(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＡ：
【化１】
0004409174.tif 000024
［式中、Ｘ１１は、フルオロを表し、
Ｘ１２は、水素又はフルオロを表し、
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基の何れかは、ハロゲン及びシアノから選択された１個又は２個以上の置換基によって任意に置換されていてよく、
Ｒ１１は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ジメトキシエチル、イソプロピル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、フルオロプロピル、シアノプロピル、メトキシカルボニルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシブチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル又は−ＣＨ＝ＮＯＨを表す。］
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項２】
式ＩＩＢ：
【化２】
0004409174.tif 000025
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、そして
Ｒ７は、水素、フルオロ又はクロロを表す）
によって表される請求項１記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ７がフルオロを表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１がトリフルオロメチルを表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＣ：
【化３】
0004409174.tif 000026
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、そして
Ｒ７は、請求項２で定義された通りである）
によって表される請求項１記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩。
【請求項６】
式ＩＩＤ：
【化４】
0004409174.tif 000027
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、そして
Ｒ８は、水素、フルオロ又はシアノを表す）
によって表される請求項１記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｒ８が水素を表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＥ：
【化５】
0004409174.tif 000028
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、
Ｒ８は、請求項６で定義された通りであり、そして
Ｒ９は、水素又はフルオロを表す）
によって表される請求項１記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩。
【請求項１０】
Ｘ１２が水素を表す、請求項２から９の何れか１項記載の化合物。
【請求項１１】
２’−フルオロ−５’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−フルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−［７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−（２’−シアノ−６−フルオロビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−｛７−［１−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
３’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−４’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−フルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（フラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３’−フルオロ−５’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（イミダゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
６，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
４，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’，６’−ジフルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
及びこれらの医薬適合性の塩から選択された化合物。
【請求項１２】
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
１−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノン、
３’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオール、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボニトリル、
３−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
３−｛２，６−ジフルオロ−３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
４−クロロ−２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
４，２’−ジフルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、
３−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピロール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（イソチアゾール−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
及びこれらの医薬適合性の塩から選択された化合物。
【請求項１３】
３−［４−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
４−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
４−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］イソニコチノニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オール
及びこれらの医薬適合性の塩から選択された化合物。
【請求項１４】
（Ａ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と、
【化６】
0004409174.tif 000029
［式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、Ｌ１は適切な離脱基を表し、そしてＭ１は、ボロン酸単位−Ｂ（ＯＨ）２又は有機ジオールと共に形成されたその環式エステルを表すか又はＭ１は、−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（式中、Ａｌｋは、Ｃ１−６アルキル基を表す）を表す］
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の存在下で反応させること、又は
（Ｂ）式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と、
【化７】
0004409174.tif 000030
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、そしてＬ１及びＭ１は、前記定義された通りである）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の存在下で反応させること、又は
（Ｃ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と、
【化８】
0004409174.tif 000031
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、そしてＬ１及びＭ１は、前記定義された通りである）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の存在下で反応させること、又は
（Ｄ）式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と、
【化９】
0004409174.tif 000032
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ及びＲ１１は、請求項１で定義された通りであり、そしてＬ１及びＭ１は、前記定義された通りである）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の存在下で反応させること
を含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール又はその医薬適合性の塩。
【請求項１６】
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールの二塩酸塩。
【請求項１７】
４，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イミダゾ−ピリミジン誘導体類及びそれらの治療に於ける使用に関する。更に特に、本発明は、置換されたフェニル環によって３位に於いて置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンアナログに関する。こられの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のためのリガンドであり、故に有害な精神状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、二つの主な種類、即ち（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体及び（２）Ｇプロテイン結合受容体スーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢ受容体に分けられる。ＧＡＢＡＡ受容体個別サブユニットをエンコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳類ファミリーの知られたメンバーの数は増加し、少なくとも、６個のαサブユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニット及び２個のρサブユニットを含むことが分かってきた。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの構造多様性の知識は、このリガンド依存性イオンチャンネルの理解に於いて非常に大きい前進を表わすけれども、サブタイプ多様性の領域の理解は、未だ初期の段階である。αサブユニット、αβサブユニット及びαγサブユニットは、細胞中にｃＤＮＡを一過性トランスフェクションによって発現された完全に機能性のＧＡＢＡＡ受容体を形成するために、最小限必要条件であることが示された。上に示されるように、δ、ε及びρサブユニットも存在するが、その存在はＧＡＢＡＡ受容体ポピュレーションに於いて小程度にすぎない。
【０００４】
受容体サイズの研究及び電子顕微鏡による視覚化の研究により、リガンド依存性イオンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様に、天然ＧＡＢＡＡ受容体は五量体の形で存在していると結論付けられている。１７のレパトアからの少なくとも１個のα、１個のβ及び１個のγサブユニットの選択によって、１０，０００より多い五量体サブユニット組合せの存在が可能になる。更に、この計算には、イオンチャンネルの周りのサブユニットの組合せがなんの拘束もないとした場合に可能である、追加の順列を考えに入れていない。（即ち、５種の異なったサブユニットからなる受容体について１２０通りの可能性のある異性体が存在し得る）。
【０００５】
存在する受容体サブタイプアセンブリーには、とりわけ、α１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２及びα６βδが含まれる。α１サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、脳の大部分の領域に存在し、ラットに於いてＧＡＢＡＡ受容体の４０％以上を占めると考えられる。α２及びα３サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、それぞれ、ラットに於いてＧＡＢＡＡ受容体の約２５％及び１７％を占めると考えられる。α５サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、海馬及びコルテックス内で優先的に発現され、ラットに於いてＧＡＢＡＡ受容体の約４％を表わすと考えられる。
【０００６】
全ての既知のＧＡＢＡＡ受容体の特徴的性質は、多数のモジュレーター部位が存在することであり、そのモジュレーター部位の一つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、最も調査されたＧＡＢＡＡ受容体モジュレーター部位であり、それを通してジアゼパム及びテムアゼパムのような抗不安薬がその効果を発揮する部位である。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローン化の前に、ベンゾジアゼピン結合部位は歴史的に、放射線リガンド結合研究に基づいて、二つのサブタイプ、即ちＢＺ１及びＢＺ２に更に分割された。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニット及びγ２と組み合わせたα１サブユニットからなるＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に等価であることが示された。これは最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳の中の全てのＧＡＢＡＡ受容体の殆ど半分を表わすと信じられている。
【０００７】
他の主要な二つのポピュレーションは、α２βγ２及びα３βγ２／３サブタイプである。これらは一緒になって、全ＧＡＢＡＡ受容体レパトアのほぼ更に３５％を構成する。この組合せ物は、ＢＺ２サブタイプにはある種のα５含有サブタイプアセンブリーも含まれていようが、放射線リガンド結合により以前定義されたように、ＢＺ２サブタイプと薬理学的に等価であると思われる。これらのサブタイプの生理学的役割は、十分に選択的な作用薬又は拮抗薬が知られていなかったので、これまで明らかではなかった。
【０００８】
現在、α１βγ２、α２βγ２又はα３βγ２サブタイプでＢＺ作用薬として作用する薬剤は、望ましい抗不安薬特性を有するであろうと信じられている。ＢＺ作用薬として作用することによりＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレーターである化合物を、以下「ＧＡＢＡＡ受容体作用薬」と以下述べる。α１−選択的ＧＡＢＡＡ受容体作用薬であるアルピデム（ａｌｐｉｄｅｍ）及びゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）は、催眠剤として臨床的に処方されており、ＢＺ１結合部位で作用する既知の抗不安薬に関連する鎮静の少なくとも幾らかは、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体により媒介されることを示唆している。従って、α１とよりもα２及び／又はα３サブユニットと一層有利に作用するＧＡＢＡＡ受容体作用薬が、鎮静を起こす傾向が少なくて不安の治療に於いて効果的であろうと考えられる。更に、α５サブユニットの反作用薬である薬剤は、認識作用を増強する際に、例えば、アルツハイマー病のような痴呆状態になっている被検者に於いて有利であると思われる。また、α１における拮抗薬又は反作用薬である薬剤を、α１作用薬によって起こされる鎮静又は催眠を反転させるために使用することができる。
【０００９】
したがって、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、種々の中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防において有用である。このような傷害には、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経歴を伴わない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物及びその他の恐怖症、強迫異常症、衝撃後及び急性ストレス異常症を含むストレス異常症並びに全般性又は物質誘発不安傷害のような不安傷害；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；抑鬱性又は双極性傷害、例えば、単一エピソード又は再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱傷害、気分変調傷害、双極性Ｉ及び双極性ＩＩ躁病並びに循環気質性異常症；精神分裂病を含む精神異常症；大脳虚血から生じる神経変性；注意不足活動亢進症；どもりを含む発語障害；並びに例えば、時差ボケ又は交替勤務の影響に悩む被検者に於けるサーカディアンリズムの傷害が含まれる。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドが有利であろう別の傷害には、疼痛及び疼痛感；急性、遅延及び先行嘔吐、特に、化学療法又は放射線、同様に動揺病により誘発される嘔吐並びに術後性吐き気及び嘔吐を含む嘔吐；神経性食欲不振及び神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群：例えば、対麻痺患者に於ける筋痙攣又は痙性；耳鳴り及び年齢関連聴力減退を含む聴力障害；尿失禁；並びにアルコール禁断を含む物質濫用又は依存性の影響が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドは、認識作用を増強する際に、例えば、アルツハイマー病のような痴呆状態になっている被検者に於いて有利であろうし、また、麻酔又は胃内視鏡検査を含む内視鏡検査のような小処置の前のプレメディケイションとして有効である。
【００１１】
更に、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合することができる化合物を検出するためのアッセイに於いて放射性リガンドとして有用である。
【００１２】
本発明は、種々のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに所望の結合特性を有するイミダゾ−ピリミジン誘導体類を提供する。本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットのリガンドとして良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットとよりも一層有利にα２及び／若しくはα３サブユニットと相互作用することができ並びに／又はα１サブユニットとよりも一層有利にα５サブユニットと相互作用することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、後で説明するアッセイで測定したとき、２００ｎＭ以下、典型的に１００ｎＭ以下、理想的には２０ｎＭ以下の、α２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットについての結合親和性（Ｋｉ）を有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明の化合物は、α１サブユニットに対して、少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍のα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットについての選択的親和性を有することができる。しかしながら、α１サブユニットと比較してα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットについての結合親和性が選択的でない化合物も、本発明の範囲内に包含される。このような化合物は、望ましくは、α１サブユニットでゼロ又は弱い（正若しくは負）効力の機能的選択性を示し、また（ｉ）α２及び／又はα３サブユニットで完全若しくは部分的作用薬プロフィール及び／又は（ｉｉ）α５サブユニットで反作用薬プロフィールを示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式ＩＩＡ：
【００１５】
【化１】
0004409174.tif 000002
［式中、Ｘ１１は、フルオロを表し、
Ｘ１２は、水素又はフルオロを表し、
Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基の何れかは、任意に、ハロゲン及びシアノから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又は−ＣＲ５＝ＮＯＲ６を表し、
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル又はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルを表す］
の化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。
【００１６】
本発明は、また、式中、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又は−ＣＲ５＝ＮＯＲ６を表し、そしてＺ、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｒ５及びＲ６が、前記定義された通りである、前記のような式ＩＩＡの化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。
【００１７】
医薬中で使用するために、式ＩＩＡの化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩が、本発明の化合物又はその医薬適合性の塩の製造に於いて有用である。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって生成することができる酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が、酸性単位を有する場合、それらの適切な医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩並びに適切な有機リガンドとから形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれてよい。
【００１８】
適切なアルキル基には、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれる。典型的な例には、メチル及びエチル基並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。特別のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルアミノ」及び「Ｃ１−６アルキルスルホニル」のような誘導された表現は、それなりに解釈されるべきである。
【００１９】
特別のアリール基には、フェニル及びナフチル、特にフェニルが含まれる。
【００２０】
適切なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、表現「ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル」には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル及びイソキノリニルメチルが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフルオロ又はクロロが含まれる。
【００２３】
本発明の化合物が少なくとも１個の非対称中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個又は３個以上の非対称中心を有する場合、これらは更にジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような異性体及び全ての比率でのこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００２４】
前記の式Ｉの化合物中のアリール又はヘテロアリール基Ｚは、置換されていないか又はハロゲン及びシアノから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されていてよい。典型的に、基Ｚは、置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基によって置換されている。適切には、基Ｚは、置換されていないか一置換されている。
【００２５】
置換基Ｚについての選択されたものには、基のいずれもが、任意に、ハロゲン及びシアノから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されていてよい、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが含まれる。
【００２６】
置換基Ｚについての特定のものには、基のいずれもが、任意に、ハロゲン及びシアノから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されていてよい、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが含まれる。
【００２７】
置換基Ｚについての代表的なものには、基のいずれもが、任意に、ハロゲン及びシアノから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されていてよい、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルが含まれる。Ｚの典型的なものには、基のいずれもが、任意に、ハロゲン及びシアノから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されていてよい、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。一つの好ましい実施態様に於いて、Ｚは、任意に置換されたフェニル基、特に、一置換された又は二置換されたフェニルを表す。他の好ましい実施態様に於いて、Ｚは、任意に置換されたピリジニル、特に、置換されていない又は一置換されたピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルを表す。
【００２８】
基Ｚ上の適切な置換基の例には、フルオロ、クロロ及びシアノが含まれる。基Ｚ上の特別の置換基の例には、フルオロ及びシアノ、更に特にシアノが含まれる。
【００２９】
Ｚの詳細なものには、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ−チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルが含まれる。
【００３０】
Ｚの適切なものには、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ−チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル及びトリアゾリルが含まれる。
【００３１】
Ｚの典型的なものには、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ−チエニル、イソチアゾリル、ピロリル及びイミダゾリルが含まれる。
【００３２】
Ｚの代表的なものには、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ−チエニル、チアゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルが含まれる。Ｚの特定のものには、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。
【００３３】
Ｚの特別のものには、２−シアノフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、ピリジニル−２−イル、ピリジン−３−イル及び３−シアノピリジン−２−イルが含まれる。
【００３４】
一つの実施態様に於いて、Ｚは２−シアノ−４−フルオロフェニルを表す。
【００３５】
他の実施態様に於いて、Ｚはピリジン−３−イルを表す。
【００３６】
好ましい実施態様に於いて、Ｘ１２は水素を表す。他の実施態様に於いて、Ｘ１２はフルオロを表す。
【００３７】
適切には、Ｒ５は、水素又はメチル、特に水素を表す。
【００３８】
適切には、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル又はジメチルアミノエチルを表す。Ｒ６の特別のものには、水素、ヒドロキシエチル及びジメチルアミノエチルが含まれる。典型的に、Ｒ６は、水素又はジメチルアミノエチル、特に水素を表す。
【００３９】
Ｒ１１がヘテロアリールを表す場合、この基は、適切に、ピリジニル、フリル、チエニル又はオキサゾリルである。
【００４０】
Ｒ１１がＣ１−６アルキル−ヘテロアリールを表す場合、この基は、適切に、メチルチアゾリル（例えば、２−メチルチアゾール−５−イル）又はメチルオキサジアゾリル（例えば、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）である。
【００４１】
Ｒ１１がヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す場合、この基は、適切に、イミダゾリルメチル又はトリアゾリルメチルである。
【００４２】
Ｒ１１の特定のものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に、１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に、１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に、１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に、１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、ジヒドロキシプロピル（特に、１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（特に、２−フルオロプロプ−２−イル）、シアノプロピル（特に、２−シアノプロプ−２−イル）、メトキシカルボニルプロピル（特に、２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシブチル（特に、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル及び−ＣＲ３＝ＮＯＲ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、前記定義された通りである）が含まれる。
【００４３】
Ｒ１１の列挙されるものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に、１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に、１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に、１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に、１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（特に、２−フルオロプロプ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル及び−ＣＲ３＝ＮＯＲ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、前記定義された通りである）が含まれる。
【００４４】
一つの好ましい実施態様に於いて、Ｒ１１は２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す。他の好ましい実施態様に於いて、Ｒ１１はトリフルオロメチルを表す。
【００４５】
本発明は、有利には、式中、
Ｚが（シアノ）（フルオロ）フェニル又はピリジニルを表し、そして
Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１が前記定義された通りである、
前記のような式ＩＩＡの化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。
【００４６】
前記の式ＩＩＡの化合物の一つの代表的サブセットは、式ＩＩＢの化合物及びその医薬適合性の塩によって表される。
【００４７】
【化２】
0004409174.tif 000003
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、前記定義された通りであり、そして
Ｒ７は、水素、フルオロ又はクロロを表す）。
【００４８】
適切には、Ｒ７は水素又はフルオロを表す。
【００４９】
一つの実施態様に於いて、Ｒ７は水素である。
【００５０】
他の実施態様に於いて、Ｒ７はフルオロである。
【００５１】
別の実施態様に於いて、Ｒ７はクロロである。
【００５２】
前記の式ＩＩＡの化合物の他の代表的サブセットは、式ＩＩＣの化合物及びその医薬適合性の塩によって表される。
【００５３】
【化３】
0004409174.tif 000004
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、前記の式ＩＩＡを参照して定義された通りであり、そして
Ｒ７は、前記の式ＩＩＢを参照して定義された通りである）。
【００５４】
前記の式ＩＩＡの化合物の追加の代表的サブセットは、式ＩＩＤの化合物及びその医薬適合性の塩によって表される。
【００５５】
【化４】
0004409174.tif 000005
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、前記の式ＩＩＡを参照して定義された通りであり、そして
Ｒ８は、水素、フルオロ又はシアノを表す）。
【００５６】
適切には、Ｒ８は水素又はシアノ、特に水素を表す。
【００５７】
一つの実施態様に於いて、Ｒ８は水素である。
【００５８】
追加の実施態様に於いて、Ｒ８はフルオロである。
【００５９】
他の実施態様に於いて、Ｒ８はシアノである。
【００６０】
前記の式ＩＩＡの化合物の別の代表的サブセットは、式ＩＩＥの化合物及びその医薬適合性の塩によって表される。
【００６１】
【化５】
0004409174.tif 000006
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、前記の式ＩＩＡを参照して定義された通りであり、
Ｒ８は、前記の式ＩＩＤを参照して定義された通りであり、そして
Ｒ９は、水素又はフルオロを表す）。
【００６２】
適切には、Ｒ９は水素を表す。
【００６３】
他の実施態様に於いて、Ｒ９はフルオロを表す。
【００６４】
本発明の範囲内の特別の化合物には、下記のものが含まれる。
【００６５】
２’−フルオロ−５’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−フルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−［７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−（２’−シアノ−６−フルオロビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−｛７−［１−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
３’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−４’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−フルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（フラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３’−フルオロ−５’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（イミダゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
６，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
４，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’，６’−ジフルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
１−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノン、
３’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオール、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボニトリル、
３−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
３−｛２，６−ジフルオロ−３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
４−クロロ−２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
４，２’−ジフルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、
３−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピロール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（イソチアゾール−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
４−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
４−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］イソニコチノニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オール、
並びにこれらの医薬適合性の塩。
【００６６】
また、本発明により、不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者に、有効量の、前記定義された通りの式ＩＩＡの化合物又はその医薬適合性の塩若しくはそのプロドラッグを投薬することを含む方法が提供される。
【００６７】
更に、本発明により、（例えば、てんかん又は関連傷害に罹っている患者に於いて）痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者に、有効量の、前記定義された通りの式ＩＩＡの化合物又はその医薬適合性の塩若しくはそのプロドラッグを投薬することからなる方法が提供される。
【００６８】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットについての本発明の化合物の結合親和性（Ｋｉ）は、以下に説明するアッセイで便宜よく測定される。本発明の不安解消化合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、原則的に５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下、更に好ましくは５ｎＭ以下である。
【００６９】
本発明の不安解消化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現する、安定にトランスフェクションされた組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強を、原則的に少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、更に好ましくは少なくとも６０％引き出す。更に、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現する、安定にトランスフェクションされた組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強を、原則的に少くとも３０％、好ましくは少なくとも２０％、更に好ましくは少なくとも１０％引き出す。
【００７０】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３及びα１サブユニットを発現する、安定にトランスフェクションされた細胞系に於ける、ＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の増強は、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第５０巻、第６７０から６７８頁に記載されたプロトコルに類似の方法によって便宜よく測定することができる。この方法は、安定にトランスフェクションされた真核細胞、典型的に安定にトランスフェクションされたマウスＬｔｋ線維芽細胞の培養物を使用して適切に実施される。
【００７１】
本発明の化合物は、高いプラス迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ  ｍａｚｅ）及び飲水試験（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、第１２１巻、第１０９から１１７頁参照）の馴化抑制に於ける正応答によって示すことができるように、抗不安活性を示すことができる。更に、本発明の化合物は、応答感度（チェーン−プリング（ｃｈａｉｎ−ｐｕｌｌｉｎｇ））試験（Ｂａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第１０巻、第２０６から２１３頁参照）から得られた適切な結果によって確認することができるように、実質的に鎮静しない。
【００７２】
本発明の化合物はまた、抗痙攣性活性を示すことができる。これは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、第２７９巻、第４９２から５０１頁にＢｒｉｓｔｏｗらによって記載されたものと類似のプロトコルに従って、ラット及びマウスに於けるペンチレンテトラゾール誘導発作を遮断する能力によって示すことができる。
【００７３】
他の面に於いて、本発明は、アルツハイマー病のような痴呆状態を含む認識異常症の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者に、有効量の、前記定義された通りの式ＩＩＡの化合物又はその医薬適合性の塩を投薬することを含む方法を提供する。
【００７４】
認識増強は、ＭｃＮａｍａｒａ及びＳｋｅｌｔｏｎ、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３年、第２１巻、第１０１から１０８頁によって報告されているようにモリス水迷路（Ｍｏｒｒｉｓ  ｗａｔｅｒｍａｚｅ）に於いて化合物を試験することによって示すことができる。関連する方法論の更に詳細なことは、国際特許出願公開第９６／２５９４８号に記載されている。
【００７５】
本発明の化合物が有益なものである認識異常症には、譫妄、痴呆、健忘症並びに外傷損傷、発作、パーキンソン病及びダウン症候群に起因する、年齢関連記憶欠落を含む認識欠落が含まれる。これらの状態の全ては、物質濫用又は自閉に起因し得る。痴呆の例には、早期又は晩期開始を伴うアルツハイマー型の痴呆及び血管性痴呆（これらの何れも、譫妄、妄想又は抑鬱ムードを合併しないか又は伴う）並びにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病又はクロイツフェルト−ヤコブ病に起因する痴呆が含まれる。
【００７６】
その行動効果を引き出すために、本発明の化合物は、原則的に脳内に浸透するものである。換言すると、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を横断することができる。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路により投薬された後、それらの有益な治療作用を発揮することができる。
【００７７】
本発明はまた、医薬適合性の坦体と一緒に、１種又は２種以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻孔内、舌下若しくは直腸投薬用の又は吸入若しくは通気による投薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口水剤若しくは懸濁剤、計量エアゾル剤若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイス又は坐剤のような単位剤形である。錠剤のような固体組成物を製造するために、基本的な活性成分を、医薬坦体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような一般的な錠剤化成分及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬適合性の塩の均質な混合物を含有する固体予備配合組成物を形成させる。これらの予備配合組成物が均質であると言うとき、組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に更に分割できるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることが意味される。次いで、この固体予備配合組成物を、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に更に分割する。典型的な単位剤形には、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分が含有される。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、被覆又は他の方法で配合して、持続作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤には、内部剤形成分及び外部剤形成分（後者は、前者の上の外皮の形態である）が含有されていてよい。この二つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗するように機能し、内部成分が十二指腸の中に無傷のまま通過するか又は放出が遅延することを可能にする腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のために種々の材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００７８】
本発明の新規な組成物を、経口で又は注射により投薬するために含有させることができる液体形には、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルを含有する、水溶液、適切に矯味・矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤及び矯味・矯臭した乳剤が含まれる。水性懸濁剤のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウム  カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ゴムが含まれる。
【００７９】
神経性異常の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１回から４回の処方で投薬することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と、
【００８１】
【化６】
0004409174.tif 000007
［式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ及びＲ１１は前記定義された通りであり、Ｌ１は適切な離脱基を表し、そしてＭ１は、ボロン酸単位−Ｂ（ＯＨ）２又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールと共に形成されたその環式エステルを表すか又はＭ１は、−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（式中、Ａｌｋは、Ｃ１−６アルキル基、典型的にｎ−ブチルを表す）を表す］
遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって製造することができる。
【００８２】
離脱基Ｌ１は、典型的に、ハロゲン原子、例えばブロモである。
【００８３】
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応で使用する遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。この反応は、高温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、有利にはリン酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下便宜よく実施される。また、使用される遷移金属触媒は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）であってよく、この場合に、反応は、便宜よく、高温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、有利にはリン酸カリウムの存在下で実施される。
【００８４】
別の方法に於いて、本発明の化合物は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と、
【００８５】
【化７】
0004409174.tif 000008
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ、Ｒ１１、Ｌ１及びＭ１は、前記定義された通りである）
遷移金属触媒の存在下で、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について前記したものと同様の条件下で反応させることを含む方法によって製造することができる。
【００８６】
他の方法に於いて、本発明の化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と、
【００８７】
【化８】
0004409174.tif 000009
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ、Ｒ１１、Ｌ１及びＭ１は、前記定義された通りである）
遷移金属触媒の存在下で、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について前記したものと同様の条件下で反応させることを含む方法によって製造することができる。
【００８８】
前記の式ＶＩＩの化合物に於いて、離脱基Ｌ１は、典型的に、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）又はハロゲン原子、例えばブロモである。
【００８９】
また、本発明の化合物は、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と、
【００９０】
【化９】
0004409174.tif 000010
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ、Ｒ１１、Ｌ１及びＭ１は、前記定義された通りである）
遷移金属触媒の存在下で、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について前記したものと同様の条件下で反応させることを含む方法によって製造することができる。
【００９１】
前記の式ＩＶ及び式ＩＸの中間体に於けるＭ１が、ボロン酸単位−Ｂ（ＯＨ）２又はピナコール若しくはネオペンチルグリコールと共に形成されたその環式エステルを表す場合、関連する化合物ＩＶ又はＩＸは、ビス（ピナコラト）ジホウ素又はビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランを、それぞれ式ＶＩＡ又は式ＶＩＩＡの化合物と、
【００９２】
【化１０】
0004409174.tif 000011
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｚ及びＲ１１は、前記定義された通りであり、そしてＬ２は、ヒドロキシ又は適切な離脱基を表す）
遷移金属触媒の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００９３】
Ｌ２が離脱基を表す場合、これは典型的に、トリフリルオキシ又はブロモのようなハロゲン原子である。
【００９４】
ビス（ピナコラト）ジホウ素又はビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランと化合物ＶＩＡ又は化合物ＶＩＩＡとの間の反応で使用する遷移金属触媒は、適切にはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、便宜よく、高温度で、任意にジメチルスルホキシドとの混合物中の１，４−ジオキサンのような溶媒中で、典型的に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及び／又は酢酸カリウムの存在下で実施される。
【００９５】
前記の式ＶＩＩ／ＶＩＩＡの中間体中のＬ１／Ｌ２がトリフリルオキシを表す場合、関連する化合物ＶＩＩ／ＶＩＩＡは、式ＸＩ：
【００９６】
【化１１】
0004409174.tif 000012
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、前記定義された通りである）
の適切な化合物を、トリフリン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と、典型的にピリジンの存在下で反応させることによって製造することができる。類似の条件を、前記の式ＶＩＡ（式中、Ｌ２はヒドロキシを表す）の中間体を式ＶＩ／ＶＩＡ（式中、Ｌ１／Ｌ２はトリフリルオキシを表す）の対応する化合物に転換するために使用することができる。
【００９７】
前記の式ＸＩの中間体は、式ＸＩＩ：
【００９８】
【化１２】
0004409174.tif 000013
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、前記定義された通りである）
の適切なメトキシ置換前駆体から、典型的に酢酸中で還流下に、臭化水素で処理することによって製造することができる。
【００９９】
前記の式ＸＩＩの中間体は、前記定義された通りの式ＩＩＩの化合物を、式ＸＩＩＩ：
【０１００】
【化１３】
0004409174.tif 000014
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＭ１は、前記定義された通りである）
の適切な化合物と、遷移金属触媒の存在下で、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について前記したものと同様の条件下で反応させることによって製造することができる。特に、化合物ＩＩＩと化合物ＸＩＩＩとの間の反応で使用する遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、この場合にこの反応は、便宜よく、高温度で、水性１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で、有利には炭酸ナトリウムの存在下で実施される。
【０１０１】
前記の式Ｖの中間体中のＭ１が−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表し、そしてＡｌｋが前記定義された通りである場合、この化合物は、前記定義された通りの式ＩＩＩの化合物を、式（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、典型的にクロロを表す）の試薬と反応させることによって製造することができる。この反応は、便宜よく、化合物ＩＩＩを、塩化イソプロピルマグネシウムで、典型的にテトラヒドロフランのような溶媒中で処理し、続いてスタンニル試薬（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌを添加することによって実施される。
【０１０２】
前記の式ＩＩＩの中間体中のＬ１がブロモを表す場合、この化合物は、式ＸＩＶ：
【０１０３】
【化１４】
0004409174.tif 000015
（式中、Ｒ１１は前記定義された通りである）
の対応する化合物の臭素化、典型的に、酢酸ナトリウム及び任意に臭化ナトリウムの存在下での、メタノール中の臭素による処理によって製造することができる。
【０１０４】
式ＸＩＶの中間体は、クロロアセトアルデヒド若しくはブロモアセトアルデヒド又はそれらのアセタール誘導体、例えば、それらのジメチル若しくはジエチルアセタールを、式ＸＶ：
【０１０５】
【化１５】
0004409174.tif 000016
（式中、Ｒ１１は前記定義された通りである）
の必須の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１０６】
クロロアセトアルデヒド又はブロモアセトアルデヒドを、反応剤の一方として使用する場合、反応は、便宜よく、反応剤を、適切な溶媒中で塩基性条件下で、例えば、メタノール及び／又はエタノールのような低級アルカノール中のナトリウムメトキシド又は炭酸水素ナトリウム下で、溶媒の還流温度で加熱することによって実施される。クロロアセトアルデヒド又はブロモアセトアルデヒドのアセタール誘導体、例えば、これらのジメチル又はジエチルアセタールを、反応剤の一方として使用する場合、反応は、便宜よく、反応剤を、適切な溶媒中で酸性条件下で、例えば、メタノール及び／又はエタノールのような低級アルカノール中の臭化水素酸水溶液下で、典型的に溶媒の還流温度で加熱することによって実施される。
【０１０７】
更に別の方法に於いて、本発明の化合物は、前記定義された通りの式ＸＶの化合物を式ＸＶＩ：
【０１０８】
【化１６】
0004409174.tif 000017
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＺは、前記定義された通りであり、そしてＬ３は適切な離脱基を表す）
の化合物と、クロロアセトアルデヒド若しくはブロモアセトアルデヒド又はこれらのアセタール誘導体と化合物ＸＶとの間の反応について前記したものと同様の条件下で反応させることを含む方法によって製造することができる。
【０１０９】
離脱基Ｌ３は、適切にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【０１１０】
式ＸＩＶの中間体は、式ＸＶＩＩ又は式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＩＸの化合物又は後者の化合物の酸付加塩、例えば、ヘミ硫酸塩と反応させることによって製造することができる。
【０１１１】
【化１７】
0004409174.tif 000018
（式中、Ｒ１１は前記定義された通りであり、そしてＡｌｋ１はＣ１−６アルキルを表す）。
【０１１２】
Ａｌｋ１の典型的なものには、メチル及びエチルが含まれる。
【０１１３】
この反応は、便宜よく、反応剤を、適切な溶媒中で塩基性条件下で、例えば、メタノール又はエタノールのような低級アルカノール中の、ナトリウムメトキシド又はエトキシドのような低級アルコキシド下で、溶媒の還流温度で加熱することによって実施される。
【０１１４】
なお別の方法に於いて、Ｒ１１がヘテロアリール単位を表す本発明の化合物は、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物と、
【０１１５】
【化１８】
0004409174.tif 000019
（式中、Ｚ及びＭ１は、前記定義された通りであり、Ｒ１ａはヘテロアリール単位を表し、そしてＬ４は適切な離脱基を表す）
遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって製造することができる。
【０１１６】
離脱基Ｌ４は、典型的にハロゲン原子、例えば、クロロである。
【０１１７】
化合物ＸＸと化合物ＸＸＩとの間の反応で使用する遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、この場合に、反応は、便宜よく、高温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中で、典型的にリン酸カリウムの存在下で又は塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下で実施される。また、遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であってよく、この場合に、反応は、便宜よく、高温度で、１，４−ジオキサンのような溶媒中で、典型的にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び炭酸セシウムの存在下で実施される。
【０１１８】
前記の式ＸＸＩの化合物中のＬ４がハロゲン原子を表す場合、これらの化合物は、前記定義された通りの式ＩＩＡ（式中、Ｒ１１は、ハロゲンを表す）の化合物に相当する。これら化合物は本発明の化合物の製造について前記した方法のいずれかによって製造することができる。
【０１１９】
Ｚがピロール−１−イルを表す本発明の化合物は、式ＸＸＩＩ：
【０１２０】
【化１９】
0004409174.tif 000020
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＲ１１は、前記定義された通りである）
の化合物を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることによって製造することができる。この反応は、便宜よく、高温度で酢酸のような溶媒中で達成される。
【０１２１】
前記式ＸＸＩＩの中間体は、前記定義された通りの式ＩＩＩの化合物を、式ＸＸＩＩＩ：
【０１２２】
【化２０】
0004409174.tif 000021
（式中、Ｘ１１、Ｘ１２及びＭ１は、前記定義された通りである）
の適切な化合物と、遷移金属触媒の存在下で、化合物ＩＩＩと化合物ＸＩＩＩとの間の反応について前記したものと同様の条件下で反応させることによって製造することができる。
【０１２３】
前記の式ＸＩＸの化合物は、シグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）、英国ドーセット（Ｄｏｒｓｅｔ）から市販されている。
【０１２４】
これらが市販されていない場合には、式ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ及びＸＸＩＩＩの出発物質は、本明細書の実施例に記載したものに類似の方法又は当該技術分野で公知の標準的な方法によって製造することができる。
【０１２５】
前記の方法の何れかから最初に得られた式ＩＩＡの化合物のいずれも、適切ならば、続いて、当該技術分野から公知の技術によって、式ＩＩＡの別の化合物に仕上げることができる。例えば、最初に得られた、Ｒ１１がジ（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す式ＩＩＡの化合物を、鉱酸、典型的に塩酸水溶液による加水分解によって、Ｒ１１がジＣ２−６アルキルカルボニルを表す式ＩＩＡの対応する化合物に転換することができる。Ｒ１１がホルミルを表す化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムで還元して、Ｒ１１がヒドロキシメチルを表す対応する化合物にすることができる。Ｒ１１がヒドロキシメチルを表す式ＩＩＡの化合物は、二酸化マンガンでの処理によって酸化して、Ｒ１１がホルミルを表す式ＩＩＡの対応する化合物にすることができる。それによって得られたホルミル誘導体を、式Ｈ２Ｎ−ＯＲ６のヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１１が−ＣＨ＝ＮＯＲ６を表す式ＩＩＡの化合物を得ることができる。更に、Ｒ１１が−ＣＨ＝ＮＯＨを表す式ＩＩＡの化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下でトリエチルアミンで処理して、Ｒ１１がシアノを表す式ＩＩＡの対応する化合物を得ることができる。また、Ｒ１１がホルミルを表す式ＩＩＡの化合物を、グリニャール試薬と反応させて、Ｒ１１がヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す式ＩＩＡの化合物を得、次いでこの化合物を、二酸化マンガンを使用して酸化して、Ｒ１１がＣ２−６アルキルカルボニルを表す式ＩＩＡの対応する化合物にすることができる。次いで、後者の化合物を、式Ｈ２Ｎ−ＯＲ６のヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１１が−ＣＲ５＝ＮＯＲ６を表す式ＩＩＡの化合物を得ることができる。Ｒ１１がヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す式ＩＩＡの化合物を、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）で処理することによってＲ１１がフルオロ（Ｃ１−６）アルキルを表す式ＩＩＡの対応する化合物に転換することができる。同様にして、Ｒ１１がＣ２−６アルキルカルボニルを表す式ＩＩＡの化合物を、ＤＡＳＴでの処理によってＲ１１がジフルオロ（Ｃ１−６）アルキルを表す式ＩＩＡの対応する化合物に転換することができる。Ｒ１１が−ＣＯＣＨ３を表す式ＩＩＡの化合物を、ピリジニウムトリブロミドの存在下でチオアセトアミドで処理して、Ｒ１１が２−メチルチアゾール−５−イルを表す式ＩＩＡの対応する化合物を得ることができる。更に、Ｒ１１がホルミルである式ＩＩＡの化合物を、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）で、炭酸カリウムの存在下で処理して、Ｒ１１がオキサゾール−５−イルを表す式ＩＩＡの対応する化合物を得ることができる。Ｒ１１がヒドロキシメチルを表す式ＩＩＡの化合物を、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで処理して、Ｒ１１がブロモメチルを表す式ＩＩＡの対応する化合物を得ることができ、次いで、これをイミダゾール若しくは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのナトリウム塩と（典型的にインシトゥで）反応させて、Ｒ１１が、それぞれイミダゾール−１−イルメチル若しくは［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルを表す式ＩＩＡの化合物を得るか又は１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩と反応させて、Ｒ１１が、［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル及び［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルを表す式ＩＩＡの化合物の混合物を得ることができる。
【０１２６】
本発明の化合物の製造のための前記方法のいずれかから、生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物を、分取ＨＰＬＣ又は適切な溶媒系と結び付けた例えばシリカ及び／若しくはアルミナを使用するカラムクロマトグラフィーのような、一般的な方法により、その混合物から適切な段階で分離することができる。
【０１２７】
本発明の化合物の製造のための前記の方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような一般的な技術によって分離することができる。この新規な化合物はラセミ形で製造することができるか又は個々のエナンチオマーを、エナンチオ特異合成により若しくは分割により製造することができる。この新規な化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続く分別結晶化及び遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの成分エナンチオマーに分割することができる。この新規な化合物は、また、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。
【０１２８】
前記の合成系列の全ての間に、関係する分子の全てに於ける感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。これは、「有機化学に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム・プレス社（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、第３版、１９９９年刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段によって達成することができる。この保護基は、当該技術分野から公知の方法を使用する、便宜よく後の段階で除去することができる。
【実施例】
【０１２９】
下記の実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【０１３０】
本発明の化合物は、Ｌｔｋ細胞で安定に発現されるα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットを含有するヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［３Ｈ］−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。
【０１３１】
試薬
・燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）。
・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、室温でｐＨ７．４。
・アッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞について１８ｎＭ、α２β３γ２細胞について１８ｎＭ、α３β３γ２細胞について１０ｎＭ、α５β３γ２細胞について１０ｎＭ）。
・アッセイ緩衝液中のフルニトラゼパム１００μＭ。
・アッセイ緩衝液中に再懸濁させた細胞（１０ｍＬに対して１トレイ）。
【０１３２】
細胞の収穫
上澄み液を細胞から除去する。ＰＢＳ（ほぼ２０ｍＬ）を添加する。細胞をかき集めて、５０ｍＬの遠心分離チューブの中に入れる。この手順を別の１０ｍＬのＰＢＳで繰り返して、細胞の大部分を確実に取り出す。この細胞を、卓上遠心分離機内で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによってペレット化し、次いで所望により凍結させる。このペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液中に再懸濁させる。
【０１３３】
アッセイ
深い９６穴プレート又はチューブ内で実施することができる。各チューブには下記のものが含まれている。
・３００μＬのアッセイ緩衝液。
・５０μＬの［３Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度、α１β３γ２について１．８ｎＭ；α２β３γ２について１．８ｎＭ；α３β３γ２について１．０ｎＭ；α５β３γ２について１．０ｎＭ）。
・５０μＬの緩衝液又は溶媒坦体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）化合物を１０％ＤＭＳＯ（合計）中に溶解させた場合；試験化合物又はフルニトラゼパム（非特異結合を決定するため）、１０μＭ最終濃度。
・１００μＬの細胞。
【０１３４】
アッセイ物を１時間４０℃でインキュベーションし、次いでトムテック（Ｔｏｍｔｅｃ）又はブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞ハーベスターを使用して、ＧＦ／Ｂフィルター上で濾過し、続いて氷冷アッセイ緩衝液３×３ｍＬで洗浄する。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数によってカウントする。全結合についての予想値は、液体シンチレーション計数を使用する場合、全カウントについて３０００ｄｐｍから４０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００ｄｐｍ未満であるか、又はメルチレックス固体シンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ  ｓｏｌｉｄ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）でカウントする場合、全カウントについて１５００ｄｐｍから２０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターは、非直線最小自乗回帰分析によって決定し、これから各試験化合物について阻害定数Ｋｉを計算することができる。
【０１３５】
本明細書の実施例の化合物を、上記のアッセイで試験し、全て、１００ｎＭ以下の、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換についてのＫｉ値を有することが見出された。
【０１３６】
（実施例１）
２’−フルオロ−５’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（１８ｍＬのジメチルスルホキシドを含有する９００ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２０００年、第４（１）巻、第３０から３３頁に於けるＧｒｏｗｅｉｓｓの方法に従って製造した）（６６ｇ、３００ミリモル）、酢酸カリウム（５８．９ｇ、６００ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８３．８ｇ、３３０ミリモル）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７．３５ｇ、９ミリモル）の混合物を、窒素で１時間脱気し、次いで９０℃で１４時間加熱した。この反応物を環境温度にまで冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、２Ｎ水酸化ナトリウム（１Ｌ）と共に１０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を、ジエチルエーテル（２×７５０ｍＬ）で抽出し、そして有機物を廃棄した。水性成分を０℃に冷却し、次いで、１５分間かけてｐＨ５にまで滴下により添加した３６％塩酸（約１７５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿を０℃で２時間放置し、次いで濾過し、氷冷水で洗浄した。砂色固体を、真空（３００ｍｍＨｇ）下で五酸化リンで乾燥させて、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７６．１ｇ、９５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），８．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，５及び３），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び３）。
【０１３７】
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の、２−ブロモベンゾニトリル（３４．６ｇ、１９０ミリモル）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７６．１ｇ、２８５ミリモル）及びフッ化カリウム（３６．４ｇ、６２７ミリモル）の混合物を、窒素で３０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７４ｇ、１．９ミリモル）続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサン中の０．１Ｍ溶液３８ｍＬ、３．８ミリモル）で処理し、次いでこの反応物を環境温度で３０分間攪拌し、その後、５０℃で１時間加熱して、カップリングを完結させた。次いで、このスラリー状反応混合物を、水（３Ｌ）で希釈し、そして環境温度で９０分間攪拌した。得られた固体を濾過によって集め、水で次いでイソヘキサンで洗浄し、そして最後に真空下で五酸化リンで乾燥させて、２’フルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルをベージュ色固体（４６ｇ、１００％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８及び１），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８及び１），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び１），８．３５−８．３９（２Ｈ，ｍ）。
【０１３８】
エタノール（１５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２’フルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（２４．２ｇ、１００ミリモル）の冷却した（０℃）懸濁液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６７．７ｇ、３００ミリモル）で処理し、この混合物を１２時間かけて環境温度にまで攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム（７５０ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを６０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、赤色固体を得た。トルエンからの結晶化によって５’−アミノ−２’フルオロビフェニル−２−カルボニトリルをクリーム色固体（１６ｇ、７５％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６５（２Ｈ，ｂｒ），６．６７−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９及び２），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１３９】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の５’−アミノ−２’フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（７．８５ｇ、３７ミリモル）の溶液を、４８％臭化水素酸（１２５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を攪拌し、そして３℃（内部温度）まで冷却した。次いで、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液を、内部温度を＜５℃に保持しながら２０分間かけて滴下により添加した。＜５℃での攪拌を２時間続け、その後、反応物を４８％臭化水素酸（５０ｍＬ）中の新しく精製した臭化銅（Ｉ）（６．３７ｇ、４４ミリモル）の冷却した（５℃）溶液の中に注いだ。得られた紫色反応混合物を、５℃で１０分間攪拌し、次いで５０℃に２０分間加温した。この反応物を、氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、５％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。酢酸エチルの勾配（２％から１０％）でイソヘキサン（１％のメタノールを含有する）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、無色油を得、これを放置して結晶化させて、５’−ブロモ−２’フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色固体（６．５ｇ、６４％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８及び２），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２）。
【０１４０】
５’−ブロモ−２’フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１．１ｇ、４ミリモル）、酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２ミリモル）及びビス（ピナコラト）ジホウ素（１．１７ｇ、４．６ミリモル）の混合物を、１％ｖ／ｖのジメチルスルホキシドを含有する１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を窒素で５分間脱気した。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９８ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間加熱した。環境温度にまで冷却した後、この反応物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。酢酸エチルの勾配（２％から１０％）でイソヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、無色油を得、これを放置して結晶化させて、２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを白色固体（１．３ｇ、１００％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３４（１２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０及び８），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８及び２），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，５及び２）。
【０１４１】
エタノール（５ｍＬ）中の、２−アミノピリミジン（０．５ｇ、５．２６ミリモル）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．０７ｇ、１０．５ミリモル）及び４８％臭化水素酸水溶液（０．５ｍＬ）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。この反応物を冷却し、シリカゲル上に直接予備吸着させた。メタノールの勾配（１％から３％）でジクロロメタン（１％の濃アンモニアを含有する）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、固体を得、これをイソヘキサン中の５％ジエチルエーテルと共に粉砕して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．５１ｇ、８２％）を黄褐色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び４），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２）。
【０１４２】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２０ｇ、１．６８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２０７ｍｇ、２．５２ミリモル）を、臭化カリウムで飽和させたメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの混合物を−１０℃に冷却し、その後、臭素（２６９ｍｇ、１．６８ミリモル）を５分間かけて滴下により添加した。添加が完結したとき、１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を添加することによって、この混合物をクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣を、水（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、次いで食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させて、灰白色固体を得た。この固体を、メタノールの勾配（１％から２％）でジクロロメタン及び１％の濃アンモニアで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２９ｇ、８７％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び４），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２）。
【０１４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１９８ｍｇ、１．００ミリモル）、リン酸カリウム（４２５ｍｇ、２．００ミリモル）及び３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（５８１ｍｇ、１．８０ミリモル）を、窒素で１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、水（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させて、黒色油を得た。この油を、メタノールの勾配（１％から３％）でジクロロメタン（１％の濃アンモニアを含有する）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、ジエチルエーテルと共に粉砕して、２’−フルオロ−５’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを灰白色粉末として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び４），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８及び１），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８及び１），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び１），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７及び２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１４４】
（製造実施例Ａ）
７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ナトリウムメトキシド（１．６２ｇ、３０ミリモル）を、エタノール（２５ｍＬ）中のヘミ硫酸２−アミノイミダゾール（２．６４ｇ、２０ミリモル）及び１，１−ジメトキシ−３−ブタノン（２ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。この混合物を還流下で８時間加熱し、室温にまで冷却し、次いでシリカ上に直接予備吸着させた。メタノールの勾配（１％から４％）でジクロロメタン及び１％の濃アンモニアで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体としてのそれぞれ７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの９５：５混合物（１．６８ｇ、６４％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７−メチル異性体）２．６４（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１４５】
（製造実施例Ｂ）
３−ブロモ−７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
三フッ化ホウ素エーテラート（１７．０３ｇ、１２０．０ミリモル）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のオルトギ酸トリエチル（１４．８２ｇ、１００．０ミリモル）の冷却した（−４０℃）溶液に１５分間かけて滴下により添加した。攪拌を１０分間継続し、次いで、この溶液を氷−水浴に移し、０℃で２０分間攪拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、３，３−ジメトキシ−２−ブタノン（６．６１ｇ、５０．０ミリモル）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．３９ｇ、１５０．０ミリモル）を１５分間かけて滴下により添加した。攪拌を１時間継続し、次いで、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の激しく攪拌した混合物に注いだ。有機相を分離し、氷冷した１Ｍ硫酸溶液（２×５００ｍＬ）及び氷冷した水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、蒸発させて、１，１−ジエトキシ−４，４−ジメトキシペンタン−３−オン（１１．７２ｇ、１００％）を、橙色油として得た。
【０１４６】
１，１−ジエトキシ−４，４−ジメトキシペンタン−３−オンを、実施例Ａに記載したようにしてヘミ硫酸２−アミノイミダゾールと縮合させて、７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（６．６１ｇ、６４％）を、白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０（３Ｈ，ｓ），３．２８（６Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１４７】
７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２０７ｍｇ、１．００ミリモル）を、実施例１に記載したようにして臭素化して、３−ブロモ−７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１９７ｍｇ、６９％）を、白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０（３Ｈ，ｓ），３．２８（６Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１４８】
（製造実施例Ｃ）
２’−シアノ−２−フルオロビフェニル−３−ボロン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、２−ブロモベンゾニトリル（５．１ｇ、２８ミリモル）、２−フルオロベンゼンボロン酸（４．９ｇ、３５ミリモル）及びフッ化カリウム（５．３７ｇ、９２ミリモル）の混合物を、窒素で１０分間脱気した。次いで、この混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１０ｍｇ、０．５６ミリモル）で、続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサン中の０．２Ｍ溶液５．６ｍＬ、１．１２ミリモル）で処理し、この反応物を環境温度で１５分間攪拌した。次いで、得られたスラリーを、５０℃で３０分間加熱して、残留する出発物質を消費させ、次いで、環境温度にまで冷却した。この反応混合物を濾過し、フィルターケークをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾固するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に予備吸着させた。酢酸エチルの勾配（５％から１０％）でイソヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを薄黄色固体（５．５ｇ、１００％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び１），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び１）。
【０１４９】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１１．７ｍＬ、２９．１ミリモル）の冷却した（−７８℃）溶液を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．１６ｍＬ）で処理し、−７８℃での攪拌を１５分間継続した。次いで、この反応物を、１０分間かけて滴下により添加した、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（５．５０ｇ）の冷却した（０℃）溶液で処理した。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、５分間かけて滴下により添加したホウ酸トリメチル（６．３０ｍＬ）で処理した。この反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで環境温度にまで加温した。２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を添加し、この混合物を乾固するまで蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸（９５ｍＬ）と共に３０分間攪拌し、次いでジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を廃棄した。水性物を０℃にまで冷却し、３６％塩酸でちょうど酸性（ｐＨ６）にした。０℃で１時間攪拌した後、得られた固体を濾過によって集め、そして乾燥させた。ジエチルエーテル／イソヘキサンからの結晶化によって、２’−シアノ−２−フルオロビフェニル−３−ボロン酸を黄色固体（４．５０ｇ、６７％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．２３（１Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７４２−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
（製造実施例Ｄ）
３−ブロモ−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（４．８５ｍＬ、２１．５ミリモル）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の、２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オール（５．０ｇ、１９．５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７６ｍＬ、２７．５ミリモル）の冷却した（−５０℃）溶液に、１５分間かけて滴下により添加した。この混合物を−５０℃で２０分間攪拌し、次いで、１０時間かけて環境温度にまで加温させた。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。得られた赤色油を、メタノールの勾配（０％から３％）でジクロロメタンで溶離するシリカ上でのドライフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−７−（１−メチル−１−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、薄黄色油（これは放置すると結晶化した）（６．２１ｇ、８６％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６４（６Ｈ，ｑ，Ｊ８），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ａ，Ｊ７），１０．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５１】
（実施例２）
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）及びエタノール（７５ｍＬ）中に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）二水和物を添加し、そしてこの混合物を環境温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷冷した２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを３０分間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミン（７．９２ｇ、９２％）を黄色油として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５３（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．５７（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９）。
【０１５２】
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の、３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミン（７．９２ｇ、４１．７ミリモル）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（６．７４ｇ、４５．９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９６ｇ、０．８３ミリモル）及び炭酸カリウム（１７．２６ｇ、１２５ミリモル）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。環境温度にまで冷却した後、この反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間に分配した。有機物を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして真空中で濃縮した。酢酸エチルの勾配（０％−２０％）でジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン（３．６４ｇ、４６％）を無色油として得、この油は放置すると固化して、白色固体が得られた。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６５（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），８．７６（１Ｈ，ｍ）。
【０１５３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン（３．６４ｇ、１９．３ミリモル）の暖かい溶液を、４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を０℃にまで冷却し、その後、水（４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．５３ｇ、２２．２ミリモル）の溶液を２０分間滴下することにより処理した。０℃で２時間攪拌した後、４８％臭化水素酸水溶液（３０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（８．３１ｇ、５７．９ミリモル）の冷却した（０℃）溶液を反応物に添加し、０℃で１０分間攪拌し、次いで、５０℃で２０分間加熱した。この反応物を環境温度にまで冷却し、氷冷した濃アンモニア（５００ｍＬ）の上に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に抽出した。有機物を水（３００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして真空中で濃縮して、黒色油を得た。酢酸エチルの勾配（１０％−３０％）でイソヘキサンで溶離するシリカ上でのドライフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．１ｇ、６４％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び１），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７，５１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７７−８．７９（１Ｈ，ｍ）。
【０１５４】
３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．１ｇ、１２．３ミリモル）、酢酸カリウム（３．６２ｇ、３６．９ミリモル）及びビス（ピナコラト）ジホウ素（３．７５ｇ、１４．８ミリモル）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中に溶解させ、この混合物をＮ２で１５分間脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３００ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、この混合物を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）との間に分配した。有機物を廃棄し、水性相を、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ８に調節し、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。イソヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（２．６４ｇ、７２％）を黄色油（これは放置すると結晶化した）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３５（１２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０及び８），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５５】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロピオン酸（米国特許第５，８５９，０５１号明細書に記載された方法に従って製造した）（２．２０ｇ、２０．０ミリモル）の冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（２．７９ｇ、２２．０ミリモル）を１０分間かけて滴下により添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで環境温度に一晩加温させた。この混合物を−１０℃に冷却し、そしてカニューレを介して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエチルビニルエーテル（１．５９ｇ、２２．０ミリモル）及びピリジン（１．７４ｇ、２２．０ミリモル）の冷却した（−１０℃）溶液に添加した。この混合物を−１０℃で１０分間、次いで環境温度で５時間攪拌した。この褐色溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、氷冷した１Ｍ硫酸（２×５０ｍＬ）及び氷冷した水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、粗製１−エトキシ−４，４−ジフルオロペント−１−エン−３−オン（３．２８ｇ、１００％）を橙色油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ１９），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），５．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２及び１），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２）。
【０１５６】
エタノール（１０ｍＬ）中の１−エトキシ−４，４−ジフルオロペント−１−エン−３−オン（３．２８ｇ、２０．０ミリモル）を、エタノール（４０ｍＬ）中のヘミ硫酸２−アミノイミダゾール（３．９６ｇ、３０．０ミリモル）及びナトリウムメトキシド（２．１６ｇ、４０．０ミリモル）の暖かい（６０℃）懸濁液に、１０分間かけて滴下により添加した。この混合物を１８時間還流下で加熱し、環境温度にまで冷却し、次いでシリカ上に直接予備吸着させた。メタノールの勾配（１％から３％）でジクロロメタン（１％の濃アンモニアを含有する）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．８０ｇ、４９％）を灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ１９），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１５７】
７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．３０ｇ、１．６４ミリモル）を、実施例１に記載したようにして臭素化して、３−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２５ｇ、５９％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ１９），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１５８】
３−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１１３ｍｇ、０．４３ミリモル）を、実施例１に記載したようにして、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンと結合させて、７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色粉末として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５５−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１５９】
（実施例３）
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール
ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（１０．７５ｍＬ、１００ミリモル）及びトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０ミリモル）の溶液を、無水酢酸（１１．８ｍＬ、１２５ミリモル）で、次いで４−ジメチルアミノピリジン（６１０ｍｇ、５ミリモル）で処理し、そしてこの反応物を環境温度で１４時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、攪拌を３０分間継続し、その後、反応物を真空中で濃縮した。この残渣をエーテル（３００ｍＬ）中に溶解させ、０．５Ｎ塩酸（２×３００ｍＬ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させて、酢酸１，１−ジメチル−２−オキソプロピルエステルを黄色液体（１３．５ｇ、９４％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）。
【０１６０】
酢酸１，１−ジメチル−２−オキソプロピルエステルを、実施例Ｂに記載したようにして酢酸４，４−ジエトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソブチルエステルに転換し、実施例Ａに於けるようにしてヘミ硫酸２−アミノイミダゾールと縮合させて、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを橙色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６０（６Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６１】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したようにして臭素化して、２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６２（６Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６２】
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したようにして、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンと結合させて、２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１及び９），７．８１−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び１），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６３】
（実施例４）
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
エタノール（１０ｍＬ）中の、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第３４（２）巻、第５０９から５１３頁に於けるＺａｎａｔｔａらに従って製造した）（５００ｍｇ、３．１ミリモル）及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．３８ｍＬ、９．２ミリモル）の混合物を、臭化水素酸（４８％水溶液０．５ｍＬ）で処理し、次いで７０℃で１２時間加熱した。この反応物を環境温度にまで冷却し、次いでシリカ上に予備吸着させた。メタノールの勾配（１％から５％）でジクロロメタン（１％の濃アンモニアを含有する）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、８７％）をクリーム色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６４】
７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２０ｇ、１．０７ミリモル）を、実施例１に記載したようにして臭素化して、３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２８ｇ、９８％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６５】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．７８ミリモル）の冷却した（−７８℃）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液２．０８ｍＬ、４．１６ミリモル）を添加した。５分間攪拌した後、塩化トリブチルスズ（１．２ｍＬ、４．４２ミリモル）を添加し、反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、環境温度にまで加温させて、テトラヒドロフラン中の３−トリブチルスタンニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの溶液（約０．１５Ｍ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４，４７６，４７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６６】
３−トリブチルスタンニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（テトラヒドロフラン中の０．１３Ｍ溶液７３ｍＬ、９．４４ミリモル）に、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（４．２０ｇ、１９ミリモル）続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２ｇ）を添加した。得られた混合物を還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタン中の３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１及び９），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２７（Ｍ＋＋Ｅ）。
【０１６７】
エタノール（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．８１９ｇ、２．５１ミリモル）の懸濁液に、無水塩化スズ（ＩＩ）（２．０ｇ）を添加した。環境温度で２時間攪拌した後、得られた溶液を３０％水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）で処理した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残渣をエタノールで処理し、そして減圧下で蒸発させて、残留する水を除去した。次いで、この残渣をジクロロメタン中の１０％メタノールと共に沸騰させ、そして不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中の５０％トルエンの熱溶液で処理し、そして不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を熱トルエンから結晶化させて、２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニルアミンを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）５．４２（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び２），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２及び８），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６８】
無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（０．２８５ｇ）の冷却した（４℃）混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｍＬ）を添加し、続いてアセトニトリル（８ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニルアミン（０．２９７ｇ、１ミリモル）の溶液を、５分間かけて滴下により添加した。次いで、得られた混合物を環境温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０，３６２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．１９０ｇ、０．５２８ミリモル）の溶液に、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．２６５ｇ）続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１８７ｇ）を添加した。この混合物を１００℃で９時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。次いで、残渣を、強カチオン交換樹脂のカートリッジの上に載せた。メタノールによる溶離によって、非塩基性不純物を得た。メタノール中の２Ｍアンモニアで更に溶離することによって、粗製生成物を得た。溶離液としてジクロロメタン中の４％メタノールを使用するシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーによる更なる精製及びトルエン／イソヘキサンからの残渣の結晶化によって、３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを黄色針状体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１及び９），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７４−８．７６（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１７０】
（実施例５）
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例４に記載したようにして、３−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンと結合させて、３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５３−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７１】
（実施例６）
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）及び４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（１０７ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンと水との間に分配し、分離し、水性物をジクロロメタンで再抽出した。一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。この残渣を、溶離液として３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用するシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、黄色固体を得た。２％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーを使用する更なる精製により、３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、クリーム色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０及び８），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，５及び２），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７２（２Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７２】
代替方法
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、４−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（下記の実施例９参照）と結合させて、３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、クリーム色固体として得た。
【０１７３】
（実施例７）
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の、３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミン（欧州特許出願公開第０１８４３８４号明細書に記載された方法に従って製造した）（１２．５ｇ、６０ミリモル）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（１０．６ｇ、７２ミリモル）及び炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ミリモル）の混合物を、窒素で１５分間脱気した。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ミリモル）を添加し、この反応物を還流下で４日間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、テトラヒドロフランの大部分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。酢酸エチルの勾配（１０％から５０％）でイソヘキサン（１％のトリエチルアミンを含有する）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミンをクリーム色固体（５．８ｇ、４７％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６９（２Ｈ，ｂｒ），６．７２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び５），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），８．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０１７４】
２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミンを、実施例２に記載したようにしてブロモ脱アミノ化して、３−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，９及び２），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン（２．９７ｇ、１１ミリモル）、酢酸カリウム（２．１６ｇ、２２ミリモル）及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジホウ素（２．８６ｇ、１２．７ミリモル）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。この反応物を冷却し、濾過し（フィルターケークを少量のジエチルエーテルで洗浄）、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）との間に分配し、有機物を廃棄した。水性物を、更にジエチルエーテルで洗浄し、次いで氷−水浴中で冷却した。ｐＨを、３６％塩酸で約６に調節し、１時間放置した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸（２．２ｇ、８５％）を、グレー色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７６】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、灰白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）。
【０１７７】
（実施例８）
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミン（５．２ｇ、２５ミリモル）、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（１１．０ｇ、３０ミリモル）、塩化リチウム（１０．６ｇ、２５０ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（４７６ｍｇ、２．５ミリモル）の混合物を、窒素で２０分間脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。次いで、この反応物を還流下で５日間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、次いで、酢酸エチルと１０％水酸化アンモニウムとの間に分配した。有機物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。酢酸エチルの勾配（２０％から５０％）でイソヘキサン（０．５％のトリエチルアミンを含有する）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルアミンを褐色油（５５０ｍｇ、１１％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６５（２Ｈ，ｂｒ），６．７４−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７，５及び１），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び２），８．７４−８．７７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７８】
２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルアミンを、実施例２に記載したようにしてブロモ脱アミノ化して、２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンと２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンとの５０：５０混合物を無色油として得、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６９／２７２及び１９２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７９】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１ミリモル）、酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２ミリモル）及びビス（ピナコラト）ジホウ素（３５０ｍｇ、１．４ミリモル）の混合物を、９０℃で１４時間加熱した。この反応物を冷却し、濾過し（フィルターケークを少量のジエチルエーテルで洗浄）、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣を、２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）と共に１０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機物を廃棄した。水性相を氷−水浴中で冷却し、ｐＨを５Ｎ塩酸で約８に調節し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして乾固するまで蒸発させて、２−［２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（１７０ｍｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８０】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、２−［２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンと結合させて、３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、薄黄色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び２），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），９．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８１】
（実施例９）
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６．４４ｇ、２９．３ミリモル）、４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（１４．０ｇ、３８．０ミリモル）、塩化リチウム（１２．４ｇ、２９３ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．５６ｇ、２．９３ミリモル）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６９ｇ、１．４６ミリモル）を添加し、この反応物を８０℃で１８時間加熱した。環境温度にまで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（８００ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を３０分間激しく攪拌し、次いで濾過した。有機物を水（５００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黒色油を得た。この残渣を、酢酸エチルの勾配（２０％から５０％）でイソヘキサン（１％のメタノール及び１％のトリエチルアミンを含有する）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを灰白色固体（５．６０ｇ、８８％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．７６−８．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０１８２】
エタノール（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（１．０ｇ、５．５８ミリモル）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５２ｍｇ）を添加し、この混合物を水素（４０ｐｓｉ）下で３５分間攪拌した。この反応物を、ガラスミクロ繊維濾紙を通して濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させて、４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニルアミン（８６２ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．４９（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５）。
【０１８３】
４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニルアミン（０．５８ｇ、３．０８ミリモル）を、実施例２に記載した方法に従ってブロモ脱アミノ化して、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（４６４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５及び３）。
【０１８４】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．８ｇ、１５．１ミリモル）、酢酸カリウム（２．９６ｇ、３０．１ミリモル）及びビス（ピナコラト）ジホウ素（４．２１ｇ、１６．６ミリモル）の混合物を、窒素で１時間脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３７０ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、この混合物を９０℃で１８時間加熱した。この反応物を環境温度にまで冷却し、濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄た。濾液を乾固するまで蒸発させ、残渣を、氷冷した２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）と共に２０分間攪拌した。この水性混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機物を廃棄し、水性相を０℃に冷却し、その後３６％塩酸を添加することによってｐＨを８にまで低下させた。得られた固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルと共に粉砕して、４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸を淡黄褐色固体（１．５１ｇ、４６％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１及び８），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び１），８．２６（２Ｈ，ｓ），８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋＋Ｈ）。水性濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、４−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンを黒色油（１．２８ｇ、２９％）（これは、数日間放置すると固化した）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（１２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１及び８），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８２−７，８７（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び１），８．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４及び１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３００（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８５】
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したようにして、４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールを白色固体（２４０ｍｇ、５８％）として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１及び９），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．９４−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８６】
（実施例１０）
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモピリジン及び２−フルオロベンゼンボロン酸を、実施例１に記載した方法を使用して結合させて、３−（２−フルオロフェニル）ピリジンを、薄黄色油（これは、放置すると結晶化した）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び２），７．９６−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
実施例Ｃに記載したようにして、３−（２−フルオロフェニル）ピリジンをリチオ化し、ホウ酸トリメチルと反応させて、２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８８】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、灰白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び７），７．８５−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８９】
（実施例１１）
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したようにして、２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールを、白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び８），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９０】
（実施例１２）
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（５８ｍＬ）中の、４−ブロモピリジン塩酸塩（７．５ｇ、３８．６ミリモル）及び２−フルオロベンゼンボロン酸（６．７５ｇ、４８ミリモル）の混合物を、窒素で２０分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ、１．２ミリモル）を添加し、この反応物を還流下で２４時間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、次いで、酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機物を水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。酢酸エチルの勾配（２０％から４０％）でイソヘキサン（０．５％のトリエチルアミンを含有する）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、４−（２−フルオロフェニル）ピリジンを黄色油（これは放置すると結晶化した）（６．２６ｇ、９４％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び１），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７，５０（３Ｈ，ｍ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９１】
実施例Ｃに記載したようにして、４−（２−フルオロフェニル）ピリジンをリチオ化し、ホウ酸トリメチルと反応させて、２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９２】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３９（２Ｈ，ｓ），９．０５−９．０７（２Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９３】
（実施例１３）
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したようにして、２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールを、白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び８），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），９．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１４）
３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−ブロモピリジンと２−フルオロベンゼンボロン酸とを、実施例１２に記載した方法を使用して結合して、２−（２−フルオロフェニル）ピリジンを薄黄色油（これは、放置すると結晶化した）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び２），８．７２−８．７４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例Ｃに記載したようにして、２−（２−フルオロフェニル）ピリジンをリチオ化し、ホウ酸トリメチルと反応させて、２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンボロン酸を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９６】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６１−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），９．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１５）
２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したようにして、２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、２−［３−（２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールを、白色固体として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５７（６Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び５），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），９．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９８】
（実施例１６）
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．５ミリモル）の冷却した（−７８℃）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液１．３９ｍＬ、２．７８ミリモル）を添加した。５分間攪拌した後、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．８ｍＬ、２．９０ミリモル）を添加し、反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、環境温度にまで加温させて、テトラヒドロフラン中の３−トリブチルスタンニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの溶液を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７，４０９，４１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９９】
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で２時間加熱した。この反応物を環境温度にまで冷却し、溶媒を除去した。４％のメタノールを含有するジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製、次いでトルエン／ジエチルエーテルからの結晶化によって、３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７３−８．７５（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４及び２），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２００】
（実施例１７）
３，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
アンモニアガスで前飽和させた２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１９．０ｇ、１３７ミリモル）及びエタノール（２００ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ内で６時間１４０℃で加熱した（最終圧力２００ｐｓｉ）。この混合物を環境温度にまで冷却し、乾固するまで蒸発させ、水（２００ｍＬ）と共に粉砕した。この固体を濾過し、空気乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（１８．０ｇ、９７％）を灰白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．５３（３Ｈ，ｓ），６．４４−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０２０１】
２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（１８．０ｇ、１３２ミリモル）を熱１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、４８％臭化水素酸（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、その後、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０．５ｇ、１５２ミリモル）を１．５時間かけて滴下により添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで、４８％臭化水素酸（５０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（５６．８ｇ、３９６ミリモル）の冷却した（０℃）溶液の上に注いだ。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、５０℃で２０分間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、水（１２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、１０％アンモニア水溶液（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、橙色油を得た。酢酸エチルの勾配（２％から４％）でイソヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１８．５ｇ、７０％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１７−７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，１８，８及び１），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ、１２．５ミリモル）、フッ化カリウム（２．４０ｇ、４１．３ミリモル）及び２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４．６７ｇ、１７．５ミリモル）の懸濁液を、窒素で３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサン中の０．２Ｍ溶液、３．７ｍＬ）を添加し、この混合物を環境温度で１５分間、次いで５０℃で１８時間攪拌した。環境温度にまで冷却した後、得られた黒色懸濁液を、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の上に注ぎ、２時間激しく攪拌した。黒色固体を濾過によって集め、水（１００ｍＬ）及びイソヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、３，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色／黒色固体（３．２５ｇ、１００％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４１（２Ｈ，ｍ）。
【０２０３】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の３，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．５ミリモル）を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９．８６ｇ、４３．８ミリモル）で処理し、この混合物を環境温度で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）と共に２時間攪拌した。得られた懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、５’−アミノ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色固体（２．８７ｇ、１００％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０２０４】
５’−アミノ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２．８７ｇ、１２．５ミリモル）を、熱１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解させ、４８％臭化水素酸（４０ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃に冷却し、その後、水（１．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．８６ｇ、１２．５ミリモル）を２０分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を、０℃で１．５時間攪拌し、次いで、４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（５．３８ｇ、３７．５ミリモル）の冷却した（０℃）溶液の上に注いだ。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、５０℃で２０分間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、１０％アンモニア水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、黒色固体を得た。酢酸エチルの勾配（２％から６％）でイソヘキサン（０．５％のメタノールを含有する）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、５’−ブロモ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２．４８ｇ、６８％）を黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）を含有する１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、５’−ブロモ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２．４８ｇ、８．４３ミリモル）、酢酸カリウム（２．４８ｇ、２５．３ミリモル）及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジホウ素（２．４８ｇ、１１．０ミリモル）の混合物を、窒素で２０分間脱気した。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２００ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、この反応物を９０℃で２４時間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間に分配し、有機物を廃棄した。水性抽出物を３６％塩酸で酸性（ｐＨ５）にし、次いでジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（５０ｍＬ）及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させそして蒸発させて、５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、褐色油（２．５ｇ、９５％）（これは、放置すると結晶化した）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｓ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ），７，８１−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０２０６】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを灰白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１８）
６，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
アンモニアガスで前飽和させた２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１９．０ｇ、１３７ミリモル）及びエタノール（２００ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ内で８時間１４０℃で加熱した（最終圧力２００ｐｓｉ）。この混合物を環境温度にまで冷却し、乾固するまで蒸発させた。残渣を水（４００ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、水（３００ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。イソヘキサン（１５０ｍＬ）と共に粉砕して、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（９．８ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（９．８ｇ、７１．９ミリモル）を、実施例１７に記載したようにしてブロモ脱アミノ化して、２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを薄褐色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，９及び１），７．７４−７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，１及び１）。
【０２０９】
２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ、１２．５ミリモル）を、実施例１７に記載したようにして、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランに結合させて、６，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．３７−８．４４（２Ｈ，ｍ）。
【０２１０】
６，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．５ミリモル）を、実施例１７に記載した方法を使用して還元して、５’−アミノ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色油として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０２１１】
５’−アミノ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１７に記載したようにしてブロモ脱アミノ化して、５’−ブロモ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを薄褐色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，９及び１），７．５７−７．６２（４Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
５’−ブロモ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１に記載した方法を使用して、６，２’−ジフルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに転換した。これにより褐色油が得られ、これは放置すると結晶化した。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３４（１２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），７．３８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），７，９０−７．９４（１Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、６，２’−ジフルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、６，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．４４−７．７１（６Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１９）
５，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを、実施例１７に記載したようにして、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランに結合させて、５，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び６），８．３５−８．４２（２Ｈ，ｍ）。
【０２１５】
５，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１７に記載したプロトコルを使用して還元して、５’−アミノ−５，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６８（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．１２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び６）。
【０２１６】
５’−アミノ−５，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１７に記載したようにしてブロモ脱アミノ化して、５’−ブロモ−５，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを薄褐色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び５）。
【０２１７】
５’−ブロモ−５，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１７に記載したようにして、５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルに転換した。これにより褐色油が得られ、これは放置すると結晶化した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｓ），７．１５−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び６），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ）。
【０２１８】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、５，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを灰白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，５及び２），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び６），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２０）
４，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを、実施例１７に記載したようにして、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランに結合させて、４，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．３３−８．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
４，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１７に記載した方法を使用して還元して、５’−アミノ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６６（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
５’−アミノ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１７に記載した方法を使用してブロモ脱アミノ化して、５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを薄褐色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び９），７．３７−７．５８（５Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１７に記載した方法を使用して、５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルに転換した。これにより褐色油が得られ、これは放置すると結晶化した。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０及び８），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして、５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、４，２’−ジフルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び３），７．６１−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２４】
（実施例２１）
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例４に記載した方法に従って７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−トリブチルスタンニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンに転換した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７０，４７２，４７４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２５】
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−トリブチルスタンニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例４に記載した方法に従って４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジンと反応させて、７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ１９），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０及び８），７．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６及び１），７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例２２）
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−トリブチルスタンニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例４に記載した方法に従って３−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンと反応させて、７−（１，１−ジフルオロエチル）−３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ１９），７．２２−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３及び１），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び１），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５及び３），８．７８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２３）
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（水中の２Ｍ溶液１．２５ｍＬ、２．５ミリモル）中の、２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オール（２５６ｍｇ、１．０ミリモル）及び２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸（３５２ｍｇ、１．５ミリモル）の混合物を、窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加し、この反応物を６５℃で２４時間加熱した。この反応物を環境温度にまで冷却し、次いで、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。メタノールの勾配（１％から５％）でジクロロメタン（１％の濃アンモニアを含有する）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールを薄黄色油（これは放置すると固化した）（２００ｍｇ、４４％）として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．７９−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）。
【０２２８】
（実施例２４）
１−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノン
３−ブロモ−７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例２３に記載したようにして、４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、７−（１，１−ジメトキシエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを橙色フォームとして得た。これを２．５Ｎ塩酸中に溶解させ、５０℃で１５時間攪拌した。環境温度にまで冷却した後、反応物を、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって中和し、得られた固体を濾過によって集めた。この固体を、ジクロロメタン／メタノール（１：１）中に溶解させ、シリカ上に予備吸着させた。１％のアンモニア及び５％のメタノールを含有するジクロロメタンで溶離する、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、１−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタノンを黄色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．７１（３Ｈ，ｓ），７．５４−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２２９】
（実施例２５）
３’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
９８％硫酸（２５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロブロモベンゼン（１２５．５ｇ、６５０ミリモル）の混合物を氷−水浴中で冷却し、次いで、内部温度が決して３５℃を越えないような速度で添加した、９８％硫酸及び発煙硝酸の１：１混合物（１００ｍＬ）で処理した。添加が完結して、この反応物を環境温度で３時間攪拌し、次いで氷の上に注いだ。この混合物を水で希釈し（最終体積５Ｌ）、得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で五酸化リンによって乾燥させて、２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンをクリーム色固体（１４５ｇ、９４％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
３６％塩酸（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３０ｇ、１３０ミリモル）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物の混合物を、４０℃に加熱した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）をゆっくり添加して溶液にした。溶液中で反応が急速に進行したとき、エーテルが沸騰除去された。６０℃で１時間加熱した後、この反応物を冷却し、次いで氷−水（１．５Ｌ）の上に注いだ。内部温度を２０℃以下に保持しながら、３０％水酸化ナトリウム水溶液で、この溶液を塩基性（ｐＨ１３）にした。得られたグレー色スラリーを、クロロホルム（２×５００ｍＬ）と共にかき混ぜ、有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、２ｇの脱色木炭を含有する無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして乾固するまで蒸発させた。イソヘキサンと共に粉砕して、３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミンを淡黄褐色固体（２３ｇ、８５％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５１（２Ｈ，ｂｒ），６．６５−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを、実施例１に記載したようにして５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルに転換して、麦わら色固体を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び２），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び２），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び６）。
【０２３２】
テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミン（５．２ｇ、２５ミリモル）及び５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７．１０ｇ、２８．８ミリモル）の溶液を、フッ化カリウム（４．８ｇ、８２．５ミリモル）で処理し、この混合物を窒素で１０分間脱気し、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６０ｍｇ、０．５ミリモル）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサン中の０．２Ｍ溶液２．５ｍＬ、０．５ミリモル）を添加した。次いで、この反応物を５０℃で２時間加熱し、次いで環境温度にまで冷却した。この混合物を氷冷した０．５Ｎ水酸化ナトリウム（７５０ｍＬ）の中に注ぎ、１０分間攪拌しそして固体を濾過により集めた。これを水と共に粉砕し、乾燥させて、３’−アミノ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルをグレー色粉末（６．６ｇ）として得た。更に精製することなく使用した。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７４（２Ｈ，ｂｒ），６．７９−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０２３３】
３’−アミノ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１に記載したようにしてブロモ脱アミノ化して、３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを橙色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１に記載したようにしてビス（ピナコラト）ジホウ素と反応させて、３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、淡黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３５】
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例２３に記載したようにして、３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５１（６Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９及び２），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）。
【０２３６】
（実施例２６）
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオール
アセトン（２００ｍＬ）中のメチルイソプロペニルケトン（４２ｇ、５００ミリモル）の冷却した（−１０℃）溶液を、内部温度が−５℃を越えないような速度で滴下により添加した、過酸化水素の溶液（水中２７．５重量％、６１．９ｇ、５００ミリモル）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）で、同時にではあるが独立に（予備混合しないで）処理した。添加が完結して、反応物を−１０℃で１２時間攪拌した。ＮＭＲによって、反応が〜５０％完結であったことが示され、そこで、過酸化水素（水中２７．５重量％、６１．９ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）の別の部分を添加し、−１０℃での攪拌を１６時間続けた。この反応物を、４Ｎ硫酸（２０ｍＬ）で中性にし、次いで、酸化マンガン（ＩＶ）（１０ｇ）を含有するフラスコに、１５分間かけて滴下により添加した。この混合物を、ガラスミクロ繊維濾紙（ＧＦ／Ａ）を通して濾過し、大気圧で蒸留することによってアセトンを除去して、１−（２−メチルオキシラニル）エタノンを無色液体として得た。更に精製することなく使用した。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３６（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５）。
【０２３７】
上記で製造した１−（２−メチルオキシラニル）エタノンの粗製サンプルを、水で３００ｍＬに希釈し、７０％過塩素酸（１０ｍＬ）で処理した。次いで、この混合物を還流下で６時間加熱し、その後、環境温度にまで冷却した。この混合物を濾過して、黒色固体を除去し、濾液を固体炭酸水素ナトリウムで中性にした。次いで、この水性濾液を、固体塩化トリウムで飽和させ、（過剰物を除去するために）濾過し、ジクロロメタンで３日間連続的に抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして乾固するまで蒸発させた。この残渣を、エーテルの勾配（２０％から１００％）でイソヘキサンで溶離するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンを薄黄色油（３０ｇ、２工程で５１％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２９（３Ｈ，ｓ），２，２９（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２），４．１５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２３８】
イソヘキサン（７５ｍＬ）中の、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（４．１３ｇ、３５ミリモル）、アセトン（２５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物を、ディーン・シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置内で１０時間加熱した。溶媒を、大気圧下での蒸留によって除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。イソヘキサン中の５０％エーテルで溶離して、１−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタノンを薄黄色液体（５．１ｇ、９２％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）。
【０２３９】
１−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタノンを、実施例Ｂに記載したようにして、３，３−ジエトキシ−１−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）プロパン−１−オンに転換し、次いで、実施例Ａに於けるようにして硫酸２−アミノイミダゾールと縮合させて、７−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、薄橙色固体（７．１０ｇ、９６％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３１（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２４０】
７−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにして臭素化して、３−ブロモ−７−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３１（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２４１】
３−ブロモ−７−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例２３に記載したようにして、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンと結合させて、３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを橙色油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），４，４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０９−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２４２】
３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．００ｇ、２．４７ミリモル）を、２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）中で７０℃で１０分間攪拌した。この反応混合物を冷却し、次いで、強カチオン交換カートリッジの上の載せた。非塩基性不純物を、メタノールで溶離することによって除去した。メタノール中の１０％アンモニアによる溶離によって、２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオールを油（４５０ｍｇ）（これは放置すると固化した）として得た。二塩酸塩（酢酸エチル／エタノールから）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５０（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１及び８），７．８９（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），９，１２（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２４３】
（実施例２７）
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−ブロモピリジン塩酸塩（６．８１ｇ、３５ミリモル）の懸濁液を、水酸化ナトリウム（水中の４Ｎ溶液８．７５ｍＬ）で処理し、この混合物を環境温度で５分間攪拌した。２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸（６．３６ｇ、４０ミリモル）及びフッ化カリウム（６．７１ｇ、１１６ミリモル）を添加し、この混合物を窒素で１０分間脱気し、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４０ｍｇ、０．７ミリモル）続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサン中の０．２Ｍ溶液７ｍＬ、１．４ミリモル）を添加した。この混合物を、環境温度で１５分間攪拌し、次いで５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで氷冷した１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（×２）で抽出した。有機物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそしてシリカ上に予備吸着させた。酢酸エチルの勾配（２０％から３０％）でイソヘキサン（０．５％のメタノール及び０．５％のトリエチルアミンを含有する）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンを白色固体（３．２ｇ、４８％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）。
【０２４４】
４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンを、実施例Ｃに記載した方法を使用して、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸に転換した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４５】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例２３に記載したようにして、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。二塩酸塩（エタノール／酢酸エチルから）δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．００−９．０２（２Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４６】
（実施例２８）
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例２３に記載したようにして、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸と結合させて、２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。二塩酸塩（エタノール／酢酸エチルから）δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６），９．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４７】
（実施例２９）
４，２’−ジフルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例２３に記載したようにして、５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、４，２’−ジフルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６２（６Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び３），７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４８】
（実施例３０）
３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−フルオロ−３−メチルブタン−２−オンを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７９年、第３３５７−３３６０頁に於いてＦｒｙ及びＭｉｇｒｏｎによって記載されているようにして、３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オンから製造し、ビグロー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを使用して蒸留した後、４７％収率の、所望のフルオロ化合物と３−メチル−３−ブテン−２−オンとの９４：６混合物を無色油として得た。沸点７４−７６℃；δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２），２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ５）。
【０２４９】
３−フルオロ−３−メチルブタン−２−オンを、実施例Ｂに記載したようにして１，１−ジエトキシ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オンに転換し、実施例Ａに於けるようにしてヘミ硫酸２−アミノイミダゾールと縮合させて、７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを橙色油（これは、放置すると結晶化した）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２５０】
７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例１に記載したようにしてブロム化して、３−ブロモ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを灰白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７及び２），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２５１】
３−ブロモ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例２３に記載したようにして、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルボロン酸と結合させて、３−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８０（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び５），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１），８．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５２】
（実施例３１）
７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例２３に記載したようにして、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンと結合させて、７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、酢酸エチル／イソヘキサンから結晶化させた後に白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び２），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，５及び２），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び２），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，４及び２），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び１．５），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５３】
（実施例３２）
２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
２，２−ジメチルアセト酢酸メチルを、実施例Ｂに略述したようにして、５，５−ジエトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸メチルエステルに転換し、次いで、実施例Ａに於ける方法に従ってヘミ硫酸２−アミノイミダゾールと縮合させて、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを褐色油として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６７（６Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２５４】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを、実施例１に記載したのと同じ方法で臭素化して、２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６８（６Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２５５】
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルと２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸とを、実施例２３に記載したのと同じ方法で結合させて、２−［３−（２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを、白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６９（６Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７及び３），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５６】
（実施例３３）
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオニトリル
２，２−ジメチル−３−オキソブチロニトリルを、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７３年、第６８２頁）により記載されたようにして３−メチル−２−ブタノンから製造し、減圧下で蒸留した後、所望のニトリルを無色油：沸点７４℃から７６℃（３０ｍｍＨｇ）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５１（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
２，２−ジメチル−３−オキソブチロニトリルを、実施例Ｂに記載したようにして、５，５−ジエトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルに転換し、次いで、実施例Ａに於ける方法に従ってヘミ硫酸２−アミノイミダゾールと縮合させて、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオニトリルを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（６Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２５８】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオニトリルを、実施例１に記載したのと同じ方法で臭素化して、２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオニトリルを灰白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（６Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２５９】
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロピオニトリルと４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸とを、実施例２３に於ける方法に従って結合させて、２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオニトリルを、白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８６（６Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び３），８．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６０】
（実施例３４）
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（米国特許第４，２５５，４３４号明細書に記載された方法に従って製造した）（５．００ｇ、４３．０ミリモル）を、実施例３に於ける方法に従って酢酸エステルとして保護し、次いで、実施例Ｂに記載したようにしてジエチルアセタールに転換し、そして実施例Ａに記載したようにしてヘミ硫酸２−アミノイミダゾールと縮合させて、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．４３ｇ、１７％）を白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３７（６Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２６１】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを実施例１に記載したようにして臭素化して、２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを、灰白色固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（６Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２６２】
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを、実施例Ｄに於ける方法に従って、３−ブロモ−７−（１，１−ジメチル−２−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンに転換し、無色油（これは、放置すると結晶化した）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．５５（６Ｈ，ｑ，Ｊ８），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ８），１．４０（６Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２６３】
３−ブロモ−７−（１，１−ジメチル−２−トリエチルシラニルオキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、実施例２３に於ける方法に従って、４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）ベンゼンボロン酸（３２３ｍｇ、１．２８ミリモル）と結合させ、３Ｎ塩酸中に溶解させ、４８℃で１４時間加熱することによって脱保護して、２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロパン−１−オールを、白色粉末として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３９（６Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５及び２），８．８３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例３５から３８）
下記の化合物を、全て、前記したものと類似の方法を使用して製造した。
【０２６５】
【化２１】
0004409174.tif 000022
0004409174.tif 000023
【０２６６】
（別の実施例）
下記の化合物も、本明細書に記載した方法によって製造した。
【０２６７】
２’−フルオロ−５’−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（１−フルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−［７−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−（２’−シアノ−６−フルオロビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
５’−｛７−［１−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
３’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−４’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−フルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（フラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
３’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３’−フルオロ−５’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（イミダゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−［７−（［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
２’，６’−ジフルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボニトリル、
３−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
３−｛２，６−ジフルオロ−３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
４−クロロ−２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル、
２’−フルオロ−５’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピロール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（イソチアゾール−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−［４−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
４−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
４−｛２−フルオロ−５−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
３−［２−フルオロ−５−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）フェニル］イソニコチノニトリル、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
３−［４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−［３−（４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝プロパン−２−オール。