(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004601249.tif 000072
［式中、Ｘは−ＣＯ−を示し、Ｒ1及びＲ2はいずれも水素原子を示し、Ｒ3はベンジルオキシカルボニル基を示す。Ｒ4は、水酸基、ピペラジニル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、又は−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、一方が水素原子を示し、他方がメチル基、２−アミノエチル基、ジメチルアミノ基又はメチルフェニルアミノ基を示す）で表される基を示す。Ｒ5は、ベンジル基、イソブチル基、２−カルボキシエチル基又はカルバモイルメチル基を示す。ｍは０又は１を示す。Ｒ6は、ｍが１のとき、ジメチルアミノ基を示し、ｍが０のとき、−ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は、一方が水素原子を示し、他方がｎ−プロピル基、フェニル基、ベンジル基又は２−フェニルエチル基を示す）で表される基を示す。ｎは４を示す。また、構成アミノ酸は、すべて、Ｌ−体である。］で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とするリジル−ジンジパインの阻害剤。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする歯周病用薬剤。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、新規なペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途に関する。
背  景  技  術
多くの歯周病は歯周局所の常在微生物によって惹起される一種の感染症と考えられている。その中でも、特にグラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｂｖａｌｉｓ，以下「Ｐ．ジンジバリス」と略す。）が成人性歯周炎、急速進行性歯周炎において最も重要な病因菌であることが明かにされている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，１５，８５−９３，１９８８，同３１６−３２３，１９８８，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，６３，４４１−４５１，１９８４）。近年、Ｐ．ジンジバリスが産生するプロテアーゼ群が、コラーゲンをはじめとする歯周組織成分や生体防御系に関与する血清蛋白質を分解することが知られ、Ｐ．ジンジバリスの病原性と深く関係していることが明らかにされている（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｄ．：Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  Ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｈａｈ  Ｈ．Ｎ．，Ｍａｙｒｒａｎｄ  Ｄ．ａｎｄ  Ｇｅｎｃｏ  Ｒ．Ｊ．，ｐｐ２２７−２４３，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，１９９３）。例えば、Ｐ．ジンジバリスが産生するトリプシン様プロテアーゼ活性を有する蛋白質分解酵素であるリジル−ジンジパイン（Ｌｙｓ−ｇｉｎｇｉｐａｉｎ，以下「ＫＧＰ」と略すことがある。）は、高分子キニノーゲンやフィブリノーゲンに対して高い分解活性を有することが知られ、歯周病の発現や歯周組織の破壊に関与するものと考えられている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，４０６−４１１，１９９４）。
従来より、歯周病の予防及び治療には細菌の生育を阻害するような薬剤、例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン等の抗生物質、カミツレチンキ、ラタニアチンキ等の天然物、シクロヘキサジン、トラネキサム酸等が利用されている。しかしながら、これらの薬剤には安全性に問題があったり、不快臭を伴う等の種々の問題が残されている。また、特開平５−９７７０８号公報にはＡＴＰａｓｅ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤等を有効成分とする歯周病治療剤が開示されているが、該治療剤の抗歯周病効果は満足のいくものではなかった。
一方、特許第２５２９８２５号公報には、種々のペプチダーゼ基質類似体が広く記載されているが、本発明化合物のようなグルタミン酸−リジン誘導体を基本骨格とするペプチド誘導体については何ら例示されておらず、ＫＧＰに選択特異的な阻害作用を有する化合物については全く記載が無く、又歯周病治療に有用な化合物についても全く記載が無い。
発  明  の  開  示
本発明の目的は、リジル−ジンジパインを強力かつ選択的に阻害する活性を有する新規化合物及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規なリジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規な口腔用組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、歯周病の新規な予防方法又は治療方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的及び特徴は、以下の記載により明らかにされるであろう。
本発明は、以下のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにその用途を提供するものである。
１．一般式（Ｉ）
0004601249.tif 000002
［式中、Ｘは−ＣＨＯＨ−又は−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ３は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ５は保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖を示し、Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）で表される基を示す。ｍは０又は１を示し、ｎは２〜６の整数を示す。］で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
２．ｎが４である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
３．Ｘが−ＣＯ−である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ１及びＲ２が、同一又は相異なって、水素原子又は低級アルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ３が置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基である上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基としてアミノ基又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ６が水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はフェネチル基を示す）で表される基を示し、ｎが４を示す上記項４に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
６．ｍが０を示し、Ｒ６が水酸基又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって低級アルキル基又はフェネチル基を示すか、或いは一方が水素原子で他の一方がフェネチル基を示す）で表される基を示す上記項５に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
７．ｍが１を示し、Ｒ５がイソブチル基、保護基で保護されていてもよいカルバモイルメチル基、保護基で保護されていてもよい２−カルボキシエチル基、保護基で保護されていてもよい４−アミノブチル基、又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、低級アルキル基を示す）で表される基を示す上記項５に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
８．Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基を示し、Ｒ５がイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はメチル基を示す）で表される基を示し、ｍが１を示し、ｎが４を示す上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
９．Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、（２−アミノエチル）アミノ基、ピペラジニル基、１，１−ジメチルヒドラジノ基又は１−メチル−１−フェニルヒドラジノ基を示し、Ｒ６がｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基又はフェネチルアミノ基を示し、ｍが０を示し、ｎが４を示す上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
１０．一般式（Ｉ）
0004601249.tif 000003
［式中、Ｘは−ＣＨＯＨ−又は−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ３は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ５は保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖を示し、Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）で表される基を示す。ｍは０又は１を示し、ｎは２〜６の整数を示す。］で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉ）で示される製造方法。
（ｉ）一般式（ＩＩ）
0004601249.tif 000004
（式中、ｎは前記に同じ。Ｒ１ａは水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ２ａは置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ６ａは低級アルコキシ基を示す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
0004601249.tif 000005
（式中、Ｒ３は前記に同じ。Ｒ４ａは水酸基又は低級アルコキシ基を示す。）で表される化合物を、縮合反応させることによる、一般式（Ｉ−ａ）
0004601249.tif 000006
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１１．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｉ）で示される製造方法。
（ｉｉ）上記一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を、塩基で加水分解することによる、一般式（Ｉ−ｂ）
0004601249.tif 000007
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１２．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｉｉ）で示される製造方法。
（ｉｉｉ）上記一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と、一般式（ＩＶ）
0004601249.tif 000008
（式中、Ｒ５及びｍは前記に同じ。Ｒ６ｂは水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は前記に同じ。）を示す。但し、ｍが０の場合、Ｒ６ｂは水酸基ではない。）で表される化合物を、縮合反応させることによる、一般式（Ｉ−ｃ）
0004601249.tif 000009
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１３．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｖ）で示される製造方法。
（ｉｖ）上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物を、酸化することによる、一般式（Ｉ−ｄ）
0004601249.tif 000010
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１４．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖ）で示される製造方法。
（ｖ）上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物を、酸処理することによる、一般式（Ｉ−ｅ）
0004601249.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１５．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉ）で示される製造方法。
（ｖｉ）一般式（Ｉ−ｆ）
0004601249.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。Ｒ４ｂは水酸基又は低級アルコキシ基を示す。）で表される化合物を、低級アルコール、置換基を有してもよいピペラジン又はＮＨＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）で表されるアミン類と縮合反応させることによる、一般式（Ｉ−ｇ）
0004601249.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。Ｒ４ｃは、低級アルコキシ基、置換基を有してもよいピペラジニル基又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）を示す。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１６．前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉｉ）で示される製造方法。
（ｖｉｉ）一般式（Ｉ−ｈ）
0004601249.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。）で表される化合物を、置換オキシカルボニル基の導入試薬を用いて、アミノ基を保護することによる、一般式（Ｉ−ｉ）
0004601249.tif 000015
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記に同じ。Ｒ２ｂは置換オキシカルボニル基を示す。）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
１７．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とするリジル−ジンジパインの阻害剤。
１８．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする歯周病用薬剤。
１９．上記項１に記載の一般式（Ｉ）のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物。
２０．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１７に記載のリジル−ジンジパインの阻害剤の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２１．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１８に記載の歯周病用薬剤の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２２．ヒトを含む哺乳動物に、上記項１９に記載の口腔用組成物の有効量を投与する歯周病の予防方法。
２３．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１７に記載のリジル−ジンジパインの阻害剤の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２４．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１８に記載の歯周病用薬剤の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２５．歯周病を有するヒトを含む哺乳動物に、上記項１９に記載の口腔用組成物の有効量を投与する歯周病の治療方法。
２６．上記項１７に記載のリジル−ジンジパイン阻害剤の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
２７．上記項１８に記載の歯周病用薬剤の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
２８．上記項１９に記載の口腔用組成物の製造のための上記項１に記載のペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩の使用。
本発明者は、歯周病の発生と進行にＰ．ジンジバリスが密接に関与していること、Ｐ．ジンジバリスの歯周病に関与する成分には蛋白質分解酵素であるＫＧＰが寄与していることに着目し、有効な歯周病の予防剤及び治療剤を得るべく鋭意研究を重ねた。その結果、ＫＧＰを強力かつ選択的に阻害する新規なペプチド誘導体が歯周病の予防剤及び治療剤として、有効性が高いことを見出した。本発明は、かかる新知見に基づき、更に種々検討を重ねて、完成されたものである。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で示される置換オキシカルボニル基としては、生体及び合成反応に影響しないものであれば特に限定されないが、通常利用されるアミノ基の保護基が適当である。例えば、置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基（略称：Ｃｂｚ）；ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−エトキシベンジルオキシカルボニル基等の置換基として炭素数１〜４の低級アルコキシ基を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換基としてニトロ基を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基等の置換基としてハロゲン原子を１又は２個有するベンジルオキシカルボニル基；ジフェニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。これらの内、好ましいものは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等である。
置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（略称：Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよい炭素数２〜７の直鎖又は分枝状の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。これらの内、好ましいものは、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基等である。
Ｒ１、Ｒ２で示される置換オキシカルボニル基としては、好ましくは置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは低級アルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
Ｒ３で示される置換オキシカルボニル基としては、好ましくは置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは置換基として低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を１又は２個有してもよいベンジルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）である。
Ｒ４で表される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシ基である。
Ｒ４の置換基を有していてもよいピペラジニル基としては、例えば、ピペラジニル基；Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブチルピペラジニル基等の置換基として炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の低級アルキル基を有するピペラジニル基；Ｎ−メトキシカルボニルピペラジニル基、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基等の置換基として炭素数２〜５の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニル基を有するピペラジニル基；Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジニル基等が挙げられ、好ましくは置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基であり、より好ましくはピペラジニル基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基である。
Ｒ７、Ｒ８の置換基を有してもよい低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、エトキシカルボニルアミノエチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基等の置換基としてアミノ基又は炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、好ましくは置換基としてアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、アミノエチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基である。
Ｒ７、Ｒ８の置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基としては、例えば、アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の低級アルキル基を１又は２個有するアミノ基；フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基であり、より好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基である。
Ｒ５の「保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖」のＲ基側鎖とは、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合している特徴的側鎖又は残基のことである。例えば、グリシンに対するＲ基側鎖とは水素であり、アラニンに対してはメチル基、バリンに対してはイソプロピルである。本願において、α−アミノ酸のＲ基側鎖は、天然に知られているα−アミノ酸に対応するものであれば何れでもよく、例えば、水素原子（グリシンに対応）、メチル基（アラニンに対応）、イソプロピル基（バリンに対応）、ｎ−ブチル基（ノルロイシンに対応）、イソブチル基（ロイシンに対応）、１−メチルプロピル基（イソロイシンに対応）、ヒドロキシメチル基（セリンに対応）、１−ヒドロキシエチル基（スレオニンに対応）、メルカプトメチル基（システインに対応）、２−メチルチオエチル基（メチオニンに対応）、カルバモイルメチル基（アスパラギンに対応）、カルボキシメチル基（アスパラギン酸に対応）、２−カルボキシエチル基（グルタミン酸に対応）、２−カルバモイルエチル基（グルタミンに対応）、４−アミノブチル基（リジンに対応）、ベンジル基（フェニルアラニンに対応）、４−ヒドロキシベンジル基（チロシンに対応）等が挙げられ、好ましくはイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基、ベンジル基である。
「保護基で保護されていてもよいα−アミノ酸のＲ基側鎖」の保護基としては、上記Ｒ基側鎖上のアミノ基の保護基として従来公知の保護基であれば特に制限はないが、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１，ｐｐ２１８−２８７に記載された保護基が適当である。具体的には、上述の置換オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは上述の置換基を有してもよい低級アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは炭素数２〜７の直鎖又は分枝状の低級アルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。また、上記Ｒ基側鎖上のカルボキシル基の保護基としては、従来公知のカルボキシル基とエステル又はエーテルを形成するものであれば特に制限はないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、トリクロロエチル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の置換又は非置換型低級アルキル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル等の置換又は非置換型アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル基；その他、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリル基等が挙げられ、好ましくは置換又は非置換型アルキル基、または置換又は非置換型アラルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、特に好ましくはｔ−ブチル基である。
Ｒ６の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
Ｒ９及びＲ１０の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明化合物の内、好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が、同一又は相異なって、水素原子又は低級アルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ３が置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基である化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換基として低級アルキル基を有してもよいピペラジニル基、又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基としてアミノ基又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はフェニル基を有してもよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ６が水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はフェネチル基を示す）で表される基であり、ｎが４である化合物である。
また、本発明化合物のうち、ｍが０の場合、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって低級アルキル基を示すか、或いは一方が水素原子で他の一方がフェネチル基を示す）で表される基である化合物が好ましい。
また、本発明化合物の内、ｍが１の場合、Ｒ５がイソブチル基、保護基で保護されていてもよいカルバモイルメチル基、保護基で保護されていてもよい２−カルボキシエチル基、保護基で保護されていてもよい４−アミノブチル基、ベンジル基であり、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は相異なって、低級アルキル基を示す）である化合物が特に好ましい。
ｎは、４であるのが好ましい。
Ｘは、−ＣＯ−であるのが好ましい。
本発明化合物として好ましいものを、更に例示する。
（１）一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基を示し、Ｒ５がイソブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチル基、４−アミノブチル基又はベンジル基を示し、Ｒ６が−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はメチル基を示す）で表される基を示し、ｍが１を示し、ｎが４を示す化合物。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ４が水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、（２−アミノエチル）アミノ基、ピペラジニル基、１，１−ジメチルヒドラジノ基又は１−メチル−１−フェニルヒドラジノ基を示し、Ｒ６がｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基又はフェネチルアミノ基を示し、ｍが０を示し、ｎが４を示す化合物。
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、薬学的に許容される酸を作用させた酸付加塩が挙げられ、酸としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。更に、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、水和物に代表される溶媒和物の形であってもよい。
また、本発明化合物を構成するアミノ酸は、Ｌ−体、Ｄ−体のいずれであっても良く、好ましくはＬ−体である。
また、本発明化合物には、それを構成する不斉炭素により、鏡像異性体又はジアステレオ異性体が存在するが、いずれも本発明に包含される。そして、それらは、通常の方法により光学分割して利用しても、異性体混合物のままで利用しても、良い。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以下の反応工程式に従って製造することができる。
＜反応工程式１＞
0004601249.tif 000016
（各式中、Ｒ３、ｎは前記に同じ。Ｒ１ａは水素原子又は置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ２ａは置換オキシカルボニル基を示し、Ｒ４ａは水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ６ａは低級アルコキシ基を示す。）。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａで示される置換オキシカルボニル基としては、上述のＲ１、Ｒ２で示された置換オキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａで示される置換オキシカルボニル基は、合成反応の都合上、Ｒ３と相違することが好ましい。Ｒ４ａで示される低級アルコキシ基としては、上述のＲ４で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ６ａで表される低級アルコキシ基としては、上述のＲ６で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
工程（ｉ）：一般式（ＩＩ）で表される公知化合物（例えば、国際公開ＷＯ９８／５０４２０号公報参照）と一般式（ＩＩＩ）で表される公知化合物を、好ましくは適当な溶媒中、縮合反応させることにより、一般式（Ｉ−ａ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、縮合剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、添加剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は−１０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
工程（ｉｉ）：一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を、好ましくは適当な溶媒中、適当な塩基を用いて加水分解することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表される本発明化合物を得ることができる。反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は−２０〜５０℃程度であり、好ましくは０〜４０℃程度である。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン等が例示でき、これらは単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物に対して、０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次の工程に用いることができる。
＜反応工程式２＞
0004601249.tif 000017
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、ｎ、ｍは前記に同じ。Ｒ６ｂは水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は前記に同じ。）を示す。但し、ｍが０の場合、Ｒ６ｂは水酸基ではない。）。
Ｒ６ｂで表される低級アルコキシ基としては、上述のＲ６で示された低級アルコキシ基が挙げられる。
工程（ｉｉｉ）：反応工程式１で得られた一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される公知化合物を、好ましくは適当な溶媒中、縮合反応させることにより、一般式（Ｉ−ｃ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．３〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
＜反応工程式３＞
0004601249.tif 000018
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。）。
工程（ｉｖ）：上記反応工程式１及び２において得られた一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物を、好ましくは適当な溶媒中で、酸化反応を行い、一般式（Ｉ−ｄ）で表される本発明化合物を合成することができる。
本酸化反応としては、公知の方法が用いられ、例えば、デスマーチン試薬を用いるデスマーチン酸化、ジメチルスルフォキシド−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩−ジクロロ酢酸を用いる改良モファット酸化等の方法が用いられる。反応に用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表される化合物に対して、０．３〜１００倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは、０．２〜５０時間である。反応温度は−２０〜１００℃程度であり、好ましくは０〜４０℃である。
本工程で得られた化合物は単離して、又は単離することなく次工程に用いることができる。
＜反応工程式４＞
0004601249.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。）。
工程（ｖ）：一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物を、適当な溶媒中あるいは無溶媒で、酸で処理することにより、一般式（Ｉ−ｅ）で表される本発明化合物が得られる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが例示できる。酸としては例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が例示できる。反応に用いる酸の量は１〜１０００倍モル量程度で好ましくは１〜１００倍モル量である。反応時間は０．５〜５時間である。反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは０〜３０℃である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ４が低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はアリール基を有してもよいアミノ基を示す）である化合物は、下記反応工程式５に従って製造することができる。
＜反応工程式５＞
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（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。Ｒ４ｂは水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ４ｃは低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいピペラジニル基又は−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）を示す。）。
工程（ｖｉ）：本発明化合物の内、Ｒ４が水酸基である化合物（Ｉ−ｆ）を、低級アルコール、置換基を有していてもよいピペラジン又はＮＨＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は前記に同じ。）で表されるアミン類と、無溶媒又は適当な溶媒中で、縮合剤を用いて反応させることにより、一般式（Ｉ−ｇ）で表される本発明化合物を合成することができる。
上記縮合反応としては、公知の方法を用いることができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いる方法又はそれらの縮合剤に更に添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等）を加える方法、イソブチルクロロフォルメート等を用いた混合酸無水物法、アジド法、活性エステル法等を用いることができる。これらの反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。試薬の量としては、一般式（Ｉ−ｆ）で表される化合物に対して、低級アルコール、ピペラジン類又はアミン類は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、縮合剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量であり、添加剤は０．５〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは０．３〜２０時間程度である。また、反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換オキシカルボニル基である化合物は、下記反応工程式６に従って製造することもできる。
＜反応工程式６＞
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（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍは前記に同じ。Ｒ２ｂは置換オキシカルボニル基を示す。）。
工程（ｖｉｉ）：本発明化合物の内、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｈ）を、好ましくは適当な溶媒中で、公知の置換オキシカルボニル基の導入試薬を用いて、アミノ基を保護することにより、一般式（Ｉ−ｉ）で表される本発明化合物を得ることができる。
上記導入試薬としては、アミノ基の保護に用いられる公知のものであれば特に制限が無く、例えば、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、塩化−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。保護基導入試薬の量としては、一般式（Ｉ−ｈ）で表される化合物に対して、１〜１００倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量である。反応時間は０．１〜１００時間程度であり、好ましくは０．５〜５０時間程度である。また、反応温度は−２０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜４０℃である。本工程で得られた化合物（Ｉ−ｉ）は、単離して、又は単離することなく前記反応工程式３〜５に用いることができる。
上記各方法により得られる本発明化合物及び各化合物は再結晶、蒸留、各種カラムクロマトグラフィー等の合成化学上の通常用いられる分離精製手段によって精製可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、歯周病の発生と進行に密接に関与しているＰ．ジンジバリスが産生する蛋白質分解酵素であるＫＧＰを強力かつ選択的に阻害する。また、本発明ペプチド誘導体は、その構成成分が天然に存在している安全性の高いアミノ酸又はその誘導体より成ることから生体代謝産物も含めて、極めて安全性が高いと考えられる。
よって、一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、これを有効成分とするリジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤として有用である。ここで、リジル−ジンジパイン阻害剤及び歯周病用薬剤は、いずれも、歯周病の予防剤及び治療剤として使用できる。
また、一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩は、これと薬学的に許容される担体を含有する口腔用組成物としても有用である。例えば、本発明ペプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩は薬学的に許容される担体と配合し、口腔用ゲル製剤、口腔用粘膜付着性軟膏、口腔パスタ、歯周ポケット挿入剤、歯肉付着製剤などの口腔用製剤又は歯磨、洗口液、チューインガム、タブレット、キャンデー、トローチなどの口腔衛生剤として投与することができる。ここで、口腔組成物は、歯周病の予防剤及び治療剤として使用できる。
薬学的に許容される担体としては、その剤形に応じた通常使用される適宜な成分を使用することができ、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、流動パラフィン、白色ワセリン、プラチナベース、オイドラジットＬ、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、トラガント、キサンタンガム、キトサン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリメタアクリル酸、メタアクリル酸エチル、ジメチルアミノアセテート、酢酸セルロース、コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、グリセリン、トリアセチン、マクロゴール４００、ポリソルベート６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、パラオキシ安息香酸ブチル、エタノール、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、カラギーナン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ヒノキチオール、アラントイン、グリチルリチン、アラビアゴム、デンプン、コーンスターチ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、メントール、ユーカリ油、ペッパーミント、スペアミント、色素、香料、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムのフッ化物、塩化リゾチーム、アズレン等の抗炎症剤、塩化ナトリウム等の通常使用される成分を適宜配合することができる。
本発明ペプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を、ヒトを含む哺乳動物に投与する方法としては、有効成分０．００１重量％以上、好ましくは０．０１〜２０重量％を含有する製剤の適量を、通常１日１回以上挿入、塗布、洗浄等に使用すればよい。
本発明のリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を治療剤として使用する場合の使用量としては、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択できる。ヒトの場合、通常、有効成分とする本発明化合物の量が、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１００ｍｇであり、好ましくは０．００５〜１０ｍｇである。
また、本発明のリジル−ジンジパイン阻害剤、歯周病用薬剤及び口腔用組成物を予防剤として使用する場合の使用量としては、用法、年齢、性別その他の条件により適宜選択できる。ヒトの場合、通常、有効成分とする本発明化合物の量が、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１００ｍｇであり、好ましくは０．００５〜１０ｍｇである。
発明を実施するための好ましい形態
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。尚、各例において、Ｍｅはメチル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、ｔＢｕはｔ−ブチル基を、Ｐｈはフェニル基を、それぞれ示す。
実施例１
下記式の化合物を合成した。
0004601249.tif 000022
国際公開ＷＯ９８／５０４２０号公報記載の方法に準じて製造された公知化合物である（３Ｓ）−７−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ）２１ｇ（４９．４７ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１０：１）の混合溶液１０００ｍｌに１０％パラジウム−炭素４ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて、３時間４５分間攪拌し、ベンジルオキシカルボニル基を脱保護した。反応終了後、不溶物を濾去した。濾液を濃縮後、単離精製することなく、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、以下同じ）５２５ｍｌに溶解した。この溶液に氷冷下、カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル（Ｃｂｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）２０ｇ（５９．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８．７ｇ（６４．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１１．４ｇ（５９．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン１３．５ｇ（１３３．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加え、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜１：１）で分離精製し、標記化合物のジアステレオ混合物１８．３ｇ（収率６０％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０−７．２５（６Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），５．６９（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．５３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９６（３Ｈ，ｍ），３．６１（０．９Ｈ，ｓ），３．５６（２．１Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．０６（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１０１〜１０３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
下記式の化合物を合成した。
0004601249.tif 000023
実施例１で得られた化合物３．５３ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン、以下同じ）溶液１００ｍｌに水酸化リチウム一水和物２７０ｍｇ（６．４３ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌを氷冷下で加え、１時間撹拌し、次いで、室温にて３０分間攪拌した。反応終了後、減圧下、濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加えて、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、標記化合物３．５ｇ（収率１００％）を白色粉末として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９−７．３１（７Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），５．３８（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０４−３．８５（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９０−０．９０（８Ｈ，ｍ），１．４０−１．３６（１８Ｈ，ｓ  ｘ  ２）。
ｍ．ｐ．：４８〜５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３
下記式の化合物を合成した。
0004601249.tif 000024
実施例２で得られた化合物２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液５ｍｌに氷冷下、フェニルアラニンＮ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩９４ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン４６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加え、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：１）にて分離精製を行い、標記化合物のジアステレオマーを溶出順に９３ｍｇ（収率３１％）、６０ｍｇ（収率２０％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
第１溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．０７−３．８５（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ  ｘ  ２），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．１１（６Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ  ｘ  ２）。
ｍ．ｐ．：６８〜７１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ  ７６８（Ｍ−Ｈ）−。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１−７．１４（１１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４８−０．８３（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。ｍ．ｐ．：１３２〜１３４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（−））：ｍ／ｚ  ７６８（Ｍ−Ｈ）−。
以下、実施例４〜１１について、実施例３と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例４
下記式の化合物を合成し、ジアステレオマーを分離した。
0004601249.tif 000025
第１溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．３２（６Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．０４−３．８６（３Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．８９−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．１６（１０Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：５９〜６１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，９．５Ｈｚ），４．１１−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．００（９Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１５５〜１５７℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000026
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７  ＆  ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，８．８Ｈｚ），７．５８−７．２６（７Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），５．９５  ＆  ５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６，５．８Ｈｚ），５．０５−４．９７（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．０５  ＆  ３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８３  ＆  ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．９３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．０９（６Ｈ，ｍ），１．４１−１．３５（２７Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：５８〜６０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ８０８（Ｍ＋Ｈ）＋、８３０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８  ＆  ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  ＆  ８．０Ｈｚ），７．５３  ＆  ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２  ＆  ８．０Ｈｚ），７．３５−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．６９（２Ｈ，ｍ），５．８６  ＆  ５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６  ＆  ６．０Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０４−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．０２  ＆  ２．９８（３Ｈ，ｓ），２．８０  ＆  ２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．２０（３Ｈ，ｍ），１．９０−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：８８〜９１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７３７（Ｍ＋Ｈ）＋、７５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例７
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000028
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７  ＆  ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３  ＆  ８．０Ｈｚ），７．５７−７．２４（７Ｈ，ｍ），６．７８−６．６３（２Ｈ，ｍ），５．９５  ＆  ５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０７−４．９６（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．１２−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．０３  ＆  ３．００（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３  ＆  ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９３−０．９９（１４Ｈ，ｍ），１．３５−１．３８（２７Ｈ，ｓ  ｘ  ３）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ８５１（Ｍ＋Ｈ）＋、８７３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
性状：泡状物質。
実施例８
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000029
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４５−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８０−６．６５（１Ｈ，ｍ），５．８３  ＆  ５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１，５．６Ｈｚ），５．０３  ＆  ５．０２（２Ｈ，ｓ），４．１０−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．０６（８Ｈ，ｍ），１．３８  ＆  １．３６  ＆  １．３５（１８Ｈ，ｓ  ｘ  ２），０．８２  ＆  ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：７３〜７５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例９
下記式の化合物を合成し、ジアステレオマーを分離した。
0004601249.tif 000030
第１溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．２７（７Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．１７−４．００（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
第２溶出化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．１３−３．９３（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．８６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４６〜１４７℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000031
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９５−７．１９（１２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝６．０，１５．２Ｈｚ），４．０４−３．９２（３Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ  ｘ  ２）。
ｍ．ｐ．：１１１〜１１３℃。
実施例１１
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000032
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１  ＆  ７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４５−７．１５（１２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），５．８６  ＆  ５．７６（１Ｈ，ｍ），５．０１  ＆  ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．０７−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３６  ＆  １．３５  ＆  １．３２（１８Ｈ，ｓ  ｘ  ２）。
ｍ．ｐ．：８２〜８５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ４がアミド又はヒドラジドである化合物は、以下に示す方法で合成した。
実施例１２
下記式の化合物を合成した。
0004601249.tif 000033
実施例１０で得られた化合物５．６０ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）、メタノール１００ｍｌを加えて、室温にて、３時間２０分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、ｐＨ＝８とした後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６５ｇ（１２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を加えて、室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去したのち、白色結晶４．４２ｇ（収率８４％）を得た。このうち、２ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化リチウム一水和物１４４ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の水溶液１ｍｌ及びメタノール１ｍｌを氷冷下で加え、室温にて４５分間撹拌した。反応終了後、残渣に１０％クエン酸水溶液を加えて、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、１．４ｇ（収率７２％）を泡状物質として得た。このうち、２００ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に氷冷下、クロロ炭酸イソブチル４３μｌ、Ｎ−メチルモルホリン３７μｌを加えて、１５分間撹拌したのち、２８％アンモニア水３０μｌを加え、さらに３０分間撹拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると標記化合物のジアステレオ混合物１８７ｍｇ（収率９４％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．２１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（１２．６Ｈ，ｍ），６．８３−６．６７（２Ｈ，ｍ），５．８８（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０３  ＆  ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３８−３．８８（５Ｈ，ｍ），２．９３−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１３８〜１４１℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
以下、実施例１３〜１７について、実施例１２と同様な方法で対応するアミンを用いて、各標記化合物を合成した。
実施例１３
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000034
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２２（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７８−７．１７（１３Ｈ，ｍ），６．８０−６．６６（１Ｈ，ｍ），５．８８  ＆  ５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０８−４．９４（２Ｈ，ｍ），４．３８−３．８６（５Ｈ，ｍ），２．９２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．２９−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９５−０．９８（８Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４７〜１４９℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６８０（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１４
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000035
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２１（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５８−７．０６（１２Ｈ，ｍ），６．７９−６．６６（１Ｈ，ｍ），５．８５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８０（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０３−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．３４−３．９４（５Ｈ，ｍ），２．９１  ＆  ２．８９（３Ｈ，ｓ），２．７９  ＆  ２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋、６７８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
性状：泡状物質。
実施例１５
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000036
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２１（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．２１（１２Ｈ，ｍ），６．８１−６．６６（２Ｈ，ｍ），５．９０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８３（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０２  ＆  ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．２９−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．０３−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１７０〜１７２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１６
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000037
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０−７．１９（１１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｍ），５．９７−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．０４  ＆  ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９−３．９４（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９４−０．９５（８Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１２３〜１２５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、６９３（Ｍ＋Ｎａ）＋、７０９（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１７
下記式の化合物を、ジアステレオ混合物として得た。
0004601249.tif 000038
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８６（１Ｈ，ｓ），８．３５  ＆  ８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６２−７．１４（１４Ｈ，ｍ），６．７２（３Ｈ，ｍ），５．８９  ＆  ５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０６−４．９８（２Ｈ，ｍ），４．３４−３．９４（５Ｈ，ｍ），３．０６  ＆  ３．０５（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２１（７Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１７０〜１７３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７７１（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例１８
下記式の化合物を合成した。
0004601249.tif 000039
実施例３で得られた化合物１００ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液３ｍｌにデスマーチン試薬８３ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応終了後、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、５分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で分離精製し、標記化合物５６ｍｇ（収率５６％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．１７（１０Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，８．３Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．８Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．７Ｈｚ），２．８８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．１５（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１０２〜１０４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７６８（Ｍ＋Ｈ）＋、８０６（Ｍ＋Ｋ）＋。
以下、実施例１９〜３３までは、実施例１８と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例１９
0004601249.tif 000040
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９４−１．１９（１１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋、７５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２０
0004601249.tif 000041
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．２７（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．１６（４Ｈ，ｍ），１．９９−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．３９（１８Ｈ，ｓ  ｘ２），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１２７〜１３０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ８０６（Ｍ＋Ｈ）＋、８２８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２１
0004601249.tif 000042
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．３２（６Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｍ），５．０２−４．９５（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．４Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１５．２Ｈｚ），２．２３−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．２０（５Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１２２〜１２４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７３５（Ｍ＋Ｈ）＋、７５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２２
0004601249.tif 000043
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．９９−０．８０（１４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（１８Ｈ，ｓ  ｘ２）。ｍ．ｐ．：１５２〜１５５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
0004601249.tif 000044
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９２−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．９２−１．１６（１０Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例２４
0004601249.tif 000045
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ．ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９５−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃。
実施例２５
0004601249.tif 000046
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．２１（１０Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９６−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．２，１４．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．６Ｈｚ），２．９２−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９１−１．１５（８Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１３０〜１３２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２６
0004601249.tif 000047
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．１６（１０Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．９３−１．０８（８Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４８〜１５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
0004601249.tif 000048
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１−７．２４（１２Ｈ，ｍ），６．７７−６．７０（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０２−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，１２．７Ｈｚ），４．１２−４．０４（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１９３〜１９５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６６４（Ｍ＋Ｋ）＋。
実施例２８
0004601249.tif 000049
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−７．１８（１１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ）５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９８（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．２１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．１７（５Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１８９〜１９２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
0004601249.tif 000050
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．２２（１０Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０５−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．００（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ  ｓ），２．９３−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．２３（５Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：９８〜１０１℃。
実施例３０
0004601249.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４５−７．１８（１１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．１６−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．１０（５Ｈ，ｍ），１．３６（１８Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７６９（Ｍ＋Ｈ）＋、７９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３１
0004601249.tif 000052
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．３３−８．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．２２（１０Ｈ，ｍ），６．８０−６．６６（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０５−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，１５．６Ｈｚ），４．１３−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．１８（８Ｈ，ｍ），２．９５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：６０〜６５℃。
実施例３２
0004601249.tif 000053
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０−４．８５（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．２０（６Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９８−０．９８（８Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
性状：泡状物質。
実施例３３
0004601249.tif 000054
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８８（１Ｈ，ｓ），９．２８−９．１４（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７−７．１５（１３Ｈ，ｍ），６．８３−６．６５（３Ｈ，ｍ），５．０４  ＆  ５．０２（２Ｈ，ｓ），４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．４，１１．５Ｈｚ），４．１３−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．２４（５Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ｍ．ｐ．：１４７〜１５０℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋、７５３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例３４
下記式の化合物を合成した。
0004601249.tif 000055
実施例１８で得られた化合物４０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２ｍｌを加えて、室温にて２時間攪拌した。反応液に無水エーテル２０ｍｌを加えると白色沈殿を生じた。これを瀘取し、沈殿物を無水エーテルで洗浄し、標記化合物２３ｍｇ（収率６５％）を白色粉体として得た。以下に物性値を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７３（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．１５（１０Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．９５−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１３．９Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．０７（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１３０〜１３２℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下、実施例３５〜４９について、対応する実施例１９〜３３で得られた化合物を用いて、実施例３４と同様な方法で、各標記化合物を合成した。
実施例３５
0004601249.tif 000056
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８２（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１０−４．８７（３Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．２，１０．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．００−１．１３（１１Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３６
0004601249.tif 000057
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８２（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２１（４Ｈ，ｍ），１．９８−１．３４（１０Ｈ，ｍ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３７
0004601249.tif 000058
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２  ＆  ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，７．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２−４．９０（３Ｈ，ｍ），４．１５−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．０７−１．１６（８Ｈ，ｍ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３８
0004601249.tif 000059
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８（６Ｈ，ｍ），７．４７−７．２８（７Ｈ，ｍ），５．０５−４．９０（３Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．２０（１４Ｈ，ｍ）。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
性状：泡状物質。
実施例３９
0004601249.tif 000060
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７４（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９３−１．３０（１０Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０
0004601249.tif 000061
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１３（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．４７（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０−７．２８（７Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．０９−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１３−４．０５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．９５−１．２９（８Ｈ，ｍ）。ｍ．ｐ．：１７２〜１７５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。
実施例４１
0004601249.tif 000062
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７６（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．９７−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．８，８．５Ｈｚ），２．７６−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．９４−１．２２（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１７２〜１７４℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２
0004601249.tif 000063
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８６−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１−７．１９（１０Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９７−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ），２．５３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．９４−１．１８（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１４８〜１５１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
0004601249.tif 000064
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９３−７．７４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．２４（１１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０３−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，１４．９Ｈｚ），４．１３−４．００（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３０−１．１９（１０Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
0004601249.tif 000065
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（３Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０４−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，１５．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，８．６Ｈｚ），２．８２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．２５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．１３（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５
0004601249.tif 000066
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７（３Ｈ  ｍ），７．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．０，１４．５Ｈｚ），４．１０−４．０６（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９１−１．２４（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１３７〜１４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６
0004601249.tif 000067
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．００（３Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．２４（１０Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．１０−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６，１５．４Ｈｚ），４．１１−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．２０（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１８０〜１８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
0004601249.tif 000068
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），ｍ），７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６−７．１９（１０Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０９−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，１５．４Ｈｚ），４．０８−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．１７−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．０５（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１６８〜１７１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
0004601249.tif 000069
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７（３Ｈ  ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．２２（１０Ｈ，ｍ），５．０４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．０６（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９１−１．２４（８Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
0004601249.tif 000070
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３７−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．６２（３Ｈ  ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０−７．１０（１３Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．０３−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ），４．１３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．２５（６Ｈ，ｍ）。
ｍ．ｐ．：１５３〜１５５℃。Ｍａｓｓ（ＦＡＢ（＋））：ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
製剤例１  口腔用軟膏剤
実施例１の本発明化合物１        １．０
白色ワセリン                  １０
ポリアクリル酸ナトリウム        ３．０
流動パラフィン                  残  量
全  量                      １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で口腔用軟膏剤を調製した。
製剤例２  歯磨剤
第２リン酸カルシウム          ４２
グリセリン                    １９
カラギーナン                    ０．９
ラウリル硫酸ナトリウム          １．２
サッカリン                      １．０
実施例１２の本発明化合物１２    １．０
パラオキシ安息香酸ブチル        ０．００５
香料                            １．０
水                              残  量
全  量                    １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で歯磨剤を調製した。
製剤例３  トローチ剤
アラビアゴム                    ６．０
ブドウ糖                      ７２．０
乳糖                          １９．０
実施例３４の本発明化合物３４    １．５
モノフルオロリン酸ナトリウム    ０．７
香料                            １．０
水                              残  量
全  量                    １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合でトローチ剤を調製した。
製剤例４  チューインガム
酢酸ビニル樹脂                ２０．０
ポリイソブチレン                ３．０
炭酸カルシウム                  ２．０
ソルビトール                  ５５．０
マンニトール                  １５．０
実施例３９の本発明化合物３９    ４．０
香料                            １．０
全  量                    １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合でチューインガムを調製した。
製剤例５  含嗽剤
エタノール                              ２０．０
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油    ３．０
ポリエチレングリコール                    ２．０
グリセリン                              １０．０
サッカリンナトリウム                      ０．０２
実施例４３の本発明化合物４３              ０．５
香料                                      ０．２
水                                        残  量
全  量                              １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で含嗽剤を調製した。
製剤例６  洗口剤
エタノール                                      ３０．０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンラウレート    １．０
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油            ０．５
水酸化ナトリウム                                  ０．０５
サッカリンナトリウム                              ０．０５
実施例４６の本発明化合物４６                      ０．５
香料                                              ０．５
水                                                残  量
全  量                                      １００．０（重量％）
常法により、上記配合割合で洗口剤を調製した。
試験例１  ＫＧＰに対する阻害活性の測定
リジル−ジンジパイン（ＫＧＰ）に対する阻害活性の測定は，Ｚ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＭＣＡを基質として、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年，１２３巻，３０５−３１２記載の方法に従って行った。具体的には、５０ｍＭのＬ−システインを１００μｌ、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）を２００μｌ、０．０５％「Ｂｒｉｊ３５」（商品名、アルドリッチ社製、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル）を含む１２．３ｎＭのＫＧＰ溶液を２０μｌ、蒸留水８０μｌ、及び本発明化合物のジメチルスルホキシド溶液１００μｌを混合し、３７℃で５分間プレインキュベーションした。その後、２０μＭのＺ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＭＣＡを含む０．１％ジメチルスルホキシド溶液５００μｌを加え、４０℃で１０分間インキュベートした。その後、１０ｍＭのヨードアセトアミドを含む酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）を加えて酵素反応を停止させ、３８０ｎｍで励起される４６０ｎｍの蛍光強度（Ｆ）を測定した。対照として、本発明化合物を含まないジメチルスルホキシド溶液１００μｌを化合物溶液の代わりに加え、同様に蛍光強度（Ｆ０）を測定した。酵素阻害活性（％）は、下記式によって算出した。
酵素阻害活性（％）＝［１−（Ｆ／Ｆ０）］×１００
また、比較酵素として、アルグ−ジンジパイン（Ａｒｇ−ｇｉｎｇｉｐａｉｎ，以下「ＲＧＰ」と略す。）を用い、これに対する阻害活性の測定を、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡを基質として、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４年，２６９巻，２１３７１−２１３７８記載の方法に従って、上記と同様に行った。
本願化合物のＫＧＰ及びＲＧＰに対する酵素阻害活性を、表１に示す。
0004601249.tif 000071
表１より、本発明化合物は、特異的に且つ高活性でＫＧＰの酵素活性を阻害することが判る。
本発明化合物は、グラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｂｖａｌｉｓ）が産生するリジン−ジンジパイン（ＫＧＰ）の活性を特異的かつ高活性に阻害することにより、例えば、歯周病の予防薬又は治療薬として有用である。