(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
0004476480.tif 000024
｛ここで、
Ｒ1は水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ａｌｋ又は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、
Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される基を表わし、
Ｄは次式：
【化２】
0004476480.tif 000025
｛ここで、
五員環の左側にある二本の点線は式（Ｉ）中でＤと縮合している六員環の一部を指し、
Ｒ2は上記と同じ意味を保持し、
Ｒ5はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈｅｔを表わし且つＲ6は水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ここに、ｍ、Ａｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔは下記と同じ意味を保持する）か、或いは
Ｒ5とＲ6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式：
【化３】
0004476480.tif 000026
（ここで、Ｚは−（ＣＨ2）L−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）L'−基を表わし、Ｌは１〜４の整数であり、Ｌ'は１又は２に等しい整数である）
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ基を形成する｝
の五角形の環の残基を表わし、
Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表わし、
ｎは３、４又は５に等しく、
Ｒ3及びＲ4は同一でも異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環又は多環式の飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の３〜１５員の複素環（酸素、硫黄及び非置換の又は置換された窒素原子から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有してもよい）を形成し、
Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、
Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子とを含む芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の複素環を表わし、
Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する非芳香族の線状、分岐状又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される基を表わし、
Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換されていても又は非置換であってもよく、
ｍは０、１、２又は３を表わす｝
の化合物又はそれらの塩基若しくは酸との付加塩。
【請求項２】
次の一般式（Ｉ'）：
【化４】
0004476480.tif 000027
｛ここで、
Ｘは塩素、臭素又は水素原子を表わし、
ｎ'は３に等しく、
Ｒ'3及びＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１５員の飽和の単環又は多環式の残基（酸素、硫黄及び窒素原子から選択される追加の複素原子を含有してもよい）を形成し、
Ｒ'5及びＲ'6は請求項１に記載のＲ5及びＲ6と同じ意味を有する｝
に相当する請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式：
【化５】
0004476480.tif 000028
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する
請求項２に記載の一般式（Ｉ'）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｘ'が塩素又は水素原子を表わし、
Ｒ'3とＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次式：
【化６】
0004476480.tif 000029
の飽和の複素環を形成し、
Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式：
【化７】
0004476480.tif 000030
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する
請求項２又は３に記載の一般式（Ｉ'）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｘが水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘが塩素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
化合物名が
・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］−１７α−（トリフルオルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・（１７Ｒ）１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン）−３−オール、
・（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン）−３−オール
のいずれかである請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ'）の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
【化８】
0004476480.tif 000031
（ここで、Ｄ及びＲ2は請求項１に記載の通りであり、Ｋは３−ケト官能基の保護基である）
の化合物に、続けて次の反応：
ａ）次式(III) ：
【化９】
0004476480.tif 000032
（ここで、Ｍは金属誘導体を表わし、Ｐはアルコールの保護基を表わし、ｎは３、４又は５に等しい整数を表わす）
の化合物を作用させ、次いで要すれば１個又は数個の保護され反応性官能基を脱保護して次式(IIIａ)：
【化１０】
0004476480.tif 000033
（ここで、Ｐ'はＰと同じ意味を有し並びに水素である）
の化合物を得、
ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(IIIｂ)：
【化１１】
0004476480.tif 000034
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
ｃ）式(IIIａ)及び式(IIIｂ)の化合物に、要すればＯＨ官能基を保護し及び（又は）活性化した後に、環（Ａ）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（IV）：
【化１２】
0004476480.tif 000035
（ここで、Ｐ''はＰ'と同じ意味を有し、さらに活性化基を表わすことができ、Ｘは請求項１に記載の通りである）
の化合物を得、
ｄ）次式（Ｖ）：
【化１３】
0004476480.tif 000036
（ここで、Ｒ3及びＲ4は請求項１に記載の通りである）
のアミン（この化合物は塩の形であってもよい）を作用させて式（Ｉ）のある種の化合物を得、
次いで、所望ならば又は要すれば式(IIIａ) 、(IIIｂ) 、（IV）及び（Ｉ）の化合物に下記の反応：
・ＯＨ基の保護／脱保護、
・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、
・ＤがＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を形成するときに還元剤の作用、
・ＤがＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV）又は（Ｉ）の化合物に対する有機金属又はＣＦ3ＳｉＭｅ3の作用、
・ＤがＲ5とＲ6がそれらを保持する炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L'−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときに二重結合の還元剤の作用、
・塩形成
の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項２に記載の一般式（Ｉ'）の化合物を製造するにあたり、次式（II'）：
【化１４】
0004476480.tif 000037
（ここで、Ｋ、Ｒ'5及びＲ'6は請求項２に記載の通りであるか、或いはＲ'5はＣＮ基であり且つＲ'6は保護されたヒドロキシルである）
の化合物に、続けて次の反応：
ａ）次式(III') ：
【化１５】
0004476480.tif 000038
（ここで、Ｍ及びＰは上記の通りである）
の化合物を作用させ、次いで１個又は数個の保護され反応性官能基を脱保護して次式(III'ａ)：
【化１６】
0004476480.tif 000039
の化合物を得、
ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(III'ｂ)：
【化１７】
0004476480.tif 000040
（ここで、Ｈａｌ'は塩素又は臭素原子を表わす）
の化合物を得、
ｃ）式(III'ａ)又は式(III'ｂ)の化合物のＯＨ官能基を活性化し、次いで環（Ａ）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（IV'）：
【化１８】
0004476480.tif 000041
（ここで、Ｘ'及びＰ''は請求項８に記載の通りである）
の化合物を得、
ｄ）次式（Ｖ'）：
【化１９】
0004476480.tif 000042
（ここで、Ｒ'3及びＲ'4は上で記載した通りである）
のアミンを作用させて式（Ｉ'）のある種の化合物を得、
次いで、所望ならば又は要すれば式(III'ａ) 、(III'ｂ) 、（IV'）及び（Ｉ'）の化合物に下記の反応：
・ＯＨ基の保護／脱保護、
・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成するときに還元剤の作用、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV'）又は（Ｉ'）の化合物に対する有機金属又はＣＦ3ＳｉＭｅ3の作用、
・Ｒ'5とＲ'6がそれらを保持する炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L'−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときに二重結合の還元剤の作用、
・塩形成
の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ'）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩からなる薬剤。
【請求項１１】
請求項２〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ'）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩からなる薬剤。
【請求項１２】
請求項７に記載の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩からなる薬剤。
【請求項１３】
請求項１０、１１又は１２に記載の薬剤の１種以上を含有する製薬組成物。
【請求項１４】
請求項８に記載の次の一般式(IIIａ)：
【化２０】
0004476480.tif 000043
（上記の式において、Ｐ'は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わす）
の化合物。
【請求項１５】
請求項８に記載の次の一般式 (IIIｂ)：
【化２１】
0004476480.tif 000044
（上記の式において、Ｐ'は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わす）
の化合物。
【請求項１６】
請求項８に記載の次の一般式（IV）：
【化２２】
0004476480.tif 000045
（上記の式において、Ｐ''は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わし、さらにＯ−ＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2−Ｐｈ−ｐＭｅ又はＯＳＯ2ＣＰｈ3も表わす）
の化合物。
【請求項１７】
請求項９に記載の次の一般式（IV’）：
【化２３】
0004476480.tif 000046
（上記の式において、Ｐ''は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わし、さらにＯ−ＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2−Ｐｈ−ｐＭｅ又はＯＳＯ2ＣＰｈ3も表わす）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１１β位が置換された１９−ノルステロイド化合物、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
骨粗鬆症は、無意識のうちに又は最小の障害に起因する場合に、脊椎又はその周辺部の骨折を生じさせるのに充分な骨組織の定量的及び定性的な減少を特徴とする病状である。この疾病はその発端で多くの因子を有するが、女性の場合に骨の損失又はオステオペニアにおいて支配的な因子を構成するのは閉経である。
このオステオペニアは、それ自体、海綿状骨の構造の希薄化及び変性によって示され、その結果が骨格の脆弱性及び骨折の危険を増大させることである。骨の損失は、卵巣機能の停止に起因する閉経後に強く増加し、６５才の年齢後に前の年より毎年３〜５％の衰えとなる。
治療のためには、閉経後のホルモンの欠乏は、エストロゲンが骨質量を保存するのに主な役割を果たすホルモン復帰治療によって補うことができる。しかし、長期間のエストロゲン療法は、時として生殖器官にとって望ましくない効果（子宮内膜過形成、乳癌など）を伴い、これが主たる欠点となり、その使用を制約させている。
【０００３】
従って、エストラジオール以外の、解離したエストロゲン活性、即ち、骨のレベルでエストロゲン活性を有するが、子宮内膜過形成活性をほとんど有しないか又は全く有せず、また乳房腫瘍増殖活性も有しない化合物を見出すことが好都合である。
【０００４】
従って、本発明は、次の一般式（Ｉ）：
【化２０】
0004476480.tif 000002
｛ここで、
Ｒ1は水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ａｌｋ又は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、
Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される基を表わし、
Ｄは置換されていても及び不飽和であってもよい五角形又は六角形の環の残基を表わし、
Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表わし、
ｎは３、４又は５に等しく、
Ｒ3及びＲ4は同一でも異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環又は多環式の飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の３〜１５員の複素環（酸素、硫黄及び非置換の又は置換された窒素原子から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有してもよい）を形成し、
Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、
Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子とを含む芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の複素環を表わし、
Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する非芳香族の線状、分岐状又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される基を表わし、
Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換されていても又は非置換であってもよく、
ｍは０、１、２又は３を表わす｝
の化合物並びにそれらの塩基又は酸との付加塩を目的とする。
【０００５】
ハロゲンとは、沃素、臭素、塩素又は弗素を意味する。
【０００６】
（ＣＨ2）mとは、次の意味：即ち、ｍが０に等しい場合の単結合、ＣＨ2、（ＣＨ2）2及び（ＣＨ2）3を意味する。
【０００７】
６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語“Ａｒ”とは、芳香族環式炭化水素の誘導体、例えばフェニル、ナフチル又はフェナントリル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素の誘導体、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで行なわれる。好ましくはそれはフェニル基である。
【０００８】
１〜９個の炭素原子と酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす用語“Ｈｅｔ”とは、特に下記のものを表わす。
−複素環式単環式基、例えば、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル基、
−縮合複素環式基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル基、或いは上記のような複素環式単環式基よりなる縮合多環式系、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラン、或いは
−飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
【０００９】
飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす用語“Ａｌｋ”とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又はイソブテニル、或いはアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイソブチニル、並びに、環状基の場合には、シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を示す。
好ましくは、これはメチル及びエチル基が使用される。
【００１０】
ＣＯ−Ａｌｋとは、好ましくは、ＣＯＣＨ3及びＣＯＥｔを意味し、またＣＯ−Ａｒとは好ましくはベンゾイル基を意味し、ｍが０と異なるときは、（ＣＨ2）m−Ａｒは好ましくはベンジル基である。
【００１１】
Ｒ3 及びＲ4 がそれらが結合している窒素原子と共に複素環を形成するときは、それは、特に、随意に酸素及び窒素原子から選択される別の複素原子を含有し得る単環式又は二環式の複素環、例えば、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルから選択される不飽和複素環であり、さらに詳しくは下記の飽和複素環である。
【化２１】
0004476480.tif 000003
【００１２】
異なったＡｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔ基並び上記の五角形又は六角形の環の残基が置換されているときは、それらは特に下記の基により置換されていてよい。
ハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素又は沃素；アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ；アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ；アミノ、アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ；ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これらのジアルキルアミノ基は酸化された形であってもよい）；アミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチル；ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチル；ジアルキルアミノアルキルオキシ、、例えばジメチルアミノエチルオキシ；アシル化されていてもよいヒドロキシル；アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル：遊離の又はエステル化されたカルボキシ、例えばアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル；シアノ；トリフルオルメチル；アリール、例えばフェニル；アラルキル、例えばベンジルであり、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基それ自体は上記のようなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基により置換されていてもよい。
【００１３】
もちろん、表現“置換された”とは、１個又は数個の同一又は異なった置換基が存在できることを示す。一例として、アルキル基が１個又は数個のハロゲン原子により置換されたメチル基であるときは、それは特にＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＦ、ＣＨＦ2及びＣＦ3であることができる。
（Ｈｅｔ）の場合には、置換基はＮＨ又は炭素原子のレベルにあり得る。
もちろん、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の意味は互いに独立している。
【００１４】
本発明は、当然に、式（Ｉ）の化合物の塩類、例えばアミン上で無機又は有機酸により形成された塩類まで及ぶ。それは、下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルェンスルホン酸及びアリールカルボン酸の一つであってよい。式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、本発明は、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム（置換されていてもよい）の塩類まで及ぶ。
【００１５】
本発明のさらに特定の主題は、Ｄが次式：
【化２２】
0004476480.tif 000004
（ここで、
Ｒ2は上記と同じ意味を有し、
Ｒ5はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈｅｔ基を表わし且つＲ6は水素原子、置換された又は非置換の１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ｍ、Ａｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔは上で定義した通りである）か、或いは
Ｒ5とＲ6は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：
【化２３】
0004476480.tif 000005
（ここで、Ｚは−（ＣＨ2）L−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）L’−基（ここで、Ｌは１〜４の整数であり、Ｌ'は１又は２に等しい整数である）
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ基を形成する）
の五角形の環の残基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
【００１６】
さらに詳しくは、本発明は、次の一般式（Ｉ'）：
【化２４】
0004476480.tif 000006
｛ここで、
Ｘは塩素、臭素又は水素原子を表わし、
ｎ'は３に等しく、
Ｒ'3及びＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１５員の飽和の単環又は多環式の残基（酸素、硫黄及び窒素原子から選択される追加の複素原子を含有してもよい）を形成し、
Ｒ'5及びＲ'6はＲ5及びＲ6と同じ意味を有する｝
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩を目的とする。
【００１７】
特に、本発明は、Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式：
【化２５】
0004476480.tif 000007
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する
前記の一般式（Ｉ'）に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩を目的とする。
【００１８】
さらに詳しくは、本発明は、
Ｘ'が塩素又は水素原子を表わし、
ｎ'が３に等しく、
Ｒ'3とＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次式：
【化２６】
0004476480.tif 000008
の飽和の複素環を形成し、
Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式：
【化２７】
0004476480.tif 000009
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する
前記の一般式（Ｉ'）に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩を目的とする。
【００１９】
さらに、本発明は、Ｘ＝Ｈである前記の一般式（Ｉ）の化合物か、又はＸ＝Ｃｌ又はＢｒである前記の一般式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２０】
さらに特定すれば、本発明は、化合物名が
・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
・１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］−１７α−（トリフルオルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
・（１７Ｒ）１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン）−３−オール、
・（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン）−３−オール
のいずれかである前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれら酸又は塩基との付加塩にある。
【００２１】
同様に、本発明は、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を目的とし、この方法は、次式（II）：
【化２８】
0004476480.tif 000010
（ここで、Ｄ及びＲ2は上で記載した通りであり、Ｋは３−ケト官能基の保護基である）
の化合物に、続けて次の反応：
ａ）次式(III) ：
【化２９】
0004476480.tif 000011
（ここで、Ｍは金属誘導体を表わし、Ｐはアルコールの保護基を表わし、ｎは３、４又は５に等しい整数を表わす）
の化合物を作用させ、次いで要すれば１個又は数個の保護され反応性官能基を脱保護して次式(IIIａ)：
【化３０】
0004476480.tif 000012
（ここで、Ｐ'はＰと同じ意味を有し並びに水素である）
の化合物を得、
ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(IIIｂ)：
【化３１】
0004476480.tif 000013
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
ｃ）式(IIIａ)及び式(IIIｂ)の化合物に、要すればＯＨ官能基を保護し及び（又は）活性化した後に、環（Ａ）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（IV）：
【化３２】
0004476480.tif 000014
（ここで、Ｐ''はＰ'と同じ意味を有し、さらに活性化基を表わすことができ、Ｘは上で記載した通りである）
の化合物を得、
ｄ）次式（Ｖ）：
【化３３】
0004476480.tif 000015
（ここで、Ｒ3及びＲ4は上で記載した通りである）
のアミン（この化合物は塩の形であってもよい）を作用させて式（Ｉ）のある種の化合物を得、
次いで、所望ならば又は要すれば式(IIIａ) 、(IIIｂ) 、（IV）及び（Ｉ）の化合物に下記の反応：
・ＯＨ基の保護／脱保護、
・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、
・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を形成するときに還元剤の作用、
・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV）又は（Ｉ）の化合物に対する有機金属又はＣＦ3ＳｉＭｅ3の作用、
・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV）又は（Ｉ）の化合物に対するラクトン化剤の作用、
・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6がそれらを保持する炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときに二重結合の還元剤の作用、
・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ6が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるときに二重結合の還元剤の作用、
・塩形成
の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを包含する。
【００２２】
式（II）の化合物に対する式(III) の化合物の作用は、好ましくは、塩化銅（Ｉ）のような銅塩の存在下に実施される。
【００２３】
式（IIIａ）の化合物に対するハロゲン化剤、例えばＮ−ブロムスクシンイミド又はＮ−クロルスクシンイミドの作用は、特にジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下に実施される。
【００２４】
芳香族化反応、次いでけん化反応（塩基の作用）は、ヨーロッパ特許００９７５７２に記載のような標準的な方法に従って実施される。好ましくは、無水酢酸と臭化アセチルとの混合物が芳香族化剤として使用され、次いでメタノール中の苛性ソーダのような塩基がけん化剤として使用される。
【００２５】
アルコールの活性化とは、式（IV）の化合物に対する式（Ｖ）のアミンの求核的置換を容易にさせる、特にメシレート、トシレート又はトリフレートの導入を意味する。Ｐ'が水素を表わす式(IIIａ) 又は(IIIｂ) ｎ化合物からメシレート、トシレート又はトリフレートの形成は、トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施される。
ハロゲン原子によるアルコールの置換も同様に実施できる。
【００２６】
保護及び脱保護反応は、当業者に周知の標準的な方法である。全く完全な論評が次の著作：「有機合成における保護基」Ｔ．Ｗ．グリーン、ジョンウイリー＆ソンズ社（１９８１）に見出される。
保護基Ｐは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わす。特に、それは−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＣＭｅ3、Ｓｉ（Ｐｈ）2ＣＭｅ3又はＳｉＭｅ3基である。
一例として、Ｐ'がｔ−ブチルジフェニルシリル基であるときの式(IIIａ)又は(IIIｂ)の化合物の脱保護反応は、脱保護反応は弗化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液の作用により実施することができる。
Ｐ'がテトラヒドロピラニル基であるときは、脱保護反応は、アルコール溶媒中で水性の酸の存在下に、好ましくはメタノール中の塩酸の作用によって実施される。
【００２７】
式（IV）の化合物に対する式：Ｒ3−ＮＨ−Ｒ4の化合物の作用は、求核的置換の標準的な条件下で、特に、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下に実施される。しかして、ＯＰ''は、好ましくはＯ−ＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2−Ｐｈ−ｐＭｅ又はＯＳＯ2ＣＰｈ3を表わす。同様に、Ｐはハロゲン（好ましくは臭素又は沃素）を表わすことができる。
【００２８】
３又は１７位のＯＨ基のアルキル化又はアシル化反応は、当業者に周知の標準的な方法によて実施される。
【００２９】
１７−ケト体の相当するアルコール（Ｒ5＝ＯＨ及びＲ6＝Ｈ）への還元は、標準的な方法に従って、特にメタノール又はエタノール中の水素化硼素ナトリウムのような水素化硼素アルカリの作用によって或いは四水素化アルミニウムリチウムの作用によって実施される。
【００３０】
１７−ケト体に対する有機金属化合物の作用は、Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし、Ｒ5がヒドロキシルであり且つＲ6が置換されていてよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす式（Ｉ）の化合物の取得を可能にさせる。
アルキル、アルケニル又はアルキニルの有機金属誘導体は、式ＡｌｋＭｇＨａｌ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす）のマグネシウム化合物、式ＡｌｋＬｉ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす）のリチウム化合物から選択される。本法の好ましい実施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素原子を表わす。
反応は、好ましくは、塩化セリウムの存在下に行なわれる。本法の好ましい実施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素原子を表わす。
【００３１】
Ｒ5がヒドロキシルであり且つＲ6がＣＦ3基である式（Ｉ）の化合物を得るためには、反応は１７−ケト体にＣＦ3ＳｉＭｅ3を作用させ、次いで弗化テトラブチルアンモニウムのような脱保護剤を作用させることによって実施される。
【００３２】
１７−ケト体のラクトン化反応は、スチュアーツの方法（Ｇ．スチュアーツ及びＪ−Ｊ．ヤオウアンの「合成」（１９８０）２８９を参照）に従って、特にテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物の存在下にビスジメチルアミド燐酸アリルの存在下に実施される。
【００３３】
Ｒ6がアルケニル若しくはアルキニルであるとき又はＲ5とＲ6がこれらを保持する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの完全な又は部分的な還元反応は、完全な態様ではパラジウム炭素のような触媒若しくはウイルキンソン試薬のようなロジウム触媒の存在下に水素の作用によるか又は部分的な態様（アルキニルがアルケニルになる）ではピリジン若しくはトリエチルアミンにより被毒させたパラジウム担持硫酸バリウムのような被毒された触媒を作用させることによるかのいずれかにより実施することができる。
【００３４】
エステル化及び塩形成反応は、当業者に周知の標準的方法により実施される。
【００３５】
さらに詳しくは、本発明は、前記した一般式（Ｉ'）の化合物の製造方法を目的とし、この方法は、次式（II'）：
【化３４】
0004476480.tif 000016
（ここで、Ｋ、Ｒ'5及びＲ'6は上で記載した通りであるか、或いはＲ'5はＣＮ基であり且つＲ'6は保護されたヒドロキシルである）
の化合物に、続けて次の反応：
ａ）次式(III') ：
【化３５】
0004476480.tif 000017
（ここで、Ｍ及びＰは上記の通りである）
の化合物を作用させ、次いで１個又は数個の保護され反応性官能基を脱保護して次式(III'ａ)：
【化３６】
0004476480.tif 000018
の化合物を得、
ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(III'ｂ)：
【化３７】
0004476480.tif 000019
（ここで、Ｈａｌ'は塩素又は臭素原子を表わす）
の化合物を得、
ｃ）式(III'ａ)又は式(III'ｂ)の化合物のＯＨ官能基を活性化し、次いで環（Ａ）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（IV'）：
【化３８】
0004476480.tif 000020
（ここで、Ｘ'及びＰ''は上で記載した通りである）
の化合物を得、
ｄ）次式（Ｖ'）：
【化３９】
0004476480.tif 000021
（ここで、Ｒ'3及びＲ'4は上で記載した通りである）
のアミンを作用させて式（Ｉ'）のある種の化合物を得、
次いで、所望ならば又は要すれば式(III'ａ) 、(III'ｂ) 、（IV'）及び（Ｉ'）の化合物に下記の反応：
・ＯＨ基の保護／脱保護、
・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成するときに還元剤の作用、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV'）又は（Ｉ'）の化合物に対する有機金属又はＣＦ3ＳｉＭｅ3の作用、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV'）又は（Ｉ'）の化合物に対するラクトン化剤の作用、
・Ｒ'5とＲ'6がそれらを保持する炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L'−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときに二重結合の還元剤の作用、
・Ｒ'6が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を表わすときに二重結合の還元剤の作用、
・塩形成
の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを包含する。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩はエストロゲン活性、抗エストロゲン活性及び抗増殖活性を持っている。
これに基づいて、式（Ｉ）の化合物は、低フォルクリン症と結び付いた障害、例えば無月経、月経困難症、反復性流産、月経前障害の治療に、ある種のエストロゲン依存性病状、例えば前立腺の腺腫及び癌、乳房の癌及びそれらの転移の治療に又は良性乳房腫瘍の治療に、抗子宮栄養剤として、並びに閉経又は閉経関連症のホルモン復帰治療に使用することができる。
閉経と関連する徴候及び結果とは、より正確には、顔面紅潮、発汗、膣の萎縮（ａｔｒｏｐｈｙ）及び乾き（ｄｒｙｎｅｓｓ）、尿の症状、長期間にわたっては骨質量の低下及び骨折の危険の増大並びにエストロゲンにより提供される心臓血管保護の損失を意味する。
しかして、特に、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は男性の骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。
さらに、それらは、二次的な骨粗鬆症（例えば、不動化と関連したコルチゾン関係骨粗鬆症）の予防又は治療に使用することができる。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、特に、解離したエストロゲン活性を持っている。
「解離したエストロゲン活性」とは、骨のレベルではエストロゲン活性を明らかに示すが、子宮のレベルでは最低の活性しか示さず、従って子宮内膜の増殖をもたらさないような活性（エストラジオールの活性よりもはるかに低い活性）を意味する。
【００３８】
さらに、本発明の化合物は、下記の利点を有する。
・それらは、乳房のレベルで抗エストロゲン活性及び（又は）抗増殖活性を示す。エストラジオールとは反対に、それらは、ヒト乳房腫瘍細胞の増殖を刺激せず、その増殖を抑止さえし得る。従って、本発明の化合物は、乳癌の危険にさらされ（家系履歴）、従ってエストラジオールを使用する復帰治療から外される女性の閉経を治療するのに特に有益である。
それらはまた乳癌の治療に使用することができる。
・それらは、エストラジオールにより誘発されるレベルに少なくとも等しいレベルまで血清コレステロールレベルを低下させる。従って、それらは心臓血管の保護を強化させる。
・最後に、本発明に従う化合物は、子宮レベルでエストロゲン活性を有しない。このことは、それらを黄体ホルモン様化合物と併用投与することを要求しない。
【００３９】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩よりなる薬剤を目的とする。
さらに詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩よりなる、骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に関する。
特に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩よりなる、子宮に対するエストロゲン活性をほとんど示さず又は全く示さない、骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に関する。
本発明は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
【００４０】
式（１）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、消化器経路で、非経口的に又は局所的に、例えば皮下経路で投与することができる。それらは、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、微小球、インプラント、膣内リング、パッチの形態で提供できる。これらは通常の方法により製剤化される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によって変わる。それは、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜１０００ｍｇであってよい。
【００４１】
式（II）又は(II') の化合物は、次の特許：ＥＰ−Ｂ−００５７１１５に記載されている既知の化合物である。
式(III) の化合物は、既知であるか又は相当する芳香族ハロゲン化物から出発して当業者により容易に入手できる。式（Ｖ）のアミンも同様に既知であり、又は当業者により容易に入手できる。
【００４２】
また、本発明は、中間体化合物としての一般式(IIIａ)、、(IIIｂ)、(III'ａ)、(III'ｂ) 、（IV）又は（IV'）の化合物を目的とする。
【００４３】
下記の実施例は本発明を例示するものであるが、同時にそれを何ら制限するものではない。
実施例に記載する溶媒は、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＣＨ2Ｃｌ2（ジクロルメタン）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＨ4ＯＨ（水酸化アンモニウム）及びｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）である。
【００４４】
製造例１：１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
【００４５】
工程Ａ：アルキル化
３−（４−ブロムフェニル）−２−プロピノール
５５．２ｇの９７％４−ブロムヨードベンゼンを２３０ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液に、不活性ガス雰囲気下に温度を４７℃に保持しながら、５６ｍｌのＴＥＡ、１２．２ｍｌのプロパルギルアルコール、１ｇの沃化銅及び１．１ｇのＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を添加する。周囲温度で３時間１５分攪拌した後、それを水中に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４８．３ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５混合物で溶離することによって精製した。３６．３７ｇの所期の純化合物を得た。Ｍｐ＝８０℃。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．３２
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ      ３６０９ｃｍ-1
Ｃ≡Ｃ    ２２４０ｃｍ-1
芳香族    １５８５及び１４８６ｃｍ-1
【００４６】
工程Ｂ：還元
３−（４−ブロムフェニル）プロパナール
３６．４ｇの３−（４−ブロムフェニル）−２−プロピノール（工程Ａ）を５％のトルエンを含む２００ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に、不活性ガス雰囲気下に、２００ｍｌのトルエン、７．９ｇのウイルキンソン試薬を添加し、水素を１９００ミリバールで５時間加える。次いで、それを減圧下に蒸発させて４５．９ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５混合物で溶離することによって精製する。３０．１ｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．２８
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ      ３６２６９ｃｍ-1
芳香族    １５９２及び１４８９ｃｍ-1
【００４７】
工程Ｃ：アルコールの保護
（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［３−（４−ブロムフェニル）プロピル］オキシ］シラン
３０．１ｇの３−（４−ブロムフェニル）プロパナール（工程Ｂ）を３００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に１１．４ｇのイミダゾール及び２３ｇの塩化ジメチルｔ−ブチルシリルを添加する。周囲温度で４５分間攪拌した後、それを水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４７．４６ｇの粗生成物を得た。これを再蒸留により精製する（１．５ｇの同等の実験より得たものを添加した後に）。４４．８ｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．８
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＳｉ    １５２７ｃｍ-1及び１８３６ｃｍ-1
芳香族    １５９０ｃｍ-1（ｆ）及び１４８９ｃｍ-1
【００４８】
工程Ｄ：ステロイドの１１位にアリール基の導入
１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
マグネシウム化合物の調製
２．６７ｇのマグネシウム（削り屑）を５ｍｌのＴＨＦに加えてなるものに、不活性雰囲気下に周囲温度で１，２−ジブロムエタンを注入した後に、３２．９ｇの（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［３−（４−ブロムフェニル）プロピル］オキシ］シラン（工程Ｃ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を還流下に５０分間で添加し、５時間還流下に保持する（用度滴定によるタイター：０．８６Ｍ）。
エポキシドの開環
上記の工程で得た１２０ｍｌのマグネシウム化合物と６００ｍｇの塩化銅からなる混合物に、１７．１８ｇの５α，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−９（１１）−エン−１７α−カルボニトリル（Ｊ．Ｃ．ガスク及びＬ．ネデレック；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７１），２００５に記載の方法により製造）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を不活性雰囲気下に０〜５℃で添加し、この温度で４５分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させて４３．５ｇの粗生成物を得た。
酸加水分解
４３．５ｇの上記工程で得た生成物を３００ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で６０ｍｌの６Ｍ塩酸を添加し、周囲温度で１時間攪拌する。メタノールを蒸留した後、酢酸エチルを添加し、それを洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３０ｇの粗生成物を得た。Ｍｐ＝２５４℃。
シアンヒドリンの開裂
３０ｇの上記工程で得た生成物を２００ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で８ｍｌの洗濯ソーダを添加し、周囲温度で１時間攪拌する。メタノールを蒸留した後、酢酸エチルを添加し、それを洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて２７．９ｇの粗生成物を得た。これをまずＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーすることにより精製する。次いで、７０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2と７０ｍｌのイソプロピルエーテルとの混合物に溶解し、結晶化するまで濃縮することにより１３ｇの所期の化合物（Ｍｐ＝１９２℃、Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５／５）：０．２８）を得た。しかして、１１．９２ｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．２８
Ｍｐ＝１９２℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．５５（ｓ）    １８位のＣＨ3
〜１．３３        ＯＨ
〜３．６６（ｍ）  ＣＨ2−ＯＨ
４．４１（ｄ）    Ｈ１１
５．８０（ｓ）    Ｈ４
【００４９】
例１：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【００５０】
工程Ａ：メシレートの形成
１１β−［４−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］フェニル］エストラ−４，９−ジリエン−３，１７−ジオン
製造例１により製造した３．４１ｇの１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、１．５３ｍｌのＴＥＡ及び０．７２ｍｌの塩化メタンスルホニルを２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液を添加すると共に、温度を０〜５℃に保持し、この温度で攪拌する。洗浄し、乾燥した後、それを減圧下に蒸発させて４．１５ｇの所期の粗生成物を得た。
Ｍｐ＝１９６℃。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８／２）：０．５１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．５４（ｓ）            １８位のＣＨ3
３．００（ｓ）            ＯＳＯ2ＣＨ3
４．２１（ｔ）Ｊ＝５．５  ＣＨ2−ＯＳＯ2ＣＨ3
４．４１（ｄｌ）Ｊ＝７    Ｈ１１
５．８０（ｓ）            Ｈ４
７．１１                  Ｈ芳香族
【００５１】
工程Ｂ：環Ａの芳香族化
３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
ａ）芳香族化
上記工程で製造した４．１５ｇのジエノンを４０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、氷浴で冷却しながら４ｍｌの無水酢酸及び２ｍｌの臭化アセチルを添加し、１時間攪拌する。
ｂ）けん化
溶液を減圧下に蒸発させ、不活性雰囲気下に２０ｍｌのＴＨＦを添加し、次いで氷浴で冷却しながら２０ｍｌのメタノール、次いで２８ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加する。それを４０分間攪拌し、２Ｎ塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、次いで減圧下に蒸発させて４．５４ｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。３．１８ｇの所期の化合物及び５９０ｍｇの第二の化合物（３−ケト−５（１０），９（１１）−ジエン）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９／１）：０．２３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４３（ｓ）          １８位のＣＨ3
２．９２（ｓ）          ＯＳＯ2ＣＨ3
４．０２（ｍ）          Ｈ１１
４．１２（ｍ）          ＣＨ2−ＯＳＯ2−
４．６１（ｓ）          ３位のＯＨ
６．４１（ｄｄ）        Ｈ２
６．６１                Ｈ４
６．８１（ｄ）          Ｈ１
９．８９及び７．０１    Ｈ芳香族
【００５２】
工程Ｃ：アミンの導入
３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
工程Ｂで製造した１．４５ｇのメシレートを１５ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、２．９６ｍｌのピペリジンを添加し、３時間還流させ、周囲温度に戻し、酢酸エチルを添加し、重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄し、次いで減圧下に蒸発させて１．４８ｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。１．２ｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）：０．３５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４４（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．５９                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．４１                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
４．０２（ｔｌ）            Ｈ１１
６．３１（ｄｄ）            Ｈ２
６．５２（ｄ）              Ｈ４
６．７７（ｄ）              Ｈ１
〜６．８１及び〜６．９８    Ｈ芳香族
【００５３】
例２：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
例１の工程Ｂで製造した４５６ｍｇのメシレート及び０．７９ｍｌのピロリジンから出発して、例１の工程Ｃにおけるように実施する。４４１ｍｇの粗生成物を得た。これをＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ７／３混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーし、次いでイソプロピルエーテルで再結晶することにより精製する。３４７ｍｇの所期の化合物を得た。
Ｍｐ＝１８０℃。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９／１／０．５）：０．３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４４（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．７５                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．５０                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
４．０３（ｔｌ）            Ｈ１１
６．２５（ｄｄ）            Ｈ２
６．５１（ｄ）              Ｈ４
６．７５（ｄ）              Ｈ１
〜６．８４及び〜６．９９    Ｈ芳香族
【００５４】
例３：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
アミンとしてジメチルアミンを使用して、例１におけるように実施する。所期の化合物を得た。
【００５５】
例４：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【００５６】
工程Ａ：塩素化
４−クロル−１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
製造例１で製造した１１．９ｇの１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを１００ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に６０℃で４．９３ｇのＮ−クロルスクシンイミドを添加し、この温度で１０分間攪拌する。それを水に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて１６．２ｇの所期の粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８５／１５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。９．３４ｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８５／１５）：０．３５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．５６（ｓ）              １８位のＣＨ3
３．２４（ｄｔ）            Ｈエカトリアル
３．６５（ｔ）              ＣＨ2−ＯＨ
４．４２（ｄｌ）            Ｈ１１
〜７．０９                  Ｈ芳香族
【００５７】
工程Ｂ：メシレートの形成
４−クロル−１１β−［４−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン
工程Ａで製造した９．３４ｇのアルコールを９０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、３．８６ｍｌのＴＥＡ及び１．８２ｍｌの塩化メタンスルホニルを５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液を添加すると共に温度を０〜５℃に保持し、この温度で３０分間攪拌する。洗浄し、乾燥した後、それを減圧下に蒸発させて１１ｇの所期の粗生成物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８５／１５）：０．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．５６（ｓ）              １８位のＣＨ3
３．００（ｓ）              ＯＳＯ2ＣＨ3
３．２６（ｄｔ）            Ｈエカトリアル
４．２２（ｔ）              ＣＨ2−ＯＳＯ2ＣＨ3
４．４２（ｄｌ）            Ｈ１１
〜７．１０                  Ｈ芳香族
【００５８】
工程Ｃ：環Ａの芳香族化
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−［（メタンスルホニル）オキシ］プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
ａ）芳香族化
上記工程で製造した１０．３７ｇのジエノンを１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、氷浴で冷却しながら、１０ｍｌの無水酢酸及び２ｍｌの臭化アセチルを添加し、周囲温度で６時間攪拌する。
ｂ）けん化
上記の溶液を減圧下に蒸発させ、氷浴で冷却しながら５０ｍｌのＴＨＦ、５０ｍｌのメタノール、次いで７０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加する。それを４５分間攪拌し、７０ｍｌの２Ｎ塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、次いで減圧下に蒸発させて１１．５ｇの粗生成物を得た。これをシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ９／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。６ｇの所期の化合物（Ｒｆ＝０．２７）と７６８ｍｇの第二の化合物（３位にヒドロキシを含有しない４−クロル−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエノン誘導体（Ｒｆ＝０．３９））を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９／１）：０．２７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．４３（ｓ）              １８位のＣＨ3
２．９３（ｓ）              ＯＳＯ2ＣＨ3
４．０２（ｍ）              Ｈ１１
４．１４                    ＣＨ2−ＯＳＯ2
５．４６（ｓ）              ３位のＯＨ
６．６４                    Ｈ２
６．８１                    Ｈ１
６．９２                    Ｈ芳香族
【００５９】
工程Ｄ：アミンの導入
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
上記工程で製造した１．５ｇのメシレートを１５ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で２．９６ｍｌのピペリジンを添加し、３時間還流させ、周囲温度に戻し、酢酸エチルを添加し、それを重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄し、次いで減圧下に蒸発させて１．６６ｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。１．２ｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）：０．２７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４３（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．６２                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．４６                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
４．０１（ｔｌ）            Ｈ１１
６．６１（ｄ）              Ｈ２
６．９７（ｄ）              Ｈ１
〜６．８９                  Ｈ芳香族
【００６０】
例５：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
この例は、５１７ｍｇのメシレート（例４の工程Ｃ）及び０．８４ｍｌのピロリジンから出発して、例４の工程Ｄにおけるように実施する。
５１０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。３８０ｍｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４２（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．７５                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．４６                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
４．０２（ｓｌ）            Ｈ１１
６．５６（ｄ）              Ｈ２
６．７９（ｄ）              Ｈ１
６．８９（ＡＡ'ＢＢ'）      Ｈ芳香族
【００６１】
例６：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
この例は、５１７ｍｇのメシレート（例４の工程Ｃ）及び１ｍｌのジエチルアミンから出発して、例４の工程Ｄにおけるように実施する。
５００ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。３８５ｍｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．３１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４２（ｓ）              １８位のＣＨ3
０．９５                    Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ3
２．４９                    Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ3
４．０２（ｔ）              Ｈ１１
６．５９（ｄ）              Ｈ２
６．８０（ｄ）              Ｈ１
６．９０（ＡＡ'ＢＢ'）      Ｈ芳香族
【００６２】
例７：１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
例２で得た３１０ｍｇの化合物を３ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に５４ｍｇの９７％水素化硼素ナトリウムを０〜５℃で添加し、この温度で１時間攪拌し、塩水を添加し、それを抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３２０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。２１７ｍｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）：０．２３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．３３（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．７６                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．５２                    環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
３．６９（ｄｄ）            Ｈ１７
３．９６（ｔｌ）            Ｈ１１
６．２７（ｄｄ）            Ｈ２
６．４７（ｄ）              Ｈ４
６．７６（ｄ）              Ｈ１
〜６．８３及び〜６．９８    Ｈ芳香族
【００６３】
例８：１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
この例は、例３で得た化合物から出発して、例７（水素化硼素ナトリウムによる還元）におけるように実施する。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ７０／３０／１）：０．１７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋１滴のＣ5Ｄ5Ｎ、３００ＭＨｚ）
０．３２（ｓ）              １８位のＣＨ3
２．１８                    Ｎ−ＣＨ3
３．６７                    Ｈ１７
３．９５                    Ｈ１１
６．４６（ｄｄ）            Ｈ２
６．６４（ｄ）              Ｈ４
６．８１（ｄ）              Ｈ１
〜６．８８及び〜７．００    Ｈ芳香族
【００６４】
例９：１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
この例は、１で得た化合物から出発して、例７（水素化硼素ナトリウムによる還元）におけるように実施する。
Ｒｆ（酢酸エチル／ＴＥＡ９０／１０）：０．３０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．３３（ｓ）              １８位のＣＨ3
２．１〜２．５              Ｎ−ＣＨ2、Ｐｈ−ＣＨ2
３．７０（ｄｄ）            Ｈ１７
３．９６（ｔｌ）            Ｈ１１
６．３２（ｄｄ）            Ｈ２
６．４７（ｄ）              Ｈ４
６．７８（ｄ）              Ｈ１
〜６．８２及び〜６．９８    Ｈ芳香族
【００６５】
例１０：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
この例は、例５で得た２５７ｍｇの化合物及び４２ｍｇの９７％水素化硼素ナトリウムから出発して、例７におけるように実施する。２２１ｍｇの粗生成物を得た。これを結晶化により精製して１５４ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．１５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．３３（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．７３（ｍ）              環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
〜２．３７；〜２．５０      鎖のＮ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2
２．４３（ｍ）              環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
３．７１（ｄｄ）            Ｈ１７
３．９３（ｔｌ）            Ｈ１１
６．５８（ｄｄ）            Ｈ２
６．７６（ｄ）              Ｈ１
６．９１                    Ｈ芳香族
【００６６】
例１１：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
この例は、例４で得た３０５ｍｇの化合物及び４８ｍｇの９７％水素化硼素ナトリウムから出発して、例７におけるように実施する。２７５ｍｇの粗生成物を得た。これをアセトンで結晶化することにより精製して１７０ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝１２８℃。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．３０（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．５５（ｍ）              環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
〜２．２３；２．４１        鎖のＮ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2
２．３６（ｍ）              環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ2
３．６８（ｄｄ）            Ｈ１７
３．９５（ｔ）              Ｈ１１
６．５８（ｄ）              Ｈ２
６．７９（ｄ）              Ｈ１
６．８８                    Ｈ芳香族
【００６７】
例１２：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
この例は、例５で得た２６２ｍｇの化合物及び４２ｍｇの９７％水素化硼素ナトリウムから出発して、例７におけるように実施する。２３１ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーすることにより精製して２２３ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．３０（ｓ）              １８位のＣＨ3
０．９５（ｔ）              Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ3
２．４９（ｑ）              Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ3
３．６９（ｔ）              Ｈ１７
３．９５（ｔ）              Ｈ１１
６．５７（ｄ）              Ｈ２
６．７８（ｄ）              Ｈ１
６．９１                    Ｈ芳香族
【００６８】
例１３：１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール  １．２ｇの微粉砕塩水セリウム七水塩（ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ）を減圧下に２時間加熱し、不活性ガス雰囲気下に周囲温度に戻し、１２ｍｌのＴＨＦを添加し、それを周囲温度で２時間攪拌し、次いで１．９ｍｌのメチルリチウムのエーテル溶液を６８℃で添加する。−７２℃で３０分間攪拌した後、３００ｍｇの例１の化合物を３ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を添加する。温度を室温に上昇させ、次いで溶液をろ過し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３２５ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）：０．２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４５（ｓ）              １８位のＣＨ3
１．２９                    １７位のＣＨ3
４．００（ｔｌ）            Ｈ１１
６．３５（ｄｄ）            Ｈ２
６．４９（ｄ）              Ｈ４
６．７９（ｄ）              Ｈ１
〜６．８１及び〜６．９８    Ｈ芳香族
【００６９】
例１４：４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
この例は、例４で製造した３００ｍｇの化合物及び１２ｍｌのメチルリチウムのエーテル溶液から出発して、例１３におけるように実施する。３１２ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製して２７５ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４５（ｓ）                １８位のＣＨ3
１．２９（ｓ）                １７位のＣＨ3
１．５６（ｍ）                Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2（環）
２．３４（ｍ）                Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2（環）
２．２６及び２．４６（ｔ）    Ｎ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2（鎖）
３．９９（ｔｌ）              Ｈ１１
６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）Ｈ２
６．８（ｄ）                  Ｈ１
〜６．８７                    Ｈ芳香族
【００７０】
例１５：１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］−１７α−（トリフルオルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１）１７β−トリメチルシリルオキシ，１７α−トリフルオルメチル体の製造
８３ｍｇの弗化テトラメチルアンモニウム四水和物を１２０℃で２時間乾燥し、不活性ガス雰囲気下に周囲温度に戻し、温度を０〜５℃に保持しながら２３６ｍｇの例１の化合物、３ｍｌのＴＨＦ及び０．３ｍｌのトリメチル（トリフルオルメチル）シラン（ＣＦ3ＳｉＭｅ3）を添加する。温度を１０℃の上昇させ、０〜５℃で２時間３０分攪拌し、次いで塩水に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３４０ｍｇの粗生成物を得た。
２）アルコールの脱保護
上で得た３４０ｍｇの粗生成物を４ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、２ｍｌの１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液を添加し、室温で２時間攪拌し、水に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて５３０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１混合物で、次いでＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ９５／５混合物で溶離してクロマトグラフィーすることにより精製する。９６ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ９５／５）：０．２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．５０（ｓ）                １８位のＣＨ3
４．０３（ｔｌ）              Ｈ１１
６．３６（ｄｄ）              Ｈ２
６．５２（ｄｄ）              Ｈ４
６．７８（ｄ）                Ｈ１
〜６．８５及び〜６．９６      Ｈ芳香族
【００７１】
例１６：（１７Ｒ）１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン）−３−オール
この例は、ジメチルアミン及び１１β−［４−［３−（ヒドロキシプロピル）フェニル］−スピロ−（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン）−３−オンから出発して、例１におけるように実施する。所期の化合物を得た。
【００７２】
例１７：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン）−３−オール
例１６の化合物を１０％パラジウム担持炭により水素化することにより還元を実施する。所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ８／２）：０．２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
０．４６（ｓ）                １８位のＣＨ3
２．２０（ｓ）                Ｎ−ＣＨ3
３．７６（ｍ）                Ｈ’３
３．９８（ｍｌ）              Ｈ１１
６．３２（ｄｄ）              Ｈ２
６．４７（ｄ）                Ｈ４
６．７８（ｄ）                Ｈ１
〜６．８３及び〜６．９７      Ｈ芳香族
【００７３】
薬理学的試験
１．乳房細胞の増殖に対する効果
各分子の増殖活性を培地中でのＭＣＦ−７ヒト乳房細胞に対するエストラジオールの増殖活性と比較して研究する。
エストラジオール及び（又は）被検分子の作働薬効果を明らかにするために、細胞維持用培地（増殖因子及びステロイドに富む）を、中でもステロイドを含まないさらに弱体化した培地（ステロイドを除いた血清を５％補給し、そしてフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ）で置き換える。細胞は、試験の開始の２日前にこの断絶を受ける。
被検化合物の存在下に７日間培養した後に、細胞増殖をＤＮＡの定量分析により評価する。それぞれの試験では、１０-10Ｍでのエストラジオールの効果（溶媒の存在下での細胞増殖よりも少ない、エストラジオールの存在下での細胞増殖）が１００％で作働薬活性を決定する。分子の活性をこの内部標準と比較して評価する。溶媒のみによって観察される細胞増殖と同等の細胞増殖を誘発する分子は“不活性”として評価し、溶媒によって観察される細胞増殖よりも低い細胞増殖を誘発するものは“阻害剤”として評価する。
【表１】
0004476480.tif 000022
＊混成：非常に低い濃度でわずかな作働薬活性及び高い濃度で阻害活性
結論
被検化合物は、ＭＣＦ−７細胞の増殖の作働薬ではなくて、あるものはこれらの細胞の阻害剤でさえある。
【００７４】
２．人エストロゲン受容体（ＨＥＲ）の親和性
Ｎ．Ｒ．ウエブ他により報告された一般的手法（Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）ｖｏｌ．２，ｎｏ．４，１７３−１８８）に従って、昆虫細胞−バキュロウイルスシステムにおいて過剰発現させることにより組換えヒトエストロゲン受容体を含有するＳＦ９細胞の細胞質ゾル抽出物を得た。この適用は、ヒトホルモン受容体、例えばヒトグルココルチコイド受容体の発現のために報告されている（Ｇ．スリニバサン他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  （１９９０）ｖｏｌ．４，ｎｏ．２，２０９−２１６）。
バキュロゴールドトランスフェクションキット（ファーミンゲン、参照２１０００Ｋ）を使用して、４００位にグリシンを有する野生型のヒトエストロゲン受容体のためのコード領域を含むＬ．トラ他により発現ベクターＨＥＧＯ（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９８９）ｖｏｌ．８，ｎｏ．７，１９８１−１９８６）に記載されたＤＮＡｃの断片を含有する組換えバキュロウイルスを発生させる。
この方法で得た組換えウイルスを上記の一般的手法に従って使用して昆虫細胞ＳＦ９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１７１１）にプロゲストゲン受容体を発現させる。
２×１０7個のＳＦ９細胞を１７５ｃｍ2の“ファルコン”フラスコにおいて、１０％の胎児性ウシ血清（ＦＣＳ）及び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを懸濁させたＴＮＭ−ＦＨ“ＳＩＧＭＡ”媒質中で培養する。感染させ、次いで２７℃で４０〜４２時間インキュベーションした後、細胞を１ｍｌの溶解用緩衝液（トリス  ２０ｍＭ−ＨＣｌ  ｐＨ８、ＥＤＴＡ  ０．５ｍＭ、ＤＴＴ  ２ｍＭ、グリセリン  ２０％、ＫＣｌ  ４００ｍＭ）中で冷凍−解凍サイクルにより溶解させるが、これは２回以上繰り返す。組換えヒトエストロゲン受容体を含有する上層液を０．５ｍｌの量で液体窒素中に保存する。
この上層液を増大する濃度のコールドエストラジオール（０〜１０００×１０-9Ｍ）か又はコールド被検化合物（０〜２５０００×１０-9Ｍ）のいずれかの存在下に一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に０℃で２４時間インキュベーションさせる。次いで、各インキュベーション物について結合したトリチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）をデキストラン炭素吸着技術により測定する。
３．相対的結合親和性（ＡＲＬ）の計算
次の２本の曲線、即ち、コールド参照ホルモンの濃度の対数の関数として結合したトリチウム化ホルモンの１００×Ｂ／Ｂ0％又はコールド被検化合物の濃度の対数の関数としての１００×Ｂ／Ｂ0％をプロットする。
次の方程式：
I50＝100(B0/B0+Bmin/B0)/2＝100(1+Bmin/B0)/2＝50(1+Bmin/B0)
の直線を決定する。ここで、Ｂ0＝コールド化合物の不存在下で結合したトリチウム化ホルモンの濃度、Ｂ＝Ｘ濃度のコールド化合物の存在下に結合したトリチウム化ホルモンの濃度、Ｂmin＝ヒト受容体のために大過剰のコールドホルモン（１０００×１０-9）の存在下に濃度（Ｔ）においてトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に結合したこのトリチウム化ホルモンの濃度である。
直線Ｉ50と上記曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％だけ抑止するコールド参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及びコールド被検化合物の濃度（ＣＸ）を算定することができる。
しかして、被検化合物の相対的結合親和性（ＡＲＬ）は次の方程式：
ＡＲＬ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ）
により決定される。
得られた結果は次の通りである。
【表２】
0004476480.tif 000023
結論
被検化合物はヒトエストロゲン受容体に対して良好な親和性を示す。