(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染を防止し治癒を速めるための、架橋ポリビニルピロリドンとヨウ素との抗菌性の複合物の製造方法であって、
Ａ）ヨウ素とヨウ化物イオンとを含み、前記ヨウ化物イオンの前記ヨウ素に対するモル比が１：１を越える、グリセロールを含まない水性ヨウ素化溶液を作製する工程、
Ｂ）架橋ポリビニルピロリドンを前記ヨウ素化溶液に添加する工程及び、
Ｃ）前記架橋ポリビニルピロリドンを前記ヨウ素化溶液と大気温度で反応させる工程
を含む製造方法。
【請求項２】
前記モル比が３：２を越える請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記モル比が３：１を越える請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
さらに、前記架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物を回収する工程と、前記架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物を乾燥して自由流性粉末とする工程とを含む請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の製造方法により製造された架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、感染を防止し治癒を速めるために、小さな傷，切り傷，擦り傷，火傷に使用できる抗微生物物質に関する。特に、本発明はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とヨウ素の複合物に関する。特に、本発明は傷刺激性が無く及び傷の治癒を遅延させない、抗微生物活性のある安定な架橋ポリビニルピロリドンとヨウ素の複合物に関する。また、本発明はこのような架橋ＰＶＰとヨウ素の複合物の製造方法に関する。さらに、本発明はこのような複合物を含む粉末，ゲル等の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在の殺菌剤は一般にインビトロでは微生物数を減少させるのに効果的であるが、その多くは抗微生物スペクトルにおいて本来的な限界があり、傷体液（ｆｌｕｉｄ）／血清により容易に不活性化される。現在使用されている殺菌剤の他の主な欠点は、抗微生物効果と細胞障害性の間の相対的なバランスである。適当な抗微生物活性を発揮する環境で使用すると、それらは一般に様々な程度に傷刺激性でありかつ／又は傷の治癒をかなり遅らせる。反対に、傷刺激性又は傷治癒の遅れを最少にするか又は避ける濃度で使用すると、第一に抗微生物活性が不十分となり、抗微生物活性が早急に不適当なレベルまで消失する。
【０００３】
局所抗微生物物質とそれを含む製剤は、無傷の皮膚及び／又は傷の殺菌に重要な役割を果たすと、長い間認識されてきた。この目的に使用する抗微生物物質には、フェノール，ハロゲン，ペルオキシド，４級アンモニウム化合物及び抗生物質を含む多様な化学組成物がある。これらの抗微生物剤は、皮膚又は傷が晒される様々の種類の微生物に対し効果が非常に異なる。また、これらは、ｐＨ又はイオン環境の変化、さらに血液、血清又は傷体液との接触による不活性化され易さに関しても非常に異なる。殺菌活性の広い有効範囲を有する多くの抗微生物剤が、堅い表面や器具等の無生命の物体の殺菌のために使用されるが、微生物と哺乳類の組織に対する殺菌作用に大きな違いが無いため、皮膚特に傷に効果的に使用することができない。
【０００４】
ヨウ素は、グラム陽性及びグラム陰性菌，マイコバクテリア，真菌，原生動物，ビールスを含む広い範囲の微生物に対して際立った効果を有する抗微生物剤として長い間認識されてきた。これは、広いｐＨ範囲で有効であり、他の殆どの抗微生物剤と違って、傷体液／血清中の蛋白によって容易に不活性化されない。ヨウ素は微生物の細胞壁を容易に通過し、以下の作用を含む多くの相互作用を通じて殺菌作用を発揮すると考えられている。
１）  酵素と蛋白のメルカプト基の酸化
２）  アミノ酸及び蛋白のフェノール基のヨウ素化による不活性化
３）  重要な水素結合位置として機能するアミノ酸及びヌクレオチドの塩基性ＮＨ基のヨウ素化
４）  膜固定化をもたらす不飽和脂質／脂肪酸のヨウ素化
【０００５】
この分野で使用されているように、「有効ヨウ素」とは酸化能力を有するあらゆる形態のヨウ素をいう。このような形態はチオ硫酸ナトリウムで滴定可能であり、元素状態のヨウ素，トリヨウ化物イオン，次亜ヨウ素酸イオン，ヨウ素酸イオン等がある。
【０００６】
代表的な水性ヨウ素溶液、例えば２％ｗ／ｖヨウ素（Ｉ2 ）と２．４％ｗ／ｖヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）を含む溶液には、有効ヨウ素が互いに平衡して幾つかの種類で存在する。これらの種類には、元素状態のヨウ素（Ｉ2 ），次亜ヨウ素酸（ＨＯＩ），次亜ヨウ素酸イオン（ＯＩ- ），水和ヨウ素カチオン（Ｈ2 ＯＩ+ ），ヨウ素酸イオン［ＩＯ3 ］- 及びトリヨウ化物イオン［Ｉ3 ］+ 等がある。殆どの殺菌剤及びそれらが使用される傷の水性環境はｐＨの範囲が３〜９である。３〜９のｐＨ範囲では、水和ヨウ素カチオン，次亜ヨウ素酸イオン及びヨウ素酸イオンの濃度は、それらをほとんど無視できる程低い。トリヨウ化物イオンは高希釈溶液において容易に元素ヨウ素及びヨウ化物イオンに解離する。従って、高希釈水性ヨウ素溶液の主要な活性種は、平衡状態にある元素ヨウ素（即ち、Ｉ2 ）及び次亜ヨウ素酸（即ち、ＨＯＩ）である。この２つの種類の相対的な割合はｐＨと有効ヨウ素含有量によって決まる。０．５〜２ｐｐｍと低い遊離ヨウ素濃度は抗微生物効果を示す。「遊離ヨウ素」の用語は、ポリマー又は界面活性剤等の他の化学物質に結合してない有効ヨウ素を意味する。
【０００７】
元素ヨウ素（Ｉ2 ）及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）の水アルコール溶液であるヨードチンキは、病原菌を除去する殺菌剤としてよく認識されており、皮膚の手術前の準備のために１００年に亘って使用されている。しかしながら、体腔，粘膜又は傷に接触すると、これは非常に刺激性，腐蝕性，毒性である。また、ヨードチンキを傷処理に不適とするような他の望ましくない副作用も有する。例えば、ときたま生じる過敏反応，皮膚への染み及び不快な臭い等である。
【０００８】
組織毒性と他の好ましくない副作用を最少としながら、ヨウ素の抗微生物効果を利用することにおける主な進歩は、ヨウ素担体の出現による。ヨウ素担体は容易に解離し、トリヨウ化物又はヨウ素とポリマー又は界面活性剤との複合物を放出する。ヨウ素担体は水性媒体中のヨウ素の溶解性を増加させるだけでなく、その化学能力及び蒸気圧を減少させるので、望ましくない副作用が減少する。ヨウ素担体はヨウ素の貯蔵体として機能し、使用部位においてヨウ素を徐々に放出させる。周知で広く使用されているヨウ素担体はポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物であり、ＰＶＰ−ヨウ素として知られている。「ポビドン」はこの分野で知られているポリビニルピロリドンの別名であり、「ポビドン−ヨウ素」はポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物の別名である。その有効ヨウ素含有量は９％〜１２％の範囲である。Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６８，１５０５〜１５０９頁，１９７９の「ポリビニルピロリドン−ヨウ素の構造」に報告されたスチェンク（Ｓｃｈｅｎｃｋ）等のスペクトル研究によれば、ポビドン−ヨウ素は隣り合うピロリドンユニットが、元素ヨウ素ではなく水素トリヨウ化物と複合物を形成して構成される。従って、全体のヨウ素含有量の２／３だけが有効ヨウ素である。複合物における全体のヨウ素含有量の１／３は非有効ヨウ素の形態である。
【０００９】
ポビドン−ヨウ素は、ベタジン（商標），イソジン（商標）等の市販の殺菌製品に使用されている。これら殺菌製品は、手術前に皮膚を準備するために、又は手術前の手洗い及びヘルスケアに係わる人の手を洗うためのハンド洗浄液として、病院で広く使用されている。
【００１０】
これらは無傷の皮膚に使用するのに適しているが、４級アンモニウム塩又はクロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）塩をベースとする大部分の他の局所抗微生物製剤と同様に、ヨウ素担体溶液も傷に使用するのに適していない。この製剤では、抗微生物活性含有量の全ては溶液中にあり、傷に直接接触する。さらに、長期間有効であるためには、活性剤の濃度が、最少禁止濃度を数オーダーの単位ではるかに越えなくてはならない。この濃度で、活性剤は、傷治癒過程に係わる繊維芽細胞等の細胞さらに傷組織に細胞毒性，細胞変性，細胞増殖抑制作用を及ぼす。その結果、傷治癒過程はかなり遅れる。リネァウェバー（Ｌｉｎｅａｗｅａｖｅｒ）等はヒトの繊維芽細胞の組織培養研究で、１％ポビドン−ヨウ素，３％過酸化水素又は０．５％塩化水素ナトリウムに１５分晒した後２４時間生存する繊維芽細胞は無いことを見出だした（局所抗微生物剤の毒性，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇｅｒｙ．１２０，２６７〜２７０頁，１９８５）。この研究は、可溶性ポビドン−ヨウ素の細胞毒性閾値が０．０１％以下で０．００１％以上であることも示している。さらに、この研究は、ラットの背中の厚さ全体の皮膚の傷の再上皮化は、１％ポビドン−ヨウ素又は０．５％次亜塩素酸ナトリウムで最初に刺激した後８日で、実質的に統計的にかなり阻害されることを示している。
【００１１】
米国特許第４，３２３，５５７号で、ロッソ（Ｒｏｓｓｏ）は、ポリマーバックボーンにおいてＮ−ビニルピロリドンを含む粘着剤を示している。この粘着剤では、ヨウ素と複合物を形成するビニルピロリドンのモノマーユニットは、他の粘着コモノマーと共重合する。従って、このポリマー粘着剤中のヨウ素と複合物を形成するＮービニルピロリドンは、水不溶性となる。ヨウ素が徐々に放出されるために、そのような粘着剤を含む感圧フィルムがヨウ素と複合物を形成できる。この組成物は抗微生物外科用布として使用できる。しかしながら、粘着剤と直接接触するので傷治癒組織を再度物理的に傷つける危険があるため、これは傷表面には使用できない。
【００１２】
米国特許第５，２４２，９８５号で、シフ（Ｓｈｉｈ）は、非常に膨脹可能な緩く架橋しているポリビニルピロリドンとヨウ素の複合物を示している。この組成物は水の存在下６時間に亘ってヨウ素をほぼ均一に放出できる。シフの複合物は、彼の先の米国特許第５，０７３，６１４号に記載されている特別の種類の架橋ポリビニルピロリドンを用いた方法により、製造する。シフはヨウ素複合物に必要な特性（水性ゲル容積，Ｂ形粘度，架橋剤濃度）について狭い範囲を定義している。シフのヨウ素複合物は、特定の粉末架橋ポリビニルピロリドンを少量のイソプロパノール又はイソプロパノール／水混合物で湿らせ、湿った架橋ポリビニルピロリドンと、ＰＶＰポリマーの重量の約２０％のヨウ素とを室温で混ぜ、その後４５°Ｃで２時間さらに９０°Ｃで１６時間加熱して、製造する。得られるＰＶＰ／ヨウ素複合物は、薄い黄色で、約１０％の有効ヨウ素と約５％のヨウ化物を含む自由に流れる（自由流性）微粉末である。シフ複合物は有効ヨウ素を一定の速度で６時間に亘って放出する。放出の速度が一定であることから、傷部位の可溶性な有効ヨウ素の濃度は、シフ複合物を傷に使用した後比較的短時間、例えば数時間で細胞毒性レベルを越える。このことは、シフ複合物を使用すると、ある時点において傷刺激性及び／又は傷治癒の遅れをもたらすことを意味する。当業者は、シフ等による複合物の製造に使用するヨウ素の１／４近くは説明されてなく、他の１／４はヨウ化物に還元されることにも気付くであろう。これは、出発ポリマー、即ち架橋ポリビニルピロリドンが複合物の製造過程でヨウ素化の処理条件下でヨウ素により一部酸化されることを強く示唆する。特別の理論と結び付くことは望まないが、水性環境への有効ヨウ素の一定放出パターンは、この一部酸化によるものかもしれない。シフの米国特許第５，２４２，９８５号の組成物は従来のポビドン−ヨウ素より低い初期ヨウ素レベルで傷に晒されるが、この低い初期レベルは比較的短時間持続し、上述したように、数時間で細胞毒性レベルに到達することが予想できる。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
従来の抗微生物物質には、傷に使用するとき、抗微生物作用を有効に発揮できても、傷刺激性があり傷の治癒が遅れるなどの課題があった。
この発明は上記のような課題を解決するためになされたもので、傷刺激性と傷治癒の遅延をもたらすことなく抗微生物作用を有効に発揮できる抗微生物物質を得ることを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
米国特許第５，２４２，９８５号のシフが開示したヨウ素化方法とは異なるヨウ素化方法により製造した安定で水不溶性，水膨脹性の架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物が、皮膚と傷に有効な抗微生物活性を示し、同時に傷の刺激と傷治癒の遅れを避けることが、予期せず見出だされた。さらに、本発明の複合物を含む組成物は、恐らくその非細胞毒性特性を水和し膨脹したポリマーによる物理的な保護／クッション性及び湿気／非乾燥環境で補って、実際には傷の治癒を促進することが予期せず見出だされた。
【００１５】
本発明の架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物は水不溶性であるが水膨脹性であり、組成物が使用された傷体液中の遊離ヨウ素濃度により決定される平衡コントロール放散過程によりヨウ素を放出できる。傷に接触する遊離ヨウ素濃度は、傷を刺激し治癒過程をかなり遅らせる細胞毒性能力より、低く維持される。このポリマー複合物は傷体液と接触すると、水和し、膨脹し、ヨウ素が複合物から傷へ分散できるようになる。傷体液中の有効ヨウ素濃度が傷と複合物の界面で増えると、複合物に接触する傷体液中のヨウ素とポリマー複合物中のヨウ素間が平衡に達するまで、ヨウ素放出速度が減少する。さらに、ポリマー複合物から傷体液への有効ヨウ素の放出は、複合物に接触する傷体液中のヨウ素の消耗速度によって決まる。
【００１６】
本発明のヨウ素複合物の製造に使用できる出発ポリマーとして、国定処方集で「クロスポビドン」と称する架橋ポリビニルピロリドンがあり、これは例えばＧＡＦ社のＩＳＰ支部からポリプラスドンＸＬ（商標）として市販されている。このポリマーは、大気温度で元素ヨウ素と可溶性ヨウ化物塩の水性溶液（ヨウ化物イオンのヨウ素に対するモル比は１：１を越える）によりヨウ素化されると、強くヨウ素と結合し、安定な水不溶性，水膨脹性複合物を形成する。このヨウ素化過程により、出発ポリマーに悪影響を及ぼすこと無く、本発明のポリマー−ヨウ化物複合物が製造される。傷面における抗微生物活性は、分散がコントロールされたヨウ素の複合物から傷面への放出によりもたらされる。本発明の架橋ＰＶＰヨウ素複合物は、ヨウ素及びポビドンーヨウ素の抗微生物活性特性の幅広いスペクトルを有し、傷体液により容易に不活性化されない。本発明の架橋ポビドンーヨウ素複合物は、多くの局所抗微生物製品に、粉末，エアゾールスプレー，ゲル，クリーム，軟膏及び水感性フィルムとして使用できる。本発明の架橋ＰＶＰーヨウ素複合物はまた水虫等の皮膚の他の微生物感染にも使用できる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
実施例１
本発明による架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物は、ＧＡＦ社のＩＳＰ支部からポリプラスドンＸＬ（商標）として市販されている水不溶性，水膨脹性架橋ポリビニルピロリドンから、製造した。
ポリプラスドンＸＬは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの水不溶性，水膨脹性合成架橋ホモポリマーである。無水ベースで計算して１２．８％〜１１．０％の窒素（Ｎ）を含み、国定処方集第１８版の「クロスポビドン」の基準に合う。「クロスポビドン」は国定処方集が１−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマーに用いる名称である。水１５００ｇと、１．２７重量％のヨウ素（Ｉ2 ）と３．０重量％のヨウ化ナトリウムを含む水性ヨウ素化溶液１４３３ｇとを、４リットルビーカーで混ぜた。ヨウ素化溶液は、ヨウ素については０．０５Ｍ、ヨウ化物イオンについては０．２Ｍであり、ヨウ化物イオンのヨウ素に対するモル比は４：１であった。ポリプラスドンＸＬ１２０．８ｇを撹拌しながら室温でビーカーの内容物に加えた。得られた混合液を５分間激しく撹拌し、その間に架橋ポビドン−ヨウ素複合物が形成された。架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物は真空濾過ユニットを用いて湿った形で回収された。少量の水ですすいだ後、湿ったフィルターケーキを一晩５５°Ｃ±５°Ｃで乾燥し、自由流性粉末に砕き、さらに一定の重量まで５５°Ｃ±５°Ｃで乾燥した。架橋ポビドン−ヨウ素複合物の有効ヨウ素含有量を以下の方法で測定した、即ち、正確に重量を測定した複合物を、約５重量％のヨウ化カリウムを含むがヨウ素を含まない過剰の溶液に分散させて、０．０２規定のチオ硫酸ナトリウムで滴定した。複合物は１７％の有効ヨウ素を含むことが見出だされた。本発明による架橋ポビドンーヨウ素複合物の有効ヨウ素含有量は、ヨウ素化溶液中のヨウ素の濃度を変えることにより及びヨウ素化溶液の量に対する出発ポリマーの量の比を変えることによって、変えることができる。
【００１８】
ヨウ化カリウム及びヨウ化アンモニウム等の他の水溶性ヨウ化物塩を、ヨウ素化溶液のヨウ化ナトリウムの代わりに使用できる。全ての場合において、ヨウ素化溶液におけるヨウ化物のヨウ素に対するモル比は、１：１を越えなくてはならない。ヨウ化物イオンのヨウ素に対するモル比は、好ましくは３：２以上であり、最も好ましくは３：１以上である。
本発明の抗微生物効果のある非刺激性架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物は、有効ヨウ素含有量が約０．２重量％から約５０重量％の範囲でよい。好ましい有効ヨウ素含有量は、約２重量％から約３０重量％の範囲であり、より好ましくは約８重量％から約２０重量％である。
【００１９】
実施例２−６
さらに追加して、本発明の架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物が、上記の実施例１の方法に従って、製造された。各試料の、架橋ポビドン（「ポビドン」はポリビニルピロリドンの製薬業界における名称である），水，ヨウ素化溶液の量は、表Ｉに示す。表Ｉには、各試料の有効ヨウ素含有量と共にヨウ素化溶液のモル濃度も示される。
0004416844.tif 000002
【００２０】
実施例１〜６に示されるデータは実験条件と分析結果を表す。
本発明の架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物は流動床式方法によっても製造できる。流動床式方法では、架橋ポビドンポリマー粒子をガス流に懸濁し、その中にヨウ素化溶液を注入しポリマー物質と反応させる。
【００２１】
実施例７
実施例１により製造した架橋ポビドンーヨウ素複合物（粉末状）８９．８９５ｇを、５ｍｇのエアロゾルＯＴＢ（商標）（ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム／安息香酸ナトリウム），１００ｍｇのカブ−オ−シル（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）Ｍ−５（商標）（燻蒸シリカパウダー）及び１０ｇのナトロソル２５０Ｈ（商標）（６０メッシュでふるいにかけられたヒドロキシエチルセルロース）と、広口円筒ガラスジャーで混ぜて、抗微生物粉末を製造した。次に、この混合物を５分間ローラーブレンダーで混合して、自由流性殺菌粉末を得た。この粉末は殺菌剤として傷部位にふりかけ、傷の治癒を促進する。
【００２２】
ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム／安息香酸ナトリウム，非刺激性界面活性剤は、クロスポリドンーヨウ素複合物が傷体液により湿るのを促進し、ヨウ素を傷体液に放出させる。ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム／安息香酸ナトリウムの濃度は１ｐｐｍ〜５重量％の範囲である。好ましい範囲は、抗微生物粉末の１０ｐｐｍ〜１重量％であり、最も好ましい範囲は、抗微生物粉末の２０ｐｐｍ〜２００ｐｐｍである。
【００２３】
カブ−オ−シルＭ−５（燻蒸シリカ）は、粉末の流性特性を改善し、使用し易さと均一な使用をもたらす。カブ−オ−シルＭ−５の濃度は０．０００１体積％（ｗ／ｗ）〜２％ｗ／ｗの範囲でよい。好ましい範囲は、０．００１％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗであり、より好ましい範囲は０．００５％ｗ／ｗ〜０．２％ｗ／ｗである。燻蒸シリカの代わりに、沈澱シリカ，リン酸二カルシウム等の他の流性添加物を使用できる。
【００２４】
ナトロソル２５０Ｈ（ヒドロキシエチルセルロース）と同様な親水性ポリマーは、傷に使用する架橋ポビドンーヨウ素の粘着性をより高め、軟らかくして、傷表面で湿り続けるのを助けることにより、その粘稠度を改善する。親水性ポリマーの濃度は７５％ｗ／ｗまででよい。好ましい範囲は４％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗであり、最も好ましい範囲は８％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗである。
【００２５】
実施例８
実施例７の方法によって、抗微生物粉末を製造した。実施例８の粉末は以下の組成を有していた、実施例２の架橋ポビドンーヨウ素複合物が８９．９ｇ，エアロゾルＯＴＢが５ｍｇ，カブ−オ−シルＭ−５が１００ｍｇ及びナトロゾル２５０Ｈが１０ｇ。表Ｉに示されるように、実施例２の複合物の有効ヨウ素含有量は７．５％であった。
【００２６】
実施例９
実施例１の架橋ポビドンーヨウ素複合物を１１．４ｇ，ポリエチレングリコールを２００ｇ，メチルパラベンを１ｇ，カルボポール−９７４Ｐ  ＮＦを１０ｇ，ＮａＯＨを１ｇ及び水を７７６．６ｇ含む抗微生物ゲル分散液を、製造した。メチルパラベンとカルボポール−９７４Ｐ  ＮＦとを、ポリエチレングリコールに、２０分間混合して分散した。次いで水４５０ｇを分散液に添加して、均一な分散液が得られるまで３０分間混合し続けた。実施例１の複合物１１．４ｇを徐々に撹拌しながら分散液に添加して、３０分間撹拌し続けた。ｐＨは０．１ＮのＮａＯＨ溶液を２５０ｍｌ添加して調整した。残りの水を添加して、最終重量が１０００ｇとなるように調整し、撹拌を３０分間続けた。最終ｐＨは約５．０であった。先に述べたように、実施例１の複合物の有効ヨウ素含有量は１７％であった。この実施例９の抗微生物ゲル分散液の有効ヨウ素含有量は０．２重量％であった。
【００２７】
実施例２の架橋ポリビニルピロリドンーヨウ素複合物，実施例７と８の抗微生物粉末及び実施例９のゲル分散液を、救急殺菌剤のためのＦＤＡ／ＯＴＣ仮最終モノグラフに記載されているテスト方法を変更して、微生物学的にテストした。これらは、３つの特別テスト微生物全てに対して有効であった。テストでは、血清の存在下で１０分間接触した後、Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ６５３８），Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇ．（ＡＴＣＣ９０２７）及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ８７３９）の生存数が少なくとも９９．９％減少することが必要である。テストの結果は、実施例２の複合物と実施例７，８，９の製造物が有効な殺菌作用を有することを示す。
【００２８】
また、実施例７と８の抗微生物粉末及び実施例９のゲル分散液をテストして、傷刺激性と傷治癒特性を調べた。テストは以下のように実施した。
（動物の処理）
テストは６〜８匹の雌の交雑種幼ブタで実施した。ゼロ日目に、動物をイソフルオラン吸入により殺菌した。皮膚は毛を切り次いで剃刀で残りを剃った。手術部位（脊柱傍域）を抗微生物石鹸で洗い水ですすぎ最後はアルコールで洗った。適当な殺菌技術を施し、外因性感染の可能性を最少とした。
【００２９】
（傷の処理）
準備した部位において、カストロ−ビエジョ皮膚採取器を用いて脊柱傍域の左右に、２０〜３０の厚みの一部の傷を形成した。傷の大きさは約１ｃｍ ×１ｃｍ×０．５ｎｍであった。
傷は各々１０〜１４の傷からなる４つの四分円を形成した。傷処置を各四分円に割り当て、ラテン方陣デザインを用いて４つの四分円を回転し、各処置が２匹の動物で同じ四分円となるようにした。
止血の後、実施例７，８，９の抗微生物製造物を、所定のフォーマットで各四分円の傷に使用した。傷を粘着包帯で覆い、毎日交換した。このテスト方法では、以下の対照を用いた、粘着包帯（Ａ），０．１３％塩化ベンズアルコニウム含有市販殺菌液（Ｂ），１％ポビドンーヨウ素含有市販水溶性軟膏（Ｃ）。テストする製造物を連続して２日適用した（０日目と１日目）。傷に当てた粘着包帯だけは２，３，４日目に交換した。
【００３０】
（観察と評価）
処理の後５日間毎日観察したが、傷はいずれも炎症，浮腫，感染又は皮膚浸軟を示さなかった。５日目、評価の後、代表的な試料を生検し、残りの傷と周囲の皮膚を外科的に採取した。皮膚片は０．５ＭのＮａＢｒ溶液で２４時間３７°Ｃでインキュベートして、表皮から真皮を分離し易くした。表皮から真皮を分離した後、傷の上皮化を測定した。完全に上皮化された傷のパーセンティジを計算して、この研究の他の処置と比較した。結果を以下に示す。
0004416844.tif 000003
この結果から分かるように、実施例７，８，９の抗微生物製造物は、どの対照よりも傷の上皮化が速い。
【００３１】
実施例１０
実施例１の架橋ポビドンーヨウ素複合物を含む水分散可能重合フィルムを以下のように製造した。実施例１の複合物４０ｇを、カルボワックス８０００（市販ポリエチレングリコール）２０ｇ，ポルヨックスＷＳＲ  Ｎ−８０（同じく、市販ポリエチレングリコール）２０ｇ及びメソセルＡ−１５Ｃ（市販メチルセルロース）２０ｇに、十分に混合した。混合物を１００°Ｃの熱金属プレートでプレスして熱可塑性フィルムを形成した。このフィルムは殺菌パッチとして、単独でも、粘着パッド又は吸収性手当用品と組み合わせても使用できる。
上記の実施例は本発明の幅広い用途を示すことを意図しているが、本発明における限定ではない。多くの追加の用途が、特に傷手当や皮膚手当の分野で、当業者に自明であろう。
【００３２】
図１は、従来のポビドンーヨウ素溶液（Ａ），米国特許第５，２４２，９８５号による組成物（Ｂ）及び本発明による組成物（Ｃ）の時間に関するヨウ素放出特性のグラフによる概念的比較を示す。傷面と、傷に使用したＡ，Ｂ，Ｃ等のヨウ素含有物質との界面における濃度を測定することは事実上不可能である。しかしながら、従来のポリビニルピロリドンーヨウ素溶液（Ａ）の使用によりもたらされる傷体液中のヨウ素濃度は、溶液の傷への使用の最初から、細胞毒性の閾値をかなり越える。これは、傷刺激性と傷治癒の遅延をもたらす。米国特許第５，２４２，９８５号の組成物の使用によりもたらされる傷体液中のヨウ素濃度は、組成物を傷に適用した直後で、抗微生物効力閾値より低い。一定時間後、ヨウ素濃度は抗微生物効力閾値を越えるが、細胞毒性閾値より低い。さらに時間が経過すると、ヨウ素濃度は増加し、ついに細胞毒性閾値を越える。これも同じように傷刺激性と傷治癒の遅延をもたらすことが予想される。前述したように、本発明の組成物からのヨウ素の放出は平衡でコントロールされる。従って、本発明の架橋ポリビニルピロリドンーヨウ素複合物の使用による傷体液中のヨウ素濃度は、適用後短時間で、抗微生物効力閾値より高く細胞毒性閾値より低い濃度レベルに達する。このことは、本発明の組成物が有効な抗微生物作用を有するが、傷を刺激せず傷の治癒を遅らせないことを意味する。
【００３３】
好適な実施態様を以下に示す。
（Ａ）架橋ポリビニルピロリドンとヨウ素を含み、傷に接触すると平衡コントロール放散過程によりヨウ素を放出する水不溶性、水膨脹性複合物。
（１）有効ヨウ素含有量が約０．５重量％〜約５０重量％である実施態様（Ａ）記載の複合物。
（２）有効ヨウ素含有量が約２重量％〜約３０重量％である実施態様（Ａ）記載の複合物。
（３）有効ヨウ素含有量が約８重量％〜約２０重量％である実施態様（Ａ）記載の複合物。
（Ｂ）Ａ）ヨウ素とヨウ化物イオンを含み、前記ヨウ化物イオンの前記ヨウ素に対するモル比が１：１を越える水性ヨウ素化溶液を作製する工程、
Ｂ）架橋ポリビニルピロリドンを前記ヨウ素化溶液に添加する工程及び、
Ｃ）前記架橋ポリビニルピロリドンを前記ヨウ素化溶液と大気温度で反応させる工程、とを含む架橋ポリビニルピロリドンとヨウ素の複合物の製造方法。
（４）前記モル比が３：２を越える実施態様（Ｂ）記載の方法。
（５）前記モル比が３：１を越える実施態様（Ｂ）記載の方法。
（６）さらに前記架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物を回収する工程とそれを乾燥して自由流性粉末とする工程とを有する上記実施態様（４）記載の方法。
（７）実施態様（Ｂ）記載の方法により製造された架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物。
【００３４】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、傷刺激性と傷治癒の遅延をもたらすことなく抗微生物作用を有効に発揮できる架橋ポリビニルピロリドン−ヨウ素複合物が得ることができる効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来のポビドンーヨウ素溶液（Ａ），米国特許第５，２４２，９８５号による組成物（Ｂ）及び本発明による組成物（Ｃ）の時間に関するヨウ素放出特性の概念的比較を示すグラフ図である。
【図１】
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