(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、および懸濁剤を含む製剤であって、４．３から５．５の間のｐＨである液体経口投与製剤。
【請求項２】
該懸濁剤が、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアールガム、キサンタンガム、ゲランガム、カラギーナン、グリコールスターチナトリウム、およびその混合物からなる群から選択されるものである、請求項１記載の液体経口投与製剤。
【請求項３】
湿潤剤をさらに含む、請求項２記載の液体経口投与製剤。
【請求項４】
該湿潤剤が、ポリソルベート８０、ポロキサマー、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化水素化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項３記載の液体経口投与製剤。
【請求項５】
該製剤のｐＨが、４．５から５．５の間である、請求項２記載の液体経口投与製剤。
【請求項６】
該製剤のｐＨが、４．７５から５．２５の間である、請求項５記載の液体経口投与製剤。
【請求項７】
該製剤のｐＨが５．０であって、該ポロキサマーがポロキサマー１８８である、請求項４記載の液体経口投与製剤。
【請求項８】
該懸濁剤が、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である、請求項１記載の液体経口投与製剤。
【請求項９】
緩衝系を包含する、請求項８記載の液体経口投与製剤。
【請求項１０】
該緩衝系が、クエン酸とアルカリ金属クエン酸塩、酢酸とアルカリ金属酢酸塩、コハク酸とアルカリ金属コハク酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項９記載の液体経口投与製剤。
【請求項１１】
消泡剤をさらに含む、請求項９記載の液体経口投与製剤。
【請求項１２】
保存料をさらに含む、請求項９記載の液体経口投与製剤。
【請求項１３】
該保存料が、安息香酸、ソルビン酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項１２記載の液体経口投与製剤。
【請求項１４】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む経口懸濁液を製造する方法であって、以下：
水、薬剤物質、および懸濁剤を混合し、最初の混合物を得、その後、緩衝系成分を混合する工程；または、
水、懸濁剤および緩衝系成分を混合し、最初の混合物を得、その後、薬剤物質を混合する工程、
を含む方法。
【請求項１５】
該懸濁剤が、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該経口懸濁液が、４．３から５．５の間のｐＨである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該緩衝系成分が、クエン酸およびクエン酸ナトリウムである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該経口懸濁液が、５．０のｐＨである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の水性懸濁液の溶解性および分解性を最小にする方法であって、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の懸濁液を提供すること、および該懸濁液のｐＨを４．３から５．５の間に調整することを含む方法。
【請求項２０】
該ｐＨを５．０に調整する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含み、ｐＨが４．３から５．５の間である、シクロオキシゲナーゼ−２依存性の疾患または状態を処置するための、液体経口投与製剤。
【請求項２２】
該製剤のｐＨが、５．０である、請求項２１記載の液体経口投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、経口投与に適する５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容可能な塩を含むシクロオキシゲナーゼ−２介在性の疾患および状態を処置するための組成物、および５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の経口投与によりシクロオキシゲナーゼ−２介在性の疾患および状態を処置する方法に関する。
【０００２】
本明細書に記載されるすべての特許、特許出願、およびその他の刊行物は、その全体を参照により明確に本明細書に組み込まれる。本明細書と参照により組み込まれたものが抵触するときは、本明細書は、制限される。
【０００３】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在性の疾患および状態を処置するための組成物であって、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の懸濁液を含む組成物に関する。本化合物の有用性およびその合成方法が、米国特許番号第６，２９１，５２３号に開示されている。
【０００４】
本発明は、本発明の組成物、すなわち、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む液体経口投与製剤の有効量を投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ−２依存性の疾患または状態を処置する方法にも関する。
【０００５】
米国特許番号第６，２９１，５２３号に開示のように、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む化合物類は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する症状、風邪、腰痛および頸痛、月経困難症、偏頭痛を含む頭痛、歯痛、関節痛および神経痛、筋炎、神経痛、滑膜炎、骨関節炎およびリウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節疾患、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、ならびに外科手術および歯科処置後の損傷を含む様々な状態の痛み、熱および炎症の緩和に有用である。幾人かの個人、とりわけ子供は、固形経口投与製剤を飲み込むことが困難である。故に、固形経口投与製剤を飲み込むことが困難な個人においては、前述の状態の処置のために５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む液体経口投与製剤を与えることが望ましい。
【０００６】
本発明により、驚くべきことに、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む貯蔵安定性の液体経口投与製剤を製造することが可能であるということが明確に示された。５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸薬剤物質は、比較的水に不溶性であって、さらに水中で分解されるため、貯蔵安定性の製剤を製造する能力が予期されていなかった。さらに、本発明により、驚くべきことに、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸薬剤物質の懸濁能が、懸濁成分、特に懸濁剤および緩衝剤の添加の順序に非常に依存し得ることが発見された。
【０００７】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む液体経口投与製剤とは、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の懸濁液である。適当な懸濁剤には、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアールガム、キサンタンガム、ゲランガム、カラギーナン、グリコールスターチナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。本発明の製剤における懸濁剤の濃度は、約０．１％から約３％の範囲、または約０．５％から約２．５％の範囲、または約１％から約２％の範囲、または約１．５％であり得る。
【０００８】
本発明の製剤は、湿潤剤、例えばポリソルベート８０、ポロキサマー１８８を含むポロキサマー、ポリエトキシル化ヒマシ油およびポリエトキシル化水素化ヒマシ油、およびステアリン酸ポリオキシル４０なども含み得る。ポロキサマー１８８は、平均分子量約８３５０であり、構造ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＨ［式中、ａは７５であり、ｂは３０であり、ｃは７５である］を有する。湿潤剤は、一般に、約０．１％から約５％の範囲、または約０．１８％から約１％の範囲、または約０．１８％から約０．２５％の範囲、または約０．１８％から０．２２％の範囲、または約０．２％の量で存在する。
【０００９】
前記製剤のｐＨは、約４．３から５．５の範囲、好ましくは約４．５から約５．５の範囲であるかまたは約４．７５から約５．２５の範囲であってよい。前記ｐＨは、約４．９から約５．０の範囲であってもよい。適当な緩衝剤には、クエン酸とアルカリ金属クエン酸塩などのアルカリ金属クエン酸緩衝剤、酢酸と酢酸ナトリウム塩などのアルカリ金属酢酸緩衝剤、およびコハク酸とコハク酸ナトリウム塩などのアルカリ金属コハク酸緩衝剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【００１０】
製剤には一般に、例えば、エマルジョン、例えば３０％エマルジョンとして一般に添加されるシメチコンなどの消泡剤が含まれる。かかる３０％エマルジョンは、最終製剤中に約０．１％から約０．２５％の濃度で添加され得る。サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、グルコース、フルクトース、ラクチトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールなどの甘味料を使用することができる。香料もまた、コンプライアンスを改善するために添加することができる。
【００１１】
経口懸濁液のための適当な保存料は、当業者に公知であり、それらには、例えば安息香酸、ソルビン酸、パラベン（ブチル、エチル、メチル、プロピル）、安息香酸ナトリウム、およびプロピオン酸ナトリウムが含まれる。上記に記載のような保存料、またはそれらの混合物は、約０．０１％から約０．３％の範囲；または約０．０２％から０．２５％の範囲；または約０．１％から約０．２％の範囲の量で存在し得る。１つの態様にて、前記製剤には、約０．０２％プロピルパラベンと約０．１８％メチルパラベンが含まれる。他の態様には、０．０３％プロピルパラベンと０．１２％メチルパラベン、０．１４８％メチルパラベンと０．０１６％プロピルパラベンを含む製剤、および０．１％メチルパラベンと０．１％ソルビン酸を含む製剤が含まれる。
【００１２】
本発明の懸濁液は、従来の液体製剤装置で作製され得る。１つの態様にて、本発明の懸濁液は、水、薬剤物質、および懸濁剤を混合し、続いて緩衝系成分を添加および混合することを含む工程により製造される。別法にて、本発明の懸濁液は、水、懸濁剤および緩衝系成分を混合し、続いて薬剤物質を添加および混合することにより製造することができる。本発明により、驚くべきことに、前記懸濁剤が、微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物であるとき、懸濁剤の添加より前に緩衝成分を薬剤物質と混合すると、懸濁液が形成され得ないことが発見されている。
【００１３】
約４．３から５．５の間のｐＨにて、最も安定な薬剤物質との懸濁液が提供される。４．３以下のｐＨである製剤では、環状分解産物の量が増加し、一方、５．５以上のｐＨである製剤では、酸化的分解産物の量が増加した。さらに、上記の約５．５のｐＨである５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の懸濁製剤のｐＨの増大は、薬剤物質の可溶性が増大するという望まれない結果を生じる。
【００１４】
実施例
実施例１：製剤
【表１】
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【００１５】
ポロキサマー１８８を水に溶解し、続いてシメシコンおよび薬剤物質を拡散により溶解する。それとは別に、メチルおよびプロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解し、保存溶液を形成する。クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびサッカリンナトリウムを、水に別々に溶解する。その後、アビセル（登録商標）ＲＣ５９１を、ポロキサマー１８８／シメシコン／薬剤物質混合物中に拡散させ、そして均質化する。その後、前記保存溶液を混合し、均質化し、続いてソルビトール溶液、緩衝溶液および香料を混合し、均質化する。別法として、ポロキサマー１８８を水に溶解し、続いて薬剤物質を拡散により溶解する。それとは別に、メチルおよびプロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解し、保存溶液を形成する。クエン酸、クエン酸ナトリウム、シメシコン、およびサッカリンナトリウムを、別々に水に溶解／拡散する。その後、アビセル（登録商標）ＲＣ５９１を、ソルビトール溶液中に拡散させ、そして均質化する。その後、前記保存溶液を混合し、続いてソルビトール溶液、緩衝溶液および香料を混合する。その後、ポロキサマー１８８／薬剤物質拡散物を混合し、最終懸濁液を形成する。
【００１６】
他の製剤を、以下の成分と一緒に、ポロキサマー１８８の代わりに他の界面活性剤を用いて、上記のように製造することができる：
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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