(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｐ−Ｌ−Ｔ
（式中、Ｐは、置換されていてよいフェニルアミノ又はベンジルアミノで６位に置換されたウラシル、及び置換されていてよいフェニルアミノ又はベンジルアミノで６位に置換されたイソシトシンから成る群より選択されるピリミジンであるセグメントであり、ここで、フェニルアミノ又はベンジルアミノは、置換されている場合、３位及び／又は４位で低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又はハロで置換され；又は、フェニルアミノ又はベンジルアミノの３位及び４位が連結して、飽和、不飽和又は芳香族である縮合した５員又は６員の炭素環式環を形成し；そしてさらに、ここで、ピリミジンがＤＮＡ鋳型の存在下において細菌ＤＮＡポリメラーゼＩＩＩＣを選択的に結合し且つ阻害し、しかも３位で、Ｐ及びＴセグメントを連結する連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を含むリンカーセグメントＬに連結しているものであり；そしてセグメントＴは、分子セグメントＰにリンカーセグメントＬを介して連結している６位置換−３−カルボキシ−４−ピリドン、７位置換−３−カルボキシ−４−キノロン又は７位置換−３−カルボキシ−アザ−４−キノロンであり、しかも細菌トポイソメラーゼＩＩ型を選択的に阻害し；ここで、６位置換−３−カルボキシ−４−ピリドンの６位、７位置換−３−カルボキシ−４−キノロンの７位又は７位置換−３−カルボキシ−アザ−４−キノロンの７位に結合する置換基が、
【化１】
0004462926.tif 000086
（式中、Ｅｔはエチルであり、前記置換基は窒素結合点を介して前記６位置換−３−カルボキシ−４−ピリドンの６位、前記７位置換−３−カルボキシ−４−キノロンの７位又は前記７位置換−３−カルボキシ−アザ−４−キノロンの７位に結合し、そしてもう一方の結合点を介してリンカーセグメントＬと結合する）
からなる群より選択される、示される結合点を有する置換基であり、また
リンカーセグメントＬは、１〜１０個の原子のアルキル、２〜１０個の原子のアルケニル、２〜１０個の原子のアルキニル、２〜１０個の原子のアルコキシ、３〜１０個の原子のアルコキシアルキル、３〜１０個の原子のアルキルアミノアルキル、３〜１０個の原子のシクロアルキルからなる群より選択されるジラジカルである）
を有する化合物であって、前記化合物Ｐ−Ｌ−ＴがＤＮＡポリメラーゼＩＩＩＣを阻害する化合物；及びその薬学的に許容しうる塩、及び水和物。
【請求項２】
セグメントＬが、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレン、及びエトキシエチレンから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
細菌トポイソメラーゼＩＩ型を阻害するセグメントＴのピリドンが７位置換−３−カルボキシ−４−キノロンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
キノロンがフルオロキノロンである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル塩酸塩
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルメタンスルホン酸塩
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−クロロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−アザ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛７−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ヘプチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−アミノ］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルメタンスルホン酸塩
３−｛２−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］エトキシエチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２−ヒドロキシエチル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛４−フルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−アザ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−tert−ブチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル塩酸塩
３−｛４−［１−（１−｛エチル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛シクロプロピル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［３−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［３−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［３−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛５−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−｛シクロプロピル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［３−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［３−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［３−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛５−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）アミノメチル−１−ピロリジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛５−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛５−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−ピリジル）−４−ピペラジニル］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）イソシトシン
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−クロロ−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（５−インダニルアミノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（２−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
（Ｓ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
（Ｒ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチル）ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジアザ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−３−（１，３−ジアザビシクロノニル）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−３−（１，３−ジアザビシクロオクチル）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−３−（１，３−ジアザビシクロノニル）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−３−（ピロリジニルアミノ）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−３−（５−オキサ−１，３−ジアザビシクロノニル）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−３−（５−オキサ−１，３−ジアザビシクロノニル）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（１，４−ジアザビシクロオクチル）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−３−（５−オキサ−１，３−ジアザビシクロノニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛５−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−３−（１，３−ジアザビシクロノニル）］ペンチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
（Ｒ）−３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−ヒドロキシメチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（５−インダニルアミノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−クロロ−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
（Ｒ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
（Ｒ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
（Ｓ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
（Ｒ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
（Ｓ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
（Ｓ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（ピペラジニル）］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ）−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−メトキシ）−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−（３−カルボキシピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−アリル−３−カルボキシ−４−オキソ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
（Ｒ）−３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−７−キノリル−８−ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
（Ｒ）−３−｛４−［２−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−７−キノリル−８−ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−メチルイソインドール−５−イル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジアザ−７−キノリル）−４−（３−メチルピペラジニル）］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
からなる群より選択される化合物。
【請求項６】
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛２−［１−（１−シクロプロピル−３−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］エトキシエチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−アニリノウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
３−｛４−［１−（１−｛２−ヒドロキシエチル｝−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル、及び
３−｛４−［１−（１−｛４−フルオロフェニル｝−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル
からなる群より選択される化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
抗生物質、抗ウイルス性化合物、抗癌性化合物、ビタミン、微量金属及びそれらの組合せから成る群より選択される追加の化合物を更に含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む、細菌性疾患を治療的に処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む、細菌性疾患を予防するために患者を処置するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む、ＤＮＡポリメラーゼＩＩＩＣの活性を阻害する又は低下させるための組成物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む、細菌トポイソメラーゼＩＩ型の活性を阻害する又は低下させるための組成物。
【請求項１３】
目的の細菌種の抗生物質耐性プロフィールを決定する方法であって、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を補足した成長培地上又は成長培地中での細菌種の細胞の成長能力を調べることを含む、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物と、細菌性疾患を処置する場合の前記化合物の使用を記載している取扱説明書を含むキット。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物と、ＤＮＡポリメラーゼＩＩＩＣ及び／又はトポイソメラーゼＩＩ型を阻害するための前記化合物の使用を記載している取扱説明書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、抗細菌活性を有する複素環式有機分子の分野にある。
合衆国政府後援研究による供述
本明細書中に記載の発明は、アメリカ国立衛生研究所によるＳＢＩＲ承認番号１Ｒ４３ＧＭ６０８２８−１によって全部または一部分支持された。米国政府は、本発明の当然の権利を有することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細菌病原体は、細菌性疾患の世界的復活によって必要とされる公衆衛生に深刻な脅威を与え続けている。この復活の一つの側面は、以前に広まって且つきわめて有効である抗生物質の治療的および予防的使用の結果であると考えられるが、これは、残念ながら、時の経過で、いろいろな細菌病原体の耐性菌株について選択されてきた。公衆衛生への具体的な問題には、抗微生物薬の現在の集積における多数の抗生物質に耐性である細菌株の創発および増殖があった。このような多抗生物質耐性（「ＭＡＲ」）細菌株には、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus fecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus fecium）の抗生物質耐性菌株のようなグラム陽性細菌の種が含まれるが、これらは、大腸菌（Escherichia coli）の抗生物質耐性グラム陰性菌株と一緒に、敗血症、心内膜炎、および創傷および尿路の感染などの院内（病院で獲得される）疾患の最も頻繁な病因物質となっている。S.aureus は、現在のところ、院内菌血症および皮膚または創傷感染の最も頻繁な原因である。肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）は、接触感染性髄膜炎、菌血症および中耳炎を含めたいくつかの重大な且つ生命を危うくする疾患を引き起こす。S.pneumoniae 感染単独による年間死亡数は、世界的に３〜５００万人と推定される。より最近になって、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）などのＡ群連鎖球菌の「肉食」細菌株によるきわめて攻撃的な皮膚および組織感染の臨床報告が、新しいまたは改良された抗細菌薬への関心および要求を高めている。
【０００３】
最近、Ｎ３−置換されたウラシルおよびイソシトシン化合物および９−置換されたグアニンおよびアデニン化合物のような、デオキシヌクレオチドの構造類似体である群の有機化合物が記載された。このような化合物は、抗微生物性化合物の「ＨＰＵｒａ」（６−（ｐ−ヒドロキシフェニルアゾ）ウラシルについて）様クラス、または６−アニリノウラシル（「ＡＵ」）ファミリーの化合物として分類されていて、これらは、非伝統的抗生物質である、すなわち、それらは、「低Ｇ−Ｃ」真正細菌中でのＤＮＡ複製に必要とされる細菌ＤＮＡポリメラーゼIIIＣ（「ＰｏｌIIIＣ」）を特異的に結合し且つ阻害するものであり、これには、マイコプラズマ、および連鎖球菌属（Streptococcus）、エンテロコッカス属（Enterococcus）、ブドウ球菌属（Staphylococcus）、バチルス属（Bacillus）、クロストリジウム属（Clostridium）およびリステリア属（Listeria）などの低Ｇ−Ｃグラム陽性細菌が含まれる（例えば、Wright et al., Curr.Opin.Anti-Infective Investig.Drugs, 1:45-48(1999); Tarantino et al., J.Med.Chem., 42:2035-2040(1999); 米国特許第５，５１６，９０５号を参照されたい）。したがって、これら化合物は、グラム陽性細菌およびマイコプラズマを阻害することができる抗生物質である（例えば、米国特許第５，５１６，９０５号を参照されたい）。
【０００４】
改良された抗生物質を開発するもう一つのアプローチは、β−ラクタム系抗生物質分子（例えば、Hamilton-Miller, J.Antimicrobial Chemotherapy, 33:197-202(1994) を参照されたい）に連結したフルオロキノロン抗生物質分子（例えば、Domagala et al., J.Med.Chem., 29:394-404(1986) を参照されたい）から成るハイブリッド分子のファミリーのようなハイブリッド分子の合成であった。このようなハイブリッド分子は、それらが、細菌トポイソメラーゼII型（ＴｏｐｏII）を阻害しうるフルオロキノロン成分と、細菌細胞壁合成を阻害するセファロスポリン類およびペニシリン類のようなβ−ラクタム成分（例えば、Hamilton-Miller, J.Antimicrobial Chemotherapy, 33:197-202(1994) を参照されたい）の利点を与えるという点で「二重作用」抗生物質である。これらフルオロキノロン成分およびβ−ラクタム成分は、エステル結合によって互いに連結して「プロドラッグ」の形になっていてよく、これは、投与後に一つ一つに加水分解されて（しばしば、エステラーゼによって触媒される）、二つの活性成分抗生物質を与えることができる。或いは、自然の加水分解にあまり感受性でない結合を用いて、投与後のハイブリッド分子の半減期を増大させることができる。この後者の場合、フルオロキノロン活性セグメントは、β−ラクタム耐性細菌によって生産されるようなβ−ラクタマーゼの存在下において、またはβ−ラクタム系抗生物質がその作用様式中にアシル化される場合、放出されることがありうる（同上）。
【０００５】
細菌細胞中の二つの異なった標的に対して向けられる二重作用抗生物質は、処置される細菌集団における耐性菌株の出現の確率がきわめて低い、すなわち、単一細菌細胞において二つの自然の且つ別々の耐性突然変異の発生の確率の積に等しいはずであるので、魅力的な戦略である。上記のような「セファロキン（cephaloquins）」（または「キノセフ（quinocephs）」）などの現在入手可能なハイブリッド抗生物質が臨床的に有するであろう影響を決定することが、まだ残っている。更に、周知であるように、いろいろな抗生物質の探求および開発は、いずれか一つのクラスの抗生物質が、全ての細菌性疾患を処置するようにまたは全ての患者で用いられるように充分に広い範囲の細菌に対して有効であるということは考えられないので、引き続き必要であろう。したがって、細菌病原体の一つまたはそれを超える臨床的に有意の菌株に対して抗微生物作用を有することに加えて、いずれか新しい且つ有用な抗生物質の成功した開発は、耐性菌株が生じうる頻度のみならず、溶解性、力価および患者毒性、および具体的な経路によって患者に投与された場合の分解またはクリアランスへの抗生物質の感受性のような薬学的に且つ薬理学的に関係のある性質の理解にも依存する。
【０００６】
明らかに、病原性細菌種に対して抗生物質として役立ちうる化合物、更には、新しい抗微生物薬を将来生じさせるための構造的基礎を与える化合物が、なお要求されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、病原性細菌株に対して抗細菌活性を有するおよび／または追加の新しい抗細菌薬を開発するための構造的基礎を与える（すなわち、親分子である）複素環式化合物である新しいファミリーの分子を提供する。
【０００８】
一つの態様において、本発明は、式
Ｐ−Ｌ−Ｔ
を有する化合物であって、式中、Ｐは、ＤＮＡ鋳型の存在下において細菌ＤＮＡポリメラーゼIIIＣを選択的に結合し且つ阻害する化合物のセグメントであり、しかもこの化合物のセグメントＴに直接的にまたは間接的に連結しているものであり；Ｌは、不存在であり、またはセグメントＰおよびＴを連結する連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を含む化合物のリンカーセグメントであり；そしてＴは、セグメントＰに直接的にまたは間接的に連結しているセグメントであり、しかも細菌トポイソメラーゼII型を選択的に阻害するものであり；そしてポリメラーゼIIIＣおよび細菌トポイソメラーゼII型を結合し且つ阻害する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【０００９】
もう一つの態様において、本発明は、式（１）または（２）
【００１０】
【化１】
0004462926.tif 000002
（式中、記号
【００１１】
【化２】
0004462926.tif 000003
は、置換されていてよい５〜１０員の単環式または二環式複素環であって、その環員が、独立して、炭素、窒素、硫黄および酸素から成る群より選択され、そしていずれの炭素も、低級アルキル、アミノ、カルボニルおよびチオカルボニルで置換されていてよい複素環を意味し；そして
Ａ−Ｂは、細菌トポイソメラーゼII型を選択的に結合する能力を特徴とするセグメントであり；
Ｃは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を含むリンカーセグメントであり；
Ｇは、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され；
Ｙは、不存在であり、または低級アルキリデン、ＮＨおよびＣＯから成る群より選択され；
Ｚは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルで置換されていてよいものであり；そして
Ａ−Ｂ−Ｃ−によって規定されるセグメントは、５〜１０員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いていてよい）
を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【００１２】
なおもう一つの態様において、本発明は、下に示される式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）
【００１３】
【化３】
0004462926.tif 000004
（式中、セグメントＡ−Ｂはピリドンであり；
Ｃは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を含むリンカーセグメントであり；
Ｇは、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され；
Ｖは、Ｎ、または置換基Ｗで置換された環炭素であり、ここにおいて、Ｗは、Ｈ、低級アルキルおよびハロから成る群より選択され；
Ｙは、不存在であり、または低級アルキリデン、ＮＨおよびＣＯから成る群より選択され；
Ｚは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルから成る群より選択される置換基で置換されていてよいものである）
から成る群より選択される式を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【００１４】
もう一つの態様において、本発明は、セグメントＡ−Ｂがピリドンであり、ここにおいて、このピリドンが、４−キノロン−３−カルボン酸、４−ピリドン−３−カルボン酸、８−アザ−４−キノロン−３−カルボン酸、６−アザ−４−キノロン−３−カルボン酸、６，８−ジアザ−４−キノロン−３−カルボン酸、４−キナゾリノン−３−カルボン酸およびそれらのエステルから成る群より選択される上の式（１）〜（８）のいずれか一つを有する化合物を提供する。このピリドンは、例えば、キノロンであってよい。このキノロンは、例えば、６−フルオロキノロンであってよい。
【００１５】
本発明は、更に、セグメントＡ−Ｂ−が、下の式（９）、（１０）および（１１）（環中の数字は、用いられる番号付け慣例を示している）
【００１６】
【化４】
0004462926.tif 000005
［式中、Ｘは、Ｎ、または置換基Ｒ１で置換された環炭素であり、ここにおいて、
Ｒ１は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびＳ、ＮおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の４〜１０員の単環式または二環式ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたは天然に存在するアミノ酸残基で置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ、または置換基Ｒ８で置換された環炭素であり、ここにおいて、
Ｒ８は、Ｈ、置換されていてよいアリール（例えば、未置換のまたはハロ（例えば、Ｆ）で置換された）アルキル（例えば、未置換のまたはハロで置換された）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ（例えば、Ｆ）から成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ８は一緒になって、（飽和または不飽和、または芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜８員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ４は、Ｎ、または置換基Ｒ９で置換された環炭素であり、ここにおいて、
Ｒ９は、Ｈ、置換されていてよいアリール（例えば、未置換のまたはハロ（例えば、Ｆ）で置換された）アルキル（例えば、未置換のまたはハロで置換された）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ（例えば、Ｆ）から成る群より選択され；または
Ｒ２およびＲ９は一緒になって、（飽和または不飽和、または芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜８員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アミノ（例えば、ＮＨ２）、アルキルアミノおよび低級アルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され；そして
Ｒ６は、Ｎ、または置換基Ｒ７で置換された環炭素であり、ここにおいて、
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換されていてよい４〜８員複素環を形成してよい］
を有するラジカルのいずれか一つである式（１）〜（８）のいずれか一つを有する化合物を含む。
【００１７】
一つの態様において、本発明の化合物は、抗細菌薬として有用である。このような化合物は、少なくとも細菌ＤＮＡポリメラーゼIIIＣ（「ＰｏｌIIIＣ」）を阻害する。本発明の化合物は、以前から知られているＰｏｌIIIＣ阻害剤化合物の阻害活性レベルより大きい細菌ＤＮＡポリメラーゼIIIＣに対する阻害活性レベルを有することがありうる。
【００１８】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、細菌トポイソメラーゼII型（「ＴｏｐｏII」）を阻害する。本発明の化合物は、ＰｏｌIIIＣも、ＴｏｐｏIIも阻害する。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、グラム陽性、マイコプラズマおよび／またはグラム陰性の細菌種などの一つまたはそれを超える細菌種に対して有効である抗生物質である。本発明の化合物は、制限されることなく、Streptococcus、Enterococcus、Staphylococcus、Bacillus、Clostridium、Listeria およびそれらの組合せの種などの一つまたはそれを超えるグラム陽性細菌種に対して有効でありうる抗生物質である。
【００１９】
本発明は、更に、本発明の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、別の抗生物質、抗ウイルス化合物、抗癌化合物等のような一つまたはそれを超える他の治療的活性化合物を含有してよい。
【００２０】
本発明は、更に、患者の細菌性疾患を処置する方法を提供する。このような方法は、その処置を必要としている患者に本発明の化合物を投与することを含む。この細菌性疾患は、制限されることなく、Streptococcus、Enterococcus、Staphylococcus、Bacillus、Clostridium および Listeria の種を含めたグラム陽性細菌またはマイコプラズマの種によって引き起こされることがありうる。
【００２１】
本発明は、更に、細菌性疾患の予防的処置方法であって、本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。このような方法は、正確な診断を行うことができないまたは正確な診断が行われなかった場合に有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、目的の細菌種の抗生物質耐性プロフィールを決定するスクリーニング法で用いることもできる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
詳細な説明
本発明を、より明らかに理解することができるように、次の略語および用語を、下に定義のように用いる。
【００２４】
有機分子のいろいろな置換基または側基の略語は、当該技術分野において一般的に用いられるものである。このような略語には、このような置換基の「便法」形が含まれる。例えば、「Ａｃ」はアセチル基の略語であり、「ハロ」はハロゲンを示す。「Ｍｅ」および「Ｅｔ」は、それぞれ、メチル（ＣＨ３−）基およびエチル（ＣＨ３ＣＨ２−）基を示すのに用いられる略語であり、「ＭｅＯ」および「ＥｔＯ」は、それぞれ、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）およびエトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−）を示す。水素原子は、有機分子構造中の水素原子の存在および位置が、当業者によって理解されているし且つ知られていると考えられるので、有機分子構造中に必ずしも示されないしまたは同じ構造中に単に選択的に示されることがありうる。同様に、炭素原子は、構造図形中の、例えば、結合の間または末端の炭素原子の存在および位置が、当業者によって知られているし且つ理解されると考えられるので、必ずしも「Ｃ」で具体的に略記されない。アミノ酸は、本明細書中において、慣用的な三文字または一文字略語を用いて、Ｌ−またはＤ−立体異性の表示を伴ってまたは伴うことなく示されることがありうる。例えば、「Ａｌａ」、「ａｌａ」、「Ｌ−ａｌａ」および「Ａ」は全て、２０種類の天然に存在するＬ−アミノ酸の一つであるＬ−アラニンの許容しうる略語である（例えば、Stryker, Biochemistry, Second Edition (W.H.Freeman and Co., San Francisco, 1981)pp.13-16 を参照されたい）。
【００２５】
「アシル」という用語は、ラジカルＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここにおいて、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル（ベンジルなど）、アルキルアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルなど）、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）、ポリ（アルキルオキシ）アルキル（ポリ（メトキシ）メチルのようなポリエーテルなど）、アリール（ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてよいフェニルなど）、アリールアルキルおよびアルキルアリールより選択される。アシルセグメントの具体的な例には、制限されることなく、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、水素スクシニル（hydrogen succinyl）、３−クロロベンゾイル、ベンゾイル、ピバリル、メシル、プロピオニル、バレリル、カプロン（caproic）、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルが含まれる。
【００２６】
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐状の第一級、第二級または第三級炭化水素ラジカル、典型的には、制限されることなく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミルおよびｔ−ペンチルを含めたＣ１−Ｃ１８、例えば、Ｃ１−Ｃ１０またはＣ１−Ｃ６を意味する。本発明の目的のために、アルキルセグメント中のいずれの炭素も、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）または窒素（Ｎ）で置換されていてよい。更に、アルキルセグメントは、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ等のような一つまたはそれを超える慣用的に用いられるアルキル置換基で置換されていてよい。
【００２７】
「アルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアルキル基で置換されたアミノセグメント（すなわち、ジアルキルアミノラジカルを含む）を意味し、ここにおいて、アルキル基は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００２８】
「アルキルアリール」という用語は、一つまたはそれを超えるアルキル置換基で置換されたアリールラジカルを意味する。
「アルケニル」という用語は、一つまたはそれを超える二重結合を有するアルキルラジカルを意味する。３個またはそれを超える炭素原子を含有するアルケニル基は、直鎖または分岐状であってよい。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、一つまたはそれを超える三重結合を有するアルキルラジカルを意味する。３個またはそれを超える炭素原子を含有するアルキニル基は、直鎖または分岐状であってよい。
【００３０】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１を意味し、ここにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、慣用的に用いられるアミノ置換基である。Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、置換されていてよいアルキル（例えば、低級アルキル）、アリールおよびアルキルアリールアルキルから成る群より選択されてよい。
【００３１】
本発明の化合物または組成物の「抗細菌活性」という用語（および本明細書中で用いられる均等な用語）は、自然のままの細菌全体に対して in vitro で測定可能な最小阻止濃度（ＭＩＣ）値を有することかまたは細菌感染の症状の臨床的に認識しうる改善を必要としている患者に in vivo でそれを生じることを意味する。ＭＩＣは、当業者に知られている技法によって、例えば、いろいろな濃度の試験化合物を補足した固体培地（寒天平板）上の一つまたはそれを超える細菌種に対する抗微生物活性についてその化合物を調べることによって測定することができる。本明細書中に記載の化合物は、Streptococcus、Enterococcus、Staphylococcus、Bacillus、Clostridium および Listeria などのグラム陽性細菌の一つまたはそれを超える菌株または種；マイコプラズマ細菌種；およびそれらの組合せに対して有効である。細菌感染の症状の臨床的に認識しうる改善は、細菌感染からの患者の生存または回復、熱の低下、組織または創傷治癒、痛みの減少、患者の身体的または精神的活力の増加、患者の食欲の増加、正常拍動の回復、正常呼吸の回復、血中の正常白血球レベルの回復、血中または他の組織中の細菌抗原への抗体力価の減少、および患者から得られる生体試料中の病原性細菌の力価の減少が含まれるがこれに制限されるわけではない、患者の健康のいずれかの医学的に認識される改善である。
【００３２】
「アリール」という用語は、５〜８員の単環式芳香環、または各々の環中に５〜８個の環員を有する多環式芳香環または環系であって、炭素環式または複素環式であってよく、しかも未置換であってよいし、またはアルキル（例えば、低級アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロより選択されるがこれに制限されるわけではない一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものを意味する。このようなアリールラジカルは、所望の活性を有する安定な化合物を生じるいずれかの環または置換基上の位置によって、分子の残りの部分に連結していてよい。アリール基の例は、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル等である。
【００３３】
「アリールアルキル」という用語は、一つまたはそれを超えるアリール置換基で置換されたアルキルラジカルを意味する。アリールアルキルラジカルについて明記された炭素原子の数は、そのセグメントのアルキル部分を意味する。アリールアルキルセグメントの例には、ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、ヒドロキシベンジル等が含まれる。
【００３４】
「細菌」は、古典的モネラ界（より最近は、細菌および古細菌の界／ドメインとして分類される）で見出されるような原核細胞のいずれかの菌株または種を意味する。細菌には、制限されることなく、グラム陽性、グラム陰性、グラム不定およびマイコプラズマの原核生物が含まれる。グラム陽性細菌の例には、制限されることなく、バチルス属（枯草菌（Bacillus subtilis）および炭疽菌（Bacillus anthracis）など）、クロストリジウム属（破傷風菌（Clostridium tetani）など）、ブドウ球菌属（Staphylococcus aureus など）、エンテロコッカス属（Enterococcus fecium および Enterococcus fecalis など）、連鎖球菌属（Streptococcus pneumoniae など）が含まれる。グラム陰性細菌の例には、制限されることなく、Escherichia coli、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、チフス菌（Salmonella typhi）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）およびコレラ菌（Vibrio cholerae）が含まれる。
【００３５】
「カルボシクリル」という用語は、一つまたはそれを超える環であって、独立して、飽和、不飽和または芳香族であってよく、しかも炭素環メンバーのみを含有する環を含むセグメントを意味する。「カルボシクリル（carbocycl）」には、例えば、アルキル（例えば、低級アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロより選択されるがこれに制限されるわけではない一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換である部分が含まれる。本発明の化合物で用いるのに適した炭素環には、（制限されることなく）フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラリル、デカリル、シクロペンチル、シクロペテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。炭素環には、（制限されることなく）シクロアルキル、シクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式の炭素環式芳香環または環系が含まれる。
【００３６】
「連続的直鎖状連結」という用語は、中断されていない直鎖状の原子配列または列を形成するように互いに連結した状態を意味する。例えば、明記された数の原子を連続的直鎖状連結で有する本明細書中に記載の化合物のリンカーは、中断されていない鎖を形成するように互いに連結した少なくともその数の原子を有するが、そのように連結されていない追加の原子（例えば、分岐または環系内に含有される原子）も有してよい。
【００３７】
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式のアルキルラジカルを意味する。
「ＤＮＡポリメラーゼIII」または「ＰｏｌIII」は、細菌ＤＮＡポリメラーゼの活性を有する細菌酵素を意味する。このクラスの酵素には、グラム陽性細菌のＤＮＡポリメラーゼIIIＣ（「ＰｏｌIIIＣ」）およびグラム陰性細菌のＤＮＡポリメラーゼIIIＥが含まれるが、これに制限されるわけではない。本明細書中に記載の化合物は、Bacillus subtilis などのグラム陽性細菌でおよびマイコプラズマで見出されるＤＮＡポリメラーゼIIIＣを阻害する場合に特に有効である。
【００３８】
本発明による化合物または組成物の「有効量」は、それを必要としている患者に投与された場合に抗細菌活性を生じる量を意味する。
「ハロ」は、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３９】
「ヘテロシクリル」は、飽和、不飽和または芳香族であってよい一つまたはそれを超える環を含有する複素環式ラジカルであって、このラジカルの少なくとも一つの環が、一つまたはそれを超える環中に、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）より選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を含有してよいものを意味する。本発明の化合物で用いるのに適したヘテロシクリルには、（制限されることなく）フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサチアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、プテリジン、ケタールのラジカルが含まれる。更に、ヘテロシクリルラジカルは、そのヘテロシクリルラジカルの環員原子に付いている一つまたはそれを超える置換基（すなわち、ハロゲン原子、アルキルラジカルまたはアリールラジカルなどの環置換基）を含有してよい。ヘテロシクリル基の安定な異性体は全て、この定義で考えられる。
【００４０】
「リンカー」は、連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を有する（すなわち、上に定義の通りであり且ついずれかの側鎖および分岐中に存在する原子を除外する）ジラジカルを意味し、これは、本発明の化合物の一つのセグメントを化合物の残りの部分に共有結合によって連結する。連続的直鎖状連結でのリンカーの原子は、飽和または不飽和の共有結合によって連結されていてよい。リンカーは、アルキリデン、アルケニリデン、アルキニリデンおよびシクロアルキリデン（例えば、低級アルキリデン、シクロアルキリデン、アルキルシクロアルキリデンおよびアルキル置換アルキリデン）のリンカーであって、一つまたはそれを超える（例えば、１個または２個のような１〜４個の）炭素原子が、Ｏ、ＳまたはＮで置換されていてよく、しかも２個またはそれを超える（例えば、２個または３個のような２〜４個の）隣接した原子が互いに連結して、そのリンカー内に炭素環式または複素環式部分（単環式、多環式であってよいおよび／または縮合していてよく、しかも飽和、不飽和または芳香族であってよい）を形成していてよいものである。本発明の化合物で有用なリンカーの例には、（制限されることなく）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、およびアルキル置換アルキルシクロアルキルのジラジカルが含まれる（いずれかのこれらリンカー中の一つまたはそれを超える炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮで置換されていてよい）。
【００４１】
「低級」は、それが当てはまる基が、（シクロアルキルなどの）環の場合を除いて、１〜６個、例えば、１〜４個の炭素原子を有することを意味し、環の場合、「低級」は、３〜６個の環員を意味する。そうでないと示されない限り、本明細書中に記載の化合物への置換基は「低級」である。
【００４２】
「Ｎ＃」は、上付の＃が数字であり、環命名法と一緒に用いられている場合、命名された置換基（または「リガンド」）が、その環に付いている環外アミノ窒素上に位置していることを意味する。
【００４３】
「保護基」は、一つまたはそれを超える具体的な合成法の際の望ましくない反応に対して、それ以外の場合は反応性のセグメントを保護することが当該技術分野において知られている、しかもある与えられた一組の反応条件下において選択的に除去しうる化学基を意味する。保護基は、例えば、本発明の化合物のヌクレオシド塩基セグメントが、遊離アミノ酸またはカルボン酸官能基を含有する場合に用いるのに適当でありうる。このような使用に適した保護基は、当業者に周知であり、これには、制限されることなく、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニルなど）、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルが含まれる。アミド官能基を保護するのに特に有用である保護基には、（制限されることなく）アルアルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；アルク−１−エニル（例えば、アリル、ブト−１−エニルおよび置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）；アリルオキシカルボニル；および低級アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボキシル基に適した保護基の例は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエステル形成性シラノール（例えば、１〜２０個または１〜１０個炭素原子を含有するアルコールまたはシラノール）の残基である。アミノ官能基を保護するのに特に有用である保護基には、制限されることなく、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルを含めたアシル基；およびｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオロエテニルメトキシカルボニルを含めたアシルオキシ基等が含まれる。保護基は、考えられる反応が完了した後に、標準法によって除去することができる。保護基およびそれらの使用のより完全な記載については、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【００４４】
「ヌクレオシド塩基」およびその類似体および誘導体は、天然のヌクレオシドで見出されるいずれかのプリン、デアザプリン、ピリミジンまたはデアザピリミジンヌクレオシド塩基（例えば、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、デアザアデニン、デアザグアノシンおよびピリジン）またはそれらの類似体であって、それらの化学構造は天然の塩基に似ているが、天然の塩基の追加の官能性を有するかまたは若干欠いていることがありうるという点でこのような塩基を模擬しているものを意味する。本発明で用いるのに適したヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体は、当業者に周知であろう。ヌクレオシド塩基に関する「類似体」という用語には、いずれか適当な位置に一つまたはそれを超える合成修飾を有する類似体が含まれる。このような類似体には、制限されることなく、窒素原子による環炭素原子の置換（例えば、５−アザシトシンなどの５−アザピリミジン）、炭素原子による環窒素原子の置換（例えば、７−デアザアデノシンまたは７−デアザグアノシンなどの７−デアザプリン）または双方（例えば、７−デアザ−８−アザプリン）によって誘導されるものが含まれる。他の類似体には、制限されることなく、いずれかの相対的位置に一つまたはそれを超えるＯ、ＮまたはＳまたはその組合せを含有する５員複素環を有するヌクレオシド（チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサチアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールなど）が含まれる。適当なヌクレオシド塩基類似体の例には、（制限されることなく）概して、Scheit, Nucleotide Analogs (John Wiley, New York, 1980) に記載されたものが含まれる。このような塩基または類似体の「誘導体」とは、環置換基（または「リガンド」）が、当該技術分野において知られている慣用的な置換基を用いた合成手段によって包含されているか、除去されているかまたは修飾されている化合物を意味する。ヌクレオシド塩基類似体およびそれらの誘導体には、（制限されることなく）６−アルキルプリンおよびＮ６−アルキル６−アミノプリン、Ｎ６−アシル６−アミノプリン、Ｎ６−ベンジル６−アミノプリン、６−ハロプリン、Ｎ６−ハロ６−アミノプリン、Ｎ６−ビニル６−アミノプリン、Ｎ６−アルキニル６−アミノプリン、Ｎ６−アシル６−アミノプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキル６−アミノプリン、Ｎ６−チオアルキル６−アミノプリン、Ｎ２−アルキル２−アミノプリン、Ｎ４−アルキル４−アミノピリミジン、Ｎ４−アシル４−アミノピリミジン、４−ベンジルピリミジン、Ｎ４−エチニル４−アミノピリミジン、４−アシルおよびＮ４−アシル４−アミノピリミジン、４−ヒドロキシアルキルピリミジン、４−チオアルキルピリミジン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンなど）、２−および４−メルカプトピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−エチニルピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシおよび−ヒドロキシアルキルピリミジン、Ｃ５−アミドおよび−アミドアルキルピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキル−６−チオ−２−アミ���プリン、イミダゾロピリジン、ピロロピリミジンおよびピラゾロピリミジンが含まれる。ヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体には、（制限されることなく）９−および／またはＮ２−置換グアニン、９−および／または２−置換アデニン、３−および／または６−置換ウラシル、３−および／または６−置換イソシトシンが含まれる。代表的なヌクレオシド塩基類似体および誘導体には、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、イソシトシン、イソグアニン、２−チオピリミジン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含めた）、５−アザシチジン、５−アザウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含めた）およびトリアゾロピリジンが含まれる。ヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体には、（制限されることなく）３位によって連結したウラシル、３位によって連結したイソシトシン、７位または９位によって連結したグアニン、７位または９位によって連結したアデニン、７位または９位によって連結した３−デアザグアニン、３位または４位によって連結した２−ピリドン、および３位または４位によって連結した２−アミノピリジンが含まれる。
【００４５】
本明細書中に記載の化合物で用いるための適当なヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体の選択肢は、本発明の化合物中に存在する「酵素特異的ドメイン」と一緒に考えられるべきである。このような「酵素特異的ドメイン」には、（制限されることなく）適当に置換された炭素環式または複素環式アリールであって、置換されていてよいアニリノまたはベンジルアミノで６位に置換されたウラシル、置換されていてよいアニリノまたはベンジルアミノで６位に置換されたイソシトシン、置換されていてよいフェニルまたはベンジルでＮ２位に置換されたグアニン、および置換されていてよいアニリノまたはベンジルアミノで２位に置換されたアデニンなどのヌクレオシド塩基またはその類似体または誘導体に、環外ＮＨ基によって、直接的に、または間接的にリンカー（例えば、直接的に、またはＣＨ２などのＣ１−Ｃ３リンカーによって連結した）によって連結していてよいものが含まれる。本発明の化合物中の酵素特異的ドメインの環部分への置換基には、３−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロおよび／または４−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロ、および３位および４位が連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した５員または６員の炭素環式環を形成している置換基（インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリルまたはナフチルなど）が含まれる。
【００４６】
「患者」および「個体」という用語は、特に断らない限り、同意語であり、本明細書中に記載の抗細菌性化合物を与えられるまたは与えられる候補であってよい、制限されることなくヒトを含めたいずれかの動物を意味する。したがって、本明細書中で用いられる「患者」は、ある疾患の認識しうる症状を示してよいしまたは示していなくてよく、疾患を引き起こすことがありうる細菌種による、例えば、感染源への暴露による感染の危険があるだけであってよい。
【００４７】
本発明の目的のための「ピリドン」は、２−ピリドンまたは４−ピリドンの化学構造（キノロン、ナフチリドン、ベンゾオキサゾロン、ピリドピリミドン、ピリミドピリドンおよびキナゾリノンであって、いずれも、それらのタイプの構造に慣用的な置換基（本明細書中にそのまま援用される、The Quinolones, 2nd ed., Vincent T.Andriole, ed., 1988, Academic Press (San Diego, CA) の２章；The Quinolones, 3rd ed., Vincent T.Andriole, ed., 2000, Academic Press (San Diego, CA) の２章；および Q.Li et al., "The 2-Pyridone Antibacterial Agents: Bacterial Topoisomerase Inhibitors", Med Res Rev 2000 Jul, 20(4):231-293 に考察され且つ論及された置換基を参照されたい）で置換されていてよいものなどの二環式構造を含めた）を有する化合物を意味する。ピリドンが、本明細書中に記載の式中のセグメントＡ−Ｂによって示される場合、セグメントＡ−Ｂは、Ｂが置換基Ｒ２であり且つＡが式の残りの部分である式９、式１０または式１１を有するピリドンであってよい。
【００４８】
本発明の化合物の一つの態様において、ピリドンは、カルボニルセグメントにオルト位のカルボン酸官能基を有する。例えば、本発明の化合物において有用であるピリドンは、単環式構造
【００４９】
【化５】
0004462926.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、慣用的な４−ピリドン置換基より選択される）
を包含する。
【００５０】
本発明の化合物において有用なピリドンには、次の構造（環中の数字は、用いられる番号付け慣例を示す）
【００５１】
【化６】
0004462926.tif 000007
（式中、Ｘは、Ｎ、または置換基Ｒ１で置換された環炭素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、慣用的なピリドン置換基より選択される）
を有するものが含まれる。
【００５２】
もう一つの態様において、本発明の化合物において有用なピリドンは、
Ｘが、Ｎ、または置換基Ｒ１で置換された環炭素であり；
Ｒ１が、置換されていてよいアルキル（エチルおよびフルオロエチルなどの置換されていてよい低級アルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびアリール（例えば、フェニル、ハロフェニルおよび４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニル）から成る群より選択され；そして
Ｒ２が、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびＳ、ＮおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子（例えば、１個または２個のＮ）を含有する飽和または不飽和の４〜１０員の単環式または二環式ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたは天然に存在するアミノ酸残基で置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｎ、または置換基Ｒ８で置換された環炭素であり、ここにおいて、
Ｒ８は、Ｈ、置換されていてよいアリール（未置換のまたはハロ（例えば、Ｆ）で置換された）、アルキル（未置換のまたはハロで置換された）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ（Ｆ）から成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ８が一緒になって、（飽和または不飽和、または芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜８員の複素環式または炭素環式環を形成し、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ４が、Ｎ、または置換基Ｒ９で置換された環炭素であり；ここにおいて、
Ｒ９は、Ｈ、置換されていてよいアリール（未置換のまたはハロ、例えば、Ｆで置換された）アルキル（未置換のまたはハロで置換された）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ（例えば、Ｆ）から成る群より選択され、または
Ｒ２およびＲ９が一緒になって、（飽和、不飽和、または芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜８員の複素環式または炭素環式環を形成し、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、アミノ（例えば、ＮＨ２）、アルキルアミノおよび低級アルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され；そして
Ｒ６が、Ｎ、または置換基Ｒ７で置換された環炭素であり、ここにおいて、
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ７が一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換されていてよい４〜８員複素環を形成してよい、上に示された構造の一つを有する。
【００５３】
本明細書中に記載の化合物におけるピリドンは、Ｒ２が、置換されていてよいピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル複素環であって、３〜６員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され、しかもＲ２が、
【００５４】
【化７】
0004462926.tif 000008
であって、３〜６員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され、そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈおよび低級アルキル（例えば、Ｈ）から成る群より選択され、そしてＲｃは、Ｈ、低級アルキル、および１〜６個のアミノ酸残基（例えば、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、フェニルアラニン、グリシン、リシン、バリン、グルタミンおよび２−４−Ｌ−ａｌａ残基）の鎖から成る群より選択されるものであってよい。
【００５５】
本明細書中に記載の化合物におけるピリドンは、Ｒ２が、次の非制限例
【００５６】
【化８】
0004462926.tif 000009
（式中、Ｅｔはエチルラジカルであり、Ｌ−ａｌａはＬ−アラニンアミノ酸残基である）
から成る群より選択されるものであってよい。
【００５７】
ピリドンセグメントは、本発明の化合物の残部に、抗細菌活性を生じるいずれかの位置で付いていてよい。Ｒ２がピペラジニルまたはジアザビシクリル環である場合、このピペラジニルまたはジアザビシクリルラジカルは、化合物の残部に、環内窒素によって付いていてよい。ピペリジニルおよびピロリジニルの場合、化合物の残部は、環内炭素原子によってまたは環内炭素に付いている置換基（アミノ、アルキルまたはアルキルアミノ置換基など）によって連結されるはずである。ピリドン部分へのおよび本明細書中に記載の化合物の残部へのＲ２の連結例についての結合点の若干の非制限例を、下に示す。
【００５８】
【化９】
0004462926.tif 000010
「セグメント」という用語は、親化合物の一部分であって、親化合物とは別に論及される場合、親化合物の残部に連結している代わりに、Ｈでキャップ付きにされているものを意味する。親化合物の一部分として論及される場合、セグメントは、そのセグメントのラジカルとして考えられるであろう。更に、本明細書中に記載の化合物の「セグメント」は、その化合物の二つまたはそれを超えるより小さい連続的セグメントの連結した組合せまたは原子団に関してもよい。例えば、連結したセグメントＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅを有する化合物は、Ａ−Ｂ、Ａ−Ｂ−ＣおよびＢ−Ｃの「セグメント」も含有する。
【００５９】
「選択的に結合する」は、具体的な標的細菌タンパク質について、その近似したヒト類似体と比較される選択的親和性を示すセグメントの能力を意味する。本発明の具体的な化合物のセグメントの場合、そのセグメントは、個々の化合物（例えば、化合物のセグメントと残りの部分との間にＨで置換された共有結合を有する）とした時に、このようなセグメントが具体的な細菌標的タンパク質に結合するならば、その標的に選択的に結合するといわれるであろう。このような選択性は、細菌タンパク質対そのヒト類似体について、そのセグメントの結合定数の間には、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍の相違、または少なくとも１００倍の相違さえありうる。類似した細菌およびヒトのタンパク質の例には、細菌ＤＮＡポリメラーゼIII対ヒトＤＮＡポリメラーゼ（α、δおよびεなど）および細菌ＤＮＡトポイソメラーゼ対ヒトＤＮＡトポイソメラーゼが含まれる。
【００６０】
「置換された」は、本明細書中において特に断らない限り、ある与えられた構造またはそのセグメント中の一つまたはそれを超える水素ラジカルを、同じ一般的なタイプの構造またはセグメントに慣用的に用いられる置換基（「リガンド」とも称される）で置き換えることを意味する。本明細書中に記載の構造およびセグメントのための慣用的な置換基は、公表された文献で見出されうるし、概して、化学合成の当業者に知られているであろう。
【００６１】
「トポイソメラーゼII型」、「ＴｏｐｏII」または均等な用語は、細菌トポイソメラーゼII型の活性を有する（αおよびβ双方のイソ酵素を含めた）細菌酵素を意味する。これら酵素は、細菌二本鎖ＤＮＡ分子の両方の鎖を同時に切断して、それら切断された鎖を介してＤＮＡ二重らせんの一部分を通過させ、そしてそれら鎖を再度封じる能力を特徴とする。トポイソメラーゼII型の例には、制限されることなく、細菌ＤＮＡジャイレースおよび細菌トポイソメラーゼIVが含まれる。
【００６２】
特に断らない限り、上に定義の用語は、このような用語が、別の用語の一部分として（例えば、接頭辞または接尾辞として）用いられた場合でも、上に与えられた意味を有するであろう（例えば、上に与えられたアルキルの定義は、アルキルアミノ基のアルキル部分に当てはまるであろう）。上に示された一般的な種類に分けられている化学基の具体的な例は、便宜のためである。これら例が、完全なものではないし、そしていずれにせよ、発明の範囲を制限すると考えるべきではないということは理解されるであろう。上に定義の置換されていてよいいずれのラジカルも、直接的にまたは間接的にいずれかのその置換基によって連結していてよい。置換基の組合せおよび選択肢は、所望の抗細菌活性を有する安定な化合物であって、しかも慣用的な合成技術によって入手可能であるものを生じるように選択されるであろう。いずれの与えられた置換基についても、述べられた例は、その置換基が、可変部分の別の組合せで用いられたとしても、当てはまることができる。全ての場合において、官能性の酸素、窒素、硫黄、または他の化学的活性セグメントは、必要とされるまたは望まれるように、慣用的な保護基を用いて保護することができる。一つまたはそれを超えるキラル中心を有する本発明の化合物について、このような化合物は、立体化学的に純粋な、例えば、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーであってよいし、または個々の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物または他の比率混合物のような立体異性体の混合物として存在してよい。この選択は、その混合物および個々の立体異性体の実測活性を考慮して、ケースバイケースで行われるであろう。
【００６３】
本発明の化合物には、該当する「化合物の薬学的に許容しうる塩」が含まれる。本明細書中で理解され且つ用いられる「化合物の薬学的に許容しうる塩」という用語により、当該技術分野において医薬組成物に適合性であると認識される無機または有機の酸または塩基から誘導される本発明のいずれかの化合物の塩を意味する。便宜上、「医薬」および「薬学的に許容しうる」という用語は、獣医学の慣例にも許容しうる化合物をも包含すると理解される。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸のような他の酸は、それら自体は薬学的に許容し得ないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩を得る場合の中間体として有用でありうる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮＲ４＋（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）塩等が含まれる。以下、本発明による化合物（または均等な用語）の意味は、その該当する薬学的に許容しうる塩のいずれかおよび全てを包含すると理解される。
【００６４】
本明細書中で理解され且つ用いられる「治療」および「治療的」は、細菌感染または細菌性疾患の患者の処置を意味する。便宜上、これら用語は、本発明の化合物の予防的または用心のための使用または投与も包含すると理解される。このような用心のためのまたは予防的使用は、免疫無防備状態または免疫不全の患者への；細菌感染を有することが疑われるが証明されていない患者への；または例えば、開放性創傷；病原性細菌を含有する水、食物、体液、死体または屠体との接触；または病原性細菌を含有する感染個体またはそれらの体液との接触による、病原性細菌感染または疾患（例えば、細菌性髄膜炎、肺炎、結核、敗血症、ペスト）にかかっていることが疑われる患者への抗生物質の投与によって例示される。
【００６５】
本発明は、病原性細菌株に対して抗細菌活性を有するおよび／または更に新しい抗細菌薬を開発するための構造的基礎を与える（すなわち、親分子である）複素環式化合物である分子の新規なファミリーを提供する。
【００６６】
一つの態様において、本発明は、式
Ｐ−Ｌ−Ｔ
（式中、Ｐは、ＤＮＡ鋳型の存在下において細菌ＤＮＡポリメラーゼIIIＣを選択的に結合し且つ阻害するセグメントであり、しかもセグメントＴに直接的にまたは間接的に連結しているものであり；Ｌは、不存在であり、またはセグメントＰおよびＴを連結する連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を含むリンカーセグメントであり；そしてＴは、Ｐに直接的にまたは間接的に連結しているセグメントであり、しかも細菌トポイソメラーゼII型（「ＴｏｐｏII」）を選択的に阻害するものである）
を有する化合物であって、そしてポリメラーゼIIIＣおよび細菌トポイソメラーゼII型を両方とも阻害する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【００６７】
もう一つの態様において、本発明は、上記のような式Ｐ−Ｌ−Ｔを有する化合物であって、抗細菌活性を有する化合物を提供する。
本発明の化合物には、セグメントＰが、ヌクレオシド塩基またはその類似体または誘導体を含む、上記のような式Ｐ−Ｌ−Ｔを有する化合物が含まれる。セグメントＰは、３位によって連結したウラシル；３位によって連結したイソシトシン；７位、８位または９位によって連結したグアニン；７位、８位または９位によって連結したアデニン；７位、８位または９位によって連結した３−デアザグアニン；３位または４位によって連結した２−ピリドン、および３位または４位によって連結した２−アミノピリジンから成る群より選択される、窒素を含む複素環式塩基を含んでいてよい。
【００６８】
もう一つの態様において、本発明は、Ｐが、置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで６位に置換されたウラシル；置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで６位に置換されたイソシトシン；置換されていてよいフェニルまたはベンジルでＮ２位上に置換されたグアニン；置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで２位に置換されたアデニン；および３位または４位によって連結した２−アミノピリジンから成る群より選択される、窒素を含む複素環式塩基を含む、上記のような式Ｐ−Ｌ−Ｔを有する化合物を提供する。この置換されていてよいフェニルアミノ、フェニル、ベンジルアミノまたはベンジルは、３位に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロで置換されていてよいおよび／または４位に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロで置換されていてよいし、または３位および４位は連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した５員または６員の炭素環式環を形成している。
【００６９】
もう一つの態様において、本発明は、式（１）または（２）
【００７０】
【化１０】
0004462926.tif 000011
（式中、記号
【００７１】
【化１１】
0004462926.tif 000012
は、置換されていてよい５〜１０員の単環式または二環式複素環であって、その環員が、独立して、炭素、窒素、硫黄および酸素から成る群より選択され、そしていずれの炭素も、低級アルキル、アミノ、カルボニルおよびチオカルボニルで置換されていてよい複素環を意味し；そして
Ａ−Ｂは、細菌トポイソメラーゼII型を選択的に結合する能力を特徴とするセグメントであり；
Ｃは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を含むリンカーセグメントであり；
Ｇは、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され；
Ｙは、不存在であり、または低級アルキリデン、ＮＨおよびＣＯから成る群より選択され；
Ｚは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルで置換されていてよいものであり；そして
セグメントＡ−Ｂ−Ｃ−は、５〜１０員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いていてよい）
を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【００７２】
もう一つの態様において、本発明は、下に示される式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）
【００７３】
【化１２】
0004462926.tif 000013
（式中、セグメントＡ−Ｂはピリドンであり；
Ｃは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で１〜１０個の原子を含むリンカーセグメントであり；
Ｇは、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され；
Ｖは、Ｎ、または置換基Ｗで置換された環炭素であり、ここにおいて、Ｗは、Ｈ、低級アルキルおよびハロから成る群より選択され；
Ｙは、不存在であり、または低級アルキリデン、ＮＨまたはＣＯから成る群より選択され；
Ｚは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルで置換されていてよいものであり；そして
Ａ−Ｂ−Ｃ−によって規定されるセグメントは、５〜１０員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いていてよい）
から成る群より選択される式を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【００７４】
本発明は、更に、
Ｙが、不存在またはＣＨ２であり；そして
Ｚが、フェニルであって、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルオキシアルキル、低級アリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり、または二つの隣接した位置が連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した４員、５員または６員の炭素環式環を形成していてよい、上記のような式（１）〜（８）のいずれか一つを有する化合物を提供する。もう一つの態様において、Ｚは、フェニルであって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから成る群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたものであり；または二つの隣接した位置が連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した４員、５員または６員の炭素環式環を形成していてよい。Ｚは、フェニルであって、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルオキシアルキル、低級アリールアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから成る群より独立して選択される置換基で３位および４位に置換されたものであってもよい。なおもう一つの態様において、Ｚが３−エチル、４−メチルフェニルであるような、Ｚがフェニルであって、独立して選択される低級アルキル置換基で３位および４位に置換されたものである化合物を提供する。
【００７５】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、ＹがＣＨ２であり、そしてＺが、フェニルであって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたものである；または二つの隣接した位置が連結されて、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した４員、５員または６員の炭素環式環を形成してよい、上の式（３）または（４）を有する。例えば、この群には、Ｚが３−メチル、４−エチルフェニルである式（３）および（４）を有する化合物が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物には、更に、Ａ−Ｂがピリドンを含み、例えば、このピリドンがキノロンである式（１）〜（８）を有する化合物が含まれる。本明細書中に記載の化合物において有用なピリドンの例には、４−キノロン−３−カルボン酸；４−ピリドン−３−カルボン酸；８−アザ−４−キノロン−３−カルボン酸；６−アザ−４−キノロン−３−カルボン酸；６，８−ジアザ−４−キノロン−３−カルボン酸；４−キナゾリノン−３−カルボン酸；前述のいずれかのピリドンのハロ置換された形；および前述のいずれかのピリドンのエステルから成る群が含まれる。もう一つの態様において、Ａ−Ｂが、細菌ＴｏｐｏIIを阻害するフルオロキノロンのような、細菌ＴｏｐｏIIを阻害するキノロンである本発明の化合物を提供する。
【００７７】
本発明の組成物および方法において有用な化合物であって、下に示されるピリドン式（９）、（１０）または（１１）（環中の数字は、番号付け慣例を示す）
【００７８】
【化１３】
0004462926.tif 000014
（式中、Ｘは、Ｎ、または置換基Ｒ１で置換された環炭素であり、ここにおいて、
Ｒ１は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびＳ、ＮおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の４〜１０員の単環式または二環式ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたは天然に存在するアミノ酸残基で置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ、または置換基Ｒ８で置換された環炭素であり；
Ｒ４は、Ｎ、または置換基Ｒ９で置換された環炭素であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アミノ（例えば、ＮＨ２）、アルキルアミノおよび低級アルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｎ、または置換基Ｒ７で置換された環炭素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換されていてよい４〜８員複素環を形成してよく；
Ｒ８は、Ｈ、置換されていてよいアリール（例えば、未置換のまたはハロ、例えば、Ｆで置換された）、置換されていてよいアルキル（例えば、未置換のまたはハロで置換された）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ（例えば、Ｆ）から成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ８は一緒になって、（飽和または不飽和、または芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜８員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；そして
Ｒ９は、Ｈ、置換されていてよいアリール（例えば、未置換のまたはハロ、例えば、Ｆで置換された）、置換されていてよいアルキル（例えば、未置換のまたはハロで置換された）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ（例えば、Ｆ）から成る群より選択され；または
Ｒ２およびＲ９は一緒になって、（飽和または不飽和、または芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜８員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）
のいずれか一つを有するラジカルであるセグメントＡ−Ｂを含む、式（１）〜（８）のいずれか一つを有する化合物を提供する。
【００７９】
本発明の化合物には、上記のようなピリドン式（９）、（１０）または（１１）
（式中、ＸはＮであり；
Ｒ１は、置換されていてよい低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換されていてよいピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル複素環であって、３〜６員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ、または置換基Ｒ８で置換された環炭素であり；
Ｒ４は、Ｎ、または置換基Ｒ９で置換された環炭素であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２および低級アルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｎ、または置換基Ｒ７で置換された環炭素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換されていてよい５〜６員複素環を形成してよく；
Ｒ８は、Ｈ、アミノ、ハロ、未置換のアリール、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ８は一緒になって、（飽和または不飽和、または芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜６員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；そして
Ｒ９は、Ｈ、アミノ、ハロ、未置換のアリール、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ８は一緒になって、（飽和または不飽和、芳香族であってよい）置換されていてよい縮合した４〜６員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）
のいずれか一つを有するラジカルであるセグメントＡ−Ｂを含む、式（１）〜（８）のいずれか一つを有するものが含まれる。
【００８０】
本発明の化合物の追加の例は、上記のようなピリドン式（９）、（１０）または（１１）
（式中、ＸはＮであり；
Ｒ１は、エチル、フルオロエチル、シクロプロピル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、
【００８１】
【化１４】
0004462926.tif 000015
であって、３〜６員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され、そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈおよび低級アルキルから成る群より選択され（例えば、Ｈ）、そしてＲｃは、Ｈ、低級アルキル、および１〜６個のアミノ酸残基の鎖から成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ、または置換基Ｒ８で置換された環炭素であり；
Ｒ４は、Ｎ、または置換基Ｒ９で置換された環炭素であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２およびメチルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｎ、または置換基Ｒ７で置換された環炭素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され；または
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換されていてよい６員複素環を形成してよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、未置換のアルキル、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、未置換のアルキル、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択される）
のいずれか一つを有するラジカルであるセグメントＡ−Ｂを含む、式（１）〜（８）を有する化合物である。
【００８２】
本明細書中に記載の化合物において用いられるＲ２の若干の非制限例は、
【００８３】
【化１５】
0004462926.tif 000016
（式中、Ｅｔはエチルラジカルであり、Ｌ−ａｌａはＬ−アラニンアミノ酸残基である）
から成る群より選択される。ピリドン部分へのおよび本明細書中に記載の化合物の残部へのＲ２の連結例についての結合点の若干の非制限例を、下に示す。
【００８４】
【化１６】
0004462926.tif 000017
本発明の化合物の例には、次が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８５】
【表１ａ】
0004462926.tif 000018
【００８６】
【表１ｂ】
0004462926.tif 000019
【００８７】
【表１ｃ】
0004462926.tif 000020
【００８８】
【表１ｄ】
0004462926.tif 000021
【００８９】
【表１ｅ】
0004462926.tif 000022
【００９０】
【表１ｆ】
0004462926.tif 000023
【００９１】
【表１ｇ】
0004462926.tif 000024
【００９２】
【表１ｈ】
0004462926.tif 000025
他の化合物を合成する場合に有用な中間体には、次が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９３】
【表２】
0004462926.tif 000026
本発明の若干の化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を有する。このような化合物は、個々の鏡像異性体（例えば、化合物７１および７２を参照されたい）またはジアステレオマーのような個々の純粋な種として、または鏡像異性体のラセミ混合物を含めた一つまたはそれを超える種の混合物として与えられてよい。したがって、キラル化合物およびキラル化合物の混合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を有する化合物の光学活性を検出するための当該技術分野において知られている標準法によって決定されるように光学活性であってよいしまたは光学活性でなくてよい。
【００９４】
化合物の合成および特性決定の方法
本発明の化合物は、組合せ化学プロトコールを含めた標準的な有機化学合成プロトコールにしたがって合成することができる。本明細書中に記載の化合物の構造は、本質的に別個のセグメントとして考えることができる。したがって、各々の化合物は、出発物質および素材の入手可能性に基づいて最適の工程順序のセグメントから合成することができる。本発明の化合物を製造するためのこのセグメント合成アプローチを、下の４種類の典型的な非制限合成スキームに詳しく説明する。
【００９５】
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのセグメントから成る本発明の代表的な化合物を下に示す。この化合物の各々のセグメントは、大体、各々のセグメントをその隣の一つまたは複数のセグメントに連結している結合の間の境界線によって示されている。
【００９６】
【化１７】
0004462926.tif 000027
上の化合物は、いくつか異なったスキームで合成することができる。出発物質および中間体化合物の入手可能性に依って、このような合成スキームは、選択されたセグメントが連結している下記のような配列によって異なることがありうる。
【００９７】
【表３】
0004462926.tif 000028
上の別の合成アプローチの各々の例を下に概説するが、これは、各々の工程を、有機分子合成の熟練者に利用可能なプロトコールおよび装置を用いて行うことができる方法を示している。
【００９８】
方法Ｉ
【００９９】
【化１８】
0004462926.tif 000029
方法II
【０１００】
【化１９】
0004462926.tif 000030
方法III
【０１０１】
【化２０】
0004462926.tif 000031
方法IV
【０１０２】
【化２１】
0004462926.tif 000032
方法Ｖ（２スキーム）
【０１０３】
【化２２】
0004462926.tif 000033
【０１０４】
【化２３】
0004462926.tif 000034
キノロンＡ３は、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる（例えば、J.Heterocycl.Chem., 24(1):181-185(1987) を参照されたい）。キノロンＡ４は、当該技術分野において知られている標準法によって、商業的に入手可能な１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸から出発して製造することができる。キノロンＡ１およびＡ２は、商業的に入手できる。
【０１０５】
上記の一般的な合成スキームに加えて、本明細書中に記載の化合物である３−置換−６−（アリールアミノ）ウラシルおよび３−置換−６−（アリールアルキル）アミノウラシルを合成するのに有用である新しい合成法が開発されてきた。若干のＮ３−置換−６−アミノウラシルの一般的な合成方法は公表されている（P.Tarantino, C.Zhi, J.Gambino, G.E.Wright and N.C.Brown, "6-Anilinouracil-based Inhibitors of Bacillus subtilis DNA Polymerase III: Antipolymerase and Antimicrobial Structure-Activity Relationships Based on Substitution at Uracil N3," J.Med.Chem., 42,2035-2040(1999)）。このような方法の一例を、３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルなどの中間体の前駆体である３−（４−メトキシブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルおよびこれら化合物の出発物質として用いられる関連化合物の合成について下に詳しく説明する。
【０１０６】
【化２４】
0004462926.tif 000035
しかしながら、上の合成順序は、このような化合物が、一つの上の工程の強い塩基性または酸性条件下において分解すると考えられるので、３−置換基中に反応性基を含有する有用な量の誘導体を製造するには不適当である。したがって、新しい方法は、開発されてきたが、同時に提出された同時係属米国特許出願の課題である。この新しい方法は、次のスキームに示される二段法である。
【０１０７】
【化２５】
0004462926.tif 000036
式中、Ｒ−Ｘは、置換アルキルハライド（クロリド、ブロミドまたはヨージド）であり、Ｒ’は、置換されたアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１０８】
上の合成法の工程１において、水素化ナトリウム（１．２ｅｑ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の６−アミノ−２−メトキシ−４−ピリミドン（１ｅｑ）の混合物に０℃で加える。次に、臭化リチウム（１．２〜２．０ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物を、ＤＭＦ中のアルキル化剤（１．５ｅｑ）溶液に５０〜８０℃で滴加し、反応混合物を５０〜８０℃で３〜１０時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を除去する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてクロロホルム：メタノールで精製して、最初にＯ４−アルキル化合物を、次に６−アミノ−２−メトキシ−３−置換−４−ピリミドンを生じる。
【０１０９】
上の合成法の工程２において、６−アミノ−２−メトキシ−３−置換−４−ピリミドン（１．０ｅｑ）、置換アミン塩（１．２〜２．５ｅｑ）および数滴のまたは結晶の置換アミン（約０．１〜１ｅｑ）の混合物を、１２０〜１７０℃で１０分間〜３時間加熱する。室温に冷却後、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてクロロホルム：メタノールで精製して、標題化合物３−アルキル−６−（置換アミノ）ウラシルを高収率で生じる。この工程は、６−アミノ基の置換および２−メトキシ基の脱メチル化を同時に生じて、ウラシル、すなわち、２，４−ジオキソ化合物を直接的に与える。この新しい合成法を用いると、３−Ｒ置換基中の塩基に不安定な基および酸に不安定な基が、これら条件下で安定である。
【０１１０】
本明細書中に記載の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）などの標準法および有機分子の構造的特徴を確認する他の検定によって決定することができる。
本発明の各々の化合物は、望まれる生化学的活性および抗細菌（抗生物質）活性について、具体的な酵素活性（すなわち、細菌ポリメラーゼIIIＣおよび細菌トポイソメラーゼII型の活性）の阻害および細菌増殖を死滅させるまたは阻止する能力を決定する標準法を用いて調べることもできる。本発明の化合物は、細菌ポリメラーゼIIIＣを阻害する。本発明の化合物には、従来知られているポリメラーゼIIIＣ阻害剤で見出されるよりも大きいポリメラーゼIIIＣ阻害活性レベルを有するものが含まれる。本明細書中に記載の化合物によって阻害されうる別の細菌酵素標的は、細菌トポイソメラーゼII型である。本発明の有用な化合物は、細菌ポリメラーゼIIIＣおよび細菌トポイソメラーゼII型双方を阻害することができる。化合物のこのような生化学的活性は、作用様式のいずれの特定の理論によっても拘束されることなく、標準法によって容易に決定されるが、本発明は、抗細菌薬として、すなわち、抗生物質として具体的に用いることができる化合物を提供する。
【０１１１】
例えば、各々の化合物は、化合物による死滅に感受性の細菌種の範囲および最小阻止濃度（ＭＩＣ）を含めた抗生物質活性について、いろいろな濃度の化合物を補足した寒天または液体増殖培地上での一つまたはそれを超える細菌種の増殖またはその欠除を検出することによって調べることができる（例えば、Daly et al., Antimicrob.Agents Chemother., 44:2217-2221(2000) を参照されたい）。例えば、本明細書中に記載の化合物の試験は、いろいろな濃度の化合物を補足した寒天培地上で増殖しうるグラム陽性細菌（例えば、Bacillus、Enterococcus または Staphylococcus の種）、マイコプラズマ細菌またはグラム陰性細菌（例えば、Escherichia coli、Salmonella typhimurium、Salmonella typhi）の一つまたはそれを超える菌株に対して検定することができる。典型的には、このような固体試験培地は、６０℃の温度において滅菌溶融寒天培地に適当な量で加えられる試験化合物の溶解度に依って、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水または水性緩衝液中の試験化合物の原液を用いて調製する。化合物の添加後、この培地を混合した後、ペトリ皿に注入し、凝固させてよい。試験培地は、試験化合物を、例えば、約８０〜０．６２５ｍｇ／ｍｌの一連の２倍連続希釈で含有する寒天平板を作製するように調製することができる。５００〜１０００コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含有する１０分の１ｍｌの希釈された細菌を、平板培養し且つ塗抹し、それらプレートを３７℃で２４時間インキュベートする。ＭＩＣは、増殖、すなわち、コロニー形成が認められない最低濃度に均等である。
【０１１２】
致死細菌感染からの防御を調べる in vivo 検定も周知である（例えば、Tarantino et al., Antimicrob.Agents Chemother., 43:1982-1987(1999) を参照されたい）。ポリメラーゼIIIＣの阻害は、ポリメラーゼIIIＣ活性の阻害を検出することによって、例えば、ポリメラーゼIIIＣ検定（例えば、Barnes et al., Nucleic Acids Res., 6:1203-1219(1979); Tarantino et al., Antimicrob.Agents Chemother., 43:1982-1987(1999) を参照されたい）を用いて決定することができる。同様に、トポイソメラーゼII型の阻害は、トポイソメラーゼを検定する方法（例えば、Domagala et al., J.Med.Chem., 29:394-404(1986) を参照されたい）を用いて決定することができる。
【０１１３】
医薬組成物、投与経路
細菌感染に対する個体の治療的または予防的処置で用いるのに必要とされる本発明の化合物の量は、選択される具体的な化合物のみならず、投与経路、処置が必要である状態または疾患の性状、および患者の年齢および状態のような因子でも異なるということは理解されるであろう。このような因子は、最終的には、担当医師または獣医の裁量である。しかしながら、概して、投薬量は、ＭＩＣ９０値（すなわち、評価される細菌株の９０％の増殖を阻止する化合物の濃度）より高いレベルで持続的濃度を生じる量である。所望の用量は、好都合には、１回用量でまたは適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日に２回、３回、４回またはそれを超える用量として与えられてよい。
【０１１４】
本発明の化合物の患者への投与は、場合により食塩水中のその化合物の溶液の静脈内注射によって、または別の適当な経路（下を参照されたい）によって行われてよい。望ましい血中レベルは、連続注入によってまたは間欠的注入によって維持することができる。
【０１１５】
治療で用いるために、本発明の化合物を未精製の化学薬品として投与しうるということは考えられるが、化合物は、医薬組成物中の活性成分として与えることができる。したがって、本発明は、更に、化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、そのための一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体と、場合により、別の抗生物質、抗ウイルス性化合物、抗癌化合物、ビタミン、微量金属補給剤、または血中または他の組織中の適正イオン平衡を回復するまたは維持するイオンなどの他の治療薬または有益な物質と一緒に含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物との組合せで用いることができる適当な治療薬の他の例には、制限されることなく、ペニシリン類および他のβ−ラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム類（carbapenems）、セファロスポリン類、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシンおよびケトライド（ketolides）を含めた）、スルホンアミド類、アミノグリコシド類、キノロン類（フルオロキノロン類など）、オキサゾリジノン類、リポペプチド類（ダプトマイシン（daptomycin）など）、テトラサイクリン類、バンコマイシン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、流出ポンプ阻害剤、ラクトフェリン類およびカチオンペプチド類が含まれる。このような薬剤は、本発明の化合物と一緒にまたはとは別に投与することができる。更に、若干の患者は、細菌と一つまたはそれを超えるウイルスによる同時感染に苦しむことがありうるしまたは感受性でありうる。それら患者は、本発明による化合物または製剤と、抗ウイルス薬、例えば、制限されることなく、Relenza（ザナミビル（zanamivir））および Tamiflu（オセルタミビル（oseltamivir））などの抗インフルエンザ薬またはプレコナリル（pleconaril）などの抗腸内ウイルス薬との同時または別々の共投与によって利益を得ることができる。更に別の組合せ治療には、本発明の化合物と、Cancidas（酢酸カスポファンジン（caspofungin acetate））、Diflucan（フルコナゾール）および Mycostatin（ナイスタチン）などの抗真菌薬も含まれうる。明らかに、本明細書中に記載の組合せ治療は、単に例示するものであり、他の組合せ処置または共投与計画の可能性を制限するためのものではない。
【０１１６】
本発明の医薬組成物中で用いられる一つまたは複数の薬学的に許容しうる担体は、他の薬剤および製剤の成分と相容性であり、しかもその医薬組成物が投与される患者に禁止するほど有害ではないという意味で、「許容しうる」べきである。
【０１１７】
医薬組成物には、経口、直腸、鼻腔、耳介（耳）、眼、局所（口腔内および舌下を含めた）、経皮、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含めた）投与に適したもの、または吸入または吹入による投与に適した形のものが含まれる。これら医薬組成物は、適当なところで、別個の投薬量単位で好都合に与えられてよいし、薬学技術分野において周知のいずれかの方法によって製造することができる。全ての方法に、活性化合物と、液状担体または微粉固体担体または双方とを一緒にする工程、その後、必要ならば、その生成物を所望の組成物に造形する工程が含まれる。
【０１１８】
経口投与に適した医薬組成物は、好都合には、予め決定された量の本発明の化合物を、粉末または顆粒の形で、溶液中に、懸濁液中にまたはエマルジョンとして各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような別個の単位として与えられてよい。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として与えられてもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有してよい。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングされていてよい。経口液状製剤は、例えば、水性または油状の懸濁剤、水剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であってよいし、または使用前に水または他の適当なビヒクルを含む構成のための乾燥製品として与えられてよい。このような液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれうる）または保存剤などの慣用的な添加剤を含有してよい。
【０１１９】
本発明による化合物は、非経口投与（例えば、ボーラスとしての注射によるまたは連続注入による）用に製剤化することもできるし、アンプル、予備充填シリンジ、少量注入での単位剤形で、または加えられた保存剤を含む複数回用量容器中で与えられてよい。これら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、水剤または乳剤のような形をとることができるし、懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤のような配合剤（formulatory agents）を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質不含水を含む構成のための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【０１２０】
表皮への局所投与用には、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゼリー剤またはローション剤として製剤化することができる。本発明の化合物は、経皮貼付剤中に包含されてもよい。このような経皮貼付剤は、リナロオール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、ｔ−アネトール等のような浸透促進剤を含有してよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、一つまたはそれを超える適当な粘稠化剤および／またはゲル化剤を含む水性または油状の基材で製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状の基材で製剤化することができるが、概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、粘稠化剤または着色剤も含有するであろう。
【０１２１】
本発明の化合物の口中への局所投与に適した組成物には、場合により、着香した基材、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に化合物を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材中に化合物を含むパステル剤；および適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
【０１２２】
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、単位用量坐剤として与えられる。適当な担体には、カカオ脂および当該技術分野において一般的に用いられる他の材料が含まれ、これら坐剤は、好都合には、本発明の化合物と、一つまたは複数の軟化したまたは溶融した担体との混合物を、その後、金型中で冷却および造形することによって成形されうる。
【０１２３】
膣内投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の他に、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤または噴霧剤として与えられてよい。
【０１２４】
鼻腔内投与には、本発明の化合物を、液状スプレーまたは分散性粉末として、または滴剤の形で用いることができる。滴剤は、一つまたはそれを超える分散助剤、溶解補助剤または懸濁化剤も含む水性または非水性基材で製剤化することができる。液状スプレー剤は、好都合には、加圧パックから供給されてよい。
【０１２５】
吸入による投与には、本発明による化合物を、好都合には、吹入器、ネブライザー、加圧パック、またはエアゾルスプレーを供給する他の慣用的な手段から供給することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスなどの適当な噴射剤を含んでよい。加圧エアゾルの場合、その投薬量単位は、一定の計測量を供給するバルブを与えることによって決定することができる。或いは、吸入または吹入による投与に、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基材との粉末配合物の形をとることができる。この粉末組成物は、単位剤形で、例えば、カプセル剤またはカートリッジ中、または例えば、吸入器または吹入器の助けによって粉末を投与することができるゼラチンパックまたはＰＴＰ包装で与えられてよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、眼または耳への感染を処置する医薬組成物中に製剤化することができる。本発明の化合物を患者に投与することによって処置することができる眼疾患には、細菌性角膜炎、伝染性角結膜炎、細菌性結膜炎、眼性結核および化膿性ブドウ膜炎が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の化合物を投与することによって処置することができる耳疾患には、外耳炎および中耳炎が含まれるが、これに制限されるわけではない。耳および眼の疾患は、上記のいろいろな経路のいずれかによってまたは感染した眼または耳への直接的投与によって化合物を患者に投与することにより、処置することができる。眼または耳疾患を処置するための本発明の化合物を含む医薬組成物は、液体またはローションであってよく、感染した眼または耳の中または上に直接的に投与することができる。このような組成物は、フルオロキノロン類を含む組成物のような、眼または耳に抗生物質を投与するのに知られている且つ用いられるいずれかのものと同様に製剤化することができる（例えば、Am.Fam.Physician, 62:1870-1876(2000) を参照されたい）。
【０１２７】
望まれる場合、上記の組成物は、技術的に利用可能ないずれかの持続または遅延形式を用いて、本発明の化合物の徐放または遅延放出を生じるように適合することができる。
本発明の化合物は、他の抗微生物性化合物、抗ウイルス性化合物、抗癌化合物、ビタミン類、微量金属補給剤、または血中または他の組織中の適正イオン平衡を維持するまたは補正するように設計されるイオン緩衝剤との組合せで用いることもできる。
【０１２８】
上に論及した組成物は、好都合には、医薬組成物の形で用いるために与えられてよく、したがって、上に定義の組合せを、そのための薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のもう一つの側面を含む。
【０１２９】
更に、このような組合せの個々の成分は、逐次的にかまたは同時に、別々のまたは組合せの医薬組成物で投与することができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、もう一つ別の治療的化合物との組合せで用いる場合、各々の化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と同じかまたは異なっていてよい。適当な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１３０】
患者への共投与のための本発明の化合物ともう一つ別の治療的化合物との間の比率は、当業者によって容易に理解されるであろう。例えば、約１：１〜約１：５０（重量で）の範囲内の本発明の化合物：別の治療的化合物または逆、すなわち、別の治療的化合物：本発明の化合物の比率を用いることができる。更に別の態様において、本発明の化合物と別の治療的化合物との共投与用の組成物を製造する場合に用いることができる比率の範囲には、制限されることなく、約１：１〜約１：３０（重量で）、約１：１〜約１：２０（重量で）、約１：１〜約１：１５（重量で）、約１：１〜約１：１０（重量で）、約１：１〜約１：５（重量で）および約１：１〜約１：３（重量で）の本発明の化合物：別の治療的化合物または逆が含まれる。したがって、また更に別の一つまたは複数の治療的化合物を加えるとしても、比率は調整される。
【０１３１】
本発明の化合物は、滅菌水または緩衝剤での再構成のための粉末または凍結乾燥された状態の形、好都合な投与用の単位用量の形、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる緩衝剤または塩と一緒の形、および／または感染を処置する抗生物質としてまたはポリメラーゼIIIＣおよび／またはトポイソメラーゼII型検定における酵素阻害剤として包装された化合物を用いるための装置と一緒の形を含めた、上記のいろいろな形のいずれかで与えられ且つ包装されていてよい。
【０１３２】
次の実施例は、本発明のいろいろな態様を詳しく説明するために与えられており、範囲を制限すると考えるべきではない。
【実施例】
【０１３３】
実施例
実施例１．代表的な化合物。
特に断らない限り、次の化合物を、本明細書中に記載の方法および当該技術分野において知られている標準的な有機合成方法を用いて合成した。次に、これら化合物の構造および／または種々の活性について特性決定した。
【０１３４】
【表４ａ】
0004462926.tif 000037
【０１３５】
【表４ｂ】
0004462926.tif 000038
【０１３６】
【表４ｃ】
0004462926.tif 000039
【０１３７】
【表４ｄ】
0004462926.tif 000040
【０１３８】
【表４ｅ】
0004462926.tif 000041
【０１３９】
【表４ｆ】
0004462926.tif 000042
ノルフロキサシンおよび塩酸シプロフロキサシンは、それぞれ、Sigma Chemical Co.（St.Louis, Missouri）および Mediatech Inc., より入手した。これらおよび関連のキノロンカルボン酸のエチルエステル、アリルエステルおよびベンジルエステルは、該当するアルコールでの酸触媒エステル化によって製造した。化合物６および７の製造のためのエステルは、当該技術分野において知られている方法によって製造した（例えば、J.Med.Chem, 31:991-1001(1988) およびＥＰ０１３２８５４５Ａ２号をそれぞれ参照されたい）。
【０１４０】
ＩＢ−ＥＭＡＵの合成
本発明の各種化合物の合成に用いられる３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（ＩＢ−ＥＭＡＵ）の合成の略図を、下に与える。
【０１４１】
【化２６】
0004462926.tif 000043
化合物ａ．６−アミノ−２−メトキシ−４−ピリミドンの合成
上の略図で化合物ａを合成するプロトコールは、基本的には、W.Pfleiderer（Chem.Ber., 90:2272(1957)）によって記載の通りであった。ナトリウム（１５ｇ，６５２ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのメタノール中に少量ずつ溶解させた。Ｏ−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩（３０．６ｇ，２４８ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（３０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。混合物を還流しながら４．５時間（ｈ）撹拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールで注意深く洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、白色固体残留物を３００ｍｌの熱水中に溶解させた。酢酸でｐＨ７に中和後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２８ｇ（８０％）の生成物を白色固体として生じた。
【０１４２】
化合物ｂ．６−アミノ−２−メトキシ−３−（４−アセトキシブチル）−４−ピリミドンの合成（二つの別の方法を用いた）
方法Ａ．
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，８．２ｇ，２０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の６−アミノ−２−メトキシ−４−ピリミドン（２４．０ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。０．５時間後、臭化リチウム（１９．２ｇ，２２１ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、室温で０．５時間撹拌した。温度を徐々に７０℃に上げ、ＤＭＦ中の酢酸４−ブロモブチル（５０ｇ，２５６ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴加した。その混合物を７０℃３時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１〜５％）を溶離剤として用いて精製して、最初に６．５ｇ（１５％）の６−アミノ−２−メトキシ−４−（４−アセトキシブチル）ピリミジンを白色固体として、次に２３．４ｇ（収率５４％）の６−アミノ−２−メトキシ−３−（４−アセトキシブチル）−４−ピリミドンを白色固体として生じた。
【０１４３】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）３．７６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｎ），４．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）．
別の方法Ｂ．
アセトン（８００ｍｌ）中の６−アミノ−２−メトキシ−４−ピリミドン（３０ｇ，２１２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４ｇ，３１８ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２０ｇ，８８ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル（６０ｇ，３０８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら一晩加熱した。室温に冷却後、不溶性塩を濾去し、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００：２〜１００：５）で精製した。６−アミノ−２−メトキシ−４−（４−アセトキシブチル）ピリミジン（２２．８，収率４２％）の分離後、１８．７ｇ（収率３４．５％）の６−アミノ−２−メトキシ−３−（４−アセトキシブチル）−４−ピリミドンを白色固体として単離した。
【０１４４】
化合物ｃ．３−（４−アセトキシブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルの合成
３−（４−アセトキシブチル）−６−アミノ−２−メトキシ−４−ピリミドン（１５ｇ，５９ｍｍｏｌ）、３−エチル−４−メチルアニリン塩酸塩［Wright and Gambino, J.Med.Chem. 27,181-185,1984］（１２．１ｇ，７５ｍｍｏｌ）および３−エチル−４−メチルアニリン（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、油浴中において１６０℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、残留物をクロロホルム：メタノール（１：１）中に溶解させ、その溶液をシリカゲルで蒸発させた。その物質を、シリカゲルカラムの頂上に入れ、クロロホルム：メタノール（１００％〜９６％クロロホルム）で溶離して、粗生成物を生じた。アセトン：ジエチルエーテル（１：１）での研和は、無色結晶の生成物（１７．８ｇ，８４％）を生じた。
【０１４５】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ａｒ），１．５３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｒ），２．５７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．７１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．７３（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），６．９２−７．１５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
化合物ｄ．３−（４−ヒドロキシブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルの合成
水性濃アンモニア（１５０ｍｌ）を、１５０ｍｌのメタノール中の３−（４−アセトキシブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（１０．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。３０分後、全ての固体を溶解させ、その溶液を７２時間撹拌した。溶媒を除去し、固体をメタノールで３回共蒸発させ、メタノールから濾過して、生成物を白色固体（９．０ｇ，９７％）として生じた。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ａｒ），１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｒ），２．５７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．３４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．３８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），６．９２−７．１７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
化合物ｅ．３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（ＩＢ−ＥＭＡＵ）の合成
ヨウ化トリエチルシリル（１９．４ｇ，４７ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム（３００ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（７．７ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その反応混合物を還流しながら、出発物質が消失するまで（ＴＬＣ）１２時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、褐色〜紫色溶液を脱色した。層の分離後、その水溶液をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を約４分の１の容量に減少させた。固体を濾過し、水およびアセトンで洗浄して、９．９ｇ（９５％）のＩＢ−ＥＭＡＵを生じた。
【０１４７】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２Ａｒ），１．５４−１．７８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｒ），２．５７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．２９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｉ），３．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．７３（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），６．９２−７．１５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
３−（４−ヨードブチル）−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル（ＩＢ−ＤＭＡＵ）を、同じ順序で製造した。収率：９２％。
【０１４８】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（ＩＰ−ＥＭＡＵ）を、同じ順序で製造した。収率：９０％。
【０１４９】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物（例えば、下の化合物７０）の合成で用いるための１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸エチルの合成
【０１５０】
【化２７】
0004462926.tif 000044
化合物ｇ．２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロリドの合成
２００ｍｌのＴＨＦ中の２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸（化合物ｆ，２９．５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌのＳＯＣｌ２を０℃で滴加後、その混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒および過剰のＳＯＣｌ２の除去後、その残留物を、次の工程に直接的に用いた。
【０１５１】
化合物ｈ．２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルの合成
１５ｍｌの無水エタノール中のマグネシウムエトキシド（１３．５ｇ，１１８ｍｍｏｌ）に、４０ｍｌの無水トルエン中のマロン酸ジエチル（１８．９ｇ，１１８ｍｍｏｌ）を５０〜６０℃で滴加した。その混合物を、この温度で更に１時間撹拌し、−１０〜−５℃に冷却し、そして次に、１０ｍｌの無水トルエン中の化合物ｇ（２５ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。その混合物を、０〜−５℃で１時間撹拌し、一晩室温に達しさせ、そしてこの混合物中に、４０ｍｌの氷水および３．５ｍｌの９６％硫酸の溶液を氷で冷却しながら注入した。油相を分離後、トルエン（１００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせたトルエン溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータベーパー（rotavapor）で除去して、３５ｇの粗生成物（収率８８％）を得た。
【０１５２】
化合物ｉ．２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルの合成
ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を、５０ｍｌの水中の３３．７ｇの粗製化合物ｈに加えた。その混合物を、撹拌しながら５時間還流させた。室温に冷却後、反応を塩化メチレン（１００ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、溶媒をロータベーパーで除去した。残留物を、クロマトグラフィー（溶離剤として４０：６０のＣＨ２Ｃｌ２：石油エーテル）を用いて更に精製して、２４ｇの生成物を固体、収率９１％として生じた。
【０１５３】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物ｊ．２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルの合成
化合物ｉ（２２ｇ，８３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１７ｇ，１１５ｍｍｏｌ）および２０ｇの無水酢酸の混合物を、１５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。真空中での溶媒の除去は、次の工程のための粗生成物、収率７９％を生じた。
【０１５４】
化合物ｋ．２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミンアクリル酸エチルの合成
シクロプロピルアミン（３．５ｇ，６７ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのエタノール中の化合物ｊ（２１ｇ，６６ｍｍｏｌ）溶液に、氷水で冷却し且つ撹拌しながら滴加後、室温で更に２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、シクロヘキサン−石油エーテルから結晶化させて、１９．７ｇの固体生成物を収率８７％で得た。
【０１５５】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
化合物ｌ．１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
フッ化ナトリウム（３．５ｇ，８３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＭＦ中の化合物ｋ（１９．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）溶液に加え、その混合物を還流しながら２時間撹拌した。大部分のＤＭＦの真空中での除去後、残留物を氷水に注入した。沈殿を濾過し、水で充分に洗浄し、真空中で乾燥させて、１７．５ｇ、収率９５％の生成物を生じた。
【０１５６】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．１２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
化合物ｍ．１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８−フルオロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸エチルの合成
化合物ｌ（３１１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＭＳＯ中の２−メチルピペラジン（５００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）溶液に加え、その混合物を８０℃で撹拌しながら５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９５／５を溶離剤として用いて精製して、３２０ｍｇ（収率：８２％）の化合物ｍを生じた。
【０１５７】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．８８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．０６（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ．
化合物ＥＭＡＵおよびＨＢ−ＥＭＡＵの合成方法は、記載されている（例えば、Brown et al., J.Med.Chem., 20:1186-1189(1977); 米国特許第５，５１６，９０５号を参照されたい）。次の合成プロトコールは、本発明の代表的な化合物を製造することができる方法法を例示している。
【０１５８】
化合物Ｉ
【０１５９】
【化２８】
0004462926.tif 000045
方法Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（２４１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびノルフロキサシン（１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム：メタノールを溶離剤として用いて精製して、１８０ｍｇの生成物（収率６２％）を白色固体として生じた。
【０１６０】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９２（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９１（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），６．９０−７．２３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−ＨおよびＦＱ−Ｃ８−Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．５７（ｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．７２（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．３０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．５７（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ２ＮおよびＡｒＣＨ２），２．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．３７−１．５８（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２およびＣＨ３），１．１２（ｔ，３Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
方法Ｂ：ノルフロキサシンの２−プロペニルエステルより
１．  ６０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸２−プロペニル塩酸塩（０．８５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．５６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム：メタノール（９０：１０〜８５：１５）を溶離剤として用いて精製して、８７７ｍｇの生成物（収率６２％）を白色固体として生じた。（１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸２−プロペニル塩酸塩の製造は、記載されている（例えば、J.Med.Chem. 42:3899-3909(1999) を参照されたい））。
【０１６１】
２．  この２−プロペニルエステル（６００ｍｇ）を、８０ｍｌのメタノールおよび水の４：１混合物中に溶解させた。水酸化リチウム（５３ｍｇ）をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、酢酸でｐＨ５〜６へ酸性にした。溶媒を蒸発乾固させ、少量の水をその残留物に加えた。その懸濁液を濾過し、真空中で乾燥させて、５５７ｍｇの化合物１（収率９９％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１６２】
化合物２
【０１６３】
【化２９】
0004462926.tif 000046
１．  ３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（１８４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム：メタノール（７〜１５％メタノール）を溶離剤として用いて精製して、１３９ｍｇの生成物（収率７６％）を白色固体として生じた。
【０１６４】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３０（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−Ｈ），６．９０−７．１５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．５０−２．６３（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ２ＮおよびＡｒＣＨ２），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．３８−１．６０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．２０−１．３０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＣＨ３），１．０５−１．１７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＡｒＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
２．  このエチルエステル（１００ｍｇ）を、５０ｍｌのメタノールおよび水の４：１混合物中に溶解させた。水酸化リチウム（４０ｍｇ）をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でｐＨ５〜６へ酸性化後、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、真空中で乾燥させて、８７ｍｇの生成物（収率９１％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１６５】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６５（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９０（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−Ｈ），６．９０−７．１７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．３０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．５７（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ２ＮおよびＡｒＣＨ２），２．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．４０−１．６１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．１０−１．２８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物１０．化合物２のメタンスルホン酸塩。
【０１６６】
メタンスルホン酸（０．２ｍｌ）を、４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２１５ｍｇの化合物２の溶液に加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフランで研和した。固体を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２４０ｍｇ（９７％）の化合物２のメシラート塩を黄色固体として生じた。
【０１６７】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），８．６８（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９４（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．６０（ＦＱ−Ｃ８−Ｈ），６．９０−７．１５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．９０（ｂｒ，１Ｈ，ＳＯ３Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．２６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．５７（ｑ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），２．３２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．１２（ｔ，３Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物２１．化合物２の塩酸塩。
【０１６８】
ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の化合物２の溶液に加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、化合物２の塩酸塩を定量的収率で黄色固体として生じた。
【０１６９】
化合物１２
【０１７０】
【化３０】
0004462926.tif 000047
この化合物は、化合物２の製造に本質的に同じ方法によって、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸エチルで出発して製造した。
【０１７１】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．０２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），６．８６−７．１４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．５５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．４４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．１２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物８
【０１７２】
【化３１】
0004462926.tif 000048
１．  ６０ｍｌのアセトニトリル中の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸エチル（１３９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ）および６−アミノ−２−メトキシ−３−（７−ブロモヘプチル）−４−ピリミドン（１６１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら、反応の完了まで（約２４時間）加熱した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム：メタノール（９０：１０）を溶離剤として用いて精製して、１７１ｍｇの６−アミノ−２−メトキシ−３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−ピペラジニルヘプチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率７４％）を白色固体として生じた。
【０１７３】
２．  上の中間体（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、３−エチル−４−メチルアニリン塩酸塩（５２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および数滴の３−エチル−４−メチルアニリンの混合物を、１６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、水（１５ｍｌ）をその残留物に加え、混合物をクロロホルム（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９０：１０）で精製して、６２ｍｇ（収率４４％）の生成物のエチルエステルを生じた。
【０１７４】
３．  この生成物のエチルエステル（４５ｍｇ）を、４０ｍｌのメタノールおよび水の４：１混合物中に溶解させた。水酸化リチウム（４０ｍｇ）をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でｐＨ５〜６へ酸性化後、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水をその残留物に加えた。その懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、４０ｍｇの化合物８（収率９２．６％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１７５】
化合物７
【０１７６】
【化３２】
0004462926.tif 000049
１．  アセトニトリル中の３−［４−（１−ピペラジニル）ブチル］−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル二塩酸塩（１．２ｅｑ）、１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−４−キノロン−３−カルボン酸エチル（１ｅｑ）および炭酸カリウム（４．０ｅｑ）の溶液を、還流しながら一晩（約１６時間）加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上の、溶離剤としてクロロホルム：メタノールでのクロマトグラフィーによって分離して、約４０％のエステル中間体を生じた。構造を確認するのに１Ｈ  ＮＭＲを用いた。
【０１７７】
２．  このエステルを、メタノール：水中の水酸化ナトリウム溶液中において室温で撹拌した。メタノールの蒸発後、その溶液を酢酸で酸性にした。無色沈殿を濾過し、水で洗浄して、約９０％の生成物を生じた。
【０１７８】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９０（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８９（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），６．８５−７．１４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．４２（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２Ｎ），２．５７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．５４（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２およびＣＨ３），１．１０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物６
【０１７９】
【化３３】
0004462926.tif 000050
この化合物は、化合物７について記載されたのと本質的に同じ方法によって、１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−８−アザ−４−キノロン−３−カルボン酸エチルで出発して製造した。
【０１８０】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．２０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），６．８５−７．１４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８８（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ２），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｎ），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．５６（ｍ，７Ｈ，２ｘＣＨ２およびＣＨ３），１．１０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物７０
化合物７０の合成の略図を下に示す。
【０１８１】
【化３４】
0004462926.tif 000051
化合物ｎの合成
５０ｍｌのＤＭＦ中の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，８−フルオロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸エチル（化合物ｍ，３２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（化合物ｅ，５８０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（クロロホルム中７〜１５％メタノール）を溶離剤として用いて精製して、１９６ｍｇの化合物ｎ（収率：３５％）を白色固体として生じた。
【０１８２】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），６．８６−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．３０（ｍ，１３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物７０の合成
化合物ｎ（８５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのメタノールおよび水の４：１混合物中に溶解させた。４０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムをその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、その混合物を酢酸でｐＨ５〜６に中和した。溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、真空中で乾燥させて、７２ｍｇ（８９％）の化合物７０をオフホワイト固体として生じた。
【０１８３】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．８６−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．２２（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２）ｐｐｍ．
化合物８０
【０１８４】
【化３５】
0004462926.tif 000052
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（ジアミンＢ１）を、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／１５９３８号を参照されたい）。１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（Ａ１）（２７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｂ１トリフルオロ酢酸塩（３６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．４５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用ＨＰＬＣ（２５％〜５０％アセトニトリル：水）によって精製して、９１ｍｇ（収率２６％）のＡ１Ｂ１を得た。
【０１８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の上の中間体（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を分離用ＨＰＬＣ（２５％〜５０％アセトニトリル：水）によって精製して、１７ｍｇ（収率１０％）の化合物８０をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１８６】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋ＣＦ３ＣＯＯ−），９．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋ＣＦ３ＣＯＯ−），９．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−ＨおよびＡｒ−Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．９７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２Ｎ），３．２９−４．６５（ｍ，９Ｈ，４ＣＨ２Ｎおよび１ＣＨＮ），３．０（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．６６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．８４−２．２２（ｍ，３ＣＨ２およびＣＨ），１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５６（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物８１
【０１８７】
【化３６】
0004462926.tif 000053
２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（ジアミンＢ２）を、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した（例えば、ＥＰ０３９３４２４Ｂ１号を参照されたい）。１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（Ａ２）（１９５ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）、ジアミンＢ２二塩酸塩（１２８ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３１ｍｌ，２．０７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用ＨＰＬＣ（２５％〜５０％アセトニトリル：水）によって精製して、２１．１ｍｇ（収率１０％）のＡ２Ｂ２トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の上の中間体（１５．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（１４．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間加熱した。追加の均等量の３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（１４ｍｇ）を加え、その混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を分離用ＨＰＬＣ（３０％〜６０％アセトニトリル：水）によって精製して、２．７ｍｇ（収率９％）の化合物８１をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１８９】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５７（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋ＣＦ３ＣＯＯ−），７．８４（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ），４．０５（ｄ，１Ｈ，ＮＣＨ），３．４３−３．７０（ｍ，１０Ｈ，５＊ＣＨ２Ｎ），２．３８−２．５１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．０６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＡｒ−ＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物８２
【０１９０】
【化３７】
0004462926.tif 000054
１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中のＡ２（３６０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ジアミンＢ１トリフルオロ酢酸塩（４５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６ｍｌ，３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用ＨＰＬＣ（２５％〜５０％アセトニトリル：水）によって精製して、１６１ｍｇ（収率３４％）のＡ２Ｂ１トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の上の中間体（５５．４ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（５０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を分離用ＨＰＬＣ（２５％〜５０％アセトニトリル：水）によって精製して、１５．６ｍｇ（収率２０％）の化合物８２をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１９２】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋ＣＦ３ＣＯＯ−），９．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋ＣＦ３ＣＯＯ−），９．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７７（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−ＨおよびＡｒ−Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．４４−４．７９（ｍ，１２Ｈ，５ＣＨ２Ｎおよび２ＣＨＮ），３．１３（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．７９（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．３５（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ２），２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８６（ｍ，５Ｈ，２＊ＣＨ２およびＣＨ），１．６８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＡｒ−ＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物８３
【０１９３】
【化３８】
0004462926.tif 000055
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−キノロン−３−カルボン酸エチル（Ａ３）（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および３−アミノピロリジン（３２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜８０：２０の勾配）を溶離剤として用いて精製して、１１０ｍｇ（収率９１％）のＡ３Ｂ３を生じた。
【０１９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の上の中間体（５０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（７４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム：メタノール（９５：５〜５０：５０の勾配）を溶離剤として用いて精製して、３３．６ｍｇのエステル中間体（収率３６％）を生じた。
【０１９５】
このエステル中間体（３３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．６ｍｌ）中に溶解させた。水（０．４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）溶液を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、エタノール：水：水性アンモニア（９５：５：５〜８０：１０：１０の勾配）によって分離し、そして生成物画分を、分離用ＨＰＬＣ（２５％〜５０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）によって精製して、３．６ｍｇ（収率１１％）の化合物８３トリフルオロ酢酸塩を黄色粉末として得た。
【０１９６】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２３（ｓ，２Ｈ，ＮＨおよびＮＨ＋ＣＦ３ＣＯＯ−），９．１９（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４７（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−ＨおよびＡｒ−Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ，２＊ＮＣＨ），４．２６−４．３４（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ２Ｎ），３．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．８９−３．０１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２およびＡｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．８１（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８８（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２），１．７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＡｒ−ＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物８４
【０１９７】
【化３９】
0004462926.tif 000056
cis−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３−０］ノナン（ジアミンＢ４）二塩酸塩を、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した（例えば、米国特許第５，４６８，７４２号を参照されたい）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＡ３（０．２５ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジアミンＢ４（０．１８ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵの混合物を、９５℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をメタノール−エーテルから結晶化して、０．２４ｇ（収率７０％）のＡ３Ｂ４を白色固体として生じた。
【０１９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の上の中間体（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（０．１３ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１．６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９０：１０の勾配）を溶離剤として用いて精製して、１５ｍｇ（収率１０％）のエステルを生じた。
【０１９９】
このエステル中間体（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させた。水性２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）をその溶液に加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でｐＨ５〜６へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１２ｍｇの黄色固体を生じ、これを、分離用ＨＰＬＣ（３０％〜５０％アセトニトリル：水）によって精製して、８ｍｇ（収率５５％）の化合物８４をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
【０２００】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５３（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８０（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−ＨおよびＡｒ−Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），３．０−４．０（ｍ，１２Ｈ，４ＣＨ２Ｎ，１ＣＨ２Ｏおよび２ＣＨＮ），２．５３（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．１７−２．１（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２），１．１（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３）
化合物８５
【０２０１】
【化４０】
0004462926.tif 000057
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＡ４（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジアミンＢ４二塩酸塩（０．１１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９５：５〜９０：１０〜８５：１５）を溶離剤として用いて精製して、０．１３ｇの生成物を生じ、これをもう１回、分離用ＴＬＣによってジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を溶離剤として用いて精製して、６０ｍｇ（収率３０％）のＡ４Ｂ４を生じた。
【０２０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の上の中間体（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（７８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用ＴＬＣによってジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を溶離剤として用いて精製して、１５ｍｇ（収率２５％）のエステル中間体を生じた。
【０２０３】
このエステル（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させた。水性２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）をその溶液に加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でｐＨ５〜６へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１０ｍｇ（収率７０％）の化合物８５を生じた。
【０２０４】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８３（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７４（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−ＨおよびＡｒ−Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．０２（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ２Ｎおよび１ＣＨＮ），３．７８（ｍ，１Ｈ，１ＣＨＯ），３．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５２（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＡｒ−ＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物８６
【０２０５】
【化４１】
0004462926.tif 000058
３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（ジアミンＢ５）二臭化水素酸塩を、３，７−ジアザビシクロ［４，３−０］オクト−１（５）−エン二臭化水素酸塩から、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した（例えば、Heterocycles, 41(6):1291-1298(1995) を参照されたい）。３，７−ジアザビシクロ［４，３−０］オクト−１（５）−エン二臭化水素酸塩（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、７５ｍｇのパラジウム（活性炭上１０％）を含有する５０ｍｌのエタノール中、１気圧の水素下において室温で２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、０．１８ｇ（収率９０％）のジアミンＢ５二臭化水素酸塩をベージュ色固体として生じた。
【０２０６】
アセトニトリル（５ｍｌ）中のＡ３（０．１３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｂ５二臭化水素酸塩（０．１３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２４ｍｌ，１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら８時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニア（９８：１：１〜９５：４：１〜９０：９：１）を溶離剤として用いて精製して、９８ｍｇ（収率５８％）のＡ３Ｂ５を生じた。
【０２０７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＡ３Ｂ５（９５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードペンチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニア（９８：１：１〜９５：４：１〜９０：９：１）を用いて精製して、７０ｍｇ（収率４０％）のエステルを生じた。
【０２０８】
上のエステル（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍｌ）中に溶解させた。水性２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）をその溶液に加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でｐＨ５〜６へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニア（９０：９：１〜８５：１４：１の勾配）を溶離剤として用いて精製して、７ｍｇ（収率３５％）の化合物８６を生じた。
【０２０９】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７２（ｍ，５Ｈ，２＊ＣＨ２ＮおよびＣＨＮ），３．６３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．９６（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２Ｎ），２．５４（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２Ｎ），１．２０−１．３１（ｍ，６Ｈ，２＊ＣＨ２および２＊ＣＨ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物８７
【０２１０】
【化４２】
0004462926.tif 000059
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のＡ３Ｂ４（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（７０．２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。追加の均等量の３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルを加え、その混合物を８０℃で更に３時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を、分離用ＴＬＣよってジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を溶離剤として用いて精製して、１２ｍｇ（収率１２％）のエステルを生じた。
【０２１１】
このエステル（１２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させた。水性２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）をその溶液に加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でｐＨ５〜６へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて、９ｍｇ（収率８０％）の化合物８７を生じた。
【０２１２】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５１（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７４（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−ＨおよびＡｒ−Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），３．６−３．９（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ２ＮおよびＣＨＮ），３．４０−３．５０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２ＯおよびＣＨ），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．３９−１．４６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２）ｐｐｍ．
化合物７９
【０２１３】
【化４３】
0004462926.tif 000060
ピペミド酸（４２９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（６１３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に溶解させた。炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン：メタノール（１０：１ｖ／ｖ）で希釈し、その溶液を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。水性部分を、ジクロロメタン：メタノール（１０：１ｖ／ｖ）で抽出し、有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた白色固体を熱アセトニトリルで研和後、残留物を熱メタノールから再結晶させて、６８９ｍｇ（収率９５％）の化合物７９を生じた。
【０２１４】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．１９（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）），３．９３および３．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，２ＣＨ２Ｎ），３．６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５４（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３），２．４６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２Ｎ），２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ．
化合物７９ａ．化合物７９のメタンスルホン酸塩。
【０２１５】
メタンスルホン酸（０．６ｍｌのメタノール性溶液，０．３８５ｍｍｏｌ／ｍｌ，０．２２９ｍｍｏｌ）を、メタノール中の化合物７９（６９ｍｇ，０．１１４５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。その混合物を室温で１５分間撹拌し、蒸発乾固させ、ジエチルエーテル、アセトニトリルおよびメタノールで逐次的に研和し、真空中で乾燥させて、７６ｍｇ（８４％）の化合物７９ａを生じた。
【０２１６】
化合物７９ｂ．化合物７９の塩酸塩。
化合物７９（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール性塩化水素（１Ｎ，３ｍｌ）中に溶解させた。その混合物を、０℃で１５分間撹拌し、溶媒を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルで研和して、塩酸塩７９ｂ（３０ｍｇ，７７％）を生じた。
【０２１７】
化合物７９ｃ．化合物７９の酢酸塩。
化合物７９（３８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解させた。過剰の酢酸（１ｍｌ）をその溶液に加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。蒸発およびジエチルエーテルでの研和は、酢酸塩７９ｃを定量的収率で与えた。
【０２１８】
化合物７９ｄ．化合物７９のアンモニウム塩。
化合物７９（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、飽和メタノール性アンモニア中に溶解させた後、混合物を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで研和して、化合物７９ｄを定量的収率で与えた。
【０２１９】
化合物７９ｅ．化合物７９のトリフルオロ酢酸塩。
化合物７９（７０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１：１（ｖ／ｖ）溶液（５ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させて、化合物７９ｅを定量的収率で与えた。
【０２２０】
化合物１０９
【０２２１】
【化４４】
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８−エチル−２−メチルチオ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸（９８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および２−メチルピペラジン（４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解させ、６０℃で３時間加熱した。追加の０．２ｅｑのアミンを加え、加熱を７０℃で２時間続けた。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物中に溶解させ、ブラインで洗浄した。水性部分をジクロロメタン：メタノールで逆抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０〜６０：４０の勾配）を溶離剤として用いて精製して、７５ｍｇ（収率６３％）のピペラジノキノロン中間体を白色固体として得た。
【０２２２】
上の中間体（２６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＩＢ−ＥＭＡＵ（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解させた。炭酸ナトリウム（１７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１週間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物中に溶解させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（１００％ジクロロメタン〜７０：３０の勾配）を溶離剤として用いて精製した。得られた白色固体（６３ｍｇ）を、アセトニトリル：ジエチルエーテルで研和して、１２ｍｇ（収率２４％）の化合物１０９を生じた。
【０２２３】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：９．３２（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．４０（ｍ，５Ｈ，ＣＨＮおよび２ＣＨ２Ｎ），３．８８（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ２Ｎ），３．１３−３．４７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２Ｎ），２．６５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２Ｎ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．１９−１．６５（ｍ，１１Ｈ，ＮＣＨＣＨ３＋Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ３＋ＮＣＨ２ＣＨ３＋２ＣＨ２）ｐｐｍ．
化合物８９
【０２２４】
【化４５】
0004462926.tif 000062
この化合物は、化合物７０について記載のようにであるが、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−６−フルオロ−７−（３−メチルピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸エチルで出発して製造した。収率：９４％。
【０２２５】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．０（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），６．９２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），２．２−３．４（ｍ，１１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
化合物９０
【０２２６】
【化４６】
0004462926.tif 000063
この化合物は、化合物８９について記載のようにであるが、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−６−フルオロ−７−（３−メチルピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸エチルで出発して製造した。収率：９２％。
【０２２７】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．０（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），６．９２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），２．２−３．４（ｍ，１１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
化合物９１
【０２２８】
【化４７】
0004462926.tif 000064
８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−７−［３−（ヒドロキシメチル）−ピペラジニル］キノリン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および３−（４−ヨードブチル）−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、クロロホルム中７〜１５％メタノールを溶離剤として用いて精製して、３２０ｍｇのエチルエステル（４６％）を白色固体として生じた。
【０２２９】
上のエチルエステル（２００ｍｇ）を、８０ｍｌのメタノールおよび水の４：１混合物中に溶解させた。水酸化リチウム（６０ｍｇ）をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でｐＨ５〜６とし、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、１７６ｍｇ（収率９２％）の化合物９１をオフホワイト固体として生じた。
【０２３０】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．２０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），６．８６−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），２．３−３．６（ｍ，１１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．６（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．２６（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ．
化合物９２
【０２３１】
【化４８】
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この化合物は、化合物７０について記載のようにであるが、３−（４−ヨードブチル）−６−（５−インダニルアミノ）ウラシルで出発して製造した。収率：９１％。
【０２３２】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８０（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），１．９５−３．４５（ｍ，１５Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物９３
【０２３３】
【化４９】
0004462926.tif 000066
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および３−（４−ヨードブチル）−６−（３−クロロ−４−メチルアニリノ）ウラシル（３６１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。９０％メタノール中の５％水酸化カリウム溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌し、メタノールを減圧下で除去し、そして５０ｍｌの１％水性水酸化カリウムを加えた。混合物をガラスフィルター上に濾過し、残留物を、少量ずつの１％水性水酸化カリウムで充分に洗浄した。透明な濾液を、ジクロロメタン（５ｘ５ｍｌ）で抽出した。水性相を分離し、真空下に短時間置いて、ジクロロメタンの痕跡を全て除去した。透明水溶液を、酢酸の滴加によって中和した（ｐＨ６〜７まで）。そのスラリーを濾過し、固体を水で充分に洗浄し、フィルター上で乾燥後、自然乾燥させ、粉砕し、そして一晩自然乾燥させて、３１０ｍｇ（８６％）の化合物９３を与えた。
【０２３４】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８０（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），２．２０−４．２（ｍ，１５Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ．
化合物９４
【０２３５】
【化５０】
0004462926.tif 000067
この化合物は、化合物９３について記載のようにであるが、３−（４−ヨードブチル）−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシルの使用によって製造した。収率：９２％。
【０２３６】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０−３．５（ｍ，１５Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ
化合物９５
【０２３７】
【化５１】
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この化合物は、化合物９１の製造と同様の手順によるが、（Ｒ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸エチルを使用して製造した。収率：８２％。
【０２３８】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．２０（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），２．２−３．８０（ｍ，１７Ｈ），１．０−１．９（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ
化合物９６
【０２３９】
【化５２】
0004462926.tif 000069
この化合物は、化合物９５について記載のようにであるが、３−（４−ヨードブチル）−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシルの使用によって製造した。収率：９１％。
【０２４０】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．２０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．２０−３．４０（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．６０（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ
化合物９７
【０２４１】
【化５３】
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１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−キノロン−３−カルボン酸エチル（８０．０ｇ，０．２７３ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４１．０ｇ，０．４１ｍｏｌ）および８００ｍｌのジメチルスルホキシドの混合物を、窒素下において８０℃で１９時間加熱した。重炭酸ナトリウム（３４ｇ，０．４１ｍｏｌ）を、その撹拌混合物に８０℃で少量ずつ加え、混合物を室温に冷却させた。アセトン（４００ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間、次に０〜５℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、２００ｍｌの冷アセトンで洗浄した。固体を１．５リットル（Ｌ）のジクロロメタン中に溶解させ、５００ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。室温で３０分間撹拌後、有機相を分離し、５００ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび５００ｍｌの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製固体を５００ｍｌの熱アセトン中に混合し、そして撹拌しながら室温に、次に１０℃に冷却させた。懸濁液を濾過し、固体を２００ｍｌの冷アセトンで、次に２００ｍｌのヘキサンで洗浄した。真空中で乾燥後、４３．３ｇ（収率５３％）のフルオロエステル中間体。
【０２４２】
このフルオロエステル中間体（３．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＩＢ−ＤＭＡＵ（６．２ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）、重炭酸ナトリウム（１．７ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびジメチルスルホキシド（７０ｍｌ，２０容量）の混合物を、窒素下において室温で３日間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体をアセトン（６０ｍｌ）と一緒に室温で３０分間混合した。混合物を濾過して淡黄色固体を得、これを酢酸エチル（６０ｍｌ）中で還流しながら３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して淡黄色固体を得た。その固体をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過し、高真空下において一晩乾燥させて、４．７６ｇのエステルを淡黄色固体（収率６５％）として生じた。
【０２４３】
このエチルエステル（４ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を、２８０ｍｌの４：１のメタノール：水中に懸濁させ、水酸化ナトリウム（１．５８ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸（２．３ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）でｐＨ５〜６へ酸性にし、濃縮乾固させた。水（２５ｍｌ）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。固体をメタノール（５０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過して、３．２ｇの化合物９７（収率８４％）を淡黄色固体として得た。
【０２４４】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．６２（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８５（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．６２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３−２．０５（ｍ，７Ｈ），１．６０−１．１（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）．
化合物９８
【０２４５】
【化５４】
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１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（Ｒ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸エチル（３９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および３−（４−ヨードブチル）−６−（３，４−ジメチルアニリノ）ウラシル（１．０３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去後、水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、クロロホルム中５〜１０％メタノールを溶離剤として用いて精製して、３５２ｍｇのエチルエステル（収率：５２％）を白色固体として生じた。
【０２４６】
上のエチルエステル（３００ｍｇ）を、メタノールおよび水の４：１混合物（１００ｍｌ）中に溶解させた。水酸化リチウム（６０ｍｇ）をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でｐＨ５〜６とし、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、２６７ｍｇ（収率：９３％）の化合物９８をオフホワイト固体として生じた。収率：９３％。
【０２４７】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０−３．５（ｍ，１５Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ
化合物９９
【０２４８】
【化５５】
0004462926.tif 000072
ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）中の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−キノロン−３−カルボン酸エチル（５８ｇ，０．１８８ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２８．５ｇ，０．２８２ｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中に溶解させた。重炭酸ナトリウム（１８ｇ）を少量ずつ加え、その混合物を３０分間撹拌し、焼結ガラスフィルターを介して濾過して、懸濁した固体を除去した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を熱トルエン（２００ｍｌ）中に溶解させた。そのトルエン溶液を冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をアセトン（３８０ｍｌ）から結晶化させ、生成物を濾過し、冷アセトン（２００ｍｌ）で洗浄して、５４ｇ（７３％）のジフルオロエステル中間体を生じた。化合物９８について上に記載されたような、このジフルオロエステル中間体とＩＢ−ＤＭＡＵとの反応は、０．９５ｇの化合物９９（収率７９％）を淡黄色固体として生じた。
【０２４９】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（幅広ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．０２（ｍ，９Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｍ，５Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
化合物１００
【０２５０】
【化５６】
0004462926.tif 000073
化合物９７の合成について記載されたようなＩＢ−ＥＭＡＵの反応は、化合物１００（収率９７％）を淡黄色粉末として生じた。
【０２５１】
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．６２（ｓ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８５（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ８−Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．６２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２５８（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０−１．２０（ｍ，８Ｈ）．
化合物１０１
【０２５２】
【化５７】
0004462926.tif 000074
この化合物は、化合物９７の製造と同様の手順によるが、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸エチルを使用して製造した。収率：８２％。
【０２５３】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１５−３．４（ｍ，１６Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
化合物１０２
【０２５４】
【化５８】
0004462926.tif 000075
化合物７０について記載のように合成した。収率：８９％。
【０２５５】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．５−３．８（ｍ，１６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０−１．７（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ
化合物１０３
【０２５６】
【化５９】
0004462926.tif 000076
化合物７０について記載のように合成した。収率：８７％。
【０２５７】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．５−３．８（ｍ，１４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．０−１．７（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ
化合物１０４
【０２５８】
【化６０】
0004462926.tif 000077
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−［３−（エトキシカルボニル）ピペラジニル］−４−キノロン−３−カルボン酸エチル［２−（エトキシカルボニル）ピペラジンから、Jucker and Rissi, Helv.Chim.Acta 1962,272,2383 によって記載のように製造される］（４３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＩＢ−ＥＭＡＵ（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水を加えた。その混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、メタノール：クロロホルム（１９：１〜９−１）を溶離剤として用いて精製して、２７０ｍｇ（収率３７％）のジエチルエステル中間体を生じた。
【０２５９】
このジエチルエステル中間体（２００ｍｇ）を、４：１のメタノール：水（５０ｍｌ）中に溶解させ、水酸化リチウム（７０ｍｇ）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸でｐＨ５〜６に調整し、そして溶媒を真空中で除去した。少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを残留物に加え、固体を濾過し、真空中で乾燥させて、９７ｍｇ（収率５２％）の化合物１０４を生じた。
【０２６０】
３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），２．２−３．４０（ｍ，１０Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），０．９５−１．５３（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ
化合物１０５
【０２６１】
【化６１】
0004462926.tif 000078
１−シクロプロピル−７−ピペラジニル−４−キノロン−３−カルボン酸（７６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＩＢ−ＥＭＡＵ（２１４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に溶解させた。重炭酸ナトリウム（５１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜８０：２０の勾配）を溶離剤として用いて精製して、２８ｍｇ（収率１９％）の化合物１０５を生じた。この生成物を、ＨＰＬＣでもう一回精製した。
【０２６２】
ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）。
化合物１０６
【０２６３】
【化６２】
0004462926.tif 000079
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−アリル−７−フルオロ−４−キノロン−３−カルボン酸エチル（３９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．２２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で７時間加熱後、室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜８５：１５の勾配）を溶離剤として用いて精製して、３００ｍｇ（６２％）の１−アリル−４−オキソ−７−（４−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸エチルを与えた。
【０２６４】
上の中間体（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＩＢ−ＥＭＡＵ（４１３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に溶解させた。重炭酸ナトリウム（２０６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として用いて精製して、３７８ｍｇ（収率６７％）のエチルエステル中間体を得た。
【０２６５】
水性水酸化ナトリウム（１０％，５ｍｌ）を、テトラヒドロフラン：水（１：１）混合物中の上のエステル中間体の懸濁液に加え、その混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸の添加によってｐＨ６に中和し、蒸発乾固させた。得られた残留物を水と混合し、淡黄色固体を濾過し、水で、次にジエチルエーテルで洗浄した。固体を、メタノール、アセトニトリルで研和し、真空中で乾燥させて、１５３ｍｇの化合物１０６（収率４８％）を淡黄色固体として与えた。
【０２６６】
４００ＭＨｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１（ｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ２−Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，ＦＱ−Ｃ５−Ｈ），６．８８−７．０６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨおよびＦＱ−Ｃ８−Ｈ），５．９８−６．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２），５．１３−５．２６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨおよびＣＨ２Ｎ），４．７３（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．３１−３．３９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２Ｎｐｉｐ），２．５１（ｑ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３），２．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．４−１．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．１１（ｔ，３Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ３）．
化合物１０７および１０８
化合物１０７
【０２６７】
【化６３】
0004462926.tif 000080
化合物１０８
【０２６８】
【化６４】
0004462926.tif 000081
化合物１０７および１０８について、キノロンを、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２１８４９号（Toyama Chemical）に記載のような、当該技術分野において周知の方法によって製造した。次に、一般的な方法IIIにしたがって、化合物１０７および１０８を得た。
【０２６９】
実施例２．化合物の特性決定。
次の方法を用いて、代表的な化合物を特性決定した。
最小阻止濃度（ＭＩＣ）決定。
【０２７０】
ＭＩＣ値は、９６ウェルプレート中において、約１ｘ１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌで播種した初期細菌を追跡してＯＤ６００ｎｍで監視される２００μｌ中の細菌増殖で決定した。各々の薬物を、５種類の濃度で、各希釈に５個のデータポイントで評価した。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は、Heart-Brain Infusion（ＨＢＩ）培地中で活発に増殖している培養物に対して決定した。試験化合物を補足した培養物中での細胞増殖は、３７℃で１６〜１８時間後のＯＤ６００ｎｍでの対照のパーセントとして計算した。このプレートフォーマットは、試験化合物を節約し、しかも標準偏差測定値が低い正確な定量的データを提供する。
【０２７１】
ポリメラーゼIIIＣ（ＰｏｌIIIＣ）検定。
ＤＮＡポリメラーゼ活性（またはその阻害）は、９６ウェルプレートフォーマットで測定した。Ｂ．subtilis ＰｏｌIIIＣは、Hammond and Brown（Protein Expr.Purif., 3:65-70(1992)）によって記載のように単離した。各２５μｌ検定は、以前に記載されたように（Barnes et al, 前掲引用書を参照されたい）、３０ｍＭトリス，ｐＨ７．５、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４ｍＭジチオトレイトール、２０％グリセロールを、基質としての２５μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰおよび１０μＭのｄＴＴＰ（１．４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅで３Ｈ標識される）および０．４ｍｇ／ｍｌの活性仔ウシ胸腺ＤＮＡと一緒に含有した。検定は、０．０２５〜０．０６単位の酵素（１単位は、標準的な検定において２５０ｐｍｏｌｅの［３Ｈ］ｄＴＭＰを包含するのに必要な量である）の添加によって開始し、３０℃で１０分間インキュベートし、そして２００μｌの冷１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）、１０ｍＭピロリン酸ナトリウムの添加によって停止した。沈殿した標識ＤＮＡを、ガラス繊維フィルタープレート上に集め、洗浄し、乾燥させ、そして液体シンチレーション計数計で計数した。
【０２７２】
Ｋｉ値の決定。
ＤＮＡポリメラーゼ活性は、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、試験化合物の構造に依り、ｄＧＴＰまたはｄＡＴＰの不存在下で測定した。各２５μｌ検定は、以前に記載されたように、３０ｍＭトリス，ｐＨ７．５、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４ｍＭジチオトレイトール、２０％グリセロールを、基質としての２５μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰおよび１０μＭのｄＴＴＰ（１．４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅで３Ｈ標識される）および０．４ｍｇ／ｍｌの活性仔ウシ胸腺ＤＮＡと一緒に含有した。各ウェルに、２μｌの化合物溶液を加えて、検定中に２０〜０．０２７μｇ／ｍｌの最終濃度を与えた。検定は、０．０２５〜０．０６単位の酵素（１単位は、標準的な検定において２５０ｐｍｏｌｅの［３Ｈ］ｄＴＭＰを包含するのに必要な量である）の添加によって開始し、３０℃で１０分間インキュベートし、そして２００μｌの冷１０％トリクロロ酢酸、１０ｍＭピロリン酸ナトリウムの添加によって停止した。沈殿した標識ＤＮＡを、ガラス繊維フィルタープレート上に集め、洗浄し、乾燥させ、そして液体シンチレーション計数計で計数した。Ｋｉは、対照ポリメラーゼIIIＣ活性を５０パーセント減少させる試験化合物の濃度である。
【０２７３】
結果
化合物のＫｉ値およびＭＩＣ値の決定。
選択された細菌種に対するＫｉおよびＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を、代表的な化合物について、そして更に、フルオロキノロン抗生物質ノルフロキサシン（ＮＦＮ）およびシプロフロキサシン（ＣＰＦＮ）、およびポリメラーゼIIIＣ阻害剤の親化合物ＨＢ−ＥＭＡＵについて決定した。ＭＩＣ値は、グラム陽性細菌である Bacillus subtilis、Staphylococcus aureus（２菌株）、Enterococcus fecalis、Enterococcus fecium、およびグラム陰性細菌 Escherichia coli について決定した。結果を下の表に示す。
【０２７４】
【表５】
0004462926.tif 000082
【０２７５】
【表６】
0004462926.tif 000083
上の表のデータは、これら化合物が、大部分はＰｏｌIIIＣの強力な阻害剤であり、しかも臨床的に関係のあるグラム陽性細菌に対して強力な抗細菌活性も有するということを示している。これら化合物のあるものは、グラム陰性細菌 Escherichia coli に対する活性も示す。
【０２７６】
化合物を、若干の臨床的に関係のある菌株、例えば、Staphylococcus aureus のメチシリン感受性（ＭＳＳＡ）菌株およびメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）菌株に対する抗細菌活性についても調べた。この分析の結果を、下の表に示す。
【０２７７】
【表７】
0004462926.tif 000084
上の表のデータは、これら代表的な化合物が、Ｓ．aureus の抗生物質感受性菌株および抗生物質耐性菌株の臨床的単離物に対して強力な抗細菌活性を有するということを示している。
【０２７８】
実施例３．化合物の特性決定：in vivo 抗生物質活性。
各々約２０ｇの Swiss Webster マウスに、Staphylococcus aureus（Smith 株）を腹腔内経路で感染させた。試験化合物（２、４、５、６、７、８、１０、１２）を、ラッカセイ油中１０％ジメチルスルホキシド中に、２ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解させた。バンコマイシンを正対照薬物（すなわち、致死感染への防御）として用いた。感染後１５分に、試験化合物、バンコマイシンまたはビヒクルを単独で、各５匹のマウス群に腹腔内投与した。被験動物を３日間監視し、各々の処置について生存するマウス数を表示した。
【０２７９】
図１に示されるように、化合物２を腹腔内に１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬量範囲で与えられた全５匹の感染マウスで、防御が得られた。化合物２のメシラート塩（すなわち、メタンスルホン酸塩）である化合物１０は、化合物２と同じ投薬量範囲で防御を与えた。図２に示されるように、体重１ｋｇにつき０．３ｍｇの用量の化合物１０は、５匹の感染マウスの内１匹を致死から防御しただけであったが、１ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える用量は、完全な防御を与えた。しかしながら、図３に示されるように、試験された化合物に依って、０．５ｍｇ／ｋｇの用量は、Ｓ．aureus（Smith 株）細菌の感染に対していろいろな程度の防御を与えた。
【０２８０】
上記と同じ基本的手順を用いて、更に、化合物７０の in vivo 効力を、Ｓ．aureus（Smith）、ＭＲＳＡ１０９４、Enterococcus fecalis またはバンコマイシン耐性 Enterococcus fecalis 株ＶＲＥ７００８０２に感染したマウスにおいて、いろいろな用量で評価した。抗生物質活性の正対照として、各々の細菌株に感染したマウスに、バンコマイシン（３０または１００ｍｇ／ｋｇ（体重））またはシプロフロキサシン（１００ｍｇ／ｋｇ（体重））をｔ＝０に与えた。負対照は、非処置の感染マウスであった。マウスの細菌感染を促すアジュバントとして、示されているところで、ムチンを用いた。離れた非経口部位（すなわち、静脈内、皮下または筋肉内）からの投与で、化合物７０は、ＭＲＳＡおよびＶＲＥ菌株を含めた腸球菌またはブドウ球菌の菌株の腹腔内チャレンジに対して用量関連活性を与えたが、治療的用量（すなわち、負（非処置）対照マウスより上の生存レベルを与える用量）での毒性は明らかではなかった。この研究結果を、下の表に示す。
【０２８１】
【表８】
0004462926.tif 000085
上の in vivo 研究結果は、試験された化合物が、一つまたはそれを超える臨床的に関係のあるグラム陽性細菌種に対する抗生物質として治療的に有効であるということを示した。
【０２８２】
本明細書中に引用される公報、特許出願、特許および他の論文は全て、そのまま援用される。抵触の場合、定義を含めた本明細書が優先する。更に、材料、方法および実施例は、単に詳しく説明するものであり、制限するためのものではない。
【０２８３】
本明細書中に記載の本発明の他の変更および態様は、発明の範囲または請求の範囲の精神から逸脱することなく、ここで、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２８４】
【図１Ａ】図１Ａは、化合物２（すなわち、３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシル）の構造式の図形である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、１ｘ１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）の Staphylococcus aureus（Smith 株）を腹腔内感染後、感染から１５分後に化合物２を０（ビヒクル対照）、１ｍｇ、３ｍｇおよび１０ｍｇ化合物／ｋｇ（体重）の用量で投与した各５匹のマウス群における感染後２４時間の生存数を示す棒グラフである。１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量のバンコマイシンは、抗生物質活性の正対照として役立った。詳細についてはテキストを参照されたい。
【図２Ａ】図２Ａは、化合物１０（すなわち、３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルメタンスルホン酸塩）の構造式の図形である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物１０を、感染から１５分後に、各々の被験動物に０、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、３．０ｍｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与したことを除いて、図１Ｂの場合のように、Staphylococcus aureus（Smith 株）を腹腔内感染後２４時間の５匹のマウス群の生存数を示す棒グラフである。対照は、図１Ｂの場合と同様であった。詳細についてはテキストを参照されたい。
【図３Ａ】図３Ａは、いくつかの化合物それぞれの構造式の図形および構成基の表を示す。化合物１０は、３−｛４−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルメタンスルホン酸塩であり；化合物４は、３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルメタンスルホン酸塩であり；化合物５は、３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−クロロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルであり；化合物６は、３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−８−アザ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルであり；化合物７は、３−｛４−［１−（１−エチル−３−カルボキシ−４−オキソ−６，８−ジフルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルであり；化合物８は、３−｛７−［１−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ヘプチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルであり；化合物１２は、３−｛４−［１−（１−｛２，４−ジフルオロフェニル｝−３−カルボキシ−４−オキソ−６−フルオロ−７−キノリル）−４−ピペラジニル］ブチル｝−６−（３−エチル−４−メチルアニリノ）ウラシルである。略語：ｃＰｒはシクロプロピルであり；Ｅｔはエチルであり；ｄＦＰｈは２，４−ジフルオロフェニルである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、感染から１５分後に、各群のマウスに０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量の化合物１０、４、５、６、８、７または１２を与えたことを除いて、図１の場合のように、Staphylococcus aureus（Smith 株）を腹腔内感染後２４時間の各５匹のマウス群における生存数を示す棒グラフである。対照は、図１の場合と同様であった。詳細についてはテキストを参照されたい。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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