(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
0004497340.tif 000069
［式中、
Ｒ1は、式（２）：
0004497340.tif 000070
（式中、Ａ環は、置換または無置換の炭素数３から１０のシクロアルカン、置換または無置換の炭素数５から１０のシクロアルケン、置換または無置換の炭素数７から１０のビシクロアルカン、またはヘテロ原子として酸素または硫黄原子を含む置換または無置換の複素環を表わし、該硫黄原子は、１または２個の酸素原子と結合してスルフィニルまたはスルホニルとなっていてもよく、そしてＲ4は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基またはＯＲ8（式中、Ｒ8は炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数３から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基または炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表わす。）、または式（３）：
0004497340.tif 000071
（式中、Ｒ5は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；水酸基、ハロゲン原子あるいは炭素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；フェニル基；炭素数３から８のシクロアルキル基；ヘテロ原子として酸素原子を１から２個含む５から７員環の飽和複素環；またはＣ（＝Ｏ）Ｒ9（式中、Ｒ9は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基；またはＯＲ10（式中、Ｒ10は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基または炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表す。）を表し、Ｒ6は、水素原子；炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数６から１０のアリール基；ハロゲン原子；炭素数１から４のアルコキシ基あるいは炭素数１から４の低級アルキル基で置換された炭素数６から１０のアリール基；カルバモイル基またはヒドロキシメチル基を表し、そしてＲ7は、水素原子または炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ2は、水素原子または炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基を表わし、そして
Ｒ3は、(i)炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、(ii)炭素数３から６のシクロアルキル基、(iii)置換された炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基であり、該基は、炭素数１から２のアルキルカルバモイル基；炭素数２から４のジアルキルカルバモイル基；炭素数１から４のアルコキシ基；炭素数１から４のアルコキシカルボニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；水酸基；炭素数１から４のアルキルカルボニルオキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；炭素数２から４のアシル基で置換されたアミノ基；炭素数１から４の低級アルキル基で置換されたスルフォニルアミノ基；あるいは炭素数１から５のアルコキシカルボニルアミノ基で置換された基、または(iv)式（４）：
0004497340.tif 000072
（式中、Ｒ11はフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基を表し、それぞれ１個以上の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基あるいは炭素数１から４の低級アルキル基であり、そしてｎは０から４の整数を表す。ただし、Ｒ11がフェニル基のとき、ｎは１〜４の整数を表す。）を表し、
あるいは、Ｒ2とＲ3が一緒になって、炭素数３〜５のアルキレンあるいは該アルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基を表してもよい。ただし、Ｒ5がフェニル基であり、Ｒ6およびＲ7が共に水素原子であるとき、Ｒ2とＲ3は一緒になって、炭素数４〜５のアルキレンあるいはメチレンが酸素原子に置換された炭素数３〜５のアルキレンを表す。）である。］
で表されるピリミジン誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｒ3が、(i)炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、(ii)炭素数３から６のシクロアルキル基、または、(iii)置換された炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基であり、該基は、炭素数１から２のアルキルカルバモイル基；炭素数２から４のジアルキルカルバモイル基；炭素数１から４のアルコキシ基；炭素数１から４のアルコキシカルボニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；水酸基；炭素数１から４のアルキルカルボニルオキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；炭素数２から４のアシル基で置換されたアミノ基；炭素数１から４の低級アルキル基で置換されたスルフォニルアミノ基；あるいは炭素数１から５のアルコキシカルボニルアミノ基で置換された基であり、
あるいはＲ2とＲ3が一緒になって、炭素数３〜５のアルキレンあるいは該アルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基であり、ただし、Ｒ5がフェニル基であり、Ｒ6およびＲ7が共に水素原子であるとき、Ｒ2とＲ3は一緒になって、炭素数４〜５のアルキレンあるいはメチレンが酸素原子に置換された炭素数３〜５のアルキレンである請求項１に記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2とＲ3が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンであり、ただし、Ｒ5がフェニル基であり、Ｒ6およびＲ7が共に水素原子であるとき、Ｒ2とＲ3は一緒になってテトラメチレンである請求項１または２記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ3が炭素数１から７の直鎖または分枝状の低級アルキル基である請求項１または２に記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ3が、式（４）：
0004497340.tif 000073
（式中、Ｒ11およびｎは前記と同じ意味を表す。）で表わされる請求項１に記載のピリミジン誘導体およびその塩。
【請求項６】
Ｒ3において、式（４）のＲ11がピリジル基、チエニル基またはフリル基である請求項１または５に記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ3において、式（４）のｎが２から４の整数である請求項１、５または６に記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1が、式（２）：
0004497340.tif 000074
（式中、Ａ環およびＲ4は、前記と同じ意味を表す。）である請求項１から７のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1が、式（３）：
0004497340.tif 000075
（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、前記と同じ意味を表す。）である請求項１から７のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ1において、Ｒ5が炭素数２から４の直鎖の低級アルキル基、または水酸基で置換された炭素数２から４の直鎖の低級アルキル基である請求項１から７または請求項９のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答を抑制し、タイプ１ヘルパーＴ細胞側の免疫応答を増強する免疫調節剤。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１３】
タイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患がアレルギー性疾患である請求項１２に記載の治療剤または予防剤。
【請求項１４】
アレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である請求項１３に記載の治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ピリミジン誘導体およびその医薬用途に関する。より詳しくは、タイプ２ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ２）免疫応答を抑制し、タイプ１ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ１）免疫応答を増強する活性を有するピリミジン誘導体、および当該誘導体を用いた免疫異常疾患の治療方法、治療剤に関する。
背景技術
免疫応答において中心的な役割を担っているヘルパーＴ細胞と呼ばれるリンパ球が、異なる二つのサブセットに分類されることを初めて提唱したのはＭｏｓｍａｎｎらである。彼らはマウスのヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）を、産生するサイトカインの種類によりＴｈ１とＴｈ２のサブセットに分類した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，（１９８６）１３６：２３４８−２３５７）。Ｔｈ１タイプサイトカインとしては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）等が挙げられる。Ｔｈ２タイプサイトカインとしては、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）等が挙げられる。
今日では、このＴｈ１／Ｔｈ２の分類の考え方は、単にヘルパーＴ細胞のサブセットの分類にとどまらず、生体における種々の免疫応答に関してどちらのヘルパーＴ細胞のサブセットが主に関与しているかという観点から、それぞれを「Ｔｈ１側の免疫応答」、「Ｔｈ２側の免疫応答」と解釈するようになった。Ｔｈ１側の免疫応答の主体をなすものとしては、Ｔｈ１の活性化に伴って産生されるインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン２（ＩＬ−２）等のサイトカインである。これらＴｈ１型サイトカインは、マクロファージやナチュラルキラー細胞等の活性化を誘導したり、その活性化マクロファージから産生されるＩＬ−１２等によるさらなるＴｈ１の活性化の増強等を誘導することにより、主にウイルス、バクテリア等に対する感染防御などの細胞性免疫に関与することが知られている。一方、Ｔｈ２側の免疫応答の主体をなすものとしては、Ｔｈ２の活性化に伴って産生されるＩＬ−４、ＩＬ−５等のサイトカインである。これらＴｈ２型サイトカインは、Ｂ細胞からの抗体産生（ＩｇＥクラスを含む）などの液性免疫に関与することが知られている。
Ｔｈ２は、以下に述べるようにＩＬ−４やＩＬ−５といったアレルギー反応に関与するサイトカインを産生することから、アレルギー反応の制御細胞として重要視されている。例えば、Ｔｈ２型サイトカインの代表であるＩＬ−４は、Ｂ細胞に対してＩｇＥ抗体の産生を誘導する。また好酸球が血管内皮細胞に接着し、組織浸潤する際に機能する重要な分子であるＶＣＡＭ−１の遺伝子発現も誘導する（ファルマシア（１９９３）２９：１１２３−１１２８）。最近ではＩＬ−４は、Ｔｈ２自身の分化増殖因子としても注目されている。またＩＬ−４と同じくＴｈ２型サイトカインであるＩＬ−５は、好酸球の分化増殖、遊走あるいは活性化を誘導する。アレルギー性炎症は、例えば喘息における慢性の気道炎症に代表されるように、好酸球の浸潤、活性化及び脱顆粒を引金とすることが特徴である。このことからＩＬ−５は、アレルギー性炎症反応の惹起因子であると考えられている。
上記のＴｈ２型サイトカインの特性から、Ｔｈ２は、ＩｇＥ抗体や肥満細胞が関与するアレルギーの「即時型反応」、及び好酸球が関与する「遅発型反応」という二つのアレルギー反応のいずれをも制御し、アレルギー性炎症反応における中心的な細胞であると認識されている。従ってアレルギー性疾患は、Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起因した疾患であると考えられている。このような考えは、アレルギー性疾患の病変部である気道や皮膚において、ＩＬ−４やＩＬ−５等のＴｈ２型サイトカインの産生、あるいはＴｈ２の存在が確かめられていることにも裏付けられている。
これにより、即時型及び遅発型の両方のアレルギー反応を抑制し、あるいは好酸球の著明な浸潤、及び活性化を特徴とするアレルギー性炎症反応をその根本的な原因の段階で抑制し、アレルギー性疾患全般を治療、予防する為には、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制することが重要であると考えられる。言い換えればＴｈ２側の免疫応答を抑制することのできる薬剤が開発されれば、アレルギー性疾患の有効な治療薬あるいは予防薬になるものと考えられる。
アレルギー性疾患のうち、特に重症の慢性化した喘息やアトピー性皮膚炎等においては、遅発型のアレルギー反応が重要な役割を果たしていると考えられている。しかし、現在使用されている抗アレルギー薬は、抗ヒスタミン作用等を中心にした主に即時型のアレルギー反応のみを抑制するものであり、その臨床効果は十分なものではない。このような観点からも、前述の如き遅発型、即時型両方のアレルギー反応を抑制し、アレルギー性疾患全般を治療又は予防するような、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤の開発が望まれているのである。
また、喘息治療においては長年使用されてきたキサンチン誘導体あるいはβ−刺激薬等に代表される気管支拡張薬は、種々の刺激による気管支平滑筋の収縮を抑える作用を有することが知られている。しかしながら、喘息の根本的病因である慢性の気道炎症に対しては無効である。それに加えて、キサンチン誘導体あるいはβ−刺激薬ともに循環器系の副作用が問題となる。今日の喘息治療においては、ＷＨＯのガイドラインにも明確に示されているように、喘息を気道の慢性的炎症と捉え、この慢性気道炎症を取り除くことを治療の第一義的な目標とするようになった。喘息における慢性の気道炎症は好酸球の浸潤、活性化及び脱顆粒を引金とし、炎症の慢性化に伴い気道上皮の肥厚・繊維化にいたる病理像を特徴とする。ガイドラインでは、現在この慢性気道炎症に有効である唯一の薬剤である吸入ステロイド剤が中等度以上の喘息に関して、第一選択薬として位置づけられている。
結局、これら重症の喘息やアトピー性皮膚炎に対しては、ステロイド剤のみが有効であるとして、現在該ステロイド剤が頻繁に使用されている状況にある。しかし、該ステロイドは長期投与により種々の副作用（ステロイド皮膚症、誘発感染症、副腎皮質機能不全等）の生じることが問題となっている。
これらの観点からも、Ｔｈ２側の免疫応答を選択的に抑制することにより、即時型及び遅発型の両方のアレルギー反応を抑制し、あるいは好酸球の著明な浸潤、及び活性化を特徴とするアレルギー性炎症反応をその根本的な原因の段階で抑制し、アレルギー性疾患全般を治療、予防することが可能な薬剤の開発が望まれているのである。
さらに、より副作用の少ない治療薬あるいは予防薬の開発をも念頭に置いた場合、前述の如きＴｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤がＴｈ１側の免疫応答を増強するものであれば、医薬としてより好都合であると思われる。すなわち先にも述べたようにＴｈ１は、主としてＩＦＮ−γを産生することによりウイルス、バクテリア等に対する感染防御を行うという生体にとって重要な役割を担っているため、前記Ｔｈ２側の免疫応答の抑制を目的に開発された薬剤がＴｈ１の作用を増強するものであれば、それは副作用の面から非常に望ましいことと言える。例えば免疫抑制剤であるシクロスポリンやＦＫ５０６は、Ｔｈ２の活性化を強く抑制することが知られている。しかし、これらシクロスポリンやＦＫ５０６は、Ｔｈ２の活性化を抑制するのと同様に、あるいはそれよりもさらに強く、Ｔｈ１の活性化をも抑制するという非特異的な免疫抑制作用を有するがために、このような非特異的な免疫抑制作用に起因する日和見感染、あるいは発癌率の上昇等の重篤な副作用が問題となっているのである。その他の非特異的な免疫抑制剤に関しても同様の問題点が考えられる。
以上のことから、ＩＦＮ−γの産生で代表されるＴｈ１側の免疫応答を増強し、ＩＬ−４、ＩＬ−５の産生で代表されるＴｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤が開発されれば、前述の如きアレルギー性疾患の有効かつ副作用の少ない治療薬あるいは予防薬になるものと考えられる。
また、全身性エリテマトーデス等の、抗体産生あるいは液性免疫が異常に亢進した状態にある自己免疫疾患も、やはりＴｈ２側の免疫応答が異常亢進した状態にあると推定されている（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｏｌｇｙ（１９８８）１５：４０１）。従って上記の如きＴｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤は、自己免疫疾患に対する治療薬ともなることが期待される。  特開平９−３０１９５８号及び特開平８−１３４０４４号明細書には一般的抗ウィルス活性を示すある種のピリミジン誘導体が記載されている。しかし、本願発明のＴｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制するピリミジン誘導体は示唆されていない。
発明の概要
この様な状況下、本発明者らは、種々の化合物を合成し、それらのＴｈ１およびＴｈ２免疫応答への影響を検討した。その結果、ある種のピリミジン誘導体が、Ｔｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制することにより、Ｔｈ１／Ｔｈ２のバランスを好ましい方向に変化させることを見いだした。
すなわち、本発明は、
［１］式（１）
0004497340.tif 000002
［式中、Ｒ１は、式（２）
0004497340.tif 000003
（式中、Ａ環は、置換または無置換の炭素数３から１０のシクロアルカン、置換または無置換の炭素数５から１０のシクロアルケン、置換または無置換の炭素数７から１０のビシクロアルカン、またはヘテロ原子として酸素または硫黄原子を含む置換または無置換の複素環を表わし、該硫黄原子は、１または２個の酸素原子と結合してスルフィニルまたはスルホニルとなってもよい。Ｒ４は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基またはＯＲ８（Ｒ８は炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数３から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基または炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表わす。）、または式（３）
0004497340.tif 000004
（式中、Ｒ５は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；水酸基、ハロゲン原子あるいは炭素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；フェニル基；炭素数３から８のシクロアルキル基；ヘテロ原子として酸素原子を１から２個含む５から７員環の飽和複素環；またはＣ（＝Ｏ）Ｒ９（式中、Ｒ９は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基；またはＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数２から６の低級アルケニル基；炭素数３から６の低級アルキニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基または炭素数４から１０のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表す。）を表し、Ｒ６は、水素原子；炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基；炭素数６から１０のアリール基；ハロゲン原子；炭素数１から４のアルコキシ基あるいは炭素数１から４の低級アルキル基で置換された炭素数６から１０のアリール基；カルバモイル基またはヒドロキシメチル基を表し、Ｒ７は、水素原子または炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ２は、水素原子または炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基を表わし、
Ｒ３は、▲１▼炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、▲２▼炭素数３から６のシクロアルキル基、▲３▼以下の（）内の置換基で置換された炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基（炭素数１から２のアルキルカルバモイル基；炭素数２から４のジアルキルカルバモイル基；炭素数１から４のアルコキシ基；炭素数１から４のアルコキシカルボニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；水酸基；炭素数１から４のアルキルカルボニルオキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；炭素数２から４のアシル基で置換されたアミノ基；炭素数１から４の低級アルキル基で置換されたスルフォニルアミノ基；あるいは炭素数１から５のアルコキシカルボニルアミノ基）、または、▲４▼式（４）
0004497340.tif 000005
（式中、Ｒ１１はフェニル基、ピリジル基、チエニル基あるいはフリル基を表し、それぞれ１以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基あるいは炭素数１から４の低級アルキル基を表す。ｎは０から４の整数を表す。ただし、Ｒ１１がフェニル基の時、ｎは１〜４の整数を表す。）を表す。
または、Ｒ２とＲ３は一緒になって、炭素数３〜５のアルキレンあるいは該アルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基を表す。）である。］
で表されるピリミジン誘導体およびその塩、
［２］Ｒ３が、▲１▼炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基、▲２▼炭素数３から６のシクロアルキル基、または、▲３▼以下の（）内の置換基で置換された炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基（炭素数１から２のアルキルカルバモイル基；炭素数２から４のジアルキルカルバモイル基；炭素数１から４のアルコキシ基；炭素数１から４のアルコキシカルボニル基；炭素数３から６のシクロアルキル基；水酸基；炭素数１から４のアルキルカルボニルオキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；炭素数２から４のアシル基で置換されたアミノ基；炭素数１から４の低級アルキル基で置換されたスルフォニルアミノ基；あるいは炭素数１から５のアルコキシカルボニルアミノ基）、
またはＲ２とＲ３が一緒になって、炭素数３〜５のアルキレンあるいは該アルキレン鎖のメチレンが酸素原子に置換された基である［１］記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［３］Ｒ２とＲ３が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである［１］または［２］記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［４］Ｒ３が炭素数１から７の直鎖または分枝状の低級アルキル基である［１］または［２］記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［５］Ｒ３が、式（４）
0004497340.tif 000006
（式中、Ｒ１１およびｎは前記と同じ意味を表す。）で表わされる［１］記載のピリミジン誘導体およびその塩、
［６］Ｒ３において、式（４）のＲ１１がピリジル基、チエニル基あるいはフリル基である［１］または［５］記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［７］Ｒ３において、式（４）のｎが２から４の整数である［１］、［５］または［６］記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［８］Ｒ１が、式（２）
0004497340.tif 000007
［式中、Ａ環およびＲ４は、前記と同じ意味を表す。］である上記［１］から［７］いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［９］Ｒ１が、式（３）
0004497340.tif 000008
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前記と同じ意味を表す。］である上記［１］から［７］いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［１０］Ｒ１において、Ｒ５が炭素数２から４の直鎖の低級アルキル基、または水酸基で置換された炭素数２から４の直鎖の低級アルキル基である上記［１］から［７］または［９］いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、
［１１］［１］から［１０］いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答を抑制し、タイプ１ヘルパーＴ細胞側の免疫応答を増強する免疫調節剤、
［１２］［１］から［１０］いずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするタイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患の治療剤または予防剤、
［１３］タイプ２ヘルパーＴ細胞側の免疫応答が異常亢進した疾患がアレルギー性疾患である［１２］記載の治療剤または予防剤、
［１４］アレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である［１３］記載の治療剤または予防剤、
に関するものである。
発明の詳細な記述
以下、本発明についてより詳細に説明する。
（言葉の定義）  本発明におけるピリミジン環の置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を具体的に以下に説明する。
Ｒ１において、
Ａ環における「炭素数３から１０のシクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が；「炭素数５から１０のシクロアルケン」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン等が；「炭素数７から１０のビシクロアルカン」としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン等が；「ヘテロ原子として酸素または硫黄原子を含む複素環」としては、例えば、オキセタン、チエタン（トリメチルンスルフィド）、チエタン−１−オキシド（トリメチレンスルホキシド）、チエタン−１，１−ジオキシド（トリメチレンスルホン）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン、チアン（ペンタメチレンスルフィド）、チアン−１，１−ジオキシド（ペンタメチレンスルホン）、チアン−１−オキシド（ペンタメチレンスルホキシド）、オキセパン（ヘキサメチレンオキシド）、チエパン（ヘキサメチレンスルフィド）、チエパン−１−オキシド（ヘキサメチレンスルホキシド）、チエパン−１，１−ジオキシド（ヘキサメチレンスルホン）、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン等が挙げられる。
Ａ環における「置換シクロアルカン、置換シクロアルケン、置換ビシクロアルカンおよび置換複素環の置換基」としては、例えば、炭素数１から３の低級アルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１から３の低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基等が挙げられ、または隣接する炭素原子の置換基同士が結合してテトラメチレン基を形成してもよい、あるいは環上の炭素原子がカルボニル基に置換されてもよい。該置換基は一個、または同一もしくは異なる複数個である。炭素数１から３の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピルが挙げられる。炭素数１から３の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０における「直鎖あるいは分枝状の炭素数１から１０の低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０における「炭素数２から６の低級アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０における「炭素数３から６個の低級アルキニル基」としては、例えばプロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および、Ｒ３における炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基の「炭素数３から８個のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０における「炭素数４から１０個のシクロアルキルアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６における「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６における「炭素数１から４のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ等が挙げられる。
Ｒ３における炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基における好ましい範囲として、炭素数１から７の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。
Ｒ３における炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基の「炭素数１から２のアルキルカルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が；「炭素数２から４のジアルキルカルバモイル基」としては、例えば、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が；「炭素数１から４のアルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル等が；「炭素数１から４のアルキルカルボニルオキシ基」としては、例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ等が；「炭素数２から４のアシル基で置換されたアミノ基」としては、例えばアセチルアミノ、プロパノイルアミノ等が；「炭素数１から４の低級アルキル基で置換されたスルフォニルアミノ基」としては、例えばメチルスルフォニルアミノ、エチルスルフォニルアミノ、プロピルスルフォニルアミノ、ブチルスルフォニルアミノ等が；「炭素数１から５のアルコキシカルボニルアミノ基」としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
Ｒ３において、Ｒ１１はフェニル基、ピリジル基、チエニル基あるいはフリル基を表し、それぞれ１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、フェニル基またはピリジル基が挙げられ、より好ましくは、フェニル基が挙げられる。置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１から４の低級アルコキシ基あるいは例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１から４の低級アルキル基を表す。ｎは０から４の整数を表す（ただし、Ｒ１１がフェニル基の場合は、ｎは１〜４の整数を表す）。好ましくは、０から２の整数が挙げられ、より好ましくは１か２の整数を挙げることができる。
Ｒ５における「ヘテロ原子として酸素原子を１から２個含む５から７員環の飽和複素環」としては、例えば、テトラヒドロフラン、オキサン、１，４−ジオキサン、オキセパン等が挙げられる。
Ｒ５における炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基で好ましいものとしては、水酸基が挙げられ、数としては１または２個以上、置換位置としては１または２位（ピリミジン環の４位のアミノ基から見て２または３位）が好ましい。  Ｒ５における炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基の置換基が水酸基である場合の置換位置は該アルキル基の末端でない方が好ましい。
Ｒ６における炭素数６から１０のアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
Ｒ９における炭素数１から１０の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基において、好ましい範囲としては炭素数２から４の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基が挙げられ、具体的には例えば、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３が一緒になって炭素数３から５のアレキレンとなる場合のアルキレン基としては、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等が挙げられる。具体的には下記の式（４）、（５）、（６）等が挙げられる。
0004497340.tif 000009
Ｒ２及びＲ３が一緒になって炭素数３から５のアレキレンとなって該アルキレン鎖のメチレンが酸素原子で置換された基としては、例えば、オキシビスメチレン、オキシメチレンエチレン、オキシビスエチレン等が挙げられる。具体的には下記の式（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）等が挙げられる。
0004497340.tif 000010
本発明の医薬の有効成分であるピリミジン誘導体は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。また、本発明のピリミジン誘導体またはその薬学上許容される塩には水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の式（１）で表される化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
0004497340.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（１）と同じ意味を表わす。）
製造法１
化合物（２１）をオキシ塩化リンと反応させることにより化合物（２２）を得ることができる。反応は、必要に応じて溶媒を加えてもよい。溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。反応には、場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの反応助剤を用いてもよい。反応温度としては、約室温から溶媒の還流温度付近の範囲が挙げられる。
化合物（２２）は、化合物（２３）と反応させ、本発明化合物（１）を得ることができる。反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す。）、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、エタノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す。）、アセトニトリルなどの不活性溶媒などが挙げられる。反応は、必要に応じてトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を添加してもよい。反応温度は、例えば室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択される。
製造法２
化合物（２４）と化合物（２３）を反応させて化合物（２５）を得ることができる。反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、エタノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの不活性溶媒などが挙げられる。反応は、必要に応じてトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を添加してもよい。反応温度は、例えば室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択される。
化合物（２５）は、溶媒中アンモニアと反応させることにより本発明化合物（１）を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。反応は、オートクレーブ中、約室温から約２００℃までの温度範囲で行う。
また、化合物（２５）は、アジ化ナトリウムと反応後、トリフェニルホスフィンで還元することによっても本発明化合物（１）を得ることができる。アジ化ナトリウムとの反応は、ＤＭＦなどの不活性溶媒中行う。反応温度は、約室温から溶媒の沸点付近範囲から選択される。トリフェニルホスフィンによる還元は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中で行う。反応温度は、約室温から溶媒の沸点付近の温度範囲から選択される。
式（１）で表される本発明に含まれる化合物またはそれを製造するための中間体は通常の方法で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１９９１，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）に詳しく記されている。
本発明のピリミジン誘導体またはその薬学上許容される塩は水和物等の溶媒和物を形成することがあり本発明はこれらも含む。
本発明に含まれる化合物は、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
また本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理し、フリー体を得ることもできる。
本発明のピリミジン誘導体は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明化合物を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。  実施例
以下に、実施例／参考例／試験例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これらによってなんら限定されるものではない。
実施例１  エチル−２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］アセテート
0004497340.tif 000012
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびブタノール（３ｍｌ）の懸濁液中にグリシンエチルエステル塩酸塩（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で４時間撹拌後、反応液を水に空けクロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（９８．３ｍｇ，７２．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｂｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例２  Ｎ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミン
0004497340.tif 000013
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメチルアミン（１３２ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびｎブタノール（３ｍｌ）の混合液を８０から９０℃で４時間反応を行った。実施例１の方法に準じて後処理を行い、標題化合物（１０２ｍｇ，６７．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７６（９Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｔ），５．０３（２Ｈ，ｂｓ）．
実施例３  エチル−２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−メチルペンタノエート
0004497340.tif 000014
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１１７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５９ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ｄｌロイシンエチルエステル塩酸塩（２５０ｍｇ，１２８ｍｍｏｌ）およびｎブタノール（２ｍｌ）の混合液を８０から９０℃で６時間反応を行った。実施例１の方法に準じて後処理を行い、標題化合物（１０４．３ｍｇ，７２．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（６Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｂｓ），４．９０（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例４  Ｎ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）アミン
0004497340.tif 000015
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の懸濁液中へエトキシエチルアミン（９８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で２．５時間撹拌し、反応液を水に空けクロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製することにより標題化合物（４１．７ｍｇ，３２．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｂｔ），５．３０（２Ｈ，ｂｓ）．
実施例５  Ｎ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ブチルアミン
0004497340.tif 000016
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（２ｍｌ）の懸濁液を９０℃で４時間撹拌し、反応液を水に空けクロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（９４．５ｍｇ，７８．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｂｓ），６．０３（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ），７．３４（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例６  Ｎ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ヘキシルアミン
実施例５の方法に準じて反応を行い上記化合物を得た。
0004497340.tif 000017
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（３Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｂｓ），５．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７  エチル−２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］プロパノエート
0004497340.tif 000018
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４ｍｌ）の懸濁液中へ２−アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１６７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で２．５時、撹拌した。反応液を水に空けクロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（４２．１ｍｇ，２９．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例８  エチル−２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパンエート
実施例７の方法に準じて反応を行い上記化合物を得た。
0004497340.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８４−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例９  メチル−２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート
実施例７の方法に準じて反応を行い上記化合物を得た。
0004497340.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１０  ２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ヘキサン−１−オール
0004497340.tif 000021
メチル−２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート（１２２ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、０℃でリチウムアルミニウムハイドライド（１５ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した。反応液を冷却し、０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を滴下、次いで水（１ｍｌ）を滴下した。更に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を固まりが生じるまで加えた。反応液に硫酸マグネシウムを加え、ろ過した。ろ液に飽和重曹水とクロロホルムを加え抽出をした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（２７ｍｇ，２４．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１１  １−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ペンタン−２−オール
0004497340.tif 000022
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１８４ｍｇ，１ｍｍｏｌ），２−ヒドロキシペンチルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１ｍｌの混合液を浴温８０−９０℃で５時間保温した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４０Ｈ  ａｑ．１００：１０：０．４）にて精製し、２１０ｍｇの粗結晶を得た。粗結晶にアンモニア水５ｍｌとクロロホルム３０ｍｌを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去し、標題化合物（１２８ｍｇ，５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９３（１Ｈ，ｂｒｍ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４４（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．５４（４Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１２  １−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ペンタン−２−オン
0004497340.tif 000023
１−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ペンタン−２−オール（１２０ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（２０ｍｌ）の溶液中へ、ピリジニウムクロロクロメート（５１７ｍｇ，２３．９７ｍｍｏｌ）を加え３．５時間撹拌した。シリカゲル１０ｇを加え。ろ過し、シリカゲルを５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で洗浄した。ろ液を集め、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４０Ｈａｑ．＝１００：５：０．４）にて精製し、標題化合物（３２ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．４６−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｂｒｍ），１．６５−１．８１（６Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１３  Ｎ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミン
0004497340.tif 000024
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン（１８４ｍｇ，１ｍｍｏｌ），テトラヒドロフルフリルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコールジエチルエーテル１ｍｌの混合液を１００から１１０℃で２時間保温した。反応液を酢エチ５０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４０Ｈ  ａｑ．＝１００：１０：０．４）にて精製し、標題化合物（８０ｍｇ，３２．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０１−４．１１（１Ｈ，ｍ），３７１−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｍ），２．５４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．７７−２．０７（８Ｈ，ｍ）
実施例１４  Ｎ−（２−アミノ−５−ブチル−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000025
５−ブチル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびアミルアミン（２ｍｌ）の混合液を１１時間還流した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３  １：２０）で精製することにより油状物として標題化合物（９８ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（６Ｈ，ｍ），１．３７（８Ｈ，ｂｒｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ），５．５９（２Ｈ，ｂｒ）
実施例１５  Ｎ−（２−アミノ−５−ヘキシル−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000026
４−クロロ−５−ヘキシル−６−メチルピリミジン−２−イルアミン（１．００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とアミルアミン（２ｍｌ）の混合液を１１時間還流した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３  １：２０）で精製し、油状物として標題化合物（１０７ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（６Ｈ，ｍ），１．３６（１２Ｈ，ｂｒｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ）
実施例１６  Ｎ−（２−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ，ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000027
４−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２９．３ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ），およびアミルアミン（１．０ｍｌ）の混合液を２．５時間還流した。反応後、実施例７と同様の後処理を行い標題化合物（２２．３ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７  Ｎ−（２−アミノ−６−ブチル−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000028
４−ブチル−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イルアミン（９３．５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とアミルアミン（１．５ｍｌ）混合液を８時間還流した。反応後実施例７と同様の後処理を行い標題化合物（５０ｍｇ，４２．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（６Ｈ，ｔ×２），１．３７（６Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｂｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｓ）．
実施例１８  Ｎ−（２−アミノ−５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000029
Ｎ−（２−クロロ−５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン（１３１ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）および５Ｍアンモニア−エタノール（４０ｍｌ）の混合液を１７０℃で１０時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製を行い、標題化合物（４．２ｍｇ，３．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，３．８２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例１９  Ｎ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000030
Ｎ−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミンを出発原料に用い実施例１８の方法に準じて反応を行い標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２０  Ｎ−（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000031
２−クロロ−Ｎ−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンを出発原料に用い実施例１８の方法に準じて反応を行い標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．０７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２１  ２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ヘキサンアミド
0004497340.tif 000032
メチル２−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート（５２０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）と５Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）の混合液を１２０℃で２４時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（６７．７ｍｇ，７．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ），２．４３−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２２  Ｎ−（２−アミノ−５−（２−メトキシエチル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000033
４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−６−メチルピリミジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、アミルアミン（０．８６ｍｌ）およびジオキサン（１．５ｍｌ）の混合液を９０℃で７時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムと飽和重曹水を加え、抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（１０８ｍｇ，５７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），１．４０−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．３１−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（１Ｈ，ｍ）．
実施例２３  ３−［２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル］プロパンニトリル
0004497340.tif 000034
３−（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（５００ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ），アミルアミン（２．９４ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）の混合液を９０℃で８．５時間保温した。実施例２３の方法に準じて後処理を行い標題化合物（３４６ｍｇ，５５．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．３５（４Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），３．４０（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４  Ｎ−（２−アミノ−５−エチル−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000035
４−クロロ−５−エチル−６−メチルピリミジン−２−イルアミン（４００ｍｇ，３３ｍｍｏｌ），アミルアミン（１．３５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）の混合液を１７時間９５−１００℃で保温した。実施例２３と同様の後処理を行い、標題化合物（３０１ｍｇ，５８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．２３−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），３．４０（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４６１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２５
実施例２３の方法に準じて反応を行い以下の化合物を得た。
１−［（２−アミノ−５−ブチル−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンタン−２−オール
0004497340.tif 000036
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（６Ｈ，ｔ），１．４５（８Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２６  Ｎ−（２−アミノ−５−ベンジル−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000037
５−ベンジル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミン（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、アミルアミン（１．２４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）の混合液を９５−１００℃で１９時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製を行い標題化合物（５４６ｍｇ，８９．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１９（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．３１（５Ｈ，ｍ）．Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２７  Ｎ−（２−アミノ−５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000038
５−ベンジル−４−クロロピリミジン−２−イルアミン（３５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ），アミルアミン（０．７４ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）の混合液を８時間９０−１００℃で保温した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にエーテルおよび飽和重曹水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３  ７０：１）で精製を行い標題化合物（３５５ｍｇ，８２．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．０４（２Ｈ，ｍ），１．２１（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ）．３．６６（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２８  Ｎ−（２−アミノ−５−フェネチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
0004497340.tif 000039
４−クロロ−５−フェニネチルピリミジン−２−イルアミン（２３４ｍｇ，１ｍｍｏｌ），アミルアミン（０．５８ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）の混合液を８．５時間９５−１００℃で保温した。実施例２７と同様の後処理を行い、標題化合物（２２７ｍｇ，７９．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．２５−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．３１（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．
実施例２９  Ｎ−（２−アミノ−５−ベンジル−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンタン−２−オール
0004497340.tif 000040
５−ベンジル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミン（１．５ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシペンチルアミン塩酸塩（９９０ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ，１４．１８ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコールジエチルエーテル５ｍｌの混合液を浴温９０−１００℃で１５時間保温した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ａｑ．１００：１０：０．４）にて精製し、標題化合物（８００ｍｇ，４１．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）ｄ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１８−１．４０（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７６（３Ｈ，ｂｒ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ）
実施例３０    以下の表に示すピリミジン誘導体も上記実施例と同様にして製造することが出来る。
0004497340.tif 000041
0004497340.tif 000042
0004497340.tif 000043
参考例１  ４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン
（１−１）２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
0004497340.tif 000044
エチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（４１ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液中へグアニジン炭酸塩（２６．０ｇ，２８９ｍｍｏｌ）を室温撹拌下、加えた。その後、反応液を１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水で洗浄し、次にメタノールで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物（３５．５ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，４Ｈ）．
（１−２）４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン
0004497340.tif 000045
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２０．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍｌ）の懸濁液中へオキシ塩化リン（５５．７ｇ．３６３ｍｍｏｌ）を９０℃で滴下した。滴下後１時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。０℃で残渣を２８％アンモニア水に空けた。固形物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製することにより標題化合物（１３．５ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．４，１６１．０，１６０．１，１１４．８，３１．８，２４．３，２２．１，２１．７．
参考例２  ５−ブチル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
（２−１）２−アミノ−５−ブチル−６−メチルピリミジン−４−オール
0004497340.tif 000046
エチル−２−アセチルヘキサノエート（５．５９ｇ，３０ｍｍｏｌ）、グアニジン炭酸塩（６．４９ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合液を１１時間還流した。反応液を氷冷し、析出晶をろ取した。得られた結晶をエタノールで洗浄し、減圧下乾燥を行い２−アミノ−５−ブチル−６−メチルピリミジン−４−オール（２．５９ｇ，４７％）を得た。
（２−２）５−ブチル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000047
２−アミノ−５−ブチル−６−メチルピリミジン−４−オール（１．０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１２ｍｌ）を３時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製し、標題化合物（３２５ｍｇ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７−１．５０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３  ４−クロロ−５−ヘキシル−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000048
参考例２の方法に準じて反応を行った。エチル−２−アセチルオクタノエート（６．４３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を原料に用いて反応を行い２−アミノ−５−ヘキシル−６−メチルピリミジン−４−オール（４．７０ｇ，７４％）を得た。得られた２−アミノ−５−ヘキシル−６−メチルピリミジン−４−オール（１ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１２ｍｌ）との反応で標題化合物（１９６ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１−１．５２（８Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例４  ４−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
（４−１）２−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
0004497340.tif 000049
参考例２の方法に準じて反応を行った。エチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を原料に用いて反応を行い、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２３０ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ）．
（４−２）４−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000050
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（５６２ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３ｍｌ）との反応で標題化合物（１３６ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
参考例５  ４−ブチル−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イルアミン
（５−１）２−アミノ−６−ブチル−５−メチルピリミジン−４−オール
0004497340.tif 000051
参考例２の方法に準じて反応を行った。エチル２−メチル−３−オキソヘプタノエート（１．０６ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を原料に用いて反応を行い、２−アミノ−６−ブチル−５−メチルピリミジン−４−オール（４２０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１８（２Ｈ，ｂｓ），１０．６９（１Ｈ，ｂｓ）．
（５−２）４−ブチル−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000052
２−アミノ−６−ブチル−５−メチルピリミジン−４−オール（０．８２ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍｌ）との反応で標題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｂｓ）．
参考例６  ４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
（６−１）２−アミノ−５−（２−メトキシエチル）−６−メチルピリミジン−４−オール
0004497340.tif 000053
エチル−２−（２−メトキシエチル）−３−オキソブタノエート（４ｇ，２１ｍｍｏｌ）、グアニジン炭酸塩（２．２７ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１６ｍｌ）の混合物を９時間還流した。エタノール（２０ｍｌ）の混合物を１０時間還流した。冷却後結晶をろ取し結晶を水、エタノール最後にエーテルで洗浄し、標題化合物（１．２４ｇ，３１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０６（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５４（４Ｈ，（２Ｈ），ｍ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ＤＭＳＯ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），６．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（６−２）４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000054
２−アミノ−５−（２−メトキシエチル）−６−メチルピリミジン−４−オール（６００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６ｍｌ）の混合液を９０℃で５．５時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ氷水を加え、そこへ注意深くアンモニア水を加えた。クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル８：２）で精製を行い標題化合物（２００ｍｇ，３０．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），５．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例７  ３−（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）プロパンニトリル
（７−１）  ３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）プロパンニトリル
0004497340.tif 000055
エチル２−（２−シアノエチル）−３−オキソブタノエート（９ｇ，４９ｍｍｏｌ）、グアニジン炭酸塩（５．３０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４９ｍｌ）の混合物を１００℃で８時間保温した。参考例６の方法に準じて後処理を行い標題化合物（３．３８ｇ，３８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）
（７−２）  ３−（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）プロパンニトリル
0004497340.tif 000056
３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１３ｍｌ）の混合液を９０℃で５時間保温した。参考例６の方法に準じて後処理を行い標題化合物（１．０６ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），５．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），
参考例８  ４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミン
0004497340.tif 000057
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）とトルエン（１６．５ｍｌ）の懸濁液中へ臭化ホスホリル（３ｇ）を加え浴温９０−１００℃で２時間保温した。原料の消失を確認し、反応液を氷水に空け、クロロホルムおよび飽和重曹水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（１．７ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ５．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６６（２Ｈ，ｂｒｍ），２．５７（２Ｈ，ｂｒｍ），１．７７−１．８２（４Ｈ，ｍ）
参考例９  ２−クロロ−Ｎ−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
（９−１）２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
0004497340.tif 000058
６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（３５９ｍｇ）とオキシ塩化リン（５ｍｌ）を３時間還流した。反応終了後、減圧下濃縮した。残渣を水に空け、クロロホルム抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４１０ｍｇ）を得た。
（９−２）２−クロロ−Ｎ−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
0004497340.tif 000059
２、４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４１０ｍｇ）およびペンチルアミン（１ｍｌ）の混合液を室温で８時間撹拌した。反応液を塩化アンモン水溶液に空けクロロホルム抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し標題化合物（２９６ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
参考例１０  Ｎ−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
参考例９の方法に準じて上記化合物を得た。
0004497340.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，３Ｈ），
参考例１１  Ｎ−（２−クロロ−５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−ペンチルアミン
参考例９の方法に準じて上記化合物を得た。
0004497340.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
参考例１２
２−アミノ−５−ベンジル−６−メチルピリミジン−４−オール
0004497340.tif 000062
エチル２−ベンジル−３−オキソブタノエート（６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、グアニジン炭酸塩（２．９４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を１０時間還流した。冷却後結晶をろ取し結晶を水、エタノール最後にエーテルで洗浄し、標題化合物（３．６２ｇ，６１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ２．０１（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．２６（５Ｈ，ｍ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１３
５−ベンジル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000063
２−アミノ−５−ベンジル−６−メチルピリミジン−４−オール（１．２ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（９ｍｌ）の混合液を９０℃で６時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ氷水を加え、そこへ注意深くアンモニア水を加えた。クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル８：２）で精製を行い標題化合物（７００ｍｇ，５３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ２．３０（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
参考例１４
２−アミノ−５−フェネチルピリミジン−４−オール
0004497340.tif 000064
窒素ガス気流下、エーテル（４２ｍｌ）中へ金属ナトリウム（９６６ｍｇ，４２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液中へ、４−フェニルブチリックアシッドエチルエステル８ｇ（４２ｍｍｏｌ）およびエチルホルメート（３．４２ｇ，４２ｍｍｏｌ）の混合液を室温撹拌下３０分かけて滴下した。その後１０時間撹拌しケトエステルを調整した。
次に窒素ガス気流下、エタノール（４２ｍｌ）中へナトリウムエトキシド（３．１４ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。そこへグアニジン塩酸塩（４．４１ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）を添加し３０分間撹拌した。塩をろ別し、ろ液を先に調整したケトエステルのエーテル溶液中へ加えた。反応液を加熱し８０−９０℃で６時間保温した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。残渣へ１０％クエン酸水溶液を加えｐＨを８に調整した。酢酸エチルを添加したところ不溶物が析出、これをろ別しエタノール次いでエーテルで洗浄し標題化合物（８５３ｍｇ，９．５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），６．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−７．２９（５Ｈ，ｍ），１０．８８（（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１５
４−クロロ−５−フェニネチルピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000065
２−アミノ−５−フェネチルピリミジン−４−オール（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５ｍｌ）の混合液を９０℃で６時間保温した。反応液を減圧下濃縮し、残渣へ氷水を加え、そこへ注意深くアンモニア水を加えた。クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル８：２）で精製を行い標題化合物（２６５ｍｇ，４０．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８７（４Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
参考例１６
５−ベンジル−４−クロロピリミジン−２−イルアミン
0004497340.tif 000066
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，７３，３７５８−３７６２（１９５１）の合成法に準じて合成した。
試験例１  マウスリンパ節細胞のサイトカイン産生に対する実施例の化合物の作用
実験方法
１）動物
ＢＡＬＢ／ｃマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入し、８週令の雌を使用した。
２）培地
Ｄ−ＭＥＭ（Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）培地（日研生物医学研究所（京都），Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．ＣＭ４４０２）に５６℃、３０分にて非働化した牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．Ａ−１１１５−Ｌ，ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌａｂ．，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）を２０％、２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．Ｍ−６２５０）を５０μＭ、ペニシリンを１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌ（Ｐｅｎｉｃｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ；Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１５１４０−１２２）となるように添加して使用した。
３）薬剤
化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都）Ｃｏｄｅ  Ｎｏ，１１Ｊ）にて、１００ｍＭとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。
４）感作およびリンパ節細胞調製
ＫＬＨ０．２ｍｇをフロイント完全アジュバント（Ｄｉｒｃｏ  Ｌａｂ．，Ｄｅｔｒｏｉｔ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ，３１１３−６０−５）とともにマウス足蹠皮下に注射した（０．１ｍｌ）。８日後に膝窩リンパ節を摘出し、細胞浮遊液を調製した。
５）抗原刺激によるサイトカイン産生
リンパ節細胞浮遊液（２．５ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）にＫＬＨ（０．１ｍｇ／ｍｌ）および薬剤を添加し、３７℃、５％ＣＯ２存在下で４日間培養（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２５８５０，０．１５ｍｌ／ｗｅｌｌ）後、上清中に産生されるサイトカインを特異的なＥＬＩＳＡ法により定量した。
代表的なＴｈ２タイプサイトカインとしてインターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン５（ＩＬ−５）を、代表的なＴｈ１タイプサイトカインとしてインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を定量した。
６）ＥＬＩＳＡ法
ＩＬ−４の定量は、以下に示すＥＬＩＳＡ法にて行った。１次抗体として、ラット抗マウスＩＬ−４抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１８０３１Ｄ，０．５ｍｇ／ｍｌ）を炭酸緩衝液にて２５０倍希釈し、５０μｌ／ｗｅｌｌずつ９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３９１２，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）にまき、一晩４℃にてコートした。その後、プレートは、３％ＢＳＡを含むＰＢＳ（−）（塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含まないＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）にてブロッキングした（２００μｌ／ｗｅｌｌ）。プレートを０．０５％のポリオキシエチレン・ソルビタン・モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）ナカライテスク（京都）Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．２８１−５１）を含むＰＢＳ（−）（ＰＢＳＴ）を用いて３回洗浄し、培養上清を５０μｌ／ｗｅｌｌずつまき、室温にて４時間インキュベートした。検量線作成のため、リコンビナントマウスＩＬ−４（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１９２３１Ｗ）を使用した。プレートをＰＢＳＴを用いて３回洗浄し、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスＩＬ−４抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１８０４２Ｄ，０．５ｍｇ／ｍｌ）を０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（−）にて５００倍希釈したものを加え（１００μｌ／ｗｅｌｌ）、室温にて１時間インキュベートした。結合した二次抗体は、ストレプトアビジンアルカリフォスファターゼ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ，１５−３０−００）（０．２５μｇ／ｍｌ，１００μｌ／ｗｅｌｌ）により検出した。３７℃、１時間インキュベートし、プレートをＰＢＳＴにより３回洗浄し、ＰＮＰＰ基質（ｐ−ニトロフェニルリン酸ニナトリウム、ナカライテスク）（１ｍｇ／ｍｌ，１００μｌ／ｗｅｌｌ）を加えて発色させた。測定にはマイクロプレートリーダー（ＭＴＰ−１２０  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ，Ｃｏｒｏｎａ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）を用いた（波長４１５ｎｍ）。
ＩＦＮ−γの定量には、１次抗体としてラット抗マウスＩＦＮ−γ抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１８１８１Ｄ，０．５ｍｇ／ｍｌ）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスＩＦＮ−γ抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１８１１２Ｄ，０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いて同様の方法で行った。検量線作成のため、リコンビナントマウスＩＦＮ−γ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１９３０１Ｕ）を使用した。
ＩＬ−５の定量には、１次抗体としてラット抗マウスＩＬ−５抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ，１８０５１Ｄ，０．５ｍｇ／ｍｌ）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスＩＬ−５抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１８０６２Ｄ，０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いて同様の方法で行った。検量線作成のため、リコンビナントマウスＩＬ−５（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１９２４１Ｗ）を使用した。実験は、ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで行い、平均値を求めた。
７）結果
実施例１０、１１、１４、１９及び２５の化合物を被検化合物として用いた。いずれの化合物もＩＬ−４及びＩＬ−５産生を抑制し、ＩＦＮ−γ産生を増強することを確認した。
試験例２  マウスリンパ節細胞のサイトカイン産生に対する実施例化合物の作用実験方法
試験例１と同様に、種々の類縁体化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都）Ｃｏｄｅ  Ｎｏ，１１Ｊ）にて、１００ｍＭとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。抗原感作リンパ節細胞調製法、抗原刺激によるサイトカイン産生法及びはサイトカイン定量法は試験例１で示したとおりの方法で行った。
それぞれの類縁体化合物に関して、種々の濃度でのＩＬ−４産生抑制率を計算して、化合物濃度と抑制率とのグラフより各類縁体化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）値を求めた。
代表的なＴｈ２タイプサイトカインとしてＩＬ−４を定量した結果を表１に示す。
0004497340.tif 000067
試験例３：マウスリンパ節細胞のサイトカイン産生に対する実施例の化合物の作用
実験方法および結果
試験例１と同様に、種々の類縁体化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都）Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１１Ｊ）にて、１００ｍＭとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。抗原感作リンパ節細胞調製法、抗原刺激によるサイトカイン産生法及びはサイトカイン定量法は試験例１で示したとおりの方法で行った。
その結果、実施例２６、２７及び２８の化合物は、いずれもＩＬ−４及びＩＬ−５産生を抑制し、ＩＦＮ−γ産生を増強することを確認した。
試験例４：マウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に対する実施例化合物の作用
実験方法
試験例１と同様に、種々の類縁体化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都）Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１１Ｊ）にて、１００ｍＭとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈した。抗原感作リンパ節細胞調製法、抗原刺激によるサイトカイン産生法及びはサイトカイン定量法は試験例１で示したとおりの方法で行った。
それぞれの類縁体化合物に関して、種々の濃度でのＩＬ−４産生抑制率を計算して、化合物濃度と抑制率とのグラフより各類縁体化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）値を求めた。
代表的なＴｈ２タイプサイトカインとしてＩＬ−４を定量した結果を表２に示す。
0004497340.tif 000068
試験例５：マウス生体内におけるＩｇＥ産生に対する実施例の化合物の作用
実験方法
１）動物
ＢＡＬＢ／ｃは日本マウスチャールスリバー（横浜）より８週令の雌のマウスを購入し、９日間予備飼育をした後に使用する。
２）卵白アルブミン感作
卵白アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の生理食塩水溶液（４μｇ／ｍｌ）と水酸化アルミニウム・アジュバント（Ａｌｕ−Ｇｅｌ−Ｓ；Ｓｅｒｖａ  Ｆｅｉｎｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．１２２６１）を等量混合してマウス腹腔内に０．５ｍｌ投与する。
３）薬剤投与方法
被検化合物（実施例の化合物）はメチルセルロースに懸濁して、卵白アルブミン感作１時間前及び、感作後１日から１２日まで連日１日１回経口投与する。コントロール群にはメチルセルロースのみを投与する。
４）採血及び血漿調製
感作後１３日目に麻酔下で眼か静脈叢よりヘパリン処理毛細管で採血し、遠心分離して血漿を調製する。
５）血中ＩｇＥ量の測定
血中ＩｇＥ量の測定はＥＬＩＳＡ法を用いて行う。１次抗体としてラット抗マウスＩｇＥモノクローナル抗体（コード番号７６２７，ヤマサ醤油株式会社、千葉）、２次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスＩｇＥモノクローナル抗体（コード番号７６１７，ヤマサ醤油株式会社、千葉）を用いて、実施例２と同様な方法で測定する。血漿は５００倍希釈して測定し、血中ＩｇＥ量は、マウスＩｇＥ（品番７６２６ヤマサ醤油、千葉）を用いた標準曲線から算出する。
６）統計処理法
結果は、ｔ−検定あるいはＷｅｌｃｈの検定で統計処理する。
試験例６：ＴＮＣＢ誘発接触性皮膚炎に対する作用
実験方法
１）動物
ＢＡＬＢ／ｃは日本チャールスリバー（株）より６−８週令のメスのマウスを購入し、１週間予備飼育した後に使用する
２）感作
マウス腹部を剪毛し、７％２，４，６−トリニトロクロルベンゼン（ＴＮＣＢ）のアセトン溶液を０．１ｍｌ／頭の用量で塗布して感作する。
３）耳介肥厚測定法
感作６日後に１％ＴＮＣＢアセトン溶液をマウス左耳の両面に塗布し、耳介肥厚を惹起し、２４時間後の耳介肥圧を測定する。
耳介肥厚は、（塗布した左耳の厚さ）−（塗布しない右耳の厚さ）で表現する。
４）薬物投与法
実施例の化合物０．４ｍｇをアセトン２０μｌに溶解し、感作の１〜２時間前にマウスの左耳に塗布する。
産業上の利用可能性
本発明のピリミジン誘導体およびその塩はＴｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制し、さらに、全体としてＴｈ１／Ｔｈ２のバランスを変化させ、免疫応答を調節する作用を示す。即ち、具体的には、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）等のＴｈ１タイプサイトカインの産生を増強し、逆にインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）等のＴｈ２タイプサイトカインの産生を抑制する作用を示すものである。これにより、例えば、アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、ウイルスあるいはバクテリア感染症、悪性腫瘍あるいは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療剤または予防剤として使用することができる。