(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）非生分解性であり、血液に不溶性である、生体適合ポリマー；
（ｂ）ポリマーを溶解する生体適合溶媒であって、溶媒が水を含むときには、使用される水の量は、溶解されたポリマーが血液と接触したときに凝結する程度に十分少ない、溶媒；および
（ｃ）水不溶性放射性同位元素であって、放射性同位元素が水溶性又は水反応性であるときには、水不溶性塩として用いられる、放射性同位元素；
を含む、哺乳動物における固形腫瘤腫瘍を治療するための組成物。
【請求項２】
生体適合溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノールおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
生体適合溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
非生分解性生体適合ポリマーが、セルロースアセタート、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセタート、セルロースアセタートブチラート、ニトロセルロース、ウレタン／カーボナートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマーおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
非生分解性生体適合ポリマーが、エチレンとビニルアルコールのコポリマーである、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
放射性同位元素が、90イットリウム、192イリジウム、198金、125ヨウ素、137セシウム、60コバルト、55コバルト、56コバルト、57コバルト、57マグネシウム、55鉄、32リン、90ストロンチウム、81ルビジウム、206ビスマス、67ガリウム、77臭素、129セシウム、73セレン、72セレン、72ヒ素、103パラジウム、203鉛、111インジウム、52鉄、167ツリウム、57ニッケル、62亜鉛、61銅、201タリウムおよび123ヨウ素からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
非放射性造影剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
非放射性造影剤が水溶性である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
水溶性非放射性造影剤が、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウムおよびメグルミンからなる群から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
非放射性造影剤が水不溶性である、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウム、タングステン、金およびプラチナである、請求項１０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、in vivoにおける、および好ましくは血管部位への輸送用の、新規組成物に関する。かかる組成物は、固形腫瘤腫瘍に至る血管部位または前記腫瘍内の血管部位への組成物のカテーテル輸送、およびこの血管部位のその後の塞栓によって、固形腫瘤腫瘍を治療するのに特に適している。
特に、本発明の組成物は、生体適合ポリマー、生体適合溶媒、および治療量の放射能を供給する放射性剤を含む。
【０００２】
以下の刊行物を、上付番号として、本願において引用する。
「参考文献」
0004416942.tif 000002
0004416942.tif 000003
0004416942.tif 000004
【０００３】
上記全ての刊行物は、各参考文献が特別および個別にその全体を参照として取り込まれるかのように、その全体が、同程度に参照として取り込まれる。
【０００４】
【従来の技術】
哺乳動物における固形腫瘤腫瘍を治療するための現在の治療方法は、放射線治療、血管塞栓形成法、細胞毒性剤を用いた化学療法、切開術等、並びにこれらの二つ以上の組み合わせを含む。
【０００５】
放射線治療は、腫瘍の壊死を誘導するために電離放射線に腫瘍を外的および内的に照射することの両方を含む。最初の場合では、遠隔放射線療法として知られる外的な線源を適用することが、固形腫瘤腫瘍を治療するために用いられてきた。係る外的な線源は、直線加速器からのＸ線、コバルト-６０のような同位元素から生じたガンマ線（テレコバルト装置を用いて適用）、および特殊放射線治療装置または高エネルギー直線加速器から生じた電子線を含む。外的な線源の使用は、固形腫瘤腫瘍を治療するのに必要な正しい位置に患者が配置されるように予め慎重に計画する必要がある。体の所望でない部分への照射および組織損傷を最小限にするために、患者の正確な配置および照射の適用が重要である。それでも、腫瘍の外的照射は、照射を受けた皮膚に皮膚損傷を誘導し15、外的な照射が腫瘍部位の周りの望まない組織吸収をもたらすことから、深い腫瘍には適さない。
【０００６】
別の技術である、近接照射療法は、腫瘍の近く、あるいは腫瘍内部に線源をin vivoで配置することによる、非癌組織の破壊が制限された、哺乳動物における固形腫瘤腫瘍に対する内的な放射線治療である17。特に、照射の線量分布は、逆自乗の法則により決定され、従って、線源から離れた組織に対する照射効果が制限される。近接照射療法の例は、多くの泌尿器科学、肺科学、婦人科学、および口腔科学的腫瘍の治療において用いられる間隙性または腔内性の照射である。この技術の一つの例では、別の組織への照射を制限しながら、移動可能なアプリケーターが、所望の領域に対する直接照射に用いられる。それでも、近接照射療法は、通常の外科的技術では到達しにくい腫瘍には不適切である。
【０００７】
固形腫瘤腫瘍の治療のためのさらに別の技術は、動脈からの供給を遮断することにより腫瘍組織の壊死を誘導するための、腫瘍に栄養供給する血管の血管塞栓である。この技術の好ましい例の一つは、例えば、塞栓される血管部位に、直径が１ｍｍ程度に小さいカテーテルを選択的に配置させるカテーテル技術等による、血管の直接的塞栓である。
【０００８】
血管部位へのカテーテル輸送に好ましい塞栓組成物は、生体適合溶媒、生体適合ポリマーおよび造影剤を含む1-8,14。生体適合溶媒は、血液または別の体液に混和性または溶解性であり、輸送時に生体適合ポリマーを可溶化する。生体適合ポリマーは、生体適合溶媒に溶解されるが、血液または別の体液に不溶性であるように選択される。造影剤は、医師が、この組成物の輸送をＸ線透視法により視認できるように選択される。血液または他の体液と接触すると、生体適合溶媒は塞栓組成物から消散し、その後、生体適合ポリマーは、水不溶性造影剤の存在下で凝結し、血管を塞栓する。
【０００９】
固形腫瘤腫瘍の治療における単独での血管塞栓の使用は、腫瘍に栄養供給する血管の塞栓の際に、腫瘍に栄養供給し続ける別の血管経路が腫瘍により生成されうることから、複雑である。
【００１０】
固形腫瘤腫瘍の治療における塞栓技術の別の例は、“化学塞栓(chemoembolization)”と称され、腫瘍に対して二枝攻撃(two-prong attack)を与えるために、腫瘍血管床の閉塞と、動脈内大量化学療法の使用を組み合わせる17。化学治療剤は、凝結した塞栓剤から浸出して、腫瘍の化学治療剤に対する暴露時間を延ばし、塞栓剤は腫瘍の壊死を増強するために虚血成分を加える。この技術の一例は、血管の部位に、微小球に結合された、またはマイクロカプセル（例えばリポソーム）に収容された化学治療剤を備えた粒子キャリアーの配置を含む。
【００１１】
しかしながら、化学治療剤は、患者において副作用の可能性を備えた、in vivoでの移動および全身輸送を受けやすい。
上記の点から、固形腫瘤腫瘍を治療的に処理する治療方法、特にかかる腫瘍のin vivo治療を改善する必要性が依然として存在する。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、流体として、例えば血管の部位に輸送され、in vivoで固化して、固い、密集した塊を形成する放射性剤を含む新規の塞栓組成物に向けられている。好ましい実施態様では、これらの組成物は、固形腫瘤腫瘍に血液を供給する血管を塞栓し、治療レベルの放射線を血管および／または周辺組織に供給する、新規の方法において用いられる。これら新規の方法は、血管部位に係る塞栓組成物をカテーテル輸送することによって、別な方法で手術不能の腫瘍の治療を可能とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
従って、組成物の態様の一つでは、本発明は、
（ａ）生体適合ポリマー；
（ｂ）生体適合溶媒；および
（ｃ）約０．５マイクロキュリーから約１００ミリキュリーの放射能を有する、
約０．１から約２５重量％の水不溶性放射性同位元素
を含む組成物に向けられている。
【００１４】
好ましい実施態様では、放射性同位元素の量および放射線量は、哺乳動物患者における埋め込み部位において、約２００から約１００００ラド［２−１００グレイ（Ｇｙ）］の累積的電離放射線量を供給するのに十分なものである。
【００１５】
さらに好ましい実施態様では、これらの組成物は、哺乳動物の固形腫瘤腫瘍の少なくとも一部の壊死に影響するように用いられる。従って、これらの組成物は、例えば、固形腫瘤腫瘍、またはこの固形腫瘤腫瘍内部または近くに選択された血管部位に直接輸送され、組成物中で用いられる放射性同位元素の量および放射能はかかる壊死をもたらすのに十分なものである。
【００１６】
従って、方法の態様の一つは、本発明は、哺乳動物の固形腫瘤腫瘍に至る血管または腫瘍内の血管を塞栓し、かつ、この固形腫瘤腫瘍の一部に壊死を引き起こす方法に向けられる。この方法は、
（ａ）哺乳動物において、固形腫瘤腫瘍に至る血管または腫瘍内部の血管を同定すること；
（ｂ）この血管を塞栓する凝結物が形成され、さらに、放射性同位元素が前記腫瘍の少なくとも一部の壊死を引き起こすのに有効な量で用いられる条件下で、生体適合ポリマー、生体適合溶媒および水不溶性放射性同位元素を含む十分量の塞栓組成物を前記血管に注入することを含む。
【００１７】
別の方法の態様では、本発明は、固形腫瘤腫瘍の一部に壊死を引き起こす方法に向けられる。この方法は、
（ａ）哺乳動物において、固形腫瘤腫瘍を同定すること；
（ｂ）凝結物が形成され、さらに、放射性同位元素が前記腫瘍の少なくとも一部の壊死を引き起こすのに有効な量で用いられる条件下で、生体適合ポリマー、生体適合溶媒および水不溶性放射性同位元素を含む十分量の塞栓組成物を前記腫瘍に注入することを含む。
【００１８】
この組成物および方法において用いられる生体適合ポリマーは、生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマーとすることができるが、好ましくは、非生分解性ポリマーである。
【００１９】
一部の実施態様では、放射性同位元素は、造影剤として作用し、カテーテル輸送中の組成物の視認化を可能にする。あるいは、非放射性造影剤が、視認化のために放射性同位元素と組み合わせて用いられる。
【００２０】
別の実施態様では、生体適合ポリマーが生体適合プレポリマーと置換され、このように用いられた場合、生体適合溶媒の存在は任意になる。この実施態様では、本発明は、
（ａ）生体適合プレポリマー；
（ｂ）任意的な生体適合溶媒；および
（ｃ）約０．５マイクロキュリーから約１００ミリキュリーの放射能を有する、
約０．１から約２５重量％の水不溶性放射性同位元素
を含む組成物に向けられる。
【００２１】
さらに、本発明は、哺乳動物における固形腫瘤腫瘍に至る血管または該腫瘍内部の血管を塞栓し、かつ該固形腫瘤腫瘍の一部に壊死を引き起こす方法にも向けられており、この方法は、
（ａ）哺乳動物において、固形腫瘤腫瘍に至る血管または該腫瘍内部の血管を同定すること、
（ｂ）プレポリマーが、重合して該血管を塞栓する固い塊を形成し、さらに、放射性同位元素が前記腫瘍の少なくとも一部の壊死を引き起こすのに有効な量で用いられる条件下で、生体適合プレポリマー、水不溶性放射性同位元素、および任意に生体適合溶媒を含む十分量の塞栓組成物を前記血管に注入することを含み、水不溶性造影剤の存在下で、in situでプレポリマーが重合し、その血管部位において血管を塞栓する条件下で輸送が行われることを含む。
【００２２】
好ましい実施態様では、生体適合溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノールおよびアセトンである。
【００２３】
一部の実施態様では、放射性同位元素は、造影剤として作用し、カテーテル輸送中の組成物の視認化を可能にする。あるいは、非放射性造影剤が、視認化のために放射性同位元素と組み合わせて用いられる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明は、固形腫瘤腫瘍に直接、または固形腫瘤腫瘍に至る血管部位または前記腫瘍内の血管部位に組成物を輸送し、この血管部位を塞栓することにより、固い塊の腫瘍の治療に特に適した新規の組成物に向けられる。いずれの場合も、固い塊の腫瘍に治療に有効な量の放射線を輸送する。
【００２５】
しかしながら、さらに詳細に本発明について論じる前に、以下の用語について定義する。
“塞栓組成物”および“塞栓剤”と共に用いられる用語“塞栓”は、血管を通る血流が止まるように血管を満たし、または塞ぐような物質が血管に注入される工程を指す。
【００２６】
塞栓は、血液供給を排除することにより、疾患組織（例えば、腫瘍等）を除去するために用いられる。通常、例えば腫瘍の場合には、その動脈供給を遮断することによって腫瘍の壊死を誘導するために、カテーテル塞栓が用いられる。本発明の塞栓組成物を適切な血管部位、並びに直接的に固い腫瘍の塊に注入するために、針を用いてもよい。塞栓は、腎臓癌の塞栓におけるように、腫瘍を有する器官の故意による犠牲を必然的に伴うかもしれない。しかしながら、二重の血液供給を有する肝臓では、腫瘍は肝臓の動脈を通じて塞栓され得るが、正常な肝臓の実質は、門脈の静脈流入によって維持される。
【００２７】
用語“固形腫瘤腫瘍(solid mass tumor)”は、固い塊の成長体を欠く状態、例えば白血病に対抗するような、固い塊の成長体によって現れるガン性および非ガン性の状態を指す。癌および良性腫瘍の両方を含む、種々のタイプの固い塊の腫瘍が、本発明の組成物および方法を用いて治療される。ガン性の固形腫瘤腫瘍の例は、例えば、肺ガン、頸ガン、軟組織肉腫および腎臓および肝臓ガンを含む。
良性腫瘍の例は、両性脳腫瘍、子宮類線維腫等を含む。
【００２８】
用語“生体適合ポリマー”は、患者の体内で用いられた場合に、使用量において、無毒かつ実質的に非免疫原性であり、かつ血液に実質的に不溶性であるポリマーを指す。生体適合ポリマーは、生分解性、もしくは好ましくは非生分解性である。
生分解性ポリマーは、当該技術分野において開示されている16,18。例えば、Dunnら16は、生分解性ポリマーとして以下の例：
ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボナート、ポリオルトカーボナート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、ポリアルキレンオキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサンのような直鎖ポリマー、およびコポリマー、ターポリマー並びにこれらの混合物を開示している。その他の生分解性ポリマーは、例えば、ゼラチンおよびコラーゲン等を含む18。
【００２９】
適切な非生分解性生体適合ポリマーは、例として、セルロースアセタート2,6-7（セルロースジアセタート5を含む）、エチレンビニルアルコールコポリマー4,8、ヒドロゲル（例えば、アクリル樹脂）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセタート、セルロースアセタートブチラート、ニトロセルロース、ウレタン／カーボナートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマーおよびこれらの混合物9を含む。
【００３０】
好ましくは、用いられた生体適合ポリマーは、in vivoで用いられる場合に有害炎症反応を引き起こさないものである。使用される特定の生体適合ポリマーは、得られたポリマー溶液の粘性、生体適合溶媒における生体適合ポリマーの溶解性等に関連して選択される。例えば、選択された生体適合ポリマーは、選択された生体適合溶媒に、使用される量で溶解され、得られた組成物は、カテーテルまたは注射のいずれかによるin vivo輸送に適した粘性を備える。かかるファクターは技術常識の範囲内である。
【００３１】
好ましい生体適合ポリマーは、セルロースジアセタートとエチレンビニルアルコールコポリマーを含む。セルロースジアセタートポリマーは、商業的に入手することもでき、また、当該技術分野において認識されている方法で製造することもできる。好ましい実施態様においては、ゲル浸透クロマトグラフィーによって調べられたセルロースジアセタート組成物の数平均分子量が、約２５０００から約１０００００、好ましくは約５００００から約７５０００、さらに好ましくは約５８０００から６４０００である。ゲル浸透クロマトグラフィーによって調べられた、セルロースジアセタート組成物の重量平均分子量は、好ましくは約５００００から２０００００、さらに好ましくは約１０００００から約１８００００である。当業者に自明であるように、他の全てのファクターが同じである場合、低分子量のセルロースジアセタートポリマーは、より高分子重量のポリマーと比較して組成物により低い粘性を付与する。従って、組成物の粘性の調節は、ポリマー組成物の分子量を単に調節するだけで容易に行うことができる。
【００３２】
エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンとビニルアルコールモノマーの両方の残基を含む。付加的なモノマーが組成物の塞栓特性を変更しないという条件で、少量（例えば、５モルパーセント未満）の付加的なモノマーがポリマー構造に含まれるかグラフトされる。かかる付加的なモノマーは、例として、マレイン酸無水物、スチレン、プロピレン、アクリル酸、ビニルアセタート等を含む。
【００３３】
エチレンビニルアルコールコポリマーは、商業的に入手することもでき、また、当該技術分野において認識されている方法で製造することもできる。好ましくは、エチレンビニルアルコールコポリマー組成物は、ＤＭＳＯ中に５重量％のエチレンビニルアルコールコポリマー、２０重量パーセントのタンタル造影剤の溶液が、２０℃において、６０センチポアズ以下の粘性を有するように選択される。当業者に自明であるように、他の全てのファクターが同じである場合、低分子量のコポリマーは、より高分子重量のコポリマーと比較して組成物により低い粘性を付与する。従って、カテーテル輸送に必要な組成物の粘性の調節は、コポリマー組成物の分子量を単に調節するだけで容易に行うことができる。
【００３４】
これも自明なことであるが、コポリマーにおけるビニルアルコールに対するエチレンの比率は、組成物の全体的な疎水性／親水性に影響し、これは、組成物の相対的な水溶性／水不溶性、並びに水性環境（例えば、血液または組織）におけるコポリマーの凝結速度に影響する。特に好ましい実施態様において、ここで用いられるコポリマーは、約２５から約６０モルパーセントのエチレンおよび約４０から約７５モルパーセントのビニルアルコールを含む。これらの組成物は、血管を塞栓する使用に適した必要な凝結速度を提供する。
【００３５】
用語“造影剤”は、例えばラジオグラフィーによって、哺乳動物患者に注入する際にモニターされる生体適合放射線不透過性物質を指す。造影剤は、水溶性または水不溶性とすることができ、好ましくは用いられた成分に自然に生じる天然または内在量以上の放射能を含まない（すなわち、“非放射性”である）。
【００３６】
水溶性造影剤の例は、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウムおよびメグルミンを含む。水不溶性造影剤の例は、タンタル、酸化タンタル、および硫酸バリウムを含み、それぞれ、約１０μｍ以下の好ましい粒径を含むin vivoの使用に適した形態で商業的に入手できる。別の水不溶性造影剤は、金、タングステンおよびプラチナ粉末を含む。
好ましくは、造影剤は水不溶性である（すなわち、２０℃において０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解性を有する）。
【００３７】
用語“生体適合溶媒”は、生体適合ポリマーが可溶性である、少なくとも哺乳動物の体温において液体の有機材料を指し、使用される量において、実質的に無毒性である。適切な生体適合溶媒は、例として、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドのアナログ／ホモローグ、エタノールおよびアセトン等を含む。用いられる水の量が十分少量で、溶解されたポリマーが血液と接触して凝結するという条件において、生体適合溶媒との水性混合物も用いることができる。好ましくは、生体適合溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００３８】
ポリマー粒子にカプセル内包される造影剤に関して用いられる用語“カプセル内包”は、カプセルが薬物をカプセル内包するが、凝結物内に造影剤を物質的に包含することを意味するのではない。むしろ、この用語は、個別の成分に分離しない一体的な凝集した凝結物が形成されることを意味するために用いられる。
【００３９】
用語“生体適合プレポリマー”は、in situで重合してポリマーを形成し、かつ、患者の体内で用いられた場合に、使用量において、非毒性および実質的に非免疫原性であり、血液中で実質的に不溶性である材料を指す。適切な生体適合プレポリマーは、例として、シアノアクリラート10,11,12、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカクリラート（例えば、ヒドロキシエチルメタクリラート）、およびシリコーンプレポリマー等を含む。プレポリマーは、モノマーまたは反応性オリゴマーであってもよい12。好ましくは、生体適合プレポリマーは、in vivoで用いられた場合に、有害炎症反応を引き起こさないものである。
【００４０】
用語“放射性同位元素”は、核医学に通常用いられる自然的または非自然的に生じた水不溶性放射性同位元素を指し、例として、90イットリウム、192イリジウム、198金、125ヨウ素、137セシウム、60コバルト、55コバルト、56コバルト、57コバルト、57マグネシウム、55鉄、32リン、および90ストロンチウムを含む。核医学における使用のために現在製造されているその他の放射性核種は、例えば、81ルビジウム、206ビスマス、67ガリウム、77臭素、129セシウム、73セレン、72セレン、72ヒ素、103パラジウム、203鉛、111インジウム、52鉄、167ツリウム、57ニッケル、62亜鉛、61銅、201タリウムおよび123ヨウ素を含む。これらの各同位元素は、当該技術分野において周知の通常の技術によって製造することができる13。さらに、水溶性または水反応性放射性同位元素は、水不溶性塩として通常用いられる。
【００４１】
一部の実施態様では、放射線不透過性であるために、十分に高い原子番号を有する放射性同位元素は、線源として、並びに、Ｘ線透視法で検出するための水不溶性造影剤として、作用するように用いることができる。
別の実施態様では、別個の非放射性造影剤が、放射性同位元素と共に用いられる。
【００４２】
用語“吸収線量”または“放射線量”は、固形腫瘤腫瘍を治療する際に、腫瘍学者によって通常用いられる放射線の量を指す。放射線量は、単位質量当たりの蓄積したエネルギーに関して決められる：１グレイ（Ｇｙ）＝１ジュール／キログラム。従来は、放射線治療の標準単位は１ラドおよび１Ｇｙ＝１００ラドであった。
【００４３】
組成物
本発明の方法で用いられるポリマーまたはプレポリマー組成物は、各成分を加え、得られた組成物を、組成物全体が実質的に均質となるまで混合する、通常の方法で調製される。
【００４４】
例えば、ポリマー組成物は、ポリマー組成物に有効な濃度となるように、十分量の生体適合ポリマーを生体適合溶媒に添加することによって調製される。好ましくは、ポリマー組成物は、ポリマー組成物の全重量に基づいて約２．５から約８．０重量％、さらに好ましくは約４から約５．２重量％の生体適合ポリマー組成物を含む。必要であれば、生体適合溶媒に生体適合ポリマーを溶解させるために、やさしく加熱および攪拌することもできる、例えば５０℃で１２時間。
【００４５】
別個に非放射性造影剤が用いられる場合、完全な組成物に対して有効な濃度となるように十分量の造影剤が生体適合溶媒に添加される。好ましくは、この組成物は、約７から約４０重量％、さらに好ましくは約１４から約３０重量％、さらに好ましくは約２２重量％の全造影剤（非放射性造影剤と放射線不透過性放射性同位元素）を含む。
【００４６】
水溶性非放射性造影剤を用いる場合には、この試薬は、通常、非水性溶媒を含む溶液に溶け、攪拌は組成物を均質にする。
【００４７】
水不溶性非放射性造影剤が用いられる場合には、この薬剤は生体適合溶媒に不溶性であり、攪拌は得られた懸濁液を均質にするために用いられる。懸濁液形成を増幅するために、水不溶性非放射活性造影剤の粒径は、好ましくは約１０μｍ以下、さらに好ましくは約１から約５μｍである（例えば、約２μｍの平均粒径）。
【００４８】
一部の実施態様では、１０μｍ未満の粒径を有する非放射性造影剤が、例えば分画によって調製される。かかる実施態様では、タンタルのような、約２０μｍ未満の平均粒径を備えた非放射性水不溶性造影剤が、エタノール（無水）のような有機溶媒に、好ましくはクリーンな環境で添加される。得られた懸濁液を攪拌した後に約４０秒間放置することにより、より大きな粒子を早く凝結させる。有機液の上部を除去した後、粒子から液体を分離させると、光学顕微鏡で確認される粒径の減少を生じる。この方法は、所望の平均粒径が得られるまで任意に繰り返される。
【００４９】
生体適合溶媒への成分の添加の特別な順序は重要ではなく、得られた懸濁液の攪拌は、組成物を均質にするのに必要に応じて行われる。好ましくは、組成物の混合／攪拌は、周囲圧力下で、無水雰囲気下で行われる。得られた組成物は、加熱滅菌して、必要時まで密封ボトルまたはバイアル（例えば、琥珀瓶）に貯蔵することができる。
【００５０】
ここに記載された各ポリマーは、商業的に入手可能であり、また、当該技術分野において周知の方法で調製することができる。例えば、ポリマーは、通常、必要に応じてポリマー組成物を提供するための重合触媒または重合開始剤を用いた、ラジカル、熱、ＵＶ、γ放射または電子ビーム誘導重合のような通常の技術によって調製される。特別な重合方法は重要ではなく、使用された重合技術は本発明の一部を形成するものではない。
【００５１】
生体適合溶媒における溶解性を維持するために、ここに記載されたポリマーは好ましくは架橋結合されていない。
【００５２】
プレポリマー組成物は、完全なポリマー組成物に有効な濃度とするのに十分な量の、液体で用いられる（例えば、液状プレポリマー）非放射性造影剤を添加することによって調製することができる。好ましくは、全ての造影剤（非放射性造影剤と放射線不透過性放射性同位元素）は、組成物の全重量に基づいて約７から約４０重量パーセント、好ましくは約１４から約３０重量パーセント、さらに好ましくは約２２重量パーセントのプレポリマー組成物を含む。
【００５３】
生体適合プレポリマー組成物に不溶性の非放射性造影剤が用いられる場合には、得られた懸濁液を均質にするために攪拌される。懸濁液の製造を増強するために、不溶性非放射性造影剤の粒径は、約１０μｍ以下、好ましくは約１から約５μｍ（例えば、約２μｍの平均粒径）に維持される。
【００５４】
プレポリマーが液状である場合（シアノアクリラートまたはシリコーンの場合）、生体適合溶媒の使用は厳密には必要とされないが、塞栓組成物において適切な粘性、適切なキュア時間等を得るには好ましい。好ましくは、これを使用する場合には、生体適合溶媒は、プレポリマー組成物の全重量に基づいて約３０から約９０重量％、好ましくは約６０から約８０重量％の生体適合プレポリマー組成物を含む。生体適合溶媒が用いられる場合には、プレポリマー組成物は、通常、組成物の全重量に基づいて、約１０から約５０重量％のプレポリマーを含む。
【００５５】
適切な溶媒としては、シアノアクリラートにはヨウ素化されたダイズまたはケシの実油が、ヒドロキシエチルメタクリラートのようなヒドロキシアクリル樹脂には水が含まれる。この場合、油は、プレポリマーのキャリアー、造影剤、および重合時間調節剤として作用する。別の溶媒は、シリコーンと組み合わせて好ましく用いられるヘキサメチルジシロキサンを含む。
【００５６】
特に好ましい実施態様では、プレポリマーは生体適合溶媒の不在下で好ましく用いられるシアノアクリラートである。このように用いられる場合には、シアノアクリラート接着剤は、２０℃で約５から約２０センチポアズの粘性を有するように選択される。
【００５７】
放射性同位元素は、好ましくは臨床医への放射線の暴露を低減するために、患者に組成物を投与する直前に、別の完全組成物に添加される。好ましい実施態様では、放射性同位元素は、192イリジウム、198金、125ヨウ素、137セシウムまたは60コバルトである。放射性同位元素は、好ましくは、固形腫瘤腫瘍の種類および大きさ、並びに患者におけるその位置に関連して選択される。この材料は、少なくとも一部の腫瘍に壊死を引き起こすために組成物の配置を補助するような、造影剤の一部または全部として用いることもできる。
【００５８】
特定の患者において用いられる放射線の治療量は、当然に、患者の固い塊の腫瘍の種類および深刻さ、患者の年齢、体重および一般的な状態、放射線治療の毒性および／または副作用等のファクターに基づいた、臨床医および核医学者の判断に依存する。かかるファクターは、当業者に周知である。ある場合には、固い塊の腫瘍に至る、または腫瘍内に位置する血管を塞栓および壊死することのみが必要または望ましく、従って、適切な照射レベルは、このような結果に関連して選択される。
【００５９】
しかしながら、好ましくは、血管を塞栓し、かつ、腫瘍の少なくとも一部に壊死を引き起こすために組成物が用いられる。このように使用される場合、適切な照射レベルは、かかる結果をもたらすように選択される。特定の腫瘍のタイプに対する理想的な放射線治療の処方に基づく一致はないが、現在では、比較的長期にわたり多数の画分を必要とする高い投与量を投与する方法か、または比較的多量の画分を短い治療時間で投与する方法の、いずれかに基づいて多くの処方が用いられている。例えば、６．５週間にわたり３２画分で６４Ｇｙとするか、３週間にわたって１５画分で５２Ｇｙとするかである。適切な処方は、各腫瘍の評価に基づく。
【００６０】
少なくとも、この実施態様では、少なくとも一部の腫瘍を壊死させるのに十分なレベルの照射が用いられる。
【００６１】
上記観点から、ここに記載された組成物は、約０．５マイクロキュリーから約１００ミリキュリーの放射能を有する、約０．１から約２５重量％の水不溶性放射性同位元素を含む。好ましい実施態様において、放射性同位元素の量および放射能は、哺乳動物患者における埋め込み部位において、約２００から１００００ラド［２から１００グレイ（Ｇｙ）］の累積的電離放射線量を供給するのに十分なものである。
【００６２】
本発明の塞栓組成物は、腫瘍の評価に依存して、患者の体内に永久的または一時的に配置することができる。一時的な埋め込みが許可されるのであれば、経時的に放射活性剤量の残存物のみを残す生分解性ポリマーを用いることができる。あるいは、生分解性または非生分解性ポリマーを用いることができ、生じた凝結物は、例えば生体適合溶媒およびカテーテル装置を用いて、患者から除去される。例えば、除去の際には、カテーテルは、塞栓された血管部位におけるポリマー凝結物に隣接して配置される。ＤＭＳＯのような生体適合溶媒は、生体適合溶媒にポリマー凝結物が溶解するような条件で、カテーテル管腔から血管部位まで輸送される。所望であれば、カテーテルの第二の管腔が、生じた溶液を除去するために用いられる。
【００６３】
臨床医がin vivoで塞栓プラグの位置を正確に視認できることから、放射性塞栓組成物のかかる可逆的配置では、水不溶性造影剤の使用が非常に好ましい。視認できれば、臨床医は、この位置にマイクロカテーテルの先端を向け、上記方法で前記プラグを取り除くことができる。
【００６４】
もしくは、非生分解性ポリマーを用いることができ、このポリマー組成物は壊死組織および残存する腫瘍組織と共に外科的に除去される。
【００６５】
方法
上記組成物は、固形腫瘤腫瘍の治療に用いることができる。かかる治療の一つでは、これらの組成物は、哺乳動物の血管の針またはカテーテル補助塞栓の方法に用いられる。塞栓組成物の注入は、外科手術的または経皮的に行われる。かかる方法では、ポリマーの凝結またはプレポリマーの重合の際に、血管が塞栓されるように、Ｘ線透視の下に針またはカテーテル輸送手段を介して、選択された血管に十分な量の前記組成物が導入される。使用される特定量の塞栓組成物は、塞栓される脈管構造の全体量、組成物中のポリマー／プレポリマーの濃度、ポリマーの凝結（固体形成）速度等、および輸送される放射線の全レベルによって指示される。
【００６６】
特に好ましい方法は、小径の医療カテーテルを介して、選択された血管部位に本発明の塞栓組成物をカテーテル輸送することである。使用される特定のカテーテルは、重合カテーテル成分が塞栓組成物に適合し（すなわち、カテーテル成分が塞栓組成物中に容易に分解しない）、かつ、カテーテルが選択された血管部位に配置され得るという条件であれば、重要ではない。これに関し、ここに記載された塞栓組成物の存在下で不活性であることから、カテーテル成分にポリエチレンを用いることが好ましい。塞栓組成物と適合する別の材料は、当業者によって容易に決定され、例えば、他のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えば、テフロンTM）、シリコーン等を含む。
【００６７】
重合組成物がin vivoで導入される場合には、生体適合溶媒は体液中に容易に分散し、かつ、水不溶性ポリマーおよびそれにカプセル内包された放射性同位元素、並びに非放射性水不溶性造影剤である、固い非移動性の凝結物を形成する。いずれかの理論に制限されることなく、最初に、柔軟なゲルからスポンジ状の固体凝結物が体液と接触して形成されると思われる。この組成物が血管部位に導入される場合、得られた凝結物は血流を制限し、そこに赤血球を捕らえ、血管の凝塊塞栓を引き起こす。
【００６８】
プレポリマー組成物がin vivoで導入される場合、プレポリマーはin situで急速に重合し（５分未満）、固い非移動性の塊が形成される。この塊は、水不溶性ポリマーおよびそこにカプセル内包された放射性同位元素、並びに非放射性水不溶性造影剤である。この組成物が血管部位に導入される場合、生じた塊は血流を制限し、そこに赤血球を捕らえて、血管の凝塊塞栓を引き起こす。
【００６９】
別の方法では、例えば、固形腫瘤腫瘍の少なくとも一部を除去するために、放射性同位元素を介して十分な量の放射線が組成物中に導入された、針輸送技術等により、本発明の組成物を、固形腫瘤腫瘍に直接注入することができる。
【００７０】
有用性
ここに記載された組成物は、例えば、固形腫瘤腫瘍に至る血管または腫瘍内の血管を塞栓することにより、固形腫瘤腫瘍の壊死に使用できる。血管を塞栓するために用いられた場合には、組成物中で用いられる放射線レベルは、固い塊の腫瘍の少なくとも一部を除去するのにも十分であることが好ましい。従って、これらの組成物は、治療を必要とするヒトおよびその他の哺乳動物の患者において使用を見出すことができる。
【００７１】
あるいは、この組成物は、固形腫瘤腫瘍に直接輸送することができ、そこに含まれる放射線は腫瘍を壊死させるために用いることができる。
【００７２】
これらの組成物は、化学治療剤のキャリアーとしても用いることができると考えられる。この化学治療剤は、固形腫瘤腫瘍に放出されるようにin vivoで輸送される。かかる化学治療剤は当該技術分野において周知であり、単なる例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シスプラチン等を含む。抗炎症剤、抗生物質等のような薬剤は、化学治療剤と組み合わせて、またはそれに代わるものとして用いることができる。
【００７３】
以下の例は、特許請求にかかる発明を例証するものであり、それを制限するものとして解釈されるべきではない。
【００７４】
【実施例】
他に記載がなければ、全ての温度はセ氏温度である。また、この例等では、以下の略称は以下の意味を有する。
ｃｃ          ＝立方センチメートル
ｃｍ          ＝センチメートル
ＤＭＳＯ      ＝ジメチルスルホキシド
ＥＶＯＨ      ＝エチレンビニルアルコールコポリマー
ｇ            ＝グラム
Ｇｙ          ＝グレイ
（放射線量の単位；１Ｇｙ＝１Ｊ／ｋｇ＝１００ラド）
ＩＤ          ＝内径
ｉｎ．        ＝インチ
Ｊ            ＝ジュール
Ｋｇ          ＝キログラム
ｍｇ          ＝ミリグラム
ｍｉｎ．      ＝分
ｍＬ          ＝ミリリットル
ｍｍ          ＝ミリメートル
ＯＤ          ＝外径
ｓｅｃ．      ＝秒
μｍ          ＝ミクロン
【００７５】
実施例１
この実施例の目的は、本発明で用いられるポリマー組成物の調製を証明することである。これらの組成物は、組成物の適合性とin vivo輸送に対する適合性を例証するために“コールド”同位元素を用いて調製された。“ホット”組成物は同様に調製することができると解される。
【００７６】
特別に、ＥＶＯＨポリマー組成物を以下のように調製した：
組成物
Ａ）０．３９６ｇｍ ＥＶＯＨ（４８モルパーセントエチレン）；
Ｂ）１．４８５ｇｍ 微粉タンタル；および
Ｃ）４．９５ｍＬ ＤＭＳＯ。
【００７７】
５０℃でポリマーを溶解させた後、３ｃｃのこの組成物を０．０３ｇのイリジウム粉末（０．４重量％）に加え、得られた組成物を４分間攪拌して不溶性物質を分散させた。すぐに、０．８ｃｃの懸濁液を、２１ゲージの針を介して１ｃｃの注射器を用いて抜き取った。３つの０．１ｃｃアリコートを、約３７℃に維持された過剰量の通常の生理食塩水中に注入し、凝結物を生成させた。生理食塩水を約１０分間攪拌し、凝結物を内部／外部コンシステンシーについて調べた。いずれの場合も、固い凝集性の凝結物が生理食塩水中に形成された。
【００７８】
上記方法を２回繰り返した。第一の場合では、タンタル粉末の量を１４重量％に変え、イリジウム粉末の量を６重量％に増やした。第二の場合では、タンタル粉末を組成物から除き、イリジウムの量を２０重量％に調節した。いずれの場合も、タンタル／イリジウムの全体量は約２０重量％であった。
【００７９】
どちらの組成物も、生理食塩水中に注入した場合に、固い凝集性の凝結物を生じた。
【００８０】
実施例２
この例の目的は、本発明において使用できるプレポリマー組成物の調製を説明することである。この組成物は、組成物の適合性とin vivo輸送に対する適合性を例証するために“コールド”同位元素を用いて調製された。“ホット”組成物は同様に調製することができると解される。
【００８１】
特別に、５００ｍｇのイリジウム非放射性粉末（Aldrich 20968-6, 99.9% 純度、＜２５μｍとなるように選別）を、安定剤として１００ｐｐｍのＳＯ2を含む２ｇのｎ-ブチルシアノアクリラートに加えることにより、シアノアクリラートプレポリマー組成物を調製し、２０重量％のイリジウムを含む組成物を得た。成分をよく混合し、黒色／灰色懸濁液を得た。混合した後、イリジウムを数秒間静置させた場合、一定の、静かな攪拌が必要とされた。これに関して、イリジウムの懸濁時間を長くするために、より高粘度のシアノアクリラート組成物を用いることができ、また、より小さい粒径のイリジウムを用いることができる。
【００８２】
この混合物は、混合後１時間、および１２日後に評価した場合、早期の重合の徴候のない液体のままであり、これはイリジウムがこの組成物に適していることを示している。
【００８３】
約０．２ｃｃの前記組成物を、２１ゲージの針を介して１ｃｃの注射器に抜き取り、約１５０ｃｃの０．１Ｎ ＮａＨＣＯ3水溶液に注入して、血液環境をシミュレートしプレポリマーを硬化させた。注入後、すぐに容器の底に落ちる三つの小さい黒色／灰色小滴が形成された。シアノアクリラートが完全に硬化し、かつ不粘着となるまで約１５分かかった。
【００８４】
上記方法を、シアノアクリラートのみを用いて繰り返し（すなわち、イリジウムを含まない）、シアノアクリラートはほぼ同じ時間で硬化し、イリジウムがシアノアクリラートと適合することを証明した。
【００８５】
実施例３
この例の目的は、本発明の方法を用いて、固形腫瘤腫瘍に至る哺乳動物の血管を塞栓する方法を示すことである。この例は、上大腿に固形腫瘤腫瘍を有するウサギを用いる。
【００８６】
特別に、健康なオスのウサギ（４ｋｇ）に、ＶＸ２腫瘍の細胞を移植した。１週間後、腫瘍は、深い大腿動脈から血液供給を得て、約１ｃｃになった。このとき、腫瘍の塞栓は、頸動脈切開および3Fr Cookポリエチレンカテーテルを用いた深い大腿動脈のカテライゼーション(catherization)から行った。カテーテル配置は、腫瘍を養う枝の近く約２ｃｍ以下のところである。この動脈を、イリジウムが１５０μＣｉの線量を有することを除いて実施例１に記載された０．４％のイリジウム組成物の十分量を注入することによって塞栓した。この血管部位に導入する際に、ポリマー、造影剤およびイリジウムを含む、血管を塞栓する、固い凝集凝結物が形成された。３０日にわたって、ウサギの体内に輸送された放射線の量は約２５グレイであり、壊死腫瘍および周辺組織を評価のために摘出した。
【００８７】
任意的な実施態様では、二管腔カテーテルを大腿動脈に再度導入して、凝結物の近くに配置することができる。ＤＭＳＯは、凝結物が溶解される第一の管腔を介して導入される。第二の管腔は、吸入によって血管部位からＤＭＳＯ／溶解凝結物の少なくとも一部を除去するために用いられる。
【００８８】
上記記載から、当業者は、組成物および方法における種々の修正および変更を想起するであろう。添付された特許請求の範囲に含まれるかかる全ての修正が、ここに含まれると解釈される。