(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジン  ジクロライド、
（ｃ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−４−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｄ）１−（２−（２’，４’−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）−３−（２−（メトキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｅ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｆ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｇ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（アセトキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｈ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｉ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（（４−メチルフェニル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｊ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｋ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｌ）１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（（フェニルメチル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｍ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（（フェニルメチル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
（ｎ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−フラン−２’−イル−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジン  ジブロマイド、
（ｏ）１−（２’，４’−ジクロロ−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピリジニウム  ブロマイド、
（ｐ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−５−ブロモピリジニウム  クロライド、
（ｒ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（２−（２−クロロ−３−ピリドイルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウム  クロライド、
（ｓ）１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ｔ）１−（２−イソプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−（２−メチルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ｕ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（｛２−（１−オキソ−３−シクロヘキシル）−プロピル｝−ヒドラジノ−カルボニル）−ピリジニウム  ブロマイド、
（ｖ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］−ピリジニウム  ブロマイド、
（ｗ）１−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）−ピリジニウム  クロライド、
（ｘ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［１−オキソ−１−（２−メトキシカルボニル）ピリジル］ヒドラジノピリジニウム  クロライド、
（ｙ）１−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−５−アミノカルボニル−３−カルボニルピリジニウム］−２−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−カルボニルピリジニウム］ヒドラジン  ジクロライド、
（ｚ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウム  ブロマイド、
（ａａ）１−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−６−メチル−３−カルボニルピリジニウム］−２−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−カルボニルピリジニウム］ヒドラジン  ジクロライド、
（ａｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（５−メチル−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジン  ジクロライド、
（ａｃ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（５−クロロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジン  ジクロライド、
（ａｄ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−６−メチルピリジニウム  ブロマイド、
（ａｅ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（４−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジン  ジクロライド、
（ａｆ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ａｇ）１−（２−（４−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｈ）１−（２−（５−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ａｉ）１−（２−（５−クロロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｊ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（エトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｋ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（イソプロピルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｌ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−５−ブロモピリジニウム  ブロマイド、
（ａｍ）１−（２−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ａｎ）１−（２−（５−メチル−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ａｏ）１−（２−（４−カルボエトキシ−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ａｐ）１−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ａｑ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジン  ジクロライド、
（ａｒ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウム  クロライド、
（ａｓ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｔ）１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（ｐ−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｕ）１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｖ）１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｗ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｘ）１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（ベンジルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  クロライド、
（ａｙ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ａｚ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ｂａ）１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウム  ブロマイド、
（ｂｂ）１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ｂｃ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（ｐ−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド、
（ｂｄ）１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウム  ブロマイド及び
（ｂｅ）１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ｐ−メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウム  ブロマイド
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
所望の最終生成物に従って置換ピリジンを製造し、次いで、適当な試薬と共に、アルコール性溶媒及び／又は高沸点溶媒中で６〜４８時間還流することによって該置換ピリジンを４級化し、所望の化合物を得ることを含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物（ｂ）〜（ｐ）及び（ｒ）〜（ｂｅ）からなる群から選択される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を有効成分とする、糖尿病合併症、及び形成された高濃度のＡＧＥによって起きる、腎疾患、神経損傷、網膜症、アテローム性動脈硬化症、微小血管障害、内皮機能障害、皮膚科学的症状及び歯の着色からなる群から選択される老化関連合併症の治療剤。
【請求項４】
医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤、溶媒又は賦形剤と混合された、医薬的有効量の１種以上の、請求項１に記載された化合物（ｂ）〜（ｐ）及び（ｒ）〜（ｂｅ）からなる群から選択される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩（類）を含む医薬組成物。
【請求項５】
経口製剤の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬的に許容可能なキャリアが、澱粉、乳糖、ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）、タルク及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
非経口投与製剤の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物（ｂ）〜（ｐ）及び（ｒ）〜（ｂｅ）からなる群から選択される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩の１種以上をポリエチレングリコール４００に溶解し、得られた溶液を等張溶液又は水で希釈して所望の濃度とすることを含む、請求項７に記載の非経口製剤の製造方法。
【請求項９】
ローション、口内リンス及び歯磨き剤の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物（ｂ）〜（ｐ）及び（ｒ）〜（ｂｅ）からなる群から選択される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、単独又は他の抗糖尿病治療薬との組み合わせで含む糖尿病患者にすでに形成されている（ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ）ＡＧＥを分解することによる糖尿病治療剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物（ｂ）〜（ｐ）及び（ｒ）〜（ｂｅ）からなる群から選択される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、単独又は医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで含む、糖尿病、及び形成された高濃度のＡＧＥによって起きる腎臓障害、神経学的障害、アテローム性動脈硬化症、網膜障害、皮膚科学的障害、口腔の非酵素的褐変、上皮の機能障害及び成長障害（ｇｒｏｗｔｈ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）からなる群から選択される老化関連合併症によって引き起こされる疾患の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、新規な分類のピリジニウム系化合物類及び糖尿病及び関連する病気の治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、この系の化合物、それらの製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物及び真性糖尿病の合併症の治療におけるそれらの使用に関する。この系の化合物は、AGE分解活性（AGE breaking activity）を示し、そしてそれは、腎臓疾患、神経損傷、アテローム性動脈硬化症、網膜症及び皮膚科学的症状を含む糖尿病及び老化関連合併症の治療にとって極めて重要（essential）である。本発明は、すでに形成されている進行したグリコシル化架橋（glycosylation crosslinks）を逆進させる（reverse）のに有効な量の投与を含む、口腔の非酵素的褐変の結果である歯の変色の逆進（reversing）方法にも及ぶ。
【０００２】
正常よりも血糖値が顕著に高い糖尿病では、グルコースと幾つかのタンパク質類（例えば、ヘモグロビン、レンズクリスタリン及びコラーゲン）との反応は、AGEの形成を起こさせ、それは次には、糖尿病に関係する合併症（例えば、腎障害、微小欠陥障害、内皮機能障害及び他の臓器機能障害）の原因となる。さらに、幾つかの成長因子（例えば、塩基性線維芽細胞成長因子）の活性をも弱める。AGE生成物は、組織中の正常タンパク質類とは異なり、よりゆっくりした速度で代謝回転し、補充される。AGE生成物は、事実RAGE（進行型グリコシル化最終生成物に対するレセプター）レセプター類及び完全には定義されていない幾つかの免疫学的工程の活性化に関係する複雑な免疫学的反応を誘発し得ることが報告されている。微小血管障害及び巨大血管障害（macroangiopathy）の証拠を有する糖尿病は、その機構は明らかにされていないが、酸化的ストレスの証拠をも示すことが実証されている。
【０００３】
in vitroでのAGE形成は、還元糖類（例えばリボース又はグルコース）をウシ血清アルブミンと共にインキュベートすることによって研究室で研究できる。AGE形成は、蛍光の増加又は抗AGE抗体との交叉反応性の増加によって検出できる。蛍光の増加は、AGE特異的抗原性エピトープの形成に先行するように見える。この蛍光の増加を用いて、in vitroでの増加したAGE形成をモニターする（Brownlee Mら, Science 1986; 232:1629-1632）。蛍光の増加に加えて、in vitroでのAGE形成の最も重要な特徴の１つは、AGEに特異的であり、自然のタンパク質類には特異的でない抗原性エピトープの形成である。従って、あるタンパク質の進行型グリコシル化最終生成物に対する抗体を生成すること及びそれらを用いて他のタンパク質類でのAGE形成を検出することが可能である。これは、AGE研究の重要な分析ツールとして役立った。
【０００４】
AGE形成の臨床的重要性故に、生体でのAGE形成の診断、予防、又は逆進（revert）のために多くのアプローチが用いられている。AGE形成は、標的タンパク質とグルコースとの間の本来の反応から得られる初期グリコシル化生成物との反応によって阻害することができた。この阻害は、阻害剤と、グリコシル化されたタンパク質と追加的なタンパク質材料との続く反応を中断すると思われる初期グリコシル化生成物との間の反応として起き、架橋した後期段階の生成物を形成すると信じられていた。アミノグアニジンのような化合物類は、そのような機構によってAGE形成を阻害するように作用する。
【０００５】
長命のタンパク質類に関するAGE形成は、これらのタンパク質類の架橋にも関係する。AGE誘導タンパク質架橋は、AGE誘導タンパク質架橋と反応し、共有結合を開裂する、臭化N−フェナシルチアゾリウム（PTB）のような化合物類によって開裂されることが示されている（Vasanら, Nature 1996; 382:275-278；米国特許第5,853,703号明細書、特許日：1998年12月29日）。組織中のAGE含有量を低減する機構は、そのごく自然な作用機構によってゆっくりと作用するアミノグアニジンとは対照的に、比較的迅速に起きると予想されている。本明細書は、PTBのようなすでに形成されているAGEをある場合にはPTBによるよりもさらに効果的に分解するピリジニウム類の化合物に関する。
【０００６】
【発明の概要】
本発明の主たる目的は、糖尿病及び老化関連血管合併症の管理、特に真性糖尿病の合併症及び腎疾患、神経損傷、アテローム性動脈硬化症、網膜症及び皮膚科学的症状を含む他の老化関連症状の治療に有用な新規な分類のピリジニウム系化合物を提供することである。本発明は、すでに形成されている進行型グリコシル化架橋などを逆進するのに有効な量の投与を含む、口腔における非酵素的褐変からもたらされる歯の変色を逆進する方法にも及ぶ。
【０００７】
本発明の別の目的は、AGE分解活性を示すピリジニウム系化合物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の目的は、AGE分解活性を示すピリジニウム系化合物の製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、好適なキャリア類、溶媒類、賦形剤類、希釈剤類及びそのような組成物の製造に通常用いられる他の媒体と組み合わされた、本発明による新規な分類のピリジニウム系化合物類及びそれらの医薬的に許容可能な塩類による医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、単独又は抗糖尿病治療薬との組み合わせのいずれかによる、目的に対して適切であり得る医薬的に許容可能な希釈剤、溶媒、賦形剤類、キャリア類又は他の媒体と混合された必要な投薬形態の、本発明の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩類の投与による糖尿病患者の治療方法を提供することである。
【００１１】
本発明は、一般式(I)で示される新規な分類のAGE分解剤（AGE breaker）を提供する。
【００１２】
【化１】
0004471141.tif 000002
【００１３】
｛式中、
R1は、−R4−R5又は−N(R7)N(R7)R9であり；
［R4は、−N(R7)R6O−、−N(R7)R6N(R7)−、−OR6O−及び−OR6N(R7)−からなる群から選択される
ここで、
R6は、アルキルであり；
R5は、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−COR7、−SO2R7、−C(S)NHR7、−C(NH)NHR7、−COR10、−C(O)NHR7及び
【００１４】
【化２】
0004471141.tif 000003
からなる群から選択される
【００１５】
（ここで、
R7は、水素、アルキル及びヘテロアリールを含むアリールからなる群から選択され、但し、R7は同じ化合物におけるR1及びR3と異なっていてもよい）］
R2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR7、NO2、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、ホルミル、アシル、C(O)NR7R10、C(O)OR7、NR7R10、N=C(R7)(R10)、SR7、SO2NH2、SO2アルキル及びSO2アリールからなる群から選択され；及び
mは0、1又は2であり；
R3は、R7、OR7、N(R7)(R10)、N=C(R7)(R10)、N(R7)N(R7)(R10)、N(R7)N=C(R7)(R10)及びCH(R7)C(O)R8からなる群から選択され、
【００１６】
（ここで、
R8は、R7、OR7及びNR7R10からなる群から選択され；
R9は、水素、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−C(O)R10、−SO2R10、−C(S)NHR10、−C(NH)NH(R10)及び−C(O)NHR10からなる群から選択され；
R10は、水素、アルキル又はヘテロアリールを含むアリールからなる群から選択され、各場合において、置換基R7とは異なり、但し、R10は、同一の化合物におけるR1及びR3と異なっていてもよい。）
Xは、ハロゲン化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、スルホン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、トシラート（tosylate）イオン、マレイン酸イオン、メシラート（mesylate）イオン、炭酸イオン、亜硫酸イオン、リン酸水素イオン、ホスホン酸イオン、リン酸イオン、BF4−及びPF6−などからなる群から選択される。
【００１７】
但し、
(i)同一の炭素又は窒素上に２つのアルキル基が存在する場合、それらは互いに結合して環状構造を形成してもよく、そして
(ii)R10のヘテロアリール環に窒素が存在する場合、その窒素は、X-CH2C(O)−R3などの化合物で4級化されていてもよい。｝
【００１８】
ここで用いる「アルキル」とは、炭素−炭素単結合によって結合され、1〜8個の一緒に結合された炭素原子を有する任意に置換された炭化水素基をいう。アルキル炭化水素基は、直線状、分岐状若しくは環状で、飽和又は不飽和であり得る。置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、窒素、硫黄、酸素及びアリールから選択される。3個未満の置換基が存在しているのが好ましい。
【００１９】
ここで用いる「アリール」とは、pi電子系と共役しており、2つまでの共役又は融合環系を含む、少なくとも１つの環を有する任意に置換された芳香族基をいう。アリールとしては、炭素環状アリール、ヘテロ環状アリール及びビアリール基が挙げられ、それらは全て、任意に置換されていてもよい。置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、窒素、硫黄、酸素及び直鎖又は分岐C1−C6炭化水素から選択される。
【００２０】
mが0又は1であり、3位に−COR1を有する一般式(I)で示される本発明の新規化合物を表1A（［表1〜表3］）に列挙し、mが0であり、4位に−COR1を有する一般式(I)で示される本発明の新規化合物を表1B（［表4］）に列挙する。
【００２１】
これらの化合物は、さらにそれらの以下の化学名によって定義できる：
【００２２】
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物1）；
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−4−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物2）；
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物3）；
1−(2−(2',4'−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(2−(メトキシ)エチルオキシカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物4）；
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−((ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物5）；
【００２３】
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物6）；
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(アセトキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物7）；
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物8）；
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−((4−メチルフェニル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物9）；
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルオキシカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物10）；
【００２４】
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物11）；
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−((フェニルメチル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物12）；
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−((フェニルメチル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物13）；
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−フラン−2'−イル−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジブロマイド（化合物14）；
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物15）；
【００２５】
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−((2−(1−オキソ−3−シクロヘキシル)−プロピル)−ヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド（化合物16）；
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−({2−(1−オキソ−3−シクロヘキシル)プロピル}−ヒドラジノ−カルボニル}−ピリジニウム  ブロマイド（化合物17）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]−ピリジニウム  ブロマイド（化合物18）；
1−(4−エトキシ−2,4−ジオキソブチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物19）；
1−(2',4'−ジクロロ−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド（化合物20）；
【００２６】
N,N'−ビス−[3−カルボニル−1−(2−シクロプロピルアミノ−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物21）；
1−(2−シクロプロピルアミノ−2−オキソエチル)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物22）；
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−イソプロピルアミノ−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物23）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(2−(2−クロロ−3−ピリドイルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物24）；
1−(2−イソプロピルアミノ−2−オキソエチル)−3−(2−メチルスルホニルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物25）；
【００２７】
1−(2−(1−ピロリジニル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物26）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物27）；
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−ヒドロキシ−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物28）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−((2−メトキシエチル)アミノカルボニル)−5−ブロモピリジニウム  クロライド（化合物29）；
1−(2'−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−[1−オキソ−1−(2−メトキシカルボニル)ピリジル]ヒドラジノピリジニウム  クロライド（化合物30）；
【００２８】
1−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−6−メチル−3−カルボニルピリジニウム]−2−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−カルボニルピリジニウム)ヒドラジン  ジクロライド（化合物31）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(イソプロピルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物32）；
1−(2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物33）；
1−(2−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物34）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−5−ブロモピリジニウム  ブロマイド（化合物35）；
【００２９】
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(エトキシカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物36）；
1−(2−(5−クロロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物37）；
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(4−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物38）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−6−メチルピリジニウム  ブロマイド（化合物39）；
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(5−メチル−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物40）；
【００３０】
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物41）；
1−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−5−アミノカルボニル−3−カルボニルピリジニウム]−2−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−カルボニルピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物42）；
1−(2−(4−カルボエトキシ−チアゾリジン−3−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物43）；
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(5−クロロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物44）；
1−(2−(5−メチル−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物45）；
【００３１】
1−(2−(4−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物46）；
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物47）；
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  クロライド（化合物48）；
1−(2−(5−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物49）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(トリフルオロメタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド（化合物50）；
【００３２】
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物51）；
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(p−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物52）；
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物53）；
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(p−トルエンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物54）；
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物55）；
【００３３】
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(ベンジルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物56）；
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−4−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物57）；
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物58）；
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  ブロマイド（化合物59）；
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物60）；
【００３４】
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(p−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物61）；
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  ブロマイド（化合物62）；
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−(p−メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物63）
【００３５】
【表１】
0004471141.tif 000004
【００３６】
【表２】
0004471141.tif 000005
【００３７】
【表３】
0004471141.tif 000006
【００３８】
【化３】
0004471141.tif 000007
【００３９】
【化４】
0004471141.tif 000008
【００４０】
【化５】
0004471141.tif 000009
【００４１】
【表４】
0004471141.tif 000010
【００４２】
本発明の実施態様によれば、本発明の化合物は糖尿病合併症、及び腎疾患、神経損傷、アテローム性動脈硬化症、網膜症、皮膚科学的症状及び形成された高濃度のAGEによって起きる歯の着色を含む老化関連合併症の治療に使用される。形成されたAGEの増加した濃度は、本発明で述べた化合物を用いてAGE生成物を分解することによって抑制することができる。
【００４３】
本発明は、ピリジニウム系の新規化合物の製造方法をも提供する。
化合物15の該製造方法は、イソプロパノール中2−クロロアセチルチオフェンの溶液をメタノールに溶解したN,N'−ビス−(ニコチニル)ヒドラジンに添加し、6時間還流し、冷却し、沈殿した固体を濾集し、この固体を熱い酢酸エチルで洗浄し、最後にこの固体を20 mlのメタノール：酢酸エチル（3:1）で精製して、所望の化合物を得ることを含む。
【００４４】
同様に、他の新規化合物も、適切に置換されたピリジン誘導体類から、適切な試薬とともに、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール性溶媒及びトルエン又はキシレンなどのような高沸点溶媒中で6〜48時間還流して4級化し、所望の化合物を得ることによって製造される。
【００４５】
本発明の特定化合物の製造に使用できる置換ピリジン誘導体類の例を下記に示す：
１．N,N'−ビス(ニコチニル)ヒドラジン
２．3−[(2−ピリジル)ヒドラジノカルボニル]ピリジン
３．3−[(2−メタンスルホニル)ヒドラジノカルボニル]ピリジン
４．3−[(2−ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジン
５．3−[(2−フェニルスルホニル)ヒドラジノカルボニル]ピリジン
【００４６】
６．3−[(2−アセトキシ)エチルオキシカルボニル]ピリジン
７．3−[(2−ベンゾイルオキシ)エチルオキシカルボニル]ピリジン
８．3−[(2−メトキシ)エチルオキシカルボニル]ピリジン
９．3−[(2−フェニルアミノカルボニル)ヒドラジノカルボニル]ピリジン
１０．3−[(2−アセトキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジン
１１．3−[(2−(4−メチルフェニルスルホニル)ヒドラジノカルボニル)]ピリジン
【００４７】
１２．3−[(2−ベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]ピリジン
１３．3−[(2−フェニルメタンスルホニル)ヒドラジノカルボニル]ピリジン
１４．3−[(2−(3−シクロヘキシルプロパノイル)ヒドラジノカルボニル]ピリジン
１５．3−[(2−メトキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジン
１６．3−[1−オキソ−1−(2−メトキシカルボニル)ピリジル]ヒドラジノピリジン
【００４８】
前記反応に使用できる4級化試薬の例を下記に示す：
１．2−ブロモアセチルチオフェン
２．2−クロロアセチルチオフェン
３．フェナシルブロマイド
４．フェナシルクロライド
５．2,4−ジクロロフェナシルブロマイド
６．N−フェニルクロロアセトアミド
【００４９】
７．N−シクロプロピルクロロアセトアミド
８．エチルブロモアセテート
９．ブロモアセチルフラン
１０．N−イソプロピルクロロアセトアミド
１１．N−クロロアセチル−2−ピロリジノン
１２．クロロ酢酸
【００５０】
AGE分解活性についてのin vitroスクリーニング
in vitroでのAGE形成を、研究室で、溶液の褐変及び蛍光の増加をもたらす、還元糖グルコースとタンパク質ウシ血清アルブミンとをインキュベートすることによって研究した。蛍光は、AGE形成の増加をモニターするための基準として用いた。
【００５１】
【実施例】
実施例１
AGE分解剤活性を下記のスクリーニング手順によって確認した：
材料：
ウシ血清アルブミン（第V画分（fraction V））（BSA）
グルコース、分析級（analytical grade）
リン酸緩衝生理食塩水（PBS）
装置：
マイクロプレートELISAリーダー−Spectramax Plus（Molecular Devices社製、米国）
マイクロプレート洗浄機、（Bio-Tec Instruments社製、米国）
pHメーター
【００５２】
実験方法：ELISA（酵素結合免疫吸着剤アッセイ（Enzyme Linked Immunosorbent Assay））
タンパク質、ウシ血清アルブミン、BSA 160 mg/ml及び1.6 Mグルコース糖をリン酸緩衝生理食塩水、PBSに溶解した。アジ化ナトリウムを防腐剤として0.02％濃度で添加した。この溶液を0.22μMフィルターで無造作に（asceptically）濾過し、37℃で16週間老化させるために保持した。16週間後、この溶液をPBSに対して透析し、分割して、−20℃で貯蔵した。
【００５３】
AGE分解活性を測定するため、10μg/mlの16週間AGE-BSAを、異なる濃度の被験化合物と共に37℃で24時間インキュベートし、ELISAによって被験化合物のAGE分解活性を測定した。
【００５４】
ELISAは以下のように行った：
１．異なる濃度の16週間AGE-BSAを標準としてマイクロタイタープレート上にコート（coated）した。各濃度3つづつコートした。
２．被験試料を、3つづつ、ウエル当たり5 ng〜20 ngの濃度でマイクロタイタープレート上にコートした。
３．プレートを37℃で1時間インキュベートした。
４．インキュベーション後、プレートをPBST（0.05％ Tween 20を含有するPBS）で洗浄した。
【００５５】
５．PBS中の5％脱脂粉乳で、37℃で1時間ブロッキングを行った。
６．プレートをPBSTで洗浄した。
７．AGE-BSAに対する第１抗体（primary antibody）を添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。
８．プレートをPBSTで洗浄した。
９．第２抗体抗ウサギHRPO（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）コンジュゲートを添加し、プレートを37度で1時間インキュベートした。
１０．プレートをPBSTで洗浄した。
【００５６】
１１．OPD（オルトフェニレンジアミン二塩酸塩）及び過酸化水素による着色を行った。
１２．37℃で15分間インキュベート後、（450 nm読み取り−620 nm読み取り）でOD（光学密度）をマイクロプレートELISAリーダーで測定した。
【００５７】
化合物の分解剤活性を、下記式によって決定した：
【００５８】
【数１】
0004471141.tif 000011
OD450-620対照＝被験化合物なしで、37℃24時間インキュベート後の20 ng AGE-BSAの吸光度（Absorbance）
OD450-620被験＝必要な（required）濃度の被験化合物とともに37℃24時間インキュベート後の20 ng AGE-BSAの吸光度
【００５９】
特定実施例を用いて、％AGE分解活性を算出し、表2（［表５］及び［表６］）に記録した。
【００６０】
【表５】
0004471141.tif 000012
【００６１】
【表６】
0004471141.tif 000013
【００６２】
このように、化合物5、29、31、32、35、36-40、42、44、46、47、49及び50は、PTBに比べて優れたAGE分解活性を有し、そのうち、化合物31、38-40、42、44、46、47、49及び50の有効性は有意に非常に高い。
【００６３】
AGE分解活性についてのin vivoスクリーニング
被験化合物を、糖尿病性ニューロパシー及び糖尿病ラットモデルでのネフロパシーに関するそれらの有利な効果について研究した。ラットを3つのグループに分けた。第１グループは、年齢相応の未処理非糖尿病動物からなっていた。第２グループは、糖尿病対照からなり、第３グループは、被験化合物で処理された糖尿病グループであった。各処理グループは、それ自身の対応する対照及び糖尿病グループを有していた。第２及び第３グループを、糖尿病を誘導するために60 mg/kgでストレプトゾトシン（STZ）で処理した。糖尿病の12週間の完了後、ラットを被験化合物で毎日（用量は表に示す）8週間の期間処理した。処理の終わりに、動物のクレアチニンクリアランス及び神経伝導速度（NCV）を評価した。
【００６４】
ラットのクレアチニンクリアランスは、下記のように評価した：
【数２】
0004471141.tif 000014
【００６５】
未処理糖尿病グループのクレアチニンクリアランスを、処理グループと比較し、％改善率を表3（［表７］）に示す。
【００６６】
Biroら, 1998年の修飾方法を用いて神経伝導速度を測定した。簡単にいうと、エーテル麻酔下に、座骨神経及び頸骨神経を、それぞれ座骨切痕（sciatic notch）又は足首で電気的に刺激した。下記2つの構成成分からなる足底筋から筋電図（EMG's）を記録した：(1)短潜時直接運動応答（short latency direct motor response; M）及び(2)単シナプス誘導長潜時感覚応答（monosynaptically elicited long-latency sensory response; H、ホフマン反射）。M応答の潜時及び持続時間を測定し、運動神経伝導速度（MNCV）を下記のように算出した：
【００６７】
【数３】
0004471141.tif 000015
【００６８】
被験化合物によって処理されたグループでの神経伝導速度の％改善率は、下記のように算出した：
【００６９】
【数４】
0004471141.tif 000016
【００７０】
【表７】
0004471141.tif 000017
結果は、この分類の化合物がクレアチニンクリアランス及び神経伝導速度に関して有利な効果を有することを示している。
【００７１】
試験結果の考察：
本明細書に記載の全ての被験化合物は、in vitroでAGE分解効果を示した。ラットの慢性的高血糖条件下では、後生的な（advanced）グリコシル化最終生成物の形成を導くグルコース、脂質及びタンパク質の間の自然に起きる非酵素的反応が存在する。この動物モデルでは、クレアチニンクリアランスの低下及び神経伝導速度の低下が示された。これらの変化は、腎臓組織及び神経組織への損傷と関係している。慢性的NIDDM患者では、腎臓損傷を誘導する糖尿病の徴候としてクレアチニンクリアランスが低下する。腎臓損傷に寄与する主な因子の１つは、腎臓中の長命なタンパク質（long-lived proteins）のグリケーション（glycation）である。慢性的糖尿病患者で神経伝導速度の低下が見られ、そしてそれはニューロパシーの徴候であることは十分に認識されている。神経組織及び関連する脈管構造において架橋されたタンパク質の分解は、神経機能に改善をもたらすことができるであろう。
【００７２】
本発明の化合物は、クレアチニンクリアランスにおける改善及び神経伝導速度における改善の両者に関して機能の改善を示した。上述した証拠は、これらの化合物が、ネフロパシー及びニューロパシーのような種々の糖尿病合併症及び老化関連合併症の予防並びに治療において主要な役割を果たすことができるだろうことを明確に示している。
【００７３】
下記実施例は、表1に示した本発明の特定の新規化合物の製造方法を示す。下記化合物は、実施例としての目的のみで提案されるものであり、本発明を何ら限定するものではない。
【００７４】
実施例２
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物1）：
イソプロパノール（25 ml）中N−(ベンゼンスルホニル)−イソニコチン酸ヒドラジド（1.0 g, 0.036モル）の沸騰溶液に、10 mlイソプロパノール中エチルブロモアセテート（0.6 g, 0.036モル）の溶液を添加し、反応混合物を24時間還流した。反応混合物を減圧下（〜10 ml）に濃縮し、メタノール−酢酸エチル（3:1, 15 ml）の混合物から再結晶し、固体を得た。この固体をさらに（10 ml）酢酸エチルで洗浄して1.05 gの求める生成物を得た。
【００７５】
【化６】
0004471141.tif 000018
【００７６】
上記工程に従って、対応するピリジン誘導体類と適当な試薬を、メタノール、エタノール、プロパノール、トルエン又はキシレン中で6〜48時間還流して反応させ、所望の化合物を得ることによって下記化合物を合成する。
【００７７】
実施例３
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−4−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物2）：
【００７８】
【化７】
0004471141.tif 000019
【００７９】
実施例４
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物3）：
【００８０】
【化８】
0004471141.tif 000020
【００８１】
実施例５
1−(2−(2',4'−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(2−(メトキシ)エチルオキシカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物4）：
【００８２】
【化９】
0004471141.tif 000021
【００８３】
実施例６
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物5）：
【００８４】
【化１０】
0004471141.tif 000022
【００８５】
実施例７
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物6）：
【００８６】
【化１１】
0004471141.tif 000023
【００８７】
実施例８
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(アセトキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物7）：
【００８８】
【化１２】
0004471141.tif 000024
【００８９】
実施例９
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物8）：
【００９０】
【化１３】
0004471141.tif 000025
【００９１】
実施例１０
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−((4−メチルフェニル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物9）：
【００９２】
【化１４】
0004471141.tif 000026
【００９３】
実施例１１
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルオキシカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物10）：
【００９４】
【化１５】
0004471141.tif 000027
【００９５】
実施例１２
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物11）：
【００９６】
【化１６】
0004471141.tif 000028
【００９７】
実施例１３
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−((フェニルメチル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物12）：
【００９８】
【化１７】
0004471141.tif 000029
【００９９】
実施例１４
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−((フェニルメチル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物13）：
【０１００】
【化１８】
0004471141.tif 000030
【０１０１】
実施例１５
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−フラン−2'−イル−2−オキソエチル）ピリジニウム]ヒドラジン  ジブロマイド（化合物14）：
【０１０２】
【化１９】
0004471141.tif 000031
【０１０３】
実施例１６
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物15）：
【０１０４】
【化２０】
0004471141.tif 000032
【０１０５】
実施例１７
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−((2−(1−オキソ−3−シクロヘキシル)−プロピル)−ヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド（化合物16）：
【０１０６】
【化２１】
0004471141.tif 000033
【０１０７】
実施例１８
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−({2−(1−オキソ−3−シクロヘキシル)−プロピル}−ヒドラジノ−カルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド（化合物17）：
【０１０８】
【化２２】
0004471141.tif 000034
【０１０９】
実施例１９
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]−ピリジニウム  ブロマイド（化合物18）：
【０１１０】
【化２３】
0004471141.tif 000035
【０１１１】
実施例２０
1−(4−エトキシ−2,4−ジオキソブチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物19）：
【０１１２】
【化２４】
0004471141.tif 000036
【０１１３】
実施例２１
1−(2',4'−ジクロロ−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド（化合物20）：
【０１１４】
【化２５】
0004471141.tif 000037
【０１１５】
実施例２２
N,N'−ビス−[3−カルボニル−1−(2−シクロプロピルアミノ−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物21）：
【０１１６】
【化２６】
0004471141.tif 000038
【０１１７】
実施例２３
1−(2−シクロプロピルアミノ−2−オキソエチル)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物22）：
【０１１８】
【化２７】
0004471141.tif 000039
【０１１９】
実施例２４
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−イソプロピルアミノ−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物23）：
【０１２０】
【化２８】
0004471141.tif 000040
【０１２１】
実施例２５
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(2−(2−クロロ−3−ピリドイルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物24）：
【０１２２】
【化２９】
0004471141.tif 000041
【０１２３】
実施例２６
1−(2−イソプロピルアミノ−2−オキソエチル)−3−(2−メチルスルホニルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド（化合物25）：
【０１２４】
【化３０】
0004471141.tif 000042
【０１２５】
実施例２７
1−(2−(1−ピロリジニル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物26）：
【０１２６】
【化３１】
0004471141.tif 000043
【０１２７】
実施例２８
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物27）：
【０１２８】
【化３２】
0004471141.tif 000044
【０１２９】
実施例２９
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−ヒドロキシ−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物28）：
【０１３０】
【化３３】
0004471141.tif 000045
【０１３１】
実施例３０
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−((2−メトキシエチル)アミノカルボニル)−5−ブロモピリジニウム  クロライド（化合物29）：
【０１３２】
【化３４】
0004471141.tif 000046
【０１３３】
実施例３１
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−[1−オキソ−1−(2−メトキシカルボニル)ピリジル]ヒドラジノピリジニウム  クロライド（化合物30）：
【０１３４】
【化３５】
0004471141.tif 000047
【０１３５】
実施例３２
1−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−6−メチル−3−カルボニルピリジニウム]−2−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−カルボニルピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物31）：
【０１３６】
【化３６】
0004471141.tif 000048
【０１３７】
実施例３３
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(イソプロピルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物32）：
【０１３８】
【化３７】
0004471141.tif 000049
【０１３９】
実施例３４
1−(2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物33）：
【０１４０】
【化３８】
0004471141.tif 000050
【０１４１】
実施例３５
1−(2−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物34）：
【０１４２】
【化３９】
0004471141.tif 000051
【０１４３】
実施例３６
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−5−ブロモピリジニウム  ブロマイド（化合物35）：
【０１４４】
【化４０】
0004471141.tif 000052
【０１４５】
実施例３７
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(エトキシカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物36）：
【０１４６】
【化４１】
0004471141.tif 000053
【０１４７】
実施例３８
1−(2−(5−クロロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物37）：
【０１４８】
【化４２】
0004471141.tif 000054
【０１４９】
実施例３９
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(4−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物38）：
【０１５０】
【化４３】
0004471141.tif 000055
【０１５１】
実施例４０
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−6−メチルピリジニウム  ブロマイド（化合物39）：
【０１５２】
【化４４】
0004471141.tif 000056
【０１５３】
実施例４１
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(5−メチル−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物40）：
【０１５４】
【化４５】
0004471141.tif 000057
【０１５５】
実施例４２
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物41）：
【０１５６】
【化４６】
0004471141.tif 000058
【０１５７】
実施例４３
1−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−5−アミノカルボニル−3−カルボニルピリジニウム]−2−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−カルボニルピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物42）：
【０１５８】
【化４７】
0004471141.tif 000059
【０１５９】
実施例４４
1−(2−(4−カルボエトキシ−チアゾリジン−3−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物43）：
【０１６０】
【化４８】
0004471141.tif 000060
【０１６１】
実施例４５
N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(5−クロロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド（化合物44）：
【０１６２】
【化４９】
0004471141.tif 000061
【０１６３】
実施例４６
1−(2−(5−メチル−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物45）：
【０１６４】
【化５０】
0004471141.tif 000062
【０１６５】
実施例４７
1−(2−(4−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物46）：
【０１６６】
【化５１】
0004471141.tif 000063
【０１６７】
実施例４８
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物47）：
【０１６８】
【化５２】
0004471141.tif 000064
【０１６９】
実施例４９
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  クロライド（化合物48）：
【０１７０】
【化５３】
0004471141.tif 000065
【０１７１】
実施例５０
1−2−(5−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物49）：
【０１７２】
【化５４】
0004471141.tif 000066
【０１７３】
実施例５１
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(トリフルオロメタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド（化合物50）：
【０１７４】
【化５５】
0004471141.tif 000067
【０１７５】
実施例５２
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物51）：
【０１７６】
【化５６】
0004471141.tif 000068
【０１７７】
実施例５３
1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(p−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物52）：
【０１７８】
【化５７】
0004471141.tif 000069
【０１７９】
実施例５４
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物53）：
【０１８０】
【化５８】
0004471141.tif 000070
【０１８１】
実施例５５
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(p−トルエンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物54）：
【０１８２】
【化５９】
0004471141.tif 000071
【０１８３】
実施例５６
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物55）：
【０１８４】
【化６０】
0004471141.tif 000072
【０１８５】
実施例５７
1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(ベンジルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド（化合物56）：
【０１８６】
【化６１】
0004471141.tif 000073
【０１８７】
実施例５８
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−4−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物57）：
【０１８８】
【化６２】
0004471141.tif 000074
【０１８９】
実施例５９
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物58）：
【０１９０】
【化６３】
0004471141.tif 000075
【０１９１】
実施例６０
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  ブロマイド（化合物59）：
【０１９２】
【化６４】
0004471141.tif 000076
【０１９３】
実施例６１
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物60）：
【０１９４】
【化６５】
0004471141.tif 000077
【０１９５】
実施例６２
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(p−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物61）：
【０１９６】
【化６６】
0004471141.tif 000078
【０１９７】
実施例６３
1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  ブロマイド（化合物62）：
【０１９８】
【化６７】
0004471141.tif 000079
【０１９９】
実施例６４
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−(p−メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド（化合物63）：
【０２００】
【化６８】
0004471141.tif 000080
【０２０１】
医薬組成物
医薬組成物は、医薬的有効量の一般式(I)で示される化合物を、個々に又は組み合わせて製造することができる。下記の医薬製剤は、実施例の目的のみで提示されるものであり、それらを用いることができる形態を何ら限定するものではない。
【０２０２】
経口製剤
経口製剤は、例えば、ペレット、粉末、小袋（sachets）又は錠剤若しくはカプセルなどの分別単位（discreet units）などの固形投薬形態として投与することができる。他の経口的に投与される医薬製剤としては、直ぐに使用できる形態又は混合物、シロップ、懸濁液又は乳濁液などの再構成に好適な形態のいずれかの単相性及び二相性液体投薬形態が挙げられる。製剤はさらに、希釈剤、分散剤、バッファー、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤、防腐剤、キレート剤及び／又は用いられるような他の医薬添加物を含むことができる。水性若しくは非水性媒体又はそれらの組み合わせを用いることができ、所望ならば、好適な甘味料、調味料（flavoring agent）又は類似の物質を含むことができる。懸濁液又は乳濁液の場合には、好適な増粘剤又は懸濁化剤又は乳化剤をさらに存在させてもよい。あるいは、化合物を、他の添加物と関係ないそれらの純粋な形態（例えば、カプセル又は小袋）として投与することができる。それはまた、媒体と共に投与することもできる。医薬製剤は、マトリックス又は拡散制御システム（diffusion controlled system）によって提供されるような、有効成分のゆっくりな、遅延した又は制御された放出を有することができる。
【０２０３】
本発明の化合物若しくはその塩類又は好適な複合体が錠剤のような分別単位投薬形態として提供される場合、それはさらに当業界で用いられるような医学上不活性な賦形剤を含むことができる。澱粉、乳糖、リン酸二カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロースのような高分子物質、脂肪酸類及び誘導体類、グリコール酸澱粉ナトリウムなどの希釈剤を用いることもできる。
【０２０４】
実施例６５
経口投薬形態の製造：
通常の錠剤は下記組成を有する：
式(I)で示される有効成分                          上記のとおり
乳糖                                                135 mg
澱粉                                                 76 mg
ポリビニールピロリドン（K-30）                        2 mg
タルク                                               1.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                             1.0 mg
【０２０５】
非経口製剤
非経口投与のためには、化合物若しくはそれらの塩類又はそれらの好適な複合体を、水性若しくは非水性媒体又はそれらの組み合わせである滅菌媒体中に存在させることができる。媒体の例としては、水、オレイン酸エチル、オイル類及びポリオール類、グリコール類及びそれらの誘導体類の誘導体類が挙げられる。それは、安定化剤、可溶化剤、pH調整剤（pH modifiers）、バッファー類、抗酸化剤類、補助溶媒類（cosolvents）、錯化剤類、張性調整剤類（tonicity modifieres）などのような注射可能製剤に共通の添加剤を含むことができる。
【０２０６】
幾つかの好適な添加剤は、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩又は類似のバッファー類、アルコール、塩化ナトリウム、デキストロース及び高分子量ポリマー類である。もう一つの代替手段は、滅菌粉末再構成である。化合物は、一日1回より多い投与のための注射、又は静脈内輸液／点滴若しくは好適なデポ製剤（depot preparation）の形態で投与できる。
【０２０７】
実施例６６
非経口投与に好適な製剤は下記組成を有する：
式(I)で示される有効成分                          上記のとおり
ポリエチレングリコール（400）                      0.75 ml
メタ重亜硫酸ナトリウム                              0.01％
等張生理食塩水／WFI                              十分な量
【０２０８】
他の製剤
皮膚科学的適用及び歯の着色については、推奨される製剤は、適当な量の一般式(I)で示される化合物を含むローション類、口内リンス（oral rinse）及び歯磨き剤（toothpaste）である。
【０２０９】
上記実施例は説明の目的のみで提示されるものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。