(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004601611.tif 000085
［式中、
Ｑは、基：
【化２】
0004601611.tif 000086
（式中、Ｒ10は、ハロゲン、ＣＮ、またはトリフロオロメチルであり；Ｘは、Ｎである）
であり；
Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、およびＮＲ7Ｒ8基で置換されたＣ1〜6アルキルからなる群から選ばれ；ここで、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選ばれ；ここで、
該Ｒ7および該Ｒ8の基の各々は適宜、１〜２個のＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、イミダゾリル、ピリジル、フェニル、テトラヒドロフリル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜4アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜4アルキル)2、またはＮ−モルホリニルで置換され；
Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキルまたはシクロプロピルである］
で示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ2が、Ｃ1〜4アルキルまたはＮＲ7Ｒ8であり；ここで、
該Ｒ7が、水素またはＣ1〜4アルキルであり；そして、該Ｒ8が、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、またはＯＨ、メトキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、ＮＨ2、ＮＨＣ1〜4アルキル、Ｎ(Ｃ1〜4アルキル)2、イミダゾリルもしくはＮ−モルホリニルで置換されたＣ1〜4アルキルである、
請求項１に記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式（Ｉｅ）：
【化３】
0004601611.tif 000087
［式中、
Ｑは、請求項１に定義する通りであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、およびＮＲ7Ｒ8基で置換されたＣ1〜6アルキルからなる群から選ばれ；ここで、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選ばれ；ここで、
該Ｒ7および該Ｒ8の基の各々は適宜、１〜２個のＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、イミダゾリル、ピリジル、フェニル、テトラヒドロフリル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜4アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜4アルキル)2、またはＮ−モルホリニルで置換され；
Ｒ6は、Ｃ1〜4アルキルまたはシクロプロピルである］
で示される化合物の製造法であって、
アセトアセテート化合物（３−オキソブタン酸エチルを含める）を、メタンアミン（ジメトキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチルメタンアミンを含める）と、溶媒および式ＱＮＨＮＨ2（ここで、Ｑは請求項１に定義する通りである）を有する適当なヒドラジンの存在下で反応させ、続いてＮａＯＨを加えることによって、式：
【化４】
0004601611.tif 000088
で示されるナトリウム塩化合物を得て；
該ナトリウム塩（７−４）を酸と反応させて、式（７−５）：
【化５】
0004601611.tif 000089
で示されるカルボン酸を得て；
次いで、該カルボン酸を塩化チオニルと反応させて酸クロリドに変換して、化合物（７−６）：
【化６】
0004601611.tif 000090
で示される化合物を得て；
次いで、該酸クロリドを式（１−４）：
【化７】
0004601611.tif 000091
で示されるベンズアミド塩酸塩と反応させて、式（Ｉｅ）で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項４】
Ｒ２がＮＨ２またはＣＨ３である、請求項１または２のいずれかに記載する化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１０がＣＦ３、ＣＮおよびＣｌからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６がシクロプロピルである、
請求項２または３のいずれかに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
式：
【化８】
0004601611.tif 000092
から選ばれる請求項５に記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許第60/467,029号（2003年5月1日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の35 USC § 119下の優先権の利益を主張する。本出願は、米国特許第---号および第---号（これらは共に、本明細書に包含され、本譲受人に譲渡され、本出願と同時に出願され、そして、米国特許出願番号第60/467,029号（2003年5月1日出願）の優先権の利益を主張する）に関連する。
【０００２】
(技術分野)
本発明は、ｐ３８キナーゼ関連疾患を処置するのに有用なピラゾール誘導化合物に関する。本発明は更に、ｐ３８キナーゼ関連疾患を処置するのに有用な本発明の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物、および哺乳動物におけるｐ３８キナーゼの活性を阻害する方法に関する。
【０００３】
（背景技術）
多数のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αを含む）が、炎症性応答に関与する。サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の過剰産生は、広範囲の疾患（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全、およびその他を含む）に関与する［Henryらによる, Drugs Fut., 24巻 (1999), 頁1345-54；Salituroらによる, Curr. Med. Chem., 6巻 (1999), 頁807-823］。ヒト患者における証拠は、サイトカインのタンパク質拮抗薬が慢性の炎症性疾患を処置するのに有用であることを示す。例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（エンブレル）［Rankinらによる, Br. J. Rheumatol., 34巻 (1995), 頁334-42］、および可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質（エタネルセプト）［Morelらによる, Ann. Intern. Med., 130巻 (1999), 頁478-86］が挙げられる。
【０００４】
ＴＮＦ−αの生合成は、外部刺激（例えば、マイトジェン、感染性の生物、または外傷）に対する応答において、多数の細胞タイプ中で生じる。ＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターは、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼのファミリー（このものは、リン酸化によってそれらの基質を活性化する）を含む。該ＭＡＰキナーゼは、様々なストレス刺激（例えば、炎症性誘発性サイトカイン、内毒素、紫外線、および浸透圧ショックを含むが、これらに限定されない）に対する応答において活性化される。
【０００５】
１つの重要なＭＡＰキナーゼはｐ３８キナーゼであり、このものは、サイトカイン抑制抗炎症性薬物結合タンパク質（cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein）（ＣＳＢＰ）またはＩＫとしても知られる。ｐ３８の活性化は、ｐ３８イソ型酵素の特徴であるＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内のトレオニンおよびチロシン上の上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸化を必要とする。ｐ３８の４個の公知のイソ型、すなわち、ｐ３８−α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δが存在する。該αおよびβのイソ型は、炎症性細胞中で発現し、そしてこれらはＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターである。細胞中でｐ３８αおよびβ酵素を阻害することにより、ＴＮＦ−α発現のレベルの低下を生じる。また、炎症性疾患の動物モデルにｐ３８αおよびβインヒビターを投与することにより、これらの疾患を処置する際のこれらインヒビターの有効性を確立した。本発明は、キナーゼインヒビター（特に、ｐ３８αおよびβキナーゼのインヒビター）として有用な、ピラゾール誘導化合物を提供する。
【０００６】
（発明の記載）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0004601611.tif 000002
で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物に関し、このものは、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして有利である。上記式中、
Ｑは、場合により置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル環であり；
酸素原子Ｏ*および隣接する炭素原子Ｃ１の間の結合は、（ｉ）二重結合であり、カルボニル基［Ｃ(＝Ｏ)］と定義されるか（ここで、Ｒ6はＣ1〜6アルキルまたはシクロプロピルである）；または、（ｉｉ）単結合（ここで、単結合の場合には、該酸素原子Ｏ*は更にＲ6基と結合し、隣接する窒素原子およびＲ6と一緒になって、場合により置換されたオキサジアゾリル環と定義され、Ｃ１および隣接する窒素原子の間の結合は二重結合である）のいずれかであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、シクロアミノ、置換シクロアミノ、および１〜２個の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル（ここで、該置換基は、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、シクロアミノ、および／または置換シクロアミノである）から選ばれる。
【０００７】
従って、本発明の１態様は、式（Ｉａ）：
【化２】
0004601611.tif 000003
［式中、
Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ2は、上で定義する通りであり；Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；そして、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、アリールおよび／またはヘテロアリールとして本明細書中に定義する任意の置換基である］
で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、式：
【化３】
0004601611.tif 000004
［式中、
Ｒ2は、上で定義する通りであり；Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；そして、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ13は、アリールおよび／またはヘテロアリールについて本明細書中に定義する任意の置換基である］
で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物に関する。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物におけるｐ３８キナーゼを調節するのに有用な医薬を製造するために、式（Ｉ）の化合物を使用する方法を提供する。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）および／または式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）に記載する化合物の少なくとも１つ、並びに医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の別の態様によれば、炎症性の疾患または病気を処置するための医薬組成物の製造における、請求項１記載の化合物、および／または式（Ｉ）および／または式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）に記載する化合物の少なくとも１つ、および医薬的に許容し得る担体または希釈物の使用を提供する。
【００１０】
（定義）
以下は、本明細書および特許請求の範囲において使用する用語の定義である。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示される最初の定義は、本出願の本明細書および特許請求の範囲の全般にわたる該基または用語に、個別にまたは別の基の一部として適用する。
【００１１】
用語「アルキル」および「アルカ」とは、１〜１２個の炭素原子（１〜６個の炭素原子が好ましい）を含有する、直鎖または分枝のアルカン（炭化水素）基を意味する。典型的な「アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、ジメチルペンチル、ジエチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルカン（炭化水素）基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを含む。低級アルキルは、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」である。アルキル、低級アルキル（または、Ｃ1〜Ｃ4アルキル）を別の基の接尾辞として使用する場合には（例えば、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ(低級アルキル)」）、このものは、該アルキルの直鎖または分枝のいずれか上でのいずれかの結合位置で、それと結合する他の具体的に命名される基の１個、２個または３個を有する、アルキルまたは低級アルキル(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)を意味することを意図する。別の例としては、アリールアルキルは、例えばベンジルまたはフェニルエチルなどの基を含む。用語「置換（された）」を「置換アリールアルキル」または「置換アルコキシアルキル」において使用する場合には、そのものは、アルキル部分もしくは他の命名の部分のいずれかまたはその両方が、適宜本明細書中に記載するものから選ばれる基で置換され得て、例えばアルキル部分の場合には、基は、置換アルキルとして以下に記載するものから選ばれ得て、そして他の具体的に命名する基の場合には、基は該基について以下に記載するものから選ばれ得る、と理解されるべきである。
【００１２】
「置換アルキル」とは、直鎖および／または分枝上の結合のいずれかの利用可能な位置で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましく、１〜２個の置換基がより好ましい）で置換された上で定義するアルキル基を意味する。典型的な置換基としては、以下のものを含み得るが、これらに限定されない。例えば、１個以上のハロゲン、ハロアルキル（例えば、１個のハロ置換基または複数のハロ置換基であり、後者の場合には、例えばペルフルオロアルキル基（例えば、−ＣＨＣｌ2および／またはＣＦ3を含む）などの基を形成する）、ハロアルコキシル（例えば、トリフルオロメトキシを含む）、シアノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、ＯＲa、ＳＲa、Ｓ(＝Ｏ)Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)2Ｒe、Ｐ(＝Ｏ)2Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)2ＯＲe、Ｐ(＝Ｏ)2ＯＲe、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ)2、ＮＲbＲc、ＮＲbＳ(＝Ｏ)2Ｒe、ＮＲbＰ(＝Ｏ)2Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲbＲc、Ｐ(＝Ｏ)2ＮＲbＲc、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、Ｃ(＝Ｏ)ＯＮＲbＲc、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＮＲbＣ(＝Ｏ)ＯＲa、ＮＲdＣ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＮＲdＳ(＝Ｏ)2ＮＲbＲc、ＮＲdＰ(＝Ｏ)2ＮＲbＲc、ＮＲbＣ(＝Ｏ)Ｒa、および／またはＮＲbＰ(＝Ｏ)2Ｒeを含むが、これらに限定されない。ここで、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、Ｒeが水素ではないことを除いて、水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロシクロ(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールから選ばれ；更に、ＲbおよびＲcが同一の窒素原子と結合する場合には、それらは一緒になってシクロアミノ基を形成することができる。アルキル部分および／または環状部分上のＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒdおよび／またはＲeの各々は、場合により１〜３個の置換基（２個までの基（０〜２個の基）で置換されることが好ましい）で置換され得る。該置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、Ｒf、および低級アルキルもしくは低級アルキニル（これらは、１〜２個のＲfで置換される）であって、ここで、該Ｒfは、１個以上のシアノ、ハロゲン、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、ケト（＝Ｏ）（原子価が許容する場合）、ニトロ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、ＳＨ、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｓ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｓ(＝Ｏ)2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、ＮＨ(シクロアルキル)、ＮＨ(フェニル)、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨＳ(＝Ｏ)2(アルキル)、Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2、Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ(シクロアルキル)、Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ(フェニル)、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(フェニル)、Ｃ(＝Ｏ)ＯＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＯＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＮＨ(シクロアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＯＮＨ(フェニル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜��4アルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ2、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ(フェニル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈ、および／またはＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)からなる群から選ばれる。
【００１３】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。典型的な該基としては、エテニルおよびアリルを含む。低級アルケニルは、炭素数が２〜４個のアルケニル基を意味する。「置換アルケニル」とは、いずれかの利用可能な結合位置で１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましく、１〜２個の置換基がより好ましい）で置換されたアルケニル基を意味する。典型的な該置換基としては、アルキル、置換アルキル、および置換アルキル基についての典型的な置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。典型的な該基としては、エチニルを含む。「置換アルキニル」とは、いずれかの利用可能な結合位置で１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましく、１〜２個の置換基がより好ましい）で置換されたアルキニル基を意味する。典型的な該置換基としては、アルキル、置換アルキル、および置換アルキル基についての典型的な置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アルコキシ」とは、基ＯＲgを意味し、ここで、該Ｒgはアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルから選ばれる。Ｃ1〜Ｃ4アルコキシは、アルコキシ基ＯＲg'であり、ここで、該Ｒg'はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ4シクロアルキルである。置換アルコキシ基とは、上で定義するアルコキシ基であり、ここで、アルキル、アルケニル、および／またはシクロアルキルの部分の少なくとも１個は、１個以上（１〜４個が好ましく、１〜２個がより好ましい）の基（該基は、置換アルケニル基について上で記載するものから選ばれる）で置換された、上で定義するアルコキシ基である。
【００１６】
用語「アミノ」とはＮＨ2を意味し、そしてアルキルアミノとは、該水素原子の１個または両方が基（該基は、アルキル、アルケニル、および／またはシクロアルキルから選ばれる）で置換されたアミノ基を意味する。従って、アルキルアミノとは、ＮＲhＲi基を意味し、ここで、該ＲhおよびＲiは、ＲhおよびＲiが共に水素でないという条件で、水素、アルキル、アルケニル、および／またはシクロアルキルから選ばれる。「アミノアルキル」とは、アミノ基で置換された上で定義するアルキル基を意味し、そして「アルキルアミノアルキル」とは、１個以上のアルキルアミノ基で置換された上で定義するアルキル基を意味する。置換アルキルアミノ基は、アルキル、アルケニル、および／またはシクロアルキルの部分の少なくとも１つが１個以上（１〜４個が好ましく、１〜２個がより好ましい）の基（該基は、該記載部分について適宜、本明細書中に記載するものから選ばれる）で置換されたアルキルアミノ基である。従って、例えば場合により置換されたアルキルアミノ基とは、基：−ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は共に水素ではない（この場合は、該基はアミノであり、そして場合により置換されたアルキルアミノではない）という条件で、該Ｒ'およびＲ''は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選ばれる）を意味する。
【００１７】
シクロアミノ基とは、基：−ＮＲ'Ｒ''（ここで、該Ｒ'およびＲ''は一緒になって、単環ヘテロシクロ環（例えば、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルなど）を形成する）を意味する。「置換シクロアミノ」とは、１個以上（１〜４個が好ましく、１〜２個がより好ましい）の置換基（このものは、置換ヘテロシクロ基について以下に記載するものから選ばれる）を有するシクロアミノ基である。
【００１８】
用語「アルキルチオ」とは、基ＳＲg（ここで、該Ｒgは、アルキル、アルケニル、およびシクロアルキルから選ばれる）を意味する。Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオとは、アルキルチオ基ＳＲg'（ここで、該Ｒg'は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ4シクロアルキルである）である。置換アルキルチオ基とは、アルキル、アルケニルおよび／またはシクロアルキルの部分の少なくとも１つが、１個以上（１〜４個が好ましく、１〜２個がより好ましい）の基（このものは、置換アルケニル基について上で記載するものから選ばれる）で置換されたアルキルチオ基である。
【００１９】
用語「アリール」とは、環状の芳香族炭化水素基（このものは、１〜３個の芳香族環（例えば、フェニルおよびナフチルを含む）を有する）を意味する。該アリール基は、結合の位置が環式のアリール部であるべきという条件で、第２または第３の環（このものは、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールの環である）と縮合することができる。従って、典型的なアリール基としては、
【化４】
0004601611.tif 000005
を含む。
【００２０】
「置換アリール」とは、アリール環および／またはそれと縮合したいずれかの更なる環のいずれかの結合位置で、１個以上（１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい）の置換基によって置換されたアリール基を意味する。典型的な該置換基としては、アルキル、置換アルキル、置換アルキル基についての典型的な置換基として上に記載する基（原子価が許容する場合）を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「シクロアルキル」とは、１〜３個の環および環当たり３〜８個の炭素を含有する、完全に飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。典型的な該基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。シクロアルキル環は、以下に例示するとおり、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で置換された炭素環内原子を有し得る。シクロアルキル基は、結合位置が該環式のシクロアルキル部であるべきである場合を条件として、それと縮合した第２または第３の環（このものは、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはアリール基である）を有する該環を含む。用語「シクロアルキル」はまた、スピロ様式（ここで、該スピロ環は、ヘテロシクロ環または炭素環のいずれかである）の環または環式と結合した第２または第３の環を有する該環を含む。「置換シクロアルキル」とは、シクロアルキル環またはそれと縮合もしくは結合するいずれかの環（原子価が許容する場合）のいずれかの上でのいずれかの利用可能な結合位置上に、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましく、１〜２個の置換基がより好ましい）を有する、上で定義するシクロアルキル基を意味する。典型的な該置換基としては、アルキル、置換アルキル、および置換アルキル基についての典型的な置換基として上に記載する基を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
従って、シクロアルキル環の例示的で非限定的な例として、以下のもの：
【化５】
0004601611.tif 000006
などを含み得る。
【００２３】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、完全に飽和または部分的に不飽和の非芳香族性の環状基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１６員の三環式）（このものは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する）を意味する。ヘテロ原子を含有する該へテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得て、ここで、該窒素および／または硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され得て、そして該窒素へテロ原子は場合により４級化され得る。ヘテロシクロ環は、シクロアルキル基について上で例示する通り、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で置換された炭素環内原子を有し得る。該へテロ環状基は、該環または環式のいずれかの窒素原子または炭素原子上で分子の残りと結合し得る。加えて、結合の位置が該へテロシクロ基であるべきという条件で、スピロまたは縮合の様式でそれと結合した第２または第３の環を有し得る。結合したスピロ環は、炭素環またはヘテロ環であり得て、そして該第２および／または第３の縮合環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアリール環であり得る。典型的な単環ヘテロ環状基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニルなどを含む。
【００２４】
典型的な二環ヘテロ環状基としては、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピラゾリニル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソインドリルなどを含む。
【００２５】
「置換へテロ環」、「置換へテロ環状」および「置換ヘテロシクロ」とは、ヘテロシクロ環、および／または縮合するかまたはスピロ様式で結合するいずれかの環とのいずれかの利用可能な結合の位置で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましく、１〜２個の置換基がより好ましい）で置換されたヘテロ環、ヘテロ環状基またはヘテロシクロ基を意味する。典型的な該置換基としては、アルキル、置換アルキル、および置換アルキル基についての典型的な置換基として上で記載する基を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族性の環状基（例えば、５〜６員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１６員の三環式）（このものは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する）を意味する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロアリール基の各環は、１、２、３、または４個のヘテロ原子（このものは、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる）を有し得て、該窒素および／または硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され得て、そして該窒素ヘテロ原子は場合により４級化され得る（用語「ヘテロアリーリウム(heteroarylium)は、第４級窒素原子、従って正電荷を有する、ヘテロアリール基を意味する）。該ヘテロアリール基は、該環または該環式のいずれかの窒素原子または炭素原子で該分子の残りと結合することができる。加えて、該ヘテロアリール基は、結合の位置が該へテロアリール基とのものであるという条件で、第２もしくは第３の炭素環（シクロアルキルまたはアリール）またはそれと縮合したヘテロ環を有し得る。
【００２７】
典型的な単環ヘテロアリール基としては、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
【化６】
0004601611.tif 000007
ピリダジニル
【化７】
0004601611.tif 000008
ピリミジニル
【化８】
0004601611.tif 000009
ピラジニル
【化９】
0004601611.tif 000010
トリアジニルなどを含む。結合の具体的な位置（例えば、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イルの通り）について特に言及しなければ、該ヘテロアリール基は結合のいずれかの利用可能な位置で別の分子と結合することができる。
【００２８】
典型的な二環ヘテロアリール基としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、クロメニル(chromenyl)、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]ピリジニル、またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、トリアジニルアゼピニルなどを含む。
【００２９】
「置換へテロアリール」とは、原子価が許容する場合に、該ヘテロアリール環および／またはそれと縮合したいずれかの環とのいずれかの利用可能な結合位置で、１個以上の置換基（１〜３個の置換基が好ましく、１〜２個の置換基がより好ましい）で置換されたヘテロアリール基を意味する。典型的な該置換基としては、アルキル、置換アルキル、および置換アルキル基についての典型的な置換基として上で記載する基を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
場合により置換された具体的に命名されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ環について言及する場合には、該任意の置換基は、原子価が許容する場合には具体的に命名された基が要素である環の属について上で記載する基から選ばれ得る。例えば、「場合により置換されたフェニル」とは、無置換のフェニル環、並びに１個以上の置換基（このものは、アリール基について上で記載するものから選ばれる）を含有するフェニル環を含む。「場合により置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル」は、無置換のピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルの環、並びにヘテロアリール基について上で記載するものから選ばれる置換基を１個以上含有する該環を含む。
【００３１】
本明細書中で使用する用語「場合により置換されたオキサジアゾリル」とは、基：
【化１０】
0004601611.tif 000011
［式中、
Ｒjは、置換ヘテロアリール基について上で記載する置換基から選ばれる］
を意味すると意図する。
【００３２】
用語「第４級窒素」とは、４価の正荷電の窒素原子を意味し、このものは例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）内の正に荷電した窒素、プロトン化アンモニウム種（例えば、トリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）内の正に荷電した窒素、アミンＮ−オキシド（例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド）内の正に荷電した窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウム基（例えば、Ｎ−アミノピリジニウム）内の正に荷電した窒素を含む。
【００３３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、および／またはヨウ素を意味する。
【００３４】
用語「ハロアルキル」とは、１個のハロ置換基または複数のハロ置換基（これは、例えばペルフルオロアルキル基（例えば、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチル（ＣＣｌ3またはＣＦ3）を含む）などの基を形成する）を有するアルキル基を意味する。ハロＣ1〜Ｃ4アルキルは、１個以上のハロ置換基を有するＣ1〜Ｃ4アルキルを意味する。
【００３５】
用語「ハロアルコキシ」とは、アルキル部分が１個のハロ置換基または複数のハロ置換基（例えば、トリフルオロメトキシなどの基を形成する）を有する上で定義するアルコキシ基を意味する。ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシとは、１個以上のハロ置換基を有するＣ1−Ｃ4アルコキシを意味する。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「飽和」とは、完全に飽和および部分的に飽和の部分を意味し、そして逆に「不飽和」とは、完全に不飽和または部分的に不飽和の部分を意味すると、意図する。
【００３７】
官能基が「保護（された）」と呼ぶ場合には、これは、該基が、保護する部位での所望しない副反応を緩和し、特に防止するための修飾形態であることを意味する。本明細書中に記載する方法および化合物について適当な保護基とは、標準的な教科書（例えば、Greene, T. W.らによる, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1999)）中に記載されているものを含むが、これらに制限されない。
【００３８】
特許請求する化合物のｐ３８活性を阻害する能力に関して本明細書中で使用する用語「選択的」とは、問題の化合物が、ｐ３８α／βキナーゼの阻害についての酵素アッセイにおいて観察される活性レベル（これは、ヒトキノメ(kinome)中のファミリー内にある多数の他のキナーゼを阻害する際の該化合物の活性よりも有意に大きい）を有することを意味する。用語「有意に大きい活性」とは、他のキナーゼを阻害する際の該化合物の活性と比較して（例えば、約２５以上の他のキナーゼを阻害する際の該化合物の活性、別の場合には、約５０以上の他のキナーゼと比較して、更に別の例の場合には、約１００以上の他のキナーゼと比較して）、ｐ３８α／β酵素の阻害において約５００倍以上の活性を有する少なくとも１つの化合物の活性を含む。従って、１実施態様によれば本明細書中で定義する選択的なｐ３８インヒビターは、ｐ３８キナーゼのα−イソ型、ｐ３８キナーゼのβ−イソ型、および／またはｐ３８キナーゼのαおよびβ型の両方を、多数の他のキナーゼのいずれか１つを阻害するよりも少なくとも５００倍以上で阻害する。従って、例えば、２５個の他のキナーゼの標本との比較を含む実施態様を考慮すると、ｐ３８選択的な化合物は、個別に考える２５個の他のキナーゼの各々のいずれか１つと比較して（例えば、１対１の比較）、ｐ３９α／βキナーゼを阻害する際に５００倍以上の活性を有する。本発明の別の実施態様において、他のキナーゼと比較して（例えば、約２５以上、約５０以上、更に別の例の場合には約１００以上の他のキナーゼと比較して）、ｐ３８α／βキナーゼを阻害する、少なくとも約１,０００倍以上の活性を有する化合物を提供する。本発明の更に別の実施態様において、他のキナーゼと比較して（例えば、約２５以上の他のキナーゼと比較して、約５０以上の他のキナーゼと比較して、更に別の例においては、約１００以上の他のキナーゼと比較して）、ｐ３８α／βキナーゼを阻害するための少なくとも約５,０００倍以上の活性を有する化合物を提供する。本明細書中で使用する用語「非常に選択的」とは、問題の化合物が、少なくとも３０個の他のキナーゼと比較して（より好ましくは、少なくとも約５０個以上の他のキナーゼと比較して）、ｐ３８α／βキナーゼ酵素を阻害する、少なくとも約１０,０００倍以上の活性を有することを意味する。本明細書中で「他のキナーゼ」について言及する場合には、出願人は、ｐ３８α／βキナーゼ以外の当該分野において知られるキナーゼを意味することを意図する。例えば、３８α／βキナーゼ以外の様々な公知のキナーゼおよびキナーゼファミリーが、WO 02/062804、およびManning, G.らによる, The Protein Kinase Complement of the Human Genome, Science（Washington, DC, United States) (2002), 298 (5600), 頁1912-1916, 1933-1934（これは、本明細書の一部を構成する）において同定されている。従って、それらの中で同定されている「他のキナーゼ」とは、例えば以下のキナーゼおよび／または他のキナーゼファミリーから選ばれる１個以上のキナーゼを含み得るが、これらに限定されない：ＣａＭＫ１、ＣａＭＫ２、ＣＤＫ、ＤＡＰＫ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＭＳ、ＧＳＫ３、ＬＣＫ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＰＫＡ、ＰＣＫ、ＲＡＦ、ＲＩＰＫ、ＬＩＭＫ−１、ＳＹＫ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ��４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ(Aurora)１、オーロラ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＥＧＦ−Ｒ、ＲＳＫ／ＲＳＫ、ＩＧＦ−Ｒ、ＩＲＡＫ、ＶＥＧＦ−Ｒ、Ｐ１３Ｋ、ＰＤＫ、ＨＩＰＫ、ＳＴＫＲ、ＢＲＤ、Ｗｎｋ、ＮＫＦ３、ＮＫＦ４、ＮＫＦ５、ウィール(weel)キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂ１、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、ＲＩＰＫ、Ｃｄｃ７、Ｓｔｅ１１、Ｓｔｅ２０、Ｓｔｅ７、Ｔｅｃ、Ｔｒｋ、および／またはＮｅｋなど。上記は他のキナーゼのリストの例示であって、限定するものではない。Manningは、５１８個のプロテインキナーゼを同定しており、そして出願人は本明細書中で使用する用語「他のキナーゼ」の定義内のｐ３８キナーゼ以外のこれら５１８プロテインキナーゼの各１個を包含すると意図する。
【００３９】
選択性を測定するために活性レベルを測定するのに使用することができる、当該分野において知られる多数の酵素アッセイが存在する。出願人は、以下の特定の酵素アッセイを記載するが、本明細書中の選択性の定義に関してこれらの具体的なアッセイの使用を限定することを意図するものではない。
【００４０】
特に断らなければ、当該分野の当業者によって認められる通り、不飽和の原子価を有するヘテロ原子は、該原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると理解する。
【００４１】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得て、このものはまた本発明の範囲内でもある。本明細書中の式Ｉの化合物についての言及は、特に断らない限り、その塩についての言及を含むと理解する。本明細書中に使用する用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と共に形成する酸および／または塩基の塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合には、双性イオン（「内部塩」）を形成し得て、そしてこれらは本明細書中で使用する用語「塩」に含める。他の塩もまた例えば製造の間に使用することができる単離工程または精製工程において有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば化合物Ｉを、例えば該塩が沈降する媒質または水性媒質中で、ある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって、製造することができる。
【００４２】
塩基部分（例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾール環を含むが、これらに限定されない）を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機の酸と一緒に塩を形成し得る。典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（このものは、硫酸と形成する）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
【００４３】
酸性部分を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機の塩基と塩を形成することができる。典型的な塩基の塩とは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(hydrabamine)（このものは、Ｎ,Ｎ−ビス(デヒドロアビエチル(dehydroabietyl))エチレンジアミンと形成する）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン））との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などを含む。塩基性の窒素を含有する基は、剤、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）などを用いて４級化することができる。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた、本明細書中に包含する。本明細書中に使用する用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与後に、代謝的または化学的なプロセスによって化学的な変換を受けて、式Ｉの化合物、またはその塩および／または溶媒和物を与える、化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒和物としては、例えば水和物を含む。
【００４５】
式Ｉの化合物およびその塩が、それらの互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノのエーテルとして）で存在し得る。全てのそれら互変異性体形態を、本発明の一部として本明細書中に包含する。
【００４６】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素原子に起因して存在し得るもの）（これは、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む）を、本発明の範囲内に包含する。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば、他の異性体が実質的に存在し得なかったり（例えば、特有の活性を有する純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体）、あるいは例えばラセミ体としてまたは全ての他のもしくは他の選別した立体異性体と一緒に混在し得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義される通り、ＳまたはＲ立体配置を有し得る。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶法、分離または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。個々の光学異性体は、いずれかの適当な方法によってラセミ体から得ることができる。該方法としては例えば、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続いて結晶化）を含むが、これに限定されない。
【００４７】
本発明の化合物の全ての立体配置的な異性体は、混合物でまたは純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方のアルケン異性体、並びに環状の炭化水素環またはヘテロ環のシスおよびトランスの異性体を包含する。
【００４８】
本明細書中の式（Ｉ）の化合物について本明細書中で言及する場合には、このことは、式（Ｉ）の各化合物、その塩、プロドラッグ、溶媒和物、または異性体の各々の単独、あるいは式（Ｉ）の他の化合物、式（Ｉ）の化合物の他の塩、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは異性体、または式（Ｉ）でない他の化合物との組み合わせ、を意味すると意図する。ここで、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは異性体が、例えば純粋な形態、単離形態、粗形態、１個以上の賦形剤もしくは不純物と一緒に存在し、あるいは患者に投与する前の医薬製剤中に固体もしくは液体の形態で存在する（患者に投与後に患者の体内で生成する）ように製造されまたは生成される様式には限定されない。
【００４９】
本明細書中、その基および置換基は、安定な分子および化合物を与えるように選択することができる。
【００５０】
（別の実施態様）
本発明の化合物の別の属および／またはサブ属は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および／または（Ｉｃ）の化合物、および／またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、異性体、プロドラッグ、および／または溶媒和物を含む。本発明の１実施態様によれば、式（Ｉａ）：
【化１１】
0004601611.tif 000012
で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物を提供する。上記式中、
Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、ＮＲ7Ｒ8、およびＮＲ7Ｒ8基で置換されたＣ1〜4アルキルから選ばれ；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選ばれ；ここで、
該Ｒ7およびＲ8基は各々場合により、１〜２個のＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜4アルキル)、および／またはＮ(Ｃ1〜4アルキル)2で置換されるか、あるいは、該Ｒ7およびＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になってシクロアミノ基を形成し；
Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；そして、
Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は、アリールおよび／またはヘテロアリール基について本明細書中で定義する任意の置換基である。
【００５１】
本発明の別の態様によれば、直前に定義する化合物（ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、およびＣ3〜6シクロアルキルから選ばれ、ここで、該Ｒ7およびＲ8基の各々は、場合により１個以上のＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、イミダゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜4アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜4アルキル)2、およびＮ−モルホリニルで置換されるか、あるいは該Ｒ7およびＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルの環を形成し；
Ｑは、フェニルまたはピリジルであり；そして、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、アリール基および／またはヘテロアリール基について本明細書中に定義する任意の置換基である）、並びにその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体および／または水和物を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、直前に定義する化合物（ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、ハロゲン、ハロＣ1〜4アルキル、シアノ、ＳＯ2(Ｃ1〜4アルキル)、および／またはニトロから選ばれる）を提供する。
【００５３】
更に別の実施態様において、直前に定義する化合物（ここで、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはＮＲ7Ｒ8であり、該Ｒ7は、水素またはＣ1〜4アルキルであり、そして、該Ｒ8は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、または置換されたＣ1〜4アルキル（ここで、該置換基は、ＯＨ、メトキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、ＮＨ2、ＮＨＣ1〜4アルキル、Ｎ(Ｃ1〜4アルキル)2、イミダゾリル、およびＮ−モルホリニルである）であるか、あるいは該Ｒ7およびＲ8は一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルを形成する）を提供する。
【００５４】
本発明の別の実施態様によれば、上記の式（Ｉ）および／または（Ｉａ）で示される化合物（ここで、環Ｑは、基：
【化１２】
0004601611.tif 000013
［式中、
Ｒ10は、ハロゲン、シアノ、またはトリフルオロメチルであり；そして、Ｘは、ＣＨまたはＮである］
である）、
および／またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物を提供する。
【００５５】
更なる別の実施態様において、式：
【化１３】
0004601611.tif 000014
［式中、
Ｒ2は、上で定義する通りであり；Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり；そして、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は、アリールおよび／またはヘテロアリールについて本明細書中で定義する任意の置換基である］
で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物を提供する。
【００５６】
また別の実施態様において、上記の式（Ｉａ）および／または（Ｉｃ）（ここで、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、ハロゲン、ハロＣ1〜4アルキル、シアノ、ＳＯ2(Ｃ1〜4アルキル)、および／またはニトロから選ばれ；Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ2、および／またはＮＲ7Ｒ8から選ばれ、ここで、該Ｒ7は、水素またはＣ1〜4アルキルであり、そして該Ｒ8は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、または置換されたＣ1〜4アルキル（ここで、該置換基は、ＯＨ、メトキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、Ｎ(ＣＨ3)2、イミダゾリル、および／またはＮ−モルホリニルである）である）で示される化合物を提供する。
【００５７】
本発明の別の態様は、式：
【化１４】
0004601611.tif 000015
［式中、
Ｒ2は、上で定義する通りであり；Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；そして、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ13は、アリール基および／またはヘテロアリール基について本明細書中に定義する任意の置換基である］
で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物に関する。
【００５８】
別の実施態様において、直前に定義する化合物（ここで、Ｒ13は、低級アルキルまたはフェニルであり、Ｒ13はメチルであることがより好ましい）を提供する。
【００５９】
別の実施態様において、上記の式（Ｉｂ）（ここで、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、ハロゲン、ハロＣ1〜4アルキル、シアノ、ＳＯ2(Ｃ1〜4アルキル)、および／またはニトロから選ばれ；Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ2、および／またはＮＲ7Ｒ8から選ばれ、ここで、該Ｒ7は、水素またはＣ1〜4アルキルであり、そして該Ｒ8は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、または置換されたＣ1〜4アルキル（ここで、該置換基は、ＯＨ、メトキシ、ピリジル、テトラヒドロフリル、Ｎ(ＣＨ3)2、イミダゾリル、および／またはＮ−モルホリニルである）である）で示される化合物を提供する。
【００６０】
別の実施態様において、式：
【化１５】
0004601611.tif 000016
［式中、
Ｒ2およびＲ6は、式（Ｉａ）の化合物について上で定義する通りであり；そして、Ｑは、以下：
【化１６】
0004601611.tif 000017
（式中、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、およびＲ34は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、ニトロ、および／またはＳＯ2ＣＨ3から選ばれる）
から選ばれ得る］
で示される化合物を提供する。
【００６１】
更に別の実施態様において、式：
【化１７】
0004601611.tif 000018
［式中、
Ｒ2、Ｒ6、およびＲ13は、式（Ｉｂ）の化合物について上で定義する通りであり；そして、Ｑは、以下：
【化１８】
0004601611.tif 000019
（式中、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｏ(Ｃ1〜4アルキル)、ニトロ、および／またはＳＯ2ＣＨ3から選ばれる）
から選ばれ得る］
で示される化合物を提供する。
【００６２】
式（Ｉａ）（Ｉｂ）および／または（Ｉｃ）の化合物において、別の実施態様は、Ｒ2が低級アルキルまたはアミノである（メチルまたはアミノがより好ましい）化合物を含む。
【００６３】
更なる実施態様は、本明細書中の開示を考える際に当該分野の当業者にとって明白であるが、このものは、以下の反応式および実施例中に記載する様々な化合物および部分を含むが、これに限定するものではない。
【００６４】
（有用性）
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ（特に、イソ型ｐ３８αおよびｐ３８β）のインヒビターである。従って、式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患を処置する際に有用性を有する。該疾患としては例えば、サイトカインレベルがｐ３８による細胞内のシグナル伝達の結果として調節される疾患または障害、特に、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰産生に関係する疾患を含む。本明細書中で使用する用語「処置する」または「処置」とは、疾患状態および／またはその病状に取り組む、応答的なおよび／または予防学的な方法を包含する。例えば、該疾患または障害の発生を阻害しまたは遅らせ、該症状もしくは疾患状態の完全なもしくは部分的な低下を達成し、および／または該疾患および／またはその症状を軽減し、和らげもしくは治癒するように設計する方法が挙げられる。「ｐ３８α／βキナーゼ」の阻害について本明細書中で言及する場合には、このことは、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼのいずれかまたはその両方が阻害されることを意味する。
【００６５】
ｐ−３８α／βキナーゼのインヒビターとしてのそれらの活性の観点でみると、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、血管新生疾患、感染性疾患、神経変性疾患、ウイルス疾患、および虚血再灌流疾患を処置するのに有用である。
【００６６】
より具体的に、本発明の化合物は、炎症性疾患を処置するのに使用することができる。例えば、関節炎（例えば、関節リウマチ、ライム病関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎疾患）；糸球体腎炎、膵炎（急性または慢性）、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、結膜炎、再生不良性貧血、血小板減少症、胃炎、慢性甲状腺炎、慢性活動性肝炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、カヘキシー（例えば、感染症、癌、または心臓疾患に二次的なカヘキシーを含む）、歯周病、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、ケロイド形成、肺性サルコイドーシス、重症筋無力症、内毒素によって誘発される炎症性反応、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、大量の好中球の浸潤を特徴とする疾患、強直性脊椎炎、インフルエンザ、脳性マラリア、ケイ肺症、骨再吸収疾患、発熱、感染症が原因の筋肉痛、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、外傷性損傷が原因の神経変性疾患、および外傷性脳損傷を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の化合物はまた、急性もしくは慢性の移植片対宿主反応（例えば、膵臓島同種異系移植(allografts)）、急性もしくは慢性の移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植、皮膚同種移植片(homografts)、異種移植、および／または該臓器由来の細胞）、および皮膚疾患（例えば、瘢痕組織形成、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症(schleroderma)、浮腫性強度症(scleraclerma)、および乾癬を含むが、これらに限定されない）を処置するのに使用することができる。本発明の化合物はまた、アレルギーおよび呼吸性疾患（例えば、喘息、急性呼吸窮迫症候群、花粉症(hayfever)、アレルギー性鼻炎、およびいずれかの慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患を含む）を処置するのに使用することもできる。該化合物は更に、喘息およびアレルギーにおけるステロイド耐性を処置するのに使用することができる。
【００６８】
加えて、本発明の化合物はまた、自己免疫疾患に関係する炎症（例えば、全身性ループスエリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（これはまた、多腺性自己免疫症候群としても知られる）およびグレーブス病を含むが、これらに限定されない）を処置するのに使用することができる。本発明の化合物はまた、感染性疾患（例えば、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、およびヘリコバクターピロリ）に使用することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、ウイルス性疾患（例えば、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１)、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２)、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、急性肝炎感染症（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、または悪性度、およびヘルペスを含む）を処置するのに使用することができる。
【００７０】
本発明の化合物はまた、血管原性疾患（例えば、固形腫瘍、眼血管新生(ocular neovasculization)、および乳児性血管腫を含む）を処置するのに使用することができる。
【００７１】
加えて、本発明のｐ３８インヒビターはまた、誘発性の炎症促進性タンパク質（例えば、プロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）；このものはまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）の発現を抑制する。従って、本発明の化合物を用いて処置することができる別の疾患としては例えば、浮腫、鎮痛、および痛み（例えば、神経筋の痛み、頭痛、癌または外科手術が原因の痛み、歯痛、および関節の痛み）を含む。それらのＣＯＸ−２阻害活性の観点では、本発明の化合物はまた、癌（例えば、上皮性の癌および腺癌を含むが、これらに限定されない）を処置するのにも使用することができる。
【００７２】
加えて、本発明の化合物は、虚血（例えば、血管閉塞、脳梗塞、脳卒中、および関連する大脳性血管疾患（例えば、脳血管アクシデント、および一過性脳虚血発作から生じる虚血を含む）を含む）を処置するのに有用である。従って、本発明の化合物は、心筋梗塞、冠動脈疾患、非Ｑ波ＭＩ、うっ血性心不全、心室肥大、心不整脈、不安定型狭心症、慢性安定型狭心症、プリンツメタルアンギナ、高血圧、間欠性跛行、無症候性心筋虚血、心肥大、および末梢性閉塞性動脈性疾患（例えば、末梢性動脈性疾患、重大な脚虚血、切断の防止、および循環器系罹患（例えば、ＭＩ、脳卒中、または死亡）の予防）を処置するのに使用することができる。
【００７３】
加えて、虚血を処置する際のそれらの活性の観点で、本発明の化合物は、血栓症、アテローム硬化症、末梢性動脈性疾患から生じる症状もしくは結果、および１個以上の以下のものに関係するかおよび／または以下のものが原因である血栓性もしくは血栓塞栓性の症状もしくは結果を処置するのに有用であり得る。ここで、以下のものとは、血栓塞栓性脳卒中（例えば、心房細動、または心室性もしくは大動脈壁在性の血栓から生じるものを含む）、静脈血栓症（例えば、深部静脈血栓を含む）、動脈性血栓症、大脳性血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、血栓形成傾向（例えば、第Ｖ因子異常分子(Factor V Leiden)およびホモシスチン血症(homocystinenimia)）、血液凝固症候群および凝固障害（例えば、播種性血管内凝固症候群）、再狭窄（例えば、内因的または外因的に誘発される動脈損傷後）、心房細動、および心室拡張（例えば、拡張型心筋症および心不全を含む）を処置するのに有用であり得る。本発明の化合物はまた、アテローム硬化性の疾患および障害の症状または結果を処置するのにも使用することができる。例えば、アテローム硬化性の血管疾患、アテローム硬化斑の破壊、アテローム硬化斑の形成、移植アテローム硬化症、および血管再構築アテローム硬化症が挙げられる。本発明の化合物は更に、癌、手術、炎症、全身性感染症、人工的な表面（例えば、ステント、血液酸素供給器、シャント、血管アクセスポート、血管性移植片、人工的なバルブなど）、介入性心臓病学（ＰＴＣＡ）、不動性状態(immobility)、薬物（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充療法、およびヘパリン）、妊娠および胎児の損失、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎障害、および神経障害を含む）に関係する血栓性または血栓塞栓性の疾患を処置するのに使用することができる。
【００７４】
本発明の化合物はまた、組織の保存のため、例えば臓器移植および外科手術操作に関する組織の保存のためにすることができる。本発明の化合物は、虚血疾患に関係する他の組織もしくは筋肉における疾患または障害を処置するために、および／または、組織および筋肉の強度または安定性を増大するために、使用することができる。例えば、本発明の化合物は、筋細胞の損傷および壊死を処置するために、および／または、運動パフォーマンスを増大するために、使用することができる。
【００７５】
本発明の化合物を用いて処置することができる別の疾患および障害としては、過敏性大腸症候群、白血病、脳虚血に関係するＣＮＳ障害（例えば、脳梗塞、脳浮腫など）、並びに平滑筋細胞、メサンギウム細胞、および線維芽細胞の増殖に関係する疾患を含む。該疾患としては、腎臓線維症、肝臓線維症、前立腺肥大、および肺線維症を含む。
【００７６】
本発明の化合物はまた、獣医学的なウイルス感染症（例えば、レンチウイルス感染症；例えば、ウマ感染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されない）；または、レトロウイルス感染症（例えば、ネコ免疫不全症ウイルス、ウシ免疫不全症ウイルス、およびイヌ免疫不全症ウイルスを含む）を処置するのに使用することもできる。
【００７７】
本明細書中で使用する用語「ｐ３８関連（の）病気」または「ｐ３８関連（の）疾患または障害」とは、各々が上で同定される（十分に繰り返す場合）疾患の全て、並びにｐ３８キナーゼ活性によって調節されるいずれかの他の疾患を包含することを意図する。
【００７８】
従って、本発明は、処置が必要な被験者に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することによって、該疾患を処置する方法を提供する。ｐ３８キナーゼ関連疾患を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは互いにおよび／または他の適当な治療学的な薬剤（例えば、抗炎症性剤、抗生物質、抗−ウイルス剤、抗酸化剤、コレステロール／脂質低下剤、抗腫瘍剤（例えば、抗増殖性剤を含む）、および虚血を処置するのに使用する剤）と組み合わせて投与することを含む。
【００７９】
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な他の抗炎症薬の例としては、アスピリン、クロモリン、ネドクロミル(nedocromil)、テオフィリン(theophylline)、ジレウトン(zileuton)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、インドメタシン、およびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェンおよびナプロキシン(naproxin)）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ(tenidap)およびラパマイシン、またはそれらの誘導体）、またはＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、インフリキシマブ(infliximab)、エンブレル(Enbrel)（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ＯＲ１３８４）、サイトカイン調節剤（例えば、ＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１レセプター拮抗薬）、プレドニゾン(prednisone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、エンブレル（登録商標）、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ナプロキセン(Naproxen)（登録商標）、セレブレックス(Celebrex)（登録商標）、またはビオックス(Vioxx)（登録商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬／拮抗薬（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸［セルセプト(CellCept)（登録商標）］およびＶＸ−４９７）、メトトレキセート（ＦＫ５０６）、インテグリン拮抗薬、アルファ−４ベータ−７インテグリン拮抗薬、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド(budesonide)、クロファジミン(clofazimine)、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ(priliximab)）、他のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性大腸症候群の処置のための治療薬（例えば、ゼルマック(Zelmac)（登録商標）、ゼルノルム(Zelnorm)（登録商標）およびマキシ(Maxi)−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1号中に開示されているもの））、または他のＮＦ−κＢインヒビター（例えば、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、およびキノキサリン（米国特許第4,200,750号中に開示されているもの））；コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびデキサメタゾンを含む）；非会合型(disassociated)ステロイド；ケモカインレセプター調節剤（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２レセプター拮抗薬を含む）；分泌型およびサイトゾルのホスホリパーゼＡ２インヒビター、ＶＬＡ４拮抗薬、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；並びに、核転移(nuclear translocation)インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ））を含む。
【００８０】
痛みを処置するために、本発明の化合物は、アスピリン、ＮＳＡＩＤｓ、または５−ＨＴ １受容体作動薬（例えば、ブスピロン、スマトリプタン(sumitriptan)、エレトリプタン、またはリザトリプタン）と組み合わせて使用することができる。
【００８１】
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な抗生物質としては例えば、β−ラクタム（例えば、ペニシリン、セファロスポリンおよびカルボペナム(carbopenams)）；β−ラクタムおよびラクタマーゼインヒビター（例えば、オーグメンチン(augamentin)）；アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびストレプトマイシン）；マクロライド（例えば、エリスロマイシンおよびアジスロマイシン）；キノロン（例えば、シプロおよびテキン(tequin)）；ペプチドおよびデプトペプチド(deptopeptide)（例えば、バンコマイシン、シナシッド、およびダプトマイシン）；代謝生成物ベースの抗生物質（例えば、スルホンアミドおよびトリメトプリム）；多環式（例えば、テトラサイクリンおよびリファンピン）；タンパク質合成インヒビター（例えば、ザイボックス、クロロフェニコール(chlorophenicol)、クリンダマイシンなど）；ニトロクラス抗生物質（例えば、ニトロフランおよびニトロイミダゾール）を含む。
【００８２】
本発明の化合物と一緒に使用するのに適当な抗ウイルス剤の例としては、ヌクレオシド−ベースのインヒビター、プロテアーゼ−ベースのインヒビター、およびウイルス−アセンブリのインヒビターを含む。
【００８３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗−骨粗鬆症剤の例としては、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド拮抗薬、カルシウム感受性受容体拮抗薬、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、およびＡＰ−１インヒビターを含む。
【００８４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗酸化剤の例としては、脂質過酸化インヒビター（例えば、プロブコール、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７、およびα−リポ酸）を含む。
【００８５】
本発明の化合物の更なる使用は、ステロイド系(steriodal)または非ステロイド系(non-steroidal)のプロゲステロン受容体作動薬（「ＰＲＡ」）（例えば、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン酢酸（ＭＰＡ））との組み合わせである。
【００８６】
本発明の化合物はまた、抗−糖尿病剤（例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン））、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）、インスリン（例えば、インスリン分泌促進物質またはインスリン感作物質を含む）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド(glimepiride)、グリブリド、およびグリピジドを含む）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス(glucovance)）、チオゾリジンジオン(thiozolidinedione)（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター（例えば、米国特許第09/519,079号（2000年3月6日出願）（本譲受人に譲渡された）中に開示されているもの）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼ、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター）と組み合わせて使用することができる。
【００８７】
加えて、本発明の化合物は、治療学的な利点のために細胞中でのｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを増大させる剤と一緒に使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ＰＤＥ１インヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 40巻, 頁2196-2210 [1997]中に記載するもの）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えば、レビジノン(revizinone)、ピモベンダン、またはオルプリノン）、ＰＤＥ４インヒビター（例えば、ロリプラム、シロミラスト、またはピクラミラスト(piclamilast)）、ＰＤＥ７インヒビターもしくは他のＰＤＥインヒビター（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブチリン(denbutyine)、テオフィリン（１,２−ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフリン(arofyline)、ロフルミラスト、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフリン(cipamfylline)、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、およびＫＷ−４４９０を含む）と組み合わせて使用する際に、有利な効果を有し得る。
【００８８】
本発明の化合物はまた、抗癌方法および化学療法剤（例えば、タキソールおよび／またはシスプラチン）と組み合わせて有用であり得る。本発明の化合物は、抗腫瘍剤（例えば、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポシロン(epithilone)、シスプラチン、およびカルボプラチン）と組み合わせて使用することができる。
【００８９】
虚血を処置する際のそれらの有用性の観点で、本発明の化合物は、Ｆ1Ｆ0−ＡＴＰａｓｅを阻害する剤と組み合わせて使用することができる。該剤としては、エフラペプチン(efrapeptin)、オリゴマイシン、オートベルチン(autovertin)Ｂ、アジド、米国特許出番号10/315,818（2001年12月10日出願；本譲受人に譲渡された）中に記載する化合物；−アルファまたはベータ−アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、プロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、およびプラゾシン）、または−β−アドレナリン作動性作動薬（例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール(pilbuterol)、およびフェノテロール）；抗狭心剤（例えば、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム）、ニトログリセリン、イソソルビドモノ硝酸塩、イソソルビドジ硝酸塩、およびニトロ血管拡張薬；抗不整脈薬（例えば、クラスＩ剤（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ剤（プロプラノロール）；クラスＩＩＩ剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド(azimilide)、およびイブチリド(ibutilide)）；クラスＩＶ剤（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）を含む）；Ｋ+チャンネルモジュレーター（例えば、ＩAchインヒビター、およびＫ+チャンネルオープナーのＫν１サブファミリーのインヒビター（例えば、ＩKurインヒビター）（例えば、米国特許出願09/729,731（2000年12月5日出願）中に開示する化合物）；およびギャップ結合モジュレーター（例えば、コネキシオン(connexion)）；抗凝固剤または抗血栓剤（例えば、アスピリン、ワルファリン、キシメラグトラン(ximelagtran)を含む）、低分子量ヘパリン（例えば、ロベノックス(lovenox)、エノキサパライン(enoxaparain)、およびダルテパリン）、抗血小板薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン））、トロンボキサン受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン(ifetroban)）、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレルの組み合わせ）、および因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリナックス(fondaprinux)）；および、利尿薬（例えば、ナトリウム−水素交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド(benzthiazide)、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、およびアミロライド）を含む。
【００９０】
加えて、本発明の化合物は、脂質特性モジュレーター(lipid profile modulator)および抗アテローム硬化性剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン［ニッサン社／コーワ社製］）、ＺＤ−４５２２（すなわち、ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、またはビサスタチン(visastatin)）、プラバコール(pravachol)、スクアレン合成酵素インヒビター、フィブレート、胆汁酸捕捉剤（例えば、ケストラン(questran)）、ナイアシンおよびナイアシン／スタチンの組み合わせ、リポキシゲナーゼインヒビター、回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体インヒビター、ＡＣＡＴ１インヒビター、ＡＣＡＴ２インヒビター、二重ＡＣＡＴ１／２インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター（例えば、米国特許第5,739,135号、第5,712,279号、および第5,760,246号中に開示するもの）、コレステロール吸収インヒビター（例えば、ゼチア(Zetia)（登録商標））、コレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、二重ＰＰＡＲ−アルファ／デルタ作動薬、ＬＸＲ−アルファ作動薬、ＬＸＲ−ベータ作動薬、ＬＸＲ二重アルファ／ベータ作動薬、およびＳＣＡＰモジュレーターを含む。
【００９１】
本発明の化合物と他の治療学的な薬物との組み合わせは、相加効果および相乗効果を有すると証明することができる。該組み合わせは、投与の有効性を増大させたりまたは用量を減少させてあり得る副作用を減らすのに、有利であり得る。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する際の上記の他の治療学的な剤は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）中に示されている量で、またはそれ以外には当該分野における当業者によって決定される量で使用することができる。本発明の方法において、該他の治療学的な剤を、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【００９３】
本発明はまた、上で記載するｐ３８キナーゼ関連疾患（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、および／またはＩＬ−８媒介性の疾患を含む）を処置することができる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、上記の他の治療学的な剤を含み得る。医薬組成物は、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与の様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を使用することによって、例えば製薬の分野においてよく知られる技術に従って、製剤化することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、これは、部位特異的な処置または運搬する薬物の性質についての要求に依存し得る。他の運搬の様式が企図されるが、皮膚関連疾患に対する局所的な投与が通常好ましく、そして癌性または全癌性の病気に対する全身性処置が好ましい。例えば、該化合物は、経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液剤（例えば、シロップ剤を含む）の形態で）；局所的に（例えば、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏の形態で）；舌下で；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の方法（例えば、減菌注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液））；鼻腔的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏の形態で）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；または、リポソーム的に運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。本発明の化合物は、即時型放出または徐放性放出に適当な形態で投与することができる。即時型放出または徐放性放出は、適当な医薬組成物と一緒に（特に、徐放性放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧性ポンプなどのデバイスと一緒に）達成することができる。
【００９５】
局所投与のための典型的な組成物としては、局所用担体（例えば、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油））を含む。
【００９６】
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；即時型放出錠剤（これは例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含み得る。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって、例えば成型した錠剤、圧縮した錠剤、または凍結乾燥した錠剤を用いて、経口的に運搬することができる。典型的な組成物は、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速く溶解する希釈剤を含む。それら製剤中には、高分子量の賦形剤、例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／またはリンゴ酸無水物共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）（登録商標））；および、放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９３４）（登録商標））を含み得る。滑沢剤、潤滑剤(glidants)、芳香剤、着色剤および安定化剤をまた、製剤化および使用の便宜のために加えることもできる。
【００９７】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は液剤を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
【００９８】
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液を含み、これらは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（これらは、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（これは、オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。
【００９９】
直腸投与のための典型的な組成物は、坐剤（これは例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得る）を含み、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する。
【０１００】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定され得て、そしてこれは、哺乳動物の場合の典型的な用量が、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの活性化合物を含み、これは１回用量でまたは別々に分けた用量の形態で（例えば、１日当たり１〜４回）投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性；該化合物の代謝的安定性および作用の長さ；被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌；投与の様式および時間；分泌の速度；薬物の組み合わせ；並びに、疾患の激しさ）に応じて変わり、そして依存するであろうことは、理解される。処置のための好ましい被験者は動物を含み、哺乳動物、例えばヒトおよび家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）などが最も好ましい。従って、用語「患者」を本明細書中で使用する場合に、この用語は、ｐ３９酵素レベルの媒介によって影響を受ける全ての被験者（哺乳動物が最も好ましい）を含むことを意図する。
【０１０１】
式（Ｉ）の範囲内の化合物は、以下に記載するアッセイまたは当該分野における通常の知識のレベル内であるそれらの改変法を用いて、ｐ３８α／β酵素およびＴＮＦ−αのインヒビターとしての活性について、試験することができる。本明細書中の実施例に記載する化合物は、キナーゼインヒビター、特にｐ３８α／β酵素のインヒビターとしての驚くべき有利な活性を示す。
【０１０２】
（生物学的なアッセイ）
（ｐ３８キナーゼの生成）
ヒトｐ３８α、βおよびγイソ型のｃＤＮＡは、ＰＣＲによってクローニングした。これらのｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア製）中でサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質は大腸菌中で発現し、そしてこのものはグルタチオンアガロースを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって細菌性ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質を、常時活性型のＭＫＫ６と一緒にインキュベートすることによって活性化する。活性型ｐ３８を、アフィニティークロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離する。常時活性型ＭＫＫ６は、Raingeaudらによる［Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)］に従って得た。
【０１０３】
（ＬＰＳ刺激性のＰＢＭＣＳによるＴＮＦ−α産生）
ヘパリン処置のヒト全血を、健康なボランティアから入手する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、フィコール−ハイパック密度勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、そしてこのものをアッセイ培地（１０％胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ培地）中、濃度が５×１０6／ｍＬで再懸濁する。細胞懸濁液（５０μＬ）を、ＲＴで５分間、９６ウェル−組織培養プレート中で、被験化合物（０．２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地中で４倍に濃縮）と一緒にインキュベートする。次いで、ＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍＬのストック溶液）（１００μＬ）を該細胞懸濁液に加え、そして該プレートを３７℃で６時間インキュベートした。インキュベート後に、該培地を集めて、−２０℃で保存した。該培地中のＴＮＦαの濃度を、標準的なＥＬＩＳＡキット（ファルミンゲン−サンディエゴ(Pharmingen-San Diego)、ＣＡ）を用いて定量化する。ＴＮＦ−αの濃度および該被験化合物のＩＣ50値（これは、ＬＰＳ刺激性のＴＮＦ−α産生を５０％だけ抑制する化合物の濃度である）を、直線回帰分析によって算出する。
【０１０４】
（ｐ３８アッセイ）
該アッセイを、Ｖ−底９６ウェルプレート中で実施する。最終的なアッセイ容量を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴ）中の酵素（３個の２０μＬの追加）、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）、および被験化合物から調製して６０μＬとする。細菌で発現した活性型ｐ３８を、基質との反応の開始前に１０分間、被験化合物と一緒に予めインキュベートする。該反応液を２５℃で４５分間インキュベートし、そして各試料にＥＤＴＡ（０．５Ｍ、５μＬ）を加えることによって終結させる。該反応混合物を、スカトロンマイクロ(Skatron Micro)９６細胞収集器（スカトロン社製）を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、次いでＰＢＳで洗浄する。次いで、該フィルターマットを、マイクロ波オーブン中で１分間乾燥し、メルチルレックス(Meltillex)Ａシンチレーションワックス（ワラック(Wallac)製）を用いて処理し、そしてマイクロベータ(Microbeta)シンチレーションカウンターモデル１４５０（ワラック製）を用いて計数する。阻害データを、プリズム(Prizm)（グラフパッド(GraphPad)・ソフトウェア製）を用いる非線形最小二乗回帰式によって分析する。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが１μＭであり；［γ−33Ｐ］ＡＴＰが３ｎＭであり；ＭＢＰ（シグマ製、Ｍ１８９１番）が２μｇ／ウェルであり；ｐ３８が１０ｎＭであり；そして、ＤＭＳＯが０．３％とする。
【０１０５】
（ＬＰＳ刺激したマウスによる、ＴＮＦ−α産生）
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ雌性、６〜８週齢、ハーラン(Harlan)Ｌａｂｓ；ｎ＝８／処置群）に、減菌生理食塩水中に懸濁したリポ多糖類（ＬＰＳ：大腸菌株０１１１：Ｂ４（シグマ社製））（５０μｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。９０分後に、マウスをＣＯ2：Ｏ2吸入によって鎮静させ、そして血液試料を得た。血清を分離し、そして製造主の指示につき商業的なＥＬＩＳＡアッセイ（R § D Systems社製、Minneapolis、MN）によってＴＮＦ−α濃度について分析する。
【０１０６】
被験化合物を、ＬＰＳ注射前に様々な時点で経口投与する。本発明の化合物を、様々なビヒクルまたは可溶化剤中の懸濁液または溶液のいずれかとして投与する。
【０１０７】
（略語）
言及を容易にするために、以下の略号を、本明細書（例えば、以下の製造方法および実施例を含む）中で使用する。
Ｐｈ＝フェニル；
Ｂｚ＝ベンジル；
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒ−ブチル；
Ｍｅ＝メチル；
Ｅｔ＝エチル；
Ｐｒ＝プロピル；
ｎ−プロピルまたはｎ−Ｐｒ＝直鎖プロピル；
Ｉｓｏ−Ｐ、ｉＰｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ＝イソプロピル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦ−ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリゾール水和物；
ＩＰＡ＝イソプロパノール（イソプロピルアルコール）；
ＫＯＨ＝水酸化カリウム；
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム；
ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン；
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；
ＮａＨ＝水素化ナトリウム；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸；
Ｐｄ＝パラジウム；
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム−炭素；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ｍｉｎ＝分；
ｈまたはｈｒ＝時間；
Ｌ＝リットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
μＬ＝マイクロリットル；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｏｌ＝モル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ｍｅｑ＝ミリ当量；
ＲＴまたはｒｔ＝室温；
ｒｅｔ. ｔ.＝ＨＰＬＣ保持時間（単位分）；
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和；
ａｑ.＝水性（または、水溶液）；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＲＰ  ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；
プレパ(Ｐｒｅｐ)ＨＰＬＣ＝プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ；
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析；
ＭＳ＝質量分析；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ｍｐ＝融点。
【０１０８】
（ＨＰＬＣ条件）：
ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ ｍｍ  バリスチック(Ballistic)カラム、流速４ｍＬ／分、４分。直線勾配溶出（開始溶媒％Ｂ＝０；最終的な溶媒％Ｂ＝１００、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4。溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4）。
【０１０９】
上付きaを使用する場合に、これは、以下の条件を意味すると意図する。カラム：フェノメネックス(Phenomenex)４．６×３０ｍｍ；流速：５ｍＬ／分；勾配時間：２分（１分間保つ）；検出波長：２２０ｎｍ；開始溶媒：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ；および、最終的な溶媒：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ。
【０１１０】
オキサジアゾリル実施例（実施例番号８２〜８８）の場合には、ＨＰＬＣ保持時間は、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ  バリスチックカラムクロマトグラフィー（全勾配溶出時間は４分であり、そして流速は４ｍＬ／分である）を用いて測定した。該溶出勾配は、１００％溶媒Ａを使用し、そして４分間の溶出時間をかけて１００％溶媒Ｂにまで徐々に増大する（溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％水／０．２％リン酸、および溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％水／０．２％リン酸）。溶出される生成物を、波長が２２０ｎｍのＵＶ検出器を用いて検出した。
【０１１１】
（マイクロ波化学）
マイクロ波反応は、商業的に入手可能なスミス合成機(Smith Synthesizer)（Personal Chemistry社製）を用いて行なった。この反応装置により、反応温度および反応時間、並びに常圧を超える圧力の正確な制御が可能となる。
【０１１２】
（製造方法）
式（Ｉ）の化合物を、以下の反応式および当該分野における通常の知識に従って、製造することができる。該反応式中の変数（例えば、Ｑ、Ｒ2−Ｒ11）は、特許請求の範囲中に定義するとおりである。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件を、当該分野の当業者によって容易に選択することができる。
【化１９】
0004601611.tif 000020
【０１１３】
構造式（Ｉｄ）を有する式（Ｉ）の化合物を、反応式１に従って製造することができる。置換ピラゾール（１−１）は、商業的に入手可能であるかあるいは刊行物の方法に従っておよび／または本明細書中に記載する通りに製造することができる。例えば、Europ. J. Org. Chem., 17, 2913-2920 (2002)；WO 01/46172；Heterocycles, 53, 2775-2780 (2000)；J. Heterocyclic Chem., 37, 175-180 (2000)；Nippon Kagaku Kaishi, 10, 1144-1147 (1992)；Pakistan J. Scientific and Industrial Research, 30, 1-4 (1987)；J. Heterocyclic Chem., 16, 657-660 (1979)；J. Org. Chem., 21, 1240 (1956)；および、Jouleらによる, Heterocyclic Chemistry, 3版, 22章を参照。上記の引用刊行物の各々は、それらが置換ピラゾール（１−１）および／または他の出発物質を製造するための方法、および／または本明細書中の式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な反応条件を開示する程度にまで、引用することによって本明細書中に包含する。
【０１１４】
（１−１）の加水分解により、対応するピラゾール酸（１−２）を得て、このものはアニリン（１−４）またはその塩形態（例えば、ＨＣｌ）と一緒に標準的なアミドカップリング条件下でカップリングして、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。別法として、（１−２）のカルボン酸部分を酸クロリド（１−３）に変換し、このものをＤＩＰＥＡ（または、他の塩基）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中でベンズアミド（１−４）と直接に反応させて（１ｄ）を得ることができる。ベンズアミド化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは刊行物中に記載する方法を用いることによるかまたは反応式Ｉａおよび１ｂ中に以下に記載する通りに製造することができる。
【０１１５】
【化２０】
0004601611.tif 000021
化合物（１−４）は、１）３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（これは、商業的に入手可能であるかまたは当該分野の当業者によって製造することができる）とアミンＨ2Ｎ−Ｒ6とをＣＨ2Ｃｌ2中で反応させることによってニトロ中間体（１ａ−２）を得て；２）そして、２）（１ａ−２）を、例えば溶媒中、水素ガスおよび触媒の条件下で還元してアニリン（１−４）を得ることによって、反応式１ａ中に概説するとおり製造することができる。その塩形態は、（１−４）を適当な酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させることによって製造することができる。
【０１１６】
【化２１】
0004601611.tif 000022
別法として、化合物（１−４）を、反応式１ｂ中に概説する通り、３−アミノ−安息香酸（１ｂ−１）（これは、商業的に入手可能であるかまたは当該分野の当業者によって製造することができる）をアミンＨ2Ｎ−Ｒ6と、カップリング剤（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ）の存在下、適当な溶媒中で反応させることによって、製造することができる。その塩形態は、（１−４）を適当な酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させることによって製造することができる。
【０１１７】
【化２２】
0004601611.tif 000023
式（１ｅ）を有する化合物を、反応式２中に示すとおり製造することができる。アニリン（１−４）をリチウムアセトアセテートとＢＯＰカップリングすることにより、化合物（２−１）を得て、このものをＤＭＦ−ＤＭＡと反応させて化合物（２−２）を得ることができる。次いで、化合物（２−２）をヒドラジンと反応させて、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
【０１１８】
【化２３】
0004601611.tif 000024
Ｃ５位（特許請求の範囲に記載するＲ2位）にハロ（中間体）、アミノ、またはアルキルアミノ置換基を有するピラゾールを、反応式３に従って製造することができる。化合物（３−１）（例えば、２−エトキシメチレン−マロノニトリルまたは２−シアノ−３−エトキシ−アクリル酸エチルエステル）をヒドラジンと反応させることにより、ピラゾール（３−２）（Ｃ４位が、電子吸引基（ＥＷＧ）（例えば、ニトリル、メチルまたはエチルエステル）によって置換されている）を得る。該Ｃ５−アミノ基のＣ５−ブロモ基への変換は、ｔＢｕＯＮＯおよび臭化銅(ＩＩ)との反応によって達成することができる。該エステルまたはニトリルのカルボン酸への加水分解を行ない、続いて例えばＨＡＴＵおよびアニリン（１−４）との反応によるアミド結合形成を行なうことにより、化合物（３−５）を得る。求核体（炭素、酸素、硫黄であるが、特に窒素ベースの求核体）による該ブロミドの置換を、達成することができる。化合物（３−５）を第１級または第２級のアミンとＥｔＯＨ中、高温および加圧下で、マイクロ波照射下で反応させることにより、アミノ置換−ピラゾール（Ｉｆ）を得る。
【０１１９】
【化２４】
0004601611.tif 000025
別法として、Ｃ５−アミノ置換−ピラゾールを反応式４に示す通り製造することができる。アミノピラゾール（４−１）（これは通常、反応式３に従って製造する）を、適当な塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下でアルキルハライド（例えば、臭化エチル）と反応させることによってモノ−またはビス−アルキル化して、（４−２）または（４−３）を得ることができる。該エステルを加水分解し、続いて例えば（１−４）とＨＡＴＵカップリングすることによってアミド結合形成を行なうことにより、Ｃ５−アルキルアミノ置換ピラゾール（Ｉｆ）または（Ｉｆ−１）を生成する。
【０１２０】
【化２５】
0004601611.tif 000026
式（Ｉｇ）の化合物は、反応式５に示す商業的に入手可能な化合物（５−１）から製造することができる。化合物（５−１）を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、ＤＣＥ）中でｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート(carbazate)と反応させて、化合物（５−２）を得ることができる。化合物（５−２）を、酸（例えば、ＴＦＡ）と反応させ、そして塩基（例えば、炭酸ナトリウム水溶液）を用いて中和して、化合物（５−３）を得ることができる。該オキサジアゾールの生成は、化合物（５−３）をオルト酢酸トリエチル中で加熱して化合物（５−４）を得て、このものを適当な触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で水素を用いて還元することによって達成することができ、化合物（５−５）を得る。次いで、化合物（５−５）を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でカルボン酸とカップリングして、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。上記のことから、本明細書中の反応式１−４および６−８において、式（５−５）のオキサジアゾリル置換−アニリン化合物を式（１−４）のアニリンに置き代え、そして反応式１、３および４の通りにカルボン酸ピラゾールと反応させ、および／または反応式２および８に示す通りに処理することができ、式（Ｉ）の化合物および／またはその前駆体を得ることができることを理解すべきである。
【０１２１】
【化２６】
0004601611.tif 000027
反応式６は、式（Ｉｅ）（式中、Ｒ2は、アルキル、アミノアルキル、または置換アミノアルキルである）の化合物を製造する方法を示す。例えば、アセト酢酸エチル（６−１）（例えば、３−オキソブタン酸エチル）を、メタンアミン（例えば、ジメトキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチルメタンアミン（６−２））と溶媒中で反応させて、中間体の化合物（６−３）を得て、このものを次いで、適当なヒドラジン（例えば、フェニルヒドラジン、ピリジルヒドラジンなど）と反応させ、続いて水酸化ナトリウムを加えることによって、中間体の式（６−４）のナトリウム塩を得ることができる。ナトリウム塩を酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させることにより、式（６−５）のカルボン酸を得る。次いで、該カルボン酸を、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、スルフリルクロリド（反応式１をも参照）と反応させて酸クロリドに変換して化合物（６−６）を得て、このものを塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、ベンズアミド塩酸塩（１−４）（または別に、反応式５の化合物５−５）と反応させて、式（Ｉｅ）を有する化合物を得ることができる（上記の実施例１１〜１２をも参照）。
【０１２２】
【化２７】
0004601611.tif 000028
反応式７は、反応式６の一般的な反応式後の別のプロセスを示す。しかしながら、ここで、Ｒ2が直結したアミン基である場合、すなわちシアノ化合物７−１をメタンアミン（例えば、ジメトキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチルメタンアミン（６−２））と溶媒中で反応させ、続いて適当なヒドラジン（例えば、フェニルヒドラジン、ピリジルヒドラジンなど）と溶媒（例えば、エタノール）中で反応させ、続いて水酸化ナトリウムを加えることによって、中間体である式（７−２）のナトリウム塩を得る。化合物（７−２）のアミノ基（このものは更に、当該分野において知られる原理を用いて、アルキルアミンまたは置換アミン基Ｒ2に同化(elaborate)することができる）および／または化合物（７−２）を、本明細書中に開示する他の反応式およびプロセス中に取り込むことができる。当該分野の当業者は、化合物（７−２）のアミンの代わりにアミン−保護基を使用することが適当な他の試薬となり得るかどうかを認識する。
【０１２３】
【化２８】
0004601611.tif 000029
ジケテン（８−１）（ここで、Ｒ2aは、水素、アルキル、シクロアミノ、アミノアルキル（Ｒ2aは水素であることが好ましい）である）および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド塩酸塩を、ＤＣＭ中、ＲＴでＤＩＰＥＡと反応させて、化合物（８−３）を得ることができる。ＲＴでＤＭＦ−ＤＭＡを加え、そしてＤＣＭを除去することにより、化合物（８−４）を得て、その後にこのものを溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で、適当なヒドロジン（ＱＮＨＮＨ2）（例えば、場合により置換されたフェニルヒドロジン、ピリジルヒドロジンなど）と反応させると、式（Ｉｈ）（ここで、Ｒ2aは上に定義するとおりであり、水素が好ましい）の化合物を得る。
【０１２４】
加えて、式（Ｉ）の他の化合物を、当該分野の当業者にとって一般的に知られる方法を用いて製造することができる。特に、以下の実施例は、本発明の化合物の製造のための別方法を提供する。本発明を、以下の実施例（これは、本発明の非限定的な典型的な実施態様である）によって更に記載する。ＨＰＬＣ精製は、緩衝溶液として水とＭｅＯＨの混合物およびＴＦＡを用いる、Ｃ１８逆相（ＲＰ）カラムを用いて行なった。これらの実施例は限定するよりもむしろ例示するものである。特許請求の範囲によって定義する発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得る。
【０１２５】
（実施例１）
【化２９】
0004601611.tif 000030
工程Ａ：５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド
【化３０】
0004601611.tif 000031
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで１．７５時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、そしてこのものを真空下で乾燥して、黄色固体の上記酸クロリド１Ａ（１．３８ｇ、１００％収率）を得た。
【０１２６】
工程Ｂ：
化合物１Ａ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびピリジン（１００μＬ）中の３−シクロプロピルカルボキサミド−６−メチルアニリン（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。添加後に、該冷浴を除き、そして該溶液をｒｔで１５分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣を０．５Ｎ塩酸（８ｍＬ）を用いて希釈した。該沈降物を数分間音波処理し、そしてろ過した。該固体を０．５Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して、白色固体の実施例１（６１ｍｇ、９０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：３７６．１３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２７】
（実施例２）
【化３１】
0004601611.tif 000032
(エトキシメチレン)−シアノ酢酸エチル（２．２４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の２−フルオロフェニルヒドロジン塩酸塩（１．９６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に数回にわけて加えた。該混合物を５０分間撹拌し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして減圧下および真空下で濃縮して、明黄褐色固体の上記化合物２Ａ（３．０６ｇ、定量的）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．３４分。ＬＣ／ＭＳ：２５０．１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２８】
【化３２】
0004601611.tif 000033
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６４ｍＬ、１：１）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３１ｍＬ）中の５−アミノ−１−(２−フルオロフェニル)−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２Ａ（３．０６ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃まで８時間加熱した。該混合物を減圧下で濃縮し、そして６Ｎ塩酸を用いて０℃で酸性とした。該沈降した固体をろ過によって集め、水およびＤＣＭを用いて洗浄し、そして乾燥して酸２Ｂ（１．７２ｇ、６３％）を得た。更なる酸２Ｂ（１６０ｍｇ、６％）を、ＤＣＭを用いる抽出ワークアップによって該ろ液から得ることができる。ＨＰＬＣ保持時間：０．８５a分。ＬＣ／ＭＳ：２２２．０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
【化３３】
0004601611.tif 000034
塩化チオニル（３．７ｍＬ）中のカルボン酸２Ｂ（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで２時間撹拌した。該混合物を減圧下および真空下で濃縮して、橙色固体の酸クロリド２Ｃ（６２４ｍｇ、１００％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．１１a分；対応するメチルエステルについてのＬＣ／ＭＳ：２３６．１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】
工程Ｄ：
５−アミノ−１−(２−フルオロフェニル)−ピラゾール−４−カルボン酸２Ｃ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびピリジン（１００μＬ）中の３−メチルカルボキサミド−６−メチルアニリン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。該冷浴を添加後に除き、そして該溶液をｒｔで４５分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣を０．５Ｎ塩酸（８ｍＬ）を用いて希釈した。該沈降した固体を数分間音波処理し、そしてろ過した。該固体を０．５Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して明黄褐色粉末の上記実施例２（３３ｍｇ、６５％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間:１．２０a分。ＬＣ／ＭＳ：３６８．１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
（実施例３）
【化３４】
0004601611.tif 000035
工程Ａ：５−アミノ−１−フェニル−４−カルボエトキシピラゾール
【化３５】
0004601611.tif 000036
フェニルヒドロジン（２１．２ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）、(エトキシメチレン)−シアノ酢酸エチル（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）および無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を、１時間還流した。該反応容量を半分に減少させ、そしてこのものを氷中で冷却し、そして所望する生成物をろ過によって集めた。該ろ液の容量を更に１２０ｍＬにまで減少し、冷却し、次いでろ過して、更なる固体を集めた。該黄色固体を合わせて、化合物３Ａ（４１．６ｍｇ、９４％収率）を得た。
【０１３２】
工程Ｂ：５−アミノ−フェニルピラゾール−４−カルボン酸
【化３６】
0004601611.tif 000037
化合物３Ａ（４１ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および３Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を合わせて、４時間還流した。ほとんどの溶媒を蒸発によって除去し、そして残りを１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を用いて中和した。該クリーム色固体の生成物をろ過によって集め、洗浄し、そして乾燥して化合物３Ｂ（３８ｇ、定量的）を得た。
【０１３３】
工程Ｃ：実施例３
化合物３Ｂ（７．４２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５．２２ｇ、１．２当量）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０滴）を、短時間還流した。該濁った反応溶液を中ガラス・フリット(medium glass frit)を用いてろ過し、蒸発させ、そして該残渣をヘキサン：ジエチルエーテル（９：１、３０ｍＬ）を用いてトリチュレートして、黄色固体の生成物を得た。このものを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に再溶解し、そしてこのものをＴＨＦ中の第２の反応溶液（これは、３−アミノ−４−エチルメチルベンズアミド（６．０ｇ）およびピリジン（５．７８ｇ、２当量）を含有する）に０℃でゆっくりと加えた。該反応液を終夜撹拌し、この間に、そのものをｒｔとした。反応液を蒸発し、そして該固体残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥して上記実施例３（１０．２ｇ、７９．８％収率）を得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝３５０．１３，ＨＰＬＣ保持時間＝１．２４a。
【０１３４】
（実施例４）
【化３７】
0004601611.tif 000038
(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（１７．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、ＲＴで混合し、そしてトリエチルアミン（１３ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴下した。該混合物を終夜撹拌し、エーテルを用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液をＥｔＯＡＣ（５００ｍＬ）を用いて希釈し、そして水（１００ｍＬ×３）およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物の化合物４Ａ（２２．５ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．７３分（幅広い(broad））。ＬＣ／ＭＳ：２５０．４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３５】
工程Ｂ：
【化３８】
0004601611.tif 000039
無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）中の化合物４Ａ（２２．５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。該混合物を減圧下で濃縮し、そしてこのものを水（２００ｍＬ）中に溶かし、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ×３）を用いて洗浄した。該水相を６Ｎ塩酸を用いて０℃で酸性とし、そして該沈降した固体をろ過によって集め、水洗し、そして乾燥して酸４Ｂ（１１．６ｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．９２分。ＬＣ／ＭＳ：２２２．０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３６】
工程Ｃ：実施例４
ＤＣＭ中のカルボン酸（５．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化チオニル（２．３５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ＤＭＦ（３滴）を加え、次いで該溶液をＲＴで２時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。該固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）中にスラリーとし、そして０℃にまで冷却し、その後に、３−メチルカルボキサミド−６−メチルアニリン（５．１１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を固体として加え、続いてＤＣＭ（２５ｍＬ）中のピリジン（６．０ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下した。添加が完結後に、該冷浴を除き、そして溶液をｒｔで３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣を水（２０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を用いて処理した。得られたスラリーを数分間音波処理し、ろ過し、１Ｎ塩酸および水を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して黄色固体（約９ｇ）を得た。該固体を熱ＥｔＯＡｃ、熱エーテルを用いてトリチュレートし、次いでアセトニトリルを用いて洗浄し、そして木炭を用いてＭｅＯＨ中で脱色した。該ろ液を濃縮し、そして得られた固体をＭｅＯＨ／アセトニトリルから再結晶して、白色固体の上記実施例４（６．２７ｇ、６９％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．５８分。ＬＣ／ＭＳ：３６８．２４（Ｍ＋Ｈ）+。1H NMR: (d6-DMSO, 500 mHz) δ9.38 (s, 1 H), 8.37 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.79 (s, 1H), 7.59 - 7.60 (dd, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H ), 7.31 - 7.38 (dd, 2H), 6.42 (s, 2 H), 2.76 (d, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０１３７】
（実施例５〜９）
【化３９】
0004601611.tif 000040
上記の式（ここで、変数ＱおよびＲ6は表１中に示す基を有する）を有する実施例５〜９は、実施例１〜４の製造に記載する方法に従って製造した。該出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中の反応式に従ってまたは当該分野において知られる方法を使用することによって製造することができる。
【表１】
0004601611.tif 000041
【０１３８】
（実施例１０）
【化４０】
0004601611.tif 000042
アセト酢酸エチル（１００ｇ、７６９ｍｍｏｌ）に、ｐ−ＴｓＯＨ（３３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１５３ｍＬ、１１５０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１００℃で２．５時間加熱し、次いでこのものをＲＴまで冷却した。蒸留装置を備え、そして生成物を真空下で分留することによって黄色油状物の（１０Ａ）（９２．７ｇ、６６％）を得た。
【０１３９】
【化４１】
0004601611.tif 000043
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（１０Ａ）（０．４２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−２−イル−ヒドラジン（０．２５ｇ、２．３ｍｏｌ）を加えた。該溶液を６５℃まで３時間加熱し、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、６．９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をＲＴまで終夜冷却した。該ＥｔＯＨを蒸発させ、そして得られた水溶液を約ｐＨ３にまで酸性とした。得られた沈降物をろ過によって集めて、そして風乾して、明黄褐色固体の（１０Ｂ）（０．３８ｇ、８１％）を得た。HPLC ret. t. (min)：１．９２、ＭＷ：２０３．２、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２０４．０。
【０１４０】
工程Ｃ：
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の（１０Ｂ）（０．０４１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（０．１１７ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５０℃まで加熱し、そして終夜撹拌した。該反応液を８０℃まで更に４時間加熱した。該溶液をＲＴまで冷却し、そして水（２ｍＬ）を加えた。該生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出して粗残渣を得て、このものを更にプレパＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体の（１０）（０．０３２ｇ、４２％）を得た。HPLC ret. t. (min)：３．０２、ＭＷ：３７５．４、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７６．１。
【０１４１】
（実施例１０Ａ：実施例１０の化合物の別の製造法）
１−(２−ピリジル)−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を、ＲＴで１時間撹拌した。該反応液を蒸発させ、そして該残渣をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に再溶解した。このものに、３−アミノ−４−メチルシクロプロピルベンズアミド（１．６４ｇ、１．１当量）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を含有する溶液を加え、そして該反応液をｒｔで終夜撹拌した。該反応液を蒸発させ、ジクロロメチレン：ＭｅＯＨ（９：１、１００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）の間で分配し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、蒸発し、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン（９７．５）：ＭｅＯＨ（２．５）を使用）を行なって、白色固体の実施例１０の純粋な生成物（２３３ｍｇ）を得た。
【０１４２】
（実施例１１）
【化４２】
0004601611.tif 000044
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）［このものは、（１０Ｂ）の様式と同じ様式で製造する］を、ＳＯＣｌ2（２ｍＬ）中にＲＴで溶解した。ＲＴで３０分間撹拌後に、該ＳＯＣｌ2を蒸発させ、白色固体の生成物（１１Ａ）が後に残り、このものを更に精製することなく直接に使用した。
【０１４３】
工程Ｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物（１１Ａ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩（０．１２３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌した。水（４ｍＬ）を加えて該反応液をクエンチし、そして該水相をＤＣＭ（３×３ｍＬ）を用いて抽出した。蒸発後に、該有機残渣をプレパＨＰＬＣによって精製して、白色固体の上記実施例（１１）（０．１３９ｇ、７５％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．８７、ＭＷ：３７４．５、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５．２。
【０１４４】
（実施例１１Ａを製造するための別の製造法）
工程Ａ：５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム
【化４３】
0004601611.tif 000045
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−オキソブタン酸エチル（１３０．１４ｇ、１ｍｏｌ）およびジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１９．１６ｇ、１ｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却した。フェニルヒドラジン（９８．３３ｍＬ、１ｍｏｌ）を該溶液に加え、そして温度を６０℃以下に保った。添加が完結後に、該混合物を６０℃で１時間撹拌した。該ＥｔＯＨを減圧下で除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶解し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ、およびブラインを用いて洗浄した。該有機溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＥｔＯＨ（４６０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（８０ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物を６５℃で２時間撹拌した。該溶液をＲＴまで冷却後に、該沈降物をろ過によって集め、そしてイソプロピルアルコールを用いて洗浄して、上記の白色ナトリウム塩を得た。収率８１％, 1H NMR (CD3OD): 7.94 (s, 1H), 7.45-7.59 (m. 5H), 2.53 (s, 3H)。
【０１４５】
工程Ｂ：５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４４】
0004601611.tif 000046
工程Ａ（１１Ａ−２）由来の塩を、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）溶液中で２０分間撹拌した。該沈降物をろ過によって集めて、そして乾燥して白色固体の上記酸（１６２ｇ、９８％収率）を得た。1H NMR (CDCl3): 11.50-12.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.26-7.54 (m, 5H), 2.59 (s, 3H)。
【０１４６】
工程Ｃ：５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
【化４５】
0004601611.tif 000047
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（７３０ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）中の工程Ｂ（１１Ｂ−２）由来の５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、スルフリルジクロリド（８．７３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）をＲＴで加えた。該混合物を３６℃で２時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）を白色固体の残渣に加えて、上記の対応するアシルクロリドの懸濁液を得た。収率：９８％, 1H NMR CDCl3): 8.16 (s, 1H), 7.45-7.59 (m, 5H), 2.53 (s, 3H)。
【０１４７】
工程Ｄ：Ｎ−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１１）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド塩酸塩??（２２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１．９ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。該溶液を５分間撹拌し、次いでこのものを０℃まで冷却し、そして工程Ｂ由来の懸濁液を加えた。該混合物をＲＴで２時間撹拌し、そしてこのものを水（２００ｍＬ）を用いてクエンチした。該沈降物を集めて、そして水およびＤＣＭを用いて洗浄し、次いでＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中で撹拌した。該固体を集めて、そして水中の５０％ＥｔＯＨを用いて洗浄し、更に９５％ＥｔＯＨ中での再結晶によって精製して、白色固体の実施例１１（９５％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 0.52 (d, 2H, J = 1.7), 0.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.7), 7.50 (m, 5H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7), 7.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)。13C NMR (500MHz, DMSO) δ: 5.59, 11.43, 17.90, 22.94, 115.19, 124.41, 125.20, 125.60, 128.31, 129.18, 129.97, 132.25, 136.08, 137.09, 138.58, 139.27, 142.10, 161.51, 166.81。
【０１４８】
（実施例１１Ｂ−実施例１１を製造するための別の製造法）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド塩酸塩（２２．６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９．２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジケテン（１１．６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を加え、そして該溶液をＲＴで５分間撹拌した。該ＤＣＭを減圧下で除去した。該残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてフェニルヒドラジン（１１．８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。該溶液を１．２時間還流した。該沈降物をＲＴで集めて、そしてＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で再結晶することによって白色結晶の実施例１１（２８ｇ、７６％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 0.52 (d, 2H, J = 1.7), 0.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.7), 7.50 (m, 5H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7), 7.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)。13C NMR (500MHz, DMSO) δ: 5.59, 11.43, 17.90, 22.94, 115.19, 124.41, 125.20, 125.60, 128.31, 129.18, 129.97, 132.25, 136.08, 137.09, 138.58, 139.27, 142.10, 161.51, 166.81。
【０１４９】
（実施例１２）
【化４６】
0004601611.tif 000048
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の化合物１０Ａ（６４．２６ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）（上記の実施例１０を参照）の溶液にＲＴで、１,５−ジフルオロフェニルヒドラジン（５０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。該発熱反応を追跡して、該溶液を沸騰から防止し、内部温度を５５℃とした。次いで、該反応液を油浴中で内部温度が６５℃になるまで加熱し、そして終夜撹拌した。ＲＴまで冷却後に、該ＥｔＯＨを蒸発させ、そして該得られる褐色固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶かし、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該２個の水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて連続して抽出し直した。該有機相を合わせてブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄褐色固体のエステル１２Ａを得た。
【０１５０】
【化４７】
0004601611.tif 000049
該エステル１２ＡをＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中に溶かし、そして水（３５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２８ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液をＲＴで４日間撹拌した。反応はＨＰＬＣ分析によって未完結であることが分かり、従って温度を、２〜３時間、ちょうど還流（６５〜７０℃）とした。該反応液を０℃まで冷却し、そして得られた固体をろ過によって集めた。該固体を、着色のないものが溶出するまで、氷冷ＩＰＡを用いて洗浄した。オフホワイト色固体の該ナトリウム塩１２Ｂ（７６．１４ｇ、２工程で８４．４％）を得た。そのものを風乾し、次いで次の工程に直接に使用した。
【０１５１】
工程Ｃ：１−(２,５−ジフロオロ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４８】
0004601611.tif 000050
ナトリウム塩１２Ｂ（７６．１ｇ）を、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に数回に分けて加えた。１〜２時間後に、該生成物をろ過によって集めて、そして氷冷希ＨＣｌ（０．１Ｎ）を用いて洗浄して、白色固体の１−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２Ｃ）（６９．３ｇ、９９．４％）を得た。HPLC retention time：２．１０分；ＬＣＭＳ ＭＨ+＝２３９．０９；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 2.38 (s, 1H)ppm。
【０１５２】
【化４９】
0004601611.tif 000051
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の化合物１２Ｃ（６８ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．１ｍＬ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（２４．９ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を１０〜１５分間かけてゆっくりと加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、次いでこのものを１〜２時間還流した。更なるＳＯＣｌ2（５ｍＬ）を加え、そして加熱を４時間続けた。ＨＰＬＣ分析は、わずかな出発物質(ｓ．ｍ．)が残っていることを示した。更なるＳＯＣｌ2（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、そして加熱を２〜３時間続けた。該反応液を濃縮してオフホワイト色固体の化合物１２Ｄを得て、このものを次の反応に直接に使用した。
【０１５３】
工程Ｅ：実施例１２
化合物１２Ｄを、ＤＣＭ（１Ｌ）中に懸濁し、そして３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩（７０．９４ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１９．１ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応は最初に発熱し、そのことにより、該溶液は沸騰した。ＲＴで終夜撹拌後に、白色沈降物が生成した。水（４００ｍＬ）を加え、そして該混合物を激しく振り混ぜた。該固体を集めて、水（３００ｍＬ）およびＤＣＭを用いて洗浄して、オフホワイト色固体を得た。該固体を沸騰ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中に溶解し、そして熱水（４００ｍＬ）を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）と一緒に加えた。冷却後に、該得られた沈降物をろ過によって集め、氷冷のＥｔＯＨ：水（１：１）を用いて洗浄して、白色結晶性固体の実施例１２（９３．３６ｇ、２工程で７９．８％）を得た。HPLC retention time：２．６３分；ＬＣＭＳ ＭＨ+＝４１１．１３；ＨＲＭＳ；実測値：質量411.1641：計算値：質量411.1633；元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｆ2として計算）理論値：C 64.38, H 4.91, N 13.65, F 9.25  KF: <0.1%, Cl: <0.05%；試験からの実測値／実験値：C 64.17, H 4.77, N 13.64, F 9.37；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.69 (s, 1H), 8.39 (d, 4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 7.7 Hz, 1H) 2.86 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.68 (m, 2H), 0.69 (m, 2H) ppm。13C NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ167.45, 161.86, (159.28, 154.4), (157.34, 152.44), 144.58, 140.77, 137.80, 136.63, 132.93, 130.64, (127.51, 127.43, 127.31), 126.30, 125.16, 118.77 (m, 2C), (117.04, 116.83), 115.86, 23.62, 18.54, 11.16, 6.25 ppm。
【０１５４】
（実施例１３〜３８）
【化５０】
0004601611.tif 000052
上記式（ここで、変数Ｑ、Ｒ2およびＲ6は表２中に示す基を有する）を有する実施例１３〜３８を、実施例１０〜１２の製造に記載する方法に従って製造した。該出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中の反応式に従うかおよび／または当該分野において知られる方法を用いることによって製造することができる。
【表２】
0004601611.tif 000053
【表３】
0004601611.tif 000054
【表４】
0004601611.tif 000055
【０１５５】
（実施例３９）
【化５１】
0004601611.tif 000056
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のリチウムアセトアセテート（９０％、０．０６６ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２７０ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩（０．１１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をＲＴで終夜撹拌し、水（４ｍＬ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。蒸発後に、該有機残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、白色半固体の（３９Ａ）（０．０４９ｇ、３５％）を得た。HPLC ret. t. (min)：１．６９、ＭＷ：２７４．３、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７５．１。
【０１５６】
【化５２】
0004601611.tif 000057
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（３９Ａ）（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．００５ｇ）を加えた。該反応液をＲＴで２時間撹拌し、次いで過剰量のＤＭＦ−ＤＭＡを減圧下で蒸発させた。得られた（３９）のＤＭＦ溶液を、更に精製することなく続く反応に使用した。
【０１５７】
工程Ｃ：
（３９Ｂ）の粗ＤＭＦ溶液に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および２−メトキシフェニルヒドラジン（０．３７７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をＲＴで４５分間撹拌し、次いでこのものを６０℃まで１．５時間加熱した。プレパＨＰＬＣによる精製により、明黄褐色固体の上記実施例３９（０．００８５ｇ、１２％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．７９、ＭＷ：４０４．５、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０５．２。
【０１５８】
（実施例４０〜５１）
【化５３】
0004601611.tif 000058
上記式（式中、変数Ｑは表３中に示す基を有する）を有する実施例４０〜５１を、実施例３９の製造に記載する方法に従って製造した。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中の反応式に従ってまたは当該分野において知られる方法を使用することによって製造した。
【表５】
0004601611.tif 000059
【表６】
0004601611.tif 000060
【０１５９】
（実施例５２）
【化５４】
0004601611.tif 000061
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および臭化銅(ＩＩ)（０．２８１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．１６７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴまで２時間かけて昇温させ、次いでこのものをＲＴで終夜撹拌した。該反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を用いて層化し、１Ｎ塩酸（２×３ｍＬ）、水（１×３ｍＬ）およびブライン（１×３ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、黄色固体の（５２Ａ）（０．３０４ｇ、９８％、８５％のＡＰ  ＨＰＬＣ）を得た。HPLC ret. t. (min)：３．６２、ＭＷ: ２９５．１３、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２９５．３。
【０１６０】
【化５５】
0004601611.tif 000062
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（５２Ａ）（０．０２５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をＲＴまで終夜昇温させ、次いでこのものを５０℃まで３〜４時間加熱した。該ＴＨＦを蒸発させ、そして該水溶液を約ｐＨ３にまで酸性とした。得られた沈降物をろ過によって集めて、そしてこのものを風乾することにより、オフホワイト色固体の（５２Ｂ）（０．０１５ｇ、６４％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．５４、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２６７．１、２６９．１。
【０１６１】
【化５６】
0004601611.tif 000063
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（５２Ｂ）（０．１０９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２３３ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７６ｍＬ、１．５２ｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６５℃で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却後に、水（８ｍＬ）を加え、そして得られた沈降物をろ過によって集め、そしてこのものを風乾して、黄褐色固体の５２Ｃ（０．１１２ｇ、６３％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．９２、ＭＷ：４３９．３、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３９．１。
【０１６２】
工程Ｄ：
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（５２Ｃ）（０．０２０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰量のエチルアミン（Ｈ2Ｏ中の７０重量％、１ｍＬ）を加えた。該溶液を、耐圧キャップでキャップしたパーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイズ・マイクロウェーブ反応バイアル(Personal Chemistry Smith Synthesize Microwave reactor vial)中に入れ、そしてこのものを自動マイクロ波反応容器中、１５０℃で２時間加熱した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をプレパＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体の実施例５２（０．００９８ｇ、５３％）を得た。HPLC ret. t. (min)：３．５９、ＭＷ：４０３．５、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４．２。
【０１６３】
（実施例５３〜７４）
【化５７】
0004601611.tif 000064
上記式（ここで、変数Ｒ2は表４中に示す基を有する）を有する実施例５３〜７４は、実施例５２の製造に記載する方法に従って製造した。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中の反応式に従っておよび／または当該分野において知られる方法を用いることによって製造することができる。
【表７】
0004601611.tif 000065
【表８】
0004601611.tif 000066
【表９】
0004601611.tif 000067
【０１６４】
（実施例７５）
【化５８】
0004601611.tif 000068
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のピリジン−２−イル−ヒドラジン（５．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロノニトリル（５．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を数回に分けてＲＴで加えた。該混合物を３時間加熱還流し、次いで−２０℃まで冷却し、そして終夜保存した。得られた沈降物をろ過によって集めて、そして風乾することにより、黄色固体の（７５Ａ）（７．１６ｇ、８４％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．２４、ＭＷ：１８５．２、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１８６．１。
【０１６５】
【化５９】
0004601611.tif 000069
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（７５Ａ）（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％、１１．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。ガスの発生が止むまで、撹拌を続け、その後に、ＥｔＢｒ（０．８８８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、次いで反応液をｒｔまで昇温させ、そして水を用いてクエンチした。得られた沈降物をろ過によって集めて、そして風乾して、黄色固体の（７５Ｂ）（１．４７ｇ、６４％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．９７、ＭＷ：２１３．２、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２１４．１。
【０１６６】
【化６０】
0004601611.tif 000070
（７５ｂ）（１．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（３０Ｎ、３５ｍＬ）の溶液を終夜加熱還流した。該ＭｅＯＨを酸性とし、そして得られた溶液のｐＨを３〜６の間に調節した。得られた沈降物をろ過によって集めて、そして風乾して淡黄色固体の（７５Ｃ）（１．１９ｇ、６９％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．２５、ＭＷ：２０４．２、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２０５．２。
【０１６７】
工程Ｄ：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（７５Ｃ）（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで４５分間撹拌後に、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩（０．０５９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６５℃でまで加熱し、そしてこのものを終夜撹拌した。該反応液を８５℃までさらに２時間加熱した。水（２ｍＬ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出して、粗残渣を得て、このものを更にプレパＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体の（７５）（０．０２３ｇ、２６％）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．９０、ＭＷ：４０４．５、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０５．１。
【０１６８】
（実施例７６）
【化６１】
0004601611.tif 000071
工程Ａ：５−(エチルアミノ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化６２】
0004601611.tif 000072
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％、２．８５ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。０℃で１時間撹拌後に、ヨードメタン（４．４５ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を０℃で更に２時間撹拌し、次いでＲＴまで徐々に昇温させた。該反応液を水を用いてクエンチすることにより、白色沈降物の生成を得て、このものをろ過によって集めてそして風乾した。化合物７６Ａ（１１．８ｇ）を得て、そしてこのものを更に精製することなく使用した。HPLC ret. t. (min)：２．７０、ＭＷ：２４５．３、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４６．３。
【０１６９】
工程Ｂ：５−(メチルアミノ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６３】
0004601611.tif 000073
（７６Ａ）（１１．８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、４８ｍＬ）の溶液を、終夜加熱還流した。０℃まで冷却後に、該溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いて注意深く酸性とした。得られた沈降物をろ過によって集め、そして風乾して、白色固体の（７６Ｂ）（１０．４ｇ、６９％）を得た。HPLC ret. t. (min)：１．９９、ＭＷ：２１７．２、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２１８．３。
【０１７０】
工程Ｄ：実施例７６
塩化チオニル（４０ｍＬ）にＲＴで、（７６Ｂ）（０．９７０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。ＲＴで３０分間撹拌後に、塩化チオニルを蒸発させて乾固させた。該残渣をＤＣＥ（８ｍＬ）中に溶解し、そして、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド塩酸塩（１．１１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．３３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をＲＴで２日間撹拌し、次いでこのものを水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）を加えることによってクエンチして、沈降物の生成を得た。該溶液を遠心分離し、そして該水相をピペットを用いて除去した。更なるアリコートの水（５ｍｌ）を加え、該スラリーを数分間撹拌し、そして再び遠心分離した。該水相を除去後に、最初の固体をろ過によって集めた。この固体を、ＲＴで２〜３時間、１０％ＥｔＯＨ／９０％水中でスラリーとし、次いでこのものをろ過によって集めて、そして風乾して白色固体の実施例７６（０．７５３ｇ）を得た。HPLC ret. t. (min)：２．６８、ＭＷ：３８９．５、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９０．２。
【０１７１】
（実施例７７〜８０）
【化６４】
0004601611.tif 000074
上記の式（ここで、変数Ｑ、Ｒ6およびＲ8は表５中に示す基を有する）を有する実施例７７〜８０は、実施例７５および７６の製造に記載する方法に従って製造した。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中の反応式に従ってまたは当該分野において知られる方法を用いることによって製造することができる。
【表１０】
0004601611.tif 000075
【０１７２】
（実施例８１）
【化６５】
0004601611.tif 000076
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（２１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、ヒドラジンモノ水和物（７０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の溶液を９０℃までゆっくりと加熱し、そしてこのものをこの温度で３時間保った。ｒｔまで冷却後に、該混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、濃厚なスラリーを得た。この物質をＤＣＭ（３５０ｍＬ）中に溶解し、そして得られた層を分離した。該水相を更なるＤＣＭ（２×７５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機抽出物を合わせて水（４×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後に、該抽出物をろ過し、そして真空下濃縮して、明灰色固体（１６．６ｇ、８１％）を得た。この物質を更に精製することなく使用した。HPLC Ret. time：０．２９分。1H NMR: (CDCl3, 400 mHz) δ8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.04 (s, 2H)。
【０１７３】
【化６６】
0004601611.tif 000077
アセト酢酸エチル（１００ｍＬ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１３０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３５０ｍｇ）の混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いでこのものをｒｔで３日間放置した。真空下での蒸留により、黄色液体（１０７ｇ）を得た。(ｂｐ＝１１０−１２０°℃／６ｍｍＨｇ)。ｂｐ（刊行物の値＝２６５℃／７２０ｍｍＨｇ）。
【０１７４】
【化６７】
0004601611.tif 000078
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の化合物８１Ａ（１６．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）および化合物８１Ｂ（１９．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を５時間加熱還流し、次いでこのものをｒｔまで冷却した。この混合物に、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５５ｍＬ）を加え、得られた溶液を８５℃で更に３．５時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該ＥｔＯＨをロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして該混合物を水を用いて希釈して、全容量を〜３５０ｍＬとした。この混合物をＤＣＭ：メタノールの混合物（９：１、４×１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下での濃縮により、オフホワイト色固体（〜２４ｇ）を得た。該固体を温ジエチルエーテル（〜３５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを容量が〜７５ｍＬにまで濃縮した。残りのジエチルエーテルを、該固体からデカントした。この操作を２回以上繰り返して、そして得られた固体を真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の化合物８１Ｃ（２０．５ｇ、８１％）を得た。HPLC Ret. time：２．１３分。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７２．５。1H NMR: (d4-MeOH, 400 mHz) δ8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。
【０１７５】
工程Ｄ：実施例８１
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の化合物８１Ｃ（１０．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔで、ＤＭＦ（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３．５ｍＬ、４８ｍｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。真空下で濃縮することにより、透明な黄色油状物（１０．７ｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３２ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものをＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド塩酸塩（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の均一な混合物に０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物をｒｔまで昇温し、そして１６時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該溶液を、０．２５Ｎ塩酸（４×２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体を得た。該固体を熱ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を用いて３回トリチュレートして、そして得られた固体を真空下で乾燥して、オフホワイト色固体（１４ｇ）を得た。再結晶（熱ＭｅＯＨ／水の１：１、２００ｍＬ）により、オフホワイト色固体の実施例８１（１２．６ｇ、７７％）を得た。HPLC Ret. time：２．７６分。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７６．４。1H NMR: (d6-DMSO, 400 mHz) δ9.74 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.6, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 16. Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H)。
【０１７６】
（実施例８２）
【化６８】
0004601611.tif 000079
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−カルバゼート（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のｒｔ溶液に、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロベンゾイルクロリドの溶液を３０分間かけて加えた。該添加が完結後に、得られた濁った混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで該混合物を１０％クエン酸水溶液（２×７５ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄して、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、容量を約５０ｍＬとした。該混合物をヘキサン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして数分間、音波処理し、そして得られた沈降した固体を真空ろ過によって集めて、そして真空下で乾燥して白色固体の化合物（８２Ａ）（４．７ｇ、７４％）を得た。HPLC tR = 2.54分。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ10.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
【０１７７】
【化６９】
0004601611.tif 000080
固体の化合物８２Ａ（４．４ｇ、１５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）に０℃で数回に分けて加え、次いで該混合物をこの温度で３０分間およびｒｔで更に３０分間撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた白色固体を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水溶液部分を更なるＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）を用いて抽出して、そして該抽出物を合わせてブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、白色固体の化合物（８２Ｂ）（２．９６ｇ、９９％）を得た。HPLC tR = 1.05 min。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ10.20 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.43 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)。LCMS [M+H]+ = 196.3。
【０１７８】
【化７０】
0004601611.tif 000081
オルト酢酸トリエチル（５０ｍＬ）中の化合物８２Ｂ（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃まで加熱して、透明溶液を得た。この温度で２時間加熱後に、該混合物を１３０℃まで更に１時間加熱し、次いでこのものをｒｔまで冷却し、そして真空下で不均一に濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、明黄色固体の化合物８２Ｃ（３．２ｇ）を得た。HPLC tR = 2.45 min。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
【０１７９】
【化７１】
0004601611.tif 000082
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物８２Ｃ（０．３７ｇ）の懸濁液に、５％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加え、そして該混合物を水素雰囲気下、ｒｔで２時間撹拌した。該混合物をセライトを用いてろ過し、そして得られた透明ろ液を真空下で濃縮し、そして該残渣をメタノールを用いてトリチュレートした。ろ過および集めた固体の乾燥により、オフホワイト色固体の化合物８２Ｄ（２２０ｍｇ）を得た。HPLC tR = 1.19 min。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ7.23 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。LCMS [M+H]+ = 190.3。
【０１８０】
工程Ｅ：実施例８２
無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで１．５時間反応させた。この後に、アニリン（８２Ｄ）を固体として加え、続いてＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで該溶液を水（０．４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＲＴまで冷却した。得られた固体を真空ろ過によって集め、そして真空下で乾燥して、黄褐色の標題化合物（３３ｍｇ）を得た。HPLC Ret. Time: 2.78 min。LCMS MH+ (m/z) 374。
【０１８１】
（実施例８３〜８８）
【化７２】
0004601611.tif 000083
上記式（ここで、変数ＱおよびＲ2は表６中に示す基を有する）を有する実施例８３〜８８を、実施例８２の製造に記載する方法に従って製造した。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中の反応式に従ってまたは当該分野において知られる方法を使用することによって製造することができる。
【表１１】
0004601611.tif 000084