(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スチレン含量が３０〜５０モル％であり、かつ示差熱分析（ＤＳＣ）により求めたガラス転移点（Ｔｇ）が５〜４０℃であるスチレン−エチレンランダム共重合体を成形してなるカテーテルであって、室温において体内に容易に挿入可能な程度の腰の強さを有し、かつ体内に挿入したときに柔軟性を発現し、これが可逆的であることを特徴とする該カテーテル。
【請求項２】
永久伸びが３０％以下であるスチレン−エチレンランダム共重合体を成形してなることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カテーテルおよびチューブに関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から行われている点滴、輸血等に加えて、体内の診断、治療、モニターを目的としたカテーテルの応用が近年盛んに行われており、体内への挿入もより深部までの挿入が行われるようになってきている。
一般的にカテーテル、チューブ（以降、チューブを含めてカテーテルという）には適度な腰の強さ、可撓性に加え、その用途から耐放射線性（滅菌性）、生体適合性、血液適合性が要求される。
体内に挿入されあるいはさらに留置されて用いられるカテーテルはその用途、目的に応じてその先端を血管および各種体腔を通じて目的部位、組織の中に挿入される。
例えば血管カテーテルは血管内に挿入された後、血管内を押し進められ、その先端部を目的部位に到達せしめる。その後、造影剤或いは薬剤をカテーテルを通して投入する。先端部にバルーンを備えたものは、バルーンを狭窄部位で拡張させて、狭窄部位を押し広げて治療する目的で使われる。
【０００３】
この様な手技に用いられるカテーテルには、選択的に挿入されるため、押したり、引いたり、回転させたりするための適度な腰の強さ、すなわち弾性率及びトルク伝達力（トルクコントロール性）が必要とされる。
また、例えば抹消血管は小さな曲率で立体的に湾曲していたり、病変のある血管は脆くなっていることが多く、カテーテル先端を目的部位まで挿入することが難しいことがある。無理に挿入しようとすると、カテーテル先端部で患者の血管壁や組織の損傷を引き起こすことがある。従って、先端部では特に柔軟性が要求される。
【０００４】
また、内部に陣痛をモニターするセンサーを内蔵しているカテーテルは子宮内に、麻酔時に呼気をモニターするセンサーを内蔵しているカテーテルを中咽頭部に、それぞれ留置して使われる。体表面のモニターに比べてより正確な情報を得られるためである。また、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を行うときには、ＰＴＣＡ用バルーンカテーテル等の治療用カテーテルの導入を滑らかに行うために、ガイディングカテーテル(誘導カテーテル）が血管内に留置される。これらのカテーテルの留置を行うとき、患者への違和感や苦痛などを軽減するためにもやはり柔軟性が要求される。
【０００５】
さらに、バルーンカテーテルにおいてはバルーンなどに弛みが残ると、血流の淀みができ、血栓を生じる原因となる。また、消化管カテーテルにおいては、常に蠕動運動に曝されるため、永久伸びが小さいことが望まれる。
【０００６】
従来、一定の硬さを有しかつ先端部を柔軟にしたカテーテルとしては、柔軟な樹脂によって成形した先端チップを本体に接合したものが知られているが、先端チップが脱落する危険性があった。
これを解決するものとして、接合することなく一定の硬さを有する樹脂から一体成形されたカテーテルの先端部を可塑剤を含む溶液に浸漬することにより先端部に可塑剤を拡散させることにより柔軟性を持たせる方法が知られている（例えば特開平５−３０５１４４号公報）。反対に、可塑剤を含むカテーテルの手元部の可塑剤を溶媒で適当量抜くことで手元部を硬くする方法も知られている。しかし、これらの方法では必要以上に柔軟部が長すぎても、反対に短すぎても操作性に劣ることから、柔軟性を持たせる長さ、即ち体内に挿入及び留置される長さを種々とり揃える必要が生じてくる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、体内に挿入及び留置するカテーテルであって、少なくとも体内にあっては柔軟な先端部を備え、しかも本体は適度な腰の強さ、即ち弾性率、トルク伝達力と柔軟性、および永久伸びのバランスに優れるものであって、しかも一体成形型のカテーテルを提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、カテーテルの材料として特定の組成およびガラス転移点（Ｔｇ）を有するスチレン−エチレンランダム共重合体がその適度な腰の強さ、柔軟性、および永久伸びとのバランスに優れ、しかも生体適合性、血液適合性を有するものであり、かつ体温まで暖められたときに血管壁や組織を損傷しない程度の柔軟性を可逆的に発現することを見出し、その好適なるをもって本発明のカテーテル材料に応用することで本発明を完成するに到った。
【０００９】
即ち本発明は、室温において体内に容易に挿入可能な程度の腰の強さを有し、かつ体内に挿入したときに柔軟性を発現し、これが可逆的であることを特徴とするカテーテルである。このカテーテルは材料としてスチレン含量が３０〜５０モル％であり、示差走査熱分析（ＤＳＣ）による接線法から測定されたガラス転移点（Ｔｇ）が５〜４０℃であるスチレン−エチレンランダム共重合体を成形してなるカテーテルである。
【００１０】
そして好ましくは、温度２３℃における１００％引張歪みにおける永久伸びが３０％以下である該スチレン−エチレンランダム共重合体からなる該カテーテルである。
【００１１】
本発明のカテーテルは、柔軟性、可撓性、弾性率、トルク伝達力等の力学的強度が適性であり、さらに耐放射線性（滅菌性）、生体適合性、血液適合性の医療用材料としての適性を備えており、体内挿入用として好適に用いられる。
【００１２】
カテーテル、特に体内に挿入するカテーテルとしての特性、物性は施術の操作性の面からは、カテーテルの腰の強さ、即ち弾性率、およびトルク伝達力が重要である。
本発明において弾性率とは、引張試験ストレス−ストレイン曲線の伸び０％における弾性率を表す。即ち引張試験における応力−歪み曲線において、フックの法則に従う低歪み領域（線形弾性領域）のヤング率を表す。具体的な測定方法は、ＪＩＳ  Ｋ７１１３に記載されている。弾性率は１０〜５００ＭＰａ程度の範囲が好ましく、この範囲に弾性率を有する材料から成形されたカテーテルを用いると、カテーテルを目的部位に挿入したり、その後押したり、引いたり、回転させるなどの操作性が良好である。弾性率があまり小さいものではカテーテルの腰が弱くなり、目的部位まで挿入するのが難しくなる。
トルク伝達力は、カテーテルの後端部を角度１８０〜３６０°の範囲で回転させ、その時に先端部に伝達された回転力を示すが、カテーテルの操作性から５〜３０ｇが適切であり、さらに好ましくは１０〜２０ｇである。
【００１３】
一方、体内においては生体管腔壁や組織を傷付けないようにするためには、先端部が柔軟性を有する必要がある。該スチレン−エチレンランダム共重合体はガラス転移点が５〜４０℃であり体温（３７℃前後）におかれたときには、柔軟性が発現する。この性質は可逆的であり、体外に出すと（室温に戻すと）またもとの硬さに戻る性質がある。該スチレン−エチレンランダム共重合体はこの体温（３７℃前後）における弾性率が５〜１００ＭＰａ程度であり、室温と体温の間で弾性率の変位が柔軟性とトルク伝達性保持のための硬さとがうまくバランスする範囲にあるため、本発明のカテーテルの材料として好適である。
【００１４】
カテーテルをバルーンカテーテルとして用いたときの弛み、および消化管の中に挿入及び留置されて用いられる場合の消化管の蠕動運動による影響を軽減するためには、上記の弾性率、トルク伝達力に加えて、伸びからの適当な回復性、すなわち永久伸びが低いことが必要となる。永久伸びが大きいと、特にバルーンカテーテルにおいてはバルーンを収縮させたときに弛みが生じ、血流の淀みによって血栓が形成される可能性がある。このため永久伸びは３０％以下が好ましく、特に好ましくは２０％以下の低いものである。
【００１５】
本発明のカテーテルは前記説明のスチレン−エチレンランダム共重合体１種類の樹脂を用いて作ることができ、一体型成形が可能である。そのため、接合部位の脱落や漏れ、部位による送液抵抗性の違いができないため、耐久性にも優れる。
また、体内では柔軟性を有するので、湾曲した血管を傷つけることがなく、特に鼻腔を通じて呼吸をモニターするため気管に挿入するカテーテルや、正確な陣痛をモニターするために子宮内に挿入するカテーテルでは、患者に与える違和感や苦痛が緩和される効果がもたらされる。
とくにスチレン含量が３０〜５０モル％のスチレン−エチレンランダム共重合体は３０％以下の低い永久伸びを示し、本発明のカテーテルに好適に用いることができる。
【００１６】
さらに、本発明のカテーテルには塩素が含まれないので、焼却にともなう環境汚染問題が少ない。とくにカテーテルではバイオハザード防止の観点から使用後には焼却処分されることが多いことを考慮すれば、このことは大きな利点である。
【００１７】
つぎに本発明に用いられるスチレン−エチレンランダム共重合体について説明する。
本発明に用いられるスチレン−エチレンランダム共重合体は前記の組成、特性を有するものであれば特に限定されないが、重量平均分子量が３万以上１００万以下のものが好ましく、６万以上６０万以下のものはさらに好ましい。分子量もしくはスチレン含量、またはこの両方を変えることにより弾性率と柔軟性を調節することができる。
このような分子量を有するスチレン−エチレンランダム共重合体を工業的に高い生産性で得るためには、例えば特開平３−１６３０８８号公報、特開平７−５３６１８号公報、ＥＰ−Ａ−４１６８１５公報に記載のＣＧＣＴ触媒や、特開平９−３０９９２５号公報、ＥＰ−８７２４９２Ａ２公報などに記載のメタロセン触媒を用いた製造方法がある。
しかしとくに好適に用いられるスチレン−エチレンランダム共重合体は、上記の分子量を有し、上記文献に記載のメタロセン触媒を用いて得られる該スチレン−エチレンランダム共重合体である。ＣＧＣＴ触媒を用いて得られるいわゆるスチレン−エチレン擬似ランダム共重合体はメタロセン触媒のスチレン−エチレンランダム共重合体に比較して弾性率と柔軟性のバランスにおいて若干劣る傾向がある。
【００１８】
本発明のカテーテルは、その性能を損なわない範囲であれば必要に応じて安定剤、老化防止剤、紫外線吸収剤、可塑剤、軟化剤、滑剤、加工助剤、ブロッキング防止剤等をその材料であるスチレン−エチレンランダム共重合体に添加することができる。これらは単独または複数を組み合わせて使用してもよい。とくに可塑剤を添加することによって柔軟性を調節することができる。
【００１９】
従来、軟質塩化ビニル製のカテーテルなどは、一般にエチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）を用いて滅菌が行われている。本発明のスチレン−エチレンランダム共重合体を材料とするカテーテルはＥＯＧ滅菌の他に、ガンマ線滅菌法を適用することができる点も好ましい。またγ線滅菌法によれば、滅菌と同時に架橋反応も行えて都合がよい場合もある。
【００２０】
さらに本発明のカテーテルは、生体適合性が良好である。また血液適合性も良好である。特に血管内に挿入される用途の場合には、本発明のカテーテルではその接液表面に抗血栓性を付与することもできる。抗血栓性を付与する方法としては、公知の方法を用いてることができ、例えば、カテーテル基材の反応性官能基にヘパリンやウロキナーゼ等を共有結合、イオン結合、吸着等によって固定化することができる。
【００２１】
本発明のカテーテルの製造方法としては押出成形等チューブを製造するに用いられる公知の方法が挙げられる。また、例えば太径に成形してから融点以下の温度で延伸して所定の細径にする方法もとれる。
【００２２】
本発明のカテーテルについて以下に具体的に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ａ．血管造影用カテーテル、脳血管治療用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、ＩＶＨカテーテル、血管内挿入または留置用カテーテル類。
Ｂ．各種バルーンまたはバルーンカテーテル。
Ｃ．胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用チューブなどの経口または経鼻的に消化器官内に挿入または留置されるカテーテル。
Ｄ．酸素カテーテル、酸素カヌラ、気管内チューブのチューブやカフ、気管切開チューブのチューブやカフ、気管内吸引カテーテル等の経口または経鼻的に挿入ないし留置されるカテーテル類。
Ｅ．吸引カテーテル、廃液カテーテル、腹腔カテーテル、直腸カテーテル、尿道カテーテル、トロカール間等の各種体腔または組織内に挿入または留置されるカテーテル類。
Ｆ．各種体腔内に挿入される内視鏡用チューブ。
Ｇ．カテーテルシース導入器（イントロデューサ）、誘導カテーテル（カテーテルガイド）。
【００２３】
【実施例】
以下に、本発明のカテーテルを実施例に基づいてさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
最初に本発明において材料として用いるスチレン−エチレンランダム共重合体の製造例を実験例として以下に説明する。
【００２４】
実験例（１）
スチレン−エチレンランダム共重合体Ｐ−１の製造
容量１５０Ｌ、攪拌機及び加熱冷却用ジャケット付きの重合缶を用いて重合を行った。脱水したシクロヘキサン３６Ｌ、脱水したスチレン３６Ｌを仕込み、内温４０℃にて加熱攪拌した。トリイソブチルアルミニウム８４ｍｍｏｌ、メチルアルモキサン（東ソーアクゾ社製ＰＭＡＯ−３Ａ）をＡｌ基準で８４ｍｍｏｌ加えた。直ちにエチレンを導入し、圧力１ＭＰａで安定した後に、重合缶上に設置した触媒タンクから、遷移金属触媒成分Ａ９６μｍｏｌを溶解したトルエン溶液約１００ｍＬを重合缶に加えた。直ちに発熱が始まったため、ジャケットに冷却水を導入した。内温は最高７１℃まで上昇。その後徐々に降下し、最終的に７０℃となった。エチレン圧は１ＭＰａに維持しながら２時間重合を実施した。
激しく攪拌し、８５℃に加熱した分散剤を含む１５０Ｌの加熱水中に、重合液を１時間かけてフィードした。その後、９７℃で１時間攪拌した後に、クラムを含む熱水を冷水中にフィードして、クラムを回収した。得られたクラムを５０℃で送風乾燥した。
なお重合に用いた上記の遷移金属触媒成分Ａ［ｒａｃジメチルメチレンビス（４，５−ベンゾ−１−インデニル）ジルコニウムジクロライド］はＥＰ−Ａ−０８７２４９２Ａ２号公報に開示されている方法で合成した。
【００２５】
乾燥されたクラムは、ホットカットペレタイザー付きタンデム押出機（ビュッス社コニーダーＰＬＫ−４６）にてペレット形状とした。運転は下記条件でおこなった。
第１押出機：シリンダー温度８０℃、スクリュー回転数１２０ｒｐｍ。
第２押出機：シリンダー温度１２０℃、ダイス１３５℃、スクリュー回転数２２ｒｐｍ。
【００２６】
実験例（２）
スチレン−エチレン擬似ランダム共重合体ＣＰ−１の製造
表１に示す重合条件下、遷移金属触媒成分Ｂを用い、容量１０Ｌ、攪拌機及び加熱用冷却ジャケット付のオートクレーブを用いてスチレン、およびエチレンを重合させた。重合終了後、得られた重合液を激しく攪拌した過剰のメタノール中に少量ずつ投入し、生成したポリマーを析出させた。減圧下、６０℃で重量変化が認められなくなるまで乾燥したところ、スチレン含量４０モル％の共重合体４０９ｇを得た。
なお重合に用いた上記の遷移金属触媒成分Ｂ；錯体ＣＧＣＴ（拘束幾何構造）型Ｔｉ錯体である、（第3級ブチルアミド）ジメチル（テトラメチル−η５−シクロペンタジエニル）シランチタンジクロライドは特開平７−０５３１６８号公報を参考にして合成した。
【００２７】
実験例（３）
スチレン−エチレン擬似ランダム共重合体ＣＰ−２の製造
表１に示す重合条件下、遷移金属触媒成分Ｂを用いて、実験例（２）と同様にスチレンとエチレンを重合させて共重合体を得た。
【００２８】
実験例（１）で得られたスチレン−エチレンランダム共重合体Ｐ−１、実験例（２）、実験例（３）で得られたスチレン−エチレン擬似ランダム共重合体ＣＰ−１、ＣＰ−２のスチレン含量、分子量、分子量分布、スチレン−エチレン交互構造のタクティシティ、λ値、ガラス転移点（Ｔｇ）を表２に示した。
【００２９】
前記の分子量、分子量分布はＧＰＣ測定から、共重合体中のスチレン−エチレン交互構造のタクティシティ、λ値は13Ｃ−ＮＭＲから、そして共重合体中のスチレン含量の決定は1Ｈ−ＮＭＲから求めた。これら詳細をつぎに説明する。
【００３０】
〔分子量、分子量分布〕
機器：東ソー社製ＨＬＣ−８０２０
手順：試料をＴＨＦを溶媒とし溶かし、上記機器を使用しＧＰＣ法（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）により標準ポリスチレン換算の重量平均分子量、数平均分子量を求めた。
〔タクティシティ、λ値〕
機器：日本電子社製α−５００またはＪＮＭＧＸ−２７０
溶媒：重クロロホルムまたは重１，１，２，２−テトラクロロエタン
手順：先ずＴＭＳを基準として重１，１，２，２−テトラクロロエタンの３重線13Ｃ−ＮＭＲピークの中心ピークのシフト値を決めた。次いで共重合体を重１，１，２，２−テトラクロロエタンに溶解して13Ｃ−ＮＭＲを測定し、各ピークシフト値を、重１，１，２，２−テトラクロロエタンの３重線中心ピークを基準として算出した。重１，１，２，２−テトラクロロエタンの３重線中心ピークのシフト値は７３．８９ｐｐｍであった。
ピーク面積の定量を行う13Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定は、ＮＯＥを消去させたプロトンゲートデカップリング法により、パルス幅は４５°パルスを用い、繰り返し時間５秒を標準として行った。
〔スチレン含量〕
機器：日本電子社製α−５００及びＢＲＵＣＫＥＲ社製ＡＣ−２５０
手順：重クロロホルム溶媒または、重１，１，２，２−テトラクロロエタン溶媒を用いＴＭＳを基準として、フェニル基プロトン由来のピーク（６．５〜７．５ｐｐｍ）とアルキル基由来のプロトンピーク（０．８〜３ｐｐｍ）の強度比較で行った。
【００３１】
ガラス転移点は示差熱分析（ＤＳＣ）で求めた。
〔ガラス転移点（Ｔｇ）〕
機器：セイコー電子社製ＤＳＣ２００
手順：試料をＮ2 気流下昇温速度１０℃／ｍｉｎで測定した。
【００３２】
なお、機械的強度、柔軟性及び生体適合性の測定用試料として、別に所定の厚みを有するシートを温度２１０℃でプレス成形した。物性の測定・評価方法はそれぞれ以下の方法によった。ここで得られたカテーテルの材料物性は実質的にカテーテル自体の物性であるから、この測定値をもって後述の実施例１〜３の物性値とした。結果を表３に示す。
【００３３】
〔機械的強度〕
厚さ１ｍｍのシートを作製し、このシートからＪＩＳ−２号型テストピースを打ち抜き、このテストピースを用いて、ＪＩＳ  Ｋ−７１１３の引張試験方法に準じて引張速度１００ｍｍ／ｍｉｎにて引張弾性率を求め、機械的強度の指標とした。
〔永久伸び〕
上記によって１ｍｍ厚にプレスした試料を２号型ダンベルに打ち抜き、ＪＩＳ  Ｋ６３０１の試験方法に準じて、マークした１ｃｍの標線間の１００％（２ｃｍ）まで伸長し１０分間伸長保持したのち除力してさらに１０分間放置後、標線間の長さを測定し残留永久ひずみの測定を行った。永久伸びは伸びの元の長さに対する比（％）で表した。
〔柔軟性〕
厚さ２ｍｍのシートを作製し、ＪＩＳ  Ｋ−７２１５のデユロメーター硬さ試験法に準じてタイプＤ、Ａのデユロメーター硬度を求めて、柔軟性の指標とした。
〔ＭＦＲ〕
ＪＩＳ  Ｋ−７２１０の熱可塑性プラスチックの流れ試験方法に準じて測定した。測定条件は、測定温度２００℃、試験荷重５ｋｇｆで行った。
【００３４】
実施例１〜３、対照例
実験例（１）、実験例（２）及び実験例（３）で得られた共重合体Ｐ−１、共重合体ＣＰ−１、共重合体ＣＰ−２と、対照例として軟質塩化ビニルを温度約１８０℃で押出成形して外径２．６７ｍｍ、内径１．７３ｍｍ、長さ１１００ｍｍの中空チューブを得た。
トルク伝達力、血液適合性について以下に示す。
【００３５】
〔トルク伝達力〕
実施例１〜３で得られた外径２．６７ｍｍ、内径１．７３ｍｍ、長さ１１００ｍｍｍの中空チューブをそれぞれ手元で１８０°回転させ、先端に伝達される力を測定した。結果を表３に示した。
〔血液適合性〕
実施例１〜３、および対照例として得られたチューブをそれぞれウサギ頚静脈中に挿入して７日間留置した。なお、この際、チューブの内部には生理食塩水を満たし、静脈より体外に出ている方の端部は封印した。チューブをウサギ頚静脈から取り出し、生理食塩水で洗浄した後、グルタルアルデヒドおよび酸化オスミウムで表面を処理することによって固定化し、肉眼及び電子顕微鏡でチューブの外表面を観察した。
該外表面において、実施例１〜３いずれの樹脂組成物からのチューブにおいても、対照例の軟質塩化ビニルと同程度以下のフィブリン及び血小板が観察された。実験例１〜３で得られた樹脂組成物からなるカテーテルは血液適合性が良好であることが分かる。
【００３６】
さらに、γ線滅菌試験をつぎのように行った。
〔γ線滅菌試験〕
前記共重合体Ｐ−１をプレスして得られた厚さ１ｍｍのシートをポリエチレンの袋に入れ、段ボール箱に入れた。段ボール箱ごと通常滅菌条件である２５ｋＧｒａｙを照射した。厚さ１ｍｍのポリエチレン（ＰＥ）シートを対照例とした。照射後、機械的強度、柔軟性、ＭＦＲを測定した。結果を表４に示す。
共重合体ではＰＥと同様、放射線照射後は伸びの低下傾向が見られ、架橋反応を起こしていると考えられた。
【００３７】
【表１】
0004438909.tif 000002
【００３８】
【表２】
0004438909.tif 000003
【００３９】
【表３】
0004438909.tif 000004
【００４０】
【表４】
0004438909.tif 000005
【００４１】
【発明の効果】
本発明のカテーテルは室温において適度な弾性率及びトルク伝達力を有し、体内に置かれたときに、柔軟性を発現することにより、挿入及び操作性に優れ、体内で柔軟性を示すことによって、生体管腔内および組織を損傷せず、なおかつ患者に対する苦痛や違和感を軽減することが可能となる。