(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004560610.tif 000114
式中、
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ6は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｎは０から２までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である、
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
ｎが０であり；
ｍが０であり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ3がメチルであり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化２】
0004560610.tif 000115
式中、
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ6は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｐは０から２までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である、
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項１３】
ｐが０であり；
ｍが０であり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ3がメチルであり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004560610.tif 000116
式中、
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ6は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｐは０から２までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である、
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２４】
ｐが０であり；
ｍが０であり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｐが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ3がメチルであり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＶ）：
【化４】
0004560610.tif 000117
式中、
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ6は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｐは０から２までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である、
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項３５】
ｐが０であり；
ｍが０であり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｐが０であり；
ｍが１であり；
Ｒ3がメチルであり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
式（Ｖ）：
【化５】
0004560610.tif 000118
式中、
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ6は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；及び
ｍは０から２までの整数である、
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項４６】
ｍが０であり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ｍが１であり；
Ｒ3がメチルであり；及び
Ｒ6がフェニルである、
請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｒ6フェニルが置換されていない、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記Ｒ6フェニルがパラ位において置換されている、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
前記Ｒ6フェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は−ＣＦ3基で置換されている、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基又はイソプロピル基である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ｍが１であり、及びＲ3が、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ4）−ＮＲ5Ｒ6基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している、請求項１，１２，２３，３４又は４５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ3が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ3が、−ＣＨ3、−ＣＦ3又は−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化６】
0004560610.tif 000119
式中、
Ａｒ1は、
【化７】
0004560610.tif 000120
であり、
Ａｒ2は、
【化８】
0004560610.tif 000121
であり、
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
Ｒ11及びＲ12は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各々のＲ13は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）又は−ハロであり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｓは０から４までの整数であり；
ｏは０から４までの整数であり；
ｑは０から６までの整数であり；
ｒは０から５までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｐは０から２までの整数であり；
ｎは０から３までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である、
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項６０】
式：
【化９】
0004560610.tif 000122
式中、
Ａｒ1は、
【化１０】
0004560610.tif 000123
であり、
Ａｒ2は、
【化１１】
0004560610.tif 000124
であり、
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
Ｒ11及びＲ12は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各々のＲ13は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）又は−ハロであり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｓは０から４までの整数であり；
ｏは０から４までの整数であり；
ｑは０から６までの整数であり；
ｒは０から５までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｐは０から２までの整数であり；
ｎは０から３までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である、
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物又は前記化合物の製薬上許容される塩の鎮痛有効量、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含有する鎮痛用医薬組成物。
【請求項６２】
疼痛を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物又は前記化合物の製薬上許容される塩の有効量の使用。
【請求項６３】
ＶＲ１を発現することができる細胞においてＶＲ１機能を阻害するための薬剤の製造のための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物又は前記化合物の製薬上許容される塩の有効量の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
疼痛の治療に有用な治療剤
本出願は、その開示全体が全体に参照として組み込まれる、２００２年９月２４日出願の米国特許仮出願第６０／４１２，８４７号の利益を主張する。
【０００２】
（１．発明の分野）
本発明は、ヒドロキシイミノピペラジン化合物、ヒドロキシイミノピペラジン化合物の有効量を含有する組成物及びそれらを必要とする動物に、ヒドロキシイミノピペラジン化合物の有効量を投与することを含む、ある状態、例えば疼痛を治療又は予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．発明の背景）
疼痛は、患者が医学的アドバイスや治療を求める最も一般的症状である。疼痛は急性又は慢性でありうる。急性疼痛は通常自己制限的であるが、慢性疼痛は３ヶ月間又はそれ以上にわたって存続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力及び全体的な生活の質に重大な変化を導きうる（K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook of Medicine 100-107（J.C.Bennett and F.Plum eds、第20版、1996））。
【０００４】
疼痛は伝統的に非オピオイド鎮痛薬、例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウム三サリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル及びナプロキセン；又はオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン及びオキシモルホンを含む）を投与することによって管理されてきた（同上）。
【０００５】
尿失禁（ＵＩ）は、一般に膀胱の排尿筋の不安定性によって引き起こされる、制御不能の排尿である。ＵＩは、医療施設及び広く地域社会の両方において、すべての年齢の人々、および身体的健康レベルに影響を及ぼす。現在、自宅で暮らす高齢者の１５−３０％、急性医療環境で生活する高齢者の３分の１、及び長期的な看護施設で暮らす高齢者の少なくとも半数がＵＩに悩まされている（R.M.Resnick, Lancet 346:94（1995））。ＵＩを有する人は、尿路感染症、褥瘡、会陰部発疹及び尿路性敗血症にも罹患する素因がある。心理・社会的に、ＵＩは、当惑、社会的スチグマ形成、うつ病及び収容の危険性に結びつく（Herzo et al., Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.9:74（1989））。経済的には、ＵＩのコストは膨大である；米国だけで、ＵＩに関連する医療コストは年間１５０億ドルを越える。
【０００６】
生理的膀胱収縮は、主としてアセチルコリンが誘導する膀胱平滑筋上の神経節後ムスカリン性受容体部位の刺激から生じる。ＵＩのための治療は、膀胱排尿筋の過剰活動を制御するのを助ける、膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。例えば、抗コリン作用薬、例えば臭化プロパンテリン及びグリコピロレート、及び平滑筋弛緩薬の組合せ、例えばラセミ体オキシブチニンとジシクロミン又は抗コリン作用薬の組合せがＵＩを治療するために使用されてきた（例えば、A.J.Wein,Urol.Clin.N.Am.22:557‐577（1995）；Levin et al., J.Urol.128:396-398（1982）；Cooke et al., S.Afr.Med.J.63:３（1983）；R.K.Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195−1204（1983）参照）。しかしながら、これらの薬剤は、膀胱収縮を阻止できないすべての患者において有効というわけではない。抗コリン作用薬の投与がこの種の治療の主軸である。
【０００７】
しかしながら、ＵＩの既存の市販薬治療のいずれもが、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成功を達成しているわけではなく、また有意の有害副作用を伴わない治療というのもこれまで存在しなかった。例えば、伝統的な抗ＵＩ薬の抗コリン作用に関連する、眠気、口渇、便秘、かすみ目、頭痛、頻拍及び不整脈がしばしば起こり、患者のコンプライアンスに有害な影響を及ぼしうる。しかし多くの患者における望ましくない抗コリン作用の発生率にもかかわらず、抗コリン作用薬は現在、ＵＩを有する患者に対して処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634(R.Berkow ed、1997)。
【０００８】
約１０人に１人が潰瘍を発症する。潰瘍は、「攻撃因子」としても知られる酸分泌因子、例えば胃酸、ペプシン及びヘリコバクターピロリ感染と、局所的粘膜保護因子、例えば重炭酸塩、粘液及びプロスタグランジンの分泌との間の不均衡の結果として発現する。
【０００９】
潰瘍の治療は、典型的には攻撃因子を減少させる又は阻害することを含む。例えば、制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カルシウムを使用して胃酸を中和することができる。しかし制酸薬は、吐気、頭痛及び衰弱を導くアルカローシスを引き起こすことがある。制酸薬はまた、他の薬剤の血流中への吸収を妨げ、下痢を引き起こしうる。
【００１０】
Ｈ２拮抗薬、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジンも潰瘍を治療するために使用される。Ｈ２拮抗薬は、胃及び十二指腸においてヒスタミンや他のＨ２拮抗薬によって誘発される胃酸及び消化酵素分泌を低下させることによって潰瘍の治癒を促進する。Ｈ２拮抗薬は、しかしながら、男性における乳房腫脹及び不能症、精神的変化（特に高齢者において）、頭痛、めまい感、吐気、筋痛、下痢、発心及び発熱を引き起こしうる。
【００１１】
Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害因子、例えばオメプラゾール及びランソプラゾールも潰瘍を治療するために使用される。Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害因子は、酸を分泌するために胃によって使用される酵素の産生を阻害する。Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害因子に関連する副作用は、吐気、下痢、腹部仙痛、頭痛、めまい感、傾眠、皮膚発疹及びアミノトランスフェラーゼの血漿中活性の一過性の上昇を含む。
【００１２】
スクラルファートも潰瘍を治療するために使用される。スクラルファートは上皮細胞に接着し、潰瘍の基底で保護被覆物を形成して治癒を促進すると考えられる。しかしスクラルファートは便秘、口渇を引き起こすことがあり、他剤の吸収を妨げうる。
【００１３】
ヘリコバクターピロリが潰瘍の基礎原因であるときには抗生物質が使用される。しばしば抗生物質療法はビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマス及びコロイド状クエン酸ビスマスの投与と併用される。ビスマス化合物は粘液及びＨＣＯ３−の分泌を増強し、ペプシン活性を阻害して、ヘリコバクターピロリに対する抗菌薬として働くと考えられている。ビスマス化合物の摂取は、しかしながら、Ｂｉ＋３の血漿中濃度上昇を導き、他剤の吸収を妨げうる。
【００１４】
プロスタグランジン類似体、例えばミソプロスタールは酸の分泌を阻害し、粘液及び重炭酸塩の分泌を刺激して、やはり潰瘍を治療するために、特に非ステロイド系抗炎症薬を必要とする患者において潰瘍を治療するために使用される。プロスタグランジン類似体の有効経口用量は、しかし、下痢及び腹部痙攣を引き起こすことがある。さらに、一部のプロスタグランジン類似体は流産促進物質である。
【００１５】
鉱質コルチコイド、カルベノキソロンも潰瘍を治療するために使用できる。カルベノキソロンは粘液の組成物と量を変化させ、それによって粘膜バリアを増強すると思われる。しかしカルベノキソロンは、Ｎａ＋及び体液貯留、高血圧、低カリウム血症及び耐糖能障害を導きうる。
【００１６】
ムスカリン性コリン拮抗薬、例えばピレンゼピン及びテレンゼピンも、酸分泌を抑制し、潰瘍を治療するために使用できる。ムスカリン性コリン拮抗薬の副作用は、口渇、視朦及び便秘を含む。The Merck Manual of Medical Information 496-500(R.Berkow ed、1997) および Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J.Hardman and L.Limbird eds、第9版、1996)。
【００１７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば再発性腹部痙攣及び下痢を引き起こす。ＩＢＤの２つのタイプはクローン病と潰瘍性大腸炎である。
【００１８】
限局性腸炎、肉芽腫性回腸炎及び回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は男女両性において等しく起こり、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は３０歳前に発症し、大半が１４歳から２４歳までに始まる。この疾患は、典型的には腸壁の全厚を冒す。一般にこの疾患は小腸の最も低い部分（回腸）と大腸を冒すが、消化管のいずれの部分でも起こりうる。
【００１９】
クローン病の初期症状は、慢性の下痢、痙攣性腹痛、発熱、食欲不振及び体重減少である。クローン病に関連する合併症は、腸閉塞、異常連結チャネル（ろう孔）及び膿瘍の発現を含む。クローン病を有する人々においては大腸癌の危険度が高い。しばしばクローン病は他の疾患、例えば胆石、不十分な栄養吸収、アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎及び原発性硬化性胆管炎に結びつく。クローン病の治癒は知られていない。
【００２０】
クローン病に結びつく副作用、痙攣及び下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシラート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ又はコデインによって軽減しうる。一般に、食事の前に薬剤を経口で服用する。
【００２１】
クローン病の症状を治療するために広域スペクトルの抗生物質がしばしば投与される。疾患が大腸を冒すとき又は肛門の周囲に膿瘍やろう孔を生じさせるときには、しばしばメトロニダゾール抗生物質が投与される。メトロニダゾールの長期的な使用は、しかしながら、神経を損傷することがあり、腕及び脚にしびれてぴりぴりする感覚（pins-and-needles sensations）を生じさせる。スルファサラジン及び化学的関連化合物は、特に大腸において、軽度の炎症を抑制することができる。しかしこれらの薬剤は突然の激しい再発においてはあまり有効でない。コルチコステロイド、例えばプレドニゾンは、発熱及び下痢を軽減し、腹痛と圧痛を緩和する。長期的なコルチコステロイド療法は、しかし、常に重篤な副作用、例えば高血糖レベル、感染の危険度の上昇、骨粗しょう症、水分貯留及び皮膚の脆弱性を生じさせる。アザチオプリン及びメルカプトウリンなどの薬剤は免疫系を弱めることができ、他の薬剤に応答しない患者におけるクローン病のためにしばしば有効である。しかしこれらの薬剤は、通常効果が得られるまでに３−６ヶ月必要であり、重篤な副作用、例えばアレルギー、膵炎及び低い白血球数を引き起こしうる。
【００２２】
クローン病が腸の閉塞を引き起こすとき又は膿瘍又はろう孔が治癒しないときは、腸の疾患部分を除去するために手術が必要となることがある。しかし、手術は疾患を治癒するわけではなく、腸が再接合すると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数において２度目の手術が必要となる。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed、1997)。
【００２３】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こして潰瘍化する慢性疾患であり、血性下痢、腹部痙攣及び発熱の症状の発現を導く。潰瘍性大腸炎は通常１５歳から３０歳の間に発症するが、少数の群の人々は５０歳から７０歳までに最初の発作を経験する。クローン病と異なり、潰瘍性大腸炎は小腸を冒すことはなく、また腸の全厚を冒すことはない。この疾患は通常、直腸及びS状結腸で始まり、最終的には部分的又は完全に大腸全体へと広がる。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を抑えること、症状を軽減すること、及び失われた体液と栄養分を置換することを対象とする。
【００２４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は胃腸管全体の運動性の障害であり、腹痛、便秘及び／又は下痢を引き起こす。ＩＢＳは男性よりも女性において３倍多い。
【００２５】
ＩＢＳには２つの主要なタイプがある。最初のタイプである、痙攣性結腸型は一般に食べることによって引き起こされ、通常は周期的な便秘と痛みを伴う下痢を生じさせる。しばしば粘液が便中に出現する。痛みは、通常は下腹部に、一連の持続的な鈍い、うずくような痛み又は痙攣として現われる。痙攣性結腸型ＩＢＳに罹患している人はまた、鼓脹、ガス、吐気、頭痛、疲労、抑うつ、不安及び集中困難も経験することがある。第二のタイプのＩＢＳは通常、痛みを伴わない下痢又は便秘を生じさせる。下痢は突然に、極めてさし迫って始まることがある。しばしば下痢は食事後まもなく起こり、時には目覚めた直後に起こることもある。
【００２６】
ＩＢＳの治療は、典型的にはＩＢＳ患者の食事の変更を含む。しばしばＩＢＳ患者は、豆類、キャベツ、ソルビトール及びフルクトースを避けるように勧告される。低脂肪で高食物繊維の食事も、一部のＩＢＳ患者に役立つことがある。規則正しい身体活動も胃腸管の機能を正しく保持するのに役立ちうる。胃腸管の機能を緩慢にするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にＩＢＳを治療するためには有効でない。下痢止め薬、例えばジフェノキシラート及びロペラミドは下痢に有用である。The Merck Manual of Medical Information 525-526(R.Berkow ed、1997）。
【００２７】
特定の薬剤が中毒を治療するために投与されてきた。Ｍａｙｅｒらへの米国特許第５,５５６，８３８号は、耐性又は離脱症状の発現を防ぐために中毒物質と同時投与する非毒性ＮＭＤＡ遮断薬の使用を開示する。Ｒｏｓｅらへの米国特許第５，５７４，０５２号は、中毒物質とその物質の薬理作用を部分的に遮断する拮抗物質の同時投与を開示している。Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎらへの米国特許第５，０７５，３４１号は、コカイン及びアヘン剤中毒を治療するための混合アヘン剤アゴニスト／アンタゴニストの使用を開示する。Ｄｏｗｎへの米国特許第５，２３２，９３４号は、中毒を治療するための３−フェノキシピリジンの投与を開示する。Ｉｍｐｅｒａｔｏらへの米国特許第５，０３９，６８０号及び同第５，１９８，４５９号は、薬物中毒を治療するためにセロトニン拮抗物質を使用することを開示している。Ｎｅｓｔｌｅｒらへの米国特許第５，５５６，８３７号は、常用者における行動変化と相関する神経適応変化を阻止する又は逆転させるためにＢＤＮＦ又はＮＴ−４成長因子を注入することを開示する。Ｓａｇａｎへの米国特許第５，７６２，９２５号は、オピオイド不耐症の発現を阻止するために被包した副腎髄質細胞を動物の中枢神経系に移植することを開示する。Ｂｅｅｒらへの米国特許第６，２０４，２８４号は、薬物への中毒から生じる離脱症状の予防又は軽減に使用するための及び化学物質依存の治療のためのラセミ体（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを開示する。
【００２８】
パーキンソン病は、運動緩徐（運動の緩慢と欠乏）、筋硬直、安静時振せん（通常随意運動中は軽減する）、及び歩行障害及び転倒に至る体位平衡の障害を含む臨床症候群である。パーキンソン病の特徴は、黒質緻密部の有色素ドパミン作動性ニューロンの喪失及びレーヴィ小体として知られる細胞内封入体の出現である（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 506(第9版(1996))。治療を行わなければ、パーキンソン病は、患者が自分で自分のことができない硬直した運動不能状態へと進行する。吸引性肺炎又は肺塞栓症を含む、不動状態の合併症からしばしば死に至る。パーキンソン病の治療のために一般的に使用される薬剤は、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン及び塩酸トリヘキシフェニジルを含む。しかし、パーキンソン病の治療のために有用であり、改善された治療プロフィールを有する薬剤の必要性が現在も存在する。
【００２９】
不安は、しばしば不穏、緊張、頻脈及び呼吸困難を伴う恐怖、憂慮又はさし迫った危険に対する恐れである。現在、ベンゾジアゼピンが汎発性不安疾患のために最も一般的に使用される抗不安薬である。しかしながら、ベンゾジアゼピンは、特に高齢者において、錯乱、せん妄及び骨折を伴う転倒をもたらしうる、認知及び熟達運動機能の障害を生じさせる危険性を持っている。鎮静薬も不安を治療するために一般的に処方される。アザピロン、例えばブスピロンも中等度の不安を治療するために使用される。アザピロンは、しかし、パニック発作を伴う重度の不安を治療するためにはあまり有用でない。
【００３０】
てんかんは、発作が再発する傾向によって特徴付けられる疾患である。発作及びてんかんを治療するための薬剤の例は、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド及びフェルバメートを含む。しかしながら、抗発作薬は、副作用、例えば嗜眠状態；活動過剰；幻覚；集中不能；中枢及び末梢神経系毒性、例えば眼振、運動失調、複視及びめまい；歯肉増殖；胃腸障害、例えば吐気、嘔吐、上胃部痛及び食欲不振；内分泌作用、例えば抗利尿ホルモンの阻害、高血糖、糖尿、骨軟化症；及び過敏症、例えばしょう紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーヴンズ‐ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス及び肝壊死；及び血液学的反応、例えば赤芽球ろう、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血及び巨赤芽球性貧血を有しうる。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R.Berkow ed、1997）。
【００３１】
卒中又は脳血管障害は、脳への血流の欠乏及び不十分な酸素から生じる脳組織の死（脳梗塞）である。卒中は虚血性又は出血性でありうる。卒中を治療するための薬剤の例は、抗凝固薬、例えばヘパリン、血餅を破壊する薬剤、例えばストレプトキナーゼ又は組織プラスミノーゲン活性化因子、及び腫脹を低減する薬剤、例えばマンニトール又はコルチコステロイドを含む。The Merck Manual of Medical Information 352-355(R.Berkow ed、1997）。
【００３２】
かゆみは引っ掻きを促進する不快な感覚である。かゆみは、皮膚乾燥、疥癬、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、外陰及び肛門掻痒、汗疹、昆虫刺傷、シラミ寄生症、接触皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、妊娠中の蕁麻疹型発疹、乾癬、扁平苔癬、限局性神経皮膚炎、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水疱性類天疱瘡及びファイバーグラス皮膚炎に帰することができる。慣例的に、かゆみはＢ波長紫外線又はＰＵＶＡによる光線療法によって、又は治療薬、例えばナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、三環式化合物及び抗うつ薬で治療される。
【００３３】
代謝型グルタミン酸受容体５（「ｍＧｌｕＲ５」）の選択的拮抗物質は、インビボでの動物モデルにおいて鎮痛作用を及ぼすことが示されている(K.Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9(2000) および A.Dogrul et al., Neuroscience Letters,292(2):115-118(2000)）。
【００３４】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的拮抗物質はまた、インビボでの動物モデルにおいて抗不安及び抗うつ作用を及ぼすことが示されている(E.Tatarczynska et al., Br.J.Pharmacol.132(7):1423-1430(2001) および P.J.M.Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001))。
【００３５】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的拮抗物質はまた、インビボで抗パーキンソン作用を及ぼすことが示されている(K.J.Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20(2001)) および P.J.M.Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001))。
【００３６】
ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的拮抗物質はまた、インビボで抗依存作用を及ぼすことが示されている（C.Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74(2001)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
しかし、痛み、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）、痴呆、網膜症、筋痙攣、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病を治療又は予防するために有用な新しい薬剤に対する当技術分野における明らかな需要が現在も存在する。
【００３８】
本出願の第２章における参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願の先行技術であることの是認と解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
（３．発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１２】
0004560610.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のＲ２は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ３は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり；
Ｒ５は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ６は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各々のＲ９は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０又は−ＳＲ１０であり；
各々のＲ１０は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｎは０から３までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である］
を有する化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００４０】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化１３】
0004560610.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のＲ２は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ３は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり；
Ｒ５は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ６は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各々のＲ９は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０又は−ＳＲ１０であり；
各々のＲ１０は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｐは０から２までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である］
を有する化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００４１】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
0004560610.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のＲ２は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ３は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり；
Ｒ５は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ６は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各々のＲ９は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０又は−ＳＲ１０であり；
各々のＲ１０は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｐは０から２までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である］
を有する化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００４２】
本発明はまた、式（ＩＶ）：
【化１５】
0004560610.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のＲ２は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ３は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり；
Ｒ５は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ６は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各々のＲ９は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０又は−ＳＲ１０であり；
各々のＲ１０は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｐは０から２までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である］
を有する化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｖ）：
【化１６】
0004560610.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のＲ３は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２又は−ＮＨ２；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり；
Ｒ５は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ６は、
（ａ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各々のＲ９は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨ＝ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＯＨ、−ＯＲ１０又は−ＳＲ１０であり；
各々のＲ１０は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）であり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；及び
ｍは０から２までの整数である］
を有する化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００４４】
本発明はまた、式（ＶＩ）：
【化１７】
0004560610.tif 000007
［式中、
Ａｒ1は、
【化１８】
0004560610.tif 000008
であり、
Ａｒ2は、
【化１９】
0004560610.tif 000009
であり、
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
Ｒ11及びＲ12は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各々のＲ13は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）又は−ハロであり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｓは０から４までの整数であり；
ｏは０から４までの整数であり；
ｑは０から６までの整数であり；
ｒは０から５までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｐは０から２までの整数であり；
ｎは０から３までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である］
を有する化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００４５】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）：
【化２０】
0004560610.tif 000010
［式中、
Ａｒ1は、
【化２１】
0004560610.tif 000011
であり、
Ａｒ2は、
【化２２】
0004560610.tif 000012
であり、
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2又は−ＣＨ2（ハロ）であり；
各々のＲ2は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
各々のＲ3は、独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＮＨ2；
（ｂ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環；又は
（ｃ）各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリール
であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ7及びＲ8は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10、−ＣＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10であり；
各々のＲ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＣＨ＝ＮＲ10、−ＮＲ10ＯＨ、−ＯＲ10又は−ＳＲ10であり；
各々のＲ10は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）であり；
Ｒ11及びＲ12は各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各々のＲ13は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−５員）ヘテロ環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）又は−ハロであり；
各々のハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
ｓは０から４までの整数であり；
ｏは０から４までの整数であり；
ｑは０から６までの整数であり；
ｒは０から５までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｐは０から２までの整数であり；
ｎは０から３までの整数であり；及び
ｍは０から２までの整数である］
を有する化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００４６】
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物又は製薬上許容されるその塩（「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）は、動物において痛み、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋痙攣、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病（各々が「状態」である）を治療又は予防するために有用である。
【００４７】
本発明はまた、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含有する組成物に関する。前記組成物は、動物において「状態」を治療又は予防するために有用である。
【００４８】
本発明はまた、それらを必要とする動物に「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量を投与することを含む、「状態」を治療するための方法に関する。
【００４９】
本発明はさらに、それらを必要とする動物に「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量を投与することを含む、「状態」を予防するための方法に関する。
【００５０】
本発明はさらに、バニロイド受容体１（「ＶＲ１」）を発現することができる細胞を「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量に接触させることを含む、細胞においてＶＲ１機能を阻害するための方法に関する。
【００５１】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ５を発現することができる細胞を「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量に接触させることを含む、細胞においてｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための方法に関する。
【００５２】
本発明はさらに、代謝型グルタミン酸受容体１（「ｍＧｌｕＲ１」）を発現することができる細胞を「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量に接触させることを含む、細胞においてｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための方法に関する。
【００５３】
本発明はさらに、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と製薬上許容される担体又は賦形剤を混合する工程を含む、組成物を製造するための方法に関する。
【００５４】
本発明はさらに、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量が入った容器を含むキットに関する。
【００５５】
本発明の非制限的実施形態を例示することを意図する、以下の詳細な説明及び例示的実施例を参照することにより、本発明をより十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
（４．発明の詳細な説明）
４．１  式（Ｉ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」
前述したように、本発明は、式（Ｉ）：
【化２３】
0004560610.tif 000013
［式中、Ｒ１−Ｒ６、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
の化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００５７】
１つの実施形態では、ｎは０である。
もう１つの実施形態では、ｎは１である。
もう１つの実施形態では、ｎは２である。
もう１つの実施形態では、ｎは３である。
もう１つの実施形態では、ｎは０から３までの整数である。
もう１つの実施形態では、ｍは０である。
もう１つの実施形態では、ｍは１である。
もう１つの実施形態では、ｍは２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ハロである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【００５８】
もう１つの実施形態では、ｎは１であり、及びＲ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【００５９】
もう１つの実施形態では、ｎは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【００６０】
もう１つの実施形態では、ｎは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【００６１】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【００６２】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【００６３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【００６４】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【００６５】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【００６６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３はメチルである。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３はメチルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【００６７】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３はメチルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【００６８】
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
【００６９】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【００７０】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【００７１】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は−フェニルである。  
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７２】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７３】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７４】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７５】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７６】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７７】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７８】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００７９】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００８０】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００８１】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００８２】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【００８３】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００８４】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００８５】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００８６】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００８７】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００８８】
もう１つの実施形態では、ｎ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００８９】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００９０】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００９１】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００９２】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００９３】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００９４】
もう１つの実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【００９５】
（４．２  式（ＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）
本発明はまた、式（ＩＩ）：
【化２４】
0004560610.tif 000014
［式中、Ｒ１−Ｒ６、ｐ及びｍは、式（ＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
の化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【００９６】
１つの実施形態では、ｐは０である。
もう１つの実施形態では、ｐは１である。
もう１つの実施形態では、ｐは２である。
もう１つの実施形態では、ｍは０である。
もう１つの実施形態では、ｍは１である。
もう１つの実施形態では、ｍは２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ハロである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【００９７】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【００９８】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【００９９】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１００】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【０１０１】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１０２】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１０３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０１０４】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０１０５】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−ＣＨ３である。
【０１０６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０１０７】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０１０８】
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
【０１０９】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１１０】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１１１】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は−フェニルである。  
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１２】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１３】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１４】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１５】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１６】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１７】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１８】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１１９】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１２０】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１２１】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１２２】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１２３】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１２４】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１２５】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１２６】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１２７】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１２８】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１２９】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１３０】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１３１】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１３２】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１３３】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１３４】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１３５】
（４．３  式（ＩＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）
本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
【化２５】
0004560610.tif 000015
［式中、Ｒ１−Ｒ６、ｐ及びｍは、式（ＩＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
の化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【０１３６】
１つの実施形態では、ｐは０である。
もう１つの実施形態では、ｐは１である。
もう１つの実施形態では、ｐは２である。
もう１つの実施形態では、ｍは０である。
もう１つの実施形態では、ｍは１である。
もう１つの実施形態では、ｍは２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ハロである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【０１３７】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【０１３８】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１３９】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１４０】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【０１４１】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１４２】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１４３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
【０１４４】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０１４５】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０１４６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０１４７】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０１４８】
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
【０１４９】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１５０】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は−フェニルである。
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１５１】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５２】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５３】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５４】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５５】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５６】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５７】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５８】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１５９】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１６０】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１６１】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１６２】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１６３】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１６４】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１６５】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１６６】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１６７】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１６８】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１６９】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１７０】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１７１】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１７２】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１７３】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１７４】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０１７５】
（４．４  式（ＩＶ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）
本発明はまた、式（ＩＶ）：
【化２６】
0004560610.tif 000016
［式中、Ｒ１−Ｒ６、ｐ及びｍは、式（ＩＶ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
の化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【０１７６】
１つの実施形態では、ｐは０である。
もう１つの実施形態では、ｐは１である。
もう１つの実施形態では、ｐは２である。
もう１つの実施形態では、ｍは０である。
もう１つの実施形態では、ｍは１である。
もう１つの実施形態では、ｍは２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ハロである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【０１７７】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【０１７８】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１７９】
もう１つの実施形態では、ｐは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１８０】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ２である。
【０１８１】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１８２】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１８３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０１８４】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０１８５】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０１８６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０１８７】
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
【０１８８】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０１８９】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０１９０】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は−フェニルである。
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９１】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９２】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９３】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９４】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９５】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９６】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９７】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９８】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０１９９】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２００】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２０１】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２０２】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２０３】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２０４】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２０５】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２０６】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２０７】
もう１つの実施形態では、ｐ及びｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２０８】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２０９】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２１０】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２１１】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２１２】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２１３】
もう１つの実施形態では、ｐは０であり、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２１４】
（４．５  式（Ｖ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）
本発明はまた、式（Ｖ）：
【化２７】
0004560610.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６及びｍは、式（Ｖ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
の化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【０２１５】
１つの実施形態では、ｍは０である。
もう１つの実施形態では、ｍは１である。
もう１つの実施形態では、ｍは２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ハロである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２又は−ＮＨ２である。
【０２１６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０２１７】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ２は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０２１８】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０２１９】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２２０】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０２２１】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２２２】
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９である。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
【０２２３】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ７基で置換されている、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０２２４】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ８基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０２２５】
もう１つの実施形態では、Ｒ６は−フェニルである。
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２２６】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２２７】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２２８】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２２９】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３０】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３１】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３２】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３４】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３５】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は−フェニルである。もう１つの実施形態では、前記Ｒ６−フェニルは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されている。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたｔ−ブチル基である。もう１つの実施形態では、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ６−フェニルのパラ位において置換されたイソプロピル基である。
【０２３７】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２３８】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２３９】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４０】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４１】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４２】
もう１つの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４４】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４５】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４７】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４８】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５は−Ｈであり、及びＲ６は、そのパラ位において−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０２４９】
（４．６  式（ＶＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）
本発明はまた、式（ＶＩ）：
【化２８】
0004560610.tif 000018
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３−Ｒ５、Ｒ１３、ｍ及びｔは、式（ＶＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
の化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【０２５０】
１つの実施形態では、Ａｒ１はピリジル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はピリミジニル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はピリダジニル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はピラジニル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はチアジアゾリル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２はベンゾチアゾリル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２はベンゾイミダゾリル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２はベンゾオキサゾリル基である。
【０２５１】
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化２９】
0004560610.tif 000019
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３０】
0004560610.tif 000020
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３１】
0004560610.tif 000021
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３２】
0004560610.tif 000022
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３３】
0004560610.tif 000023
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３４】
0004560610.tif 000024
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３５】
0004560610.tif 000025
である。
【０２５２】
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ハロである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【０２５３】
もう１つの実施形態では、ｍは０である。
もう１つの実施形態では、ｍは１である。
もう１つの実施形態では、ｍは２である。
もう１つの実施形態では、ｎは０である。
もう１つの実施形態では、ｎは１である。
もう１つの実施形態では、ｎは２である。
もう１つの実施形態では、ｎは３である。
もう１つの実施形態では、ｐは０である。
もう１つの実施形態では、ｐは１である。
もう１つの実施形態では、ｐは２である。
もう１つの実施形態では、ｔは０である。
もう１つの実施形態では、ｔは１である。
もう１つの実施形態では、ｔは２である。
もう１つの実施形態では、ｓは０である。
もう１つの実施形態では、ｓは１である。
もう１つの実施形態では、ｓは２である。
もう１つの実施形態では、ｓは３である。
もう１つの実施形態では、ｓは４である。
【０２５４】
もう１つの実施形態では、ｏは０である。
もう１つの実施形態では、ｏは１である。
もう１つの実施形態では、ｏは２である。
もう１つの実施形態では、ｏは３である。
もう１つの実施形態では、ｏは４である。
もう１つの実施形態では、ｑは０である。
もう１つの実施形態では、ｑは１である。
もう１つの実施形態では、ｑは２である。
もう１つの実施形態では、ｑは３である。
もう１つの実施形態では、ｑは４である。
もう１つの実施形態では、ｑは５である。
もう１つの実施形態では、ｑは６である。
もう１つの実施形態では、ｒは０である。
もう１つの実施形態では、ｒは１である。
もう１つの実施形態では、ｒは２である。
もう１つの実施形態では、ｒは３である。
もう１つの実施形態では、ｒは４である。
もう１つの実施形態では、ｒは５である。
【０２５５】
もう１つの実施形態では、ｎ又はｐは１であり、及びＲ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２又は−ＮＨ２である。
【０２５６】
もう１つの実施形態では、ｎ又はｐは１であり、及びＲ2は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０２５７】
もう１つの実施形態では、ｎ又はｐは１であり、及びＲ2は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０２５８】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ3は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2又は−ＮＨ2である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ3は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０２５９】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ3は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０２６０】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０２６１】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２６２】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置である。
【０２６３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置である。
【０２６４】
（４．７  式（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）
本発明はまた、式（ＶＩＩ）：
【化３６】
0004560610.tif 000026
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３−Ｒ５、Ｒ１３、ｍ及びｔは、式（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
の化合物及び製薬上許容されるその塩を包含する。
【０２６５】
１つの実施形態では、Ａｒ１はピリジル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はピリミジニル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はピリダジニル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はピラジニル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ１はチアジアゾリル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２はベンゾチアゾリル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２はベンゾイミダゾリル基である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２はベンゾオキサゾリル基である。
【０２６６】
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３７】
0004560610.tif 000027
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３８】
0004560610.tif 000028
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化３９】
0004560610.tif 000029
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化４０】
0004560610.tif 000030
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化４１】
0004560610.tif 000031
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化４２】
0004560610.tif 000032
である。
もう１つの実施形態では、Ａｒ２は、
【化４３】
0004560610.tif 000033
である。
【０２６７】
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ハロである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＯ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【０２６８】
もう１つの実施形態では、ｍは０である。
もう１つの実施形態では、ｍは１である。
もう１つの実施形態では、ｍは２である。
もう１つの実施形態では、ｎは０である。
もう１つの実施形態では、ｎは１である。
もう１つの実施形態では、ｎは２である。
もう１つの実施形態では、ｎは３である。
もう１つの実施形態では、ｐは０である。
もう１つの実施形態では、ｐは１である。
もう１つの実施形態では、ｐは２である。
もう１つの実施形態では、ｔは０である。
もう１つの実施形態では、ｔは１である。
もう１つの実施形態では、ｔは２である。
もう１つの実施形態では、ｓは０である。
もう１つの実施形態では、ｓは１である。
もう１つの実施形態では、ｓは２である。
もう１つの実施形態では、ｓは３である。
もう１つの実施形態では、ｓは４である。
【０２６９】
もう１つの実施形態では、ｏは０である。
もう１つの実施形態では、ｏは１である。
もう１つの実施形態では、ｏは２である。
もう１つの実施形態では、ｏは３である。
もう１つの実施形態では、ｏは４である。
もう１つの実施形態では、ｑは０である。
もう１つの実施形態では、ｑは１である。
もう１つの実施形態では、ｑは２である。
もう１つの実施形態では、ｑは３である。
もう１つの実施形態では、ｑは４である。
もう１つの実施形態では、ｑは５である。
もう１つの実施形態では、ｑは６である。
もう１つの実施形態では、ｒは０である。
もう１つの実施形態では、ｒは１である。
もう１つの実施形態では、ｒは２である。
もう１つの実施形態では、ｒは３である。
もう１つの実施形態では、ｒは４である。
もう１つの実施形態では、ｒは５である。
【０２７０】
もう１つの実施形態では、ｎ又はｐは１であり、及びＲ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２又は−ＮＨ２である。
【０２７１】
もう１つの実施形態では、ｎ又はｐは１であり、及びＲ2は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０２７２】
もう１つの実施形態では、ｎ又はｐは１であり、及びＲ2は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０２７３】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ3は、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2又は−ＮＨ2である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ3は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ7基で置換されている、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）ヘテロ環又は−（７−１０員）ビシクロヘテロ環である。
【０２７４】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ3は、各々が置換されていないか又は１もしくはそれ以上のＲ8基で置換されている、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール又は−（５−１０員）ヘテロアリールである。
【０２７５】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。
【０２７６】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２７７】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、及びＲ３は−ＣＨ３である。
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置である。
【０２７８】
もう１つの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置である。
【０２７９】
（４．８  式（Ｉ−ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」）
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」において、各々のＲ３はピペラジン環のいずれかの炭素上に存在しうる。１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し、そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し、そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０２８０】
もう１つの実施形態では、２個のＲ３基がピペラジン環の同じ炭素原子上に存在する。
【０２８１】
もう１つの実施形態では、最初のＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、第二のＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０２８２】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は２個のＲ３基を有し、その各々がピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する異なる炭素原子に結合している。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は２個のＲ３基を有し、その各々が、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する異なる炭素原子に結合している。
【０２８３】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」が１又は２個のＲ３基を有する、もう１つの実施形態では、Ｒ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置を有する。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」が１又は２個のＲ３基を有する、もう１つの実施形態では、Ｒ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し、及びＲ３基が結合している炭素原子の少なくとも１個は（Ｒ）立体配置を有する。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し、及びＲ３基が結合している炭素原子の少なくとも１個は（Ｓ）立体配置を有する。
【０２８４】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８５】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８６】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８７】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１又は２個のＲ３基を有し；Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素原子は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８８】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８９】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２９０】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアジアゾリル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２９１】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており；及びＲ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は、置換されていないか又は１もしくはそれ以上のハロ基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は１個だけのＲ３基を有し；そのＲ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル基又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており；Ｒ３基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置であり；及びＲ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２９２】
もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合している。もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、及びそのＲ３基は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、及びそのＲ３基は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、及びそのＲ３基は−ＣＨ２ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、及びＲ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり、及びそのＲ３基は−ＣＨ３である。もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり、及びそのＲ３基は−ＣＦ３である。もう１つの実施形態では、Ｒ３基は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−Ｎ（Ｒ５）−フェネチル又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−ＮＲ５−フェンプロピル基に結合した窒素に隣接する炭素原子に結合しており、Ｒ３基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置であり、及びそのＲ３基は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２９３】
例示的な「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を以下の表Ｉ−ＶＩＩに列記する：
【化４４】
0004560610.tif 000034
［式中、
【表１】
0004560610.tif 000035
0004560610.tif 000036
0004560610.tif 000037
0004560610.tif 000038
0004560610.tif 000039
「ａ」は、Ｒ３が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及び「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がラセミ体であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であることを意味する。]
及び製薬上許容されるその塩。
【化４５】
0004560610.tif 000040
［式中、
【表２】
0004560610.tif 000041
0004560610.tif 000042
0004560610.tif 000043
0004560610.tif 000044
0004560610.tif 000045
「ａ」は、Ｒ３が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及び「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がラセミ体であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であることを意味する。]
及び製薬上許容されるその塩。
【化４６】
0004560610.tif 000046
［式中、
【表３】
0004560610.tif 000047
0004560610.tif 000048
0004560610.tif 000049
0004560610.tif 000050
0004560610.tif 000051
「ａ」は、Ｒ３が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及び「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がラセミ体であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であることを意味する。]
及び製薬上許容されるその塩。
【化４７】
0004560610.tif 000052
［式中、
【表４】
0004560610.tif 000053
0004560610.tif 000054
0004560610.tif 000055
0004560610.tif 000056
0004560610.tif 000057
「ａ」は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がラセミ体であることを意味する。
「ｂ」は、−ＣＨ（ＣＨ３）２が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であることを意味する。
「ｃ」は、−ＣＨ（ＣＨ３）２が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であることを意味する。]
及び製薬上許容されるその塩。
【化４８】
0004560610.tif 000058
［式中、
【表５】
0004560610.tif 000059
0004560610.tif 000060
0004560610.tif 000061
0004560610.tif 000062
0004560610.tif 000063
「ａ」は、Ｒ３が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及び「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がラセミ体であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であることを意味する。]
及び製薬上許容されるその塩。
【化４９】
0004560610.tif 000064
［式中、
【表６】
0004560610.tif 000065
0004560610.tif 000066
0004560610.tif 000067
0004560610.tif 000068
0004560610.tif 000069
「ａ」は、Ｒ３が−Ｈであることを意味する。
「ｂ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及び「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がラセミ体であることを意味する。
「ｃ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であることを意味する。
「ｄ」は、Ｒ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であることを意味する。]
及び製薬上許容されるその塩。
【０２９４】
（４．９  定義）
ここで使用するとき、前記で使用した語は以下の意味を有する：
「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１−１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル及び−ｎ−デシルを含む。代表的な分枝−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル及び３，３−ジメチルヘプチルを含む。
【０２９５】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１−６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルを含む。代表的な分枝−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル及び３，３−ジメチルブチルを含む。
【０２９６】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２−１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニル等を含む。
【０２９７】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２−６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル等を含む。
【０２９８】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２−１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニル等を含む。
【０２９９】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２−６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル等を含む。
【０３００】
「−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」は、３−１０個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意味する。代表的な−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル及び−シクロデシルを含む。
【０３０１】
「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３−８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意味する。代表的な−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル及び−シクロオクチルを含む。
【０３０２】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、８−１４個の炭素原子及び少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキルは、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチル等を含む。
【０３０３】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル」は、８−１４個の炭素原子及び少なくとも１つの飽和環を有する三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキルは、−ピレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレネイル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル及び−ペルヒドロフェナントレニル等を含む。
【０３０４】
「−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、及び５−１０個の炭素原子を有する環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル等を含む。
【０３０５】
「−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、及び５−８個の炭素原子を有する環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル等を含む。
【０３０６】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル」は、各々の環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、及び８−１４個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニルは、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル等を含む。
【０３０７】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル」は、各々の環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、及び８−１４個の炭素原子を有する三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニルは、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル等を含む。
【０３０８】
「−（３−７員）ヘテロ環」又は「−（３−７員）ヘテロシクロ」は、飽和又は不飽和の非芳香族又は芳香族である３−７員の単環式へテロ環を意味する。３員の−（３−７員）ヘテロ環は３個までのヘテロ原子を含むことができ、及び４−７員の−（３−７員）ヘテロ環は４個までのヘテロ原子を含むことができる。各々のヘテロ原子は、独立して、四級化されていてもよい窒素；酸素；及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選択される。−（３−７員）ヘテロ環は、窒素、硫黄又は炭素原子によって結合されうる。代表的な−（３−７員）ヘテロ環は、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
【０３０９】
「−（３−５員）ヘテロ環」又は「−（３−５員）ヘテロシクロ」は、飽和又は不飽和の非芳香族又は芳香族である３−５員の単環式へテロ環を意味する。３員の−（３−５員）ヘテロ環は３個までのヘテロ原子を含むことができ、及び４−５員の−（３−５員）ヘテロ環は４個までのヘテロ原子を含むことができる。各々のヘテロ原子は、独立して、四級化されていてもよい窒素；酸素；及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選択される。−（３−５員）ヘテロ環は、窒素、硫黄又は炭素原子によって結合されうる。代表的な−（３−５員）ヘテロ環は、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等を含む。
【０３１０】
「−（７−１０員）ビシクロヘテロ環」又は「−（７−１０員）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和又は不飽和の非芳香族又は芳香族である、７−１０員の二環式へテロ環を意味する。−（７−１０員）ビシクロヘテロ環は、四級化されていてもよい窒素；酸素；及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含む。−（７−１０員）ビシクロヘテロ環は、窒素、硫黄又は炭素原子によって結合されうる。代表的な−（７−１０員）ビシクロヘテロ環は、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル等を含む。
【０３１１】
「−（Ｃ１４）アリール」は、１４員の芳香族炭素環式成分、例えば−アントリル又は−フェナントリルを意味する。
【０３１２】
「−（５−１０員）ヘテロアリール」は、一方又は両方の環の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、単環式及び二環式環系を含む、５−１０員の芳香族へテロ環を意味する。−（５−１０員）ヘテロアリールの環の一方又は両方が少なくとも１個の炭素原子を含む。代表的な−（５−１０員）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
【０３１３】
「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素の１個がハロゲンで置換されているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロ）基は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ及び−ＣＨ２Ｉを含む。
【０３１４】
「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素の２個がハロゲンで置換されているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）２基は、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ及び−ＣＨＩ２を含む。
【０３１５】
「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の水素の各々がハロゲンで置換されているメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）３基は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３及び−ＣＩ３を含む。
【０３１６】
「−ハロゲン」又は「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【０３１７】
「ピリジル基」の語句は、
【化５０】
0004560610.tif 000070
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３１８】
「ピラジニル基」の語句は、
【化５１】
0004560610.tif 000071
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは、式（ＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３１９】
「ピリミジニル基」の語句は、
【化５２】
0004560610.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは、式（ＩＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３２０】
「ピリダジニル基」の語句は、
【化５３】
0004560610.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは、式（ＩＶ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３２１】
「チアジアゾリル基」の語句は、
【化５４】
0004560610.tif 000074
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）−（ＶＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３２２】
「２−（３−クロロピリジル）」の語句は、
【化５５】
0004560610.tif 000075
を意味する。
「２−（３−フルオロピリジル）」の語句は、
【化５６】
0004560610.tif 000076
を意味する。
「２−（３−メチルピリジル）」の語句は、
【化５７】
0004560610.tif 000077
を意味する。
「２−（３−ＣＦ３−メチルピリジル）」の語句は、
【化５８】
0004560610.tif 000078
を意味する。
「２−（３−ＣＨＦ２−ピリジル）」の語句は、
【化５９】
0004560610.tif 000079
を意味する。
「２−（３−ヒドロキシピリジル）」の語句は、
【化６０】
0004560610.tif 000080
を意味する。
「２−（３−ニトロピリジル）」の語句は、
【化６１】
0004560610.tif 000081
を意味する。
「２−（３−シアノピリジル）」の語句は、
【化６２】
0004560610.tif 000082
を意味する。
「２−（３−ブロモピリジル）」の語句は、
【化６３】
0004560610.tif 000083
を意味する。
「２−（３−ヨードピリジル）」の語句は、
【化６４】
0004560610.tif 000084
を意味する。
「４−（５−クロロピリミジニル）」の語句は、
【化６５】
0004560610.tif 000085
を意味する。
「４−（５−メチルピリミジニル）」の語句は、
【化６６】
0004560610.tif 000086
を意味する。
「４−（５−フルオロピリミジニル）」の語句は、
【化６７】
0004560610.tif 000087
を意味する。
「２−（３−クロロピラジニル）」の語句は、
【化６８】
0004560610.tif 000088
を意味する。
「２−（３−メチルピラジニル）」の語句は、
【化６９】
0004560610.tif 000089
を意味する。
「２−（３−フルオロピラジニル）」の語句は、
【化７０】
0004560610.tif 000090
を意味する。
「−３−（４−クロロピリダジニル）」の語句は、
【化７１】
0004560610.tif 000091
を意味する。
「−３−（４−メチルピリダジニル）」の語句は、
【化７２】
0004560610.tif 000092
を意味する。
「−３−（４−フルオロピリダジニル）」の語句は、
【化７３】
0004560610.tif 000093
を意味する。
「−５−（４−クロロチアジアゾリル）」の語句は、
【化７４】
0004560610.tif 000094
を意味する。
「−５−（４−メチルチアジアゾリル）」の語句は、
【化７５】
0004560610.tif 000095
を意味する。
「−５−（４−フルオロチアジアゾリル）」の語句は、
【化７６】
0004560610.tif 000096
を意味する。
「ベンゾイミダゾリル基」の語句は、
【化７７】
0004560610.tif 000097
［式中、Ｒ１１及びｓは、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３２３】
「ベンゾチアゾリル基」の語句は、
【化７８】
0004560610.tif 000098
［式中、Ｒ１１及びｓは、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３２４】
「ベンゾオキサゾリル基」の語句は、
【化７９】
0004560610.tif 000099
［式中、Ｒ１１及びｓは、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
を意味する。
【０３２５】
「ピペラジン環」の語句は、
【化８０】
0004560610.tif 000100
を意味する。
【０３２６】
「フェネチル基」の語句は、エチレン基の２個の水素の１個又は各々が必要に応じてＲ１３基で置換されていてもよい、末端Ａｒ２基に結合したエチレン基を意味する。フェネチル基を以下に示す：
【化８１】
0004560610.tif 000101
［式中、Ｒ１３、Ａｒ２及びｔは、式（ＶＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］。
【０３２７】
「フェンプロピル基」の語句は、ｎ−プロピレン基の２個の水素の１個又は各々が必要に応じてＲ１３基で置換されていてもよい、末端Ａｒ２基に結合したｎ−プロピレン基を意味する。フェンプロピル基を以下に示す：
【化８２】
0004560610.tif 000102
［式中、Ｒ１３、Ａｒ２及びｔは、式（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］。
【０３２８】
「動物」の語は、雌ウシ、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトを含むが、これらに限定されない。
【０３２９】
「製薬上許容される塩」の語句は、ここで使用するとき、酸と「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の１つの塩基性官能基、例えば窒素基から生成される塩である。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むが、これらに限定されない。「製薬上許容される塩」の語句はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と無機又は有機塩基から生成される塩を指す。適切な塩基は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウム及び亜鉛の水酸化物；アンモニア及び有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン；Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を含むが、これらに限定されない。
【０３３０】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」に関連して使用するとき、「有効量」の語句は、「状態」を治療又は予防するために有効な量を意味する。
【０３３１】
もう１つ別の治療薬に関連して使用するとき、「有効量」の語句は、その治療薬の治療効果を提供するための量を意味する。
【０３３２】
第一基が第二基の「１又はそれ以上で置換されて」いるとき、第一基の水素原子の１個又はそれ以上の各々が第二基で置換されている。１つの実施形態では、第一基の各々の炭素原子が独立して１又は２個の第二基で置換されている。もう１つの実施形態では、第一基の各々の炭素原子が１個だけの第二基で独立して置換されている。
【０３３３】
「ＵＩ」の語は尿失禁を意味する。
「ＩＢＤ」の語は炎症性腸疾患を意味する。
「ＩＢＳ」の語は過敏性腸症候群を意味する。
「ＡＬＳ」の語は筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【０３３４】
「の治療」、「治療すること」等の語句は、「状態」又はその症状の改善又は停止を含む。
【０３３５】
「の予防」、「予防すること」等の語句は、「状態」又はその症状の発現の回避を含む。
【０３３６】
（４．１０  「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を製造するための方法）
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、以下のスキームに示す例示的方法を含む慣例的な有機合成を用いて製造することができる。Ｒ４が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、以下のスキームＡ：
【化８３】
0004560610.tif 000103
［式中、Ｒ３、Ｒ６及びｍは、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりであり、及びＡｒは、
【化８４】
0004560610.tif 000104
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｐは、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりである］
に示す例示的方法によって得られる。
【０３３７】
式Ａの化合物（約０．３ｍｍｏｌ）を、約８０℃の温度で攪拌しながら約２時間、エタノール約１．５ｍＬ中のヒドロキシルアミン（水中５０重量％、約５．８ｍｍｏｌ）と反応させる。次にこの混合物を減圧下で濃縮して「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を得、その後精製することができる。１つの実施形態では、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化を用いて「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を精製する。
【０３３８】
式Ａの化合物は、以下のスキームＢ：
【化８５】
0004560610.tif 000105
に示すように得られる。
【０３３９】
ジクロロメタン１．５ｍＬ中の式Ｃの化合物（約１ｍｍｏｌ）及びイソチオシアネート、Ｒ６ＮＣＳ（約１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で約５時間攪拌する。次に生じた混合物を減圧下で濃縮して式Ｂの化合物を得、その後精製することができる。１つの実施形態では、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化を用いて式Ｂの化合物を精製する。次に式Ｂの化合物（約０．６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら約１２時間、テトラヒドロフラン約３ｍＬ中のヨードメタン（約０．９ｍｍｏｌ）と反応させる。減圧を用いて過剰のヨードメタンを混合物から除去する。次に酢酸エチル約２．５ｍＬ中のトリエチルアミン（約１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を前記混合物に加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。次にこの混合物を減圧下で濃縮して式Ａの化合物を得、その後精製することができる。１つの実施形態では、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化を用いて式Ａの化合物を精製する。
【０３４０】
式Ｃの化合物のＡｒ基をヒドロキシル又はアミノ基で置換する場合又は−Ｒ３がヒドロキシル又はアミノ基である場合は、そのヒドロキシル又はアミノ基を、式Ｃの化合物をＲ６ＮＣＳと反応させる前に、当業者に周知の方法を用いて適切な保護基で保護する。ヒドロキシル基のための適切な保護基は、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メトキシチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニルエーテル）、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、ｏ−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル（トリチロン）、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル（メシトエート）エステル、炭酸メチル、２，２，２−トリクロロカルボネート、炭酸アリル、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、炭酸ベンジル、ｐ−ニトロベンジルカルボネート、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、硝酸エステル及び２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを含むが、これらに限定されない（例えば、T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley-Interscience Publication, New York(1981)参照）。アミノ基のための適切な保護基は、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを含むが、これらに限定されない（T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 309-405(第2版、1991)）。
【０３４１】
式Ｃの化合物は、以下のスキームＣ：
【化８６】
0004560610.tif 000106
【化８７】
0004560610.tif 000107
［式中、Ｒ１、Ｒｓ、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐは、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」について前記で定義したとおりであり、及びＸはハロゲンである］
に示すように得られる。１つの実施形態では、Ｘは臭化物、塩化物又はヨウ化物である。
【０３４２】
式Ｄ１−Ｄ５の化合物（約２０ｍｍｏｌ）を、必要に応じて加熱しながら、トリエチルアミン（約３０ｍｍｏｌ）の存在下にジメチルスルホキシド約１５ｍＬ中の式Ｅの化合物（約２７．５ｍｍｏｌ）と約２４時間反応させて式Ｃの化合物を得る。式Ｃの化合物を反応混合物から単離して、精製することができる。１つの実施形態では、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化を用いて式Ｃの化合物を精製する。式Ｅの化合物をヒドロキシル又はアミノ基で置換する場合は、そのヒドロキシル又はアミノ基を、式Ｄ１−Ｄ５の化合物と反応させる前に、当業者に周知の方法を用いて適切な保護基で保護することができる。適切な保護基は、前述したものを含むが、それらに限定されない。
【０３４３】
式Ｄ及びＥの化合物は、市販されているか又は当業者に周知の方法によって製造することができる。ｍが０である式Ｅの化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（www.sigma-aldrich.com）から市販されている。
【０３４４】
イソチオシアネート、Ｒ６ＮＣＳは、市販されているか又は当業者に周知の方法によって製造することができる（例えば、J.March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure 417, 429, 670, 904 and 930(第4版、1992)）。
【０３４５】
Ｒ４が−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、ジメチルホルムアミド（約１．５ｍＬ）に溶解した、前述したように製造できる、Ｒ４が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を、攪拌しながら約０．５時間、ＮａＨ（６０重量％、約０．２１ｍｍｏｌ）と反応させることによって入手できる。次に生じた混合物に−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルハロゲン化物（約０．２ｍｍｏｌ）、例えばヨウ化メチルを加えて、この混合物を約４時間攪拌する。生じた混合物を、その後、水でクエンチングして、エチルエーテルで抽出して、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、Ｒ４が−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を得る。その後Ｒ４が−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を精製することができる。１つの実施形態では、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化を用いてＲ４が−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を精製する。Ｒ４が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」をヒドロキシル又はアミノ基で置換する場合、そのヒドロキシル又はアミノ基を、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルハロゲン化物と反応させる前に、当業者に周知の方法を用いて適切な保護基で保護する。適切な保護基は、前述したものを含むが、それらに限定されない。
【０３４６】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、以下のスキームＤ： 
【化８８】
0004560610.tif 000108
［式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、及びＡｒ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９及びｍは前記で定義したとおりである］
に示すように、Ｒ４が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を、式Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９［式中、Ｘ及びＲ９は前記で定義したとおりである］の酸ハロゲン化物と反応させて、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を生成することによって入手できる。Ｒ４が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」のＡｒ基をヒドロキシル又はアミノ基で置換するか又は−Ｒ３がヒドロキシル又はアミノ基の場合は、そのヒドロキシル又はアミノ基を、式Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９の酸ハロゲン化物と反応させる前に、当業者に周知の方法を用いて適切な保護基で保護する。適切な保護基は、前記で述べたものを含むが、それらに限定されない。
【０３４７】
酸塩化物をアミンとカップリングするための代表的な手順は、T.R.Herrin et al., J.Med.Chem.1216-1223(1975)に述べられている。酸ハロゲン化物を製造するための方法は当業者に周知であり、J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure 437-8（第４版、１９９２）に記載されている。例えば、酸ハロゲン化物は、カルボン酸を塩化、臭化又はヨウ化チオニルと反応させることによって製造できる。酸ハロゲン化物はまた、カルボン酸を三塩化又は三臭化リンと反応させることによっても製造できる。酸ハロゲン化物はまた、カルボン酸を四塩化炭素中のＰｈ３Ｐと反応させることによって製造できる。酸フッ化物は、カルボン酸をフッ化シアヌルと反応させることによって入手できる。
【０３４８】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９である「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、以下のスキームＥ： 
【化８９】
0004560610.tif 000109
［式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９及びｍは前記で定義したとおりである］
に示すように、Ｒ４が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を、適切な溶媒、例えばトルエン中、適切な温度、例えば還流温度で、イソシアネート、Ｒ９−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させて、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９である「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を生成することによって入手できる。Ｒ４が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」のＡｒ基をヒドロキシル又はアミノ基で置換するか又はＲ３がヒドロキシル又はアミノ基である場合は、そのヒドロキシル又はアミノ基を、式Ｒ９−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させる前に、当業者に周知の方法を用いて適切な保護基で保護する。適切な保護基は、前記で述べたものを含むが、それらに限定されない。
【０３４９】
イソシアネート、Ｒ９−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、市販されているか又は周知の方法に従ってＲ９ＮＨ２をホスゲンと反応させることによって製造できる（例えば、H.Eckert et al., Angew.Chem.Int.Ed.Engl.26:894(1987); H.Eckert, Ger.Offen.DE 3 440 141;Chem Abstr.106:4294d(1987); and L.Contarca et al., Syntesis 553-576(1996)）。例えば、以下のスキームＦに示すようにアミン、Ｒ９−ＮＨ２をジクロロメタン中のトリホスゲンと反応させることができる。
【化９０】
0004560610.tif 000110
典型的には、１，２−ジクロロエタン（０．３Ｍ）中のトリホスゲン（０．３当量）の溶液を、室温で１，２−ジクロロエタン（０．３Ｍ）中のＲ９−ＮＨ２（１．０当量）の攪拌溶液に緩やかに加える。次にこの反応混合物を室温で約１０分間攪拌し、その後温度を約７０℃に上げる。約７０℃で約３時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却して、ろ過し、そのろ液を濃縮して所望イソシアネートを得る。
【０３５０】
Ｒ５が−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、以下のスキームＧ：
【化９１】
0004560610.tif 000111
［式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ６及びｍは前記で定義したとおりであり；Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり；及びＲ５は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである］
に示すように得られる。
【０３５１】
Ｒ４が−Ｈであり、及びＲ５が−Ｈである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を、周知の手法に従って塩化メチレン中ジメチルアミノピリジンの存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて、式Ｆの化合物を生成する。次に式Ｆの化合物を、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム、次いでアルキルハロゲン化物、Ｒ５−Ｘ［式中、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、及びＸは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである］と反応させて、式Ｇの化合物を生成する。次に式Ｇの化合物を周知の手法に従って塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、Ｒ５が−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を得る。
【０３５２】
式ＶＩ及びＶＩＩの「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、スキームＡ−Ｇ［スキームＢの中のイソチオシアネート、Ｒ６ＮＣＳのＲ６はフェネチル基又はフェンプロピル基である］において前述したのと類似の方法によって入手できる。
【０３５３】
一部の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、１又はそれ以上の不斉中心を持つことがあり、それ故種々の鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在しうる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は光学異性体又はジアステレオマーの形態でありうる。従って、本発明は、光学異性体、ジアステレオマー及びラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態のここで述べる「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」及びそれらの使用を包含する。
【０３５４】
加えて、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の１又はそれ以上の水素、炭素又は他の原子は、水素、炭素又は他の原子の同位体に置き換えることができる。本発明に包含されるそのような化合物は、代謝薬物動態試験及び結合アッセイにおける研究及び診断ツールとして有用である。
【０３５５】
（４．１１  「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の治療的使用）
本発明によれば、「状態」の治療又は予防を必要とする動物に「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を投与する。
【０３５６】
１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量を使用して、ＶＲ１を阻害することによって治療又は予防しうる何らかの状態を治療又は予防することができる。ＶＲ１を阻害することによって治療しうる又は予防しうる状態の例は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ及びＩＢＳを含むが、これらに限定されない。
【０３５７】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量を使用して、ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療又は予防しうる何らかの状態を治療又は予防することができる。ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療しうる又は予防しうる状態の例は、疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、掻痒状態及び精神病を含むが、これらに限定されない。
【０３５８】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量を使用して、ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療又は予防しうる何らかの状態を治療又は予防することができる。ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療しうる又は予防しうる状態の例は、疼痛、ＵＩ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋痙攣、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病を含むが、これらに限定されない。
【０３５９】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、急性又は慢性疼痛を治療又は予防するために使用できる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を使用して治療又は予防しうる疼痛の例は、癌性疼痛、中枢痛、分娩陣痛、心筋梗塞痛、膵臓仙痛、仙痛、術後痛、頭痛、筋痛、関節炎疼痛、及び歯肉炎及び歯周炎を含む、歯周病に関連する痛みを含むが、これらに限定されない。
【０３６０】
治療又は予防される痛みは、体組織の炎症が存在する場合に起こりうる、及び局所的炎症応答及び／又は全身性炎症でありうる、炎症性疾患に結びつく炎症に関連しうる。例えば、フェニレン化合物は、以下のものを含むがそれらに限定されない、炎症性疾患に関連する痛みを治療又は予防するために使用できる：臓器移植拒絶反応；心臓、肺、肝臓又は腎臓の移植を含むがこれらに限定されない、臓器移植から生じる再酸素化障害（Grupp et al., J.Mol,Cell Cardiol.31:297-303(1999)参照）；関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症及び骨吸収の上昇に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば喘息、成人呼吸促進症候群及び慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい；尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳに関連する神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えばミクロアルミニウム血症（microaluminuria）及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経障害、単神経炎、自律神経障害、足の壊疽、アテローム性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節障害及び皮膚又は粘膜の合併症（例えば感染、脛の斑、カンジダ感染症又は糖尿病性リポイド類壊死症）を含むがこれらに限定されない糖尿病性合併症；免疫複合体型血管炎及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄損傷及び癌を含む、重大な炎症性要素を有しうる様々な他の疾患。フェニレン化合物はまた、例えば、グラム陽性又はグラム陰性菌によるショック、出血性又はアナフィラキシーショック、又は前炎症性サイトカインに応答した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば前炎症性サイトカインに関連するショックに例示される、身体の全身性炎症でありうる炎症性疾患に関連した痛みを抑制、治療又は予防するために使用できる。そのようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法剤によって誘発されうる。
【０３６１】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」はＵＩを治療又は予防するために使用できる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を使用して治療又は予防しうるＵＩの例は、切迫尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流尿失禁、神経性尿失禁及び完全尿失禁を含むが、これらに限定されない。
【０３６２】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は潰瘍を治療又は予防するために使用できる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を使用して治療又は予防しうる潰瘍の例は、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍及びストレス潰瘍を含むが、これらに限定されない。
【０３６３】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤを治療又は予防するために使用できる。
【０３６４】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」はＩＢＳを治療又は予防するために使用できる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を使用して治療又は予防しうるＩＢＳの例は、痙攣性結腸型ＩＢＳ及び便秘を中心とするＩＢＳを含むが、これらに限定されない。
【０３６５】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚誘発薬関連障害、吸入剤関連障害及びオピオイド関連障害を含むがこれらに限定されない、中毒性疾患を治療又は予防するために使用でき、前記疾患のすべてが以下に列記するようにさらに再分類される。
【０３６６】
摂食障害は、非排出型神経性大食症；排出型神経性大食症；無食欲症；及び特定不能の（ＮＯＳ）摂食障害を含むが、これらに限定されない。
【０３６７】
衝動調節障害は、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖及び特定不能の（ＮＯＳ）衝動調節障害を含むが、これらに限定されない。
【０３６８】
アルコール関連障害、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱症状、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール依存、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、特定不能の（ＮＯＳ）アルコール関連障害、アルコール中毒及びアルコール離脱症状を含むが、これらに限定されない。
【０３６９】
ニコチン関連障害は、ニコチン依存、ニコチン離脱症状及び特定不能の（ＮＯＳ）ニコチン関連障害を含むが、これらに限定されない。
【０３７０】
アンフェタミン関連障害は、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱症状、アンフェタミン中毒性せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、特定不能の（ＮＯＳ）アンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒及びアンフェタミン離脱症状を含むが、これらに限定されない。
【０３７１】
大麻関連障害は、大麻依存、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害、特定不能の（ＮＯＳ）大麻関連障害及び大麻中毒を含むが、これらに限定されない。
【０３７２】
コカイン関連障害は、コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱症状、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、特定不能の（ＮＯＳ）コカイン関連障害、コカイン中毒及びコカイン離脱症状を含むが、これらに限定されない。
【０３７３】
幻覚誘発薬関連障害は、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、幻覚薬中毒、幻覚薬離脱症状、幻覚薬中毒性せん妄、妄想を伴う幻覚薬誘発性精神障害、幻覚を伴う幻覚薬誘発性精神障害、幻覚薬誘発性気分障害、幻覚薬誘発性不安障害、幻覚薬誘発性性機能障害、幻覚薬誘発性睡眠障害、特定不能の（ＮＯＳ）幻覚薬関連障害、幻覚薬中毒及び幻覚薬性持続性認知障害（フラッシュバック）を含むが、これらに限定されない。
【０３７４】
吸入剤関連障害は、吸入剤依存、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性不安障害、特定不能の（ＮＯＳ）吸入剤関連障害及び吸入剤中毒を含むが、これらに限定されない。
【０３７５】
オピオイド関連障害は、オピオイド依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性不安障害、特定不能の（ＮＯＳ）オピオイド関連障害、オピオイド中毒及びオピオイド離脱症状を含むが、これらに限定されない。
【０３７６】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、パーキンソン病及びパーキンソン症候群、並びに運動緩徐、筋硬直、安静時振せん、体位平衡の障害を含むがこれらに限定されない、パーキンソン病及びパーキンソン症候群に関連する症状を治療又は予防するために使用できる。
【０３７７】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、全般性不安又は重度の不安、並びに不穏；緊張；頻脈；呼吸困難；慢性「神経症性」うつ病を含むうつ病；恐慌性障害；広場恐怖症及び他の特定恐怖症；摂食障害；及び人格障害を含むがこれらに限定されない、不安に関連する症状を治療又は予防するために使用できる。
【０３７８】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、部分てんかん、全身てんかんを含むがこれらに限定されないてんかん、並びに、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分（精神運動）発作、痙攣発作（大発作又は強直・間代発作）、小発作（欠神発作）及びてんかん重積持続状態を含むがこれらに限定されない、てんかんに関連する症状を治療又は予防するために使用できる。
【０３７９】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中を含むがこれらに限定されない、卒中を治療又は予防するために使用できる。
【０３８０】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、点頭痙攣、熱性痙攣及びてんかん発作を含むがこれらに限定されない、発作を治療又は予防するために使用できる。
【０３８１】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、皮膚乾燥、疥癬、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、外陰及び肛門掻痒、汗疹、昆虫刺傷、シラミ寄生症、接触皮膚炎、薬物反応、蕁麻疹、妊娠中の蕁麻疹型発疹、乾癬、苔癬、限局性神経皮膚炎、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水疱性類天疱瘡又はファイバーグラス皮膚炎を含むがこれらに限定されない、掻痒状態を治療又は予防するために使用できる。
【０３８２】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、妄想型精神分裂病、破瓜型又は解体型分裂病、緊張型分裂病、分類不能型分裂病、陰性又は欠陥性サブタイプ分裂病及び非欠陥性分裂病を含む精神分裂病；色情型妄想性障害、誇大型妄想性障害、嫉妬型妄想性障害、被害型妄想性障害及び身体型妄想性障害を含む妄想性障害；及び短期精神病を含むがこれらに限定されない、精神病を治療又は予防するために使用できる。
【０３８３】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、せん妄及び痴呆、例えば多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆、ＡＩＤＳによって生じる痴呆及びアルツハイマー病によって生じる痴呆を含むがこれらに限定されない、認知障害を治療又は予防するために使用できる。
【０３８４】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、解離性健忘症及び解離性遁走を含むがこれらに限定されない、記憶障害を治療又は予防するために使用できる。
【０３８５】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、手術又は臓器移植、脳への血液供給の制限、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心停止又は低血糖症によって生じるものを含むがこれらに限定されない、脳機能制限を治療又は予防するために使用できる。
【０３８６】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、ハンチントン舞踏病を治療又は予防するために使用できる。
【０３８７】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、ＡＬＳを治療又は予防するために使用できる。
【０３８８】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症及び増殖性網膜症を含むがこれらに限定されない、網膜症を治療又は予防するために使用できる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、筋痙攣を治療又は予防するために使用できる。
【０３８９】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、前兆を伴わない偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆を伴う偏頭痛（「古典的偏頭痛」）、頭痛のない偏頭痛、脳底動脈偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性脳梗塞及び前兆遷延型偏頭痛を含むがこれらに限定されない、偏頭痛を治療又は予防するために使用できる。
【０３９０】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、吐気嘔吐、空嘔吐（むかつき）及び吐出を含むがこれらに限定されない、嘔吐を治療又は予防するために使用できる。
【０３９１】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、遅発性ジスキネジー及び胆道ジスキネジーを含むがこれらに限定されない、ジスキネジーを治療又は予防するために使用できる。
【０３９２】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、大うつ病及び双極性障害を含むがこれらに限定されない、うつ病を治療又は予防するために使用できる。
【０３９３】
理論に縛られなければ、出願人は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」はＶＲ１に対する拮抗物質であると信じる。
【０３９４】
本発明はまた、ＶＲ１を発現することができる細胞を、その細胞においてＶＲ１機能を阻害するために有効な量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と接触させることを含む、細胞においてＶＲ１機能を阻害するための方法に関する。この方法は、インビトロで、例えばＶＲ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用でき、従って、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ又はＩＢＳを治療又は予防するために有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。前記方法はまた、動物の体内の細胞を「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量と接触させることにより、動物（例えばヒト）においてインビボで細胞におけるＶＲ１機能を阻害するために有用である。１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において疼痛を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてＵＩを治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において潰瘍を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてＩＢＤを治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてＩＢＳを治療又は予防するために有用である。
【０３９５】
ＶＲ１を発現することができる細胞を含む組織の例は、ニューロン、脳、腎臓、尿路上皮及び膀胱組織を含むが、これらに限定されない。ＶＲ１を発現する細胞を検定するための方法は当技術分野において周知である。
【０３９６】
理論に縛られなければ、出願人は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」はｍＧｌｕＲ５に対する拮抗物質であると信じる。
【０３９７】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ５を発現することができる細胞を、その細胞においてｍＧｌｕＲ５機能を阻害するために有効な量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と接触させることを含む、細胞においてｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための方法に関する。この方法は、インビトロで、例えばｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用でき、従って、疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、掻痒状態又は精神病を治療又は予防するために有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。前記方法はまた、動物の体内の細胞を、その細胞においてｍＧｌｕＲ５機能を阻害するために有効な量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と接触させることにより、動物（例えばヒト）においてインビボで細胞におけるｍＧｌｕＲ５機能を阻害するために有用である。１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において疼痛を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において中毒障害を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてパーキンソン病を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてパーキンソン症候群を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において不安を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において精神病を治療又は予防するために有用である。
【０３９８】
ｍＧｌｕＲ５を発現することができる細胞の例は、中枢神経系、特に脳、中でも中隔側坐核におけるニューロン及びグリア細胞を含むが、これらに限定されない。ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を検定するための方法は当技術分野において周知である。
【０３９９】
理論に縛られなければ、出願人は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」はｍＧｌｕＲ１に対する拮抗物質であると信じる。
【０４００】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞を、その細胞においてｍＧｌｕＲ１機能を阻害するために有効な量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と接触させることを含む、細胞においてｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための方法に関する。この方法は、インビトロで、例えばｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用でき、従って、疼痛、ＵＩ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋痙攣、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病を治療又は予防するために有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。前記方法はまた、動物の体内の細胞を、その細胞においてｍＧｌｕＲ１機能を阻害するために有効な量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と接触させることにより、動物（例えばヒト）においてインビボで細胞におけるｍＧｌｕＲ１機能を阻害するために有用である。１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において疼痛を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてＵＩを治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において中毒障害を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてパーキンソン病を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてパーキンソン症候群を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において不安を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においててんかんを治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において卒中を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において発作を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において掻痒状態を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において精神病を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において認知障害を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において記憶障害を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において脳機能制限を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてハンチントン舞踏病を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてＡＬＳを治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において痴呆を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において網膜症を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において筋痙攣を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において偏頭痛を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物において嘔吐を治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてジスキネジーを治療又は予防するために有用である。もう１つの実施形態では、前記方法は、それらを必要とする動物においてうつ病を治療又は予防するために有用である。
【０４０１】
ｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞の例は、小脳プルキンエニューロン細胞、プルキンエ細胞体（点状（punctate））、小脳の棘の細胞；嗅糸球体のニューロン及び神経網細胞；大脳皮質の表在層の細胞；海馬細胞；視床細胞；上丘細胞；及び三叉神経脊髄路核細胞を含むが、これらに限定されない。ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を検定するための方法は当技術分野において周知である。
【０４０２】
（４．１１．１  治療的／予防的投与及び本発明の組成物）
その活性の故に、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は獣医学及びヒト医学において好都合に有用である。前述したように、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」はそれらを必要とする動物において「状態」を治療又は予防するために有用である。
【０４０３】
動物に投与するとき、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、製薬上許容される担体又は賦形剤を含有する組成物の成分として投与される。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を含有する本発明の組成物は、経口的に投与することができる。本発明の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」はまた、他の何らかの好都合な経路、例えば注入又はボーラス注射によって、上皮又は粘膜皮膚内層（例えば口腔、直腸及び腸粘膜）を通しての吸収によって投与することができ、及びもう１つ別の生物活性物質と共に投与することができる。投与は全身的又は局所的でありうる。様々な送達システム、例えばリポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセル等の中への被包が知られており、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を投与するために使用できる。
【０４０４】
投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、又は局所、特に耳、鼻、眼又は皮膚への局所的投与を含むが、これらに限定されない。投与方式は開業医の裁量にゆだねられる。ほとんどの場合、投与は血流中への「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の放出を生じさせる。
【０４０５】
特定実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を局所的に投与することが望ましいと考えられる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、局所適用、例えば手術後の創傷被覆材と共に、注射によって、カテーテルによって、坐薬又は浣腸によって、又は膜、例えばシラスティック膜又は繊維を含む、多孔性、無孔性又はゼラチン様材料の移植片によって達成することができる。
【０４０６】
一部の実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を、脳室内、髄腔内及び硬膜外注射、及び浣腸を含む何らかの適切な経路によって中枢神経系又は胃腸管に導入することが好ましいと考えられる。脳室内注射は、例えば、レザバー、例えばオマヤ（Ommaya）レザバーに連結した脳室内カテーテルによって容易にしうる。
【０４０７】
肺投与も、例えば、吸入器又はネブライザとエーロゾル化剤を含む製剤の使用によって、又はフルオロカーボン又は合成肺界面活性物質中での灌流によって使用できる。一部の実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、伝統的な結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドと共に坐薬として製剤することができる。
【０４０８】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、小胞、特にリポソーム中で送達することができる（Langer, Science 249:1527−1533(1990) and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989)参照）。
【０４０９】
さらにもう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、制御放出システム又は持続放出システム中で送達することができる（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Releaseより,前出、vol.2, p.115-138(1984)参照）。Ｌａｎｇｅｒ、 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９:１５２７−１５３３(１９９０)による総説の中で論じられている他の制御又は持続放出システムも使用できる。１つの実施形態では、ポンプが使用できる（Langer,Science 249:1527−1533(1990); Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng. 14:201(1987);Buchwald et al., Surgery 88:507(1980) and Saudek et al., N.Engl.J.Med. 321:574(1989)）。もう1つの実施形態では、ポリマー材料が使用できる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds、1974);Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds、1984);Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983);Levy et al., Science 228:190(1985);During et al., Ann.Neurol.25:351(1989); and Howard et al., J.Neurosurg.71:105(1989)参照）。さらにもう1つの実施形態では、制御又は持続放出システムを「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の標的、例えば脊柱、脳又は胃腸管の近くに配置することができ、それ故全身用量のごく一部しか必要としない。
【０４１０】
本発明の組成物は、必要に応じて、動物への適切な投与のための形態を提供するために適切な量の製薬上許容される賦形剤を含有しうる。そのような製薬賦形剤は、液体、例えば水又は石油、動物、植物又は合成由来の油、例えば落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等でありうる。製薬賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等でありうる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色料が使用できる。１つの実施形態では、動物に投与するとき、製薬上許容される賦形剤は無菌である。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を静脈内投与するとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール溶液も、特に注射用溶液のための液体賦形剤として使用できる。適切な製薬賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。本発明の組成物は、所望する場合、小量の湿潤剤又は乳化剤、又はｐH緩衝剤も含有しうる。
【０４１１】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル、液体を含むカプセル、散剤、持続放出製剤、坐薬、乳剤、エーロゾル、スプレー、懸濁液の形態又は使用に適した他の形態をとりうる。１つの実施形態では、本発明の組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第5,698,155号参照）。適切な製薬賦形剤の他の例は、参照してここに組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676（Alfonso R.Gennaro ed、第19版、1995）に述べられている。
【０４１２】
１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を、常套的な手順に従ってヒトへの経口投与に適合した組成物として製剤する。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態でありうる。経口投与組成物は、製薬上美味な製剤を提供するために１又はそれ以上の物質、例えば甘味料、例えばフルクトース、アスパルテーム又はサッカリン；着香料、例えばペパーミント、ウインターグリーン油又はサクランボ；着色剤；及び防腐剤を含有しうる。さらに、錠剤又は丸剤形態の場合は、胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続的作用を提供するために組成物を被覆することができる。浸透圧活性駆動化合物を取り巻く選択的透過膜も経口投与組成物に適する。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り巻く環境からの液体が駆動薬によって吸収され、膨張して、開口部を通して薬剤又は薬剤組成物と置き換わる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロフィールと対照的に、基本的にゼロ次送達プロフィールを提供する。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールも使用できる。経口組成物は、標準的な賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムを含みうる。１つの実施形態では、賦形剤は製薬グレードである。
【０４１３】
もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を静脈内投与用に製剤することができる。典型的には、静脈内投与用組成物は、無菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合は、前記組成物は可溶化剤も含みうる。静脈内投与用組成物は、必要に応じて注射部位の痛みを軽減するために局所麻酔薬、例えばリグノカインを含みうる。一般に、成分は、別々に又は単位投与形態、例えば、有効成分の量を指示した密封容器、例えばアンプル又はサシェット中に凍結乾燥粉末又は水不含濃縮物として一緒に混合して供給される。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を注入によって投与する場合は、例えば無菌製薬グレードの水又は食塩水を含む注入ビンを用いて投薬することができる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を注射によって投与する場合は、投与前に成分を混合できるように注射用滅菌水又は食塩水のアンプルを提供することができる。
【０４１４】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、制御放出又は持続放出手段によって又は当業者に周知の送達装置によって投与することができる。その例は、各々が参照してここに組み込まれる、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；及び同第５，７３３，５６６号に述べられているものを含むが、これらに限定されない。そのような投与形態は、所望放出プロフィールを与えるために、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層被覆、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はそれらの組合せを様々な比率で使用して、１又はそれ以上の有効成分の制御又は持続放出を提供するために使用できる。ここで述べるものを含む、当業者に既知の適切な制御又は持続放出製剤は、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択できる。本発明は、それ故、経口投与に適する単一単位投与形態、例えば、但しこれらに限定されない、制御又は持続放出に適合させた錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びキャプレットを包含する。
【０４１５】
制御又は持続放出性医薬組成物は、それらの非制御又は非持続放出性対応物によって達成されるものに比べて薬剤治療を改善するという共通の目標を有しうる。１つの実施形態では、制御又は持続放出性組成物は、最小限の時間で「状態」を治療又は改善するための最小限の量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を含有する。制御又は持続放出性組成物の利点は、長い薬剤作用、少ない投与頻度及び患者の高いコンプライアンスを含む。さらに、制御又は持続放出性組成物は、作用の開始時点又は他の特徴、例えば「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の血中レベルに良好な影響を及ぼすことができ、それ故有害副作用の発生率を低下させうる。
【０４１６】
制御又は持続放出性組成物は、最初に所望の治療又は予防効果を速やかに生じさせる量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を放出し、そして長期間にわたってこの治療又は予防作用のレベルを維持するための別の量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を徐々に及び持続的に放出することができる。体内で「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の一定レベルを維持するために、代謝されて体内から排泄される「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の量を置き換える速度で「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を投与形態から放出することができる。有効成分の制御又は持続放出は、ｐHの変化、温度の変化、酵素の濃度又はアベイラビリティー、水の濃度又はアベイラビリティー、又は他の生理的条件又は化合物を含むがこれらに限定されない、様々な条件によって刺激することができる。
【０４１７】
「状態」の治療又は予防のために有効な「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の量は、標準的臨床手法によって決定することができる。加えて、必要に応じて、最適用量範囲を特定するのを助けるためのインビトロ又はインビボアッセイを用いることができる。使用すべき正確な用量はまた、投与経路及び「状態」の重症度にも依存し、開業医の判断及び／又は各々の動物の状況に従って決定されうる。適切な有効用量は、しかしながら、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるが、典型的には約１００ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以下である。１つの実施形態では、有効用量は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、もう１つの実施形態では、約０．０２０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、及びもう１つの実施形態では、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。１つの実施形態では、「状態」が軽減するまで約２４時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、「状態」が軽減するまで約１２時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、「状態」が軽減するまで約８時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、「状態」が軽減するまで約６時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、「状態」が軽減するまで約４時間ごとに有効用量を投与する。ここで述べる有効用量は総投与量を指す；すなわち、２つ以上の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を投与する場合、その有効用量は総投与量に相当する。
【０４１８】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５又はｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞をインビトロで「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」に接触させる場合、細胞においてＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５又はｍＧｌｕＲ１受容体機能を阻害するための有効量は、典型的には約０．０１μｇ／Ｌから約５ｍｇ／Ｌ、１つの実施形態では、約０．０１μｇ／Ｌから約２．５ｍｇ／、もう１つの実施形態では、約０．０１μｇ／Ｌから約０．５ｍｇ／Ｌ、及びもう１つの実施形態では、約０．０１μｇ／Ｌから約０．２５ｍｇ／Ｌの製薬上許容される担体又は賦形剤の溶液又は懸濁液の範囲である。１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を含有する溶液又は懸濁液の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬである。もう１つの実施形態では、前記溶液又は懸濁液の容量は、約２００μＬである。
【０４１９】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５又はｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞をインビボで「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」に接触させる場合、細胞において前記受容体機能を阻害するための有効量は、典型的には約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるが、典型的には約１００ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以下の範囲である。１つの実施形態では、有効用量は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、もう１つの実施形態では、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、及びもう１つの実施形態では、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。１つの実施形態では、約２４時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、約１２時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、約８時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、約６時間ごとに有効用量を投与する。もう１つの実施形態では、約４時間ごとに有効用量を投与する。
【０４２０】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」は、ヒトにおける使用に先立って所望の治療又は予防活性に関してインビトロ又はインビボで検定することができる。動物モデル系を使用して安全性及び効果を明らかにすることができる。
【０４２１】
それらを必要とする動物において「状態」を治療又は予防するための本発明の方法は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を投与する動物にもう１つ別の治療薬を投与することをさらに含みうる。１つの実施形態では、前記の他の治療薬を有効量で投与する。
【０４２２】
ＶＲ１を発現することができる細胞においてＶＲ１機能を阻害するための本発明の方法は、細胞をもう１つ別の治療薬の有効量と接触させることをさらに含みうる。
【０４２３】
ｍＧｌｕＲ５を発現することができる細胞においてｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための本発明の方法は、細胞をもう１つ別の治療薬の有効量と接触させることをさらに含みうる。
【０４２４】
ｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞においてｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための本発明の方法は、細胞をもう１つ別の治療薬の有効量と接触させることをさらに含みうる。
【０４２５】
前記の他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害薬、鎮吐薬、β−アドレナリン遮断薬、鎮痙薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌薬、ＵＩを治療又は予防するための薬剤、潰瘍を治療又は予防するための薬剤、ＩＢＤを治療又は予防するための薬剤、ＩＢＳを治療又は予防するための薬剤、中毒障害を治療するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、偏頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療又は阻止するための薬剤、ジスキネジーを治療するための薬剤、又はうつ病を治療するための薬剤、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０４２６】
前記の他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかし、前記他の治療薬の最適有効量範囲を決定することは十分に当業者の理解範囲内である。本発明の１つの実施形態では、もう１つ別の治療薬を動物に投与する場合、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量は、他の治療薬を投与しない場合のその有効量未満である。この場合、理論に縛られることなく、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」及び他の治療薬は「状態」を治療又は予防するために相乗的に作用すると考えられる。
【０４２７】
有用なオピオイドアゴニストの例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、製薬上許容されるそれらの塩、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０４２８】
一部の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルホン、製薬上許容されるそれらの塩、及びそれらの混合物から選択される。
【０４２９】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例は、非ステロイド系抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及び製薬上許容されるそれらの塩、及びそれらの混合物を含む。他の適切な非オピオイド鎮痛薬は、以下の非制限的な化学物質クラスの鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬を含む：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウム三サリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）を含むエノール酸及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）；ナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのさらに詳細な説明については、その全体が参照してここに組み込まれる、Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57（Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon ed、第9版、1996） and Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221（A.R.Gennaro ed、第19版、1995）参照。
【０４３０】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにそれらの組み合わせの例は、その全体が参照してここに組み込まれる、米国特許第６，１３６，８３９号に記述されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例は、ロフェコキシブ及びセレコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０４３１】
有用な抗偏頭痛薬の例は、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラステロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン（flumedroxone acetate）、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０４３２】
前記の他の治療薬はまた、鎮吐薬でありうる。有用な鎮吐薬の例は、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラステロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、トリエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０４３３】
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール及びキシベノロールを含むが、これらに限定されない。
【０４３４】
有用な鎮痙薬の例は、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫化マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン及びゾニサミドを含むが、これらに限定されない。
【０４３５】
有用な抗うつ薬の例は、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン及びジメルジンを含むが、これらに限定されない。
【０４３６】
有用なＣａ２＋チャネル遮断薬の例は、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン及びペルヘキシリンを含むが、これらに限定されない。
【０４３７】
有用な抗癌薬の例は、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴル、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ヅアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲンシタビン、塩酸ゲンシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコル、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴル、塩酸サフィンゴル、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール(sulofenur)、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ソルビシンを含むが、これらに限定されない。
【０４３８】
他の抗癌薬の例は、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗物質；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗男性ホルモン前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗物質；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルルン（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリ���ール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；フォルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲンシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様増殖因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；脂質親和性二糖類ペプチド；脂質親和性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶菌ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノフォスフォリル脂質Ａ＋ミコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく治療法：マスタード抗癌薬；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化薬；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリ��ム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガル；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド、ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；デメチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティック；セムスチン；セネッセンス由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性バソアクティブインテスティナルペプチド拮抗物質；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；サイマルファシン；トロンボポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗物質；バプレオチド；バリオリンＢ；赤血球遺伝子治療ベクター系；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーを含むが、これらに限定されない。
【０４３９】
ＵＩを治療又は予防するために有用な治療薬の例は、プロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン及びジシクロミンを含むが、これらに限定されない。
【０４４０】
潰瘍を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カルシウム；ビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマス及び次クエン酸ビスマス；Ｈ２拮抗薬、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジン；Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤、例えばオメプラゾール、イアンソプラゾール及びランソプラゾール；カルベノキソロン；ミスプロストール；及び抗生物質、例えばテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリトロマイシン及びアモキシシリンを含む。
【０４４１】
ＩＢＤを治療又は予防するために有用な治療薬の例は、抗コリン作用薬；ジフェノキシラート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；広域スペクトル抗生物質、例えばメトロニダゾール；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；及びメトトレキサートを含むが、これらに限定されない。
【０４４２】
ＩＢＳを治療又は予防するために有用な治療薬の例は、プロパンテリン；ムスカリン受容体拮抗薬、例えばピレンゼピン、メトクトラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロミド及びメタンテリン；及び下痢止め薬、例えばジフェノキシラート及びロペラミドを含むが、これらに限定されない。
【０４４３】
中毒障害を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン剤アゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸レボメタジルヒドロクロリド及びセロトニン拮抗薬を含むが、これらに限定されない。
【０４４４】
パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン及び塩酸トリヘキシフェニジルを含むが、これらに限定されない。
【０４４５】
不安を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム及びトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン薬、例えばブスピロン、ゲピロン、イプサプリオン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム及びザレプロン；精神安定薬、例えばバルビツレート、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール及びチオペンタール；及びプロパンジオールカルバメート、例えばメプロバメート及びチバメートを含むが、これらに限定されない。
【０４４６】
てんかんを治療又は予防するために有用な治療薬の例は、カルバマゼピン、エトスキシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド及びフェルバメートを含むが、これらに限定されない。
【０４４７】
卒中を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、抗凝固薬、例えばヘパリン、血餅を破壊する薬剤、例えばストレプトキナーゼ又は組織プラスミノーゲン活性化因子、腫脹を低減させる薬剤、例えばマンニトール又はコルチコステロイド、及びアセチルサリチル酸を含むが、これらに限定されない。
【０４４８】
発作を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、カルバマゼピン、エトスキシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド及びフェルバメートを含むが、これらに限定されない。
【０４４９】
掻痒状態を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環式化合物、例えばアミトリプチリン；イミプラミン及びドキセピン；例えば以下に示す抗うつ薬、例えばメントール；樟脳；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；及び抗ヒスタミン薬を含むが、これらに限定されない。
【０４５０】
精神病を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、フェノチアジン、例えば塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート及び塩酸トリダジン；チオキサンテン、例えばクロロプロチキセン及び塩酸チオチキセン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；ケチアピン；フマル酸ケチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；及びジプラシドンを含むが、これらに限定されない。
【０４５１】
ハンチントン舞踏病を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、ハロペリドール及びピモジドを含むが、これらに限定されない。
【０４５２】
ＡＬＳを治療又は予防するために有用な治療薬の例は、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えばクロナゼパム及びダントロレンを含むが、これらに限定されない。
【０４５３】
認知障害を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、痴呆を治療又は予防するための薬剤、例えばタクリン；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病薬、例えばチオリダジン及びハロペリドール；及び抗うつ薬、例えば以下に示すものを含むが、これらに限定されない。
【０４５４】
偏頭痛を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；及びβ−遮断薬、例えばプロプラノロール、ベラパミル及びジバルプロックスを含むが、これらに限定されない。
【０４５５】
嘔吐を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、５−ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン及びトロピセトロン；ドパミン受容体拮抗薬、例えばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド及びドンペリドン；糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾン；及びベンゾジアゼピン、例えばロラゼパム及びアルプラゾラムを含むが、これらに限定されない。
【０４５６】
ジスキネジーを治療又は予防するために有用な薬剤の例は、レセルピン及びテトラベナジンを含むが、これらに限定されない。
【０４５７】
うつ病を治療又は予防するために有用な治療薬の例は、三環式抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン及びベンラフラキシン；選択的セロトニン再取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセトラリン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばイソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン及びトラニルシプロミン；及び精神刺激薬、例えばデキストロアンフェタミン及びメチルフェニデートを含むが、これらに限定されない。
【０４５８】
「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と前記の他の治療薬は、付加的に又は、１つの実施形態では、相乗的に作用しうる。１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」をもう１つ別の治療薬と同時に投与する。１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量ともう１つ別の治療薬の有効量を含有する組成物を投与することができる。又は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量を含有する組成物と、もう１つ別の治療薬の有効量を含有する異なる組成物を同時に投与することができる。もう１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量を、もう１つ別の治療薬の有効量の投与の前又は後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療作用を及ぼす間に「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」を投与するか、又は「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」が動物において「状態」を治療又は予防するためにその予防又は治療作用を及ぼす間に他の治療薬を投与する。
【０４５９】
本発明の組成物は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」と製薬上許容される担体又は賦形剤を混合することを含む方法によって製造される。混合は、化合物（又は塩）と製薬上許容される担体又は賦形剤を混合するための周知の方法を用いて実施できる。１つの実施形態では、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」が有効量で組成物中に存在する。
【０４６０】
（４．１１.１  キット）
本発明は、動物への「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【０４６１】
本発明の典型的なキットは、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の単位投与形態を含む。１つの実施形態では、前記単位投与形態は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量及び製薬上許容される担体又は賦形剤が入った、無菌でありうる、容器である。前記キットは、「状態」を治療するための「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の使用を指示するラベル又は印刷された指示書をさらに含みうる。キットはまた、もう１つ別の薬剤の単位投与形態、例えばその別の治療薬の有効量が入った容器をさらに含みうる。１つの実施形態では、キットは、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の有効量及びもう１つ別の治療薬の有効量が入った容器を含む。他の治療薬の例は、前記に列挙したものを含むが、それらに限定されない。
【０４６２】
本発明のキットは、前記単位投与形態を投与するために有用な装置をさらに含みうる。そのような装置の例は、注射器、点滴注入バッグ、パッチ、吸入器及び浣腸バッグを含むが、これらに限定されない。
【０４６３】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために提示するものであり、言うまでもなく、ここで記述し、特許請求する本発明を特定して限定するものと解釈されるべきではない。当業者の理解範囲内である、現在既知であるか又は今後開発されるすべての等価物の置換、及び製剤の変更又は実験計画の変更を含む、本発明の変形は、ここに組み込まれる本発明の範囲内に属するとみなされる。
【０４６４】
（５．実施例）
実施例１−１０は、例示的「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の合成に関する。
【実施例１】
【０４６５】
（５．１  実施例１：化合物Ａ１（ｃ）の合成）
【化９２】
0004560610.tif 000112
【化９３】
0004560610.tif 000113
２，３−ジクロロピリジン（２．９４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２．７５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）（ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldrich（www.sigma-aldrich.com）社より市販されている）及びトリエチルアミン（３．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１５ｍＬに溶解し、生じた混合物を約１００℃で約２４時間加熱した。次にこの反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。その有機層を乾燥し、濃縮して、勾配溶出（酢酸エチルから２：１の酢酸エチル：メタノール）で溶出するシリカゲルカラムを用いて精製し、化合物１（Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン）を黄色液体として得た（９０％収率）。
【０４６６】
ジクロロメタン１．５ｍＬ中の化合物１（１．０ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニルイソチオシアネート（サウスカロライナ州アイルオブパームスのRyan Scientific Inc. (www.ryansci.com)より市販されている）（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温（約２５℃）で約５時間攪拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、勾配溶出（１０：１ヘキサン：酢酸エチルから３：１ヘキサン：酢酸エチル）で溶出するシリカゲルカラムを用いて直接精製して、化合物２を得た（６３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物２の同一性を確認した。
【０４６７】
化合物２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６８】
ジメチルホルムアミド３．０ｍＬ中の、前述したように調製した化合物２（２３４．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１２４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温（約２５℃）で約１２時間攪拌した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰のヨードメタンを除去した。酢酸エチル（２．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．７４ｍｍｏｌ）を前記混合物に加え、この混合物を約２時間攪拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル）を用いて精製して、化合物３を得た（６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物３の同一性を確認した。
【０４６９】
化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．６４（ｍ，ｌＨ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４７０】
エタノール（１．５ｍＬ）中の、前述したように調製した化合物３（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（水中５０重量％、３８３．０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を約８０℃で約２時間攪拌した。次にこの混合物を室温（約２５℃）に冷却し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチルから２：１ヘキサン：酢酸エチルへの勾配溶出で溶出するシリカゲル）を用いて精製し、化合物Ａ１（ｃ）、すなわち、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミジンを得た（７１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ１（ｃ）の同一性を確認した。
【０４７１】
化合物Ａ１（ｃ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，ｌＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｍ，ｌＨ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２】
【０４７２】
（５．２  実施例２：化合物Ａ１（ｄ）の合成）
（Ｒ）−２−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペラジン（ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldrich,St.Louis（www.sigma-aldrich.com）社より市販されている）を使用したことを除いて、化合物Ａ１（ｃ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ１（ｄ）を調製した。化合物Ａ１（ｄ）、すなわち、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミジンの同一性を、１Ｈ  ＮＭＲを使用して確認した。
【０４７３】
化合物Ａ１（ｄ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【０４７４】
（５．３  実施例３：化合物Ａ１（ａ）の合成）
（Ｒ）−２−メチルピペラジンの代わりにピペラジンを使用したことを除いて、化合物Ａ１（ｃ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ１（ａ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ１（ａ）の同一性を確認した。
【０４７５】
化合物Ａ１（ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【０４７６】
（５．４  実施例４：化合物Ａ２９（ａ）の合成）
２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−メチルピリジンを使用したことを除いて、化合物Ａ１（ａ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ２９（ａ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ２９（ａ）の同一性を確認した。
【０４７７】
化合物Ａ２９（ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例５】
【０４７８】
（５．５  実施例５：化合物Ａ３５（ａ）の合成）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニルイソチオシアネートの代わりに４−（トリフルオロメチル）−フェニルイソチオシアネートを使用したことを除いて、化合物Ａ２９（ａ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ３５（ａ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ３５（ａ）の同一性を確認した。
【０４７９】
化合物Ａ３５（ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例６】
【０４８０】
（５．６  実施例６：化合物Ａ４３（ｃ）の合成）
２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを使用したことを除いて、化合物Ａ１（ｃ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ４３（ｃ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ４３（ｃ）の同一性を確認した。
【０４８１】
化合物Ａ４３（ｃ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例７】
【０４８２】
（５．７  実施例７：化合物Ａ１８３（ａ）の合成）
２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，３−ジクロロピラジンを使用したことを除いて、化合物Ａ１（ａ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ１８３（ａ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ１８３（ａ）の同一性を確認した。
【０４８３】
化合物Ａ１８３（ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例８】
【０４８４】
（５．８  実施例８：化合物Ａ２６７（ａ）の合成）
２，３−ジクロロピリジンの代わりに４，５−ジクロロ−２−チア−１，３−ジアゾールを使用したことを除いて、化合物Ａ１（ａ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ２６７（ａ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ２６７（ａ）の同一性を確認した。
【０４８５】
化合物Ａ２６７（ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ）。
【実施例９】
【０４８６】
（５．９  実施例９：化合物Ａ４３（ａ）の合成）
２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを使用したことを除いて、化合物Ａ１（ａ）を調製するために使用したのと同様の手順によって化合物Ａ４３（ａ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ａ４３（ａ）の同一性を確認した。
【０４８７】
化合物Ａ４３（ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７１６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７−（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１０】
【０４８８】
（５．１０  実施例１０：化合物Ｂ１（ａ）の合成
無水ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ中の、実施例５．３において前述したように調製した化合物Ａ１（ａ）（７７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（６０重量％、８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加え、生じた混合物を室温（約２５℃）で約０．５時間攪拌した。次にこの反応混合物にヨードメタン（２８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を室温（約２５℃）で約４時間攪拌した。その後、反応混合物を水でクエンチングし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を併合し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、
減圧下で濃縮した。次に、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出（１０：１ヘキサン：酢酸エチルから２：１ヘキサン：酢酸エチル）で溶出するシリカゲル）を用いて精製して、化合物Ｂ１（ａ）を得た（６４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲを使用して化合物Ｂ１（ａ）の同一性を確認した。
【０４８９】
化合物Ｂ１（ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１１】
【０４９０】
（５．１１  実施例１１：ｍＧｌｕＲ５への「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の結合）
以下のアッセイを使用して、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がｍＧｌｕＲ５に結合することを明らかにすることができる。
【０４９１】
細胞培養：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙの１８週齢胚の皮質から一次グリア培養を調製する。皮質を切開し、その後摩砕して分離する。生じた細胞ホモジネートを、ダルベッコ改変イーグル培地（「ＤＭＥＭ」、ｐＨ７．４）中、ポリ−Ｄ−リシンで前被覆したＴ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ、ニュージャージ州フランクリンレークのBecton Dickinson and Company Inc.より市販されている）に接種し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳで緩衝して、１５％ウシ胎児血清（「ＦＣＳ」、ネブラスカ州オハマのHyclone Laboratories Inc.より市販されている）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後、ＦＣＳの添加を１０％に減じる。６日目に、フラスコの側面を強くたたいて希突起神経膠細胞及び小グリア細胞を除去する。この精製工程から１日後、ＤＭＥＭ中６５，０００細胞／ウェルの密度で９６ポリ−Ｄ−リシン前被覆Ｔ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ）に二次接種することによって二次神経膠星状細胞培養を樹立する。２４時間後、神経膠星状細胞を無血清培地で洗い、その後、グルタメートを含まず、０．５％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｎｇ／ｍＬ上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム及び１Ｘ ペニシリン／ストレプトマイシン、ｐＨ７．５を添加したＤＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で３−５日間培養する。この手順は、S.Miller et al., J.Neuroscience 15(9):6103-6109(1995)が明らかにしたように、神経膠星状細胞によるｍＧｌｕＲ５受容体の発現を可能にする。
【０４９２】
アッセイプロトコール：ＥＧＦとの３−５日間のインキュベーション後、星状細胞を１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、７００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４（「アッセイ緩衝液」）で洗い、Ｆｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのMolecular Probes Inc.より市販されている）（最終３ｍＭ）を含むアッセイ緩衝液０．１ｍＬを使用して、Ｆｌｕｏ−４染料を負荷する。染料負荷の９０分後、細胞をアッセイ緩衝液０．２ｍＬで２回洗い、アッセイ緩衝液０．１ｍＬに再懸濁する。グルタメートの存在下及び拮抗物質の存在又は不在下で、カルシウム動員流量の評価のために星状細胞を含む平板をＦｌｕｏｒｏｍｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅリーダー（カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Corporationより市販されている）に移す。１５秒間蛍光を観察して基線を確立した後、アッセイ緩衝液中に希釈した様々な濃度の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」（競合曲線のための４Ｘ希釈０．０５ｍＬ）を含むＤＭＳＯ溶液を細胞平板に添加し、２分間蛍光をモニターする。次に４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各々のウェルに加えて、各ウェル中の最終グルタメート濃度を１０ｍＭとする。アゴニスト添加後さらに６０秒間、平板蛍光をモニターする。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各々の実験において、蛍光を時間の関数としてモニターし、Microsoft Excel及びGraphPad Prismを用いてデータを解析する。ＩＣ５０値を決定するために非線形回帰を用いて用量−応答曲線を適合させる。各々の実験において、各々のデータ点を２回測定する。
【実施例１２】
【０４９３】
（５．１２  実施例１２：疼痛の予防又は治療に関するインビボアッセイ）
試験動物：各々の実験は、実験開始時に体重２００−２６０ｇのラットを使用する。ラットを群別に収容し、常時食餌と水を自由に摂取させるが、但し「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の投与前１６時間は絶食させる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」による処置ラットとの比較として対照群を使用する。対照群には「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の担体を投与する。対照群に投与する担体の容量は、試験群に投与する担体と「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の容量と同じにする。
【０４９４】
急性疼痛：急性疼痛の治療及び予防に関する「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の作用を評価するために、ラットテールフリック試験が使用できる。ラットを綿の袋に入れ、その尾部を、テールフリックユニット（７３６０型、イタリアのUgo Basile社より市販されている）を使用して先端から３ｃｍの位置で放射熱の集束ビームに暴露する。尾のフリックの潜伏時間は、熱刺激の開始と尾のフリックとの間の間隔と定義される。１５秒以内に反応しない動物はテールフリックユニットから取り除き、１５秒の払いのけ潜伏時間（withdrawal latency）を割り当てる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の投与の直前（処置前）及び投与後１、３及び６時間目にテールフリック潜伏時間を測定する。データをテールフリック潜伏時間として表わし、最大可能作用、すなわち１５秒のパーセンテージ（％ＭＰＥ）を以下のように算定する：
％ＭＰＥ＝［（投与後潜伏時間）−（投与前潜伏時間）］×１００
（１５秒の投与前潜伏時間）
ラットフリック試験は、F.E.D’Amour et al., “A Method for Determining Loss of Pain Sensation,”J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941)に述べられている。
【０４９５】
急性疼痛はまた、以下で述べるように、足の払いのけ閾値（PWT）を判定することにより、有害な機械的刺激に対する動物の反応を測定して評価することもできる。
【０４９６】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療及び予防に関する「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発の炎症は、持続的な炎症性機械的痛覚過敏の発症に結びつき、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼しうる予測を提供する（L.Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhaned Opioid Antinociception in Inlammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342:666-670(1990)）。各々の動物の左後足に１００％ＦＣＡの５０μＬ足底内注射を実施する。注射後24時間目に、以下で述べるようにＰＷＴを測定することにより、動物を有害機械的刺激に対する反応に関して評価する。次にラットに「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ、インドメタシン３０ｍｇ／ｋｇ又は担体の単回注射を実施する。その後、有害機械的刺激に対する反応を投与後２、４、６及び２４時間目に測定する。各動物についての痛覚過敏の逆転パーセンテージを次のように定義する：
逆転％＝［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］×１００
（基線投与前ＰＷＴ）
【０４９７】
神経性疼痛：神経性疼痛の治療及び予防に関する「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の作用を評価するために、Ｓｅｌｔｚｅｒモデル又はＣｈｕｎｇモデルのいずれかが使用できる。
【０４９８】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、ラットにおいて神経性痛覚過敏を生じさせるために神経性疼痛の部分的坐骨神経結紮モデルを使用する（Z.Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury" Pain 43:205-218(1990)）。エンフルラン／Ｏ２の吸入麻酔下で左坐骨神経の部分的結紮を実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿を毛刈りし、小さな切開を通して高い大腿位置で坐骨神経を露出させて、後二頭半腱様筋神経が総坐骨神経から分岐する点からすぐ遠位の転子に近い部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。３／８湾曲逆切開微小針（reversed-cutting mini-needle）で７−０絹縫合糸を神経に挿入し、神経の厚みの背側１／３−１／２が結紮内に保持されるようにきつく結紮する。単一筋縫合（７−０絹糸）とミッシェルクリップで創を閉じる。手術後、創領域に抗生物質粉末を散粉する。擬似処置ラットには、坐骨神経を操作しないことを除いて、同じ手術措置を施す。手術後、動物の体重を測定し、麻酔から回復するまで暖かいパッドの上に置く。その後、行動試験を開始するまで、動物をそれぞれのホームケージに戻す。動物の左後足及び右後足の両方について、薬剤投与の直前及び投与後１，３及び６時間目に以下で述べるようにＰＷＴを測定することにより、有害機械的刺激に対する反応に関して動物を評価する。神経性痛覚過敏の逆転パーセンテージを次のように定義する：
逆転％＝１００−［（右投与前ＰＷＡＴ−左投与後ＰＷＴ）／（右投与前ＰＷＴ−左投与前ＰＷＴ）］×１００。
【０４９９】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、ラットにおいて機械的痛覚過敏、熱性痛覚過敏及び接触性異痛を生じさせるために神経性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用する。イソフルラン／Ｏ２の吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔の誘導後、３ｃｍの切開を作製し、左傍脊髄筋をＬ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を１対の小骨鉗子で慎重に除去し、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に特定する。左Ｌ５（又はＬ５及びＬ６）脊髄神経を単離し、絹縫合糸できつく結紮する。完全な止血を確認し、非吸収性縫合糸、例えばナイロン縫合糸又はステンレス鋼ステープルを用いて創を縫合する。擬似処置ラットには、脊髄神経を操作しないことを除いて、同じ手術措置を施す。手術後、動物の体重を測定し、食塩水又は乳酸リンガー液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を実施して、創領域に抗生物質粉末を散粉し、麻酔から回復するまで暖かいパッドの上に置く。その後、行動試験を開始するまで、動物をそれぞれのホームケージに戻す。動物の左後足及び右後足の両方について、非投与の直前及び投与後１，３及び５時間目に以下で述べるようにＰＷＴを測定することにより、有害機械的刺激に対する反応に関して動物を評価する。以下に述べるように、有害熱刺激に対する反応又は接触性異痛に関して動物を評価することもできる。神経性疼痛に関するＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim,“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,”Pain 50(3):355-363(1992)に述べられている。
【０５００】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧試験を使用して機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、C.Stein,“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,”Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455(1988)に述べられているように無痛覚計（７２００型、Ugo Basile of Italyより市販されている）を使用して有害機械的刺激に対する後足払いのけ閾値（ＰＷＴ）を測定する。後足に適用しうる最大重量を２５０ｇに設定し、後足の完全な払いのけをエンドポイントとする。各々の時点で各々のラットについて１回ＰＷＴを測定し、影響を受けた（同側の）足だけを試験する。
【０５０１】
熱性痛覚過敏の評価としての熱刺激に対する反応：足底試験を使用して熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、K.Hargreaves et al., “A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,”Pain 32(1):77-88(1988)によって述べられている手法に従って足底試験装置（Ugo Basile of Italyより市販されている）を使用して有害熱刺激に対する後足払いのけ潜伏時間を測定する。組織損傷を避けるために最大暴露時間を３２秒に設定し、熱源からの定方向足払いのけ（directed paw withdrawal）をエンドポイントとする。各々の時点で３回潜伏時間を測定し、平均する。影響を受けた（同側の）足だけを試験する。
【０５０２】
接触性異痛の評価：接触性異痛を評価するために、金網床の清潔なプレキシガラス仕切りにラットを入れ、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを各々のラットの左（手術した）足の足底表面に適用する。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントのシリーズは、漸増直径の６つのモノフィラメントから成り、最小直径繊維を最初に適用する。各々のフィラメントに関して５回の試験を実施、各々の試験の間に約２分の間隔をあける。各々の適用は、４−８秒間又は侵害受容払いのけ行動が認められるまで持続する。足を縮める、足を払いのける又は足をなめることを侵害受容反応とみなす。
【実施例１３】
【０５０３】
（５．１３  実施例１３：不安の予防又は治療に関するインビボアッセイ）
高架式十字迷路試験又はショックプローブ隠蔽試験（shock‐probe burying test）を使用してラット又はマウスにおける「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の抗不安作用を評価することができる。
【０５０４】
高架式十字迷路試験は、２つは開き、２つは閉鎖された（開放屋根で囲われた５０×１０×５０cm）の４つの走路を有するプラットフォームから成る。ラット（又はマウス）を、４つの走路の十字路であるプラットフォームの中心に置き、試験期間中開いた走路に入った回数を記録する。この試験を薬剤投与前及び薬剤投与後に再び実施する。試験結果は、開いた走路で費やされた平均時間及び開いた走路に入った平均回数として表わす。既知の抗不安薬は、開いた走路での消費時間と開いた走路への侵入回数の両方を上昇させる。高架式十字迷路試験は、D.Treit,“Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents:A Review,”Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222(1985)に述べられている。
【０５０５】
ショックプローブ隠蔽試験（shock-probe burying test）：ショックプローブ隠蔽試験に関して、試験装置は、一方の端に、そこからショックプローブ（長さ６．５ｃｍ及び直径０．５ｃｍ）を挿入する小さな穴があり、約５ｃｍの床敷き材（臭気吸収性ネコ用敷きわら）で均一に覆われた４０×３０×４０ｃｍの大きさのプレキシガラス製の箱から成る。プレキシガラスショックプローブに２本の銅線をらせん状に巻きつけ、その銅線を通して電流を適用する。電流は２ｍＡに設定する。ラットを、箱の中にショックプローブを入れずに３０分間ずつ連続４日間試験装置に馴化させる。試験当日、薬剤投与後にラットを試験チェンバーの一角に入れる。ラットがその鼻又は前足で触れるまではプローブに電気を通さず、触れた時点でラットに短期間２ｍＡショックを与える。ひとたびラットがその最初のショックを受けたときから１５分の試験期間を開始し、試験の残りの期間中はプローブに電気を通したままにする。ショックはラットによる隠蔽行動を誘発する。最初のショック後、ラットがその鼻又は前足でプローブの方へ又はプローブを覆うように床敷き材を浴びせるのに費やす時間（隠蔽行動）ならびにラットがプローブから受ける接触誘発性ショックの回数を測定する。既知の抗不安薬は隠蔽行動の量を低下させる。さらに、各々のショックに対するラットの反応性の指数を４点スケールで採点する。１５分の試験期間中不動であった合計時間を一般活動性の指数として使用する。ショックプローブ隠蔽試験は、Ｄ．Ｔｒｅｉｔ，１９８５、前出に述べられている。
【実施例１４】
【０５０６】
（５．１４  実施例１４：中毒障害の予防又は治療に関するインビボアッセイ）
条件付け場所嗜好性試験又は薬剤自己投与試験を使用して、既知の乱用薬物の報酬効果を減弱させる「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の能力を評価することができる。
【０５０７】
条件付け場所嗜好性試験：条件付け場所嗜好性試験のための装置は、前面がプレキシガラス壁になった木製の２個の大きな仕切り（４５×４５×３０ｃｍ）から成る。これら２個の大きな仕切りは明白に異なる。各々の大仕切りの裏側のドアは、金網の天井のある、灰色に塗られた木製のより小さな箱（３６×１８×２０ｃｍ）に通じている。２個の大仕切りは、色合い（白色対黒色）、照明のレベル（白色仕切りのプレキシガラスドアは、７×７ｃｍの窓を除いてアルミニウム箔で覆われている）、テクスチャー（白色仕切りには３ｃｍの厚さの床板（４０×４０ｃｍ）があって、等しい間隔で直径５ｃｍの９個の穴があいており、黒色仕切りには金網の床がある）、及び嗅覚的手がかり（白色仕切りには食塩水及び黒色仕切りには１０％酢酸１ｍＬ）において異なる。馴化及び試験当日には、小さな箱へのドアは開いたままにして、ラットが２個の大仕切りに自由に出入りできるようにする。
【０５０８】
ラットを装置内に入れる最初の期間は馴化期間であり、小さな灰色仕切りへの入口は開いたままにして、ラットが両方の仕切りに自由に出入りできるようにしておく。馴化期間中、ラットは一般にどちらの仕切りにも嗜好性を示さない。馴化後、ラットに６つの条件付け期間を与える。ラットを４群に分ける：担体前処置＋担体（対照群）、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」前処置＋担体、担体前処置＋モルヒネ、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」前処置＋モルヒネ。各々の条件付け期間中、ラットに薬剤の組合せの１つを注射し、３０分間１つの仕切りに閉じ込める。その翌日、ラットに担体＋担体処置を与え、他方の大仕切りに閉じ込める。各々のラットに、３つの薬剤組合せ−仕切り及び３つの担体−仕切り対から成る３つの条件付け期間を与える。注射及び薬剤／仕切り対の順序は群内で釣り合わせる。試験当日、試験前（３０分から１時間）にラットにモルヒネ又は担体を注射し、ラットを装置内に入れて、灰色仕切りへのドアを開けたままにし、２０分間ラットに装置全体を探索させる。各々の仕切りに居た時間を記録する。既知の乱用薬物は、試験期間中、薬剤対の仕切り内に居る時間を上昇させる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がモルヒネ条件付け場所嗜好性（報酬）の獲得を阻止する場合は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」で前処置したラットにおいて各々の側に居た時間には差がなく、また、この群は、両方の仕切りにおいて担体＋担体を与えたラットの群と差がない。各々の仕切り内に居た時間（薬剤組合せ対ｖｓ担体対）としてデータを解析する。一般に、少なくとも３つの用量の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」に関して実験を反復する。
【０５０９】
薬剤自己投与試験：薬剤自己投与試験のための装置は、標準的な市販のオペラント条件付けチェンバーである。薬剤試験を開始する前に、レバーを押すと食餌報酬が得られるようにラットを訓練する。安定したレバー押し行動が獲得された後、薬剤報酬のためのレバー押しの獲得に関してラットを試験する。ラットに化合物のｉ．ｖ．投与のための長期留置頸静脈カテーテルを移植し、訓練を開始する前に７日間回復させる。実験期間は、３時間のセッションを５日間毎日実施する。既知の乱用薬剤、例えばモルヒネを自己投与するようにラットを訓練する。次にラットに２つのレバー、「活動（active）」レバーと「不活動（inactive）レバーを提示する。活動レバーを押すと固定比１（ＦＲ１）スケジュール（すなわち１回レバーを押すと１回注入が得られる）で薬剤注入が生じ、その後２０秒間のタイムアウト期間（レバー上部の照明が合図となる）が続く。不活動レバーを押すと賦形剤の注入が生じる。モルヒネ注入の合計回数がセッション当り±１０％に安定化するまで訓練を続ける。次に、訓練したラットを使用してその後薬剤自己投与への「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の作用を評価する。試験当日、ラットを「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」又は賦形剤で前処置し、その後通常通り薬剤を自己投与させる。「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」がモルヒネの報酬効果を阻止する場合は、「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」で前処置したラットは、それらの以前の反応率に比べて及び賦形剤前処置ラットに比べて、より低い反応率を示す。試験セッション当りの薬剤注入の回数の変化（試験セッション中の注入の回数−訓練セッション中の注入の回数）としてデータを解析する。
【実施例１５】
【０５１０】
（５．１５  実施例１５：ｍＧｌｕＲ１の拮抗特性を特徴付けるための機能アッセイ）
ｍＧｌｕＲ１の拮抗特性の特徴付けのための機能アッセイは当技術分野において周知である。例えば、以下の手順が使用できる。
【０５１１】
ラットｍＧｌｕＲ１受容体をコードするｃＤＮＡを用いてＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ１細胞系を作製する（M.MasuとS.Nakanishi, Nature 349:760-765(1991)）。ラットｍＧｌｕＲ１受容体をコードするｃＤＮＡは、例えばＰｒｏｆ．Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（Kyoto,Japan）から入手することができる。
【０５１２】
４０，０００ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ１細胞／ウェルをＣｏｓｔａｒ  ３４０９、黒色透明底、９６ウェル組織培養処理平板（イリノイ州シカゴのFisher Scientific社より市販されている）に植え付け、グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び５００μｇ／ｍＬ ゲネチシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）で約１２時間インキュベートする。次にＯｐｔｉｍｅｍ培地（カリフォルニア州カールズバッドのInvitrogen社より市販されている）でＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ１細胞を洗って処理し、１−４時間インキュベートした後、Ｆｌｕｏ−４染料（オレゴン州ユージーンのMolecular Probes Inc.より市販されている）を細胞に負荷する。インキュベーション後、細胞平板を負荷緩衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、７００μＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）で洗い、０．１ｍＬ負荷緩衝液中３μＭ Ｆｌｕｏ−４と共に９０分間インキュベートする。その後細胞を負荷緩衝液０．２ｍＬで２回洗い、負荷緩衝液０．１ｍＬに再懸濁して、グルタメートの存在下及び「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の存在下又は不在下でのカルシウム動員流量の測定のためにＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Corporationより市販されている）に移す。
【０５１３】
カルシウム動員流量を測定するために、約１５秒間蛍光を観察して基線を確立した後、負荷緩衝液中に希釈した約５０μＭ−約０．８ｎＭの範囲の様々な濃度の「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」（４Ｘ希釈０．０５ｍＬ）を含むＤＭＳＯ溶液を細胞平板に添加し、約２分間蛍光をモニターする。次に４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各々のウェルに加えて、各ウェル中の最終グルタメート濃度を１０μＭとし、さらに約１分間蛍光をモニターする。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。各々の実験において、蛍光を時間の関数としてモニターし、非線形回帰を用いてデータを解析してＩＣ５０値を決定する。各々の実験において、各々のデータ点を２回測定する。
【実施例１６】
【０５１４】
（５．１６  実施例１６：ＶＲ１への「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」の結合）
ＶＲ１を阻害することができる化合物を検定するための方法は当業者に周知であり、例えば、Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈらへの米国特許第６，２３９，２６７号；ＭｃＩｎｔｙｒｅらへの米国特許第６，４０６，９０８号；又はＪｕｌｉｕｓらへの米国特許第６，３３５，１８０号に開示されている方法がある。
【０５１５】
（ＶＲ１への化合物Ａ１（ａ）の結合：アッセイプロトコール）
ヒトＶＲ１クローニング：ヒト脊髄ＲＮＡ（カリフォルニア州パロアルトのClontech社より市販されている）を使用した。Ｔｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（カリフォルニア州カールズバッドのInvitrogen社より市販されている）及びその産物の説明において詳述するオリゴｄＴプライマーを使用して、全ＲＮＡ１．０μｇに関して逆転写を実施した。逆転写反応物を５５ＥＣで１時間インキュベートし、８５ＥＣで５分間熱不活化して、３７ＥＣで２０分間ＲＮアーゼＨ処理する。
【０５１６】
ヒトゲノム配列を、注釈の前に、公表ラット配列と比較することによってヒトＶＲ１  ｃＤＮＡ配列を得た。イントロン配列を除去し、隣接エクソン配列を連結して、仮定ヒトｃＤＮＡを生成した。ヒトＶＲ１のコード領域に隣接するプライマーを次のように設計した：フォワードプライマー、ＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＣＴＧＧＴＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡ；及びリバースプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＧＴ。
【０５１７】
最終容量５０μＬ中のＥｘｐａｎｄ  Ｌｏｎｇ  Ｔｅｍｐｌａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ及びＥｘｐａｎｄＢｕｆｆｅｒ  ２（インディアナ州インディアナポリスのRoche Applied Sciences社）を製造者の指示に従って使用して、逆転写反応混合物の１０分の１に関してＶＲ１のＰＣＲを実施した。９４ＥＣで２分間の変性後、ＰＣＲ増幅を９４ＥＣ、１５秒間、５８ＥＣ、３０秒間及び６８ＥＣ、３分間で２５サイクル実施し、その後７２ＥＣで７分間の最終インキュベーションによって増幅を完了した。１．０％アガロース、１．６μｇ／ｍＬ クリスタルバイオレットを含むトリス−酢酸ゲルを使用して〜２．８ｋｂのＰＣＲ産物をゲル単離し、Ｓ．Ｎ．Ａ．Ｐ．ＵＶ−Ｆｒｅｅ  Ｇｅｌ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Invitrogenより市販されている）で精製した。ＶＲ１  ＰＣＲ産物を製造者の指示に従ってｐＩＮＤ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯベクター（Invitrogenより市販されている）にクローン化した。ＤＮＡ作製、制限酵素消化及び予備的ＤＮＡ配列決定を標準プロトコールに従って実施した。完全長配列決定によってヒトＶＲ１の同一性を確認した。
【０５１８】
誘導細胞系の作製：特に異なる記述がない限り、細胞培養試薬はＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｏｆ  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤより購入した。エクジソン受容体を発現するＨＥＫ２９３０ＥｃＲ細胞（Invitrogenより市販されている）を増殖培地（１０％ウシ胎仔血清（ユタ州ローガンのHYCLONE社より市販されている）、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン、１ｘグルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム及び４０μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎ（Invitrogenより市販されている）を含むダルベッコ改変イーグル培地）で培養した。ＶＲ１−ｐＩＮＤ構築物を、Ｆｕｇｅｎｅトランスフェクション試薬（スイス、バーゼルのRoche Applied Sciences社より市販されている）を用いてＨＥＫ２９３０ＥｃＲ細胞にトランスフェクトした。４８時間後、細胞を選択培地（３００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Invitrogenより市販されている）を含む増殖培地）に移した。約３週間後、個々のＺｅｏｃｉｎ／Ｇ４１８コロニーを単離し、増殖させた。機能性クローンを特定するため、多数のコロニーを９６ウェル平板に植え付け、５μＭ ポナステロンＡ（「ＰｏｎＡ」）（Invitrogenより市販されている）を添加した選択培地を使用して４８時間発現を誘導した。アッセイの当日に、細胞にＦｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのMolecular Probes Inc.より市販されているカルシウム感受性染料）を負荷し、以下に述べるようにＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Corporationより市販されている）を用いてＣＡＰを介したカルシウム流入を測定した。機能性クローンを再検定し、増殖させて、凍結保存した。
【０５１９】
ｐＨに基づくアッセイ。このアッセイを実施する２日前に、発現を誘導するための５μＭ ＰｏｎＡ（Invitrogenより市販されている）を含む増殖培地中７５，０００細胞／ウェルでポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色平板（Becton-Dickinsonより市販されている）に接種した。アッセイの当日、１．６ｍＭ ＣａＣｌ２及び２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む１ｘハンクス平衡塩溶液（Life Technologiesより市販されている）、ｐＨ７．４（「洗浄緩衝液」）０．２ｍＬで平板を洗い、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Molecular Probesより市販されている）を含む洗浄緩衝液０．１ｍＬを使用して負荷した。１時間後、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗い、３．５ｍＭ ＣａＣｌ２及び１０ｍＭ クエン酸を含む１ｘハンクス平衡塩溶液（Life Technologiesより市販されている）、ｐＨ７．４（「アッセイ緩衝液」）０．０５ｍＬに再懸濁した。次に平板をアッセイのためにＦＬＩＰＲ（Molecular Devicesより市販されている）に移した。化合物Ａ１（ａ）をアッセイ緩衝液で希釈し、生じた溶液５０ｍＬを細胞平板に添加して、その溶液を２分間モニターした。化合物Ａ１（ａ）の最終濃度は約５０ｐＭ−約３μＭの範囲であった。次にアゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と１：１で混合したとき５．５のｐＨを有する溶液を得るために１Ｎ ＨＣｌで滴定した洗浄緩衝液）（０．１ｍＬ）を各々のウェルに加え、平板をさらに１分間インキュベートした。時間経過全体を通じてデータを収集し、Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析した。このプロトコールに従って検定したとき、化合物Ａ１（ａ）は４０．９±１６．７ｎＭ（ｎ＝４）のＩＣ５０を有していた。
【０５２０】
カプサイシンに基づくアッセイ。このアッセイを実施する２日前に、発現を誘導するための５μＭ ＰｏｎＡ（Invitrogenより市販されている）を含む増殖培地中でポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色平板に接種した（５０，０００細胞／ウェル）。アッセイの当日、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む１ｘハンクス平衡塩溶液（Life Technologiesより市販されている）、ｐＨ７．４  ０．２ｍＬで平板を洗い、Ｆｌｕｏ−４（最終３μＭ）を含む洗浄緩衝液０．１ｍＬを使用して細胞に負荷した。１時間後、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗い、洗浄緩衝液０．１ｍＬに再懸濁した。アッセイのために平板をＦＬＩＰＲ（Molecular Devicesより市販されている）に移した。アッセイ緩衝液で希釈した化合物Ａ１（ａ）５０μＬを細胞平板に添加して、２分間インキュベートした。化合物Ａ１（ａ）の最終濃度は約５０ｐＭ−約３μＭの範囲であった。カプサイシン（４００ｎＭ）５０μＬの添加によってヒトＶＲ１を活性化し、平板をさらに３分間インキュベートした。時間経過全体を通じてデータを収集し、Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析した。このプロトコールに従って検定したとき、化合物Ａ１（ａ）は５８．３±１０．１ｎＭ（ｎ＝４）のＩＣ５０を有していた。
【０５２１】
ｐＨに基づくアッセイ及びカプサイシンに基づくアッセイの結果は、例示的「ヒドロキシイミノピペラジン化合物」である化合物Ａ１（ａ）がヒトＶＲ１に結合し、その活性を調節すること、及び、従って、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ又はＩＢＳを治療又は予防するために有用であることを明らかにしている。
【０５２２】
本発明は、本発明のいくつかの局面の例示を意図する実施例の中で開示される特定実施形態によって範囲を限定されるものではなく、機能的に等価のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、ここで示し、説明したものに加えて本発明の様々な修正が当業者には明らかになり、付属の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
【０５２３】
多くの参考文献を引用したが、それらの開示全体が参照してここに組み込まれる。