氷層を−３０℃で形成させたトレーに、上記ＭＣ懸濁液約４００ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法または後述の実施例７に従って凍結乾燥を行う。
本方法により製造された凍結乾燥品は、それぞれのトレーからの凍結乾燥品のはく離・回収が容易であり、また、トレー表面にＭＣ末の付着は認められない。
【００３９】
実施例６
酢酸リュープロレリン１５．１ｇを蒸留水１３．０ｇに加温しながら（７０℃〜８０℃）溶解した。この溶液に、別で調製した乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）[乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平均分子量：１０５００]のジクロロメタン溶液３２３．６ｇ（内、ＰＬＧＡ１２３．６ｇ）（２５〜３５℃にコントロールした）を添加し、混合物温度を４０℃以下にコントロールして、ミニミキサーで２分間攪拌乳化（回転数：１００００ｒｐｍ）した。
これを１８〜１９℃に冷却し、予め溶解しておいた０．１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液（１８〜１９℃）２５Ｌに加え再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。これに、１８．４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。
予め凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２６０ｍｍ、深さ４０ｍｍ）に、注射用蒸留水で約２ｍｍの厚さの氷層を−３０℃で形成させたトレーに、上記ＭＣ懸濁液約４００ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法または後述の実施例７に従って凍結乾燥を行う。
本方法により製造された凍結乾燥品は、それぞれのトレーからの凍結乾燥品のはく離・回収が容易であり、また、トレー表面にＭＣ末の付着は認められない。
【００４０】
実施例７    徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液への適用
凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２６０ｍｍ、深さ４０ｍｍ）に注射用水を用いて予め約２ｍｍの厚さの氷層を−３０℃で形成させた。このときトレーの内側壁にも氷層を形成させた（アイスライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷層を形成している凍結乾燥用トレー上に添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、以下に示す方法で凍結乾燥を行った。
懸濁液を約−３０℃で凍結後、２０℃／ｈｒで棚温度を−５℃まで上昇させ、約２０時間温度を保持した。その後、更に棚温度を２０℃／ｈｒで５１℃まで上昇させ、約４８時間保持した。
凍結乾燥後、凍結乾燥品の状態、およびトレーからのはく離・回収状況を観察した。
凍結乾燥品には崩れ・飛散を認めなかった。また凍結乾燥品をトレーから容易に回収することができ、トレー表面にはＭＣ末の付着を認めなかった。
【００４１】
実施例８    徐放性ＭＣ（３ヶ月製剤）懸濁液への適用
凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２６０ｍｍ、深さ４０ｍｍ）に注射用水を用いて予め約２ｍｍの厚さの氷層を−３０℃で形成させる。このときトレーの内側壁にも氷層を形成させる（アイスライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考例２で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷層を形成している凍結乾燥用トレー上に添加し、約−３０℃で十分凍結させた後、以下に示す方法で凍結乾燥を行う。
懸濁液を約−３０℃で凍結後、２０℃／ｈｒで棚温度を−５℃まで上昇させ、約２０時間温度を保持する。その後、更に棚温度を２０℃／ｈｒで５０℃まで上昇させ、約４８時間保持する。
凍結乾燥品には崩れ・飛散を認めず、凍結乾燥品をトレーから容易に回収することができ、トレー表面にはＭＣ末の付着を認めない凍結乾燥方法ができる。
【００４２】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、凍結乾燥用容器と固形徐放性製剤との付着がなくなり、掻き取り操作をすることなく、固形徐放性製剤を回収することができるので、固形徐放性製剤の回収率が著しく向上する。また、固形徐放性製剤の環境暴露時間が短くなるため、無菌性維持も向上する。さらに、減圧下、凍結乾燥用容器の温度が０℃以下で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させることを特徴とする凍結乾燥方法を適用することにより、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防止し、より高収量で一定の品質のＭＣ末を回収することができることができる。