(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）一般式［Ｉ］
0004493847.tif 000011
（式中、Rは C1-4アルキル基, ヒドロキシC1-4アルコキC1-4アルキル基又はカルボキシC1-4アルコキシC1-4アルキル基を意味する）で表される化合物、及び（２）グリチルリチン酸またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物がヒドロキシジン（Hydroxyzine）もしくはセチリジン（Cetirizine）である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物の投与形態が経口投与である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式［Ｉ］で表される化合物１重量部に対してグリチルリチン酸の塩が０．５−１０重量部である請求項１又は２のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、苦みを改善した医薬組成物に関する。
背景技術
後記一般式［Ｉ］で表される化合物は抗ヒスタミン作用を有し、一部のものは抗ヒスタミン剤として使用されている。これらの化合物をはじめ一般に医薬成分には苦みを有し服用時に不快感を与えるものが多い。
それら不快感を緩和する方法としては種々報告されているが、例えば、特許第２５３８４９１号や特表平６−５０１０２７には固体製剤な味マスキング用重合体フィルムでコーティングする方法や、特開平７−７６５１７には水易溶性の薬物を含有した微少球形粒子に疎水性物質及び／又は水不溶性高分子を被覆する方法などがある。しかし、経口用固形製剤の剤形が顆粒剤・散剤であったとしても、水不溶性物質で被覆すると口中にてザラツキを感じてしまう。更には、水に溶解させた場合医薬成分は水中に放出され服用時には苦みを感じる。
特開平７−２６７８５０には薬物、水溶性高分子およびワックス状物質を混合する方法、特開昭６３−２４３０３５にはケイ酸類に薬物を吸着させる方法、特開平７−１２６１８８には薬物、ケイ酸類及び乳酸カルシウムを含有させる方法が示されているが、これらの方法も水に溶解させて服用しようとすれば医薬成分は水中に放出され服用時には苦みを感じる。
特開平２−５６４１６にはアスパルテームを、特開平６−２９８６６８には医薬有効成分、グリチルリチン酸およびその他の甘味剤を、特開平９−２０６５３にはステビアを含有させるなど、矯味剤として甘味剤を添加し苦みを抑える方法があるが、人の味感覚の錯誤に期待しており、所詮苦みを甘みでごまかしている程度のものであり安定した効果を確保しにくい。例えば特開平６−２９８６６８は甘みが遅効性であるグリチルリチン酸二ナトリウムと速効性であるアスパルテームの併用を開示しているが、それぞれ単独では苦みをごまかしきれない。このように甘味剤を併用し、甘みの先味、中味、後味を確保することは頻繁に実施されていたが、場合によっては苦みを強く感じさせてしまうこともある。
苦み低減化剤として特開平５−２５５１２６には精油または精油成分、特開平７−３００４２９にはリン脂質と水溶性糖類との複合体、特開平８−９８９７には酸性リン脂質もしくはそのリゾ体、特開昭６２−２６５２３４にはレシチン又はレシチン類似物、特開昭６３−２４３０３１、特開平３−２３６３１６、特開平４−７２８２７にはシクロデキストリンを添加する方法が示されているが、いずれも医薬成分の化学的安定性や経口吸収動態に影響を与え、場合によっては好ましくない場合がある。
発明の開示
本発明の目的は、甘味剤を添加し人の味感覚に錯誤をあたえるような手法では無く、全く別の機構にて苦みを軽減できる新たな医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、このような事情を考慮し鋭意検討を行った結果、後記一般式［Ｉ］で表される化合物とグリチルリチン酸との間に特別な物理化学的相互作用が働き、医薬成分の苦みを軽減する効果の特に高いことを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
［１］（１）一般式［Ｉ］
0004493847.tif 000002
［式中、ＲはＣ１−４アルキル基、無置換またはＣ１−４アルキル置換フェニルＣ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、カルボキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アミノカルボニルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基を意味する。］で表される化合物、（２）グリチルリチン酸またはその塩を含有する医薬組成物。
［２］投与形態が経口用である前記１記載の医薬組成物。
［３］一般式［Ｉ］で表される化合物１重量部に対してグリチルリチン酸またはその塩が０．５〜１０重量部である前記１または２記載の医薬組成物に関する。
次に、本発明に至る経過を後述の参考例により説明する。
一般式［Ｉ］の例として、Ｒがメチル基であるＣｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ  ＨＣｌの場合には、その水溶液濃度が０．８ｍｇ／ｍＬのときには澄明な水溶液であるが（表８  ▲１▼  Ｎｏ．１）、そこへグリチルリチン酸二カリウムを濃度が０．５〜５ｍｇ／ｍＬになるように添加することによって析出し白濁する（表８  ▲１▼  Ｎｏ．２〜Ｎｏ．６）。析出物は微細であり水中での分散性も非常に良いものである。更にグリチルリチン酸二カリウムを濃度が６．５ｍｇ／ｍＬになるように添加した場合には白濁は消え澄明な水溶液となる。
一般式［Ｉ］の例として、Ｒが２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基であるＨｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ  ＨＣｌ及びＲが２−（２−カルボキシメトキシ）エチル基であるＣｅｔｉｒｉｚｉｎｅ  ＨＣｌの場合には、その水溶液濃度が０．８ｍｇ／ｍＬのときには澄明で苦みを有する水溶液であるが（表８  ▲２▼  Ｎｏ．１、▲３▼  Ｎｏ．１）、そこへグリチルリチン酸二カリウムを濃度が０．５〜１．４ｍｇ／ｍＬになるように添加することによって析出白濁し（表８  ▲２▼  Ｎｏ．２〜Ｎｏ．４、▲３▼  Ｎｏ．２〜Ｎｏ．４）、苦みはほとんど感じなくなる。その時の析出物は微細であり水中での分散性も良いものであった。この析出した状態であれば経口投与時に吸収性が低下する懸念があるが、５倍に希釈された場合には、その結果澄明な液体となるため、実際に投与された場合には消化管内容物によって希釈され、その結果溶解した状態にて投与されることとなり問題はないものと思われる。更にグリチルリチン酸二カリウムを濃度が１．９ｍｇ／ｍＬ以上になるように添加した場合には白濁は消え澄明な水溶液となったが、苦みはほとんど感じない程度である（表８  ▲２▼  Ｎｏ．５〜Ｎｏ．６、▲３▼  Ｎｏ．５〜Ｎｏ．６）。
しかし、本発明に含まれないＣｙｃｌｉｚｉｎｅ  ＨＣｌ、Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ  Ｂｒｏｍｉｄｅ、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリンなどの医薬成分ではグリチルリチン酸の添加により析出現象は起こらず、苦みの隠蔽度も上の事例に比較して劣っている。
一般式［Ｉ］で表される化合物が、苦みを呈する化合物であっても析出状態では苦みは感じにくくなる。しかし析出物が再溶解しにくいものであれば吸収率の悪化を招くことも想定されるが、経口投与された場合には消化管内容物によって希釈され容易に溶解し吸収性への影響の心配も少ない。
またさらには、析出状態へグリチルリチン酸を追加すれば、再び可溶化するので、この場合にも苦み味が隠蔽されることになりこれは驚愕に値する現象である。この時の苦み隠蔽機序は以下のように考えられる。本発明における医薬成分がグリチルリチン酸とある比率範囲にて析出する現象から、この２化合物間の結合定数は大きいことが推測される。その結果界面活性作用のあるグリチルリチン酸が水中にてミセルを形成し、その中に医薬成分は効率良くとりこまれてしまうと考えられる。つまり、本発明で使用する医薬成分とグリチルリチン酸は水中において巨大分子を構成した状態で存在するのではないかと推測される。
つまりこのような考察からすれば、当該業者であれば、以下のような応用性も容易に類推されるであろう。
例えば医薬成分が他の添加物と配合変化したり、溶液状態では安定性が悪いものであっても、グリチルリチン酸の共存下では他の添加剤と反応しにくくなり比較的安定性は向上することが想定される。
例えば医薬成分が点鼻剤として使用される場合に、水溶液状態であるよりはグリチルリチン酸の共存により析出懸濁状態であるほうが、鼻粘膜表面より洗い流されにくくなり、さらには薬効を発現するには溶解過程を経るために薬効の持続時間も長くなることが想定される。
例えば医薬成分が皮膚に適用される軟膏剤、クリーム剤、ローション剤として使用される場合にも、薬効の持続時間の延長などの効果が想定される。
以上の想定される効果は一般式［Ｉ］で表される化合物とグリチルリチン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物においてのみ効果が期待できるのではなく、当然に一般式［Ｉ］で表される化合物のグリチルリチン酸塩においても期待できることは明らかである。
本発明にて使用されるグリチルリチン酸は別名グリチルリチンとも言われ、その塩としては、例えばグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン酸モノアンモニウムなどのアンモニウム塩などがあげられる。また、甘草類やそれらの抽出物であってグリチルリチン酸やその塩を含有するものであってよい。これらは２種以上併用してもよい。また、当然のごとくグリチルリチン酸の誘導体を利用することも可能であろう。本発明において一般式［Ｉ］で表される化合物とグリチルリチン酸もしくはその塩の配合比率は、１：０．１〜１：１００重量部、より好ましくは１：０．５〜１：１０重量部である。
一般式［Ｉ］で表される化合物としてはＣｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ（１−［（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］−４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、Ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ（１−［（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］−４−［［４−（１，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、Ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ（１−［（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］−４−［（３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、Ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ（２−［２−［４−［（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈａｎｏｌ）、Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ（［２−［４−［（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）などがあげられ、これらは２種以上使用してもよい。
一般式［Ｉ］で表される化合物はＵＳ２，６３０，４３５、ＵＳ２，８９９，４３６、ＵＳ２，７０９，１６９、ＵＳ４，５２５，３５８に記載の方法で製造することができる。
本発明の医薬組成物は、一般式［Ｉ］で表される化合物とグリチルリチン酸またはその塩の二者を含むものであるが、その他の医薬成分や種々の添加剤を含有していてもよい。該添加物としては、組成物を製造する際に一般に配合されるものがあげられ、例えば乳糖、白糖、デンプン類、タルク、結晶セルロース、マンニトール、キシリトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、Ｌ−システイン、シクロデキストリン類などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック、ワックス類などのコーティング剤、サッカリン類、アスパルテーム類、ステビア類、甘茶類などの甘味剤、そのほか可塑剤、着色剤、湿潤剤、帯電防止剤、防腐剤など特に限定されることはない。
本発明の医薬組成物の剤形は特に限定されないが、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、ローション剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、吸入剤、点鼻剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物が苦みを低減する目的の場合、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の経口用医薬組成物が特に好ましい。それらの製造方法は各剤形の常法に従って製造されうるが、特に限定されない。
次に本発明を実施例、比較例、参考例および試験例により更に具体的に説明するが、なんら本発明を限定するものではない。
実施例１、２および比較例１
表１の処方・仕込みに従って各原料をとり、精製水７５ｇを添加して練合し押し出し造粒法にてドライシロップ剤を調製した。
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実施例３
比較例１の顆粒５００ｇを小型流動層に仕込み、グリチルリチン酸二カリウム４ｇ／１００ｍＬ水溶液にてコーティングした。
試験例１
実施例１〜３、比較例１で調製したドライシロップ１ｇをそのまま口に含んで味覚を３段階に評価した。結果は表２に示すとおりである。
0004493847.tif 000004
試験例２
実施例１〜２、比較例１で調製したドライシロップ１ｇを１０ｍＬの水に溶解し味覚を３段階に評価した。結果は表３に示すとおりである。
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比較例２
表４の処方・仕込みに従って各原料をとり、精製水７５ｇを添加して練合し押し出し造粒法にてドライシロップ剤を調製した。
0004493847.tif 000006
実施例４
比較例２の顆粒４９４ｇに、グリチルリチン酸二カリウム６ｇを加えて混合した。
実施例５
比較例２の顆粒４９４ｇを小型流動層に仕込み、グリチルリチン酸二カリウム６ｇ／１００ｍＬ水溶液にてコーティングした。
試験例３
実施例４、５及び比較例２で調製したドライシロップ１ｇをそのまま口に含んで味覚を３段階に評価した。結果は表５に示すとおりである。
0004493847.tif 000007
試験例４
実施例５及び比較例２で調製したドライシロップ１ｇを１０ｍＬの水に溶解し味覚を３段階に評価した。結果は表６に示すとおりである。
0004493847.tif 000008
参考例１
下記の各医薬成分の１．６ｍｇ／ｍＬ水溶液（Ａ液）と、グリチルリチン酸二カリウム４．８ｍｇ／ｍＬ水溶液（Ｂ液）と、水を表７に示した比率で混合し白濁の有無を確認した。結果は表８に示すおりである。
（使用した医薬成分）
▲１▼  Ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ  ＨＣｌ
▲２▼  Ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ  ＨＣｌ
▲３▼  Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ  ＨＣｌ
▲４▼  Ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ  ＨＣｌ
▲５▼  Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ  Ｂｒｏｍｉｄｅ
▲６▼  マレイン酸クロルフェニラミン
▲７▼  塩酸ジフェニルピラリン
0004493847.tif 000009
0004493847.tif 000010
Ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ  ＨＣｌ、Ｈｙｄｒｏｘｉｚｉｎｅ  ＨＣｌ及びＣｅｔｉｒｉｚｉｎｅ  ＨＣｌの場合には白濁を認めたが、他の場合には全く白濁を認めなかった。特にＨｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅとＣｅｔｉｒｉｚｉｎｅの場合には、Ｂ液の量が増えると白濁しているものが澄明になった。
別にＣｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ  ＨＣｌ  ０．８ｍｇ／ｍＬ水溶液１０ｍＬに、グリチルリチン酸二カリウムを添加していくと添加量がおよそ５０ｍｇまでは白濁していたが、６５ｍｇにて澄明な液になった。
本実験にて調製したＨｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ  ＨＣｌ及びＣｅｔｉｒｉｚｉｎｅ  ＨＣｌのＮｏ．１〜６までの水溶液をなめると、Ｎｏ．１は苦みを有していたが、Ｎｏ．２〜Ｎｏ．６まではＢ液の添加量に従って苦みは感じにくくなり、例えばＮｏ．３〜６はほとんど苦みを感じなかった。
一方、マレイン酸クロルフェニラミンや塩酸ジフェニルピラリンのＮｏ．６のサンプルをなめてみると甘いが苦みも感じた。
発明の効果
本発明によって提供される医薬組成物は、その医薬成分が苦みを有する場合それを軽減するほか、医薬成分が医薬組成物中の他成分と配合変化することを防止する効果を有する。