(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚適用用のゲル製剤であって、製剤１００ｇ当たり、
（ａ）０．１〜１０ｇの、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｂ）３０〜７０ｇのpH６〜７．５  １００〜２００mMリン酸ナトリウム緩衝液、
（ｃ）２０〜４０ｇのエタノールおよび／またはイソプロパノール、
（ｄ）５〜３０ｇのプロピレングリコール、および
（ｅ）皮膚適用に適した粘度を有するゲル製剤を得るのに充分な量での少なくとも１種のゲル化剤
を含んでいる製剤。
【請求項２】
リン酸ナトリウム緩衝液のpHが６である、請求項１に記載のゲル製剤。
【請求項３】
ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１または２に記載のゲル製剤。
【請求項４】
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のゲル製剤。
【請求項５】
製剤１００ｇ当たり、ナプロキセン１ｇを含んでいる、請求項４に記載のゲル製剤。
【請求項６】
エタノールおよびプロピレングリコールを比３：１（重量部）で含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のゲル製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の局所適用用の新規な製剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
経口用製剤と関連した不利な医薬反応という観点から、ＮＳＡＩＤはますます局所経路によって適用されている。局所によるＮＳＡＩＤの薬物治療が好結果であるための必要条件は、薬物が皮膚を通って、皮下組織、筋膜、腱、靭帯および筋肉のようなより深部の組織に十分に浸透し、軟組織構造の炎症性変性および外傷後の変質を治療することである。
【０００３】
【従来の技術】
水性アルコール製剤、例えば、エタノール／水およびプロピレングリコール／エタノール／水は、ＮＳＡＩＤの局所適用に普通に使用される製剤である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明のとおり、リン酸ナトリウム緩衝液をこのような製剤に添加することによりＮＳＡＩＤのような医薬の浸透が著しく改善できることを見出した。
したがって、本発明は、医薬、特に非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の局所適用用の製剤に関しており、その製剤は：
（ａ）治療的に有効な量の医薬；
（ｂ）リン酸ナトリウム緩衝液；および、場合により、
（ｃ）アルコール性溶媒、
を含んでいる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明にしたがう製剤は、任意の常用の適用形態とすることができる。このような適用形態の例は、溶液、フォーム、クリーム、軟膏、ローションおよびゲルである。
【０００６】
本発明の製剤に含有される医薬は、普通に局所適用されている任意の医薬であってよい。本発明において用いるのに主要な関心のある薬剤は、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカムまたはエトフェナマト（etofenamat）のようなＮＳＡＩＤおよびその薬学的に許容し得る塩である。本発明の目的として好ましいＮＳＡＩＤは、ナプロキセンである。ＮＳＡＩＤの製剤に普通に使用されている任意の塩を用いることができる。このような塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩ならびにアルキルアミンおよびヒドロキシアルキルアミン、例えば、ジエチルアミンおよびトリエタノールアミンとの塩のような置換アンモニウム塩である。リン酸ナトリウム緩衝液のモル濃度は、約１０〜３００mMの範囲、好ましくは約１００〜約２００mMであるのが適している。緩衝液溶液のpHは、好ましくは５と７．５の間であり、より好ましくは６．０〜７．５である。最も好ましいのはpH６．０である。アルコール性溶媒は局所製剤において普通に使用されているような溶媒のいかなるものであってもよい。好ましいアルコール性溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールおよびこれらの混合物である。アルコール性溶媒の別の例はグリセリンである。好ましいアルコール性溶媒は、エタノールおよびプロピレングリコールの、比３：１（重量部）の混合物である。
【０００７】
ゲル製剤が所望される場合、医薬ゲル製剤において普通に使用されているいかなるゲル形成剤も使用することができる。ゲル形成剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンのようなビニルポリマー、およびカーボポール（Carbopol）のようなポリアクリル誘導体である。本発明の組成物に使用することができるさらなるゲル化剤は、ペクチン、アラビアガムおよびトラガントのようなガム、アルギナート、カラゲナート、寒天およびゼラチンである。本発明で用いる好ましいゲル化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。さらに、この発明のゲル製剤は、このような製剤において普通に使用されている、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤および香料のような添加剤も含有していてよい。
【０００８】
本発明製剤に存在する活性成分の量は、一般には、対応する従来の製剤と同じである。医薬、すなわち活性成分がＮＳＡＩＤである場合、その量は、種々変えることができ、例えば、最終製剤１００ｇ当たり約０．１〜１０ｇのＮＳＡＩＤ、好ましくは０．５〜２．５ｇ、最も好ましくは最終製剤１００ｇ当たり約１ｇである。リン酸ナトリウム緩衝液の量は、最終製剤１００ｇ当たり１００〜２００mM溶液約３０から約９０〜９９ｇと種々変えることができ、好ましくは約３０〜約７０ｇである。アルコール性溶媒の量は、最終製剤１００ｇ当たり約５〜約７０ｇが適している。本発明の好適なものとしては、アルコール性溶媒は、約２０〜約４０ｇのエタノールおよび約５〜約３０ｇのプロピレングリコールを含有している。ゲル製剤において、皮膚適用に適切な粘度を有しているゲル製剤を得るのに十分なゲル化剤の量は、使用される特定のゲル化剤および最終ゲル製剤の所望される粘度によるのであって、個々の要件に応じて製剤の専門家によって決められるものである。
【０００９】
本発明にしたがう製剤は、常法により製造することができる。例えば、医薬、例としてＮＳＡＩＤは、水性緩衝液溶液および場合によりアルコール共溶媒に溶解させる。得られた溶液は次にゲル化剤、例えばヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加することによりゲル化することができる。
【００１０】
【実施例】
以下の例により本発明を例示する。
【００１１】
例  １
以下の成分からゲルを製造した。
成分                                              〔グラム〕
ナプロキセンナトリウム                                  １．１
エタノール                                            ３０．０
プロピレングリコール                                  １０．０
水性リン酸ナトリウム緩衝液  pH６．０  ２００mM        ５０．０
ヒドロキシエチルセルロース                              １．６
水を適量加えて  全量                                １００．０とする。
【００１２】
例  ２
以下の成分からゲルを製造した。
成分                                              〔グラム〕
ナプロキセンナトリウム                                  １．１
エタノール                                            ３０．０
プロピレングリコール                                  １０．０
水性リン酸ナトリウム緩衝液  pH６．０  １００mM        ５０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                      ２．５
水を適量加えて  全量                                １００．０とする。
【００１３】
例  ３
以下の成分からゲルを製造した。
成分                                              〔グラム〕
ナプロキセン（遊離酸）                                  １．０
トリエタノールアミン                                    ０．６５
エタノール                                            ３０．０
プロピレングリコール                                  １０．０
水性リン酸ナトリウム緩衝液  pH６．０  ２００mM        ５０．０
ヒドロキシエチルセルロース                              １．６
水を適量加えて  全量                                １００．０とする。
【００１４】
例  ４
以下の成分からゲルを製造した。
成分                                              〔グラム〕
ナプロキセンナトリウム                                  ２．７４
エタノール                                            ３０．０
プロピレングリコール                                  １０．０
水性リン酸ナトリウム緩衝液  pH６．０  ２００mM        ５０．０
ヒドロキシエチルセルロース                              １．６
水を適量加えて  全量                                １００．０とする。
【００１５】
例  ５
以下の成分からゲルを製造した。
成分                                              〔グラム〕
ナプロキセンナトリウム                                  ５．５
エタノール                                            ３０．０
プロピレングリコール                                  １０．０
水性リン酸ナトリウム緩衝液  pH６．０  ２００mM        ５０．０
ヒドロキシエチルセルロース                              １．６
水を適量加えて  全量                                １００．０とする。
【００１６】
例  ６
以下の成分からゲルを製造した。
成分                                              〔グラム〕
ナプロキセンナトリウム                                  １．１
エタノール                                            ３０．０
プロピレングリコール                                  １０．０
水性リン酸ナトリウム緩衝液  pH６．０  １００mM        ５０．０
ヒドロキシエチルセルロース                              １．６
水を適量加えて  全量                                １００．０とする。
【００１７】
例  ７
以下の成分からゲルを製造した。
成分                                              〔グラム〕
ナプロキセンナトリウム                                  １．１
水性リン酸ナトリウム緩衝液  pH７．２５  １００mM      ５０．０
ヒドロキシエチルセルロース                              １．６
水を適量加えて  全量                                １００．０とする。
【００１８】
例  ８
皮膚透過試験：
本発明による製剤（例１）から、対応する非緩衝化製剤（製剤Ｂ）からおよび先行技術製剤（NaprosynGELTM 、製剤Ａ）からのナプロキセンの皮膚透過を測定した。製剤ＡおよびＢは、以下の組成で製造した。
0004580476.tif 000002
【００１９】
人の死体からの腹部皮膚の皮膚サンプルを皮膚採取器により採取し（０．３８mm）、−８０℃で凍結した。実験日にその皮膚サンプルを解凍して、Franz 型拡散細胞に拡散横断面積１cm2 およびレセプターチャンバー容積５mlでマウントした。マグネチックスターラーバーを備えたレセプター区画を、１mMリン酸緩衝食塩水、pH７．４で満たした。拡散細胞は、次に３２℃に自動調温された加熱箱に移した。３〜４時間の平衡化期間の後で、５mg/cm2の試験製剤をマイクロピペットを用いて表皮表面に適用した。３２℃での非閉鎖条件下４５ｈインキュベーションの後、レセプター溶液を取り出して、ナプロキセン濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を図１に示す。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の製剤は、医薬の皮膚透過性を著しく改善する。
【図面の簡単な説明】
【図１】NaprosynGEL （Ａ）、プロピレングリコール／エタノール  水ゲル（Ｂ）およびプロピレングリコール／エタノール／リン酸ナトリウム緩衝液ゲル（例１）からのナプロキセンの人死体皮膚のIn vitro透過。
【図１】
0004580476.tif 000003