(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
唯一の活性成分としての化学式 1 の化合物、および、少なくとも１つの薬理学的に許容される酸を含有し、必要により、薬理学的に許容される他の賦形剤および/または錯化剤を含有してもよい、吸入用の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
0004602767.tif 000005
1
（式中、X - は、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、シトラート、フマラート、タルトラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート、および、ｐ−トルエンスルホナートからなる群から選択されるアニオンである。）
【請求項２】
X - が、クロリド、ブロミド、４−トルエンスルホナート、およびメタンスルホナートからなる群から選択される化学式 1 の化合物を少なくとも１つ含有する、請求項１に記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項３】
薬理学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸の、無機酸、または、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、およびプロピオン酸の、有機酸、から選択される、請求項１または２に記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項４】
pHが2.5から6.5であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項５】
賦形剤として塩化ベンザルコニウムを含有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項６】
塩化ベンザルコニウムの含有量が、溶液100mlあたり１から50mgであることを特徴とする、請求項５に記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項７】
1' の含有量が、溶液100mlあたり４から2000mgであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項８】
付加的な成分として錯化剤を含有することを特徴とする、請求項１から７のいずれか１つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項９】
錯化剤の含有量が、溶液100mlあたり５から20mgであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
【請求項１０】
呼吸器疾患の治療用の薬剤を調製するための、請求項１から９のいずれか１つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤の使用。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか１つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤、および、その医薬製剤を霧化するのに適した吸入器からなる、吸入用キット。
【請求項１２】
吸入器がRespimat（登録商標）である、請求項１１に記載の吸入用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学式 1 の抗コリン作用薬の、噴射剤を含まない水性エアロゾル製剤に関する。
0004602767.tif 000002
1
（式中、X - はアニオンを表す。）
【背景技術】
【０００２】
化学式 1 の化合物はWO 02/32899より既知である。それらは有用な薬理学的特性を持ち、呼吸器疾患、特に、気道の炎症および/または閉鎖性疾患、特に、喘息またはCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療において、効果の高い抗コリン作用薬として治療上の利益をもたらす。
本発明は、吸入による投与が可能な、これら化合物の液体活性物質製剤に関する。本発明の液体製剤は、高い品質基準を満たさなければならない。本発明の製剤は、経口または、鼻経路で吸入し得る。肺において活性物質の最適な分布を達成するためには、適切な吸入器を使用して投与される、噴射剤を含まない液体製剤を用いることが理に適う。この種の製剤は、経口または鼻経路の双方で吸入し得る。治療上の目的に必要な投与量の少量の液体製剤を、治療用の吸入に適したエアロゾルに数秒以内に霧化することが可能な吸入器が特に適切である。本発明の範囲内において、好ましいネブライザとは、好ましくは一吹きまたは二吹きで、100マイクロリットル未満、好ましくは50マイクロリットル未満、最も好ましくは20マイクロリットル未満の活性物質溶液を霧化し、20μm未満、好ましくは10μm未満の平均粒径をもつエアロゾルを生成し得るものであり、その結果、エアロゾルの吸入可能な部分は既に治療的に有効な量と合致している。
【０００３】
定量の吸入用液体医薬組成物を、噴射剤を使用せずに投与するこの種の装置は、例えば、国際出願WO 91/14468"Atomizing Device and Methods"およびWO 97/12687（図６ａおよび６ｂ、および付随の説明を参照のこと）において詳述されている。このようなネブライザにおいては、医薬溶液は、最高で500バールまでの高圧力によって、肺に向かうエアロゾルに転換され、噴霧される。本明細書の範囲内には、上記文献の全体の内容が含まれるものとする。
この種の吸入器においては、溶液の製剤は、リザーバーに貯蔵される。使用される活性物質製剤は、貯蔵時に十分に安定であると同時に、その医療目的に応じて、可能ならばさらなる操作をすることなく、直接投与し得るようなものであることが不可欠である。さらに、それらは、吸入器を損傷したり、溶液または生成されるエアロゾルの医薬品質を損なうなどの吸入器との相互作用をおこす可能性のあるいかなる成分も含んではならない。
溶液の霧化には、例えば、WO 94/07607またはWO 99/16530に説明されているように特殊のノズルが使用される。これら両文献は本明細書に含まれるものとする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、上述の吸入器を使用した、溶液の最適の霧化を保証するために必要な高い基準を満たす、化学式 1 の化合物の水性製剤を提供することである。本発明の活性物質製剤は、十分に高い医薬品質を持ったものでなくてはならない。即ち、それらは、何年かの保存期間、好ましくは少なくとも１年間、より好ましくは２年間、医薬的に安定である必要がある。これらの、噴射剤を含まない溶液製剤はまた、圧力をかける吸入器によって霧化し得るものであり、また生成されるエアロゾルによって投与される組成物は、特定の範囲にある必要がある。
【０００５】
本発明の範囲においては、好ましくは、化学式 1 の化合物であって、アニオン X - が、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、シトラート、フマラート、タルトラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート、および、ｐ−トルエンスルホナートより選択されるものが使用される。
好ましくは、化学式 1 の塩であって、X - が、クロリド、ブロミド、４−トルエンスルホナート、およびメタンスルホナートからなる群から選択されるアニオンを表すものが使用される。
本発明の範囲において、特に好ましいのは、化学式 1 の化合物であって X - がブロミドを表すもの、を含有する製剤である。
化学式 1 の化合物の参照は、常に、本発明の範囲内に、この化合物の、すべての可能なアモルファスなおよび結晶の変形を含む。化学式 1 の化合物の参照はまた、本発明の範囲内に、この化合物から形成され得る、すべての可能な溶媒和物および水和物を含む。
本発明の範囲における化合物 1' へのあらゆる参照は、塩 1 に含まれる、薬理学的活性のある、以下の化学式のカチオンへの参照とする。
【０００６】
0004602767.tif 000003
1'
【０００７】
本発明の製剤においては、化合物 1 は水に溶解して存在する。所望の場合、共溶媒を使用してもよい。好ましくは、本発明においては、他に溶媒は使用しない。
本発明によれば、該製剤は、好ましくは、化学式 1 の塩を１つしか含まない。しかしながら、該製剤は化学式 1 の様々な塩の混合物を含有してもよい。化学式 1 に該当しない活性物資を含有する製剤は、本発明の目的ではない。
本発明においては、本発明の医薬製剤の中の薬理学的活性のあるカチオン 1' の割合を基準とした、化学式 1 の化合物の濃度は、100mlあたり約４から2000mg、好ましくは100mlあたり約８から1600mgである。特に好ましくは、本発明の製剤100mlは、約80から1360mgの 1' を含有する。
仮に、使用した化学式 1 の化合物が、X - がブロミドを表す特に好ましい化合物であった場合、本発明の 1 の割合は、医薬製剤100mlあたり約５から2500mg、好ましくは、100mlあたり約10から2000mgである。最も好ましくは、本発明の製剤100mlは、約100から1700mgの 1 を含有する。
【０００８】
本発明の製剤のpHは、好ましくは2.5〜6.5、より好ましくは3.0〜5.0、より好ましくは3.5〜4.5である。
pHは薬理学的に許容される酸の添加により調整される。薬理学的に許容される無機酸または有機酸をこの目的に使用してもよい。好ましい無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、およびプロピオン酸からなる群から選択される。好ましい無機酸は塩酸およびリン酸であり、このうち、本発明においては塩酸が特に好ましい。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。所望の場合、特に、酸化特性に加えて他の特性をもつ酸（例えば、クエン酸またはアスコルビン酸など、香味剤または抗酸化剤として作用するもの）の場合は、上記酸の混合物を使用することも可能である。
所望の場合は、薬理学的に許容される塩基を使用して滴定してpHを正確に調整し得る。適切な塩基として、例えば、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好ましいアルカリ金属イオンはナトリウムイオンである。この種の塩基を使用した場合、最終の医薬製剤に含有されることになる生成塩が、上述の酸と薬理学的に相溶性のものであることへの注意を要する。
【０００９】
本発明の製剤は、他の成分として錯化剤を含有し得る。本発明の範囲において、錯化剤とは、配位結合することができる分子を意味する。好ましくは、これらの化合物はカチオン、特に好ましくは金属カチオンを錯化する効果を持つべきである。本発明の製剤は、好ましくは、錯化剤として、エデト酸(EDTA)または知られているその塩の１つ（例えばEDTAナトリウムまたはEDTA二ナトリウム（エデト酸ナトリウム））を含有する。好ましくは、エデト酸ナトリウム(sodium edetate)が、必要によりその水和物の形で、より好ましくはその二水和物の形で、使用される。本発明の製剤において錯化剤が使用された場合、その含有量は、好ましくは、本発明の製剤100mlあたり５から20mgの範囲内、より好ましくは100mlあたり７から15mgの範囲内にある。好ましくは、本発明の製剤は、本発明の製剤100mlあたり約９から12mg、より好ましくは100mlあたり約10mgの量の錯化剤を含有する。
エデト酸ナトリウムに関する記載は、EDTAまたはその塩と類似する、（錯化特性を持ち、これらの代わりに使用し得るもの、例えばニトリロ三酢酸およびその塩など）他の可能な添加剤にも同様にあてはまる。
【００１０】
他の薬理学的に許容される賦形剤もまた、本発明の製剤に添加し得る。本明細書において、補助剤および添加剤とは、それ自体は活性を持つ物質ではないが、薬理学的に適切な溶媒に活性物質と一緒に調合することによって活性物質製剤の質を向上させることが可能な、薬理学的に許容され、および治療上有効なあらゆる物質を意味する。これらの物質は、所望の治療において、薬理学的な効果を持たないこと、または、目に見えるもしくは少なくとも望まれない薬理学的効果を持たないことが好ましい。補助剤および添加剤としては、例えば、最終医薬製剤の保管寿命を延ばす安定化剤、抗酸化剤、および/または防腐剤、さらには、香味剤、ビタミン、および/または当業者に知られる他の添加剤が挙げられる。添加剤として、他に例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
好ましい賦形剤として、（先にpH調整に使用されていない場合）例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール、および、ヒトの体内でこれらを生じる類似のビタミンまたはプロビタミンが挙げられる。
製剤が病原菌に汚染されるのを防止するために防腐剤を添加してもよい。適切な防腐剤は従来技術において既知のものであり、特に、従来技術により既知の濃度の塩化ベンザルコニウム、または安息香酸、または安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。好ましくは、本発明の製剤には塩化ベンザルコニウムが添加される。塩化ベンザルコニウムの量は、本発明の製剤100mlあたり１mg〜50mg、好ましくは100mlあたり約7〜15mg、より好ましくは100mlあたり約９〜12mgである。
好ましい製剤は、溶媒の水および化学式 1 の化合物の他は、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、および、pHの調整に必要な酸（好ましくは塩酸）のみを含有する。
【００１１】
化学式 1 の化合物を含有する本発明の医薬製剤は、好ましくは、前述した種の吸入器において使用され、本発明の、噴射剤を含まないエアロゾルを生成する。この点で、前述の特許文献について改めて言及し、それは本明細書に含まれるものとする。
はじめに説明したとおり、好ましい吸入器のさらに改良した実施態様がWO 97/12687において開示されている（特に図６ａおよび６ｂ、並びに対応する説明の記載を参照のこと）。このネブライザ(Respimat(登録商標))を有利に使用して、活性物質としてチオトロピウム塩を含有する、本発明の吸入可能なエアロゾルを生成することができる。その円筒型形状、および、長さ９から15cm未満、幅２から４cm未満の手ごろなサイズにより、この装置は患者がどこへでも持ち運ぶことができる。このネブライザは、小さいノズルを通して、高圧で定容量の医薬製剤を噴霧し、吸入可能なエアロゾルを生成する。
【００１２】
好ましいアトマイザは、実質的に上方ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、ロッキングクランプ、ばねハウジング、ばね、および貯蔵容器からなり、
−上方ハウジング部分に固定され、かつ、一方の端に、ノズルまたはノズル構造体を有するノズル本体を含むポンプハウジング、
−バルブ本体を有する中空ピストン、
−中空体(hollow body)が固定され、かつ、上方ハウジング部分に位置するパワーテイクオフフランジ、
−上方ハウジング部分に位置するロッキングクランピング機構、
−内部にばねを収容し、回転軸受によって上方ハウジング部分に回転可能に取り付けられたばねハウジング、
−ばねハウジング上に、軸線方向に取り付けられた下方ハウジング部分、
によって特徴づけられる。
バルブ本体を有する中空ピストンは、WO 97/12687に開示された装置に対応する。この中空ピストンはポンプハウジングのシリンダ内に部分的に突出し、そして、シリンダ内において軸線方向に移動できるように配置されている。上記国際出願の、特に図１から図４、特に図３、および付随する説明の記載は本明細書に含まれるものとする。ばねが解放された瞬間に、バルブ本体を有する中空ピストンは、その高圧端において、５から60Mpa（約50から600バール）、好ましくは10から60Mpa（約100から600バール）の圧力を液体（定量の活性物質溶液）に加える。液体の容量は、１作動あたり10から50マイクロリットルが好ましく、10から20マイクロリットルがより好ましく、そして、10から15マイクロリットルが特に好ましい。
バルブ本体は、好ましくは、ノズル本体に面した中空ピストンの端に取り付けられる。
【００１３】
ノズル本体のノズルは、好ましくはミクロ構造化される。即ち、ミクロ技術によって作製される。ミクロ構造のノズル本体は、例えば、WO 99/16530に開示されており、この文献の内容、特に図１および付随の説明は本明細書に含まれるものとする。
ノズル本体は、例えば強固に固定されたガラスおよび/またはシリコンの２枚のシートからなり、その少なくとも１枚は、ノズル入口端とノズル出口端を接続するミクロ構造チャンネルを１つ以上有している。ノズル出口端には、深さ２から10μm、幅５から15μmの、少なくとも１つの円形または非円形の開口部が設けられており、前記深さは4.5から6.5μmが好ましく、長さは７から９μmが好ましい。
複数、好ましくは２つのノズル開口部がある場合、ノズル本体のノズルの噴霧方向はお互いに平行に走っていてもよいし、ノズル開口部の方向が互いに角度をなしていてもよい。出口端に少なくとも２つのノズル開口部をもつノズル本体の場合、噴霧方向はお互いに対して、20°から160°、好ましくは60°から150°、最も好ましくは80°から100°の角度であってもよい。ノズル開口部は、好ましくは10から200μm、より好ましくは10から100μm、さらにより好ましくは30から70μmの間隔に配置される。50μmの間隔が最も好ましい。従って、噴霧の方向はノズル開口部付近で合う。
既に述べた通り、液体医薬製剤は、最大で600バール、好ましくは200から300バールの入口圧力でノズル本体に当たり、ノズル開口部を通して霧化され吸気可能なエアロゾルになる。エアロゾルの好ましい粒径は、大きくて20μm、好ましくは３から10μmである。
【００１４】
ロッキングクランピング機構は、機械エネルギーの蓄積体としてばね、好ましくは円筒形の螺旋圧縮ばねを収容する。ばねは、ばね部材としてパワーテイクオフフランジに作用し、その動きはロッキング部材の位置により決められる。パワーテイクオフフランジの移動は、上方ストップおよび下方ストップにより正確に制限される。ばねは、好ましくはステッピングアップギア、例えばヘリカルスライディングギアを介して、外部トルクによって力を加えられ、この外部トルクは、上方ハウジング部分が下方ハウジング部分のばねハウジングに対して回転したときに生じる。このケースにおいては、上方ハウジング部分およびパワーテイクオフフランジは、単一または多速度のスプラインギアを含む。
係合ロッキング面を有するロッキング部材は、パワーテイクオフフランジの周囲に環状の構成に配置される。それは、例えば、本質的に半径方向に弾性的に変形可能なプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングはアトマイザの軸線に対して直角な面に配置されている。ばねのロッキングの後、ロッキング部材のロッキング面はパワーテイクオフフランジの経路にスライドし、ばねが解放されるのを防止する。ロッキング部材はボタンにより作動される。作動ボタンはロッキング部材に接続または連結されている。ロッキングクランピング機構を作動させるためには、作動ボタンを環状面と平行に、好ましくはアトマイザの中に動かし、それにより変形可能なリングは環状面内において変形する。ロッキングクランピング機構の構造の詳細はWO 97/20590に説明されている。
【００１５】
下方ハウジング部分は、ばねハウジング上を軸線方向に押され、軸受、スピンドルの駆動体、および液体の貯蔵容器を被覆する。
アトマイザが作動されると、上方ハウジング部分は下方ハウジング部分に対して回転し、下方ハウジング部分はばねハウジングを一緒に移動させる。その間に、ばねはヘリカルスライディングギアによって圧縮およびバイアスされ、クランピング機構が自動的に係合する。回転の角度は、好ましくは360°を整数で割った値、例えば180°である。ばねに力が加わると同時に、上方ハウジング部分のパワーテイクオフ機構が与えられた距離を移動し、中空ピストンがポンプハウジングのシリンダの内部に引き戻され、その結果として貯蔵容器の液体の一部が、ノズルの前の高圧チャンバー内に吸い込まれる。
所望の場合、霧化される液体を含有する複数の交換可能な貯蔵容器を、アトマイザ内に続けて挿入して使用し得る。該貯蔵容器は、本発明の水性エアロゾル製剤を含有する。
霧化のプロセスは作動ボタンを穏やかに押すことにより開始する。すると、クランピング機構は、パワーテイクオフ機構のための経路を開ける。バイアスされたばねは、ピストンをポンプハウジングの円筒の内部に押し込む。液体はスプレーの形態でアトマイザのノズルから出る。
構造のより詳細な説明は、PCT出願WO 97/12683およびWO 97/20590に開示されており、その内容は本明細書に含まれるものとする。
アトマイザ（ネブライザ)の構成要素は、その機能に適した材料から作製される。アトマイザのハウジングおよび、機能的に可能な場合は他の部分も、例えば、射出成形によって、好ましくはプラスチックから作製される。医療用途の場合は、生理学的に許容される材料が使用される。
【００１６】
WO 97/12687の図６ａ/ｂは、本発明の水性エアロゾル製剤を有利に吸入することができるRespimat（登録商標）ネブライザを示す。
図６ａは、ばねに力が加えられた状態のアトマイザの長手方向断面を示す。図６ｂは、ばねが解放された状態のアトマイザの長手方向断面を示す。
上方ハウジング部分(51)はポンプハウジング(52)を収容し、ポンプハウジングの端にはアトマイザノズルのホルダ(53)が取り付けられている。このホルダの中にはノズル本体(54)およびフィルタ(55)が存在する。ロッキングクランピング機構のパワーテイクオフフランジ(56)内に固定された中空ピストン(57)は、ポンプハウジングのシリンダ内に部分的に突出する。中空ピストンは、その端にバルブ本体(58)を有する。中空ピストンはガスケット(59)により密封される。上方ハウジング部分内にはストップ(60)があり、ばねが緩んでいるときはそこにパワーテイクオフフランジが留まる。パワーテイクオフフランジ上にはストップ(61)があり、ばねに力が加わった状態にあるときはそこにパワーテイクオフフランジが留まる。ばねに力が加わった後、ロッキング部材(62)は上方ハウジング部分のストップ(61)とサポート(63)の間にスライドする。作動ボタン(64)はロッキング部材に接続されている。上方ハウジング部分はマウスピース(65)で終端し、そして取り外し可能な保護キャップ(66)により封じられる。
【００１７】
圧縮ばね(68)を有するばねハウジング(67)は、スナップ−フィットラグ(69)および回転軸受により上方ハウジング部分に回転可能に取り付けられる。下方ハウジング部分(70)はばねハウジング上に押される。ばねハウジング内には、霧化される液体(72)用の交換可能な貯蔵容器(71)がある。貯蔵容器はストッパー(73)により封じられ、そこを通って中空ピストンが貯蔵容器の中に突出し、その端を液体内に浸す（活性成分溶液の供給）。
メカニカルカウンター用のスピンドル(74)は、ばねハウジングの外側に配置されている。駆動ピニオン(75)は、上方ハウジング部分に面するスピンドルの端に位置する。スピンドル上にはスライダ(76)がある。
上述のネブライザは、本発明のエアロゾル製剤を霧化し、吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
【００１８】
本発明の製剤を、上述の方法（Respimat（登録商標））を使用して霧化する場合、放出される量は、吸入器のすべての作動（噴霧作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％において、所定量（この量の25％、好ましくは20％を超えない許容誤差範囲内）に相当しなければならない。好ましくは、５から30mg、より好ましくは５から20mgの製剤が、１噴霧作動あたりの所定量として供給される。
しかしながら、本発明の製剤は上述のもの以外の吸入器、例えばジェットストリーム吸入器を使用して霧化してもよい。
本発明はまた、上述した本発明の医薬製剤の１つ、およびその医薬製剤を霧化するのに適した吸入器からなる吸入用キットに関する。本発明は、好ましくは、上述した本発明の医薬製剤の１つ、および上述のRespimat（登録商標）吸入器からなる吸入用キットに関する。
以下に示す製剤の例は、本発明の対象を、具体例によって示すような組成に限定することなく、説明する。
【実施例】
【００１９】
I.製剤の例
100mlの医薬製剤は、精製水または投与用の水に、1.00g/cm3の密度で、15℃から31℃の温度において、以下を含有する：
【００２０】
0004602767.tif 000004