(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）：
【化１】
0004449211.tif 000009
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン。
【請求項２】
次式（２）：
【化２】
0004449211.tif 000010
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンと
次式（３）：
【化３】
0004449211.tif 000011
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）
で示されるハロゲン化ヨウ素とを反応させることを特徴とする請求項１記載の式（１）に記載の６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬、例えば、殺虫剤・殺ダニ剤・殺菌剤などとして有用なアミノピリミジン誘導体（特開平１１−３０２２６１号公報）の合成中間体として４−クロル−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンが用いられている。
この４−クロル−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンを製造するのに有用である新規な６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
前記特開平１１−３０２２６１号公報の化合物製造に於いて使用される４−クロル−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンは幾つか知られている（例えば、特願平１０−１０２４１４号公報）。
しかしながら、この方法は
次式：
【０００３】
【化４】
0004449211.tif 000002
【０００４】
に示す様に製造工程が長く、しかも収率が悪いことから工業的な方法とは言いがたい。
また、本発明の６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンから４−クロル−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンを製造する方法の開示も認められない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬・農薬の中間体などとして有用な新規な６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンを提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、新規な６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンが前記アミノピリミジン誘導体の重要な中間体である４−クロル−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンの原料となることを見い出し、さらにその製法を確立して、本発明を完成した。
即ち、本発明は次の通りである。
第１の発明は、次式（１）：
【０００７】
【化５】
0004449211.tif 000003
【０００８】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンに関するものである。
第２の発明は
次式（２）：
【０００９】
【化６】
0004449211.tif 000004
【００１０】
（式中、＊は前記と同義である。）
で示される６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンと
次式（３）：
【００１１】
【化７】
0004449211.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）
で示されるハロゲン化ヨウ素類とを反応させることを特徴とする請求項１記載の式（１）に記載６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンの製法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
前記の化合物（３）で表した置換基は、次の通りである。
Ｘにおけるハロゲン原子としては塩素原子，臭素原子を挙げることができるが；塩素原子が好ましい。
本発明の化合物（１）は＊で示した不斉炭素原子を含むので、これらに由来する個々の光学異性体、ラセミ体、又はそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【００１４】
本発明の化合物（１）の合成法を、さらに詳細に述べる。
合成法は、化合物（２）と化合物（３）とを、溶媒中で反応させて化合物（１）を得る方法である。
【００１５】
溶媒の種類としては、本反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタリン、石油エーテル、リグロイン、ヘキサン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエチレンのような塩素化された又はされていない芳香族、脂肪族、脂環式の炭化水素類；テトラヒドロフラン、シオキサン、ジエチルエーテルなどのようなエーテル類；酢酸、プロピオン酸など脂肪族カルボン酸；及び前記溶媒の混合物などを挙げることができるが；酢酸など脂肪族カルボン酸が好ましい。
【００１６】
溶媒の使用量は、化合物（２）が５〜８０重量％になるようにして使用することができるが；１０〜７０重量％が好ましい。
反応温度は、特に限定されないが、室温から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲内であり；１０〜３０℃が好ましい。
反応時間は、前記の濃度、温度によって変化するが；通常２〜８時間である。
原料化合物の使用量は、化合物（２）に対して化合物（３）が、１．０〜３倍モルであるが；１〜１．１倍モルが好ましい。
本発明で用いる化合物（２）は、例えば、特開平１１−２５５７５２号公報に記載の方法に準じて、次式に示す方法で製造できる。
【００１７】
【化８】
0004449211.tif 000006
【００１８】
本発明で用いる化合物（３）は、例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．，２，１９６（１９５３）に記載の方法に準じて、次式に示す方法で製造できる。
【００１９】
【化９】
0004449211.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）
以上のようにして製造された目的の化合物（１）は、反応終了後、抽出、濃縮、ロ過などの通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの公知の手段で適宣精製することができる。
【００２１】
本発明の化合物（１）は次式に示すように容易に４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンを合成することができる。
【００２２】
【化１０】
0004449211.tif 000008
【００２３】
【実施例】
以下、本発明を実施例、参考例及び比較例によって具体的に説明する。なお、これらは、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２４】
実施例〔化合物（１）の合成法〕
６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンの合成
ヨード（５０．８ｇ）を酢酸（５００ｍｌ）に加え、室温撹拌下に塩素（１５ｇ）を吹き込み調製した１塩化ヨウ素の酢酸溶液を、６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン（５６．８ｇ）の酢酸（１５０ｍｌ）溶液に室温撹拌下に滴下し、６時間撹拌した。
反応終了後、減圧下に酢酸を留去し、水（３００ｍｌ）を加え溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整する。析出した結晶を濾集し、水洗、乾燥し、淡黄土色結晶の目的物８５ｇを得た。
更に、酢酸エチル−ヘキサンによる再結晶で精製することによって、無色小針状結晶である目的化合物を７６．０ｇ得た。
【００２５】
ｍ．ｐ．１９５〜１９６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）
１．６１〜１．７１（３Ｈ，ｄ−ｔ）、５．８１〜５．９７（１Ｈ，ｄ−ｑ）
８．２９（１Ｈ，ｓ）、１３．０（１Ｈ，ｂｓ）
【００２６】
参考例１〔化合物（２）の合成法〕
６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの合成
４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（９３．３ｇ）をメタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液（３６５ｇ）とホルムアミジン酢酸塩（９８．４ｇ）を順次加え、４０℃で１２時間加熱還流した。
反応終了後、１０℃以下に冷却し、濃硫酸（９５．１ｇ）と水（８５ｇ）の混合液を添加した。次いで、５０℃で３０分撹拌し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をイソプロパノールで再結晶することによって、無色結晶である目的化合物を５８ｇ得た。
ｍ．ｐ．１７０．０〜１７１．５℃
【００２７】
参考例２〔化合物（１０）の合成法〕
４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンの合成
６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン（５３．６ｇ）を酢酸エチル（１８０ｍｌ）に加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１．５ｇ）を添加し、７０℃に加温撹拌する。次いで、チオニルクロライド（２８．６ｇ）を滴下し、３時間撹拌して反応を完結した。
反応混合物冷却後、氷冷水に加え、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ４に調整し、酢酸エチル層を分取し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を減圧蒸留で精製することによって、淡黄色液体である目的物を５４．６ｇ得た。
【００２８】
ｂ．ｐ．１１６〜１１８℃／４ｍｍＨｇ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）
１．６３〜１．７７（３Ｈ，ｄ−ｄ）、５．８８〜６．０８（１Ｈ，ｄ−ｑ）
８．７０（１Ｈ，ｓ）
【００２９】
比較例（特願平１０−１０２４１４号公報による４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンの合成）
（１）６−エチル−５−ヨード−４−ピリミドンの合成
ヨード（５０．８ｇ）を酢酸（７００ｍｌ）に加え、塩素（１５ｇ）を吹き込んだ溶液に、６−エチル−４−ピリミドン（５０ｇ）の酢酸（１５０ｍｌ）溶液を滴下し、４時間撹拌した。
反応終了後、減圧下に酢酸を留去し、得られた結晶を酢酸エチルによる再結晶で精製することによって、無色結晶である目的化合物を２４．８ｇ得た。
【００３０】
（２）４−クロロ−６−エチル−５−ヨードピリミジンの合成
６−エチル−５−ヨード−４−ピリミドン（１０ｇ）にオキシ塩化リン（４０ｇ）を加え、４時間加熱還流した。
反応終了後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に留去し、得られた残渣を氷水中に注加し、トルエンで目的化合物を抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧下で留去した。
得られた油状物をシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−２００，トルエン：酢酸エチル＝１０：１溶出）で精製することによって、淡黄色結晶である目的化合物を９．３ｇ得た。
【００３１】
（３）４−クロロ−６−（１−クロロエチル）−５−ヨードピリミジンの合成
４−クロロ−６−エチル−５−ヨードピリミジン（５ｇ）をクロロフォルム（１００ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下に塩素ガスを吹き込んだ。
反応終了後、窒素ガスを吹き込み過剰の塩素ガスを除去後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた油状物をシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−２００，トルエン：酢酸エチル＝２０：１溶出）で精製することによって、淡黄色油状液体である目的化合物を３．４ｇ得た。
【００３２】
（４）６−（１−アセトキシエチル）−４−クロロ−５−ヨードピリミジン（化合物４）の合成
４−クロロ−６−（１−クロロエチル）−５−ヨードピリミジン（３．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、酢酸カリウム（２．４ｇ）と炭酸カリウム（０．７ｇ）を加え、約６０℃で４時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応混合物に水を加え、分離する油状物をトルエンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸エチル＝１０：１溶出）で精製することによって、無色結晶である目的物を１．０ｇ得た。
【００３３】
（５）４−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヨードピリミジンの合成
４−クロロ−６−（１−アセトキシエチル）−５−ヨードピリミジン（１．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、撹拌下に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下した。滴下後、更に１時間室温で撹拌し、反応を完結した。次いで、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで目的化合物を抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸エチル＝２０：１溶出）で精製することによって、淡黄色油状液体である目的物を０．５ｇ得た。
【００３４】
（６）４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−５−ヨードピリミジンの合成
５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ）ピリミジン（０．５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷、撹拌下にジエチルアミノサルファートリフルオライド（０．３ｇ）を滴下し、さらに１時間室温で撹拌して反応を完結した。
反応混合物に冷水を加え、ジクロロメタン層を分取し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム溶出）で精製することによって、淡黄色液体である目的物を０．４ｇ得た。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の新規な６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドンは、医薬・農薬などの中間体として有用である。