(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソブチレン−イソプレン共重合体（ＩＩＲ）、塩素化イソブチレン−イソプレン共重合体（Ｃ−ＩＩＲ）、架橋イソブチレン−イソプレン−ジビニルベンゼン三元共重合体（ＸＬ−ＩＩＲ）の群から選ばれた単独又は２種以上を併用してなるイソブチレン共重合体を主成分とし、超高分子量ポリエチレンまたは高密度ポリエチレンを含むゴム配合物から得られる架橋体であって、密度が０．９５以下であり電子線またはガンマー線にて処理がなされる医薬用ゴム栓又は医療用ゴム製品に用いられる架橋体。
【請求項２】
請求項１に記載の架橋体にガンマー線を照射し、滅菌を行うことを特徴とする処理方法。
【請求項３】
５ｋＧｙ〜３０ｋＧｙの照射線量のガンマー線を照射することを特徴とする請求項２に記載の処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医療用、医薬品用ゴム配合物から得られる架橋体に関し、詳しくは医療用、医薬品用器具に使用し、特に放射線処理がなされる主成分がイソブチレン共重合体からなる医薬用ゴム栓、医療用ゴム製品に使用する架橋体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用、医薬品用器具、容器の分野におけるゴム類の使用は、古くは天然ゴムから始まったが、漸次合成ゴム類が多用されるようになり、現在では熱可塑性エラストマーや合成樹脂類等との混合物までもが広く用いられている。この種のゴム組成物製品（以下ゴム製品と略す）の試験法としては「日本薬局方」第１３改正（ＪＰ１３と略す）に４８輸液用ゴム栓試験法、４９輸液用プラスチック容器試験法があり規格合格値が定められている。また、日進月歩の医療用品、医薬品用具分野においては、更に高品質の素材、製品が要求されている現状である。
【０００３】
１９５０年頃からイソブチレン・イソプレン共重合ゴム（以下「ＩＩＲ」と略すこともある）が衛生ゴム製品に好適な素材として推奨されているが、ＩＩＲの架橋は極めて困難であるため、強力な架橋剤、架橋助剤の組合せが必要とされている。そのような組合せは、例えば、R.T.Vanderbilt, "RUBBER HANDBOOK", theVanderbilt (1968年発行) 、合成ゴム加工技術全書第８巻，「ブチルゴム」，（株）大成社（昭48年刊）等に記載されている。
【０００４】
架橋技術に関しては、ＩＩＲを低温加硫する接着剤の製法（特開昭６０−１３０６６５号公報）、キノイド，有機過酸化物，アクリロイルモノマーの三者を共存させるＩＩＲの架橋方法（特開昭６２−７４９３４号公報）、有機過酸化物と電子吸引基を有する多官能性モノマー共存によるＩＩＲの架橋（特開平６−１７２５４７号公報）などの技術がある。
特に高い衛生性を要求される分野のゴム製品用としては、ＩＩＲに超高分子量ポリエチレンの微粉末を配合してなるゴム製品（特開昭６０−１４４３４６号公報）、特殊な有機過酸化物とマレイミド類との併用によるＩＩＲの架橋（特開平４−２１３３４７号公報）等が知られている。
【０００５】
一方、ゴムの処方には清浄度が高く、且つ耐気体透過性に最も優れたブチルゴムの使用が、高度な密封度を要求される医薬用ゴム栓の素材として最適であることも明らかである。
また、注射剤用容器（日本薬局方ではゴム栓も容器として定義されている）や、医療用具滅菌の方法として、ＩＳＯガイドラインや日本薬局方に高圧スチーム滅菌、酸化エチレンによるガス滅菌及び放射線滅菌が記載され、医薬用ゴム栓には専ら高圧スチーム滅菌法が用いられ、プラスチック製の医療用具等にはガス滅菌及び放射線滅菌が行われている。
しかし、ガス滅菌は容器や用具内の残留ガスの安全性がＦＤＡ等で問題視されており、また、滅菌工程の管理項目が、ガス濃度、ガスの温度分布等そのコントロールやバリデーションが困難で、滅菌完全性 (Sterilization Integrity)の検証が難しいとされている。古くより注射剤のガラス容器やそのゴム栓、耐熱性プラスチック製医療用具ではその滅菌は、通常、高圧スチーム滅菌（オートクレーブ滅菌）で行われているが、オートクレーブ内温度の均一性管理の面で問題があり、そのシステムの改善がされている。
【０００６】
滅菌済注射剤容器や滅菌医療用具の製造に際しては、最終製品で無菌試験が義務付けられており、この試験に適合しなければ製品の出荷は出来ない。これは医療用具の製造工程で生産性向上に大きなネックとなっている。無菌試験はその試験結果が分かるまでに２週間を要し、その間、無菌製剤用容器の場合などにおいては、次工程である薬剤の充填工程に進めないことになる。
近年、米国ＦＤＡなどよりParametric Release（係数管理で出荷出来る）、つまり、その工程の精度を決定する重要要因(Parameter) をコントロールし、管理状態を確認、記録することが、無菌試験での適合結果と等価であるとの考え方が提唱され、その最初の事例として、放射線利用による滅菌操作があり、この方法で滅菌した製品の場合には、注射剤容器や医療用具などの被滅菌物の吸収線量の測定、記録によって無菌試験の結果を待たずに製品の使用、及び出荷が認められる様になっている。この考え方をDosimetric Release（線量測定で出荷出来る）と言う。
【０００７】
各種原料合成ゴムは、その化学構造、二重結合やビニリデン型構造の有無、架橋方法、四級炭素の有無など、によって耐放射線性に大きな違いがあり、主鎖に二重結合のないＥＰＭ、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレンゴム、エチレン−プロピレン−ターポリマー）は、ゴムの加工上加硫性に問題があるが、耐放射線性に優れた合成ゴムである為、医療用具用ゴム製品の素材に用いられている。特開昭６２−１７６４５５号公報として、本発明者らによって開示されている。
一方、医薬用ゴム栓の素材として最適なブチルゴムの化学構造は、主鎖のイソブチレン部分に四級炭素を持っており、そのため放射線など高いエネルギーをゴム分子に与えた時、ポリマーラジカルが発生し、イソブチレン部分から切断され、結果的に酸化劣化を起こす。この化学現象は、塩素や臭素で化学修飾したブチルゴムの場合には、より起こり難い傾向にはあるが、他のどの合成ゴムに較べても耐放射線性に劣ることは変わらない。
【０００８】
医薬用ゴム栓や医療用具の滅菌保証レベル（ＳＡＬ）は、通常、１０-6で設定されており、放射線の照射線量も２５ｋＧｙで運用している場合が多い。
放射線にはα線（ヘリウムの原子核）、β線（電子流）及びγ線があるが、滅菌には加速器で作られたβ線（電子線）や、60Ｃｏや 137Ｃｓから発生するγ線が用いられている。電子線はその線量率が極めて高いので（γ線の数万倍）、滅菌処理時間は短いが、粒子線である為に透過力が小さい。一方、γ線（Ｘ線も同じ）は電磁波の一種であって、透過力は大きいが、線量率が電子線に較べて小さいので、処理時間が長い。透過力の大きいγ線でゴム製品を滅菌する場合、ダンボール箱で外包した見掛けの容量の大きな物品も容易に照射滅菌が可能であるが、γ線は線量率が低いので、所定の線量を照射するに要する処理時間も数時間に及ぶ。照射時間が長いことは、被照射物（被滅菌物）である医薬用ゴム栓に対する延べ照射時間が長いことであり、その分、ゴム中のポリマーラジカルや、パーオキシラジカルに（ゴム自体が）長時間曝されることであり、前述した酸化劣化を引き起こすこととなる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
このように、照射線量を上げて滅菌保証レベルを高めることと、ゴム材質の劣化を抑制することはゴム技術において二律背反的な命題であって、放射線滅菌をする上で解決しなければならない重要な課題であった。
本発明は上記従来技術の課題を解決するためになされたものであって、滅菌のために行われる放射線処理に適する医薬用ゴム栓又は医療用ゴム製品用の架橋体を提供することを目的とする。
更に本発明は、放射線を照射し、該架橋体の滅菌を行う処理方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は以下に述べる各発明により達成することができる。
(１)イソブチレン−イソプレン共重合体（ＩＩＲ）、塩素化イソブチレン−イソプレン共重合体（Ｃ−ＩＩＲ）、架橋イソブチレン−イソプレン−ジビニルベンゼン三元共重合体（ＸＬ−ＩＩＲ）の群から選ばれた単独又は２種以上を併用してなるイソブチレン共重合体を主成分とし、超高分子量ポリエチレンまたは高密度ポリエチレンを含むゴム配合物から得られる架橋体であって、密度が０．９５以下であり電子線またはガンマー線にて処理がなされる医薬用ゴム栓又は医療用ゴム製品に用いられる架橋体。
(２)上記（１）に記載の架橋体にガンマー線を照射し、滅菌を行うことを特徴とする処理方法。
(３)５ｋＧｙ〜３０ｋＧｙの照射線量のガンマー線を照射することを特徴とする上記（２）に記載の処理方法。
【００１１】
上記発明(1) において、イソブチレン共重合体とはイソブチレン基９５〜９９．５重量％と、イソプレン基０．５〜５質量％とからなる共重合体を意味し、通常ＩＩＲと略されている。米国特許第２３５６１２８号、米国特許第３８１６３７１号明細書には、イソプレン基含有量が３０重量％に増量されたＩＩＲが提案され、このような商品が市販されていた時期もあったが、重合物の価格と用途が適合せず現在市場からは消えている。そこで本発明ではＩＩＲとして一般的に市販されているものを対象としている。ＩＩＲの特徴はそのイソブチレン基に由来するところが大きく、不飽和度は０、気体透過性が極めて少なく、濃硫酸、濃塩酸等の強酸、濃ＮａＯＨ等の強アルカリ、Ｈ2 Ｏ2 等の過酸化物等により侵されることがなく化学的に安定であり、耐熱性を有し、粘着性の強い、優れたゴムである。
本発明に係るイソブチレン共重合体においてイソブチレン基は下記化１の一般式で示される繰り返し単位で表される。
【００１２】
【化１】
0004444544.tif 000002
【００１３】
上記一般式において、ｎの数は５００〜１５０，０００である。
ＩＩＲは架橋が極めて困難であるため、易架橋性とするために、ＩＩＲを溶媒に溶解した後に塩素ガス、又は臭素ガスを通すことにより塩素置換又は臭素置換したイソブチレン・イソプレン共重合体の塩素化物（ＣＩＩＲ）又はイソブチレン・イソプレン共重合体の臭素化物（ＢＩＩＲ）とするかあるいはイソブチレン・パラメチルスチレン共重合体の臭素化物（ＢＩＭＳ）とするか、そのほかにも、ＩＩＲをジビニルベンゼンにより部分架橋したイソブチレン・イソプレン・ジビニルベンゼン三元共重合体（ＸＬ−ＩＩＲ）とすることが知られている。
従って、本発明にいうイソブチレン・イソプレン共重合ゴム類としては、具体的には上記ＩＩＲ、ＢＩＩＲ、ＣＩＩＲ、ＢＩＭＳ及びＸＬ−ＩＩＲが挙げられ、以下これらを総称して「ＩＩＲ類」と言う。
【００１４】
以下にＩＩＲ、ＢＩＩＲ若しくはＣＩＩＲ、ＸＬ−ＩＩＲ及び New type ＢＩＩＲの構造式を示す。
【００１５】
【化２】
0004444544.tif 000003
【００１６】
【化３】
0004444544.tif 000004
【００１７】
またイソブチレン共重合体としては、イソブチレン−イソプレン共重合体（ＩＩＲ）やそれらの塩素化物（Ｃ−ＩＩＲ）及び臭素化物（Ｂ−ＩＩＲ）又は臭素化イソブチレン−パラメチルスチレン共重合体（ＢＩＭＳ）を用いる事が出来るが、なかんずく耐放射線性に優れたイソブチレン・イソプレン・ジビニルベンゼン三元共重合体（ＸＬ−ＩＩＲ）の使用が最も好ましい。
【００１８】
本発明においては、上記したイソブチレン共重合体を主成分として用いるが、通常高密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン、メチルペンテンポリマー（ＴＰＸ）、ポリブテン−１、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体（ＳＥＢＳ）、エチレン−プロピレン共重合体（ＥＰＭ）、環状オレフィンホモポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィン−エチレン共重合体（ＣＯＣ）等の熱可塑性樹脂（プラスチック又は熱可塑性ゴム（ＴＰＲ）を１０〜５０質量％の割合で配合することができる。
【００１９】
本発明においては、上記イソブチレン共重合体が当該医療用・医薬品用ゴム組成物全量中７０〜８０質量％であることが特に好ましい実施態様である。
また、本発明においては上記ブチルゴム又はイソブチレン共重合体１００重量部に対しさらに、無機系補強剤及び／又は充填剤が３〜７質量部配合され、重金属化合物が配合されていないことが他の特に好ましい実施態様である。
本発明はさらに上記ゴム組成物が架橋されてなることを特徴とする医療用、医薬品用ゴム製品を提供するものであり、上記架橋は自然架橋、加熱、光照射及び／又は放射線照射から選ばれる１以上の架橋手段を用いて静的及び／又は動的に１回以上架橋することが特に好ましい。
【００２０】
上記の架橋は適当な架橋剤を用いて行うことができる。架橋剤としては通常は有機過酸化物を用いる。例えば、１，１−ジ（ｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルクミルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、２，５−ジメチル−２，５−ジ（ｔ−ブチルペルオキシ）ヘキサン、又は同ヘキシン−３，ｔ−ブチルペルオキシイソプロピルカルボナート、ベンゾイルペルオキシド、ジｔ−ブチルペルオキシド、２，２’−ジｔ−ブチルペルオキシブタン、ジイソブチルペルオキシド、３−ベンゾイルペル−オキシ−３−メチルブチルトリエチルシラン、過トリメリット酸トリ−ｔ−ブチルエステル、３，３’，４，４’−テトラ（ｔ−ブチルペルオキシカルボニル）ベンゾフェノン、ジ−ｔ−ブチルペルオキサイド、ｔ−ブチルペルオキシベンゾエート、２，５−ジ（ｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチルヘキサン等が挙げられる。
【００２１】
上記ゴム組成物中の該イソブチレン共重合体の割合は７０〜８０質量％である。７０質量％未満では該共重合体類の特性、即ちポリイソブチレンの気体不透過性、耐熱性、高粘調性、化学的安定性などの特徴がなくなり、８０質量％を超えると製品の変形、圧縮歪量などが大きくなるため、医療用、医薬品用器具材料として好ましくないからである。
【００２２】
上記ゴム組成物中の架橋剤化合物の存在割合は、ＩＩＲ類又はイソブチレン共重合体１００質量部に対し０．５〜５質量部である。０．５質量部未満では圧縮歪量などの歪量が大きくなり、本発明の用途には不適当となる。また５質量部を超えると高価格な添加剤の配合量が多くなり経済上不適当である。
【００２３】
上記ゴム組成物には、さらにその他の配合剤として無機系補強剤及び／又は充填剤、老化防止剤、安定剤等から選ばれる１種以上を、ＩＩＲ類又はイソブチレン共重合体１００質量部に対し合計量で０．５〜５０質量部添加することができる。
該無機系補強剤としては、例えばシリカ系充填剤、クレー類、酸化チタン等が挙げられ、ゴム類の架橋の際の熱電導性を良くするので架橋が均一に行われ、製品の変形防止効果を示す。配合量は、ＩＩＲ類又はイソブチレン共重合体１００質量部に対して、無機系補強剤は３〜７質量部が好ましい。７質量部を超えるとゴム製品表面から微粒子を生ずる原因を生じ好ましくなく、３質量部未満では上記の効果を奏し難い。
【００２４】
本発明において、重金属化合物、例えば鉛、カドミウム、白金など比重６．０以上の重金属類は配合しない。鉛系化合物、例えば過酸化鉛、酸化鉛等や塩化白金酸、コロイド白金、塩化スズなどは、ＩＩＲ類又はイソブチレン共重合体の架橋時間を短縮したり架橋密度を向上する架橋助剤として作用する例が知られているが、本発明においては、最終ゴム製品としての使用分野において重金属の存在は避けるべきものであるから、架橋効果があっても使用しないのである。また、この不使用により衛生性が高く、各種公定書の規格に合格するゴムとなるのである。
【００２５】
上記ゴム組成物においては、さらに有機系補強剤を加える。特に好ましい有機系補強剤としては、超高分子量ポリエチレン粉末（例えば、商品名ハイゼックスミリオンメター２４０）、高密度ポリエチレン、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリブタジエン（ＢＲ）、１，２−結合スチレンブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリスルホン系樹脂（例えば、商品名ＶＤＥＬ）などが挙げられ、１種以上をＩＩＲ類又はイソブチレン共重合体１００質量部に対して２０〜３０質量部使用することができる。
【００２６】
また、架橋助剤としてはシランカップリング剤（例えば、ビニルトリメキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、テトラキス（２−エチルヘキシ）チタネート、ジプロポキシ−ビス（アセチルアセトナト）チタン〔チタンアセチルアセトナート〕、硫黄、ステアリン酸、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、１，２−ポリブタジェン、ｍ−フェニレンビスマレイミド、酸化マグネシウム、酸化チタン、酸化亜鉛、ビス（２−ジエチルアミノ）−４，６−ジメルカプト−ｓ−トリアジン）などから選ばれる１種以上をＩＩＲ類又はイソブチレン共重合体１００重量部に対し、０〜５重量部添加することができる。
【００２７】
さらに、老化防止剤として、例えば２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、ｎ−オクタデシル−β−（４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジ−ｔ−ブチルフェニル）プロピオネート、テトラキス〔メチレン−３（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕メタン等から選ばれる１種以上をＩＩＲ類又はイソブチレン共重合体１００重量部に対して０．０５〜１重量部添加することができる。
【００２８】
配合剤の種類、配合量は、医療用器具、医薬品用具の種類、要望される性質、効果、成形加工の機械、機具、生産性、単価など多くの要因によって変動するからである。ＩＩＲ類は成形、架橋が最も困難なものの一つであるので、製品の設計には多くの要因を組合せて医療用、医薬品用に最適な特性を有するゴム製品とすることが肝要である。
【００２９】
架橋方法としては金型を用いて架橋・成形する静的架橋、あるいは押出機、インターナルミキサー、カールなどによる動的架橋の後に成形する方法のいずれによってもよい。
架橋手段としては加熱、光照射、放射線照射を用いることができる。熱架橋の場合、金型中で温度１４０〜２００℃に加熱して架橋成形する方法、あるいはインターナルミキサーや押出機中で１４０〜３００℃で加熱して動的架橋した後に成形する方法がある。
【００３０】
放射線架橋は吸収線量で５０ｋＧｙ〜２００ｋＧｙの照射、特に電子線照射により行うのが好ましい。特別なケースとして、架橋剤を通常実施の範囲の組成物１００質量部に対して０．５質量部以上の静的架橋及び動的架橋に必要な最小量を使用して成形した物品を、成形金型から取り出した後、架橋体の打ち抜き前のシート状或いは、個別の架橋体に打ち抜いた上で、その組成物の特性に従い吸収線量が５０ｋＧｙ〜２００ｋＧｙの範囲で、電子線を照射して再架橋してもよい。
架橋、成形して得られた本発明のゴム製品は、その後洗浄、場合によれば殺菌等の公知医療用品、医薬品用製品としての処理を行う。具体的な架橋条件、後処理等は後述の本発明実施例で具体的に説明される。
【００３１】
上記発明(2) において、本発明に係る架橋体の滅菌処理のため放射線処理を行うが、その耐放射線性は構成樹脂成分の物性化学構造、二重結合やビニリデン型構造の有無、架橋方法、四級炭素の有無等によって異なる。
ここで放射線としては、α線（ヘリウムの原子核）、β線（電子線）及びγ線があるが、滅菌には加速器で作られたβ線（電子線）や、60Ｃｏや 137Ｃｓから発生するγ線が好ましい。電子線はその線量率が極めて高いので（γ線の数万倍）、滅菌処理時間は短いが、粒子線である為に透過力が小さい。一方、γ線（Ｘ線も同じ）は電磁波の一種であって、透過力は大きいが、線量率が電子線に較べて小さいので、処理時間が長い。透過力の大きいγ線でゴム製品を滅菌する場合、ダンボール箱で外包した見掛けの容量の大きな物品も容易に照射滅菌が可能であるが、γ線は線量率が低いので、所定の線量を照射するに要する処理時間も数時間に及ぶ。
先に述べたように、ゴム加硫物（ゴム製品）を滅菌するために、放射線を照射する時、照射線量（吸収線量）が大きい程、ゴム製品に与える影響が大きく、特にブチルゴム（ＩＩＲ類）の場合は、この傾向があるので被滅菌品の微生物汚染度が高い（付着菌数が大きい）時は必然的にその照射線量の下限値が高く設定されなければならない。
【００３２】
ＩＳＯ１１１７１−１９９７では、医療用具（Medical Devices)や、Helth Care Products （注射剤容器）を放射線滅菌しようとする場合、製品１個当たりの全付着菌数が１００個以下でなければならないという規定がある。Bacillus PumilusのＤｏ値が１．７ｋＧｙであり、全付着菌が総て容器の内面に在るとして、理論的に生き残り菌数は３．４ｋＧｙの線量で、９９×１０-2個＞、１０．２ｋＧｙでは９９×１０-6個＞と予測される。
現在、ポリプロピレン製注射器や、ポリカーボネート製人工透析器などのプラスチック製医療用具の放射線滅菌には２５ｋＧｙ照射されているが、本発明において、医薬用ゴム栓又は医療用ゴム製品の滅菌が目的で放射線照射を行う場合には、一般的にはその照射線量として５ｋＧｙ〜３０ｋＧｙの照射が適当である。
ガンマー線はその透過率が高い（減衰率が小さい）ことから、ガンマー線の入射面とその裏面上や隣接する再入射面の吸収線量の間に、あまり差が生じないため、つまり、多数の被照射物品を単一包装した包装形態のまま、均質に滅菌する方法として好ましい手法であり、電子線の照射はその線量率が大きいので、生ゴムの架橋法（ポリマー・ラジカルの生成を利用した）として、従来技術の架橋剤の添加量を極度に低減させることができるため、成形済みのＴＰＥ（ＴＰＲ）の二次架橋（又は、後架橋とも云う）や、実施例４〜６（表１）の様に、予備成形（一次成形段階で加熱）加圧により架橋して、原形のみ成形するのに必要な、極く微量な架橋剤を添加して得た成形物に対し、更に電子線を照射する事（二次架橋）によって、医薬、医療用ゴム製品の最終的な目標品質、特性レベルまで高める事可能な手法である。
【００３３】
本発明者は、鋭意努力を重ねた結果、密封性に優れたブチルゴムから成る医薬用ゴム栓などを、放射線の照射によって滅菌する時、その最適な滅菌条件としては、線源が電子線であって、被滅菌物の表面の微生物汚染度が低いことを一義的条件として、滅菌可能な限り低い線量を短時間の照射することで、十分に電子線を透過させる為にゴム材質の比重を小さく設計したゴム栓、特に密度を０．９５以下とする場合に放射線の透過が容易で放射性処理が効果的に進み樹脂の酸化劣化が少ないという事実を発見し本発明に到達したものである。
ここで、酸化劣化はポリマーラジカルが、溶存又は外部より拡散して来た酸素と反応してパーオキシラジカル（−Ｏ*  *Ｏ−）となるとき、四級炭素部分が切れて、Ｒ〜−Ｃ＝Ｏとなり、分子主鎖が切れて低分子量化する現象（経時で起きる現象）と、放射線（γ線、電子線）が直接、主鎖を切断する現象（照射直後に起きる現象）により起こる。
【００３４】
本発明に係る架橋体の密度を０．９５以下とするには、ＩＩＲ類の中で密度の大きさはＩＩＲ＜Ｃ−ＩＩＲ，Ｂ−ＩＩＲ＜ＸＬ−ＩＩＲの関係にあるからこれらの配合成分割合を調節するか、そのほか配合される熱可塑性樹脂、有機系補助剤、充填剤等の配合割合を調節することによりｄ≦０．９５を実現することができる。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例に示される処理方法、測定方法を以下に説明する。
【００３６】
照射実験の手順：
（試料の調製）
各実施例１〜５、比較例１〜６のゴム処方に従って、配合した（未架橋又は未加硫の）組成物を、架橋条件によって厚さ１０ｍｍ、タテ×ヨコ、１００ｍｍ×１００ｍｍの架橋（又は加硫）ゴム板を架橋成形して試料ａとした。
また、更に試料ａを縦１０ｍｍ×横１０ｍｍに切断し、医薬用ゴム栓の公定基準（日本薬局方第１３改正、輸液用ゴム栓試験法、溶出物試験）に適合する様、洗浄処理を施して、試料ｂとする。
同様にして、笠径（又はフランジ径）が２０ｍｍφ、脚径が１３ｍｍφ、フランジ厚３ｍｍの医薬用ゴム栓を成形し、所定の洗浄処理したものを調製し、試料ｃ（ゴム栓型）とした。
試料ａは電子線又はガンマー線の透過線量（照射面の裏面に到達した）の測定用として用い、また、試料ｂは公定法試験（日本薬局方）の化学試験に、試料ｃはゴム栓の物理試験（機能性試験）に供した。
【００３７】
放射線（ガンマー線及び電子線）の照射条件：
ガンマー線照射条件
ガンマー線照射用箱型台車中に、垂直に固定した支持板（厚さ４０ｍｍのダンボール板）に、試料ａ（板状）又は試料ｃ（ポリエチレン袋入りのゴム栓形状）を装着する。試料の照射表面の一部及び、その裏面に測定線量計（Harwell Red Perspex Dosimeter Type4034 Batch FC）を貼付した後、照射用箱型台車を線源60Ｃｏ（コバルト６０）の前を通過させて、試料に表面予定線量２５ｋＧｙのガンマー線を照射した。
【００３８】
電子線照射条件
〔試料処理（調製）〕
照射用カート台車（１，５００ｍｍ×９５０ｍｍＳＵＳ製カート）のカート支持材（厚さ４０ｍｍのダンボール板）上に、試料ａ、又は試料ｂ、あるいは試料ｃを乗せる。試料の照射表面の一部及び、その裏面にＣＡＴ線量計ＦＴＲ−１２５（富士写真フィルム社製）を設置し、各照射パラメータを、加速電圧５．０ＭＶ、電流２５ｍＡ、カート外周速度１５ｍ／ｍｉｎに設定した５ＭｅＶダイナミトロン型電子加速器（米国・ＲＤＩ社製）で、表面予定線量２５ｋＧｙで電子線を照射した。
【００３９】
表面吸収線量（＝照射線量）及び透過線量の測定：
線量測定装置Ｕ−２０００分光光度計（日立製作所製）を用いて、ガンマ線照射及び電子線照射試験に用いた、全ての線量計について、吸光度を測定し、予め作成した検量線に基づき、吸収線量を算出する。
【００４０】
架橋密度の測定：
試験管に試料調製した厚さ１０ｍｍのゴム片から、厚さ１ｍｍ×幅２ｍｍ×長さ１０ｍｍのサンプルゴム片を切り出し、サンプルゴム片の約１０〜２０倍の容量のシクロヘキサンを注いで、サンプルゴム片が試験管内壁に接触しない様に絹糸で吊るした状態で浸積し、密栓する。
試験管全体を２０〜３０℃に保ちながら時々（８時間おき位の間隔で）サンプルゴム片を取り出して、濾紙でその表面を素早く拭き取り、秤量瓶に入れて重量を精秤し、記録する。以上の操作を繰り返して平衡膨潤に達したサンプル片の重量増加が止まった時点で、溶媒浸積を終了する。平衡膨潤に達した時のサンプルゴム片の重量より、下記のフローリー・レナーの式１）を用いて、架橋密度を算出する。架橋密度とは、単位体積中に存在する架橋点の数をいう。
【００４１】
【数１】
0004444544.tif 000005
【００４２】
ｖ：網目鎖濃度（ｍｏｌ／ｃｍ3 ）
ｆ：架橋の官能数（４とした）
ＶR ：膨潤ゲル中のゴムの容積分率（膨潤前の試料のゴムゲルの容量／膨潤
したゴムゲルの容量
Ｖ：溶媒（シクロヘキサン）の分子容（ｃｍ3 ／ｍｏｌ）
μ：溶媒−ゴム相互作用係数
【００４３】
加硫物の密度の測定：
（試験の手順）
それぞれの条件に従って調製した各試料ａを、長さ約１０ｍｍ、幅約１ｍｍ、そして厚さ約１ｍｍの大きさに切断する。切断した試料ａの小片の出来るだけ端部に、極細の絹糸を通して結び、適当な長さ約１５ｃｍの長さを残し切る。絹糸付きの試料ａ小片を９号秤量瓶（自重約８ｇ）に入れ、共栓で密閉する。デジタル式化学天秤を用いて、の全重量をｍｇの単位まで精秤する。
シクロヘキサン２０ｍＬを入れた容量３０ｍＬガラス製ネスラー管（PyrexR製、長さ２００ｍｍ、外径２１ｍｍφ）に、ガラス製共栓を使わず、別に用意したゴム栓を用いて密封状態で吊るす。この時、試料ａ（ゴム小片）がガラス管の内壁や底部に接触しない様に注意する。
ネスラー管を試験管立てに差込んで、室温、２０〜２５℃で、試料ａが平衡膨潤に達するまで（ゴム処方や架橋密度に応じて３日〜５日かかる）、静置する。
試料ａが平衡膨潤に達した段階で、ネスラー管より絹糸が付いたままの試料ａを取り出し、試料部分に付着したシクロヘキサンをリント・フリーの布で素早く拭い、秤量瓶に入れ密封し、全重量を精秤する。
【００４４】
（架橋密度の算出）
以下のFlory-Rehner（フローリー・レナー）の基本式式２）に、各測定値を代入して、各試料ａの架橋密度を算出する。
【００４５】
【数２】
0004444544.tif 000006
【００４６】
【数３】
0004444544.tif 000007
【００４７】
ν：膨潤試験片（試料ａ小片）中のゲルゴムの網目鎖濃度（ｍｏｌ／ｃｍ3 ）
Ｖ：膨潤溶媒（シクロヘキサン）の分子容、すなわち分子量／密度（ｃｍ3 ／ｍｏｌ）
ｇ：膨潤前の試験片（試料ａ小片）中のゲルゴムの容量分率
μ：試験片（試料ａ小片）と膨潤溶媒（シクロヘキサン）の相互作用定数
Bawn et al Trans.Faraday Soc．５２（１９５６），１６６４のPIBのμ値が０．５５ (Cyclohexane ）を引用した。
また、三元架橋ブチルゴムについては、Bayer社のμ実測値０．６（Cyclohexane)を用いた。
ＶR ：膨潤ゲル中のゴムの容量分率
ｆ：４
【００４８】
透過線量（裏面への到達線量）の測定：
密度の高いゴム組成物（＝架橋体）は、照射した放射線や電子線が減衰し易く、被照射体（医薬用ゴム栓、ゴム製医療用具、医療器具用のゴム部品など）の入射面とその内部や裏面への到達エネルギーが小さく、その吸収線量に大きな格差が出て、被照射体の表面近傍に強い劣化をもたらすことになる。照射線量の増加によって減衰分を、補うことは可能ではあるが、そうすれば益々前述した、被照射体の表面近傍部と、その裏面、および内部における吸収線量の差が増大し、さらに問題が大きくなって来る。本発明で特定のゴム組成物（＝ゴム架橋体）の密度と、照射線量および透過線量（＝照射線量−吸収線量、減衰分）の関係を、明確に示すためには、照射線量（吸収線量で代用して表現する）を、通常、医療用具に対して、滅菌保証レベルの１０-6の実現に十分な（オーバーキル）照射線量、２５ｋＧｙ以上の照射が理解し易い条件といえる。
【００４９】
ＷＦＩの液性液化（ｐＨ変化）の測定：
注射用水（以下、ＷＦＩという）の液性変化の測定：
（試料の調製）
その内部を清浄にした容量が１０ｍＬのガラス製バイアル（市販品）に注射用水（ＷＦＩ、市販品）１０ｍＬを入れ、試料ｃ（医薬用ゴム栓）を施栓し、アルミ製キャップ（市販品、プラスチック製でも可）を被せ、ハンド・クリンパー（手動型巻締め器）で巻締め、密封する。前述の調製したバイアルを倒立状態で、４０℃の加速条件下で、６ヶ月以上保存した時のＷＦＩを試験液とする。
【００５０】
（ｐＨ値の測定）
前述の手順で調製した試験液（ＷＦＩ）を、日本薬局方、第１３改正、輸液用ゴム栓試験法、溶出物試験の準拠し、そのｐＨ値を測定する。
【００５１】
液漏れの測定：
規定容量が１０ｍＬのバイアル（市販品）に水１０ｍＬを入れ、試料ｃ（医薬用ゴム栓）を施栓し、アルミ製キャップ（市販品、プラスチック製でも可）を被せ、ハンド・クリンパー（手動型巻締め器）で巻締め、密封する。アルミキャップ（プラスチック製でも可）の上蓋部を取り除き、ディスポーザブル注射器に１８Ｇの注射針を装着し、空気２ｍＬを吸引したのち、試料ｃ（医薬用ゴム栓）に垂直に貫通（刺針）した後、バイアル内に前述の空気２ｍＬを注入する。空気注入後、速やかにバイアルを倒立状態として、水２ｍＬを吸引し、静かに注射針を引き抜き、その後に洩れた液の重量を測定する。
一般的な許容値としては、その総洩れ量は０．１ｍＬ（０．１ｇ）以下である。
【００５２】
コアリング試験：
規定容量が１０ｍＬのバイアル（市販品）に水１０ｍＬを入れ、試料ｃ（医薬用ゴム栓）を施栓し、アルミ製キャップ（市販品、プラスチック製でも可）を被せ、ハンド・クリンパー（手動型巻締め器）で巻締め、密封する。アルミキャップの（プラスチック製でも可）の上蓋部を取り除き、ディスポーザブル注射器に水２ｍＬを吸引したのち、１８Ｇの注射針を装着し、無作為に４回試料ｃ（医薬用ゴム栓）に垂直に貫通（刺針）する。その後、注射器内部の水をバイアル内に射出し、注射針を引き抜く。
そして、バイアルを上下に数回振ったあと、バイアル内の試料ｃ（医薬用ゴム栓）の脱落片の数を数える。
また、同時に試料ｃ（医薬用ゴム栓）の表面状態についても、顕微鏡を用いて目視観察して、（脱落の）痕跡の有無を確認する。一般的な許容値としては、無作為に４０回の刺針に対し、試料ｃ（医薬用ゴム栓）の脱落数は２個以内である。
【００５３】
ゴム栓の化学的適合試験：
（試験液の調製）
本試験用検体として、容量３００ｍＬの清浄なビーカーに、試料ｂ（１個の重量が０．９３ｇ〜１．３ｇ）を総重量で２０ｇ以上（１６〜２２個）を取り、その重量の１０倍容量の蒸留水を加える。
ビーカー上部を適当な蓋でゆるく覆い、オートクレーブ中に置き、１２１℃、６０分間加熱する。
直ちにオートクレーブより取り出し、室温に放置した後、試料ｂの溶出液をデカントして、試験液とする。
【００５４】
（試験方法）
調製した試験液（試料ｂの水溶出液）を、日本薬局方、第１３改正、輸液用ゴム栓試験法、溶出物試験の準拠して、その液性（過マンガン酸カリ消費量、ペーハー値の差、紫外線部分の吸光度、可視光線部の透過率、）について、評価する。
【００５５】
ゴム栓の機能性評価試験：
下記の４段階評価法により行った。
４段階評価法：
◎：規格値より大いに優れる
○：規格値に適合
△：規格値に適合さない
×：規格値より非常に悪い
【００５６】
（実施例１〜６及び比較例１〜６）
Ｃ−ＩＩＲ（商品名エッソブチルＨＴ１０６６、エッソ化学社製商品名）１００重量部、高密度ポリエチレン粉末（商品名ミラソン６８Ｐ、三井化学（株）製商品名）１５重量部、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン熱可塑性ゴム（クレイトンＧ１６５０，シェル化学社製商品名）、酸化マグネシウム（商品名キョーワマグ１５０酸化マグネシウム、協和化学工業（株）製商品名）１重量部及びｓ−トリアジン２重量部配合した（実施例１）。配合操作はＳＲＩＳ〔日本ゴム協会標準規格３６０４（１９８０）〕に準拠して、ロール温度６０〜９０℃にて操作した。また表１に示すように、本発明の範囲内で類似配合のもの及び本発明の範囲外のものをそれぞれ実施例２〜６及び比較例１〜６として配合し、同様に操作した。
得られた結果を表１に示す。
【００５７】
【表１】
0004444544.tif 000008
【００５８】
【表２】
0004444544.tif 000009
【００５９】
〔注〕
１）エッソブチルＨＴ１０６６、塩素化ブチルゴム、エッソ化学社製商品名
２）バイエルブチルＸＬ−１００００、イソプレン−イソブチレン−ジビニルベンゼン三元共重合体架橋ブチルゴム、バイエル社製（カナダ）商品名
３）エッソブチル３６５、イソプレン−イソブチレン共重合型ブチルゴム、エッソ化学社製商品名
４）ニプシールＶＮ−３、湿式シリカ、日本シリカ工業社製商品名
５）ホワイトテックスクレー＃２、焼成クレー、サウザンクレー社製（アメリカ）
６）ミペロン２２０、超高分子量ポリエチレン樹脂の微粉末、三井化学社製商品名
７）ミラソン６８Ｐ、高密度ポリエチレン樹脂のペレット、三井化学社製商品名
８）クレイトンＧ１６５０、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン、熱可塑性ゴム、シェル化学社製（アメリカ）商品名
９）タイペークＡ１００、アナタース型二酸化チタン、石原産業社製商品名
１０）サームブラックＭＴ、メディアムサーマルカーボンブラック、キャンカーブ社製（カナダ）商品名
１１）キョーワマグ１５０、活性酸化マグネシウム、協和化学工業社製商品名
１２）ＪＩＳ規格１種酸化亜鉛、三井金属鉱山社製
１３）ルナックＳ３０、ステアリン酸、花王社製商品名
１４）ノックセラーＴＲＡ、ジペンタメチレンチウラムテトラスルフィド、大内新興化学工業社製商品名
１５）アクセルＢＺ、ジブチルジチオカルバミン酸亜鉛、川口化学工業社製商品名
１６）ジスネットＤＢ、２−ジ−ｎ−ブチルアミノ−４，６−ジメルカプト−ｓ−トリアジン、三協化成社製商品名
１７）スミファインＢＭ、Ｎ，Ｎ’−ｍ−フェニレンビスマレイミド、住友化学工業社製商品名
１８）ＴＡＩＣ（又はタイク）、トリアリルイソシアヌレート、日本化成社製商品名
１９）微粉末硫黄、軽井沢精錬所社製
２０）パーヘキサ２．５Ｂ１００％品、２，５−ジメチル−２，５−ビス−（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキサン、日本油脂社製商品名
【００６０】
表１（および続き）の実施例１〜６及び比較例１〜６の結果を評価すると次のとおりである。実施例１〜実施例３は、各種ブチルゴム（生ゴム）を、その標準的な処方で組成物の密度（架橋物の密度と同じ）を最大０．９５になる様に調製した実施例であり、実施例４〜実施例６は、それら（実施例１〜実施例３）の架橋剤を、一次架橋体（又は予備成形体）得るに必要な下限値近くにまで減量した組成物の架橋体に、５０ｋＧｙ〜２００ｋＧｙの吸収線量の電子線を照射して、同等又はそれ以上の架橋密度（加硫度とも云う）が得られることを開示した実施例である。これら実施例に対して（対立関係にある）、組成物又は架橋体の密度が０．９５を超える場合（実際には１．０９〜１．３０）の比較例１〜比較例３および比較例４〜比較例６を開示している。前述した様に、ガンマー線の照射目的は、架橋体を滅菌する手法としてであり、電子線は架橋体（正確には一次架橋体又は予備架橋体）を目標の架橋密度に高めるための手法である。これらの結果から組成物又は架橋体の密度０．９５以下の臨界性は明らかである。
【００６１】
（実施例７，９、参考例８，１０、及び比較例７〜１２）配合成分、配合割合を表２に示されるように変更したほかは実施例１と同様に操作して表２に示されるような結果を得た。（実施例１〜６、及び比較例１〜６）とほぼ同様の結果が得られた。
【００６２】
【表３】
0004444544.tif 000010
【００６３】
【表４】
0004444544.tif 000011
【００６４】
【発明の効果】
本発明の架橋体においては、密度を０．９５以下とする簡単な構成により放射線による２次架橋を低線量で行うことができ、放射線の透過が容易なので放射線処理が効果的に進み樹脂の酸化劣化が少ないという効果が得られる。更に線量分布の分布幅が小さいので高度の滅菌精度を確保することができ、特にフッ素樹脂をラミネートした架橋体への放射線照射時のフッ素樹脂へのダメージを低減することができる。