(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0004601826.tif 000020
（ここで、Ｒは水素原子、１８個までの炭素原子を含有するアルキル、アリール又はアラルキル基を表わし、アミン官能基は遊離であるか又は保護されていてよい）
の化合物を次式（ＩＡ）：
【化２】
0004601826.tif 000021
（ここで、Ｒは前記したものと同じ意味を有し、アミン官能基は遊離であるか又は保護されていてよい）
の化合物から出発して製造するにあたり、環化を塩基性媒体中で
・次式（Ｐ１）：
Ｐ（＝Ｚ）（Ｘ1）（Ｘ2）（Ｘ3）
（ここで、Ｚは硫黄又は酸素原子であり、Ｘ1はハロゲン原子を表わし、Ｘ2及びＸ3は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、６〜１２個の炭素原子を含有するアリールオキシ基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアリールアルキルオキシ基を表わす）のホスホン酸の誘導体、又は
・次式（Ｐ２）：
【化３】
0004601826.tif 000022
の三量体
の存在下に実施することを特徴とし、
前記アミン官能基が保護されている場合、このアミン官能基は、−ＮＲ1Ｒ2基：
［ここで、Ｒ1は次式：
【化４】
0004601826.tif 000023
（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、１８個までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリール基又は１個以上の複素原子を含有する単環式若しくは多環式基を表わし、Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を含有するアルキル基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）
の基を表わし且つＲ2は水素原子を表わすか、或いは
・Ｒ1とＲ2は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環式又は多環式基を形成する］
の形にある、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
（Ｐ１）がＰＯＣｌ3であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ｐ１）がＰＯＢｒ3であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
塩基がピリジン又は２，６−ルチジンから選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
環化の温度が７０〜８０℃であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
溶媒がジクロルエタンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記アミン官能基が保護されている場合、このアミン官能基が次式：
【化５】
0004601826.tif 000024
のフタルイミドの形又は次式：
【化６】
0004601826.tif 000025
の基の形にある、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物のアミン官能基がフタルイミド基で保護されている請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＡ）及び（Ｉ）の化合物において、Ｒがメチル、エチル又はｔ−ブチル基である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が次式：
【化７】
0004601826.tif 000026
の９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の環化方法を含むラセミ形又は光学活性形（Ｉｏｐｔ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の逐次工程：
ａ）次式（II）：
【化８】
0004601826.tif 000027
（ここで、Ｒは請求項１に記載の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物に次式(III) ：
【化９】
0004601826.tif 000028
（ここで、Ａｒｙｌは１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化１０】
0004601826.tif 000029
の化合物をＲ及びＳの立体異性体の混合物の形で得、
ｂ）式（IV）の化合物に次式（Ｆ）：
【化１１】
0004601826.tif 000030
の無水物（アミン官能基は保護された形又は保護されていない形である）を作用させると共に水添分解による脱保護を実施して請求項１に記載の次式（ＩＡ）：
【化１２】
0004601826.tif 000031
の化合物を得、
ｃ）請求項１に従って式（ＩＡ）の化合物に請求項１〜３に記載のホスホン酸の誘導体（Ｐ１）又は（Ｐ２）を請求項４に記載の塩基の存在下に作用させて請求項１に記載の次式（Ｉ）：
【化１３】
0004601826.tif 000032
の化合物を得、
ｄ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（Ｉ）の化合物を得、
ｅ）適宜に、ＳＳ＋ＳＲ形又はＳＲ形の式（Ｉ）の化合物にラセミ分離及び（又は）エピ化剤を作用させてＳＳジアステレオマーに相当する次式（Ｉｏｐｔ）：
【化１４】
0004601826.tif 000033
の化合物を得、
ｆ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（Ｉｏｐｔ）の化合物を得る
ことを特徴とし、
前記アミン官能基が保護されている場合、このアミン官能基は、−ＮＲ1Ｒ2基：
［ここで、Ｒ1は次式：
【化１５】
0004601826.tif 000034
（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、１８個までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリール基又は１個以上の複素原子を含有する単環式若しくは多環式基を表わし、Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を含有するアルキル基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）
の基を表わし且つＲ2は水素原子を表わすか、或いは
・Ｒ1とＲ2は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環式又は多環式基を形成する］
の形にある、前記製造方法。
【請求項１２】
前記アミン官能基が保護されている場合、このアミン官能基が次式：
【化１６】
0004601826.tif 000035
のフタルイミドの形又は次式：
【化１７】
0004601826.tif 000036
の基の形にある、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＡ）、（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の化合物のアミン官能基がフタルイミド基で保護されている請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｆが次式：
【化１８】
0004601826.tif 000037
のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物である請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式（II）、（IV）、（ＩＡ）、（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の化合物において、Ｒがメチル、エチル又はｔ−ブチル基である請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が次式：
【化１９】
0004601826.tif 000038
の９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉｏｐｔ）の化合物が次式：
【化２０】
0004601826.tif 000039
の（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである請求項１１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれかに記載の方法を請求項１１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の化合物の全製造方法の中間工程として使用する方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、二環式化合物の新規な製造方法並びにこの方法をインターロイキン−１  β転化酵素（ＩＣＥ）を阻害する化合物の製造における中間工程として使用することに関する。
【０００２】
以下に定義する式（Ｉ）の化合物であって、Ｒがｔ−ブチル基であり且つアミンがフタルイミドの形で保護されているものがヨーロッパ特許ＥＰ９４０９５に記載されている。また、この式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願ＷＯ９７／２２６１９に記載されたインターロイキン−１  β転化酵素に対する阻害活性を有する式（Ｖ）の化合物の製造に使用される。
【０００３】
本発明の目的の一つは、式（Ｉ）の化合物を得るための新規な方法を見出すことである。
【０００４】
従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化１６】
0004601826.tif 000002
（ここで、Ｒは水素原子、１８個までの炭素原子を含有するアルキル、アリール又はアラルキル基を表わし、アミン官能基は遊離であるか又は保護されていてよい）
の化合物を次式（ＩＡ）：
【化１７】
0004601826.tif 000003
（ここで、Ｒは前記したものと同じ意味を有し、アミン官能基は遊離であるか又は保護されていてよい）
の化合物から出発して製造するにあたり、環化を塩基性媒体中で
・次式（Ｐ１）：
Ｐ（＝Ｚ）（Ｘ1）（Ｘ2）（Ｘ3）
（ここで、Ｚは硫黄又は酸素原子であり、Ｘ1はハロゲン原子を表わし、Ｘ2及びＸ3は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、６〜１２個の炭素原子を含有するアリールオキシ基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアリールアルキルオキシ基を表わす）のホスホン酸の誘導体、又は
・次式（Ｐ２）：
【化１８】
0004601826.tif 000004
の三量体
の存在下に実施することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
【０００５】
Ｒは、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル又はナフチル基、特にメチル、エチル及びｔ−ブチル基である。
【０００６】
アミン官能基が保護されるときは、保護は、当業者に知られた標準的な方法により実施することができる。
【０００７】
アミン官能基は、−ＮＲ1Ｒ2基：
［ここで、Ｒ1は次式：
【化１９】
0004601826.tif 000005
（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、１８個までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリール基又は１個以上の複素原子を含有する単環式若しくは多環式基を表わし、Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を含有するアルキル基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）
の基を表わし且つＲ2は水素原子を表わすか、或いは
・Ｒ1とＲ2は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環式又は多環式基を形成する］
の形で保護することができる。しかして、アミンは、次式：
【化２０】
0004601826.tif 000006
のフタルイミドの形で又は次式：
【化２１】
0004601826.tif 000007
の形で保護することができる。
好ましくは、アミンはフタルイミドの形で保護される。
【０００８】
式：Ｐ（＝Ｚ）（Ｘ1）（Ｘ2）（Ｘ3）のホスホン酸の誘導体のうちでは、特に下記の誘導体が挙げられる。
（Ｃｌ）Ｐ（Ｏ）（Ｐｈ）2、（Ｃｌ）2Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）2、
（Ｃｌ）Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、（Ｃｌ）2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、
ＰＯＣｌ3、ＰＯＢｒ3及びＰ（Ｓ）Ｃｌ3
【０００９】
環化反応は好ましくはＰＯＣｌ3又はＰＯＢｒ3の存在下に実施され、塩基は特に有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又は２，６−ルチジンである。
【００１０】
本発明の更に特定の主題は、トリハロゲノホスホン酸がＰＯＣｌ3である前記の方法にある。
また、本発明の更に特定の主題は、トリハロゲノホスホン酸がＰＯＢｒ3である前記の方法にある。
本発明の更に特定の主題は、塩基がピリジン又は２，６−ルチジンから選択される前記の方法にある。
【００１１】
本発明の更に特定の主題は、環化温度が７０〜８０℃であることを特徴とする前記の方法にある。
また、本発明の更に特定の主題は、溶媒がジクロルエタンであることを特徴とする前記の方法にある。
【００１２】
式（ＩＡ）の化合物は、ＳＳジアステレオマーとＳＲジアステレオマーとの混合物の形又はＳＲジアステレオマーの形である。
また、式（Ｉ）の化合物は、ＳＳジアステレオマーとＳＲジアステレオマーとの混合物の形又はＳＲジアステレオマーの形である。
【００１３】
また、本発明の主題は、上で記載した環化方法を含むラセミ形又は光学活性形（Ｉｏｐｔ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の逐次工程：
ａ）次式（II）：
【化２２】
0004601826.tif 000008
（ここで、Ｒは上で記載した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物に次式(III) ：
【化２３】
0004601826.tif 000009
（ここで、Ａｒｙｌは１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化２４】
0004601826.tif 000010
の化合物をＲ及びＳの立体異性体の混合物の形で得、
ｂ）式（IV）の化合物に次式（Ｆ）：
【化２５】
0004601826.tif 000011
の無水物（アミン官能基は保護された形又は保護されていない形である）を作用させると共に水添分解による脱保護を実施して上で定義した次式（ＩＡ：）
【化２６】
0004601826.tif 000012
の化合物を得、
ｃ）式（ＩＡ）の化合物に上で定義したホスホン酸の誘導体（Ｐ１）又は（Ｐ２）を塩基の存在下に作用させて上で定義した次式（Ｉ）：
【化２７】
0004601826.tif 000013
の化合物を得、
ｄ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（Ｉ）の化合物を得、
ｅ）適宜に、ＳＳ＋ＳＲ形又はＳＲ形の式（Ｉ）の化合物にラセミ分離及び（又は）エピ化剤を作用させてＳＳジアステレオマーに相当する次式（Ｉｏｐｔ）：
【化２８】
0004601826.tif 000014
の化合物を得、
ｆ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（Ｉｏｐｔ）の化合物を得る
ことを特徴とする製造方法にある。
【００１４】
好ましい具体例において、
・Ｈａｌは塩素原子であり、
・Ｒは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
・Ａｒｙｌはフェニル又はナフチル基を表わし、
・化合物（Ｆ）は次式：
【化２９】
0004601826.tif 000015
のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物であり、
・式（ＩＡ）、（Ｉ）又は（Ｉｏｐｔ）の化合物のアミン官能基は保護された形、特にフタルイミド基の形であり、
・式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は塩基の存在下に、例えば炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下に実施され、
・水添分解による脱保護は当業者に知られた標準的な条件下で実施され、例えば、水添分解剤はパラジウム炭の存在下での水素であり、
・ラセミ分離及び（又は）エピ化剤は塩基、特に、強塩基、例えばナトリウム若しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属アルコラート、又はＬＤＡのようなリチウム化アミンであり、
・アミンの脱保護剤の作用は、特にヒドラジンの作用により実施することができる。
【００１５】
本発明の全く特定の主題は、（Ｆ）がフタロイルグルタミン酸無水物である前記の方法にある。
本発明の全く特定の主題は、式（ＩＡ）、（Ｉ）又は（Ｉｏｐｔ）の化合物のアミン官能基がフタルイミド基で保護されている前記の方法にある。
本発明の全く特定の主題は、式（II）、（IV）、（ＩＡ）、（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）において、Ｒがメチル、エチル又はｔ−ブチル基である前記の方法にある。
【００１６】
本発明の全く特定の主題は、式（Ｉ）の化合物が次式：
【化３０】
0004601826.tif 000016
の９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである前記の方法にある。
【００１７】
本発明の全く特定の主題は、式（Ｉｏｐｔ）の化合物が次式：
【化３１】
0004601826.tif 000017
の（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである前記の方法にある。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、一般的に、ヨーロッパ特許ＥＰ９４０９５に示されたような薬剤の合成に使用することができる。式（II）及び(III) 並びに（Ｆ）の化合物は既知であり、後記の実験方法に従って製造することができる。
【００１９】
本発明の全く特定の主題は、上で定義した方法を、前記した式（Ｉｏｐｔ）の化合物を経由して次式（Ｖ）：
【化３２】
0004601826.tif 000018
の化合物の製造のための中間工程として使用することにあり、この方法は上で定義した式（II）の化合物から出発して式（Ｉｏｐｔ）の化合物を製造するための方法の工程を包含することを特徴とする。
【００２０】
また、本発明の主題は、式（Ｉｏｐｔ）の化合物が次式：
【化３３】
0004601826.tif 000019
の（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである前記の方法にある。
【００２１】
本発明の主題は、上で定義した方法を上で定義した（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の化合物のための全製造方法の中間工程として使用することにある。
【００２２】
最後に、本発明の主題は、中間体化合物としての上で定義した式（ＩＡ）の化合物にある。
【００２３】
以下の実施例は、本発明を例示するが、それを何ら制限するものではない。
【００２４】
製造例１
１，２−ヒドラジンカルボン酸ビス（フェニルメチル）の製造
１．５Ｌのメタノールと２５ｇの８０％ヒドラジン一水塩を窒素雰囲気下に置く。反応媒体を０℃に冷却し、次いで７５ｇのクロルぎ酸ベンジルと、９３ｇの炭酸ナトリウムを１１００ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液とを導入する。反応混合物を０℃に１時間保持し、次いで分離し、１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの水との混合物により置換洗浄し、次いで０℃で５００ｍｌの水により置換洗浄する。乾燥した後、１０７．６ｇの所期の生成物を得た。
【００２５】
製造例２
Ｄ（＋）Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物の製造
２−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｒ）
【００２６】
工程ａ：Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸
２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタン二酸（２Ｓ）
１４．４ｇの炭酸ナトリウムを１８０ｍｌの水に溶解してなる溶液に１０ｇのＬ−グルタミン酸、次いで１６ｇのＮ−カルベトキシフタルイミド（ネフケンス試薬、市販）を添加する。周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下に乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、２．７４ｇの粗生成物を得た。重炭酸ナトリウム液により洗浄し、次いで、酸に戻し、酢酸エチルにより抽出した後、３７０ｍｇの所期の生成物及びＨ2Ｎ−ＣＯ2Ｅｔを単離した。更に、水性相を５℃以下の温度で３６％塩酸によりｐＨ＝２まで調節し、次いで酢酸エチルにより抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、ろ過し、減圧下に濃縮して２２．７ｇの所期の生成物を油状物の形で得た。
質量分析（Ｍ−Ｈ）-＝２７６-
赤外線（ヌジョール法）：
１７７５ｃｍ-1（ｍ）；１７２０ｃｍ-1（Ｆ、複雑）：ＣＯ；１６１１ｃｍ-1：芳香族
【００２７】
工程ｂ：
工程ａで得た生成物に１６０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、次いで１８．６ｇのＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）を５５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を３０分間にわたり滴下する。１５〜１７℃で１時間撹拌し、次いでろ過し、テトラヒドロフランですすぎ、減圧下に蒸発させて乾燥抽出物を得、これをイソプロピルエーテルにより溶解する。３０分間撹拌した後、ろ過し、次いで洗浄し、乾燥する。１４．９８ｇの所期の生成物を得た。
αD＝−５２．６３
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
２．１２（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．９８（ｄｍ、１Ｈ）；３．１６（ｄｄｄ、１Ｈ）；５．４８（ｄｄ、１Ｈ）；７．８２（ｍ、＞４Ｈ）
【００２８】
例１：（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチル
【００２９】
工程ａ：２，５−ジブロムペンタン酸の製造
１０６ｇの５−ブロムペンタン酸と１ｍｌの三臭化燐との混合物に３９ｍｌの臭素を添加する。反応混合物を７０〜８０℃に１６時間３０分もたらす。反応媒体を１００℃に１５分間もたらし、周囲温度に戻す。１４７ｇの所期の生成物を得た。
【００３０】
工程ｂ：２，５−ジブロムペンタン酸エチルの製造
上記の工程で製造した５０ｇの酸、１５滴のジメチルホルムアミド及び３００ｍｌのジクロルメタンを含有する混合物に２４．３７ｇの塩化オキサリルを添加する。反応混合物を周囲温度で反応が完了するまで撹拌し続ける。反応混合物を１０℃に冷却し、５０ｍｌのエチルアルコールを添加する。１０℃で３０分間攪拌し、反応媒体を周囲温度に戻し、周囲温度で３時間撹拌し、次いで乾固させ、所期の生成物を得た。
【００３１】
工程ｃ：環化
（Ｓ）−テトラヒドロ−１，２，３−ピリダジントリカルボン酸３−エチル−１，２−ビス（フェニルメチル）及び（Ｄ）−テトラヒドロ−１，２，３−ピリダジントリカルボン酸３−エチル−１，２−ビス（フェニルメチル）の製造
１２．１ｇの２，５−ジブロムペンタン酸エチル（工程ｂ）を５０ｍｌのジグリムに懸濁させてなる懸濁液を、１０．４２ｇの１，２−ヒドラジンカルボン酸ビス（フェニルメチル）（製造例１）、６５ｍｌのジグリム及び８．２６ｇの炭酸カリウムを含有する懸濁液に２０〜２５℃で導入する。得られた懸濁液を９０℃に加熱し、４８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、５０ｍｌの２Ｎ塩酸と１５０ｍｌの水氷混合物を含有する溶液中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、ろ過し、酢酸エチルで抽出し、乾燥する。最後に、粗生成物をヘプタン／酢酸エチル混合物（４０／２０）を溶離剤としてシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、１０．７１ｇの所期の生成物を得た。
【００３２】
工程ｄ：アシル化及び水添分解
α，（１Ｓ）−［３−オキソ−３−（テトラヒドロ−３−エトキシカルボニル−１（２Ｈ）−ピリダジニル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−酢酸の製造
工程ｃにおけるようにして製造したＲ＋Ｓ混合物の形の１５ｇのテトラヒドロ−１，２，３−ピリダジントリカルボン酸３−エチル−１，２−ビス（フェニルメチル）、１５０ｍｌのテトラヒドロフラン、２．５ｇのパラジウム炭（１０％）及び製造例２に従って製造した９．０８ｇのフタロイルグルタミン酸無水物よりなる混合物を水素圧力（１．３バール）下に２４時間置く。ろ過した後、減圧下での蒸発を実施して乾燥抽出物を得た。これを１００ｍｌの酢酸エチルと１５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液により溶解する。抽出を３回実施し、重炭酸塩溶液を３６％塩酸によりｐＨ＝３まで酸性化する。ジクロルメタンで３回抽出し、次いで水洗する。１３．１６ｇの粗生成物を得た。これをトルエン／酢酸エチル／酢酸混合物（２０／８０／１．５）を溶離剤としてシリカでのクロマトグラフィーにより精製して１２．７ｇの所期の生成物を得た。
ＮＭＲ（２５０Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）
１．２４（ｄ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3）；４．１２（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3）；４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ、α又はβ位のＨ１）；４．６９−４．９２（ｍ、１Ｈ、α位のＨ９）；７．７０−７．８６芳香族Ｈ
【００３３】
工程ｅ１：ＰＯＣｌ3による環化
（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチル
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチル
次の溶液Ａ及びＢ：
Ａ：工程ｄで製造した４１７ｍｇのエステルを４ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液で、これに１．２ｍｌの２，６−ルチジンを５ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液の１ｍｌを添加してなるもの、及び
Ｂ：１．９ｍｌのＰＯＣｌ3を１０ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液の１ｍｌ
を、予め７５℃に加熱した２０ｍｌのジクロルエタンの溶液に３時間で同時に添加し、次いでこの温度で１時間撹拌する。反応媒体を１０℃に冷却し、脱塩水を添加し、次いでジクロルメタンで抽出し、減圧下に蒸発させて粗生成物（０．４１５ｇ）を得た。これをヘプタン／ジクロルメタン／酢酸エチル混合物（１／１／１）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１６１．８ｍｇのＳＳジアステレオマー、１２６．７ｍｇのＳＲジアステレオマー及び５．８ｍｇのＳＳ＋ＳＲ混合物が単離された。
【００３４】
工程ｅ２：ＰＯＢｒ3による環化
（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチル
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチル
次の溶液Ａ及びＢ：
Ａ：工程ｄで製造した４１７ｍｇのエステルを４ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液で、これに２．４ｍｌの２，６−ルチジンを１０ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液の１ｍｌを添加してなるもの、及び
Ｂ：５．８５ｇのＰＯＢｒ3を１０ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液の１ｍｌ
を、予め８０℃に加熱した２０ｍｌのジクロルエタンの溶液に３時間で同時に添加し、次いでこの温度で１時間撹拌する。反応媒体を１０℃に冷却し、脱塩水を添加し、次いでジクロルメタンで抽出し、減圧下に蒸発させて粗生成物（０．４１９ｇ）を得た。これをヘプタン／ジクロルメタン／酢酸エチル混合物（１／１／１）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１６３ｍｇのＳＳジアステレオマー、１４３ｍｇのＳＲジアステレオマー及び６．２ｍｇのＳＳ＋ＳＲ混合物が単離された。
【００３５】
ラセミ分離／エピ化
（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチル
０．０２９ｇのカリウムｔ−ブチラート及び０．３ｍｌのジメチルホルムアミドを含有する溶液を、工程ｄで製造した０．１９４ｇのＳＳ＋ＳＲ混合物、１．５ｍｌのジメチルホルムアミド及び０．７５ｍｌのｔ−ブタノールを含有する混合物に−４５／−４８℃の温度で１時間３０分で導入する。この混合物を１時間撹拌し続け、−５０℃に冷却した後に、０．４ｇの粉末状塩化アンモニウムを導入する。−４５℃で１０分間攪拌し、１ｍｌの塩化アンモニウムを２０℃で添加し、再度１０分間撹拌する。５分後に、２ｍｌの脱塩水を添加し、次いで酢酸エチルにより抽出し、脱塩水により洗浄し、デカンテーションし、濃縮し、乾燥する。０．１６６ｇの所期のＳＳジアステレオマーを得た。
αD＝−７５．３°（メタノール中１％）
ＮＭＲ（２５０Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）
１．７３（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２α  Ｈ−３α  Ｈ−３β）；１．２４（ｄ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3）；２．３８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２β  Ｈ−７α  Ｈ−８α）；２．９２（ｍ、１ｈ、Ｈ−４α）；３．３９−３．４４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８β）；３．６２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７β）；４．２３（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3）；４．６６−４．７１（ｍ、１Ｈ、β位のＨ４）；５．２６−５．４１（ｍ、２Ｈ、α位のＨ１及びＨ９）；７．７２−７．８８芳香族Ｈ