(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
0004560259.tif 000009
［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｒ2は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し；Ｒ3は窒素原子とＺとを含む環の環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｚは５又は６員環を形成する２価の基を示し；ＬはＣ4〜Ｃ8のアルキレン基又は（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2（式中、ｎは１又は２を示す）で表わされるエチレンオキシ連結基を示し；ＸはＯ又はＳを示す］
で表わされるベンズイミダゾール化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｚを含む環が他の環が縮合していない５又は６員環である請求の範囲第１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が水素原子である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
ＬがＣ4〜Ｃ8のアルキレン基である請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ＬがＣ5又はＣ6のアルキレン基である請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
下式（ＩＩ）：
【化２】
0004560259.tif 000010
［式中、Ｒ11は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｒ12は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し；Ｒ13は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール基、及びアシルアミノ基からなる群から選ばれる環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｚ1はＯ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｓ、ＳＣＨ2、ＣＨ2ＮＨ、又はＮＨＣＨ2を示し；Ｌ1はＣ4〜Ｃ8のアルキレン基を示し；Ｘ1はＯ又はＳを示す］
で表わされるベンズイミダゾール化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ11及びＲ12が水素原子である請求の範囲第６項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）において窒素原子とＺ1とを含む環がオキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−４−オン−２−チオン、ヒダントイン、モルホリン−３，５−ジオン、又はその誘導体である請求の範囲第６項又は第７項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ1がＣ4〜Ｃ8のアルキレン基である請求の範囲第６項から第８項のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｌ1がＣ5又はＣ6のアルキレン基である請求の範囲第９項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求の範囲第１項から第１０項のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１２】
製剤添加剤とともに有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の形態の請求の範囲第１１項に記載の医薬。
【請求項１３】
高脂血症の予防及び／又は治療に用いる請求の範囲第１１項又は第１２項に記載の医薬。
【請求項１４】
動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる請求の範囲第１１項又は第１２項に記載の医薬。
【請求項１５】
マクロファージの泡沫化抑制剤として用いる請求の範囲第１１項又は第１２項に記載の医薬。
【請求項１６】
動脈硬化巣縮退剤として用いる請求の範囲第１１項又は第１２項に記載の医薬。
【請求項１７】
動脈硬化巣形成阻害剤として用いる請求の範囲第１１項又は第１２項に記載の医薬。
【請求項１８】
請求の範囲第１１項から第１７項のいずれか１項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第１項から第１０項のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬の有効成分として有用なベンゾイミダゾール化合物に関する。
背景技術
近年平均寿命の伸びに伴い、動脈硬化症、高血圧症、糖尿病などいわゆる成人病が増加し続けている。特に、高カロリー・高コレステロール食を多くとることによって高脂血症及びこれに起因する動脈硬化症が急増しており、大きな社会問題となってきている。現在、高脂血症及び動脈硬化症の薬物療法としては、対症療法的に血中コレステロールを低下させることが行われているが、動脈硬化巣そのものの縮退が期待できる薬物は現在のところ臨床上使用されていない。動脈硬化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積などの病変を特徴とする疾患であり、最近の生化学的知見からマクロファージの泡沫化が動脈硬化巣の形成の中心的な役割を果たしていることが明らかとなってきている。従って、マクロファージの泡沫化を抑制することによって、動脈硬化症の形成を阻害して動脈硬化を予防し、あるいは動脈硬化巣を縮退させて動脈硬化症を根治できる可能性があるが、従来、このような作用を有する薬剤は知られていない。
コレステロールの腸管での吸収や代謝に関る酵素、ＡＣＡＴの阻害剤（例えば、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．５（２），１６７−１７２（１９９５）記載のイミダゾール誘導体）が動物実験において血中コレステロールを低下させ、マクロファージの泡沫化を抑制させることが提唱されているが（例えば、国際公開ＷＯ９８／５４１５３号記載のピペラジン誘導体）、この化合物はＡＣＡＴ阻害活性を指向しており、マクロファージの泡沫化を必ずしも抑制できるわけではなく、その効果も不十分である。
本発明の課題は、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有し、動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。また、本発明の別の目的は、上記の作用を有し、高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用な化合物を提供することある。
発明の開示
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、下記の式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾール化合物が、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び／又は治療剤や高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用であることを見出した。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、ＡＣＡＴ阻害活性とは独立にマクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、この作用によって動脈効果の予防及び／又は治療に顕著な効果が得られる。ベンズイミダゾール化合物としては、他の用途の医薬品の有効成分として（例えば、国際公開ＷＯ９５／３４３０４号に記載の化合物）、又は医薬や農薬などの合成中間体として（例えば、Ｃｈｉｍ．Ｃｈｒｏｎｉｋａ．，Ｖｏｌ．９（３），２３９−２４６（１９８０））知られたものがあるが、実施例で説明するように、従来公知のベンズイミダゾール化合物はマクロファージの泡沫化を全く抑制せず、本発明の化合物の特異的な作用をなんら示唆するものではない。
すなわち、本発明より、下式（Ｉ）：
0004560259.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｒ２は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し；Ｒ３は窒素原子とＺとを含む環の環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｚは５又は６員環を形成する２価の基を示し；ＬはＣ４〜Ｃ８のアルキレン基又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２（式中、ｎは１又は２を示す）で表わされるエチレンオキシ連結基を示し；ＸはＯ又はＳを示す］
で表わされるベンズイミダゾール化合物又はその塩が提供される。
また、本発明により、下式（ＩＩ）：
0004560259.tif 000003
［式中、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｒ１２は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し；Ｒ１３は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール基、及びアシルアミノ基からなる群から選ばれる環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｚ１はＯ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、又はＮＨＣＨ２を示し；Ｌ１はＣ４〜Ｃ８のアルキレン基を示し；Ｘ１はＯ又はＳを示す］
で表わされるベンズイミダゾール化合物又はその塩が提供される。
別の観点からは、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の製造方法、及び上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬の好ましい態様として、有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるその塩と製剤用添加物とを含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬は、例えば、高脂血症の予防及び／又は治療、動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、マクロファージの泡沫化抑制剤、動脈硬化巣縮退剤、動脈硬化巣形成阻害剤としても有用である。
別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用、及び高脂血症の予防及び／又は治療方法、並びに動脈硬化症の予防及び／又は治療方法であって、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基（例えば低級アルコキシ基など）の低級アルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）を用いることができる。本明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
本明細書においてアルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えばアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基など）のアルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数１〜８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、オクチル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基）が挙げられる。アリール基又はアリール部分を含む置換基（アリールカルボニル基など）のアリール部分としては、６から１０員環の単環性又は２環性アリール基が好適であり、より具体的にはフェニル基又はナフチル基などを用いることができる。アルキル基若しくはアルキル部分を有する置換基のアルキル部分、低級アルキル基若しくは低級アルキル部分を有する置換基の低級アルキル部分、又はアリール基は、任意の位置に１又は２個以上の置換基を有していてもよい。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
アシル基としてはアルカノイル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基などが挙げられる。アルカノイル基としては炭素数１〜８のアルカノイル基（例えば、アセチル基、ブタノイル基、オクタノイル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基（例えば、アセチル基、ブタノイル基など）が挙げられる。アリールカルボニル基としては炭素数６〜１０のアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基）が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）が挙げられる。
アルキルスルホニル基としては炭素数１〜８のアルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル基、ブタンスルホニル基、オクタンスルホニル基など）を挙げることができ、アリールスルホニル基としては炭素数６〜１０のアリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル基など）を挙げることができる。スルファモイル基としては炭素数０〜８のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、オクチルスルファモイル基、ヘキサデシルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基など）、好ましくは炭素数０〜４のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基など）が挙げられる。カルバモイル基としては炭素数０〜８のカルバモイル基（例えばカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、オクチルカルバモイル基、ヘキサデシルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基など）、好ましくは炭素数０〜４のカルバモイル基（例えばメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基など）が挙げらる。上記のアシル基は、任意の位置に１又は２個以上の置換基を有していてもよい。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示す。２個以上の置換基を示す場合には、それらは同一でも異なっていてもよく、ベンゼン環上の置換位置も特に限定されない。Ｒ１が示すハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が挙げられる。Ｒ１としては水素原子、メチル基、メトキシ基、又は塩素原子が好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルカノイル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。Ｌは連結基を示し、より具体的にはＣ４〜Ｃ８のアルキレン基（例えばブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基など）又は下記式：（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２（式中、ｎは１又は２を示す）で表されるエチレンオキシ連結基を示す。これらの連結基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。Ｌで表される連結基としては、好ましくはＣ５〜Ｃ８のアルキレン基（ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基など）又は上記エチレンオキシ連結基であり、特に好ましくはＣ５〜Ｃ６のアルキレン基である。
ＸはＯ又はＳを示し、特に好ましいＸはＯである。Ｚで表される２価の基は５又は６員環の環構成原子となる２又は３原子を含み、通常、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子の組み合わにより形成される。具体的には、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−などを挙げることができる。窒素原子とＺとを含む環の例として、例えば、コハク酸イミド、グルタルイミド、フタルイミド、オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−４−オン−２−チオン、ヒダントイン、チオヒダントイン、モルホリン−３，５−ジオン、チオモルホリン−３，５−ジオン、２，６−ジケトピペラジン、ジヒドロウラシルなどが挙げられる。
Ｒ３は環構成要素として窒素原子とＺとを含む環の環上に存在する１又は２個以上の置換基（水素原子を含む）を示す。環上に存在する置換基の種類、置換位置、個数は特に限定されない。また、Ｒ３が示す複数の置換基が互いに連結して、飽和、部分飽和、又は芳香族の炭化水素環、あるいは１又は２個以上のヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子など）を環構成原子として含む飽和、部分飽和、又は芳香族の複素環を形成していてもよい。Ｒ３が示す置換基はＺで表わされる二価の基に１個又は２個以上存在していてもよい。Ｚ上に置換する２個のＲ３が互いに結合して飽和、部分飽和、又は芳香族の炭化水素環、あるいは１又は２個以上のヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子など）を環構成原子として含む飽和、部分飽和、又は芳香族の複素環を形成していてもよい。
Ｒ３の好ましい例としては、アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ブチル基、オクチル基など）、アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基など）、アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、オクチルチオ基など）、アリール基（例えばフェニル基、ナフチル基など）、アシルアミノ基（例えばアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ウレイド基など）などが挙げられる。これらの置換基が環構成原子である窒素原子上に置換する場合には、置換基はアルキル基又はフェニル基であることが好ましい。これらの置換基はさらに他の置換基で置換されていてもよい。窒素原子とＺとを含む環は、他の環と縮合していないことが好ましい。
特に好ましいイミダゾール化合物は上記の（ＩＩ）で表される。Ｒ１１及びＲ１２の好ましい例は前述のＲ１及びＲ２について説明したものとそれぞれ同じである。Ｌ１で表されるアルキレン基は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えばブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基などを挙げることができる。好ましくは炭素数５〜８のアルキレン基（例えばペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基など）であり、炭素数５〜６のアルキレン基が特に好ましい。
Ｚ１はＯ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、又はＮＨＣＨ２を表す。窒素原子とＺ１とを含む５又は６員環のイミド及びチオイミドの例として、コハク酸イミド（例えばコハク酸イミド、３−ブチルメルカプトコハク酸イミド、３−プロピオニルアミノコハク酸イミドなど）、グルタルイミド（例えばグルタルイミド、３−エチル−３−メチルグルタルイミド、３，３−テトラメチレングルタルイミドなど）、フタルイミド、オキサゾリジン−２，４−ジオン（例えば５−メチルオキサゾリジン−２，４−ジオン、５，５−ジメチルオキサゾリジン−２，４−ジオンなど）、チアゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−４−オン−２−チオン（例えばロダニンなど）、ヒダントイン（例えばヒダントイン、５−ペンタメチレンヒダントイン、５，５−ジメチルヒダントイン、５，５−ジフェニルヒダントイン、１，５，５−トリメチルヒダントイン、１−ベンジル−５−エトキシヒダントイン、アラントインなど）、チオヒダントイン、モルホリン−３，５−ジオン、チオモルホリン−３，５−ジオン、２，６−ジケトピペラジン、ジヒドロウラシルなどが挙げられる。Ｒ１３も前述のＲ３の好ましい例として説明したものと同じである。
Ｒ１１としては水素原子、メチル基、メトキシ基、又は塩素原子が好ましく、水素原子が特に好ましい。Ｒ１２としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、又はＣ１〜Ｃ４のアルカノイル基であり、水素原子が特に好ましい。Ｘ１としてはＯが好ましい。Ｚ１としてはＯ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ２Ｏ、又はＯＣＨ２が好ましく、窒素原子とＺ１とを含むイミド及びチオイミド環が、オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−４−オン−２−チオン、ヒダントイン、モルホリン−３，５−ジオン、及びそれらの誘導体であることが特に好ましい。
以下に本発明の好ましい化合物を例示するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
0004560259.tif 000004
0004560259.tif 000005
上記の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される本発明の化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、酸付加塩は本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩，硫酸塩、又は燐酸塩などの鉱酸塩の他、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、置換基の種類によっては塩基付加塩を形成する場合もある。さらに、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として存在することがある。遊離形態若しくは塩の形態の化合物、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は置換基の種類によっては１又は２個以上の不斉炭素を有する場合がある。このような場合、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学異性体，および２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体などの立体異性体が存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、例えば、以下のスキームに従って容易に入手可能な原料化合物から当業者に周知の方法により製造できる。これらの方法の具体的方法は本明細書の実施例に詳細に説明されており、以下に述べる一般的な説明と実施例とを参照し、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修飾を加えることにより、当業者は本発明の化合物を容易に製造することができる（スキーム中の記号は前記と同義である）。
0004560259.tif 000006
２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体（ａ）と連結鎖（Ｌ）とを有する化合物（ｂ）（塩化物、臭化物、又はヨウ化物などの２官能性ハライド化合物やトシレート、メタンスルホネートなどのスルホネート化合物など、より具体的には、例えばジブロモペンタン、ビス−２−クロロエチルエーテルなど）とを反応させ、片方が２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体で交換した化合物（ｃ）を得る。溶媒としてはアルコール類やアセトニトリルなどを使用でき、反応温度は室温から１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度である。また、トリエチルアミンなどの塩基を脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。
化合物（ｂ）において片方のみがハライド又はスルホネート（残る官能基は必要に応じて水酸基又はアセテートなどを使用でき、このときの反応条件は前述と同様である）の化合物を反応させ、化合物（ｃ）においてＸ′をハライド又はスルホネートに変換してもよい。例えば、水酸基からハライド又はスルホネートに変換するにはトシルクロライドや四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどの定法に従って行うことができる。ハライド又はスルホネートである化合物（ｃ）をキー化合物として、各種イミド誘導体やチオイミド誘導体を反応させることによって目的とする化合物（ｄ）を得ることができる。溶媒としてはアセトニトリルやジメチルホルムアミドなどを使用でき、反応温度は室温から１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度である。また、トリエチルアミンや炭酸カリウムなどの塩基を脱酸剤として用いることで反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることも可能になる場合がある。
別法として、ハライド又はスルホネートである化合物（ｃ）をフタルイミドカリと反応させることによりフタルイミドとした後（このときの反応条件は前述と同様である）、ヒドラジンで加水分解してアミノ体である化合物（ｅ）を得ることができる。このアミノ体から、イミドやヒダントインを合成する通常の手法で目的物である化合物（ｆ）を製造することができる。イミドの場合には、アミノ体に対して環状の酸無水物を反応させ（溶媒としてトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどを用いて、５０〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度で反応を行うことができる）、その後、不活性溶媒（例えばトルエン、キシレンなど）中で酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸など）を用いて８０℃以上、好ましくは１００〜１６０℃に加熱することにより化合物（ｄ）を製造することができる。また、アミノ体（ｅ）と対応するアミノ酸を定法に従い縮合させた後、ホスゲン、チオホスゲン、又はその等価体と縮合閉環させることによりヒダントインを製造することができる。
本発明の化合物は、動脈硬化症における動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を強力に抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる医薬の有効成分、あるいは血中コレステロールを低下させることによる高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、泡沫化したマクロファージが動脈壁に進入すると、それが引き金となって動脈壁の平滑筋の異常増殖を惹起させ、動脈硬化症が発症することが知られている（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，ｐｐ．５７−７３，１９８０；Ｇｅｒｒｉｔｙ，Ｒ．Ｇ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１０３，ｐｐ．１８１−１９０，１９８１）。本発明の医薬は、動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を抑制することにより、動脈硬化巣の形成を直接抑制するとともに、動脈硬化巣の縮退を可能にする。従って、本発明の医薬は、種々の原因で惹起される動脈硬化症や高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、式（ＩＩ）で表わされる化合物が好適である。上記医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、経口投与が好ましい。本発明の医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質に対して、必要により製剤用添加物を加えて、当業者に周知な形態の医薬組成物として提供されることが望ましい。
経口投与に適する医薬組成物の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤。散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤などを挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤などを挙げることができる。製剤用添加物としては、賦形剤、崩壊剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、これらを適宜組み合わせて用いてもよい。
例えば、経口投与、経皮投与、又は経粘膜投与に適する医薬組成物の製造には、製剤用添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の賦形剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。また、フロン、ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造してもよい。
注射又は点滴用に適する医薬組成物の製造には、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤、無機塩、有機酸、無機塩基、又は有機塩基等のｐＨ調整剤等の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に制限されず、投与形態、治療及び／又は予防の目的、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜選択することができる。例えば、静脈内投与の場合には、成人１人あたり有効成分量として１０ｍｇ〜４００ｍｇ／日程度を投与すればよく、経口投与の場合には、成人１人あたり有効成分量として１０ｍｇ〜８００ｍｇ／日程度投与すればよい。好ましい投与量はそれぞれ成人一人あたり有効性分量として１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１０ｍｇ〜３００ｍｇ／日である。本発明の医薬は１日あたり１回ないし数回に分けて投与してもよく、投与期間も患者の年齢や症状の改善等に応じて任意に定めることができる。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：５−（ベンズイミダゾイル−２−チオ）ペンチルブロマイドの合成
２−メルカプトベンズイミダゾール６．０ｇと１，５−ジブロモペンタン６０ｇとをエタノール５０ｍｌに溶かし、６時間加熱還流した。減圧で溶媒を留去した後に酢酸エチル５０ｍｌとヘキサン５０ｍｌでダイジェストし固形物約１２ｇを得た。このものに水１００ｍｌを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した油溶物を酢酸エチルで抽出し、水洗後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム）して８．７ｇの粗結晶を得た。このものはエタノールより再結晶し目的とする表記化合物７．８ｇ（収率６６％）を得た。
融点  １２６−１２７℃
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３００（ＭＨ＋）
例２：３−（５−（ベンズイミダゾリル−２−チオ）ペンチル）−２，４−チアゾリジンジオン（化合物２）の合成
５−（ベンズイミダゾイル−２−チオ）ペンチルブロマイド０．３ｇと２，４−チアゾリジンジオン０．１２ｇをアセトニトリル２．５ｍｌとトリエチルアミン０．１８ｍｌの混合液に加え、還流下に８時間攪拌した。冷却後、水を添加し酢酸エチルで抽出した。水洗後、溶媒を減圧で留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）し、酢酸エチル／ヘキサンより晶析し表記化合物０．２４ｇを得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ＋）
例２と同様にして原料を変更することにより、以下の化合物を合成した。
（化合物１）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、酢酸エチル／ヘキサンより晶析、収率１７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３５２（ＭＨ＋）
（化合物３）含水アセトニトリルより晶析、収率９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ＋）
（化合物４）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、酢酸エチル／ヘキサンより晶析、収率３６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）
（化合物５）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、アセトニトリルより晶析、収率５１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）
（化合物６）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、アセトニトリルより晶析、収率４６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｂｅ，２Ｈ），９．３（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３５０（ＭＨ＋）
（化合物７）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、酢酸エチル／ヘキサンより晶析、収率３３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ，２Ｈ），９．５（ｂｒ，１）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ＋）
（化合物８）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、酢酸エチル／ヘキサンより晶析、収率６９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ＋）
（化合物９）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、固形物、収率５４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．２９（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ，１Ｈ），９．６（ｂｒ，１ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ＋）
（化合物１０）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、油状物、収率７７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．２７（Ｍ，６Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），９．３５（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ＋）
（化合物１３）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、酢酸エチル／ヘキサンより晶析、収率３１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ，２Ｈ），９．６（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）
（化合物２０）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル：＝１：１）後、固形物、収率３３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．３３（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）
例３：２−（２−（２−クロロエトキシ）エチルチオベンズイミダゾールの合成
２−メルカプトベンズイミダゾール６．０ｇとビス（２−クロロエチル）エーテル２３ｇをエタノール４５ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．６ｍｌを加えて１５時間還流した。エタノールを減圧で留去した後、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を８０ｍｌ添加して析出物を洗った。残渣をメタノール２０ｍｌに溶かし水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾集し、水−メタノール（１：１）で洗ったのち乾燥して表記化合物６．５ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ２５７（ＭＨ＋）
例４：３−（２−（２−（ベンズイミダゾリル−２−チオ）エトキシ）エチル−２，４−チアゾリジンジオン（化合物２３）の合成
例３で得た２−（２−（２−クロロエトキシ）エチルチオベンズイミダゾール０．２６ｇと２，４−チアゾリジンジオン０．１３ｇおよびヨウ化カリウム０．０７ｇをアセトニトリル２．５ｍｌとトリエチルアミン０．１８ｍｌの混合液に加え、還流下に１２時間攪拌した。冷却後、水を添加し酢酸エチルで抽出した。水洗後、溶媒を減圧で留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）し、酢酸エチル／ヘキサンより晶析し表記化合物０．２４ｇを得た（収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
３．０３（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ，１Ｈ），１０．１（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（ＭＨ＋）
例５：２−（２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エチルチオベンズイミダゾールの合成
２−メルカプトベンズイミダゾール１２．０ｇとビス（２−クロロエトキシ）エタン６０ｇをエタノール７０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．０ｍｌを加えて１５時間還流した。エタノールを減圧で留去した後、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を８０ｍｌ添加して析出物を洗った。残渣をメタノール２０ｍｌに溶かし水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗後減圧で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（塩化メチレン）し１６ｇの表化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ２８５（ＭＨ＋）
例６：３−（２−（２−（２−（ベンズイミダゾリル−２−チオ）エトキシ）エトキシ）エチル−２，４−チアゾリジンジオン（化合物２３）の合成
例５で得た２−（２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エチルチオベンズイミダゾール０．３０ｇと２，４−チアゾリジンジオン０．１３ｇおよびヨウ化カリウム０．０７ｇをアセトニトリル２．５ｍｌとトリエチルアミン０．１８ｍｌの混合液に加え、還流下に１２時間攪拌した。冷却後、水を添加し酢酸エチルで抽出した。水洗後、溶媒を減圧で留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）し、表記化合物０．１８ｇを油状物として得た（収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
３．３３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３８２（ＭＨ＋）
例７：Ｎ−（５−（ベンズイミダゾリル−２−チオ）ペンチル）−スクシンイミド（化合物１１）の合成
５−（ベンズイミダゾイル−２−チオ）ペンチルブロマイド０．４５ｇとスクシンイミド０．１６および炭酸カリウム０．２７ｇにＤＭＦ３ｍｌを加え、１００℃で２時間攪拌した。冷却後、水を添加し酢酸エチルで抽出した。水洗後、減圧で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）した。更に酢酸エチル／ヘキサンより晶析し、表記化合物０．２８ｇを得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ，１Ｈ），９．６３（ｂｅ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）
例７と同様にして以下の化合物を合成した。
（化合物１２）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、酢酸エチル／ヘキサンより晶析、収率２３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，４Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ，２Ｈ），９．６（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）
（化合物２１）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）後、酢酸エチル／ヘキサンより晶析、収率８７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３６６（ＭＨ＋）
例８：３−（５−（１−メチルベンズイミダゾリル−２−チオ）ペンチル）−５−メチル−２，４−オキサゾリジンジオン（化合物１４）の合成
（化合物４）０．２７ｇと炭酸カリウム０．３３ｇおよびヨウ化メチル０．１４ｇにＤＭＦ１．５ｍｌを加え、５０℃で３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：９）し、表記化合物０．１７ｇを油状物として得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ＋）
例９：３−（５−（１−プロピオニルベンズイミダゾリル−２−チオ）ペンチル）−５−メチル−２，４−オキサゾリジンジオン（化合物１５）の合成
（化合物４）０．２７ｇをジメチルアセトアミド１ｍｌとアセトニトリル２ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．１７ｍｌを加えた後にプロピオニルクロライド０．０８ｍｌを加え５０℃で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：９）し、表記化合物０．２８ｇを油状物として得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．３８（ｔ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ＋）
例１０：３−（６−（５−クロロベンズチアゾリル−２−チオ）ヘキシル）−２，４−チアゾリジンジオン（化合物１６）の合成
例１０ａ：３−（６−ブロモヘキシル）−２，４−チアゾリジンジオン
１，６−ジブロモヘキサン３６．６ｇ、２，４−チアゾリジンジオン５．９ｇ、トリエチルアミン７．１ｇをアセトニトリル１２５ｍｌに加え、撹拌下８時間加熱環流した。室温まで冷却し溶媒を減圧留去した後、水にあけた。これを塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物９．８ｇを得た（収率７０％）。
例１０ｂ：３−（６−（５−クロロベンズチアゾリル−２−チオ）ヘキシル）−２，４−チアゾリジンジオン（化合物１６）
例１０ａで得た化合物０．２８ｇ、５−クロロ−２−メルカプトベンズチアゾール０．２ｇ、トリエチルアミン０．１４ｇをアセトニトリル２．５ｍｌに加え、撹拌下８時間加熱環流した。室温まで冷却し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌにあけた。これを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色結晶として表記化合物０．３ｇを得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）
例１０ｂと同様にして原料を変更することにより、以下の化合物を合成した。（化合物１７）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）、油状物、収率８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｑ，２Ｈ），１．６７（ｑ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３８０（ＭＨ＋）
（化合物１８）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）、油状物、収率９４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）
１．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｑ，２Ｈ），１．７０（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）
（化合物１９）シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）、油状物、収率７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：（ｐｐｍ）
１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｑ，２Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ＋）
試験例１
本発明の化合物について動脈硬化症の引き金となっているマクロファージの泡沫化抑制効果を検討した。
（１）マウス腹腔マクロファージを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
１５週齢の雌ＩＣＲマウス（日本ＳＬＣ製）の頚部を切断して放血したのち、腹腔内にハンクス緩衝液（日本製薬）を注入した。腹部をもんだ後に、これを速やかに回収し、１０００回転で５分間遠心することにより腹腔マクロファージを集めた。次いで、集めたマクロファージをＧＩＴ培地（和光純薬工業製）に懸濁し、２４穴マイクロプレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間培養したのち、培地をダルベッコ変法イーグルＭＥＭ培地（日本製薬製）に変換した。さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で１６時間培養したのち、下記の添加を行った。
１）被験化合物・・・・ＤＭＳＯ（和光純薬工業製）に溶解したもの
２）リポソーム
ＰＣ／ＰＳ／ＤＣＰ／ＣＨＯＬ＝５０／５０／１０／７５（ｎｍｏｌ）
ＰＣ；フォスファチジルコリン（フナコシ製）
ＰＳ；フォスファチジルセリン（フナコシ製）
ＤＣＰ；ジセチルフォスフェイト（フナコシ製）
ＣＨＯＬ；コレステロール（シグマ製）
３７℃、５％ＣＯ２条件下で更に１６時間培養したのち、クロロホルムとメタノールで脂質画分を抽出した。抽出した脂質画分をイソプロピルアルコールで溶解し、酵素発光法を用いて生成したコレステロールエステル（ＧＥ）を定量した。コレステロールエステルの生成率は、薬物を添加しない対照を１００％としたときの比率で算出した。
0004560259.tif 000007
0004560259.tif 000008
（Ｒｅｆ．１）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ，（１９８９）（６），１１６１記載の合成中間体
（Ｒｅｆ．２）国際公開ＷＯ９８／５４１５３号に記載の化合物（９）
（Ｒｅｆ．３）Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．５（２），１６７−１７２（１９９５）記載の化合物（３）
これらの結果から、本発明の化合物がマクロファージに作用してコレステロールエステルの生成率を顕著に抑制していることが明らかである（数値は小さいほど抑制が大きく、１００％は抑制せずを意味する。具体的には、３０％以下で有効、１０％以下は特に強い作用、７０％以上では全く無効と判定できる）。一方、比較のために用いたフタルイミド基を有する公知のベンズイミダゾール誘導体（Ｒｅｆ．１）は、本発明の化合物に類似したベンズイミダゾール構造を有しているものの、マクロファージに対して全く抑制効果を示さなかった。また、（Ｒｅｆ．２）及び（Ｒｅｆ．３）に記載されている化合物は、構造的に類似のベンゾイミダゾール誘導体であるものの、マクロファージに対してほとんど抑制効果を示さなかった。
産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾール誘導体はマクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び／又は治療剤や高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。また、ハロゲン化銀感光材料の添加剤として、あるいは液晶の製造などにおいても有用である。