(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水易溶性薬物の結晶に、結合剤を含有しないかまたは結合剤を１％（ｗ／ｗ）未満含有する、該水易溶性薬物の１０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の溶液のみを散布しながら、転動流動層造粒に分類される造粒装置を用いて造粒することを特徴とする、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ／ｍｍ２である、薬物顆粒の製造方法。
【請求項２】
薬物顆粒がさらに１〜１．２の長短径比を有するものである、請求項１に記載の薬物顆粒の製造方法。
【請求項３】
水易溶性薬物の結晶に、結合剤を含有しないかまたは結合剤を１％（ｗ／ｗ）未満含有する、該水易溶性薬物の１０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の溶液のみを散布しながら、転動流動層造粒に分類される造粒装置を用いて造粒することにより得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ／ｍｍ２である、薬物顆粒。
【請求項４】
薬物顆粒がさらに１〜１．２の長短径比を有するものである、請求項３に記載の薬物顆粒。
【請求項５】
粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである、請求項３または４に記載の薬物顆粒。
【請求項６】
請求項３〜請求項５のいずれか１項に記載の薬物顆粒と、製剤的に許容される添加剤を含有する医薬製剤。
【請求項７】
請求項３または請求項４に記載の薬物顆粒を、放出制御被膜剤にてコーティングしてなることを特徴とする、コーティング顆粒。
【請求項８】
前記放出制御被膜剤が、徐放性または腸溶性の被膜剤であることを特徴とする、請求項７に記載のコーティング顆粒。
【請求項９】
水易溶性薬物の結晶に、結合剤を含有しないかまたは結合剤を１％（ｗ／ｗ）未満含有する、該水易溶性薬物の１０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の溶液のみを散布しながら、転動流動層造粒に分類される造粒装置を用いて造粒して、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ／ｍｍ２である薬物顆粒を得る工程と、該薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含む、コーティング顆粒の製造方法。
【請求項１０】
薬物顆粒がさらに１〜１．２の長短径比を有するものである、請求項９に記載のコーティング顆粒の製造方法。
【請求項１１】
水易溶性薬物の結晶を核とし、結合剤を含有しない、水易溶性の請求項３または請求項４に記載の薬物顆粒。
【請求項１２】
水易溶性薬物の結晶を核とし、結合剤を含有しない、請求項７に記載のコーティング顆粒。
【請求項１３】
請求項１１の薬物顆粒からなる内層と、放出制御被膜剤からなる外層からなることを特徴とする、コーティング顆粒。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒する薬物顆粒の製造方法、および水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒の製造方法、ならびにそれによって得られた薬物顆粒に関する。また、本発明は水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒した薬物顆粒を用いてなる医薬製剤、および水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を用いてなる医薬製剤に関する。さらに本発明は、水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒した薬物顆粒を放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング顆粒およびその製造方法、ならびに水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒し、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング顆粒およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に薬物含量の高い経口用の通常の製剤では、嵩高く服用しにくいという問題がある。水溶性の低い薬物については、十分薬効を確保するために溶解速度を向上させる等の製剤的工夫が必要となり、小型化することは困難である。一方、水溶性の高い薬物については、少量の賦形剤等を添加して打錠したり、薬物の単結晶をそのままカプセルに充填したり、分包して顆粒剤とすることが行われる。しかしながら、錠剤を製造するためには、なんらかの添加剤が必要であるが、薬物によっては安定性上、他の物質を配合できないこともある。このような場合、薬物の単結晶をそのままカプセルに充填したり、そのまま顆粒剤や散剤とすることになる。しかし、薬物単結晶を用いるため流動性が低く、カプセル充填や分包顆粒剤とする場合に充填量のばらつきが生じて含量均一性が確保できなかったり、また充填することができない場合がある。また、ビン等の包装にした場合にも計量スプーン等での簡便な計量ができない場合がある。
【０００３】
一般に水易溶性薬物の錠剤またはカプセル剤が経口投与された場合、その薬物の血中濃度は初期に高く、続いて急速に低下する傾向にある。このような薬物の溶出パターンでは、該薬剤の所望する血中濃度の持続または薬効の持続を得ることは困難である。このように水易溶性薬物の錠剤またはカプセル剤は、水易溶性薬物のポテンシャルが充分に発揮できず、臨床上の有用性が限定されるものであった。
【０００４】
１９７０年代頃から、種々のドラッグデリバリーシステムの導入により、薬物放出の改善が試みられてきた。例えば、薬物の製剤からの放出を一定に制御することによって、血中薬物濃度の急激な上昇及び治療に必要な濃度域での不十分な維持を改善できた。その中には消化管内の移動を制御することで、体内での消失半減期の短い薬物の１日１回投与を可能にした製剤も見られる。また、服用後、所望の時間に薬剤を放出することや、消化器官の所望の場所での薬剤放出を制御することによって、服用が難しい時間帯を避けて、薬剤を事前に投与したりして、消化管の吸収部位、病巣へのターゲティングが可能となった。このことにより、副作用を低減させながら効果的な薬物治療が可能となり、さらには投与回数を減らして患者のＱＯＬ（Quality of Life）の改善、コンプライアンスの改善による薬物治療の確実性の向上が達成できた。
【０００５】
しかし、上述したような経口投与製剤技術を水易溶性薬物に適用することは容易ではない。これらの薬物放出の制御には、多くの場合、種々のポリマー等を組み合わせたポリマーマトリックスや、種々のポリマー等によるフィルムコーティングを利用している。しかし、上記ポリマーマトリックスの場合、通常使用される放出制御基剤の量では、非常に水溶性の高い薬物においては適切な薬物放出速度の制御が困難であった。そのために放出制御基剤の量が増え、製剤が嵩高くなる、または巨大化するという問題があった。また、上記フィルムコーティングの場合には、モノユニット型であるがため、投与後のバーストが重大な副作用を起こす可能性があった。
【０００６】
そこで、種々のポリマー等のコーティグによる薬物放出制御は、マルチプルユニット型がより優れていると考えられている。しかしこのマルチプルユニット型の放出制御に於いても、水易溶性薬物の場合は所望の溶出パターンを得ようとすると放出制御被膜剤の量が増える。放出制御被膜剤以外の添加剤を減量することで製剤の大型化を抑える試みがある。例えば水易溶性薬物の単結晶に直接コーティングするといったことが報告されている。しかし、単結晶をそのまま用いると、水易溶性薬物の単結晶はその形状のため、表面積が大きいという問題から、結局は所望の放出制御を得ることは困難であった。所望の放出制御を得るためには、結局、放出制御被膜剤を増量しなければならず、製剤の大型化の抑制は達し得なかった。特に高齢者に経口投与する場合には、剤の大きさ等が問題となる場合がある。医療の現場ではこのような問題を解決した経口用の医薬製剤が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で安定性に優れた医薬製剤を提供することである。さらに本発明の目的は、薬物放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化できる薬物顆粒、およびその製造方法を提供することである。また本発明の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で、安定性に優れた医薬製剤を提供することである。さらに、本発明の目的は、実質的に結合剤を含まない水易溶性薬物の顆粒およびその製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、生理不活性物質である核剤を使用せず水易溶性薬物の結晶に、結合性物質を用いることなく該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒すると、高濃度に薬物を含有しかつ所望の薬物放出性を有する医薬製剤を実現できる薬物顆粒を得ることができること、ならびに生理不活性物質である核剤を使用せず水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒すると、高濃度に薬物を含有しかつ所望の薬物放出性を有する医薬製剤を実現できる、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られたものである薬物顆粒；
（１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2であることを特徴とする上記（１）記載の薬物顆粒；
（２）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒；
（３）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒；
（４）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒；
（５）粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（６）粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７）粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８）粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（９）粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（１０）粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（１１）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１１’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カルボシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１２）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１２’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１３）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１３’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
【００１０】
（１４）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなることを特徴とするコーティング顆粒；
（１４’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなることを特徴とする上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１５）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１６）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１７）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１８）薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（１９）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２０）薬物顆粒の粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２１）薬物顆粒の粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２２）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２３）薬物顆粒の粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２４）カプセル剤用である上記（１８）、（１９）、（２０）または（２１）記載のコーティング顆粒；
（２５）錠剤用である上記（１９）、（２２）または（２３）記載のコーティング顆粒；
（２６）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２６’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カルボシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２７）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２７’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２８）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２８’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２９）徐放性被膜剤が、水不溶性セルロース誘導体、水不溶性ビニル誘導体、水不溶性アクリル酸系ポリマーおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３０）徐放性被膜剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、グリセリン脂肪酸エステル、パラフィン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのうちから選ばれる１種または２種以上である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３１）徐放性被膜剤が、アクアコート（登録商標；旭化成工業（株）製）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、エトセル（登録商標；ダウケミカル社製）、ＤＡＣ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＡＱＯＡＴ  ＨＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＨＧ（登録商標；信越化学社製）、オイドラギットＲＳ１００（登録商標；ローム社製）およびオイドラギットＲＬ１００（登録商標；ローム社製）のうちから選ばれる１種または２種以上である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３２）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が５％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３３）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３４）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が１０％（Ｗ／Ｗ）〜３５％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
【００１１】
（３５）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（３５’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した上記（３５）記載の経口用錠剤；
（３６）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（３６’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した上記（３６）記載の経口用錠剤；
（３７）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（３７’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した上記（３７）記載の経口用錠剤；
（３８）打錠硬度が、５ｋｇ〜３０ｋｇである上記（３５）、（３６）または（３７）記載の経口用錠剤；
【００１２】
（３９）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒；
（３９’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなる上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４０）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４１）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４２）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４３）薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４４）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４５）薬物顆粒の粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４６）薬物顆粒の粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４７）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４８）薬物顆粒の粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４９）カプセル剤用である上記（４３）、（４４）、（４５）または（４６）記載のコーティング顆粒；
（５０）錠剤用である上記（４４）、（４７）または（４８）記載のコーティング顆粒；
（５１）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５１’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステイン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５２）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５２’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５３）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５３’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５４）腸溶性被膜剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、セラックおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５５）腸溶性被膜剤が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびトウモロコシタンパク質のうちから選ばれる１種または２種以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５６）腸溶性被膜剤が、ＣＡＰ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５（登録商標；信越化学社製）、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５０（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＬＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＭＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＬＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＭＦ（登録商標；信越化学社製）、ＣＭＥＣ  ＯＳ（登録商標；フロイント産業社製）、オイドラギットＬ１００（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ１００−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＳ１００（登録商標；ローム社製）、およびツェインＤＰ（登録商標；昭和産業社製）のうちから選ばれる１種または２種以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５７）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が５％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５８）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５９）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が２０％（Ｗ／Ｗ）〜４０％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
【００１３】
（６０）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（６０’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した上記（６０）記載の経口用錠剤；
（６１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（６１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した上記（６１）記載の経口用錠剤；
（６２）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（６２’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した上記（６２）記載の経口用錠剤；
（６３）打錠硬度が、５ｋｇ〜３０ｋｇである上記（６０）、（６１）または（６２）記載の経口用錠剤；
【００１４】
（６４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の薬物顆粒と、製剤的に許容される添加剤を含有する医薬製剤；
（６５）上記（１４）〜（３４）、（３９）〜（５９）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒と、製剤的に許容される添加剤を含有する医薬製剤；
【００１５】
（６６）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することを特徴とする薬物顆粒の製造方法；
（６６’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2であることを特徴とする上記（６６）記載の薬物顆粒の製造方法；
（６７）水易溶性薬物の溶液を散布する量が、薬物固形分で水易溶性薬物の結晶に対して２倍量〜３０００倍量である上記（６６）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（６８）水易溶性薬物の溶液の濃度が５％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６６）または（６７）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（６９）水易溶性薬物の溶液の濃度が１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６８）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（７０）水易溶性薬物の溶液の濃度が２０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６８）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（７１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒して薬物顆粒を得る工程と、該薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含むコーティング顆粒の製造方法；
（７１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒し、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を得る工程と、該薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含む上記（７１）記載のコーティング顆粒の製造方法；
（７２）水易溶性薬物の結晶を核とした、実質的に結合剤を含有しない顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である水易溶性薬物顆粒；
（７３）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒；
（７４）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒；
（７５）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒；
（７６）粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７７）粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７８）粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７９）粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８０）粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８１）粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８２）上記（７２）〜（８１）のいずれかに記載の薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコーティングしてなることを特徴とするコーテイング顆粒；
（８３）上記（７２）〜（８１）のいずれかに記載の薬物顆粒からなる内層と放出制御被膜剤からなる外層とからなることを特徴とするコーティング顆粒；
等に関する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、詳細に本発明を説明する。
本発明は、水易溶性薬物を主成分とする薬物顆粒を製造する方法であって、水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒して、薬物顆粒を製造する。また、本発明は、水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm2である薬物顆粒を製造する。
本発明において用いられる「水易溶性薬物」としては、医薬用途に用いられる結晶性の薬物、好ましくは経口投与に用いられる結晶性の薬物が挙げられる。なお本明細書中でいう「水易溶性」とは、水に対する溶解度が２５℃で５％（Ｗ／Ｗ）以上であることを指す。本発明における水易溶性薬物としては、水に対する溶解度が２５℃で１０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが好ましく、２５℃で２０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのがより好ましく、２５℃で３０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが特に好ましい。また、本発明のおける「水に対する溶解度」は、ｐH緩衝液に対する溶解度を含む。また、例えば、特定のｐH領域で不安定な水易溶性薬物は、安定なｐH領域の緩衝液を選択することもできる。また、溶解度を上げるためにｐH緩衝液を選択することもできる。酸性残基を有する水易溶性薬物の場合、塩基性条件を、塩基性残基を有する水易溶性薬物の場合酸性条件を選択することも可能である。緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、グリシン緩衝液などが挙げられる。
【００１７】
このような水易溶性薬物として、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド（メトホルミン）（糖尿病治療薬）、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド（糖尿病治療薬）、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド（糖尿病治療薬）、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート（エチドロン酸）（骨粗鬆症治療薬）、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート（骨粗鬆症治療薬）、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート（骨粗鬆症治療薬）、アスコルビン酸（ビタミン）、アスコルビン酸ナトリウム（ビタミン）、ガバペンチン（抗てんかん薬）、エトスクシミド（抗てんかん薬）、バルプロ酸ナトリウム（抗てんかん薬）、フェニトインナトリウム（抗てんかん薬）、塩酸アミトリプチリン（抗うつ薬）、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム（抗うつ薬）、クエン酸カフェイン（覚醒薬）、塩酸アマンタジン（抗パーキンソン病薬）、塩酸クロルプロマジン（抗精神病薬）、塩酸チオリダジン（抗精神病薬）、塩酸メクロフェノキサート（抗めまい薬）、塩酸オキシテトラサイクリン（抗生物質）、塩酸タランピシリン（抗生物質）、塩酸テトラサイクリン（抗生物質）、塩酸ピブメシリナム（抗生物質）、塩酸バンコマイシン（抗生物質）、塩酸リンコマイシン（抗生物質）、クラブラン酸カリウム（抗生物質）、セフラジン（抗生物質）、硫酸カナマイシン（抗生物質）、硫酸フラジオマイシン（抗生物質）、クロキサシリンナトリウム（抗生物質）、ジクロキサシリンナトリウム（抗生物質）、塩酸シプロフロキサシン（抗生物質）、アモキシシリン（抗生物質）、塩酸トルペリゾン（中枢性骨格筋弛緩薬）、抱水クロラール（鎮静薬）、塩酸アセブトロール（抗不整脈薬）、塩酸プロカインアミド（抗不整脈薬）、塩酸メキシレチン（抗不整脈薬）、トラピジル（抗高血圧薬）、クエン酸ジエチルカルバマジン（駆虫薬）、臭化カリウム（鎮静薬）、臭化ナトリウム（催眠鎮静薬）、トラネキサム酸（アレルギー用薬）、クロモグリク酸ナトリウム（アレルギー用薬）、アンチピリン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、サリチル酸ナトリウム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、塩酸チアラミド（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、スルピリン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ナプロキセンナトリウム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ミグレニン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、イソニアジド（抗結核薬）、ヨウ化カリウム（去痰薬）、塩化カリウム（電解質補給）、塩化カルシウム（電解質補給）、塩化ナトリウム（電解質補給）、塩酸エチルシステイン（去痰薬）、塩酸プロカルバジン（抗悪性腫瘍薬）、シメチジン（抗潰瘍剤）、塩酸ラニチジン（抗潰瘍剤）、ペニシラミン（抗リウマチ薬）、塩酸ペニシラミン（抗リウマチ薬）、塩酸フラボキサート（泌尿器用薬）、マンデル酸ヘキサミン（泌尿器用薬）、塩酸アルプレノロール（抗不整脈薬）、塩酸インデノロール（抗不整脈薬）、塩酸オクスプレノロール（抗不整脈薬）、塩酸ベラパミル（抗不整脈薬）、酢酸フレカイニド（抗不整脈薬）、酒石酸メトプロロール（抗不整脈薬）、塩酸ジルチアゼム（抗高血圧薬）、塩酸プロプラノロール（抗高血圧薬）、カプトプリル（抗高血圧薬）、塩酸パパベリン（抗高血圧薬）、フェノバルビタールナトリウム（抗けいれん薬）、塩酸クロミプラミン（抗うつ薬）、塩酸ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン薬）、塩酸ヒドロキシジン（抗ヒスタミン薬）、塩酸プロメタジン（抗ヒスタミン薬）、塩酸ドキシサイクリン（抗生物質）、塩酸ノスカピン（鎮咳薬）、塩酸ヒドロコタルニン（鎮咳薬）、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン（鎮咳薬）、クエン酸ペントキシベリン（鎮咳薬）、硫酸オルシプレナリン（鎮咳薬）、塩酸フェニルプロパノールアミン（鎮咳薬）、カルボシステイン（去痰薬）、グアヤコールスルホン酸カリウム（去痰薬）、塩酸ピリドキシン（ビタミン）、塩酸フルスルチアミン（ビタミン）、ニコチン酸アミド（ビタミン）、パントテン酸カルシウム（代謝異常改善薬）、塩酸ペチジン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ロキソプロフェンナトリウム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、シアナミド（嫌酒薬）、臭化ピリドスチグミン（コリンエステラーゼ阻害薬）、硫酸第一鉄（造血薬）等またはそれらの医薬上許容される塩等が挙げられる。
【００１８】
上記に例示したものの中でも好ましい具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステイン等あるいはそれらの医薬上許容される塩等が挙げられる。
【００１９】
上記の中でもさらに好ましい具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン等あるいはそれらの医薬上許容される塩等が挙げられる。
【００２０】
医薬上許容される塩としては、水易溶性薬物が塩基性置換基を有する場合、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。）との塩が挙げられる。また、水易溶性薬物が酸性官能基を有する場合は、例えば、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。なお、本発明において、水易溶性薬物には塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００２１】
本発明における「顆粒強度」は、小型卓上試験器（ＥＺ  Ｔｅｓｔ−２０Ｎ、島津製作所）により、測定することができる。
測定方法：
本発明の薬物顆粒を一粒、小型卓上試験器の試料台に載せる。直径５ｍｍの上部圧縮治具を用いて、圧縮モードで０．５ｍｍ／ｍｉｎで圧縮し、最大点を強度とした。測定は１０回行い、平均した。その強度をその顆粒の断面積で除したものを顆粒強度とした。
「顆粒強度」としては、６５０〜２５００ｇｆ/mm2の範囲が挙げられる。好ましい範囲としては７００〜２０００ｇｆ/mm2の範囲が挙げられ、更に好ましい範囲としては、７５０〜１８００gf/mm2の範囲が挙げられる。
【００２２】
水易溶性薬物および核となる水易溶性薬物の結晶は、上述した中から同一のものを選択して用いる。該水易溶性薬物および核となる水易溶性薬物の結晶は、市販されているものを用いるか、あるいは従来公知の方法にて製造でき、通常の方法で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２３】
水易溶性薬物溶液用の溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも好ましい溶媒としては水、特には精製水が挙げられる。
【００２４】
該水易溶性薬物溶液の濃度としては、特に限定されないが、５％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが好ましく、１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）であるのがより好ましく、２０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）であるのがさらに好ましい。中でも、水易溶性薬物が溶媒に対する溶解度付近で溶解する濃度が特に好ましい。該水易溶性薬物溶液の濃度が５％（Ｗ／Ｗ）未満であると、造粒に時間がかかる傾向にあるため好ましくない。
【００２５】
水易溶性薬物を溶媒に溶解する温度は、水易溶性薬物の濃度、溶液中での安定性等によるが、通常、５℃〜５０℃の範囲から選択される。
【００２６】
本発明の製造方法では、上記水易溶性薬物の溶液を、水易溶性薬物の結晶に散布し、該水易溶性薬物の結晶を核として造粒する。また、水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で上記水易溶性薬物の溶液のみを散布し、該水易溶性薬物の結晶を核として造粒する。この造粒の核とされる水易溶性薬物の結晶（以下、「薬物結晶核」ということがある。）は、その形状に特に限定はなく、公知の種々の形状のものを用いることができる。薬物結晶核は、水易溶性薬物の単結晶であってもよく、多結晶であってもよい。該薬物結晶核の大きさについても、特に限定はないが、例えば、ふるいを用いて測定された粒子径が、１０μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍであるのが好ましく、５０μｍ〜５００μｍであるのがより好ましい。該薬物結晶核の粒子径が１０μｍ未満であると造粒が困難になり、また、２０μｍ未満であると、造粒条件の許容範囲が狭くなるため好ましくなく、また該薬物結晶核の粒子径が１０００μｍを超えると、造粒時の流動性が悪い傾向にあるため好ましくない。
【００２７】
本発明において「水易溶性薬物の溶液のみを散布する」とは、薬物顆粒の造粒工程において、薬物結晶核に該薬物結晶核の粉末を散布し、かつ水等の液体を噴霧して湿潤球形粒を形成する工程を含まないことを意味する。
【００２８】
薬物結晶核に散布する水易溶性薬物溶液の量としては、薬物固形分で薬物結晶核に対して等量以上であるのが好ましく、２倍量〜３３０００倍量であるのがより好ましく、２倍量〜１０００倍量であるのが特に好ましい。たとえば薬物結晶核の仕込み量に対して薬物固形分で等量の水易溶性薬物溶液を散布し、得量のうち半量を再び仕込み、その仕込み量に対して薬物固形分で等量の水易溶性薬物溶液を散布する。この際、散布回数及び仕込み量と散布量の比率は、所望の大きさの薬物顆粒を得るために、適宜変えてもよい。得量のうち全量を再び仕込んでもよいし、また一定量を秤量して再び仕込んでもよい。
【００２９】
上記の製法で得られた本発明の薬物顆粒は、生理不活性物質である核剤を使用せずに水易溶性薬物の結晶を核とし、結合性物質（本明細書中、「結合剤」ということがある）を用いることなく造粒されたものであるため、従来の製法で得られる薬物顆粒とは異なり、結合性物質を含まず、水易溶性薬物のみからなる薬物顆粒を実現できる。このような薬物顆粒は、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有するため、薬物放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化で実現できる。また本発明の薬物顆粒は、薬物の単結晶と比較して流動性が高いため、そのままカプセル充填や分包顆粒剤としても、含量均一性を保持し易く、安定性も良好である。
【００３０】
本発明で得られた薬物顆粒は、それ自体を顆粒剤として用いてもよいが、製剤的に許容される添加剤を添加してなる医薬製剤として用いてもよい。上記医薬製剤としては、具体的には、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤等が例示される。これらは目的に応じて適宜コーティングが施されたものであってもよい。なお本明細書中において「製剤的に許容される添加剤」とは、所望の医薬製剤の形態に応じて従来より当分野において通常使用される賦形剤、被膜剤（コーティング剤）、コーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可塑剤、滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、甘味料、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、光沢化剤、着香剤、香料、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、糖衣剤、発泡剤、崩壊補助剤、流動化剤等を指すものとする。
【００３１】
「結合剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、コポリビドン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）等が挙げられる。
【００３２】
本発明における「実質的に結合剤を使用しない」とは、造粒時に結合剤を全く使用しないか、少量のみ使用することをいう。結合剤を少量のみ使用するとは、具体的には、薬物顆粒に対し、結合剤を１％（ｗ／ｗ）未満使用することをいう。
本発明における「結合剤非存在下」とは、造粒時に結合剤を全く使用しないことをいう。
【００３３】
本発明の薬物顆粒は、形状には特に限定はないが、薬剤の放出性の観点から、表面積のもっとも小さい球形が好ましい。また、長短径比が１．２以下であって、かつ集合体のみかけの比容積が１．６５ｍｌ/ｇ以下、安息角が３５度以下であるであるものが特に好ましい。
「長短径比」とは、薬物顆粒の長軸と短軸との比であり、薬物顆粒を顕微鏡スライドグラス上にランダムに置き、写真撮影し、１０個の薬物顆粒について、長軸の長さ（長径）と、長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々の薬物顆粒について、短径に対する長径の比を求め、それら１０個の薬物顆粒の長軸と短軸との比を平均したものである。
「比容積」とは、重量Ｗ（約３０ｇ）の粒子を１００ｍｌのメスシリンダーに真上から徐々に一定速度で投入し、投入後、静置状態の顆粒容積を読み取ることで求められる。すなわち、比容積は、投入した粒子の重量Ｗでその容積Ｖを除した値であり、５回測定の平均値である。
「安息角」とは、薬物顆粒を水平な面に静かに落下させた時に生ずる円錐体の母線と水平面のなす角度である。直径５ｃｍの円柱を水平に保ち、その中心部の上部約１ｃｍから顆粒を一定速度で徐々に落下させる。このとき顆粒は盛り上がるので、顆粒を落下させる位置を顆粒の頂点から約１ｃｍを保つようにして上げていく。円柱全面が顆粒で覆われ、顆粒で円錐が形成された後、円柱の端部にて顆粒の傾斜上面が水平面（円柱上面）となす角度を分度器で読み取る。測定値は２回の平均値とする。
本発明の薬物顆粒は、その粒子径に特に限定はないが、０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内であるのが好ましく、０．１ｍｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがより好ましい。該薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ未満であると、操作性が悪くなる傾向にあるため好ましくなく、また薬物顆粒の粒子径が１．５ｍｍを超えると、服用性、操作性が悪くなる傾向にあるため好ましくない。該粒子径は、水易溶性薬物の水溶性、所望する放出性等にもよるが、所望する医薬製剤の形態によって、さらに好ましい範囲が選択される。例えば顆粒剤用またはカプセル剤用である場合には、粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．５ｍｍ〜０．９ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。また例えば錠剤用である場合には、粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．２ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。なお上記薬物顆粒の粒子径は、上述した薬物結晶核の粒子径と同様の測定法にて測定できる。
【００３４】
本発明の薬物顆粒は、放出制御被膜剤にてコーティングして、コーティング顆粒とすることが好ましい（このとき、内層は薬物顆粒からなり、外層は放出制御被膜剤からなる）。放出制御被膜剤としては、特に限定はなく、従来公知の各種の被膜剤を好適に使用でき、例えばセルロース誘導体、ビニル誘導体、アクリル酸系ポリマー、ポリエステル系ポリマー、ウレタン系ポリマー、トウモロコシタンパク質、セラックおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。上記中でも好ましくは、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニル誘導体、水溶性アクリル酸誘導体、水不溶性セルロース誘導体、水不溶性ビニル誘導体、水不溶性アクリル酸系ポリマー、胃溶性ビニル誘導体、胃溶性アクリル酸系ポリマー、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、トウモロコシタンパク質、セラックおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。本発明における放出制御被膜剤は、徐放性または腸溶性の被膜剤を用いるのが好ましい。
【００３５】
徐放性被膜剤は、例えば、水不溶性被膜剤であるエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、グリセリン脂肪酸エステル、パラフィン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。具体的には、アクアコート（登録商標；旭化成工業（株）製）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、エトセル（登録商標；ダウケミカル社製）、ＤＡＣ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＡＱＯＡＴ  ＨＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＨＧ（登録商標；信越化学社製）、オイドラギットＲＳ１００（登録商標；ローム社製）およびオイドラギットＲＬ１００（登録商標；ローム社製）のうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。上記中でも特に好ましい例としては、水系で高濃度のコーティング液で薬物顆粒をコートできる点から、アクアコート、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０ＤおよびオイドラギットＮＥ３０Ｄのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。
【００３６】
腸溶性被膜剤は、例えばセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびトウモロコシタンパク質のうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。具体的には、ＣＡＰ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５（登録商標；信越化学社製）、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５０（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＬＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＭＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＬＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴ  ＭＦ（登録商標；信越化学社製）、ＣＭＥＣ  ＯＳ（登録商標；フロイント産業社製）、オイドラギットＬ１００（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ１００−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＳ１００（登録商標；ローム社製）、およびツェインＤＰ（登録商標；昭和産業社製）のうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。上記中でも特に好ましい例としては、水系で高濃度のコーティング液で薬物顆粒をコートできる点から、オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５等が挙げられる。
【００３７】
本発明において用いられる放出制御被膜剤用の溶媒または分散液としては、例えば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも好ましい溶媒としては水、特には精製水が挙げられる。
【００３８】
さらに本発明においては、放出制御被膜剤中に種々の添加剤を配合してもよく、このような添加剤としてはコーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可塑剤、滑沢剤等が挙げられる。コーティング助剤としては、例えば硬化油、ステアリン酸及びその塩、モノステアリン酸グリセリン、タルク、カオリン、ショ糖脂肪酸エステル、セタノール等の高級アルコール等が挙げられる。着色剤としては食用色素、レーキ色素等のほか医薬に使用可能なすべての有色物質が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば二酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。可塑剤としては、ジエチルフタレート等のフタル酸誘導体のほか、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、シリコン油等が挙げられる。滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、カオリン、デンプン等が挙げられる。
【００３９】
放出制御被膜剤の薬物顆粒に対する量は、所望とする放出性に応じて変化させることができる。具体的には、徐放性被膜剤の場合には、薬物顆粒に対して、５％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）の範囲、好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲、より好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜３５％（Ｗ／Ｗ）の範囲から選択される。腸溶性被膜剤の場合には水易溶性薬物顆粒に対して、１０％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）の範囲、好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲、より好ましくは２０％（Ｗ／Ｗ）〜４０％（Ｗ／Ｗ）の範囲から選択される。
【００４０】
本発明のコーティング顆粒は、形状には特に限定はないが、薬剤の放出性の観点から、表面積のもっとも小さい球形が好ましい。
本発明のコーティング顆粒は、その粒子径に特に限定はなく、所望とする放出性、使用する放出制御被膜剤にもよるが、０．１ｍｍ〜２ｍｍの範囲内であるのが好ましく、０．１ｍｍ〜１．２ｍｍの範囲内であるのがより好ましい。またコーティング顆粒の粒子径も、所望する医薬製剤の形態によって、さらに好ましい範囲が選択される。例えば顆粒剤用またはカプセル剤用の場合には、０．２ｍｍ〜２ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．４ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内であるのがより好ましく、０．６ｍｍ〜１．２ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。また例えば錠剤用である場合には、０．１ｍｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．１ｍｍ〜０．６ｍｍの範囲内であるのがより好ましく、０．２ｍｍ〜０．６ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。なお上記コーティング顆粒の粒子径は、上述した薬物結晶核の粒子径と同様の測定法にて測定できる。
【００４１】
本発明のコーティング顆粒は、そのまま顆粒剤として用いてもよいし、さらに打錠して錠剤としてもよいし、カプセル内に充填する、あるいはカプセル基剤にて被包成形することで、カプセル剤としてもよい。
【００４２】
本発明の薬物顆粒またはコーティング顆粒を、錠剤として打錠する際、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等の各種の添加剤を加えてもよい。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。賦形剤としては、糖類、糖アルコール類、デンプン類、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、中でも高圧縮性の賦形剤、例えば、セオラス（商品名：旭化成工業製）、セラクトース（商品名：メグレ社製）が好ましく用いられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４３】
上記崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等の各添加剤の配合比率としては、コーティング顆粒を打錠する場合を例に挙げると、崩壊剤では、コーティング顆粒に対し、例えば３０％（Ｗ／Ｗ）以下、好ましくは５％（Ｗ／Ｗ）〜１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。賦形剤では、例えば５０％（Ｗ／Ｗ）以下、好ましくは１５％（Ｗ／Ｗ）〜３０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。滑沢剤では、０．０５％（Ｗ／Ｗ）〜３％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択され、好ましくは０．３％（Ｗ／Ｗ）〜１％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。また外部滑沢法（「外部滑沢法」とは、滑沢剤を打錠用顆粒に混合せず、打錠機に滑沢剤を塗布して打錠する製法である。）で滑沢剤を添加する場合には、コーティング顆粒に対し、０．００１％（Ｗ／Ｗ）〜０．２％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択され、好ましくは０．０１％（Ｗ／Ｗ）〜０．１％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。
【００４４】
また目的に応じて、本発明の薬物顆粒またはコーティング顆粒から得られた錠剤に、さらにコーティングを施してもよい。コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、プルラン等の基材とポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤を組み合わせたものに、必要に応じて、二酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の添加剤を加え調製されるもの等が挙げられる。
【００４５】
本発明で得られた医薬製剤は、特に経口剤として有用である。投与量は有効成分として含有する水易溶性薬物、患者の症状、年齢、性別、目的とする持続時間等によって異なるが、一回の投与量は具体的には、５０ｍｇ〜５ｇの範囲、好ましくは１００ｍｇ〜３ｇの範囲が挙げられる。
【００４６】
以下、水易溶性薬物の結晶に水易溶性薬物の溶液を散布しながら薬物顆粒を造粒し、この薬物顆粒にコーティングを施してコーティング顆粒とし、このコーティング顆粒を打錠して錠剤とし、さらにこの錠剤にコーティングを施す場合の製法を詳述する。
（１）造粒
まず、水易溶性薬物を溶媒に溶解し、上述のように調製してなる水易溶性薬物溶液を、造粒装置に予め仕込んだ薬物結晶核に散布し、薬物結晶核から薬物顆粒を造粒する。
用いる造粒装置としては、例えば、転動造粒（Rotary granulation）及び転動流動層造粒（Rotary fluidized bed granulation）に分類される造粒装置が挙げられ、好ましくは転動流動層造粒コーティング機（Rotary fluidized bed granulating coater）が挙げられる。具体的には、マルチプレックス（パウレック社製）が挙げられる。
造粒時の給気温度は、例えば、４０℃〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは７０℃〜９０℃の範囲から選択される。
造粒時の排気温度は、例えば、２５℃〜５０℃の範囲から選択され、好ましくは３０℃〜４５℃の範囲から選択される。
造粒時の液速は、用いる造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量、薬物結晶核または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合、溶液の量が、１ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは３ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉｎの範囲から選択され、より好ましくは３ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ、さらに好ましくは５ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎの範囲から選択される。
造粒時の風量は、用いる造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量、その粒子径または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は２５ｍ3／ｈ〜１００ｍ3／ｈ、好ましくは３０ｍ3／ｈ〜１００ｍ3／ｈの範囲から選択され、より好ましくは３０ｍ3／ｈ〜７０ｍ3／ｈ、さらに好ましくは４０ｍ3／ｈ〜１００ｍ3／ｈ、さらにより好ましくは４０ｍ3／ｈ〜７０ｍ3／ｈの範囲から選択される。
造粒時の回転板の回転速度は、用いる造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの範囲から選択され、好ましくは１００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍの範囲から選択される。
造粒時のスプレーノズル位置は、用いる造粒装置、仕込む薬物結晶核または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、転動流動層造粒コーティング機の場合には、トップスプレーと接線スプレーが選択される。薬物結晶核および薬物顆粒のうち少なくとも薬物結晶核の粒子径が１００μｍ以下の場合には、トップスプレーが好ましい。薬物結晶核および薬物顆粒のうち少なくとも薬物顆粒の粒子径が３００μｍ以上の場合には、接線スプレーが好ましい。
造粒時のスプレーエアー量は、用いる造粒装置のスケール、液速、スプレーノズル位置にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで接線スプレーの場合、スプレーエアーは１５Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは２０Ｌ／ｍｉｎ〜４０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。サイドエアーは２０Ｌ／ｍｉｎ〜１００Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは３５Ｌ／ｍｉｎ〜６０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。
造粒時のスプレーノズル径は、用いる造粒装置のスケール流速にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで流速１０ｇ／ｍｉｎの場合、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲から選択される。
【００４７】
（２）乾燥
上記（１）で得られた薬物顆粒を乾燥する。乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になるように、減圧または常圧で行う。乾燥は、上記の造粒装置を用いて行う。
【００４８】
（３）薬物顆粒のコーティング
上記（１）、（２）を経て得られた水易溶性薬物の薬物顆粒に、放出制御被膜剤の溶液または分散液をスプレーし、コーティングする。
用いるコーティング装置としては、例えば、流動層コーティング（Fluidized bed coating）、転動コーティング（Rotary coating）及び転動流動層コーティング（Rotary fluidized bed coating）に分類されるコーティング装置が挙げられ、好ましくは転動流動層造粒コーティング機（Rotary fluidized bed granulating coater）、ボトムスプレー型流動層コーティング機（Bottom spray type fluidized bed coater）等が挙げられる。
コーティング時の給気温度は、被膜剤によって異なるが、例えばアクアコートを用いる場合は５０℃〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは６０℃〜８０℃の範囲から選択される。また例えばオイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、またはその混合液を用いる場合は５０℃〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは５０℃〜７５℃の範囲から選択される。オイドラギットＮＥ３０Ｄを用いる場合は３０℃〜８０℃の範囲から選択され、好ましくは４０℃〜６０℃の範囲から選択される。
コーティング時の排気温度は、被膜剤によって異なるが、例えばアクアコートを用いる場合は３０℃〜５０℃の範囲から選択され、好ましくは３５℃〜４５℃の範囲から選択される。オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、またはその混合液を用いる場合は３０℃〜４５℃の範囲から選択され、好ましくは３０℃〜４０℃の範囲から選択される。オイドラギットＮＥ３０Ｄを用いる場合は２０℃〜４０℃の範囲から選択され、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲から選択される。
コーティング時の液速は、用いるコーティング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量にもよるが、被膜剤の溶液の量が例えば４００ｇ仕込みの場合は３ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは５ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎの範囲から選択される。
コーティング時の風量は、用いるコーティング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は３０ｍ3／ｈ〜１００ｍ3／ｈの範囲から選択され、好ましくは４０ｍ3／ｈ〜７０ｍ3／ｈの範囲から選択される。
コーティング時の回転板の回転速度は、用いるコーティング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの範囲から選択され、好ましくは１００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍの範囲から選択される。
コーティング時のスプレーノズル位置は、用いるコーティング装置にもよるが、転動流動層造粒コーティング機の場合には、トップスプレーと接線スプレーが選択され、好ましくは接線スプレーである。流動層造粒コーティング機の場合には、トップスプレーとボトムスプレーが選択され、好ましくはボトムスプレーである。
コーティング時のスプレーエアー量は、用いるコーティング装置のスケール、液速スプレーノズルの位置にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで接線スプレーの場合、スプレーエアーは１５Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは２０Ｌ／ｍｉｎ〜４０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。サイドエアーは２０Ｌ／ｍｉｎ〜１００Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは３５Ｌ／ｍｉｎ〜６０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。
コーティング時のスプレーノズル径は、用いるコーティング装置のスケール、流速にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで流速１０ｇ／ｍｉｎの場合、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲から選択され、好ましくは０．８〜１．２ｍｍの範囲から選択される。
【００４９】
（４）コーティング顆粒の乾燥
上記（３）で得られた薬物顆粒を乾燥する。乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になるように、減圧または常圧で行う。乾燥装置としては、例えば乾燥炉（Constant Temperature Oven Dk83、ヤマト科学社製）が例示される。
【００５０】
（５）混合
打錠に供するべく、（４）で得られたコーティング顆粒に崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を混合する。
混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Diffusion mixers［Tumble］）に分類される混合機で混合する。好ましくは攪拌ミキサーとしては、タンブラーブレンダー（Tumble blender）、Ｖ型混合機（V blender）、ダブルコーン（Double cone）、ビンタンブラー（Bin tumble）を使用する。
【００５１】
（６）打錠
（５）の混合物を打錠装置にて打錠し、錠剤とする。
打錠硬度としては、例えば５ｋｇ〜３０ｋｇの範囲から選択される。
打錠装置としては、錠剤プレス（Tablet Press）に分類される打錠機を使用する。
【００５２】
（７）錠剤のコーティング
（６）で得られた錠剤に、目的に応じて適宜のコーティングを施す。
コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置を使用し、好ましくは、通気式コーティングシステム（Perforated Coating System）で分類される装置を使用する。
【００５３】
（８）コーティング錠剤の乾燥
乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になるように、減圧または常圧で行う。該乾燥は、上記のコーティング装置を用いて行う。
【００５４】
【実施例】
以下に本発明の実施例を挙げるが、本実施例は本発明を説明するためだけのものであって、本発明をなんら限定するものではない。
実施例１〜３
転動流動層造粒コーティング装置（マルチプレックス  MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ塩酸メトホルミン単結晶（柱状晶）（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド・塩酸塩）に、塩酸メトホルミン水溶液（３０％（Ｗ／Ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この操作を繰り返した後、乾燥を行った（赤外線水分計にて測定した乾燥減量値：０．２％（Ｗ／Ｗ））。乾燥後、分級し、粒子径が５００μｍ〜８４０μｍの塩酸メトホルミンのみからなる球状の薬物顆粒を１２００ｇ得た。
図１に示すような柱状の水易溶性薬物の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、図２（造粒１回目）、図３（造粒３回目）、図４（造粒５回目）、図５（造粒７回目）、のように球形化して、図６（造粒９回目）に示すような球状の薬物顆粒が得られた。
表１には、各段階毎の塩酸メトホルミン単結晶または塩酸メトホルミンの顆粒の仕込み量、スプレー液（塩酸メトホルミン水溶液）の処方条件および得量を示す。
【００５５】
【表１】
0004438268.tif 000002
【００５６】
製造条件は以下の通りである。
＜１〜６回目まで＞
スプレーノズル型式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：６５℃〜８５℃、排気温度：３４℃〜４３℃、風量：５０ｍ3／ｈ、回転板の回転速度：２５０ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ／ｃｍ2〜１．４ｋｇｆ／ｃｍ2、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度（液速）：６ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ
＜７〜９回目＞
スプレーノズル型式：サイドスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜９０℃、排気温度：３４℃〜３９℃、風量：５０ｍ3／ｈ、回転板の回転速度：２５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：２．８ｋｇｆ／ｃｍ2、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、サイドエアー量：４５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度（液速）：１０ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ
【００５７】
上記で得られた１２００ｇの球状薬物顆粒を、４００ｇずつに分け、それぞれ下記の表２に記載の組成からなる放出制御被膜剤の水溶液を、転動流動層造粒コーティング装置（同上）でコートした後、乾燥装置（同上）で乾燥を行い、塩酸メトホルミンの徐放性コーティング顆粒（実施例１の粒子径：７１０μｍ〜１０００μｍ、実施例２の粒子径：７１０μｍ〜１０００μｍ、実施例３の粒子径：７１０μｍ〜１０００μｍ）をそれぞれ得た。なお乾燥後の赤外線水分計にて測定した乾燥減量値は、実施例１が０．２％（Ｗ／Ｗ）、実施例２が０．３％（Ｗ／Ｗ）、実施例３が０．３％（Ｗ／Ｗ）であった。
【００５８】
【表２】
0004438268.tif 000003
【００５９】
製造条件は以下の通りである。
＜製造条件＞
本工程ではスプレー液の１０％をスローコートに用い、その後本コートを実施した。三種の被膜剤で共通の条件を表３に、三種の被膜剤で異なった点を表４に示す。
【００６０】
【表３】
0004438268.tif 000004
【００６１】
【表４】
0004438268.tif 000005
【００６２】
評価試験１
上記実施例１と同様に、塩酸メトホルミンのみからなる球形薬物顆粒に、アクアコートを被膜剤としてコートしてなるコーティング顆粒について、被膜剤の量を順次増加させたサンプルを作成し、日本薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）にて、製剤からの主薬溶出性を評価したところ、図７のグラフに示すような結果となった。図７中のレジェンドの値は塩酸メトホルミンのみからなる球状薬物顆粒重量に対するアクアコートの固形分の重量比の理論値を示す。図７に示すように、アクアコートによる被膜量の増加に伴い、塩酸メトホルミンの溶出が遅延した。
なお、上記評価試験は、以下の分析条件で行った。
＜分析条件＞
試験液：精製水
液量：９００ｍＬ
液温：３７℃
回転数：１００ｒｐｍ
サンプリング時間：０．５、１、２、３、４、６、８時間後
サンプリング量：５ｍＬ
測定方法：サンプリング液を水で５０倍希釈後、２２２ｎｍの吸光度を測定した。
【００６３】
実施例４〜６
上記の実施例１〜３で得られた各コーティング顆粒（球状薬物顆粒に対する被膜固形分重量比：５０％）１０ｇに対し、０．１ｇのステアリン酸マグネシウム（大平化学社製）を添加し、よく混合した。得られた各混合物７５０ｍｇを、打錠装置（タブレッティングテスタSK-02型、三協パイオテク社製、臼の内径：１１ｍｍ）を用いて打錠圧１．５ｔにて打錠して、実施例１〜３の上記各コーティング顆粒にそれぞれ対応する実施例４〜６の各錠剤を得た。
実施例４〜６の各錠剤の物性を表５に示す。なお、表５中における打錠硬度は、錠剤破壊強度測定装置（富山産業社製）を用いて測定した。
【００６４】
【表５】
0004438268.tif 000006
【００６５】
評価試験２
上記で得られた実施例４〜６の各錠剤について、日本薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）にて、製剤からの主薬溶出性を評価した。図８は実施例４の錠剤（アクアコート被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、図９は実施例５の錠剤（オイドラギットＲＳ３０Ｄ被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、図１０は実施例６の錠剤（オイドラギットＮＥ３０Ｄ被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフである。図８〜１０に示すように、本発明のコーティング顆粒を打錠して得られた各錠剤についても、塩酸メトホルミンの溶出の遅延が認められた。
なお評価試験の分析条件は、上述の評価試験１と同様にして行った。
【００６６】
実施例７
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex  MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだエチドロン酸二ナトリウム（（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート・二ナトリウム塩）単結晶に、エチドロン酸二ナトリウム水溶液（２３％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この後分級し、２５０〜５００μmのエチドロン酸二ナトリウムのみからなる球形薬物顆粒を６１５ｇ得た。
図１１に示すような針状の水易溶性薬物（エチドロン酸二ナトリウム）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、球形化、粒子成長し、図１２に示すような球状の薬物顆粒が得られた。
製造条件は以下の通りである。
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７０℃〜８４℃、排気温度：３５℃〜４２℃、風量：４０ｍ3/ｈ〜５０ｍ3/ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ/ｃｍ2〜１．４ｋｇｆ/ｃｍ2、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：８ｇ／ｍｉｎ〜１３ｇ／ｍｉｎ
【００６７】
実施例８
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex  MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだシメチジン単結晶に、塩酸でｐＨを調整したシメチジン水溶液（３０％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この後分級し、２５０〜５００μmの結合剤を含有しないシメチジンの球形化途中の薬物顆粒を４３８ｇ得た。
図１３に示すような針状の水易溶性薬物（シメチジン）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、球形化、粒子成長し、図１４に示すような球形化途中の薬物顆粒が得られた。
製造条件は以下の通りである。
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜８０℃、排気温度：３９℃〜４０℃、風量：３０〜６０ｍ3/ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．０ｋｇｆ/ｃｍ2〜１．８ｋｇｆ/ｃｍ2、スプレーエアー量：３０Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：３ｇ／ｍｉｎ
【００６８】
実施例９
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex  MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだカルボシステイン単結晶に、水酸化ナトリウムでｐＨを調整したカルボシステイン水溶液（１９％〜３１％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この操作を繰り返した後、乾燥を行った（赤外線水分計にて測定した乾燥減量値：０．１％（Ｗ/Ｗ））。乾燥後、分級し、４２０〜８５０μmの結合剤を含有しないカルボシステインの球形薬物顆粒を１０４５ｇ得た。
図１５に示すような水易溶性薬物（カルボシステイン）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、徐々に球形化、粒子成長し、造粒１回目で図１６に示すような、造粒４回目で図１７に示すような球状の薬物顆粒が得られた。
表６には、各段階毎のカルボシステイン単結晶またはカルボシステイン顆粒の仕込み量、スプレー液（カルボシステイン水溶液）の処方条件および得量を示す。
【００６９】
【表６】
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【００７０】
製造条件は以下の通りである。
＜１回目＞
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜８０℃、排気温度：３６℃〜４２℃、風量：３０〜５０ｍ3/ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：０．８ｋｇｆ/ｃｍ2〜１．２ｋｇｆ/ｃｍ2、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：４ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎ
＜２〜６回目＞
スプレーノズル型式：サイドスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７０℃〜８７℃、排気温度：３２℃〜４２℃、風量：３０〜５５ｍ3/ｈ、回転板の回転速度：２００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：２．２ｋｇｆ/ｃｍ2〜３．０ｋｇｆ/ｃｍ2、スプレーエアー量：４０Ｌ／ｍｉｎ〜７０Ｌ／ｍｉｎ、サイドエアー量：４０Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：３ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎ
【００７１】
実施例１０
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex  MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ塩化ナトリウム単結晶（図１８）に、塩化ナトリウム水溶液（２６％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この後分級し、５００〜１０００μmの塩化ナトリウムのみからなる球形化途中の薬物顆粒（図１９）を５２４ｇ得た。
製造条件は以下の通りである。
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７３℃〜７８℃、排気温度：３６℃〜４０℃、風量：５０ｍ3/ｈ、回転板の回転速度：１５０ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ/ｃｍ2〜１．６ｋｇｆ/ｃｍ2、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：８ｇ／ｍｉｎ〜１４ｇ／ｍｉｎ
【００７２】
表７には、各薬物の単結晶の仕込み量、スプレー液量（各薬物水溶液）の処方条件及び得量を示す。
【００７３】
【表７】
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【００７４】
評価試験３
顆粒強度を、小型卓上試験器（ＥＺ  Ｔｅｓｔ−２０Ｎ、島津製作所）により、測定した。
実施例１（造粒９回目）、実施例７および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒で粒子径が５００μｍ±５０μｍのものを選択し、それぞれ、一粒を小型卓上試験器の試料台に載せた。直径５ｍｍの上部圧縮治具を用いて、圧縮モードで０．５ｍｍ／ｍｉｎで圧縮し、最大点を強度とした。測定を１０回行い、得られた強度を平均した。各々その強度を薬物顆粒の断面積で除した。
顆粒強度は、実施例１の顆粒は９０７ｇｆ／ｍｍ2、実施例７の顆粒は７９９ｇｆ／ｍｍ2、実施例９の顆粒は１２３３ｇｆ／ｍｍ2であった。
実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒の長短径比を測定した。薬物顆粒を顕微鏡スライドグラス上にランダムに置き、写真撮影し、１０個の薬物顆粒について、長軸の長さ（長径）と、長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定した。各々について、短径に対する長径の比を求め、１０個の平均値を求めた。
実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒の比容積を測定した。比容積は、重量Ｗ（約３０ｇ）の薬物顆粒を１００ｍｌのメスシリンダーに真上から徐々に一定速度で投入し、投入後、静置状態の顆粒容積を読み取ることで求められる。すなわち、投入した粒子の重量Ｗ（ｇ）でその体積Ｖ（ｍｌ）を除した。５回測定の平均値を求めた。
実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒の安息角を測定した。直径５ｃｍの円柱を水平に保ち、その中心部の上部約１ｃｍから薬物顆粒を一定速度で徐々に落下させた。顆粒は盛り上がるので、顆粒を落下させる位置を顆粒の頂点から約１ｃｍを保つようにして上げていく。円柱全面が顆粒で覆われ、顆粒で円錐が形成された後、円柱の端部にて顆粒の傾斜上面が水平面（円柱上面）となす角度を分度器で読み取った。測定値は２回の平均値とした。
実施例１（造粒７回目）の薬物顆粒
長短径比    １．１、比容積    １．４５ｇ/ｍｌ、安息角      ３２度
実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒
長短径比    １．１、比容積    １．０９ｇ/ｍｌ、安息角    ３２．５度
【００７５】
【発明の効果】
以上の説明で明らかなように、本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で安定性に優れた医薬製剤を提供できる。
さらに本発明によれば、薬物放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化できる薬物顆粒、およびその製造方法を提供できる。
また本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供できる。
本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で、安定性に優れた医薬製剤を提供することができる。
さらに、本発明によれば、実質的に結合剤を含まない水易溶性薬物の顆粒およびその製造方法を提供することができる。
また、本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜３において薬物結晶核として用いた塩酸メトホルミン単結晶を示す写真である。
【図２】実施例１〜３で得られた造粒１回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図３】実施例１〜３で得られた造粒３回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図４】実施例１〜３で得られた造粒５回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図５】実施例１〜３で得られた造粒７回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図６】実施例１〜３で得られた造粒９回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図７】塩酸メトホルミンのみからなる球状の薬物顆粒を、放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング顆粒についての主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図８】実施例４の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図９】実施例５の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図１０】実施例６の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図１１】薬物結晶核として実施例７で用いたエチドロン酸二ナトリウム単結晶を示す写真である。
【図１２】実施例７で得られた薬物顆粒を示す写真である。
【図１３】実施例８で薬物結晶核として用いたシメチジン単結晶を示す写真である。
【図１４】実施例８で得られた薬物顆粒を示す写真である。
【図１５】実施例９で薬物結晶核として用いたカルボシステイン単結晶を示す写真である。
【図１６】実施例９で得られた造粒１回目薬物顆粒を示す写真である。
【図１７】実施例９で得られた造粒４回目薬物顆粒を示す写真である。
【図１８】実施例１０で薬物結晶核として用いた塩化ナトリウム単結晶を示す写真である。
【図１９】実施例１０で得られた薬物顆粒を示す写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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