(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有害細胞が含まれる媒液にナノ粒子を混合した混合媒液を媒液保持手段に保持する工程と、
前記媒液保持手段とそれに対向しキャビティを介して配置されメカニカル支持体を介して励振可能に支持された基板との間に交流バイアスを印加し、前記ナノ粒子に対して振動エネルギを与える操作を行うとともに、前記媒液保持手段内に配設された加熱体を操作し、前記ナノ粒子に対して熱エネルギを与えて、前記有害細胞に前記ナノ粒子を衝突させることで、前記有害細胞を破壊する工程と、
を備えることを特徴とする細胞変態装置の作動方法。
【請求項２】
前記ナノ粒子に対して、さらに電界エネルギを与える操作を行うことを特徴とする請求項１に記載の細胞変態装置の作動方法。
【請求項３】
前記有害細胞を破壊する工程は、撥水性被膜上で前記有害細胞を破壊する操作を行うことを特徴とする請求項１または２に記載の細胞変態装置の作動方法。
【請求項４】
前記ナノ粒子には１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内の粒径を有する材料を用い、このナノ粒子を用いて前記有害細胞を破壊する操作を行うことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の細胞変態装置の作動方法。
【請求項５】
有害細胞が含まれる媒液にナノ粒子を混合させた混合媒液を保持する媒液保持手段と、
前記媒液保持手段に対向しキャビティを介して配置された基板を有し、この基板にメカニカル支持体を介して前記媒液保持手段を励振可能に支持し、前記媒液保持手段と前記基板との間に交流バイアスが印加されると、前記混合媒液に振動を与える振動印加手段と、
前記媒液保持手段内に配設され、前記混合媒液に熱を加える加熱体を有する媒液加熱手段と、
を備えたことを特徴とする細胞変態装置。
【請求項６】
前記振動印加手段の前記基板は導電性を備えた基板で構成され、前記媒液保持手段の前記加熱体はダイオードにより構成されていることを特徴とする請求項５に記載の細胞変態装置。
【請求項７】
前記混合媒液に磁場を印加する磁場印加手段をさらに備えたことを特徴とする請求項５または６に記載の細胞変態装置。
【請求項８】
前記混合媒液に、電磁波を照射する電磁波照射手段を更に備えたことを特徴とする請求項５から７のいずれか１項に記載の細胞変態装置。
【請求項９】
前記媒液保持部手段における前記混合媒液を保持する表面には、撥水性被膜が設けられていることを特徴とする請求項５から８のいずれか１項に記載の細胞変態装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞変態装置の作動方法及び細胞変態装置に関し、特に、生体に悪影響を及ぼす有害細胞を破壊する細胞変態装置の作動方法及び細胞変態装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスや細菌によって誘発される肺炎、敗血症等の細菌性疾患に対しては、ペニシリン（Penicillin）、バンコマイシン（Vancomycin）、メチシリン（Methicillin）等の生化学的な抗生物質の投与が有効である。しかしながら、この種の抗生物質においては、副作用が生じる問題点、多剤耐性菌が発現する問題点、薬品間の相互作用による副作用が生じる問題点が指摘されている。また、この種の抗生物質は、バクテリアには有効であるが、ウイルスには有効でないというような問題点も指摘されている。
【０００３】
一方、生体から取り出した細胞の構造、状態若しくは機能を効率良く変化させる方法として、細胞を含む流体を収納する機械振動部と、この機械振動部に収納された流体中の振動子の質量と流体の減衰摩擦係数に基づいた固有の周波数の振動を振動子に印加する機械振動印加手段とを備えることを特徴とする細胞変態装置が、特許文献１に開示されている。ここで、細胞の構造等を変化させるとは、具体的には、細胞の核に存在するＤＮＡ（deoxyribonucleic acid）を取り出して遺伝子組み替えを行うこと、人工的に生成されたＲＮＡ（ribonucleic acid）や蛋白質を細胞質に注入して細胞分裂を制御したりウイルスへの抵抗力を高めたりすること等が含まれる。
【０００４】
また、腫瘍細胞等の癌細胞のみを選択的に加熱して破壊するか、あるいは体液を濾過して癌細胞のみを選択的に除去する方法として、発熱体に癌細胞に対して選択的に結合する抗体等で構成されたリガンドを付着させた発熱素子を付着した状態で、この発熱素子に電磁波を照射させて、発熱素子を誘導加熱し癌細胞を破壊する癌治療装置が、特許文献２に開示されている。
【特許文献１】特開２００５−１０２６１９号公報
【特許文献２】特開２００４−２９０３５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、前述した生体への生化学的な抗生物質の投与は生体への副作用が懸念されるばかりか、多剤耐性菌の発現の可能性が高い。このため、このような多剤耐性菌を死滅させるには、新たな抗生物質の開発や新たな抗生物質の生体への投与を余儀なくされていた。
【０００６】
また、上記特許文献１には、技術分野において、ウイルスや細胞を見分けて破壊する旨の記載はされているが、具体的には、効率良く細胞の構造、状態、機能等の変化を行う手法が開示されているに留まり、細胞の破壊については具体的に記載されていない。
【０００７】
更に、上記特許文献２には、癌細胞の細胞膜又は細胞壁の表面に発熱素子を吸着させて加熱により細胞破壊を起こす作用を用いているが、細胞によっては耐熱性の高い癌細胞もあり、すべての癌細胞を効果的に破壊するには限界がある。
【０００８】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、生体に悪影響を及ぼす有害細胞を破壊する細胞変態装置の作動方法及び細胞変態装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の実施の形態に係る細胞変態装置の作動方法は、有害細胞が含まれる媒液にナノ粒子を混合した混合媒液を媒液保持手段に保持する工程と、媒液保持手段とそれに対向しキャビティを介して配置されメカニカル支持体を介して励振可能に支持された基板との間に交流バイアスを印加し、ナノ粒子に対して振動エネルギを与える操作を行うとともに、媒液保持手段内に配設された加熱体を操作し、ナノ粒子に対して熱エネルギを与えて、有害細胞にナノ粒子を衝突させることで、有害細胞を破壊する工程とを備えることを特徴とする。
【００１０】
本発明の実施の形態に係る細胞変態装置は、有害細胞が含まれる媒液にナノ粒子を混合させた混合媒液を保持する媒液保持手段と、媒液保持手段に対向しキャビティを介して配置された基板を有し、この基板にメカニカル支持体を介して媒液保持手段を励振可能に支持し、媒液保持手段と基板との間に交流バイアスが印加されると、混合媒液に振動を与える振動印加手段と、媒液保持手段内に配設され、混合媒液に熱を加える加熱体を有する媒液加熱手段とを備えたことを特徴とする。
【００１１】
本発明の実施の形態に係る治療装置は、内視鏡と、内視鏡へ照明光を供給する光源装置と、内視鏡に連結され、内視鏡の先端を駆動する第１の駆動部と、内視鏡の先端部に設けられた治療部と、を有し、治療部は、細胞変態装置と、細胞変態装置を内視鏡の撮像方向に駆動する第２の駆動部と、を備え、細胞変態装置は、有害細胞が含まれる媒液にナノ粒子を混合させた混合媒液を保持する媒液保持手段と、媒液保持手段に対向しキャビティを介して配置された基板を有し、この基板にメカニカル支持体を介して媒液保持手段を励振可能に支持し、媒液保持手段と基板との間に交流バイアスが印加されると、混合媒液に振動を与える振動印加手段と、媒液保持手段内に配設され、混合媒液に熱を加える加熱体を有する媒液加熱手段とを備えたことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、生体に悪影響を及ぼす有害細胞を破壊することができる細胞変態装置の作動方法及び細胞変態装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について、図面を用いて説明する。なお、以下の図面の記載において、同一または類似の部分には同一または類似の符号が付してある。但し、図面は模式的なものであり、厚みと平面寸法との関係、各層の厚みの比率等は現実のものとは異なることに留意すべきである。したがって、具体的な厚みや寸法は以下の説明を参酌して判断すべきものである。また図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１４】
［細胞変態装置］
本発明に係る細胞変態装置は、有害細胞が含まれる媒液にナノ粒子を混合させた混合媒液を保持する媒液保持手段と、混合媒液に振動を印加する振動印加手段と、混合媒液に熱を加える媒液加熱手段とを備えている。
【００１５】
有害細胞とは、生体に悪影響を及ぼす細胞であって、核を持ち細胞分裂の際に染色体構造を生ずる真核細胞、構造的に区別できる核を持たない原核細胞の双方を含む意味において使用される。具体的には、生体から摘出した癌細胞、腫瘍等の細胞（真核細胞）、ウイルス、バクテリア等の細菌の細胞（原核細胞）のいずれも「有害細胞」に含まれる。
【００１６】
ナノ粒子は、例えば、１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内の粒径を有する微粒子体であり、具体的には、金（Ａｕ）、シリコン（Ｓｉ）等を実用的に使用することができる。
【００１７】
媒液保持手段は、混合媒液を保持することができ、混合媒液に、振動、加熱、磁場等を与えることができれば、その素材、形状等は、限定されない。媒液保持手段は、例えば、マイクロディッシュ、シリコン基板、石英基板等で構成されている。
【００１８】
媒液保持部手段における前記混合媒液を保持する表面上には撥水性被膜が設けられていることが好ましい。媒液保持部手段には、混合媒液を滴下するので、ウェットな環境下での電気的な短絡という不具合を排除し、静電気力駆動による励振状態を安定にかつ確実に作り出すことができる。
【００１９】
振動印加手段は、混合媒液に少なくとも振動エネルギを与えることができれば、その手段、装置、構成等には限定されない。ここでいう振動エネルギとは、上下左右方向にナノ粒子が振動するエネルギのことを指す。
【００２０】
振動印加手段は、媒液保持手段に離間して配置された電圧供給体で構成されていることが好ましい。このように、媒液保持手段と電圧供給体との間に交流バイアスを印加させることで媒液保持手段を振動させてナノ粒子に振動エネルギを与えることができる。
【００２１】
媒液加熱手段は、混合媒液に熱エネルギを加えることができれば、その手段、装置、構成等には限定されない。ここでいう熱エネルギとは、上記振動印加手段により与えたナノ粒子の振動エネルギを増加させるエネルギであり、例えば、ナノ粒子が発熱するエネルギのことを指す。
【００２２】
このように、本発明に係る細胞変態装置は、ナノ粒子に対して、振動エネルギと熱エネルギを与えることで、ナノ粒子が振動エネルギにより所定の方向に振動し、熱エネルギによりその振動が加速されるため、強い加速力で有害細胞に衝突させることができ、有害細胞を破壊することが可能となる。
【００２３】
本発明に係る細胞変態装置は、混合媒液に磁場を印加する磁場印加手段をさらに備えていることが好ましい。磁場印加手段は、混合媒液に磁場を印加することができれば、その手段、装置、構成等には限定されない。磁場印加手段は、例えば、インダクタで構成されている。このように、混合媒液に磁場を印加することで、前記振動印加手段および媒液加熱手段により加速されたナノ粒子の方向性を所定の方向に制御することができる。そのため、より多くのナノ粒子を有害細胞に衝突させることができるため、有害細胞を破壊する確率が増加する。
【００２４】
本発明に係る細胞変態装置は、混合媒液に電磁波を照射する電磁波照射手段を、さらに備えていることが好ましい。電磁波照射手段は、混合媒液に電磁波を照射することができれば、その手段、装置、構成等には限定されない。電磁波照射手段は、例えば、発光素子等で構成されている。これにより、振動印加手段及び媒液加熱手段で加速されたナノ粒子に、さらに高い熱エネルギ（光エネルギ）を与えることができるため、さらに、強い加速力で有害細胞に衝突させることができ有害細胞を破壊することが可能となる。
【００２５】
次に、本発明に係る細胞変態装置について、図面を用いて詳細に説明する。図１は、本発明の実施の形態に係る細胞変態装置の要部斜視図、図２は、図１に示す細胞変態装置の全体の斜視図、図３は、図１に示す細胞変態装置のＦ３−Ｆ３切断線で切った要部断面図である。
【００２６】
図１から図３に示すように、本発明の一実施の形態に係る細胞変態装置１は、ダイヤフラムとして使用され、有害細胞にナノ粒子を加えた混合媒液を表面上に保持することが可能な媒液保持手段としてのマイクロディッシュ２と、マイクロディッシュ２に離間しかつ対向して配置された電圧供給体としての基板１１とを備えている。言い換えれば、マイクロディッシュ２は、基板１１に設けられた凹形状のキャビティ２２に離間しかつ対向して、行列状（格子状）に規則的に複数配列されている。なお、ここでいうマイクロディッシュ２とは、図２及び図３に示されたマイクロディッシュ２のうち一つの単位のことを指す。すべてのマイクロディッシュ２は、同一の平面形状により構成され、かつ同一の断面構造を備えている。
【００２７】
マイクロディッシュ２と基板１１とは交流電圧供給源３０に接続されている。細胞変態装置１は、マイクロディッシュ２と基板１１との間に交流バイアスを印加してマイクロディッシュ２を振動させる振動印加手段を備えている。
【００２８】
マイクロディッシュ２は、図３に示すように、区画された絶縁体１２と、この絶縁体１２の表面上の活性層１３と、この活性層１３の表面上の第１の配線１６と、この第１の配線１６上の層間絶縁膜１７及び１８と、この層間絶縁膜１８の表面上の第２の配線２０と、この第２の配線２０上の保護膜２１と、更に保護膜２１の表面上にコーティングされた撥水性被膜２３とを備えている。
【００２９】
複数配列された各々のマイクロディッシュ２は、その周縁に機械的に連結された第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａにより支持され、第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａは、第２のメカニカル支持体１３Ｂ及び２０Ｂに各々連結されている。第２のメカニカル支持体１３Ｂ及び２０Ｂは、最終的には基板１１の表面上の周辺領域において支持されている。
【００３０】
一方の第１のメカニカル支持体１３Ａは活性層１３を利用してそれと同一層において構成され、他方のメカニカル支持体１６Ａは第１の配線１６を利用してそれと同一層において構成されている。第２のメカニカル支持体１３Ｂ及び２０Ｂはメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａと同様に構成されており、一方の第２のメカニカル支持体１３Ｂは活性層１３を利用してそれと同一層において構成され、他方の第２のメカニカル支持体２０Ｂは第２の配線２０を利用してそれと同一層において構成されている。
【００３１】
このように、マイクロディッシュ２は、第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａと、第２のメカニカル支持体１３Ｂ及び２０Ｂと、基板１１の周辺領域とで連結されて支持されているので、基板１１の表面に対して垂直方向および左右方向において励振可能な（振動可能な）メカニカルダイヤフラムとして機能する。すなわち、交流電圧供給源３０から基板１１及びマイクロディッシュ２とに交流バイアスが供給され、基板１１とマイクロディッシュ２との間に交流バイアスが印加されると、静電気力が発生し、基板１１の表面に対して垂直方向および左右方向においてマイクロディッシュ２が励振する。
【００３２】
マイクロディッシュ２内の活性層１３には、ｐ型不純物を注入若しくは拡散して形成したアノード領域１４と、このアノード領域１４の表面部分にｎ型不純物を注入若しくは拡散して形成したカソード領域１５とのｐｎ接合により構成されたダイオードが構成されている。アノード領域１４は、第１のメカニカル支持体１３Ａと、機械的な接続だけでなく電気的にも接続され、第１のメカニカル支持体１３Ａは、基板１１の外部に配設されている直流電圧供給源３１に接続されている。これにより、アノード領域１４に順方向電流が供給される。
【００３３】
カソード領域１５はその直上において配設された第１の配線１６に電気的に接続され、この第１の配線１６には接続孔配線１９を通して第２の配線２０が電気的に接続されている。第２の配線２０は、直流電圧供給源３１に電気的に接続されており、アノード領域１４に供給された順方向電流を帰還させる。すなわち、活性層４は、順方向電流を流して熱を発生させ、マイクロディッシュ２を局所的に加熱する加熱体４としての機能を備えている。図４（Ａ）に示すように、加熱体４は、順方向電流を流すことにより、マイクロディッシュ２の温度を上昇させることができる。図中、データＡは順方向電流を無限大に流し続けた場合の上昇温度を示し、データＢは１ｍｓｅｃの間において順方向電流を流した場合の上昇温度を示す。
【００３４】
第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａは、マイクロディッシュ２の周縁に対して一定間隔において離間しその周縁に沿って延在しており、更に、第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａは、インダクタ５として機能する。詳細に図示していないが、第１のメカニカル支持体１３Ａ上には第１のメカニカル支持体１６Ａが配設されており、電気的に接続されている。第２のメカニカル支持体１３Ｂは層間絶縁膜１７、１８を介して配設されており、層間絶縁膜１７、１８の間には、それらの延在方向において絶縁膜に一定間隔で設けられた接続穴を通して電気的に接続されている。加熱体４を加熱する際、第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａには順方向電流が流れるので、例えば、第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａを中心としてその周囲であってマイクロディッシュ２の領域にまで及ぶ磁界が発生する。本実施の形態において、インダクタ５の巻数が１．５程度になるように、マイクロディッシュ２の一端に連結された第１のメカニカル支持体１３Ａはマイクロディッシュ２の３辺に沿って巻き回され、マイクロディッシュ２の他端に連結された第１のメカニカル支持体１３Ａはマイクロディッシュ２の３辺に沿って巻き回されている。図４（Ｂ）には、インダクタ５において順方向電流を流した場合に真空中に生成される磁束密度と巻数との関係を示す。図中、データＮ１．５は巻数が１．５、データＮ３は巻数が３、データＮ４．５は巻数が４．５、データ６は巻数が６である。基本的には、巻数に大差はなく、順方向電流の電流量に比例して磁束密度が高くなる。
【００３５】
基板１１には半導体基板、特にシリコン単結晶基板を実用的に使用することができる。絶縁体１２にはシリコン酸化膜を実用的に使用することができ、この絶縁膜１２はＢＯＸ（buried oxide）層として働く。活性層１３には半導体活性層、特にシリコン単結晶層又はシリコン多結晶層を実用的に使用することができる。すなわち、細胞変態装置１は、基板１１、絶縁膜１２、活性層１３で構成されたＳＯＩ（silicon on insulator）基板により構成されている。細胞変態装置１の平面形状は正方形若しくは長方形により構成されている。なお、この細胞変態装置１の平面形状は、正方形及び長方形を含む方形状に限定されるものではなく、円形状、楕円形状、五角形以上の多角形形状のいずれであってもよい。
【００３６】
第１の配線１６には、受動素子や能動素子の電極に使用されるゲート材、具体的にはシリコン多結晶膜、シリコンと高融点金属との化合物膜若しくは高融点金属膜の単層、又はシリコン多結晶膜上に化合物膜若しくは高融点金属膜を積層した複合層を実用的に使用することができる。
【００３７】
第２の配線２０には、第１の配線１６に比べて抵抗値の小さい金属材、具体的にはアルミニウム合金膜を実用的に使用することができる。アルミニウム合金膜は、アロイスパイクを抑制するシリコン（Ｓｉ）やマイグレーションを抑制する銅（Ｃｕ）を添加したアルミニウム膜である。
【００３８】
なお、第１の配線１６と第２の配線２０との間は、層間絶縁膜１７及び１８に配設された接続孔内に埋設された接続孔配線１９を通して電気的に接続されている。層間絶縁膜１７及び１８、保護膜２１のそれぞれには、シリコン酸化膜やシリコン窒化膜、又はそれらを組み合わせた複合膜を実用的に使用することができる。
【００３９】
撥水性皮膜２３は、例えば、撥水性を備えたシリコーン等で構成され、その表面上に滴下される媒液の接触角を高め、滴下状態の混合溶媒をマイクロディッシュ２の表面上において励振させることができる性質を備えている。撥水性皮膜２３は、例えば、Ｃ8Ｆ13Ｈ4ＳｉＣｌ3ガスとＨ2Ｏガスとの混合ガス雰囲気中に細胞変態装置１を置くことによって、形成することができる。
【００４０】
必ずしもここで例示した寸法に限定されるものではないが、本実施の形態に係る細胞変態装置１において、１つのマイクロディッシュ２は平面の１辺の長さを２０μｍとする正方形形状において構成される。更に、１つのマイクロディッシュ２とそれを支持する第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａ（及びインダクタ５）とを配設する領域は平面の１辺の長さを３０μｍとする正方形状において構成されている。この後者の長さはマイクロディッシュ２の配列間隔に相当する。
【００４１】
［第１の細胞変態方法］
次に、本発明に係る細胞変態方法について、図面を用いて詳細に説明する。図５は、細胞変態方法を説明するための真核細胞の構造並びにナノ粒子の誘導状態を示す概念図、図６は、細胞変態方法を説明するための原核細胞の構造並びにナノ粒子の誘導状態を示す概念図、図７は、細胞変態方法を説明するための細胞変態装置の模式図、図８（Ａ）は、細胞変態方法を説明するための混合媒液中のナノ粒子を示すモデル図、図８（Ｂ）は、細胞変態方法を説明するための混合媒液中における温度境界層の流速と温度との関係を示す図である。
【００４２】
本実施の形態に係る細胞変態方法は有害細胞が含まれる媒液にナノ粒子を混合する工程と、ナノ粒子に対して、振動エネルギ及び熱エネルギを与えて、有害細胞にナノ粒子を衝突させることで、有害細胞を破壊する工程とを備えている。すなわち、本発明は、有害細胞にナノ粒子を加えた混合媒液を生成し、このナノ粒子に振動エネルギ及び熱エネルギを与えて、有害細胞にナノ粒子を衝突させて物理的作用により有害細胞を破壊する方法である。
【００４３】
前述したように「有害細胞」とは、生体に悪影響を及ぼす細胞であって、核を持ち細胞分裂の際に染色体構造を生ずる真核細胞、構造的に区別できる核を持たない原核細胞の双方を含む意味において使用される。具体的には、生体から摘出した癌細胞、腫瘍等の細胞（真核細胞）、ウイルス、バクテリア等の細菌の細胞（原核細胞）のいずれも「有害細胞」に含まれる。
【００４４】
図５に示すように、例えば、真核細胞４０は細胞質４０１の周囲を細胞膜４０２により覆う構造を有している。図６に示すように、例えば、原核細胞４１は、細胞質４１１の周囲を細胞膜４１２により覆い、更に細胞膜４１２の周囲を細胞壁４１３により覆う構造を有している。
【００４５】
前述したようにナノ粒子は、例えば、１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内の粒径を有する微粒子体であり、具体的には、金（Ａｕ）、シリコン（Ｓｉ）等を実用的に使用することができる。混合媒液内のナノ粒子に振動エネルギ及び熱エネルギを与える際には、撥水性被膜上で行うことが好ましい。撥水性被膜表面は、ウェットな環境下での電気的な短絡という不具合を排除し、効率的に振動エネルギ及び熱エネルギを与えることができる。
【００４６】
以上示したように、ナノ粒子に振動エネルギ及び熱エネルギを与えることで、有害細胞を貫通、又は、有害細胞内にナノ粒子を取り込むことができ、結果的に、有害細胞を破壊することが可能となる。
【００４７】
ナノ粒子に振動エネルギを与える手段は、混合媒液を保持する媒液保持手段を振動させることで達成される。また、ナノ粒子に熱エネルギを与える手段は、混合媒液を保持する媒液保持手段を加熱させ、混合媒液自体を加熱すればよい。なお、混合媒液自体を加熱すると、ナノ粒子は、細胞４０の細胞膜４０２又は細胞４１の細胞壁４１３に向かって選択的にかつ精密にナノ粒子４５が誘導される現象を下記に示す。
【００４８】
細胞４０の細胞膜４０２又は細胞４１の細胞壁４１３に向かって選択的にかつ精密にナノ粒子４５が誘導される現象を下記に示す。
【００４９】
例えば、図６に示す原核細胞４１であるバクテリアの細胞壁４１３はペプチドグリカンといわれる物資から生成され、その分子構造は糖鎖構造にテトラペプチドとペンタグリシンとが重なり合った構造である。このような分子構造を有する細胞壁４１３においては、ガラス転移温度を境にして「吸着」状態か「非吸着」状態かが急激に変化する。細胞４１の付近を通過するナノ粒子４５の温度が摩擦熱に伴い上昇すれば、ナノ粒子４５の周囲の温度も上昇し、この温度上昇を受けて細胞壁４１３が「吸着」状態に変化し、この細胞壁４１３に選択的にかつ精密にナノ粒子４５が誘導され、細胞壁４１３にナノ粒子４５が衝突する。なお、細胞壁４１３にナノ粒子が衝突する際には、振動エネルギに摩擦熱による熱エネルギが付与された加速状態で行われるため、細胞壁４１３を突き破るないしは、図５、図６に示すような、細胞壁４１３に取り込まれる状態となると考えられる。
【００５０】
ナノ粒子４５の精密な温度制御は、図８（Ａ）に示すモデルを参照にしつつ、以下に説明する熱伝導方程式を解くことにより実現することができる。
【００５１】
ナノ粒子４５の内部の温度分布Ｔ１（ｒ）は、ナノ粒子４５が球対称であるため、パラメータＡとＢとを未知数として、下記（１）式により表される。なお、パラメータａはナノ粒子４５の半径、パラメータＡ、Ｂはそれぞれ任意定数である。
【数１】
0004602236.tif 000002
【００５２】
ナノ粒子４５の表面に生成される温度境界層（流れのない淀み領域（stagnant layer））の温度分布Ｔ２（ｒ）は、下記（２）式により表される。なお、パラメータｂは混合媒液５０中の不流層の幅、パラメータＣ、Ｄはそれぞれ任意定数である。
【数２】
0004602236.tif 000003
【００５３】
熱伝導理論に基づいて、下記（３）式に示すように「ナノ粒子４５内部において発生するエネルギ総量（左辺）」は「ナノ粒子４５の表面から逸脱する（流れ出る）エネルギの総量（右辺）」に等しくなる。（３）式中、左辺はナノ粒子４５の表面の温度勾配に表面積と熱伝導率λａを乗じた値である。右辺は磁界のエネルギ発生率ｇ（単位体積／単位時間当たり）に体積を乗じた値である。
【数３】
0004602236.tif 000004
【００５４】
上記（３）式と全く同じ物理現象の表現であるが、数学的には温度境界層の温度分布関数式Ｔ２はｒ＝a においても成立する必要がある。上記（３）式はナノ粒子４５の内部の温度分布Ｔ１のｒ＝ａにおいて成立するが、ナノ粒子４５の外部においては混合媒液５０中の熱伝導率λｈを用い、下記（４）式として表される。
【数４】
0004602236.tif 000005
【００５５】
温度境界層の外側においては、下記（５）式に示す流れ温度Ｔｆが境界条件として使用される。
【数５】
0004602236.tif 000006
【００５６】
温度分布関数Ｔ１とＴ２とはｒ＝ａにおいて連続になる必要があり、下記（６）式に示すように表される。
【数６】
0004602236.tif 000007
【００５７】
上記（３）式から（６）式を連立することにより、下記（７）式に示すナノ粒子４５の温度Ｔ１（ａ）を導き出すことができる。
【数７】
0004602236.tif 000008
【００５８】
図８（Ｂ）は上記（７）式に基づき作成された温度境界層の流速と温度との関係を示すグラフである。ナノ粒子４５が細胞４０又は４１に捕獲され（細胞膜４０２又は細胞壁４１３に衝突し入り込み）、ナノ粒子４５の周囲において混合媒液５０の流れが少ないと（流速が小さいと）、ナノ粒子４５の表面に温度境界層が生成され、温度境界層からナノ粒子４５に向かって温度上昇率が高くなる。この結果、ナノ粒子４５の周辺の混合媒液５０の温度が上昇し、細胞４０の細胞膜４０２又は細胞４１の細胞壁４１３を溶解し（熱による物理的衝撃を与え）、細胞４０又は４１が破壊される。また、ナノ粒子４５の熱による急激な体積膨張により細胞４０の細胞膜４０２又は細胞４１の細胞壁４１３に損傷を与え若しくは破壊し（体積膨張による物理的衝撃を与え）、細胞４０又は４１が破壊される。更に、細胞膜４０２又は細胞壁４１３が損傷や破壊されたことにより、細胞４０の細胞質４０１又は細胞４１の細胞質４１１の内圧（例えば、２０Ｐａ）が働き、細胞４０又は４１は内部から自爆し破壊される。
【００５９】
このように、ナノ粒子４５には、振動エネルギ及び熱エネルギが与えられるため、細胞４０又は４１を破壊することができる。例えば、前述した細胞変態装置１の加熱体４（ダイオード）に対して直流電圧供給源３１により電流を供給することで、マイクロディッシュ２が加熱されるため、ナノ粒子４５の加速をより大きくすることができ、細胞膜４０２及び細胞壁４１３を突き破る、又は、細胞膜４０２及び細胞壁４１３内に取り込むことが可能となる。さらに、例えば、図５及び図６に示すような細胞膜４０２及び細胞壁４１３にナノ粒子４５が取り込まれている状態の場合であっても、ナノ粒子４５の周囲の混合媒液５０の温度上昇、ナノ粒子４５の急激な体積膨張を促進し、細胞４０又は４１を破壊することができる。
【００６０】
また、ナノ粒子４５には更に磁界エネルギを与えることが好ましい。例えば、図２に示す細胞変態装置１の加熱体４に直流電圧を供給することにより、同時にインダクタ５に電流が流れ、このインダクタ５により混合媒液５０に磁界を発生させることができる。これにより、ナノ粒子４５がさらに加速されて細胞膜４０２又は細胞壁４１３に衝突し、細胞膜４０２又は細胞壁４１３を貫通する力が増加する。更に加えて、ナノ粒子４５が磁界に順応して、所定の方向にナノ粒子４５が加速されるため、ナノ粒子４５の細胞膜４０２又は細胞壁４１３に対して衝突する回数が増加するため、より一層、細胞４０又は４１を破壊する確率を増加することができる。
【００６１】
（実施例１）
最初に、図７に示すように、有害細胞４０又は４１を含む媒液にナノ粒子４５を加えた混合媒液５０を生成し、この混合媒液５０を前述した細胞変態装置１のマイクロディッシュ２の表面上に滴下した。
【００６２】
次に、交流電圧供給源３０から交流電圧を基板１１に供給し、この基板１１とマイクロディッシュ２との間に交流バイアスを印加した。交流バイアスが印加されると、図７に示すように、静電気力によって基板１１の表面に対して垂直方向及び左右方向に上下左右にマイクロディッシュ２が振動した。これにより、ナノ粒子に、振動エネルギを付与した。
【００６３】
さらに、直流電圧供給源３１から直流電流を細胞変態装置１の加熱体４に供給し、マイクロディッシュ２を加熱させた。これにより、ナノ粒子に、熱エネルギ及び電界エネルギを付与した。
【００６４】
得られた混合媒液５０を採取し、光学顕微鏡により、有害細胞４０又は４１の状態を観察したところ、図５、図６に示すように細胞膜４０２又は細胞壁４１３にナノ粒子４５が入り込んだ状態であることが確認された。
【００６５】
（比較例１）
最初に、図７に示すように、有害細胞４０又は４１を含む媒液にナノ粒子４５を加えた混合媒液５０を生成し、この混合媒液５０を前述した細胞変態装置１のマイクロディッシュ２の表面上に滴下した。
【００６６】
次に、交流電圧供給源３０から交流電圧を基板１１に供給し、この基板１１とマイクロディッシュ２との間に交流バイアスを印加した。交流バイアスが印加されると、図７に示すように、静電気力によって基板１１の表面に対して垂直方向及び左右方向に上下左右にマイクロディッシュ２が振動した。これにより、ナノ粒子に、振動エネルギを付与した。
【００６７】
その後、マイクロディッシュ２を加熱させずに、得られた混合媒液５０を採取し、光学顕微鏡により、有害細胞４０又は４１の状態を観察したところ、有害細胞４０又は４１には変化が見られなかった。
【００６８】
（比較例２）
最初に、図７に示すように、有害細胞４０又は４１を含む媒液にナノ粒子４５を加えた混合媒液５０を生成し、この混合媒液５０を前述した細胞変態装置１のマイクロディッシュ２の表面上に滴下した。
【００６９】
次に、交流電圧供給源３０から交流電圧を印加せずに、直流電圧供給源３１から直流電流を細胞変態装置１の加熱体４に供給し、マイクロディッシュ２を加熱させた。これにより、ナノ粒子に、熱エネルギ及び電界エネルギを付与した。
【００７０】
得られた混合媒液５０を採取し、光学顕微鏡により、有害細胞４０又は４１の状態を観察したところ、有害細胞４０又は４１には変化が見られなかった。
【００７１】
［細胞変態装置の製造方法］
次に、前述の図１乃至図３に示す細胞変態装置１の製造方法を説明する。
【００７２】
最初に、図９に示すように、基板１１、絶縁体１２及び活性層１３が積層をなすＳＯＩ基板を準備する。このＳＯＩ基板は、例えば、シリコン単結晶基板の表面からイオン注入により内部に酸素イオンを注入し、熱処理することで、シリコン単結晶基板の所定の深さの位置に絶縁層１２を形成することで製造される。なお、ＳＯＩ基板は貼り合わせ方式により製造してもよい。
【００７３】
図１０に示すように、マイクロディッシュ２の形成領域となる、活性層１３の所定の位置にｐ型不純物を注入し、アノード領域１４を形成し、引き続きアノード領域１４にｎ型不純物を注入し、カソード領域１５を形成する。このアノード領域１４及びカソード領域１５を形成することにより、ダイオードが生成され、活性層１３に加熱体４を形成することができる。
【００７４】
次に、図１１に示すように、加熱体４（活性層１３）の表面上に第１の配線１６、層間絶縁膜１７、１８、接続孔配線１９、第２の配線２０、保護膜２１のそれぞれを順次形成する。
【００７５】
次に、図１２に示すように、最上層の保護膜２１からＳＯＩ基板の絶縁体１２まで、基板１１の表面をエッチングストッパとして使用し、フォトリソグラフィ技術とエッチング技術とを併用してパターンニングを行い、マイクロディッシュ２、第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａ、第２のメカニカル支持体１３Ｂ及び２０Ｂを形成する。エッチング技術には反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）技術を実用的に使用することができる。第１のメカニカル支持体１３Ａ及び１６Ａを形成する工程と同時にインダクタ５を形成することができる。
【００７６】
図１３に示すように、基板１１の中央部分つまりマイクロディッシュ２が複数配列された領域において、基板１１の表面部分をエッチング技術を利用して除去し、キャビティ２２を形成する。エッチング技術には、ＸｅＦ2ガス若しくは異方性エッチャント(例えば、ＫＯＨ、ＴＭＡＨ等)を用いた等方性エッチング技術を実用的に使用することができる。
【００７７】
そして、前述の図３に示すように、マイクロディッシュ２の少なくとも表面に撥水性被膜２３をコーティングする。これら一連の製造工程が終了すると、本実施の形態に係る細胞変態装置１を完成させることができる。
【００７８】
［第２の細胞変態方法］
本実施の形態の第２の細胞変態方法は、前述の細胞変態装置１及び第１の細胞変態方法の具体的応用例を説明するものである。
【００７９】
最初に、図１４に示すように、生体８の有害細胞４２を抽出する。ここで、「生体８」とは人間の患者という意味において使用される。また、「有害細胞４２」とは生体８から摘出した癌、腫瘍等の病巣の細胞、生体８からの摘出に関係ないウイルス、バクテリア等の細胞を含む意味において使用される。なお、生体８は必ずしも人間に限るものではなく、犬、猫等の動物、植物等であってもよい。
【００８０】
次に、抽出された有害細胞４２にナノ粒子４５を加えた混合媒液５０を生成する。これは、前述の第１の細胞変態方法と同様である。引き続き、混合媒液５０において、有害細胞４２にナノ粒子４５を衝突させ、有害細胞４２を破壊するとともに、この有害細胞４２を破壊する情報を取得する。すなわち、第１の細胞変態方法において細胞４０又は４１を破壊するプロセスを実行し、有害細胞４２が破壊されるに至る、ナノ粒子４５の種類や数量、マイクロディッシュ２の振動条件、加熱体３の加熱条件、インダクタ５の磁気発生条件等の有害細胞破壊情報を調べる。
【００８１】
次に、有害細胞４２を摘出した生体８内に注射、服用等によりナノ粒子４５を注入し、前述した細胞変態装置１を生体８に接触させて、取得した有害細胞情報に基づいて、細胞変態装置１を作動させることで、第１に説明した現象により、生体８内の有害細胞４２を破壊することができる。
【００８２】
［実施の形態の効果］
以上説明したように、本実施の形態に係る細胞変態方法によれば、有害物質４２特に生体８に対する有害細胞４２を物理的衝撃により破壊し、根本的に死滅させることができるので、副作用が無く、多剤耐性菌の発現が無い、全く新しい細胞変態方法を提供することができる。
【００８３】
更に、本実施の形態によれば、細胞変態方法を実現する細胞変態装置１の構成が、メカニカルなダイヤフラム、基板１１と兼用する交流電圧供給体３、ダイオードにより形成された加熱体４、ダイヤフラムの第１のメカニカル支持体１３Ａ、１６Ａや加熱体４の配線と兼用するインダクタ５等を備えた極めてシンプルで、一つの装置で振動エネルギ、熱エネルギ、磁界エネルギを同時に加えることができる優れた構造を備えている。また、細胞変態装置１において、メカニカルな振動、ジュール熱による加熱、インダクタ５による磁場の発生を実現することができるので、その条件は制御できるため、様々な種類の細胞の破壊メカニズム、破壊条件を効率良く取得することができる。細胞変態方法並びに細胞変態装置１においては、テーラーメード医療分野への応用を実現することができる。
【００８４】
更に、本実施の形態によれば、生体８内で生息する有害なバクテリアの病巣を予め、ＭＲＩ（Magnetic Resonance Imaging）検査装置や光検出により特定し、ナノ粒子４５を服用の後、細胞変態装置１を特定された部位(患部)に接触させて臨床レベルにより得られた細胞破壊の条件(レシピ)を再び適応することにより、疾病の治療にも応用することができる。
【００８５】
更に加えて、本実施の形態によれば、少なくとも１つのマイクロディッシュ２、加熱体４及びインダクタ５を備えた生体８内に服用可能な微小サイズを有する細胞変態装置１を製作し、生体８内で生息する有害なバクテリアの病巣を予め特定した後、ナノ粒子４５の服用に併せて微小サイズを有する細胞変態装置１を生体８内の病巣の付近に接触させて、前述の物理的衝撃により病巣の有害細胞４２をナノ粒子４５により破壊し、疾病の治療を行うことができる。微小サイズを有する細胞変態装置１は服用によって生体８内の病巣まで誘導する手法の他に、生体８の外部から内部の病巣まで外科的手術により直接誘導してもよい。微小サイズを有する細胞変態装置１において、電源供給は、マイクロバッテリィを使用することができ、他にもインダクタ５をアンテナとして使用し、外部からの電波により電力を発生することができる。
【００８６】
［細胞変態装置を用いた治療装置］
図１５（Ａ）は、前述した細胞変態装置１を用いた治療装置の概念図、図１５（Ｂ）は、治療装置の要部拡大図である。
【００８７】
本発明に係る治療装置１００は、検査部の観察画像を得るために固体撮像素子（図示せず）が内蔵された内視鏡１０１と、この内視鏡１０１へ照明光を供給する光源装置１０２と、内視鏡１０１に連結された制御部１０３と、内視鏡１０１の先端部１０４に設けられた治療部１０５とを備えている。
【００８８】
先端部１０４は、例えば、上下左右方向に湾曲可能な湾曲部を有し、この湾曲部は、可撓性を有する柔軟な可撓部１０６を介して内視鏡本体１０７に接続されている。
【００８９】
制御部１０３は、内視鏡１０１の先端部１０４で撮像される観察画像を表示する表示部１０８と、内視鏡１０１の先端部１０４の湾曲部を上下左右に駆動させて制御する図示しない第１の駆動部を備えている。
【００９０】
治療部１０５は、内視鏡１０１の先端部１０４に取り付けられ、内視鏡１０１の撮像方向に上下駆動する第２の駆動部１１０と、第２の駆動部１１０に接続された細胞変態装置１とを備えている。図示しない第１の駆動部及び第２の駆動部１１０の駆動は、駆動制御部１０９により制御することが可能となっている。さらに、細胞変態装置１のマイクロディッシュ２上には、ナノ粒子４５を含む媒液がカプセル１１１になって接着されて設けられている。
【００９１】
次に、本発明の治療装置１００を用いた治療方法を説明する。
【００９２】
内視鏡１０１の先端部１０４に取り付けられた細胞変態装置１のマイクロディッシュ２上にナノ粒子４５を含むカプセル１１１を接着させて、人間の口から先端部１０４を挿入する。挿入後、制御部１０３に映し出される喉内の撮像画像に基づいて、例えば、腫瘍等の位置を確認する。その後、その位置まで駆動制御部１０９により先端部１０４を駆動させた後、駆動制御部１０９により、治療部１０５の第２の駆動部１１０を駆動させて、細胞変態装置１のマイクロディッシュ２上に接着されたカプセル１１１を腫瘍に接触させて、カプセル１１１を破裂させて、ナノ粒子を露出させる。その後は、前述したような細胞変態方法に従い腫瘍の細胞を破壊する。
【００９３】
なお、ここでは内視鏡の先端に細胞変態装置１を取り付けるという実施形態を示したが、特に、これに限定されるものではない。例えば、カテーテル等の先端部に同様に細胞変態装置１を取り付けて、血管内に挿入し、血管内に、服用、又は、注射したナノ粒子を混入することで、血管内の有害細胞を破壊することが可能となる。
【００９４】
（その他の実施の形態）
なお、本発明は前述の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、変更可能である。例えば、前述の実施の形態に係る細胞変態装置１は、細胞の破壊状態を直接観察することができる顕微鏡や、細胞の破壊情報を即座に取得し電子データ化することができる電子機器例えばパーソナルコンピュータを備えていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明の実施の形態に係る細胞変態装置の要部斜視図である。
【図２】図１に示す細胞変態装置の全体の斜視図である。
【図３】図１に示す細胞変態装置のＦ３−Ｆ３切断線で切った要部断面図である。
【図４】（Ａ）図１に示す加熱体の順方向電流とマイクロディッシュの温度上昇との関係を示す図、（Ｂ）図１に示すインダクタの順方向電流と磁束密度との関係を示す図である。
【図５】実施の形態に係る細胞変態方法を説明するための真核細胞の構造並びにナノ粒子の誘導状態を示す図である。
【図６】細胞変態方法を説明するための原核細胞の構造並びにナノ粒子の誘導状態を示す図である。
【図７】細胞変態方法を説明するための細胞変態装置の模式図である。
【図８】（Ａ）細胞変態方法を説明するための混合媒液中のナノ粒子を示すモデル図、（Ｂ）細胞変態方法を説明するための混合媒液中における温度境界層の流速と温度との関係を示す図である。
【図９】実施の形態に係る細胞変態装置の製造方法を説明する第１の工程断面図である。
【図１０】実施の形態に係る細胞変態装置の製造方法を説明する第２の工程断面図である。
【図１１】実施の形態に係る細胞変態装置の製造方法を説明する第３の工程断面図である。
【図１２】実施の形態に係る細胞変態装置の製造方法を説明する第４の工程断面図である。
【図１３】実施の形態に係る細胞変態装置の製造方法を説明する第５の工程断面図である。
【図１４】本発明の実施の形態に係る第２の細胞変態方法を説明する概念図である。
【図１５】（Ａ）本発明の実施の形態に係る治療装置の概念図、（Ｂ）治療装置の要部拡大図である。
【符号の説明】
【００９６】
１  細胞変態装置
２  マイクロディッシュ
３  交流電圧供給体
３０  交流電圧供給源
３１  直流電圧供給源
４  加熱体
５  インダクタ
８  生体
１１  基板
１２  絶縁体
１３  活性層
１３Ａ、１６Ａ  第１のメカニカル支持体
１３Ｂ、２０Ｂ  第２のメカニカル支持体
１４  アノード領域
１５  カソード領域
１６  第１の配線
１８  接続孔配線
２０  第２の配線
２２  キャビティ
２３  撥水性被膜
４０、４１  細胞
４０１、４１１  細胞質
４０２、４１２  細胞膜
４１３  細胞壁
４２  有害細胞
４５  ナノ粒子
５０  混合媒液
１００  治療装置
１０１  内視鏡
１０２  光源装置
１０３  制御部
１０４  先端部
１０５  治療部
１０６  可撓部
１０７  内視鏡本体
１０８  表示部
１０９  駆動制御部
１１０  第２の駆動部
１１１  カプセル
【図１】
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【図２】
0004602236.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
0004602236.tif 000013
【図６】
0004602236.tif 000014
【図７】
0004602236.tif 000015
【図８】
0004602236.tif 000016
【図９】
0004602236.tif 000017
【図１０】
0004602236.tif 000018
【図１１】
0004602236.tif 000019
【図１２】
0004602236.tif 000020
【図１３】
0004602236.tif 000021
【図１４】
0004602236.tif 000022
【図１５】
0004602236.tif 000023