(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回投与用に製剤化された医薬組成物であって、
該組成物が、水および緩衝液を含み且つ噴射剤を含まない薬理学的に適切な流体中の、
(i)フォルモテロールまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の溶液；および
(ii)ステロイド性抗炎症剤またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の懸濁液；
を含み、当該製剤化された組成物が５℃で保存されたとき１年以上の推定保存寿命を有し、５℃で１年経過後に組成物中に当初のフォルモテロールの９０％以上が存在し、
かつ、フォルモテロール遊離塩基の濃度が５μｇ／ｍｌから２００μｇ／ｍｌであり、その結果、該組成物が、それを必要とするヒトに直接投与するために製剤化されており、そしてｐＨが４.０から５.０である、医薬組成物。
【請求項２】
薬理学的に適切な流体がさらに極性溶媒を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
極性溶媒がプロトン性溶媒である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに張力調整剤を含む、請求項１−３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
張力調整剤が、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ビスマス ナトリウム、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム一水和物、フルオレセインナトリウム、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、または硫酸亜鉛である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
張力調整剤が塩化ナトリウムである、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
緩衝液が、クエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、バルビタール緩衝液、ホウ酸緩衝液、カコジル酸緩衝液、クエン酸緩衝液、コリジン緩衝液、蟻酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸−リン酸−ホウ酸緩衝液(Teorell-Stanhagen 緩衝液)、ベロナール酢酸緩衝液、ＭＥＳ(２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ(ビス(２−ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン)緩衝液、ＡＤＡ(Ｎ−(２−アセトアミド)−２−イミノ二酢酸)緩衝液、ＡＣＥＳ(Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−アミノエタンスルホン酸)緩衝液、ＰＩＰＥＳ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−エタンスルホン酸))緩衝液、ＭＯＰＳＯ(３−(Ｎ−モルホリノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ ＰＲＯＰＡＮＥ(１,３−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン)緩衝液、ＢＥＳ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸)緩衝液、ＭＯＰＳ(３−(Ｎ−モルホリノ)プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＥＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸)緩衝液、ＨＥＰＥＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸)緩衝液、ＤＩＰＳＯ(３−(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＭＯＢＳ(４−(Ｎ−モルホリノ)ブタンスルホン酸)緩衝液、ＴＡＰＳＯ(３−(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン)緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＰＯＰＳＯ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシプロパンスルホン酸))緩衝液、ＴＥＡ(トリエタノールアミン)緩衝液、ＥＰＰＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−３−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＲＩＣＩＮＥ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)緩衝液、ＧＬＹ−ＧＬＹ(グリシルグリシン)緩衝液、ＢＩＣＩＮＥ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)グリシン)緩衝液、ＨＥＰＢＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(４−ブタンスルホン酸))緩衝液、ＴＡＰＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−３−アミノプロパンスルホン酸)緩衝液、またはＡＭＰＤ(２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール)緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
緩衝液がクエン酸緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
緩衝液の濃度が０.０１ｍＭから１５０ｍＭである、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
緩衝液の濃度が１ｍＭから２０ｍＭである、請求項７−９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
緩衝液の濃度が５ｍＭである、請求項７−１０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該組成物のイオン強度が０から０.４である、請求項１−１１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６である、請求項１−１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該組成物のｐＨが４.５から５.０である、請求項１−１３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該組成物のｐＨが５.０である、請求項１−１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が１０μｇ／ｍｌから２００μｇ／ｍｌである、請求項１−１５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が５０μｇ／ｍｌから２００μｇ／ｍｌである、請求項１−１６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が５９μｇ／ｍｌである、請求項１−１７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が１１８μｇ／ｍｌである、請求項１−１７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
緩衝液がクエン酸緩衝液であり；
緩衝液の濃度が５ｍＭであり；
組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり；そして
組成物のｐＨが５.０である、請求項７−１９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ステロイド性抗炎症剤が、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ベクロメタゾン モノプロピオネート、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、デキサメタゾン、チプレダン、シクレソニド、ロフレポニド、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、
【化１】
0004580145.tif 000007
、フルチカゾンもしくはフルチカゾン プロピオネート、またはブデソニド、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である、請求項１−２０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ステロイド性抗炎症剤が、ブデソニド、またはフルチカゾン プロピオネート、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である、請求項１−２１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ステロイド性抗炎症剤が、フルチカゾン プロピオネートである、請求項１−２２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
フルチカゾン プロピオネートの濃度が、５μｇ／ｍｌから２mg/mlである、請求項２１−２３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
フルチカゾン プロピオネートの濃度が、７５μｇ／ｍｌから１０００μｇ／ｍｌである、請求項２１−２４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
フルチカゾン プロピオネートの濃度が、１２５μｇ／ｍｌまたは２５０μｇ／ｍｌである、請求項２１−２５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
緩衝液がクエン酸緩衝液であり；
緩衝液の濃度が２０ｍＭであり；
組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり；そして
組成物のｐＨが５.０である、請求項７−１９の何れかに記載の組成物。
【請求項２８】
さらに、抗コリン作動薬を含む、請求項１−２７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
抗コリン作動薬が、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、アトロピン メチルナイトレート、臭化チオトロピウム、または臭化グリコピロニウムである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
抗コリン作動薬が臭化イプラトロピウムである、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
臭化イプラトロピウムが、５μｇ／ｍｌから５mg/mlの濃度で存在する、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
抗コリン作動薬が臭化チオトロピウムである、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
臭化チオトロピウムが、５μｇ／ｍｌから５mg/mlの濃度で存在する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
霧状にされた、請求項１−３３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１−３３の何れかに記載の組成物を含む、霧状にされた懸濁液もしくは溶液。
【請求項３６】
(ａ) 請求項１−３３の何れかに記載の医薬組成物；および
(ｂ) ネブライザー；
を含むキット。
【請求項３７】
水性の組成物が、
(ａ) ５９μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の食塩水；および
(ｃ) ２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが５.０である、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
水性の組成物が、
(ａ) １１８μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の食塩水；および
(ｃ) ２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが５.０である、請求項３６に記載のキット。
【請求項３９】
１回投与のために製剤化された、請求項１−３３の何れかに記載の医薬組成物を含むバイアル。
【請求項４０】
水性の組成物が、
(ａ) ５９μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の食塩水；および
(ｃ) ５ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが５.０である、請求項３９に記載のバイアル。
【請求項４１】
水性の組成物が、
(ａ) １１８μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の食塩水；および
(ｃ) ５ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが５.０である、請求項３９に記載のバイアル。
【請求項４２】
水性の組成物が、
(ａ) ５９μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の食塩水；および
(ｃ) ２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが５.０である、請求項３９に記載のバイアル。
【請求項４３】
水性の組成物が、
(ａ) １１８μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の食塩水；および
(ｃ) ２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが５.０である、請求項３９に記載のバイアル。
【請求項４４】
薬理学的に適切な流体中に、フォルモテロールまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む組成物であって、該組成物が長期保存に安定であり、流体が水および緩衝液を含み、該組成物がそれを必要とする対象に直接投与するためにフォルモテロール遊離塩基として５μｇ／ｍｌから２ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化されており、そしてｐＨが４.０から５.０である、組成物；および
気管支拡張性ステロイドまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む組成物；
を含む組み合わせ製剤。
【請求項４５】
ネブライザーに充填された、請求項４４の組み合わせ製剤。
【請求項４６】
ネブライザーを使用するための説明書を所望により含み；かつ
組成物を混合するための説明書を所望により含む；
キットとして包装された、請求項４５に記載の組み合わせ製剤。
【請求項４７】
気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善するために用いられる、請求項１−３３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４８】
該組成物が１ｍＭから２０ｍＭの濃度の緩衝液を含む水性組成物であり、該組成物のイオン強度が０.０５から０.１６であり、該組成物のｐＨが４.０から５.０であり、その結果、該組成物が２５℃の使用時間で１月を超え、５℃の保存時間で１年以上の推定保存寿命を有するように選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ステロイド性抗炎症剤が、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ベクロメタゾン モノプロピオネート、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、デキサメタゾン、チプレダン、シクレソニド、ロフレポニド、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、
【化２】
0004580145.tif 000008
、フルチカゾンもしくはフルチカゾン プロピオネート、またはブデソニド、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
ステロイド性抗炎症剤が、フルチカゾン プロピオネート、またはブデソニド、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
ステロイド性抗炎症剤が、フルチカゾン プロピオネート、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である、請求項４８または５０の何れかに記載の組成物。
【請求項５２】
包装剤、望ましくないおよび／または制御されていない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善するのに有用である、１回投与のために製剤化された請求項１−３３の何れかに記載の組成物を含む水性の組成物、および該組成物が望ましくないおよび／または制御されていない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善するのに用いられることを示すラベルを含む製造物。
【請求項５３】
気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善する薬剤の製造のための、請求項１−３３の何れか１つに記載の組成物の使用。
【請求項５４】
気管支収縮性疾患が、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項４７−５１の何れか１つに記載の組成物。
【請求項５５】
気管支収縮性疾患が、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項５３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(関連出願)
Banerjee らによって2001年4月17日に出願された米国特許仮出願番号第 60/284,607 号、および Banerjee らによって2001年6月22日に出願された米国特許出願番号第 09/887,496 号に対して、優先権を主張する。適切な場合は、上記出願の開示は、その全体が、言及することによって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
(本発明の分野)
組成物および方法は、気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状の、処置、予防、または改善に関して提供される。特に、本発明における組成物および方法は、フォルモテロール および／またはその誘導体、および／またはステロイド および／またはその誘導体を含む。該組成物は、噴射剤を含まず、霧状にして投与することを意図した滅菌された、単回投与もしくは多回投与吸入溶液である。
【０００３】
(本発明の背景)
気管支収縮性疾患は、全世界で何百万人もの人が罹患している。該疾患は、喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、例えば遅発性喘息および気道過敏症を含む)、慢性気管支炎、および他の慢性閉塞性肺疾患を含む。β２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物は、これらの状態を処置するために開発されている。該化合物は、
アルブテロール、(α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
バンブテロール(bambuterol)(ジメチルカルバミン酸 ５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−フェニレン エステル)；
ビトルテロール(４−メチル安息香酸 ４−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,２−フェニレン エステル)；
ブロキサテロール(broxaterol)(３−ブロモ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−メチル)−５−イソオキサゾールメタノール)；
イソプロテレノール(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
トリメトキノール(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−((３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル)−６,７−イソキノリンジオール)；
クレンブテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
フェノテロール(５−(１−ヒドロキシ−２−((２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)；
(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール；
デスフォルモテロール((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−(((２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ヘキソプレナリン(４,４'−(１,６−ヘキサンジイル)−ビス(イミノ(１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル)))ビス−１,２−ベンゼンジオール)；
イソエタリン(isoetharine)(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
イソプレナリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)−アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
メタプロテレノール(５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ピクメテロール(picumeterol)(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((６−(２−(２−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ピルブテロール(α６−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール)；
プロカテロール(((Ｒ＊,Ｓ＊)−(±)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン)；
レプロテロール(reproterol)((７−(３−((２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)；
リミテロール(rimiterol)(４−(ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
サルブタモール((±)−α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルブタモール；
サルメテロール((±)−４−ヒドロキシ−α１−(((６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルメテロール；
テルブタリン(５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ツロブテロール(２−クロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；および
ＴＡ−２００５(８−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(Ｎ−((１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−カルボスチリル塩酸塩)；
を含み、これらに制限されない。
【０００４】
これらの化合物は、一般的に吸入治療のために製剤化される。水性もしくは液体製剤が、固体製剤より望ましい。粉末状製剤は、特に最も頻度高く吸入治療が必要な患者である、若年および老年に、投与するのがより難しい。多くの望ましい性質を有する化合物、例えばフォルモテロールは、液体として製剤化するための水溶液中で、十分に安定ではない。従って、簡便に投与し得る形態での フォルモテロールのような化合物の製剤の要請がある。
【０００５】
別の気管支収縮性疾患の処置に使用するための予防治療薬は、ステロイド性抗炎症剤、例えば
ベクロメタゾン ジプロピオネート(ＢＤＰ)；
ベクロメタゾン モノプロピオネート(ＢＭＰ)；
フルニソリド；
トリアムシノロン アセトニド；
デキサメタゾン；
チプレダン(tipredane)；
シクレソニド(ciclesonid)；
モメタゾン(mometasone)、フランカルボン酸モメタゾン(Asmanex(登録商標) Twisthaler(登録商標), Shering-Plough Corporation, Kenilworth, N.J.)；
ＲＰＲ 106541；
フルチカゾン、フルチカゾン プロピオネート；および
ブデソニド；
を含む。
【０００６】
喘息および他の気管支収縮性疾患の効果的な処置は、しばしば組み合わせ治療を要する。気管支拡張剤と、他の薬剤、例えばステロイド性薬剤との組み合わせを投与することは、有利である。幾つかのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト化合物は、水性もしくは液体製剤として利用できないため、他の薬剤とそれらの組み合わせは、水性もしくは液体製剤として利用できない。水性もしくは液体製剤が望ましいため、液体製剤を開発する必要がある。従って、β２−アドレナリン受容体アゴニスト化合物の安定な液体製剤を提供することが、本発明における目的である。現存する液体製剤の安定性を改善することが、本発明における さらなる目的である。
【０００７】
(本発明の要約)
気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善のための組成物および方法を提供する。本発明において提供される組成物は、気管支拡張剤 および／またはその誘導体、および ステロイドおよび／またはその誘導体 (これらに制限されないが) を含む予防治療薬の安定な溶液である。該組成物は、水を含む薬理学的に適切な流体中で製剤化され、長期保存に安定である。該組成物は、それが必要な対象に直接投与するのに適切である。薬理学的に適切な流体は、極性流体(プロトン性流体を含む)を含み、これに制限されない。本発明の特定の具体的態様において、該組成物は水溶液である。
【０００８】
本発明において提供される組成物は、２５℃の使用時間(usage time)で１、２、または３月以上、および５℃の保存時間(storage time)で１、２、または３年以上の推定保存寿命(estimated shelf-life)を有する。これらの特定の具体的態様において、アレニウス動力学を用いて、該保存後に、＞８０％、または＞８５％、または＞９０％、または＞９５％の気管支拡張剤が残存していると推定される。これらの組成物は、特に霧状にして投与するのに有用である。本発明における特定の具体的態様において、該対象は哺乳動物である。別の具体的態様において、該対象はヒトである。
【０００９】
本発明で提供される組成物は、比較的長時間に渡って安定なままであるよう製剤化される。例えば、本発明で提供される組成物は、−１５℃と２５℃の間で、または２℃と８℃の間で保存される。１つの具体的態様において、組成物は、５℃で保存される。
【００１０】
本発明において使用するための気管支拡張薬は、
アルブテロール(α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
バンブテロール(ジメチルカルバミン酸 ５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−フェニレン エステル)；
ビトルテロール(４−メチル安息香酸 ４−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,２−フェニレン エステル)；
ブロキサテロール(３−ブロモ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−５−イソオキサゾールメタノール)；
イソプロテレノール(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼン−ジオール)；
トリメトキノール(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−((３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル)−６,７−イソキノリンジオール)；
クレンブテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
フェノテロール(５−(１−ヒドロキシ−２−((２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)；
(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール；
デスフォルモテロール((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−(((２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ヘキソプレナリン(４,４'−(１,６−ヘキサンジイル)−ビス(イミノ(１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル)))ビス−１,２−ベンゼンジオール)；
イソエタリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
イソプレナリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
メタプロテレノール(５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ピクメテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((６−(２−(２−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ピルブテロール(α６−(((１,１−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール)；
プロカテロール(((Ｒ＊,Ｓ＊)−(±)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン)；
レプロテロール((７−(３−((２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)；
リミテロール(４−(ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
サルブタモール((±)−α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルブタモール；
サルメテロール((±)−４−ヒドロキシ−α１−(((６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルメテロール；
テルブタリン(５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ツロブテロール(２−クロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；および
ＴＡ−２００５(８−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(Ｎ−((１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)；
である。
【００１１】
ここで特に意図されるのはフォルモテロールであって、式：
【化１】
0004580145.tif 000002
を有する。
【００１２】
本発明で提供される組成物および方法に使用するためのフォルモテロールは、２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド；またはその立体異性体を含み、また２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドおよび２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドの１個のエナンチオマーを含む。
【００１３】
本発明における組成物および方法に使用するための予防治療薬は、ステロイド性抗炎症剤を含む。該ステロイド性抗炎症剤は、ベクロメタゾン ジプロピオネート(ＢＤＰ)、ベクロメタゾン モノプロピオネート(ＢＭＰ)、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、デキサメタゾン、チプレダン、シクレソニド、ロフレポニド(rofleponide)、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン(Asmanex(登録商標) Twisthaler(登録商標), Shering-Plough Corporation, Kenilworth, N.J.)、ＲＰＲ 106541、フルチカゾンもしくはフルチカゾン プロピオネート、およびブデソニド、またはそれらの誘導体を含み、これらに制限されない。１つの具体的態様において、ステロイド性抗炎症剤は、フルチカゾン、フルチカゾン プロピオネート、ブデソニド、またはそれらの誘導体である。
【００１４】
特定の具体的態様において、組成物は、霧状にして投与される。霧状にされたエアゾールの投与は、小児のグループおよび老人のグループを含む特定の対象群において、吸入用乾燥粉末の使用より望ましい。
【００１５】
１つの具体的態様において、本発明で提供された方法に使用するための組成物は、フォルモテロールの薬学的に許容される誘導体を含む。別の具体的態様において、本発明で提供される方法に使用するための組成物は、フォルモテロールの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、
鉱酸の塩、例えば塩酸塩および硫酸塩(これらに制限されない)；および
有機酸塩、例えば酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩(これらに制限されない)；
を含み、これらに制限されない。１つの具体的態様において、本発明で提供される方法に使用するための組成物は、フマル酸フォルモテロールまたはフマル酸フォルモテロール二水和物を含む。別の具体的態様において、本発明で提供される方法に使用するための組成物は、酒石酸フォルモテロールを含む。
【００１６】
別の具体的態様において、本発明で提供される方法に使用するための組成物は、ブデソニドまたはフルチカゾン プロピオネートを含む。フォルモテロール、ブデソニド、およびフルオロアルカン噴射剤を含む組成物が、米国特許第  6,004,537 号に開示されている。フォルモテロールとブデソニドを含む、乾燥粉末吸入もしくは定用量吸入用組成物は、米国特許第 5,674,860 号 および第 5,972,919 号に開示されている。これらの参考文献は、本発明で提供される組成物、すなわち本明細書で定義されたように、水を含む薬理学的に適切な流体中に製剤化され、かつ長期保存に安定である組成物を開示していない。
【００１７】
本発明において、また、本発明において提供される組成物を含む組み合わせが提供される。本組成物は、別々に製剤化されるか、または１つの組成物中に混合され得る。組み合わせに含まれる組成物は、別々に、もしくは断続的に投与され得る。組み合わせに含まれる組成物は、使用する前に混合され得るか、または１つの組成物として製剤化され得る。組み合わせは、さらにネブライザーを含み得る。該組み合わせは、所望により別の要素を含み、ネブライザーを使用するための説明書および／または別々に提供されているならば該成分を混合するための説明書を含む、キットとして包装され得る。
【００１８】
何れかのネブライザーが、本発明で提供されるキットおよび方法で使用することを意図される。特に、本発明で使用するためのネブライザーは、本発明で提供される組成物を含み、かつ噴射剤を含まない液体製剤を霧状にする。ネブライザーは、圧縮空気、超音波、またはバイブレーションを含む(しかし、これらに制限されない)、当業界で既知の何れかの方法によって霧状にされた霧を作る。ネブライザーは、さらに内部バッフルを有していてもよい。内部バッフルは、ネブライザーのハウジングと共に、衝撃によって霧から大きい液滴を選択的に除き、リザーバーにその液滴を戻す。このように作られた微細なエアゾール液滴は、吸入される空気／酸素によって肺に運ばれる。
【００１９】
喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、例えば遅発性喘息および気道過敏症を含み、これらに制限されない)；慢性気管支炎；および他の慢性閉塞性肺疾患を含み、これらに制限されない、１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善のための方法を提供する。該方法は、該処置が必要な対象に、本発明で提供される医薬組成物を有効量投与することを含む。
【００２０】
包装材、望ましくない および／または 制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善に有用な本発明で提供される組成物、および組成物が 望ましくない および／または 制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルを含む製品もまた、提供される。
【００２１】
(望ましい具体的態様の詳細な記載)
定義
特に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての工業用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。全ての特許、明細書、公開明細書、および他の出版物は、言及することによって、その全体が組み込まれている。本明細書中の用語に複数の定義がある場合は、別記しない限りこの章中の定義が勝る。
【００２２】
本明細書で用いる際は、フォルモテロールは、２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド；またはその立体異性体を言う。フォルモテロールという用語はまた、２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド、および２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドの１個のエナンチオマーを言う。
【００２３】
本明細書中で用いる際は、フマル酸フォルモテロールは、式：
(フォルモテロール)・１／２フマル酸
を有する、フォルモテロールの塩を言う。フマル酸フォルモテロール二水和物は、フマル酸フォルモテロールの二水和物を言う。
【００２４】
本明細書中で用いる際は、フォルモテロールの遊離塩基は、フォルモテロールの中性の無水物の形態を言う。従って、詳細に記載すると、組成物が、例えば５９μｇ／ｍｌのフォルモテロール遊離塩基を含むことは、組成物が５９μ／ｍｌの中性の無水フォルモテロールを含むことを意味する。該組成物は、フォルモテロールの誘導体を用いて製造され得る。
【００２５】
本明細書中で用いる際は、ブデソニドは、ブチルアルデヒド(butraldehyde)を伴う、(ＲＳ)−１１β,１６α,１７,２１−テトラヒドロキシプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン 環状 １６,１７−アセタールを言う。ブデソニドという用語は、(Ｒ)異性体、(Ｓ)異性体、およびそれらの混合物を言う。
【００２６】
本明細書中で用いる際は、フルチカゾンは、(６α,９α,１１β,１６α,１７α)−６,９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボチオ酸,Ｓ−フルオロメチルエステルを言う。フルチカゾン プロピオネートは、(６α,９α,１１β,１６α,１７α)−６,９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−(１−オキソプロポキシ)アンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボチオ酸,Ｓ−フルオロメチルエステルを言う。
【００２７】
本明細書中で用いる際は、エアゾールは、空気中に分散された液体または粒子状の物質である。エアゾールは、液体(水溶液や他の溶液を含む)、および固体(粉末を含む)を含む、空気中の分散物を含む。
【００２８】
本明細書中で用いる際は、霧状にされた溶液は、空気中に分散されてエアゾールを形成する溶液を言う。従って、霧状にされた溶液は、エアゾールの特定の形態である。
【００２９】
本明細書中で用いる際は、ネブライザーは、肺で吸入するための非常に微細な液滴を形成し得る器具である。この器具中では、圧縮空気、超音波、または振動オリフィスを含む(これらに制限されない)当業者に既知の方法によって、霧状にされた液体もしくは溶液が噴霧され、広いサイズ分布を有する液滴の霧にされる。ネブライザーは、さらに、例えば衝撃によって霧から大きな液滴を選択的に除くバッフルを器具のハウジングと共に含んでもよい。従って、肺へ吸入される霧は、微細なエアゾールの液滴を含む。
【００３０】
本明細書中で用いる際は、薬理学的に適切な流体は、薬学的な使用に適切な溶媒であり、液化した噴射剤のガスではない。薬理学的に適切な流体の例は、プロトン性流体、例えば水を含む極性流体を含む。
本明細書で用いる際は、組み合わせは、２つのアイテム、またはそれ以上のアイテムの間の任意の組み合わせを言う。
【００３１】
本明細書中で用いる際は、流体は、流動可能な任意の組成物を言う。従って、流体は、半固体、ペースト、溶液、水性混合物、ゲル、軟膏、クリーム、および他のこのような組成物の形態である組成物を含む。
【００３２】
本明細書中で用いる際は、混合物は、２個もしくはそれ以上の物質が、化学結合なしに、各々の成分の物理的な性質を保持したまま、相互に混和しているものである。
【００３３】
本明細書中で用いる際は、本発明で提供される組成物の安定性は、示された温度で、ある長さの時間で、活性成分、例えばフォルモテロールの当初の量の８０％、８５％、９０％、または９５以上が、組成物中に存在することを言う。従って、例えば２５℃で３０日間安定な組成物は、２５℃で３０日保存した後で、活性成分の当初の量の８０％、８５％、９０％、９５％以上が組成物中に存在する。
【００３４】
本明細書中で用いる際は、化合物の薬学的に許容される誘導体は、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む。該誘導体は、当業者によって、該誘導体化に既知の方法を用いて、容易に製造され得る。生産された化合物は、動物またはヒトに投与され得、実質的な毒性がなく、かつ薬学的に活性であるかまたはプロドラッグの何れかである。薬学的に許容される塩は、
アミンの塩、例えばＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、および他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン(glucamine)、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、および他のアルキルアミン、ピペラジン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの塩 (これらに制限されない)；
アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩(これらに制限されない)；
アルカリ土類金属塩、例えばバリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩 (これらに制限されない)；
遷移金属塩、例えば亜鉛塩 (これに制限されない)；および
別の金属塩、例えばリン酸水素ナトリウム塩、およびリン酸二ナトリウム塩 (これらに制限されない)；
を含み(これらに制限されない)、そしてまた、
鉱酸の塩、例えば塩酸塩および硫酸塩 (これらに制限されない)；および
有機酸の塩、例えば酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩 (これらに制限されない)；
も含み、これらに制限されない。薬学的に許容されるエステルは、酸性の基、例えばカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、およびボロン酸(これらに制限されない)を含む酸性の基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、および複素環のエステルを含み、これらに制限されない。
【００３５】
薬学的に許容されるエノールエーテルは、式：Ｃ＝Ｃ(ＯＲ)[式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、および複素環である]の誘導体を含み、これらに制限されない。
薬学的に許容されるエノールエステルは、式：Ｃ＝Ｃ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ)[式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、および複素環である]の誘導体を含み、これらに制限されない。
【００３６】
薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、１個もしくはそれ以上の、好ましくは１から約１００個の、より好ましくは１から約１０個の、最も好ましくは１から約２、３、または４個の溶媒もしくは水分子と、化合物との複合体である。
フォルモテロール塩および水和物は、本発明の特定の具体的態様で用いられる。
【００３７】
本明細書中で用いる際は、処置は、状態、不全、または疾患の１もしくはそれ以上の症状を改善するか、またはそれ以外の態様で有益に変化させる何れかの方法を意味する。処置はまた、本発明の組成物の何れかの薬学的な使用、例えば癌を処置するための使用を含む。
【００３８】
本明細書中で用いる際は、特定の医薬組成物の投与による 特定の疾患の症状の改善は、組成物の投与に帰属し得る または伴い得る、永続的もしくは一次的な、連続的なまたは一過性の何れかの軽減を言う。
【００３９】
本明細書中で用いる際は、プロドラッグは、in vivo での投与の際に、生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態の化合物に、代謝される またはそうでなければ変えられる化合物である。プロドラッグを製造するために、薬理学的に活性な化合物は、活性な化合物が代謝過程によって再生成されるよう修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送性を変えるか、副作用や毒性をマスクするか、薬物の風味を改善するか、または薬物の別の特性もしくは性質を変えるために設計され得る。in vivo における薬物動態学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が既知であれば、該化合物のプロドラッグを設計し得る(例えば Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 参照)。
【００４０】
本発明で提供される組成物および方法で使用するための化合物は、キラル中心を含んでもよいと解されるべきである。該キラル中心は、(Ｒ)または(Ｓ)配置の何れであってもよく、またはそれらの混合物であってもよい。従って、本発明で提供される組成物に使用するための化合物は、エナンチオマーにおいて純粋であってもよく、または立体異性体の もしくはジアステレオマーの混合物であってもよい。本発明で提供される化合物のキラル中心が in vivo でエピマー化を起こしてもよいと解されるべきである。従って、当業者は、(Ｒ)の形態の化合物の投与が、in vivo でエピマー化を起こす化合物であるために、(Ｓ)の形態の化合物の投与と等価であることが認識される。
【００４１】
本明細書で用いる際は、気管支収縮は、気管支の径の減少を言う。
本明細書で用いる際は、望ましくない および／または 制御されない気管支収縮は、病理学的な症状または状態に帰する、またはこれらに起因する気管支収縮を言う。病理学的な状態は、喘息、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含み、これらに制限されない。病理学的な症状は、喘息およびＣＯＰＤを含み、これらに制限されない。
【００４２】
本明細書中で用いる際は、組成物が“長期保存”に安定であるという記載は、組成物が、２５℃の使用時間で１、２、または３月以上、そして５℃の保存時間で１、２、または３年以上の推定保存寿命を有する場合に、該組成物が、それを必要とする対象に投与するのに適切であることを意味する。本発明における特定の具体的態様において、アレニウス定数を用いて、気管支拡張薬の推定 ＞８０％、または＞８５％、または＞９０％、または＞９５％が、保存後に残っている。
【００４３】
Ａ.フォルモテロール、ブデソニド、およびフルチカゾン プロピオネート
１.フォルモテロール
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)は、アドレナリンから誘導され、上で記載のように、β２−刺激薬として、呼吸器疾患、特に、気管支喘息の処置のための吸入治療に用いられる。可逆性閉塞性呼吸器疾患を有する患者において、フォルモテロールは、気管支拡張効果を有することが報告されている。この効果は、比較的速く始まり(約１−３分)、そして比較的長時間持続する(１２時間以上)。フォルモテロールは、ロイコトリエン および炎症を伴う他のメッセンジャー物質、例えばヒスタミンの放出を阻害する。さらに、フォルモテロールは、高血糖症活性を引き起こし得る。
【００４４】
今まで、フォルモテロールは、乾燥粉末として製剤化され、例えば Turbuhaler(登録商標) や Aerolizer(登録商標) などの装置を介して投与される。例えば Seberova et al. (2000) Respir. Med. 94(6):607-611; Lotvall et al. (1999) Can. Respir. J. 6(5):412-416; Campbell et al. (1999) Respir. Med. 93(4):236-244; Nightingale et al. (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159(6):1786-1790; Lecaillon et al. (1999) Eur. J. Clin. Pharmacol. 55(2):131-138; Bartow et al. (1998) Drugs 55(2):303-322; Ekstrom et al. (1998) Respir. Med. 92(8):1040-1045; Ringdal et al. (1998) Respir. Med. 92(8):1017-1021; Totterman et al. (1998) Eur. Respir. J. 12(3):573-579; Palmqvist et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(11):2484-2489; Nielsen et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(9):2105-2109; Ullman et al. (1996) Allergy 51(10):745-748; Selroos et al. (1996) Clin. Immunother. 6:273-299; および Schreurs et al. (1996) Eur. Respir. J. 9(8):1678-1683 を参照のこと。
【００４５】
フォルモテロールはまた、世界の特定の地域では、錠剤および乾燥シロップとしても市販されている (例えば Atock(登録商標), Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd., Japan より販売)。フォルモテロール製剤はまた、別の地域(例えばヨーロッパおよびアメリカ)で、噴射剤をベースとした定用量吸入器や乾燥粉末吸入器(例えば Turbuhaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、および Foradil Aerolizer(登録商標))のための製剤で、市販されている。これらの製剤で、水をベースとしたものはない。霧状にするための フォルモテロールの 滅菌された安定な水をベースとした吸入溶液は、市販されていないし、また報告されていない。
【００４６】
別の活性な成分と組み合わせたフォルモテロールを含む組成物は、開示されている。例えば、第5,668,110号、第5,683,983号、第5,677,280号、および 第5,654,276号 (フォルモテロールとＩＬ−５阻害剤)、第6,136,603号(フォルモテロールとＩＬ−５のアンチセンス・モジュレーター)、第5,602,110号(フォルモテロールとミルリノン)、第5,525,623号(フォルモテロールとトリプターゼ阻害剤)、第5,691,336号、第5,877,191号、第5,929,094号、第5,750,549号、および第5,780,467号(フォルモテロールとタキキニン受容体アンタゴニスト)；および国際特許出願 第 WO 99/00134号(フォルモテロールとロフレポニド)、および第 WO 99/36095号(フォルモテロールとドーパミンＤ２受容体アゴニスト)を参照のこと。
【００４７】
フォルモテロールを含む別の組成物は、米国特許 第5,677,809号、第6,126,919号、第5,733,526号、第6,071,971号、第6,068,833号、第5,795,564号、第6,040,344号、第6,041,777号、第5,874,481号、第5,965,622号、および第6,161,536号で開示されている。
【００４８】
米国特許 第6,150,418号は、活性物質として、遊離塩基の形態、または薬理学的に許容される塩もしくは付加塩の１つの形態における フォルモテロールを含む“液体活性物質濃縮物”を開示している。この“液体活性物質濃縮物”は、薬学的な質において如何なる低下もなく、数月間、可能ならば数年間安定である濃縮(すなわち、１０mg/ml以上、好ましくは７５から５００mg/ml) 溶液もしくは懸濁液であると報告されている。この特許は、濃縮物が安定であるのは高い濃度であることを示している。“液体活性物質濃縮物”は、対象に直接投与するには適切ではない。
【００４９】
米国特許 第6,040,344号は、ネブライザーで使用するための酒石酸フォルモテロールの水性エアゾール製剤を開示している。この特許は、該明細書で開示されている製剤が、長期保存には好ましくないと記載している。
【００５０】
２.ブデソニドとフルチカゾン プロピオネート
ブデソニド、すなわちブチルアルデヒド(butraldehyde)を伴う、(ＲＳ)−１１β,１６α,１７,２１−テトラヒドロキシプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン 環状 １６,１７−アセタールは、抗炎症性合成コルチコステロイドである。フルチカゾン プロピオネート、すなわち(６α,１１β,１６α,１７α)−６,９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−(１−オキソプロポキシ)アンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボチオ酸,Ｓ−フルオロメチルエステルは、合成フッ化コルチコステロイドであり、局所の皮膚科学的使用が知られている。局所のコルチコステロイドは、抗炎症剤および鎮痒剤として用いられる主として合成ステロイドのクラスを構成している。局所のステロイドの抗炎症性活性のメカニズムは、一般的に明らかではない。しかし、コルチコステロイドは、ホスホリパーゼ Ａ２阻害タンパク質(リポコルチン)の誘発によって作用すると考えられている。これらのタンパク質はアラキドン酸の放出を阻害することによって、プロスタグランジンとロイコトリエンの生合成を制御すると考えられている。
【００５１】
Ｂ.気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善に使用するための組成物
霧状にして投与するための、β２−アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイドを含む医薬組成物を提供する。該組成物は、滅菌ろ過され、バイアルに充填されており、該バイアルは、ネブライザーで用いられ 適切に霧状にされる 滅菌された単回投与製剤を提供する、単回投与バイアルを含む。それぞれの単回投与バイアルは、滅菌されており、そして別のバイアルまたは次の投与を混入することなく、適切に霧状にされる。バルクの滅菌された製剤は、蒸気、γ−放射線によって滅菌されるか、または滅菌されたステロイド性粉末を用いて製造される。
【００５２】
単回投与バイアルは、製剤−充填−密封機中で製造されるか、または当業者に既知の何れかの適切な方法によって製造される。バイアルは、これらのプロセスで適切に用いられるプラスチック材料で作られていてもよい。例えば、単回投与バイアルを製造するためのプラスチック材料は、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリエステルを含み、これらに制限されない。１つの具体的態様において、プラスチック材料は、低密度ポリエチレンである。
【００５３】
１つの具体的態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、フォルモテロール、またはその薬学的に許容される誘導体である。別の具体的態様において、本発明で提供される組成物に使用するためのフォルモテロールは、フマル酸フォルモテロールである。フォルモテロールという用語は、２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド；またはその立体異性体を言う。フォルモテロールはまた、本明細書中において、１個のエナンチオマーの２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド および ２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドを言う。
【００５４】
１つの具体的態様において、組成物は、ステロイド性抗炎症剤(ブデソニドおよびフルチカゾン プロピオネートを含み、これらに制限されない)に加えて、約５μｇ／ｍｌから約２mg/mlの濃度のフォルモテロール遊離塩基を含む。別の具体的態様において、組成物中のフォルモテロール遊離塩基の最大の濃度は、１.５mg/mlである。さらなる具体的態様において、組成物中のフォルモテロール遊離塩基の濃度は、約１０μｇ／ｍｌから約１mg/mlであるか、または５０μｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌである。別の具体的態様において、組成物は、フマル酸フォルモテロールを、約８０μｇ／ｍｌ以上から約１７５〜２００μｇ／ｍｌの濃度で含む。さらなる具体的態様において、組成物は、フマル酸フォルモテロールを、約９０μｇ／ｍｌ以上から約１２５〜１５０μｇ／ｍｌの濃度で含む。フマル酸フォルモテロールは、本発明で提供される特定の組成物中で、約１００μｇ／ｍｌの濃度である。フマル酸フォルモテロールは、別の組成物中で、約８５μｇ／ｍｌまたは約１７０μｇ／ｍｌの濃度で製剤化される。１つの具体的態様において、フマル酸フォルモテロールは、霧状にして１回投与するために、約１００μｇ／ｍｌの濃度で製剤化される。別の具体的態様において、組成物は、フォルモテロール遊離塩基を、約４０から約１５０μｇ／ｍｌの濃度で、特に約５９μｇ／ｍｌまたは約１１８μｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００５５】
本発明で提供される組成物は、フォルモテロールを含むβ２−アドレナリン受容体アゴニストに加えて、ステロイド性抗炎症剤(ブデソニドまたはフルチカゾン プロピオネートを含み、これらに制限されない)を含む。ブデソニドは、ブチルアルデヒド(butraldehyde)を伴った、(ＲＳ)−１１β,１６α,１７,２１−テトラヒドロキシプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン 環状 １６,１７−アセタールである。ブデソニドはまた、(Ｒ)異性体、(Ｓ)異性体、およびそれらの混合物を言う。フルチカゾン プロピオネートは、(６α,１１β,１６α,１７α)−６,９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−(１−オキソプロポキシ)アンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボチオ酸,Ｓ−フルオロメチルエステルを言う。
【００５６】
１つの具体的態様において、組成物は、ブデソニドまたはフルチカゾン プロピオネートを、約５μｇ／ｍｌから約２mg/mlの濃度で含む。別の具体的態様において、組成物は、ブデソニドを、約７５μｇ／ｍｌから約５００μｇ／ｍｌ、または約１２５μｇ／ｍｌから約５００μｇ／ｍｌの濃度で含む。特定の具体的態様において、組成物は、ブデソニドを、約１２５μｇ／ｍｌ、または２５０μｇ／ｍｌの濃度で含む。別の具体的態様において、組成物は、フルチカゾン プロピオネートを、約７５μｇ／ｍｌから約１０００μｇ／ｍｌ、または約２５０μｇ／ｍｌから約１０００μｇ／ｍｌの濃度で含む。さらなる具体的態様において、組成物は、フルチカゾン プロピオネートを、約１２５μｇ／ｍｌ、または約２５０μｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００５７】
組成物は、薬理学的に適切な流体と共に、溶液または懸濁液として製剤化される。薬理学的に適切な流体は、ヒドロキシル基もしくは他の極性基を含む化合物(これらに制限されない)を含む極性溶媒を含み、これらに制限されない。該溶媒は、水、またはアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、およびグリコール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、およびポリオキシエチレンアルコールを含む)を含み、これらに制限されない。
【００５８】
極性溶媒はまた、１もしくはそれ以上の薬学的に許容される塩、アルコール、グリコール、またはそれらの混合物を伴う 食塩水溶液(これらに制限されない)を含むプロトン性溶媒を含む。溶媒として またはその他の成分としての食塩溶液において、特に適切な塩は、投与後に薬理学的活性を示さないか もしくは無視できる程しか示さない塩である。
【００５９】
本発明の具体的態様において、組成物は、約２.０から約８.０のｐＨを有する。本発明で提供される、長期保存のための組成物の特定のｐＨは、当業者に周知の標準安定性アッセイを用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。例えば、特定の具体的態様において、組成物は、約４.０から約６.０、または約４.５から約５.５のｐＨを有する。特定の上記の具体的態様において、組成物は、約４、４.４、または４.６から約５.５、５.７、または６のｐＨで製剤化される。別の具体的態様において、ｐＨは約５.０である。フォルモテロールの水溶液の分解速度定数はｐＨに依存することが、本発明で見出されている。ｐＨ３、４、５、および７の、６０℃での速度定数(ｋobs)は、それぞれ約０.６２／日、０.１１／日、０.０４４／日、および０.５５／日である。従って、６０℃で、５ｍＭの緩衝液の濃度で、イオン強度０.０５での水溶液中のフォルモテロールの分解は、約５.０のｐＨで最も遅い。
【００６０】
水溶液におけるフォルモテロールの溶解性は、ｐＨに依存することが本発明で見出されている。従って、約５から約７の間のｐＨで、環境温度でのフォルモテロールの水への溶解性は、約２.２mg/mlである。約４のｐＨで、環境温度でのフォルモテロールの水への溶解性は、約３mg/mlであり、一方約３のｐＨで、環境温度でのフォルモテロールの水への溶解性は、約４.８mg/mlである。フォルモテロールの、環境温度での純水、例えば液体高速クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)用水などへの溶解性は、約２mg/mlである。
【００６１】
上記の別の具体的態様において、組成物は、さらに、クエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、バルビタール緩衝液、ホウ酸緩衝液、Britton-Robinson 緩衝液、カコジル酸緩衝液、クエン酸緩衝液、コリジン緩衝液、蟻酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、Mcllvaine 緩衝液、リン酸緩衝液、Prideaux-Ward 緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸−リン酸−ホウ酸緩衝液(Teorell-Stanhagen 緩衝液)、酢酸ベロナ−ル緩衝液、ＭＥＳ(２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ(ビス(２−ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン)緩衝液、ＡＤＡ(Ｎ−(２−アセトアミド)−２−イミノ 二酢酸)緩衝液、ＡＣＥＳ(Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−アミノエタンスルホン酸(sulfonaic acid))緩衝液、ＰＩＰＥＳ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−エタンスルホン酸))緩衝液、ＭＯＰＳＯ(３−(Ｎ−モルホリノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ ＰＲＯＰＡＮＥ(１,３−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン)緩衝液、ＢＥＳ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノ−エタンスルホン酸(sulfonaic acid))緩衝液、ＭＯＰＳ(３−(Ｎ−モルホリノ)プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＥＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸)緩衝液、ＨＥＰＥＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(２−エタンスルホン酸)緩衝液、ＤＩＰＳＯ(３−(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＭＯＢＳ(４−(Ｎ−モルホリノ)ブタンスルホン酸)緩衝液、ＴＡＰＳＯ(３−(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−アミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＲＩＺＭＡ(登録商標)(トリス(ヒドロキシメチル−アミノメタン)緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＰＯＰＳＯ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシプロパンスルホン酸))緩衝液、ＴＥＡ(トリエタノールアミン)緩衝液、ＥＰＰＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−Ｎ'−(３−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＲＩＣＩＮＥ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)緩衝液、ＧＬＹ−ＧＬＹ(グリシルグリシン)緩衝液、ＢＩＣＩＮＥ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)グリシン)緩衝液、ＨＥＰＢＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(４−ブタンスルホン酸))緩衝液、ＴＡＰＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−３−アミノ−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＡＭＰＤ(２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール)緩衝液、および／または当業者に既知の何れかの他の緩衝液を含む(これらに制限されない)緩衝液を含む。
【００６２】
１つの具体的態様において、緩衝液はクエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、またはリン酸緩衝液である。別の具体的態様において、緩衝液はクエン酸(クエン酸／クエン酸ナトリウム)緩衝液である。緩衝液の濃度は、組成物の安定性に影響を及ぼすことが、本発明で見出されている。本発明で使用するための緩衝液の濃度は、約０もしくは０.０１ｍＭから約１５０ｍＭ、または約１ｍＭから約２０ｍＭを含む。１つの具体的態様において、緩衝液の濃度は、約５ｍＭである。別の具体的態様において、緩衝液の濃度は、約１ｍＭから約５０ｍＭ、または約２０ｍＭである。フォルモテロールの速度論−ｐＨプロファイルは、緩衝液の濃度に依存する。低濃度でかつほぼ中性条件では、緩衝液の濃度が５ｍＭから２０ｍＭに増大すると、分解速度定数が著しく増大する。しかし、約４.５から約５.５のｐＨ領域では、緩衝液の濃度が５ｍＭから２０ｍＭに増大しても、速度定数に著しい違いは観測されない。本発明で提供される長期保存のための組成物の、特定の緩衝液および緩衝液濃度は、当業者に周知の標準安定性アッセイを用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。
【００６３】
本発明で提供される組成物のイオン強度はまた、組成物の安定性に影響を与えることが、本発明で見出されている。本発明で提供される組成物のイオン強度は、約０から約０.４、または約０.０５から約０.１６である。より低いイオン強度を有する組成物が、より高いイオン強度を有する製剤よりも、改善された安定性を示す。分解速度定数は、本質的にイオン強度が０.０５から０.１では同一であったが、イオン強度が０.２で幾らか増大した。本発明で提供される長期保存のための組成物の特定のイオン強度は、当業者に周知の標準安定性アッセイを用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。
【００６４】
薬理学的に適切な流体が食塩水である具体的態様において、張力調整剤(tonicity adjusting agent)を、所望のイオン強度を与えるために加えてもよい。本発明で使用するための張力調整剤は、投与後に薬理学的な活性を示さない または無視できるほどしか示さないものを含む。無機張力調整剤および有機張力調整剤の両方を、本発明で提供される組成物中に用い得る。張力調整剤は、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ビスマスナトリウム、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム 一水和物、フルオレセインナトリウム、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、および硫酸亜鉛を含み、これらに制限されない。特定の具体的態様において、張力調整剤は、塩化ナトリウムであり、約０mg/mlから約１０、１５、または２０mg/mlの濃度で存在する。さらなる具体的態様において、組成物は、塩化ナトリウムを、約０mg/mlから約７.５mg/mlの濃度で含む。別の具体的態様において、組成物は、塩化ナトリウムを、０mg/ml、１.５mg/ml、６.８mg/ml、または７.５mg/mlの濃度で含む。これらの具体的態様において、薬理学的に適切な流体は、水性の食塩水である。
【００６５】
本発明で提供される組成物の保存温度も、組成物の安定性に影響を与えることが、本発明で見出されている。より低い温度で保存された組成物は、より高い温度で保存された製剤よりも改善された安定性を示した。ｐＨ ５、緩衝液濃度 ５ｍＭ、イオン強度 ０.０５での崩壊速度定数への温度の影響は、アレニウス速度論に従って、すなわち、ｌｎ(ｋobs)を１／Ｔ(ここでＴはケルビン温度である)に対してプロットした時、直線であった。
【００６６】
本発明で提供される組成物中のフォルモテロールの推定保存寿命は、既知のフォルモテロール組成物で報告されている保存寿命よりも、非常に大きい。本発明で提供される組成物中のフォルモテロールの推定保存寿命は、５℃で約６.２年であり、そして２５℃で約７.５月である。５℃での保存時間と２５℃での使用時間の関数として、本発明で提供される組成物中の概算フォルモテロール濃度を決定した。組成物中に存在する当初のフォルモテロールの９０％以上が、２５℃での使用時間が０.５月、５℃での保存時間が１年であった後と同様に、２５℃での使用時間が３月で、５℃での保存時間が３年であった後でも残っていると推定される。
【００６７】
特定の具体的態様において、本発明で提供される組成物は、示されたｐＨとクエン酸／リン酸緩衝液濃度で、フマル酸フォルモテロールを、名目上の濃度で０.１mg/mlで含んで製造される。該溶液は、６０℃で保存された。これらの組成物において、フォルモテロールは、ｐＨ 約４から約５で比較的安定であり、より低い緩衝液濃度でより安定である。
【００６８】
本発明で提供される組成物はまた、賦形剤および添加剤を含んでもよい。本発明で提供される長期保存のための組成物において使用する特定の賦形剤または添加剤は、当業者に周知の方法を用いて経験的に決定され得る(例えば実施例参照のこと)。賦形剤および添加剤は、薬理学的に適切であり、そして活性な物質ではない治療上有用な物質である。賦形剤および添加剤は、一般的に薬理活性を持たないか、または少なくとも望ましくない薬理活性を持たない。賦形剤および添加剤は、界面活性剤、安定剤、錯形成剤、抗酸化剤、または完成した医薬製剤の使用時間を長くする保存料、風味剤、ビタミン、または当業界で既知の別の添加剤を含み、これらに制限されない。
【００６９】
錯形成剤は、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩、例えば二ナトリウム塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸およびその塩を含み、これらに制限されない。１つの具体的態様において、錯形成剤は、ＥＤＴＡである。別の具体的態様において、特に本発明で提供される懸濁製剤において、錯形成剤は、エデト酸ナトリウムである。これらの具体的態様において、組成物は、エデト酸ナトリウムを、約０.０５mg/mlから約０.５mg/ml、または約０.１mg/mlから約０.２mg/mlの濃度で含む。
【００７０】
保存料は、病原性粒子の混入から溶液を保護するものであり、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、または安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムを含み、これらに制限されない。
抗酸化剤は、ビタミン、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、またはこれらの塩もしくはエステルを含み、これらに制限されない。
【００７１】
本発明の特定の具体的態様において、特に本発明で提供される溶液製剤において、組成物は、ビタミンＥ ＴＰＧＳ(ｄ−α−トコフェリル ポリエチレングリコール １００コハク酸塩)を含む。これらの具体的態様において、ビタミンＥ ＴＰＧＳは、約０mg/mlから約１００mg/ml、または約５mg/mlから約５０mg/mlの濃度で存在する。本発明における特定の具体的態様において、組成物は、ビタミンＥ ＴＰＧＳを、１０mg/ml、２０mg/ml、３０mg/ml、または５０mg/mlの濃度で含む。
【００７２】
本発明で提供される組成物はまた、添加剤または活性成分の溶解性を増大させる共溶媒を含んでもよい。本発明で提供される長期保存のための組成物に使用する特定の共溶媒は、当業者に周知の方法を用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。本発明で使用する共溶媒は、ヒドロキシル化された溶媒、または他の極性溶媒、例えばアルコール(例えばイソプロピルアルコール)、グリコール(例えばプロピレングリコール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン グリコール、グリコールエーテル、グリセロール、およびポリオキシエチレンアルコールを含み、これらに制限されない。本発明における特定の具体的態様において、特に本発明で提供される溶液製剤において、組成物はグリコールを含む。別の具体的態様において、組成物は、プロピレン グリコール および／または ポリエチレン グリコール ４００を含む ポリエチレン グリコールを含む。これらの具体的態様において、グリコールは、約０mg/mlから約１００mg/mlの濃度で、または約５mg/mlから約５０mg/mlの濃度で存在する。さらなる具体的態様において、組成物は、プロピレン グリコールを、１７mg/mlまたは２０mg/mlの濃度で含む。別の具体的態様において、組成物は、ポリエチレン グリコール ４００を、１０mg/ml、２０mg/ml、３０mg/ml、または５０mg/mlの濃度で含む。
【００７３】
本発明で提供される組成物、特に本発明で提供される懸濁製剤はまた、１個もしくはそれ以上の乳化剤を含み得る。本発明で提供される長期保存のための組成物に使用するための特定の乳化剤は、当業者に周知の方法を用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。本発明で使用するための乳化剤は、
ポリエチレン ソルビタン モノオレート(Polysorbate 80)、polysorbate 20 (ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウレート)、polysorbate 65 (ポリオキシエチレン (20) ソルビタン トリステアレート)、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノオレート、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノパルミテート、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノステアレートを含む(これらに制限されない)、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪エステル、またはポリソルベート；
レシチン；
アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム；
プロパン−１,２−ジオール アルギネート；
寒天；
カラギーナン；
イナゴマメ・ゴム；
グアール・ガム；
トラガカント ゴム；
アラビア・ゴム；
キサンガム；
カラヤ・ゴム；
ペクチン、アミド化ペクチン；
リン脂質アンモニウム；
微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ プロピル セルロース、ヒドロキシ プロピル メチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース；
脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩；
脂肪酸のモノグリセリド およびジグリセリド；
脂肪酸のモノグリセリド およびジグリセリドの酢酸エステル；
脂肪酸のモノグリセリド およびジグリセリドの乳酸エステル；
脂肪酸のモノグリセリド およびジグリセリドのクエン酸エステル；
脂肪酸のモノグリセリド およびジグリセリドの酒石酸エステル；
脂肪酸のモノグリセリド およびジグリセリドのモノ およびジアセチル酒石酸エステル；脂肪酸のモノグリセリド およびジグリセリドの 酢酸と酒石酸の混合エステル；
脂肪酸のスクロースエステル；
スクログリセリド(sucroglyceride)；
脂肪酸のポリグリセロールエステル；
ひまし油の多縮合脂肪酸ポリグリセロールエステル；
脂肪酸のプロパン−１,２−ジオール エステル；
ステアロイル−２−乳酸ナトリウム、ステアロイル−２−乳酸カルシウム；
酒石酸ステアロイル；
ソルビタン モノステアレート、ソルビタン トリステアレート、ソルビタン モノラウレート、ソルビタン モノオレート、ソルビタン モノパルミテート；
キラヤ抽出物；
大豆油の二量化脂肪酸ポリグリセロール エステル；
酸化的にポリマー化した大豆油；および
ペクチン抽出物；
を含み、これらに制限されない。
【００７４】
本発明における特定の具体的態様において、乳化剤は、
ポリエチレン ソルビタン モノオレート(Polysorbate 80)、polysorbate 20 (ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウレート)、polysorbate 65 (ポリオキシエチレン (20) ソルビタン トリステアレート)、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノオレート、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノパルミテート、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノステアレート；
ソルビタン モノステアレート、ソルビタン トリステアレート、ソルビタン モノラウレート、ソルビタン モノオレート、またはソルビタン モノパルミテート；
を含み、これらに制限されない、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル またはポリソルベートである。さらなる具体的態様において、乳化剤は、polysorbate 80、ソルビタン モノラウレート、またはポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウレートである。
【００７５】
Ｃ.組成物に使用する化合物の製造
本発明で提供される組成物に用いられる化合物の製造方法を以下に記載する。いずれの化合物または類似の化合物も、下記の一般的に記載された方法に従って、または適切な出発物質の選択による該方法の最少の修飾のみによって合成され得る。
【００７６】
フォルモテロールは、米国特許第3,994,974号に記載の方法に従って製造され得る。簡単に言えば、４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−ブロモアセトフェノンを、Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−メチル−２−ｐ−メトキシフェニルエチル)アミンと反応させ、α−アミノアセトフェノンを形成する。該化合物は、下記の一連の反応にかけられた。
(i) ケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元する；
(ii) 水性の塩酸と鉄粉でニトロ基を還元する；
(iii) 酢酸無水物と蟻酸でアミンをホルミル化する；そして
(iv) １０％ パラジウム−炭素で接触還元し、フォルモテロールの遊離塩基を得る。
エタノールからの１／２フマル酸塩の結晶化で、(フォルモテロール)・１／２フマル酸塩を得る。
【００７７】
フォルモテロールのそれぞれのエナンチオマー、すなわち２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−ホルムアニリド、および２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドは、米国特許第6,040,344号に開示された方法によって製造され得る。簡単に言えば、光学的に純粋な４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミドスチレンオキシドと、光学的に純粋な４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−(フェニルメチル)ベンゼンエタンアミンとの反応、次に脱ベンジル化を行い、望ましいフォルモテロールのエナンチオマーを得る。脱ベンジル化は、貴金属触媒の存在下で、例えばパラジウム−炭素の存在下で、水素ガスで還元することによって達成され得る。
【００７８】
所望の光学的に純粋な４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミドスチレンオキシドは、４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−ブロモアセトフェノンから、
(i) 光学的に純粋なアミノインダノールの存在下で、ボラン(vorane)で還元する；
(ii) 酸化白金触媒で水素化する；
(iii) 蟻酸と酢酸無水物でホルミル化する；そして
(iv) 炭酸カリウムの存在下で、エポキシドを形成する；
ことによって、製造され得る。
【００７９】
所望の光学的に純粋な４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−(フェニルメチル)−ベンゼンエタンアミンを、４−メトキシフェニルアセトンから、
(i) 水素および白金触媒の存在下で、ベンジルアミンで還元的にアミノ化する；そして
(ii) 望ましい光学的に純粋なアミンを、得られたラセミ混合物から、マンデル酸塩として結晶化する；
ことによって製造され得る。
【００８０】
ブデソニドは、米国特許第 3,929,768 号で開示された方法によって合成され得る。簡単に言えば、乾燥ジオキサン中、環境温度で、トリアムシノロンとプロピオンアルデヒドと触媒的過塩素酸の反応後、ヒドロキシプロピル化された架橋デキストラン ゲルでクロマトグラフィーにかけ、ブデソニドを得る。
【００８１】
フルチカゾン プロピオネートは、米国特許第 4,335,121 号に開示された方法によって合成され得る。簡単に言えば、対応するカルボチオ酸を、カルボン酸前駆体から、トリエチルアミンの存在下で、ジメチルチオカルバモイル塩化物との反応によって製造する。ジメチルアセトアミド中での ブロモクロロメタンと炭酸水素ナトリウムとの反応で、対応するカルボチオ酸 Ｓ−クロロメチルが得られる。この化合物をアセトン中でヨウ化ナトリウムで処理し、対応するカルボチオ酸 Ｓ−ヨウ化メチルを得る。ヨード基のフッ素置換は、アセトニトリル中フッ化銀との反応によって行われ、望ましい化合物を得る。
【００８２】
Ｄ.医薬組成物の製造
本発明で提供される組成物は、当業者に周知の方法によって製造される。例えば、溶液製剤は実施例１の手順によって製造され得る。簡単に言えば、ポリエチレン グリコール ４００ および／または プロピレン グリコールと、保存料、例えばビタミンＥ ＴＰＧＳを、均一な溶液が得られるまで、約４２℃で混合する。温度を下げ、ステロイド性抗炎症剤を加える。第２の容器に、フマル酸フォルモテロール二水和物と残りの成分を、約７０％の水に溶解する。２つの溶液を混合し、得られた溶液を水で望ましい体積になるまで希釈する。
【００８３】
懸濁製剤は、実施例２の手順によって製造する。簡単に言えば、ステロイド性抗炎症剤とフマル酸フォルモテロール二水和物以外の全ての成分を、混合しながら約４０％の水に溶解する。微細化したステロイド性抗炎症剤を、上記混合物中に、高速均一化で分散させる。フマル酸フォルモテロール二水和物を、５０％の水に溶解し、ステロイド性懸濁液に加え、均一な懸濁液が得られるまで混合する。
【００８４】
Ｅ.組成物の活性の評価
標準的な物理的方法、薬理学的方法、および生化学的方法は、気管支拡張活性を有する組成物を識別するために、本発明で提供される組成物を試験するのに利用される。
気管支拡張活性を評価するのに用いられ得る in vitro アッセイ および in vivo アッセイは、当業界で周知である。例えば米国特許第3,994,974号、および第6,068,833号；ドイツ特許第2,305,092号；Kaumann et al. (1985) Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol. 331, 27-39; Lemoine et al. (1985) Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol. 331, 40-51; Tomioka et al (1981) Arch. Int. Pharmacodyn. 250, 279-292; Dellamary et al. (2000) Pharm. Res. 17(2), 168-174; Rico-Mendez et al. (1999) Rev. Alerg. Mex. 46(5), 130-135; Seberova et al. (2000) Respir. Med. 94(6), 607-611; Lotvall et al. (1999) Can. Respir. J. 6(5), 412-416; Campbell et al. (1999) Respir. Med. 93(4), 236-244; Nightingale et al. (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159(6), 1786-1790; Lecaillon et al. (1999) Eur. J. Clin. Pharmacol. 55(2),  131-138; Bartow et al. (1998) Drugs 55(2), 303-322; Ekstrom et al. (1998) Respir. Med. 92(8), 1040-1045; Ringdal et al. (1998) Respir. Med. 92(8), 1017-1021; Totterman et al. (1998) Eur. Respir. J. 12(3), 573-579; Palmqvist et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(11), 2484-2489; Nielsen et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(9), 2105-2109; Ullman et al. (1996) Allergy 51(10), 745-748; Selroos et al. (1996) Clin. Immunother. 6, 273-299; および Schreurs et al. (1996) Eur. Respir. J. 9(8), 1678-1683 を参照のこと。
【００８５】
Ｆ.気管支収縮性疾患の処置方法
本発明で提供される組成物は、対象において、気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置し、予防し、改善するのに用いられる。１つの具体的態様において、該方法は、対象にβ２−アドレナリン受容体アゴニスト(フォルモテロールを含み、これに制限されない)、およびステロイド性抗炎症剤(ブデソニドおよびフルチカゾン プロピオネートを含み、これらに制限されない)を含む 組成物を有効量投与し、これによって該疾患を処置するもしくは予防することを含む。処置される対象は、特定の具体的態様において、哺乳動物である。処置される哺乳動物は、特定の具体的態様において、ヒトである。
【００８６】
別の具体的態様において、本発明で提供される方法は、本発明で提供される組成物の経口投与を含む。本発明の特定の具体的態様において、該組成物を、該処置が必要な対象に、投与前に組成物の希釈またはその他の修飾を行うことなく、霧状にして直接投与する。
【００８７】
気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置する、予防する、または改善する方法は、別の具体的態様において、さらに、以下：
(ａ) β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
(ｂ) ドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニスト；または
(ｃ) 抗コリン作動薬； 
のような(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)を１個もしくはそれ以上、本発明で提供される組成物と同時に、その前に、またはそれと連続して投与することを含む。
【００８８】
本発明で提供される組成物と組み合わせて使用するためのβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、
アルブテロール(α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
バンブテロール(ジメチルカルバミン酸 ５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−フェニレン エステル)；
ビトルテロール(４−メチル安息香酸 ４−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,２−フェニレン エステル)；
ブロキサテロール(３−ブロモ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−５−イソオキサゾールメタノール)；
イソプロテレノール(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
トリメトキノール(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−((３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル)−６,７−イソキノリンジオール)；
クレンブテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
フェノテロール(５−(１−ヒドロキシ−２−((２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)；
(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール；
デスフォルモテロール((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−(((２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ヘキソプレナリン(４,４'−(１,６−ヘキサンジイル)−ビス(イミノ(１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル)))ビス−１,２−ベンゼンジオール)；
イソエタリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
イソプレナリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
メタプロテレノール(５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ピクメテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((６−(２−(２−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ピルブテロール(α６−(((１,１−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール)；
プロカテロール(((Ｒ＊,Ｓ＊)−(±)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン)；
レプロテロール((７−(３−((２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アミノ)−プロピル)−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)；
リミテロール(４−(ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
サルブタモール((±)−α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルブタモール；
サルメテロール((±)−４−ヒドロキシ−α１−(((６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルメテロール；
テルブタリン(５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ツロブテロール(２−クロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；および
ＴＡ−２００５(８−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(Ｎ−((１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)；
を含み、これらに制限されない。
【００８９】
ドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニストは、
アポモルヒネ((ｒ)−５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ[ｄｅ,ｇ]キノリン−１０,１１−ジオール)；
ブロモクリプチン((５'α)−２−ブロモ−１２'−ヒドロキシ−２'−(１−メチルエチル)−５'−(２−メチルプロピル)エルゴタマン−３',６',１８−トリオン)；
カベルゴリン(cabergoline)((８β)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−Ｎ−((エチルアミノ)カルボニル)−６−(２−プロペニル)エルゴリン−８−カルボキサミド)；
リスリド(Ｎ'−((８α)−９,１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルウレア)；
ペルゴリド((８β)−８−((メチルチオ)メチル)−６−プロピルエルゴリン)；
レボドパ(３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン)；
プラミペキソール(pramipexole)((ｓ)−４,５,６,７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２,６−ベンゾチアゾールジアミン)；
キンピロール塩酸塩(ｔｒａｎｓ−(−)−４ａＲ−４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｇ]キノリン塩酸塩)；
ロピニロール(ropinirole)(４−(２−(ジプロピルアミノ)エチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン)；および
タリペキソール(５,６,７,８−テトラヒドロ−６−(２−プロペニル)−４Ｈ−チアゾロ[４,５−ｄ]アゼピン−２−アミン)；
を含み、これらに制限されない。本発明で使用するための別のドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニストは、国際特許出願公開第WO 99/36095号で開示されている。
【００９０】
本発明で使用するための抗コリン作動薬は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、アトロピン メチル ナイトレート、アトロピン サルフェート、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミン メトブロミド、ホマトロピン メトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド(isopriopramide)、オルフェナドリン(orphenadrine)、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、および臭化グリコピロニウムを含み、これらに制限されない。
【００９１】
特定の具体的態様において、本組成物は、抗コリン作動薬、例えば臭化イプラトロピウム、または臭化チオトロピウムを、約５μｇ／ｍｌから約５mg/mlの濃度で、または約５０μｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌの濃度で含む。
別の具体的態様において、本発明における方法で使用するための組成物は、臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウムを含む抗コリン作動薬を、約８３μｇ／ｍｌまたは約１６７μｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００９２】
組み合わせ治療において、本発明で使用するための別の活性成分は、
ＩＬ−５阻害剤、例えば米国特許第5,668,110号、第5,683,983号、第5,677,280号、および第5,654,276号に開示されたＩＬ−５阻害剤；
ＩＬ−５のアンチセンス・モジュレーター、例えば米国特許第6,136,603号に開示されたアンチセンス・モジュレーター；
ミルリノン(１,６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−[３,４'−ビピリジン]−５−カルボニトリル)；
ミルリノン ラクテート；
トリプターゼ阻害剤、例えば米国特許第5,525,623号に開示されたトリプターゼ阻害剤；
タキキニン受容体アンタゴニスト、例えば米国特許第5,691,336号、第5,877,191号、第5,929,094号、第5,750,549号、および第5,780,467号に開示されたタキキニン受容体アンタゴニスト；
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト ナトリウム(Singular(登録商標)、Ｒ−(Ｅ)−１−[[[１−[３−[２−(７−クロロ−２−キノリニル)エテニル]フェニル]−３−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸、一ナトリウム塩)；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジロートン(zileuton) (Zyflo(登録商標), Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)；および
抗ＩｇＥ抗体、例えば Xolair(登録商標) (リコンビナント ヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体(CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc.)；
を含み、これらに制限されない。
【００９３】
処置もしくは予防されるべき、または１もしくはそれ以上の症状が改善されるべき気管支収縮性疾患は、喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、例えば遅発性喘息を含み、これらに制限されない)および気道過敏症；特に抗コリン作動薬を用いた具体的態様において、別の慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(慢性気管支炎、肺気腫、ならびに肺高血圧、右心室肥大、および右心不全を伴う肺性心(肺および呼吸器系の疾患に対して二次的に起こる心臓病)を含み、これらに制限されない)に関連している。ＣＯＰＤは、しばしば喫煙、感染、環境汚染、および職業的な塵埃の曝露に関連している。
【００９４】
Ｇ.ネブライザー
本発明で提供される組成物は、霧状にして該処置が必要な患者に投与するよう意図されている。噴射剤を含まない液体製剤を霧状にするネブライザーは、本発明で提供される組成物を使用するのに適切である。ネブライザーは、例えば Pari GmbH (Starnberg, Germany)、DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK)、Healthdyne、Vital Signs、Baxter、Allied Health Care、Invacare、Hudson、Siemens、Aerogen、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Mountain Medical、Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, UK)、AFP Medical (Rugby, Warwickshire, UK)、Bard Ltd. (Sunderland, UK)、Carri-Med Ltd. (Dorking, UK)、Plaem Nuiva (Brescia, Italy)、Henleys Medical Supplies (London, UK)、Intersurgical (Berkshire, UK)、Lifecare Hospital Supplies (Leies, UK)、Medic-Aid Ltd. (West Sussex, UK)、Medix Ltd. (Essex, UK)、Sinclair Medical Ltd. (Surrey, UK)、およびその他多くから市販されている。
【００９５】
本発明で使用するためのネブライザーは、ジェット・ネブライザー(任意にコンプレッサーと共に市販されている)、超音波ネブライザー、およびその他を含み、これらに制限されない。本発明で使用するためのジェット・ネブライザーの例は、Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo、Pari LC plus/Dura Neb 1000 and 2000、Pari LC plus/Walkhaler、Pari LC plus/Pari Master、Pari LC star、Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (NE-C18 and JetAir Disposable nebulizer)、Omron CompAir Elite Compressor Nebulizer System (NE-C21 and Elite Air Reusable Nebilizer)、Proneb Ultra compressor を有する Pari LC Plus もしくは Pari LC Star nebulizer、Pulmo-aide、Pulmo-aide LT、Pulmo-aide traveler、Invacare Passport、Inspiration Healthdyne 626、Pulmo-Neb Traverler、DeVilbiss 646、Whisper Jet, Acorn II、Misty-Neb、Allied aerosol、Schuco Home Care、Lexan Plasic Pocet Neb、SideStream Hand Held Neb、Mobil Mist、Up-Draft、Up-Draft II、T Up-Draft、ISO-NEB、AVA-NEB、Micro Mist、および PulmoMate を含む。
【００９６】
本発明で使用するための超音波ネブライザーの例は、MicroAir、UltraAir、CompAir、Pulmosonic、Scout、5003 Ultrasonic Neb、5110 Ultrasonic Neb、5004 Desk Ultrasonic Nebulizer、Mystique Ultrasonic、Siemens Ultra Nebulizer 145、Luminscope's Ultrasonic Nebulizer、Medisana Ultrasonic Nebulizer、Microstat Ultrasonic Nebulizer、および MABISMist Hand Held Ultrasonic Nebulizer を含む。
【００９７】
本発明で使用するための別のネブライザーは、5000 Electromagnetic Neb、Aeroneb(商標) Portable Nebulizer System、Aerodose(商標) Inhaler、5001 Electromagnetic Neb 5002、Rotary Piston Neb、Lumineb I Piston Nebulizer 5500、および AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer を含む。
【００９８】
Ｈ.製造物
本発明で提供される組成物は、包装剤、望ましくない および／または 制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置する、予防する、または改善するのに有用な本発明で提供される組成物、および該組成物が望ましくない および／または制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置する、予防する、または改善するのに用いられることを示したラベルを含む、製品として包装され得る。
【００９９】
本発明で提供される製品は、包装剤を含む。医薬製品を包装するのに使用するための包装剤は、当業界で周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、および第5,033,252号を参照のこと。薬学的な包装剤の例は、ブリスター・パック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、瓶、および選択された製剤と意図された投与方法や処置方法に適切な何れかの包装剤を含み、これらに制限されない。
【０１００】
本発明の１つの具体的態様において、組成物は、投与が必要な対象に組成物を直接投与するためのネブライザーと共に包装される。
下記の実施例は、例示の目的のためのみに含まれ、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【０１０１】
実施例１
溶液製剤の製造
ポリエチレン グリコール ４００ および／または プロピレン グリコールと、ビタミンＥ ＴＰＧＳを、ステンレス製容器中で、約４２度に加熱しながら、均一な液体が得られるまで混合した。液相を維持しながら温度を下げ、そしてステロイド性活性成分、例えばブデソニド またはフルチカゾン プロピオネートを加えた。全ての薬物が溶解するまで混合を続けた。別の容器に、 フマル酸フォルモテロール二水和物を含む全ての他の成分を、約７０％の水と、均一な透明な溶液が得られるまで混合した。２つの溶液を均一で透明な溶液が得られるまで混合した。水で体積を決め、溶液を混合し、望ましい組成物を得た。
【０１０２】
上記の手順を用い、示された量で示された成分を含む、下記の溶液組成物を製造した。それぞれのステロイド性抗炎症剤において、低濃度製剤および高濃度製剤を製造した。
【表１】
0004580145.tif 000003
【０１０３】
【表２】
0004580145.tif 000004
【０１０４】
実施例２
懸濁製剤の製造
フマル酸フォルモテロール二水和物およびステロイド性抗炎症剤、例えばブデソニド またはフルチカゾン プロピオネートを除く全ての成分を、容器中で混合しながら約４０％の水に溶解した。ステロイド性活性成分を加え、混合物を高速ホモゲナイザーで分散させた。フマル酸フォルモテロール二水和物を、約５０％の水に溶解し、得られた溶液を混合しながらステロイド懸濁液に加え、均一な懸濁液が得られるまで混合した。
上記の手順を用い、示された量で示された成分を含む、下記の懸濁製剤を製造した。
【０１０５】
【表３】
0004580145.tif 000005
【０１０６】
【表４】
0004580145.tif 000006
【０１０７】
修飾は、当業者に明らかであるので、本発明は添付の請求項の範囲によってのみ制限されることを意図している。