(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（ＩＩ）
【化１】
0004499847.tif 000007
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はトリメチルシリル基を示す。］で表わされる１４、１５−エポキシ−５−ケトミルベマイシン化合物をシリル化剤と反応させて下記の一般式（ＩＩＩ）
【化２】
0004499847.tif 000008
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はトリメチルシリル基を示し、Ｒ3は水素原子又は式：ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル基を示す）で表わされる基を示す。］で表わされる中間体化合物を得たのち、該中間体化合物を単離又は精製せず、酸の存在下で２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸と反応させることからなる下記の一般式（Ｉ）
【化３】
0004499847.tif 000009
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示す。］で表わされるミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル誘導体の製造法。
【請求項２】
請求項１記載の製造法において、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物のＲ3がトリメチルシリル基である製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は下記の一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
0004499847.tif 000002
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示す。］で表わされるミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル化合物の製造法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
１３位にエステル基を有するミルベマイシン誘導体が殺虫活性や駆虫作用を有することは、例えば、特開平１−１０４０７８号公報、特開平５−２５５３４３号公報及び特開平８−２５９５７０号公報等に開示されている。
【０００４】
このような５−ケト−１３−エステル誘導体の製造法に関しては、大別して下記に示す（イ）及び（ロ）の方法が知られている。
（イ）１３−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類を、カルボン酸又はその反応性誘導体と反応させてエステル化する方法：該製造法は、例えば、特開平１−１０４０７８号公報及び特開平５−２５５３４３号公報に開示されている。該製造法の出発原料は、１３−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類である。特開昭６１−１０３８８４号公報には、該出発原料の製造法が記載されている。該公報記載の方法は、第一に、収率が５０％以下であること、第二に、毒性を有する二酸化セレンが廃棄物中に含まれること、第三に、出発原料である１３−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類は一般に入手が困難であること等の問題点を有する。
（ロ）△１３、１４−１５−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類を、酸触媒の存在下、カルボン酸と反応させてエステル化する方法。
【０００５】
該製造法は、例えば、特開平５−２５５３４３号公報及び特開平８−２５９５７０号公報に開示されている。該製造法の出発原料は、△１３、１４−１５−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類である。特開昭６０−１５８１９１号公報には、該出発原料の製造法が記載されている。該公報記載の方法は、第一に、２つの反応生成物を生じ、化合物のみを選択的に生成し得ないこと、第二に、収率が約５０％以下であること、第三に、反応の試薬として毒性及び爆発性が強いアジ化水素酸を用いるので危険を伴うこと、第四に、出発原料である△１３、１４−１５−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類は入手が困難であること等の問題点を有する。
【０００６】
以上の理由から、上記問題点を伴わない、ミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル中間体の新しい製造法の確立が求められていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、前記一般式（Ｉ）で表わされるミルベマイシン類の１３−エステル誘導体の製造法について鋭意検討した結果、１４、１５−エポキシ−５−ケトミルベマイシン誘導体をシリル化剤でエポキシ体を開環したのち、単離又は精製せず強力な酸の存在下でカルボン酸と反応させることにより、ミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル誘導体を安全且つ効率よく製造する方法を見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、
（１）
下記の一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化５】
0004499847.tif 000003
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はトリメチルシリル基を示す。］で表わされる１４、１５−エポキシ−５−ケトミルベマイシン化合物をシリル化剤と反応させて下記の一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化６】
0004499847.tif 000004
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はトリメチルシリル基を示し、Ｒ3は水素原子又は式：ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル基を示す）で表わされる基を示す。］で表わされる中間体化合物を得たのち、該中間体化合物を単離又は精製せず、酸の存在下で２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸と反応させることからなる下記の一般式（Ｉ）
【００１１】
【化７】
0004499847.tif 000005
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示す。］で表わされるミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル誘導体の製造法、及び、
（２）（１）記載の製造法において、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物のＲ3がトリメチルシリル基である製造法、
に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法は、ミルベマイシン類の１４，１５−エポキシ体（特開平６−２２００６８号公報参照）を出発物質として用い、前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物から前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物に導く第１工程と、前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物から前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物に導く第２工程からなる。
【００１３】
前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物、前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物及び前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物において、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基であり、好適にはメチル基又はエチル基であり、より好適にはエチル基である。
【００１４】
前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物（式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はトリメチルシリル基を示し、Ｒ3は水素原子又は式：ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル基を示す）で表わされる基を示す。）は、特開平６−２２００６８号公報に開示されたミルベマイシン誘導体でる。
【００１５】
前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物中のＲ3置換基の一つに挙げられた式：ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル基を示す）において、「Ｃ1乃至Ｃ6アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、好適にはメチル基である。
（第１工程）
第１工程は、前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物のエポキシ基をシリル化剤及び塩基の存在下で開環し前記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアリルアルコール誘導体に変換する工程である。
【００１６】
反応に使用されるシリル化剤としては、トリアルキル置換シリルトリフルオロメタンスルホネート［ＣＦ3ＳＯ2ＯＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル基を示す）］等が挙げられ、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等であり、好適にはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はｔ−ブチルジメチルトリフルオロメタンスルホネートであり、より好適にはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。
【００１７】
反応に使用されるシリル化剤の使用量の範囲は、通常、下限が１．０乃至１．２モル当量、上限が２．０乃至１０モル当量であり、好適な範囲は１．２乃至５．０モル当量であリ、より好適な範囲は１．２モル当量乃至３．０モル当量である。このような量のシリル化剤は、必要ならば、複数回に分けて反応系に添加することもできる。
【００１８】
反応に使用される塩基としては、反応を阻害しない塩基であれば特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、１、４−ジアザビシクロ［２、２、２］オクタン、１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］−７−ウンデセンのような有機アミン類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアミド類；ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基等であり、好適にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、１、４−ジアザビシクロ［２、２、２］オクタン、１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり、より好適には２、６−ルチジンである。
【００１９】
反応に使用される塩基の使用量は、シリル化剤の使用量等に依存するが、通常シリル化剤に対し、その範囲は、下限が１．０乃至２．０モル当量、上限が６．０乃至１０モル当量であり、好適な範囲は２．０乃至６．０モル当量である。
【００２０】
反応に使用される溶媒としては、反応物及び生成物を安定に溶解し且つ反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロへキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、１、２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような二トリル類、又はこれらから選ばれる二つ以上を含む混合物を挙げることができ、好適にはメチルシクロヘキサン、トルエン等、ハロゲン化炭化水素のような炭化水素類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、又はこれらから選ばれる二つ以上を含む混合物であり、より好適にはメチルシクロヘキサン、塩化メチレン又はこれらの混合物である。
【００２１】
反応温度の範囲は、下限が−５０乃至−３０℃、上限が５０乃至１００℃であり、好適な範囲は−３０乃至５０℃である。
【００２２】
反応時間は、反応温度、反応に使用されるシリル化剤、塩基及び溶媒等に依存するが、その範囲は、下限が１時間、上限が２乃至１２時間であり、好適な範囲は１乃至２時間である。
【００２３】
反応終了後、常法に従って、反応混合物から、前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物を採取することができる。例えば、反応終了後、反応液を１規定塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で、分液ロートを用いた液−液分配により洗浄し、濃縮により溶媒を留去して得られる。。濃縮法としては、通常液体を濃縮する方法であれば特に限定されないが、例えば、風乾、常圧濃縮、減圧濃縮及び蒸留等であり、好適には減圧濃縮である。減圧濃縮は、ポンプ、ロータリーエバポレータ、該エバポレータ用フラスコ及び水浴式恒温槽等を組合わせて行うことができ、化合物を該フラスコ中に乾固された状態で得ることができる。得られた中間体化合物は、単離又は精製せずに次の工程に使用することができる。
（第２工程）
第２工程は、第１工程で得た前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物を、酸の存在下、２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸と反応させ、前記一般式（Ｉ）で表わされるミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル誘導体を製造する工程である。
【００２４】
反応に使用される２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸の量の範囲は、下限が１乃至１．５モル当量、上限が２乃至２０モル当量であり、好適な範囲は１．５乃至２モル当量である。
【００２５】
反応に使用される酸としては、通常化学反応に使用される酸であれば特に限定されないが、例えば、硫酸、塩酸のような無機酸、又はトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸のような有機酸を挙げることができ、好適にはトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸のような有機酸であり、より好適にはトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００２６】
反応に使用される酸の量は酸の種類等に依存するが、その範囲は、下限が０．０１乃至０．１モル当量、上限が０．８乃至０．９モル当量であり、好適な範囲は０．１乃至０．８モル当量である。
【００２７】
反応系中に、無機化合物の粉末を添加すると、反応を促進することがある。本発明の製造法においても、必要に応じ、このような無機化合物の粉末を添加してもよい。無機化合物としては、通常反応を促進するために添加する無機化合物であれば特に限定されないが、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミナ等を挙げることができ、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、より好適には沃化第一銅である。
【００２８】
反応に使用される溶媒としては、反応物及び生成物を安定に溶解し且つ反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はないが、例えば、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類：アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；又はこれらから選ばれる二つ以上を含む混合物等を挙げることができ、好適には石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエンのような炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又はこれらから選ばれる二つ以上を含む混合物であり、より好適にはメチルシクロヘキサン、塩化メチレン又はこれらの混合物である。
【００２９】
反応温度の範囲は、下限が−１０乃至０℃、上限が５０乃至１００℃であり、好適には０乃至５０℃である。
【００３０】
反応時間は、反応温度、反応に使用される酸、溶媒及び無機添加物等に依存するが、その範囲は、下限が５乃至１０分、上限が５乃至１０時間であり、好適には１０分乃至５時間である。
【００３１】
反応終了後、前記一般式（Ｉ）で表わされる目的化合物は、反応混合物から常法に従って採取することができる。例えば、反応終了後、反応液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で、分液ロートを用いた液−液分配により洗浄し、濃縮により溶媒を留去することによって得られる。濃縮法は、通常液体を濃縮する方法であれば特に限定されないが、例えば、風乾、常圧濃縮、減圧濃縮及び蒸留等であり、好適には減圧濃縮である。減圧濃縮により、前述の通り、化合物を乾固された状態で得ることができる。
【００３２】
反応により得られた前記一般式（Ｉ）で表わされる目的化合物は、必要ならば、カラムクロマトグラフィ−等の手段を用いてさらに精製することができる。
【００３３】
カラムクロマトグラフィー用のカラムに充填する担体としては、通常有機化合物を精製するのに用いられる担体であれば特に限定されないが、例えば、シリカゲル、Ｃ１８逆相ゲル、アルミナ、活性炭等を挙げることができ、好適にはシリカゲルである。
【００３４】
目的化合物の挙動は、高速液体クロマトグラフィー法による定量的分析法に基づいて追跡することができる。該定量的分析法は、化合物の純度の測定にも適用することができる。
【００３５】
【実施例】
以下に実施例及び参考例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１．
１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）−５−ケトミルベマイシンＡ４の製造
（第１工程）
１４，１５−エポキシ−５−ケトミルベマイシンＡ４  ０．９２ｇ（1.67ミリモル）を、塩化メチレン１．５ｍｌ及びメチルシクロヘキサン１０．９ｍｌの混合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で、２、６−ルチジン１．１６ｍｌ（9.96ミリモル）を加え、１時間撹拌した。これにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート０．６４ｍｌ（3.33ミリモル）を加え、０乃至５℃で１時間攪拌した。さらに、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート０．３２ｍｌ（1.67ミリモル）を加え、０乃至５℃で１時間攪拌した。反応液を水、１０％硫酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液−液分配法により洗浄し、エバポレータを用いた減圧濃縮により、中間体化合物の粗生成物１．４２ｇを得た。その粗生成物を精製せず、次の第２工程に用いた。
（第２工程）
中間体化合物の粗生成物１．４２ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、α−メトキシイミノフェニル酢酸５１１ｍｇ（2.85ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸０．０６３ｍｌ（0.71ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１５ｍｌに、アルゴン気流下０乃至５℃で滴下し、０乃至５℃で３時間撹拌した。反応液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液−液分配法により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去した。
【００３６】
残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液（９０：１０）に溶解させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液（９０：１０）で平衡化したシリカゲルカラムに添加し、該カラムに化合物を吸着させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液のステップワイズグラジエント（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で１０乃至５０％迄、１０％ずつ段階的に増加させる。）で溶出し、目的化合物を含む溶出画分をエバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去し、目的化合物０．９９ｇ（８２．１％）を得た。
実施例２．
１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）−５−ケトミルベマイシンＡ４の製造
（第１工程）
１４，１５−エポキシ−５−ケトミルベマイシンＡ４  ４．６０ｇ（8.4ミリモル）を塩化メチレン７．５ｍｌ及びメチルシクロヘキサン５４．５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で、２、６−ルチジン５．８０ｍｌ（49.8ミリモル）を加え、１時間撹拌した。これにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート３．２ｍｌ（16.7ミリモル）を加え、０乃至５℃で１時間攪拌した。さらに、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１．６０ｍｌ（8.3ミリモル）を加え、０乃至５℃で１時間攪拌した。反応液を水、１０％硫酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液−液分配法により洗浄し、エバポレータを用いた減圧濃縮により、中間体化合物の粗生成物７．１０ｇを得た。その粗生成物を精製せず、次の第２工程に用いた。
（第２工程）
中間体化合物の粗生成物７．１０ｇとα−メトキシイミノフェニル酢酸２．５５ｇ（14.3ミリモル）を塩化メチレン１００ｍｌに溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸０．３２ｍｌ（0.71ミリモル）をアルゴン気流下０乃至５℃で滴下し、０乃至５℃で５時間撹拌した。反応液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液−液分配法により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去した。
【００３７】
残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液（９０：１０）に溶解させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液（９０：１０）で平衡化したシリカゲルカラムに添加し、該カラムに化合物を吸着させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液のステップワイズグラジエント（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で１０乃至５０％迄、１０％ずつ段階的に増加させる。）で溶出し、目的化合物を含む溶出画分をエバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去し、目的化合物５．０６ｇ（８４．０％）を得た。
実施例３．
１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）−５−ケトミルベマイシンＡ３の製造
（第１工程）
１４，１５−エポキシ−５−ケトミルベマイシンＡ３  １５．５ｇ（28.6ミリモル）を、塩化メチレン２６．０ｍｌ及びメチルシクロヘキサン１８７．５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で、２、６−ルチジン２０．０ｍｌ（171.4ミリモル）を加え、１時間撹拌した。さらに、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１１．０ｍｌ（57.1ミリモル）を加え、０乃至５℃で１時間攪拌した。さらに、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート２．３ｍｌ（11.9ミリモル）を加え、０乃至５℃で１時間攪拌した。反応液を水、１０％硫酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液−液分配法により洗浄し、エバポレータを用いた減圧濃縮により、中間体化合物の粗生成物１９．７ｇを得た。その粗生成物を精製せず、次の第２工程に用いた。
（第２工程）
中間体化合物の粗生成物１９，７ｇとα−メトキシイミノフェニル酢酸９．１４ｇ（51.1ミリモル）を塩化メチレン１０５ｍｌとメチルシクロヘキサン２４５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸１．１３ｍｌ（12.8ミリモル）をアルゴン気流下０乃至５℃で滴下し、０乃至５℃で３時間３０分撹拌した。反応液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液−液分配法により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去した。
【００３８】
残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液（９０：１０）に溶解させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液（９０：１０）で平衡化したシリカゲルカラムに添加し、該カラムに化合物を吸着させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液のステップワイズグラジエント（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で１０乃至５０％迄、１０％ずつ段階的に増加させる。）で溶出し、目的化合物を含む溶出画分をエバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去し、目的化合物１７．３ｇ（８６％）を得た。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の製造法により、前記一般式（Ｉ）で表わされるミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル誘導体を効率よく製造することができた。
【００４０】
また前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物を特開平６−２２００６８号公報又は特開平８−２５９５７０号公報記載の方法に順じて還元反応を行うことにより、優れた殺虫活性を有する下記一般式（ＩＶ）
【００４１】
【化８】
0004499847.tif 000006
［式中、Ｒ1はメチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ａは置換可複素環基又は置換可Ｃ6乃至Ｃ10アリール基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１を示し、同時に０であることはない。］で表わされる特開平８−２５９５７０号公報記載の化合物を得ることができるので、本発明の製造法は前記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を工業的に製造するために有用である。