(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンの環構造の９位の窒素原子をホルムアルデヒド及び還元剤の存在下でメチル化することによるアジスロマイシンの製造方法であって、前記メチル化を酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又は酢酸ブチルである非ハロゲン化溶媒中で実施することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンが式ＩＩ：
【化１】
0004518670.tif 000007
を有する化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アジスロマイシン類、例えば式Ｉ：
【０００２】
【化３】
0004518670.tif 000002
を有する化合物に関する。
【０００３】
アジスロマイシン（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）は、例えばメルクインデックス、第１２版（１９９６）、１５７ページ（９４６）に記載されているように公知の抗菌剤である。
【０００４】
本発明で使用されるアジスロマイシン類には、式Ｉを有するアジスロマイシン及び式Ｉを有する化合物が含まれる。上記式中、
１つ以上の遊離ヒドロキシ基が例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されている、及び／または
メトキシ基が遊離ヒドロキシ基、またはメトキシを除く例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されているヒドロキシ基で置換されている、及び／または
ジメチルアミノ基がジメチルアミノを除く置換アミノ基、例えば慣用されている保護アミノ基のような保護アミノ基で置換されている。
【０００５】
アジスロマイシン類、例えば式Ｉを有するアジスロマイシンの製造方法として、例えば、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン等の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類（例えば、式ＩＩ：
【０００６】
【化４】
0004518670.tif 000003
を有する化合物）をＣＨＣｌ３のようなハロゲン化溶媒中、例えばホルムアルデヒド／ギ酸のようなホルムアルデヒド及び還元剤の存在下でエッシュワイラー−クラーク反応させるような慣用方法によりメチル化する方法が例示され得る。
【０００７】
本発明で使用される９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類には、式ＩＩ（式中、
１つ以上の遊離ヒドロキシル基が例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されている、及び／または
メトキシ基が遊離ヒドロキシル基、またはメトキシを除く例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されているヒドロキシ基で置換されている、及び／または
ジメチルアミノ基がジメチルアミノを除く置換アミノ基、例えば慣用されている保護アミノ基のような保護アミノ基で置換されている）
を有する化合物が含まれる。
【０００８】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類は公知であり、例えば慣用されているような方法により入手可能である。
【０００９】
驚くことに、メチル化及びアジスロマイシン類（例えば、式Ｉを有する化合物）の単離を含めた９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類からのアジスロマイシン類の製造におけるエッシュワイラー−クラーク反応をハロゲン化溶媒を使用せずに実施し得ることが今回知見された。
【００１０】
１つの態様で、本発明は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類（例えば、式ＩＩを有する化合物）の環構造の９位の窒素原子をホルムアルデヒド及び還元剤（例えば、ギ酸または水素）の存在下でメチル化することによるアジスロマイシン類（例えば、式Ｉを有するアジスロマイシン）の製造方法を提供し、前記メチル化及びアジスロマイシン類の単離を水、アルコール、ケトン、アルキルエステル及びエーテルから選択されるような非ハロゲン化溶媒中で実施することを特徴とする。
【００１１】
本発明の方法は以下のようにして実施され得る：９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類の環構造の９位の窒素原子を非ハロゲン化溶媒中、ホルムアルデヒド及び還元剤の存在下でメチル化し得る。
【００１２】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類におけるヒドロキシ保護基の例には、２つのヒドロキシル基と一緒になって環式基を形成する保護基（例えば、ｏ−ホウ酸水素基）のような式ＩＩを有する化合物の１１及び１２位に存在するジオール官能基に対する保護基を含めた慣用のヒドロキシ保護基が含まれる。
【００１３】
非ハロゲン化溶媒には、例えば水、及びその化学式中にハロゲン原子を含まない有機溶媒が含まれる。対照的に、ハロゲン化溶媒には、その化学式中に少なくとも１個のハロゲン原子を含む有機溶媒が含まれる。
【００１４】
本発明で使用される非ハロゲン化溶媒には、低誘電率を有する溶媒や高誘電率を有する溶媒を含めた、水と混和性の溶媒及び水と二相系を形成し得る溶媒が含まれる。前記した低誘電率を有する溶媒の例には、ケトン類、例えばジＣ１−５アルキルケトン（例：アセトンやメチルイソブチルケトンのようなメチル−Ｃ１−５アルキルケトン）、ジＣ２−５アルキルケトン（例：ジエチルケトン及びジイソプロピルケトン）のようなジアルキルケトン；エステル類、例えばＣ１−６アルカン酸エステル（例：酢酸アルキル）、Ｃ１−８アルキルエステル、例えばＣ１−４アルキルエステル（例：酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル及び酢酸エチル）のようなＣ１−６アルキルエステルのようなアルカン酸エステル；エーテル類、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、及びジアルキルエーテル、例えばジＣ１−８アルキルエーテル、特にメチル−Ｃ１−４アルキルエーテル（例：ｔ−ブチルメチルエーテル）のようなジＣ１−４アルキルエーテルのような非環状エーテル；芳香族炭化水素類、例えばキシレンまたはトルエンが含まれる。前記した高誘電率を有する溶媒の例には、アルコール、例えばＣ１−５アルキルアルコール（例：メタノール、エタノール及びイソプロパノール）のようなアルキルアルコール；及びカルボン酸、例えばＣ１−３アルカン酸のようなアルカン酸などから誘導されるアミド［この中には、モノアルキル−及びジアルキルアミド、例えばモノＣ１−４アルキルアミド及びジＣ１−４アルキルアミド（例：Ｎ−メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドやジメチルホルムアミド）が含まれる］が含まれる。
【００１５】
好ましい非ハロゲン化溶媒には、低毒性を有する溶媒、例えば医薬的に許容され得る溶媒が含まれ、その例には水；アルコール類（例：エタノール、イソプロパノール及びブタノール）；ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン）；アルキルエステル類（例：ギ酸エステル、及び酢酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸ブチルのような酢酸エステル）；及びエーテル類（例：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン）が含まれ、より好ましくはアルコール類、エステル類（例：酢酸エステル）、ケトン類及び水である。
【００１６】
非ハロゲン化溶媒には、溶媒系、例えば上記したような各溶媒の混合物が含まれる。
【００１７】
本発明に従って出発材料として使用される非ハロゲン化有機溶媒中の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン溶液は、例えば塩形態の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンを出発材料として使用する場合等には、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンの溶解を促進するために水を例えば少量含み得る。
【００１８】
本明細書中に特記しない限り、アルキルはＣ１−１２アルキル、例えばＣ１−４アルキルのようなＣ１−６アルキルを含む。低級アルキルは、例えばＣ１−４アルキルを含む。
【００１９】
本発明で使用されるホルムアルデヒドには、例えばガス状のホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド水溶液、上記した非ハロゲン化溶媒中のホルムアルデヒド溶液、及びホルムアルデヒド前駆体が含まれる。
【００２０】
ホルムアルデヒド前駆体には、反応媒体中に遊離ホルムアルデヒドを生成し得る化合物、例えばｐ−ホルムアルデヒドまたはｓ−トリオキサンが含まれる。非ハロゲン化溶媒が水の場合、（出発材料として使用する９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して）モル過剰量の水溶液形態のホルムアルデヒドを例えば更に水を使用することなく使用され得る。
【００２１】
本発明で使用される還元剤には、還元アルキル化方法において有用な慣用されている還元剤、例えばギ酸、亜鉛／ＨＣｌ、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ＢＨ３−ピリジン、ギ酸及び水素であり、例えばこれらに慣用されている水素化触媒を存在させる。好ましい還元剤には、例えば水素化触媒の存在下でのギ酸及び水素が含まれる。
【００２２】
本発明のメチル化反応中に存在させるホルムアルデヒド及び還元剤の量は重要でない。例えば９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ出発化合物に対して化学量論量またはそれ以上の量を存在させることが好都合であり得る。ホルムアルデヒド及び還元剤の適当量は、１〜５当量（例えば、１〜３当量）のような１〜３０当量であり得る。
【００２３】
本発明のメチル化反応のための適当な反応条件は、例えば
約−１０℃〜存在する溶媒または溶媒系の還流温度の範囲の温度、例えば５０℃以上のような３０〜８０℃の範囲、
適当な圧力、例えば大気圧、それ以下またはそれを越える圧力、及び
適当な濃度、例えば非ハロゲン化溶媒１リッターあたり９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ出発化合物１〜１０００ｇの範囲の濃度
であり得る。
【００２４】
式Ｉ（式中、
１つ以上の遊離ヒドロキシル基が例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されている、及び／または
メトキシ基が遊離ヒドロキシル基、またはメトキシを除く例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されているヒドロキシル基で置換されている、及び／または
ジメチルアミノ基がジメチルアミノを除く置換アミノ基、例えば慣用されている保護アミノ基のような保護アミノ基で置換されている）
を有する化合物が形成され得、例えば式Ｉを有するようなアジスロマイシンの結晶化または沈殿が生ずるまで反応混合物から溶媒を例えば蒸発などして濃縮することにより乾固または殆ど乾固させることにより除去する；例えば酸性ｐＨの水溶液に例えば塩として抽出し、水性媒体から例えば塩として沈殿させる；メチル化に使用したと同一または異なり得る、上記したような非ハロゲン化溶媒に塩基性ｐＨで抽出し、式Ｉを有するようなアジスロマイシンを沈殿または結晶化するような慣用されている方法により反応混合物から単離され得る。
【００２５】
式Ｉ（式中、
１つ以上の遊離ヒドロキシル基が例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されている、及び／または
メトキシ基が遊離ヒドロキシル基、またはメトキシを除く例えば慣用されているヒドロキシ保護基のような保護基で置換されているヒドロキシル基で置換されている、及び／または
ジメチルアミノ基がジメチルアミノを除く置換アミノ基、例えば慣用されている保護アミノ基のような保護アミノ基で置換されている）
を有する化合物を形成する場合、前記化合物は慣用の方法を用いて式Ｉを有する化合物に変換され得る。例えば、
１つ以上のヒドロキシル基を脱−及び／または再−保護する、及び／または
ヒドロキシ基をメチル化するなどしてメトキシ基を形成する、及び／または
脱−及び再−アルキル化などしてジメチルアミノ基を形成する
ことにより式Ｉを有する化合物を得る。
【００２６】
別の態様では、本発明は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類（例えば、式ＩＩを有する化合物）の環構造の９位の窒素原子をホルムアルデヒド及び還元剤（例えば、ギ酸または水素）の存在下でメチル化し、所要により９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを式Ｉを有する化合物に変換することによるアジスロマイシン（例えば、式Ｉを有するアジスロマイシン）の製造方法を提供し、前記メチル化及び式Ｉを有する化合物の単離を水、アルコール、ケトン、アルキルエステル及びエーテルから選択されるような非ハロゲン化溶媒中で実施することを特徴とする。
【００２７】
本発明の方法では、高収率が得られ得る。例えば、メチル化により９０％以上（例えば、９５％以上）の収率が得られ得、反応時間は４時間以内（例えば、２時間）程度に短い。ハロゲン化溶媒を用いるような従来技術の方法では、例えば低収率及び長い反応時間を生じ得る。
【００２８】
本発明に従って得られる式Ｉを有するような９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、例えば医薬組成物の製造のために有用であり、所要により医薬品の投与のために適した形態、例えば医薬的に許容され得る塩及び／または溶媒和物（例えば、一水和物または二水和物のような水和物）の形態に変換され得る。式Ｉを有する化合物の二水和物は、式Ｉを有する化合物を例えばアセトン／水中で結晶化したり水性テトラヒドロフラン及びヘキサンの混合物中で結晶化するなどの慣用の方法により得られ得る。一水和物の形態のアジスロマイシンは、アジスロマイシンをエタノール／水中で結晶化するなどの慣用の方法により得られ得る。
【００２９】
式Ｉを有する化合物は、非ハロゲン化溶媒との溶媒和物の形態で得られ得る。
【００３０】
更なる態様で、本発明は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類の環構造の９位の窒素原子をホルムアルデヒド及び還元剤（例えば、ホルムアルデヒドまたは水素）の存在下でメチル化し、所要により得られた９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを式Ｉを有する化合物に変換し、式Ｉを有する化合物を例えばその塩及び／または溶媒和物に変換することによる溶媒和物形態のアジスロマイシン、例えば式Ｉを有するアジスロマイシンを製造する方法を提供し、メチル化及びアジスロマイシンの単離を水、アルコール、ケトン、アルキルエステル及びエーテルから選択されるような非ハロゲン化溶媒中で実施することを特徴とする。
【００３１】
別の態様で、本発明は、本発明の方法で得ることができるアジスロマイシン、例えば医薬的に許容され得る塩の形態、遊離形態または溶媒和物形態のアジスロマイシンを少なくとも１つの医薬用担体または賦形剤と共に含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３２】
本発明の方法は、例えば、
式Ｉを有するようなアジスロマイシン、例えば溶媒和物形態のアジスロマイシンをハロゲン化溶媒を使用せずに得ることができること、
式Ｉを有するようなアジスロマイシン、例えば溶媒和物形態のアジスロマイシンを高い収率及び短い反応時間で得ることができること、
といった効果を有し得る。
【００３３】
また、驚くことに、水以外の非ハロゲン化有機溶媒中でのアジスロマイシンの製造方法により、無水アジスロマイシンがハロゲン化有機溶媒を実質的に含まない安定な（例えば、非吸湿性）形態で提供されることが知見された。
【００３４】
本明細書中、「ハロゲン化有機溶媒を含まない」という表現は、例えばハロゲン化溶媒が本発明のアジスロマイシン中に例えば６０ｐｐｍ以下（例えば、２〜６０ｐｐｍまたはそれ未満）のような痕跡量しか含まれないことを意味する。
【００３５】
安定な（例えば、非吸湿性）無水物形態のアジスロマイシンには、ハロゲン化溶媒を実質的に含まず、（約）０．１〜２．０％、例えば０．２〜０．９％の含水量を有し、この含水量を通常の環境空気の湿度条件下で例えば少なくとも２４時間（例えば、数週間）維持する式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００３６】
別の態様で、本発明は、ハロゲン化有機溶媒を含まない安定な（例えば、非吸湿性）無水物形態のアジスロマイシン、例えば式Ｉを有するアジスロマイシンを提供する。前記アジスロマイシンは０．２〜０．９％の含水量を有し、この含水量を例えば通常の環境空気の湿度条件下で例えば少なくとも２４時間維持する。
【００３７】
本発明のハロゲン化有機溶媒を含まない安定な無水物形態のアジスロマイシンは、例えば水以外の非ハロゲン化有機溶媒中にアジスロマイシンを含む溶液を調製し、前記溶液を乾燥し、アジスロマイシン及び非ハロゲン化有機溶媒を含有する組成物を単離し、乾燥するか、または例えば上記したような９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンを出発材料とするエッシュワイラー−クラーク反応により直接製造され得る。
【００３８】
本発明に従って出発材料として使用される水以外の非ハロゲン化有機溶媒中のアジスロマイシン溶液を調製するために、任意の形態、例えば遊離塩基形態や塩形態、無水物形態のような非溶媒和物形態及び／または溶媒和物形態のアジスロマイシンが使用され得る。塩の例には、好ましくは塩酸塩、二塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩が含まれる。溶媒和物には、一水和物や二水和物のような水和物が含まれる。アジスロマイシンの塩を出発材料として使用するときには、アジスロマイシンが遊離塩基形態で存在するｐＨ、例えば７〜１１の範囲のｐＨに溶液のｐＨを調節するなどして遊離塩基形態のアジスロマイシンを与えるために、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような無機塩基を含めた塩基が使用され得る。例えば、前記塩基が溶液に添加され得る。非ハロゲン化有機溶媒の溶液中のアジスロマイシンの濃度は重要でない。経済的理由等により、飽和または殆ど飽和の溶液を使用することが好ましい。水以外の非ハロゲン化有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液を調製するための温度は、例えば約０〜約３０℃（例えば、０〜３０℃）を含めたアジスロマイシンが分解しない温度であり得る。
【００３９】
好ましい水以外の非ハロゲン化溶媒には、医薬的に許容され得る溶媒が含まれ、例えばアルコール類（例：エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）；ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン）；アルキルエステル類（例：ギ酸エステル、または酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルのような酢酸エステル）；及びエーテル類（例：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）である。
【００４０】
水以外の非ハロゲン化有機溶媒中のアジスロマイシン溶液は、例えば無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムまたはモレキュラーシーブのような乾燥剤を添加するなどして通常通り乾燥され得る。本発明に従ってアジスロマイシンを無水物形態で単離するために、水以外の非ハロゲン化有機溶媒中のアジスロマイシン溶液の有機溶媒は例えば真空蒸留のような蒸留により除去され得る。溶媒は、例えば無水物形態のアジスロマイシンが結晶化するか沈殿するまで部分的に除去され得るか、または（ほぼ）完全に、例えば乾固するまで除去され得る。例えば約１〜１０％（例えば、約１〜７％）のように１０％以下の非ハロゲン化溶媒を含む無水物形態のアジスロマイシンを含有する組成物を得ることができる。数例では、例えば非ハロゲン化溶媒中のアジスロマイシン溶液がアセテート、アルコールまたはエーテルを含む場合には、非ハロゲン化溶媒との溶媒和物、例えば結晶形態のアジスロマイシンを得ることができる。
【００４１】
本発明は、別の態様で、式Ｉを有するアジスロマイシン、及び１０％以下の量の水及びエタノール以外の非ハロゲン化有機溶媒を含有する組成物を提供し、更に別の態様では、水以外の非ハロゲン化有機溶媒との溶媒和物の形態の式Ｉを有するアジスロマイシンを提供する。
【００４２】
水以外の非ハロゲン化溶媒を含む無水物形態で、例えば非ハロゲン化溶媒との溶媒和物の形態でアジスロマイシンを含有する組成物を乾燥して、ハロゲン化溶媒を含まない無水物（例えば、非吸湿性）形態のアジスロマイシンを得ることができる。適当な乾燥温度は、４０〜６５℃（例えば、５５〜６５℃）のような約４０℃以上の温度であり得る。適当な乾燥時間は、例えば１０〜２０時間（例えば、１２〜１６時間）のような６時間以上、場合により一晩を越える時間であり得る。本発明に従って得られる無水アジスロマイシンは非吸湿性であり得、例えば２％以下（例えば、１％以下）のような２．３％という一水和物の化学量論量以下（例えば、０．４〜０．８％のような０．２〜０．９％）の含水量を標準の（例えば、通常の空気の湿度）環境条件下で数時間（例えば、２４時間）または数週間後も維持し得る。
【００４３】
本発明に従ってハロゲン化有機溶媒を含まない安定な無水物形態のアジスロマイシンを９５％以上（例えば、９５〜約９８％）の高純度で得ることができる。
【００４４】
別の態様では、本発明はハロゲン化有機溶媒を含まない安定な無水物形態のアジスロマイシンを製造する方法を提供し、その方法は水以外の非ハロゲン化溶媒中にアジスロマイシンを含む溶液を調製し、非ハロゲン化溶媒中のアジスロマイシン溶液を乾燥し、アジスロマイシン及び水以外の非ハロゲン化溶媒を含有する組成物を単離し、乾燥することを含む。
【００４５】
本発明のハロゲン化有機溶媒を含まない安定な無水物形態のアジスロマイシン及び水以外の非ハロゲン化溶媒との溶媒和物の形態のアジスロマイシンは、アジスロマイシンを含有する医薬組成物の製造のために有用である。ハロゲン化有機溶媒を含まない安定な無水物形態のアジスロマイシン及び水以外の非ハロゲン化溶媒との溶媒和物の形態のアジスロマイシンを含有する医薬組成物は同一濃度のアジスロマイシンを含有し得、現在市販されているような一水和物もしくは二水和物形態のアジスロマイシンを含有する公知の医薬組成物と同一適応症に同一用量で使用され得る。
【００４６】
別の態様で、本発明は、ハロゲン化有機溶媒を含まない安定な無水物形態のアジスロマイシンの治療有効量を少なくとも１つの医薬用担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物、及び水以外の非ハロゲン化有機溶媒との溶媒和物形態のアジスロマイシンの治療有効量を少なくとも１つの医薬用担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明を以下の実施例において例示する。温度はすべて℃で表示し、未補正である。実施例で得ることができる安定な無水物のアジスロマイシン中のアジスロマイシンの含量は無水物基準でＨＰＬＣにより算出する。出発材料として使用したアジスロマイシンは、公知方法または本発明の方法により得られる。
【００４８】
実施例１〜９：一般的反応手順
下表１中の「溶媒」欄に特定する溶媒（６ｍｌ）中に溶解した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．５５ｇ）を室温において９８〜１００％ギ酸（０．０６３ｍｌ）及び３７〜３８％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．１３５ｍｌ）で処理する。実施例９では、溶媒（６ｍｌ）及び３７〜３８％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．１３５ｍｌ）に代えて３７〜３８％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（３．９ｍｌ）を使用する。反応混合物を下表１の「温度（℃）」欄に特定する温度で加熱する。下表１の「時間（時）」欄に特定する時間内に、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのアジスロマイシンへの変換率をＨＰＬＣにより測定し、下表１の「変換率（出発材料の％）」欄に示す。
【００４９】
【表１】
0004518670.tif 000004
【００５０】
実施例１０：一般的単離手順（水溶性溶媒）
実施例１で得た反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発除去する。
【００５１】
０．５２ｇ（収率９２％）のアジスロマイシンを得る。
【００５２】
前記した単離手順は、水溶性溶媒を使用するときに好都合であり得る。
【００５３】
実施例２ａ〜５ａ：一般的単離手順（溶媒は水と２相系を形成し得る）
下表２の「反応実施例」欄に特定する上記実施例の１つで得た反応混合物を室温に冷却し、下表２の「溶媒」欄に特定する溶媒（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）及び混合物のｐＨを約４とする量の２０％硫酸で処理する。得られた混合物を約１５分間撹拌し、相を分離する。得られた水性相を下表２の「溶媒」欄に特定する溶媒（２５ｍｌ）で抽出する。水性相をｐＨ９とするように２０％水酸化ナトリウムで処理し、得られた混合物を約１５分間撹拌し、下表２の「溶媒」欄に特定する溶媒（２５ｍｌ）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾別する。有機溶媒を蒸発除去する。
【００５４】
アジスロマイシンを、下表２の「収量（ｇ）」欄に特定する収量及び下表２の「収率」欄に特定する収率（理論量の％）で得る。
【００５５】
【表２】
0004518670.tif 000005
【００５６】
実施例１１〜１８：安定な無水物形態のアジスロマイシンを得るための一般的手順
アジスロマイシンを下表３に特定する溶媒中に溶解する。無水硫酸ナトリウムを、下表３の「溶媒」欄に特定する溶媒中にアジスロマイシンを下表３の「濃度（ｍｇ／ｍｌ）」欄に特定する濃度で含有するアジスロマイシン溶液（１００ｍｌ）に添加する。固体を濾別する。濾液の溶媒を乾固するまで例えば蒸発により留去する。下表３の「湿潤含量」欄に特定する無水物基準で計算した量（％）のアジスロマイシンを含有する無水アジスロマイシンを下表３の「湿潤収量（ｇ）」欄に特定する量（ｇ）（下表３の「溶媒」欄に特定する溶媒を含む）で得、これを約６０℃で約１４時間乾燥する。得られた無水物形態のアジスロマイシンは、下表３の「乾燥含量」欄に特定する無水物基準で計算した量（％）のアジスロマイシンを含有し、下表３の「含水量」欄に特定する含水量（％）を有する。
【００５７】
【表３】
0004518670.tif 000006
【００５８】
含水量は、通常の環境空気の湿度条件下で少なくとも２４時間、例えば数週間維持される。