(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004423684.tif 000010
または
【化２】
0004423684.tif 000011
（式中、Ｒ1は水素またはアルキル基をあらわし、Ｒ2は水素、アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をあらわし、Ｒ3はハロゲンである。）
のホルミルイミダゾール類を、一般式
【化３】
0004423684.tif 000012
または
【化４】
0004423684.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したとおりである。）
のヒドロキシメチルイミダゾール類の、白金、パラジウム、ロジウムおよび金から選んだ貴金属触媒の存在下における接触的酸化により製造する方法であって、接触的酸化が過酸化物の存在下に起こることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
Ｒ1がブチル基であることを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
Ｒ2が水素であることを特徴とする請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
貴金属触媒が白金／ビスマス触媒または白金／鉛触媒であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
過酸化物が過酸化水素であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
【請求項６】
接触的酸化が水、水と混合し得る極性の溶媒、水と混合し得ない非極性の溶媒、またはこれらの混合物の存在下に起こることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
【請求項７】
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属酢酸塩を反応混合物に加えることにより、アルカリ性の媒体を形成することを特徴とする請求項６の製造方法。
【請求項８】
反応を、温度２０〜１２０℃において行なうことを特徴とする請求項１ないし７のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
0004423684.tif 000002
または
【０００３】
【化６】
0004423684.tif 000003
（式中、Ｒ1は水素またはアルキル基をあらわし、Ｒ2は水素、アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をあらわし、Ｒ3は水素である。）
のホルミルイミダゾール類を、一般式
【０００４】
【化７】
0004423684.tif 000004
または
【０００５】
【化８】
0004423684.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したとおりである。）
のヒドロキシメチルイミダゾール類の、貴金属触媒の存在下における接触的酸化により製造する方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】
ホルミルイミダゾール類は、薬理学的に活性な成分たとえば利尿剤または抗高血圧剤を製造するための、重要な中間体である（ＷＯ−Ａ  ９２／２０６５１）。  今日までに、ホルミルイミダゾール類を製造するための、いくつかの方法が知られている。  ＣＨ−Ａ  ６８５４９６は、ヒドロキシメチルイミダゾール類のホルミルイミダゾール類への接触的酸化を、貴金属触媒たとえば白金／ビスマス、白金ブラック、活性炭に担持した白金またはパラジウムの存在下に、酸素を通しながら行なうことを記載している。
【０００７】
この方法の欠点は、数時間に及ぶ長い反応時間と、副生物の生成である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、それゆえ、上記した不利益のない、経済的なホルミルイミダゾールの製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
この目的は、本発明に従って、一般式
【００１０】
【化９】
0004423684.tif 000006
または
【００１１】
【化１０】
0004423684.tif 000007
（式中、Ｒ1は水素またはアルキル基をあらわし、Ｒ2は水素、アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をあらわし、Ｒ3は水素である。）
のホルミルイミダゾール類を、一般式
【００１２】
【化１１】
0004423684.tif 000008
または
【００１３】
【化１２】
0004423684.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したとおりである。）
のヒドロキシメチルイミダゾール類の、貴金属触媒の存在下における接触的酸化により製造する方法であって、接触的酸化が過酸化物の存在下に起こることを特徴とする。
【００１４】
【発明の実施の形態】
Ｒ1およびＲ2は相互に独立に、水素またはアルキル基とくに直鎖または分岐鎖の、場合によっては置換されているアルキル基であって、１ないし６個の炭素原子を有するものである。  具体的な名を挙げれば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体である。  Ｒ2はまた、アリールまたはアリールアルキル、とくに、場合によっては置換されているフェニルまたはフェニルアルキルである。  フェニルアルキルの語は、有利には、フェニルＣ1-6アルキル、とくにベンジルを意味する。  アルキル基の、またはアリール基の機能を持つ芳香族系の好適な置換基の例は、たとえば、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはヒドロキシである。  この明細書の記載においてハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。  とくに好ましいのは、Ｒ1がブチルであり、Ｒ2が水素であるものである。
【００１５】
Ｒ3は、ハロゲン、好ましくは塩素である。
【００１６】
出発物質のヒドロキシメチルイミダゾール類は、簡単な手法で製造できる。  たとえば、ＷＯ−Ａ  ９２／２０６５１に開示の方法、または E.F. Godefrol  et al., Trav. Chim. Receuil Pays-Bas, 91， 1383 （１９７２） による方法である。
【００１７】
貴金属触媒は、白金、パラジウム、ロジウムまたは金を用いることができる。
貴金属は、好ましくは第二成分としての他の金属、たとえばビスマス、鉛、セリウムまたはインジウムと組み合わせた形で使用することが好都合である。  好ましいのは、白金／ビスマスまたは白金／鉛触媒である。  貴金属触媒は、そのまま、または担体たとえば活性炭、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化ケイ素アルミニウム、酸化ジルコニウムまたは酸化チタニウムに担持させて使用する。  活性炭に担持させることが好ましい。  活性炭に担持させた貴金属触媒は、市場で、たとえばデグッサ社から入手することができる。  担体への貴金属の担持量は、担体基準で、適切なのは０．１から１５重量％の範囲内、好ましくは０．５ないし７重量％の範囲内である。
【００１８】
貴金属触媒は、一般式IIIまたはIVのヒドロキシメチルイミダゾールに対し、貴金属の量にして０．０５ないし１．０モル％、とくに好ましくは、一般式IIIまたはIVのヒドロキシメチルイミダゾールに対し、貴金属の量にして０．１ないし０．４モル％に相当する量で使用する。
【００１９】
使用する過酸化物は、有機または無機の過酸化物である。  適切な過酸化物の例は、過酸化水素、過ホウ酸塩、過炭酸、tert―ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノパーフタル酸または過酢酸である。  とくに好ましい過酸化物は過酸化水素であって、濃度１０〜３０％の水溶液として、有利に使用することができる。
【００２０】
接触的酸化は、水、水と混合し得る極性の溶媒、水と混合し得ない非極性の溶媒、またはこれらの混合物の存在下に、アルカリ性の媒体中で有利に起こる。
【００２１】
水と混合し得る極性の溶媒の適切な例は、１ないし６個の炭素原子を有するアルコールまたはカルボン酸、あるいはまた、たとえばアセトンやメチルエチルケトンのようなケトン類である。  水と混合し得ない非極性の溶媒の適切な例は、イソブチルメチルケトンや酢酸エチルである。
【００２２】
水および水と混合し得る極性の溶媒、好ましくはアルコール、とくに好ましくはメタノールとの混合物が、有利に使用できる。  水および水と混合し得ない非極性の溶媒、とくに好ましくはメチルイソブチルケトンとの混合物もまた、有利に使用できる。  アルカリ性の媒体を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属酢酸塩を反応混合物に加えることにより形成することが有利であることがわかった。  アルカリ金属水酸化物は、一般式IIIまたはIVのヒドロキシメチルイミダゾールの使用モル量を基準にして、１：０．０５〜１．２、好ましくは１：０．１〜１の割合で使用することが好ましい。
【００２３】
接触的酸化反応は、温度２０〜１２０℃、有利には５０〜８０℃において行なわれる。
【００２４】
通常は約1時間である過酸化物定量時間の後、そして十分な反応後時間を設けた後、一般式ＩまたはIIの化合物を、当業者に既知の手法により単離することができる。
【００２５】
生成物は、溶媒の系によって、結晶化および濾過により、または適宜の溶媒を用いた抽出により、有利に単離することができる。  使用した触媒は、活性の低下なく、繰り返して使用することができる。
【００２６】
【実施例】
〔実施例１〕
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールの製造方法
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの４．０ｇ、１Ｎ−ＮａＯＨの２１．５mlおよびメタノールの１３．６mlを６０℃に加熱し、溶液にした。  これに、５％Ｐｔ−５％Ｂｉ／Ｃ（デグッサ社、６０％の水を含む）の０．６ｇを加えた。  ６０〜６２℃において、濃度２０％の水性Ｈ2Ｏ2溶液４．２ｇを、６０分間かけて滴下した。  混合物はさらに１５分間反応させ、ついで濾過し、触媒をメタノール５mlで洗った。  濾液のｐＨを、１２．４から７．５に、濃度３２％のＨＣｌを用いて調節した。  Ｈ2Ｏを１５ml添加し、混合物をロータリーエバポレーター上で部分的に蒸発（メタノールの除去）させた。  混合物を徹底的に攪拌しながら、冷却するにまかせ、その結果生じた白色の懸濁液を２０℃で濾過した。  フィルターケークを５mlのＨ2Ｏで洗い、乾燥して、白色ないしわずか黄色味がかった物質３．４ｇを得た。  1Ｈ−ＮＭＲによれば、この物質は、３２．６モル％の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールと、６７．３モル％の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールとからなっていた。
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールの1Ｈ−ＮＭＲデータ
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ16，４００ＭＨｚ）  δ：
１３．３（１Ｈ，ｂｓ）；  ９．６（１Ｈ，ｓ）；  ２．６４（２Ｈ，ｔ）；
１．６３（２Ｈ，ｍ）；  １．２７（２Ｈ，ｍ）；  ０．８８（３Ｈ，ｔ）．
【００２７】
〔実施例２〕
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールの製造方法
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの４．０ｇ、１Ｎ−ＮａＯＨの４ml、Ｈ2Ｏの６mlおよびメタノールの１２．６mlを６０℃に加熱し、溶液にした。  これに、５％Ｐｔ−５％Ｂｉ／Ｃ（デグッサ社、６０％の水を含む）の０．６ｇを加えた。  ６０〜６２℃において、濃度２０％の水性Ｈ2Ｏ2溶液４．２ｇを、６０分間かけて滴下した。  混合物はさらに１５分間反応させ、ついで濾過し、触媒をメタノール５mlで洗った。  濾液のｐＨを、８．４から７．５に、濃度３２％のＨＣｌを用いて調節した。  Ｈ2Ｏを１５ml添加し、混合物をロータリーエバポレーター上で部分的に蒸発（メタノールの除去）させた。  混合物を徹底的に攪拌しながら、冷却するにまかせ、その結果生じた白色の懸濁液を２０℃で濾過した。  フィルターケークを５mlのＨ2Ｏで洗い、乾燥して、白色の物質３．７ｇを得た。  1Ｈ−ＮＭＲによれば、この物質は、３６．９モル％の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールと、６３．１モル％の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールとからなっていた。
【００２８】
〔実施例３〕
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの製造方法
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの３．０ｇ、５％Ｐｔ−５％Ｂｉ／Ｃ（デグッサ社、６０％の水を含む）の１．２ｇ、メチルイソブチルケトンの４４ｇ、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液の１．３mlおよびＨ2Ｏの６．８ｇを、攪拌下に５９℃に加熱した。  ６０〜６２℃において、濃度２０％の水性Ｈ2Ｏ2溶液４．０ｇを、７５分間かけて滴下した。  反応混合物はさらに１５分間反応するにまかせ、ついで濾過した。  濾液のｐＨを、１０．４から７．０に、濃度１０％のＨＣｌを用いて調節した。  混合物を分液ロートに入れ、水性層を分離し、それをメチルイソブチルケトン１０mlで抽出した。  二つの有機層を一体にし、ロータリーエバポレーター上で蒸発させた。  蒸発の残さ：  白色結晶３．１ｇ。  1Ｈ−ＮＭＲによれば、９３．５モル％の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルムイミダゾールと、６．５モル％の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールとが得られた。