(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモルファス及び／又は準安定結晶領域の予め形成された粒子を、結晶性の状態に転換する方法であって、
（ａ）非融解の前記予め形成された粒子を、超臨界あるいは亜臨界状態に適した器具に配置するステップと；
（ｂ）前記粒子を、貧溶媒と溶媒とを含む超臨界流体あるいは亜臨界流体によって処理するステップと；そして
（ｃ）形成された結晶性の粒子を回収するステップと、
から成る方法。
【請求項２】
前記貧溶媒が二酸化炭素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温度が、前記貧溶媒の臨界温度（Ｔｃ）より５から５０℃高い範囲であり、好ましくは前記Ｔｃより１５から３０℃高い範囲である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
圧力が、前記貧溶媒の臨界圧（Ｐｃ）より１０から３００バール高い範囲であり、好ましくは前記Ｐｃより３０から１００バール高い範囲である、請求項１から請求項３のいずれか一に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が極性溶媒である、請求項１から請求項４のいずれか一に記載の方法。
【請求項６】
前記極性溶媒が水である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子が処置される前に、前記超臨界流体あるいは亜臨界流体が、通常の圧力と温度で完全な溶媒飽和の１５％から５０％、好ましくは２５％から４０％の範囲にある前記溶媒で飽和される、請求項１から請求項６のいずれか一に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子が、モノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコール、及びこれらのいずれかのエステル、アセタール、塩、もしくは溶媒和物からなる群から選択された１つもしくは複数の薬学的に許容される炭水化物である、請求項１から請求項７のいずれか一に記載の方法。
【請求項９】
前記ジサッカライドが、ラクトース一水和物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
炭水化物を含む前記粒子が、１００μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下のマス・メディアン径（ＭＭＤ）を有する、請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）後の前記粒子の熱活性監査（ＴＡＭ）値が、３Ｊ／ｇ以下、適切には１Ｊ／ｇ以下、好ましくは０．５Ｊ／ｇ以下である、請求項１から請求項１０のいずれか一に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ａ）の前とステップ（ｃ）の後で測定された前記粒子のＴＡＭ値が、５倍以上、適切には１０２倍以上に減少される、請求項１から請求項１１のいずれか一に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｃ）後の前記ラクトース一水和物粒子の熱活動監査（ＴＡＭ）値が、１Ｊ／ｇ以下、好ましくは０．１Ｊ／ｇ以下である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記粒子が、βアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエン・アンタゴニスト、タンパク質、ペプチド、及びこれらいずれかの混合物の群から選択される１つもしくは複数の薬理活性物質を含む、請求項１から請求項７のいずれか一に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つもしくは複数の薬理活性物質を含む粒子が、１０μｍ以下、好ましくは１から６μｍまでの領域のマス・メディアン径（ＭＭＤ）を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
形成された結晶性の粒子を回収する前に、ステップ（ｂ）からの粒子を乾燥貧溶媒を含む超臨界流体又は亜臨界流体により処理するステップを含む、請求項１から請求項１５のいずれか一に記載の方法。
【請求項１７】
前記乾燥貧溶媒が二酸化炭素である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、アモルファス及び／又は準安定結晶領域の粒子を結晶状態に転換する方法に関し、この方法により得られる粒子は、例えば経鼻吸入あるいは経口吸入に有用である。
【０００２】
（背景技術）
薬学分野において増え続ける微粉末の製造と利用は、この微粉末の物理化学的あるいは技術的取扱いを評価する信頼性の高い方法の必要性を浮き彫りにした。噴霧乾燥、凍結乾燥、迅速溶媒クエンチング、あるいは制御析出から得られる粒子は、アモルファス状態または準安定結晶であるのがほとんどである。結晶性物質に対しては、例えば微粒子化のような縮小操作によりアモルファス領域で粒子が得られる。
【０００３】
アモルファス及び／又は準安定結晶性粒子の有用性は、その熱力学的不安定性のために制約されている。例えばそのような粒子は湿気のあるところで融合し、これにより粉砕が困難なほど固い凝集体を形成する傾向がある。更にアモルファス及び／又は準安定結晶性粒子は、かさ密度に関して、明確に定義された結晶性粒子よりも大きなバッチ間変動を示す。このことは、例えば呼吸器疾患の処置用の吸入器において、投与量の正確性が低くなることとなり、問題を起こし得る。
【０００４】
それゆえ、前記アモルファスあるいは準安定結晶性粒子を結晶体に転換し、これによって安定状態とすることが望ましい。
【０００５】
アモルファス又は準安定結晶性粒子を結晶性粒子に転換する方法は知られている。実施例は、いずれもスウェーデンのアストラ社（Astra AB）に付与された米国特許第5,709,884号および第5,562,923号において開示されている。
【０００６】
しかしながら、アモルファスあるいは準安定結晶性粒子を結晶性粒子に転換する従来の方法は、かなりの時間を要し、広い空間を必要とすることがしばしばである。それゆえ、高い貯蔵寿命をもつ結晶性粒子を製造する、より効率的な技術が必要とされる。
【０００７】
（本発明の概要）
本発明の目的は、例えば事前の微粒子化段階で得られたアモルファス及び／又は準安定結晶領域の粒子を結晶化する方法を提供することであり、その方法は、超臨界あるいは亜臨界の条件下で貧溶媒と溶媒とにより処理することを含んでいる。
【０００８】
本発明の好ましい実施の形態によれば、前記貧溶媒と溶媒は、それぞれ二酸化炭素と水である。
【０００９】
他の好ましい実施の形態によると、前記貧溶媒の相対溶媒飽和度は、通常の圧力と温度での完全な溶媒飽和の１５％から５０％までの範囲にある。
【００１０】
（発明の詳細な記述）
本発明はアモルファス及び／又は準安定結晶領域の予め形成された粒子を、本質的に結晶性の状態に転換する方法に関し、その方法は、
（ａ）前記予め形成された粒子を、超臨界あるいは亜臨界状態に適した器具に配置し；
（ｂ）前記粒子を、貧溶媒と溶媒とからなる超臨界流体あるいは亜臨界流体によって処理し；そして
（ｃ）形成された実質的に結晶性の粒子を回収すること、から成る。
【００１１】
本方法の発明者らは、驚くべきことにアモルファス及び／又は準安定結晶領域の予め形成された粒子の量は、本発明の方法を経た後において粒子の大きさはほぼ維持しながら、かなり減少することを発見した。
【００１２】
いかなる理論にも囚われないとすれば、前記超臨界あるいは亜臨界の貧溶媒はこのような環境下では拡散率が非常に高くなることから、極めて有効な担体であると見ることができる。この方法により、前記溶媒分子はアモルファス及び／又は準安定結晶領域の予め形成された粒子の内部へ急速に、しかも深く浸透する。
【００１３】
したがって本発明の方法は、例えば微粒子化、噴霧乾燥、凍結乾燥などの工程によってアモルファス及び／又は準安定結晶性粒子が製造された直後に、適用することが可能である。
【００１４】
本発明において、予め形成された粒子は、溶媒中に融解されることなく調整されている。この代わりに、前記アモルファス及び／又は準安定結晶領域の粒子は、貧溶媒および溶媒を含む超臨界あるいは亜臨界の流体の影響下で直接結晶状態に移行する。
【００１５】
「超臨界流体」とは、臨界圧（Ｐｃ）もしくはこれ以上で、同時に臨界温度（Ｔｃ）もしくはこれ以上にある流体である。超臨界流体は、臨界圧（Ｐｃ）及び臨界温度（Ｔｃ）をともに越えるがそれらの付近にある「近臨界流体」をも包含している。「亜臨界流体」は、臨界圧（Ｐｃ）以上で臨界温度（Ｔｃ）付近にある流体である。
【００１６】
前記貧溶媒は、問題となる粒子の物質が前記貧溶媒には実質上溶解しないように選択されなければならない。これにより、本発明の方法の間の粒子物質の減少は最小化されるであろう。
【００１７】
貧溶媒は、適切には二酸化炭素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、エタン、エチレン、プロパン、ｎ-ペンタン、キセノン、トリフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、フッ化炭素化合物、フロン化合物、窒素、あるいは水の内の１つまたは複数である。貧溶媒は、好ましくは二酸化炭素である。
【００１８】
本発明において、前記貧溶媒は溶媒を含んでおり、前記溶媒は前記貧溶媒に混和可能である。この溶媒は、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、あるいはtert−ブタノールのような低級アルキルアルコール、アルデヒド、ケトン、エステル、アンモニアやピリジンのような塩基、あるいは、貧溶媒と溶媒との混合物が前記粒子と接触したときに、１つ、そして唯一の相となるものであるならば、これらのいずれの混合物であってもよい。前記溶媒は極性溶媒が適切であり、好ましくは水である。
【００１９】
調整容器内で前記粒子が処理される直前には、前記貧溶媒の相対溶媒飽和度は、通常の圧力と温度で約１％から１００％まで、すなわち完全な溶媒飽和までの範囲であってもよい。調整容器内で粒子を処理する直前には、前記貧溶媒の相対溶媒飽和度は通常の圧力と温度で完全な溶媒飽和の１５％から５０％までの範囲が適切であり、好ましくは２０％から４５％まで、そしてより好ましくは２５％から４０％までの範囲である。
【００２０】
貧溶媒と溶媒の特に好ましい組み合わせは二酸化炭素と水であり、通常の圧力と温度における相対水飽和超臨界二酸化炭素（ＲＷＳＳＣ）が完全溶媒飽和の約２０％から４０％までの範囲にあるときが有利であり、ＲＷＳＳＣが２５％から３５％までの範囲にあるときには特に有利である。
【００２１】
乾燥した完全な溶媒飽和貧溶媒を適当な流量でＴ字部分を通して送り込み、これらがアモルファス及び／又は準安定結晶領域の粒子を含む調整容器に到着する前に完全に混合されることにより、適当な相対溶媒飽和度を得ることができる。前記乾燥貧溶媒と完全な溶媒飽和貧溶媒との圧力と温度が同一であるときには、前記流量比が最終的な相対溶媒飽和を決定する。
【００２２】
完全に溶媒飽和していない超臨界流体あるいは亜臨界流体を準備する場合、乾燥貧溶媒と完全な溶媒飽和貧溶媒との間の流量比は、約１０：１から約１：１０の範囲であってよく、適切なのは８：１から１：５で、好ましくは６：１から１：１の範囲である。
【００２３】
本方法によって製造されるほぼ結晶性の、好ましくは完全に結晶性の粒子はその後、圧力降下による溶媒の沈殿を避けるため、及び特に乾燥した粒子を得るため、超臨界あるいは亜臨界状態の乾燥貧溶媒を用いて処理され得る。好ましくは、溶媒を含む前記貧溶媒と前記乾燥貧溶媒とは、いずれも二酸化炭素である。
【００２４】
本発明に係る粒子は、いずれも哺乳類、好ましくはヒトに対する使用を目的として、１つあるいは複数の薬理活性物質、及び／又は１つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。
【００２５】
薬学的に許容される賦形剤は、例えば担体、抗酸化剤を含む添加剤及び希釈剤である。適切な薬学的に許容される賦形剤は、モノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコール、及び／又はそれらの薬学的に許容されるエステル、アセタールあるいは塩、もしくはその溶媒和物（そのような誘導体が存在する場合には）のような天然または合成の炭水化物の１つあるいは複数を含むが、これらに限定されない。前記炭水化物が溶媒和状態のときには、一水和物、二水和物あるいは三水和物のような水和物であることが適する。自然発生的なモノサッカライドの例には、グルコース、フルクトース及びガラクトースが含まれる。自然発生的なジサッカライドの例には、シュクロース（サッカロース）、トレハロース、マルトース、セロビオース及びラクトースが含まれる。前記ジサッカライドは、ラクトースが好ましく、ラクトース一水和物がより好ましい。自然発生的なトリサッカライドの例には、ラフィノーズ及びメレジトースが含まれる。ポリサッカライドは、セルロース、デンプン、デキストリン、あるいはデキストラン、またはこれらいずれの化学的誘導体であってもよい。セルロースの誘導体は、エチルセルロース（ＥＣ）、エチルメチルセルロース（ＥＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシメチルセルロース（ＥＨＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ），ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のようなセルロースエーテルで、例えばこれらのナトリウム塩が適切である。多価アルコールは、様々なモノサッカライドを還元することによって得られる糖アルコールが好ましい。例えば、ソルビトール及びマンニトールは、それぞれグルコース及びマンノースを還元することにより得られる。
【００２６】
本発明によって使用する薬理活性物質は、短作用型及び長作用型β１、β２アゴニストを含むβアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエン・アンタゴニスト及びタンパク質及びペプチド、特には吸入可能なタンパク質及びペプチド、およびこれらいずれかの混合物からなる群から選択されることができる。
【００２７】
本発明において使用されるβアゴニストは、フォルモテロール、サルブタモール、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ピルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロール、マブテロール、テルブタリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、アドレナリン、及び薬学的に許容されるエステル、アセタール及び塩とその溶媒和物、これらいずれかの溶媒和物（その誘導体が存在するならば）、そしてこれらいずれかの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
副腎皮質ステロイドは、本発明において使用されるならば、例えば経鼻吸入または経口吸入用の、あるいは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または潰瘍性大腸炎のような腸の疾病の処置用の抗炎症性の副腎皮質ステロイドが好ましい。本発明において使用され得る副腎皮質ステロイドの例としては、ベタメタゾン、フルチカゾン（例えばプロピオン酸として）、ブデソニド、チプレダン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸として）、プレドニゾロン、フルオシノロン（例えばアセトニドとして）、トリアムシノロン（例えばアセトニドとして）、モメタゾン（例えばフランカルボン酸として）、ロフレポニド、フルメタゾン、フルニソリド、シクレソニド、デフラザコート、コルチバゾル、１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオ−アンドロスタ−４−エン−３−オン；１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオール酸Ｓ−メチルエステル；メチル９α−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−カルボキシレート；６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオール酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エステル；付随的には純粋な異性体の形態（そのような形態が存在すれば）及び／又はこれらの薬学的に許容されるエステル、アセタール、もしくは適用されるならば塩、及びこれらの溶媒和物を含む。適切であれば、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、又はプロピオン酸フルチカゾン、あるいはブデソニドやロフレポニドなどの溶媒和物として存在するなら、例えばこれらの１６α，1７α−ブチリデン・ジオキシ群からなる非対称アセタール構造を有する副腎皮質ステロイドなどが使用される。
【００２９】
本発明の予め形成された粒子は、本発明の方法が適用される前に１つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤と前混合された、薬理活性物質あるいは薬理活性物質群を含んでいてもよい。これは、前記活性物質が非常に強力であれば、あるいは前記活性物質が制御された放出を行うために賦形剤の外層が調剤されていれば特に有利である。しかしながら、本発明による活性物質を含有する結晶性粒子を用意し、その後、その結晶性粒子を適切な賦形剤と混合することもまた可能である。この場合において賦形剤粒子もまた本発明よって製造されてもよく、あるいは他の適切な技術によって製造されてもよい。本発明によって１つあるいは複数の賦形剤を含有する結晶性粒子を用意し、その後１つあるいは複数の活性物質を含有する粒子とその結晶性粒子を混合することも更に可能である。この場合において活性物質を含有する粒子は本発明によって製造されてもよいし、あるいは他の適切な技術によって製造されてもよい。
【００３０】
結晶化の程度は、各種分析技術を使用して測定可能である。等温微小熱量測定法は敏感な分析技術であり、結晶化度を測定するために有利にも使用され得る。この技術は、粒子が溶媒含有、通常は水含有の雰囲気にあるときの結晶過程にあるアモルファス及び／又は準安定結晶領域により与えられる熱を測定することによって粒子のエネルギ含有量を測定する。ＴＡＭ値は、熱活動監視（Thermal  Activity  Monitor）２２７７装置（スウェーデン、サーモメトリック社）を使用して得られる。Buckton, G.及びDarcy, P.のInt.J.Pahrmaceutics，１２３（１９９５年）２６５−２７１頁、及びアストラ社に付与された米国特許第5,709,884号の特に5−6欄が参照される。
【００３１】
本発明の方法により、粒子のエネルギ含有、したがってＴＡＭ値を大幅に低減することが可能である。このように、調整ステップの前・後に測定された粒子のＴＡＭ値は、５倍以上、適切には1０倍以上、より適切には１０２倍以上、さらに好ましくは１０３以上に低減され得る。
【００３２】
より具体的には、本発明の方法により、約３Ｊ／ｇ以下、適切には１Ｊ／ｇ以下、そして好ましくは０．５Ｊ／ｇ以下のＴＡＭ値を有する本発明に係る実質上結晶混合物を製造し、回収することが可能である。１つの典型的な例は、０．１から１Ｊ／ｇのＴＡＭ値を示すラクトース一水和物である（実施例、表３参照）。
【００３３】
一般に、製造された粒子は、約５００μｍ以下の粒子サイズで、適切には２００μｍ以下、好ましくはＭＭＤで１から８０μｍの範囲である。
【００３４】
製造された粒子が薬理活性物質を含有している場合には、その粒子は、好ましくは約２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下のマス・メディアン径（ＭＭＤ）（コールタ・カウンタを用いて測定）を有し、そして最も好ましくはＭＭＤで１から６μｍの範囲の微細に分割された形態であるのが適切である。粒子は、代替として例えば１．０μｍ以下のＭＭＤを有する超微細構造とすることもできる。
【００３５】
製造された粒子が１つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤を含有している場合には、前記粒子は、約１００μｍ以下、適切には５０μｍ以下のマス・メディアン径（ＭＭＤ）（コールタ・カウンタを用いて測定）を有しており、好ましくは２０μｍ以下のＭＭＤ、そしてより好ましくは１０μｍ以下のＭＭＤを有している。
【００３６】
微細に粉砕された粒子、すなわち、実質的に約１０μｍ以下のＭＭＤを有する粒子は、例えばいわゆる微細化、もしくは直接沈殿などの従来から知られた技術により製造されてもよい。微細化に関する情報は、例えばLachman、Liebrmann、Klangの米国フィラデルフィアLea & Febigerの「工業薬学の理論と実際」１９７６年第２版に見られる。
【００３７】
本方法は超臨界あるいは亜臨界の条件下で実施される。操作の正確な条件は、例えば貧溶媒の選択に依存している。しかしながら、圧力と温度との組み合わせは、調整ステップの後に粒子がその化学的純度と物理形状を維持できるように選択されることが好ましい。表１は、いくつかの貧溶媒に対する臨界圧（Ｐｃ）と臨界温度（Ｔｃ）を一覧表にしている。
【表１】
0004447169.tif 000002
【００３８】
実際には、温度はＴｃを僅かに越えた状態で、調整容器の内部を関係するＰｃより実質的に上回る圧力に維持することが好ましい。それゆえ、一般に圧力は、関係するＰｃよりも約１０から約３００バールほど高い範囲であり、関係するＰｃより２０から２００バールほど高い範囲が適切であり、関係するＰｃより３０から１００バールほど高い範囲であることが好ましい。温度も、一般には関係するＴｃより約５から約５０℃高い範囲であり、関係するＴｃより１０から４０℃高い範囲が適切であり、関係するＴｃより１５から３０℃高い範囲であることが好ましい。
【００３９】
二酸化炭素に関しては、圧力は約８０から約４００バールまでの範囲であってもよく、１００から２５０バールの範囲が適切であり、１１０から１５０バールの範囲にあるのが好ましく、一方温度は、約３５から約８０℃までの範囲であってもよく、４０から７０℃までの範囲が適切であり、４５から６０℃までの範囲が好ましい。
【００４０】
貧溶媒及び溶媒を含有している超臨界流体あるいは亜臨界流体は、所望の粒子特性が得られるよう選択された時間、前記調整容器を通って送り込まれなければならない。その時間は、圧力、温度、及び／又は流速を変えることによって制御され得る。貧溶媒及び溶媒を含有している超臨界流体あるいは亜臨界流体は、約５分から約４８時間までの範囲の時間、適切には１５分から２４時間まで、好ましくは３０分から１２時間までの時間、送り込まれれ得る。
【００４１】
都合の良いことに本方法は、一方向の方法として、すなわち超臨界流体あるいは亜臨界流体は一度だけ調整器を通過する方法として実行される。しかしながら、前記超臨界流体あるいは亜臨界流体が前記調整容器に戻される前に当初の相対的あるいは完全な溶媒飽和度をほぼ回復させた後、これら流体を再循環させることが可能である。
【００４２】
本発明の方法において調整容器としての使用に適切な装置は、事前に選択された超臨界あるいは亜臨界の条件における圧力と温度に耐え得るものでなければならない。更に前記装置は、超臨界あるいは亜臨界の条件下で、目的とされる貧溶媒／溶媒混合物の衝撃に耐え得るものでなければならない。
【００４３】
本発明によればさらに、１つあるいは複数の薬理活性物質と１つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含み、これらの少なくとも１つは本発明によって製造される医薬製剤が提供される。このような賦形剤の例には、例えば溶媒和構造などの炭水化物のような担体と、抗酸化剤のような添加剤と、希釈剤とが含まれる。前記活性物質は、好ましくはβアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエン・アンタゴニスト、タンパク質及びペプチド、そしてこれらいずれかの混合物の溶媒和物からなる群から選択される。
【００４４】
本発明は更に、アレルギー及び／又は例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻炎又は喘息などの鼻あるいは肺の炎症状態のような呼吸器疾患の処置に使用するため、あるいは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎のような腸の疾病の処置に使用するため、本発明の方法によって製造される製剤であって、βアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエン・アンタゴニスト、タンパク質及びペプチドと、１つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤とが混合したものからなる群から選択された１つあるいは複数の薬理活性物質を含む製剤を提供する。
【００４５】
本発明は更に、βアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエン・アンタゴニスト、タンパク質及びペプチドと、１つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤とを混合したものから選択された１つあるいは複数の薬理活性物質を含む製剤の治療的有効量を、鼻または肺のアレルギー及び／又は炎症状態の哺乳類、特にはヒトに投与することによって、前記症状を処置する方法を提供する。より具体的には、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻炎、喘息、または他のアレルギー及び／又は炎症状態の処置、あるいは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎のような腸の疾病の処置を、βアゴニスト、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、ロイコトリエン・アンタゴニスト、タンパク質及びペプチドと、１つあるいは複数の薬学的に許容される賦形剤とを混合したものから選択された１つあるいは複数の薬理活性物質を含む製剤の治療的有効量を前記の症状の哺乳類、特にはヒトに投与することによって行う方法を提供する。
【００４６】
本発明は、本発明の範囲を制限しないことを意図している以下の実施例により説明される。
【００４７】
（実施例）
図１に示す装置により、本発明にしたがって実験が実施された。ここで、相対水飽和度が２０から４０％の範囲にある二酸化炭素が、アモルファス状のラクトース一水和物の結晶化に使用された。
【００４８】
容量５０ｍｌの調整容器（ＣＣ、キーストンＳＦＥ）に、４００−５００ｍｇのアモルファス状のラクトース一水和物が充填された。
【００４９】
ＣＯ２ポンプ１を使用し、所望の圧力に達するまで前記調整容器を通して乾燥超臨界二酸化炭素を送り込んだ。
【００５０】
水蒸気によって完全に飽和された超臨界二酸化炭素が、乾燥超臨界二酸化炭素を（ＣＯ２ポンプ２を使用して）水貯蔵器として使用された水飽和容器（ＷＳＣ、キーストンＳＦＥ）を通過させることにより用意された。前記水飽和容器は化学的に清浄な濾紙のベッドで覆われ、このベッドに１−３ｍｌの水が滴下された。
【００５１】
前記水飽和容器（ＷＳＣ）と前記調整容器（ＣＣ）の双方は、温度が制御された炉（四角で示す）内に垂直に配置された。
【００５２】
前記水飽和容器と調整容器の内部の圧力は、日本のジャスコから得た通常の背圧調整器（Ｒ）により調整された。前記装置内の圧力変動を低減するため、パルス低下器（ＰＤ）が使用された。
【００５３】
温度と圧力とに関して前記システムが安定状態に達すると、前記乾燥超臨界二酸化炭素は完全に飽和した超臨界二酸化炭素と混合された。すなわち、相対水飽和超臨界二酸化炭素（ＲＷＳＳＣ）の二酸化炭素は、それぞれ０％と１００％とである。この方法で、前記調整容器内にあるアモルファス状のラクトース一水和物を調整するための所望の相対水飽和超臨界二酸化炭素（ＲＷＳＳＣ）が得られた。
【００５４】
前記ラクトース一水和物のサンプルを２時間調整した後、前記システムは減圧された。調整されたラクトース一水和物が回収され、重量測定と分析がされた。
【００５５】
前記テスト進行の間には、前記調整容器が１−１.５容器容量の乾燥二酸化炭素により洗浄された。
【表２】
0004447169.tif 000003
【００５６】
本発明に係る処理の後の各サンプルの物理的特性を表３に示している。比較目的のため処理していないサンプルの特性を表示する（バッチ番号０）。
・  Ｄｖ９０は、粒子サイズの測定結果である。Ｄｖ９０とは、９０％の粒子が問題となるサイズよりも小さいことを意味する。
・  Ｄｖ（９０−１０）は粒子サイズ分布の測定結果である。Ｄｖ（９０−１０）は、Ｄｖ９０とＤｖ１０との間の差である（粒子の１０％は、問題となるサイズよりも小さいサイズである）。
【００５７】
各サンプルの粒子サイズと粒子サイズの分布とは、コールタ・カウンタを使用してマス・メディアン径（ＭＭＤ）、Ｄｖ９０、Ｄｖ（９０−１０）で測定している。
【表３】
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【００５８】
表３から明らかなように、本発明にしたがって処理されたバッチ（バッチ番号１−４）は、処理されないサンプル（バッチ番号０）よりも低いＴＡＭ値であり、すなわち高い結晶化度を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の方法を実施するために使用された試験装置の概略図である。
【図１】
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