(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物における式Ｉ
【化１】
0004486254.tif 000040
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
上記式中において、
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｙは−(ＣＲ(５)2)n−であり；
Ｒ(１)は、
１．置換されていないかまたはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)m−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群からの１個の置換分によって置換されているフェニル；または
２．チエニル、フリルおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリール
であり；
Ｒ(２)は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は、相互に独立して、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；
基Ｒ(５)は、水素であり；
ｍは０または２であり；
ｎは２である。
【請求項２】
すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物における請求項１記載の式Ｉａ
【化２】
0004486254.tif 000041
［式中、
Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ(１)はフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルチオフェニル、メチルスルホニルフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであり、
Ｒ(２)はメチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ(３)はメトキシであり；
Ｒ(４)はクロロである］の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
すべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物における請求項１記載の式Ｉａ
【化３】
0004486254.tif 000042
［式中、
Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ(１)はフェニル、フルオロフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであり、
Ｒ(２)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(３)はメトキシであり；
Ｒ(４)はクロロである］の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（イソプロピルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（イソプロピルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(エチルアミノ
チオカルボニル）−２−（４−メチルチオフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド；または、
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド
から選ばれる請求項１または２記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；または、
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド
から選ばれる請求項１または２記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項６】
式VIII
【化４】
0004486254.tif 000043
の化合物を式Ｒ(２)−ＮＨ2のアミンと反応させるか、またはＸが硫黄である式Ｉの化合物を製造するために式III
【化５】
0004486254.tif 000044
のベンゼンスルホンアミドまたはその塩を式Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝ＳのＲ(２)−置換されたイソチオシアネートと反応させるか、またはＸが酸素である式Ｉの化合物を製造するために
式IIIのベンゼンスルホンアミドまたはその塩を式Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝ＯのＲ(２)置換されたイソシアネートまたは式Ｃｌ3Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ(２)のＲ(２)置換された２,２,２−トリクロロアセトアミドと反応させるか、またはＸが酸素である式Ｉの化合物を製造するためにＸが硫黄である式Ｉの相当する化合物をチオ尿素基において脱硫する（上記式において、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは請求項１〜３において示された意義を有する）ことからなる請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれかの項記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかの項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の１種または２種以上および医薬的に許容し得る担体からなる医薬製剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかの項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含むＡＴＰ−感受性カリウムチャネルの阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかの項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む、心臓血管疾患、脳血管疾患、心臓の虚血病態、弱化した心筋収縮力または心臓不整脈を治療または予防するための、または突然心臓死を予防するための、または心臓移植後の心臓機能を改善するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、価値のある医薬的に活性な化合物である式Ｉ
【化５】
0004486254.tif 000002
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは、以下に示した意義を有する）の新規な２,５−置換されたベンゼンスルホニル−尿素および−チオ尿素に関するものである。式Ｉの化合物は、ＡＴＰ−感受性カリウムチャネルに対する阻害作用を有しており、例えば心臓血管系の疾患の治療、特に不整脈の治療、突然心臓死の予防または心臓の減少した収縮力の改善に適している。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製法、それらの化合物の使用およびそれらの化合物を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
血糖降下作用はある種のベンゼンスルホニル尿素について説明されている。糖尿病を治療するための剤として、治療的に使用されているグリベンクラミドはこの型の血糖降下スルホニル尿素の原型とみなされている。グリベンクラミドはＡＴＰ−感受性カリウムチャネルを遮断し、この型のカリウムチャネルを探求するための道具として研究に使用されている。血糖降下作用のほかにグリベンクラミドは、さらにこれらのＡＴＰ−感受性カリウムチャネルの明確な遮断に寄与する他の作用を有している。しかしながら、この化合物は今までのところでは治療的に利用することはできない。これらは特に、心臓に対する抗細動作用を包含する。しかしながらグリベンクラミドによる心室細動またはその初期段階における治療において、この物質によって同時に生ずる低血糖は患者の病態をさらに悪化させるので、望ましくないかまたは危険でさえある。
【０００３】
特許出願EP-A-612 724、EP-A-657 423、EP-A-661 264、EP-A-726 250、EP-A-727 416、EP-A-727 417およびEP-A-728 741は、減少された血糖降下作用を有する抗細動性のベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素を開示している。しかしながら、これらの化合物の性質は、まだ種々の見地において満足なものではなく、そしてさらに、特に乱された心臓律動およびその結果の治療により適したより有利な薬効学的および薬物動態学的性質のプロフィルを有する化合物が要求されている。驚くべきことには２−位に不飽和基を含有しているある種の２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素がＡＴＰ−感受性カリウムチャネルに対する顕著な作用によって特徴づけられることが見出された。
【０００４】
すなわち、本発明はすべての立体異性形態およびすべての比のそれらの混合物における式Ｉ
【化６】
0004486254.tif 000003
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩に関する。
【０００５】
上記式において、
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｙは−(ＣＲ(５)2)n−であり；
Ｒ(１)は、
１．置換されていないかまたはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)m−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルおよびホルミルからなる群からの１個または２個の同一または異なる置換分によって置換されているフェニル；または
２．ナフチル；または
３．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を有する一環式または二環式のヘテロアリール；または
４．−Ｓ(Ｏ)m−フェニル；または
５．置換されていないかまたはフェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる群からの基によって置換されている（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル；または
６．置換されていないかまたはフェニルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシからなる群からの基によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル
であり；
Ｒ(２)は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；
基Ｒ(５)は、すべて相互に独立し、同一または異なることができ、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２、３または４である。
【０００６】
基、置換分または変数が式Ｉの化合物において他数回存在いする場合は、それらはすべて相互に独立して上述した意義を有し、それぞれの場合において同一であっても異なっていてもよい。
【０００７】
アルキルなる用語は、とくに断らない限りは直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。ことはまた、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまたは−Ｓ(Ｏ)m−アルキルのようなそれから誘導された基にも適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチルまたは第三級ブチルである。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【０００８】
アルケニルおよびアルキニルは、二重結合および／または三重結合が何れかの望ましい位置に位置することのできる直鎖状または分枝鎖状の一または多不飽和の炭化水素基を示す。アルケニルおよびアルキニルの例はビニル、プロパ−２−エニル（アリル）、プロパ−１−エニル、ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、エチニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、プロパ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルである。
ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素または弗素である。
【０００９】
置換されたフェニル基においては、置換分は何れかの望ましい位置に位置することのできる。一置換されたフェニル基においては、置換分は２−位、３−位または４−位に位置することができる。二置換されたフェニル基においては、置換分は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に位置することができる。フェニル基が置換分として他のフェニル基を有する場合は、このフェニル基はまた置換されていないかまたははじめのフェニル基上の置換分として述べた型の１個または２個の同一または異なる基（フェニル基は除く）によって置換されていてもよい。ナフチルは１−ナフチルまたは２−ナフチルであることができる。
【００１０】
ヘテロアリールは一環式系の場合においては、５−員環または６−員環を有し、そして二環式系の場合においては２個の縮合した５−員環、５−員環に縮合した６−員環または２個の縮合した６−員環を有する一環式または二環式の芳香族環系の基を意味するものとして理解されるべきである。これらはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ（または例えばＮ−ＣＨ3のような置換分を有するＮ）による１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ2基の置換によって、シクロペンタジエニル、フェニル、ペンタレニル、インデニルまたはナフチルから誘導された基とみなされる。この場合において芳香族環系が保持されるかまたは芳香族環系が形成される。１個または２個の環ヘテロ原子のほかに、これらは３〜９個の環炭素原子を含有する。ヘテロアリールの例は、特にフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,３−オキサゾリル、１,２−オキサゾリル、１,３−チアゾリル、１,２−チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリルまたはベンゾピラニルである。ヘテロアリール基は、何れかの適当な炭素原子を経て結合することができる。例えばチエニル基は２−チエニル基または３−チエニルははーー基として、フリル基は２−フリル基または３−フリル基として、ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基として存在することができる。１,３−チアゾールまたはイミダゾールから誘導される基は、２−位、４−位または５−位を経て結合することができる。適当な窒素複素環はまたＮ−オキシドとしてまたは対イオンとして生理学的に許容し得る酸から誘導されたアニオンを有する第四級塩として存在することもできる。すなわちピリジル基は、例えばピリジン、Ｎ−オキシドとして存在することができる。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性形態を包含する。式Ｉの化合物中に存在する不斉中心は、すべて相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに２種または３種以上の立体異性形態の混合物、例えばすべての比におけるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち左旋性および右旋性の対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態およびすべての比の２種のエナンチオマーの混合物の形態におけるエナンチオマーは、本発明の主題である。シス／トランス異性の存在下においてシス形態およびトランス形態およびすべての比のこれらの形態の混合物は、本発明の主題てある。個々の立体異性体の製造は必要に応じて慣用の方法による混合物の分離によって例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、または合成における立体化学的に均一な出発物質の使用によってまたは立体選択的反応の使用によって実施することができる。適当である場合は、立体異性体の分離の前に誘導化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階においてまたは合成の過程における中間体の段階において実施することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００１２】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に非毒性の塩または医薬的に利用することのできる塩である。これらは無機または有機塩成分を含有することができる［Reminton's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Co., 17th, Edition, 1418頁(1985)参照］。このような塩は、例えば式Ｉの化合物および非毒性の無機または有機塩基例えば適当なアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、またはアンモニアまたは有機アミノ化合物または水酸化アンモニウムから製造することができる。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般に慣用の操作による溶剤または希釈剤中で実施される。生理学的および化学的安定性のために、酸性基の存在下における有利な塩は、多くの場合においてナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩またはアンモニウム塩である。スルホニル基によって置換された(チオ)尿素基の窒素原子上の塩形成は、式II
【化７】
0004486254.tif 000004
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは上述した意義を有し、カチオンＭは例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの等価物、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムイオン、または置換されていないアンモニウムイオンまたは１個または２個以上の有機基を有するアンモニウムイオンである）の化合物を与える。Ｍであるアンモニウムイオンはまた、例えばプロトン化によってアミノ酸から得られるカチオン、特に例えばリシンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸から得られたカチオンであることもできる。
【００１３】
１個または２個以上の塩基性、すなわちプロトン化できる基を含有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容し得る無機または有機酸との酸付加塩の形態で存在することができ、そして本発明によって例えば塩化水素、リン酸、硫酸または有機カルボン酸またはスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、酒石酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸などとの塩として作用される。式Ｉの化合物が分子中に同時に酸性および塩基性基を含有する場合は、本発明はまた、上述した塩形態のほかに内部塩またはベタイン（両性イオン）を包含する。酸付加塩はまた当業者に知られている慣用の方法によって、例えば溶剤または分散剤中で有機または無機酸と結合させることによって、式Ｉの化合物から得ることができる。本発明はまた、低い生理学的許容性のために直接医薬として使用するのには適当でないが、例えば化学反応に体するまたは生理学的に許容し得る塩を製造するための中間体として適当である式Ｉの化合物の塩を包含する。
【００１４】
さらに本発明は、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物例えば水和物またはアルコールるとの付加物、また式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステルまたはアミド、およびプロドラッグおよび活性な代謝産物を包含する。
【００１５】
式Ｉにおいて、Ｙは好ましくは−(ＣＨ2)n−、特に好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
Ｒ(１)は好ましくは、
１．置換されていないかまたはハロゲン、好ましくは弗素または塩素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、好ましくはメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、好ましくはメトキシ、−Ｓ(Ｏ)m−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、好ましくは−Ｓ(Ｏ)m−メチル、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群からの置換分（置換分は好ましくはパラ−位にある）によって置換されているフェニル；または
２．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を有する一環式ヘテロアリール、特にフリル、チエニルまたはピリジル、特に２−フリル。２−チエニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル；または
３．−Ｓ−フェニル；または
４．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルケニル、特にビニルまたはアリル；または
５．エチニルまたは２−フェニルエチニル、特にエチニル
である。
【００１６】
Ｒ(２)は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、特に好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
好ましくは、基Ｒ(３)およびＲ(４)の１個はハロゲン、特に塩素であり、そして他方は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、特にメトキシである。
さらに基Ｒ(３)およびＲ(４)の１個は、好ましくはフェニル環の２−位にあり、そして他方は５−位にある。特に好ましくは基Ｒ(３)およびＲ(４)を含有するベンゾイル基は、２−位に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、特にメトキシである基Ｒ(３)および５−位にハロゲン。特に塩素である基Ｒ(４)を有している。
Ｒ(５)は、好ましくは水素およびメチルからなる群からの基、特に好ましくは水素である。
ｎは、好ましくは１、２または３、特に好ましくは２である。
【００１７】
解きＩの好ましい化合物は、式Ｉに含有されている１個または２個以上の基が好ましい意義を有する化合物である。好ましい置換分の定義のすべての組み合わせが本発明の主題である。本発明はまた、式Ｉのすべての好ましい化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のその混合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩を包含する。
【００１８】
すなわち例えば好ましい化合物の群は、
Ｒ(１)が
１．置換されていないかまたはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)m−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群からの置換分によって置換されているフェニル;または
２．酸素、硫黄および窒素からなる群からの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を有する一環式ヘテロアリール；または
３．−Ｓ−フェニル；または
４．（Ｃ2〜Ｃ3）−アルケニル；または
５．エチニルまたは２−フェニルエチル
であり、式Ｉにおけるすべての他の基が、本発明による化合物の上記定義において示された意義を有する式Ｉの化合物、すべてのそれらの立体異性形態およびすべての比のその混合物、およびそれらの生理学的に許容し得る塩から形成される。
【００１９】
さらに、好ましい化合物の群は、例えば式Ｉａ
【化８】
0004486254.tif 000005
（式中、
Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ(２)はメチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ(３)は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；
Ｒ(４)はハロゲンであり；そして
式Ｉａにおける基Ｒ(１)は、本発明による化合物の上記定義において示された意義を有する）の化合物、すべてのそれらの立体異性形態およびすべての比のその混合物、およびそれらの生理学的に許容し得る塩から形成される。
【００２０】
本発明はまた、本発明による化合物を得ることのできる以下に説明する式Ｉの化合物の製法に関する。
Ｘが硫黄である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｂ
【化９】
0004486254.tif 000006
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の２,５−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素は、例えば不活性溶剤または希釈剤中で式III
【化１０】
0004486254.tif 000007
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドを塩基とおよび式IV
Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ            IV
（式中、Ｒ(２)は上述した意義を有する）のＲ(２)−置換されたイソチオシアネートと反応させることによって製造することができる。適当な塩基は例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドまたは第四級アンモニウムヒドロキシドである。はじめに塩基と式IIIの化合物との反応を分離した工程で実施し、必要に応じて初期に得られた式Ｖ
【化１１】
0004486254.tif 000008
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有し、Ｍ1はアルカリ金属イオン、例えばナトリウムまたはカリウム、またはアルカリ土類金属イオンの等価物、例えばマグネシウムまたはカルシウム、または反応条件下で不活性であるアンモニウムイオン、例えば第四級アンモニウムイオンである）の塩を中間的に単離することもできる。しかしながら式Ｖの塩は、特に有利には式IIIの化合物から反応系内で製造し、直接式IVのイソチオシアネートと反応させることもできる。反応に対する適当な不活性溶剤は、例えばエーテル、対するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール、ジメチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ニトロ化合物、例えばニトロメタン、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメメチルホスホラミド（ＨＭＰＴ）、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。さらにこれら溶剤の相互の混合物も適当である。式IIIまたはＶの化合物と式IVの化合物との反応は、一般に室温〜１５０℃の温度で実施される。
【００２１】
Ｘが酸素である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｃ
【化１２】
0004486254.tif 000009
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素は、上述した式Ｉｂの化合物の合成と同様に式IIIの２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのその塩を、不活性溶剤または希釈剤中で塩基とおよび式VI
Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ            VI
（式中、Ｒ(２)は上述した意義を有する）のＲ(２)−置換されたイソシアネートと反応させることによって製造することができる。イソチオシアネートの反応に対する上記説明は同様にイソシアネートの反応に適用される。
【００２２】
式Ｉｃの２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素はまた不活性の高沸点溶剤、例えばＤＭＳＯ中で塩基の存在下において式VII
Ｃｌ3Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ(２)          VII
（式中、Ｒ(２)は上述した意義を有する）のＲ(２)−置換された２,２,２−トリクロロアセトアミドと反応させることによって式IIIの２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのその塩から製造することもできる。式Ｉｃの化合物はまた、それぞれの溶剤の沸点までの温度で不活性の高沸点溶剤、例えばトルエン中での式Ｒ(２)−ＮＨ2の適当なアミンの作用によって、クロロギ酸エステルとの反応により式IIIの化合物から入手することのできる式IIIの２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドのウレタン誘導体から得ることもできる（例えば、J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377およびBioorg. Med. Chem. 5 (1997) 637-678参照）。
【００２３】
式Ｉｃの２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素はまた、変換反応（脱硫化）によって、式Ｉｂの相互する２,５−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素から製造することもできる。酸素原子による式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素のチオ尿素基中の硫黄原子の置換は、例えば重金属の酸化物または塩によってまたは過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化体の使用によって実施することができる。
【００２４】
式Ｉの２,５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素は、また、式Ｒ(２)−ＮＨ2のアミンと式VIII
【化１３】
0004486254.tif 000010
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＸおよびＹは、上述した意義を有する）の２,５−置換されたベンゼンスルホニルイソシアネートおよびイソチオシアネートとの反応により製造することもできる。式VIII（Ｘ＝酸素）のスルホニルイソシアネートは例えばホスゲンを使用して慣用の方法によって式IIIの２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドから得ることができる。式VIII（Ｘ＝硫黄）のスルホニルイソチオシアネートは、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ中で式IIIのスルホンアミドをアルカリ金属の水酸化物および二硫化炭素と反応させることによって製造することができる。得られたスルホニルジチオカルバミン酸のジアルカリ金属塩は、不活性溶剤中で僅かに過剰のホスゲンまたはホスゲン代用物、例えばトリホスゲンとまたはクロロギ酸エステル（２当量）とまたは塩化チオニルと反応させることができる。このようにして得られたスルホニルイソチオシアネートの溶液は、式Ｒ(２)−ＮＨ2の適当な置換されたアミンとまたはＲ(２)が水素である式Ｉの化合物を製造する場合は、アンモニアと直接反応させることができる。
【００２５】
式Ｉの２,５−置換されたベンゼンスルホニル（チオ）尿素を合成する方法に対する出発化合物としての式IIIの２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドは、適当である場合は、適当な反応条件の適応を使用して文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkのような標準参考書および上述した特許文献に記載されるような当業者によく知られた既知方法によってまたは、既知方法と同様にして製造することができる。この場合において詳細に述べていないが、それ自体知られている種々の変法を使用することができる。必要に応じて出発物質はまた、反応混合物から単離しないで直接反応させることができるような方法で反応系内で形成することができる。
【００２６】
すなわち、式IX
【化１４】
0004486254.tif 000011
（式中、Ｙは上述した意義を有し、Ｚは臭素またはニトロである）のｐ−置換されたベンゼン誘導体を安息香酸誘導体と反応させて、式Ｘ
【化１５】
0004486254.tif 000012
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有し、Ｚは臭素またはニトロである）の化合物を得ることができる。一般にこのアシル化は、はじめに例えば不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ中で安息香酸をカルボニルビスイミダゾールと反応させることにより適当な安息香酸を反応性誘導体に変換し、次に適当である場合は塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下において、関係する式IXのアミンと反応させることによって実施される。使用することのできる安息香酸の反応性誘導体は、また、例えばハロゲン化ベンゾイルまたは安息香酸無水物である。反応は好ましくは０℃から選定された溶剤の沸点までの温度、特に好ましくは室温で実施される。別法として、適当な安息香酸による式IXのアミンのアシル化は例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＯ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）−アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のような縮合剤の存在下において実施することもできる。
【００２７】
Ｚがニトロである式Ｘの化合物から出発して、例えばLarock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989に記載されているようなそれ自体既知の方法によって、不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で、例えばＳｎＣｌ2×２Ｈ2Ｏのような還元剤を使用してニトロ基を還元し、得られたアミノ基をジアゾ化し、次に中間のジアゾ化合物を沃化カリウムと反応させて式XI
【化１６】
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（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有する）の相当するｐ−ヨード−置換された化合物を得ることができる。
【００２８】
一緒になって、式XII
【化１７】
0004486254.tif 000014
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述した意義を有し、Ｚ′は臭素または沃素である）の化合物として示される式XIの化合物及び式Ｘ（式中、Ｚは臭素である）の化合物は、適当な反応条件下で既知の方法で式XIII
【化１８】
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（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＹおよびＺ′は上述した意義を有する）の２,５−置換されたベンゼンスルホンアミドに変換することができる。式XIIIのスルホンアミドは１、２、３以上の工程において式XIIの化合物から製造することができる。特にはじめに−２０℃〜１２０℃ノ温度、好ましくは０℃〜１００℃の温度で不活性溶剤の存在下または不存在下において求電子試薬によって、式XIIのアシルアミンを２,５−置換されたベンゼンスルホン酸またはその誘導体、例えばスルホニルハライドに変換する方法が好ましい。このために例えば硫酸または発煙硫酸によるスルホン化、ハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸によるハロスルホン化、無水の金属ハライドの存在下におけるハロゲン化スルフリルとの反応または無水の金属ハライドの存在下におけるハロゲン化チオニルとの反応、次いでスルホニルクロライドを与える既知の方法で実施される酸化を実施することができる。スルホン酸が主な反応生成物である場合は、これらは直接それ自体既知の方法で酸ハライド、例えば三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキザリルによって、またはアミン例えばトリエチルアミンまたはピリジンによる処理後またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または反応系内でこれらの塩基性化合物を形成する試薬を使用してスルホニルハライドに変換することができる。スルホン酸誘導体は文献から知られている方法で式XIIIのスルホンアミドに変換される。好ましくはスルホニル、クロライドを０℃〜１００℃の温度で不活性溶剤例えばアセトン中で水性アンモニアと反応させる。
【００２９】
それから、式XIIIの化合物におけるスルホンアミド基はＮ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン）スルホンアミド基に変換することによって、一般的に保護することができる。式XIV
【化１９】
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（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＹおよびＺ′は上述した意義を有する）のジメチルアミノメチレン化合物への式XIIIの化合物の変換は、例えば式XIIIの化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによって（J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377）または脱水剤、例えばＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3またはＰＣｌ5の存在下においてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることによって（Liebigs Ann. (1995) 1253-1257）実施することができる。
【００３０】
それから、式XIVの化合物から出発して、式XV
【化２０】
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（式中、Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＹは上述したとおりである）の化合物を得ることができる。式XVの化合物への変換は、例えばアリールボロン酸、例えばフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸、例えばチオフェンボロン酸を使用したパラジウム−触媒化Suzakiカップリングによって、またはトリアルキルスタンナン、例えばトリブチルスタンニルヘテロ芳香族化合物、例えばトリブチルスタンニルフランまたはトリメチルスタンニルピリジンまたはトリアルキルスタンニルアルキンまたはトリアルルキルスタンニルアルケン、例えばエチニルトリブチルスタンナンを使用したStilleカップリングによって実施することができる。Suzakiカップリングは、好ましくは塩基、例えば炭酸セジウムまたは炭酸カリウムの存在下において触媒として酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィンまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用してアリールブロマイド（Ｚ′＝Ｂｒである式XIVの化合物）をもって実施される（例えばSynthetic Commun. 11 (1981) 513; J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377; Liebigs Ann. (1995) 1253-1257参照）。Stilleカップリングは、好ましくは触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライドを使用してアリールアイオダイド（Ｚ′＝Ｉである式XIVの化合物）をもって実施される（例えばTetrahedron Lett. (1986) 4407-4410参照）、適当なスタンナンの製造は、例えばTetrahedron 49 (1993) 3325-3342に破砕されている。
【００３１】
Ｒ(１)がフェニルスルファニルである式XVの化合物は、ナトリウムチオフェノレートによる式XIV（Ｚ′＝Ｉ）のアリールアイオダイドの沃化銅（Ｉ）−触媒化求核置換によって製造することができる（例えばChem． Lett. (1980) 1363-1364参照）。すなわちチオエーテル基−Ｓ−が導入され、そしてまた、式Ｉの分子の他の位置におけるチオエーテル基は、標準方法によって例えば過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸またはモノペルオキシフタル酸を使用してスルホキシド基−Ｓ(Ｏ)−またはスルホン基−Ｓ(Ｏ)2−に酸化することができる。
【００３２】
式XVの化合物からのスルホンアミド保護基として機能するジメチルアミノメチレン基の次の除去は、式IIIの所望の化合物を与える。この除去は、塩基性または酸性条件下で実施することができる。好ましくは、それは適当な溶剤、例えばアルルコール中で式XVの化合物を酸、例えば塩酸で処理することによって実施される。
【００３３】
式Ｉの化合物は細胞、特に心筋細胞の活動電位に影響を与える。特にこれらの化合物は、例えば虚血において存在するような乱された活動電位に対する正常化作用を有し、そして例えば心臓血管系の疾患、特に不整脈およびその後遺症の治療および予防に適している。式Ｉの化合物の効能は、例えば活動電位の期間をモルモットの乳頭筋に対して測定する以下に記載するモデルにおいて証明することができる。
【００３４】
それ故に、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおけるそれ自体相互の混合物または医薬製剤の形態の医薬として使用することができる。式Ｉの化合物を使用または試験することのできる哺乳動物は、例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコおよび大きな飼育動物、例えばウシおよびブタである。それ故に、本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩および活性成分としての式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の有効な投与量および慣用の医薬的に許容し得る担体を含有する医薬製剤または医薬組成物に関する。医薬製剤は経腸的または非経口的使用に対して企図することができ、普通、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩０.５〜９０重量％を含有する。医薬製剤中における式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の量は、一般に約０.２〜約５００mg、好ましくは約１〜約２００mgである。
【００３５】
本発明による医薬製剤は、それ自体既知の方法で製造することができる。このために式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を、１種または２種以上の固体または液体のビヒクルおよび／または賦形剤と、および必要に応じて他の医薬、例えば心臓血管−活性医薬、例えばカルシウムアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤と組み合わせて混合し、そしてヒトの医薬または獣医薬における医薬として使用することのできる適当な使用形態および投与形態にする。
【００３６】
適当なビヒクルは例えば経腸的（例えば経口的または直腸的）投与または非経口的投与（例えば静脈内的、筋肉内的または皮下的注射または注入）または局所的または経皮的適用に適し、望ましくない方法で式Ｉの化合物と反応しない有機および無機物質、例えば水、植物油、ワックス、アルコール例えばエタノール、プロパンジオールまたはベンジルアルコール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよびパラフィンゼリーである。特に錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、溶液、好ましくは油性または水性溶液、シロップ、ジュースまたは点滴剤、さらに懸濁液または乳濁液のような医薬形態は、経口的および直腸的糖よに使用される。特に軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液または粉末は、局所投与に使用される。使用することのできる溶液に対する溶剤は、例えば水またはアルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたは１,２−プロパンジオールまたはそれらの相互のまたは水との混合物である。さらに他の可能な医薬形態は、例えばまた移植片である。式Ｉの化合物はまた凍結乾燥し、そして得られた凍結乾燥品を例えば注射製剤の製造に使用することができる。またリポソーム製剤も特に局所適用に対して可能である。医薬製剤は賦形剤（または添加剤）、例えば滑沢剤、防腐剤、濃化剤、安定剤、湿潤剤、蓄積作用を達成する剤、乳化剤、塩（例えば浸透圧に影響を与える塩）、緩衝物質、着色剤、風味剤および／または芳香化剤を含有することができる。必要に応じて医薬製剤はまた１種または２種以上の他の活性化合物および／または、例えば１種または２種以上のビタミンを含有することができる。
【００３７】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、抗不整脈剤としておよび不整脈の後遺症を抑制および予防するためばかりでなく、心臓血管系の他の疾患、例えば心不全、虚血または心臓移植または脳血管疾患を治療および予防するためにもヒトおよび動物において使用するのに適した価値のある治療剤である。特にこれらの化合物は、非常に異なる原因の心律動異常を治療するためのそして特に不整脈による突然心臓死を予防するための抗不整脈剤として使用される。心臓の不整脈疾患の例は、上室性不整脈、例えば心房性頻拍症、心房粗動または発作性の上室性不整脈、または心室性不整脈、例えば心室性期外収縮、特に生命を脅かす心室性頻拍症または特に危険な心室細動である。これらの化合物は特に不整脈が例えば狭心症においてまたは急性心筋梗塞中または慢性の心筋梗塞の結果として起こるような冠状血管の狭窄の結果である場合に適している。それ故にこれらの化合物は、特に突然心臓死を予防するために梗塞後の患者に適している。さらにこの型の不整脈および／または不整脈による突然心臓死が役割を果たす症候群は、例えば慢性的に次上昇した血圧の結果としての心不全または心肥大である。
【００３８】
さらに式Ｉの化合物は、心臓の減少された収縮性および弱化された心筋収縮力に確実に影響を及ぼすことができる。これは例えば心不全、そしてまたショックを引き起こす場合における心不全のような急性症例におけるような心臓の収縮性の疾患−関連減少であることができる。同様に心臓移植において式Ｉの化合物の影響をうけて、心臓は手術が行われた後に急速に且つより確実にその能力を再開する。同じことは心停止溶液によって心臓活動を一時的に停止することを必要とする心臓に対する手術に当てはまる。
【００３９】
それ故に、本発明はまた、上述した症候群を治療および予防するための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得る塩の使用、上述した症候群に使用する医薬を製造するためのそれらの使用および、上述した症候群を治療および予防する方法に関する。
【００４０】
式Ｉの化合物またはそま生理学的に許容し得る塩の投与量は慣例によって、それぞれの個々の場合の状況に依存しそして慣例の標準およびおよび操作によって当業者によりこれに調節される。すなわちそれは、投与される式Ｉの化合物、個々の症候群の性質および程度、個々の患者の病態または処理が急性であるかまたは予防であるかどうかに依存する。普通、体重約７５kgの成人に投与する場合においては、少なくとも約０.０１mg、特に少なくとも約０.１mg、殊に少なくとも約１mgの投与量、そして多くても約１００mg、特に多くても１０mgの投与量（それぞれの場合におけるデータはすべて一日についての体重１kg当たりのmgである）が必要である。一般に一日について体重１kg当たり約１mg〜約１０mgの投与量範囲が特に適当である。投与量は経口的または非経口的な個々の投与の形態で投与することができるかまたは２個または３個以上、例えば２、３または４個の個々の投与量に分割することができる。心律動異常の急性症例を例えば集中治療室で治療する場合は、例えば注射または注入による非経口的投与が有利である。それから危険な状況における好ましい投与量範囲は、一日について体重１kg当たり約１mg〜１００mgであることができ、例えば静脈内連続注入として投与することができる。適当である場合は、個々の挙動によって上述した投与量から上方または下方に逸脱させることが必要である。
【００４１】
式Ｉの化合物は、細胞のＡＴＰ−感受性カリウムチャネルを阻害し、そしてヒトの医薬および獣医薬における医薬的に活性な化合物としては別として、生化学研究に対する助けとしてまたは適当である場合は、イオンチャネルの影響が企図されたまたはカリウムチャネルを単離するための科学的道具として使用することもできる。これらの化合物はまた、例えば細胞サンプルまた組織サンプルの試験管内診断における診断目的に対して使用することもできる。さらに、式Ｉの化合物およびその塩は医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用することができる。
【００４２】
本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００４３】
【実施例】
略号
ＤＣＩ  脱離化学イオン化
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ′Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ    酢酸エチル
ＥＳＩ  電子スプレーイオン化
ＦＡＢ  高速原子衝撃
Ｍ.Ｐ.  融点
ｈ      時間
ｍｉｎ  分
ＭＳ    質量スペクトル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【００４４】
実施例１
５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２１】
0004486254.tif 000018
【００４５】
(ａ)  Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
無水のＴＨＦ ２００ml中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸８.３ｇ（４４.４ミリモル）およびカルボニルビスイミダゾール７.８ｇ（４８.１ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン７.７ml（５０.０ミリモル）およびトリエチルアミン１０mlを加え、得られた溶液を、室温で２４時間撹拌した。それから、反応溶液を水に注加し、析出した沈澱を吸引濾去し、水で洗浄した。沈澱を乾燥させて、僅かに黄色に着色した固体の形態の標記化合物１５.８ｇを得た。融点：１０４〜１０９℃。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.６６。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８／３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４６】
(ｂ)  ２−ブロモ−５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１(ａ)の化合物６.２ｇ（１６.９ミリモル）を、小量ずつクロロスルホン酸５５mlに導入し、得られた溶液を５０℃で６時間撹拌した。それから、反応溶液を、氷４００mlに滴加し、析出した沈澱を吸引濾去した。沈澱を、アセトン１６０mlおよび濃アンモニア３２ml中で撹拌し、アセトンを回転蒸発器上で除去し、残留溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸の添加によって５に調節した。それから、それをＤＣＭで多数回抽出し、合したＤＣＭ抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた結晶性残留物を、水および少量のメタノールで洗浄し、高真空中で乾燥させた。ベージュ色の固体の形態の標記化合物３.９ｇを得た。融点：１９０℃。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.３６。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４７／４４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４７】
(ｃ)  ２−ブロモ−５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）ベンゼンスルホンアミド
実施例１(ｂ)の化合物２.９ｇ（６.５ミリモル）を、無水のＤＭＦ ２０mlに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール７.７ミリモルを加え、得られた溶液を、室温で３０分撹拌した。それを濃縮乾固し、得られた残留物を、水３０mlおよび５％強度のＮａＨＳ０4溶液３０mlと一緒に撹拌した。残った残留物を吸引濾去し、ＤＣＭにとった。ＤＣＭ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ溶剤を真空中で除去して褐色の油状物を得た。これを、溶離剤としてＥＡ／トルエン（１０：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製した。最後に生成物−含有フラクションを合しそして濃縮して白色の固体として標記化合物２.６ｇを得た。融点：１５０〜１５２℃。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ／ヘプタン５：１）＝０.３１。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４８】
(ｄ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
エタノール１０ml中のベンゼンボロン酸２４４mg（２.０ミリモル）の溶液を、トルエン１０ml中の実施例１(ｃ)の化合物１.０ｇ（２.０ミリモル）およびテトラモス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７１mg（０.０２ミリモル）の懸濁液に滴加した。２Ｍ Ｃｓ2ＣＯ3溶液２.３mlを加え、反応溶液を還流（８０℃）下で４時間撹拌した。それから、それを濃縮乾固し、得られた残留物をＤＣＭ／水にとり、有機相を分離した。分離した有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥＡ／トルエン（８：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、無定形のフォーム状の形態の標記化合物６８４mgを得た。Ｒf（シリカゲル、２０：１のＤＣＭ／メタノール）＝０.４０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４９】
(ｅ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
メタノール９mlおよび濃塩酸２.４ml中の実施例１(ｄ)の化合物４６４mg（０.９３ミリモル）の溶液を、還流下で５時間撹拌した。それから、メタノールを真空中で除去し、残留水溶液のｐＨを、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によって４に調節した。それを、ＥＡで抽出し、合した抽出液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＥＡ／トルエン（１０：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー精製して、僅かに黄色に着色した固体として標記化合物３２５mgを得た。融点：１３４〜１３６℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.７３。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５０】
(ｆ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
無水のＤＭＦ ２.５ml中の実施例１(ｅ)の化合物１８８mg（０.４２ミリモル）およびカリウム第三ブトキシド５６mg（０.５０ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１５分撹拌した。それから、ＤＭＦ中のイソチオシアン酸メチルの１Ｍ溶液４６５μl（０.４６ミリモル）を滴加し、得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。それから、反応溶液を１Ｎ塩酸３０mlに滴加し、析出した沈澱を吸引濾去した。沈澱を、ＤＣＭ／ＥＡに溶解し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物を小量のＥＡと一緒にすりつぶし、残留する沈澱を吸引濾去した。沈澱を高真空中で乾燥させ、白色の固体として標記化合物１６３mgを得た。融点：１９２〜１９６℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５１】
実施例２
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２２】
0004486254.tif 000019
【００５２】
実施例１(ｆ)の化合物９６mg（０.１９ミリモル）を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１mlに溶解した。３５％強度のＨ2Ｏ2溶液８０μlを加え、反応溶液を水浴上で２５分加熱した。それから、溶液のｐＨを１Ｎ塩酸の添加によって２に調節し、析出した沈澱を吸引濾去し、小量の水で洗浄し、最後に高真空中で乾燥させた。白色の固体として標記化合物８３mgを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２６。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５３】
実施例３
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0004486254.tif 000020
【００５４】
製造は、イソチオシアン酸エチルをイソチオシアン酸メチルの代わりに使用して、実施例１(ｆ)に記載した方法によって実施した。実施例１(ｅ)の化合物１５９mg（０.３６ミリモル）およびイソチオシアン酸エチル３６μl（０.３９ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／メタノール（８０：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後、白色の固体の形態で標記化合物１２３mgを得た。融点：１６８〜１７０℃。Ｒf（シリカゲル、４０：１のＥＡ／メタノール）＝０.６４。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５５】
実施例４
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エチルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２４】
0004486254.tif 000021
製造は、実施例２に述べた方法によって実施した。実施例３の化合物７０mg（０.１３ミリモル）から出発して、白色の無定形の固体の形態の標記化合物５４mgを得た。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４１。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５６】
実施例５
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（イソプロピルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２５】
0004486254.tif 000022
製造は、イソチオシアン酸イソプロピルをイソチオシアン酸メチルの代わりに使用して、実施例１(ｆ)に述べた方法によって実施した。実施例１(ｅ)の化合物１６２mg（０.３６ミリモル）およびイソチオシアン酸イソプロピル４２μl(０.４０ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（１０：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後、僅かに黄色に着色した無定形の固体の形態で標記化合物１１０mgを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.６２。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５７】
実施例６
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（イソプロピルアミノチオカルボニル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２６】
0004486254.tif 000023
製造は、実施例２に述べた方法によって実施した。実施例５の化合物７０mg（０.１３ミリモル）から出発して、白色の無定形の固体の形態の標記化合物５２mgを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.６３。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５８】
実施例７
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
0004486254.tif 000024
【００５９】
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−(４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４−フルオロベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物１.０ｇ（２.０ミリモル）および４−フルオロベンゼンボロン酸２８０mg（２.０ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後、僅かに黄色に着色した無定形の固体として標記化合物２２９mgを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／トルエン）＝０.５３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例７(ａ)の化合物から実施した。実施例７(ａ)の化合物２２２mg（０.４３ミリモル）から出発して、僅かに黄色に着色した固体として標記化合物１８３mgを得た。融点：１９５℃。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.８８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例７(ｂ)の化合物およびイソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例７(ｂ)の化合物１７８mg（０.３９ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル溶液４２３μl（０.４２ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物１６０mgを得た。融点：１８１〜１８６℃。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６０】
実施例８
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
0004486254.tif 000025
【００６１】
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−クロロフェニル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４−クロロベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物１.０ｇ（２.０ミリモル）および４−クロロベンゼンボロン酸３１１mg（２.０ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後に、僅かに黄色に着色した固体のフォーム状物質として標記化合物３８２mgを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／トルエン）＝０.５８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例８(ａ)の化合物から実施した。実施例８(ａ)の化合物３７６mg（０.７１ミリモル）から出発して、僅かに黄色に着色した固体として標記化合物２９５mgを得た。融点：１８５℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.７２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−クロロフェニル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例８(ｂ)の化合物およびイソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例８(ｂ)の化合物１８０mg（０.３８ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル溶液４１３μl（０.４１ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物１５０mgを得た。融点：１８９〜１９２℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.５３。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６２】
実施例９
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
0004486254.tif 000026
【００６３】
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−(４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４−メトキシベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物６３８mg（１.２７ミリモル）および４−メトキシベンゼンボロン酸１９３mg（１.２７ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（２０：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後に、僅かに黄色に着色した無定形の固体として標記化合物２４９mgを得た。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／トルエン）＝０.３８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例９(ａ)の化合物から実施した。実施例９(ａ)の化合物２４９mg（０.４７ミリモル）から出発して、ベージュ色の固体として標記化合物１６５mgを得た。融点：２０５〜２０８℃。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.７０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−メトキシフェニル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例９(ｂ)の化合物およびイソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例９(ｂ)の化合物１５９mg（０.３４ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル溶液３６８μl（０.３７ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物１４２mgを得た。融点：１８５〜１８８℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.３６。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６４】
実施例１０
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(エチルアミノチオカルボニル）−２−（４−メチルチオフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
0004486254.tif 000027
【００６５】
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−(４−メチルチオフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物および４−メチルチオベンゼンボロン酸の反応により実施した。実施例１(ｃ)の化合物５.０ｇ（９.９５ミリモル）および４−メチルチオベンゼンボロン酸１.６７ｇ（９.９５ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後に、白色の無定形のフォーム状物質として標記化合物３.１７ｇを得た。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／トルエン）＝０.４２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−メチルチオフェニル）−ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１０(ａ)の化合物から実施した。実施例１０(ａ)の化合物１.０ｇ（１.８３ミリモル）から出発して、ベージュ色の固体として標記化合物６３４mgを得た。融点：１６５〜１６８℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６９。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（エチルアミノチオカルボニル）−２−(４−メチルチオフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１０(ｂ)の化合物およびイソチオシアン酸メチルの反応により実施した。実施例１０(ｂ)の化合物２２５mg（０.４６ミリモル）およびイソチオシアン酸エチル溶液４６μl（０.５０ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物２０５mgを得た。融点：１７８〜１７９℃。Ｒf（シリカゲル、５：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６６】
実施例１１
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
0004486254.tif 000028
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−(４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ ６０ml中の実施例１０(ａ)の化合物１.１５ｇ（２.１０ミリモル）および３−クロロペルオキシ安息香酸１.０ｇ（４.２１ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。それから、反応溶液を、１０％強度の重亜硫酸ナトリウム溶液１１５mlで処理し、有機相を分離し、水性相をＥＡで抽出した。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして得られた残留物を、溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィー処理によって精製した。白色の無定形のフォーム状物質として標記化合物１.３５ｇを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.４０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１１(ａ)の化合物から実施した。実施例１１(ａ)の化合物１.３５ｇ（２.３４ミリモル）から出発して、白色の固体の形態の標記化合物１.１１ｇを得た。融点：１１４℃。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.６２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−(４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１１(ｂ)の化合物から実施した。実施例１１(ｂ)の化合物１５０mg（０.２９ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、白色の無定形の固体として標記化合物１０７mgを得た。Ｒf（シリカゲル、ＥＡ）＝０.１９。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６７】
実施例１２
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
0004486254.tif 000029
【００６８】
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−(２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｄ)に述べた方法によって、実施例１(ｃ)の化合物を２−チオフェンボロン酸と反応させることにより実施した。実施例１(ｃ)の化合物３.０ｇ（５.９７ミリモル）および２−チオフェンボロン酸７６６mg（５.９７ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／トルエン（８：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、無定形の固体として標記化合物５８０mgを得た。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／トルエン）＝０.３７。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−(２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１２(ａ)の化合物から実施した。実施例１２(ａ)の化合物５００mg（０.９９ミリモル）から出発して、淡黄色の無定形のフォーム状物質として標記化合物２８２mgを得た。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／トルエン）＝０.７８。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−(２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１２(ｂ)の化合物から実施した。実施例１２(ｂ)の化合物１６１mg（０.３６ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／メタノール（４０：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１４１mgを得た。融点：１８９〜１９１℃。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２７。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６９】
実施例１３
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
0004486254.tif 000030
製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１２(ｃ)の化合物から実施した。実施例１２(ｃ)の化合物７０mg（０.１３ミリモル）から出発して、白色の無定形の固体として標記化合物６１mgを得た。Ｒf（シリカゲル、１０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７０】
実施例１４
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリル）−Ｎ−(メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
0004486254.tif 000031
【００７１】
(ａ)  ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）ベンズアミド
無水のＴＨＦ １８０ml中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸８.８ｇ（４７.２ミリモル）およびカルボニルビスイミダゾール８.５ｇ（５１.９ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩１０ｇ（４９.７ミリモル）およびトリエチルアミン９.４mlを加え、そして、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。それから、反応溶液を、１Ｎ塩酸１.２Ｌに徐々に注加し、析出した沈澱を濾去し、水で洗浄した。沈澱を高真空中で乾燥させて、白色の固体として標記化合物１３.８ｇを得た。融点：１５９〜１６０℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４６。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  Ｎ−(２−(４−アミノフェニル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
ＥＡ ４００ml中の実施例１４(ａ)の化合物１３.７ｇ（４６.１ミリモル）およびＳｎＣｌ2×２ Ｈ2Ｏ ６０ｇ（０.２７ミリモル）の懸濁液を、撹拌しながら２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、１０％強度のＮａＨＣＯ3溶液４００mlで処理し、析出した沈澱を吸引濾去した。沈澱をＥＡにとり、水性相をＥＡで抽出した。合したＥＡ溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残った残留物を高真空中で乾燥させて、標記化合物１２.１ｇを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７２】
(ｃ)  ５−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヨードフェニル）エチル）−２−メトキシベンズアミド
実施例１４(ｂ)の化合物９.０ｇ（２９.６ミリモル）を、水３０mlおよび濃塩酸７.５mlの溶液に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却した後に、水６ml中の亜硝酸ナトリウム２.１ｇ（３０.６ミリモル）の溶液を滴加した。０℃で５分撹拌した後に、水７.５ml中の沃化カリウム５.０ｇ（３０.６ミリモル）の溶液を滴加し、得られた溶液を、室温で１時間それから水４０mlを添加して４０℃で１０分撹拌した。冷却し、ＮａＨＳＯ3の添加後、溶液をＤＣＭで多数回抽出し、合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残留物を溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（１：２）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製した。標記化合物５.９ｇを得た。Ｒf（シリカゲル、２：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４８。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｄ)  ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド
この物質は、実施例１４(ｃ)の化合物５.６ｇ（１３.５ミリモル）を使用して、実施例１(ｂ)と同様にして製造した。標記化合物３.３ｇを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.３５。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】
(ｅ)  ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｃ)に述べた方法によって、実施例１４(ｄ)の化合物から実施した。実施例１４(ｄ)の化合物２.２ｇ（４.４ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理による精製後、白色の固体として標記化合物１.７ｇを得た。融点：１８３〜１８６℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１４。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｆ)  ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４(ｅ)の化合物０.５ｇ(０.９１ミリモル）を、無水のＴＨＦ ５mlに懸濁した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド４０mg（０.００５ミリモル）および２−（トリブチルスタンニル）フラン４５０mg（１.２６ミリモル）を順次に加え、得られた反応混合物を還流下で２０時間撹拌した。ジエチルエーテル１０mlの添加後、反応溶液を中性アルミナを通して濾過し、それから、それをジエチルエーテルおよびＥＡで多数回洗浄した。合した濾液を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（４：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物４１５mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１５。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７４】
(ｇ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１４(ｆ)の化合物から実施した。実施例１４(ｆ)の化合物４７５mg（０.９１ミリモル）から出発して、ベージュ色の固体として標記化合物２８０mgを得た。融点：１９５℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４２。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｈ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１４(ｇ)の化合物から実施した。実施例１４(ｇ)の化合物１５０mg（０.３５ミリモル）から出発して、溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１５０mgを得た。融点：１４５〜１４６℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２５。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７５】
実施例１５
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−フリル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
0004486254.tif 000032
製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１４(ｈ)の化合物から実施した。実施例１４(ｈ)の化合物８０mg（０.１６ミリモル）から出発して、白色の固体の形態で標記化合物６０mgを得た。融点：１１８〜１２０℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７６】
実施例１６
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
0004486254.tif 000033
【００７７】
(ａ)  ２−（トリメチルスタソニル）ピリジン
アルゴン雰囲気下において、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５％強度）７.５ml（１２ミリモル）を、−７８℃に冷却した無水のＴＨＦ ５０ml中の２−ブロモピリジン１.９ｇ（１２.０ミリモル）の溶液に滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後に、ＴＨＦの塩化トリメチル錫の１Ｍ溶液１２ml（１２ミリモル）を滴加し、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応溶液を０℃に加温し、水で処理した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで多数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、バルブ管中で真空（０.３バール）中で蒸溜した。無色の油状物として標記化合物１.９ｇを得た。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４(ｅ)の化合物４００mg（０.７３ミリモル）を、無水のＴＨＦ ５mlに懸濁する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド３２mg（０.００４ミリモル）、塩化リチウム１０mgおよび実施例１６(ａ)の化合物１９９mg（０.８２ミリモル）を、順次加え、得られた反応混合物を、還流下で７時間撹拌した。塩化リチウム１０mgおよび沃化銅（Ｉ）１０mgを加え、混合物をさらに２時間加熱還流した。冷却後、反応溶液を、ＥＡ １０mlで処理し、濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物２６５mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＤＣＭ／ＥＡ）＝０.０５。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７８】
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１６(ｂ)の化合物から実施した。実施例１６(ｂ)の化合物２５０mg（０.５０ミリモル）から出発して、ベージュ色の固体として標記化合物１６０mgを得た。融点：２０２〜２０３℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＤＣＭ／ＥＡ）＝０.２９。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｄ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−(２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド  製法は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１６(ｃ)の化合物から実施した。実施例１６(ｃ)の化合物１５０mg（０.３４ミリモル）から出発して、溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１１８mgを得た。融点：８５〜８６℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２１。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】
実施例１７
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
0004486254.tif 000034
製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１６(ｄ)の化合物から実施した。実施例１６(ｄ)の化合物７５mg（０.１４ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物５５mgを得た。融点：１６０℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＤＣＭ／ＥＡ）＝０.２２。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８０】
実施例１８
２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
0004486254.tif 000035
【００８１】
(ａ)  ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１４(ｆ)に述べた方法によって、実施例１４(ｅ)の化合物をアリルトリブチル錫と反応させることにより実施した。実施例１４(ｅ)の化合物８００mg（１.４６ミリモル）およびアリルトリブチル錫５１０mg（１.６５ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、標記化合物６００mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１９。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１８(ａ)の化合物から実施した。実施例１８(ａ)の化合物６００mg（１.３０ミリモル）から出発して、淡褐色の固体として標記化合物４６０mgを得た。融点：１８６〜１８７℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８２】
(ｃ)  ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１８(ｂ)の化合物から実施した。実施例１８(ｂ)の化合物１５０mg（０.３７ミリモル）から出発して、溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、淡黄色の固体として標記化合物１３７mgを得た。融点：１６４〜１６５℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１９。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｄ)  ２−アリル−５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例２に述べた方法によって、実施例１８(ｃ)の化合物から実施した。実施例１８(ｃ)の化合物６８mg（０.１４ミリモル）から出発して、白色の固体の形態で標記化合物５５mgを得た。融点：１２４〜１２６℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１２。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８３】
実施例１９
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−エチニル−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
0004486254.tif 000036
【００８４】
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−エチニルベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１４(ｆ)に述べた方法によって、実施例１４(ｅ)の化合物をエチニルトリブチルスタンナンと反応させることによって実施した。実施例１４(ｅ)の化合物８００mg（１.４６ミリモル）およびエチニルトリブチルスタンナン５１９mg（１.６５ミリモル）から出発して、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（４：１）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、標記化合物２１０mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−エチニルベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例１９(ａ)の化合物から実施した。実施例１９(ａ)の化合物２１０mg（０.４７ミリモル）から出発して、無定形の固体として標記化合物８７mgを得た。Ｒf（シリカゲル、４：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−エチニル−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例１９(ｂ)の化合物から実施した。実施例１９(ｂ)の化合物８７mg（０.２２ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物４７mgを得た。融点：２２４〜２２５℃。Ｒf（シリカゲル、４：１のＤＣＭ／ＥＡ）＝０.１８。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８５】
実施例２０
５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−(フェニルスルファニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
0004486254.tif 000037
【００８６】
(ａ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−２−（フェニルスルファニル）ベンゼンスルホンアミド
アルゴン雰囲気下において、実施例１４(ｅ)の化合物１.７ｇ（３.１ミリモル）を、ヘキサメチルホスホラミド１０.３ml中のチオフェノールナトリウム塩４９３mg（３.７３ミリモル）および沃化銅（Ｉ）１.１７ｇ（３.１ミリモル）の懸濁液に小量ずつ加えた。反応溶液を、８０℃で６時間撹拌した。それから、水４０mlを加え、混合物をＥＡで多数回抽出し、合した抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、得られた残留物を、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（８：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィー処理することによって精製して、白色の固体の形態で標記化合物７００mgを得た。融点：１５７〜１５８℃。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.４０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｂ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（フェニルスルファニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｅ)に述べた方法によって、実施例２０(ａ)の化合物から実施した。実施例２０(ａ)の化合物３００mg（０.５６ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物２５９mgを得た。融点：１７８℃。Ｒf（シリカゲル、８：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６９。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+。
(ｃ)  ５−(２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（フェニルスルファニル）ベンゼンスルホンアミド
製造は、実施例１(ｆ)に述べた方法によって、実施例２０(ｂ)の化合物から実施した。実施例２０(ｂ)の化合物２５２mg（０.５３ミリモル）から出発して、白色の固体として標記化合物２８３mgを得た。融点：１５４℃。Ｒf（シリカゲル、２０：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.５０。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８７】
薬理学的調査
式Ｉの化合物の治療的性質は、以下のモデルにおいて証明した。
試験１：モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間
(ａ)  序論
心筋細胞において虚血中に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は、活動電位持続期間の減少を招く。これらは、突然心臓死を起こし得る。いわゆるエントリー不整脈の原因の一つと見做される。ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の低下によるＡＴＰ−感受性カリウムチャネルの開口は、これも起こすと見做される。
【００８８】
(ｂ)  方法
モルモットの乳頭筋における活動電位を測定するために、標準微小電極技術を使用した。このために、両性別のモルモットを、頭部への打撃により殺し、心臓を取出し、乳頭筋を分離しそして器官浴中に懸濁した。器官浴をリンゲル溶液（ＮａＣｌ １３６ミリモル／Ｌ、ＫＣｌ ３.３ミリモル／Ｌ、ＣａＣｌ2 ２.５ミリモル／Ｌ、ＫＨ2ＰＯ4 １.２ミリモル）／Ｌ、ＭｇＳＯ4 １.１ミリモル／Ｌ、グルコース ５.０ミリモル／Ｌ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）１０.０ミリモル／Ｌ、ｐＨをＮａＯＨで７.４に調節した）で洗浄し、３７℃の温度で１００％酸素で通気した。筋を、IVの方形波インパルスおよび１ｍｓの時間および１Ｈｚの周波数を使用して電極によって刺激した。活動電位を誘導し、ＫＣｌ溶液３モル／Ｌを充填した細胞内的に挿入したガラス微小電極によって記録した。試験される物質は、２μモル／Ｌの濃度でリンゲル溶液に加えた。活動電位は、Hugo Sachs（March-Hugstetten，Germany）からの増幅器を使用して増幅し、貯蔵し、コンピューターによって分析した。活動電位の持続時間は９０％（ＡＰＤ90）の両分極の程度において測定した。活動電位減少は、カリウムチャネルオープナーリルマカリム（ＨＯＥ ２３４）（W. Ling, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Schoelkens, Arzneimittelforschung／Drug Research, 42 (11) (1992) 1180-1185）の溶液（リルマカリム濃度１μg／ml）添加によって生じた。リルマカリムの投与の３０分後に、活動電位持続時間ＡＰＤ90を記録した。それから、試験物質を加え、再び延長された活動電位持続時間ＡＰＤ90を、さらに６０分後に記録した。試験物質は、プロパンジオール中の原溶液として浴溶液に加えた。
【００８９】
(ｃ)  結果
次のＡＰＤ90値（ミリセカンド）を記録した。
【表１】
0004486254.tif 000038
６０分後に見出された値は、減少された活動電位持続時間に対する本発明の物質の正常化作用を確認する。
【００９０】
試験２：単離されたβ細胞に対する膜電位
(ａ)  序論
例えばグリベンクラミドのような血糖降下スルホニル尿素の作用の機作は広い概要において明らかにされている。スルホニル尿素の標的器官は膵臓のβ細胞であり、ここにおいて、これらは、細胞膜の電気的ポテンシャルに影響を与えることによって血糖降下ホルモンインスリンの放出に寄与する。例えばグリベンクラミドのような血糖降下スルホニル尿素は細胞膜の脱分極を起こし、これはカルシウムイオンの減少された流入そしてこの結果としてインスリン放出を起こす。試験物質による細胞膜のこの脱分極の程度△Ｕを、膵臓腫瘍細胞系であるインスリン分泌ＲＩＮｍ ５Ｆ細胞に対して測定した。このモデルにおける化合物の力価は、この化合物の低血圧電位（hypotensive potential）の程度を予測する。
(ｂ)  方法
ＲＩＮｍ ５Ｆ細胞の細胞培養：ＲＩＮｍ ５Ｆ細胞を、ＲＰＭＩ １６４０培地（Flow）中で３７℃で培養し、これにグルコース１１ミリモル／Ｌ、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清グルタミン２ミリモル／Ｌおよびゲンタマイシン５０μg／mlを加えた。細胞を、２〜３日毎にペトリ皿上に接種し、３７℃の温度で９５％ Ｏ2および５％ ＣＯ2の湿った雰囲気中に保持した。調査のために、細胞を、０.２５％のトリプシンを含有するＣａ2+を含有していない培地中でインキュベーション（約３分）することによって単離した。
【００９１】
測定方法：プレキシガラス室中において、単離したＲＩＮｍ ５Ｆ細胞を示差干渉コントラストオプチックスを具備した倒立顕微鏡に適用した。可視調節（倍率４００×）下において、約１μmの開口直径を有する火仕上げした微小ピペットをミクロマニプレーター（micromanipulator）によって、細胞上においた。パッチピペットの内部に僅かな加圧を適用することによって、はじめにガラスと細胞膜との間の高い電気的シールを生じさせた。それから、加圧を増加することによって、測定ピペット下の膜スポットを引きはがした。この全細胞外形において、細胞電位をパッチクランプ増幅器（L／M EPC 7．List，Darmstadt）によって記録し、全細胞電流を、電圧ランプを適用することによって測定した。ハッチピペットは、ＫＣｌ １４０ミリモル／Ｌ、ＮａＣｌ １０ミリモル／Ｌ、ＭｇＣｌ2 １.１ミリモル／Ｌ、ＥＧＴＡ ０.５ミリモル／Ｌ、Ｍｇ−ＡＴＰ １ミリモル、ＨＥＰＥＳ １０ミリモル／Ｌを含有し、７.２のｐＨを有するＫＣｌ溶液で充填した。ＮａＣｌ １４０ミリモル／Ｌ、ＫＣｌ ４７ミリモル／Ｌ、ＭｇＣｌ2 １.１ミリモル／Ｌ、ＣａＣｌ2 ２.０ミリモル／Ｌ、ＨＥＰＥＳ １０ミリモル／Ｌを含有しそして７.４のｐＨを有するＮａＣｌ溶液を浴中に位置させた。ＤＭＳＯ中の１００ミリモル／Ｌの濃度の試験物質の原溶液およびＮａＣｌ溶液中の相当する希釈液を製造した。ＤＭＳＯは、それ自体で細胞電位に対する作用を有していない。細胞電位を安定化するために、ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルのオープナーであるジアキソジド（１００μモル／Ｌ）を、すべての実験において浴溶液に加えた。実験は、すべて３４±１℃で実施した。
【００９２】
(ｃ)  結果
以下の値△Ｕ、すなわち試験物質の添加によって引き起こされる細胞電位の変化（脱分極）を測定した。記載した対照値は、試験される物質が添加される前の細胞電位Ｕである。比較のために、典型的な血糖降下ベンゼンスルホニル尿素であるグリベンクラミドを使用してこの試験で得られた値を示した。
【００９３】
【表２】
0004486254.tif 000039
見出された値は、本発明による物質が血糖降下作用を有していないかまたは僅かな血糖降下作用のみを有していることを示す。