(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
0004493839.tif 000034
［ここで、
Ｒ1は次式：
−Ｓ（Ｏ）x−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6
｛ここで、
ｘは０、１又は２に等しく、
−［Ａ］−は１〜１２個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素の２価の基を表わし、
［Ｂ］はフェニル基、ＣＨ（Ｚ）基又は単結合を表わし、ここで、（Ｚ）は水素原子、下記の基：
（Ｄ）0-6−ＮＲａＲｂ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＣＯ−Ｒｃ
又は（Ｄ）0-6−Ｒｃ
（ここで、（Ｄ）0-6は０〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素の２価の基であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環の基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素の基を表わす）（Ｈｅｔ、Ａｒ及びＡｌｋは非置換でも又は置換されていてもよい）を表わし、
或いはＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の含窒素複素環（これは酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい）を表わす）
を表わし、
Ｒ6はヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｒ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ａｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）2基又はＬ若しくはＤ−アミノ酸の残基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わすか、或いはＲ2及びＲ3は一緒になって−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ型（ここで、ｎは１〜５の整数であり、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）の環を形成し、
Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ基（これらの基で、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する）を表わし、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わし、
Ｇは
・次式Ｇ１：
【化２】
0004493839.tif 000035
（ここで、Ｒｈは水素原子又は前記のような（Ａｌｋ）基を表わし、（Ｈｅｔ'）は次式：
【化３】
0004493839.tif 000036
（ここで、（Ｈ）は、Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−単位と一緒になって１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成する。この基は置換又は非置換であってよい）
の複素環である）
の基か、又は
・−ＮＲａＲｂ基（基Ｇ２）（ここで、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）か、又は
・前記のような（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）か、又は
・−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）（ここで、Ｘは硫黄若しくは酸素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）か、又は
・−ＮＲｈ−ＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）
のいずれかを表わし、
点線は、随意の第二の結合を表わし、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は三環の８、９又は１０の位置にあることができる］
の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項２】
次の一般式（Ｉ'）：
【化４】
0004493839.tif 000037
［ここで、
Ｒ'1は次式：
−Ｓ（Ｏ）x−［Ａ'］−［Ｂ'］−ＣＯＲ'6
｛ここで、ｘは０、１又は２に等しく、−［Ａ'］−は２〜６個の炭素原子を含有する２価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表わし、［Ｂ'］はＣＨ（Ｚ'）基又は単結合を表わし、ここに（Ｚ'）は水素原子、次の基：
（ＣＨ2）0-6−ＮＲａＲｂ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ−Ｒｃ又は
（ＣＨ2）0-6−Ｒｃ
（Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に記載の通りである）
を表わし、Ｒ'6はＯＨ、アミノ又は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基（ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ'2及びＲ'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、
Ｇは請求項１に記載の通りであり、
点線は随意の第二の結合を表わす］
に相当する請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項３】
Ｒ6が−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＣＨ3）2 、−ＮＨ2 又は−Ｏ−（ＣＨ2）−フェニルを表わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）x−（ＣＨ2）2−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＯＯＨ基（ｘは０，１又は２に等しく、Ｚ'は請求項２に記載の通りである）を表わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項５】
（Ｚ'）が（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ又は（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−Ｒｂ（Ｒｂ及びＲｃは請求項１に記載した通りである）である請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項６】
（Ｚ'）が−ＮＨＣＯ2Ｒｃ又は−ＮＨＲｂ基（ここで、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に記載の通りである）を表わす請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項７】
Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｒ及びＡｌｋは請求項１に記載の通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす請求項６に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項８】
Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲｃ（ここで、Ｒｃは請求項１に記載の通りである）の基Ｇ４である請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項９】
Ｒｃが水素原子である請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項１０】
ＧがＮＨ−（Ｈｅｔ'）基（ここで、（Ｈｅｔ'）は請求項１に記載の通りである）である請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項１１】
Ｇが下記の複素環：
【化５】
0004493839.tif 000038
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である。これらの複素環は置換又は非置換であってよい）
である請求項１０に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項１２】
Ｇが次式：
【化６】
0004493839.tif 000039
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である）
の基である請求項１０又は１１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩又はそれらのエステル。
【請求項１３】
化合物名が下記：
・Ｓ−［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン、
・４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸、
・４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
のいずれかである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、下記の工程：
ａ）塩基の存在下に次式（Ｆ１）：
【化７】
0004493839.tif 000040
（ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒｆ及びＲｇは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物を次式（II）：
【化８】
0004493839.tif 000041
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルの意味を除いて請求項１で定義した通りである）
の化合物に作用させて次式(IIIａ) ：
【化９】
0004493839.tif 000042
の化合物を得、
ｂ）式(IIIａ)の化合物の熱分解を行なって次式(IIIｂ)：
【化１０】
0004493839.tif 000043
の化合物を得、
ｃ）式(IIIｂ)の化合物の塩基性媒体中での加水分解、次いで中和を行なって次式（IIIｃ）：
【化１１】
0004493839.tif 000044
のチオールを得、
ｄ）式（IIIｃ）の化合物に次式（Ｆ２）：
Ｈａｌ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6                （Ｆ２）
（ここで、Ｈａｌ、［Ａ］、［Ｂ］及びＲ6は請求項１で定義した通りであり、［Ｂ］はまた−ＣＨ−ＮＨＰ基も表わすことができ、Ｐはアミン官能基の保護基である）
の化合物を作用させて次式(IIIｄ)：
【化１２】
0004493839.tif 000045
（ここで、ｘは０に等しい）
の化合物を得、
ｅ）式(IIIｄ)の化合物に次式（Ｆ３）：
Ｈ2Ｎ−Ｇ              （Ｆ３）
（ここで、Ｇは請求項１で定義した通りである）
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化１３】
0004493839.tif 000046
の化合物（この化合物はｘ＝０である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得、
ｆ）要すれば、式（IIIｄ）又は（IV）の化合物を、下記の反応：
・ｘ＝１又はｘ＝２である式（IIIｄ）又は（IV）の化合物を得るため硫黄の酸化剤を作用させること、
・エステルを解裂させ相当する酸を得るために塩基又は酸の作用、
・脱アルキル剤の作用、
・［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6 のβ−位置のＮＨ−Ｐ官能基の脱保護剤の作用、
・ＣＯＲ6の相当するアミンからＮＨ−ＳＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯＲｃ、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲｃ基の形成、
・相当する塩類を得るため酸又は塩基の作用、又は
・相当するエステルを得るためエステル化剤の作用
に適当な順序で付することを包含する、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式（II）の化合物に予め請求項１４に記載の式（Ｆ３）の化合物を作用させて次式（IIIｅ）：
【化１４】
0004493839.tif 000047
の化合物を得、次いで式（IIIｅ）の化合物を請求項１４に記載の工程ａ）、ｂ）、ｃ）及び要すればｆ）の反応に使用することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる付加塩又はそれらのエステルからなる薬剤。
【請求項１７】
請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
【請求項１９】
新規な中間体化合物としての、請求項１４又は１５に記載の一般式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）、（IIIｄ）又は（IIIｅ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な三環式化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：
【化１５】
0004493839.tif 000002
［ここで、
Ｒ1は次式：
−Ｓ（Ｏ）x−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6
｛ここで、
ｘは０、１又は２に等しく、
−［Ａ］−は１〜１２個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わし、
［Ｂ］はフェニル基、ＣＨ（Ｚ）基又は単結合を表わし、ここで、（Ｚ）は水素原子、下記の基：
（Ｄ）0-6−ＮＲａＲｂ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、
（Ｄ）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（Ｄ）0-6−ＣＯ−Ｒｃ
又は（Ｄ）0-6−Ｒｃ
（ここで、（Ｄ）0-6は０〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の非環式炭化水素から誘導される２価の基であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす）、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす）（Ｈｅｔ、Ａｒ及びＡｌｋは非置換でも又は置換されていてもよい）を表わし、
或いはＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の含窒素複素環（これは酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有し得る。この基は置換又は非置換であってよい）を表わす）
を表わし、
Ｒ6はヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｒ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ａｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）2基又はＬ若しくはＤ−アミノ酸の残基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わすか、或いはＲ2及びＲ3は一緒になって−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ型（ここで、ｎは１〜５の整数であり、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）の環を形成し、
Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルオキシ基（これらの基で、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する）を表わし、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｏ−Ａｌｋ基又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは上で定義した通りである）を表わし、
Ｇは
・次式Ｇ１：
【化１６】
0004493839.tif 000003
（ここで、Ｒｈは水素原子又は前記のような（Ａｌｋ）基を表わし、（Ｈｅｔ'）は次式：
【化１７】
0004493839.tif 000004
（ここで、（Ｈ）は、Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−単位と一緒になって１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する単環式又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環の残基を形成する。この基は置換又は非置換であってよい）
の複素環である）
の基か、又は
・−ＮＲａＲｂ基（基Ｇ２）（ここで、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）か、又は
・前記のような（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）か、又は
・−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）（ここで、Ｘは硫黄若しくは酸素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）か、又は
・−ＮＲｈ−ＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｒｈ及びＲｃは上で定義した通りである）
のいずれかを表わし、
点線は、随意の第二の結合を表わし、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は三環の８、９又は１０の位置にあることができる］
の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物とは、個々に独立して又は混合物として取り得る全ての可能な幾何学的異性体及び立体異性体を意味する。
【０００４】
−［Ａ］−が−１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分岐状の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わすときは、これは、特に、式−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは１〜１２の整数である）のアルキレン基、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、或いはアルケニレン基又はアルキニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−を意味する。
【０００５】
これらの２価の基が分岐状であるときは、それらは、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−、
−Ｃ（Ｍｅ）2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｍｅ）2−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、
−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）−又は−Ｃ（Ｃ≡ＣＨ）（Ｅｔ）−のような基であることができる。
【０００６】
［Ｂ］が２価基−Ｐｈ−を表わすときは、ＣＯＲ6基はｏ−、ｍ−又はｐ−位置にあることができる。それは好ましくはｐ−位置にある。
【０００７】
（Ｄ）0-6が０〜６個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状又は分岐状の非環式炭化水素から誘導される２価の基を表わすときは、（Ｄ）0-6は前記の［Ａ］の意味のうちから選択される。（Ｄ）0とは、この基の不存在を意味し、これは単一の共有結合を有することに帰する。（Ｄ）は、好ましくは単結合又は（ＣＨ2）n基（ここで、ｎは１、２又は３の整数である）である。
【０００８】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ基、（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基を表わすときは、（ＣＨ2）0-3は（ＣＨ2）0の場合の単結合或いは−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）3−を表わす。
【０００９】
６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語（Ａｒ）とは、芳香族環式炭化水素から誘導される基、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素から誘導される基、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで起こる。これは好ましくはフェニル基である。
【００１０】
１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす用語（Ｈｅｔ）とは、特に下記のものを意味する。
・単環式複素環式基、例えば、下記の基：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル器、
・縮合複素環式環、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、或いはまた上で定義したような単環式複素環式基より構成される縮合多環式基、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラン、
・飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
【００１１】
さらに、この用語（Ｈｅｔ）は上で定義したような（Ｈｅｔ'）の意味を包含する。
【００１２】
飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす用語（Ａｌｋ）とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−へプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、イソプレニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又イソブテニル、或いはアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイソブチニル、そして環状の基の場合にはシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味する。
【００１３】
Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって含窒素複素環を表わすときは、それらは特に次の飽和複素環：モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、或いは不飽和複素環、例えばピリミジン、ピリジン又はピラジンである。
【００１４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が１〜１２個の炭素原子を含有するＯ−（Ａｌｋ）基を表わすときは、それらは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、アレニルオキシ又はプロパルギルオキシである。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わすときは、それらは好ましくはフェニルエトキシ及びフェニルプロピルオキシ基である。
【００１５】
Ｒ2及びＲ3が一緒になって−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ−型（ここで、ｎは１〜５の整数である）の環を形成するときは、それは特に−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｍｅ2）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｐｈ2）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）（Ｐｈ）−Ｏ−基である。
Ｒ2及びＲ3はそれぞれｏ−位置になければならない。
【００１６】
Ｒ6がＯ−Ａｌｋ又はＯ−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋ及びＡｒは置換又は非置換であってよい）を表わすときは、それは、特に次の基の一つ：（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノカルボニルメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ1〜Ｃ8）ジアルキルアミノカルボニルメトキシである。
Ｒ6がＮＨ−ａｌｋ、ＮＨ（ａｌｋ）2 又はＮＨ−Ａｒ基を表わすときは、それは、特に次の基の一つ：（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｃ2〜Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールアミノである。
【００１７】
Ｒ6がアミノ酸の残基を表わすときは、それはＬ又はＤ−アミノ酸であってよい。
Ｌ又はＤ−アミノ酸は天然型又は非天然型であってよい。好ましくはα−アミノ酸である。例えば、オーベン−ウエイル著「有機化学の方法」第ＸＶ／１及び２、ジョージ・チエム・フェルラーク、シュタットガルト、１９７４に記載のもの：Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、Ａｂｚ、２Ａｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ，Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）2 、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｒｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｓｙ、ΔＬｓｙ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、ｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２，２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフェニル）アミノ酢酸、
或いはまた２−ピロリジン酢酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−酢酸、デカヒドロイソキノリン−３−酢酸、オクタヒドロイソインドール−２−酢酸、デカヒドロキノリン−２−酢酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，４］ノナン−３−カルボン酸、２−アザスピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸、スピロ（ビシクロ［２，２，１］ヘプタン）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ（ビシクロ［２，２，２］オクタン）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸、２−アザトリシクロ［４，３，０，１6,9］デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、２，３，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソオキサゾリン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸。これらは適当ならば置換されていてよい（下記の式を参照）。
【００１８】
【化１８】
0004493839.tif 000005
【００１９】
上記のような複素環の残基は、例えば下記の特許又は特許出願：ＵＳ−Ａ−４，３４４，９４９；ＵＳ−Ａ−４，３７４，８４７；ＵＳ−Ａ−４，３５０，７０４；ＥＰ−Ａ−２９，４８８；ＥＰ−Ａ−３１，７４１；ＥＰ−Ａ−４６，９５３；ＥＰ−Ａ−４９，６０５；ＥＰ−Ａ−４９，６５８；ＥＰ−Ａ−５０，８００；ＥＰ−Ａ−５１，０２０；ＥＰ−Ａ−５２，８７０；ＥＰ−Ａ−７９，０２２；ＥＰ−Ａ−８４，１６４；ＥＰ−Ａ−８９，６３７；ＥＰ−Ａ−９０，３４１；ＥＰ−Ａ−９０，３６２；ＥＰ−Ａ−１０５，１０２；ＥＰ−Ａ−１０９，０２０；ＥＰ−Ａ−１１１，８７３；ＥＰ−Ａ−２７１，８６５及びＥＰ−Ａ−３４４，６８２から既知である。
【００２０】
さらに、アミノ酸は、エステル又はアミドの形態、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ（Ｃ2〜Ｃ8）アルキルアミドであってよい。
【００２１】
最後に、これらのアミノ酸の官能基は、保護することができる。ウレタンの保護基、カルボキシの保護基又は側鎖の保護基のような好適な保護基は、ヒューブッフによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９７９，Ｎｏ．３，ｐ．１４−２３に及びビュレスバッハによりＫｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）１９８０，Ｎｏ．１，ｐ．２３−３５に記載されている。
例えば、下記のものが挙げられる。Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2）、Ｚ（Ｈａｌn）、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｏｂｚｌ、Ｏｎｂｚｌ、Ｏｍｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ。
【００２２】
Ｇが次式Ｇ１：
【化１９】
0004493839.tif 000006
の基であり且つ（Ｈｅｔ'）が一般式：
【化２０】
0004493839.tif 000007
（ここで、（Ｈ）はＮ＝Ｃ−ＮＨ−と共に１〜９個の炭素原子を含有し且つ酸素、窒素及び硫黄原子から選択される２〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族複素環（この基は置換又は非置換であってよい）を形成する）の複素環であるときは、Ｇ１は、特に下記の複素環：
【化２１】
0004493839.tif 000008
（ここで、ｐは１〜４の整数である）
を表わす。
【００２３】
・Ｇが−ＮＲａＲｂ基（Ｇ２という）であるときは、Ｒａ及びＲｂは水素原子、（ＣＨ2）0-3−Ａｒ、（ＣＨ2）0-3−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋであることができる。Ａｒ、Ｈｅｔ及びＡｌｋ基は、以下に定義するような基により置換されることができる。
Ｇ２は、特に、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔのようなＮＨ−Ａｌｋ基、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2 、ＮＭｅＥｔのようなＮ（Ａｌｋ）2、ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ2ＰｈのようなＮＨ−（ＣＨ2）0-1 −Ａｒ又はＮＨＣＨ2−ピロール−２−イルのようなＮＨＣＨ2Ｈｅｔ基であることができる。
Ｒａが水素原子又は（Ａｌｋ）基であり且つＲｂが（Ｈｅｔ'）基であるときは、Ｇ１の意味が見出される。
Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環を形成するときは、それは特に前記のような複素環式基（これらは置換又は非置換であってよい）である。
【００２４】
・Ｇが（Ｈｅｔ）基（基Ｇ３）（この基は置換又は非置換であってよい）であるときは、それは特に前記したような複素環、詳しくは前記のような一般式（Ｈｅｔ'）の複素環である。この複素環がその窒素原子のレベルで接続しているときは、Ｒａ及びＲｂがそれらを持っている窒素原子と共に複素環を形成するＧ２の意味が見出される。
【００２５】
・Ｇが−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨＲｃ基（基Ｇ４）又はＮＲｈＳＯ2Ｒｃ基（基Ｇ５）（ここで、Ｘは前記のように硫黄若しくは酸素原子又はＮＨであり、Ｒｈ及びＲｃは上記の通りである）であるときは、それは特に次の基の一つである。−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ａｒ、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ2−Ｈｅｔ'、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ａｌｋ、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ3又は−ＮＨ−ＳＯ2−Ｐｈ（ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ'又はＡｌｋは置換又は非置換であってよい）。
【００２６】
（Ａｌｋ）、（Ａｒ）、（Ｈｅｔ）、（Ｈｅｔ'）又は複素環を形成するＮＲａＲｂ基の可能な置換基は、下記の基である。
・ハロゲン：弗素、塩素、臭素、沃素。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル又はアレニル。これらの基は、それ自体１個以上のハロゲン原子、例えば弗素により置換されていてよく、例えばトリフルオルメチルである。
・オキソ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ及び１〜６個の炭素原子を含有するカルボキシアルキル、カルボキサミド。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ。
・アミノ、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ、２〜２４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これらのジアルキルアミノ基のそれぞれは酸化された形であってよい）。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチル。
・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメチル又はエチル。
・３〜２５個の炭素原子を含有するジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジメチルアミノエチルオキシ。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル化されていてよいヒドロキシル、例えばアセトキシ。
・１〜１２個の炭素原子を含有するアシル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、スクシニル、ピバロイル、ベンゾイル。これらは例えば塩素、臭素又は弗素原子により置換されていてよく、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル基が挙げられる。
・炭素環式又は複素環式アリール、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピリジニル、或いはアラルキル、例えばベンジル。これらの基は、それ自体、前記のようなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル又はジアルキルアミノにより置換されていてよい。
【００２７】
Ａｒがフェニルを表わすときは、これは上記のようなＯ−（ＣＲｄＲｅ）n−Ｏ基により置換されていてよい。
【００２８】
もちろん、１種以上の同一又は異なった置換基が存在できる。（Ｈｅｔ）の場合には、置換基は、ＮＨ基又は炭素原子のレベルにあることができる。
また、これらの置換基は、Ｒ4の定義を例示する。
【００２９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが前記のようなアルキル、アリール又は複素環式基を含有するときは、それらは互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００３０】
本発明は、当然に、式（Ｉ）の化合物の塩類、例えば、式（Ｉ）の化合物がアミノ又はアミノグアニジン官能基を含有するときは、次の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸により形成された塩類、或いは式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩或いはまた置換されていてよいアンモニウム塩まで及ぶ。
【００３１】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエステルまで及ぶ。
【００３２】
第一の好ましいグループとして、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ'）：
【化２２】
0004493839.tif 000009
［ここで、
Ｒ'1は次式：
−Ｓ（Ｏ）x−［Ａ'］−［Ｂ'］−ＣＯＲ'6
｛ここで、ｘは０、１又は２に等しく、−［Ａ'］−は２〜６個の炭素原子を含有する２価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表わし、［Ｂ'］はＣＨ（Ｚ'）基又は単結合を表わし、ここに（Ｚ'） は水素原子、次の基：
（ＣＨ2）0-6−ＮＲａＲｂ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ2−Ｒｃ、
（ＣＨ2）0-6−ＳＯ2−Ｒｃ、（ＣＨ2）0-6−ＣＯ−Ｒｃ又は
（ＣＨ2）0-6−Ｒｃ
（Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは上で定義した通りである）
を表わし、Ｒ'6はＯＨ、アミノ又は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基（ヒドロキシル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす｝
の基を表わし、
Ｒ'2及びＲ'3は水素原子又はメトキシ基を表わし、
Ｇは上で定義した通りであり、
点線は随意の第二の結合を表わす］
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３３】
第二の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒ6 が−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＣＨ3）2 、−ＮＨ2又は−Ｏ−（ＣＨ2）−フェニルを表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３４】
第三の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒ1 が−Ｓ（Ｏ）x−（ＣＨ2）2−ＣＨ（Ｚ'）−ＣＯ2Ｈ基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３５】
第四の好ましいグループとして、本発明の主題は、（Ｚ'）が（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−ＣＯ2−Ｒｃ又は（ＣＨ2）0-6−ＮＨ−Ｒｂ基（Ｒｂ及びＲｃは前記の通りである）である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３６】
第五の好ましいグループとして、本発明の主題は、（Ｚ'）が−ＮＨ−ＣＯ2 −Ｒｃ又は−ＮＨ−Ｒｂ基（ここで、Ｒｂ及びＲｃは上で定義した通りである）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３７】
第六の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｒｂ及びＲｃが（ＣＨ2）0-3−Ａｒ又は（ＣＨ2）0-3−Ａｌｋ基（ここで、Ａｒ及びＡｌｋは前記の通りであり、置換又は非置換であってよい）を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３８】
第七の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲｃ（ここで、Ｒｃは前記の通りである）の基Ｇ４である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００３９】
第八の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2の基Ｇ４である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００４０】
第九の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが前記の−ＮＨ−（Ｈｅｔ'）基、特に下記の複素環：
【化２３】
0004493839.tif 000010
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である。これらの複素環は置換又は非置換であってよい）
である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００４１】
第十の好ましいグループとして、本発明の主題は、Ｇが次式：
【化２４】
0004493839.tif 000011
（ここで、ｐは２、３又は４の整数である）
の基である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩並びにそれらのエステルにある。
【００４２】
第十一の好ましいグループとして、本発明の主題は、化合物名が下記：
・Ｓ−［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン、
・４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸、
・４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
のいずれかである、前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００４３】
また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、下記の工程：
ａ）塩基の存在下に次式（Ｆ１）：
【化２５】
0004493839.tif 000012
（ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒｆ及びＲｇは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物を次式（II）：
【化２６】
0004493839.tif 000013
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルの意味を除いて上で定義した通りである）
の化合物に作用させて次式(IIIａ) ：
【化２７】
0004493839.tif 000014
の化合物を得、
ｂ）式(IIIａ)の化合物の熱分解を行なって次式(IIIｂ)：
【化２８】
0004493839.tif 000015
の化合物を得、
ｃ）式(IIIｂ)の化合物の塩基性媒体中での加水分解、次いで中和を行なって次式（IIIｃ）：
【化２９】
0004493839.tif 000016
のチオールを得、
ｄ）式（IIIｃ）の化合物に次式（Ｆ２）：
Ｈａｌ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6                （Ｆ２）
（ここで、Ｈａｌ、［Ａ］、［Ｂ］及びＲ6は上で定義した通りであり、［Ｂ］はまた−ＣＨ−ＮＨＰ基も表わすことができ、Ｐはアミン官能基の保護基である。）
の化合物を作用させて次式(IIIｄ)：
【化３０】
0004493839.tif 000017
（ここで、ｘは０に等しい）
の化合物を得、
ｅ）式(IIIｄ)の化合物に次式（Ｆ３）：
Ｈ2Ｎ−Ｇ              （Ｆ３）
（ここで、Ｇは上で定義した通りである）
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化３１】
0004493839.tif 000018
の化合物（この化合物はｘ＝０である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得、
ｆ）要すれば、式（IIIｄ）又は（IV）の化合物を、下記の反応：
・ｘ＝１又はｘ＝２である式（IIIｄ）又は（IV）の化合物を得るために硫黄の酸化剤の作用、
・エステルを解裂させ相当する酸を得るために塩基又は酸の作用、
・脱アルキル剤の作用、
・［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6 のβ−位置のＮＨ−Ｐ官能基の脱保護剤の作用、
・ＣＯＲ6のβ位の相当するアミンからＮＨ−ＳＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ2Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯＲｃ、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲｃ基の形成、
・相当する塩類を得るために酸又は塩基の作用、或いは
・相当するエステルを得るためにエステル化剤の作用
に適当な順序で付することを包含する、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
【００４４】
式（Ｆ１）のハロゲン化ジアルキルチオカルバメートの作用は、Ｍ．Ｓ．ニューマンによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１、３９８０（１９６６）に記載された条件に従って好ましくは実施される。
熱分解反応は、好ましくはほぼ２６０℃で実施される。
式(IIIｂ) の化合物の塩基性媒体中での加水分解は、好ましくは２Ｎ苛性ソーダの存在下に実施される。
【００４５】
式：Ｈａｌ−［Ａ］−［Ｂ］−ＣＯＲ6（Ｆ２）の化合物の作用は、好ましくは、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性双極性溶媒中で炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下に実施される。Ｈａｌは好ましくは塩素又は臭素原子である。
【００４６】
ＮＨ2−Ｇ（Ｆ３）の作用は、溶媒なしか、或いはエタノール、イソプロパノール又はブタノールのようなアルコール溶媒中で行われる。シントンＮＨ2−Ｇは、要すれば、塩酸塩又は臭化水素酸塩のような塩の形で使用される。
【００４７】
エステル官能基のけん化反応は、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中で苛性ソーダ又はカリのようなアルカリ塩基の作用により行われる。また、エステルは、当業者に知られた方法により酸媒体中で解裂させることができる。
【００４８】
硫黄の酸化反応は、好ましくは、Ｗ．Ｃ．ステバンスにより“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（１９９７）７６４に記載された方法に従って実施される。モノペルオキシフタル酸マグネシウムの使用量は、スルホキシド又はスルホンを得るのに決定因子となる（スルホキシを得るためには０．６ｍｌの酸化剤を、またスルホンを得たいと望むならば１．２ｍｌの酸化剤が使用される）、酸化反応は、好ましくは、式(IIIｄ)の化合物に対して、即ち、（Ｆ３）の作用（工程ｅ）による基Ｇの導入の前に行なわれる。
【００４９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物を得るのを可能にさせる脱アルキル反応は、塩化アルミニウム又は三臭化硼素の存在下に行われる。
【００５０】
［Ｂ］がＣＨ（ＮＨ2）又はＣＨ（ＮＨ2・ＨＣｌ）を表わすときのＣＯＲ6のα位のＮＨ2の官能基化は、有機化学において知られた標準的な方法により行われる。
【００５１】
相当するアミンからＮＨＳＯ2Ｒｃの形成は、好ましくは、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下にＲｃＳＯ2Ｈａｌの作用により行われる。
相当するアミンからのＮＨＣＯ2Ｒｃの形成は、好ましくは、中間でイソシアネートを得るために重炭酸ナトリウムの存在下にトリホスゲンを予め反応させた後にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３９２９−３９３４に記載の方法に従ってＲｃＯＨを反応させることによって行われる。
【００５２】
塩形成反応は、通常の条件下で行うことができる。例えば、Ｒ1の末端ＣＯ2Ｈ基を塩形成させるためには、操作は、炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩又は炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムの存在下に行われる。
同様に、Ｇにより表され得るアミン又はアミノグアジニンの酸による塩形成は、通常の条件下で行われる。その操作は、例えば塩酸により例えばエタノール溶液中で行われる。
【００５３】
場合により行う化合物のエステル化は、当業者に知られた標準的な条件下で行われる。
この操作は、一般的には、式（Ｉ）の酸又はその官能性誘導体を、エステル基の導入剤であってそのリストを先のＲ6 の定義で示したものと反応させることによって行われる。
【００５４】
一般式（Ｆ１）、（Ｆ２）又は（Ｆ３）の化合物は、既知であるか又は当業者に知られた方法に従って製造される。
【００５５】
また、種々の反応剤をグラフト化させる順序は、逆にすることができる。即ち、式（II）の化合物には、式Ｆ３の化合物を作用させて中間で次式（IIIｅ）：
【化３２】
0004493839.tif 000019
の化合物を得、次いでこの化合物を工程ａ）、ｂ）、ｃ）及び要すればｆ）の反応に使用して式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５６】
この場合においては、式（IIIｅ）の化合物の基Ｇを保護し、次いで当業者に知られた方法に従って脱保護することが必要であろう（Ｔ．Ｗ．グリーン、「有機合成における保護基」ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９１）。
【００５７】
また、［Ｂ］がＣＨ−ＮＨＰ基を表わすときのＣＯ−Ｒ6のβ位のＮＨ−Ｐ基の脱保護反応は、当業者に知られた方法により、特に、ＰがＣＯ2ｔＢｕ基を表わすときは、例えば塩酸の作用のような脱炭酸反応によって行われる。
【００５８】
骨は、骨吸収及び骨形成を含む動的な課程に常に付される。これらの課程は、専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞による鉱物基質の沈積の結果であり、骨吸収は破骨細胞によるこの骨基質の溶解の結果である。骨粗鬆症は、この骨基質のドライな損失を特徴とする。活性化された成熟破骨細胞が、付着帯域内のプロトン及び蛋白分解酵素の分泌によって骨基質に付着した後の骨を吸収して、破骨細胞自体が骨を離れる時点で現れる骨の表面に窪み又は孔をもたらす。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。これらの化合物は、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑制させる。
従って、本発明の化合物は、骨基質の損失に起因する疾病、特に骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、歯周炎、上皮小体亢進症、慢性関節リュウマチにおける関節周囲浸食、パージェット病、固定化、グルココルチコイド治療又は男性若しくは女性の性ホルモンの欠乏により誘発される骨減少症の治療に有用である。
【００６０】
それらは、また、炎症性、癌性の障害並びにアテローム硬化症、狭窄の再発を含めて心臓血管障害の治療に使用することができる。
最後に、それらは脈管形成の阻害剤として、従ってその新生血管形成の阻害により腫瘍の治療に、糖尿病性網膜症及びネフロパシーの治療に使用することができる。
【００６１】
最近の研究は、骨への破骨細胞の固定が受容体：インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎｅｓ）によって媒介されることが示された。
インテグリンは、細胞／細胞、詳しくいえば、特に血小板受容体としてのα2bβ3（フィブリノーゲン）並びにビテロネクチン及び骨シアロプロテイン例えばオステオポンチン及びトロンボスポンジンの受容体としてのαvβ3を含めて、細胞／基質付着課程を媒介する受容体のスーパーファミリーである。
２個のサブユニットα及びβからなる蛋白質ヘテロダイマーであるこれらの受容体は、特にＣａ2+のような２価イオンのための固定部位並びにこれらのサブユニットの特質により予め決定されたそれらのリガンドのための認識部位を持っている。
αvβ3受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含めて多数の細胞内に発現される経膜糖蛋白であって、しかしてこれが本発明の化合物の多可能性を誘う。
破骨細胞膜のレベルで発現したαvβ3受容体は、付着／吸収課程の基礎であり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関係がある（ローズ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８８７，２６２，７７０３）。
大動脈の平滑筋細胞のレベルで発現したαvβ3受容体は、新生内膜へそれらが移動するのを刺激し、これがアテローム硬化の生成及び血管形成後の狭窄の再発をもたらす（ブラウン他、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，（１９９４），２８，１８１５）。
【００６２】
内皮細胞は、内皮のためのミトゲンであって、新たな血管の形成（脈管形成）に寄与しうる成長因子を分泌する。血管形成の刺激は新たな血管の形成の原因となる。
従って、インテグリンαvβ3の拮抗薬は、脈管形成性血管のアポプトシスを誘発させることにより癌性腫瘍の後退をもたらす（ブルック他、Ｃｅｌｌ，（１９９４），７９，１１５７）。
インテグリンαvβ3の天然リガンドは、全てＲＧＤユニット（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）を含有する。このＲＧＤユニット並びに抗αvβ3抗体を含有するペプチドは、それらが象牙質の吸収を阻害し、無機化した基質への破骨細胞の付着を防止する能力について知られている（ホートン他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，（１９９１），１９５，３６８）。
また、ＲＧＤユニットをも含有する蛇毒から単離されたペプチドのエキスタチンは、骨への破骨細胞の付着の阻害剤として記載されており、従ってインビトロで培養された組織における（佐藤他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（１９９０），１１１，１７１３）並びにラットでインビボにおけける（フィッシャー他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９３），１３２，１４４１）骨吸収の強力な阻害剤である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルは、特に、天然リガンドに対する結合を阻害させることによって、ビトロネレクチン受容体αvβ3に対する親和性又はビトロネクチンをリガンドとして有するその他のインテグリン（αvβ1、αvβ5、α2bβ3 ）に対する親和性を有することができる。
従って、この性質は、本発明の化合物をその根底にある病因がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンド又は細胞にある疾病の予防又は治療に有用ならしめるものである。
【００６４】
また、これらの化合物は、これらの受容体と関連する病状を治療するのに使用できる薬理学的性質を付与するＲＧＤトリペプチド配列によりそれらのリガンドと相互作用するその他のインテグリンに対する活性も有することができる。
従って、インテグリンに対するこの活性は、本発明の化合物を、上記したような又はダーモット・コックスによりＤＮ＆Ｐ，８（４），Ｍａｙ  １９９５，１９７−２０５に概説されている多くの疾病の治療に使用せしめるものである。
【００６５】
従って、本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩及びそれらのエステルにある。
本発明の薬剤のうちでも、特に実験の部に記載する化合物が挙げられる。
これらの化合物のうちでも、本発明の特定の主題は、特に上でリストした式（Ｉ）の化合物からなる薬剤である。
薬量は、治療すべき疾病及び投与方法によって変わる。例えば、それは成人について経口投与で１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇであろう。
本発明は、上記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
【００６６】
本発明の化合物は、消化器経路、非経口的又は局所経路で、例えば経皮的に使用される。
これらの製薬組成物は、無味の若しくは被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、マイクロビーズ、ナノビーズ、インプラント、パッチの形状で製剤化できる。それら通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００６７】
ヒドロキシル基が１０位置にあり、８位置のＲ2及び９位置のＲ3がＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わし、Ｒ4及びＲ5が水素原子である式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号並びに国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５に記載の方法（製造例２）に従って製造される。
【００６８】
二つの他の位置異性体は、次の方法で製造することができる。
次式（IIＡ）：
【化３３】
0004493839.tif 000020
の化合物に脱アルキル試薬を作用させて次式（IIＢ）：
【化３４】
0004493839.tif 000021
の化合物を得、次いで式（IIＢ）の化合物に
・塩基性媒体中でジオールの保護試薬を作用させて次式（IIＣ）：
【化３５】
0004493839.tif 000022
（ここで、Ｐはジオールの保護試薬の残基を表わす）
の化合物を選択的に得、この化合物にフェノールの保護試薬、ジオールの脱保護試薬、次いでアルキル化剤、次いでフェノールの脱保護試薬を続けて作用させて、８位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＤ）：
【化３６】
0004493839.tif 000023
の化合物を得るか、或いは
・フェノールの保護試薬、アルキル化剤、次いで脱保護試薬を続けて作用させて、９位置にＯＨを有する式（II）の三置換化合物に相当する次式（IIＥ）：
【化３７】
0004493839.tif 000024
の化合物を得る。
【００６９】
脱アルキル試薬とは、好ましくは、三臭化硼素又は塩化アルミニウムのような試薬を意味する。
式（IIＢ）の化合物に反応させるジオールの保護試薬は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル、又は硼砂のような硼素誘導体であることができる。
フェノールの保護試薬とは、特に、塩化又は臭化メシル又はトシルのようなハロゲン化物或いはまたベンジルトシレート又はメシレートのようなベンジル化誘導体を意味する。
ジオールの脱保護試薬とは、特に強酸、例えば塩酸、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸或いはまた酸化剤、例えば硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素を意味する。
アルキル化剤とは、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の標準的な試薬を意味する。例えば、塩化メチル又はエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル又はエチルのような硫酸アルキル或いはジアゾメタンなどが挙げられる。
脱保護試薬とは、苛性ソーダ、苛性カリ或いはまた炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基を意味する。
【００７０】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子を表わす式（II）の一置換化合物は、ヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法と類似の方法に従って製造される。
(i)次式（ａ）：
【化３８】
0004493839.tif 000025
（ここで、Ｏ−（Ａｌｋ）はアルキルカルボン酸のｍ−又はｐ−位置にあり、（Ａｌｋ）は前記の通りである）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
(ii)この化合物に次式（ｂ）：
【化３９】
0004493839.tif 000026
（ここで、Ｒ(I)及びＲ(II)は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ(I)及びＲ(II)はそれらが結合している窒素原子と共にＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有し得る５又は６員の飽和又は不飽和の複素環を表わす）
の試薬を作用させて次式（ｃ）：
【化４０】
0004493839.tif 000027
の化合物を得、
(iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ｄ）：
【化４１】
0004493839.tif 000028
（ここで、Ｈａｌ1はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
(iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ）：
【化４２】
0004493839.tif 000029
の化合物を得、
(v) この化合物に脱アルキル試薬を作用させて、所期の式（II）の一置換化合物に相当する次式（IIＦ）：
【化４３】
0004493839.tif 000030
の化合物を得る。
【００７１】
Ｒ2がＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒを表わし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、ＯＨ及びＲ2が８、９又は１０位置にある式（II）の二置換化合物は、前記のような方法に従って、次式（ａ'）：
【化４４】
0004493839.tif 000031
（ここで、Ｏ−（Ａｌｋ）及びＲ2 はアルキルカルボン酸のｍ−又はｐ−位置にあり、Ｒ2はＯ−（Ａｌｋ）又はＯ−（ＣＨ2）0-3−Ａｒ基を表わす）
の化合物から出発し、この化合物を前記の反応(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び (v)に続けて付して、所期の式（II）の二置換化合物に相当する次式（IIＧ）：
【化４５】
0004493839.tif 000032
の化合物を得る。
【００７２】
式（ａ）又は（ａ'）の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル又は酸ハロゲン化物の形成のために当業者に知られた任意のその他の試薬である。
式（ｂ）の試薬は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、又は好ましくはモルホリンとから出発して製造される。この操作は、強酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行われる。
酸ハロゲン化物に対する式（ｂ）のエナミンの作用は、好ましくは、トリエチルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。
式（ｃ）の化合物又は式（ｃ'）のその二置換均等物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサリルであってよい。
式（ｄ）の化合物又は式（ｄ'）のその二置換均等物を環化させるのに使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫である。その反応は、上記の反応と同じように、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒中で行うことができる。
式（ｅ）の化合物又は式（ｅ'）のその二置換均等物を脱アルキルして相当するフェノールを得るための試薬は、好ましくは塩化アルミニウム又は三臭化硼素である。
【００７３】
Ｒ4が水素原子と異なる式（II）の化合物は、当業者に知られた標準的な芳香族親電子性及び求核性置換によって製造される。
Ｒ5が水素原子と異なる式（II）の化合物は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法に従って、即ちハロゲン化、次いで水又は適当なアルコールの作用によって製造される。
Ｒ5 が水素原子であり且つ１−２位置に二重結合が存在する式（II）の化合物は、当業者に知られた方法に従って、特にヨーロッパ特許出願第０７２９９３３号に記載された方法に従って、即ち無水酸媒体中の脱水又は脱アルコキシルによって製造される。
５位置の環と７位置の環との間の接合が飽和である式（II）の化合物は、特に、パラジウム担持チャコールの存在下に相当する二重結合に対する標準的な水素化方法によって製造される。
Ｒ4及びＲ5の導入並びに水素化反応は、好ましくは、式（IIＡ）、（IIＤ）、（IIＥ）、（IIＦ）又は（IIＧ）の化合物について行われる。
互いにオルト位置にあるＲ2及びＲ4が前記のような−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）n −Ｏ型の環を形成する式（II）の化合物も、当業者に知られた方法に従って、特に後記の実験の部に記載の方法によって製造される。
【００７４】
また、本発明の主題は、中間体化合物としての一般式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）、（IIIｄ）及び(IIIｅ) の化合物にある。
【００７５】
以下の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものではない。
【００７６】
例１：Ｓ−［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン
【００７７】
工程Ａ：Ｏ−（９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル）・ジメチルカルバモチオエート
８位にＯ−ＣＳ−ＮＭｅ2結合の導入
国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５の製造例３に示されたように製造した２．７４ｇの９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンを３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に、４５ｍｇの水素化ナトリウム、次いで１４４ｍｇの塩化ジメチルチオカルバモイルを１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解したものを５℃で不活性雰囲気下に添加し、反応媒体を８０℃に１６時間加熱する。
重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、減圧下に蒸発させた後、４００ｍｇの粗生成物を得た。これをジクロルメタン／アセトン混合物１７−３を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。１７６ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝１３４〜１３５℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８８（ｍ）２Ｈ                ２位のＣＨ2
２．６３（ｍ）２Ｈ                ＝Ｃ−ＣＨ2
２．７５（ｍ）２．８６（ｂｓ）
３．８３（ｓ）                    ＝Ｃ−Ｎ−Ｍｅ
３．４８（ｓ）
３．８３（ｓ）                    ＝Ｃ−ＯＣＨ3
３．８８（ｓ）
６．７６（ｓ）                    Ｐｈ−Ｈ（７位のＨ）
【００７８】
工程Ｂ：Ｓ−（９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル）・ジメチルカルバモチオエート
熱分解
６３５ｍｇの上記工程で得た化合物を２６０℃で５分間加熱する。４７５ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１３６〜１３７℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８８（ｍ）                    ２位のＣＨ2
４．６６（ｍ）２．７６（ｍ）      ＝Ｃ−ＣＨ2
４．８５（ｍ）３．１０（ｍ）
３．０４（ｂｓ）３．１４（ｂｓ）  ＣＯＮＭｅ2
３．８２（ｓ）３．８６（ｓ）      ＝Ｃ−ＯＣＨ3
７．１６（ｓ）                    Ｐｈ−Ｈ（７位のＨ）
【００７９】
工程Ｃ：９，１０−ジメトキシ−８−チオール−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
加水分解：チオールの取得
４７４ｍｇの上記工程で得た化合物、１２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを７時間３０分加熱還流し、０．５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加し、反応媒体をさらに３０分間加熱還流する。ｐＨを２Ｎ塩酸により４．５に調節した後、抽出し、次いで洗浄し、減圧下に蒸発させてから５００ｍｇの所期の粗製化合物を得た。
【００８０】
工程Ｄ：Ｓ−［９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン酸エチル
アルキル化
５００ｍｇの上記工程で得た化合物、４ｍｌのジメチルホルムアミド、４００ｍｇの炭酸カリウム、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリミジン及び５２０ｍｇの４−ブロム−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］酪酸エチルを不活性雰囲気下に一緒に混合し、周囲温度で終夜攪拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させて８００ｍｇの粗生成物を得た。これをジクロルメタン／アセトン混合物１８−２を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。５６４ｍｇの所期の純化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．２７（ｔ）４．２２（ｑ）      ＣＯ2Ｅｔ
１．８７（ｍ）                    ２位のＣＨ2
２．０４（ｍ）２．２５（ｍ）      鎖のＳ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．６３（ｍ）２Ｈ
２．７５（ｍ）２Ｈ
２．８１（ｍ）２Ｈ                Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2、＝Ｃ−ＣＨ2
２．９６（ｍ）２Ｈ
３．０４（ｍ）２Ｈ
３．８０（ｓ）３．８３（ｓ）      ＝Ｃ−ＯＣＨ3
４．５１（ｍ）                    ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
５．４６（ｂｄ）                  ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
５．１２（ｓ）                    ＣＯ2−ＣＨ2−Ｐｈ
６．８１（ｓ）                    Ｐｈ−Ｈ（７位のＨ）
７．３５                          芳香族５Ｈ
【００８１】
工程Ｅ：Ｓ−［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン酸エチル
基Ｇの導入
２．５ｍｇのイソプロパノール、９ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水塩、４０ｍｇの２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩を２４０ｍｇの上記工程で得た化合物に添加し、３０分間攪拌還流する。反応媒体を減圧下に蒸発させて４００ｍｇの粗生成物を得た。これをジクロルメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物９５／５／０．５を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。２６６ｍｇの所期の化合物を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）＝０．２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．２７（ｔ）４．２０（ｑ）      ＣＯ2Ｅｔ
１．８８（ｍ）                    ２位のＣＨ2
４．０３（ｍ）２．２０（ｍ）      Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．７０〜３．１０（ｍ）１０Ｈ    Ｓ−ＣＨ2及び＝Ｃ−ＣＨ2
３．５９（ｂｓ）４Ｈ              Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
３．７４（ｓ）３．８２（ｓ）      ＣＨ3Ｏ−Ｃ＝
４．４９（ｍ，ｄｄ交換後）        ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−
５．４７（ｂｄ易動性）            ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−
５．１２（ｓ）                    ＣＯ2−ＣＨ2Ｐｈ
６．７６（ｓ）                    Ｐｈ−Ｈ（７位のＨ）
７．３５（ｍ）                    芳香族５Ｈ
【００８２】
工程Ｆ：Ｓ−［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン
１５５ｍｇの上記工程で得た化合物を３ｍｌのメタノールに溶解してなる容液に０．５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加し、周囲温度で１時間３０分攪拌する。０．５〜０．６ｍｌの２Ｎ塩酸を添加することによってｐＨを５〜６に調節した後、反応媒体を減圧下に蒸発させ、粗生成物をジクロルメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（８５−１５−１．５）を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。１２２ｍｇの所期の純化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．７５〜２．１０（ｍ）４Ｈ      ２位のＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．６０〜３．１０（ｍ）１０Ｈ    Ｓ−ＣＨ2及びＣＨ2−Ｃ＝
３．５７（ｂｓ）４Ｈ              Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
３．６９（ｓ）６Ｈ                ＣＨ3Ｏ−Ｃ＝
４．００（ｍ）                    ＣＨ−ＮＨＣＯ
〜７．１８（ｍ）                  ＣＨ−ＮＨＣＯ
５．０２（ＡＢ）                  ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2
６．８９（ｓ）                    Ｐｈ−Ｈ（７位のＨ）
７．１３〜７．４０（ｍ）          芳香族５Ｈ
【００８３】
例２：４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
【００８４】
工程Ａ：４−［（９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸エチル
１ｇの二酸化珪素（０．０６〜０．０４ｍ）及び０．５ｍｌの水を不活性雰囲気下に混合し、水が吸収されるまで２０分間攪拌し、次いで２ｍｌのジクロルメタン、１７１ｍｇのモノペルオキシフタル酸マグネシウム、２８０ｍｇの例１の工程Ｄで得た化合物及び３．６ｍｌのジクロルメタンを添加する。周囲温度で３時間攪拌した後、二酸化珪素を分離し、次いで洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。１７０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
＝Ｃ−ＮＨ          ３４２６ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ              １７２２、１６５１ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃと            １５９７、１５７７、１５５４、１５０８ｃｍ-1
芳香族とアミドII
Ｓ＝Ｏ吸収領域
【００８５】
工程Ｂ：４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
Ｇの導入、次いでけん化
操作は、例１の工程Ｅ、次いでＦにおけるようにするが、ただし、１６０ｍｇの上記工程で得た化合物から出発して実施する。１５２ｍｇの所期の純化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．６５〜２．３０（ｍ）          ２位のＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．６０〜３．２０（ｍ）１１Ｈ    ＣＨ2−Ｃ＝
３．５７（ｂｓ）３．６０  ４Ｈ    Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
３．７０（ｓ）３．７６（ｓ）      ＣＨ3Ｏ−Ｃ＝
３．７８（ｓ）６Ｈ
３．７〜４．１                    ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨＣＯ
４．９５〜５．２０（ｍ）          ＣＯ2−ＣＨ2−Ｐｈ
７．１０〜７．４０（ｍ）８Ｈ      Ｐｈ−Ｈ（７位のＨ）、芳香族Ｈ
７．７  広い                      易動性Ｈ
【００８６】
例３：４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
【００８７】
工程Ａ：４−［（９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸エチル
操作は、例２の工程Ａにおけるようにするが、ただし、１．１０ｍｇの例１の工程Ｄで得た化合物から出発し且つ３７０ｍｇ（１．２ｍｌ）の酸化剤を使用して、実施する。８０ｍｇの所期の純化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ                ３４２４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ              １７２３、１６５５ｃｍ-1共役ケトン
芳香族とアミドII    １６００、１５７８、１５０８ｃｍ-1
Ｓ＝Ｏ              １３０７、１１４２ｃｍ-1
【００８８】
工程Ｂ：４−［［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
操作は、例２の工程Ｂ（Ｇの導入、次いでけん化）におけるようにするが、ただし、７４ｍｇの上記工程で得たスルホンから出発して実施する。７６ｍｇの所期の純化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８０〜２．１５（広いｍ）      ２位のＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2
２．８４（広いｍ）                ＣＨ2−Ｃ＝
３．３０〜３．５５（ｍ）          ＣＨ2Ｘ
３．６０（ｂｓ）４Ｈ              Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
３．７０（ｓ）３．８４（ｓ）      ＣＨ3Ｏ−Ｃ＝
３．９２（ｍ）                    ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨＣＯ
７．１５（広いｍ、易動性）        ＣＨ2−ＣＨ−ＮＨＣＯ
４．９９（ＡＢ）                  ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
７．３４（ｍ）                    フェニル
７．５５                          Ｐｈ−Ｈ（７位のＨ）
７．９０（ｓｈ）                  易動性Ｈ
【００８９】
例４：Ｓ−［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン
【００９０】
工程Ａ：Ｏ−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］・ジメチルカルバモチオエート
２．１４ｇの８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレネート（１）オン（国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５の製造例７に示されたように製造した）を１５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を４５０ｍｇの水素化ナトリウムに滴下する。水素の放出が終った後、混合物を０℃／＋５℃に冷却し、１．６５ｇの塩化ジメチルチオカルバモイルを添加し、次いで反応媒体を５０℃±５℃で３時間加熱し、周囲温度で１６時間攪拌し続ける。次いで、２００ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液を半分づつ注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ  ９５−５）、２．４５ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１１６℃〜１１８℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ              １６４０ｃｍ-1
共役系と            １６０４、１５９４、１５７０、１５３７、
芳香族              １４９６ｃｍ-1
【００９１】
工程Ｂ：Ｓ−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］・ジメチルカルバモチオエート
２．４ｇの上記工程で得た化合物をほぼ２６０℃で６分間加熱攪拌する。冷却した後、ジクロルメタンを添加し、次いでシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ  ９５−５）、１．９７ｇの所期の化合物を得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ              １６５４ｃｍ-1
芳香族              １５９７、１５８８、１５５０、１４８５ｃｍ-1
【００９２】
工程Ｃ：８−メルカプト−２，３，５，６−テトラヒドロ−４−（１Ｈ）−ベンゾ［ｅ］アズレン
１００ｍｇの上記工程で得た化合物を１ｍｌのエチレングリコールに導入し、８７０ｍｇの苛性カリを１ｍｌの水中に含む溶液の０．１ｍｌを添加し、次いで３０分間加熱還流し、反応媒体を周囲温度に戻し、２Ｎ塩酸をｐＨ＝３〜４になるまで添加し、ジクロルメタンで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ  ９７−３）した後、５６ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ              １６３９ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃと芳香族      １５９５、１５４９、１４８９ｃｍ-1
【００９３】
工程Ｄ：Ｓ−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン酸エチル
１．２８ｇの炭酸カリウム、６４ｍｇの４−ジメチルアミノピリミジン及び１．６７ｇの４−ブロム−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸エチル（国際特許出願ＷＯ９７／３４８６５の製造例の製造例８に記載されたメチルエステルと類似の態様で製造した）を、７３８ｇの工程Ｃで得た化合物を１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に添加する。
４０分間攪拌し、反応媒体を６０ｍｌの水に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−アセトン  ９８−２）し、１．４６ｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ                ３４２４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ              １７２２（ｍａｘ、複合）、１６３９ｃｍ-1
芳香族とアミドII    １５９２、１５４５、１５０７ｃｍ-1
【００９４】
工程Ｅ：Ｓ−［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン酸エチル臭化水素酸塩
２６０ｍｇの工程Ｄで得た化合物を２．５ｍｌのイソプロパノールに溶解してなる溶液を１１ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸及び１１５ｍｇの２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩の存在下に１３時間加熱還流する。反応媒体を周囲温度に戻し、不溶性部分を還流しながらメタノールに溶解し、次いで冷却し、結晶を分離し、２９９ｍｇの所期の化合物を回収した。Ｍｐ＝２２６〜２２７℃。
【００９５】
工程Ｆ：Ｓ−［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ＤＬ−ホモシステイン
２５０ｍｇの工程Ｅで得た化合物を２０ｍｌのメタノールに溶解してなるものを１ｍｌの２Ｎ苛性ソーダの存在下に４５分間攪拌還流する。反応媒体を周囲温度に戻し、２Ｎ塩酸によりｐＨ５〜６に酸性化し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を１００ｍｌのジクロルメタン／メタノール５０／５０混合物で溶解し、溶媒を再度蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ８０／２０／４）、１８１ｍｇの所期の化合物を回収した。Ｍｐ＝約１６０℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８３（ｍ）（２Ｈ）      ９位のＣＨ2
１．９４（ｍ）（２Ｈ）      ＣＨ2鎖
２．７１（ｂｓ）（４Ｈ）    ＝Ｃ−ＣＨ2及びΦ−Ｓ−ＣＨ2
２．８７（ｂｓ）（４Ｈ）
３．００（ｍ）（２Ｈ）
３．５５（ｂｓ）（４Ｈ）    ＝Ｎ−ＣＨ2
３．９９（ｑ）（１Ｈ）      ＝Ｃ−ＣＨ−Ｎ−Ｃ＝
５．０２（ｂｓ）（２Ｈ）    ＣＯＯ−ＣＨ2−Φ
約７．１３〜７．３８（ｍ）（８Ｈ）  Φ−Ｃ及び芳香族Ｈ
【００９６】
例５：４−［［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸の塩酸塩
【００９７】
工程Ａ：４−［［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸エチル
２．５ｍｌの水を５ｇの二酸化珪素に滴下し、反応媒体を２０分間攪拌し、１．０５ｇのモノペルオキシフタル酸マグネシウム及び２５ｍｌのジクロルメタンを添加し、２０分間攪拌し、０．３１ｇの例４の工程Ｄで得た化合物を５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなるものを添加し、１時間攪拌し、次いでろ過し、ジクロルメタンですすぎ、反応媒体をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−アセトン  ９５／５）、３０２ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ                ３４２３ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ              １７２２−１６５０ｃｍ-1
芳香族とアミドII    １６０１、１５８９、１５０７ｃｍ-1
ＳＯ2                １３０４、１１４９ｃｍ-1
【００９８】
工程Ｂ：４−［［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸エチルの臭化水素酸塩
操作は、例４の工程Ｅにおけるようにするが、出発時に２９０ｍｇの工程Ａで得た化合物、３ｍｌのイソプロパノール、１１０ｍｇの２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩及び１０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を使用して、実施する。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．５）、１９４ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２０．９〜２１０℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．１４（ｔ）４．０８（ｑ）  ＣＯＯＥｔ
約１．９０（ｍ）              ９位のＣＨ2
約２．０５（ｂｍ）            中央のＣＨ2
２．７３（ｌ）（２Ｈ）        ＝Ｃ−ＣＨ2
２．９０〜３．００（６Ｈ）
３．７２（ｂｓ）              ＝Ｎ−ＣＨ2
４．１７（ｍ）（１Ｈ）        ＝Ｃ−ＣＨ−Ｎ−Ｃ＝
５．００（ＡＢ）              ＣＯＯ−ＣＨ2−Φ
約７．３４（１）              Φ−Ｃ
７．６０（ｄ，Ｊ＝８）        芳香族＝ＣＨ
７．７５〜７．８５（３Ｈ）    及び＝Ｃ−ＮＨ
１１．０６（ｂｓ）            易動性Ｈ
【００９９】
工程Ｃ：４−［［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルホニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸の塩酸塩
操作は、例４の工程Ｆにおけるようにするが、出発時に２４８ｍｇの上記工程Ｂで得た化合物及び１ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを２０ｍｌのメタノールに溶解したものを使用して、実施した。
ｐＨ＝５〜６に調節した後、反応媒体を半分まで濃縮し、分離し、水、次いで氷冷メタノールですすぎ、次いでエーテルですすぎ、４０℃で減圧下に乾燥し、２２７ｍｇの粗生成物を得た。これを１Ｎ塩酸で溶解し、生成したガム質をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水洗し、乾燥し、２０８ｍｇの所期の化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
３．７０（ｓ）                Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
７．６０（ｄ、Ｊ＝８）        Ｈ1
７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８）  Ｈ2
７．８３（ｄ，Ｊ＝２）        Ｈ4
２．７８（ｍ）２Ｈ            ５−６−８及び１０位のＣ−ＣＨ2
２．９７（ｍ）６Ｈ
１．８〜２．０５              ９位のＣＨ2
３．２８（ｍ）                ＳＯ2ＣＨ2
１．８〜２．０５              Ｃ−ＣＨ2−Ｃ
４．０９（ｍ，ｄｄ，Ｊ＝５．９交換後）ＣＨ−Ｎ−
７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５）    易動性ＮＨ−Ｃ−Ｏ
５．００（ＡＢ系）            ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ  ＣＢｚ
約７．３４（ｍ）              Φ
８．２５、２１．３６          易動性Ｈ
【０１００】
例６：４−［［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
【０１０１】
工程Ａ：４−［［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−オキソ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸エチル
操作は、例５の工程Ａにおけるようにするが、出発時に１．２５ｇの二酸化珪素、０．６３ｍｌの水、２１０ｍｇのモノペルオキシフタル酸マグネシウム、６ｍｌのジクロルメタン、３００ｍｇの例４の工程Ｄで得た化合物を３ｍｌのジクロルメタンに溶解してなるものを使用して、実施した。２１７ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ                ３４２５ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ              １７２１−１６４７ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃと            １５９９、１５８８、１５０８ｃｍ-1
芳香族とアミドII
Ｓ→Ｏ              １０４４ｃｍ-1
【０１０２】
工程Ｂ：４−［［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸エチル
操作は、例５の工程Ｂにおけるようにするが、出発時に２１０ｍｇの工程Ａで得た化合物、２．２ｍｌのイソプロパノール、８８ｍｇの２−ヒドラジン−２−イミダゾリン臭化水素酸塩及び８ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を使用して、実施する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．５）、２２５ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＮＨ                ３４５０ｃｍ-1（ｍａｘ）
Ｃ＝Ｏ              １７２１ｃｍ-1（ｍａｘ）
Ｃ＝Ｎ  Ｃ＝Ｃと    １６４４（ｓｈ，ｆ）、１６２３（ｍａｘ，Ｆ）、
芳香族とアミドII    １５４４、１５０６、１４８８ｃｍ-1
Ｓ→Ｏ              １０４４ｃｍ-1
【０１０３】
工程Ｃ：４−［［４−［（２−イミダゾリジニリデン）ヒドラゾノ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンゾ［ｅ］アズレニル］スルフィニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
操作は、例４の工程Ｆにおけるようにするが、出発時に２２５ｍｇの工程Ｂで得た化合物、８ｍｌのメタノール及び１ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを使用すると共に８時間加熱還流しながら、実施する。１７７ｍｇの所期の化合物を回収した。
Ｍｐ＝１９１〜１９２℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．６０〜２．２０（ｍ）４Ｈ      中央のＣＨ2
２．６５〜３．１０（ｍ）約１１Ｈ  ＣＨ2−Ｏ
約３．５７（広いｓ）約４Ｈ        Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
３．９６（ｍ）                    ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ2
５．００（ｓ）５．０１（ｓ）      ＣＯ2ＣＨ2Φ
７．１５〜７．５０（ｍ）約８Ｈ    芳香族とエチルエーテル
（ＣＨ2ＳＯは遮蔽されたものと想定される）
【０１０４】
製薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例１の化合物・・・・５０ｍｇ
・補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）・・・・１錠１２０ｍｇとするに要する量
【０１０５】
本発明の化合物の薬理学的研究
１．結合：ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体（αvβ3）の置換についての本発明の化合物の研究
プロトコール
９６−ウエルのＭａｘｉＳｏｒｐプレートに１００μｌのヒトビトロネクチン（ヤトーゴ他、Ｃｅｌｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  １３：２８１−２９２（１９８８）を参照）を２μｇ／ｍｌの量で４℃で終夜コーチングする（コーチング用緩衝液で希釈）。
翌日、ウエルを空にし、次いでリガンド（ビトロネクチン）を穏やかに撹拌しながら周囲温度で１時間固定させる（固定用緩衝液を参照）。
ウエルを６回洗浄し（洗浄用緩衝液を参照）、次いで下記の物質を各ウエルにその順序で添加する。
・４０μｌのインキュベーション用緩衝液、
・１０μｌの被検化合物の希釈液（化合物をＤＭＳＯ−Ｈ2Ｏ の５０／５０混合物で希釈する）、
・５０μｌのヒトαvβ3受容体（ピテラ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８７），１４４：４７５を参照）（受容体のバッチに従って及びリガンドに従って適合するようにインキュベーション用緩衝液で希釈）。
リガンド、ヒトαvβ3受容体及び被検化合物を穏やかに攪拌しながら周囲温度で３時間インキュベーションする。
ウエルを再び６回洗浄し、次いで、１００μｌの、ペルオキシダーゼに結合させた抗−受容体である４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体の存在下に穏やかに攪拌しながら周囲温度で２時間インキュベーションする（この４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体はインキュベーション用緩衝液で希釈する。希釈は、受容体のバッチに従って適合されるべきである）。
次いで、ウエルを６回洗浄してから、リガンド−受容体の結合をペルオキシダーゼ・デベロッパーキット（ＴＭＢマイクロウエル・ペルオキシダーゼ・基質システム・カークガード：Ｒｅｆ．ｃａｔ．５０−７６−００）により測定する。
このキットは、基質（３，３，５'，５'−テトラメチルベンジジン、０．４ｇ／ｌ）の瓶Ａ及び瓶Ｂ（くえん酸塩／くえん酸緩衝液中０．０２％のＨ2Ｏ2）を含む。即座に、Ａの容量をＢの容量と混合し、次いで反応混合物を１００μｌ／ウエルの割合で分配する。酵素反応をビトロネクチン／αvβ3のために１２時間にわたり発現させ、その発現を１００μｌの１Ｍ燐酸の添加により停止させる。
光学密度を４５０ｎｍで測定する。
【０１０６】
緩衝液
・コーチング用緩衝液：炭酸塩０．０５Ｍ、ＮａＯＨ  ｐＨ９．６、
・固定用緩衝液：０．５％のＢＳＡを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）、
・洗浄用緩衝液：０．０５％のツイーン２０を含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）、
・下記の物質を含有するインキュベーション用緩衝液：
５０ｍＭのＴＲＩＳ  ｐＨ７．４
０．５％のＢＳＡ
０．０５％のツイーン２０
１ｍＭのＭｎＣｌ2
５０μＭのＣａＣｌ2
５０μＭのＭｇＣｌ2
１００ｍＭのＮａＣｌ
【０１０７】
結果の表出
次の曲線：各被検化合物の濃度の対数の関数としてのヒトビトロネクチンの結合率％を引く。
各化合物について、ＩＣ50を次式：
ＩＣ50  ＝  （ＢＯ＋Ｂｍｉｎ）／２
（ここで、ＢＯ＝化合物の不存在下での最大の結合、Ｂｍｉｎ＝最高濃度の化合物の存在下での最小の結合）
に従って決定する。
【０１０８】
結果：
【表１】
0004493839.tif 000033