(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（ＩＩ）：
【化１】
0004447742.tif 000014
（式中、Ｒａはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＩＩ）：
【化２】
0004447742.tif 000015
（式中、Ｒaはスルホニル残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリウムと反応させて、次式（ＩＶ）：
【化３】
0004447742.tif 000016
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＶ）の化合物を、次式（Ｖ）：
【化４】
0004447742.tif 000017
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させて、次式（ＶＩ）：
【化５】
0004447742.tif 000018
で示される化合物へ誘導し、得られた式（ＶＩ）の化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次式（ＶＩＩ）：
【化６】
0004447742.tif 000019
で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式（ＶＩＩ）のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化７】
0004447742.tif 000020
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。
【請求項２】
次式（ＩＶ）：
【化８】
0004447742.tif 000021
で表される化合物を、次式（Ｖ）：
【化９】
0004447742.tif 000022
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させて、次式（ＶＩ）：
【化１０】
0004447742.tif 000023
で示される化合物へ誘導し、得られた式（ＶＩ）の化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次式（ＶＩＩ）：
【化１１】
0004447742.tif 000024
で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式（ＶＩＩ）のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化１２】
0004447742.tif 000025
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。
【請求項３】
次式（ＶＩ）：
【化１３】
0004447742.tif 000026
で示される化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次式（ＶＩＩ）：
【化１４】
0004447742.tif 000027
で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式（ＶＩＩ）のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化１５】
0004447742.tif 000028
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の合成中間体化合物として重要な、３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、窒素原子含有の４員環構造を有するアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきている。例えば、本発明が提供する製造法により得られる３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているものである（例えば、特許第２６６６１１８号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがってこれまでに、このカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンについて、種々の製造方法が提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業的に適用し得るより簡便な３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供する。
すなわち、次式（ＩＩ）：
【０００５】
【化１８】
0004447742.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＩＩ）：
【０００７】
【化１９】
0004447742.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒaはスルホニル残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリウムと反応させて、次式（ＩＶ）：
【０００９】
【化２０】
0004447742.tif 000004
【００１０】
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＶ）の化合物を、次式（Ｖ）：
【００１１】
【化２１】
0004447742.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させて、次式（ＶＩ）：
【００１３】
【化２２】
0004447742.tif 000006
【００１４】
で示される化合物へ誘導し、得られた式（ＶＩ）の化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化２３】
0004447742.tif 000007
【００１６】
で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式（ＶＩＩ）のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、次式（Ｉ）：
【００１７】
【化２４】
0004447742.tif 000008
【００１８】
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明が提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−アゼチジン誘導体を出発原料として、その反応条件には苛酷な高圧、あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的とする３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンが製造できるという工業的製造法として、特に優れたものである。また、カラム精製などの精製工程がなく、全ての中間体を結晶として得ることができる点においても優れた製造法である。
【００２０】
以下に本発明が提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法について、さらに詳細に説明する。
【００２１】
本発明が新規に提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実施される。
【００２２】
【化２５】
0004447742.tif 000009
【００２３】
（上記化学反応式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｒbは低級アルキル基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。また、○内の各数字は、工程ナンバーを示す。）
【００２４】
すなわち本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で表される化合物へ誘導する第１工程と、第１工程で得られた式（ＩＩＩ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて式（ＩＶ）で表される化合物に導く第２工程と、第２工程で得られた式（ＩＶ）の化合物に式（Ｖ）で表される化合物を反応させて式（ＶＩ）で表される化合物を得る第３工程と、次いで第３工程で得られた式（ＶＩ）化合物を酸処理し、続けて酸化して式（ＶＩＩ）で示されるジスルフィド化合物へ誘導する第４工程と、さらに第４工程で得られたジスルフィド化合物（ＶＩＩ）を還元することにより、目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導する第５工程からなるものである。
以下に各工程を詳細に説明することにより、本発明を明らかにする。
【００２５】
本発明の製造法である、式（ＩＩ）で示される化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で示される化合物へ誘導する第１工程は、通常の有機化学上用いられている脱ベンジル化反応により実施される。具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく実施することができる。
【００２６】
本工程の水素添加反応等に使用する溶媒としては、反応に直接関与しない溶媒が挙げられ、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、このアルコール系溶媒と共に水を共存させた混合溶媒が、特に好ましく使用し得る。
【００２７】
なお本発明で使用する、出発化合物である式（ＩＩ）で示される化合物における置換基Ｒaのスルホニル残基としては、低級アルキルスルホニル基あるいはアリールスルホニル基等があげられる。低級アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等を例示することができ、また、アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を例示することができる。なかでも、特に好ましい式（ＩＩ）で示される化合物は、置換基Ｒaがメタンスルホニル基を有する化合物であり、この化合物は、本発明者らによりすでに提案された方法により収率よく得ることができる。
【００２８】
この第１工程により製造される式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、例えば、遊離塩基として、あるいは塩酸塩として単離することもできる。しかしながら、式（ＩＩＩ）の化合物を反応溶液から単離することなく、そのまま次の第２工程に付すことも可能であり、工業的製造法としては、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく次の第２工程に付すのが好ましい。
【００２９】
次いで上記工程により脱ベンジル化された式（ＩＩＩ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応させて式（ＩＶ）で示される化合物へ変換する第２工程は、具体的には、式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な溶媒に溶解させ、そこに当モル量ないしやや過剰量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実施される。
【００３０】
反応に使用する溶媒としては、式（ＩＩＩ）の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶媒であればどのようなものでもよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存させた混合溶媒が好ましく使用し得る。
【００３１】
さらに、本第２工程は、第１工程の反応終了後、反応溶液から工程１で使用した触媒を除去した溶液をそのまま用い、チオ硫酸ナトリウムと反応させることもできる。
【００３２】
これらの反応は、室温ないし加熱下に実施することができ、例えば室温下にチオ硫酸ナトリウムを添加し、攪拌した後、５０℃程度の加熱条件下で攪拌を行う等、適宜反応条件を選択することができる。反応終了後、目的とする式（ＩＶ）の化合物は結晶として反応溶液中から単離することができる。
【００３３】
次いで、以上の工程により得られた式（ＩＶ）の化合物に、式（Ｖ）で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジン環の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した式（ＶＩ）で示される化合物へ誘導する第３工程は、以下のようにして実施される。
【００３４】
すなわち、適当な溶媒中で式（ＩＶ）の化合物に、ほぼ当モル量の式（Ｖ）の２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を加え、例えば、反応溶液を加熱還流することにより行うことができる。
【００３５】
反応に使用する溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、これら溶媒に水を共存させた混合溶媒が好ましく使用される。反応温度もまた限定されるものではなく、用いる溶媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。
【００３６】
反応は、加熱還流条件下にほぼ２０時間程度実施することで完結し、目的とする式（ＶＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、結晶として単離することができる。
【００３７】
なお、この第３工程において、式（ＩＶ）で示される化合物と反応させる式（Ｖ）で示される２−低級アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体としては、例えば、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン；２−エチルチオ−１，３−チアゾリン；２−プロピオチオ−１，３−チアゾリン等を例示することができ、なかでも２−メチルチオ−１，３−チアゾリンが好ましく使用される。
【００３８】
かくして製造された式（ＶＩ）で示される化合物は、次いで第４工程により酸処理、次いで酸化反応に付され、式（ＶＩＩ）で示されるジスルフィド化合物へ変換される。この場合の式（ＶＩ）の化合物に対する酸処理は、具体的には、水もしくはアルコール系の溶媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あるいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸による酸処理を行うことにより実施される。また、酸化反応は、過酸化水素、クロム酸、四酢酸鉛、有機過酸等の酸化剤を用いる方法、あるいはＦｅなどの金属の触媒を用いて空気酸化を行う方法により実施される。
【００３９】
かくして、製造された式（ＶＩＩ）で示されるジスルフィド化合物は、次いで第５工程に付され、本発明が目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導される。かかる第５工程は、具体的には以下のようにして実施される。
【００４０】
すなわち、第４工程で得られた式（ＶＩＩ）のジスルフィド化合物を、適当な溶媒中で、還元反応に付すことにより実施される。還元反応の手法としては、ＮａＢＨ4、ＫＢＨ4、Ｂ2Ｈ6、ＮａＢＨ3ＣＮなどのハイドライド系還元試薬や、一般的な水素添加による接触還元反応や、Ｚｎ、Ｆｅを用いた金属還元あるいはトリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、トリエチルホスファイトなどのホスフィン系またはホスファイト系の試薬の使用が可能である。最も好ましくはトリフェニルホスフィンと処理することにより実施される。そのような溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル等、さらにこれら溶媒に水を共存させた混合溶媒が好ましく使用される。
【００４１】
上記の第５工程の反応は、好ましくは室温条件下に行われ、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、本発明の目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩の結晶として単離することができる。
【００４２】
以上のようにして製造された、本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、例えばカルバペネム系抗生物質の一つである（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、またはそのエステル体であるピバロイルオキシメチルエステルの２位の側鎖として使用される。
【００４３】
【実施例】
以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範囲に含まれるものである。
【００４４】
実施例１
【００４５】
【化２６】
0004447742.tif 000010
【００４６】
Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（１）］５５．５６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍｌおよび水３２ｍｌ混合液に、室温下に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）１１．１１ｇを加え、次いで４０℃にて、水素ガス５００Ｋｐａ加圧で１９時間攪拌し、水素添加を行い、化合物（２）を得た。反応終了後、触媒を吸引濾過にて濾別し、さらにメタノール２０ｍｌにて洗浄した。
【００４７】
次いで、得られた濾液中から化合物（２）を単離することなく、濾液にチオ硫酸ナトリウム・５水和物の４９．６３ｇ（２００ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下で１時間攪拌し、さらに５０〜６０℃にて２２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣにて確認後、反応溶液を０〜５℃まで冷却した。この反応液にイソプロパノール４００ｍｌを加え、０〜５℃にて１時間攪拌し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール１４０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、化合物（３）を無色結晶として６２．６ｇ（純度：４６．９％；収率：８６．９％）得た。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（２Ｈ，ｍ）．
【００４９】
実施例２
【００５０】
【化２７】
0004447742.tif 000011
【００５１】
２−メチルチオ−１，３−チアゾリン［化合物（４）］２５．９ｇ（１９５ｍｍｏｌ）のメタノール１８０ｍｌ溶液中に、室温にて、上記実施例１で得た化合物（３）２７．６３ｇ（１６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３．５時間還流攪拌した。反応終了後、氷冷下にてイソプロパノール１８０ｍｌを加え、３０分間攪拌した。反応溶液を吸引濾過し、濾取した結晶をイソプロパノール１８０ｍｌにてリパルプ洗浄し、室温にて真空乾燥し、化合物（５）を６５．０ｇ（純度：５１．８％；収率：８１．１％）得た。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
【００５３】
実施例３
【００５４】
【化２８】
0004447742.tif 000012
【００５５】
濃塩酸５４．８ｍｌ中に、上記実施例２で得た化合物（５）３３．０６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、５０〜６０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、水２７．４ｍｌおよびメタノール２７．４ｍを加え、０℃に冷却し、続いて炭酸水素カリウム１０４．１ｇ（８当量）を２５分間かけて加えた。１時間攪拌した後、３０％過酸化水素水７．３９ｇ（６５ｍｍｏｌ）を、内温が２５℃以下になるように４５分間かけて加え、さらに０℃にて４０分間攪拌した後、Ｎａ2ＳＯ3・７Ｈ2Ｏを３．２８ｇ（１３ｍｍｏｌ）および水１６４ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を室温に１日放置後、吸引濾取し、次いで３０℃の温水１６４ｍｌで２回リパルプ洗浄した。さらにヘプタン１６４ｍｌで１回リパルプ洗浄後、７．５時間通気乾燥して恒量化し、無色結晶として化合物（６）を２５．１７ｇ（純度:８２．７％；収率：９２．８％）得た。
【００５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：４．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８３−４．０１（６Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【００５７】
実施例４
【００５８】
【化２９】
0004447742.tif 000013
【００５９】
上記実施例３で得た化合物（６）１７．３３ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、塩化水素をバブリングした８ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−メタノール溶液１５．６ｍｌ（１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１６．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）、水１．９２ｇおよびアセトニトリル２５ｍｌを添加し、室温にて９０分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよび少量の化合物（７）［１０８ｍｇ］を添加し、室温にて４０分間攪拌した。結晶の析出を確認した後、さらにテトラヒドロフラン３２５ｍｌを５０分間かけて加え、室温にてさらに６０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフラン５０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（７）］を２０．２２ｇ（純度：９６．６％；収率：９２．７％）得た。
本品の機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【００６０】
【発明の効果】
以上に記載のように、本発明が提供する製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極めて安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを製造することができる。
【００６１】
そのうえ、各ステップにおける目的物は、単離することなく次の工程に使用し得るものでもあり、また、反応溶液中から結晶として単離することができるものである。したがって、その操作も簡便なものであることより、工業的製造方法として特に優れたものである。