(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化３】
0004580866.tif 000025
を有する化合物であって；
ここで：
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、＝ＣＨ−であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちのその他の３つの各々は、独立して、＝Ｎ−または＝ＣＨ−から選択され；
Ｘ’は、ＯまたはＮＲｘから選択され；
Ｒｘは、Ｈ、脂肪族、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族）または−Ｃ（Ｏ）−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（脂肪族）であり；
Ｒ１は、必要に応じて４個までの置換基で置換されたＣ２〜Ｃ８のアルキニルであって、該置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（環状脂肪族）もしくはＮＨ（脂肪族）、Ｎ（環状脂肪族）２もしくはＮ（脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（環状脂肪族）もしくは−Ｏ（脂肪族）、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（環状脂肪族）もしくは−ＣＯ２（脂肪族）、−Ｏ（ハロ−環状脂肪族）もしくは−Ｏ（ハロ−脂肪族）、またはハロ−（環状脂肪族）もしくはハロ−（脂肪族）から選択され；そして
ここで該アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の２個までの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、もしくは−ＮＲｘ−で置換され得る、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化４】
0004580866.tif 000026
【化５】
0004580866.tif 000027
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式：
【化７】
0004580866.tif 000028
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、表１
【表１−１】
0004580866.tif 000029
【表１−２】
0004580866.tif 000030
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬学的組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ＴＡＣＥを阻害するための薬学的組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項７】
哺乳動物において、ＴＮＦ−αのインビボ細胞生産またはインビボ細胞放出を阻害するための薬学的組成物であって、請求項５に記載の組成物を含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
哺乳動物において、ＴＡＣＥ媒介性疾患を処置するための薬学的組成物であって、請求項５に記載の組成物を含有する、薬学的組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物において、疾患を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、請求項５に記載の組成物を含有し、該疾患は、関節炎、炎症、炎症性腸疾患、およびクローン病から選択される、薬学的組成物。
【請求項１０】
哺乳動物において、細胞膜からのＴＮＦ−αの切断を阻害するための薬学的組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ＴＡＣＥを阻害する化合物、その組成物、ならびに疾患を処置するためにそれらの化合物および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アダマリシン（Ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）（「ＡＤＡＭ」）は、亜鉛の金属エンドペプチダーゼにおける酵素のサブファミリーである。ＡＤＡＭは、金属プロテイナーゼ様ドメインに加えてディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｉｇｒｉｎ）ドメインを含む。少なくとも２３個の別個のＡＤＡＭが、これまで同定されている。
【０００３】
ＡＤＡＭ−１７（腫瘍壊死因子−α変換酵素（本明細書中以下、「ＴＡＣＥ」）としても公知）は、最も周知のＡＤＡＭである。ＴＡＣＥは、細胞結合腫瘍壊死因子−α（「ＴＮＦ−α」）の切断をつかさどる。ＴＮＦ−αは、多くの感染性疾患および自己免疫疾患に関与する。さらに、ＴＮＦ−αは、敗血症および敗血症性ショックに見られる炎症性応答における主要なメディエーターである。２つの型のＴＮＦ−αがあり、それらは２６ｋＤの相対分子量を有するＩＩ型膜タンパク質、および特異的タンパク質分解性切断によって、上記細胞結合タンパク質から生成する可溶性の１７ｋＤの形態である。ＴＮＦ−αのその可溶性の１７ｋＤの形態は、上記細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な影響に関与する。ＴＮＦ−αのこの形態はまた、合成部位から離れた部位で作用し得る。従って、ＴＡＣＥのインヒビターは、可溶性のＴＮＦ−αの生成を予防し、そして従って、その可溶性因子の有害な影響を予防する。
【０００４】
種々のＴＡＣＥインヒビターが当該分野で公知であるが、これらの分子の多くは、ペプチド性およびペプチド様であり、それらの分子はバイオアベイラビリティーの問題および薬物動態学の問題が欠点としてある。加えて、これらの分子の多くは、非選択的であり、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび、特にＭＭＰ−１の強力なインヒビターである。ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ−１）の阻害は、ＭＭＰインヒビターの治験において、関節痛を引き起こすと見なされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＴＮＦ−αに関連する疾患の処置のために、選択的で、経口なバイオアベイラビリティがあり、非ペプチド性であるＴＡＣＥインヒビターに対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、  式（Ｉ）：
【０００７】
【化１２】
0004580866.tif 000002
の化合物に関し；
ここで：
環Ａは、２つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて０〜３個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘから選択され；
ここで環Ａは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環または複素環式環へ縮合され；
ここで環Ａ中の２つの環原子は、必要に応じて１〜３個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環Ａ中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒｘは、Ｈ、脂肪族、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族）、または−Ｃ（Ｏ）−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（脂肪族）であり；
Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、−ＣＨ＝、−Ｃ≡、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、必要に応じて４個までの置換基で置換されたＣ２〜Ｃ８のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ａｒ、環状脂肪族、ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（環状脂肪族）もしくはＮＨ（脂肪族）、Ｎ（環状脂肪族）２もしくはＮ（脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（環状脂肪族）もしくは−Ｏ（脂肪族）、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（環状脂肪族）もしくは−ＣＯ２（脂肪族）、−Ｏ（ハロ−環状脂肪族）もしくは−Ｏ（ハロ−脂肪族）、またはハロ−（環状脂肪族）もしくはハロ−（脂肪族）から選択され；そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の２個までの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、もしくは−ＮＲｘ−で置換され得る。
【０００８】
本発明はまた、その組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いて疾患を処置する方法に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、  式（Ｉ）：
【００１０】
【化１３】
0004580866.tif 000003
を有する化合物に関し；
ここで：
環Ａは、２つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて０〜３個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘから選択され；
ここで環Ａは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環または複素環式環へ縮合され；
ここで環Ａ中の２つの環原子は、必要に応じて１〜３個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環Ａ中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒｘは、Ｈ、脂肪族、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族）、または−Ｃ（Ｏ）−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（脂肪族）であり；
Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、−ＣＨ＝、−Ｃ≡、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、必要に応じて４個までの置換基で置換されたＣ２〜Ｃ８のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ａｒ、環状脂肪族、ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（環状脂肪族）もしくはＮＨ（脂肪族）、Ｎ（環状脂肪族）２もしくはＮ（脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（環状脂肪族）もしくは−Ｏ（脂肪族）、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（環状脂肪族）もしくは−ＣＯ２（脂肪族）、−Ｏ（ハロ−環状脂肪族）もしくは−Ｏ（ハロ−脂肪族）、またはハロ−（環状脂肪族）もしくはハロ−（脂肪族）から選択され；そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の２個までの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、もしくは−ＮＲｘ−で置換され得る。
【００１１】
本明細書で使用される場合、そうではないと示されない限り、以下の定義が適用される。
【００１２】
語句「必要に応じて置換された」は、語句「置換または無置換の」と交換可能に使用される。そうではないと示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得、そして各置換は他の置換から独立している。
【００１３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書で使用される場合には、直鎖または分枝鎖の、置換または無置換の炭化水素鎖を意味し、その炭化水素鎖は、完全に飽和している（アルキル）か、または不飽和である（アルケニルまたはアルキニル）である。そうではないと特定されない限り、脂肪族基は、１〜１２個の炭素原子を有する。好ましくは、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を有する。上記脂肪族中の２個までの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲｘ−で置換され得る。
【００１４】
用語「環状脂肪族」とは、３員〜８員の単環式炭化水素環もしくは８員〜１２員の二環式炭化水素環を意味し、その単環式炭化水素環もしくは二環式炭化水素環は完全に飽和である（例えば、シクロアルキル）か、またはそれは１つ以上の不飽和単位を含むが（例えば、シクロアルケニル）、芳香族ではなく、そしてその分子の残りへの単一の結合点を有する。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」とは、そうではないと特定されない限り、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態、ならびに任意の塩基性窒素の４級化された形態を含む。また、用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和環または部分的に不飽和な環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
【００１６】
用語「不飽和の」とは、本明細書中で使用される場合、二重結合または三重結合を意味する。各々のそのような結合は、１つの不飽和単位を構成する。
【００１７】
用語「アリール」とは、単独で使用され、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きい部分の一部として使用され、全部で５環員〜１４環員を有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで、この系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてここでこの系内の各環は、
３環員〜７環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。フェニルは、アリールの一例である。
【００１８】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環状脂肪族」、もしくは「複素環式」とは、本明細書中で使用される場合、合計で５〜１４個の環員を有する非芳香族単環式環系、非芳香族二環式環系または非芳香族三環式環系をいい、そこでは１つ以上の環員はヘテロ原子であり、ここでその系の各環は、３〜７環員を含有する。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用され、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような、より大きい部分の一部として使用されて、単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１つ以上のヘテロ原子を含有する。そうではないと特定されない限り、そのような環系は、合計で５〜１５個の環員を有し、ここでその系の各環は、３〜７個の環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２０】
アリール基（アラルキル基、アラルコキシ基、アリールオキシアルキル基などを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル基およびヘテロアリールアルコキシ基などを含む）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基としては、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、必要に応じてＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、または−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ（ここでｑは０〜２である）が挙げられ、そしてここで、各ＲＯは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、無置換の５員〜６員ヘテロアリール環もしくは無置換の５員〜６員複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいはここでＲＯの２つの出現例が、同じ置換基上または異なる置換基上で一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、そのヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ＲＯの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００２１】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、一つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基の飽和炭素上、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基としては、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙された置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して水素または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００２２】
非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または無置換の５員〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環式環であるか、またはここで同じ置換基または異なる置換基上のＲ＋の二つの独立した出現例は、一緒になって５員〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、そのヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００２３】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和されていても、または１つ以上の不飽和単位を有していてもよい直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖をいい、この分子の残りへの２点の結合点を有する。
【００２４】
置換基または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件の不在下で、少なくとも一週間の間、４０℃以下の温度で保存される場合、実質的に変化しない化合物である。
【００２５】
本発明の特定の化合物は、互変異性の形態で存在し得ることが当業者には理解され、上記化合物のすべてのそのような互変異性の形態は、本発明の範囲内である。そうではないと明言されない限り、本明細書中で示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態；すなわち、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置を含むことを意味する。それ故に、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内にある。そうではないと明言されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の、同位体が富んだ原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富んだ炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツール、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００２６】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、２個までの不飽和単位および上記窒素原子に加えて０〜３個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４員の複素環式環、５員の複素環式環、または７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００２７】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００２８】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００２９】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４員の複素環式環である。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個のヘテロ原子を含む、一置換の４員の複素環式環である。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個のヘテロ原子を含む、無置換の４員の複素環式環である。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個のヘテロ原子を含む、４員の複素環式環であり、そしてここで環Ａ中の２つの環原子は、必要に応じて１〜３個の原子で架橋されて、シクロアルキル環もしくは複素環式環を形成するか、あるいはここで環Ａ中の環原子は、必要に応じて二置換されてスピロ環を形成し、ここでそのスピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００３３】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００３４】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、１つの不飽和単位を有し、そして上記窒素原子に加えて２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００３５】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択され、そしてここで上記環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族に縮合される。
【００３６】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員の複素環式環であり、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘである。
【００３７】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員の複素環式環であり、ここで上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘである。
【００３８】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、一置換の５員の複素環式環であり、ここで上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘである。好ましくは、上記へテロ原子はＯである。
【００３９】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個のヘテロ原子を含む、一置換の５員の複素環式環である。
【００４０】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個のヘテロ原子を含む、無置換の５員の複素環式環である。
【００４１】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて３個までのヘテロ原子を含む、５員の複素環式環であり、そしてここで環Ａ中の２つの環原子は、必要に応じて１〜３個の原子で架橋されて、シクロアルキル環または複素環式環を形成するか、あるいはここで環Ａ中の環原子は、必要に応じて二置換されてスピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、２つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて０〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００４３】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、１つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて０〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００４４】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００４５】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、２つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて１〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００４６】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、１つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて１〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００４７】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００４８】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１〜２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００４９】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された６員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、一置換の６員の複素環式環であり、ここで上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５１】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、無置換の６員の複素環式環であり、ここで上記ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５２】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、無置換の６員の複素環式環であり、ここで上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５３】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて３個までのヘテロ原子を含む、６員の複素環式環であり、そしてここで環Ａ中の２つの環原子は、必要に応じて１〜３個の原子で架橋されて、シクロアルキル環または複素環式環を形成するか、あるいはここで環Ａ中の環原子は、必要に応じて二置換されてスピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環である。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５６】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５７】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を含む、一置換の７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【００５８】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個のヘテロ原子を含む、一置換の７員の複素環式環である。
【００５９】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０個のヘテロ原子を含む、無置換の７員の複素環式環である。
【００６０】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子に加えて０〜３個のヘテロ原子を含む、７員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲｘから選択され、ここで環Ａ中の２つの環原子は、必要に応じて１〜３個の原子で架橋されて、シクロアルキル環または複素環式環を形成するか、あるいはここで環Ａ中の環原子は、必要に応じて二置換されてスピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環である。
【００６１】
好ましい実施形態によれば、環Ａに縮合される環は、フェニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インデニル、ナフチル、アズリニル、もしくはアントラセニルまたは：
【００６２】
【化１４】
0004580866.tif 000004
【００６３】
【化１５】
0004580866.tif 000005
【００６４】
【化１６】
0004580866.tif 000006
から選択され、ここでＲは、脂肪族、アラルキル、複素環式、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。
【００６５】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−に結合した上記窒素原子を含んでピロリジニル環である。
【００６６】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子を含んで：
【００６７】
【化１７】
0004580866.tif 000007
である。
【００６８】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子を含んで：
【００６９】
【化１８】
0004580866.tif 000008
である。
【００７０】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、上記窒素原子を含んで：
【００７１】
【化１９】
0004580866.tif 000009
である。
【００７２】
好ましい実施形態によれば、環Ａは、３個までの置換基を含む。別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、２個までの置換基を含む。別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、１個までの置換基を含む。別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、無置換である。
【００７３】
環Ａ上の好ましい置換基としては、脂肪族、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＯＨ、カルボキシ、オキソ、アミド、シアノ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、チオ脂肪族、カルボキシ脂肪族、脂肪族−オキシカルボニル、脂肪族−カルボニル脂肪族、脂肪族−環状脂肪族、脂肪族−環状脂肪族−脂肪族、脂肪族スルホニル、アリール、アリール−脂肪族、アリール−脂肪族−オキシ脂肪族、アリール（脂肪族−カルボニル）脂肪族、アリールカルバモイル脂肪族、ヘテロシクリルカルバモイル脂肪族、脂肪族−カルバモイル脂肪族、環状脂肪族−カルバモイル脂肪族、ジアリール−脂肪族、アリール（カルボキシ脂肪族）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、環状脂肪族、環状脂肪族−カルボニル、環状脂肪族−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−脂肪族、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−脂肪族が挙げられる。
【００７４】
別の好ましい実施形態によれば、環Ａは、必要に応じて３個までの置換基を含み、
ここで：
第１の上記置換基は、存在する場合には、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択され、
第２の上記置換基は、存在する場合には、ＲｘまたはＲ４から選択され、そして
第３の上記置換基は、存在する場合には、Ｒｘであり；
ここで：
各Ｒｘは、独立して、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ−Ｙから選択され；
ここでｎは、０、１または２であり；そして
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６から選択され；
各Ｒ２は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−分枝鎖アルキル、あるいは（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）−分枝鎖アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）−分枝鎖アルキニルから選択され；そして各Ｒ２は、必要に応じて２個までの置換基を含み、ここで：
第１の上記置換基は、存在する場合には、Ｒｘ、Ｒ４およびＲ５から選択され、
第２の上記置換基は、存在する場合には、Ｒｘであり；
各Ｒ４は、独立して、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２から選択され；
各Ｒ５は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり；そして各Ｒ５は、必要に応じて３個までの置換基を含み、それらの置換基の各々は、存在する場合には、Ｒ１であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−分枝鎖アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）−分枝鎖アルケニルから選択され；そして各Ｒ６は必要に応じて置換基を含み、その置換基は、Ｒ７であり；
Ｒ７は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり；そして各Ｒ７は、必要に応じて２個までの置換基を含み、それらの置換基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）−分枝鎖アルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから選択され；
ここで、ｎは０、１または２であり；そして
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【００７５】
用語「アミノ保護基」とは、窒素原子に結合され得る適切な化学基をいう。用語「保護された」とは、その指定された官能基が適切な化学基（保護基）に結合された場合をいう。適切なアミノ保護基および保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｉｔｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）中に記載され、そして本発明において使用される特定の具体的な化合物において例示される。
【００７６】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は、必要に応じて３個までの置換基で置換されたＣ２〜Ｃ８のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ａｒ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ芳香族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロ−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、またはハロ−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族から選択される。
【００７７】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニルである。
【００７８】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は、２−ブチニルである。
【００７９】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、必要に応じて置換された単環式アリール環または必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール環である。
【００８０】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、置換基を備えた芳香族環系であって、その置換基は、上記環系のπ−スタッキング相互作用に携わる能力を高める。そのような置換基は、当業者に周知である。
【００８１】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロ芳香族環である。
【００８２】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、フェニルである。
【００８３】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インデニル、ナフチル、アズリニル、またはアントラセニルである。
【００８４】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニルまたはフラニルである。
【００８５】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピリジニルである。
【００８６】
別の好ましい実施形態によれば、Ａｒは、ピリジニルである。
【００８７】
別の好ましい実施形態によれば、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘである。別の好ましい実施形態によれば、Ｘは、−ＣＨ２−である。別の好ましい実施形態によれば、Ｘは、ＯまたはＳである。別の好ましい実施形態によれば、Ｘは、Ｏである。別の好ましい実施形態によれば、Ｘは、ＮＨである。別の好ましい実施形態によれば、Ｘは、ＮＲｘである。
【００８８】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ’）：
【００８９】
【化２０】
0004580866.tif 000010
の化合物を提供し、
ここで：
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、＝ＣＨ−であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちのその他の３つの各々は、独立して、＝Ｎ−または＝ＣＨ−から選択され；
Ｘ’は、ＯまたはＮＲｘから選択され；
Ｒｘは、Ｈ、脂肪族、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族）または−Ｃ（Ｏ）−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（脂肪族）であり；
Ｒ１は、必要に応じて４個までの置換基で置換されたＣ２〜Ｃ８のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（環状脂肪族）もしくはＮＨ（脂肪族）、Ｎ（環状脂肪族）２もしくはＮ（脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（環状脂肪族）もしくは−Ｏ（脂肪族）、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（環状脂肪族）もしくは−ＣＯ２（脂肪族）、−Ｏ（ハロ−環状脂肪族）もしくは−Ｏ（ハロ−脂肪族）、またはハロ−（環状脂肪族）もしくはハロ−（脂肪族）から選択され；そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の２個までの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、もしくは−ＮＲｘ−で置換され得る。
【００９０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下のとおりである。
【００９１】
【化２１】
0004580866.tif 000011
【００９２】
【化２２】
0004580866.tif 000012
【００９３】
【化２３】
0004580866.tif 000013
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、式１または式１Ｂの化合物を提供する。
【００９４】
【化２４】
0004580866.tif 000014
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、以下の表１から選択される化合物を提供する。
【００９５】
【表１−１】
0004580866.tif 000015
【００９６】
【表１−２】
0004580866.tif 000016
別の実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩ）：
【００９７】
【化２５】
0004580866.tif 000017
の化合物を提供し、
ここで：
環Ａは、２つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の環状脂肪族環であるか；または
環Ａは、２つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環であって、ここで上記Ｓ（Ｏ）２基に結合した炭素原子以外の環Ａ中の１〜３個の環原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘから選択され；
ここで環Ａは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環、または複素環式環に縮合され；
ここで環Ａ中の２つの環原子は、必要に応じて１〜３個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環Ａ中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒｘは、Ｈ、脂肪族、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族）または−Ｃ（Ｏ）−（脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（脂肪族）であり；
Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、−ＣＨ＝、−Ｃ≡、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、必要に応じて３個までの置換基で置換されたＣ２〜Ｃ８のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ａｒ、環状脂肪族、ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（環状脂肪族）もしくはＮＨ（脂肪族）、Ｎ（環状脂肪族）２もしくはＮ（脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（環状脂肪族）もしくは−Ｏ（脂肪族）、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（環状脂肪族）もしくは−ＣＯ２（脂肪族）、−Ｏ（ハロ−環状脂肪族）もしくは−Ｏ（ハロ−脂肪族）、またはハロ−（環状脂肪族）もしくはハロ−（脂肪族）から選択され；そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の２個までの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、もしくは−ＮＲｘ−で置換され得る。
【００９８】
好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物中の環Ａは、２つまでの不飽和単位を有する、５員〜７員の、必要に応じて置換された環状脂肪族環である。
【００９９】
好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物中の環Ａは、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチルまたは必要に応じて置換されたシクロヘキシルである。
【０１００】
別の好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物中の環Ａは、シクロブチルである。
【０１０１】
別の好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物中の環Ａは、シクロペンチルである。
【０１０２】
別の好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物中の環Ａは、シクロヘキシルである。
【０１０３】
別の好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物中の環Ａは、必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環であり、その複素環式環は、２つまでの不飽和単位を有し、ここで上記Ｓ（Ｏ）２基に結合した炭素原子以外の環Ａ中の１〜３個の環原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘから選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物中のラジカルＸ、Ａｒ、およびＲ１、ならびにそれらの上の置換基についての好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物についてのラジカルＸ、Ａｒ、およびＲ１、ならびにそれらの上の置換基と同一である。
【０１０５】
別の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の環Ａ（上記チオ基、窒素原子、および上記スルホニル基を含む）は、以下：
【０１０６】
【化２６】
0004580866.tif 000018
から選択される。
【０１０７】
別の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の環Ａ（上記チオ基、窒素原子、および上記スルホニル基を含む）は、以下：
【０１０８】
【化２７】
0004580866.tif 000019
から選択され、ここでＲは、上に規定されるとおりである。
【０１０９】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０１１０】
【化２８】
0004580866.tif 000020
の化合物を提供し；
ここで：
ｎは、０〜４であり；
Ｒｘは、Ｈ、脂肪族、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族）または−Ｃ（Ｏ）−（環状脂肪族）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（脂肪族）であり；
Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、−ＣＨ＝、−Ｃ≡、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、必要に応じて３個までの置換基で置換されたＣ２〜Ｃ８のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ａｒ、環状脂肪族、ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（環状脂肪族）もしくはＮＨ（脂肪族）、Ｎ（環状脂肪族）２もしくはＮ（脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（環状脂肪族）もしくは−Ｏ（脂肪族）、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（環状脂肪族）もしくは−ＣＯ２（脂肪族）、−Ｏ（ハロ−環状脂肪族）もしくは−Ｏ（ハロ−脂肪族）、またはハロ−（環状脂肪族）もしくはハロ−（脂肪族）から選択され；そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の２個までの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、もしくは−ＮＲｘ−で置換され得る。
【０１１１】
好ましい実施形態によれば、ｎは１〜３である。
【０１１２】
別の好ましい実施形態によれば、ｎは２である。
【０１１３】
別の好ましい実施形態によれば、ｎは１である。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）の化合物中のＡｒ、Ｘ、およびＲ１、ならびにそれらの上の置換基の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物についてのＡｒ、Ｘ、およびＲ１、ならびにそれらの上の置換基と同一である。
【０１１５】
本発明の範囲は、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグを含む。「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を（直接的にかまたは間接的に）提供し得る塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物が哺乳動物に投与された場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるプロドラッグ、または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を、その親種に比べて高めるプロドラッグである。
【０１１６】
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を用いて容易に調製され得る。１つのそのような合成経路は、以下のスキーム１に図示され、ここでラジカルＡｒがフェニルを用いて図示され、そして環Ａは、ピロリジニルを用いて図示される。当業者は、この合成経路が、式（Ｉ）の他の実施形態に対して容易に活用され得ることを認識する。
【０１１７】
【化２９】
0004580866.tif 000021
当業者は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための類似の方法を十分に認識している。
【０１１８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、無毒のキャリア、無毒のアジュバントまたは無毒のビヒクルであって、そのキャリア、アジュバントまたはビヒクルが一緒に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しないキャリア、アジュバントまたはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレグルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸性塩の例としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。それ自体は薬学的に受容可能ではない他の酸（例えば、シュウ酸）は、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。
【０１２０】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩ならびにＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示される化合物の任意の塩基性の窒素含有基の４級化を想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、そのような４級化により得られ得る。
【０１２１】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔内に、膣に、または移植されたレザバーを介して、投与され得る。本明細書中で使用される場合の用語「非経口的に」としては、皮下注射手法もしくは皮下注入手法、静脈内注射手法もしくは静脈内注入手法、筋肉内注射手法もしくは筋肉内注入手法、関節内注射手法もしくは関節内注入手法、滑液包内注射手法もしくは滑液包内注入手法、胸骨内注射手法もしくは胸骨内注入手法、髄腔内注射手法もしくは髄腔内注入手法、肝臓内注射手法もしくは肝臓内注入手法、病変内局注（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）注射手法もしくは病変内局注注入手法、または頭蓋内注射手法もしくは頭蓋骨注入手法が挙げられる。好ましくは、上記組成物は、経口投与されるか、腹膜内に投与されるかまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤とであり得る。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または適切な湿潤剤と適切な懸濁剤とを用いて、当該分野で公知の手法に従って処方され得る。上記無菌の注射可能調製物はまた、無毒の非経口的に受容可能な希釈剤中もしくは無毒の非経口的に受容可能な溶媒中の、無菌の注射可能溶液または無菌の注射可能懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、従来どおりに溶媒または懸濁媒体として用いられる。
【０１２２】
この目的のために、任意の無刺激性の不揮発性油が用いられ得、その不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、注射可能物の調製において有用であり、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油）もまた、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて同様である。これらの油液剤または油懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態（乳剤および懸濁剤が挙げられる）の処方のおいて一般に使用される類似の分散剤（乳剤および懸濁剤が挙げられる））を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）、および薬学的に受容可能な固体投薬形態、液体投薬形態または他の投薬形態の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー促進剤もまた、処方の目的のために使用され得る。
【０１２３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与され得、経口的に受容可能な投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または水性液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用のために要求される場合には、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望まれる場合には、特定の甘味剤、嬌味嬌臭剤または着色剤もまた添加され得る。
【０１２４】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、上記薬剤を適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得、その賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で融解し上記薬剤を放出する。そのような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に処置の標的が局所的適用により容易に接近しやすい領域または器官（眼、皮膚、または腸管下部の疾患が挙げられる）を含む場合には、局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０１２６】
腸管下部のための局所適用は、直腸用坐剤処方物（上記参照）で、または適切な浣腸剤処方物において、遂行され得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【０１２７】
局所適用のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁したかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏の形態で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁されるかまたは溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームの形態で処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
眼科使用のために、本薬学的に受容可能な組成物は、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を用いてかまたは保存剤を用いずにのいずれかで、ｐＨ調整された無菌の等張性生理食塩水中の微粉化された懸濁剤として、または、好ましくは、ｐＨ調整された無菌の等張性生理食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼科使用のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）中に処方され得る。
【０１２９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻用エアロゾルまたは吸入薬によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的処方の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリテイーを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来どおりの可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１３０】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
【０１３１】
単一投薬形態で組成物を製造するために上記キャリア物質と組み合わされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。好ましくは、上記組成物は、１日あたり、体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの間の上記インヒビターの投薬量が、これらの組成物を受け取る患者に投与され得るように、処方されるべきである。
【０１３２】
いずれかの特定の患者のための具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の因子に依存し、その因子としては、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および主治医の判断ならびに処置される特定の疾患の重篤さが挙げられることもまた、理解されるべきである。上記組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１３３】
処置もしくは予防されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書中で使用される場合には、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されるその疾患もしくは状態に対して適切である」として公知である。
【０１３４】
別の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、ＴＮＦ−αのインビボ細胞産生／インビボ細胞放出を阻害する方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１３５】
別の実施形態によれば、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、ＴＡＣＥ媒介性疾患を処置する方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物を本発明に従う組成物で処置する工程を包含する。
【０１３６】
別の実施形態によれば、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、疾患を処置する方法を提供し、その方法は、その哺乳動物に本発明の組成物を投与する工程を包含し、上記疾患は、関節炎、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、子宮内膜症、全身アレルギー、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、髄膜炎、神経障害性疼痛、脳のアミロイドアンギオパチー、ヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）または認知増強薬、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼新脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症および敗血症性ショックから選択される。
【０１３７】
別の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物において、細胞膜からのＴＮＦ−αの切断を阻害する方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０１３８】
別の実施形態によれば、本発明は、ＴＡＣＥを阻害する方法を提供し、その方法は、上記ＴＡＣＥを本発明の化合物に接触させる工程を包含する。
【０１３９】
本明細書中に記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示の目的のためだけであり、決して本発明を限定するとして解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【０１４０】
（実施例１）
化合物１を、以下の合成スキームに従って合成した。
【０１４１】
【化３０】
0004580866.tif 000022
（Ｉ．４−ブト−２−イニルオキシ−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ））
４−ブト−２−イニルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド１Ａ（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジノール（０．１３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の攪拌された溶液に、室温で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。その反応物を、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮しスルホンアミドＢ（０．３２ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０１４２】
【化３１】
0004580866.tif 000023
（４−ブト−２−イニルオキシ−Ｎ−［（Ｒ）−３−メルカプトピロリジニル］ベンゼンスルホンアミド（１））
アゾジカルボン酸ジエチル（０．２９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ（０．２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液を０℃で５分間攪拌し、そしてチオ酢酸（０．１３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）で希釈した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、油状物を得、その油状物を、（１：１０）から（１：４）への勾配で酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｃ（０．３１ｇ、９５．６％）を白色固体として得た；質量分析ＦＩＡ  ＭＳ  ３５４（Ｍ＋１）。メタノール（２ｍＬ）中の１０％ナトリウムメトキシドの新しい溶液を、メタノール（７ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）中の化合物Ｃ（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加し、室温で１０分間攪拌した。その反応混合物を、１０％ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１（０．２０６ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【０１４３】
【化３２】
0004580866.tif 000024
（実施例２）
本発明の化合物を、Ａ．Ｊ．Ｈ．Ｇｅａｒｉｎｇら、（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３７０，５５５；およびＫ．Ｍ．Ｍｏｈｌｅｒら、（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３７０，２１８の方法を用いて、ＴＡＣＥ阻害について試験した。この連続的なアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を使用する。基質ペプチドのＴＡＣＥ触媒性切断は、隣接する消光部分の近傍から発蛍光団を遊離し、そして蛍光シグナルの増加を生じる。
【０１４４】
化合物１を、９６ウェル形態中で滴定した。
【０１４５】
アッセイ：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；５μＭ基質（Ｂａｃｈｅｍ  Ｍ−２１５５）；１０ｎＭ〜２０ｎＭ  ＴＡＣＥタンパク質；２％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ。蛍光を連続的に測定し；Ｋｉ値を、非線形回帰分析により決定した。化合物１は、２９ｎＭのＫｉを有した。