(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉ
0004482162.tif 000006
で表され、かつ式中の
Ｒ1、Ｒ2が、相互に関係なく、それぞれＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、クロロフェニル、ニトロフェニル又はトリルを意味し、
Ｒ1が、更に水素を意味してもよく、
Ｒ3が水素を意味する場合のピラゾール誘導体を製造するために、下式ＩＩ
0004482162.tif 000007
で表され、かつ式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3が上述の意味を有する場合のカルボニル化合物を、３０から１００重量％の硫酸と、下記ヒドラジン化合物に対して０．０５から５モル％の沃素、又は沃素もしくは沃化水素を遊離する化合物との存在下、８０から２００℃において、下記ヒドラジン化合物とカルボニル化合物との使用モル量割合が１：０．８から１：１．５となるように、ヒドラジン、ヒドラジンヒドラート又はその酸付加塩とを反応させる工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項２】
ヒドラジン化合物と、カルボニル化合物とを、１：０．８から１：１．５のモル割合で使用することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
硫酸を４５から９０重量％の量割合で使用することを特徴とする、請求項１又は２の方法。
【請求項４】
反応を１１０から１７０℃で行うことを特徴とする、請求項１から３のいずれかの方法。
【請求項５】
反応を大気圧下において行うことを特徴とする、請求項１から４のいずれかの方法。
【請求項６】
反応において生成する水を反応混合物から除去すること特徴とする、請求項１から５のいずれかの方法。
【請求項７】
Ｒ1が前記と同様の意味を有し、Ｒ2がメチル、Ｒ3が水素原子を意味する場合の式ＩＩで表されるカルボニル化合物を使用することを特徴とする、請求項１から６のいずれかの方法。
【請求項８】
式中のＲ1が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、トリル、クロロフェニル又はニトロフェニルを意味し、Ｒ2がメチルを、Ｒ3が水素原子を意味する場合の化合物を製造することを特徴とする、請求項１から７のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はピラゾール誘導体の製造方法に関する。
ピラゾールを製造するための種々の方法、例えばα，β−カルボニル化合物をヒドラジンと縮合させる方法、エチルカルボニル化合物をヒドラジンと反応させる方法、ヒドラジン酢酸エステルを１，２−ジケトンと縮合させる方法が、「ザ、ケミストリー、オブ、ヘテロサイクリック、コンパウンズ」２２巻、３章及び５章に記載されている。
更に、２−ピラゾリンを、塩素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の次亜塩素酸塩で（ＤＥ−Ａ３０３５３９５号公報）、硫黄又はセレンで（同３０２９１６０号公報）、あるいは過酸化水素水溶液で（同３４１５３８５号公報）脱水素することによりピラゾールを得る方法も知られている。又、２−ピラゾリンをパラジウムもしくは白金触媒上で、加熱気相脱水素することにより（同３２０９１４８号公報）、Ｎ−スルホニル−２−ピラゾリンを熱分解することにより（同３０３５３９４号公報）ピラゾールとすることも知られている。
更に、沃素化合物の存在下、硫酸中において、２−ピラゾリンを脱水素することも文献公知である。ＥＰ４７４０３７号公報には、非置換もしくは置換ヒドラジンと、２−ブテン−１，４−ジオール、１−ブテン−３，４−ジオール又はエチニルアルキルカルボニルとから、直ちにピラゾリンを得ることが記載されている。ＷＯ９５／６０３６号公報には、非置換もしくは置換ヒドラジンと、α，β−非置換カルボニル化合物から、まずピラゾリンを製造し、次いで硫酸及び沃素触媒と混合し、脱水素することが記載されている。更にＥＰ４０２７２２号公報には、あらかじめ、あるいはその場で、非置換もしくは置換ヒドラジンと、グリセロール、アクロレイン又はビニルアルキルケトンもしくはβ−ヒドロキシアルキルケトンとからピラゾリンを製造することが記載されている。
しかしながら、これらの方法は、極めて有害な酸化剤もしくは高コストの触媒を必要とし、しかも毒性のある副生成物、例えば硫化水素、セレニドを形成するか、使用される化合物の入手が困難であるか、あるいは多数工程を必要とするために、いずれも工業的方法としては不満足なものである。
そこで、本発明の目的とする所は、工業的に簡単かつ経済的に実施され得る、ピラゾール誘導体の製造方法を提供することである。
しかるに、この目的は、下式Ｉ
0004482162.tif 000002
で表され、かつ式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3が、相互に無関係に、それぞれ水素原子、非置換もしくは置換アルキル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルを意味する場合のピラゾール誘導体を製造するために、下式ＩＩ
0004482162.tif 000003
で表され、かつ式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3が上述の意味を有する場合のカルボニル化合物を、硫酸と、沃素又は沃素もしくは沃化水素をもたらす化合物との存在下に、ヒドラジン、ヒドラジンヒドラート又はこれらの酸付加塩とを反応させる工程を包含することを特徴とする方法により解決されることが本発明者らにより見出された。
本発明方法に適する式ＩＩのカルボニル化合物は、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3が、相互に無関係に、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分岐アルキル、例えばＣ1−Ｃ8アルキル、ことにメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ことに例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ6−Ｃ14アリール、ことに例えばフェニル、アリールアルキル、ことにフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル（アルキルについては上述）、例えばベンジル、２−フェニルエチル、及び単一もしくは複数のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、スルホ又はスルホニル基で置換された上記に対応する有機基、ことにクロロフェニル、ニトロフェニル、トリルのいずれかを意味する場合の化合物である。
本発明方法において好ましいカルボニル化合物ＩＩは、式中のＲ2が水素でない場合の化合物である。Ｒ2はことにメチルであり、Ｒ3はことに水素であるのが好ましい。式ＩＩ中のＲ1が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−スルホフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−スルホニルフェニルを意味する場合の化合物も好ましい。
ことに適当なカルボニル化合物は、イソブチルアルデヒド、メチルイソプロピルケトン（２−メチル−３−ブタノン）、エチルイソプロピルケトン（２−メチル−３−ペンタノン）、ｎ−プロピルイソプロピルケトン（２−メチル−３−ヘキサノン）、イソプロピル−ｔ−ブチルケトン、フェニルイソプロピルケトン、トリルイソプロピルケトン、スルホニルフェニルイソプロピルケトン及びスルホニルフェニルイソプロピルケトン、ニトロフェニルイソプロピルケトン、スルホニルフェニルイソプロピルケトン、及びスルホフェニルイソプロピルケトンである。
ヒドラジンは第二反応構成分として使用される。遊離ヒドラジン塩基及びそのヒドラート、又は鉱酸付加塩、例えばヒドラジン硫酸塩、塩酸塩もしくは燐酸塩のいずれでもよい。反応媒体に溶解しない塩を使用する場合には収量のロスをもたらすことがあるので、ヒドラート又は遊離塩基の使用が好ましい。
本発明方法において、硫酸は、希釈剤、縮合剤及び酸化剤として使用されない。縮合に際しては、３０から１００重量％、ことに４５から９０重量％の量で使用されるのが好ましい。
適当な場合には、追加的希釈剤として、不活性有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロエタンを使用することもできる。
触媒としては、元素としての沃素の他に、沃化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の沃化物、例えば沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウム、沃化セシウム、沃化マグネシウム、沃化カルシウム、その他の金属沃化物のような沃素化合物も使用され得る。又アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の次亜沃素酸塩、亜沃素酸塩、沃素酸塩のようなその他の無機沃素化合物も使用され得る。更に沃化アルキル、例えば沃化メチルのような有機沃素化合物も使用され得る。沃素又は沃素化合物は、ヒドラジンに対して、０．０１から１０モル％、ことに０．０５から５モル％の量で使用され得る。
触媒としての沃化水素と共に、ヒドラジンヒドラート及びメチルイソプロピルケトンが使用される場合、この反応は以下の反応式で示される。
0004482162.tif 000004
又触媒としてのヒドラジンヒドラート及び沃化水素と共に、カルボニル化合物としてイソブチルアルデヒドが使用される場合、この反応は以下の反応式で示される。
0004482162.tif 000005
反応は、１モルのヒドラジン化合物を、沃素化合物の触媒的量の存在下に、硫酸中において、０．５から２モル、ことに０．８から１．５モルのカルボニル化合物ＩＩと反応させることにより行われる。反応混合物中の水及び追加的に形成される水は除去され得る。この除去は、例えば大気圧下における蒸留により行われ得る。反応温度は、一般的に５０から２５０℃、ことに８０から２００℃、なかんずく１１０から１７０℃が好ましい。反応は、通常大気圧下に行われ得るが、高圧下において、あるいは低濃度の硫酸中において若干高温度で、あるいは低圧下において、あるいは高濃度の硫酸中において若干低温度で行われることもできる。
反応は、すべての反応関与体を反応器に装填して、反応温度に加熱することにより、あるいは反応温度において各反応関与体を混合物として、又は個別的に反応器に装填することにより、あるいは反応関与体の一部を反応温度において反応器に装填し、残部を反応の間に反応器に給送することにより行われ得る。又硫酸のみ、又は硫酸とヒドラジンをまず反応器に装填することも可能である。
反応温度には、水を蒸留分離することにより到達されるのが好ましい。ピラゾールの形成は、二酸化硫黄の発生により認識される。二酸化硫黄の水酸化ナトリウム溶液による吸収は、等モル量の高純度の重
亜硫酸ナトリウム溶液をもたらす。蒸留分離された水は、沃化水素の形態で使用された沃化物の大部分を含有しており、これらは循環再使用され得る。
反応混合物は、慣用の後処理方法により単離され得る。暗褐色反応生成物は、例えば水酸化ナトリウム溶液、アンモニア、その他の無機塩基で中和することにより後処理されるのが好ましい。中和された反応混合物は、ピラゾール単離のため、例えば溶媒により数回抽出される。適当な溶媒として、例えばイソブタノール、塩素化炭化水素又はテトラヒドロフランが使用される。抽出液を乾燥し、蒸発させることにより、８０から９０％の純度で出発材料に対応するピラゾールが得られる。粗生成物は、純度を高めるために蒸留又は再結晶処理に附される。あるいは、中和された反応生成物をまず蒸留により後処理することもでき、この場合には水と純粋ピラゾールが蒸留分離され、硫酸ナトリウム（又は硫酸アンモニウム）が有機副生成物と共に残渣として残留する。アンモニアで中和する場合、蒸留による塔底部生成物は不純な硫酸アンモニウムであって、これは酸化により窒素及び二酸化硫黄になされ得る。後者は逆転化によりＳＯ3を経て硫酸に復帰せしめられる。
本発明方法は、連続的もしくはバッチ式で、大気圧下、加圧下又は僅かに減圧下において行われ得る。
本発明方法により製造され得る式Ｉのピラゾール化合物は、有機合成のための、例えば医薬、農薬製造のための出発材料となる。本発明方法によりことに有利に製造され得る化合物は、４−メチルピラゾール、３，４−ジメチルピラゾール、３−エチル−４−メチルピラゾール、３−ｎ−プロピル−４−メチルピラゾール、３−ｔ−ブチル−４−メチルピラゾール、３−フェニル−４−メチルピラゾール、３−トリル−４−ピラゾール、３−クロロフェニル−４−メチルピラゾール、及び３−ニトロフェニル−４−メチルピラゾールである。
以下の実施例により、本発明を更に具体的に説明する。
実施例
実施例１
３，４−ジメチルピラゾールの製造方法
（式中のＲ1がメチルを、Ｒ2がメチルを、Ｒ3がＨを意味する場合の
化合物Ｉ）
１１１．８ｇ（１．３モル）の３−メチル−２−ブタノンを、１２０℃の温度において、３時間にわたって、５６０ｇ（４．０モル）の７０％濃度硫酸、６２．５ｇ（１．０モル）の８０％濃度ヒドラジンヒドラート及び１ｇ（６．６７ミリモル）の沃化ナトリウムから成る懸濁液に滴下、添加する。この添加の間に温度は１１０℃まで降下し、添加完了後、２時間にわたって水を蒸留除去することにより、温度を１３０℃まで上昇させ、この温度で混合物を３０分間撹拌する。蒸留除去された水２１０ｍｌを１００℃においてこれに添加し、次いで混合物を冷却し、６５５ｇ（４．１モル）の２５％濃度水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整する。イソブタノールで抽出した後、有機相を濃縮し、減圧下に蒸留する。
これにより、純度９９．２％の３，４−ジメチルピラゾール７９．９ｇが得られる。これは、理論量の８２．６％の収率に相当する。沸点は９０℃（５ミリバール）である。同定は物性により行われた。
実施例２
３−フェニル−４−メチルピラゾールの製造方法
（式中のＲ1がフェニル、Ｒ2がメチルを、Ｒ3がＨを意味する場合の
化合物Ｉ）
７４．８ｇ（０．５０５モル）のイソプロピルフェニルケトンを、１２５℃において、２時間にわたり、４９０ｇ（３．０モル）の６０％濃度硫酸、３１．２５ｇ（０．５モル）の８０％濃度ヒドラジンヒドラート、及び０．５ｇ（３．３３モル）の沃化ナトリウムから成る懸濁液に滴下、添加する。１２５℃において１時間撹拌後、１５５ｍｌの水を蒸留除去により、温度を１４０℃まで上昇させる。冷却後、６４０ｇ（４．０モル）の水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整する。濾別、乾燥後の残渣をエタノールから再結晶させる。
これにより融点１１５℃、純度９７％（ＨＰＬＣ）の淡褐色結晶６９．２ｇが得られるが、これは理論量の８５％の収率に相当する。同定は物性により行われる。
実施例３
４−メチルピラゾールの製造方法
（式中のＲ1がＨ、Ｒ2がメチル、Ｒ3がＨを意味する場合の化合物Ｉ）
７４．８ｇ（０．５０５モル）のイソプロピルフェニルケトンを、５６０ｇ（４．０モル）の６０％濃度硫酸、及び６２．５ｇ（１．０モル）の８０％濃度ヒドラジンヒドラートから成る懸濁液に滴下、添加し、１２５℃において８６．４ｇ（１．２ミリモル）のイソブチルアルデヒドを、計量ポンプにより２時間にわたって懸濁液面下に給送する。イソブチルアルデヒド添加の間及びその後１００分までの間に、全量１７５ｇの水を蒸留除去して、混合物温度はその末期に向けて１３５℃まで上昇させる。溶液を冷却し、そのｐＨ値を、８２０ｇ（５．１２５モル）の２５％濃度水酸化ナトリウム溶液で８．６に調整し、イソブタノールで抽出する。合併抽出物を回転エバポレータで８２ｇに濃縮し、次いで蒸留する。
４９ｇの主留出分（７ミリバールにおける沸点８２℃）は、８２％の４−メチルピラゾールを含有する。これは真正材料との対比により同定された。収率は理論量の４９％である。
実施例４
３−エチル−４−メチルピラゾールの製造方法
（式中のＲ1がエチル、Ｒ2がメチル、Ｒ3がＨを意味する場合の化
合物Ｉ）
２７．５ｇ（０．２７５モル）の２−メチル−３−ペンタノンを、イソプロピルフェニルケトンを、１２５℃において、２８０ｇ（２．０モル）の７０％濃度硫酸、１２．５ｇ（０．２５モル）の１００％ヒドラジンヒドラート、及び０．５ｇ（３．３３ミリモル）から成る懸濁液に滴下、添加し、添加完了後、１時間にわたって温度を１１０℃に上昇させ、この温度で６時間撹拌を継続する。反応混合物を冷却し、そのｐＨ値を２５％濃度水酸化ナトリウム溶液４８０ｇ（３．０モル）で９に調整する。イソブタノールで抽出し、この有機相を濃縮し、減圧下で蒸留する。
これにより、５ミリバールにおける沸点９０℃、純度９５％（ＨＰＬＣ）の３−エチル−４−メチルピラゾール１８．５ｇが得られる。これは理論量に対して６３．９％の収率に相当する。同定は真正材料の物性の対比により行われる。