(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩或いは溶媒和物。
【化１】
0004546082.tif 000030
式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、Ｈａｌであり、或いは一緒に−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ａは、Ｒ3及びＲ4置換フェニル、２−、３−又は４−ピリジル、４−又は５−ピリミジル、３−又は４−ピリダジル、或いは２−又は３−ピラジニルであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、Ｒ6、Ｈａｌであり、或いは一緒に−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｒ5は、Ｈ又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ6は、１〜５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていてもよい１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキル、又は２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【請求項２】
Ｒ5がメチルである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立にＯＲ6である請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ6が１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又は３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル、２−、３−又は４−ピリジル或いは４−又は５−ピリミジルであり、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、Ｒ6、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3又はＯＲ6である請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１に従う下記（ａ）〜（ｈ）の化合物又はそれらの生理学的に許容される塩或いは溶媒和物。
（ａ）４−［（３−エトキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−３−（ベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
（ｂ）４−［（３−エトキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−３−（２−フルオロベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
（ｃ）４−［（３−エトキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−３−（２−クロロ−６−フルオロベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
（ｄ）４−［（３−エトキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
（ｅ）４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−３−（ベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
（ｆ）４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−３−（２−フルオロベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
（ｇ）４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−３−（２−クロロ−６−フルオロベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
（ｈ）４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
【請求項７】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその溶媒和物の製造方法。
【化２】
0004546082.tif 000031
式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１で定義されている通りである。
【化３】
0004546082.tif 000032
式中、Ａ及びＲ5は請求項１で定義されている通りである。
【請求項８】
式Ｉの塩基性化合物を、酸で処理することによってその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の酸付加塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【０００２】
【化１】
0004546082.tif 000002
式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、Ｈａｌであり、或いは一緒に−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−となり、
Ａは、Ｒ3及びＲ4置換フェニル、２−、３−又は４−ピリジル、４−又は５−ピリミジル、３−又は４−ピリダジル、或いは２−又は３−ピラジニルであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、Ｒ6、Ｈａｌであり、或いは一緒に−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−となり、
Ｒ5は、Ｈ又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ6は、１〜５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていてよい１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキル又は２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【背景技術】
【０００３】
類似の化合物は既知である（例えば、ＣＡＳ登録番号２９２０５７−５５−７）。しかしながら、本発明による化合物は、その性質及び置換基の位置が既知の化合物とは異なっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、価値ある性質を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いうる新規な化合物を見出すことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式Ｉの化合物とその塩及び溶媒和物は、十分な耐性により非常に価値のある薬理学的性質を有していることがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
特に、これらは選択的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害を、ｃＡＭＰの細胞内増加と共に示す（Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１、２４４〜２４８（１９９５））。
ＰＤＥ  ＩＶ阻害は、例えばＢｉｏｃｈｉｍ．ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ７９７、３５４〜３６２（１９８４）におけるＣ．Ｗ．Ｄａｖｉｓと同様に実証することができる。
【０００７】
本発明による化合物は、ゼンソクの治療に使用することができる。ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の抗ゼンソク作用は、例えばＴ．Ｊ．ＴｏｒｐｈｙらによりＴｈｏｒａｘ、４６、５１２〜５２３（１９９１）に記載されており、例えばＴ．Ｏｌｓｓｏｎ、Ａｃｔａ  ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｉｃａ  ２６、４３８〜４４７（１９７１）の方法によって決めることができる。
【０００８】
ｃＡＭＰは骨分解細胞を阻害し、骨形成細胞を刺激する（Ｓ．Ｋａｓｕｇａｉら、Ｍ６８１及びＫ．Ｍｉｙａｍｏｔｏ、Ｍ６８２、ｉｎ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８th  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、１９９６）ので、本発明による化合物は、骨粗しょう症の治療に使用することができる。
【０００９】
従って、本発明はさらに、きわめて低いｃＡＭＰレベルによって引き起こされる及び／又はｃＡＭＰレベルの増加によって影響を受ける可能性のある疾患を、治療及び予防のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物の使用に関する。
【００１０】
加えるに、この化合物は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）の産生に対する拮抗作用を示し、従って、アレルギー性及び炎症性疾患、例えば、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病、糖尿病又は潰瘍性大腸炎のような自己免疫疾患、移植拒絶反応、悪液質及び敗血症の治療に適している。
本発明による物質の抗炎症作用と、例えば、多発性硬化症又はリウマチ様関節炎のような自己免疫疾患の治療に対するその物質の効能は、Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １、２４４〜２４８（１９９５）又はＬ．Ｓｅｋｕｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１００、１２６〜１３２（１９９５）の方法と同様に決めることができる。
【００１１】
これらの化合物は、悪液質の治療に使用することができる。抗悪液質作用は、悪液質のＴＮＦ依存モデルで試験することができる（Ｐ．Ｃｏｓｔｅｌｌｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５、２３６７以下（１９９５）；Ｊ．Ｍ．Ａｒｇｉｌｅｓら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１７、４７７以下（１９９７））。
【００１２】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を阻害することもでき、従って腫瘍治療に適している（Ｄ．Ｍａｒｋｏら、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２８、７５以下（１９９８））。腫瘍治療におけるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の作用は、例えばＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５１７３９９又はＷＯ９６００２１５に記載されている。
【００１３】
従って、本発明はさらに、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の過剰産生によって引き起こされる及び／又はＴＮＦの産生の減少によって影響を受ける可能性のある疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための、式１の化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物の使用に関する。
【００１４】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、敗血症に対するモデル動物の死亡を防ぐことができ、従って敗血症の治療に適している（Ｗ．Ｆｉｓｈｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５、２３９９以下（１９９３））。
【００１５】
これらはさらに、記憶障害、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎及びＡＩＤＳの治療に使用することができる。
【００１６】
喘息、炎症性疾患、糖尿病、アトピー性皮膚炎、乾癬、ＡＩＤＳ、悪液質、腫瘍増殖又は腫瘍転移の治療におけるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の作用は、例えばＥＰ７７９２９１に記載されている。
【００１７】
アイソザイムのＰＤＥ  ＩＶ族が全ての哺乳類の生理に重要な役割をしているので、式Ｉの化合物は、ＰＤＥ  ＩＶアイソザイムの阻害剤として広く治療に利用することができる。ＰＤＥ  ＩＶアイソザイムは、前炎症性白血球でアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解をもたらす。ｃＡＭＰは、他方では体内での数多くのホルモンの作用の仲介をする。
ｃＡＭＰレベルの増大の他、好酸球、好中球及び単球における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の過酸化物の産生、顆粒消失、化学走性及び分泌の阻害も含めた広く様々な炎症性細胞応答におけるＰＤＥ阻害剤の効果について記述している膨大な文献がある。
【００１８】
従って、本発明はさらに、ヒト好酸球の活性化及び脱顆粒化の調節障害によって引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩及び／又は溶媒和物の使用に関する。
【００１９】
式Ｉの化合物は、ヒト及び動物薬における医薬活性成分として使用することができる。これらはさらに、他の医薬活性成分の製造のために中間体として使用することができる。
【００２０】
式Ｉの化合物は１種以上の既知のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤と共に使用することも好ましい。式Ｉの化合物は、以下の文書で公表された１種以上のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤と共に使用することが好ましい：ＥＰ０７６３５３４、ＷＯ９９／６５８８０、ＷＯ９９／０８０４７、ＷＯ９８／０６７０４、ＷＯ００／５９８９０、ＤＥ１９６０４３８８、ＤＥ１９９３２３１５、ＥＰ０７２３９６２、ＥＰ０７３８７１５。
【００２１】
また本発明は、心筋疾患の治療にＰＤＥ  ＩＶ阻害剤として式Ｉの化合物を使用することにも関する。
【００２２】
冠状動脈性心臓病は、西洋諸国では最も頻度の高い死因である。冠状動脈が極度に狭くなっている場合、血流の減少によって心筋虚血症になる可能性がある。虚血症前期の重篤度にもよるが、再潅流が開始すると、収縮機能の長時間にわたる低下や回復不可能な喪失が特徴である、回復可能な又は回復不可能な心筋障害が生じる。冒された心筋領域のサイズによって、急性又は慢性の心不全が生じる可能性がある。
上述のシナリオにおける特定の臨床上の問題とは、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）によって初めに再潅流介入が成功した後に、ステント埋込み、血栓溶解又は大動脈冠動脈バイパス挿入後であっても、再狭窄の兆候があることである。動物実験及び臨床研究によれば、炎症の経過が、様々な上述の心臓病、例えば虚血性心疾患そのものや、回復可能な又は回復不可能な心筋虚血／再潅流障害、急性又は慢性の心不全、さらに、ステント内再狭窄及びステント内ステント再狭窄を含む再狭窄の原因として働くことが示されている。これらの炎症経過には、在住及び侵入マクロファージ、ならびに好中性細胞とＴＨ１及びＴＨ２ヘルパー細胞が関与している。この白血球反応により、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２及びＩＬ−６ならびにＩＬ−１０及びＩＬ−１３に関わる特徴的なサイトカインパターンが生ずる（Ｐｕｌｋｋｉ  ＫＪ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ  ｄｅａｔｈ、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．１９９７  ２９：３３９〜３４３、Ｂｉｒｋｓ  ＥＪ、Ｙａｃｏｕｂ  ＭＨ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ、Ｃｏｒｏｎ．Ａｒｔｅｒｙ．Ｄｉｓ．１９９７  ８：３８９〜４０２）。
これらは、心筋虚血症のヒト患者に形成されることがわかった。動物モデルでは、サイトカインの産生が、無傷のままの心筋層に損傷を広げる可能性のある末梢マクロファージ及び好中性細胞の侵入と相互に関係することを示す。
しかし、サイトカイン反応での主な役割はＴＮＦ−αが果たし、炎症性及び向アポトーシス反応を一体にし、さらに心筋細胞に対して直接的な負のイオノトロピー性効果を及ぼす（Ｃｅｃｏｎｉ  Ｃ、Ｃｕｒｅｌｌｏ  Ｓ、Ｂａｃｈｅｔｔｉ  Ｔ、Ｃｏｒｔｉ  Ａ、Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ：Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ？  Ｐｒｏ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｄｉｓ．１９９８  ４１：２５〜３０、Ｍａｎｎ  ＤＬ：Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｏｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａ  ｔａｌｅ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ、Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｆａｉｌ．１９９６  ２：Ｓ１６５〜Ｓ１７５、Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｆ、Ａｌｔａｖｉｌｌａ  Ｄ、Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ  Ｂら：Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３  ２３７：２２３〜２３０）。
【００２３】
心筋梗塞の動物モデルは、再潅流中にＴＮＦ−αの急激な分泌が生じること（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ  Ａ、Ｃｈｏｉ  Ｓ、Ａｎｓａｒｉ  ＡＡ、Ｗｅｓｓｅｌｉｎｇｈ  Ｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｍＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９５  １４６：４１９〜４２８）、デキサメタゾン（Ａｒｒａｓ  Ｍ、Ｓｔｒａｓｓｅｒ  Ｒ、Ｍｏｈｒｉ  Ｍら：Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｉｃｒｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｄ  ｂｙ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ、Ｂａｓｉｃ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９８  ９３：９７〜１０７）、シクロスポリンＡ（Ａｒｒａｓ  Ｍ、Ｓｔｒａｓｓｅｒ  Ｒ、Ｍｏｈｒｉ  Ｍら：Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｉｃｒｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｄ  ｂｙ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ、Ｂａｓｉｃ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９８  ９３：９７〜１０７、Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｆ、Ａｌｔａｖｉｌｌａ  Ｄ、Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｇら：Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ−Ａ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９  ３６４：１５９〜１６８）又はクロリクロメン（Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｆ、Ａｌｔａｖｉｌｌａ  Ｄ、Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ  Ｂら：Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎｅ、ａ  ｃｏｕｍａｒｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ｏｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９３  ５３：３４１〜３５５）のような医薬の保護作用が循環中のＴＮＦ−αの減少に関連することを示した。
【００２４】
従って、本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の減少に影響を受ける可能性がある疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物の使用にも関する。
【００２５】
式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、マクロファージ及びＴ細胞サイトカインの産生の潜在的な拮抗物質である。さらに、これらは、Ｔ細胞の増殖を阻害する。その結果として、ＰＤＥ  ＩＶ阻害は、サイトカインの産生及び炎症経過との因果関係がある心筋疾患に有利な効果を及ぼすことができる。
【００２６】
マクロファージ及びＴ細胞の過剰な産生によって引き起こされる及び／又はマクロファージ及びＴ細胞の産生の減少に影響を受ける可能性のある疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物の使用も、同様に本発明の対象である。
【００２７】
本発明はさらに、Ｔ細胞の過剰な増殖によって引き起こされる及び／又はＴ細胞の増殖の阻害に影響を受ける可能性のある疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物の使用に関する。
【００２８】
ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤及び初期のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤ロリプラムに比べ、式Ｉの好ましいＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、ほとんどの心臓血管疾患の治療において、用量制限作用をもたらす可能性のあるいかなる血流力学の副作用も示さない。
【００２９】
本発明は、価値ある性質を有する化合物、特に医薬の製造に適した性質を有する化合物の新規な使用を見出すことを目的とする。
【００３０】
式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤とその塩及び溶媒和物は、心筋疾患の治療で非常に価値のある薬理学的性質を示し、それと同時に十分忍容性があることがわかった。
【００３１】
好ましい化合物は、ｃＡＭＰ濃度の細胞内増加を伴う、ホスホジエステラーゼＩＶの選択的阻害を行う（Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１、２４４〜２４８（１９９５））。ＰＤＥ  ＩＶの阻害は、例えばＣ．Ｗ．Ｄａｖｉｓ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ７９７、３５４〜３６２（１９８４）に記載されているように、示される。ホスホジエステラーゼＩＶに対する本発明による化合物の親和性はそのＩＣ50値（酵素活性を５０％阻害するのに必要な阻害剤濃度）を決定することによって判定される。
【００３２】
従って、本発明はさらに、ｃＡＭＰレベルの増加に影響を受ける可能性のある疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための、式の化合物及び／又は生理学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。
【００３３】
本発明は、好適には、炎症性及び免疫学的特徴を有する心筋疾患の治療のための医薬を製造するために、上記化合物を使用することを提供する。
【００３４】
本発明は、特に好ましくは、冠状動脈性心臓病、回復可能な又は回復不可能な心筋虚血／再潅流障害、急性又は慢性の心不全、代償不全性心不全（うっ血性心不全、ＣＨＦ）、ステント内再狭窄及びステント内ステント再狭窄を含む再狭窄の治療のための医薬を製造するために、上記化合物を使用することを提供する。
【００３５】
従って、式の化合物及び／又はその塩及び／又は溶媒和物は、さらに、重篤度が様々な梗塞又は償不全性心不全（うっ血性心不全、ＣＨＦ）後の心室再形成の予防及び治療のための医薬の製造に適している。
【００３６】
上記疾患の治療のための調剤は、ヒト用の医薬及び動物薬として使用されうる。可能な賦形剤は、経腸的（例えば、経口の）又は非経口的投与或いは局所施用に適し、新規な化合物と反応しない有機又は無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリンである。特に、経口投与に錠剤、丸薬、糖衣錠剤、カプセル、粉剤、顆粒、シロップ、ジュース又はドロップが、直腸内投与には坐薬が、非経口的投与では液剤、好ましくは油性の又は水性の液剤、さらには懸濁液剤、エマルジョン又は植込錠が、局所施用の場合は軟膏、クリーム、粉剤が採用される。新規な化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥剤を、例えば注射用製剤の調製に使用することも可能である。示された製剤は、滅菌され、及び／又は、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、染料、香料及び／又は１種以上の他の活性成分、例えば１種以上のビタミンのような補助剤を含むことができる。
【００３７】
これら示したものでは、物質は一般に、投薬単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に約５〜１００ｍｇの用量で投与することが好ましい。１日投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１０ｍｇが好ましい。しかし、特定の患者に固有の投与量は、要因数に、例えば使用した化合物の効能や、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与する時間及び方法、排泄率、薬剤の組合せ、治療が行われる疾患の重篤度に左右される。経口投与が好ましい。
【００３８】
従って、本発明は、式Ｉの化合物及び、式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物と反応すること、
【００３９】
【化２】
0004546082.tif 000003
式中、
Ｒ1及びＲ2が定義されていると同じ、
【００４０】
【化３】
0004546082.tif 000004
式中、
Ａ及びＲ5が上記定義したと同じ、
及び／又は式Ｉの塩基性化合物が酸と処理されてその塩の１つに変換されることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物とその塩及び溶媒和物の製造方法に関する。
【００４１】
式ＩＩＩの新規な化合物は、同様に本発明の対象である。
【００４２】
「式Ｉの化合物の溶媒和物」という用語は、互いの引力によって形成する、好ましい不活性な溶媒分子が式Ｉの化合物に引き付けられたものを意味する。溶媒和物は、例えば一水和物や二水和物、アルコラートである。
【００４３】
上記及び下記において、基Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、特に他に示さない限り、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで定義したものと同様である。
【００４４】
Ｒ6は、好ましくはアルキル、さらに好ましくは１〜５個のフッ素原子及び／又は塩素原子で置換されたアルキル、さらに好ましくはシクロアルキルである。
上式で、アルキルは、好ましくは枝分かれがなく、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することであり、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又はプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル又はｎ−ヘキシルもある。特に好ましいものはメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−デシルである。
【００４５】
シクロアルキルは好ましくは３〜７個の炭素原子を有し、好ましくはシクロプロピル及びシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル、さらにはシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。
【００４６】
アルケニルは、好ましくはアリル、２−又は３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンチル、イソペンテニル又は５−ヘキセニルである。
【００４７】
アルキレンは枝分かれがないことが好ましく、好ましくはメチレン又はエチレン、さらに好ましくはプロピレン又はブチレンである。
【００４８】
アルキレンシクロアルキルは好ましくは５〜１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくはメチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシル又はメチレンシクロヘプチル、さらに代わりにエチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシル又はエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチル又はブチレンシクロヘキシルである。
【００４９】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、また代わりにＩである。
【００５０】
基Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよい。Ｒ2は、フェニル環の３位にあることが好ましい。基Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、例えばヒドロキシル、−Ｓ−ＣＨ3、−ＳＯ−ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、或いは一緒になってメチレンジオキシとなる。しかし、これらはそれぞれ、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシであり、さらにフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロメトキシ或いは１−フルオロ−、２−フルオロ−、１，２−ジフルオロ−、２，２−ジフルオロ−、１，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリフルオロエトキシもある。
【００５１】
Ｒ1は特に好ましくはメトキシ、エトキシ、シクロペントキシ又はイソプロポキシである。Ｒ2は特に好ましくはメトキシ又はエトキシである。
【００５２】
Ａは好ましくはフェニル、２−、３−又は４−ピリジル、或いは４−又は５−ピリミジル、特に好ましくはフェニル或いは２−、３−又は４−ピリジルであり、とりわけフェニル又は３−ピリジルである。
【００５３】
Ｒ3及びＲ4は、環Ａの−ＣＨ2Ｓ−基に対してオルト位及びパラ位にあることが好ましい。基Ｒ3及びＲ4は、Ａが芳香族複素環である場合、環の炭素原子に常に結合する。Ｒ3及びＲ4は、この場合、それぞれＨ原子であることが特に好ましい。
【００５４】
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立に、Ｒ6の意味又はＲ1及びＲ2に関して述べた意味の一つを選ぶことが好ましい。Ｒ3は、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、或いは代わりにフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロメトキシ或いは１−フルオロ−、２−フルオロ−、１，２−ジフルオロ−、２，２−ジフルオロ−、１，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリフルオロエトキシである。Ｒ4は、特に好ましくはアルコキシ又はアルキル、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ又はメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチルｎ−ヘキシル、又はｎ−デシルである。
【００５５】
Ｒ5は、それぞれの場合で、互いに独立に、好ましくはＨ又はメチル、特にメチルである。
【００５６】
本発明全体を通し、複数回現れる全ての基は、同一でも異なってもよい、すなわち互いに独立である。
【００５７】
従って、本発明は、詳細には、前記基の少なくとも１つが上述の好ましい意味の１つを持つ式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Ｉに従う下記の下位の式Ｉａ〜Ｉｆで表すことができ、これらの式において、詳細に示していない基は、式Ｉで示した意味を有するものである。
【００５８】
【表１】
0004546082.tif 000005
【００５９】
式Ｉの化合物及びそれを製造するための原料も同様に、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究における）に記載されているようなそれ自体が知られている方法によって、正確に言えば、公知であり、前記反応に適した反応条件下で、製造される。ここで、それ自体が知られている変形例を使用することもできるが、ここではより詳細に記述しない。
【００６０】
望むなら、原料は、原料を反応混合物から分離せず、代わりに直に式Ｉの化合物に変換することによって、その場で形成されることもできる。
一方、反応を段階的に実施することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得られる。
【００６２】
式ＩＩ及びＩＩＩの原料のいくつかは公知である（例えば米国特許第３，９０５，８０１号）。それらが公知でない場合は、それらをそれ自体が公知である方法によって製造することができる。
【００６３】
詳細には、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、好ましい不活性な溶媒の存在下又は不存在下に、約−２０〜約１５０°の温度で、好ましくは２０〜１００°の温度で実施される。
【００６４】
適切な溶媒として、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジクロロメタンのような塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンのようなエーテル類；エチレングリコールモノメチルあるいはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）のようなグリコールエーテル類；アセトン又はブタノンのようなケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類；ニトロメタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；酢酸エチルのようなエステル類、又は前記溶媒類の混合物が適している。
【００６５】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応では、反応平衡を生成物側にシフトするために、カルボニル化合物とアミノ化合物との類似の反応で知られているような脱水剤を使用することができる。例えば、シリカゲル、モレキュラーシーブ、吸湿性の塩、溶媒又は酸を使用することができる。反応中に形成された水を、蒸発のような従来の方法によって、又は水分離器によって、反応混合物から同じく除去することができる。さらに、同様に、出発化合物ＩＩ及びＩＩＩを溶解するが式Ｉの化合物は溶解しない溶媒を使用することによって、形成された生成物が平衡系から除かれるので、平衡をシフトすることができる。
【００６６】
反応に必要なｐＨは、カルボニル化合物とアミノ化合物の類似の反応に際し選択されるｐＨ値に従って設定することができる。適切な添加される酸は好ましくはカルボン酸、特に酢酸である。
【００６７】
式Ｉの塩基は、例えばエタノールのような好ましい不活性な溶媒中で等量の塩基と酸の反応によって、酸を使用する関連の酸付加塩に、引き続いて蒸発させて、変換することができる。この反応に適する酸は、特に生理学的に許容される塩を与えるものである。つまり、例えば硫酸、硝酸、塩酸あるいは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸又はスルファミン酸のような無機酸類、さらに有機酸類、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族又は複素環式一塩基あるいは多塩基カルボン酸、スルホン酸又は酸性硫酸エステル、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンあるいはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ及びジスルホン酸、又はラウリル硫酸を使用することができる。式Ｉの化合物の単離及び／又は精製には、生理学的に許容されない酸を有する塩、例えばピクリン酸塩を使用することができる。
【００６８】
一方、望むなら、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウム）を使用して、それらの塩から式Ｉの遊離型の塩基を遊離させることができる。
【００６９】
本発明は、医薬としての、式Ｉの化合物と生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物に関する。
【００７０】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤としての、式Ｉの化合物と生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物に関する。
【００７１】
本発明はさらに、特に化学的な方法によらないで医薬品製剤を製造するための、式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩及び／又は溶媒和物の使用に関する。この場合、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液体及び／又は半液体賦形剤又は補助剤と共に、望むなら１種以上の別の活性成分と組み合わせて、ふさわしい調剤にすることができる。
【００７２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の少なくとも１つ及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物の１つを含む医薬品製剤に関する。
【００７３】
これらの製剤は、ヒト用の医薬及び動物薬として使用されうる。可能な賦形剤は、経腸（例えば経口）又は非経口投与或いは局所施用に適し、新規な化合物と反応しない有機又は無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はワセリンである。特に、経口投与の場合は錠剤、丸薬、糖衣錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤又はドロップ剤が使用され、直腸内投与の場合は坐薬、非経口投与の場合は液剤、好ましくは油を主成分にした又は水性の液剤、さらには懸濁液剤、エマルジョン剤又は植込錠、局所施用の場合は軟膏、クリーム、粉剤が採用される。新規な化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤の調製に使用することも可能である。示された製剤は滅菌され、及び／又は、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、染料、香料及び／又は１つ以上の他の活性成分、例えば１種以上のビタミンのような補助剤を含むことができる。
【００７４】
式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）レベルの増大を実現させることにより、病気を治すために使用することができ、その結果、炎症の抑制あるいは予防及び筋の弛緩をする。特に、本発明によるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬又はその他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病、糖尿病又は潰瘍性大腸炎のような自己免疫疾患、骨粗しょう症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖又は腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症及びＡＩＤＳの治療に使用することができる。
【００７５】
一般に、本発明による物質は、好ましくは、投薬単位当たり、化合物ロリプラム１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇに対応する用量で投与する。１日量は、体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１０ｍｇの間が好ましい。しかし、各患者に固有の用量は、広く様々な因子に応じて変化し、例えば使用した化合物の効能で、年齢、体重、全身の健康状態、性別で、食餌で、投与する時間及び方法で、排泄率、医薬の組合せ、治療が行われる特定の疾患の重篤度で変化する。経口投与が好ましい。
【実施例】
【００７６】
実施例Ｉ：Ｔ細胞の増殖における式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果
Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ勾配法を使用して、健康なドナーの血液から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を分離する。熱不活性化ヒト血清５％含有ＲＰＭＩ１６４０培地に入れ、平台及び９６ウェルを有するマイクロタイタープレート上で、２００，０００ＰＢＭＣ／ウェルとして３７℃、１０％ＣＯ2で５日間培養する（ＡＢプール）。ＰＢＭＣ調製物中のＴ細胞をＣＤ３に対し選択的にモノクローナル抗体で刺激する。それぞれの場合について、処理をしない対照群も含めて３バッチ分の培養物を調製する。式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤をＤＭＳＯに溶解して１０-2Ｍの濃度にし、培地で希釈する。同様にＤＭＳＯを対照培養物に添加して、阻害剤相応の濃度にする。アッセイが終了する１８時間前、3Ｈ−チミジンを培養物に添加する。次いで細胞への放射能の吸収を、βカウンタで測定する。少なくとも３つの独立した実験から得たデータを、阻害剤を含まない対照に対して％阻害として（平均±標準偏差）計算する。これらのデータからＩＣ50値を求める。
結果：
式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤によって、Ｔ細胞の増殖に著しい減少を生じる。
【００７７】
実施例ＩＩ：ヒト末梢血単球細胞におけるサイトカイン産生における式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果
Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ勾配法を使用して、健康なドナーの血液から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を分離する。熱不活性化ヒト血清５％含有ＲＰＭＩ１６４０培地に入れ、平台及び９６ウェルを有するマイクロタイタープレート上で、２００，０００ＰＢＭＣ／ウェルとして３７℃、１０％ＣＯ2で５日間培養する（ＡＢプール）。ＰＢＭＣ調製物中のＴ細胞をＣＤ３に対し選択的にモノクローナル抗体で刺激する。それぞれの場合について、対照群も含めて３バッチ分の培養物を調製する。式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の１０-2Ｍ  ＤＭＳＯ溶液を調製し、次いで培地で希釈する。同様にＤＭＳＯ濃度を対照培養物に加えて、阻害剤相応の濃度にする。関連するサイトカインが刺激される。
３つの独立した実験からの培養上澄みを溜めて、その上澄みでのサイトカイン活性を、市販のＥＬＩＳＡ試験キットを使用して測定する。データを、化合物を含まない対照群に対する％阻害／刺激として計算し、刺激した場合における対応するＩＣ50値又はＥＣ50値が求められる。
結果：
式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤によって、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１２の分泌に著しい減少を生じる。
【００７８】
実施例ＩＩＩ（削除）
【００７９】
実施例ＩＶ：ウサギの実験心筋梗塞における式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の効果
冠状動脈（左冠状動脈の回旋枝の側枝）を３０分間閉鎖し、その後１２０分間再潅流した麻酔をかけられたウサギでは、ＰＤＥ  ＩＶ阻害に心筋保護作用がある。プラセボに比べ、冠状動脈閉鎖前に投与した式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤では、梗塞サイズが縮小した。危険領域は、実薬群とプラセボ群で同等であった。心筋保護作用は、実験を行っている間は心拍数及び平均大動脈圧が一定のままであるので、逆の血流力学の効果に帰することができる。
【００８０】
上記及び下記において、全ての温度は℃である。以下の実施例では、「従来の後処理」は、必要ならば水を添加し、最終生成物の構成に応じて必要ならばｐＨを２〜１０に調節し、混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させ、生成物を、シリカゲルのクロマログラフィによって及び／又は結晶化によって精製することを意味する。オルト（ｏ）、メタ（ｍ）及びパラ（ｐ）は環に結合した−ＣＨ2Ｓ−又は−ＣＨＮ−基に関連する。
【００８１】
製造例１
４−アミノ−３−メルカプト−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（Ａ．Ｄｏｒｎｏｗ、Ｈ．Ｍｅｎｚｅｌ、Ｐ．Ｍａｒｘ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９７、２１７３（１９６４）の方法によって製造することができる）０．２７２ｇを、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８６ｍｌに懸濁した。塩化ベンジル０．２１８ｇのエタノール溶液を引き続き滴加し、その混合物を８０℃で３０分間加熱した。得られた沈殿物を吸引濾別して、４−アミノ−３−ベンジルスルファニル−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンを得た。
【００８２】
下記の式ＩＩＩａの化合物は、対応する前駆体を使用して同様に得られる：
【００８３】
【表２】
0004546082.tif 000006
【００８４】
【表３】
0004546082.tif 000007
【００８５】
【表４】
0004546082.tif 000008
【００８６】
【表５】
0004546082.tif 000009
【００８７】
【表６】
0004546082.tif 000010
【００８８】
下記の式ＩＩＩｂの化合物は、対応する前駆体を使用して同様に得られる。
【００８９】
【表７】
0004546082.tif 000011
【００９０】
下記の式ＩＩＩｃの化合物は、対応する前駆体を使用して同様に得られる。
【００９１】
【表８】
0004546082.tif 000012
【００９２】
実施例１９３
エタノール４ｍｌに４−アミノ−３−（２−フルオロベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０８０ｇを溶かした溶液に、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド０．０５４ｇと酢酸０．０１７ｍｌを添加し、この混合物を６５℃で撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、４−［（３−エトキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］−３−（２−フルオロベンジルスルファニル）−６−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンを得た。
【００９３】
以下の式Ｉａの化合物は、対応する出発化合物を使用して同様に得られる：
【００９４】
【表９】
0004546082.tif 000013
【００９５】
【表１０】
0004546082.tif 000014
【００９６】
【表１１】
0004546082.tif 000015
【００９７】
【表１２】
0004546082.tif 000016
【００９８】
【表１３】
0004546082.tif 000017
【００９９】
【表１４】
0004546082.tif 000018
【０１００】
【表１５】
0004546082.tif 000019
【０１０１】
【表１６】
0004546082.tif 000020
【０１０２】
【表１７】
0004546082.tif 000021
【０１０３】
【表１８】
0004546082.tif 000022
【０１０４】
【表１９】
0004546082.tif 000023
【０１０５】
【表２０】
0004546082.tif 000024
【０１０６】
【表２１】
0004546082.tif 000025
【０１０７】
【表２２】
0004546082.tif 000026
【０１０８】
【表２３】
0004546082.tif 000027
【０１０９】
下記の式Ｉｂの化合物は、対応する出発化合物を使用して同様に得られる。
【０１１０】
【表２４】
0004546082.tif 000028
【０１１１】
下記の式Ｉｃの化合物は、対応する出発化合物を使用して、同様に得られる。
【０１１２】
【表２５】
0004546082.tif 000029
【０１１３】
以下の実施例は、医薬品製剤に関する。
【０１１４】
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸一水素二ナトリウム５ｇを３ｌの２回蒸留水に溶かした溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封止する。各注射バイアルは活性成分５ｍｇを含有する。
【０１１５】
実施例Ｂ：坐薬
式Ｉの活性成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇ及びカカオバター１４００ｇと共に融解し、型に注入して冷却した。各坐薬は活性成分２０ｍｇを含有する。
【０１１６】
実施例Ｃ：溶液
式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの２回蒸留水に溶かすことにより、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌにして、放射線照射により滅菌する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０１１７】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１１８】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように従来の手法で加圧することにより錠剤を得る。
【０１１９】
実施例Ｆ：糖衣錠剤
実施例Ｅと同様に錠剤を加圧成型し、引き続き従来の手法によりスクロース、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカント及び染料の塗膜で被覆する。
【０１２０】
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように従来の手法で硬質ゼラチンカプセルに入れる。
【０１２１】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇを６０ｌの２回蒸留水に溶かした溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封止する。各アンプルは活性成分１０ｍｇ含を有する。
【０１２２】
実施例Ｉ：吸入噴霧
式Ｉの活性成分１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０ｌに溶解し、その溶液を、ポンプ機構を用いて市販の噴霧容器に移送する。溶液は、口内又は鼻内に噴霧することができる。１回の噴霧量（約０．１ｍｌ）は、用量約０．１４ｍｇに相当する。