(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004523273.tif 000020
（式中、Ｒ１はホルミル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル又は（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルであり；
Ｒ２及びＲ３はＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、フェニルであり、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノから成る群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換され；
Ｒ５は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ−ＸはＣ（Ｏ）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ、ＮＨＣ（Ｓ）−Ｏ、ＯＣ（Ｏ）−Ｏ、結合−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ、結合−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、もしくはＯ−Ｓ（Ｏ）２であるか、又はＸ−Ｙは結合であり；
Ｒ６はＨ（ただし、Ｒ６がＨである場合Ｙ−Ｘは結合ではない）、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、１−又は２−アダマンチル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８，Ｒ９−アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８，Ｒ９−アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８−オキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８−オキシ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８−カルボニル（１〜４Ｃ）アルキル又は（６〜１０Ｃ）アリールであり、ただし、（６〜１０Ｃ）アリールがフェニルである場合、フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、（６〜１０Ｃ）アリール、（６〜１０Ｃ）アリールオキシ、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（６〜１０Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールスルホニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１〜４Ｃ）ジアルキルカルバモイル、（６〜１０Ｃ）アリールカルバモイル、（６〜１０Ｃ）ジアリールカルバモイル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルバモイル、（６〜１０Ｃ）アリールアミノ、（６〜１０Ｃ）ジアリールアミノ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、又は（２〜６）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換することができ、また、ただしＲ６内にあるすべてのアリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ又は（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換することができ、
Ｒ７はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルであり；及び
Ｒ８及び／又はＲ９はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（６〜１０Ｃ）アリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであるか、又は、Ｒ８及びＲ９は（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環において結合されていてもよい）で表されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物又はそれらの医薬適合性の塩、ただし、前記誘導体は、１−アセチル−６−ベンゾイルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリン、１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６，８−ペンタメチルキノリン、１−アセチル−６−メトキシ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−６−トリフルオロアセチルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−６−トリフルオロアセチルアミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリン、１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリン、１−アセチル−６−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、６−アミノ−１−エチルカルボニル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、及び１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンではない。
【請求項２】
Ｙ−Ｘが、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ、又はＣ（Ｏ）−Ｏである、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物。
【請求項３】
Ｙ−Ｘが、Ｃ（Ｏ）−ＮＨである、請求項１又は２に記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルである、請求項１から３のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物。
【請求項５】
Ｒ２，Ｒ３及びＲ５が、独立に（１〜４Ｃ）アルキルである、請求項１から４のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物。
【請求項６】
Ｒ６は、（６〜１０Ｃ）アリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルキルであり、ただし、（６〜１０Ｃ）アリールがフェニルである場合、フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、（６〜１０Ｃ）アリール、（６〜１０Ｃ）アリールオキシ、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（６〜１０Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールスルホニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１〜４Ｃ）ジアルキルカルバモイル、（６〜１０Ｃ）アリールカルバモイル、（６〜１０Ｃ）ジアリールカルバモイル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルバモイル、（６〜１０Ｃ）アリールアミノ、（６〜１０Ｃ）ジアリールアミノ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルで場合により置換することができ、また、ただし、Ｒ６内にあるすべてのアリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ又は（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換することができる、請求項１から５のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＳＨ調節活性を有する化合物、特にテトラヒドロキノリン誘導体、及びそれと同じものを含む医薬組成物、ならびに薬物治療における当該化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節及び生殖過程を含む様々な身体機能において重要な機能を果たしている。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞タイプに作用して、卵巣及び精巣の分化及びステロイド産生を開始させる。例えば、下垂体性ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、卵胞の発育及び成熟において中心的な役割を演じており、一方ＬＨ（黄体ホルモン）は排卵を抑制する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７−８０７，１９９０；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。現在、ＦＳＨは、臨床では、不妊の排卵の無い女性における体外受精（ＩＶＦ）及び排卵誘発のための卵巣刺激、すなわち卵巣過剰刺激のために（Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３：８５−９７，１９８８，Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｐｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５：３−１３，１９８８）、ならびに男性の性腺機能低下症及び男性の不妊症のために、ＬＨと一緒に投与されている。
【０００３】
ゴナドトロピンＦＳＨは、ゴナドトロピン放出ホルモン及びエストロゲンの影響下での
脳下垂体前葉から及び妊娠中の胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは、卵胞の発育を促進する卵巣に作用し、またエストロゲンの分泌を調節する主なホルモンである。男性では、ＦＳＨは、精細管の完全性に関与し、またセルトリ細胞に作用して配偶子形成を支援する。臨床では、精製されたＦＳＨは、女性では不妊症を治療するために用いられ、男性では、いくつかのタイプの精子形成不全を治療するために用いられる。治療用ゴナドトロピンは、ヒトの尿から単離され、純度は低い（Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７：１４３，１９８８）。選択的に、治療用ゴナドトロピンは、組換え型ゴナドトロピンとして調製することができる。組換え型ヒトＦＳＨは、市販されており、生殖補助において用いられている（Ｏｌｉｊｖｅら．Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２：３７１，１９９６；Ｄｅｖｒｏｅｙら．Ｌａｎｃｅｔ  ３３９：１１７０，１９９２）。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質結合受容体の大きなファミリーのメンバーである特異的な原形質膜受容体によって媒介される。これらの受容体は、７つの膜貫通領域を有する単一のポリペプチドから成っていて、Ｇタンパク質と相互作用して、アデニル酸シクラーゼを活性化させることができる。
【０００５】
ＦＳＨ受容体は、卵胞増殖過程において高度に特異的な標的であり、卵巣においてもっぱら発現される。この受容体をブロックしたり、又はＦＳＨによって媒介される受容体の活性化後に、通常に誘発される情報伝達を阻害すると、卵胞の成長が妨げられ、その結果として排卵及び受精能が妨げられる。而して、低分子量ＦＳＨアンタゴニストは、新しい避妊薬のための基剤を形成できる。前記ＦＳＨアンタゴニストは、卵胞の成長を減少させることができるが（排卵無し）、なお充分なエストロゲン産生が残されており、例えば骨質量に関する悪影響を回避できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＦＳＨ受容体に関して調節活性を選択的に有する低分子量ホルモン類似体の調製を説明する。本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体の（部分）アゴニスト又は（部分）アンタゴニストとして用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
而して、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
0004523273.tif 000002
（式中、Ｒ１はホルミル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル又は（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルであり；
Ｒ２及びＲ３はＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４はフェニルであり、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから成る群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換され；置換の位置は、パラ位置が好ましく、
Ｒ５は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ−ＸはＣ（Ｏ）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ、ＮＨＣ（Ｓ）−Ｏ、ＯＣ（Ｏ）−Ｏ、結合−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ、結合−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、もしくはＯ−Ｓ（Ｏ）２であるか、又はＸ−Ｙは結合であり；
Ｒ６はＨ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、１−又は２−アダマンチル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（６〜１０Ｃ）アリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８，Ｒ９−アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８，Ｒ９−アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８−オキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８−オキシ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｒ８−カルボニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６がＨである場合、Ｘ−Ｙは結合でなくてもよいことに留意しなければならない。
【０００９】
Ｒ６がフェニルである場合、フェニルは、上記したような（６〜１０Ｃ）アリール基に関する置換基に加えて、（６〜１０Ｃ）アリール、（６〜１０Ｃ）アリールオキシ、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（６〜１０Ｃ）アリールカルボニルオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルオキシ、（３〜９Ｃ）ヘテロアリールスルホニルオキシ、（１〜４Ｃ）（ジ）アルキルカルバモイル、（６〜１０Ｃ）（ジ）アリールカルバモイル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルバモイル、（６〜１０Ｃ）（ジ）アリールアミノ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルで場合によって置換される。
【００１０】
Ｒ７はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシであり；
Ｒ８及び／又はＲ９はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（６〜１０Ｃ）アリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ８及びＲ９は（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環において結合されていてもよい）で表されるテトラヒドロキノリン化合物又はそれらの医薬適合性の塩のクラスが、ＦＳＨ調節活性を有することを見出した。
【００１１】
本発明による化合物は、ＦＳＨ受容体機能を調節し、また、前記化合物がアゴニストのように挙動する場合、天然のＦＳＨと同じ臨床目的のために用いることができ、それらは、安定性が変化しており、様々に投与できるという利点を有する。前記化合物がＦＳＨ受容体をブロックする場合、例えば避妊薬として用いることができる。
【００１２】
而して、本発明のＦＳＨ受容体モジュレーターは、不妊症のために、避妊のために、また、例えば乳癌、前立腺癌、及び子宮内膜症のようなホルモン依存性疾患を治療するために用いることができる。好ましくは、本発明の化合物を用いて、ＦＳＨ受容体を不活性化させる。
【００１３】
定義で用いている（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、１個から４個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを意味している。
【００１４】
定義で用いている（１〜６Ｃ）アルキルという用語は、１個から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びヘキシルを意味している。好ましくは（１〜５Ｃ）アルキル基である。最も好ましくは（１〜４Ｃ）アルキルである。
【００１５】
１−又は２−アダマンチル（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基に対してアダマンチル基が１位又は２位の位置で結合されていることを意味しており、既に定義した意味と同じである。
【００１６】
（２〜４Ｃ）アルケニルという用語は、２個から４個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルケニル基、例えばエテニル及び２−ブテニルを意味している。
【００１７】
（２〜６Ｃ）アルケニルという用語は、２個から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルケニル基、例えばエテニル、２−ブテニル、及びｎ−ペンテニルを意味している。
【００１８】
（２〜４Ｃ）アルキニルという用語は、２個から４個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキニル基、例えばエチニル及びプロピニルを意味している。
【００１９】
（２〜６Ｃ）アルキニルという用語は、２個から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル及びｎ−ペンチニルを意味している。
【００２０】
（３〜６Ｃ）シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味している。
【００２１】
（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、２個から６個の炭素原子、好ましくは３個から５個の炭素原子を有し、且つ少なくともＮ、Ｏ及び／又はＳから選択される１つのヘテロ原子を含み、且つヘテロ原子、実現可能ならば炭素原子を介して結合できるヘテロシクロアルキル基を意味している。好ましいヘテロ原子はＮ又はＯである。最も好ましくは、ピペリジン、モルホリン及びピロリジンである。
【００２２】
（１〜４Ｃ）アルコキシという用語は、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ基であることを意味していて、そのアルキル部分は既に定義したものと同じ意味を有する。好ましくは（１〜２Ｃ）アルコキシ基である。
【００２３】
（６〜１０Ｃ）アリールという用語は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はインデニルのような６個から１０個の炭素原子を有し、且つヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから成る群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換することができる芳香族炭化水素基を意味しており、そのアルキル部分は既に定義したものと同じ意味を有する。好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００２４】
（３〜９Ｃ）ヘテロアリールという用語は、３個から９個の炭素原子を有し、且つ少なくともＮ、Ｏ及び／又はＳから選択される１つのヘテロ原子を含む置換又は置換されていない芳香族基、例えばイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、（ベンズ）チエニル、（ベンゾ）フリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、キノキサリル又はインドリルを意味している。ヘテロアリール基に関する置換基は、アリール基に関してリストアップされた置換基の群から選択できる。ヘテロアリール基は、実現可能な場合、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合させることができる。好ましくは、ヘテロアリール基はチエニル、フリル及びピリジルである。
【００２５】
（６〜１０Ｃ）アリールオキシという用語は、既に定義したように６個から１０個の炭素原子を有していて、酸素原子に対して結合されたアリール基を意味している。（３〜９Ｃ）ヘテロアリールオキシ基は、（６〜１０Ｃ）アリールオキシ基の類似体であり、Ｎ，Ｏ又はＳから選択される１つのヘテロ原子を少なくとも含む。
【００２６】
（ｌ〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、アルコキシカルボニルアルキル基を意味していて、その場合、アルコキシ基は、既に定義された意味と同じ意味で１個から４個の炭素原子を含み、またアルキル基は、既に定義された意味と同じ意味で１個から４個の炭素原子を含む。
【００２７】
（ｌ〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、アルコキシアルキル基を意味しており、その場合、アルコキシ基は、既に定義された意味と同じ意味で１個から４個の炭素原子を含み、またアルキル基は、既に定義された意味と同じ意味で１個から４個の炭素原子を含む。
【００２８】
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、１個から４個の炭素原子から成るアルキル基に対して結合された３個から６個の炭素原子から成るシクロアルキル基を意味していて、その場合、シクロアルキル基は、既に定義したように（３〜６Ｃ）シクロアルキル基であり、アルキル基は、既に定義したように（１〜４Ｃ）アルキル基である。
【００２９】
（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、１個から４個の炭素原子から成るアルキル基に対して結合された２個から６個の炭素原子から成るヘテロシクロアルキルを意味しており、その場合、ヘテロシクロアルキル基は、既に定義したように（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル基であり、またアルキル基は、既に定義したように（１〜４Ｃ）アルキル基である。
【００３０】
（１〜４Ｃ）（ジ）アルキルアミノという用語は、（ジ）アルキルアミノ基を意味していて、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含む且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００３１】
（６〜１０Ｃ）（ジ）アリールアミノという用語は、（ジ）アリールアミノ基を意味していて、そのアリール基は、６個から１０個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００３２】
（ｌ〜４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、  （ジ）アルキルアミノアルキル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００３３】
（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、アルキルチオアルキル基を意味していて、そのアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００３４】
Ｒ８，Ｒ９−アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルの定義におけるアミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、アミノカルボニルアルキル基を意味していて、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。好ましいアミノカルボニルアルキル基はアミノカルボニルメチル基はである。
【００３５】
Ｒ８，Ｒ９−アミノ（１〜４Ｃ）アルキルの定義におけるアミノ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、アミノアルキル基を意味していて、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００３６】
Ｒ８−オキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルの定義におけるオキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、オキシカルボニルアルキル基を意味していて、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、既に定義された意味と同じ意味を有する。オキシカルボニルメチル基は好ましいオキシカルボニルアルキル基である。
【００３７】
Ｒ８−オキシ（１〜４Ｃ）アルキルの定義におけるオキシ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、オキシアルキル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００３８】
Ｒ８−カルボニル（１〜４Ｃ）アルキルの定義におけるカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、カルボニルアルキル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００３９】
（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、７〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキル基を意味しており、その場合、既に定義したように、アルキル基は（１〜４Ｃ）アルキル基であり、アリール基は（６〜１０Ｃ）アリールである。フェニル（１〜４Ｃ）アルキル基は、例えばベンジルのような好ましいアリールアルキル基である。（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルキル基は、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル基の類似体であり、少なくともＮ、Ｏ及び／又はＳから選択される１つのヘテロ原子を含み、且つ実現可能ならば、そのヘテロアリール基が、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。
【００４０】
ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は窒素原子と一緒になって環を形成する）の定義における（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環という用語は、窒素原子を含み且つ多くて２個から６個の炭素原子を更に有する環を意味していて、その環は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個以上の更なるヘテロ原子を含むことができる。そのような環の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及び（チオ）モルホリンが挙げられる。
【００４１】
ハロゲンという用語は、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味している。
【００４２】
（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルという用語は、アルキルカルボニル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から６個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。好ましくは（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル基である。
【００４３】
（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、アルキルカルボニルアミノアルキル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００４４】
（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルコキシという用語は、既に定義したように６個から１０個の炭素原子を含み、且つ既に定義したように（１〜４Ｃ）アルコキシ基に対して結合されたアリール基を意味している。（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシ基は、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルコキシ基の類似体であって、Ｎ，Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含み、そのヘテロアリール基は、実現可能ならば、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。
【００４５】
（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシという用語は、アルキルカルボニルオキシ基を意味しており、そのアルキル基は１個から４個の炭素原子を含む。（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシという用語は、シクロアルキルカルボニルオキシ基を意味しており、そのシクロアルキル基は、３個から６個の炭素原子を含み、そのシクロアルキル部分は既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００４６】
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシという用語は、アルキルカルボニルオキシ基に対して結合された（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を意味しており、そのアルキル部分は１個から４個の炭素原子を含み、そのアルコキシ基は既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００４７】
（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシという用語は、１個から４個の炭素原子を有するアルキルカルボニルオキシ基に対して結合された１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味しており、そのアルコキシ基及びアルキル基は既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００４８】
（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノは、アルキルカルボニルアミノ基を意味しており、そのアルキル基は１個から４個の炭素原子を含む。
【００４９】
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルという用語は、アミノアルキル基に対して結合され、既に定義された意味と同じ意味を有する１個から４個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００５０】
（６〜１０Ｃ）アリールカルボニルオキシという用語は、アリールカルボニルオキシ基を意味しており、そのアリール基は６個から１０個の炭素原子を含む。好ましいアリールカルボニルオキシ基はフェニルカルボニルオキシ基である。（３〜９Ｃ）ヘテロアリールカルボニルオキシ基は、（６〜１０Ｃ）アリールカルボニルオキシ基の類似体であり、少なくともＮ，Ｏ又はＳから選択される１つのヘテロ原子を含み、且つ実現可能ならば、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。
【００５１】
（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルという用語は、アルキルスルホニル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００５２】
（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルという用語は、アルキルスルホニル基を意味しており、そのアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有し、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。好ましくは、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル基である。
【００５３】
（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルオキシという用語は、アルキルスルホニルオキシ基を意味しており、そのアルキル基は、１個から４個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。好ましくは、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルオキシ基である。
【００５４】
（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルオキシは、アリールスルホニルオキシ基を意味しており、そのアリール基は、６〜１０の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。好ましくは、フェニルスルホニルオキシ基である。（３〜９Ｃ）ヘテロアリールスルホニルオキシ基は、（６〜１０Ｃ）アリールスルホニルオキシ基の類似体であって、Ｎ，Ｏ又はＳから選択される１つのヘテロ原子を少なくとも含み、実現可能ならば、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。
【００５５】
（１〜４Ｃ）（ジ）アルキルカルバモイルという用語は、（ジ）アルキルカルバモイル基を意味しており、そのアルキル基は、１〜４の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００５６】
（６〜１０Ｃ）（ジ）アリールカルバモイルという用語は、（ジ）アリールカルバモイル基を意味しており、そのアリール部分は、６個から１０個の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００５７】
（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルバモイルという用語は、ヘテロシクロアルキルカルバモイル基を意味しており、そのヘテロシクロアルキル基は、２〜６の炭素原子を含み、且つ既に定義された意味と同じ意味を有する。
【００５８】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉで表される化合物である。式Ｉにおいて、Ｙ−ＸはＣ（Ｏ）−ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ、又はＣ（Ｏ）−Ｏである。更に好ましくは、Ｙ−ＸがＯ（Ｏ）−ＮＨである化合物である。
【００５９】
更に好ましくは、Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、好ましくはアセチルであり、及び／又は、Ｒ２及び／又はＲ３及びＲ５が独立に（１〜４Ｃ）アルキルであり、更に好ましくはメチルである化合物である。
【００６０】
好ましくは、Ｒ６はかさ高い基である。好ましくは、Ｒ６が（６〜１０Ｃ）アリール、（３〜９Ｃ）ヘテロアリール、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜９Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルキルである化合物である。Ｒ６が（６〜１０Ｃ）アリールであり、より更に好ましくはフェニルである化合物が最も好ましい。好ましいＲ７基はＨ，（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ７基はＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、より更に好ましくはＨ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ７がＨである化合物である。
【００６１】
本発明による最も好ましい化合物では、Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５は独立に（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、及びＹ−ＸはＣ（Ｏ）−ＮＨであり、Ｒ７はＨである。より更に好ましい化合物は、Ｒ１がアセチルであり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５が独立にメチルであり、Ｒ４がフェニルであり、及びＹ−ＸがＯ（Ｏ）−ＮＨであり、及びＲ７がＨである。
【００６２】
上記好ましい化合物では、基に関する定義において示されている置換基が許容される。Ｒ６におけるフェニルは、Ｒ６に関する定義で示されているように更に置換することができる。
【００６３】
１−アセチル−６−ベンゾイルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリン、１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６，８−ペンタメチルキノリン、１−アセチル−６−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−６−トリフルオロアセチルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−６−トリフルオロアセチルアミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリン、及び１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリンは、本発明から除外される。
【００６４】
放棄書は、Ｒｅｆ．Ｚｈ．，Ｋｈｉｍ．Ａｂｓｔｒ．Ｎｏ．ｌＺｈ３１１，１９７２；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｌｃｉ．Ｓｏｅｄｉｎ．７：７９５，１９７１；Ａｍｂｉｎｔｅｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ｏｒｄｅｒ  ｎｒｓ  ２８０２０−Ａ０８３９／００３９３２８（ＣＡＳ  ３１０４５６−９７−４）及び−Ａ０７０５／００３２９１９（ＣＡＳ  ３２７９８１−３８−４）；ＣｈｅｍＤｉｖ．Ｉｎｃ．ｏｒｄｅｒ  ｎｒ  ８００５−９７４７（ＣＡＳ３６０７６０−１４−１）；ＣｈｅｍＳｔａｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｌｉｓｔ，ｏｒｄｅｒ  ｎｒ  ＣＨＳ００６５４１３（ＣＡＳ  ２９９４１８−６７−０）；Ａｓｉｎｅｘ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ｏｒｄｅｒ  ｎｒ  ＢＡＳ００６８９９０（ＣＡＳ  ２９９９７０−２０−０）における開示に関するものである。
【００６５】
本発明の化合物の適切な調製方法を以下で概説する。
【００６６】
【化２】
0004523273.tif 000003
【００６７】
Ｒ２及びＲ３がメチルである本発明の化合物は、公知のＳｋｒａｕｐ反応によって、一般式ＩＩ−ａ−ｅ（式中、Ｒ７は既に定義された意味と同じ意味を有する）で表される（保護された）アニリンから出発して調製することができ、その結果、式ＩＩＩ−ａ−ｅで表される１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン誘導体が生成する。
【００６８】
関連のあるＳｋｒａｕｐ環化は次の文献で認められる：すなわち、Ａ．Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．５４：１７２６，１９２１；Ｒ．Ｌ．Ａｔｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｅ．Ｂｌｉｓｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．４３：１９７５，１９７８；Ｊ．Ｖ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｒａｕｃｋｍａｎ，Ｄ．Ｐ．Ｂａｃｃａｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｂ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：１９４２，１９８９；Ｗ．Ｃ．Ｌｉｎ，Ｓ．−Ｔ．Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．−Ｔ．Ｌｉｎ，Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｌｉｅｍ．Ｓｏｃ．４３：４９７，１９９６；Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｓ．Ｊ．Ｗｅｓｔ，Ｋ．Ｂ．Ｍａｒｓｃｈｋｅ，Ｄ．Ｅ．Ｍａｉｓ，Ｍ．Ｍ．Ｇｏｔｔａｒｄｉｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３０３，１９９８。
【００６９】
上記反応は、典型的には、例えば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は沃化水素水のような沃素酸又はプロトン酸の存在下、アセトン、メシチルオキシド、又はエチルアセトアセテート中において、高温で行なわれる。選択的に、式ＩＩＩ−ａ−ｅで表される１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンは、ＭｇＳＯ４，４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール及び沃素の存在下で、式ＩＩ−ａ−ｅで表される対応アニリンをアセトンと反応させることによって、調製することができる（Ｌ．Ｇ．Ｈａｍａｎｎ，Ｒ．Ｉ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｌ．Ｚｈｉ，Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｘ．−Ｎ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４１：６２３；１９９８）。出発材料は、販売会社から直接入手することができ、又は、例えばＨ．Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ，Ｙ．Ｚｏｕ  ａｎｄ  Ｂ．Ｈ．Ｂａｋｋｅｒ，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｙ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１１３：４０３，１９９４；Ａ．Ｃｏｐｐｏｃｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２：３２５，１９５７；Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｊ．Ｈ．Ｃｈｏｉ  ａｎｄ  Ｓ．Ｔａｋａｇｉｓｈｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６：５６３３，１９９０で説明されているように当分野において公知の芳香環置換によって調製することができる。
【００７０】
選択的に、一般式ＶＩ−ａ−ｅ（式中、Ｒ２及びＲ３は（２〜４Ｃ）アルキルであり、及びＲ７は既に定義したものである）で表される化合物は、一般的に、式ＩＶ−ａ−ｅで表されるアニリンと式Ｖで表される適切なケトンとを環化させることによって合成できる。
【００７１】
【化３】
0004523273.tif 000004
【００７２】
上記反応は、典型的には、限定するものではないがｐ−トルエンスルホン酸又はボロントリフルオリドのようなプロトン酸又はルイス酸を用いて、高温において、トルエンのような不活性溶媒中で行なわれ、環化を促進させる（Ｈ．Ｗａｌｔｅｒ，Ｈ．Ｓａｕｔｅｒ  ａｎｄＴ．Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７５：１２７４，１９９２；Ｈ．Ｗａｌｔｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７７；６０８，１９９４；Ｈ．Ｗａｌｔｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１：１２５１，１９９５；Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｄ．Ｒｉｎｇｇｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｔ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５１３９，１９９８）。
【００７３】
式ＩＶ−ａ−ｅで表される必要な構成単位は、式ＶＩＩ−ａ−ｅで表されるケトンのＷｉｔｔｉｇ反応によって調製することができる。芳香環への置換基Ａの導入は、式ＩＩで表される化合物に関して上記したように、アニリン段階又は１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン段階のいずれかで、当分野において公知の芳香環置換を用いて達成できる。
【００７４】
【化４】
0004523273.tif 000005
【００７５】
別のアプローチでは、式ＶＩ−ａ−ｅ（式中、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである）で表される化合物は、周囲温度又は高温において、１−メチルスチレン及びホルムアルデヒドと反応させることによって、一般式ＩＩ−ａ−ｅで表されるアニリンから調製できる。関連のある環化は：Ｊ．Ｍ．Ｍｅｌｌｏｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｄ．Ｍｅｒｒｉｍａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１：６１１５，１９９５に記載されている。
【００７６】
次に、式ＶＩ（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７及びＡは既に定義したものである）の化合物に関する１−Ｎ−アシル化又は１−Ｎ−スルホニル化は、当分野において公知の標準的な条件を用いて行うことができる。典型的な実験では、限定するものではないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン又はピリジンのような溶媒中において、式ＶＩの化合物を、アシルハライド又は酸無水物又はスルホニルクロリドと反応させて、それぞれ式ＶＩＩＩ−ａ及びＶＩＩＩ−ｂで表されるＮ−アセチル化又はＮ−スルホニル化された１，２−ジヒドロ−４−メチルキノリン誘導体を生成させる。
【００７７】
【化５】
0004523273.tif 000006
【００７８】
ジヒドロキノリン骨格の関連Ｎ−アセチル化は、次の文献：すなわち、Ｚｈ．Ｖ．  Ｓｈｒｎｙｒｅｖａ，Ｋｈ．Ｓ．Ｓｈｉｋｈａｌｉｅｖ  ａｎｄ  Ｅ．Ｂ．Ｓｈｐａｎｉｇ，Ｉｚｖ．Ｖｙｓｓｈ．Ｕｃｈｅｂｎ．Ｚａｖｅｄ．，Ｋｈｉｍ．Ｋｈｉｍ．Ｔｅｋｈｎｏｌ．３１：４５，１９８８；Ｚｈ．Ｖ．Ｓｈｍｙｒｅｖａ，Ｋｈ．Ｓｈｉｌｃｈａｌｉｅｖ，Ｌ．Ｐ．Ｚａｌｕｋａｅｖ，Ｙ．Ａ．Ｉｖａｎｏｖ，Ｙ．Ｓ．Ｒｙａｂｏｋｏｂｙｌｋｏ  ａｎｄ  Ｉ．Ｅ．Ｐｏｋｒｏｖｓｋａｙａ，Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．５９：１３９１，１９８９において見出される。
【００７９】
１−Ｎ−ホルミル化は、高温において、トリフルオロ酢酸の存在下で、式ＶＩのジヒドロキノリンを蟻酸と反応させることによって（例えばＰ．Ｂｏｕｙｓｓｏｕ，Ｃ．Ｌｅ  Ｇｏｆｆ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃｈｅｎａｕｌｔ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２９：８９５，１９９２を参照されたい）、又は、例えばＮ．Ａｔａｎｅｓ，Ｓ．Ｐｅｒｅｚ，Ｅ．Ｇｕｉｔａｎ，Ｌ．Ｃａｓｔｅｄｏ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｓａａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０：１１２５７，１９９４において説明されているように、酢酸ナトリウムの存在下で、蟻酸エチルエステルと反応させることによって、容易に達成できる。
【００８０】
ジヒドロキノリン骨格の４位への必要なフェニル基の導入は、（置換された）ベンゼン誘導体と、一般式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７及びＡは既に定義したものである）で表される化合物とのフリーデル・クラフツアルキル化によって達成できる。
【００８１】
【化６】
0004523273.tif 000007
【００８２】
後者の反応は、典型的には、高温において、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３，ＡｌＢｒ３，ＦｅＣｌ３又はＳｎＣｌ４）触媒の存在下で、（置換された）ベンゼンそのままの中か、又は試薬として（置換された）ベンゼンと一緒にヘプタンもしくはヘキサンのような適切な不活性溶媒中で行なわれる。１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンに関するフリーデル・クラフツアルキル化は、文献で、すなわちＢ．Ａ．Ｌｕｇｏｖｉｋ，Ｌ．Ｇ．Ｙｕｄｉｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｎ．Ｋｏｓｔ，Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，１７０：３４０，１９６６；Ｂ．Ａ．Ｌｕｇｏｖｉｋ，Ｌ．Ｇ．Ｙｕｄｉｎ，Ｓ．Ｍ．Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖａ  ａｎｄ  Ａ．Ｎ．Ｋｏｓｔ，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，７：７９５，１９７１で説明されている。
【００８３】
式ＸＩＩ（式中、Ｒ５はメチルでなく、且つＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７及びＡは既に定義したものである）で表される本発明の化合物は、式Ｘで表されるテトラヒドロキノリンケトンから出発して合成できる。而して、適切なＷｉｔｔｉｇ試薬を用いる式Ｘで表されるケトンのＷｉｔｔｉｇ反応により、式ＸＩで表される不飽和誘導体が生成され、そして、その誘導体は、一般構造式ＩＸを有する化合物の調製に関して上で概説したものと同じ手順による（置換された）ベンゼンのフリーデル・クラフツアルキル化のための出発材料となる。
【００８４】
【化７】
0004523273.tif 000008
上記Ｗｉｔｔｉｇ反応は当業者には公知である。
【００８５】
式Ｘで表される必要なケトンは、銅粉末と、トリエチルアミンとの存在下、ジエチルエーテル／水中において、式ＩＩで表されるアニリンと、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（ＸＩＩＩ）との反応によって調製することができ、それで式ＸＩＶで表されるアルキンを生成する。水素−ハロゲン置換は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、−５０℃未満の温度でｎ−ブチルリチウムを用いて、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、式ＸＩＶで表される化合物を脱プロトン化して一般式ＸＶで表される塩化物を得ることができる。最後に、ポリエチレングリコールのような溶媒中で高温において酸触媒（例えば、硫酸）環化を行なって、式ＸＶＩの化合物を得ることができ、そしてその化合物は、一般式ＶＩで表される誘導体に関して既に説明したように、アシル化又はスルホニル化することができる。
【００８６】
【化８】
0004523273.tif 000009
【００８７】
上記反応シークエンスは：Ｐ．Ｂａｒｍｅｔｔｌｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７３：１５１５，１９９０（及びその中に記載されている引例）で説明されている。
【００８８】
一般構造式ＸＩＩで表されるテトラヒドロキノリンにおける６位の官能化は、当分野において公知の脱保護・カップリング法によって達成できる。
【００８９】
式Ｉ−ａ（式中、Ｘ＝Ｏ及びＹ＝Ｃ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，ＮＨＣ（Ｏ），ＮＨＣ（Ｓ），ＯＣ（Ｏ）である）によって表される本発明の化合物は、式ＸＩＩ−ａで表される６−メトキシ含有テトラヒドロキノリンから調製することができる。脱メチル化は当業者には公知である。
【００９０】
【化９】
0004523273.tif 000010
【００９１】
典型的な実験では、脱メチル化は、低温において、不活性溶媒中において、例えば限定するものではないがジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中において、式ＸＩＩ−ａで表される化合物と、ＢＢｒ３  とを反応させることによって達成され、一般式ＸＶＩＩで表される脱保護された化合物が得られる。選択的に、脱メチル化は、周囲温度で、ＢＢｒ３を用いる脱メチル化で言及したような不活性溶媒中において、式ＸＩＩ−ａで表される化合物とＢＦ３Ｍｅ２Ｓ錯体とを反応させることによって達成できる。
【００９２】
【化１０】
0004523273.tif 000011
【００９３】
式ＸＶＩＩで表される誘導体における遊離ＯＨ基のその後の官能化も当業者には公知であり、式ＸＶＩＩＩ−ａ−ｇで表される試薬を用いて容易に達成できる。
【００９４】
式ＸＶＩＩＩで表されるハライド含有試薬に関して、上記反応は、典型的には、塩基の存在下、例えば、限定するものではないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒中で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、室温において、行なう。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はテトラブチルアンモニウムアイオダイドのような添加剤は後者の反応を促進することができる。更に、周囲温度又は高温で不活性溶媒中で式ＸＶＩＩＩ−ｄ及びＸＶＩＩＩ−ｅで表されるイソシアネート又はイソチオシアネートを用いると、式中Ｙ＝ＮＨＣ（Ｏ）又はＮＨＣ（Ｓ）である式Ｉ−ａの化合物がそれぞれ生成する。
【００９５】
式中Ｙ＝Ｃ（Ｏ）である化合物は、周囲温度又は高温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中で、一般式ＸＶＩＩＩ−ｂで表されるカルボン酸を用いて、且つカップリング試薬、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はブロモトリピロロジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）を用いて、且つ第三塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、別の方法で得ることもできる。
【００９６】
式Ｉ−ｂ−ｃ（式中、それぞれ、Ｗ＝Ｒ８，Ｒ９Ｎ又はＲ８Ｏである）で表される化合物は、それぞれ、標準条件を用いて、一般式ＸＶＩＩで表される化合物と、式ＸＩＸで表される酸塩化物とを反応させることによって合成できる。
【００９７】
【化１１】
0004523273.tif 000012
【００９８】
選択的に、式Ｉ−ｂ−ｃで表される化合物は、式ＸＶＩＩで表される誘導体と式ＸＩＸ（式中、Ｗ＝ＯＥｔ）で表される酸塩化物とから調製され、次に、塩基（例えば、ＮａＯＨ）によって媒介されるけん化、続いて、上記したＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢｒＯＰのようなカップリング試薬と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第三塩基の存在下で、一般式Ｒ８，Ｒ９ＮＨで表されるアミン又は一般式Ｒ８ＯＨで表されるアルコールのいずれかと、遊離カルボン酸との縮合によって調製することができる。
【００９９】
式Ｉ−ｄ−ｅ（式中、それぞれＶ＝Ｒ８，Ｒ９Ｎ又はＲ８Ｏである）で表される化合物は、式ＸＸＩで表される化合物中に存在するＢｒのようなハロゲンを、一般式Ｒ８，Ｒ９ＮＨで表されるアミン又は一般式Ｒ８ＯＨで表されるアルコールで求核置換することによって得ることができる。次に、式ＸＸＩで表される必要なテトラヒドロキノリンは、当分野において公知の合成法を用いて、式ＸＶＩＩで表される化合物と一般式ＸＸで表されるブロモアシルクロリドとから合成できる。
【０１００】
【化１２】
0004523273.tif 000013
【０１０１】
式Ｉ−ｆ−ｇ（式中、それぞれＵ＝（置換された）複素環式芳香族化合物又はフェニルである）で表される化合物は、式ＸＸＩＩで表される（置換された）ヨードベンゾイル誘導体と一般式ＸＸＩＩＩ−ａ−ｂで表されるボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製することができる。
【０１０２】
【化１３】
0004523273.tif 000014
【０１０３】
典型的な実験では、式ＸＸＩＩで表される沃化物を、窒素雰囲気下、高温において、弗化セシウム及び例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムのようなパラジウム触媒を用いて、例えばジメトキシエタン／エタノールのような溶媒混合物中で、式ＸＸＩＩＩ−ａ−ｂで表されるボロン酸と反応させる。トリフェニルホスフィンを加えると、反応が促進され、収量が向上する。上記反応は文献で広範囲にわたって説明されている。例えば：Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１５：１７８，１９８２；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｈ．Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｍ．Ｓａｔｏｈ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：３１４，１９８９を参照されたい。
【０１０４】
同様に、式Ｉ−ｈ（式中、Ｘ＝ＮＨであり、及びＹは既に定義したものである）で表される化合物は、一般式Ｉａ−ｇ（式中、Ｘ＝Ｏである）で表される化合物に関して説明したのと同じ方法によって合成できる。
【０１０５】
【化１４】
0004523273.tif 000015
【０１０６】
式Ｉ−ｉ−ｊ（式中、それぞれ、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２及びＹ＝ＮＨ又はＯである）で表される化合物は、式Ｉ−ａで表される化合物の調製に関して上記したのと同じ方法により、式ＸＸＶで表される対応するアシルクロリド又はスルホニルクロリドを、一般式Ｒ６ＮＨ２で表されるアミン又は一般式Ｒ６ＯＨで表されるアルコールと反応させることによって得ることができる。
【０１０７】
【化１５】
0004523273.tif 000016
【０１０８】
式ＸＸＶで表される必要なアシルクロリド又はスルホニルクロリドは、文献で広範に説明されているように、トルエン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中において、例えばＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、オキザリルクロリド、ホスゲン又はＳＯＯｌ２で処理することによって、式ＸＸＩＶで表される対応化合物から調製することができる。例えば、Ｍ．Ｂｏｎｎａｔ，Ｍ．Ｂｒａｄｌｅｙ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｋｉｌｂｕｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７：５４０９，１９９６；Ｊ．Ｇ．Ｍｏｎｔａｎａ，Ｇ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｎ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｈ．Ｊ．Ｄｙｋｅ  ａｎｄ  Ｌ．Ｇｏｗｅｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，８：２６３５，１９９８；Ｊ．Ｈａｙｌｅｒ，Ｐ．Ｄ．Ｋａｎｅ，Ｄ．ＬｅＧｒａｎｄ，Ｆ．Ｌｕｇｒｉｎ，Ｋ．Ｍｅｎｅａｒ，Ｒ．Ｐｒｉｃｅ，Ｍ．Ａｌｌｅｎ，Ｘ．Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ，Ｊ．Ａｍｂｌｅｒ，Ｋ．Ｂｕｔｌｅｒ  ａｎｄ  Ｋ．Ｄｕｒｒｅｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：１５６７，２０００を参照されたい。
【０１０９】
選択的に、式ＸＸＩＶ（式中、Ｘ＝Ｏ（Ｏ）である）で表される化合物は、上記したカップリング試薬を用いて式Ｉ−ｉ−ｊで表される誘導体を調製するための出発材料として直接に用いることができる。
【０１１０】
Ｉ−ｋ−ｐ（式中、Ｘ＝Ｏ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、Ｙ＝ＮＨ又はＯであり、及びｎ＝１−４である）で表される化合物に関しては、当分野において公知の以下の合成法を用いることができる。
【０１１１】
【化１６】
0004523273.tif 000017
【０１１２】
而して、式Ｉ−ｋ−ｌで表されるテトラヒドロキノリンの調製は、標準条件を用いて、式ＸＸＶＩ（式中、それぞれＹ＝ＮＨ又はＯである）で表されるアミン又はアルコールを一般式ＸＸＶで表される塩化物と縮合させることによって達成できる。同様なアプローチにおいて、式ＸＸＶＩＩで表されるアミン又はアルコールを用いて、式Ｉ−ｍ−ｎで表される化合物を調製することができる。最後に、上記ボロン酸ＸＸＩＩＩを用いると、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応によって、式Ｉ−ｏ−ｐで表される化合物が調製される。
【０１１３】
式Ｉ−ｑ（式中、Ｘ−Ｙが結合である）で表される本発明の化合物は、Ｓｋｒａｕｐ、アシル化及びフリーデル・クラフツアルキル化という反応シークエンスによって、式ＸＸＶＩＩＩで表される市販のアニリン又は容易に調製可能なアニリンから直接に調製できる。
【０１１４】
【化１７】
0004523273.tif 000018
【０１１５】
別のアプローチでは、式Ｉ−ｒ（式中、Ｘ−Ｙは結合であり、Ｕ＝（置換された）複素環式芳香族化合物又は（置換された）フェニルである）は、上記したように、式ＸＸＩＸで表される対応する６−ヨードテトラヒドロキノリン誘導体と、一般式ＸＸＩＩＩで表されるボロン酸とをＳｕｚｕｋｉ縮合させることによって、調製できる。
【０１１６】
【化１８】
0004523273.tif 000019
【０１１７】
式ＸＸＩＸで表される必要な沃化物は、公知のＳａｎｄｍｅｉｊｅｒ反応によって、対応するアミンから得ることができる。
【０１１８】
遊離塩基の形態であることができる本発明の化合物のいくつかは、医薬適合性の塩の形態で反応混合物から単離できる。医薬適合性の塩は、有機酸又は無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸で、式Ｉで表される遊離塩基を処理することによって、得ることもできる。
【０１１９】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラルな炭素原子を有するので、純粋な鏡像異性体として又は鏡像異性体の混合物として或いはジアステレオマーの混合物として得ることができる。純粋な鏡像異性体を得る方法は、当業者には公知であり、例えば、光学的に活性な酸及びラセミ混合物から得られる塩の結晶化、又はキラルカラムを用いるクロマトグラフィーが挙げられる。ジアステレオマーに関しては、順相カラム又は逆相カラムを用いてもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物を形成し得る。荷電化合物は、水と一緒に凍結乾燥させると水和種を形成し、又は適切な有機溶媒を有する溶液中で濃縮すると、溶媒和種を形成することは当業者には公知である。本発明の化合物は、リストアップされた化合物の水和物又は溶媒和物を包含している。
【０１２１】
活性な化合物を選択するために、１０−５Ｍにおける試験において、ＦＳＨを基準としたときに、最大活性の２０％を超える活性が得られなければならない。別の基準はＥＣ５０値であり、その値は、＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍでなければならない。
【０１２２】
望ましいＥＣ５０値は試験される化合物に左右されることが当業者には分かる。例えば、ＥＣ５０が１０−５Ｍ未満である化合物が、一般的には、薬物選択のための候補と考えられる。好ましくは、この値は１０−７Ｍに比べて低い。しかしながら、より高いＥＣ５０を有する化合物は、特定の受容体に関して選択的ではあるが、更に良い候補であり得る。
【０１２３】
受容体結合を測定する方法、ならびに、ゴナドトロピンの生物活性を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、公知である。一般的に、発現された受容体を、試験される化合物と接触させて、結合、又は機能的反応の刺激もしくは抑制を測定する。
【０１２４】
機能的反応を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードしている単離ＤＮＡは、適切な宿主細胞で発現される。そのような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ  ｃｅｌｌ）であるが、他の細胞も適する。好ましくは、その細胞は、哺乳動物由来の細胞である（Ｊｉａら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６，１９９１）。
【０１２５】
組換え型ＦＳＨ発現細胞系を作製する方法は当分野において公知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードしているＤＮＡを発現させることによって得られる。部位特異的変異導入、追加の配列の連結、ＰＣＲ、及び適切な系の作製に関する技術は、今ではすべて当分野において公知である。好ましくは、連結し易くするために、所望のタンパク質をコードしているＤＮＡの一部分又はすべてを、標準的な固相法を用いて合成して、制限部位を含ませることができる。含有されているコード配列の転写及び翻訳のための適切な調節エレメントを、ＤＮＡコード配列に対して提供することができる。公知のように、発現系は、原核生物の宿主、例えば細菌、真核生物の宿主、例えば酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞及び鳥類細胞などを含む広範で様々な宿主に適合する発現系が利用可能である。
【０１２６】
受容体を発現している細胞を試験化合物と接触させて、結合、又は機能的反応の刺激もしくは抑制を観察する。
【０１２７】
選択的に、発現受容体を含む単離された細胞膜を用いて、化合物の結合を測定することができる。
【０１２８】
結合を測定するために、放射標識又は蛍光標識された化合物を用いることができる。基準化合物として、ヒト組換え型ＦＳＨを用いることができる。選択的に、競合結合アッセイも行うことができる。
【０１２９】
別のアッセイは、受容体を介したｃＡＭＰ蓄積に関する刺激を測定することによって、ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物をクリーニングすることを含む。而して、前記方法は、宿主細胞の細胞表面上における受容体の発現と、宿主細胞を試験化合物に曝露すること含む。次に、ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰのレベルは、受容体への結合に関する試験化合物の抑制効果又は刺激効果にしたがって、増加又は減少する。
【０１３０】
曝露される細胞における例えばｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、その発現がｃＡＭＰレベルに応答するレポーター遺伝子をコードしている第二ＤＮＡによって形質導入される細胞系を、受容体をコードしているＤＮＡによる形質導入に加えて、用いることができる。前記レポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘導可能であることができ、又はそれらが新規なｃＡＭＰ応答エレメントに結合されるといった方法で作製することができる。一般的に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰレベルを変化させるように反応する任意の応答エレメントによって調節され得る。適切なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリ性ホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質である。そのような転写促進アッセイの原理は、当分野において公知であり、例えばＳｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｃｚｅｍｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４で説明されている。
【０１３１】
本発明は、医薬適合性の助剤及び任意の他の治療薬と混合された、一般式Ｉで表されるテトラヒドロキノリン誘導体又はそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物に関するものでもある。助剤は、組成物の他の成分と適合性があって、且つ投与されるレシピエントにとって有害ではないという意味で「医薬適合性の」ものでなければならない。医薬組成物は、テトラヒドロキノリン誘導体、すなわち１−アセチル−６−ベンゾイルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリン、１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６，８−ペンタメチルキノリン、１−アセチル−６−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−６−トリフルオロアセチルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−６−トリフルオロアセチルアミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、１−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリン、及び１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルキノリンを含むこともできる。
【０１３２】
組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所、又は直腸などからの投与に適する組成物をすべて投与用の単位剤形で含む。
【０１３３】
経口投与のために、活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、及び懸濁剤などのような分離した単位で存在できる。
【０１３４】
舌下投与のために、本発明の医薬組成物は、単回投与容器（ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）又は複数回投与容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）で存在でき、例えば、密封されたバイアル及びアンプル中に所定量の注射液で存在でき、また、使用前に、滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥された状態で貯蔵することもできる。
【０１３５】
例えば、標準的な文献、すなわちＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００における特にパート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）で説明されているような医薬適合性の助剤と混合すると、活性剤を、固形剤形、例えばピル及び錠剤へと圧縮でき、又はカプセル又は座薬へと加工できる。医薬適合性の液体によって、活性剤は、流体組成物として、例えば溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で注射製剤として、又はスプレー、例えば点鼻薬として施用できる。
【０１３６】
固形剤形を調製するために、増量剤、着色剤及びポリマーバインダーなどのような従来の添加剤の使用が意図される。一般的に、活性化合物の機能を妨害しない任意の医薬適合性の添加剤を用いることができる。本発明の活性剤を固体組成物として投与できる適切な担体としては、適切な量で用いられるラクトース、澱粉、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物が挙げられる。非経口投与のために、医薬適合性の分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張生理食塩水溶液及び滅菌注射用溶液を用いることができる。
【０１３７】
更に、本発明は、医薬組成物に適している包装材料と組合せた上記医薬組成物も含み、当該包装材料は、上記用途のために当該組成物を用いるための指示を含んでいる。
【０１３８】
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は、活性物質から成る中心部から成っていて、放出速度調節膜によって包まれている移植可能な医薬デバイスの形態で投与することもできる。前記インプラントは、皮下又は局所に施用でき、比較的長期間にわたって、例えば数週から数年にわたって、ほぼ一定の速度で活性成分を放出する。そのような移植可能な医薬デバイスを調製する方法は、当分野において公知であり、例えば、欧州特許第０，３０３，３０６号（ＡＫＺＯ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．）で説明されている。
【０１３９】
活性成分投与又はそれらの医薬組成物投与の正確な投与量及び投与法は、達成される治療効果（不妊症の治療；避妊）に必然的に左右され、また特定の化合物、投与経路、及び薬物が投与される個々の被験者の年齢及び状態によって変わる。
【０１４０】
一般的に、非経口投与は、吸収により大きく依存している他の投与法に比べて、より低用量であることが必要である。しかしながら、ヒトでの用量は、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇから２５ｍｇを含む。所望の投与量は、一日を通じて適切な間隔で一回投与で又は小用量を複数回投与でき、又は女性のレシピエントの場合には、月経周期を通じて適切な１日間隔で投与できる。投与量ならびに投与法は、男性と女性のレシピエントとで異なっていてもよい。
【０１４１】
而して、本発明による化合物は治療法で用いることができる。
【０１４２】
本発明の更なる面は、ＦＳＨ受容体媒介経路に応答する疾患を治療するために、好ましくは受精能を調節するために、更に好ましくは不妊症を治療するために又は受精能を妨げるために用いられる薬物を製造するために、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物を使用することに関する。また、本発明による化合物は、乳癌、前立腺癌及び子宮内膜症のようなホルモン依存性疾患を治療するのにも用いることができる。
【０１４３】
以下、実施例を掲げて本発明を説明する。
【０１４４】
実施例
【実施例１】
【０１４５】
１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
メシチルオキシド（２５ｍｌ）中Ｎ−Ｂｏｃ−ｌ，４−フェニレンジアミン（５．０ｇ）と沃素（１．３ｇ）との混合物を１００°Ｃで２時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／ジクロロメタン＝８／２を用いてＡ１２Ｏ３（アルミナ  Ｂ、ａｃｔ．ＩＩＩ）上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１４６】
収量：２．９ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。
【０１４７】
（ｂ）．１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
塩化アセチル（１１．１ｍｌ）及び無水酢酸（１１．１ｍｌ）を、ピリジン（２２  ｍｌ）とジクロロメタン（２１２ｍｌ）中６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−  １，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（８．５  ｇ）溶液に対して滴下して加えた。１８時間攪拌した後、その反応混合物を、２Ｍ  ＨＣ１及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）；濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１４８】
収量：６．７ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
【０１４９】
（ｃ）．１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ベンゼン（１５０ｍｌ）中１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（２．４ｇ）とＡｌＣｌ３（９．５ｇ）との混合物を７０°Ｃで１時間攪拌した。その反応混合物を、冷却し（０°Ｃ）、水で急冷し、更に、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１．６ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．２
（ｄ）．１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ）との混合物を６０°Ｃで１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール＝１／０＝＞９５／５（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１５０】
収量：８ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。
【実施例２】
【０１５１】
６−アミノ−１−ブチリル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ブチリル−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
塩化ブチリル（１８５μｌ）を、ピリジン（４ｍｌ）中６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（５０ｍｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとの溶液に対して滴下して加えた。１８時間攪拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル中に溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞７／３（ｖ／ｖ）８／２（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１５２】
収量：４７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４。
【０１５３】
（ｂ）．６−アミノ−１−ブチリル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ベンゼン（２ｍｌ）中ｌ−ブチリル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（４７ｍｇ）とＡｌＣｌ３（５２ｍｇ）との混合物を６０°Ｃで６時間攪拌した。その反応混合物を、冷却し（０°Ｃ）、水で急冷し、更に、２Ｍ  ＮａＯＨを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
収量：１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９７分。（方法１）
【実施例３】
【０１５４】
１−アセチル−６−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−  １，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
クロロベンゼン（２ｍｌ）中１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）とＡｌＣｌ３（３５ｍｇ）との混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を水で急冷し、更に２Ｍ  ＮａＯＨと酢酸エチルとの溶液を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０１５５】
収量：２０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１６分。（方法１）
【実施例４】
【０１５６】
１−アセチル−６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ＡｌＣｌ３（３５ｍｇ）の存在下で、フルオロベンゼン（２ｍｌ）と１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）とのフリーデル・クラフツアルキル化を、実施例３で説明した方法にしたがって行なった。
【０１５７】
収量：１５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６３分。（方法１）
【実施例５】
【０１５８】
１−アセチル−６−アミノ−1，２，３，４−テトラヒドロ−４−（４−トロイル）−２，２，４−トリメチルキノリン
ＡｌＣｌ３（３５ｍｇ）の存在下で、トルエン（２ｍｌ）と１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）とのフリーデル・クラフツアルキル化を、実施例３で説明した方法にしたがって行なった。
【０１５９】
収量：２２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。
【実施例６】
【０１６０】
１−アセチル−６−（４−クロロベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と４−クロロベンゾイルクロリド（１１ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）との混合物を１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を酢酸エチル中に溶かし、０．５ＨＣｌ、水、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１６１】
収量：９．５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．８７分。（方法１）
【実施例７】
【０１６２】
１−アセチル−６−ベンゾイルアミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、塩化ベンゾイル（９．１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１６３】
収量：１．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．０１分。（方法１）
【実施例８】
【０１６４】
１−アセチル−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−６−（４−［トリフルオロメチル］ベンゾイル）アミノ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１６５】
収量：８．９ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．７６分。（方法１）
【実施例９】
【０１６６】
１−アセチル−６−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、４−ニトロベンゾイルクロリド（１２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１６７】
収量：８．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．０２分。（方法１）
【実施例１０】
【０１６８】
１−アセチル−４−フェニル−６−（４−ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、４−ｎ−プロピルベンゾイルクロリド（１２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１６９】
収量：６．７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．１９分。（方法１）
【実施例１１】
【０１７０】
１−アセチル−６−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）と３−ブロモ−２，６−ジメトキシ安息香酸（２３ｍｇ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μｌ）との混合物を１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶かし、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１７１】
収量：２８ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７５分。（方法２）
【実施例１２】
【０１７２】
１−アセチル−４−フェニル−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１１ｍｇ）を、４−ビフェニルカルボニルクロリド（１６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１７３】
収量：１．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．６２分。（方法１）
【実施例１３】
【０１７４】
１−アセチル−６−（４−［４−クロロフェニル］ベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２．３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−（４−ヨードベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ピリジン（４ｍｌ）中１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（３００ｍｇ）と４−ヨードベンゾイルクロリド（５２０ｍｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとの混合物を１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶かし、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
【０１７５】
収量：４６０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．９８分。（方法１）
（ｂ）．１−アセチル−６−（４−［４−クロロフェニル］ベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２．３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ジメトキシエタン／エタノール４：１（５ｍｌ）中１−アセチル−６−（４−ヨードベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）と４−クロロベンゼンボロン酸（２２ｍｇ）と弗化セシウム（１４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５．０ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジム（０）（４．３ｍｇ）との混合物を、その中に窒素を泡立てながら１５分間攪拌した。３時間後、その反応混合物を８０℃において真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶かし、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１７６】
収量：１６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４０分。（方法２）
【実施例１４】
【０１７７】
１−アセチル−４−フェニル−６−（４−［３−ピリジル］ベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１３で説明した方法にしたがって、ジメトキシエタン／エタノール４：１（ｖ／ｖ）（５ｍｌ）中で、１−アセチル−６−（４−ヨードベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）とピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環状エステル（２３ｍｇ）と弗化セシウム（１４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５．０ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．３ｍｇ）とをＳｕｚｕｋｉクロスカップリングさせた。
【０１７８】
収量：１７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１１分。（方法１）
【実施例１５】
【０１７９】
１−アセチル−４−フェニル−６−（２−フェニル−５−メトキシベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（４ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μｌ）の存在下で、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）と、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２１ｍｇ）とを縮合させた。
【０１８０】
収量：３１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７４分。（方法２）
（ｂ）．１−アセチル−４−フェニル−６−（２−フェニル−５−メトキシベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１３で説明した方法にしたがって、ジメトキシエタン／エタノール  ４：１（ｖ／ｖ）（５ｍｌ）中で、１−アセチル−４−フェニル−６−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（３０ｍｇ）とベンゼンポロン酸（２５ｍｇ）と弗化セシウム（２１ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（７．０ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．０ｍｇ）とをＳｕｚｕｋｉクロスカップリングさせた。
【０１８１】
収量：２３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．８７分。（方法１）
【実施例１６】
【０１８２】
１−アセチル−４−フェニル−６−（２−フェニル−３−メチルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−４−フェニル−６−（２−ブロモ−３−メチルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（４ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μｌ）の存在下で、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２５ｍｇ）と、２−ブロモ−３−メチル安息香酸（１９ｍｇ）とを縮合させた。
【０１８３】
収量：１６．３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８０分。（方法２）
（ｂ）．１−アセチル−４−フェニル−６−（２−フェニル−３−メチルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１３で説明した方法にしたがって、ジメトキシエタン／エタノール  ４：１（ｖ／ｖ）（５ｍｌ）中で、１−アセチル−４−フェニル−６−（２−ブロモ−３−メチルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１６ｍｇ）とベンゼンボロン酸（２５ｍｇ）と弗化セシウム（２１ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（７．０ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．０ｍｇ）とをＳｕｚｕｋｉクロスカップリングさせた。
【０１８４】
収量：４．９ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６１分。（方法２）
【実施例１７】
【０１８５】
１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（α−トルエンスルホニル）アミノ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明したアシル化法にしたがって、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、α−トルエンスルホニルクロリド（１２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でスルホニル化した。
【０１８６】
収量：９．８ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．４９分。（方法１）
【実施例１８】
【０１８７】
１−アセチル−４−フェニル−６−（フェニルアミノカルボニル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）とフェニルイソシアネート（８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）との混合物を、１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶かし、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、５％  ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１８８】
収量：３．８ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３９分。（方法１）
【実施例１９】
【０１８９】
１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノチオカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１８で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（７．５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μ１）を用いてチオ尿素形成させた。
【０１９０】
収量：０．５０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９０分。（方法１）
【実施例２０】
【０１９１】
１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリントリフルオロ酢酸
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルクロリド（６．５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）との混合物を、５０℃で１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶かし、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、５％  ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１９２】
収量：３．１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．００分。（方法１）
【実施例２１】
【０１９３】
１−アセチル−４−フェニル−６−（３−フェニルプロピオニル）アミノ−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、３−フェニルプロピオニルクロリド（１１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１９４】
収量：１．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．２５分。（方法１）
【実施例２２】
【０１９５】
１−アセチル−６−（２−フロイル）アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、２−フロイルクロリド（８．５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１９６】
収量：７．７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．９１分。（方法１）
【実施例２３】
【０１９７】
１−アセチル−６−（イソバレリル）アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、イソバレリルクロリド（７．８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０１９８】
収量：５．３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．３５分。（方法１）
【実施例２４】
【０１９９】
１−アセチル−６−（３−［アダマンタン−１−イル］プロピオニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（１ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）の存在下で、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、３−（アダマンタン−１−イル）プロピオン酸（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２００】
収量：６．７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．４３分。（方法１）
【実施例２５】
【０２０１】
１−アセチル−６−（エチルマロニル）アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１５０ｍｇ）を、エチルマロニルクロリド（１４７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１４μｌ）でアシル化した。
【０２０２】
収量：１６３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．４８分。（方法１）
【実施例２６】
【０２０３】
１−アセチル−６−（［４−メトキシベンジルアミノ］カルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−（ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を、ジオキサン／水４：１（ｖ／ｖ）（１２ｍｌ）中１−アセチル−６−（エチルマロニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１６１ｍｇ）の攪拌溶液に対して、ｐＨが１４になるまで滴下して加えた。３．５時間攪拌した後、その反応混合物を、水中に注ぎ、ｐＨ２で酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
【０２０４】
収量：１６３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．４３分。（方法１）
（ｂ）．１−アセチル−６−（［４−メトキシベンジルアミノ］カルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μｌ）の存在下で、４−メトキシベンジルアミン（５．２ｍｇ）と１−アセチル−６−（ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２０５】
収量：７．３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．８０分。（方法１）
【実施例２７】
【０２０６】
１−アセチル−６−（［エトキシカルボニルメチルアミノ］カルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μｌ）の存在下で、グリシンエチルエステル．ＨＣｌ（５．３ｍｇ）と１−アセチル−６−（ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２０７】
収量：４．６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．９４分。（方法１）
【実施例２８】
【０２０８】
１−アセチル−６−（［Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ］カルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μｌ）の存在下で、Ｎ−エチルベンジルアミン（５．２ｍｇ）と１−アセチル−６−（ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２０９】
収量：７．３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．３６分。（方法１）
【実施例２９】
【０２１０】
１−アセチル−６−（［２，４−ジフルオロベンジルアミノ］メチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−（ブロモアセチル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１３０ｍｇ）を、ブロモアセチルクロリド（６９μｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１μｌ）でアシル化した。
【０２１１】
収量：１５１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２。
【０２１２】
（ｂ）．１−アセチル−６−（［２，４−ジフルオロベンジルアミノ］メチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ジオキサン（２ｍｌ）中１−アセチル−６−（ブロモアセチル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と２，４−ジフルオロベンジルアミン（６．０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）との混合物を、４０℃で１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール＝１／０＝＞９５／５（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０２１３】
収量：５．５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．７４分。（方法１）
【実施例３０】
【０２１４】
１−アセチル−６−（［４−｛１−フェニル｝−ピペラジニル］メチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例２９で説明した方法にしたがって、ジオキサン（２ｍｌ）中において、１−フェニルピペラジン（７．０μｌ）を、１−アセチル−６−（ブロモアセチル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０
ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）でＮ−アルキル化した。
【０２１５】
収量：８．４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０１分。（方法１）
【実施例３１】
【０２１６】
１−アセチル−６−（［Ｎ−モルホリノ］メチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例２９で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（２ｍｌ）中において、モルホリン（４．０μｌ）を、１−アセチル−６−（ブロモアセチル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．０μｌ）でＮ−アルキル化した。
【０２１７】
収量：１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６４分。（方法１）
【実施例３２】
【０２１８】
１−アセチル−６−（２−チオフェンメチルアミノ）カルボニル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１で説明した方法にしたがって、メシチルオキシド（２５ｍｌ）中において、メチル４−アミノベンゾエート（５．０ｇ）と沃素（１．７ｇ）とをＳｋｒａｕｐ反応させた。
【０２１９】
収量：２．３ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．２。
【０２２０】
（ｂ）．１−アセチル−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸エステル
無水酢酸（６０ｍｌ）中１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとの混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、酢酸エチル中に溶かし、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／１＝＞１／９（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０２２１】
収量：２．３ｇ。
【０２２２】
ｃ）．１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例３で説明した方法にしたがって、ＡｌＣｌ３（４．４ｇ）の存在下で、ベンゼン（６０ｍｌ）を、１−アセチル−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）でフリーデル・クラフツアルキル化した。
【０２２３】
収量：１．２ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７２分。（方法１）
（ｄ）．１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸
２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を、ジオキサン／水４：１（ｖ／ｖ）（５０ｍｌ）中１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）の攪拌溶液に対して、ｐＨが１２になるまで滴下して加えた。１８時間攪拌した後、その反応混合物を、水中に注ぎ、ｐＨ２で酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
【０２２４】
収量：８９１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２。
【０２２５】
（ｅ）．１−アセチル−６−（２−チオフェンメチルアミノ）カルボニル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μｌ）の存在下で、２−チオフェンメチルアミン（５．０ｍｇ）と１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２２６】
収量：３．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．２８分。（方法１）
【実施例３３】
【０２２７】
１−アセチル−６−（２−［４−メトキシフェニル］エチルアミノ）カルボニル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μｌ）の存在下で、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（６．１ｍｇ）と１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２２８】
収量：９．９ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．３４分。（方法１）
【実施例３４】
【０２２９】
１−アセチル−６−（３−イソプロポキシプロピルアミノ）カルボニル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μｌ）の存在下で、３−イソプロポキシプロピルアミン（５．２ｍｇ）と１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２３０】
収量：８．８ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．８０分。（方法１）
【実施例３５】
【０２３１】
１−アセチル−６−（２−［メチルチオ］エチルアミノ）カルボニル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μｌ）の存在下で、２−（メチルチオ）エチルアミン（４．１ｍｇ）と１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２３２】
収量：１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３３分。（方法２）
【実施例３６】
【０２３３】
１−アセチル−６−（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μｌ）の存在下で、４−メトキシベンジルアルコール（６．２ｍｇ）と１−アセチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボン酸（１０ｍｇ）とを縮合させた。
【０２３４】
収量：７．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９０分。（方法２）
【実施例３７】
【０２３５】
１−アセチル−６−（４−フェニルベンゾイル）オキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）１，２−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１で説明した方法にしたがって、メシチルオキシド（２５ｍｌ）中において、４−アニシジン（５．０ｇ）と沃素（１．７ｇ）とをＳｋｒａｕｐ反応させた。
【０２３６】
収量：２．３ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．２。
【０２３７】
（ｂ）．１−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２，４−トリメチルキノリン
ピリジン（６０ｍｌ）中１，２−ジヒドロ―６−メトキシ−２，２，４−トリメチルキノリン（１．７ｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとの溶液に対して、塩化アセチル（８ｍｌ）を滴下して加えた。１８時間攪拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ、水、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水及び塩水洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０２３８】
収量：１．８ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．２。
【０２３９】
ｃ）．１−アセチル−６―メトキシ―４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例３で説明した方法にしたがって、ＡｌＣｌ３（３．０ｇ）の存在下で、ベンゼン（２５ｍｌ）を、１−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２，４−トリメチルキノリン（１．８ｇ）でフリーデル・クラフツアルキル化した。
【０２４０】
収量：１．９ｇ．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．６２分。（方法１）
（ｄ）．１−アセチル−６−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中１−アセチル−６−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．９ｇ）の冷却溶液に対して、三臭化硼素（１．３０ｍｌ）を滴下して加えた。１８時間攪拌した後、その反応混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
【０２４１】
収量：９５０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．４１分。（方法１）
（ｅ）．１−アセチル−４−フェニル−６−（４−フェニルベンゾイル）オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル―６−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、４−ビフェニルカルボニルクロリド（１４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μｌ）でアシル化した。
【０２４２】
収量：８．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．８１分。（方法１）
【実施例３８】
【０２４３】
１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアセチル）オキシ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル―６−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（９．０μｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μｌ）でアシル化した。
【０２４４】
収量：３．９ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．２８分。（方法１）
【実施例３９】
【０２４５】
１−アセチル−６−（シクロプロピルメチル）オキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
アセトニトリル（１ｍｌ）中１−アセチル−６−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）と炭酸セシウム（６３ｍｇ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（２９ｍｇ）とクロロメチルシクロプロパン（８．４μｌ）との混合物を５０℃で１８時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞６／４（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０２４６】
収量：１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．７３分。（方法１）
【実施例４０】
【０２４７】
１−アセチル−６−（３−ピリジルメチル）オキシ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例３９で説明した方法にしたがって、アセトニトリル（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）を、３−ピコリルクロリド．ＨＣｌ（１２ｍｇ）、炭酸セシウム（６３ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ）でアルキル化した。
【０２４８】
収量：１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．４０分。（方法１）
【実施例４１】
【０２４９】
１−アセチル−６−エチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）１，２−ジヒドロ−６−エチル−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１で説明した方法にしたがって、メシチルオキシド（５ｍｌ）中において、ｐ−エチルアニリン（１．０ｇ）と沃素（０．３４ｇ）とをＳｋｒａｕｐ反応させた。
【０２５０】
収量：８００ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．２。
【０２５１】
（ｂ）．１−アセチル−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例３７で説明した方法にしたがって、ピリジン（２５ｍｌ）中において、１，２−ジヒドロ−６−エチル−２，２，４−トリメチルキノリン（８００ｍｇ）を、塩化アセチル（３．５ｍｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｌ）でアシル化した。
【０２５２】
収量：４１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２。
【０２５３】
ｃ）．１−アセチル−６―エチル―４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例３で説明した方法にしたがって、ＡｌＣｌ３（７１０ｍｇ）の存在下、ベンゼン（１０ｍｌ）を、１−アセチル−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（４１０ｍｇ）でフリーデル・クラフツアルキル化した。
【０２５４】
収量：４０７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．４。
【実施例４２】
【０２５５】
１−アセチル−６−（１，１’−ビフェニル）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−ヨード−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１２８ｍｇ）と硫酸（８２ｍｇ）との冷却（０℃）水溶液（２ｍｌ）に対して、硝酸ナトリウム溶液（３１ｍｇ）を滴下して加えた。０℃で１５分間攪拌した後、沃化カリウム溶液（１０５ｍｇ）を加えた。１８時間攪拌した後、その反応混合物をジクロロメタン中に注いだ。次に、有機層を分離し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
【０２５６】
収量：１６０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０。
【０２５７】
（ｂ）．１−アセチル−６−（１，１’−ビフェニル−イル）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１３で説明した方法にしたがって、ジメトキシエタン／エタノール４：１（ｖ／ｖ）（５ｍｌ）中で、１−アセチル−６−ヨード−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）と（１，１’−ビフェニル−４−イル）ボロン酸（２８ｍｇ）と弗化セシウム（１５ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ）とをＳｕｚｕｋｉクロスカップリングさせた。
【０２５８】
収量：１６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．８４分。（方法２）
【実施例４３】
【０２５９】
１−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１３で説明した方法にしたがって、ジメトキシエタン／エタノール４：１（ｖ／ｖ）（５ｍｌ）中で、１−アセチル−６−ヨード−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）と４−クロロフェニルボロン酸（２２ｍｇ）と弗化セシウム（１５ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ）とをＳｕｚｕｋｉクロスカップリングさせた。
【０２６０】
収量：８．６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９４分。（方法２）
【実施例４４】
【０２６１】
１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリン
アセトン（１５ｍｌ）中Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−１，４−フェニレンジアミン（２．３ｇ）と硫酸マグネシウム（６．３ｇ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（１００ｍｇ）と沃素（３００ｍｇ）との混合物を２０時間還流して攪拌した。その反応混合物を、室温まで冷却し、濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞３／１（ｖ／ｖ）を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリンを、ピリジン（１．０ｍｌ）とトルエン（１０ｍｌ）との混合物中において、塩化アセチル（１．０ｍｌ）でアシル化した。１時間攪拌した後、その反応混合物を、３％クエン酸水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞３／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０２６２】
収量：３５０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．４。
【０２６３】
（ｂ）．１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリン
ベンゼン（１０ｍｌ）中１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリン（１００ｍｇ）の加熱溶液に対してＡｌＣｌ３（２６６ｍｇ）を加えた。３時間後、その混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞３／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０２６４】
収量：７５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．４。
【実施例４５】
【０２６５】
１−アセチル−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中において、
１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリン（２０ｍｇ）を、４−ビフェニルカルボニルクロリド（１００ｍｇ）及びピリジン（１００  ｌ）でアシル化した。
【０２６６】
収量：２４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．４。
【実施例４６】
【０２６７】
１−アセチル−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−８−メトキシ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−８−メトキシ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
アセトン（１０ｍｌ）中でＮ−Ｂｏｃ−３−メトキシ−１，４−フェニレンジアミン（４５０ｍｇ）と硫酸マグネシウム（１．０ｇ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（１０ｍｇ）と沃素（２０ｍｇ）とをＳｋｒａｕｐ反応させ、その生成物を、トルエン（１０ｍｌ）中において、塩化アセチル（２５０μｌ）及びピリジン（２５０μｌ）でアシル化し、続いて、実施例４４で説明した方法にしたがって、ＡｌＣｌ３（２６６ｍｇ）でフリーデル・クラフツアルキル化した。
【０２６８】
収量：７１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．４。
【０２６９】
（ｂ）．１−アセチル−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−８−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−８−メトキシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）を、４−ビフェニルカルボニルクロリド（１００ｍｇ）及びピリジン（１００μｌ）でアシル化した。
【０２７０】
収量：２５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．４。
【実施例４７】
【０２７１】
１−アセチル−６−（２−フロイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−トロイル−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−トロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、２−フロイルクロリド（８．１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ）でアシル化した。
【０２７２】
収量：１２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９０分。（方法２）
【実施例４８】
【０２７３】
１−アセチル−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−トロイル−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−トロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、４−ビフェニルカルボニルクロリド（１４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ）でアシル化した。
【０２７４】
収量：９．３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０８分。（方法２）
【実施例４９】
【０２７５】
１−アセチル−６−（エチルマロニル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−トロイル−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−トロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、エチルマロニルクロリド（９．４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ）でアシル化した。
【０２７６】
収量：１２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７１分。（方法２）
【実施例５０】
【０２７７】
１−アセチル−６−（３，５−ジブロモベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、３，５−ジブロモ安息香酸（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０２７８】
収量：１５．９ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．９；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１１分。（方法１）
【実施例５１】
【０２７９】
１−アセチル−６−（５−ブロモ−２−メチルアミノベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、５−ブロモ−２−メチルアミノ安息香酸（８．４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０２８０】
収量：１３．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．９５分。（方法１）
【実施例５２】
【０２８１】
１−アセチル−６−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、
１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）を、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（１２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）でアシル化した。
【０２８２】
収量：１４．５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．２６分。（方法１）
【実施例５３】
【０２８３】
１−アセチル−６−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（９．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０２８４】
収量：１５．１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．１；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．９２分。（方法１）
【実施例５４】
【０２８５】
１−アセチル−６−（２−アセチルオキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、２−アセチルオキシ安息香酸（６．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０２８６】
収量：１．１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．３５分。（方法１）
【実施例５５】
【０２８７】
１−アセチル−６−（２−アセトアミド−５−ブロモベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、２−アセトアミド−５−ブロモ安息香酸（６．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０２８８】
収量：２．３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．０１分。（方法１）
【実施例５６】
【０２８９】
１−アセチル−６−（５−ブロモ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、２−ブロモサリチル酸（８．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０２９０】
収量：３．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．５３分。（方法１）
【実施例５７】
【０２９１】
１−アセチル−６−（２−［４−トロイルオキシ］ベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）と、２−［４−トロイルオキシ］安息香酸（８．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０２９２】
収量：８．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．１１分。（方法１）
【実施例５８】
【０２９３】
１−アセチル−６−（２−メチルスルホニルオキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−（２−メトキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．６０ｇ）を、２−メトキシベンゾイルクロリド（１．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ）でアシル化した。
【０２９４】
収量：０．６５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．４。
【０２９５】
（ｂ）．１−アセチル−６−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中１−アセチル−６−（２−メトキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．６４ｇ）溶液にＢＢｒ３（０．６９ｍｌ）を滴下して加えた。４時間攪拌した後、ＴＬＣによって転化が完了したことを確認した。その反応混合物に水を加え、１５分間攪拌し続けた。その混合物を５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた生成物は、更なる精製を行なわずに使用した。
【０２９６】
収量：０．６２ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．４。
【０２９７】
（ｃ）１−アセチル−６−（２−メチルスルホニルオキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ピリジン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１２ｍｇ）を、メチルスルホニルクロリド（６．５μｌ）でスルホニル化した。１６時間攪拌した後ＴＬＣ分析すると、より高率で生成物へと転化していることが確認された。その混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中に溶かし、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）。
【０２９８】
収量：８．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０３分。（方法２）
【実施例５９】
【０２９９】
１−アセチル−６−（２−［３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニル］オキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例５８で説明した方法にしたがって、ピリジン（２ｍｌ）中において、１−アセチル−６−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）を、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルクロリド（２７ｍｇ）でスルホニル化した。
【０３００】
収量：１４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．４６分。（方法１）
【実施例６０】
【０３０１】
１−アセチル−６−（２−メトキシカルボニルエチルカルボニルオキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において、１−アセチル−６−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）を、３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（１４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ）でアシル化した。
【０３０２】
収量：２１．４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９８分。（方法１）
【実施例６１】
【０３０３】
１−アセチル−６−（２−［５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル］オキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１５ｍｇ）を、５−メチルイソキサゾール−３−カルボニルクロリド（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ）でアシル化した。
【０３０４】
収量：４．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８４分。（方法１）
【実施例６２】
【０３０５】
１−アセチル−６−（２−［２−オキサゾリジノン−５−メチル］オキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例３９で説明した方法にしたがって、アセトニトリル（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２０ｍｇ）を、５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン（７ｍｇ）、炭酸セシウム（６３ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ）でアルキル化した。
【０３０６】
収量：２５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．２１分。（方法１）
【実施例６３】
【０３０７】
１−アセチル−６−（２−［モルホリノ−４−カルボニル］オキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１５ｍｇ）を、モルホリノ−４−カルボニルクロリド（１２μｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ）でアシル化した。
【０３０８】
収量：５．４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．０２分。（方法１）
【実施例６４】
【０３０９】
１−アセチル−６−（２−フェニルアミノベンゾイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１５ｍｇ）と、Ｎ−フェニルアントラニル酸（２１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ）とをＨＡＴＵ縮合させた。
【０３１０】
収量：５．８ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４２分。（方法１）
【実施例６５】
【０３１１】
１−アセチル−６−（２−ピロリドン−Ｎ−エチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−アクリロイルアミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中において、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．１２ｇ）を、アクリロイルクロリド（３９μｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ）でアシル化した。
【０３１２】
収量：０．１３ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２。
【０３１３】
（ｂ）．１−アセチル−６−（２−ピロリドン−Ｎ−エチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
ＴＨＦ（１ｍｌ）中２−ピロリドン（１９ｍｇ）とＮａＨ（１８ｍｇ，油中６０％）との混合物に対して、ＴＨＦ（１ｍｌ）中１−アセチル−６−アクリロイルアミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（８ｍｇ）を加えた。１８時間攪拌した後、ＴＬＣ分析によって、より高率で生成物へと転化していることが確認された。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、０．５Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。精製は、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝８／２＝＞１／１  （ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行なった。
【０３１４】
収量：４．６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５１分。（方法２）
【実施例６６】
【０３１５】
１−アセチル−６−（エトキシエトキシエチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例６５で説明した方法にしたがって、ＴＨＦ（１ｍｌ）中において、２−エトキシエタノール（１９ｍｇ）と１−アセチル−６−アクリロイルアミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（８ｍｇ）とのマイケル付加を行なった。
【０３１６】
収量：１．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０３分。（方法２）
【実施例６７】
【０３１７】
１−アセチル−６−（２−ピロリドン−Ｎ−メトキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（２２ｍｇ）と１−アセチル−６−（ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１５ｍｇ）とを縮合させた。
【０３１８】
収量：４．６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５３分。（方法２）
【実施例６８】
【０３１９】
１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｎ−［２−エトキシ］カルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２９μｌ）と１−アセチル−６−（ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１５ｍｇ）とを縮合させた。
【０３２０】
収量：１１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３２分。（方法２）
【実施例６９】
【０３２１】
１−アセチル−６−（２−フリルメトキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ）の存在下で、フルフリルアルコール（１７μｌ）と１−アセチル−６−（ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１５ｍｇ）とを縮合させた。
【０３２２】
収量：７．１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３０分。（方法２）
【実施例７０】
【０３２３】
１−アセチル−６−（［シクロプロピルメチルアミノメチルカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例２９で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（１ｍｌ）中において、シクロプロピルメチルアミン（４μｌ）を、１−アセチル−６−（ブロモアセチル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３μｌ）でアルキル化した。
【０３２４】
収量：６．８ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２９分。（方法２）
【実施例７１】
【０３２５】
１−アセチル−４−（２−メトキシフェニル）−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
（ａ）．１−アセチル−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃ１２（１／１，ｖ／ｖ，２５ｍｌ）の混合物中に１−アセチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１．０ｇ）を溶かし、２時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃ１２（２５ｍｌ）中に溶かし、そこにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｌ）及び４−フェニルベンゾイルクロリド（２．０ｇ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。得られた混合物を、濃縮し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
【０３２６】
収量：０．６３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２。
【０３２７】
（ｂ）．１−アセチル−４−（２−メトキシフェニル）−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン及び１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例３で説明した方法にしたがって、ＡｌＣｌ３（０．５０ｇ）の存在下で、アニソール（２５ｍｌ、３Åモレキュラシーブ上に貯蔵されている）を、１−アセチル−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．５０ｇ）でフリーデル・クラフツアルキル化した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１，ｖ／ｖ）によって精製すると、副生物として２−メトキシフェニル置換誘導体と、主生成物として４−メトキシフェニル置換誘導体（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）が得られた。
【０３２８】
収量：４６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．０（２−メトキシフェニル）。
【０３２９】
収量：０．２０ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．１（４−メトキシフェニル）。
【実施例７２】
【０３３０】
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃ１２中１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−６−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−1，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．４６ｇ）冷却溶液（０℃）に対して、ＢＢｒ３を加えた。室温で３時間攪拌すると転化が完全に達成された。その混合物を冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨを塩基性ｐＨになるまで加え、続いて、酢酸エチルを加え、その混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１／０＝＞０／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。
【０３３１】
収量：０．１３ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．０。
【実施例７３】
【０３３２】
１−アセチル−６−（５−メチルニコチノイル）アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
実施例１１で説明した方法にしたがって、ジクロロメタン（２ｍｌ）中において、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）の存在下で、１−アセチル−６−アミノ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．１０ｇ）と５−メチルニコチン酸（０．１３ｇ）とを縮合させた。
【０３３３】
収量：０．１２ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０。
【実施例７４】
【０３３４】
ＣＨＯ−ＦＳＨ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  生物活性
化合物のＦＳＨ活性を、ヒトＦＳＨ受容体を安定的に形質導入され、且つｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）／ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指示するブロモーターを同時形質導入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において試験した。Ｇｓ結合ＦＳＨ受容体に対してリガンドが結合することにより、ｃＡＭＰが増加し、その結果として、ルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化が増大する。ルシフェラーゼ信号は発光カウンターで定量化した。試験化合物に関して、ＥＣ５０値（最大半減の刺激（５０％）を引き起こす試験化合物の濃度）を計算した。そのために、ソフトウェアプログラムであるＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ，ｖｅｒｓｉｏｎ３．０（サンディエゴ州にあるＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．製）を用いた。
【０３３５】
すべての実施例の化合物は、１０−５Ｍ未満の活性を有していた。実施例１，６から１３，１５，１６，２１から２４，３０，３６，３７，４５，４６，４８，５０から５３，５５，５７，５８，６１，６３及び６４の化合物は、１０−７Ｍ未満のＥＣ５０値を示した。