(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｒ)-エナンチオマーに富む式
【化１】
0004493856.tif 000007
(式中、ＲはＣ１-４アルコキシ、ハロゲンまたは、ＯＨあるいはハロゲンで置換されていてよいＣ１-４アルキルである)のプロパルギルアルコールの調製のための方法であって、
(ａ)アシルドナーおよび第一酵素を用いるラセミ体アルコールのエナンチオ選択的(Ｒ)-エステル化;
(ｂ)未反応の(Ｓ)-アルコールの除去;および、
(ｃ)第二酵素を用いる(Ｒ)-エステルのエナンチオ選択的加水分解、
のステップを含む方法、
ここで、該アシルドナーはビニルブチレートまたはビニルプロピオネートである；
該第一酵素および第二酵素は、それぞれ独立に、ムコール・ミエヘイ（Mucor miehei）リパーゼ、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）リパーゼ、およびシュードモナス・セペチア（Pseudomonas cepecia）リパーゼからなる群から選択される；および
該工程（ａ）および（ｃ）は非極性溶媒中で行われる。
【請求項２】
生成物が少なくとも９７％エナンチオマー過剰率である請求項１記載の方法。
【請求項３】
生成物が少なくとも９９％エナンチオマー過剰率である請求項１記載の方法。
【請求項４】
第一酵素がムコール・ミエヘイ（Mucor miehei）リパーゼである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
除去が、未反応の(Ｓ)-アルコールの、それ以上に容易に(Ｒ)-エステルから分離できる誘導体への転換および誘導体の分離を含み、該誘導体がヘミ硫酸エステルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
除去が、アシルオキシ基で置換することができる脱離基へのＯＨ基の転換およびアシルオキシドナーを用いた反転による置換により、未反応の(Ｓ)-アルコールを(Ｒ)-エステルへ転換することを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
脱離基がアルケンスルホネートまたはアレーンスルホネート基であり、置換がカルボン酸またはその塩を用いることを含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
脱離基がメタンスルホネートまたはｐ-トルエンスルホネートである請求項７記載の方法。
【請求項９】
エステルがブチレートまたはプロピオネートである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
第二酵素がカンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）リパーゼである請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＲがＣＦ３である請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＲがＣｌである請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式
【化２】
0004493856.tif 000008
(式中、Ｒは請求項１、１１および１２のいずれかに定義するものであり、Ｒ１はブロッキング基であり、Ｘは、化合物が有機金属試薬となるように、金属または金属含有基であるか、またはＸは、金属または金属含有基に転換可能な基である)の(Ｒ)-エナンチオマーに富む保護アリルアルコールの調製法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法のステップおよび、追加として
(ｄ)ブロッキング基を導入すること;
(ｅ)Ｃ≡Ｃ基を(Ｅ)-ＣＨ＝ＣＨ-Ｘ基に転換すること、
を含む調製法。
【請求項１４】
金属が銅である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｘがハロゲン化物である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
Ｘがヨウ化物である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
ブロッキング基がｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルである請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
基
【化３】
0004493856.tif 000009
(式中、Ｒは請求項１、１１および１２のいずれかに定義するものであり、---は単結合または二重結合である)を含むω側鎖を有するプロスタグランジンの調製法であって、請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法のステップを含み、Ｘが当該転換可能な基である場合、それを金属または金属含有基に転換すること;および、保護有機金属アリルアルコールをプロスタグランジンに転換すること、を含む調製法。
【請求項１９】
プロスタグランジンが１１-オキサプロスタグランジンである請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
プロスタグランジンが(+)-１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノールＰＧＦ２αイソプロピルエステルである請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、光学活性に富む形態のプロスタグランジンオメガ側鎖の調製に関する。
(発明の背景)
４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニルオメガ鎖を有する合成プロスタグランジン、特に１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αおよびそのエステル、より詳細にはイソプロピルエステルは、緑内障および高眼圧症の治療に有効な薬物である。この目的のための４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニル側鎖を有する１１-オキサプロスタグランジンの使用が、ＷＯ-Ａ-９７/２３２２３に開示されている。所望される活性は右旋性１５Ｒ異性体型にある。(+)-１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエーテルの構造を次に示す。
【０００２】
【化４】
0004493856.tif 000002
【０００３】
ＵＳ-Ａ-４３２１２７５は、獣医薬において黄体融解剤および子宮平滑筋収縮刺激剤として使用するための、対応するラセミ体遊離酸フルプロステノールの合成を開示する。この化合物は、コーリーラクトンアルデヒド４β-ホルミル-２，３，３αβ，６αβ-テトラヒドロ-２-オキソ-５α-(４-フェニルベンゾイルオキシ)-シクロペンテノ[ｂ]フランから、ジメチル２-オキソ-３-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-オキシプロピルホスホネートを用いてオメガ鎖のＣ１４-１６を導入する反応により調製される。生じたエノンが、ケト基の対応するアルコールへの非立体選択的還元、４-フェニルベンゾイル基の除去、２つの水酸基のテトラヒドロピラニルによる保護、ラクトールへの還元、(４-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイドから調製されるイリドを用いたウィッティッヒ・オレフィン化、およびテトラヒドロピラニル基の除去により、フルプロステノールに転換される。活性１５Ｒ＊ジアステレオ異性体が、クロマトグラフィー分離により得られる。
【０００４】
ＥＰ-Ａ-０６３９５６３は、エナンチオマーに富む１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの調製を開示する。類似体、１６-(３-クロロフェノキシ)-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの活性１５Ｒジアステレオ異性体は、対応するＣｏｒｅｙラクトンエノンのケト基の、(−)-Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボランを用いた還元により立体選択的に形成される。
【０００５】
プロスタグランジンのオメガ鎖はまた、有機銅試薬と親電子性シクロペンタンコアシントンの間のカップリング反応を用いて、その全体を導入することができる。この手段は、より集約的であるという利点を有し、これにより、必要とされるキラリティをすでに有するオメガ鎖を導入することができる。
【０００６】
Danilova et al, DOKL Chem. USSR (Engl. Transl.), 1983, 273, 375-377は、ラセミ体の４-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)-３-(１-エトキシエトキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテンから形成されたアルケニル銅と２-シクロペンテノンの、フルプロステノールの１１-デオキシ類似体を調製するための有機銅カップリング反応を開示する。
Tolskikov et al, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl), 1983, 19, 1624-1631はさらに、この１-エトキシエトキシエーテルに対するラセミ体プレカーサー、４-[(３-トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール、４-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテン-３-オールと、その対応するトリメチルシリルエーテルを開示する。
【０００７】
エナンチオマーに富むオメガ鎖プレカーサーの、ＰＧＦ２αの調製のための使用がDavies et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1981, 1317に開示されているが、ここでは、鍵となるステップはアルケニル銅試薬のトリシクロヘプタノンヘのカップリングである。
【０００８】
ＷＯ-Ａ-９５/３３８４５は、エナンチオマーに富む式
【化５】
0004493856.tif 000003
(式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまたはアルキルであり、および、Ｒ３は、置換されていてよいフェニル、アルキルまたはシクロアルキルである)のプロパルギルアルコールの、対応するラセミ体のエナンチオ選択的酵素媒介性生物分割による調製を開示する。実施例では、ラセミ体の３-ヒドロキシ-４-フェノキシ-１-ブチンをイソプロペニルアセテートおよびリパーゼＰＳで処理し、(Ｓ)-アルコールが９８％ｅｅで得られている。(Ｒ)-アルコールは、生物分割ステップにおいて生じた(Ｒ)-エステルの非酵素的加水分解により９６％ｅｅで得られている。
【０００９】
(発明の概要)
本発明は、最終的にプロスタグランジンオメガ側鎖を提供するための４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテンの単一エナンチオマーを得るために、ＷＯ-Ａ-９５／３３８４５の方法が必ずしも満足のいくものではないという発見に基づく。特に、例えば鍵であるＣＦ３またはＣｌ基でアリール基がメタ置換されている場合には、相対的に低いｅｅのものしか得られない。これらのオメガ側鎖を有するプロスタグランジン剤の効果的な合成法、特に１６-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)-１７，１８，１９，２０-テトラノールＰＧＦ２αおよびそのエステル誘導体に関するものを見出した。
【００１０】
本発明に従い、(Ｒ)-エナンチオマーに富む式
【化６】
0004493856.tif 000004
(式中、ＲはＣ１-４アルコキシ、ハロゲンまたは、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよいＣ１-４アルキルである)
のプロパルギルアルコールの調製法は、
(ａ)アシルドナーと第一酵素を用いるラセミ体アルコールのエナンチオ選択的(Ｒ)-エステル化;
(ｂ)未反応の(Ｓ)-アルコールの除去;および、
(ｃ)第二酵素を用いる(Ｒ)-エステルのエナンチオ選択的加水分解、
のステップから成る。
【００１１】
該プロパルギルアルコールは、式
【化７】
0004493856.tif 000005
(式中、Ｒは前に定義するものであり、Ｒ１はブロッキング基であり、Ｘは金属または金属含有基であり(その結果、該化合物は有機金属試薬となる)、または、Ｘはこれに転換可能な基である)の保護アリルアルコールに次いで転換することができ、これは前記ステップおよびさらに、
(ｄ)ブロッキング基を導入すること;
(ｅ)Ｃ≡Ｃ基を(Ｅ)-ＣＨ＝ＣＨ-Ｘ基に転換すること、
を含む。
【００１２】
該アリルアルコールは次いで、基
【化８】
0004493856.tif 000006
(式中、Ｒは前に定義したものである)
を含むω側鎖を有するプロスタグランジンに転換することができ、この転換には前記ステップ;Ｘが転換可能な基である場合、それを金属または金属含有基に転換すること;および有機金属アリルアルコールをプロスタグランジンに転換すること、を含む。この転換は公知の方法により行うことができる。前記の引用例を参照されたい。この転換は、「プロスタグランジンの合成のための新規中間体」という標題の、同日に出願された係属中の、英国特許出願Ｎｏ.９９０８３２６.３から優先権を主張する特許出願に記載され、権利が請求されているように、８-アンチ{４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３Ｒ-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブチルシリルオキシ-１Ｅ-ブテニル｝-６-エンド-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブチルシリルオキシ-２-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オンが結晶形態で単離することができるという発見により促される。
【００１３】
本発明の方法により、８０％の過剰、好ましくは少なくとも９７％および最も好ましくは少なくとも９９％という良好なｅｅ値を有する新規なプロスタグランジンω-側鎖を提供することができる。特に、本発明により、少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９９％ｅｅで(Ｒ)-プロパルギルアルコールが提供される。
【００１４】
(発明の記載)
前記のように、本発明の方法により、シクロペンタンまたは他のプロスタグランジンコア成分のためのシントンにω鎖を結合させるために用いられるトランス-アルケニル銅(trans-alkenylcuprate)試薬に容易に転換することができるプロパルギルアルコールを得る。このアルケニル銅試薬は、水酸基が塩基安定基、例えばｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルで保護されている対応する単一のトランス-アルケニル金属誘導体、例えばトランス-アルケニルリチウムから調製することができる。このトランス-アルケニル金属誘導体は、対応するハロゲン化物(Ｘ＝ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物)の金属化(例えばｔｅｒｔ-ブチルリチウムを用いるアルケニルリチウムの形成)または、対応するアルキンの水素金属化(hydrometallation)(例えば、ジルコノセンジクロライドとｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライドから形成される試薬を用いる水素金属化)のいずれかにより調製することができる。トランス-アルケニルヨウ化物は、アルキンの水素金属化により形成することができるトランス-アルケニル金属誘導体(例えばトランス-アルケニルジルコノセンクロライド)の、親電子性ヨウ素源(例えばヨウ素)との反応により調製することができる。アルキンは、対応するプロパルギルアルコールから、保護基ドナー(例えばｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン)を用いた反応により調製することができる。
【００１５】
本発明の鍵となる態様は、対応するラセミ体のプロパルギルアルコールからの、エナンチオマーに富む(Ｒ)-プロパルギルアルコールの調製に関するものである。これは、同一または(より一般的には)異なる酵素を用いる２つの酵素反応を含む。ステップ(ｃ)には、エナンチオマー過剰率を高めるカルボン酸エステルの分解(例えば、酵素を用いた酪酸エステルの加水分解)が含まれる。ステップ(ｂ)の一例では、カルボン酸またはカルボン酸塩を用いた、(Ｒ)-カルボン酸エステルおよび(Ｓ)-スルホン酸エステルの混合物中のスルホン酸エステルの反転により、例えばメシレートのトリエチルアンモニウムブチレートとの反応により、カルボン酸エステルが調製される。(Ｒ)-カルボン酸エステルと(Ｓ)-スルホン酸エステルの混合物は、(Ｒ)-カルボン酸エステルと(Ｓ)-プロパルギルアルコールの混合物(これは、ラセミ体のアルコールのエナンチオ選択的エステル化(ステップ(ａ))(例えばビニルブチレートまたはビニルプロピオネートと酵素を用いるもの)により得ることができる)のスルホニル化により調製することができる。別に、ステップ(ｂ)で(Ｒ)-カルボン酸エステルは、ステップ(ａ)により得られる(Ｒ)-カルボン酸エステルと(Ｓ)-アルコールの混合物から、三酸化硫黄源、例えば三酸化硫黄-ピリジン錯体を用いた処理により(Ｓ)-ヘミ硫酸エステル(これは、塩基性水溶液中に選択的に抽出することができる)を形成させて、直接単離することができる。
【００１６】
ラセミ体のプロパルギルアルコール(式中、Ｒ１はｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルであり、Ｒ３はメタ置換フェニル基である)からエナンチオマーに富む形態で所望のオメガ鎖ヨウ化物を調製する例示的方法を、スキームＩを引用して、より詳細にここに開示する。
【００１７】
スキームのステップ(ｉ)は、エナンチオ選択的エステル化反応(前記のステップ(ａ))である。これは、適当なアシルドナーと酵素、好ましくはビニルブチレートまたはビニルプロピオネートとムコール・ミエヘイ(Mucor miehei)リパーゼを用いて達成される。この反応は非極性溶媒、好ましくはヘプタン中で行うことができる。ＲがＣＦ３であるプロパルギルアルコールを用いて行う有用酵素のスクリーニングの結果、ムコール・ミエヘイリパーゼがこのステップのために好ましい。この予備スクリーニングでは、ノボザイム、リパーゼＡＫ、キラザイムＬ２(ベーリンガー・マンハイムからの固定化カンジダ・アンタークティカリパーゼ)およびリパーゼＰＳ(アマノからのシュードモナス・セペチアリパーゼ)、リポザイム(ノボからの固定化ムコール・ミエヘイリパーゼ)を用いても、エナンチオ選択性に関して最良の結果が得られた。
【００１８】
ステップ(ｉｉ)はスルホニル化反応である。これは、塩基(トリエチルアミンであってよい)と適当なスルホニルドナー、好ましくはメタンスルホニルクロライドを用いて達成される。
ステップ(ｉｉｉ)は反転反応である。これは、カルボン酸またはカルボン酸塩、好ましくは酪酸またはプロピオン酸または、酪酸塩またはプロピオン酸塩(トリエチルアンモニウムブチレートまたはプロピオネートであってよい)を用いて達成される。
【００１９】
ステップ(ｉｖ)は、ステップ(ｉ)または(ｉｉｉ)いずれかの後で、カルボン酸エステルから残存しているプロパルギルアルコールを除去するための精製法である。これは、二酸無水物(これは、三酸化硫黄の錯体、好ましくは三酸化硫黄-ピリジン錯体または、酸塩化物と塩基、好ましくはクロロスルホン酸とピリジンの錯体であってよい)を用いる対応する酸半エステル、好ましくは硫酸水素エステルの形成および、それに次ぐ塩基性水性媒質(好ましくは重炭酸ナトリウム溶液)を用いた分割により達成される。
【００２０】
ステップ(ｖ)は、エナンチオマー過剰率を高めるカルボン酸エステルの分解である(前記ステップ(ｃ))。これは、適当な酵素、例えばムコール・ミエヘイリパーゼを用いる塩基性加水分解により達成することができるが、カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)リパーゼが好ましい。ステップ(ｉ)に関し、適当な酵素活性は、現在の知識および本明細書中に記載する情報に基づき、当業者が容易に決定することができる。適当な反応条件、例えば溶媒も、容易に決定することができる。
【００２１】
ステップ(ｖｉ)は、(Ｒ)-プロパルギルアルコールの塩基安定保護基、好ましくはシリル基、最も好ましくはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルとのカップリングである。これは、適当な保護基ドナーと塩基、好ましくはシリルクロライド、最も好ましくはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロロシランとイミダゾールを用いて達成することができる。
【００２２】
ステップ(ｖｉｉ)は、シリルエーテル中に不純物として存在している全ての残存カルボン酸エステルを除去するための任意精製法を含む。これは、塩基をアルコール媒質中で用いる、好ましくは炭酸カリウムをメタノール中で用いるエステルの分解および次いで、二酸無水物(フタル酸無水物または三酸化硫黄ピリジン錯体または、酸塩化物と塩基、好ましくはクロロスルホン酸とピリジンであってよい)を用いる反応による対応する酸半エステル(ヘミフタレートまたは硫酸水素塩であってよい)の形成およびその後の、塩基性水性媒質、好ましくは炭酸ナトリウム溶液を用いた分割により達成される。
【００２３】
ステップ(ｖｉｉｉ)は、保護(Ｒ)-プロパルギルアルコールの水素金属化-ハロゲン化反応である。これは、金属水素化物(好ましくはジルコノセンジクロライドおよびｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライドから形成される試薬)と、次いでハロゲン化試薬(好ましくはヨウ素)を用いた反応により達成される。ＨがＸの代わりに存在する末端アルケンはこのステップの副産物であるが、４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニルプロスタグランジンの調製におけるオメガ側鎖成分としてのトランス-アルケニルハロゲン化物の使用には影響しない。
【００２４】
反転処理は、工程から省略できる。つまり、ステップ(ｉｉ)および(ｉｉｉ)を省略しても、ステップ(ｉｖ)の後で、ステップ(ｖ)に直接用いることができる(Ｒ)-エステルがまた得られる。この省略法を用いても、(Ｒ)-エステルは反転工程後に得られるものよりも概してエナンチオマー過剰率が高く(＞９０％)、故に、ステップ(ｖ)の後で得られる(Ｒ)-アルコールはほとんど(Ｓ)-エステルを含まない。ステップ(ｖｉｉ)および(ｖｉｉｉ)も省略でき、残存する(Ｓ)-エステルを除去するには、簡単な精製方法、例えば非極性溶離剤、例えばヘプタンを用いるシリカゲルカラムによる濾過で十分である。この省略法は、全収率が５０％を決して超えることができないという不利な点を有するが、必要とされる化学ステップが４少ないという利点を有する。ステップ(ｖ)の後、再結晶化による(Ｒ)-アルコールの精製が可能な場合は、たとえ反転工程を用いたとしても、ステップ(ｖｉｉ)および(ｖｉｉｉ)は省略してよい。
【００２５】
このように、本発明により、４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニルプロスタグランジンオメガ側鎖、特に１６-(３-アリールオキシ)-１７，１８，１９，２０-エトラノール-ＰＧＦ２αオメガ鎖のための新規なシントンへの、所定の新規中間体を用いる実際的な経路が提供される。第二酵素反応を用いるカルボン酸エステルの分解により、単一の酵素反応を用いて達成し得るよりも大きなエナンチオマー過剰率で(Ｒ)-プロパルギルアルコールが得られる。
以下の実施例により本発明を説明する。
【００２６】
実施例１  ４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オールの生物分割
ラセミ体のプロパルギルアルコール(８５２ｇ、３.７０ｍｏｌ)を１０Ｌのジャケット付き容器に入れる。ヘプタン(４３００ｍｌ)とビニルブチレート(５８０ｍｌ、４.８２ｍｏｌ)を添加し、混合液を、窒素雰囲気下で効率よく攪拌しながら２２℃へ平衡化する。ムコール・ミエヘイリパーゼ(１７３ｇ)を混合液に添加し、これを次いで４３時間２２℃にて攪拌する。懸濁液を濾過し、残存物をヘプタン(１２００ｍｌ)で洗浄し、濾液を合わせた後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残存物をトルエン(１５００ｍｌ)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５５０ｍｌ)で洗浄する。合わせた水性洗浄物をトルエン(１×３００ｍｌ)で抽出し、合わせたトルエン溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(１×５００ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-アルコール(９２.８％ｅｅまで)と対応する(Ｒ)-酪酸エステル(９６.７％)の等モル量の混合物(１０５９ｇ)を得る。キラルＧＣ分析により得られるこれら２つのｅｅ値から推定されるデータは、反応が４９.１％の転換で終結し、２２２のエナンチオマー比(Ｅ)を有することを示す。
【００２７】
実施例２  メシル化
(１:１)アルコール／酪酸エステル混合物(アルコール中１０５９ｇ、２.００ｍｏｌ)をジクロロメタン(４０００ｍｌ)に溶解し、溶液を０℃へ平衡化し、トリエチルアミン(６４０ｍｌ、４.６０ｍｏｌ)を添加する。溶液を０℃に戻し、メタンスルホニルクロライド(２００ｍｌ、２.３４ｍｏｌ)のジクロロメタン溶液(４００ｍｌ)を２時間かけて滴下し、２℃未満の反応温度に維持する。添加を終え、反応液を１時間２℃未満で攪拌し、過剰のトリエチルアミン(６０ｍｌ、０.４５ｍｍｏｌ)とメタンスルホニルクロライド(２０ｍｌ、０.２９ｍｍｏｌ)のジクロロメタン溶液(６０ｍｌ)を添加する。溶液をさらに１時間２℃未満で攪拌した後、すばやく攪拌しながら１０分間かけて５℃未満で水(１５００ｍｌ)を添加する。相を分離させた後、二層を分ける。有機相を１.５Ｎの塩酸(１５００ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(８００ｍｌ)で洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して透明の淡褐色オイル(１１２３ｇ)を得る。ＧＣ分析は、メシレート／ブチレート混合物が残存アルコールを含まないことを示した。
【００２８】
実施例３  (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-イル-ブチレート
トリエチルアミン(３２７ｍｌ、２.３５ｍｏｌ)を酪酸(２３０ｍｌ、２.５２ｍｏｌ)に、窒素パージしたフラスコ中で、温度を１０℃未満に維持しながら４０分かけて添加する。酪酸エステル／メシレート(１:１)混合物(１１２３ｇ、メタンスルホネート中１.８５ｍｏｌ)を添加し、溶液を１１０-１２０℃に３-４時間加熱する。溶液を室温まで冷却させた後、ヘプタン(１６００ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(８００ｍｌ)および水(８００ｍｌ)を添加する。混合液を激しく攪拌し、そして相を分離する。水層をヘプタン(３００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機抽出物を１.２Ｎの塩酸(８００ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(８００ｍｌ)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗(Ｒ)ブチレートを褐色の液体(９０７ｇ)として得る。キラルＧＣ分析は、エナンチオマー過剰率が９２.６％であることを示し、およびアキラルＧＣはいくらかのプロパルギルアルコールが存在していることを示した。
【００２９】
実施例４  粗(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-イルブチレートからの残存プロパルギルアルコールの除去
ＤＭＦ(１Ｌ)を粗(Ｒ)-ブチレート(９０７ｇ、３.０２ｍｏｌ)に窒素下で添加する。三酸化硫黄-ピリジン錯体(４５ｇ、０.２８ｍｏｌ)を５分間かけて添加する。溶液を１-２時間攪拌し、次いでヘプタン(１.８Ｌ)で希釈する。飽和重炭酸ナトリウム溶液(２.３Ｌ)を１５分かけて添加する。層を分離させ、水相をヘプタン(０.５Ｌ)で抽出する。合わせた有機相を１０％硫酸水素カリウム溶液(０.９Ｌ)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(０.９Ｌ)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＧＣによりアルコールを含まない粗(Ｒ)-ブチレートを黄色から褐色のオイル(８６５)として得る。
【００３０】
実施例５  ブチレート過剰率が９０％未満である(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール
リン酸二水素カリウム(３０.６ｇ、０.２２５ｍｏｌ)を、温度計とｐＨ探針を装着した１０Ｌのジャケット付き容器に入れる。水(４.４Ｌ)を添加し、懸濁液を固体が溶解するまで攪拌する。溶液をｐＨ７.０まで２Ｎの水酸化カリウム溶液で滴定し、３０℃へ平衡化する。酪酸エステル(８６５ｇ、２８８ｇ)のヘプタン溶液(８５０ｍｌ)を添加する。カンジダ・アンタークティカリパーゼ(１６.８ｇ)を添加し、反応液を３０℃にて攪拌し、その間４Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７まで滴定する。３時間後、トルエン(０.７Ｌ)を添加し、酵素を濾過により除去する。有機相を分離し、水相をトルエン(４００ｍｌ)で抽出する。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×７００ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させて、不要な(Ｓ)-酪酸エステル(キラルＧＣにより５７％ｅｅ)を含む粗(Ｒ)-アルコール(７４０ｇ、キラルＧＣにより９９％ｅｅ)を得る。
【００３１】
実施例６  (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-ブチン
粗(Ｒ)-アルコール(７４０ｇ、約７５％ピュア、２.４１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１Ｌ)に溶解し、溶液を窒素パージしたフラスコに入れる。イミダゾール(２１４ｇ、３.１４ｍｏｌ)を添加する。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン(３６４ｇ、２.４１ｍｏｌ)を部分添加し、内部の温度を１０℃未満に維持する。反応混合液を室温まで温め、１５時間攪拌する。水(２.２Ｌ)を３０分間かけて添加する。混合液をヘプタン(２.２Ｌ+０.６Ｌ)で抽出する。合わせた有機相を水(２×１Ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗(Ｒ)-シリルエーテル(９８８ｇ)を得る。
【００３２】
実施例７  (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-ブチンからの残存酪酸エステルの除去
粗(Ｒ)-シリルエーテル(９８８ｇ、約７５％ピュア、２.１５ｍｍｏｌ)をメタノール(１.５Ｌ)に溶解し、炭酸カリウム(３７ｇ、０.２７ｍｏｌ)を添加する。混合液を３時間攪拌し、その後メタノールを減圧下で除去する。水(１.５Ｌ)およびヘプタン(１.５Ｌ)を残存物に添加し、混合液を攪拌し、層を分離させる。有機層を水(０.７Ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させる。残存物をジクロロメタン(１.５Ｌ)に添加し、無水フタル酸(７８ｇ、０.５３ｍｏｌ)およびトリエチルアミン(８７ｍｌ、０.６３ｍｏｌ)を添加する。溶液を２時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、１０％炭酸ナトリウム溶液(０.７Ｌ)、へプタン(２.２Ｌ)、水(４.５Ｌ)および塩化ナトリウム(５００ｇ)を添加する。激しく攪拌した後混合液を分離させる。ヘプタン層を分け、水層をヘプタン(０.５Ｌ)で抽出し、合わせた有機層を水(１.５Ｌ)で洗浄する。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ栓(３２１ｇ)を通過させる。化合物をヘプタン(１.５Ｌ)で溶離し、溶媒を蒸発させた後、(Ｒ)-シリルエーテルを明黄色の移動性の液体(７４０ｇ、ラセミ体のプロパルギルアルコールから全５８％)として得る。[α]23D = -28.16 (c 0.98, CH2Cl2)。 1H nmr: 200MHz  (CDCl3) δ ppm 0.12 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.93 (9H, s), 2.49 (1H, d, J 2Hz), 4.10 (2H, d, J 6Hz), 4.75 (1H, td, J 6.2Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 7.24 (1H, d, J 8Hz), 7.40 (1H, t, J 8Hz)。ＨＣｌ/ＭｅＯＨを用いる小サンプルからのＴＢＤＭＳ基の除去の後、プロパルギルアルコールのキラルＨＰＬＣ分析は、エナンチオマー過剰が＞９９％であることを示した。
【００３３】
実施例８  生物分割と、(Ｓ)-アルコールのヘミ硫酸エステルとしての除去による(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-イルブチレート
４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール(１４.５１ｋｇ、６３.０ｍｏｌ)、ヘプタン(４９.６ｋｇ)およびビニルブチレート(９.９６ｋｇ、９４.６ｍｏｌ)を窒素パージした容器に入れる。出発アルコールをヘプタン(３.４ｋｇ)で洗浄する。容器の内部の温度を２１-２３℃に調整し、ムコール・ミエヘイリパーゼ(２.９４ｋｇ)を入れる。混合液を、(Ｒ)-ブチレートへの５０％の転換が達成させるまで(約４８時間)攪拌し、酵素を濾過により除去する。容器をヘプタン(１６.５ｋｇ)で満たし、フィルターを通してそれを排出して酵素を洗浄する。容器を水および次いでメタノールを用いて洗浄し、乾燥し、全系を清浄化した。合わせた有機相を容器に入れた後、３.４ｋｇのヘプタンで洗浄した。温度を５０℃未満に維持しながら減圧と加熱を行い、ヘプタンを蒸留する(目標６８ｋｇ)。容器の内部を１８-２２℃まで冷却する。ジメチルホルムアミド(１６.５ｋｇ)を入れ、三酸化硫黄-ピリジン錯体(６.０ｋｇ、３７.７ｍｏｌ)を部分添加する。反応液の内部の温度は２５℃未満に維持する。ヘプタン(１８.２ｋｇ)を入れ、次いで２５％の炭酸ナトリウム溶液を、溶液のｐＨをチェックしながら分けて入れる。ｐＨが７.０-７.５(およそ１５ｋｇのカルボネート溶液)になるまで、滴下にて添加を続ける。水(〜５２.５ｋｔ)を、入れた炭酸ナトリウム溶液と水を合わせた量が６９.６ｋｇになるまで入れる。混合液を固体が溶解するまで(〜１時間)攪拌する。静置後、低い方の水相をドラムに移し、ヘプタン溶液を、減圧下(最高温度５０℃)でヘプタン(８.４ｋｇ)を蒸留して濃縮し、標題化合物をヘプタン溶液(８.５ｋｇの標題化合物を含有する１０.４ｋｇ、４９％収率、〜９３％ｅｅ)として得、これを直接次のステップに用いる。
【００３４】
実施例９  ブチレートが＞９０％のエナンチオマー過剰率である(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール
リン酸二水素カリウム(３１０ｇ、２.２８ｍｏｌ)および水(４４.０ｋｇ)を窒素パージした容器に入れる。混合液をリン酸塩が溶解するまで攪拌し、温度を２８-３２℃に調整する。１０％水酸化カリウム溶液(〜０.５６％)を、ｐＨが６.９-７.１になるまで滴下する。酪酸エステル(８.５ｋｇ、２８.３ｍｏｌ)／へプタン溶液を入れ、ヘプタン(４ｋｇ)により洗浄する。カンジダ・アンタークティカリパーゼ(１９０ｇ)を添加し、混合液を３０℃にて攪拌し、その間、４Ｎの水酸化カリウム溶液(〜６.２ｋｇ)を用いてｐＨ７に滴定する。１２時間後、トルエン(１３.１ｋｇ)を入れる。酵素を濾過除去し、トルエン(３ｋｇ)で洗浄する。容器を水、次いでメタノールを用いて洗浄し、乾燥させる。系を清浄化する。混合液を容器に戻した後、トルエン(３ｋｇ)洗浄する。水層を除去し、真空(〜１３０トル)にする。有機層を、５０-６０℃の最高温度での水の共沸除去により乾燥させる。溶液をロータリーエバポレーターに移し、溶媒を減圧下で除去して不要な酪酸エステル(〜４−８％)を含む橙色のオイル(６.３ｋｇ、〜９０％ｗ／ｗ、〜８６％収率、＞９８％ｅｅ)として(Ｒ)アルコールを得た。
【００３５】
実施例１０  (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-１-ブチン。ステップｖｉｉおよびｖｉｉｉは省略する。
粗(Ｒ)-アルコール(〜９０％ｅｅ、６.３ｋｇ、５.７ｋｇＡＩ、２４.８ｍｏｌ)、イミダゾール(２.４ｋｇ、３５.３ｍｏｌ)およびＤＭＦ(１０.８ｋｇ)を容器に入れる。ｔ-ブチルジメチルクロロシラン(４.０３ｋｇ、２６.７ｍｏｌ)を分けて添加し、添加中、内部の温度を１０℃未満に維持する。混合液を４℃に冷却し、２時間攪拌し、容器の内部を１８-２５℃に調整する。水(２５.０ｋｇ)およびヘプタン(１７.１ｋｇ)を入れ、混合液を攪拌し、静置し、相を分離させる。有機相をロータリーエバポレーターに入れ、溶媒を減圧下で蒸留し(最大浴温６０℃)、粗シリルエステルを淡黄色の移動性の液体(９.１ｋｇ、〜９３％ｗ／ｗおよび８.４ｋｇＡＩと想定)として得る。粗シリルエーテルを７×１.３ｋｇずつシリカ栓(１.０６ｋｇ、１.５:１の比率の幅対高さ:１６.５ｃｍ対１１.０ｃｍ)を用いて精製し、ヘプタン(３×３.４ｋｇ)を微圧下で用いて溶離する。合わせた有機相をロータリーエバポレーターに入れ、ヘプタンで洗浄しながら移し(２×０.７ｋｇ)、ヘプタンを減圧下で蒸留し(１０-２０トル、最高温度、５０-５５℃)、(Ｒ)-シリルエーテルを無色のオイル(バッチ当たり１.０９ｋｇ、トータル７.５ｋｇの生成物)として得る。
【００３６】
実施例１１  (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテン
乾燥させた５Ｌの３つ首フラスコに窒素を入れ、ビス(シクロペンタジエニル)-ジルコニウムジクロライド(４５９ｇ、１.５７ｍｏｌ)およびトルエン(２Ｌ)を添加する。容器を光を遮断するためにアルミホイルで覆い、排気して窒素パージする。ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド(エーテル中２Ｍ、７８５ｍｌ)を３０分かけて添加する。混合液を５０℃にて１時間加熱する。この間、ガスの放出が認められる(イソブチレン)。アルキン(４５０ｇ、１.３１ｍｏｌ)のトルエン溶液(５００ｍｌ)を添加し、５０-６０℃で５時間加熱し続ける。反応混合液を−４０℃まで冷却し、ヨウ素(４９７ｇ、１.９６ｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(６００ｍｌ)を３５分かけて添加する。混合液を室温まで１時間温め、１Ｍのメタ重亜硫酸ナトリウム(２Ｌ)を添加する。ヘプタン(３Ｌ)を添加し、濃茶黄色の沈殿を得る。混合液をＮｏ３濾紙を通して濾過し、濾過ケーキをヘプタン(１Ｌ)で洗浄する。有機層を分離し、水相をヘプタン(１Ｌ)で抽出して、合わせた有機相をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液(１Ｍ、３Ｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２Ｌ)および塩水(２Ｌ)で洗浄する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮する。残存液を活性化させた酸化アルミニウムのパッド(Neutral Brockmann 1、１５０メッシュ、７５０ｇ)に通過させ、ヘプタン(６Ｌ)で溶離する。溶媒を減圧下で濃縮し、残存物をヘプタン(１Ｌ)中に溶解し、セライトを通して濾過する。溶媒を濃縮してヨウ素を赤／褐色オイル(４４１ｇ、７１.５％Ｔｈ)として得る。[α]23D  = -15.5 (c 0.96, CH2Cl2);1H nmr: 200MHz  (CDCl3) δ ppm 0.11 (6H, s, 2), 0.92 (9H, s), 3.91 (2H, d, J 6Hz), 4.51 (1H, m, CH), 6.50 (1H, dd, J 14 and 1Hz), 6.68 (1H, dd, J 14 and 5Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, t, J 8Hz)。ＧＣ分析は、５−１０％の４-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-ブテンが存在していることを示す。
【００３７】
実施例１２  １-(３-クロロフェノキシ)-３-ブチン-２-オールの生物分割
１-クロロフェノキシ-３-ブチン-２-オール(１９.１ｇ、９７ｍｍｏｌ)をジャケット付きフラスコに入れ、ＭＴＢＥ(１７ｍｌ)およびヘプタン(９５ｍｌ)を添加した。混合液を２２℃へ平衡化し、ビニルプロピオネート(１３.２ｍｌ、１２１ｍｍｏｌ)およびキラジム(Chirazume)-Ｌ９(４.４６ｇ)を添加した。混合液を２２℃にて４６.５時間攪拌し、この時、キラルＧＣ分析は、出発アルコールが８７％ｅｅ(Ｓ)であることおよび、プロピオネートが９２％ｅｅ(Ｒ)、４８.６％の転換であることを示した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、アルコール／プロピオネート混合物を淡黄色オイルとして得た。
【００３８】
実施例１３  メシル化
アルコール／プロピオネート混合物をＭＴＢＥ(１００ｍｌ)に溶解し、溶液を５°まで冷却した。トリエチルアミン(１０.８ｍｌ、７８ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を０−２℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド(３.７５ｍｌ、４８.５ｍｍｏｌ)を３０分間かけて添加し、内部の温度は０−２℃に維持した。懸濁液を０−２℃にて１５分間攪拌し、過剰のメタンスルホニルクロライド(０.２ｍｌ、２.６ｍｍｏｌ)を次いで添加した。懸濁液を０-２℃にて５分間攪拌し、次いで反応を水(８５ｍｌ)で停止させた。水層を除去し、有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液-水(１:１、８０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(８０ｍｌ)および塩水(４０ｍｌ)で洗浄した。乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させた後、メシレート／プロピオネート混合物を黄色オイル(２６ｇ)として得た。1H nmr (200 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27-6.92 (2H トータル, m), 6.84-6.78 (1H トータル, m) 5.74 (1H プロピオネート, td, J 5.8, 2.3 Hz), 5.51 (1H メシレート, td, J 5.6, 2.4 Hz), 4.25 (2H, メシレート, d, J 4.9, 4.19 (1H プロピオネート, d, J 5.5 Hz), 3.16 (3H メシレート, s), 2.79 (1H メシレート, J 2.4 Hz), 2.53 (1H プロピオネート, J 2.1 Hz), 2.39 (2H プロピオネート, q, J 7.6 Hz) および1.16 (3H プロピオネート, t, J 7.5 Hz)。
【００３９】
実施例１４  (Ｒ)-１-(３-クロロフェノキシ)-３-ブチン-２-イルプロピオネート
トリエチルアミン(１２ｍｌ)をプロピオン酸(７.２ｍｌ、９７ｍｍｏｌ)に、１５分かけて添加した。メシレート/プロピオネート混合液(２６ｇ)を添加し、トリエチルアミン(１.５ｍｌ、トータル１３.５ｍｌ、９７ｍｍｏｌ)で洗浄した。反応フラスコを窒素パージし、混合液を１１０-１２０℃まで４時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。混合液をヘプタン(８０ｍｌ)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(８０ｍｌ)を注意深く攪拌しながら添加した。層を分離し、水層をヘプタン(２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液-水(１:１、８０ｍｌ)、飽和硫酸水素カリウム溶液(８０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(８０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)および濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗プロピオネートを褐色オイル(２０.３ｇ)として得た。
【００４０】
実施例１５  粗(Ｒ)-プロピオネートからの残存アルコールの除去
粗プロピオネート(２０.３ｇ、８０.３)を無水ＤＭＦ(２０ｍｌ)に溶解した。三酸化硫黄-ピリジン錯体(１.２８ｇ、８.０３ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液をヘプタン(８０ｍｌ)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(４０ｍｌ)を注意深く攪拌しながら添加した。水(４０ｍｌ)を添加し、層を分離した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液-水(１:１、８０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)および濾過した。溶媒を蒸発させた後、アルコールを含まないプロピオネートを褐色オイル(１９.３ｇ、ラセミ体のアルコールから７９％)として得た。1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.98 (1H, dt, J 7.9, 1.0 Hz), 6.95 (1H, t, J 2.2 Hz), 6.83 (1H, ddd, J 8.4, 2.5, 1.0 Hz), 4.76-5.73 (1H, m), 4.23-4.10 (2H, m), 2.53 (1H, d, J 2.4 Hz), 2.47-2.32 (2H, m) および 1.16 (3H, t, J 7.6 Hz)。キラルＧＣによりｅｅ７９％。
【００４１】
実施例１６  (Ｒ)-１-(３-クロロフェノキシ)-３-ブチン-２-オール
約５０ｍＭのリン酸バッファーを、オルトリン酸二水素カリウム(１.０４ｇ、７.６３ｍｍｏｌ)を水(１５０ｍｌ)に溶解することによりジャケット付きフラスコ中に調製した。溶液を３０℃へ平衡化し、次いでｐＨ７に、約２Ｍの水酸化カリウム溶液を用いて滴定した。水酸化ナトリウム(３.２４ｇ、８１ｍｍｏｌ)水溶液(２０ｍｌ)も調製した。(Ｒ)-プロピオネート(２４.１ｇ、９５ｍｍｏｌ)のへプタン溶液(２２ｍｌ)をバッファー溶液に添加した。キラジム-Ｌ２(４４０ｍｇ)を添加し、混合液を激しく３０℃にて４時間攪拌し、その間、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７まで滴定した。１９ｍｌ(約７７ｍｍｏｌ)の水酸化ナトリウム溶液を用いた。混合液をトルエン(５０ｍｌ)で希釈し、濾過(セライト)し、トルエン(３０ｍｌ)で洗浄し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液(２×８０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いでシリカ栓(２０ｇ)を通して濾過し、ヘプタン-ＭＴＧＥ(２:１、２００ｍｌ)で溶離した。溶媒を蒸発させた後、トルエン(５０ｍｌ)とヘプタン(１５０ｍｌ)を添加した。溶液を−１０℃まで３０分かけて、攪拌しながら冷却した。結晶化は１０℃で始まった。懸濁液を−１０℃にて３０分間攪拌し、次いで濾過した。結晶を冷たい(−２０℃)へプタン-トルエン(３:１)で洗浄し、次いで乾燥させて、(Ｒ)-アルコールを細かい白色固体(１０.９ｇ、５８.１％)として得た。ＤＳＣによりｍｐの開始は４８℃。[α]25D  -24.4°,[α]25578  -25.4°,  [α]25546  -28.9°,  [α]25436  -49.6°,  [α]25405  -60.0° および  [α]25365  -80.3°  (c = 1.0, CHCl3)。  1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.96 (1H, dt, J 7.9, 1.0 Hz), 6.93 (1H, t, J 2.2 Hz), 6.81 (1H, ddd, J 8.4, 2.5, 1.0 Hz), 4.77-4.73 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J 9.4, 3.9 Hz), 4.06 (1H, dd, J 9.9, 6.9 Hz), 2.65 (1H, d, J 5.4 Hz) および 2.53 (1H, d, J 2.5 Hz)。実測値: C 61.09%, H 4.64% および Cl 17.91%; Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２にはＣ６１.０８％、Ｈ４.６１％およびＣｌ１１.４０％を要す。トリフルオロ酢酸無水物を用いた導出後のｅｅはキラルＧＣにより＞９９％であった。
【００４２】
実施例１７  (Ｒ)-４-(３-クロロフェノキシ)-３-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-１-ブチン
(Ｒ)-アルコール(１０.８ｇ、５５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１１ｍｌ)に溶解した。イミダゾール(７.８６ｇ、１１５ｍｍｏｌ)を添加した。溶液が均質化した時、氷-水浴中で冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロライド(８.７０ｇ、５７.７ｍｍｏｌ)を１５分かけて添加した。溶液を攪拌し、室温まで温め、室温にて２時間攪拌した。反応を水(７５ｍｌ)を注意深く１５分かけて添加することにより停止し、次いでヘプタン(７５ｍｌ)を添加した。有機層を分離し、水(２×７５ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いでシリカパッド(５ｇ)を通して濾過し、ヘプタン(７５ｍｌ)で溶離して、シリルエーテルを無色の移動性オイル(１７.０ｇ、９９.５％)として得た。[α]25D  -30.7°,  [α]25578  -32.0°,  [α]25546  -36.4°,  [α]25436  -61.5°,  [α]25405  -73.9°および[α]25365  -96.1°  (c = 1.2, CHCl3)。  1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 6.80 (1H, ddd, J 8.4, 2.5, 1.0 Hz), 4.72 (1H, td, J 5.9, 2.5 Hz), 4.08-4.01 (2H, m), 2.47 (1H, d, J 2.0 Hz), 0.91 (9H, s), 0.16 (3H, s) および 0.13 (3H, s)。実測値: C 61.78%, H 7.39%およびCl 11.45%; Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＯ２Ｓｉには、Ｃ６１.８１％、Ｈ７.４６％およびＣｌ１１.４０％を要す。ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いたＴＢＤＭＳの除去およびトリフルオロ酢酸無水物を用いた導出の後、キラルＧＣによりｅｅは＞９９％であった。
【００４３】
実施例１８  (Ｅ)-１-ヨード-４-(３-クロロフェノキシ)-３(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-１-ブテン
ジルコノセンジクロライド(９.３５ｇ、３２.０ｍｍｏｌ)およびトルエン(５０ｍｌ)を２５０ｍｌの３つ首フラスコに添加し、次いで窒素で洗浄し、窒素雰囲気下に置いた。フラスコを光を遮断するためにホイルで覆った。機械による攪拌を開始し、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド(２Ｍ、１６.０ｍｌ、３２.０ｍｍｏｌ)を添加した。混合液を５０℃まで１時間加熱し続けた。アルキン(８.２９ｇ、２６.６６ｍｍｏｌ)のトルエン溶液(２０ｍｌ)を添加し、さらに５時間加熱し続けた。加熱マントルを除去し、反応液を室温まで冷却した。フラスコを次いでＣＯ２/アセトン浴中、−４０℃まで冷却した。ヨウ素(１０.１５ｇ、４０.０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(２０ｍｌ)を１０分間かけて(温度を−３３℃未満に維持しながら)添加した。冷浴を除去し、反応液を室温まで温めた(２０℃の水浴を用いた)。２０分後、反応液を１０℃まで再冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(１Ｍ、１００ｍｌ)を添加した(温度は１８℃まで上昇した)。混合液をヘプタン(１００ｍｌ)およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(１Ｍ、１００ｍｌ)に注ぎ、次いで濾過して濃黄色沈殿を除去した。濾過ケーキをヘプタン(１００ｍｌ)で洗浄した。有機相を分離し、水層をヘプタン(１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をメタ重硫酸ナトリウム水溶液(１Ｍ、１００ｍｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)および塩水(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過および蒸発させた。粗生成物を、中性アルミナのパッド(４０ｇ)を通した濾過により精製し、ヘプタン(３００ｍｌ)、次いで５％のＭＴＢＥへプタン溶液を用いて溶離した。溶媒を蒸発させて、わずかに濁った黄/橙色のオイルを得た。精製ステップをセライトの土台にかぶせたアルミナのパッド(１０ｇ)を用いて反復し、ヘプタン(２５０ｍｌ)で溶離した。溶媒を蒸発させて、ヨウ化ビニルを、およそ１０％のアルケンを含む透明の黄／橙色のオイル(８.７７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ、７５％)として得た。[α]20D  -13.8° (c = 1.0, CH2Cl2).  1H nmr (200 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (1 H, t, J 8), 6.97-6.88 (2 H, m), 6.80-6.74 (1 H, m), 6.67 (1 H, dd, J 14.5, 5), 6.48 (1 H, dd, J 14, 7), 4.51-4.43 (1 H, m), 3.85 (2 H, d, J 6), 0.91 (9 H, s)および0.10 (6 H, s)。 m/z (GCMS, EI) 381 (M-tBu, 9%), 185 (100)。