(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスリトール、結晶セルロース及びクロスポビドンを含有する混合粉体を湿式造粒して調製した顆粒と、結晶セルロースとを打錠して得られる口腔内速崩錠。
【請求項２】
エリスリトール、結晶セルロース及びクロスポビドンを含有する混合粉体を湿式造粒して調製した顆粒と、結晶セルロースとを打錠することを特徴とする、口腔内速崩錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術】
本発明は、口腔内で素早く崩壊もしくは溶解する錠剤、及びその製造方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
【従来の技術】
近年、嚥下困難になりやすい高齢者や小児にとっても服用しやすい経口投与剤の開発が行われている。中でも口腔内ですばやく崩壊もしくは溶解する口腔内速崩錠は、服用が容易であり、シロップなどの液剤に比べ１回の服用も正確であることから、その構成や製造方法について種々の報告がされている。
【０００４】
しかし、凍結乾燥法で製造される速崩錠（例えば特公昭６２−５０４４５号公報記載の発明）は、錠剤の硬度がＰＴＰ包装から取り出す際に押し出すことができないほど低いため、容器の裏面のシールをはがして速崩錠を取り出す構造の包装材が必要となる。さらに、製剤化の工程中や携帯中及び服用の際に錠剤のくずれや割れが生じやすく、取り扱い性に課題を残している。
【０００５】
また、圧縮成形法による速崩錠の製法（特開平５−２７１０５４号公報に記載の発明）は、顆粒を湿らせて打錠し成形するものであるが、通常の打錠機を用いると杵へ顆粒等が付着するなどの打錠障害が生じると考えられ、この障害を克服する工夫が必要である。
【０００６】
また、一般に錠剤を打錠する際にはロータリー式打錠機が汎用されているが、製造工程及び流通過程において錠剤の形状を維持するために充分な錠剤硬度を得るためには、大きな打錠圧力が必要となり、その結果、錠剤の速崩性をも同時に維持することは困難である。一方で、ロータリー式打錠機を使用することなく、口腔内速崩錠を製造する場合は、設備投資や特別な技術開発が必要となる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ロータリー式打錠機を用いつつも、口腔内での崩壊性ならびに取り扱い性に優れる速崩錠、ならびにこれを製造する方法を提供するものである。
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、特定の糖と膨潤性賦形剤とを湿式造粒した顆粒を調製し、この顆粒にさらに結晶性セルロースを加えて打錠することにより、所望の口腔内速崩錠を製造できることを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、水に対する溶解性の高い糖類と膨潤性賦形剤とを湿式造粒して調製した顆粒と、結晶セルロースとを打錠して得られる口腔内速崩錠と、その製造方法である。
【００１０】
本発明の速崩錠は、以下の工程により調製することができる。
【００１１】
まず、糖と膨潤性賦形剤を混合し、必要に応じてこれに結合剤を加えて、湿式造粒法を用いて圧縮性が高く溶解性の高い顆粒を製造する。この顆粒に対して、さらに結晶セルロースを加えて低打錠圧で打錠する。
【００１２】
この方法により、口腔内で５秒から数十秒程ですみやかに崩壊する、優れた服用性を有する口腔内速崩錠を調製することができる。また、この様にして得た本発明の速崩錠は、ＰＴＰ包装から押し出すことができる硬度を有している。すなわち本発明の速崩錠は、錠剤の包装に多用されるＰＴＰ包装から服用前に指で押し出す際に、崩れ若しくは割れることなく押し出すことができる硬度を有するものである。
【００１３】
本発明で使用される糖類は、水に対する溶解性に優れた糖類を使用する。例えば蔗糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトールが使用でき、中でも清涼感があり溶解性の高い点でエリスリトール、キシリトールが特に好ましい。これら糖類は単独でまたは二種以上を併用して用いても良い。
【００１４】
顆粒中の糖類の量は、口腔内での溶解性を考慮して多量に配合することが好ましく、顆粒全体に対して４０％重量以上、好ましくは６０〜９５重量％である。また、本発明の顆粒中に含まれる膨潤性賦形剤は、水分の存在下で膨潤する性質の賦形剤であれば特に限定されるものではない。例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等を例示できる。これら膨潤性賦形剤は単独でまたは二種以上を併用して用いても良く、特に速崩錠の硬度と崩壊の点で結晶セルロースとクロスポビドンの併用が最も好ましい。
【００１５】
この顆粒中への膨潤性賦形剤の配合は、錠剤の圧縮成型性の向上に加え、打錠障害の回避の点で重要である。顆粒中の膨潤性賦形剤の配合量は膨潤性賦形剤の種類により異なるが、顆粒全体に対して４０％以下、好ましくは５〜２０重量％さらに好ましくは１０〜１５％である。
【００１６】
本発明で行うことができる湿式造粒法には、高速撹拌造粒、練合造粒、流動層造粒、転動流動層造粒等があるが、顆粒の圧縮性顆粒及び錠剤中への水の浸透性を考慮すると流動型の造粒機が好ましい。また、噴霧乾燥機等の造粒機を用いることもできる。具体的には、それぞれの方法に応じて市販されている各種造粒装置を、その機器の操作方法に従って使用すればよい。
【００１７】
尚、本発明では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の結合剤を加えて造粒することも可能である。本発明において結合剤を加える方法としては、結合剤を造粒前に粉体として加える、または造粒溶媒に溶解させる、あるいはその造粒前の粉体と造粒溶媒の両方に加える等の何れの方法でも行うことができる。
ただし、結合剤の効果は錠剤の速崩性と相反するものであるから、造粒時に使用する結合剤は少量とすることが好ましく、特に造粒溶媒に結合剤を溶解して使用する場合には、造粒溶媒由来の結合剤の重量を、顆粒全体の４重量％以下、特に２重量％以下とすることが好ましい。
【００１８】
この様にして得られる顆粒とともに打錠する結晶セルロースは、錠剤の崩壊性や強度、製剤時の打錠障害との関係においてきわめて重要である。
【００１９】
例えば、後述の比較例７に見られるように、顆粒外に崩壊剤としてＬ−ＨＰＣを加えた場合、結晶セルロース（実施例４）と比較して硬度が低くなる傾向がある（図２）。また、クロスポビドンを顆粒外に配合した場合（比較例５及び６）には、押し上げレール値が高くなり、打錠障害発生の傾向が認められる（図１）。また、顆粒外に結晶セルロースを配合しないもの（比較例４）では、押し上げレール値が高く、打錠障害が起こる傾向がある（図１）。
【００２０】
特に、打錠障害を起こしやすいエリスリトールやキシリトール等の糖類を用いて打錠する際には、硬度の確保及び打錠障害の回避という点で、顆粒外への結晶セルロースの使用が有利であるということができる。
【００２１】
その使用量は、口腔内でのざらつきを増さない程度に押さえる必要があるが、好ましくは錠剤重量に対して３０重量％以下、さらに好ましくは１５％重量以下とすればよい。
【００２２】
本発明においては、上記顆粒と結晶性セルロースとの混合物を打錠する際に滑沢剤を加えることもできる。本発明で使用できる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウム等を例示することができる。滑沢剤を用いる方法としては、打錠する混合粉末に加える方法、あるいは打錠時に杵または臼に直接滑沢剤を付着させる方法の何れでもよい。
【００２３】
ただし、滑沢剤は一般に疎水性で、錠剤の崩壊性を低下させるものでもあることから、その使用量は錠剤全体に対して０．５重量％以下とすることが好ましい。  本発明のＰＴＰ包装から押し出し可能な口腔内速崩錠に必要とされる硬度（必要硬度）は、調製する錠剤の径によって異なるが、例えば、錠剤径が６ｍｍまたは８ｍｍのときの必要硬度は１ｋｇ、錠剤径が１０ｍｍのときの必要硬度が２ｋｇ、錠剤径が１５ｍｍまたは２０ｍｍのときの必要硬度は３ｋｇとすればよい。  また、上記の必要硬度を得るための打錠圧は、錠剤の重量とその形状によって適宜調整する必要がある。実施例１〜実施例３に示した錠剤径８ｍｍ隅角平面の口腔内速崩錠を調製するときの、錠剤重量と一般的な打錠機であるロータリー型打錠機を用いた場合の打錠圧との関係を表１に示す。硬度測定は、シュロイニゲル硬度計を用いて１０回行い、結果をその平均で示した。
【００２４】
【表１】
0004438121.tif 000002
【００２５】
上記に例示する以外の径、重量、および形状の口腔内速崩錠を調製しようとする場合は、上記例示に基づき、錠剤の径、重量、および形状の変更に応じて打錠圧を調整すればよい。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明の口腔内速崩錠は上述のようにして製造することができるが、打錠時において、増量剤としての賦形剤（直打用賦形剤も含む）、矯味剤、崩壊助剤等として知られる軽質無水ケイ酸等を、適宜使用することもできる。
【００２７】
また、本発明において、薬物は顆粒中あるいは顆粒外に任意に配合することができる。その際、不快な味を適当な方法でマスキング処理した薬剤や、配合禁忌を回避するため予め造粒された薬剤、薬物の放出速度を制御するために、疎水性皮膜、胃溶性皮膜または腸溶性皮膜等を施したマイクロカプセル等も、本発明に使用することができる。
【００２８】
本発明に使用可能な薬物としては、その物性的な理由による制約はなく、消炎剤、血管拡張剤、中枢神経薬、向精神薬、抗躁鬱剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤、ビタミン剤、整腸剤、胃腸薬、高血圧治療剤、低血圧治療剤、抗血小板凝集剤、解熱剤、鎮咳剤、喘息防止剤、鎮うん剤、鎮痙剤、利尿剤、抗ガン剤、ペプチド性医薬品、駆虫剤、抗生物質、滋養強壮剤など、経口投与可能な薬物であれば何れも使用可能である。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の口腔内速崩錠は、一般的な錠剤の製造機器をそのまま使用して簡便に製造することができ、崩壊性と服用感に優れると共に、ＰＴＰ包装材から押し出して取り出すことができる等の操作性にも優れるものである。
【００３０】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を詳しく説明するがこれらは本発明を限定するものではない。
【００３１】
実施例１
エリスリトール（微粉）５４３．６ｇ、結晶セルロース７２ｇ、クロスポビドン３６ｇ、ＨＰＣ３６ｇ、軽質無水ケイ酸７．２ｇを混合し、３６メッシュ（Ｍ）で篩過した（表２の実施例１の混合粉体）。この混合粉体を流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント製）を使用し、ＨＰＣ１％、軽質無水ケイ酸２．５％を含む水懸濁液（表２の実施例１の結合液）を用い造粒した。
【００３２】
造粒物を２２Ｍで篩過後、造粒物４５０ｇを結晶セルロース５０ｇ、ステアリン酸カルシウム１．０ｇからなる混合物（表２の実施例１の顆粒外混合物）と混合後、ロータリー打錠機（コレクト１２  菊水製作所製）を用いて、ターンテーブル回転数を３０ｒｐｍとし、８ｍｍφ隅角平面の杵で打錠した（表２の実施例１）。
実施例２
表２の実施例２に示す原料成分を用い、転動流動造粒機（ニューマルメライザーＮＱ−１６０、フジパウダル製）を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た。
【００３３】
実施例３
表２の実施例３に示す原料成分を用い、結合液中の軽質無水ケイ酸を除き、更に転動流動層造粒機を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た。
【００３４】
実施例４
表２の実施例４に示す原料成分を用い、造粒機として流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント社製）を用い、実施例１と同様の操作を行い（打錠機：コレクト１２、菊水製作所製）、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た。
【００３５】
実施例５
表２の実施例４に示す原料成分のエリスリトールをキシリトールに変え、実施例４と同様の操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た。
【００３６】
実施例６
表２の実施例４に示す原料成分のエリスリトールをソルビトールに変え、実施例４と同様の操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た。
【００３７】
実施例７
表２の実施例７に示す原料成分を用い、造粒機として流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント社製）を用い、実施例４と同様の操作を行い（打錠機：コレクト１２、菊水製作所製）、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た。
【００３８】
【表２】
0004438121.tif 000003
【００３９】
比較例１
直打用乳糖５６０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ１４０ｇ、ステアリン酸カルシウム１．４ｇを混合後、ロータリー打錠機（コレクト１２  菊水製作所製）を用いて、ターンテーブル回転数を３０ｒｐｍとし、８ｍｍφ隅角平面の杵で打錠した。
【００４０】
比較例２
エリスリトール（粉砕品）３５０ｇ、直打用乳糖２１０ｇ、結晶セルロース１４０ｇ及びステアリン酸カルシウム１．４ｇを混合後、ロータリー打錠機（コレクト１２、菊水製作所製）を用いて、比較例１と同様にして８ｍｍφ隅角平面の杵で打錠した。
【００４１】
比較例３
結晶セルロース６７９ｇ、軽質無水ケイ酸２１ｇ、ステアリン酸カルシウム１．４ｇを混合後、ロータリー打錠機（コレクト１２、菊水製作所製）を用いて、比較例１と同様にして８ｍｍφ隅角平面の杵で打錠した。
【００４２】
比較例４
表２の実施例４に示す顆粒外の結晶セルロースを抜き、その等量を顆粒内のエリスリトールとして増量した他は実施例４と同様な操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た（表３の比較例４）。
【００４３】
比較例５
表２の実施例４に示す顆粒外の結晶セルロースをクロスポビドンに変えた以外は実施例４と同様な操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た（表３の比較例５）。
【００４４】
比較例６
表２の実施例４に示す顆粒外の結晶セルロースをクロスポビドンに変え、さらに減量した以外は実施例４と同様な操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た（表３の比較例６）。
【００４５】
比較例７
表２の実施例４に示す顆粒外の結晶セルロースをＬ−ＨＰＣに変えた以外は実施例４と同様な操作を行い、８ｍｍφ隅角平面の錠剤を得た（表３の比較例７）。
【００４６】
【表３】
0004438121.tif 000004
【００４７】
試験例
実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた錠剤について、硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。硬度測定は、シュロイニゲル硬度計を用いて１０回行い、結果をその平均で示した。また、口腔内での崩壊時間の測定は、健康な成人男子が口腔内にいれ完全に崩壊するまでの時間を測定して行い、結果を２回行った平均で示した。この結果を表４に示す。
【００４８】
【表４】
0004438121.tif 000005
【００４９】
上記のように、実施例１〜３の本発明の口腔内速崩錠は、適度な硬度と崩壊性を示した。
【００５０】
一方、比較例１は水に対して溶解性の高い糖であるエリスリトールを、水に対する溶解性が低い乳糖に置換したものであるが、この錠剤は３０秒程度で崩壊するものの、低打錠圧で打錠しても１０秒程度で崩壊するものは得られなかった。比較例２は湿式造粒することなく直打法で調製したものであるが、錠剤硬度が低く、逆に強く打錠して硬度を高めると速崩性が失われた。比較例３は膨潤性の繊維を多量に配合したものであるが、口腔内のざらつき感の発生が認められた。
【００５１】
性の低下が認められた。
【００５２】
また、実施例４及び比較例４〜７で得られた錠剤について硬度４ｋｇに換算した口腔内崩壊時間を表５に記す。
【００５３】
【表５】
0004438121.tif 000006
【００５４】
Ｌ−ＨＰＣを顆粒外に配合したもの（比較例７）が、崩壊時間が遅延しているのに対し、他の例では崩壊時間に大きな差はなかった。
【００５５】
以上の結果より、崩壊時間については、顆粒の内外に膨潤性賦形剤を配合しても影響を及ぼさないこともあるが、圧縮成型性（錠剤硬度）の向上及び打錠障害回避には、顆粒内に膨潤性賦形剤、さらに顆粒の外側に結晶セルロースを配合する必要がある。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例４に記載の本発明と、比較例４〜７に記載の錠剤との押し上げレール値の実測値を示す。
図２は、実施例４に記載の本発明と、比較例４〜７に記載の錠剤との錠剤硬度の実測値を示す。
【図１】
0004438121.tif 000007
【図２】
0004438121.tif 000008