(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ルの製造方法であって、
（ａ）  メチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸を、溶媒の存在下で、必要に応じて共溶媒の存在下で、必要に応じて水の存在下で、および必要に応じて触媒の存在下で、反応させて２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ルと２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾ−ルの混合物を生じさせ、そして
（ｂ）  この反応混合物を酸性にして相分離を起こさせることを通して２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾ−ルを選択的に除去する、
段階を含む方法。
【請求項２】
該混合物を濃無機酸で酸性にする請求項１記載の方法。
【請求項３】
該濃無機酸が塩酸、硫酸または硝酸である請求項２記載の方法。
【請求項４】
該無機酸が硫酸でありそして５５％から９５％の濃度を有する請求項３記載の方法。
【請求項５】
該反応混合物に添加する硫酸の量が２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾ−ル１モル当たり２モルから１０モルの硫酸である請求項４記載の方法。
【請求項６】
酸性化を２０℃から６０℃の温度で起こさせる請求項１記載の方法。
【請求項７】
該反応を溶媒の存在下で起こさせる請求項１記載の方法。
【請求項８】
該溶媒がトリフルオロ酢酸である請求項７記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性芳香族である共溶媒を用いる請求項７記載の方法。
【請求項１０】
メチルチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸のモル比を４：１から１：５にする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明の分野はチアジアゾール類の合成である。より詳細には、本発明は、トリフルオロ酢酸とメチルジチオカルバジネートを用いて２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを製造する改良方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
現存の２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール製造方法は、実験室の手順を商業的規模に適応させようとすると余分な費用がかかることで制限されている。現存する数多くの報告は実験室の研究を基にしており、このように、生成物の収率または純度が反応温度および個々の反応体の影響をどのように受けるかに関する情報はほとんど存在しない。加うるに、実験室で開発された手順は典型的に高価な試薬の使用そしてまたは費用のかかる技術（例えば分離および精製手順など）の使用を伴うことから、そのような手順および反応の使用を商業的規模の生産に直接適用するのは不可能である。
【０００３】
米国特許第３，５６２，２８４号には特定の２−（アルキルチオ）−５−（ハロゲノアルキル）−１，３，４−チアジアゾール類、例えば２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール類などの製造方法が開示されており、そこでは溶媒（例えばトルエン）中でメチルジチオカルバジネートを無水カルボン酸（例えば無水トリフルオロ酢酸）またはカルボン酸（例えばトリフルオロ酢酸）と反応させている。上記反応は、三塩化燐およびピリジンの存在下で硫酸を添加することによって起こさせることができる（ドイツ特許出願公開第３，４２２，８６１号）か或はカルボニルクロライド類（例えばトリフルオロアセチルクロライド）およびジエチレングリコールジメチルエーテルに加えてピリジンおよび硫酸を添加することによって起こさせることができる（ドイツ特許出願公開第３，７２２，３２０号）。この最初に述べた方法では反応体（無水物）が高価でありかつそれの使用量が過剰であることから、このような方法は商業的な大規模生産にはほとんど適さない。加うるに、無水物を用いた場合に利用される反応部分はそれの半分のみである。カルボン酸、三塩化燐、ピリジン、硫酸およびカルボニルクロライドを用いた反応では、ピリジンの分離回収で費用のかかる処理工程が必要になる。更に、三塩化燐は非常に難溶な反応生成物を生じることから混合を行うのが困難になる。最後に、そのような方法で達成可能な収率は容認されないほど低い。
【０００４】
他の２−（置換）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール製造手順は、カルボン酸（例えばトリフルオロ酢酸）とジチオカルバジン酸エステルをホスホリルクロライドまたはポリ燐酸の存在下で反応させることを伴う［例えば米国特許第５，１６２，５３９号、そしてGyoefi および Csavassy, Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae Tomus 82 (1)(91-97, 1974)を参照］。そのような燐化合物を用いると、結果として、燐酸塩を許容されないほど高いレベルで含有する廃生成物が生じ、従って環境障害が作り出される。更にその上、そのような方法では乾燥したメチルジチオカルバジネート類［毒性があって痙攣を起こさせる物質（ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）］を用いる必要がある。このような材料は乾燥状態でひどい産業上の衛生問題を引き起こす。
【０００５】
従って、本技術分野では、２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを高い収率で効率良くもたらす実用的で安全で大規模な商業的製造方法が求められている。本発明はそのような方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の簡単な要約】
本発明は２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールの製造方法を提供するものである。本方法は、メチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸を反応させて２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールと２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾールの混合物を生じさせそして次に過剰量のトリフルオロ酢酸を除去した後に上記混合物を酸性にすることを通して２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール（ビス副生成物）を選択的に除去する段階を含む。
【０００７】
上記混合物を濃無機酸、例えば塩酸、硫酸または硝酸などで酸性にする。硫酸の使用が好適である。この硫酸の濃度を約５５％から約９５％、好適には約７０％にする。７０％の硫酸を用いる場合に上記反応混合物に添加する硫酸の量は、２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール１モル当たり約２モルから約１０モルの硫酸、好適には２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール１モル当たり約４モルから約７モルの硫酸である。
【０００８】
酸性化を、典型的には、約１０℃から６０℃、好適には約２０℃から約４０℃、より好適には約２５℃から約３０℃の温度で行う。
【０００９】
このメチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸の反応を溶媒の存在下で起こさせることができる。この溶媒はトリフルオロ酢酸自身であってもよいか、或は芳香族溶媒、例えばトルエン、キシレン、クメンまたはメシチレンなどであってもよい。トルエンが好適である。
【００１０】
メチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸の適切な如何なる比率も使用可能である。いずれかの反応体をモル過剰量で存在させてもよい。このように、メチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸のモル比は約４：１から約１：５の範囲であってもよい。メチルジチオカルバジネートをモル過剰量で存在させる場合の好適なメチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸のモル比は約２：１から約１．５：１である。トリフルオロ酢酸をモル過剰量で存在させる場合の好適なメチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸のモル比は約１：１．２５から約１：２である。
【００１１】
【発明の詳細な記述】
Ｉ．  発明
本発明は除草剤の製造で用いるに有用な中間体である２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（ＴＤＡ）を製造する新規な方法を提供するものである。本発明の新規な方法ではメチルジチオカルバジネート（ＭＤＴＣ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を主反応体として用いる。本方法では、副生成物の除去で効率良い手段を用いかつ鍵となる試薬を再利用することを伴って、ＴＤＡを高い収率で生産することができる。
【００１２】
ＩＩ．  トリフルオロ酢酸を過剰量で用いる方法
２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを製造する本発明の方法は、１つの面において、メチルジチオカルバジネートを溶媒中で過剰量のトリフルオロ酢酸と反応させそして水および余分なトリフルオロ酢酸を除去する段階を含む。
【００１３】
本方法では如何なる手段で製造されたＭＤＴＣも使用可能である。特に好適なＭＤＴＣ製造手段が米国特許出願連続番号０８，７４３，７６３；０８，７４３，７６４および０８，７４３，７７５（全部１９９６年１１月７日付けで提出）に開示されている。上記特許出願の開示は全部引用することによって本明細書に組み入れられる。ＴＦＡは商業的に入手可能である。
【００１４】
ＭＤＴＣをモル過剰量のＴＦＡと反応させる。用語「モル過剰量」を本明細書で用いる場合、これは、反応中にＴＦＡのモルの方がＭＤＴＣのモルを越えていることを意味する。ＴＦＡを、好適には、ＭＤＴＣを基準にして１０から５００パーセントモル過剰量で存在させる。即ち、ＴＦＡとＭＤＴＣのモル比（ＴＦＡ：ＭＤＴＣ）を約１．１：１から約５：１にする。より好適には、ＴＦＡ：ＭＤＴＣのモル比を約１．２５：１から約２．５：１にし、更により好適には約１．２５：１から約２：１にする。本明細書の以下に実施例で示すように、ＭＤＴＣを基準にしたＴＦＡのモル過剰量を有意に高くすると、実質的にＴＤＡの収率が増大する。
【００１５】
この反応を好適には約３０℃から約１５０℃、より好適には約３０℃から約１４０℃の温度で起こさせる。この温度を約８０℃から約１３０℃にした場合の反応時間は約１から約５時間である。
【００１６】
本方法で用いるＭＤＴＣは水を含有していてもよい。「湿っている」ＭＤＴＣを用いることができることが、現存方法（乾燥したＭＤＴＣのみが用いられている）に比較した時の実質的な利点である。ＭＤＴＣは毒性のある公知物質であり、それを乾燥形態で用いると、結果として、ＭＤＴＣ粉じんで製造プラントの空気が汚染される可能性がある。湿っているＭＤＴＣを用いることができれば、環境障害が実質的に低くなる。本方法で用いるＭＤＴＣは水を約１０重量パーセントに及んで含有していてもよい。更に、現存方法とは異なり、水を個別の反応体として添加することさえ可能である。この反応混合物に入っている水の全体量が好適にはＭＤＴＣ  ０．５モル当たり約３０グラム以下の水になるようにする。本明細書の以下に実施例で示すように、水をＭＤＴＣ  ０．５モル当たり３０グラムまたはそれ以下の量で存在させても、生成物の生成には悪影響が全く生じない。水の量が４０グラムまたはそれ以上にまで高くなると、結果として、生成物（ＴＤＡ）の収率低下がもたらされた。
【００１７】
ＴＦＡとＭＤＴＣの反応を溶媒の存在下で起こさせる。１つの態様では、トリフルオロ酢酸自身を溶媒として用いる。しかしながら、好適には、非プロトン性芳香族である共溶媒を用いる。そのような共溶媒は本技術分野でよく知られている。そのような典型的で好適な共溶媒はトルエン、キシレン、クメンおよびメシチレンである。トルエンが特に好適である。
【００１８】
この共溶媒の使用量は幅広い範囲に渡って多様であり得るが、本技術者によって容易に決定され得る。共溶媒を用いる場合には、トルエンをＭＤＴＣ  １モル当たり約０．５モルから約３．５モルの量で存在させる。好適にはトルエンをＭＤＴＣ  １モル当たり約１．５モルから約３．０モルの量、より好適にはトルエンをＭＤＴＣ  １モル当たり約２．５モルから約３．０モルの量で存在させる。
【００１９】
ＭＤＴＣとＴＦＡを所望量で全部を混合することを通して反応を進行させることができる。他の様式の添加も全部同様に適切である。
【００２０】
ＭＤＴＣとＴＦＡの反応混合物に任意に触媒を含めてもよい。典型的で好適な触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。ｐ−トルエンスルホン酸を用いる場合にはこれをＭＤＴＣ  １モル当たり約２．０グラムの量で存在させる。
【００２１】
ＴＦＡとＭＤＴＣの反応では反応生成物として水が生じる。また、再利用流れが原因で追加的に水が存在する可能性もある。共沸蒸留で水を反応混合物から除去する。水の共沸除去は、特にトルエンを共溶媒として用いる場合、溶媒の存在下で容易に達成される。上記反応の完結に要する温度は水および余分なトリフルオロ酢酸を共沸で除去するに充分な温度である。従って、追加的処理を行う必要はない。
【００２２】
ＩＩＩ．  ビス−チアジアゾールの除去
本発明は、別の面において、ＭＤＴＣとＴＦＡを反応させてＴＤＡと２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール（ビス副生成物）の混合物を生じさせた後にその反応混合物を酸性にして相分離を起こさせることを通して上記ビス副生成物を選択的に除去する段階を含むＴＤＡ製造方法を提供するものである。ＭＤＴＣとＴＦＡを反応させる時の反応温度はこの上に挙げた温度と同じである。
【００２３】
適切な如何なるＭＤＴＣとＴＦＡの比率も使用可能である。いずれかの反応体をモル過剰量で存在させてもよい。このように、ＭＤＴＣとＴＦＡのモル比を約４：１から約１：５の範囲にしてもよい。ＭＤＴＣをモル過剰量で存在させる場合の好適なＭＤＴＣとＴＦＡのモル比は約２：１から約１．５：１である。ＴＦＡをモル過剰量で存在させる場合の好適なＭＤＴＣとＴＦＡのモル比は約１：１．２５から約１：２．０である。このＭＤＴＣとＴＦＡの反応で生じるビス副生成物の量は、ＴＦＡに対するＭＤＴＣの比率を低くするにつれて低下する。
【００２４】
このＭＤＴＣとＴＦＡの反応を、好適には、上述したように、共溶媒の存在下で起こさせる。好適な共溶媒はこの上に挙げた共溶媒と同じである。トルエンが最も好適である。
【００２５】
上記混合物を濃無機酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ2ＳＯ4）または硝酸（ＨＮＯ3）などで酸性にする。上記酸のｐＫａを好適には約１から約４にする。硫酸の使用が好適である。この硫酸の濃度を約５５％から約９５％、好適には約７０％にする。７０％の硫酸を用いる場合に上記反応混合物に添加する硫酸の量は、上記ビス副生成物１モル当たり約２モルから約１０モルの硫酸、好適には上記ビス副生成物１モル当たり約４モルから約７モルの硫酸である。酸性化を典型的には約１０℃から約６０℃、好適には約２０℃から約４０℃、より好適には約２５℃から約３０℃の温度で行う。
【００２６】
以下に示す実施例で本発明の好適な態様を説明し、これは決して明細書も請求の範囲も制限するものでない。
【００２７】
【実施例】
実施例１
ＭＤＴＣと過剰量のＴＦＡを用いた２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（ＴＤＡ）製造
Ａ．  一般的プロトコル
フラスコにトルエン（１２５グラム）を仕込んだ。このフラスコにメチルジチオカルバジネート（ＭＤＴＣ）（Ａ．Ｉ．が９０％で、水を５％および不純物を５％含有）を６７．９グラム（０．５モル）加えることで混合物を生じさせた。この混合物を冷却なしに撹拌しながらこれにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１１４グラム、１．０モル）を１０から１５分かけて加えた。ＴＦＡを添加すると上記混合物の温度が約３８℃にまで上昇した。
【００２８】
この混合物を約７０℃にまで加熱してその温度に約３０分間保持した。次に、この混合物を還流（約１１５℃−１１６℃）に加熱して水および留出し得るＴＦＡを全て除去した。この温度を凝縮液から水相が分離しなくなるまで約１０分間維持した。ＴＤＡの収率は約９０％から９３％であった。
Ｂ．  ＴＦＡを過剰量で用いる効果
ＭＤＴＣを基準にしたＴＦＡ量を変える以外はこの上の（Ａ）に挙げたのと同様にＭＤＴＣとＴＦＡの反応を実施した。ＴＤＡの収率を各ＴＦＡレベルで測定した。その結果を以下の表１に要約する。
【００２９】
【表１】
0004497568.tif 000002
ＴＦＡのモル過剰量を高くするにつれてＴＤＡの収率が向上することが表１のデータから分かるであろう。ＴＦＡのモル過剰量を１０％から約１００％にまで高くした時に最大のＴＤＡ収率上昇が見られた。ＴＦＡのモル過剰量を約１００％から約２００％にまで上昇させても、結果として得られたＴＤＡ収率の上昇は若干のみであった。
Ｃ．  トルエンを溶媒として用いる効果
ＭＤＴＣのレベルを基準にしたトルエンのレベルを変える以外はこの上のパラグラフ（Ａ）に従ってＴＤＡの調製を行った。この試験では、２モルのＴＦＡを１モルのＭＤＴＣと反応させた。要約データを以下の表２に示す。
【００３０】
【表２】
0004497568.tif 000003
表２のデータは、トルエンのレベルを高くするに伴ってＴＤＡの収率が向上することを示している。トルエンのレベルを１モルのＭＤＴＣ当たり約２．７モル以上にしてもＴＤＡ収率の実質的な向上は得られなかった。
Ｄ．  水のレベルの影響
水は下記の２つの主要な源から主反応の中に入って来ると予測され得る。１番目として、反応で用いるＭＤＴＣには水が約１０重量パーセントに及んで入っている可能性がある。２番目として、ＴＦＡの回収率を高くする目的で水が添加される可能性がある。従って、水がＴＤＡの回収率に対して示す影響を試験した。この試験では、２．０モルのＴＦＡを１モルのＭＤＴＣと反応させた。トルエンを１モルのＭＤＴＣ当たり２．１モル用いた。この試験の結果を以下の表３に示す。
【００３１】
【表３】
0004497568.tif 000004
表３のデータは、反応媒体の中に水が１モルのＭＤＴＣ当たり６０グラムに及んで存在していてもＴＤＡの正味収率は悪影響を受けなかったことを示している。しかしながら、１．５モルのＴＦＡを１モルのＭＤＴＣと反応させた時には水のレベルを１モルのＭＤＴＣ当たり３０−４０グラムの水にするとＴＤＡの正味収率がかなり低下することが分かった（表４参照）。
【００３２】
【表４】
0004497568.tif 000005
実施例２
ビス副生成物レベルの低下
ＭＤＴＣとＴＦＡの反応で生じる主な副生成物は２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール（ビス副生成物）である。酸性にして相分離を起こさせることを通してそのようなビス副生成物を除去することができる。ビス副生成物の除去およびＴＤＡの収率に対する酸性化の効果を下記の如く試験した。ＴＦＡとＭＤＴＣを反応させた後、その反応混合物を約２５℃から約３０℃の温度に冷却してＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4と混合した。ビス副生成物のレベルを測定した。
【００３３】
この上に示した表１のデータは、上記ビス副生成物の生成量は初期反応で用いるＴＦＡのモル過剰量に依存することを示している。このビス副生成物の生成量はＭＤＴＣを基準にしたＴＦＡのモル過剰量を高くするに伴って低下する。次に示す試験ではＴＦＡとＭＤＴＣのモル比を１．５：１にした。
【００３４】
以下に示す２つの表（表５および６）のデータは、ＴＤＡの回収率に相対するビス副生成物の除去率は温度および撹拌の影響を受けることを立証している。
【００３５】
試験の結果、７０％のＨ2ＳＯ4をビス副生成物１モル当たり１０モル以下の量で用いてビス副生成物を２５℃から３０℃で選択的に除去することができることが示された。ＴＤＡが約４０％とトルエンが６０％入っている溶液の場合には、７０％のＨ2ＳＯ4をビス副生成物１モル当たり５モル用いるとビス副生成物のレベルが約０．１％（溶媒を除いた基準）にまで低下した。ＴＤＡが約６０％とトルエンが４０％入っている溶液の場合には、７０％のＨ2ＳＯ4をビス副生成物１モル当たり４モル用いるとビス副生成物のレベルが約０．１％（溶媒を除いた基準）にまで低下した。
【００３６】
両方の場合とも、ビス副生成物のレベルを検出できないレベルにまで下げようとすると７０％のＨ2ＳＯ4を２から３モル追加する必要があると思われた。しかしながら、そのような試みを行った結果、ＴＤＡが２−３％の範囲で失われた。６０℃から７０℃で７０％のＨ2ＳＯ4をビス副生成物１モル当たり８から１０モルで用いてもビス副生成物のレベルを約０．１％より低いレベルにまで下げるのは困難であった。そのような条件にするとＴＤＡが５−８％の範囲で失われた。
【００３７】
【表５】
0004497568.tif 000006
【００３８】
【表６】
0004497568.tif 000007
このように、実用的なアプローチは、約２５℃から３０℃の温度で７０％のＨ2ＳＯ4をビス副生成物１モル当たり約４−５モル（溶媒を除いた基準）用いてビス副生成物のレベルを約０．１％にまで下げるアプローチである。
【００３９】
本発明を説明の目的でこの上に詳細に記述してきたが、そのような詳細は単にその目的のためであり、それに関する変形は本請求の範囲で制限され得るものを除き本発明の精神および範囲から逸脱することなく本分野の技術者によって成され得ると理解されるべきである。
【００４０】
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００４１】
１．  ２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールの製造方法であって、
（ａ）  メチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸を反応させて２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールと２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾールの混合物を生じさせ、そして
（ｂ）  この反応混合物を酸性にして相分離を起こさせることを通して２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾールを選択的に除去する、
段階を含む方法。
【００４２】
２．  該混合物を濃無機酸で酸性にする第１項記載の方法。
【００４３】
３．  該濃無機酸が塩酸、硫酸または硝酸である第２項記載の方法。
【００４４】
４．  該無機酸が硫酸でありそして約５５％から約９５％の濃度を有する第３項記載の方法。
【００４５】
５．  該反応混合物に添加する硫酸の量が２，５−ビス−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール１モル当たり約２モルから約１０モルの硫酸である第４項記載の方法。
【００４６】
６．  酸性化を約２０℃から約６０℃の温度で起こさせる第１項記載の方法。
【００４７】
７．  該反応を溶媒の存在下で起こさせる第１項記載の方法。
【００４８】
８．  該溶媒がトリフルオロ酢酸である第７項記載の方法。
【００４９】
９．  非プロトン性芳香族である共溶媒を用いる第７項記載の方法。
【００５０】
１０．  メチルジチオカルバジネートとトリフルオロ酢酸のモル比を約４：１から約１：５にする第１項記載の方法。