(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004518587.tif 000048
［上記式中、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（ただし置換基を有しないメチル基を除く）；置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；架橋ポリシクロアルキル基または縮合多環式基を表し、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基として塩素原子またはメチル基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表し、Ｒ4は、置換基として臭素原子またはニトロ基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基；下記一般式（ＩＩ）
【化２】
0004518587.tif 000049
（上記式中、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）置換基としてハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；（ｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；（ｉｖ）置換基としてハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；（ｖ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基；（ｖｉ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基；（ｖｉｉ）窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環を表し、Ｒ7は、（ｉ）置換基としてハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミニジル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基；（ｉｉ）置換基としてハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；（ｉｉｉ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す）を表す］で表される２−フェニルモルホリン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ2〜Ｃ6のアルキル基；置換基としてフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基からなる群から選ばれた少なくとも１個の基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基；Ｃ4〜Ｃ6のシクロアルキル基；Ｃ6〜Ｃ12架橋ポリシクロアルキル基もしくはインダニル基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ブチル基；２−メチルプロピル基；シクロプロピルメチル基；シクロブチルメチル基；シクロペンチルメチル基；置換基として、フェニル基、ナフチル基、ベンジルオキシ基、４−フルオロフェニル基、フェニルシクロプロピル基、メチルシクロプロピル基またはインダニル基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；４−フルオロフェニル基もしくは２−インダニル基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がメチル基であることを特徴とする請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素原子；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基；フェニル基またはピリジル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、２−ベンゾオキサゾリル基、下記一般式（ＩＩ）
【化３】
0004518587.tif 000050
［上記式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基；エチル基；フェニル基；ベンジル基；フェネチル基；２−ピリジルメチル基；３−ピリジルメチル基；４−ピリジルメチル基；２−フリルメチル基；２−チエニルメチル基；２−キノリルメチル基；１−ナフチルメチル基；２−ナフチルメチル基；２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基；（１−メチル−２−インドリル）メチル基；シクロプロピルメチル基；シクロペンチルメチル基；シクロヘキシル基；２−（モルホリニル）エチル基；Ｎ−ベンジルピペリジル基；３−（３−ピリジル）プロピニル基であり、Ｒ7が、ｔ−ブチル基；シクロヘキシルメチル基；２−（３−ピリジル）ビニル基；フェニル基；ピリジル基またはインドリル基を表す］であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
下記一般式（ＩＩＩ）
【化４】
0004518587.tif 000051
（上記式中、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（ただし置換基を有しないメチル基を除く）；置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；架橋ポリシクロアルキル基または縮合多環式基を表し、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基として塩素原子またはメチル基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す）で表される２−フェニルモルホリン誘導体と、一般式（ＩＶ）：Ｒ4−Ｚ［式中、Ｒ4は置換基として臭素原子またはニトロ基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基；下記一般式（ＩＩ）
【化５】
0004518587.tif 000052
（上記式中、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；（ｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；（ｉｖ）置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；（ｖ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基；（ｖｉ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基；（ｖｉｉ）窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環を表し、Ｒ7は、（ｉ）置換基としてハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミニジル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；（ｉｉ）置換基としてハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；（ｉｉｉ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す）を表し、Ｚはハロゲン原子を表す］
の化合物とを塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（Ｉ）
【化６】
0004518587.tif 000053
［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、一般式（ＩＩＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じものを表し、Ｒ4は、一般式（ＩＶ）の化合物のＲ4と同じものを表す］
で表される２−フェニルモルホリン誘導体の製造方法。
【請求項８】
下記一般式（ＩＩＩ）
【化７】
0004518587.tif 000054
（上記式中、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（ただし置換基を有しないメチル基を除く）；置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；架橋ポリシクロアルキル基または縮合多環式基を表し、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基として塩素原子またはメチル基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す）で表される２−フェニルモルホリン誘導体と、一般式（Ｖ）：Ｒ5−ＮＣＸ（式中、Ｒ5は、水素原子；置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基；窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す）の化合物とを塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（ＶＩ）
【化８】
0004518587.tif 000055
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、一般式（ＩＩＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じものを表し、Ｒ5は、一般式（Ｖ）の化合物のＲ5と同じものを表す）で表される２−フェニルモルホリン誘導体の製造方法。
【請求項９】
下記一般式（ＩＩＩ）
【化９】
0004518587.tif 000056
（上記式中、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（ただし置換基を有しないメチル基を除く）；置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；架橋ポリシクロアルキル基または縮合多環式基を表し、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基として塩素原子またはメチル基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す）で表される２−フェニルモルホリン誘導体に塩基の存在下、ホスゲン類を作用させて下記一般式（ＶＩＩ）
【化１０】
0004518587.tif 000057
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、一般式（ＩＩＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じものを表す）で表される４−クロロカルボニル２−フェニルモルホリン誘導体を製造し、次いで一般式（ＶＩＩＩ）：Ｒ5ＯＨ（式中、Ｒ5は、水素原子；置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基；窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環を表す）で表されるアルコール類と塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（Ｘ）
【化１１】
0004518587.tif 000058
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、一般式（ＩＩＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じものを表し、Ｒ5は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のＲ5と同じものを表す）で表される２−フェニルモルホリン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
下記一般式（ＩＩＩ）
【化１２】
0004518587.tif 000059
（上記式中、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（ただし置換基を有しないメチル基を除く）；置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；架橋ポリシクロアルキル基または縮合多環式基を表し、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基として塩素原子またはメチル基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す）で表される２−フェニルモルホリン誘導体に塩基の存在下、ホスゲン類を作用させて下記一般式（ＶＩＩ）
【化１３】
0004518587.tif 000060
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、一般式（ＩＩＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じものを表す）で表される４−クロロカルボニル２−フェニルモルホリン誘導体を製造し、次いで一般式（ＩＸ）：Ｒ5Ｒ6ＮＨ（式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；（ｉｉｉ）Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；（ｉｖ）置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボニル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；（ｖ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基；（ｖｉ）酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基；（ｖｉｉ）窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環を表す）で表されるアミン類と塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（ＸＩ）
【化１４】
0004518587.tif 000061
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、一般式（ＩＩＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じものを表し、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して一般式（ＩＸ）の化合物のＲ5、Ｒ6と同じものを表す）で表される２−フェニルモルホリン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含有してなる炎症性疾患の予防または治療薬。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含有してなる喘息の予防または治療薬。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含有してなる皮膚炎治療薬。
【請求項１５】
前記皮膚炎治療薬がアトピー性皮膚炎治療薬、接触性皮膚炎治療薬、乾癬治療薬または蕁麻疹治療薬であることを特徴とする請求項１４に記載の皮膚炎治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV阻害作用を有する新規な２−フェニルモルホリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
気道平滑筋の弛緩および炎症細胞の機能の調節には、細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰが関与しており、このｃＡＭＰはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって分解され不活性な５’−ＡＭＰとなる。ＰＤＥによる分解を抑制することによりｃＡＭＰの濃度を上昇させれば、気管支拡張作用および抗炎症作用が得られ、喘息のごとき炎症性疾患に対する治療効果を示すものと考えられる［Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，７，５７９（１９９４）］。現在までに、ＰＤＥは５種類のアイソザイム（ＰＤＥＩ〜Ｖ）に分類されており、それらの分布状態は組織に応じて異なっている［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．，Ｓｃｉ．，１２，１９（１９９１）］。これは、ＰＤＥの各アイソザイムに対する特異的な阻害剤が、様々な組織中において相異なるｃＡＭＰの上昇をもたらす可能性を示唆している。
【０００３】
ＰＤＥアイソザイムのうちIV型の特異的な阻害剤は、炎症細胞の機能を抑制することが報告され［Ｔｈｏｒａｘ，４６，５１２（１９９１）］、喘息［Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ．，２６６，３０６（１９９３）］、皮膚炎［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１２，３３２（１９９４）］などの炎症性疾患、多発性硬化症［Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１，２４４（１９９４）］やリューマチ［Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１００，１２６（１９９５）］などの自己免疫疾患に有用と考えられている。
また、ＰＤＥのうちIV型のみを阻害することによってテオフィリン等の非選択的ＰＤＥ阻害剤でみられる心臓等の副作用を低減することができると考えられる。ＰＤＥIVに特異的な阻害作用を有する化合物としては、下記式のロリプラム（特開昭５０−１５７３６０号公報）が知られている。
【０００４】
【化１３】
0004518587.tif 000002
【０００５】
これ以外にも、ＰＤＥIVに特異的な阻害を示す化合物が公知（米国特許５１２８３５８号公報、ＷＯ９４／１０１１８号公報、ＷＯ９４／１２４６１号公報、特開平７−１０１８６１号公報、ＷＯ９５／０３７９４号公報、ＷＯ９５／０８５３４号公報、特開平１０−１２０６６５号公報）であるが、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、更に有用な化合物の開発が望まれている。また、特開昭６４−６２６２号公報には、下記一般式（XII）
【０００６】
【化１４】
0004518587.tif 000003
【０００７】
（上記式中、Ｗは任意に置換されてもよいフェニル基などを示し、Ｒ1はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは任意に置換されてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルを表す。）で表される化合物が、家畜の体重増加の増大および／または飼料利用効果の改善などを行う作用を有する化合物として記載されている。また、Ｆａｒｍａｔｏｓｉｙａ（Ｓｏｆｉａ），３９（５），１（１９８９）には、下記一般式（XIII）
【０００８】
【化１５】
0004518587.tif 000004
【０００９】
（上記式中、Ｒはフェニル基またはエチル基を表す。）で表される化合物が記載されているが、生理活性についての記載はない。特開昭３５−１０６２２号報には、下記一般式（XIV）
【００１０】
【化１６】
0004518587.tif 000005
【００１１】
（上記式中、Ｒはメチル基またはベンジル基を表す。）で表される化合物が、アドレナリン様作用を有する化合物として記載されている。また、薬学雑誌，７９，２１１（１９５９）には、下記一般式（XV）
【００１２】
【化１７】
0004518587.tif 000006
【００１３】
（上記式中、Ｒはメチル基またはベンジル基を表す。）で表される化合物が記載されているが、生理活性についての記載はない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＰＤＥIV阻害作用を有する新規な化合物の探索を行った結果、本発明の２−フェニルモルホリン誘導体が強いＰＤＥIV阻害作用を有し、気管支拡張作用および抗炎症作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１８】
0004518587.tif 000007
【００１６】
［上記式中、Ｒ1は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（ただし置換基を有しないメチル基を除く）；置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；架橋ポリシクロアルキル基または置換基を有してもよい縮合多環式基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子；置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表し、Ｒ4は置換基を有してもよく酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基、下記一般式（II）
【００１７】
【化１９】
0004518587.tif 000008
【００１８】
上記式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立して水素原子；置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基；窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環を表し、Ｒ7は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基；置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す。］で表される２−フェニルモルホリン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物およびこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物に存する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）の化合物のＲ1としては、Ｃ1〜Ｃ8の直鎖または分岐鎖アルキル基（エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等）が挙げられ、これらは置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基等のアリール基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基等）を有していてもよく、具体的に置換基を有するＣ1〜Ｃ8のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−メチルシクロプロピルメチル基、１−フェニルシクロプロピルメチル基、１−メチルシクロブチルメチル基、１−メチルシクロペンチルメチル基、１−メチルシクロヘキシルメチル基、２−インダニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、４−フルオロフェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（ベンジルオキシ）エチル基、２−（フェネチルオキシ）エチル基、２−（メトキシ）エチル基、３−（メトキシ）プロピル基、４−（メトキシ）ブチル基、２−（シクロプロピルメチルオキシ）エチル基、２−（シクロペンチルオキシ）エチル基、２−（２−インダニル）エチル基等が挙げられる。Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等）が挙げられ、これらは置換基（ハロゲン原子；アルキル基；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基等のアリール基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基等）を有していてもよく、具体的に置換基を有するＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基としては、４−フェニルシクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基等が挙げられる。更に、架橋ポリシクロアルキル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、アダマンチル基等）および縮合多環式基（インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ジベンゾシクロヘプチル基等）が挙げられる。Ｒ1として好ましくは、Ｃ2〜Ｃ6のアルキル基；置換基としてフェニル基；ベンジルオキシ基；インダニル基またはシクロアルキル基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ4〜Ｃ6のシクロアルキル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基もしくはインダニル基が挙げられ、更に好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−インダニル基または、２−（��−インダニル）エチル基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ2としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖または分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）が挙げられ、好ましくはメチル基またはエチル基、更に好ましくはメチル基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ3としては、水素原子；Ｃ1〜Ｃ6の直鎖または分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等）；置換基を有していてもよいアリール基（フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基等）が挙げられ、Ｒ3として好ましくは水素原子；Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基；フェニル基またはピリジル基が挙げられ、更に好ましくは水素原子；メチル基；エチル基またはフェニル基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ4としては、置換基を有してもよく酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、２−ニトロフェニル基、２−ブロモフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基等）；下記一般式（II）
【００２３】
【化２０】
0004518587.tif 000009
【００２４】
（上記式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立して水素原子；置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基；置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基；置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基；窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環を表し、Ｒ7は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基；置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基またはアルキニル基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から１個以上のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表す。）が挙げられる。
【００２５】
Ｒ5、Ｒ6としては、水素原子；Ｃ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基等）が挙げられ、これらは、置換基として（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミニジル基、ピリダジニル基等）；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基（ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等））を有していてもよく、具体的に置換基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基としては、２−ニトロエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−（ジベンジルアミノ）エチル基、２−アニリノエチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−ニトロベンジル基、ピペロニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（モルホリノ）エチル基、２−（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基等が挙げられる。更にＲ5、Ｒ6としては、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等）；置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基（ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニル基、ジメチルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロペニル基、エチルプロペニル基、ヘキセニル基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基等）または置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルキニル基（エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニル基等）が挙げられ、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基およびアルキニル基は置換基として（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアリキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等）を有していてもよく、具体的には２−フェニルビニ��基、２−（３−ピリジル）ビニル基、プロピニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基、が挙げられる。更にＲ5、Ｒ6としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等）；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基（ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等）；窒素原子と一緒になって形成する単環式または多環式複素環（ピロール、インドール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン等）が挙げられる。Ｒ5、Ｒ6として好ましくは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を置換基として有するＣ1〜Ｃ3のアルキル基；置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ4のアルケニル基またはアルキニル基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよい複素環式基が挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基、ベンジル基、２−フリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基または１−ベンジルピペリジル基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ7としては、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基等）が挙げられ、これらは置換基として（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミニジル基、ピリダジニル基等））を有していてもよく、具体的にはｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基が挙げられる。更にＲ7としては、置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルケニル基（ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニル基、ジメチルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロペニル基、エチルプロペニル基、ヘキセニル基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基等）または置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ6のアルキニル基（エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニル基等）が挙げられ、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基およびアルキニル基は置換基として（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；ハロアリキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等））を有していてもよく、具体的には２−（３−ピリジル）ビニル基、プロピニル基、３−（３−ピリジル）プロピニル基が挙げられる。更にＲ7としては、置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、インドリル基、ピリジル基、２−ナフチル基、２−フリル基、２−チエニル基等）が挙げられる。Ｒ7として好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を置換基として有するＣ1〜Ｃ3のアルキル基；置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ4のアルケニル基またはアルキニル基；置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基が挙げられ、更に好ましくはｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、３−（��−ピリジル）プロプニル基、１−インドリル基および３−ピリジル基が挙げられる。
【００２７】
上記一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在する。この光学異性体も本発明に含まれる。また、上記一般式（Ｉ）の化合物およびその光学異性体の塩も本発明に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００２８】
さらに、本発明には、上記一般式（Ｉ）の化合物、その光学異性体およびそれらの塩の水和物および溶媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【００２９】
上記一般式（Ｉ）の化合物は公知の反応を組み合わせて、下記のような方法で製造できる。製造方法の例を下記の反応図にて説明する。
製造方法１
【００３０】
【化２１】
0004518587.tif 000010
【００３１】
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は請求項１に記載したものである。）
本製法は、２−フェニルモルホリン−５−オン誘導体（XVI）から２−フェニルモルホリン誘導体（III）を製造する第一工程と２−フェニルモルホリン誘導体（III）から本発明化合物（Ｉ）を製造する第二工程からなる。
第一工程は、２−フェニルモルホリン−５−オン誘導体（XVI）を水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤により、２−フェニルモルホリン誘導体（III）を得る工程である。
第二工程は、２−フェニルモルホリン誘導体（III）と化合物（IV）との反応により本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
Ｚが示す脱離基としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン（特にｐ−トルエン）スルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基等の有機スルホン酸残基等が挙げられる。
【００３２】
本反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒中または無溶媒下行われ、化合物（III）と化合物（IV）とを等モルあるいは一方を過剰量として用いて塩基の存在下、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下または場合によっては室温乃至加熱下で行うことができる。用いる塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
製造方法２
【００３３】
【化２２】
0004518587.tif 000011
【００３４】
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は請求項１に記載したものであり、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。）
本製法は、化合物（III）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより、本発明化合物（VI）を合成する方法である。
本反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のの芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒中、化合物（III）と化合物（Ｖ）とを等モルあるいは一方を過剰量として用いて、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下または場合によっては室温乃至加熱下で行うことができる。
製造方法３
【００３５】
【化２３】
0004518587.tif 000012
【００３６】
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は請求項１に記載したものであり、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。）
本製法は、２−フェニルモルホリン誘導体（III）から４−クロロカルボニル−２−フェニルモルホリン誘導体（VII）を製造する第一工程と４−クロロカルボニル−２−フェニルモルホリン誘導体（VII）から本発明化合物（Ｘ）および（XI）を製造する第二工程からなる。
第一工程は、２−フェニルモルホリン誘導体（III）と化合物（XVII）との反応により、４−クロロカルボニル−２−フェニルモルホリン誘導体（VII）を得る工程である。
【００３７】
本反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒中、化合物（III）と化合物（XVII）とを等モルあるいは一方を過剰量として用いて塩基の存在下、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下または場合によっては室温乃至加熱下で行うことができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
第二工程は４−クロロカルボニル−２−フェニルモルホリン誘導体（VII）と化合物（VIII）あるいは（IX）との反応により、本発明化合物（Ｘ）および（XI）を得る工程である。
【００３８】
本反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のの芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒中、化合物（VII）と化合物（VIII）あるいは（IX）とを等モルあるいは一方を過剰量として用いて塩基の存在下、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下または場合によっては室温乃至加熱下で行うことができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【００３９】
上記反応図中の化合物（VI）、（Ｘ）および（XI）は、いずれも上記一般式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００４０】
各工程で得られた化合物は公知の方法（結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）で単離されるが、合成中間体に関しては、更なる精製は行わずに次の工程に用いる場合もある。
上記反応図中の化合物（XVI）は本発明化合物の合成中間体であるが、公知の方法（特開平１０−１２０６６５号公報）あるいはその変法により製造できる。また、本発明化合物の製造原料は、市販品もしくは通常、当業者が公知とする方法もしくはその変法の組み合わせにより合成される。
【００４１】
本発明の化合物の合成中間体には、新規化合物も含まれており、これらの中には、本発明の化合物同様にＰＤＥIV阻害作用を有するものが見出されている。
【００４２】
本発明の化合物を治療剤として用いる場合、単独または薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
【００４３】
例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の剤型にして、経口投与してもよいし、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤、吸入剤等の非経口投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液体の担体若しくは希釈剤を本発明の化合物と共に用いることができる。例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖、エリスリトールなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
【００４４】
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。製剤の調製法は常法によればよい。
【００４５】
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の薬剤（本発明の化合物）は、１日１回、または適当間隔をおいて１日に２回もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与または間欠投与することが好ましい。また、外皮用剤として用いる場合には、成人に対して本発明の化合物を０．０１〜１．０％含む基剤を１日１〜数回患部に塗布するが、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減することが好ましい。
【００４６】
以下に、本発明を実施例、参考例および試験例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例、参考例および試験例に限定されるものではない。
【００４７】
【参考例】
以下の参考例において本発明の化合物の製造中間体を示す。参考例１〜６は公知の方法（特開平１０−１２０６６５公報）と同じに、参考例７〜９は公知の方法（特開平１０−１２０６６５公報）に基づき得ることができた。
＜参考例１〜６＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン−５−オン（表１の化合物Ｎｏ．１）
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン−５−オン（表１の化合物Ｎｏ．２）
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン−５−オン(表１の化合物Ｎo．３)
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリン−５−オン(表１の化合物Ｎo．４)
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリン−５−オン(表１の化合物Ｎo．５)
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン−５−オン(表１の化合物Ｎo．６)
【００４８】
＜参考例７＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン−５−オン（表１の化合物Ｎｏ．７）の合成
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．３１−１．３７（３Ｈ，ｍ）、１．５１−１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．８０−１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０１（２Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７０，１．４７Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，３．６６Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ）、４．１６−４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）
【００４９】
＜参考例８＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン−５−オン(表１の化合物Ｎo．８)の合成
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２４−１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．４７−１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８８−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．０６−４．１９（３Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．２８−７．３５（５Ｈ，ｍ）
【００５０】
＜参考例９＞
２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリン−５−オン（表１の化合物Ｎｏ．９）の合成
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、２．６６−２．７３（３Ｈ，ｍ）、３．０９−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，３．４２，３．４２Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１０．２６Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２６，３．４２Ｈｚ）、６．１１（１Ｈ，ｂｒ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．４７Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ）、７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）
【００５１】
表１に参考例１−９で得られた化合物の化学構造式を示す。
【００５２】
【表１】
0004518587.tif 000013
【００５３】
＜参考例１０＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表２の化合物Ｎｏ．１）の合成
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン−５−オン２．９６ｇ（１０．１４ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を、０℃に冷却した水素化リチウムアルミニウム３．８５ｇ（１０１．４０ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン６５ｍｌ溶液に滴下し、５時間加熱還流する。氷冷下、反応溶液に水２．８ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍｌ、水８．４ｍｌを順次注意深く加え、１５分間攪拌する。次いで、無水硫酸マグネシウムを加え室温で３０分間攪拌した後に濾過する。濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水（１３０：７：１）］で精製し、無色固体の標記化合物２．１０ｇ（７４．８％）を得る。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５６−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７０，１０．２６Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１１．７２，３．４２Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．２３，２．９３Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２６，２．４５Ｈｚ）、４．７９−４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）
【００５５】
参考例１０と同様にして以下の参考例１１−１７の化合物を得た。
＜参考例１１＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン（表２の化合物Ｎｏ．２）の合成
原料化合物：２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：淡黄色油状物（収率６５．３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５６−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８６（６Ｈ，ｍ）、２．８９−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．７０−４．７１（１Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．０８，７．０８，１．４７，１．４７Ｈｚ）、７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ）
【００５６】
＜参考例１２＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン（表２の化合物Ｎｏ．３）の合成
原料化合物：２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：無色固形物（６１．４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１０．２５Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，３．４２Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ）、３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．９３Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．４４Ｈｚ）、５．２０−５．２５（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【００５７】
＜参考例１３＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリン(表２の化合物Ｎo．４)の合成
原料化合物：２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：褐色油状物（収率２８．２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．３８（３Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ）、２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，４．４０Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．８４Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，２．９３Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、３．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，９．７７，３．４２Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，３．４２，３．４２Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、５．２０−５．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２３（２Ｈ，ｍ）
【００５８】
＜参考例１４＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリン(表２の化合物Ｎo．５)の合成
原料化合物：２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：淡黄色油状物（収率７１．２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，４．３９Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．４２Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．４２Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，４．８８Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、５．１１−５．１６（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．１５−７．２５（５Ｈ，ｍ）、７．３２−７．４１（４Ｈ，ｍ）
【００５９】
＜参考例１５＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン(表２の化合物Ｎo．６)の合成
原料化合物：２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：淡黄色固形物（収率８４．１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２６−１．５１（３Ｈ，ｍ）、１．５４−１．６１（３Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４５，１０．２５Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝１１．４８Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４５，１１．４８，３．４２Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５５，２．４４Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４８，１１．４８，２．６９Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４８，３．４２Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．５２，３．９１Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．４４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）
【００６０】
＜参考例１６＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン(表２の化合物Ｎo．７)の合成
原料化合物：２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：褐色油状物（収率７２．９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２６−１．３９（３Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．５２−１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７０，２．９３，２．９３Ｈｚ）、２．９１−２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１０．０１，２．９３Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，３．６６，２．９３Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．１８−４．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）
【００６１】
＜参考例１７＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン(表２の化合物Ｎo．８)の合成
原料化合物：２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：淡黄色油状物（収率８８．３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２６−１．３１（３Ｈ，ｍ）、１．５０−１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｂｒ）、１．９５（２Ｈ，ｂｒ）、２．８９−２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９１Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９１Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ）
【００６２】
＜参考例１８＞
２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリン(表２の化合物Ｎo．９)
原料化合物：２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリン−５−オン
標記化合物の性状および収率：黄色固形物（収率５３．２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、２．６８−２．７３（３Ｈ，ｍ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４５，１０．２５Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１１．９６，３．４２Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４８Ｈｚ）、３．１０−３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４８，１１．４８，２．６９Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４８，２．９３Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．４４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ）
【００６３】
表２に参考例１０−１８で得られた化合物の化学構造式を示す。
【００６４】
【表２】
0004518587.tif 000014
【００６５】
＜参考例１９＞
４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンの合成（表３の化合物Ｎｏ．１）
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン２．５５ｇ（９．２１ｍＭ）及びピリジン１．４６ｇ（１８．４２ｍＭ）を乾燥ジクロロメタン１８０ｍｌに溶解し、０℃に冷却しながらトリホスゲン９０２ｍｇ（３．０４ｍＭ）を加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌する。氷冷下、反応溶液に飽和食塩水を加えた後、塩化メチレンで抽出する。得られた抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して橙色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標記化合物２．４４ｇ（収率７７．９％）を得る。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９４（６Ｈ，ｍ）、３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．７３−３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９６，３．４４Ｈｚ）、４．１９−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９０（３Ｈ，ｍ）
【００６７】
参考例１９と同様にして以下の参考例２０−２７の化合物を得た。
＜参考例２０＞
４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンの合成（表３の化合物Ｎｏ．２）
原料化合物：２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン
標記化合物の性状および収率：無色油状物（収率８９．６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５７（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８２（６Ｈ，ｍ）、３．５５−３．９９（５Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、６．８１−６．９２（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）
【００６８】
＜参考例２１＞
４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン(表３の化合物Ｎo．３)の合成
原料化合物：２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン
標記化合物の性状および収率：淡黄色油状物（収率７８．１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９９−３．４１（３Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．７１−３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２０，１１．４２，３．４２Ｈｚ）、４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｂｒ）、６．８６−６．９８（３Ｈ，ｍ）、７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【００６９】
＜参考例２２＞
４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリン(表３の化合物Ｎo．４)の合成
原料化合物：２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリン
標記化合物の性状および収率：無色油状物（収率８８．２％）
【００７０】
＜参考例２３＞
４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリン(表３の化合物Ｎo．５)の合成
原料化合物：２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリン
標記化合物の性状および収率：無色油状物（収率６２．２％）
【００７１】
＜参考例２４＞
４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン(表３の化合物Ｎo．６)の合成
原料化合物：２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン
標記化合物の性状および収率：無色油状物（収率６７．１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２４−１．４０（３Ｈ，ｍ）、１．５３−１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９７−３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．７４−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０８−４．３２（４Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ）
【００７２】
＜参考例２５＞
４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン(表３の化合物Ｎo．７)の合成
原料化合物：２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン
標記化合物の性状および収率：無色油状物（収率７９．９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．４３（３Ｈ，ｓ）、１．２４−１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．５３−１．５９（３Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２４−３．９２（５Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．２０−４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．４１−４．６０（１Ｈ，ｍ）、６．８６−６．９９（３Ｈ，ｍ）
【００７３】
＜参考例２６＞
４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン(表３の化合物Ｎo．８)の合成
原料化合物：２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン
標記化合物の性状および収率：淡黄色油状物（収率６９．７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２４−１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．４７−１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、３．５７−３．９９（５Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）
【００７４】
＜参考例２７＞
４−クロロカルボニル−２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリン(表３の化合物Ｎo．９)の合成
原料化合物：２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリン
標記化合物の性状および収率：無色油状物（収率９１．１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、２．６６−２．７１（３Ｈ，ｍ）、２．９８−３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．７５−３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．０９−４．１３（３Ｈ，ｍ）、４．１９−４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ）、６．８５−６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）
【００７５】
表３に参考例１９−２７で得られた化合物の化学構造式を示す。
【００７６】
【表３】
0004518587.tif 000015
【００７７】
【実施例】
＜実施例１＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシカルボニルモルホリン（表４の化合物Ｎｏ．１）の合成
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン２５２ｍｇ（０．９１ｍＭ）及びトリエチルアミン１３８ｍｇ（１．３６ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラン４．０ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸メチル１１１ｍｇ（１．１８ｍＭ）を加えた後徐々に室温に戻し、一晩攪拌する。氷冷下、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して茶色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色油状の標記化合物３０５ｍｇ（収率１００％）を得る。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５９−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７９−４．２０（３Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．３５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８４（３Ｈ，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、６．８８−６．９０（２Ｈ，ｍ）
【００７９】
＜実施例２＞
４−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．２）の合成
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン２０６ｍｇ（０．７５ｍＭ）及び炭酸ナトリウム１５９ｍｇ（１．５０ｍＭ）をジオキサン−水（３：１）４．０ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸ベンジル１６６ｍｇ（０．９７ｍＭ）を加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌する。氷冷下、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して茶色油状の粗生成物を得る。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標記化合物３０５ｍｇ（収率１００％）を得る。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５８−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９４（６Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．００−４．３５（４Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、６．８２−６．８９（３Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３６（５Ｈ，ｍ）
【００８１】
＜実施例３＞
４−アミノカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．３）の合成
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン２３９ｍｇ（０．８６ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、トリメチルシリルイソシアネート１４９ｍｇ（１．２９ｍＭ）を室温にて加え一晩攪拌する。反応終了後、減圧下溶媒を留去して無色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水（１００：７：１）］で精製し、無色油状の標記化合物２３５ｍｇ（収率９０．０％）を得る。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５９−１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９７（６Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，１０．７４Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．４４Ｈｚ）、３．７５−３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．９３Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．４４Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、６．８８−６．９８（２Ｈ，ｍ）
【００８３】
＜実施例４＞
４−アニリノカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表４の化合物Ｎo．４）の合成
実施例３と同様の手法を用い、トリメチルシリルイソシアネートのかわりに、フェニルイソシアネートを使用し、無色固体の標記化合物（収率８０．０％）を得る。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６０（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９４（６Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１９，１０．２５Ｈｚ）、３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．７１，２．４４Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｂｒ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．４７Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
【００８５】
＜実施例５＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチルアミノカルボニルモルホリン（表４の化合物Ｎo．５）の合成
実施例３と同様の手法を用い、トリメチルシリルイソシアネートのかわりに、エチルイソシアネートを使用し、無色油状の標記化合物（収率８７．０％）を得る。
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．５９−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９７（６Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，１０．７４Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１２．２１，２．９３Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１２．２１，２．９３Ｈｚ）、３．７３−３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，２．９３Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．９３Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８８−６．９０（２Ｈ，ｍ）
【００８７】
＜実施例６＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン（表４の化合物Ｎo．６）の合成
４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン２３６ｍｇ（０．８３ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を、氷冷下、２−アミノメチルピリジン９０．１ｍｇ（０．８３ｍＭ）及びトリエチルアミン８４．２ｍｇ（０．８３ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液に滴下し、徐々に室温に戻し、一晩攪拌する。氷冷下、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して無色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、無色油状の標記化合物２８５ｍｇ（収率１００％）を得る。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９６（６Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，１０．７４Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．９３Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．４４Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、６．９０−６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３３，４．８８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３３，７．３３，１．９５Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）
【００８９】
＜実施例７＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．７)の合成
実施例６と同様の手法を用い、２−アミノメチルピリジンのかわりに４−アミノメチルピリジンを用い、黄色油状の標記化合物（収率１００％）を得る。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６０（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９４（６Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２０，１０．７４Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、３．７９−３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｂｒ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、６．８８−６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｍ）、８．５３（２Ｈ，ｍ）
【００９１】
＜実施例８＞
４−ベンジルアミノカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．８)の合成
実施例６と同様の手法を用い、２−アミノメチルピリジンのかわりにベンジルアミンを用い、無色油状の標記化合物（収率８３．９％）を得る。
【００９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６０−１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９４（６Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，１０．７５Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７１，１１．７１，２．９３Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７１，１１．７１，２．９３Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７１，２．９３Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，２．９３Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ）、６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）
【００９３】
＜実施例９＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．９)の合成
４−ピリジンメタノール３５ｍｇ（０．３２ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を、氷冷下、６０％水素化ナトリウム２５ｍｇ（０．６５ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン０．３ｍｌ溶液に滴下し、室温で３０分攪拌する。次いで、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン１００ｍｇ（０．２９ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を、氷冷下、反応溶液に滴下し、徐々に室温に戻し３時間攪拌する。氷冷下、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して無色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、淡黄色油状の標記化合物１２１ｍｇ（収率１００％）を得る。
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５７−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９９（６Ｈ，ｍ）、２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，１０．２５Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０１−４．２０（３Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、６．８８−６．９１（２Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｂｒ）、８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ）
【００９５】
＜実施例１０＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フリルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．１０)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりにフルフリルアルコールを用い、無色油状の標記化合物（収率８０．５％）を得る。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５９−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．１０（１Ｈ，ｂｒ）、３．６７（１Ｈ，ｂｒ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８６−４．０１（２Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｂｒ）、４．３４（１Ｈ，ｂｒ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００９７】
＜実施例１１＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）エトキシカルボニル］モルホリン(表４の化合物Ｎo．１１)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾールを用い、茶色油状の標記化合物（収率１００％）を得る。
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．９０（１Ｈ，ｂｒ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、３．１１−３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．６７−４．３１（５Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８７−６．９０（２Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）
【００９９】
＜実施例１２＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．１２)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに２−ピリジンメタノールを用い、茶色油状の標記化合物（収率８３．２％）を得る。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．９１−３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，１０．２６Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０４−４．１８（３Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８８−６．９１（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｂｒ）、７．３５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｂｒ）、８．５９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ）
【０１０１】
＜実施例１３＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．１３)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに３−ピリジンメタノールを用い、黄色油状の標記化合物（収率９７．９％）を得る。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９４（６Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６８−４．３６（５Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、５．１５−５．２２（２Ｈ，ｍ）、６．８２−６．９０（３Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０３】
＜実施例１４＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．１４)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに２−ナフタレンメタノールを用い、無色油状の標記化合物（収率９１．８％）を得る。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５８（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８９（６Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｂｒ）、３．１４（１Ｈ，ｂｒ）、３．６８（１Ｈ，ｂｒ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．０２−４．３０（３Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｂｒ）、４．７７（１Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、６．８０−６．８９（３Ｈ，ｍ）、７．４６−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．８２（４Ｈ，ｍ）
【０１０５】
＜実施例１５＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−チエニルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．１５)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに２−チオフェンメタノールを用い、淡黄色油状の標記化合物（収率９２．３％）を得る。
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５８−１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９４（６Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．１０（１Ｈ，ｂｒ）、３．６７（１Ｈ，ｂｒ）、３．８６−４．２２（３Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．３４（１Ｈ，ｂｒ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４０，２．９３Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ）
【０１０７】
＜実施例１６＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−キノリルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．１６)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに２−キノリンメタノールを用い、無色油状の標記化合物（収率９４．９％）を得る。
【０１０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５９（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．８９（６Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．４４Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．０７−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｂｒ）、４．４１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、５．４７−５．５０（２Ｈ，ｍ）、６．８２−６．９１（３Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
【０１０９】
＜実施例１７＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェネチルオキシカルボニルモルホリン(表４の化合物Ｎo．１７)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりにフェネチルアルコールを用い、無色油状の標記化合物（収率１００％）を得る。
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．８２−３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、３．６４−４．３５（５Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．８８（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ）
【０１１１】
＜実施例１８＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１−インドリルカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．１８)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりにインドールを用い、淡桃色油状の標記化合物（収率９４．４％）を得る。
【０１１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６０−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９３（６Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，１０．７５Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６８，１３．６８，３．４２Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ）、４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，２．４４Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
【０１１３】
＜実施例１９＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［（１−メチル−２−インドリル）メトキシカルボニル］モルホリン(表４の化合物Ｎo．１９)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに２−ヒドロキシメチル−１−メチルインドールを用い、黄色油状の標記化合物（収率９１．５％）を得る。
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５９−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．８８（６Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．１１（１Ｈ，ｂｒ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．７７（１Ｈ，ｍ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、６．８２−６．８８（３Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）
【０１１５】
＜実施例２０＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１−ナフチルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．２０)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに１−ナフタレンメタノールを用い、無色油状の標記化合物（収率６５．６％）を得る。
【０１１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５８（２Ｈ，ｍ）、１．８３（６Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，１１．７２Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１８，１３．１８，３．４２Ｈｚ）、３．６７−４．３６（５Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．７７（１Ｈ，ｍ）、６．７９−６．８９（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
【０１１７】
＜実施例２１＞
４−ベンゾイル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．２１）の合成
実施例１と同様の手法を用い、クロロギ酸メチルのかわりにベンゾイルクロライドを使用し、無色油状の標記化合物（収率７１．０％）を得る。
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６０（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．９５−４．４７（７Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９５（３Ｈ，ｍ）、７．４３（５Ｈ，ｍ）
【０１１９】
＜実施例２２＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニコチノイルモルホリン（表４の化合物Ｎo．２２）の合成
実施例１と同様の手法を用い、クロロギ酸メチルのかわりにニコチノイルクロライド塩酸塩を使用し、無色油状の標記化合物（収率１１．９％）を得る。
【０１２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．９９−４．４８（７Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９４（３Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ）
【０１２１】
＜実施例２３＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．２３)の合成
実施例６と同様の手法を用い、２−アミノメチルピリジンのかわりに３−アミノメチルピリジンを用い、淡黄色油状の標記化合物（収率９５．０％）を得る。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５９−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９３（６Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７０，１０．７５Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７０，１２．７０，３．４２Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．９３Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，２．９３Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、４．７５−４．７８（１Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８７−６．８９（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．８９Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ）、８．４９−８．５０（２Ｈ，ｍ）
【０１２３】
＜実施例２４＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−シクロプロピルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．２４)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりにシクロプロピルメタノールを用い、無色固体の標記化合物（収率９４．９％）を得る。
【０１２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ０．２８−０．２９（２Ｈ，ｍ）、０．５５−０．５７（２Ｈ，ｍ）、１．１０−１．１８（１Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｂｒ）、１．８４−１．９６（６Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｂｒ）、３．１２（１Ｈ，ｂｒ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２０，１０．２５，２．９３Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、３．９９−４．１８（２Ｈ，ｂｒ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ）、６．８５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、６．８９−６．９１（２Ｈ，ｍ）
【０１２５】
＜実施例２５＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ジエチルアミノカルボニルモルホリン（表４の化合物Ｎo．２５）の合成
実施例６と同様の手法を用い、２−アミノメチルピリジンのかわりにジエチルアミンを用い、無色固体の標記化合物（収率９３．０％）を得る。
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．５９−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，１０．７４Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１８，１２．２１，３．４２Ｈｚ）、３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．９３Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．４４Ｈｚ）、４．７７−４．８１（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）
【０１２７】
＜実施例２６＞
４−ブトキシカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．２６)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりにｎ−ブチルアルコールを用い、淡黄色油状の標記化合物（収率９３．２％）を得る。
【０１２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．４０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．５６−１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｂｒ）、３．１０（１Ｈ，ｂｒ）、３．６８（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．７４，９．７７Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０１−４．１５（２Ｈ，ｂｒ）、４．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ）、４．７８−４．８２（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、６．８８−６．９０（２Ｈ，ｍ）
【０１２９】
＜実施例２７＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−メチルプロポキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．２７)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに２−メチル−１−プロパノールを用い、無色油状の標記化合物（収率９６．１％）を得る。
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、１．５９−１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．７９−２．００（７Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．１１（１Ｈ，ｂｒ）、３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８６−４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，６．８４Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，６．８４Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ）、４．７７−４．８１（１Ｈ，ｍ）、６．８３−６．９０（３Ｈ，ｍ）
【０１３１】
＜実施例２８＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（３，３−ジフェニルプロポキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．２８)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに３，３−ジフェニル−１−プロパノールを用い、無色油状の標記化合物（収率７５．５％）を得る。
【０１３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５５−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７１，１０．７５Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１２．２１，２．９３Ｈｚ）、３．５９−３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．７９−４．１６（４Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、４．３０−４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ）、６．８３−６．８９（３Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２８（１０Ｈ，ｍ）
【０１３３】
＜実施例２９＞
４−（シクロペンチルメトキシカルボニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．２９)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりにシクロペンチルメタノールを用い、淡褐色油状の標記化合物（収率７５．３％）を得る。
【０１３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２０−１．３７（３Ｈ，ｍ）、１．５５−１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．７４−１．９５（７Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｂｒ）、３．１０（１Ｈ，ｂｒ）、３．５１（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．３４，５．８６Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，１０．７４Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８６−４．２７（２Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ）、４．７７−４．８１（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９０（３Ｈ，ｍ）
【０１３５】
＜実施例３０＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシカルボニル］モルホリン(表４の化合物Ｎo．３０)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに２−（４−モルホリニル）エタノールを用い、無色油状の標記化合物（収率７１．６％）を得る。
【０１３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５９−１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．５２（４Ｈ，ｂｒｓ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．１１（１Ｈ，ｂｒ）、３．６６−３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８７−４．０４（３Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８３−６．９０（３Ｈ，ｍ）
【０１３７】
＜実施例３１＞
４−[４−（１−ベンジルピペリジニル）アミノカルボニル]−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．３１)の合成
実施例９と同様の手法を用い、４−ピリジンメタノールのかわりに４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを用い、無色油状の標記化合物（収率８３．８％）を得る。
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．３８−１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９６（６Ｈ，ｍ）、２．１２（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７０，１０．５０Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，３．６６，３，６６Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．６６−３．８２（４Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０４−４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５０，２．６９Ｈｚ）、４．７７−４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、６．８８−６．９１（２Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３４（５Ｈ，ｍ）
【０１３９】
＜実施例３２＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチルアミノチオカルボニルモルホリン(表４の化合物Ｎo．３２)の合成
実施例３と同様の手法を用い、トリメチルシリルイソシアネートのかわりに、エチルイソチオシアネートを使用し、無色油状の標記化合物（収率６５．３％）を得る。
【０１４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９６（６Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４５，１０．０１Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９４，１１．９６，３．６６Ｈｚ）、３．７１−３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０８−４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．４２−４．５４（３Ｈ，ｍ）、４．７９−４．８２（１Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）
【０１４１】
＜実施例３３＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニコチノイル−２−フェニルモルホリン(表４の化合物Ｎo．３３)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンを使用し、淡桃色油状の標記化合物（収率９８．３％）を得る。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５６（２Ｈ，ｂｒ）、１．７９−１．８１（６Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｂｒ）、３．７２（２Ｈ，ｂｒ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｂｒ）、８．６３（２Ｈ，ｂｒ）
【０１４３】
＜実施例３４＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．３４)の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率８９．４％）を得る。
【０１４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５６（２Ｈ，ｂｒ）、１．７８（６Ｈ，ｂｒ）、３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．６８−３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８１−３．８６（１Ｈ，ｍ）、４．０３−４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．６５−４．７０（１Ｈ，ｍ）、５．１３−５．２９（２Ｈ，ｍ）、６．６６−６．９２（３Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３８（６Ｈ，ｍ）、７．６３−７．７９（１Ｈ，ｍ）、８．５６−８．７３（２Ｈ，ｍ）
【０１４５】
＜実施例３５＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．３５)の合成
実施例６と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率９４．０％）を得る。
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５４−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８５（６Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１３，５．１３Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）、４．７０−４．７１（１Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８１，７．８１，１．２２Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）
【０１４７】
＜実施例３６＞
４−アセチル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン(表４の化合物Ｎo．３６)の合成
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン５００ｍｇ（１．４１ｍＭ）を乾燥ピリジン３．０ｍｌに溶解し、氷冷下、無水酢酸１．５ｍｌを加え、徐々に室温にし、一晩攪拌する。氷冷下、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して茶色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２％メタノール／塩化メチレン）で精製し、無色油状の標記化合物５１６ｍｇ（収率９２．５％）を得る。
【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８９（６Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．７２−３．８３（６Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ）、６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ）
【０１４９】
＜実施例３７＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチルアミノカルボニル−２−フェニルモルホリン（表４の化合物Ｎo．３７）の合成
実施例５と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率９８．０％）を得る。
【０１５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．７８−１．８５（６Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３３（４Ｈ，ｍ）、３．７０−３．８１（３Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．２０−７．３９（５Ｈ，ｍ）
【０１５１】
＜実施例３８＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）エトキシカルボニル］−２−フェニルモルホリン(表４の化合物Ｎo．３８)の合成
実施例１１と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率８６．８％）を得る。
【０１５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５７−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．８０（６Ｈ，ｍ）、２．３６−２．４７（３Ｈ，ｍ）、３．０８−３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．４３−３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．６９−３．７９（３Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．１４−４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、６．７９−６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ）、８．５４−８．６２（１Ｈ，ｍ）
【０１５３】
＜実施例３９＞
４−ベンジルオキシカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］カルボニルモルホリン（表４の化合物Ｎｏ．３９）の合成
実施例２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリンを用い、淡黄色油状の標記化合物（収率８５．６％）を得る。
【０１５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３４Ｈｚ）、３．６７−３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９８−４．０９（２Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、５．１９−５．２３（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｂｒ）、７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
【０１５５】
＜実施例４０＞
４−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．４０）の合成
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン１００ｍｇ（０．３１ｍＭ）を乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、氷冷下、２−クロロベンゾオキサゾール４８ｍｇ（０．３１ｍＭ）を加え徐々に室温に戻し、一晩攪拌する。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して黄色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ2；２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）により精製し、無色固体の標記化合物８５．８ｍｇ（６３．１％）を得る。
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，１０．７５Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６１，３．９０Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６１，３．９０Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６１，６．３５Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，３．９０Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、４．１１−４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，２．９３Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．４６Ｈｚ）、７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ）
【０１５７】
＜実施例４１＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４の化合物Ｎo．４１)の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率８９．７％）を得る。
【０１５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９３（１Ｈ，ｂｒ）、３．１５（１Ｈ，ｂｒ）、３．２３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．８４Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．０４−４．１８（３Ｈ，ｂｒ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒ）、５．１６−５．２４（３Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５９】
＜実施例４２＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）エトキシカルボニル］モルホリン(表４の化合物Ｎo．４２)の合成
実施例１１と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリンを用い、黄褐色油状の標記化合物（収率８０．０％）を得る。
【０１６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．１２−３．１４（１Ｈ，ｂｒ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．０３−４．１６（３Ｈ，ｂｒ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｂｒ）、５．２２（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１６１】
＜実施例４３＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニコチノイルモルホリン(表４の化合物Ｎo．４３)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリンを使用し、淡褐色油状の標記化合物（収率８７．０％）を得る。
【０１６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９９（１Ｈ，ｂｒ）、３．２５−３．７０（７Ｈ，ｂｒ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．０４−４．７４（３Ｈ，ｂｒ）、５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８０−７．００（３Ｈ，ｂｒ）、７．１６−７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．８８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．７０−８．７２（２Ｈ，ｍ）
【０１６３】
＜実施例４４＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．４４)の合成
実施例６と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリンを用い、淡黄色油状の標記化合物（収率９９．２％）を得る。
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９４，１０．７４Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１８，１２．２１，２．９３Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．４２Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．４２Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．８４Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．８４Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９４Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．９３Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．６９Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、７．１６−７．２５（５Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，７．８１，１．７１Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）
【０１６５】
＜実施例４５＞
４−エチルアミノカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン（表４化合物Ｎo．４５）の合成
実施例５と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに、２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率６７．１％）を得る。
【０１６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７０，１０．７４Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７０，１１．７２，２．４４Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．１７Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．６６Ｈｚ）、３．２９−３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．５９Ｈｚ）、３．６９−３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝７．５７，３．１７Ｈｚ）、４．３８−４．４１（２Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．６９Ｈｚ）、５．１９−５．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、７．１６−７．２６（４Ｈ，ｍ）
【０１６７】
＜実施例４６＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（ｔｒａｎｓ−３−ピリジルアクリロイル）モルホリン(表４化合物Ｎo．４６)の合成
ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリル酸２０２ｍｇ（１．３５ｍＭ）を塩化チオニル２ｍｌに氷冷下にて溶解し、３時間加熱還流した後、減圧下溶媒を除去する。得られた残渣を、２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン４００ｍｇ（１．２３ｍＭ）の乾燥ピリジン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下にて加え、室温で一晩攪拌する。反応終了後、氷冷下にて水を加え酢酸エチルで抽出する。減圧下溶媒を除去し、褐色油状の標記化合物の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、褐色油状の標記化合物３９０ｍｇ（収率６９．５％）を得る。
【０１６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．８４−３．０４（１Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．３０−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．５９Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１１．７２，２．６９Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９６−４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ）、４．４０−４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．６３−４．７７（１Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９２−６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、７．１７−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｍ）、８．７６−８．７８（１Ｈ，ｍ）
【０１６９】
＜実施例４７＞
４−シクロヘキシルメチルカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］モルホリン(表４化合物Ｎo．４７)の合成
実施例４６と同様の手法を用い、ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリル酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を使用し、褐色油状の標記化合物（収率８４．１％）を得る。
【０１７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９４−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．１６（１Ｈ，ｍ）、１．２８−１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．８１（６Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．６９−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．８０−３．８２（３Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ）、４．５３−４．６８（１Ｈ，ｍ）、５．２１−５．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ）、７．１６−７．３０（４Ｈ，ｍ）
【０１７１】
＜実施例４８＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．４８)の合成
実施例６と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率７８．９％）を得る。
【０１７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．４６（３Ｈ，ｓ）、３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．２９−３．４６（４Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、５．１９−５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．１４−７．２４（６Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５７，７．５７，１．７１Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）
【０１７３】
＜実施例４９＞
４−エチルアミノカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリン（表４化合物Ｎo．４９）の合成
実施例５と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに、２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率９４．１％）を得る。
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、３．１８−３．２９（６Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．５９Ｈｚ）、３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，３．６６，３．６６Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、５．１９−５．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．１５−７．２３（４Ｈ，ｍ）
【０１７５】
＜実施例５０＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．５０)の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率８６．５％）を得る。
【０１７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．４０−１．４３（３Ｈ，ｍ）、３．１６−３．４１（６Ｈ，ｍ）、３．５４−３．７６（３Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．２７−４．５０（１Ｈ，ｍ）、５．０７−５．３３（３Ｈ，ｍ）、６．６８−７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２６（５Ｈ，ｍ）、７．６１−７．６９（１Ｈ，ｍ）、８．５６−８．６７（２Ｈ，ｍ）
【０１７７】
＜実施例５１＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）エトキシカルボニル］モルホリン(表４化合物Ｎo．５１)の合成
実施例１１と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリンを用い、淡褐色油状の標記化合物（収率９３．３％）を得る。
【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．４３（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．３６−２．４２（３Ｈ，ｍ）、３．０７−３．３７（６Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．５３−３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．１５−４．４８（３Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、６．７７−７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２２（４Ｈ，ｍ）、８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ）
【０１７９】
＜実施例５２＞
４−アセチル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリン(表４化合物Ｎo．５２)の合成
実施例３６と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンのかわりに２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリンを用い、淡褐色油状の標記化合物（収率１００．０％）を得る。
【０１８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．４４−１．４８（３Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１５（３Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．３４−３．８２（６Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、５．２１−５．２２（１Ｈ，ｍ）、６．８４−７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２６（４Ｈ，ｍ）
【０１８１】
＜実施例５３＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−４−ニコチノイルモルホリン(表４化合物Ｎo．５３)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルモルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率８９．６％）を得る。
【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．３９−１．５２（３Ｈ，ｍ）、３．１８−３．９９（９Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．９９−５．３０（２Ｈ，ｍ）、６．８７−７．３３（８Ｈ，ｍ）、７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．６５（２Ｈ，ｍ）
【０１８３】
＜実施例５４＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニコチノイル−２−フェニルモルホリン(表４化合物Ｎo．５４)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリンを使用し、淡褐色油状の標記化合物（収率９７．８％）を得る。
【０１８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｂｒ）、３．７４（２Ｈ，ｂｒ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ，ｂｒ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２０（４Ｈ，ｍ）、７．２７−７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｂｒ）、７．６１（１Ｈ，ｂｒ）、８．４９（１Ｈ，ｂｒ）、８．６１−８．６５（２Ｈ，ｍ）
【０１８５】
＜実施例５５＞
４−アセチル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリン(表４化合物Ｎo．５５)の合成
実施例３６と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンのかわりに２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリンを用い、無色個体の標記化合物（収率１００．０％）を得る。
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．０９（３Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．５９Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．５９Ｈｚ）、３．４７−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．７３−３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、５．１０−５．１６（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．１４−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ）
【０１８７】
＜実施例５６＞
４−エチルアミノカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリン（表４化合物Ｎo．５６）の合成
実施例５と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに、２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率９８．９％）を得る。
【０１８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，４．６４Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，４．６４Ｈｚ）、３．２７−３．３４（６Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）、５．１２−５．１５（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．１４−７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）
【０１８９】
＜実施例５７＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニル−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．５７)の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率８８．２％）を得る。
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１３−３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．４８−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、５．１０−５．１２（１Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、６．８０−７．００（３Ｈ，ｍ）、７．１３−７．４１（１０Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）
【０１９１】
＜実施例５８＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニル−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．５８)の合成
実施例６と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率１００．０％）を得る。
【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１１−３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．７７−３．８０（５Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、４．０９−４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｂｒ）、５．９８（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．４３（１１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ）
【０１９３】
＜実施例５９＞
２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）エトキシカルボニル］−２−フェニルモルホリン(表４化合物Ｎo．５９)の合成
実施例１１と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率６８．５％）を得る。
【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．３６−２．４６（３Ｈ，ｍ）、３．０８−３．３３（６Ｈ，ｍ）、３．４６−３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．７１−３．８９（３Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９７−４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．２７−４．２８（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｂｒ）、６．７６−７．００（３Ｈ，ｍ）、７．１４−７．４１（５Ｈ，ｍ）、８．５４−８．５９（１Ｈ，ｍ）
【０１９５】
＜実施例６０＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニコチノイルモルホリン(表４化合物Ｎo．６０)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率８０．５％）を得る。
【０１９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２６−１．３６（３Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｂｒ）、１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｂｒ）、２．９７−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６８−３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０２−４．４８（３Ｈ，ｍ）、４．６４−４．７１（１Ｈ，ｍ）、６．８７−６．９８（３Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｂｒ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ）
【０１９７】
＜実施例６１＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．６１)の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率１００．０％）を得る。
【０１９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２６−１．３９（３Ｈ，ｍ）、１．５１−１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｂｒ）、２．０１（２Ｈ，ｂｒ）、２．９２（１Ｈ，ｂｒ）、３．１３（１Ｈ，ｂｒ）、３．６８（１Ｈ，ｂｒ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０３−４．２３（３Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．５２，３．９１Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｂｒ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、６．８４−６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．１５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｂｒ）
【０１９９】
＜実施例６２＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチルアミノカルボニル−２−メチルモルホリン（表４化合物Ｎo．６２）の合成
実施例５と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに、２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）２−メチルモルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率８１．１％）を得る。
【０２００】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．２６−１．４２（３Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５１−１．５９（３Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，３．４２，３．４２Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１９−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）
【０２０１】
＜実施例６３＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−ニコチノイルモルホリン(表４化合物Ｎo．６３)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリンを使用し、淡黄色油状の標記化合物（収率８１．１％）を得る。
【０２０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２４−１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５４−１．５７（３Ｈ，ｍ）、１．７８−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ，ｂｒ）、３．５９（２Ｈ，ｂｒ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｂｒ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｂｒ）、７．３１（１Ｈ，ｂｒ）、７．５９（１Ｈ，ｂｒ）、８．４８（１Ｈ，ｂｒ）、８．６３（１Ｈ，ｂｒ）
【０２０３】
＜実施例６４＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．６４)の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率９７．６％）を得る。
【０２０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２６−１．４１（３Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）、１．５８−１．６１（３Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，ｂｒ）、２．００（２Ｈ，ｂｒ）、３．１３−３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．５１−３．７１（３Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１３−４．４７（２Ｈ，ｍ）、５．１７−５．２０（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｂｒ）、７．６２−７．７５（１Ｈ，ｍ）、８．５６−８．７１（２Ｈ，ｍ）
【０２０５】
＜実施例６５＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．６５)の合成
実施例６と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率９２．６％）を得る。
【０２０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２４−１．３６（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、１．４７−１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４５，３．６６，３．６６Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，１０．０１，３．４２Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．１８−４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１１，４．６４Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１１，４．６４Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．３５，５．８６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８１，７．８１，１．７１Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）
【０２０７】
＜実施例６６＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）エトキシカルボニル］モルホリン(表４化合物Ｎo．６６)の合成
実施例１１と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率７２．５％）を得る。
【０２０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２４−１．３４（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．５１−１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４７（３Ｈ，ｍ）、３．０５−３．２７（４Ｈ，ｍ）、３．４８−３．６８（３Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１５−４．４６（４Ｈ，ｍ）、６．７６−７．０４（３Ｈ，ｍ）、８．５４−８．６３（１Ｈ，ｍ）
【０２０９】
＜実施例６７＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニコチノイル−２−フェニルモルホリン(表４化合物Ｎo．６７)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率９３．１％）を得る。
【０２１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２１−１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．４８−１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．７２−１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｂｒ）、３．７２（２Ｈ，ｂｒ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝１４．８９Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．５２（６Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｂｒ）、８．６４（１Ｈ，ｂｒ）
【０２１１】
＜実施例６８＞
４−シクロヘキシルアミノチオカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリンの合成(表４化合物Ｎo．６８)
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン４００ｍｇ（１．０９ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラン３．０ｍｌに溶解し、シクロヘキシルイソチオシアネート０．１９ｍｌ（１．３１ｍＭ）を室温にて加え、一晩攪拌する。反応終了後、減圧下溶媒を留去して無色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標記化合物３３６ｍｇ（収率６０．７％）を得る。
【０２１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１１−１．７４（１６Ｈ，ｍ）、１．９３−２．０９（４Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、４．２３−４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．３７−４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４１（２Ｈ，ｍ）
【０２１３】
＜実施例６９＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−４−ピバロイルモルホリンの合成(表４化合物Ｎo．６９)
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン４００ｍｇ（１．０９ｍＭ）を乾燥ピリジン１０．０ｍｌに溶解し、氷冷下、ピバロイルクロリド０．１７ｍｌ（１．４２ｍＭ）を室温にて加え、一晩攪拌する。氷冷下、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。得られた抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して無色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標記化合物３２５ｍｇ（収率６６．０％）を得る。
【０２１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２３−１．３４（３Ｈ，ｍ）、１．４６−１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．７６−１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．９５−１．９６（２Ｈ，ｍ）、３．６３−３．７１（３Ｈ，ｍ）、３．７４−３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ）
【０２１５】
＜実施例７０＞
２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニルオキシ］モルホリン(表４化合物Ｎo．７０)の合成
３−（３−ピリジル）プロパルギルアルコール１６６ｍｇ（１．２５ｍＭ）を、氷冷下、６０％水素化ナトリウム１００ｍｇ（２．５０ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に加え、室温で３０分攪拌する。次いで、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルモルホリン４７０ｍｇ（１．１４ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を、氷冷下、反応溶液に滴下し、徐々に室温に戻す。３時間攪拌した後、氷冷下、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して無色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標記化合物５００ｍｇ（収率８３．３％）を得る。
【０２１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．２３−１．３０（３Ｈ，ｍ）、１．４８−１．６１（３Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、３．４８−３．９１（８Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１７（２Ｈ，ｍ）、４．９５−５．０６（２Ｈ，ｍ）、６．７４−６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３９（６Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７６（１Ｈ，ｍ）、８．５６（１Ｈ，ｍ）、８．６７−８．７４（１Ｈ，ｍ）
【０２１７】
＜実施例７１＞
２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−ニコチノイルモルホリン(表４化合物Ｎo．７１)の合成
実施例２２と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリンを使用し、淡褐色油状の標記化合物（収率９４．８％）を得る。
【０２１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．０４−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．９８−３．６９（６Ｈ，ｂｒ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｂｒ）、４．１１−４．７４（３Ｈ，ｂｒ）、６．８８−６．９７（３Ｈ，ｂｒ）、７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｂｒ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、８．６９−８．７２（２Ｈ，ｍ）
【０２１９】
＜実施例７２＞
２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン(表４化合物Ｎo．７２)の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率９５．０％）を得る。
【０２２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．６７−２．７５（３Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｂｒ）、３．１１−３．１３（３Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｂｒ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０４−４．１３（３Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｂｒ）、５．１６−５．２３（２Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｍ）
【０２２１】
＜実施例７３＞
２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）モルホリン（表４化合物Ｎo．７３）の合成
実施例６と同様の手法を用い、４−クロロカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに４−クロロカルボニル−２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリンを用い、無色油状の標記化合物（収率９２．９％）を得る。
【０２２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、２．６８−２．７３（３Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９４，１０．７４Ｈｚ）、３．１２−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１１．７２，３．６６Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１１．７２，２．９３Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９４Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．７２，３．４２Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．６９Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８１，７．８１，１．７１Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）
【０２２３】
＜実施例７４＞
４−エチルアミノカルボニル−２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリン（表４化合物Ｎo．７４）の合成
実施例５と同様の手法を用い、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリンのかわりに、２−｛３−［２−（２−インダニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝モルホリンを使用し、無色油状の標記化合物（収率９４．３％）を得る。
【０２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７７（３Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９４，１０．７４Ｈｚ）、３．０５−３．１３（３Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．３２，７．３２，７．３２，６．３５Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７２，９．５２，２．９３Ｈｚ）、３．７４−３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８６−３．８８（１Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５０，２．６９Ｈｚ）、４．３８−４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ）、７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ）
【０２２５】
表４に実施例１−７４で得られた化合物の化学構造式を示す。
【０２２６】
【表４】
0004518587.tif 000016
【０２２７】
【表５】
0004518587.tif 000017
【０２２８】
【表６】
0004518587.tif 000018
【０２２９】
【表７】
0004518587.tif 000019
【０２３０】
【表８】
0004518587.tif 000020
【０２３１】
【表９】
0004518587.tif 000021
【０２３２】
【表１０】
0004518587.tif 000022
【０２３３】
【表１１】
0004518587.tif 000023
【０２３４】
前記した実施例の化合物以外に、以下に本発明の別の化合物を表５に示す。これらの化合物は上記の製造方法および合成経路、および公知の方法あるいはその変法により合成することができ、特別の実験を必要とするものではない。
【０２３５】
【表１２】
0004518587.tif 000024
【０２３６】
【表１３】
0004518587.tif 000025
【０２３７】
【表１４】
0004518587.tif 000026
【０２３８】
【表１５】
0004518587.tif 000027
【０２３９】
【表１６】
0004518587.tif 000028
【０２４０】
【表１７】
0004518587.tif 000029
【０２４１】
【表１８】
0004518587.tif 000030
【０２４２】
【表１９】
0004518587.tif 000031
【０２４３】
【表２０】
0004518587.tif 000032
【０２４４】
【表２１】
0004518587.tif 000033
【０２４５】
【表２２】
0004518587.tif 000034
【０２４６】
【表２３】
0004518587.tif 000035
【０２４７】
【表２４】
0004518587.tif 000036
【０２４８】
【表２５】
0004518587.tif 000037
【０２４９】
【表２６】
0004518587.tif 000038
【０２５０】
【表２７】
0004518587.tif 000039
【０２５１】
【表２８】
0004518587.tif 000040
【０２５２】
＜実施例７４＞
錠剤の製造
３０ｇの４−アニリノカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．３）、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤が前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
【０２５３】
＜実施例７５＞
カプセル剤の製造
３０ｇの４−アニリノカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．３）、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼラチンカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
【０２５４】
＜実施例７６＞
吸入剤の製造
４−アニリノカルボニル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．３）をよく粉砕し、粒子径を１〜５μｍとしたもの０．１５ｇと乳糖（３２５メッシュ、ディー．エム．ブイ．社製）６０ｇを混和する。通常の方法でカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物５０μｇを含むようにする。吸入は粉末吸入容器にカプセルを装填して行う。
【０２５５】
〈実施例７７〉
軟膏剤の製造
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ）−４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）モルホリン（表４の化合物Ｎｏ．１３）１００ｍｇ、オリーブ油２０ｇおよび白色ワセリン７９．９ｇを無菌条件下で混和する。
【０２５６】
【試験例】
＜試験例１＞
フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）の分離及びＰＤＥ阻害活性の測定
化合物のＰＤＥ阻害活性および選択性を調べるためにＩ型、III型、IV型およびＶ型の、４種類のＰＤＥアイソザイムを準備した［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１２，１９−２７（１９９２）］。Ｉ型ＰＤＥはシグマ社より購入したものを用いた。また、III型、IV型およびＶ型のＰＤＥアイソザイムはラットより採取した血小板（III型およびＶ型）または好中球（IV型）から部分精製した。各酵素源を２０ｍＭビストリス、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）２ｍＭ、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルフォニルフルオライド）０．１ｍＭ、２−メルカプトエタノール５ｍＭ、ペプスタチン０．００１ｍＭ、ロイペプチン０．０１ｍＭを含む緩衝液（ｐＨ６．５）中でホモジナイズし、３００００×Ｇで３０分間遠心して得られた遠心上清をイオン交換カラム（Ｑセファロースファーストフロー、ファルマシア社製）にかけ、０〜１Ｍの酢酸ナトリウムで溶離した。部分精製したアイソザイムは各々既知の選択的阻害剤の効果を調べることによって同定した。
【０２５７】
本発明の化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に溶解し、５ｍＭの塩化マグネシウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液中に添加した。この反応液に上記のＰＤＥアイソザイムおよび3Ｈ−ｃＡＭＰ（III型、IV型ＰＤＥのとき）または3Ｈ−ｃＧＭＰ（Ｉ型、Ｖ型ＰＤＥのとき）を基質として加え、３０度で３０分間反応させた。反応は１００度の沸騰液中に５分間つけることによって停止した。ＰＤＥによって生成したヌクレオチドは５’−ヌクレオチダーゼで3Ｈ−アデノシンまたは3Ｈ−グアノシンに分解し、未反応の基質と反応生成物はイオン交換カラム（ＱＡＥセファデックス、ファルマシア社製）を通して分離した。溶出した3Ｈ−ヌクレオシドの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。表４に示すＮｏ．１〜Ｎｏ．７４の各化合物の阻害活性をＩＣ50値（Ｍ）で表し、IV型に対する阻害活性を表６に示した。また、各化合物のＩ型、III型、Ｖ型に対する阻害活性はIV型に対する阻害活性の１０分の１以下であった。また、製造中間体として有用である表２に示す化合物もＰＤＥIV阻害作用を有しており、試験例１に基づくＰＤＥIV阻害活性のＩＣ50は、約１．０×１０-5〜１．０×１０-7Ｍであった。
【０２５８】
【表２９】
0004518587.tif 000041
【０２５９】
【表３０】
0004518587.tif 000042
【０２６０】
【表３１】
0004518587.tif 000043
【０２６１】
【表３２】
0004518587.tif 000044
【０２６２】
＜試験例２＞
マウスＴＰＡ誘発耳介浮腫抑制作用
５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを一群７〜８匹として用いた。起炎剤として２μｇのＴＰＡ（ｐｈｏｒｂｏｒ  １２−ｍｉｒｉｓｔａｔｅ；ＳＩＧＭＡ社）を含むアセトン溶液２０μｌをマウスの右耳介の両面に塗布し、反応を惹起した。本発明の化合物０．１ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール混合液（混合比１：１）２０μｌに溶解し、この溶液（２０μｌ）をＴＰＡ塗布直後に右耳介に塗布した。ＴＰＡ塗布６時間後、マウスを屠殺し、右耳介を直径６ｍｍのパンチで打ち抜き重量を測定した。溶媒対照群の浮腫率を１００％とし、被検物質による浮腫抑制率を求めた。表４に示す本発明の化合物の効果を耳介浮腫抑制率で表し、表７に示す。
【０２６３】
【表３３】
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【０２６４】
【表３４】
0004518587.tif 000046
＜試験例３＞
抗原誘発気道収縮抑制作用（抗喘息作用）
ハートレイ系雄性モルモットに卵白アルブミン（ＯＡ）を３５ｍｇ筋肉内投与して感作し、４日後に同様に追加感作を行った。初回感作から２５〜２９日後、ペントバルビタール麻酔したモルモットに気管カニューレを挿入して人工呼吸を施した。Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ法により気道抵抗をモニターし、ＯＡ０．２ｍｇ／ｋｇ静脈内投与で惹起される気道抵抗の増加を調べた。本発明の化合物はポリエチレングリコール４００に溶解して抗原投与の１０分前に静脈内投与した。表４の本発明の化合物の効果をＥＤ50値で表し、表８に示す。
【０２６５】
【表３５】
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【０２６６】
＜試験例４＞
急性毒性
表４に示すＮｏ．１〜Ｎｏ．７４の本発明の化合物を、０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩水に懸濁してｄｄｙ系雄性マウスに腹腔内投与し、翌日生死を観察した。３０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例が認められた被検物質はなかった。
【０２６７】
【発明の効果】
本発明の化合物は優れたＰＤＥIV阻害作用を有しており、喘息、皮膚炎等の炎症性疾患；多発性硬化症；リューマチ等の自己免疫疾患などの治療に有用である。