(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩形または双性イオン形の、式Ｉ
【化１】
0004416786.tif 000054
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４は−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１０は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基である。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１０が所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ６−Ｃ１０−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、いずれの場合も、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ１０が所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲ１０が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式XIV
【化２】
0004416786.tif 000055
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、下記表：
【表１】
0004416786.tif 000056
【表２】
0004416786.tif 000057
【表３】
0004416786.tif 000058
【表４】
0004416786.tif 000059
【表５】
0004416786.tif 000060
【表６】
0004416786.tif 000061
に示す通りである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式XIV
【化３】
0004416786.tif 000062
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、下記表：
【表７】
0004416786.tif 000063
【表８】
0004416786.tif 000064
【表９】
0004416786.tif 000065
【表１０】
0004416786.tif 000066
【表１１】
0004416786.tif 000067
【表１２】
0004416786.tif 000068
【表１３】
0004416786.tif 000069
に示す通りである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
活性成分として、請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための、医薬組成物。
【請求項８】
活性成分として、請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤物質である他の医薬物質と組み合わせて、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための、医薬組成物。
【請求項９】
ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストおよび／またはコルチコステロイドと組み合わせた、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが
【化４】
0004416786.tif 000070
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
コルチコステロイドがブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
(ｉ)(Ａ)式II
【化５】
0004416786.tif 000071
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである)
の化合物またはその保護された形と、式III
【化６】
0004416786.tif 000072
(式中、Ｒ４は請求項１で定義の通りであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである)
の化合物を反応させるか；
(Ｂ)Ｒ４が−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル(Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義の通り)である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化７】
0004416786.tif 000073
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１で定義の通りであり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
の化合物またはその保護された形と、所望によりカップリング剤の存在下、式Ｖ
【化８】
0004416786.tif 000074
(式中、Ｒ６は請求項１で定義の通りである)の化合物またはその酸ハライドを反応させるか；または
(Ｃ)Ｒ４が−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル(Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通り)である式Ｉの化合物の製造のために、式VIII
【化９】
0004416786.tif 000075
(式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１で定義の通りであり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)の化合物またはその酸ハライドもしくはそれらの保護された形と、所望によりカップリング剤の存在下、式IX
【化１０】
0004416786.tif 000076
(式中、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通りである)
の化合物を反応させ；そして
(ii)塩形または双性イオン形の生成物を回収する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造および医薬としての使用に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、塩形または双性イオン形の、式Ｉ
【化１】
0004416786.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であるか、
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は、一体となって、式
【化２】
0004416786.tif 000003
の基を形成し；
ここで、Ｒは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、アミノまたは−Ｎ(ＣＨ３)−であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４は−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４は、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ８はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１０は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基で、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキル−Ｏ−Ｒ１５であり；
Ｒ１２はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１４は水素、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、または所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１５はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及している基が、１個またはそれ以上の位置、例えば、１、２または３箇所を、記載のラジカルの１個または任意の組み合わせで置換されていてよいことを意味する。
【０００４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１から８炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキレン”は、１から８炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキレンである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキレンはＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０００６】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２個から８個の炭素原子と１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくは“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
【０００７】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、２個から１０個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素３重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくは“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は“Ｃ３−Ｃ８−アルキニル”である。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５環炭素原子を有する炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルのような環状脂肪族、またはフェニルのような芳香族性のいずれかである単環式基(これは、１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい)、またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびナフチルを含むビシクロデシルのような二環式基(また、これらのいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい)を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基はＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、インダニルまたはナフチルである。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は置換されていても非置換であってもよい。好ましい置換基は、ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基を含む。
【０００９】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３から８炭素原子を有するシクロアルキルである。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”である。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”である。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”は、カルボニル基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル”である。
【００１２】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、−Ｓ−に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”である。
【００１３】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”である。
【００１４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１から８炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１５】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシである。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ”である。
【００１６】
本明細書で使用する“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)スルファモイル”は、２位の窒素原子が上記の同一または異なり得るＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている、−ＳＯ２−ＮＨ２である。好ましくはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)スルファモイルは−ＳＯ２−Ｎ(ＣＨ３)２である。
【００１７】
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る元素を意味する。好ましくはハロまたはハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
【００１８】
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合しているアミノである。
【００１９】
“本明細書で使用する窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基”は、４から１２環原子を有する、飽和または不飽和であり得る、モノヘテロ環式、ビヘテロ環式またはトリヘテロ環式基である。モノヘテロ環式基は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニルを含む。ビヘテロ環式基は、チエノチエニル、ベンザゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニルおよびナフチリジニルを含む。好ましい４−から１２−員ヘテロ環式基は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チエノチエニル、ベンザゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニルを含む。４−から１２−員ヘテロ環式基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の位置、例えば、１、２または３箇所を、置換基の任意の１個または任意の組合せで置換されていてよい。好ましい置換基は、ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)スルファモイルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを含む。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の意味に解釈されない限り、“含む”、または“含み”、“包含する”などのその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外するものではないことは理解されよう。
【００２１】
第２の局面において、本発明は、塩形または双性イオン形の、式Ｉ
【化３】
0004416786.tif 000004
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であるか、
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は、一体となって、式
【化４】
0004416786.tif 000005
(式中、Ｒは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、アミノまたは−Ｎ(ＣＨ３)−であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルである)
の基を形成し；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ１１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４は所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ８はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１０は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基で、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキル−Ｏ−Ｒ１５であり；
Ｒ１２はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１４は水素、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、またはＣ１−Ｃ８−アルキル所望によりで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１５はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である。〕
の化合物を提供する。
【００２２】
第３の局面において、本発明は、塩形または双性イオン形の、式Ｉ
【化５】
0004416786.tif 000006
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であるか、
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は、一体となって、式
【化６】
0004416786.tif 000007
(式中、Ｒは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、アミノまたは−Ｎ(ＣＨ３)−であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルである)
の基を形成し；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４は、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ８はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１０は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基で、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキル−Ｏ−Ｒ１５であり；
Ｒ１２はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１５はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である。〕
の化合物を提供する。
【００２３】
好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４が、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６が、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ８がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１０が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１４が水素、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、またはＣ１−Ｃ８−アルキル所望によりで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４が、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ８がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１０が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１４が水素、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基またはＣ１−Ｃ８−アルキル所望によりで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
好ましい化合物は、また、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４が、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ８がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１０が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基またはｂｙ窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ１０がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１４が水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物も含む。
【００２６】
とりわけ好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ６−Ｃ１０−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４が、所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ８がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１０が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲ１０がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ１４が水素、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、または所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
とりわけ好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ６−Ｃ１０−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４が、所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ８がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１０が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲ１０がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ１４が水素、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基または所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２８】
とりわけ好ましい化合物は、また、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、Ｃ６−Ｃ１０−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がハロまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７、−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ４が、所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１０−員ヘテロ環式基で置換されているＣ３−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはＲ６がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１０−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ８がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１０が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基またはｂｙ窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１０−員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲ１０がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１０−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基であり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ１４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物も含む。
【００２９】
式Ｉの化合物は、４級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フルオリド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、タートレート、マレート、マレアート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニル−アセテートまたはトリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネートを含む、薬学的に許容される対イオンである。
【００３０】
塩基性中心を有する式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に、薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成方により製造できる。
【００３１】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基と、特に当分野で既知の薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成方により製造できる。酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、４級アンモニウム中心を有する、双性イオンとしても存在できる。
【００３２】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、したがって、それらは個々の光学活性異性体形で、または、それらの混合物として、例えばラセミ混合物として、存在する。さらに不斉中心が存在するとき、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えば、ジアステレオマー混合物も含む。
【００３３】
特にとりわけ好ましい本発明の化合物は、実施例に後記のものである。これらはキヌクリジンの３位にＲ立体化学を有する。
【００３４】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、
(ｉ)(Ａ)式II
【化７】
0004416786.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである)
の化合物またはその保護された形と、式III
【化８】
0004416786.tif 000009
(式中、Ｒ４は上記で定義の通りであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである)
の化合物を反応させ；
(Ｂ)Ｒ４が−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化９】
0004416786.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義の通りであり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
の化合物またはその保護された形と、所望によりカップリング剤の存在下、式Ｖ
【化１０】
0004416786.tif 000011
(式中、Ｒ６は上記で定義の通りであるか、または酸ハライドのようなそのアミド形成誘導体である)
の化合物を反応させ；
【００３５】
(Ｃ)Ｒ４が−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ここで、Ｒ５およびＲ７が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式IV(ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義の通りであり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)の化合物またはその保護された形と、式VI
【化１１】
0004416786.tif 000012
(式中、Ｒ７は上記で定義の通りである)
の化合物を反応させ；
(Ｄ)Ｒ４が−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｒ８で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ここで、Ｒ５およびＲ８が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式IV(ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義の通りであり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)の化合物またはその保護された形と、式VII
【化１２】
0004416786.tif 000013
(式中、Ｒ８は上記で定義の通りであり、そしてＸはハロである)
の化合物を反応させ；または
【００３６】
(Ｅ)Ｒ４が−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式VIII
【化１３】
0004416786.tif 000014
(式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義の通りであり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレン、または酸ハライドのようなそのアミド形成誘導体である)
の化合物またはその保護された形と、所望によりカップリング剤の存在下、式IX
【化１４】
0004416786.tif 000015
(式中、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである)
の化合物を反応させ；そして
(ii)塩形または双性イオン形の産物を回収する
ことを含む、方法も提供する。
【００３７】
方法(Ａ)は、キヌクリジノールエステルとハロゲン化物の反応に関して既知の方法を使用して、または、実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には、水または有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、酢酸エチルまたはクロロホルム中で行う。反応は、２０℃から１２０℃、簡便には室温から８０℃の間の温度で行う。
【００３８】
方法(Ｂ)は、アミドを得るためのアミンとカルボン酸またはそのアミド形成誘導体、例えば、酸ハロゲン化物の反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。カルボン酸とアミンの間の反応は、簡便には有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中、所望によりカップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾチアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,−Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、および塩基、例えばジイソプロピル−エチルアミン(ＤＩＰＥＡ)またはトリエチルアミンの存在下に行う。適当な反応温度は０℃から５０℃、簡便には室温である。
【００３９】
方法(Ｃ)は、ウレアを得るためのアミンとイソシアネートの反応に関して既知の方法を使用してまたは実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中、および好ましくは塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、行い得る。適当な反応温度は−７８℃から４０℃、簡便には室温である。
【００４０】
方法(Ｄ)は、スルホンアミドを得るためのアミンとスルホニルハライドの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中、および好ましくは塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、行い得る。適当な反応温度は０℃から５０℃、簡便には室温である。
【００４１】
方法(Ｅ)は、アミドを得るためのカルボン酸またはそのアミド形成誘導体、例えば、酸ハロゲン化物とアミンの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。カルボン酸とアミンの間の反応は、簡便には有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中、所望によりカップリング剤の存在下、例えばＨＡＴＵ、および好ましくは塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、行い得る。適当な反応温度は０℃から５０℃、簡便には室温である。
【００４２】
式IIの化合物は、既知であるか、または、W. J. Rzeszotarski et al, J. Med. Chem. 1988, 31, 1463、国際特許公開ＷＯ０１／０４１１８および米国特許明細書ＵＳ３,８３３,５９２に記載のような既知の方法により製造できる。
式IIIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００４３】
式IVの化合物は、式Ｘ
【化１５】
0004416786.tif 000016
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ｑはアミン保護基であり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
の化合物を、例えばＱがｔ−ブチルオキシカルボニルであるとき、強酸、例えば、塩酸または臭化水素酸での処理により脱保護することにより、製造できる(これは、簡便には有機溶媒、例えばジオキサン(１,４−ジオキシシクロヘキサン)中で行い、適当な反応温度は０℃から６０℃、簡便には室温である)。
式Ｖ、VIおよびVIIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００４４】
式VIIIの化合物は、式XI
【化１６】
0004416786.tif 000017
(式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義の通りであり、ＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンであり、そしてＷは、水素で容易に置換される基を意味する)の対応するエステルの開裂により製造できる。例えばＷがｔ−ブチルであるとき、本化合物は、無水強酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸と反応させてよい(これは、簡便には有機溶媒、例えばジオキサン中で行い、および適当な反応温度は−２０℃から４０℃、簡便には室温である)。
式IXの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００４５】
式Ｘの化合物は、式II(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである)の化合物と、式XII
【化１７】
0004416786.tif 000018
(式中、Ｒ５は上記で定義の通りであり、Ｑはアミン保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｘ１はクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンである)
の化合物の反応により製造できる。反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＤＭＦ中で行う。適当な反応温度は４０℃から１２０℃、簡便には室温から８０℃である。
【００４６】
式XIの化合物は、式II(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである)の化合物と、式XIII
【化１８】
0004416786.tif 000019
(式中、ＴはＣ１−Ｃ８−アルキレンであり、Ｘ２はクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＷは水素で容易に置換される基を意味する)
の反応により製造できる。例えば、Ｗがｔ−ブチルであるとき、反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＤＭＦ中で行う。適当な反応温度は０℃から１２０℃、簡便には室温から６０℃である。
式XIIおよびXIIIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００４７】
保護された官能基または保護基に関して言及されているとき。保護基は、官能基の性質にしたがって、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通り選択でき、この引用文献はまた保護基の水素での置換に適当な方法も記載する。
【００４８】
式Ｉの化合物は、４級アンモニウム塩であり、イオン交換クロマトグラフィーを使用して、異なる塩形の間を変換し得る。本化合物は水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は反応混合物から回収でき、既知の方法を使用して精製できる。異性体、例えば、エナンチオマーは、慣用法で、例えば分画結晶化、キラル相クロマトグラフィーにより、または対応する不斉に置換された、例えば、光学活性の出発物質からの不斉合成により、得ることができる。
【００４９】
薬学的に許容される塩形または双性イオン形の式Ｉの化合物は、以後、本発明の薬剤と呼ぶが、医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用するための、薬学的に許容される塩形または双性イオン形の式Ｉの化合物を提供する。本発明の薬剤は、ムスカリンアンタゴニスト、特にムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニストとして作用し、したがって、例えば、呼吸管、消化管および泌尿器系における平滑筋のアセチルコリン−誘発収縮を阻害する。
【００５０】
ヒトムスカリン性アセチルコリンＭ３受容体での本発明の薬剤の親和性(Ｋｉ)は、放射標識アンタゴニスト[３Ｈ]ｎ−メチルスコポラミンメチルクロライド(ＮＭＳ)との競合的濾過結合アッセイにおいて測定できる：
【００５１】
ヒトＭ３受容体で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞から調製した膜を１０μｇタンパク質／ウェルで、本発明の薬剤の連続希釈、[３Ｈ]ＮＭＳ(０.２５ｎＭ)およびアッセイ緩衝液(２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)で１７時間、室温でインキュベートする。本アッセイを、２５０μＬ最終容量で、最終ジメチルスルホキシド濃度１％の存在下、行う。[３Ｈ]ＮＭＳの全結合を、本発明の薬剤の非存在下、アッセイ緩衝液の対応する量で置き換えて、測定する。[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を、３００ｎＭ  臭化イプラトロピウムの存在下、測定する。インキュベーション時間の後、膜を０.０５％ポリエチレンイミン含有UnifilterＴＭＧＦ／Ｂフィルタープレート上に、BrandelＴＭ濾液回収器9600を使用して回収する。フィルタープレートを、２時間、３５℃で乾燥させ、その後、MicroscintＴＭ‘Ｏ'カクテルを添加し、Packard TopcountＴＭシンチレーターで、３Ｈ−シンチレーションプロトコールを使用して読む。全ＩＣ５０を、ＸＬ−Ｆｉｔグラフパッケージの助けを借りて算出し、Cheng-Prusoff correction (Cheng Y., Prusoff W. H. (1973)Biochem. Pharmacol 22 3099-3109)を使用してＫｉ値を導く。
【００５２】
下記実施例の化合物は、一般に、上記アッセイで１μＭより低いＫｉ値を有する。例えば、実施例１７、３４、５２、５４、７１、７６、９６、１１４、１３８、１５９、１７０、１９０、２０９、２２１、２４２および２４４の化合物は、各々、０.０１４４、０.００２３、０.００１９、０.０００１、０.０００５、０.００１１、０.００４６、０.０００２、０.００２２、０.０００７、０.０００７、０.０００７、０.００１０、０.００１３、０.０００３および０.０００３μＭのＭ３  Ｋｉ値を有する。
【００５３】
それらのアセチルコリンのＭ３ムスカリン性受容体への結合の阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ムスカリン性Ｍ３受容体が介在する状態、特に、例えば、過剰な腺分泌または平滑筋収縮をもたらす、増加した副交感神経緊張と関連するものの処置に有用である。本発明の処置は、対症的または予防的であってよい。
【００５４】
それらの抗ムスカリン性活性を考慮して、本発明の薬剤は、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、例えば、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボ・プレチスモグラフィーモデルおよび類似のモデルにおいて、測定できる。本発明の薬剤は、したがって、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に使用できる。その長い作用時間を考慮して、本発明の薬剤を、このような疾患の処置に１日１回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は、一般に、β２アゴニストに通常付随する副作用、例えば、頻脈、振戦および不穏の発生が少ない特徴を示し、このような薬剤は、したがって、閉塞性または炎症性気道疾患の必要時(救済)処置ならびに予防的処置に適している。
【００５５】
本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、どんなタイプまたは原因であれ、喘息を含む。喘息の処置は、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“喘鳴幼児症候群”と呼ぶ。)
【００５６】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息様発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症的(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張的治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝発作(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝発作”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００５７】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物療法、特に、他の吸入薬物療法の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた例えば、急性、アラキジン酸性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎を含む。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ、塵肺症(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００５８】
それらの抗ムスカリン性活性を考慮して、本発明の薬剤はまた子宮、膀胱または血管系の平滑筋の弛緩が必要な状態の処置にも有用である。それらは、したがって、妊婦の早期陣痛の予防または軽減に有用である。それらはまた慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、ざ瘡疹(actinitis)、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、肥満細胞症、尿失禁(特に過活動性膀胱が原因のもの)、頻尿症、神経因性または不安定性膀胱、膀胱痙攣(cytospasm)および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；および迷走神経誘発洞性徐脈の処置に、ならびに、眼科的介入に有用である。
【００５９】
本発明の薬剤はまた抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤物質のような他の薬剤物質と組み合わせて、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、例えばこのような薬剤の増強剤として、または、このような薬剤の必要量または可能性のある副作用を減少させる手段として、併用剤としても有用である。本発明の薬剤はまた、固定された医薬組成物中に１個またはそれ以上の他の医薬物質と混合されるか、または、他の医薬物質(複数もある)と別々に、前に、同時に投与してよい。したがって、本発明は、前記の本発明薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤物質との組合せを含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。このような抗炎症剤は、ステロイド、例えばグルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９またはＷＯ０２／００６７９に記載のステロイド、とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの、および非ステロイド性ステロイドアゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト(Ａｒｉｆｌｏ(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４００５２５８(Merck)、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８に記載のものを含む。
【００６０】
本発明の薬剤は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、サブスタンス−Ｐアンタゴニスト、５−ＬＯ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびテオフィリンとの組合せ治療に有用である。
【００６１】
本発明の薬剤はまた特にベータ−２アドレナリン受容体アゴニストまたはコルチコステロイドとの組合せにおいて使用するための併用剤として有用である。適当なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、とりわけ、フォルモテロールならびにそれらの薬学的に許容される塩、および引用して本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１９】
0004416786.tif 000020
の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)を含む。
【００６２】
併用抗ヒスタミン剤物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
【００６３】
本発明の薬剤と、１個またはそれ以上のベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアゴニストおよびＬＴＤ４アンタゴニストの組合せは、例えば、喘息だけでなく、特にＣＯＰＤの処置に使用できる。
【００６４】
前記によって、本発明はまた閉塞性または炎症性気道疾患を処置する方法であり、必要とする対象、特にヒト対象に、前記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患前記の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００６５】
本発明の薬剤は、すべての適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば、乾癬の処置において、皮膚に局所的に；例えば、枯草熱の処置において、経鼻的に；または、好ましくは、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において吸入により、投与できる。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置のための、吸入可能製剤として供給できる。
【００６６】
さらなる局面において、本発明はまた遊離形またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の式Ｉの化合物を、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野(galenic art)で既知の方法を使用して、製造できる。故に、経口投与形は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または、乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６７】
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)高圧ガス、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み得、エタノール(２０重量％まで)のような当分野で既知の１個またはそれ以上の共−溶媒、および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１個またはそれ以上の界面活性剤、および／またはラクトースのような１個またはそれ以上の増量剤を含んでよい。本組成物が乾燥粉末を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの直径を有する式Ｉの化合物を、所望により、望ましい粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿度による製品の性能悪化から保護するための化合物と共に含む。本組成物が噴霧(nebulised)製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、水、共−溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体に溶解または懸濁した、式Ｉの化合物を含む。
【００６８】
本発明はまた(Ａ)吸入可能な形の、遊離形またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の前記の式Ｉの化合物；(Ｂ)このような化合物を、吸入可能な形で、吸入可能な形の薬学的に許容される担体と共に含む、吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入装置とと共に含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形のこのような化合物を含む、吸入装置を含む。
【００６９】
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は、もちろん、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存して、変化するであろう。一般的に、吸入による投与のための適当な一日量は０.０００１から３０mg／kg、典型的には患者あたり０.０１から１０mgであり、一方、経口投与のための適当な一日量は、０.０１から１００mg／kgの範囲である。
【００７０】
本発明を下記実施例により説明する。
【００７１】
実施例
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式XIV
【化２０】
0004416786.tif 000021
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、下記表１に記載の通りである)
の化合物を含み、製造法は下に記載する。すべての化合物は４級アンモニウム塩である。表はまた質量分析データも示す。
【００７２】
【表１】
0004416786.tif 000022
【表２】
0004416786.tif 000023
【表３】
0004416786.tif 000024
【表４】
0004416786.tif 000025
【表５】
0004416786.tif 000026
【表６】
0004416786.tif 000027
【表７】
0004416786.tif 000028
【表８】
0004416786.tif 000029
【表９】
0004416786.tif 000030
【表１０】
0004416786.tif 000031
【表１１】
0004416786.tif 000032
【表１２】
0004416786.tif 000033
【表１３】
0004416786.tif 000034
【表１４】
0004416786.tif 000035
【表１５】
0004416786.tif 000036
【表１６】
0004416786.tif 000037
【表１７】
0004416786.tif 000038
【表１８】
0004416786.tif 000039
【表１９】
0004416786.tif 000040
【表２０】
0004416786.tif 000041
【００７３】
具体的実施例の製造
使用する略語は下記の通りである：ＤＡＳＴは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＤＣＥはジクロロ−エタン、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥはジメトキシエタン、ＨＡＴＵはＯ−(７−アザベンゾチアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,−Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＣＢＡはプロピルカルボン酸、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＰｙＢＯＰはベンゾチアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン、ポリマー結合。
【００７４】
精製を溶離剤の成分としてトリフルオロ酢酸を使用したＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより行う場合、得られた対イオンの組成はスペクトル分析で確認しておらず、実際、４級化反応(quaternarisation reaction)に由来するトリフルオロアセテートおよびハライドの可変性の混合物であり得る。ＨＡＴＵをカップリング剤として使用する場合、対イオンはまたヘキサフルオロホスフェートでもあり得る。
【００７５】
実施例１
(Ｒ)−１−(３−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
(ｉ)ブロマイド：
撹拌しているヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(５ｇ、１４.８２mmol)のＤＭＦ(４０ml)溶液に、３−アミノプロピルブロマイド(３−アミノプロピルブロマイドヒドロブロマイドから、ポリマー支持ジエチルアミンを使用して、予め中和)(６.４７ｇ、２９.５４mmol)を添加する。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗残渣をアセトニトリルで希釈し、得られた沈殿を濾過し、ＤＭＦ(２０ml)に再溶解する。Merrifield樹脂、続いて炭酸カリウム(２０mg、触媒量)を本溶液に添加し、反応物を４０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、アセトニトリルを濾液に添加する。得られた沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。
【００７６】
(ii)クロライド：
(ａ)(Ｒ)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(１ｇ、２.９７mmol)および３−(ＢＯＣ−アミノ)プロピルブロマイド(１.０６ｇ、４.７３mmol)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、６０℃で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色泡状物として得る。
【００７７】
(ｂ)(Ｒ)−１−(３−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライド：
撹拌している(Ｒ)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例１(ii)(ａ)](１ｇ、２.０２mmol)のジオキサン(１０ml)溶液に、室温で塩酸(１.５ml、４Ｍ水溶液)を添加する。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色固体として得る。
【００７８】
実施例２
(Ｒ)−１−(３−ベンゾイルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート
撹拌している安息香酸(０.０１２ｇ、０.１mmol)およびＨＡＴＵ(０.０３８ｇ、０.１mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０５ml)を添加する。反応混合物を室温で１５分静置し、その後、(Ｒ)−１−(３−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例１(ii)](０.０４７ｇ、０.１mmol)をＤＭＦ(０.５ml)中に含む溶液を添加する。反応混合物を室温で３０分撹拌し、溶媒を真空で除去する。アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣ(mass directed preparative HPLC)での精製により、表題化合物を無色油状物として得る。
【００７９】
実施例３から４６
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(ナフタレン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(４−シアノ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(２,６−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛３−[(ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(４−ピロール−１−イル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(３−メタンスルホニル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−１−[３−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(３,５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(４−エチル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(４−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタン−トリフルオロ−アセテート、
【００８０】
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(４−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(２,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(２,３−ジメトキシ−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−１−[３−(２−シアノ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(３−シアノ−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(シクロヘプタンカルボニル−アミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(シクロペンタン−カルボニル−アミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−ア��トキシ)−１−(３−フェニルアセチルアミノ−プロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、
【００８１】
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(インダン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(２−ピリジン−２−イル−アセチルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛３−[(２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−プロピル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(２−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(２−クロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(２−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[３−(３,５−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(３−イソブチリル−アミノ−プロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートは、各々すべて(Ｒ)−１−(３−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド[実施例１(ii)]および適当な酸から実施例２の方法により製造する。
【００８２】
実施例４７
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(３−フェニル−ウレイド)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
(Ｒ)−１−(３−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２][実施例１(ii)](０.０２３ｇ、０.０５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２５ml)を含むＤＭＦ(０.２５ml)溶液に、フェニルイソシアネート(０.００６ml)を添加する。反応混合物を室温に一晩静置する。アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用した精製により、表題化合物を得る。
【００８３】
実施例４８
(Ｒ)−１−｛３−[３−(４−ブチル−２−メチル−フェニル)−ウレイド]−プロピル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
この化合物は、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(３−フェニル−ウレイド)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(実施例４７)に準じた方法により、フェニルイソシアネートを４−ブチル−１−イソシアナート−２−メチル−ベンゼンに置き換えて製造する。
【００８４】
実施例４９
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
(ｉ)(Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
撹拌しているヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(２.５ｇ、７.４２mmol)のＤＭＦ(５０ml)中の懸濁液にアルゴンの雰囲気下、(２−ブロモ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５ｇ、１１.１６mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで溶媒を真空で除去し、褐色油状物を得て、それを次段階に粗製のまま使用する。
【００８５】
(ii)(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド：
撹拌している(Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(０.５ｇ、１.０４mmol)のジオキサン(２５ml)の懸濁液に、ジオキサン中の臭化水素溶液(１ml、ＨＢｒガスを、乾燥、冷却ジオキサンを通してバブリングすることにより製造)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体として得る。
【００８６】
(iii)(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート：
(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例５０(ii)](０.０３２ｇ、０.０５９mmol)ｐ−トルエンスルホニルクロライド(０.０１１ｇ、０.０５９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４１ml、０.２３６mmol)を含むＤＭＦ(０.５ml)溶液を室温で６６時間撹拌する。アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用した精製により、表題化合物を得る。
【００８７】
実施例５０
(Ｒ)−１−(２−ベンゾイルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタンブロマイド
(ｉ)(Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
撹拌しているヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(２.５ｇ、７.４２mmol)のＤＭＦ(５０ml)の懸濁液に、アルゴンの雰囲気下(２−ブロモ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５ｇ、１１.１６mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで溶媒を真空で除去し、褐色油状物を得て、それを次段階に粗製のまま使用する。
【００８８】
(ii)(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド：
撹拌している(Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(０.５ｇ、１.０４mmol)のジオキサン(２５ml)中の懸濁液に、ジオキサン中の臭化水素溶液(１ml、ＨＢｒガスを、乾燥、冷却ジオキサンを通してバブリングすることにより製造)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体として得る。
【００８９】
(iii)(Ｒ)−１−(２−ベンゾイルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタンブロマイド：
撹拌している(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[５０(ii)](０.２８ｇ、０.５１７mmol)のＤＣＭ中の懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン(０.２１６ml、１.５５２mmol)、続いてベンゾイルブロマイド(０.１２２ml、１.０３mmol)を添加する。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【００９０】
実施例５１
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.０５０ｇ、０.１４８mmol)、２−ブロモ−Ｎ−(５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アセトアミド(０.０６４ｇ、０.２２２mmol)および炭酸カリウム(０.０１ｇ、触媒量)を、ＤＭＳＯ(０.５ml)に添加し、一緒に４０℃で一晩撹拌する。アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用した精製により、表題化合物を得る。
【００９１】
実施例５２
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−フェニルカルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
(ｉ)トリフルオロアセテート：
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.０２０ｇ、ＤＭＳＯ中０.０５９mmol)を含む密封バイアルに、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミド(０.０３０ｇ、塩化メチレン中０.１７７mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用した精製により、表題化合物を得る。
【００９２】
(ii)クロライド：
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.２ｇ、０.５９３mmol)および２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミド(０.１２ｇ、０.８９mmol)をＤＭＳＯ(２ml)に添加し、４０℃で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を塩化物塩として得る。
【００９３】
実施例５３
(Ｒ)−１−(ベンジルカルバモイル−メチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート
表題化合物を(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−フェニルカルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド[実施例５２(ii)]に準じた方法により、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを３−クロロ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミドに置き換えて製造する。
【００９４】
実施例５４から５８
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−プロプ−２−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−ブト−２−イニル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−Ｈｅｘ−２−イニル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、および(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(３−フェニル−プロプ−２−イニル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテートを、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−フェニルカルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例５２(ｉ)]に準じた方法により、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
【００９５】
実施例５９
(Ｒ)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
この化合物の製造は、実施例１(ii)(ａ)に記載されている。
【００９６】
実施例６０
(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタンブロマイド
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.２ｇ、０.５９３mmol)を含む乾燥クロロホルム(５ml)溶液に、ｔ−ブチルブロモアセテート(０.４３８ml、２.９６mmol)を添加する。反応混合物を室温に一晩静置する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【００９７】
実施例６１
(Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
表題化合物を、(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(実施例６０に準じた方法により、ｔ−ブチルブロモアセテートを(２−ブロモ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。
【００９８】
実施例６２
(Ｒ)−１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２、２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート
撹拌している(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(実施例６０)(０.１４ｇ、０.２６４mmol)のクロロホルム(５ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(１ml)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し続ける。溶媒を真空で除去し、残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【００９９】
実施例６３
(Ｒ)−１−[(５,６−ジエチル−インダン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
撹拌している(Ｒ)−１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２、２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例６２](０.０５２ｇ、０.１０２mmol)の乾燥ＤＭＦ(５ml)中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.０７０ml、０.４０８mmol)、ＨＡＴＵ(０.０９７ｇ、０.２５５mmol)および５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンヒドロクロライド(０.０５８ｇ、０.２５５mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し続ける。溶媒を真空で除去し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
【０１００】
別法として、撹拌している(Ｒ)−１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２、２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例６２](０.０５２ｇ、０.１０２mmol)の乾燥ＤＭＦ(５ml)中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.０５３ml、０.３０６mmol)、ＨＡＴＵ(０.０５８ｇ、０.１５３mmol)および５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンヒドロクロライド(０.０３５ｇ、０.１５３mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し続ける。溶媒を真空で除去し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
【０１０１】
実施例６４
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−ペント−４−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.０２ｇ、０.０５９mmol)、５−クロロ−ペント−１−イン(０.００７３ｇ、０.０７１mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.００９ｇ、触媒量)および炭酸カリウム(０.００９ｇ、触媒量)をアセトニトリル(０.５ml)に添加し、一緒に９時間撹拌する。精製を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用して行う。さらなる精製を、Merrifield樹脂中の得られた生成物を、アセトニトリル中、８０℃で６時間加熱することにより行う。混合物を室温に冷却し、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮して表題生成物を油状物として得る。
【０１０２】
実施例６５
(Ｒ)−１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロプ−２−イニル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
表題化合物を、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−ペント−４−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(実施例６４)に準じた方法により、５−クロロ−ペント−１−インを２−(３−クロロ−プロプ−１−イニル)−イソインドール−１,３−ジオンに、アセトニトリルをＤＭＳＯに置き換え、炭酸カリウムを添加せずに、製造する。
【０１０３】
実施例６６から６９
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−１−(２−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(３−フェニル−ウレイド)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−ペント−２−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートは、すべて、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−ペント−４−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート(実施例６４)に準じた方法により、アセトニトリルをＤＭＳＯに、および５−クロロ−ペント−１−インを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
【０１０４】
実施例７０
(Ｒ)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
(ｉ)ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル：
水酸化カリウム(１００ml、１.２５Ｍ溶液)を、２,２'−テニル(thenil)(Ubichem)に、室温で添加し、反応混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶液をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機部分を水(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、０℃に冷却する。ＴＭＳ−ジアゾメタン(ヘキサン中、２０mlの２Ｍ溶液)を滴下し、混合物を室温に温める。酢酸(４ml)を添加し、反応混合物を室温に一晩静置する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を乾燥させ、ヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を褐色無定形固体として得る。
【０１０５】
(ii)ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル：
金属ナトリウム(０.０１８ｇ、０.７８６mmol)を含むフラスコに、アルゴンの雰囲気下、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル[実施例７０(ｉ)](０.２ｇ、０.７８６mmol)および(Ｒ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(０.１４９ｇ、１.１７９mmol)のトルエン(３ml)を添加した。反応混合物を不活性雰囲気下、８５℃で４時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。得られた粗残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。アセトニトリルでのトリチュレーションにより、表題化合物を得る。
【０１０６】
(iii)(Ｒ)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.７５８ｇ、２.１７mmol)および３(ＢＯＣ−アミノ)プロピルブロマイド(０.７７５ｇ、３.２５mmol)をＤＭＦ(７ml)に溶解し、６０℃で２.５時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。
【０１０７】
実施例７１から７５
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−ペント−２−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−(２−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−[２−(３−フェニル−ウレイド)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−プロプ−２−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−１−(ベンジルカルバモイル−メチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートは、すべて、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−ペント−４−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロ−アセテート(実施例６４)に準じた方法により、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルをヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ−[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))に置き換え、アセトニトリルをＤＭＳＯに置き換え、そして５−クロロ−ペント−１−インを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
【０１０８】
臭化物塩としての実施例７１の化合物の別の製造法：
１−ブロモ−２−ペンチン(０.５１ｇ、３.４４mmol)のクロロホルム(２ml)溶液を、ポリマー支持ＴＥＡ樹脂で処理する。数分後、この溶液を、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ−[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))(１.０ｇ、２.８７mmol)のクロロホルム(２ml)に添加する。得られた混合物を５０℃で１８時間加熱し、混合物を室温に冷却する。白色固体を濾過により単離し、クロロホルムで洗浄し、乾燥させる。クロロホルム−アセトニトリルからの再結晶、得られた固体の冷アセトニトリルでの洗浄、および真空下の乾燥により、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−ペント−２−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドを得る。
【０１０９】
実施例７６
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−フェニルカルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))(０.０３ｇ、０.０８５７mmol)、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミド(０.０２１８ｇ、０.１２９mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.００２６ｇ、触媒量)および炭酸カリウム(０.００２６ｇ、触媒量)をＤＭＳＯ(１ml)に添加し、４０℃で一晩加熱する。溶媒を次いで真空で除去し、精製を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用して行う。さらなる精製が必要であり、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカクロマトグラフィーで行い、表題化合物を得る。
【０１１０】
実施例７７から７９
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−１−[２−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(３−フェニル−プロプ−２−イニル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートは、すべて、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−フェニルカルバモイル−メチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(実施例７６)に準じた方法により、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
【０１１１】
実施例８０
(Ｒ)−１−｛[(フラン−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
(Ｒ)−１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２、２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例６２](０.０４ｇ、０.０７８mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０５６ml)およびＣ−フラン−２−イル−メチルアミン(０.０５６ml、０.６３４mmol)、続いてＰｙＢＯＰ(０.０５５ｇ、０.１０６mmol)のＤＭＦ(１ml)を添加する。反応混合物を室温で４８時間にわたり撹拌し続ける。最初の精製をｐＨ８の予め条件付けしたカラム(ｐＨをＩｓｏｌｕｔｅ  ＣＢＡを使用して調整)の固相抽出を使用して行う。さらなる精製を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用して行い、表題化合物を得る。
【０１１２】
別法として、(Ｒ)−１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２、２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例６２](０.０４ｇ、０.０７８mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０５６ml)およびＣ−フラン−２−イル−メチルアミン(０.０２１ml、０.２３４mmol)、続いてＰｙＢｒｏＰ(０.０５５ｇ、０.１１８mmol)のＤＭＦ(１ml)を添加する。反応混合物を室温で４８時間にわたり撹拌し続ける。最初の精製をｐＨ８の予め条件付けしたカラム(ｐＨをＩｓｏｌｕｔｅ  ＣＢＡを使用して調整)の固相抽出を使用して行う。さらなる精製を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用して行い、表題化合物を得る。
【０１１３】
実施例８１から１０８
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−１−[(４−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(３,４−ジクロロ−フェニル−カルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(４−メトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(２−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(４−ニトロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(ｏ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−１−[(４−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(フェネチルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(インダン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(３−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(２−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート,(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛[(ナフタレン−１−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル]−メチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(３,４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(シクロ−ヘキシルメチル−カルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(イソプロピルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−エチルカルバモイルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(シクロ−プロピルメチル−カルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、
【０１１４】
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−プロピルカルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−シクロヘキシルカルバモイルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛[(チオフェン−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(２−メトキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(４−メチル−ベンジルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−１−[(２−シアノ−エチルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛[２−(４−スルファモイル−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(３−イソプロポキシ−プロピルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートを、すべて、(Ｒ)−１−｛[(フラン−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート(実施例８０))に準じた方法により、Ｃ−フラン−２−イル−メチルアミンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１１５】
実施例１０９
(Ｒ)−３−(２−フルオロ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−フェノキシカルボニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタンブロマイド
(ｉ)フルオロ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル：
冷却した(０℃)、撹拌しているＤＡＳＴ(０.１０１ml、０.８２６mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、アルゴンの雰囲気下、１０分にわたり、ヒドロキシジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.２０９ｇ、０.６２mmol)のＤＣＭ(１０ml)中の懸濁液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水(５ml)を滴下し、続いて炭酸水素ナトリウム溶液(３ml、１０％ｗ／ｗ  ＮａＨＣＯ３)を、溶液のｐＨをｐＨ８に調節するために滴下する。反応混合物をＤＣＭ(１０ml)で希釈し、有機部分を分離する。水性層をＤＣＭ(１０ml)で抽出し、有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残渣を、ＤＣＭ：メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得る。
【０１１６】
(ii)(Ｒ)−３−(２−フルオロ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−フェノキシカルボニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタンブロマイド：
フルオロ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル[実施例１０９(ｉ)](０.０３４ｇ、０.１mmol)のＤＭＳＯ(０.２５ml)溶液に、ブロモ−酢酸フェニルエステル(０.０７１ml、０.５mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩静置する。精製を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカクロマトグラフィーで行い、表題化合物を無色油状物として得る。
【０１１７】
実施例１１０および１１１
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−フルオロ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−プロプ−２−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドおよび(Ｒ)−１−(２−アセトキシ−エチル)−３−(２−フルオロ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドを、(Ｒ)−３−(２−フルオロ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−フェノキシカルボニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(実施例１０９)に準じた方法により、ブロモ−酢酸フェニルエステルを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
【０１１８】
実施例１１２
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(３−フェニル−ウレイド)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(実施例４９)に準じた方法により、ｐ−トルエンスルホニルクロライドをフェニルイソシアネートに置き換えて製造する。
【０１１９】
実施例１１３
(Ｒ)−１−ブト−２−イニル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−フェニルカルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(実施例７６)に準じた方法により、２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
【０１２０】
実施例１１４
(Ｒ)−１−Ｈｅｘ−２−イニル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
撹拌しているヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]−オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))(０.０３ｇ、０.０８６mmol)、１−ブロモ−２−ヘキシン(hexyne)(０.０２１ｇ、０.０１２９mmol)、炭酸カリウム(０.００２ｇ、触媒量)を含むアセトニトリル(０.５ml)溶液を、５０℃で一晩加熱する。溶媒を真空で除去し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
【０１２１】
実施例１１５
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(ナフタレン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
ナフタレン−２−カルボン酸(０.０１９ｇ、０.１１３mmol)のＤＭＦ(０.２８ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.０２ml、０.１１３mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液、続いてＨＡＴＵ(０.０４３ｇ、０.１１３mmol)のＤＭＦ(０.２８ml)溶液を添加する。反応混合物を２０分静置し、その後、(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例４９(ii)](０.０５１ｇ、０.１１３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０２ml、０.１１３mmol)を含むＤＭＦ(０.５７ml)溶液を添加する。反応混合物を室温に一晩静置する。最初の精製を１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＡＬＢカートリッジを使用した固相抽出で行う。さらなる精製を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用して行い、表題化合物を得る。
【０１２２】
実施例１１６から１５７
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−１−[２−(４−シアノ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(２,６−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(４−ピロール−１−イル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロ−アセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(３−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(３,５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(４−エチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、
【０１２３】
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(２−トリフルオロ−メチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(４−メトキシ−ベンゾイル−アミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(４−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(２,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(２−シアノ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(３−メトキシ−ベンゾイル−アミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(２−シクロペンチル−アセチルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(インダン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[２−(２−カルバモイル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(２−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(２−ピリジン−３−イル−アセチルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(フラン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(５−ニトロ−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、
【０１２４】
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(チオフェン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(３−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(３−エトキシ−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−アセチル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン(Ｒ)−１−｛２−[(３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(２,５−ジメチル−フラン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−ブロモ−フラン��２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−｛２−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートは、すべて、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(ナフタレン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(実施例１１５)に準じた方法により、ナフタレン−２−カルボン酸を適当な酸に置き換えて製造する。
【０１２５】
実施例１５８
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(メチル−フェニル−カルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.０３ｇ、０.０９mmol)および２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド(０.０２５ｇ、０.１３６mmol)をアセトニトリル−ＤＭＳＯ(３：２、５ml)に溶解し、一緒に１８時間、５０℃で撹拌する。クロロメチルポリスチレン樹脂(Merrifield樹脂)を添加し、反応物をさらに４時間、室温で撹拌する。濾過およびアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸を使用する質量管理分取ＨＰＬＣを使用した精製、続いてポリマー結合ヒューニッヒ塩基での処理、次いで酢酸エチルへの溶解、水での洗浄、乾燥および真空での濃縮により、表題生成物を固体として得る。
【０１２６】
他のとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式XIV(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は下記表２に示す通りである)の化合物を含み、製造法は下に記載する。すべての化合物は４級アンモニウム塩である。表はまた質量分析データも示す。
【０１２７】
【表２１】
0004416786.tif 000042
【表２２】
0004416786.tif 000043
【表２３】
0004416786.tif 000044
【表２４】
0004416786.tif 000045
【表２５】
0004416786.tif 000046
【表２６】
0004416786.tif 000047
【表２７】
0004416786.tif 000048
【表２８】
0004416786.tif 000049
【表２９】
0004416786.tif 000050
【表３０】
0004416786.tif 000051
【表３１】
0004416786.tif 000052
【０１２８】
具体的実施例の製造
実施例１５９
Ａ)(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンの臭化物塩
ｉ)２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド：
２−アミノピラジン(５.０ｇ、５２.６mmol)のクロロホルム(２５０ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(８.７９ml、６３.１mmol)を添加し、得られた混合物の温度を−４０℃に下げる。この溶液に、ブロモアセチルブロマイド(４.５７ml、５２.６mmol)のクロロホルム溶液を２０分にわたり滴下し、撹拌を−２０℃から−４０℃で１時間続け、反応混合物を次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液への添加によりクエンチする。クロロホルム層(later)を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、０.５Ｍクエン酸および塩水で連続して洗浄する。濃縮、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：酢酸エチル／ヘキサン４：６から４：１)により、表題化合物を得る。
【０１２９】
ii)(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド(０.７７ｇ、３.５６mmol)およびヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))(１.１２ｇ、３.２３mmol)の乾燥クロロホルム溶液を、５０℃で２時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、水で抽出する。水性層を減圧下で濃縮し、次いで数滴の水を含む小量のアセトニトリルに再溶解する。混合物を室温で数時間静置し、得られた固体を濾過し、乾燥させ、次いで数滴のアセトニトリルを含む少量の水に再溶解する。数時間後、固体が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
【０１３０】
Ｂ)(Ｒ)３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンの塩化物塩
ピラジン−２−イル−アミン(４００μｌ、ＤＭＦ中０.５Ｍ溶液)およびトリエチルアミン(５００μｌ、ＤＭＦ中０.５Ｍ溶液)を合わせ、氷浴中で冷却する。クロロアセチルクロライド(５００μｌ、ＤＭＦ中０.５Ｍ溶液)を滴下し、０℃で１時間撹拌する。粗２−クロロ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミドおよびヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))(８００μｌ、ＤＭＦ中０.２５Ｍ溶液)に、トリエチルアミン(３０μｌ、１当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。ＰＳ−ブロモアセトアミドメチル−ＮｏｖａＧｅｌ  ２.３mmol／ｇ(０.３ｇ)およびトリエチルアミン(３０μｌ、１当量)を反応混合物に添加し、室温で２時間振盪する。反応混合物を濾過し、ＰＳ−ブロモ酢酸１.２mmol／ｇ(０.２ｇ)を濾液に添加し、３０℃で１時間振盪する。反応混合物を１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ(Ａｌ−Ｂ)カートリッジを通す。溶媒を真空で除去し、粗樹脂を水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣで精製して、化合物を黄色油状物として得る。
【０１３１】
実施例１６０から１７１
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−１−((Ｒ／Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−１−(３−シクロプロピル−プロプ−２−イニル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−１−(３−シクロプロピル−プロプ−２−イニル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−１−(４,４−ジメチル−ペント−２−イニル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−１−(４,４−ジメチル−ペント−２−イニル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(４−メチル−ペント−２−イニル)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンブロマイド、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(４−メチル−ペント−２−イニル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、および(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−ペント−３−イニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドを、すべて、(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタンブロマイド(実施例６０)に準じた方法により、ｔ−ブチルブロモアセテートを適当な有機ハライドに置き換えて、混合物を５０℃で２から２１時間加熱して、製造する。化合物を有機溶媒でのトリチル化、Ｃ１８クロマトグラフィー(実施例６０の通り)またはアセトニトリル、水またはクロロホルムからの再結晶により精製する。４級化に必要なハライドは市販されているか、または、当分野で既知の方法により容易に合成される。
【０１３２】
実施例１７２
(Ｒ)−１−(３−カルボキシ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
撹拌している(Ｒ)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例１６３](０.２ｇ、０.４１mmol)の塩化メチレン(１.５ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で臭化水素酸(酢酸中３３％、０.３６ml)を添加する。室温で３０分撹拌後、濃縮し、続いて水／アセトニトリルに溶解し、さらに３０分撹拌する。次いで濃縮により、表題生成物を得る。
【０１３３】
実施例１７３から１７５
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(３−フェニルカルバモイル−プロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[３−(メチル−フェニル−カルバモイル)−プロピル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−１−(３−ベンジルカルバモイル−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニアビサイクル[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートを、すべて、(Ｒ)−１−[(５,６−ジエチル−インダン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例６３]に準じた方法により、しかし、(Ｒ)−１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２、２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例６２]を(Ｒ)−１−(３−カルボキシ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例１７２]に置き換え、５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンヒドロクロライドを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１３４】
実施例１７６
(Ｒ)−１−(２−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライド
この化合物を、(Ｒ)−１−((Ｒ／Ｓ)−２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例４９ii]に準じた方法により、しかし、(Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例４９ｉ]ｗｉｔｈ(Ｒ)−１−((Ｒ／Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例１６４]および臭化水素溶液のジオキサン溶液を塩化水素溶液のジオキサン溶液に置き換えて製造する。生成物を、反応媒体の濃縮により単離し、さらに精製はしない。
【０１３５】
実施例１７７
(Ｒ)−１−((Ｒ／Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(Ｒ)−１−(３−ベンゾイルアミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタントリフルオロアセテート[実施例２]に準じた方法により、しかし、(Ｒ)−１−(３−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例１(ii)]を(Ｒ)−１−((Ｒ／Ｓ)−２−アミノ−プロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライドに置き換えて製造する。
【０１３６】
実施例１７８
(Ｒ)−１−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
(３−クロロ−プロピル)−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.００ｇ、９.６２９mmol)をＤＭＦ(２０ml)に可溶化し、ポリスチレン結合ＤＩＰＥＡを添加し、数分後除去する。この溶液を、次いで、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(２.１６３４ｇ、６.４１９mmol)および２００mgのＫ２ＣＯ３の混合物に添加し、続いてヨウ化ナトリウム(１０mg)を添加し、６０℃で２日間加熱する。２.５ｇ  Merrifield樹脂および１００mgＫ２ＣＯ３を次いで混合物に添加し、加熱を４０℃で１２時間再開する。樹脂を次いで除去し、混合物を勾配Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得る。
【０１３７】
実施例１７９
(Ｒ)−１−[２−(４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ｉ)(Ｒ)−１−[２−(４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
４−ベンジルオキシ安息香酸(０.１２６mg、０.５５mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.３ml)、続いてＨＡＴＵ(０.１５５mg、０.５５mmol)を添加する。反応混合物を３０分、室温で撹拌し、その後、(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例４９(ii)](０.２００ｇ、０.３７mmol)および得られた混合物を含む溶液を、室温で一晩撹拌する。精製を、アセトニトリル：水で溶出する分取Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを使用して行い、表題化合物を得る。
【０１３８】
ii)(Ｒ)−１−[２−(４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
(Ｒ)−１−[２−(４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(０.０７５ｇ、０.１１mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／炭素(４０mg)を添加し、得られた溶液を３時間水素化する。触媒を次いで濾過により除去し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１３９】
実施例１８０
(Ｒ)−１−[２−(３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ｉ)(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライド：
(Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例４９ｉ](８.２９２ｇ、１４.８２mmol)のジオキサン(１００ml)溶液に、室温で、塩酸(１８.５ml、ジオキサン中４Ｍ)を添加する。反応混合物を２０時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を白色固体として得る。
【０１４０】
ii)(Ｒ)−１−[２−(３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド：
これを、(Ｒ)−１−[２−(４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例１７９]に準じた方法により、しかし、４−ベンジルオキシ−安息香酸を３−ベンジルオキシ安息香酸に置き換え、(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイドを(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例１８０ｉ]に置き換えて製造する。
【０１４１】
実施例１８１
(Ｒ)−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(１ｇ、２.９６mmol)およびブロモ酢酸ベンジルエステル(０.５１６ml、３.２６mmol)の酢酸エチル(２０ml)中の懸濁液を、５０℃で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により除去する。アセトニトリル(２０ml)からの再結晶により、表題化合物を得る。
【０１４２】
実施例１８２
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(２−メチルアミノ−エチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドヒドロブロマイド
(２−ブロモ−エチル)−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０９ｇ、０.３８mmol)を、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.２６５ｇ、０.７９mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液に添加する。得られた混合物を６０℃で５時間加熱し、濃縮する。この方法を２回繰り返し、表題化合物を、未反応ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルを含む混合物として得る。
【０１４３】
実施例１８３
(Ｒ)−１−[２−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
実施例１８２からの粗生成物を、アセトニトリル(１０ml)に溶解し、濾過し、次いで氷浴で、アルゴン雰囲気下、冷却する。この冷却した溶液に、トリエチルアミン(１２７μｌ)、続いてベンゾイルブロマイド(６４μｌ)を添加し、反応物を１時間撹拌する。精製を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用して行い、表題化合物を得る。
【０１４４】
実施例１８４
(Ｒ)−１−[(２−ブロモ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
(ｉ)Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド：
２−ブロモアニリン(３７１μｌ、４６７mmol)およびトリエチルアミン(６５１μｌ、５.８４mmol)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、氷浴中で冷却する。クロロアセチルクロライド(３７１μｌ、４.６７mmol)を滴下し、０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製を次段階に使用する。
【０１４５】
ii)(Ｒ)−１−[(２−ブロモ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート：
Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド(１５５mg、０.６２２mmol)およびヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(２１０mg、０.６２２mmol)をＤＭＦ(４ml)に溶解する。反応混合物を０℃で２時間撹拌する。ＰＳ−ブロモアセトアミドメチル−ＮｏｖａＧｅｌ  ２.３mmol／ｇ(０.５ｇ)を反応混合物に添加し、室温で４時間振盪する。ＰＳ−トリフェニルホスフィン３mmol／ｇ(０.５ｇ)を反応混合物に添加し、室温で一晩振盪する。反応混合物を次いで１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ(Ａｌ−Ｂ)カートリッジを通す。溶媒を真空で除去し、粗樹脂を、水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を得る。
【０１４６】
実施例１８５から１８９
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−１−[(３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(３−メチル−[１,２,４]チアジアゾール−５−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(５−ブロモ−３,４−ジメチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−１−[(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、および(Ｒ)−１−[(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートを、すべて、(Ｒ)−１−[(２−ブロモ−フェニル−カルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例１８４]に準じた方法により、２−ブロモアニリンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１４７】
実施例１９０
(Ｒ)−１−｛２−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート
撹拌している２−フロ酸(９１.５mg、８.２１mmol)およびＨＡＴＵ(２８４mg、７.５２mmol)のＤＭＦ(７.５ml)溶液に、ポリマー結合モルホリン、２.５mmol／ｇ(１.３６ｇ、３４.２mmol)を添加する。反応混合物を室温で１５分静置し、その後、(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例１８０ｉ]](３１０mg、６.８４mmol)を含むＤＭＦ(７.５ml)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を２ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ(Ａｌ−Ｂ)カートリッジを通す。濾液を真空で濃縮し、粗残渣を、水：アセトニトリルで溶出するＣ１８シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１４８】
実施例１９１
(Ｒ)−１−｛２−[(アゼチジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
(ｉ)(Ｒ)−１−｛２−[１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−カルボニル)−アミノ]エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート：
この化合物を、(Ｒ)−１−｛２−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート[実施例１９０]に準じた方法により、２−フロ酸を１−ＢＯＣ−アゼチジン−３−カルボン酸に置き換えて製造する。
【０１４９】
(ii)(Ｒ)−１−｛２−[(アゼチジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート：
(Ｒ)−１−｛２−[(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−カルボニル)−アミノ]エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェートをＴＦＡ：ＤＣＭ(１：１)(２ml)に溶解し、室温で１時間撹拌する。ＴＦＡ：ＤＣＭ(２ml)を反応混合物に添加し、反応を完了させる。溶媒を真空で除去し、粗残渣を水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
【０１５０】
実施例１９２から１９５
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[((Ｓ)−ピロリジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[((Ｒ)−ピペリジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[((Ｓ)−ピペリジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートおよび(Ｒ)−１−｛２−[((Ｓ)−アゼチジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートを、(Ｒ)−１−｛２−[(アゼチジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例１９１]に準じた方法により、１−ＢＯＣ−アゼチジン−３−カルボン酸を、対応するＢＯＣ保護アミノ酸に置き換えて製造する。
【０１５１】
実施例１９６
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(Ｒ)−１−[(２−ブロモ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート[実施例１８４]に準じた方法により製造する。しかし、ＰＳ−トリフェニルホスフィンを使用する代わりに、ＢＥＭＰ  ２.３mmol／ｇ(０.１ｇ、１当量)をＰＳ−ブロモアセトアミドメチル−ＮｏｖａＧｅｌ  ２.３mmol／ｇ(０.３ｇ、１当量)と共に使用する。
【０１５２】
実施例１９７
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(４−メチル−ピリミジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
この化合物を、(Ｒ)３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド[実施例１５９Ｂ]に準じた方法により、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよびピラジン−２−イル−アミンをヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよび４−メチル−ピリミジン−２−イルアミンに置き換えて製造する。
【０１５３】
実施例１９８から２０１
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−１−[(６−エチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート、および(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテートを、すべて、(Ｒ)−１−[(２−ブロモ−フェニル−カルバモイル)−メチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド[実施例１８４]に準じた方法により、２−ブロモアニリンを対応するヘテロ環式アミンに置き換えて製造するが、これらの実施例ではＰＳ−トリフェニルホスフィンは使用しない。
【０１５４】
実施例２０２から２０６
表題化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(４−メチル−オキサゾール−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(ピリジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[(４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド、および(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンクロライドを、すべて、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド[実施例１５９Ｂ]に準じた方法により、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルをヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルに置き換えて、そしてピラジン−２−イル−アミンを対応するヘテロ環式アミンに置き換えて製造する。
【０１５５】
実施例２０７
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−｛２−[チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート
撹拌している２−チオフェンカルボン酸(１５.４mg、０.１２mmol)およびＨＡＴＵ(４２mg、０.１１mmol)のＤＭＦ(０.６ml)溶液に、トリエチルアミン(４２μｌ、０.３mmol)を添加する。反応混合物を２０分静置し、その後、(Ｒ)−１−(２−アミノ−エチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド[実施例４９ii)](４５mg、０.１mmol)を含むＤＭＦ(０.６ml)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ(Ａｌ−Ｂ)カートリッジを通し、濾液を真空で濃縮する。水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
【０１５６】
実施例２０８から２４１
これらの化合物、すなわち(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(３−メチル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(３−クロロ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−クロロ−３−メチル−ベンゾ−[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(２−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(２−プロポキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−[２−(５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−[２−(２,６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(１−ヒドロキシ−シクロ−プロパンカルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア���ビシクロ[２.２.２]−オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(２−トリフルオロ−メチル−[１,８]ナフチリジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサ−フルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(６−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、
【０１５７】
(Ｒ)−１−[２−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−[２−(４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]チオフェン−１−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]−オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(２,７−ジメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサ−フルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−[２−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサ−フルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−４−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(１−オキソ−ブト−２−イニルアミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−ジメチルスルファモイル−２−メチル−フラン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−[２−(３−フェニル−プロピノイル(propynoyl)アミノ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−１−｛２−[(５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサ−フルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[((Ｒ)−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(３−メトキシ−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェート、および(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−｛２−[(５−メトキシ−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェートを、すべて、(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセチル)−１−｛２−[チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンヘキサフルオロホスフェート[実施例２０７]に準じた方法により、２−チオフェンカルボン酸を対応するカルボン酸に置き換えて製造する。
【０１５８】
実施例２４２
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ｉ)２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド：
撹拌しているブロモアセチルブロマイド(５.３６ml、６１.６mmol)のジエチルエーテル(１００ml)溶液に、−４０℃で、２０分にわたり、３−アミノイソキサゾール(５.０ml、６７.０mmol)およびトリエチルアミン(８.５ml、６１.４mmol)のジエチルエーテル(２０ml)溶液を添加する。さらにジエチルエーテル(５０ml)を添加し、撹拌を３時間続ける。反応混合物を濾過し、溶液を次いで１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ  塩酸および塩水で洗浄する。濃縮、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン４：７)での精製により、表題化合物を白色固体として得る。
【０１５９】
ii)(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(０.８２ｇ、４.０mmol)のクロロホルム／アセトニトリル(１：１)溶液を、ヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ−[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(１.１２ｇ、３.３２mmol)の乾燥クロロホルム(１０ml)溶液に添加し、得られた混合物を５５℃に、アルゴン雰囲気下、４時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、濃縮し、続いて熱アセトンに再溶解し、冷却して、ゼリー状沈殿を得、それを濾過する。粗沈殿の、数滴の水を含むアセトニトリルからの再結晶、続く、さらなるアセトニトリルからの結晶化により、表題化合物を明褐色結晶として得る。
【０１６０】
２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミドを製造する別法において、ブロモアセチルブロマイド(５.３６ml、６１.６mmol)のジエチルエーテル(１００ml)溶液に、−４０℃で、２０分にわたり、３−アミノイソキサゾール(５.０ml、６７.７mmol)およびトリエチルアミン(８.５ml、６１.４mmol)のジエチルエーテル(２０ml)溶液を滴下する。さらにジエチルエーテル(５０ml)を添加し、撹拌を３時間続ける。反応混合物を濾過し、溶液を次いで１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ  塩酸および塩水で洗浄する。濃縮、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン３：７)による精製により、表題化合物を白色固体として得る。
【０１６１】
実施例２４３
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド[実施例２４２ｉ]](０.７０ｇ、３.５mmol)のクロロホルム(１０ml)溶液を、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(１.０１ｇ、２.９mmol)のアセトニトリル(５ml)溶液に添加し、得られた混合物を、５５℃に、アルゴン雰囲気下、４時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濃縮する。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、次いでＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー(溶離剤：水−アセトニトリル)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得る。
【０１６２】
実施例２４４
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ｉ)２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド：
４−アミノピリミジン(７.０ｇ、７３.６mmol)のクロロホルム(３００ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(１２.３ml、８８.３mmol)を添加し、得られた混合物の温度を−４０℃に下げる。この溶液に、ブロモアセチルブロマイド(６.４ml、７３.６mmol)のクロロホルム(５ml)を滴下し、撹拌を１.５時間続ける。反応混合物を次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液への添加によりクエンチする。クロロホルム層(later)を分離し、０.５Ｍ  クエン酸溶液で洗浄する。濃縮、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：酢酸エチル／ヘキサン１：４からメタノール／酢酸エチル１：１０)での精製により、表題化合物を得る。
【０１６３】
ii)(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−(ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド：
２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド(０.９０ｇ、４.１７mmol)およびヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))(１.３２ｇ、３.７９mmol)の乾燥クロロホルム−アセトニトリル(２０ml＋４ml)溶液を、５０℃で３時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濃縮する。逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー(勾配溶出１００％水から１００％アセトニトリル)での精製により、濃縮後に明褐色固体を得る。固体を温アセトニトリルでトリチュレートし、次いで数滴の水を含む温アセトニトリルに溶解した。５℃で数時間静置後結晶が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を得る。
【０１６４】
実施例２４５
(Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド(１.５０ｇ、６.９４mmol)およびヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(２.１３ｇ、６.３１mmol)の乾燥クロロホルム(１０ml)溶液を、５０℃で２時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濾過し、濃縮する。得られた泡状物をアセトニトリルに溶解し、−２０℃に冷却し、オレンジ色油状物が形成され、そこからアセトニトリル層を廃棄する。オレンジ色油状物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄し、その後濃縮する。温水に再溶解し、続いて室温に冷却して沈殿させ、表題生成物を白色固体として得る。
【０１６５】
さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式XIV(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、下記表３に示す通りである)の化合物を含み、製造法は下に記載する。すべての化合物は４級アンモニウム塩である。表はまた質量分析データも示す。
【０１６６】
【表３２】
0004416786.tif 000053
【０１６７】
具体的実施例の製造
実施例２４６
１−アリルオキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２.２.２]オクタン
ブロモ−酢酸アリルエステル(０.８ｇ、４.４６mmol)およびヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例７０(ii))(１.３ｇ、３.７mmol)の乾燥クロロホルム溶液を、５０℃で２時間加熱する。内容物を次いで冷却し、次いで真空で濃縮する。この残渣を次いで１％水のアセトン溶液に還流温度で取り、室温に冷却する。数時間後、固体が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得る。
【０１６８】
実施例２４７
１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
撹拌している１−アリルオキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例２４６)(０.７９ｇ、１.５０mmol)の乾燥クロロホルム溶液に、アルゴン下、テトラキス−パラジウムトリフェニルホスフィン(０.０２ｇ、０.０１７mmol)を添加する。混合物を室温で、アルゴン下、２０分撹拌し、その後モルホリン(０.１９６ml、２.２５mmol)を添加する。撹拌をさらに４時間、室温で続ける。混合物を真空で濃縮し、勾配Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体を得る。固体を次いで数滴の水を含む少量のアセトニトリルに再溶解する。数時間後、固体が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を薄黄色固体として得る。