(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、血管疾患に伴う頭痛、耳鳴りまたは筋肉性頭痛の治療用医薬の製造のためのロピバカインである局所麻酔剤の使用であって、ここで該医薬は鼻背に投与し、そして偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、血管疾患に伴う頭痛、耳鳴りまたは筋肉性頭痛の症状を少なくとも１時間軽減することを特徴とする上記使用。
【請求項２】
医薬が、偏頭痛治療用である請求項１記載の使用。
【請求項３】
医薬が、筋肉性頭痛治療用である請求項１記載の使用。
【請求項４】
医薬が、頭痛の治療に有効な医薬的に活性な薬剤をさらに含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
医薬が、少なくとも１つの追加の局所麻酔剤をさらに含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
ロピバカインが、レボ−ロピバカインである請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、血管疾患に伴う頭痛、耳鳴りまたは筋肉性頭痛の治療用医薬の製造のためのブピバカインである局所麻酔剤の使用であって、ここで該医薬は鼻背に投与し、偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、血管疾患に伴う頭痛、耳鳴りまたは筋肉性頭痛の症状を少なくとも１時間軽減し、そして該医薬は有効成分としてブピバカインのみを含有することを特徴とする上記使用。
【請求項８】
偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、血管疾患に伴う頭痛、耳鳴りまたは筋肉性頭痛の治療用医薬の製造のためのレボ−ブピバカインである局所麻酔剤の使用であって、ここで該医薬は鼻背に投与し、偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、血管疾患に伴う頭痛、耳鳴りまたは筋肉性頭痛の症状を少なくとも１時間軽減し、そして該医薬は有効成分としてレボ−ブピバカインのみを含有することを特徴とする上記使用。
【請求項９】
医薬が、少なくとも１つの局所麻酔剤および別の局所麻酔剤の共晶混合物を含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
局所麻酔剤が、０.０１〜５３重量％の濃度で医薬中に存在する請求項１〜６または９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
局所麻酔剤を１０マイクログラム〜２.５グラムの投与量で患者に投与する請求項１〜６、９または１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
局所麻酔剤の１０マイクログラム〜２.５グラムの量を含有する単位剤形で医薬を投与する請求項１〜６または９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
医薬が、ゼリー、クリーム、ゲル、半固体、乳液、ゾル−ゲル、発泡体、少なくとも２つの局所麻酔剤の共晶混合物、熱可逆性ゲル、およびヒト鼻腔内で粘度の増加を示す液体からなる群より選択される形態で存在する請求項１〜６または９〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
医薬が偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、血管疾患に伴う頭痛または耳鳴りの治療用であり、そして患者の該障害の前駆症状の発現後患者にその医薬を投与する請求項１、２、４〜６または９〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は筋肉性頭痛および脳神経血管障害、例えば、限定されないが、神経血管性頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、耳鳴り、脳血管痙攣、虚血性障害および発作を抑制するための、組成物、キットおよび方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
頭痛は多くの疾患および障害、例えば限定されないが、偏頭痛、筋肉緊張、全身性または頭蓋内の感染症、頭蓋内腫瘍、頭部傷害、重度の高血圧、脳低酸素症、一部の目、鼻、喉、歯および耳の疾患、および、原因不特定の頭痛に共通の症状である。
【０００３】
非頻発性の頭痛はしばしば疲労、発熱、アルコール摂取、筋肉収縮、緊張等のような患者の特定の経験に起因する原因により生じると判断され得る。持続性または再発性の頭痛の原因は判断が困難である場合が多い。持続性または再発性の頭痛には、例えば、限定されないが、緊張性または筋肉収縮性の頭痛のような筋肉性頭痛、および偏頭痛および群発性頭痛のような神経血管性頭痛が包含される。
【０００４】
脳神経血管障害（ＣＮｖＤ）の特徴はヒトにおける脳の血管系または神経系の成分少なくとも１つの正常機能の１種以上の攪乱である。ＣＮｖＤには例えば偏頭痛、群発性頭痛、神経血管病因による他の頭痛、耳鳴り、および、脳血管痙攣が包含される。ＣＮｖＤを有するヒト患者は障害の１回の発症、再発性の発症、持続性の発症、または、これらの様式の何らかの組み合わせを経験する。個々の発症は急性ＣＮｖＤと称される。
【０００５】
脳血管の偶発症、可逆性の虚血性神経学的欠陥、および、一過性の虚血発作（ＴＩＡ）のような多くのＣＮｖＤは機能的な脳虚血を伴っている。これらは非出血性であり、そして、血栓性、塞栓性および血管痙攣性の病因によるものが多い。更にまた、頭蓋内血管痙攣は一般的に卒中のような急性脳虚血の事例を経験している患者で起こり、血栓溶解治療の後に問題となる場合が多い。急性脳虚血の事例の間およびその後には多くの症状が起こる。実際、神経血管性頭痛は血管運動性の要素を含んでおり、これは偏頭痛や群発性頭痛のような持続性または再発性の神経血管性頭痛を有する患者により経験される症状の一部または多くの原因となる場合がある。
【０００６】
例えば偏頭痛のような神経血管病因による頭痛は、理論的には、三叉神経による神経伝達物質の放出に起因し、これが脳血管を刺激するためであると考えられている（Moskowitz等，1979，Lancet 2：883-885）。攪乱時には、三叉神経節は、無菌性の炎症を誘発する興奮性および他の神経伝達物質の逆行性放出が可能となる（Demarin等., 1994, Funct. Neurol. 9：235-245；Moskowitz, 1984, Ann. Neurol. 16：157-168；Moskowitz, 1993, Neurol. 43（Suppl. 3)：S16-S20)。動物モデルおよびヒトにおける三叉神経刺激、脳血流、および、神経ペプチドの研究で上記理論が裏付けられている（Goadsby等，1993，Ann．Neurol．33：48-56；Goadsby等，1991，Headache，31：365-370；Goadsby等，1990，Ann．Neurol．28：183-187；Edvinsson等，1994，Cephalalgia 14：88-96）。三叉神経の刺激により惹起される脳血流の変化は蝶形口蓋神経節（以後ＳＰＧと記載する）により媒介されると考えられている（Goadsby等，1987，Am．J．Physiol．22：R270-R274；Lambert等，1984，J．Neurosurg．61：307-315；Walters等，986，Stroke 17：488-494；Suzuki等，1989 Neuroscience 30：595-604）。
【０００７】
別の理論では、酸化窒素が神経血管病因の頭痛の原因となる分子とされている（Olesen等，1995，Cephalalgia 15：94-100）。ＳＰＧおよび関連のシナプス後および神経血管の構造には酸化窒素シンセターゼを発現する多くの細胞が関与しているため、ＳＰＧは、このモデルでは、三叉神経刺激により惹起される脳血流の変化を媒介する。
【０００８】
神経伝達物質、酸化窒素の両方が神経血管病因の頭痛の原因物質であるか、あるいは、何れもそうではないかどうかに関わらず、明らかな点は、ＳＰＧおよび他の鼻背（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）神経構造は、限定されないが、上記頭痛に伴う疼痛の治療を含む神経血管原因の頭痛の治療を達成するための鍵となる複合的構造である。従来技術で記載されている神経血管病因の頭痛の治療方法は急性の神経血管性頭痛の発症からの持続的および効果的な緩解を与えていない。
【０００９】
偏頭痛
偏頭痛の特徴は、重度である場合があり、視覚および胃腸の不調を伴う場合があり、そして、再発性の場合もある、持続性の頭痛であることにより特徴付けられる障害である。一部の症例においては、視覚変化（一部の医師は「前兆(aura)」と称する）または他の症状が偏頭痛の発症の前に起こる。このような前駆症状は頭蓋内の血管収縮による。偏頭痛の厳密な病因は不明である。報告されている証拠によれば頭蓋内および頭蓋外の循環の遺伝的に継承される機能攪乱が関与していることが示唆される。頭蓋内の動脈拡張に起因する脳血流の限局的変動は偏頭痛と関連する頭痛を伴うことが知られている。一部の研究者は偏頭痛を伴う頭痛を急性偏頭痛発症時に頭部動脈の拡張の結果として放出される、または、それに関与する物質に起因するとしている（例えばBerkow等編、1992, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，Merck Research Laboratories，Rahway，NJ．pp．1425-1426)。
【００１０】
急性偏頭痛発症の前駆症状には例えば、限定されないが、抑鬱、いらいら感、不穏感、食欲低下、閃輝暗点、視覚変化例えば星状物またはジグザグの線の知覚、知覚異常および半麻痺が包含される。これらの前駆症状は偏頭痛が顕在化する直前に消失するか、または、偏頭痛の発症まで、または、発症後にも持続する場合がある。
偏頭痛を伴う頭痛は、片側性または全般性である。嘔気、嘔吐および羞明が偏頭痛に伴う場合が多い。症状は一般的に、片側性の頭痛が常時同じ側に起こるわけではないことを除き、個々の患者においてはある様式に従っている。偏頭痛を有する患者は、毎日〜数ヶ月でわずか１回の頻度で偏頭痛を経験する。未治療の急性偏頭痛の発症は数時間または数日間のような長期間持続する場合がある。
【００１１】
成人女性の約１７％および成人男性の約６％が毎年偏頭痛を経験している（Stewart等，1994，Neurol．(Suppl．4）：S17-S23；Lipton等，1993 Neurology 43(Suppl．3）；S6-S10；Osterhaus等，1992，PharmacoEconomics 2：67-76）。偏頭痛は何れの年齢でも起こるが、通常は１０〜３０歳で起こる。偏頭痛は５０歳以降には部分的に、または、完全に軽減することが多い。偏頭痛の病歴は偏頭痛を有する患者の血統により確認できる場合が多い。
【００１２】
種々の非特異的な内科的および外科的な処置が偏頭痛の再発頻度の低下のために推奨されている。このような方法には、手術、カウンセリング、バイオフィードバック法への患者の参加、および、メチセルジド、プロパノロール、ベラパミルのようなカルシウムチャンネルブロッカー、ジヒドロエルゴタミンのようなエルゴタミン製剤またはスマトリプタンのようなセロトニン受容体アゴニストの投与が包含される。偏頭痛の再発頻度の低下のための一部の方法は特定の患者に利益をもたらすが、急性偏頭痛の発症に伴う疼痛が一端始まった場合、それを軽減するためには有用ではない。
【００１３】
急性偏頭痛の発症の治療のために推奨されている治療には、アスピリン、コデイン、セロトニンアゴニスト例えばスマトリプタン、エルゴット、エルゴタミン、カフェイン、麻薬物質、酒石酸ブトルファノール、メペリジンまたはこれらの化合物の組み合わせの投与が包含される。これらの化合物の何れの組み合わせの投与も、多くの患者において、急性偏頭痛の発症に伴う疼痛または他の症状からの満足できるまたは継続的な緩解を与えていない。更にまたこれらの化合物の投与には多くの副作用が伴うことが報告されており、それに含まれるものとしては、めまい感、嘔気、眠気、疲労、胸痛、心筋梗塞、高血圧、高血圧性恐慌状態、胸部、顔面および頸部の充血、胃腸不快感、鎮静、薬物依存等が挙げられる。更にまた、上記化合物の一部は妊娠中の女性、授乳中の女性、モノアミンオキシダーゼ阻害剤使用患者、虚血性心疾患、潰瘍、胃炎、腎臓病、肝臓病および他の疾患の病歴のある患者のような多くの患者で禁忌とされている。
【００１４】
現在多用されている偏頭痛の治療では、脳動脈表面のセロトニン受容体と相互作用する製薬的に活性な剤の投与が行われている（Goadsby，1995，Migraine：Pharmacology and Genetics，Sandler等編、pp 67-81；Cambridge等，1995，Brit．J．Pharmacol．114：961-968；Ferrari等，1995，Euro．J．Neurol．2：5-21)。セロトニン受容体アゴニストにはスマトリプタン（ImitrexTM，Glaxo Wellcome Inc.，Research Triangle NC)、ゾルミトリプタン（ZomigTM，Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，DE）およびリザトリプタン（MaxaltTM，Merck＆Co.，West Point，PA）が包含される。セロトニン受容体アゴニストは調節された頭蓋内血流の再開をもたらすことで急性の偏頭痛の発症を中断させることにより、急性偏頭痛の発症からの緩解をもたらすと考えられている（Hamel等，1993，Mol．Pharmacol．44：242-246）。しかしながら、セロトニン受容体アゴニストの投与は静脈内、経口、および、直腸内への経管投与では不充分である。これらの投与経路はアゴニストの全身分布をもたらし、これが肝組織およびアゴニストを代謝する別の部位へのアゴニストの供給を増大させる。更にまた、一部のアゴニストの全身分布は、アゴニストが望ましくない副作用をもたらす部位にまでアゴニストを分散させてしまう（Saper，1997，Headache 37（Suppl．1）：S1-S14）。従って、全身供給を必要としない薬剤を投与することが好都合である。
【００１５】
偏頭痛に伴う疼痛の緩解のためのリドカインの鼻内投与がKudrow等のコントロールされない研究において検討されている（1995，Headache，35：79-82）。この研究では多くの患者が緩解を経験しておらず、偏頭痛の予防的投薬を受けている。コントロールされた試験において、Maizels等は、急性偏頭痛の発症の治療のため、鼻内投与したリドカイン、即ち短時間作用性の局所麻酔剤の有効性について評価している（Maizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321）。鼻内投与された高濃度のリドカインは投与した患者の５５％で１５分以内に頭痛を低減した。しかしながら、投与後も上記患者の大多数において顕著な疼痛および関連の症状が持続した。かなりの数の患者が許容できる緩解を得るために別の種類の偏頭痛治療薬の投与を更に必要とした。更にまた、急性の偏頭痛の発症は投与後早期に、通常は１時間以内に、リバウンド現象または再悪化する場合が多い。
【００１６】
群発性頭痛
群発性頭痛は通常は患者の頭部の同じ側で起こる片側性の激しい疼痛の再発性の発症を特徴とする頭痛よりなる。これらの頭痛は典型的には眼前頭性および眼側頭性（ocul otemporal）であり、場合により上顎部に放射状に伸び、そして、変化の少ない非鼓動性の性質のものとされている。頭痛に伴い１種以上の自律神経性の併発症状、例えば結膜の充血、鼻腔の鬱滞、流涙、鼻漏、体温上昇、痛みと同じ側の血管拡張、および、眼下部の浮腫が起こる。群発性頭痛は通常は短時間のものであり、１５〜９０分間持続し、そして、群として、典型的には、６〜１２週間の期間に渡り一日当たり数回、起こる傾向を有する。頭痛の群と群との間に数ヶ月または数年が経過する場合もある。自発的群発性頭痛と同一と見られる頭痛が２リン酸ヒスタミンの皮下注射により誘発されるため、群発性頭痛はヒスタミン頭痛としても知られている。群発性頭痛と感覚的類似性を有する頭痛はヒト患者へのニトログリセリンの投与、例えばニトログリセリン０.４ミリグラムの舌下投与によっても誘発される。
【００１７】
群発性頭痛を治療するために検討されている方法には、メチセルジド、血管収縮剤、コルチコステロイド、酸素、インドメタシンの投与、および、重度の中枢作用を有する毒性短時間作用性局所麻酔剤であるコカインおよびやはり短時間作用性局所麻酔剤である血管収縮剤リドカインの鼻内投与が包含される（Barre，1982，Headache，22：69-73；Kittrelle等，1985，Arch．Neurol．42：496-498）。これらの研究は群発期間とも呼ばれる１つの群発性頭痛を含む数回の頭痛の発症のうちのわずか１回である１回の個々の頭痛の発症に伴う痛みを消失させるために短時間作用性の局所麻酔剤が有効であることに着目している。このような結果を得るためには大量の薬剤および反復投与が必要であった。しかしながら上記研究者等の何れも、１回の群発性頭痛の期間に伴う典型的な短時間持続性の頭痛の全て、あるいは１回以上であっても、それからの緩解を上記短時間作用性局所麻酔剤がもたらす能力については検討していない。臨床的には、リドカインの鼻内投与は期待外れであることが証明されており、広範には使用されておらず、また、群発性頭痛の治療プロトコルとしては認められていない。
【００１８】
耳鳴り
米国人の３７００万人以上が耳鳴りに罹患している。耳鳴りは、患者の耳より生じると思われる、患者、患者を観察する者、またはその両方により知覚される、鈴音、ブザー音、吠音、またはカチカチという音を特徴とする症状である。他覚的耳鳴りの特徴は、患者を診察する者が知覚できる患者の耳から生じる雑音であり、自覚的耳鳴りに伴う雑音は患者のみが知覚できる。現在、耳鳴りに対して使用できる真に効果的な治療方法は無く、このことは耳鳴りに苦しむ患者の自殺の事例に関係している。試みられた治療方法には、第八神経の外科的減圧、耳鳴りをマスキングする特殊な補聴器の使用、および、聴覚処理に関与する脳の領域への薬剤の直接注入が包含される。これらの治療法の何れも常時有効であるとは証明されていない。
【００１９】
頭蓋内および頭蓋外血管痙攣
頭蓋内および頭蓋外血管痙攣は以後「脳血管痙攣」と記載するが、これは脳血管の平滑筋組織の収縮に起因している。脳血管痙攣は脳血液供給を妨害し、多くの症状、例えば筋肉麻痺、視覚変化、発語変化、および、卒中の種々の虚血症状に関与している。血管筋肉の緊張度は神経性、体液性および局所性の因子により調節される。
【００２０】
急性虚血の事例中または事例後に生じる、および、それに伴う障害
急性虚血事例の原因には、発症後に罹患組織への含酸素血液の供給が不充分となるような閉塞性（即ち、血栓性または塞栓性）の過程、並びに、血管痙攣性および他の生理学的な過程および障害が含まれる。このような事例の間またはその事例の後の症状には、例えば、組織の損傷または死滅、血管痙攣、血管拡張、血管運動の不安定性、筋肉虚弱、不全失語症、発声障害、認識障害、自律神経不均衡等が包含される。これらの障害は虚血組織への含酸素血液供給を増加させることにより緩解される場合がある。虚血脳組織への血液供給の増加は例えば閉塞した脳血管の拡張を促すことにより行ってよい。その他の例としては、上記した血液供給の増加は、含酸素血液の流量を増加することにより閉塞した血管に対して近位の脳血管を拡張するか、または、閉塞部の前後での圧力勾配を増大させて枯渇部の虚血の量を減少させ、損傷を受けた脳の組織の量を減少させ、そして、救済する脳の組織の量を増加することにより行ってよい。更にまた、静脈拡張により静脈ドレナージを促進することも静脈の逆方向圧を減少させ、含酸素血液の前方への流動を増大させる。
【００２１】
上記した障害を治療するための従来技術には重大な限界があった。例えば血栓溶解治療は、その治療が閉塞の発症後十分早期に実施された場合には、一部の閉塞性卒中により生じる脳の損傷の重症度を低下させるために有効であることが知られている。しかしながら、脳血管痙攣が後発することが多く、処置の成功率を低下させ、そして、転帰に悪影響を及ぼす。虚血領域への早期の血流を増大させ、血管痙攣を低減することによる、急性脳虚血事例の重症度を低下させる方法が必要である。
【００２２】
鼻腔の解剖学的特徴
鼻腔関連の構造は例えばWilliams等（編、1980，Gray's Anatomy，36th ed.，W.B．Saunders Co.，Philadelphia，1062-1065）において特に添付テキストの3．78，3．79，3．80，7．239および7．240に記載されている。本明細書の図１はヒトの鼻腔に関連するＳＰＧの概略的位置を示す模式図である。
文献によってはＳＰＧは「翼形口蓋神経節」とも記載される。ＳＰＧの位置、起源、分岐、および、分布はWilliams等（前出）の図7.177，7.178，7.179および7.181および添付テキストを検討することにより理解される。
引用された図とテキストが記載する通り、ＳＰＧは鼻腔の後方部分の上皮の領域の下、蝶形篩骨凹部以下に存在するため、鼻腔を経由して容易に接触することはできない。
【００２３】
ロピバカインはＳ−（レボ）−エナンチオマーとして市販されている最近導入されたアミノアミド局所麻酔剤である（Lee等，1989，Anesth．Analg．69：736-738）。ロピバカインは差別的神経ブロックを起こし、中間的な分布とクリアランス、および、他の同様の比較的長時間作用性の強力な局所麻酔剤と比較して良好な全身毒性特徴を示す。更に、ロピバカインは固有の血管活性作用も示す（deJong，1995，Reg．Anesth．20：474-481；Santos等，1990，Anesth．Analg．70：262−266）。塩酸ロピバカインは０.２５％、０.５％、０.７５％および１.０％（ｗ／ｖ）溶液として市販されており（NaropinTM，Astra USA，Inc.，Westborough，MA）、そして、例えば国際特許出願公開番号ＷＯ ８５／００５９９号に記載されている。
【００２４】
局所麻酔剤は恐らくは神経における電気興奮の閾値を増加させ、神経インパルスの伝播を遅延させ、そして、神経の活動電位の上昇率を低下することにより、神経インパルスの発生および伝導をブロックすることが知られている。一般的に、麻酔の進行は影響を受ける神経繊維の直径、ミエリン形成の程度、および伝導の周波数および速度に関係する。一般的に神経機能の消失の順序は以下の通りである。即ち、（１）交感神経および副交感神経の機能、温度および疼痛、および、（２）接触、および、場合により（３）自己刺激受容、および、（４）骨格筋の緊張である。
【００２５】
局所麻酔剤が患者において全身吸収される速度は患者に投与する局所麻酔剤の総用量、濃度およびその物質自体、投与経路、投与部位の血管形成度、および、麻酔剤組成物中に存在するエピネフリンのような血管収縮剤の有無により異なる。希薄濃度のエピネフリン（例えば１：２００,０００または５μg／mL）で通常は局所麻酔剤の吸収速度および最大血漿中濃度の低下が起こり、時には麻酔作用の持続時間の延長が起こる。
局所麻酔剤の投与の所定部位における麻酔作用の持続時間は患者に投与する局所麻酔剤の総用量、濃度およびその物質自体、全身吸収速度、および、しばしば、麻酔剤組成物中に存在する血管収縮剤または他の薬剤の有無により異なる。
局所麻酔剤の全身投与は、ヒト患者においては、場合によりそれに関わる急性の緊急事態を含む副反応が知られていることから、頭痛の長時間緩解を得るために局所麻酔剤を供給するための現実的な方法ではない。
偏頭痛および群発性頭痛を含む神経血管病因の持続性および再発性の頭痛のような急性のＣＮｖＤを治療するための効果的な方法の重大な必要性はなお満足されないまま存続している。特に必要とされるものは、急性の神経血管性の頭痛の発症を抑制するのに効果的な組成物および方法である。
【００２６】
筋肉性頭痛
筋肉性頭痛は成人集団において極めて一般的である。筋肉性頭痛を経験している患者の約３％〜約５％が慢性の筋肉性頭痛に苦しみ、このことは、筋肉性頭痛が少なくとも約６ヶ月間、１ヶ月当たり１５日間より多く起こることを意味する。慢性筋肉性頭痛に苦しむ患者の治療においては、鎮痛剤中毒が明らかな問題となっている。
筋肉性頭痛は典型的に発症する緊張性頭痛の場合と同様、急性である場合があり、頭部と頸部の筋肉の収縮に関係している。頭部、頸部、顔面および肩の骨格筋の持続的な収縮には骨格筋内部で同時に起こる局所的な化学的変化が伴い、疼痛を生じさせる。疼痛は限定的であるか、または、筋肉の収縮部位とは異なる身体の位置で疼痛が知覚されることを意味する。筋肉収縮性頭痛はまた慢性であり、抑鬱あるいは１つ以上の他の心理学的問題を伴う場合がある。筋肉収縮性頭痛はまた、解剖学的因子、例えば頸部の関節炎、側頭下顎部の関節障害、刺激性患部、圧力および機械的ストレス、眼部緊張または情緒的なストレスまたは障害を伴う場合がある。
【００２７】
筋肉収縮性頭痛および緊張性頭痛を含む筋肉性頭痛は再発性頭痛の最も一般的なグループとして認識される。偏頭痛とは異なり、これらは通常は両側性であり、後頭背頸部、側頭部または前頭部に優勢的に起こるか、または、頭蓋登頂部に渡り広範に起こることが多い。疼痛は頭部と頸部の背部にも存在する場合がある。偏頭痛の疼痛とは異なり、筋肉性頭痛に伴う疼痛は通常は万力様の絞扼感が特徴である。嘔気、羞明および音声恐怖症は一般的には筋肉性頭痛の発症には伴わない。筋肉性頭痛の発症は偏頭痛または群発性頭痛の発症と比較してより緩徐に進行し、筋肉性頭痛の発症は一般的には前兆または前駆症状を伴わない。筋肉性頭痛の発症は患者による身体的活動性とは無関係に進行すると見られる。筋肉性頭痛の発症は一端確立されると、恐らくは最小限の強度の変動で、数週間または数ヶ月持続する。筋肉性頭痛は一日中、毎日呈されると認識される。
【００２８】
偏頭痛に苦しむ患者は睡眠中覚醒するが、慢性筋肉性頭痛に苦しむ患者は一般的に睡眠を妨げられず、そして、起床後早期に頭痛の発生または強化を知覚する。筋肉性頭痛に苦しむ患者の３分の１は抑鬱症状を示す。偏頭痛は、持続性で大疾患の恐怖を誘発する緊張性頭痛と混乱する場合があるため、多くの患者では不必要な診断処理を行わなければならなくなる。
筋肉性頭痛は偏頭痛および群発性頭痛のような頭痛とは区別できる明らかに分類された頭痛として認識される。
【００２９】
筋肉性頭痛は部分的には頭皮、顔面、頸部および肩の骨格筋の持続性の収縮に関係する。持続性の筋肉収縮には局所的病態、中枢性作用および複数の系の変調が関係し、ガンマ遠心性のニューロン筋紡錘活性化が関与している。関連する前角経由の単シナプス伝導は遠心性のニューロン放出と筋肉収縮の双方を強化する。疼痛、筋肉痙攣、局所的化学変化、ニューロン興奮性、骨格筋血管の圧迫または痙攣および不安のサイクルが起こる。全ての種類の持続性頭痛は持続性の頭部筋肉収縮をもたらすが、この種の持続性収縮の結果として生じる疼痛の特徴は筋肉性頭痛に伴う特徴的な絞扼性の疼痛ではなくむしろ痛みの衝撃である。頭頸部筋肉の表面筋電図では持続的収縮の証拠が得られない場合がある。従って、筋肉性頭痛は持続性頭部筋肉収縮によってのみ起こることではないことが広く推測される。
【００３０】
一般的に、筋肉性頭痛発症に伴う疼痛は、多くの患者では疼痛が重度になるものの、重症度は軽度〜中等度である。緊張緩和、マッサージおよびアスピリンおよびアセトアミノフェンのような一般的な鎮痛剤の投与が軽度の筋肉性頭痛の緩解に効果的である場合が多い。コデインや他の麻薬性の製剤、精神安定剤および抗欝剤はより重度の筋肉性頭痛の疼痛を有する患者に投与される場合がある。残念なことに、これらの患者の多くはこれらの薬剤に対する身体的依存を生じ、中毒の可能性が高いため十分な観察を必要とする。
しかしなお、頭部、頸部、顎部または上背部の筋肉は、筋肉性頭痛に苦しむ患者の多くまたは大部分において緊張し過敏となっており、１つ以上の誘発点または筋肉硬直部が存在する場合が多い。頸部脊椎関節炎および側頭下顎関節障害が筋肉性頭痛の発症に寄与する場合がある。
【００３１】
筋肉性頭痛の治療のために推奨されている治療法には是認と心理学的支援、頭部および頸部のマッサージ、温感および冷感パックの適用、経皮電気神経刺激、身体的支援（例えば整形外科的枕等の使用）、アスピリン化合物、アセトアミノフェン化合物、非ステロイド抗炎症剤、３環性抗欝剤、麻薬性鎮痛剤、経口筋肉弛緩剤を精神安定剤、筋肉弛緩剤および他の鎮痛剤化合物と組み合わせて、または、組み合わせずに投与することが包含される。これらの治療法は一般的に軽度ないしは中等度の急性筋肉性頭痛の緩解のために効果的である。
【００３２】
重度または慢性の筋肉性頭痛に苦しむ患者の一部は上記既知治療法を用いてその急性症状から開放される場合がある。しかしながら多くはそうではない。さらにまた、時間の経過に従って、上記治療法の１つ以上に最初は応答していた患者の多くでは、恐らくは既知薬剤への耐性の獲得により、または、疾患過程が進行または亢進することにより、これら治療法への応答性が低下する。更にまた、一定に留まるか悪化する心理学的因子により症状が影響を受ける場合がある。既知薬剤投与に伴う副作用は顕著であり、時間の経過と共に重症化する場合がある。
筋肉収縮性頭痛および緊張性頭痛を含む筋肉性頭痛の治療のための効果的な組成物および方法の重大な必要性が充足されないまま残存している。本発明はこの必要性を満足する組成物および方法を提供する。
【００３３】
医薬活性剤の全身供給
多くの医薬活性剤はヒト患者への全身供給時に有用である。このような薬剤の全身供給は場合によりその薬剤を含有する組成物の経口投与により行うことができる。しかしながら、多くの医薬活性剤はヒトの胃腸管またはヒトの肝または循環系に存在する酸、蛋白または他の物質により分解されるか、またはこれらと反応して、その結果、その医薬的有用性を消失する。この理由から、多くの医薬活性剤は現実的には薬剤の全身供給を達成するために経口投与されていない。更に、経口投与された医薬の胃腸吸収は、偏頭痛または他の重度の頭痛を経験している困窮した患者では損なわれている場合がある。
ヒトへの全身供給を意図した医薬活性剤はよく知られた方法を用いて静脈経由で投与される場合がある。しかしながらこのような方法は患者に不快感を与え、医療専門家による頻繁あるいは持続的な管理を伴ってのみ実施可能である場合が多い。
【００３４】
組成物の成分である医薬活性剤の全身供給を達成するためにヒト組織に組成物を局所投与する方法は知られており、例えば経皮または経粘膜用の、ペースト、クリーム、液体、固体および半固体に組成物を含浸させたもの等が挙げられる。局所投与法により行う医薬活性剤の全身供給は、組成物を適用する組織を通って拡散し、血管に達し、そこで薬剤が吸収され全身供給のために取りこまれるという薬剤の能力による制限を受ける。
ヒトに医薬活性剤を全身供給するため、または、全身供給を増強するために使用でき、既知の全身供給用の組成物および方法の制約を克服する組成物および方法の重大な必要性が充足されないまま残存している。
本発明は、本明細書に記載した必要性を満足する組成物および方法を提供する。
【００３５】
添付図面において、図１はヒト頭部の一部の矢状断面図であり、断面は鼻中隔のちょうど右側の位置である。断面は蝶形口蓋神経節の概ねの位置を明らかにするために鼻腔の後方部では切り外してある。この図で用いた符号は１２下甲介、１４下唇、１６中甲介、１８顎神経、２０上甲介、２２蝶形口蓋神経節、２４舌、２６三叉神経、２８口蓋垂、および、３０上唇である。
図２は本明細書に記載した鼻内スプレー法（「鼻スプレー」）を用いて、本明細書に記載した鼻内滴下法（「鼻点滴」）を用いて、そして、本明細書に記載した鼻内綿スワブ法（「飽和スワブ」）を用いてロピバカインを鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与した後に疼痛強度少なくとも５０％の低下を示した患者の％を示す棒グラフである。
図３は種々の医薬活性剤の投与の後に疼痛強度少なくとも５０％の低下を示した患者の％を示すグラフである。プラセボがプラセボであった患者の応答は黒丸で示し（データはMaizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321およびThe Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991，New Eng．J．Med．325：316-321）；スマトリプタンを投与した患者の応答（The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group，1991，New Eng．J．Med．325：316-321記載）は黒四角で示し；リドカインを投与した患者の応答（Maizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321記載）は黒三角で示し；実施例１に記載した鼻スプレーによりロピバカインを投与した患者の応答は黒逆三角で示し；実施例１に記載した綿スワブによりロピバカインを投与した患者の応答は黒菱形で示す。
【００３６】
【発明の要旨】
本発明の１つの態様は、ヒト患者における脳神経血管障害（ＣＮｖＤ）を抑制する際に用いるための長時間作用性の局所麻酔医薬組成物を含有する医薬の製造のための長時間作用性局所麻酔剤成分の使用であって、長時間作用性局所麻酔剤成分が長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、および、局所麻酔剤の除放性製剤の何れか１つより選択される上記使用に関する。
本発明の別の態様は、ヒト患者における筋肉性頭痛を抑制する際に使用するための医薬の製造のための局所麻酔剤の使用に関する。
本発明の更に別の態様は、ヒト患者におけるＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を抑制するために有用な組成物であって、組成物が鼻内投与のために製剤され、そして、局所麻酔剤少なくとも１種を含有し、組成物の単回鼻内投与量がＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を抑制する上記組成物に関する。
【００３７】
本発明の更に別の態様は、哺乳類に医薬活性剤を全身および非静脈投与する際に使用するための医薬の製造のための局所麻酔剤の使用に関する。
更に別の本発明の態様は、ＣＮｖＤを抑制するための長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物およびヒト患者または他の動物に組成物を鼻内投与するためのアプリケーターを含むキットに関する。キットはまた、ヒトまたは他の動物への組成物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与を説明する説明材料を含んでいてよい。
更に別の本発明の態様は、ヒト患者におけるＣＮｖＤを抑制する方法に関する。この方法はＣＮｖＤを抑制するのに有効な量で患者に長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物を鼻内投与することを包含する。ＣＮｖＤは例えば、耳鳴り、脳血管痙攣、発作、急性虚血事例の間またはその後に、またはそれに伴って生じる障害、および、神経血管性頭痛からなる群から選択される。好ましくはＣＮｖＤは急性偏頭痛発症のような偏頭痛を包含する。
【００３８】
本方法によれば、長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物は製薬上許容しうる担体および長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、および、局所麻酔剤の除放性製剤よりなる群から選択される局所麻酔剤成分少なくとも１種を含有する。
本方法の別の実施態様においては、長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物は更に血管収縮剤、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチセルギド、プロパノロール、カルシウムチャンネルブロッカー、ベラパミル、エルゴット、エルゴタミン製剤、ジヒドロエルゴタミン、セロトニンアゴニスト、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、クロマン化合物、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤、カフェイン、麻薬物質、酒石酸ブトルファノール、メペリジン、肥満細胞脱顆粒抑制剤、クロモリンナトリウム、ユーカリプトール、テトロドトキシン、デスオキシテトロドトキシン、サキシトキシン、有機酸、亜硫酸塩、酸塩、グルココルチコイド化合物、ステロイドエステル、マグネシウムまたはリチウムイオン、中枢作用性の鎮痛剤、ベータブロッカー、γ−アミノ酪酸の脳内濃度を上昇させる薬剤、ブタルビタール、γ−アミノ酪酸の脳内濃度を上昇させる薬、ベンゾジアゼピン、バルプロート、ガバペンチン、ジバルプロエックスナトリウム、３環性抗欝剤、麻薬性鎮痛剤、経口筋弛緩剤、精神安定剤、および、筋肉弛緩剤よりなる群から選択されるもののような医薬活性剤を含有する。
【００３９】
本発明は更に、ヒト患者における筋肉性頭痛を抑制するための方法に関する。この方法は筋肉性頭痛を抑制するために有効な量で患者に局所麻酔剤を鼻内投与することを包含する。
本発明の別の態様は、障害を抑制するために有効な期間患者における障害に関与する神経構造を麻酔することを包含する、ヒト患者におけるＣＮｖＤの抑制方法に関する。有効な期間とは少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間である。
本発明は更にまたヒト患者のＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を抑制するために有用な医薬組成物に関する。本組成物は局所麻酔剤少なくとも１種を含有し、鼻内供給用として製剤される。本組成物の単回鼻内用量によりＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛が抑制される。
本発明は更にまた哺乳類に医薬活性剤を全身投与する方法に関する。本方法は製薬上有効量の少なくとも１種の局所麻酔剤および医薬活性剤を含有する組成物を哺乳類に非静脈内投与することを包含する。
【００４０】
【発明の詳述】
本発明の１つの態様は脳神経血管障害（ＣＮｖＤ）を経験するヒト患者に長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物を鼻内投与することによりＣＮｖＤまたはＣＮｖＤの症状が抑制されるという発見に基づく。本発明はまたＣＮｖＤを経験するヒト患者における鼻背（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）神経構造（ＤｎＮＳ）の麻酔により、麻酔が少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間持続する場合に、ＣＮｖＤまたはＣＮｖＤの症状が抑制されるという発見に関する。
【００４１】
局所麻酔剤はそれを適用した身体表面に麻酔作用をもたらすことが知られている。しかしながらこのような麻酔作用は使用した特定の局所麻酔剤および麻酔部位に特徴的な一定期間のみ持続する。局所麻酔剤は局所投与後に患者にもたらされる麻酔作用の持続時間に基づいて大きく分類することができる。
リドカインまたはコカインのような比較的短時間作用性の局所麻酔剤の鼻内投与はこのような短時間作用性の局所麻酔剤に特徴的な鎮痛持続時間に概ね等しい時間頭痛を低減することが知られている。リドカインおよびコカインは各々、鼻内投与された場合には約１時間よりも短い作用持続時間を示す。
【００４２】
未知な点および意外な発見を示している点は、少なくとも約１時間ＣＮｖＤの症状を緩解するか、または、少なくとも約１時間に等しい麻酔作用持続時間を示す局所麻酔剤製剤の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は、予測される麻酔作用の期間を超えて頭痛を緩解するため、そして、より重要な点は、頭痛を含むＣＮｖＤの症状が、麻酔期間の後、または、むしろ、その後数時間、数日、または、数週間も反動的再発を起こさないという状況でＣＮｖＤを抑制するための双方に有効であるという点である。反動的再発は従来の治療法の大きな難点であった。
【００４３】
定義
本明細書では、「脳神経血管障害」（ＣＮｖＤ）とはヒトの脳血管系または脳神経系の成分少なくとも１つの正常な機能の攪乱１種以上を特徴とする障害を指す。特徴的なＣＮｖＤには偏頭痛、群発性頭痛、他の神経血管病因の頭痛、耳鳴り、および、脳血管痙攣が包含される。「急性」ＣＮｖＤとはＣＮｖＤの個々の発症を指す。即ち、急性ＣＮｖＤには、例えば、限定されないが、急性神経血管性頭痛の発症、耳鳴りの１回の発症、脳血管痙攣の１回の発症、および、１回の脳血管の閉塞または卒中のような急性虚血性事例の間、その後、およびそれに伴って起こる症状または障害の一組が包含される。
【００４４】
本明細書においては、ＣＮｖＤまたは急性ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛はＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛の発症の症状の少なくとも１つが緩解、停止または防止される場合に、「抑制される」ものとする。本明細書では、ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛はまた、急性ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛の再発頻度、重症度またはこれら双方が低減される場合に「抑制される」ものとする。
本明細書においては、「筋肉性頭痛」とは、患者の頭部、頸部、顎または上背部の筋肉の収縮に伴う、頭部、頸部、顔面、眼周囲、頭皮または上背部の疼痛を指す。頭痛は筋肉内またはその周囲で感じられるか、または、該当筋肉の部位とは異なる頭部または上背部の部分である場合がある。「筋肉性頭痛」という用語は頭痛の急性および慢性の発症の双方を包含するものとする。例えば、筋肉性頭痛は筋肉収縮性頭痛および緊張性頭痛を包含する。
【００４５】
本明細書においては、ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛は、ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛の症状少なくとも１つが患者において終止し、患者が少なくとも数時間、好ましくは、少なくとも約１日、症状を経験しない場合に、「停止した」ものとする。
本明細書において、「再発する」ＣＮｖＤとは６ヶ月間に１回より多く患者が経験するＣＮｖＤを指す。
本明細書においては、「急性虚血性事例」とはヒト患者の組織への酸素の供給が不充分となる、患者の経験する１回の事例を指すものとする。急性虚血事例には、例えば、卒中に伴う虚血、血管痙攣に伴う虚血、および、急性の神経血管性頭痛の発症に伴う虚血が包含される。
本明細書においては、「神経血管性頭痛」とはヒトにおける神経系または血管系の、疾患、障害または不均衡に伴う、神経血管病因の頭痛を指すものとする。神経血管病因による頭痛には、例えば、限定されないが、偏頭痛および群発性頭痛が包含される。
【００４６】
本明細書においては、「急性神経血管性頭痛の発症」とは、ヒト患者において、約１時間より長い持続時間を有するか、または、１日の間に１回より多く再発する１回の神経血管性筋肉性頭痛を指すものとする。急性神経血管性頭痛の発症の例には、例えば、限定されないが、１回の持続性神経血管性頭痛、急性偏頭痛発症、再発性の神経血管性頭痛に伴う個々の頭痛の発症の各々、および、群発性頭痛に伴う個々の頭痛の発症の各々が包含される。
本明細書においては、「急性筋肉性頭痛の発症」とは、１回の筋肉性頭痛を指すものとする。急性神経血管性頭痛の発症の例には、例えば、限定されないが、１回の筋肉収縮性頭痛および１回の緊張性頭痛が包含される。
【００４７】
本明細書においては、「慢性筋肉性頭痛」とは少なくとも約６ヶ月の期間、１ヶ月当たり１５日より多く、ヒト患者が経験する筋肉性頭痛を指すものとする。
本明細書においては、「持続性神経血管性頭痛」とは、約１時間より長時間持続する神経血管病因の頭痛を指すものとする。
本明細書においては、「再発性神経血管性頭痛」とは１日の間に１回より多くヒト患者が経験する神経血管性病因の頭痛を指すものとする。
本明細書においては、ＣＮｖＤの「反動的再発」とは、症状１種以上を患者が経験しなかった期間の後にＣＮｖＤの症状１種以上を患者が経験することを指し、その無症状の期間の前には患者がＣＮｖＤの症状１種以上を経験していた時期があるものとする。一定期間中症状１種以上を経験しなかった患者が、同じＣＮｖＤの同じ発症を起こしているのか、あるいは、別の発症を起こしているのかを常に判定できるとは限らないことに留意しなければならない。即ち、この用語は双方の状況を含むものとする。
【００４８】
本明細書においては、「偏頭痛」とは、少なくとも１種の神経血管性頭痛の発症を特徴とするヒトの障害を指すものとする。
本明細書においては、「急性の偏頭痛の発症」とは偏頭痛に苦しむヒト患者の経験する個々の頭痛を指すものとする。
本明細書においては、「群発性頭痛」とは短期間の再発性神経血管性頭痛を特徴とするヒトの障害を指すものとする。
本明細書においては、「群発性頭痛に伴う個々の頭痛の発症」とは群発性頭痛に苦しむヒト患者の経験する一回の神経血管性頭痛を指すものとする。
本明細書においては、「前駆症状の頭痛症状」とは、患者により経験される、そして、急性の神経血管性頭痛の発症の開始に伴うまたは、その切迫した開始を示す症状を指すものとする。
【００４９】
本明細書においては、「神経構造」とは、神経、相互に解剖学的に近接して位置する複数の神経、または、神経節を指すものとする。
本明細書においては、神経構造は、その神経構造が障害を有するヒト患者において麻酔された時に患者がＣＮｖＤの症状少なくとも１種の緩解を経験する場合に、ＣＮｖＤと「関連する」ものとする。
本明細書においては、「鼻背神経構造」(dorsonasal nerve structure（ＤｎＮＳ))とは蝶形口蓋神経節（ＳＰＧ）またはＳＰＧに解剖学的に近接して存在する神経構造を指すものとする。
本明細書においては、第１の神経構造は、その第１の神経構造を含むか、それに重なって存在する組織への局所麻酔剤の投与により起こるその第１の神経構造の麻酔の後に、第２の神経構造が麻酔される場合に、第２の神経構造の「解剖学的近接部」に位置するものとする。局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は、ＳＰＧ、海綿静脈洞神経節、頚動脈洞神経節、顎神経の多くの分枝部、篩骨神経、篩骨神経節およびヴィディウス神経の少なくとも１つまたは恐らくは全てを麻酔すると考えられる。即ち、例えば、海綿静脈洞神経節、頚動脈洞神経節、顎神経の多くの分枝部、篩骨神経、篩骨神経節およびヴィディウス神経の各々はＳＰＧの解剖学的近接部に存在し、そして即ち、各々がＤｎＮＳである。
【００５０】
本明細書においては、神経構造は、局所麻酔剤の投与のような介入の不存在下に神経インパルスを発生または伝導できる神経構造の容量と比較して、神経インパルスを発生させるか伝導できる神経節の容量が有意に損なわれた場合に、「麻酔される」ものとする。例えば局所麻酔剤の投与により起こるＳＰＧの麻酔は、ＳＰＧおよび他のＤｎＮＳ類に通常は備わっている機能を妨害する。神経構造の麻酔は局所麻酔剤の使用のみならず、本明細書に記載する何れかの麻酔方法によっても達成されるものとする。
本明細書においては、神経インパルスを発生または伝導するＤｎＮＳの容量は、その容量が神経血管に由来する頭痛を有する患者においてそれに伴う疼痛を緩解するのに十分な量減少した場合に、「有意に損なわれる」ものとする。
【００５１】
本明細書においては、「短時間作用性の局所麻酔剤」とはＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を経験しているヒト患者に鼻内投与した場合に約１時間未満の期間ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛の症状少なくとも１つを緩解する局所麻酔剤を指すものとする。例えばリドカインおよびコカインが短時間作用性の局所麻酔剤である。
本明細書においては、「長時間作用性の局所麻酔剤」とはＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を経験しているヒト患者に鼻内投与した場合に少なくとも約１時間の期間ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛の症状少なくとも１つを高い信頼性で、または、一貫して、緩解する局所麻酔剤を指すものとする。例えば、限定はしないが、ブピバカイノおよびロピバカインが長時間持続性の局所麻酔剤である。
本明細書においては、「持続性局所麻酔剤」とは、ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を経験しているヒト患者に鼻内投与した場合に少なくとも約２時間の期間ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛の症状少なくとも１つを緩解する局所麻酔剤を指すものとする。
【００５２】
本明細書においては、「血管収縮剤」または「血管収縮性物質」とは、血管の管腔の直径を減少させる薬剤を指すために互換的に使用される。薬剤は血管収縮を誘発する運動性ニューロンに適用される化合物または刺激であってよい。従って、血管収縮剤の投与は、化合物の投与、刺激の適用、または、その双方を包含してよい。血管収縮剤には、例えば、限定されないが、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびフェニレフリンが包含される。
本明細書においては、「血管拡張剤」または「血管拡張性物質」とは、血管の管腔の直径を増大させる薬剤を指すために互換的に使用される。
本明細書においては、組成物の「鼻内投与」およびその文法的形態は鼻上皮の何れかの部分への組成物の供給を指すものとする。
本明細書においては、組成物の「鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与」およびその文法的形態は、組成物の成分をＤｎＮＳまたはＤｎＮＳに重なる組織に提供するための、ヒトの組織、体液または表面への組成物の供給を指すものとする。鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与は例えば、組成物の成分が表面とＳＰＧとの間に介在する何らかの組織または体液を通過して拡散することができるように、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域に、または、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域の近傍の鼻上皮の表面に組成物を局所投与することにより行ってよい。このような投与はまた、例えば、組成物の成分が注射または投与の部位とＳＰＧとの間に介在する何らかの組織または体液を通過して拡散することができるように、ＳＰＧ内に直接組成物を注射するか、または、ＳＰＧの近傍の組織または体液に組成物を注射するかまたは他の方法で投与するかにより行ってよい。
【００５３】
本明細書においては、「ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域」とは、上皮の表面に概ね直角であり上皮の基底膜の方向に上皮表面から伸びる架空の直線がＤｎＮＳを通過するようなＳＰＧとの幾何学的関係を有する鼻上皮の領域を指す。
本明細書においては、「ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域の近傍の鼻上皮の表面」とは、この表面上の何れかの場所に適用された化合物がＳＰＧまで拡散できるようにＳＰＧに重なる鼻上皮の領域に連続しており、そして、これに対して幾何学的に十分近接している鼻上皮の表面の部分を指すものとする。表面の境界線は上皮中、および、上皮とＳＰＧとの間に位置する何らかの組織または体液中における化合物の拡散性により異なることがわかっている。即ち、この表面の面積は、低い拡散性を有する化合物の相当する面積よりも、高い拡散性を有する化合物においてより大きくなる。更にまた、化合物がインビボの半減期を有する場合は、「ＳＰＧに重なる上皮の領域の近傍の鼻上皮の表面」の境界線は、化合物の半減期により異なることもわかっている。即ち、この表面の面積はより短い半減期を有する化合物の相当する面積よりも、より長い半減期を有する化合物で大きくなる。
【００５４】
ロピバカインに匹敵する拡散性および半減期を有する化合物の場合は、「ＳＰＧに重なる上皮の領域の近傍の鼻上皮の表面」には、例えば、これに限定されないが、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域の表面、および、その領域に連続する、そして、その周囲約３センチメートル内に位置する鼻上皮の表面が包含される。好ましくは、このような化合物はその領域から約１センチメートル以内の鼻上皮の表面に対し、より好ましくは、その領域から約２センチメートル以内の鼻上皮の表面に対して供給する。最も好ましくは、ＳＰＧに重なる鼻上皮の表面に化合物を供給する。ロピバカインのような局所麻酔剤の場合は、表面は、ほぼ蝶肩篩骨洞の上部領域からほぼ鼻咽頭の下部境界線まで長手方向に伸び、そして右口蓋骨の垂直板を被覆する表面の領域と篩骨の垂直板を被覆する表面の領域との間、および、左口蓋骨の垂直板を被覆する表面の領域と篩骨の垂直板を被覆する表面の領域との間に幅方向に伸びる、鼻腔の背部の表面を被覆する上皮の表面を含む。
【００５５】
本明細書においては、組成物の「非静脈投与」とは、ヒト患者の血流中への直接の組成物の注射または注入ではない何らかの方法による組成物の投与を指すものとする。
本明細書においては、「長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物」とは、製薬上許容しうる担体、および、長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、および、局所麻酔剤の除放性製剤からなる群から選択される局所麻酔剤成分少なくとも１種を含有する化学組成物であって、ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を経験している患者への組成物の投与によりＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛が抑制されるものを指すものとする。
本明細書においては、「製薬上許容しうる担体」とは局所麻酔剤を組み合わせる化学組成物であり、そして、組み合わせた後に、ヒト患者に対して、患者に有意な副反応を与えることなく、局所麻酔剤を投与するために使用できる化学組成物を指すものとする。
【００５６】
本明細書においては、「局所麻酔剤の除放性製剤」とは、ヒト患者の組織に組成物を投与した際に局所麻酔剤が数時間、数日間、または、数週間の期間、連続的、または、半連続的に組織に供給される、局所麻酔剤を含有する医薬組成物である。局所麻酔剤の除放性製剤の製造方法および使用方法は薬理学分野の当業者の技術の範囲内である。更に、組成物への血管収縮物質の配合も麻酔作用の持続時間を延長させる。
本明細書においては、組成物は、その組成物がヒトへの鼻内投与を可能とする場合、そして、組成物がヒトの鼻腔の内壁部を覆う組織に対して有意に傷害性を示さない場合に、「鼻内供給用に製剤される」ものとする。
本明細書においては、「医薬活性剤」とは、ヒト患者に投与された場合に、患者に対して生化学的または生理学的な作用を有する組成物を指すものとする。
【００５７】
本明細書においては、「説明材料」とはＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を抑制するための本発明の組成物の有用性を伝達するために使用することのできる出版物、音声、ビデオまたは他の記録物、ダイヤグラム、または他の何らかの表現媒体を包含する。本発明のキットの説明材料は例えば、本発明の組成物の入った容器とは別か、これに含まれるか、または、これに固定されていてよく、あるいは、組成物の入った容器と共に出荷されてよい。説明材料は例えば、本発明の組成物の適切な用量またはキットに含まれるアプリケーターを使用して局所麻酔剤を鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与するための指示を記載するものである。
本明細書においては、「共晶混合物」とは局所麻酔剤少なくとも１種、および、共晶成分少なくとも１種を含有する混合物である。
本明細書においては、「共晶成分」とは、局所麻酔剤と混合した場合に局所麻酔剤の融点より低い融点を有する混合物を形成する化合物である。
【００５８】
脳神経血管障害の抑制
本発明の１つの態様は、脳神経血管障害（ＣＮｖＤ）を経験しているヒト患者への長時間作用性麻酔剤医薬組成物の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与がＣＮｖＤを抑制するという発見に基づく。長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物は長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、および、局所麻酔剤の除放性製剤よりなる群から選択される局所麻酔剤成分を含有する。本方法の長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物の鼻内投与により起こるＣＮｖＤの症状からの緩解の持続時間は少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間である。しかしながら、持続時間は、少なくとも７５分、９０分、１０５分、または、効果的な緩解の持続時間がリドカインまたはコカインの何れかの鼻内投与により起こるものより長いその他の何れかの分数であってよい。
【００５９】
ＣＮｖＤを経験しているヒト患者へのブピバカインまたはロピバカインのような長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の少なくとも１種の鼻内、そして、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与はＣＮｖＤまたはＣＮｖＤの症状を抑制するために十分である。更に、短時間作用性の局所麻酔剤の除放性製剤を含有する組成物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与はＣＮｖＤまたはその症状を抑制する。例えば、ＣＮｖＤｓは神経血管性頭痛、神経血管性頭痛に伴わない耳鳴り、神経血管性頭痛に伴わない脳血管痙攣、または急性のＣＮｖＤであってよい。
【００６０】
長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与により抑制することができる急性神経血管性頭痛の発症の症状には、例えば、限定されないが、頭痛、耳鳴り、視覚変化、音声恐怖症、羞明、嘔気、発作、脳血管痙攣、急性虚血事例の症状、例えば、筋肉虚弱化、不全失語症、発声障害、認識障害、自律神経不均衡等が包含される。
急性のＣＮｖＤを治療するための従来の方法は多くのＣＮｖＤの主要な症状である頭痛の一過性および／または不完全な緩解を与えることが多かった。一方、本発明の組成物、キットおよび方法はＣＮｖＤの症状の持続的および効果的な緩解をもたらす。特定の理論に制約されないが、ＣＮｖＤを経験している患者への長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物の鼻内投与は、ＣＮｖＤの基礎を成す生理学的過程を抑制し、これによりＣＮｖＤおよび急性のＣＮｖＤの症状の双方を抑制することにより、緩解をもたらすと考えられる。
【００６１】
急性脳神経血管障害の防止
急性ＣＮｖＤを抑制するための本明細書に記載する方法はＣＮｖＤを防止する方法を包含する。特定のＣＮｖＤ、特に偏頭痛は障害の始まりに先立って患者が経験する前駆症状を伴う。患者がＣＮｖＤを予想している時、または、ＣＮｖＤの前駆症状を経験しているときにＣＮｖＤを抑制するための本明細書に記載の方法を用いて患者を治療することにより、ＣＮｖＤが防止される。
【００６２】
再発するＣＮｖＤの頻度および／または重症度の低減
限定されないが、偏頭痛およびＴＩＡを含む多くの脳ＣＮｖＤの特徴は周期的または不規則的な再発である。時間の経過に従ってＣＮｖＤの重症度は高くなる場合が多く、多くのＣＮｖＤ患者はより頻繁にＣＮｖＤの発症を経験するようである。再発の頻度およびＣＮｖＤ発症の重症度は本発明の組成物および方法を使用している患者では、投与を行わなくなった後でも、経時的に低下することが観察された。これらの現象は偏頭痛治療法を含む他の何れのＣＮｖＤ治療法でもこれまで観察されなかったものである。本発明の組成物、キットおよび方法は偏頭痛およびＴＩＡのような再発するＣＮｖＤに苦しむ患者により経験されるＣＮｖＤ発症の再発頻度、重症度、または、これらの双方を低下させるために有用である。
【００６３】
即ち本発明は再発するＣＮｖＤに苦しむ患者によりＣＮｖＤ発症が経験される際の頻度または重症度を低下する方法を包含する。本方法は、長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物のＣＮｖＤを経験している患者への鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）への投与を包含する。本組成物は局所麻酔剤、好ましくは、長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、または、短時間作用性または長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の除放性製剤を含有し、そして、好ましくは、ＣＮｖＤ発症の過程の早期において患者に投与する。好ましくは、局所麻酔剤は発症の開始後２時間以内に、より好ましくは１時間以内に、そして更に好ましくは開始３０分以内に患者に投与する。早期の投与がより迅速な緩解をもたらすが、本発明の局所麻酔剤の投与は何れの時点においてもよい結果をもたらす。
【００６４】
他の急性脳神経血管障害
局所麻酔剤の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与はまた、偏頭痛または他の神経血管性の頭痛のほかに、いかなるＣＮｖＤを治療するためにも使用できる。急性神経血管性頭痛発症以外の急性ＣＮｖＤの例としては、限定されないが、耳鳴り、発作または発作様活動、脳血管痙攣および急性虚血事例の後およびこれに伴って起こる障害例えば卒中、可逆性虚血性神経学的不全、または、一過性の虚血発作が挙げられる。これらのＣＮｖＤを抑制するために有用な局所麻酔剤化合物、製剤、用量および投与方法は、神経血管性頭痛の抑制に関して本明細書に記載するものと実質的に同じである。急性ＣＮｖＤには脳虚血が伴うが、虚血性損傷を被る脳組織の量は本方法により低減される。
【００６５】
耳鳴りおよび上記した他のＣＮｖＤはまた、例えば、限定されないが、経皮電気神経刺激、電磁気的方法、放射エネルギーの周波数の照射、および、ＤｎＮＳを切断または遮断する外科的介入を含む別の麻酔方法を用いてＤｎＮＳを麻酔することによっても抑制される。
【００６６】
麻酔作用の持続時間
長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物の鼻内投与がヒト患者におけるＣＮｖＤの抑制のために必要であることが発見された。即ち、除放性製剤ではないリドカイン含有組成物のような比較的短時間作用性の局所麻酔剤組成物の鼻内投与は、ＣＮｖＤの抑制を伴うことなく、ＣＮｖＤの症状の一過性（即ち約１時間未満）の緩解を与えるのみである。
本発明の長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物は、ＣＮｖＤを経験している患者に鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与された場合、少なくとも約１時間の期間、ＣＮｖＤの症状少なくとも１種を抑制する。即ち、本明細書に記載する通り、ブピバカインまたはロピバカインを含有する組成物は患者に鼻内投与する場合にＣＮｖＤの抑制に有効であるが、非除放性製剤中にリドカインを含有する組成物はＣＮｖＤの抑制に有効ではない。即ち、長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物は好ましくは、リドカインの鼻内投与で得られる期間より長い期間ＣＮｖＤの症状少なくとも１種を緩解し、そしてより好ましくは少なくともロピバカイン程度の時間症状を緩解する局所麻酔剤成分を含有する。
【００６７】
少なくとも約１時間、好ましくは、少なくとも約２時間の期間ＤｎＮＳを麻酔することにより、偏頭痛および群発性頭痛のような神経血管性頭痛の発症に伴う無菌性炎症および血管の不安定性を含むＣＮｖＤの症状および生理学的過程の双方を抑制できる。即ち、例えば、偏頭痛およびそれに伴う症状は、偏頭痛およびその症状を経験している患者に長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、または、局所麻酔剤の除放性製剤を鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与することにより抑制される。好ましくは、期間は、上記過程を停止することによりＣＮｖＤに伴う過程と症状の双方が停止するのに有効な期間である。
【００６８】
少なくとも一人の研究者（Barre，1982，Headache 22：69-73）が、群発性頭痛に伴う個々の頭痛の発症による疼痛を緩解するための、よく知られた強力な脳神経系作用を有する毒性中毒性短時間作用性局所麻酔剤であるコカインの使用を研究している。
コカインはその中毒性、毒性および中枢神経系興奮性のために、現在の臨床環境のほぼ全てにおいて、不適切な治療法とされている。従って、本発明の方法で使用する局所麻酔剤はコカイン以外の局所麻酔剤であることが好ましい。即ち、本発明の方法では長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、または、コカイン以外の短時間作用性の局所麻酔剤の除放形態を使用することが好ましい。
【００６９】
従来技術の研究では神経血管源性の頭痛からの緩解を得るために、短時間作用性の局所麻酔剤であるリドカインの有効性が検討されている（Kittrelle等，1985，Arch．Neurol．42：496-498；Kudrow等，1995，Headache，35：79-82；Maizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321）。これらの研究では４％（ｗ／ｖ）リドカインの鼻内投与が行われており、投与は場合により反復されている。これらの研究においては多くの患者が頭痛の短時間の低減を経験しているが、これらの患者の大部分は他の知られた頭痛治療薬の補助的投与を必要としており、反動的再発の比率も高かった。
【００７０】
上記研究者等により認識されていない点は、その研究が少なくとも約１時間の期間ＣＮｖＤからの一貫した長時間持続する緩解をもたらす能力がリドカインに無いことが制約となっている事実である。従って、高濃度のリドカインの鼻内投与は短時間の疼痛の減少をもたらすものの、患者の経験する急性神経血管性頭痛は、約１時間以内にリドカインの麻酔作用が消失した時点で、悪化ないしは反動的再発を起こしている。長時間作用性局所麻酔剤の何れの作用も、上記研究の対象となった患者の急性神経血管性頭痛の発症の抑制の際には、認められていない。持続性または再発性の神経血管性頭痛の緩解のための基本的な医薬活性剤の危機的必要性があるにも関わらず、そのような薬剤としてリドカインまたはその誘導体が更に開発されていないという事実は、少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間の期間のようなＣＮｖＤの症状少なくとも１種の抑制の期間の重要性が、進行中断が不可能であれば短時間作用性の局所麻酔剤の麻酔作用の消失により別の頭痛の発症を惹起する無菌性炎症および血管運動性の不安定性の生理学的病態の進行中断のために有用なものとして認識されていなかったことを示す証拠ともなっている。
【００７１】
Kudrow等（1995，Headache，35：79-82）、Maizels等（1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321）およびBarre（1982，Headache 22：69-73）の研究の結果は本明細書に記載するＣＮｖＤのモデルにより説明でき、ここではＳＰＧのようなＤｎＮＳが神経血管性の病因の頭痛の発病に関与している。上記従来技術の研究の何れも、神経血管性病因の頭痛に伴う疼痛の緩和のためのリドカインまたはコカインの何れかの鼻内投与の有効性が極めて限られたものであることが、リドカインおよびコカインがこの方法で使用した場合には単に短時間作用性の局所麻酔剤にすぎないという事実によるものであることを認識していない。実際に、群発性頭痛にともなう個々の続発する短時間の頭痛の発症を治療するためにはコカインおよびリドカインの反復投与が必要であった。
【００７２】
神経血管性頭痛のようなＣＮｖＤの抑制には、Kudrow等、Maizels等およびBarreの研究における治療で得られたものよりも長い期間、即ち、少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間の期間、ＣＮｖＤの症状を緩解する長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）の投与が必要とされる。
短時間作用性の局所麻酔剤は、単回投与された場合、または、数分間のような短期間内に複数回投与された場合には、ＣＮｖＤの抑制のための一貫した、または信頼性のある効果を示さない。しかしなお、本発明の技術を用いた場合には、ＣＮｖＤを抑制するのにより効果的な方法で短時間作用性局所麻酔剤を使用することが可能であり、しかも、これらの薬剤を高濃度で反復投与する際に伴う副作用も起こらない。ＣＮｖＤを抑制するためには、短時間作用性の局所麻酔剤を除放性製剤として鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与すること、または、エピネフリンまたは他の血管収縮剤のような短時間作用性の局所麻酔剤の麻酔作用の持続時間を延長する別の化合物を患者に投与することが必要である。好ましくは別の化合物は局所麻酔剤および別の化合物を含有する組成物として患者に投与する。この方法において記載する血管収縮剤の化合物、製剤および用量は当該分野で知られている。例えば、血管収縮性の組成物はエピネフリン約０.００１ミリグラム／ミリリットル〜約０.０１ミリグラム／ミリリットルのような当該分野で知られた有効量で使用してよい。同様に、このパラグラフに記載する他の付加的化合物も当該分野で知られた有効量で使用してよい。
【００７３】
神経血管性頭痛の抑制のための本発明の組成物および方法の薬効を説明するために提案される理論
従来技術の組成物および方法と比較した場合の本発明の組成物および方法の優越性は、より優れた結果を説明するために与えられる理論の正確さとは無関係であると考えられる。
特定の操作理論に制約されないが、本発明の組成物の鼻内投与は神経血管性頭痛をもたらす生理学的過程を抑制するのに効果的な期間、例えば、少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間の水準である期間、患者の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）の神経構造(ＤｎＮＳ)を麻酔することにより神経血管性頭痛を抑制すると考えられる。
【００７４】
やはり特定の理論に制約されないが、以下に記載するモデルにより急性神経血管性頭痛の基礎を成す生理学的過程が説明されると考えられる。急性神経血管性頭痛の発生中心（ＡＮｖＨＧＣ）はlocus coeruleusに近いヒト脳の橋に位置する。ＡＮｖＨＧＣは網状構造形成、三叉神経および交感神経、副交感神経、および、他の中脳および橋からの派生部に影響する興奮信号を発生させる。三叉神経繊維は脳血管を刺激し、血管運動機能および頭蓋内外の血管の緊張度を変調させ、そして、複数の神経構造と連絡している。ＡＮｖＨＧＣによる三叉神経の刺激は遠心性および求心性の神経活動の変化および局所的頭蓋内血流の変化をもたらす。ＡＮｖＨＧＣによる三叉神経の刺激を含む多くの因子が神経原性の炎症および関連の血管運動および他の変化、例えば、限定されないが、単球およびリンパ球の浸潤、血管周囲浮腫、および、神経体液因子および他の化学因子の放出を促進する。これにより頭蓋内外の神経および血管の興奮性亢進が起こる。この興奮性亢進はニューロンおよび体液の信号発生、および、それ以上の血管痙攣またはそれ以上のニューロン興奮性亢進および変化した遠心性および求心性の活動を誘発する他の誘引の閾値を低下させる。延長された血管痙攣は組織の虚血をもたらし、これが更に神経体液因子の放出を誘発し、血管周囲浮腫を増大させ、そして、神経原性の炎症を悪化させる。このような局所的な神経血管性の変化はより高度のニューロンおよび血管の興奮亢進性を誘発する。このような因子の全てが神経血管性頭痛の病理生理学的サイクルに寄与している。
【００７５】
変化した脳血流、神経原性炎症、および、関連の血管運動およびその他の変化は頭痛、耳鳴り、脳血管痙攣の症状、例えば視覚変化、盲目または見当識消失、またはこれらの幾つかの組み合わせとして患者により経験され、急性神経血管性頭痛の前駆症状および他の症状の原因となる。
頭痛の不存在下においても、頭蓋内外の血管の興奮性亢進およびニューロンの興奮性亢進は偏頭痛のような急性神経血管性頭痛の再発または反動的再発をもたらすか、または、神経血管性頭痛の生理学的サイクルを延長させる。即ち、別の神経血管性頭痛サイクルには、群発性頭痛または再発性偏頭痛に伴う個々の頭痛の発症の一連のものの場合と同様、神経血管性頭痛の症状が患者により知覚されないが、頭蓋内外の血管および神経が興奮性亢進状態に留まるような期間が含まれる。
【００７６】
やはり特定の理論に制約されないが、リドカインまたはコカインのような短時間作用性の局所麻酔剤の鼻内投与は、約１時間未満の比較的短時間神経インパルスの伝達を抑制することによる鎮痛作用を与えるのみである。短時間作用性の局所麻酔剤の投与は急性神経血管性頭痛の発症のような急性のＣＮｖＤに伴う疼痛を起こす生理学的過程を妨害しない。リドカインのような短時間作用性の局所麻酔剤の麻酔作用の持続時間は頭蓋内外の血管および神経を興奮性亢進状態から回復させるには短か過ぎる。短時間作用性局所麻酔剤の麻酔作用の持続時間はまた、脳血管組織からの血管および血管周囲の体液および細胞内因子のクリアランスを達成するには短か過ぎる。短時間作用性局所麻酔剤の麻酔作用の持続時間が短い結果、神経原性の炎症が持続し、神経血管性頭痛のサイクルが持続し、そして、短時間作用性局所麻酔剤の麻酔作用が一旦消失すると、神経血管性頭痛が反動的に再発する。
【００７７】
一方、本発明によれば、頭蓋内外の神経および頭蓋内外の血管が興奮性亢進状態から回復するのに効果的な期間のＳＰＧのようなＤｎＮＳの麻酔により、神経原性の炎症が停止し、そして、脳血管組織からの血管および血管周囲の体液因子および細胞内因子のクリアランスが可能となり、急性神経血管性頭痛の発生または持続の原因となる生理学的過程が抑制される。このような麻酔の効果的期間は少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間の水準の期間のような、有利な状態で上記生理学的過程に影響するのに十分なものでなければならない。効果的期間とは個人により異なる。
【００７８】
不充分な脳血管の流量および神経原性の炎症は増大した酸化窒素局所濃度、血管活動性腸内ペプチド（ＶＩＰ）、物質Ｐ、および虚血または炎症組織に存在する他の因子を含むニューロンおよび体液の因子に関係していると考えられている。有効な期間にわたるＳＰＧのようなＤｎＮＳの麻酔の後に神経原性炎症が停止し、興奮性亢進状態からの神経および血管の回復が可能となる機序には、ニューロンの安定化および酸化窒素、ＶＩＰ、物質Ｐ、１種以上の神経伝達物質、１種以上のペプチド、細胞内浸潤物、または、これらの因子の組み合わせの頭蓋内外のニューロンおよび血管の組織からのクリアランスが関与している。同時に、血管の透過性が正常化し、血管周囲の浮腫が低減する。有効な期間のＤｎＮＳの麻酔はまた、脳血管組織における体液中の薬剤の放出を制限し、血管収縮を低下し、そして、血管の平滑筋の緊張度のニューロン媒介増大を抑制することにより血管拡張を起こし、これにより頭痛と他の症状にともなう局所的な体液中および細胞内の因子の消失を可能とする。その結果、局所麻酔剤の麻酔作用が消失した時点では、頭部の神経および血管構造がもはや興奮性亢進状態ではなくなり、神経原性の炎症が停止ないしは退行し、局所的な体液中および細胞中の因子が消失し、そして、これにより神経血管性頭痛のサイクルが持続しなくなるか、または、反動的再発を起こさなくなる。このモデルは、急性の神経血管性頭痛を抑制するための本発明の組成物および方法が、このような障害を抑制するのに無効であるか、効果が極めて限定されていた従来技術の組成物および方法と比較して、優れていることを説明していると考えられる。
【００７９】
頭痛のサイクルに関与する過程を媒介する神経繊維をブロックする能力は、使用する特定の局所麻酔剤により異なる。短時間作用性局所麻酔剤は、長時間作用性および持続性の局所麻酔剤の示す差別的ブロック（即ち自律神経ブロックと対照的な感覚神経ブロック）と同じ水準のブロックを示さない。特定の理論に制約されないが、長時間作用性および持続性の局所麻酔剤により示される抗神経血管性頭痛の薬効は、短時間作用性の局所麻酔剤の非薬効とは異なり、上記種類の局所麻酔剤により示される差別的ブロックの能力の程度に全てまたは部分的に起因すると考えられる。
【００８０】
本発明の１つの実施態様は、長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与により急性神経血管性頭痛の発症のような急性のＣＮｖＤが抑制されるという仮説により少なくとも部分的には説明される。この治療は少なくとも約１時間の期間、好ましくは、約２時間の期間、ＳＰＧのようなＤｎＮＳの麻酔をもたらすと推定される。
【００８１】
ＳＰＧのようなＤｎＮＳの麻酔は多くの方法で行ってよい。例えば、少なくとも１種の長時間作用性または持続性の局所麻酔剤を患者に鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与し、ＤｎＮＳの麻酔を行ってよい。更にまた例えば、短時間作用性、長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の除放性製剤を患者の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与してＤｎＮＳの麻酔を行ってよい。神経の麻酔の分野の何れかの知られた方法を用いてＤｎＮＳを麻酔してよい。更にまた例えば、鍼療法、ＤｎＮＳへの電位の適用、または、ＤｎＮＳへの光または電波周波数の照射のような電磁気の照射の適用を用いてＤｎＮＳの麻酔を行ってよい。鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物の投与がＣＮｖＤを抑制するための好ましい方法である。
【００８２】
少なくとも１種の局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与による偏頭痛の抑制は、特にその麻酔が少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間の期間持続する場合には、偏頭痛の進行およびその結果生じる無菌性炎症および延長した多くの系の症状悪化のカスケードを停止させる有効な手段である。本明細書に記載する医薬組成物の何れも、本明細書に記載の用量および製剤を用いて、局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与のために使用してよい。当業者の知るとおり、個々の患者に対して使用する最適な用量および製剤は、患者の年齢、身長体重、症状、健康状態および嗜好性により異なり、更に、局所麻酔剤自体によっても異なる。最適な用量および製剤の選択は、本発明の開示を参考にして、当業者が決定できる。
【００８３】
ＣＮｖＤ、ＣＮｖＤの症状またはその双方の抑制は、ロピバカインのような長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与の後極めて急速に起こる。半最大抑制は約３分以内に起こり、反動的再発の比率は無視できる水準である。羞明および嘔気はロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与の後、疼痛と同時に抑制される。偶発的作用は、複数の軟膜下および脳血管の系に対する本発明の組成物の鼻内投与の広範な作用によるものである。一方、セロトニン受容体アゴニストの偏頭痛治療作用は悪化した脳血管の部位におけるアゴニストの有効な集中を起こす血流の能力により変化する。セロトニン受容体アゴニストは血管構造内のアゴニスト濃度と生理学的作用との間の関係が２相性であることから、薬効における対象間の変動を示す。セロトニン受容体アゴニストはまた、患者の主要な脳血管および軟膜下の構造の内部の血管に対する個々のセロトニン受容体アゴニストの作用の変動による薬効の変動を示す。
【００８４】
再発するＣＮｖＤは、ＣＮｖＤに苦しむ患者において、損傷の累積および神経学的な不全をもたらす。例えば、再発する偏頭痛に苦しむ一部の患者は、永久的な神経学的損傷を保持する。特定の理論に制約されないが、解剖学的および生理学的な病態は反復する疼痛刺激、疼痛インパルス、虚血、無菌性炎症、関連の過程またはこれらの幾つかの組み合わせの累積的作用による二次的なものであると推定される。再発するＣＮｖＤの神経血管性虚血要素の効果的な管理は、ＣＮｖＤ発症に起因する累積的神経学的損傷を低減する。例えば、急性偏頭痛発症の開始直後に偏頭痛の虚血性要素が終了することは、特定の眼性、基底性または他の偏頭痛の患者で観察される損傷および不全を低減させる。悪化した神経構造はその後のＣＮｖＤの発症を再開するためのニューロン信号発生の閾値が低い。即ち、再発するＣＮｖＤの発症に起因する累積的神経学的損傷の低下により、ＣＮｖＤの発症を患者が経験する頻度が低下する。
【００８５】
やはり特定の理論に制約されないが、ＣＮｖＤの発症の間に脳神経構造から伝達される疼痛および他のニューロン信号は、「ニューロン学習」または中枢感作または増感副と類似の過程により、同じまたは他の神経構造にその後のＣＮｖＤの発症を開始させる。ニューロン学習は疼痛の発生および衝撃の見掛けの自己促進性の性質を説明するために報告されている理論である。ニューロン学習の理論は、特定の神経経路による疼痛インパルスの伝達のため、その特定の神経経路は後に、疼痛の衝撃のために通常必要とされるより低い規模の誘引またはインパルス発生刺激に応答して疼痛インパルスを伝達できるようになる。有害な刺激もまた持続性の中枢衝撃を起こすことができ、これにより、中枢神経系の変化した感覚過程が、遠い将来においてさえも、続発疼痛を増幅するのである。例えば、手術患者において、術前の中枢の神経学的ブロック（例えば硬膜外鎮痛を用いる）により、術後に同一の中枢の神経学的ブロックを受けた患者と比較して、術後９週間以上にも渡り、患者の術後の疼痛の衝撃が低下したことが報告されている（Gottschalk等，1998，J．Amer．Med．Assoc．279：1076-1082；Woolf等，1993，Anesth．Analg．77：362-379；Shis等，1994，Anesthesiology 80：49-56）。術後ブロックの患者において外科的処置を受けた感覚ニューロンからの疼痛インパルスの伝達をブロックすることに失敗すると、上記ニューロンからの疼痛インパルスの伝達を誘引するために必要な閾値衝撃を低下させるか、または、疼痛の中枢増幅を促進すると考えられている。一方、術前ブロックを受けた患者における同様に外科的処置を受けた感覚ニューロンからの疼痛インパルスの伝達のブロックはこの閾値低下作用を防止すると考えられる。
【００８６】
やはり特定の理論に制約されないが、ＣＮｖＤの発症の早期の段階における長時間作用性または持続ＣＮｖＤの局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与は、関与する脳または他の神経学的な構造から、またはそれを通る、またはその双方の疼痛インパルスの伝達をブロックし、その際、当然ながら、このような神経学的構造はニューロン学習に起因する閾値低下作用を経験しないと考えられる。従って、ＣＮｖＤのその後の発症を誘発する刺激の量は低められない。更にまた、知覚される疼痛の中枢増幅も無い。ＣＮｖＤ発症の誘発に必要な閾値刺激が低められていないため、そして更に、疼痛の中枢増幅が無いため、本発明の組成物、キットおよび方法で治療された患者では後続するＣＮｖＤの発症が少なく、後続するＣＮｖＤの発症の頻度および重症度が低減される。
【００８７】
長時間作用性の局所麻酔剤医薬組成物の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与はまた急性脳虚血の事例の重症度を低減させることにより、結果として生じる神経学的不全を低減するためにも使用できる。特定の操作理論に制約されないが、以下に提案する機序がこの方法の薬効を説明すると考えられる。急性虚血事例により起こる組織の損傷は、その組織における酸素の不足により媒介される。この組織の損傷は、少なくとも２つの方法により軽減される。損傷は組織の低酸素の原因に対抗して作用することにより、または、組織への補給酸素の供給を誘発することにより、軽減される。局所麻酔剤の鼻内投与はこれらの方法の双方において、急性の脳虚血事例の重症度を低下させると考えられる。局所麻酔剤の鼻内投与は急性の脳虚血事例に伴う血管痙攣に寄与する神経要素を妨害すると考えられる。事例のこの神経要素の緩解は事例に伴う虚血を低減するか、または、消失させることができる。更に鼻内投与された局所麻酔剤の血管拡張作用は虚血組織に通じる血管を拡張させ、血管の閉塞度を低減させ、これにより虚血組織への血液の供給を増加させる。このような血管拡張作用はまた、例えば、近位の血管を拡張することにより、血管の閉塞部を通る血流を増加させ、これにより、閉塞部前後の圧力勾配を増加させ、枯渇度の低い虚血とする。
【００８８】
筋肉性頭痛の抑制
本発明の別の特徴は筋肉性頭痛を経験するヒト患者への局所麻酔剤の鼻内、好ましくは、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与が、筋肉性頭痛またはそれに伴う症状を抑制するのに十分であるという発見に基づいている。好ましくは、局所麻酔剤は長時間作用性または持続性の局所麻酔剤であるが、本方法を用いると短時間作用性の局所麻酔剤も筋肉性頭痛の抑制に有効であると考えられる。
【００８９】
筋肉性頭痛を治療する従来の方法はアセチルサリチル酸およびその誘導体、非ステロイド抗炎症剤、鎮静剤、麻薬物質、および、筋肉性頭痛の主要症状である頭痛を低減する他の薬剤を使用することに着目していた。
未知であり意外な発見であった点は、局所麻酔剤、好ましくは少なくとも数分間に等しい麻酔の持続時間を示すものを、鼻内、好ましくは、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）に投与することが、麻酔期間の頭痛の緩解と、重要な点は、筋肉性頭痛の抑制との双方に効果的であるという点である。
【００９０】
全ての種類の疼痛は、広範な種類の頭痛に伴うものであっても、現れかた、性質、または、病理生理学的特徴の同じ側面を有しているが、筋肉性頭痛は異なる特徴を有する別の種類の頭痛と認識されている（Headache Classification Committee of the International Headache Sciety，1988，Cephalalgia 8 (Suppl. 7)：19-28)。
局所麻酔剤は鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与した場合に筋肉性頭痛の疼痛または筋肉性頭痛に伴う筋肉痙攣を緩解することが可能であることはこれまで知られていなかった。
本発明はまたヒト患者における筋肉性頭痛の発症を抑制する方法を包含し、その方法は、局所麻酔剤および鎮痛剤または他の薬学的活性剤を含有する組成物を患者に鼻内、好ましくは、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与することを包含する。好ましくは、局所麻酔剤はコカインではなく、組成物の投与により筋肉性頭痛の症状の緩解が得られ、更に、患者の脳神経血管組織への鎮痛剤または他の薬剤、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤、３環性抗欝剤、不安緩解剤、セロトニンアゴニスト、例えばトリプタンまたはクロマン化合物、麻薬物質またはγ−アミノ酪酸の脳内濃度を上昇させる薬剤の供給が改善される。この方法で記載される鎮痛剤および他の薬学的活性剤の化合物、製剤および用量は当該分野で知られたものである。局所麻酔剤に血管拡張作用があることを部分的な理由として、上記化合物はその常識的用量の約半量ないしその全量で本方法に従って使用してよい。
【００９１】
筋肉性頭痛の発症を治療するための本明細書に記載した方法はまた、その発症を防止するために使用することもできる。特定の筋肉性頭痛は発症に先立つ特定の患者の活動の後に起こることを高い信頼性で予測することができる。発症が予測される場合、患者が精神的苦痛である場合、または、患者が他の頭痛誘引条件に露呈されている場合に、筋肉性頭痛の発症を治療するための本明細書に記載した方法を用いて患者を治療することにより、筋肉性頭痛の発症が防止される。
本発明の組成物および方法は、既知の組成物および方法よりも迅速かつ完全に筋肉性頭痛の症状を緩解すると考えられる。更にまた局所麻酔剤の鼻内および鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は、従来の頭痛の治療に伴うことが知られている副作用を伴わず、従来の頭痛治療のように耐性を誘発することも無い。即ち、それ自体有用な頭痛の治療法であることのほかに、本発明の方法は従来の筋肉性頭痛治療に関わる有用な代替または補助的な治療の選択肢である。
【００９２】
筋肉性頭痛を抑制するための本発明の組成物および方法の薬効を説明するために提案される理論
従来技術の組成物および方法と比較した場合の本発明の組成物および方法の優越性は、優れた結果を説明するために与えられる理論の正確さとは無関係である。筋肉性頭痛が発生する機序に関わらず、局所麻酔剤、好ましくは、長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は筋肉性頭痛を抑制する。
特定の理論に制約されないが、以下のモデルにより筋肉性頭痛の基礎を成す生理学的過程が説明される。望ましくない持続性の筋肉の収縮が局所的病態、中枢性作用および多シナプス変調に関係しており、ガンマ遠心性ニューロン筋紡錘の活性化が関わっていると考えられる。関連する前角経由の単シナプス伝導は遠心性のニューロン放出と筋肉収縮の双方を強化する。疼痛、筋肉痙攣、局所的化学変化、ニューロン興奮性または興奮性の亢進、骨格筋血管の圧迫または痙攣および不安の筋肉性頭痛サイクルが起こる。
【００９３】
局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）供給により起こるＳＰＧのようなＤｎＮＳの麻酔は、特にその麻酔が少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間の期間持続する場合に、慢性の筋肉性頭痛を防止するための効果的な手段である。ＤｎＮＳの麻酔およびその結果得られる付随症状の緩解はロピバカインのような長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与の後極めて急速に起こる。半最大阻止は約３分以内に起こる。作用は複数の軟膜下および脳血管の系に対するＤｎＮＳ麻酔剤の広範な作用によるものである。例えば、三叉神経は上頸部神経、特に頸神経２と連絡している。頸神経２の遠心性または向心性の分岐部の遮断により顔面および頭部の骨格筋の痙攣が抑制され、これにより筋肉性頭痛のサイクルの主要な要素が破壊される。
【００９４】
少なくとも約２分間、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは少なくとも約２時間の期間ＳＰＧのようなＤｎＮＳを麻酔することは、多くの方法で行ってよい。例えば、短時間作用性局所麻酔剤を患者に鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与して約１時間未満の期間ＤｎＮＳを麻酔してよいが、このような治療は、筋肉性頭痛の発症を緩解するためのみに有効であり、発症を抑制する可能性は無いと考えられる。また例えば、長時間作用性または持続性の局所麻酔剤を患者に鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与してＤｎＮＳを麻酔してよい。更にまた例えば、短時間作用性、長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の除放性製剤を患者に鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与してＤｎＮＳを麻酔してもよい。神経を麻酔する技術分野で知られている何れの方法用いてＤｎＮＳを麻酔してもよい。更に例えば、鍼療法、ＤｎＮＳへの電位の適用、または、ＤｎＮＳへの光または電波周波数の照射のような電磁気の照射を用いてＤｎＮＳの麻酔を行ってよい。
【００９５】
局所麻酔剤
本発明の組成物および方法で用いる局所麻酔剤または麻酔剤の化学名は重要ではない。本明細書で記載する通り、長時間作用性または持続性の局所麻酔剤を製薬上許容しうる担体中で投与してよく、そして、短時間作用性局所麻酔剤は除放性製剤として、または、その麻酔作用を延長する別の化合物と組み合わせて投与してよい。
【００９６】
本発明の実施に用いることができる局所麻酔剤活性を有する化合物は、例えば、アムブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ビフェナミン、ブピバカイン、レボ−ブピバカイン、ブタカイン、ブタムベン、ブタニリシカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、２−クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、エチルアミノベンゾエート、エチルクロリド、エチドカイン、レボ−エチドカイン、デキストロ−エチドカイン、β−ユーカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、リドカインサリシレート一水和物、メペリジン、メピバカイン、レボ−メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、メチルクロリド、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペコルオキシリジド、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、キニン尿素、リソカイン、ロピバカイン、レボ−ロピバカイン、サリシルアルコール、サメリジン、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ベラトリジン、および、ゾラミン、並びに、米国特許３,８６２,３２１号に記載のもののような２−アルキル−２−アルキルアミノ−２′,６′−アセトキシリジド化合物；米国特許４,１１７,１６０号に記載のもののようなグリセロール１,２−ビス−アミノアルキルエーテル化合物；米国特許４,２１７,３４９号に記載のもののようなベンズイソキサゾール化合物；米国特許４,２９８,６０３号に記載のもののようなＯ−アミノアルキルサリシレート化合物；米国特許４,３７９,１６１号に記載のもののような複素環式フェノキシアミン化合物；米国特許４,８７１,７４５号、米国特許４,８３３,１４９号および米国特許４,７２７,１４５号に記載のもののような２−および３−アリール置換イミダゾ（１,２−Ａ）ピリジン化合物；米国特許４,４９５,１７４号および米国特許４,６３６,３８７号に記載のもののようなポリ有機ホスファゼン化合物；米国特許３,９２５,４６９号に記載のもののような第３アルキルアミノ−低級アシル−キシリジド化合物；米国特許４,１４７,８０４号に記載のもののようなアミジノ尿素化合物；米国特許４,３９７,８４５号に記載のもののような３−（５′−アデニレート）のリンコマイシン型またはクリンダマイシン型の化合物；米国特許４,６３２,９４０号に記載のもののような１−（４′−アルキルスルホニルフェニル）−２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物のＮ−置換誘導体；米国特許４,０７３,９１７号に記載のもののような第３アミノアルコキシフェニルエーテル化合物；アデノシンおよびアデノシンモノ−、ジ−およびトリホスフェートのようなアデノシン化合物；米国特許５,６７６,９５５号に記載のもののようなラウリルポリグリ���ールエーテル化合物およびこのようなエーテル化合物の混合物；米国特許４,５５１,４５３号に記載のもののような２−（ω−アルキルアミノアルキル）−３−（４−置換−ベンジリデン）フタルイミジン化合物または２−（ω−ジアルキルアミノアルキル）−３−（４−置換−ベンジリデン）フタルイミジン化合物； 米国特許４,３５２,８２０号に記載のもののようなＮ,Ｎ,Ｎ−トリエチル−Ｎ−アルキルアンモニウム塩：米国特許４,６９５,５７６号に記載のもののようなＬ−Ｎ−Ｎ−プロピルピペコール酸−２,６−キシリジド化合物；米国特許５,７５６,５２０号に記載のもののようなＮ−置換４−ピペリジンカルボキサミド化合物；米国特許５,３６５,８０５号に記載のもののようなＮ−置換４−フェニル−４−ピペリジンカルボキサミド化合物；米国特許３,９１４,２８３号に記載のもののような局所麻酔剤部分１種以上の反復単位を有する重合体；国際特許出願ＷＯ ９７／３８６７５号に記載のもののような下記式(Ｉ)：
【００９７】
【化３】
0004521117.tif 000002
の化合物およびその誘導体；下記式（II）：
【化４】
0004521117.tif 000003
［式中Ｒ1〜Ｒ4、ｍおよびＰは国際特許出願ＷＯ ９５／２１８２１号のとおり定義される］の化合物；上記化合物の何れかのエステル型、上記化合物の何れかの塩、上記化合物の１つとその他の化学的関連性を有する本発明において有効な化合物、および、本明細書に記載する上記物質の何れかの除放性製剤を包含する。更にまた、上記した物質の誘導体も、その誘導体が本発明において有効な何らかの化学的関連性を有する化合物である場合、包含されるものとする。
【００９８】
本明細書に記載する局所麻酔剤の大部分に関する化学名、化学式および商品名を含む同義語はPhysician's Desk Reference（登録商標）(Medical Economics Co.，Inc．，Montvale，NJ，51st ed，1997）またはPDR（登録商標）Generics（商標)(Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，2nd ed，1996）に記載されている。
局所麻酔剤は好ましくはブピバカイン、レボ−ブピバカイン、ロピバカイン、レボ−ロピバカイン、テトラカイン、エチドカイン、レボ−エチドカイン、デキストロ−エチドカインおよびレボ−メピバカインよりなる群から選択される。
【００９９】
アミノアシル局所麻酔剤に関連する例えばブピバカインおよびロピバカインを含む局所麻酔剤は脳血管の緊張に対して固有の血管作動性作用を示し、疼痛への感受性を局所的に低減する。鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与された場合、上記化合物はＳＰＧおよび他のＤｎＮＳを麻酔する作用を有すると考えられ、これにより、脳血管の血流量が増大し、機能的虚血により誘発された炎症を低減する。ロピバカインのＳ（レボ）−エナンチオマーおよびブピバカインのＳ（レボ）−エナンチオマーは、相当するＲ（デキストロ）−エナンチオマーよりも生理学的毒性が低く、良好な感覚ブロック特性を示す。ロピバカインのＳ（レボ）−エナンチオマーが本発明の組成物および方法において使用するのに好ましく、ブピバカイン、エチドカインおよびメピバカインのＳ（レボ）−エナンチオマーも同様である。
【０１００】
ロピバカインはブピバカインよりも低い心臓血管および脳神経系への毒性を示す。ブピバカインと比較して、ロピバカインは運動ニューロンのような他のニューロンよりも優先的にＡδおよびＣ感覚神経繊維のような神経繊維をブロックする（Rosenberg等，1986，Br．J．Anaesth．55：163-167）。即ち、本発明の組成物、キットおよび方法においては、ロピバカインがブピバカインよりも好ましい。
キラル中心を有する局所麻酔剤については、局所麻酔剤は局所麻酔剤の単一の光学異性体、光学異性体のラセミ混合物、または、光学異性体の何らか別の混合物であってよい。例えば、光学異性体どうしが９０：１０、８０：２０、７０：３０または５０：５０の重量比、または分子数比のものを使用してよい。
【０１０１】
発明者はブピバカイン、ロピバカインまたはリドカインのようなアリール−２−ピペリジンカルボキサミド誘導体の局所投与により起こる麻酔の強度は誘導体の脂質溶解度を増大させることにより増大できると理解している。これは例えばピペリジン窒素原子の置換基の親油性を増大することにより達成される。ロピバカインの分配係数（Ｎ−ヘプタン／緩衝液２相系中）はリドカインの分配係数よりも約２.９倍大きい（Rosenberg等，1986，Br．J．Anaesth．58：310-314)。ブピバカインの分配係数はリドカインの分配係数よりも約１０倍大きい（Ｉｄ）。本明細書に記載する通り、ロピバカインおよびブピバカインは長時間作用性の局所麻酔剤であるが、リドカインは長時間作用性の局所麻酔剤ではない。即ち、特定の局所麻酔剤が長時間作用性の局所麻酔剤であるかどうかを当該技術者が決定する方法は、Ｎ−ヘプタン／水性２相系におけるその局所麻酔剤の分配係数がそのような系におけるリドカインの分配係数より大きいかどうかを決定することである。特定の局所麻酔剤の分配係数がリドカインの分配係数より大きい場合、その特定の局所麻酔剤は長時間作用性の局所麻酔剤であると考えられる。好ましくは、特定の局所麻酔剤の分配係数はリドカインの分配係数より少なくとも２.９倍大きい。局所麻酔剤の麻酔の強度は例えば局所麻酔剤分子に疎水性の置換基を付加するか、または、局所麻酔剤の疎水性置換基を長くする等により、局所麻酔剤の分配係数を増大させる方法で、局所麻酔剤の化学構造を修飾することにより増大してよい。好ましくは、本発明の組成物、キットおよび方法で使用する局所麻酔剤のＮ−ヘプタン／水性２相系における分配係数は、その系におけるリドカインの分配係数よりも大きい。
【０１０２】
発明者は、アリール−２−ピペラジンカルボキサミド誘導体のような麻酔剤の局所投与により起こる麻酔の持続時間はin vivoの蛋白に結合する麻酔剤の比率に関係すると理解している。ブピバカインおよびロピバカインの各々の約９５％がin vivoの蛋白と結合するのに対し、リドカインは僅か約６５％のみがin vivoの蛋白に結合する。即ち、特定の局所麻酔剤が長時間作用性の局所麻酔剤であるかどうかを当該技術者が決定する別の方法は、in vivoの蛋白に結合するその特定の局所麻酔剤の比率がin vivoの蛋白に結合するリドカインの比率より大きいかどうかを決定することである。in vivoの蛋白に結合する特定の局所麻酔剤の比率がin vivoの蛋白に結合するリドカインの比率より大きい場合、その特定の局所麻酔剤は長時間作用性の局所麻酔剤であると考えられる。in vivoの蛋白に結合する本発明の組成物、キットおよび方法で使用する局所麻酔剤の比率は約６５％より大きい値でなければならない。好ましくは、in vivoの蛋白に結合する特定の局所麻酔剤の比率少なくとも約９５％である。
【０１０３】
局所麻酔剤による麻酔作用の持続時間は、例えば蛋白分子に共有結合的または非共有結合的に結合することのできる化学置換基を特定の局所麻酔剤分子に付加する等、in vivoの蛋白に結合する特定の局所麻酔剤の比率を増大させるような方法において、局所麻酔剤の化学構造を修飾することにより延長してよい。
本発明の局所麻酔剤の治療作用は局所麻酔剤としての体内の他の場所における従来技術によるその使用とは直接比例しない。即ち、本発明の長時間作用性および持続性の局所麻酔剤の作用持続時間および疼痛緩解作用は、体内の別の場所における局所麻酔剤としてのそれらの使用と比較して、増大している。本発明の長時間作用性および持続性の局所麻酔剤の増大した作用持続時間および疼痛緩解作用は、局所麻酔剤を使用する他の方法を用いて達成される作用と比較して、意外なものである。
【０１０４】
例えば、ロピバカインの投与は、神経構造の部位および種類に応じて、そして更に局所麻酔剤の濃度および総用量、および、血管収縮剤または神経構造による局所麻酔剤の取りこみまたは神経構造の解剖学的構造部位からの局所麻酔剤のクリアランスの何れかに影響する他の薬剤の存在に応じて、リドカインの投与の場合の約１.５〜約４倍の期間、神経構造を麻酔する。ロピバカインの投与により起こる麻酔の期間とリドカインの投与により起こる麻酔の期間との差は、投与部位が皮膚または粘膜の表面である場合はより目立たなくなる。即ち、リドカインとロピバカインが同じ機序でＣＮｖＤおよびその症状に影響するとした場合、ＣＮｖＤに苦しむ患者にロピバカインを投与することは、リドカインの投与により得られる緩解の約４倍まで、恐らくは約１.５倍まで持続するような、緩解を与えると推定できる。実際、本明細書に記載する通り、偏頭痛患者のようなＣＮｖＤ患者にロピバカインを投与することにより得られる緩解はその患者にリドカインを投与した場合に得られる緩解の持続時間よりも遥かに長時間持続した。このような意外な結果は、ＣＮｖＤの症状を緩解するための従来の方法とＣＮｖＤを抑制するための本発明の方法との間の差を更に明確なものとしている。
【０１０５】
投与に関する情報
以下に記載する投与に関する情報は本発明のＣＮｖＤ抑制法および筋肉性頭痛抑制法のために有用であると考えられる。本発明の全身性薬物送達方法に関わる投与に関する情報はその方法を記載する本発明の開示の部分において別途記載する。
約０.０１〜約５３重量％の濃度、好ましくは約０.２５〜約１０重量％、より好ましくは約０.５〜約５重量％、更に好ましくは約２.５重量％の濃度の局所麻酔剤を含有する種々の剤型を調製することができる。医薬組成物は患者の各鼻腔に対し、局所麻酔剤約１０マイクログラム〜約２.５グラム、好ましくは約１０マイクログラム〜約１グラムを供給するように処方しなければならない。このような範囲の医薬組成物の量を含有する単位剤型を用いてよい。医薬組成物が局所投与用の液体形態（例えばスプレー）である場合、各鼻腔への送達用として、医薬組成物の用量は例えば約１０マイクロリットル〜約５ミリリットルの容量で、好ましくは約１００マイクロリットル〜約３ミリリットルの容量で含有していてよい。このような液体医薬組成物は好ましくは約０.０１〜約２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０.２５〜約５（ｗ／ｖ）の濃度で局所麻酔剤を含有する。医薬組成物が固体、半固体、ゲル、乳液等の形態である場合は、医薬組成物は約１０マイクロリットル〜約５ミリリットルの容量中、患者鼻腔当たり約１０マイクログラム〜約２.５グラムの局所麻酔剤を含有するように製剤してよい。固体、半固体、ゲル、または乳液形態中の局所麻酔剤の濃度は好ましくは約０.０１〜約５３％（Ｗ／ｖ）、より好ましくは約０.１〜約２０％（Ｗ／ｖ）である。
バルク形態の長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物を調製し、前記した用量を含有する１回以上の投薬として患者に投与してよい。
【０１０６】
医薬組成物
本発明の方法において有用な長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物は本発明の開示を参照して当業者が容易に調製できる種々の製剤として、鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）内に投与してよい。本発明の医薬組成物の鼻内投与のために有用な製剤には、例えば、共融混合物、ゼリー剤、クリーム、ゲル、半固体、液体、ドロップ剤、エアロゾル、粉末、ミクロソーム、リポソーム、乳液、ゾル−ゲル、フォーム、除放性薬剤、分解性重合体、重合体微小球、含浸したフィルム、繊維、または、パッチ、コーティングしたフィルム、繊維またはパッチ、および他の類似の剤型が包含される。本発明の医薬組成物は１種または１種以上の局所麻酔剤を含有してよい。医薬組成物が１種より多い局所麻酔剤を含有する場合は、その薬剤は例えば、米国特許４,５６２,０６０号に記載される共晶比のように、実質的に如何なる比率で混合してもよい。
【０１０７】
局所麻酔剤の他に、このような医薬組成物は製薬上許容しうる担体および薬剤の投与を促進し容易にすることが知られている他の成分を、本明細書に記載する追加の薬物と共に含有してよい。本方法に記載する追加の医薬として活性な薬剤の化合物、処方および用量は当該分野で知られている。局所麻酔剤は血管拡張活性も有することを一部分の理由として、上記化合物はその常識的用量の約半量ないしその全量で本方法に従って使用してよい。
【０１０８】
上記した医薬組成物は芳香剤、アロマテラピー剤、または、矯味剤のような、ヒトにおける組成物の感覚的許容性を向上させる成分も含有してよい。医薬組成物はまた、例えば、米国特許５,３３２,５７６号または米国特許５,２３４,９５７号に記載の担体のような局所麻酔剤を含有する軟質の固体または半固体の担体の形態に製剤するか、または米国特許５,２２７,１６５号に記載の物のような懸濁微小球の形態に製剤してよい。短時間作用性、長時間作用性または持続性の局所麻酔剤の固体および半固体の製剤は、このような製剤が局所麻酔剤の局在化を改善することから、本発明の組成物、方法およびキットにおいて好ましい。これらの形態においては、体液による局所麻酔剤の希釈が少なく、意図しない身体の部位への局所麻酔剤の輸送が少ない。更に、これらの製剤は不快な味、中咽頭の麻痺感、不完全失語症および防御反応の悪化のような意図しない副反応を低減するかまたは最小限にとどめると考えられる。これらの製剤では、他の製剤と比較して少量の局所麻酔剤を使用してよい。
【０１０９】
多くの製薬上許容しうる担体が当該分野で知られており、このような担体を局所麻酔剤と組み合わせる方法も知られている。このような担体および方法は例えば、Genaro等，1985，Remington's Pharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PAに記載されている。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は本明細書に記載する形態の何れかの組み合わせを含んでよい。例えば、局所麻酔剤を含有する微細粒子、ミクロソーム、またはリポソームを同じまたは異なる局所麻酔剤の溶液またはその他の製剤中に懸濁することにより、溶液または他の製剤が麻酔の急速な開始をもたらし、微細粒子、ミクロソーム、またはリポソームの形態の局所麻酔剤が麻酔の持続をもたらす。除放性製剤は局所麻酔剤の緩徐放出製剤を包含する。遊離または塩（即ち非緩徐放出）の形態でこのような製剤に他の局所麻酔剤を配合することにより、製剤は麻酔の急速な開始と麻酔の持続の双方の作用を示すことができるようになる。本明細書に記載するこのような製剤の組み合わせは全て本発明に包含される。
【０１１１】
本発明を実施するために有用な長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物は少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間ＣＮｖＤを抑制するのに十分な用量で投与しなければならない。長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物の用量は単回投与、複数回投与、除放性剤形による投与または連続投与で与えてよい。
局所麻酔剤は、極めて希薄な濃度から送達媒体中での局所麻酔剤の溶解限度までの何れかの濃度で医薬組成物中に存在してよい。局所麻酔剤はまた、局所麻酔剤の結晶、微結晶、または、不定形の固体形態を用いることにより送達媒体中の局所麻酔剤の溶解限度より高い濃度で、好ましくは、ゲル、クリーム、液体、リポソーム、ミクロソーム、固体重合体マトリックスなど中に懸濁して、存在してもよい。種々の実施態様においては、局所麻酔剤は米国特許４,５６２,０６０号に記載のような局所麻酔剤の共融混合物の形態で、米国特許５,０８５,８６８号に記載のようなカプセル化または包埋された局所麻酔剤の形態で、米国特許５,６６０,８３７号に記載のようなｏ／ｗエマルジョンの形態で、または、国際特許出願ＷＯ ９７／３８６７５号に記載のようなエマルジョン、クリーム、共融混合物またはミクロエマルジョンの形態で、特に熱可逆性ゲル化特性を有するものとして、投与してよい。国際特許出願ＷＯ ９７／３８６７５号に開示されている環境である歯肉嚢よりも通常は鼻腔が低温であるため、組成物が約２０℃では液体であるがヒトの鼻腔内のより低温（即ち約３０〜３７℃）ではゲルないしは半固体である熱可逆性ゲル化特性を有する組成物が好ましい。これらの組成物の何れも、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に好都合に送達され、一旦送達されると、投与後長時間鼻腔内の適用部位において利用され、液体組成物と比較して別の組織に拡散したり流入したりする程度が小さい。上記した製剤の１つを使用することにより、より少ない量の活性化合物でより大きい治療効果が得られ、局所および全身性の毒性、舌および中咽頭の麻痺感、不快感、不快味覚、不完全失語症、および、防御気道反射の悪化の可能性のような副反応が顕著に低減される。
【０１１２】
他の考えられる製剤も本発明の範囲内において、本明細書の開示に鑑み、薬理学の当該技術者が製剤してよい。本開示に鑑みて本発明に容易に適合し得る典型的な医薬組成物の多くのものについては例えば次のものを参照されたい（Genaro，ed.，1985，Remington's
Pharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA）。
【０１１３】
局所麻酔剤と他の偏頭痛または筋肉性頭痛の治療薬との同時投与
多くの医薬として活性な薬剤は、脳血管または他の構造の表面に存在する１種以上の受容体との相互作用を示す薬剤の能力の結果その治療活性が制限される。例えば、セロトニン受容体アゴニストとして知られている偏頭痛治療薬はスマトリプタンおよびゾルミトリプタンを包含し、セロトニン受容体と相互作用を示すと考えられている。その薬理作用を示すためには、このような薬剤は、急性偏頭痛発症の間に血流が変化している脳血管に全身循環供給されることにより利用可能でなければならず（Scott，1994，Clin．Pharmacokinet．27：337-344）、そして、悪化した領域の相当する受容体の脳血管位置においてある厳密な濃度に達しなければならない。即ち、これらの医薬として活性な薬剤は、急性偏頭痛発症開始後に起こる炎症の進行過程を防ぐためには、発症の開始時に投与されなければならない（Limmroth等，1996，Curr．Opin．Neurol．9：206-210）。脳血管の悪化領域へのこれらの薬剤の１つの供給の後、薬剤濃度はその部位において徐々に低下し、リバウンド現象が起こり得る。
【０１１４】
血管収縮剤であるコカインを除き、主な局所麻酔剤は血管拡張剤であり、従って、血管収縮を抑制する。主な局所麻酔剤の投与の血管拡張作用は障害のある血管に対する麻酔剤の直接作用とその血管に関わる神経構造への麻酔剤の間接的作用の双方に起因すると考えられる。
【０１１５】
正常な状態では、大部分の血管、特に直径の小さいものは、心臓に関してそれより近位に位置する血管の収縮により、あるいは、血管の壁そのものの筋肉の緊張が増大していることにより、それらが開通していないため、血液を輸送しない。これらの血管が一度に開通すると強度の低血圧が急速に起こり、ショック状態をもたらす。血管の緊張および血液の循環の調節には多数の複雑な機序が関与している。従って、ある組織または臓器において、多くの血管が閉塞している。血管の回復とは、部分的に収縮した、または閉塞した血管を開通ないしは拡張する過程を言うものである。これにより、取りこみに使用できる血管の数と表面積が増大し、これらの血管を通る血流を増大させる。後者の機序は薬剤の遠方への輸送を大きくし、これにより、局所的な血中薬剤濃度が低下し、血液への薬剤の拡散を促進する。これらの機序の全てが薬剤の取りこみおよび輸送を促進する。コカイン以外の局所麻酔剤の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）への投与により起こる表面血管拡張は、血管の使用を増大させるため、局所麻酔剤と共に投与した医薬として活性な薬剤の全身取り込みが増大する。従って、局所麻酔剤と薬学的活性剤の同時投与は、医薬として活性な薬剤のより急速でより大きい全身取り込みをもたらす。このことにより、悪化部位における医薬として活性な薬剤の濃度がより急速に上昇する。
【０１１６】
更にまた、他の関連する神経構造に供するために鼻内粘膜を通過する動脈構造の拡張は、特に薬剤および麻酔剤が投与される領域を通って動脈血が流れる場合に、標的部位に対する直接の鼻内投与された医薬として活性な薬剤の送達を増大させる。例えば、蝶形口蓋動脈はヒト鼻部の中鼻甲介の大部分、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域、およびＳＰＧに血液を供給する。特定の理論に制約されないが、ブピバカインのような局所麻酔剤の麻酔作用は脳に至る局所組織を通過する動脈構造および他の関連の神経構造の拡張をもたらし、薬物の送達を増大させると考えられる。更に、ＳＰＧの麻酔により生じる頭蓋内外の血管痙攣および血管拡張の減少は関連構造への血流を増大させるため、関連組織への薬物の送達も更に増大させる。従って、局所麻酔剤の鼻内投与は局所的血管拡張と頭蓋内血管拡張の双方を誘発し、通常の自己調節過程により、ニューロン媒介過程により、または、神経伝達物質、神経ペプチドまたは他の急性ＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛関連因子の放出により起こる血管収縮を低減ないしは防止する。即ち、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域および近傍に位置する上皮の他の領域への局所麻酔剤の投与は、関連の静脈、毛細血管および動脈への、そして、全身循環系への、鼻上皮表面からの直接の医薬として活性な薬剤の輸送を促進し、そこで、頭蓋内血管拡張または低血管痙攣により活性薬剤がその薬学的活性を示す部位への活性薬剤の送達を増大させる結果となる。
【０１１７】
従って、長時間作用性または持続性の局所麻酔剤および医薬として活性な薬剤を含有する組成物の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への送達は、薬剤単独の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）送達で達成されるよりも大きい脳神経血管組織への薬剤の局所送達をもたらす。
更にまた、例えばスマトリプタンおよびロピバカインのような薬剤が異なる作用機序を有するとした場合、２種の化合物の治療作用は薬力学的に相乗作用を示すか、または、少なくとも相加的に作用すると考えられる。これは、局所麻酔剤と他の薬剤の同時投与が好都合であるもう１つの方法である。
【０１１８】
特定の作用理論に制約されないが、同時投与された組成物は頭痛を抑制し、頭痛がリバウンド現象または再発を起こす可能性を小さくすると考えられる。このことは、複数の異なる頭痛を有する患者または個別の頭痛の誘引を連続して経験している患者に特に当てはまると考えられる。
本発明はヒトの患者における神経血管性または筋肉性の頭痛を抑制する方法を包含し、その方法は局所麻酔剤少なくとも１種および頭痛の治療に有効な医薬活性薬剤を含有する組成物を患者に鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与することを包含する。好ましくは、局所麻酔剤は長時間作用性局所麻酔剤、持続性局所麻酔剤、または、コカイン以外の局所麻酔剤の除放性製剤であり、これにより、組成物の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与が患者の脳神経血管組織による医薬活性薬剤の取り込みを改善し、薬剤の医薬活性を増強する。
【０１１９】
例えば、頭痛が偏頭痛である場合、偏頭痛を抑制し、偏頭痛治療薬を同時投与するための組成物には、スマトリプタン（例えばImitrexTM，Glaxo-Wellcome Inc.，Research Triangle，NC）およびリドカインを含有する組成物の除放性製剤、ゾルミトリプタン（例えばZomigTM，Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，DE）およびブピバカインを含有する組成物、リザトリプタン（例えばMaxaltTM，Merck＆Co.，West Point，PA）およびロピバカインを含有する組成物、ナラトリプタン（例えばNaramigTM，Glaxo-Wellcome Inc.，Research Triangle，NC）およびテトラカインを含有する組成物およびβブロッカーおよびエチドカインを含有する組成物が包含される。
【０１２０】
更に例えば、頭痛が筋肉性頭痛である場合は、筋肉性頭痛を抑制し、筋肉性頭痛治療薬を同時投与するための組成物には、持続性局所麻酔剤、長時間作用性局所麻酔剤、および局所麻酔剤の除放性製剤よりなる群から選択される局所麻酔剤成分、および、血管収縮剤、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチセルギド、プロパノロール、カルシウムチャンネルブロッカー、ベラパミル、エルゴット、エルゴタミン製剤、ジヒドロエルゴタミン、セロトニンアゴニスト、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、クロマン化合物、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤、カフェイン、麻薬物質、酒石酸ブトルファノール、メペリジン、肥満細胞脱顆粒抑制剤、クロモリンナトリウム、ユーカリプトール、テトロドトキシン、デスオキシテトロドトキシン、サキシトキシン、有機酸、亜硫酸塩、酸塩、グルココルチコイド化合物、ステロイドエステル、マグネシウムまたはリチウムイオン、中枢作用性の鎮痛剤、ベータブロッカー、γ−アミノ酪酸の脳内濃度を上昇させる薬剤、ブタルビタール、ベンゾジアゼピン、バルプロ酸塩、ガバペンチン、ジバルプロエックスナトリウム、三環系抗欝剤、麻薬性鎮痛剤、経口筋弛緩剤、精神安定剤、および、筋肉弛緩剤およひその他の化合物よりなる群から選択される別の医薬活性薬剤を含有する組成物が包含される。
【０１２１】
本発明の方法のために有用な局所麻酔剤化合物、製剤、用量、および投与方法は、神経血管性頭痛、筋肉性頭痛またはＣＮｖＤの抑制に関して本明細書中に記載したものと実質的に同様である。本方法において記載する薬学的活性剤の化合物、製剤および用量は当該分野で知られている。局所麻酔剤に血管拡張作用があることを一部分の理由として、上記化合物はその常識的用量の約半量ないしその全量で本方法に従って使用してよい。
【０１２２】
組成物は局所麻酔剤およびＣＮｖＤまたは筋肉性頭痛を治療するために有効な医薬活性薬剤を含有してよく、例えば、組成物はロピバカインおよび別の成分を含有してよい。別の成分は例えば、セロトニン受容体アゴニスト、例えば、トリプタン、例えばスマトリプタンまたはクロマン化合物、例えば米国特許５,３８７,５８７号；５,４２０,１５１号；５,６３９,７７２号；および５,６５６,６５７号に記載の化合物、非ステロイド抗炎症剤、制吐剤、または、肥満細胞脱顆粒抑制剤、例えばクロモリンナトリウムであってよい。
更に、組成物は麻酔作用および局所麻酔剤の組織取り込みの何れかまたは双方を増強または延長する薬剤を含有してもよい。このような薬剤には例えば、ｎ−グリコフロール化合物、例えば米国特許５,４２８,００６号に記載の化合物、ユーカリプトール、毒素、例えばテトロドトキシン、デスオキシテトロドトキシンまたはサキシトキシン、有機酸、亜硫酸塩、酸性塩、マグネシウムまたはリチウムイオンおよび中枢作用性の鎮痛剤が包含される。
【０１２３】
更に、組成物は例えば欧州特許７５４０６０号に記載のように、βブロッカーと局所麻酔剤との組み合わせであってもよい。薬剤はまたγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の合成を増大するか、または、ＧＡＢＡの分解を減少することにより、ＧＡＢＡの脳内濃度を上昇させる薬剤であってもよい。このようなＧＡＢＡ−作用性の薬剤には、例えば、ブタルビタール、ベンゾジアゼピン、バルプロート、ガバペンチンおよびジバルプロエックスナトリウムが包含される。薬剤はまた欧州特許９７０８１３号に記載のとおり、（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートのような神経変性障害の治療または防止のために有効な薬剤であってもよい。更にまた、薬剤は炎症を低減する化合物、例えばステロイドエステルのようなグルココルチコイド化合物であってもよい。本方法において記載する血管収縮剤および他の医薬活性薬剤の化合物、製剤および用量は当該分野で知られている。局所麻酔剤に血管拡張作用があることを一部分の理由として、上記化合物はその常識的用量の約半量ないしその全量で本方法に従って使用してよい。
【０１２４】
単一薬剤療法または他の化合物僅か１種を含有する局所麻酔剤組成物を用いた治療では難治である患者においては、組成物は１種、２種またはそれ以上の追加の化合物と組み合わせてよく、そしてその組み合わせた組成物は個々の成分の各々に関し、相乗的または少なくとも相加的な治療作用を有することがわかっている。例えば、このような組み合わせた組成物は長時間作用性または持続性の局所麻酔剤、βブロッカーおよびセロトニン受容体アゴニストを含有してよい。
【０１２５】
鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与の方法
組成物の鼻内投与は鼻上皮の何れかの部分に組成物を与える何らかの方法により行ってよい。本発明の特定の方法による局所麻酔剤を含有する組成物の鼻内投与は好ましくは、局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与により行う。
医薬組成物の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は、ヒトの組織、体液または表面に組成物を供給し、これにより組成物の成分が直接、または、ＤｎＮＳと投与部位との間に介在する組織または体液を通過する拡散により、ＤｎＮＳに提供されるような何らかの方法または経路で行ってよい。例えば、局所麻酔剤を含有する組成物の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は、ＤｎＮＳに直接組成物を注射するか、または、局所麻酔剤が組織からＳＰＧのようなＤｎＮＳに拡散することができるようなＳＰＧの解剖学的近接部に位置する組織に組成物を局所適用することにより行ってよい。局所的な鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は例えば鼻内または中咽頭経路で行ってよい。本明細書に記載する通り、点鼻法、鼻スプレー適用法、および、機械的適用法を用いて局所麻酔剤を含有する組成物の局所鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与を行ってよい。
【０１２６】
本発明の組成物は、その投与の前に、鼻腔を洗浄するか、充血除去剤を投与するか、または、他の方法で鼻内送達を妨害する物質を除去した場合に、より良好に投与できる。
本明細書中実施例１に記載する通り、鼻内スプレー法、点鼻法、または鼻内綿スワブ法を用いた偏頭痛患者へのロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与は偏頭痛の緩解のためのロピバカインの薬効に関し、異なる応答速度および異なる力価を示した。点鼻法およびスプレー法は鼻腔内に広範なロピバカインの分布をもたらしたが、綿スワブを用いたＳＰＧに重なる鼻上皮領域へのロピバカインの直接の適用が最も迅速で最も効果的な偏頭痛の抑制をもたらした。
【０１２７】
本発明の方法において有用な医薬組成物は本明細書に記載する種類の製剤で局所投与してよい。組成物の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は、鼻孔を介して鼻腔に組成物を含有するミストまたはエアロゾルスプレーを与えるか、鼻孔を介して鼻腔に組成物を含有する液体の液滴または液流を与えるか、または、患者の顔面皮膚を貫通する皮下注射針を用いて液体を注射するか、一定時間に渡り留置されるアプリケーターまたはインプラントを含む患者の鼻または口を通過して挿入した軟質または解剖学的形状を有するアプリケーターを用いて組成物を鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に直接適用するか、組成物を含有する液体、ゲル、半固体、粉末またはフォームを鼻孔に導入するか、または、本開示を参考にして薬剤の送達の分野の技術者が知る何らかの別の手段により、行ってよい。
【０１２８】
ヒトへの医薬組成物の鼻内、好ましくは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与は、他の投与経路と比較して明らかな利点を有する。組成物を鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与することにより、対象となる神経構造において、そして恐らくは、脳神経血管において、組成物の全身濃度と比較して組成物の高い局所的濃度が達成される。組成物が全身代謝されるため、または、全身曝露が有害な症状をもたらすために組成物への全身曝露が望ましくない状況では局所送達が好都合である。例えば、ブピバカインのような局所麻酔剤の全身投与は、ブピバカインが肝臓で代謝されるため、そして、ブピバカインの比較的大量の全身投与は重篤な副反応を起こすことが知られているため、望ましくない。
【０１２９】
少なくとも局所的脳神経血管送達が望ましい場合の化合物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）への投与の別の利点は、異なる経路で投与する場合に必要な量よりも少ない量の薬剤を投与してよい点である。鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に供給した薬剤の脳神経血管組織への吸収により、患者は、例えば経口投与時に起こり得る消化性代謝または少なくとも一部の肝薬物代謝を回避できる。更に、薬剤の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）への投与は、例えば静脈内送達のような他の送達方法よりも、医師の集中的介入の必要性を少なくする。鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）の経路による自己処置は、市販されている多くの鼻および肺への送達装置および薬剤処方で経験される通り、現実的である。
【０１３０】
ＤｎＮＳは鼻腔経由で直接接触することができない。しかしながら、鼻上皮へのＤｎＮＳの解剖学的近接部を利用して、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域に、または、その領域の近傍にある鼻上皮の領域に、局所麻酔剤を局所適用することによりＤｎＮＳの麻酔を行うことができる。例えば、鼻腔内部において、ＳＰＧは中外耳の後方先端の背部に伸びており、１〜９ミリメートルの様々な深度で鼻上皮に被覆されている（Sluder，1908，M.Y．State J．Med．27：8-13；Sluder，1909，N.Y．State J．Med．28：293-298）。即ち、中外耳の後方先端の背部の鼻上皮表面のようなＳＰＧに重なる鼻上皮の領域またはその近傍の鼻上皮の表面に適用された化合物は、上皮および介在する組織を通過して拡散し、ＳＰＧに到達できる。
【０１３１】
翼口蓋神経節とも称される場合があるＳＰＧは、ヒト頭蓋の翼口蓋窩内の、蝶形口蓋前腕部に近接し、そして、翼突管に近接した位置に存在する。ＳＰＧは顎神経が翼口蓋窩と交差する顎神経の下部に位置する。顔面神経とも機能的に連絡しているが、ＳＰＧは三叉神経およびその分枝の顎領域と緊密な関係を有する。ＳＰＧの副交感神経根はＳＰＧに後方から入る翼突管の神経により形成される。ＳＰＧの副交感神経根の繊維は橋の低部内の特殊流涙核から生じ、顔面神経の感覚神経根内を通り、その前にあるその大型の垂体分枝部が深部の垂体分枝部と統合されて翼突管の神経を形成すると考えられている。ＳＰＧの交感神経根もまた翼突管の神経に組み込まれている。ＳＰＧの交感神経根の繊維は神経節後方にあり、上頸部神経節内に形成され、内頚動脈叢および深部垂体神経内を通過する。ヴィディウス神経はＳＰＧに近接して位置し、急性ＣＮｖＤを抑制するための局所麻酔剤の薬効は、全てまたは部分的に、ヴィディウス神経またはＳＰＧに解剖学的に近接して位置する別のＤｎＮＳの麻酔により生じる。三叉神経もまた頸部神経２と解剖学的および機能的関連性を有することが知られている。ＳＰＧに解剖学的に近接して位置する他のＤｎＮＳには、例えば、静脈洞神経節、頚動脈洞神経節、顎神経の多くの分枝部、篩骨神経、篩骨神経節が包含される。
【０１３２】
ＳＰＧのようなＤｎＮＳに向けて鼻内皮表面から拡散する化合物の能力は、当然ながら化合物が身体組織および体液を通過して拡散する能力に基づく。即ち、鼻上皮への局所適用によりＤｎＮＳまで供給される化合物は好ましくは水溶液および脂質の両方を通過して拡散可能なものである。
アミノアシル局所麻酔剤と称される種類の局所麻酔剤に関連する局所麻酔剤は、本発明の方法で使用するのに適当な水溶性および適当な脂溶性の両方を示す。このような局所麻酔剤はその中性の非荷電状態で神経内を拡散することができ、そのような局所麻酔剤はその薬理学的に活性な荷電した状態を神経細胞内で呈すると考えられる。
【０１３３】
鼻上皮への麻酔剤の局所適用を介してＳＰＧのようなＤｎＮＳに局所麻酔剤を供給する場合、麻酔剤は身体組織および体液を通過して十分拡散し、ＤｎＮＳを麻酔するか、または、その他ＣＮｖＤの症状１つ以上をもたらす生理学的過程を抑制するのに十分な量および持続時間でＤｎＮＳの上皮から麻酔剤が拡散することが可能であるような十分長い、例えば少なくとも約１時間、好ましくは少なくとも約２時間のin vivo半減期を有することが好ましい。一方、麻酔剤の身体組織および体液を通過する拡散性およびin vivo半減期は、局所麻酔剤の全身投与に伴うことがわかっている副反応を起こすのに十分な量で全身に送達されるほどには、それぞれ、大きくおよび長くある必要は無い（例えばPhysician's Desk Reference R，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，51st ed.，1997，pp．424-427)。
【０１３４】
組成物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与の装置
本発明の方法によるヒト患者への組成物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）送達のための特に例示できる装置には、例えば、解剖学的形状を有するアプリケーター、計量用量ディスペンサー、非計量用量ディスペンサー、絞り式ディスペンサー、ポンプディスペンサー、スプレーディスペンサー、フォームディスペンサー、粉末ディスペンサー、エアロゾルディスペンサー、高圧ガス封入ディスペンサー、吸入用ディスペンサー、組成物含有パッチ、組成物含有インプラント、組成物の入ったリザーバーと液体連絡しているエラストマー性の球を有する軟質ピペット、組成物を患者の外耳を通過して鼻背（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）鼻神経構造に導入するための滴下器、組成物を含浸した吸着剤部分を有するスワブ、組成物を含浸した吸着剤部分を有する解剖学的形状を有する部分を有するスワブ、および、組成物の入ったリザーバーと液体連絡している圧縮吸着剤部分を有するスワブが包含される。解剖学的形状を有するアプリケーターとはヒトの鼻または口にアプリケーターを挿入できる形状を有し、そして、アプリケーターから供給される組成物とＳＰＧに重なる鼻上皮の領域の表面と、または、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域の近傍の鼻上皮の表面と接触を可能にするものである。装置の形状および／または材料は鼻内経路で快適に挿入または適用できるように選択することが好ましい。
【０１３５】
本発明の医薬組成物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）送達のための装置の別の実施態様は、組成物を送達する際に通過する複数の通路を有する本体部を有する。装置は本発明の医薬組成物が各通路を通過して送達されるように設計されており、その通路は個々に、あるいはまとめて、例えば解剖学的な形状を有する複数のオリフィスに連絡しており、これによりオリフィスは、患者の鼻にアプリケーターを挿入して操作したと時に鼻腔内の複数の位置に組成物の送達を方向付けることができる。装置はまた、本発明の医薬組成物が１つ以上の通路を通過して送達され、そして、別の医薬活性薬剤が同じ通路を通過するか、または、１つ以上の別の通路を通過して送達されるように設計してもよい。あるいは、装置は、装置の１つ以上の通路を通過して別途送達され、そして、装置の通路内または患者の鼻腔内の何れかで混合される本発明の医薬組成物の成分を含んでもよい。
【０１３６】
半固体の長時間作用性局所麻酔剤組成物を含有し、送達し、または、製造する装置も例示される。これらの装置の１つを使用するには、装置の出口を患者の鼻道の片方または両方に液体連絡するように位置付ける。固体、フォーム、半固体、泡沫形成性液体、または、当該分野で知られた適用時に粘度を上昇する他の液体を出口に供し、これにより患者の鼻道内に通し、鼻腔を充填ないしは部分的に充填する。組成物中の局所麻酔剤は好ましくはは鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）の位置の鼻腔壁部に接触し、これにより局所麻酔剤を患者に投与する。
【０１３７】
本発明のキット
本発明は更に、ＣＮｖＤを抑制するためにヒトの患者に組成物を鼻内、好ましくは、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与するための、本明細書に記載する長時間作用性局所麻酔剤医薬組成物およびやはり本明細書に記載するアプリケーターを含むキットを包含する。キットは患者がＣＮｖＤの発症の症状またはＣＮｖＤの前駆症状を経験しているときに、患者に組成物を投与することにより使用する。キットはまた偏頭痛治療用の薬剤、別の医薬活性薬剤、別の局所麻酔剤等を含有してよい。キットは更に患者への組成物の鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与を説明する説明資料を含んでいてよく、そのほうが好ましい。説明資料は例えば、本発明にしたがってキットに含まれる組成物を鼻内または鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与するための文書による説明を包含する。
本明細書に記載するキットはまた筋肉性頭痛を抑制するために用いてもよい。この目的のためのキットの成分は、ＣＮｖＤよりも、あるいはこれに加えて筋肉性頭痛を抑制するための本発明の組成物および方法の有用性を説明資料に記載しなければならないという点を除き、実質的に同様である。キットを筋肉性頭痛の抑制のために使用する場合は、局所麻酔剤医薬組成物が長時間作用性である必要は無く、筋肉性頭痛の発症時に患者に投与する。
【０１３８】
局所麻酔剤と化合物の全身送達を起こすための別の化合物との同時投与
本発明は更に、哺乳類、特にヒトのような動物への局所麻酔剤および医薬活性薬剤を含有する組成物の非静脈内投与は、動物における薬剤の全身取り込みを、同じ経路で動物に薬剤のみを非静脈内投与する場合に達成される取り込みと比較して、向上させるという発見に関する。
本発明は全身薬物送達の方法を包含し、その方法は、局所麻酔剤の非存在下で同じ非静脈内経路で供給された場合の薬剤の全身送達と比較して薬剤の全身送達を向上させることができる、局所麻酔剤および医薬活性薬剤を含有する組成物のヒト患者への非静脈内投与を包含する。医薬活性薬剤は何れかの薬剤であってよい。全身送達を行うこの方法は、局所麻酔剤の非存在下よりも局所麻酔剤の存在下でより高度に血管および他の組織を通過して拡散することのできる何れかの薬剤の送達のために特に有用である。即ち、薬剤は例えば、ホルモン、ペプチド、リポソームまたはヘパリンのような重合体分子であってよい。
【０１３９】
全身送達が望ましい何れかの医薬活性薬剤は薬剤および局所麻酔剤を含有する組成物中で非静脈内に同時投与してよい。局所麻酔剤をＣＮｖＤの抑制のために投与するのではない場合は、局所麻酔剤および全身送達を意図する薬剤を含有する組成物の供給は、鼻腔の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）領域に対して行う必要は無い。鼻腔は高度に血管化されているため、組成物の供給は薬剤の全身送達を達成するために鼻上皮の実質的に何れの部分に対して行ってもよい。更に、薬剤の全身送達を達成するためには、組成物は何れかの血管化された組織、例えば粘膜上皮の表面または皮膚表面に送達してもよい。
局所麻酔剤は血管収縮剤であるコカインを除く如何なる局所麻酔剤であってもよい。本発明の本方法のために有用な局所麻酔剤の化合物、製剤、用量および投与方法は、神経血管性頭痛、筋肉性頭痛またはＣＮｖＤを抑制することに関して本明細書に記載したものと実質的に同様である。本方法に記載する他の医薬活性薬剤の化合物、製剤および用量は当該分野で知られている。局所麻酔剤に血管拡張作用があることを一部分の理由として、上記化合物はその常識的用量の約半量ないしその全量で本方法に従って使用してよい。
【０１４０】
局所麻酔剤との同時投与による医薬活性薬剤の全身送達の向上の機序を説明するために提案される理論
特定の理論に制約されないが、血管化された組織への局所麻酔剤の投与は組織内の血管の拡張を誘発すると考えられる。血管拡張により表面の血管の回復が起こり、組織中に存在する化合物が全身循環に至る能力を増大させる。従って、局所麻酔剤および医薬活性薬剤の組織への同時投与は、薬剤が組織を通過して血流中に入り、全身送達される能力を向上させる。
【０１４１】
全身薬剤送達に関わる投与に関する情報
局所麻酔剤および他の化合物を同時投与して化合物の全身送達を行うために有用な局所麻酔剤の用量および製剤は、ＣＮｖＤの抑制方法に関して記載したものと実質的に同様である。本発明の開示に鑑み、当業者の理解する通り、局所麻酔剤の用量および製剤は、種々の要因のうち、動物の齢、大きさ、症状および健康状態、組成物を送達する解剖学的位置、局所麻酔剤そのもの、および、同時投与する化合物そのものにより異なる。実質的に如何なる量の局所麻酔剤も使用してよい。例えば、同時投与すべき化合物および局所麻酔剤を、約０.０１〜約５３重量％、好ましくは、約０.２５〜約１０重量％、より好ましくは、約０.５〜約５重量％、最も好ましくは約２.５重量％の濃度で含有する組成物を使用してよい。組成物は本明細書に記載するとおり、液体、半固体、または固体に調製してよい。組成物は、当該分野で知られた方法および組成を用いて、鼻内、局所、皮下、舌下または実質的に如何なる他の非静脈内投与経路用に製剤してもよい。同時投与する化合物の用量は化合物そのもの、化合物を投与する目的、動物の大きさ、齢、症状および健康状態により異なる。本方法において記載する医薬活性薬剤の化合物、製剤および用量は当該分野で知られている。局所麻酔剤に血管拡張作用があることを一部分の理由として、上記化合物はその常識的用量の約半量ないしその全量で本方法に従って使用してよい。
【０１４２】
本発明はヒトの解剖学的特徴に沿って記載したが、本発明の組成物および方法は、特に薬剤の全身送達を行うまたは増強するための局所麻酔剤および何れかの医薬活性薬剤の同時投与に関しては、如何なる動物、特に如何なる哺乳類にも同様に使用できることを意図している。
本発明を以下の実施例に沿って更に記載する。これらの実施例は説明を目的としたものであり、本発明はこれらの実施例による如何なる制限も受けず、むしろ、本明細書の教示の結果明らかとなる如何なるそして全ての変形も包含するものとする。
【０１４３】
【実施例】
実施例１
急性偏頭痛発症の抑制のためのロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与
実施例に記載する実験の目的は急性偏頭痛発症の抑制のためのロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与の薬効の測定である。ロピバカインを、急性偏頭痛発症にかかわると考えられる頭痛、他の症状または双方を経験している患者の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与した。患者はロピバカイン投与の前後に頭痛を評価した。
鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与したロピバカインは歩行可能な患者の９２％において偏頭痛を急速に抑制し、このことは、１時間以内、通常は１５分以内より早期に知覚される疼痛が平均で９０％低下したことにより明らかにされた。患者の急性偏頭痛発症に伴う吐き気および羞明の症状も同様に抑制された。偏頭痛の反動的再発は、投与２４時間以内に患者の僅か５.４％のみにおいて起こったのみであった。この結果はロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与が急性偏頭痛発症を抑制する効果的な方法であることを示している。
本実施例で実施した操作法において使用した材料および方法を以下に記載する。
【０１４４】
ロピバカイン組成物
塩酸ロピバカイン（NaropinTM，Astra USA，Westborough，MA）を市販の０.７５％（ｗ／ｖ）溶液として使用し、３０ミリリットルの滅菌注射バイアルで入手した。
ロピバカイン投与の方法
３種類の方法を用いて、個々の患者にロピバカインを鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）送達した。患者の第１の群には点鼻法によりロピバカインを投与した。第２の群には吸着剤部分をロピバカイン溶液で飽和させた綿スワブを用いてロピバカインを投与した。第３の群の患者には絞り型スプレー瓶または計量用量スプレー瓶の何れかを用いて、各鼻孔に対し、ロピバカインの溶液を噴霧することによりロピバカインを投与した。
【０１４５】
患者の第１の群にロピバカインを投与するために用いた点鼻方法はBarreの使用した溶液の変わりにロピバカインの溶液を使用した以外は、Barreの記載した方法に基づいて行った（1982，Headache 22：69-73)。約０.７５ミリリットル〜約１.０ミリリットルのロピバカイン溶液を各患者の各鼻孔に投与した。
第２の群の患者にロピバカインを投与するために使用した綿スワブ法では、患者の鼻道に順次両側的に綿スワブを穏やかに挿入し、中鼻甲介の背部に位置する鼻上皮の部分に吸着剤部分が接触するまでスワブを背部に押し付けた。各スワブを約１分間放置し、その後引き出した。この方法で各鼻孔にロピバカイン溶液約０.５ミリリットルを供給した。
第３の群の患者には既知の形状の滅菌絞り型スプレー瓶または滅菌計量用量スプレー瓶の何れかを用いて、患者の鼻孔のおのおのに対し、ロピバカインの溶液約０.５ミリリットル未満を噴霧することによりロピバカインを投与した。各スプレー瓶の形状と操作法は当該分野で知られたものである。
【０１４６】
ロピバカインの投与の前に、各患者を仰臥位とし、患者の頭部を約４５°過度に伸ばし、右側に約３０度回転させた。この姿勢において、患者の左鼻孔を通って患者のＳＰＧに重なる鼻上皮の領域から伸びる仮想上の直線は概ね垂直となった。次にロピバカインを患者３群の各々について記載した通り患者の左鼻孔に投与した。患者の頭部を約３０度左に回転させた後に患者の右鼻孔にロピバカインを投与した。片側性の偏頭痛が対側性の偏頭痛に進行することを防止するために、各患者の両方の鼻孔にロピバカインを投与した。
【０１４７】
ロピバカイン誘発疼痛緩解の評価
ロピバカイン投与の前に、当該分野で用いられている標準的な疼痛尺度に従って、知覚される頭痛を各患者に順位付けさせた。患者には、０（無痛）〜１０（想像される最も悪い疼痛）の尺度に基づき、経験している疼痛の重症度を順位付けさせた。この１０点式疼痛順位付け尺度はInternational Headache Society（IHS；Headache Classification Committee of the International Headache Society，1988，Cephalalgia 8（suppl．7）：19-28）により使用されている４点式順位付け法と類似しているがこれよりもより多い段数を有している。ロピバカインは各患者の片方の鼻孔に投与し、次にもう一方に投与した。各患者の両方の鼻孔にロピバカインを投与するために要した時間は約３分であった。患者の最初の鼻孔へのロピバカインの投与の完了後５分に、各患者に再度知覚頭痛を評価させた。疼痛の緩解が無い場合は、投与を反復し、順位付け作業を反復させた。疼痛の順位は急性期については９０分までの時間、最大効果が得られたと思われる時点まで各患者について求めた。各患者の症状のフォローアップは投与後６〜８時間、投与後２４時間〜４８時間、および、投与後１週間まで、面会ないしは電話により行った。
本実施例で実施した方法で得られた結果を以下に記載する。
【０１４８】
本実施例で実施した方法で治療した患者の集団は、４２人の成人であり、各々が偏頭痛の緩解を求めていた。ロピバカインまたは（３人に対する）リドカインの何れかによる上記患者の各々の治療の結果を表１に示す。リドカインを投与するか、または、偏頭痛に関するＩＨＳの基準に明確に合致しない患者５人は、偏頭痛に対する鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）ロピバカイン投与の薬効に関する本発明の分析には含めなかった。ＩＨＳの偏頭痛の基準に合致し、ロピバカインを投与した患者の人口統計学的特徴および投与前の特徴を表２に示す。
【０１４９】
【表１】
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【０１５０】
【表２】
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【０１５１】
【表３】
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【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
【表５】
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【０１５４】
【表６】
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【０１５５】
【表７】
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【０１５６】
【表８】
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【０１５７】
注記：
１：「病歴」とは患者の頭痛の症状に潜在的に関連すると推定される患者の病歴における事象を指す。
２：「頭痛歴」とはその治療を患者が望んでいる頭痛を指す。
３：「付随症状」とは、治療を望む頭痛、過去の再発性頭痛の発症、またはその両方に伴って患者が訴えている症状を指す。
４：「投与」とは患者に投与した化合物を指し；「Ｒ」はロピバカインを指し；「Ｌ」はリドカインを指し；＃％は化合物を含有する溶液の濃度（％ｗ／ｖで表示）を指し；「２回スプレー」とは溶液の入った滅菌絞り型瓶を用いて患者の各鼻孔に２回スプレーすることにより供給される所定の溶液の約０.５ミリリットル未満の供給を指し；「＃cc点鼻」とは本明細書に記載する点鼻法の変法を用いて所定の溶液を＃ミリリットル供給することを指し；「飽和綿スワブ」とは本明細書に記載したとおり所定の溶液で飽和させた標準的綿スワブを用いた所定の溶液の供給を指し；「２回計量スプレー」とは溶液の入った滅菌計量用量スプレー瓶を用いて患者の各鼻孔に対し１組で２回のスプレーにより供給される所定の溶液約０.５ミリリットル未満の供給を指す。
５：「結果」とはInternational Headache Societyの疼痛順位付け方法を用いた各患者の経験した疼痛の緩解を指す（即ち、１０＝想像される最も悪い疼痛；０＝無痛）。「min」は分を指す。
６：この患者は中咽頭の麻痺感を経験している。
【０１５８】
【表９】
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【０１５９】
ロピバカインを投与した偏頭痛患者３７人中３４人（９２％）が偏頭痛重症度の顕著（即ち５０％より確実に高い）な低下を経験している。患者の７２％でロピバカイン投与後に完全な緩解がみとめられた。羞明、嘔気および疼痛はこれらの症状を経験した偏頭痛患者で同時に消失した。応答した患者の内でリバウンド現象があったのは僅か２人のみであり、このことはリバウンド現象が僅か５.４％であることを意味する。ロピバカイン投与の副反応は最小限であり、患者１人がロピバカイン投与に対するアレルギー応答を示したが、この応答は短時間持続する頻脈、幻惑および喘息よりなり、全て沈静化まで約２０分間持続した。アレルギー応答を経験したこの患者においても、投与後２５分以内に偏頭痛疼痛の測定可能な減少を経験している。
【０１６０】
ロピバカインの綿スワブ適用による疼痛緩解
綿スワブを用いてロピバカインを鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した２４人の患者において、ロピバカインの投与前の平均の疼痛重症度順位は最高１０点中９.０６±０.１６点であった（平均±標準偏差）。最高作用時の平均の投与後の疼痛重症度順位は最高１０点中０.３３±０.１４点であった。即ち、綿スワブを用いたロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与により８.７３±０.２４９点の平均最高頭痛重症度順位の低下が得られた。投与時と最高作用を患者が知覚するまでの平均の経過時間は７.４１±１.４７分であった。この群の患者は何れも投与に応答し、患者の９５％が０または１の疼痛重症度順位を達成し、そして患者の７２％が０の疼痛重症度順位を達成した。この群の患者一人は投与後１８時間に頭痛のリバウンド現象を経験している。即ち、綿スワブを用いたロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与は偏頭痛患者の１００％において顕著な疼痛の減少をもたらし、リバウンド現象は患者の僅か４％で見られたのみであった。
【０１６１】
ロピバカインの点鼻適用により得られる疼痛の緩解
点鼻による供給で行うロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与は投与患者３人において最高１０点のうち９.００点の平均最高頭痛重症度順位の低下をもたらした。投与時と最高作用を患者が知覚するまでの平均の経過時間は２６.００±１７.３７分であった。３人の患者の何れも偏頭痛のリバウンド現象を経験しなかった。
【０１６２】
ロピバカインの鼻スプレー適用により得られる疼痛の緩解
鼻スプレーによる供給で行うロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与は当該投与を受けた患者１０人において最高１０点のうち６.２２±０.６６点の平均最高頭痛重症度順位の低下をもたらした。投与時と最高作用を患者が知覚するまでの平均の経過時間は３３.９±８.４８分であった。鼻内スプレーによる投与を受けた偏頭痛患者１０人のうち、全てが頭痛疼痛強度の顕著な低下を経験した。これらの患者の大部分は完全な頭痛の緩解を経験しており、反動的再発は経験していない。残りの患者は８７.５±６.４９％の平均の頭痛疼痛重症度順位の低下を経験している。スプレー瓶を用いてロピバカインを投与した患者１０人のうち１人は１週間後に偏頭痛の別の発症を経験している。
【０１６３】
綿スワブ、点鼻および鼻スプレーによるロピバカインの投与の比較
本明細書に記載する３種類の方法によりロピバカインを投与した患者で得られた結果を表３および４に総括した。
【０１６４】
【表１０】
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【０１６５】
【表１１】
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【０１６６】
鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与されたロピバカインの治療作用と鼻内投与されたリドカインの治療作用の比較
０.７５％（ｗ／ｖ）塩酸ロピバカインの麻酔作用は３％（ｗ／ｖ）リドカインとほぼ同等である。４％（ｗ／ｖ）リドカイン溶液１〜２ミリリットルの鼻内スプレー投与は偏頭痛に伴う疼痛を低減するのに５５％有効であった（Maizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321）。本明細書に記載する通り、比較によれば、０.７５％（ｗ／ｖ）ロピバカイン溶液の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）スプレー投与は偏頭痛に伴う疼痛の低減に１００％有効であった。更にまた、ロピバカイン溶液の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与を溶液で飽和させた綿スワブを用いて局所投与により行った場合、偏頭痛疼痛の低減は患者の１００％で達成された。前のデータによれば、偏頭痛に伴う頭痛疼痛の緩解に関して、ブピバカインはロピバカインと同様の薬効を示している。
【０１６７】
単位重量当たりの偏頭痛疼痛緩解に基づいたロピバカインとリドカインの比較を表５に示す。この比較は鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）にスプレー投与されたロピバカインは鼻内にスプレー投与されたリドカインの２.４倍の力価を有し、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）スワブ投与されたロピバカインは鼻内スプレー投与されたリドカインの１５倍を超える力価を有する。更にまた、表５に示すとおり、偏頭痛の反動的再発の比率はロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与後は鼻スプレーか綿スワブかに関わらず、リドカインの鼻内投与後よりも遥かに低値である。即ち、本明細書に提示したデータによれば、ロピバカインはリドカインよりも偏頭痛疼痛の緩解に関して遥かに効果的な薬剤であり、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）ロピバカイン投与による偏頭痛の治療はリドカインの鼻内投与による治療よりも有意に低いリバウンド現象率を示す。
【０１６８】
【表１２】
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【０１６９】
ロピバカインの治療効果と他の抗偏頭痛医薬活性薬剤の治療効果の比較
図３では、本実施例で行った方法で得られたデータを提示し、偏頭痛患者へのリドカインの投与（Maizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321）または偏頭痛患者へのスマトリプタンの投与（The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group，1991，New Eng．J．Med．325：316-321）に関して得られた最近のデータと比較した。ロピバカインの投与は、スマトリプタンンの投与よりも、より早期の緩解開始およびより高度の応答率をもたらした。ロピバカインを用いた緩解の開始時間はリドカインを用いた緩解の開始時間と概ね等しかったが、ロピバカインの投与はリドカインの投与よりもほぼ２倍高値の応答率をもたらした。偏頭痛患者へのロピバカインの投与により得られる応答率は同患者へのリザトリプタンの投与で得られる応答率よりも高値であった。更に、ロピバカイン投与の後のリバウンド現象率はリザトリプタン投与後のリバウンド現象率よりも低値であった（Kramer等，1997，Headache 36：268-269）。ロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与に起因する急速な非再発性の作用は同じ経路で投与したリドカインやセロトニン受容体アゴニストの投与後には観察されなかった（Mills等，1997，Ann．Pharmacother．31：914-915；Moore等，1997，Cephalalgia 17：541-50；Kramer等，1997，Headache 36：268-269）。
【０１７０】
特定の作用理論に制約されないが、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与されたロピバカインはＳＰＧのようなＤｎＮＳを麻酔することにより偏頭痛を抑制すると考えられる。ロピバカインは一般的にＤｎＮＳの麻酔のため、そして特に偏頭痛の緩解のために理想的である。ロピバカインは中間的な脂溶性および中間的なin vivo半減期、即ち毒性を制限する特性を示す。ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域にロピバカインを直接適用することは、化合物の全身分布の可能性を低減し、これにより、多くの副作用の可能性を制限する。更に、ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域へのロピバカインの直接の適用は、急性偏頭痛発症の緩解のためにＳＰＧにおいて有効濃度で供給するために投与しなければならないロピバカインの量を低減する。ロピバカインおよび他のアミノアシル局所麻酔剤関連の局所麻酔剤は運動ニューロンと比較して感覚ニューロンに対し選択的に作用することが知られており、本発明の方法においてロピバカインを使用することの別の利点を示している。ＳＰＧに重なる鼻上皮の領域またはその領域の近傍の鼻上皮の領域へのロピバカインの直接投与は、急性偏頭痛発症の過程において観察される神経原性の炎症をもたらす神経伝達物質および神経ペプチドの放出および刺激のカスケードを停止させる。
【０１７１】
ロピバカインの分子は以下の構造（III）を有し、星印を付した炭素原子が不斉中心である。
【化５】
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【０１７２】
心臓毒性はロピバカインのＲ（デキストロ）エナンチオマーの投与の副作用であるが、この副作用はＳ（レボ）エナンチオマーでは起こらない（deJong，1995，Reg．Anesth．20：474-481）。この理由から、ロピバカインはＳ（レボ）エナンチオマーのみを含有する滅菌溶液として調製する。ブピバカイン分子もまたキラル中心を有するが、現在市販されているブピバカイン製剤はＳおよびＲエナンチオマーの双方を含んでいる。
【０１７３】
本実施例に記載する患者の多くは最長７日間観察し、これら患者の９５％はこの期間中リバウンド現象を起こさなかった。この結果は鼻内リドカイン投与の後に得られた結果とは対照的である。鼻内リドカイン投与の後に緩解を示した患者の５５％のうち少なくとも４２％が通常は投与後１時間以内にリバウンド現象を起こした（Maizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321）。同様に、スマトリプタンおよびリザトリプタンの何れを投与した場合も、投与後２時間以内に患者の４０〜５０％で疼痛の抑制が得られ、これらの化合物の何れかを投与された患者はリバウンド現象を頻繁に起こしている（The Subcutaneous Sumatriptan Internatonal Study Group，1991，New Eng．J．Med．325：316-321；Kramer等，1997，Headache 36：268-269）。
【０１７４】
実施例２
急性偏頭痛発症の抑制のためのブピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与
本実施例に記載した実験の目的は急性偏頭痛発症の抑制のためのブピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与の薬効の測定である。ブピバカインを、急性偏頭痛発症にかかわると考えられる頭痛、他の症状または双方を経験している患者の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）に投与した。患者はブピバカイン投与の前後に頭痛を評価した。
【０１７５】
鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与されたブピバカインは１０分以内に投与患者７人全てにおいて偏頭痛の急速な停止が得られた。患者の急性偏頭痛発症に伴う嘔気、視覚変化および羞明のような症状も同様に低減した。ブピバカインを用いて試験した患者７人中６人が投与２４時間以内の偏頭痛のリバウンド現象を経験しなかった。残りの患者ではブピバカインの最初の投与後４時間に頭痛の再発が、そして、ブピバカインの２回目の投与後８時間にもう一回の発症があった。これらの結果はブピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与が急性偏頭痛発症を抑制する効果的な方法であることを示している。
【０１７６】
本実施例で行った方法で用いた材料および方法は、本実施例で記載した患者に投与した組成物がブピバカインの０.７５％（ｗ／ｖ）溶液よりなるものであったことを除き、実施例１に記載した材料および方法と実質的に同様である。
本実施例に記載した患者７人のブピバカイン投与の結果を表６に示す。表６で用いた体系および略記法は、投与の欄の「Ｂ」がブピバカインを指すこと以外は、表１のものと同様である。これらの結果はブピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与が急性偏頭痛発症の抑制に有効であることを示している。
【０１７７】
【表１３】
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【０１７８】
【表１４】
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【０１７９】
実施例３
長時間作用性局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与による再発性脳神経血管障害の抑制による後続発症の頻度と重症度の低下
以下の試験は本明細書に記載するＣＮｖＤ発症の頻度および重症度を低下させる方法に関し、３人の患者を対象としている。
２５歳女性患者である「患者３−１」は再発する重度の偏頭痛を有し、急性偏頭痛発症には嘔気と視覚変化が伴っていた。患者３−１は全般的に急性偏頭痛発症に伴う頭痛の重症度を本明細書に記載した疼痛尺度を用いて５〜８の範囲に順位付けしていた。患者３−１は鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）ロピバカイン治療開始前は平均して週当たり約１回の急性偏頭痛発症を経験していた。更に患者３−１はまた月経に伴って月当たり約１回の重度の急性偏頭痛発症を通常経験しており、その際の頭痛の重症度は本明細書に記載した疼痛尺度で８〜１０であった。患者３−１はβブロッカーおよびスマトリプタンの投与には十分応答しなかった。
【０１８０】
本明細書に記載した綿スワブ法を用いて患者３−１にロピバカインを鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した。患者は月経関連の発症であるか否かに関わらず、ロピバカインの投与後３〜５分以内にＣＮｖＤの発症の全ての症状の緩解を経験した。
患者３−１は約６ヶ月間本方法による治療を継続した。ロピバカイン投与開始後、患者はスマトリプタンおよびプロパノロールの使用を中止した。これらの薬剤の中止によるロピバカイン投与に起因する効果の損失は無かった。ロピバカイン投与開始後約３〜４か月から、患者は月経に伴わない急性偏頭痛発症の初期の重症度の低下を感じた。ほぼ同じに、患者は月経に伴わない急性偏頭痛発症が起こる頻度の低下も感じた。月経に伴う急性偏頭痛発症の初期重症度および頻度についいては、何れの低下も患者による報告はなかった。患者３−１はロピバカインの投与により月経に伴うものも含め、急性偏頭痛発症の頭痛および他の症状の緩解を経験しつづけた。
【０１８１】
４５歳の男性である「患者３−２」は再発する偏頭痛を有していた。急性偏頭痛発症は１０才代で起こり、過去１５年にわたり顕著に悪化した。患者の急性偏頭痛発症に伴う頭痛は典型的には、患者が目視不可能となるまで左から右に移動する暗点のカーテン様の波として説明される視覚変化の後に起こる。その後患者は時間および場所に関する見当識を消失し、着座または臥床が必要となる。これらの前駆症状の後、本明細書に記載した疼痛尺度で１０点とされる重度の頭痛が始まり、典型的には４５〜６０分間持続する。患者は頭痛の持続中は完全に衰弱し、動き回ったり歩行したりできなくなる。頭痛が沈静化すると患者の視覚は回復し、患者は前夜就寝できなかったような消耗感を感じる。
【０１８２】
本明細書に記載した鼻スプレー法により供給したロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与の後、患者３−２では視覚変化の進行の突然の停止および視覚不全の定常的改善が得られた。頭痛は急速に軽減され、１〜２分以内に、本明細書に記載した疼痛尺度の疼痛強度１０から強度２〜３に低下した。頭痛はロピバカインの投与後１５分までに完全に軽快した。この患者はまた治療した急性偏頭痛発症後には消耗感を感じなかったと報告している。鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）ロピバカイン治療４〜６ヶ月の後、患者は頭痛の頻度がヒントが低下し、２ヶ月以上の間で約１回の頭痛の頻度となったことを報告している。更にまた患者３−２が経験した頭痛の重症度はこの治療過程の後に顕著に低下している。鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）ロピバカイン治療過程の前には、患者の頭痛は通常は約１０の疼痛強度を有していたが、本治療４〜６ヶ月の後は、初期頭痛疼痛は（即ちロピバカイン投与前であっても）約２を超えなかった。患者は顕著な生活様式の変化があり、この改善の原因と考えられるその他の変化、例えば食餌、睡眠、運動、環境または薬剤使用には何れの変化も感じられなかったと報告している。
【０１８３】
４０歳の女性である「患者３−３」は鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）ロピバカイン治療開始前には１週間当たり約３〜５回再発する偏頭痛発症を経験していた。これらの頭痛の初期の重症度は、本明細書に記載の疼痛尺度で１０と報告されていた。頭痛発症時に患者３−３に本明細書に記載の飽和スワブ法でロピバカインを投与したところ、患者は、ロピバカイン投与後１０分以内に１０点から０または１点への頭痛の低下を報告した。更に、鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）ロピバカイン投与３ヶ月の後、患者３−３は頭痛発症頻度が週に約１〜２回に減少したこと、および、頭痛の初期重症度が１０ではなく約７〜８となったことを報告している。
【０１８４】
本実施例に記載したデータは再発するＣＮｖＤに苦しむ患者へのロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与がＣＮｖＤの単回の発症を抑制し、更に、再発するＣＮｖＤに伴う発症の頻度および初期重症度も低減することを示している。即ち、本発明の組成物、キットおよび方法は再発するＣＮｖＤに苦しむ患者がＣＮｖＤの発症を経験する頻度の低下のため、および、その他ＣＮｖＤを抑制するために有用である。
【０１８５】
実施例４
ロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与による耳鳴りの抑制
本実施例に示したデータは局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与により耳鳴りの症状が抑制されることを示すものである。ロピバカインを本明細書に記載した鼻スプレー法または点鼻法により患者３人の各々に鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した。患者３人は全て耳鳴りの抑制を経験した。
最初の患者である「患者４−１」は２〜３ヶ月に約一回両側性の耳鳴りを伴った偏頭痛を時に経験する３０代の健康な男性であった。患者４−１へのロピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）スプレー投与により、投与後約５分以内に患者の経験していた頭痛および耳鳴りの症状が緩解した。
【０１８６】
２番目の患者である「患者４−２」は複数の自動車事故に渡って持続している外傷による慢性の頭部、頸部、背中および型の疼痛に苦しんでいた４０代の男性であった。患者４−２は常時一定の頭痛に苦しんでおり、そのため大量の鼻内投与ブトルファノールを使用していた。患者の頭痛は神経血管性の病因は無いと考えられていた。患者４−２はまた持続する両側性の耳鳴りに苦しんでいた。患者４−２にロピバカインを鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）スプレー投与したところ、患者は約２時間以内に本明細書記載の疼痛尺度による頭痛の減少を報告し、更にまた３０〜４５分間の期間に耳鳴りの症状の完全な緩解を経験した。興味深い点は、この患者はロピバカインの鼻内投与後に鼻内投与されたブトファノロールの慢性非頭痛疼痛に対するより迅速でより強力な作用を感じたことである。
【０１８７】
３番目の患者である「患者４−３」は３０年間に渡り両側性の耳鳴りに苦しんでいる６０代の健康な男性であった。本明細書に記載した点鼻法により各鼻孔に０.７５％（ｗ／ｖ）ロピバカイン１ミリリットルを鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与した後、患者４−３は左耳の耳鳴り症状の完全な緩解および右耳の耳鳴り症状の５０〜７５％の低減を経験している。この患者の症状の緩解および低減は約３０〜４５分間持続し、その後耳鳴り症状が再開した。
本実施例に記載した実験の結果によれば、局所麻酔剤の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与は耳鳴りを抑制する。これら３人の患者における耳鳴りの緩解は比較的短時間（本明細書に記載した偏頭痛の緩解と比較して）であったが、耳鳴りの有効な治療方法は存在しないことに留意しなければならない。即ち、耳鳴りに関して本明細書に記載した治療を用いて、有効な長期間治療法のなかった患者に少なくとも一時的緩解を与えることができる。更にまた、本実施例で示された結果は局所麻酔剤の除放性製剤またはロピバカインよりも長時間麻酔の持続する局所麻酔剤が本方法で使用したロピバカインよりも長時間耳鳴りを抑制することを示唆している。
【０１８８】
実施例５
筋肉性頭痛発症の治療のためのブピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与
本実施例に記載する実験の目的は筋肉性頭痛の抑制のためのブピバカインの鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与の薬効を測定することである。ブピバカインを重度の筋肉性頭痛発症に伴う頭痛および他の症状を経験している４人の患者に鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した。患者全ては持続性の頭蓋脳筋肉収縮および過敏症の領域を保有しており、これは患者全てにおいて頭痛の軽快後には消失するものであった。ブピバカインの投与の前後に患者に頭痛を評価させた。患者４人とその応答は以下の通りであった。
【０１８９】
患者１
患者は６８歳の女性であり、典型的なストレス下緊張性頭痛を経験していた。患者は通常はイブプロフェンの投与後に緊張性頭痛の症状の緩解を経験していた。緊張性頭痛発症の間に０.７５％ブピバカインを患者に投与したところ、その後、頭痛の症状が緩解した。患者の疼痛の強度は、本明細書に記載した疼痛尺度によれば、ブピバカイン投与後約１５分以内に約８から０に低減した。
患者２
患者は３８歳の男性であり、典型的な筋肉収縮性頭痛の症状を有していた。患者は通常はアセトアミノフェンの投与後に頭痛症状の緩解を経験していた。筋肉収縮性頭痛の発症の間に患者に０.７５％ブピバカインを投与したところ、その後、頭痛の症状はブピバカイン投与後７分以内に緩解した。患者の疼痛の強度は、本明細書に記載した疼痛尺度によれば、ブピバカイン投与後約７分以内に約７から０に低減した。
患者３
患者は２５歳の男性であり、緊張性頭痛に伴う頸部疼痛を経験していた。患者はイブプロフェンを含む非ステロイド抗炎症剤の投与後に頭痛症状の中等度の緩解を経験していた。緊張性頭痛の発症の間に患者に０.７５％ブピバカインを投与したところ、その後、頭痛の症状は緩解した。患者の疼痛の強度は、本明細書に記載した疼痛尺度によれば、ブピバカイン投与後約５分以内に約５から０に低減した。
【０１９０】
患者４
患者は４４歳の女性であり、緊張性頭痛を経験していた。緊張性頭痛の発症の間に患者に０.７５％ブピバカインを投与したところ、その後、頸部疼痛および両側頭部の緊張性頭痛の症状が緩解した。患者の疼痛の強度は、本明細書に記載した疼痛尺度によれば、ブピバカイン投与後約５分以内に約７から約１に低減した。ブピバカイン投与前に患者は患部である首とこめかみの筋肉の強度の触診に応答して軽度の残余疼痛を経験していた。この疼痛は投与後顕著に低減したものと知覚され、筋肉の硬直部は投与後５分にはもはや知覚されなかった。
本実施例に記載した筋肉性頭痛の抑制は鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した局所麻酔剤の神経血管作用に由来する、または、本明細書に記載した頭蓋内または頭蓋外の神経または血管構造の何れかまたは双方に対する作用に由来する２次的なものであると考えられる。
【０１９１】
実施例６
局所麻酔剤の共融混合物の鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌ）投与
局所麻酔剤の市販の共融混合物（プリロカイン／リドカイン、各２.５％（ｗ／ｖ）；EmlaTM，Astra，USA，Westborough，MA）のある量（０.５〜１.０ミリリットル）を軟質のアプリケーターを装着したシリンジを用いて６人の健康な成人の各々に鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した。６人の成人の何れも中咽頭の麻痺感、不快味覚、または、局所麻酔剤の鼻内投与後に通常伴うその他の副反応を訴えなかった。
【０１９２】
同じ量の混合物を頭痛を有する患者５人に鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した。これら５人の患者の各々が投与後１０分以内に頭痛および頭痛に伴う他の症状の完全な、または、ほぼ完全な抑制を経験した。
本明細書において引用した各特許、特許出願、および、公開物の開示は、参照により全て本明細書に組み込まれる。
本発明は特定の実施態様に沿って開示したが、他の実施態様および本発明の変更を本発明の範囲内で当業者が案出し得ることは明らかである。このような実施態様および同等な変更は全て、添付する請求項に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ヒト頭部の一部の矢状断面図であり、断面は鼻中隔のちょうど右側の位置である。断面は蝶形口蓋神経節の概ねの位置を明らかにするために鼻腔の後方部では切り外してある。この図で用いた符号は１２下甲介、１４下唇、１６中甲介、１８顎神経、２０上甲介、２２蝶形口蓋神経節、２４舌、２６三叉神経、２８口蓋垂、および、３０上唇である。
【図２】  本明細書に記載した鼻内スプレー法（「鼻スプレー」）を用いて、本明細書に記載した鼻内滴下法（「鼻点滴」）を用いて、そして、本明細書に記載した鼻内綿スワブ法（「飽和スワブ」）を用いてロピバカインを鼻背部（ｄｏｒｓｏｎａｓａｌｌｙ）投与した後に疼痛強度少なくとも５０％の低下を示した患者の％を示す棒グラフである。
【図３】  種々の医薬活性剤の投与の後に疼痛強度少なくとも５０％の低下を示した患者の％を示すグラフである。プラセボがプラセボであった患者の応答は黒丸で示し（データはMaizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321およびThe Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991，New Eng．J．Med．325：316-321）；スマトリプタンを投与した患者の応答（The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group，1991，New Eng．J．Med．325：316-321記載）は黒四角で示し；リドカインを投与した患者の応答（Maizels等，1996，J．Amer．Med．Assoc．276：319-321記載）は黒三角で示し；実施例１に記載した鼻スプレーによりロピバカインを投与した患者の応答は黒逆三角で示し；実施例１に記載した綿スワブによりロピバカインを投与した患者の応答は黒菱形で示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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