(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004601254.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはアラルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ３−８シクロアルキルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アラルキル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルおよびフタルイミドイルＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アリール、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
ａは、０から２の整数であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシＣ１−４アルキルから成る群から選択され、ｎは、０から１の整数であり、
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルキル−ＯおよびＣ２−４アルキル−Ｓから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基は、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
そして、ＸがＣ２−４アルキル−ＯまたはＣ２−４アルキル−Ｓの場合にはＸ基が分子の中にＣ２−４アルキルが分子のピペリジン部分に直接結合するように組み込まれており、
【化２】
0004601254.tif 000073
は、フェニルであり、
ｂは、０から１の整数であり、
Ｒ４は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｃは、０から３の整数であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択され、
ｍは、０から１の整数であり、
Ｙは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＳ−Ｃ１−６アルキル−Ｓから成る群から選択され、
Ｒ６は、ヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはトリフェニルメチルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣ１−３アルキルであり、
【化４】
0004601254.tif 000074
がフェニルであり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてｍが０の時にはＲ６が置換チアゾリルではなく、ここで、前記チアゾリルの置換基がアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから選択されることを条件とする］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、
ここで、前記アリールまたはアラルキル基がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミド、（Ｃ１−４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミドまたはＣ５−７シクロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシアミノＣ１−４アルキル、アミノカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルおよびフタルイミドイルＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基が場合によりヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミド、（Ｃ１−４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミドまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ａが０から１の整数であり、
Ｒ３がＣ１−４アルキルおよびヒドロキシＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
ｎが０から１の整数であり、
ＸがＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルキル−ＯおよびＣ２−４アルキル−Ｓから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基がフルオロ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
そして、ＸがＣ２−４アルキル−ＯまたはＣ２−４アルキル−Ｓの場合にはＸ基が分子の中にＣ２−４アルキルが分子のピペリジン部分に直接結合するように組み込まれており、
【化６】
0004601254.tif 000075
がフェニルであり、
ｂが０から１の整数であり、
Ｒ４がアリール、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｃが０から２の整数であり、
Ｒ５がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択され、
ｍが０から１の整数であり、
ＹがＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＳ−Ｃ１−６アルキル−Ｓから成る群から選択され、
Ｒ６がヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリール基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはトリフェニルメチルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣ１−３アルキルであり、
【化８】
0004601254.tif 000076
がフェニルであり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてｍが０の時にはＲ６が置換チアゾリルではなく、ここで、前記チアゾリルの置換基がアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、
ここで、前記アリール基がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルおよびＣ５−６シクロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アミノカルボニルＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フタルイミドイルエチルおよびＣ１−４アルコキシカルボニル−オキサゾリルＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
ａが０から１の整数であり、
Ｒ３がＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
ｎが１であり、
ＸがＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルキル−Ｏから成る群から選択され、
ここで、ＸがＣ２−４アルキル−Ｏの場合にはＸ基が分子の中にＣ２−４アルキル部分が分子のピペリジン部分に直接結合するように組み込まれており、
【化１０】
0004601254.tif 000077
がフェニルであり、
ｂが０であり、
ｃが０から２の整数であり、
Ｒ５がハロゲン、フッ素置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
ｍが０から１の整数であり、
ＹがＯ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６がヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリール基がハロゲン、アセチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフェニルメチルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣ１−３アルキルであり、
【化１２】
0004601254.tif 000078
がフェニルであり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてｍが０の時にはＲ６が置換チアゾリルではなく、ここで、前記チアゾリルの置換基がアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから選択されることを条件とする、
請求項２記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項４】
Ｒ１がｎ−プロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニルおよびベンジルから成る群から選択され、
Ｒ２が水素、メチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、フタルイミドイルエチルおよび４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリルメチルから成る群から選択され、
ａが０から１の整数であり、
Ｒ３がメチルであり、
ｎが１であり、
ＸがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２−Ｏから成る群から選択され、
【化１４】
0004601254.tif 000079
がフェニルであり、
ｂが０であり、
ｃが０から２の整数であり、
Ｒ５がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメチルから成る群から選択され、
ｍが０から１の整数であり、
ＹがＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣＨ２から成る群から選択され、
Ｒ６が３−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−（１−Ｂｏｃ−ピロリル）、４−ピリジル、３−キノリニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、５−インドリル、２−チアゾリル、５−クロロ−２−チエニル、５−アセチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、３−ピリジル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、１−イミダゾリル、３−イミダゾリルおよび１−トリフェニルメチル−３−イミダゾリルから成る群から選択される、
請求項３記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニルおよび４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニルから成る群から選択され、
Ｒ２が水素、メチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチルおよび４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリルメチルから成る群から選択され、
ＸがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、
ｃが０から１の整数であり、
Ｒ５がフルオロ、トリフルオロメチルおよびメチルから成る群から選択され、
【化１６】
0004601254.tif 000080
がフェニルであり、
ＹがＯ、ＣＨ２−ＯおよびＣＨ＝ＣＨから成る群から選択され、
Ｒ６が３−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−チアゾリル、５−クロロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニルおよび３，５−ジメチル−４−イソキサゾリルから成る群から選択される、
請求項４記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項６】
Ｒ１がフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、３−ブロモフェニルおよび４−クロロ−３−メチルフェニルから成る群から選択され、
ＸがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、
【化１８】
0004601254.tif 000081
がフェニルであり、
Ｒ５がフルオロであり、
ｍが０から１の整数であり、
ＹがＯであり、
Ｒ６が３−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−チアゾリルおよび４−メチル−２−チエニルから成る群から選択される、
請求項５記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項７】
Ｒ１がフェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択され、
Ｒ２が水素、メチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、アミノカルボニルメチルおよびメトキシカルボニルメチルから成る群から選択され、
【化２０】
0004601254.tif 000082
がフェニルであり、
Ｒ６が２−フリル、２−チエニルおよび３−チエニルから成る群から選択される、
請求項６記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
ここで、前記アリール基がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ３−８シクロアルキルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アラルキル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルおよびフタルイミドイルＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基がヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アリール、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
ａが０から２の整数であり、
Ｒ３がＣ１−４アルキルおよびヒドロキシＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
ｎが０から１の整数であり、
ＸがＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルキル−ＯおよびＣ２−４アルキル−Ｓから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基がフルオロ、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
そして、ＸがＣ２−４アルキル−ＯまたはＣ２−４アルキル−Ｓの場合にはＸ基が分子の中にＣ２−４アルキルが分子のピペリジン部分に直接結合するように組み込まれており、
【化２１】
0004601254.tif 000083
がフェニルであり、
ｂが０から１の整数であり、
Ｒ４がアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｃが０から３の整数であり、
Ｒ５がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択され、
ｍが０から１の整数であり、
ＹがＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＳ−Ｃ１−６アルキル−Ｓから成る群から選択され、
Ｒ６がヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリール基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣ１−３アルキルであり、
【化２３】
0004601254.tif 000084
がフェニルであり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてｍが０の時にはＲ６が置換チアゾリルではなく、ここで、前記チアゾリルの置換基がアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから選択されることを条件とする、
請求項１記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項９】
薬学的に受け入れられる担体と、Ｒ1がフェニル、又は、ハロゲン、メチル、若しくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいフェニルで、Ｒ2が水素、メチル、又はエチル（該メチル又はエチル基は、ジアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、又はオキサゾリル基で置換されていてもよい）、ａが０で、Ｘが（ＣＨ2）1〜4、又はＣＨ2ＣＨ2Ｏで、かつ、Ａがフェニルである、請求項１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１０】
Ｒ1がフェニル、又は、ハロゲン、メチル、若しくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいフェニルで、Ｒ2が水素、メチル、又はエチル（該メチル又はエチル基は、ジアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、又はオキサゾリル基で置換されていてもよい）、ａが０で、Ｘが（ＣＨ2）1〜4、又はＣＨ2ＣＨ2Ｏで、かつ、Ａがフェニルである、請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項１１】
Ｒ1がフェニル、又は、ハロゲン、メチル、若しくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいフェニルで、Ｒ2が水素、メチル、又はエチル（該メチル又はエチル基は、ジアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、又はオキサゾリル基で置換されていてもよい）、ａが０で、Ｘが（ＣＨ2）1〜4、又はＣＨ2ＣＨ2Ｏで、かつ、Ａがフェニルである、請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
【請求項１２】
Ｒ1がフェニル、又は、ハロゲン、メチル、若しくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいフェニルで、Ｒ2が水素、メチル、又はエチル（該メチル又はエチル基は、ジアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、又はオキサゾリル基で置換されていてもよい）、ａが０で、Ｘが（ＣＨ2）1〜4、又はＣＨ2ＣＨ2Ｏで、かつ、Ａがフェニルである、請求項１記載の化合物を有効成分として含んでなる、不安、鬱病、物質乱用、神経障害痛、急性痛、偏頭痛、喘息、咳および知覚改善から成る群から選択されるＯＲＬ−１受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
不安、鬱病、物質乱用、神経障害痛、急性痛、偏頭痛、喘息、咳および知覚改善から成る群から選択されるＯＲＬ−１受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための請求項９記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ1がフェニル、又は、ハロゲン、メチル、若しくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいフェニルで、Ｒ2が水素、メチル、又はエチル（該メチル又はエチル基は、ジアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、又はオキサゾリル基で置換されていてもよい）、ａが０で、Ｘが（ＣＨ2）1〜4、又はＣＨ2ＣＨ2Ｏで、かつ、Ａがフェニルである、請求項１記載の化合物を有効成分として含んでなる、不安、鬱病、物質乱用、神経障害痛、急性痛、偏頭痛、喘息、咳および知覚改善から成る群から選択される状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
不安、鬱病、物質乱用、神経障害痛、急性痛、偏頭痛、喘息、咳および知覚改善から成る群から選択される状態の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための請求項９記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１記載化合物の使用であって、（ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）物質乱用、（ｄ）神経障害痛、（ｅ）急性痛、（ｆ）偏頭痛、（ｇ）喘息、（ｈ）咳の治療または（ｉ）知覚の改善を必要としている被験体におけるそれを治療する薬剤を調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、２００１年４月１０日付けで提出した仮米国出願番号６０／２８２，７２２（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ＯＲＬ−１  Ｇ−蛋白質結合受容体（ＯＲＬ−１  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が介在する障害および状態の治療で用いるに有用な新規な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体に向けたものである。より詳細には、本発明の化合物は不安、鬱病、物質乱用、神経障害痛、急性痛、偏頭痛、喘息、咳などの如き障害および状態の治療そして知覚改善で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００３】
ＯＲＬ−１［オーファンオピオイド受容体（ｏｒｐｈａｎ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）］Ｇ−蛋白質結合受容体［これはまたノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）受容体としても知られる］は１９９４年に最初に報告され、古典的なデルタ−、ミュー−およびカッパ−オピオイド受容体と相同性を示すことが基になって見つけだされた。このＯＲＬ−１  Ｇ−蛋白質結合受容体はオピオイドリガンドに高い親和力では結合しない。ＯＲＬ−１のアミノ酸配列がオピオイド受容体全体に対して示す同一度は４７％でありそしてトランスメンブランドメインにおける同一度は６４％である（非特許文献１）
１９９５年にＯＲＬ−１の内因性リガンド（ノシセプチンとして知られる）、即ちアミノ酸が１７個の高塩基性ペプチドが組織抽出液から単離された。それにはノシセプチン（それをマウスの脳に注入した時に痛みに対する感受性が高くなったことから）とオーファニン（ｏｒｐｈａｎｉｎ）ＦＱ（ＯＦＱ）［ペプチドの両側に末端のフェニルアラニン（Ｆ）およびグルタミン（Ｑ）残基が存在することから］の両方の名称が付けられた（特許文献１）。
【０００４】
ノシセプチンがＯＲＬ−１受容体に結合するとｃＡＭＰ合成が抑制され、電圧関門（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ）カルシウムチャンネルが抑制されかつカリウム伝導が活性化される。インビボにおいて、ノシセプチンはいろいろな薬理学的影響をもたらし、そのような影響は時にはオピオイドが示す影響に対抗し、それらには、痛覚過敏およびモルフィネによって誘発される痛覚脱出の抑制が含まれる。ノシセプチン受容体が欠如している変異マウスは学習および記憶作業の点でより良好な動作を示す。そのような変異マウスはまた痛みの刺激に対しても正常な反応を示す。
【０００５】
ＯＲＬ−１受容体は人の体全体に渡って幅広く分布／発現し、それには脳および脊髄の中の分布／発現が含まれる。ＯＲＬ−１受容体は脊髄の中で後角と前角の両方に存在し、前駆体であるｍＲＮＡが後角の浅板［ノシセプタ（ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ）の主求心性線維（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｉｂｅｒｓ）が終結している］の中に存在することが確認された。従って、ＯＲＬ−１は脊髄の中で起こる侵害受容伝達（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）で重要な役割を果たす。このことが最近の研究で立証され、その研究では、ノシセプチンをマウスにｉ．ｃ．ｖ．注入で与えると痛覚過敏が誘発されて運動活動が低下した（非特許文献２）。
【０００６】
ＯＦＱ受容体の作動薬および／または拮抗薬である１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン誘導体が特許文献２（および特許文献３）に開示されている。より最近になって、知覚向上剤として有用な８−［（１Ｒ，３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンが非特許文献３に開示された。ＯＦＱ受容体の作動薬および／または拮抗薬である１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体が特許文献４に開示された。
【０００７】
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン化合物がＯＲＬ−１受容体の作動薬として特許文献５に開示されている。
【０００８】
オピオイド受容体サブタイプ（ｓｕｂｔｙｐｅｓ）に高い親和力を示す１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンが特許文献６に開示されており、これは偏頭痛、ＩＩ型糖尿病、敗血症、炎症、失禁および／または血管運動乱れの治療で用いるに有用である。
【０００９】
４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−窒素含有複素環式化合物が特許文献７に開示されており、これはノシセプチンがＯＲＬ−１受容体に結合するのを抑制する。
【００１０】
我々は、ここに、ＯＲＬ−１受容体の新規な調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）である小型分子を記述し、これはＯＲＬ−１受容体が介在する障害および状態、例えば不安、鬱病、物質乱用、神経障害痛、急性痛、偏頭痛、喘息、咳などの治療そして知覚改善で用いるに有用である。
【特許文献１】ＷＯ９７／０７２１２
【特許文献２】Ａｄａｍ他の米国特許第６，０７１，９２５号
【特許文献３】ＥＰ  ０８５６５１４
【特許文献４】Ａｄａｍ他のＥＰ  ９２１１２５−Ａ１
【特許文献５】Ｉｔｏ他のＥＰ  ０９９７４６４
【特許文献６】Ｗａｔｓｏｎ他のＷＯ  ９９／５９９９７
【特許文献７】Ｂａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄに譲渡されたＪＰ２０００１６９４７６
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、１９９５、３７７、５３２
【非特許文献２】Ｂｒｉｔ．Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１２９、１２６１
【非特許文献３】Ｈｉｇｇｉｎｓ他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｆｏｒｕｍ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＵＫ、２０００年６月２４−２８日、Ｐｏｓｔｅｒ  ０７７．２２
【発明の要約】
【００１１】
本発明は、一般式
【化１】
0004601254.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、
ここで、前記アリールまたはアラルキル基は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ３−８シクロアルキルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アラルキル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルおよびフタルイミドイルＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アリール、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
ａは、０から２の整数であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルキル−ＯおよびＣ２−４アルキル−Ｓから成る群から選択され、
ここで、前記アルキル基は、場合により、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
そして、ＸがＣ２−４アルキル−ＯまたはＣ２−４アルキル−Ｓの場合にはＸ基が分子の中にＣ２−４アルキルが分子のピペリジン部分に直接結合するように組み込まれており、
【００１３】
【化２】
0004601254.tif 000003
【００１４】
は、フェニル、５員のヘテロアリールおよび６員のヘテロアリールから成る群から選択され、
ｂは、０から１の整数であり、
Ｒ４は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｃは、０から３の整数であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択され、
ｍは、０から１の整数であり、
Ｙは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＳ−Ｃ１−６アルキル−Ｓから成る群から選択され、
Ｒ６は、アリール、部分的に不飽和のカルボシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびベンゾイルオキシフェニルから成る群から選択され、
ここで、前記アリール、部分的に不飽和のカルボシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはトリフェニルメチルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、
【００１５】
【化３】
0004601254.tif 000004
【００１６】
がフェニルであり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてｍが０の時にはＲ６が部分的に不飽和のカルボシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイルオキシフェニルおよび置換アリールから成る群から選択され（即ちアリールでもフェニルでもなく）、
ここで、前記アリール、部分的に不飽和のカルボシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはトリフェニルメチルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいことを条件とし、
その上、ａが０であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣ１−３アルキルであり、
【００１７】
【化４】
0004601254.tif 000005
【００１８】
がフェニルであり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてｍが０の時にはＲ６が置換チアゾリルではなく、ここで、前記チアゾリルの置換基がアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから選択されることも条件とし、
その上、ａが０であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｍが０でありそしてＲ６がフェニルの時には
【００１９】
【化５】
0004601254.tif 000006
【００２０】
がイミダゾリルでもピロリルでもないことも条件とする］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００２１】
本発明の説明的組成物は、薬学的に受け入れられる担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の一例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明の説明的方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００２２】
本発明の例である方法は、ＯＲＬ−１受容体が介在する障害および状態の治療を必要としている被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２３】
本発明の一例は、不安、鬱病、物質乱用、神経障害痛、急性痛、偏頭痛、喘息、咳から成る群から選択される状態の治療そして知覚改善を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２４】
本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかを（ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）物質乱用、（ｄ）神経障害痛、（ｅ）急性痛、（ｆ）偏頭痛、（ｇ）喘息の治療または（ｈ）知覚の改善を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＯＲＬ−１受容体が介在する障害および状態の治療で用いるに有用な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を提供するものである。より詳細には、本発明の化合物は式（Ｉ）
【００２５】
【化６】
0004601254.tif 000007
【００２６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、ａ、Ｒ３、ｎ、Ｘ、
【００２７】
【化７】
0004601254.tif 000008
【００２８】
ｂ、Ｒ４、ｃ、Ｒ５、ｍ、ＹおよびＲ６は、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩である。
【００２９】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、置換アリールおよびアラルキルから成る群から選択する。好適には、Ｒ１をＣ１−４アルキル、アリール、置換アリールおよびアラルキルから成る群から選択し、ここで、前記アリール基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルおよびＣ５−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されている。より好適には、Ｒ１をｎ−プロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニルおよび４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニルから成る群から選択する。
【００３０】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシアミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、置換されている部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アラルキル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルおよびフタルイミドイルＣ１−６アルキルから成る群から選択する。好適には、Ｒ２を水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アミノカルボニルＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フタルイミドイルＣ１−４アルキルおよび置換オキサゾリルＣ１−４アルキルから成る群から選択する。より好適には、Ｒ２を水素、メチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、フタルイミドイルエチルおよび４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリルメチルから成る群から選択する。
【００３１】
本発明の１つの態様において、ａは０から２の整数であり、好適にはａは０から１の整数である。好適には、Ｒ３をＣ１−４アルキルおよびヒドロキシＣ１−４アルキルから成る群から選択する。
【００３２】
本発明の好適な態様におけるｎは１である。
【００３３】
本発明の１つの態様では、ＸをＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルキル−ＯおよびＣ２−４アルキル−Ｓから成る群から選択する。好適には、ＸをＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルキル−ＯおよびＣ２−４アルキル−Ｓから成る群から選択する。より好適には、ＸをＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルキル−Ｏ、最も好適にはＣ１アルキル（ＣＨ２）、Ｃ２アルキル（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３アルキル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ４アルキル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）およびＣ２アルキル−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）から成る群から選択する。
【００３４】
ＸがＣ２−４アルキル−ＯまたはＣ２−４アルキル−Ｓ基の場合にはＸは分子の中にＣ２−４アルキルが分子のピペリジン部分に直接結合するように組み込まれている。
【００３５】
本発明の１つの態様では、
【００３６】
【化８】
0004601254.tif 000009
【００３７】
をフェニル、５員のヘテロアリールおよび６員のヘテロアリールから成る群から選択し、好適には
【００３８】
【化９】
0004601254.tif 000010
【００３９】
をフェニル、イミダゾリルでもピロリルでもない５員のヘテロアリールおよび６員のヘテロアリールから成る群から選択する。
【００４０】
より好適には、
【００４１】
【化１０】
0004601254.tif 000011
【００４２】
をフェニル、フリル、チエニル、ピリジルおよびピラゾリルから成る群から選択する。
【００４３】
本発明の１つの態様におけるｂは０である。本発明の別の態様におけるｃは０から２の整数である。本発明の更に別の態様におけるｃは０から１の整数である。本発明の更に別の態様におけるｃは０である。
【００４４】
本発明の１つの態様では、Ｒ５をハロゲン、フッ素置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルから成る群から選択する。好適には、Ｒ５をハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択する。より好適には、Ｒ５をフルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ５をフルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択し、更により好適には、Ｒ５をフルオロまたはメチルから成る群から選択する。
【００４５】
本発明の１つの態様では、ＹをＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＳ−Ｃ１−６アルキル−Ｓから成る群から選択する。好適には、ＹをＯ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルキルから成る群から選択する。より好適には、ＹをＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣＨ２から成る群から選択する。
【００４６】
本発明の１つの態様では、Ｒ６をアリール、置換アリール、部分的に不飽和のカルボシクリル、置換されている部分的に不飽和のカルボシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択する。好適には、Ｒ６をアリール、部分的に不飽和のカルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシフェニルオキシメチルおよびベンゾイルオキシフェニルから成る群から選択し、ここで、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、アセチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリフェニルメチルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。より好適には、Ｒ６を３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−（１−Ｂｏｃ−ピロリル）、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ピリジル、３−キノリニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、５−インドリル、２−チアゾリル、５−クロロ−２−チエニル、５−アセチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、３−ピリジル、４−クロロフェニル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）、４−ヒドロキシフェニルオキシメチル、１−ピペリジニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、１−ピロリジニル、１−フタルイミドイル、１−イミダゾリル、３−イミダゾリル、１−トリフェニルメチル−３−イミダゾリル、１−（２−ピペリジノイル）、３−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニルおよびベンゾイルオキシフェニルから成る群から選択する。最も好適には、Ｒ６を３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−（１−Ｂｏｃ−ピロリル）、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ピリジル、３−キノリニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾフリル、５−インドリル、５−クロロ−２−チエニル、５−アセチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、３−ピリジル、４−クロロフェニル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）、４−ヒドロキシフェニルオキシメチル、１−ピペリジニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、１−ピロリジニル、１−フタルイミドイル、１−イミダゾリル、３−イミダゾリル、１−トリフェニルメチル−３−イミダゾリル、１−（２−ピペリジノイル）、３−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニルおよびベンゾイルオキシフェニルから成る群から選択する。
【００４７】
本発明の１つの態様において、Ｒ６はチアゾリルでも置換チアゾリルでもない。本発明の別の態様において、
【００４８】
【化１１】
0004601254.tif 000012
【００４９】
はイミダゾリルでもピロリルでもない。
【００５０】
本明細書で用いる如き「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００５１】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルキルに関して「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１−４の炭素鎖構成を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００５３】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、置換されていない炭素環状芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。
【００５４】
本明細書で用いる如き「アラルキル」は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている低級アルキル基のいずれかを意味する。例えばベンジル（フェニルメチル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなど。
【００５５】
本明細書で用いる如き「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、炭素が基になっている安定な３−８員の単環状飽和環系のいずれか、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどを意味する。
【００５６】
本明細書で用いる如き用語「カルボシクリル」は、特に明記しない限り、炭素が基になっている４から１４員の単環状もしくは二環状環構造のいずれかを意味する。用語「部分的に不飽和のカルボシクリル」は、同様に、特に明記しない限り、不飽和結合を少なくとも１つ含む炭素が基になっている４から１４員の単環状もしくは二環状環構造のいずれかを意味する。適切な例には１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロヘキセン−１−イルなどが含まれる。
【００５７】
本明細書で用いる如き「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員もしくは６員の単環状芳香環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい９員もしくは１０員の二環状芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【００５８】
適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。好適なヘテロアリール基にはチエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、ベンゾフリルおよびベンゾチエニルが含まれる。
【００５９】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員から７員の単環状飽和もしくは部分的に不飽和の環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９員から１０員の飽和、部分的に不飽和のまたは部分的に芳香二環状環系のいずれかを表す。このヘテロシクロアルキル基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【００６０】
適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。好適なヘテロシクロアルキル基にはピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００６１】
本明細書で用いる如き記号「＊」はステレオジェニック中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）の存在を表す。
【００６２】
個々の基（例えばアルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００６３】
アルキルの適切な置換基には、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルアミノが含まれる。
【００６４】
シクロアルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの適切な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルおよびＣ３−８シクロアルキルが含まれる。シクロアルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの置換基には、好適には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミド、（Ｃ１−６アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミド、スルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルが含まれる。
【００６５】
置換基を言及する時の用語「独立して」は、そのような置換基が２つ以上可能な時にはそのような置換基が互いに同じまたは異なっていてもよいことを意味する。
【００６６】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
【００６７】
【化１２】
0004601254.tif 000013
【００６８】
で表される基を指す。
【００６９】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
【００７０】
【表１】
0004601254.tif 000014
【００７１】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００７２】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００７３】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る生成物ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００７４】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれる。このように、代表的な薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００７５】
ｎが０から１の整数であり、ｍが０から１の整数であり、ＹがＣ２−４アルケニルから選択されそしてＲ６がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００７６】
【化１３】
0004601254.tif 000015
【００７７】
より詳細には、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの存在（このような塩基を少なくとも１当量の量で存在させる）下の有機溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど中で好適には高温で反応させることで、相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００７８】
前記塩基が無機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの場合には、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど中で反応させる。
【００７９】
前記式（ＩＶ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（Ｖ）で表される適切に置換されているホウ素酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの存在下、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの存在下の非プロトン性有機溶媒またはこれらの混合物、例えばトルエン、トルエン／エタノール、ＤＭＥ、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【００８０】
別法として、ｎが０から１の整数であり、ｍが０でありそしてＲ６がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００８１】
【化１４】
0004601254.tif 000016
【００８２】
具体的には、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である適切に置換されているブロモアルデヒド、即ち式（ＶＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である適切に置換されているホウ素酸、即ち式（ＶＩＩ）で表される化合物を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの存在下、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの存在下の非プロトン性有機溶媒またはこれらの混合物、例えばトルエン、トルエン／エタノール、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ベンゼンなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８３】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）などの存在下、場合により酸、例えば酢酸（ＡｃＯＨ）を存在させて、有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリルなど中で反応させることで、相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる。
【００８４】
別法として、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の調製をスキーム３に概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【００８５】
【化１５】
0004601254.tif 000017
【００８６】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＸ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（Ｘ）で表される適切に置換されている化合物を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの存在下、塩基、例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの水溶液の存在下の有機溶媒、例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼンなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８７】
ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、ｍが１であり、ＹがＯでありそしてＲ６がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム４に示す方法に従って実施可能である。
【００８８】
【化１６】
0004601254.tif 000018
【００８９】
より詳細には、ＹがＯでありそしてＲ６がＯに四面体炭素（即ち不飽和結合の一部ではない炭素原子）を通して結合している式（Ｉ）で表される化合物の場合、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である適切に置換されているアルコール、即ち式（ＸＩＩ）で表される化合物を活性化剤、例えばトリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンなどの存在下の無水有機溶媒、例えばベンゼン、ＴＨＦ、ＤＣＭなど中で脱水剤、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどを存在させて反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応で）させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００９０】
ＹがＯでありそしてＲ６がＯに二重結合の一部である炭素原子（即ちアリール、ヘテロアリールまたは他の不飽和基の一部である炭素原子）を通して結合している式（Ｉ）で表される化合物の場合、式（ＸＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である適切に置換されているホウ素酸、即ち式（ＶＩＩ）で表される化合物を触媒、例えば酢酸銅（ＩＩ）などの存在下、塩基、例えばＴＥＡ、ピリジンなどの存在下、モレキュラーシーブ、好適には４オングストロームのモレキュラーシーブの存在下、周囲温度の有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥなど中で反応させることで、相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００９１】
別法として、ヒドロキシ（ＯＨ）基をフルオロ、ブロモまたはトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）で置換しておいた式（ＸＩ）で表される化合物とこの上で定義した如き式（ＸＩＩ）で表される化合物を塩基、例えばＫ２ＣＯ３、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの存在下の二極性非プロトン溶媒、例えば（ＣＨ３）２ＮＣＯＣＨ３、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど中で反応させることで前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせることも可能である。
【００９２】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリルなど中で反応させることで、相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせる。
【００９３】
本分野の技術者は、ｍが１でありそしてＹがＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製も同様に適切に置換されている出発材料を適切に選択しかつ置き換えることでこの上に概略を示した方法に従って実施可能であることを理解するであろう。
【００９４】
本分野の技術者は、ｍが１でありそしてＹがＮＨまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）である式（Ｉ）で表される化合物の調製も同様に適切に置換されている出発材料を適切に選択しかつ置き換えることでスキーム１に概略を示した方法に従って実施可能であることを理解するであろう［即ち、Ａｃｃｔｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８、３１、８０５に記述されているように、前記式（ＩＶ）で表されるアリールブロマイド化合物と式Ｒ６−ＮＨ２で表される適切に置換されているアミンをパラジウム（０）触媒の存在下で反応させることでそれにアミノ化を受けさせる（例えばＢｕｃｋｗａｌｄ反応）］。
【００９５】
別法として、ｎが０から１の整数であり、ｍが０から１の整数であり、ＹがＣ２−４アルケニルから選択されそしてＲ６がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００９６】
【化１７】
0004601254.tif 000019
【００９７】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である適切に置換されているホウ素酸、即ち式（Ｖ）で表される化合物を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの存在下、塩基、例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの水溶液の存在下の有機溶媒、例えばＤＭＥ、ベンゼンなど中で反応させることで、相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００９８】
前記式（ＸＶ）で表される化合物とメタンスルホニルクロライドを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下の非プロトン性有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＣＨＣｌ３など中で反応させることで、相当する式（ＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００９９】
前記式（ＸＶＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下の非プロトン性有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＮＭＰなど中で反応させることで、相当する式（Ｉｄ）で表される化合物を生じさせる。
【０１００】
ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、
【０１０１】
【化１８】
0004601254.tif 000020
【０１０２】
がフェニルであり、ｍが１であり、Ｙが−ＣＨ２−でありそして−（Ｙ）ｍ−Ｒ６基が３もしくは４位（２位ではなく）に結合している式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム６に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１０３】
【化１９】
0004601254.tif 000021
【０１０４】
より詳細には、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物である１，４−もしくは１，３−ビス−（クロロメチル）ベンゼンを有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下の有機溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、アセトニトリルなど中で反応させることで、クロロメチルがそれぞれ４位または３位に結合している相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０５】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの存在下の有機溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど中で反応させることで、−（Ｙ）ｍ−Ｒ６基がそれぞれ３もしくは４位に結合している相当する式（Ｉｅ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０６】
別法として、前記式（ＩＩ）で表される化合物と１，３−もしくは２，６−ジ（クロロメチル）ピリジルを反応させることで、分子の
【０１０７】
【化２０】
0004601254.tif 000022
【０１０８】
部分が適切に置換されているベンジルではなく適切に置換されているピリジルメチルである相当する化合物を生じさせることも可能である。
【０１０９】
別法として、（Ｘ）ｎがＣＨ２であり、
【０１１０】
【化２１】
0004601254.tif 000023
【０１１１】
がフェニルであり、ｍが１であり、Ｙが−ＣＨ２−でありそして−（Ｙ）ｍ−Ｒ６基が３もしくは４位（２位ではなく）に結合している式（Ｉ）で表される化合物の調製をスキーム７に概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【０１１２】
【化２２】
0004601254.tif 000024
【０１１３】
従って、公知化合物である１，２−、１，３−もしくは１，４−置換ビスクロロメチルベンゼンと公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど中で塩基、例えばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｎ−ブチルリチウムなどを存在させて反応させることで、式（ＸＩＸ）と（ＸＸ）で表される一置換と二置換のベンゼン化合物の混合物を生じさせる。
【０１１４】
好適には、前記式（ＸＩＸ）で表される一置換化合物を単離した後、これと公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下の有機溶媒、例えばＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（Ｉｆ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１５】
別法として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、１２６４およびこれに引用されている文献に記述されている方法を採用することで、ｎが０である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも可能である。より詳細には、ｎが０である式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム８に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１１６】
【化２３】
0004601254.tif 000025
【０１１７】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である各Ｑが独立して−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３から選択される式（ＸＸＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である適切に置換されているホウ素酸、即ち式（Ｖ）で表される化合物を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエンなど中で反応させることで、相当する式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１８】
前記式（ＸＸＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下、塩基、例えばＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ３ＰＯ４などを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエンなど中で反応させることで、相当する式（Ｉｇ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１９】
別法として、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である各Ｑが独立して−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３から選択される式（ＸＸＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下、塩基、例えばＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ３ＰＯ４などを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエンなど中で反応させることで、相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２０】
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である適切に置換されているホウ素酸、即ち式（Ｖ）で表される化合物を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの存在下、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などを存在させて有機溶媒、例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエンなど中で反応させることで、相当する式（Ｉｇ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２１】
Ｒ１およびＲ２がいろいろである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、米国特許第３，１５５，６９９号（１９６４年１１月３日付けで発行）および／またはＰＣＴ出願ＷＯ  ９９／５９９９７に開示されている方法に従って、適切に置換されている出発材料を用いて実施可能である。
【０１２２】
Ｒ２がカルボキシ置換Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルから選択されてＲ２基のアミノ部分が場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム９に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１２３】
【化２４】
0004601254.tif 000026
【０１２４】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（Ｉｈ）で表される適切に置換されている化合物［Ｒ２が水素である式（Ｉ）で表される化合物］と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物を強塩基、例えばＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムトリメチルシリルアミドなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなど中で反応させることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２５】
別法として、前記式（Ｉｈ）で表される化合物とＲ２基のヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ部分に保護を受けさせておいた式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を反応させた後、それに公知方法を用いた脱保護を受けさせることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２６】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２７】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、前記化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割してもよい。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去することで前記化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて前記化合物の分割を行うことも可能である。
【０１２８】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１２９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）などに記述されている。
【０１３０】
表１−７に挙げる如き本発明の選択した化合物の調製を本明細書に記述した手順に従って行った。
【０１３１】
【表２】
0004601254.tif 000027
【０１３２】
【表３】
0004601254.tif 000028
【０１３３】
【表４】
0004601254.tif 000029
【０１３４】
【表５】
0004601254.tif 000030
【０１３５】
【表６】
0004601254.tif 000031
【０１３６】
【表７】
0004601254.tif 000032
【０１３７】
【表８】
0004601254.tif 000033
【０１３８】
【表９】
0004601254.tif 000034
【０１３９】
【表１０】
0004601254.tif 000035
【０１４０】
【表１１】
0004601254.tif 000036
【０１４１】
【表１２】
0004601254.tif 000037
【０１４２】
【表１３】
0004601254.tif 000038
【０１４３】
【表１４】
0004601254.tif 000039
【０１４４】
【表１５】
0004601254.tif 000040
【０１４５】
【表１６】
0004601254.tif 000041
【０１４６】
【表１７】
0004601254.tif 000042
【０１４７】
【表１８】
0004601254.tif 000043
【０１４８】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１４９】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤担体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１５０】
本発明に記述するＯＲＬ−１受容体介在障害を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物を用いることでも実施可能である。この薬剤組成物の本化合物含有量は約１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な薬剤賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１５１】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬管理全体に渡って連続的であろう。
【０１５２】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１５３】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性調剤を用いる。
【０１５４】
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０１５５】
また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を搬送することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などに結合させておくことも可能である。
【０１５６】
本発明の化合物はＯＲＬ−１受容体介在障害の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬管理に従って前記組成物のいずれかの形態で投与可能である。
【０１５７】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり５から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状で投薬量を調整して、本活性材料を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の管理で投与してもよい。
【０１５８】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１５９】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で挙げるものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０１６０】
１−フェニル−８−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号７）
【０１６１】
【化２５】
0004601254.tif 000044
【０１６２】
段階Ａ：
アセトニトリルに入れた２−ブロモベンジルブロマイド（０．７０ｍＬ、４．５４ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．０３６ｇ、０．００４５モル）とジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、４．９５ミリモル）の混合物を１時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、沈澱して来た生成物を濾過で集めた後、真空オーブンに入れて室温で一晩乾燥させることで、生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４０１．２６（２５％）、４０３．２６（２３％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
トルエン（７ｍＬ）に入れた段階Ａの生成物（１０５ｍｇ、０．２６０ミリモル）と２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）の混合物に、３−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸（１０８ｍｇ、０．５７２ミリモル）をエタノール（２．５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、６モル％）で処理した後、７時間還流させた。その溶液を室温に冷却し、この暗褐色の混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した後、水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。この粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ装置を用いたクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中２％のメタノール）で精製することで、表題の生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４６６．２（１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．７５（ｍ，９Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１６３】
１−フェニル−８−［２−（３−チエニル）ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号２）
【０１６４】
【化２６】
0004601254.tif 000045
【０１６５】
段階Ａ：
１５ｍＬのトルエンに入れた２−ブロモベンズアルデヒド（０．３２ｍＬ、２．７０ミリモル）と３ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物にチオフェン−３−ホウ素酸（３８４ｍｇ、３．００ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）に入れて加えた。この混合物を撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３．０ｍｇ、３モル％）で処理して窒素雰囲気下で還流に４．５時間加熱した。その結果として生じた溶液を室温に冷却し、この暗褐色の反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した後、水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで２−（３−チエニル）ベンズアルデヒドを褐色油として得た。
【０１６６】
トルエン（２７５ｍＬ）に入れた２−ブロモベンズアルデヒド（５．８ｍＬ）、エタノール（５５ｍＬ）に入れたチオフェン−３−ホウ素酸（７．０３ｇ、０．０５５５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ、３モル％）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５５ｍＬ）を用いて反応を５０ミリモルの規模で繰り返すことで、粗２−（３−チエニル）ベンズアルデヒドを油として得た。
【０１６７】
両方のバッチの粗２−（３−チエニル）ベンズアルデヒドを一緒にしてさらなる精製なしに次の段階で用いた。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝１８９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０−７．８０（ｍ，７Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に入れた１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４１６ｍｇ、１．８０ミリモル）と粗２−（３−チエニル）ベンズアルデヒド（３４０ｍｇ）と酢酸（０．１ｍＬ、１．８０ミリモル）の混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．７６３ｇ、３．６０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物に１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いたクエンチを受けさせ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）た後、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にして１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、粗生成物を油として得た。
【０１６８】
スピロピペリジン（１．５３ｇ）、粗２−（３−チエニル）ベンズアルデヒド（１．２４ｇ）、ＡｃＯＨ（０．３８ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．８０ｇ、０．０１３２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で反応させて粗生成物を油として生じさせることによる反応を６．６ミリモルの規模で繰り返した。
【０１６９】
この上に記述した両方の実験で得た粗生成物の全部を一緒にしてシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）で精製することで、表題の化合物を遊離塩基として得た。この遊離塩基（２．１５ｇ）をイソプロピルアルコールに溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌで酸性にすることで、表題の生成物を一塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４０１．１（１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）。
Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３ＯＳ・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏに関する元素分析：
計算値：Ｃ、６５．２５；Ｈ、５．９８；Ｎ、９．５１；Ｃｌ、８．０２；Ｈ２Ｏ、０．４１
測定値：Ｃ、６４．９３；Ｈ、５．８９；Ｎ、９．４４；Ｃｌ、８．０６；Ｈ２Ｏ、０．４０。
【実施例３】
【０１７０】
１−フェニル−８−［［４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］フェニル］メチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号２０２）
【０１７１】
【化２７】
0004601254.tif 000046
【０１７２】
段階Ａ：
無水ベンゼン（１００ｍＬ）に入れた１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（２．９６ｇ、０．０２０モル）の不均一混合物を冷却（０℃）して、これにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．６６ｇ、０．０３０モル）およびトリブチルホスフィン（６．１４ｇ、０．０３０モル）を加えた。次に、その結果として生じた溶液を１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７．５６ｇ、０．０３０モル）で処理した。その暗黄色反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した後、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、フェニルエーテル生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に入れた４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）ベンズアルデヒド（２６４ｍｇ、１．０５ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２３２ｍｇ、１．００ミリモル）の混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６９ｍｇ、１．７４ミリモル）を加えた。その結果として得た反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で２０時間撹拌した。この反応混合物に１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液を用いたクエンチを受けさせた後、ＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中４％のＭｅＯＨ）で精製することで、表題の生成物をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４６８．２（１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．４５−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１７３】
１−フェニル−８−［［２−（２−チアゾリル）フェニル］メチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号２４）
【０１７４】
【化２８】
0004601254.tif 000047
【０１７５】
段階Ａ：
１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に入れた２−ブロモチアゾール（８２６ｍｇ、４．９９ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ、０．１５１ミリモル）の混合物に２−ホルミルベンゼンホウ素酸（０．９０１７ｇ、６．０１ミリモル）および１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を還流に６時間加熱した。この反応混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から２５％に至るＥｔＯＡｃ）で精製することで、２−（２−チアゾリル）ベンズアルデヒドを白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝１９０．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れた２−（２−チアゾリル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０６ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（０．２３２ｍｇ、１．００ミリモル）の混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３７６ｍｇ、１．７９ミリモル）を加えた。その結果として得た反応混合物を室温で１８時間撹拌し、これにＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた後、ＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物を１：１のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることでＨＣｌ塩を沈澱させ、濾過で集めた後、真空オーブンに入れて６０℃で１８時間乾燥させることで、生成物を非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４０５．１（１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．１４−８．１５（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）。
【０１７６】
段階Ａで用いた２−ブロモチアゾールの代わりに適切な反応体を選択して置き換えることで化合物５８および５９をこの上に示した手順に従って同様に調製した。
【実施例５】
【０１７７】
１−フェニル−８−［２−［２−（２−チエニル）フェニル］エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号４０１）
【０１７８】
【化２９】
0004601254.tif 000048
【０１７９】
段階Ａ：
１，２−ジメトキシエタン（４５ｍＬ）に入れた２−ブロモフェネチルアルコール（０．７２ｍＬ、５．３１ミリモル）とテトラキス（トリフェノールホスフィン）パラジウム（０）（６２０ｍｇ、１０モル％）の混合物を撹拌しながらこれにチオフェン−２−ホウ素酸（２．０３９１ｇ、０．０１５９モル）および１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えた。その結果として得た反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流に６６時間加熱した。この暗色の反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その暗色残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、２−（２−チエニル）フェネチルアルコールを明黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４４，７．４３Ｈｚ），２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．１７，５．１８Ｈｚ，１Ｈ（交換可能）），７．１４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に２−（２−チエニル）フェネチルアルコール（２０６ｍｇ、１．０１ミリモル）とトリエチルアミン（１７０μＬ、１．２２ミリモル）を入れることで生じさせた溶液を冷却（０℃）して、これにメタンスルホニルクロライド（９４μＬ、１．２１ミリモル）を添加した。このメタンスルホニルクロライドの添加が終了した後の反応物をアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１ｘ２５ｍＬ）そしてＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、メシレート化合物を黄色油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．１２，７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．１３，７．１２Ｈｚ），７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｃ：
段階Ｂと同様にして調製した粗メシレート化合物（２７０ｍｇ、約１．０ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１９７ｍｇ、０．８５２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に入れて、それを前以て加熱しておいたオイルバス（６０℃）の中で１８時間撹拌した後、８５℃で６時間撹拌した。この反応混合物をＮａＣｌ水溶液で希釈した後、ＣＨＣｌ３（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をＨ２Ｏ（６ｘ５０ｍＬ）と一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中４％のＣＨ３ＯＨ）で精製することで、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを含有する油（２５６ｍｇ）を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることでＨＣｌ塩を沈澱させ、濾過で集めた後、真空オーブンに入れて７０℃で１日乾燥させることで、生成物をオフホワイトの非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４１８．１（１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）。
【０１８０】
段階Ａで用いたチオフェン−２−ホウ素酸の代わりに適切に置換されているホウ素酸を選択して置き換えることで化合物４０２、４１１および４１２をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例６】
【０１８１】
８−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチル）−ベンジル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号２１８）
【０１８２】
【化３０】
0004601254.tif 000049
【０１８３】
段階Ａ：
１−メチル−２−ピロリジノン（４５ｍＬ）に入れた１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２．３１８０ｇ、０．０１０モル）とα，α−ジクロロ−ｐ−キシレン（５．２５１４ｇ、０．０３０モル）とジイソプロピルエチルアミン（１．４８４ｇ、０．０１１４モル）の混合物を前以て加熱しておいたオイルバス（８０℃）の中で５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機相をＨ２Ｏ（７ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過した後、濃縮した。そのベージュ色の粗固体をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に入れて撹拌した後、濾過する。その濾液をＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で酸性にすることで、生成物をＨＣｌ塩として生じさせた後、これを濾過で白色固体として集めた。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝３７０．１（１００％）、３７２．１（３３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．８６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｔ，７Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，７．５３，７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
ＨＣｌ塩（１２５．５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３水溶液の間で分離させることを通して、ベンジルクロライド（０．３ミリモル）をこれの遊離塩基に変化させた。次に、この遊離塩基をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を逐次的に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０４５ｍＬ、０．３６ミリモル）そしてトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．６０ミリモル）で処理した後、１８時間還流させた。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）で希釈し、そして３ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。その有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ装置を用いたクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）で精製することで、生成物を非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４６７．４（１００％）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ＋ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，４Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１８４】
８−（２−フェノキシメチル−ベンジル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号１６）
【０１８５】
【化３１】
0004601254.tif 000050
【０１８６】
段階Ａ：
鉱油に入っている未洗浄の８０％ＮａＨ（０．４６４１ｇ、０．０１５５モル）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れた不均一な混合物を冷却（０℃）して、これにフェノール（１．４１４８ｇ、０．０１５５モル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れて加えた。Ｈ２ガスの発生が完了した後、その結果として生じた若干曇った溶液をα，α−ジクロロ−ｏ−キシレン（５．２５０３ｇ、０．０２９９モル）で処理して室温で４時間撹拌した。次に、この反応混合物にＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した後、１８時間撹拌した。この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液をＨ２Ｏ（４ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その無色の粗油をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけて１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ中１０％のヘキサンに至る勾配でモノエーテル生成物とジエーテル副生成物の混合物を得た。この混合物をさらなる精製なしに後で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
２−メチル−１−ピロリジノン（４ｍＬ）に入れた粗モノエーテル（１７０ｍｇ、０．７７７ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１８ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１７９ｍｇ、０．７７７ミリモル）の混合物を前以て加熱しておいたオイルバス（８０℃）の中で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中４％のＭｅＯＨ）そして勾配付き調製用ＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、表題の生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４２８．４（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１８７】
８−［３−ナフチ−１−イルオキシメチル）−ベンジル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号１１２）
【０１８８】
【化３２】
0004601254.tif 000051
【０１８９】
段階Ａ：
鉱油中８０％のＮａＨ（１８．３ｍｇ、０．６１ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れて、これに１−ナフトール（８６．３ｍｇ、０．５９９ミリモル）を加えた。その結果として生じた均一な溶液を塩化ベンジル（１８４ｍｇ、０．５０ミリモル）で処理した後、アルゴン雰囲気下室温で１８時間撹拌した。この反応物を６０℃に４時間加熱し、追加的１−ナフトール（３６．５ｍｇ）およびＮａＨ（１１．１ｍｇ）で処理した後、８０℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物を勾配付き調製用ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで、生成物をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４７８．４（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０１９０】
８−（３−フェニルオキシメチル）−ベンジル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号１０１）
【０１９１】
【化３３】
0004601254.tif 000052
【０１９２】
ＤＭＦに入れた８−（３−クロロメチル−ベンジル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（この上に示した実施例８と同様にして調製した）（２０３ｍｇ、０．５００ミリモル）とフェノール（５６．８ｍｇ、０．６０３ミリモル）とＫＩ（８３．１ｍｇ、０．５００ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、１．２６ミリモル）の混合物を室温で１日撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈すると白色固体が沈澱してきた。この固体を濾過で集め、Ｈ２Ｏで洗浄した後、ハウス真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下で乾燥させた。この粗生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）そして勾配付き調製用ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）で精製することで、表題の生成物を白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４２８．３（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．７５−７．０７（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，８Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０１９３】
１−（４−フルオロフェニル）−８−［［２−（２−チエニル）フェニル］メチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号３２）
【０１９４】
【化３４】
0004601254.tif 000053
【０１９５】
段階Ａ：
ＤＭＥ（２２５ｍＬ）に入れた２−ブロモベンズアルデヒド（１．１７ｍＬ、１０．０ミリモル）と２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）の混合物にチオフェン−２−ホウ素酸（１．５３ｇ、１２．０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（５７８ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下で還流に１６時間加熱した。その結果として生じた溶液を冷却し、粗生成物を酢酸エチルで水溶液から抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。その粗生成物をフラッシュカラムにかけてヘキサン中２５％のＤＣＭで精製することで２−（２−チエニル）ベンズアルデヒドを得た。
段階Ｂ：
この上の段階Ａに概略を示した方法でチオフェン−２−ホウ素酸の代わりに２−フラニル−２−ホウ素酸を用いることで２−（２−フラニル）−ベンズアルデヒドを同様に調製した。
段階Ｃ：
段階Ａで得た２−（２−チエニル）ベンズアルデヒド（４４５．０ｍｇ、２．３６ミリモル）を無水ＤＣＥ（３０．０ｍＬ）に溶解させた後、３０分割した。一部を１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（５６．８ｍｇ、０．２２８ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。次に、この混合物にＴＭＯＦ（０．５ｍＬ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。この反応物を２時間振とうした。次に、トリ（アセトキシ）ホウ水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ、０．２８５ミリモル）を加えた後、この反応物を１６時間振とうした。この反応物に１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、粗生成物をＤＣＭで水層から抽出した。次に、有機溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＧｉｌｓｏｎ半調製用ＨＰＬＣで精製することで表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。このＨＰＬＣ方法では１０分間で水中１０％のアセトニトリル（ＴＦＡを０．１％入れた）から水中９０％のアセトニトリル（ＴＦＡを０．１％入れた）に至る勾配流れを１０ｍＬ／分で用いた。
【０１９６】
段階Ｃで用いた１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの代わりに適切に置換されている１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを選択して置き換えることで化合物３５、３８、４２、４３、４５、４６および４７をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【０１９７】
２−（２−フラニル）−ベンズアルデヒドを反応させそして段階Ｃで用いた１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの代わりに適切に置換されている１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを選択して置き換えることで化合物４８、５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【０１９８】
段階Ｃで用いた１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの代わりに適切な反応体を選択して置き換えることで化合物６０、６１、６２、６３、６４、６６、６７、６８、６９および７０をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例１１】
【０１９９】
４−オキソ−１−フェニル−８−［［２−（２−チエニル）フェニル］メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−アセトアミド（化合物番号３６）
【０２００】
【化３５】
0004601254.tif 000054
【０２０１】
段階Ａ：
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（６．８ｇ、２９．２ミリモル）を無水ＤＣＥ（１００ｍＬ）とＮＭＰ（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。この溶液に実施例１０の段階Ａと同様にして調製した２−（２−チエニル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２６．６ミリモル）および酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。この反応物を２時間撹拌した。次に、この反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．３ｇ、５３．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することで停止させた。粗生成物を酢酸エチルで水層から抽出した後、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、その結果として生じた白色固体をエーテルおよびヘキサンで２回づつ洗浄することで生成物を得た。
段階Ｂ：
段階Ａで得た生成物（２０１ｍｇ、０．１２４ミリモル）を無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水素化ナトリウム（７．４ｍｇ、０．１８６ミリモル）を加えた後、この反応物を１時間撹拌した。次に、この反応物を５分割した。一部を２−ブロモアセトアミド（１９．７ｍｇ、０．１４３ミリモル）をＮＭＰ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した後、水（２ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。生成物をＤＣＭで水層から抽出し、溶媒を除去した後、その残留物をＧｉｌｓｏｎ半調製用ＨＰＬＣで精製することで、生成物をＴＦＡ塩として得た。このＨＰＬＣ方法では１０分間で水中１０％のアセトニトリル（ＴＦＡを０．１％入れた）から水中９０％のアセトニトリル（ＴＦＡを０．１％入れた）に至る勾配流れを１０ｍＬ／分で用いた。
【０２０２】
段階Ｂで適切な臭化アルキルを選択して置き換えることで化合物３１、３３および４０をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例１２】
【０２０３】
４−オキソ−１−フェニル−８−［［２−（２−チエニル）フェニル］メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−酢酸（化合物番号４０）
【０２０４】
【化３６】
0004601254.tif 000055
【０２０５】
段階Ａ：
実施例１１の段階Ａで調製した生成物（５０ｍｇ、０．１２４ミリモル）を無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水素化ナトリウム（７．４ｍｇ、０．１８６ミリモル）を加えた後、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を２−ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２１．１μＬ、０．１４３ミリモル）をＮＭＰ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えることで中間体化合物を生じさせた。この反応混合物を１６時間撹拌した後、水（２ｍＬ）を添加することで停止させた。生成物をＤＣＭで水層から抽出し、溶媒を除去した後、その残留物をＧｉｌｓｏｎ半調製用ＨＰＬＣで精製することで、生成物をＴＦＡ塩として得た。このＨＰＬＣ方法では１０分間で水中１０％のアセトニトリル（ＴＦＡを０．１％入れた）から水中９０％のアセトニトリル（ＴＦＡを０．１％入れた）に至る勾配流れを１０ｍＬ／分で用いた。
段階Ｂ：
段階Ａで生じさせた生成物にＤＣＭ中５０％のＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた後、この反応物を３時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空下で除去することで生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０２０６】
段階Ａで２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを代わりに用いそして次に段階ＢでＴＦＡによる脱保護を受けさせることで生成物をＴＦＡ塩として得ることで化合物３９をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【０２０７】
段階ＡでＮ−（２−ブロモエチル）−フタルイミドを代わりに用いて化合物４４を生じさせそして次に段階Ｂで脱保護を受けさせて生成物を得ることで化合物３４をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例１３】
【０２０８】
８−（２−クロロ−４−メチル−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号３０３）
【０２０９】
【化３７】
0004601254.tif 000056
【０２１０】
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０５０ｇ、０．２１６ミリモル）と５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサルデヒド（０．０４２ｇ、０．２１６ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３９ｇ、０．２１６ミリモル）を乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に入れて一緒にした。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物に濃縮を約１ｍＬになるまで受けさせた後、その残留物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４３６．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．６０（１０Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｓ），２．７−２．９（６Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）。
【実施例１４】
【０２１１】
８−｛２，３’］ビチエニル−２’メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの酢酸塩（化合物番号３０５）
【０２１２】
【化３８】
0004601254.tif 000057
【０２１３】
段階Ａ：
３−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（０．１２０ｇ、０．６ミリモル）と２−チオフェンホウ素酸（０．１３４ｇ、０．７５ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をアルゴン下で撹拌しながらこれに重炭酸ナトリウム溶液（１．０Ｍ、３．０ｍｌ）を加えた。次に、この反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２ミリモル）を加えた。この溶液を還流下に２４時間加熱した後、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることで［２，３’］ビチオフェニル−２’−カルバルデヒドを無色油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で直接用いた。
段階Ｂ：
段階Ａで得た粗生成物が入っている溶液を撹拌しながらこれに１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１４５ｇ、０．６ミリモル）、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）に入れた酢酸（０．２ｍｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２６６ｇ、１．２ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を濾過した後、ＨＰＬＣ精製で精製することで、表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４１０．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１５】
【０２１４】
８−（２−メチル−４−チエニ−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号３０４）
【０２１５】
【化３９】
0004601254.tif 000058
【０２１６】
段階Ａ：
３−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに２−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを用い、実施例１４の段階Ａに記述した方法に従って、２−メチル−４−チエニ−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを調製した。この生成物を精製なしに次の段階で直接用いた。
段階Ｂ：
［２，３’］ビチオフェニル−２’−カルバルデヒドの代わりに２−メチル−４−チエニ−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを用い、実施例１４の段階Ｂに記述した方法に従って表題の化合物を白色固体として生じさせることで、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４０８．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１６】
【０２１７】
８−（（２−トリル）−ピリジン−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの酢酸塩（化合物番号３０６）
【０２１８】
【化４０】
0004601254.tif 000059
【０２１９】
段階Ａ：
２−ブロモピリジン（５．１３ｇ、３．２ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で撹拌しながらこれにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ＴＨＦ中２Ｍ、１７．９ｍｌ、３．６ミリモル）をゆっくり加えた後、その結果として得た反応混合物を３時間撹拌した。次に、この反応混合物にＤＭＦ（９．４９ｇ、１３０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れてゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温に温めた。水（１００モル）を加えた後、この反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、その結果として生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてヘキサンで溶離させて精製することで、２−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
２−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．６８ｇ、３．６ミリモル）の溶液を撹拌しながらこれに１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（０．８４６ｇ、３．６ミリモル）、ＴＨＦ（４０．０ｍｌ）に入れた酢酸（１．１ｇ、１８ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５５ｇ、７．３ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物の溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、その結果として生じた残留物をシリカゲルカラムにかけて塩化メチレン（９７％）とメタノール（２％）と酢酸（１％）に続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液で溶離させて精製することで、８−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４０２．９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）ｄ；８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．５３（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。
段階Ｃ：
段階Ｂで生じさせた化合物（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）とｍ−トリルホウ素酸（０．０２５ｇ、０．１８ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をアルゴン下で撹拌しながらこれに重炭酸ナトリウム溶液（１．０Ｍ、０．３ｍｌ）を加えた。次に、この反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００６ミリモル）を加えた。この溶液を９１℃に２４時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、そしてその結果として生じた残留物をＨＰＬＣで精製することで、表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４１３．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ；８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０２２０】
１−フェニル−８−（２−（３−チエニル）−６−フルオロフェニル）メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号５０３）
【０２２１】
【化４１】
0004601254.tif 000060
【０２２２】
６−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．７７２ミリモル）、３−チエニルホウ素酸（０．１４８ｇ、１．１６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１９ミリモル）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．００８ｇ、０．０３９ミリモル）およびフッ化カリウム（０．２０２ｇ、３．３７ミリモル）を乾燥ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を還流に一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカの詰め物に通して濾過した後、アセトンで洗浄した。その濾液を濃縮した後、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１２８ｇ、０．８４９ミリモル）および１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１６５ｇ、０．７７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した後、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して濃縮した後、その残留物を調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）で精製することで、表題の化合物を黄色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４２２．０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．０Ｈｚ），７．２０−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０−６．９０（４Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．６３−２．９６（８Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。
【０２２３】
３−チエニルホウ素酸の代わりに適切なホウ素酸を選択して置き換えることで化合物５０１、５０２、５０４および５０５をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例１８】
【０２２４】
８−（２−（２−ビフェニルオキシ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物番号４０６）
【０２２５】
【化４２】
0004601254.tif 000061
【０２２６】
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（０．２５０ｇ、１．０８ミリモル）、２−クロロアセトアルデヒド（水中４５％の溶液、０．２８３ｍｇ、１．６２ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．１０３ｇ、１．６２ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に入れて一緒にした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮した後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）で精製した。その結果として得た生成物の一部（０．０２５ｇ、０．０８５ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。次に、２−ヒドロキシビフェニル（０．０２９ｇ、０．１７０ミリモル）および炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈した後、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして濃縮した後、その残留物を調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）で精製することで、表題の生成物を白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ：４２８．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７８−２．９６（６Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）。
【実施例１９】
【０２２７】
８−（２−フェノキシ−ベンジル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンのＨＣｌ塩（化合物番号５７）
【０２２８】
【化４３】
0004601254.tif 000062
【０２２９】
段階Ａ：（Ｙａｅｇｅｒ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９５、２８頁）
フェノール（１．８８８８ｇ、０．０２０１モル）と２−フルオロベンズアルデヒド（２．１４ｍＬ、０．０２０３モル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に無水Ｋ２ＣＯ３（３．０７９８ｇ、０．０２２３モル）を加えた。その結果として得た不均一な混合物を３時間還流させた。次に、その結果として得た緑色の混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＨ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その結果として得た暗色の残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、２−フェノキシベンズアルデヒドを明黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）に入れた１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２９１ｍｇ、１．２６ミリモル）と２−フェノキシベンズアルデヒド（２９９ｍｇ、１．５０ミリモル）の混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４５４ｍｇ、２．１４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を窒素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。次に、この反応混合物に１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液を用いたクエンチを受けさせた後、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その単離した固体をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を遊離塩基として得た。
【０２３０】
この遊離塩基をＣＨＣｌ３（３５ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることで相当するＨＣｌ塩を沈澱させた後、濾過で集め、５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させることで、表題の生成物を非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４１４．１（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２３１】
８−［３−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−プロピル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンのＨＣｌ塩（化合物番号４０３）
【０２３２】
【化４４】
0004601254.tif 000063
【０２３３】
段階Ａ
３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸（１．３７６ｇ、６．００ミリモル）を無水ベンゼン（２８ｍＬ）と無水メタノール（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去することで、粗３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸メチルを生じさせ、これを次にさらなる精製なしに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ２．３９（ｔ，７．５５，７．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ＝７．５５，７．５５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｂ
１，２−ジメトキシエタン（４５ｍＬ）に入れた前記粗３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸メチル（１．５９ｇ、約０．００６モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９５ｍｇ、０．６０１ミリモル）の混合物にチオフェン−２−ホウ素酸（２．３０４ｇ、０．０１８モル）および１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を窒素雰囲気下で還流に６６時間加熱した。次に、この暗色反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その結果として得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、２−（２−チエニル）フェニルプロピオン酸メチルを明緑色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｃ
２−（２−チエニル）フェニルプロピオン酸メチル（３８７ｍｇ、１．５７ミリモル）と無水塩化リチウム（３５３ｍｇ、８．３２ミリモル）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（４：３；２８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を冷却（０℃）して、これにホウ水素化ナトリウム（３１５ｍｇ、８．３２ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その結果として得た残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、２−（２−チエニル）フェンプロピルアルコールを明黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｔ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｄ：
２−（２−チエニル）フェンプロピルアルコール（３１２ｍｇ、１．４３ミリモル）とトリエチルアミン（２５０μＬ、１．７９ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を冷却（０℃）して、これにメタンスルホニルクロライド（１２０μＬ、１．５５ミリモル）を添加した。このメタンスルホニルクロライドの添加が終了した後、その反応物をアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）そしてＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、３−（２−チエニ−２−イル−フェニル）−プロピルエステルメタンスルホン酸を黄色の油として得て、これを次の段階でさらなる精製なしに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．３７，６．３７Ｈｚ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｅ：
段階Ｄで生じさせた粗油（３９７ｍｇ、１．３４ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２９５ｍｇ、１．２８ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．５５ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）に入れて、前以て加熱しておいたオイルバス（６５℃）の中で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮａＣｌ水溶液で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をＨ２Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その結果として得た粗生成物を調製用勾配付きＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中４％のＭｅＯＨ）で精製することでベージュ色の固体を２３９ｍｇ得た。この遊離塩基をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることでＨＣｌ塩を沈澱させ、濾過で集めた後、６０℃の真空オーブンに入れて２０時間乾燥させることで、表題の生成物をベージュ色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４３２．１（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）。
【０２３４】
段階Ｂでチオフェン−２−ホウ素酸の代わりにチオフェン−３−ホウ素酸を用いて化合物４０４をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例２１】
【０２３５】
８−［４−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）ブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンのＨＣｌ塩（化合物番号４０５）
【０２３６】
【化４５】
0004601254.tif 000064
【０２３７】
段階Ａ（Ｗｏｌｆｅ他；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２（２１）、７５２５を参照）：
２−ブロモベンジルブロマイド（５．００ｇ、０．０２０モル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれに１Ｍのアリルマグネシウムブロマイド（１００ｍＬ、０．１００モル）をカニューレでゆっくり加えた。この反応混合物を還流下で１．５時間撹拌し、氷浴に入れて冷却した後、これに２ＭのＨ２ＳＯ４水溶液を５０ｍＬ用いたクエンチを受けさせた。水（５０ｍＬ）を加えていくらか残存する固体を溶解させた後、層分離を受けさせた。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、１−ブロモ−２−ブテ−３−エニル−ベンゼンを明黄色の油として得た。この単離した粗生成物を次にさらなる精製なしに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ２．３３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
ヘキサン中０．４Ｍの９−ＢＢＮ溶液（７２ｍＬ、２８．８ミリモル）に室温で４−ブロモフェニル−１−ブテン（３．９９ｇ、１８．９ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を逐次的に６ＮのＮａＯＨ水溶液（３．３ｍＬ、１９．８ミリモル）、ＴＨＦ（７ｍＬ）そしてＨ２Ｏ中３０％のＨ２Ｏ２（７ｍＬ）で処理した後、２時間還流させた。次に、この反応混合物を室温に冷却した。その有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その水性抽出液を一緒にし、固体状Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にした後、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その結果として得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで２回（ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃそしてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）精製することで、４−（ｏ−ブロモフェニル）ブタノールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，＝７．２８，７．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４０，６．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｃ：
４−（ｏ−ブロモフェニル）−１−ブタノール（１．２２２ｇ、約０．００５３モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５０ｍｇ、０．５６２ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（５５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にチオフェン−２−ホウ素酸（２．０５７ｇ、０．０１６モル）および１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を窒素雰囲気下で還流に３日間加熱した。その暗色の反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトの床に通して濾過した後、濃縮することで粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、４−（２−チエニ−２−イル−フェニル）−ブタン−１−オールを明褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．３７−１．５６（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｄ：
２−（２−チエニル）フェニルブタノール（１．１４９ｇ、０．００４９５ミリモル）とトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を冷却（０℃）して、これにメタンスルホニルクロライド（０．４８ｍＬ、６．２０ミリモル）を添加した。このメタンスルホニルクロライドの添加が終了した後、その反応物をアルゴン雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、粗４−（２−チエニ−２−イル−フェニル）−ブチルエステルメタンスルホン酸を褐色の油として得て、これを次の段階でさらなる精製なしに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０８，６．０８Ｈｚ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｅ：
段階Ｄで得た粗油（３９０ｍｇ、１．２４ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２３１ｍｇ、１．００ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２０ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍＬ）に入れて、前以て加熱しておいたオイルバス（７０℃）の中で２０時間撹拌した。この反応混合物をＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＨ２Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％のＣＨ３ＯＨ）で精製することで、遊離塩基としての表題の化合物を油（２１８ｍｇ）として得た。この遊離塩基をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることでＨＣｌ塩を沈澱させ、濾過で集めた後、５０℃の真空オーブンに入れて２０時間乾燥させることで、表題の生成物をベージュ色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４４６．１（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）。
【０２３８】
段階Ｅで１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを用いて化合物５０６をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例２２】
【０２３９】
５−［４−オキソ−１−フェニル−８−（２−チオフェン−３−イル−ベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−３−イルメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（化合物番号６５）
【０２４０】
【化４６】
0004601254.tif 000065
【０２４１】
段階Ａ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れたＢｏｃ  ３−カルボキシメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（３．８９３ｇ、０．０１０モル）と炭酸カリウムセスキ水化物（６．６０６ｇ、０．０４０モル）の混合物を冷却（０℃）して、これにジフェニルホスホリルアジド（３．０３ｍＬ、１４．０ミリモル）およびイソシアノ酢酸メチル（１．９ｍＬ、２０．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌した。次に、この反応物をＮａＣｌ水溶液で希釈した後、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、褐色の油を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）で２回精製することで、３−（４−メトキシカルボニル−オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを粘着する固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ：
段階Ａで生じさせた固体（１．９４５７ｇ、０．００４１４モル）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１５ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を１．５時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した後、生成物をＣＨＣｌ３（２ｘ７５ｍＬ）抽出した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで油を得た。この油［１−フェニル−３−（４−メトキシカルボニル−オキサゾール−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの遊離塩基］をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（７ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることでＨＣｌ塩を沈澱させ、濾過で集めた後、５０℃の真空オーブンに入れて２０時間乾燥させることで、ベージュ色の非晶質固体を得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝３７１．１（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．９０−９．２０（ｍ，２Ｈ−交換可能）。
段階Ｃ
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に入れた２−（２−チエニル）ベンズアルデヒド（２０６ｍｇ、１．０９ミリモル）と段階Ｂで生じさせたＨＣｌ塩（４０６ｍｇ、１．００ミリモル）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ミリモル）の不均一混合物を０．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３７２ｍｇ、１．７６ミリモル）で処理した後、結果として得た混合物を１．５日間撹拌した。次に、この反応混合物に１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液によるクエンチを受けさせた後、ＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで固体を得た。この単離した固体をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中３％のＭｅＯＨ）で精製することで、１−フェニル−３−（４−メトキシカルボニル−オキサゾール−５−イルメチル）−８−（２−チエニ−２−イル−フェニルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを遊離塩基として得た。この遊離塩基（１８０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（０．７ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることでＨＣｌ塩を沈澱させ、濾過で集めた後、５０℃の真空オーブンに入れて１８時間乾燥させることで、表題の化合物を非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝５４３．６（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ−交換可能）。
【実施例２３】
【０２４２】
３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−フェニル−８−［２−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンのＨＣｌ塩（化合物番号４０７）
【０２４３】
【化４７】
0004601254.tif 000066
【０２４４】
鉱油の中に分散している未洗浄の６０％ＮａＨ（９６．５ｍｇ、２．４１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れた不均一な混合物に８−［２−［２−（２−チエニル）フェニル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例５と同様にして調製）（２０８．８ｍｇ、０．５００ミリモル）を加えた。この混合物をＨ２ガスの発生が止むことが観察されるまで（３０分間）撹拌した後、塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライド（１５８ｍｇ、１．１０ミリモル）で処理した。その結果として得た反応混合物をアルゴン雰囲気下で更に１８時間撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、粗生成物をＣＨＣｌ３（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液をＨ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗油を得た。この粗油をヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄することで鉱油を除去した後、調製用勾配付きＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中６％のＭｅＯＨ）で精製することで表題の化合物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを加えることでＨＣｌ塩を沈澱させ、濾過で集めた後、６０℃の真空オーブンに入れて１８時間乾燥させることで、表題の化合物を白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ｌｏｏｐ  ｐｏｓ．）ＭＨ＋＝４９８．２（１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能），１０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ  交換可能）。
【０２４５】
塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライドの代わりに適切に置換されている反応体を選択して置き換えることで化合物４０８、４０９および４１０をこの上に記述した手順に従って同様に調製した。
【実施例２４】
【０２４６】
ＯＲＬ−１受容体に関する親和力を測定する方法
ノシセプチン受容体結合検定を用いて１２５Ｉ−Ｔｙｒ１４−ノシセプチン（２２００Ｃｉ／ミリモル、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）がＨＥＫ２９３細胞膜上のヒトノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１）に結合することを測定する。
【０２４７】
ＨＥＫ２９３細胞膜［用いる緩衝液が５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．８と５ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＧＴＡの混合物である以外はＰｕｌｉｔｏ，Ｖ．Ｌ．他、２０００、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９４、２２４−２２９に記述されているようにして調製］を５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．８と５ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＧＴＡである結合用緩衝液に入れてＰＥＩで処理しておいたＷＧＡ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）にウエル１個当たり１μｇの量で加えた。１２５Ｉ−Ｔｙｒ１４−ノシセプチンを最終濃度が０．５ｎＭになるように加えた後、結合用緩衝液を用いて体積を５０μｌに調整した。前記プレートを室温で２時間インキュベートし、反応物を吸引し、前記ウエルを２００μｌの結合用緩衝液で２回洗浄した後、２００μｌの結合用緩衝液で満たした。次に、前記プレートを密封した後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔでカウントすることで、前記膜に結合した放射能を測定した。
【０２４８】
各試験化合物毎に全結合（抑制％）を数種の濃度で測定し、そして下記の計算：
Ｙ＝（最小量）＋（最大量−最小量）／［１＋１０ｌｏｇ（ＥＣ５０−Ｘ）］
を用いて、Ｙ＝反応に対するＸ＝濃度の対数のグラフ図からＩＣ５０（結合の５０％が抑制される時の濃度）を決定した。
【０２４９】
この上に記述した手順に従い、放射標識を付けたノシセプチンを置換可能リガンドとして用いて、本発明の選択した化合物がＨＥＫ細胞系の中のＯＲＬ−１受容体と結合する能力を測定し、その結果は表１１に挙げる通りであった。
【０２５０】
【表１９】
0004601254.tif 000067
【０２５１】
【表２０】
0004601254.tif 000068
【０２５２】
【表２１】
0004601254.tif 000069
【０２５３】
【表２２】
0004601254.tif 000070
【０２５４】
【表２３】
0004601254.tif 000071
【実施例２５】
【０２５５】
インビボ急性痛／マウス腹刺激試験（ＭＡＩＴ）
試験化合物が示す鎮痛活性を検出して比較する時に用いた手順は、アセチルコリンで誘発させたマウスの腹の収縮の予防であり、これはヒト効力と良好な相互関係を有する（Ｈ．Ｃｏｌｌｉｅｒ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９６８、３２、２９５）。
【０２５６】
より具体的には、試験化合物が示す鎮痛効果の測定でオスのＣＤ１マウス（体重が１８−２４ｇ）を用いる。試験化合物を蒸留水に溶解させるか或はヒドロキシプロピルメチルセルロースを蒸留水に０．５％入れておいた懸濁液に溶解させて、それを前記マウスに経口投与する。投与体積は２ｍＬ／ｋｇである。
【０２５７】
そのマウスに免疫反応量（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｄｏｓｅ）のアセチルコリンブロマイドを腹腔内注入する。アセチルコリンを蒸留水に５．５ｍｇ／ｋｇの濃度で完全に溶解させた後、０．２０ｍＬ／２０ｇの率で注入する。評価の目的で、背中が弓なりになりかつ四肢が伸びることを伴って腹の筋系が収縮するとして「腹収縮」を定義する。試験化合物を経口投与した後に特定時間が経過した時点でアセチルコリンを投与した直後に開始して１０分間に渡ってマウスを腹収縮反応の存在有り無しに関して観察する。各マウスを１回のみ用いる。
【０２５８】
腹収縮反応が観察されない場合、その試験化合物が急性痛の制御で効力を示すと解釈する。
【実施例２６】
【０２５９】
インビボ試験−カラゲナン足痛覚過敏試験
試験化合物が示す抗炎症活性を検出して比較する時に用いた手順はカラゲナン足痛覚過敏試験（Ｄｉｒｉｇ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９９８、２８５、１０３１）である。
【０２６０】
より具体的には、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をウイルスが入っていない気候制御環境のケージに試験前少なくとも５日間に渡って入れておく。餌および水を試験時まで随意に入手できるようにする。
【０２６１】
刺激剤（例えばカラゲナンを０．９％の食塩水に０．３−１．０％入れた溶液を０．１ｍｌ）を後足の１つの足底の下の組織の中に皮下注射して急性炎症反応を刺激することを通して、試験ラットに免疫化を受けさせる。対照ラットには同様な食塩水注射を受けさせる。
【０２６２】
カラゲナンを注射した後、決めた時間の時に、試験化合物または媒体を蒸留水に溶解させるか或はヒドロキシプロピルメチルセルロースを蒸留水に０．５％入れておいた懸濁液に溶解させて前記ラットに経口投与する。投与体積は２ｍＬ／ｋｇである。その後、決めた時間が経過した後、前記動物の痛覚過敏を評価する。
【０２６３】
熱または機械的刺激に対する反応を測定することで痛覚過敏を評価する。実験室の標準的なホットプレート（ｈｏｔ  ｐｌａｔｅ）装置（これの表面温度を正確に測定してかつむらなく維持する）を用いて熱による痛覚過敏の測定を行う。別法として、市販のＨａｒｇｒｅａｖｅｓ装置（これを用いて個々の足の温度を選択的に上昇させる）を用いて痛覚過敏を評価する（Ｄｉｒｉｇ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９７、７６、１８３）。いずれの装置を用いた時にも、反応に対する潜伏時間（ｌａｔｅｎｃｙ）が未処置または媒体で処置した動物が示した潜伏時間に比べて短くなるとして痛覚過敏を測定し、試験化合物が示す鎮痛効果を、正常な方向に向かう潜伏時間の（部分的）復元として確認する（Ｄｉｒｉｇ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９９８、２８５、１０３１）。反応をその処置を受けさせた足が震えること、足をなめることまたは足をしまい込むこととして定義する。
【０２６４】
正確に測定した力が足にかかるように設計した装置を用いて機械的手段による痛覚過敏の評価を行う。足を引っ込めるか或は声を出すことが明らかに起こるに要した力（グラムで測定）が小さくなる度合として痛覚過敏を測定する（ＲａｎｄａｌｌおよびＳｅｌｉｔｔｏ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、１９５７、４、４０９）。試験化合物が示す鎮痛効果を、反応が現れる力が正常の方向に向かう（部分的）復元として確認する。
【実施例２７】
【０２６５】
インビボ試験−開放空間特性不安［エレベーテッドプラス−メーズ（Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｐｌｕｓ−Ｍａｚｅ）またはＥＰＭ］
この挙動検定は動物の生得挙動が基になっており、これはヒトの不安特性のモデルになり得る。具体的には、この試験は、ラットが明るく照らされた開放空間部の中で生まれつき持つ恐れまたは嫌悪が基になっている。不安解除活性（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す化合物はラットが危険を侵して開放空間の中に入る頻度を高くしかつ動物がＥＰＭの開放アーム（ｏｐｅｎ  ａｒｍ）の中で過ごす時間を長くすることが分かっている（Ｐｅｌｌｏｗ他、１９８５）。
方法：
使用前に１８時間に渡って水以外は餌を与えていない成熟したラットに試験化合物または媒体を経口投与する。投与後、指定時間の時に前記ラットをエレベーテッドプラスメーズ（ｐ−メーズ）の開放アームの上に中心部に面するように置く。前記ラットが装置の中心部の中に入った時点で１０分間の試験を開始する。黒色プラスチック製メーズの各々に中心部から直角に伸びる等しい長さ（５０ｃｍ）の高い壁（４０ｃｍの）を有する２個のアーム（密封されたアーム）と２個の開放アームが同じ種類のアームが互いに向かい合うように備わっている。各ｐ−メーズを床の上約６０ｃｍの所まで上昇させる。各アームの入り口とメーズの中心部を横切る赤外光線を用いて動物の探検活動を検出した。データを自動的に集める。
【０２６６】
開放アームの中に入った数を密封アームの中に入った数と対比させそして各種類のアームの中で過ごした時間を用いて試験化合物が示す効力を決定する。開放アームの中に入る回数が多くかつ時間が長いことは不安が低下したと解釈し、従って試験化合物が不安解除剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）として有効であることを示している［Ｐｅｌｌｏｗ  Ｓ．、Ｃｈｏｐｉｎ  Ｐ．、Ｆｉｌｅ  ＳＥおよびＢｒｉｌｅｙ  Ｍ．（１９８５）、「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｅｎ−ｃｌｏｓｅｄ  ａｒｍ  ｅｎｔｒｉｅｓ  ｉｎ  ａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：１４９−１６７］。
【０２６７】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。