(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004536517.tif 000036
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており、
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
Ｙは結合、ＯまたはＮＲ３を表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
Ｒ２は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する５〜６個の環原子を含むヘテロアリール、またはＹがＮＲ３のときＲ２及びＲ３は一緒になって、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する最高６員のヘテロ環式環を形成し得；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ２と一緒になって上記したヘテロ環式環を形成する）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式ＩＩａ：
【化２】
0004536517.tif 000037
または式ＩＩＩａ：
【化３】
0004536517.tif 000038
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に定義した通りである）
を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
ＸがＨを表す請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが結合であり、Ｒ２が場合により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルを表す請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＯであり、Ｒ２が最高６個の炭素原子を含むアルキルまたはシクロアルキルを表す請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＮＨまたはＮＭｅであり、Ｒ２が場合により最高３個のフッ素原子で置換されていてもよい最高６個の炭素原子を含むアルキルまたはシクロアルキルを表す請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮＲ３であり、Ｒ２及びＲ３がヘテロ環式環を形成する請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
治療に使用するための請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
アミン（１）：
【化４】
0004536517.tif 000039
をＲ２−Ｙ−ＳＯ２Ｃｌ
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に定義した通りである）
と反応させることを含む請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、その塩、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造方法及びヒト身体の治療における前記化合物の使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、よってアルツハイマー病の治療及び予防において有用な新規スルホンアミド、スルファメート及びスルファミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も一般的な痴呆症である。ＡＤは主に６５才以上の人口の１０％までが患っている高齢者の病気であるが、遺伝的素因を有する若年患者も多数いる。ＡＤは、臨床的には記憶及び認識機能の段階的喪失により特徴づけられ、病理的には患者の皮質及び関連脳領域における細胞外タンパク質様斑の沈着により特徴づけられる神経変性疾患である。前記斑は主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原繊維集合体からなる。Ａβを形成するためのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングにおける推定上γ−セクレターゼを含めたセクレターゼの役割は文献に記載されており、例えば国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレット中で検討されている。
【０００３】
文献には細胞を用いたアッセイで測定してγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物に関するリポートは比較的少ない。国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレットにおいて検討されている。関連化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００４】
国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレット及び同第０２／３６５５５号パンフレットのそれぞれはアルツハイマー病の治療において有用であると考えられるスルホンアミド−及びスルファミド−置換架橋ビシクロアルキル誘導体を開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【０００５】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの特に強い抑制を示し、よってＡＤの治療または予防において有用である新規な架橋ビシクロアルキルスルホンアミド、スルファメート及びスルファミド誘導体を提供する。
【０００６】
本発明によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化５】
0004536517.tif 000002
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており、
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
Ｙは結合、ＯまたはＮＲ３を表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
Ｒ２は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する５〜６環原子を含むヘテロアリール、またはＹがＮＲ３のときＲ２及びＲ３は一緒になって、場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される最高３個の置換基を有する最高６員のヘテロ環式環を形成し得；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ２と一緒になって上記したヘテロ環式環を形成する）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
当業者には自明のように、本発明の式Ｉを有する化合物は星印で示すピラゾール環が結合している環の位置に応じて２つのエナンチオマー形態で存在し得る。よって、式Ｉは式ＩＩａ及びＩＩｂ：
【０００９】
【化６】
0004536517.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマー、並びに式ＩＩａ及びＩＩＩｂ：
【００１０】
【化７】
0004536517.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマーを包含する。
【００１１】
ＸがＨのとき、式ＩＩａは式ＩＩＩａと同一であり、式ＩＩｂは式ＩＩＩｂと同一であることも明白である。
【００１２】
式Ｉを有する各化合物に関して、本発明はホモキラル化合物または任意の比率のエナンチオマーの混合物としての両エナンチオマー形態を包含することが強調される。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、式Ｉを有する化合物は式ＩＩａまたはＩＩＩａを有するホモキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００１４】
式Ｉまたはその置換基中に変数が２回以上現れるとき、各変数は特記しない限り毎回相互に無関係である。
【００１５】
本明細書中、「炭化水素基」は炭素原子及び水素原子のみから構成される基を指す。炭化水素基は指定の最大炭素数に一致する直鎖、分枝鎖または環状構造またはその組合せからなり得、飽和でも不飽和でもよく、指定の最大炭素数に適合するならば芳香族も含まれる。
【００１６】
本明細書中、「Ｃ１−ｘアルキル」（ここで、ｘは１以上の整数である）は炭素数が１〜ｘの範囲の直鎖及び分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。“Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ１−６アルコキシ”のような誘導表現も同様に解釈されるべきである。最も適当には、前記基の炭素数は最高６である。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル」は３〜６個の環原子を含む非芳香族の単環式炭化水素環系を指す。その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００１８】
本明細書中、「シクロアルキルアルキル」にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルのような基が含まれる。
【００１９】
本明細書中、「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、このうちフッ素及び塩素が好ましい。
【００２０】
医薬品中に使用するとき、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩の形態でも存在し得る。しかしながら、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を製造する場合には他の塩も使用し得る。本発明の化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。或いは、本発明の化合物が酸性部分を含んでいるときには、医薬的に許容され得る塩は前記酸性部分を適当な塩基で中和することにより形成され得る。こうして形成される医薬的に許容され得る塩の例にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）及び適当な有機塩基で形成される塩（例えば、ピリジニウム塩を含めたアミン塩及び第４級アンモニウム塩）が含まれる。
【００２１】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物は更にジアステレオマーとして存在し得る。上記したすべての異性体及び任意の比率のその混合物が本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００２２】
式Ｉを有する化合物中、Ｘは好ましくはＨ、ＯＨまたはＦ、より好ましくはＨまたはＦを表す。１つの特定実施態様において、ＸはＨである。別の特定実施態様において、ＸはＦである。最も好ましくは、ＸはＨである。
【００２３】
Ａｒは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表す。Ａｒで表される適当な６員ヘテロアリール基の例にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが含まれ、ピリジルが好ましい例である。フェニルまたはヘテロアリール基が０〜２個の置換基を有していることが好ましい。好ましい置換基にはハロゲン（特に、塩素及びフッ素）、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）、ＯＣＦ３及びＣＦ３が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの１個がハロゲンまたはアルキルであることが好ましい。Ａｒで表される基の例にはフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジルが含まれ、ここで“ハロ”はフルオロまたはクロロを指す。Ａｒの適当な具体例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルが含まれる。好ましい例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
【００２４】
特に好ましい実施態様において、Ａｒは４−フルオロフェニルを表す。
【００２５】
Ｒ１は、場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し、よって全部で最高５個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和の環式または非環式炭化水素残基またはその組合せからなり得る。Ｒ１で表される炭化水素基は未置換であるかまたは最高３個のフッ素原子で置換されていることが好ましい。その例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びアリルが含まれる。好ましい例にはメチル、エチル及び２，２，２−トリフルオロメチルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ１はメチルを表す。
【００２６】
Ｒ２で表される適当な炭化水素基には、場合により最高３個のハロゲン置換基を有していてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フェニル及びベンジル基が含まれる。好ましいハロゲン置換基はフッ素または塩素であり、特にフッ素である。前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルケニル基は通常最高６個の炭素原子を含む。Ｒ２で表される炭化水素基及びフッ素化炭化水素基には４−フルオロフェニル、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが含まれる。
【００２７】
Ｒ２で表されるヘテロアリール基は５員または６員ヘテロアリールであり、場合により上記したように置換されていてもよい。好ましい５員ヘテロアリール基には、チエニル、チアゾリルやイソチアゾリルのような硫黄原子を含むものが含まれる。好ましい６員ヘテロアリール基にはピリジル、特に３−ピリジルが含まれる。好ましい置換基にはハロゲン原子（特に、塩素またはフッ素）、ＣＦ３及びアルキル（例えば、メチル）が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの少なくとも１個がハロゲンまたはアルキルであることが好ましい。好ましいヘテロアリール基は未置換であるかまたはハロゲンでモノ置換されている。
【００２８】
Ｒ２が場合により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール基のとき、Ｙは好ましくは結合である。
【００２９】
ＹがＮＲ３を表すとき、Ｒ２はＲ３と一緒になって、場合により上記したように置換されていてもよい最高６員のヘテロ環式環を形成し得る。前記環がＲ２及びＲ３が結合している窒素に加えてＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を多くとも１個含むことが好ましい。適当な環にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。好ましい置換基にはＣＦ３、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）及びアルキル（例えば、メチル）が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの少なくとも１個以下がハロゲンまたはアルキル以外であることが好ましい。
【００３０】
或いは、Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）を表し得る。Ｒ３がＨであるか、Ｒ２と一緒になって環を形成することが好ましい。
【００３１】
式Ｉを有する化合物の第１亜群において、Ｙは結合であり、Ｒ２は場合により最高３個のフッ素または塩素置換基を有していてもよい最高６個の炭素原子を含む炭化水素、または場合により上記したように置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。この実施態様の好適なＲ２はｎ−ブチル、４−フルオロフェニル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−イソチアゾリル及び６−クロロ−３−ピリジルである。
【００３２】
式Ｉを有する化合物の第２亜群において、ＹはＯであり、Ｒ２は場合により最高３個のフッ素原子で置換されていてもよい最高６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。
【００３３】
式Ｉを有する化合物の第３亜群において、ＹはＮＨまたはＮＭｅであり、Ｒ２は場合により最高３個のフッ素原子で置換されていてもよい最高６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。
【００３４】
式Ｉを有する化合物の第４亜群において、ＹはＮＲ３を表し、Ｒ２及びＲ３は上記したヘテロ環式環を形成する。
【００３５】
本発明の化合物の具体例には、式ＩＩＩａまたは式ＩＩａ（式中、ＸはＨであり、Ａｒは４−フルオロフェニルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｙ、Ｒ２及び（存在する場合には）Ｒ３は下表に示す通りである）を有する化合物が含まれる。
【００３６】
【表１】
0004536517.tif 000005
【００３７】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
【００３８】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物をも提供する。前記組成物が経口、非経口、経鼻、舌下または直腸投与するため、または吸入または通気による投与のために、錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入デバイスまたは坐剤のような１回量投与剤形であることが好ましい。通常、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む均質な処方前組成物(preformulation composition)を形成するために、主要活性成分は通常薬用担体、例えば慣用されている錠剤化成分（例：コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカリウム）、ガム、分散剤、懸濁剤または界面活性剤（例：ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）及び他の薬用希釈剤（例：水）と混合され得る。処方前組成物が均質であるとは、組成物が錠剤、ピル剤やカプセル剤のような等しく有効な１回量投与剤形に容易に細分割され得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを意味する。その後、この処方前組成物は０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記したタイプの１回量投与剤形に細分割される。典型的な１回量投与剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。長時間作用の効果を与える剤形を提供するように新規組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを施しても、またはコンパウンディングしてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内側投与成分及び外側投与成分を含み得、後者は前者に対するエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での分解を妨げるように作用し、内側成分が十二指腸まで無傷のまま達するかまたは放出を遅らすことができる腸溶層により分離され得る。腸溶層またはコーティングのために各種材料が使用され得るが、この材料には多数のポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコールや酢酸セルロースのような物質の混合物が含まれる。
【００３９】
本発明の新規組成物が経口投与または注射のために配合され得る液体剤形には、水溶液、液体−またはゲル充填カプセル、適当に着香したシロップ、水性または油性懸濁液、綿実油，ゴム油またはヤシ油のような食用油、エリキシル及び類似の薬用ビヒクルを含む着香エマルションが含まれる。水性懸濁液用に適当な分散剤または懸濁剤には合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが含まれる。
【００４０】
また、本発明は、ヒト身体の治療方法で使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。好ましくは、前記治療はβ−アミロイドの沈着を伴う状態に対して実施される。好ましくは、前記状態はアルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経病である。
【００４１】
更に、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩のアルツハイマー病の治療薬または予防薬の製造における使用を提供する。
【００４２】
アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法も開示されている。
【００４３】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な１日用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましい化合物の場合約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は１日１〜４回投与され得る。しかしながら、場合により上記範囲を超える用量を使用してもよい。
【００４４】
式Ｉを有する化合物は、アミン（１）：
【００４５】
【化８】
0004536517.tif 000006
（式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をＲ２−Ｙ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｙ及びＲ２は上記と同義である）と反応させることにより製造され得る。この反応は非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で生ずる。
【００４６】
アミン（１）は、スルフィンアミド（２）：
【００４７】
【化９】
0004536517.tif 000007
（式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
を酸で処理することにより製造され得る。この反応はジオキサン中無水ＨＣｌを用いて０℃で実施され得る。
【００４８】
スルフィンアミド（２）はイミン（３ａ）を還元することにより得られ、このイミン（３ａ）はケトン（３ｂ）：
【００４９】
【化１０】
0004536517.tif 000008
（式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をｔ−Ｂｕ−ＳＯ−ＮＨ２と縮合することにより得られる。縮合は還流ＴＨＦ中チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下で生じ、還元は０℃においてメタノール中ホウ水素化ナトリウムを用いて生じ得る。
【００５０】
ケトン（３ｂ）は、ボロネート（４）をピラゾール誘導体（５）：
【００５１】
【化１１】
0004536517.tif 000009
（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであるか、または２個のＯＲ４基はピナコレートのような環状ボロネートを形成し、Ｌはトリフレート、ブロミドまたはイオダイド（好ましくは、トリフレート）のような離脱基を表し、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
とカップリングすることにより製造され得る。このカップリングは、通常１００℃においてＤＭＦ中無機塩基（例えば、酢酸カリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、Ｐｄ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で生ずる。
【００５２】
ボロネート（４）は、トリフレート（６）：
【００５３】
【化１２】
0004536517.tif 000010
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｘは上記と同義である）
を適当なボロン試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と反応させることにより製造され得る。この反応は、（４）及び（５）のカップリングと同一条件下で生ずるが、好ましい触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【００５４】
トリフレート（６）は、フェノール（７）：
【００５５】
【化１３】
0004536517.tif 000011
（式中、Ｘは上記と同義である）
を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造される。この反応は０℃においてジクロロメタン溶液中塩基（例えば、ピリジン）の存在下で生ずる。
【００５６】
式（７）（式中、ＸはＨである）のフェノールは文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））に記載されており、式（７）の他の化合物は同様にまたは式（７）（式中、ＸはＨである）の化合物を適当に処理する（例えば、ハロゲン化する）ことにより製造され得る。
【００５７】
式（５）（式中、Ｌはトリフレートである）のピラゾールは、アルキン：
【００５８】
【化１４】
0004536517.tif 000012
をＲ１ＮＨＮＨ２と反応させ、生じたピラゾロンを無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより製造され得る。式（５）（式中、ＬはＢｒである）のピラゾールは、ノナフレート（８）：
【００５９】
【化１５】
0004536517.tif 000013
（式中、Ｎｆはナノフルオロブタンスルホニルを表し、Ｒ１は上記と同義である）
をＡｒＺｎＢｒ（式中、Ａｒは上記と同義である）と反応させることにより製造され得る。
【００６０】
式Ｉ（式中、ＹはＮＲ３を表す）を有する化合物は、ケトン（３ｂ）をＲ２Ｒ３ＮＳＯ２ＮＨ２と縮合させた後生じたスルファモイルイミンを還元することによっても製造され得る。この縮合は試薬をＴＨＦ中チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下で１６時間還流させることにより実施され得、還元は０℃においてメタノール中ホウ水素化ナトリウムを用いて実施され得る。
【００６１】
式Ｉ（式中、ＹはＯまたはＮＲ３を表す）を有する化合物を得るための別のルートは、アミン（１）をカテコールスルフェートと反応させ、生じた（２−ヒドロキシフェニル）スルファメートを適当にＲ２ＯＨまたはＲ２Ｒ３ＮＨで処理することを含む。
【００６２】
反応から２つ以上の異性体が得られたときには生じた異性体混合物は慣用の手段により分離され得ることは自明である。
【００６３】
上記した本発明の化合物の製造方法により立体異性体混合物が生じたならば、前記異性体は分取クロマトグラフィーのような一般的方法により分離され得る。新規な化合物はラセミ形態で製造され得るか、または各エナンシオマーはエナンチオマー特異的合成または分割により製造され得る。新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような一般的方法により各エナンチオマーに分割しても、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸を用いて塩形成することによりジアステレオマーを形成した後分別結晶し、遊離塩基を再生してもよい。新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成した後クロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。或いは、上記方法は興味ある化合物のラセミ合成前駆体に対して実施され得る。
【００６４】
式Ｉを有するエナンチオマー的に純粋な化合物を製造するための好ましいルートでは、ラセミ中間体（７）を分取キラルＨＰＬＣにかけて対応のホモキラル中間体を得、この中間体を上記したルートによりホモキラル化合物に変換する。
【００６５】
上記合成スキームで使用される出発物質及び試薬は市販されていないが、慣用の手段により製造され得る。
【００６６】
上記合成シーケンス中、当該分子上の感受性または反応性基の保護が必要及び／または所望されることがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）発行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界で公知の方法を用いて適切な後続段階で除去され得る。
【００６７】
本発明の化合物の活性レベルを測定するために使用され得るアッセイは国際特許出願公開第０１／７０６７７号パンフレットに記載されている。前記活性を測定するための好ましいアッセイは以下の通りである：
１）  βＡＰＰ  Ｃ末端断片ＳＰＡ４ＣＴを安定的に過剰発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を５０〜７０％の集密度で培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭ  酪酸ナトリウムを添加する；
２）  細胞を９６ウェルプレートにおいて３５，０００細胞／ウェル／１００μｌでダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）＋１０％  ウシ胎仔血清（ＰＢＳ），５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３），１％  グルタミン中で平板培養する；
３）  化合物プレートの希釈物を作製する。ストック溶液１８．２×を５．５％  ＤＭＳＯ及び１１×  最終化合物濃度に希釈する。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保存する；
４）  １ウェルあたり１０μｌの化合物を添加し、やさしく混合し、３７℃，５％  ＣＯ２で１８時間放置する；
５）  アミロイドペプチドレベルを例えば均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにより測定するために必要な試薬を調製する；
６）  ブラック９６ウェルＨＴＲＦプレートの各ウェルに１６０μｌアリコートのＨＴＲＦ試薬混合物を入れる；
７）  細胞プレートからの状態調節上清４０μｌをＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保存する；
８）  化合物が化合物投与後細胞毒性であるかを調べるために、細胞生存度をレドックス染料還元を用いて評価する。典型例はレドックス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合物は製造業者の指示に従って作製し、室温で放置する；
９）  細胞に１０μｌ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を添加し、混合し、３７℃で放置する；
１０）吸光度値が約０．４〜０．８のときにプレートを観察する（観察前に還元ホルマゾン生成物を分散させるために軽く混合する）；
１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを用いてアミロイドβ４０ペプチドを定量する。
【００６８】
別のアッセイはＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（３０）：８６９８−８７０４（２０００）に記載されている。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１０２：６１−６８（２０００）も参照されたい。
【００６９】
本発明の化合物は上記アッセイで測定して予想以上に高いアフィニティーを示す。下記実施例はいずれも上記アッセイの少なくとも１つで５０ｎＭ未満、通常１０ｎＭ未満、多くの場合１ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。通常、本発明の化合物は良好な口腔バイオアベイラビリティー及び／または脳浸透をも発揮する。
【００７０】
下記実施例により本発明を説明する。
【００７１】
（実施例）
中間体Ａ
【００７２】
【化１６】
0004536517.tif 000014
メチル４−（フルオロフェニル）プロピノエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（１６）：３６６２−８（１９８７））（１３ｇ，７３ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）中に含む溶液に水（６０ｍｌ）及びメチルヒドラジン（４ｍｌ，７７ミリモル）を順次添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで一晩放置した。固体を濾過し、水及び最小量のメタノールで順次洗浄し、一晩乾燥すると、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピラゾル−３−オン（７．７ｇ，５５％）を得た。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．６８（１Ｈ，ｓ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【００７３】
上記ピラゾロン（１５．５ｇ，８１ミリモル）を乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中に含む懸濁液を冷却し、ここに温度を５℃以下に維持しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４ｇ，８５ミリモル）を３回に分けて添加した。次いで、冷却浴を外し、反応物を２時間撹拌した後、２Ｍ  塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させると、残渣が生じた、この残渣をトルエン中に溶解し、蒸発させた後イソヘキサン中に溶解し、シリカプラグを介して濾過し、ジクロロメタンで溶離させた。溶媒を蒸発させると、生成物が無色油状物として得られた（２３．４ｇ，８９％）。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ）。
【００７４】
中間体Ｂ
【００７５】
【化１７】
0004536517.tif 000015
ステップ１：
【００７６】
【化１８】
0004536517.tif 000016
ラセミ２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））をＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ半分取器具（キラルパックＡＳ（２５×２ｃｍ，２０ｕｍ）；１５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２＠５０ｍｌ／分；３５℃；１００バール）を用いて分割し、２番目に溶離したエナンチオマーを保持した。
【００７７】
窒素下０℃においてホモキラルフェノール（６．８３ｇ，３４ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにピリジン（３．８ｍｌ，４７ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．０ｍｌ，４７ミリモル）を順次添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、トリフレート（９．６４ｇ，８５％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  １．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）。
【００７８】
ステップ２：
【００７９】
【化１９】
0004536517.tif 000017
【００８０】
ステップ１からのトリフレート（９．６４ｇ，２９ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６０ｇ，２．８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０５ｇ，３２ミリモル）及びＫＯＡｃ（８．４９ｇ，８６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に含む溶液に窒素を２０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ロリド（２．３５４ｇ，２．９ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１０℃で４時間加熱した後、放冷し、水（４００ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．３９ｇ，８２％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  １．２９（２Ｈ，ｍ）、１．３５（１２Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．８４−３．０１（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｍ）。
【００８１】
ステップ３：
【００８２】
【化２０】
0004536517.tif 000018
【００８３】
ステップ２からのボロネート（２．０６ｇ，６．６ミリモル）、中間体Ａ（１．９５ｇ，６．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．７０ｇ，６．６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に含む溶液に窒素を３０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。テトラキス（トリフエニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．５２ｇ，０．４５ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１００℃で１６時間加熱した後、放冷し、水（４００ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．５２ｇ，６４％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  １．３７（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８９−３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ３６１（ＭＨ）＋。
【００８４】
ステップ４：
【００８５】
【化２１】
0004536517.tif 000019
【００８６】
窒素雰囲気下でステップ３からの生成物（１．０ｇ，２．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液に１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド（３９２ｍｇ，６．０ミリモル）及びチタンテトラエトキシド（１．２ｍｌ，５．６ミリモル）を順次添加し、混合物を２４時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、迅速撹拌しているブラインに注いだ。３０分後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）床を介して濾過し、相を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発して、所望のイミンを黄色泡状物（１．３ｇ，９９％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４６４（ＭＨ）＋。
【００８７】
ステップ５：
【００８８】
【化２２】
0004536517.tif 000020
【００８９】
窒素雰囲気下０℃においてステップ４からのイミン（１．３ｇ，２．８ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）中に含む溶液をホウ水素化ナトリウム（２１２ｍｇ，５．６ミリモル）で処理し、混合物を０℃で４５分間、４℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発して、所望のスルフィンアミドを褐色泡状物（１．３ｇ，９９％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４６６（ＭＨ）＋。
【００９０】
ステップ６：
【００９１】
【化２３】
0004536517.tif 000021
【００９２】
０℃においてステップ５からのスルフィンアミド（１．３ｇ，２．８ミリモル）を無水メタノール（２０ｍｌ）中に含む溶液をジオキサン中４Ｎ  塩酸（８ｍｌ，３２ミリモル）で処理し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発して、褐色ガムを得た。このガムをイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ，メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍ  アンモニアで溶離）により精製して、所望のアミンを白色泡状物（９１１ｍｇ，９０％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ３６２（ＭＨ）＋。
【００９３】
（実施例１）
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
【００９４】
【化２４】
0004536517.tif 000022
【００９５】
中間体Ｂ（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に含む溶液をトリフルオロエチルスルファモイルクロリド（４１ｍｇ，０．２ミリモル）に添加し、トリエチルアミン（７８Ｔｌ，０．５６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、相をＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジを用いて分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＬＣＭＳにより精製して、標記化合物を白色泡状物（４２ｍｇ，５８％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ５２３（ＭＨ）＋。
【００９６】
下記化合物を適当なスルファモイルクロリドを用いて同様にして製造した。
【００９７】
【表２】
0004536517.tif 000023
0004536517.tif 000024
【００９８】
（実施例６）
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝ピロリジン−１−スルホンアミド
【００９９】
【化２５】
0004536517.tif 000025
ステップ１：
【０１００】
【化２６】
0004536517.tif 000026
【０１０１】
窒素雰囲気下で中間体Ｂ（４００ｍｇ，１．１ミリモル）をＴＨＦ（８ｍｌ）中に含む溶液を硫酸カテコール（２００ｍｇ，１．２ミリモル）で処理し、混合物を室温で６５時間撹拌した。更に硫酸カテコール（２００ｍｇ，１．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、紫色ガムが生じた。このガムを酢酸エチル：イソヘキサン（１：２）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望スルファメートを白色泡状物（３６８ｍｇ，６８％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ５３４（ＭＨ）＋。
【０１０２】
ステップ２：
【０１０３】
【化２７】
0004536517.tif 000027
【０１０４】
窒素雰囲気下でステップ１からのスルファメート（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）及びピロリジン（４０Ｔｌ，０．４６ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）中に含む溶液を８０℃で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガムが生じた。このガムを酢酸エチル：イソヘキサン（１：２）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望スルファミドを白色泡状物（４０ｍｇ，９１％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４９５（ＭＨ）＋。
【０１０５】
（実施例７）
【０１０６】
【化２８】
0004536517.tif 000028
ステップ１：
【０１０７】
【化２９】
0004536517.tif 000029
【０１０８】
中間体Ｂの製造のステップ３からのケトン（０．３６０ｇ，１．０ミリモル）、Ｎ，Ｎジメチルスルファミド（０．６２０ｇ，５．０ミリモル）及び試薬用チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６３ｍｌ，３．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、窒素雰囲気下で１６時間還流加熱した。反応物を室温まで放冷し、迅速撹拌しているブライン（６０ｍｌ）に注いだ。混合物を１時間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、イミン（０．３８３ｇ，８２％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４６７（ＭＨ）＋。
【０１０９】
ステップ２：
ステップ１からのイミン（６０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２６ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水（１０ｍｌ）を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、スルファミド（４ｍｇ，７３％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  １．２５（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．８７（６Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４６９（ＭＨ）＋。
【０１１０】
（実施例８）
Ｎ−｛（６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝ブタン−１−スルホンアミド
【０１１１】
【化３０】
0004536517.tif 000030
【０１１２】
中間体Ｂ（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に含む溶液をｎ−ブタンスルホニルクロリド（４４ｍｇ，０．２８ミリモル）及びトリエチルアミン（７８Ｔｌ，０．５６ミリモル）に順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、相をＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジを用いて分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＬＣＭＳにより精製して、標記化合物を白色泡状物として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４８２（ＭＨ）＋。
【０１１３】
下記実施例を適当なスルホニルクロリドを用いて同様にして製造した。
【０１１４】
【表３】
0004536517.tif 000031
0004536517.tif 000032
【０１１５】
（実施例１４）
プロピル（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イルスルファメート
【０１１６】
【化３１】
0004536517.tif 000033
【０１１７】
窒素雰囲気下で実施例６のステップ１からのスルファメート（４３ｍｇ，０．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（１４Ｔｌ，０．１ミリモル）をｎ−プロパノール（１ｍｌ）中に含む溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄した後、水（１０ｍｌ）及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガムが生じた。このガムを酢酸エチル：イソヘキサン（１：２）を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望のスルファメートを白色泡状物（３６ｍｇ，９３％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４８４（ＭＨ）＋。
【０１１８】
（実施例１５）
【０１１９】
【化３２】
0004536517.tif 000034
ｎ−プロパノールの代わりにシクロブタノールを用いて実施例１４の方法により製造した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４９６（ＭＨ）＋。
【０１２０】
（実施例１６）
【０１２１】
【化３３】
0004536517.tif 000035
ピロリジンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて実施例６の方法により製造した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４８１（ＭＨ）＋。