(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）〜（ｃ）工程を含むことを特徴とする（Ｅ）−オキシム化合物の製造方法。
（ａ）工程：
一般式（１）：
ＡｒＭｇＸ              （１）
（式中、Ａｒはアリール基または置換されたアリール基を、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）で表される有機マグネシウムハライドと、一般式（２）：
（ＣＯ２Ｒ１）２        （２）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜８の直鎖または分枝アルキル基を表す）で表されるシュウ酸ジアルキルエステルとを反応させ、一般式（３）：
0004416945.tif 000009
（式中、ＡｒおよびＲ１は前記と同じである）で表されるα−ケトエステル化合物を得る工程。
（ｂ）工程：
（ａ）工程で得られたα−ケトエステル化合物と、一般式（４）：
Ｒ２Ｒ３ＮＨ              （４）
（式中、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基、アラルキル基もしくは置換されたアラルキル基、または水素原子を表す）で表されるアミン化合物とを、炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを溶媒として反応させ、一般式（５）：
0004416945.tif 000010
（式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じである）で表されるα−ケトアミド化合物を得る工程。
（ｃ）工程：
（ｂ）工程で得られたα−ケトアミド化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩とを炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを溶媒として反応させ、一般式（６）：
0004416945.tif 000011
（式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じである）で表される（Ｅ）−オキシム化合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はオキシム化合物の製造方法に関する。
背景技術
オキシム化合物は、農薬中間原料として有用である。
たとえば、特開平３−２４６２６８号公報には、２−ヒドロキシイミノ−２−アリール酢酸アミド化合物が農業用殺菌剤の合成中間体として用いられており、該オキシム化合物から誘導されたアルコキシム化合物が殺菌作用を示すことが記載されている。このアルコキシム化合物にはＥ体、Ｚ体の２種類の幾何異性体があり、殺菌作用を示すものはほとんどがＥ体である。
オキシム化合物は、たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどのアルキル化剤で容易にその立体配置を保持したままアルキル化されることがわかっているので、（Ｅ）−オキシム化合物を選択的に得ることができれば、（Ｅ）−アルコキシム化合物を製造することができる。
（Ｅ）−オキシム化合物の製造法としては、α−ケトエステル化合物をメタノール溶媒中でアミン化合物と反応させてα−ケトアミド化合物とし、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてオキシム化合物としたのち、両異性体を分離精製することにより（Ｅ）−オキシム体を製造している例が前記の文献に記載されている。
また、α−ケトエステル化合物の製造法については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１１（１２）、９４３（１９８１）に有機マグネシウムハライドとシュウ酸ジエチルを反応させる方法が記載されている。
しかしながら、前記の方法によれば、α−ケトエステル化合物を得る際、水に可溶なエタノールが副生し、後処理のとき目的物を抽出するために大量の溶媒を使用しなければならず収率が低い。
また、α−ケトアミド化合物を得る際には同様にメタノールを溶媒として用いているために分離精製の際に溶媒置換しなければならず、操作が煩雑なうえ収率が低い。
さらに、オキシム化合物を得る際には２種の異性体の混合物として取り出すため、次工程での分離操作が必要となるばかりか収率も低い。
本発明は、前記の点に鑑みて、シュウ酸ジアルキルエステルと有機マグネシウムハライドから出発して一連の工程を経て（Ｅ）−オキシム化合物を製造するに際して、α−ケトエステル化合物を収率よく製造し、ついでα−ケトエステル化合物からα−ケトアミド化合物を繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造し、ついでα−ケトアミド化合物から（Ｅ）−オキシム化合物を選択的に繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造する方法を提供することを課題とする。
発明の開示
本発明者は、前記の観点から鋭意研究の結果、シュウ酸ジアルキルエステルと有機マグネシウムハライドから出発して一連の工程を経て（Ｅ）−オキシム化合物を製造するに際して、α−ケトエステル化合物を収率よく製造し、ついでα−ケトエステル化合物からα−ケトアミド化合物を繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造し、ついでα−ケトアミド化合物から（Ｅ）−オキシム化合物を選択的に繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記（ａ）〜（ｃ）工程を含むことを特徴とする（Ｅ）−オキシム化合物の製造方法に関する。
（ａ）工程：
一般式（１）：
ＡｒＭｇＸ                （１）
（式中、Ａｒはアリール基または置換されたアリール基を、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）で表される有機マグネシウムハライドと、一般式（２）：
（ＣＯ２Ｒ１）２            （２）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜８の直鎖または分枝アルキル基を表す）で表されるシュウ酸ジアルキルエステルとを反応させ、一般式（３）：
0004416945.tif 000002
（式中、ＡｒおよびＲ１は前記と同じである）で表されるα−ケトエステル化合物を得る工程。
（ｂ）工程：
（ａ）工程で得られたα−ケトエステル化合物と、一般式（４）：
Ｒ２Ｒ３ＮＨ              （４）
（式中、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基、アラルキル基もしくは置換されたアラルキル基、または水素原子を表す）で表されるアミン化合物とを、炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを溶媒として反応させ、一般式（５）：
0004416945.tif 000003
（式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じである）で表されるα−ケトアミド化合物を得る工程。
（ｃ）工程：
（ｂ）工程で得られたα−ケトアミド化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩とを炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを溶媒として反応させ、一般式（６）：
0004416945.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じである）で表される（Ｅ）−オキシム化合物を得る工程。
本発明の（Ｅ）−オキシム化合物の製造方法の概略を示すとつぎのとおりである。
（ａ）工程
0004416945.tif 000005
（ｂ）工程
0004416945.tif 000006
（ｃ）工程
0004416945.tif 000007
まず（ａ）工程について説明する。
本工程では、シュウ酸ジアルキルエステル（２）の溶液に別途調製した有機マグネシウムハライド（１）を滴下反応させて、α−ケトエステル化合物（３）を得る。
ここで、一般式（１）におけるＡｒはアリール基または置換されたアリール基を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。
アリール基の具体例を示すと、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基などがあげられる。置換されたアリール基の置換基の数は１〜５の範囲で任意に選ばれ、種類は同じであっても異なっていてもよい。置換基の具体例を示すと、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの未置換もしくは置換されたアルキル基、ベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−（ｔ−ブチル）ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基などのアラルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのアルコキシ基、ベンジルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−エチルベンジルオキシ基、４−（ｎ−ブチル）ベンジルオキシ基、４−（ｔ−ブチル）ベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−エトキシベンジルオキシ基、４−エトキシベンジルオキシ基、４−（ｎ−ブトキシ）ベンジルオキシ基、２−（２−フルオロフェニル）エトキシ基、２−（３−フルオロフェニル）エトキシ基、２−（４−フルオロフェニル）エトキシ基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、２−（２−メチルフェニル）エトキシ基、２−（３−メチルフェニル）エトキシ基、２−（２−メトキシフェニル）エトキシ基、２−（３−メトキシフェニル）エトキシ基、２−（４−メトキシフェニル）エトキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルエトキシ基、１−（４−フルオロフェニル）エトキシ基、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、１−（２−メトキシフェニル）エトキシ基、１−（４−メトキシフェニル）エトキシ基などのアラルキルオキシ基、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−トリフルオロメチルフェノキシ基、３−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、２−エチルフェノキシ基、３−エチルフェノキシ基、４−エチルフェノキシ基、２−（１−プロピル）フェノキシ基、３−（１−プロピル）フェノキシ基、４−（ｉ−プロピル）フェノキシ基、２−（ｓ−ブチル）フェノキシ基、４−（ｓ−ブチル）フェノキシ基、２−（ｔ−ブチル）フェノキシ基、３−（ｔ−ブチル）フェノキシ基、４−（ｔ−ブチル）フェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−エトキシフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、２−（ｉ−プロポキシ）フェノキシ基、４−ブトキシフェノキシ基などのアリールオキシ基などがあげられる。
有機マグネシウムハライド（１）は通常相当する有機ハライドと金属マグネシウムとから常法により製造される。
有機マグネシウムハライド（１）の具体例としては、たとえばフェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、２−ピリジルマグネシウムクロリド、１−ナフチルマグネシウムブロミド、２−ナフチルマグネシウムクロリド、２−フルオロフェニルマグネシウムクロリド、２−クロロフェニルマグネシウムクロリド、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド、２−メチルフェニルマグネシウムクロリド、４−メチルフェニルマグネシウムクロリド、４−（ｔ−ブチル）フェニルマグネシウムブロミド、２−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ベンジルフェニルマグネシウムクロリド、３−（２−フルオロベンジル）フェニルマグネシウムクロリド、４−（４−（ｔ−ブチル）ベンジル）フェニルマグネシウムクロリド、２−（３−メドキシベンジル）フェニルマグネシウムクロリド、３−（１−フェニルエチル）フェニルマグネシウムクロリド、４−（２−フェニルエチル）マグネシウムクロリド、２−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−（２−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、３−［４−（ｔ−ブチル）ベンジルオキシ］マグネシウムクロリド、４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、３−（２−フルオロフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−（２−メチルフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−（４−メチルフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、３−〔４−（ｔ−ブチル）フェノキシ〕フェニルマグネシウムクロリド、４−（２−メトキシフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリドなどがあげられる。
一般式（２）におけるＲ１は炭素数４〜８の直鎖または分枝アルキル基を示す。具体例を示すと、１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、１−ヘプチル基、２−ヘプチル基、３−ヘプチル基、２，２−ジメチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−３−ペンチル基、２，４−ジメチル−３−ペンチル基、４，４−ジメチル−３−ペンチル基、３−エチル−３−ペンチル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２−メチル−３−ヘキシル基、５−メチル−２−ヘキシル基、１−オクチル基、２−オクチル基、３−オクチル基、２−エチル−１−ヘキシル基、４−メチル−３−ヘプチル基、６−メチル−２−ヘプチル基、２−プロピル−１−ペンチル基、２，２，４−トリメチル−１−ペンチル基などがあげられる。
シュウ酸ジアルキルエステル（２）の使用量は用いられる有機マグネシウムハライド（１）の１〜２当量の範囲で任意に選ばれる。
反応に使用される溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒が用いられ、必要に応じて、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素化合物が共溶媒としてエーテル系溶媒の１〜５０重量％の範囲で使用される。一般的には有機マグネシウムハライド（１）を製造する際に用いた溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量はシュウ酸ジアルキルエステル（２）の１〜５０倍重量の範囲で任意に選ばれる。
有機マグネシウムハライド（１）の滴下温度は−３０〜３０℃の範囲で任意に選ばれ、必要に応じて滴下後の反応混合物を熟成してもよく、その熟成温度は−３０〜３０℃の範囲で任意に選ばれ、熟成時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。反応はチッ素ガスなどの不活性ガス雰囲気下で行なうのが好ましい。
反応の後処理は、通常酸加水分解によるが、その際に使用する酸は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸などの有機酸の水溶液が使用される。酸水溶液中の酸の濃度は１〜８０重量％の範囲で任意に選ばれる。酸加水分解時の温度は０〜８０℃の範囲で任意に選ばれる。
酸加水分解後、通常反応混合物から常圧または減圧下に溶媒を留去し、濃縮残渣を分液し、目的とするα−ケトエステル化合物（３）を含む有機層を分取する。
本発明においては、前記反応混合物から溶媒を留去する際に、仕込み溶媒（エーテル系溶媒および必要に応じて使用される共溶媒）を留去した段階で操作をやめ、副生したアルコール（Ｒ１ＯＨで表される炭素数４〜８のアルコール）が留去しないようにし、その後分液して有機層を分取し、目的とするα−ケトエステル化合物（３）を炭素数４〜８のアルコール溶液として得、これをそのまま次工程に用いるのが好ましい。もとより、必要に応じて、前記分液操作により得られた有機層に蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを施して精製し、目的とするα−ケトエステル化合物の精製品を得、これを次工程に用いてもよい。
つぎに（ｂ）工程について説明する。
本工程では、α−ケトエステル化合物（３）とアミン化合物（４）とを炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコール中で反応させて、α−ケトアミド化合物（５）を得る。
本発明では、通常α−ケトエステル化合物（３）を炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールに溶解した溶液として用いるが、このアルコール溶液として前記（ａ）工程において分液操作で得られた有機層をそのまま用いるのが好ましく、必要に応じて炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを追加する。もとより、α−ケトエステル化合物（３）の精製品を用いるばあいは、本工程でアルコール溶液を調製してもよい。
ここで、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルエチル基などのアラルキル基もしくは置換されたアラルキル基または水素原子を表わす。アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、１−ヘキシル基、４−メチル−２−ペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、２−オクチル基、１−メチル−１−ヘプチル基、１，５−ジメチルヘキシル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−エチルヘキシル基などである。アラルキル基の置換基の具体例を示すと、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基などの未置換または置換されたアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基などのアルコキシ基などがあげられる。置換基の数は１〜５の範囲で任意に選ばれ、種類は同じであっても異なっていてもよい。
アミン化合物（４）の具体例としては、たとえばメチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｉ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｉ−アミルアミン、ｔ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｉ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｉ−ブチルアミン、ジ−ｓ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミン、ビス−（２−エチルヘキシル）アミン、ジ−ｎ−オクチルアミン、Ｎ−エチルヘキシルアミン、Ｎ−メチル−ｉ−プロピルアミン、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−エチル−ｉ−プロピルアミン、Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチル−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチル−ｎ−ヘキシルアミン、２−フルオロベンジルアミン、３−フルオロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２−メチルベンジルアミン、３−メチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２−エトキシベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、２−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジルメチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−（ｉ−プロピル）ベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルアミンなどがあげられる。
反応に使用される溶媒としては、炭素数が４〜８の直鎖または分枝アルコールが用いられる。具体例を示すと、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、２−チル−１−ブタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−３−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、２，２−ジメチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、４，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−メチル−３−ヘキサノール、５−メチル−２−ヘキサノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、４−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−２−ヘプタノール、２−プロピル−１−ペンタノール、２，２，４−トリメチル−１−ペンタノールなどがあげられる。好ましくはα−ケトエステル化合物を製造したときに副生するアルコールと同じアルコールを使用したほうがよい。このアルコールの使用量はα−ケトエステル化合物の１〜５０倍重量の範囲内で任意に選ばれる。
アミン化合物（４）はα−ケトエステル化合物（３）のアルコール溶液に滴下されるが、このときの滴下温度は０〜５０℃の範囲で任意に選ばれる。
アミン化合物（４）の滴下後、必要に応じて熟成してもよく、その温度は０〜５０℃の範囲で任意に選ばれ、その時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。
反応終了後、反応混合物に酸を加えｐＨを３以下にしてしばらく撹拌する。このとき用いる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの水溶液が使用され、その濃度は１〜８０重量％の範囲で任意に選ばれる。また、撹拌時の温度は０〜８０℃、撹拌時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。
この酸処理後、反応混合物を分液し、目的とするα−ケトアミド化合物（５）を含む有機層を分取する。
本発明においては、前記反応混合物を分液して得た有機層、すなわち目的とするα−ケトアミド化合物（５）の炭素数４〜８のアルコール溶液をそのまま次工程に用いるのが好ましい。もとより、必要に応じて、前記分液操作により得られた有機層に蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを施して精製し、目的とするα−ケトアミド化合物（５）の精製品を得、これを次工程に用いてもよい。
つぎに（ｃ）工程について説明する。
本工程では、α−ケトアミド化合物（５）とヒドロキシルアミン塩酸塩とを炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコール中で反応させて、（Ｅ）−オキシム化合物（６）を得る。
本発明では、通常α−ケトアミド化合物（５）を炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールに溶解した溶液として用いるが、このアルコール溶液として、前記（ｂ）工程で分液操作で得られた有機層をそのまま用いるのが好ましく、必要に応じて炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを追加する。もとより、α−ケトアミド化合物（５）の精製品を用いるばあいは、本工程でアルコール溶液を調製してもよい。
使用される溶媒は、炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールであるが、その具体例は（ｂ）工程のα−ケトアミド化合物（５）の製造について述べたときに列記したものと同じである。好ましくはα−ケトアミド化合物（５）を製造したときに使用したのと同じアルコールを使用するほうがよい。使用量はα−ケトアミド化合物（５）の１〜５０倍重量の範囲で任意に選ばれる。
ヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量はα−ケトアミド化合物（５）の１〜５当量の範囲で任意に選ばれる。
反応温度は、４０〜１００℃の範囲で任意に選ばれ、反応時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。（Ｅ）−体の生成率を高くする点からは、反応温度を６５〜１００℃とするのが好ましい。
反応終了後、反応混合物を冷却し析出した結晶を濾過し、水洗したのち適当な溶媒で洗浄し、乾燥することにより目的とする（Ｅ）−オキシム化合物（６）を得る。
冷却時の温度は０〜３０℃の範囲で任意に選ばれ、冷却時間は１〜５時間の範囲で任意に選ばれる。
水洗は洗浄液が中性になるまで行なわれる。水洗に続いて洗浄に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類などが使用され、使用量は洗浄される結晶重量の１〜１０倍の範囲で任意に選ばれる。
生成物の乾燥は、３０〜１００℃の範囲で任意に選ばれた温度で、常圧または減圧下、重量減少がなくなるまで行なわれる。
（ｃ）工程では、溶媒として、従来例におけるメタノールより沸点の高い炭素数４〜８のアルコールを使用するので、反応温度を高くでき、（Ｚ）−体にくらべて（Ｅ）−体の生成に有利となり、（Ｅ）体の生成率が高くなる。
かくして、（Ｚ）−体をほとんど含まない高純度の（Ｅ）−オキシム化合物（６）が得られる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、具体例を例示し本発明を説明する。
実施例１
フラスコにシュウ酸ジ−ｎ−ブチル２０．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素雰囲気下で、クロロベンゼン１１．２６ｇ（０．１００ｍｏｌ）とマグネシウム金属２．４３ｇ（０．１００ｍｏｌ）より別途調製したフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液４９．７５ｇを０〜１０℃で滴下した。滴下後、０〜１０℃で１時間撹拌したのち、１２重量％硫酸４０．８７ｇを２０℃を超えない温度で滴下し加水分解した。反応混合物が中性であることを確かめたうえで徐々に加熱し、内温が１０５℃になるまで濃縮した。冷却後有機層を分取し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ１＝ｎ−ブチル基）を１−ブタノール溶液２８．０４ｇ（α−ケトエステル化合物の含有量１９．５９ｇ（０．０９５ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトエステル化合物の収率は９５％であった。
このα−ケトエステル化合物の１−ブタノール溶液に、さらに１−ブタノール１４．３８ｇ（０．２００ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、４０重量％メチルアミン水溶液２３．３０ｇ（０．３００ｍｏｌ）を２０〜２５℃で滴下した。滴下終了後、２０〜２５℃で１時間撹拌し、６０重量％硫酸１６．３５ｇを５０℃を超えないように滴下した。このまま、４０〜５０℃で１時間撹拌し、有機層を分取し、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１−ブタノール溶液２８．５１ｇ（α−ケトアミド化合物の含有量１４．８５ｇ（０．０９１ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトアミド化合物の収率は９１％であった。
このα−ケトアミド化合物の１−ブタノール溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を添加し、徐々に加熱して昇温し、６５〜７０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を濾液が中性になるまで水洗したのち、７．００ｇのアセトンで洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥し、目的とする（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１４．２６ｇ（収率８０％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。なお、純度、（Ｚ）体の含有量は高速液体クロマトグラフィーで測定した（以下同様）。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（５Ｈ，ｍ）
実施例２
４０重量％メチルアミン水溶液の代わりに５０重量％ジメチルアミン水溶液２７．０６ｇ（０．３００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ１＝ｎ−ブチル基）を収率９４％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基）を収率９０％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基）を１４．６１ｇ（収率７６％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｓ）、２．９（３Ｈ，ｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（５Ｈ，ｍ）
実施例３
シュウ酸ジ−ｎ−ブチルの代わりにシュウ酸ジ−ｎ−オクチル３１．４５ｇ（０．１００ｍｏｌ）、１−ブタノールの代わりに１−オクタノール２６．０５ｇ（０．２００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ１＝ｎ−オクチル基）を収率９３％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１３．１９ｇ（収率７４％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（５Ｈ，ｍ）
実施例４
クロロベンゼンの代わりに１，２−ジクロロベンゼン１４．７０ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ１＝ｎ−ブチル基）を収率９４％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１５．３１ｇ（収率７２％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９６％で、（Ｚ）−体を４％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）
実施例５
クロロベンゼンの代わりに２−クロロトルエン１２．５９ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ１＝ｎ−ブチル基）を収率９５％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を収率９０％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１４．４２ｇ（収率８０％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ）、２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）
実施例６
クロロベンゼンの代わりに４−クロロアニソール１４．２６ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ１＝ｎ−ブチル基）を収率９５％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１６．０３ｇ（収率７７％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、４．０（３Ｈ，ｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）
実施例７
フラスコにシュウ酸ジ−ｎ−ブチル２０．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素雰囲気下で、２−クロロジフェニルエーテル２０．４７ｇ（０．１００ｍｏｌ）とマグネシウム金属２．４３ｇ（０．１００ｍｏｌ）より別途調製した２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液５８．９６ｇを０〜１０℃で滴下した。滴下後、０〜１０℃で１時間撹拌した後、１２重量％硫酸４０．８７ｇを２０℃を超えない温度で滴下し加水分解した。反応混合物が中性であることを確かめた上で徐々に加熱し、内温が１０５℃になるまで濃縮した。冷却後、有機層を分取し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ１＝ｎ−ブチル基）を１−ブタノール溶液３５．３９ｇ（α−ケトエステル化合物の含有量２８．３４ｇ（０．０９５ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトエステル化合物の収率は９５％であった。
このα−ケトエステル化合物の１−ブタノール溶液にさらに、１−ブタノール１４．３８ｇ（０．２００ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、４０重量％メチルアミン水溶液２３．３０ｇ（０．３００ｍｏｌ）を２０〜２５℃で滴下した。滴下終了後、２０〜２５℃で１時間撹拌し、６０重量％硫酸水溶液１６．３５ｇを５０℃を超えないように滴下した。このまま、４０〜５０℃で１時間撹拌し、有機層を分取し、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１−ブタノール溶液（α−ケトアミド化合物の含有量２２．９８ｇ（０．０９０ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトアミド化合物の収率は９０％であった。
このα−ケトアミド化合物の１−ブタノール溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を添加し、徐々に加熱して昇温したのち、６５〜７０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を濾液が中性になるまで水洗した後、７．００ｇのアセトンで洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥した結果、目的とする（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を２０．９０ｇ（収率７５％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物は融点８３〜８５℃、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．６（１Ｈ，ｂｓ）、６．７〜７．４（９Ｈ，ｍ）
なお、α−ケトアミド化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応で得られた反応液中の組成は、固形分全量に対して、（Ｅ）−オキシム化合物９５重量％、（Ｚ）−オキシム体２重量％、α−ケトアミド化合物２重量％、その他１重量％であった。
実施例８
シュウ酸ジ−ｎ−ブチルの代わりにシュウ酸ジ−ｎ−オクチル３１．４５ｇ（０．１００ｍｏｌ）、１−ブタノールの代わりに１−オクタノール２６．０５ｇ（０．２００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ１＝ｎ−オクチル基）を収率９４％α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を２０．６２ｇ（収率７４％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物は融点８３〜８５℃、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．６（１Ｈ，ｂｓ）、６．７〜７．４（９Ｈ，ｍ）
実施例９
４０重量％メチルアミン水溶液の代わりに５０重量％ジメチルアミン水溶液２７．０６％（０．３００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ１＝ｎ−ブチル基）を収率９３％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基）を収率８８％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基）を２１．６９ｇ（収率７４％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物は、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｓ）、２．９（３Ｈ，ｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．７〜７．４（９Ｈ，ｍ）
実施例１０
２−クロロジフェニルエーテルの代わりに、２−クロロ−４′−メチルジフェニルエーテル２１．８７ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−（４−メチルフェノキシ）フェニル基、Ｒ１＝ブチル基）を収率９４％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−（４−メチルフェノキシ）フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を収率９１％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−（４−メチルフェノキシ）フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を２１．４０ｇ（収率７３％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物を分析したところ、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ）、２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（８Ｈ，ｍ）
実施例１１
２−クロロジフェニルエーテルの代わりに、２−クロロ−４′−メトキシジフェニルエーテル２３．４７ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル基、Ｒ１＝ブチル基）を収率９５％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を２２．９１ｇ（収率７４％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物を分析したところ、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、６．４（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．３（８Ｈ，ｍ）
比較例１
フラスコにシュウ酸ジエチル２９．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素ガス雰囲気下で、クロロベンゼン１１．２６ｇ（０．１００ｍｏｌ）、マグネシウム２．４３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６（０．５００ｍｏｌ）から常法により別途調製したフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液を−１０〜−５℃で滴下した。滴下後、−１０〜−５℃で２時間撹拌し、１０重量％硫酸で加水分解した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮残渣を蒸留により精製し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ１＝エチル基）を１２．４７ｇ（収率７０％）得た。
このα−ケトエステル化合物を２００ｍｌのメタノールに溶解し、４０重量％メチルアミン水溶液１６．３０ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を室温で滴下し、一夜撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル３００ｍｌで抽出し、水１００ｍｌで水洗したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１０．２８ｇ（収率６３％）得た。
このα−ケトアミド化合物をメタノール１００ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１０ｍｏｌ）を添加し、還流温度で４時間反応した。反応混合物に水５００ｍｌを添加しジエチルエーテル１０００ｍｌで２回抽出した。有機層を水５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１０．１６ｇ（収率５７％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９６％で、（Ｚ）−体を４％含有していた。
比較例２
フラスコにシュウ酸ジエチル２９．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素ガス雰囲気下で、２−クロロジフェニルエーテル２０．４７ｇ（０．１００ｍｏｌ）マグネシウム２．４３ｇ、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）から常法により別途調製した２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液を−１０〜−５℃で滴下した。滴下後、−１０〜−５℃で２時間撹拌し、１０重量％硫酸で加水分解した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮残渣を蒸留により精製し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ１＝エチル基）を１２．４７ｇ（収率７０％）得た。
このα−ケトエステル化合物を２００ｍｌのメタノールに溶解し、４０重量％メチルアミン水溶液１６．３０ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を室温で滴下し、一夜撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル３００ｍｌで抽出し、水１００ｍｌで水洗したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１０．２８ｇ（収率６３％）得た。
このα−ケトアミド化合物をメタノール１００ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を添加し、還流温度で４時間反応した。反応混合物に水５００ｍｌを添加し、ジエチルエーテル５００ｍｌで２回抽出した。有機層を水５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールから再結晶し、（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝水素原子）を１０．１６ｇ（収率５７％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物は融点８３〜８６℃、純度９５％で、（Ｚ）−体を５％含有していた。
以上の結果を表１に示す。
0004416945.tif 000008
実施例からも明らかなように、本発明によれば、シュウ酸ジアルキルエステルと有機マグネシウムハライドから出発して一連の工程を経て（Ｅ）−オキシム化合物を製造するに際して、α−ケトエステル化合物を収率よく製造し、ついでα−ケトエステル化合物からα−ケトアミド化合物を繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造し、ついでα−ケトアミド化合物から（Ｅ）−オキシム化合物を選択的に繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造することができる。