(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
つぎの一般式［１］
【化１】
0004499846.tif 000013
「式中、Ｒ１は、水素原子を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキル基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ５は、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアシル基を；Ｒ６は、水素原子を；Ａは、ＣＨまたはＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基を示す。）を、それぞれ示す。」で表される化合物を製造する方法が、つぎの製造法１であることを特徴とする７−イソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体またはその塩の製造法。
製造法１
金属パラジウムまたはパラジウム塩の存在下、つぎの一般式［４］
【化２】
0004499846.tif 000014
「式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を；Ｒ７およびＲ８は、一緒になって形成される環を示す。」で表されるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体またはその塩と、つぎの一般式［５］
【化３】
0004499846.tif 000015
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、上記と同様の意味を；Ｘ２は、脱離基を示す。」で表される７−脱離基置換−キノロンカルボン酸またはその塩を反応させることを特徴とする方法。

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌剤として有用なつぎの一般式［１］
【化１３】
0004499846.tif 000002
「式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルまたはイミノ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アルキリデン基、オキソ基、Ｒ４が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルまたはアリール基を；Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基を；Ａは、ＣＨまたはＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。）を、それぞれ示す。」
で表される７−イソインドリン−キノロンカルボン酸またはその塩の製造法並びにその中間体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］の化合物の製造法としては、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法が知られている。該公報には、つぎの一般式［２］
【化１４】
0004499846.tif 000003
「式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を；Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。」で表される５−ハロゲノイソインドリン誘導体またはその塩を、リチオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させ、つぎの一般式［４ｂ］
【化１５】
0004499846.tif 000004
「式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を；Ｒ９は、水素原子またはアルキル基を示す。」で表されるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体またはその塩とし、ついで、つぎの一般式［５ａ］
【化１６】
0004499846.tif 000005
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、上記と同様の意味を；Ｘ３は、ハロゲン原子を示す。」で表される７−ハロゲノキノロンカルボン酸と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）などのパラジウム錯体の存在下に反応させ、一般式［１］の化合物またはその塩を製造できることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般式［１］の化合物の中で、Ｔ−３８１１と名付けられたつぎの化合物は、抗菌剤としてとりわけ優れた化合物であり、このものの工業的製造法の開発が求められていた。
【化１７】
0004499846.tif 000006
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、つぎの一般式［４］
【化１８】
0004499846.tif 000007
「式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を；Ｒ７およびＲ８は、水素原子もしくは低級アルキル基または一緒になって形成される環を示す。」で表されるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体またはその塩と、つぎの一般式［５］
【化１９】
0004499846.tif 000008
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、ＡおよびＸ２は、上記と同様の意味を示す。」で表される７−脱離基置換−キノロンカルボン酸またはその塩のカップリング反応が金属パラジウムまたはパラジウム塩の存在下で容易に行えることを見出した。
【０００５】
また、つぎの一般式［４ａ］
【化２０】
0004499846.tif 000009
「式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同様の意味を；Ｚは、アルキレン基を示す。」で表されるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体またはその塩が、従来のリチオ化あるいはグリニャール反応を経由したホウ素化でなく、パラジウム触媒の存在下、つぎの一般式［２］
【化２１】
0004499846.tif 000010
「Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ１は、上記と同様の意味を示す。」で表される５−ハロゲノイソインドリン誘導体またはその塩に、ジアルコキシボランまたはアルコキシジボランを反応させて容易に得られることを見出し、さらに一般式［４ａ］の化合物またはその塩は、このものを単離せず、一般式［５］の化合物またはその塩を反応させ、一般式［１］で表される７−イソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体またはその塩を製造する、いわゆるワンポット反応が行えることを見出した。そして、それらが工業的製造法として有用な方法であることから本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２−１０アルケニル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２−５アルケニル基を；アルキリデン基とは、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ヘキシリデンおよびオクチリデンなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキリデン基を；低級アルキリデン基とは、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルキリデン基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；シクロアルカン環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどのＣ３−６シクロアルカン環を；アルキレン基とは、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１,２−ジメチルエチレン、１,３−ジメチルトリメチレン、１,１,２,２−テトラメチルエチレンなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキレン基を；
【０００７】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの低級アルコキシ−ＣＯ−基（低級アルコキシは、上記した直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルコキシ基を示す。）を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルキル基で置換されたアミノ基を；
【０００８】
アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルキルチオ基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−５アルキルスルホニル基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２−５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アリールスルホニル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジルおよびフェネチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味する。
【０００９】
アミノ基、低級アルキルアミノ基およびイミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよびピバロイルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒ２におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ３におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ基；Ｒ４におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ基；Ｒ５におけるアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルまたはアリール基；Ｒ６におけるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基；並びにＹにおけるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基が挙げられ、これらの一種または二種以上の基で置換されていてもよい。
【００１３】
Ｒ７およびＲ８が一緒になって形成される環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子および窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員〜８員環またはそれらの縮合環、例えば、１,３,２−ジオキサボロラン、１,３,２−ジオキサボリナン、１,３,５,２−ジオキサアザボリナン、１,３,５,２−トリオキサボリナン、１,３,６,２−トリオキサボロカン、１,３,６,２−ジオキサアザボロカンなどが挙げられる。
Ｘ２の脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基；p-フルオロフェニルスルホニルオキシなどのハロゲン原子で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
つぎに、本発明の製造方法について説明する。
【００１４】
【式１】
0004499846.tif 000011
【００１５】
【式２】
0004499846.tif 000012
【００１６】
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、ＡおよびＺは、上記と同じ意味を有する。」
一般式［１］、［２］、［４］、［４ａ］および［５］の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１７】
製造法１
（１）一般式［１］の化合物またはその塩の製法。
一般式［１］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、金属パラジウムを用いて、一般式［４］の化合物またはその塩と一般式［５］の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応で用いられる金属パラジウムは、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などが挙げられる。また、パラジウム塩としては、例えば、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩が挙げられる。それらの使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。
一般式［４］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
なお、一般式［５］の化合物またはその塩は、例えば、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法で製造することができる。
【００１８】
製造法２
(２.１)一般式［４ａ］の化合物またはその塩の製法。
一般式［４ａ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［２］の化合物またはその塩に一般式［３ａ］のジアルコキシボランまたは一般式［３ｂ］のアルコキシジボランを反応させることよって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、カリウム  tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン、トリブチルアミンおよびトリエチルアミンなどが挙げられる。その使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜３倍モルである。
【００１９】
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。それらの使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。
この反応に使用されるジアルコキシボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン、カテコールボランなどが挙げられ、アルコキシジボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル−４',４',５',５'−テトラメチル−１',３',２'−ジオキサボロランなどが挙げられる。その使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルである。
この反応は通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、０〜150℃、好ましくは、80〜110℃で１〜24時間実施すればよい。
【００２０】
（２.２）一般式［１］の化合物またはその塩の製法。
一般式［１］の化合物またはその塩は、上記の（２.１）で製造される一般式［４ａ］の化合物またはその塩を、単離することなく、反応液中に、必要に応じて、パラジウム触媒を追加添加し、塩基の存在下または不存在下、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、一般式［５］の化合物またはその塩を加え、さらに反応させることによって製造することができる。
【００２１】
上で述べた製造法における一般式［２］、［４］、［４ａ］および［５］の化合物またはそれらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
また、一般式［２］、［４］、［４ａ］および［５］の化合物またはそれらの塩におけるアミノ基は、あらかじめ通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
このようにして製造された一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなど１種またはそれ以上の常法に従って単離精製することができる。
【００２２】
本発明の方法で製造される一般式［１］の化合物において好ましい化合物としては、Ｒ２が、置換されていてもよいシクロアルキル基；Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基；Ｒ４が、水素原子またはアルキル基；Ｒ５が、水素原子またはアルキル基；Ａが、ＣＨまたはＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルコキシ基を示す。）である化合物を挙げることができ、代表的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【００２３】
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２４】
・７−（７−クロロイソインドリン−５−イル）−１−シクロプロピル−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（７−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２５】
・１−シクロプロピル−８−メチル−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２６】
・（±）−１−シクロプロピル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（±）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（＋）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（−）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（±）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（＋）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（−）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（±）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２７】
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２８】
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２９】
また、本発明の方法で製造法される一般式［４ａ］の化合物において好ましい化合物としては、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基；Ｒ４が、水素原子またはアルキル基；Ｒ５が、水素原子またはアルキル基；Ｚが、１,１,２,２−テトラメチルエチレンである化合物を挙げることができ、代表的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【００３０】
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・７−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・７−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・７−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・(±)−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・(＋)−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・(−)−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・４−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・４,７−ジフルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
【００３１】
【実施例】
つぎに、本発明を具体的に実施例、参考例を挙げて説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、70〜230メッシュ（メルク社製）を用いた。
【００３２】
実施例１
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−イソインドリン500mgをトルエン5mlに溶解させ、これにトリエチルアミン510mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド35mgおよび４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン330mgを順次加えた後、窒素雰囲気下、5時間加熱還流する。ついで、反応液に７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル480mg、炭酸ナトリウム360mgおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド35mgを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝1:2）で精製すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル470mgを得る。
IR(KBr)cm−１：1730,1610
NMR(CDCl３)δ値：0.85〜1.45(4H,m),1.37(9H,s),1.40(3H,d,J=6.0Hz),1.50(3H,t,J=7.0Hz),4.12(1H,m),4.41(2H,q,J=7.0Hz),4.95(1H,d,J=12.0Hz),5.08(1H,d,J=12.0Hz),5.50(1H,q,J=6.0Hz),5.90(1H,t,J=76.0Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,s),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,d,J=8.0Hz),8.69(1H,s)
【００３３】
実施例２
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−イソインドリン1gをジオキサン10mlに溶解させ、これにトリエチルアミン1.02g、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよび４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン650mgを順次加えた後、窒素雰囲気下、2時間加熱還流する。反応液を酢酸エチル30mlおよび水20mlの混合溶媒に加え、2mol/L塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン400mgを得る。
IR(KBr)cm−１：1740,1620,1360,1145
NMR(CDCl３)δ値：1.33(9H,s),1.35(12H,s),1.46(3H,d,J=6.0Hz),4.93(1H,d,J=12.0Hz),5.00(1H,d,J=12.0Hz),5.46(1H,q,J=6.0Hz),7.25(1H,d,J=7.0Hz),7.71(1H,s),7.75(1H,d,J=7.0Hz)
【００３４】
実施例３
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−イソインドリン200mgをジメチルスルホキシド3mlに溶解させ、これに酢酸カリウム200mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド14mgおよび４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル−４',４',５',５'−テトラメチル−１',３',２'−ジオキサボロラン170mgを順次加えた後、窒素雰囲気下、5時間加熱還流する。反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、2mol/L塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン140mgを得る。
【００３５】
実施例４
（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン2.5gをエタノール15mlに溶解させ、これに７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.8gおよび炭酸ナトリウム1.1gを加える。ついで、窒素雰囲気下、10%パラジウム−活性炭素150mgを加えた後、同雰囲気下で3時間撹拌還流する。反応液を冷却し濾過後、水15mlおよびアセトン30mlの混合溶媒に加え、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル3.6gを得る。
【００３６】
実施例５
（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン0.39gをアセトン10mlと水10mlの混合溶媒に溶解させ、これに７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル0.5gおよび炭酸カリウム0.26gを加える。ついで、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム1mgを加えた後、同雰囲気下で２時間撹拌還流する。反応液を冷却後、酢酸エチル50mlと水50mlの混合溶媒に加え有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をアセトン5mlに溶解し水5mlを加え、30分間撹拌後さらに水30mlを加え30分間撹拌し析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル0.52gを得る。
【００３７】
参考例１
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル34gを濃塩酸68mlに懸濁し、3時間撹拌還流した後、水340mlを加え、常圧下に溶媒170mlを3時間要して留去する。反応液を冷却後、エタノール17mlを加え、得られた析出晶を濾取する。得られた（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩を水340mlに懸濁させ、氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウムでpH7.5とし、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物25.55gを得る。
【００３８】
参考例２
（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物24gを50%エタノール192mlに懸濁させ、40℃に加温した後、メタンスルホン酸5.71gを加え均一溶液とする。ついで活性炭2.4gを加え、同温度で10分間撹拌した後濾過し、濾液を濃縮し、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・一水和物26.64gを得る。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の製造法は、抗菌剤として有用な７−イソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体、とりわけ、Ｔ−３８１１およびその中間体であるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体の工業的製造法として有用である。