(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004463478.tif 000124
［式中、
Ｒ1は、ＯまたはＳである。
Ｒ2は、適宜置換された窒素含有ヘテロ環であって、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して２位に位置する。
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである。
Ｒ4〜Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびケトから選ばれる。
Ｘは、−(ＣＨＲ8)n−Ｄ−(ＣＨＲ8)m−である。
Ｄは、−ＮＲ9−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−である。
Ｒ8は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ3アルキルである。
Ｒ9は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである。
ｎおよびｍは独立して、０、１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1はＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は適宜置換されたピリジル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2は５−置換ピリジル−２−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
５−置換基はハロ、シアノ、フェノキシまたはエチニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−置換基はシアノまたはクロロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
シクロプロピル分子は部分的な式：
【化２】
0004463478.tif 000125
［式中、
Ｘは定義する通りであり、Ｙは式Ｉにおいて示す（置換された）フェニル環との架橋であって、そしてＺは式Ｉにおいて示す（チオウレア）−Ｒ2との結合である］
において示す立体配座のエナンチオ過剰量を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉの化合物は負の光学的な活性を示す異性体のエナンチオ過剰量を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄは−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは０であって、ｍは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄは−Ｏ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4は水素、ハロまたはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4はフルオロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5は水素、ハロ、Ｃ1〜3アルキルカルボニルまたはＣ1〜3アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5は水素またはフルオロである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6は水素、ハロ、Ｃ1〜3アルキルオキシ、Ｃ1〜3アルキルカルボニル、シアノまたはエチニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6は水素、メトキシまたはフルオロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7は水素、ハロ、Ｃ1〜3アルキルオキシまたはＣ1〜3アルキルカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7はフルオロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5およびＲ6はＨであって、Ｒ4およびＲ7はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4およびＲ7はフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄは−Ｏ−であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ1はＯであり、Ｒ2は置換ピリジン−２−イルであって、そしてＲ3はＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄは−Ｏ−であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ1はＳであり、Ｒ2は置換ピリジン−２−イルであって、Ｒ3はＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2は５−クロロピリジルまたは５−シアノピリジルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2は５−クロロピリジルまたは５−シアノピリジルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]キノリン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−エチニルピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−フェノキシピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア、
１−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−ウレア、
１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−[１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チエン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ−(５−クロロ−２−ピリジニル)ウレア、
シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−フェノキシ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−クロロ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−フルオロ−２−ピリジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−ヨード−２−ピリジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(３−イソオキサゾリル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(４−ピリミジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(２−ピラジニル)ウレア、もしくは
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ウレア、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
(−)−シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、もしくは
(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
(−)−シス−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、もしくは
(−)−シス−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−チオウレア、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに定義する化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
療法に使用するための請求項１〜２９のいずれかに定義する化合物。
【請求項３２】
ＨＩＶ−１に感染しているかまたは曝露されている患者の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜２９のいずれかに定義する化合物の使用。
【請求項３３】
ＨＩＶ−１は薬物抵抗性変異株である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
薬物抵抗性変異株はＫ１０３Ｎ突然変異株を含む、請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、ＨＩＶ−１に対して活性であって且つ改善された抵抗性および薬物動態学的なプロファイルを有する、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに関する。本発明は更に、それら化合物の合成における新規な中間体、並びに抗ウイルス的な方法および組成物におけるそれら化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）は逆転写酵素上のアロステリックな部位と結合し、そしてＨＩＶ（特に、ＨＩＶ−１）に対する薬剤の蓄積における重要な発展である。国際特許出願（WO 93/03022）はチオウレアＮＮＲＴＩについて開示しており、これは後に、J. Med. Chem. 39 6 1329-1335 (1995)およびJ. Med. Chem. 39 21 4261-4274 (1996)において「ＰＥＴＴ」（フェニルエチルチアゾリルチオウレア）化合物と示されている。国際特許出願WO 99/47501、WO 00/39095、WO 00/56736、WO 00/78315およびWO 00/78721は、複合性ＲＴ結合ポケットに対して既に最適化されているチオウレアＰＥＴＴ誘導体を記載している。
【０００３】
国際特許出願WO 95/06034およびJ. Med. Chem. 42 4150-4160 (1999)は、ＰＥＴＴ ＮＮＲＴＩｓのウレアイソスターを開示している。国際特許出願WO 99/36406は、フェニル左ハンドウィングが絶対な６−ヒドロキシ官能基を持つ、遊離に配置されたシクロプロピル架橋を有するウレアＮＮＲＴＩ化合物を開示しており、また国際特許出願WO 00/47561はそれらの化合物のプロドラッグを開示している。
【０００４】
上記刊行物に開示されているウレアおよびチオウレアＮＮＲＴＩは逆転写酵素（特に、ＨＩＶ−１）に対して活性であるが、複製フィディリティーが非常に欠落しており、その結果、速い抵抗性の発達の傾向があるＨＩＶウイルスの性質により、特にＲＴ  １００、１０３および／または１８１位での問題の薬物抵抗性変異株に対する抗ウイルス性能が増大した更なる抗レトロウイルス物質に対する要求が促進されている。
【０００５】
加えて、最近のＨＩＶ療法レジメ（これは、ＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウイルス剤療法(Highly Active Anti Retroviral Therapy)）と示される）は様々なクラスの抗ウイルス物質の３個以上の組み合わせとして抗ウイルス物質を投与しており、該組み合わせは長期間（一生の間ではなくても）投与される。ＨＡＡＲＴは、１日の様々な時に（接食前であったり、接食後であったりする）、１日当り何ダースもの錠剤を摂取するといった複雑な投与スケジュールに患者が従うことを必要とする。従って、患者のコンプライアンスが容易であるような投与時のフレキシビリティーがより大きい、抗レトロウイルス製剤に対する要求がある。
【０００６】
（発明の概要）
本発明の第１の態様に従って、式Ｉ：
【化１】
0004463478.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、ＯまたはＳである。
Ｒ2は、場合により置換された窒素含有ヘテロ環であって、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して２位に位置する。
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである。
Ｒ4〜Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびケトなどから選ばれる。
Ｘは、−(ＣＨ2)n−Ｄ−(ＣＨ2)m−である。
Ｄは、−ＮＲ8−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−である。
Ｒ8は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである。
ｎおよびｍは独立して、０または１である］
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。
。
【０００７】
Ｒ1がＳである（すなわち、チオウレア誘導体）ことはまた非常に強力であるが、現在好ましいＲ1基はＯである（すなわち、ウレア誘導体である）。
【０００８】
代表的なＲ2基は、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジル、ピペラジニルおよび縮合環（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、プリニルなど）を含み、これらのいずれかは場合により置換され得る。
【０００９】
好ましいＲ2基は、ピリジン−２−イルおよびチアゾール−２−イルを含む。
【００１０】
Ｒ2についての任意の置換基は、３個までの置換基を含むことができる。該置換基としては、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6アルケンオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミノ（これは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル置換アミノを含む）、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、ニトロ、アリール（例えば、フェニル、ピロール−１−イル、テトラゾール−５−イル、トリアゾール−４−イル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）、置換（これは本明細書で定義する通り）アリール、または−ＳＯ2Ｑもしくは−Ｃ(＝Ｏ)Ｑ（ここで、ＱはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール（これは本明細書で定義する通り）、置換（これは、本明細書で定義する通り）アリールもしくはアミノを挙げられる。Ｒ2におけるヘテロ原子は例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはオキソなどで誘導化することができる。任意のＲ2置換基は、（チオ）ウレア官能基との結合に対してオルトまたはメタであり得るが、パラであることが好ましい。
【００１１】
Ｒ2に対する好ましい任意の置換基は、エチニル、フェノキシ、ピリジン−１−イル、シクロプロピル、フェニル、ハロ置換フェニル（特に、パラおよびメタのクロロおよびフルオロフェニル）およびジメチルアミノを含む。特に好ましいＲ2置換基は、ハロ（Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩ）およびシアノを含む。好ましいハロ基はＣｌを含む。
【００１２】
Ｒ3についての現在好ましい基はＨである。 
【００１３】
Ｒ4は水素、ハロまたはヒドロキシが好ましく、フルオロが特に好ましい。
【００１４】
Ｒ5はハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシまたはＨが好ましく、フルオロが特に好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００１５】
Ｒ6は水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、シアノまたはエチニルが好ましく、メトキシまたはフルオロが特に好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００１６】
Ｒ7は水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ3アルキルカルボニルが好ましく、フルオロが最も好ましい。
【００１７】
Ｒ5およびＲ6はＨであって、そしてＲ4およびＲ7がハロ、最も好ましくは共にフルオロであることが好ましい。
【００１８】
Ｄは−Ｏ−であり、ｎは０であり、Ｒ1はＯであり、Ｒ2は置換ピリジン−２−イルであって、Ｒ3はＨであることが好ましい。別の好ましい態様は、Ｄは−Ｏ−であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ1はＳであり、Ｒ2は置換ピリジン−２−イルであって、Ｒ3はＨである化合物を包含する。
【００１９】
式Ｉの化合物はラセミ混合物として投与することができるが、（チオ）ウレア官能基、Ｘおよびフェニル環（以下、Ｙで示す）を介在しているシクロプロピル部分が以下の立体配座：
【化２】
0004463478.tif 000003
について少なくとも７５％（例えば、約９０％）でエナンチオ的に純粋であることが好ましい。
【００２０】
式Ｉの化合物の好ましい光学異性体は、負の旋光度の値を示す。例えば、Ｘが−Ｏ−ＣＨ2−であるそれらの異性体は、キラルクロマトグラム（例えば、キラルＡＧＰ  １５０×１０ｍｍ、５μｍ；クロムテック(Crom Tech)ＬＴＤカラム、流速４ｍＬ／分、移動相は８９容量％の１０ｍＭ  ＨＯＡｃ／ＮＨ4ＯＡｃのアセトニトリルである）からより遅く溶出する傾向がある。これまでのＸ−線結晶学分析に基づくと、本発明の好ましい絶対配置は、
【化３】
0004463478.tif 000004
であると考えられる。
【００２１】
Ｄについての現在好ましい基は、−Ｏ−である。ｎおよびｍについての有利な値は１：０および１：１を含む。ｎ：ｍの好ましい値は０：２、特に０：１を含み、すなわちクロマン誘導体である。特に好ましい化合物は、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イルに相当する立体化学を有する。便宜のために、そのものを構造式：
【化４】
0004463478.tif 000005
で示す。
【００２２】
表示「Ｃ1〜Ｃnアルキル（ｎは３、６、７などである）」または「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなどの基を含む。用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味し、特にフルオロを意味する。Ｃ1〜Ｃnアルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシなどの基を意味する。Ｃ2〜Ｃnアルケニルとは、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどの基を意味する。Ｃ1〜Ｃnアルキルチオとは、メチルチオ、エチルチオおよびｔ−ブチルチオなどを含む。Ｃ1〜Ｃnアルカノイルオキシとは、アセトキシ、プロピオノキシ、ホルミルオキシ、ブチリルオキシなどを含む。Ｃ2〜Ｃnアルケンオキシとは、エテニルオキシ、プロペニルオキシおよびイソブトキシエテニルなどを含む。ハロＣ1〜Ｃnアルキル（これは、ハロＣ1〜Ｃnアルキルオキシなどのこの部分を含む複雑な置換基を含む）とは、ハロゲンによって１〜３個置換された本明細書で定義するアルキルを含み、例えばトリフルオロメチル、２−ジクロロエチルおよび３,３−ジフルオロプロピルなどを含む。用語「アミン」とは、ＮＨ2、ＮＨＭｅおよびＮ(Ｍｅ)2などの基を含み、これらは場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノなどで置換され得る。カルボキシ、カルボキシメチルおよびカルバモイルは、対応する医薬的に許容し得るＣ1〜Ｃ6アルキルエステルおよびアリールエステルを含む。
【００２３】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、患者に投与後にインビボで式Ｉの化合物を放出する化合物である。典型的なプロドラッグとは、Ｒ4〜Ｒ7もしくはＲ2に対する任意の置換基のいずれかがヒドロキシ官能基である場合には医薬的に許容し得るエーテル、特にエステル（これは、ホスフェートエステルを含む）であり、Ｒ2置換基もしくはＲ4〜Ｒ7のいずれかがアミン官能基である場合には医薬的に許容し得るアミドもしくはカルバメートであり、またはＲ2置換基もしくはＲ4〜Ｒ7がカルボキシ官能基である場合には医薬的に許容し得るエステルである。
【００２４】
式Ｉの化合物は塩の形態をとることができ、これは本発明の更なる態様を形成する。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、有機酸（特に、カルボン酸）の塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩およびコハク酸塩を含むが、これらに限定されない）、有機スルホン酸の塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩）および無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、リン酸塩およびスルホン酸塩）を含む。
【００２５】
本明細書で使用するヒドロキシ保護基とは、合成法の間の望ましくない反応からヒドロキシ基を保護する置換基、例えばグリーン(Greene)による「Protective Groups In Organic Synthesis」（John Wiley & Sons, New York (1981)）に開示されているＯ−保護基を意味する。ヒドロキシ保護基は、置換されたメチルエーテル（例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルおよびｔ−ブチル）、並びに他の低級アルキルエーテル（例えば、イソプロピル、エチル、特にメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル）；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル（例えば、２,２,２−トリクロロエチル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル）；およびヒドロキシ基をカルボン酸と反応させることによって製造するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステル）などを含む。
【００２６】
本発明は更に、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の別の態様はＨＩＶの抑制のための方法を提供するものであって、該方法はＨＩＶ−１を患っているかまたはそれに曝露されている被験者に式Ｉの化合物を投与することを含む。該ＨＩＶ−１は、薬物抵抗性変異株（例えば、１００、１０３および／または１８１突然変異を含むＨＩＶ株、特にＫ１０３Ｎ）を含み得る。
【００２７】
本発明はまた、療法、例えばＨＩＶ感染症の処置のための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用にまで拡張する。
【００２８】
ＨＩＶによって生じる病気を処置する際に、式Ｉの化合物は血漿レベルが約１００〜５０００ｎＭ（例えば、３００〜２０００ｎＭ）を達成する量で投与するのが好ましい。これは、製剤のバイオアベイラビリティにより、次数が０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日である容量比に相当する。正常な成人における典型的な容量比は、１日当たり１〜４の容量単位での１日当たり約０．０５〜５ｇ、好ましくは０．１〜２ｇ（例えば、５００〜７５０ｍｇ）であろう。全ての医薬品の場合に同様に、容量比は患者の大きさおよび代謝状態、並びに該感染の激しさによって変わり、そしてこのものは併用療法のために調節される必要があり得る。
【００２９】
ＨＩＶインヒビターを用いた通常の実施を保つ場合に、相乗的な応答を与えおよび相補的な抵抗性パターンを保証するために１〜３個の別の抗ウイルス薬を同時投与するのが有利である。それら更なる抗体ウイルス薬は例えば、ＡＺＴ、ｄｄｌ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ＤＡＰＤ、アロブジン(alovudine)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビル・ジピボキシル(dipivoxil)、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、ＧＷ４２０  ８６７Ｘ、フォスカーネット(foscarnet)、ヒドロキシウレア、ヘキスト−バイエルＨＢＹ  ０９７、エファビレンツ(efavirenz)、トロビルジン(trovirdine)、カプラビリン(capravirine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビリジン(delaviridine)、チプラナビル(tipranavir)、エムトリシタビン(emtricitabine)、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ（オマシクロビル(omaciclovir)）、ＭＩＶ−６０６（バロマシクロビル(valomaciclovir)ステアレート）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、エファビレンツ、ＤＭＰ−４５０、ロビリデ(loviride)、リトナビル(ritonavir)（これは、カレトラ(kaletra)を含む）、ロピナビル(lopinavir)、サキナビル(saquinavir)、ラシナビル(lasinavir)、インジナビル(indinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、アンプレナビル・リン酸塩、ネルフィナビルなどを典型的に、それらの個々の活性およびバイオアベイラビリティに影響を及ぼすモル比で含み得る。通常、それらの比率は、式Ｉの化合物に対して次数が２５：１〜１：２５であろうが、しかしチトクロム拮抗薬（例えば、レトナビル）の場合にはより低いこともあり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、典型的に以下の通り製造する。
【化５】
0004463478.tif 000006
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1はＯであるか（ウレア）またはＳであり（チオウレア）、Ｒ２は例えば５−置換ピリジン−２−イルであり、そしてＲ3はＨである）の化合物を、反応式１に示す方法によって製造する。該シクロプロパンカルボン酸反応式１の１は該アシルアジドに変換され、そしてこのものを１２０℃にまで加熱してクルチウス転位反応を誘発して、イソシアネート反応式１の２を得る。該ウレア反応式１の３は、該イソシアネートを関連して置換された２−アミノピリジンとカップリング反応させることによって得る。工程（ｃ）の通りに該イソシアネートの加水分解反応を行ない、それによりシクロプロピルアミン反応式１の４を得て、このものを続いて２−ピリジルイソチオシアネートと反応させることによりチオウレア反応式１の５を得る。該イソチオシアネートは、公知の方法（例えば、チオホスゲンまたはチオカルボニルイミダゾールを用いた処理）によって、任意に環置換された２−アミノピリジンから製造することができる。式ＩのＲ3基は、Ｒ3がメチルの場合には、適当なアミン置換のアミノ−Ｒ2、すなわち２−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジンを用いて同様に製造する。多数の２−アミノピリジンが商業的に入手可能であり、そしてそれ以外（例えば反応式２に示すもの）は文献に記載されている。Ｒ1がＳである化合物は、別法として反応式２の２に対応する該イソチオシアネートからまたはＲＣ(＝Ｓ)Ｒ'と一緒にアミン反応式２の３とアミノ−Ｒ2とから製造することができる（共に、WO 9303022に記載する）。反応式１は置換ピリジルを用いた場合を例示しているが、他のＲ2基について（例えば、場合により置換されたチアゾリル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニルなど）、対応するカップリング反応を使用することができることは容易に明らかである。
【００３１】
【化６】
0004463478.tif 000007
５−ブロモ−２−ニトロピリジンにおける臭素をフェノキシ基によって置換し、続いて該ニトロ基を還元することにより、２−アミノ−５−フェノキシピリジンを得る。工程（ｃ）の通り、触媒量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドおよびヨウ化銅(Ｉ)の存在下で２−アミノ−５−ヨードピリジンと末端アルキンＳｉＭｅ3Ｃ≡ＣＨとの薗頭カップリング反応を行なうことにより、該２−アミノ−5−(２−トリメチルシリルエチニル)ピリジンを得る。該シリル基をＴＢＡＦによって除去することにより、２−アミノ−５−エチニルピリジンを得て、このものを反応式１に記載する通り該イソシアネートにカップリングさせることができる。別法として、Ｒ10が−Ｃ≡ＣＳｉＭｅ3であるウレア反応式１の３またはチオウレア反応式１の５についてＴＢＡＦを用いた処理を行なうことにより、Ｒ10を−Ｃ≡ＣＨに変換することができる。
【００３２】
【化７】
0004463478.tif 000008
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1がＯであるか（ウレア）またはＳであり（チオウレア）、Ｒ2が例えば５−置換ピリジン−２−イルであり、Ｒ3がＨであり、Ｘが−Ｄ−ＣＨ2であり、そしてシクロプロピル部分が相対的な配置：
【化８】
0004463478.tif 000009
を有する）
の化合物を、反応式３に示す方法によって製造する。ジアゾ酢酸エチルを用いた該クロメン反応式３の１内の二重結合のシクロプロパン化は、銅(Ｉ)またはロジウム(ＩＩ)塩（例えば、ＣｕＩ、(ＣｕＯＴｆ)2−ベンゼンおよびＲｈ2(ＯＡｃ)4）によって溶媒（例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）中で触媒される。該反応により、全てのシス相対配置を有するシクロプロパンカルボン酸エチルエステル反応式３の２、およびそのトランス異性体反応式３の３のジアステレオマー混合物を得る。該シスおよびトランスジアステレオマーのカラムクロマトグラフィーによる分離はこの段階で達成することができ、続いて該単離した反応式３の２の加水分解反応（例えば、メタノール性ＬｉＯＨ水溶液中で還流する）によって工程(ｂ）に記載する全てのシスシクロプロパンカルボン酸反応式３の４のラセミ混合物を得る。別法として、工程（ｃ）に示す通り、エチルエステルの該ジアステレオマー混合物を加水分解し、そしてシクロプロパンカルボン酸の混合物について分離を行なって単離された全てのシス異性体を得る。工程（ｄ）は、シスのエチルエステル反応式３の２の単離を含み、これはまた該トランス体反応式３の３の低温での選択的な加水分解（例えば、周囲温度でメタノール性ＮａＯＨ水溶液を用いて処理）によっても行なうことができる。次いで、該単離したシスのエチルエステルを、通常の方法で該シクロプロパンカルボン酸反応式３の４に加水分解することができる。該シクロプロパンカルボン酸について反応式１に示す方法を行なって、ウレアまたはチオウレア反応式３の５を得る。該クロメン反応式３の１は、反応式４、５および６に示す方法によって製造する。この反応式３はＤ＝Ｏ基について例示するものであるが、対応する操作をＤ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ；Ｓ(＝Ｏ)2およびＤ＝ＮＲ8基について使用することができることは明らかであろう。Ｒ8がＨである場合に、該窒素は典型的に通常の２級アミン保護基（例えば、Greene & WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis 2編, Wiley NY 1991に記載する基）で保護する。
【００３３】
【化９】
0004463478.tif 000010
反応式４は、商業的に入手可能なジ置換フェノール由来の多数を含むクロメンの製造を記載する。例えば、ベンゼン環内の置換パターンは以下の通りである：Ｒ4およびＲ7がハロであり；Ｒ4およびＲ6がハロであり；Ｒ5およびＲ7がハロであり；Ｒ4がハロであってＲ7がＣ1〜3アルキルカルボニルであり；そして、Ｒ4がヒドロキシであるがＲ5がＣ1〜3アルキルカルボニルである。塩基（例えば、アセトン中のＫ2ＣＯ3またはＤＭＦ中のＮａＨ）の存在下で、該使用可能なジ置換フェノール反応式４の１を３−ブロモプロピンと反応させることにより、該ハライドの求核置換反応を生じて、該エーテル体反応式４の２を得る。閉環は、該エーテル体をＮ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはポリエチレングリコール中で加熱することによって達成されて、該クロメン反応式４の３を得ることができる。
【００３４】
【化１０】
0004463478.tif 000011
反応式５は、適当に置換されたクロマノン（これは、商業的に入手可能なクロマノン（例えばＲ4〜Ｒ7での位置の１つがハロまたはＣ1〜3アルコキシで置換されている）から容易に達することができる）からの反応式３の出発物質として使用するクロメンの製造を記載する。適当な還元剤（例えば、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム）によって、４−クロマノン反応式５の１ａ内のカルボニル基を対応するアルコールヘ変換することにより、反応式５の２を得る。該アルコールを少量の酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨ）と一緒にトルエン中で還流することにより、反応式５の２の脱水反応を生じて目的のクロメン反応式３の１を得る。対応する操作を、他のＤ基について使用することができるであろう。例えば、対応する２Ｈ−１−ベンゾチオピランを、有機溶媒（例えば、エーテル）中、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物）と反応させ、続いて例えば、酸（例えば、硫酸カリウムなど）と一緒に還流するなどの脱水反応によって、商業的に入手可能な(置換)チオクロマン−４−オンから容易に製造される。
【００３５】
【化１１】
0004463478.tif 000012
反応式３における出発物質として使用するためのクロメンは、反応式６に概説する方法によって示す通り、置換ｏ−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造する。アセトン中で塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、反応式６の１をアリルブロミドと反応させることにより、該ハライドの求核置換反応を生じてエーテル体反応式６の２を得る。ヴィティヒ反応により、該アルデヒド基をオレフィンに変換して反応式６の３を得る。工程（ｃ）の通り、触媒（例えば、ルテニウム錯体のグラブス触媒）を用いて処理することによって、末端二重結合の対は分子内メタセシス反応を受けてクロメンを得ることができる。別法として、反応式６の１は、上記の説明の通り、工程ｄ）に示す通り直接に環化することができる。
【００３６】
【化１２】
0004463478.tif 000013
該トリフレート体反応式７の１のＰｄ(０)触媒によるカップリング反応により、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基の置換およびＲ6での他の置換基の導入を得る。従って、反応式７は反応式３における使用のための合成中間体の製造を提供し、ウレアまたはチオウレア反応式３の５（式中、Ｒ6はシアノ、エチニルまたはＣ1〜3アルキルカルボニルである）を得る。
【００３７】
【化１３】
0004463478.tif 000014
Ｘが−ＣＨ2−Ｏ−である化合物への簡便な経路を、反応式８に示す。ここで、ＲaおよびＲbは任意の置換基であるＲ4〜Ｒ7であり、これらは必要なときに通常の保護基で適当に保護されており、そしてＲcは低級アルキルエステルである。場合により置換されたフェノール反応式８の１（これは、保護基（例えば、メチル、ＭＯＭなど）でヒドロキシ−保護されている）を、溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で塩基（ＢｕＬｉなど）と反応させ、そして塩化亜鉛などを加えることによって亜鉛塩に変換する。触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2など）を活性化アクリレート（例えば、ＢｒＣＨ＝ＣＨＣＯＯＥｔなどの低級アルキル−シス−３−ハロアクリレート）と一緒に加える。該反応混合物を冷却し、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬなど）を数回に分けて加え、そしてクエンチして反応式８の２を得る。ヒドラゾン（例えば、グリコール酸クロリドのｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンなど）および塩基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンなど）を溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2など）中に加え、続いて別の塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎなど）を加えることによって、反応式８の３を得る。該反応生成物を溶媒（例えば、ジクロロメタンなどであって、このものは脱気していることが好ましい）中に溶解する。キラルなドイル(Doyle's)触媒（例えば、Ｒｈ2(５−Ｒ−ＭＥＰｙ)4（米国特許第5,175,311号、このものはアルドリッチ社またはジョンソン・マタイ社(Johnson Matthey)から入手可能である））などを加えて、高いエナンチオ過剰量で（例えば、８０％ｅｅ以上であり、９０％ｅｅ以上であることが好ましい）反応式８の４を得る。好ましくは、この化合物を最初にジクロロメタン中でＢＢｒ3と反応させ、続いて該反応混合物にアセトニトリルを加え、そして最後に水酸化ナトリウムを加えて反応式８の６を得る。別法として、この生成物（反応式８の４）を酸（例えば、ＡｃＯＨなど）と一緒に求電子体（ＨＢｒが好ましい）を用いて開環する。酸性条件下で同時閉環を与えて、クロメノン反応式８の５を得る。塩基性条件（例えば、ＮａＯＨなど）で行なう場合には、該クロメノンは転位してクロメンシクロプロピルカルボン酸反応式８の６を得る。別法として、反応式８の４は、例えばフェノール性保護基がＭＯＭである場合には、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ、二酸化炭素および低級アルキルハライド（例えば、ｉＰｒＩ））で行なって該ラクトンを開環させて、該アルキルエステル反応式８の７を得ることができる。該ヒドロキシ保護基の置換反応および遊離なヒドロキシメチル部分での閉環反応を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、酸性条件（例えば、ｉＰｒＯＨ／ＨＣｌなどと続くＤＥＡＤ；ＰＰＨ3）で生じる。別法として、コンバージェント方法において、化合物反応式８の１をＢｕＬｉと反応させ、そして亜鉛塩に変換する。この塩を、パラジウム触媒反応中でシクロプロピルヨード反応式８の９と反応させ、ジョーンズ試薬と反応させた後に、化合物反応式８の４を得る。このカルボン酸を、反応式１に示す通り該イソシアネートに変換し、引き続いて式Ｉのヘテロアリールウレアまたはヘテロアリールチオウレアに変換する。
【００３８】
本発明の更なる態様は、式Ｉの化合物についての上記の製造に有用な新規な中間体を提供する。中間体の好ましい群は、式ＩＩ：
【化１４】
0004463478.tif 000015
［式中、
ＸおよびＲ4〜Ｒ7は上で定義する通りであり、そして
Ｒ11は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ12であって、ここでＲ12はＨまたはカルボキシ保護基（例えば、低級アルキルエステル）、−ＮＣＯ、−ＮＣＳもしくはアミン（例えば、ＮＨ2）である］
の化合物を含む。式ＩＩの化合物の好ましい部分集合は、式ＩＩＩ：
【化１５】
0004463478.tif 000016
［式中、
Ｒ4およびＲ7は独立してハロであり、最も好ましくはフルオロであり、そして、
Ｒ11は−ＣＯＯＨ、その低級アルキルエステル、イソシアネート、イソチオシアネートまたはアミノである］
を有する。
【００３９】
好ましい中間体の更なる群は、式ＩＶ：
【化１６】
0004463478.tif 000017
［式中、
Ｒ4〜Ｒ7は上に定義する通りであり、ＰＧはヒドロキシ保護基であり、そしてＰＧ*はヒドロキシ保護基であるかまたは近接するＯと一緒になってケト官能基と定義する］
の化合物を含む。
【００４０】
式ＩＶの化合物の好ましい部分集合は、式Ｖ：
【化１７】
0004463478.tif 000018
［式中、
Ｒ4およびＲ7は独立してハロであり、フルオロが最も好ましく、ＰＧは低級アルキル（例えば、イソプロピル、エチルであり、メチルが最も好ましい）であり、そしてＰＧ*は低級アルキル（例えば、イソプロピル、エチルであり、メチルが最も好ましい）であるかまたは近接するＯと一緒になってケト基と定義する］
の化合物である。
【００４１】
好ましい中間体の別の更なる群は、式ＶＩ：
【化１８】
0004463478.tif 000019
［式中、
Ｒ4〜Ｒ7は上で定義する通りであり、ＰＧはヒドロキシ保護基であり、そしてＲ13はＨ、そのエステルまたはヒドロキシ保護基である］
の化合物を含む。式ＶＩにおける好ましい部分集合は、式ＶＩＩ：
【化１９】
0004463478.tif 000020
［式中、
Ｒ4およびＲ7は独立してハロであり、フルオロが好ましく、ＰＧは低級アルキル（例えば、イソプロピル、エチルであり、メチルが最も好ましい）であり、そしてＲ12はＨまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ＝Ｎ＝Ｎである］
を有する。
【００４２】
式Ｉの好ましい化合物は、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]キノリン−１−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−エチニルピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−フェノキシピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア、
１−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−ウレア、
１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−[１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チエン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ−(５−クロロ−２−ピリジニル)ウレア、
シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−フェノキシ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−クロロ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
シス−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)−Ｎ−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−フルオロ−２−ピリジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−ヨード−２−ピリジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(３−イソオキサゾリル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(４−ピリミジニル)ウレア、
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(２−ピラジニル)ウレア、もしくは
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ウレア、
並びに、それらの医薬的に許容し得る塩、特に（−）エナンチオマーを含有するエナンチオ的に優位な（例えば、８０重量％よりも大きい（＞９０％（例えば、＞９７％）ｅｅが好ましい）または純粋な製造物を含む。
【００４３】
従って、特に好ましい化合物は、
(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
(−)−シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、
(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア、
(−)−シス−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア、および
(−)−シス−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア、
並びに、それらの医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４４】
活性物質を単独で投与することは可能であるが、それらは医薬製剤の一部として存在することが好ましい。該製剤は、上で定義する活性薬物を、１つ以上の許容し得る担体もしくは賦形剤、および場合により他の治療学的な成分と一緒に含む。該担体は、製剤中の他の成分と適合可能であって且つレシピエントにとって有害でないという意味で許容され得なければいけない。
【００４５】
製剤は、直腸、鼻腔、局所（頬および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適当な製剤を含むが、該製剤は経口投与製剤が好ましい。該製剤は通常、単位用量形態（例えば、錠剤および除放性カプセル剤）で供することができ、そして薬学分野においてよく知られるいずれかの方法によって製剤することができる。
【００４６】
それらの方法は、上で定義する活性薬物と担体とを一緒にする工程を含む。通常、製剤は活性薬物と液体の担体もしくは細かく分けた固体の担体、またはその両方とを均一に且つ十分に一緒にし、次いで必要ならば生成物を成型することによって製造する。本発明は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体もしくは賦形剤と結合させる（conjunction）かまたは一緒にする（association）ことを含む、医薬製剤の製造法にまで及ぶ。医薬製剤の製造が医薬賦形剤と塩形態の活性成分とを十分に混合することを含む場合には、本来塩基性でない、すなわち酸性であるかもしくは中性である賦形剤を使用することが好ましいことが多い。本発明の経口投与のための製剤は、別個の単位（例えば、各々が予め決めた量の活性薬物を含有するカプセル剤、サッシェまたは錠剤）として；散剤もしくは顆粒剤として；水溶液もしくは非水溶液中の活性薬物の溶液もしくは懸濁液として；水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として；またはボーラスなどとして提供することができる。
【００４７】
経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）について、用語「適当な担体」とはビヒクル（例えば、通常の賦形剤）を含み、これは例えば結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン）；充填剤および担体（例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、シリコン液、タルク、ロウ、油およびシリカコロイド）を含む。芳香剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、チェリー芳香剤など）を使用することもできる。剤型を容易に区別することができるように、着色剤を加えることが望ましいこともある。錠剤は、当該分野でよく知られている方法によってコーティングすることもできる。錠剤は、圧縮するかまたは成型することによって調剤することができ、場合により１つ以上の補助成分と一緒に調剤することができる。圧縮された錠剤は、適当な機械中で自由に流れる形態（例えば、散剤または顆粒剤）の活性薬物を圧縮することによって調剤することができ、場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と一緒に混合する。成型された錠剤は、適当な機械中で、湿らせた粉末化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を成型することによって調剤することができる。錠剤は、場合により、コーティングしたりまたは刻み目を入れたりすることができ、また活性薬物の遅かったりもしくは制御された放出を与えるように製剤化することができる。
【００４８】
経口投与に適当な他の製剤としては、トローチ剤（これは、芳香基剤（通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬物を含有する）；香錠（これは、不活性な基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア）中に活性薬物を含有する）；および洗口剤（これは、適当な液体担体中に活性薬物を含有する）を含む。
【００４９】
（詳細な記載）
本発明の様々な態様をここで、以下の非限定的な実施例を引用して実施例のみによって例示する。
【００５０】
実施例１
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
ａ）±シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化２０】
0004463478.tif 000021
２Ｈ−クロメン（４．８９ｇ、３７ｍｍｏｌ）および(ＣｕＯＴｆ)2−ベンゼン（１８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）混合物に２０℃で、ジアゾ酢酸エチル（８．４４ｇ、７４ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した（３時間）。２０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。該Ｈ2Ｏ相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物についてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、２０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行って、±シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９６ｇ、２４％）および副生成物として±トランス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（３．８７ｇ、４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.26 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.14 (dd, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
【００５１】
ｂ）(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化２１】
0004463478.tif 000022
(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエスエル（１．９６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５３９ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。該反応混合物を約１０ｍＬまで濃縮し、４Ｎ  ＨＣｌを滴下して白色沈降物を得た。該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから）して、白色個体の(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４３５ｍｇ、２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.80 (brs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H)。
【００５２】
ｃ）(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化２２】
0004463478.tif 000023
(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に２０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（４１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。 ２０℃で３０分後に、該反応混合物を１２０℃まで１５分間加熱し、その後に２−アミノ−５−シアノピリジン（１９７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。１２０℃で３時間後に、該反応混合物を室温とした。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ベンゼン（２０ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物を結晶化（ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2から）して、(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（１３３ｍｇ、２９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H)。
【００５３】
実施例２
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)ウレア
ａ）(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
0004463478.tif 000024
(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステルを、実施例１ａに類似して１Ｈ−イソクロメン（３．５７ｇ、２７ｍｍｏｌ）から製造して、(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（９１０ｍｇ、１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.04 (t, 3H)。
【００５４】
ｂ）(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化２４】
0004463478.tif 000025
(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸を、実施例１ｂに類似して(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸（８６ｍｇ、２２％）を得た。該粗生成物について、カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）を行った。
1H-NMR (CDCl3): 8.50 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.15 (dd, 1H)。
【００５５】
ｃ）(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)ウレア
【化２５】
0004463478.tif 000026
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似して(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から製造した。該粗生成物についてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１→５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）を行なって、(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)ウレア（２１ｍｇ、１５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.62 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.27-7.05 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H)。
【００５６】
実施例３
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
ａ）１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−１−オン
【化２６】
0004463478.tif 000027
２',４'−ジヒドロキシプロピオフェノン（２４．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）、３−ブロモプロピン（２４．２ｇ，０．２０ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）混合物を１２時間還流した。該反応混合物を室温として、そして該沈降物をろ過によって除去した。該ろ液を減圧下で濃縮した。該粗生成物についてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０→２％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを使用）を行なって、１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−１−オン（２６．２ｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.80 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (t, 3H)。
【００５７】
３ｂ）１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)プロパン−１−オン
【化２７】
0004463478.tif 000028
１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−１−オン（１９．８ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（１００ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)プロパン−１−オン（８．９１ｇ、４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 13.00 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (dt, 1H), 4.86 (dd, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)。
【００５８】
３ｃ）７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
0004463478.tif 000029
１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)プロパン−１−オン（５１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ2)2（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）混合物に２０℃で、ジアゾ酢酸エチル（５７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を滴下（３時間）した。２０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。該Ｈ2Ｏ相をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体の３３／６４混合物）（３００ｍｇ、４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 13.13-13.07 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.65-3.92 (m, 4H), 3.01-1.95 (m, 5H), 1.29-1.08 (m, 6H)。
【００５９】
３ｄ）(±)−シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化２９】
0004463478.tif 000030
±シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例２ｂに類似して７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（２９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の３３／６４混合物）から製造して、白色固体の(±)−シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３９．３ｍｇ、１５％）および副生成物として(±)−トランス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン-１−カルボン酸を得た。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.67 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
【００６０】
３ｅ）(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化３０】
0004463478.tif 000031
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似して±シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。該粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ18、５→９５％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏを使用）によって精製して、(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（２．９ｍｇ、５．１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 13.15 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
【００６１】
実施例４
±シス−１−(６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア
４ａ）１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシフェニル)エタノン
【化３１】
0004463478.tif 000032
１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシフェニル)エタノンを、実施例３ａに類似して１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）から製造して、１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシフェニル)エタノン（２２ｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.58-2.55 (m, 4H)。
【００６２】
４ｂ）１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)エタノン
【化３２】
0004463478.tif 000033
１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)エタノンを、実施例３ｂに類似して１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシフェニル)エタノン（１７ｇ、８９ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)エタノン（６．０ｇ、３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.92 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.71 (dt, 1H), 4.89 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H)。
【００６３】
４ｃ）６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン-１−カルボン酸エチルエステル
【化３３】
0004463478.tif 000034
６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体の４０／６０混合物）を、実施例３ｃに類似して１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)エタノンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 13.05-12.97 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.63-3.94 (m, 4H), 3.02-1.96 (m, 6H), 1.31-1.08 (m, 3H)。
【００６４】
４ｄ）６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化３４】
0004463478.tif 000035
６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例１ｂに類似して６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の４０／６０混合物）から製造して、６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（シスおよびトランス異性体の４０／６０混合物）（３００ｍｇ、１７％）を得た。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製した。
1H-NMR (CDCl3): 7.55-7.45 (m, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 4.65-4.00 (m, 2H), 3.05-1.95 (m, 6H)。
【００６５】
４ｅ）(±)−シス−１−(６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−ウル)ウレア
【化３５】
0004463478.tif 000036
(±)−シス−１−(６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似して６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の４０／６０混合物）から製造した。該粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ18、５→９５％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏを使用）によって精製して、(±)−シス−１−(６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア（７．７ｍｇ、１７％）および副生成物として(±)−トランス−１−(６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア（９．０ｍｇ、２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3＋CD3OD): 7.98 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 1H)。
【００６６】
実施例５
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
５ａ）１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−１−オン
【化３６】
0004463478.tif 000037
ＮａＨ（９５％、２７８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に０℃で、１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン−１−オン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。０℃で１５分後に、３−ブロモプロピン（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。０℃で１時間後に、該反応混合物を室温とした。該反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。該Ｈ2Ｏ相をＥｔ2Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして合わせた該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−1−オン（１．４０ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H)。
【００６７】
５ｂ）１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オン
【化３７】
0004463478.tif 000038
１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オンを、実施例３ｂに類似して１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−1−オン（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
【００６８】
５ｃ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
0004463478.tif 000039
(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルを、方法３ｃ）に従って１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から製造して、(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１４２ｍｇ、１６％）および副生成物として(±)−トランス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H)。
【００６９】
５ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化３９】
0004463478.tif 000040
(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例１ｂに類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１４０．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（８３ｍｇ、６５％）を得た。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
【００７０】
５ｅ）(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化４０】
0004463478.tif 000041
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（８１．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から製造した。該粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ18、５→９５％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏを使用）によって精製して、(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（１２ｍｇ、１０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.81 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 0.93 (t, 3H)。
【００７１】
実施例６
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
６ａ）６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
１Ｍ  三クロロホウ素のジクロロメタン（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−２,３−ジメトキシベンズアルデヒド［Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson, Nils GunnarらによるJ. Med. Chem. 39, 21, 1996, 4261-4274］（４．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、反応温度を−７０℃に保ちながら加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で加水分解した。該有機相を分離し、水洗して真空下で蒸発させた。該残渣についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  ５：１を使用）を行なって、黄色結晶の６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．７２ｇ、９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.55 (app. t, 1H), 3.87 (s, 3H)。
【００７２】
６ｂ）５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン
６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（２．９７ｍＬ、１９ｍｏｌ）を加え、続いてビニルトリフェニルホスフィンブロミド（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を４８時間加熱還流し、水で稀釈してエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。該有機相を水、１０％水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄して真空下で蒸発させた。該残渣についてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  １：２０を使用）を行なって、５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン（１．２ｇ、３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.65 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 5.83 (dt, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H)。
【００７３】
６ｃ）(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７Ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸メチルエステル
該標題化合物は、実施例３ｃに類似して５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (app.t, 1H), 2.20 (app.t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
【００７４】
６ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物は、実施例１ｂに類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (app. t, 1H), 2.17 (app. t, 1H), 2.06 (m, 1H)。
【００７５】
６ｅ）(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−ウレア
該標題化合物は、実施例１ｃに類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から製造した。収量  ３８ｍｇ（４０％）。
1H-NMR (CDCl3): 10.06 (br. s, 1H), 9.40 (br. d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 2.64 (app. T, 1H), 1.96 (m, 1H)。
【００７６】
実施例７
(±)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
７ａ）１−クロロ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルベンゼン
該標題化合物は、実施例１５ａ）に類似して２−クロロ−５−フルオロフェノール（２．５ｇ）から製造した。収量  ２．８ｇ（９０％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.32 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.58 (t, 1H)。
【００７７】
７ｂ）５−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−クロメン
該標題化合物は、実施例１５ｂ）に類似して１−クロロ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（２．８ｇ）から製造した。収量  ０．９７ｇ（３５％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.09 (dd, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.84 (dt, 1H), 4.95 (dd, 2H)。
【００７８】
７ｃ）±シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
該標題化合物は、実施例１５ｃに類似して５−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 7.14 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.60( app. t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
【００７９】
７ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物は、実施例１５ｄ）に類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ，２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（８５０ｍｇ）から製造した。収量  ４３ｍｇ（９６％）。
1H-NMR (CDCl3): 8.86 (br. s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H)。
【００８０】
７ｅ）±シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
該標題化合物は、実施例１ｃに類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６３ｍｇ）から製造した。収量  ５２ｍｇ（５６％）。
1H-NMR (CDCl3): 9.79 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.84 (app. q, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H)。
【００８１】
実施例８
±シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
±シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（１５ｍｇ、２４％）は、実施例１ｃに類似して±シス−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン)−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.29 (brs, 1H), 9.26 (brs 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 1.96 (m, 1H)。
【００８２】
実施例９
±シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
±シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（１３ｍｇ、１９％）を、実施例１ｃに記載する方法に従って±シス−(４−クロロ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン)−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.27 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 1.97 (m, 1H)。
【００８３】
実施例１０
±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
１０ａ）トリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニルエステル
無水トリフルオロ酢酸（１．７７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に−７０℃で加えた。ドライアイス浴を除き、該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインを用いて洗浄して真空下で蒸発させた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  １：６を使用）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニルエステル（５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.95 (m, 2H)。
【００８４】
１０ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミルフェニルエステル
炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニルエステル（１．５５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、ろ過して真空下で蒸発させた。該残渣についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  １：２０を使用）を行なって、トリフルオロメタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミルフェニルエステル（１．３ｇ、７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 10.47 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.69 (d, 2H)。
【００８５】
１０ｃ）トリフロオロメタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニルフェニルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％油中）（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、そしてそのものを室温で３０分間撹拌した。上記の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミルフェニルエステル（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をヘキサンで希釈して水で抽出した。有機相をブラインで洗浄して蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ  １：２０を使用）により、トリフルオロメタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニルフェニルエステル（０．６８ｇ、５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.58 (dt, 2H)。
【００８６】
１０ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸２Ｈ−クロメン−７−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニルフェニルエステル（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、Ｒｕ触媒（グラブス(Grubb's)触媒）（３６ｍｇ、２ｍｏｌ％）を加え、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該期間後に、該反応を完結させ（ＧＣ）、そして該反応混合物をいずれのワークアップもなしで次の工程に使用した。溶媒の除去後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ  １：２０を使用）によって、分析用試料を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.97 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.81 (dt, 1H), 4.98 (dd, 2H)。
【００８７】
１０ｅ）±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｒｈ(ＯＡｃ)2（１９ｍｇ、２ｍｏｌ％）を上記の溶液（１０ｄ）に加え、ＥＤＡ（０．４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を室温で５時間かけてシリンジポンプを用いて加えた。該反応を完結させた後（ＧＣ）、ジクロロメタンを蒸発させ、該残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させ、シス−およびトランス−異性体（１：１．３）の粗混合物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  １：６を使用）によって分離して、±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.29 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (t, 3H)。
【００８８】
１０ｆ）±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＰＰｈ3（４４ｍｇ、４０ｍｏｌ％）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合し、窒素の静かな気流を該反応混合物に１０分間通気した。Ｚｎ(ＣＮ)2（７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封し、該反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  １：５を使用）を行なって、±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.06 (t, 3H)。
【００８９】
１０ｇ）±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメタノールと水（１：１）混合物（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をエーテルで抽出した。水相を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを〜２にまで酸性とし、エーテルで抽出した。該有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて、±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４２ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 2.53 (app. t, 1H), 2.27 (app. t, 1H), 2.16 (m, 1H)。
【００９０】
１０ｈ）±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解した。ＤＰＰＡ（０．０４６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を撹拌しながら３時間加熱還流した。該得られた沈降物をろ過し、熱エタノール（３ｍＬ）で洗浄して、±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（４３ｍｇ、６３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.86 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.57 (app. q, 1H), 2.54 (app. t, 1H), 2.09 (m, 1H)。
【００９１】
実施例１１
±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
１１ａ）±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（３８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐａ)2（２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（３ｍｇ、４ｍｏｌ％）をトリエチルアミン（３ｍＬ）中で混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物に１０分間通気した。トリメチルシリルアセチレン（０．０８８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄して蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ  １：１５を使用）によって精製して、±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 2.38 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.22 (s, 9H)。
【００９２】
１１ｂ）±シス−５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、メタノール：水（１：１）（５ｍＬ）混合物に溶解した。該反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いでそのものを１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２まで酸性としてエーテルで抽出した。該有機相をブラインで洗浄し、蒸発して±シス−５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６６ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.17 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.07 (m, 1H)。
【００９３】
１１ｃ）±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
該標題化合物は、実施例１０ｈに類似して±シス−５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６６ｍｇ、３１ｍｍｏｌ）から製造した。収量  ５３ｍｇ（５２％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.88 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.47 (q, 1H), 2.43 (app. t, 1H), 2.00 (m, 1H)。
【００９４】
実施例１２
±シス−１−(５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア
１２ａ）±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（７．３ｍｇ、５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（２ｍｇ、２５ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、窒素の静かな気流を該反応混合物に１０分間通気した。ブチルビニルエーテル（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。５％ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄して蒸発した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ  １：５を使用）によって精製して、±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.05 (t, 3H)。
【００９５】
１２ｂ）±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物は、実施例１０ｇに類似して±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）から製造した。収量  ６６ｍｇ（９７％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.13 (m, 1H)。
【００９６】
１２ｃ）±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
該標題化合物は、実施例１０ｈに類似して±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６６ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）から製造した。収量  ５８ｍｇ（５９％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55 (q, 1H), 2.55-2.50 (m, 4H, 残留DMSO-d6ピーク上で重なる), 2.07 (m, 1H)。
【００９７】
実施例１３
±シス−１−(５−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア
該標題化合物は、実施例１０に類似して２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 8.44 (br. s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (br. d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (q, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.86 (m, 1H)。
【００９８】
実施例１４
±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキシシクロプロパ[ａ]キノリン−１−イル)ウレア
ａ）Ｎ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン
キノリン（１９．３７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下で０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬの１．５Ｍ  トルエン溶液（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。無水酢酸（５００ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ2Ｏを注意深く加えた。該反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、濃縮してＮ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン（１１．５ｇ、４４％）を得た。
【００９９】
ｂ）±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステルを、実施例１ａに記載の方法に従ってＮ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）から製造した。該生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５％→５０％を使用）によって精製して、±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１３％）を得た。
【０１００】
ｃ）±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸
±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸（４２５ｍｇ、２４％）を、実施例１ｂに記載の方法に従って±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）から製造した。
【０１０１】
ｄ）±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]キノリン−１−イル)ウレア
±シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサシクロプロパ[ａ]キノリン−１−イル)ウレア（２５０ｍｇ、４０％）を、実施例１ｃに記載の方法に従って±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸（４１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から製造した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.51 (brs, 1H), 8.30 (d 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44, (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.10 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.37 (tr, 1H), 2.0-1.92 (m, 4H)。
【０１０２】
実施例１５
(＋／−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化４１】
0004463478.tif 000042
１５ａ）２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼン
【化４２】
0004463478.tif 000043
商業的に入手可能な２,５−ジフルオロフェノール（２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５３ｇ、０．３８ｍｏｌ）および商業的に入手可能な３−ブロモプロピン（４５ｇ、０．３８ｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、終夜還流し、冷却してろ過した。該溶媒を除去し、粗生成物をエーテルに溶解して水およびブラインで洗浄した。該有機相を蒸発させ、該粗生成物を少量のエーテルに再溶解し、塩基性Ａｌ2Ｏ3のカラムに通してろ過した。蒸発させて乾燥することにより、２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼン（２０ｇ、８０％）を得た。
【０１０３】
１５ｂ）５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン
【化４３】
0004463478.tif 000044
２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼン（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン（１００ｍＬ）に溶解し、油浴を用いてアルゴン雰囲気下、摂氏２２５℃で６〜８時間加熱した。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、該アニリンを２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)を用いて抽出することによって除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサンを使用）によって精製することにより、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（５．８ｇ、２９％）を得た。
【０１０４】
１５ｃ）(＋／−)−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化４４】
0004463478.tif 000045
５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ2)2（０．３９ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）またはエタノールなしのクロロホルムに溶解した。ジアゾ酢酸エチル（９．４ｍＬ．００８９ｍｏｌ）の同じ溶媒の溶液を、Ｎ2雰囲気下で約５時間かけて滴下した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、該混合物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3(水溶液)、水およびブラインで洗浄して該溶媒を除去した。該生成物（３３％シス、６６％トランス）を、クロマトグラフィー（０％→１０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、標題化合物（２．２ｇ、３０％）を得た。
【０１０５】
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化４５】
0004463478.tif 000046
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２.７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、０．００８ｍｏｌ）を、１Ｍ  ＬｉＯＨのメタノール−水（２５％）溶液中、８０℃で２時間加熱した。該容量を半分にまで減少させて酸性とした。エーテルで抽出し、続いてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、エーテルを使用）を行なうことにより、純粋な標題化合物（３５％）を得た。
【０１０６】
ｅ）(＋／−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化４６】
0004463478.tif 000047
(＋／−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．２ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）を用いて製造して、純粋な標題化合物（０．１３０ｇ、４２％）を得た。該粗生成物を０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチルの間で抽出し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１％のＭｅＯＨ／エーテルを使用）によって精製した、該溶媒を蒸発して該固体を５０％アセトンのｎ−ヘキサン冷溶液で洗浄した。
1H-NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H)。
【０１０７】
実施例１６
(＋／−)−シス−１−(５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化４７】
0004463478.tif 000048
(＋／−)−シス−１−(５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イルカルボン酸（１６８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−メチルニコチノニトリル（１０９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用して、(＋／−)−シス−１−(５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（５２ｍｇ、２０％）を得た。該粗生成物を０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチルの間で抽出しおよびクロマトグラフィー（シリカゲル、０→２５％のＭｅＯＨ／エーテルを使用）によって精製した。該溶媒を蒸発させて該固体を２５％のアセトン／ｎ−ヘキサンで洗浄した。
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.02 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H, 6.70-6.62 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 2.03 (m, 1H)。
【０１０８】
実施例１７
(＋／−)−シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化４８】
0004463478.tif 000049
(＋／−)−シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−クロロピリジン（５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて製造して、(＋／−)−シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（５０ｍｇ、３５％）を得た。該粗生成物を０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチル−エーテル（１：１）の間で抽出しおよびクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテルを使用）によって精製した。
1H NMR (CDCl3): 9.2 (幅広いs, NH), 8.6 (幅広いs, NH), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.97 (m, 1H)。
【０１０９】
実施例１８
(＋／−)−シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−エチニルピリジン−２−イル)ウレア
【化４９】
0004463478.tif 000050
(＋／−)−シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−エチニルピリジン−２−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および５−トリメチルシラニルエチニルピリジン−２−イルアミン（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて製造した（２５ｍｇ、１７％）。該粗生成物を０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチル−エーテル（１：１）の間で抽出しおよびクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテルを使用）によって精製した。得られた混合物（これは、標題化合物と合わせてシリル化化合物を含有する）を、Ｂｕ4Ｎ+Ｆ-の２５％水のＴＨＦ溶液と一緒に３０分間撹拌し、そしてクロマトグラフィー精製を繰り返すことによって、純粋な(＋／−)−シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−エチニルピリジン−２−イル)ウレアを得た。
1H NMR (CDCl3): 9.2 (幅広いs, NH), 7.95 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (幅広いs, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.64 (td, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H ), 3.11 (s, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H)。
【０１１０】
実施例１９
(＋／−)−シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化５０】
0004463478.tif 000051
(＋／−)−シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−ブロモピリジン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造して、(＋／−)−シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（５０ｍｇ、３５％）を得た。該粗生成物を０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチルの間で抽出しおよびクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテルを使用）によって精製した。
1H NMR (CDCl3): 9.2 (幅広いs, NH), 7.88 (d, 1H), 7.75 (幅広いs, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.63 (td, 1H ), 6.59 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.98 (m, 1H)。
【０１１１】
実施例２０
(＋／−)−シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−フェノキシピリジン−２−イル)ウレア
【化５１】
0004463478.tif 000052
(＋／−)−シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−フェノキシピリジン−２−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−フェノキシピリジン（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物（３２ｍｇ、３０％）を得た。該粗生成物を、０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と酢酸エチルの間で抽出しおよびクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のエーテル／ｎ−ヘキサンを使用）によって精製した。
1H NMR (CDCl3): 7.60 (d, 1H), 7.45 (幅広いs, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.94-9.92 (m, 2H), 6.79-7.74 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H)。
【０１１２】
実施例２１
(＋／−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア
【化５２】
0004463478.tif 000053
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１１８．６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７０．７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で１時間還流した。次いで、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨＣｌ(水溶液)（１．５ｍＬ、６Ｍ）を加え、該反応混合物を５０℃で１時間放置した。次いで、エーテルおよび水を加えて相分離した。該水相をエーテルで洗浄し、次いでアンモニア(水溶液)を用いてアルカリ性とした。ジクロロメタンで抽出しおよび乾燥することにより、中間体の４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イルアミンを得て、このものを６−イソチオシアネートニコチノニトリル（３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）を用いてＲＴで終夜処理した。該沈降した結晶をろ取し、冷アセトニトリルで洗浄して、純粋な(＋／−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア（３０ｍｇ、１７％）を得た。LC-MS: m/z 358.9。
【０１１３】
実施例２２
１−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化５３】
0004463478.tif 000054
１−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃ）に類似するがシス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および６−アミノ−２−クロロ−３−シアノピリジン（２０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用いて製造して、少量の標題化合物を得た。該粗生成物を０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）とエーテルの間で抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテルを使用）を行ないおよびアセトン−エーテルで洗浄することによって精製した。
1H NMR (DMSO-d6): 10 (br s, NH), 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.9 (br s, NH), 6.8 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.2 (dd, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.4 (t, 1H), 1.9 (m, 1H)。
【０１１４】
実施例２３
１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化５４】
0004463478.tif 000055
１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃ）に類似するがシス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３９０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（２２６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から製造した。該粗生成物を、０．０１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）の間で抽出し、再結晶し、アセトンおよびアセトニトリルで数回洗浄しおよびクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１％  ＥｔＯＡｃ／エーテルを使用）によって精製して、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.56-6.34 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H)。
【０１１５】
実施例２４
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア
【化５５】
0004463478.tif 000056
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレアを、実施例１ｃ）に類似してシス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクルプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（０．８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。該粗生成物についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、エーテルを使用）を行ない、アセトンで洗浄して、シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア（４０ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.85 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.35 (t, H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H)。
【０１１６】
実施例２５
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア
【化５６】
0004463478.tif 000057
シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−５−シアノピリジン（１０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。該粗生成物についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０→１％のＭｅＯＨ／エーテルを使用）を行ない、アセトン−ヘキサンで洗浄して、シス−１−(４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア（４０ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.1-1.95 (m, 1H)。
【０１１７】
実施例２６
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア
【化５７】
0004463478.tif 000058
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレアを、実施例１ｃに類似するがシス−４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１７７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。該粗生成物をエーテルと０．０２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)の間で抽出し、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０→１％のＭｅＯＨ／エーテルを使用）を行ない、そしてアセトン−ヘキサンで洗浄してシス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア（４２ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.37 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.77 (t, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H)。
【０１１８】
実施例２７
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア
【化５８】
0004463478.tif 000059
シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレアを、実施例１ｃ）に類似するがシス−４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１７７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−５−シアノピリジン（１０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。該粗生成物をエーテルと０．０１Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)の間で抽出し、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０→１％のＭｅＯＨ／エーテルを使用）を行ない、そしてアセトン−ヘキサンで洗浄して、シス−１−(４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)ウレア（４６ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.41 (s1H,), 8.28 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H)。
【０１１９】
実施例２８
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化５９】
0004463478.tif 000060
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例１ｃ）に類似するがシス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（１０５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。該粗生成物を、エーテルと０．０１Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)の間で抽出し、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０→１％のＭｅＯＨ／エーテルを使用）を行ない、アセトン−ヘキサンで洗浄して、シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（わずか１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.67 (t, 1H), 2.39 (dd, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
【０１２０】
実施例２９
中間体
２９ａ）６−フルオロクロマン−４−オール
【化６０】
0004463478.tif 000061
６−フルオロクロマン−４−オン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ4（過剰量）を加えて氷浴上で冷却した。次いで、該混合物を室温で２時間放置し、続いて４時間還流した。クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル−ヘキサン  １：５を使用）によって精製することにより、純粋な６−フルオロクロマン−４−オール（８ｇ、８０％）を得た。
【０１２１】
２９ｂ）６−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化６１】
0004463478.tif 000062
６−フルオロクロマン−４−オール（８ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸（１ｇ）をトルエンに溶解し、連続して水を除去しながら終夜還流した。次いで、該混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3（水溶液）で洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、純粋な６−フルオロ−２Ｈ−クロメン（４．２ｇ、５２％）を得た。
【０１２２】
２９ｃ）(＋／−)−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６２】
0004463478.tif 000063
本化合物を、シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルに類似するが６−フルオロ−２Ｈ−クロメンを用いて製造して、標題化合物（１．９、２９％）を得た。
【０１２３】
２９ｄ）シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化６３】
0004463478.tif 000064
本化合物は、シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸に類似するがシス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）を用いて製造して、純粋なシス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３５０ｍｇ、２１％）を得た。
【０１２４】
２９ｅ）１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシベンゼン
【化６４】
0004463478.tif 000065
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−イニルオキシベンゼンに類似するが、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を用いて製造して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５．６ｇ、８７％）を得た。
【０１２５】
２９ｆ）２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシベンゼン
【化６５】
0004463478.tif 000066
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシベンゼンに類似するが２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を用いて製造して、２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５ｇ、８４％）を得た。
【０１２６】
２９ｇ）１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシベンゼン
【化６６】
0004463478.tif 000067
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼンに類似するが３,５−ジフルオロフェノール（１４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を用いて製造して、１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１２ｇ、６７％）を得た。
【０１２７】
２９ｈ）８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化６７】
0004463478.tif 000068
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンに類似するが２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を用いて製造して、標題化合物（７ｇ、４６％）を得た。
【０１２８】
２９ｉ）８−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化６８】
0004463478.tif 000069
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンに類似するが１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を用いて製造して、標題化合物（３．７ｇ、２５）を得た。
【０１２９】
２９ｊ）５,７−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン
【化６９】
0004463478.tif 000070
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンに類似するが１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および溶媒としてＰＥＧ−２００を用いて製造して、標題化合物（４ｇ、２３％）を得た。
【０１３０】
２９ｋ）(＋／−)−シス−４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７０】
0004463478.tif 000071
本化合物は、(＋／−)−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルに類似するが８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を用いて製造して、シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、３０％）を得た。
【０１３１】
２９ｌ）(＋／−)−シス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７１】
0004463478.tif 000072
本化合物は、(＋／−)−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルに類似するが８−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン（３．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を用いて製造して、(＋／−)−シス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、３３％）を得た。
【０１３２】
２９ｍ）(＋／−)−シス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７２】
0004463478.tif 000073
本化合物は、(＋／−)−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルに類似するが５,７−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いて製造して、(＋／−)−シス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、２９％）を得た。
【０１３３】
実施例３０
シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアの光学異性体
ラセミの(＋／−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（実施例１５を参照）を、キラルＡＧＰ（１５０×１０ｍｍ、５μｍ、Crom Tech LTDカラム）を用いることによって光学活性な化合物に分離した。流速は、４ｍＬ／分にセットした。該移動相は８９容量％の１０ｍＭ  ＨＯＡｃ／ＮＨ4ＯＡｃのアセトニトリル溶液とした。該溶出ピークを観察した。典型的に負の回転を示す二番目に溶出する異性体は特に活性である。
【０１３４】
この観察によって拘束されることを望む場合を除いて、より遅く溶出する異性体は以下に示す絶対配置を有すると考えられ、そのことは逆転写酵素内にリガンドされる実施例１の無置換アナログについてのＸ−線結晶学の配置を参照することによって確立した。以下に示す該立体配置は、その解決されている構造において明白に見られ、一方で他のエナンチオマーは存在していない。
【化７３】
0004463478.tif 000074
【０１３５】
実施例３１
(−)−シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
ラセミの(＋／−)−シス−１−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（実施例１７を参照）を、キラルＡＧＰ（１５０×１０ｍｍ、５μｍ；Crom Tech LTDカラム）を用いることによって光学活性な化合物に分離した。流速は４ｍＬ／分にセットした。該移動相は、８９容量％の１０ｍＭ  ＨＯＡｃ／ＮＨ4ＯＡｃのアセトニトリル溶液とした。２７．７分および３３．２分に２つの溶出ピークが観察された。典型的に負の回転を示す３３．２分で溶出する標題異性体は、特に活性である。
【０１３６】
実施例３２
(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
ａ）ラセミのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸の分割
ラセミのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を熱アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、(１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた溶液を結晶化のために放置した。数時間後に、母液をデカントし、結晶をアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリルからの第２の結晶化により、純粋なジアステレオマー塩（９２ｍｇ）を得た。該塩を１Ｍ  ＨＣｌを用いて処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を水およびブラインで洗浄し、蒸発させて、エナンチオマーのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．０５ｇ）を得た。
【０１３７】
ｂ）(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
標題化合物は、実施例１ｃに類似してエナンチオマーのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ）から製造した。収量  ６０．２ｍｇ（８４％）。[α]D＝−０．３８８（ｃ＝０．０５、ＣＨＣｌ3）。
【０１３８】
実施例３３
(＋／−)−シス−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
ａ）１,４−ジクロロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン
【化７４】
0004463478.tif 000075
２,５−ジクロロフェノール（８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）および８０％の臭化プロパルギルのトルエン溶液（１１ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）とアセトン（１００ｍＬ）中で混合して、室温で、終夜撹拌した。該沈降物をろ過によってろ取してアセトンで洗浄した。得られたアセトン溶液を回転蒸発機によって濃縮して、真空下で５時間保った。該生成物は、定量的に黄色油状物として得た。そのものを更に精製することなく、更なる変換反応に使用した。
【０１３９】
ｂ）５,８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン
【化７５】
0004463478.tif 000076
１,４−ジクロロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼンを脱気して、アルゴン下、２２４℃で４時間撹拌しながら加熱した。次いで、該反応混合物をクーゲル蒸留装置中で蒸留して（１５０〜１７５℃／４．１×１０-2ミリバール）、白色固体の目的生成物（３．５８ｇ）を得た。出発ジクロロフェノールからの収率は、３６％であった。
【０１４０】
ｃ）(＋／−)シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル
【化７６】
0004463478.tif 000077
５,８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン（３．１５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ2)2（３０ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）を、脱気した乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。ジアゾ酢酸エチル（３ｍＬ、２当量）の同じ溶媒の溶液を、Ｎ2雰囲気下、シリンジを用いて、流速が０．４ｍＬ／時間で５時間かけて滴下した。次いで、該反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）、水およびブラインで洗浄して、該溶媒を除去した。該生成物（４５％シス、５５％トランス）を、シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１５を使用）によって精製して、純粋なシス生成物（ラセミ体）（０９ｇ）を得た。収率  ２０％。Ｍ+＝２８７。
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.59 (dd, 1H, J1=12.02, J2=7.03), 4.48 (dd, 1H, J1=12.02, J2=4.10), 4.07-3.94 (m, 3H), 2.62 (t, 1H, J=8.8 Hz), 2.27 (t, 1H, J=8.36 Hz), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.1 (t, 3H)。
【０１４１】
ｄ）(＋／−)−シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化７７】
0004463478.tif 000078
(＋／−)−シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルを、メタノール（３ｍＬ）およびＮａＯＨの水溶液（１．５当量、３ｍＬ）と一緒に混合して、６０℃で１．５時間撹拌しながら加熱した。塩基性反応混合物のヘキサン中への抽出は、出発物質が全く存在していないことを示した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて酸性とした（ｐＨ＝１）。該得られた沈降物を吸引によって集めて、水洗した。得られた白色固体を高真空下で乾燥した（収率  ８０％）。
【０１４２】
ｅ）(＋／−)−シス−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化７８】
0004463478.tif 000079
(＋／−)−シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
(１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１当量）、５−シアノ−２−アミノピリジン（１．１当量）、ＤＰＰＡ（１．１当量）と一緒に混合して、アルゴンを約５分間バブルした。次いで、該反応混合物を、アルゴン下、１１５℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮して、少量の乾燥エタノールと混合した。得られた沈降物を吸引によって集めて、エタノール（２×２ｍＬ）で洗浄した。目的の生成物（＋/−  シス異性体）をベージュ色−白色の粉末として得た（６５ｍｇ、収率  ４５％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.83 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.45 (m, 〜1H, H2Oシグナルと重なる), 2.54 (dd, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H)。
【０１４３】
実施例３４
(＋／−)−シス−Ｎ−(５−クロロ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化７９】
0004463478.tif 000080
(＋／−)シス−Ｎ−(５−クロロ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例３３に類似して(＋／−)シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（１．１当量）から製造して、白色粉末の生成物（６６ｍｇ）を得た。収率  ４４％。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (brs, 〜1H), 7.83 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H)。
【０１４４】
実施例３５
(＋／−)シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化８０】
0004463478.tif 000081
(＋／−)シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例３３に類似して(＋／−)シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．１当量）から製造して、灰色粉末の生成物（３５ｍｇ）を得た。収率  ２１％。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (br s, 〜1H), 7.83 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.08-2.01 (m, 1H)。
【０１４５】
実施例３６
(＋／−)シス−Ｎ−(５−フェノキシ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化８１】
0004463478.tif 000082
(＋／−)シス−Ｎ−(５−フェノキシ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例３３に類似して(＋／−)シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フェノキシピリジン（１．１当量）から製造して、わずかに褐色がかった粉末の生成物（４９ｍｇ）を得た。収率  ４９％。
1H-NMR (CDCl3): 9.30 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.16-7.10 (dd, 〜1H, CHCl3シグナルと重なる), 7.05 (d, 1H), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H)。
【０１４６】
実施例３７
(＋／−)シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
ａ）５−クロロ−２−フルオロフェノール
【化８２】
0004463478.tif 000083
５−クロロ−２−フルオロアニリン（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を６Ｍ硫酸に溶解して、氷／ブライン浴中で−５℃まで冷却した。次いで、ＮａＮＯ2（５．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）の最少量の水の水溶液を、該撹拌した懸濁液に−２℃よりも高くない温度で滴下した。添加後に、得られた透明な黄色溶液を冷却しながら更に３０分間撹拌した。ＣｕＳＯ4を水（８０ｍＬ）に溶解して、硫酸（３２ｍＬ）と混合した。該ジアゾニウム塩溶液を予め加熱した（１６０℃）硫酸銅(Ｉ)溶液に滴下して、該生成物を該反応フラスコから水蒸気蒸留によって除去した。該反応を約２時間行なって完結させた。該水／フェノール溶液をエーテル中に抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮することにより、粗フェノール（４ｇ、４０％）を得た。
【０１４７】
ｂ）４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン
【化８３】
0004463478.tif 000084
４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼンを、実施例３３ａに類似して４−クロロ−１−フルオロフェノール（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）から製造して、黄色油状物の生成物（４．６ｇ、このものはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１５を使用）によって精製する）を得た。収率  ９０％。
【０１４８】
ｃ）５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化８４】
0004463478.tif 000085
５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメンを、実施例３３ｂ）に類似して４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）から製造して、無色油状物の生成物（１ｇ、このものはアルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１５を使用）によって精製する）を得た。収率  ２２％。
【０１４９】
ｄ）(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル
【化８５】
0004463478.tif 000086
(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルを、実施例３３ｃに類似して５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(＋／−)シス生成物（これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：２０を使用）によって精製する）（３６０ｍｇ）を得た。収率  ２５％。
【０１５０】
ｅ）(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化８６】
0004463478.tif 000087
(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例３３ｄに類似して(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から製造して、(＋／−)シス酸（２５９ｍｇ、８０％）を得た。
【０１５１】
ｆ）(＋／−)シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
【化８７】
0004463478.tif 000088
(＋／−)シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレアを、実施例３３ｅに類似して、(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（１．１当量）から製造して、白色粉末の生成物（５９ｍｇ）を得た。収率  ６６％。 
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.08-2.01 (m, 1H)。
【０１５２】
実施例３８
(＋／−)シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ'−(５−クロロ−２−ピリジニル)ウレア
【化８８】
0004463478.tif 000089
(＋／−)シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ'−(５−クロロ−２−ピリジニル)ウレアを、実施例５に類似して(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（１．１当量）から製造して、白色粉末の生成物（５９ｍｇ）を得た。収率  ６５％。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.06-2.01 (m, 1H)。
【０１５３】
実施例３９
(＋／−)シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化８９】
0004463478.tif 000090
(＋／−)シス−Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレアを、実施例３２ｅに類似して(＋／−)シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（１．１当量）から製造して、白色粉末の生成物（５６ｍｇ）を得た。収率  ５５％。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.46 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.07-2.00 (m, 1H)。
【０１５４】
実施例４０
(＋／−)シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ'−(５−フェノキシ−２−ピリジニル)ウレア
【化９０】
0004463478.tif 000091
(＋／−)シス−Ｎ−(７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−Ｎ'−(５−フェノキシ−２−ピリジニル)ウレアを、実施例３２ｅに類似して(＋／−)シス−７−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フェノキシピリジン（１．１当量）から製造して、わずかに褐色がかった粉末の生成物（７６ｍｇ）を得た。収率  ７３％。
1H-NMR (CDCl3): 9.33 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 〜1H, CHCl3シグナルと重なる), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H)。
【０１５５】
実施例４１
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
ａ）３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オール
【化９１】
0004463478.tif 000092
チオクロマン−４−オン（９ｇ）のエーテル（２７ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．５３ｇ）のエーテル（５４ｍＬ）混合物にゆっくりと加えた。添加の最後後に、該混合物を２時間還流した。該反応混合物を冷却し、氷を加え、続いて水および２０％のＨ2ＳＯ4溶液を加えた。該水相をエーテルで２回洗浄した。該エーテル相を２Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、そして１回水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させた。該透明な油状物（８．９ｇ）は、数時間後に結晶化した。Ｒｄｔ＝９７％。
【０１５６】
ｂ）２Ｈ−１−ベンソチオピランおよび４Ｈ−ベンゾチオピラン
【化９２】
0004463478.tif 000093
４−チオクロマノール（８．９ｇ）および硫酸カリウム（０．８９ｇ）をフラスコに入れ、１ｍｍにまで排気した。該アルコールが融解するまで、該フラスコを９０℃に加熱した浴中に置いた。該磁気撹拌機を始動させて、該浴をゆっくりと１２０℃まで上昇させた。脱水は直ぐに起こり、該生成物および水の混合物を蒸留させ、そしてこのものを氷冷した容器中に集めた。該生成物をエーテルに溶かして、乾燥した。該粗生成物（７ｇ、Ｒｄｔ＝８８％）は精製しなかった。該ＮＭＲは、４Ｈ−１−ベンゾチオピランの１０％の存在を示した。
【０１５７】
ｃ）１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−カルボン酸エチルエステル，（１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ）または（１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ）
【化９３】
0004463478.tif 000094
ジアゾ酢酸エチルをチオクロメン（５００ｍｇ）に１４０℃でゆっくりと加えた。該反応をＧａｓクロマトグラフィーによって追跡し、全ての出発物質が消費された後に停止した（約７時間）。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％エーテル／ヘキサンを使用）によって精製した。該シス異性体（４６．５ｍｇ、Ｒｄｔ＝６％）をＮＭＲ分光法によって同定した。
【０１５８】
ｄ）１,１ａ,２,７ｂ-テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン-１−カルボン酸,（１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ）または（１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ）
【化９４】
0004463478.tif 000095
該シス異性体（４６．５ｍｇ）、ＬｉＯＨ（４当量、１９ｍｇ）のメタノール／約２５％Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）混合物を１時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた後に、該残渣を水に溶解して、エーテルで洗浄した。該水相を濃ＨＣｌを用いて酸性として、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥後に、該有機相を蒸発させて、目的の酸（３０ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝７３％。
【０１５９】
ｅ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
【化９５】
0004463478.tif 000096
該シス酸（３０ｍｇ）を、Ｅｔ3Ｎ（０．０２ｍＬ）、ジフェニルホスホン酸アジド（０．０３ｍＬ）および２−アミノ−６−シアノピリジン（１９．５ｍｇ）の存在下、トルエン（２ｍＬ）中で４時間還流した。冷却後に、該トルエン相を水洗し、続いてＨＣｌ（０．０１Ｍ）溶液で洗浄した。該有機相を乾燥して、蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：１を使用）によって精製して、目的の化合物（１０ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝２２％。
1H (DMSO-d6): 1.96 (1H, m); 2.30 (1H, t, 8.6); 2.71 (1H, ddt, 13.65, 6.24); 3.24 (2H, m); 7.19 (3H, m); 7.37 (1H, dd, 7.4, 1.56); 7.42 (1H, dd, 9.0, 3.1); 7.60 (1H, NH); 8.02 (1H, dd, 9.0, 2.3); 8.15 (1H, s); 9.89 (1H, NH)。質量: 322 (M+), 321 (M-H)。
【０１６０】
実施例４２
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
ａ）(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール
【化９６】
0004463478.tif 000097
ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）のヘキサン（９．６ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）溶液を、２,５−ジフルオロアニソール（２．８８ｇ、０．０２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に−７０℃で加え、続いて２時間後に塩化亜鉛（３．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。該反応温度を室温まで昇温させ、次いで撹拌を室温で３０分間維持した。Ｐｄ(ＯＡｃ)2（８ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を加え、続いてシス−３−ブロモアクリル酸エチル（３．５８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を予め加熱した油浴中に入れて、１時間加熱還流した。得られた反応混合物を−７８℃まで冷却して、ＤＩＢＡＬ（１Ｍヘキサン溶液）（６０ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を滴下した。該撹拌を−７８℃で２時間および室温で１時間続けた。該反応液を水でクエンチし、全ての固体をＨＣｌを加えることによって溶解した。該有機相をエーテルで希釈し、分離し、５Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄して、真空下で蒸発させた。該残渣をクーゲル蒸留（１．５×１０-2ｍｂａｒ、１５０℃）を行なって、粗(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール（３．７ｇ、９２％）を得た。このものは他の位置異性体を〜６％含む。該粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.31 (app. d, 1H); 6.12 (app. dt, 1H); 4.08 (br. t, 2H); 3.89 (d, 3H); 1.80 (br. t, 1H)。
【０１６１】
ｂ）(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)プロパ−２−エニルジアゾアセテート
【化９７】
0004463478.tif 000098
グリコール酸クロリドのｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（５．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール（３．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に−５０℃で加えて、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（２．５ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−５℃で３０分間撹拌後に、Ｅｔ3Ｎ（１２ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該得られた混合物を−５℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。その後に、水（〜５０ｍＬ）を加えた。該有機相を分離し、水およびブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  １：１５を使用）を行なうことにより、黄色固体の生成物（３．８６ｇ、８０％)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.41 (app. d, J=12.2 Hz; 1H); 6.00 (app. dt, J=12.2; 6.10 Hz; 1H); 4.71 (br. s, 1H); 4.67 (dt, 2H); 3.89 (d, 3H)。
【０１６２】
ｃ）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン
【化９８】
0004463478.tif 000099
(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)プロパ−２−エニルジアゾアセテート（３．４５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を乾燥した脱気ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこのものをキラルなドイル(Doyle)触媒（アルドリッチ社製、このものはまたジョンソン・マタイ(Johnsson Matthey)から入手することができる、１０ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にアルゴン下、周囲温度で〜６時間かけて滴下した。該初期の青色は該添加の最後までにはオリーブ色に変化した。該反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフフィー（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ  １：５→１：１を使用）によって精製して、無色固体の(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（２．７２ｇ、８８％）を得た。エナンチオ純度は、この段階でキラルセルＯＤカラム（１０％ＩＰＡ／ヘキサンを使用）を用いて調べることができた。−９４ｅｅ。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.02 (d, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.37 (t, 1H)。
【０１６３】
ｄ）(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−１−(ブロモメチル)−４,７−ジフルオロ−１ａ,７ｂ−ジヒドロキシシクロプロパ[ｃ]クロメン−２(１Ｈ)−オン
【化９９】
0004463478.tif 000100
(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６ｍｍｏｌ）（１．２ｍＬ）と一緒に混合し、そしてこのものを封した容器中、９０℃で約４時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、水と混合して、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）中に抽出した。エーテル抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することにより、白色固体の物質（１６０ｍｇ）を得た。収率  ９８％。
1H-NMR (CDCl3): 7.08 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.06 (t, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.64 (dd, 1H); 2.46 (m, 1H)。
【０１６４】
ｅ）(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化１００】
0004463478.tif 000101
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−１−(ブロモメチル)−４,７−ジフルオロ−１ａ,７ｂ−ジヒドロキシシクロプロパ[ｃ]クロメン−２−(１Ｈ)−オン（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液と混合して、９０℃で１時間撹拌しながら加熱した。完結後に、該反応混合物を冷却して、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。水相を濃ＨＣｌを用いて酸性とした。該得られた沈降物をろ過によって集めて純粋な生成物（１８０ｍｇ）を得た。母液をエーテル中に抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することにより、更なる生成物（７０ｍｇ）（このものは、不純物を１５％まで含有する）を得た。総収率  約９２％。 
1H-NMR (CDCl3): 6.86 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 2.62 (t, 1H); 2.20 (t, 1H);2.11 (m, 1H)。
【０１６５】
実施例４３
(＋／−)シスＮ−[１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チエン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
【化１０１】
0004463478.tif 000102
ａ）シス１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チオフェン−１−カルボン酸エチルエステル，(１Ｓ,１ａＳ,６ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＲ,６ｂＳ)
【化１０２】
0004463478.tif 000103
ジアゾ酢酸エチルを、チオフェン（１０ｇ）に１４０℃でゆっくりと加える。該反応をガスクロマトグラフィーによって調べ、７時間後に停止させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％エーテル／ヘキサンを使用）によって精製する。該シス異性体（９１７ｍｇ、Ｒｄｔ＝６％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
引用文献：
Badger G. M.らによるJ. Chem. Soc., 1958, 1179-1184。
Badger G. M.らによるJ. Chem. Soc., 1958, 4777-4779。
【０１６６】
ｂ）シス１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チオフェン−１−アカルボン酸，(１Ｓ,１ａＳ,６ｂＲ）または（１Ｒ,１ａＲ,６ｂＳ）
【化１０３】
0004463478.tif 000104
該シス異性体（４４３ｍｇ）、ＬｉＯＨ（１９３ｍｇ）のメタノール／２５％Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）混合物を１時間還流した。該溶媒を真空下で蒸発させた後に、該残渣を水に溶解して、エーテルで洗浄した。該水相を濃ＨＣｌで酸性として、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥後に、該有機相を蒸発させて、目的の酸（３１３．６ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝８１％。
【０１６７】
ｃ）(＋／−)シスＮ−[１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チエン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
【化１０４】
0004463478.tif 000105
該シス酸（３１３ｍｇ）をＥｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．３ｍＬ）および２−アミノ−６−シアノピリジン（２２０ｍｇ）の存在下、トルエン（２０ｍＬ）中で４時間還流した。冷却後に、該トルエン相を水、続いてＨＣｌ（０．０１Ｍ）溶液で洗浄した。該有機相を乾燥して蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：１を使用）によって精製して目的化合物（１０ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝２％。
1H (DMSO-d6): 3.32 (1H, m); 3.39 (1H, td, 8.05, 7.69); 3.52 (1H, dd, 7.69, 6.22); 7.08 (1H, td, 7.32, 1.1); 7.15 (1H, td, 7.32, 1.1); 7.22 (1H, dd, 8.4, 0.8); 7.39 (2H, m); 7.50 (1H, NH); 8.00 (1H, dd, 8.79, 2.2); 8.23 (1H, d, 2.2); 9.76 (1H, NH)。
13C (DMSO-d6): 25.6 (CH), 29.5 (CH), 33.7 (CH), 101.5 (C), 112.1 (CH), 118.0 (C), 122.1 (CH), 124.9 (CH), 127.3 (CH), 128.0 (CH), 136.3 (C), 141.7 (CH), 143.7 (C), 151.6 (CH), 155.1 (C), 156.1 (C)。
質量: 310 (M+2), 309 (M+H)。
【０１６８】
実施例４４
(−)−シス−1−(５−クロロ−ピリジン−２−イル−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化１０５】
0004463478.tif 000106
本化合物は、実施例１ｃに類似してキラルな(＋)−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（実施例４２ｅを参照）（１．３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。該シリカゲル精製した生成物を再結晶（アセトニトリルから）して、標題生成物（０．９５ｇ、４７％)を得た。絶対的な立体化学配置は実施例３０と同様にして帰属した。
1H-NMR (CDCl3): 9.25 (幅広いs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H)。
【０１６９】
実施例４５
(−)−シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化１０６】
0004463478.tif 000107
(＋)−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（実施例４２ｅを参照）（１．１８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド［１３４０μＬ、６．３ｍｍｏｌ（ｄ＝１．２７７）］、トリエチルアミン（８７０μＬ、６．３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（７４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、４時間還流した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、そして該粗生成物をエーテルに溶解し、洗浄（３×１００ｍＬの０．０１Ｍ  ＨＣｌを使用）し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０→１％  ＭｅＯＨ／エーテルを使用）によって精製して、純粋な(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア（１．１ｇ、６４％）を得た。ｅｅ９２％を、キラルＡＧＰカラム（１１％アセトニトリル／リン酸ナトリウム緩衝液を用いて溶出、流速は０．９ｍＬ／分）を用いたＨＰＬＣによって決定した。絶対的な立体化学配置は実施例３０と同様にして帰属した。
1H-NMR (CDCl3): 9 (s, NH), 8.42 (s, NH), 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6.76 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H)。
【０１７０】
実施例４６
(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化１０７】
0004463478.tif 000108
(＋)−シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ［２３８０μＬ、１０．７ｍｍｏｌ、９７％（ｄ＝１．２７７）］およびＴＥＡ（１５１０μＬ、１１．７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で２時間還流した。次いで、ジオキサン（２６ｍＬ）およびＨＣｌ(水溶液)（２６ｍＬ、６Ｍ）を加え、そして該反応混合物を５０℃で１〜２時間放置した。水（５０ｍＬ）を加え、そして該水相をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いでアンモニア（水溶液）を用いてアルカリ性とした。ジクロロメタンを用いて抽出し、そして乾燥することにより、中間体の４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イルアミン（１．３７ｇ、７１％）を得て、このものを６−イソチオシアネート−ニコチノニトリル（１．２５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）を用いてＲＴで週末にかけて直接に処理した。該沈降した結晶をろ取し、該溶媒を真空下で除去して、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、２０％エーテル／ペンタンを使用）を行なった。得られた該生成物を結晶と合わせ、そして該粗生成物（９００ｍｇ）について再結晶（エタノール−アセトンから）を行なって、純粋な(−)−シス−１−(５−シアノピリジン−２−イル)−３−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)チオウレア（５９０ｍｇ、１８％）を得た。絶対的な立体化学配置は実施例３０と同様にして帰属した。 
1H-NMR (CDCl3-MeOD): 8.1 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H) 6.73-6.66 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 2.78 (t, 1H), 2.16-2.1 (m, 1H)。
【０１７１】
実施例４７
(±)−シス−１−(５−ブロモピリジン−２-イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
【化１０８】
0004463478.tif 000109
ａ）１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−１−オン
ＮａＨ（９５％、２７８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に０℃で、１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン−１−オン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。０℃で１５分後に、３−ブロモプロピン（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。０℃で１時間後に、該反応混合物を室温とした。該反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。該Ｈ2Ｏ相をＥｔ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製して、１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−１−オン（１．４０ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H)。
【０１７２】
ｂ）１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オン
１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オンを、実施例３ｂに類似して１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシフェニル)プロパン−１−オン（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
【０１７３】
ｃ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルを、方法３ｃ）に従って１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から製造して、(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１４２ｍｇ、１６％）および副生成物として(±)−トランス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H)。
【０１７４】
ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例１ｂに類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１４０．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（８３ｍｇ、６５％）を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１→５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用）によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
【０１７５】
ｅ）(±)−シス−１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
該標題化合物を、実施例１ｃ）に類似して(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）のトルエン溶液をジフェニルホスホリルアジド（１当量）と室温で３０分間反応させることによって製造する。該反応混合物を１２０℃まで加熱し、そして約等モル量の２−アミノ−５−ブロモピリジン溶液を加える。３時間後に、該溶液を室温として、該標題化合物を上記の通り抽出する。
【０１７６】
実施例４８
(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１０９】
0004463478.tif 000110
ａ）ヨード−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン
【化１１０】
0004463478.tif 000111
該標題化合物を、DoyleによるJ. Amer. Chem. Soc. 117 (21) 5763-5775 (1993)に記載の通り、表記の立体化学で製造する。
ｂ）ヨード−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１１】
0004463478.tif 000112
該標題化合物を、MartinらによるTett. Lett. 39 1521-1524 (1998)に記載する通り、表記の立体化学で製造する。
ｃ）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１２】
0004463478.tif 000113
２,４−ジフルオロアニソール（９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を無水の脱気ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解して、Ｎ2下、−７８℃まで冷却した。２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．３０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＺｎＣｌ2（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液として加え、そして該反応混合物を２時間かけて周囲温度まで昇温させた。ヨード−２−メトキシ−３−オキサビシクロシクロヘキサン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（１．５ｍｇ、６．２μｍｏｌ）およびリガンドのトリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト（４０ｍｇ、６２μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中で混合し、そして反応混合物に加えた。該反応混合物を３日間加熱還流し、そしてこのものをＨ２Ｏでクエンチした。ジエチルエーテルを加え、相分離し、該有機相をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して該標題化合物および表記の２,４−ジ−フルオロ−５−(シクロプロピルアセタール)アニソールを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３を使用）精製を行なうことにより、（４）（５０ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.88-6.94 (m, 1H, ArH), 6.68-6.73 (m, 1H, ArH), 4.82 (s, 1H, CHOCH3), 3.97-3.98 (m, 1H, CHOCH) 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.79-3.81 (m, 1H, CHOCH) 3.30 (s, 3H, OCH3), 2.13-2.19 (m, 2H, 2×CH-シクロプロピル), 1.89 (tr, J=7.81 Hz, 1H, CHシクロプロピル)。
【０１７７】
実施例４９
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化１１３】
0004463478.tif 000114
ＢＢｒ3（１Ｍ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、２．１当量）を出発ラクトン(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（実施例４２ｃ）由来）（０．６６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトニトリル（５．８ｍＬ）を加えて、撹拌を０℃で３時間続けた。該反応混合物を水を加えることによってクエンチして、該有機相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出して、合わせた有機相を蒸発させた。ＮａＯＨ（０．３３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、３当量）の水（〜５ｍＬ）溶液を得られた残渣に加えて、８０℃で４５分間撹拌した。該反応混合物をエーテルで抽出して非酸性の不純物を除去した。水相中の残留エーテルを真空下で蒸発させ、そして濃ＨＣｌを加えてｐＨを〜３とした。〜１時間後に、該固体をろ取して褐色がかった固体の粗最終的な酸（０．４９７ｇ、８０％）を得た。該粗酸をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（容量比４０／６０）（６ｍＬ）に溶解して、活性炭素を用いて処理した。該熱溶液をろ過して、結晶化のために放置した。収量  ０．４ｇ（６４％）。
【０１７８】
実施例５０
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−フルオロ−２−ピリジニル)ウレア
【化１１４】
0004463478.tif 000115
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（２８ｍｇ、１．１当量）およびＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン  １：１を使用）によって精製して白色固体の生成物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.34 (br s, 〜1H), 7.85 (br d, 2H), 7.6 (d t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.48 (m, 1H／DMSOシグナルと重なる), 2.00 (m, 1H)。LC-MS: M+ 336。
【０１７９】
実施例５１
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−ヨード−２−ピリジニル)ウレア
【化１１５】
0004463478.tif 000116
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）をトルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、２−アミノ−５−ヨードピリジン（５４ｍｇ、１．１当量）およびＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン  １：１を使用）によって精製して、白色固体の生成物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.4 (br s, 〜1H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (br s, 〜1H), 7.91 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.29 (br d, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.46 (m, 1H／DMSOシグナルと重なる), 2.00 (m, 1H)。LC-MS: M+ 444。
【０１８０】
実施例５２
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(３−イソオキサゾリル)ウレア
【化１１６】
0004463478.tif 000117
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、３−アミノイソオキサゾール（０．０１８ｍＬ、１．１当量）およびＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン  １：１を使用）によって精製して、白色固体の生成物（１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.45 (brs, 〜1H), 8.6 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.33 (br s, 〜1H), 4.29 (m, 2H), 3.37 (水シグナルと重なる), 2.43 (m, 1H), 1.98 (m, 1H)。LC-MS: M+ 308。
【０１８１】
実施例５３
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ウレア
【化１１７】
0004463478.tif 000118
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、２−アミノ−４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール（５２ｍｇ、１．１当量）およびＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、生成物を結晶化（エタノールから）し、そしてこのものをろ過によって集めて白色固体の生成物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 10.32 (br s, 〜1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.56 (m, 〜1H), 1.96 (m, 1H)。LC-MS: M+ 434。
【０１８２】
実施例５４
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)ウレア
【化１１８】
0004463478.tif 000119
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、２−アミノ−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール（４１ｍｇ、１．１当量）およびＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、生成物を結晶化（エタノールから）して、そしてこのものをろ過によって集めて白色固体の生成物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 10.58 (br s, 〜1H), 7.78 (br d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 〜1H), 2.03 (m, 1H)。LC-MS: M+ 434。
【０１８３】
実施例５５
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(４−ピリミジニル)ウレア
【化１１９】
0004463478.tif 000120
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、４−アミノピリミジン（２５ｍｇ、１．１当量）およびＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、該生成物を結晶化（エタノールから）し、そしてこのものをろ過によって集めて白色固体の生成物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.71 (br s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.48 (m, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.02 (m, 1H)。
【０１８４】
実施例５６
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(２−ピラジニル)ウレア
【化１２０】
0004463478.tif 000121
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、４−アミノピラジン（２５ｍｇ、１．１当量）、ＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、該生成物を結晶化（エタノールから）し、そしてこのものをろ過によって集めては白色固体の生成物（５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.48 (m, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.02 (m, 1H)。
【０１８５】
実施例５７
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ'−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ウレア
【化１２１】
0004463478.tif 000122
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、〜９０％ｅｅ）を、トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、１．１当量）、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、１．１当量）およびＤＰＰＡ（０．０５４ｍＬ、１．１当量）と混合した。次いで、該反応混合物を１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、そして２つの化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン  １：３を使用）によって精製して該標題生成物（３ｍｇ）を得た。該構造の帰属は、13Ｃ、ｇＨＭＢＣ、ｇＨＭＱＣおよびＮＯＥＳＹ  ＮＭＲ実験によって証明した。
1H-NMR (CDCl3): 7.05 (br d, 〜1H), 6.88 (m, 1H), 6.64 (dt, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.61 (m, 〜2H), 1.99 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)。
【０１８６】
生物学的な結果
酵素レベルでのおよび細胞培養物中での被験化合物のアッセイに関する広範囲な指針（これは、突然変異型ＨＩＶ株および突然変異株ＲＴの単離および／または選択を含む）は、Division of AIDS, NIAID USA 1997に応じるDAIDS Virology Manual for HIV Laboratoriesにおいて知られる。様々な薬物抵抗性変異株についての原理を含めた抵抗性の研究は、HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies（これは、1999年8月31日に改訂されている）に記載されている。
【０１８７】
本発明の化合物を、例えばＭＴ−４細胞中でのＸＴＴを用いた多数回測定（WeislowらによるJ. Nat. Cancer Inst. 1989, 81巻 8号, 577以下参照）（これは、タンパク質との結合の寄与を示すための４０〜５０％ヒト血清の存在下での測定を含むことが好ましい）を用いてＨＩＶ活性についてアッセイする。要するに、該ＸＴＴアッセイは、ＲＰＭＩ  １６４０培地中で増殖されたヒトＴセルラインＭＴ４細胞を使用する。該培地は、１０％胎児ウシ血清（または適宜、４０〜５０％ヒト血清）、ペニシリンおよびストレプトマイシンで補足し、９６ウェルマクロプレート（２×１０4細胞／ウェル）に播種し、ＨＩＶ−１IIIB（野生型）または突然変異ウイルス（例えば、ＲＴ  ｌｌｅ１００、Ｃｙｓ１８１またはＡｓｎ１０３突然変異を有するウイルス）のウェル当たり１０〜２０  ＴＣＩＤ50を用いて感染する。連続的に希釈した被験化合物をそれぞれのウェルに加え、該培養物をＣＯ2が豊富な雰囲気下、３７℃でインキュベートし、そして細胞の生存度をＸＴＴ生体色素を用いて５または６日目に測定する。結果は典型的に、ＥＤ50μＭとして示す。
【０１８８】
本発明の化合物を、表Ｉに示す通り、野生型ＨＩＶ−１IIIBを用いる上記のＸＴＴアッセイにおいてアッセイした。
表１
0004463478.tif 000123
【０１８９】
化合物は、野生型ウイルスおよび突然変異型ＨＩＶウイルスに対して、特に薬物抵抗性突然変異を含むウイルスに対して強力であることが好ましい。薬物抵抗性突然変異は、先行技術の抗ウイルス薬の選択的な強制(pressure)に起因して患者に生じたり、また該抗ウイルス薬に対する増大した抵抗性を与えるものである。上記で引用するデータ分析プランは、市場において現在分類されている抗ウイルス薬の各々についての関連する薬物抵抗性変異株を示す。薬物抵抗性クローンは、ある抗ウイルス療法が失敗したＨＩＶ患者から容易に単離される。あるいは、公知の遺伝的背景に基づくＲＴ突然変異株の製造がWO 97/27319、WO 99/61658およびWO 0/73511に示されており、これらはまた感受性プロファイリングにおけるそれら突然変異株の使用をも示している。
【０１９０】
Ｋ１０３Ｎは、ＮＮＲＴＩ療法において特に関連する薬物抵抗性変異株であり、そして本発明の化合物はこの変異株に対して、特にヒト血清の存在を模倣するアッセイにおいて、低いＥＤ50を有することが好ましい。本発明の化合物（例えば、上で例示する化合物）は、それらのアッセイにおいてμＭ以下の活性を示す。