(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
臭素、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモマレイミド、Ｎ−ブロモスルホンアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインおよび臭化水素酸/臭素酸アルカリ金属塩系から選択される臭素化剤を、
一般式：
【化１】
0004546642.tif 000007
［式中、Ｒは下記と同じ意味を有する］のビフェニル誘導体と、二相媒体中で光照射の影響の下に反応させて、所望の化合物を得ることを特徴とする、
一般式：
【化２】
0004546642.tif 000008
［式中、
Ｒは：
・シアノ基、
・基：−ＣＯ2Ｒ1または−ＣＯＮＲ2Ｒ3
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なっていてもよく、水素または直鎖状もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味し、そのアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基で任意に置換されていてもよいか、またはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシ基から選択される１〜３の基で任意に置換された１〜３のフェニル基で任意に置換されていてもよい］、
・一般式：
【化３】
0004546642.tif 000009
［式中、Ｒ4は、テトラゾリル基の１または２位にあり、水素または保護基を意味する］のテトラゾリル基
を意味する］
の４'-ブロモメチル-ビフェニル誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒが、シアノ基；基−ＣＯ2Ｒ1［式中、Ｒ1は水素または直鎖状または分岐状Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味する］またはテトラゾリル基［式中、Ｒ4は、１〜３のフェニル基で任意に置換された、直鎖状または分岐状Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味し、そのフェニル基自身は任意にハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシ基から選択される１〜３の基で置換される］を意味することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒが、シアノ、テトラゾリルもしくはトリフェニルメチルテトラゾリル基または基−ＣＯ2Ｒ1［式中、Ｒ1は水素またはメチル、エチルもしくはプロピル基を意味する］を意味することを特徴とする請求項１または２の方法。
【請求項４】
Ｒが、シアノ基を意味することを特徴とする請求項１〜３の一つの方法。
【請求項５】
二相媒体が、水と１以上の水非混和性有機溶媒とからなることを特徴とする請求項１〜４の一つの方法。
【請求項６】
有機溶媒が、ハロゲン化脂肪族炭化水素またはハロゲン化芳香族炭化水素であることを特徴とする請求項５の方法。
【請求項７】
有機溶媒が、ジクロロメタンであることを特徴とする請求項５または６の方法。
【請求項８】
二相媒体が、有機溶媒の容量あたり０.１〜１容量の水からなることを特徴とする請求項１〜７の一つの方法。
【請求項９】
二相媒体が、式ＩＩのビフェニル誘導体の重量（ｇ）当たり３〜３０容量（ｍｌ）の割合で使用されることを特徴とする請求項１〜８の一つの方法。
【請求項１０】
臭素化剤が、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチル−ヒダントインまたは臭化水素酸/臭素酸アルカリ金属塩系であることを特徴とする請求項１〜９の一つの方法。
【請求項１１】
臭素化剤が、式ＩＩのビフェニル誘導体のモル等量当たり０.５〜１.４モル等量の割合で使用されることを特徴とする請求項１〜１０の一つの方法。
【請求項１２】
臭素化剤が、式ＩＩのビフェニル誘導体のモル等量当たり０.９５〜１.１モル等量の割合で使用されることを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１３】
臭素酸アルカリ金属塩が、式ＩＩのビフェニル誘導体のモル等量当たり０.３〜０.４モル等量の割合で使用されることを特徴とする請求項１１および１２のいずれかの方法。
【請求項１４】
反応が、０℃〜４５℃の温度で行われることを特徴とする請求項１〜１３の一つの方法。
【請求項１５】
反応が、０℃〜室温の温度で行われることを特徴とする請求項１４の方法。
【請求項１６】
反応が、０℃〜１５℃の温度で行われることを特徴とする請求項１４または１５の方法。
【請求項１７】
光照射が、３６０〜６００ｎｍの輻射線を発する光源を用いて得られることを特徴とする請求項１〜１６の一つの方法。
【請求項１８】
臭素化反応が、連続相中で行われ、チューブラプラグ流反応器（この反応器は、光照射され、０℃〜４５℃の温度で保たれる）中での臭素化剤および式ＩＩのビフェニル誘導体からなる試薬の連続的な循環からなり、それにより所望の化合物と水溶性副産物を得ることを特徴とする請求項１〜１７の一つの方法。
【請求項１９】
臭素化反応およびその後反応媒体から除去される水溶性副産物の抽出が、同時に連続相中で行われることを特徴とする請求項１８の方法。
【請求項２０】
反応、抽出および除去が、液体/液体抽出カラムからなるプラグ流反応器中で行われることを特徴とする請求項１９の方法。
【請求項２１】
一方では、光照射され０℃〜４５℃の温度で維持される液体/液体抽出カラムからなるチューブラプラグ流反応器中における、有機溶媒および試薬から形成される混合物の循環による連続相臭素化反応、ならびに、一方では、カラム中の該混合物に対する二相媒体循環対流的に水を使用して行い、次いで、反応媒体からの該水溶性副産物を除去する水溶性副産物の同時連続抽出からなることを特徴とする請求項１８〜２０の一つの方法。
【請求項２２】
温度が、０℃〜室温であることを特徴とする請求項１８〜２１の一つの方法。
【請求項２３】
温度が、０℃〜１５℃であることを特徴とする請求項１８〜２２の一つの方法。
【請求項２４】
（ｉ） 間隔を有する内壁（３）と外壁（４）とによって区画され、チャンバー（２）の下部デカンター（２ｂ）の高さに位置するディスク（７）とチャンバー（２）の上部デカンター（２ａ）の高さに位置するディスク（５）とにより閉鎖され、垂直軸を有する円環状チャンバー（２）からなり、光照射され、０℃〜４５℃の温度で維持されたチューブラプラグ流反応器（１）、
（ｉｉ） チャンバー（２）の内壁（３）とディスク（５）とにより区画されたチャンバー（９）の内部に設置され、ディスク（５）をその厚みの方向に貫通する冷却ジャケット付き光化学ランプ（１０）、
（ｉｉｉ） カラムの頂部に位置し、ディスク（５）を貫通し、チャンバー（２）の上部デカンター（２ａ）内に突出する試薬および有機溶媒供給用供給パイプ（１２）、
（ｉｖ） カラムの底部に位置し、ディスク（７）を貫通し、チャンバー（２）の下部デカンター（２ｂ）内に突出する水供給パイプ（１３）、
（ｖ） カラムの頂部に位置し、上部デカンター（２ａ）の高さにあるチャンバー（２）の外壁（４）を貫通する、水溶液除去用パイプ（１４）、ならびに
（ｖｉ） カラムの底部に位置し、ディスク（７）を貫通する反応生成物除去用パイプ（１５）を備え、円環状チャンバー（２）はその中央部分に外壁（４）と接触させて配置した熱交換器（６）を備え、チャンバー（２）の内壁（３）と外壁（４）にはそれらの中央部分に障害物（１８）を含むことを特徴とする請求項１８〜２３のいずれか一つの連続相方法を行うための光臭素化装置。
【請求項２５】
チューブラプラグ流反応器が、液体/液体抽出カラムからなることを特徴とした請求項２４の装置。
【請求項２６】
供給パイプ（１２）の上流に試薬および有機溶媒を貯えるためのタンク（８）を備え、排出パイプ（１５）の下流に反応中に形成される臭素化生成物を除去後に貯えるためのタンク（１６）を備え、チャンバー（２）は反応媒体を脈動させるための定量ポンプ（１１）に下部デカンター（２ｂ）の高さで接続されることを特徴とする請求項２４または２５の装置。
【請求項２７】
プラグ流が、排出パイプ（１５）の下流でカラム出口に隣接して配置され、タンク（１６）と正列に設けられた液圧ガード（１７）により確保されることを特徴とする請求項２４〜２６のいずれか一つの装置。
【請求項２８】
反応器が、０℃〜室温の温度に維持されることを特徴とする請求項２４〜２７のいずれか一つの装置。
【請求項２９】
反応器が、０℃〜１５℃の温度に維持されることを特徴とする請求項２４〜２８のいずれか一つの装置。
【発明の詳細な説明】
この発明は一般に、ブロモメチルビフェニル誘導体の製造に関する。
より詳細には、この発明は一般式：
【０００１】
【化４】
0004546642.tif 000002
【０００２】
［式中、
R は:
・シアノ基、
・基：-CO2R1 または -CONR2R3 ［式中、R1、R2および R3は、同一または異なっていてもよく、水素または直鎖状もしくは分岐状 C1-C6 アルキル基を意味し、そのアルキル基は任位にハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4 アルコキシ基で置換されていてもよいか、またはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ニトロ、C1-C4 アルキルおよび C1-C4 アルコキシ基から選択される１〜３の置換基で任意に置換された１〜３のフェニル基で置換されていてもよい］、
・一般式:
【０００３】
【化５】
0004546642.tif 000003
【０００４】
［式中、R4は、テトラゾリル基の１位または好ましくは２位にあり、水素または保護基、特に１〜３のフェニル基（それら自身が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ニトロ、C1-C4 アルキルおよびC1-C4 アルコキシ基から選択される１〜３の基で任意に置換される）で任意に置換された、直鎖状または分岐状 C1-C6 アルキル基を意味する］のテトラゾリル基
を意味する］
の4'-ブロモメチル-ビフェニル誘導体の製造方法に関する。
【０００５】
特に、R はシアノ、テトラゾリルもしくはトリフェニルメチルテトラゾリル基または基 -CO2R1 ［式中、R1 は水素またはメチル、エチルもしくはプロピル基を意味する］を意味してもよい。
【０００６】
この発明の方法により製造することができる式Ｉの化合物の中で、4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニル、
4'-ブロモメチル-2-テトラゾリルビフェニル、
4'-ブロモメチル-2-カルボキシビフェニル、
4'-ブロモメチル-2-メトキシカルボニルビフェニル、
4'-ブロモメチル-2-N-トリフェニルメチル-テトラゾリルビフェニルが挙げられる。
【０００７】
しかし、ある好ましい観点に従えば、本発明は、Ｒがシアノ基を意味する式Ｉの化合物、すなわち 4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルの製造に関する。
【０００８】
式Ｉの4'-ブロモメチルビフェニル誘導体は、公知の化合物であり、特に欧州特許出願第EP 324 377号および第553 879号に記載されているか、またはそこに記載されている方法により製造することができる。
【０００９】
式Ｉのこれらの化合物は、アンギオテンシン II阻害の機構により、特に高血圧症に対して作用する、医薬製品の多くの活性成分の製造において特に有用な中間体を構成する。
【００１０】
4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルの製造のために、多くの方法が最近提案されている。これらの方法は、化学的に開始されたラジカル反応を基にしている。
【００１１】
例えば、特開昭63-23868号、特開平6-192170号および特開平6-298683号ならびに欧州許出願第 EP 553 879号、第595 150号および第709 369号が挙げられる。それらすべては、さまざまな程度に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(NBSとして以下参照)、ジブロモ-ジメチルヒダントイン(DBDMHとして以下参照)、Ｎ−ブロモフタルイミドまたは臭素のような臭素化剤を用いる、通常、過酸化ベンゾイル、過酸化ジ t-ブチル、過安息香酸t-ブチルまたは2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (AIBNとして以下参照)もしくは2,2'-アゾビス(2,4-ジメチル-バレロニトリル)のようなアゾビス誘導体のような化学的開始剤の存在下に、o-トリルベンゾニトリル(ＯＴＢＮとして以下参照)の臭素化を開示している。その溶媒は、C5-C7 アルカン、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化 C1-C4 脂肪族炭化水素、酢酸エチルのような酢酸のC1-C4 アルキルエステルまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素である。
【００１２】
しかし、これらの方法には、時に、工業的スケールでの使用ができない程の欠点と不利益がある。
【００１３】
例えば、過酸化物誘導体の使用が、この種の製品の爆発性により、非常に困難または危険さえあることが判明している。
【００１４】
さらに、これらの方法は、アゾビス誘導体の系統から誘導された化学的開始剤のような比較的高価な化合物または、代わりに、予期せぬ反応副産物または再利用するのが困難な副産物をそれらが生じることから、公害の源となる製品を利用している。
【００１５】
従って、公害を伴いにくく、しかも安価で無害である化合物の最小量からのラジカル反応経由の、工業的実施に重大な困難性のない方法に従った、4'-ブロモ-メチル-2-シアノビフェニルの製造が確かに興味深いものである。
【００１６】
このために、化学的開始に代わるラジカル-媒介反応の光化学的開始は、それにより与えられる利点のため、先に述べた問題の解決策を提供するのに特に都合の良い提案を意味する。
【００１７】
特に、化学的開始は:
a)  化学反応と同様、出発物質中における不純物の存在により阻害され、
b)  温度に依存し；例えば、過酸化ベンゾイルまたはAIBNのような化学的開始剤にはある一定の操作温度、特にＯＴＢＮの臭素化には、好ましくは６０℃以上の温度が必要であり、
c)  分解物を生成し、従って、環境汚染のリスクを伴うことが知られている。
【００１８】
4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルの製造のための、光化学的開始を含むラジカル-媒介反応が、特公昭62-98683号および欧州特許出願第 EP 709 369号中に提案されている。
【００１９】
従って、特公昭62-98683号には、0〜80℃、好ましくは10〜40℃の温度での、溶媒としての脂肪酸エステル、特に好ましくは酢酸エチル中での臭素化剤でのＯＴＢＮの光化学反応の可能性に言及されている。
【００２０】
加えて、NBSおよびDBDMHがその中で好ましい臭素化剤として示されており、例として挙げられてる。臭素はまたその中で臭素化剤として挙げられているが、その使用を例示する実施例はない。
【００２１】
本発明の開発に関連して行った方針決定テストにより、使用する溶媒の性質のためこの方法に固有のある種の欠点が分かった。とりわけ、溶媒、すなわち酢酸エチルを巻き込む妨害反応が起こり、臭素化剤、特に臭素の消費が増加することに注目される。
【００２２】
同様に、欧州特許出願第ＥＰ７０９３６９号にはＯＴＢＮを臭素化する方法が報告されている。それによれば、この化合物を、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で、化学的開始剤、すなわちアゾビス誘導体または過酸化ベンゾイルの存在下に、ハロゲン化炭化水素またはC5-C7 アルカンを溶媒として、臭素と反応させる。
【００２３】
ラジカルは、ラジカル開始剤の使用なしに単に光照射することにより、確実に生成していることも、そこに報告されている。
【００２４】
しかし、詳細は何も、特にこの方法を行うための操作条件に関して挙げられておらず、それはどのような意味でも例示がない。
【００２５】
本発明に関連して、このラジカル媒介光化学反応を行う試みを行った。
【００２６】
従って、光照射を用いた臭素によるＯＴＢＮの臭素化は、この種の反応に用いられる通常の有機溶媒中で５０℃以下の温度において遅いことが観察された。例えば、ジクロロメタン中４０℃で、反応は少なくとも３時間必要であり、一方０℃で反応時間は６時間よりも長い。
【００２７】
相当するジブロモ誘導体を犠牲にして、モノブロモ誘導体へのこのラジカル-媒介臭素化の選択性が温度が下がると共に増大するとすれば、４５℃と等しいかまたはそれ以下の温度で作用することができるのが最大に重要であるようである。
【００２８】
また、２０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃の温度で、水相および有機相からなる二相媒体中の臭化水素酸/過酸化水素を使用することによる、アルキルアレーンの光化学的臭素化方法に関する欧州特許第ＥＰ３３６５６７号が挙げられる。
【００２９】
この特許の方法は、特にシアノ基のような不活性基をそれ自体有するベンゼン環に結合したアルキル基のα炭素の臭素化に特に適用することができる。しかし、ＯＴＢＮの臭素化は、その特許中には開示も、予見さえされていない。
【００３０】
この発明の開発中に行った予備的なテストの後で、その特許の方法をＯＴＢＮの臭素化に適用すると、高転換収率を得るためには非常に長い接触時間が必要であることが分かった。
【００３１】
しかし、予期せぬことに、事実上瞬時のラジカル-媒介光化学的臭素化反応によれば、式Ｉの化合物、特に 4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルを得ることが可能であり、一方同時に以前の方法の欠点や不都合を避けることをここに見出した。
【００３２】
この発明によれば、式Ｉのビフェニル誘導体は、二相媒体中で、光照射の影響の下、臭素、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモマレイミド、Ｎ−ブロモスルホンアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインおよび臭化水素酸/臭素酸アルカリ金属塩系から選択される臭素化剤を、一般式:
【００３３】
【化６】
0004546642.tif 000004
【００３４】
［式中、Rは上記と同じ意味を有し、特にシアノである］
のビフェニル誘導体と反応させ、所望の化合物とすることにより得られる。
【００３５】
上記方法において用いられる二相媒体は、水およびラジカル-媒介反応において通常使用され、臭素化剤と相互作用の可能性が少ない溶媒から選択される１以上の水非混和性有機溶媒からなる。
【００３６】
そのような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくはテトラクロロエタンのようなハロゲン化 C1-C4 脂肪族炭化水素、またはクロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化 C6-C10 芳香族炭化水素であることができる。
しかし、ジクロロメタンが好ましい有機溶媒である。
【００３７】
問題となる二相媒体は、通常、有機溶媒の容量当たり０.１〜１容量の水からなり、式ＩＩの化合物、特にＯＴＢＮの重量（ｇ）当たり３〜３０容量（ｍｌ）の割合で用いる。
【００３８】
臭素化剤に関しては、式II の化合物のモル等量あたり０．５〜１．４モル等量、好ましくは０．９〜１．２モル等量、さらにいっそう０．９５〜１．１モル等量の割合で、反応中に含まれている。
【００３９】
１．２以上のモル等量の臭素化剤では、対応するジブロモ誘導体が形成する傾向が実質的に増加する。
【００４０】
この臭素化剤は、臭素または, Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモマレイミド、Ｎ−ブロモスルホンアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド(NBS)および1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)から選択される臭素を含む有機化合物である。
【００４１】
しかし、NBS、DBDMHおよび臭素が、好ましい臭素化剤としてより詳細には選択される。
【００４２】
代わりとして、臭素化剤は、臭化水素酸/臭素酸アルカリ金属塩、好ましくは臭素酸ナトリウムの系からなってもよい。
【００４３】
この場合、臭素酸アルカリ金属塩は、式IIの化合物のモル等量あたり０．３〜０．４モル等量の割合で使用される。
【００４４】
この発明の反応は通常、０℃〜４５℃の温度で行われる。しかし、０℃〜室温（約２０〜２５℃）の温度が好ましく、特に０℃〜１５℃の温度が好ましい。
【００４５】
５０〜６０℃以上では、ジブロモ化合物のために、式Ｉの化合物の選択性が比較的大きく減少することが、実際見られる。
【００４６】
この発明の反応の開始に必要なラジカル臭素の形成を起こすために、反応混合物の光照射が、６００ｎｍより短い波長の輻射線を放射する適当な光源によりなされる。効果的な輻射線の重要な割合が、その主な放射が３５０〜６００ｎｍの範囲にあるランプから得られる。
【００４７】
従って、例えば、この波長範囲において主に放射する中圧水銀蒸気ランプを用いることができる。
【００４８】
この発明の方法を行うのに使用される反応器のモデルはまた、照射された表面積に対する反応容量の比または光源から反応媒体までの距離のようなある他の因子と共に、照射の効率に対して著しく貢献する。
【００４９】
その上、この反応器の配置は、照射を最適化するのに最も適当な方法でランプを配置できることに関係して選択される。
【００５０】
場合に応じて、例えば、この反応器のすく隣に照明系が位置できるような、単純な曲がったＵ管またはらせん状管の形態の反応器をデザインすることが可能である。
【００５１】
選択された反応器がランプを同軸に配置する可能性のある形、例えば、コイルまたは環状管状構造の形態にある反応器が好ましい。
【００５２】
光線の損失をさらに減らすために、反射材も付設できる。
【００５３】
その上、照射される表面積の単位あたりの光束の効力を損ない得る因子を考慮にいれることは避けられず、これはそのモデルが最も適当な方法で適応される反応器を用いることによって成される。
【００５４】
従って、この発明を行うための装置は、光輻射を直接受けない反応混合物の容量を最小限または排除できるように、選択または変更される。このため、反応器は、ランプを同軸に配置できるように環状タイプまたはコイルの形態の反応器から選択されるのが好ましい。
【００５５】
また、反応混合物または効果的乱流を作りうる系を、反応物が、反応器の照射領域を通過する可能性を増加させるように、準備されてもよい。
【００５６】
上述の発明の方法は、付加された反応温度および試薬導入相の時間によって、約１〜２時間、多くの場合約１．５時間にわたって行われる。
【００５７】
従って、約３５℃〜４５℃の温度では、試薬、即ち臭素化剤または臭素化剤／式IIの化合物の混合物の反応媒体への導入にかかる時間に等しい１時間で反応が完了する。
【００５８】
一方、約０℃〜約１５℃の範囲の温度では、試薬導入時間が同様に約１時間ならば、約１．５時間で反応は完了する。
【００５９】
その結果、この発明による反応は、約３５℃〜４５℃の温度、特にジクロロメタンの還流温度では実質的に即時と認められる。また、約０℃〜約１５℃の温度では、反応時間は依然として産業の発達と完全に適合している。
【００６０】
比較のため、ジクロロメタンのみ、または発明による二相媒体、即ち水とジクロロメタンからなる媒体の中で４０℃の温度で臭素を用いてＯＴＢＮの光臭素化を行い、4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルを得た。今後これを化合物Ａと呼ぶ。
【００６１】
いずれの場合でも、同じ反応状態が観察され、ＯＴＢＮを含有する反応媒体への臭素の導入には1時間かかる。
【００６２】
反応媒体中に見出されたＯＴＢＮ、化合物Ａおよび4'-ジブロモメチル-2-シアノビフェニル（今後これを「ジブロモ化合物」と呼ぶ）の％として示した下記の結果が得られた。
【００６３】
【表１】
0004546642.tif 000005
【００６４】
【表２】
0004546642.tif 000006
【００６５】
これらの結果から次のことが分かる。
・  発明による反応は、最終的な収量がほぼ試薬の導入の最後に得られることから、用いた温度では即時的である。
・発明による方法を実行して1時間後に得られた化合物Ａの収量に近い収量を得るためには従来技術の方法では少なくとも3時間かかる。
【００６６】
水／ジクロロメタンの二相媒体中、１０℃で別のＯＴＢＮ光臭素化比較試験を行い、臭素化剤として臭化水素酸／臭素酸ナトリウム系と臭化水素酸／過酸化水素系を比較した。
【００６７】
その結果、臭化水素酸／過酸化水素系を用いた反応では、１．５時間後にＯＴＢＮから化合物Ａへの変換はわずか２０％であることが分かった。それに比べて、同じ条件で、１．５時間後に８５％のＯＴＢＮから化合物Ａへの変換度が記録された。また、臭化水素酸／臭素酸ナトリウムを用いて始まる臭素化は、実質的に即時のものであると分かった。
【００６８】
さらに、反応の終了時に、化合物Ａに対する選択性が臭化水素酸／過酸化水素系より臭化水素酸／臭素酸ナトリウム系の方がよいことを結果が示している。
【００６９】
最後に、上述の発明の方法によって得られた式Ｉのモノブロモ誘導体は、続いて従来の方法、例えば、相を静置し、その後有機相を分離し溶媒を除去し任意に適切な媒体中で再結晶させるか、あるいは、クロマトグラフィ法によって反応媒体から分離できる。
【００７０】
発明の方法は、場合によってバッチ式あるいは連続式の手法を用いて様々な仕方で実行することができる。
【００７１】
例えば、本発明による式Ｉの化合物の生成は、下記を伴うバッチ相で実行することが考えられる：
１）二相媒体ならびに反応剤の各種構成成分、即ち、式IIの基体と臭素化剤を反応器中に全て充填し、次いで反応媒体を照射するか、
２）あるいは、二相媒体の各種構成成分を充填し、次いで照射下に維持されたこの媒体に、任意に有機溶媒に溶解または懸濁させた反応剤の混合物を導入するか、
３）あるいは、反対に、任意に有機溶媒に溶解または懸濁させた臭素化剤を、式IIの基体を含む二相混合物からなる照射下に維持された反応媒体に添加することによって導入する。臭化水素酸／臭素酸アルカリ金属塩からなる臭素化剤の場合、臭素酸アルカリ金属塩および式IIの基体の二相混合物からなる光照射下に維持された反応媒体に臭化水素酸を添加することによる導入も考えられる。
【００７２】
バッチ方式によって発明の方法を実行するために、加熱または冷却ジャケットを備え好ましくは反応媒体の中に光源を浸漬できるように設計された従来型の反応器を含む装置を使用してもよい。
【００７３】
発明の方法の開発に関連して、式Iのモノブロモ誘導体に対する選択性の向上が、反応温度が低くなった時、また反応剤全体を反応器への導入前に混合した時も見ることができる。
【００７４】
しかしながら、上記のバッチ式手法２）および３）で考えられる反応剤の混合物の導入による本発明の方法の実施は、反応速度を制御するために、光化学的反応開始剤の量をほぼ完全に制御しなければならない。この光化学的反応開始を担うランプのパワーは調節不可能なので、その結果、温度をより容易に制御される小量の媒体に照射することが必要になる。
【００７５】
これらの制約のため、発明の方法を連続相で実行することを考えるのが好ましいかもしれない。
【００７６】
従って、臭素化反応のために、チューブラピストン流反応器（「プラグ流（plug-flow）反応器」）、即ち、各流体要素が以前のものあるいは次のものと混じることなく反応器を横断するような流れを有する反応器中での、臭素化剤と式IIのビフェニル誘導体からなる反応剤の循環に基づく連続相での実行を利用してもよい。この反応器は光照射され、０℃〜45℃の温度、例えば、０℃〜室温の温度、好ましくは０℃〜15℃の温度に維持される。
【００７７】
このために、例えば、式IIの基体および臭素化剤を任意に選択した有機溶剤中に溶解または懸濁させたものを流速を制御して二相媒体に導入することができる適切な装置を用いるのが有利かもしれない。流速は、定量ポンプとバランスに結合されたフロー調整器からなるアセンブリによって調整される。この装置はまた、反応媒体の様々な構成成分を導入するための導入口および反応由来の産物を回収するための排出口を含む反応器によって完成される。この反応器は、二相媒体の収容のためのものであり、例えばガラスまたは石英製の好ましくは螺旋形状の管からなり、温度が低温保持装置によって制御される加熱または冷却流体、例えばグリコールを含有あるい含有しない水浴に浸漬される。
【００７８】
このような装置において、それが螺旋反応器である場合、反応媒体の光照射に必要なランプ、例えば水銀蒸気ランプは、この反応器によって形成される管の全体の外側、好ましくは内側に設置することができる。しかしこの反応器の直近であってもよい。
【００７９】
発明の方法に用いられるある種の臭素化剤の中には、水溶性の副産物を生じる可能性があるものがある。そのようなことは、具体的にはDBDMHについて起り、5,5-ジメチルヒダントイン（今後DMHと呼ぶ）を生じる。これは、水溶性であるが、式Iのモノブロモ化合物への式IIの化合物の変換度が80％より大きくなると媒体中で結晶化する。
【００８０】
この結晶化は、結果として、管状反応器を詰まらせ、反応媒体のプラグ流を遮断する。
【００８１】
従って、臭素化反応由来の水溶性副産物を連続的に抽出し、反応媒体から副産物を除去し、必要ならば副産物を回収する操作によって発明の方法を完了することを考えるのが有利であろう。
【００８２】
従って、発明の好ましい実施によれば、臭素化反応およびこの反応に由来する水溶性副産物の抽出は同時かつ連続相で実行され、副産物は反応媒体より除去される。
【００８３】
このため、液体／液体抽出カラムからなるチューブラプラグ流反応器を使用するのが有利である。
【００８４】
これらの操作の実行は、一方で、光照射され、０℃〜45℃の温度、例えば0℃〜室温の温度、好ましくは0℃〜15℃の温度で維持される液体／液体抽出カラムからなるチューブラプラグ流反応器中で有機溶媒と試薬からなる反応混合物を循環させる連続相臭素化反応と、もう一方で、カラム中の反応混合物に対して逆流して循環する二相媒体の水によって実行される水溶性副産物の同時かつ連続的抽出と当該水溶性副産物の反応媒体からの除去を伴う手法によってできる。
【００８５】
この方法によって、特に、臭素化反応の選択性を向上させ、必要であればランプや反応によって生じる熱を除去することによってその温度制御を向上させることができる。
【００８６】
従って、本発明の別の主題は、光照射され、０℃〜４５℃の温度、例えば０℃〜室温の温度、好ましくは０℃〜１５℃の温度で維持される液体／液体抽出カラムからなるチューブラプラグ流反応器からなる、本発明の方法を連続相で行うための光臭素化装置に関する。
【００８７】
他の特徴や利点は、このような連続光臭素化装置の概略図を示す添付図面に関する発明の装置の１つの実施態様についての下記の説明の中で明らかになるであろう。ただし、発明はこの実施態様によって制限されるものではない。
【００８８】
説明する装置は、水非混和性有機溶媒としてハロゲン化芳香族あるいは脂肪族炭化水素を用いる方法を行うのに特に適している。
【００８９】
この図を参照すれば、装置は、例えばガラス製あるいは石英製の液体／液体抽出カラムを形成する反応器(1)からなる。
【００９０】
この反応器は、間隔を有する内壁(3)と外壁(4)とによって区画される、垂直軸を有する円環状チャンバー(2)からなる。チャンバー(2)は、反応器の頂部と底部においてそれぞれ、２つの相を分離するための２つのデカンター(2a)および(2b)、即ち、直立ゾーンを含む。２つのディスク(7)および(5)がそれぞれチャンバー(2)の底端と頂端を閉鎖する。外壁(4)は、その中央部分で、熱交換器(6)と接している。発明の１つの好ましい実施態様では、円環状チャンバー(2)は、その外側中央部分に、冷却液あるいは加熱液、例えばグリコールの水溶液が循環するジャケットを備えている。
【００９１】
内壁(3)とディスク(7)および(5)は、冷却液、例えば脱イオン水が循環するジャケット（図示しない）を備えた光化学ランプ(10)、例えば水銀蒸気ランプが設置される内部チャンバー(9)を区画する。あるいは、光化学ランプ(10)はそのようなジャケットを欠く。この場合、このランプの冷却は、チャンバー(9)中にこの目的のために備えられた液体の循環によって確保される。
【００９２】
ランプ(10)はこれが取り付けられるディスク(5)を貫通する。
【００９３】
反応器はまた、カラム最上部に配置され、反応剤の混合物および有機溶媒を供給するための供給パイプ(12)およびカラム底部に配置された水供給パイプ(13)を有する。水供給パイプ(13)はディスク(7)を貫通し、ランプ(10)の高さより下にあるチャンバー(2)の下部デカンター(2b)に通じる。供給パイプ(12)はディスク(5)を貫通し、チャンバー(2)の上部デカンター(2a)に通じる。
【００９４】
反応器はまた、水溶性副生成物を除去するための水溶液除去用の排出口(14)を有する。この排出口はカラム最上部に配置され、例えばチャンバー(2)の外壁(4)を貫通して上部デカンター(2a)に通じる排出パイプから構成される。反応生成物を取り出すためのパイプ(15)もまたディスク(7)を貫通する。チャンバー(2)の内壁(3)および外壁(4)の対向面は、例えばチャンバー(2)の中央部にそって交互に重なって配列されたハーフディスクからなり、障害物(18)を形成する複数の突出部材を有することが好ましい。
【００９５】
これらのハーフディスクは不活性材料、例えばポリテトラフルオロエチレンのような適当なプラスチックで形成される。あるいは、障害物形状の詰め物はディスク(5)と(7)とに固定された棒（図示せず）に支持される冠またはディスクから構成される。これら冠またはディスク間の間隔は所定の高さの支柱によって調節することができる。
【００９６】
さらに、光臭素化装置は供給パイプ(12)の上流に試薬および有機溶媒を貯えるためのタンク(8)と、排出パイプ(15)の下流に反応中に形成された臭素化物を除去後に貯えるための第2タンク(16)を備えることができる。
【００９７】
この装置は、排出パイプ(15)の下流でカラム出口に隣接して配置され、タンク(16)と正列に設けられた液圧ガード(17)を備えるのが有利である。この液圧ガードはプラグ流および分散相を構成する水を用いて光臭素化を行うために、有機層を連続的にチャンバー(2)内に保持することを目的とする。
【００９８】
しかしながら、障害物によって得られるこの分散は、例えばチャンバー(2)の下部デカンター(2b)に接続されたメンブランポンプのような定量ポンプ(11)によって引き起こされる反応混合物の脈動によって向上する。
【００９９】
この装置の使用中、チャンバー(2)には予め有機溶媒が充填される。ランプ(10)は点灯され、その冷却回路はオンにされる。
定量ポンプ(11)は存在する場合にはオンにされ、チャンバー(2)内での反応混合物の脈動が確保される。
【０１００】
その後チャンバー(2)は対応する加熱系または冷却系によって所望の温度に設定される。
次いでカラムに一方で水を、一方で試薬の有機溶液を連続的に供給する。
【０１０１】
臭素化と抽出を同時に行うためにこのように構成された装置を使用して、本発明の方法を連続相で行うことにより、高い選択性を有し、かつ式IIの化合物を所望の化合物に転換させる程度が特に高い式Iのモノブロモ誘導体を得ることができる。
【０１０２】
例えば、ＯＴＢＮの4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルへの転換率は９０％以上またはそれと同等であり、かつ相当するジブロモ化合物の価は１０％以下、概して約５〜７％であるので、所望の化合物の選択性は８５〜９０％である。
【０１０３】
反応に由来する副生成物のうち、臭素化剤の分解によって生じるものを、例えば本発明の方法において有利に回収、再転換および再循環することができる。
【０１０４】
これは特にＤＢＤＭＨの分解によって誘導される水溶性生成物であるＤＭＨの場合に当てはまる。この生成物は、ＤＢＤＭＨへの再転換後、例えば塩基性媒体中で臭素を用いる処理などによって、特に本発明の方法の連続的な実行において再利用することができる。
【０１０５】
例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、１０℃でこのような処理を行うと、９１〜９２％のＤＢＤＭＨが９９％以上の純度で得られる。
【０１０６】
再処理後の反応副生成物の回収および再循環が可能であるが、液体／液体抽出カラムをプラグ流臭素化反応器として使用するときに、上記連続相で本発明の方法を実行することによって示される利点に加えられる。
【０１０７】
以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
これら実施例において、工程中の反応制御は、アセトニトリル中に希釈した反応媒体について以下HPLCと称する高性能液体クロマトグラフィによって行われる。
【０１０８】
また、ここで用語「ジブロモ化合物」とは、臭素化反応中に生成される4'-ジブロモメチル-2-シアノビフェニルを意味する。
【０１０９】
実施例1
4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニル
200 g (1.036 mol)のＯＴＢＮ、1000 mlのジクロロメタンおよび600 mlの水を、内部温度を制御するための低温保持装置に接続したジャケット、ターボミキサー型攪拌機およびジャケット中に水を循環させることによって冷却される浸漬チューブ内に配置された中圧水銀蒸気ランプ(電力: 150ワット)を備えた2リットルガラス製反応器に導入し、アセンブリを攪拌下に置く。
【０１１０】
ランプをオンにして反応媒体を沸点まで加熱し、次いで供給速度を調節しながら200 mlのジクロロメタン中162.2 g (0.567 mol)のDBDMH懸濁液を1時間で導入する。
【０１１１】
導入中、媒体を還流下に維持し、次いでさらに1時間維持する。反応混合物を20〜25℃まで冷却し、攪拌を停止し、30分間静置して相を分離する。
【０１１２】
上部水相を除去し、有機相を2000 mlの水で2回洗浄する。
【０１１３】
HPLC操作により、以下の結果が得られる:
ＯＴＢＮ      所望の化合物      ジブロモ化合物
3.5%          86%                10.5%
【０１１４】
その後ジクロロメタンを部分的に除去した後に所望の化合物を単離し、250 mlのメチルtert-ブチルエーテルを加え、メチルtert-ブチルエーテル(ジクロロメタンの最終％＜2.5)の250ml分画を連続的に加えることによって容量を一定に保ちながらジクロロメタンを除去し、20℃に冷却し、濾過し、遠心脱水し、150 mlの、次いで70 mlのメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、真空下50℃でオーブン乾燥する。
【０１１５】
このようにして、ベージュ色粉末として224.5 gの4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルが得られる。
収率:   79.6%
【０１１６】
実施例 2
4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニル
150 g (0.776 mol)のＯＴＢＮ、700 mlのジクロロメタンおよび300 mlの水を実施例1に記載のように装備したガラス製反応器に導入し、アセンブリを300 rpmの攪拌下に置く。水銀蒸気ランプをオンにし、次いで供給速度を調節しながら200 mlのジクロロメタン中124 g (0.776 mol)の臭素溶液を1時間で導入する。導入中、媒体を還流下に維持する。
【０１１７】
57分間後に行ったHPLC操作により、媒体が以下のものを含むことが示される:ＯＴＢＮ        所望の化合物    ジブロモ化合物
8.44%            83.92%          7.64%
【０１１８】
媒体をさらに1時間還流で維持し、次いで20〜25℃に冷却する。攪拌を停止し、30分間沈降させることによって相を分離する。
【０１１９】
上部水相を除去し、有機相を水で2回洗浄する。
反応の2時間後のさらなるHPLC操作は、以下の結果を示す:
ＯＴＢＮ    所望の化合物    ジブロモ化合物
8.4%        84.18%          7.42%
【０１２０】
実施例3
4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニル
200 g (1.036 mol)のＯＴＢＮ、900 mlのジクロロメタンおよび400mlの水を実施例1に記載のように装備したガラス製反応器に導入し、次いでアセンブリを380 rpmの攪拌下に置く。
【０１２１】
媒体を0℃〜5℃に冷却し、次いで水銀蒸気ランプをオンにするが、反応媒体を同一温度に維持する。次いで供給速度を制御しながら300 mlのジクロロメタン中165.4 g (1.03 mol)の臭素溶液を約1時間で導入する。
【０１２２】
導入中は媒体を0℃〜5℃の温度に維持する。
導入終了後、すなわち58分後、有色反応媒体のHPLC操作により、これは以下のものを含有することが示される:
ＯＴＢＮ      所望の化合物      ジブロモ化合物
34.05%        64.66%            1.29%
【０１２３】
攪拌を継続すると、導入終了から30分後に以下のものを含有するオレンジ色の媒体が得られる:
ＯＴＢＮ      所望の化合物      ジブロモ化合物
14.16%        82.60%            3.24%
【０１２４】
導入終了から60分後、この同じ媒体は黄色に変わり、以下のものを含有する:ＯＴＢＮ      所望の化合物      ジブロモ化合物
6.53%          88.42%              5.05%
【０１２５】
実施例4
4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニル
250 g (1.29 mol)のＯＴＢＮ、1000 mlのジクロロメタンおよび500 mlの水を実施例1に記載のように装備した2リットルガラス製反応器に導入し、その後アセンブリを300 rpmの攪拌下に置く。媒体をグリコール-水をジャケット内に循環させることによって10℃に冷却し、次いで64.9 g (0.43 mol)の臭素酸ナトリウムを加える。
【０１２６】
水銀蒸気ランプをオンにし、次いで定量ポンプおよび流量調節器を用いた222 gの47%臭化水素酸(104.4 gの100%酸に相当、すなわち1.29 mol)の導入を開始する(流量: 222 g/時間)。
【０１２７】
臭化水素酸の導入終了後、すなわち60分後、以下のものを含有するオレンジ色の媒体が得られる:
ＯＴＢＮ      所望の化合物      ジブロモ化合物
32.27%        66.27%            1.46%
【０１２８】
この媒体をさらに60分間攪拌しながら10℃で維持する。このように得られた混合物は以下のものを含有する:
ＯＴＢＮ      所望の化合物      ジブロモ化合物
5.62%          88.02%            6.36%
【０１２９】
実施例5
4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニル
a)  調製
100 kgのＯＴＢＮおよび81.2 kg (1.1等量)のDBDMHをタンクに充填し、その後2000 lのジクロロメタンを加える。
アセンブリを60〜80 rpmの攪拌下に置き、溶解が完了するまで20℃〜25℃に維持する。
【０１３０】
b)  光臭素化
添付の図面に記載のような液体／液体抽出カラムの形状を有する円チューブラプラグ流反応器からなる装置をこの操作に用いる。
このカラムをジクロロメタンで充満させる。ランプの電力を6 kwに調節し、カラムを0.3 barに加圧し、その後脱イオン水を用いる特別な冷却回路をオンにする。
【０１３１】
ランプをオンにし、脈動周波数を30% (= 15 Hz)に、コース周波数（course frequency）を20%に調節してカラム中の反応混合物のための脈動装置をオンにする。
脈動させたカラムジャケット内のグリコール-水の循環をオンにし、グリコール-水の流量をジクロロメタン媒体中の温度が10℃になるまで調節する。
【０１３２】
その後脈動カラムへの連続的な供給を開始する。始めに脱イオン水を流量300 kg/時間で供給し、次に上記段落a）で調製したジクロロメタン中のＯＴＢＮ/DBDMH溶液を流量600 kg/時間で供給する。
これらの操作条件はジクロロメタン中の試薬溶液が枯渇するまで維持される。その後この溶液を保持していたタンク、カラムへの移送ラインおよびカラム自体を200 lのジクロロメタンで洗浄する。
【０１３３】
HPLC分析により、反応終了時の混合物は以下のものを含有することが示される:
ＯＴＢＮ    所望の化合物      ジブロモ化合物
5.7%        87.5%              6.8%
【０１３４】
a)  単離
次に、ジクロロメタン中の光臭素化生成物溶液を亜硫酸水素ナトリウム希釈水溶液で洗浄し、静置した後に相を分離して有機相を回収し、この有機相を予備濃縮し、ジクロロメタンをメチルtert-ブチルエーテルを連続的に加えることによって除去し、懸濁液を0℃〜3℃で結晶化させ、濾過し、懸濁液を遠心脱水し、得られた生成物をメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、40〜45℃で乾燥することにより、所望の化合物を単離する。
【０１３５】
このように、純粋な4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルがＯＴＢＮに対して78重量%の収量で得られる。
【図１】
0004546642.tif 000010