(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ジブカイン、又はリドカイン、あるいはそれらの塩、ｂ）ポリビニルピロリドンおよびｃ）カルボキシビニルポリマーを配合し、ｐＨが４〜９の範囲である外用液剤。
【請求項２】
カルボキシビニルポリマーの配合量が、ａ）ジブカイン、又はリドカイン、あるいはそれらの塩１質量部に対して０．１〜６質量部である請求項１記載の外用液剤。
【請求項３】
ポリビニルピロリドンの配合量が、ａ）ジブカイン、又はリドカイン、あるいはそれらの塩１質量部に対して０．５〜１０質量部である請求項１記載の外用液剤。
【請求項４】
ポリエチレングリコールをさらに配合したことを特徴とする請求項１記載の外用液剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコールの配合量が製剤全体の１０〜５０質量％である請求項４記載の外用液剤。
【請求項６】
アルコール類をさらに配合した請求項１記載の外用液剤。
【請求項７】
アルコール類がエタノール、イソプロパノール、イソステアリルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールおよびジプロピレングリコールからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項６記載の外用液剤。
【請求項８】
アルコール類の配合量が製剤全体の１０〜７０質量％である請求項６記載の外用液剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、薬物の持効性が向上された、塩基性薬物配合外用剤に関する。
背景技術
皮膚外用剤は、直接作用部位に薬剤を作用させることができる優れた剤形であり、広く使われている。
外用剤の一般的な特徴として皮膚からの吸収性が低いことがあげられる。そのため従来から、経皮吸収促進剤などを用いて皮膚からの薬物吸収性を促進させる技術が研究されてきた。しかし、それらの経皮吸収促進剤を用いた外用剤では持続的な効果は得られていないのが現状である。
薬物を患部に滞留させ、持効性を向上させる方法として、特開平１０−２６５４０９号に脂肪族多価アルコールの脂肪酸エステルおよびある種の多価アルコールを配合する技術が開示されている。
一方、注射剤においては、注射投与した薬物を持続放出させる方法としてＷＯ９５／３５０９３号に、多酸および水溶性非イオン性ポリマーを配合し、生理的環境でゲル化させることにより薬物を持続放出させる技術が開示されている。
しかし、外用剤の持効化技術で従来知られているそれらの技術は、傷、炎症などにより損傷した皮膚、または粘膜部位では十分な持効化が図れていないのが現状であった。
本発明は損傷皮膚または粘膜部位であっても薬物の持効化を図れる新たな技術を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは課題を解決するために種々検討した結果、薬物が塩基性薬物の場合には、製剤中にポリビニルピロリドンおよびカルボキシビニルポリマーを同時に配合し、特定のｐＨにすることにより、損傷皮膚または粘膜部位に塗布しても持効化がはかれる優れた外用剤となることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、塩基性薬物、ポリビニルピロリドンおよびカルボキシビニルポリマーを配合し、ｐＨが４〜９の範囲である外用剤である。
本発明で塩基性薬物とは構造中に塩基性部位を有する化合物、好ましくはアミノ基を有する化合物であり、具体的には抗炎症剤（ブフェキサマク、インドメタシン、ジクロフェナク、アンチピリン、メフェナム酸、ピロキシカム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、メピリゾールなど）、育毛剤（ミノキシジルなど）、血管収縮剤（ナファゾリン、フェニレフリンなど）、抗真菌剤（クロコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、イソコナゾール、ピロールニトリン、テルビナフィン、オモコナゾール、ラフコナゾール、リラナフテート、イトラコナゾール、フルコナゾール、トルナフテート、スルコナゾール、ビフォナゾールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン、オキシブプロカインなど）などがあげられ、それらの塩を用いることもできる。
塩基性薬物の配合量はその薬物により異なるが製剤全体の０．１〜５質量％が一般的である。
本発明で用いるカルボキシビニルポリマーとは、基剤成分などとして一般的に医薬品に用いられているものを使用することができる。ここで、カルボキシビニルポリマーに替えて、ヒアルロン酸などの基剤成分を用いても十分な持効性が得られないことから、外用剤において持効性を発現させるにはカルボキシビニルポリマーが必須の成分である。カルボキシビニルポリマーの配合量は塩基性薬物１質量部に対して０．１〜６質量部が好ましい。
本発明で用いるポリビニルピロリドンとは基剤成分などとして一般的に医薬品に使用されているものを用いることができ、配合量は塩基性薬物１質量部に対して０．５〜１０質量部が好ましい。
本発明の外用剤は、さらにポリエチレングリコールを配合すると、患部への薬物の持効性がより向上するため好ましい。ポリエチレングリコールを配合する場合の配合量は製剤全体の１０〜５０質量％が好ましい。
本発明の外用剤はｐＨ４〜９の範囲である必要があるが、ｐＨ４〜８の範囲がさらに好ましい。ｐＨが４未満であると商品性維持の点で好ましくなく、９を超えると皮膚刺激が生じることがあるからである。
ｐＨの調節には皮膚外用剤に配合可能な中和剤により行うことができるが、特にアミン系の中和剤が好ましい。中和剤として好ましいものとして、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジ（２−エチルヘキシル）アミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、モノエタノールアミンなどがあげられる。
本発明では、さらにアルコール類を配合すると、皮膚への付着性の点から好ましい。アルコール類を配合しないと液剤の皮膚へのぬれ、付着性が悪く、十分な薬効が発現しないことがあるからである。配合するアルコール類としては、外用剤に使用することができる一般的なアルコール類を用いることができるが、好ましいものとしてエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどがあげられ、それらを混合して用いることもできる。アルコール類の配合量は製剤全体の１０〜７０質量％が好ましい。
本発明で外用剤とは、皮膚外用剤（液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤、エアゾール剤など）および経粘膜剤（点鼻剤、口腔用剤、坐剤など）も含む概念であり、それらの一般的な剤形とすることができるが、従来徐放化が困難とされてきた外用液剤としたときに本発明は特に有効である。
本発明の外用剤は、本発明の効果を損なわない質的および量的範囲で外用剤に配合可能な成分を配合することができ、一般的な方法で製造することができる。発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例
表１に示した処方（Ｗ／Ｖ％、ただし精製水はｍＬ）で、常法により液剤を得た。
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試験例１  皮膚透過性試験
Ｙｕｃａｔａｎ  ｍｉｃｒｏｐｉｇ（ＹＭＰ）の凍結皮膚を室温で自然解凍した。皮下に付いている脂肪を取り除き、２．５ｃｍ平方に切断した。透明粘着テープで２０回ストリップして損傷させた。有効面積０．９５ｃｍ２の拡散セルを用い、レシーバー液にｐＨ７．４リン酸Ｂｕｆｆｅｒ３ｍｌを用い３７℃に保ち撹拌した。適当な時間間隔でレシーバー液１ｍｌを採取し新たな液を補充する作業を繰り返した。採取したレシーバー液の薬物濃度をＨＰＬＣ法により測定した。
結果を表２に示した。
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実施例３
塩酸リドカイン２質量％、酢酸デキサメタゾン０．０２質量％、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート１質量％、流動パラフィン５質量％、ステアリルアルコール１質量％、ジプロピレングリコール１０質量％、ポリビニルピロリドンＫ３０  １質量％、カルボキシビニルポリマー０．５質量％、ジイソプロパノールアミン１質量％および精製水で全量１００ｇとする処方で常法によりゲルクリーム剤を得た。
実施例４
塩酸リドカイン１質量％、カルボキシビニルポリマー０．１質量％、ポリビニルピロリドン１．０質量％、トリエタノールアミン０．１２５質量％、ポリエチレングリコール４００  １０質量％、エタノール５０質量％および精製水で全量１００ｍｌとする処方で液剤（ｐＨ＝６．６７）を得た。
実施例５
硝酸ミコナゾール１．０質量％、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート２．０質量％、中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート）５．０質量％、ステアリルアルコール１．０質量％、セタノール１．０質量％、ポリビニルピロリドンＫ９０  １．５質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、ジエタノールアミン０．３５質量％、モノステアリン酸ソルビタン１．０質量％および精製水で全量１００ｇとする処方でゲルクリームを得た。
産業上の利用可能性
本発明により、塩基性薬物を持効化させる新たな技術が提供できたので、損傷皮膚においても持効化がはかれる一日一回投与型外用剤などとして有用である。