(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0004447663.tif 000010
{式中、
Ｒは水素、メチル、エチル又はベンジルであり、
Ｒ1は３−（６−メトキシ）ピリジル、２−チアゾリル、３−チエニル、２−チエニル、２−（３−メトキシメチル）チエニル、２−フリル、３−フリル、２−（３−ブロモ）チエニル、３−クロロ−チエン−２−イル、３−キノリニル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾチアゾリル、２−チエノ〔３．２−ｂ〕チエニル、チエノ〔２．３−ｂ〕チエニル、２−（３−ブロモ）ベンゾフリル又は２−（３−ブロモ）ベンゾチエニルである。｝
で表わされる８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項２】
（±）−８−メチル−３−（３−キノリニル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（３−ベンゾフリル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（３−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−チアゾリル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−８−メチル−３−（３−チエニル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−８−メチル−３−〔３−（６−メトキシ）−ピリジル〕−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾフリル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−チエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾチアゾリル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−フリル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−チエノ〔３．２−ｂ〕チエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−チエノ〔２．３−ｂ〕チエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾフリル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾフリル）−８−エチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−〔２−（３−ブロモチエニル）〕−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−〔２−（３−ブロモベンゾフリル）〕−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
（±）−３−〔２−（３−ブロモベンゾチエニル）〕−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；
３−〔２−（３−クロロチエニル）〕−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン；又はその薬学的に容認された塩である、請求項１記載の８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ニコチン性ＡＣｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドである、新規8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン及び-オクタン誘導体に関する。本発明の化合物は中枢神経系のコリン作動性系に係る症状（病態）又は障害又は疾患、痛み、炎症性疾患、平滑筋収縮に起因する疾患の治療に及び化学物質乱用の中止に於ける補助物質として有効である。
背景
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプターを介してその生物学的効果を発揮する；ムスカリン性ＡＣｈレセプター及びニコチン性ＡＣｈレセプター。ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性ＡＣｈレセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性ＡＣｈレセプターモデュレター（以下、「モデュレター」なる表現は「モジュレータ」を意味する。）の合成に集まっている。しかしながら、最近ニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する生物体脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドーパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。アルツハイマー病はコリン作動性ニューロン、すなわちアセチルコリンを遊離するニューロンのひどい欠除によって引き起こされる記憶及び認知機能の激しい損失によって特徴づけられる。ニコチン性ＡＣｈレセプターの数の減少は、またアルツハイマー病の進行と共に観察される。アルツハイマー病の進行と共に死滅する大脳皮質中のニューロンは、ニコチン性ＡＣｈレセプターの刺激の欠如のゆえに死滅すると信じられている。ニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターを用いてアルツハイマー患者を治療することは、患者の記憶を改善するばかりでなく、更にこれらのニューロンを生かすように作用する。実際に、喫煙は、個体を神経変性から守ると考えられ、これらのレセプターで作用する化合物は、恐らく通常の神経保護作用を有するであろう。
しかしながら、コリン作動性系の変性は、すなわちアルツハイマー病に患っている個体に限られず、健康な老人、成人及びラット中にも見られる。それ故にコリン作動性系が関係しており、老いた動物及びヒトに見られる記憶障害を部分的に招くと示唆される。したがってニコチン性レセプターモデュレーターは、アルツハイマー病、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ-痴呆、老人性痴呆又は神経変性障害の治療に有効である。
パーキンソン病は、ドーパミン性ニューロンの変性に関係することが明らかである。この疾病のある症状はドーパミン性ニューロンに係るニコチンレセプターの損失であること及びドーパミンの遊離過程を恐らく損なうことが認められている。持続するニコチン投与はレセプター存在の数を増加するが、ニコチンレセプターモデュレーターの投与は、パーキンソン病の症状を改善する。ドーパミン作動系での欠陥に起因する他の症状又は障害又は疾病は、薬物嗜癖、うつ病、肥満症及びナルコレプシーである。
ツゥレット症候群は、一連の神経及び行動症状を伴う神経精神障害である。その病態生理学がまだ知られていないにもかかわらず神経伝達物質機能障害が係っていること及びニコチンが疾病の治療に有益な効果があるであろうと思われている（Devor等，The Lancet,Vol.8670 p.1046,1989）。
精神分裂病は重い精神医学の病気である。神経弛緩化合物を疾病の治療に使用し、この化合物の作用はドーパミン作動性系での相互作用であると考えられている。ニコチンは、精神分裂病の治療に有効であると提案されている（Merriam等，Psychiatr.annals,Vol.23,p.171-178,1993及びAdler等，Biol.Psychiatry,Vol.32,p.607-616,1992）。
ニコチンは、いくつかの系で神経伝達物質遊離に有効であると報告されている。ニコチンの投与に基づくニューロンによるアセチルコリン及びドーパミンの遊離は（J.Neurochem.vol.43,1593-1598,1984）に，Hall等によってノルエピネフリンの遊離は、（Biochem.Pharmacol.vol.21,1829-1838,1972）に、Hery等によってセロトニンの遊離は、（Arch,Int.Pharmacodyn.Ther.vol.296.p.91-97,1977）に、Toth等によってグルタマートの遊離は（Neurochem.Res.vol,1.17,p.265-271,1992）に報告されている。
セロトニン系及びセロトニン作動性系の機能障害は、次の様な疾病又は症状又は障害に係ると思われる：不安、うつ病、摂食障害、強迫障害、パニック障害、化学物質乱用、アルコール依存症、痛み、記憶欠損及び不安、仮性痴呆、ガンザー症候群、偏頭痛、過食、肥満症、月経前症候群又は遅い黄体期症候群、タバコ乱用、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、自閉症、無言症又はトリコチロマニア。
ニコチンは集中及び労働能力を改善する。したがってニコチンレセプターモデュレーター性質を示す化合物は、学習障害、認知障害、注意欠陥多動性障害及び失読症の治療に有効な化合物であると思われる。
タバコの使用及び特に紙巻きタバコの喫煙は重要な健康上の問題として認識されている。しかし喫煙中止に係るニコチン禁断症状は禁煙を困難にする。禁断症状は、怒り、不安、集中困難、不穏状態、減少された心拍数及び増加した食欲及び体重増加を含む。ニコチンそれ自体は、禁断症状を楽にすると証明されている。
耽溺性物質、すなわちアヘン薬、ベンゾジアゼピン、エタノール、タバコ又はニコチンの使用中止は一般に不安及び欲求不満によって特徴づけられる精神的衝撃となる体験である。ニコチンは、怒り、かんしゃく、欲求不満及び緊張感を通常の応答、すなわち憂つう、眠気又は鎮静作用を生じることなく減少させるのに有効であることを見い出し、ニコチンと同一の特徴を有する化合物は同一効果を有すると考えられる。
軽いないし穏やかな痛みは、一般にＮＳＡＩＤ’ｓ（非ステロイド系抗炎症薬）で治療することができ、一方アヘン薬は穏やかなないし激しい痛みに優先的に使用される。アヘン薬は化学的依存性及び乱用潜在性並びに呼吸器系及び胃腸系への低下作用を含む、いくつかのよく知られた副作用を有する。したがってこれらの副作用を有さずかつ急性、慢性又は再帰性の軽い、穏やかな及び激しい痛み並びに偏頭痛、術後の痛み、幻肢痛を軽減することができる静痛化合物に対する強い要求がある。
毒ガエルの皮膚から単離された化合物のエピバチジンは、モルヒネの鎮痛作用の５００倍に近い効力の極めて強力な鎮痛剤である。この鎮痛作用は、アヘン薬レセプターに対してほんの僅かな親和性を示すナロキソンによって影響をうけない。エピバチジンはニコチンコリン作動性レセプターアゴニストであり、それ故に恐らくこのレセプターを調節する性質を有する化合物が強い鎮痛応答も示すであろう。
本発明の化合物は、平滑筋収縮の調節に有効であると証明されており、それ故に平滑筋収縮に固有の症状又は障害又は疾病、すなわちけいれん性疾患、狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動高進症の治療に使用することができる。
更に、ニコチンが食欲に影響を与えることがよく知られており、ニコチン性ＡＣｈレセプターでのモデュレーターが食欲抑制物質として肥満症及び摂食障害の治療に有用であると推測されている。
コリン作動性レセプターは、筋肉、器官の活動に及び一般に中枢神経系で重要な役割を果たしている。コリン作動性レセプターと他の神経伝達物質、たとえばドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリンのレセプターの作用の間に複雑な相互作用もある。
ニコチンレセプターモデュレーター化合物は次の様な症状又は障害又は疾患の予防又は治療に有効である：炎症、炎症性皮膚症状、クローン（Chron’s）病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、神経変性、末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化症、侵害受容、内分泌障害、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧、不整脈、躁病、躁うつ病、ハンチングトン病、時差ぼけ。
本発明の化合物は、ニコチンレセプターモデュレーターであり、優先的にニコチンそれ自体に係る副作用を生じることなく、ニコチン薬理作用を示す能力を有する。更に、この化合物は神経伝達物質の増加剤としての能力を有しかつ神経伝達物質の低い活性に係る症状を抑制すると予想される。
本発明の化合物に構造上類似する化合物はヨーロッパ特許第122580号明細書中に記載され、そこには細菌感染及びマラリヤに対して有用なジヒドロ葉配還元酵素阻害剤としてピリミジン誘導体が開示されている。
英国特許第2298647号明細書には、成長ホルモンの遊離を促進する、架橋されたピペリジンが記載されている。
ＷＯ97/13770には、モノアミン神経伝達物質吸収阻害剤が記載されている。
ヨーロッパ特許第0498331号には、N-（アリールアルキル）-ヘテロアリール-8-アザビシクロ（3.2.1）オクタンが抗精神病剤として及びセロトニンの再吸収阻害剤として記載されている。
J.Med.Chem.1995,38,1998-2008には、有効な抗不安活性を有するα-リガンドが開示されている。
J.Org.Chem.1994,59,2164-2171には、短縮された（abbravited）イボガイン同種物が記載されている。したがってより良好な薬理学的特徴を有するニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターの開発に多大な要望がある。良好な薬理学的特徴とは、たとえば次のことを意味する。
――ニューロン性ｎＡＣｈＲ’sのレセプターサブタイプ、たとえばα7-サブタイプに対する高い結合選択性。
――筋肉サブタイプに対する低い親和性。
――細胞生存の誘発。
――覚醒／注意の生体内経口有効性（ラット実験）。
――生体内での低い毒性。
――非突然変異化合物。
本発明によれば、ニコチンコリン作動性レセプターの価値あるモデュレーターが提供される。ニコチン性ＡＣｈレセプターに於てアンタゴニストである、ある種の化合物は、一時的無酸素症の治療に有効であり、神経変性を誘発する。
発明の目的
本発明の目的は、減少されたコリン作動性機能に係る又はニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターの活性に応答する一連の疾患及び障害の治療に有用である、新規8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン及び-オクタン誘導体を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、これらの化合物を含有する新規薬剤並びにその製造方法及びこれを用いて治療する方法を提供することである。
もう１つの本発明の目的は、次の良好な特徴のすべてでなくともいくつかを有する新規化合物を提供することにある：
――ニューロン性ｎＡＣｈＲ’sのレセプターサブタイプ、たとえばα7-サブタイプに対する高い結合選択性。
――筋肉サブタイプに対する低い親和性。
――細胞生存の誘発。
――覚醒／注意の生体内経口有効性。
――生体内での低い毒性。
――非突然変異化合物。
以下の説明から、他の目的は当業者に明らかになるであろう。
本発明
本発明の範囲で、“治療”とは処置、阻止（Prevention）、予防（Prophlaxis）又は軽減を含み、“疾病”とは、疾患又は障害又は症状を含む。
本発明の範囲で、“モデュレーター”とはアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びアロステリックモデュレーターを含む。
本発明の範囲で、中枢神経系障害は、たとえば次の障害を包含する：
神経変性疾患、認知又は記憶機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、注意欠陥多動性障害、不安、うつ病、躁病、躁うつ病、精神分裂病、強迫障害、神経性食欲不振症の様な摂食障害、過食及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、記憶機能障害、ＡＩＤＳ-痴呆、老人性痴呆、末梢神経障害、学習障害、認知障害、注意力欠如、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、てんかん、食欲高進、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、早熟射精、勃起障害、無言症及びトリコチロマニア。
本発明の範囲で炎症性症状はたとえば次の症状を包含する：ニキビ及び酒さの様な炎症性皮膚症状、クローン（Chron’s）病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢。
平滑筋収縮に関連する疾病はたとえば次の疾病を包含する：けいれん性疾患、狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動高進症。
本発明の範囲で痛みは、たとえば慢性痛急性痛及び反復痛、術後痛、偏頭痛、幻肢痛を包含する。
化学物質乱用の中止は、喫煙中止並びに他のニコチン含有生成物の使用中止、オピオイド、たとえばヘテロイン、コカイン及びモルフィンの使用中止及びベンゾジアゼピン又はアルコールの使用中止を包含する。本発明の範囲で、“治療”とは禁断症状の治療、阻止、予防及び軽減及び節制並びに習慣性物質の自発的に減少された摂取量をもたらす治療を包含する。
本発明は、特に次の化合物単独で又は組合せから成る：
式
0004447663.tif 000002
〔式中、
0004447663.tif 000003
は、単結合又は二重結合であり、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ1は
0004447663.tif 000004
（式中、Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアミノである。）又は
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていよいアリール又は
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい単環状５〜６員成ヘテロアリール基又は
ベンゼン環又は他の単環状５〜６員成ヘテロアリール基に融合された単環状５〜６員成ヘテロアリール基から成る二環状ヘテロアリール基――これらはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい――である。〕
で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、あるいはその薬学的に容認された塩。
本発明の好ましい実施態様は、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ1は、
0004447663.tif 000005
（式中、Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アニキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアミノである。）又は
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ＯＣＦ3、ＣＮ、アミノ、アミノアシル、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよいアリール又は
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい単環状５〜６員成ヘテロアリール基又は
ベンゼン環又は他の単環状５〜６員成ヘテロアリール基に融合された、ヘテロ原子１個を有する単環状５〜６員成ヘテロアリール基から成る二環状ヘテロアリール基――これらのうちのすべてはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルアルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい―である、式１の化合物である。
本発明の他の好ましい実施態様は、Ｒが水素、メチル、エチル又はベンジルであり、Ｒ1がアセチル、2-メトキシフエニル、2-ナフチル、3-アセトアミドフエニル、2-セレノフエニル、3-ピリジル、3-（6--メトキシ）ピリジル、3-（6-クロロ）ピリジル、2-チアゾリル、3-チエニル、2-チエニル、2-（3-メトキシメチル）チエニル、2-フリル、3-フリル、2-（3-ブロモ）チエニル、3-クロロ-チエン-2-イル、3-（3-フリル）-2-チエニル、3-キノリニル、3-ベンゾフリル、2-ベンゾフリル、3-ベンゾチエニル、2-ベンゾチエニル、2-ベンゾチアゾリル、2-チエノ〔3.2-b〕チエニル、チエノ〔2.3-b〕チエニル、2-（3-ブロモ）ベンゾフリル又は2-（3-ブロモ）ベンゾチエニルである、
式１の化合物である。
本発明の別の実施態様は、
（±）-8-ベンジル-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-（3-キノリニル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（3-ベンゾフリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（3-ベンゾチエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-チアゾリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-（2-メトキシフエニル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-（3-チエニル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-（2-ナフチル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
エキソ-8-メチル-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン;
（±）-8-H-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-〔3-（6-メトキシ）-ピリジル〕-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-アセチル-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-〔3-（6-クロロ）-ピリジル〕-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-ベンゾチエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（3-アセトアミドフエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（3-アミノフエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-チエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-〔2-（3-メトキシメチルチエニル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-ベンゾチアゾリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-フリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-チエノ〔3.2-b〕チエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-チエノ〔2.3-b〕チエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-セレノフエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-H-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-〔3-（3-フリル）-2-チエニル〕-8-H-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-エチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-〔2-（3-ブロモチエニル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-〔2-（3-ブロモベンゾフリル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-3-〔2-（3-ブロモベンゾチエニル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
3-〔2-（3-クロロチエニル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;又は
（±）-3-〔3-（3-フリル）-2-チエニル〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エンである上記化合物あるいはその薬学的に容認された付加塩である。上記化合物又は薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的にキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬剤。
ヒトを含めた動物生体の症状又は障害又は疾患の治療又は予防――その疾病はニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターの活性に応答する――用薬剤の製造に、上記化合物を使用する方法。
治療される疾患が痛み、中枢神経系の疾患、平滑筋収縮に起因する疾患、神経変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状である、上記化合物の使用方法である。
疾患が中枢神経系の疾患であり、この疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である、上記使用方法。
治療される疾患が化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状であり、この化学物質乱用が喫煙又は他のニコチン含有物質の使用及びニコチン含有生成物の使用の中止に起因する禁断症状である、上記使用方法。
ａ）式
0004447663.tif 000006
（式中、Ｒは上述の意味を有する。）
の化合物と式Ｒ1−Ｌｉ（式中Ｒ1は上述の意味を有する。）の化合物とを反応させ、次いで得られた化合物を脱水する工程、
ｂ）式
0004447663.tif 000007
（式中、Ｒは上述の意味を有する。）
の化合物と式Ｒ1−Ｘ（式中Ｒ1は上述の意味を有し、Ｘはハロゲン、ボロン酸、又はトリアルキルスタンニルである。）の化合物とを反応させる工程、
ｃ）式
0004447663.tif 000008
（式中、Ｒ1は上述の意味を有する。）
の化合物を還元する工程から成ることを特徴する、上記化合物の製造方法。
ヒトを含めた動物生体の疾病――その疾病はニコチンＡＣｈレセプターモデュレーターの活性に応答する――を治療する方法に於て、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に上記化合物の治療上有効な量を投与する工程から成ることを特徴とする、上記治療方法。
痛み、中枢神経の疾患、神経変性、炎症、化学物質乱用又は常習性物質摂取の中止に起因する禁断症状又は平滑筋収縮に起因する疾患を治療する、上記方法。
化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状――この化学物質乱用は喫煙又は他のニコチン含有物質の使用及びニコチン含有生成物の使用の中止に起因する禁断症状である――を治療する、上記方法。
中枢神経系の疾患――この疾患は、アルツハイマー病、パーキソン病、記憶機能障害又は注意欠如機能高進障害である――を治療する、上記方法。
薬学的に容認された付加塩として、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン-p-スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩が挙げられる。この様な塩を従来公知の方法で製造する。
他の酸、たとえばギ酸――これ自体、薬学的に容認されない――は、本発明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含するがこれに限定されない；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。
シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含するがこれに限定されない。
アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基を示すが、たとえばエテニル、1,2-又は2,3-プロペニル、1,2-、2,3-又は3,4-ブテニルに限定されない。
アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基を示すが、たとえばエチニル、1,2-又は2,3-プロピニル、1,2-又は2,3-又は3.4-ブチニルに限定されない。
シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
アルコキシはＯ-アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
シクロアルコキシはＯ-シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。
チオアルコキシはＳ-アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
チオシクロアルコキシはＳ-シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。
アミノはＮＨ2又はＮＨ-アルキル又はＮ-（アルキル）2であり、この際アルキルは上述の意味を有する。
アシルは（Ｃ＝Ｏ）-ＲO又は（Ｃ＝Ｓ）ＲOであり、この際ＲOはアルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシであり、アルキル及びアルコキシは上述の意味を有し、アリール及びアリールオキシは下記の意味を有する。
アミノアシルは−ＮＨ−アシルであり、この際アシルは上述の意味を有する。
1,2,3又は4個のヘテロ原子を有する単環状5-又は6-員成ヘテロアリール基は、たとえばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ビリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル及び3-ピラジニル及び1-ピラゾリル、3-ピラゾリル及び4-ピラゾリル、テトラゾリルを含む。
５〜６員成単環状ヘテロアリール基及び融合されたベンゼン環又は他の５又は６員成単環状ヘテロアリール基から成る二環状ヘテロアリールは、ベンゼン環に又は上述の他の単環状５〜６員成ヘテロアリール基に融合される、上述の単環状５〜６員成ヘテロアリール基を意味し、たとえば2-、3-、4-、5-、6-、7-ベンゾフラニル、1-、2-、4-、5-ベンズイミダゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-キノリニル及び1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-イソキノリニル、チエノ〔3.2-b〕チエニル、チエノ〔2.3-b〕チエニルが含まれる。
アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル及びナフチルである。
アリールオキシは−Ｏ−アリールであり、この際アリールは上述の意味を有する。
本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって認識されていることであろう。
本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ-又はｌ-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者に明白である。この様な方法は、Jaques J.Collet A,及びWilen S,“Enantiomers,Racemates,and Resolutions”,John Wiley及びSons,ニューヨーク（1981）中に記載されている。
光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
本発明の化合物を類似化合物の製造に有用な通常の方法によって及び下記例に記載する様に製造することができる。
本発明の方法で使用される出発化合物は公知であるか又は市販化合物から公知の方法で製造することができる。
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
ここに記載された反応生成物は、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離される。
生物学
脳中のニコチン性ＡＣｈレセプターは、骨格筋中に見い出されるレセプターと異なるサブユニットから成る５つの部分から成る構造である。哺乳類中の８種のα-サブユニット（α2-α9）及び３種のβ-サブユニット（β2-β4）の存在は、分っている。
ニコチンに高い親和性を有する主なサブタイプは、３種のα4サブユニット及び２種のβ2サブユニットから成る。
ニコチン性ＡＣｈレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、下記の様に、3Ｈ-エピバチジン結合、3Ｈ-α-ブンガロトキシン結合及び3Ｈ-シチジン結合の試験管内阻害に関して３つのテストで調べる。
3Ｈ-シチジン結合の試験管内阻害
ニコチンへの高い親和性を有する主なサブタイプはα4及びβ2サブユニットから成る。後者のタイプのｎＡＣｈＲｓを、ニコチンアゴニスト3Ｈ−シチジンによって選択的に標識することができる。
組織調製：他に明記しない限り、０〜４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g）から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて120mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ2及び2.5mM ＣａＣｌ2を含有するトリス、ＨＣｌ（50mM,pH7.4）１５ｍｌ中で２０秒間ホモジナイズする。ホモジナートを１０分間27.000×gで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液中で再懸濁し、２秒間遠心分離する。最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。
検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び3Ｈ-シチジン（最終濃度１ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、２℃で９０分間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（１００μM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
3Ｈ-α-ブンガロトキシン結合ラット脳の試験管内阻害
α-ブンガロトキシンは、ElapidaeヘビBungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドであり（Mebs等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,44（3）,711（1971））、神経単位-及び神経筋-ニコチンレセプターに対して高い親和性を有する。上記トキシンはそこで強力なアンタゴニストとして作用する。3Ｈ-α-ブンガロトキシンは、ラット脳内できわめてまれな分布パターンをもってラット脳中の単一部位に結合する（Clarke等，J.Neurosci.5,1307-1315（1985））。
3Ｈ-α-ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1イソホルムによって産生されるｎＡＣｈＲを標識する（Changeaux,Fidia Res.Found.Neurosci.Found.Lect 4,21-168（1990））。機能上、卵母細胞中に発現するα7ホモ-オリゴマーは、神経筋レセプターよりも大きいカルシウム浸透性を有し、ある場合にはＮＭＤＡチャンネルよりも大きいカルシウム浸透性を有する（Seguela等，J.Neurosci.13,596-604（1993））。
組織調製：他に明記しない限り、０〜４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g）から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ4及び２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2を含有する２０ｍＭヘペス（Hepes）緩衝液（pH7.5）１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を１０分間27.000×gで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間27.000×gで遠心分離して２回洗滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。
検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び3Ｈ-ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
3Ｈ-α-エピパチジン結合の試験管内阻害
エピパチジンは、EcuadoranカエルEpipedobates tricolorの皮膚から予め単離され、神経単位ニコチンレセプターに対して高い親和性を有することが見い出されたアルカロイドである。このアルカロイドはそこで強力なアゴニストとして作用する。3Ｈ-エピバチジンは、ラット脳内で２つの部位に結合し、そのうちの１つは神経単位ニコチンレセプターと一致する薬理学的特徴及び類似の脳領域分布を有する（Hougling等，Mol.Pharmacol.48,280-287（1995））。
3Ｈ-エピバチジンに対する高い親和性結合部位はニコチンレセプターのα4β2サブタイプに最も確実に結合する。低い親和性部位の同一性はまだ知られていない；これが第二ニコチンレセプターを又は同一レセプター中で第二部位を示すのか分らない。α-ブンガロトキシンの3Ｈ-エピバチジン結合部位への競合に，無力であること、測定されたどちらの部位もα7サブユニットから成るニコチンレセプターを示さないことから分かる。
組織調製：他に明記しない限り、０〜４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g）から得られた前脳（÷小脳）をウルトラタラックスホモジナイザーを用いてトリス、ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ7.4）２０ｍｌ中で１０〜２０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液１０分間27.000×gで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で１０分間27.000×gで遠心分離して３回洗滌し、最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり４００ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。
検定法：ホモジナート２．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液０．１００ｍｌ及び3Ｈ-エピバチジン（最終濃度０．３ｎＭ）０．１００ｍｌに加え、混合し、室温で６０分間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（３０μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも２０分管０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
結果をＩＣ50値として示し、これは放射能リガンド結合を５０％阻害する濃度（μＭ）である。
以下に、本発明の化合物に対するテスト結果を示す；
（化合物番号は例に対応する。）
0004447663.tif 000009
薬剤
他の観点によれば、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規薬剤を提供する。
治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、そのまま化合物として投与するのも可能であるが、有効成分を場合により生理学的に容認された塩の形で１種又はそれ以上の佐剤（adjuvant）、賦形剤（excipient）、キャリヤー及び（又は）希釈剤と共に薬剤中に添加するのが好ましい。
好ましい実施態様によれば、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないという意味で容認されていなければならない。
本発明の薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する形を包含する。
通常の佐剤、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）用滅菌注射溶液の形で使用することができる。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分の存在又は不在下で含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物質の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連するキャリヤーによって含まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化材料を用いる有効物質の調製を含むことを意図する。同様にカッシエ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして製造する。
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水-プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造することができる。
使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げられる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。薬剤は単-又は多様-投薬形で供給される。点滴器又はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末の吸入器によって投与する。
呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
所望の場合、有効成分の遊離を維持するのに適した製剤を使用する。
薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に更に分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってよい。
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が好ましい製剤である。
投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年令、体重及び症状、並びに投与経路、投薬形及び養生法、及び所望の結果によって調整されねばならない。単位投薬量あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、もっとも好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する薬剤が治療的処置に適すると現在考えられている。
満足な結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
治療法
本発明の化合物は、重要なニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。この化合物を、中枢神経系の疾病、障害又は症状の治療、阻止、予防又は軽減に使用することができる。たとえば神経変性疾患、認知又は記憶機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、注意欠陥多動性障害、不安、うつ病、躁病、躁うつ病、精神分裂病、強迫障害、神経性食欲不振症の様な摂食障害、過食及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受容、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ-痴呆、老人性痴呆、末梢神経障害、学習障害、認知障害、注意力欠如、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、てんかん、食欲高進、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、無言症及びトリコチロマニアである。
本発明の化合物を、たとえば次の様な炎症性症状の治療に使用することもできる：ニキビ及び酒さの様な炎症性皮膚症状、クローン（Chron’s）病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢。
本発明の化合物を、たとえば次の様な平滑筋収縮に関連する疾病に使用することもできる：けいれん性疾患、狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動高進症。
本発明の化合物を、たとえば次の様な痛みの治療に使用することもできる：慢性痛急性痛及び反復痛、術後痛、偏頭痛、幻肢痛。
本発明の化合物を、たとえば次の様な化学物質乱用の中止を援助するために使用することもできる：喫煙中止並びに他のニコチン含有生成物の使用中止、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン及びモルフィンの使用中止及びベンゾジアゼピン又はアルコールの使用中止。本発明の範囲で、“治療”とは禁断症状の阻止、予防及び軽減及び節制のような適切な治療並びに習慣性物質の自発的に減少された摂取量をもたらす治療を意味する。
適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ／日である。
Ｉ．ｐ．は公知の投与経路である腹腔内を意味する。
Ｐ．ｏ．は公知の投与経路である経口を意味する。
次の例によって本発明を詳述するが本発明はこれによって限定されない。
例
通則：空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発する。
方法ａ
1a:（±）-8-ベンジル-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エンフマル酸塩;
3-ブロモピリジン（11.0g,69.7mmol）及びジエチルエーテル（200ml）の混合物にヘキサン（2.5M,30.7ml,76.7mmol）中のブチルリチウムを−７０℃で１時間加える。混合物を−７０℃で１時間攪拌する。ジエチルエーテル（80ml）中に溶解された8-ベンジル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オン（15.0g,69.7mmol）を−７０℃で加え、１時間攪拌する。反応混合物を、室温に一晩で加温する。水酸化ナトリウム水溶液（1M,200ml）を加え、ジエチルエーテルを分離する。水相を３回酢酸エチル（100ml）で抽出する。有機相を混合する。エンド-8-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンを、石油エーテルで粉砕後単離する。収量７．０ｇ、３４％。
エンド-8-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（3.0g,10.2mmol）、塩化チオニル（9ml,123mmol）及びテトラヒドロフラン（100ml）の混合物を５０℃で０．５時間攪拌する。混合物を蒸発し、水酸化カリウム（4.6g,182.0mmol）、エタノール（25ml）及び水（25ml）と一緒し、５分間攪拌する。エタノールを蒸発し、水（50ml）を加え、次いで酢酸エチル（50ml）で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、目的化合物の遊離塩基が得られる。収量２．２ｇ、７８％。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。融点（Mp）１４２−１４６℃。
2a:（±）-8-メチル-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エンフマル酸塩;
8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オンから方法ａに従って製造Mp 124-126℃.
3a:（±）-8-メチル-3-（3-キノリニル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エンフマル酸塩;
8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オンから方法ａに従って製造Mp 140.8-143.8℃.
4a:（±）-3-（3-ベンゾフリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
方法ａに従って製造。Mp 140.9-142.8℃.
5a:（±）-3-（3-ベンゾチエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
方法ａに従って製造。Mp 146.6-149.5℃.
6a:（±）-3-（2-チアゾリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オンから方法ａの従って製造Mp 196.3-198.5℃.
7a:（±）-8-メチル-3-（2-メトキシフエニル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オンから方法ａに従って製造
8a:（±）-8-メチル-3-（3-チエニル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン塩酸塩;
8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オンから方法ａに従って製造Mp 117-118.5℃.
9a:（±）-8-メチル-3-（2-ナフチル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン塩酸塩;
8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オンから方法ａに従って製造Mp 259-264℃.
10a:エキソ-8-メチル-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン  二塩酸塩;
エンド及びエキソ-3-ヒドロキシ-8-メチル-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（方法ａ）（1.5g,6.9mmol）、ラネーニッケル（20.0g,50％水性スラリー）及び５０ｍ１エタノールの混合物を１５時間還流下に攪拌する。粗混合物を濾過し、次いでジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、生成物が遊離塩基として得られる。エタノール中で塩酸塩を添加して、この生成物を目的生成物に変える。Ｍｐ２７５−２８０℃。収量０．５５ｇ、２９％。
11a:エンド-3-ヒドロキシ-3-（3-ピリジル）-8-tert-ブトキシカルボニル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン;
エンド-8-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（3.0g,10.2mmol）、炭素上に担持されたパラジウム（5％,0.80g）、濃塩酸（2ml）及びエタノール（75ml）の混合物を１５時間水素下に攪拌する。粗混合物をセライトによって濾過し、蒸発乾固し、トリエチルアミン（4.1g,40.0mmol）、ジ（t-ブトキシカルボニル）無水物（1.75g,8.0mmol）及びジクロロメタン（50ml）と共に３．５時間攪拌する。粗混合物を蒸発し、次いでジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、目的化合物が得られる。Ｍｐ９０−９２℃、収量２．８ｇ、９０％。
12a:（±）-3-（3-ピリジル）-8-tert-ブトキシカルボニル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
エンド-3-ヒドロキシ-3-（3-ピリジル）-8-tert-ブトキシカルボニル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（2.0g,6.6mmol）、塩化チオニル（6ml,82mmol）及びテトラヒドロフラン（100ml）の混合物を５０℃で０．５時間攪拌する。混合物を蒸発し、水酸化カリウム（3.0g,53mmol）、エタノール（20ml）及び水（20ml）と一緒にし、１０分間攪拌する。エタノールを蒸発し、水（50ml）を加える。混合物を２回酢酸エチル（50ml）で抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、目的化合物が油状物として得られる。収量０．４３ｇ、２３％。
方法ｂ
lb:（±）-8-H-3-（3-ピリジル）-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-3-（3-ピリジル）-8-tert-ブトキシカルボニル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（0.40g,1.40mmol）をトリフルオロ酢酸（3.2g,28mmol）及びジクロロメタンの混合物中で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（100ml,1M）を加え、次いでジクロロメタン（100ml）で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、純粋な目的化合物が得られる。対応する塩がフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。収量０．１３ｇ、３１％．Ｍｐ１７５−１７６℃。
2b:（±）-8-メチル-3-トリフルオロメチルスルホニル-オキシ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
テトラヒドロフラン（300ml）中の8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オン（12.65g,90.9mmol）に−７０℃でテトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（77.5ml,77.5mmol）を加える。反応混合物を３０分間−７０℃で攪拌する。テトラヒドロフラン（200ml）中のN-フエニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（32.5g,90.9mmol）を−７０℃で加える。反応混合物を徐々に室温にさせ、一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（0.1M,500ml）を加え、混合物を２回酢酸エチル（200ml）で抽出する。溶剤としてジクロロメタン及び１０％エタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、目的化合物が油状物として得られる。収量１６．２ｇ、４５％。
3b:（±）-8-メチル-3-〔3-（6-メトキシ）-ピリジル〕-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
（±）-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニル-オキシ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（3.0g,12.2mmol）、ヘキサメチルジチン（4.0g,12.2mmol）、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II）-ジクロライド（0.43g,0.61mmol）及び塩化リチウム（0.52g,12.3mmol）の混合物を1,4-ジオキサン（25ml）中で７０℃で２時間、攪拌する。次いで3-ブロモ-6-メトキシピリジン（4.6g,24.4mmol）を加え、還流で一晩攪拌する。溶剤を蒸発し、水酸化ナトリウム水溶液（30ml,1M）を加え、次いで３回酢酸エチル（30ml）で抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（80：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が油状物として得られる。収量１．０ｇ、３６％
4b:（±）-3-アセチル-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニル-オキシ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（2.0g,7.4mmol）、1-メトキシ-1-トリメチルスタンニルエチレン（2.45g,11.1mmol）、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II）-ジクロライド（0.26g,0.37mmol）及び塩化リチウム（0.31g,7.4mmol）の混合物を、テトラヒドロフラン（30ml）中で還流で一晩攪拌する。溶剤を蒸発する。水酸化ナトリウム（40ml,1M）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。Ｍｐ１４８．５−１５０℃。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、（±）-3-（1-メトキシ-1-エテニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩（0.23g,17％）が得られ、これをメタノール中で塩化水素（10ml,4.5M）と混合し、１０分間攪拌する。混合物を蒸発乾固し、ナトリウムエトキシド（0.19g,8.4mmol）を加える。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でこの粗混合物をクロマトグラフィー分離し、目的化合物が得られる。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物の添加によって得られる。収量０．２１ｇ、５８％。Ｍｐ１７５−１７６℃。
5b:（±）-8-メチル-3-〔3-（6-クロロ）ピリジル〕-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
ジメチルホルムアミド（5ml）中の（±）-8-メチル-3-〔3-（6-メトキシ）ピリジル〕-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（0.50g,2.13mmol）及びオキシ塩化リン（4ml）の混合物を９５℃で一晩攪拌する。氷（100g）及び水酸化ナトリウム水溶液（4M,50ml）を加え、３回酢酸エチル（50ml）で抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が油状物として得られる。対応する塩がフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得られる。収量０．３５ｇ、４７％。Ｍｐ１４０−１４２℃。
6b:（±）-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニル-オキシ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
テトラヒドロフラン中の8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オン（9.35g,67.2mmol）に、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（73.9ml,73.9mmol）を−７０℃で加える。反応混合物を１０分間攪拌する。テトラヒドロフラン中のN-フエニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（24.0g,67.2mmol）を−７０℃で加える。反応混合物を、徐々に室温に達しさせ、一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（0.1M,350ml）を加え、混合物を酢酸１５０ｍｌで２回抽出する。溶剤としてジクロロメタン及び１０％エタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、目的化合物が褐色油状物として得られる。収量１１．６ｇ、７０％。
方法ｃ
1c:（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニル-オキシ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（1.5g,6.1mmol）、ベンゾフラン-2-ボロン酸（0.99g,6.1mmol）、テトラキス（トリフエニル-ホスフィン）-パラジウム（O）（0.07g,0.06mmol）及び塩化リチウム（0.26g,6.1mmol）、炭酸カリウム（4.2g,30.5mmol）、水（15ml）及び1,2-ジメトキシエタン（15ml）の混合物を１．５時間還流する。水（50ml）を加え、混合物を酢酸エチル（50ml）で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得られる。収量０．２４ｇ、１１％。Ｍｐ１８８．３−１９０．９℃。
2c:（±）-3-（2-ベンゾチエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
方法ｃに従って製造。Mp 81.0-83.6℃.
3c:（±）-3-（3-アセトアミドフエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
3-アセトアミドベンゼンボロン酸から方法ｃに従って製造。Mp 195.3-196.9℃.
4c:（±）-3-（3-アミノフエニル）8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2,1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-3-（3-アセトアミドフエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（0.32g,1.25mmol）及び塩酸（25ml,25％）の混合物を還流で一晩攪拌する。混合物を蒸発乾固する。水酸化ナトリウム水溶液（1M,50ml）を加え、混合物を酢酸エチル（50ml）で２回抽出する。Ｍｐ１９５．３−１９６．９℃。収量０．２２ｇ、５２％。
方法ｄ
1d:（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
ベンゾフラン（20.0g,169.3mmol）及びジエチルエーテル（200ml）の混合物に、ヘキサン中のブチルリチウム（2.5M,75ml,186mmol）を０℃で加える。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで−７０℃に冷却する。ジエチルエーテル（150ml）中に溶解された8-ベンジル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3-オン（23.0g,169.3mmol）を−７０℃で加え、１時間攪拌する。反応混合物を室温に一晩加温させる。水（200ml）を加え、エンド及びエキソ-3-（2-ベンゾフリル）-3-ヒドロキシ-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンを濾過によって単離する。収量３８．７ｇ、８９％。エンド及びエキソ-3-（2-ベンゾフリル）-3-ヒドロキシ-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（30.0g,116.6mmol）、濃塩酸（35ml）及びエタノール（300ml）の混合物を１時間、還流で攪拌する。溶剤を蒸発する。水酸化ナトリウム（150ml,4M）を加え、混合物を２回酢酸エチル（100ml）で抽出する。（±）-3-（2-ベンゾフラニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エンを単離する。収量１８．９ｇ、７０％。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得られる。Ｍｐ１８８．５−１９１．２℃.
2d:（±）-3-（2-ベンゾチエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン塩酸塩;
方法ｄに従って製造。Mp>250℃.
3d:（±）-3-（2-チエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
方法ｄに従って製造。Mp 141.5-143.5℃.
4d:（±）-3-〔2-（3-メトキシメチルチエニル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
方法ｄに従って製造。油状物として単離.
5d;（±）-3-（2-ベンゾチアゾリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
方法ｄに従って製造。Mp 195-196.8℃.
6d:（±）-3-〔2-（1-メチルインドリル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
メタル化温度以外は還流でかつテトラメチルエチレンジアミン１．２当量を用いて方法ｄに従って製造。
7d:（±）-3-（2-フリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
方法ｃに従って製造．油状物として単離。
8d:（±）-3-（2-チエノ〔3,2-b〕チエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  シュウ酸塩;
方法ｄに従って製造。Mp 48-50℃.
9d:（±）-3-（2-チエノ〔2,3-b〕チエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  シュウ酸塩;
方法ｄに従って製造。Mp 46-48℃.
10d:（±）-3-（2-セレノフエニル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン;
方法ｄに従って製造．Mp 176.8-178.3℃.
方法ｅ
1e:（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-H-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（5.4g,22.6mmol）、1-クロロエチルクロロホルマート（5.0g,34.7mmol）及びキシレン（25ml）の混合物を還流で一晩攪拌する。メタノールを加え、混合物を２時間還流で攪拌する。水酸化ナトリウム（4M,50ml）を室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。対応する塩がフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。収量２．５８ｇ、３３％。Ｍｐ２０１−２０４℃2e:（±）-3-〔3-（3-フリル）-2-チエニル〕-8-H-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-3-〔3-（3-フリル）-2-チエニル〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エンから方法ｅに従って製造．Mp 187-189℃.
3e:（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-エチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-3-（2-ベンゾフリル）-8-H-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（1.5g,6.7mmol）、ブロモエタン（0.80g,7.3mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.87g,6.7mmol）及びＤＭＦ（50ml）の混合物を２時間攪拌する。水酸化ナトリウム（100ml,1M）を加え、次いで２回ジエチルエーテル（100ml）で抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。対応する塩がフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。収量０．７７ｇ、３１％。Ｍｐ１９７−２０３℃。
方法Ｆ
1f:（±）-3-〔2-（3-ブロモチエニル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
ＴＨＦ（250ml）中に3-ブロモチオフエン（25.0g,153.3mmol）を有する溶液にリチウムジイソプロピルアミド（2M,168.7mmol）を−８０℃で加える。混合物を１時間８０℃で攪拌し、次いでＴＨＦ（200ml）中のトロピノン（21.3g,153.3mmol）を加える。混合物を−８０℃で１時間攪拌し、一晩で室温に達しさせる。水酸化ナトリウム（1M,200ml）を加え、次いで３回ジエチルエーテル（300ml）で抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、エンド及びエキソ-3-〔3-ブロモ-（2-チエニル）〕-3-ヒドロキシ-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンが得られる。収量８．９０ｇ、１９％。
エンド及びエキソ-3-〔3-ブロモ-（2-チエニル）〕-3-ヒドロキシ-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（8.85g,29.3mmol）及び濃塩酸の混合物を２時間攪拌する。塩酸を蒸発して、水酸化ナトリウム（1M,200ml）を加え、混合物を２回酢酸エチル（100ml）で抽出する。収量８．３ｇ、１００％対応する塩がフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。Ｍｐ１３０−１３２℃.
2f:（±）-3-〔2-（3-ブロモベンゾフリル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
方法Ｆに従って製造。Mp 161.4-163.3℃.
3f:（±）-3-〔2-（3-ブロモベンゾチエニル）〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
方法Ｆに従って製造。Mp 165.0-166.9℃.
4f:（±）-3-〔2-（3-クロロチエニル）〕-8-エチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
方法Ｆに従って製造。Mp 151.5-153.5℃.
5f:（±）-3-〔3-（3-フリル）-2-チエニル〕-8-メチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン  フマル酸塩;
（±）-3-〔2-（3-ブロモチエニル）〕-8-エチル-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-2-エン（2.0g,7.0mmol）、3-フリルボロン酸（0.94g,8.4mmol）、テトラキス（トリフエニルホスフィン）-パラジウム（O）（0.16g,0.14mmol）、炭酸カリウム水溶液（10.5ml,2M）、1,3-プロパンジオール（2.66g,35mmol）、1,2-ジメトキシエタン（30ml）及びジオキサン（50ml）の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム（50ml）を加え、混合物を２回酢酸エチル（50ml）で抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89：10：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、目的化合物が得られる。対応する塩がフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。収量１．５９ｇ、５９％。Ｍｐ  １８７−１８９℃.