(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリオキシル酸とフェノールを縮合して２−及び４−ヒドロキシマンデル酸を調製する方法であり，グリオキシル酸をフェノールと反応させ，その後アニオン交換樹脂を含むカラム内で該フェノール，前記２−及び４−ヒドロキシマンデル酸それぞれを溶離分離する工程を行い，この工程では，先ず最初に過剰のフェノールを分離し，ついで，脱着剤に応じて酸又は塩の形態の４−ヒドロキシマンデル酸を分離し，最後に，脱着剤に応じて酸又は塩の形態の２−ヒドロキシマンデル酸を分離することを特徴とする２−及び４−ヒドロキシマンデル酸の調製方法。
【請求項２】
前記反応は，アニオン交換樹脂の存在のもとに行われることを特徴とする請求項１による方法。
【請求項３】
前記反応は，アニオン交換樹脂が流動化されているカラム内で行われることを特徴とする請求項１又は請求項２による方法。
【請求項４】
前記フェノールは，前記グリオキシル酸に対し１．０５から１０等量過剰で使用されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つによる方法。
【請求項５】
前記フェノールは，前記グリオキシル酸に対し１．１から６等量過剰で使用されることを特徴とする請求項４による方法。
【請求項６】
前記反応が１０℃から９５℃の温度で行われることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つによる方法。
【請求項７】
前記反応が３０℃から７０℃の温度で行われることを特徴とする請求項６による方法。
【請求項８】
前記アニオン交換樹脂は，前記グリオキシル酸の使用量に対しアニオン交換サイトが１〜５等量であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一つによる方法。
【請求項９】
前記アニオン交換樹脂が所有するアニオン交換サイトの数が前記混合物中に存在する２−ヒドロキシマンデル酸のモル数に等しく，前記混合物に存在するヒドロキシマンデル酸のトータルのモル数の２．５倍に達するものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一つによる方法。
【請求項１０】
前記アニオン交換樹脂が一つのタイプ又はいくつかのタイプの官能基を備え，該官能基は、 R1,R2,R3,R4,R5及びR6が同じであるか又は同じではなく，かつ，水素又はアルキル，ヒドロキシアルキル，ベンジル，アリル又は置換アリルを表すとき，NR1R2R3, N+R1R2R3R4，R1R2NNR3R4,R1R2NN+R3R4R5, R1R2NC(NR5)NR3R4，[R1R2NC(NR5R6)NR3R4]+, 窒素を含むR1〜R6置換C2〜C9 複素環式基又は窒素を含むR1〜R6 置換C2〜C9 パーハイドロ複素環式基であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一つによる方法。
【請求項１１】
前記フェノールは，余剰分が溶離剤により前記樹脂から選択的に溶離されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一つによる方法。
【請求項１２】
前記溶離剤は，温水又は熱水，スチーム，水混和性溶剤又は水不混和性溶剤であることを特徴とする請求項１１による方法。
【請求項１３】
前記水混和性溶剤は，メタノール，エタノール，エチレングリコール，プロパノール，C3〜C6 アルコール，アセトン．メチルエチルケトン，アセトニトリル，プロプリオニトリル，ジメチルスルフォキサイド，ホルムアミド，ジメチルホルムアミド又はそれらの二種又は幾つか又はすべての混合物であることを特徴とする請求項１１による方法。
【請求項１４】
前記水不混和性溶剤は，メチル蟻酸塩，エチル蟻酸塩，酢酸メチル，酢酸エチル，C4〜C8 エステル，ジエチルエーテル，第三級ブチルメチルエーテル，イソプロピルエーテル，C4〜C8 エーテル，C4〜C6 ケトン，ジクロロメタン，クロロフォルム，ジクロロエタン，クロロベンゼン又は他の塩素化溶剤，又はペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，トルエン，又は他の炭化水素，又はそれらの二種又は幾つか又はすべての混合物であることを特徴とする請求項１１による方法。
【請求項１５】
前記樹脂のヒドロキシマンデル酸類は，酸，塩基又は塩溶液により溶離されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一つによる方法。
【請求項１６】
前記酸は，塩化水素酸，硫酸，H2CO3,二酸化炭素，スルファミン酸，燐酸，ホウ酸，硝酸，蟻酸，酢酸，クロロ酢酸，プロピオン酸，メタノスルフォン酸，ベンゼンスルフォン酸，ｐ−トルエンスルフォン酸，C1〜C14有機酸又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項１５による方法。
【請求項１７】
前記塩基は，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウム，アンモニア，ヒドラジン，水酸化カルシウム，メチルアミン，テトラエチル水酸化アンモニウム，C2〜C18アミン，C4〜C18水酸化アンモニウム，ナトリウムメトキシド，カリウムメトキシド，C1〜C4 有機塩基又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項１５による方法。
【請求項１８】
前記塩は，二炭酸ナトリウム，二炭酸カリウム，二炭酸アンモニウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸アンモニウム，又は請求項１６の酸類と請求項１７の塩基類とにより形成された塩であることを特徴とする請求項１５による方法。
【請求項１９】
前記溶液は，水をベースとする溶液又は溶剤をベースとする溶液であることを特徴とする請求項１２〜１４いずれか一つによる方法。
【請求項２０】
前記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマンデル酸は，選択的溶離により分離されることを特徴とする請求項１〜１９のいずれか一つによる方法。
【請求項２１】
前記４−ヒドロキシマンデル酸および２−ヒドロキシマンデル酸は，溶離剤を用いて連続的に溶離されることを特徴とする請求項１〜１９のいずれか一つによる方法。
【請求項２２】
前記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマンデル酸は，二つの異なる溶離剤を用いて選択的に溶離されることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかによる方法。
【請求項２３】
前記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマンデル酸は，ナトリウム，カリウム，リチウム，アンモニウム，メチルアンモニウム，テトラメチルアンモニウム，C2〜C18アンモニウム，エチレンジアミン，マグネシウム，カルシウム，II族金属カチオン塩の形態における塩の形態で生じるものであることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか一つによる方法。
【請求項２４】
前記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマンデル酸の分離は，流動床技術をシュミレートした手段により行われることを特徴とする請求項１〜２３のいずれか一つによる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は，２−及び４−ヒドロキシマンデル酸をグリオキシル酸とフェノールとを縮合して調製する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ヒドロキシマンデル酸類は，ファインケミカルズ技術分野，医薬品分野及び農薬分野などの種々の分野において使用される化合物製造のための融通性に富んだスターティングマテリアルズとして極めて価値ある化合物である。４−ヒドロキシマンデル酸は，ファインケミカルズの合成に使用される，４−ヒドロキシベンジルアルデヒド；医薬化合物アテノロール(atenolol)の合成に使用される４−ヒドロキシフェニル酢酸；抗生物質アモキシリン(amoxycilline)の調製に使用される４−ヒドロキシフェニルグリシンの調製のための中間生成物である。２−ヒドロキシマンデル酸は，農薬化合物エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシフェニル酢酸）；医薬化合物に使用される２−ヒドロキシフェニル酢酸；殺菌剤の調製に使用される２−ヒドロキシフェニル−２−オキソ酢酸などの調製のための中間生成物である。
【０００３】
かなり以前から２−及び４−ヒドロキシマンデル酸をグリオキシル酸とフェノールとを縮合して調製する技術が知られている。色々異なる条件下でグリオキシル酸を過剰のフェノールで縮合し，前記二つのマンデル酸の混合物を作る。過剰のフェノールは，前記反応混合物を水不混和溶剤で酸性化処理した後，抽出される。引き続いて，通常の態様で４−ヒドロキシマンデル酸が塩の形態で分離されるが，２−ヒドロキシマンデル酸は，通常，単離されない。
【０００４】
ベルギー特許明細書８６７，２８７は，水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在のもと，均一（ホモジニアス）システムにおけるグリオキシル酸とフェノールとの縮合について記載している。４−ヒドロキシマンデル酸は，前記反応混合物へ無機塩を添加することにより塩の形態で単離される。同様に，米国特許明細書４，４０８，０７０は，水酸化ナトリウムを使用してグリオキシル酸と過剰のフェノールとを均一に縮合することを記載している。過剰のフェノールは，スチーム蒸留又は１，２−ジクロロエタンでの抽出により中和後分離され，その後４−ヒドロキシマンデル酸が酢酸ナトリウムの存在のもと沈殿される。製品を塩処理するために塩を添加する既知の方法においては，塩による汚染が生じると同時に塩飽和母液が残され，これにより反応の間に生成される副産物が汚染されてしまう。上記した事例においては，単離された製品の収率は，６１％を越えるものではない。
【０００５】
さらにヨーロッパ特許出願ＥＰ−０，０２４，１８１は，水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在のもと，均一（ホモジニアス）システムにおけるグリオキシル酸とフェノールとの縮合について記載している。反応混合物は，引き続いて酸性化され，余剰のフェノールは，メチルイソブチルケトンで抽出される。該反応混合物は，さらに酸性化され，メチルイソブチルケトンで再度抽出される。続いて４−ヒドロキシマンデル酸が抽出物からの塩として５０〜７３％の収率で沈殿され，有機マテリアルの残りの部分，即ち，２−ヒドロキシ異性体の全部と４−ヒドロキシ異性体の一部とが水性相と溶剤相との間に分布される。
【０００６】
ヨーロッパ特許明細書ＥＰ−０，３６８，６９６は，水不溶性アミンの存在のもとにグリオキシル酸とフェノールとを縮合して２−ヒドロキシマンデル酸と４−ヒドロキシマンデル酸とが１２：８４の比率で混合されているものを作ることを記載している。そして過剰のフェノールは，１，１−ジメチル−１−１メトキシプロパンで抽出される。パラアイソマーである４−ヒドロキシマンデル酸の７０〜７４％のみが単離され，２−ヒドロキシマンデル酸と４−ヒドロキシマンデル酸とがほぼ１：１の分離できない混合物が残る。
【０００７】
前記ＥＰ−０，０２４，１８１とＥＰ−０，３６８，６９６に記載の二つの方法は，所望のマンデル酸を得るために二つのアルカリ化合物を使用しており；一方の化合物で反応を行い，他方の異なる化合物で生成物を単離するようにしている。技術ならびに経済性の観点からみれば，一つの塩基，即ち，マンデル酸の適当な塩が得られることができる塩基だけを使うことが望ましい。
【０００８】
２−ヒドロキシマンデル酸のみを作る試みが種々なされてきている。 Recl.Trav.Chim,オランダ107,242〜247 (1988)において，Hoefnagel 他は，金属イオン触媒を用いてグリオキシル酸とフェノールとを反応させ，４−ヒドロキシマンデル酸と共に適度の収率で２−ヒドロキシマンデル酸を作ることを記載している。しかしながら生成物は，単離されない。
【０００９】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ−０，５５６，０８４は，また，三価の金属イオン触媒を使用し，不溶性アミン類の存在のもとに２−及び４−ヒドロキシマンデル酸の混合物を含む溶液を得ることについて記載しており，該溶液においては，２−ヒドロキシマンデル酸が５９〜８７％変化する収率で過剰に存在する。水不混和性溶剤を使用して，過剰のフェノールを抽出しているが，生成物は，一切単離されない。これらの方法の欠点は，最終生成物に値が高い金属イオンが存在し，触媒が再使用できない点である。生成物は，それが極めて水に溶けやすいために，絶対に単離されず，不純な溶液を後続の反応に直接使用することが提案されている。
【００１０】
フェノールを水から溶剤抽出することは，すべてのプロセスにおいて共通しているが，これは，この目的のために開発された種々のシステム及びプロセスから明らかなように，それ自体問題を含んでいる。毒性が極めて高いことから，遊離溶剤からフェノールを完全になくしてしまわなければならない。代表的な例は，塩類，多価アルコール類又はポリグリコールエーテル類を添加して単純に抽出すること；単独又は多数の溶剤向流連続抽出；二溶剤抽出蒸留；支持された液体隔膜プロセス；二つの隔膜と一つの溶剤及びストリッピング溶剤での抽出デバイス；パーヴェーポレーションによる除去などなどである。これらのような複雑で特殊のシステムを使用しなければならいことは，フェノールが高い水親和性を有しているからである。水親和性に富む溶剤を使用すれば，フェノールは，よく抽出されるが，余りにも多量の溶剤が水性相で消費されてしまう。このような理由で，部分的に水溶性の溶剤でフェノールを抽出しようとするとき，塩類又は水不混和性の溶剤を添加しなければならない。フェノール抽出に当たってのさらに別の一般的な問題点は，抽出に先立って母液を酸性化し，抽出の間，水性相で存在するイオン化フェノール塩の生成を防がなければならない点である。この点は，グリオキシル酸とフェノールと縮合におけると同様，母液がアルカリ性のときに特に必要である。
【００１１】
上記した方法によれば，いずれも２−ヒドロキシマンデル酸及び４−ヒドロキシマンデル酸との混合物が得られるだけであって，一つのみの異性体を特に生成できることには至らない。これら異性体混合物を完全に分離することができず，それらの相対量は，分析による方法によるほかは測定できない。
【００１２】
ＷＯ９４／１４７４６は，２−及び４−ヒドロキシマンデル酸アルカリ金属塩のソリッド混合物の溶剤抽出による前記異性体両者の分離方法について記載している。このソリッド混合物は，一つの溶剤，即ち，アセトンで抽出されて，２−ヒドロキシマンデル酸ナトリウムの濃縮されたフラクションが得られ，そして残る固体ものを今度は溶剤エタノールで再び抽出して，４−ヒドロキシマンデル酸ナトリウムのほぼ純粋なフラクションが得られるようになっている。ここで指摘したいことは，前記両ヒドロキシマンデル酸は，水中で生成され，したがって分離処理が遂行される前には，この水を完全になくさなければならない点である。他の欠点は，両異性体の分離に二種類の溶剤を使用するため，適切な回収システムの使用が必要になる点である。さらに，固体−液体抽出は，一方の固体が他方に合体してしまい，その結果，抽出されなくなってしまう点で全く効率的でないことである。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べたように，従来の技術は，種々の問題を含み，従来の技術によっては解決できなかった問題点である前記両異性体をそれらが生成される反応混合物から直接に分離し，これによって水を蒸発させたり，可燃性及び／又は有毒の溶剤の使用が回避できるようにする技術の提供が本発明の解決課題である。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
上記した課題を解決するため，この発明は，グリオキシル酸とフェノールを縮合して２−及び４−ヒドロキシマンデル酸を調製するために，グリオキシル酸をフェノールと反応させ，その後アニオン交換樹脂を含むカラム内で該フェノール，前記２−及び４−ヒドロキシマンデル酸それぞれを溶離分離する工程を行い，この工程では，先ず最初に過剰のフェノールを分離し，ついで，脱着剤に応じて酸又は塩の形態の４−ヒドロキシマンデル酸を分離し，最後に，脱着剤に応じて酸又は塩の形態の２−ヒドロキシマンデル酸を分離することを特徴とする２−及び４−ヒドロキシマンデル酸の調製方法を提供することによって，前記課題を解決するものである。
【００１５】
驚くべきことに，グリオキシル酸と過剰のフェノールとをアニオン交換樹脂の存在のもと，即ち，固体相で反応させると，２−及び４−ヒドロキシマンデル酸の混合物が得られ，グリオキシル酸をベースとするトータルの収率が１００％であることが示された。この反応は，粒子状のアニオン交換樹脂を含む攪拌された反応ベッセル内又はカラム内の流動床で行われる。種々の成分を分離するために前記反応混合物をカラム内へ移す。
【００１６】
驚くべきことに，生成され，そして，前記樹脂の表面に均一に分布された２−及び４−ヒドロキシマンデル酸を前記樹脂から選択的に脱着できることが知見できた。この技術により，前記反応混合物から前記二つの異性体を完全に分離することが可能となった。
【００１７】
また，２−及び４−ヒドロキシマンデル酸又はそれらの塩を含む溶液をアニオン交換樹脂に接触させると，２−ヒドロキシマンデル酸が選択的に吸着される一方，４−ヒドロキシマンデル酸が溶液に残ることが分かった。この選択的吸着により，前記両異性体を溶液から容易に，かつ，完全に分離できる。
【００１８】
前記反応は，アニオン交換樹脂が例えば流動床技術にならって流動化されているカラム内で行われるのが好ましい。これによって，反応器や余分な分離デバイスを使用せずに済ませることができる。
【００１９】
この発明によれば，フェノールをグリオキシル酸に対し１．０５〜１０等量過剰に，好ましくは，１．１〜６等量過剰に使用することが有利である。
【００２０】
通常，前記反応は，１０℃から９５℃の温度，好ましくは，３０℃から７０℃の温度で行われる。
【００２１】
この発明によれば，使用されるアニオン交換樹脂は，前記グリオキシル酸の使用量に対しアニオン交換サイトが１〜５等量，好ましくは，１．１〜２．５等量である。好ましくは，前記アニオン交換樹脂が所有するアニオン交換サイトの数が前記混合物中に存在する２−ヒドロキシマンデル酸のモル数に等しくなっている。
【００２２】
この発明によれば，前記アニオン交換樹脂が一つのタイプ又はいくつかのタイプの官能基を備え，該官能基は， R1,R2,R3,R4,R5及びR6が同じであるか又は同じではなく，かつ，水素又はアルキル，ヒドロキシアルキル，ベンジル，アリル又は置換アリルを表すとき，NR1R2R3, N+R1R2R3R4, R1R2NNR3R4, R1R2NN+R3R4R5, R1R2NC(NR5)NR3R4，[R1R2NC(NR5R6)NR3R4]+, 窒素を含むR1〜R6置換C2〜C9 複素環式基又は窒素を含むR1〜R6 置換C2〜C9 パーハイドロ複素環式基である。
【００２３】
この発明の他の特徴によれば，前記フェノールは，余剰分が溶離剤により前記樹脂から選択的に溶離される。前記溶離剤は，温水又は熱水，スチーム，水混和性溶剤又は水不混和性溶剤であることが好ましい。前記水混和性溶剤は，例えばメタノール，エタノール，エチレングリコール，プロパノール，C3〜C6 アルコール，アセトン．メチルエチルケトン，アセトニトリル，プロプリオニトリル，ジメチルスルフォキサイド，ホルムアミド，ジメチルホルムアミド又はそれらの二種又は幾つか又はすべての混合物である。
【００２４】
前記水不混和性溶剤は，例えばメチル蟻酸塩，エチル蟻酸塩，酢酸メチル，酢酸エチル，C4〜C8 エステル，ジエチルエーテル，第三級ブチルメチルエーテル，イソプロピルエーテル，C4〜C8 エーテル，C4〜C6 ケトン，ジクロロメタン，クロロフォルム，ジクロロエタン，クロロベンゼン又は他の塩素化溶剤，又はペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，トルエン，又は他の炭化水素，又はそれらの二種又は幾つか又はすべての混合物である。
【００２５】
この発明によれば，前記樹脂のヒドロキシマンデル酸類は，通常，酸，塩基又は塩溶液により溶離される。前記酸は，例えば塩化水素酸，硫酸，H2CO3,二酸化炭素，スルファミン酸，燐酸，ホウ酸，硝酸，蟻酸，酢酸，クロロ酢酸，プロピオン酸，メタノスルフォン酸，ベンゼンスルフォン酸，ｐ−トルエンスルフォン酸，C1〜C14有機酸又はそれらの混合物である。
【００２６】
前記塩基は，例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウム，アンモニア，ヒドラジン，水酸化カルシウム，メチルアミン，テトラエチル水酸化アンモニウム，C2〜C18アミン，C4〜C18水酸化アンモニウム，ナトリウムメトキシド，カリウムメトキシド，C1〜C4 有機塩基又はそれらの混合物である。
【００２７】
前記塩は，例えば二炭酸ナトリウム，二炭酸カリウム，二炭酸アンモニウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸アンモニウム，又は上記の酸類と塩基類とにより形成された塩である。この発明の他の特徴によれば，前記溶液は，水をベースとする溶液又は溶剤をベースとする溶液である。
【００２８】
この発明による好ましい実施例によれば，前記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマンデル酸は，選択的脱着により分離されるものである。好ましい実施例によれば，前記４−ヒドロキシマンデル酸および２−ヒドロキシマンデル酸は，脱着剤を用いて連続的に脱着される。好ましい他の実施例によれば，前記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマンデル酸は，二つの異なる脱着剤を用いて選択的に脱着される。
【００２９】
この発明の他の実施例によれば，酸と塩の形態である２−ヒドロキシマンデル酸と４−ヒドロキシマンデル酸との溶液は，アニオン交換樹脂のカラムにおける溶離により分離される。前記塩類は，ナトリウム，カリウム，リチウム，アンモニウム，メチルアンモニウム，テトラメチルアンモニウム，C2〜C18アンモニウム，エチレンジアミン，マグネシウム，カルシウム，II族金属カチオン塩の形態における塩の形態で生じる。
【００３０】
この発明による反応は，アニオン交換樹脂を介して行われ，該樹脂は，好ましくは，任意のポリマーに付着した第三級又は第四級アミノ基又は両者の組み合わせ又は他のアニオン交換機能をもつものからなる。該アニオン交換樹脂は，攪拌される反応容器又はカラム内に納められ，水中内におかれる。水の量は，幅広く限定されるものではなく，反応に影響を与えない。前記樹脂は，使用されるグリオキシル酸の量に対しアニオン交換サイトの１〜５等量であることが好ましい。前記樹脂へフェノールを過剰に添加するもので，必要な量は，使用される等量のグリオキシル酸当たり１．１〜１０等量である。１等量のグリオキシル酸がアニオン交換樹脂の上（表面）に均一に分布される。縮合反応は，１０〜９５℃，好ましくは，３０〜７０℃の範囲の温度で行われる。
【００３１】
温度及び樹脂のタイプなどによる用いられる条件に応じた適切な反応時間経過後，前記水を沈殿物が動かないように静かに排出し，フェノールを前記樹脂から脱着する。フェノールをいくらか含む排出された水は，次の縮合反応に再使用される。前記脱着処理は，カラム内で行われることが好ましい。前記フェノールの脱着は，溶剤，熱水又は温水，スチーム又はこれらの混合物により簡単に且つ完全に行われる。溶剤は，水混和性又は水不混和性又は両者を混じり合わせたものである。
【００３２】
この発明によれば，スチーム，熱水又は温水又はこれらを混ぜ合わせたものいずれも使用できる。
【００３３】
前記の脱着剤を組み合わせてもよい。
【００３４】
フェノール及び溶剤混合物は，既知の方法，例えば，蒸留により，その成分ごとに分離することが容易にできる。回収されたフェノールは，グリオキシル酸との縮合に再使用できる。フェノールが熱水又は温水又はスチームにより脱着される場合，得られるフェノール／水混合物は，本方法に直ちに再使用できる。
【００３５】
フェノールの脱着が完了すれば，マンデル酸は，酸性溶液，アルカリ溶液又は塩溶液により脱着され，必要な酸又は塩の形態で２−ヒドロキシマンデル酸及び４−ヒドロキシマンデル酸が生成される。マンデル酸を脱着するための溶液は，水又は溶剤をベースとするものであり，上記した溶剤がこの目的に適している。脱着の際，先ず最初に４−ヒドロキシ異性体が集められ，ついで２−ヒドロキシ異性体が集められる。オプショナルには，二つの異なる脱着剤を使用して両異性体を得ることができる。２−及び４−ヒドロキシマンデル酸を混合物として脱着することもできる。
【００３６】
マンデル酸類又はマンデル塩類をコンベンショナルな方法，例えば，真空蒸留，スプレイ−ドライなどの方法により，水又は溶剤をなくして単離することができる。これらのプロセスは，樹脂を変えるものではなく，したがって同じ方法に無条件で再使用できる。
【００３７】
すでに記述したこの発明により又は上記した従来の方法の一つにより得られた遊離酸又は塩の形態である２−及び４−ヒドロキシマンデル酸の溶液は，いずれも前記分離プロセスにそのまま使用できる。
【００３８】
この発明による分離は，アニオン交換樹脂について行われるもので，該樹脂は，オプショナルには前記縮合反応において使用のものと同じ樹脂である。好ましくは，前記樹脂が含むアニオン交換サイトの数は，前記混合物に存在する２ーヒドロキシマンデル酸のモル数に等しいものから前記混合物に存在するマンデル酸のトータルのモル数に対し２．５等量のアニオン交換サイトである。最も適切な量は，マンデル酸の形態（遊離酸，塩のタイプ）及び樹脂のタイプに応じて定まる。
【００３９】
この発明により分離できる２−ヒドロキシマンデル酸と４−ヒドロキシマンデル酸との混合物は，遊離酸，アルカリ塩，アンモニウム塩，アルキルアンモニウム塩またはII族金属塩の形態における５：９５から９５：５の比率の混合物である。
【００４０】
ヒドロキシマンデル酸類又は塩類は，コンベンショナルな方法，例えば，真空蒸留，スプレイ−ドライングなどの方法により，得られた溶液から，又は，他の用途において溶液として直に使用できる溶液から純粋な形態で単離される。
【００４１】
この発明を限定するものではない模範的な実施例により，この発明を以下に詳しく記載する。以下の実施例における分析のすべては，Recl.Trav.Chim.オランダ 115,355 (1996)にHoefnagel 他により記載されたＨＰＬＣ技術を用いて行われたものである。
【００４２】
【発明の実施の形態】
（実施例１）
市販されている粒状のアニオン交換樹脂１０リッターを攪拌されている反応容器へ入れ，水で覆った。このアニオン交換樹脂は，目が粗い網状のもので（マクロレティキュラー），四アルキルアンモニウム基で機能化され，樹脂１リッター当たり１．２等量アニオン交換サイトを有しているものである。温度を４５℃に調節し，攪拌しながらフェノールを２．５１ｋｇ（２６．７モル）添加した。攪拌しながら，２０分にわたり水に５０％グリオキシル酸溶液を１ｋｇ（６．７モル）添加した。反応混合物を８時間にわたり４５℃の温度に維持した。この反応混合物をスタンダードなクロマトグラフィカラムへ移し，水を排出した。次の反応のために水フラクションを残した。この水フラクションのＨＰＬＣ分析によれば，０．２ｋｇのフェノールを含むことが示された。１３リッターの第三級ブチルメチルエーテルを３０分にわたり通し，これを別個に集め，ＨＰＬＣ分析した結果，１．７ｋｇのフェノールを含むことが示された。ついで１５．３ｋｇの５％Ｎａ2 ＣＯ3 溶液を６０分にわたり通過させた。１８．７ｋｇの溶液を集め，ＨＰＬＣ分析した結果，ナトリウムヒドロキシマンデル酸塩一水和物の７．４％縮合（グリオキシル酸をベースとする９９．５％収率）が示され，その内，８１％が４−ヒドロキシ異性体であり，１９％が２−ヒドロキシ異性体であった。
【００４３】
（実施例２）
市販されているゲルタイプのアニオン交換樹脂１０リッターを攪拌されている反応容器へ入れ，水で覆った。このアニオン交換樹脂は，トリアルキルアミン基で機能化され，樹脂１リッター当たり１．５等量アニオン交換サイトを有しているものである。攪拌しながら２．４７ｋｇ（２６．３モル）のフェノールを添加し，温度を３５℃に調節した。攪拌しながら，２０分にわたり水に５０％グリオキシル酸溶液を１．１１ｋｇ（７．５モル）添加した。反応混合物を１２時間にわたり３５℃の温度に維持した。この反応混合物をスタンダードなクロマトグラフィカラムへ移し，水を排出した。次の反応のために水フラクションを残した。この水フラクションのＨＰＬＣ分析によれば，０．３ｋｇのフェノールを含むことが示された。１４リッターのメタノールを３０分にわたり通し，これを別個に集め，ＨＰＬＣ分析した結果，１．５ｋｇのフェノールを含むことが示された。ついで７．７ｋｇの５％アンモニア溶液を６０分にわたり通過させた。１１．０ｋｇの溶液を集め，ＨＰＬＣ分析した結果，アンモニウムヒドロキシマンデル酸塩一水和物の１３．８％縮合が示された。この溶液をスプレイドライし，１．５１ｋｇの白色固体物を得た。この固体物を分析した結果、１分子の水で結晶化された８３％４−ヒドロキシマンデル酸アンモニウム塩と１分子の水で結晶化された１７％２−ヒドロキシマンデル酸アンモニウム塩とからなることが示された。グリオキシル酸をベースとするトータルの収率は，９９．０％であった。
【００４４】
前記メタノールは，通常の蒸留によりメタノールフラクションから分離された。これにより１３リッターのマタノールが集められた。残渣は，重さが１．６ｋｇであり，ＨＰＬＣでの分析の結果，１．４ｋｇのフェノールを含むことが判明した。残渣をカールフィッシャー分析した結果，水コンテントが１３％であることが測定された。
【００４５】
（実施例３）
実施例２において得られた２−ヒドロキシマンデル酸塩と４−ヒドロキシマンデル酸塩との混合物１．５１ｋｇを６．８８ｋｇの水に溶解した。この溶液をカラムで溶離した。このカラムには，３アルキルアミノ基で機能化され，樹脂リッター当たり１．８等量アニオン交換サイトを含む３．５リッターの粗い網状のアニオン交換樹脂が含まれていた。溶剤すべてを該カラムに通過させた後，該カラムを１．５２ｋｇの７％アンモニアで洗浄し，すべての４−ヒドロキシマンデル酸を脱着した。集めたフラクションを乾燥するまで蒸発させ，水１分子で結晶化された４−ヒドロキシマンデル酸アンモニウム塩１．２４ｋｇを得た。前記混合物に存在の４−ヒドロキシマンデル酸をベースとした収率は，９９．７％であった。
【００４６】
５．０４ｋｇの５％ＮａＯＨを前記カラムに通した。集めた溶液を強酸性カチオン交換樹脂に通した。このカチオン交換樹脂は，５．０５等量酸交換サイトを含み，過剰の水酸化ナトリウムを吸着するものである。前記溶液を乾燥するまで蒸発させ，水１分子で結晶化された２−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩を得た。前記混合物に含まれた２−ヒドロキシマンデル酸をベースとする収率は，９９．４％であった。
【００４７】
（実施例４）
１０リッターのアニオン交換樹脂をカラムへ入れ，実施例２の水フラクションで覆った。該アニオン交換樹脂は，トリアルキル，ヒドロキシアルキルアンモニウム基で機能化され，樹脂リッター当たり１．８等量アニオン交換サイトをもつもであった。樹脂ベッドを流動化し，実施例２からの１．７３ｋｇの蒸留残渣と０．５１ｋｇ（２４．５モル）のフェノールとを添加し，温度を６５℃に調節した。樹脂ベッドを流動化する一方，１．２１ｋｇ（８．２モル）の５０％グリオキシル酸溶液を水に２０分にわたり添加した。この反応混合物を６時間にわたり６５℃に保った。反応完了後直ちに水を静かに排出した。水フラクションを次の反応のために残した。この水フラクションをＨＰＬＣ分析した結果，０．１ｋｇのフェノールを含んでいることが示された。１２リッターのクロロフォルムを３０分にわたり通し，ＨＰＬＣ分析のために別個に集めた。分析の結果，１．５ｋｇのフェノールを含むことが示された。ＨＣｌ溶液を６０分にわたり通した。先ず最初に集めた１６．１ｋｇの溶液を乾燥するまで注意深く蒸発させ，温度を５０℃以下に保ち，これにより１．１６ｋｇの白色固体を得た。分析の結果，水１分子で結晶化された純粋な４−ヒドロキシマンデル酸が示された。グリオキシル酸をベースとする収率は，７６．９％であった。
【００４８】
４．３ｋｇの溶液の第２のフラクションを集め，これを乾燥するまで注意深く蒸発させ，温度を３５℃以下に保ち，これにより０．２９ｋｇのオイルを得た。分析の結果，これは，９８％２−ヒドロキシマンデル酸水和物であることが示された。グリオキシル酸をベースとする収率は，１８．８％であった。
【００４９】
（実施例５）
ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，５５６，０８４の実施例１を再現し，アミン及び過剰のフェノールをなくし，マンデル酸をカリウム塩へコンバートした後，２８１ｇ（１．２５モル）の２−ヒドロキシマンデル酸カリウム塩一水和物および４５ｇ（０．２０モル）の４−ヒドロキシマンデル酸カリウム塩一水和物を得た。
【００５０】
該溶液をカラムへ通した。このカラムには，ゲルタイプで，テトラアルキルアンモニウム基で機能化され，樹脂リッター当たり１．６等量アニオン交換サイトを有する０．９５リッターのアニオン交換樹脂が含まれていた。このカラムを水で洗浄し，集めた溶液を強酸性カチオン交換体で中和した。集めたフラクションを乾燥するまで蒸発させ，４１．６ｋｇの４−ヒドロキシマンデル酸カリウム塩一水和物を得た。その後，１．３３ｋｇの８％カリウムメトキサイド溶液を前記カラムに通し，集めた溶液を蒸発させ乾燥した。これによって，溶剤フリーの２５７ｋｇの２−ヒドロキシマンデル酸カリウム塩を得た。
【００５１】
（実施例６）
１０リッターのアニオン交換樹脂をカラムへ入れ，水で覆った。該アニオン交換樹脂は，トリアルキルアミノ基で機能化され，樹脂リッター当たり１．６等量アニオン交換サイトをもつもであった。樹脂ベッドを流動化し，５．３１ｋｇ（５６．５モル）のフェノールを添加し，温度を６０℃に調節した。
【００５２】
樹脂ベッドを流動化する一方，１．３９ｋｇ（９．４１モル）の５０％グリオキシル酸溶液を水に２０分にわたり添加した。この反応混合物を６時間にわたり６０℃に保った。反応完了後直ちに水を静かに排出した。水フラクションを次の反応のために残した。この水フラクションをＨＰＬＣ分析した結果，０．４ｋｇのフェノールを含んでいることが示された。２１リッターの熱水（９５℃）を４５分にわたり通し，ＨＰＬＣ分析のために別個に集めた。分析の結果，４．０ｋｇのフェノールを含むことが示された。８．５ｋｇの７％ＮＨ2・Ｍｅ・ＨＣｌ溶液を６０分にわたり通した。先ず最初に集めた９．７ｋｇの溶液を乾燥するまで蒸発乾燥し，１．５７ｋｇの４−ヒドロキシマンデル酸メチルアンモニウム塩一水和物を得た。グリオキシル酸をベースとする収率は，７７％であった。
【００５３】
続いて前記カラムから集めた２．８ｋｇの溶液を蒸発乾燥し，０．４４ｋｇの２−ヒドロキシマンデル酸メチルアンモニウム塩一水和物を得た。グリオキシル酸をベースとする収率は，２１．６％であった。
【００５４】
マンデル酸のトータルの収率：９８．６６％
【００５５】
（実施例７）
１０リッターのアニオン交換樹脂をカラムへ入れ，水で覆った。該アニオン交換樹脂は，粗い網状のもので，樹脂リッター当たり１．７等量アニオン交換サイトを有し，その８０％がトリアルキルアミノ，２０％がテトラアルキルアンモニウムのものであった。樹脂ベッドを流動化し，３．２０ｋｇ（３４．０モル）のフェノールを添加し，温度を３５℃に調節した。樹脂ベッドを流動化する一方，１．３２ｋｇ（８．９５モル）の５０％グリオキシル酸溶液を水に２０分にわたり添加した。この反応混合物を１４時間にわたり３５℃に保った。反応完了後直ちに水を静かに排出した。水フラクションを次の反応のために残した。この水フラクションをＨＰＬＣ分析した結果，０．３ｋｇのフェノールを含んでいることが示された。１２リッターのアセトンを３０分にわたり通し，ＨＰＬＣ分析のために別個に集めた。分析の結果，２．１ｋｇのフェノールを含むことが示された。１５．０ｋｇの５％ＮａＯＨ溶液を６０分にわたり通した。先ず最初に集めた１４．９ｋｇの溶液を蒸発乾燥し，１．４９ｋｇの４−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩一水和物を得た。グリオキシル酸をベースとする収率は，８０．３％であった。
【００５６】
続いて前記カラムから集めた３．５ｋｇの溶液を蒸発乾燥し，０．３５ｋｇの２−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩一水和物を得た。グリオキシル酸をベースとする収率は，１８．９％であった。
【００５７】
マンデル酸のトータルの収率：９９．２％
【００５８】
通常の蒸留手段により前記有機フラクションからアセトンを分離した。１１リッターのアセトンを得た。残渣は，２．２ｋｇの重さであり，これをＨＰＬＣ分析した結果，２．０ｋｇのフェノールが含まれていたことが示された。前記残渣のカールフィシャー分析によれば，水コンテントは，１１％であった。
【００５９】
（実施例８）
前記カラムに存在している実施例７と同じ１０リッターのアニオン交換樹脂を実施例７の排水された水フラクションで覆った。樹脂ベッドを流動化し，実施例７の蒸留残渣とトータルで０．９ｋｇ（３４．０モル）のフェノールとを添加した。温度を３５℃に調節した。樹脂ベッドを流動化する一方，１．３２ｋｇ（８．９５モル）の５０％グリオキシル酸溶液を水に２０分にわたり添加した。この反応混合物を１４時間にわたり３５℃に保った。反応完了後直ちに実施例７におけると同じ操作を行い，次のフラクションを得た：
【００６０】
・０．３ｋｇのフェノールを含む水フラクション
・２．１ｋｇのフェノールを含むアセトンフラクション
・１．５０ｋｇの４−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩一水和物
・０．３４ｋｇの２−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩一水和物
グリオキシル酸をベースとする４−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩一水和物の収率は，８０．９％であった。
グリオキシル酸をベースとする２−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩一水和物の収率は，１８．３％であった。
マンデル酸のトータルの収率：９９．２％