(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物であって、
【化１】
0004542264.tif 000014
ここで、Ｒ１はハロおよびハロアルキルから選択される置換基によって置換されたアリールであり、そしてＲ２は水素であるか、または分岐および非分岐、環式および非環式、飽和および不飽和、置換および非置換のヒドロカルビルラジカルから選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が置換フェニルおよび置換ナフチルから選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が１、２または３個の置換基を有する、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１がハロ、およびトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換される、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、前記ハロ基がクロロおよびフルオロから選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１、２、３、４または５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１がメタ置換フェニル基またはパラ置換フェニル基である、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１、２、３、４または５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が２，３−二置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、３，４−二置換フェニル基および３，５−二置換フェニル基から選択される、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が同一または異なる２個のハロ基で、あるいは１個のハロ基および１個のトリフルオロメチル基で置換される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１がジクロロ−置換、ジフルオロ−置換、クロロ−フルオロ−置換またはフルオロ−トリフルオロメチル−置換される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２がアルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２がＣ１−８アルキルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２がアルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が非置換の飽和した環式または非環式ヒドロカルビルラジカルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２がプロピル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは２−ヒドロキシプロピルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミドおよび３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−アゼチジン−１−カルボキサミドから選択される、化合物。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＣＮＳ障害の処置（予防を含む）のための薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の、使用。
【請求項２０】
請求項１９に記載の使用であって、ここで、前記薬剤が不安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期の疾病に関連した不眠を含む）、または痙性の処置（予防を含む）のためである、使用。
【請求項２１】
請求項１９に記載の使用であって、ここで、前記薬剤が不安または癲癇の処置（予防を含む）のためである、使用。
【請求項２２】
手術または外科的処置の前の筋弛緩のための、または手術前の前投薬としての、薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の、使用。
【請求項２３】
薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
ＣＮＳ障害の処置（予防を含む）のための組成物であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効用量を含む、組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、ここで、該組成物が、不安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期の疾病に関連した不眠を含む）、または痙性の処置のために処方される、組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の組成物であって、ここで、該組成物が、不安または癲癇の処置のために処方される、組成物。
【請求項２７】
手術または外科的処置の前の筋弛緩のための組成物または手術前の前投薬のための組成物であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効用量を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害（例えば、特にヒトにおける不安および癲癇のすべての形態）の処置に有用な化学的化合物に関する。本発明はまた、このような化合物の使用、このような化合物を含有する薬学的調製物、およびこのような化合物を調製する方法に関する。
【０００２】
不安障害に、世界中で７３００万人がかかっていると見積もられている。ベンゾジアゼピンは、過去三十年間で不安のための優位な治療を提供してきており、そしてそれらはむろん著しく効果的な抗不安薬である。しかし、ベンゾジアゼピンの慢性投与は、重篤な依存障害、離脱症候群、および副作用（鎮静、健忘、筋弛緩薬）を生じる。過去十年間で着手されてきた、唯一の非ベンゾジアゼピン抗不安薬は、５−ＨＴレセプターリガンドブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））である。この薬物は、弱い抗不安薬（ベンゾジアゼピンと比較して）としてみなされ、治療学的作用の開始に長い潜伏期（２〜４週間）を有するにもかかわらず、著しい商業的成功をおさめている。さらに、ブスピロンおよびすべての関連の５−ＨＴ1A部分アゴニストは、悪心、めまい、および内分泌変化を含む投薬量制限副作用プロフィールを受ける。
【０００３】
不安障害の病因学は、完全に理解されていないが、今日、ベンゾジアゼピンはＧＡＢＡ作動性神経伝達を相乗作用させることによって作用するが、他の神経伝達系（特に、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の系）は間接的に調節されるという強い証拠があることが、確立されている。多くの製薬会社は、セロトニン作動性抗不安薬の開発へ、かなり資金をかけて研究してきた。しかし、現在、５−ＨＴレセプターサブタイプに選択的なリガンドは、不安モデルの制限範囲における抗不安薬様活性を示すにもかかわらず、臨床において、最良の、非常に弱い、そして／または投薬量に関連しない抗不安効果を有する。５−ＨＴ3レセプターアンタゴニストは今日、向神経薬として信じられていない：それらは、機能および不安モデルにおける活性の制限範囲を有し；それらは、臨床において確証的な抗不安効果を示さず；そして、それらは現在、有用な抗催吐薬としてのみ受容されている。５−ＨＴ2Aアンタゴニストは同様に、向神経性活性の点で無効であるとみなされる。５−ＨＴ1Aレセプターアゴニストおよび部分アゴニストの臨床利用性は、それらの内因的に弱い活性によって、および投薬量制限副作用（めまい、内分泌変化、悪心）（これらは、これらの分子のアゴニスト効力は増大するにつれて、より激しくなる）によって、厳重に制限される。選択性ＣＣＫBレセプターアンタゴニストは、選択的５−ＨＴリガンド（例えば、５−ＨＴ3アンタゴニスト）の前臨床プロフィールと類似の、印象的でない前臨床プロフィールを示す。
【０００４】
セロトニン作動性抗不安薬は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を含み、これは、抗うつ特性を示すのに加えて、また、不安障害（例えば、恐慌性障害および強迫性障害のような）において有効である。しかし、それらの抗うつ作用で、これらの化合物の主な欠点は、慢性投与後の臨床的改善の開始に長い遅れ（６〜８週間）がある。
【０００５】
従来のベンゾジアゼピンの臨床プロフィールを改善する方向に向かう近年のストラテジーは、それらがより選択的な抗不安作用を有し、そして依存症を引き起こしにくいという原理に従って、ベンゾジアゼピンレセプター部分アゴニストを開発することである。しかし、このアプローチは、これらの化合物の非常に弱い抗不安作用およびこれらの少ない副作用プロフィールのために、失敗しているようである（抗不安薬投薬量と鎮静薬投薬量との間の存在比が低いかまたは無いかのいずれかである）。
【０００６】
ＵＳ−４９５６３５９およびＥＰ−Ａ−０１９４１１２は、３−アリールオキシおよび３−アリールチオアゼチジンカルボキサミドおよびそれらの抗痙攣薬および抗癲癇薬活性を開示する。ベンゾジアゼピンのように、これらの化合物は、処方において困難となる低水溶性を有する。アリール基とアゼチジン環との間の連結原子（ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｔｏｍ）として存在する、酸素またはイオウ原子の存在は、これらの化合物の重要な特徴となる。なぜならば、このような原子は、他の分子と水素結合相互作用を受け、分子コンホメーションに影響を与え、そしてアリール環における電子密度を増大させ得るからである。
【０００７】
従って、新規の抗不安薬および抗癲癇剤（これらは、上記欠点をうけない）における必要性が存在する。
【０００８】
現在、酸素およびイオウ連結原子は薬理学的作用のために必要とされないことが見出されている。このような原子が存在しない化合物が薬理学的作用を示すことは予想されない。
【０００９】
本発明に従って、以下の式（１）の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な付加化合物が提供される：
【００１０】
【化２】
0004542264.tif 000002
ここで：
Ｒ1は、アリールであり；そして
Ｒ2は、水素またはアルキルである。
【００１１】
本明細書中において、「アルキル」基とは、分岐または非分岐、環式または非環式、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビルラジカルを意味する。環式または非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ12、より好ましくはＣ1〜Ｃ8（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル）である。
【００１２】
本明細書中において「アリール」基とは、一または二環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。
【００１３】
アルキルおよびアリール基は、置換または非置換であり得る。置換される場合、一般に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１または２個の置換基である。置換基は、以下を含み得る：
炭素含有基（たとえば、
アルキル
アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル））；
ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル））；
酸素含有基（例えば、
アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル）、
エーテル（例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、
アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、
酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、
酸誘導体（例えば、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキカルボニルオキシ（ａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌｙｏｘｙ）、アルキカルボニルオキシアルキル（ａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌｙｏｘｙａｌｋｙｌ））およびアミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル））；
窒素含有基（例えば、
アミン（例えば、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジアルキルアミノアルキル）、
アジド、
ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、
ニトロ；
イオウ含有基（例えば、
チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および
１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニル）。
【００１４】
好ましい置換基として、アルキル、アリール、ハロ、またはハロゲン含有基（例えば、トリフルオロメチル）が挙げられる。
【００１５】
本明細書中で使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、そして「アルコイル（ａｌｋｏｙｌ）」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。
【００１６】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素または塩素ラジカルである。
【００１７】
式（１）の化合物は、多数のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー形態で存在し得る。本明細書中の「式（１）の化合物」とは、化合物のすべての立体異性体を示し、そして混合物、ラセミ化合物または非ラセミ化合物中の分けられていない立体異性体、およびその純粋な形態の各立体異性体をいう。
【００１８】
式（１）の化合物において、好ましくは、Ｒ1は、フェニルおよびナフチルから選択される、置換または非置換アリール基であり、より好ましくは、Ｒ1は、置換フェニルまたはナフチルであり、より好ましくは、Ｒ1は、１〜３個の置換基を有するフェニルまたはナフチルであり、そして最も好ましくは、Ｒ1は、１または２個の置換基を有するフェニルまたはナフチルである。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は、一または二置換フェニル基であり、好ましくは、一置換フェニル基である。
【００１９】
Ｒ1がナフチルである場合、Ｒ1は２−ナフチルであるのが好ましい。
【００２０】
好ましい置換基は、ハロ（好ましくは、フルオロおよびクロロ）、トリフルオロメチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、そしてより好ましくは、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００２１】
Ｒ1が１個の置換基を有するフェニルである場合、フェニル基は好ましくは、パラ−またはメタ−置換される。Ｒ1が２個の置換基を有するフェニルである場合、フェニル基は好ましくは、２，３−二置換、２，４−二置換、３，４−二置換、または３，５−二置換であり、好ましくは３，４−二置換である。
【００２２】
Ｒ1が二置換である場合、Ｒ1は２個のハロ基（同じか、または異なる）によってか、あるいは１個のハロ基および１個のトリフルオロメチル基によって置換されるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ1は、ジクロロ−、ジフルオロ−、クロロ−フルオロ−またはフルオロ−トリフルオロメチル−置換される。
【００２３】
Ｒ1基は好ましくは、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される。
【００２４】
本発明の１実施態様において、Ｒ2は、アルキルであり、好ましくは、Ｃ1-8アルキルから選択され、より好ましくは、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび非置換飽和環式および非環式ヒドロカルビルから選択され、そしてより好ましくは、プロピル、２−プロペニル、２−プロピニル、および２−ヒドロキシプロピルから選択される。
【００２５】
特に好ましい化合物は、以下である：
【００２６】
【表１】
0004542264.tif 000003
これらのうち、好ましい化合物は、以下である：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミドおよび３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−アゼチジン−１−カルボキサミド。
【００２７】
本発明のさらなる局面に従って、治療における使用のための本発明に従う化合物が提供される。
【００２８】
本発明の化合物は、ＣＮＳ障害の処置（予防を含む）において使用され得る。特に、本発明の化合物は、不安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期疾患に関連した不眠を含む）、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患（例えば、老人性痴呆症）および物質乱用に起因する離脱に関する症状の処置（予防を含む）に使用され得る。この化合物はまた、痙性の軽減に使用され得る。本発明の化合物はまた、手術または外科的処置の前の筋弛緩において、すなわち手術前の前投薬として使用され得る。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様では、本化合物は、不安または癲癇の処置（予防を含む）において使用される。
【００３０】
不安は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、恐慌症障害、広場恐怖を加える恐怖症障害、単純（特定）恐怖症（例えば、クモ恐怖症、公衆で話すことのような実行不安）、社会的恐怖症、心的外傷後ストレス障害、うつ病に付随する不安、強迫性障害（ＯＣＤ）を含む。
【００３１】
癲癇は、反復性の発作によって特徴付けられる慢性障害である。２つの形態の癲癇（部分および全身癲癇）が存在し、それぞれの型は、特発性（原因がわからない）または症候性（原因がわかる）に細分化される。２つの基本的な型の発作がある：単純な部分発作、複雑な部分発作、および２次的に全身化される部分発作を含む部分発作；ならびに全身性強直間代発作（大発作）、アプサンス発作（小発作）、ミオクローヌス発作、アトニー発作、間代発作、および強直発作を含む全身発作。
【００３２】
本発明のさらなる局面に従って、ＣＮＳ障害、好ましくは、不安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期疾患に関連した不眠を含む）、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱に関する症状または痙性、そしてより好ましくは、不安または癲癇の、処置（予防を含む）のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる局面に従って、手術または外科的処置の前の筋弛緩のためのすなわち手術前の前投薬としての、医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【００３４】
本発明はさらに、ＣＮＳ障害、好ましくは、不安、癲癇、不眠（旅行不眠および末期疾患に関連した不眠）、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱に関する症状および痙性、そしてより好ましくは、不安または癲癇の処置（予防を含む）の方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な患者に、本発明に従う化合物の有効用量を投与する工程を含む。
【００３５】
本発明はさらに、手術または外科的処置の前の筋弛緩のための、すなわち手術前の前投薬としての方法を提供し、この方法は、これらの必要な患者に、本発明に従う化合物の有効用量を投与する工程を含む。
【００３６】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物を調製するための方法が提供される。
【００３７】
本発明の化合物は、反応スキーム（ここでＰは、窒素保護基である）に従って調製され得る。Ｒ1およびＲ2は、以前に定義された通りである。３−アリール−３−アゼチジノール（ＩＩＩ）は、ケトン（ＩＩ）を有機金属試薬（例えばアリールリチウムまたはアリールマグネシウムハライド）で処理することによって形成され得る。ヒドロキシ基を除去し、３−アリールアゼチジン（ＩＶ）を得ることは、例えば、接触水素化分解；リチウムまたはナトリウムおよびアンモニアでの処理；二硫化炭素、ヨウ化メチル、および塩基での処理によるキサンテートへの転換、続いてスズ媒介還元；ならびにアルキルスルホニルクロリドおよび塩基を使用する３−アリール−３−クロロアゼチジンアナログへの転換、続いてナトリウム、リチウムまたはニッケルを使用する還元的脱塩素化、を含む数種の方法によって行われ得る。アゼチジン（Ｖ）の形成は、（ＩＶ）を適切な窒素脱保護試薬と反応させることによって達成される。例えば、Ｐがジフェニルメチル基である場合、脱保護は、触媒的移動水素化（例えば、ギ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒）によって、または１−クロロエチルクロロホルメートでの処理に続くメタノールでの処理によって、のいずれかによって行われ得る。尿素（Ｉ）は、アゼチジン（Ｖ）を、Ｎ−アルキルイソシアネートまたはＮ−アルキルカルバモイルクロリド、およびトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させることによって形成される。あるいは、尿素は、２級アミン（Ｖ）のような中間体の単離なしで、アゼチジン（ＩＶ）から直接調製され得る。例えば、Ｐがジフェニルメチル基である場合、アゼチジン（ＩＶ）は、ホスゲンでの処理の後に、アミンＲ2ＮＨ2によって処理され、尿素（Ｉ）が直接得られ得る。
【００３８】
【化３】
0004542264.tif 000004
本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含む薬学的組成物、および本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせる工程を包含する、このような組成物を作製する方法を提供する。
【００３９】
本発明の化合物は、以下に対して適切な形態で投与で投与され得る；経口使用に対しては、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液あるいは乳濁液；局所的使用（経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）および経皮使用を含む）に対しては、例えば、乳剤、軟膏、ゲル剤、水性または油性溶液あるいは懸濁液、軟膏剤、パッチ（ｐａｔｃｈ）もしくは硬膏剤；経鼻使用に対しては、例えば、嗅剤、経鼻スプレー剤（ｎａｓａｌ  ｓｐｒａｙ）または経鼻ドロップ剤（ｎａｓａｌ  ｄｒｏｐ）；腟または直腸使用に対しては、例えば、坐剤；吸入による投与に対しては、例えば、微細に分割された粉末または液体エロゾール剤；舌下または頬の使用に対して、例えば、錠剤またはカプセル剤；あるいは非経口使用（静脈内の、皮下の、筋肉内の、脈管内のまたは注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）を含む）に対しては、例えば、滅菌の水性または油性溶液または懸濁液。一般的に、上記の組成物は、薬学の分野の当業者に周知の標準的な技術を使用して、従来の賦形剤を使用して従来の方法で調製され得る。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００４０】
経口投与のために、本発明の化合物は、一般的に、錠剤またはカプセル剤の形態であるいは水性溶液または懸濁液として提供される。
【００４１】
経口使用のための錠剤は、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、香味料、着色料および防腐剤）と混合された活性成分を含み得る。適切な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびに乳糖が挙げられ、一方、コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤は、デンプンまたはゼラチンを含み得、一方、滑沢剤は、存在する場合、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望ならば、錠剤は、胃腸管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような材料でコートされ得る。
【００４２】
経口使用のためのカプセル剤には、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は固形希釈剤と共に混合される）および軟ゼラチン剤（ここで、活性成分は、水あるいは油（例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイル）と共に混合される）が挙げられる。
【００４３】
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用について、本発明の化合物は、一般的に、滅菌水溶液または懸濁液で提供され、適切なｐＨおよび等張性へ緩衝される。適切な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。本発明の水性懸濁液には、懸濁剤（例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントゴム）、ならびに湿潤剤（例えばレシチン）を含み得る。水性懸濁液のための適切な防腐剤には、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。
【００４４】
使用される投薬量レベルは、使用される化合物、患者によって示される症状の重篤度および患者の体重に依存して、非常に広範囲にわたって変化し得ることが理解される。
【００４５】
本発明は、ここで、以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明は、実施例のみによって記載され、そして詳細な改変は、本発明の範囲から離脱せずに実施され得る。
【００４６】
（実施例）
（３−ＭＰＡ誘発発作の拮抗作用）
いくつかの動物の発作モデルは、抗痙攣（抗癲癇（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ））薬を、スクリーニングおよび特性付けするために利用可能である。ほとんどのモデルは、化学痙攣薬を利用し、発作を誘発し、そして新規の化合物の抗痙攣効力は、発作反応を誘発するため（または痙攣薬の瞬時投与に続く痙攣発症への潜伏時間を延長するため）に必要とされる痙攣薬の投薬量を増加させるそれらの能力によって測定される。ほとんどの化学痙攣薬は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）（哺乳動物の脳内の主要な抑制性神経伝達物質）の神経伝達物質機能を遮断することによって機能する。これは、ペンチレンテトラゾールまたはビククリンを使用してＧＡＢＡのシナプス後部作用を遮断することによって、あるいはＧＡＢＡ合成インヒビターを使用してシナプス前部作用を介してＧＡＢＡのシナプスへの放出を減少させることによって、達成され得る。この場合、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）のインヒビターである３−メルカプトプロピオン酸（３−ＭＰＡ）を、痙攣チャレンジ試薬（ｃｏｖｕｌｓａｎｔ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ａｇｅｎｔ）として使用した。試験化合物の抗痙攣薬効果を、発作応答を開始するのに必要とされる３−ＭＰＡの投薬量を有意に増加させるそれらの能力によって、測定した。
【００４７】
雄のアルビノＴ／Ｏ系マウス（Ｔｕｃｋより得られる）２８〜４０ｇを、これらの研究に使用した。動物を無作為に処置群に割り当て、そしてビヒクルまたは試験薬物（３０ｍｇ／ｋｇの用量で）を、３−ＭＰＡの瞬時投与の６０分前に、１２匹の動物群へ静脈内投与した。即時に、３−ＭＰＡ投与後、各マウスを観察のために個々にケージへ配置した。各動物の発作応答を、３−ＭＰＡ投与に続いて即時に５分間、存在または不在（応答または非応答）として素量的に記録した。発作応答を、発作の初期間代期（ｃｌｏｎｉｃ  ｐｈａｓｅ）の発症（発声によって付随される正向反射の急激な損失）として定義した。発作閾値（発作応答を誘発するために必要とされる３−ＭＰＡの静注のｍｇ／ｋｇによって）を、各処置群において、持続的上／下方法（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｕｐ／ｄｏｗｎ  ｍｅｔｈｏｄ）によって、続いて素量的データの改変されたプロビット分析によって測定した。３−ＭＰＡ用量の範囲は、調製され（１２．５〜２００．０ｍｇ／ｋｇ  静注）、これは、一定の幾何的因子（3√２）によって増加し、これは、このプロット研究において、この方法による分析に適切なデータを得たことが見出された。
【００４８】
これらの研究において、３−ＭＰＡはＳｉｇｍａから得た。
【００４９】
試験化合物を、蒸留水中の４５％ｗ／ｖ水性２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解された溶液として調製した。３−ＭＰＡを等張生理食塩水に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して、そのｐＨを６に調製した。薬物を１０ｍｌ／ｋｇ体重の用量容積で投与した。試験結果を表１に示す。
【００５０】
【表２】
0004542264.tif 000005
（高架式ゼロ迷路（ｚｅｒｏ−ｍａｚｅ）モデルを使用してのマウスにおける抗不安活性の測定）
高架式「ゼロ迷路」は、不安の高架式十字迷路モデルの改変であり、薬物効果の分析における従来および新規両方の動物行動学的測定を組み込む（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｊ．Ｋ．，Ｇｒｅｗａｌ，Ｓ．Ｓ．，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ａ．，Ｂｉｌｌ，Ｄ．Ｊ．およびＤｏｕｒｉｓｈ，Ｃ．Ｔ．，．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ”ｚｅｒｏ−ｍａｚｅ”ａｓ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，１１６，５６−６４）。
【００５１】
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）体重３００〜４５０ｇｍを使用する。動物を、温度制御環境下（２０±２℃）で、１２時間明暗サイクル（８時間明）下で群で収容した（ｇｒｏｕｐ−ｈｏｕｓｅ）（１ケージ当たり５匹；ケージサイズ：４０×４０×２０ｃｍ）。餌と水を自由に得られるようにする。試験４時間前に、動物を清潔なケージに移し、そして試験環境に慣らすために、試験部屋へ移動する。
【００５２】
この迷路は、黒色のＰｅｒｓｐｅｘ環状プラットフォーム（直径１０５ｃｍ、幅１０ｃｍ）よりなり、これは地面より上に６５ｃｍ上げられ、均等に４個の四分円に分割されている。２個の対向する四分円は、プラットフォームの内部および外部端の両方で透明の赤いＰｅｒｓｐｅｘ壁（高さ２７ｃｍ）によって囲まれ、一方、残りの２個の対向する四分円は、これらの空地にいる動物への触覚ガイドとして役立つＰｅｒｓｐｅｘ「リップ」（高さ１ｃｍ）によってのみ囲まれる。運動活性の測定を容易にするために、高いコントラストの白線を使用して各四分円を均等に半分に分割することによって、この装置を八分円に分割する。この装置を薄暗い赤の光で照射し、この光は、開いたおよび閉じた四分円の両方に類似のルクスレベル（４０〜６０ルクス）を提供するような様式で配置される。ビデオカメラ（これは隣接する観察部屋内のＶＣＲに接続される）は、引き続く分析のために迷路上の行動を記録するために頭上に取り付けられている。
【００５３】
塩酸クロルジアゼポキシド［ＣＤＰ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｐｏｏｌｅ］（これは、ゼロ迷路における強い抗不安様効果を示すことが以前記載された）は、ポジティブコントロールとして役立つ。薬物は、典型的に、２−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンの４５％溶液に溶解し、そしてゼロ迷路試験の１時間前に胃管栄養法によって経口的に投与する。
【００５４】
ラットを閉じた四分円に配置し、そして５分間の試験をビデオテープに記録した。この迷路は、５％メタノール／水溶液によって洗浄し、そして試験セッション間に徹底的に乾燥した。５個の行動パラメータを記録した：［１］空地で過ごした時間の割合；［２］被験体が開いたまたは閉じた四分円の端のいずれかに配置される場合、プラットフォームの端を越える頭の傾斜（ｈｅａｄ  ｄｉｐ）の頻度；［３］閉じた四分円から開いた四分円へ伸縮して行く姿勢（ｓｔｒｅｔｃｈ−ａｔｔｅｎｄ  ｐｏｓｔｕｒｅ）（ＳＡＰ）の頻度（これは、被験体が、閉じた四分円で、前方へ伸展させ伸長させた体勢を示して、少なくとも鼻が開／閉分割を超えて通過した場合に、測定した。）；［４］立ち上がりの頻度；ならびに［５］線を越えた数。動物は、全ての四肢が開いた四分円上にある場合に、開いた領域に存在するとして記録し、そして全ての四肢が開／閉分割上を越えて通過する場合にのみ、閉じた領域に存在するとして記録する。全ての試験を、１１００時間と１７００時間との間で実施した。
【００５５】
頭の傾斜の頻度における増加は、抗不安活性の尺度として考えた。実施例６の化合物は、１００ｍｇ／Ｋｇの用量で有効であることを見出された。
【００５６】
（化学）
（１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（２））
化合物（２）をＡｎｄｅｒｓｏｎおよびＬｏｋ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，３９５３、この開示は本明細書中で参考として援用される）の方法に従って調製した（融点１１１〜１１２℃（文献値  融点１１３℃））。
【００５７】
（１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノン（３））
ジメチルスルホキシド（０．３６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を−５０℃まで加温し、そして３０分間攪拌した。トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温した。１時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして減圧下で濃縮し、淡黄色結晶固体として１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノン（３）を得た（１．０ｇ、９９％）（文献値（Ｓ．Ｓ．ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅおよびＡ．Ｓｈｏｅｂ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７３，１５３）融点８２℃）。
【００５８】
（３−（４−クロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（４））
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中、１．０Ｍ、９．１ｍＬ）の攪拌溶液に、−７８℃、アルゴン雰囲気下で、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の化合物３（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２０分に渡って滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで１８時間に渡って攪拌しながら室温へ徐々に加温した。次いでこの反応混合物を、酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。この水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しそして減圧下で濃縮し、淡黄色粘性油状物質として粗生成物を定量的収量で得た。サンプルを、分析のためにシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより１５〜３０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として精製し、そしてヘキサンからの引き続く結晶化によって、３−（４−クロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（４）を得た（融点１０８℃。実測値；Ｃ，７５．４２；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．９８。Ｃ22Ｈ20ＣｌＮＯ計算値Ｃ，７５．５３；Ｈ，５．７６；Ｎ，４．００％）。
【００５９】
（Ｏ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−１−ジフェニルメチル）アゼチジニル）−Ｓ−メチルジチオカルボネート（５））
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液の０．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）（ヘキサンで予め洗浄）の攪拌懸濁液に、化合物４（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を３時間攪拌し、次いで二硫化炭素（１７．６ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで５０℃まで加熱して溶媒をアルゴン気流で除去した。この混合物の体積を半分まで減少させた後、混合物を真空中で約２０ｍＬの体積まで濃縮し、次いで水とジエチルエーテルとの間に分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をヘキサンから結晶化し、Ｏ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−１−ジフェニルメチル）アゼチジニル）−Ｓ−メチルジチオカルボネート（５）を得た（２．０６ｇ、９６％）。
【００６０】
（３−（４−クロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（６））
乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の水素化トリブチルスズ（１．８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下還流状態で、化合物５（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。この混合物を還流下でさらに２時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン、次いで１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をヘキサンから２回再結晶し、３−（４−クロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（６）を得た（０．４ｇ、３４％）、融点８２℃。測定値：Ｃ，７８．９４；Ｈ，６．０６；Ｎ，４．１４．Ｃ22Ｈ20ＣｌＮの計算値：Ｃ，７９．１５；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．２０％。
【００６１】
（３−（４−クロロフェニル）アゼチジン（７））
プロトンスポンジ（０．０２ｇ）を含有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の化合物６（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下氷水浴中で冷却下に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を４時間還流状態で沸騰させ、冷却し、真空下濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）と混合し、２時間還流下で加熱し、次いで冷却し、そして真空下濃縮して３−（４−クロロフェニル）アゼチジン（７）の塩酸塩を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【００６２】
（実施例１．３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（８））
０℃で撹拌したエタノール（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）アゼチジン（７）の塩酸塩（約１．１ｍｍｏｌ）にアリルイソシアネート（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をこの順に滴下した。２０分間後、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液とエーテルの間で分配した。有機層を洗浄（水、続いてブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた生成物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（８）を得た。これをシクロヘキサン／トルエンから再結晶した（０．１６ｇ、６１％）、融点１１２℃。測定値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．４０．Ｃ13Ｈ15ＣｌＮ2Ｏの計算値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．１７％。
【００６３】
（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール（９））
トルエン（５０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルマグネシウムブロミド（１１．５ｍＬ、２．０Ｍ（Ｅｔ2Ｏ））の撹拌溶液に、−７８℃でアルゴン下、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノン（３）（５．０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで室温まで加温し、そして塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機画分を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。シクロヘキサンから再結晶して３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール（９）を得た（６．２３ｇ）、融点１６８〜１６９℃（シクロヘキサン）。測定値：Ｃ，８３．６８；Ｈ，７．９７；Ｎ，３．７２．Ｃ26Ｈ29ＮＯの計算値：Ｃ，８４．０６；Ｈ，７．８７；Ｎ，３．７７％。
【００６４】
（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１０））
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物（９）（６．２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で１８時間撹拌し、次いで洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから再結晶し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１０）を得た（４．７３ｇ）、融点１４５℃（ヘキサン）。測定値：Ｃ，８０．３０；Ｈ，７．０５；Ｎ，３．６４．Ｃ26Ｈ28ＣｌＮの計算値：Ｃ，８０．０８；Ｈ，７．２４；Ｎ，３．５９％。
【００６５】
（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１））
３級ブタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中のＲａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ（８．６ｇ、湿ったスラリー）の撹拌懸濁液に、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１０）（４．７３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を８０℃まで６時間加熱し、室温まで冷却し、そしてキースラガーを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出液を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮し、そしてシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。メタノールから再結晶し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１）を得た（３．４０ｇ）、融点９５℃（メタノール）。測定値：Ｃ，８７．８４；Ｈ，８．１７；Ｎ，３．９２．Ｃ26Ｈ29Ｎの計算値：Ｃ，８７．８４；Ｈ，８．２２；Ｎ，３．９４％。
【００６６】
（実施例２．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１２））
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１）（１．０ｇ）の撹拌溶液に０℃で、ホスゲンの２０％トルエン溶液（２．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液に０℃で撹拌しながらアリルアミン（０．８ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１２）を得た（０．２１ｇ）、融点９８〜９９℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，７４．９５；Ｈ，８．９７；Ｎ，１０．２５．Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏの計算値：Ｃ，７４．９６；Ｈ，８．８８；Ｎ，１０．２８％。
【００６７】
（実施例３．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１３））
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１）（０．５ｇ）の撹拌溶液に０℃で、ホスゲンの２０％トルエン溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、そしてこの溶液に０℃で撹拌しながらプロパルギルアミン（０．２４ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ジエチルエーエル（２ｍＬ）で粉砕し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１３）を得た（０．１４ｇ）、融点１４１℃（ジエチルエーテル）。測定値：Ｃ，７５．４０；Ｈ，８．１９；Ｎ，１０．３８．Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏの計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．３６％。
【００６８】
（実施例４．（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１４））
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１１）（０．５０ｇ）の撹拌溶液に０℃で、ホスゲンの２０％トルエン溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、そしてこの溶液に０℃で撹拌しながら（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール−酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１４）を得た（０．３５ｇ）、融点９６〜９７℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，６９．５９；Ｈ，８．７４；Ｎ，９．２３．Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，９．０２；Ｎ，９．６４％。
【００６９】
（３−（４−フルオロフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール（１５））
トルエン（２０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（７．０ｍＬ、１．０Ｍ（Ｅｔ2Ｏ））の撹拌溶液に、−７８℃でアルゴン下、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノン（３）（１．４ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで室温まで加温し、そして塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機画分を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル、ヘキサン）により精製し、３−（４−フルオロフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール（１５）を得た（１．８２ｇ）。エーテル（５ｍＬ）中のこの遊離塩基（１．８２ｇ）の撹拌溶液にシュウ酸（０．４９ｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を５分間撹拌し、次いで濾過してシュウ酸塩１／２水和物を得た（２．２３ｇ）、融点７５℃（アセトン）。測定値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．３４；Ｎ，３．０４．Ｃ24Ｈ22ＦＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，５．３２；Ｎ，３．１７％。
【００７０】
（３−（４−フルオロフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１６））
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール（１５）（４．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．２５ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で１８時間撹拌し、次いで洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから再結晶し、３−（４−フルオロフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１６）を得た（２．２ｇ）、融点１０８〜１０９℃（ヘキサン）。測定値：Ｃ，７５．１３；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．９３．Ｃ22Ｈ19ＣｌＦＮの計算値：Ｃ，７５．１０；Ｈ，５．４４；Ｎ，３．９８％。
【００７１】
（３−（４−フルオロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１７））
３級ブタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中のＲａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ（２．０ｇ、湿ったスラリー）の撹拌懸濁液に、３−（４−フルオロフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１６）（１．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を８０℃まで６時間加熱し、冷却し、そしてキースラガーを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出液を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルから再結晶し、３−（４−フルオロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１７）を得た（１．５ｇ）、融点６５〜６６℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，８３．２５；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．４１．Ｃ22Ｈ20ＦＮの計算値：Ｃ，８３．２５；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．４１％。
【００７２】
（実施例５．３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１８））
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１７）（０．６７ｇ）の撹拌溶液に０℃で、ホスゲンの２０％トルエン溶液（２．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を９０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、そしてこの溶液に０℃で撹拌しながらアリルアミン（０．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルから再結晶し、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１８）を得た（０．３０ｇ）、融点１１９〜１２０℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，６６．６１；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．７４．Ｃ13Ｈ15ＦＮ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１．９５％。
【００７３】
（実施例６：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１９））
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１７）（０．３８ｇ）の攪拌溶液に、２０％のホスゲンのトルエン（１．４ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を９０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、０℃のこの溶液にプロパルギルアミン（０．３ｍＬ）を攪拌しながら添加（滴下）した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮した。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、次いで、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１９）を得た（０．１４ｇ）、融点１４１℃（ジイソプロピルエーテル）。測定値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，５．６５；Ｎ，１１．９３。Ｃ13Ｈ13ＦＮ2Ｏの計算値：Ｃ，６７．２３；Ｈ，５．６４；Ｎ，１２．０６％。
【００７４】
（実施例７：（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２０））
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１７）（０．３５ｇ）の攪拌溶液に、２０％のホスゲンのトルエン（１．２ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を９０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、そして、０℃のこの溶液に（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール−酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２０）を得た（０．２１ｇ）、融点１０４〜１０５℃（トルエン／エタノール）。測定値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，６．９７；Ｎ，１０．９。Ｃ13Ｈ17ＦＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，６．７９；Ｎ，１１．１０％。
【００７５】
（実施例８：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２１））
この化合物を３−（４−クロロフェニル−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（６）およびプロパルギルアミンから、実施例３に概説した手順を使用して調製した（融点１６０℃（ジエチルエーテル））。測定値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．８９、Ｃ13Ｈ13ＣｌＮ2Ｏの計算値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．２６％。
【００７６】
（実施例９：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２２））
この化合物を化合物（６）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールから、実施例４に概説した手順を使用して調製した（融点９２〜９３℃（ジエチルエーテル−トルエン））。測定値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．９６、Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2・０．２ＰｈＣＨ3の計算値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，６．４８；Ｎ，９．７６％。
【００７７】
（実施例１０：（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２３））
この化合物を化合物（１７）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールから、化合物（２０）について記載した手順を使用して調製した（融点１０２〜１０４℃）。測定値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，６．７２；Ｎ，１１．１、Ｃ13Ｈ17ＦＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，６．７９；Ｎ，１１．１０％。
【００７８】
（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（２４））
この化合物を化合物（３）および３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドから、化合物（４）について記載した手順を使用して調製した。
【００７９】
（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−クロロ−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（２５））
この化合物を、化合物（２４）から、化合物（１０）について記載した手順を使用して調製した。
【００８０】
（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（２６））
この化合物を、化合物（２５）から、化合物（１１）について記載した手順を使用して調製した。
【００８１】
（実施例１１：３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジンカルボキサミド（２７））
この化合物を、化合物（２６）およびプロパルギルアミンから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１０５．５〜１０７．５℃。
【００８２】
（実施例１２：（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（２８））
この化合物を、化合物（２６）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１２３〜１２５℃。測定値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．２６。Ｃ13Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．２４％。
【００８３】
（実施例１３：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（２９））
この化合物を、化合物（２６）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１２３〜１２５℃。測定値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．１８。Ｃ13Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．２４％。
【００８４】
（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（３０））
この化合物を化合物（３）および４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドから、化合物（４）について記載した手順を使用して調製した。
【００８５】
（３−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−（ジフェニルメチル）アゼチジン（３１））
この化合物を、化合物（３０）から、化合物（１０）について記載した手順を使用して調製した。
【００８６】
（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（３２））
この化合物を、化合物（３１）から、化合物（１１）について記載した手順を使用して調製した。
【００８７】
（実施例１４：（Ｒ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（３３））
この化合物を、化合物（３２）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１０７〜１０８℃。測定値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，５．７５；Ｎ，９．０１。Ｃ14Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．１３％。
【００８８】
（実施例１５：（Ｓ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（３４））
この化合物を、化合物（３２）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１０７〜１０８℃。測定値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．０９。Ｃ14Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．１３％。
【００８９】
（実施例１６：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（３５））
この生成物を、化合物（３２）およびプロパルギルアミンから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１５１〜１５５℃。
【００９０】
（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（３６））
この化合物を、化合物（３）および３−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドから、化合物（４）について記載した手順を使用して調製した。
【００９１】
（３−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−（ジフェニルメチル）アゼチジン（３７））
この化合物を、化合物（３２）から、化合物（１０）について記載した手順を使用して調製した。
【００９２】
（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（３８））
この化合物を、化合物（３７）から、化合物（１１）について記載した手順を使用して調製した。
【００９３】
（実施例１７：（Ｒ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（３９））
この化合物を、化合物（３８）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点８１〜８２℃。
【００９４】
（実施例１８：（Ｓ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジンカルボキサミド（４０））
この化合物を、化合物（３８）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点８０〜８２℃。
【００９５】
（実施例１９：３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−プロピニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（４１））
この生成物を、化合物（３８）およびプロパルギルアミンから、化合物（１２）について記載した手順を使用して調製した。融点１２１℃。
【００９６】
（実施例２０：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−アゼチジン−１−カルボキサミド（４２））
０℃の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（３２）（８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ホスゲン溶液（トルエン中、１．７５Ｍ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で９０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いでＴＨＦ（２５ｍＬ）中に再溶解させ、０℃に冷却し、そして水酸化アンモニウム（１２．５ｍＬ）で処理した。この反応物を１６時間攪拌し、次いで、水（８０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そして、これらの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）を用いて粉砕し、固体を得た（１．６４、８１％）。融点２０７．５〜２０８．５℃（酢酸エチル）。測定値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，４．５９；Ｎ，１１．４１。Ｃ14Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．５４；Ｎ，１１．４７％。
【００９７】
（実施例２１〜８４−表２を参照のこと）
これらの生成物を化合物１２について記載した手順を使用して調製した。
【００９８】
【表３】
0004542264.tif 000006
0004542264.tif 000007
0004542264.tif 000008
0004542264.tif 000009
0004542264.tif 000010
0004542264.tif 000011
0004542264.tif 000012
0004542264.tif 000013
（表２の脚注）
脚注  ａ：ＩＲ：３３７３，３３１６，２９２３，２８５５，１６３９，１６２０，１５５７，１４８８，１４６２，１４３４，１３７８，１３０４，１１５３，８１５ｃｍ-1。
【００９９】
脚注  ｂ：ＩＲ：３５００，３４２９，３３４６，３２７４，２９２５，２８５４，１６１４，１５５６，１４６６，１４２０，１４０７，１０５２，８２４，５３６ｃｍ-1。
【０１００】
脚注  ｃ：ＩＲ：３４１４，３３２０，３２５３，２９２５，２８５５，１６０６，１５４４，１４９２，１４６０，１３７６，１３１６，１０９２，８２２，７５１、７０５ｃｍ-1。
【０１０１】
脚注  ｄ：ＩＲ：３３４０，３１６６，２９２３，２８５４，１６５０，１６１３，１４９３，１４６０，１３７８，１３０３，１０９８，８２０ｃｍ-1。
【０１０２】
脚注  ｅ：ＩＲ：３３１０，２９６４，２８７８，１６３２，１５３８，１４９４，１４８２，１４６２，１３９８，１３２８，１０９３，１０１５，８２３，５２９ｃｍ-1。
【０１０３】
脚注  ｆ：当業者に公知の方法により、化合物（１０２）を化合物（３３）の酸化によって合成した。
【０１０４】
脚注  ｇ：化合物（１０４）を化合物（１０２）から、当業者に公知の方法によって合成した。