(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのレボシメンダンの実質的に純粋な結晶性多形相Ｉと、薬学的に許容し得る担体とからなり、かかるレボシメンダンの結晶性多形相Ｉがつぎの位置にピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられる経口投与用の組成物。
【外１】
0004493840.tif 000007
【請求項２】
錠剤、糖衣錠、カプセル、散剤または顆粒剤の剤形である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物中の活性成分の量が組成物の重量に対して０．１〜２０％である請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
組成物中の活性成分の量が組成物の重量に対して０．５〜１０％である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
活性成分の量が０．１〜１０mgである請求項１、２、３または４記載の組成物。
【請求項６】
薬学的に許容し得る担体がラクトースである請求項１、２、３、４または５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、活性成分としての[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの（−）エナンチオマーであるレボシメンダンの実質的に純粋な多形相Ｉからなる経口投与のための医薬組成物に関する。レボシメンダンはうっ血性心不全の治療において有用である。
【０００２】
［発明の背景］
[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル（Ｉ）のラセミ混合物は、本出願人の欧州特許No.３８３４４９Ｂ１にすでに記載されている。化合物（Ｉ）は、うっ血性心不全の治療において効能があり、トロポニンに対する有意なカルシウム依存性結合を有することが明らかにされた。
【０００３】
【化１】
0004493840.tif 000002
【０００４】
（Ｉ）の光学活性なエナンチオマーは本出願人の欧州特許No.５６５５４６Ｂ１にすでに記載されている。その強心性の効能は、ほとんどが（Ｉ）の（−）エナンチオマーすなわちレボシメンダンによるものであるということが明らかにされた。
【０００５】
レボシメンダンは、腸内細菌による、より低位の胃腸管（lower gastrointestinal tract）における代謝の影響を受けやすいため、レボシメンダンの経口投与は困難であることが立証されてきた。より低位の胃腸管内で形成された代謝産物は、頭痛や動悸のような、経口投与されたレボシメンダンに認められる副作用を与え得る。このため、より低位の胃腸管内におけるレボシメンダンの蓄積を避け、または低減するであろう、レボシメンダンを経口的に投与する方法および組成物が切望されている。
【０００６】
［発明の要約］
レボシメンダンは速やかに溶解し、活性成分としてのレボシメンダンの実質的に純粋な結晶性多形相Ｉからなる経口組成物から血漿に速やかに吸収されることが現在わかっている。速やかな吸収は、より低位の胃腸管内におけるレボシメンダンの蓄積を低減し、その結果、レボシメンダンの胃腸代謝を低減する。
このように、本発明は、活性成分としてレボシメンダンの実質的に純粋な結晶性多形相Ｉと共に、薬学的に許容し得る担体からなる経口組成物を提供する。
【０００７】
［詳細な説明］
「レボシメンダンの実質的に純粋な結晶性多形相Ｉ」の語は本発明では、重量で少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％が結晶性多形相Ｉである(-)-[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルを意味する。
【０００８】
レボシメンダンの結晶性多形相Ｉは、二つの異なる合成段階でのラセミ体の分割により化合物（II）から調製できる。
【０００９】
【化２】
0004493840.tif 000003
【００１０】
ラセミ化合物（II）は、文献（J. Med. Chem.、17巻、273〜281頁、(1974年)）で既知の方法で合成できる。
【００１１】
最初の分割段階は、（II）のラセミ混合物を酢酸エチル溶媒中でＤ-またはＬ-酒石酸で反応することからなる。好ましくは、酢酸エチル溶媒は、０〜約６重量％、好ましくは２〜４重量％、より好ましくは約３重量％の水を含む。Ｄ-またはＬ-酒石酸と、化合物（II）とは約等モルで使用することが好ましい。(-)-6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-メチル-3(2H)-ピリダジノンとＤ-酒石酸とのジアステレオマー塩、または対応する(+)-6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-メチル-3(2H)-ピリダジノンとＬ-酒石酸との塩は、酢酸エチルから良い収率で結晶化される。結晶性のジアステレオマー塩はろ過でき、遊離の塩基はたとえば炭酸カリウム溶液またはアンモニウムなどで塩を塩基性化することにより遊離できる。母液はろ過後に回収でき、さきほど沈殿により取り除くことができなかったエナンチオマーを回収するためにさらに処理することができる。その処理は、たとえば母液の冷却および生じた結晶性ジアステレオマー塩の回収からなっていてもよい。
【００１２】
通常、前述の方法により得られた生成物は、（II）の目的のエナンチオマーを約９０重量％含有する。生成物の純度は再結晶により約９６重量％まで上げることができる。アセトニトリルが好ましい再結晶溶媒である。たとえば、（−）エナンチオマーが豊富な生成物は、アセトニトリル溶媒に添加され、その混合物を還流し、沈殿物をろ過することにより再結晶される。ろ液は濃縮され、必要に応じて、（II）の（−）エナンチオマーを結晶化するために冷却される。
【００１３】
化合物（II）の部分分割は、酢酸エチルとは別の溶媒系を使用して達成することができる。そのような溶媒には、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトンおよびアセトニトリルが含まれる。Ｄ-またはＬ-酒石酸とは別の分割用の酸、たとえば安息香酸またはスルホン酸を用いても化合物（II）の部分分割が可能である。しかし、酢酸エチルまたは水性の酢酸エチル溶媒中で、Ｄ-またはＬ-酒石酸を用いる方法によりもっとも光学純度の高い化合物（II）が得られる。
【００１４】
[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル（Ｉ）の（−）エナンチオマーは、欧州特許No. ３８３４４９Ｂ１に記載されているように酸性条件下で亜硝酸ナトリウムおよびマロン酸ニトリルで反応させることにより（−）エナンチオマーが豊富な6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-メチル-3(2H)-ピリダジノン（II）から調製される。（−）エナンチオマーが豊富な化合物（Ｉ）はその後に回収される。
【００１５】
化合物（Ｉ）の部分的に豊富にしたエナンチオマー混合物中の少量成分は、溶液中に残りの主要成分を残して、アセトンからろ別できる。これより（Ｉ）の実質的に純粋な（−）エナンチオマーは母液から結晶化により回収される。
【００１６】
このようにして、先に回収した（−）エナンチオマーの豊富な化合物（Ｉ）はアセトン溶媒、好ましくは水を２重量％まで含むアセトン溶媒に懸濁される。その混合物は還流され、沈殿物はろ過される。ついで、ろ液は濃縮され、必要に応じて約０〜（−５）℃に冷却される。（Ｉ）の沈殿した結晶性の（−）エナンチオマーは回収される。その生成物は通常、（Ｉ）の目的とする（−）エナンチオマーを９９重量％よりも多く含んでいる。
【００１７】
化合物（Ｉ）の前記で得られた多形相Ｉの結晶学上の純度は、もし望むなら、得られた（Ｉ）の（−）エナンチオマーを結晶学的に純粋な多形相Ｉの形成に必要な時間、少なくとも約７０℃で加熱することにより改善できる。適当な温度は通常７０〜１６０℃の範囲であり、好ましくは８０〜１３０℃である。時間は通常１〜４８時間の範囲であり、好ましくは４〜２４時間である。この処理は生成物の乾燥工程の一部であっても良く、真空中で実施されても良い。
【００１８】
(-)-[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの多形相ＩはＸ線結晶学により確認される。図１は多形相Ｉの３〜３３  ２θ°範囲におけるＸ線粉末回折パターンであり、表１は結晶学上のデータである。
【００１９】
回折パターンはＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）装置シーメンスＤ５００（ドイツ国、カールスルーエ、シーメンスＡＧ）によって測定された。銅製の標的Ｘ線（波長０．１５４１ｎｍ）チューブが、出力４０ｋＶ×４０ｍＡで用いられた。Ｘ線粉末回折の分析において、サンプルは、直径２０ｍｍおよび高さ約２ｍｍの特定の円筒状サンプル台に約５００ｍｇの粉末をかるく押えることによって設置された。回折パターンの正確な評価は、ソフトウエアパッケージ  Ｄｉｆｆｒａｃ  ＡＴ  Ｖ３．１を用いて行われた。回折パターンの主要な特性が、２θ値およびピークの相対強度として出力された。
【００２０】
【表１】
0004493840.tif 000004
【００２１】
相対強度値は結晶の配向が異なっているので著しく変化してもよい。したがって、表１に示された相対強度値は、たとえば微粉化していない粉末のみの代表とみなすことができる。
【００２２】
本発明は、薬学的に許容し得る担体とともに活性成分としてのレボシメンダンの実質的に純粋な結晶性多形相Ｉからなる経口投与のための組成物を提供する。本発明の組成物は、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、散剤および顆粒錠などの剤形で固形の組成物を含む。本発明に係る組成物中の活性な化合物の含有量は、一般的には重量で約０.０１〜１００％、好ましくは０．１〜２０％、もっとも好ましくは０．５〜１０％である。一般にレボシメンダンは、１日に１回または数回に分けて、患者の年令、体重および体調に応じて、用量約０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇをヒトに経口的に投与される。
【００２３】
本発明に係る組成物は、レボシメンダンの実質的に純粋な結晶性多形相Ｉとともに薬学的に許容し得る担体とを混合することにより調製できる。薬学的に許容し得る担体には、標準的な薬学の実施に従って使用されているものおよび活性成分と適合性のあるものが含まれる。錠剤で経口投与するための適切な担体および賦形剤には、ラクトース、とうもろこしデンプン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクが含まれる。カプセルで経口投与するための有用な担体および賦形剤には、ラクトース、とうもろこしデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる。カプセルは、活性成分を担体および賦形剤で混合し、粉末状の混合物を硬ゼラチンカプセルなどのカプセルに入れて調製することができる。錠剤は、活性成分を担体および賦形剤で混合し、粉末状の混合物を錠剤に圧縮することにより調製することができる。
【００２４】
つぎの実施例により本発明についてさらに説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２５】
実施例１  医薬の例
硬ゼラチンカプセル  サイズ３
レボシメンダン（多形Ｉ）        ２．０ｍｇ
ラクトース                      １９８ｍｇ
【００２６】
実施例２  薬物動態研究
２ｍｇのレボシメンダンのカプセルを１回経口投与した後の健康な志願者における、レボシメンダンの２つの異なる多形（Ｉ）および（II）の薬物動態パラメーターが研究された。硬ゼラチンカプセル（サイズ３）ＡおよびＢの処方はつぎのとおりであった：
【００２７】
カプセルＡ：
レボシメンダン（多形Ｉ）          ２．０ｍｇ
ラクトース                        １９８ｍｇ
【００２８】
カプセルＢ：
レボシメンダン（多形II）          ２．０ｍｇ
ラクトース                        １９８ｍｇ
【００２９】
薬物動態研究の結果を表２および３に示す。Tmaxの値が小さいことは、薬物の血漿への吸収が速いことを表す。
【００３０】
【表２】
0004493840.tif 000005
【００３１】
【表３】
0004493840.tif 000006
【００３２】
実施例３  (-)-6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-メチル-3(2H)-ピリダジノンの調製
6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-メチル-3(2H)-ピリダジノンのラセミ体１００ｇを窒素雰囲気下で、酢酸エチル２９９７ｍｌ、水９４．４ｍｌ、Ｄ-酒石酸７７．８ｇおよび(-)-6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-メチル-3(2H)-ピリダジノンのＤ-酒石酸塩１．０ｇに加えた。その混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ついで、その混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。沈殿物を温かい状態でろ過し、酢酸エチル５６１ｍｌで洗浄した。その沈殿物を水４００ｍｌと混合し、混合物のｐHをＮＨ3で９〜１０に調整した。その混合物を０℃に冷却し、２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、冷水３２２ｍｌで３回洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。収率は３５ｇであり、（−／＋）エナンチオマーの比は９３／７%であった。さらに生成物（３５ｇ）を窒素雰囲気下でアセトニトリル７７７ｍｌおよびセライト２．０ｇに添加した。沈殿物を温かい状態でろ過し、アセトニトリル３３mlで洗浄し、それをろ液に加えた。アセトニトリル２５３ｍｌをろ液から蒸留し、残った混合物を−５℃に冷却した。沈殿をろ過し、アセトニトリル７６ｍｌで洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。収率２４．５ｇ。（−／＋）エナンチオマー比９６／４％。
【００３３】
実施例４  (-)-[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの調製
前実施例で得られた９６／４（−／＋）分割％の6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-メチル-3(2H)-ピリダジノンは、欧州特許No.３８３４４９Ｂ１に記載されているように亜硝酸ナトリウムとマロン酸ニトリルで処理した。回収された９６／４（−／＋）分割％の[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル１０ｇを、アセトン１５０ｍｌ、水０．９ｍｌ、活性炭素０．２ｇおよびセライト０．４ｇに添加した。その混合物を１時間還流し、温かい状態でろ過した。沈殿物は熱アセトン１０ｍｌで洗浄され、それはろ液に加えられた。ろ液は３０分間還流された。アセトン６１ｍｌをろ液から蒸留し、残留混合物を０〜（−５）℃に冷却した。混合物はろ過され、冷アセトン１０ｍｌで洗浄された。結晶性生成物は真空中、１００℃で５時間乾燥した。生成物には目的の（−）エナンチオマーが９９％よりも多く含まれており、収率は６．８mgであった。生成物は実質的に純粋な結晶性多形Ｉであった。
【００３４】
生成物の光学純度は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で決定した。化合物（II）のエナンチオマーはセルロースタイプのキラルカラム（キラルセル（Chiralcel）ＯＪ２５×０．４６ｃｍ）を使って分離された。移動相はエタノールから構成されていた。流速は０．５ｍｌ／分であった。化合物（Ｉ）のエナンチオマーはβ−シクロデキストリンカラム（シクロボンドＩベータ（Cyclobond I Bata）、４．６×２５０ｍｍ）を使って分離された。移動相は、１％のトリエチルアンモニウムアセテートでｐＨを６．０に調整した、３６％のメタノールを含む水から構成されていた。流速は０．８ｍｌ／分であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、(-)-[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの多形相Ｉについての３〜３３  ２θ°におけるＸ線粉末回折パターンである。
【図１】
0004493840.tif 000008