(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスチック容器に充填されてなる水中油型エマルションであって、
（ａ）０．００１〜０．０５（Ｗ／Ｖ）％のテルペノイドと、
（ｂ）ヒマシ油、大豆油およびオリーブ油よりなる群から選択される少なくとも１種の油と、
（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびステアリン酸ポリオキシル４０よりなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤
とを含有する、水中油型エマルション。
【請求項２】
テルペノイドがモノテルペン、セスキテルペンおよびジテルペンよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のエマルション。
【請求項３】
テルペノイドがメントール、ボルネオールおよびカンフルよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のエマルション。
【請求項４】
油の濃度が０．１〜１０（Ｗ／Ｖ）％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエマルション。
【請求項５】
プラスチック容器の材質がポリオレフィン、飽和ポリエステルまたはポリカーボネートである、請求項１に記載のエマルション。
【請求項６】
ポリオレフィンがポリプロピレンである、請求項５に記載のエマルション。
【請求項７】
飽和ポリエステルがポリエチレンテレフタレートである、請求項５に記載のエマルション。
【請求項８】
（ａ）０．００１〜０．０５（Ｗ／Ｖ）％のテルペノイドを、
（ｂ）ヒマシ油、大豆油およびオリーブ油よりなる群から選択される少なくとも１種の油と、
（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびステアリン酸ポリオキシル４０よりなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤
とを含有する水中油型エマルションとする、プラスチック容器に充填された該テルペノイドの減少の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テルペノイドエマルション、特にプラスチック容器充填用であるテルペノイドエマルション、プラスチック容器に充填されたテルペノイドおよび当該充填されたテルペノイドの減少抑制方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般的に点眼液、点鼻剤、口中剤等には清涼感を出すためにメントール等のテルペノイドが清涼剤として配合されることが多い。さらに、それらの薬剤は通常プラスチック容器に充填されて製品化されている。
【０００３】
しかし、テルペノイドを配合したそれらの薬剤をプラスチック容器に充填すると、保存中にテルペノイドの量が減少するため、テルペノイドの所望含有量を長期間保持できないことが分かった。
【０００４】
特に、刺激性が問題になる眼科用剤では、含有してもよいテルペノイドの量が皮膚用剤等に比べて少ないため、含量減少の割合が大きい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、テルペノイドを含有し、例えばプラスチック容器に保存しても、保存中のテルペノイドの含有量の低下が抑制されたテルペノイド含有物、特に、プラスチック容器充填用であるテルペノイド含有物を提供することである。
また、本発明の他の目的は、プラスチック容器に保存されたテルペノイドの含有量の減少抑制方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の問題を解決するために研究を重ねたところ、テルペノイドに油および界面活性剤を配合し、水中油型エマルションにすることにより、テルペノイドをプラスチック容器に充填しても、テルペノイドの含有量の低下を抑制することができることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）テルペノイド、油および界面活性剤を含有する水中油型エマルション。
（２）テルペノイドの油溶液が、界面活性剤の存在下に水に分散した態様である（１）記載のエマルション。
（３）テルペノイドがメントールである（１）または（２）記載のエマルション。
（４）油が動植物油である（１）または（２）記載のエマルション。
（５）動植物油がヒマシ油である（４）記載のエマルション。
（６）界面活性剤が非イオン界面活性剤である（１）または（２）記載のエマルション。
（７）非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである（６）記載のエマルション。
（８）プラスチック容器充填用である（１）〜（７）のいずれかに記載のエマルション。
（９）プラスチック容器の材質がポリオレフィン、飽和ポリエステルまたはポリカーボネートである（８）記載のエマルション。
（１０）プラスチック容器の材質のポリオレフィンがポリプロピレンである（９）記載のエマルション。
（１１）プラスチック容器の材質の飽和ポリエステルがポリエチレンテレフタレートである（９）記載のエマルション。
（１２）プラスチック容器に充填してなるテルペノイド、油および界面活性剤を含有する水中油型エマルション。
（１３）テルペノイドを油および界面活性剤を含有する水中油型エマルションとすることを特徴とするプラスチック容器に充填されたテルペノイドの減少抑制方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の水中油型エマルションはテルペノイド、油および界面活性剤を含有し、好ましくは、プラスチック容器充填用である。該エマルションは、通常テルペノイドの油溶液が、界面活性剤の存在下に水に分散した態様である。
【０００９】
テルペノイドとしては、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等のモノテルペン、ファルネソール、ネロリドール等のセスキテルペン、フィトール、センブレン等のジテルペン等が使用され、好ましくはメントール、ボルネオール、カンフル等である。
【００１０】
本発明の水中油型エマルションにおけるテルペノイドの配合量は、その目的とする製剤等によって変わりえるが、通常０．０００５〜１（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１〜０．１（Ｗ／Ｖ）％である。
【００１１】
油としては、テルペノイドを溶解しえるものであれば特に制限はないが、医薬として使用する場合には、医薬的に許容されるものであることが必要である。特に、脂肪酸のグリセリドを主成分とする動植物油脂が好ましい。動植物油脂としては、ヒマシ油、大豆油、落花生油、綿実油、オリーブ油、ゴマ油、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、アラキン酸、パルミトオレイン酸等の炭素数１４〜２４の脂肪酸からなる中鎖脂肪酸グリセリド等が好ましいものとして挙げられる。本発明の水中油型エマルションが点眼液、洗眼液を含む点眼剤等の眼科用剤の形態である場合には、安全性の観点からヒマシ油がより好ましい。
【００１２】
本発明の水中油型エマルションにおける油の配合量は、テルペノイドの配合量等によって変わりうるが、通常０．０１〜２０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．１〜１０（Ｗ／Ｖ）％である。
【００１３】
本発明で使用される界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤のいずれでもよく、乳化作用が良いことから、特に非イオン界面活性剤が好ましい。
【００１４】
非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等が例示される。特に好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
【００１５】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０の他ポリソルベート２０、４０、６０、６５、８５等が好適なものとして例示される。
【００１６】
陰イオン界面活性剤としては、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等が例示される。
【００１７】
陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム等が例示される。
【００１８】
両性界面活性剤としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシン等が例示される。
【００１９】
本発明の水中油型エマルションにおける界面活性剤の配合量は、テルペノイド、界面活性剤の配合量等によって変わりうるが、通常０．０５〜２０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．５〜１０（Ｗ／Ｖ）％である。
【００２０】
本発明に関して、当該エマルションの容器としては、水を含む溶液の容器として使用しえるものであれば特に制限はないが、プラスチック容器が好ましい。プラスチック容器の材質としては、ポリオレフィン、飽和ポリエステルおよびポリカーボネートが好ましい。ポリオレフィンの好ましい例としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが例示される。また、飽和ポリエステルの好ましい例としては、ポリエチレンテレフタレートが例示される。
【００２１】
該水中油型エマルションの連続相となる水としては、蒸留水、滅菌精製水、生理食塩水等が使用される。
【００２２】
本発明の水中油型のエマルションは、点眼液、洗眼液を含む点眼剤等の眼科用剤、点鼻剤等の鼻科用剤、皮膚用剤、口腔用剤、点耳剤等の形態で使用することができる。
【００２３】
本発明は、テルペノイドを油および界面活性剤を含有する水中油型エマルションとすることによるプラスチック容器に充填されたテルペノイドの減少抑制方法を提供するものであるが、刺激性の問題から、テルペノイドの濃度が比較的低い眼科用剤を対象とした場合に、本発明のテルペノイドの減少抑制方法の有用性が最も顕著となる。
【００２４】
本発明の水中油型エマルションは、ｐＨが３〜１０、好ましくはｐＨ４〜９となるように調整される。
【００２５】
ｐＨの調整はｐＨ調整剤を使用することによって行われる。ｐＨ調整剤としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸またはその塩（ホウ砂）、塩酸、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）等が挙げられる。
【００２６】
該水中油型エマルションには、本発明の目的に反しないかぎり、薬効を有する成分、例えばビタミン（例えば、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール等）、血管収縮剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等）、抗炎症剤（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン薬（マレイン酸クロルフェニラミン等）等を適宜配合してもよい。
【００２７】
さらに、該水中油型エマルションには、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、安定化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤等の各種の添加剤を適宜配合し、公知の方法に従って製造することができる。
【００２８】
溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【００２９】
緩衝剤は、本発明の水中油型エマルションのｐＨが３〜１０、好ましくは４〜９の範囲となるように用いられる。例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、各種アミノ酸等又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３０】
等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。
【００３１】
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸又はその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等が挙げられる。
【００３２】
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、縮合リン酸又はその塩、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。
【００３３】
粘稠剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００３４】
キレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸又はその塩（縮合リン酸ナトリウム等）等が挙げられる。
【００３５】
本発明の水中油型エマルションは従来公知の方法で製造することができる。その方法は特に制限されないが、好ましい方法として、以下の方法が例示される。界面活性剤を、重量比で４〜２０００倍量、好ましくは１０〜２００倍量の水に加えて、１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で溶かして水相とする。別に、油にテルペノイドを加えて５０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃で溶かして油相とする。水相を５０〜９０℃、好ましくは６０〜８０℃に加熱し、ホモミキサーを用いて５０００〜８０００ｒｐｍ、好ましくは６０００〜７０００ｒｐｍで攪拌しながら、油相を加え、さらに温度を保ちながら、６０００〜１２０００ｒｐｍ、好ましくは８０００〜１００００ｒｐｍで、１０〜６０分間、好ましくは２０〜６０分間攪拌する。攪拌後、室温まで冷却し、ｐＨを３〜１０、好ましくは５〜８に調整した後、残りの水を加える。
【００３６】
本発明の水中油型エマルションを医薬品として使用する場合、例えば成人に点眼液として用いる場合、テルペノイドを０．０００５〜０．１（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００１〜０．０５（Ｗ／Ｖ）％含有する点眼液として、１回量２〜３滴を投与することが好ましい。かくして、好ましい清涼感が得られる。
【００３７】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、試験例によって本発明の効果を明らかにするが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００３８】
実施例１
常法により、次の処方で点眼剤を調製する。
0004438908.tif 000002
【００３９】
実施例２
常法により、次の処方で点鼻剤を調製する。
0004438908.tif 000003
【００４０】
実施例３
常法により、次の処方で口中剤を調製する。
0004438908.tif 000004
【００４１】
試験例１
以下の配合処方で試験液１および試験液２を製造した。
0004438908.tif 000005
滅菌精製水８０ｍｌにｌ−メントール０．００２ｇを加えて溶かし、水酸化ナトリウムでｐＨを５．５に調整し、滅菌精製水を加えて１００ｍｌとした後、０．４５μｍフィルターでろ過した。（室温）
【００４２】
0004438908.tif 000006
滅菌精製水８０ｍｌに１．０ｇのポリソルベート８０を加えて溶かし、水相とした。別にヒマシ油１．０ｇにｌ−メントール０．００２ｇを加えて７０℃に加熱して溶かし、油相とした。水相を約７０℃に加熱し、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＲＯＢＯ  ＭＩＣＳ  特殊機化工業株式会社）を用いて、８０００ｒｐｍで攪拌しながら油相を加え、７０℃、８０００ｒｐｍ、１５分間の条件で攪拌した。攪拌後、室温まで冷却し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを５．５に調整し、滅菌精製水を加えて１００ｍｌとした後、０．４５μｍフィルターでろ過してエマルションを製造した。
【００４３】
試験方法
ポリプロピレン製およびポリエチレンテレフタレート製の各容器にそれぞれ試験液１および試験液２を５ｍｌづつ入れて密封し、５０℃で静置、保存した。一週間後、各試験液中のｌ−メントールの残存量をガスクロマトグラフ法により測定した。測定結果を表１に示す。表中、保存前のｌ−メントールの量を１００．０％として、残存量を％で表した。
【００４４】
【表１】
0004438908.tif 000007
【００４５】
測定結果より、試験液１に比べて、試験液２すなわち、ｌ−メントール、ヒマシ油およびポリソルベート８０を含有する水中油型エマルションでは、プラスチック容器に充填されて５０℃、１週間保存された場合のｌ−メントールの残存率の低下が抑制されることが分かった。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の水中油型エマルションは、当該エマルションをプラスチック容器に充填しても、テルペノイドの減少が極めてすくなく、テルペノイドの含有量の低下を抑制することができる。