(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式(Ｉ)
【化１】
0004499667.tif 000131
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｐは、次の化合物からなる群から選択される化合物を導く意味を有する：
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２,４−ジフルオロ−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−{７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ}−３−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−{７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ}−３−フルオロ−安息香酸、
４−{７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ}−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−ベンズアミド、
６−[４−(５,５−ジメチル−２,４−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル)−フェノキシメチル]−７−(３−エチル−ヘプチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸{４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−フェニル}−アミド、
６−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシメチル]−７−(２−シクロペンチル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
Ｎ−{４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−フェニル}−プロピオンアミド、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
Ｎ−(４−{７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ}−２−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−プロピルアミノメチル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−[４−(４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシメチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−２−フルオロ−フェノキシメチル]−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−２−フルオロ−フェノキシメチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(４−メトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−安息香酸、
４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−ベンズアミド、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンジル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(４−クロロ−ベンジル)−７−(２−ｐ−トリル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(４−クロロ−ベンジル)−７−(２−シクロペンチル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−スチリル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−フェネチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(４−アミノ−ベンジル)−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(４−アミノ−ベンジル)−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
３−[２−シアノ−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−安息香酸、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−[３−(２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル)−ベンジル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ベンジル)−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(３−メトキシメチル−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(８−アセチル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−２−イルメチル)−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−[３−(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−[３−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(８−アセチル−４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−３−イルメチル)−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(４−フェニルアセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−(２−アセチル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルメチル)−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−インドール−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(６−フルオロ−インドール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−[２−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−６−(３−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−[２−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−６−(３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−[２−シアノ−７−(３−エチル−ヘプチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミド、
６−アゼパン−１−イルメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、および
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル、ならびに
Ｒ１−(Ｙ)ｐ−がＲ’−ＣＨ２−であり、そしてＲ２−ＣＨ２−がＲ''−であって、Ｒ’およびＲ''が次の表に記載の通りの化合物：
【表１】
0004499667.tif 000132
【表２】
0004499667.tif 000133
【表３】
0004499667.tif 000134
【表４】
0004499667.tif 000135
【表５】
0004499667.tif 000136
【表６】
0004499667.tif 000137
【表７】
0004499667.tif 000138
【表８】
0004499667.tif 000139
【表９】
0004499667.tif 000140
【表１０】
0004499667.tif 000141
【表１１】
0004499667.tif 000142
【表１２】
0004499667.tif 000143
【表１３】
0004499667.tif 000144
Ｒ１−(Ｙ)ｐ−がＲｓ−Ｎ(Ｈ)−フェン−１,４−イレン−ＣＨ２−であり、そしてＲ２−ＣＨ２−がＲ''−であって、ＲｓおよびＲ''が次の表に記載の通りの化合物：
【表１４】
0004499667.tif 000145
および、Ｒ１−(Ｙ)ｐ−がＲ’−ＣＨ２−であって、Ｒ’およびＲ２が次の表に記載の通りの化合物：
【表１５】
0004499667.tif 000146
【表１６】
0004499667.tif 000147
【表１７】
0004499667.tif 000148
【表１８】
0004499667.tif 000149
【表１９】
0004499667.tif 000150
【表２０】
0004499667.tif 000151
【表２１】
0004499667.tif 000152
【表２２】
0004499667.tif 000153
【表２３】
0004499667.tif 000154
【表２４】
0004499667.tif 000155
【表２５】
0004499667.tif 000156
【表２６】
0004499667.tif 000157
【表２７】
0004499667.tif 000158
【表２８】
0004499667.tif 000159
【表２９】
0004499667.tif 000160
【表３０】
0004499667.tif 000161
【表３１】
0004499667.tif 000162
【表３２】
0004499667.tif 000163
。〕
の化合物。
【請求項２】
活性成分として請求項１に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３】
神経障害性疼痛の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピロロピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、その製造法、医薬としてのその使用、それらを含む医薬組成物、神経因性疼痛の処置用医薬製剤の製造における、このような化合物の使用、および、哺乳類、とりわけヒトにおけるこのような疾患の処置法に関する。
【０００２】
カテプシンＳはリソソームシステインカテプシン酵素、例えばカテプシンＢ、Ｋ、ＬおよびＳのファミリーのメンバーであり、これらは炎症、リウマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、腫瘍(とりわけ腫瘍浸潤および腫瘍転移)、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症(アテロームプラークの破裂および不安定化を含む)、自己免疫疾患、呼吸器疾患、感染症および免疫介在疾患(移植片拒絶反応を含む)を含む種々の疾患に関与している。
【０００３】
驚くべきことに、本明細書に記載のピロロピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が有利な薬学的特性を有し、例えば、カテプシンＳ酵素の活性を阻害することが本発明により判明した。式Ｉのピロロピリミジン−２−カルボニトリル誘導体は、したがって、カテプシンＳ活性の阻害が有利な影響をもたらす疾患の処置への使用に適している。
【０００４】
式Ｉのピロロピリミジン−２−カルボニトリル誘導体は、特に、神経因性疼痛の処置およびまたは予防に適している。
【０００５】
故に、本発明は、式Ｉ
【化１】
0004499667.tif 000002
〔式中、
Ｙは−(ＣＨ２)ｔ−Ｏ−または−(ＣＨ２)ｒ−Ｓ−であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２または３であり、
ｔは１、２または３であり、
Ｒ１は下記の基であり；
(ａ)非置換または下記の置換基でモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル
(α)ハロゲン、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(アルキル)−、ホルミル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ＣＦ３−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、Ｎ−アルキルピペラジニルカルボニル、ピペリジニル、１−(アルキルカルボニル)ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジル、アルキルカルボニル１,２,３,６−テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、シクロアルキルカルボニルピペラジニル、アルコキシカルボニルピペラジニル、アルキル−ＳＯ２−ピペラジニル、ジアザシクロヘプチル、アルキルカルボニルジアザシクロヘプチル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３,３−ジ−アルキル−２−オキソ−１−ピロリジニル；
(β)Ｒ３−アルキル(ここで、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル−Ｎ(アルキル)−、アルキル−ＮＨ−、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、４−アルキル−１−ピペラジニルカルボニル、２,４−ジオキサ−５,５−(ジ−アルキル)−オキサゾリジン−３−イル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)−であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して水素またはアルキルである)；または
(γ)Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３−アルキルまたはピリジルアルキルである)；
(ｂ)非置換またはハロゲンもしくはアルキル(ハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ置換されている)でモノ−、ジ−またはトリ置換されているピリジル；
(ｃ)ピリミジル；
(ｄ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アルキルでモノ−またはジ置換されているインドリル；
(ｅ)２−(アルキル)−ベンゾチアゾリル；
(ｆ)下位式Ｉａ
【化２】
0004499667.tif 000003
(ここで、Ｒ８は水素、ハロゲンまたはアルキルであり、Ｒ９は水素またはアルキルであり、そしてｍは１、２、３または４である)
の基；または
(ｇ)下位式Ｉｂ
【化３】
0004499667.tif 000004
(式中、Ｒ１０は水素、ハロゲンまたはアルキルであり、Ｒ１１は水素またはアルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である)
の基；
Ｒ２は非置換またはシクロアルキル(非置換またはハロゲンでモノ−またはジ−置換されている)またはフェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているアルキルである。
ただし、ＹがＯであり、そしてＲ１が３−ピリジル、４−ピリジル、５−クロロ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２−トリフルオロメチル−４−ピリジル、２−ジフルオロメチル−４−ピリジル、４−アセチル−１−ピペラジニル−フェニル、４−メチル−１−ピペラジニル−メチル−フェニルから選択されるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではなく、そして
ＹがＳであり、そしてＲ１が４−ピリジルであるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではない；または
【０００６】
Ｙは−(ＣＨ２)ｊ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
ｊは１または２であり；
ｐは１または２であり、
Ｒ１は下記の基であり；
(ａ)チエニル、チアゾリル、１−ピペリジニル−カルボニル、または
(ｂ)非置換または下記の置換基でモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル
(ｉ)アルコキシ、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、４−(アルキルカルボニル)１−ピペラジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、またはハロゲン；
(ii)Ｒ１２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、Ｒ１２は水素またはアルキルである)、または
(iii)Ｒ１３ＮＨ−(ここで、Ｒ１３は水素または基Ｒ１４−アルキル−Ｚ−であり、ＺはＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてＲ１４は水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシである)、
(iv)Ｒ１５−アルキル(ここで、Ｒ１５は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、イミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、５,５−ジ−アルキル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イルまたはアルキル−Ｎ(Ｒ１６)−であり、そしてＲ１６は水素またはアルキルである)；そして
Ｒ２は下記の基である；
(ａ)非置換またはアルケニル、インダニル、シクロアルキル(非置換またはハロゲンもしくはアルキルでモノ−またはジ置換されている)、シクロアルケニル、フェニル(非置換またはハロゲンもしくはアルキルでモノ−またはジ置換されている)で置換されているアルキル；
(ｂ)シクロアルキル；または
(ｃ)アルキルカルボニル。
ただし、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、そしてｐが１であるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチル、１−メチルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、２−メチル−プロピルまたは２−エチル−プロピルではない；
ｐが１であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＲ１がチエニル、フェニル、メトキシフェニル、プロポキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ブチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、４−(５,５−ジメチル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イル−メチル)−フェニル、４−(メチルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(ｎ−ブチルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(エチルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(ｎ−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(イソ−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、４−アミノフェニル、４−(アセチルアミノ)−フェニル、４−(ブタノイルアミノ)−フェニルまたは４−(ジエチルアミノメチル)−フェニルであるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではない；
そして、ｐが１であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＲ１がフェニル(非置換または４−アセチル−１−ピペラジニルで置換されている)であるとき、Ｒ２は１−メチルエチルではない；または
【０００７】
Ｙは−(ＣＨ２)ｆ−であり、
ｆは１または２であり；
ｐは１であり、
Ｒ１は下記の基であり；
(ａ)１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、アルキル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、ジ−アルキル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、ハロ−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、イミダゾリル、アルキルイミダゾリル、ジ−ハロイミダゾリル、イミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、５,５−ジアルキル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イル、アルキルイミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、トリフルオロメチル−３,４−ピロリン−１−イル、ピロリジニル、アルキル１−ピロリジニル、ジ−アルキルピロリジニル、アルコキシピロリジニル、アルキル２−オキソ−１−ピロリジニル、ジ−アルキル２−オキソ−１−ピロリジニル、ハロ１−ピロリジニル、ジ−ハロ１−ピロリジニル、ジ−ハロ１−ピペリジニル、トリアゾリル、ニトロトリアゾリル、フェニルイミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾ[ｂ]イミダゾリル、(１−(アルキル−ＳＯ２)−４−ピペリジニル)−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾ[ｂ]イミダゾリル、３−(アルキルカルボニル−４−ピペリジニル)−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾ[ｂ]イミダゾリル、インドリル、ハロ１−インドリル、１,３−ジヒドロ−２−イソインドリル、２,３−ジヒドロ−１−インドリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾ[ｂ]チアゾリル、ジ−アルコキシ１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、アルコキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；
(ｂ)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ｉｃ
【化４】
0004499667.tif 000005
｛式中、
Ｘは−Ｏ−、−(ＣＨ２)ｓ−ＣＲ１７Ｒ１８−または−ＮＲ１８であり、ここで、
ｓは０、１または２であり、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、フェニルアルキルカルボニル、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、シアノ、ピリジル、ピペリジニルおよびフェニル(ハロゲンまたはアルコキシでモノ−またはジ置換されている)から選択されるか、またはＸがＣＲ１７Ｒ１８であるとき、Ｒ１７およびＲ１８は共にオキソ基または基ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝を形成し、そしてＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立して水素およびアルキルから選択される｝
の基；
(ｃ)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ｉｄ
【化５】
0004499667.tif 000006
(式中、
ｋは０、１または２であり、ＡはＣＨ２または結合であり、ＢはＣＨ２またはカルボニルであり、ＤはＣＨ２またはカルボニルであり、ＥはＣＨ２またはＮＲ２２であり、ＧはＣＨ２または結合であり、ＱはＣＨ２またはカルボニルであり、ＴはＣＨ２またはＮＲ２９であり、Ｒ１９は水素、アルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルまたはアルキル−ＳＯ２−、でありＲ２２は水素またはアルキルであり、そしてＲ２９はフェニルである)
の基；
(ｄ)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ｉｅ
【化６】
0004499667.tif 000007
(式中、
Ｒ２７はアルキルまたはアルキルカルボニルであり、そしてＲ２８は水素、アルコキシまたはハロゲンである)
の基；または
(ｅ)ＮＲ２０Ｒ２１(ここで、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル(非置換またはヒドロキシでモノ−またはジ置換されている)；およびフェニル(非置換または１,２,３−チアジアゾリルでモノ−またはジ置換されている)から選択される。ただし、Ｒ２０およびＲ２１の両方が同時に水素ではない；そして
Ｒ２は、非置換または、シクロアルキル(非置換またはハロゲンでモノ−またはジ置換されている)；もしくはフェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているアルキルである。
ただし、
(ａ)Ｒ１がベンゾ[ｂ]イミダゾール−１−イル、１−イミダゾリル、４,５−ジクロロ−１−イミダゾリル、２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１−イミダゾリル、イミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、５,５−ジメチル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル、３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルまたは１Ｈ−テトラゾール−１−イルであるか、またはＲ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、ＸがＮＲ１８であり、そしてＲ１８が水素、メチル、エチル、アセチル、４−ピリジル、１−ピペリジニル、フェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであるとき；
(ｂ)Ｒ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、Ｘが−(ＣＨ２)ｓ−ＣＲ１７Ｒ１８−であり、ｓが０であり、そしてＲ１７およびＲ１８がヒドロキシルおよびフェニル(クロロでモノ置換されている)から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８が水素、メトキシフェニルおよびＮ−フェニル−カルバモイルから選択されるとき；または
(ｃ)Ｒ１が下位構造式Ｉｄの基であり、ｋが１であり、Ａが結合であり、ＥがＮＲ２２であり、Ｒ２２が水素であり、Ｇ、ＱおよびＴがＣＨ２であり、ＢおよびＤがカルボニルであり、そしてＲ１９がメチル、ｎ−プロピルまたはイソ−ブチルであるとき
Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではない；
Ｒ１が下位構造式Ｉｄの基であり、ｋが１であり、Ａが結合であり、ＥがＮＲ２２であり、Ｒ２２が水素であり、Ｇ、ＱおよびＴがＣＨ２であり、ＢおよびＤがカルボニルであり、そしてＲ１９がメチルであるか、またはＲ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、Ｘが−(ＣＨ２)ｓ−ＣＲ１７Ｒ１８−であり、ｓが０であり、そしてＲ１７およびＲ１８が水素およびフェニル(メトキシでモノ置換されている)から選択されるとき、Ｒ２は２−メチルプロピルではない；
そして、Ｒ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、ＸがＮＲ１８であり、そしてＲ１８がメトキシフェニルまたはエトキシフェニルであるか、またはＸがＣＲ１７Ｒ１８であり、そしてＲ１７およびＲ１８が水素およびメトキシフェニルから選択されるとき、Ｒ２は１−メチルエチルではない。〕
のピロロピリミジン、
またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、
またはこのようなピロロピリミジン、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩を提供する。
【０００８】
前記および後記に使用される一般的用語は、好ましくは、本明細書の内容の範囲内で、特記しない限り、下記の意味を有する：
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これは、また一つの化合物、塩なども意味すると取るべきである。
【０００９】
ハロゲンまたはハロはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００１０】
アルコキシはとりわけメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはｎ−ペンチルオキシであるが、またベンジルオキシまたはハロゲン−低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルオキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシでもある。好ましくは、アルコキシはメトキシ(methox)、エトキシまたはプロポキシである。
【００１１】
アルキルはとりわけ、１個から７個(両端を含む)、好ましくは１個から４個(両端を含む)のＣ原子を含み、かつ、直鎖または分枝鎖のアルキルである；好ましくは、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、３−メチル(metyl)−ブチルまたは２,２−ジメチル−ブチルである。
【００１２】
アルケニルは好ましくは２個から７個(両端を含む)、好ましくは２個から４個(両端を含む)のＣ原子を含み、かつ、直鎖または分枝鎖のアルケニルである。アルケニルは好ましくはアリル、ブテニル、例えば２−ブテニル、メチル−ブテニル、例えば３−メチル−２−ブテニル、またはジメチル−ブテニル、例えば２,２−ジメチル−４−ブテニルである。
【００１３】
シクロアルキルはとりわけＣ３−Ｃ８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１４】
シクロアルケニルはとりわけＣ５−Ｃ８シクロアルキル、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
【００１５】
新規化合物の遊離形態と、例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む塩形態のものとの密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に対する言及はまた、適当であり、予期されるならば、対応する塩も言及すると理解されるべきである。
【００１６】
塩は、例えば、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として、窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【００１７】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用に関しては、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適用できるとき医薬製剤の形で)、したがって、これらが好ましい。
【００１８】
本発明の化合物は哺乳類において価値のある薬学的特性を示し、特に、カテプシンＳの阻害剤として有用である。本発明の化合物のこのカテプシンＳ阻害効果は、インビトロで例えば組み換えヒトカテプシンＳの阻害を測定することにより証明できる(インビトロカテプシンＳアッセイ)。
【００１９】
本インビトロアッセイは、透明な、平底、９６ウェルマイクロタイタープレート(Greiner GmbH, Germany)中、環境温度で組み換えヒトカテプシンＳを使用して行う。ヒトカテプシンＳの阻害を、２mM  ＥＤＴＡ、２部  １％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０部  ２０mM  ジチオスレイトール(ＤＴＴ)および５８部蒸留水を含む、１００部  ０.２Ｍ  リン酸ナトリウム、ｐＨ  ７.０中の、一定量の酵素および種々の基質濃度(基質はＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−４−メチルクマリル−７−アミド(Bachem(Switzerland))でアッセイする。本アッセイを、酵素溶液(組み換えヒトカテプシンＳの最終濃度より１３倍高濃度)を、種々の濃度の対応する基質および本化合物を含む、反応混合物に添加することにより開始する。３.４から１７μMの間の基質濃度を使用する。組み換えヒトカテプシンＳを０.０４nMの最終濃度で使用する。試験化合物を、本酵素に対する化合物の決定されたＩＣ５０の０.４から２倍の濃度で使用する。相対的蛍光を３０分連続して測定し、初期速度を各進行曲線から得る。阻害パターンおよびＫｉ値をＤｉｘｏｎプロット分析により決定する。
【００２０】
本発明の化合物は、典型的に、約１００nMより低く、約１nMまで低い、好ましくは約５nMまたはそれより低い、例えば約０.５nMより低い、ヒトカテプシンＳの阻害に関するＩＣ５０を有する。
【００２１】
カテプシンＳの阻害剤としてのそれらの活性の観点から、式Ｉの化合物は、カテプシンＳ活性の上昇したレベルが関与する疾患および医学的状態の処置および予防用薬剤として、哺乳類において特に有用である。このような疾患は、慢性神経因性疼痛を含み、状態の例は、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、痛い糖尿病性多発神経障害、卒中後疼痛(中心性疼痛)、切断術後の痛み、筋障害性(myolopathic)または神経根障害性疼痛(例えば脊髄狭窄、蜘蛛膜炎、神経根スリーブ繊維症(root sleeve fibrosis))、非定型顔面痛および灼熱痛様症候群(causalgia-like syndromes)(複合局所性疼痛症候群)(complex regional pain syndromes)、若年性糖尿病および多発性硬化症を含むが、これらに限定されない自己免疫疾患、喘息を含むが、これに限定されないアレルギー疾患、および、臓器移植片拒絶反応を含むが、これに限定されない同種免疫反応である。
【００２２】
有利な効果を、当分野で一般的に既知であり、本明細書に説明する、インビトロおよびインビボ薬理試験で評価する。上記の特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳類、例えばラット、マウス、イヌ、ウサギ、サルまたは単離臓器および組織、ならびに天然または例えば組み換え技術により製造した哺乳類酵素調製物を使用して、証明できる。本発明の化合物はインビトロに溶液の形で、例えば好ましくは水性溶液または懸濁液で適用でき、インビボに経腸的または非経腸的に、有利には経口で、例えば懸濁液または水性溶液として、または固形カプセルまたは錠剤として適用できる。インビトロでの投与範囲は約１０−５モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの投与範囲は、投与経路に依存して、約０.１から１００mg／kgの範囲であり得る。
【００２３】
慢性炎症性または神経因性疼痛の処置に対する本発明の化合物の効果は、下記インビボ動物モデルを使用して測定できる：
慢性炎症性疼痛モデル：
完全フロインドアジュバント−誘発機械的痛覚過敏症を、慢性炎症性疼痛のモデルとして使用できる(Stein, C. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. (1988)31 :445-451)。このモデルにおいて、典型的に雄Sprague-DawleyまたはWistarラット(２００−２５０ｇ)に、２５μl完全フロインドアジュバントを一方の後足に足底内注射する。著明な炎症反応がこの後足で起こる。薬剤を、効果の評価のために、一般的に、機械的痛覚過敏症が十分に確立したとみなされる炎症性傷害２４時間後に一般的に投与する。
【００２４】
慢性神経因性疼痛モデル：
末梢神経障害のある形が関与する、慢性神経因性疼痛の２匹の動物モデルを使用できる。Seltzerモデル(Seltzer et al. (1990)Pain 43: 205-218)において、ラットを麻酔し、小切開を一方(通常左)の腿の中程から上に作り、座骨神経を暴露させる。神経を、後部二頭筋半腱様筋神経が共有座骨神経から分枝している場所である転子のすぐ末梢側の部位で、注意深く周りの結合組織から離す。７−０絹縫合糸を３／８曲線、逆カッティングしたミニ針で神経に挿入し、しっかり結紮して、神経の厚さの背中側１／３から１／２が結紮糸中に収容されるようにする。筋肉および皮膚を縫合糸とクリップで閉じ、創傷に抗生物質粉末を散布する。シャム動物においては、座骨神経を露出するが結紮せず、創傷を非シャム動物と同様に閉じる。
【００２５】
慢性絞扼性神経損傷(ＣＣＩ)モデル(Bennett, G.J. and Xie, Y.K. Pain(1988)33: 87-107)ラットを麻酔し、小切開を一方(通常左)の腿の中程から上に作り、座骨神経を露出させる。本神経を周りの結合組織から離し、４／０クロミックの(chromic)ガットによる４個の結紮を、互いに約１mmの間隔の神経の周り緩く結び、該結紮が神経の表面をちょうどかろうじて締め付けるようにする。創傷を上記のように縫合糸とクリップで閉じる。シャム動物においては、座骨神経を暴露するが結紮せず、創傷を非シャム動物と同様に閉じる。
【００２６】
SeltzerおよびＣＣＩモデルと対照的に、Chungモデルは脊髄神経の結紮を含む。(Kim, S.O. and Chung, J.M. Pain(1992): 50:355-363)。このモデルにおいて、ラットを麻酔し、うつ伏せにし、左の脊髄を、Ｌ４−Ｓ２レベルで切開をする。傍脊椎筋肉を通った深い切開、および、Ｌ４−Ｓ２レベルでの脊髄突起からの筋肉の分離は、座骨神経が分枝してＬ４、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を形成するため、座骨神経の部分を十分に露出する。Ｌ６神経経由(transnerve)プロセスは、これらの脊髄神経の可視化を可能にする小骨鉗子で注意深く除く。Ｌ５脊髄神経を単離し、７−０絹結紮糸できつく結紮する。創傷を１個の筋肉結紮糸(６−０絹糸)と１個または２個の皮膚閉鎖クリップで閉じ、抗生物質粉末を散布する。シャム動物において、Ｌ５神経を前記のように暴露するが、結紮せず、創傷を前記のように閉じる。
【００２７】
行動指数：
すべての慢性疼痛モデル(炎症性および神経障害性)機械的痛覚過敏症を、両方の後足の、上昇させていく加圧刺激に対する足引っ込め閾値をAnalgesymeter(Ugo-Basile, Milan)を使用して測定することにより評価する。機械的異痛を、両方の後足の足底表面に、von Frey hairsを適用して加えた無害の機械的刺激に対する引っ込め閾値の測定により評価する。熱痛覚過敏症を、各後足の下側に無害の熱刺激に対する引っ込め潜伏時間の測定により評価する。すべてのモデルにおいて、機械的痛覚過敏症および異痛および熱痛覚過敏症が手術１−３日後に発症し、少なくとも５０日続く。本明細書で記載のアッセイについて、薬剤を手術の前後に投与し、特に手術後約１４日における、痛覚過敏症の発症におけるそれらの効果を評価し、確立された痛覚過敏症を回復させるそれらの能力を測定する。
【００２８】
痛覚過敏症の回復のパーセントを下記のように計算する：
【数１】
0004499667.tif 000008
【００２９】
本明細書に記載の実験において、Wistarラット(雄)を、上記の疼痛モデルにおいて使用する。ラットの体重は、手術時は約１２０−１４０グラムである。すべての手術をエンフルラン／Ｏ２吸入麻酔下に行う。すべての例において該工程後に創傷を閉じ、動物を回復させる。用いたすべての疼痛モデルにおいて、偽手術した動物以外のすべての動物で数日後に著しい機械的および熱痛覚過敏症および異痛が発症し、疼痛閾値の低下ならびに接触、加圧または熱ストレスに対する後足の反射的引っ込め反応が増強した。手術後、動物はまた冒された足に対する特徴的変化を示した。大多数の動物で、冒された後足の足指は一緒にまとまり、足がわずかに一方に曲がる；あるラットにおいては、足指はまた下に曲がる。結紮ラットの歩行は変化するが、びっこを引くのは一般的ではない。あるラットは冒された後足をケージの床から上げ、持ち上げられたとき、後足の異常な硬直伸展を示す。ラットは接触に非常に敏感になり、声を出すこともある。それ以外のラットの一般的な健康状態は良好である。
【００３０】
骨関節症の処置における本発明の化合物の効果を、先に記載(Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886)のようなウサギの部分的外側半月切除(lateral meniscectomy)モデルのようなまたはそれに準じたモデルを使用して測定できる。本モデルにおける化合物の効果は、先に記載(O'Byrne et al. Inflamm Res 1995, 44, S117-S118)のような組織学的採点法を使用して定量できる。
【００３１】
式Ｉの化合物を単独でまたは１個またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能性のある組み合わせ治療は、固定された組み合わせ、または、本発明の化合物と１種またはそれ以上の他の治療剤を交互にまたは互いに独立して投与するか、または、固定された組合せと、１種またはそれ以上の治療剤の併用投与である。
【００３２】
本発明は、特に、
Ｙが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、ｐが１であり、
Ｒ１が下記の基であり；
(ａ)非置換または下記の基でモノ−またはジ置換されているフェニル
(α)ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ＣＦ３−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、１−ピロリジニル−カルボニル、１−ピペリジニル−カルボニル、４−モルホリニル−カルボニル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１−ピペラジニルカルボニル、４−ピペリジニル、１−ピペリジニル、１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル)−４−ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル、１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル、１−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル)−１−ピペラジニル、４−(Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル−カルボニル)−１−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル)−１−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２)−１−ピペラジニル、１,４−ジアザシクロヘプト−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル)−１,４−ジアザシクロヘプト−１−イル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３,３−ジ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−２−オキソ−１−ピロリジニル；
(β)Ｒ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル(ここで、Ｒ３が水素、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１−ピペラジニルカルボニル、２,４−ジオキサ−５,５−(ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキル)−オキサゾリジン−３−イル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである)；または
(γ)Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、Ｒ６およびＲ７が互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルキルである)；
(ｂ)ピリジル、｛非置換またはまたはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキル(ハロゲンでジ−またはトリ置換されている)でモノ−またはジ置換されている｝；
(ｃ)ピリミジル；
(ｄ)インドリル(Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキルでモノ置換されている)；
(ｅ)２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ベンゾチアゾリル；
(ｆ)下位式Ｉａの基(ここで、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、そしてｍが２または３である)；または
(ｇ)下位式Ｉｂの基(ここで、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、そしてｎが２または３である)；
Ｒ２が、非置換またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル(非置換またはハロゲンでジ置換されている)もしくはフェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているＣ１−Ｃ５アルキルである。
ただし、ＹがＯであり、そしてＲ１が３−ピリジル、４−ピリジル、５−クロロ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２−トリフルオロメチル−４−ピリジル、２−ジフルオロメチル−４−ピリジル、４−アセチル−１−ピペラジニル−フェニル、４−メチル−１−ピペラジニル−メチル−フェニルから選択されるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではない、そして
ＹがＳであり、そしてＲ１が４−ピリジルであるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではない；
式Ｉのピロロピリミジンおよびその互変異性体、およびこのようなピロロピリミジンまたはその互変異性体の塩に関する。
【００３３】
さらに、本発明は特に
ＹがＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｐが１または２であり、
Ｒ１が下記の基であり；
(ａ)チエニル、チアゾリル、１−ピペリジニル−カルボニル、または
(ｂ)非置換または下記の基でモノ−またはジ置換されているフェニル
(ｉ)Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル)−１−ピペラジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、またはハロゲン；
(ii)Ｒ１２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、Ｒ１２が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである)、または
(iii)Ｒ１３ＮＨ−(ここで、Ｒ１３が水素または基Ｒ１４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｚ−であり、ＺがＣＯまたはＳＯ２であり、そしてＲ１４が水素、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである)、
(iv)Ｒ１５−Ｃ１−Ｃ４アルキル(ここで、Ｒ１５が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、イミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、５,５−ジメチル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イルまたはＣ１−Ｃ４アルキル−Ｎ(Ｒ１６)−であり、Ｒ１６が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである)；そして
Ｒ２が下記の基である；
(ａ)非置換またはＣ２−Ｃ３アルケニル、インダニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(非置換またはハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルでジ置換されている)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル(非置換またはハロゲンでモノ−またはジ置換されている)もしくはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ７アルキル；
(ｂ)Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または
(ｃ)Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル。
ただし、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、そしてｐが１であるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチル、１−メチルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、２−メチル−プロピルまたは２−エチル−プロピルではない；
ｐが１であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＲ１がチエニル、フェニル、メトキシフェニル、プロポキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ブチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、４−(５,５−ジメチル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イル−メチル)−フェニル、４−(メチルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(ｎ−ブチルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(エチルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(ｎ−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、４−(イソ−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、４−アミノフェニル、４−(アセチルアミノ)−フェニル、４−(ブタノイルアミノ)−フェニルまたは４−(ジエチルアミノメチル)−フェニルであるとき、Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではない；
そして、ｐが１であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＲ１がフェニル(非置換または４−アセチル−１−ピペラジニルで置換されている)であるとき、Ｒ２は１−メチルエチルではない；式Ｉのピロロピリミジンに関する。
【００３４】
さらに、本発明は特に、
ＹがＣＨ２であり、ｐが１であり、
Ｒ１が下記の基であり；
(ａ)１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、４,５−ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、５−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イル、１−イミダゾリル、２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１−イミダゾリル、４,５−ジハロ−１−イミダゾリル、イミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、５,５−ジメチル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イル、３−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−イミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、３−トリフルオロメチル−３,４−ピロリン−１−イル、１−ピロリジニル、３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１−ピロリジニル、３,３−ジ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１−ピロリジニル、３−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−１−ピロリジニル、３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−２−オキソ−１−ピロリジニル、３,３−ジ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−２−オキソ−１−ピロリジニル、３−ハロ−１−ピロリジニル、３,３−ジ−ハロ−１−ピロリジニル、３,３−ジ−ハロ−１−ピペリジニル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル、３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル、２−フェニル−１−イミダゾリル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ベンゾ[ｂ]イミダゾール−１−イル、３−(１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２)−４−ピペリジニル)−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾ[ｂ]イミダゾール−１−イル、３−(１−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル−４−ピペリジニル)−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾ[ｂ]イミダゾール−１−イル、１−インドリル、６−ハロ−１−インドリル、１,３−ジヒドロ−２−イソインドリル、２,３−ジヒドロ−１−インドリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾ[ｂ]チアゾール−３−イル、６,７−ジ−(Ｃ１−Ｃ４アルコキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、６−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、７−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；
(ｂ)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ｉｃの基(ここで、Ｘが−Ｏ−、−(ＣＨ２)ｓ−ＣＲ１７Ｒ１８−または−ＮＲ１８であり、ｓが０または１であり、Ｒ１７およびＲ１８が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−フェニル−カルバモイル、シアノ、４−ピリジル、１−ピペリジニルおよびフェニル(非置換またはハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ置換されている)から選択されるか、または、ＸがＣＲ１７Ｒ１８であるとき、Ｒ１７およびＲ１８が一緒になってオキソ基または基ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝を形成し、そして、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される)；
(ｃ)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ｉｄの基(ここで、ｋが０または１であり、ＡがＣＨ２または結合であり、ＢがＣＨ２またはカルボニルであり、ＤがＣＨ２またはカルボニルであり、ＥがＣＨ２またはＮＲ２２であり、ＧがＣＨ２または結合であり、ＱがＣＨ２またはカルボニルであり、ＴがＣＨ２またはＮＲ２９であり、Ｒ１９が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−であり、Ｒ２２が水素であり、そしてＲ２９がフェニルである)；
(ｄ)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ｉｅの基(ここで、Ｒ２７がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルであり、そしてＲ２８が水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである)；または
(ｅ)ＮＲ２０Ｒ２１｛ここで、Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(非置換またはヒドロキシでモノ置換されている)；およびフェニル(非置換または１,２,３−チアジアゾール−４−イルでモノ置換されている)から選択される。ただし、Ｒ２０およびＲ２１の両方が同時に水素ではない｝；そして
Ｒ２が、非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル(非置換またはハロゲンでジ置換されている)；フェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルである；
【００３５】
ただし、
(ａ)Ｒ１がベンゾ[ｂ]イミダゾール−１−イル、１−イミダゾリル、４,５−ジクロロ−１−イミダゾリル、２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１−イミダゾリル、イミダゾリジン−２,５−ジオン−１−イル、５,５−ジメチル−オキサゾリジン−２,４−ジオン−３−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル、３−ニトロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルまたは１Ｈ−テトラゾール−１−イルであるか、またはＲ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、ＸがＮＲ１８であり、そしてＲ１８が水素、メチル、エチル、アセチル、４−ピリジル、１−ピペリジニル、フェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであるとき；
(ｂ)Ｒ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、Ｘが−(ＣＨ２)ｓ−ＣＲ１７Ｒ１８−であり、ｓが０であり、そしてＲ１７およびＲ１８がヒドロキシルおよびフェニル(クロロによりモノ置換されている)から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８が水素、メトキシフェニルおよびＮ−フェニル−カルバモイルから選択されるとき；または
(ｃ)Ｒ１が下位構造式Ｉｄの基であり、ｋが１であり、Ａが結合であり、ＥがＮＲ２２であり、Ｒ２２が水素であり、Ｇ、ＱおよびＴがＣＨ２であり、ＢおよびＤがカルボニルであり、そしてＲ１９がメチル、ｎ−プロピルまたはイソ−ブチルであるとき、
Ｒ２は１,１−ジメチルエチルではない；
Ｒ１が下位構造式Ｉｄの基であり、ｋが１であり、Ａが結合であり、ＥがＮＲ２２であり、Ｒ２２が水素であり、Ｇ、ＱおよびＴがＣＨ２であり、ＢおよびＤがカルボニルであり、そしてＲ１９がメチルであるとき、またはＲ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、Ｘが−(ＣＨ２)ｓ−ＣＲ１７Ｒ１８−であり、ｓが０であり、そしてＲ１７およびＲ１８が水素およびフェニル(メトキシによりモノ置換されている)であるとき、Ｒ２は２−メチルプロピルではない；
そして、Ｒ１が下位構造式Ｉｃの基であり、Ｒ２３からＲ２６が水素であり、ＸがＮＲ１８であり、そしてＲ１８がメトキシフェニルまたはエトキシフェニルであるか、またはＸがＣＲ１７Ｒ１８であり、そしてＲ１７およびＲ１８が水素およびメトキシフェニルから選択されるとき、Ｒ２は１−メチルエチルではない；
式Ｉのピロロピリミジン
またはその互変異性体、
またはそのようなピロロピリミジンもしくはその互変異性体の塩に関する。
【００３６】
したがって、他の局面において本発明は下記を提供する：
医薬として使用するための式Ｉの化合物；
式Ｉの化合物を活性成分として含む、医薬組成物；
カテプシンＳが関与する疾患または医学的状態を有するか、または罹りやすい患者を処置する方法であり、式Ｉの化合物の有効量を該患者に投与することを含む、方法、および
カテプシンＳが関与する疾患または医学的状態の治療的または予防的処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用。
【００３７】
Ｙが−(ＣＨ２)ｔ−Ｏ−または(ＣＨ２)ｒ−Ｓ−であり、ｔ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｐが上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する式Ｉの化合物は、例えば、式II
Ｒ１−(Ｙ)ｐ−Ｈ          (II)
(式中、Ｙは−(ＣＨ２)ｔ−Ｏ−または(ＣＨ２)ｒ−Ｓ−であり、そしてｔ、ｒおよびＲ１は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
のアルコールまたはチオールを、式III
【化７】
0004499667.tif 000009
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有し、そしてＨａｌはハロ、好ましくはブロモである)
のピロロピリミジンでアルキル化し、
式IIおよびIIIの出発物質はまた、必要であれば、保護された形の官能基を有してよく、および／または、塩形成基が存在し、塩形での反応が可能であるとき塩の形で存在してよく；
式Ｉの化合物の保護された誘導体におけるすべての保護基を除去し；
そして、望ましいとき、得られた式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドに変換し、遊離形の式Ｉの化合物を塩に変換し、得られた式Ｉの化合物を塩を遊離化合物にまたは他の塩に変換し、／または式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することにより製造できる。
【００３８】
アルキル化の詳細な記載：
下記の方法のより詳細な記載において、ｔ、ｒ、Ｒ１およびＲ２は、特記しない限り、式Ｉの化合物に関して定義した通りである。
【００３９】
式IIのアルコールまたはチオールの、式IIIのアルキルハライドでのアルキル化は、当分野で既知の標準法により、例えば、両方の化合物を適当な溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド中、適当な塩基、例えば炭酸カリウムのような炭酸塩の添加により、０℃から使用する溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは約１０℃から約３５℃の間の温度で、約１５分から４８時間の間、好ましくは２時間から１２時間の間の時間、反応させることにより、達成できる。
【００４０】
保護基
式IIまたはIIIの化合物中、１個またはそれ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが保護されているか、それらが反応に参加すべきでないために保護する必要があるとき、ペプチド化合物、またセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されるようなこのような基が存在する。
【００４１】
該保護基は前駆体中にすでに存在していてよく、望ましくない副次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応に対して関係する官能基を保護しなければならない。それら自体が容易に、すなわち、望ましくない副次反応なしに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下で除去され、最終産物に存在しないのが、保護基の特徴である。専門家はどの保護基が前記および後記の反応に適しているか知っているか、または容易に確立できる。
【００４２】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基それ自体、および、それらの除去反応は、例えば標準参考書、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”;Volume 3(編集: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００４３】
付加工程段階
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、したがって、酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得ることができる。２個の酸分子との塩(例えば式Ｉの化合物の二ハロゲン化物)も化合物あたり１個の塩と１個の酸分子に変換できる(例えば一ハロゲン化物)；これは、加熱して融解するか、または例えば固体として高真空下、高温で、例えば１３０から１７０℃で式Ｉの化合物当たり１個の酸の分子を放出することにより行い得る。
【００４４】
塩は通常遊離化合物に、例えば適当な塩基性試薬、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより変換できる。
【００４５】
一般的製法条件
本明細書に記載のすべての工程段階は、既知の条件下で、好ましくは具体的に記載した条件下で、好ましくは、使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解することができる溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、例えばＨ＋形の、カチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプに依存して、および／または、低温、常温または高温、例えば、−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または使用する溶媒の沸点の反応容器中、大気圧下または密封容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素中、行うことができる。
【００４６】
塩は、すべての出発物質および短寿命中間体に、これらが塩形成基を含むとき、存在できる。塩はまたこのような化合物の反応中に、該反応がそれにより妨害されない限り、存在してよい。
【００４７】
当該反応に適当である、選択できる溶媒は、工程の記載において特記しない限り、例えば水、エステル、典型的に低級アルキル−低級アルカノエート、例えばジ酢酸エチル、エーテル、典型的に脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族性炭化水素、典型的にベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、典型的にアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、典型的にジクロロメタン、酸アミド、典型的にジメチルホルムアミド塩基、典型的にヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的に低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、カルボン酸無水物、典型的に低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状、または分枝状炭化水素、典型的にシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒化合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配を介した処理にも使用できる。
【００４８】
その塩を含む式Ｉの化合物は水和物の形でまた得られ、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含んでよい(溶媒和物として存在)。
【００４９】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は実施例に記載の工程および工程段階にしたがいまたは準じて製造する。
【００５０】
該活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；処置すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および用いる具体的な化合物を含む種々の因子に依存する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、該状態の予防、逆転または進行の阻止に必要な薬剤の有効量を容易に決定でき、処方できる。毒性なしに効果を生む範囲内の薬剤の最適な精度を達成するために、標的部位に対する薬物の利用能の動態に基づくレジメンが必要である。これは薬剤の分布、平衡化および排泄の研究を含む。
【００５１】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉまたは薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mgから約５ｇ、より好ましくは約１０mgから約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mgから約１０００mg／個体／日であり、好ましくは、例えば、同じサイズの、１から３回の単一用量に分割する。通常、小児には成人の投与量の半量を投与する。
【００５２】
本発明はまた、有効量の、とりわけ上記疾患の一つの処置に有効な量の、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体を、局所、経腸、例えば経口または直腸、または非経腸投与に適しており、無機または有機、固体または液体であってよい、薬学的に許容される担体と共に含む。該活性成分を、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む、経口投与に使用するための、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルがある。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、例えば、トウモロコシ、小麦または米澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および、望ましいとき、崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、色素、香味剤および甘味剤も含んでよい。薬理学的に活性な本発明の化合物を、非経腸投与可能な組成物の形または輸液の形で使用することも可能である。該医薬組成物は滅菌してよく、および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでいてよい。望ましいとき、他の薬理学的に活性な物質を含み得る、本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造でき、約１％から９５％、とりわけ約１％から約２０％の活性成分(複数もある)を含む。
【００５３】
出発物質
新規出発物質および／または中間体、ならびにそれらの製造法も同様に本発明の対象である。好ましい態様において、このような出発物質を使用し、好ましい化合物を得ることができるように反応条件を選択する。
【００５４】
式IIおよびIIIの出発物質は既知であるか、市販されているか、または当分野で既知の方法または実施例に記載の方法に準じてまたはそれらにしたがい、合成できる。
【００５５】
特に、式III
【化８】
0004499667.tif 000010
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有し、そしてＨａｌはハロを意味する)
のピロロピリミジンは、下記の一連の反応により製造できる。
【００５６】
第一の段階において、式IV
【化９】
0004499667.tif 000011
のピリミジンを、式Ｖ
Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ２(Ｖ)
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
のアミンと、それ自体既知の方法で反応させ、例えば約−１０℃および約＋１０℃、例えば約０℃の温度で、式Ｖのアミンを、式IVのピリミジンの適当な溶媒、例えばＣ１−Ｃ３アルコール中の溶液に滴下し、そして、該溶液を約１５℃から約３０℃、例えば約２０℃で約３から１２時間の反応時間反応させ、式VI
【化１０】
0004499667.tif 000012
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
のピリミジンを得る。
【００５７】
第二段階において、式VIのピリミジン(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)を、シアニド、例えばカリウムまたはナトリウムシアニドと、適当な溶媒中、それ自体既知の方法で反応させ、式VII
【化１１】
0004499667.tif 000013
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
の２−シアノ−ピリミジン誘導体を得る。
【００５８】
第二段階において、式VIIの２−シアノ−ピリミジン誘導体(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有するを、式VIII
【化１２】
0004499667.tif 000014
(式中、ＰＧは、該カップリング反応の条件下で安定である適当な保護基を意味する)
の化合物と、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、例えばパラジウム−(II)触媒、ヨウ化銅−(Ｉ)、および適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンの存在下反応させ、式IX
【化１３】
0004499667.tif 000015
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有し、そしてＰＧは保護基である)
の２−シアノ−ピリミジン誘導体を得る。
【００５９】
式IXの２−シアノ−ピリミジン誘導体(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有し、そしてＰＧは保護基である)の環化は、例えば、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンを、約８０℃から約１２０℃の間の温度、例えば約１００℃で式IXの２−シアノ−ピリミジン誘導体の、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中の溶液に添加し、該混合物をほぼその温度で約０.５から２時間、例えば１時間維持することにより達成でき、式Ｘ
【化１４】
0004499667.tif 000016
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有し、そしてＰＧは保護基である)
の保護されたヒドロキシメチルピロロピリミジンを得る。
【００６０】
該保護基ＰＧは、それ自体既知の条件下で脱離でき、式XI
【化１５】
0004499667.tif 000017
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
の保護されていないヒドロキシメチルピロロピリミジンを得る。該式XIのヒドロキシメチルピロロピリミジンを、ヒドロキシ基をハロ基で置換する標準置換反応により、所望の式IIIのピロロピリミジンに変換できる。
【００６１】
別法として、式VII
【化１６】
0004499667.tif 000018
(式中、Ｒ２は、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
の２−シアノ−ピリミジン誘導体を、それ自体既知の適当な条件下、例えば上記の式IXの化合物の製造のための条件下、式XII
【化１７】
0004499667.tif 000019
(式中、Ｒ１、Ｙおよびｐは、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
の化合物と反応させて、式XIII
【化１８】
0004499667.tif 000020
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｐは、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)
の化合物を得る。
【００６２】
式XIIIの２−シアノ−ピリミジン誘導体(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｐは、上記式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する)の環化は、例えば、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンを、約８０℃から約１２０℃の間の温度、例えば約１００℃で式XIIIの２−シアノ−ピリミジン誘導体の、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中の溶液に添加し、該混合物をほぼその温度で約０.５から２時間、例えば１時間維持することにより達成でき、直接、保護された式Ｉのヒドロキシメチルピロロピリミジンを得る。
【００６３】
特に好ましい本発明の化合物は、実施例の化合物である。
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、カテプシンＳの阻害のため、およびカテプシンＳ依存性状態、例えば、本明細書に記載のようなカテプシンＳ依存性状態、例えば慢性炎症性または神経因性疼痛の処置のために、哺乳類において使用する方法に関する。
【００６４】
特に本発明は、必要とする哺乳類に式Ｉの化合物の有効なカテプシンＳ阻害量を投与することを含む、哺乳類におけるカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法に関する。
【００６５】
より具体的に、これは、必要とする哺乳類に、対応する有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類における慢性炎症性または神経因性疼痛(および上記のような他の疾患)を処置する方法に関する。
【００６６】
実施例
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するために記載する。
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば微量分析および分光的特徴付け(例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。
【００６７】
略語
使用する略語は当分野で慣用のものであり、特に、下記の意味を有する。
Ａｃ                  アセチル
aq.                   水性
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
conc.                 濃縮
ＤＡＢＣＯ            １,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＤＥＡＤ              ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                  エチル
ＦＣ                  フラッシュクロマトグラフィー
Ｍｅ                  メチル
ｍｉｎ                分
ＭＳ                  質量分析
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｈ                  フェニル
ＲＰ−ＨＰＬＣ        逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ                  室温
sat.                  飽和
soln.                 溶液
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ              トルエンスルホン酸
【００６８】
実施例Ａ：６−ブロモメチル−２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
０℃でＣＢｒ４(５６.１ｇ、０.１７mol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)の溶液を、１５分にわたりステップＡ.５(２０.６５ｇ、８４.５mmol)およびＰｈ３Ｐ(４４.２ｇ、０.１７mol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)溶液に滴下する。３０分、０℃で攪拌後、該混合物を室温に暖め、３時間攪拌する。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３００ml)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。該有機層をＳｉＯ２(７０ｇ)で処理し、蒸発させ、該残渣をシリカゲルカラムＦＣ(８００ｇのシリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：４)に付し、表題化合物を黄色固体として得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.98-1.11(m, 2H), 1.18-1.45(m, 5H), 1.64-1.89(m, 6H), 4.40(t, 2H), 4.68(s, 2H), 6.70(s, 1H), 8.95(s, 1H)。
【００６９】
ステップＡ.１：(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(２−シクロヘキシル−エチル)−アミン
２−シクロヘキシル−エチルアミン(４０.３ｇ、３２０mmol)を、０℃で２０分にわたり、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(５１ｇ、２２４mmol)のＭｅＯＨ(２００ml)溶液に滴下する。０℃で２０分攪拌後、該混合物を室温に暖め、１１時間攪拌し、蒸発させる。該残渣を２００mlのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、水および塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１)に付し、表題生成物を得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.90-1.01(m, 2H), 1.10-1.41(m, 5H), 1.55(q, 2H), 1.61-1.80(m, 4H), 3.52(q, 2H), 5.43(brs, 1H), 8.09(s, 1H)。
【００７０】
ステップＡ.２：５−ブロモ−４−(２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル
室温で、ＮａＣＮ(１.２７ｇ、２５.９mmol)の水性溶液(５ml)に連続してＤＭＳＯ(５０ml)、ＤＡＢＣＯ(０.２４ｇ、２.１６mmol)、およびステップＡ.１の生産物(６.９ｇ、２１.６mmol)を添加する。該混合物を１１時間、６０℃で攪拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)に付し、表題生成物を得る。
【００７１】
ステップＡ.３：２−シアノ−４−(２−シクロヘキシル−エチル)アミノ−５−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)−プロプ−１−イニル]−ピリミジン
室温で、ステップＡ.２の生産物(２５.０ｇ、８９.９mmol)および２−プロプ−２−イニルオキシ−テトラヒドロピラン(１３.６ml、９７.０２mmol)の乾燥ＤＭＦ(４２０ml)溶液を、Ｅｔ３Ｎ(５６.５ml、４０.５mmol)、ＣｕＩ(０.７８mg、４.０５mmol)および(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(１.４ｇ、２.０２mmol)で処理する。該混合物を３時間、７０℃で攪拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(１８００ｇのシリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１)に付し、表題化合物を得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.90-1.02(m, 2H), 1.10-1.40(m, 5H), 1.48-1.91(m, 12H), 3.49 - 3.60(m, 3 H), 3.84 - 3.92(m, 1 H), 4.54(s, 2H), 4.86(t, 1H), 5.88(brt, 1H), 8.19(s, 1H)。
【００７２】
ステップＡ.４：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−オール
室温で、ステップＡ.３の生産物(２３.１ｇ、６２.６９mmol)の乾燥ＤＭＦ(４００ml)溶液をＤＢＵ(１１.３ml、７５.２３mmol)で処理し、１時間、１００℃で乾燥し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１)に付し、表題化合物を得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.93-1.08(m, 2H), 1.12-1.40(m, 5H), 1.48-1.91(m, 12H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.82 - 3.91(m, 1H), 4.38(t, 2H), 4.70(d, 1H), 4.73(t, 1H), 4.94(d, 1H), 6.61(s, 1H), 8.91(s, 1H)。
【００７３】
ステップＡ.５：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−オール
室温で、ステップＡ.４(２１.４ｇ、５８.０８mmol)のＭｅＯＨ(２００ml)溶液をＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.１ｇ、５.７８mmol)で処理し、１１時間攪拌し、蒸発させる。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で洗浄する。該有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る。
【００７４】
実施例Ｂ：
実施例Ａに記載の方法を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用して、下記表１に同定するような式１
【化１９】
0004499667.tif 000021
の化合物が得られる。
【００７５】
【表１】
0004499667.tif 000022
【００７６】
実施例Ｃ：フェノール誘導体
実施例Ｃ.１：３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸(５ｇ、３２mmol)およびプロピルアミン(３.１ml、３８ml)のＤＭＦ(２５０ml)溶液に、ＨＯＡｔ(５.２ｇ、３８mmol)およびＷＳＣＩ.ＨＣｌ(７.２ｇ、３８mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を室温で１５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；ジクロロメタンおよび３％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)により、４.８ｇの所望の生成物を得る；Rf = 0.76(ジクロロメタン :MeOH = 8:2)。
【００７７】
実施例Ｃ.２：３−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
３−ヒドロキシ−安息香酸(４３０mg、３.６mmol)のＴＨＦ(５ml)にＳＯＣｌ２(０.４ml)およびＤＭＦ(２滴)添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。該混合物を半分に分け、この混合物にＥｔ３Ｎ(０.４２ml)および対応するアミンを添加する。該混合物を室温で一晩攪拌した後、それを水で希釈する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して該生成物を得る。
【００７８】
実施例Ｄ
実施例Ｄ.１：(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル−メタノン
トルエン(６mL)の溶液に、トリメチルアルミニウム(ヘキサン中１Ｍ、３mL)、ピペリジン(３mmol)を室温で添加する。該混合物を０.３時間、室温で攪拌する。４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを添加し、１時間、１００℃で攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、８Ｎ  ＫＯＨ水溶液を添加する。次いで、該反応混合物を水性濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出する(３回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得る。
【００７９】
実施例Ｄ.２：４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(２０mL／７mL)の溶液に、４−ベンジルオキシ−安息香酸(１ｇ)、３−メチルアミノピリジン(７１０mg)、ＨＯＡｔ(７１５mg)、ＷＳＣＤ.ＨＣｌ(１ｇ)を添加する。該混合物を３時間、室温で攪拌し、氷水で希釈する。白色沈殿を濾過により回収する。上記生成物のメタノール溶液にＰｄ／Ｃを添加し、該混合物を１２時間、Ｈ２雰囲気下に攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して表題化合物を得る。
【００８０】
実施例Ｅ：アゼピン誘導体
実施例Ｅ.１：７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オンおよび７−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン
加熱した６−メトキシ−１−テタロン(１ｇ)のトリクロロ酢酸(１０ｇ)溶液に、ナトリウムアジド(５５３mg)を７０℃で添加し、該混合物を４時間、攪拌しながら維持する。該反応混合物を氷水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。該有機層を連続して水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン(後期)を４９％収率でおよび７−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オンを２７％収率で得る。
【００８１】
実施例Ｅ.２：７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン(５２０mg)のジクロロメタン(３mL)に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(ジクロロメタン中１Ｍ)を０℃で添加し、２.５時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで中和する。該混合物中の白色沈殿を濾過により回収する。該沈殿を真空で乾燥させ、て、表題化合物を得る。
【００８２】
実施例Ｆ：４−ピロリジニル−フェノール誘導体の合成
４−アミノ−２−フルオロ−フェノール(３.４mmol)およびγ−ブチロラクトン(３.５７mmol)の混合物と９０mlの濃ＨＣｌを、１９０℃に加熱し、１.５時間攪拌する。室温に冷却後、該反応混合物をＴＨＦおよびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン(３：１)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−ピロリジン−２−オンを得る。
【００８３】
実施例Ｇ：４−ピロリジニル−フェノール誘導体の合成
４−ヨードフェノール(１.０mmol)を３mlのジオキサンに溶解する。この溶液に、３,３−ジメチル−ピロリジン−２−オン(１.２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２.０mmol)およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンを室温で添加する。該反応混合物を加熱し、１４時間、１１０℃でＮ２下攪拌し、次いでセライトを通して濾過する。得られた混合物をＡｃＯＥｔおよびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン(３：１)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３,３−ジメチル−ピロリジン−２−オンを褐色固体として得る。
【００８４】
実施例Ｈ：４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＨ.１の生産物(２ｇ)の、１Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を、０.５時間、還流下に攪拌し、真空で濃縮する。該残渣をジエチルエーテルに懸濁し、白色粉末を濾過により回収する。本粉末のメタノール(１００mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、２００mg)を添加し、１８時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、その濾液を真空で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物(３００mg)のＤＭＦ溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(３０５mg)およびＥｔ３Ｎを添加し、５時間、室温で攪拌する。該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。該有機層を合わせ、連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る；Rf = 0.56(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1)。
【００８５】
ステップＨ.１：１−ベンジル−４−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−ピペリジン−４−オール
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ベンゼン(５ｇ)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１３mL)を−７８℃で添加し、０.５時間、−７８℃で攪拌する。この混合物に、１−ベンジル−ピペリジン−４−オンのテトラヒドロフラン(２０mL中３.６ｇ)を−７８℃で添加し、攪拌しながら−７８℃に１.５時間維持する。該反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る；Rf = 0.15(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1)。
【００８６】
実施例Ｉ：４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例Ｈの生産物(２ｇ)のメタノール(５０ml)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、２００mg)を添加し、９時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過する。この濾液に、ＨＣｌ(ＥｔＯＨ中１Ｍ、５０ml)を添加し、還流下で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１０ml／５ml／１０ml)溶液に、ＮａＨＣＯ３(ｐＨ＝９まで)、Ｂｏｃ２Ｏを０℃で添加し、攪拌しながら１時間、０℃に維持する。該反応混合物を蒸発させ、水性クエン酸で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する(３回)。該有機層を合わせ、連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る；Rf = 0.60(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1)。
【００８７】
実施例Ｊ：１−[４−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン
ステップＪ.１の生産物(１ｇ)のメタノール(１００mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(活性炭素上１０％ｗ／ｗ、０.１ｇ)を添加し、１１時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過する。該濾液を濃縮して表題化合物を得る；Rf = 0.23(ジクロロメタン:メタノール = 9:1)。
【００８８】
ステップＪ.１：１−[４−(４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン(１ｇ)、１−アセチルピペラジン(０.５５ｇ)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.５１ｇ)のトルエン(７０mL)溶液に、トリ−ｏ−トリル−ホスファン(０.０５ｇ)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.１６ｇ)をＮ２雰囲気下添加し、４時間、還流下攪拌する。該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る；Rf = 0.29(ジクロロメタン:メタノール = 9:1)。
【００８９】
実施例Ｋ：４−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＫ.１の生産物(２.８ｇ)のメタノール(１００mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(活性炭素上１０％ｗ／ｗ)を添加し、１２時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過する。該濾液を濃縮して表題生成物を得る；Rf = 0.13(n-ヘキサン:EtOAc = 4:1)。
【００９０】
ステップＫ.１：４−(４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン(３ｇ)、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.３６ｇ)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５４ｇ)のトルエン(２１０ml)溶液に、トリ−ｏ−トリル−ホスファン(０.１６３ｇ)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.４９ｇ)をＮ２雰囲気下添加し、１１時間、８０℃で攪拌する。該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋標題生成物を得る；Rf = 0.19(n-ヘキサン:EtOAc = 4:1)。
【００９１】
実施例Ｌ：(４−プロプ−２−イニル−フェニル)−メタノール
Ｍｇ粉末(１９.３mmol)および一片のヨウ素のＴＨＦ(１０mL)中の懸濁液を(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−トリメチル−シラン(１６.０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に室温で添加し、該混合物を８５℃で０.５時間攪拌する。臭化銅(Ｉ)(１.６０mmol)を室温で添加し、次いでメトキシアレン(１６.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を０℃で添加し、該混合物を室温で５時間攪拌する。該混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。該有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：９)により、表題化合物を得る；Rf = 0.4(CH2Cl2:AcOEt = 3:2)。
【００９２】
実施例Ｍ：１−クロロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン
メチルプロパルギルエーテル(５０.０ｇ、７１４mmol)およびｔ−ＢｕＯＫ(４.０ｇ、３６mmol)の混合物を、Ｎ２下で１時間還流する。該混合物を希釈してメトキシアレン(５０ｇ、定量的)の無色油状物を酸性する。該メトキシアレン(４２mL、５０mmol)およびＣｕＢｒ(７２０mg、５mmol)の２００mLのジエチルエーテル溶液に、ｐ−クロロフェニルマグネシウム臭化物のジエチルエーテル(５０mL、５０mmol)中の１Ｍ溶液を０℃でＮ２下滴下する。１時間、室温で攪拌後、１５０mLの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、該混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣のヘキサンのみで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−クロロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼンを黄色油状物として得る。
【００９３】
実施例Ｎ：１−フルオロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン
１−フルオロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼンを、ｐ−フルオロフェニルマグネシウム臭化物およびメトキシアレンから、実施例Ｍに記載の方法により合成する。
【００９４】
実施例Ｏ：１−(４−プロプ−２−イニル−フェニル)−ピロリジン−２−オン
４−プロプ−２−イニル−フェニルアミン(２.０mmol)およびｇ−ブチロラクトン(２.０mmol)の濃ＨＣｌ溶液を１９０℃に加熱し、１時間攪拌する。室温に冷却後、該反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン(１：１)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−(４−プロプ−２−イニル−フェニル)−ピロリジン−２−オンを得る。
【００９５】
実施例Ｐ：６−(４−クロロ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンをＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解し、室温で攪拌し、溶媒を減圧下除去する。得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンの白色固体を定量的収率で得る。該白色固体をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに溶解する。この溶液に、ＤＡＢＣＯおよびＮａＣＮを添加し、次いで得られた混合物を６０℃に加熱する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、４−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニトリルを白色固体として得る。上記生成物のＤＭＦ溶液に、１−クロロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン、(ＰＰｈ３)２ＰｄＣｌ２およびＣｕＩをＮ２下添加する。得られた溶液を８０℃で攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を該混合物に添加する。さらに１時間攪拌後、該混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。
【００９６】
実施例Ｑ：５−ヨード−３,３−ジメチル−ペンタ−１−エン
３,３−ジメチル−ペンタ−４−エン−１−オール(０.７７mmol)を１０mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで該溶液を０℃に冷却する。この冷却した溶液にＰＰｈ３(０.９２mmol)、ピリジン(０.８５mmol)およびヨウ素(０.９２mmol)を添加し、次いで０℃から室温で１６時間攪拌する。水性Ｎａ２ＳＯ３溶液の添加後、該混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ｎ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、本ヨウ化物を無色油状物として得る。
【００９７】
実施例Ｒ：１−(２−ブロモ−エチル)−４−メチル−ベンゼン
２−ｐ−トリル−エタノール(１ｇ、７.３０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、ＰＰｈ３(１.９４ｇ、７.４０mmol)およびＮＢＳ(１.３２ｇ、７.４０mmol)を−１５℃で添加する。該反応混合物を−１５℃から室温で一晩攪拌する。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して、表題化合物を得る。
【００９８】
実施例Ｓ：(３−ブロモ−プロピル)−シクロプロパン
３−シクロプロピル−プロパン−１−オール(５３０mg、５.３０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、ＰＰｈ３(１.４２ｇ、５.４０mmol)およびＮＢＳ(９６０mg、５.４０mmol)を−２０℃で添加する。該反応混合物を−２０℃から室温で一晩攪拌する。反応を水の添加によりクエンチし、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｅｔ２Ｏ)で精製して、標題化合物を得る。
【００９９】
実施例Ｔ：２−ヒドロキシメチル−インダン
インダン−２−カルボン酸(１ｇ、６.２０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(２６６mg、７mmol)を０℃で徐々に添加する。該反応混合物を０℃から室温で３.５時間攪拌する。反応を水の添加によりクエンチし、得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１００】
実施例Ｕ：１−ピペリジン−１−イル−ペンタ−４−イン−１−オン
４−ペンチン酸(５１２mg、０.５３mmol)のベンゼン(１０mL)溶液に、(ＣＯＣｌ)２(１mL)を添加する。室温で５.５時間攪拌後、該反応混合物を真空で濃縮して、対応する酸塩化物を得、それを次反応にさらに精製することなく使用する。ピペリジン(８９０mg、１０.５mmol)のベンゼン(３mL)溶液に、該酸塩化物のベンゼン(２mL)溶液を添加する。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。該混合物を１Ｍ水性ＫＨＳＯ４、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１０１】
実施例Ｖ：２−ブト−３−イニル−チアゾール
ＮａＨ(６０％、４２４mg、１０.６mmol)のＴＨＦ(５mL)中の懸濁液に、(ＥｔＯ)２Ｐ(Ｏ)ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ(２.６ｇ、１１.６mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液を０℃で添加する。０℃で３０分攪拌後、この溶液に２−ホルミルチアゾール(１ｇ、８.８４mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液を添加する。該反応混合物を０℃から室温で１３時間攪拌する。全部の溶媒を真空で除去した後、残渣をエーテルで希釈し、１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４、水および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１)で精製して、該不飽和エステルを得る。
【０１０２】
該不飽和エステル(１.１６ｇ、６.３３mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液に、１０％Ｐｄ／炭素(１００mg)を添加する。該黒色スラリーを室温で１気圧のＨ２下、２２時間攪拌する。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し(ＥｔＯＨ濯ぎ)、その濾液を真空で濃縮して、該飽和エステルを得る。
【０１０３】
上記飽和エステル(１.１５ｇ、６.２１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ(ヘキサン中０.９５Ｍ、６.６mL、６.２７mmol)を−７８℃で添加する。−７８℃で２０分攪拌後、反応を１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４の添加によりクエンチする。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(×３)。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１)で精製して、対応するアルコールを得る。
【０１０４】
上記アルコール(２１１mg、１.４７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(７５０mg、１.７６mmol)を添加する。該反応混合物を室温で３０分攪拌し、反応を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加によりクエンチする。該混合物をエーテルで抽出し、該有機層を水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、対応するアルデヒドを得、それをさらに精製することなく次ステップに使用する。
【０１０５】
ＴＭＳＣＨＮ２(ヘキサン中２.０Ｍ、０.６mL、１.２０mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ｎ−ＢμＬｉ(ヘキサン中１.５８Ｍ、０.７６mL、１.２０mmol)を−７８℃で添加する。−７８℃で３０分攪拌後、この溶液に、上記アルデヒド(１４０mg、０.９９mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を添加する。該反応混合物を−７８℃から室温で２.５時間攪拌する。エーテルで希釈後、該混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、水および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１)で精製して、表題化合物を得る。
【０１０６】
実施例Ｗ：１−(３−ブロモ−ベンジル)−ピロリジン−２−オン
ピロリジン−２−オン(１.０３ｇ、１２.１mmol)のＤＭＦ(３０mL)に、ＮａＨ(６０％、５４０mg、１３.５mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を０℃で２０分攪拌し、次いで室温に４０分暖める。この溶液に、１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン(２.４５ｇ、９.８mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を０℃で１５分攪拌し、次いで室温に１３時間暖める。エーテルで希釈後、該混合物を１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１から１：２)で精製して、表題化合物を得る。
【０１０７】
実施例Ｘ：１−ブロモ−３−メトキシメチル−ベンゼン
(３−ブロモ−フェニル)−メタノール(１ｇ、５.３５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(６０％、２５７mg、６.４３mmol)を０℃で添加する。１３分後、この混合物にＭｅＩ(１mL、１６.１mmol)を添加する。該反応混合物を０℃で１０分攪拌し、次いで室温に５０分暖める。反応を１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４の添加によりクエンチし、該混合物をエーテルで希釈する。得られた２相を分離した後、該有機層を塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物を得る。
【０１０８】
実施例ＹＡ：４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−４−オン(１.０ｇ、４.３２mmol)のジクロロメタン(１０ml)中の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ml)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(１.０４ｇ、４.７６mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液を環境温度で添加する。該反応混合物を１時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.90(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.51(s, 9H), 1.63-1.71(m, 2H), 2.50-2.65(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.97-4.10(m, 2H), 4.75(s, 2H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.84-6.88(m, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.23-7.27(m, 2H)。
【０１０９】
実施例ＹＢ：３−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(６００mg、１.９８mmol)のＤＭＦ(７ml)溶液に、４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６５７mg、１.９８mmol)および水素化ナトリウム(１０１mg、２.５３mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、１４時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する(２回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.25(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.97-1.49(m, 7H), 1.50(s, 9H), 1.56-1.82(m, 8H), 2.45-2.60(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 4.09-4.14(m, 2H), 4.33-4.36(m, 2H), 4.64(s, 2H), 4.87(s, 2H), 6.72-6.74(m, 2H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 8.94(s, 1H)。
【０１１０】
実施例ＹＣ：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−３−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
３−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３４０mg、０.５６mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(５ml)を添加する。１時間、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.98-1.38(m, 5H),1.65-1.83(m, 8H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.53-3.56(m, 2H), 3.94-4.02(m, 2H), 4.38-4.42(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 7.01-7.04(m, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.85(brs, 1H), 8.25(brs, 1H), 9.08(s, 1H)。
【０１１１】
実施例ＹＤ：４−｛７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(１.０ｇ、２.６６mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５４５mg、２.９３mmol)および炭酸カリウム(５１５mg、３.７２mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、１４時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する(２回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.20(n-ヘキサン:AcOEt = 2:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.45(s, 9H), 2.36-2.38(m, 4H), 3.12-3.15(m, 2H), 3.39-3.43(m, 6H), 4.58-4.62(m, 2H), 6.48(s, 1H), 7.01-7.03(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H), 8.90(s, 1H)。
【０１１２】
実施例ＹＥ：５−(３−アゼパン−１−イル−プロプ−１−イニル)−４−(２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル
室温で、Ｂ(０.４９mmol)およびＣ(０.７３mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液を、Ｅｔ３Ｎ(２.１８mmol)、ＣｕＩ(０.０５mmol)および(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(０.０３mmol)で処理する。該混合物を２時間、８０℃で攪拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)で精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.91-1.04(m, 2 H), 1.12-1.38(m, 3 H), 1.49-1.79(m, 16H), 2.74(t, 4H), 3.54(t, 2 H), 3.67(s, 1 H), 5.77(brs. 1H), 8.18(s, 1H). Rf 0.12(ヘキサン/EtOAc 1:3)。
【０１１３】
実施例ＺＡ：８−ベンジル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１,３−ジオン
１−ベンジル−ピペリジン−４−オン(７５.１ｇ、０.４０mol)のトルエン(４００ml)溶液に、シアノ−酢酸エチルエステル(５０.６ml、０.４８mol)および酢酸(１８.２ml、０.３２mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を４時間還流し、氷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、(１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン)−シアノ−酢酸エチルエステルを定量的収率で得る；Rf = 0.53(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.30-1.37(m, 3H), 2.58(dd, 2H), 2.64(dd, 2H), 2.79(dd, 2H), 3.15(dd, 2H), 3.55(s, 2H), 4.23-4.32(m, 2H), 7.21-7.36(m, 5H)。
【０１１４】
(１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン)−シアノ−酢酸エチルエステル(１１２.９ｇ、０.４０mol)のＥｔＯＨ(５００ml)およびＨ２Ｏ(１００ml)の溶液に、カリウムシアニド(６４.６ｇ、０.９９mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を６５℃で２４時間攪拌する。ＥｔＯＨの除去後、Ｈ２Ｏを該残渣に添加する。該水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて１−ベンジル−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得る；Rf = 0.38(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1).1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.76-1.81(m, 2H), 2.10-2.05(m, 2H), 2.23-2.39(m, 2H), 2.69(s, 2H), 2.90-2.94(m, 2H), 3.56(s, 2H), 7.21-7.38(m, 5H)。
【０１１５】
酢酸(５６.８ml)および硫酸(１１.８ml)を１−ベンジル−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニトリル(２７.２ｇ、０.１１４mmol)に環境温度で添加する。該反応混合物を１２５℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、飽和ＮａＯＨ水溶液に添加してｐＨ６.０に調節する。該混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.40(CH2Cl2:MeOH = 10:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.52-1.57(m, 2H), 2.02-2.17(m, 4H), 2.59(s, 2H), 2.86-2.90(m, 2H), 3.52(s, 2H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.92(brs, 1H)。
【０１１６】
実施例ＺＢ：８−ベンジル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン
水素化アルミニウムリチウム(３.６３ｇ、９５.６mmol)のＴＨＦ(１００ml)溶液に、実施例ＺＡの生産物(８.２３ｇ、３１.８mol)のＴＨＦ(６０ml)を、ゆっくり環境温度で添加する。該反応混合物を６時間還流し、Ｎａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏで０℃でクエンチする。無機物質を濾過により除去し、ＴＨＦを蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.10(酢酸エチルのみ)。
【０１１７】
実施例ＺＣ：２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１,３−ジオン塩酸塩
実施例ＺＡの生産物(１.０４ｇ、４.０２mol)およびＰｄ(ＯＨ)２(８.５ｇ)の２００mlのフラスコ中の溶液に、ＥｔＯＨ(８０.５ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をＨ２下、室温で１５時間攪拌した。該触媒を濾過により除去し、ＥｔＯＨを蒸発させて２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１,３−ジオンを定量的収率で得た。２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１,３−ジオンのＥｔＯＨ(２０ml)溶液に、ＨＣｌの１Ｍ  ジオキサン溶液(１０ml)を添加する。１時間、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を得る；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.76-1.79(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.68(s, 2H), 2.88-2.96(m, 2H), 3.20-3.28(m, 2H), 8.76(brs, 1H), 9.01(brs, 1H), 11.25(brs, 1H)。
【０１１８】
実施例ＺＤ：８−ベンジル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例ＺＢの生産物(５.０６ｇ、２１.９mmol)のジクロロメタン(５０ml)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(５０ml)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(６.１４ｇ、２８.１mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を環境温度で添加する。該反応混合物を５時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチして、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る；1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.49(s, 9H), 1.50-1.70(m, 6H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 3.10-3.40(m, 4H), 3.50(s, 2H), 7.24-7.31(m, 5H)。
【０１１９】
実施例ＺＥ：２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例ＺＤの生産物(７.９５ｇ、２４.０mol)およびＰｄ(ＯＨ)２(２.４ｇ)の２００mlのフラスコ中の溶液に、ＥｔＯＨ(９６ml)および酢酸(１.２ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をＨ２下、室温で１５時間攪拌した。該触媒を濾過により除去し、ＥｔＯＨを蒸発させて表題化合物を得た；Rf = 0.05(酢酸エチルのみ)。
【０１２０】
実施例ＺＦ：８−メタンスルホニル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン塩酸塩
実施例ＺＥの生産物(１.１２ｇ、４.６６mol)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、トリエチルアミン(３.８８ml)および塩化メタンスルホニル(１.０８ml、１４mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗８−メタンスルホニル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；Rf = 0.7(CH2Cl2:MeOH = 10:1)。
【０１２１】
該エステル(１.３２ｇ)の酢酸エチル(１０ml)溶液に、１Ｍ  ＨＣｌの酢酸エチル溶液(２０ml)を添加する。２時間室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を得る；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.62-1.68(m, 4H), 1.78-1.82(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.98-3.12(m, 6H), 3.20-3.23(m, 2H), 9.49(brs, 1H), 9.59(brs, 1H)。
【０１２２】
実施例ＺＧ：１−(２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−エタノン塩酸塩
実施例ＺＥの生産物(１.１２ｇ、４.６６mol)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、トリエチルアミン(３.８８ml)および酢酸無水物(１.３２ml、１４mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗８−アセチル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；Rf = 0.6(CH2Cl2:MeOH = 10:1)。
【０１２３】
該エステル(１.３４ｇ)の酢酸エチル(１０ml)溶液に、１Ｍ  ＨＣｌの酢酸エチル溶液(２０ml)を添加する。２時間室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を固体として得る；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.44-1.59(m, 4H), 1.76-1.83(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.96-3.06(m, 2H), 3.16-3.24(m, 4H), 3.38-3.56(m, 2H), 9.55(brs, 1H), 9.67(brs, 1H)。
【０１２４】
実施例ＺＨ：５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
２,４−ジフルオロニトロ−ベンゼン(１２７ｇ、０.７９mol)およびマロン酸ジメチル(２１０.９ｇ、１.５９mol)のＤＭＦ(８００ml)溶液に、炭酸カリウム(２２０.６ｇ、１.５９mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を７０℃で１２時間攪拌する。該反応混合物をトルエン(６３９ml)および１２Ｎ  ＨＣｌ(１２００ml)に添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて２−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステルを得る；Rf = 0.5(n-ヘキサン:AcOEt = 2:1)。
【０１２５】
２ｌのフラスコ中の粗エステルおよび５％Ｐｄ−Ｃ(１０.８ｇ)に、ＭｅＯＨ(６００ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をＨ２下、室温で１５時間攪拌する。該触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨを蒸発させて５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを得る；Rf = 0.10(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)。
【０１２６】
該粗５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルのＭｅＯＨ(８００ml)溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ(４１５ml、１.９２mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を８０℃で５時間攪拌する。室温に冷却後、８Ｎ  ＫＯＨ(４３８ml、１.８２mol)を反応混合物に添加する。該反応混合物を４０℃で３０分攪拌する。１２Ｎ  ＨＣｌ(６６.５ml)を反応混合物に添加する。ＭｅＯＨを蒸発させ、該白色粉末を濾過する；Rf = 0.25(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :3.54(s, 2H), 6.78-6.81(m, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 8.34(brs, 1H)。
【０１２７】
実施例ＺＩ
【化２０】
0004499667.tif 000023
実施例ＺＨの生産物(１.５ｇ、１０mmol)のＴＨＦ(１６０ml)溶液に、ＮａＨＭＤＳ(１Ｍ  ＴＨＦ溶液)(５０ml、５０mmol)溶液を−７８℃で添加する。３０分、−７８℃で攪拌後、エチル−ビス−(２−クロロ−エチル)−アミン(４７.３ｇ、０.１８mol)のＴＨＦ(１７６ml)溶液をを添加し、該反応混合物を１５時間、室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムおよび氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。エチルエーテルを該残渣に添加して粉末を得、それを濾過する；Ｒｆ＝０.１０(CH2Cl2:MeOH = 30:1)。
【０１２８】
実施例ＺＪ：２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン
３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール(２５.３ｇ、０.１６mol)のアセトン(１６０ml)溶液に、炭酸カリウム(４１.７ｇ、０.３０mol)およびヨウ化メチル(２０.０ml、０.３２mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を４０℃で３時間、攪拌する。室温に冷却後、ジクロロメタンを該反応混合物に添加し、それを濾過し、蒸発させる。ジクロロメタンを残渣に添加し、合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る；1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :3.90(s, 3H), 6.72-6.79(m, 2H), 8.06-8.13(m, 1H)。
【０１２９】
実施例ＺＫ：５−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン(８４.１ｇ、０.４９mol)およびマロン酸ジメチル(１２９.９ｇ、０.９８mol)のＤＭＦ(４９０ml)溶液に、炭酸カリウム(１３５.９ｇ、０.９８mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を７０℃で１２時間攪拌する。該反応混合物をトルエン(３９３ml)および１２Ｎ  ＨＣｌ(１２３ml)および酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて２−(５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステルを得る；Rf = 0.8(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1)。
【０１３０】
１ｌのフラスコの該エステルおよび５％Ｐｄ−Ｃ(７.０ｇ)に、ＭｅＯＨ(４９０ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をＨ２下、室温で１５時間攪拌する。該触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨを蒸発させて５−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを得る；Rf = 0.10(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)。
【０１３１】
粗５−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルのＭｅＯＨ(３２０ml)溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ(２５５ml、１.９２mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を７０℃で３時間攪拌する。室温に冷却後、８Ｎ  ＫＯＨ(２６９ml、１.８２mol)を反応混合物に添加する。該反応混合物を４０℃で３０分攪拌する。１２Ｎ  ＨＣｌ(４１ml)を反応混合物に添加する。ＭｅＯＨを蒸発させ、該白色粉末を濾過して、表題化合物を得る；Rf = 0.25(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :3.51(s, 2H), 3.78(s, 3H), 6.72-6.85(m, 3H), 7.60(brs, 1H)。
【０１３２】
実施例ＺＬ
【化２１】
0004499667.tif 000024
実施例ＺＫの生産物(１.０６ｇ、６.４９mmol)のＴＨＦ(１３ml)溶液に、ＮａＨＭＤＳ(１Ｍ  ＴＨＦ溶液)(３２.５ml、３２.５mmol)の溶液を−７８℃で添加する。３０分、−７８℃で攪拌後、メチル−ビス−(２−クロロ−エチル)−アミン塩酸塩(１.３７ｇ、７.１４mol)を添加し、該反応混合物を１３.５時間、室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムおよび氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。エチルエーテルを該残渣に添加して粉末を得、それを濾過する；Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 30:1)1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.66-1.78(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.44-2.47(m, 2H), 2.71-2.77(m, 2H), 3.70(s, 3H), 6.74(s, 2H), 7.01(s, 1H), 10.15(brs, 1H)。
【０１３３】
実施例ＺＭ
【化２２】
0004499667.tif 000025
１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８.７９ｇ、６６mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(１Ｍ  ＴＨＦ溶液)(２００ml、２００mmol)溶液を、−７８℃で添加する。３０分、−７８℃で攪拌後、ビス−(２−クロロ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７.５ｇ、７２.６mol)を添加し、該反応混合物を２１時間、室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムおよび氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得る。
Rf = 0.25(CH2Cl2:MeOH = 30:1)1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.43(s, 9H), 1.63-1.70(m, 4H), 3.57-3.71(m, 4H), 6.84-6.86(m, 1H), 6.95-6.97(m, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 10.40(brs, 1H)。
【０１３４】
粗生成物の酢酸エチル(２０ml)溶液に、１Ｍ  ＨＣｌの酢酸エチル溶液(２０ml)を添加する。２時間室温で攪拌後、溶媒を蒸発させる。エチルエーテルを該残渣に添加して粉末を得、それを濾過する；Rf = 0.05(酢酸エチルのみ);1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.87-1.90(m, 2H), 2.04-2.11(m, 2H), 3.24-3.27(m, 2H), 3.45-3.49(m, 2H), 6.88-6.89(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.21-7.29(m, 2H), 9.04(brs, 1H), 10.57(brs, 1H)。
【０１３５】
実施例ＺＮ
【化２３】
0004499667.tif 000026
実施例ＺＭの生産物(４２２mg、１.７６mol)のジクロロメタン(５ml)溶液に、トリエチルアミン(１.２ml)および酢酸無水物(０.３３ml、３.５３mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を２時間攪拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１)で精製して、該生成物を得る；Rf = 0.6(CH2Cl2:MeOH = 10:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.79-1.95(m, 4H), 2.20(s, 3H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.80-3.87(m, 1H), 3.98-4.22(m, 2H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 8.06(brs, 1H)。
【０１３６】
実施例ＺＯ
【化２４】
0004499667.tif 000027
１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２.６６ｇ、２０mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液に、ＮａＨＭＤＳ(１Ｍ  ＴＨＦ溶液)(１００ml、１００mmol)溶液を−７８℃で添加する。３０分、−７８℃で攪拌後、エチル−ビス−(２−クロロ−エチル)−アミン塩酸塩(４.５４ｇ、２２mol)を添加し、該反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムおよび氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１)で精製して、該生成物を得る；Rf = 0.25(CH2Cl2:MeOH = 30:1)。
【０１３７】
実施例ＺＰ：４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(１.８５mL)を０℃で添加し、１.５時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。Ｅｔ２Ｏ(１０mL)中の該油状物の溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ(４Ｎ、５mL)溶液を添加し、１時間、室温で攪拌する。該反応混合物中の白色沈殿を濾過により回収して、純粋生成物を得る；1H NMR(DMSO-d6, δ(ppm));2.23-2.2.36(m, 4H), 3.17-3.28(m, 4H), 9.54(brs, 2H)。
【０１３８】
実施例ＺＱ：３−(Ｓ)−フルオロ−ピロリジン塩酸塩
３−(Ｒ)−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(２３６μＬ)を０℃で添加し、１時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。該油状物を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン(５mL)溶液に溶解し、１.５時間、室温で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１３９】
実施例ＺＲ：３,３−ジフルオロピペリジン塩酸塩
１−ベンジル−ピペリジン−３−オン(１ｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(１.８４mL)を０℃で添加し、１.５時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ(５０mL)中の、該油状物およびＰｄ／Ｃ(活性炭素上５％ｗ／ｗ、１００mg)のＨＣｌ溶液を、２２時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過する。該濾液をＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液に添加し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１４０】
実施例ＺＳ：３,３−ジフルオロ−ピロリジン
３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(２mL)を０℃で添加し、１１時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。該油状物のＥｔ２Ｏ(１０mL)溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ(４Ｎ、５mL)溶液を添加し、３時間、室温で攪拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、該残渣をＥｔ２Ｏに懸濁する。Ｅｔ２Ｏ中の白色沈殿を濾過により回収して、表題化合物を得る。
【０１４１】
実施例ＺＴ：３−(Ｒ)−フルオロ−ピロリジン塩酸塩
３−(Ｒ)−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(２３６μＬ)を０℃で添加し、１時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。該油状物を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン(５mL)溶液に溶解し、１.５時間、室温で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１４２】
実施例ＺＵ：７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
加熱した６−メトキシ−インダン−１−オン(３ｇ)のトリクロロ酢酸(３０ｇ)溶液に、ナトリウムアジド(１.８ｇ)を７０℃で添加し、該混合物を攪拌しながら１２時間維持する。該反応混合物を氷水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する(２回)。該有機層を連続して水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, δ(ppm));2.86(dd, 2H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.78(s, 3H), 6.36(brs, 1H), 6.92-6.95(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.52(d, 1H)。
【０１４３】
実施例ＺＶ：７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩
７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２００mg)のＴＨＦ(８mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(７６mg)を添加し、３時間、還流下攪拌し、ＴＨＦで希釈する。該反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物を添加し、セライトパッドを通して濾過する。該濾液を真空で濃縮する。該残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、次いでＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を該Ｅｔ２Ｏに添加する。白色沈殿を濾過により回収して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, δ(ppm));2.92(dd, 2H), 3.30-3.35(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.18-4.23(m, 2H), 6.81-6.86(m, 2H), 7.12(d, 1H), 9.45(brs, 2H)。
【０１４４】
実施例ＺＷ：４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１.０ｇ、４.６mmol)のジクロロメタン(１０ml)中の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ml)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(１.１ｇ、５.０６mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液を環境温度で添加する。該反応混合物を１時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチして、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.90(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.60(s, 9H), 1.82-1.85(m, 2H), 2.31-2.36(m, 2H), 2.84-2.90(m, 2H), 4.25-4.45(m, 2H), 4.47-4.51(m, 2H), 7.04-7.14(m, 4H), 9.43(brs, 1H)。
【０１４５】
実施例ＺＸ：４−｛３−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(６００mg、１.９８mmol)のＤＭＦ(７ml)溶液に、４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６２８mg、１.９８mmol)および水素化ナトリウム(１０６mg、２.６５mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、１４時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する(２回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.92-0.97(m, 2H), 1.00-1.34(m, 3H), 1.50(s, 9H), 1.53-1.85(m, 10H), 2.30-2.41(m, 2H), 2.85-2.91(m, 2H), 4.31-4.54(m, 5H), 5.29(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.96-6.98(m, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 8.88(s, 1H)。
【０１４６】
実施例ＺＹ：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(２−オキソ−３−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
４−｛３−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１２mg)のジクロロメタン(５ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(５ml)を添加する。１時間、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.95-1.03(m, 2H), 1.17-1.35(m, 4H), 1.59-1.79(m, 7H), 2.14-2.17(m, 2H), 2.86-3.01(m, 2H), 3.29-3.32(m, 2H), 3.77-3.80(m, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 4.79-4.85(m, 1H), 5.36(s, 2H), 6.55(s, 1H), 7.03-7.23(m, 3H), 7.46-7.47(m, 1H), 8.27(brs, 1H), 8.36(brs, 1H), 8.99(s, 1H)。
【０１４７】
実施例１：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２,４−ジフルオロ−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(実施例Ａ；０.１ｇ、０.２７mmol)および２,４−ジフルオロフェノール(３５mg、０.２７mmol)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、炭酸カリウム(７５mg、０.５４mmol)をその溶液に添加する。該反応混合物を室温で１５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４(またはＮａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:3.18(t, 2H), 4.63(t, 2H), 4.93(s, 2H), 6.63(s, 1H), 6.67-6.95(m, 3H), 7.02(d, 2H), 7.22(d, 2H), 8.97(s, 1H)。
【０１４８】
実施例２−４９
実施例１に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡおよびＢを含む)および適当な条件を使用して、下記表２に示すような、式２
【化２５】
0004499667.tif 000028
の化合物を得る。
【０１４９】
【表２】
0004499667.tif 000029
【表３】
0004499667.tif 000030
【表４】
0004499667.tif 000031
【表５】
0004499667.tif 000032
【表６】
0004499667.tif 000033
【表７】
0004499667.tif 000034
【表８】
0004499667.tif 000035
【表９】
0004499667.tif 000036
【表１０】
0004499667.tif 000037
【表１１】
0004499667.tif 000038
【表１２】
0004499667.tif 000039
【０１５０】
実施例５０：４−｛７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ｝−３−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(実施例Ａ、３.８ｇ、１０.１mmol)および３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド(２.０ｇ、１０.１mmol)をＤＭＦ(２２０ml)に溶解し、炭酸カリウム(２.８ｇ、２０.２mmol)を該溶液に添加する。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、２：１、１：１、１：２)により黄色生成物を得、それをアセトニトリルから再結晶して、薄黄色粉末を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.99(s, 3H), 1.65(q, 2H), 3.18(t, 2H), 3.41(q, 2H), 4.60(t, 2H), 4.97(s, 2H), 5.94-6.05(br, 1H), 6.77(s, 1H), 6.97-6.99(m, 3H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.50-7.58(m, 2H), 8.97(s, 1H)。
【０１５１】
実施例５１から６８
実施例５０に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例Ｃで製造したものを含む)および適当な条件を使用して、下記表３に示すような、式２
【化２６】
0004499667.tif 000040
の化合物を得る。
【表１３】
0004499667.tif 000041
【表１４】
0004499667.tif 000042
【表１５】
0004499667.tif 000043
【表１６】
0004499667.tif 000044
【表１７】
0004499667.tif 000045
【０１５２】
実施例６９から８１
実施例５０に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例Ｄで製造したものを含む)および適当な条件を使用して、下記表４に示すような、式２
【化２７】
0004499667.tif 000046
の化合物を得る。
【表１８】
0004499667.tif 000047
【表１９】
0004499667.tif 000048
【表２０】
0004499667.tif 000049
【０１５３】
実施例８２から８７
実施例５０に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例Ｅで製造したものを含む)および適当な条件を使用して、下記表３に示すような、式２
【化２８】
0004499667.tif 000050
の化合物を得る。
【表２１】
0004499667.tif 000051
【表２２】
0004499667.tif 000052
【０１５４】
実施例８８：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(実施例Ｂ２、５００mg)のＤＭＦ(５mL)溶液に、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(２２４mg)、炭酸カリウム(２７６mg)を添加し、２時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を連続して水および水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.25(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1);1H NMR(DMSO-d6, δ(ppm);3.19(dd, 2H), 4.60(dd, 2H), 5.00(s, 2H), 6.72)s, 1H), 6.98(dd, 2H), 7.06(dd, 1H), 7.22(d, 2H), 7.65-7.69(m, 2H), 9.01(s, 1H), 9.90(s, 1H)。
【０１５５】
実施例８９：４−｛７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(実施例８８、４８０mg)、ＮａＣｌＯ４(２９８mg)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、ＮＨ２ＳＯ３Ｈ(１６０mg)のＨ２Ｏ溶液を０°で添加し、３時間、室温で攪拌する。該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得る；Rf = 0.08(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1);1H NMR(DMSO-d6, δ(ppm):3.13(dd, 2H), 4.61(dd, 2H), 5.54(s, 2H), 7.01(s, 1H), 7.08-7.10(m, 2H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.80-7.82(m, 1H), 9.16(s, 1H), 13.00(brs, 1H)。
【０１５６】
実施例９０：４−｛７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ｝−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−ベンズアミド
４−｛７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸(６０mg)のピリジン(１mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(１５μＬ)を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌しながら維持する。該反応混合物に、ジ−ｎ−プロピルアミン(１７μＬ)を添加し、１時間、０℃で攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.13(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1);1H NMR(CDCl3, δ(ppm));0.88-1.04(m, 6H), 1.65-1.85(m, 4H), 3.18-3.61(m, 6H), 4.70(dd, 2H), 5.05(s, 2H), 6.76(s, 1H), 7.02-7.10(m, 3H), 7.20-7.31(m, 4H), 9.08(s, 1H)。
【０１５７】
実施例９１：６−[４−(５,５−ジメチル−２,４−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル)−フェノキシメチル]−７−(３−エチル−ヘプチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−(３−エチル−ヘプチル)−６−(４−ホルミル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(７２０mg、１.９０mmol)のＭｅＯＨ(３０ml)およびＴＨＦ(３０ml)中の溶液に、ＮａＢＨ４(１００mg、２.６０mmol)を徐々に添加する。該反応混合物を室温で４時間攪拌し、全部の溶媒を真空で除去する。該残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルコール７−(３−エチル−ヘプチル)−６−(４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルを得る。該アルコール(１４０mg、０.３６mmol)、５,５−ジメチルオキサゾリジンジオン(４６mg、３６０mmol)およびＰｈ３Ｐ(１０５mg、０.４０mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ＤＥＡＤ(０.２５ml、０.４６mmol)を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。濃縮後、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る；Rf 0.38(n-ヘキサン:EtOAc = 1:1);1H-HMR(400 MHz)δ 0.92-1.00(m, 2H), 1.18-1.25(m, 3H), 1.30-1.40(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.68-1.78(m, 7H), 4.35-4.39(m, 2H), 4.62(s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.95(dd, 2H), 7.37(dd, 2H), 8.96(s, 1H)。
【０１５８】
実施例９２：
６−ブロモメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(実施例Ａ、０.２３mmol)を２mlのＤＭＦに溶解する。この溶液に、１−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３,３−ジメチル−ピロリジン−２−オン(０.２５mmol)およびＫ２ＣＯ３(０.２７mmol)を室温で添加する。１.５時間後、該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン(１：２)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を得る(物理的データは下記表６参照)。
【０１５９】
実施例９３から９６
実施例５０に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＦおよびＧで製造したものを含む)および適当な条件を使用して、下記表６に示すような、式２
【化２９】
0004499667.tif 000053
の化合物を得る。
【表２３】
0004499667.tif 000054
【０１６０】
実施例９７：２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸｛４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−フェニル｝−アミド
６−(４−アミノ−フェノキシメチル)−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(０.２１mmol)を２mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。この溶液に、２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロライド(０.２５mmol)およびピリジン(０.２５mmol)を室温で添加する。０.５時間後、該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン(１：１)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題生成物を得る；Rf 0.18(n-ヘキサン:AcOEt = 2:1);1H-HMR(400 MHz, CDCl3)δ: 0.93 -1.02(m, 2H), 1.10 -1.28(m, 3H), 1.29 -1.39(m, 1H), 1.65 -1.79(m, 5H), 3.73 -3.79(q, 2H), 4.37 -4.41(m, 2H), 5.24(s, 2H), 6.63(br s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.01 -7.03(m, 2H), 7.27(d, 2H), 8.98(s, 1H)。
【０１６１】
実施例９８：６−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシメチル]−７−(２−シクロペンチル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−４−(２−シクロペンチル−エチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(０.４６mmol)および１−[４−(４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン(０.４１mmol)を４mlのＤＭＦに溶解する。該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(０.０２１mmol)、ＣｕＩ(０.０４１mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.８２mmol)を添加し、該反応物を窒素下、８０℃で９時間加熱する。該混合物を室温に冷却後、該混合物を２回、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を得る。該固体を３mlのＤＭＦに溶解する。この溶液に、ＤＢＵ(６０ml)を添加し、次いで１００℃で１.５時間加熱する。該混合物を室温に冷却後、該混合物を減圧下濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る；Rf 0.13(AcOEt);1H-HMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.14-1.16(m, 2H), 1.49-1.65(m, 4H), 1.78-1.88(m, 5H), 2.14(s, 3H), 3.04-3.10(m, 4H), 3.62(t, 2H), 3.77(t, 2H), 4.39(t, 2H), 5.20(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.74(d, 2H), 7.03(d, 2H), 8.95(s, 1H)。
【０１６２】
実施例９９から１０３
実施例９８に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＧで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表７に示すような、式２
【化３０】
0004499667.tif 000055
の化合物を得る。
【表２４】
0004499667.tif 000056
【０１６３】
実施例１０４：４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド
４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−安息香酸(５１mg、０.１３mmol)および２,２,２−トリフルオロエチルアミン(２５mg、０.２５mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に、ＨＯＡｔ(２６mg、０.１９mmol)およびＷＳＣＩ.ＨＣｌ(３６mg、０.１９mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を室温で１５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、蒸発させる。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、中和し、該水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を得る；Rf = 0.76(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:2);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.94-0.99(m, 2H), 1.11-1.39(m, 4H), 1.61-1.84(m, 7H), 4.09-4.17(m, 2H), 4.37-4.40(m, 2H), 5.39(s, 2H), 6.27-6.30(br, 1H), 6.76(s, 1H), 7.07(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.97(s, 1H)。
【０１６４】
実施例１０５から１０６
実施例１０４に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＧで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表８に示すような、式２
【化３１】
0004499667.tif 000057
の化合物を得る。
【表２５】
0004499667.tif 000058
【０１６５】
実施例１０７Ａ：｛４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル−メトキシ]−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルおよび(４−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１０４に記載の方法により反応させ、表題化合物を得る；Rf = 0.16(n-ヘキサン:AcOEt = 3:1). NMR(400MHz, CDCl3, δ)0.92-1.05(m, 2H), 1.15-1.40(m, 4H), 1.51(s, 9H), 1.60-1.84(m, 7H), 4.38(t, 2H), 5.30(s, 2H), 6.38(br s, 2H), 6.70(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.31(d, 2H), 8.95(s, 1H)。
【０１６６】
実施例１０７Ｂ：Ｎ−｛４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−フェニル｝−プロピオンアミド
実施例１０７Ａの化合物を、ＴＦＡの塩化メチレン溶液で処理し、アミン６−(４−アミノ−フェノキシメチル)−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルを得る。該アミン(０.１８mmol)の塩化メチレン(１０ml)溶液に、塩化プロピオニル(０.６２mmol)およびトリエチルアミン(０.９７mmol)を０℃で滴下する。該混合物を室温で４時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。該有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣を逆相カラムのＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液および０.１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液)で精製し、表題化合物を得る；Rf(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1):0.15;1H-HMR(400 MHz)δ: 0.92-1.04(m, 2H), 1.11-1.40(m, 7H), 1.62-1.81(m, 7H), 2.38(q, 2H), 4.38(t, 2H), 5.21(s, 2H), 6.71(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.05(br s, 1H), 7.47(d, 2H), 8.86(s, 1H)。
【０１６７】
実施例１０８および１０９
実施例１０７Ａおよび１０７Ｂに記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＧで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表３に示すような、式２
【化３２】
0004499667.tif 000059
の化合物を得る。
【表２６】
0004499667.tif 000060
【０１６８】
実施例１１０：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルおよび３−フルオロ−４−ニトロ−フェノールを実施例１０４の記載と同様の方法により反応させ、表題化合物を得る；Rf 0.43(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-HMR(400 MHz)δ: 3.16(t, 2H), 4.56(t, 2H), 4.84(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.91(d, 2H), 7.22(d, 2H), 8.14(t, 1H), 9.03(s, 1H)。
【０１６９】
実施例１１１：Ｎ−(４−｛７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ｝−２−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
実施例１１０の化合物を、１０％Ｐｄ−Ｃ上の、水素雰囲気下での水素化により還元し、アミン７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(３−フルオロ−４−アミノ−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルを得る。該アミンをアセチルクロライドにより、上記と同様の方法でアシル化し、表題化合物を得る；Rf 0.14(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-HMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 2.22(s, 3H), 3.15(t, 2H), 4.56(t, 2H), 4.83(s, 2H), 6.65-6.71(m, 3H), 6.95(d, 2H), 7.18(br s, 1H), 7.21(d, 2H), 8.18(t, 1H), 8.99(s, 1H)。
【０１７０】
実施例１１２から１１９
実施例１１０および１１１に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＧで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表１０に示すような、式２
【化３３】
0004499667.tif 000061
の化合物を得る。
【表２７】
0004499667.tif 000062
【表２８】
0004499667.tif 000063
【０１７１】
実施例１２０：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−プロピルアミノメチル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−(４−クロロメチル−２−フルオロ−フェノキシメチル)−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルおよびプロピルアミンを炭酸カリウムのＤＭＦ溶液で処理し、７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−プロピルアミノメチル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルを得る；Rf 0.10(n-ヘキサン:AcOEt = 1:2);1H-HMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 0.92(t, 3H), 1.49-1.59(m, 2H), 2.62(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.77(s, 2H), 4.61(t, 2H), 4.95(s, 2H), 6.65(s, 1H), 6.91(t, 1H), 6.98-7.08(m, 3H), 7.11-7.21(m, 3H), 8.97(s, 1H)。
【０１７２】
実施例１２１から１３０
実施例１２０に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＧで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表１１に示すような、式２
【化３４】
0004499667.tif 000064
の化合物を得る。
【表２９】
0004499667.tif 000065
【表３０】
0004499667.tif 000066
【０１７３】
実施例１３１：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−[４−(４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシメチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−クロロメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１０７Ａに記載の方法により反応させ、４−｛４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメトキシ]−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。このようなエステルを、Ｂｏｃ基の脱保護のためにＴＦＡで処理し、該脱保護したピペラジン誘導体を、実施例１０７Ｂの記載と同じ方法を使用して塩化プロピオニルによりアシル化し、表題化合物を得る；1H-HMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 0.58(CH2Cl2:MeOH = 9:1);0.93-1.03(m, 2H), 1.15-1.43(m, 7H), 1.59-1.81(m, 7H), 2.39(q, 2H), 3.07(brs, 4H), 3.62(brt, 2H), 3.78(brt, 2H), 4.39(t, 2H), 5.19(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.92(s, 4H), 8.95(s, 1H)。
【０１７４】
実施例１３２から１３９
実施例１３１に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＧで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表１２に示すような、式２
【化３５】
0004499667.tif 000067
の化合物を得る。
【表３１】
0004499667.tif 000068
【表３２】
0004499667.tif 000069
【０１７５】
実施例１４０から１４７
実施例１３１および１０７Ｂ(Ｂｏｃ基の除去に関して)に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＨからＫで製造したいくつかを含む)使用して、下記表１３に示すような、式２
【化３６】
0004499667.tif 000070
の化合物を得る。
【表３３】
0004499667.tif 000071
【表３４】
0004499667.tif 000072
【０１７６】
実施例１４８：６−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−２−フルオロ−フェノキシメチル]−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(８０mg)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３Ｎ(５５μＬ)、アセチルクロライド(１１.３μＬ)を０℃で添加し、２時間、室温で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮する。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、該生成物を得る；Rf = 0.27(ジクロロメタン:メタノール = 10:1);1H NMR(CDCl3, δ(ppm)):2.14(s, 3H), 3.06-3.12(m, 4H), 3.18(dd, 2H), 3.61(dd, 2H), 3.76(dd, 2H), 4.63(dd, 2H), 4.90(s, 2H), 6.58-6.62(m, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.87(t, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.19-7.22(m, 2H), 8.96(s, 1H)。
【０１７７】
実施例１４９から１５６
実施例１４８に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＫで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表１４に示すような、式２
【化３７】
0004499667.tif 000073
の化合物を得る。
【表３５】
0004499667.tif 000074
【表３６】
0004499667.tif 000075
【表３７】
0004499667.tif 000076
【０１７８】
実施例１５７：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−２−フルオロ−フェノキシメチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェノキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(８０mg)のＤＭＦ溶液に、ヨードエタン(１２.８μＬ)、炭酸カリウム(５５mg)を添加し、１１時間、６０℃で攪拌する。該反応混合物中の固体を濾過により除去する。該濾液をＨＰＬＣにかけ、純粋生成物を得る；Rf = 0.15(n-ヘキサン:EtOAc = 1:1)HCl塩;1H NMR(DMSO-d6), δ (ppm):1.28(t, 3H), 3.04-3.17(m, 8H), 3.50-3.53(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.60(dd, 2H), 5.31(s, 2H), 6.75-6.78(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.09(d, 2H), 7.20-7.26(m, 3H), 9.14(s, 1H), 10.70(brs, 1H)。
【０１７９】
実施例１５８から１６０
実施例１５７に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＫで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表１５に示すような、式２
【化３８】
0004499667.tif 000077
の化合物を得る。
【表３８】
0004499667.tif 000078
【０１８０】
実施例１６１：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(４−メトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(１１０mg、０.２９３mmol)およびｐ−メトキシフェニルボロン酸(９８mg、０.６４５mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１４３mg、０.４３９mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(２４mg、０.０２９mmol)を添加する。該反応混合物を６０℃で窒素雰囲気下、１時間攪拌する。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１)で精製して、該生成物を得る；Rf 0.46(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.95(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.36(t, 2H), 6.23(s, 1H), 6.87(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.24(d, 2H), 8.85(s, 1H)。
【０１８１】
実施例１６２から１７０
実施例１６１に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＫで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表７に示すような、式２
【化３９】
0004499667.tif 000079
の化合物を得る。
【表３９】
0004499667.tif 000080
【表４０】
0004499667.tif 000081
【０１８２】
実施例１７１：６−[４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
酢酸パラジウム(６.７mg)、(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(１８mg)、Ｃｓ２ＣＯ３(１２０mg)およびＥｔ３Ｎ(５１.４mL)の脱気したジオキサン(１.３mL)中の溶液に、６−(４−クロロ−ベンジル)−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(１００mg)および１−アセチルピペラジン(４０,４mg)を添加し、１８時間、還流下、攪拌する。該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を連続してＨ２Ｏで洗浄し、水性ＮａＣｌ、真空で濃縮する。該残渣をＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を得る；Rf = 0.47(ジクロロメタン:メタノール = 9:1);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.88-0.98(m, 2H), 1.14-1.32(m, 4H), 1.49-1.73(m, 7H), 2.14(s, 3H), 3.14-3.20(m, 4H), 3.61-3.67(m, 2H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.10(s, 2H), 4.17-4.21(m, 2H), 6.30(s, 1H), 6.91-6.95(m, 2H), 7.11(d, 2H), 8.83(s, 1H)。
【０１８３】
実施例１７２：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−４−(２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(１.０３mmol)、(４−プロプ−２−イニル−フェニル)−メタノール(４.１０mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.０５mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１０mmol)およびトリエチルアミン(５.１５mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を７５℃で３時間攪拌する。該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで処理した後、該混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。該有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、それを下記の溶媒で溶出した：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：７(ｖ／ｖ)。後者の流出物の溶媒を蒸発により除去し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；Rf = 0.22(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.89-1.32(m, 6H), 1.50-1.58(m, 3H), 1.64(t, 1H), 1.62-1.78(m, 4H), 4.18(s, 2H), 4.19(t, 2H), 4.72(d, 2H), 6.31(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.36(d, 2H), 8.84(s, 1H)。
【０１８４】
実施例１７３：４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−安息香酸
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(０.８８mmol)、ＴＭＰＯ(０.０８８mmol)およびリン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ６.８)(３mL)をＭｅＣＮ(１０mL)に溶解する。該溶液に、ＮａＣｌＯ２(３.５２mmol)の水(３ml)溶液および８.５％ＮａＯＣｌ水性(０.０４mmol)を添加する。該混合物を３５℃の温度で窒素雰囲気下、２日間攪拌する。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)で精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.17(n-ヘキサン:AcOEt = 2:3);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.87-1.32(m, 6H), 1.54-1.77(m, 7H), 4.20(t, 2H), 4.26(s, 2H), 6.34(s, 1H), 7.32(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.87(s, 1H)。
【０１８５】
実施例１７４：４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−ベンズアミド
４−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−安息香酸(０.２３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)に溶解する。該溶液に、(ＣＯＣｌ)２(２.２７mmol)およびＤＭＦ(１滴)を０℃で添加する。該混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分攪拌する。該反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ(２mL)−ＡｃＯＥｔ(５mL)に溶解する。該溶液に、ＮＨ４ＯＨ(５mL)を０℃で添加する。該混合物を窒素雰囲気下、室温で１１時間攪拌し、該反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する(２回)。合わせた有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)で精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.16(n-ヘキサン:AcOEt = 2:3);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.87-1.33(m, 6H), 1.54-1.79(m, 7H), 4.19(t, 2H), 4.24(s, 2H), 5.71(brs, 1H), 6.02(brs, 1H), 6.32(s, 1H), 7.30(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.86(s, 1H)。
【０１８６】
実施例１７５から１７８
実施例１７２から１７４に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＫで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表１７に示すような、式２
【化４０】
0004499667.tif 000082
の化合物を得る。
【表４１】
0004499667.tif 000083
【０１８７】
実施例１７９：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ベンジル]−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−４−(２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(０.３mmol)および１−(４−プロプ−２−イニル−フェニル)−ピロリジン−２−オン(０.３mmol)を３mLのＤＭＦに溶解する。該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。(Ｐｈ３Ｐ)ＰｄＣｌ２(０.０１５mmol)、ＣｕＩ(０.０３mmol)、およびＥｔ３Ｎ(０.６mmol)を添加し、反応物を窒素下で８０℃で１６時間加熱する。該混合物を室温に冷却後、該水性層を２回ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。ＡｃＯＥｔ−ヘキサン(１：１)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.91 -1.01(m, 2H), 1.14 -1.28(m, 4H), 1.66 -1.76(m, 7H), 2.14 -2.22(m, 2H), 2.63(t, 2H), 3.86(t, 2H), 4.15(s, 2H), 4.17 -4.21(m, 2H), 6.30(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.61 -7.63(m, 2H), 8.84(s, 1H)。
【０１８８】
実施例１８０から１９３
実施例１７９に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＭからＯで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表７に示すような、式２
【化４１】
0004499667.tif 000084
の化合物を得る。
【表４２】
0004499667.tif 000085
【表４３】
0004499667.tif 000086
【表４４】
0004499667.tif 000087
【０１８９】
実施例１９４：６−(４−クロロ−ベンジル)−７−(２−ｐ−トリル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−(４−クロロ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(６８mg、２５０mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４０mg、０.２９mmol)および１−(２−ブロモ−エチル)−４−メチル−ベンゼン(１００mg、０.５０mmol)を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。水を注いだ後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１)で精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):2.33(s, 3H), 2.99(t, 2H), 3.63(s, 2H), 4.37(t, 2H), 6.12(s, 1H), 6.81(d, 2H), 6.95(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.84(s, 1H)。
【０１９０】
実施例１９５から２００
実施例１９４に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＰからＳで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表１９に示すような、式２
【化４２】
0004499667.tif 000088
の化合物を得る。
【表４５】
0004499667.tif 000089
【０１９１】
実施例２０１：６−(４−クロロ−ベンジル)−７−(２−シクロペンチル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−(４−クロロ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(２７０mg、１.００mmol)、２−シクロペンチルエタノール(１４０mg、１.２０mmol)、およびＰｈ３Ｐ(３１０mg、１.２０mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ＤＥＡＤ(１９０mg、１.１０mmol)を滴下する。該反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１)で精製して、その後ＲＰ−ＨＰＬＣを行い、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.09-1.12(m, 2H), 1.24-1.70(m, 7H), 1.74-1.80(m, 2H), 4.16(s, 2H), 4.17(t, 2H), 6.30(s, 1H), 7.14(d, 2H), 7.33(d, 2H), 8.85(s, 1H)。
【０１９２】
実施例２０２から２１０
実施例２０１に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＰからＴで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２０に示すような、式２
【化４３】
0004499667.tif 000090
の化合物を得る。
【表４６】
0004499667.tif 000091
【表４７】
0004499667.tif 000092
【０１９３】
実施例２１１：７−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−スチリル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−ヒドロキシメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。この溶液に、Dess-Martinペルヨージナンを０℃で添加し、得られた溶液を攪拌する。Ｈ２Ｏで希釈後、該混合物を２回ＡｃＯＥｔで抽出し、塩水で洗浄する。ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、７−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−ホルミル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルを得る。該アルデヒドをＴＨＦに溶解する。この溶液に、ベンジル−ホスホン酸ジエチルエステルおよび水素化ナトリウムを添加し、得られた溶液を攪拌する。該反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、該混合物を２回ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.99(s, 9H), (m, 2H), 3.80(q, 2H), 4.16 -4.21(m, 4H), 6.34(s, 1H), 7.24 -7.26(m, 4H), 8.87(s, 1H)。
【０１９４】
実施例２１２：７−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−フェネチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例２１１の生成物をＭｅＯＨに溶解する。該溶液を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。Ｐｄ／Ｃ(mmol)を添加し、該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下、水素で数回パージする。該懸濁液を水素下激しく攪拌する。２時間後、該混合物をセライトを通して濾過し、該濾液を濃縮する。ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.03(s, 9H), 1.55 -1.59(m, 2H), 3.12(s, 4H), 4.15 -4.20(m, 2H), 6.43(s, 1H), 7.19 -7.21(m, 1H), (m, 2H), 8.85(s, 1H)。
【０１９５】
実施例２１３
実施例２１１および２１２に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＰからＴで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２１に示すような、式２
【化４４】
0004499667.tif 000093
の化合物を得る。
【表４８】
0004499667.tif 000094
【０１９６】
実施例２１４：６−(４−アミノ−ベンジル)−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−４−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび(４−プロプ−２−イニル−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＭＦに溶解する。該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。(Ｐｈ３Ｐ)ＰｄＣｌ２、ＣｕＩ、およびＥｔ３Ｎを添加し、該反応物を窒素下、８０℃で加熱する。該混合物を室温に冷却後、該水性層を２回ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。該黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。この溶液に、ＴＦＡを滴下し、得られた溶液を数時間攪拌する。Ｈ２Ｏで希釈後、該混合物を２回ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄する。ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.00(s, 9H), 3.67(s, 2H), 4.06(s, 2H), 4.16 -4.20(m, 2H), 6.31(s, 1H), 6.65 -6.67(m, 2H), 6.97(d, 2H), 8.83(s, 1H)。
【０１９７】
実施例２１５：６−(４−アミノ−ベンジル)−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例２１４のアミンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。この溶液に、２−メトキシ−エタンスルホニルクロライドおよびピリジンを室温で添加する。室温で数時間攪拌後、該反応混合物をＨ２Ｏで希釈する。該混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.99(s, 9H), 3.22(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.84(t, 2H), 4.16 -4.21(m, 4H), 6.33(s, 1H), 6.44(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.23 -7.26(m, 2H), 8.86(s, 1H)。
【０１９８】
実施例２１６から２１８
実施例２１４および２１５に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＴで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２２に示すような、式３
【化４５】
0004499667.tif 000095
の化合物を得る。
【表４９】
0004499667.tif 000096
【０１９９】
実施例２１９：３−[２−シアノ−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−安息香酸
７−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−(３−ホルミル−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルをＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＮａＣｌＯ２およびＮＨ２ＳＯ３ＨのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液と、０℃の温度で反応させる；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.98(s, 9H), 1.40-1.45(m, 2H), 4.26 -4.30(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.65(s, 1H), 7.57 -7.64(m, 2H), 7.95 -7.96(m, 2H), 9.13(s, 1H)。
【０２００】
実施例２２０：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−[３−(２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル)−ベンジル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(３−ヒドロキシメチル−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(３１mg、０.０７７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(０.５mL)溶液に、Ｐｈ３Ｐ(２４mg、０.０９２mmol)およびＣＢｒ４(３３mg、０.０９３mmol)を添加する。室温で３０分攪拌後、さらにＰｈ３Ｐ(２９mg、０.１１mmol)およびＣＢｒ４(４０mg、０.１２mmol)を添加する。該反応混合物を室温で２０分攪拌し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１)で精製して、対応する臭化物を得る。該臭化物(１４mg、０.０３０mmol)のＤＭＦ(０.３mL)溶液に、ヒダントイン(４mg、０.０４０mmol)およびＫ２ＣＯ３(５mg、０.０３６mmol)を添加する。該反応混合物を室温で１６時間攪拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、該混合物を水および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：３から１：２)で精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):2.95(t, 2H), 3.79(s, 2H), 3.96(s, 2H), 4.34(t, 2H), 4.65(s, 2H), 5.23(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.87(d, 2H), 6.97(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.28-7.35(m, 2H), 8.87(s, 1H)。
【０２０１】
実施例２２１から２２５
実施例２２０に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＰからＴで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２３に示すような、式２
【化４６】
0004499667.tif 000097
の化合物を得る。
【表５０】
0004499667.tif 000098
【０２０２】
実施例２２６：６−(４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ベンジル)−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
(５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−メタノール(２７２mg、１.２３mmol)およびビス(ピナコレート)ジボロン(３４３mg、１.３５mmol)のＤＭＳＯ(７mL)溶液に、ＫＯＡｃ(３６２mg、３.６９mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(５０mg、０.０６２mmol)を添加する。該反応混合物を８０℃で窒素雰囲気下、９時間攪拌する。エーテルで希釈後、該混合物を水(×２)および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１)で精製して、対応するボロンエステルを得る。６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(８８mg、０.２３４mmol)および該ボロンエステル(１２６mg、０.４６９mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１１５mg、０.３５３mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(１９mg、０.０２３mmol)を添加する。該反応混合物を６０℃で窒素雰囲気下、１時間攪拌する。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１)で精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.25(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.98(t, 1H), 3.00(t, 2H), 3.73(s, 2H), 4.38(t, 2H), 4.77(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.87(dd, 2H), 6.92(dd, 1H), 7.22-7.25(m, 3H), 7.32(d, 1H), 8.86(s, 1H)。
【０２０３】
実施例２２７から２２８
実施例２２６に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＴで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２４に示すような、式２
【化４７】
0004499667.tif 000099
の化合物を得る。
【表５１】
0004499667.tif 000100
【０２０４】
実施例２２９：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
アルキン(７１mg、０.４３mmol)およびシアノピリミジン(１１０mg、０.３６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.１５mL、１.０８mmol)、ＣｕＩ(６.８mg、０.０３６mmol)、およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２(１３mg、０.０１９mmol)を添加する。該フラスコから空気を抜き、窒素を再充填し、次いで８０℃で２時間攪拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、該混合物を水(×２)および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１)で精製して、カップリング生成物を得る。
【０２０５】
上記生成物(１３３mg)のＤＭＦ(１mL)溶液に、２滴のＤＭＦを添加する。該反応混合物を１００℃で２.５時間攪拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、該混合物を１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１)で精製して、続いてＲＰ−ＨＰＬＣを行い、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.95-1.05(m, 2H), 1.14-1.26(m, 3H), 1.29-1.37(m, 1H), 1.54-1.75(m, 11H), 1.80-1.83(m, 2H), 2.81(t, 2H), 3.19(t, 2H), 3.45(t, 2h), 3.59(t, 2H), 4.32(t, 2H), 6.37(s, 1H), 8.83(s, 1H)。
【０２０６】
実施例２３０
実施例２２９に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＶで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２４に示すような、式２
【化４８】
0004499667.tif 000101
の化合物を得る。
【表５２】
0004499667.tif 000102
【０２０７】
実施例２３１：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(３−メトキシメチル−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
１−ブロモ−３−メトキシメチル−ベンゼン(２８６mg、１.４２mmol)およびビス(ピナコレート)ジボロン(３９７mg、１.５６mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、ＫＯＡｃ(４１９mg、４.２７mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(５８mg、０.０７１mmol)を添加する。該反応混合物を８０℃で窒素雰囲気下、１時間攪拌する。エーテルで希釈後、該混合物を水(×２)および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、対応するボロンエステルを得る。
【０２０８】
６−ブロモメチル−７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(８３mg、０.２２１mmol)および上記ボロンエステル(１１０mg、０.４４３mmol)のＴＨＦ(１.６mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１０８mg、０.３３１mmol)、ベンジルアルコール(０.０４６mmol、０.４４５mmol)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(１８mg、０.０２２mmol)を添加する。該反応混合物を６０℃で窒素雰囲気下、１時間攪拌する。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１)で精製して、続いてＲＰ−ＨＰＬＣを行い、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.94-2.01(m, 2H), 2.42(t, 2H), 2.96(t, 2H), 3.24(t, 2H), 3.77(s, 2H), 4.36(t, 2H), 4.42(s, 2H), 6.20(s, 1H), 6.88(d, 2H), 6.97-6.98(m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.31(t, 1H), 8.86(s, 1H)。
【０２０９】
実施例２３２
実施例２３０に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＸで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２５に示すような、式２
【化４９】
0004499667.tif 000103
の化合物を得る。
【表５３】
0004499667.tif 000104
【０２１０】
実施例２３３：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−ブロモメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(８０mg、０.２３mmol)および４−フェニル−ピペリジン−４−オール(４１.８mg、０.２３mmol)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、炭酸カリウム(６３.６mg、０.４６mmol)を該溶液に添加する。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、蒸発させる。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、中和し、該水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.02-1.05(m, 2H), 1.23-1.40(m, 3H), 1.71-1.86(m, 9H), 2.10-2.19(m, 2H), 2.61(t, 2H), 2.77-2.79(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 6.54(s, 1H), 7.28(t, 1H), 7.37(t, 2H), 7.49(d, 2H), 8.88(s, 1H)。
【０２１１】
実施例２３４から２９６
実施例２３３に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＸで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２６に示すような、式２
【化５０】
0004499667.tif 000105
の化合物を得る。
【表５４】
0004499667.tif 000106
【表５５】
0004499667.tif 000107
【表５６】
0004499667.tif 000108
【表５７】
0004499667.tif 000109
【表５８】
0004499667.tif 000110
【表５９】
0004499667.tif 000111
【表６０】
0004499667.tif 000112
【表６１】
0004499667.tif 000113
【表６２】
0004499667.tif 000114
【表６３】
0004499667.tif 000115
【表６４】
0004499667.tif 000116
【表６５】
0004499667.tif 000117
【表６６】
0004499667.tif 000118
【０２１２】
実施例２９７：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルを、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、対応するアルコールを得る；Rf = 0.15(n-ヘキサン:AcOEt = 1:2). NMR(400MHz, CDCl3, δ)0.94-1.09(m, 2H), 1.15-1.42(m, 4H), 1.52-1.78(m, 11H), 1.80-1.94(m, 4H), 2.21-2.29(m, 2H), 2.74-2.78(m, 2H), 3.67(s, 2H), 4.42(t, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H)。
【０２１３】
実施例２９８：６−(８−アセチル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−２−イルメチル)−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−ブロモメチル−７−(３,３−ジメチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(４４０mg、１.３７mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、１−(２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−エタノン塩酸塩(実施例ＺＧ、３００mg、１.３７mmol)およびＫ２ＣＯ３(５６８mg、４.１１mmol)およびトリエチルアミン(５ml)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、１１時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する(２回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して、表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.05(s, 9H), 1.53-1.72(m, 8H), 2.07(s, 3H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.60-2.69(m, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.74-3.82(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H)。
【０２１４】
実施例２９９から３３０
実施例２９８に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＸで製造したいくつかを含む)およびＺＡからＺＶを使用して、下記表２７に示すような、式２
【化５１】
0004499667.tif 000119
の化合物を得る。
【表６７】
0004499667.tif 000120
【表６８】
0004499667.tif 000121
【表６９】
0004499667.tif 000122
【表７０】
0004499667.tif 000123
【表７１】
0004499667.tif 000124
【表７２】
0004499667.tif 000125
【０２１５】
実施例３３１：６−[３−(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(２−オキソ−３−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(１４１mg、０.２９mol)のジクロロメタン(２ml)溶液に、トリエチルアミン(３９５μｌ)および酢酸無水物(６０μｌ、０.６３mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.95-1.33(m, 5H), 1.53-1.96(m, 8H), 2.20(s, 3H), 2.32-2.41(m, 2H), 2.66-2.72(m, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 4.01-4.11(m, 1H), 4.40-4.44(m, 2H), 4.54-4.60(m, 1H), 4.87-4.91(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.96-7.17(m, 4H), 8.88(s, 1H)。
【０２１６】
実施例３３２：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−[３−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(２−オキソ−３−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(１４１mg、０.２９mol)のジクロロメタン(２ml)溶液に、トリエチルアミン(３９５μｌ)および酢酸無水物(６０μｌ、０.７７mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.93-1.01(m, 2H), 1.13-1.33(m, 3H), 1.54-1.78(m, 8H), 1.95-2.04(m, 2H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.87-2.93(m, 5H), 4.03-4.06(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 4.50-4.56(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.97-7.24(m, 4H), 8.88(s, 1H)。
【０２１７】
実施例３３３：６−(８−アセチル−４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−３−イルメチル)−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(４−オキソ−１−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−３−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(１４２mg、０.２８mol)のジクロロメタン(２ml)溶液に、トリエチルアミン(３９５μｌ)および酢酸無水物(５４μｌ、０.５７mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.97-1.40(m, 6H), 1.64-1.82(m, 9H), 2.14(s, 3H), 2.37-2.44(m, 2H), 3.40-3.48(m, 1H), 3.74-3.79(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.34-4.38(m, 2H), 4.56-4.66(m, 3H), 4.87(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 8.94(s, 1H)。
【０２１８】
実施例３３４：７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−(４−フェニルアセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
４−｛７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−２−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２５mg、０.２６mmol)のジクロロメタン(１ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(１ml)を添加する。３０分、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−ピペラジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を得る；Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 10:1)。
【０２１９】
７−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−６−ピペラジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩のピリジン(５ml)溶液に、フェニルアセチルクロライド(１７２μｌ、１.３０mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を６時間、８０℃で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:2.18-2.21(m, 2H), 2.37-2.39(m, 2H), 3.09-3.13(m, 2H), 3.32(s, 2H), 3.40-3.48(m, 2H), 3.63-3.65(m, 2H), 3.72(s, 2H), 4.55-4.59(m, 2H), 6.44(s, 1H), 6.96-6.98(m, 2H), 7.21-7.33(m, 7H), 8.89(s, 1H)。
【０２２０】
実施例３３５：６−(２−アセチル−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルメチル)−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
６−ブロモメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(２９０mg、０.８４mmol)のＤＭＦ(１.７ml)溶液に、２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０１mg、０.８４mmol)および炭酸カリウム(１３８mg、１.０mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、１４時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する(２回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して、８−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；Rf = 0.45(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1)。
【０２２１】
８−[２−シアノ−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.５９mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(３ml)を添加する。１.５時間、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を定量的収率で得る；Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 10:1)。
【０２２２】
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩のピリジン(５ml)溶液に、酢酸無水物(０.２８ml、２.９０mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.00-1.84(m, 17H), 2.04(s, 3H), 2.33-2.56(m, 4H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.47-3.53(m, 2H), 3.66-3.69(m, 2H), 4.38-4.43(m, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H)。
【０２２３】
実施例３３６：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−インドール−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(ＮＶＰ−ＴＡＣ５８３、１６７mg、０.４８１mmol)のトルエン(１.５mL)溶液に、ＭｎＯ２(４８７mg)を添加する。１時間後、さらにＭｎＯ２(４３０mg)を添加し、該混合物を室温で３６時間攪拌(atirred)する。この混合物に、さらにＭｎＯ２(４３０mg)を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間加熱する。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１)で精製して、表題化合物を得る；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.77-0.84(m, 2H), 1.06-1.14(m, 4H), 1.24-1.30(m, 2H), 1.60-1.63(m, 5H), 4.29(t, 2H), 5.84(s, 2H), 6.38(s, 1H), 6.56(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.14(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.60(d, 1H), 9.05(s, 1H);Rf 0.47(n-ヘキサン:EtOAc = 1:1)。
【０２２４】
実施例３３７：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−(６−フルオロ−インドール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン−２−カルボニトリル
６−フルオロ−１Ｈ−インドール(１４７mg、１.０９mmol)のＴＨＦ(３.７mL)溶液に、ＮａＨ(６０％、４８mg、１.２０mmol)を０℃で添加する。０℃で２０分攪拌後、この混合物にプロパルギル臭化物(０.１mL、１.３３mmol)を添加し、該混合物を０℃室温で１１時間攪拌する。反応を水の添加によりクエンチし、該混合物をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、該プロパルギルインドールを得る。
【０２２５】
上記プロパルギルインドール(８２mg、０.４７３mmol)および５−ブロモ−４−(２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(１４０mg、０.４５３mmol)のＤＭＦ(１.７mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.１９mL、１.３７mmol)、ＣｕＩ(９.０mg、０.０４７mmol)、およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２(１６mg、０.０２３mmol)を添加する。該フラスコから空気を抜き、窒素を再充填し、次いで８０℃で７０分攪拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、該混合物を水(×２)および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１)で精製して、該カップリング生成物を得る。
【０２２６】
該生成物(１０５mg)のＤＭＦ(１mL)溶液に、１滴のＤＭＦを添加する。該反応混合物を１００℃で３０分攪拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、該混合物を１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１)で精製して、続いてエーテル−ｎ−ヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を得る；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.75-0.83(m, 2H), 1.04-1.14(m, 4H), 1.22-1.28(m, 2H), 1.59-1.61(m, 5H), 4.27(t, 2H), 5.80(s, 2H), 6.39(s, 1H), 6.57(t, 1H), 6.91(dt, 1H), 7.41(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.59(dd, 1H), 9.05(s, 1H);Rf 0.55(n-ヘキサン:EtOAc = 1:1)。
【０２２７】
実施例３３８：７−[２−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−６−(３−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７１ｇ、１４.７mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、連続してＣＦ３ＴＭＳ(２.４mL、１６.２mmol)およびＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.８mL、０.８mmol)を０℃で添加する。該反応混合物を０℃で２０分、次いで室温で９時間攪拌する。該反応を飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＴＢＡＦの添加によりクエンチする。該混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４、水、および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、該生成物を得る。
【０２２８】
上記生成物のピリジン(５０mL)溶液に、ＳＯＣｌ２(５mL)を添加する。該反応混合物を１００℃で１５分攪拌し、次いでエーテルで希釈する。該混合物を１Ｍ  水性ＫＨＳＯ４、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄する。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１)で精製して、３−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
上記エステル(１０５mg、０.４４３mmol)を４Ｎ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ(１mL)で処理し、次いで該混合物を真空で濃縮して、塩酸塩を得た。
【０２２９】
６−ブロモメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(７６mg、０.１９３mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、上記塩酸塩およびＫ２ＣＯ３(１３８mg、１.００mmol)を添加する。該反応混合物を室温で１１時間攪拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、該混合物を水(×２)および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１)で精製して、表題化合物を得る；Rf 0.47(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.19(t, 2H), 3.60-3.64(m, 4H), 3.81(s, 2H), 4.62(t, 2H), 6.31(q, 1H), 6.52(s, 1H), 6.96-7.08(m, 3H), 8.91(s, 1H)。
【０２３０】
実施例３３９：７−[２−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−６−(３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
３−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６４mg、３.２２mmol)および１０％Ｐｄ／炭素(４６０mg)のＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物を、１気圧のＨ２下、室温で１９時間攪拌する。該混合物をセライトパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１)で精製して、該生成物を得る。
上記生成物を４Ｎ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃで、室温で、１時間処理し、該塩酸塩を得る。
【０２３１】
６−ブロモメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(７５mg、０.１９０mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、上記塩酸塩(６２mg、０.３５３mmol)およびＫ２ＣＯ３(１７６mg、１.２７mmol)を添加する。該反応混合物を室温で６.５時間攪拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、該混合物を水(×２)および塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１)で精製して、表題化合物を得る；Rf 0.36(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.91-1.99(m, 1H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.55-2.67(m, 3H), 2.78(t, 1H), 2.82-2.92(m, 1H), 3.16(t, 2H), 3.63(d, 2H), 4.61(t, 2H), 6.49(s, 1H), 6.97-7.08(m, 3H), 8.90(s, 1H)。
【０２３２】
実施例３４０：１−[２−シアノ−７−(３−エチル−ヘプチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミド
ピペリジン−４−カルボン酸(１ｇ、７.７mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液、水(５mL)、および１Ｎ  水性ＮａＯＨ(８mL)に、Ｂｏｃ２Ｏ(１.８６ｇ、８.５mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)溶液を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１０％水性クエン酸の添加により酸性化する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄する。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の酸を得る。
【０２３３】
上記酸(１.６４ｇ、７.２mmol)、アニリン(７４５mg、８mmol)、およびＨＯＢｔ(９９０mg、７.３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＷＳＣＤ(１.１３ｇ、７.３mmol)を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。水を注いだ後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をＨＰＬＣ(ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製し、所望のアミドを得る。
【０２３４】
上記アミド(１.６３ｇ、５.４mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)およびＴＨＦ(１０mL)中の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン(５mL)を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。得られた白色沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の塩酸塩を得る。
【０２３５】
６−クロロメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(８５mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、上記塩酸塩(７２mg、０.３０mmol)およびＫ２ＣＯ３(８３mg、０.６０mmol)を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。水を注いだ後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る；Rf 0.53(CH2Cl2:アセトン = 9:1);1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.98-1.08(m, 2H), 1.18-1.27(m, 3H), 1.30-1.42(m, 1H), 1.67-1.78(m, 4h), 1.82-1.97(m, 7H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.25-2.31(m, 1H), 2.96(d, 2H), 3.70(s, 2H), 4.42-4.46(m, 2H), 6.51(s, 1H), 7.11(br, 2H), 7.32(t, 2H), 7.50(d, 2H), 8.88(s, 1H)。
【０２３６】
実施例３４１：６−アゼパン−１−イルメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
室温で、５−(３−アゼパン−１−イル−プロプ−１−イニル)−４−(２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(０.２７mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液をＤＢＵ(０.４０mmol)で処理し、３時間、１００℃で攪拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)で精製して、表題化合物を得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.97-1.06(m, 2H), 1.15-1.42(m, 4H), 1.68(brs, 8H), 1.58-1.85(m, 7H), 2.64(brs, 4H), 3.79(s, 2H), 4.46(t, 2H), 6.48(s, 1H), 8.86(s, 1H)。
【０２３７】
実施例３４２
実施例３４１に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＺＺで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２８に示すような、式２
【化５２】
0004499667.tif 000126
の化合物を得る。
【表７３】
0004499667.tif 000127
【０２３８】
実施例３４３：７−(２−シクロヘキシル−エチル)−６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル
(Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン.塩酸塩(ステップ３４３.３、４６mg、０.３４mmol)および６−ブロモメチル−７−(２−シクロヘキシル−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−カルボニトリル(１１７mg、０.３４mmol)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、炭酸カリウム(１３０mg、１.０２mmol)を該溶液に添加する。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、２：１、１：１)により、表題化合物を得る；Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:2);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.95-1.04(m, 2H), 1.16-1.38(m, 5H), 1.52-1.53(m, 2H), 1.64-1.87(m, 9H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.52-2.60(m, 2H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.79-2.83(m, 1H), 3.81-3.82(d, 2H), 3.91-3.96(m, 1H), 4.37-4.41(m, 2H), 6.51(s, 1H), 8.87(s, 1H)。
【０２３９】
ステップ３４３.１：(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００mlのフラスコ中の(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−オール(１.５ｇ、８.２４mol)、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(２.２ｇ、９.９mmol)および５％Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)に、ＭｅＯＨ：酢酸エチル(１０ml：１０ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をＨ２下、室温で１５時間攪拌する。該触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨおよび酢酸エチルを蒸発させて粗油状生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；ジクロロメタンおよび２％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)により、表題化合物を得る；Rf = 0.45(ジクロロエタン:MeOH = 9:1)。
【０２４０】
ステップ３４３.２：(Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ(９８mg、２.４６mmol)のＤＭＦ(１０ml)中の懸濁液に、(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４６０mg、２.４６mmol)を、連続して０℃で添加する。該混合物に、メチルヨウ素(０.１９ml、３.０mmol)を０℃で添加し、該混合物を２時間、環境温度で攪拌する。該反応混合物を氷水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る；Rf = 0.45(n-ヘキサン:酢酸エチル = 2:1)。
【０２４１】
ステップ３４３.３：Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン塩酸塩
(Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２ｇ、０.９９mmol)を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン(０.７５ml、３.０mmol)溶液に、０℃で添加する。該混合物を一晩、１時間、室温で攪拌する。該溶媒の除去後、該油状残渣を乾燥させて、粗(Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン塩酸塩を得る。
【０２４２】
実施例３４４
実施例３４３に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例ＡからＺＺで製造したいくつかを含む)を使用して、下記表２９に示すような、式２
【化５３】
0004499667.tif 000128
の化合物を得る。
【表７４】
0004499667.tif 000129
【０２４３】
実施例３４５：軟カプセル
各々活性成分として、０.０５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分                ２５０ｇ
ラウログリコール            ２リットル
製造法：微粉状の活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉砕器で挽き、約１から３μｍの粒子サイズとする。該混合物の０.４１９ｇずつを次いで軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して挿入する。
【０２４４】
実施例３４６：生物学的活性
本明細書に記載のインビトロカテプシンＳアッセイにおいて測定した、式Ｉの化合物のヒトカテプシンＳの阻害に関するＩＣ５０のいくつかの例を、下記に示す：
【表７５】
0004499667.tif 000130