(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼に点眼する際にゲル化する液体として投与されることが意図される眼科用組成物であって、ここで該組成物は、１２０ｍＭ以下の合計イオン強度を有し、そして少なくとも４％の当初結合アセテート含量および少なくとも２．５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するキサンタンガムを含むが、ただし該組成物はイナゴマメガムを含まず、該キサンタンガムの量が、０．１〜１％（ｗ／ｗ）である、組成物。
【請求項２】
眼科用薬物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、ここで前記薬物が、抗緑内障剤、抗感染剤；非ステロイド性抗炎症剤およびステロイド性抗炎症剤；成長因子；免疫抑制薬；および抗アレルギー性剤からなる群から選択される、組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、ここで前記薬物が、チモロール；ブリモニジン；トブラマイシン；シプロフロキサシン；リメキソロン；オロパタジン；ラタノプロスト；１５−ケト−ラタノプロスト；フルプロステノールイソプロピルエステル；イソプロピル［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−［テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプテノエート；およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物が、緩衝化剤；防腐薬；張度調整剤；界面活性剤；可溶化剤；安定化剤；快適性増強剤；緩和薬；ｐＨ調整剤；潤滑剤；および薬物キャリア基質からなる群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、前記キサンタンガムが、リゾチームゲル強度試験において測定される場合に、１３０Ｐａの弾性係数（Ｇ’）を有するゲルを形成する、組成物。
【請求項７】
前記組成物が９４ｍＭ以下の合計イオン強度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、ここで該組成物が、トブラマイシンまたはトブラマイシンの薬学的に受容可能な塩、防腐薬、ｐＨ調整剤、張度調整剤、およびキサンタンガムを含む、組成物。
【請求項９】
眼に点眼する際にゲル化する液体として投与されることが意図される眼科用組成物であって、ここで該組成物は、１２０ｍＭ以下の合計イオン強度を有し、そしてチモロールまたはチモロールの薬学的に受容可能な塩、防腐薬、ｐＨ調整剤、張度調整剤、およびキサンタンガムを含み、ここで該キサンタンガムは少なくとも４％の当初結合アセテート含量および少なくとも２．５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するが、ただし該組成物はイナゴマメガムを含まず、該キサンタンガムの量が、０．１〜１％（ｗ／ｗ）である、組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、マレイン酸チモロール、臭化ベンゾドデシニウム、トロメタミン、ホウ酸、マンニトール、およびポリソルベート８０を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
眼に点眼する際にゲル化する液体として投与されることが意図される、ドライアイを処置するための眼科用組成物であって、ここで該組成物は、ｐＨ調整剤、張度調整剤、およびキサンタンガムを含み、ここで該キサンタンガムは少なくとも４％の当初結合アセテート含量および少なくとも２．５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するが、ただし該組成物はイナゴマメガムを含まず、該キサンタンガムの量が、０．１〜１％（ｗ／ｗ）であり、該組成物は、１２０ｍＭ以下の合計イオン強度を有する、組成物。
【請求項１２】
前記キサンタンガムの量が０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）である、請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、薬学的組成物に関する。特に、本発明は、液体として投与され得、そして眼と接触する際にゲル化する眼科用の組成物および薬物送達ビヒクルに関する。
【０００２】
（２．関連分野の説明）
眼の中での薬物の接触時間または持続時間を延長するのでゲルが所望されるが、それらは液滴として局所的に投与するのに容易でない。種々のゲル化する薬物送達系が、液滴として局所的に投与され、次いで眼と接触する際にゲル化する眼科用薬学的組成物を可能するための試みにおいて開発されてきた。ｐＨ変化に応答してゲル化する、ポリサッカリドポリマーを含有する薬物送達ビヒクルが提案されており、このような薬物送達ビヒクルは、例えば、米国特許第４，１３６，１７３号、同第４，１３６，１７７号、および同第４，１３６，１７８号において記載される。
【０００３】
温度変化に応答してゲル化する薬物送達系もまた提案されている。例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、または他のポリオールを使用する薬物送達系が、米国特許第４，４７４，７５１号；同第４，４７４，７５２号；および同第４，１８８，３７３号において開示されている。米国特許第５，１２４，１５１号；同第５，３０６，５０１号；および同第５，６１８，８００号もまた熱によるゲル化系を開示する。
【０００４】
あるいは、イオン感受性ゲル化ポリマーが同定されている。欧州特許第０  ２２７  ４９４  Ｂ１号は、イオン強度の増大の効果の下で、液体−ゲル相転移を受ける型のポリサッカリドを含有する眼科用組成物を開示する。しかし、この欧州特許によって具体的に開示される唯一の代表的ポリサッカリドは、ジェランガムである。米国特許第５，４０３，８４１号は、カラゲナン（例えば、Ｅｕｃｈｅｕｍａ  Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎｉ）を含む、ゲル化眼科用組成物を開示する。このカラゲナン含有組成物は、約０．５〜１％のＮａＣｌ水溶液中でゲル化し得るとして特徴付けられる。
【０００５】
国際公開番号ＷＯ９２／０９３０７は、水溶性の非イオン性セルロースエーテルポリサッカリド（例えば、エチルヒドロキシエチルセルロース）および荷電した界面活性剤を含有する、ゲル化可能なキャリア組成物を開示する。この参照の組成物は、ポリマーと荷電した界面活性剤との間の強力な疎水性相互作用に起因してゲル化する。
【０００６】
２つの型のゲル化ポリマーの組合わせを使用する種々の薬物送達系もまた、開示されている。米国特許第５，０７７，０３３号は、ポリオキシアルキレンおよびイオン性ポリサッカリドの組合わせを含む熱不可逆性のゲル化系を開示する。米国特許第５，２９６，２２８号は、イオン交換性樹脂粒子を含む水溶性の可逆性ゲル化ポリマー溶液を開示する。この溶液のポリマー成分は、ｐＨ感受性ポリマーであり得、温度感受性ポリマーであり得、またはｐＨ感受性ポリマーおよび温度感受性ポリマーの両方の組合わせであり得る。米国特許第５，２５２，３１８号はまた、ポリマーの組合わせ（この場合、少なくとも１つのｐＨ感受性可逆性ゲル化ポリマーと少なくとも１つの温度感受性の可逆性のゲル化ポリマー）を含有する、可逆性のゲル化水溶液組成物を開示する。
【０００７】
米国特許第５，２１２，１６２号は、ゲル化ポリサッカリドおよび薬物キャリア基質を含有する、眼科用組成物を開示する。’１６２特許において使用される場合、ゲル化ポリサッカリドとは、イオン強度またはｐＨにおける変化に基づいて可逆的に液体−ゲル転移し得るポリサッカリドをいう。’１６２特許に従って、適切なゲル化ポリサッカリドは、キサンタンガム、イナゴマメガム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ  ｇｕｍ）、ジェランガム、カラゲナン、およびそれらの組合わせを含む。’１６２特許は、キサンタンガム、およびイナゴマメガムと関連して米国特許第４，１３６，１７３号、同第４，１３６，１７７号、および同第４，１３６，１７８号を参照する。
【０００８】
欧州特許第０  ４２４  ０４３  Ａ１号は、眼に投与される際に液体−ゲル相転移を受ける液体の眼科用組成物を開示する。この組成物は、少なくとも１つの活性剤の水溶液を含み、そして好ましくはκ−カラゲナン、ι−カラゲナン、およびそれらの混合物から選択される硫酸化ポリサッカリド誘導体を、０．１〜５重量％を含むという点で特徴付けられる。ここでは、これにより液体−ゲル相転移が、涙液のタンパク質との硫酸化ポリサッカリド誘導体の相互作用によって媒介される。
【０００９】
キサンタンガムは、粘性増強剤として、眼科用組成物において有用であることが公知のポリサッカリドである。米国特許第４，１３６，１７７号は、眼科用薬物および約０．０１％〜２．５％（ｗ／ｖ）のキサンタンガムを含有する眼科用組成物を開示する。’１７７特許は、キサンタンガムの濃度が約０．０２％〜約１．０％（ｗ／ｖ）である場合に、この組成物が「液滴状（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）」の眼科的適用に適切であることを教示する。対照的に、キサンタンガムの濃度が約１．０％〜約２．５％（ｗ／ｖ）の場合、「ゲル様一貫性が達成される」。従って、’１７７特許は、眼への点眼の前に非ゲル化液体かまたはゲルのいずれかであるように処方される組成物を開示する。’１７７特許は、液体として投与され得そして眼と接触する際にゲル化し得るような、いかなるキサンタンガム含有組成物も記載しない。
【００１０】
米国特許第４，１３６，１７３号は、キサンタンガムおよびイナゴマメガムの組合わせを含む眼科用組成物を開示する。これらの組成物は、ｐＨにおける変化に起因してゲル化する。’１７３特許は、これらの２つのガムのいずれかを単独で含む溶液中において、「十分なゲル化は生じず、また、同時にこれらの溶液はｐＨ感受性の液体−ゲル可逆性を実証しなかった」（’１７３特許、第４欄、１〜４行）ことを開示する。
【００１１】
当該分野において、キサンタンガムは、眼と接触する際に液体−ゲル相転移を受け得るタイプのポリマーではないということが認められていた。例えば、Ｍｅｓｅｇｕｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２（４）：４８１−４８７（１９９６）を参照のこと（この文献は、ジェランガムを「相転移系」とするが、キサンタンガムを「粘度エンハンサー」として記載する）。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、液体として投与され、そして眼と接触する際にゲル化する、眼科用組成物に関する。本発明の組成物はキサンタンガムを含むが、イナゴマメガムは含まない。
【００１３】
とりわけ、本発明は、単一のゲル化ポリマーとしてキサンタンガムを含む組成物が、眼と接触する際にゲル化し得るという知見に基づく。
【００１４】
とりわけ、本発明は、涙液中のリゾチーム成分と相互作用することに少なくとも一部起因して、キサンタンガムが眼と接触する際にゲル化するという知見に基づく。
【００１５】
とりわけ、本発明はまた、リゾチームと接触する際にキサンタンガムによって形成されるゲルの強度が、キサンタンガムのアセテートおよびピルビン酸塩の両方の含量に依存するという知見に基づく。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の眼科用組成物は、眼に点眼する際にゲル化する非ゲル化液体として処方される。この組成物は、キサンタンガムをゲル化剤として含み、そしてイナゴマメガムを含まない。キサンタンガムは、種々の供給源から市販される周知のポリサッカリドである。本発明の組成物中に含まれるキサンタンガムの量は、その組成物中の他の成分の正体および濃度に依存するが、一般的には約０．１〜約１％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００１７】
本発明の組成物中に含まれるキサンタンガムが、少なくとも約４％の当初結合アセテート含量を有することが重要である。結合アセテート含量とは、キサンタンガム分子にエステル化したアセテートの量（ｗ／ｗ）をいう。結合アセテート含量は、ＨＰＬＣ法によって測定され得、そしてキサンタンガムの商業的供給業者から入手可能であり得る。
【００１８】
キサンタンガムが、少なくとも約２．５％の当初結合ピルビン酸塩濃度を有することもまた重要である。この結合ピルビン酸塩含量とは、ケタール形態でキサンタンガム分子に結合するピルビン酸塩の量（ｗ／ｗ）をいう。この結合ピルビン酸含量は比色定量方法またはＨＰＬＣ法によって測定され得、そしてキサンタンガムの商業的供給業者から市販される。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、キサンタンガムの「当初」結合アセテート含量または「当初」結合ピルビン酸塩含量とは、供給業者から受け取るような生材料中に存在し、その供給業者によりその生材料に対して指定された有効期限の前、および任意の加工もしくは処方の前に測定される含量をいう。
【００２０】
キサンタンが眼と接触する際にゲルを形成する能力は、本発明の組成物中の他の成分の正体および量、ならびに引き続く加工工程（例えば、蒸気滅菌工程）の両方により作用され得る。一旦、完成形態に処方および加工されると、本発明のキサンタンガム含有組成物が眼と接触する際にゲル化する能力は、経時的な結合アセテート含量の変化に一部起因して、同じく経時的に変化し得る。上記の当初結合アセテート含量および当初結合ピルビン酸塩含量を制限することにより、本発明の組成物中に含有されるべきキサンタンガム生材料は、約１３０Ｐａ（弾性係数、Ｇ’）程度（以下の実施例１に記載されるリゾチームゲル強度試験を使用して測定される場合）の比較的強力なゲルを形成するその能力に基づいて選択される。
【００２１】
本発明の組成物における使用のために適切な眼科用薬物としては以下が挙げられるが、これらに限定されない；抗緑内障剤（例えば、β遮断薬（チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール）、ピロカルピンを含む縮瞳薬、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、プロスタグランジン、セロトニン様アゴニスト、ムスカリン様アゴニスト、ドーパミン作用性アゴニスト、アドレナリン作用性アゴニスト（アプラクロニジンおよびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）を含む））；抗感染剤（キノロン類（例えば、シプロフロキサシン）、およびアミノ配糖体（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）を含む）；非ステロイド性抗炎症剤およびステロイド性抗炎症剤（例えば、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）およびテトラヒドロコルチソル）；成長因子（例えば、ＥＧＦ）；免疫抑制薬；ならびに抗アレルギー性剤（オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）を含む）。眼科用薬物は、薬学的に受容可能な塩の形態（例えば、マレイン酸チモロール、酒石酸ブリモジニン、またはジクロフェナクナトリウム）で存在し得る。本発明の組成物はまた、以下の眼科用薬物の組合わせを含み得る；例えば、（ｉ）ベタキソロールおよびチモロールからなる群から選択されるβ遮断薬、および（ｉｉ）ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）；１５−ケトラタノプロスト；フルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル（特に、１Ｒ−［１α−（Ｚ），２β（１Ｅ，３Ｒ*），３α，５α］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−［３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸、１−メチルエチルエステル）；およびイソプロピル［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−［テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプテノエート（ｈｅｐｔｅｎｏａｔｅ）からなる群から選択されるプロスタグランジンの組合わせ。
【００２２】
本発明の組成物中に含まれる薬物の量は、治療的に有効でありそして多くの因子（選択された薬物の正体および効力を含む）に依存するいかなる量でもあるが、薬物の全体の濃度は、一般に約５％（ｗ／ｗ）以下である。あるいは、本発明の組成物は、眼科用薬物を伴わずに処方され得る。この場合、この薬学的組成物はドライアイの予防または処置において役立ち得る。
【００２３】
キサンタンガムおよび任意の眼科用薬物に加えて、本発明の組成物は他の成分を含み得る。例えば、この組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な緩衝化剤、防腐薬（防腐薬補助剤を含む）、張度調整剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、快適性増強（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）剤、緩和薬、ｐＨ調整剤および／または潤滑剤を含み得る。本発明の組成物はまた、薬物キャリア基質（例えば、カチオン交換樹脂、アニオン交換樹脂、カプセル化ミクロスフェア、不溶性薬物粒子、ゲル化粒子およびポリマー性薬物複合体を含み得る。
【００２４】
上記のように、本発明のキサンタンガム組成物中のさらなる成分の正体および量は、眼と接触する際にゲル化する組成物の能力に作用し得る。この点について、本発明の組成物は、その合計イオン強度が約１２０ｍＭ以下、そして好ましくは約９４ｍＭ以下であるように処方されるべきである。約１２０ｍＭより大きい合計イオン強度を有するキサンタンガム含有組成物は、眼と接触する際にゲル化しないように思われる。合計イオン強度は、十分一般に認められる以下の式に従って算出される：イオン強度＝０．５ΣｍiＺi2（ここで、ｍiは、Ｚiの原子価を有するイオン化種ｉのモル濃度である）。本明細書中で使用される場合、「合計イオン強度」は、キサンタンガム自体に由来するいかなる寄与分も除外する。
【００２５】
キサンタンガムは、一般的に、いくつかの商業的供給業者から少なくとも２つのグレード（食品または産業用グレード、および製薬用グレード）で入手可能である。製薬用グレードの材料でさえ、完成した薬学的製品が清澄性を増大するように、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒ）することが好ましい。当業者が認識するように、研磨濾過のために適切なフィルターの大きさは、生材料中に含まれる所望されない不純物の大きさに依存する。例えば、溶液組成物の場合、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ  Ｃｌｅａｒグレードのキサンタンガム（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｉｎｃ．）は、細胞破片および不純物を除去するために、０．４５μｍのフィルターによって濾過されるべきであることが見出されている。複数の濾過ステージが、研磨濾過工程の全体の有効性を増大するために使用され得る。
【００２６】
キサンタンガムが蒸気または熱を用いて滅菌される場合、キサンタンが温度上昇に曝露される時間の長さを、好ましくは最小限にする。所望の滅菌を達成するために、比較的より高い標的温度およびより短い持続時間（比較的迅速な上昇勾配（ｒａｍｐ  ｕｐ）時間および下降勾配（ｒａｍｐ  ｄｏｗｎ）時間を含む）を使用することにより、キサンタンガムのゲル化する能力に対する温度上昇の作用を低減し得る。
【００２７】
以下の実施例を、本発明のさらなる種々の局面を例示するために提示する。しかし、いかなる点においても、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００２８】
（実施例）
（実施例１：リゾチームを使用する、キサンタンガム生材料のゲル強度の測定「リゾチームゲル強度試験」）
インビトロ試験を使用して、リゾチーム（涙中に見出されるタンパク質）と混合した後に、キサンタンガム生材料のゲル強度（弾性係数、Ｇ’）を測定する。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、キサンタンガムは、リゾチームとのイオン性相互作用を受けてゲルを形成すると考えられる。ゲル強度は、以下の通りに測定される。
【００２９】
精製水を用いて、０．５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌを含有する０．６％（ｗ／ｗ）キサンタンガム水溶液を調製する。このキサンタンガムの水溶液２．０ｇを、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中に含まれる新たに調製された４．０ｇの０．２％（ｗ／ｗ）ニワトリリゾチーム溶液（精製水中のニワトリリゾチーム）に添加する。リストアクション（ｗｒｉｓｔ  ａｃｔｉｏｎ）振盪機上で、以下に列挙する振盪機のパラメーターを使用して、得られたサンプルを３０秒間迅速に混合する（振盪は、重要な工程である）。振盪に続いて、このサンプルを３〜４分間静置させる。残りの工程は、できる限り迅速に実施する。シンチレーションバイアル中の内容物を１８０ｍｍナイロンメッシュフィルター上に注ぎ、そして約１０秒間水気を切ることによって、得られたゼラチン状の塊を穏やかに単離する。この濾過したサンプルを、Ｂｏｈｌｉｎ不断応力（ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｓｔｒｅｓｓ）検流計のステージの中央に穏やかに滑らせる。上部プレートの底表面全体にわたってサンプルを広げるために、検流計のこの上部プレートを穏やかに下げる。このサンプルを４分間平衡化させる。以下に示される機器のパラメーターを使用して、振動モード中の弾性を測定する。最終結果を得るために、３〜８回反復したサンプルの結果を平均する。
【００３０】
【数１】
0004545927.tif 000002
種々の供給源から得られたキサンタンガムの２３の異なるロットのゲル強度を、リゾチームゲル強度試験を用いて試験した。そして、各ロットに対するゲル強度（弾性係数、Ｇ’）の結果を表１に列挙する。これらの結果をまた、図１（弾性係数対アセテート含量）および図２（弾性係数対ピルビン酸塩含量）に示す。当初結合アセテート含量および当初結合ピルビン酸塩含量を、紫外線検出（２０５ｎｍ）を伴うイオン排除ＨＰＬＣを使用して測定した。キサンタンガム生材料を精製水中に溶解し、そして加水分解（「遊離」）したアセテート含量およびピルビン酸塩含量について分析した。同じロットのキサンタンガムの個々の溶液を、ＨＰＬＣ分析の前に酸加水分解工程に供して、アセテート含量およびピルビン酸塩含量の合計を決定する。結合アセテートおよび結合ピルビン酸塩を、この合計と遊離値との間の差によって算出する。
【００３１】
【表１】
0004545927.tif 000003
（実施例２：眼科用組成物）
表２において以下に示される眼科用組成物が、本発明に従って調製され得る。他に明記されない限り、全ての値は％  ｗ／ｖとして表される。
【００３２】
【表２】
0004545927.tif 000004
0004545927.tif 000005
（実施例３：ゲル強度に対するアセテート含量の効果）
キサンタンガムがリゾチームと接触する際にゲル化する能力に対する、結合アセテート含量の効果を実証するために、５．２％の当初結合アセテート含量を有するキサンタンガムを、以下のように累進的に脱アシル化した。０．７５ｗｔ％キサンタンガムおよび０．４６２５ｗｔ％ＮａＣｌを含有するストック溶液を調製した。その４０．０ｇのストック溶液に対して、指示された量の１ＮのＮａＯＨを添加した。この溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、指示された量の１ＮのＨＣｌを添加した。０．１ＮのＮａＯＨを用いて、この溶液のｐＨを７に調整した。次いで、指示された量の塩化ナトリウムを添加し、次いで精製水でサンプルの大きさを５０．０ｇに調整し、そして１時間攪拌した。各５つの溶液は、０．６％キサンタンガムおよび０．５％ＮａＣｌの最終濃度を有した。この結果を、以下の表３および図３において示す。
【００３３】
ストック溶液由来およびＮａＯＨ／ＨＣｌ由来のＮａＣｌ濃度寄与分をまた、以下に示す。ＮａＯＨ／ＨＣｌによってこの組成物に寄与されたＮａＣｌのおおよその重量を、（ＭＷNaCl×添加した１Ｎ  ＮａＯＨの重量）／１０００として算出した。
【００３４】
【表３】
0004545927.tif 000006
（実施例４：ゲル強度に対する、他の組成物成分およびキサンタンガムの濃度の効果）
ゲル強度に対する組成物成分およびキサンタンガム濃度の効果を実証するために、以下に示される処方物を調製し、そしてリゾチームゲル強度試験を使用して試験した。この結果を表４に示す（全ての量は、％ｗ／ｗで表される）。
【００３５】
【表４】
0004545927.tif 000007
（実施例５：キサンタンガム生材料と完成製品との間のゲル強度の相関）
リゾチームゲル強度試験を使用する、キサンタンガム生材料によって形成されるゲル強度と、完成製品によって形成されるゲル強度との間の相関を実証するために、実施例２の組成物ＡおよびＢ（蒸気滅菌後）のゲル強度を評価した。この結果を以下の表５に示す。
【００３６】
【表５】
0004545927.tif 000008
（実施例６：合計イオン強度の算出）
表２の組成物Ａ〜Ｃの異なるイオン由来のイオン強度寄与分を、ｐＨ＝６．９を使用して算出し、そしてこれを表６に示す。このｐＨにおいて、以下の荷電した種（キサンタンガム自体を除く）が、組成物中に存在する。
【００３７】
１．マンニトール−ホウ酸−トロメタミン緩衝液：一価のカチオン性トロメタミンを有する、ｐＨ６．９に調整された一価のアニオン性ホウ酸マンニトール複合体。これは、３つ全ての組成物に対して、約４６ｍＭのイオン強度を寄与する。
【００３８】
２．臭化ベンゾドデシニウム（ｂｅｎｚｏｄｏｄｅｃｉｎｉｕｍ）：この成分の濃度は非常に小さく、そしてベンゾドデシニウムイオンおよび臭化イオンの両方について原子価は１であるので、この成分由来の各３つの組成物へのイオン強度寄与分は有意でない。
【００３９】
３．マレイン酸チモロール：ｐＨ６．９で、マレイン酸チモロールは、一価のチモロールカチオン、二価のマレイン酸アニオンおよび一価のマレイン酸アニオンとして表される。マレイン酸チモロールのイオン強度寄与分およびマレイン酸チモロールのｐＨをｐＨ６．９に調整するために必要とされるトロメタミンの量は、組成物Ａに対して約２２ｍＭおよび組成物Ｂに対して４２ｍＭである。
【００４０】
【表６】
0004545927.tif 000009
（実施例７：キサンタンガムがゲル化する能力に対するイオン強度の効果）
キサンタンガムがゲル化する能力に対する合計イオン強度の効果を、リゾチームゲル強度試験において、０．６％（ｗ／ｗ）キサンタンガム溶液中のＮａＣｌ濃度を変動することによって評価した。詳細には、実施例１に記載されるリゾチームゲル強度試験を、同じロットのキサンタンガムに対して５回実施したが、各回のＮａＣｌ濃度は異なる。コントロールサンプルとして、０．６％（ｗ／ｗ）キサンタンガム溶液（先の５つのサンプルにおける場合のように、同じロットのキサンタンガム）を、いかなるニワトリリゾチームとも混合しないことを除き、リゾチームゲル強度試験（０．５％（ｗ／ｗ）のＮａＣｌ）を使用して試験した。この結果を、以下に表７および図４において示す。０．７％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ溶液は、約１２０ｍＭ［０．５（（７／５８．５×１０００）＋（７／５８．５×１０００））＝１１９．６］のイオン強度を有する。
【００４１】
【表７】
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本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記載してきた；しかし、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の実施態様またはそれらのバリエーションにおいて具現化され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施態様は、あらゆる点で例示的でありかつ限定的ではないと見なされ、そして本発明の範囲は、前述の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、キサンタンガムについての、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）とアセテート含量との間の関係を示す。
【図２】  図２は、キサンタンガムについての、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）とピルビン酸塩含量との間の関係を示す。
【図３】  図３は、キサンタンガムについての、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）と結合アセテート含量との間の関係を示す。
【図４】  図４は、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）とＮａＣｌ濃度との間の関係を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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