(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)、式(I')、式(II)及び式(II')：
【化１】
0004441502.tif 000016
［式中、Ｒ1は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり；Ｒ2は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり；Ｒ3は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基で、２つのＲ3は、互いに結合して環を形成してもよく；Ｒ4は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基であり；Ｒ5は、アルキル基であり；Ｘ1は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である］のいずれかで表される光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として使用し、
下記式(III)：
【化２】
0004441502.tif 000017
［式中、Ｒ6はアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり；ＰＧは保護基である］で表されるイミン化合物を、
下記式(IV)：
【化３】
0004441502.tif 000018
［式中、Ｒ7は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基である］で表されるホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することを特徴とする、
下記式(V)：
【化４】
0004441502.tif 000019
［式中、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である］で表される光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記式中の２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記光学活性アルミニウム(サラレン)錯体が上記式(I)又は式(I')で表されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基であることを特徴とする請求項３に記載の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式中のＲ5がメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記式(III)及び式(V)中のＰＧが、置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記式(III)及び式(V)中のＰＧが、置換若しくは非置換のアリール基であることを特徴とする請求項６に記載の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記式(IV)及び式(V)中のＲ7が、アルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なα-アミノホスホン酸及びその誘導体の製造方法に関し、より詳しくは、特定構造の光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として用いて、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化して、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なα-アミノホスホン酸及びその誘導体は、酵素阻害等の生物学的に興味深い特性を有している。そのため、今日まで、α-アミノホスホン酸及びその誘導体を高いエナンチオ選択性で合成する方法の開発が精力的に行われている。α-アミノホスホン酸及びその誘導体の合成方法としては、イミン化合物のホスホン酸又はその誘導体による不斉ヒドロホスホニル化が最も直接的で効率的な方法である。そして、柴崎らは、触媒として種々のバイメタリック錯体を用いて、脂肪族イミン及び環状イミンをエナンチオ選択的にヒドロホスホニル化する方法を報告しており（非特許文献１〜４参照）、該方法の利点としては、エナンチオ選択性が高いことに加え、ホスホン酸ジメチル等の低分子量のホスホン酸誘導体が使用できることが挙げられる。
【０００３】
また、Jacobsenらは、触媒として光学活性なチオウレアを用いて、芳香族イミン及び脂肪族イミンを非常に高いエナンチオ選択性でヒドロホスホニル化する方法を報告している（非特許文献５参照）。しかしながら、Jacobsenらの方法では、高エナンチオ選択的にヒドロホスホニル化するためには、ホスホン酸ジ(２-ニトロベンジル)等の嵩高い特殊なホスホン酸エステルを使用しなければならない。そのため、一般的なホスホン酸又はその誘導体を用いて、高エナンチオ選択的に種々のイミンか化合物をヒドロホスホニル化する方法の開発が要望されている。
【０００４】
【非特許文献１】H. Sasai, S. Arai, Y. Tahara, M. Shibasaki, J. Org. Chem., 1995, 60, 6656-6657
【非特許文献２】H. Groger, Y. Saida, S. Arai, J. Martens, H. Sasai, M. Shibasaki, Tetrahedron. Lett., 1996, 37, 9291-9292
【非特許文献３】H. Groger, Y. Saida, H. Sasai, K. Yamaguchi, J. Martens, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 3089-3103
【非特許文献４】I. Schlemminger, Y. Saida, H. Groger, W. Maison, N. Durot, H. Sasai, M. Shibasaki, J. Martens, J. Org. Chem., 2000, 65, 4818-4825
【非特許文献５】G. D. Joly, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 4102-4103
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の目的は、上記従来技術の問題を解決し、一般的なホスホン酸又はその誘導体を用いても、高いエナンチオ選択性で光学活性なα-アミノホスホン酸及びその誘導体を生成させることが可能な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、特定構造の光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として用いて、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することで、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を高エナンチオ選択的に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、
下記式(I)、式(I')、式(II)及び式(II')：
【化１】
0004441502.tif 000002
［式中、Ｒ1は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり；Ｒ2は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり；Ｒ3は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基で、２つのＲ3は、互いに結合して環を形成してもよく；Ｒ4は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基であり；Ｒ5は、アルキル基であり；Ｘ1は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である］のいずれかで表される光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として使用し、
下記式(III)：
【化２】
0004441502.tif 000003
［式中、Ｒ6はアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり；ＰＧは保護基である］で表されるイミン化合物を、
下記式(IV)：
【化３】
0004441502.tif 000004
［式中、Ｒ7は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基である］で表されるホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化して、
下記式(V)：
【化４】
0004441502.tif 000005
［式中、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である］で表される光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を製造することを特徴とする。
【０００８】
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法の好適例においては、前記式中の２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成している。また、触媒として使用する光学活性アルミニウム(サラレン)錯体としては、上記式(I)又は式(I')で表される錯体が好ましく、該式中のＲ1及びＲ2はｔ-ブチル基であることが更に好ましい。更に、上記式中のＲ5は、メチル基であることが好ましい。
【００１０】
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法の他の好適例においては、前記式(III)及び式(V)中のＰＧが、置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基である。ここで、式(III)及び式(V)中のＰＧが、置換若しくは非置換のアリール基であることが更に好ましい。
【００１１】
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法の他の好適例においては、前記式(IV)及び式(V)中のＲ7が、アルキル基である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、特定構造の光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として用いて、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することで、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を高エナンチオ選択的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明で触媒として用いる光学活性アルミニウム(サラレン)錯体は、上記式(I)、式(I')、式(II)及び式(II')のいずれかで表される。ここで、式(I')の錯体は、式(I)の錯体の鏡像異性体であり、式(II')の錯体は、式(II)の錯体の鏡像異性体であり、出発物質の立体配置を選択することで、同様にして合成することができる。これらの中でも、式(I)又は式(I')で表される錯体が好ましい。上記錯体の使用量は、後述する基質のイミン化合物のモル量に対し、0.01〜100mol％の範囲が好ましく、0.1〜10mol％の範囲が更に好ましい。
【００１４】
上記アルミニウム(サラレン)錯体においては、シス-β様の配位子構造が、イミン化合物の配位を可能とする広い反応サイトを提供し、また、アルミニウムの隣のキラルな窒素原子の存在が反応の立体化学を効果的にコントロールすることができる。そのため、上記アルミニウム(サラレン)錯体をイミン化合物の不斉ヒドロホスホニル化反応の触媒として用いることで、α-アミノホスホン酸又はその誘導体を高エナンチオ選択的に製造することができる。
【００１５】
上記式中のＲ1は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基、１,１-ジメチルプロピル基、１-エチル-１-メチル-プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、一方、アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、１-ナフチル基、２-ビフェニル基、２-フェニル-１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、２-[３,５-ジメチルフェニル]-１-ナフチル基、２-[４-メチルフェニル]-１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基、２-[ｐ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)フェニル]-１-ナフチル基、２-ビフェニリル-１-ナフチル基等の炭素数６〜２２のアリール基が挙げられる。なお、上記アリール基は、光学活性であっても、光学不活性であってもよい。ここで、Ｒ1としては、ｔ-ブチル基が好ましい。
【００１６】
また、上記式中のＲ2は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基、１,１-ジメチルプロピル基、１-エチル-１-メチル-プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、一方、アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、１-ナフチル基、２-ビフェニル基、２-フェニル-１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、２-[３,５-ジメチルフェニル]-１-ナフチル基、２-[４-メチルフェニル]-１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基等の炭素数６〜１８のアリール基が挙げられる。ここで、Ｒ2としては、ｔ-ブチル基が好ましい。
【００１７】
更に、上記式中のＲ3は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基で、２つのＲ3は、互いに結合して環を形成してもよい。該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、一方、アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、１-ナフチル基、２-ビフェニル基、２-フェニル-１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、２-[３,５-ジメチルフェニル]-１-ナフチル基、２-[４-メチルフェニル]-１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基等の炭素数６〜１８のアリール基が挙げられる。また、２つのＲ3が互いに結合して環を形成する場合に、形成される二価の基としては、テトラメチレン基等が挙げられる。これらの中でも、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることが好ましい。
【００１８】
また更に、上記式中のＲ4は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。これらの中でも、Ｒ4としては、水素原子が特に好ましい。
【００１９】
更にまた、上記式中のＲ5は、アルキル基であり、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、これらの中でも、メチル基が好ましい。
【００２０】
また、上記式中のＸ1は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基であり、上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基等が挙げられ、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｘ1としては、塩素原子が好ましい。
【００２１】
上記式(I)、式(I')、式(II)及び式(II')のいずれかで表される光学活性アルミニウム(サラレン)錯体は、例えば、下記式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')：
【化５】
0004441502.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である］のいずれかで表されるサラレン配位子と下記式(VIII-a)又は式(VIII-b)：
Ｒ82ＡｌＸ1  ・・・  (VIII-a)
Ｒ83Ａｌ  ・・・  (VIII-b)
［式中、Ｒ8は、それぞれ独立してアルキル基であり；Ｘ1は、上記と同義である］で表されるアルミニウム化合物とを反応させることで製造することができる。ここで、式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5、並びに式(VIII-a)中のＸ1は、上述の通りであり、式(VIII-a)及び式(VIII-b)中のＲ8は、それぞれ独立してアルキル基である。式(VIII-a)及び式(VIII-b)中のＲ8におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、これらの中でも、エチル基が特に好ましい。また、式(VIII-a)又は式(VIII-b)のアルミニウム化合物の使用量は、上記サラレン配位子のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。なお、上記反応は、例えば、トルエン等の有機溶媒中、0℃〜室温で実施することが好ましい。
【００２２】
また、上記式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')のいずれかで表されるサラレン配位子は、例えば、以下の５つの工程を経て製造することができる。
【００２３】
まず、(i)工程で、下記式(IX)及び式(X)：
【化６】
0004441502.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記と同義である］のいずれかで表されるアルデヒドを、下記式(XI)及び式(XI')：
【化７】
0004441502.tif 000008
［式中、Ｒ3は、上記と同義であり、Ｘ2は、ハロゲン原子、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である］のいずれかで表されるジアミンのモノアンモニウム塩と還元剤で還元アミノ化して、下記式(XII)、式(XII')、式(XIII)及び式(XIII')：
【化８】
0004441502.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(IX)及び式(X)中のＲ1、Ｒ2及びＲ4、式(XI)及び式(XI')中のＲ3、式(XII)、式(XII')、式(XIII)及び式(XIII')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上述の通りであり、式(XI)及び式(XI')中のＸ2は、ハロゲン原子、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基であり、上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｘ2としては、塩素原子が好ましい。上記(i)工程は、例えば、ＮａＢＨ4等の還元剤の存在下、メタノール等の溶媒中、0℃〜室温で実施することが好ましい。また、式(XI)又は式(XI')のジアミンのモノアンモニウム塩及び還元剤の使用量は、上記式(IX)又は式(X)のアルデヒドのモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。
【００２４】
次に、(ii)工程で、上記式(XII)、式(XII')、式(XIII)及び式(XIII')のいずれかで表される化合物のアミノ基を保護基で保護して、下記式(XIV)、式(XIV')、式(XV)及び式(XV')：
【化９】
0004441502.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、Ａは保護基である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(XIV)、式(XIV')、式(XV)及び式(XV')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上述の通りであり、Ａは保護基である。該保護基としては、ｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-アミルオキシカルボニル基等が挙げられ、これらの中でも、ｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましい。なお、保護基の導入に使用する保護試薬としては、特に制限はなく、公知の保護試薬を使用することができる。上記(ii)工程は、例えば、エタノール等の溶媒中、室温で実施することが好ましい。また、保護試薬の使用量は、上記式(XII)、式(XII')、式(XIII)又は式(XIII')の化合物のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。
【００２５】
次に、(iii)工程で、上記式(XIV)、式(XIV')、式(XV)及び式(XV')のいずれかで表される化合物をＮ-アルキル化して、下記式(XVI)、式(XVI')、式(XVII)及び式(XVII')：
【化１０】
0004441502.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、上記と同義である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(XVI)、式(XVI')、式(XVII)及び式(XVII')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、上述の通りである。上記(iii)工程は、例えば、Ｎ-メチル化の場合、ホルムアルデヒド水溶液、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2を用いてメタノール等の溶媒中、室温で実施することが好ましい。また、ホルムアルデヒド等のＮ-アルキル化に用いる試薬の使用量は、上記式(XIV)、式(XIV')、式(XV)又は式(XV')の化合物のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。
【００２６】
次に、(iv)工程で、上記式(XVI)、式(XVI')、式(XVII)及び式(XVII')のいずれかで表される化合物の保護基を脱保護して、下記式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)及び式(XIX')：
【化１１】
0004441502.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)及び式(XIX')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上述の通りである。上記(iv)工程は、例えば、塩酸等の酸中、室温で行うことが好ましい。
【００２７】
最後に、(v)工程で、上記式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)及び式(XIX')のいずれかで表される化合物を、上記式(IX)及び式(X)のいずれかで表されるアルデヒドと縮合させ、上記式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')のいずれかで表されるサラレン配位子を生成させる。上記(v)工程は、例えば、メタノール等の溶媒中、室温で行うことが好ましい。また、式(IX)又は式(X)のアルデヒドの使用量は、上記式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)又は式(XIX')の化合物のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。
【００２８】
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法においては、原料として、上記式(III)で表されるイミン化合物（イミノ基が保護基ＰＧで保護されたアルジミン化合物）と、上記式(IV)で表されるホスホン酸又はその誘導体を用い、上記式(V)で表される光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を生成させる。この反応では、イミン化合物のイミノ基の炭素がホスホニル化され、イミノ基の窒素に水素が付加する。
【００２９】
上記式(III)中のＲ6は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、これら炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよい。ここで、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２-エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、パルミチル基、ステアリル基、イコシル基、ドコシル基等が挙げられ、アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等が挙げられ、シクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基、ビフェニリル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。また、上記炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これら置換基の中でも、生成物の鏡像体過剰率が向上する点で、ハロゲン原子等の電子吸引性の置換基が好ましい。なお、式(III)中のＲ6が置換若しくは非置換のアリール基又はアラルキル基であるイミン化合物は、結晶性であるため、精製が容易である。
【００３０】
また、上記式(III)中のＰＧは保護基であり、該保護基としては、生成物の収率及び鏡像体過剰率が向上する点で、アリール基、アラルキル基等の芳香族炭化水素基が好ましく、アリール基が更に好ましく、該芳香族炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよい。ここで、アリール基としては、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。また、置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これら置換基の中でも、生成物の鏡像体過剰率が向上する点で、アルコキシ基等の電子供与性の置換基が好ましい。上記ＰＧとして、具体的には、ベンジル基、ｐ-メトキシベンジル基、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-イソプロポキシフェニル基、ｐ-フェノキシフェニル基、４-メトキシ-３-メチルフェニル基、３,４-エチレンジオキシフェニル基等が好ましい。
【００３１】
上記式(IV)中のＲ7は、水素原子又は一価の基であり、２つのＲ7は、同一でも、異なってもよい。ここで、式(IV)中のＲ7における一価の基は、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基であり、これら一価の炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよい。ここで、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２-エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、パルミチル基、ステアリル基、イコシル基、ドコシル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基、ビフェニリル基等が挙げられ、アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられ、アリールアルケニル基としては、スチリル基、シンナミル基等が挙げられる。また、上記一価の炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、式(IV)のＲ7としては、原子効率の観点から、アルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。なお、２つのＲ7が水素の場合、式(IV)の化合物はホスホン酸であり、２つのＲ7の１つが水素で他の１つがアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(IV)の化合物はホスホン酸モノエステルであり、２つのＲ7の両方がアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(IV)の化合物はホスホン酸ジエステルである。また、上記式(IV)で表されるホスホン酸又はその誘導体の使用量は、上記式(III)で表されるイミン化合物に対し1〜10当量（eq）の範囲が好ましく、1〜1.2当量（eq）の範囲が更に好ましい。
【００３２】
また、上記式(V)中、Ｒ6、Ｒ7及びＰＧは、上述の通りであり、２つのＲ7が水素の場合、式(V)の化合物はα-アミノホスホン酸であり、２つのＲ7の１つが水素で他の１つがアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(V)の化合物はα-アミノホスホン酸モノエステルであり、２つのＲ7の両方がアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(V)の化合物はα-アミノホスホン酸ジエステルである。該式(V)のα-アミノホスホン酸又はその誘導体は、生理活性を有し、酵素阻害剤等として利用することができる。なお、式(V)で表されるα-アミノホスホン酸又はその誘導体中のＰＧは、公知の方法で脱保護することができる。
【００３３】
本発明においては、下記式(XX)：
Ｒ3−ＣＨＯ      ・・・  (XX)
［式中、Ｒ3は上記と同義である］で表されるアルデヒドと、下記式(XXI)：
Ｈ2Ｎ−ＰＧ      ・・・  (XXI)
［式中、ＰＧは上記と同義である］で表されるアミンとから、上記式(III)で表されるイミン化合物を生成させ、該イミンを単離することなく、反応系に上述した光学活性アルミニウム(サラレン)錯体と、上記式(IV)で表されるホスホン酸又はその誘導体を加え、イミンを不斉ヒドロホスホニル化することでも、上記式(V)で表される光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を製造することができる。
【００３４】
本発明のα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、一般に有機溶媒中で行う。該有機溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好ましく、具体的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジイソプロピルエーテル（iＰｒ2Ｏ）等のエーテルが挙げられる。また、本発明のα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、特に限定されるものではないが、-15℃〜室温で実施することが好ましく、-15℃〜0℃で実施することが更に好ましい。反応温度が高過ぎても低過ぎても、生成物の鏡像体過剰率が低下してしまう。また、反応時間は特に限定されず、上記反応温度に合わせて適宜選択される。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
【００３６】
（錯体合成例１）
上記式(XI)で表され、式中のＸ2が塩素原子で、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成しているモノアンモニウム塩（3.40g, 22.56mmol）と、上記式(IX)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、Ｒ4が水素原子であるアルデヒド（5.034g, 21.48mmol）とを脱水したメタノール（100ml）に室温で溶解させ3時間攪拌する。次に該溶液にＮａＢＨ4（2.03g, 53.7mmol）を0℃で加え、室温で2時間攪拌し、水を加えてクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濃縮した。窒素雰囲気下、得られた残渣とジ-ｔ-ブチル-ジ-カルボナート（5.45ml, 23.60mmol）をエタノール（100ml）に室温で溶解させた後、約1時間攪拌し、該溶液を濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分離（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１-１７：３）したところ、上記式(XIV)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成しており、Ｒ4が水素原子で、Ａがｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である化合物（6.24g, 収率67％）を得た。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3317, 2955, 2862, 1701, 1510, 1481, 1454, 1390, 1364, 1317, 1236, 1171, 1107, 1016, 872cm-1である。
【００３７】
次に、上記のようにして得られた化合物（5.626g, 13.01mmol）とホルムアルデヒド水溶液（1.23ml, 16.27mmol）とを室温でメタノール（80ml）に溶解させた。該溶液に10％ Ｐｄ／Ｃ（1.03g）を加え、水素雰囲気下、約5時間攪拌した後、セライトパット上にてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、得られた残渣にメタノール（30ml）と3Ｍの塩酸（30ml）を加え室温で約34時間攪拌した後、3Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（35ml）を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。抽出液を無水水酸化ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣と、上記式(IX)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、Ｒ4が水素原子であるアルデヒド（3.042g, 13.01mmol）とを室温でメタノール（約100ml）に溶解させ、約5時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、メタノールで洗浄した後、50℃で3時間真空乾燥することにより、上記式(VI)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成しており、Ｒ4が水素原子で、Ｒ5がメチル基であるサラレン配位子（5.54g, 収率76％）を得た。得られたサラレン配位子の元素分析結果は、Ｃ：78.94、Ｈ：10.40、Ｎ：4.92でありＣ37Ｈ58Ｎ2Ｏ2の計算値（Ｃ：78.95、Ｈ：10.39、Ｎ：4.98）と一致していた。
【００３８】
次に、上記サラレン配位子（453.4mg, 0.806mmol）とＥｔ2ＡｌＣｌのヘキサン溶液（875.6μl, 0.806mmol）をトルエン（10ml）に0℃で溶解させ、該溶液を0℃で1時間撹拌した後、室温で18時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。その後、得られた残渣にヘキサンを加え、生じた沈殿をグラスフィルターでろ取し、ヘキサンで洗浄した。ろ取した沈殿を50℃で3時間真空乾燥することにより、下記式(XXII)：
【化１２】
0004441502.tif 000013
で表される化合物（467.6mg, 収率93％）を得た。得られた化合物の元素分析の結果は、Ｃ：71.30、Ｈ：9.03，Ｎ：4.53であり、Ｃ37Ｈ56Ｎ2Ｏ2ＣｌＡｌの計算値（Ｃ：71.35、Ｈ：9.06，Ｎ：4.49）と一致していた。
【００３９】
（実施例１）
窒素雰囲気下、-15℃で、上記式(XXII)で表される錯体（12.5mg, 0.020mmol）と、上記式(III)で表され、式中のＲ6がｐ-ブロモフェニル基で、ＰＧが４-メトキシ-３-メチルフェニル基であるイミン化合物（60.8mg, 0.10mmol）とをＴＨＦ（1mL）に溶解させ、室温で10分間撹拌した。得られた溶液にホスホン酸ジメチル（27.5μl, 0.30mmol）を加え、混合物を24時間撹拌した。その後、水で反応を終了させ、1mLの酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相をセライト及び硫酸ナトリウムに通し、更に、減圧下で濾液を濃縮した。その後、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（7／3〜3／7）混合液を用いてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、対応するα-アミノホスホン酸ジエステルを得た（82.8mg, 収率100％）。また、得られたα-アミノホスホン酸ジエステルの鏡像体過剰率を、ダイセル・キラルパックＡＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（7／3）混合液を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、95％eeであった。
【００４０】
（実施例２〜１８）
使用したイミン化合物及び反応温度を表１に示すように変更する以外は、実施例１と同様にしてヒドロホスホニル化反応を行い、対応するα-アミノホスホン酸ジエステルをそれぞれ製造した。また、実施例１と同様にして収率及び鏡像体過剰率を測定した。結果を表１に示す。
【００４１】
なお、実施例６、実施例９〜１０及び実施例１４〜１８では、ダイセル・キラルパックＡＳ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（4／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例７では、ダイセル・キラルパックＩＡ及びヘキサン／イソプロパノール（9／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例８及び実施例１１では、ダイセル・キラルパックＡＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（9／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例１２では、ダイセル・キラルパックＡＳ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（24／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例１３では、ダイセル・キラルパックＩＡ及びヘキサン／酢酸エチル（3／2）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析した。また、実施例６及び実施例１１の生成物の絶対配置は、生成物を脱保護して得たアミノホスホネートのキロプティカル比較から決定した（P. Tongcharoensirikul, A. I. Suarez, T. Voelker, C. M. Thompson, J. Org. Chem., 2004, 69, 2322-2326参照）。
【００４２】
【表１】
0004441502.tif 000014
【００４３】
表１から、本発明の光学活性α-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、ホスホン酸ジメチルのような原子効率が高く且つ汎用のホスホン酸誘導体を用いた場合においても、実施できることが分る。また、式(III)のイミン中のＰＧとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基が好ましく、置換若しくは非置換のアリール基が更に好ましく、アルコキシ基等の電子供与性の置換基で置換されたアリール基がより一層好ましいことが分る。更に、式(III)のイミン中のＲ6が置換若しくは非置換のフェニル基の場合、ハロゲン原子等の電子吸引性の置換基をｐ-位に有するものが好ましいことが分る。
【００４４】
（実施例１９〜２２）
窒素雰囲気下、室温で、表２に示す構造のアルデヒド（0.2mmol）と、表２に示す構造のアミン（0.2mmol）と、ＭＳ ４Å（約100mg）とをＴＨＦ（1mL）に加えて2〜3時間混合した。その後、-15℃で、反応系に更に上記式(XXII)で表される錯体（0.02mmol）とホスホン酸ジメチル（0.3mmol）とを加え、混合液を24時間撹拌した。その後、水で反応を終了させ、1mLの酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相をセライト及び硫酸ナトリウムに通し、更に、減圧下で濾液を濃縮した。その後、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（7／3〜3／7）混合液を用いてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、対応するα-アミノホスホン酸ジエステルを得た。また、得られたα-アミノホスホン酸ジエステルの鏡像体過剰率を、ダイセル・キラルパックＡＳ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（17／3）混合液を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。結果を表２に示す。
【００４５】
【表２】
0004441502.tif 000015
【００４６】
表２から、本発明の光学活性α-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、芳香族イミンのみならず、脂肪族イミン（即ち、式(III)中のＲ6が脂肪族炭化水素基）や脂環族イミン（即ち、式(III)中のＲ6が脂環式炭化水素基）を用いた場合においても、実施できることが分る。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の製造方法は、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化して、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を製造するのに非常に有用である。また、本発明の製造方法で得られる光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体は、特異な生理活性を有しており、酵素阻害剤等の医薬品又はその中間体として有用である。