(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004533148.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し、または場合によって１個以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し、または場合によって１個以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、窒素原子１、２もしくは３個を含有する６もしくは５員へテロ芳香族環または窒素原子１個と酸素原子１個もしくは窒素原子１個と硫黄原子１個を含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、Ｒ４およびＲ７は、水素原子を表し、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８は、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を独立して表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を意味し；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−基または−ＮＲ１２−基を意味し、この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
ｎは、ゼロ、１または２の値を有し；
ｍは、ゼロ、１、２または３の値を有し；
ｏは、ゼロ、１、２または３の値を有し；
ｐは、ゼロまたは１の値を有し；
ｒは、ゼロまたは１の値を有するが、
但し、ｍとｏの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする。）
の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子を表し、または場合によって１個以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、Ｒ５およびＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を独立して表し；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を意味し；
Ｚが、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−基または−ＮＲ１２−基を意味し、この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
ｎが、ゼロ、１または２の値を有し；
ｍが、ゼロ、１、２または３の値を有し；
ｏが、ゼロ、１、２または３の値を有し；
ｐが、ゼロまたは１の値を有し；
ｒが、ゼロまたは１の値を有するが、
但し、ｍとｏの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする、
一般式（Ｉ）：
【化２】
0004533148.tif 000027
の、請求項１に記載の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、
Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、Ｒ５およびＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０が、水素原子、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基または酸素原子を意味し；
Ｚが、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−基または−ＮＲ１２−基を意味し、この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
ｎが、１値を有し；
ｍが、２の値を有し；
ｏが、２の値を有し；
ｐが、ゼロの値を有し；
ｒが、ゼロの値を有する、
一般式（Ｉ）：
【化３】
0004533148.tif 000028
の、請求項１から２に記載の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物。
【請求項４】
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピペラジン
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン
１−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン
１−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピペラジン
である、請求項１から３に記載の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物。
【請求項５】
一般式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
0004533148.tif 000029
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは、請求項１において定義したとおりの意味を有する。）
の化合物を、一般式（ＩＩ）；
【化５】
0004533148.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、請求項１において定義したとおりの意味を有する。）
の酸または反応性酸誘導体でアシル化すること、ならびに所望される場合には、得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法により互いに変換すること、および／または一般式（Ｉ）の化合物をその塩もしくは溶媒和物に変換するか、その塩もしくは溶媒和物から遊離すること、および／またはこれをその光学活性異性体に分割するか、その光学活性異性体をラセミ化合物に変換すること
を特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化６】
0004533148.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐおよびｒは、請求項１において定義したとおりの意味を有する。）
の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体の調製方法。
【請求項６】
前記アシル化が、有機溶媒中、塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の酸の反応性誘導体が、適切な酸ハロゲン化物または混合酸無水物であることを特徴とする、請求項５から６に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素であることを特徴とする、請求項５から７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、有機塩基であることを特徴とする、請求項５から８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１２】
0004533148.tif 000002
のアデノシンＡ３受容体リガンド、中でも好ましくは拮抗薬、ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体；これらを含有する医薬組成物；一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体の使用；ならびに一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体の調製に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンは、幾つかの内在性分子（ＡＴＰ、ＮＡＤ＋、核酸）の周知の成分である。加えて、多数の生理プロセスにおいて重要な調節役を果たしている。心機能に対するアデノシンの作用は、１９２９年に既に発見されている。（Ｄｒｕｒｙ  ａｎｄＳｚｅｎｔｇｙｏｒｇｙｉ，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６８：２１３，１９２９）。益々数が増えているアデノシン媒介生理機能の特定および新たなアデノシン受容体サブタイプの発見は、特異的リガンドの治療適用を可能にする（Ｐｏｕｌｓｅ，Ｓ．Ａ．ａｎｄ  Ｑｕｉｎｎ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６：６１９，１９９８）。
【０００４】
現在までのところ、アデノシンの受容体は、Ａ１、Ａ２、およびＡ３という３つの主クラスに分類されている。Ａ１サブタイプは、Ｇｉ膜蛋白に結合することによりアデニル酸シクラーゼの阻害の任を一部負っており、また他の第二メッセンジャーシステムに一部影響を及ぼす。Ａ２受容体サブタイプは、Ａ２ａおよびＡ２ｂという二つのサブタイプにさらに分けることができ、これらは、アデニル酸シクラーゼの活性を刺激する。アデノシンＡ３受容体の配列は、ラット精巣ｃＤＮＡライブラリから最近同定された。その後、これが新規機能性アデノシン受容体に相当することが証明された。Ａ３受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害、ホスホリパーゼＣおよびＤの刺激といった幾つかの第二メッセンジャーシステムにも関連している。
【０００５】
アデノシン受容体は、幾つかの器官内で見出され、これらの機能を調節する。Ａ１受容体とＡ２ａ受容体の両方が、中枢神経系および心臓血管系において重要な役割を果たしている。ＣＮＳにおいて、アデノシンは、シナプス伝達物質の放出を抑制し、その作用は、Ａ１受容体によって媒介される。心臓においても、Ａ１受容体が、アデノシンの負の変力、変時および変伝導作用を媒介している。アデノシンＡ２ａ受容体は、線条に比較的大量にあり、シナプス伝達を調節する際、ドーパミン受容体との官能性相互作用を示す。内皮細胞および平滑筋細胞上のＡ２ａアデノシン受容体は、アデノシン誘発性血管拡張の要因である。
【０００６】
ｍＲＮＡの同定を根拠として、Ａ２ｂアデノシン受容体は、異なる組織に広く分布している。これらは、ほぼすべての細胞タイプにおいて同定されているが、その発現は、腸および膀胱において最も高い。このサブタイプは、おそらく、血管緊張の調節に関する重要な調節機能も有し、また肥満細胞の機能に関しても一定の役割を果たす。
【０００７】
組織分布が蛋白質レベルで検出されたＡ１およびＡ２ａ受容体と違って、Ａ２ｂおよびＡ３受容体の存在は、これらのｍＲＮＡレベルを基に検出された。Ａ３アデノシン受容体の発現レベルは、他のサブタイプと比較して相当低く、非常に種依存的である。Ａ３アデノシン受容体は、中枢神経系、精巣および免疫系において主として発現される。また即時型超過敏反応における肥満細胞からの媒介物質放出のモジュレーションに関与しているようである。
【０００８】
これまで文献で発表されたＡ３拮抗薬は、フラボノイド、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、トリアゾロキナゾリン、チアゾロナフチリジンおよびチアゾロピリミジンの群に属する。本発明は、アミノキノリン構造を有する新規タイプの有効なＡ３拮抗薬に関する。
【０００９】
治療的使用のためには、確実に分子がアデノシン受容体のＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂサブタイプに結合しないか、非常に高濃度の場合しか結合しないことが、必須である。本発明は、アデノシン受容体のＡ３サブタイプに対して際立った選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らの目的は、まず第一にキノリン構造を有するＡ３リガンド、中でも好ましくは拮抗薬であって、Ａ３受容体に対して強力な拮抗作用および高い選択性を発揮する、すなわち、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を阻害するよりずっと低い濃度でＡ３受容体を阻害するＡ３リガンドを調製することであった。さらなる目的は、これらの新規化合物を薬物へと開発することを可能ならしめる安定性、バイオアベイラビリティ、治療インデックスおよび毒性データを有すること、ならびにこれらの化合物が、経口適用に好適な経腸吸収性を有することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化１３】
0004533148.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し、または場合によって１個以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル−、チエニル−またはフリル基を表し、または場合によって１個以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、窒素原子１、２もしくは３個を含有する６もしくは５員へテロ芳香族環または窒素原子１個と酸素原子１個もしくは窒素原子１個と硫黄原子１個を含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、Ｒ４およびＲ７は、水素原子を表し、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ８は、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を独立して表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−基または−ＮＲ１２−基を意味し、この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
ｍは、ゼロ、１、２または３を表し；
ｎは、ゼロ、１または２を表し；
ｏは、ゼロ、１、２または３を表し；
ｐは、ゼロまたは１の値を有し；
ｒは、ゼロまたは１の値を表すが、
但し、ｍとｏの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする。）
の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物が、上記の基準を満たすことを見出した。
【００１３】
上に挙げた置換基の詳細な意味は次のとおりである：
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基に関して言えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、好ましくは、エチル基またはメチル基を意味する。
【００１４】
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基に関して言えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、好ましくは、エトキシ基またはメトキシ基を意味する。
【００１５】
Ｃ３〜６シクロアルキル基に関して言えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。
【００１６】
窒素原子を１、２または３個含有するヘテロ芳香族環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよび１，３，４−トリアジン環を意味する。この環は、場合によってＣ１〜４アルキルもしくはアルコキシ基またはハロゲン原子により置換されている。
【００１７】
窒素原子を１個と酸素原子または硫黄原子を１個含有するヘテロ芳香族環は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環を意味する。この環は、場合によってＣ１〜４アルキルもしくはアルコキシ基またはハロゲン原子により置換されている。
【００１８】
−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｏ−基は、窒素原子と一緒に、オキサジリジノ基、ジアジリジノ基、１，２−ジアゼチジノ基、１，３−ジアゼチジノ基、イソオキサゾリジノ基、オキサゾリジノ基、イミダゾリジノ基、ピラゾリジノ基、チアゾリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、または４−メチル−ピペラジノ−基（これらは、場合によってＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基で置換されている。）を形成する。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物の塩に関して言えば、無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基を用いて得られた塩を意味する。好ましい塩は、例えば塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸のような医薬適合性の酸、および例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミンのような医薬適合型塩基を用いて得られたものである。
【００２０】
溶媒和物に関して言えば、例えば水またはエタノールのような、様々な溶媒を用いて得られた溶媒和物を意味する。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物は、幾何および光学異性を示し、従って、本発明は、幾何異性体の混合物、ラセミまたは光学活性幾何異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物にも関する。
【００２２】
一般式（Ｉ）：
【００２３】
【化１４】
0004533148.tif 000004
の化合物の好適な群は、式中の、
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子を表し、または場合によって１個以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、Ｒ５およびＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ８が、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基を独立して表し；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
Ｚが、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−基または−ＮＲ１２−基を意味し、この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
ｍが、ゼロ、１、２または３を表し；
ｎが、ゼロ、１または２を表し；
ｏが、ゼロ、１、２または３を表し；
ｐが、ゼロまたは１を表し；
ｒが、ゼロまたは１を表すが、
但し、ｍとｏの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする
ものならびにこれらの塩、溶媒和物、および光学活性異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物である。
【００２４】
一般式（Ｉ）：
【００２５】
【化１５】
0004533148.tif 000005
の化合物のさらに好適な群は、式中の、
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、
Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、Ｒ５およびＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ８が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０が、水素原子、メチル−、エチル−またはシクロプロピル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基または酸素原子を表し；
Ｚが、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−基または−ＮＲ１２−基を意味し、この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し；
ｍが、２を表し；
ｎが、１値を表し；
ｏが、２を表し；
ｐが、ゼロを表し；
ｒが、ゼロを表す、
ものならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物である。
【００２６】
上記の基準を満たす以下の化合物：
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピペラジン
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン
１−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン
１−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピペラジン
およびこれらの塩、溶媒和物および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物は、特に好適である。
【００２７】
本発明は、活性成分として一般式（Ｉ）の化合物またはこれらの異性体、塩および溶媒和物を含有する医薬組成物にも関し、これらは、好ましくは、経口用組成物であるが、吸入用、非経口用および経皮用配合物も本発明の対象となる。上記医薬組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、パッチ、溶液、懸濁液またはエマルジョンなど、固体または液体であり得る。固体組成物、まず第一に錠剤およびカプセルは、好ましい剤形である。
【００２８】
上記医薬組成物は、通常の医薬用補助材料の適用および標準的な方法の使用により調製される。
【００２９】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ３受容体がその疾病の発現に一定の役割を果たす病理の治療に使用することができる。
【００３０】
Ａ３受容体に対して選択的活性を有する本化合物は、心臓、腎臓、呼吸系、中枢神経系の機能不全の治療的および／または予防的治療に使用することができる。これらは、成長腫瘍細胞に対するアデノシンの保護効果を阻害し、肥満細胞の脱顆粒を防止し、サイトカインの形成を阻害し、眼内圧を低下させ、ＴＮＦαの遊離を防止し、好酸性顆粒球および好中性顆粒球ならびに他の炎症細胞の遊出を阻害し、気管の狭窄を防止し、血漿の血管壁通過を防止する。
【００３１】
これらの作用に基づき、アデノシンＡ３受容体拮抗薬は、抗炎症薬、抗喘息薬、抗虚血薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、腎臓機能保護薬、腫瘍予防薬、抗パーキンソン病薬または認識機能刺激薬として治療的に有用である。これらは、次の疾病の治療または予防の際にも有用である：再潅流中の心筋の損傷、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸不全（ＡＲＤＳ）−慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含む−、アレルギー反応（例えば、鼻炎、ツタウルシ毒誘発性反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、関節の疾患、緊張過度、異常神経機能、緑内障および糖尿病（Ｋ．Ｎ．Ｋｌｏｔｚ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６２：３８２，２０００；Ｐ．Ｇ．Ｂａｒａｌｄｉ  ｅｓ  Ｐ．Ａ．Ｂｏｒｅａ，ＴｉＰＳ  ２１：４５６，２０００）。
【００３２】
本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、心不整脈および腎疾患のような機能不全の治療の際に好適に使用することができる。
【００３３】
さらに、本発明は、上記の病理の治療における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。推奨日用量は、疾病の性質および重症度ならびに患者の性別、体重などに依存して、活性成分０．１から１０００ｍｇである。
【００３４】
本発明のさらなる主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製である。
【００３５】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の中間体の式中の置換基は、上で定義したとおりの意味を有する。
【００３６】
本発明者らの発明の方法では、有機化学では公知のアシル化法を適用することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００３７】
【化１６】
0004533148.tif 000006
の化合物を一般式（ＩＩ）：
【００３８】
【化１７】
0004533148.tif 000007
の酸またはこれらの反応性誘導体でアシル化する。アシル化剤に関しては、好ましくは酸ハロゲン化物または混合無水物を使用する。得られた一般式（Ｉ）：
【００３９】
【化１８】
0004533148.tif 000008
の化合物は、所望される場合には、その塩または溶媒和物の一方に変換するか、その塩または溶媒和物から遊離させ、その幾何または光学異性体へと分離する。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物の置換基は、公知の方法により互いに変換することができる。
【００４１】
アシル化反応に使用する混合無水物は、塩化ピバロイルを使用して、好適にはクロロホルムに溶解した有機塩基使用することにより、好ましくはトリエチルアミンを使用することにより調製することができるが、有機化学では公知の他の方法も適用可能である。アシル化は、広い温度範囲、好ましくは０℃と１００℃の間で行うことができる。
【００４２】
一般式（ＩＩ）：
【００４３】
【化１９】
0004533148.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりである。）
の中間体は、幾つかの公知方法、例えば図式１：
【００４４】
【化２０】
0004533148.tif 000010
で説明される方法により得ることができ、この場合、一般式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化２１】
0004533148.tif 000011
の化合物から出発し、有機化学では公知の加水分解法を適用する。加水分解剤に関しては、アルカリ水酸化物を使用できるが、エステルの加水分解を促進する他の化合物も適用可能である。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）：
【００４７】
【化２２】
0004533148.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル基を意味する。）
の化合物は、式（ＩＶ）：
【００４８】
【化２３】
0004533148.tif 000013
の化合物から、それ自体が公知の方法（Ｉ．Ｒ．Ａｇｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，１０９８，１９８８）を用いることにより調製することができる。
【００４９】
一般式（ＩＶ）：
【００５０】
【化２４】
0004533148.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりである。）
の化合物は、式（Ｖ）：
【００５１】
【化２５】
0004533148.tif 000015
の化合物から、それ自体が公知である方法（Ｎａｎ  Ｚｈａｎｇ，Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２８２５，２０００）を用いることにより調製することができる。
【００５２】
一般式（Ｖ）：
【００５３】
【化２６】
0004533148.tif 000016
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、上で定義したとおりである。）
の化合物は、式（ＶＩ）：
【００５４】
【化２７】
0004533148.tif 000017
の化合物から、それ自体が公知である方法（Ｄ．Ｌ．Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２４，１６１１，１９８７）を用いることにより調製することができる。
【００５５】
一般式（ＶＩ）：
【００５６】
【化２８】
0004533148.tif 000018
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は、上で定義したとおりである。）
それ自体が公知である方法（Ｐｆｉｚｅｒ（Ｉｎｃ）米国特許第４，１７５，１９３号）を用いることにより調製することができる。
【００５７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（Ｖ）の本発明の化合物、これらの調製および生物活性を以下の実施例によって説明するが、以下の実施例に限定されない。
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン：
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を、Ｒ３は、フェニル基を、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を、Ｒ８は、シアノ基を、Ｒ１２は、メチル基を表し、Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、Ｚは、窒素原子を意味し、ｎの値は、１であり、ｍおよびｏの値は、２であり、ｒおよびｐの値は、０である。
【００５９】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリン：
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシキノリンと１５ｍＬの塩化ホルホリルの混合物を攪拌しながら１１０℃で加熱する。その反応混合物を冷まし、１００ｍＬの氷水に注入して、６０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和する。得られた黄色の沈殿を濾過し、５０ｍＬの水で洗浄する。乾燥後、７．５ｇの表題化合物を得る。融点：２１０℃。
【００６０】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５−７．４０ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．５３−７．５７ｐｐｍ，（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７０−７．７５ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），７．９３−７．９８ｐｐｍ，（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）。
【００６１】
ｂ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリン：
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンおよび１１ｍＬのベンジルアミンを攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、得られた沈殿を濾過して、５０ｍＬの水で洗浄する。その淡黄色の沈殿を２５ｍＬのジメチルホルムアミドから再結晶させて、５．２ｇの表題化合物を得る。融点：２０６℃。
【００６２】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０２−５．０３ｐｐｍ，（ｄ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２），６．２２ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１４−７．１６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．２４−７．２６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３０ｐｐｍ，（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ），７．５０−７．５２ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），８．１６−８．１９ｐｐｍ，（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ），８．３０−８．３３ｐｐｍ，（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００６３】
２−アミノメチルピリジンまたは３−アミノメチルピリジンまたは４−アミノメチルピリジンをベンジルアミンの代わりに用いて、一般式ＩＶの適切な化合物を得ることができる。
【００６４】
ｃ．  ９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸エチル・一水和物：
１００ｍＬの無水エタノール中の２．７４ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリンの溶液に２．１４ｇのブロモピルビン酸エチルを７０℃で攪拌しながら添加する。その反応混合物を２時間還流させながら加熱し、得られた沈殿をろ過する。その白色の結晶を１２０ｍＬのアセトニトリルから再結晶させる。１．１ｇの表題化合物を得る。融点：１１２−１１４℃。
【００６５】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），４．３０ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），５．０９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２５−７．３８ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．５３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），９．０４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００６６】
ｄ．  ９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸：
２．７１ｇの９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸エチル・一水和物、４２ｍＬのエタノールおよび４０ｍＬの１０％水酸化ナトリウムの混合物を２５℃で６時間攪拌する。その濃稠な懸濁液に１００ｍＬの水を添加し、９６％酢酸でその混合物のｐＨを調節してｐＨ＝３にする。その淡黄色の結晶を濾過し、２５ｍＬの水で３回洗浄して、乾燥させる。２．３ｇの表題化合物を得る。融点：１７８−１８２℃。
【００６７】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２２−７．４０ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．６７．ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．５４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），８．９０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
ｅ．  １−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン：
１５ｍＬのクロロホルム中の１．７１ｇの９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸および０．８ｍＬのトリエチルアミンの溶液に、１０ｍＬのクロロホルム中の０．６ｇの塩化ピバロイルの溶液を、５℃で１５分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、０．５ｇのＮ−メチルピペラジン、１０ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を２５℃で７時間攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、および５０ｍＬの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その淡黄色の結晶質材料を６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させる。０．６ｇの表題化合物を得る。融点：２１７℃。
【００６８】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），２．２４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．１１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．０８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２３−７．３８ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．８０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００６９】
（実施例２)
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン：
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を、Ｒ３は、フェニル基を、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を、Ｒ８は、シアノ基を表し、Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、Ｚは、酸素原子を意味し、ｎの値は、１であり、ｍおよびｏの値は、２であり、ｒおよびｐの値は、０である。
【００７０】
１５ｍＬのクロロホルム中の１．７１ｇの９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸および０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、１０ｍＬのクロロホルム中の０．６ｇの塩化ピバロイルの溶液を、５℃で１５分の間、攪拌しながら添加する。その反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、０．４５ｇのモルホリン、１０ｍＬのクロロホルムおよび１．６ｍＬのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を２５℃で３時間攪拌し、その後、前の実施例に記載したとおり処理する。得られた淡黄色の結晶質材料を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させて、０．５５ｇの表題化合物を得る。融点：２７９℃。
【００７１】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），４．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．０８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２３−７．３８ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．７５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３Ｈ）。
【００７２】
（実施例３)
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン：
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を、Ｒ３は、２−フリル基を、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を、Ｒ８は、シアノ基を、Ｒ１２は、メチル基を表し、Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、Ｚは、窒素原子を意味し、ｎの値は、１であり、ｍおよびｏの値は、２であり、ｒおよびｐの値は、０である。
【００７３】
ａ．  ２−アミノ−３−シアノ−４−フルフリルアミノキノリン：
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンを１９ｇのフルフリルアミンと共に１２０℃で３時間加熱する。その反応混合物を２５℃に冷却し、５０ｍＬの水と６回混合する。その結晶を濾過して、乾燥させる。得られた生成物を６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させて、５．８ｇの表題化合物を得る。融点：２０６℃。
【００７４】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．２９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），６．３５−６．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．２０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】
ｂ．  ９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸エチル・一水和物：
１００ｍＬの無水エタノール中の２．６４ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−フルフリルアミノキノリンの溶液に２．１４ｇのブロモピルビン酸エチルを７０℃で攪拌しながら添加する。その反応混合物を２時間還流させながら加熱し、沈殿結晶を濾過して、１．１５ｇの表題化合物を得る。融点：２４２−２４５℃。
【００７６】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），４．３１ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．４０−６．４３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３１ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．４１−８．４５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），９．０４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００７７】
ｃ．  ９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸：
２．５２ｇの９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸エチル・一水和物、４０ｍＬのエタノールおよび３３ｍＬの１０％水酸化ナトリウムの混合物を２５℃で３時間攪拌する。その濃稠な懸濁液に８０ｍＬの水を添加し、９６％酢酸でその混合物をｐＨ＝３に酸性化する。その淡黄色の結晶を濾過し、２５ｍＬの水で３回洗浄して、乾燥させる。２．３２ｇの表題化合物を得る。融点：１８０−１８５℃。
【００７８】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．３９−６．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．２７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．３６−８．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．９３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００７９】
ｄ．  １−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン：
１５ｍＬのクロロホルム中の１．７９ｇの９−フルフリルアミノ−１０−シアノイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸および０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、１０ｍＬのクロロホルム中の０．６ｇの塩化ピバロイルの溶液を、５℃で１５分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、０．４６ｇのＮ−メチルピペラジン、１０ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を２５℃で３時間攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、および５０ｍＬの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その淡黄色の結晶質材料を５０ｍＬのエタノールから再結晶させる。０．１８ｇの表題化合物を得る。融点：２３７℃。
【００８０】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），２．２４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．１１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．４０−６．４４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．２３ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．３９−８．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．８１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００８１】
（実施例４)
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピペラジン：
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を、Ｒ３は、２−フリル基を、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を、Ｒ８は、シアノ基を表し、Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、Ｚは、−ＮＨ−基を意味し、ｎの値は、１であり、ｍおよびｏの値は、２であり、ｒおよびｐの値は、０である。
【００８２】
１５ｍＬのクロロホルム中の１．７９ｇの９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸（実施例３に記載したようにして得たもの）および０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、１０ｍＬのクロロホルム中の０．６ｇの塩化ピバロイルの溶液を、５℃で１５分の間、攪拌しながら添加する。その反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、０．４６ｇのピペラジン、１０ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を２５℃で３時間攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、および５０ｍＬの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その淡黄色の結晶質材料を５０ｍＬのエタノールから再結晶させる。０．１４ｇの表題化合物を得る。融点：２３９℃。
【００８３】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．４０−６．４４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．２３ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．３９−８．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．８１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００８４】
（実施例５)
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン：
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を、Ｒ３は、２−フリル基を、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を、Ｒ８は、シアノ基を表し、Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、Ｚは、酸素原子を意味し、ｎの値は、１であり、ｍおよびｏの値は、２であり、ｒおよびｐの値は、０である。
【００８５】
１５ｍＬのクロロホルム中の１．７９ｇの９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸（実施例３に記載したようにして得たもの）および０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、１０ｍＬのクロロホルム中の０．６ｇの塩化ピバロイルの溶液を、５℃で１５分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、０．６６ｇのモルホリン、１０ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を２５℃で３時間攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、および５０ｍＬの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その淡黄色の結晶質材料を５０ｍＬのエタノールから再結晶させる。０．１８ｇの表題化合物を得る。融点：２６７℃。
【００８６】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），４．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．４０−６．４４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．２３ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．３９−８．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．８１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００８７】
（実施例６)
１−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン：
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を、Ｒ３は、２−テニル基を、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を、Ｒ８は、シアノ基を表し、Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、Ｚは、窒素原子を意味し、ｎの値は、１であり、ｍおよびｏの値は、２であり、ｒおよびｐの値は、０である。
【００８８】
ａ．  ２−アミノ−３−シアノ−４−テニルアミノキノリン：
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンを１９ｇのチエニルメチルアミンと共に１１５℃で４時間加熱する。その反応混合物を２５℃に冷却し、５０ｍＬの水と６回混合する。その結晶を濾過して、５０ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥させる。得られた生成物を６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させて、６．８ｇの表題化合物を得る。融点：２０８−２０９℃。
【００８９】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｔｈｉｅｎｙｌ−ＣＨ２），６．２８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．０７−．１９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３０ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）。
【００９０】
ｂ．  ９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸エチル：
２００ｍＬの無水エタノール中の５．６１ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−テニルアミノキノリンの溶液に４．２９ｇのブロモピルビン酸エチルを７０℃で攪拌しながら添加する。その反応混合物を２時間還流させながら加熱し、沈殿結晶をろ過して、２．５４ｇの表題化合物を得る。融点：２５５℃−２５６℃。
【００９１】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），４．３１ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），５．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），６．９６−７．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４６ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），９．０５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００９２】
ｃ．  ９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸：
２．５４ｇの９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸エチル、４０ｍＬのエタノールおよび３３ｍＬの１０％水酸化ナトリウムの混合物を２５℃で６時間攪拌する。その濃稠な懸濁液に８０ｍＬの水を添加し、９６％酢酸でその混合物をｐＨ＝３に酸性化する。その淡黄色の結晶を濾過し、１０ｍＬの水で５回洗浄して、乾燥させる。２．１８ｇの表題化合物を得る。融点：２０９−２１７℃（分解しながら）
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），８，８８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００９３】
ｄ．  １−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）モルホリン：
１０ｍＬのクロロホルム中の１．８０ｇの９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸および１．１ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、１０ｍＬのクロロホルム中の０．８７ｇの塩化ピバロイルの溶液を、５℃で１５分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、０．６１ｇのモルホリン、１０ｍＬのクロロホルムおよび１．１ｍＬのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を２５℃で３時間攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、および５０ｍＬの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その黄色の結晶質材料を２００ｍＬのエタノールから再結晶させる。０．１９ｇの表題化合物を得る。
【００９４】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），４．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），６．９７−７．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．４１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），８．８２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００９５】
（実施例７)
１−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピペラジン
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を、Ｒ３は、２−チエニル基を、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を、Ｒ８は、シアノ基を表し、Ｘは、−ＮＨ−基を意味し、Ｚは、−ＮＨ−基を意味し、ｎの値は、１であり、ｍおよびｏの値は、２であり、ｒおよびｐの値は、０である。
【００９６】
１０ｍＬのクロロホルム中の１．８０ｇの９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボン酸（実施例６に記載したようにして得たもの）および１．１ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、１０ｍＬのクロロホルム中の０．８７ｇの塩化ピバロイルの溶液を、５℃で１５分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、０．６１ｇのピペラジン、１０ｍＬのクロロホルムおよび１．１ｍＬのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を２５℃で３時間攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、および５０ｍＬの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その淡黄色の結晶質材料を５０ｍＬのエタノールから再結晶させる。０．１９ｇの表題化合物を得る。融点：２６９℃。
【００９７】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），６．９７−７．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．４１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），８．８２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
【００９８】
実施例１に従って調製した式（ＩＩＩ）の化合物の構造および物理学的パラメータを表Ｉに示す。
【００９９】
【表１】
0004533148.tif 000019
0004533148.tif 000020
【０１００】
実施例１に従って調製した式（ＩＶ）の化合物の構造および物理学的パラメータを表ＩＩに示す。
【０１０１】
【表２】
0004533148.tif 000021
0004533148.tif 000022
0004533148.tif 000023
0004533148.tif 000024
【０１０２】
実施例１に従って調製した式（Ｖ）の化合物の構造および物理学的パラメータを表ＩＩＩに示す。
【０１０３】
【表３】
0004533148.tif 000025
【０１０４】
（実施例５１)
公知の方法により、次の組成の錠剤を製造する：
活性成分    ２５ｍｇ
ラクトース    ５０ｍｇ
アビセル    ２１ｍｇ
クロスポビドン    ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
生物学
方法
ヒトアデノシンＡ３受容体結合
膜懸濁液の調製：  ヒトＡ３受容体（さらに：ＣＨＯ−ｈＡ３）を発現しているクローン化ゴールデンハムスターの卵巣細胞を適切に培養し、増殖させる。集密な細胞層が得られたら、３７℃のＰＢＳで洗浄することにより細胞から培養液を除去し、その後、細胞を氷冷ＰＢＳに懸濁させて、遠心分離（１０００  ｘ  ｇ  １０ｐｅｒｃ）（Ｓｉｇｍａ  ３Ｋ３０）し、回転速度１５００／分で１５秒間、テフロンホモジナイザー（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓ）を使用して次のバッファ中で均質化する：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０。そのホモジネート（ｈｏｍｏｇｅｎａｔｕｍ）を遠心分離する（４３．０００ｇ、１０分）。沈殿を上記バッファに０．１ｍｇ／ｍＬの蛋白質濃度で懸濁させる（ブラッドフォード法）。その膜調製物のアリコートを−８０℃で保管する。
【０１０５】
結合プロトコル：  ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物（蛋白質含量２μｇ）を、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡ（ｐ−アミノ−３−ヨード−ベンジル−５’−Ｎ−メチルカルボキサミド−アデノシン）（１００．０００ｃｐｍ）および１００μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）の存在下、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３Ｕ／ｍＬ  アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ８．０）中、全量５０μＬで、１時間、室温でインキュベートして、試験化合物の非特異的結合を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（３時間、０．５％のポリエチレンイミンに予め浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して１ｍＬの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で４回洗浄する。活性の検出：ガンマー・カウンタ（１４７０  Ｗｉｚａｒｄ，Ｗａｌｌａｃ）にて。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性）＊１００
ヒトアデノシンＡ１受容体結合
膜懸濁液の調製：  ヒトＡ１受容体（さらに：ＣＨＯ−ｈＡ１）を発現しているクローン化ゴールデンハムスターの卵巣細胞を適切に培養し、増殖させる。集密な細胞層が得られたら、３７℃のＰＢＳで洗浄することにより細胞から培養液を除去し、その後、細胞を氷冷ＰＢＳに懸濁させ、氷冷ＰＢＳで３回洗浄して、遠心分離（１０００  ｘ  ｇ  １０ｐｅｒｃ）（Ｓｉｇｍａ  ３Ｋ３０）し、回転速度１５００／分で１５秒間、テフロンホモジナイザー（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓ）を使用して次のバッファ中で均質化する：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４。そのホモジネートを遠心分離する（４３．０００ｇ、１０分）。沈殿を上記バッファに５ｍｇ／ｍＬの蛋白質濃度で懸濁させる（ブラッドフォード法）。その膜調製物のアリコートを−８０℃で保管する。
【０１０６】
結合プロトコル：  ＣＨＯ−ｈＡ１膜調製物（蛋白質含量５０μｇ）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３Ｕ／ｍＬ  アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、１０ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡ（２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン）（８０．０００ｄｐｍ）および１０μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）中、全量１００μＬで、３時間、室温でインキュベートして試験化合物の非特異的結合を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（３時間、０．５％のポリエチレンイミンに予め浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して１ｍＬの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：２００μＬのＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、ベータ・カウンタ（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性）＊１００
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体結合
結合プロトコル：  ７μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ａアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍＬ  アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、２０ｎＭの［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０（２−［ｐ−（２−カルボニルエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）（２００．０００ｄｐｍ）および５０μＭ  ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、９０分間、室温でインキュベートして、試験化合物の非特異的結合を規定する。真空下、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（３時間、０．５％のポリエチレンイミンに予め浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して１ｍＬの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．９％  ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：２００μＬのＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、ベータ・カウンタ（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性）＊１００
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体結合
結合プロトコル：  ２０．８μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ｂアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ベンズアミジン、２Ｕ／ｍＬ  アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ６．５）、３２．４ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）（８００．０００ｄｐｍ）および１００μＭ  ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、３０分間、室温でインキュベートして、試験化合物の非特異的結合を規定する。２５Ｈｇｍｍの真空下、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（３時間、０．５％のポリエチレンイミンに予め浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して１ｍＬの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．５）で４回洗浄する。活性の検出：２００μＬのＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、ベータ・カウンタ（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性−非特異的活性）／（全活性−非特異的活性）＊１００
結論
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、１μＭで、８０％より大きな活性をもってヒトアデノシンＡ３受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性なもの考える。
【０１０７】
ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物での［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡの解離定数（Ｋｄ）は、スキャッチャード分析（Ｇ．Ｓｃａｔｃｈａｒｄ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５１：６６０，１９４９）を利用してアイソトープ飽和試験により測定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｙ．Ｊ．Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｗ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）の適用より、ＩＣ５０を親和定数（Ｋｉ）に変換する。
【０１０８】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の幾つかは、顕著な生物学的効果を示す。最も重要な活性を示すのは、請求項１から３において定義されている一般式（Ｉ）の化合物である。実施例で与えた化合物は有利であり、これらのＫｉ値は、０．８ｎＭと７００ｎＭの範囲である。最も有利な化合物のＫｉ値は、０．８および１５ｎＭである。
【０１０９】
本化合物は、適正なバイオアベイラビリティを有し、またヒトアデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプに対して少なくとも３桁の選択性を有する。
【０１１０】
さらに、静脈内投与および経口投与時のこれらの作用の持続時間は長く、これらのＥＤ５０値は低く、これらの毒物学的プロフィールおよび副作用プロフィールは有利である。
【０１１１】
上のこれらのデータは、一般式（Ｉ）の化合物の治療適用を支持している。