(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアロゾル化装置であって、ハウジングと、該ハウジング内部の穿刺機構と、該ハウジングと連携する端区分とを含み、
該ハウジングが、1つ又は2つ以上の空気入口を有するチャンバを画定し、該チャンバが、エアロゾル化可能な製薬配合物を含有するカプセルを受容するようにサイズ設定されており；
該穿刺機構が整合ガイドと穿刺部材とを含み、該整合ガイドは、該穿刺部材が該カプセルに開口を形成するために該カプセル内に前進させられている間に該カプセルと接触するように適合された表面を含み、そして該表面が、該カプセルと接触するための1つ又は2つ以上の突起を含み、そして該表面の少なくとも一部が、該カプセルの長手方向軸に対して55°未満の角度を成して傾斜しており；そして、
該端区分が使用者の口腔又は鼻腔内に受容されるようにサイズ設定され成形されているので、使用者は該端区分を通して吸入することにより、該カプセル内に形成された該開口を通して該カプセルから出た、エアロゾル化された製薬配合物を吸入することができる
エアロゾル化装置。
【請求項２】
該表面が、該カプセルの長手方向軸に対して35〜55°の角度を成して傾斜している、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項３】
該表面が、該カプセルの長手方向軸に対して37〜50°の角度を成して傾斜している、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項４】
該表面が、該カプセルの長手方向軸に対して約45°の角度を成して傾斜している、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項５】
該穿刺機構が、該チャンバ内部に少なくとも部分的に位置する、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項６】
該表面が通路を含み、そして該穿刺部材が該通路内部をスライドする、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項７】
該表面が、該穿刺部材の長手方向軸に対して55°未満の角度を成して傾斜している、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項８】
該表面が、該チャンバの長手方向軸に対して55°未満の角度を成して傾斜している、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項９】
該表面が、吸入方向に対して55°未満の角度を成して傾斜している、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１０】
該表面が該チャンバ内部で運動可能である、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１１】
該表面が、該表面の運動方向に対して55°未満の角度を成して傾斜している、請求項10に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１２】
該突起がリブである、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１３】
該端区分が該ハウジングに運動可能に結合されており、該チャンバへのアクセスを可能にするために該端区分を該ハウジングから取り外すことができる、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１４】
該穿刺機構が一対の穿刺部材を含む、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１５】
該穿刺部材が、該カプセルの一方の端部だけを穿刺するように適合されている、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１６】
該チャンバが細長く形成されており、そして該カプセルが該細長いチャンバ内部に縦方向で受容されている、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１７】
該チャンバの幅が該カプセルの長さよりも短い、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【請求項１８】
該入口が、該チャンバ内部で旋回空気流を形成するように成形されている、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
患者に効果的な治療を施すことが必要となる結果、製薬配合物を患者に送達するための種々の技術が開発されている。伝統的な1技術は、丸剤又はカプセル剤などの形態の製薬配合物を経口送達することに関する。エアロゾル化された製薬配合物を患者が口腔又は鼻腔で吸入することにより患者の呼吸管に配合物を送達する、吸入可能な薬物の送達が効果的な送達様式であることも判っている。1吸入技術の場合、製薬配合物は患者の肺内部に深く送達され、その場所で血流中に製薬配合物を吸収することができる。別の吸入技術の場合、製薬配合物が特定部位、例えば感染された肺に局所的に送達される。乾燥粉末製薬配合物をエアロゾル化する器具を含む、多くのタイプの吸入器具が存在する。
【０００２】
吸入器具の1タイプは、カプセル内に貯蔵された製薬配合物をエアロゾル化する。例えば、乾燥粉末製薬配合物の投与量又は投与量の一部を、カプセル内に貯蔵することができ、そしてこのカプセルを、製薬配合物をエアロゾル化することができるエアロゾル化器具内に挿入することができる。エアロゾル化は、貯えられたエネルギーを放出することにより達成することができる。例えば、エアロゾル化は、使用者の吸入中に供給されるエネルギー、例えば吸入された空気の流れを利用して製薬配合物をエアロゾル化することにより、達成することができる。
【０００３】
エアロゾル化器具内への挿入前、挿入中、又は挿入後に、カプセルを開いて製薬配合物を露出させる。例えばカプセルを穿刺するか、カプセルを引裂くか、又はカプセル部分を分離することにより、カプセルを開くことができる。カプセルが適切に開かれ、そしてエアロゾル化エネルギーが供給されると、製薬配合物はエアロゾル化されるので、これを使用者が吸入することができ、エアロゾル化された製薬配合物の投与量又は投与量の一部を使用者の呼吸管に送達することができる。
【０００４】
しかし、エアロゾル化器具の不適切な使用は、所望の量を下回る製薬配合物を送達することになるおそれがある。例えば、エアロゾル化過程前にカプセルが適切又は完全には開かれないと、エアロゾル化される製薬配合物の量が低減されるか、或いは、エアロゾル化された製薬配合物の流れが、使用者に所望の量を送達するのに十分に高い質を有さないことがある。加えて、エアロゾル化装置内部の残留製薬配合物が、カプセル穿刺過程の効果を制限するおそれがある。
【０００５】
従って、エアロゾル化装置のためのカプセル開放機構の効果及び再現性を改善可能であることが望ましい。さらに、エアロゾル化装置の寿命を長くするような前記カプセル開放を可能にすることが望ましい。
【０００６】
概要
本発明はこれらの必要性を満たす。本発明の1観点において、カプセル穿刺メカニズムは、カプセル穿刺の質及び一貫性を改善するカプセル整合ガイドを有する。加えて、整合ガイドは、エアロゾル化装置の寿命を長くする。
【０００７】
本発明の別の観点において、エアロゾル化装置が、ハウジングと、該ハウジング内部の穿刺機構と、該ハウジングと連携する端区分とを含み、該ハウジングが、1つ又は2つ以上の空気入口を有するチャンバを画定し、該チャンバが、エアロゾル化可能な製薬配合物を含有するカプセルを受容するようにサイズ設定されており；該穿刺機構が整合ガイドと穿刺部材とを含み、該整合ガイドは、該穿刺部材が該カプセルに開口を形成するために該カプセル内に前進させられている間に該カプセルと接触するように適合された表面を含み、そして該表面の少なくとも一部が、該カプセルの長手方向軸に対して55°未満の角度を成して傾斜しており；そして、該端区分が使用者の口腔又は鼻腔内に受容されるようにサイズ設定され成形されているので、使用者は該端区分を通して吸入することにより、該カプセル内に形成された該開口を通して該カプセルから出た、エアロゾル化された製薬配合物を吸入することができる。
【０００８】
本発明の別の観点において、エアロゾル化装置が、ハウジングと、該ハウジング内部の穿刺機構と、該ハウジングと連携する端区分とを含み、該ハウジングが、1つ又は2つ以上の空気入口を有するチャンバを画定し、該チャンバが、エアロゾル化可能な製薬配合物を含有するカプセルを受容するようにサイズ設定されており；該穿刺機構が整合ガイドと穿刺部材とを含み、該整合ガイドは、該穿刺部材が該カプセルに開口を形成するために該カプセル内に前進させられている間に該カプセルと接触するように適合された表面を含み、そして該表面が、該カプセルと接触するための1つ又は2つ以上の突起を含み；そして、該端区分が使用者の口腔又は鼻腔内に受容されるようにサイズ設定され成形されているので、使用者は該端区分を通して吸入することにより、該カプセル内に形成された該開口を通して該カプセルから出た、エアロゾル化された製薬配合物を吸入することができる。
【０００９】
本発明の別の観点において、エアロゾル化可能な製薬配合物へのアクセスを可能にする方法が、エアロゾル化可能な製薬配合物を含有するカプセルを準備し；該カプセルと、該カプセルの長手方向軸に対して55°未満の角度を成して傾斜する、整合ガイドの表面とを接触させ；そして該カプセルの壁を通して穿刺部材を前進させることにより、該カプセルに開口を形成する、ことを含む。
【００１０】
本発明の別の観点において、エアロゾル化可能な製薬配合物へのアクセスを可能にする方法が、エアロゾル化可能な製薬配合物を含有するカプセルを準備し；該カプセルと、該カプセルと接触するための1つ又は2つ以上の突起を含む、整合ガイドの表面とを接触させ；そして該カプセルの壁を通して穿刺部材を前進させることにより、該カプセルに開口を形成する、ことを含む。
【００１１】
本発明の別の観点において、製薬配合物をエアロゾル化する方法が、エアロゾル化可能な製薬配合物を含有するカプセルをチャンバ内に挿入し；該カプセルの長手方向軸に対して55°未満の角度を成して傾斜し、且つ/又は、該カプセルと接触するための1つ又は2つ以上の突起を有する、整合ガイドの表面と、該カプセルとを接触させ；該カプセルの壁を通して穿刺部材を前進させることにより、該カプセルに開口を形成し；空気が該チャンバを貫流するようにすることにより、該カプセル内の該製薬配合物をエアロゾル化し；そして該エアロゾル化された製薬配合物を、使用者の吸入中に使用者の呼吸管に投与する、ことを含む。
【００１２】
本発明のこれらの構成要件、観点及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲、本発明の構成要件例を示す添付の図面に注目すれば、よりよく理解されるようになる。ただし念のために述べるが、これらの構成要件のそれぞれは特定の図面との関連においてだけではなく、全般的に本発明において用いることができ、そして本発明はこれらの構成要件の任意の組み合わせを含む。
【００１３】
説明
本発明はエアロゾル化装置に関する。具体的には、本発明は、カプセル内に含有された粉末をエアロゾル化することができるエアロゾル化装置に関する。乾燥粉末製薬配合物を吸入のためにエアロゾル化することとの関連において、プロセスを示すが、本発明は別のプロセスにおいて用いることもでき、本明細書に記載された例に限定されるべきではない。
【００１４】
本発明によるエアロゾル化装置100が、図1Aに概略的に示されている。エアロゾル化装置100は、1つ又は2つ以上の空気入口115と1つ又は2つ以上の空気出口120とを有するチャンバ110を画定するハウジング105を含む。チャンバ110のサイズは、エアロゾル化可能な製薬配合物を含有するカプセル125を受容するように設定されている。穿刺機構130が、座面133を有する整合ガイド132と、穿刺部材135がスライド可能に受容された通路134とを含む。出口120の近く又はこれに隣接して、端区分140が設けられている。この端区分140は使用者の口腔又は鼻腔内に受容されるようにサイズ設定され成形されているので、使用者は、出口120と連通する端区分140内の開口145を通して吸入することができる。
【００１５】
エアロゾル化装置100は、チャンバ110を貫流する空気を利用して、カプセル150内の製薬配合物をエアロゾル化する。例えば、図1A〜図1Eが示すエアロゾル化装置100の実施態様の作業の場合、入口115を通って流入する空気を用いて、製薬配合物をエアロゾル化し、そしてエアロゾル化された製薬配合物は出口120を通って流出するので、端区分140内の開口145を通して製薬配合物を使用者に送達することができる。エアロゾル化装置100は図1Aに初期状態で示されている。カプセル125はチャンバ110内部で位置決めされ、製薬配合物はカプセル125内部に含有されている。
【００１６】
エアロゾル化装置100を使用する際には、カプセル125内の製薬配合物をエアロゾル化可能にするように露出させる。図1A〜図1Eに示すように、穿刺機構130に力150を加えることにより、穿刺機構130はチャンバ110内部で前進させられる。最初は、整合ガイド132と穿刺部材135とは一体のものとして、図1Bに示された位置まで前進する。この位置において、座面133はカプセル125と接触することにより、整合ガイド132上にカプセル125をセンタリングする。例えば使用者は、穿刺機構130の表面を押すことにより、穿刺機構130をハウジング105内部でスライドさせることができる。力150を加え続けることにより、穿刺部材135は、図1Cに示すようにカプセル125の壁内に、そして壁を通って前進させられる。穿刺部材は1つ又は2つ以上の尖った先端152を含むことにより、カプセル125の壁を通って前進するのを容易にする。次いで穿刺機構130を、図1Dに示された位置まで後退させ、カプセル125の壁を貫通して形成された開口160を残すことにより、カプセル125内の製薬配合物を露出させる。
【００１７】
図1Eの矢印165によって示すように、空気又は他のガスが入口115を通って流入する。この空気流は、製薬配合物をエアロゾル化させる。使用者が端区分140を通して吸入すると(170)、エアロゾル化された製薬配合物は、使用者の呼吸管に送達される。1実施態様の場合、空気流165は、使用者の吸入170によって生じさせることができる。別の実施態様の場合、圧縮空気又はその他のガスを入口115内に駆出することにより、エアロゾル化用空気流165を生じさせることができる。
【００１８】
カプセル125内に開口160を適切に形成することにより、エアロゾル化された製薬配合物を使用者に効率的且つ効果的に送達するのが可能になる。対照的に、開口160の不適切な形成は、薬剤の使用者への不十分な、あまり効果的でない送達を招くおそれがある。従って、適切に尖らされた先端152は、カプセルに一貫した開口を形成するのを助けることができる。また、カプセル125と適切に整合された尖った先端152を有することにより、開口160の適正な形成を保証することも重要である。
【００１９】
従って、エアロゾル装置100の効率及び効果を高めるために、整合ガイド132は、カプセル整合を改善するように構成することができる。1実施態様の場合、座面の少なくとも一部が横方向軸に対して、35°を上回る角度、より好ましくは35°〜55°、より好ましくは40°〜53°、そして最も好ましくは約45°の角度aを成すように、座面133は位置決めされる。コンベンショナルな整合ガイド、例えばイタリー国ミラノ在、PH&T Pharmaから入手可能なガイド、及び国際公開第02/083220号パンフレット(参考のため全体を本明細書中に引用する)に記載されたガイドは、33°未満の角度を成している。座面133の角度aが増大すると、カプセル125の長手方向軸及び/又はチャンバ110の長手方向軸及び/又は穿刺部材135の長手方向軸に対する角度bは減小する。これらの軸のうちの1つ又は2つ以上に対する座面133の角度bは、好ましくは55°未満、より好ましくは35°〜55°、より好ましくは37°〜50°、そして最も好ましくは約45°である。予期せぬことに、座面133の角度aが増大すると、カプセル整合性が著しく改善され、エアロゾル化装置100の有効寿命が思いがけず長くなることが発見された。
【００２０】
本発明による整合ガイド132を含むエアロゾル化装置100の1実施態様が、図2A〜図2Eに示されている。この実施態様の場合、エアロゾル化装置100のハウジング105は、本体205と取外し可能な末端ピース210とを含む。末端ピース210を本体205から取外すことにより、チャンバ110内にカプセル125を挿入する。チャンバ110は、本体205と末端ピース210とが一緒に結合されたときに形成される。末端ピース210は、チャンバ110の前端部をブロックする仕切り215を含み、これらの仕切り215を貫通して、1つ又は2つ以上の出口120が延びている。仕切り215及びチャンバ110を有するエアロゾル化装置の一例が、米国特許第4,069,819号明細書及び同第4,995,385号明細書に記載されている。これら両明細書全体を参考のため本明細書中に引用する。このような配置関係において、チャンバ110は概ね吸入方向に位置する長手方向軸を含み、そしてカプセル125はチャンバ110内に縦方向で挿入可能なので、カプセルの長手方向軸は、チャンバ110の長手方向軸に対して平行になることができる。図2A〜2Eの実施態様の場合、チャンバ110は、カプセルをチャンバ110内部で運動可能にする形式で、製薬配合物を含有するカプセル125を受容するようにサイズ設定される。入口115は、接線方向に配向された複数のスロット220を含む。使用者が末端ピース210を通して吸入すると(170)、図2Eの矢印225によって示されるように、外側の空気が接線方向スロット220を通って流入させられる。この空気流225は、チャンバ110内部で旋回空気流を形成する。旋回空気流は、カプセル125を仕切り215と接触させ、そして次いで、製薬配合物をカプセル125から出して旋回空気流内部で連行させるように、チャンバ110内部でカプセルを動かす。1実施態様の場合、カプセル125は、カプセルの長手方向軸がチャンバの長手方向軸から80°未満、好ましくは45°未満の角度を成し続けるように、チャンバ110内部で回転することができる。チャンバ110内部のカプセル125の動作は、チャンバ110の幅がカプセル125の長さよりも短いことにより引き起こすことができる。特定の1実施態様の場合、チャンバ110は、エッジ235で終わるテーパ区分230を含む。チャンバ110内に旋回空気が流れている間、カプセル125の前端部は仕切り215と接触してこれに載置され、そしてカプセル125の側壁はエッジ235に接触し、そしてエッジ235に沿ってスライド及び/又は回転する。カプセルのこの動作は、多量の製薬配合物をカプセル125の後方の1つ又は2つ以上の開口160を通して駆出するのに特に効果的である。
【００２１】
図2A〜2Eの実施態様におけるカプセル125の後方に設けられた1つ又は2つ以上の開口160は、穿刺機構130によって形成される。この穿刺機構130は穿刺部材135、例えば本体205内部でスライド可能な上記穿刺部材のいずれかを有している。図2Aにおいて休止位置で示された穿刺機構130は、プランジャ240を含む。このプランジャ240はその前端部245で、穿刺部材135に取り付けられている。穿刺部材は図示の実施態様では、U字形ステープル250である。U字形ステープル250は、上記実施態様のような2つの尖った先端152又はこれに類するものを有している。穿刺機構130はさらに整合部材255を含む。整合部材255は、プランジャ240及び/又は穿刺部材135と接触し、そしてプランジャ240及び穿刺部材135に対してスライド可能である。カプセル125に開口160を形成する際には、使用者は図2Bに示すように、プランジャ240に力150を加える。この力150は例えば、使用者の指又は親指でプランジャ240の端面155を押すことにより生じる。この力150は、プランジャを本体205内部でスライドさせる。図2Bに示されているように、プランジャ240と整合部材255の後方区分260とのわずかな摩擦接触が、整合部材255をも本体205内部でスライドさせ、このスライドは、整合部材255の前方座面265がカプセルと接触するまで行われる。上述の角度aを成していてよい前方座面265は、カプセル125と接触し、そして整合部材255と仕切り215との間でカプセル125を位置固定する。力150を加え続けることにより、プランジャ240と穿刺部材135とは、図2Cに示されているように、整合部材255に対してスライドさせられ、これにより、穿刺部材135は前方座面265に設けられた開口270を通って、カプセル125内に前進させられる。力150が取り除かれると、ばね275又はその他の付勢部材が、穿刺機構130をその休止位置に強制的に戻す。例えば、ばね275は本体205に設けられたショルダ280と接触し、プランジャ240に設けられたフランジ285を本体205の周縁290に向かって押し付けることができる。プランジャ240と整合部材255との摩擦係合はまた、プランジャがその後退位置に戻されたときに、整合部材255をその後退位置に戻す。
【００２２】
別の実施態様の場合、エアロゾル化装置100は、図1A〜1D及び図2A〜2Eに示されたものとは異なって構成することができる。例えばチャンバ100は、米国特許第3,991,761号明細書に記載されているように、カプセル125が吸入方向に対して直交方向に位置するように、カプセル125を受容するようにサイズ設定して成形することができる。米国特許第3,991,761号明細書にも記載されているように、穿刺機構130はカプセル125の両端部を穿刺することができる。このような実施態様の場合、本発明の穿刺機構135は、カプセル125の一方又は両方の端部を穿刺するように提供することができる。別の実施態様の場合、チャンバは、例えば米国特許第4,338,931号明細書及び同第5,619,985号明細書に記載されているように、カプセル125を空気が貫流するように、カプセル125を受容することができる。別の実施態様の場合、製薬配合物のエアロゾル化は、米国特許第5,458,135号明細書、同第5,785,049号明細書及び同第6,257,233号明細書に記載されているような、入口を通って流入する圧縮ガスによって、又は国際公開第00/72904号パンフレット及び米国特許第4,114,615号明細書に記載されているような駆出剤によって達成することができる。上記参考文献全てを全体として、参考のため本明細書中に引用する。
【００２３】
図3は、本発明による整合ガイド132を使用した場合の利点をグラフで示している。ダイヤ記号は、33°未満の角度を成す座面を有するコンベンショナルな整合ガイドを使用した場合の、結果として生じた放出投与量を示す。このグラフから判るように、この装置は約20回の作動後に効果を失う。しかし、約45°の角度aを成す座面を有する整合ガイドは、丸記号及び四角記号によって示すように、80回の作動後にも効果を提供する。
【００２４】
整合ガイド132の別の実施態様が図4に示されている。この実施態様の場合、座面133は、1つ又は2つ以上の突起、例えばリブ300を含む。突起は、穿刺過程中にカプセルと接触するのに役立つ。これらのリブ300はトラフ305を形成する。これらのトラフ305内には、残留粉末製薬配合物が堆積することができる。トラフ305を提供し、これにより、カプセルと接触する座面133の部分上の残留粉末量を低減することにより、エアロゾル化装置の効果が改善され、エアロゾル化装置の寿命が長くなる。リブ300は、図示のように長手方向に延びていてよく、且つ/又は、直交方向に延びてよい。1実施態様の場合、図示のように長手方向に延びるリブ300が、上述のような角度を成す。座面133及び/又はリブ300の表面は、表面上の磨耗をさらに低減するために低摩擦材料を含んでよい。これとは別に又はこれに加えて、突起はその他の隆起部分、例えば瘤の形態を成していてよく、且つ/又は、トラフは、表面内に凹部、例えば切取り部又は谷部によって形成することができる。
【００２５】
好ましい実施態様の場合、本発明は、製薬配合物をエアロゾル化し、そして製薬配合物を使用者の呼吸管、特に使用者の肺に送達するシステム及び方法を提供する。製薬配合物は粉末薬剤、溶液又は懸濁液などを含んでよく、また活性物質を含むことができる。
【００２６】
本明細書中に記載された活性物質は、何らかの薬理学的な、多くの場合有益な効果を提供する物質、薬物、化合物、組成物又はこれらの混合物を含む。この活性物質は、食品、栄養補助食品、栄養素、薬物、ワクチン、ビタミン及びその他の有益な物質を含む。本明細書中に使用されるこれらの用語はさらに、患者において局所的又は全身的な効果を提供する生理学的又は薬理学的に活性の物質を含む。本明細書中に記載された製薬配合物中に組み込むための活性物質は、無機又は有機化合物であってよい。この化合物の一例としては、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクター接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖器系、骨格系、オータコイド系、消化器及び排泄系、ヒスタミン系、及び中枢神経系に作用する薬物が挙げられる。好適な活性物質は、例えば睡眠薬及び鎮静薬、精神賦活剤、トランキライザー、呼吸器薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬(ドーパミン・アンタゴニスト)、鎮痛剤、抗炎症薬、抗不安薬(不安緩解薬)、食欲抑制薬、抗頭痛薬、筋収縮薬、抗感染薬(抗生物質、抗ウィルス薬、抗真菌薬、ワクチン)、抗関節炎薬、抗マラリア薬、抗嘔吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗癌薬、抗血栓薬、抗高血圧薬、心臓脈管薬、抗不整脈薬、抗酸化剤、抗ぜんそく薬、避妊薬を含むホルモン薬、交感神経様作用薬、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン薬、抗寄生虫薬、抗凝固薬、新生物形成薬、抗新生物薬、血糖降下薬、栄養剤及び栄養補助食品、成長栄養補助食品、抗腸炎薬、ワクチン、抗体、診断薬、及び造影剤から選択することができる。活性物質は、吸入によって投与されると、局所的又は全身的に作用することができる。
【００２７】
活性物質は、数多くの構造クラスのうちの1つに分類することができる。これらの構造クラスの一例としては、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖、ステロイド、生理学的効果を導き出すことができるタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、及び電解質などが挙げられる。
【００２８】
本発明において使用するのに適した活性物質の一例としては、カルシトニン、アンフォテリシンB、エリスロポエチン(EPO)、因子VIII、因子IX、セレダーゼ、セレザイム、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、トロンボポエチン(TPO)、アルファ-1プロテイナーゼ・インヒビター、エルカトニン、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子(GMCSF)、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(HGH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・ガンマ、インターロイキン-1受容体、インターロイキン-2、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-6、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、因子IX、インスリン、プロ-インスリン、インスリン類似体(例えば米国特許第5,922,675号明細書に記載されたモノアシル化インスリン、前記明細書全体を参考のため本明細書中に引用する)、アミリン、C-ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似体、バソプレッシン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、インスリン様成長因子(IGF)、インスリントロピン、マクロファージ・コロニー刺激因子(M-CSF)、神経成長因子(NGF)、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子(KGF)、グリア成長因子(GGF)、腫瘍壊死因子(TNF)、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン(PTH)、グルカゴン様ペプチド・チモシン・アルファ1、IIb/IIIaインヒビター、アルファ-1抗トリプシン、ホスホジエステラーゼ(PDE)化合物、VLA-4インヒビター、ビスホスホネート、呼吸器合胞体ウィルス抗体、嚢胞性線維症膜貫通型レギュレーター(CFTR)遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)、殺菌性/透過性増大タンパク質(BPI)、抗CMV抗体、13-シスレチノイン酸、マクロライド、例えばエリスロマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシン、及びスウィノリドA；フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、及びシタフロキサシン、アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン及びストレプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ラムポラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテート、ポリミキシン、例えばポリミキシンB、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネムス；ペニシリナーゼ感受性物質を含むペニシリン、例えばペニシリンG、ペニシリンV、ペニシリナーゼ抵抗性物質、例えばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジ��ロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリン；グラム陰性微生物活性物質、例えばアンピシリン、アモキシシリン、及びヘタシリン、シリン及びガラムピシリン；抗緑膿菌ペニシリン、例えばカルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、及びピペラシリン；セファロスポリン、例えばセフポドキシム、セフプロジル、セフトブテン、セフチゾキシム、セフトリアゾン、セファロシン、セファピリン、セファレキシン、セフラドリン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカルベフ、及びモキサラクタム、モノバクタム、例えばアズトレオナム；及びカルバペネム、例えばイミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオネート、アルブテロールスルフェート、リドカイン、メタプロテレノールスルフェート、ベクロメタゾンジプレピオネート、トリアムシノロン・アセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミン、のうちの1つ又は2つ以上、及び適用可能な場合には、上記のものの類似体、アゴニスト、アンタゴニスト、インヒビター及び製薬上許容可能な塩の形態が挙げられる。ペプチド及びタンパク質に関しては、本発明は合成型、天然型、グリコシル化型、非グリコシル化型、ペジル化型の形態、及びこれらの生物学的に活性の断片及び類似体を含むものとする。
【００２９】
本発明において使用するための活性物質はさらに核酸を、裸の核酸分子、ベクター、付随ウィルス粒子、プラスミドDNA又はRNA、又は細胞のトランスフェクション又は形質転換に適した、すなわちアンチセンスを含む遺伝子治療に適したタイプのその他の核酸構造として含む。さらに、活性物質は、ワクチンとして使用するのに適した、生きている弱毒化ウィルス又は死滅ウィルスを含んでよい。その他の有用な薬物は、Physician's Desk Reference(最新版)に挙げられたものを含む。
【００３０】
製薬配合物中の活性物質の量は、所望の結果に達するために、1単位投与量当たり治療上有効量の活性物質を送達するのに必要な量となる。実際には、この量は、特定の物質、その活性、治療されるべき状態の重症度、患者集団、投与要件、及び所望の治療効果に応じて幅広く変化する。組成物は一般に、約1重量%〜約99重量%の活性物質、典型的には約2重量%〜約95重量%の活性物質、及びより典型的には約5重量%〜約85重量%の活性物質を含有し、そして組成物中に含有される添加剤の相対量にも依存する。本発明の組成物は、0.001 mg/日〜100 mg/日の投与量、好ましくは0.01 mg/日〜75 mg/日の投与量、及びより好ましくは0.10 mg/日〜50 mg/日の投与量で送達される活性物質に特に有用である。なお、2種以上の活性物質を本明細書中に記載された配合物中に組み入れてもよく、また、「物質」という用語の使用は、2種又は3種以上のこのような物質の使用を決して排除しない。
【００３１】
製薬配合物は、製薬上許容可能な賦形剤又はキャリアを含んでよい。この賦形剤又はキャリアは、患者、具体的には患者の肺に顕著な毒性副作用を与えることなしに肺内に取り込むことができる。活性物質に加えて、製薬配合物は任意には、肺への投与に適した1種又は2種以上の賦形剤を含むことができる。これらの賦形剤は、もし存在するならば、約0.01重量%〜約95重量%、好ましくは約0.5重量%〜約80重量%、そしてより好ましくは約1重量%〜約60重量%の範囲の量で、組成物中に存在する。好ましくはこのような賦形剤は1つには、例えば活性物質のより効率的で再現可能な送達を可能にし、粉末の取扱い特性、例えば流動性及び粘稠度を改善し、且つ/又は単位投与形態の製造及び充填を容易にすることにより、活性物質組成物の特徴をさらに改善するのに役立つことになる。具体的には、賦形剤材料は、活性物質の物理的且つ化学的な安定性をさらに改善し、残留含水量を最小限に抑えて湿分取込みを妨げ、そして粒子サイズ、凝集度、粒子表面特性、例えばしわの多さ、吸入しやすさ、及び肺に対する粒子のターゲッティングを向上させるようにしばしば機能することができる。配合物中の活性物質の濃度を低減することが望ましい場合には、1種又は2種以上の賦形剤を、増量剤として役立つように提供することもできる。
【００３２】
本発明の製薬配合物において有用な薬学的な賦形剤及び添加剤の一例としては、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、非生体ポリマー、生体ポリマー、炭水化物、例えば糖類、誘導体化糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖、及び糖ポリマーが挙げられる。これらは単独又は組み合わせで存在することができる。好適な賦形剤は国際公開第96/32096号パンフレットに記載されたものである。前記パンフレット全体を参考のため本明細書中に引用する。賦形剤のガラス転移温度(Tg)は約35℃を上回り、好ましくは約40℃を上回り、より好ましくは約45℃を上回り、最も好ましくは約55℃を上回ってよい。
【００３３】
タンパク質賦形剤の一例としては、アルブミン、例えばヒト血清アルブミン(HSA)、組換えヒト・アルブミン(rHA)、ゼラチン、カゼイン、及びヘモグロビンなどが挙げられる。緩衝能力における機能を果たすこともできる好適なアミノ酸(本発明のジロイシル-ペプチドを除く)は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、及びトリプトファンなどを含む。好ましいのは、分散剤として機能するアミノ酸及びポリペプチドである。このカテゴリーに分類されるアミノ酸は、疎水性アミノ酸、例えばロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、及びプロリンを含む。分散性増強ペプチド賦形剤は、上述のような1種又は2種以上の疎水性アミノ酸成分を含む二量体、三量体、四量体、五量体を含む。
【００３４】
本発明において使用するのに適した炭水化物賦形剤は、例えば単糖、例えばフルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、及びソルボースなど；二糖、例えばラクトース、スクロース、トレハロース、及びセロビオースなど；多糖、例えばラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、及び澱粉など；並びにアルジトール、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、及びミオイノシトールなどを含む。
【００３５】
製薬配合物は、緩衝剤又はpH調整剤、典型的には有機酸又は有機塩基から調製された塩を含んでもよい。代表的な緩衝剤は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、琥珀酸、酢酸又はフタル酸の有機酸塩、Tris、トロメタミンヒドロクロリド、又はリン酸緩衝液を含む。
【００３６】
製薬配合物は、高分子賦形剤/添加剤、例えばポリビニルピロリドン、誘導体化型セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ficolls(高分子糖)、ヒドロキシエチル澱粉、デキストレート(例えばシクロデキストリン、例えば2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン)、ポリエチレングリコール、及びペクチンを含むこともできる。
【００３７】
製薬配合物はさらに、矯味剤、味マスキング剤、無機塩(例えば塩化ナトリウム)、抗菌薬(例えば塩化ベンズアルコニウム)、甘味剤、抗酸化剤、静電防止剤、界面活性剤｛例えばポリソルベート(例えば「TWEEN 20」及び「TWEEN 80」)｝、ソルビタン・エステル、脂質｛例えばリン脂質(例えばレシチン及びその他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン)｝、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド(例えばコレステロール)、及びキレート剤(例えばEDTA、亜鉛及びその他のこのような好適なカチオン)を含むこともできる。本発明による組成物中に使用するのに適したその他の薬学的な賦形剤及び/又は添加剤が、「Remington: The Science & Practice of Pharmacy」第19版、Williams & Williams, (1995)及び「Physicaian's Desk Reference」第52版、Medical Economics, Montvale, NJ(1998)に記載されている。前記両文献全体を参考のため本明細書中に引用する。
【００３８】
本発明の粉末は概ね多分散系(すなわち所定の範囲の粒子サイズから成る)であるので、「質量直径中間値」又は「MMD」が平均粒子サイズの尺度となる。本明細書中で報告されるMMD値は、遠心沈降によって測定されるが、しかし、平均粒子サイズを測定するために、一般に採用される任意の数の技術を用いることもできる。「質量空気力学的直径中間値」又は「MMAD」は、分散された粒子の空気力学的サイズの尺度である。空気力学的直径は、エアロゾル化粉末をその沈降挙動に関して記述するのに使用され、一般には空気中でその粒子と同じ沈降速度を有する単位密度球体の直径である。空気力学的直径は、粒子形状、粒子の密度及び物理的なサイズを含む。本明細書中で使用されるMMADは、カスケード・インパクションによって測定されたエアロゾル化粉末の空気力学的粒子サイズ分布の中間点又は中間値を意味する。
【００３９】
1実施態様の場合、本発明において使用するための粉末配合物は、肺胞内への浸透を許すように選択された粒子サイズ、すなわち好ましくは10 μm未満、より好ましくは7.5 μm未満、及び最も好ましくは5 μm未満の質量直径中間値(MMD)、そして通常は0.1 μm〜5 μmの直径を有する乾燥粉末を含む。これらの粉末の送達投与量効率(DDE)は、30%を上回り、より好ましくは40%を上回り、より好ましくは50%を上回り、そして最も好ましくは60%を上回ることができ、エアロゾル粒子サイズ分布は、約1.0 μm〜5 μmの質量空気力学的直径中間値(MMAD)であり、通常は1.5 μm〜4.5 μmのMMADであり、そして好ましくは1.5 μm〜4.0 μmのMMADである。これらの乾燥粉末の含水率は、約10重量%未満、通常は約5重量%未満、そして好ましくは約3重量%未満である。このような粉末は、国際公開第95/24183号、同第96/32149号、同第99/16419号、及び同第99/16422号の各パンフレットに記載されている。これらのパンフレット全てを、全体として参考のため本明細書中に引用する。
【００４０】
1実施態様の場合、上述のように、製薬配合物はカプセル125内部に含有することができる。カプセル125は、製薬配合物を含有するのに適した、そして使用可能な状態で製薬配合物を提供するのに適した形状、サイズ及び材料を有することができる。例えばカプセルは、製薬配合物と不都合に反応することのない材料を含む壁を含むことができる。加えて、壁は、カプセルが開かれて製薬配合物がエアロゾル化されるのを可能にする材料を含むことができる。1実施態様の場合、壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール配合型HPMC、ヒドロキシプロピルセルロース、又は寒天などのうちの1種又は2種以上を含む。1実施態様の場合、例えば米国特許第4,247,066号明細書(その全体を参考のため本明細書中に引用する)に記載されているように、カプセルは、入れ子式に隣接する区分を含んでよい。カプセルのサイズは、製薬配合物の投与量を十分に含有するように選択することができる。サイズは一般にサイズ5〜サイズ000であり、それぞれ外径は約4.91 mm〜9.97 mmであり、高さは約11.10〜約26.14 mmであり、そして容積は約0.13 ml〜約1.37 mlである。好適なカプセルは、例えば日本国奈良県在Shionogi Qualicaps Co.及びGreenwood, South Carolina在Capsugelから商業的に入手可能である。米国特許第4,846,876号明細書、同第6,357,490号明細書、及び2000年2月17日付けで発行された国際公開第00/07572号明細書に記載されているように、充填後、上側部分を下側部分に被せることにより、カプセル形状を形成し、そしてカプセル内部に粉末を含有することができる。前記明細書及びパンフレットの全てを全体として、参考のため本明細書中に引用する。
【００４１】
本発明を好ましい実施態様に関して詳細に説明してきたが、その他の実施態様も可能である。明細書を読み図面を検討すれば、ここに示した実施態様の変更形、置換形及び等価形が当業者には明らかである。例えば、協働する成分を逆にするか、又は数を増減させて提供することができる。また、本明細書中の実施態様の種々の構成要件を種々に組み合わせて、本発明の付加的な実施態様を提供することができる。さらに、記述を判りやすくするために或る特定の専門用語を使用したが、これは本発明を限定するものではない。従って、添付の特許請求の範囲は、本明細書中に含まれる好ましい実施態様の説明に限定されるべきではなく、本発明の真の思想及び範囲に含まれるような全ての変更形、置換形及び等価形を含むべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１Ａ】図1Aは、エアロゾル化装置の1実施態様を休止位置で示す概略側断面図である。
【００４３】
【図１Ｂ】図1Bは、図1Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、カプセル穿刺直前の状態で示す概略側断面図である。
【００４４】
【図１Ｃ】図1Cは、図1Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、カプセルが穿刺されつつある状態で示す概略側断面図である。
【００４５】
【図１Ｄ】図1Dは、図1Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、カプセル穿刺直後の状態で示す概略側断面図である。
【００４６】
【図１Ｅ】図1Eは、図1Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、使用時の状態で示す概略側断面図である。
【００４７】
【図２Ａ】図2Aは、エアロゾル化装置の別の実施態様を休止位置で示す概略側断面図である。
【００４８】
【図２Ｂ】図2Bは、図2Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、カプセル穿刺直前の状態で示す概略側断面図である。
【００４９】
【図２Ｃ】図2Cは、図2Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、カプセルが穿刺されつつある状態で示す概略側断面図である。
【００５０】
【図２Ｄ】図2Dは、図2Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、カプセル穿刺直後の状態で示す概略側断面図である。
【００５１】
【図２Ｅ】図2Eは、図2Aに示したエアロゾル化装置の実施態様を、使用時の状態で示す概略側断面図である。
【００５２】
【図３】図3は、本発明による整合ガイドの使用効果を示すグラフである。
【００５３】
【図４】図4は、整合ガイドの1実施態様を示す概略斜視図である。
【図１Ａ】
0004542090.tif 000002
【図１Ｂ】
0004542090.tif 000003
【図１Ｃ】
0004542090.tif 000004
【図１Ｄ】
0004542090.tif 000005
【図１Ｅ】
0004542090.tif 000006
【図２Ａ】
0004542090.tif 000007
【図２Ｂ】
0004542090.tif 000008
【図２Ｃ】
0004542090.tif 000009
【図２Ｄ】
0004542090.tif 000010
【図２Ｅ】
0004542090.tif 000011
【図３】
0004542090.tif 000012
【図４】
0004542090.tif 000013