(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004444375.tif 000010
［式中、
Ｘは、Ｎであり；
Ｒは、ＣＨ2Ｐｈ、−(ＣＨ2)3ＣＨ2ＮＲ1Ｒ3、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2またはＣＨ2ＰｈＯＲ2であり；
Ｒ1は、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2アリール、ＣＯＯＣＨ2ピリジルまたはＣＯＯＣＨ2置換ピリジルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＰｈまたはＣＨ2ピリジルであり；
Ｒ3は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｚは、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ2Ｆ、ＣＯＣＯＯＨ、ＣＯＣＯＯアルキル、ＣＯＣＯＮＨアルキル、ＣＯＣＯ(ＣＨ2)nアリール、またはＣＯＣＯＮＨＣＨ(Ｒ)ＣＯＯＨであり；
ｎは、１−６であり；
Ｑは、アリーレン、
0004444375.tif 000011
であり；
Ｙは、水素原子、または、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルであり；
Ｐｈはフェニルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＺがＣＨＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＣＨ2Ｐｈまたは−(ＣＨ2)3ＣＨ2ＮＨＲ1である（ここで、Ｐｈはフェニルを表す）請求項２記載の化合物。
【請求項４】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
(Ｓ)−２−(４−クロロフェニル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−４−イル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項７】
(Ｓ)−２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項８】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェノキシフェニル−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項９】
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−２−イル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(２−ピリジニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル−２−(４−フェニル−１−ピペラジニル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−２−フェニルエチル]−２−[(３−ピリジニル)−４−フェニル]−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１４】
(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−５−[Ｎ’−(カルボ−４−ピリジンメチルオキシ)アミノ]ペンチル]−２−[フェニル]−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−(フェニルエチル)−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−[３−(ｎ−ブチルアミノ)−２，３−ジオキソ−１−(フェニルメチル)]−２−フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１７】
医薬担体および有効量の請求項１記載の化合物を含有する投与単位形態のカルパイン阻害用医薬組成物。
【請求項１８】
神経変性疾患の治療のための医薬組成物であって、該医薬組成物が請求項１記載の化合物を含んでおり、経口投与または注射により投与されるものである、医薬組成物。
【請求項１９】
投与単位当たり５０〜５００ｍｇの請求項１記載の化合物が経口投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
動物またはヒトの体重１ｋｇ当たり０．１〜１４０ｍｇの請求項１記載の化合物が非経口投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の概要
本発明は、キノリン−またはナフタレンカルボキサミドである新規化合物に関する。本請求の範囲に記載した医薬組成物および方法は、有効成分としてこれらの化合物を用いてカルパインを阻害し、したがって、例えば、神経変性障害、発作および外傷性脳損傷などの治療に有用である。
発明の背景
カルパインは、種々の組織および細胞に存在するカルシウム依存性システインプロテアーゼである。カルパインの過剰な活性化は、神経内カルシウムの増加により誘発される虚血または損傷と病理学上の神経変性との間に分子的な関係を与える。上昇したカルシウムレベルが未調節のままであると、神経に重篤な構造的損傷が生じることもある。最近の研究は、カルパイン活性化が多くのタイプの脳損傷において共通する最終経路であることを示唆している。したがって、カルパインの選択的阻害は、神経変性疾患の治療において興味深い治療法である。これらの疾患の例としては、心筋虚血、脳虚血、筋ジストロフィー、発作、アルツハイマー病または外傷性脳損傷が挙げられる。本発明の化合物は、また、白内障および血小板凝集の治療にも有用である。
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物および方法の有効成分である化合物は、下記式：
0004444375.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒは、ＣＨ2Ｐｈ、−(ＣＨ2)3ＣＨ2ＮＲ1Ｒ3、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2またはＣＨ2ＰｈＯＲ2であり；
Ｒ1は、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2アリール、ＣＯＯＣＨ2ピリジル（または置換ピリジル）であり；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＰｈまたはＣＨ2ピリジルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3または低級アルキルであり；
Ｚは、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ2Ｆ、ＣＯＣＯＯＨ、ＣＯＣＯＯアルキル、ＣＯＣＯＮＨアルキル、ＣＯＣＯ(ＣＨ2)nアリール、ＣＯＣＯＮＨＣＨ(Ｒ)ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ2Ｏ−(３−フェニルイソオキサゾール−５−イル)であり；
ｎは、１−６であり；
Ｑは、アリール、
0004444375.tif 000003
であり；
Ｙは、存在しないか、または、フェニル、置換フェニル、ピリジルもしくは置換ピリジルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
好ましい化合物は、Ｒ基での立体化学が天然アミノ酸のものと一致するこれらの化合物である。また、ＸがＮであり、ＺがＣＨＯであり、ＲがＣＨ2Ｐｈまたは−(ＣＨ2)3ＣＨ2ＮＲ1Ｒ3であるこれらの化合物も好ましい。
以下の好ましい化合物は、本発明の化合物の代表的なものである：
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−４−イル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェノキシフェニル)−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−２−イル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(２−ピリジニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェニル−１−ピペラジニル)−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−２−フェニルエチル]−２−[３−(ピリジニル)−４−フェニル]−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−５−[Ｎ’−(カルボ−４−ピリジンメチルオキシ)アミノ]ペンチル]−２−[フェニル]−４−キノリンカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−[３−(ｎ−ブチルアミノ)−２，３−ジオキソ−１−(フェニルメチル)]−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド。
ＸがＮである式Ｉで示される化合物は、スキーム１−４に記載する方法により製造する。
0004444375.tif 000004
ａ）(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、ＢＯＰ、トリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2；
ｂ）デス−マーチン（Ｄess-Ｍartin）試薬、ＣＨ2Ｃｌ2。
Ｑ−Ｙがフェニルまたはパラ−ビフェニルである２−置換キノリン１は、オールドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａldrich Ｃhemical Ｃompany）から入手可能である。１を標準カップリング条件［(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、トリエチルアミン、塩化メチレン］によりアミドアルコール２に転換する。該アミドアルコールをシリカクロマトグラフィーに付すことにより精製してもよい。２を酸化して（塩化メチレン中のデス−マーチン試薬が好ましいが、これに限定するものではない）、アルデヒド３を得る。この方法は、種々の２−置換キノリン−４−カルボキシレートおよび種々のアミノアルコール誘導体を用いて行うことができる。天然アミノ酸から誘導されたものが好ましい。
Ｃ−２に所望の置換基を含有するキノリンが市販されていない場合、式Ｉで示される化合物は、スキーム２−４に記載する方法により製造する。
0004444375.tif 000005
ａ）(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、ＢＯＰ、トリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2；
ｂ）ＲＰｄ0；
ｃ）デス−マーチン試薬、ＣＨ2Ｃｌ2。
２−クロロキノリン−４−カルボン酸４は、アイシーエヌ・ケミカル・カンパニー（ＩＣＮ Ｃhemical Ｃompany）から入手可能である。４をスキーム１におけると同様の標準カップリング条件［(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、トリエチルアミン、塩化メチレン］によりアミドアルコール５に転換する。次いで、５のクロロ置換基をパラジウム触媒カップリング化学（アセチレンカップリングについては、Sakamotoら，Chem．Pharm．Bull.，1984，32，4666-4669を参照；ボロン酸（boronic acid）カップリングについては、Finchら，J．Chem．Soc．Perkin I，1994，9，1193-1203を参照）により所望のＱ−Ｙ基と置換する。この場合、置換アセチレン（２−ピリジルアセチレン）およびボロン酸誘導体（２−フェニルフェニルボロン酸）の使用をキノリン環のＣ−２位に加える。アミドアルコール２をシリカクロマトグラフィーに付すことにより精製してもよい。２を酸化して（塩化メチレン中のデス−マーチン試薬が好ましいが、これに限定するものではない）、アルデヒド３を得る。この方法は、種々のアミノアルコール誘導体を用いて行うことができる。天然アミノ酸から誘導されたものが好ましい。
スキーム２に記載した方法に加えて、Ｃ−２キノリン置換基を変更した場合の式Ｉで示される化合物の製造方法をスキーム３に記載する。
0004444375.tif 000006
ａ）ピリジン−３−トリブチルスズ、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4、トルエン、６０℃；
ｂ）デス−マーチン試薬、ＣＨ2Ｃｌ2。
化合物６は、スキーム２に記載したボロン酸カップリング法に従って製造する。６をスズ媒介カップリングに付して、アミドアルコール７を得、これを酸化して（好ましくは、デス−マーチン試薬を用いる）、アルデヒド８を得る。
キノリン環のＣ−２でのさらなる変更をスキーム４に示すように行う。
0004444375.tif 000007
ａ）Ｎ−フェニルピペラジン、１００℃、２０時間；
ｂ）デス−マーチン試薬、ＣＨ2Ｃｌ2。
５は、スキーム２の記載に従って得る。Ｎ−フェニルピペラジンのような求核化合物で処理して、アミドアルコール９を得、これを酸化して（好ましくは、デス−マーチン試薬を用いる）、アルデヒド１０に転換する。この方法は、種々のアミンおよび他の求核種を用いてキノリンＣ−２クロロ基を置換できるという点で万能である。
側鎖の変更は、スキーム５に示すようにアミノ酸側鎖の官能性を用いて行う。
0004444375.tif 000008
Ｒ’＝ＮＨＳＯ2ＰｈまたはＮＣＯ(中間体)またはＮＨＣＯＯＣＨ2(４−ピリジル)
ａ）(Ｌ)−Ｈ−(Ｂｏｃ)−リシン−メチルエステル塩酸塩、ＢＯＰ、トリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2；
ｂ）ＨＣｌ、ジオキサン、０℃；
ｃ）フェニルスルホニルクロリド、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、０℃〜室温；
ｄ）（１）ホスゲン、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2；
（２）４−ピリジンカルビノール、トルエン、還流；
ｅ）ＬｉＢＨ4、ＴＨＦ、室温；
ｆ）デス−マーチン試薬、ＣＨ2Ｃｌ2。
化合物１２は、上記に従って（例えば、スキーム１）ＢＯＰカップリングにより得る。酸性条件を用いてＢＯＣ保護基を除去して１３を得る。アミノ基を種々の方法で反応させて、様々な生成物を得ることができる。例えば、フェニルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリドと反応させて、１４を得、これを１５（Ｒ’は、Ｃ6Ｈ5ＳＯ2ＮＨである）に還元し、次いで、酸化して、所望の生成物１６（Ｒ’は、Ｃ6Ｈ5ＳＯ2ＮＨである）を得る。別法としては、１３のアミノ基を１４（Ｒ’は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである）のような中間体イソシアナート基に転換でき（ホスゲン、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2）、アルコール（ＨＯＲ）、アミンまたはメルカプタンのような適当な求核基質と反応させて、対応する生成物１４（Ｒ’＝−ＮＨＣＯＯＲ）を得る。かかる反応において、１４（Ｒ’は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである）を４−ピリジンカルビノールで処理して、１４（Ｒ’は、−ＮＨＣＯＯＣＨ2−４−ピリジンである）を得る。該エステルを還元して、１５（Ｒ’は、−ＮＨＣＯＯＣＨ2−４−ピリジン）を得、酸化して、所望の生成物１６（Ｒ’は、−ＮＨＣＯＯＣＨ2−４−ピリジン）を得る。
これらの方法は、Ｚ＝ＣＨＯである化合物の製造方法について説明しているが、文献（J．Med．Chem.，1994，37，2918-2929、J．Med．Chem.，1993，36，3472-3480、J．Med．Chem.，1990，33，11-13、Biochem．J.，1986，239，633-640、J．Med．Chem.，1992，35，216-220）に広範囲に記載されているような「酵素反応性基」が置換できる。さらに、これらの方法は、当該技術分野でよく知られている方法によりいずれものアミノアルコールまたはアミノ酸から容易に誘導できる可能性のあるＲ基の範囲を限定するものではない。
式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩もまた、本発明の範囲に包含される。好ましい塩としては、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、グルコース１，６−二リン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、ジグアイアシルリン酸塩、ジアセチル硫酸塩、グルタミン酸塩、エデト酸塩、エチレンジアミン、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびエタノールアミン塩が挙げられる。かかる塩は、当該技術分野でよく知られている標準方法に従って製造する。
本発明の化合物の医薬活性は、Sasakiら，J．Biol．Chem．1984，259，12489-12494により記載されたアッセイ方法によりイン・ビトロでのカルパインの阻害によって示す。該アッセイは、合成蛍光発生基質を用いて行った。酵素活性の阻害は、阻害剤の存在下での基質加水分解の速度をその不在下での速度と比較した減少パーセントで算出した。ＩＣ50（ｎＭ）を算出した。表１は、式Ｉで示される代表的な化合物の試験結果を示す。
0004444375.tif 000009
上記の結果は、全ての試験化合物がカルパインの有意な阻害を示したことを明確に示している。
カルパインの阻害に用いる本発明の医薬組成物は、医薬担体および有効成分として式Ｉで示される化合物を含有する。有効成分は、カルバインを阻害するのに有効な量で本発明の組成物に存在する。好ましくは、組成物は、式Ｉで示される有効成分を投与単位当たり約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、有利には、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ含有する。
医薬担体は、例えば、固体または液体であってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天またはアラビアガムが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび水が挙げられる。
種々の医薬形態を用いてもよい。固体担体を用いる場合、該調製物は、錠剤化するか、または、ハードゼラチンカプセルに入れることができる。液体担体を用いる場合、該調製物は、ソフトゼラチンカプセルの形態であるか、アンプルに入れてもよく、または、液体懸濁剤、シロップ剤または懸濁剤であってもよい。
好ましくは、非経口溶液剤または懸濁剤を用いる。それらは、例えば、落花生油、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンのような無菌水性または油性担体中の活性化合物からなる。好ましくは、かかる溶液剤は、投与しようとする患者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１４０ｍｇの範囲の該活性化合物を含有する。無菌非経口溶液剤は、また、例えば、ベンジルアルコールの如き保存剤および注射用製剤を充分なｐＨにするための緩衝剤のような添加剤を含有してもよい。アスコルビン酸または重硫酸ナトリウムのような安定剤を用いてもよい。ＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒を用いて、カルパイン阻害剤の溶解性および浸透性を増強してもよい。
無菌水性溶液剤は、また、凍結乾燥し、投与前に復元できる。
非経口溶液剤は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、胸骨内投与、または、中枢神経系への直接髄腔内注射により投与してもよい。
該医薬組成物は、所望の調製物に応じて、成分を溶解するために、混合し、顆粒化し、圧縮するなどの方法を含む慣用的な技術により調製する。
本発明のカルパイン阻害方法は、カルパインを阻害するのに充分な量の式Ｉで示される化合物を動物またはヒトに投与することからなる。
好ましくは、式Ｉで示される化合物は、適当な用量の当該化合物を標準医薬担体と組み合わせることにより調製した慣用的な投与単位形態で投与する。
最も好ましくは、式Ｉで示される有効成分は、約２．０ｍｇ〜約１．０ｇ、最も好ましくは、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの日用量で投与する。有利には、同一用量を１日２〜４回投与する。上記に従って投与を行うと、カルパインの阻害が生じる。
本発明の医薬組成物および本発明の方法による投与経路は、所望の生物活性を生じるのに充分な量を内服すること、より詳細には、経口または好ましくは非経口投与である。
以下の実施例は、本発明の化合物および組成物ならびにそれらの製造方法を限定するものではなく、説明するものである。
実施例１
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−フェニル−４−キノリン−カルボキサミド
２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸（０．３３ｇ、１．３ミリモル、オールドリッチ・ケミカル・カンパニー）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（０．６３ｇ、１．４３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で５分間振盪した。(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０．２ｇ、１．３ミリモル）をトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ミリモル）と一緒に添加した。得られた混合物を室温で２４時間振盪した。塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加し、有機層をＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、白色固体として標記化合物を得た（０．３ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３８３．５［Ｍ＋Ｈ]+、４０５［Ｍ＋Ｎａ]+、７８７［２Ｍ＋Ｎａ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した実施例１（ａ）の化合物（０．１ｇ、０．２６ミリモル）の溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３(１Ｈ)−オン（デス−マーチン・ペルヨージナン（Ｄess-Ｍartin periodinane））（０．１２ｇ、０．３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間振盪した。チオ硫酸ナトリウム溶液（１０％）（２ｍｌ）を添加し、該混合物を１０分間振盪した。有機層をＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、黄褐色の固体を得た。該固体をジエチルエーテルにより再結晶して、薄い白色の固体として標記化合物を得た（０．０５３ｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，１Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３８１．４［Ｍ＋Ｈ]+、４１３．４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＯＨ]+。
実施例２
(Ｓ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸の代わりに２−(４−クロロフェニル)−４−キノリン−カルボン酸を用いる以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、クリーム色の固体として標記化合物を製造した（０．０６ｇ、２つの工程について５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−４−イル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸の代わりに２−[１，１’−ビフェニル)−４−キノリン−カルボン酸を用いる以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、黄色の固体として標記化合物を製造した（０．０７ｇ、２つの工程について５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５７［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４
(Ｓ)−２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸の代わりに２−(１−アダマンチル)−４−キノリン−カルボン酸を用いる以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、白色の固体として標記化合物を製造した（０．０６ｇ、２つの工程について５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３９［Ｍ＋Ｈ]+、４７１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＯＨ]+。
実施例５
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェノキシフェニル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−([１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−クロロ−４−キノリンカルボキサミド
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の代わりに２−クロロ−４−キノリン−カルボン酸を用いる以外は実施例１（ａ）の方法に従って、白色の固体として標記化合物を製造した（０．０６ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３４１[Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェノキシフェニル)−４−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例５（ａ）の化合物（０．１５ｇ、０．４４ミリモル）の乾燥トルエン（４ｍｌ）中溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０)（２５ｍｇ、０．０２２ミリモル）を添加し、次いで、４−フェノキシフェニルボロン酸（０．１８ｇ、０．８８ミリモル；シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓigma Ｃhemical Ｃompany））、炭酸ナトリウム（Ｈ2Ｏ中２Ｍ溶液、０．６ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を４時間還流した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、固体を得た。得られた粗製黄色固体を塩化メチレン（４０ｍｌ）と一緒に粉砕し、濾過して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７５［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｃ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェノキシフェニル)−４−キノリンカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例５（ｂ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、薄黄色固体として標記化合物を製造した（０．１ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７３［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−２−イル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−２−イル−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例５（ａ）の化合物（０．１５ｇ、０．４４ミリモル）の乾燥トルエン（４ｍｌ）中溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０)（２５ｍｇ、０．０２２ミリモル）を添加し、次いで、(２−フェニル)−フェニルボロン酸（０．１８ｇ、０．８８ミリモル；Kellyら，J．Amer．Chem．Soc.，1990，112，8024-8034の方法に従って合成した）、炭酸ナトリウム（Ｈ2Ｏ中２Ｍ溶液、０．６ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を４時間還流した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、泡沫体を得た。該泡沫体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、ガラス状泡沫体として標記化合物を得た（０．１１ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５９．３[Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−２−イル−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリンカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例６（ａ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（０．０４５ｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(２−ピリジニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−(２−ピリジニルエチニル]−４−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例５（ａ）の化合物（１ｇ、２．９４ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（１３ｍｌ）中溶液に２−エチニルピリジン（０．４５ｇ、４．４１ミリモル；アイシーエヌ・ケミカル・カンパニー）、ジフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４１ｍｇ、０．０５９ミリモル）、ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加し、次いで、トリエチルアミン（０．８２ｍｌ、５．８８ミリモル）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、琥珀色の油状物を得た。得られた粗製油状物を塩化メチレン（４０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）と一緒に粉砕し、濾過して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（０．４ｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(２−ピリジニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例７（ａ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、白色固体として標記化合物を製造した（０．１３ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェニル−１−ピペラジニル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェニル−１−ピペラジニル)−４−キノリンカルボキサミド
実施例５（ａ）の化合物（０．１ｇ、０．２９ミリモル）を１−フェニルピペラジン（１ｍｌ、６．５ミリモル）に溶解した。得られた混合物を１００℃で２４時間加熱した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層を１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、琥珀色の油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、やまぶき色の固体として標記化合物を製造した（０．０３ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６７．４［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−(４−フェニル−１−ピペラジニル)−４−キノリンカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例８（ａ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、淡黄色固体として標記化合物を得た（０．１３ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−[４−(３−ピリジニル)フェニル]−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−(４−ブロモフェニル)−４−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)−クロロホルム付加物（１８ｍｇ、３モル％）のトルエン（４ｍｌ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１９ｍｇ；１モル％）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。得られた混合物に実施例５（ａ）の化合物（０．２ｇ、０．５８ミリモル）、４−ブロモフェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．７ミリモル；ランカスター・ケミカル・カンパニー（Ｌancaster Ｃhemical Ｃompany））、炭酸ナトリウム（Ｈ2Ｏ中２Ｍ溶液、０．６ｍｌ）およびエタノール（０．２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間加熱した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、油状物として標記化合物を得た（０．１６５ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６１．１［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−[４−(３−ピリジニル)フェニル]−４−キノリンカルボキサミド
実施例９（ａ）の化合物（０．１６ｇ；０．３５ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に３−ピリジルトリブチルスズ（０．１５８ｇ；０．４３ミリモル；メイブリッジ・ケミカル・カンパニー（Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany））を添加し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４４ｍｇ、１２モル％）を添加した。得られた混合物を６０℃で１５時間加熱した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）に付すことにより精製して、泡沫体として標記化合物を得た（０．０５５ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｃ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−[４−(３−ピリジニル)フェニル]−４−キノリンカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例９（ｂ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、淡黄色固体として標記化合物を製造した（０．０２４ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ]+、４９０．３[Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＯＨ]+。
実施例１０
(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−[１−カルボメトキシ−５−(テトラブトキシアミノ]ペンチル)]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸（２ｇ、８ミリモル、オールドリッチ・ケミカル・カンパニー）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（３．７ｇ、８．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で５分間攪拌した。(Ｌ)−Ｈ−(Ｂｏｃ)−リシン−メチルエステル・塩酸塩（２．３７ｇ、８ミリモル）をトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６ミリモル）と一緒に添加した。得られた混合物を室温で２４時間振盪した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、クリーム色固体として標記化合物を得た（３．１５ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボメトキシ)−５−アミノペンチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
実施例１０（ａ）の化合物（０．４５ｇ、０．９２ミリモル）のジオキサン（１ｍｌ）中冷溶液に４Ｎ塩酸のジオキサン（２．５ｍｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。該混合物を真空濃縮して、琥珀色の油状物を得た。得られた粗製油状物を塩化メチレン（４０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と一緒に粉砕し、濾過して、オフホワイト色固体として標記化合物を得た（０．３ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９２．３［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｃ）(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボメトキシ)−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例１０（ｂ）の化合物（０．２８ｇ、０．６ミリモル）のＴＨＦ（９ｍｌ）中冷溶液にＮ−メチルモルホリン（０．２３ｍｌ、２．１ミリモル）を添加し、次いで、フェニルスルホニルクロリド（０．１１ｍｌ、０．９ミリモル）を添加した。得られた混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１６時間攪拌した。氷（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を１０％塩酸水溶液でｐＨ〜３に酸性化した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、ガラス状泡沫体として標記化合物を得た（０．３ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５３２．２［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｄ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル)−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例１０（ｃ）の化合物（０．１５ｇ、０．２８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中冷溶液にホウ水素化リチウム（０．２１ｍｌ、０．４２ミリモル；ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化メチレン（２ｍｌ）を添加し、有機層を１Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、琥珀色の油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、ガラス状泡沫体として標記化合物を得た（０．１１ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５０４．３[Ｍ＋Ｈ]+。
（ｅ）(Ｓ)−Ｎ−[１−ホルミル−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例１０（ｄ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（０．０３３ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５０２．３［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−５−[(４−ピリジルメトキシ)カルボニルアミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩の製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−[１−カルボメトキシ−５−イソシアノペンチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
実施例１０（ｂ）の化合物（１ｇ、２．３４ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中冷溶液にピリジン（０．７６ｍｌ、９．３６ミリモル）を添加し、次いで、ホスゲン（１．５６ｍｌ、３ミリモル；トルエン中１．９３Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）および氷（１５ｍｌ）中に注いだ。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）および氷（１５ｍｌ）で洗浄した。水性層を塩化メチレン（４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、油状物を得（０．８１ｇ、８０％）、これを精製せずに次段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１８．３［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボメトキシ−５−[(４−ピリジルメトキシ)カルボニルアミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
トルエン（５ｍｌ）に溶解した実施例１１（ａ）の化合物（０．８１ｇ、１．９５ミリモル）の溶液に４−ピリジンカルビノール（０．２１ｇ、１．９５ミリモル；オールドリッチ・ケミカル・カンパニー）を添加した。得られた混合物を２４時間還流した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）に付すことにより精製し、ガラス状泡状物として標記化合物を得た（０．４６ｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｃ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル)−５−[(４−ピリジルメトキシ)カルボニルアミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
実施例１０（ｃ）の化合物の代わりに実施例１１（ｂ）の化合物を用いる以外は実施例１０（ｄ）の方法に従って、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（０．１４ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｄ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−５−[(４−ピリジルメトキシ)カルボニルアミノ]ペンチル]−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例１１（ｃ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、淡黄色固体として標記化合物を製造した。該固体をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、真空乾燥させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（０．０３ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９７．３［Ｍ＋Ｈ]+、５２９．３［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＯＨ]+。
実施例１２
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−(フェニルエチル)−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−(フェニルエチル)−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例５（ａ）の化合物（４．４ｇ、１２．９ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中溶液にフェニルアセチレン（２．１３ｍｌ、１９．４ミリモル；オールドリッチ・ケミカル・カンパニー）、ジフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１８１ｍｇ、２モル％）、ヨウ化銅（９８ｍｇ、４モル％）を添加し、次いで、トリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．８ミリモル）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、琥珀色の油状物を得た。得られた粗製油状物を塩化メチレン（４０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）と一緒に粉砕し、濾過して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（４．４ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７．２［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−(フェニルエチル)−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例１２（ａ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、白色固体として標記化合物を製造した（１．６７ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１３
Ｎ−[３−(ｎ−ブチルアミノ)−２，３−ジオキソ−１−(フェニルメチル)]−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミドの製造
（ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−クロロ−４−キノリンカルボキサミド
(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミドの代わりに(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−クロロ−４−キノリンカルボキサミドを用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、白色固体として標記化合物を製造した（１．１ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３３９［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｂ）(Ｓ)−Ｎ−３−[(ｎ−ブチルアミノ)−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]−２−(クロロ)−４−キノリンカルボキサミド
ＴｉＣｌ4（１．５５ｍｌ、１．５５ミリモル；ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液）の塩化メチレン（５ｍｌ）中冷溶液（０℃）にｎ−ブチルイソシアニド（１６２μＬ、１．５ミリモル）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−クロロ−４−キノリンカルボキサミド（０．５ｇ、１．４７ミリモル）を添加した。得られた混合物を１時間にわたって室温に加温し、室温で２４時間攪拌した。該混合物に１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、３０分間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性層をＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＴＬＣ（４０−６０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、出発物質の消失ならびに高速および低速走行スポットの出現を示した。溶媒を真空除去し、得られた混合物をエーテルと一緒に粉砕して、沈殿した白色固体として所望の化合物を得た（０．２ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４０［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｃ）(Ｓ)−Ｎ−[３−(ｎ−ブチルアミノ)−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド
実施例５（ａ）の化合物の代わりに(Ｓ)−Ｎ−[３−(ｎ−ブチルアミノ)−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]−２−(クロロ)−４−キノリンカルボキサミドを用いる以外は実施例１２（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体として標記化合物を製造した（６５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５０６［Ｍ＋Ｈ]+。
（ｄ）Ｎ−[３−(ｎ−ブチルアミノ)−２，３−ジオキソ−１−(フェニルメチル)]−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミド
(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミドの代わりに(Ｓ)−Ｎ−[３−(ｎ−ブチルアミノ)−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]−２−(フェニルエチニル)−４−キノリンカルボキサミドを用いる以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、白色固体として標記化合物を得た（４５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５０４．２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１４
成分 ｍｇ／カプセル
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−
２−ピリジニルエチニル−４−キノリンカルボキサミド      ２５０．００
ステアリン酸マグネシウム                                    ５．００
ラクトース                                              １００．００
該成分を完全に混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例１５
成分 ｍｇ／錠剤
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−２−イル−Ｎ−
(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリン
カルボキサミド                                          １００．００
ラクトース                                              ２５０．００
デンプン                                                  １３．００
タルク                                                      ５．００
ステアリン酸マグネシウム                                    ２．５０
ラクトースおよびキノリンカルボキサミドを混合し、熱１０％ゼラチンと一緒に顆粒化した。該顆粒を乾燥させ、＃２０メッシュスクリーンを通過させる。次いで、顆粒をデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に打錠する。
神経変性疾患の治療のために哺乳動物に錠剤１錠を１日４回投与する。
実施例１６
成分 量／ｍｇ
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−
ピリジニルエチニル−４−キノリンカルボキサミド            ７５．００
ＤＭＳＯ                                                ５００．００
塩化ナトリウム                                          ３７５．００
重硫酸ナトリウム                                        １００．００
注射溶液                              適量加えて全量を１００mlにする
キノリンカルボキサミドをＤＭＳＯおよび水の５０％に溶解する。塩を完全に溶解し、容量を１００mlにする。次いで、該溶液を濾過し、アンプルに充填し、オートクレーブに付す。
実施例１７
成分 量／ｍｇ
(Ｓ)−２−[１，１’−ビフェニル]−２−イル−Ｎ−
(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−４−キノリン
カルボキサミド                                          １５０．００
落花生油                                                ３００．００
成分を混合して濃厚なスラリーにし、これをソフトゼラチンカプセルに充填する。神経変性疾患の治療のために哺乳動物にカプセル剤１個を経口投与する。