(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0004503896.tif 000501
およびその薬学的に受容可能な塩であり；
ここで：
Ａは、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）であり、ここでＲ’が、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
【化２】
0004503896.tif 000502
から選択され；
各Ｈｔは独立して、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；または５〜７員の飽和または不飽和の複素環（Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から選択され；そしてここで、該Ｈｔの任意のメンバーが、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、メチレンジオキシ、ハロ、−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）または−ＮＯ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ８は、−ＮＯ２または−ＣＯＯＨから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール；ＮまたはＮ（Ｒ２）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和または不飽和の複素環（ここで、該複素環は、ハロ、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される）；あるいは−Ｃ１〜Ｃ１５の分枝鎖または直鎖のアルキルから選択され、ここで、該アルキルにおける１〜５個の炭素原子が独立して、Ｗにより置き換えられるか、またはここで、該アルキルにおける１〜５個の炭素原子が、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和または不飽和の複素環（ここで、該アリールまたは該複素環は、必要に応じて、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは３〜７員の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の炭素環式環系、またはＯ、Ｎ、ＳもしくはＮ（Ｒ２）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の複素環式環で置換されるかまたはそれらに縮合される）で置換され；そしてここで、該アリールおよび複素環は、Ｒ２、ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ２、メチレンジオキシ、−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、または−ＣＨ２−フェニルから独立して選択される１つ以上の基により必要に応じて独立して置換され；そしてここで、Ｒ８はさらに、必要に応じて、−ＯＲ２から独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｏ−、ＣＮ、−ＯＳＯ３Ｋ、−ＣＦ３、−Ｉまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｄ’は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＣ１〜Ｃ１５アルコキシから選択され、ここで、Ｄ’は必要に応じて、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＮ、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基を含み；
Ｅは、Ｈｔ；またはＨｔと縮合したＨｔから選択され、
Ｒ７は、水素である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ１〜Ｃ４の分枝鎖または直鎖のアルキルであり、ここで、該アルキルにおける１〜２個の炭素原子が独立して、Ｗにより置き換えられ；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；そして、ここで、Ｒ２は、請求項１に規定される通りである、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ８が、−Ｃ１〜Ｃ４の分枝鎖または直鎖のアルキル鎖であり、ここで、１〜２個の炭素原子が、Ｃ６〜１４アリール、あるいは、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和または不飽和の複素環（ここで、該アリールまたは該複素環は、必要に応じて、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、メチレンジオキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＳＯ２−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルで置換される）で置換される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｅが以下：
【化６】
0004503896.tif 000503
から選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ８が以下：
【化７】
0004503896.tif 000504
から選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ８が以下：
【化８】
0004503896.tif 000505
から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ８が以下：
【化９】
0004503896.tif 000506
から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ８が以下：
【化１０】
0004503896.tif 000507
から選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ８が以下：
【化１１】
0004503896.tif 000508
から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が以下：２２〜３１、３３〜３８、４０〜４４、４６、４８〜５７、５９〜６３、６９〜７５、２０２、２０３、２０５〜２１５、２１８〜２７５、２７７〜２９０、２９２〜３０１、３０３、３０５〜３０７、３０９〜３２４、３２６、３２７、３２９〜３４０、３４２〜３４４、３４６〜３４９、３５２〜３５９、３６１〜３９２、３９４〜３９６、および３９８の化合物番号から選択され、ここで、該化合物が以下：
【化１２】
0004503896.tif 000509
【化１３】
0004503896.tif 000510
【化１４】
0004503896.tif 000511
【化１５】
0004503896.tif 000512
【化１６】
0004503896.tif 000513
【化１７】
0004503896.tif 000514
【化１８】
0004503896.tif 000515
【化１９】
0004503896.tif 000516
【化２０】
0004503896.tif 000517
【化２１】
0004503896.tif 000518
【化２２】
0004503896.tif 000519
【化２３】
0004503896.tif 000520
【化２４】
0004503896.tif 000521
【化２５】
0004503896.tif 000522
【化２６】
0004503896.tif 000523
【化２７】
0004503896.tif 000524
【化２８】
0004503896.tif 000525
【化２９】
0004503896.tif 000526
【化３０】
0004503896.tif 000527
【化３１】
0004503896.tif 000528
【化３２】
0004503896.tif 000529
に規定される通りである、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで、該化合物が以下：２２、２４〜２７、３１、３３、３５、３６、３８、４１、４３、４８、４９、５１〜５７、５９、６０、６９、７１〜７４、２０２、２０３、２０９、２１３、２１５、２２３、２２７、２３１、２３３、２３６、２３７、２３９、２４３、２４７、２５０、２６０、２６３、２７１、２８１、２８９、２９３、２９５、３０９、３１７、３１９、３２０、３２２、３３４、３３５、３４８、３６４、３６７、３６８、３７５、３８２、３８３、および３９６の化合物番号から選択され、ここで、該化合物が以下：
【化３３】
0004503896.tif 000530
【化３４】
0004503896.tif 000531
【化３５】
0004503896.tif 000532
【化３６】
0004503896.tif 000533
【化３７】
0004503896.tif 000534
【化３８】
0004503896.tif 000535
【化３９】
0004503896.tif 000536
【化４０】
0004503896.tif 000537
に規定される通りである、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、以下：５４、２０９、２３７、２８１、２９５、３０９、３６７および３６８から選択され、ここで、該化合物が以下：
【化４１】
0004503896.tif 000538
【化４２】
0004503896.tif 000539
に規定される通りである、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、以下：
【化４３】
0004503896.tif 000540
【化４４】
0004503896.tif 000541
に規定される３６８である、化合物。
【請求項１４】
アスパルチルプロテアーゼを阻害するのに十分な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリア含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物が、ヒトへの投与のための薬学的に受容可能な形態にある、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物がさらに追加の抗ウイルス剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記組成物が、以下：
（１α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］；オキセタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシルグアニン）；アシクロビル；バラシクロビル；ファムシクロビル；ガンシクロビル；ペンシクロビル；（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）；２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン；３’アジド−３’−デオキシチミジン；２’，３’−ジデオキシシチジン；２’，３’−ジデオキシアデノシン；２’，３’−ジデオキシイノシン；２’，３’−ジデヒドロチミジン；インジナビル；リトナビル；ネルフィナビル；［３Ｓ−［３Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３［［（
４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル（アンプレンアビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ））；（−）−ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル−シトシン（ラミブジン）；ｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン；５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン；（−）−ｃｉｓ−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール；リバビリン；９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）；７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）；７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）；インターフェロン；プロベネシド；ジピリダモール；ペントキシフィリン；Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；プロシステイン；α−トリコサンチン；ホスホノギ酸；インターロイキンＩＩ；サイモシン；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；エリトロポエチン；可溶性ＣＤ４および遺伝的に操作されたそれらの誘導体；ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）；デラブリジン（ＢＨＡＰ）；ホスホノギ酸；（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（Ｌ−７４３、７２６またはＤＭＰ−２６６）；イソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物が経口的に利用可能な投薬形態である、薬学的組成物。
【請求項１９】
ウイルスの生活環における必須の事象のためにアスパルチルプロテアーゼに依存するウイルスに感染した患者を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ＨＩＶ−ＩまたはＨＩＶ−ＩＩに感染した患者を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の使用であって、前記医薬が、以下：（１α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］；オキセタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシルグアニン）；アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル；ペンシクロビル；（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）；２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン；３’アジド−３’−デオキシチミジン）；２’，３’−ジデオキシシチジン；２’，３’−ジデオキシアデノシン；２’，３’−ジデオキシイノシン；２’，３’−ジデヒドロチミジン；インジナビル；リトナビル；ネルフィナビル；［３Ｓ−［３Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル（アンプレンアビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）；（−）−ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル−シトシン（ラミブジン）；ｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン；５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン；（−）−ｃｉｓ−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール；リバビリン；９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）；７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）；７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）；インターフェロン；プロベネシド；ジピリダモール；ペントキシフィリン；Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；プロシステイン；α−トリコサンチン；ホスホノギ酸；インターロイキンＩＩ；サイモシン；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；エリトロポエチン；可溶性ＣＤ４および遺伝子操作されたそれらの誘導体；ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）；デラブリジン（ＢＨＡＰ）；ホスホノギ酸；（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（Ｌ−７４３、７２６またはＤＭＰ−２６６）；イソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３））、から選択される追加の治療剤を含み、
ここで、該追加の薬剤が、別々の投薬形態、または前記化合物と一緒の単回投薬形態である、使用。
【請求項２２】
ＡＩＤＳ；ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）；進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）；カポージ肉腫、血小板減少性紫斑病；ＡＩＤＳ関連神経性状態（例えば、エイズ痴呆複合症、多発性硬化症、または熱帯性不全対麻痺）；抗ＨＩＶ抗体陽性状態；またはＨＩＶ陽性状態と診断された患者を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の使用であって、前記医薬が、以下：
（１α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］；オキセタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシルグアニン）；アシクロビル；バラシクロビル；ファムシクロビル；ガンシクロビル；ペンシクロビル；（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）；２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン；３’アジド−３’−デオキシチミジン）；２’，３’−ジデオキシシチジン；２’，３’−ジデオキシアデノシン；２’，３’−ジデオキシイノシン；２’，３’−ジデヒドロチミジン；インジナビル；リトナビル；ネルフィナビル；［３Ｓ−［３Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル（アンプレンアビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ））；（−）−ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル−シトシン（ラミブジン）；ｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン；５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン；（−）−ｃｉｓ−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール；リバビリン；９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）；７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）；７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）；インターフェロン；プロベネシド；ジピリダモール；ペントキシフィリン；Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；プロシステイン；α−トリコサンチン；ホスホノギ酸；インターロイキンＩＩ；サイモシン；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；エリトロポエチン；可溶性ＣＤ４および遺伝的に操作されたそれらの誘導体；ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）；デラブリジン（ＢＨＡＰ）；ホスホノギ酸；（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（Ｌ−７４３、７２６またはＤＭＰ−２６６）；イソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）、から選択される追加の治療剤を含み、
ここで、該追加の薬剤が、別々の投薬形態、または前記化合物と一緒の単回投薬形態である、使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターである、新規なクラスのスルホンアミドに関する。１つの実施形態において、本発明は、特定の構成的特徴および物理化学的特徴により特徴付けられる、新規なクラスのＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターに関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２のプロテアーゼ活性を阻害するために特によく適しており、従って、ＨＩＶ−１ウイルスおよびＨＩＶ−２ウイルスに対する抗ウイルス薬剤として、有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物を使用して、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの活性を阻害するための方法、および抗ＨＩＶ活性について化合物をスクリーニングするための方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）（日和見感染に専属的に感受性の、免疫系（特に、ＣＤ４+  Ｔ細胞）の崩壊により特徴付けられる疾患）、およびその前駆ＡＩＤＳ関連複合体（「ＡＲＣ」）（持続性全身性リンパ節腫、発熱および体重低下のような症状により特徴付けられる症候群）の原因となる因子である。
【０００３】
他のいくつかのレトロウイルスの場合と同様に、ＨＩＶは、感染性ビリオンの形成のために必要なプロセスにおいて、前駆体ポリペプチドの転写後切断を行う、プロテアーゼの産物をコードする（Ｓ．Ｃｒａｗｆｏｒｄら、「Ａ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ５’Ｐａｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｌ  Ｇｅｎｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｇ  ａｎｄ  ｐｏｌ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、５３、８９９頁（１９８５））。これらの遺伝子産物としては、ｐｏｌ（これは、ビリオンＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ（逆トランスクリプターゼ）、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼをコードする）、およびｇａｇ（これは、ビリオンのコアタンパク質をコードする）が挙げられる（Ｈ．Ｔｏｈら、「Ｃｌｏｓｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｒｅｓｅｍｂｌａｎｃｅ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｔｒａｎｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｌｅｍｅｎｔ  １７．６  ａｎｄ  ｐｏｌ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖｉｒｕｓ」、ＥＭＢＯ  Ｊ．、４、１２６７頁（１９８５）；Ｌ．Ｈ．Ｐｅａｒｌら、「Ａ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、３２９〜３５１頁（１９８７）；Ｍ．Ｄ．Ｐｏｗｅｒら、「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ＳＲＶ−１，ａ  Ｔｙｐｅ  Ｄ  Ｓｉｍｉａｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３１、１５６７頁（１９８６））。
【０００４】
多数の合成抗ウイルス薬剤が、ＨＩＶの複製周期の種々の段階を標的化するために、設計されてきた。これらの薬剤は、ＣＤ４+  Ｔリンパ球へのウイルスの結合をブロックする化合物（例えば、可溶性ＣＤ４）、およびウイルス逆トランスクリプターゼを阻害することによってウイルス複製を妨害する化合物（例えば、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）およびジドブジン（ＡＺＴ））を含有し、そして細胞ＤＮＡ内へのウイルスＤＮＡの組み込みを阻害する（Ｍ．Ｓ．ＨｉｒｓｈおよびＲ．Ｔ．Ｄ’Ａｑｕｌｉａ、「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８、１６８６頁（１９９３））。しかし、主としてウイルス複製の初期段階に指向されるような薬剤は、慢性的に感染した細胞においては、感染性ビリオンの産生を防止しない。さらに、これらの薬剤のいくつかの、有効量での投与は、細胞傷害性および所望でない副作用（例えば、貧血および骨髄の抑制）をもたらした。
【０００５】
より最近には、抗ウイルス薬物の設計の焦点は、ウイルスポリタンパク質前駆体のプロセシングを妨害することによって感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を作製することであった。これらの前駆体タンパク質のプロセシングは、複製のために必須である、ウイルスによりコードされるプロテアーゼの作用を必要とする（Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．ら、「Ａｃｔｉｖｅ  ＨＩＶ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｖｉｒａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５、４６８６頁（１９８８））。ＨＩＶプロテアーゼ阻害の抗ウイルスの可能性は、ペプチジルインヒビターを使用して、実証された。
【０００６】
より最近には、いくつかの低分子プロテアーゼインヒビターが、ＨＩＶ感染の処置のために利用可能になった。これらのうちでもとりわけ、スルホンアミド含有分子である、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）（アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ））である。Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）は、米国特許第５，５８５，３９７号に記載されている。他のアスパルチルプロテアーゼのスルホンアミドインヒビターは、米国特許第５，６９１，３７２号、同第５，５１０、３８８号、同第５，５２１，２１９号、同第５，６３９，７６９号、同第５，７１４，６０５号、同第５，７４４，４８１号、同第５，７８６，４８３号、同第５，８３０，８９７号、および同第５，８４３，９４６号に記載されている。
【０００７】
ＨＩＶに感染した患者は、しばしば、特定のプロテアーゼインヒビターに対する耐性を発達させるので、慢性および急性のウイルス感染を予防および処置するための薬剤として使用するための、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶプロテアーゼ）の作用を効果的に阻害し得るさらなる化合物についての必要性が、依然として存在する。さらに、従来のプロテアーゼインヒビターに対して耐性であるＨＩＶ変異体の作用を効果的に阻害し得る化合物についての必要性もまた、存在する。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ）のインヒビターとして有用な、新規なクラスの化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独でか、または抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節剤もしくはワクチンのような他の治療薬剤もしくは予防薬剤と組み合わせて、ウイルス感染の処置または予防のために、使用され得る。
【０００９】
好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、ヒトＣＤ4+  Ｔ細胞におけるＨＩＶウイルス複製を阻害し得る。これらの化合物は、ＨＩＶ−１または関連するウイルスによる感染（これは、無症候性感染、ＡＩＤＳ関連複合体（「ＡＲＣ」）、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、または免疫系の類似の疾患を生じ得る）を処置または予防するための、治療薬剤および予防薬剤として、有用である。
【００１０】
別の好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、ＨＩＶ変異体による感染を処置または予防するための治療薬剤および予防薬剤として、有用である。
【００１１】
本発明の主要な目的は、アスパルチルプロテアーゼインヒビター（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビター）である、新規なクラスのスルホンアミドを提供することである。本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１７】
0004503896.tif 000002
およびその薬学的に受容可能な塩であり；
ここで：
Ａは、Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ1−Ｈｔ；−Ｒ1−Ｃ1〜Ｃ6アルキル（これは、ヒドロキシ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−ＳＯ2−Ｒ2もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で必要に応じて置換される）；−Ｒ1−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で必要に応じて置換される）；またはＲ7から選択され；
各Ｒ1は独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｈｔは独立して、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6〜Ｃ14アリール；または５〜７員の飽和または不飽和の複素環（Ｎ、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から選択され；ここで、このアリールまたは複素環は、必要に応じてＱと縮合し；そしてここで、Ｈｔの任意のメンバーが、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）または−Ｎ（Ｒ7）2から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ2は独立して、Ｈ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル（３〜７員の、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の炭素環式環系で必要に応じて置換される）；あるいは５〜７員の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の複素環式環（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）nまたはＮ（Ｒ33）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から選択され；ここで、この環系またはＮ（Ｒ33）のいずれかは、必要に応じて、−Ｘ’−Ｙ’、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｎ（Ｙ’）2、−Ｎ（Ｈ）−アリールアルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−アリールアルキル、オキソ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、ハロまたは−ＣＦ3から独立して選択される１〜４つの置換基で置換され；
Ｘ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−、または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−であり；
Ｙ’は、Ｃ1〜Ｃ15アルキル、Ｃ2〜Ｃ15アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、Ｙにおける１〜５個の炭素原子が、必要に応じて、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリールまたは５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環（Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）で置換され；
各Ｒ3は独立して、Ｈ、Ｈｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニルから選択され；ここで、このＲ3の、Ｈを除く任意のメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ33は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリールまたは５〜７員の飽和またはもしくは不飽和の複素環（Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から選択され；
各ｎは独立して、１または２であり；
Ｇは、存在する場合には、Ｈ、Ｒ7もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、またはＧがＣ1〜Ｃ4アルキルである場合には、ＧおよびＲ7は、直接かもしくはＣ1〜Ｃ3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、複素環式環を形成するか；あるいは
Ｇが存在しない場合（すなわち、（Ｇ）xにおけるｘが０である場合）には、Ｇが結合する窒素が、−ＯＲ7におけるＲ7基に直接結合し、このとき１つの−ＺＭ基が、Ｒ7から付随して置換され；
Ｄは、Ｑで置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル（このアルキルは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；Ｑで置換されるＣ2〜Ｃ4アルケニル（このアルケニルは、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（これは、必要に応じて、Ｑで置換されるかまたはＱに縮合する）；またはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニル（これは、必要に応じて、Ｑで置換されるかまたはＱに縮合する）から選択され；
各Ｑは独立して、３〜７員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の炭素環式環系；あるいは５〜７員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の複素環式環（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）nまたはＮ（Ｒ2）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から選択され；ここでＱは、−ＯＲ2、−ＯＲ8、−Ｏ−アリールアルキル、−ＳＲ8、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｎ（Ｒ2）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ2）−アリールアルキルから選択される１つの置換基を含み、そしてオキソ、−ＯＲ8、−Ｏ−アリールアルキル  −ＳＲ8、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｎ（Ｒ2）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ2）−アリールアルキル、−ＯＲ2、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、ハロまたは−ＣＦ3から独立して選択される１つ以上のさらなる置換基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ8は独立して、Ｈｔ、−Ｃ1〜Ｃ15の分枝鎖または直鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、ここで、このアルキル、アルケニルまたはアルキニルにおける１〜５個の炭素原子が独立して、Ｗにより置き換えられるか、あるいはここで、このアルキル、アルケニルまたはアルキニルにおける１〜５個の炭素原子が、Ｈｔで置換され；そしてここで、Ｒ8はさらに、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；−Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−Ｒ1−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１つ以上の基で置換される）；またはＲ7；から独立して選択される１つ以上の基で置換され；
ここでＷは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−−Ｃ（＝ＮＲ2）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）ＮＲ2−、−ＣＯＮＲ2、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ2、−ＮＲ2Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ2−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｄ’は、Ｃ1〜Ｃ15アルキル、Ｃ1〜Ｃ15アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ15アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ15アルキニル、またはＣ2〜Ｃ15アルキニルオキシから選択され、ここで、Ｄ’は必要に応じて、Ｈｔ、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、または−ＰＯ3−Ｒ3から独立して選択される１つ以上の置換基を含み；
Ｅは、Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；Ｈｔと縮合したＨｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）；−Ｎ（Ｒ2）−Ｈｔ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル（これは必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で置換される）；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で置換される）；Ｃ3〜Ｃ6の飽和炭素環（これは必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で置換される）；またはＣ5〜Ｃ6の不飽和炭素環（これは必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で置換される）から選択され；
各Ｒ4は独立して、−Ｒ2、−ＯＲ2、−ＯＲ3、−ＳＲ2、−ＳＯＲ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ2、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2（ＯＲ2）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−ＮＲ2−ＯＲ2、−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＮから選択され；
各Ｒ7は独立して、水素、
【００１３】
【化１８】
0004503896.tif 000003
から選択され、
ここで各Ｍは独立して、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6から選択され；ここで、このアルキル基またはアルケニル基の、Ｚに結合する−ＣＨ2以外の１〜４つの−ＣＨ2基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、またはＮ（Ｒ2）から選択されるヘテロ原子団により置き換えられ；そしてここで、このアルキル、アルケニルまたはＲ6における任意の水素が、必要に応じて、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）3、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2から選択される置換基で置き換えられ；
Ｍ’は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6であり；ここで、このアルキル基またはアルケニル基の１〜４つの−ＣＨ2基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、またはＮ（Ｒ2）から選択されるヘテロ原子団により置き換えられ；そしてここで、このアルキル、アルケニルまたはＲ6における任意の水素が、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2から選択される置換基で置き換えられ；
ｘは、０または１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であるか、またはＭが存在しない場合には、Ｈであり、
Ｙは、ＰまたはＳであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、ＯまたはＮ（Ｒ2）であり；そしてここで、ＹがＳである場合には、ＺはＳではなく；そして
Ｒ6は、５〜６員の、飽和、部分的に飽和、または不飽和の、炭素環式または複素環式の環系であるか、あるいは８〜１０員の、飽和、部分的に飽和、または不飽和の二環式環系であり；ここで、この複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）nまたはＮ（Ｒ2）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み；そしてここで、この環系のいずれかは、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−（Ｃl〜Ｃ4アルキル）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃl〜Ｃ4アルキル）から独立して選択される１〜４つの置換基を含む。
【００１４】
本発明の目的はまた、式（Ｉ）のスルホンアミドを含む薬学的組成物、およびＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターとしてこれらを使用するための方法を提供することである。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るように、以下の詳細な説明を記載する。この説明において、以下の用語が、本明細書中において使用される：
そうではないと特に記載されない限り、用語「−ＳＯ2−」および「−Ｓ（Ｏ）2−」は、本明細書中において使用される場合に、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、両方の追加の基がＳに結合する）をいい、そしてスルフィン酸エステルをいわない。
【００１６】
式Ｉの化合物、およびその中間体に関して、ＯＲ7の立体化学は、分子を延ばしたジグザグの表現（例えば、式Ｉの化合物に関して描く表現）で描く場合に、隣接する炭素原子のＤに対して規定される。ＯＲ7とＤとの両方が、その化合物の延ばした骨格により規定される平面の同じ側にある場合には、ＯＲ7の立体化学は、「ｓｙｎ」といわれる。ＯＲ7とＤとがこの平面の反対側にある場合には、ＯＲ7の立体化学は、「ａｎｔｉ」といわれる。
【００１７】
用語「アルキル」とは、単独でかまたは他の任意の用語との組合せで、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいい、特定の数の炭素原子を含むか、または数が特定されない場合には、好ましくは１〜約１５個、そしてより好ましくは、１〜約１０個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルケニル」とは、単独でかまたは他の任意の用語との組合せで、直鎖または分枝鎖のモノ不飽和またはポリ不飽和の脂肪族炭化水素基をいい、特定の数の炭素原子を含むか、または数が特定されない場合には、好ましくは２〜約１８個の炭素原子、そしてより好ましくは、２〜約８個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、１，４−ブタジエニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「アルコキシ」とは、アルキルエーテル基をいい、ここで用語「アルキル」は、上で定義されている。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「アリール」とは、単独でかまたは他の任意の用語との組合せで、特定の数の炭素原子を含む炭素環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）をいい、この数は、好ましくは、６〜１５個の炭素原子であり、そしてより好ましくは、６〜１０個の炭素原子であり、必要に応じて、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ニトロ、シアノ、−ＳＣＨ3、ハロゲン（例えば、クロロ）、アミノ、カルボキシレートおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換される。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、安定な３〜７員の単環式複素環式環または８〜１１員の二環式複素環式環をいい、これは、飽和であるかまたは不飽和であるかのいずれかであり、そして必要に応じて、単環式の場合には、ベンゾ縮合し得る。各複素環は、１つ以上の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書中において使用する場合に、用語「窒素および硫黄のヘテロ原子」とは、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。ヘテロシクリル基は、安定な構造の形成を生じる、任意の環内炭素原子または環内ヘテロ原子において結合し得る。好ましい複素環としては、５〜７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環が挙げられる。このような基の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル（ｑｕｉｎｏｘｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘｏｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル（ｔｅｔａｈｙｄｒｏｆｕｒｏｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル（ｔｅｔｒａｄｙｒｏｆｕｒｏｆｕｒａｎｙｌ）およびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
【００２２】
用語「薬学的有効量」とは、単一の治療としてかまたは他の薬剤との組合せでかのいずれかで、患者においてウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染）を処置する際に効果的な量をいう。用語「処置（する）」とは、本明細書中において使用する場合に、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に関連する確認可能な測定の改善をいう。用語「予防有効量」とは、患者におけるウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染）を予防する際に効果的な量をいう。本明細書中において使用する場合に、用語「患者」とは、哺乳動物をいい、ヒトを含む。
【００２３】
用語「ＨＩＶプロテアーゼ」および「ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ」は、互換可能に使用され、そしてヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされる、アスパルチルプロテアーゼをいう。本発明の好ましい実施形態において、これらの用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパルチルプロテアーゼをいう。
【００２４】
用語「チオカルバメート」とは、官能基Ｎ−ＳＯ2−Ｏを含む化合物をいう。
【００２５】
本発明により予測される、置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成を生じる組合せのみである。用語「安定な」とは、本明細書中において使用する場合に、当該分野において公知の方法による、製造および哺乳動物への投与を可能にするに十分な安定性を有する化合物をいう。代表的に、このような化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって安定である。
【００２６】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化を想定する。塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬（例えば、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）；ならびにアラルキルハライド（臭化ベンジルおよびフェネチルを含む）を含む）を用いて４級化され得る。水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物は、このような４級化により得られ得る。本発明の新規のスルホンアミドは、以下の式Ｉを有するスルホンアミド、およびその薬学的に受容可能な塩である：
【００２７】
【化１９】
0004503896.tif 000004
ここで、Ａは、Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ1−Ｈｔ；−Ｒ1−Ｃ1〜Ｃ6アルキル（これは、ヒドロキシ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−ＳＯ2−Ｒ2、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；−Ｒ1−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；またはＲ7から選択され；
各Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｈｔは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6〜Ｃ14アリール；または５〜７員の飽和または不飽和の複素環（Ｎ、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から独立して選択され；ここで、このアリールまたは複素環は、必要に応じてＱに縮合され；そしてここで、このＨｔの任意のメンバーは、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）、または−Ｎ（Ｒ7）2から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ2は、Ｈ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル（３〜７員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の炭素環式環系、あるいは５〜７員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の複素環式環（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）n、またはＮ（Ｒ33）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）で必要に応じて置換される）から独立して選択され；ここで、この環系またはＮ（Ｒ33）のいずれかは、−Ｘ’−Ｙ’、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｎ（Ｙ’）2、−Ｎ（Ｈ）−アリールアルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−アリールアルキル、オキソ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、ハロ、または−ＣＦ3から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｘ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−、または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−であり；
Ｙ’は、Ｃ1〜Ｃ15アルキル、Ｃ2〜Ｃ15アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、Ｙ’中の１〜５個の炭素原子は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、もしくはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、または５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環（Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）で必要に応じて置換され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｈｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニルから独立して選択され；ここで、このＲ3の任意のメンバーは、Ｈを除いて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ33は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、もしくはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、または５〜７員の飽和または不飽和の複素環（Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から選択され；
各Ｎは、独立して、１または２であり；
Ｇは、存在する場合、Ｈ、Ｒ7、またはＣ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、または、Ｇが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである場合、ＧおよびＲ7は、直接かまたはＣ1〜Ｃ3リンカーを介してのいずれかで互いに結合して、複素環式環を形成するか；あるいは
Ｇが存在しない（すなわち、（Ｇ）x中のｘが０である）場合、Ｇが結合している窒素が、−ＯＲ7中のＲ7基に直接結合し、Ｒ7から１つの−ＺＭ基が付随して置換され；
Ｄは、Ｑで置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル（これは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；Ｑで置換されるＣ2〜Ｃ4アルケニル（これは、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−Ｑ、またはＱから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（これは、Ｑで必要に応じて置換されるか、またはＱに縮合される）；あるいはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニル（これは、Ｑで必要に応じて置換されるか、またはＱに縮合される）から選択され；
各Ｑは、３〜７員の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の炭素環式環系；または５〜７員の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の複素環式環（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）n、またはＮ（Ｒ2）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）から独立して選択され；ここで、Ｑは、−ＯＲ2、−ＯＲ8、−Ｏ−アリールアルキル、−ＳＲ8、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｎ（Ｒ2）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ2）−アリールアルキルから選択される１つの置換基を含み、そして、オキソ、−ＯＲ8、−Ｏ−アリールアルキル、−ＳＲ8、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｎ（Ｒ2）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ2）−アリールアルキル、−ＯＲ2、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、または−ＣＦ3から独立して選択される１つ以上のさらなる置換基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ8は、Ｈｔ、−Ｃ1〜Ｃ15分枝または直鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立して選択され、ここでこのアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の１〜５個の炭素原子は、Ｗにより独立して置換されるか、またはここで、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の１〜５個の炭素原子は、Ｈｔで置換され；そしてここで、Ｒ8は、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；−Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−Ｒ1−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；またはＲ7から独立して選択される１つ以上の基でさらに、かつ必要に応じて置換され；
ここで、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ2）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）ＮＲ2−、−ＣＯＮＲ2、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ2、−ＮＲ2Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ2−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｄ’は、Ｃ1〜Ｃ15アルキル、Ｃ1〜Ｃ15アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ15アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ15アルキニル、またはＣ2〜Ｃ15アルキニルオキシから選択され、ここでＤ’は、Ｈｔ、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｏ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、または−ＰＯ3−Ｒ3から独立して選択される１つ以上の置換基を必要に応じて含み；
Ｅは、Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ； Ｈｔと縮合したＨｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）；−Ｎ（Ｒ2）−Ｈｔ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル（これは、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；Ｃ3〜Ｃ6飽和炭素環（これは、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；またはＣ5〜Ｃ6不飽和炭素環（これは、Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）から選択され；
各Ｒ4は、−Ｒ2、−ＯＲ2、−ＯＲ3、−ＳＲ2、−ＳＯＲ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ2、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2（ＯＲ2）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−ＮＲ2−ＯＲ2、−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＮから独立して選択され；
各Ｒ7は、水素、
【００２８】
【化２０】
0004503896.tif 000005
から独立して選択され、
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6から独立して選択され；ここで、このアルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2基は、Ｚに結合する−ＣＨ2を除いて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、またはＮ（Ｒ2）から選択されるヘテロ原子基により必要に応じて置換され；そしてここで、このアルキル、アルケニルまたはＲ6中の任意の水素は、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）3、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2から選択される置換基で必要に応じて置換され；
Ｍ’は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6であり；ここで、このアルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、またはＮ（Ｒ2）から選択されるヘテロ原子基により必要に応じて置換され；そしてここで、このアルキル、アルケニルまたはＲ6中の任意の水素は、オキソ、−ＯＲ2、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2から選択される置換基で必要に応じて置換され；
ｘは、０または１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であるか、または  Ｍが存在しない場合、Ｈであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、Ｏ、またはＮ（Ｒ2）であり；そしてここで、ＹがＳである場合、ＺはＳではなく；そして
Ｒ6は、５〜６員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の炭素環式環系または複素環式環系、あるいは８〜１０員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の二環式環系であり；ここで、この複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）n、またはＮ（Ｒ2）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み；そしてここで、この環系のいずれかは、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基を必要に応じて含む。
【００２９】
好ましくは、少なくとも１つのＲ7は、以下から選択される：
【００３０】
【化２１】
0004503896.tif 000006
本明細書中に記載される式中の成分ＭまたはＭ’は、ＭまたはＭ’についての実際の選択に基づいて、ＺまたはＲ9のいずれかとの、共有結合性、共有結合／双性イオン性、またはイオン性の会合のいずれかを有することが、当業者に理解される。ＭまたはＭ’が水素、アルキル、アルケニルまたはＲ6である場合、ＭまたはＭ’は、Ｒ9またはＺに共有結合される。Ｍが、一価または二価の金属または他の荷電種（すなわち、ＮＨ4+）である場合、ＭとＺとの間のイオン的相互作用が存在し、そして得られる化合物は塩である。
【００３１】
（Ｍ）xにおいて、ｘが０である場合、Ｚは荷電種であり得る。このことが生じる場合、他のＭは、分子上に０の正味の電荷を生成するように逆に荷電され得る。あるいは、対イオンが、分子の他のところに位置し得る。
【００３２】
さらに別の好ましい実施形態によると、Ａは、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）であり、ここで、Ｒ’は、以下の表１、２および３に示されるＲ’のいずれかから選択される。より好ましくは、Ｒ’は、−Ｒ1−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
【００３３】
【化２２】
0004503896.tif 000007
から選択される。
【００３４】
別の好ましい実施形態において、Ｄ’は、−ＣＨ2−Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’’は、以下の表１、２および３に示されるＲ’’のいずれかから選択される。より好ましくは、Ｒ’’は、
【００３５】
【化２３】
0004503896.tif 000008
から選択され、ここで、ｍは、０〜３である。
【００３６】
別の好ましい実施形態によると、Ｅは、以下の表１、２および３に示されるＥ基のいずれかから選択される。より好ましくは、Ｅは、
【００３７】
【化２４】
0004503896.tif 000009
から選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲ2−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００３９】
より好ましくは、Ｗは、−ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2である。最も好ましくは、Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００４０】
好ましい実施形態によると、Ｒ8は、−Ｃ1〜Ｃ4−分枝または直鎖のアルキルであり、ここで、このアルキル中の１〜２個の炭素原子は、Ｗにより独立して置換され、ここで、Ｒ8は、−ＯＨ；−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；−Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−Ｒ1−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される）；またはＲ7から独立して選択される１つ以上の基でさらに、必要に応じて置換される。
【００４１】
別の好ましい実施形態によると、Ｒ8はＨｔであり、ここでＨｔは、Ｎ、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、Ｃ6-14アリール、または５〜７員の飽和または不飽和の複素環であり、ここで、Ｈｔは、上記のように、必要に応じて置換される。
【００４２】
別の好ましい実施形態によると、Ｒ8は、−Ｃ1〜Ｃ4−分枝または直鎖のアルキル鎖であり、ここで１〜２個の炭素原子は、Ｈｔで置換され、ここでＨｔは、Ｃ6-14アリール、またはＮ、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）nから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和または不飽和の複素環であり、ここで、Ｈｔは、上記のように必要に応じて置換される。
【００４３】
より好ましい実施形態によると、Ｒ8は、−Ｃ1〜Ｃ4−分枝または直鎖のアルキル鎖であり、ここでこのアルキル鎖中の１個の炭素原子は、Ｈｔで置換され、ここで、Ｈｔは、フェニルであるか、またはＮ、Ｎ（Ｒ2）、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、５〜６員の飽和または不飽和の複素環であり、ここでＨｔは、上記のように必要に応じて置換される。好ましくは、Ｒ8中のＨｔは、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、チアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピペラジル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，４’−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルから選択され、ここでこのＨｔは、上記のように必要に応じて置換される。より好ましくは、Ｒ8は、表１、２および３に示されるＲ8基のいずれかから選択される。
【００４４】
最も好ましくは、Ｒ8は、以下から選択される：
【００４５】
【化２５】
0004503896.tif 000010
0004503896.tif 000011
式Ｉのより好ましい化合物は、以下の式ＩＩにより表される化合物である：
【００４６】
【化２６】
0004503896.tif 000012
ここで、Ａ、Ｒ7、Ｄ’、ＥおよびＲ8は、上記で定義された通りである。
【００４７】
上記の式ＩＩの好ましい化合物は、−ＯＲ7中のＲ7が、−ＰＯ（ＯＭ）2またはＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、ここでＭは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、ＫまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである、化合物である。
【００４８】
式ＩＩの化合物もまた好ましい：ここで、Ｒ8が、−Ｃ1〜Ｃ15分枝または直鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここでこのアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の１〜５個の炭素原子は、Ｗにより独立して置換されるか、またはここで、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の１〜５個の炭素原子は、Ｈｔで置換され；そしてここで、Ｒ8は、−ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＣＮ、−ＣＦ3、アミノ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；−Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−Ｒ1−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル（これは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて選択される）；またはＲ7から独立して選択される１つ以上の基でさらに、かつ必要に応じて置換される。
【００４９】
より好ましくは、式ＩＩの化合物中のＲ8は、表１、２および３に示されるＲ8基のいずれかから選択される。別のより好ましい実施形態によると、式ＩＩの化合物中のＲ8は、以下からなる群から選択される：
最も好ましくは、Ｒ8は、以下から選択される：
【００５０】
【化２７】
0004503896.tif 000013
0004503896.tif 000014
別のより好ましい実施形態に従って、Ｒ8は、以下から選択される：
【００５１】
【化２８】
0004503896.tif 000015
別のより好ましい実施形態に従って、Ｒ8は、以下から選択される：
【００５２】
【化２９】
0004503896.tif 000016
別のより好ましい実施形態に従って、Ｒ8は、以下から選択される：
【００５３】
【化３０】
0004503896.tif 000017
別のより好ましい実施形態に従って、Ｒ8は、以下から選択される：
【００５４】
【化３１】
0004503896.tif 000018
別のより好ましい実施形態に従って、Ｒ8は、以下から選択される：
【００５５】
【化３２】
0004503896.tif 000019
本発明に従う化合物は、１以上の不斉炭素原子を含み、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体の形態は、本発明において明確に含有される。各不斉炭素原子は、ＲまたはＳ配置であり得る。この出願において例示される特定の化合物は、特定の立体化学配置で示され得るが、任意の所与のキラル中心において反対の立体化学を有する化合物またはそれらの混合物のいずれかがまた、想定される。
【００５６】
本発明の特定の好ましい化合物は、以下の表１、２および３において示される。表１および２の矢印ならびに表３の破線は、示した部分が残りの分子に結合する場所を示す。
【００５７】
表１：
【００５８】
【表１】
0004503896.tif 000020
0004503896.tif 000021
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表２：
【００５９】
【表２】
0004503896.tif 000027
0004503896.tif 000028
表３：
【００６０】
【表３】
0004503896.tif 000029
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本発明の化合物は、当該分野で公知の技術によって容易に調製され得る。スキームＩは、本発明の化合物への一般的な合成経路を例示する。
【００６１】
（スキームＩ）
【００６２】
【化３３】
0004503896.tif 000046
（スキームＩＩ）
【００６３】
【化３４】
0004503896.tif 000047
スキームＩの工程１において、ビス保護アミノ酸は、最初にＷｉｅｎｒｅｂアミドへの転換（ａ）、続いてビニルリチウムでのアルキル化（ｂ）、および立体選択的な還元（ｃ）によりホモログ化される。このジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る（ｄ）。工程２において、２級アルコールは、ＴＨＰエーテルとして保護され（ｅ）、これは、酸化工程で必要性が見出される。次いで、このオレフィンはオゾンによってアルデヒドに酸化され、そして得られたオゾニドは、ホウ素化水素ナトリウムによってアルコールに還元される（工程ｆおよびｇ）。酸性条件下でＴＨＰ基を除去（ｈ）した後、このジオールを、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓの方法に従って、ワンポットでエポキシドに変換（ｉ，ｉ’およびｉ”）した［Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２，４８（３５），１０５１５〜１０５３０頁］。次いで、このエポキシド４は、Ｈ2Ｎ−Ｄ’によって開環され、そしてｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔの存在下でＥ−ＳＯ2Ｃｌによってさらにアシル化され、５として概略的に示される式の化合物を生成する。代替のＤ’基はまた、この点で導入され得る。表ＩＩにおいて例示される化合物において示されるようにＤ’の合成が、スキームＩＩに示される。
【００６４】
次いで、これらの化合物は、Ｂｎ基の除去および対応するアルキルハライドと反応することによる種々のＲ8基の導入によりさらに処理され得る。さらなる生成は、ｔ−ブチルカーボネートの除去（ｌ）およびＡとして示される別の基またはカルバメートの再導入により可能であり、６として示される化合物（式ＩＩ）を提供し得る。本発明者らは、反応「ｍ」におけるようなカップリングは、以下の一般的条件下で有効であることを見出した：アルキルハライド（Ｒ8−Ｃｌ、２．５ＥＱ．ＣｓＣＯ3、ジオキサン、８０℃、２〜４時間）。同様なアルキル化条件は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９２，１６８８において、いくつかのＲ8−Ｃｌ中間体の合成のための代表的な経路と共に報告される。Ａを取り込むための例示されるようなカップリングである、工程「ｏ」は、一般に、以下の条件下で有効である：活性化ｐ−ＮＯ2−フェニルカーボネート（ｐ−ＮＯ2−Ｏ−Ａ）、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＲＴ、１２時間。活性化スクシネートの使用は、代替のカップリング試薬（スクシネートＡ）を提供する。
【００６５】
あるいは、本発明の化合物はまた、以下のスキームＩＩＩに従って調製され得る。
【００６６】
（スキームＩＩＩ）
【００６７】
【化３５】
0004503896.tif 000048
従って、スキームＩおよびスキームＩＩＩに示される合成アプローチは、本発明の他の化合物を生成するために容易に拡張され得る。上記の合成スキームは、本出願において記載および請求される化合物が合成され得る全ての方法の包括的な列挙を含むことを意図しない。さらなる方法が、当業者にとって明らかである。
【００６８】
上記のように、本発明の新規な化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼのための優れたリガンドである。従って、これらの化合物は、ＨＩＶ複製における後期事象（すなわち、ＨＩＶでコードされたプロテアーゼによるウイルス性ポリタンパク質のプロセシング）を標的および阻害し得る。このような化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害することによってウイルス性ポリタンパク質前駆体のタンパク質分解性プロセッシングを阻害する。アスパルチルプロテアーゼは、成熟ビリオンの産生のため必要不可欠であるため、そのプロセシングの阻害は、特に慢性的に感染した細胞由来の感染ビリオンの産生を阻害することによってウイルスの伝播を効果的に遮断する。本発明に従う化合物は、細胞外ｐ２４抗原−−ウイルス複製の特異的マーカーのアッセイによって決定されるように、１日かけて不死化ヒトＴ細胞に感染するようなＨＩＶ−１ウイルスの能力を有利に阻害する。他の抗ウイルスアッセイによりこれらの化合物の効力を確認した。
【００６９】
本発明の化合物を、ウイルス（例えば、ＨＩＶおよびＨＴＬＶ）を処理するための従来の方法で使用し得、この処理方法は、ウイルスのライフサイクルにおける必須事象のためのアスパルチルプロテアーゼに依存する。このような処理方法において、これらの用量レベルおよび条件は、利用可能な方法および技術から当業者によって選択され得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式およびウイルス感染の重篤度を減少させるための有効量で、ウイルス感染した患者に投与するために、薬学的受容可能なアジュバンドと組み合わさられ得る。
【００７０】
あるいは、本発明の化合物は、長期間にわたってウイルス感染に対して個体を保護するためのワクチンおよび方法において使用され得る。化合物は、ワクチンにおけるプロテアーゼインヒビターの従来の利用法と同一の方法で、単独でまたは本発明の他の化合物と共にこのようなワクチンに使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンに従来から使用された薬学的に受容可能なアジュバンドと組み合わせられ得、そしてＨＩＶ感染に対して長期間にわたって個体を保護するための予防的有効量で投与され得る。このように、本発明の新規なプロテアーゼインヒビターは、哺乳動物において、ＨＩＶ感染を処置または予防するための薬剤として投与され得る。
【００７１】
式Ｉの化合物（特に、約７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する化合物）は、経口投与で哺乳動物の血流によって容易に吸収され得る。約６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する式Ｉの化合物は、経口有用性を最も示すようである。この驚くほど印象的な経口有用性により、このような化合物は、ＨＩＶ感染に対する経口投与の処置および予防レジメのための優れた試薬になることである。
【００７２】
本発明の化合物は、健康またはＨＩＶに感染した患者に、単一薬剤またはＨＩＶの複製周期を妨害する他の抗ウイルス性薬剤と組合せて投与され得る。ウイルスのライフサイクルにおいて異なる事象を標的化する他の抗ウイルス性薬剤と組合せて、本発明の化合物を投与することによって、これらの化合物の治療効果は、増強する。例えば、同じに投与された抗ウイルス性薬剤は、ウイルスのライフサイクルにおける初期の事象（例えば、細胞侵入、逆転写、および細胞ＤＮＡへのウイルスＤＮＡの組込み）を標的化する試薬である。このような初期のライフサイクル事象を標的化する抗ＨＩＶ試薬としては、以下が挙げられる：ジダノシン（ｄｄＩ）、アルシタビン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、ジドブジン（ＡＺＴ）、ポリ硫酸化ポリサッカリド、ｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、ガニクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロンおよびトリメノトレキセート（ｔｒｉｍｅｎｏｔｒｅｘａｔｅ）。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ＴＩＢＯまたはネビラピン）は、ウイルスアンコーティングインヒビター、トランス活性化タンパク質（例えば、ｔａｔもしくはｒｅｖ）のインヒビター、またはウイルスインテグラーゼのインヒビターとして、本発明の化合物の効果を増強するために使用され得る。
【００７３】
本発明に従う組合せ治療は、ＨＩＶの複製を阻害する際に相乗効果を及ぼす。なぜならば、この組合せの各成分薬剤は、ＨＩＶ複製の異なる部位において作用するからである。このような組合せを使用することはまた、この薬剤が単独療法として使用される場合と比較して、所望の治療効果または予防効果に必要とされる、所与の従来の抗レトロウイルス性試薬の用量を有利に減少させる。これらの組合せは、従来の単一の抗レトロウイルス試薬療法の副作用を減少または排除し得るが、これらの試薬のレトロウイルス活性を阻害しない。これらの組合せは、単一での薬剤治療に対する耐性の能力を減少させるが、任意の関連する毒性を最小にする。これらの組合せはまた、関連する毒性を増強させることなく、従来の薬剤の効力を増強させ得る。特に、本発明者らは、これらの化合物が、ヒトＴ細胞においてＨＩＶの複製を阻害する際に相乗的に作用するすることを見出した。好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物とＡＴＺ、ｄｄＩ、ｄｄＣまたはｄ４Ｔとの投与を含む。
【００７４】
あるいは、本発明の化合物はまた、他のＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、Ｒｏ  ３１−８９５９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ−７３５，５２４（Ｍｅｒｃｋ）、ＸＭ  ３２３（Ｄｕ−Ｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）およびＡ−８０，９８７（Ａｂｂｏｔｔ））と同時に投与され得、種々のウイルス変異体または他のＨＩＶ類似種のメンバーに対する、治療効果または予防効果を増強する。
【００７５】
本発明者によると、本発明の化合物を単一薬剤またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビター（例えば、ＡＺＴの誘導体または他のＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビター）と組合せて投与することが望まれる。本発明者らは、本発明の化合物をレトロウイルス逆転写酵素インヒビターまたはＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターと共に同時投与することにより、実質的な相乗作用を及ぼし、これにより、ウイルス感染およびその関連する症状を予防、実質的に減少または完全に排除し得ると考える。
【００７６】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染（例えば、ＡＩＤＳおよびＡＲＣ）に関連する感染および疾患を予防または除去するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびｒＥＰＯ）；ならびに抗生物質（例えば、ペンタミジンイソチオネート）と組合せて投与され得る。
【００７７】
本発明の化合物が、組合せ治療で他の薬剤と共に投与される場合、これらは、患者に連続的にまたは同時的に投与され得る。あるいは、本発明に従う薬学的組成物または予防的組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼインヒビターと別の治療試薬または予防試薬との組合せを含み得る。
【００７８】
本発明は、ＨＩＶ感染を予防および処置するために、本明細書中に開示される化合物を使用することに焦点を合わせるが、本発明の化合物はまた、ウイルスのライフサイクルにおける必須事象で類似のアスパルチルプロテアーゼに依存する、他のウイルスに対する阻害試薬として使用され得る。これらのウイルスおよびレトロウイルス（例えば、サルの免疫不全ウイルス）によって生じる他のＡＩＤＳ様疾患としては、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物はまた、他のアスパルチルプロテアーゼおよび特に他のヒトアスパルチルプロテアーゼを阻害するために使用され得、これらには、エンドセリン前駆体をプロセス化するレニンおよびアスパルチルプロテアーゼが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバンドまたはビヒクルと共に、本発明の任意の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の薬学的組成物において使用され得る、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバンドおよびビヒクルとしては、以下が挙げらるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【００７９】
本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、スプレーによる吸入、局所、直腸、経鼻、経頬、経膣的、または移植レザバを介して投与され得る。本発明者らは、経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物は、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバンドまたはビヒクルを含み得る。本明細書中で使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、包膜内、病巣内、ならびに頭蓋内または注入技術を含む。
【００８０】
薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁剤を使用して、当該分野において公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性非経口受容可能希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能な調製物で有用であり、これは、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型）である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様なアルコールのような長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。
【００８１】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液を含むが、これらに限定されない）で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合において、通常使用されるキャリアは、乳糖およびコーンスターチを含む。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には加えられる。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤に、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的に投与される場合、活性な成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。望ましい場合、特定の甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色剤が加えられ得る。
【００８２】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤（室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って、直腸において融解し、活性成分を放出する）と混合することによって調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらには限定されない。
【００８３】
本発明の薬学的組成物の局所的投与は、所望の処置が局所適用によって容易に受容可能な領域または器官を含む場合、特に有用である。皮膚への局所的な投与について、薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏を用いて処方されるべきである。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアには、鉱油、流動パラフィン、白色鉱油（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらには限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリアに懸濁されるかまたは溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームを用いて処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらには限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐薬処方物によって、または適切な浣腸処方物で、下部腸管に局所的に投与され得る。局所的−経皮パッチはまた、本発明において含まれる。
【００８４】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の当該分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中で溶液として調製され得る。
【００８５】
活性成分化合物の１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇと約１００ｍｇの間、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇと約５０ｍｇの間の投薬レベルは、ウイルス感染の予防および処置（ＨＩＶ感染を含む）に有用である。典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１回〜約５回、あるいは連続的注入として投与される。このような投与は、慢性治療法または急性治療法として使用され得る。単回投薬形態を作製するためのキャリア材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して、種々である。局所調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【００８６】
患者の状態の改善において、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量は、必要な場合、投与され得る。後で、投薬量または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルに減少され得、症状が所望のレベルに軽減された場合、処置は止めるべきである。しかし、患者は、疾患症状の任意の再発時に、長期に基づいて間欠性の処置を必要とし得る。
【００８７】
当業者が理解するように、上に引用されるよりも高いかまたは低い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、感染の重篤度および課程、患者の感染に対する性質ならびに処置する医師の判断を含む）に依存する。
【００８８】
本発明の化合物はまた、アスパルチルプロテアーゼ、特にＨＩＶアスパルチルプロテアーゼに効果的に結合する市販の試薬として有用である。市販の試薬として、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分解を遮断するために使用され得るか、またはアフィニティークロマトグラフィー適用のためのつながれた基質として安定な樹脂に結合するように誘導され得る。市販のアスパルチルプロテアーゼインヒビターを特徴付けるこれらおよび他の使用は、当業者に明かである。
【００８９】
本明細書中で使用されるように、本発明に従う化合物は、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグを含むように規定される。「薬学的に受容可能な誘導体」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体（レシピエントヘの投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝物または残基を（直接的または間接的に）提供し得る）を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与される場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加する（例えば、経口的の投与される化合物がより容易に血液に吸収され得ることによる）か、親の種に対して、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高める誘導体およびプロドラッグである。
【００９０】
本発明に従う化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用され得る。このような酸塩には、例えば、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチアン酸（ｐｅｃｔｉａｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩。シュウ酸のような他の酸は、それ自身では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製物中で使用され得る。
【００９１】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよび+ＮＷ4（ここで、Ｗは、Ｃ1-4アルキルである）が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトイビオン（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ）酸およびコハク酸のような有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩、ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩は、Ｎａ+、ＮＨ4+、およびＮＷ4+（ここで、Ｗは、Ｃ1-4アルキル基である）のような適切なカチオンとの組み合わせのこの化合物のアニオンが挙げられる。
【００９２】
薬学的に受容可能な塩には、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、イソチオン（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）酸、ラクトイビオン酸、ｐ−アミノ安息香酸およびコハク酸のような有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩、ならびに塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸およびピロリン酸のような無機酸の塩が挙げられる。
【００９３】
治療的使用のために、本発明に従う化合物の塩は、薬学的に受容可能である。しかし、薬学的に受容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に受容可能な化合物の調製物または精製物において使用が見出され得る。
【００９４】
好ましい塩には、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、クエン酸およびアスコルビン酸から形成される塩が挙げられる。
【００９５】
本発明に従う化合物の好ましいエステルは、以下のグループから独立して選択される：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸のエステルであって、ここで、このエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシもしくはアミノによって置換されるフェニル）から選択される；アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノホスホン酸エステル、ジホスホン酸エステルまたはトリホスホン酸エステル。リン酸エステルは、さらに、例えば、Ｃ1-20アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ6-24）アシルグリセロールによってエステル化され得る。
【００９６】
このようなエステルにおいて、他に詳細されない限り、存在する任意のアルキル部分は、有利に１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、より特に１〜４個の炭素原子を含む。このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、有利に３〜６個の炭素原子を含む。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、有利にフェニルを含む。
【００９７】
任意の上記化合物に対する任意の言及はまた、それらの薬学的に受容可能な塩に対する言及を含む。
【００９８】
本発明に従う化合物は、ＡＩＤＳおよび関連する臨床的状態（例えば、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポージ肉腫、特発性血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ関連神経学的状態（例えば、ＡＩＤＳ痴呆複合症、多発性硬化症または熱帯性パラペレシス（ｐａｒａｐｅｒｅｓｉｓ）））、ならびにまた抗ＨＩＶ抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態（無症候患者におけるこのような状態を含む）の処置に対して特に有用である。
【００９９】
本発明のさらなる局面において、特に、ＨＩＶ感染のようなウイルス感染の処置または予防のために、医学的治療における使用のために本発明に従う化合物が提供される。
【０１００】
別の局面に従って、本発明は、感染した動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）におけるウイルス感染の症状または効果を処置または予防するための方法を提供し、これは、この動物を治療的有効量の本発明の化合物を用いて処置する工程を包含する。本発明のこの局面の特定の実施形態に従って、ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。本発明のさらなる局面は、ＨＢＶ感染の症状または効果を処置または予防するための方法を含む。
【０１０１】
本発明に従う化合物はまた、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ関連症状もしくは効果（例えば、カポージ肉腫）の処置におけるアジュバント治療法において使用され得る。
【０１０２】
本発明はさらに、動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）における臨床状態を処置するための方法を提供し、この臨床状態は、本明細書中上記の導入において議論された状態を含み、この方法は、この動物を治療的有効量の本発明の化合物を用いて処置する工程を包含する。本発明はまた、上記の感染または状態の任意のの処置または予防のための方法を含む。
【０１０３】
本明細書中において処置に対する言及は、確立された感染または症状の予防ならびに処置に拡張される。
【０１０４】
本発明に従う上記化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、上記感染または状態の処置のために他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明に従う組み合わせ治療法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および少なくとも１つの他の薬学的に活性な成分の投与を含む。活性な成分および薬学的に活性な薬剤は、同じかまたは異なるのいずれかの薬学的処方物で同時に、あるいは任意の順で連続的に投与され得る。活性成分および薬学的に活性な薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択される。好ましくは、この組み合わせ治療法は、本発明に従う１つの化合物および本明細書中以下に記載される薬剤の１つの投与を含む。
【０１０５】
このようなさらなる治療剤の例としては、ウイルス感染または随伴する状態の処置に効果的な薬剤、例えば、（１α、２β、３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］、オキセタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］グアニン）、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、非環式ヌクレオシドホスホネート（例えば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）およびそれらのＰＭＥＡアナログ）、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター（例えば、２−アセチルピリジン  ５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、３’アジド−３’−デオキシチミジン、他の２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（例えば、２’，３’−ジデオキシチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデヒドロチミジン））、プロテアーゼインヒビター（例えば、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ））、［３Ｓ−［３Ｒ*（１Ｒ*，２Ｓ*）］］−［３［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−テトラヒドロ−３−フルラニルエステル（１４１Ｗ９４）、オキサチオランヌクレオシドアナログ（例えば、（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン  ５−イル）−シトシン（ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））またはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ））、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、リバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ｔａｔインヒビター（例えば、７−クロロ−５−（２−ピリル（ｐｙｒｒｙ））−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９））、インターフェロン（例えば、α−インターフェロン）、腎排泄インヒビター（例えば、プロベネシド）、ヌクレオシド輸送インヒビター（例えば、ジピリダモール）；ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン（Ｐｒｏｃｙｓｔｅｉｎ）、α−トリコサンチン（ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｉｎ）、ホスホノギ酸（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ならびに免疫調製剤（例えば、インターロイキンＩＩまたはチモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ4およびそ���らの遺伝的に操作された誘導体）、あるいは非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）（例えば、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）（α−ＡＰＡ）およびデラブルリジン（ｄｅｌａｖｕｒｉｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ））、ならびにホスホノギ酸、ならびに１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン  ＮＮＲＴＩ（例えば、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（Ｌ−７４３、７２６またはＤＭＰ−２６６））、ならびにキノキサリン  ＮＮＲＴＩ（例えば、イソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）が挙げられる。
【０１０６】
より好ましくは、組み合わせ治療法は、上記薬剤の１つ、および上記式（Ｉ）の好ましいまたは特に好ましいサブグループの１つの化合物の投与を含む。最も好ましくは、組み合わせ治療法は、本明細書中に具体的に挙げられる式（Ｉ）の化合物の１つとともに、上で挙げられる薬剤の１つの共同使用を含む。
【０１０７】
本発明はさらに、本明細書中に規定されるような少なくとも１つの他の治療剤との同時投与または連続的投与のための医薬の製造における、本発明に従う化合物の使用を含む。
【０１０８】
本発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみの目的であり、いかなるようにも本発明の範囲を限定するとは解釈されない。実験が示されていない化合物は、類似の方法に従ってなされ得る。
【０１０９】
（実施例１）
（ＢＯＣベンジルチロシンベースのＷｅｉｎｒｅｂアミドの合成（スキーム１、工程ａ）
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（１、Ｓｉｇｍａ）（２５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）と合わせ、そしてＮ2雰囲気下で０℃に冷却した。ＨＯＢＴ（１５．５ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ、１．７当量）およびＥＤＣ（１５．５ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、固体として加え、攪拌して溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１７．６ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００１ｇ）を加え、この反応物を５０分間０℃で攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を固体として加え、反応物を１０分間０℃で攪拌し、次いで、室温まで温め、一晩攪拌した。室温で１８時間後に、反応物を０℃に冷却し、そして２００ｍＬの５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を５回水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除いた。収量は２８ｇのアミドであり、これをそのまま使用した。ＨＰＬＣ（５−１００％  ＣＨ3ＣＮ／水）は、１０．７７分に１つのピークを示し、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、予期された構造と一致した。
【０１１０】
（実施例２）
（ＢＯＣベンジルチロシン誘導ビニルケトン（スキーム１、工程ｂ））
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＷｅｉｎｒｅｂアミド（１８．８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）と合わせ、−７８℃に冷却した。ビニルリチウム溶液（２．３Ｍ、５０ｍｌ、２．５当量）を、−７８℃で２０分間、追加漏斗によって滴下した。１０ｍＬの無水ＴＨＦを漏斗をリンスするために加えた。反応物をＮ2雰囲気下で、−７８℃で攪拌した。１．５時間で、ＨＰＬＣによって、反応が約５０％完了したことが示された。さらに１．０当量（２０ｍｌ）のビニルリチウムを、１０分かけて−７８℃で加え、１５ｍＬのＴＨＦで洗浄した。反応物を−７８℃で一晩攪拌した。１８時間後に、ＨＰＬＣによって、約１５％のＷｅｉｎｒｅｂアミドが残ったことが示された。さらに０．２当量（４ｍＬ）のビニルリチウムを−７８℃で加えた。−７８℃で２６時間後、反応物を、３００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌのゆっくりとした添加によってクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、飽和重炭酸溶液およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量は、１９．９ｇの粗製物質であった。
【０１１１】
この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ2Ｃｌ2から１０％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、１３．５ｇ（７８％）の純粋な物質を得た。
ＨＰＬＣ（５−１００％  ＣＨ3ＣＮ／水）によって、１３．３７分に１つのピークが示され、ＬＣ／ＭＳによって、所望の化合物のＭ＋Ｈ＝３８２．４を有する１つのピークが示された。
【０１１２】
（実施例３）
（ＢＯＣベンジルチロシン誘導アリルアルコール（スキーム１、工程ｃ、化合物２））
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンビニルケトン（１３．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２０ｍｌ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）と合わせ、そして０℃に冷却した。次いで、塩化セリウム七水和物（１４．５ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、固体として添加した。反応物を０℃で５分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。４０ｍＬのＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を−７８℃に冷却し、そして４０分にわたって反応物にカニューレ（ｃａｎｕｌａｔｅ）滴下した。この反応物は、濃厚な白色懸濁物になり、そして５０ｍＬのＭｅＯＨを添加して攪拌を補助した。この反応物を、−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、−７８℃にて１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この反応物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして合わせた有機物を、飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、１３．６ｇの粗物質を得た。
【０１１３】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、７：３比のジアステレオマーを示す。この物質をクロマトグラフィー（４：５：１．ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）で精製し、再精製すべきジアステレオマーの混合物として５．４ｇの所望の物質（８３：１７比のジアステレオマー）および７．３ｇのアリルアルコールを得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、この所望の物質の構造と一致した。
【０１１４】
（実施例４）
（ＢＯＣベンジルチロシンアリルアルコール（ＴＨＰ保護化）スキーム１、工程ｅ：）
ＢＯＣベンジルチロシンアリルアルコール（１．５９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解したジヒドロピラン（５００μＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびパラトルエンスルホン酸ピリジニウム（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、この反応物をＮ2雰囲気下にて室温で攪拌した。１９時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸溶液との間で分配した。この有機物を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、白色固体として１．９８ｇの粗物質を得た。
【０１１５】
この物質を、クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５ｍｌのＮＥｔ3／Ｌを含む））で精製し、１．８５ｇ（９６％）の所望の物質を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、ＴＨＰアルコールでのジアステレオマーの混合物（１：１）としての構造と一致した。
【０１１６】
（実施例５）
（ＢＯＣベンジルチロシンジオール（ＴＨＰ保護化）（スキーム１、工程ｆおよびｇ、化合物３））
ＴＨＰ保護化ＢＯＣベンジルチロシンアリルアルコール（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンを、この攪拌溶液中に−７８℃にて１．５時間通気した。次いで、この溶液に窒素をフラッシュし、オゾンを除去した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（９２０ｍｇ、２５．６ｍｍｏｌ、８当量）を、−７８℃にて５分間にわたって小部分として添加した。メタノール（３５ｍＬ）を添加し、この反応物を−７８℃にて５分間攪拌し；次いで、ゆっくりと０℃に温めた。約−２０℃で、激しい泡立ちが始まった。１．５時間後、０℃にて、この反応物を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、１．４９ｇの粗物質を得た。
【０１１７】
この物質を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％〜３０％〜４０％、０．５ｍｌのＮＥｔ3／Ｌを含有する）で精製し、１．１５ｇ（７６％）の所望の物質を得た。ＨＰＬＣ（５〜１００％のＣＨ3ＣＮ／水）は、１３．８１分に１つのピークを示し、そしてプロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、ＴＨＰアルコールでのジアステレオマーの混合物（約１：１）としての構造と一致した。
【０１１８】
（実施例６）
（エポキシド（４））
ＴＨＰ保護ジオール（３）（０．４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、メタノール（２０ｍＬ）中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．００４ｇ）と合わせた。約１５分間の室温での攪拌後、最初の白色懸濁物は、完全に溶解した。室温での攪拌を、約１時間継続し、その後、出発物質（３）の完全な消失を、ＴＬＣで確認した。溶媒を真空下で除去し、残余するｐ−トルエンスルホン酸と合わせて、白色固体としてジオールを得た。この粗ジオールを、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして攪拌しながら、トリメチルオルト酢酸（０．１３０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。トリメチルオルトアセテートの添加時に、この濁った溶液が無色になった。室温で約１時間の攪拌後、再度、ＴＬＣは、出発物質の完全な消失を示した。この溶媒を真空下で除去し、所望の環状オルトアセテートを粘性白色油状物として得て、これを、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に再溶解させた。攪拌しながら、塩化トリメチルシリル（０．１２９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、室温では、一般にさならる出発物質は残存しない。溶媒を真空下で除去し、所望のクロロアセテートを黄色油として得て、これを、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸セシウム（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、溶液を室温で２時間攪拌し、その後、ＴＬＣで、出発物質の非存在を確認した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色油状物を得て、これを、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間に分配した。有機層を取り出し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して、粗エポキシド（４）を黄色油状物として得た。この物質は、粗製形態で使用するか、またはフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７  酢酸エチル／ヘキサン〜４：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、エポキシド（４）を白色固体として獲得し得た：Ｒf＝０．６０（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１１９】
【化３６】
0004503896.tif 000049
；連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ＲT  ２．８４分でのｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］+またはｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ−tＢｕ］+を有する単一の大きいピークとして示し；２０分の作動時間にわたるＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、この粗物質が、１４．２分（大部分のジアステレオアイソマー）および１４．３分（少量のジアステレオアイソマー）のＲTでの９：１のジアステレオアイソマーエポキシドの混合物であることを示した。
【０１２０】
（実施例７）
（イソブチルアミノアルコール（スキーム１、工程ｊ））
粗エポキシド（４）（０．３７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、エタノール（４ｍＬ）中のイソブチルアミン（大過剰、４ｍＬ）と合わせた。この反応混合物を、攪拌しながら２．５時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色の油状残渣を得た。ヘキサンでの粉砕により、イソブチルアミノアルコール（０．２８５ｇ、７５％）を白色固体として得た：Ｒf＝０．０５（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１２１】
【化３７】
0004503896.tif 000050
；異なる小さいジアステレオアイソマーシグナル（４：５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）が観察され；ＮＭＲの積分は、この粉砕した生成物が、９：１のジアステレオアイソマーのイソブチルアミノアルコールの混合物であることを示し；連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ＲT  ２．４１分でのｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示した。
【０１２２】
（実施例８）
（ＢＯＣメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（スキーム１、化合物５ｅ））
イソブチルアミノアルコール（０．１７０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０８５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応物を、４時間攪拌しながら室温に温めた。溶媒を真空下で除去し、得られた淡黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（０．１８５ｇ、７５％）を白色泡状物として得た：Ｒf＝０．３０（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１２３】
【化３８】
0004503896.tif 000051
；連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ＲT  ３．１６分でのｍ／ｚ  ６２７［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示した。
【０１２４】
（実施例９）
（Ｂｏｃ  ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（スキーム１、化合物５ｃ））
イソブチルアミノアルコール（０．０５９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（ｉ−ＢｕＮＨ2の化合物４への添加によってスキームＩで作製されたような）を、Ｎ2雰囲気下で、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応物を、４８時間室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｂｏｃ  ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミドベンジル（５）（０．０５０ｇ、６１％）を無色油状物として得た：Ｒf＝０．３１（３：７  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１２５】
【化３９】
0004503896.tif 000052
。
【０１２６】
（実施例１０）
【０１２７】
【化４０】
0004503896.tif 000053
（Ｂｉｓ−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（４６））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（０．０４０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、そして反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた橙色油状物を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴を使用して０℃に冷却した。攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル−４−ニトロフェニルカルボネート（０．０２１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。５分後、この氷浴を取り外し、この反応混合物を、一晩攪拌しながら室温に温めた。溶媒を真空下で除去し、そして得られた黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ｂｉｓ−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（４６）（０．０３５ｇ、８０％）を白色泡状物として得た：Ｒf＝０．３１（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１２８】
【化４１】
0004503896.tif 000054
；
連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ｍ／ｚ  ６８３［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、この物質を、ＲT  ２．７３分での単一の大きいピークとして示した。（純度＝９６％）。
【０１２９】
（実施例１１）
【０１３０】
【化４２】
0004503896.tif 000055
（Ｂｉｓ−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド遊離フェノール（４７））
脱気した酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｂｉｓ−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（４６）（０．０２２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および１０％炭素坦持パラジウム（湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ改変体）（０．００８ｇ）の溶液を、水素バルーン下で攪拌した。反応をＴＬＣでモニターし、そして２０時間後、出発物質（４７）は消費されていなかった。新しい１０％炭素坦持パラジウム（湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ改変体）（０．００８ｇ）の一部をこの反応混合物に添加し、この反応物を、水素バルーン下でさらに４．５時間攪拌した。この反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、そして濾液を真空下で乾燥して、淡黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）により、ｂｉｓ−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド遊離フェノール（４７）（０．００８ｇ、４２％）を、無色油状物として得た：Ｒf＝０．４４（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１３１】
【化４３】
0004503896.tif 000056
；
連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ｍ／ｚ  ５９３［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、この物質を、ＲT  １．９４分での単一の大きいピークとして示した。（純度＝９８％）。
【０１３２】
（実施例１２）
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド遊離フェノール（スキーム１、化合物６ｅ））
脱気した酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（０．０６３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および１０％炭素坦持パラジウム（湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ改変体）（０．０２４ｇ）の溶液を、水素バルーン下で攪拌した。反応をＴＬＣでモニターし、そして２時間後、出発物質は消費されていなかった。新しい１０％炭素坦持パラジウム（湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ改変体）（０．０２４ｇ）の一部をこの反応混合物に添加し、この反応物を、水素バルーン下でさらに５時間攪拌した。この反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、そして濾液を真空下で乾燥して、無色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド遊離フェノール（６）（０．０３６ｇ、６０％）を、白色泡状物として得た：Ｒf＝０．７４（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１３３】
【化４４】
0004503896.tif 000057
；
連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ＲT  ２．５０分でのｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示した。
【０１３４】
（実施例１３）
【０１３５】
【化４５】
0004503896.tif 000058
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドアセチルモルホリン連結生成物（２１））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド遊離フェノール（０．０３６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（０．０５５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロアセチル）モルホリン（０．０１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液を、２時間攪拌しながら８５℃に加熱し、そして冷却し、真空下で乾燥して淡黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドアセチルモルホリン連結生成物（２１）（０．０３２ｇ、７１％）を、白色泡状物として得た：Ｒf＝０．５１（酢酸エチル）；
【０１３６】
【化４６】
0004503896.tif 000059
；
連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ｍ／ｚ  ６６４［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、この物質を、ＲT  ２．３８分での単一の大きいピークとして示した。（純度＝９９％）。
【０１３７】
（実施例１４）
【０１３８】
【化４７】
0004503896.tif 000060
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルモルホリン連結生成物（１７））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド遊離フェノール（０．０３４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（０．０５２ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン（０．０１４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液を、５時間攪拌しながら８５℃に加熱し、そして冷却し、真空下で乾燥して淡黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１  酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルモルホリン連結生成物（１７）（０．０１２ｇ、２９％）を、淡黄色油状物として得た：Ｒf＝０．３２（４：１  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１３９】
【化４８】
0004503896.tif 000061
；
連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ｍ／ｚ  ６５０［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、この物質を、ＲT  ２．０６分での単一の大きいピークとして示した。（純度＝９２％）。
【０１４０】
（実施例１５）
【０１４１】
【化４９】
0004503896.tif 000062
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドプロピルモルホリン連結生成物（２０））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド遊離フェノール（０．０３８ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（０．０５８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−クロロプロピル）モルホリン（０．０１７ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液を、８時間攪拌しながら８５℃に加熱し、そして冷却し、真空下で乾燥して淡黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１  酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドプロピルモルホリン連結生成物（２０）（０．００６ｇ、１３％）を、淡黄色油状物として得た：Ｒf＝０．１５（４：１  酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１４２】
【化５０】
0004503896.tif 000063
；
連結ＬＣＭＳは、この生成物を、ｍ／ｚ  ６６４［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の大きいピークとして示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、この物質を、ＲT  ２．２３分での単一の大きいピークとして示した。（純度＝８０％）。
【０１４３】
（実施例１６）
【０１４４】
【化５１】
0004503896.tif 000064
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドビス−メトキシエチルアミン結合（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）生成物（１８））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドの遊離フェノール（０．０３４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（０．０５２ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および新たに調製した２−[Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）アミノ]エチルクロリド（約０．０３１ｇ、約０．０１６ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液を３．５時間攪拌しながら８５℃まで加熱し、そして冷却し、そして減圧下で乾燥して淡黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドビス−メトキシエチルアミン結合生成物（１８）を白色泡沫として得た（０．０２４ｇ、５４％）：Ｒf＝０．３５（酢酸エチル）；
【０１４５】
【化５２】
0004503896.tif 000065
連結ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ６９６[Ｍ＋Ｈ]+を有する１つの大きなピークとしてその生成物を示した；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、２．２０分のＲTにおいて１つの大きなピークとしてその物質を示した（純度＝１００％）。
【０１４６】
（実施例１７）
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド３−ピコリル結合生成物（化合物５３への経路の中間体））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドの遊離フェノールの溶液（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）ピリミジン（約０．００４ｇ、約０．０３０ｍｍｏｌ；水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に３−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド１０ｍｇを溶解して、その有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去して調製した）およびヨウ化カリウム（約１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と合わせた。その溶液を、８時間攪拌しながら６０℃まで加熱し、そして冷却し、そして減圧下で乾燥して、淡黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｂｏｃ  メチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ３−ピコリル結合生成物（０．００４ｇ、３４％）を無色油として得た：Ｒf＝０．０５（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；連結ＬＣＭＳは、２．２７分のＲTにおいてｍ／ｚ６２８[Ｍ＋Ｈ]+を有する１つの大きなピークとしてその生成物を示した。
【０１４７】
（実施例１８）
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド２−ピコリル結合生成物（化合物５２への経路の中間体））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドの遊離フェノール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）ピリミジン（約０．００４ｇ、約０．０３０ｍｍｏｌ；水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に２−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド１０ｍｇを溶解して、その有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去して調製した）およびヨウ化カリウム（約１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と合わせた。その溶液を、８時間攪拌しながら６０℃まで加熱し、そして冷却し、そして減圧下で乾燥して、淡黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド２−ピコリル結合生成物（０．００４ｇ、３４％）を無色油として得た：Ｒf＝０．３（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；連結ＬＣＭＳは、２．３５分のＲTにおいてｍ／ｚ６２８[Ｍ＋Ｈ]+を有する生成物を示した。
【０１４８】
（実施例１９）
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド４−ピコリル結合生成物（化合物５４への経路の中間体））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドの遊離フェノール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ピリミジン（約０．００４ｇ、約０．０３０ｍｍｏｌ；水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に４−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド１０ｍｇを溶解して、その有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去して調製した）およびヨウ化カリウム（約１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と合わせた。その溶液を、１６時間攪拌しながら６０℃まで加熱し、そして冷却し、そして減圧下で乾燥して、淡黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド４−ピコリル結合生成物（０．００４ｇ、３４％）を無色油として得た：Ｒf＝０．１０（２：３酢酸エチル／ヘキサン）；連結ＬＣＭＳは、２．２４分のＲTにおいてｍ／ｚ６２８[Ｍ＋Ｈ]+を有する生成物を示した。
【０１４９】
（実施例２０）
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド３−メチル−５−メチルイソキサゾール結合生成物（化合物５５への経路の中間体））
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドの遊離フェノール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾール（０．００４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（約１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と合わせた。その溶液を、１６時間攪拌しながら６０℃まで加熱し、そして冷却し、そして減圧下で乾燥して、淡黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド３−メチル−５−メチルイソキサゾール結合生成物（０．００５ｇ、４２％）を無色油として得た：Ｒf＝０．２５（３：７酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１５０】
【化５３】
0004503896.tif 000066
（実施例２１Ａ）
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド１−メチル−３，５−ジメチルピラゾール結合生成物（化合物５６への経路の中間体））
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドの遊離フェノール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を無水炭酸セシウム（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）と合わせた。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の新たに調製した１−クロロメチル−３，５−ジメチルピラゾールヒドロクリド（０．００６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、１５分間攪拌しながら６０℃まで加熱し、そして冷却し、そして減圧下で乾燥して、緑色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド１−メチル−３，５−ジメチルピラゾール結合生成物（０．００２ｇ、１７％）を無色油として得た：Ｒf＝０．２５（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；連結ＬＣＭＳは、１．６８分のＲTにおいてｍ／ｚ６４５[Ｍ＋Ｈ]+を有する一つの大きなピークとして生成物を示した。
【０１５１】
（実施例２１Ｂ）
（Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルピラゾール結合生成物（化合物５７への経路の中間体））
アセトン（１ｍＬ）中のＢｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドの遊離フェノール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピラゾール（０．００４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（約１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）と合わせた。その溶液を、６０分間攪拌しながら５５℃まで加熱し、そして冷却し、そして減圧下で乾燥して、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルピラゾール結合生成物（０．００１５ｇ、１３％）を無色油として得た：Ｒf＝０．２０（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；連結ＬＣＭＳは、１．６５分のＲTにおいてｍ／ｚ６３１[Ｍ＋Ｈ]+を有する一つの大きなピークとして生成物を示した。
【０１５２】
（実施例２２）
（ビス−ＴＨＦ  ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（化合物：２５、３４−３７への経路の中間体））
Ｂｏｃ  ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミドベンジル（５ｃ；０．０５０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を滴下し、そしてその反応液を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生じたオレンジ色油をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてその溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、次に（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．０２６ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を固形物として一片を添加した。５分後、氷浴を取り外し、その反応混液を一晩攪拌しながら室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた黄色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ビス−ＴＨＦ  ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（６；０．０３６ｇ、６６％）を白色泡沫として得た：Ｒf＝０．３９（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１５３】
【化５４】
0004503896.tif 000067
ＯＨシグナルは検出されなかった。
【０１５４】
（実施例２３）
【０１５５】
【化５５】
0004503896.tif 000068
（ビス−ＴＨＦ  ｍ−アミノフェニルスルホンアミドベンジルエーテルおよびビス−ＴＨＦ  ｍ−アミノフェニルスルホンアミドベンジルエーテルの遊離フェノール（化合物：３４−３７への経路の中間体））
脱気した酢酸エチル（１５ｍＬ）中のビス−ＴＨＦ  ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミドベンジルエーテル（５ｃ；０．０３６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（湿式Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．０１２ｇ）の溶液を水素のバルーン下で攪拌した。この反応液をＴＬＣによりモニターし、そして２時間後、開始材料は使い果たされた。反応混液のアリコート（５ｍＬ）を取り出し、そしてセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で乾燥し、ビス−ＴＨＦ  ｍ−アミノフェニルスルホンアミドベンジルエーテル（化合物２２）を真っ白ではない白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）油状固体（０．０１０ｇ、２９％）として得た。
【０１５６】
１０％炭素上パラジウム（湿式Ｄｅｇｕｓｓａ）の新たな部分（０．０１２ｇ）を、反応混液の残渣に添加し、そしてその反応液を水素のバルーン下でさらに２時間攪拌した。ＴＬＣは、一定量の中間生成物が残っているということを示したので、１０％炭素上パラジウム（湿式Ｄｅｇｕｓｓａ）のさらなる部分（０．０１２ｇ）をその反応混液に添加し、そして反応液を水素のバルーン下で一晩攪拌した。この反応混液をセライトパッドを通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で乾燥し、ビス−ＴＨＦ  ｍ−アミノフェニルスルホンアミドの遊離フェノール（６：Ｒ８＝Ｈ、Ｄ’＝ｉ−Ｂｕ、Ｅ＝ｍ−ＮＨ２Ｐｈ、Ａ＝ビス−ＴＨＦ−ＣＯ−）を真っ白ではない白色油状固体（０．０１６ｇ、５４％）として得た。
【０１５７】
ビス−ＴＨＦ  ｍ−アミノフェニルスルホンアミドベンジルエーテルについて：Ｒf＝０．４７（３：１酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１５８】
【化５６】
0004503896.tif 000069
ＯＨおよびＮＨ2シグナルは検出されなかった；連結ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ６５４[Ｍ＋Ｈ]+を有する１つの大きなピークとしてその生成物を示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、２．３３分および２．３８分のＲTにおいて２つのピークに分割した物質を示した（合わせた純度＝８９％）。
【０１５９】
ビス−ＴＨＦ  ｍ−アミノフェニルスルホンアミドの遊離フェノールについて：Ｄ’＝ｉ−Ｂｕ、Ｅ＝ｍ−ＮＨ２Ｐｈ、Ａ＝ｂｉｓ−ＴＨＦ−ＣＯ−、Ｒ８＝Ｈ）：Ｒf＝０．２１（３：１酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１６０】
【化５７】
0004503896.tif 000070
ＯＨおよびＮＨ2シグナルは検出されなかった；連結ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ５６５[Ｍ＋Ｈ]+を有する１つの大きなピークとしてその生成物を示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、１．５３分のＲTにおいて１つの大きなピークとしてその物質を示した（純度＝９２％）。
【０１６１】
（実施例２５）
【０１６２】
【化５８】
0004503896.tif 000071
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルモルフォリン結合生成物（化合物４８））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルモルフォリン結合生成物（化合物１７；０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、そしてその反応液を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生じたオレンジ色油をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解し、そしてその溶液を氷浴を使用して０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、次に（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．００６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を固形物として一片を添加した。５分後、氷浴を取り外し、その反応混液を一晩攪拌しながら室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた黄色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／ヘキサン約９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製し、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルモルフォリン結合生成物（化合物４８）（０．００９５ｇ、７９％）を淡黄色油として得た：Ｒf＝０．５０（９：１ＤＣＭ／メタノール）；
【０１６３】
【化５９】
0004503896.tif 000072
ＯＨシグナルは検出されなかった；連結ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ７０６[Ｍ＋Ｈ]+を有する１つの大きなピークとしてその生成物を示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、１．８３分のＲTにおいて１つの大きなピークとしてその物質を示した（純度＝９５％）。
【０１６４】
（実施例２６）
【０１６５】
【化６０】
0004503896.tif 000073
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドプロピルモルフォリン結合生成物（化合物４９））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドプロピルモルフォリン結合生成物（２０）（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、そしてその反応液を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生じたオレンジ色油をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解し、そしてその溶液を氷浴を使用して０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、次に（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．００３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を固形物として一片を添加した。５分後、氷浴を取り外し、その反応混液を一晩攪拌しながら室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた黄色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／ヘキサン約９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製し、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドプロピルモルフォリン結合生成物（化合物４９）（０．００４５ｇ、６９％）を淡黄色油として得た：Ｒf＝０．５０（９：１ＤＣＭ／メタノール）；
【０１６６】
【化６１】
0004503896.tif 000074
ＯＨシグナルは検出されなかった；連結ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ７２０[Ｍ＋Ｈ]+を有する１つの大きなピークとしてその生成物を示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、１．９０分のＲTにおいて１つの大きなピークとしてその物質を示した（純度＝９３％）。
【０１６７】
（実施例２７）
（Ｂｏｃベンゾチアゾールスルホンアミドベンジルエーテル（化合物５ｇ、スキーム１）
イソブチルアミノアルコール（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−アミノベンソチアゾール−６−スルホニルクロリド（０．３７３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応液を室温にて４２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた黄色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｂｏｃベンゾチアゾールスルホンアミドベンジルエステル（５：Ｄ’＝ｉ−Ｂｕ、Ｅ＝２−アミノベンゾチアゾール）（０．０３ｇ、４２％）を白色固体として得た：Ｒf＝０．６０（４：１酢酸エチル／ヘキサン）；
【０１６８】
【化６２】
0004503896.tif 000075
（実施例２８）
【０１６９】
【化６３】
0004503896.tif 000076
（ビス−ＴＨＦベンゾチアゾールスルホンアミドベンジルエーテル（化合物４４））
Ｂｏｃベンゾチアゾールスルホンアミドベンジルエーテル（化合物５、スキーム１：Ｄ’＝ｉ−Ｂｕ、Ｅ＝２−アミノベンゾチアゾール）（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、そしてその反応液を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生じたオレンジ色油をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、次に（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．１４９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を固形物として一片を添加した。その反応混液を一晩室温にて攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた黄色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、ビス−ＴＨＦベンゾチアゾールスルホンアミドベンジルエーテル（化合物４４）（０．１５８ｇ、４８％）を白色固体として得た：Ｒf＝０．５０（酢酸エチル）；
【０１７０】
【化６４】
0004503896.tif 000077
連結ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ７１２[Ｍ＋Ｈ]+を有する１つの大きなピークとしてその生成物を示し；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、２．２６分のＲTにおいて１つの大きなピークとしてその物質を示した（純度＝１００％）。
【０１７１】
（実施例２９）
【０１７２】
【化６５】
0004503896.tif 000078
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドアセチルモルホリン結合（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）生成物（５０））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドアセチルモルホリン結合生成物（２１）（０．０２７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で１時間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を、氷浴を使用して０℃まで冷却した。ジイソピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．０１３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。５分後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を、一晩撹拌しながら室温にまで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜メタノール）によって精製して、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドアセチルモルホリン結合生成物（５０）（０．０１１ｇ、３８％）を黄色泡状物として得た：Ｒｆ＝０．１０（酢酸エチル）；
【０１７３】
【化６６】
0004503896.tif 000079
ＯＨシグナルは観察されなかった；連結した（ｃｏｕｐｌｅｄ）ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ７２０［Ｍ＋Ｈ］+である単一の主要なピークとしての生成物を示した；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、２．０２分のＲTに単一の主要なピークとして生成物を示した（純度＝８８％）。
【０１７４】
（実施例３２）
【０１７５】
【化６７】
0004503896.tif 000080
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドビス−メトキシエチルアミン結合生成物（５１））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドビス−メトキシエチルアミン結合生成物（１８）（０．０２３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で１時間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を、氷浴を使用して０℃まで冷却した。ジイソピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．０１２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。５分後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を、一晩撹拌しながら室温にまで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１  酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル〜９：１  ＤＣＭ／メタノール）によって精製して、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドビス−メトキシエチルアミン結合生成物（５１）（０．０２２ｇ、８９％）を黄色泡状物として得た：Ｒf＝０．５０（９：１  ＤＣＭ／メタノール）；
【０１７６】
【化６８】
0004503896.tif 000081
ＯＨシグナルは観察されなかった；連結したＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ７５２［Ｍ＋Ｈ］+である単一の主要なピークとしての生成物を示した；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、１．９２分のＲTにおいて単一の主要なピークとして生成物を示した（純度＝９１％）。
【０１７７】
（実施例３３）
【０１７８】
【化６９】
0004503896.tif 000082
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ２−ピコリル結合生成物（５３））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ２−ピコリル結合生成物（５３）（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で４５分間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ジイソピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、室温にて撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。黄色の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３  酢酸エチル／ヘキサン〜５：１  酢酸エチル／メタノール）によって精製して、ビスＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ２−ピコリル結合生成物（５３）（０．００１３ｇ、３０％）を淡黄色油状物として得た：Ｒf＝０．３５（５：１  酢酸エチル／メタノール）；
【０１７９】
【化７０】
0004503896.tif 000083
ＯＨシグナルは観察されなかった；連結したＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ６８４［Ｍ＋Ｈ］+である単一の主要なピークとしての生成物を示した；一体型（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）ＬＣＭＳ（２０５ｎｍ）は、２．１５分のＲTに単一の主要なピークとして生成物を示した（純度＝９３％）。
【０１８０】
（実施例３４）
【０１８１】
【化７１】
0004503896.tif 000084
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ３−ピコリル結合生成物（５２））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ３−ピコリル結合生成物（５３）（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で４５分間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。ジイソピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温にて撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．００３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。黄色の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ３−ピコリル結合生成物（５２）を淡黄色油状物（０．００１２ｇ；アルキル化オキサゾリジノンとの分離不可能な混合物）として得た：Ｒf＝０．２０（酢酸エチル）；
【０１８２】
【化７２】
0004503896.tif 000085
ＯＨシグナルは観察されなかった；連結したＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ６８４［Ｍ＋Ｈ］+である単一の主要なピークとしての生成物（アルキル化ビス−ＴＨＦ誘導体／アルキル化オキサゾリジノン）を示した；一体型ＬＣＭＳ（２０４．５ｎｍ）は、２．０３分のＲTに単一の主要なピークとして物質（ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を示した；（合わせた純度＝８０％；所望の物質およびアルキル化オキサゾリジノン）。
【０１８３】
（実施例３５）
【０１８４】
【化７３】
0004503896.tif 000086
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ４−ピコリル結合生成物（５４））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ４−ピコリル結合生成物（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で４５分間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。ジイソピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温にて撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．００３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。黄色の反応混合物を、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３  酢酸エチル／ヘキサン〜５：１  酢酸エチル／メタノール）によって精製して、ビスＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ４−ピコリル結合生成物（５４）を淡黄色油状物（０．００１５ｇ；アルキル化オキサゾリジノンとの分離不可能な混合物）として得た：Ｒf＝０．４０（５：１  酢酸エチル／メタノール）；連結したＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ６８４［Ｍ＋Ｈ］+を有する生成物（アルキル化ビス−ＴＨＦ誘導体／アルキル化オキサゾリジノン）を示した；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、１．９７分のＲTにピークとして物質（アルキル化ビス−ＴＨＦ誘導体／アルキル化オキサゾリジノン）を示した；（合わせた純度＝６０％；所望の物質およびアルキル化オキサゾリジノン）。
【０１８５】
（実施例３６）
【０１８６】
【化７４】
0004503896.tif 000087
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ３−メチル−５−メチルイソキサゾール結合生成物（５５））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ３−メチル−５−メチルイソキサゾール結合生成物（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で４５分間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ジイソピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．００４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。黄色の反応混合物を、室温で９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜５：１  酢酸エチル／メタノール）によって精製して、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  ３−メチル−５−メチルイソキサゾール結合生成物（５５）を淡黄色油状物（０．００５ｇ；９７％）として得た：Ｒf＝０．５０（５：１  酢酸エチル／メタノール）；
【０１８７】
【化７５】
0004503896.tif 000088
連結したＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ６８８［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の主要なピークをとして生成物を示した；ＨＰＬＣ（２０５ｎｍ）は、２．３８分のＲTに単一の主要なピークとして物質を示した；（純度＝８２％）。
【０１８８】
（実施例３７）
【０１８９】
【化７６】
0004503896.tif 000089
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  １−メチル−３，５−ジメチルピラゾール結合生成物（５６））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  １−メチル−３，５−ジメチルピラゾール結合生成物（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で４５分間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。ジイソピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．００２ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。黄色の反応混合物を、室温で９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミド  １−メチル−３，５−ジメチルピラゾール結合生成物（５６）（０．００１ｇ、３１％）を無色油状物として得た：Ｒf＝０．５０（酢酸エチル）；連結したＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ７０１［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の主要なピークとしての生成物を示した；一体型ＬＣＭＳ（２０４．５ｎｍ）は、１．５２分のＲTに単一の主要なピークとしての物質を示した；（純度＝９１％）。
【０１９０】
（実施例３８）
【０１９１】
【化７７】
0004503896.tif 000090
（ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルピラゾール結合生成物（５７））
Ｂｏｃメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルピラゾール結合生成物（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を滴下して加え、そして室温で４５分間撹拌して反応させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られたオレンジ色の油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。ジイソピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら滴下して加え、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．００２ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、固体として一部分加えた。黄色の反応混合物を、室温で９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ビス−ＴＨＦメチレンジオキシベンゼンスルホンアミドエチルピラゾール結合生成物（５７）（０．００１ｇ、３１％）を無色油状物として得た：Ｒf＝０．３０（酢酸エチル）；連結したＬＣＭＳは、ｍ／ｚ  ６８７［Ｍ＋Ｈ］+を有する単一の主要なピークとしての生成物を示した；一体型ＬＣＭＳ（２０４．５ｎｍ）は、１．４９分のＲTに単一の主要なピークとしての物質を示した；（純度＝９４％）。
【０１９２】
（実施例３９）
【０１９３】
【化７８】
0004503896.tif 000091
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（２０１）
８．００ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを含む２００ｍＬのＴＨＦ溶液を、炭素上の１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ型）８．０ｇの存在下で、５０ｐｓｉで水素化に供した。１８時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通す濾過によって触媒を除去し、そして３０ｍＬの体積まで圧力を減少させて濾液を濃縮した。溶液を急速に撹拌しながら、３０ｍＬのＥｔＯＡｃ続いて２５０ｍＬのヘキサンを添加する。室温で１時間の撹拌によって、白色の懸濁物が生じた。真空濾過によって固体を回収し、そして減圧下で乾燥させて、白色粉末として６．８３ｇ（９８％）の所望の化合物を得た。
【０１９４】
【化７９】
0004503896.tif 000092
。
【０１９５】
（実施例４０）
【０１９６】
【化８０】
0004503896.tif 000093
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（フェネチルオキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（２０２）
６６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび３０μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のフェネチルアルコールを含む３ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液に、５８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加えた。得られる溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、５０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメートを含む２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液で処理した。室温で１．５時間の撹拌の後、この溶液を濃縮して乾燥させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４：６  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、７２％の収率で白色泡状物として所望の生成物を得た。
【０１９７】
【化８１】
0004503896.tif 000094
。
【０１９８】
（実施例４１）
【０１９９】
【化８２】
0004503896.tif 000095
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−［４−（［３−フェニルプロピル］オキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（２０３）
表題の化合物を、フェネチルアルコールの代わりに３−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、実施例２０２に従って調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３３−７．１１（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、３．９７−３．７２（ｍ，７Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．０１−２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（実施例４２）
【０２０１】
【化８３】
0004503896.tif 000096
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（２０４）
表題の化合物を、フェネチルアルコールの代わりに４，４，４−トリフルオロブタノールを用いた以外は、実施例２０２に従って調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．０４−４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．８８−３．５１（ｍ，９Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．８１２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．４３（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
（実施例４３）
【０２０３】
【化８４】
0004503896.tif 000097
（種々のアルコールを用いたフェノール骨格ＡのＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化のための一般的手順（２０５−２１８））：
トリフェニルホスフィンおよび適切なアルコールのそれぞれを２〜５当量含有する無水ジクロロメタンの溶液（代表的には、０．０５Ｍの濃度）を、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２〜５当量）で処理した。ポリマー支持されたトリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を、例えば、１５〜１８使用して、副生成物であるトリフェニルホスフィンオキシドの除去を促進した。室温での５分間の撹拌後、この溶液を１当量の固体（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメートを用いて処理し、そして室温での撹拌を続けた。薄層クロマトグラフィーにより反応が完了したことを確認したとき（２〜１８時間）、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはジクロロメタン／２Ｍ  ＮＨ3含有ＭｅＯＨ）により精製し所望の生成物を得た。
【０２０４】
（化合物２０５〜２１８の質量分析（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｌ）データ）：
【０２０５】
【表４】
0004503896.tif 000098
（上記表から選択した化合物のプロトンＮＭＲデータ：）
【０２０６】
【表５】
0004503896.tif 000099
0004503896.tif 000100
（実施例４４）
【０２０７】
【化８５】
0004503896.tif 000101
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝ベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２１９）
表題の化合物を、フェネチルアルコールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメートを用いた以外は、実施例２０２に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．０３−４．８２（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
（実施例４５）
【０２０９】
【化８６】
0004503896.tif 000102
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２２０）
０．６５ｇ（０．８９  ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝ベンジル）−２ヒドロキシプロピルカルバメートを含有する１０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃ１2溶液を、１５ｍＬのＴＦＡで処理し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、この溶液を減圧下でエバポレートし、そして残留物をＣＨ2Ｃ１2に再溶解した。この溶液を、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し（１回）、水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃ１2／２Ｍ  ＮＨ3含有ＭｅＯＨ）により精製し、０．４０ｇ（７０％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．６０（ｍ，８Ｈ）、３．１６−２．６２（ｍ，１０Ｈ）、２．２０−１．４０（ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
（実施例４６）
【０２１１】
【化８７】
0004503896.tif 000103
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２２１）
表題の化合物を、フェネチルアルコールの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシプロピルカルバメートを用いたこと以外は、実施例２０２に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｑ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（実施例４７）
【０２１３】
【化８８】
0004503896.tif 000104
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２２２）
表題の化合物を、実施例２０２に従って調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１４−２．４０（ｍ，１１Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
（実施例４８）
【０２１５】
【化８９】
0004503896.tif 000105
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−（４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブトキシ｝ベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２２３）
表題の化合物を、フェネチルアルコールの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシブチルカルバメート（４−アミノ−１−ブタノールとジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート含有ＣＨ2Ｃｌ2との反応により調製した）を用いたこと以外は、実施例２０２に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｑ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８−３．６３（ｍ，９Ｈ）、３．３０−２．７２（ｍ，９Ｈ）、１．９６−１．４０（ｍ，１６Ｈ）、０．９７（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
（実施例４９）
【０２１７】
【化９０】
0004503896.tif 000106
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（４−アミノブトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２２４）
表題の化合物を、実施例２０２に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．７１（ｍ，７Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２２−２．６０（ｍ，１１Ｈ）、１．８７−１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例５０）
【０２１９】
【化９１】
0004503896.tif 000107
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２２５）
２１ｍｇ（０．０３３  ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを含有する２ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃ１2溶液を、９μＬ（０．０５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて２．６μＬ（０．０３６ｍｍｏｌ）のアセチルクロライドで処理した。得られた溶液を、室温で撹拌した。１．５時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃ１2／ＭｅＯＨ）に供して、所望の化合物を８６％の収率で白色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６−７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，１Ｈ）、５．０５−４．８９（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７２−３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０１−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．４５（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
（実施例５１）
【０２２１】
【化９２】
0004503896.tif 000108
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝ベンジル）プロピルカルバメート（２２６）
表題の化合物を、アセチルクロライドの代わりに、メチルクロロホルメートを用いたこと以外は、実施例２２５に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．１８−４．８４（ｍ，３Ｈ）、４．０２−３．４３（ｍ，１４Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．４３（ｍ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
（実施例５２）
【０２２３】
【化９３】
0004503896.tif 000109
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ベンジル）プロピルカルバメート（２２７）
表題の化合物を、アセチルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを用いたこと以外は実施例２２５に従って、調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．４４（ｍ，１１Ｈ）、３．１２−２．８２（ｍ，８Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．４３（ｍ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（実施例５３）
【０２２５】
【化９４】
0004503896.tif 000110
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ）エトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（２２８）
表題の化合物を、アセチルクロライドの代わりに、メチルイソシアネートを用いたこと以外は、実施例２２５に従って、調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．１０−４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０４−３．４８（ｍ，１１Ｈ）、３．１５−２．６７（ｍ，１０Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例５４）
【０２２７】
【化９５】
0004503896.tif 000111
（第一級アミン骨格と種々の求電子物質の反応のための一般的手順（２２９−２６０））：
第一級アミン（０．０２Ｍ）を含有する０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１．５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（イソシアネートおよびイソチオシアネートとの反応については除外した、実施例５６〜６０）で、続いて、１．０５当量の適切な求電子物質（酸塩化物、クロロホルメート、スルホニルクロライド、カルバミルクロライド、イソシアネート、イソチオシアネート）で処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで暖めた。ＴＬＣによる分析が反応の完了を示したとき（２〜１８時間）、この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃ１2／ＭｅＯＨまたはヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して、所望の生成物を得た。
【０２２８】
（化合物２９〜６０の質量分析データ：）
【０２２９】
【表６】
0004503896.tif 000112
0004503896.tif 000113
（上記の表から選択された化合物についてのプロトンＮＭＲデータ：）
【０２３０】
【表７】
0004503896.tif 000114
0004503896.tif 000115
0004503896.tif 000116
0004503896.tif 000117
（実施例５５）
【０２３１】
【化９６】
0004503896.tif 000118
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−ｌ−｛４−［３−（３−フロイルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２６１）
４４ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート、１５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の３−フロン酸、および２ｍＬの無水ＤＭＦ中の３６μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを有する溶液を、５２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理し、そして得られた溶液を、室温で攪拌した。１８時間後溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、３８ｍｇ（７５％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０２３２】
【化９７】
0004503896.tif 000119
（実施例５６）
【０２３３】
【化９８】
0004503896.tif 000120
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（２−｛［（Ｅおよび／またはＺ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］  アミノ｝エトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２６２）
０．２０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート、８３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のジフェニルシアノカルボンイミデート、および１２ｍＬの１：１  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の６６μＬの（０．４７ｍｍｏｌ）トリエチルアミンを有する溶液を、室温で攪拌した。２．５時間後、溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、０．２４ｇ（９６％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０２３４】
【化９９】
0004503896.tif 000121
（実施例５７）
【０２３５】
【化１００】
0004503896.tif 000122
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］  フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）  アミノ］−１−［４−（４−｛［（Ｅおよび／またはＺ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］  アミノ｝ブトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２６３）
例２６２に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（４−アミノブトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、所望の化合物に転換した。この化合物を、白色泡状物として９８％の収率で得た。
【０２３６】
【化１０１】
0004503896.tif 000123
（実施例５８）
【０２３７】
【化１０２】
0004503896.tif 000124
イミドカルバメート骨格からのシアノグアニジンの合成のための基本手順（２６４−２６９）：
密閉したチューブ中の３ｍＬのイソプロパノール中の０．０５ｍｍｏｌのイミドカルバメート中間体の混合物を、１０〜２０等量のアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3、ＥｔＯＨ中の８Ｍ  ＭｅＮＨ2、ＴＨＦ中の２Ｍ  Ｍｅ2ＮＨ、ニート（ｎｅａｔ）モルホリン）で処理した。加熱の際、固体の出発物質を溶解して、透明な液体を得た。８０℃にて３時間の攪拌後、溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨまたはＣＨ2Ｃ１2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供し、所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０２３８】
（化合物２６４〜２６９についてのマススペクトルデータ）
【０２３９】
【表８】
0004503896.tif 000125
上記の表から選択された化合物についてのプロトンＮＭＲデータ：
例（化合物２６５）
【０２４０】
【化１０３】
0004503896.tif 000126
例（化合物２６９）
【０２４１】
【化１０４】
0004503896.tif 000127
（実施例５９）
【０２４２】
【化１０５】
0004503896.tif 000128
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−（４−｛３−［（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２７０）
３５ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート、２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−シアノピリジン、および０．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の３８μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを有する溶液を、攪拌しながら８０℃まで加熱した。６時間後、溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、３３ｍｇ（８０％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０２４３】
【化１０６】
0004503896.tif 000129
（実施例６０）
【０２４４】
【化１０７】
0004503896.tif 000130
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−｛４−［３−（２−ピリミジミルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２７１）
表題化合物を、２−クロロ−５−シアノピリジンの代わりに２−クロロピリミジンを用いたこと以外、例２７０に従って調製した。
【０２４５】
【化１０８】
0004503896.tif 000131
（実施例６１）
【０２４６】
【化１０９】
0004503896.tif 000132
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝プロポキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（２７２）
表題化合物を、２−クロロ−５−シアノピリジンの代わりに２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いたこと以外、例２７０に従って調製した。
【０２４７】
【化１１０】
0004503896.tif 000133
（実施例６２）
【０２４８】
【化１１１】
0004503896.tif 000134
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２７３）
３ｍＬの８：２  ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃ１2中の、２１ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、１３μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液で処理し、次いで３５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理し、そして得られた懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、溶液をろ過して固体を除き、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）により精製して、所望の化合物を白色泡状物として６８％の収率で得た。
【０２４９】
【化１１２】
0004503896.tif 000135
（実施例６３）
【０２５０】
【化１１３】
0004503896.tif 000136
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２７４）
例２７３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（３−アミノプロポキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ホルムアルデヒドとの還元的アルキル化に供して、所望の化合物を、白色泡状物として収率７６％で得た。
【０２５１】
【化１１４】
0004503896.tif 000137
（実施例６４）
【０２５２】
【化１１５】
0004503896.tif 000138
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−ｌ−｛４−［４（ジメチルアミノ）ブトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２７５）
実施例２７３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（４−アミノブトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ホルムアルデヒドとの還元的アルキル化に供して、所望の化合物を、白色泡状物として収率７４％で得た。
【０２５３】
【化１１６】
0004503896.tif 000139
（実施例６５）
【０２５４】
【化１１７】
0004503896.tif 000140
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（３−ヨードプロポキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（２７６）
表題化合物を、フェネチルアルコールの代わりに３−ヨード−１−プロパノールを用いたこと以外、例２０２に従って調製した。
【０２５５】
【化１１８】
0004503896.tif 000141
（実施例６６）
【０２５６】
【化１１９】
0004503896.tif 000142
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）  アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−｛４−［３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロポキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２７７）
３５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４（３−ヨードプロポキシ）ベンジル］プロピルカルバメート、１１μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）のチアゾリジン、および０．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の３２μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを有する溶液を、攪拌しながら８０℃まで過熱した。１．５時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、２２ｍｇ（６７％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０２５７】
【化１２０】
0004503896.tif 000143
（実施例６７）
【０２５８】
【化１２１】
0004503896.tif 000144
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２７８）
表題化合物を、チアゾリジンをイミダゾールに交換したこと以外、例６６に従って調製した。
【０２５９】
【化１２２】
0004503896.tif 000145
（実施例６８）
【０２６０】
【化１２３】
0004503896.tif 000146
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］ベンジル}プロピルカルバメート、および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（２Ｈ−ｌ，２，３−トリアゾール−２−イル）プロポキシ］  ベンジル｝プロピルカルバメート（２７９）
例６６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（３−ヨードプロポキシ）ベンジル］プロピルカルバメートを、１，２，３−トリアゾールと反応させて、トリアゾール異性体の約１：１混合物（１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより確認）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例６９）
【０２６２】
【化１２４】
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（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−｛４−［３−（ｌ−ピロリジニル）プロポキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２８０）
表題化合物を、チアゾリジンをピロリジンに交換したこと以外、例６６に従って調製した。
【０２６３】
【化１２５】
0004503896.tif 000148
（実施例７０）
【０２６４】
【化１２６】
0004503896.tif 000149
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−｛４−［３−（ｌＨ−ピラゾール−３−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２８１）
表題化合物を、チアゾリジンを３−アミノピラゾールに交換したこと以外、例６６に従って調製した。
【０２６５】
【化１２７】
0004503896.tif 000150
（実施例７１）
【０２６６】
【化１２８】
0004503896.tif 000151
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−｛４−［３−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）プロポキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２８２）
１−メチルピペラジンをチアゾリジンで置き換えること以外、表題化合物を実施例６６に従って調製した。
【０２６７】
【化１２９】
0004503896.tif 000152
（実施例７２）
【０２６８】
【化１３０】
0004503896.tif 000153
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル）プロピルカルバメート（２８３）
２−メトキシエチルアミンを、チアゾリンで置き換えること以外、表題化合物を実施例６６に従って調製した。
【０２６９】
【化１３１】
0004503896.tif 000154
（実施例７３）
【０２７０】
【化１３２】
0004503896.tif 000155
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（ｌＨ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２８４）
ピラゾールをチアゾリジンで置き換えること以外、表題化合物を実施例６６に従って調製した。
【０２７１】
【化１３３】
0004503896.tif 000156
（実施例７４）
【０２７２】
【化１３４】
0004503896.tif 000157
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２８５）
１ｍＬの無水ＤＭＦ中の、２５ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）の４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）ブタン酸および１９μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、２８ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理した。得られた溶液を、室温で１５分間攪拌し、次いで、０．５ｍＬのメタノール中の２Ｍ  ＮＨ3で処理した。２０分後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この溶液を、減圧下で乾固するまで濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール中の２Ｍ  ＮＨ3）に供し、１１ｍｇ（４４％）の所望の化合物を白色粉末として得た。
【０２７３】
【化１３５】
0004503896.tif 000158
（実施例７５）
【０２７４】
【化１３６】
0004503896.tif 000159
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２ヒドロキシ−ｌ−｛４−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２８６）
１ｍＬの無水ＤＭＦ中の、３５ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）ブタン酸および２７μＬ（０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、４９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、０．５ｍＬのＥｔＯＨ中の８Ｍ  ＭｅＮＨ2で処理した。１８時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この溶液を、減圧下で乾固するまで濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、２２ｍｇ（６１％）の所望の化合物を白色粉末として得た。
【０２７５】
【化１３７】
0004503896.tif 000160
（実施例７６）
【０２７６】
【化１３８】
0004503896.tif 000161
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−ｌ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２８７）
１ｍＬの２Ｍ  ＭｅＮＨ2／ＴＨＦを、ＭｅＮＨ2／ＥｔＯＨに置き換えることを除いて、表題化合物を実施例２８６に従って調製した。
【０２７７】
【化１３９】
0004503896.tif 000162
（実施例７７）
【０２７８】
【化１４０】
0004503896.tif 000163
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−ｌ−｛４−［４−（ブチルアミノ）−４−オキソブトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２８８）
６０μＬのｎ−ブチルアミンをＭｅＮＨ2／ＥｔＯＨで置き換えることを除いて、表題化合物を、実施例２８６に従って調製した。
【０２７９】
【化１４１】
0004503896.tif 000164
（実施例７８）
（工程１）
（ｔ−ブチル−（ｌＳ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
【０２８０】
【化１４２】
0004503896.tif 000165
ｉ−ブチルアミン（７．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を、ｉ−プロパノール（７０ｍＬ）中のｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，３−エポキシド−プロピル−カルバメート（５．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｎ，Ｐ．らによる参考文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８，３１７５−３１７８）に従って調製した）の溶液に添加した。この混合物を、８５℃で２時間攪拌し、次いで、５℃に冷却した。水（４００ｍＬ）を滴下した。得られた懸濁液を、５℃で３０分間攪拌し、次いで、濾過した。固体を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥し、表題生成物を得た（５．５ｇ、９２％）。
【０２８１】
【化１４３】
0004503896.tif 000166
（工程２）
（ｔ−ブチル−Ｎ（（ｌＳ，２Ｒ）−ｌ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
【０２８２】
【化１４４】
0004503896.tif 000167
工程１からの生成物（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ１2（５０ｍＬ）溶液を、２０℃で４時間攪拌した。次いで、水（７０ｍＬ）を、反応混合物に添加し、そして相を分離した。水相を、ＣＨ2Ｃ１2（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、そしてシリカゲル（５０ｇ）をこの溶液に添加した。次いで、この混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（３００ｍＬ）に添加し、２０℃で３時間攪拌し、次いで、白色固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物（１．９ｇ、８０％）を得た。
【０２８３】
【化１４５】
0004503896.tif 000168
（工程３）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（ｌＳ，２Ｒ）−ｌ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
【０２８４】
【化１４６】
0004503896.tif 000169
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、ＣＨ2Ｃ１2（４０ｍＬ）中の工程２からの生成物（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を、２０℃で１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃ１2（２００ｍＬ）に溶解し、そして１０％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、２０℃で１５分攪拌した。相を分離し、水相をさらなるＣＨ2Ｃ１2（２×５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＣＯ3で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−４−ニトロフェニルカルボネート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２０℃で１２時間攪拌した。次いで、２５％水酸化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、さらに０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（ｌ０×７５ｍｌ）で抽出し、そしてブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、そしてこの混合物を２０℃で１時間攪拌した。次いで、白色固体を濾過し、そして風乾して表題化合物（１．５ｇ、６０％）を得た。
【０２８５】
【化１４７】
0004503896.tif 000170
（工程４）
（Ｎ−（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン）
【０２８６】
【化１４８】
0004503896.tif 000171
工程３の生成物（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（８ｍＬ）に、２，２−ジメトキシ−プロパン（０．８ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間還流し、２０℃に冷却し、そして５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液として使用するＳｉＯ2のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．５ｇ、９５％）を得た。
【０２８７】
【化１４９】
0004503896.tif 000172
*回転異性体があり得る表示。
【０２８８】
（工程５）
（Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３−アミノベンゼン）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン）
【０２８９】
【化１５０】
0004503896.tif 000173
Ｐｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ）（０．５ｇ）を、工程４の生成物（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を大気圧のＨ2の下で、１２時間水素付加した。触媒を、セライトを通す濾過により除去し、そして溶媒を真空中でエバポレートした。残渣を、ヘキサン中で粉砕した。次いで、白色固体を濾過し、そしてヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（２１０ｍｇ、５０％）を得た。
【０２９０】
【化１５１】
0004503896.tif 000174
*回転異性体があり得る表示。
【０２９１】
（工程６）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（３−シアノベンジルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３−アミノベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２８９）
【０２９２】
【化１５２】
0004503896.tif 000175
Ｃｓ2ＣＯ3（１３４．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程５の生成物（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、２０℃で２４時間攪拌し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾液を水（１×３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した残渣を、ジオキサン（７．５ｍｌ）および水（０．２ｇ）中の４Ｍ  ＨＣ１に添加した。この溶液を、２０℃で２時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。ｐＨ１２〜１４まで、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を添加し、そしてこの混合物を、ＣＨ2Ｃ１2（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：１）を溶離液として使用するＳｉＯ2のクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（８５ｍｇ、４５％）を得た。
【０２９３】
【化１５３】
0004503896.tif 000176
（実施例７９）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−アミノベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２９０）
【０２９４】
【化１５４】
0004503896.tif 000177
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｐｔ／Ｃ（３％  Ｐｔ）（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を大気圧のＨ2の下で、１２時間水素付加した。触媒を、セライトを通す濾過によって除去し、そして溶媒を真空中でエバポレートして、表題化合物（６０ｍｇ、６５％）を得た。
【０２９５】
【化１５５】
0004503896.tif 000178
（実施例８０）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−アミノベンゼン）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２９１）
【０２９６】
【化１５６】
0004503896.tif 000179
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（ｌＳ，２Ｒ）−ｌ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ）（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を大気圧のＨ2の下で、１２時間水素付加した。触媒を、セライトを通す濾過によって除去し、そして溶媒を真空中でエバポレートして、表題化合物（９５ｍｇ、５０％）を得た。
【０２９７】
【化１５７】
0004503896.tif 000180
（実施例８１）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（ブチルアミン）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−アミノベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（２９２）
【０２９８】
【化１５８】
0004503896.tif 000181
ｔ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（７５．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中で混合し、そして０℃にて３０分間で攪拌した。次いで、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（９２．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−アミノベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２０℃にて１２時間攪拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：１）を溶離液として用いたＳｉＯ2上でのクロマトグラフィーにかけた。単離された中間体をＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。この混合物を２時間にわたって室温で攪拌し、そして濃縮してＴＦＡ塩として表題化合物を得た（６５ｍｇ、５０％）。
【０２９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７５（３Ｈ，ｄ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｔ）、２．７５（３Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｔ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｔ）、４．８０（１Ｈ，ｄｄ）、５．４８（１Ｈ，ｄ）、６．７７（３Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．０９（２Ｈ，ｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄｄ）、７．６５（２Ｈ，ブロードｓ）；ＭＳ：６３５（Ｍ+）。
【０３００】
（実施例８２）
（工程１：）
（ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２，３−エポキシド−プロピル−カルバメート）
【０３０１】
【化１５９】
0004503896.tif 000182
Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％  Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｙｐｅ）（７０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，３−エポキシド−プロピル−カルバメート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｎ，Ｐ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８，３１７５−３１７８による参考文献に従って調製された）の溶液に添加した。この混合物を大気圧のＨ2下で２時間にわたって水素添加し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濃縮して表題化合物を得た（５３０ｍｇ、１００％）。
【０３０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．２５（９Ｈ，ｓ）、２．５５（４Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、６．６０（２Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｄ）、６．９５（２Ｈ，ｄ）、９．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
（工程２：）
（ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−２，３−エポキシド−プロピル−カルバメート）
【０３０４】
【化１６０】
0004503896.tif 000183
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＣｓ2ＣＯ3（１．６０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）に、２−ピコリルクロリドヒドロクロリド（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて５分間の攪拌後、ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２，３−エポキシド−プロピル−カルバメート（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、さらに２時間にわたって２０℃で攪拌し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）を溶離液として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて表題化合物（５０５ｍｇ、８５％）を得た。
【０３０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．２２（９Ｈ，ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｓ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｄ）、６．８７（２Ｈ，ｄ）、７．０７（２Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ）、７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｔ）、８．５２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：３７１（Ｍ+）。
【０３０６】
（工程３：）
（ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）
【０３０７】
【化１６１】
0004503896.tif 000184
ｉ−ブチルアミン（６１０ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を、ｉ−プロパノール（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−２，３−エポキシド−プロピル−カルバメート（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、この混合物を８５℃で２時間攪拌し、５℃に冷却し、水（７５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨＣｌ3（４×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して表題生成物（３２０ｍｇ、６０％）を得た。
【０３０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ０．８７（６Ｈ，ｄ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｄ）、２．６５（２Ｈ，ｄ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ）、３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｄ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｄ）、７．１２（２Ｈ，ｄ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．６７（１Ｈ，ｔ）、８．５７（１Ｈ，ｄ）。
【０３０９】
（工程４：）
（ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）
【０３１０】
【化１６２】
0004503896.tif 000185
ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を、２０℃で１２時間攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして相を分離させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。次いで、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2−アセトン（３：２）を溶離液として用いてＳｉＯ2を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（３３０ｍｇ、７５％）を得た。
【０３１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．７８（６Ｈ，ｄ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｄｄ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄ）、４．８８（１Ｈ，ｄ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｄ）、６．８５（２Ｈ，ｄ）、７．０４（２Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ）、８．４３（２Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ）。
【０３１２】
（工程５：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート
【０３１３】
【化１６３】
0004503896.tif 000186
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中のｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（３３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を２０℃で１．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５分間攪拌した。相を分離させ、そして水相をさらなるＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ2ＣＯ3で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（７ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（２７２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２０℃で１２時間攪拌した。次いで、２５％水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０×２５ｍｌ）で抽出し、そしてブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＣＯ3で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィーにかけて表題化合物（１７５ｍｇ、５０％）を得た。
【０３１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．７８（３Ｈ，ｄ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｄｄ）、２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｔ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ）、４．８１（１Ｈ，ｑ）、４．９７（１Ｈ，ｄ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｄ）、６．８５（２Ｈ，ｄ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ）、７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｔ）、７．８４（１Ｈ，ｔ）、８．１９（１Ｈ，ｄ）、８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ）：ＭＳ：６８５（Ｍ+）。
【０３１５】
（工程６：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−アミノベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（２９３）
【０３１６】
【化１６４】
0004503896.tif 000187
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−ニトロベンゼン）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、Ｐｔ／Ｃ（３％  Ｐｔ）（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を、大気圧のＨ2下で１２時間水素添加した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅを通した濾過によって除去し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、ＥｔＡＯｃを溶離液として用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィーにかけて表題化合物（７５ｍｇ、４６％）を得た。
【０３１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．７８（３Ｈ，ｄ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｔ）、２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｔ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．９５（１Ｈ，ｄ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄ）、５．５３（２Ｈ，ブロードｓ）、６．７２（１Ｈ，ｄ）、６．７９（１Ｈ，ｄ）、６．８３（２Ｈ，ｄ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、７．０８（２Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｔ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｔ）、８．５３（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：６５５（Ｍ+）。
【０３１８】
（実施例８３）
（工程１：）
（ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−メチル−４−アセトキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）
【０３１９】
【化１６５】
0004503896.tif 000188
ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（６３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液に、（３−メチル−４アセトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４４２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に添加し、そして２０℃にて３０分間攪拌して表題化合物（６７５ｍｇ、７５％）を得た。
【０３２０】
ＭＳ：６５６（Ｍ+）。
【０３２１】
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−メチル−４−アセトキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（２９４）
【０３２２】
【化１６６】
0004503896.tif 000189
ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−メチル−４−アセトキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（６５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（７．５ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして２％  ＮａＨＣＯ3水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（５１７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてさらなるジイソプロピルエチルアミン（５１７  ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を室温で３時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、水（１×１００ｍＬ）、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、残渣を、ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたＳｉＯ2でのクロマトグラフィーにかけて表題化合物（３８５ｍｇ、５５％）を得た。
【０３２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．７８（３Ｈ，ｄ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．３７（１Ｈ，ｔ）、２．７６（３Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｄ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｔ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ）、４．８０（１Ｈ，ｄｄ）、５．０１（１Ｈ，ｄ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｄ）、６．８５（２Ｈ，ｄ）、７．０９（２Ｈ，ｄ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｔ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｔ）、８．５３（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：７１２（Ｍ+）。
【０３２４】
（実施例８４）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−メチル−４−ヒドロキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（２９５）
【０３２５】
【化１６７】
0004503896.tif 000190
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−（２−ピリジルメチルオキシ）ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３−メチル−４−アセトキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そして減圧下で乾燥して表題化合物（１１５ｍｇ、７０％）を得た。
【０３２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．７８（３Ｈ，ｄ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、１．２７（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｔ）、２．６５（３Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｔ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ）、４．７９（１Ｈ，ｄｄ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｄ）、６．８４（３Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｄ）、８．５２（１Ｈ，ｄ）、１０．３１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：６７０（Ｍ+）。
【０３２７】
（実施例８５）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２９６）
【０３２８】
【化１６８】
0004503896.tif 000191
３ｍＬのエタノール中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピルカルバメート（０．２０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６４ｍｇの白金（活性化炭素上，３％  Ｐｔ）を添加した。この混合物を大気圧の水素下で１２時間攪拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、０．１０ｇ（５２％）の表題化合物を得た。
【０３２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．７４（３Ｈ，ｄ）、０．８１（３Ｈ，ｄ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｔ）、２．５４−２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄ）、３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．５２−３．５９（３Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｔ）３．８３（１Ｈ，ｄｄ）、４．８０（１Ｈ，ｑ）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｂ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、５．４７（１Ｈ，ｄ）、５．９４（２Ｈ，ｓ）、６．５４（２Ｈ，ｄ）、６．８１（２Ｈ，ｄ）、７．０７（２Ｈ，ｄ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ：６５５（Ｍ+）。
【０３３０】
（実施例８６）
（工程１：）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−５−（｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０３３１】
【化１６９】
0004503896.tif 000192
２０ｍＬのジクロロメタン中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピルカルバメート（１．００ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２時間還流し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（３．５：６．５）を溶離液として用いてシリカゲルで精製して０．７０ｇ（７０％）の表題化合物を得た。
【０３３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ０．８５（３Ｈ，ｄ）、０．９０（３Ｈ，ｄ）、１．３５、１．４４（３Ｈ，ｓ）*、１．５５、１．６１（３Ｈ，ｓ）*、１．８４−２．００（３Ｈ，ｍ，ｂ）、２．６１−２．９１（４Ｈ，ｍ）、２．９１−３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．１７、３．３３（１Ｈ，ｄ）*、３．５６（１Ｈ，ｔ）、３．８０−３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．９１−３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．２３−４．２７（２Ｈ，ｍ）、５．０２−５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．６７（１Ｈ，ｄ）、６．９１（２Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．６７（２Ｈ，ｄ）、８．２５（２Ｈ，ｄ）。
【０３３３】
*回転異性体があり得る表示。
【０３３４】
（工程２）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０３３５】
【化１７０】
0004503896.tif 000193
メタノール中２Ｍのアンモニア溶液６ｍＬ中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−５−（｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．１８ｇのパラジウム（チャコール上、１０％  Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。この混合物を、大気圧の水素下で１２時間攪拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）を溶出剤として使用して、シリカゲルで精製して、表題化合物８１ｍｇ（５４％）を得た。
【０３３６】
【化１７１】
0004503896.tif 000194
*回転異性体があり得る表示。
【０３３７】
（工程３）
（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［［４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０３３８】
【化１７２】
0004503896.tif 000195
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［［４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、３−ブロモメチルベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１２時間攪拌し、その後２５ｍＬエーテルで希釈した。エーテルを水で抽出した（１５ｍＬ×５回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（８．５：１．５）を溶出剤として使用して、シリカゲルで精製して、表題化合物４１ｍｇ（８５％）を得た。
【０３３９】
【化１７３】
0004503896.tif 000196
*回転異性体があり得る表示。
【０３４０】
（工程４）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３０１）
【０３４１】
【化１７４】
0004503896.tif 000197
ジオキサン３ｍＬ中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの攪拌溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加した。この溶液を１時間攪拌し、その後１０％水性Ｎａ2ＣＯ3で中和した。この溶液をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×３回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（８：２）を溶出剤として使用して、シリカゲルで精製して、表題化合物１７ｍｇ（６１％）を得た。
【０３４２】
【化１７５】
0004503896.tif 000198
。
【０３４３】
（実施例８１）
（工程１）
（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピルカルバメート）
【０３４４】
【化１７６】
0004503896.tif 000199
ｉ−プロパノール５０ｍＬ中のｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，３−エポキシド−プロピル−カルバメート（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ブチルアミン（４．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で２時間攪拌し、次いで５℃まで冷却し、その後、２５０ｍＬの水に滴下した。得られた懸濁物を５℃で３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し（１５０ｍＬ×３回）、そして減圧下で乾燥して表題化合物２．４ｇ（６１％）を得た。
【０３４５】
【化１７７】
0004503896.tif 000200
。
【０３４６】
（工程２）
（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（イソブチルアミノ）プロピルカルバメート）
【０３４７】
【化１７８】
0004503896.tif 000201
無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピルカルバメート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５ｇのパラジウム（チャコール上、１０％  Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。この混合物を、大気圧の水素下で１２時間攪拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．４ｇ（９８％）を得た。
【０３４８】
【化１７９】
0004503896.tif 000202
（工程３）
（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ブチル）フェニル４−ニトロベンゼンスルホネート）
【０３４９】
【化１８０】
0004503896.tif 000203
無水ジクロロメタン３ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（イソブチルアミノ）プロピルカルバメート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）を溶出剤として使用して、シリカゲルで精製して、表題化合物６６ｍｇ（８７％）を得た。
【０３５０】
【化１８１】
0004503896.tif 000204
。
【０３５１】
（工程４）
（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−４−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）フェニル４−ニトロベンゼンスルホネート（２９７））
【０３５２】
【化１８２】
0004503896.tif 000205
ジクロロメタン１０ｍＬ中の４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ブチル）フェニル４−ニトロベンゼンスルホネート（０．２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し；残渣を、ジクロロメタン５０ｍＬ中に再溶解し、そして５％水性炭酸ナトリウム２０ｍＬを添加した。水相を分離して、そしてジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２回）。合わせた有機相を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル１０ｍＬに再溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−４−ニトロフェニルカルボネート（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に再溶解し、その有機相を水（２０ｍＬ）で抽出し、その後、５％炭酸ナトリウム水溶液で抽出した（２０ｍＬ×５回）。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用して、シリカゲルで精製して、表題化合物０．１２ｇ（５５％）を得た。
【０３５３】
【化１８３】
0004503896.tif 000206
。
【０３５４】
（実施例８２）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノベンジル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（４−アミノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（２９８）
【０３５５】
【化１８４】
0004503896.tif 000207
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−４−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）フェニル４−ニトロベンゼンスルホネート（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、プラチナ３６ｍｇ（活性炭上、３％  Ｐｔ）を添加した。この混合物を大気圧の水素下で３時間攪拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（９：１）を溶出剤として使用してシリカゲルで精製し、表題化合物３９ｍｇ（３５％）を得た。
【０３５６】
【化１８５】
0004503896.tif 000208
。
【０３５７】
（実施例８３）
（工程１）
（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルカルバメート）
【０３５８】
【化１８６】
0004503896.tif 000209
エタノール−酢酸エチル（４：１）混合物中のｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）２，３−エポキシド−プロピルカルバメートの攪拌溶液に、水酸化パラジウム（炭素上、２０％パラジウム）を添加した。この混合物を大気圧の水素下で２時間攪拌した。触媒を濾過し、そしてエタノール、メタノール、および酢酸エチルで各１回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．５ｇ（定量的）を得た。
【０３５９】
【化１８７】
0004503896.tif 000210
*回転異性体があり得る表示。
【０３６０】
（工程２）
（手順１１からの生成物のアルキル化のための一般的手順）
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルカルバメート（０．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、所望のアルキルハライド［１］（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１２時間攪拌し、続いて１２５ｍＬエーテルで希釈した。このエーテルを水で抽出した（７５ｍＬ×５回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン［２］を溶出剤として使用してシリカゲルで精製し、以下の化合物［Ｙ：（３）］を得た：
（１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］−２−［４−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］エチルカルバメート）
【０３６１】
【化１８８】
0004503896.tif 000211
［１］：２−ピコリルクロリド塩酸塩；［２］：精製なし；［３］：９１％。
【０３６２】
【化１８９】
0004503896.tif 000212
（実施例８４）
（工程１）
（２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−１−［（２Ｓ）−オキシラニル−エチルエチルカルバメート）
【０３６３】
【化１９０】
0004503896.tif 000213
［１］：４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩*；［２］（６：４）；［３］：３５％。
【０３６４】
【化１９１】
0004503896.tif 000214
*反応物に過剰のヨウ化ナトリウムを添加した。
【０３６５】
（実施例８５）
（工程１）
（３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］フェニル｝−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルエチルカルバメート）
【０３６６】
【化１９２】
0004503896.tif 000215
［１］：３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル；［２］：（１：１）；［３］：７５％。
【０３６７】
【化１９３】
0004503896.tif 000216
（実施例８３）工程３：
（開環の一般的手順）
ｉ−プロパノール中の上記の工程からの生成物（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ブチルアミン（０．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で２時間攪拌し、次いで５℃まで冷却し、次いで水５０ｍＬに滴下した。得られた懸濁物を５℃で３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し（２５ｍＬ×３回）そして減圧下で乾燥して以下の化合物［Ｙ：（１）］を得た：
（１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）−１−［４−（２−ピリジニルメトキシベンジル］−プロピルカルバメート）
【０３６８】
【化１９４】
0004503896.tif 000217
。
【０３６９】
（実施例８４、工程２：）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）−ｌ−｛４−［（２メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート。
【０３７０】
【化１９５】
0004503896.tif 000218
（実施例８５、工程２：）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）−プロピルカルバメート。
【０３７１】
【化１９６】
0004503896.tif 000219
（実施例８３、工程４：）
（スルホニル化のための一般的手順）
２０ｍＬの無水ジクロロメタン中の、以前の工程からの生成物（０．４２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を所定の時間数［１］の間反応させ、そしてその時点で溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、そして水（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で除去した。残渣を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン［２］を用いてシリカゲル上で精製して、以下の化合物［Ｙ：（３）］を得た：
１．ｔｅｒｔ−ブチル（ｌＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−ｌ−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート。
【０３７２】
【化１９７】
0004503896.tif 000220
（実施例８４、工程３：）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート。
【０３７３】
【化１９８】
0004503896.tif 000221
（実施例８５，工程３：）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピルカルバメート。．
【０３７４】
【化１９９】
0004503896.tif 000222
（実施例８３、工程５：）
（ＢｉｓＴＨＦユニットの付加についての一般的手順）
２０ｍＬの無水ジクロロメタン中の、以前の工程からの生成物（０．３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した；残渣を、５０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解し、そして３０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水相を分離し、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相を炭酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍＬのアセトニトリルに再溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、そして有機相を水で抽出し（３０ｍＬ）、次いで、５％炭酸ナトリウム水溶液で抽出した（５×５０ｍＬ）。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン［１］を用いてシリカゲル上で精製して、以下の化合物［Ｙ：（２）］を得た：
１．（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−ｌ−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート。
【０３７５】
【化２００】
0004503896.tif 000223
（実施例８４、工程４：）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート。
【０３７６】
【化２０１】
0004503896.tif 000224
（実施例８５、工程４：）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピルカルバメート。
【０３７７】
【化２０２】
0004503896.tif 000225
（実施例８３、工程６）
（ニトロ基の還元についての一般的手順）
４ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、以前の工程から得られた生成物（０．２３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、７０ｍｇの白金（活性炭担持、３％Ｐｔ）を添加した。この混合物を、示された時間数［１］の間、大気圧の水素下で攪拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン［２］を用いてシリカゲル上で精製して、以下の化合物（Ｙ：［３］）を得た：
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（２９９）。
【０３７８】
【化２０３】
0004503896.tif 000226
＊注意：これは、ヒドロキシアミン誘導体に関する３：１の混合物として得られた（1Ｈ−ＮＭＲによる）。
【０３７９】
（実施例８４、工程５：）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３００）。
【０３８０】
【化２０４】
0004503896.tif 000227
（実施例８５、工程５：）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３０１）。
【０３８１】
【化２０５】
0004503896.tif 000228
分析データについては、上記の実施例３０１（経路１）を参照のこと。
【０３８２】
（実施例８６）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［４−（ヒドロキシアミノ）ベンジル］（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３０２）。
【０３８３】
【化２０６】
0004503896.tif 000229
（実施例８７）
（工程１：）
ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート。
【０３８４】
【化２０７】
0004503896.tif 000230
反応を、以前に記載したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−ｌ−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートで開始して、上記の類似の変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）について記載したとおりに行った。
【０３８５】
残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上で精製して、２．６８ｇ（８８％）の標題化合物を得た。
【０３８６】
【化２０８】
0004503896.tif 000231
*：回転異性体があり得る表示。
【０３８７】
（工程２：）
ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート。
【０３８８】
【化２０９】
0004503896.tif 000232
反応を、ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルバメートから開始して、以前に記載のように行って、２．３１ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
【０３８９】
【化２１０】
0004503896.tif 000233
*：回転異性体があり得る表示。
【０３９０】
（工程３）
（ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０３９１】
【化２１１】
0004503896.tif 000234
この反応を、メチル−４−ヨードブチレートを除いて、１．８３ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートから開始して、類似の変換について以前に記載されるように実施し、これをアルキル化試剤として使用した
［２］：室温；［３］：５時間
この残渣を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（２：１／１：１）を使用するシリカゲルで精製し、２．１ｇ（９８％）の表題化合物を得た。
【０３９２】
【化２１２】
0004503896.tif 000235
*：回転異性体があり得る表示。
【０３９３】
（工程４）
（メチル４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）ブタノエート）
【０３９４】
【化２１３】
0004503896.tif 000236
この反応を、ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートから開始して、類似の変換について以前に記載されるように実施し、１．６ｇ（９６％）の表題化合物を得た。
【０３９５】
さらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０３９６】
【化２１４】
0004503896.tif 000237
（工程５）
（メチル４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）ブタノエート（３０３））
【０３９７】
【化２１５】
0004503896.tif 000238
この反応を、メチル４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）ブタノエートで開始して、類似の変換について以前に記載されるように実施した。
【０３９８】
この残渣を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（２：１／１：１／１：２）を使用するシリカゲルによって精製し、０．９１ｇ（４４％）の表題化合物を得た。
【０３９９】
【化２１６】
0004503896.tif 000239
（実施例８８）
（工程１）
（ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０４００】
【化２１７】
0004503896.tif 000240
６ｍｌのジクロロメタン−ＴＨＦ（２：１）中のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（０．２５ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、４０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１３６ｍｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２．５時間加熱還流した。１０ｍｌのジクロロメタンおよび１０ｍｌの水で希釈し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
【０４０１】
この残渣を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲルで精製し、９０ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。
【０４０２】
【化２１８】
0004503896.tif 000241
*：回転異性体があり得る表示。
【０４０３】
（工程２）
（Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ブチル｝−Ｎ−イソブチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）
【０４０４】
【化２１９】
0004503896.tif 000242
この反応を、ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートから、同様の変換について以前に記載されるように実施し、７０ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。
【０４０５】
さらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０４０６】
【化２２０】
0004503896.tif 000243
（工程３）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３０４）
【０４０７】
【化２２１】
0004503896.tif 000244
この反応を、Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ブチル｝−Ｎ−イソブチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドから、同様の変換について以前に記載されるように実施した。
【０４０８】
この残渣を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲルで精製し、４３ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。
【０４０９】
【化２２２】
0004503896.tif 000245
（実施例８９）
（工程１）
（Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）
【０４１０】
【化２２３】
0004503896.tif 000246
以前に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理し、固体泡状物として表題化合物を得た。
【０４１１】
【化２２４】
0004503896.tif 000247
（工程２）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３０５）
【０４１２】
【化２２５】
0004503896.tif 000248
以前に記載したように、Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを、［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］［４−ニトロフェニル］カーボネート、ジイソプロピルエチルアミンおよびアセトニトリルで処理し、固体泡状物として表題化合物を得た。
【０４１３】
【化２２６】
0004503896.tif 000249
（実施例９０）
（１，３−ジオキサン−５−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３０６））
【０４１４】
【化２２７】
0004503896.tif 000250
以前に記載したように、Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを、１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカルバメート／ジイソプロピルアミン／アセトニトリルで処理し、固体泡状物として表題化合物を得た。
【０４１５】
【化２２８】
0004503896.tif 000251
（実施例９１）
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３０７）
【０４１６】
【化２２９】
0004503896.tif 000252
以前に記載したように、Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを、１−（｛［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ］カルボニル｝オキシ−２，５−ピロリジンジオン／ジイソプロピルアミン／アセトニトリルで処理し、固体泡状物として表題化合物を得た。
【０４１７】
【化２３０】
0004503896.tif 000253
（実施例９２）
（工程１）
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−イソブチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド（３０８）
【０４１８】
【化２３１】
0004503896.tif 000254
以前に記載したように、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、トリフルオロ酢酸で処理し、固体泡状物として表題化合物を得た。
【０４１９】
【化２３２】
0004503896.tif 000255
（工程２）
（ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
【０４２０】
【化２３３】
0004503896.tif 000256
以前に記載したように、Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−イソブチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを、ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラン−３−イル  ４−ニトロフェニル］カーボネート／ジイソプロピルエチルアミン／アセトニトリルで処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４９：１）後、固体泡状物として表題のジアステレオマーを得た。ジアステレオマーＡ：
【０４２１】
【化２３４】
0004503896.tif 000257
（実施例９３）
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝ベンジル）プロピルカルバメート（３０９）
【０４２２】
【化２３５】
0004503896.tif 000258
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（８０９ｍｇ）、メチルイソシアネート（０．５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ）の混合物を周囲の温度で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３：１）によって精製し、表題化合物を固体泡状物（５７ｍｇ）として得た。
【０４２３】
【化２３６】
0004503896.tif 000259
（実施例９４）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］オキシ｝ベンジル）プロピルカルバメート（３１０）
【０４２４】
【化２３７】
0004503896.tif 000260
実施例９３に記載されるように、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメートを、イソプロピルイソシアネート／トリエチルアミン／ジクロロメタンで処理し、表題化合物を固体泡状物として得た。
【０４２５】
【化２３８】
0004503896.tif 000261
（実施例９５）
工程１：
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル}アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル  ４−ニトロフェニルカーボネート
【０４２６】
【化２３９】
0004503896.tif 000262
０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（０．５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１６ｍＬ、０．１５８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルマート（０．２２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、そしてこの混合物を、１５％クエン酸／水（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、４９：１）によって精製して、固形泡状物（ｓｏｌｉｄ  ｆｏａｍ）として表題化合物を得た（０．５ｇ、７９％収率）。
【０４２７】
【化２４０】
0004503896.tif 000263
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−（４−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝ベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３１１）
【０４２８】
【化２４１】
0004503896.tif 000264
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル  ４−ニトロフェニルカーボネート（６０ｍｇ）の溶液に、２Ｍのジメチルアミン／テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で３０分間攪拌した。酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム／水（４×）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３：７）によって精製して、固形泡状物として表題化合物を得た。
【０４２９】
【化２４２】
0004503896.tif 000265
（実施例９６Ａ）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（アミノカルボニル）オキシ］ベンジル｝−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３１２）
【０４３０】
【化２４３】
0004503896.tif 000266
４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル  ４−ニトロフェニルカーボネートを、実施例３１１に記載のように、濃水酸化アンモニウムで処理して、白色固体として表題化合物を得た。
【０４３１】
【化２４４】
0004503896.tif 000267
（実施例９６Ｂ）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３１３）
【０４３２】
【化２４５】
0004503896.tif 000268
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル  ４−ニトロフェニルカーボネート（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタナミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９１、２１、５３５−５４４）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム／水（４×）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／２Ｍ  エタノールアンモニア（ｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ａｍｍｏｎｉａ）、９３：７）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ）。
【０４３３】
【化２４６】
0004503896.tif 000269
（実施例９７）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３１４）
【０４３４】
【化２４７】
0004503896.tif 000270
無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（４７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。この残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７：３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（４５ｍｇ）。
【０４３５】
【化２４８】
0004503896.tif 000271
（実施例９８）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３１５）
【０４３６】
【化２４９】
0004503896.tif 000272
無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ）フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム／鉱油分散剤（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で周囲温度にて１０分間攪拌し、そして無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ−メチル−２−ブロモアセトアミド（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、更なる部分の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散剤（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。
【０４３７】
【化２５０】
0004503896.tif 000273
（実施例９９）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（スルホキシ）プロピル］ベンジル｝プロピルカルバメートカリウム塩（３１６）
【０４３８】
【化２５１】
0004503896.tif 000274
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１，３，２−ジオキサチアン（ｄｉｏｘａｔｈｉａｎｅ）２，２−ジオキシド（８．９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８、１１０、７５３８−７５３９）およびアセトニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）の混合物を、窒素雰囲気下で３６時間８２℃で加熱し、そして加温しつつ濾過した。濾液を１８時間周囲温度に冷却し、そして生じた固体を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、白色固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ）。
【０４３９】
【化２５２】
0004503896.tif 000275
（実施例１００）
工程１：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【０４４０】
【化２５３】
0004503896.tif 000276
窒素雰囲気下にある０℃の無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（０．６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ブタノール（０．３１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３３８８−３３９０）の溶液に緩徐に、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２９ｍＬ、０．３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、１：１）によって精製して、固形泡状物として表題化合物を得た（０．３９ｇ）。
【０４４１】
【化２５４】
0004503896.tif 000277
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３１７）
【０４４２】
【化２５５】
0004503896.tif 000278
０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．３８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフランと酢酸との１：１混合物（１．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水（４×）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。生じた固体を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、そして濾過して、白色固体として表題化合物を得た（０．２４ｇ）。
【０４４３】
【化２５６】
0004503896.tif 000279
（実施例１０１）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝ブトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３１８）
【０４４４】
【化２５７】
0004503896.tif 000280
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンジル］プロピルカルバメートを、先に記載のように、メチルイソシアネート／ジクロロメタンで処理して、固形泡状物として表題化合物を得た。
【０４４５】
【化２５８】
0004503896.tif 000281
（実施例１０２）
工程１：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【０４４６】
【化２５９】
0004503896.tif 000282
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメートを、工程ａ（実施例２１３）に記載のように、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−プロパノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３３８８−３３９０）／トリフェニルホスフィン／ジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理して、固形泡状物として表題化合物を得た。
【０４４７】
【化２６０】
0004503896.tif 000283
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３１９）
【０４４８】
【化２６１】
0004503896.tif 000284
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、工程ｂ（実施例２１３）に記載のように、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン／酢酸で処理して、白色固体として表題化合物を得た。
【０４４９】
【化２６２】
0004503896.tif 000285
（実施例１０３）
工程１：
３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）プロピル  ４−ニトロフェニルカーボネート
【０４５０】
【化２６３】
0004503896.tif 000286
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル］プロピルカルバメートを、先に記載のように、４−ニトロフェニルクロロホルマートで処理して、固形泡状物として表題化合物を得た。
【０４５１】
【化２６４】
0004503896.tif 000287
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝プロポキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３２０）
【０４５２】
【化２６５】
0004503896.tif 000288
３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）プロピル  ４−ニトロフェニルカーボネートを、上記のように、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフランで処理して、白色固体として表題化合物を得た。
【０４５３】
【化２６６】
0004503896.tif 000289
（実施例１０４）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４｛３−［（アミノカルボニル）オキシ］プロポキシ｝ベンジル）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３２１）
【０４５４】
【化２６７】
0004503896.tif 000290
３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）プロピル＝４−ニトロフェニルカーボネートを濃水酸化アンモニウムで上記のように処理して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４５５】
【化２６８】
0004503896.tif 000291
（実施例１０５）
工程１：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ｌ，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（２｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【０４５６】
【化２６９】
0004503896.tif 000292
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメートを、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３３８８−３３９０）／トリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジイソプロピルで上記のように処理して、表題化合物を固形泡状物として得た。
【０４５７】
【化２７０】
0004503896.tif 000293
工程２：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３２２）
【０４５８】
【化２７１】
0004503896.tif 000294
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）攪拌溶液に、５℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）と氷酢酸（０．３ｍＬ）との混合物を２分間かけて加えた。反応系を周囲温度まで昇温させ、そして１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
【０４５９】
【化２７２】
0004503896.tif 000295
（実施例１０６）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３２３）
【０４６０】
【化２７３】
0004503896.tif 000296
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）プロピルカルバメートを、上記のようにジクロロメタン中メチルイソシアネートで処理して、表題化合物を５２％の収率で白色泡状物として得た。
【０４６１】
【化２７４】
0004503896.tif 000297
（実施例１０７）
工程１：２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル）フェノキシ｝エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４６２】
【化２７５】
0004503896.tif 000298
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、０℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール、９８：２）で精製して、表題化合物を固形泡状物（０．１０５ｇ）として得た。
【０４６３】
【化２７６】
0004503896.tif 000299
工程２：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ｌ−｛４−［２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３２４）
【０４６４】
【化２７７】
0004503896.tif 000300
２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［  （１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）エチル＝４−メチルベンゼンスルホネート  （５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（０．０２ｍＬ、０．０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で２時間７０℃に加熱した。この混合物を水で希釈し、エチルエーテル（２×）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を固形泡状物として得た。
【０４６５】
【化２７８】
0004503896.tif 000301
（実施例１０８）
工程１：
２’，６’−ジメチルフェノキシ酢酸エチル
【０４６６】
【化２７９】
0004503896.tif 000302
２，６−ジメチルフェノール（５．１８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（５．１７ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中の混合物を、２４時間周囲温度で攪拌した。反応物を濾過し、そして濾別された固体をアセトンでリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして減圧下で濃縮して粗製表題化合物（８．７９ｇ、定量的）を淡黄色液体として得た。
【０４６７】
【化２８０】
0004503896.tif 000303
工程２：
２’，６’−ジメチルフェノキシ酢酸
【０４６８】
【化２８１】
0004503896.tif 000304
２’，６’−ジメチルフェノキシ酢酸エチル（８．７９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１２０ｍＬ、３：１）氷冷溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．５５ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間５℃で攪拌した後、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残った水相を水（７０ｍＬ）で希釈し、エーテル（６０ｍＬ）で抽出した。次いで水相を氷浴で冷却し、そして１Ｎ塩酸でｐＨ約２まで酸性化した。生じた沈殿を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして減圧下で濃縮して、表題化合物（６．７６ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０４６９】
【化２８２】
0004503896.tif 000305
工程３：
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド  （３２５）
【０４７０】
【化２８３】
0004503896.tif 000306
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−イソブチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド（３６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２’，６’−ジメチルフェノキシ酢酸（１６０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）攪拌溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１．５時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３×５０ｍＬ）、次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０：４０；ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、９５％）を白色泡状物として得た。
【０４７１】
【化２８４】
0004503896.tif 000307
（実施例１０９）
（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）酢酸エチル（３２６）
【０４７２】
【化２８５】
0004503896.tif 000308
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中（５ｍＬ）の攪拌混合物に、ブロモ酢酸エチル（７５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、反応系を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０：４０；酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
【０４７３】
【化２８６】
0004503896.tif 000309
（実施例１１０）
（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル）アミノ｝−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル）フェノキシ）酢酸（３２７）
【０４７４】
【化２８７】
0004503896.tif 000310
（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ｝−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）酢酸エチル（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（４ｍＬ、３：１）中の氷冷溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を周囲温度まで昇温させ、そして１時間攪拌した。テトラヒドロフランをエバポレートし、そして残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。次いで水相をエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、氷浴中で冷却し、そして１．０Ｎ塩酸でｐＨ約２まで酸性化した。生じた沈殿を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして減圧下で濃縮して白色固体とした。ヘキサン中１０％のエーテル中で粉砕し、濾別して、表題化合物（７７ｍｇ）をビステトラヒドロフランアルコールの損失およびそれに続く２−ヒドロキシ位置での閉環から誘導される化合物との２：１混合物として得た。この混合物をＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析により確認した。主生成物についてのデータ：
【０４７５】
【化２８８】
0004503896.tif 000311
（実施例３２８）
工程１：
３，３−ジエトキシプロパン−１−イル−４’−ニトロフェニルカーボネート
【０４７６】
【化２８９】
0004503896.tif 000312
３，３−ジエトキシ−１−プロパノール（１．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）氷冷溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．２４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を周囲温度まで昇温させた。１８時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、水性５％クエン酸（２×４０ｍＬ）、次いで飽和炭酸ナトリウム（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．０５ｇ、３３％）を油状物として得た。
【０４７７】
【化２９０】
0004503896.tif 000313
工程２：
３，３−ジエトキシプロピル＝（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３２８）
【０４７８】
【化２９１】
0004503896.tif 000314
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−イソブチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを、３，３−ジエトキシプロパン−１−イル−４’−ニトロフェニルカーボネートで上記のように処理して、表題化合物を白色泡状物として収率５１％で得た。
【０４７９】
【化２９２】
0004503896.tif 000315
（実施例１１２）
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（１−エチルプロポキシ）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【０４８０】
【化２９３】
0004503896.tif 000316
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルカルバメート（２．６６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−エチルプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド（２．３０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、ホスファゼン塩基（ｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ  ｂａｓｅ）Ｐ４  ｔｅｒｔ−ブチル溶液（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を加えた。周囲温度で１８時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎの塩酸（２×４０ｍＬ）、次いで水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して表題化合物（４．２５ｇ、９０％）を白色泡状物として得た。
【０４８１】
【化２９４】
0004503896.tif 000317
工程２：
Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２ヒドロキシブチル｝−Ｎ−（１−エチルプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド
【０４８２】
【化２９５】
0004503896.tif 000318
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（１−エチルプロポキシ）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。５℃で３時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して表題化合物（１．２７ｇ、定量的）を灰白色泡状物として得た。
【０４８３】
【化２９６】
0004503896.tif 000319
（工程３：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（１−エチルプロポキシ）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３２９）
【０４８４】
【化２９７】
0004503896.tif 000320
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−（１−エチルプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを、［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］［４−ニトロフェニル］カルボネートで上記のように処理して、表題化合物を６６％の収率で白色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８２（６Ｈ，ｔ），１．１１−１．７４（６Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔ），２．６９−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．６６（５Ｈ，ｍ），３．７５−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｑ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ），５．４６（１Ｈ，ｄ），６．１６（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７．１１−７．３８（９Ｈ，ｍ）；ＭＳ：７１３（ＭＨ+）；Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ11Ｓ。
【０４８５】
（実施例１１３）
１，３−ジオキサン−５−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（１−エチルプロポキシ）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３３０）
【０４８６】
【化２９８】
0004503896.tif 000321
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝−Ｎ−（１−エチルプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを、１，３−ジオキサン−５−イル−４
−ニトロフェニルカルボネートで先に記載したように処理し、表題化合物を６５％の収率で白色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７９（６Ｈ，ｄｔ），１．１１−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔ），２．６０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ），４．７４（１Ｈ，ｄ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ），６．１６（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．３９（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６８７（ＭＨ+）。
【０４８７】
（実施例１１４）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）（イミノ）メトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３３１）
【０４８８】
【化２９９】
0004503896.tif 000322
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（１００ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ）および臭化シアン（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の氷冷溶液に、アセトン（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて添加した。５℃でさらに２時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して粗シアネート（１００ｍｇ）を油状物として得た。このシアネートを新鮮なアセトン（３ｍＬ）に溶解し、５℃まで冷却した。ジメチルアミン（３滴、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。アセトンをエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：２；クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）によって精製して表題化合物（４５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７８（６Ｈ，ｄｄ），１．１８−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｔ），２．６５−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８６−３．０２（３Ｈ，ｍ），２．８８（６Ｈ，ｓ），３．２４−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｔ），３．７７−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｑ），５．０５（１Ｈ，ｄ），５．４７（１Ｈ，ｄ），６．１２（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６６３（ＭＨ+）。
【０４８９】
（実施例１１５）
【０４９０】
【化３００】
0004503896.tif 000323
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピリジニル）オキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３３２）
５９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−  ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−  ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート、５１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のペンタフルオロピリジンおよび６５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の混合物を、室温で３時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。溶媒のエバポレーションおよびシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物（３２ｍｇ）を白色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ：０．８５（６Ｈ，ｄｄ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．２（５Ｈ，ｍ），３．７（３Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ），６．０４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２（２Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ：７４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
（実施例１１６）
【０４９２】
【化３０１】
0004503896.tif 000324
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３３３）
５９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート、４２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび６５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の混合物を、室温で１２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。溶媒のエバポレーションおよびシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物（３８ｍｇ）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ：０．８３（６Ｈ，ｄｄ），１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．８−３．２（７Ｈ，ｍ），３．７（３Ｈ，ｍ），３．８−４（４Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ），６．０３（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ：７１５。
【０４９３】
（実施例１１７）
【０４９４】
【化３０２】
0004503896.tif 000325
２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）−３，５−ジニトロ安息香酸（３３４）
５９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート、５０の２−フルオロ−３，５−ジニトロニトロ安息香酸および６５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。溶媒のエバポレーションおよびシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％含メタノール性アンモニア）によって、表題化合物（２５ｍｇ）を黄色泡状物として得た。Ｈ  ＮＭＲ：０．８２（６Ｈ，ｄｄ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ），２．８（１Ｈ，ｄｄ），２．８２−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．２（１Ｈ，ｍ），３．６−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｑ），５．５８（１Ｈ，ｄ），６．０２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．７５（２Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．６（２Ｈ，ｓｓ）。
【０４９５】
（実施例１１８）
【０４９６】
【化３０３】
0004503896.tif 000326
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（５−シアノ−２−ピリジニル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３３５）
５９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート、１２０ｍｇの２−クロロ−５−シアノピリジンおよび６５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の混合物を、室温で５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。溶媒のエバポレーションおよびシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル−ヘキサン）によって、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ：０．８８（６Ｈ，ｄｄ），１．５５−１．８（３Ｈ，ｍ），２．８−３．２（７Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｍ），５．６  （１Ｈ，ｄ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０（２Ｈ，ｄ），７．１−７．４（４Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ），８．４（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ：６９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
（実施例１１９）
【０４９８】
【化３０４】
0004503896.tif 000327
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（２，４−ジニトロフェノキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３３６）
１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート、２４ｍｇの２−クロロ−５−シアノピリジンおよび２７ｍｇのトリエチルアミンの、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の混合物を、室温で５時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水で抽出した。溶媒のエバポレーションおよびシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル−ヘキサン）によって、表題化合物（１４０ｍｇ）を黄色個体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ：０．９（６Ｈ，ｄｄ），１．６−１．８（３Ｈ，ｍ），２．８−３．２（９Ｈ，ｍ），３．７（３Ｈ，ｍ），３．８−４（４Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｄ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３（３Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｄｄ），９．０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ：７５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
（実施例１２０）
（工程１：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０５００】
【化３０５】
0004503896.tif 000328
５０ｍＬのジクロロメタン中の、２５０ｍｇの（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）プロピルカルバメート、２ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン、０．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、３時間還流し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって、２２０ｍｇの所望の化合物を油状物として得、これをメタノールに溶解し、５％炭素担持パラジウムで水素化した（５０ｐｓｉで）。濾過および揮発性物質のエバポレーションによって、所望の表題化合物を油状物として得た。
【０５０１】
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−４−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０５０２】
【化３０６】
0004503896.tif 000329
０．１ｇの（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート、０．０３ｇのｏ−ピコリルクロリド塩酸塩および０．１５ｇの炭酸セシウムを、０．５ｍＬのジメチルホルムアミドに懸濁させ、６０℃まで三時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって７２ｍｇの所望の物質を得た。
【０５０３】
（工程３：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３３７）
【０５０４】
【化３０７】
0004503896.tif 000330
７０ｍｇの（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−４−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを、１５ｍＬのイソプロパノールおよび５ｍＬの濃塩酸に溶解した。２時間後、この反応物を過剰の３Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒のエバポレーションによって、６７ｍｇの所望の生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ：０．８３（６Ｈ，ｄｄ），１．４−１．８（４Ｈ，ｍ），２．６−３．２（７Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｍ），４．２５（４Ｈ，ｂｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０（１Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｄ），６．９（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．１（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｔ），８．５８（１Ｈ，ｄ）。
【０５０５】
（実施例１２１）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３３８）
【０５０６】
【化３０８】
0004503896.tif 000331
４９ｍｇの（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート、２０ｍｇのｍ−シアノベンジルクロリド、２０ｍｇの炭酸セシウムおよび０．５ｍＬのジメチルホルムアミドを、室温で５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物を白色固体（２６ｍｇ）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ：０．８７（６Ｈ，ｄｄ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９（４Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２５（４Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．１（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．６（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：７２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
（実施例１２２）
４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）酪酸（３３９）
【０５０８】
【化３０９】
0004503896.tif 000332
メチル４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェノキシ）ブタノエート（０．９ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の、８ｍｌのＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（３：１）の０℃の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣ１でｐＨ２まで注意深く酸性化し、５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで倍散し、濾過して８５ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７９（３Ｈ，ｄ），０．８３（３Ｈ，ｄ），１．２０−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．８５−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｑ），５．０１（１Ｈ，ｄ），５．５１（１Ｈ，ｄ），６．１７（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．０１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ：６７９（Ｍ+）。Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ12Ｓ。
【０５０９】
（実施例１２３）
（工程１：）
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド
【０５１０】
【化３１０】
0004503896.tif 000333
２５ｍｌの無水エーテル中の２．３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールの溶液を−３０℃まで冷却し、４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１０ｍｍｏｌ）を−３０℃で１０分間かけて加えた。この混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで二酸化硫黄ガスをこの混合物に−２０℃で５分間通した。次いで、この混合物を２０℃まで昇温させ、沈殿を濾過し、２０ｍｌのヘキサンで洗浄した。固体を２０ｍｌのヘキサン中に懸濁させ、１．３５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の塩化スルフリルを加え、この混合物を２０℃で４８時間攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１．６ｇ（６２％）の表題化合物を得た。この生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ７．２７（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ）。
【０５１１】
（工程２：）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−３−［［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【０５１２】
【化３１１】
0004503896.tif 000334
ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）について記載されたように、スルホナミド形成を行った。（Ｙ＝７３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ０．８６（３Ｈ，ｄ），０．８８（３Ｈ，ｄ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），３．７８（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ（ｂｒ）），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．１５−６０（８Ｈ，ｍ）。
【０５１３】
（工程３：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−３−［［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３４０）
【０５１４】
【化３１２】
0004503896.tif 000335
カルバメート形成を、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキソフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）について記載されるように行った。（Ｙ＝４８％）。
【０５１５】
【化３１３】
0004503896.tif 000336
（実施例１２４）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒロドフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（３４１）
【０５１６】
【化３１４】
0004503896.tif 000337
脱ベンジル化を、Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロオキシベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジンについて記載されるように行った。（Ｙ＝１００％）。
【０５１７】
【化３１５】
0004503896.tif 000338
（実施例１２５）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−［［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３４２）
【０５１８】
【化３１６】
0004503896.tif 000339
アルキル化工程を、Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサフヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−シアノベンジルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジンについて記載されるように行った。（Ｙ＝８４％）。
【０５１９】
【化３１７】
0004503896.tif 000340
（実施例１２６）
（工程１：）
（４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェニルアセテート）
【０５２０】
【化３１８】
0004503896.tif 000341
２１ｇ（２０５ｍｍｏｌ）の無水酢酸に、１８．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ヒドロキシスルホン酸の攪拌混合物（１００ｍｌのジクロロメタン中）を添加した。この混合物を１２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１００ｍｌのエーテルに溶解し、そして７５ｇ（３６４ｍｍｏｌ）の五塩化リンを、攪拌された溶液に少量ずつ添加した。添加後、その混合物を２０℃で１５分間攪拌し、次いで、５００ｇの粉砕された氷に注いだ。さらに２００ｍｌのエーテルを添加し、そして有機相を分離し、冷水で抽出し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、１５０ｍｌのエーテルおよび１５０ｍｌのヘキサンを添加し、そして固体を濾過した。再び減圧下で濾液を濃縮し、次いで、ヘキサン（ニート）を添加し、そして混合物を０℃まで冷却した。固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、６．８ｇ（Ｙ＝２７％）の表題の化合物を得た。
【０５２１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ）。
【０５２２】
（工程２：）
（４−｛［｛（２Ｒ，３Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシブチル｝（イソブチル）アミノ］スルホニル｝−２−メチルフェニルアセテート）
【０５２３】
【化３１９】
0004503896.tif 000342
スルホンアミド形成を、ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメートについて記載されるように行った。（Ｙ＝７４％）。
【０５２４】
【化３２０】
0004503896.tif 000343
（工程３：）
（４−｛［｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝（イソブチル）アミノ］スルホニル｝−２−メチルフェニルアセテート（３４３））
【０５２５】
【化３２１】
0004503896.tif 000344
カルバメート形成を、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメートについて記載されるように行った。（Ｙ＝２９％）。
【０５２６】
【化３２２】
0004503896.tif 000345
（実施例１２７）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］プロピルカルバメート（３４４）
【０５２７】
【化３２３】
0004503896.tif 000346
先の手順からの１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の生成物を、１０ｍｌのメタノールに溶解した。１２ｍｇの炭酸カリウムを、この溶液に添加し、そして混合物を２０℃で３０分間攪拌した。この溶液を減圧下で除去し、そして残渣をジオキサンに溶解した。ｐＨを、塩酸（ジオキサン中、４Ｍ）でｐＨ＝４に調整し、その混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。この生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）より−２０℃で結晶化し、７５ｍｇの表題の化合物を得た。（Ｙ＝７９％）。
【０５２８】
【化３２４】
0004503896.tif 000347
（実施例１２８）
（４−｛［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］（イソブチル）アミノ］スルホニル｝−２−メチルフェニルアセテート（３４５））
【０５２９】
【化３２５】
0004503896.tif 000348
脱ベンジル化を、Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジンについて記載されるように行った。（Ｙ＝定量的）。
【０５３０】
【化３２６】
0004503896.tif 000349
（実施例１２９）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−３−［［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］プロピルカルバメート（３４６）
【０５３１】
【化３２７】
0004503896.tif 000350
アルキル化工程を、Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−シアノベンジルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジンについて記載されるように行った。脱アセチル化工程を、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］プロピルカルバメートについて以前に記載されるように行った。最終生成物を、分取ＨＰＬＣによって単離した。（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８，溶媒：７５％〜１００％  ＭｅＯＨ／０．１％ギ酸，ｔret：４．０８分）（Ｙ＝６％，２工程全体で）。ＭＳ：６９４（Ｍ＋１）。
【０５３２】
（実施例１３０）
（工程１：）
（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルカルバメート）
【０５３３】
【化３２８】
0004503896.tif 000351
０．６ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−メチル−チアゾール塩酸塩を、０．７６ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルカルバメート（１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）の攪拌溶液に添加した。３．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび５５０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを添加し、そしてその混合物を、２０℃で２４時間攪拌した。２００ｍｌの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を濾過した。その濾液を水（５×５０ｍｌ）で抽出し、そして有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒としてヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲルカラムで精製し、８２０ｍｇ（Ｙ＝７８％）の表題の化合物を得た。
【０５３４】
【化３２９】
0004503896.tif 000352
（工程２：）
（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート）
【０５３５】
【化３３０】
0004503896.tif 000353
開環工程を、ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）について以前に記載されるように行った。（Ｙ＝９０％）。
【０５３６】
【化３３１】
0004503896.tif 000354
（工程３：）
（４−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）（イソブチル）アミノ］スルホニル｝−２メチルフェニルアセテート）
【０５３７】
【化３３２】
0004503896.tif 000355
スルホンアミド形成を、ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメートについて記載されるように行った。（Ｙ＝６５％）。
【０５３８】
【化３３３】
0004503896.tif 000356
（工程４：）
（４−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−４−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）（イソブチル）アミノ］スルホニル｝−２−メチルフェニルアセテート（３４７））
【０５３９】
【化３３４】
0004503896.tif 000357
カルバメート形成を、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメートについて記載されるように行った。（Ｙ＝４４％）。
【０５４０】
【化３３５】
0004503896.tif 000358
（実施例１３１）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３４８）
【０５４１】
【化３３６】
0004503896.tif 000359
（手順：）
脱アセチル化工程を、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロキシフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］プロピルカルバメートについて以前に記載されるように行った。（Ｙ＝９４％）。
【０５４２】
【化３３７】
0004503896.tif 000360
（実施例１３２）
工程１：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル  １，３−ベンゾジオキソール−５−スルホネート
【０５４３】
【化３３８】
0004503896.tif 000361
この反応を、４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）フェニル］  ４−ニトロベンゼンスルホネートの合成について記載したように行った。
【０５４４】
【化３３９】
0004503896.tif 000362
工程２：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル  １，３−ベンゾジオキソール−５−スルホネート（３４９）
【０５４５】
【化３４０】
0004503896.tif 000363
この反応を、４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−４−｛イソブチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）フェニル  ４−ニトロベンゼンスルホネートの合成について記載したように行った。
【０５４６】
【化３４１】
0004503896.tif 000364
（実施例１３３）
４−（（２ｓ，３Ｒ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−｛［（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）フェニル  １，３−ベンゾジオキソール−５−スルホネート（３５０）
【０５４７】
【化３４２】
0004503896.tif 000365
このカップリング反応を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミドの合成についての記載したように行った。
【０５４８】
【化３４３】
0004503896.tif 000366
（実施例１３４）
【０５４９】
【化３４４】
0004503896.tif 000367
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメート（３５１）
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の０．６０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの溶液を、０．２５ｍＬの水で処理し、続いて１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ５ｍｌで処理し、そして得られた溶液を室温で攪拌した。１．５時間後、この溶液を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして１Ｎの水性ＮａＯＨの添加によってｐＨを約１２に調節した。この混合物を水で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を水性ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，８：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、所望の化合物を白色固体として収率８１％で得た。
【０５５０】
【化３４５】
0004503896.tif 000368
（実施例１３５）
【０５５１】
【化３４６】
0004503896.tif 000369
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（フェネチルオキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５２）
３ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の６６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび３０μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のフェネチルアルコールの溶液に、５８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾビカルボキシレートを添加した。得られた溶液を、室温で５分間攪拌し、次いで２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の５０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）プロピルカルバメートの溶液で処理した。室温で１．５時間攪拌した後、この溶液を乾燥するまで濃縮し、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，４：６  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を白色泡状物として収率７２％で得た。
【０５５２】
【化３４７】
0004503896.tif 000370
（実施例１３６）
【０５５３】
【化３４８】
0004503896.tif 000371
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（［３−フェニルプロピル］オキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５３）
表題化合物を、フェネチルアルコールのかわりに３−フェニル−１−プロパノールを使用することを除いて、実施例１３５に従って調製した。
【０５５４】
【化３４９】
0004503896.tif 000372
（実施例１３７）
工程１：
【０５５５】
【化３５０】
0004503896.tif 000373
−５−｛［（３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）  イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例１３５に従って（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミンを、フェネチルアルコールの変わりに使用したことを除く）、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを、所望の化合物に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５５６】
工程２：
【０５５７】
【化３５１】
0004503896.tif 000374
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５４）
表題化合物を、実施例１３４に従って調製した。
【０５５８】
【化３５２】
0004503896.tif 000375
（実施例１３８）
【０５５９】
【化３５３】
0004503896.tif 000376
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−［アセチルアミノ］エトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５５）
２ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中の２１ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］プロピルカルバメートの溶液を、９μＬ（０．０５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、続いて２．６μＬ（０．０３６ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドで処理した。得られた溶液を、室温で攪拌した。１．５時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、所望の化合物を収率８６％で白色泡状物として得た。
【０５６０】
【化３５４】
0004503896.tif 000377
（実施例１３９）
【０５６１】
【化３５５】
0004503896.tif 000378
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−［（メトキシカルボニル）アミノ］エトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５６）
表題化合物を、アセチルクロリドの代わりにメチルクロロホルメートを使用することを除いて、実施例１３８に従って調製した。
【０５６２】
【化３５６】
0004503896.tif 000379
（実施例１４０）
【０５６３】
【化３５７】
0004503896.tif 000380
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５７）
表題化合物を、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用することを除いて、実施例１３８に従って調製した。
【０５６４】
【化３５８】
0004503896.tif 000381
（実施例１４１）
【０５６５】
【化３５９】
0004503896.tif 000382
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−［（［メチルアミノ］カルボニル）アミノ］エトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５８）
表題化合物を、アセチルクロリドの代わりにメチルイソシアネートを使用することを除いて、実施例１３８に従って調製した。
【０５６６】
【化３６０】
0004503896.tif 000383
（実施例１４２）
【０５６７】
【化３６１】
0004503896.tif 000384
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−［ジメチルアミノ］エトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３５９）
３ｍＬの８：２  ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中の２１ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］プロピルカルバメートの溶液を、１３μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の３７％水性ホルムアルデヒドで処理し、続いて３５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理し、そして得られた曇った溶液を室温で攪拌した。３時間後、この溶液を濾過して固体を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）で精製して、所望の化合物を白色泡状物として収率６８％で得た。
【０５６８】
【化３６２】
0004503896.tif 000385
（実施例１４３）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［６−（Ｎ’−カルボニルイミダゾール−１−イル）アミノ−２，２−ジメチルヘキシル］［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（３６０）
【０５６９】
【化３６３】
0004503896.tif 000386
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［６−アミノ−２，２−ジメチルへキシル］［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．１２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を環境温度で３０分間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして５％クエン酸／水（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして真空下で乾燥させて表題化合物（０．１４ｇ）を泡状物固体として得た；
【０５７０】
【化３６４】
0004503896.tif 000387
（実施例１４４）
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ−１−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【０５７１】
【化３６５】
0004503896.tif 000388
メタノール（１００ｍＬ）中のアンモニアの飽和溶液に、このエポキシド（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。この溶液を通して、アンモニアガスをさらに１時間連続的にバブリングした。この反応を環境温度にし、そして４８時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、そして得られた固体をエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、表題化合物（９１０ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
【０５７２】
【化３６６】
0004503896.tif 000389
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル］−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
【０５７３】
【化３６７】
0004503896.tif 000390
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）および氷酢酸（．５ｍＬ）中の上記のアミン）（５．０４ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルペンタノール（２．６６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素下で１８時間攪拌した。この反応物を減圧下で約１／３の容積まで濃縮し、冷却した２．５％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチルを、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。この残渣をエーテルで粉砕し、そして得られた固体（アミン出発物質）を濾別した。この濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（６．８０ｇ，理論値６．５４）を濃いペーストとして得た。この物質を、さらなる精製なしで使用した。
【０５７４】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（ｌＳ，２Ｒ）−ｌ−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルペンチル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【０５７５】
【化３６８】
0004503896.tif 000391
工程２からの粗製アミン（６．８０ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７０ｍＬ）攪拌溶液に、５℃で３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニルクロリド（２．８８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、１５分かけて加えた。この混合物を周囲温度まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して所望の粗生成物（８．５５ｇ）を白色泡状物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０５７６】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル］−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシペンチル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【０５７７】
【化３６９】
0004503896.tif 000392
工程３．）からの粗生成物（８．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１３．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を１５分かけて加えた。１８時間攪拌した後、この反応物を減圧下で濃縮し、エーテル（１００ｍＬ）を加え、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。エーテルを乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して泡状物とした。新鮮なエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度で１２０時間攪拌した。生じた沈澱を濾別し、エーテル／ヘキサン（１：１，２５ｍＬ）でリンスし、そして乾燥して表題化合物（３．２ｇ，４４％）を白色固体として得た。濾液を濃縮して泡状物（２．９５ｇ）とした。ＨＰＬＣ分析は、約６５％の生成物を示した（単離せず）。
【０５７８】
【化３７０】
0004503896.tif 000393
工程５：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル］−３−（２，２−ジメチル−５−Ｎ’−メチルカルバモイルオキシペンチル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【０５７９】
【化３７１】
0004503896.tif 000394
工程４．）からのアルコール（６００ｍｇ，．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）攪拌溶液に、メチルイソシアネート（ｌ．０ｍＬ，１７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４８時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１；酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題化合物（５７０ｍｇ，８８％）を白色泡状物として得た。
【０５８０】
【化３７２】
0004503896.tif 000395
工程６：
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ブチル］−Ｎ１−［２，２−ジメチル−５−（Ｎ２−メチルカルバモイルオキシ）ペンチル］−３，４−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルホンアミド
【０５８１】
【化３７３】
0004503896.tif 000396
工程５からの生成物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで上記のように処理して、表題化合物を固形泡状物として得た。
【０５８２】
【化３７４】
0004503896.tif 000397
工程７：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル＝Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル−３−［２，２−ジメチル−５−（Ｎ’−メチルカルバモイルオキシ）−ペンチル］［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（３６１）
【０５８３】
【化３７５】
0004503896.tif 000398
工程６からの生成物（０．１１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ，０．０５７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］［４−ニトロフェニル］カーボネート（０．０６５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリム／水（４×）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル）にかけて、表題化合物を固形泡状物として得た。
【０５８４】
【化３７６】
0004503896.tif 000399
（実施例１４５）
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル＝Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル−３−［２，２−ジメチル−５−（Ｎ’−メチルカルバモイルオキシ）−ペンチル］［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（３６２）
【０５８５】
【化３７７】
0004503896.tif 000400
工程６（実施例３６１）からの生成物を（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−スクシンイミジルカーボネートで工程ｇ（実施例８０１）に記載されるように処理し、表題化合物を固形泡状物として得た。
【０５８６】
【化３７８】
0004503896.tif 000401
（実施例１４６）
１，３−ジオキサン−５−イル＝Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ）ベンジル−３−［２，２−ジメチル−５−（Ｎ’−メチルカルバモイルオキシ）−ペンチル］［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（３６３）
【０５８７】
【化３７９】
0004503896.tif 000402
工程６（実施例３６１）からの生成物を、１，３−ジオキサン−５−イルｐ−ニトロフェニルカーボネートで工程７（実施例６２７）に記載のように処理し、表題化合物を固形泡状物として得た。
【０５８８】
【化３８０】
0004503896.tif 000403
（実施例１４７）
工程１：
ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）
【０５８９】
【化３８１】
0004503896.tif 000404
ｉ−ブチルアミン（１０．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，３−エポキシド（ｅｐｏｘｙｄｏ）−プロピル−カルバメート（７．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｎ，Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３８巻．３１７５−８頁，１９９７）による参考文献に従って調製した）のｉ−プロパノール（１００ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を８５℃で２時間攪拌し、次いで５℃に冷却し、そして５００ｍｌの水を滴下した。生じた懸濁液を３０分間５℃で攪拌し、次いで濾過した。固体を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して８．３ｇ（９９％）の表題化合物を得た。
【０５９０】
【化３８２】
0004503896.tif 000405
工程２：
ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）
【０５９１】
【化３８３】
0004503896.tif 000406
工程１からの生成物（８．３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシスルホニルクロリド（５．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で４時間攪拌した。次いで２００ｍｌの水を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、次いで有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を３００ｍｌのエーテルに溶解し、５０ｇのシリカゲルをこの溶液に加え、次いでこの混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を３００ｍｌのヘキサンと混合した。この混合物を２０℃で３時間攪拌し、次いで固体を濾別し、そして乾燥して、１０．９ｇ（９３％）の表題化合物を得た。
【０５９２】
【化３８４】
0004503896.tif 000407
【０５９３】
【化３８５】
0004503896.tif 000408
工程３：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）（３６４）
１００ｍｌのトリフルオロ酢酸を、工程２からの生成物（１０．２ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を１時間２０℃で攪拌し、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３００ｍｌの５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いでこの混合物を２０℃で１５分間攪拌した。相を分離し、次いで水相をさらなる（２×１００ｍｌ）ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、次いで減圧下で濃縮した。残渣を１５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｇ，６２ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（８．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を１２時間２０℃で攪拌した。１０ｍｌの２５％水酸化アンモニウム水溶液を加え、次いでこの混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５００ｍｌのエーテルに溶解し、そしてこの溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液（１０×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を無水炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。２０ｍｌのエーテルを残渣に加え、次いで少量の固体が形成した後に、２００ｍｌのヘキサンを加え、そして混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで濾過し、そして乾燥して、１１．３ｇ（定量的）の表題化合物を得た。
【０５９４】
【化３８６】
0004503896.tif 000409
（実施例１４８）
工程１：
ｔ−ブチル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−エチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）
【０５９５】
【化３８７】
0004503896.tif 000410
この反応で３，４−エチレンジオキシフェニルスルホニルクロリドを使用した以外は、工程２、実施例１４７で記載されるように反応を行った（８３％）。
【０５９６】
【化３８８】
0004503896.tif 000411
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−エチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）（３６５）
【０５９７】
【化３８９】
0004503896.tif 000412
この反応において工程１，実施例１４４からの生成物を使用した以外は、工程３、実施例１４７に記載されるように反応を行った（４３％）。
【０５９８】
【化３９０】
0004503896.tif 000413
（実施例１４９）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０５９９】
【化３９１】
0004503896.tif 000414
２，２−ジメトキシ−プロパン（２０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を、実施例６３０の生成物（１１．３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に加えた。この溶液を４時間還流し、次いで２０℃に冷却した。この混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用してシリカゲルで精製し、７．７８ｇ（６０％）の表題化合物を得た。
【０６００】
【化３９２】
0004503896.tif 000415
*：回転異性体があり得る表示。
【０６０１】
工程２：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン（３６６）
【０６０２】
【化３９３】
0004503896.tif 000416
８ｇのパラジウム（炭担持、１０％Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ型）を工程１の生成物（７．７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）攪拌溶液に加えた。この混合物を大気圧の水素下で１２時間攪拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。
【０６０３】
残渣を２時間２００ｍｌのヘキサン中で攪拌し、次いでこの固体を濾別し、ヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して、６．４ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
【０６０４】
【化３９４】
0004503896.tif 000417
*：回転異性体があり得る表示。
【０６０５】
（実施例１５０）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジンのアラルキル化についての一般手順
０．５ｍｍｏｌのハロゲン化アラルキル［１］をＮ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン（１２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）攪拌混合物に加えた。この混合物を指示された温度［２］で指示された時間数［３］攪拌し、次いで１００ｍｌのエーテルで２０℃にて希釈した。この混合物を濾過し、そして濾液を水（１０×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して以下の化合物を得た。
【０６０６】
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ、５Ｒ）−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピルオキシ］−ベンジル｝−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
［１］：１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン；［２］：６０℃；［３］：６時間；ＭＳ：７６８（Ｍ＋）。
【０６０７】
工程２：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−アラルキルオキシベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン（工程１の生成物）の脱保護のための一般的な手順
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７．５ｍｌ）および水（０．２ｇ）を１５ｍｌのジオキサン中工程１の生成物の攪拌溶液に添加した。この溶液を、５時間攪拌して、次いで、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、５％の炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉａｒｂｏｎａｔｅ）水溶液で洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を除去し、そして残渣を、シリカゲルスラリーからの濾過および結晶化によってか（ａ）、または［１］に示されるような溶離剤を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって（ｂ）かのいずれかによって精製し、以下の化合物を得た（収量：［２］）：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピルオキシ］−ベンジル｝−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート（３６６）
【０６０８】
【化３９５】
0004503896.tif 000418
（実施例１５１）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−シアノベンジルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０６０９】
【化３９６】
0004503896.tif 000419
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（３−シアノベンジルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３６７）
【０６１０】
【化３９７】
0004503896.tif 000420
（実施例１５２）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メチルチアゾロ−４−メチルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０６１１】
【化３９８】
0004503896.tif 000421
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（２−メチルチアゾロ−４−メチルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３６８）
【０６１２】
【化３９９】
0004503896.tif 000422
（実施例１５３）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メチルチオ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０６１３】
【化４００】
0004503896.tif 000423
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（４−メチルチオ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３６９）
【０６１４】
【化４０１】
0004503896.tif 000424
（実施例１５４）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾロ−３−メチルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０６１５】
【化４０２】
0004503896.tif 000425
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾロ−３−メチルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３７０）
【０６１６】
【化４０３】
0004503896.tif 000426
（実施例１５５）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ（ｆｌｏｕｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ））−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン（３７１）
【０６１７】
【化４０４】
0004503896.tif 000427
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３７１）
【０６１８】
【化４０５】
0004503896.tif 000428
（実施例１５６）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０６１９】
【化４０６】
0004503896.tif 000429
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３７２）
【０６２０】
【化４０７】
0004503896.tif 000430
（実施例１５７）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０６２１】
【化４０８】
0004503896.tif 000431
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３７３）
【０６２２】
【化４０９】
0004503896.tif 000432
（実施例１５８）
工程１：
Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
【０６２３】
【化４１０】
0004503896.tif 000433
工程２：
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−ベンジルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメート）（３７４）
【０６２４】
【化４１１】
0004503896.tif 000434
（実施例１５９）
（工程１：）
（Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾロ−３−メチルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン）
【０６２５】
【化４１２】
0004503896.tif 000435
［１］：３−クロロメチル−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；［２］：２０℃；［３］：２４時間；ＭＳ：７９１（Ｍ＋）。
【０６２６】
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾロ−３−メチルオキシ）−ベンジル］−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルマメート）（３７５）
【０６２７】
【化４１３】
0004503896.tif 000436
（実施例１６０）
（工程１：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−２，２−ジメチル−４−［４−（２−ナフチルメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６２８】
【化４１４】
0004503896.tif 000437
［１］：２−（ブロモメチル）ナフタレン；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７７３（Ｍ＋）
（工程２：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ナフチルメトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート）（３７６）
【０６２９】
【化４１５】
0004503896.tif 000438
（実施例１６１）
（工程１：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−２，２−ジメチル−４−{４−［（３−ナフチルベンジル）オキシ］ベンジル}−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６３０】
【化４１６】
0004503896.tif 000439
［１］：３−ブロモメチルトルエン；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７３７（Ｍ＋）。
【０６３１】
（工程２：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−{４−［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル}プロピルカルバメート）（３７７）
【０６３２】
【化４１７】
0004503896.tif 000440
（実施例１６２）
（工程１：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−４−{４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル}−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６３３】
【化４１８】
0004503896.tif 000441
［１］：３−フルオロベンジルブロミド；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７４１（Ｍ＋）。
【０６３４】
（工程２：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−{４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル}−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）（３７８）
【０６３５】
【化４１９】
0004503896.tif 000442
（実施例１６３）
（工程１：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−４−{４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル}−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６３６】
【化４２０】
0004503896.tif 000443
［１］：α−ブロモ−３，４−ジフルオロトルエン；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７５９（Ｍ＋）。
【０６３７】
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−{４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル}−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）（３７９）
【０６３８】
【化４２１】
0004503896.tif 000444
（実施例１６４）
（工程１：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−４−{４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル}−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６３９】
【化４２２】
0004503896.tif 000445
［１］：３，５−ジフルオロベンジルブロミド；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７５９（Ｍ＋）
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−{４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル}−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）（３８０）
【０６４０】
【化４２３】
0004503896.tif 000446
（実施例１６５）
（工程１：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−４−{４−［（４−シアノベンジル）オキシ］ベンジル}−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６４１】
【化４２４】
0004503896.tif 000447
［１］：ｐ−シアノベンジルブロミド；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７４８（Ｍ＋）
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−{４−［（４−シアノベンジル）オキシ］ベンジル}−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）（３８１）
【０６４２】
【化４２５】
0004503896.tif 000448
（実施例１６６）
（工程１：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−４−{４−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンジル}−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６４３】
【化４２６】
0004503896.tif 000449
［１］：ｏ−シアノベンジルブロミド；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７４８（Ｍ＋）。
【０６４４】
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−{４−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンジル}−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）（３８２）
【０６４５】
【化４２７】
0004503896.tif 000450
（実施例１６７）
（工程１：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−２，２−ジメチル−４−{４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ベンジル}−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６４６】
【化４２８】
0004503896.tif 000451
［１］：４−ニトロベンジルブロミド；［２］：２０℃；［３］：３時間；ＭＳ：７６８（Ｍ＋）。
【０６４７】
（工程２：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−{４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ベンジル}プロピルカルバメート）（３８３）
【０６４８】
【化４２９】
0004503896.tif 000452
（実施例１６８）
（工程１：）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−{［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル}−２，２−ジメチル−４−{４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］ベンジル}−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６４９】
【化４３０】
0004503896.tif 000453
［１］：３−ニトロベンジルブロミド；［２］：２０℃；［３］３時間；ＭＳ：７６８（Ｍ＋）。
【０６５０】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（３８４））
【０６５１】
【化４３１】
0004503896.tif 000454
（実施例１６９）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メトキシ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６５２】
【化４３２】
0004503896.tif 000455
［１］：４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７４２（Ｍ＋）。
【０６５３】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３８５））
【０６５４】
【化４３３】
0004503896.tif 000456
（実施例１７０）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−［（５−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６５５】
【化４３４】
0004503896.tif 000457
［１］：５−クロロ−４−（クロロメチル）１，２，３−チアジアゾール；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７６５（Ｍ＋）。
【０６５６】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（５−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３８６））
【０６５７】
【化４３５】
0004503896.tif 000458
（実施例１７１）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（１−ベンゾチエン−３−イルメトキシ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６５８】
【化４３６】
0004503896.tif 000459
［１］：３−（クロロメチル）−１−ベンゾチオフェン；［２］：２０℃；［３］：１２時間。
【０６５９】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（１−ベンゾチエン−３−イルメトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３８７））
【０６６０】
【化４３７】
0004503896.tif 000460
（実施例１７２）
（工程１）
【０６６１】
【化４３８】
0004503896.tif 000461
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−４−［４−（｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンジル｝オキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
［１］：１−（ブロモメチル）−２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゼン；［２］：２０℃；［３］：１２時間。
【０６６２】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンジル｝オキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３８８））
【０６６３】
【化４３９】
0004503896.tif 000462
（実施例１７３）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−｛［５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６６４】
【化４４０】
0004503896.tif 000463
［１］：３−（クロロメチル）−５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール；［２］：２０℃；［３］：１時間。
【０６６５】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−（４−｛［５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３８９））
【０６６６】
【化４４１】
0004503896.tif 000464
（実施例１７４）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６６７】
【化４４２】
0004503896.tif 000465
［１］：３−（クロロメチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；［２］：２０℃；［３］：１時間。
【０６６８】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンジル）プロピルカルバメート（３９０））
【０６６９】
【化４４３】
0004503896.tif 000466
（実施例１７５）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６７０】
【化４４４】
0004503896.tif 000467
［１］：３−（クロロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；［２］：２０℃；［３］：１時間。
【０６７１】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンジル）プロピルカルバメート（３９１））
【０６７２】
【化４４５】
0004503896.tif 000468
（実施例１７６）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−［（２’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６７３】
【化４４６】
0004503896.tif 000469
［１］：４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；［２］：２０℃；［３］：３時間；ＭＳ：８２４（Ｍ＋）。
【０６７４】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（２’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３９２））
【０６７５】
【化４４７】
0004503896.tif 000470
（実施例１７７）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（シアノメトキシ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６７６】
【化４４８】
0004503896.tif 000471
［１］：クロロアセトニトリル；［２］：２０℃；［３］：３時間；ＭＳ：６７２（Ｍ＋）。
【０６７７】
（工程２）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−［４−（シアノメトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３９３））
【０６７８】
【化４４９】
0004503896.tif 000472
（実施例１７８）
（工程１：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６７９】
【化４５０】
0004503896.tif 000473
［１］：１−ベンジル−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩；［２］：２０℃；［３］：３時間；ＭＳ：８０３（Ｍ＋）。
【０６８０】
（工程２：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３９４））
【０６８１】
【化４５１】
0004503896.tif 000474
（実施例１７９）
（工程１：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６８２】
【化４５２】
0004503896.tif 000475
この反応を、Ｎ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−，（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジンについて記載されるように行った（Ｙ＝６７％）。
【０６８３】
【化４５３】
0004503896.tif 000476
（工程２：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−１−｛４−［（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３９５））
【０６８４】
【化４５４】
0004503896.tif 000477
このカルバメート形成を、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノ−２−ヒドロキシプロピル−カルバメートについて記載されるように行った（Ｙ＝７９％）。
【０６８５】
【化４５５】
0004503896.tif 000478
（実施例１８０）
（工程１：）
（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−３−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
【０６８６】
【化４５６】
0004503896.tif 000479
この反応を、この反応においてシクロペンチルメチルアミンを使用することを除いて、上記のように行った。
【０６８７】
【化４５７】
0004503896.tif 000480
（工程２：）
（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
【０６８８】
【化４５８】
0004503896.tif 000481
この反応を、この反応においてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−３−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを使用することを除いて、上記のように行った（Ｙ：８８％）。
【０６８９】
この化合物を、さらなる精製なしで、次の工程においてそのまま使用した。
【０６９０】
（工程３：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６９１】
【化４５９】
0004503896.tif 000482
この反応を、この反応においてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを使用することを除いて、上記のように行った（Ｙ：５９％）。
【０６９２】
【化４６０】
0004503896.tif 000483
（工程４：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートのアラルキル化のための一般的な手順）
この手順を、示された時間数［３］の間、示された温度［２］で攪拌しながら、ハロゲン化アラルキル［１］を使用して、前に記載されるように行った。
【０６９３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝−４−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６９４】
【化４６１】
0004503896.tif 000484
［１］：３−シアノ臭化ベンジル；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７７４（Ｍ＋）。
【０６９５】
（工程５：）
（脱保護の一般的手順）
この反応を、ＨＣｌ／ジオキサンを使用して、前のように行った。
【０６９６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−１−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３９６））
【０６９７】
【化４６２】
0004503896.tif 000485
［１］：ｃ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；［２］：６０％。
【０６９８】
【化４６３】
0004503896.tif 000486
（実施例１８１）
（工程１）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（シアノメトキシ）ベンジル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０６９９】
【化４６４】
0004503896.tif 000487
［１］：クロロアセトニトリル；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：６９８（Ｍ＋）。
【０７００】
（工程２：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−１−［４−（シアノメトキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３９７））
【０７０１】
【化４６５】
0004503896.tif 000488
［１］：ｂ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：１）；［２］：７７％。
【０７０２】
【化４６６】
0004503896.tif 000489
（実施例１８２）
（工程１：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−４−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート）
【０７０３】
【化４６７】
0004503896.tif 000490
［１］：２−塩化ピコリル  ＨＣｌ；［２］：２０℃；［３］：１２時間；ＭＳ：７５０（Ｍ＋）。
【０７０４】
（工程２：）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピリジニルメトキシ）ベンジル］プロピルカルバメート（３９８））
【０７０５】
【化４６８】
0004503896.tif 000491
［１］：ｂ、ＥｔＯＡｃ；［２］：４７％。
【０７０６】
【化４６９】
0004503896.tif 000492
（実施例１８３）
（抗ウイルス活性）
本発明者らは、以下の方法を使用して、表Ｉに列挙される化合物のＨＩＶ−１プロテアーゼに対する酵素阻害定数を測定した：Ｂ．Ｍａｓｃｈｅｒａら「Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ：Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｆｅｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，３３２３１−３５頁（１９９６）；およびＭ．Ｖ．Ｔｏｔｈら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．３６，５４４−５０頁（１９９０）。
【０７０７】
（ＭＴ４細胞における抗ウイルス活性アッセイ）
抗ウイルスＨＩＶ活性および化合物誘導細胞傷害性を、ヒトＴ細胞リンパ指向性ウイルスで形質転換した細胞株（ＭＴ４）において、ヨウ化プロピジウムに基づく手順により、平行して測定した。試験化合物のアリコートを、Ｃｅｔｕｓ  Ｐｒｏ／Ｐｅｔｔｅを使用して、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９８）において培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）およびゲンタマイシン）中で系列希釈した。指数関数的に増殖しているＭＴ４細胞を回収し、そしてＪｏｕａｎ遠心分離機（ＣＲ４  １２モデル）において１０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。細胞のペレットを新鮮培地（ＲＰＭＩ  １６４０、２０％ＦＣＳ、２０％ＩＬ−２、およびゲンタマイシン）中に再懸濁し、密度を５×１０5細胞／ｍｌにした。細胞のアリコートを、１００×ＴＣＩＤ50のウイルスの感染多重度を与えるように希釈したＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ系統）の添加により感染した。同様の細胞のアリコートを偽感染したコントロールを提供するために、培地で希釈した。細胞感染を、加湿した５％のＣＯ2雰囲気の組織培養インキュベーター中で１時間３７℃にて行った。１時間のインキュベーション後、ウイルス／細胞懸濁液を新鮮培地で６倍に希釈し、そして１２５μｌの細胞懸濁液を予め希釈した化合物を含むプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを加湿した５％のＣＯ2の組織培養インキュベーター中で５日間置いた。インキュベーション期間の終わりに、２７μｌの５％Ｎｏｎｉｄｅｔ−４０を、インキュベーションプレートの各ウェルに添加した。Ｃｏｓｔａｒマルチチップピペッターでの完全な混合後、６０μｌのその混合物をフィルター底の９６ウェルプレートに移した。このプレートを、自動化アッセイ装置（Ｓｃｒｅｅｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ，Ｉｄｅｘｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）において分析した。このアッセイは、ヨウ化プロピジウム色素を使用し、各ウェルのＤＮＡ含有量を見積もる。
【０７０８】
（参考文献）
１．Ａｖｅｒｅｔｔ，Ｄ．Ｒ．１９８９．Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｂｙ  ｔｗｏ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ａｓｓａｙｓ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３：２６３−２７６。
２．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｏ．ら、１９８８．Ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｓｉｍｐｌｅ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｇｅｎｔｓ．ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，４（６）：４４１−４４７。
３．Ｄａｌｕｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、１９９４．５−ｃｈｌｏｒｏ−２’３’ｄｅｏｘｙ−３’ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（９３５Ｕ８３），ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ａｇｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３８（７）：１５９０−１６０３．
表１および２に示される化合物のＭＴ−４細胞における抗ウイルス作用強度を、上記の技術を使用して決定した。その結果を表Ａに示す。
【０７０９】
【表９】
0004503896.tif 000493
表Ａにおいて、以下の分類が使用される：
Ａ＜０．００１μＭ
０．０１０＞Ｂ＞０．００１μＭ
０．１００＞Ｃ＞０．０１０μＭ
Ｄ＞０．１μＭ
「ＮＡ」＝化合物を試験していない。
【０７１０】
（耐性ウイルスに対する抗ウイルス活性）
ＥＰ１３およびＤ５４５７０１である、２つの多重プロテアーゼインヒビター耐性ウイルスを使用して、変異体ウイルスに対する作用強度を評価した。これらのウイルスは、野生型ウイルスのコンセンサス配列に関連する以下の変異体を含む：
Ｄ５４５７０１−１４：プロテアーゼアミノ酸配列：Ｌ１０Ｉ，Ｌ１９Ｑ，Ｋ２０Ｒ，Ｅ３５Ｄ，Ｍ３６Ｉ，Ｓ３７Ｎ，Ｍ４６Ｉ，Ｉ５０Ｖ，Ｉ５４Ｖ，Ｉ６２Ｖ，Ｌ６３Ｐ，Ａ７１Ｖ，Ｖ８２Ａ，Ｌ９０Ｍ；逆転写酵素アミノ酸配列：Ｅ２８Ｋ，Ｋ３２Ｅ，Ｖ３５Ｉ，Ｔ３９Ｓ／Ｔ，Ｅ４０Ｄ／Ｖ／Ｙ／Ｆ，Ｍ４１Ｍ／Ｌ，Ｋ４３Ｅ，Ｙ１８１Ｙ／Ｃ
ＥＰ１３：プロテアーゼアミノ酸配列：Ｍ４６Ｉ，Ｌ６３Ｐ，Ａ７１Ｖ，Ｖ８２Ｆ／Ｌ，Ｉ８４Ｖ；逆転写酵素の変異体は、なし。
【０７１１】
以下のプロテアーゼインヒビターについての参照データは、以下のとおりである（Ｄ５４５７０１−１４；ＥＰ１３）：
ＡｍｐｒｅｎａｖｉｒTM：＞１０００ｎＭ；６００ｎＭ
ＩｎｄｉｎａｖｉｒTM：７００ｎＭ；５６０ｎＭ
ＮｅｌｆｉｎａｖｉｒTM：６９０ｎＭ；Ｎ／Ａ
ＲｉｔｏｎａｖｉｒTM：＞１０００ｎＭ；＞６００ｎＭ
ＳａｑｕｉｎａｖｉｒTM：９００ｎＭ；Ｎ／Ａ。
【０７１２】
上記変異体ウイルスのアッセイを野生型ウイルスについて上記のように行い、そして、その結果を以下の表Ｂに示す。
【０７１３】
【表１０】
0004503896.tif 000494
0004503896.tif 000495
0004503896.tif 000496
0004503896.tif 000497
0004503896.tif 000498
0004503896.tif 000499
0004503896.tif 000500
表Ｂにおいて、以下の分類が使用される：
Ａ＜０．００１μＭ
０．０１０＞Ｂ＞０．００１μＭ
０．１００＞Ｃ＞０．０１０μＭ
Ｄ＞０．１μＭ
「ＮＡ」＝化合物を試験していない。
【０７１４】
本発明者らは、本明細書中上記に、本発明の実施形態の数を提示してきたが、本発明者らの基本的な構造は、本発明の方法を使用する他の実施形態を提供するために変化され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲が例示の目的により本明細書中上記に提示されてきた特定の実施形態ではなく、本明細書に添付される請求の範囲により規定されることが理解される。