(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩：
【化１】
0004503176.tif 000049
［式中、Ａは飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキレン残基又はシクロプロピレン残基であり、
Ｂは水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びフェニルより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、
Ｄは水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、１個以上のハロゲン原子又はフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ1及びＲ2は、
・Ｒ1及びＲ2が水素を表わすか、或いは
・Ｒ1−とＲ2−とが一緒になって１，３−プロピレン残基を表わすか、のいずれかであり、
Ｒ4は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−又はエテニルであり、ここで、前記（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル残基は置換されていなくても１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ6は水素である］。
【請求項２】
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキレン残基又はシクロプロピレン残基であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びフェニルより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、１個以上のハロゲン原子又はフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって１，３−プロピレン残基を表わすかのいずれかであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はベンジル残基であり、
Ｒ6が水素である、請求項１記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項３】
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基又はシクロプロピレン残基であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びフェニルより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、１個以上のハロゲン原子又はフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって１，３−プロピレン残基を表わすかのいずれかであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又はベンジル残基であり、
Ｒ6が水素である、請求項１又は２記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項４】
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基又はシクロプロピレン残基であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びフェニルより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、置換されていなくてもよく、１個以上のハロゲン原子又はフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって１，３−プロピレン残基を表わすかのいずれかであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−又はベンジル残基であり、
Ｒ6が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項５】
次式III：
【化６】
0004503176.tif 000050
（ここで、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＤは請求項１〜４のいずれかに記載のように定義され、
Ｘは求核置換可能な脱離基である）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式IV：
【化７】
0004503176.tif 000051
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は請求項１〜４のいずれかに記載のように定義される）
のグアニジン又はグアニジン誘導体と反応させることを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の式Iの化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩から成る、ビトロネクチン受容体拮抗薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩から成る、骨吸収の阻害用又は骨粗鬆症の治療若しくは予防用の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、次式I：
【化８】
0004503176.tif 000002
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、Ｂ及びＤは下に示す意味を有する）
の化合物のようなチエニル置換アシルグアニジン誘導体、それらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグに関する。本発明の化合物は、価値のある製薬活性化合物である。これらはビトロネクチン受容体拮抗薬及び破骨細胞による骨吸収の阻害剤である。これらは、例えば少なくとも部分的に望ましくない度合いの骨吸収によって引き起こされる病気（例えば骨粗鬆症）の治療及び予防に好適である。本発明はさらに、チエニル置換アシルグアニジンの製造方法、それらの特に医薬中の活性成分としての使用及びそれらを含有する製薬製剤（医薬品）にも関する。
【０００２】
人間の骨は、骨吸収と骨形成とを含む一定の動的再生プロセスを受ける。これらのプロセスは、その目的を専門とするいくつかのタイプの細胞によって制御される。骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に基づく。大部分の骨障害は骨形成と骨吸収との間の平衡が乱れることに基づく。骨粗鬆症は、骨の質量が低く、骨の脆さが増大し、それによって骨折の危険性が高くなることによって特徴付けられる病気である。これは、リモデリング（再造形）プロセスの進行の間に骨吸収に対して新しい骨の形成が不足することの結果として起こる。慣用の骨粗鬆症の処置には、例えばビスホスホネート、エストロゲン、エストロゲン／プロゲステロン（ホルモン置換治療、ＨＲＴ）、エストロゲン作働薬／拮抗薬（選択的エストロゲン受容体変調剤、ＳＥＲＭ）、カルシトニン、ビタミンＤ類似体、副甲状腺ホルモン（上皮小体ホルモン）、成長ホルモン分泌促進薬又は弗化ナトリウムの投与が包含される（Jardineら、Annual Reports in Medical Chemistry、1996、31、211）。
【０００３】
活性破骨細胞は、４００μｍまでの直径を有する多核細胞であり、骨基質を除去する。活性破骨細胞は骨基質の表面に接着するようになり、それらの細胞膜と骨基質との間の領域であるいわゆる「シーリングゾーン」中に蛋白質分解酵素及び酸を分泌する。酸性環境及び前記プロテアーゼ（蛋白質分解酵素）が骨の破壊を引き起こす。本発明の化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。
【０００４】
過去の研究から、骨への破骨細胞の接着は破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御されることが示されている。インテグリンは、特に血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3及びビトロネクチン受容体αVβ3を包含する、受容体の上科である。ビトロネクチン受容体αVβ3は膜糖蛋白質であり、内皮細胞、血管平滑筋の細胞、破骨細胞及び腫瘍細胞のような多くの細胞の細胞表面上に発現する。破骨細胞膜上に発現するビトロネクチン受容体αVβ3は、骨への破骨細胞接着のプロセス及び骨吸収を制御し、かくして骨粗鬆症に寄与する。この場合のαVβ3は、トリペプチド部分Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（又はＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨唾液蛋白質及びトロンボスポンジン（thrombospondin）のような骨基質蛋白質に結合する。
【０００５】
Hortonらは、ＲＧＤペプチド及び抗ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が破骨細胞による歯の破壊及び破骨細胞の移動を阻害すると報告している（Hortonら、Exp. Cell. Res.、1991、195、368）。SatoらはJ. Cell Biol.、1990、111、1713に、組織培養における骨吸収のよく効く阻害剤として及び破骨細胞の骨への接着の阻害剤として、蛇毒からのＲＧＤ含有ペプチドであるエキスタチン（echistatin）を報告している。Fischerら（Endocrinology、1993、132、1411）は、エキスタチンが生体内で骨吸収をも阻害するということをラットにおいて示すことができた。山本ら（Endocrinology 1998、139、1411）は、エキスタチン（echistatin）が卵巣摘出されたマウス及びラットの骨損失を防止することを示した。
【０００６】
さらに、大動脈の血管平滑筋のヒト細胞上のビトロネクチン受容体αVβ3は、これらの細胞の新生内膜中への浸透を刺激し、ついには血管形成術後の再狭窄及び動脈硬化症をもたらすということが示されている（Brownら、Cardiovascular Res.、1994、28、1815）。Yueら（Pharmacology Reviews and Communications、1998、10、9）は、αVβ3拮抗薬を用いた新生内膜形成の阻害を示している。
【０００７】
Brookら（Cell、1994、79、1157）は、αVβ3に対する抗体又はαVβ3拮抗薬は血管形成の間に血管細胞の細胞消滅を誘発することによって腫瘍の収縮を引き起こすことができるということを示している。ビトロネクチン受容体αVβ3はその他のタイプの様々な癌のプログレッションにも関わりがあり、悪性黒色腫細胞中に過剰に発現する（Englemanら、Annual Reports in Medicinal Chemistry、1996、31、191）。黒色腫の浸潤はこの過剰発現と関係があった（Strackeら、Encyclopedia of Cancer、第III巻、1855、Academic Press、1997；Hillisら、Clinical Science、1996、91、639）。Carronら（Cancer Res.、1998、58、1930）は、αVβ3拮抗薬を用いた腫瘍成長の阻害及び悪性腫瘍の高カルシウム血症の阻害を報告している。
【０００８】
Friedlanderら（Science、1995、270、1500）は、抗αVβ3抗体又はαVβ3拮抗薬がラットの目におけるｂＦＧＦ誘発血管形成プロセスを阻害するということを報告している。この性質は、網膜症の処置において治療用に用いることができる。Hammesらは、環状ペプチド系αVβ3拮抗薬が網膜症の虚血モデルにおける血管形成を阻害することを示した（Nature Medicine、1996、2、529）。かくして、ビトロネクチン受容体及びそれに関係する相互作用の影響は、治療及び予防のために好適な製薬活性成分を必要とし続ける様々な病状に影響を及ぼす可能性をもたらす。
【０００９】
国際公開ＷＯ９４／１２１８１号パンフレットには置換芳香環システムが、そして国際公開ＷＯ９４／０８５７７号パンフレットには置換ヘテロ環が、フィブリノゲン受容体拮抗薬及び血小板凝集の阻害剤として記載されている。ヨーロッパ特許公開第５２８５８６号公報及び同第５２８５８７号公報には、アミノアルキル置換又はヘテロ環置換フェニルアラニン誘導体が開示され、国際公開ＷＯ９５／３２７１０号パンフレットには破骨細胞による骨吸収の阻害剤としてのアリール誘導体が開示されている。国際公開ＷＯ９６／００５７４号パンフレットにはベンゾジアゼピンが、そして国際公開ＷＯ９６／００７３０号パンフレットにはフィブリノゲン受容体拮抗薬テンプレート、特に窒素含有５員環に結合したベンゾジアゼピンが、ビトロネクチン受容体拮抗薬として記載されている。ヨーロッパ特許公開第８２０９９１号公報にはシクロアルキル誘導体が、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９８／０８０５１号の明細書（国際公開ＷＯ９８／３２４５７号パンフレット）にはカルバミン酸エステル誘導体が、そして国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／００２４２号の明細書（国際公開ＷＯ９９／４７６９３号パンフレット）にはスルホンアミドがビトロネクチン受容体拮抗薬として開示されている。国際公開ＷＯ９４／０８５７７号パンフレットには、効き目が強くて選択的に作用するフィブリノゲン受容体拮抗薬であるある種のチオフェン誘導体が開示されている。さらなる研究から、本発明のチエニル置換アシルグアニジンがビトロネクチン受容体の、及び破骨細胞による骨吸収の、特に強力な阻害剤であることが示された。
【００１０】
かくして、本発明の主題は、次式Iのすべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩、並びにそれらのプロドラッグにある：
【化９】
0004503176.tif 000003
［式中、Ａは飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキレン残基であり、ここで、前記のアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、
Ｂは水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5, ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ5, ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又はＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄは水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール又はＲ5であり、
Ｒ1及びＲ2は、
・Ｒ1及びＲ2が互いに独立的に水素又は置換されていない若しくは１種以上の残基Ｒ3で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わすか、或いは
・Ｒ1−とＲ2−とが一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基を表わす
｛このアルキレン残基は、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくても１種以上の残基Ｒ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝
か、のいずれかであり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
｛これは、置換されていなくてもよく、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ7Ｒ7a及び−Ｎ+Ｒ7Ｒ7aＲ7bＱ-
（ここで、Ｒ7、Ｒ7a及びＲ7bは互いに独立的に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール若しくは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、
Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである）
より成る群から選択される残基で置換されていてもよい｝
であるか、又は次式：
【化１０】
0004503176.tif 000004
の残基（ここで、波線はこの残基が結合する結合を示す）の１つであるか、のいずれかであり、
Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、前記（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル残基は置換されていなくても１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、また、前記アリール残基及びヘテロアリール残基は置換されていなくても１種以上の残基Ｒ3で置換されていてもよく、
Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロである］。
【００１１】
なお、式Iにおいて中央のチオフェン環に結合する２つの残基がチオフェン環の２位及び５位に結合した化合物以外に、チオフェン環上の置換パターンが異なる位置的異性体も存在する。例えば、式I中の中央のチオフェン環に結合する２つの残基の内の一方がチオフェン環の２位に結合し且つもう一方がチオフェン環の４位に結合した化合物もあり、これは、残基Ｒ4Ｏ−ＣＯ−ＣＨＢ−ＣＨＤ−ＮＨ−ＣＯ−が２位に結合し且つＲ6Ｒ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ1）−ＮＨ−ＣＯ−Ａ−が４位に結合した異性体、及びＲ6Ｒ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ1）−ＮＨ−ＣＯ−Ａ−が２位に結合し且つ残基Ｒ4Ｏ−ＣＯ−ＣＨＢ−ＣＨＤ−ＮＨ−ＣＯ−が４位に結合した異性体を包含する。さらに、例えば、式I中の中央のチオフェン環に結合する２つの残基の内の一方がチオフェン環の３位に結合し且つもう一方がチオフェン環の４位に結合した化合物もある。さらに、中央のチオフェン環が１つ又は２つのさらなる置換基、例えば同一の又は異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基及び（又は）ハロゲン原子を有する式Iの化合物及びその位置的異性体も存在する。しかし、これらは本発明の主題を構成するものではない。
【００１２】
式Iの化合物中に複数回現れることができる残基（例えばアルキル基、アルキレン基、アリール基等のような基中に存在する置換基、又はＲ3、Ｒ5等のような残基）はすべて、それぞれ互いに独立的に前記の意味を持つことができる。かかる残基はすべて、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【００１３】
アルキル残基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、飽和であっても一不飽和であっても多不飽和であってもよい。このことはまた、それらが置換基を有する場合又は別の残基の置換基として（例えばアルコキシ残基、アルコキシカルボニル残基若しくはアリールアルキル残基において）現れる場合にも適用される。同じことがアルキレン残基にも適用される。好適なアルキル残基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル及びオクタデシル（これらのすべてのアルキル残基のｎ−異性体並びに例えばイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルを包含する）がある。好ましいアルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルである。前記の一価残基に対応する二価残基、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン（＝メチルエチレン）、２，３−ブチレン（＝１，２−ジメチルエチレン）、１，４−ブチレン、１，６−ヘキシレンは、アルキレン残基（アルカンジイル残基）の例である。
【００１４】
不飽和アルキル残基は、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル若しくは３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル残基、又はエチニル、１−プロピニル若しくはプロパルギルのようなアルキニル残基である。不飽和アルキレン残基、即ちアルケニレン残基（＝アルケンジイル残基）及びアルキニレン残基（＝アルキンジイル残基）も同様に直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。アルケニレン残基の例にはビニレン、プロペニレン又は２−ブテニレンがあり、アルキニレン残基の例にはエチニレン又はプロピニレンがある。
【００１５】
シクロアルキル残基は、適切な数の炭素原子を有し且つ元の多環式炭化水素系が安定であることを条件として、単環式、二環式、三環式、四環式及び五環式であることができる。モノシクロアルキル残基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロドデシルであり、これらは置換されていなくてもよいが、１つ又は同一の若しくは異なる２つ以上の残基（例えばメチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基）で置換されていてもよい。置換モノシクロアルキル残基の例としては、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。前記の一価残基に対応する二価残基、例えば１，２−シクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘプチレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン等はシクロアルキレン残基（＝シクロアルカンジイル残基）の例である。
【００１６】
ビシクロアルキル残基、トリシクロアルキル残基、テトラシクロアルキル残基及びペンタシクロアルキル残基は、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル残基であるのが好ましい。単環式シクロアルキル残基と同様に、多環式シクロアルキル残基も置換されていなくてもよく、任意の所望の好適な位置において例えば１個以上のオキソ基及び（或いは）１つの又は２つ以上の同一の若しくは異なるハロゲン原子及び（或いは）１つの又は２つ以上の同一の若しくは異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基（例えばメチル若しくはイソプロピル、好ましくはメチル基）で置換されていてもよい。多環式シクロアルキル残基が結合される自由結合は、分子中の任意の所望の位置に配置されることができる。従って、この残基は、橋頭原子又は橋中の原子を介して結合することができる。前記自由結合はまた、任意の所望の立体化学的位置、例えばエキソ位置又はエンド位置に配置されることができる。ビシクロアルキル残基及びトリシクロアルキル残基の例には、カンファニル、ボルニル、アダマンチル（例えば１−アダマンチル及び２−アダマンチル）、カラニル、エピイソボルニル、エピボルニル、ノルボルニル及びノルピナニルがある。ペンタシクロアルキル残基の例には、クビル残基（ペンタシクロアルキル［４．２．０．０2.5．０3.8．０4.7］オクチル残基）がある。
【００１７】
ハロゲンの例は、弗素、塩素、臭素又は沃素である。
【００１８】
特に記載がない限り、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールには、５〜１４個の環炭素原子の内の１個以上が窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子に置き換えられたヘテロ環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール残基（＝（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール残基）、及び炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール基が包含される。炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール残基の例（従って（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール残基の例でもある）には、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがあり、１−ナフチル、２−ナフチル及び特にフェニルが好ましい。特に記載がない限り、アリール残基、特にフェニル残基は、置換されていなくてもよく、１個以上の残基、例えば１、２、３、４若しくは５個の同一又は異なる残基、好ましくは１、２若しくは３個の残基で置換されていてもよい。特に、アリール基は、特に記載がない限り、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ（特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ）、ハロゲン（例えば弗素、塩素及び臭素）、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル並びにベンジルオキシより成る群から選択される同一の又は異なる残基で置換されていることができる。一般的にニトロ基は、本発明に従う式Iの化合物中の置換基として２個まで存在することができる。
【００１９】
一置換フェニル残基において、置換基は２位、３位又は４位に配置させることができ、３位及び４位が好ましい。フェニルが二置換されている場合、置換基は２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位又は３，５位にあることができる。三置換フェニル残基においては、これら置換基が２，３，４位、２，３，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位又は３，４，５位にあることができる。
【００２０】
炭素環式系に加えて、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール残基はまた、対応する環状炭化水素系の１、２、３、４又は５個の環炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた単環式又は多環式芳香環系であることもできるが、但し、得られる芳香族ヘテロ環式系が安定であることを条件とする。かくして、かかるヘテロ環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール残基中には、１〜５個の環原子がヘテロ原子であり且つその他が炭素原子である５〜１４個の環原子が存在する。これらヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。特に、これらヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄より成る群から選択される。かかるヘテロ環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール残基（＝（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール残基）の例（従って（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール残基の例でもある）には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル若しくは４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル、又はこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合若しくはシクロヘプタ縮合誘導体がある。特に記載がない限り、炭素環式アリール残基上の置換基に関する前記の説明はヘテロアリール残基にも適用される。かくして、ヘテロアリール残基は、置換されていなくてもよく、すべての所望の位置において１個以上の置換基、例えば１、２、３、４若しくは５個の同一の若しくは異なる置換基、特に炭素環式アリール系上の置換基として上に列挙した置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
これらのヘテロアリール残基の群の中では、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から選択される１、２又は３個の同一の又は異なる環ヘテロ原子（特に１又は２個の環ヘテロ原子）を含有する単環式又は二環式芳香環系（これらは置換されていなくてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、弗素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルより成る群から選択される１、２若しくは３個の同一の若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）が好ましい。特に好ましいヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子（特に１又は２個のヘテロ原子）を有する単環式又は二環式芳香族５員〜１０員環系（これらは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキシより成る群から選択される１個の置換基又は２個の同一の若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）である。
【００２２】
式Iの化合物中に存在する光学活性炭素原子は、互いに独立的にＲ配置又はＳ配置を有することができる。式Iの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形、又はエナンチオマー混合物の形（例えばラセミ体の形）若しくはジアステレオマー混合物の形で存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマー混合物並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマー混合物に関する。本発明は、式Iの２種以上の立体異性体の混合物及び混合物中の立体異性体のすべての比を含む。シクロアルキル残基又はシクロアルキレン残基のような環系（置換基又は自由結合の相対位置、例えばシクロアルキレン残基中の２個の自由結合の相対位置が通常それぞれｔｒａｎｓ配置又はｃｉｓ配置と呼ばれるもの）については、本発明は、ｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体並びにｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体とのすべての比の混合物を含む。式Iの化合物中の二重結合は、独立的にＥ配置又はＺ配置を有することができる。Ｅ／Ｚ異性のそれぞれの発現に関しては、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両方並びにすべての比のＥ／Ｚ混合物を含む。本発明はまた、式Iの化合物のすべての互変異性形態をも含み、例えば、式Iに示した形に加えて、アシルグアニジン単位が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ1）−ＮＲ2Ｒ6基として存在する形及び移動性水素原子の様々な位置によって互いに異なるその他のすべての形も含む。所望ならば、個々の立体異性体は、立体異性体の混合物から当業者に周知の慣用の分離技術によって得ることができ、また、立体化学的に一様の出発物質を用いることによって若しくは立体選択的合成を用いることによって得ることもできる。ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体及びＥ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用的な分割方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィー又は誘導体の結晶化によって、２つのエナンチオマーに分離することができる。
【００２３】
式Iの化合物の生理学上許容できる塩は、特に、無毒性の生理学上利用可能な塩又は製薬上利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシル基を含有する式Iの化合物のこのような塩には、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩）並びに生理学上許容できる第四級アンモニウムイオンとの塩並びにアンモニア及び生理学上許容できる有機アミン（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）との酸付加塩がある。塩基性基を含有する式Iの化合物は、酸付加塩、例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸のような無機酸又は酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸及びスルホン酸との酸付加塩を形成する。塩基性基及び酸性基（例えばグアニジノ基及びカルボキシル基）を含有する式Iの化合物はツヴィッターイオン（双性イオン）（ベタイン）として存在することができ、これらも同様に本発明の主題である。
【００２４】
Ｒ4が正電荷を帯びたアンモニウム基を置換基として有するアルキル残基である場合に式Iの化合物中に含有される生理学上許容できるアニオンＱ-は、特に、無毒性の生理学上利用可能な又は製薬上利用可能な無機又は有機酸の一価アニオン又は多価アニオン同等物、例えば前記の酸付加塩の形成にとって好適な酸の内の１つのアニオン又はアニオン同等物である。かくして、Ｑ-は例えば塩化物アニオン、硫酸アニオン、燐酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、安息香酸アニオン、マレイン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン又はｐ−トルエンスルホン酸アニオンのようなアニオン（又はアニオン同等物）であることができる。
【００２５】
式Iの化合物の塩は、当業者に周知の慣用の方法によって、例えば式Iの化合物を溶剤若しくは分散剤中で無機若しくは有機酸若しくは塩基と一緒にすることによって、又は別の塩からカチオン交換若しくはアニオン交換によって、得ることができる。本発明はまた、生理学上の許容性が低いために医薬中に用いるのに直接的には適さないが例えば式Iの化合物の化学的変性を実施するための中間体として又は生理学上許容できる塩の製造のための出発物質としては好適である式Iの化合物のすべての塩をも包含する。
【００２６】
本発明はさらに、式Iの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアルコール付加物、並びに式Iの化合物の誘導体、例えばエステル、プロドラッグ及びその他の生理学上許容できる誘導体、並びに式Iの化合物の活性代謝物質をも包含する。本発明は特に生理学的条件下において式Iの化合物に転化させることができる式Iの化合物のプロドラッグに関する。式Iの化合物についての好適なプロドラッグ、即ち所望の態様において改善される性質を有する式Iの化合物の化学的に変性された誘導体は、当業者に周知である。プロドラッグに関するもっと詳細な情報は、例えばFleisherら、Advanced Drug Delivery Reviews、19、(1996)、115〜130；Design of Prodrugs、H. Bundgaard編集、Elsevier、1985；H. Bundgaard、Drugs of the Future、16、(1991)、443；Saulnierら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、4、(1994)、1985；Safadiら、Pharmaceutical Res.、10、(1993)、1350に見出される。式Iの化合物についての好適なプロドラッグは特に、カルボン酸基（特に基ＣＯＯＲ4中のＲ4が水素である場合に存在するＣＯＯＨ基）のエステルプロドラッグ、並びにアミノ基及び特にグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグ又はカルバメートプロドラッグにおいては、アミノ基又はグアニジノ基のような基中の窒素原子に結合した水素原子が１回以上、例えば１回又は２回、アシル基又はカルバメート基で置換される。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグについての好適なアシル基及びカルバメート基は、例えば基Ｒ10−ＣＯ−及びＲ11−Ｏ−ＣＯ−である：
｛ここで、Ｒ10は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール
（その中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられていてよい）
又は（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−
（そのアリール部分中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられていてよい）
であり、
Ｒ11はＲ10について示した意味の内の水素以外のものを有する｝。
【００２７】
式I中の基Ａは、例えば残基−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８又は９である）であることができ、これは置換されていなくてもよく、基Ａについて一般的に前記したように置換されていてもよい。基Ａが表わす（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキレン残基の例には、１，２−シクロプロピレン又は１，２−シクロブチレンがあり、これらは置換されていなくても前記のように置換されていてもよい。Ａが表わすアルキレン又はシクロアルキレン残基が置換されている場合、これは１個又は２個の置換基で置換されているのが好ましい。基Ａは、飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキレン残基、例えば残基−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは１、２、３、４若しくは５である）、又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基（ここで、このアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよい）であるのが好ましい。特に好ましいＡは、飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基、例えば残基−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは１、２若しくは３である）、又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基（ここで、このアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ、置換されていなくてもよく、弗素、塩素、臭素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよい）である。特に好ましいＡは、非置換（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン基、例えば−ＣＨ2−基、−ＣＨ2−ＣＨ2−基又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−基である。
【００２８】
特に記載がない限り、基Ｂ中に存在するアリール残基およびへテロアリール残基は、置換されていなくてもよく、一般的にアリール残基及びヘテロアリール残基について詳細に前記したような１種以上の置換基で置換されていてもよい。基Ｂ中に存在する（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル基が１種以上のハロゲン原子で置換されている場合、これは１、２、３、４、５、６又は７個の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されているのが好ましく、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子で置換されているのが特に好ましい。これらのハロゲン原子は、任意の所望の位置に存在することができる。（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル基中の置換基として現れる好ましいハロゲン原子は、弗素及び塩素である。基Ｂは、水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、アルキル基は置換されていなくてもよく、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであるのが好ましい。Ｄが（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール又はＲ5である場合には、基Ｂは水素であるのが特に好ましい。Ｄが水素である場合には、基Ｂが水素以外の基であるのが特に好ましい。Ｄが水素である場合、基Ｂは−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、アルキル基は置換されていなくてもよく、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール及び−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールより成る群から選択される基であるのが特に好ましい。
【００２９】
特に記載がない限り、基Ｄ中に存在するアリール残基及びヘテロアリール残基は、置換されていなくてもよく、一般的にアリール残基及びヘテロアリール残基について詳細に前記した１種以上の置換基で置換されていてもよい。Ｂが水素である場合には、基Ｄは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール又はＲ5であるのが好ましく、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであるのが特に好ましい。Ｂが水素以外の基である場合には、基Ｄは水素であるのが好ましい。
【００３０】
Ｒ1及び（又は）Ｒ2が表わすアルキル残基が置換されている場合、これらは互いに独立的に残基Ｒ3で一置換又は二置換（特に一置換）されているのが好ましく、二置換されている場合にはこれらＲ3残基は同一であっても異なっていてもよい。残基Ｒ1及びＲ2が一緒になって置換されたアルキレン残基を表わす場合、このアルキレン残基は１、２、３又は４個の同一の又は異なる置換基で置換されているのが好ましい。Ｒ1及びＲ2が一緒になって表わすアルキレン残基の例には、残基−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは２、３、４、５、６、７、８又は９である）があり、これは置換されていなくてもよく、前記のように置換されていてもよい。
【００３１】
２個の残基Ｒ1及びＲ2が一緒になって二価飽和又は不飽和（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基を表わす場合、これら２つの残基は、それらが結合した２個の窒素原子及びこれら２個の窒素原子が結合したグアニジノ基の中央の炭素原子と一緒になって、２位において基Ａ−ＣＯ−ＮＨ中の窒素原子に結合した単環式１，３−ジアザヘテロ環を形成する。この１，３−ジアザヘテロ環は、（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基中及び（又は）ジアザヘテロ環の一部を構成するグアニジノの窒素原子上を前記のように置換されていてもよい。かかる１，３−ジアザヘテロ環の残基の例には、２−イミダゾリル残基、４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル残基、１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル残基又は４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル残基がある。（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合に５員〜７員環が縮合する場合、２つの残基Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した２個の窒素原子及びこれら２個の窒素原子が結合したグアニジノ基の中央の炭素原子と一緒になって、基Ａ−ＣＯ−ＮＨ中の窒素原子に結合した二環式１，３−ジアザヘテロ環を形成し、この環は前記のように置換されていてもよい。縮合５員〜７員環は、飽和であっても一不飽和であっても二不飽和であっても芳香族環であってもよい。かくして、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘプタン環又はベンゼン環が（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合に縮合することができる。基−Ｃ（＝ＮＲ1）−ＮＲ2Ｒ6が表わすことができ且つ基Ａ−ＣＯ−ＮＨ中の窒素原子に結合することができるこのような二環式ヘテロ環の残基の例には、１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジアザペンタレン−２−イル残基、１Ｈ−２−ベンゾイミダゾリル残基、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル残基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル残基、４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル残基又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル残基がある。Ｒ1及びＲ2が一緒になって表わすアルキレン基中の炭素−炭素結合に縮合した炭素環式又はヘテロ環式環が置換されている場合、これは１個の又は２個の同一の若しくは異なる残基Ｒ3で置換されているのが好ましい。
【００３２】
残基Ｒ1及びＲ2は、水素を表わすか又は一緒になって飽和若しくは不飽和（特に飽和）二価（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン残基、特に（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン残基、特に（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン残基
｛これらアルキレン残基は、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１個の残基又は２個の同一の若しくは異なる残基（特に１個の残基）で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3（特に１若しくは２個の残基Ｒ3）で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝
を表わすかのいずれかであるのが好ましい。残基Ｒ1及びＲ2は水素を表わすか又は一緒になって残基−(ＣＨ2)p−
（ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、特に好ましくは２若しくは３である）
｛この基は、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１〜４個の残基、特に１個の残基又は２個の同一の若しくは異なる残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3（特に１若しくは２個の残基Ｒ3）で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記の残基−(ＣＨ2)p−中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝
を表わすかのいずれかであるのが特に好ましい。Ｒ1及びＲ2は、共に水素であるか又はＲ1とがＲ2とが一緒になって１，２−エチレン残基−ＣＨ2−ＣＨ2−若しくは１，３−プロピレン残基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を表わすかのいずれかであるのが特に好ましい。
【００３３】
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであるのが好ましい。
【００３４】
Ｒ4は、水素又は置換若しくは非置換（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるのが好ましく、水素又は置換されていない若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−及び−ＮＲ7Ｒ7a
（ここで、Ｒ7及びＲ7aは互いに独立的に水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）
より成る群から選択される残基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるのが特に好ましい。Ｒ4は、水素又は置換若しくは非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるのが特に好ましく、水素又は置換されていない若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−及び−ＮＲ7Ｒ7a
（ここで、Ｒ7及びＲ7aは互いに独立的に水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）
より成る群から選択される残基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるのがさらに好ましく、水素又は非置換（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるのがさらにより一層好ましい。
【００３５】
Ｒ5が表わす（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−残基又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−残基においてアリール残基又はヘテロアリール残基が置換されている場合、これは１個の又は２個若しくは３個の同一の若しくは異なる置換基Ｒ3で置換されているのが好ましい。ＳＯ2基に結合していない基Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−又は次式II：
【化１１】
0004503176.tif 000005
（ここで、残基Ｒ3は同一であっても異なっていてもよく、フェニル残基の任意の所望の位置に配置されることができ、
ｑは０、１又は２、好ましくは０又は１であり、特に好ましくは０である）
の残基であるのが好ましい。かかる基Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−又は前記式IIにおいてｑが０若しくは１である残基であるのが特に好ましい。かかる基Ｒ5は、（Ｃ9〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（例えばアダマンチルメチル−）又は式IIにおいてｑが０若しくは１である残基であるのがさらに特に好ましい。後者の場合、基Ｒ5は非置換ベンジル残基又はｏ位、ｍ位若しくはｐ位において残基Ｒ3で一置換されたベンジル残基である。ＳＯ2基に結合した基Ｒ5、即ち基−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5中の基Ｒ5は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（このアルキル基は置換されていなくてもよく、１種以上のハロゲンで置換されていてもよい）であり、特に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、さらに特に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル（これらのアルキル基は置換されていなくてもよく、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）である。
【００３６】
Ｒ6は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であるのが好ましく、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であるのが特に好ましく、特に水素であるのが好ましい。
【００３７】
式Iの好ましい化合物は、式Iの化合物の一般的定義において規定された１つ以上の残基が好ましい意味を持つ化合物であり、特にかかる好ましい意味又は特定的な明示的意味のすべての可能な組合せが本発明の主題である。好ましい化合物は、例えば、式IにおいてＲ1及びＲ2が共に水素であるか又はＲ1とＲ2とが一緒になって二価残基１，２−エチレン及び１，３−プロピレンの内の一方であり且つＲ6が水素である化合物である。また、すべての好ましい化合物について、すべてのそれらの立体異性体形及びそれらのすべての比の混合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩並びにそれらのプロドラッグも本発明に含まれる。
【００３８】
式Iの特に好ましい化合物は、
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基（ここで、これらのアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよい）であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール又はＲ5であり、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン残基を表わすかのいずれかであり、
この（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン残基が、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここで、このアルキルは、置換されていなくてもよく、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−及びＮＲ7Ｒ7a
（ここで、Ｒ7及びＲ7aは互いに独立的に水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
より成る群から選択される残基で置換されていてもよく、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又は次式II：
【化１２】
0004503176.tif 000006
（ここで、ｑは０又は１であり、
残基Ｒ3はフェニル残基のどの位置に配置されていてもよい）
の残基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、
すべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩並びにそれらのプロドラッグである。
【００３９】
式Iの特に好ましい化合物は、
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基（ここで、これらのアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ置換されていなくてもよく、弗素、塩素、臭素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよい）であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン残基を表わすかのいずれかであり、
この（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン残基が、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種若しくは２種の残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもでき、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は次式II：
【化１３】
0004503176.tif 000007
（ここで、ｑは０又は１であり、
残基Ｒ3はフェニル残基のどの位置に配置されていてもよい）
の残基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、
すべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩並びにそれらのプロドラッグである。
【００４０】
式Iのさらに特に好ましい化合物は、
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキレン残基（ここで、これらのアルキレン残基及びシクロアルキレン残基は非置換である）であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル（ここで、このアルキル基は置換されていなくても１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｒ1及びＲ2が水素であるか又は一緒になって非置換の飽和若しくは不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン残基を表わすかのいずれかであり、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、
Ｒ4が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−又は次式II：
【化１４】
0004503176.tif 000008
（ここで、ｑは０又は１であり、
残基Ｒ3はフェニル残基のどの位置に配置されていてもよい）
の残基であり、
Ｒ6が水素又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、
すべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩、並びにそれらのプロドラッグである。
【００４１】
基Ｂが結合した炭素原子がキラルである場合、式Iの好ましい化合物はさらに、基Ｂが結合した炭素原子がＳ配置を有する化合物（特にＤが水素である式Iの化合物）である。さらに、基Ｄが結合した炭素原子がキラルである場合、式Iの好ましい化合物は、基Ｄが結合した炭素原子がＳ配置を有する化合物（特にＢが水素である式Iの化合物）である。
【００４２】
式Iの化合物の特定的な群は、式Iにおいて
Ａが飽和又は不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキレン残基又は二価（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキレン残基（ここで、これらのアルキレン残基及びシクロアルキレン残基はそれぞれ置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよい）であり、
Ｂが水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5, ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ5, ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール又はＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
Ｄが水素、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール又はＲ5であり、
Ｒ1及びＲ2が、
・Ｒ1及びＲ2が互いに独立的に水素又は置換されていない若しくは１種以上の残基Ｒ3で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わすか、或いは
・Ｒ1−とＲ2−とが一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基を表わす
｛このアルキレン残基は、置換されていなくてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される１種以上の残基で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくても１種以上の残基Ｒ3で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン残基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝
か、のいずれかであり、
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、ニトロ又はアミノであり、
Ｒ4が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
｛これは、置換されていなくてもよく、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ7Ｒ7a及び−Ｎ+Ｒ7Ｒ7aＲ7bＱ-
（ここで、Ｒ7、Ｒ7a及びＲ7bは互いに独立的に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール若しくは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、
Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである）
より成る群から選択される残基で置換されていてもよい｝
であるか、又は次式：
【化１５】
0004503176.tif 000009
の残基（ここで、波線はこの残基が結合する結合を示す）の１つであるか、のいずれかであり、
Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−又は（Ｃ5〜Ｃ14）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−であり、ここで、前記アリール残基及びヘテロアリール残基は置換されていなくても１種以上の残基Ｒ3で置換されていてもよく、
Ｒ6が水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロである、
すべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩、並びにそれらのプロドラッグによって構成される。
【００４３】
本発明はまた、式Iの化合物の製造方法にも関する。この化合物は一般的に、例えば収束性合成において、式Iから逆行合成的に誘導することができる２個以上のフラグメントを結合させることによって製造することができる。式Iの化合物の製造においては、合成の過程で、それぞれの合成工程において望ましくない反応若しくは副反応をもたらすことがある官能基を後に所望の官能基に転化される前駆体の形で導入するか、又は合成上の問題に適した保護基方策を用いることによって官能基を一時的に保護するか、のいずれかが一般的に有利であったり必要であったりすることがある。かかる方策は当業者によく知られている（例えばGreens及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Willey、1991を参照されたい）。
【００４４】
かくして、式Iの化合物は、例えば、次式III：
【化１６】
0004503176.tif 000010
｛ここで、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＤは式Iについて前記したように定義され、また、官能基は後に式Iの化合物中に存在する基に転化される前駆体の基の形又は保護された形で存在することもでき、
Ｘは求核置換可能な脱離基（その例は後記する）である｝
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体をそれ自体周知の態様で次式IV：
【化１７】
0004503176.tif 000011
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は式Iについて前記したように定義され、また、官能基は後に式Iの化合物中に存在する基に転化される前駆体の基の形又は保護された形で存在することもできる）
のグアニジン又はグアニジン誘導体と結合させることによって調製することができる。例えば、式IIIの化合物中の基Ｒ4は、式Iについて与えられた意味に加えて、カルボン酸保護基を表わすこともでき、この保護基は、式IIIの化合物と式IVの化合物との縮合の後に式IにおいてＲ4が水素である化合物を得るために除去される。同様に、例えば前記の縮合反応は、式IIIにおいてＢが基ＮＨ−ＰＧである化合物を用いて達成することもでき、ここで、前記ＰＧはアミノ保護基であり、縮合反応の後に除去されて遊離のアミノ基ＮＨ2を与え、このアミノ基は次いで例えばスルホニル化することによって、又は標準的な手順によりカルバメート基、アミド基若しくは尿素基に転化させることによって、所望の目標の基に転化される。前駆体基の例には、後にアミノ基に転化させることができるニトロ基、又はアミノメチル基若しくはカルボン酸基に転化させることができるシアノ基がある。
【００４５】
式IVの遊離のグアニジンに加えて、グアニジニウム塩も式IIIの化合物との反応において用いることができる。この場合、遊離のグアニジンはそれらの塩からその場で調製することもでき、別工程で標準的な手順に従って塩基を用いて調製することもできる。
【００４６】
式III中の基ＣＯＸは、カルボン酸基ＣＯＯＨ又は活性化されたカルボン酸誘導体であるのが好ましい。Ｘは、例えばヒドロキシル、ハロゲン（特に塩素若しくは臭素）、アルコキシ（好ましくはメトキシ若しくはエトキシ）、アリールオキシ（例えばフェノキシ若しくはペンタフルオルフェノキシ）、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ又は窒素原子によって結合した窒素ヘテロ環の残基、特にアゾールの残基、例えば１−イミダゾリルであることができる。さらに、活性化酸誘導体は混合酸無水物であることができ、即ちＸは例えば（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシであることができる。
【００４７】
Ｘがヒドロキシルである場合、即ち式IVのグアニジンをカルボン酸と反応させる場合、このカルボン酸は便宜上最初に活性化される。この活性化は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）又はＯ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩（ＴＯＴＵ）｛Konigら、Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990（Giralt、Andreu編集）、Escom、Leiden 1991、143頁｝又はその他のペプチド化学において慣用的な活性化用試薬を用いて実施することができる。
【００４８】
式IIIの活性化カルボン酸誘導体と式IVのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体周知の態様で、プロトン系又は非プロトン系極性（しかし不活性）有機溶媒中で実施するのが好ましい。この場合、例えばメチルエステル（Ｘ＝メトキシ）又はエチルエステル（Ｘ＝エトキシ）とグアニジン（誘導体）との反応においては、メタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが０℃〜これら溶媒の沸点までの温度において好適であると認められている。ＣＯＸタイプの化合物と塩を含有しないグアニジンとの反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキソランのような非プロトン系不活性溶媒中で、例えばカリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドのような塩基を適宜添加して実施するのが有利である。しかしながら、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いる場合には、式IIの化合物とグアニジンとの反応における溶媒として水を用いることもできる。Ｘが塩素である場合、この反応は、生じるハロゲン化水素酸と結合させるために、酸スカベンジャー（例えば追加の塩基）を添加し又は過剰のグアニジン（誘導体）の存在下で、実施するのが有利である。反応混合物はまとめ上げられ、所望ならば次いで反応生成物を当業者によく知られている慣用的な方法によって精製する。
【００４９】
式III及びIVのの出発化合物から得られる生成物中に随意に依然として存在する保護基は次いで標準的な方法によって除去される。例えばｔ−ブチルエステル基はトリフルオル酢酸で処理することによってカルボン酸基に転化させることができ、ベンジル基は水素化によって取り除くことができ、フルオレニルメトキシカルボニル基は第２アミンによって取り除くことができる。所望ならば次いで標準的な方法によってさらなる反応、例えばアシル化反応を実施することができ、生理学上許容できる塩又はプロドラッグへの転化を既知の方法によって実施することができる。
【００５０】
式Iのアシルグアニジン誘導体を与えるために結合される式III及びIVの出発化合物は、商品として入手することもでき、文献に記載された方法によって又はその類似形によって調製することもできる。式IIIの出発化合物を調製するための合成方法を例として反応式１に図示するが、本発明はこの合成やこれら出発成分に限定されるものではない。示された合成に対して本発明に従う別の化合物の調製に必要な変更を行なうことは当業者に何ら問題をもたらさない。
【００５１】
【化１８】
0004503176.tif 000012
【００５２】
式IIIの化合物の合成は、例えば式V（ここで、Ｒ21は例えば水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル又はカルボン酸保護基である）のブロムチオフェンカルボン酸又はその誘導体から出発することができる。式Vの化合物は、例えばパラジウム錯体のような遷移金属触媒の存在下で式VI（ここで、Ｒ22は例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであることができる）のα，β−不飽和カルボン酸誘導体と結合させることができる。式VI及び式VII中のＲ31及びＲ32は、水素若しくは式Iの化合物中の基Ａが表わすアルキレン基中に存在することができる炭素置換基であることもでき、また、Ｒ31及びＲ32はそれらが結合している２個の炭素原子と一緒になってシクロアルケン環を形成することもでき、ここで、Ｒ31及びＲ32中に存在する官能基もまた保護された形又は前駆体基の形で存在することができる。式VIIの化合物をもたらすこのような結合反応は、式IIIの化合物の合成についてこの項に挙げた任意のその他の反応と正に同じように、文献及び（又は）実験の項にに広範に記載された条件下で実施することができる。得られる式VIIの化合物は、さらなる変性を為さなくても、すでに、式XIII（下を見よ）のアミノ酸誘導体と反応させることによって式XIVの化合物を与える化合物であることもある。しかしながら、式XIIIの化合物と反応させる前に式VIIの化合物を最初に１つ以上の反応工程で基ＣＯＯＲ21及び（若しくは）ＣＯＯＲ22並びに（又は）ＣＲ31＝ＣＲ32部分において変性させることもできる。例えば、エステル基を開裂させてカルボン酸基を与えることもでき、活性化カルボン酸誘導体を調製することもできる。ＣＲ31＝ＣＲ32部分中の二重結合は、例えば接触水素化によって変性して単結合を与えることもでき、また、ジアゾアルカン、硫黄イリド若しくは沃化メチレンのようなカルベン移動剤を用いたシクロプロパン化によって変性してシクロプロパン化合物を与えることもできる。かかる変性の後に、式XIIの化合物が得られ、ここで基Ｘ1は求核置換可能な脱離基である。式IIIの化合物中の基Ｘに関する上記の説明はすべて、式XIIの化合物中の基Ｘ1にも適用される。基Ｒ25は例えば水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンジル又はカルボン酸保護基である。基Ａ1は式Iの化合物中の基Ａのように定義され、また、所望の基Ａに変化させることができる基Ａの前駆体基であることもでき、また、保護された形の官能基を含有することもできる。
【００５３】
式IIIの化合物への別の合成経路としては、式VIIIの保護されたチオフェンアルデヒドが出発物質として用いられるものがある。式VIIIにおいて基Ｒ33及びＲ34は、例えばアルコキシ基若しくはジアルキルアミノ基であるか、又はＲ33及びＲ34がそれらが結合しているＣＨ基と一緒になって例えば１，３−ジオキソラン環、ペルヒドロ−１，３−ジオキサン環、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルイミダゾリジン環、Ｎ−アルキル−１，３−オキサゾリジン環若しくはＮ−アルキルペルヒドロ−１，３−オキサジン環のようなヘテロ環を形成するかのいずれかであり、これらヘテロ環はすべてアルキル基のようなさらなる置換基を有することができ、ここでアルキル基は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるのが好ましい。式VIIIの化合物は、例えばブチルリチウムのような有機リチウム化合物を用いたメタレーション（金属化）の後に、カルボン酸官能基を導入する試薬、例えば式Ｏ(ＣＯＯＲ23)2のジカルボン酸エステル又は式ＣｌＣＯＯＲ23（ここで、Ｒ23は例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又はベンジルである）のクロルギ酸エステルとの反応に付される。最初の反応生成物中の保護されたアルデヒド基は、脱保護されることによって式IXのホルミルチオフェンカルボン酸誘導体を与え、ここで、基Ｒ23は式XIにおけるのと同様に例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又はベンジルである。式IXの化合物中のアルデヒド官能基は、次いで標準的なオレフィン化条件下で式Xの好適な化合物と反応させることによってオレフィンに転化される。さらに、式IXのアルデヒドはまた、式I中のＡがＣ1−アルキレン（即ちメチレン基）である本発明の化合物の調製のための好適な出発物質でもある。このような｛式I中のＡがＣ1−アルキレン（即ちメチレン基）である本発明の化合物｝化合物を調製するためには、アルデヒド官能基を例えば還元してヒドロキシメチル基にし、これをメシル化又はトシル化によって活性化した後にＣＨ2−ＣＮ基に転化させることができ、このＣＮ基は次いでカルボン酸又はそのエステルに転化させることができる。
【００５４】
式Xの化合物の例には、マロン酸誘導体又はホスホン酸エステル若しくはホスホニウム塩のような燐化合物がある。マロン酸誘導体の場合、式X中の基Ｒ35はカルボン酸基（又はその塩）であり、Ｒ36は水素であり、Ａ0は直接結合であり、Ｒ24は例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである。燐化合物の場合、式X中の基Ｒ35は陰の対イオンを有する陽電荷を帯びたホスホニウム塩の基、例えば対イオンとしてクロリド、ブロミド若しくはヨージドを有するトリフェニルホスホニウム基であることができ、また、基Ｒ35はホスホン酸エステル基、例えば式(Ｃ2Ｈ5Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−のジエチルホスホネート基であることもできる。式Xの燐化合物において、基Ｒ36は水素又は式Iの化合物中の基Ａを表わすアルキレン基中に存在することができる炭素置換基であり、基Ｒ24は例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又はベンジルである。式Xの燐化合物中の基Ａ0は、直接結合又は飽和若しくは不飽和二価（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキレン残基である。式IX及びXの化合物について与えた定義は式XIの化合物にも適用される。
【００５５】
式IXの化合物と式Xの化合物との縮合は、標準的な条件下で実施することができる。式Xの化合物がマロン酸エステル塩である場合、この成分は例えばピリジン及びピペリジンの存在下で反応させることができる。式Xの化合物がホスホニウム塩又はホスホン酸エステルである場合には、通常はこれを、Wittig反応又はWittig Horner反応において適用される慣用の手順に従って、最初に例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシド又は別のアルカリ金属アルコラートのような好適な塩基で脱プロトンしてそれぞれホスホラン又はホスホン酸エステルの金属塩にし、次いで式IXのアルデヒドと反応させる。得られる式XIの化合物は、式VIIの化合物と同様に、さらなる変性を為さなくても、すでに、式XIIIのアミノ酸誘導体と反応させることによって式XIVの化合物を与える化合物であることもある。しかしながら、式XIIIの化合物と反応させる前に式XIの化合物を最初に１つ以上の反応工程で、例えばエステル基を開裂させ且つ（又は）活性化カルボン酸誘導体を調製し且つ（又は）接触水素化若しくはシクロプロパン化によって二重結合を変性させることによって、基ＣＯＯＲ23及び（若しくは）ＣＯＯＲ24並びに（又は）ＣＨ＝ＣＲ36部分並びに（又は）基Ａ0において変性させることもできる。カルボン酸基を与えることもでき、活性化カルボン酸誘導体を調製することもできる。かかる変性の後に、残基がすでに前記した意味を持つ式XIIの化合物が得られる。
【００５６】
式XIIIの化合物及び式XIVの化合物において、残基Ｒ26、Ｂ1及びＤ1はそれぞれ式Iの化合物における残基Ｒ4、Ｂ及びＤの意味を有するが、それらの中の官能基は前駆体の形又は保護された形で存在することもできる。式Iの所望の目的化合物中の基Ｂが水素を表わす場合、式XIIIの対応する出発化合物は３−アミノプロピオン酸誘導体である。目的化合物中の基Ｂが置換されたアミノ基である場合、式XIIIの対応する出発化合物は２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体である。式XII中のＸ1がヒドロキシルである場合、式XIIIのプロピオン酸誘導体中のＮＨ2基と式XIIの化合物中のＣＯＸ1基との縮合は、式III及びIVの化合物の縮合について前記したのと同様に、例えばＴＯＴＵ又は別の慣用のカルボン酸活性化剤の存在下で実施することができ、この場合、前記の説明はこの反応にも対応して適用される。得られる式XIVの縮合生成物は、さらなる変性を為さなくても、すでに、式IVのグアニジン（誘導体）と反応する化合物であることもある。このような場合、式XIVの化合物は式IIIの化合物でもある。しかしながら、式IVの化合物と反応させる前に式XIVの化合物を最初に１つ以上の反応工程で基ＣＯＯＲ25及び（若しくは）ＣＯＯＲ26並びに（又は）基Ａ1若しくはＢ1のようなさらなる基において変性させることもできる。例えば、基ＣＯＯＲ25が表わすエステル基を開裂させてカルボン酸基にすることもでき、また、活性化カルボン酸誘導体を調製することもできる。基Ａ1中に存在する二重結合は、例えば接触水素化によって変性して単結合にすることもでき、上に概説したようにシクロプロパン化によって変性することもできる。かかる変性の後に、式IIIの化合物が得られる。
【００５７】
かくして、前記の合成から得られた式XIVの化合物中の基ＣＯＯＲ25が活性化カルボン酸誘導体である場合、式XIVの化合物は式IVの化合物と直接反応させることができる。式XIVの化合物中の基ＣＯＯＲ25がエステル基であり、この化合物を式IVの化合物と直接反応させることが予定されない場合には、このエステル基を最初に標準的条件下で開裂させて対応するカルボン酸にし、次いでこれをその場で例えばＴＯＴＵ若しくはＤＣＣｌによって活性化させた後又は活性化カルボン酸誘導体に転化させた後に式IVのグアニジンと反応させることもできる。活性化酸誘導体として例えばカルボン酸クロリド（式IIIにおいてＸ＝Ｃｌ）を調製することが意図される場合、これは例えば塩化チエニルを用いて実施することができる。カルボン酸から例えばメチルエステル（Ｘ＝メトキシ）を調製することが意図される場合、これはメタノール中の塩化水素ガスで処理することによって実施することができる。別の活性化酸誘導体は、カルボン酸クロリドから、又はそれらの元となるカルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）から直接、それ自体周知の態様で調製することができ、例えば酸をカルボニルジイミダゾールで処理することによってイミダゾリド（Ｘ＝１−イミダゾリル）が得られ｛Staab、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1、351-367（1962）を参照されたい｝、また、例えば不活性溶媒中でトリエチルアミンのようなアミンの存在下において塩化トシルと反応させることによって又はクロルギ酸エチルのようなクロルギ酸エステルと反応させることによって混合酸無水物が得られる。活性化カルボン酸誘導体を調製するための数多くの好適な方法が、J. March、Advanced Organic Chemistry、第３版、John Wiley & Sons、1985、第350頁に出典文献の詳細と共に示されている。
【００５８】
式Iの化合物は価値のある製薬活性成分であり、例えば骨障害、腫瘍の病気又は心臓血管の障害の治療及び予防に好適である。式Iの化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特に人間に、治療又は予防用の医薬として投与することができる。これらは、それら単独で、互いの混合物状で、又は製薬製剤（製薬組成物）の形で、投与することができる。この製薬製剤は、慣用の製薬上許容できる担体及び（若しくは）添加剤に加えて、効き目のある薬量の少なくとも１種の式Iの化合物及び（若しくは）その生理学上許容できる塩及び（若しくは）そのプロドラッグを活性成分として含有する、経腸若しくは非経口投与を可能にするものである。
【００５９】
従って、本発明はまた、医薬として用いるための式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグにも関し、また、前記の又は後記の病気の治療及び予防、例えば骨障害又は腫瘍の病気の治療及び予防用の医薬の製造のための式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグの使用にも関し、また、これらの病気の治療及び予防における式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグの使用にも関する。本発明はさらに、効き目のある量の少なくとも１種の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプロドラッグを慣用の製薬上許容できる担体と共に含有する製薬製剤又は製薬組成物に関する。
【００６０】
これら医薬は、例えば丸薬、錠剤、ラッカー光沢錠剤、被覆錠剤、顆粒、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁液又はエアロゾル混合物の形で経口投与することができる。しかしながら、例えば座薬の形で直腸経路で、又は非経口で、例えば注射溶液若しくは輸液溶液、マイクロカプセル、植込み剤（体内埋植剤）若しくは棒状体の形で静脈、筋肉内若しくは皮下経路で、又は例えば軟膏、溶液若しくはチンキ剤の形で経皮的に若しくは局所的に、又はその他の方法、例えばエアロゾル若しくは鼻スプレーの形で、投与を行なうこともできる。
【００６１】
本発明に従う製薬組成物は、それ自体周知で当業者によく知られた態様で調製され、式Iの化合物及び（又は）その（それらの）生理学上許容できる塩及び（又は）その（それらの）プロドラッグに加えて、製薬上不活性な無機及び（又は）有機担体及び（又は）賦形剤が用いられる。丸薬、錠剤、被覆錠剤及び硬質ゼラチンカプセルの製造のためには、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることができる。軟質ゼラチンカプセル及び座薬用の担体には、例えば脂肪、ワックス、半固体状及び液状ポリオール、天然又は硬化油等がある。溶液（例えば注射用溶液）又は乳剤若しくはシロップ剤の製造のための好適な担体には、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等がある。マイクロカプセル、植込み剤又は棒状体用の好適な担体には、例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーがある。
【００６２】
活性成分及び担体に加えて、製薬製剤には、例えば増量剤、錠剤分解物質、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、風味剤若しくは芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝用物質及び溶剤若しくは可溶化剤又は貯留効果を達成するための添加剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は酸化防止剤のような添加剤を追加的に含有させることができる。また、これらには２種以上の式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグを含有させることもできる。さらに、少なくとも１種の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプロドラッグに加えて、それらに１種以上のその他の治療又は予防活性成分を含有させることもできる。
【００６３】
製薬製剤には、式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグを約０．５〜９０重量％含有させるのが一般的である。製薬製剤中の式Iの活性成分及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプロドラッグの量は、０．２〜１０００ｍｇであるのが一般的であり、１〜２００ｍｇであるのが好ましい。
【００６４】
式Iの化合物はビトロネクチン受容体の拮抗薬であり、例えば破骨細胞が骨表面に結合するのを阻害し、それによって破骨細胞による骨吸収を阻害する能力を有する。式Iの化合物の活性は、例えば、ビトロネクチン受容体を含有する細胞に対するビトロネクチンの結合の阻害を測定する分析において、示すことができる。かかる分析の詳細は後に与える。ビトロネクチン受容体拮抗薬としての式Iの化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、細胞−細胞相互作用プロセス若しくは細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用に基づく病気又はこのタイプの相互作用の阻害によって影響を受け得る病気の治療及び予防に、或いはこのタイプの相互作用の阻害が望まれる病気の予防、緩和又は治療に、一般的に好適である。最初に説明したように、かかる相互作用は例えば骨吸収、血管形成又は血管平滑筋の細胞の増殖において役割を果たす。従って、式Iの化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、例えば望ましくない程度の骨吸収、血管形成又は血管平滑筋の細胞の増殖によって少なくとも部分的に引き起こされる病気の緩和又は治療に好適である。
【００６５】
治療及び予防のために本発明に従う式Iの化合物を用いることができる骨の病気は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば転移によって引き起こされるもの）、歯の障害、上皮小体機能亢進症、リウマチ性動脈炎（慢性関節リウマチ）における関節周囲の腐蝕及びパジェット病である。さらに、式Iの化合物は、グルココルチコイド、ステロイド若しくはコルチコステロイド治療によって又は性ホルモンの欠乏によって引き起こされる骨障害の緩和、回避又は治療用に用いることができる。これらのすべての障害は、骨の損失によって特徴付けられ、これは、骨形成と骨破壊との間の不平衡に基づくものであり、破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利に影響を及ぼすことができる。
【００６６】
式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグはまた、例えば骨粗鬆症の治療又は予防において、慣用の骨粗鬆症治療と組み合わせて、例えばビスホスホネート、エストロゲン、エストロゲン／プロゲステロン、エストロゲン作働薬／拮抗薬、カルシトニン、ビタミンＤ類似体、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン分泌促進薬又は弗化ナトリウムのような物質と組み合わせて、骨吸収の阻害剤として有利に用いることもできる。式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグ並びに上に列挙したもののような骨粗鬆症の治療又は予防に有効なその他の活性成分の投与は、同時に又は任意の順序で連続的に行なうことができ、そして一緒にして又は別々に行なうことができる。かかる組合せ治療又は予防において用いるためには、式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグと上に列挙したもののような１種以上のその他の活性成分とを単一の製薬製剤（例えば錠剤、カプセル又は顆粒）中に一緒に存在させることもでき、２つ以上の別々の製薬製剤中に存在させることもでき、後者の場合、これらは単一のパッケージ中に含有させることもでき、２つ以上の別々のパッケージ中に含有させることもできる。かかる組合せ治療又は予防における式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグの使用並びにかかる組合せ治療又は予防用の医薬の製造におけるそれらの使用もまた、本発明によってカバーされる。本発明はさらに、効き目のある量の少なくとも１種の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプロドラッグを上に列挙したもののような骨粗鬆症の治療若しくは予防又は骨吸収の阻害に有効な少なくとも１種のその他の活性成分並びに慣用的な製薬上許容できる担体と共に含む製薬製剤に関する。製薬製剤に対する前記の説明は、かかる製薬組合せ製剤にも同様に適用される。
【００６７】
破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての用途に加えて、式Iの化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、腫瘍成長及び腫瘍転移の阻害剤として、抗炎症剤として、動脈硬化症若しくは再狭窄のような心臓血管障害の治療若しくは予防用に、又は腎症若しくは例えば糖尿病性網膜症のような網膜症の治療若しくは予防用にも用いることができる。腫瘍成長及び腫瘍転移の阻害剤としての式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグはまた、慣用の癌治療と組み合わせて有利に用いることもできる。慣用の癌治療の例は、Bertino（編集）、Encyclopedia of Cancer、Academic Press、1997に与えられているので、必要ならばこれを参照されたい。慣用の骨粗鬆症治療と組み合わせた式Iの化合物の使用に関する前記のすべての説明、例えば可能な投与態様及び製薬組合せ製剤に関するものは、慣用の癌治療と組み合わせた式Iの化合物の使用にも同様に適用される。
【００６８】
式Iの化合物を用いる場合、その薬量は広い範囲内で変えることができる。当業者には周知のように、この薬量はそれぞれ個々の場合において個々の条件に適するようにすべきである。この薬量は、例えば、用いる化合物や、処置されるべき病気の性状及び重さ、急性状態を処置するのか慢性状態を処置するのか又は予防を実施するのかということ等に依存する。経口投与の場合、体重約７５ｋｇの成人において効果的な結果を達成するためには、１日の薬量を約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇにするのが一般的であり、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇにするのが好ましく、特に約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇにする（それぞれの場合において、体重１ｋｇ当たりのｍｇ数）。また、静脈内投与の場合には、１日の薬量を約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇにするのが一般的であり、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇにするのが好ましい（それぞれの場合において体重１ｋｇ当たり）。１日の薬量は、特に比較的多量の投与の場合には、数回、例えば２、３又は４回の分割投与に分けることができる。個々の挙動に応じて、示された１日の薬量よりも適宜に多くしたり少なくしたりすることが必要なことがある。
【００６９】
製薬製剤中の活性成分としての用途の他に、式Iの化合物はまた、別の活性成分を特異的に作用部位に輸送するためのこの別の活性成分のビヒクル又はキャリヤーとして用いることもできる（標的薬剤：例えばTargeted Drug Delivery、R. C. Juliano、Handbook of Experimental Pharmacology、第100巻、G. V. R. Bornら編集、Springer Verlagを参照されたい）。輸送されるべき活性成分は、特に前記の病気の処置のために用いることができるものである。
【００７０】
式Iの化合物及びそれらの塩はさらに、診断目的（例えば生体外診断における診断目的）で、並びに診断又は研究のためにビトロネクチン受容体を妨害し又は細胞−細胞若しくは細胞−基質相互作用に影響を及ぼすことが望まれる生化学的調査における助剤として、用いることができる。これらはさらに、式Iの化合物から例えば残基又は官能基の化学的変性又は導入によって得ることができるその他の化合物、特にその他の製薬活性化合物を調製するための中間体としても用いることができる。
【００７１】
実施例
生成物は質量スペクトル（ＭＳ）及び（又は）ＮＭＲスペクトルで同定した。化合物の最後の合成工程においてトリフルオル酢酸又は酢酸のような酸を用いた場合、例えばｔ−ブチル基を取り除くためにトリフルオル酢酸を用いた場合や、このような酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーによって化合物を精製した場合や、場合によっては化合物を次いで凍結乾燥させた場合（凍結乾燥をどのように実施したかに応じて）には、化合物は、用いた酸を依然として含有していたり、その一部が又は全部が用いた酸の塩の形で、例えば酢酸塩又はトリフルオル酢酸塩の形で得られたりした。
【００７２】
例１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（３−グアニジノ−３−オキソプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化１９】
0004503176.tif 000013
【００７３】
（ａ）５−（２−メトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−カルボン酸
５−ブロムチオフェン−２−カルボン酸１２．８ｇ（６２ミリモル）をトリエチルアミン１６０ミリリットルと共にアセトニトリル２００ミリリットル中に溶解させた。この溶液にアクリル酸メチル３６ミリリットル（約０．４モル）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）（ジクロルメタンとの１：１錯体；Aldrich）１．３ｇ（１．５ミリモル）を添加した。この混合物をオートクレーブ中のガラス管中で窒素雰囲気下において８５℃に２０時間加熱した。冷却後、懸濁液を濾過した。澄んだ暗色の溶液をフード内で蒸発させ、乾燥残渣を水中に溶解させ、得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機相は廃棄した。水性相を少量ずつのクエン酸で慎重に酸性にし、次いで２００ミリリットルずつの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を一緒にして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に蒸発させて粗製物質１１．２ｇを得た。この生成物のＨＰＬＣ分析は、遊離体の５−ブロムチオフェン−２−カルボン酸２％、脱ハロゲン生成物の２−チオフェンカルボン酸１５％及び標記の化合物８２％を示した。水／イソプロピルアルコール（水７００ミリリットル／イソプロピルアルコール３５ミリリットル）から再結晶して乾燥させた後に、融点１５６℃の標記の化合物の無色の結晶８．９ｇが９７％より高い純度（ＨＰＬＣ）で得られた。
【００７４】
（ｂ）５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（２−メトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−カルボン酸２．３７ｇ（１１．１８ミリモル）をメタノール１７０ミリリットル中に溶解させた。チャコール上の１０％パラジウム（Degussa E 101 R/D 10%）５００ｍｇを添加した後に、この混合物を室温において大気圧（約１バール）下で７時間水素化した。濾過して蒸発させた後に、標記の化合物の収量は２．４ｇだった（純度＞９９％（ＨＰＬＣ））。融点８３〜８５℃。
【００７５】
（ｃ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸１．５ｇ（７．０ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド４０ミリリットル中に溶解させ、（Ｓ）−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．０６ｇ（７ミリモル）及びＴＯＴＵ（Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩）２．３ｇと共に室温において窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加することによって溶液のｐＨを７．５〜８．０に保った。６時間後に暗色溶液を蒸発させた。残渣をジクロルメタン８５ミリリットル中に溶解させ、この溶液を２０ミリリットルずつの飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水及び１０％クエン酸水溶液で抽出し、次いで水で２回洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に蒸発させた。粗製物質（約４ｇ）を分別カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５〜７０μｍ；ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。標記の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、無色の樹脂２．９ｇが得られた。
【００７６】
（ｄ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（３−グアニジノ−３−オキソプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｃ）において得られた生成物０．２７２ｇ（０．５５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン３０ミリリットル中に懸濁させた。グアニジン（遊離塩基）０．１６８ｇ（２．７５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を２．５時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン２００ミリリットル中に溶解させた。得られた溶液を３０ミリリットルずつの水で４回洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。樹脂状物質３０ｍｇが得られた。これは次の工程で用いるのに充分な純度を有していた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７７】
（ｅ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（３−グアニジノ−３−オキソプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
工程（ｄ）において得られた生成物３０ｍｇをジクロルメタン３ミリリットル中に溶解させた。トリフルオル酢酸０．３ミリリットルを添加し、この混合物を室温において撹拌した。３．５時間後に、この溶液を蒸発させ、残渣を氷酢酸２ミリリットル中に溶解させ、再び真空下で蒸発させた。この手順を２回繰り返した。次いで残渣をジエチルエーテル中で突き砕いて懸濁液を得た。この懸濁液を濾過した後に、標記の化合物６．３ｍｇが無色の非晶質固体として得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７８】
例２
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２０】
0004503176.tif 000014
【００７９】
（ａ）１，３−ジメチル−２−（２−チエニル）イミダゾリジン
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２３．５ｇ（２６７ミリモル）をトルエン３００ミリリットル中に溶解させ、チオフェン−２−カルボアルデヒド２９．８ｇ（２６６ミリモル）で処理した。この澄んだ混合物をディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを用いて４時間還流した。この期間の後に、水４．９ミリリットルがトラップ中に分離された。冷却後、この溶液を濾過し、蒸発させた。油状残渣を真空下で蒸留した。収量４５ｇ。沸点６５℃（０．１ｍｍＨｇ）。
【００８０】
（ｂ）５−（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１，３−ジメチル−２−（２−チエニル）イミダゾリジン７．２８ｇ（４０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン５０ミリリットル中に溶解させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン５．１２ｇ（４０ミリモル）を添加し、この溶液を−７０℃に冷却した。次いでｎ−ヘキサン中の２Ｎのｎ−ブチルリチウム溶液２０ミリリットルを−７０℃において滴下した。さらに２時間撹拌した後に、乾燥テトラヒドロフラン１０ミリリットル中に溶解させたピロ炭酸ジ−ｔ−ブチル８．７２ｇ（４０ミリモル）を−７０℃においてゆっくり添加し、この温度においてさらに４時間撹拌を続けた。次いでこの混合物を一晩放置して周囲温度まで温めた。溶媒を留去させ、暗赤色残渣をジエチルエーテル１５０ミリリットルと酢酸エチル１５０ミリリットルとの混合物中に溶解させた。得られた溶液を氷水で２回洗浄し、次いで塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に、溶媒を留去させて、暗黄色オイルを得た。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。収量８ｇ。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２８３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８１】
（ｃ）５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５−（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．５４ｇ（９ミリモル）をジエチルエーテル１５ミリリットル中に溶解させ、沃化メチル５ミリリットルを添加した後に、この溶液を室温において一晩撹拌した。得られた結晶性懸濁液を水１００ミリリットルと共に１時間激しく撹拌した。次いでジエチルエーテル１００ミリリットルを添加し、相を分離させた後に、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後に、溶媒を真空下で除去した。明黄色のオイル１．７ｇが単離された。これは次の工程で用いるのに充分純粋だった。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２１３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８２】
（ｄ）５−（２−エトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｃ）において得られた生成物１．７ｇ（８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン５ミリリットル中に溶解させた。この溶液を乾燥テトラヒドロフラン３０ミリリットル中のホスホノ酢酸ジエチル２．２４ｇ（１０ミリモル）と水素化ナトリウム（パラフィン油中５５％）４４０ｍｇとの混合物に滴下した。得られた混合物を６０℃において３時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水／酢酸エチル中に注いだ。有機相を分離し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後に、溶媒を除去して、粗製生成物２．６ｇが得られた。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／５、ｖ／ｖ））によって精製した。標記の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、澄んだ明黄色オイル１．２ｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２８３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８３】
（ｅ）５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｄ）において得られた生成物０．８４６ｇ（３ミリモル）を乾燥エタノール１００ミリリットル中に溶解させた。チャコール上の１０％パラジウム１５０ｍｇを添加し、この懸濁液を５０℃において４バールの水素圧下で水素化した。濾過した後に、溶媒を真空下で蒸発させた。無色のオイル０．６ｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８４】
（ｆ）５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５６４ｇ（２ミリモル）をジクロルメタン１０ミリリットル中に溶解させた。室温において撹拌しながら、トリフルオル酢酸２．５ミリリットルを滴下した。出発化合物が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってもはや検出できなくなるまで撹拌を５時間続けた。溶媒を真空下で除去して、結晶性残渣０．４５ｇが得られた。これは次の工程で用いるのに充分純粋だった。
【００８５】
（ｇ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｆ）において得られた生成物を無水ジメチルホルムアミド１０ミリリットル中に溶解させた。この溶液に（Ｓ）−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸ｔ−ブチルエステル０．５８８ｇ（２ミリモル）及びＴＯＴＵ０．６５６ｇ（２ミリモル）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加することによってｐＨを約８に調節し、このｐＨを反応時間の間さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加することによって（約５ミリモルを添加した）この値に保った。室温において８時間撹拌した後に、出発物質はＴＬＣによってもはや検出できなかった。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水、１０％クエン酸水溶液及び水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後に、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン（１／１、ｖ／ｖ））によって精製した。標記の化合物を含有する画分を集め、真空下で蒸発させて、明茶色の樹脂３２０ｍｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+）、ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ+）
【００８６】
（ｈ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｇ）において得られた生成物１００ｍｇを無水ジメチルホルムアミド５ミリリットル中の２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン１００ｍｇと共に室温において出発物質がもはや検出できなくなるまで（８時間）撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール（１／１、ｖ／ｖ））によって精製した。標記の化合物を含有する画分を集め、真空下で蒸発させて、薄く着色した樹脂５０ｍｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５５８（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８７】
（ｉ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
工程（ｈ）において得られた生成物５０ｍｇをジクロルメタン５ミリリットル中に溶解させ、撹拌しながらトリフルオル酢酸０．５ミリリットルを室温において滴下した。４時間後に、前記エステルはもはや検出されなかった。この混合物を減圧下で蒸発させ、残った残渣を酢酸中に溶解させ、再び減圧下で蒸発させた。この手順を２回繰り返した。次いで残渣をジエチルエーテル中で激しく突き砕いた。形成された結晶を吸引によって単離し、次いでジエチルエーテルによって洗浄した。真空下で乾燥させた後に、標記の化合物３０ｍｇが薄黄色粉末として得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８８】
例３
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２１】
0004503176.tif 000015
【００８９】
（ａ）３−（５−（（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル）−２−チエニル）アクリル酸メチルエステル
無水ジメチルホルムアミド７５ミリリットル中に５−（２−メトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−カルボン酸１．０６ｇ（５ミリモル）を溶解させた。（Ｓ）−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸ｔ−ブチルエステル１．４７ｇ（５ミリモル）及びＴＯＴＵ１．６４ｇ（５ミリモル）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で室温において撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加することによってこの溶液のｐＨを７．５〜８．０に保った。３．５時間後に、暗色溶液を蒸発させた。残渣をジクロルメタン８５ミリリットル中に溶解させ、それぞれ２０ミリリットルずつの飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水及び１０％クエン酸水溶液で抽出し、次いで水で２回洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に蒸発させた。この粗製物質（約２．８ｇ）を次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３５〜７０μｍ、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標記の化合物１．４７ｇが無色の結晶として得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋Ｈ+）、４３３（Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ+）。
融点：９８℃。
【００９０】
（ｂ）２−（５−（（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル）−２−チエニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
工程（ａ）において得られた生成物２９３ｍｇ（０．６ミリモル）をジエチルエーテル１０ミリリットル及びテトラヒドロフラン１０ミリリットル中に溶解させた。二酢酸パラジウム１５ｍｇを添加した。得られた懸濁液にジアゾメタン（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素約１ｇから調製）のエーテル性溶液を０℃において連続的に撹拌しながらゆっくり添加した。２時間撹拌した後に、過剰のジアゾメタンを分解するために酢酸０．２ミリリットルを添加した。減圧下で蒸留することによって溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に、減圧下で溶媒を除去した。油状残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ））にかけて、無色のオイル２３０ｍｇを得た。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋Ｈ+）、ｍ／ｅ＝４４７（Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ+）。
【００９１】
（ｃ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｂ）において得られた生成物２２０ｍｇ（０．４４ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド２ミリリットル中に溶解させた。２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン１００ｍｇを添加した後に、この混合物を室温において６時間撹拌した。次いで減圧下において蒸留することによって溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール（１：１、ｖ／ｖ））にかけた。標記の化合物を含有する画分を集め、溶媒を除去した。収量：９６ｍｇ。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ＋Ｈ+）、ｍ／ｅ＝５１４（Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ+）。
【００９２】
（ｄ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
工程（ｃ）において得られた生成物９０ｍｇをジクロルメタン１．５ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸０．５ミリリットルを添加した。室温において４時間撹拌した後に、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸３ミリリットル中に溶解させて澄んだ溶液を形成させた。再び溶媒を真空下で除去した。この手順をもう一度繰り返した。次いで樹脂状残渣をジエチルエーテル中で突き砕いて、標記の化合物５５ｍｇが無色の非晶質固体として得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９３】
例４
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）チオフェン−２−カルボニル） アミノ）プロピオン酸
【化２２】
0004503176.tif 000016
【００９４】
（ａ）３−（５−（（（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル）−２−チエニル）アクリル酸メチルエステル
５−（２−メトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−カルボン酸３６０ｍｇ（１．８４ミリモル）及び（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチルエステル６５０ｍｇ（１．８４ミリモル）から例３の工程（ａ）と同様にして標記の化合物を合成した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ））の後に、標記の化合物３２６ｍｇが無色の結晶として得られた。
融点：１５９℃。
【００９５】
（ｂ）２−（５−（（（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル）−２−チエニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
この化合物は、二酢酸パラジウム１０ｍｇの存在下で３−（５−（（（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル）−２−チエニル）アクリル酸メチルエステル１０８ｍｇ（０．２ミリモル）及びエーテル中のジアゾメタン溶液（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素０．５ｇから生成させたもの）から、例３の工程（ｂ）と同様にして合成した。無色のオイル１０５ｍｇが得られた。これは次の工程において用いるのに充分純粋だった。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９６】
（ｃ）（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｂ）において得られた生成物を無水ジメチルホルムアミド４ミリリットル中に溶解させ、アルゴン雰囲気下において２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン９９ｍｇと共に室温において７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール（１：１、ｖ／ｖ））。標記の化合物を含有する画分を集め、減圧下で蒸発させて、無色の樹脂５３ｍｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６２８（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９７】
（ｄ）（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイルカルバモイル）シクロプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
工程（ｃ）において得られた生成物４８ｍｇをジクロルメタン２ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸１ミリリットルと共に不活性ガス雰囲気下で室温において３時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸中に溶解させ、この溶液を再び蒸発乾固させた。この手順をもう一度繰り返した。樹脂状残渣をジエチルエーテル中で突き砕いた。濾過した後に、標記の化合物３０ｍｇが無色の非晶質粉末として得られた。
融点：１８６℃（分解）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５７２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９８】
例５
（３Ｓ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２３】
0004503176.tif 000017
【００９９】
（ａ）（３Ｓ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸（例１、工程（ｂ））２１４ｍｇ（１ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド５ミリリットル中に溶解させた。（３Ｓ）−３−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２６５ｍｇ（１ミリモル）及びＴＯＴＵ３２８ｍｇ（１ミリモル）を添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン３ミリモル（０．５１ミリリットル）を添加してこの混合物のｐＨを７．５〜８に保った。この反応混合物を室温において４．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、暗茶色オイルを得た。残渣をジクロルメタン中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム、１０％クエン酸及び水で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後に、溶媒を真空下で除去して、茶色っぽいオイル６００ｍｇを得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン（１：２、ｖ／ｖ））によって精製した。樹脂４２５ｍｇが得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３６（ｓ、９Ｈ、Ｏ−Ｃ(ＣＨ3)3）、２．６５及び３．０５（ＡＡ’ＢＢ’、２×２Ｈ、エステル−ＣＨ2ＣＨ2−チエニル）、２．６７（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ2−ｔ−ブチルエステル）、３．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＣＨ3）、５．２５（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ2−ｔ−ブチルエステル）、５．９８（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ2Ｏ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）及び６．９８（ｓ、１Ｈ）（芳香族プロトン）、６．９０及び７．６０（２ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ、チエニル−３，４−Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、アミドプロトン）。
【０１００】
（ｂ）（３Ｓ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ａ）において得られた生成物４２４ｍｇを無水ジメチルホルムアミド４ミリリットル中に溶解させ、２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン４６０ｍｇを添加した。僅かに黄色の溶液を室温において4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン３０ミリリットル中に溶解させた。この溶液を１８ミリリットルずつの水で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後に、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール（１：１、ｖ／ｖ））にかけて、標記の化合物を含有する画分を集め、溶媒を真空下で除去して、無色の結晶３４５ｍｇを得た。
融点：１３０℃。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋Ｈ+）、４７３（Ｍ-Ｃ4Ｈ8＋Ｈ+）。
【０１０１】
（ｃ）（３Ｓ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
工程（ｂ）において得られた生成物３２０ｍｇをジクロルメタン５ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸２ミリリットルを添加した。この溶液を室温において３時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸中に溶解させ、再び溶媒を真空下で除去した。この手順をもう一度繰り返した。次いで樹脂状残渣をジエチルエーテル中で突き砕いて、標記の化合物３００ｍｇが無色の非晶質粉末として得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０２】
例５と同様にして、次の化合物を合成した。
【０１０３】
例６
（３ＲＳ）−３−（３−ピリジル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２４】
0004503176.tif 000018
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０４】
例７
（３ＲＳ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（３−グアニジノ−３−オキソプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２５】
0004503176.tif 000019
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０５】
例８
（３ＲＳ）−３−フェニル−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２６】
0004503176.tif 000020
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０６】
例９
（３ＲＳ）−３−（３，５−ジフルオルフェニル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２７】
0004503176.tif 000021
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
例１０
（３Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２８】
0004503176.tif 000022
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
例１１
（３ＲＳ）−３−（１−ナフチル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化２９】
0004503176.tif 000023
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０９】
例５と同様にして、しかし５−（２−メトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−カルボン酸（例１、工程（ａ））から出発して、例１２、１３及び１４の化合物を合成した。
【０１１０】
例１２
（３ＲＳ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ビニル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化３０】
0004503176.tif 000024
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１１】
例１３
（３ＲＳ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（３−グアニジノ−３−オキソプロペニル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化３１】
0004503176.tif 000025
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
例１４
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ-３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ビニル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化３２】
0004503176.tif 000026
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１３】
例１５
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化３３】
0004503176.tif 000027
【０１１４】
（ａ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩
３−（５−（（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル）−２−チエニル）アクリル酸メチルエステル（例３、工程（ａ））６．８５ｇをメタノール２２０ミリリットル中に溶解させた。チャコール上の１０％パラジウム１．３ｇ及びメタノール中の５Ｎ塩化水素溶液２．８ミリリットルを添加し、水素化を開始させた。６時間後にメタノール中の５Ｎ塩化水素溶液によってｐＨを３．５に調節し、前記の触媒をさらに０．６ｇ添加した。１４時間後に、水素化が完了した。触媒を濾過によって除去した。標準的な仕上の後に、標記の化合物４．８８ｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１５】
（ｂ）（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ａ）において得られた塩酸塩１．９７ｇ（５ミリモル）を、テトラヒドロフラン５５ミリリットルと飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ミリリットルと水３０ミリリットルとの混合物中に室温において撹拌下で溶解させた。Ｎ−（１−アダマンチルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド１．５４ｇ（５ミリモル）を添加した後に、室温において撹拌を４時間続けた。洗浄し、乾燥させた後に、有機溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））にかけて、樹脂２．７７ｇが得られた。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１６】
（ｃ）（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ｂ）において得られた生成物１．３７ｇ（２．５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１２ミリリットル中に溶解させ、２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン１．２４ｇを添加した後に、この混合物を室温において５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール（１：１、ｖ／ｖ））にかけて、標記の化合物１．１ｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１７】
（ｄ）（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
工程（ｃ）において得られた生成物１１７ｍｇ（０．１９ミリモル）をジクロルメタン５ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸１ミリリットルと共に不活性ガス雰囲気下で室温において３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸中に溶解させ、再び蒸発乾固させた。この手順をもう一度繰り返した。樹脂状残渣をジエチルエーテル中で突き砕いた。濾過した後に、無色の非晶質粉末９０ｍｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１８】
例１６
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸イソプロピルエステル
【化３４】
0004503176.tif 000028
【０１１９】
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸（例１５）０．５５９ｇ（１ミリモル）をイソプロパノール１０ミリリットル中に溶解させた。不活性ガス雰囲気下で且つ外部から冷却しながら、塩化チオニル０．２６ミリリットルを注意深く添加した。５０℃において８時間撹拌した後に、反応が完了した。溶媒を真空下で除去して無色のフォームが得られ、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；イソプロパノール／酢酸エチル／水（４：３：１、ｖ／ｖ／ｖ））によって精製した。標記の化合物を含有する画分を凍結乾燥して、無色の綿毛状物質０．２７ｇが得られた。
融点：１６０℃（分解）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６０２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２０】
例１７
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸イソブチルエステル
【化３５】
0004503176.tif 000029
【０１２１】
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸（例１５）０．３８ｇ（０．７ミリモル）をイソブタノール７ミリリットル中に溶解させた。不活性ガス雰囲気下で且つ外部から氷で冷却しながら、塩化チオニル０．１９ミリリットルを注意深く添加した。室温において８時間撹拌した後に、反応が完了した。溶媒を真空下で除去して無色のフォームが得られ、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；イソプロパノール／酢酸エチル／水（４：３：１、ｖ／ｖ／ｖ））によって精製した。標記の化合物を含有する画分を凍結乾燥して、無色の固体０．３０ｇが得られた。
融点：２１０℃（分解）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２２】
例１８
（２Ｓ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸
【化３６】
0004503176.tif 000030
【０１２３】
（ａ）（２Ｓ）−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（例１５、工程（ａ））０．４９０ｇ（１．３８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１５ミリリットル中に溶解させた。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン０．４７ミリリットル及び２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルクロリド０．３０２ｇを添加した。反応が完了するまで（薄層クロマトグラフィー）、撹拌を５時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に、溶媒を真空下で除去して、黄色オイル０．６２３ｇが得られた。これは次の工程で用いるのに充分純粋だった。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２４】
（ｂ）（２Ｓ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ａ）において得られた化合物０．３００ｇを無水ジメチルホルムアミド５ミリリットル中に溶解させた。２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン０．３３３ｇを添加した後に、この混合物を室温において６時間撹拌した。ＴＬＣによる監視で、反応が完了したことが示された。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタンで希釈した。このジクロルメタン溶液を水で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後に、溶媒を真空下で除去した。得られたオイル（０．３１４ｇ）は、次の工程で用いるのに充分純粋だった。
【０１２５】
（ｃ）（２Ｓ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸
工程（ｂ）において得られた化合物０．３１０ｇ（０．５１ミリモル）をジクロルメタン１０ミリリットルで希釈した。撹拌しながらトリフルオル酢酸２ミリリットルを添加し、室温において１時間撹拌を続けた。トリフルオル酢酸をさらに２ミリリットル添加し、２時間撹拌した後に、反応が完了した（ＴＬＣ／ＨＰＬＣ）。真空下で溶媒を蒸発させて黄色の樹脂を得て、これを氷酢酸５ミリリットルで希釈した。この溶液を再び真空下で蒸発乾固させた。この手順をもう一度繰り返した。得られた樹脂をジエチルエーテル中で突き砕いて、濾過した後に、無色の非晶質固体０．２７２ｇが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５５０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】
例１８に記載した合成手順に従って次の化合物を調製した。場合によって工程（ｂ）において得られた生成物が次の工程で用いるのに充分に純粋ではない場合には、分別クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール（１：１、ｖ／ｖ））によって精製した。
【０１２７】
例１９
（２Ｓ）−２−（１−ナフチルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化３７】
0004503176.tif 000031
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５５８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２８】
例２０
（２Ｓ）−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化３８】
0004503176.tif 000032
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２９】
例２１
（２Ｓ）−２−（８−キノリルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化３９】
0004503176.tif 000033
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５５９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
例２２
（２Ｓ）−２−（４−クロルフェニルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４０】
0004503176.tif 000034
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５４４（Ｍ＋Ｈ+）、５４２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３１】
例２３
（２Ｓ）−２−（４−ビフェニリルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４１】
0004503176.tif 000035
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３２】
上記の例と同様にして、次の例の化合物を合成した。
【０１３３】
例２４
（３ＲＳ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４２】
0004503176.tif 000036
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３４】
例２５
（３ＲＳ）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４３】
0004503176.tif 000037
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
例２６
（２Ｓ）−２−（１−アダマンチルメトキシカルボニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ビニル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４４】
0004503176.tif 000038
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５５８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
例２７
（２Ｓ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（４−トリフルオルメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸
【化４５】
0004503176.tif 000039
【０１３７】
（ａ）（２Ｓ）−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（４−トリフルオルメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロルメタン５ミリリットル中に（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（例１５、工程（ａ））０．１９７ｇ（０．５ミリモル）及びトリエチルアミン０．１４ミリリットル（１ミリモル）を含有させた溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ジクロルメタン５ミリリットル中に４−トリフルオルメチルフェニルスルホニルクロリド０．２５０（１ミリモル）を含有させた溶液を添加した。次いでこの反応混合物を室温において３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後に、残渣をシリカゲル上に吸収させ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）を用いてクロマトグラフィーにかけて、標記の化合物０．１２７ｇが白色非晶質固体として得られた（４５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）＝１．２７（ｓ、９Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）及び３．１５（ｔ、２Ｈ）（エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．５１及び３．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、３．７１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、５．９２（１Ｈ、ＮＨ）、６．４０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８１及び７．３８（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、７．７５及び７．９０（芳香族プロトン）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
（ｂ）（２Ｓ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（４−トリフルオルメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ａ）において得られた化合物０．１２０ｇ（０．２１ミリモル）をテトラヒドロフラン１．５ミリリットル中に溶解させた。２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン４６ｍｇ（０．４６ミリモル）を添加した後に、この混合物を室温において１．７５時間撹拌した。ＴＬＣによる監視で、反応が完了していないことが示された。次いで２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン６０ｍｇ（０．６０ミリモル）を添加し、この反応混合物を再び室温において１時間撹拌した。この混合物をシリカゲル上に吸収させた。クロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム／メタノール／水／酢酸、０．５／０．３５／０．１５／０．０３／０．０１５）により、標記の化合物０．１１７ｇが白色非晶質固体として得られた（８７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）＝１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）及び３．１６（ｔ、２Ｈ）（エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．４１（ｔ、４Ｈ）及び３．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、４．０２（ｔ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、６．７０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８０及び７．３４（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、７．７２及び７．９３（芳香族プロトン）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６３２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３９】
（ｃ）（２Ｓ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（４−トリフルオルメチルフェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸
工程（ｂ）において得られた化合物０．０９６ｇ（０．１５ミリモル）をジクロルメタン１ミリリットル中に溶解させた。トリフルオル酢酸１ミリリットルを添加し、この反応混合物を室温において３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、凍結乾燥によって標記の化合物０．７５ｇが白色非晶質固体として得られた（８６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）及び３．０８（ｔ、２Ｈ）（エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３５及び３．４８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、４．０６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、６．８７及び７．４３（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、７．７９及び７．９５（芳香族プロトン）、８．４１（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４０】
例２７と同様にして、例２８〜３１の化合物を合成した。
【０１４１】
例２８
（２Ｓ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）−２−（２，２，２−トリフルオルエチルスルホニルアミノ）プロピオン酸
【化４６】
0004503176.tif 000040
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）及び３．０９（ｔ、２Ｈ）（エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．６５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、４．１９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、４．３０−４．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＦ3）、６．９１及び７．５４（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、８．４５（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５０（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４２】
例２９
（２Ｓ）−２−（エチルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４７】
0004503176.tif 000041
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）及び３．０９（ｔ、２Ｈ）（エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、３．９６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、５．８３−５．９９（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2＝ＣＨ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ2＝ＣＨ）、６．９２及び７．５５（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】
例３０
（２Ｓ）−２−（３−クロルプロピルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４８】
0004503176.tif 000042
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）及び３．０９（ｔ、２Ｈ）（エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、３．６５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2）、４．１１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、６．９１及び７．５４（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５１（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４４】
例３１
（２Ｓ）−２−（クロルメチルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化４９】
0004503176.tif 000043
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）及び３．０９（ｔ、２Ｈ）（エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、４．１８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、４．８６（ＡＢ、２Ｈ）、６．９１及び７．５６（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４９（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４５】
例３２
（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化５０】
0004503176.tif 000044
【０１４６】
（ａ）（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロルメタン１０ミリリットル中に（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（５−（２−メトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（例１５、工程（ａ））０．３９５ｇ（１ミリモル）及びトリエチルアミン０．１５ミリリットル（１．１ミリモル）を含有させた溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ジクロルメタン５ミリリットル中に４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド０．２５５ｇ（１．１ミリモル）を含有させた溶液を添加した。次いでこの反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した後に、残渣をシリカゲル上に吸収させ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）を用いてクロマトグラフィーにかけて、標記の化合物０．２８５ｇが白色非晶質固体として得られた（５２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）＝１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、２．７０及び３．１７（ＡＡ’ＢＢ’、２×２Ｈ、エステル−ＣＨ2−ＣＨ2−チエニル）、３．５１及び３．８８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、３．７１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ）、５．５８（１Ｈ、ＮＨ）、６．５３（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８１及び７．３８（２ｄ、２Ｈ、チエニル−３，４Ｈ）、７．５０及び７．７７（芳香族プロトン）。
【０１４７】
（ｂ）（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
工程（ａ）において得られた化合物０．２８５ｇ（０．５２ミリモル）をテトラヒドロフラン３ミリリットル中に溶解させた。２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン０．１０３ｇ（１．０４ミリモル）を添加した後に、この混合物を室温において１時間撹拌した。ＴＬＣによる監視で、反応が完了していないことが示された。次いで２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン０．１０３ｇ（１．０４ミリモル）を添加し、この反応混合物を再び室温において１時間撹拌した。この混合物をシリカゲル上に吸収させた。クロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム／メタノール／水／酢酸、０．５／０．３５／０．１５／０．０３／０．０１５）により、標記の化合物０．２７ｇが白色非晶質固体として得られた（８４％）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４８】
（ｃ）（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
工程（ｂ）において得られた化合物０．２７ｇ（０．４３ミリモル）をジクロルメタン１ミリリットル中に溶解させた。トリフルオル酢酸１ミリリットルを添加し、この反応混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、凍結乾燥によって標記の化合物０．２５ｇが白色非晶質固体として得られた（８６％）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４９】
例３２と同様にして、例３３〜３５の化合物を合成した。
【０１５０】
例３３
（２Ｓ）−２−（４−イソプロピルフェニルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化５１】
0004503176.tif 000045
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５５０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５１】
例３４
（２Ｓ）−２−（メチルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化５２】
0004503176.tif 000046
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５２】
例３５
（２Ｓ）−２−（ｎ−プロピルスルホニルアミノ）−３−（（５−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）チオフェン−２−カルボニル）アミノ）プロピオン酸
【化５３】
0004503176.tif 000047
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５３】
薬理学的試験
【０１５４】
本発明に従う化合物による骨吸収の阻害は、例えば国際公開ＷＯ９５／３２７１０号パンフレットに記載されたものに類似した破骨細胞吸収試験｛ピットアッセイ（PIT ASSAY）｝によって測定することができる。
【０１５５】
本発明に従う化合物のビトロネクチン受容体αvβ3に対する阻害活性は、例えば以下に記載した試験によって測定することができる。
【０１５６】
（Ａ）ヒトビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）へのキストリン（kistrin）の結合の阻害を測定するための試験（Ｋ／ＶｎＲ試験と略記する）
【０１５７】
１．キストリンの精製
Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1989、87、2471-2475及びPROTEINS：Structure, Function and Genetics、1993、15、312-321に記載されたようなDennisらの方法を用いてキストリンを精製した。
【０１５８】
２．ヒトビトロネクチン受容体の精製
ヒトビトロネクチン受容体は、Methods Enzymol.、1987、144、475のPytelaらの方法を用いてヒトの胎盤から単離した。ヒトビトロネクチン受容体（αvβ3）はまた、ビトロネクチン受容体の２つのサブユニットであるαv及びβ3についてのＤＮＡ配列で同時トランスフェクトされたいくつかの細胞系（例えばヒトの胎児の腎臓の細胞系である２９３細胞）から単離することもできる。前記サブユニットは、オクチルグリコシドで抽出し、次いでコンカナバリンＡ、ヘパリン−セファローゼ及びＳ−３００上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１５９】
３．単クローン抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットについて特異的なネズミ単クローン抗体を、Newmanら、Blood、1985、227-232の方法又は同様の方法によって調製した。ホースラディッシュペルオキシダーゼを有するウサギＦａｂ ２抗マウスＦｃ複合体（抗マウスＦｃ ＨＲＰ）は、Pel Freezeから得た（カタログ番号715 305-1）。
【０１６０】
４．ELISA試験
物質がビトロネクチン受容体へのキストリンの結合を阻害する能力をELISA試験を用いて解明した。この目的のために、Nunc９６孔マイクロタイタープレートをPROTEINS：Structure, Function and Genetics、1993、15、312-321に記載されたようなDennisらの方法に従ってキストリンの溶液（０．００２ｍｇ／ミリリットル）でコーティングした。これらのプレートをＰＢＳ／０．０５％Tween 20で２回洗浄し、ｐＨ７のトリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１ｍＭ）、ＭｎＣｌ2（１ｍＭ）中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．５％、ＲＩＡグレード又はそれ以上）と共にそれらをインキュベートする（６０分間）ことによってブロックした。アッセイ緩衝液（ＢＳＡ、０．５％、ＲＩＡグレード又はそれ以上、トリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１ｍＭ）、ＭｎＣｌ2（１ｍＭ）、ｐＨ７）中で、既知の阻害剤又は試験物質の２×１０-12〜２×１０-6モル／リットルの濃度の溶液を調製した。ブロックされたプレートを空にし、それぞれの場合においてこの既知の阻害剤又は試験物質のいずれかを所定の濃度（２×１０-12〜２×１０-6モル／リットル）で含有させた溶液０．０２５ミリリットルを各孔に添加した。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液（０．０３ｍｇ／ミリリットル）０．０２５ミリリットルをプレートの各孔にピペットで添加し、次いでこのプレートを振盪機上で室温において６０〜１８０分間インキュベートした。その間に、アッセイ緩衝液中でビトロネクチン受容体のβ3サブユニットについて特異的なネズミ単クローン抗体の溶液（０．００１５ｍｇ／ミリリットル）を調製した（６ミリリットル／プレート）。この溶液に、抗マウスＦｃ ＨＲＰ抗体複合体を表わす第二のウサギ抗体を添加（原溶液０．００１ミリリットル／ネズミ単クローン抗β3抗体溶液６ミリリットル）し、受容体／阻害剤インキュベーションが進行する間、このネズミ抗β3抗体とウサギ抗マウスＦｃ ＨＲＰ抗体複合体との混合物をインキュベートさせておいた。試験プレートを０．０５％Tween 20含有ＰＢＳ溶液で４回洗浄し、抗体混合物０．０５ミリリットルをプレートの各孔にそれぞれの場合においてピペットで添加し、このプレートを次いで６０〜１８０分間インキュベートした。このプレートをＰＢＳ／０．０５％Tween 20で４回洗浄し、次いでｏ−フェニレンジアミン０．６７ｍｇ／ミリリットル及びＨ2Ｏ2０．０１２％を含有させたＰＢＳ溶液を０．０５ミリリットル／孔の量で用いて発色させた。別法として、Ｎａ3ＰＯ4（５０ｍＭ）及びクエン酸（０．２２ｍＭ）を含有させた緩衝液（ｐＨ５）中にｏ−フェニレンジアミンを用いることもできる。１Ｎ−Ｈ2ＳＯ4（０．０５ミリリットル／孔）によって発色を停止させた。各孔の吸光を４９２〜４０５ｎｍにおいて測定した。データを標準的方法に従って評価した。
【０１６１】
（Ｂ）ヒトビトロネクチン（Ｖｎ）に対する２９３細胞の結合の阻害を測定するための試験（Ｖｎ／２９３細胞試験と略記する）
【０１６２】
１．ヒトビトロネクチンの精製
ヒト血漿からヒトビトロネクチンを単離してYatohgoらの方法（Cell Structure and Function、1988、23、281-292）に従ってアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
【０１６３】
２．細胞試験
ヒト胎児腎臓細胞系である２９３細胞に、ビトロネクチン受容体αVβ3のαV及びβ3サブユニットについてのＤＮＡ配列によって同時トランスフェクトし、ＦＡＣＳ法に従って高速発現（＞５０００００αVβ3受容体／細胞）について選別した。選別された細胞を培養し、ＦＡＣＳによって再び分取して、細胞１個当たりにαVβ3１００００００コピーよりも高い発現速度の安定な細胞系（１５Ｄ）を得た。
【０１６４】
底が平たいLinbro９６孔組織培養プレートを４℃において燐酸塩緩衝剤添加塩水溶液（ＰＢＳ）中のヒトビトロネクチンで一晩コーティング（０．０１ｍｇ／ミリリットル、０．０５ミリリットル／孔）しておき、次いで０．５％濃度のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）でブロックする。グルコース含有ＤＭＥＭ培地中に１０-10モル／リットル〜２×１０-3モル／リットルの試験物質の溶液を調製し、それぞれの場合において前記プレートにこの溶液を０．０５ミリリットル／孔の量で添加した。高レベルのαVβ3を発現する細胞（例えば１５Ｄ）をグルコース含有ＤＭＥＭ培地中に懸濁させ、この懸濁液を培地０．０５ミリリットル当たりに細胞２５０００個の含有量に調節した。この細胞懸濁液０．０５ミリリットルを各孔に添加し、プレートを３７℃において９０分間インキュベートした。このプレートを温かいＰＢＳで３回洗浄して未結合の細胞を除去した。未結合細胞を、０．２５％Triton X-100を含有させたクエン酸緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ５．０）中に溶解させた。次いでヘキソースアミダーゼ基質ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドを添加し、このプレートを３７℃において９０分間インキュベートした。グリシン（５０ｍＭ）／ＥＤＴＡ（５ｍＭ）緩衝液（ｐＨ１０．４）によって反応を停止させ、それぞれの孔の吸光を４０５〜６５０ｎｍにおいて測定した。データを標準的方法に従って分析した。
【０１６５】
次の結果が得られた。
【表１】
0004503176.tif 000048