(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜１０の範囲のΔＨ／ＲＴ値（ここで、ΔＨは化合物の融解エンタルピーであり、Ｒはモル気体定数（８．３１４５１Ｊｍｏｌ−１Ｋ−１）であり、Ｔはケルビン目盛で測定される化合物の融点（Ｋ）である）を有する有機化合物の結晶懸濁液を製造する方法であって、該有機化合物の溶融液を液状分散媒中に分散させてエマルジョンを形成し、該エマルジョンを該有機化合物の融点より低く冷却し、その後該エマルジョンに超音波振動を施すことによって該エマルジョンの液滴中から該有機化合物を結晶化し、該有機化合物の結晶懸濁液を形成することを含む上記方法。
【請求項２】
前記有機化合物が５〜１０の範囲のΔＨ／ＲＴ値を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機化合物が２０℃を越える融点を有する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機化合物が３０℃〜１００℃の融点を有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有機化合物が、イブプロフェン、カンフェン、ピペロナールまたは３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメートである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記液状分散媒が、前記有機化合物の融点より少なくとも１０℃低い結晶点および該有機化合物の融点と少なくとも同程度の沸点を有する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記液状分散媒が水性媒体である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
形成されるエマルジョンが水中油エマルジョンである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶融液を液状分散媒に加えるが、同時に、該液状分散媒が該溶融液とほぼ同温度である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機化合物の溶融液を、高剪断ミキサーを用いて前記液状分散媒中に分散させる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機化合物の溶融液を、ホモジナイザーを用いて前記液状分散媒中に分散させる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機化合物を、１μｍ〜１０μｍの平均直径を有する液滴の形で前記液状分散媒中に分散させる請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記エマルジョンを、前記有機化合物の融点より１０℃〜８０℃低い温度まで急冷する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記エマルジョンの連続流を、超音波振動が加えられる容器中に通過させることによって該エマルジョンに該超音波振動を施す請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、結晶化法、特に、液状媒体中の有機化合物の結晶懸濁液を製造する方法に関する。
【０００２】
多くの産業において、特に、農薬、医薬および殺生物剤産業において、活性成分は、しばしば、懸濁濃厚物の形で供給される。これらは、通常は水性媒体である液状媒体中に懸濁された極めて不溶性の粒状活性成分を含む。それらは、一般的には、活性成分、液状媒体および１種類またはそれ以上の分散助剤から成るミルベースをボールミルまたはビーズで微粉砕後、添加剤および容量調整用量の液状媒体と一緒に製剤化することによって製造される。添加剤には、例えば、沈降防止剤または懸濁剤、保存剤、消泡剤、凍結防止剤および生物学的アジュバントが含まれうる。
【０００３】
撹拌貯蔵容器を必要とすることなくまたは懸濁液中で固体粒子を維持するために増粘剤を使用することなく、流動性の貯蔵安定性濃厚物を提供することができることは、産業界にとって重要である。物理的に安定な製品を得る場合の基本要因は、懸濁される固体の粒度である。通常は、粒度が小さいほど、その懸濁液は安定している。
【０００４】
微粉砕は、懸濁される固体の粒度を減少させる一般的な技法であるが、必ずしも最良の結果をもたらすことができるとは限らないし、それはかなり発熱するので、例えば、活性成分が低融点固体である場合、必ずしも適当であるとは限らないことがありうる。
【０００５】
代わりの技法は、液状媒体中の溶融固体のエマルジョンまたはその溶液から固体を結晶化させることである。例えば、ＥＰ−Ａ−０２２１４６５号からは、凝固温度を超える溶融液を水性相中に分散させ、その溶融液を結晶温度より低く冷却することにより凝固させることによって懸濁液を製造することが知られている。ＤＥ−Ａ−２５５１８４１号およびＤＥ−Ａ−２９００２６８号からは、溶融液を、その溶融液の凝固温度より低い温度を有する水性相中に分散させることができるということも知られている。この種類の分散液は、高速撹拌機またはローター・ステーター機を用いて製造される。これらの方法の欠点は、それらが保存寿命の短い粗大分散液しか生じない傾向があるということであるが、より微細な分散液は、ＥＰ−Ａ−０３９９２６６号に記載のように、初期エマルジョンに更に均一化工程を施した場合に得ることができる。
【０００６】
これらエマルジョン中において、溶融液は液滴の形で水性相中に懸濁している。それら液滴が急速に結晶化するならば、その結晶寸法分布は、エマルジョン中の元の液滴寸法と同じであろう。したがって、理論上は、液滴寸法を減少させることによってより微細な且つより安定な分散液を生じることが可能なはずである。しかしながら、液滴寸法が減少すると、結晶化はより遅くなる。更に、分散媒中への液滴の溶解度は、液滴内のより高い圧力のために、液滴寸法の減少に伴って増加する。これの影響は、核形成および結晶成長が分散媒中で起こるという結果を伴って、分散媒濃度が、結晶形に相対して過飽和の状態になるレベルまで上昇することがあるということである。核形成速度は分散媒中で遅くなる性質があるので、元の液滴とは全く似ていない大形結晶が生じる。これは、微細分散液を得るためであるとしても、明らかに望ましくない。
【０００７】
溶融液および溶液を結晶化させるための超音波の使用は周知である。例えば、アジピン酸の水溶液からの結晶法は、ＵＳ−Ａ−５４７１００１号から知られている。エマルジョンおよび微細液滴分散液を製造するために超音波を使用することも知られている（例えば、ＷＯ−Ａ−９４／２００７２号を参照されたい）。現在、超音波を用いて、エマルジョンからより微細な粒度のより安定な分散液を生じることができるということが判っている。
【０００８】
したがって、本発明により、１〜１０の範囲のΔＨ／ＲＴ値を有する有機化合物の結晶懸濁液を製造する方法であって、その有機化合物の溶融液を液状分散媒中に分散させてエマルジョンを形成し、そのエマルジョンをその有機化合物の融点より低く冷却し、そしてそのエマルジョンに超音波振動を施すことを含む上記方法を提供する。
【０００９】
ΔＨ／ＲＴ値は、化合物の標準融点での化合物の融解エンタルピー（熱）（ｋＪｍｏｌ-1でのΔＨ）を、モル気体定数（Ｒ，但し、Ｒは８．３１４５１Ｊｍｏｌ-1Ｋ-1）および絶対目盛すなわちケルビン目盛で測定される化合物の融点（゜Ｋで）で割ったものを意味する充分に理解される表示である。したがって、例えば、２８．２℃の融点および６１．３９ｋＪｍｏｌ-1の融解熱（CRC Handbook of Chemistry and Physics, [1996-1997], 第77版，6-138 を参照されたい）を有するオクタデカンのΔＨ／ＲＴ値は、次のように計算される。
【００１０】
６１．６９／８．３１４５１ｘ１０-3ｘ（２８．２＋２７３．１６）
＝２４．５
化合物の融解熱（ΔＨ）は、示差走査熱量測定によって測定することができる。適当な方法は、McNaughton,J.L. および Mortimer,C.T. によって、IRS: Physical Chemistry Series 2, バッターワース，ロンドン，1975，10巻；Perkin-Elmer Corpn.Norwalk, ＣＴ，米国で引き続き増刷される、に記載されている。
【００１１】
本発明の好ましい態様において、有機化合物は、５〜１０の範囲のΔＨ／ＲＴ値を有する。
本発明は、懸濁濃厚物としての低融点農薬、特に、殺真菌剤、殺虫剤および除草剤のような有害生物駆除薬、および低融点の医薬品および殺生物製品の製剤化において特に興味深い。しかしながら、その方法が、いずれか他の低融点有機化合物の結晶懸濁液の製造にも同等に応用できるということは明らかであろう。その結晶懸濁液を周囲温度で長期間貯蔵する場合、その有機化合物は、２０℃を越える、好ましくは、３０℃を越える融点を有することが望ましい。しかしながら、融点は、その作業圧力において、選択される液状媒体分散媒の沸点以下でなければならない。この圧力は、用いられる装置に加圧するのに適度に実施可能であるまたは経済的である程度に高いであろう。したがって、通常の場合であるように液状媒体が水である場合、有機化合物は、２０℃〜２００℃の融点を有してよく、その装置が約１０ｂａｒまで加圧される場合、それより高い温度が可能である。好適には、有機化合物は、２０℃〜１２０℃、例えば、３０℃〜１００℃、そして典型的には、４０℃〜９０℃の融点を有するであろう。
【００１２】
いずれか適当な液体、例えば、水、または生きている組織に害のない農学的に許容しうる有機溶媒であってよい液状分散媒は、理想的には、有機化合物の結晶点より少なくとも１０℃、好適には、２０℃低い結晶点、および有機化合物の融点と少なくとも同程度の、好ましくは、有機化合物の融点より少なくとも５℃高い、例えば、１０℃〜３０℃高い沸点を有するであろう。しかしながら、最も興味深いのは、液状分散媒が水性媒体である場合および形成されるエマルジョンが水中油エマルジョンである場合の懸濁液である。
【００１３】
好都合には、有機化合物を、その融点より僅かに高い、例えば、５℃〜１０℃高い温度まで溶融させ且つ加熱し、そしてその溶融液とほぼ同温度、すなわち、５℃以内またはその程度の温度まで加熱された液状分散媒に加える。或いは、有機化合物を、例えば、溶融温度まで加熱する前に、その有機化合物の融点より高いまたは低い温度で液状媒体に加え、そして有機化合物が溶融するまで温度を調整してよい。
【００１４】
有機化合物の結晶性に依り、溶融液を、有機化合物の融点より低い温度で更に加熱することなく液状媒体に加えることも可能でありうる。
液状分散媒中の有機化合物の濃度は、最大６０％ｗ／ｗまで、通常は、１％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、例えば、１％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗであろう。
【００１５】
液状媒体は、添加剤、例えば、１種類またはそれ以上の分散助剤、または結晶懸濁液の製造に通常用いられる種類の他の添加剤を含有してよく、それらは文献に充分に証明されている。用いられる添加剤の量は、通常は、全分散媒の０．０１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば、０．０５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、そして典型的には、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの範囲内であろう。
【００１６】
溶融液または溶液を含有する液状媒体は、例えば、高剪断ミキサー若しくはホモジナイザーまたはこれらの組合せを用いて激しく撹拌されて、懸濁した有機化合物の所望の液滴寸法を生じる。概して、１０μｍ未満（平均直径）、例えば、１μｍ〜１０μｍ、好ましくは、１μｍ〜５μｍの液滴寸法が要求されるが、本発明は、ミクロン以下の液滴にも応用できる。
【００１７】
そのように形成されるエマルジョンを、好ましくは、可能な限り速やかに、有機化合物の融点より低い温度まで、好適には、有機化合物の融点および液状分散媒の性状に依って１℃〜８０℃の温度まで冷却する。融点が、例えば７０℃〜８０℃の化合物および液状分散媒が水である場合については、エマルジョンを、有機化合物の融点より３０℃〜７０℃、例えば、５０℃〜６０℃低く冷却してよい。融点が、例えば２０℃〜４０℃の化合物については、エマルジョンを、有機化合物の融点より１℃〜２０℃、例えば、３℃〜１０℃低く冷却してよい。冷却後、結晶化が許容しうる程度に進行するまで超音波振動を加える。これは、バッチ式でかまたは、超音波振動が加えられる容器中にエマルジョンの連続流を通過させることによって連続的に行うことができる。連続音波処理装置を介するエマルジョンの供給は、液滴核形成速度を増加させ、それによって、より微細なより安定な分散液を生じることができる。
【００１８】
いずれか適当な超音波振動源を用いることができる。２０ｋＨｚおよび１００ワット入力で操作する半インチ直径（１２．７ｍｍ）超音波プローブが好都合であることは判っているが、同等に好適な他の商業的に入手可能な装置は多数あるであろう。
【００１９】
本発明は、イブプロフェン、ピペロナール、カンフェン、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメートおよび類似の化合物のような、適当なΔＨ／ＲＴ値を有する低融点有機化合物の結晶懸濁液の製造に特に興味深い。
【００２０】
本発明を次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、８８％加水分解されたポリ（ビニルアルコール）である Mowiol1１８−８８（分子量１８，０００）を分散助剤として用いる。次の略語を、全体を通して用いる。
【００２１】
ｇ＝グラム                          ％ｗ／ｗ＝重量重量％
℃＝摂氏度                          ｌ＝リットル
ｈｒ＝時                            ｒｐｍ＝毎分回転数
ｍｌ＝ミリリットル                  ΔＨ＝融解熱（ｋＪｍｏｌ-1）
ｍｐ＝融点                          Ｔ＝ケルビン度温度
Ｒ＝モル気体定数                    ｗ＝ワット
（８．３１４５１Ｊｍｏｌ-1Ｋ-1）
注記：
1 Mowiol という名称は、登録商標である。
【００２２】
実施例１
イブプロフェン（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸：ｍｐ７４℃，ΔＨ／ＲＴ９．３３）の水性分散液（１％ｗ／ｗ）の製造。
【００２３】
分散液容器中のイブプロフェン（１０ｇ）および Mowiol １８−８８の水溶液（９９０ｇ，２％ｗ／ｗ）を、水浴を用いて８０℃まで加熱して、イブプロフェンを溶融させた。溶融したイブプロフェンを、予熱された高剪断ミキサー（ultra-turrax，９５００ｒｐｍ）を用いて、その界面活性剤溶液中に分散させた。その混合物を５分間乳化させ、１０μｍ以下の液滴寸法の安定な分散液を生じた。その熱エマルジョンを、冷却されたコイルを介してポンプ輸送して（蠕動ポンプ，６ｌｈｒ-1）、エマルジョン温度を２０℃まで低下させた後、高強度音波プローブ（５００ｗ）を備えた連続音波処理容器（約３０ｍｌ音波処理容量）中に直接供給した。２種類の試料（各５０ｍｌ）を集めた。第一は未処理であり、第二は、氷／水を用いて急冷した。次に、流量を２ｌｈｒ-1まで減少させ、そして２種類の試料を上のように集め且つ処理した。
【００２４】
４種類の試料は全て、音波処理直後に形成された微細な（＜１０μｍ）針状結晶を示した。最終分散液中の粒子の数は、必要とされる核形成が液滴中で選択的に起こった元の熱エマルジョン中の液滴の数と同様であった。流量の影響は無かった。対比により、イブプロフェンエマルジョン試料（２％水性分散液）を５分の１の規模で同様に製造したが、それらは、音波処理することなく、室温まで自然にも、氷／水を用いて急速にも冷却され、２時間後に非複屈折性（非結晶性）液滴を含有した後、１８時間冷却し且つ平衡させた時点で、大形の（１００〜２００μｍ）双晶を生じた。それら結晶は、分散媒から成長したと考えられた。
【００２５】
実施例２
実施例１の場合より濃厚な水性イブプロフェン分散液（２０％ｗ／ｗ）の製造。
【００２６】
分散液容器中のイブプロフェン（４０ｇ）および Mowiol １８−８８の水溶液（１６０ｇ，２％ｗ／ｗ）を、水浴を用いて８０℃まで加熱して、イブプロフェンを溶融させた。溶融したイブプロフェンを、予熱された高剪断ミキサー（ultra-turrax，９５００ｒｐｍ）を用いて、その界面活性剤溶液中に分散させた。その混合物を５分間乳化させ、１０μｍ以下の液滴寸法の安定な分散液を生じた。その熱エマルジョンを、冷却されたコイルを介してポンプ輸送して（蠕動ポンプ，６ｌｈｒ-1）、エマルジョン温度を２０℃まで低下させた後、高強度音波プローブ（５００ｗ）を備えた連続音波処理容器（約３０ｍｌ音波処理容量）中に直接供給した。２種類のエマルジョン試料（各５０ｍｌ）を集めた。第一は未処理であり、第二は、氷／水中で急冷した。次に、流量を２ｌｈｒ-1まで減少させ、そして２種類の試料を上のように集め且つ処理した。それぞれのエマルジョンを、次のような光学顕微鏡による画像分析用に少量の試料を載せることにより、冷却中に周期的に試料採取した。
【００２７】
冷却され音波処理されたエマルジョンの少量の試料を、毛管を用いて顕微鏡スライドに移し、カバーグラスを用いて保護した。そのスライドを、透過光または交差偏光（Zeiss 顕微鏡）を用いて検分し、目盛付き顕微鏡写真に画像を記録した。その顕微鏡写真は、液滴または結晶の寸法（μｍ）、形状および結晶化度に関する情報を提供する。
【００２８】
４種類の試料は全て、微細な（＜１０μｍ）結晶球が、音波処理直後に形成されたことを示した。最終分散液中の球／粒子の数は、必要とされる核形成が液滴中で選択的に起こった元の熱エマルジョン中の液滴の数と同様であった。
【００２９】
実施例３
ピペロナール（３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド：ｍｐ３５．６℃，ΔＨ／ＲＴ５．００）の水性分散液（１％ｗ／ｗ）の製造。
【００３０】
界面活性剤溶液中のピペロナールのエマルジョンを、実施例１の場合と同様に（イブプロフェンの代わりにピペロナールを置き換えて）製造した。液滴寸法は、２μｍ未満であると推定された。その熱ピペロナールエマルジョンを、冷却されたコイルを介してポンプ輸送して（蠕動ポンプ，６ｌｈｒ-1）、エマルジョン温度を２０℃まで低下させた後、高強度音波プローブ（５００ｗ）を備えた連続音波処理容器（約３０ｍｌ音波処理容量）中に直接供給した。２種類の試料を集めた。第一は未処理であり、第二は、氷／水中で急冷した。次に、流量を２ｌｈｒ-1まで減少させ、そして２種類の試料を上のように集め且つ処理した。
【００３１】
４種類の試料は全て、角形板状物（１０〜３０μｍ）およびより小形の結晶質（２〜５μｍ）の混合物を示した。リレー結晶化の形跡は無かった（下記を参照されたい）。
【００３２】
比較により、ピペロナールエマルジョン試料を５分の１の規模で同様に製造したが、音波処理することなく、室温まで自然にも、氷／水を用いて急速にも冷却させた。それぞれのエマルジョンを、光学顕微鏡による画像分析のために、冷却中に周期的に試料採取した（実施例２を参照されたい）。
【００３３】
冷却した試料は、核形成が起こった直後に（２ｈｒ）成長した多数の長いコイルロッド状物を自然に生じた。これら結晶の長さは、液滴の寸法よりはるかに長く、分散媒からの少ない液滴核形成および実質的な成長が示された。
【００３４】
氷／水を用いて急冷された試料は、“リレー結晶化”として知られる過程によって急速に成長した大形の（＞１００μｍ）極めて規則的な結晶性構造を生じた。（リレー結晶化の場合、少数の液滴しか核形成しないし、その分散液は、最初の結果から離れて移行する前への結晶化度の伝達（液滴から液滴へ）によって選択的に結晶化する。対比により、音波処理された場合、分散液全体が完全に結晶化して、より多数の液滴核形成が示される。）
実施例４
ピペロナールの２０％ｗ／ｗ水性分散液の製造。
【００３５】
ピペロナール（５０ｇ）および Mowiol １８−８８の水溶液（１９９ｇ水：１ｇ Mowiol）を、水浴を用いて５０℃まで加熱して、ピペロナールを溶融させた。溶融したピペロナールを、予熱された高剪断ミキサー（ultra-turrox，９５００ｒｐｍ）を用いて、その界面活性剤溶液中に分散させた。その混合物を５分間乳化させ、１０μｍ以下の液滴寸法の安定な分散液を生じた。そのエマルジョンの試料を３本の小ビン（５０ｍｌ）に移し、それぞれを２８℃まで冷却した。（ａ）と表示された一つの試料には、高強度音波プローブ（５００ｗ）を用いて超音波振動を３０秒間施した。（ｂ）と表示されたもう一つの試料は、６００秒間にわたって１０秒間隔で０．５秒間音波処理した。（ｃ）と表示された第三の試料は音波処理しなかった（未処理）。
【００３６】
それぞれの試料を、実施例２に記載の方法によって光学顕微鏡下で周期的に分析した。パルスでかまたは一定の高エネルギー音波処理を施された試料は、核形成が明らかに液滴内で起こっていて、しかも液滴境界を越えてある程度限られた成長が続いて、元の液滴分散液の寸法および数と同様の結晶を生じている結晶性分散液を生じた。未処理試料は、より少ない液滴核形成および高分散媒成長に反映される急速なリレー結晶化を示した。すなわち、得られた結晶はより大形であった。
【００３７】
実施例５
ピペロナールの水性１％ｗ／ｗ分散液の製造。
ピペロナールの界面活性剤中のエマルジョンを、実施例１の場合と同様に（イブプロフェンの代わりにピペロナールを置き換えて）、この場合、０．１％ Mowiol １８−８８（１０ｇピペロナール；９８９ｇ水；１ｇ Mowiol）だけを用いたことを除いて製造した。その熱ピペロナールエマルジョンを、冷却されたコイルを介して２ｌｈｒ-1でポンプ輸送して（蠕動ポンプ）、エマルジョン温度を２８℃まで低下させた後、高強度音波プローブ（５００ワット）を備えた連続音波処理容器（約３０ｍｌ音波処理容量）中に直接供給した。処理されたエマルジョンを再度試料採取し、その流量を６ｌｈｒ-1まで増加させた。そのエマルジョンを、平衡時間後に試料採取した。それぞれの試料を、実施例２に記載の方法によって周期的に分析した。試料は両方とも、核形成が明らかに液滴内で起こっていて、しかも液滴境界を越えてある程度限られた成長が続いて、元の液滴分散液の寸法および数と同様の結晶を生じている結晶性分散液を生じた。
【００３８】
比較により、供給管中に集められた未処理の冷却不足のエマルジョン試料は、リレー結晶化の過程によって明らかに結晶化していた。
実施例６
（−）カンフェン（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタン：ｍｐ４０．５℃，ΔＨ／ＲＴ１．１５）の水性分散液（１％ｗ／ｗ）の製造。
【００３９】
界面活性剤溶液中のカンフェンのエマルジョンを、実施例１の場合と同様に（イブプロフェンの代わりにカンフェンを置き換えて）製造した。その熱カンフェンエマルジョンを、冷却されたコイルを介して６ｌｈｒ-1でポンプ輸送して（蠕動ポンプ）、エマルジョン温度を２０℃まで低下させた後、高強度音波プローブ（５００ｗ）を備えた連続音波処理容器（約３０ｍｌ音波処理容量）中に直接供給した。２種類の試料を集めた。第一は未処理であり、第二は、氷／水中で急冷した。次に、流量を２ｌｈｒ-1まで減少させ、そして２種類の試料を上のように集め且つ処理した。
【００４０】
４種類の試料は全て、核形成が大部分の液滴中で起こったことを示した。低い方の流量試料の場合、最終分散液中の球／粒子の数は、必要とされる核形成が液滴中で選択的に起こった元の熱エマルジョン中の液滴の数と同様であった。
【００４１】
高い方の流量の場合については、板状物（３０μｍ）が若干あったが、主に、小形の針状結晶（２μｍ）が存在した。
比較により、カンフェンエマルジョン試料を同様に製造したが、音波処理することなく、室温まで自然にも、氷／水を用いて急速にも冷却し、元の分散液と寸法が似ている非複屈折性形状が示された。それら形状の縁は、切子面ではなく滑らかであった。
【００４２】
実施例７
カンフェンの水性１％ｗ／ｗ分散液の製造。
カンフェンの界面活性剤中のエマルジョンを、実施例１の場合と同様に（イブプロフェンの代わりにカンフェンを置き換えて）、この場合、０．１％ Mowiol １８−８８（１０ｇカンフェン；９８９ｇ水；１ｇ Mowiol）だけを用いたことを除いて製造した。
【００４３】
その熱エマルジョンを、冷却されたコイルを介して２ｌｈｒ-1でポンプ輸送して（蠕動ポンプ）、エマルジョン温度を２０℃まで低下させた後、高強度音波プローブ（５００ワット）を備えた連続音波処理容器（約３０ｍｌ音波処理容量）中に直接供給した。処理されたエマルジョンを試料採取し、その流量を６ｌｈｒ-1まで増加させた。そのエマルジョンを、平衡時間後に再度試料採取した。それぞれの試料を、実施例２に記載の方法によって分析した。高い方の流量で得られた試料は、非晶質液滴を生じたが、低い方の流量で得られた試料は、結晶化が液滴内で起こったことを示した。超音波処理されたエマルジョン試料は、非晶状態のままであった。
【００４４】
実施例８
３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ：ｍｐ６７．５℃，ΔＨ／ＲＴ９．２５）の水性分散液（１％ｗ／ｗ）の製造。
【００４５】
３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ：１０ｇ）および Mowiol １８−８８の水溶液（９７０ｇ水：２０ｇ Mowiol）を、水浴を用いて８０℃まで加熱して、ＩＰＢＣを溶融させた。溶融したＩＰＢＣを、予熱された高剪断ミキサー（ultra-turrex，９５００ｒｐｍ）を用いて、その界面活性剤溶液中に分散させた。その混合物を５分間乳化させ、１０μｍ以下の液滴寸法の安定な分散液を生じた。その熱エマルジョンを、冷却されたコイルを介してポンプ輸送して（蠕動ポンプ，６ｌｈｒ-1）、エマルジョン温度を２０℃まで低下させた後、高強度音波プローブ（５００ワット）を備えた連続音波処理容器（約３０ｍｌ音波処理容量）中に直接供給した。２種類の試料を集め、第一は未処理であり、第二は、氷／水中で急冷した。流量を２ｌｈｒ-1まで減少させ、そして２種類の試料を上のように処理した。
【００４６】
実施例２に記載のように光学顕微鏡下で分析した場合、４種類の音波処理された試料は全て、微細な（＜１０μｍ）結晶球が、音波処理直後に形成されたことを示した。最終分散液中の球／粒子の数は、必要とされる核形成が液滴中で選択的に起こった元の熱エマルジョン中の液滴の数と同様であった。それら試料は、１週間後に“オストワルト”成長（結晶成長）の徴候を示さなかった。流量の変化は、目に見える効果を生じなかった。
【００４７】
比較の目的のために、ＩＰＢＣの１％ｗ／ｗエマルジョンを同様に製造したが、その熱エマルジョンは二つのバッチで冷却され、第一バッチは室温まで自然に冷却させ、第二バッチは氷／水浴を用いて急冷した。それぞれのエマルジョンを、実施例２に記載のような画像分析のために、冷却中に周期的に試料採取した。試料は両方とも、（３０分冷却後）クラスターで成長する多数の小粒子と一緒に“シダ様”成長を生じた。数日間放置すると、それら試料は、成長したことが明白であり、より大形の（２５ｘ１０μｍ）結晶を生じた。