(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004600859.tif 000036
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を表し、 Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、 Ｒ３は、水素原子，シアノ基，アミド基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基を表し、 Ｑは、次のＱ１，Ｑ２またはＱ３
0004600859.tif 000037
（ここで、ｒ１〜ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表すか，またはｒ３とｒ５は一緒になって結合を形成してもよい）のいずれかの基を表す。］
で表されるヘテロ環置換チオフェノール誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
0004600859.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱは、第１項記載と同じ意味を表す。）で表されるシクロヘキセノン誘導体。
【請求項３】
一般式（２）
0004600859.tif 000039
（式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＱは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式Ｒ４ＳＨ（Ｒ４は、第１項記載と同じ意味を表す。）で表されるアルカンチオールとを反応させて、一般式（３）
0004600859.tif 000040
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＱは、前記と同じ意味を表し、ｎは、０，１または２を表し、一般式（３）で表される化合物は、次の一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）または（３−４）で表されるいずれかの化合物を表す。）
0004600859.tif 000041
で表される化合物を得た後、脱水素することを特徴とする、一般式（１）
0004600859.tif 000042
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＱは、前記と同じ意味を表す。）で表されるヘテロ環置換チオフェノール誘導体の製造法。
【請求項４】
一般式（４）
0004600859.tif 000043
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、およびＱは前記と同じ意味を表す。Ｒ５は、水素原子，シアノ基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表す。）で表される化合物に、酸または塩基を作用させることを特徴とする、一般式（２）
0004600859.tif 000044
（式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＱは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、農薬特に除草剤の製造中間体として有用な新規ヘテロ環置換チオフェノール化合物及びその製造中間体、並びにそれらの製造法に関する。
背景技術：
本発明化合物であるヘテロ環置換チオフェノール化合物は、例えば、ＷＯ９６／２６２０６号、ＷＯ９７／４１１１８号及びＷＯ９７／４６５３０号公報等に記載の除草活性ベンゾイルピラゾール化合物の製造中間体として重要である。
本発明化合物であるシクロヘキセノン化合物の製造法に類似の、エノールラクトンからシクロヘキセノン誘導体を合成する反応に関しては、例えば、エノールラクトンと、酢酸エステルのリチウム塩との反応（下記反応式Ａ）が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３１，３４２１（１９９０）に、又エノールラクトンとグリニャ試薬との反応（下記反応式Ｂ）が、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，４７０４（１９８９））に記載されている。
0004600859.tif 000002
しかしながら、エノールラクトンとイソオキサゾールなどの含窒素ヘテロ環化合物との直接反応に関しての報告はない。
発明の開示：
本発明は、農薬・医薬等、特に除草活性を有する化合物の製造中間体として有用な新規ヘテロ環置換チオフェノール化合物、それらの製造中間体並びに、多段階にわたる工程が必要なヘテロ環置換チオフェノール化合物を、より簡便かつ経済的に有利に製造することのできる方法を提供することを目的とする。
本発明は、１．一般式（１）
0004600859.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子，シアノ基，アミド基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｑは、次のＱ１，Ｑ２またはＱ３
0004600859.tif 000004
（ここで、ｒ１〜ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表すか，またはｒ３とｒ５は一緒になって結合を形成してもよい）のいずれかの基を表す。］で表されるヘテロ環置換チオフェノール化合物、および
２．その製造中間体である一般式（２）
0004600859.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱは、前記と同じ意味を表す。）で表されるシクロヘキセノン化合物、
３．前記一般式（２）で表されるシクロヘキセノン化合物と、式Ｒ４ＳＨ（Ｒ４は、前記と同じ意味を表す。）で表されるアルカンチオールとを反応させて、一般式（３）
0004600859.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＱは、前記と同じ意味を表し、ｎは、０，１または２を表し、一般式（３）で表される化合物は、次の一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）または（３−４）で表されるいずれかの化合物を表す。）
0004600859.tif 000007
で表される化合物を得た後、脱水素することを特徴とする、前記一般式（１）で表されるヘテロ環置換チオフェノール化合物の製造法、
４．一般式（４）
0004600859.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表し、Ｒ５は、水素原子，シアノ基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表す。）で表される化合物、
５．一般式（５）
0004600859.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表す。）で表されるエノールラクトンと、一般式  Ｑ−ＣＨ２Ｒ５（式中、Ｑ，Ｒ５は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、前記一般式（４）で表される化合物の製造法、および
６．前記一般式（４）で表される化合物に、酸または塩基を作用させることを特徴とする、前記一般式（２）で表されるシクロヘキセノン化合物の製造法に関するものである。
本発明の概要は下記の反応式で示すことができる。
0004600859.tif 000010
（式中、Ｒ１〜Ｒ５，ｎ及びＱは、前記と同じ意味を表す。）
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
発明の実施の形態：
前記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）および一般式（５）で表される化合物の定義において、
Ｒ１は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を、
Ｒ２は、水素原子、又はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を、
Ｒ３は、水素原子、シアノ基、アミド基、
アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイルなどのＣ１−４アルキルカルボニル基、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，ｓ−ブトキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−４アルコキシカルボニル基を、
Ｒ４は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を、
Ｑは、次のＱ１，Ｑ２又はＱ３のいずれかの基を表す。
0004600859.tif 000011
ここで、ｒ１〜ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を表す。またｒ３とｒ５は一緒になって結合を形成せいしてもよい。これらの内、ｒ１〜ｒ９は、水素原子，メチル又はエチル基であるのがより好ましい。
より好ましいＱで表されるヘテロ環としては、イソオキサゾール−３−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチルイソオサゾール−３−イル、４−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジエチルイソオサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、４−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３，４−ジメチルイソオサゾール−５−イル、３−エチル−イソオキサゾール−５−イル、４−エチル−イソオキサゾール−５−イル、３，４−ジエチルイソオサゾール−５−イル等のイソオキサゾリル基、
イソオキサゾリン−３−イル、４−メチル−イソオキサゾリン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾリン−３−イル、４−エチル−イソオキサゾリン−３−イル、５−エチル−イソオキサゾリン−３−イル等のイソオキサゾリン基
ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−エチルピラゾール−３−イル、１−プロピルピラゾール−３−イル、１，５−ジメチルピラゾール−３−イル等のピラゾリル基等を挙げることができる。
本発明化合物は、次の方法によって製造することができる。
（製造法１）一般式（１）で表されるヘテロ環置換チオフェノール化合物の製造法
0004600859.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ４，ｎ及びＱは、前記と同じ意味を表す。）
即ち、一般式（２）で表される化合物をＳ−アルキル化して、中間体（３）を得たのち、脱水素反応により、（１）で表される化合物を得るものである。
Ｓ−アルキル化反応は、ヘテロ環置換シクロヘキセノン化合物（２）を適当な不活性溶媒に溶解し、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１〜５当量のアルカンチオールを反応させることにより行われる。この反応において、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸等を、０．０１〜２当量添加することにより、反応をより円滑に進行させることができる。
この反応に用いることのできる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げることができる。
次の脱水素反応は、シクロヘキセン誘導体またはシクロヘキサン誘導体（３）を適当な溶媒に溶解し、脱水素剤の存在下、−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われる。
この脱水素化反応に用いるられる脱水素剤としては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ），テトラクロロ−１，４−ベンゾキノンなどのキノン類、塩素，臭素などのハロゲン類、Ｎ−クロロスクシンイミド，Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化イミド類、二酸化マンガン，過酸化ニッケルなどの酸化剤、あるいはイオウ、ジメチルスルホキシドと共存下のイオウなどを挙げることができる。
又、用いるのに適当な溶媒としては、ベンゼン，トルエン，メシチレンなどの炭化水素類、クロロホルム，クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド，スルホランなどの含イオウ類、エタノール，エチレングリコールなどのアルコール類、エーテル，ＴＨＦなどのエーテル類、酢酸などが挙げられる。
（製造法２）一般式（５）で表されるエノールラクトン化合物から一般式（２）で表されるシクロヘキセノン化合物を製造する方法。
0004600859.tif 000013
（式中、Ｒ１〜Ｒ３，Ｒ５，Ｑは、前記と同じ意味を表す。）
エノールラクトン（５）とヘテロ環誘導体（６）とを不活性溶媒中、０℃から用いられる溶媒の沸点までの間の温度で、塩基の存在下に反応させることにより、化合物（４）を得たのち、さらにこのものを塩基あるいは酸で処理することにより、Ｒ５基の脱離を伴う閉環反応によって、本発明化合物（２）を製造することができる。
Ｒ５が水素原子であるヘテロ環誘導体（６）を用いる場合は、−７８℃から用いられる溶媒の沸点までの間の温度で、ｎ−ブチルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基と作用させ、次いでエノールラクトン（５）を反応させることにより、化合物（４）を単離することなく本発明化合物（２）を製造することができる。  また、この反応では、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヘキサメチルホスホルトリアミド（ＨＭＰＡ）などの添加剤を反応系に存在させることにより、反応をより円滑かつ短時間に終了させることができる。
上記化合物（４）を得る反応において用いられる溶媒としては、ｎ−ヘキサン，ベンゼン，トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，モノクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦ，ジエチルエーテル，ジメトキシエタンなどのエーテル類、ｔ−ブタノール，イソペンチルアルコールなどのアルコール類、ＤＭＦ，Ｎ−メチルピロリドン，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリ−２−オン（ＤＭＩ）などのアミド類、ＤＭＳＯなどの含イオウエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。これらは、単独あるいは２種類以上の混合溶媒としても用いることができる。
またこの反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム，水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム，炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム，炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメチラート，カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基類などが挙げられる。用いられる塩基の量は、反応基質に対し、０．１から５倍モルであるのが好ましい。
また、この反応において、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドなどの第四アンモニウム塩類、１８−クラウン−６などのクラウンエーテル類の添加により、反応をより円滑かつ短時間で終了させることができる。
後半の化合物（２）を得る反応においては、前半の反応で例示した溶媒及び塩基を好ましく用いることができる。
例えば、Ｒ５がアルキルカルボニル基である化合物（６）を用いる場合には、前記の塩基が用いられるが、好ましくは、トリエチルアミン，ピリジンなどのアミン類、ナトリウムメチラート，カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類などの塩基の存在下に反応させることにより、脱アシル化と同時に閉環反応が進行し、本発明化合物（２）を製造することができる。この反応は、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で行われるのが好ましい。
また、Ｒ５がシアノ基、アルコキシカルボニル基である化合物（６）を用いる場合は、塩酸，硫酸などの酸あるいは前半の反応で例示した塩基を用いて加水分解させた後、脱炭酸反応とそれに続く閉環反応により、本発明化合物（２）を製造することができる。
一般式（５）で表されるエノールラクトン類は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４１０５−４１０７（１９８５）に記載のように、ベンゼン中、ケトカルボン酸と塩化チオニルとの反応により、あるいはＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．５５，１５７−１７２（１９９０）に記載のように、ケトカルボン酸の酸クロリドと炭酸水素ナトリウムとの反応等により合成することができる。
本発明化合物および中間体等は、反応終了後、通常の後処理を行うことにより得ることができる。
また、本発明化合物及び中間体等の構造は、ＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳなどから決定した。
発明を実施するための最良の形態：
次に実施例、参考例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
３−メチル−５−（２−メチル−６−メチルチオフェニル）イソオキサゾール（化合物（１）−１）の製造
0004600859.tif 000014
３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン４．０ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム６０ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム０．８４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、−５℃に冷却した後、そこへ、メタンチオール３．０ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）を吹き込み、その後、一昼夜室温で攪拌した。反応液を２規定塩酸に注加し、クロロホルム層を水洗、無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮して、６，６−ジメチルチオ−２−メチル−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−シクロヘキセン〔化合物（３）−１〕と、２，６−ジメチルチオ−２−メチル−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−シクロヘキセン〔化合物（３）−２〕の混合物６．１ｇを得た。
化合物（３）−１のＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５７（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．２５（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ）
化合物（３）−２のＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）
次いで、得られたジメチルチオ体混合物６．１ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、攪拌下に臭素４．０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム１５ｍｌ溶液を室温で滴下し、滴下終了後さらに室温で３時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、次いで、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体として、目的物３．７ｇを得た。沸点１２１−１２２℃／０．２ｍｍＨｇ
実施例２
３−メチル−５−（２−メチル−６−メチルチオフェニル）イソオキサゾール（化合物（１）−１）の製造
実施例１と同様にして得られたジメチルチオ体混合物０．５０ｇおよびジメチルスルホキシド０．１５ｇをキシレン５ｍｌに溶解し、イオウ０．０６５ｇを加えた後、１８時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体として、目的物０．２１ｇを得た。
実施例３
３−メチル−５−（２−メチル−６−メチルチオフェニル）イソオキサゾール（化合物（１）−１）の製造
実施例１と同様にして得られたジメチルチオ体混合物０．４０ｇをキシレン７ｍｌに溶解し、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン０．５５ｇを加えた後、２時間加熱還流した。冷却後、反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、液体として目的物０．２４ｇ（純度９２％）を得た。
実施例４
エチル  ２−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−４−メチルチオベンゾエート（化合物（１）−２）の製造
0004600859.tif 000015
４−エトキシカルボニル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン１．０ｇ（純度６１．５％）をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム０．０９ｇを加えた後、０℃以下に冷却し、そこへ、メタンチオールをフロートメーターを用いて６０ｍｌ導入した。室温に戻し、１５時間攪拌した。反応液を冷水中に注入し、２規定塩酸５ｍｌを加えて分液した。クロロホルム層を水洗、無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として、エチル４，４−ジメチルチオ−２−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−シクロヘキセンカルボキシレート〔化合物（３）−３〕０．５６ｇを得た。
化合物（３）−３のＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ）
上記で得られたエチル−４，４−ジメチルチオ−２−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−シクロヘキセンカルボキシレート０．５５ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、臭素０．２８ｇのクロロホルム１ｍｌ溶液を室温で滴下した。滴下と同時にガスの発生が認められ、滴下終了後さらに室温で１時間攪拌した。反応液を冷水中に注入し、クロロホルムで抽出した。抽出したクロロホルム層を水洗、無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色結晶として、目的物０．３７ｇを得た。ｍｐ．７２−７４℃
実施例５
２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物（２）−１）の製造
0004600859.tif 000016
ＴＭＥＤＡ４．７５ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、３，５−ジメチルイソオキサゾール３．３ｇを加えた後、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ溶液）２６ｍｌを滴下した。この温度で３０分間反応させた後、−７８℃で、３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン１．９０ｇおよびＤＭＳＯ５ｍｌのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下した。同温度で２時間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴をはずし、徐々に室温に戻し、１５時間攪拌した。反応液を希塩酸−氷中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色結晶として表記化合物１．１０ｇを得た。融点１０４−１０５℃
実施例６
３−メチルイソオキサゾール−５−イル−２，４，８−ノナントリオン（化合物（３）−１）の製造
0004600859.tif 000017
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾール１．３９ｇ、３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン１．６８ｇ及び炭酸セシウム３．４２ｇをアセトニトリル２０ｍｌに添加し、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、塩酸を加えた氷水１００ｍｌ中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粘稠な液体として、目的物２．０３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），１６．９８（ｓ，１Ｈ）
実施例７
２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物（２）−１）の製造
0004600859.tif 000018
実施例６で得られた３−メチルイソオキサゾール−５−イル−２，４，８−ノナントリオン１．２ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５３ｇを加えた後、加熱還流下８時間攪拌した。冷却後、反応液を氷水中に注加し、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶として目的物０．３６ｇを得た。融点１０４−１０５℃
実施例８
２−アセチル−５，７−ジオキソ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）オクタン酸エチルエステル（化合物（３）−２）の製造
0004600859.tif 000019
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾール１６．４４ｇをアセトニトリル３００ｍｌに溶解し、そのものに、５−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−２−オン２８．３０ｇのアセトニトリル３０ｍｌに溶液と炭酸セシウム４０．４７ｇを添加し、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、２規定塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出した。さらに、水層から酢酸エチルで抽出を行い、得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として、目的物２９．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２４（ｔ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），１６．９１（ｓ，１Ｈ）
実施例９
４−エトキシカルボニル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物（２）−２）の製造
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得られた２−アセチル−５，７−ジオキソ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）オクタン酸エチルエステル０．８５ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３２ｇを加え、室温で２時間、次いで３時間加熱還流させた。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として表記化合物０．２７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（ｔ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）
参考例１
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾールの製造
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窒素置換した２ｌのフラスコに無水ＴＨＦ１０００ｍｌおよび１．６Ｍｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液５００ｍｌを仕込み、ドライアイス−アセトン浴を用いて、内温−７０℃で、３，５−ジメチルイソオキサゾール６８．０ｇをゆっくりと滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、１２０．０ｇのジメチルアセトアミドのＴＨＦ３００ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、さらに−６０℃〜−６５℃で１時間攪拌した。反応液を塩酸酸性の氷水１ｌにあけ、有機層を分液後、さらに水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせて減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留により精製して、無色の液体として目的物６８．５ｇ得た。沸点８５℃／１．０ｍｍＨｇ
参考例２
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾールの製造
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５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール９．７０ｇを酢酸１８ｍｌおよびメタノール３０ｍｌの中に加え、６０℃まで加温して溶解させた。この中に、電解鉄粉３．２０ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。さらに反応液に３規定塩酸２０ｍｌを加え、６０℃で２０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、赤褐色液体として表記化合物６．００ｇを得た。
参考例３
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾールの製造
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５０％ヒドロキシアミン水溶液２０８ｇ及び２８％アンモニア水９１ｍｌを、水３５０ｍｌに加え、そこへ、アセト酢酸メチル３４８ｇを、１５℃以下で５０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し、６日間放置して、粗成５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾールのアンモニウム塩水溶液９００ｍｌを得た。
次に、６規定塩酸６００ｍｌとトルエン３００ｍｌを混合して、８０℃に加熱して、電解鉄粉３９．０ｇを添加した後、前記で得た粗成５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾールのアンモニウム塩水溶液のうち３００ｍｌを、８０℃で３０分かけて滴下した。さらに同温度で３０分間攪拌したのち、反応液を室温まで冷却した。トルエン層を分取し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で水洗、次いで重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、減圧蒸留することにより、淡黄色液体の表記化合物２８．０ｇを得た。
沸点：９８℃／２ｍｍＨｇ
参考例４
５−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
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２−アセチルグルタル酸モノエチルエステル５５．２ｇを塩化メチレン５００ｍｌに溶解し、塩化オキザリル５２．０６ｇとＤＭＦ５滴を０℃で加え、室温で２時間反応させた。得られた酸クロリド溶液に塩化メチレン５００ｍｌを加え、１０℃以下でトリエチルアミン３３．１２ｇを滴下して、室温で１時間反応させた。反応液は、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を減圧蒸留法により精製して、無色の液体として目的物２９．３０ｇ得た。沸点１３０−１５０℃／１７ｍｍＨｇ
一般式（１）で表される本発明化合物の代表例を、上記実施例の化合物を含めて、第１表に、一般式（２）で表される化合物の代表例を第２表に、一般式（４）で表される化合物の代表例を第３表に示す。
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産業上の利用可能性：
以上説明したように、本発明によれば、農薬、医薬中間体として有用な新規ヘテロ環置換チオフェノール化合物およびその製造中間体が提供される。また、本発明の製造法によれば、容易に入手可能なエノールラクトン誘導体を原料として用いることにより、本発明のシクロヘキセノン化合物およびヘテロ環置換チオフェノール化合物を簡便、高収率かつ低コストで製造することができる。
本発明化合物は、医薬、農薬などの製造中間体、特に除草活性を有する化合物の中間体として有用である。例えば、下記スキームに示すように本発明化合物（一般式（１）で表される化合物）を中間体として、ＷＯ９７／４１１１８号公報等に記載の除草活性ピラゾール誘導体を製造することができる。
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