(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物（III）と、化合物（III）に対して６〜２５の範囲のモル比で２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）との溶媒なしの反応、及びこれに続くアセタート基の加水分解を含む、Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの製造方法。
【請求項２】
２−アミノ−１，３−プロパンジオールとＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物との間の最小モル比が、８〜１６の範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応温度が、３８〜８５℃の範囲であり、そして反応時間が、４０〜７２時間の範囲である、請求項１又は２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４】
セリノールと化合物（III）との間の反応の最後に、アセタート基を、水の添加、溶液の５０〜７０℃への加熱、１〜８時間の範囲の時間の該温度を保持することにより加水分解し；この溶液を、ＨＣｌの添加により中和し、濃縮し、そして高度に架橋したスチレンマクロ孔質樹脂上、続いて酸性型に再生されたスルホン酸強カチオン性樹脂及びＯＨ-型に再生された中程度の第２級アミンアニオン性樹脂上での溶出により精製する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
アセタート基の加水分解反応の温度が、５５〜６５℃の範囲であり、そして該反応の継続時間が、２〜５時間の範囲である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
スチレン樹脂が、アンバーライト（Amberlite）（登録商標）ＸＡＤ１６００、１６００Ｔ及び１６よりなる群から選択され；カチオン性樹脂が、ダウエックス（Dowex）Ｃ３５０、アンバージェット（Amberjet）１２００、アンバーライトＩＲ１２０よりなる群から選択され；アニオン性樹脂が、リライト（Relite）ＭＧ１である、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
イオパミドールの製造のための、請求項１〜６のいずれか１項により製造されるＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヨウ素化造影剤の分野では世界のトップ化合物の１つである、一般にはイオパミドールとして知られている、式（Ｉ）のＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの製造方法に関するものであり、この方法は、式（II）の中間体Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの合成のための新規な工程を含むことを特徴とする。
【０００２】
【化１】
0004536925.tif 000002
【０００３】
イオパミドールの合成は、最初にGB 1,472,050に報告されたが、これは、以下のスキームに表される工程：
【０００４】
【化２】
0004536925.tif 000003
【０００５】
を伴い、そして正確には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）に溶解した式（III）のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物と、これもジメチルアセトアミドに溶解した小過剰の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（一般にはセリノールと名付けられる）との、トリブチルアミンの存在下での反応により、Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドが得られる。
【０００６】
化合物（II）、セリノール及びトリブチルアミンの間の比は、当量で表して、１：２．５：２である。本反応は、５０℃で行われ、数時間後、目的生成物が収率９２％で得られる。
【０００７】
引用特許に記載される反応混合物の処理は、ジメチルアセトアミドの留去、塩化メチレンへの油状残渣の懸濁、沈殿物を繰り返し熱塩化メチレンにとることを含む。
【０００８】
次に生じる残渣を、ＮａＯＨで加水分解してイオパミドールにし、続いて生じる溶液を、カチオン性樹脂及びアニオン性樹脂での処理により塩から精製し、次いでエチルアルコールから再結晶する。
【０００９】
この方法の主な問題は、以下である：
・反応の最後の真空下の溶媒の蒸留は、ＤＭＡＣが高沸点（１６５℃）生成物であるため、工業的観点からは非常に厄介な操作である；
・ＤＭＡＣの使用によって、下記式：
【００１０】
【化３】
0004536925.tif 000004
【００１１】
で示されるＮ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−Ｎ′−ジメチル−５−〔（２−ヒドロキシ−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド、即ち、Pharmeuropa, vol. 6, No. 4, December 1994, p. 343-345に記載されているイオパミドールの７つの不純物の１つの発生を引き起こす（これは、本質的に反応物の処理中の、ＤＭＡＣによるジメチルアミンの産生に起因する）；
・更に、このような高沸点溶媒の使用は、その痕跡が、回収された固体生成物中に残るが、この痕跡は、６５０ppmを超えてはならない（イオパミドールに対するＵＳＰ限界）ため、厄介かつ困難である。
【００１２】
ＤＭＡＣを取り替えるための最初の試みは、GB特許2,272,218（優先日：１９９２年１０月２７日）にあるが、この特許は、ＤＭＡＣとは異なる溶媒、即ち、アセトン又は低級アルコール（Ｃ1−Ｃ4）を、塩基、好ましくはトリブチルアミンの存在下で使用することによる、化合物（II）の製造を開示するのみである。
【００１３】
GB特許出願2,311,524（この特許は、その後に公開されたもので、以下に考察されよう）において発明者ら自身が認識したように、中間体（II）から得られるイオパミドールは、許容しうる純度レベルではあったが、不純物Ｉの代わりに異なる不純物をも含んでいた。
【００１４】
医業及び医薬品の販売認可に関する規則は、患者に対する副作用又は有害作用の関連リスクを最小化するために、極めて低い不純物含量の医薬品を求める。
【００１５】
ヨウ素化造影剤の場合には、投与される製品の総量が、他の医薬品よりも桁違いに大きいため、このような要求は、特に正当化される。単に一例を挙げると、注入される不透明剤の用量は、１５０ｇに達するか、これを超えることもある。
【００１６】
実際、イオパミドールが含んでよいのは最大で０．２５％の不純物であるため、イオパミドールの薬局方規格は、最近改変されている（イタリア薬局方IX、第３版、１９９４年；米国薬局方XXIII、第５版、１９９６年１１月１５日）。
【００１７】
最近公開されたGB特許出願2,311,524（優先日：１９９６年３月２９日）は、このような純度の性状を持つイオパミドールの代替製造方法を開示している。
【００１８】
GB 2,311,524は、塩基（好ましくはセリノール、トリブチルアミン、トリエチルアミン又は無機炭酸塩から選択される）の存在下で、反応溶媒としてＮ−メチルピロリドンを使用する、化合物（Ｉ）の製造法を開示しており、そしてこれは、生じる化合物（II）の高い純度（これは、イオパミドールの最終純度に有利に影響を及ぼす）を主張している。
【００１９】
記載される好ましい方法は、Ｎ−メチルピロリドン中での、そして前もって精製したトリエチルアミン又は炭酸ナトリウムの存在下での、化合物（III）とセリノールとの反応を特徴とする。これに続く１組のイオン交換樹脂（GB 2,287,024に記載されるように、強カチオン性、弱アニオン性、強アニオン性、弱アニオン性）による生じた粗生成物の処理によって、明らかに薬局方規格を満たす純度で最終化合物のイオパミドールが得られる。
【００２０】
したがって先行技術から、工業的製法の実施を改善する一方で、イオパミドールに存在する不純物に関しても有利な、ＤＭＡＣの使用を回避するためのニーズはますます増大していることが明白である。
【００２１】
更に、Ｎ−メチルピロリドンは、ＤＭＡＣと同じ分類の双極性非プロトン性溶媒に属しており、かつ同じ沸点の性状を有しているため、完全に除去することは困難である。
【００２２】
今や驚くべきことに、以下：
・化合物（II）の新規な製造方法；
・塩基性加水分解も複雑なクロマトグラフィー処理も伴わない、生じる化合物（II）のイオパミドールへの容易な変換
を含むことを特徴とする本発明の方法により、薬局方規格と一致してイオパミドールを製造できることが見い出された。
【００２３】
したがって本発明の目的は、セリノールのみの存在下での溶媒なしの化合物（III）の反応による化合物（II）の生成と、これに続くアセタート基の加水分解を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法である。
【００２４】
驚くべきことに、本反応は、溶媒なしに、かつ塩基（特に先行技術におけるようなトリブチルアミン）の添加なしに行えることが見い出されたが、これによって、薬局方規格に一致した純度の性状を持つ最終生成物を得ながら、ＤＭＡＣの存在に関係する上述の問題を有効に解決できた。
【００２５】
国際特許出願WO 92/14539に既に記載されているように、本反応が、４当量を超えるセリノール（これは、反応中に生成する塩酸の結合剤として作用する）を使用して、塩基なしに行えることは、先行技術から既に知られていた。しかしこの反応は、なおＤＭＡＣ中で行われたため、上述の問題を伴っていた。
【００２６】
驚くべきことに、化合物（III）に対して６〜２５、好ましくは８〜１６の範囲のモル比でセリノールを添加すると、化合物（III）とセリノールの間の縮合反応を行うための溶媒の使用がもはや不必要になることが見い出された。
【００２７】
更に、セリノール過剰によって、イオパミドールへの化合物（II）の次の加水分解のための塩基の添加を回避できる。
【００２８】
本縮合反応の温度は、３０℃〜７０℃、好ましくは３８〜５５℃の範囲であってよい。
【００２９】
本縮合反応の時間は、２４〜１００時間、好ましくは４０〜７２時間の範囲であってよい。
【００３０】
セリノールと化合物（III）の間の反応の最後に、ＨＰＬＣ分析によりモニターすると、アセタート基は、好ましくは化合物（III）１molあたり水２〜４kgの量での水の添加により加水分解する：この溶液は、セリノール過剰の存在のため、既に塩基性である。
【００３１】
この溶液の温度は、適切には５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃に調整し、そして１〜８時間、好ましくは２〜５時間にわたる時間保持する。最後に、混合物は、ＨＣｌの添加により中和する。
【００３２】
本発明の方法により操作すると、化合物（Ｉ）を含む最終反応混合物は、セリノール、セリノール塩酸塩、セリノール酢酸塩だけを含む。したがって存在する唯一のカチオンは、セリノールのみであり、このため、イオパミドールの脱塩及び精製プロセスにおける改善をまねく。
【００３３】
最終溶液中に双極性非プロトン性溶媒（先行技術では逆に常に存在する）が存在しないことによって、予備的脱塩（WO 92/14539を参照のこと）及びＤＭＡＣの除去のためのナノ濾過装置、又はＮ−メチルピロリドンを使用するときに最初に言及された１組のカラム（GB 2,311,524を参照のこと）のような、かなり高価な工業的装置を使用することなく、化合物（Ｉ）を精製することができる。
【００３４】
本発明のプロセスは、高度に架橋したマクロ孔質スチレン樹脂、好ましくはアンバーライト（Amberlite）（登録商標）ＸＡＤ１６００、１６００Ｔ及び１６（ローム＆ハース（Rohm & Haas））又は他の製造業者により商品化されているこれらの同等品よりなる群から選択される固相を含む、従来のカラムでのクロマトグラフィーによる精製を含む。溶出は、水で行い、ＵＶ分析によりモニターするとき化合物が消失するまで洗浄する。
【００３５】
水相を濃縮後、１組（直列又は混合床に配置）の酸性型に再生されたスルホン酸強カチオン性樹脂、及びＯＨ-型に再生された第２級アミン中程度アニオン性樹脂により、脱塩を行う。
【００３６】
好ましいカチオン性樹脂は、ダウエックス（Dowex）Ｃ３５０、アンバージェット（Amberjet）１２００、アンバーライトＩＲ１２０よりなる群から選択される。
【００３７】
好ましいアニオン性樹脂は、リライト（Relite）ＭＧ１である。
【００３８】
脱塩溶液は、濃縮して、文献上（GB 1,472,050、GB 2,708,601、US 5,689,002、WO 97/02235、EP 747344）既に知られている適切な溶媒からの結晶化により精製する。
【００３９】
本発明の方法により得られるイオパミドールは、薬局方に記載されるように（上記を参照のこと）、ＨＰＬＣ分析により０．１８％を超えない不純物含量である。化合物（III）の製造のための先のどの工程からのＤＭＡＣも、また他の溶媒も、薬剤中の残留溶媒の存在に関するＩＣＨ（協調に関する国際会議（International Conference on Harmonization）の要求を超える量で見い出されていない。
【００４０】
ＤＭＡＣや他の双極性非プロトン性溶媒が存在しないことによって、双極性非プロトン性溶媒による溶媒の飛沫同伴作用がもはや存在しないため、先行技術に比較して約３分の１に結晶化溶媒の量を減少させることができる。
【００４１】
更に塩基としてのセリノールの使用は、不純物Ｉの除去の他に、式（IV）：
【００４２】
【化４】
0004536925.tif 000005
【００４３】
で示されるＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの生成のリスクを減少させるが、この化合物には遊離アミノ基が存在するため、これは、有害な分類の芳香族アミンに属しており、そしてこれは、一旦生成すると化合物（Ｉ）から除去することが非常に困難である。本発明の方法におけるこの副産物の低下は、おそらく５位に乳酸を有するアミドの相補的加水分解反応におけるセリノールの低い塩基性のためである。
【００４４】
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための最良の実験条件を説明する。
【００４５】
実験セクション
実施例１
溶媒なしの、化合物（III）に対して８．３モル過剰を使用するイオパミドールの調製。
化合物（III）（US 5,672,735に記載されるように調製）１２７．５ｇ（０．１７９mol）を１Ｌフラスコに入れて、セリノール１３６ｇ（１．４９mol）を加えた。
【００４６】
このフラスコを、ロータリーエバポレーターにつなぎ、４８℃の温度にサーモスタットで調温される水浴を取り付けて、窒素雰囲気下で保持した。回転は、一定温度で５８時間続けた。該時間の後、水４００ｇを加え、５２℃で４時間加熱することにより鹸化を終了させた。この混合物を３４％  ＨＣｌで中和して、この水溶液を、生成物が消失するまでＸＡＤ１６００（５００mL）で水により溶出した。
【００４７】
溶出液を約１Ｌの容量まで濃縮して、次に溶液をカチオン性樹脂（ダウエックスＣ３５０、１．２Ｌ、Ｈ+型に再生）及びアニオン性樹脂（リライトＭＧ１、１．０Ｌ、ＯＨ-型に再生）で溶出した。次いで水を真空下で濃縮して、残渣をsec−ブタノールから結晶化することにより、目的生成物１０８ｇ（０．１４mol）を得た。
収率：７８％
ＨＰＬＣ測定：９９．８０％（面積％）
ＨＰＬＣ方法：米国薬局方XXIII、第５版、１９９６年１１月１５日を参照のこと。
【００４８】
セリノールの回収
樹脂（ダウエックスＣ３５０、１．２Ｌ、Ｈ+型に再生）で生成物の溶液を溶出後、セリノールを４重量％アンモニア溶液７５０ｇで置換し、次に脱イオン水で中性pHまで洗浄した。
【００４９】
生じた溶液を１２mmHg下５０〜６０℃の温度で濃縮することによりアンモニアを除去して、約５〜１０％の残留水を含む残渣を得た。無水２−ブタノール２５０ｇを加え、混合物を５℃まで３時間冷却し、次に濾過して３０℃で窒素流下乾燥することにより、良好な品質のセリノール８５ｇを得たが、これは、イオパミドールの合成において再利用することができる。
【００５０】
実施例２
溶媒なしの、化合物（III）に対して１２モル過剰を使用するイオパミドールの調製。
化合物（III）（US 5,672,735に記載されるように調製）１２７．５ｇ（０．１７９mol）を１Ｌフラスコに入れて、セリノール１９６ｇ（２．１５mol）を加えた。このフラスコを、ロータリーエバポレーターにつなぎ、４４℃の温度にサーモスタットで調温される水浴を取り付けて、窒素雰囲気下で保持した。回転は、一定温度で７０時間続けた。次いで、水４００ｇを加え、５５℃で２時間加熱することにより鹸化を終了させた。この混合物を３４％  ＨＣｌで中和して、この水溶液を、生成物が消失するまでＸＡＤ１６００（５００mL）で水により溶出した。
【００５１】
溶出液を約１Ｌの容量まで濃縮して、次に溶液をカチオン性樹脂（ダウエックスＣ３５０、１．９Ｌ、Ｈ+型に再生）及びアニオン性樹脂（リライトＭＧ１、１．５Ｌ、ＯＨ-型に再生）で溶出した。
【００５２】
次いで水を真空下で濃縮して、残渣をsec−ブタノールから結晶化することにより、目的生成物１１８ｇ（０．１５mol）を得た。
収率：８４％
ＨＰＬＣ測定：９９．８２％（面積％）
ＨＰＬＣ方法：米国薬局方XXIII、第５版、１９９６年１１月１５日を参照のこと。
【００５３】
セリノールの回収
樹脂（ダウエックスＣ３５０、１．９Ｌ、Ｈ+型に再生）で生成物の溶液を溶出後、セリノールを４重量％アンモニア溶液１２００ｇで置換し、次に脱イオン水で中性pHまで洗浄した。
【００５４】
生じた溶液を１２mmHg下５０〜６０℃の温度で濃縮することによりアンモニアを除去して、約５〜１０％の残留水を含む残渣を得た。２−ブタノール無水物３８０ｇを加え、混合物を５℃まで３時間冷却し、次に濾過して３０℃で窒素流下乾燥することにより、良好な品質のセリノール１２５ｇを得たが、これは、イオパミドールの合成において再利用することができる。
【００５５】
実施例３
溶媒なしの、化合物（III）に対して１６モル過剰を使用するイオパミドールの調製。
化合物（III）（US 5,672,735に記載されるように調製）１２７．５ｇ（０．１７９mol）を１Ｌフラスコに入れて、セリノール２６１ｇ（２．８７mol）を加えた。このフラスコを、ロータリーエバポレーターにつなぎ、４８℃の温度にサーモスタットで調温される水浴を取り付けて、窒素雰囲気下で保持した。回転は、一定温度で４８時間続けた。次いで、水４００ｇを加え、５７℃で２時間加熱することにより鹸化を終了させた。この混合物を３４％  ＨＣｌで中和して、この水溶液を、生成物が消失するまでＸＡＤ１６００（５００mL）で水により溶出した。
【００５６】
溶出液を約１Ｌの容量まで濃縮して、次に溶液をカチオン性樹脂（ダウエックスＣ３５０、２．４Ｌ、Ｈ+型に再生）及びアニオン性樹脂（リライトＭＧ１、１．０Ｌ、ＯＨ-型に再生）で溶出した。次いで水を真空下で濃縮して、残渣をsec−ブタノールから結晶化することにより、目的生成物１２４ｇ（０．１６mol）を得た。
収率：９０％
ＨＰＬＣ測定：９９．８６％（面積％）
ＨＰＬＣ方法：米国薬局方XXIII、第５版、１９９６年１１月１５日を参照のこと。
【００５７】
セリノールの回収
樹脂（ダウエックスＣ３５０、１．２Ｌ、Ｈ+型に再生）で生成物の溶液を溶出後、セリノールを４重量％アンモニア溶液１６５０ｇで置換し、次に脱イオン水で中性pHまで洗浄した。
【００５８】
生じた溶液を１２mmHg下５０〜６０℃の温度で濃縮することによりアンモニアを除去して、約５〜１０％の残留水を含む残渣を得た。２−ブタノール無水物５００ｇを加え、混合物を５℃まで３時間冷却し、次に濾過して３０℃で窒素流下乾燥することにより、良好な品質のセリノール１９５ｇを得たが、これは、イオパミドールの合成において再利用することができる。
【００５９】
実施例４
溶媒なしの、化合物（III）に対して１２モル過剰を使用するイオパミドールの調製。
化合物（III）（US 5,672,735に記載されるように調製）１．２７kg（１．７９mol）を、水ジャケット付きの５Ｌ反応器に入れて、「インペラー（impeller）」メカニカルスターラー及びサーモスタットを取り付けた；そしてセリノール１．９６kg（２１．５mol）をここに加えた。
【００６０】
反応器を窒素でガスシールして、該雰囲気を全反応の間保持した。サーモスタットを４５℃に設定して、該温度を７０時間保持し、５〜１０rpmでゆっくり撹拌した。反応中、固体は溶融塊に変わり、そしてこれが流動性を増していった。次いで、前もって５５℃で加熱した水０．４kgを加えて、該温度を２時間保持することにより鹸化を終了させた。
【００６１】
この混合物を３４％  ＨＣｌ（w/w）でpH６．５〜７．５まで中和して、この水溶液を、ＸＡＤ１６００樹脂（５００mL）で溶出して、イオパミドール残留濃度が０．０５％未満になるまで水で洗浄した。溶出液を約６Ｌまで濃縮して、溶液をカチオン性樹脂（ダウエックスＣ３５０又は類似のもの、Ｈ+型に再生、容量１．９Ｌ）及び次にアニオン樹脂（リライトＭＧ１又は類似のもの、ＯＨ-型に再生、容量１．５Ｌ）で溶出した。この溶液を真空下（１２mbar、５０℃）で濃縮して、残渣をsec−ブタノールから結晶化することにより、イオパミドール１．２kgを得た。
収率：８４．９％
ＨＰＬＣ測定：９９．８０％
ＨＰＬＣ方法：米国薬局方XXIII、第５版、１９９６年１１月１５日を参照のこと。
【００６２】
セリノールの回収
セリノールは、樹脂、再生剤及び洗浄水の量、並びに結晶化溶媒の量を調整しながら、実施例２に記載される方法により回収した。