(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又はその薬理学的に許容されうる塩。
0004424450.tif 000071
ここで、
（１）Ｘは炭素である。
（２）Ｒ2は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各アルキルは、独立にＣ１〜Ｃ６であり、（ｂ）（Ｒ1がアミノエチレン、−Ｏ−Ｒ8若しくは−Ｓ−Ｒ8*でない場合）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくは（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシを含み、（ｃ）Ｒ1、Ｒxb若しくはＲybのいずれか１つからの隣接炭素又は窒素と二重結合を形成し、（ｄ）Ｒ2bによってＸに結合したＲ2aであり、又は（ｅ）（２iii）（ｂ）（ｉ）に記載されているような第３の橋架け構造を形成するエチレンである。
（２i）Ｒxは、ＲxbによってＸに結合したＲxaである。
（２ii）Ｒyは、ＲybによってＸに結合したＲyaである。
（２iii）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、独立に、アリールもしくはヘテロアリールであるＡｒ、アダマンチル又は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員非芳香族環であり、ここで、
（ａ）アリールは、フェニル又はナフチルであり、
（ｂ）ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、
（ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの少なくとも１つが、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ−の１つで置換されており、ここで、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ独立に、Ａｒ、アダマンチル又はこれらの環構造がＲxaで規定されている５〜７員非芳香族環であり、
（ｄ）Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、アダマンチル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で更に置換することができ、ここで、
（ｉ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの置換を組み合わせて、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの２つの間に第二の架橋を形成するが、橋は（１）１つ又はそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＲ2が第３の橋架け構造を形成するエチレンである場合のＲ2で独立に置換することができる（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はアルケニル、（２）硫黄、（３）酸素、（４）水素を１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノ、（５）カルボニル、（６）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（８）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−Ｏ−、（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）、ここでＲ24は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（１０）水素を３つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−ＮＨ−又は（１１）水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ＝Ｎ−を含むか、又はＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つが単結合で直接結合することができるものであり、
（２iv）Ｒxb及びＲ2bは、独立に単結合又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、
（２v）Ｒybは、オキシ、メチレンオキシ、チオもしくはメチレンチオであり、
（３）Ｒ1は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ３）脂肪族基；Ｘが炭素の場合、＝Ｎ−Ｏ−（エチレン）、ここで、相手のない二重結合はＸと結合；（Ｘが炭素、ＲybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、Ｒ8又はＲ8*がエチレン又はエテニレンであり、Ｏ又はＳがＸに結合している−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*；（Ｘが炭素、ＲybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、アミノがＸに結合したアミノエチレン：を含み、
ここで、Ｒ1は、１つまでのヒドロキシ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は１つまでの（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１つまでのオキソ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデンで置換することができるが、但し、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ又はオキソ置換基は、窒素又は酸素に結合している炭素には結合しておらず、
ここで、Ｒ1のアルキル又はアルキリデン置換基は、結合して３〜７員非芳香族環を形成することができ、
（４）Ｒ3は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであるか、
（ｂ）Ｒ12がＮに結合し、Ｚが独立にＸと同一であり、Ｒxxが独立にＲxと同一であり、Ｒyyが独立にＲyと同一であり、Ｒ11が独立にＲ2と同一であり、Ｒ12が独立にＲ１と同一である−Ｒ12Ｚ（Ｒxx）（Ｒyy）（Ｒ11）であるか、あるいは（ｃ）Ｒ4と共に、次のように環Ｃを形成し、
0004424450.tif 000072
ここで、環Ｃが存在する場合は、Ｒ4*は水素であり、
（５）ｎは０又は１であり、ｎが１である場合は、Ｒ３＊は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（結合窒素が正の電荷を有している状態）であるか、あるいは酸素（Ｎ−オキサイドを形成）であり、Ｘは炭素であり、
（５’）Ｑは、式に示した環窒素及びＲ5を有する環炭素と共に、環Ｃを形成し、ここで、環Ｃは、３〜８員環、３〜６員スピロ環で置換した３〜８員環、又は５〜６員環と接合した３〜８員環であり、式に示した環窒素を欠く接合環は、芳香族又はヘテロ芳香族であることができ、環Ｃの各成分環については、式に示した窒素を始めとする酸素、硫黄又は窒素から選ばれた２つまでのヘテロ原子があり、残りは炭素であり、但し、環原子は、式に示した窒素以外の第４級窒素を含まず、飽和環において、環窒素原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されており、
ここで、環Ｃの炭素及び窒素環原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニルまたはＡｒであり、但し、アルキリデン、ヒドロキシカルボニル又はオキソで置換した環原子は炭素であり、更に、ヒドロキシル又はアルコキシで置換した環原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されており、
（６）Ｒ4及びＲ4*は、独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ4*のうちの１つは、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであることができ、
（７）Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15、（ＣＯ）ＳＲ16、（ＳＯ2））ＮＲ17Ｒ18、（ＰＯ）（ＯＲ19）（ＯＲ20）、（ＣＲ22）（ＯＲ23）（ＯＲ24）、ＣＮ又はテトラゾール―５―イルであり、ここで、（ａ）Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを含むことができ、Ｒ15の酸素又はＲ16の硫黄に結合した炭素が二次よりも上の枝分かれを持っていない（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル；アルキルがＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるＡｒ−アルキル又はＡｒであり、（ｂ）Ｒ22は、水素又はＯＲ25であり、（ｃ）Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、又はＲ22が水素である場合は、Ｒ23とＲ24のアルキルを組み合わせて１，３―ジオキソラン又は１，３―ジオキサンを含むことができ、
ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ23又はＲ24のＡｒ基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ばれた（好ましくは３つまでの）置換基で置換することができ、
ここで、Ｒ13及びＲ14は、窒素と共に、酸素及び硫黄から選ばれた更に１つのヘテロ原子を含むことができる５〜７員環を形成することができ、
そして次のような場合を適用することができ、
ここで、Ｒ15が水素で、Ｒ1がプロピレンであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyの両方がｐ―フルオロフェニルではない。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2は水素ではない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
ここで、Ｒ15が水素で、Ｒ1がエチレン又はＸ−Ｒ1がプロプ―１―エニレンであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
ここで、Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14（式中Ｒ13及びＲ14は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニルまたは置換されたフェニル）であれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ1はエチレンではない。（９）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
ここで、Ｒ2がフェニル又はｐ―メチルフェニルであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyのアリールがｐ―メチルフェニル又はｐ―メトキシフェニルで置換されていない。（２）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（３）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（４）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（５）Ｒ1はアミノエチレン、ＯＲ8又はＳＲ8*ではない。（６）ｎは１である。（７）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
ここで、Ｒ2aがｐ―メトキシフェニルであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyの少なくとも１つのＡｒが水素以外の基で置換されている。（２）ＲyがＡｒ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。又は（３）Ｒ1はＯＲ8又はＳＲ8*ではない。そして
この化合物はＮ-(1,1-ジフェニルプロピル)-グリシンアミドまたはフェニル環の１もしくはそれ以上に、１もしくはそれ以上のハロ置換基を有するＮ-(1,1-ジフェニルプロピル)-グリシンアミドではなく、少なくとも２つの（ａ）置換基もしくは（ｂ）Ｒx，Ｒy，Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*もしくはＲ5における相違がある点で上記の特定の化合物と相違しているものである。
【請求項２】
下記式の化合物又はその薬理学的に許容されうる塩。
0004424450.tif 000073
ここで、
（１）Ｃ*は置換された炭素である。
（２）Ｒ2は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各アルキルは、独立にＣ１〜Ｃ６であり、（ｂ）（Ｒ1がアミノエチレン、−Ｏ−Ｒ8若しくは−Ｓ−Ｒ8*でない場合）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくは（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシを含み、（ｃ）Ｒ1、Ｒxb若しくはＲybのいずれか１つからの隣接炭素又は窒素と二重結合を形成し、（ｄ）Ｒ2bによってＣ*に結合したＲ2aであり、又は（ｅ）（２iii）（ｂ）（ｉ）に記載されているような第３の橋架け構造を形成するエチレンである。
（２i）Ｒxは、ＲxbによってＣ*に結合したＲxaである。
（２ii）Ｒyは、ＲybによってＣ*に結合したＲyaである。
（２iii）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、独立に、フェニルもしくはナフチルであるアリール又は０個のヘテロ原子を有する５〜７員非芳香族環であり、ここで、
（ａ）Ｒxa及びＲyaの少なくとも１つが、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ−の１つで置換されており、ここで、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ独立に、Ａｒ又はアダマンチルであり、及び
（ｂ）Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができるアミジノ、からなる群から選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で置換又は追加して置換することができ、ここで、
（ｉ）Ｒxa及びＲyaの置換を組み合わせてＲxa及びＲyaの間に第二の架橋を形成することができ、このものは（１）Ｒ2が第３の橋架け構造を形成するエチレンである場合のＲ2で置換することができるメチレンもしくはエチレン、又は（２）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、又はその際Ｒxa及びＲyaが単結合で直接結合することができるものであり、
（２iv）Ｒxb及びＲ2bは、独立に単結合又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、
（２v）Ｒybは、オキシ、メチレンオキシ、チオもしくはメチレンチオであり、
（３）Ｒ1は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ３）脂肪族基；相手のない二重結合はＣ*と結合している＝Ｎ−Ｏ−（エチレン）、Ｒ8又はＲ8*がエチレン又はエテニレンであり、Ｏ又はＳがＣ*に結合している−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*；アミノがＣ*に結合したアミノエチレン：を含むものであり、
ここで、Ｒ1は、１つまでのヒドロキシ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は１つまでの（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１つまでのオキソ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデンで置換することができるが、但し、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ又はオキソ置換基は、窒素又は酸素に結合している炭素には結合しておらず、
ここで、Ｒ1のアルキル又はアルキリデン置換基は、結合して３〜７員非芳香族環を形成することができ、
（４）Ｒ3は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルもしくはアルキルがＣ１〜Ｃ６であるフェニルアルキルであり、このフェニルもしくはフェニルアルキルのフェニルは、Ｒxaのフェニルについて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであるか、（ｂ）Ｒ12がＮに結合し、Ｒxxが独立にＲxと同一であり、Ｒyyが独立にＲyと同一であり、Ｒ11が独立にＲ2と同一であり、Ｒ12が独立にＲ1と同一である−Ｒ12Ｃ（Ｒxx）（Ｒyy）（Ｒ11）であり、
（５）Ｒ4及びＲ4*は、独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ4*のうちの１つは、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであることができ、そして
（６）Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15、（ＣＯ）ＳＲ16、（ＳＯ2））ＮＲ17Ｒ18、（ＰＯ）（ＯＲ19）（ＯＲ20）、（ＣＲ22）（ＯＲ23）（ＯＲ24）、ＣＮ又はテトラゾール―５―イルであり、ここで、（ａ）Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを含むことができ、Ｒ15の酸素又はＲ16の硫黄に結合した炭素が二次よりも上の枝分かれを持っていない（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル；アルキルがＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるＡｒ−アルキル又はＡｒであり、（ｂ）Ｒ22は、水素又はＯＲ25であり、（ｃ）Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルもしくはアセチル、又はＲ23とＲ24のアルキルは組み合わせて１，３―ジオキソラン又は１，３―ジオキサンを含むことができ、
ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ23又はＲ24のフェニルもしくはナフチル基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、もしくは３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミジノであり、
ここで、Ｒ13及びＲ14は、付いている窒素と共に、５〜７員環を形成することができ、
そして次のような場合を適用することができ、
ここで、Ｒ15が水素で、Ｒ1がプロピレンであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxaとＲyaの両方がｐ―フルオロフェニルではない。（２）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（３）Ｒ2はＲ2aＲ2b−である。（４）Ｒ2は水素ではない。（５）Ｒ3は水素ではない。
ここで、Ｒ15が水素で、Ｒ1がエチレン又はＣ*−Ｒ1がプロプ―１―エニレンであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxaとＲyaのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（３）Ｒ2はＲ2aＲ2b−である。（４）Ｒ2は水素ではない。又は（５）Ｒ3は水素ではない。
ここで、Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14（式中Ｒ13及びＲ14は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニルまたは置換されたフェニル）であれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素、フルオロ、クロロもしくはブロモとは異なる基で置換されている。（２）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（３）Ｒ2はＲxaＲ2aＲ2b−である。（４）Ｒ2は水素ではない。（５）Ｒ3は水素ではない。又は（６）Ｒ1はエチレンではない。
ここで、Ｒ2aがフェニル又はｐ―メチルフェニルであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyのアリールがｐ―メチルフェニル又はｐ―メトキシフェニルで置換されていない。（２）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（３）ＲyがＡｒ−アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。又は（４）Ｒ1はアミノエチレン、ＯＲ8又はＳＲ8*ではない。
ここで、Ｒ2aがｐ―メトキシフェニルであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyの少なくとも１つのＡｒが水素以外の基で置換されている。
（２）ＲyがＡｒ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−メトキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−メチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。又は（３）Ｒ1はＯＲ8又はＳＲ8*ではない。そして
この化合物はＮ-(1,1-ジフェニルプロピル)-グリシンアミドまたはフェニル環の１もしくはそれ以上に、１もしくはそれ以上のハロ置換基を有するＮ-(1,1-ジフェニルプロピル)-グリシンアミドではなく、少なくとも２つの（ａ）置換基もしくは（ｂ）Ｒx，Ｒy，Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*もしくはＲ5における相違がある点で上記の特定の化合物と相違しているものである。
【請求項３】
環Ｑは４〜８員環であり、式に示した環窒素を含み、残りの環原子が炭素である請求範囲１の化合物。
【請求項４】
（Ａ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、Ｒq、ＲrＯ−、ＲsＳ−で置換され、（Ｂ）Ｒ3は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであり、あるいは（Ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの環構造が、それに対する置換基も含めて、全体として１５〜２０の環原子を含む少なくとも２つの芳香族環構造を更に含む請求範囲１又は２の化合物。
【請求項５】
Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ又は（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルで置換されている請求範囲４の化合物。
【請求項６】
Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つのアリール又はヘテロアリールが、フェニルである請求範囲１又は２の化合物。
【請求項７】
Ｒybが、オキシ、メチレンオキシ、チオ又はメチレンチオである請求範囲１又は２の化合物。
【請求項８】
Ｒybが、オキシ又はチオである請求範囲７の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15又は（ＣＯ）ＳＲ16である請求範囲１又は２の化合物。
【請求項１０】
Ｒ15が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、フェニル、アルキルがＣ１〜Ｃ３であるフェニルアルキル、又はアルキルがＣ２〜Ｃ６で、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換できるアミノアルキルであり、ここで、フェニル又はフェニルアルキルのフェニルは、置換することができるものである請求範囲９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ15が、水素である請求範囲９の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ4*は水素である請求範囲１又は２の化合物。
【請求項１３】
Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオリル、ジアジニル、トリアジニル、ベンゾアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキソリル、ベンゾチオリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベンゾトリアジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、インドリル、イソインドイル又はピリミジルを含有するヘテロアリールである請求範囲１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*である請求範囲１又は２の化合物。
【請求項１５】
Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの２つの間の該第二の架橋がＬであり、次の式を満足する請求範囲１又は２の化合物。
0004424450.tif 000074
ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、Ｒxa及びＲyaのアリール又はヘテロアリール基であり、ＬはＲxa、Ｒya及びＲ2aの置換を組み合わせて形成される第二の架橋であり、（１）１つ又はそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はアルケニル、（２）硫黄、（３）酸素、（４）水素を１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノ、（５）カルボニル、（６）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（８）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−Ｏ−、（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）、ここでＲ24は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（１０）水素を３つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−ＮＨ−又は（１１）水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるか、もしくはＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つが単結合で直接結合することができる−ＣＨ＝Ｎ−を含むＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つの間に第二の架橋を形成するものである。
【請求項１６】
Ｒxa−Ｒxb−、Ｒya−Ｒyb−及びＸが、
0004424450.tif 000075
を形成し、ここで、Ｙは、単結合又は二重結合によってＲ1に結合した炭素又はＲ1に結合した窒素であり、ここで、Ｒ21は、
（ｉ）Ｒx及びＲyの２つのアリール又はヘテロアリール環を結合する単結合を完成するか、（ii）（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン又はアルケニレンであるか、（iii）硫黄であるか、あるいは（iv）酸素であり、Ｒx及びＲyは、上述のように置換することができる請求範囲１３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ21が、ＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ＝ＣＨである請求範囲１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒxa、Ｒya又はＲ2aのアルキレンジオキシ置換が、次の通りである請求範囲１の化合物：
0004424450.tif 000076
ここで、アルキレンジオキシは、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換することができる。
【請求項１９】
Ｒxa及びＲyaが一緒にして６つまでの置換基で置換することができ、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsが、それぞれ、３つまでの置換基で置換することができ、ここで、Ｒq、Ｒr又はＲsのそれぞれの存在は、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの各環構造に対する置換と考えられる請求範囲１又は２の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3のフェニルが、３つまでの置換基で置換される請求範囲１又は２の化合物。
【請求項２１】
Ｒ13、Ｒ14，Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19又はＲ20のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール又はヘテロアリールアルキルのヘテロアリールが、３つまでの置換基で置換される請求範囲１又は２の化合物。
【請求項２２】
この化合物が、光学的に純粋な鏡像異性体である請求範囲１又は２の化合物。
【請求項２３】
次の条件を満たす請求範囲１又は２の化合物：
（１）Ｒ2は水素である、
（２）Ｒxa及びＲyaは共にフェニルであり、Ｒxa及びＲyaの少なくとも１つはフェニル、フェノキシもしくはフェニルチオの１つで置換されており、
（３）Ｒxbは単結合であり、Ｒybは単結合もしくはオキサであり、そして
（４）Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14もしくは（ＣＯ）ＯＲ15であり、ここで、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを含むことができる（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、その際、ＯＲ15の酸素に結合した炭素が二次よりも上の枝分かれを持っていない；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル；アルキルがＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはフェニルアルキルで置換することができるアミノアルキルであり、ここでこのアルキルはＣ１〜Ｃ６であり、そしてフェニルはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換されていることができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミジノからなる群から選ばれた置換基で置換することができる。
【請求項２４】
（Ａ）下記式のうちの１つの化合物
１）
0004424450.tif 000077
ここで、Ｌ1は、求核置換離脱基である。Ｘは炭素もしくは置換された炭素Ｃ*であり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒx，Ｒyは、Ｘが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、ＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000078
ここで、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、上記１）におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、上記１）におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
と反応させるか、あるいは
（Ｂ）下記式の化合物
１）
0004424450.tif 000079
ここで、Ｘは炭素もしくは置換された炭素Ｃ*であり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒx，Ｒyは、Ｘが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、ＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000080
ここで、Ｌ2は、求核置換離脱基である。Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、上記１）におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、上記１）におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
と反応させることからなる請求範囲１又は２の化合物の合成方法。
【請求項２５】
（Ａ）下記式の化合物
１）
0004424450.tif 000081
ここで、Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、下記２）におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、下記２）におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000082
ここで、Ｘは炭素もしくは置換された炭素Ｃ*であり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒx，Ｒyは、Ｘが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、ＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。Ｒ1*は、式に示したアルデヒドカルボニルの一部である炭素を欠いている点で、Ｒ1と相違する。
で還元的にアルキル化するか、あるいは
（Ｂ）下記式の化合物
１）
0004424450.tif 000083
ここで、Ｘは炭素もしくは置換された炭素Ｃ*であり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒx，Ｒyは、Ｘが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、ＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000084
ここで、Ｒ4，Ｒ5は、上記１）におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、上記１）におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
で還元的にアルキル化することからなる請求範囲１又は２の化合物の合成方法。
【請求項２６】
ＲdＮＨ2を下記式の化合物で還元的にアルキル化することからなる請求の範囲１又は２の化合物の合成方法。
0004424450.tif 000085
ここで、Ｒd及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項２７】
ＲfＯＨ又はＲf*ＳＨを、式
0004424450.tif 000086
の化合物と反応させて、エーテル又はチオエーテルをそれぞれ生成することからなる請求範囲１又は２の化合物の合成方法。
ここで、Ｒf及びＲf*は、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記Ｌ5置換炭素に結合した原子において二重結合を含まず、Ｌ5は、求核置換離脱基であることを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項２８】
式
0004424450.tif 000087
のヒドロキシルを他の求核置換離脱基で置換することにより、式
0004424450.tif 000088
の化合物を合成することからなる請求範囲２７の方法。
【請求項２９】
式
0004424450.tif 000089
の化合物を、ホスフィン化合物の存在下に、アゾジカルボン酸塩と反応させることからなる請求範囲２８の方法。
【請求項３０】
ＲeＭを、式
0004424450.tif 000090
の化合物と反応させ、式
0004424450.tif 000091
の化合物を生成することからなる請求範囲１の化合物の合成方法。ここで、Ｒe及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｍは、ＲeＭが有機金属試薬であるような金属含有置換基であり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項３１】
式
0004424450.tif 000092
の化合物を脱水して、式
0004424450.tif 000093
の化合物を生成することからなる請求範囲１の化合物の合成方法。ここで、＊は、隣接炭素と二重結合を有する炭素であり、Ｒe及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ28とＲ28*は、Ｒ28とＲ28*が窒素、酸素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項３２】
下記式の化合物を還元し、
0004424450.tif 000094
ここで、＊は、隣接炭素と二重結合を有する炭素であり、Ｒe及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ28とＲ28*は、Ｒ28とＲ28*が窒素、酸素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
下記式の化合物を生成することからなる請求範囲１又は２の化合物の合成方法。
0004424450.tif 000095
【請求項３３】
請求範囲１又は２の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法であり、該方法は、式
0004424450.tif 000096
の化合物を合成することからなり、ここで、Ｒcは、独立に、Ｒxと同じであり、該合成は、式
0004424450.tif 000097
の化合物を、式
0004424450.tif 000098
の化合物と反応させることからなる方法。ここで、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有し、Ｌ3は、求核置換離脱基である。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項３４】
式
0004424450.tif 000099
（ここで、Ｒcは、独立に、Ｒxと同じである。Ｒ28は窒素、酸素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。）
の化合物をＡｒ―Ｑ（ここで、Ａｒは、電子求引基又は電子求引基で置換したヘテロアリールであり、Ｑは、ハロゲン化物である。）
と反応させて、
0004424450.tif 000100
を生成することからなる請求範囲１又は２の化合物の合成方法。
【請求項３５】
請求範囲１又は２の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法であり、該方法は、式
0004424450.tif 000101
の化合物をＲdＮＨＳＯ2Ａｒと反応させることにより、式Ｘ
0004424450.tif 000102
の化合物を合成することからなり、ここで、Ｒc及びＲdは、独立に、Ｒxと同じであり、Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ28は、Ｒ28が窒素、酸素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項３６】
式Ｘの化合物を、更に、
0004424450.tif 000103
に変換することからなる請求範囲３５の方法。Ｒc及びＲdは、独立に、Ｒxと同じであり、Ｒ28は、Ｒ28が窒素、酸素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項３７】
請求範囲１又は２の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法であり、該方法は、式
0004424450.tif 000104
の化合物を、式
0004424450.tif 000105
の化合物と反応させて、式
0004424450.tif 000106
の化合物を生成することからなり、ここで、Ｌ3は、求核置換離脱基であり、Ｒcは、独立に、Ｒxと同じであり、Ｒ28は、Ｒ28が窒素、酸素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
【請求項３８】
請求範囲１又は２の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法であり、該方法は、式
0004424450.tif 000107
の化合物を合成することからなり、ここで、Ｒcは、独立に、Ｒxと同じであり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記ヒドロキシル置換炭素に結合した原子においては二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ4*，Ｒ5は、生成物におけるＸが炭素の場合請求項１記載の定義の通りであり、生成物におけるＸがＣ*の場合請求項２記載の定義の通りである。
該合成は、式
0004424450.tif 000108
の化合物のケトンを還元することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、１つの部類の置換アミン、医薬組成物並びに神経障害及び神経精神障害の治療方法に関するものである。
シナプス伝達は、シナプス前神経細胞及びシナプス後神経細胞の両方において、分化された構造の可成りの配列（considerable array of specialized structures）を含む細胞間伝達の複雑な形態である。高親和性神経伝達物質輸送体は、１つのそのような成分であり、シナプス前終末上及びグリア細胞の周囲に位置している（Kanner及びSchuldiner、CRC Critical Reviews in Biochemistry，22，1032（1987））。輸送体は、神経伝達物質をシナプスから隔離し、それによって、シナプス内での神経伝達物質の持続時間の他に、そのなかでの神経伝達物質の濃度を制御し、それらは共にシナプス伝達の大きさに影響を及ぼす。更に、伝達物質が隣接シナプスへ拡がるのを防ぐことによって、輸送体は、シナプス伝達の適合度を維持する。最後に、放出された伝達物質をシナプス前終末内へ隔離することによって、輸送体は伝達物質の再利用を可能にする。
神経伝達物質輸送は、細胞外ナトリウム及び膜の両側の電圧差に依存し、例えば、発作中などのような強い神経ファイアリング（firing）の状態では、輸送体は、カルシウムに依存しない非エキソサイティックな方法で神経伝達物質を放出して、逆に機能することができる（Attwell等、Neuron，11，401-407（1993））。神経伝達物質輸送体の薬理学的変調は、このようにシナプス活性を改変する手段を提供し、それは、神経障害及び精神障害の治療のための有用な治療法を提供するものである。
アミノ酸グリシンは、哺乳動物の中枢神経系における重要な神経伝達物質であり、抑制性及び興奮性シナプスの両方で機能する。神経系とは、その神経系の中枢及び末梢部分の両方を意味する。グリシンのこれらの異なる機能は、２つの異なるタイプの受容体によって媒介され、それぞれが、異なる種類のグリシン輸送体と関連している。グリシンの抑制作用は、痙攣性アルカロイドストリキニンに対して感受性であるグリシン受容体によって媒介され、従って、“ストリキニン感受性”と呼ばれる。このような受容体は、グリシンが受容体に結合した際に開く固有のクロライドチャネルを含んでおり、クロライドコンダクタンスを高めることによって、活動電位の励起（firing）の閾値が高くなる。ストリキニン感受性グリシン受容体は、主として脊髄及び脳幹内で見出されており、従って、このような受容体の活性化を促進する薬物は、これらの領域内での抑制性神経伝達を高めるであろう。
グリシンは、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩の作用を変調することによって、興奮性伝達において機能する。Johnson及びAscher、Nature，325，529-531（1987）;Fletcher等、Glycine Transmission，（Otterson及びStorm-Mathisen、編者、1990）、１９３〜２１９頁参照。具体的には、グリシンは、Ｎ―メチル―Ｄ―アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれる種類のグルタミン酸塩受容体において、絶対共作動薬である。ＮＭＤＡ受容体を活性化することによって、ナトリウム及びカルシウムコンダクタンスが上昇し、神経細胞を脱分極して、活動電位を励起（fire）するであろうという可能性を高めることになる。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体に広く分布しており、大脳皮質及び海馬体に、特に高密度で分布している。
分子クローニングから、哺乳動物の脳の中には、ＧｌｙＴ―１及びＧｌｙＴ―２と呼ばれる２種類のグリシン輸送体が存在することが分かっている。ＧｌｙＴ―１は、主に前脳で見出されており、その分布は、グルタミン酸塩作動経路及びＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Smith等、Neuron，8，927-935（1992））。分子クローニングからは、更に、ＧｌｙＴ―１ａ、ＧｌｙＴ―１ｂ及びＧｌｙＴ―１ｃと呼ばれる３つの変異体の存在が分かっており（Kim等、Molecular Pharmacology，45，608-617（1994））、それぞれが、脳及び周辺組織内で特異な分布を示している。これらの変異体は、分化スプライシング（differential splicing）及びエキソン使用（exon usage）により生成し、それらのＮ末端領域が異なっている。これに対して、ＧｌｙＴ―２は、主に脳幹及び脊髄で見出されており、その分布は、ストリキニン感受性グリシン受容体の分布に密接に対応している（Liu等、J．Biological Chemistry，268，22802-22808（1993）；Jursky及びNelson、J．Neurochemistry，64，1026-1033（1995））。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを制御することによって、ＧｌｙＴ―１及びＧｌｙＴ―２が、それぞれＮＭＤＡ受容体及びストリキニン感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという考えと一致する。
従って、グリシン輸送体を抑制又は活性化する化合物は、受容体の機能を変え、種々の病状における治療に恩恵を与えるものと期待されるであろう。例えば、ＧｌｙＴ―２の抑制は、グリシンのシナプスレベルを高め、これらの受容体によって媒介されることが分かっている、脊髄での痛みに関する（即ち、侵害受容の）情報の伝達を低減させることによって、ストリキニン感受性グリシン受容体を有する神経細胞の活性を低下させるのに用いることができる。Yaksh、Pain，37，111-123（1989）。更に、脊髄内で、ストリキニン感受性グリシン受容体を介して、抑制性グリシン作動伝達を高めることを、筋肉機能亢進の低減に用いることができ、これは、痙性、ミオクロヌス、てんかんなどの筋肉収縮の増大に関連する病気又は状態を治療するのに有用である（Truong等、Movement Disorders，3，77-87（1988）；Becker、FASEB J.，4，2767-2774（1990））。グリシン受容体の変調によって治療することができる痙性は、てんかん、発作、頭部外傷、多発性硬化症、脊髄損傷、失調症及び神経系の病気、損傷のその他の状態と関係している。
ＮＭＤＡ受容体は、臨界的に（critically）記憶及び学習に関係しており（Rison及びStanton、Neurosci．Biobehav．Rev.，19，533-552（1995）；Danysz等、Behavioral Pharmacol.，6，455-474（1995））、更に、ＮＭＤＡ媒介神経伝達の機能低下が、精神分裂症の症状の基礎又は原因となっていると思われる（Olney及びFarber、Archives General Psychiatry，52，998-1007（1996））。従って、ＧｌｙＴ―１を抑制し、それによってＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大させる薬剤は、新規な抗精神病薬及び抗痴呆薬として用いることができ、注意欠乏障害、器質性脳症候群などの認識過程が損なわれている他の病気を治療するのに用いることができる。逆に、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、多くの病状、特に、発作と関係する神経細胞死及びおそらくは、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、あるいは発作、頭部損傷のような神経細胞死が起こる他の状態などの神経変性疾患と結びついている。Coyle & Puttfarcken等、Science，262，689-695（1993）；Lipton及びRosenberg、New Engl．J．of Medicine，330，613-622（1993）；Choi、Neuron，1，623-634（1988）。従って、ＧｌｙＴ―１の活性を高める薬物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を低減させることになり、その活性は、これら及びその関連の病状を治療するのに用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接ブロックする薬剤は、これら及びその関連の病状を治療するのに用いることができる。
発明の要旨
本発明によって、ＧｌｙＴ―１又はＧｌｙＴ―２輸送体によりグリシン輸送を抑制する１つの部類の化合物が同定されており、このような輸送を抑制する化合物の前駆体、例えばプロドラッグであり、あるいはこのような輸送を抑制する化合物を調製する合成中間体である。従って、本発明は、下記式の１つの部類の化合物又はその薬理学的に許容されうる塩を提供する。
0004424450.tif 000002
ここで、
（１）Ｘは窒素又は炭素であり、Ｘが窒素であるときは、Ｒ2は存在しない。
（２）Ｒ2は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各アルキルは、独立にＣ１〜Ｃ６であり、（ｂ）（Ｒ1がアミノエチレン、−Ｏ−Ｒ8若しくは−Ｓ−Ｒ8*でない場合）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくは（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシを含み、（ｃ）Ｒ1、Ｒxb若しくはＲybのいずれか１つからの隣接炭素又は窒素と二重結合を形成し、又は（ｄ）Ｒ2bによってＸに結合したＲ2aである。
（２i）Ｒxは、ＲxbによってＸに結合したＲxaである。
（２ii）Ｒyは、ＲybによってＸに結合したＲyaである。
（２iii）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、独立に、アリール、ヘテロアリール、アダマンチル又は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員非芳香族環であり、ここで、
（ａ）アリールは、フェニル又はナフチルであり、
（ｂ）ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、
（ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、それぞれ独立に、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ−の１つで置換することができ、ここで、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ単独に、アリール、ヘテロアリール、アダマンチル又はこれらの環構造がＲxaで規定されているような５〜７員非芳香族環であり、
（ｄ）Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、アダマンチル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で更に置換することができ、ここで、
（ｉ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの置換を組み合わせて、（１）１つ又はそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はアルケニル、（２）硫黄、（３）酸素、（４）水素を１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノ、（５）カルボニル、（６）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（８）水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−Ｏ−、（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）、ここでＲ24は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（１０）水素を３つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−ＮＨ−又は（１１）水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるか、若しくはＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つが単結合で直接結合することができる−ＣＨ＝Ｎ−を含むＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つの間に第二の架橋を形成し、
（２iv）Ｒxb及びＲ2bは、独立に単結合又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、
（２v）Ｒybは、単結合、オキサ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、エテニレン又は−ＣＨ＝（二重結合がＸと結合している場合）、チア、メチレンオキシ又はメチレンチオ、若しくは−Ｎ（Ｒ6）か−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）であり、ここで、Ｒ6及びＲ6*は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘが窒素の場合は、Ｘは他のヘテロ原子とは結合せず、
（３）Ｒ1は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ３）脂肪族基を含む；Ｘが炭素の場合、＝Ｎ−Ｏ−（エチレン）、ここで、相手のない二重結合はＸと結合；（Ｘが炭素、ＲybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、Ｒ8又はＲ8*がエチレン又はエテニレンであり、Ｏ又はＳがＸに結合している−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*；（Ｘが炭素、ＲybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、アミノがＸに結合したアミノエチレン：
ここで、Ｒ1は、１つまでのヒドロキシ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は１つまでの（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１つまでのオキソ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデンで置換することができる。但し、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ又はオキソ置換基は、窒素又は酸素に結合している炭素には結合していない。Ｒ1のアルキル又はアルキリデン置換基は、結合して３〜７員非芳香族環を形成し、Ｘが窒素である場合は、Ｘは単結合によりＲ1に結合し、Ｒ1をＮに結合しているＲ1の末端炭素は飽和しており、
（４）Ｒ3は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであるか、（ｂ）Ｒ12がＮに結合し、Ｚが独立にＸと同一であり、Ｒxxが独立にＲxと同一であり、Ｒyyが独立にＲyと同一であり、Ｒ11が独立にＲ2と同一であり、Ｒ12が独立にＲ１と同一である−Ｒ12Ｚ（Ｒxx）（Ｒyy）（Ｒ11）であるか、あるいは（ｃ）Ｒ4と共に、次のように環Ｃを形成し、
0004424450.tif 000003
ここで、環Ｃが存在する場合は、Ｒ4*は水素であり、
（５）ｎは０又は１であり、ｎが１である場合は、Ｒ３＊は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（結合窒素が正の電荷を有している状態）であるか、あるいは酸素（Ｎ−オキサイドを形成）であり、Ｘは炭素であり、
（５’）Ｑは、式に示した環窒素及びＲ5を有する環炭素と共に、環Ｃを形成し、ここで、環Ｃは、３〜８員環、３〜６員スピロ環で置換した３〜８員環、又は５〜６員環と接合した３〜８員環であり、式に示した環窒素を欠く接合環は、芳香族又はヘテロ芳香族であることができ、環Ｃの各成分環については、式に示した窒素を始めとする酸素、硫黄又は窒素から選ばれた２つまでのヘテロ原子があり、残りは炭素である。但し、環原子は、式に示した窒素以外の第４級窒素を含まず、飽和環において、環窒素原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されている。
ここで、環Ｃの炭素及び窒素環原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、Ｒxaについて規定したようなアリール又はＲxaについて規定したようなヘテロアリールである。但し、アルキリデン、ヒドロキシカルボニル又はオキソで置換した環原子は炭素であり、更に、ヒドロキシル又はアルコキシで置換した環原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されている。
（６）Ｒ4及びＲ4*は、独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ4*のうちの１つは、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであることができ、
（７）Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15、（ＣＯ）ＳＲ16、（ＳＯ2））ＮＲ17Ｒ18、（ＰＯ）（ＯＲ19）（ＯＲ20）、（ＣＲ22）（ＯＲ23）（ＯＲ24）、ＣＮ又はテトラゾール―５―イルであり、ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを含むことができ、Ｒ15の酸素又はＲ16の硫黄に結合した炭素が二次よりも上の枝分かれを持っていない（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル；アルキルがＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるアリールアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるヘテロアリールアルキル；アリール；又はヘテロアリールであり、Ｒ22は、水素又はＯＲ25であり、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、又はＲ22が水素である場合は、Ｒ23とＲ24のアルキルを組み合わせて１，３―ジオキソラン又は１，３―ジオキサンを含むことができ、
ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、
ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルのアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ―アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ばれた（好ましくは３つまでの）置換基で置換することができ、
ここで、Ｒ13及びＲ14は、窒素と共に、酸素及び硫黄から選ばれた更に１つのヘテロ原子を含むことができる５〜７員環を形成することができる。
好ましい実施態様では、環Ｑは、式に示した環窒素を含み、残りの環原子が炭素である４〜８員環である。
好ましくは、（Ａ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、Ｒq、ＲrＯ−、ＲsＳ−で置換され、（Ｂ）Ｒ3は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであり、あるいは（Ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの環構造が、それに対する置換基も含めて、１５〜２０の環原子を共に含む少なくとも２つの芳香族環構造を更に含む。（Ｃ）項における好ましい構造の例としては、Ａ４５、Ａ５３、Ａ５６、Ａ５７、Ａ６０−５、Ａ７３−７４、Ａ７８−８１、Ａ８６−８９、Ａ９３−９６、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０２、Ａ１０５−１０６、Ａ１０８−１０９、Ａ１１６、Ａ１２２−１２３及びＡ１７６が挙げられる。好ましくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ又は（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルで置換される。好ましくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aが、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ−で置換される。好ましくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つのアリール又はヘテロアリールが、フェニルである。好ましくは、Ｒybは、オキサ、メチレンオキシ、チア、メチレンチアである。好ましくは、Ｒybは、オキサ又はチアである。好ましくは、Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15又は（ＣＯ）ＳＲ16である。
一つの実施態様においては、Ｒ15は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、フェニル、アルキルがＣ１〜Ｃ３であるフェニルアルキル、又はアルキルがＣ２〜Ｃ６で、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換できるアミノアルキルであり、ここで、フェニル又はフェニルアルキルのフェニルは、上に詳述したように置換することができる。好ましくは、ｎは０である。好ましくは、Ｒ15は水素である。好ましくは、Ｒ4は水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ4*は水素である。好ましくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つは、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオリル、ジアジニル、トリアジニル、ベンゾアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキソリル、ベンゾチオリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベンゾトリアジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル又はピリミジルである。好ましくは、Ｒ1は−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*である。好ましくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの２つの間の第二の架橋（（２iii）（ｄ）（ｉ）項の）はＬであり、次の式を満足する。
0004424450.tif 000004
ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、Ｒxa及びＲyaのアリール又はヘテロアリール基であり、好ましくは、Ｒxa−Ｒxb−、Ｒya−Ｒyb−及びＸの形である。
0004424450.tif 000005
ここで、Ｙは、単結合又は二重結合によってＲ1に結合した炭素又はＲ1に結合した窒素であり、ここで、Ｒ21は、（ｉ）Ｒx及びＲyの２つのアリール又はヘテロアリール環を結合する単結合を完成するか、（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン又はアルケニレンであるか、（ｉｉｉ）硫黄であるか、あるいは（ｉｖ）酸素であり、Ｒx及びＲyは、上述のように置換することができる。好ましくは、Ｒ21はＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ＝ＣＨである。好ましくは、Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr又はＲsのアルキレンジオキシ置換は、次の通りである。
0004424450.tif 000006
ここで、アルキレンジオキシは、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換することができる。
一つの好ましい実施態様においては、Ｒxa及びＲyaは、６つまでの置換基で共に置換することができ、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ、３つまでの置換基で置換することができる。ここで、Ｒq、Ｒr又はＲsのそれぞれの存在は、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの各環構造に対する置換と考えられる。好ましくは、Ｒ3のフェニルは、３つまでの置換基で置換される。好ましくは、この化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体（即ち、少なくとも約８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも約９０％ｅｅ、更に好ましくは少なくとも約９５％ｅｅ）である。好ましくは、この化合物は、薬理学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物の一部である。好ましくは、この組成物の化合物が、
（１）精神分裂症の治療又は予防
（２）痴呆治療の促進又は予防
（３）てんかんの治療及び予防
（４）痙性の治療及び予防
（５）筋肉痙攣の治療及び予防
（６）痛みの治療及び予防
（７）発作後の神経細胞死の予防
（８）神経変性疾患に罹っている動物の神経細胞死の予防
（９）うつ病などの気分障害の治療及び予防
（１０）記憶又は学習の促進
（１１）学習障害の治療及び予防
に有効な量で存在する。
他の実施態様においては、本発明は、（１）精神分裂病治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる精神分裂病の治療又は予防方法；（２）痴呆治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる痴呆の治療又は予防方法；（３）てんかん治療又は予防有効量の化合物を投与することからなるてんかんの治療又は予防方法；（４）痙性治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる痙性の治療又は予防方法；（５）筋肉痙攣治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる筋肉痙攣の治療又は予防方法；（６）痛み治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる痛みの治療又は予防方法；（７）神経細胞死予防有効量の化合物を投与することからなる発作後の神経細胞死の予防方法；治療、予防又は促進するのに有効な量の式ＸＩの化合物又はその薬理学的に許容されうる塩（ここで、置換基は、Ｒ25が、直鎖Ｃ４脂肪族基でありうる点でＲ1とは異なること以外は、上で規定されたとおりである）を投与することからなる（８）神経変性疾患に罹っている動物の神経細胞死の予防方法；（９）うつ病などの気分障害の治療及び予防方法；（１０）記憶又は学習の促進方法；又は（１１）学習障害の治療及び予防方法を提供する。好ましくは、治療又は予防される痙性は、てんかん、発作、頭部外傷、多発性硬化症、脊髄損傷又は失調症と関係している。好ましくは、治療又は予防される神経変性疾患は、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症又は発作若しくは頭部損傷（神経細胞死となりうるような）である。
他の実施態様においては、本発明は、
（Ａ）下記式のうちの一つの化合物
１）
0004424450.tif 000007
ここで、Ｌ1は、求核置換離脱基である。
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000008
と反応させるか、あるいは
（Ｂ）下記式の化合物
１）
0004424450.tif 000009
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000010
ここで、Ｌ2は、求核置換離脱基である。
と反応させることからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。
他の実施態様においては、本発明は、
（Ａ）下記式の化合物
１）
0004424450.tif 000011
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000012
ここで、Ｒ1*は、式に示したアルデヒドカルボニルの一部である炭素を欠いている点で、Ｒ1と相違する。
で還元的にアルキル化するか、あるいは
（Ｂ）下記式の化合物
１）
0004424450.tif 000013
を下記式の化合物
２）
0004424450.tif 000014
で還元的にアルキル化することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。
他の実施態様においては、本発明は、ＲdＮＨ2を下記式の化合物で還元的にアルキル化することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。
0004424450.tif 000015
ここで、Ｒd及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する
別の実施態様においては、本発明は、ＲfＯＨ又はＲf*ＳＨを、式
0004424450.tif 000016
の化合物と反応させて、エーテル又はチオエーテルをそれぞれ形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで、Ｒf及びＲf*は、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記Ｌ5置換炭素に結合した原子において二重結合を含まず、Ｌ5は、求核置換離脱基であることを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する。
更に、請求の範囲２８の方法は、式
0004424450.tif 000017
のヒドロキシルを他の求核置換離脱基で置換することにより、式
0004424450.tif 000018
の化合物を合成することからなる。好ましくは、この方法は、式
0004424450.tif 000019
の化合物を、ホスフィン化合物の存在下に、アゾジカルボン酸塩と反応させることからなる。
他の実施態様においては、本発明は、ＲeＭを、式
0004424450.tif 000020
の化合物と反応させ、式
0004424450.tif 000021
の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで、Ｒeは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｍは、ＲeＭが有機金属試薬であるような金属含有置換基である。
別の実施態様においては、本発明は、式
0004424450.tif 000022
の化合物を脱水して、式
0004424450.tif 000023
の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで、Ｃ*（隣接する“*”で印を付けた第三級炭素）は、隣接炭素と二重結合を有し、Ｒ28*とＲ28は、Ｒ28*とＲ28がヘテロ原子を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。
他の実施態様においては、本発明は、下記式の化合物を還元し、
0004424450.tif 000024
ここで、Ｃ*は、隣接炭素と二重結合を有し、Ｒcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じである。
下記式の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。
0004424450.tif 000025
別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式
0004424450.tif 000026
の化合物、式
0004424450.tif 000027
の化合物で、式
0004424450.tif 000028
の化合物を合成することからなり、ここで、Ｌ3は、求核置換離脱基である。
他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供し、その方法は、式
0004424450.tif 000029
の化合物をＡｒ―Ｑ（ここで、Ａｒは、電子求引基又は電子求引基で置換したヘテロアリールであり、Ｑは、ハロゲン化物（好ましくは、フルオロ又はクロロ）である）と反応させて、
0004424450.tif 000030
を生成する。
別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式
0004424450.tif 000031
の化合物をＲdＮＨＳＯ2Ａｒと反応させることにより、式Ｘ
0004424450.tif 000032
の化合物を合成することからなる。この方法は、更に、式Ｘの化合物を
0004424450.tif 000033
に変換することからなる。
他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式
0004424450.tif 000034
の化合物を、式
0004424450.tif 000035
の化合物と反応させて、式
0004424450.tif 000036
の化合物を生成することからなる。
他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式
0004424450.tif 000037
の化合物を合成することからなり、該合成は、式
0004424450.tif 000038
の化合物のケトンを還元することからなる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の化合物の合成に用いることができるいくつかの反応を示す。
図２は、本発明の化合物を製造する際に用いられる代表的な合成法を示す。
図３は、本発明の化合物を製造する際に用いられる他の代表的な合成法を示す。
図４は、本発明の化合物を製造する際に用いられるその他の代表的な合成法を示す。
定義
次の用語は、以下に示す意味を有するものとする。
◆賦形剤
賦形剤は、活性組成物と有害な反応をしない非経口、腸内（例えば、経口若しくは吸入）又は局所施用に適した薬理学的に許容されうる有機又は無機担体物質である。適当な薬理学的に許容されうる担体としては、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、ベンジルアルコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース又は澱粉などの炭化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
◆有効量
“有効量”の意味は、臨床医であれば分かるであろうが、（１）治療しようとする病気の１つ又はそれ以上の症状を軽減、改善又は無くするのに有効な量、（２）治療しようとする病気を治療するのに適切な薬理学的変化を引き起こすのに有効な量、又は（３）病気発生頻度を防止若しくは低減するのに有効な量を含む。
◆神経細胞死防止
神経細胞死は、本発明の化合物の投与がなければ起こったであろうと思われる細胞死の量が減少すれば、“防止される”ということになる。
◆オキソ置換
“置換基”としてのオキソについては、“＝Ｏ”置換に関連するものである。
詳細な説明
本発明の化合物は、当業者であれば、別の合成式も分かるであろうが、一般には、下記合成式のうちの１つによって調製される。
反応１
0004424450.tif 000039
反応２
0004424450.tif 000040
反応１又は反応２において、Ｌ1及びＬ2は、ハロゲン化物、特に臭化物、トシラート、ブロシラート（ｐ―ブロモベンゼンスルホン酸塩）などの良好な求核置換離脱基である。反応は、炭酸カリウムなどの塩基又はジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行われるのが好ましい。離脱基がハロゲン化物である場合は、反応は、ヨウ化カリウムなどのヨウ化物塩の存在下で行うのが好ましい。適当な有機溶剤としては、例えば、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドが挙げられる。反応１は、約５０℃から約１００℃までの温度範囲で行うのが好都合であり、反応２は、約１５℃から約４０℃の温度範囲で行うのが好都合である。温度がより高くなるのを避けることによって、余分なアルキル化生成物の生成を減らすのに役立つ。当業者であれば、反応２は、環Ｃを含まない化合物と行うべきであるということが分かるであろう。
反応３
0004424450.tif 000041
反応４
0004424450.tif 000042
反応３において、Ｒ1*は、出発原料のアルデヒド基の一部である炭素が存在しないことを除いて、Ｒ1と同じ意味を有している。反応３又は反応４の還元的アルキル化は、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下での水素との反応、触媒水素化に対して不安定な基が存在する場合のシアノボロ水素化ナトリウム又はトリアセトキシボロ水素化ナトリウムとの反応を始めとする、いくつかの公知の反応（例えば、「有機反応」、第４巻、John Wiley & Sons，1948，1948、１７４頁以降、W.S．Emerson、“還元的アルキル化”参照）によって、行われることができる。この反応において、中間シッフ塩基が生成し、このシッフ塩基が還元されて結合を形成することが認められるであろう。この中間シッフ塩は、分離され、次いで別の反応で還元される。溶剤選択は、出発原料の溶解度、溶剤がシッフ塩を形成する脱水反応を容易にする程度及び還元過程における溶剤の適合性などの要因によって変わるであろう。シッフ塩基を還元する触媒水素化を用いる適当な溶剤としては、エタノールが挙げられる。シッフ塩基を還元するボロ水素化物を用いる適当な溶剤としては、メタノールやエタノールなどのアルコール性溶剤が挙げられる。反応中に乾燥方法を用いて、還元されるシッフ塩基を生成する脱水反応を促進することもある。このような乾燥方法には、共沸混合物として水を除去するように選択された条件下での還流又は分子篩若しくは他の乾燥試薬の使用がある。適当な反応温度としては、約２０℃から使用される溶剤の還流温度までの範囲が挙げられる。
図１に示す反応５においては、Ｒcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じである。出発原料Ｉは、例えば、反応１３（反応１と同様）の化学過程を用いて、次のようにして合成することができる。
反応１３
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ここで、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有し、Ｌ3は、ハロゲン化物、特に臭化物、トシラート、ブロシラート（ｐ―ブロモベンゼンスルホン酸塩）などの良好な求核置換離脱基である。図１に示す反応５においては、反応３及び反応４について説明したように、還元的アルキル化を行う条件下で、Ｒd―ＮＨ2がＩと反応して、ＩＩが得られる。Ｒdは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じである。一方、ＩＩは、反応１について記載した条件下で、Ｒd―ＮＨ2をＶＩＩＩと反応させることにより、反応１８を介して合成することができる。
図１に示す反応６においては、Ｒeは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じである。反応６では、例えば、Gary及びSundberg、先進有機化学（Advanced Organic Chemistry）、第２部、Plenum，1977、１７０〜１８０頁の５．１．２節及びここに引用した文献に記載されているように、Ｉがアリールリチウム又はアリール若しくはアリールアルキルグリニア試薬などの有機金属試薬と反応して、ＩＩＩを生成する。この反応は、化合物Ａ３２の合成に関して、以下に、更に詳細に説明されている（実施例５Ａの工程２）。Ｒ5がエステルを含む場合は、有機金属試薬がエステル基と反応することがあるかもしれず、そのような場合に目的とする生成物の収率が低いときは、溶剤、有機金属試薬又はエステル置換を変更できることは、当業者が気付くことであろう。
図１に示す反応７においては、脱水に適した条件にＩＩＩを供して、ＩＶの二重結合を形成する。このような条件は、例えば、H．Weiland、Ber.，45，484以降（1912）に記載のもので、ここで、ＩＩＩは無水酢酸で還流される。説明図では、Ｒ27の隣接炭素原子と共に、二重結合が形成される。代表的には、二重結合は、ＲcとＲeがアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ27の隣接炭素が飽和していて完全に置換されていない方向（orientation）で形成されるであろうが、Ｒc、Ｒe及びＲ27の組成に応じて、他の方向も可能である。
図１に示す反応８においては、例えば、適当な水素化触媒の存在下で、触媒水素化などの炭素―炭素二重結合を還元する多くの公知の方法のうちの任意の方法を用いて、ＩＶを還元してＶを生成する。この方法の例は、化合物Ａ４について、以下に記載されている（実施例１０）。
図１に示す反応９においては、例えば、４―ジメチルアミノピリジンなどのアクリル化触媒の存在下で、無水酢酸によりＩＩＩをアクリル化する。これに関連して、Ｒ3は水素であるべきではない。但し、窒素をマスクする適当な保護基を用いることにより、水素置換基を、反応９後にこの位置に復元することができる。
図１に示す反応１０においては、例えば、トリ―ｔｅｒｔ―ブトキシアルミノ水素化リチウムとの反応のようなケトンを選択的に還元する多くの公知の方法のうちの任意の方法により、Ｉのケトン部分を還元する。この方法の例は、化合物Ａ３１の調製について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程１）。
図１に示す反応１１については、ＶＩＩのヒドロキシルを離脱基Ｌ5で置換し、ここで、離脱基は、ＶＩＩを、例えば、塩化チオニル又は臭化チオニルと反応させることによる、例えば、クロロ又はブロモである。この方法の例は、化合物Ａ３１の調製について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程２）。
図１に示す反応１２については、Ｒfは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じである。炭酸カリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＶＩＩＩをＲfＯＨと反応させる。一方、ＶＩＩＩをＲfＳＨと反応させることによりＩＸのチオ含有類似化合物を合成することができる。この方法の例は、化合物Ａ３１の合成について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程３）。反応１１及び１２の変形は、例えば、実施例８Ｃ，工程１及び実施例８Ｄ、工程２に記載されているようなミツノブ（Mitzunobu）反応により、単一ポット内で行うことができる。一方、米国特許第５，１６６，４３７及び５，３６２，８８６に記載されているように、ＶＩＩを、ハロゲン化アリール又は塩化物、好ましくはフッ化アリール又は塩化アリールと直接反応させて、ＩＸを生成することができる。代表的には、この反応で用いられるハロゲン化アリールは、代表的には、パラ位置にトリフルオロメチル又はニトロ基のような反応を促進する電子求引基を有するであろうということが認められるであろう。フルオロ置換環に接合した環は、電子求引基であるので、１―フルオロナフタレンもこの反応に適している。
反応１９においては、ＶＩＩは、例えば、実施例８Ｃ、工程１に記載されているように、ＲdＮＨＳＯ2と反応して、Ｘを生成する。反応２０においては、例えば、実施例８Ｃ、工程２に記載されているように、ＸがＩＩに変換される。
多くの他のよく知られている合成方法を用いることができる。例えば、対応するエステルの加水分解によって、酸を作ることができる。第一級、二級又は三級アミンのアルキル化によって、アミン誘導体を作ることができる。多くの二重結合含有化合物を水素化して、対応する単結合を形成することができる。本発明のＮ―オキサイド化合物は、代表的には、公知の方法によって、対応する第三級窒素から生成される。
ある場合には、例えば、複素環に導入又は置換基として結合された反応性基などの反応性基による副反応を防ぐために、保護基を用いることにより、上で概説した化学過程を改変しなければならないかもしれない。
本発明の化合物は、上で概説した古典的な溶液化学過程を、固相合成技術に変えることによって、調製することもできる。例えば、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ20は、機能化された樹脂を示す水素又は機能化された樹脂に結合した適当に選択されたリンカー以外の残基であることができる。リンカー及びＲ5で表される機能性基は、上記反応で用いられる条件下で安定であるべきである。Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ20が水素である本発明の化合物は、分子の残りをそのまま残して、その樹脂又はリンカーから開裂される。例えば、自動合成装置を用いるペプトイド（peptoids）［オリゴ（Ｎ置換グリシン］固相合成は、Zuckermann等、J．Am．Chem．Soc.，144，10646-10647（1992）及びSpellmeyer等、ＷＯ９５／０４０７２により記載されている。類似条件下において、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルカルボジイミドの存在下で、リンク（Rink）アミドポリスチレン樹脂をブロモ酢酸とアシル化反応させ、次いで臭素をＮ置換アミンで置換し（反応２）、開裂して、Ｎ置換グリシンアミド（Ｒ13及びＲ14は水素）を得ることができる。
エステルの加水分解、アミンのアルキル化又は水素化反応を始めとするここに述べた反応を利用して、本発明の下記化合物を合成した。
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化合物Ａ１２は、反応１を用いるＡ９の合成のビス―アルキル化副生成物である。
＝Ｎ−Ｏ−が結合している本発明の化合物は、例えば、アミン（サルコシン又はグリシンなど）をＯ―（２―ハロゲンエチル）アルカノンオキシムでアルキル化することによって調製することができ、そのオキシムは、アルカノンをヒドロキシルアミンと縮合し、次いで、Ｏ−アルキル化（例えば、１，２―ジハロエタンで）することによって、調製することができる。
ここに記載した化合物の多数の塩の形は、本発明において、あるいは本発明の化合物の合成中に用いることができ、使用に適していることが認められるであろう。本発明は、立体異性体が利用できるある場合において、１つのこのような異性体が他のものよりも活性でありうるということを考慮に入れている。このような場合、特定の異性体の形を単離するのが望ましいであろう。勿論、本発明は、特定の立体異性体とラセミ混合物の両方を包含するものである。ここに述べたように、例えば、市販の光学的に純粋な出発原料（又はエナンチオ区別反応を用いて製造された）から出発し、化学的な方法を用いて、本発明の化合物の光学的に純粋な形を合成することもできる。このような光学的に純粋な化合物が本発明の範囲内であることは、認められるであろう。エナンチオマー過剰率（“ｅｅ”）は、結晶化やキラル担体でのクロマトグラフィーなどの精製技術により高めることができる。エナンチオマー過剰率は、ＮＭＲ、旋光測定及び適当なクロマトグラフィーを始めとする多数の分析技術によって定量することができる。
その他の関連化合物が、これについての原特許と同時に、米国特許出願Ｎｏ．０８／６５５，９１２（整理番号３１７７４３−１０６、Ognyanov等）、米国特許出願Ｎｏ．０８／６５５，８４７（整理番号３１７７４３−１０７、Ognyanov等）、米国特許出願Ｎｏ．０８／８０７，６８２（神経精神障害及び神経障害治療用医薬、整理番号３１７７４３−１０６Ａ、Ognyanov等）及び米国特許出願Ｎｏ．０８／８０７，６８１（神経障害及び神経精神障害治療用医薬、整理番号３１７７４３−１０７Ａ、Ognyanov等）として出願された米国特許出願に記載されている。
好ましい実施態様においては、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。
Ｒ15が水素で、Ｒ1がプロピレンであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）ＲxとＲyの両方がｐ―フルオロフェニルではない。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
Ｒ15が水素で、Ｒ1がエチレン又はＸ−Ｒ1がプロプ―１―エニレン（pro-1-enylene）であれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ1はエチレンではない。（９）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＨ2であれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
Ｒ13が水素で、Ｒ14が（３，４―ジヒドロ―２Ｈ―１―ベンゾピラン―４―イル）メチレンであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６）Ｒ3はエチルではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
Ｒ2がフェニル又はｐ―メチルフェニルであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）ＲxとＲyのアリールがｐ―メチルフェニル又はｐ―メトキシフェニルで置換されていない。（２）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（３）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（４）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（５）Ｒ1はアミノエチレン、ＯＲ8又はＯＲ8*ではない。（６）ｎは１である。（７）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。
これらの方法、特にてんかん若しくは痙性を治療若しくは予防する方法又は記憶を高める方法のうちの１つの好ましい実施態様においては、化合物は、上記のパラグラフ（ｆ）に従う。
グリシン輸送体遺伝子及びそれらの各遺伝子産物は、シナプス間隙からシナプス前神経終末又はグリア細胞へのグリシンの再取り込みに関与し、グリシンの作用を終わらせる。神経障害又は適当に制御されていないグリシン受容体活性に関連するか、若しくはグリシン受容体活性を変調する治療薬で治療することができる状態としては、痙性（Becker、FASB Journal，4，2767-2774（1990））及び疼痛自覚（pain realization）（Yaksh、Pain，37，111-123（1989））が挙げられる。更に、グリシンは、学習及び記憶障害並びにてんかん、アルツハイマー病、その他の認識に関連する病気及び精神分裂症などのある種の臨床状況に関係するＮ―メチル―Ｄ―アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体において、相互に作用する。Rison及びStanton、Neurosci．Biobehav．Rev.，19，533-552（1995）；Danysz等、Behavioral Pharmacol.，6，455-474（1995）参照。
ＧｌｙＴ−１媒介グリシン輸送を抑制する化合物は、他の場所の中でも、前脳に位置するＮＭＤＡ受容体のグリシン濃度を増加させるであろう。この濃度増加は、ＮＭＤＡ受容体の活性を高め、それによって、精神分裂症を緩和し、認識機能を亢進する。一方、ＮＭＤＡ受容体のグリシン受容体成分と直接相互作用する化合物は、それぞれ、ＧｌｙＴ−１活性を抑制又は亢進することによる細胞外グリシンの有用性を増加又は減少させるのと同じか又は同様の効果を有することができる。例えば、Pitkanen等、Eur．J．Pharmacol.，253，125-129（1994）、Thiels等、Neuroscience，46，501-509（1992）及びKretschmer及びSchmidt、J．Neurosci.，16，1561-1569（1996）参照。ＧｌｙＴ−１媒介グリシン輸送を抑制する化合物は、グリシンがシナプス伝達の抑制剤として作用する脳幹及び脊髄内に主に存在する受容体のグリシン濃度を上昇させるであろう。これらの化合物は、てんかん、痛み、痙性、筋痙攣及びそのような他の状態に対して有効である。例えば、Becker、FASB Journal，4，2767-2774（1990）及びYaksh、Pain，37，111-123（1989）参照。
本発明の化合物は、例えば、経口、舌下、直腸、経鼻、経膣、局所（パッチ又は他の経皮搬送装置の使用を含む）、エアロゾルの使用による肺経路、又は、例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、静脈内又はくも膜下を始めとする非経口で投与される。周期的又は連続搬送用ポンプにより投与することができる。本発明の化合物は、単独で投与されるか、あるいは標準的な医薬慣例に従って、薬理学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせられる。経口様式の投与では、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、チュウインガム、トローチ、粉剤、シロップ、エリキシル、水溶液、懸濁液などの形で用いられる。錠剤の場合、用いられる担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム及びリン酸の塩が挙げられる。一般に、澱粉などの種々の崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤が、錠剤に用いられる。カプセル形態での経口投与に関しては、有用な希釈剤は、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールである。所望であれば、ある種の甘味剤及び／又は着香剤を添加する。非経口投与に関しては、通常、本発明の化合物の無菌溶液を調製し、その溶液のｐＨを適当に調整、緩衝する。静脈使用については、溶質の全濃度を調節して、製剤を等張性にしなければならない。目への投与に関しては、塗布具又は点眼瓶などの公知の目搬送系（ocular delivery systems）により、軟膏又は点眼液を供給する。このような組成物としては、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールなどのムコミメチック（mucomimetics）、ソルビン酸、ＥＤＴＡ又は塩化ベンジルクロムなどの防腐剤、並びに通常量の希釈剤及び／又は担体を挙げることができる。肺投与については、エアロゾルを形成させるのに適当なように、希釈剤及び／又は担体を選択することになるであろう。
本発明の化合物を座薬の形にすると、経膣、尿道及び直腸投与に有用である。このような座薬は、一般に、室温では個体であるが、体温では溶融する混合物質で構成されるであろう。このような賦形剤を作るのに通常用いられる物質としては、テオブロマ油（theobroma oil）、グリセリン化ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。座薬投与形態を更に検討するには、レミントン医薬科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第１６版、１５３０〜１５３３頁、Mack Publishing，Easton，PA（1980）参照。類似のゲル又はクリームを、経膣、尿道及び直腸投与に用いることができる。
当業者にとっては、徐放性製剤、リポソーム製剤、重合体マトリックスを始めとして、制限無しに、多数の投与賦形剤が明らかであろう。
本発明で使用するための薬理学的に許容されうる酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、ｐ―トルエンスルホン酸及びアリールスルホン酸などの有機酸由来のものが挙げられる。本発明で使用するための薬理学的に許容されうる塩基付加塩の例としては、ナトリウム又はカリウムなどの非毒性金属、アンモニウム塩及びトリエチルアミン塩などの有機アミノ塩由来のものが挙げられる。多数の適当なこのような塩が、当業者に知られているであろう。
医師又は健康管理専門家は、被験者の体重、年齢および身体状態に基づいて、適当な投与量及び治療養生法を選択することができる。投与量は、一般に、本発明の化合物の血清濃度を約０．０１μｇ／ｃｃと約１０００μｇ／ｃｃの間、好ましくは、約０．１μｇ／ｃｃと約１００μｇ／ｃｃの間に保つように選ばれるであろう。非経口投与に関しては、別の尺度で、好ましい量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで（若しくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで）であり、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで）が投与されるであろう。経口投与については、別の尺度で、好ましい投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで）、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで）である。座薬形態での投与に関しては、別の尺度で、好ましい投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまでである。
グリシン輸送を抑制する際の活性を測定するのに使用するために、真核性細胞、好ましくは、ウズラ線維芽細胞由来のＱＴ−６細胞をトランスフェクトして、ヒトＧｌｙＴ−１の３つの既知変異体のうちの１つ、即ち、ＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂ又はＧｌｙＴ−１ｃ、若しくはヒトＧｌｙＴ−２を発現させる。これらのＧｌｙＴ−１輸送体の配列は、ＧｌｙＴ−１ａの最終Ｎ末端コードする配列が、対応するラット由来配列から推測されただけであること以外は、Kim等、Molec．Pharm.，45，608-617（1994）に記載されている。このＮ末端蛋白質をコードする配列は、現在、Kim等によって推測されたものに該当することが確認されている。ヒトＧｌｙＴ−２の配列は、１９９６年８月２０日に出願したAlbert等、米国特許出願番号０８／７００，０１３に記載されており、この出願特許は、ここに参照のためにそっくりそのまま記載する。適当な発現ベクターとしては、なかでも、ｐＲｃ／ＣＭＶ（インビトロゲン（Invitrogen））、ザップエクスプレスベクター（Zap Express Vector）（Stratagene Cloning System，LaJolla，CA，以下、ストラタジーン（Stratagene）という）、ｐＢｋ／ＣＭＶ又はｐＢｋ−ＲＳＶベクター（ストラタジーン）、ブルースクリプト１ＩＳＫ＋／−ファージミドベクター（Bluescript II SK +/- Phargemid Vector）（ストラタジーン）、ラックスイッチ（LacSwitch）（ストラタジーン）、ｐＭＡＭ及びｐＭＡＭｎｅｏ（クローンテック（Clontech））が挙げられる。適当な発現ベクターは、適当な宿主細胞、好ましくは、真核性、真菌性又は原核性であることができる非哺乳動物の宿主細胞に含まれているＧｌｙＴＤＮＡの発現を促進することができる。このような好ましい宿主細胞としては、両生類、鳥類、真菌、昆虫及びは虫類細胞が挙げられる。
上述のごとく、本発明の化合物は、多数の薬理学的作用を有している。これらの化合物の相対的有効性は、下記の方法を始めとする多くの方法で評価することができる。
◆ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２輸送体を介して媒介される活性の比較
この試験は、（ａ）ＧｌｙＴ−１輸送体に対してより活性であり、従って、精神分裂症を治療及び予防し、認識を亢進し、記憶を高めるのにより有用であるか、あるいは（ｂ）ＧｌｙＴ−２輸送体に対してより活性であり、従って、てんかん、痛み、痙性又は筋痙攣を治療若しくは予防するのにより有用な化合物を同定する。
◆ＮＭＤＡ受容体結合の試験
この試験は、この部位に十分な結合があるかどうか、アンタゴニスト又はアゴニスト活性があるかどうかを決定して、このような結合の薬理学的効果のそれ以降の試験を保証する。
◆一次神経細胞組織培養におけるカルシウムフラックスを促進又は減少させる際の化合物活性の試験
カルシウムフラックスを増加させる試験化合物は、（ａ）ＮＭＤＡ受容体におけるアンタゴニスト活性がほとんど無いか、あるいは全く無く、ＧｌｙＴ−１輸送体抑制によるグリシン活性の増強に影響を及ぼすものでは無いか、又は（ｂ）比較のために用いられ、ＮＭＤＡ受容体とは直接の相互作用をほとんど持たないＧｌｙＴ−１抑制剤に、著しい増加が認められた場合は、この化合物は受容体アゴニストである。上記の場合のどちらにおいても、この試験は、精神分裂症を治療若しくは予防し、認識を亢進し又は記憶を高める際の活性を確認するものである。これに対して、カルシウムフラックスを減少させる試験化合物は、受容体アンタゴニスト活性が、グリシン輸送を抑制することによってグリシン活性を高める際にその化合物が有している如何なる活性よりも優先する、純効果（net effect）を有している。この場合、発作後に起こる細胞損傷及び細胞死、若しくはその他の虚血によって生ずる状態を制限又は予防する際、あるいは神経変性疾患に関連する細胞損傷を制限又は予防する際の活性を確認するものである。
ここに述べた全ての動物の治療及び予防法は、哺乳動物に適用されるのが好ましく、ヒトに適用されるのが最も好ましい。
以下の実施例は、本発明を更に説明するものであるが、如何なる意味においても、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１  Ｎ―［（４，４―ジフェニル）ブト―３エニル］グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）の合成
アセトニトリル５０ｍｌ中における４―ブロモ―１，１―ジフェニル―１―ブテン（F．A．Ali等、J．Med．Chem.，28，653-660（1985）に記載されているようにして調製）５．９５ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（アルドリッチ（Aldrich）、Milwaukee，WI）４．７１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．６２ｇ（８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム１．０６ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で攪拌しながら７時間還流した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、３．７０ｇ（収率５８％）のＮ―［（４，４―ジフェニル）ブト―３エニル］グリシンエチルエステルを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは、次の通りであった。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．６０−７．００（ｍ，１０Ｈ），６０．９（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７２．２９，１４３．２５，１４２．３７，１３９．８２，１２９．７２，１２８．１３，１２８．０４，１２７．９７，１１２７．１３，１２６．９２，１２６．８８，１２６．６８，６０．５６，５０．７３，４９．３２，３０．３３，１４．１４
実施例２  反応１によるその他の合成
反応１を用いて、その他の化合物を次のように合成した。
0004424450.tif 000063
0004424450.tif 000064
0004424450.tif 000065
0004424450.tif 000066
試薬
１）４―ブロモ―１、１―ジフェニル―１―ブテン（F．A．Ali等、J．Med．Chem.，28，653-660（1985）に記載されているようにして調製）；２）１、１’―（４―クロロブチリデン）ビス（４―フルオロベンゼン）（アクロスオーガニックス（Acros Organics）、Pittsburgh，PA）；３）ベンズヒドリル２―ブロモエチルエーテル（M．R．Pavia等、J．Med．Chem.，35，4238-4248（1992）に記載されているようにして調製）;４）ｐ―トルエン硫酸９―フルオレニルエタノール［９―フルオレン酢酸メチルエステル（アルドリッチ）を２―（９―フルオレニル）エタノールへＬｉＡｌＨ4還元し、次いでトシル化することにより調製］；５）４―ブロモ―２、２―ジフェニルブチロニトリル（アルドリッチ）；６）ｐ―トルエン硫酸３―ビス（４―フルオロフェニル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ）をクロロビス（４―フルオロフェニル）メタン（アルドリッチ）でアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；７）１０―（３―ブロモ―２―ヒドロキシプロピル）フェノチアジン［本質的に、英国特許第８００，６３５号に記載されているようにして調製］；８）ｐ―トルエンスルホン酸３―トリス（４―フルオロフェニル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ）を臭化４，４’，４”―トリフルオロトリチル（ＴＣＩアメリカ（TCI America）portland，OR）でアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；９）ｐ―トルエンスルホン酸３―シクロヘキシル―３―フェニルプロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）をシクロヘキシルフェニルケトン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１０）ｐ―トルエンスルホン酸３―トリス（４―メトキシフェニル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ）を塩化４，４’，４”―トリメトキシトリチル（アルドリッチでアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１１）ｐ―トルエンスルホン酸３―ビス（３―フルオロフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を３，３’―ジフルオロベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１２）ｐ―トルエンスルホン酸３，５―ジフェニルペンタノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を３―フェニルプロピオフェノン（パルツ＆バウアーケミカルズカタログ（Pfaltz & Bauer Chemicals Catalog）、Waterbury，CT）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１３）ｐ―トルエンスルホン酸３―ビス（４―フェノキシフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を４，４’―ジフェノキシベンゾフェノン（ランカスター（Lancaster）、Windham，NH）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１４）ｐ―トルエンスルホン酸３―ビス（４―ビフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を４―ベンゾイルビフェニル（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１５）ｐ―トルエンスルホン酸３―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェニル―３―フェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを４―ｔｅｒｔ―ブチルベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１６）ｐ―トルエンスルホン酸３，３，３―トリス（４―クロロフェニル）プロパノール［３，３，３―トリス（４―クロロプロピオン酸）（アルドリッチ）のＬｉＡｌＨ4還元後、生成アルコールのトシル化によって調製］；１７）ｐ―トルエンスルホン酸３―（２―ナフチル）―３―フェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを２―ベンゾイルナフタレン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１８）ｐ―トルエンスルホン酸３，３，３―トリフェニル）プロパノール［３，３，３―トリフェニルプロピオン酸）（アルドリッチ）のＬｉＡｌＨ4還元後、生成アルコールのトシル化によって調製］；１９）ｐ―トルエンスルホン酸３―（４―フェニルフェニル）―３―フェニルプロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを４―ベンゾイルビフェニル（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２０）ｐ―トルエンスルホン酸１，２―ジフェニルブタン―１，４―ジオール［デオキシベンゾイン（アルドリッチ）をブロモ酢酸エチル（アルドリッチ）でＣ―アルキル化した後、中間β―ケトエステルのＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２１）ｐ―トルエンスルホン酸３―フェニル―３―（４―トリフルオロメチルフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを４―（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２２）３―クロロ―１―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノン（アルドリッチ）を１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（“ＢＴＣ”、アルドリッチ）で還元した後、得られたアルコールを４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（アゾジカルボン酸ジエチル（“ＤＥＡＤ”）���Ｐｈ3Ｐ、実施例８Ｃ、工程１参照）させることにより、米国特許第５，２８１，６２４号の方法と同じようにして調製］；２３）３―クロロ―１―（２―メチル―５―ピリジルオキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノン（アルドリッチ）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを５―ヒドロキシ―２―メチルピリジン（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；２４）３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；２５）３―クロロ―１―（４―ｔｅｒｔ―オクチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；２６）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることによって調製（例えば、米国特許第５，０６８，４３２号参照）（図３で説明した反応、反応２７）］；化合物Ａ６１は、［α］D25＋５４．９°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ3）で調製した。；２７）（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）を４―フェニルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることによって調製（米国特許第５，０６８，４３２号参照）（図３で説明した反応、反応２７）］；化合物Ａ６３は、［α］D25−５４．６°（ｃ７．１３、ＣＨＣｌ3）で調製した。；２８）３―クロロ―１―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；２９）３―クロロ―１―｛４―［４―（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―［４―（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３０）３―クロロ―１―［４―（フェノキシ）フェノキシ］フェノキシ｝―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―フェノキシフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３１）３―クロロ―１―［４―（４―ブロモメチル）フェノキシ］―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―（４―ブロモフェニル）フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３２）３―クロロ―１―［４―（４―シアノフェニル）フェノキシ］―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４’―ヒドロキシ―４―ビフェニルカルボニトリル（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３３）３―クロロ―１―（３―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを３―トリフルオロメチルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３４）３―クロロ―１―（２―ナフチルオキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを２―ナフトール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３５）３―クロロ―１―（１―ナフチルオキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを１―ナフトール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３６）３―クロロ―１―（４―メチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをｐ―クレゾール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３７）３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―フェニルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３８）３―クロロ―１―（４―アミドスルホニルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（ＴＣＩアメリカ、portland，OR）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３９）３―クロロ―１―（４―ニトロフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ニトロフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４０）３―クロロ―１―（４―ニトロ―３―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―ニトロ―３―トリフルオロメチルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４１）３―クロロ―１―（４―シアノフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―シアノフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４２）３―クロロ―１―フェノキシ―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４３）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４４）３―クロロ―１―［（４―トリフルオロメトキシ）フェノキシ］―１―フェニルプロパン［３―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―（トリフルオロメトキシ）フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４５）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―（２，４―ジメトキシ）フェニルプロパン［３―クロロ―２’，４’―ジメトキシプロピオフェノン（メイブリッジケミカル社（Maybridge Chemical Co．Ltd.）、Cornwall，UK）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４６）３―クロロ―１―（３，４―メチレンジオキシフェノキシ）―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノン（アルドリッチ）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをセサモール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４７）３―クロロ―１―フェノキシ―１―（４―ブロモフェニル）プロパン［４―ブロモ―β―クロロプロピオフェノン（ランカスター）を１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４８）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―（４―ブロモフェニル）プロパン［４―ブロモ―β―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４９）３―クロロ―１―（４―メトキシフェノキシ）―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―メトキシフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５０）３―クロロ―１―（４―シアノフェノキシ）―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―シアノフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５１）３―クロロ―１―（４―クロロフェノキシ）―１―（４―ブロモフェニル）プロパン［４―ブロモ―β―クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―クロロフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５２）３―クロロ―１―フェノキシ―１―（４―クロロフェニル）プロパン［３，４’―ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５３）３―クロロ―１―（４―メトキシフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―メトキシフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５４）３―クロロ―１―フェノキシ―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５５）３―クロロ―１―（４―トリフルオロメチルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４―トリフルオロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５６）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―ニトロフェノキシ）―１―フェニルプロパン［（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）を４―ニトロフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることによって調製（例えば、米国特許第５，０６８，４３２号参照）；化合物Ａ１７１は、［α］D25＋１９．７°（ｃ５．１８、ＣＨＣｌ3）で調製した。；５７）（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを（＋）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（diisopinocampheylboron chloride）（アルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―フルオロフェニル）―１―プロパノール｛［α］D25＋２２．１°（ｃ８．０７、ＣＨＣｌ3）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２号と同じようにして、［α］D25−４６．３°（ｃ２．４９、ＣＨＣｌ3）で調製］；化合物Ａ１７３は、［α］D25−２５．８°（ｃ３．０３、ＣＨＣｌ3）で調製した。；５８）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―（４―フェニルフェノキシ）―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４’―フルオロプロピオフェノンを（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（アルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フルオロフェニル）―１―プロパノール｛［α］D25−２２．２°（ｃ２．３７、ＣＨＣｌ3）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２号と同じようにして、［α］D25＋４６．６°（ｃ２．７３、ＣＨＣｌ3）で調製］；化合物Ａ１７７は、［α］D25＋２６．８°（ｃ３．１０、ＣＨＣｌ3）で調製した。；化合物Ａ１７８は、［α］D25＋２０．０°（ｃ３．１３、ＣＨＣｌ3）で調製した。５９）（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―［４―（１―アダマンチル）フェノキシ］―１―（４―フルオロフェニル）プロパン［３―クロロ―４―フルオロプロピオフェノンを（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（アルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｓ）―（−）―３―クロロ―１―（４―フルオロフェニル）―１―プロパノール｛［α］D25−２２．２°（ｃ２．３７、ＣＨＣｌ3）を４―（１―アダマンチル）フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２号と同じようにして、［α］D25＋２４．３°（ｃ２．１９、ＣＨＣｌ3）で調製］；化合物Ａ１７９は、［α］D25＋１７．８°（ｃ２．９８、ＣＨＣｌ3）で調製した。
アミノ酸又はアミノ酸前駆体
Ａ）Ｌ―アラニンメチルエステル塩酸塩（フルカ（Fluka）、Ronkonkoma，NY）；Ｂ）Ｄ―アラニンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｃ）サルコシンメチルエステル塩酸塩（ランカスター、Windham，NH）；Ｄ）グリシンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｅ）グリシンエチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｆ）サルコシンエチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；及びＧ）メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（アルドリッチ）
溶剤
Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）メタノール
Ａ６１の合成については、その反応が、図３に図示されている（反応２８）。
実施例３  Ｎ―［３，３―ジフェニル）プロピル］グリシンエチルエステル（化合物Ａ２２）の合成
２．１３２ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の３，３―ジフェニルプロピルアミン（アルドリッチ、Milwaukee，WI）を、アセトニトリル１４ｍｌ中におけるブロモ酢酸エチル（アルドリッチ）０．８５３ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．７ｇ（１９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で加えた。混合物をアルゴン下で攪拌しながら１８時間還流した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの４０％ヘキサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、１．０５ｇ（収率６９％）のＮ―［（３，３―ジフェニル）プロピル］グリシンエチルエステル（化合物Ａ２２）を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは、次の通りであった。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７２．４４，１４４．６６，１２８．４３，１２７．７５，１２６．１５，６０．６３，５０．９３，４８．８０，４７．９２，３５．８５，１４．１７
シリカゲルカラムからは、０．０１９ｇのＡ２８も単離された。
実施例４  反応２を用いるその他の合成
反応２を用いて、その他の化合物を次のように合成した。
0004424450.tif 000067
出発アミン
１）フルオキセチン（Fluoxetine）［塩酸Ｎ―メチル―３―（ｐ―トリフルオロメチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミン）］、（シグマ（Sigma）、St．Louis）；２）３，３―ジフェニルプロピルアミン（アルドリッチ）；３）塩酸ニソキセチン（Nisoxetine hydrochloride）［塩酸（±）―γ―（２―メトキシフェノキシ）―Ｎ―メチル―ベンゼンプロパンアミン］、（ＲＢＩ、Natick，MA）；４）塩酸１，２―ジフェニル―３―メチル―４―（メチルアミノ）―２―ブタノール、（希化学薬品のシグマ−アルドリッチライブラリー）；５）ｄ―ノルプロポキシフェン（d-Norpropoxyphene）（プロピオン酸マレイン酸１，２―ジフェニル―３―メチル―４―メチルアミノ―２―ブチル）、（シグマ）；６）塩酸マプロチリン（Maprotyline hydrochloride）［塩酸Ｎ―メチル―９，１０―エタノアントラセン―９（１０Ｈ）―プロパンアミン］、（シグマ）；７）塩酸ノルトリプチリン（Nortriptyline hydrochloride）、｛塩酸３―（１０，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン―５―イリデン）―Ｎ―メチル―１―プロパンアミン｝、（シグマ）；８）塩酸デシピラミン（Desipiramine hydrochloride）｛塩酸１０，１１―ジヒドロ―Ｎ―メチル―５Ｈ―ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン―５―プロパンアミン｝、（シグマ）；９）塩酸プロトリプチリン（Protriptyline hydrochloride）｛塩酸Ｎ―メチル―５Ｈ―ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン―５―プロパンアミン｝、（シグマ）；１０）３―（１―ナフチル）―３―フェニルプロピルアミン［シアノメチルホスホン酸ジエチル（アルドリッチ）のナトリウムイリドをα―ベンゾイルナフタレン（パルツ＆バウアー、Waterbury，CT）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β―不飽和ニトリルの触媒水素化によって調製］
試薬
Ａ）ブロモ酢酸メチル（アルドリッチ）；Ｂ）ブロモ酢酸エチル（アルドリッチ）；Ｃ）ブロモ酢酸プロピル（アルドリッチ）；Ｄ）ブロモ酢酸フェニル（アルドリッチ）；Ｅ）２―ブロモアセトアミド（アルドリッチ）；Ｆ）２―クロロ―Ｎ，Ｎ―ジエチルアセトアミド（アルドリッチ）；Ｇ）Ｎ―エチルクロロアセトアミド（ランカスター）；Ｈ）ブロモアセトニトリル（アルドリッチ）；Ｉ）４―（ブロモメチルスルホニル）モルホリン（希化学薬品のシグマ−アルドリッチライブラリー）；Ｊ）クロロメチルホスホン酸ジエチル（アルドリッチ）；Ｋ）２―ブロモ酢酸ベンジル（アルドリッチ）；Ｌ）ブロモ酢酸ｐ―ニトロフェニル（ランカスター）；Ｍ）クロロ酢酸オクチル（希化学薬品のシグマ−アルドリッチライブラリー）；Ｎ）ブロモ酢酸イソプロピル（アルドリッチ）；Ｏ）ブロモ酢酸ｎ―ブチル（パルツ＆バウアー、Waterbury，CT）；Ｐ）ブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（アルドリッチ）
溶剤
Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）エタノール
実施例５Ａ  Ｎ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（チエン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３２）の合成
工程１：Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル：アセトニトリル１４０ｍｌ中における３―クロロプロピオフェノン（アルドリッチ）３．３７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、塩酸サルコシンエチルエステル３．０７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２．５ｇの混合物を、還流下で攪拌しながら２時間加熱した（図２、反応１３参照）。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると、Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルが黄色オイルとして得られ、これを精製することなく工程２で使用した。
工程２：２―チエニルリチウム［ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のチオフェン０．２１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加することにより生成］を、Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程１から）０．６２３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で滴下した（図２、反応１４参照）。−７８℃で１時間、２０℃で１時間攪拌した後、２０ｍｌの１０％水酸化アンモニウム溶液を０℃で加えて、反応を冷却した。混合物を塩化メチレンで抽出し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの１６％ヘキサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０．４３ｇ（収率５２％）のＮ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（チエン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３２）をベージュ色の個体として得た。
実施例５Ｂ  Ｎ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（フラン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ１６１）の合成
本質的に、実施例５Ａに記載されているようにして（２―チエニルリチウムを２―フラニルリチウムで置き換えて）、Ｎ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（フラン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステルを合成した。
実施例６  Ｎ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４１）の合成
０．１１８ｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）のＮ―｛［３―ヒドロキシ―３―フェニル―３―（チエン―２―イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（実施例５からの化合物Ａ３２）を、２ｍｌのギ酸に溶解した。この溶液を、１１０℃で０．５時間加熱した。深紅色の反応混合物を濃縮し、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2との間に分けた。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、このＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶剤を蒸発させた後、酢酸エチル：ヘキサンを１：３とし、分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．０９１ｇ（８２％）のＮ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４１）を、深紅色のオイルとして得た。
実施例７  Ｎ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４２）の合成
０．０５５ｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）のＮ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（実施例６からの化合物Ａ４１）を、ＥｔＯＨ２ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ０．０５５ｇ上で水素化した。水素化は、４０ｐｓｉで、１６時間、室温で行われた（図２、反応２０参照）。触媒を濾別した後、酢酸エチル：ヘキサンを１：２とし、分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．０１２ｇ（２２％）のＮ―［３―フェニル―３―（チエン―２―イル）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４２）を、黄色のオイルとして得た。
実施例８Ａ  Ｎ―［（３―フェニル―３―フェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３１）の合成
工程１：Ｎ―［（３―ヒドロキシ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル：２．４０ｍｌのＬｉＡｌ（ｔ―ＢｕＯ）3［トリ―ｔｅｒｔ―ブトキシアルミノ水素化リチウム（アルドリッチ）（ＴＨＦ中１Ｍ）］を、０．５９３ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＮ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（実施例５Ａの工程１）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に−７８℃で添加した（図２の反応１５参照）。−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した後、１０ｍｌの１０％水酸化アンモニウム溶液を０℃で加えて、反応を冷却し、セライトで濾過した。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると、Ｎ―［（３―ヒドロキシ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルが黄色オイルとして得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：Ｎ―［（３―クロロ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル：工程１の黄色オイルを２０ｍｌのクロロホルムに溶解し、１ｍｌのＳＯＣｌ2を加えて、その混合物を還流下で２時間加熱した（図２の反応１６参照）。砕いた氷を加えた後、反応混合物を炭酸カリウムの飽和溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液にて、分取シリカゲルＴＬＣで精製して、０．１６５ｇのＮ―［（３―クロロ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルを得た（２つの工程における収率２６％）。
工程３：Ｎ―［（３―フェニル―３―フェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３１）：Ｎ―［（３―クロロ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程２から）０．０７５ｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解した溶液を、ナトリウムフェノキシド溶液（２ｍｌジメチルホルムアミド中の０．０５４ｇフェノールに、ＮａＨの６０％鉱物油液を加えることにより生成）に室温で添加した（図２の反応１７参照）。反応混合物を室温で３０時間攪拌し、真空で溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの３５％ヘキサン溶液にて、分取シリカゲルＴＬＣで精製して、０．０１４ｇ（収率１５％）のＮ―［（３―フェニル―３―フェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３１）を黄色オイルとして得た。
実施例８Ｂ  実施例８Ａの方法を用いるその他の合成
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４―メトキシフェノール（アルドリッチ）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ１６４を調製した。収率５％。
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、チオフェノール（アルドリッチ）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ１１９を調製した。収率６２％。
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４―（トリフルオロメチル）チオフェノール（ランカスター）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ１１５を調製した。収率９３％。
実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４―ｔｅｒｔ―ブチルチオフェノール（ランカスター）をＮ―（３―クロロ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ６８を調製した。収率５％。
実施例８Ｃ  Ｎ―［３―フェニル―３―（フェニルアミノ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４７）の合成
工程１：Ｎ―［３―フェニル―３―（ｐ―トルエンスルホンアニリド）プロピル］サルコシンエチルエステル：０．４６５ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチル（“ＤＥＡＤ”、アルドリッチ）を、Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル（実施例８Ａ、工程１から）０．５１１ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、ｐ―トルエンスルホンアニリド（ＴＣＩアメリカ、Portland，OR）０．５７１ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０．７１２ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した溶液に、窒素下で攪拌しながら、かつ氷浴で冷却しながら滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液にて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０．７３０ｇ（収率７４％）のＮ―［３―フェニル―３―（ｐ―トルエンスルホンアニリド）プロピル］サルコシンエチルエステルを得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４０−６．９０（ｍ，１０Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７０．７４，１４２．９０，１３８．３３，１３８．０８，１３４．８８，１３２．７８，１２９．１４，１２８．６０，１２８．３６，１２８．２８，１２７．９３，１２７．７９，１２７．４６，６０．５１，６０．２６，５８．５７，５３．９３，４２．１６，３０．６０，２１．３６，１４．１２
工程２：Ｎ―［３―フェニル―３―（フェニルアミノ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４７）：Ｎ―［３―フェニル―３―（ｐ―トルエンスルホンアニリド）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程１から）０．２８４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を無水エチレングリコールジメチルエステル３ｍｌに溶解した溶液を、ナトリウムナフタレニド（sodium naphthalenide）［ナフタレン０．５４５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）とナトリウム０．１１０ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）から調製］を無水エチレングリコールジメチルエステル８ｍｌに溶解した溶液に、窒素下で攪拌しながら、かつ氷浴で冷却しながら１時間以内に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、氷で冷却して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、塩水で洗浄し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液にて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０．０９２ｇ（収率４７％）のＮ―［３―フェニル―３―（ｐ―フェニルアミノ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４７）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．５０−７．００（ｍ，７Ｈ），６．７０−６．４０（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７０．７３，１４７．８２，１４３．８９，１２８．８７，１２８．４３，１２６．６９，１２６．２６，１１６．５７，１１３．１７，６０．４７，５８．５３，５７．９２，５４．４７，４２．３２，３５．１９，１４．１８
実施例８Ｄ  ［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ５５）｛［α］D25＋１８．６°（ｃ７．８４、ＣＨＣｌ3）｝の合成
工程１：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル｛［α］D25−３５°（ｃ４．８８、ＣＨＣｌ3）｝：実施例１に記載した条件下で、サルコシンエチルエステルを（Ｒ）―（＋）―３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール（アルドリッチ）でアルキル化することにより調製した。収率７２％。図３、反応２３参照。
工程２：［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル（工程１から）を４―ｔｅｒｔ―ブチルフェノール（アルドリッチ）と（実施例８Ｃ、工程１と同じようにして）ミツノブ反応させることにより調製した。収率４１％。［α］D25＋１８．６°（ｃ７．８４、ＣＨＣｌ3）。図３、反応２４参照。
実施例８Ｅ  ［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―フェニルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ６１）｛［α］D25＋２２．３°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ3）｝の合成
［α］D25＋５４．９°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ3）での化合物Ａ６１の別の合成法については、実施例２ですでに述べた。
工程１：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル：Ｎ―［（３―オキソ―３―フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（実施例５Ａの工程１から）を（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（アルドリッチ）で還元することにより、米国特許第５，０６８，４３２号の方法と同じようにして調製した。収率１２％。［α］D25−２４．６°（ｃ３．６３、ＣＨＣｌ3）（図３、反応２５参照）。［α］D25−３５°（ｃ４．８８、ＣＨＣｌ3）での［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルの別の合成法については、実施例８Ｄ（工程１）ですでに述べた。図３、反応２３参照。
工程２：［Ｒ］―（＋）―Ｎ―［３―フェニル―３―（４―フェニルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ６１）：［Ｓ］―（−）―Ｎ―（３―ヒドロキシ―３―フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル（工程１から）を４―フェニルフェノール（アルドリッチ）と（実施例８Ｃ、工程１と同じようにして）ミツノブ反応させることにより調製した。収率２２％。［α］D25＋２２．３°（ｃ８．１、ＣＨＣｌ3）。図３、反応２６参照。
実施例９Ａ  Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｎ−エチルグリシンエチルエステル（化合物Ａ１６）の合成
０．１５８ｇ（０．５ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）、０．２３４ｇ（２．１ミリモル）ブロモエタン、０．２８１ｇ（２ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．０６８ｇ（０．４ミリモル）のヨードカリウムの混合をアルゴン下、室温で２０時間振とうした。この反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液でシリカゲルカラム上にクロマトグラフを行なって０．１１２ｇ（６６％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｎ−エチルグリシンエチルエステル（化合物Ａ１６）を油として得た。ＮＭＲスペクトルは次のようであった：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．６０−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ），２．２８（ｄｔ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７１．７７，１４２．９６，１４２．８６，１４０．３３，１３０．０９，１２８．４９，１２８．３５，１２７．４８，１２７．２７，１２７．１９，６０．５８，５４．９０，５３．９８，４８．２０，２８．１９，１４．５７，１２．７０。
実施例９Ｂ  実施例９Ａの方法を使用する追加の合成
化合物Ａ１５０を実施例９Ａに記載された条件下ヨードメタンで処理して化合物Ａ１４７を調製した−収率３０％。
実施例１０  Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブチル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ４）の合成
０．０７２ｇ（０．２３ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）を４０ｐｓｉで３時間室温で５ｍｌエタノール中の１０％ Ｐｄ／ｃ ０．０７２ｇ上で水素化した。この混合物をセライトを通して上記触媒からろ過し、この溶媒を蒸発させて０．０６５ｇ（収率９０％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブチル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ４）を油として得た。この生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであった：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｄｔ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｔ，３Ｈ），13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７２．４７，１４４．８９，１４８．３６，１２７．７７，１２６．０５，６０．６３，５１．１７，５０．９０，４９．４４，３３．１９，２８．５０，１４．１７。
実施例１１  実施例１０の方法を使用する追加の合成
炭素上の１０％パラジウムを用いて化合物Ａ２の触媒水素化により化合物Ａ２５を調製した−収率９０％。
炭素上の１０％パラジウムを用いて化合物Ａ１６の触媒水素化により化合物Ａ３を調製した−収率９０％。
実施例１２  Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシン塩酸塩（化合物Ａ２７）の合成
０．０９３ｇ（０．３ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）の２ｍｌメタノール溶液に３．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、この混合物を還流下４時間加熱した。この反応混合物を半分の容量となるまで濃縮、４Ｎ塩酸で酸性化し、メチレンクロライドで４回抽出する。集めた抽出物を乾燥、蒸発して０．１００ｇ（収率８６％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシン塩酸塩（化合物Ａ２７）を得た。該生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）７．４０−７．００（ｍ，１０Ｈ），５．９６（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，７５ＭＨｚ）１６６．７８，１４５．８６，１４５．８２，１４１．７３，１３９．３４，１２９．４２，１２８．４２，１２７．９６，１２７．４１，１２７．３５，１２７．０２，１２１．９７，１２１．８７，５２．２８，２６．４３。
実施例１３Ａ  実施例１２の方法を使用する追加の合成
次のようなＮ−修飾アミノ酸を、対応エステルの１Ｎ水酸化ナトリウムメタノール溶液もしくは１Ｎ水酸化リチウムエタノール溶液による室温での加水分解、続いて実施例１２に記載した塩酸による酸性化により調製した。
以下の表中、かっこ内は原料エステル、収率を、また記載のあるものは〔α〕D25を示している。
0004424450.tif 000068
実施例１３Ｂ  Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル〕−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（化合物Ａ１４６）の合成
工程１：２．１１ｇ（１０ミリモル）の３，３−ジフェニルプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、（０．５４ｇ、４．５４ミリモル）のブロモアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．５ｇの炭酸カリの５ｍｌアセトニトリル溶液の混合物を室温で１６時間振とうした。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗、溶媒を蒸発し、残渣を３０％エチルアセテートヘキサン溶液によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、１．２４ｇ（収率５０％）のＮ−シアノメチル−３，３−ジフェニルプロピルアミンを油として得たが、この油状物は放置すると固化した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．４５−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１４４．２５，１２８．５３，１２７．６８，１２６．３３，１１７．７２，４８．５８，４７．１３，３７．１９，３５．１４。
工程２：０．７２ｇ（２．９ミリモル）のＮ−シアノメチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン（工程１から）、０．４９ｇ（３．４ミリモル）のヨードメタンおよび１．６ｇの炭酸カリの５ｍｌアセトニトリル溶液の混合物を室温で１６時間振とうした。この反応混合物をジクロロメタンで希釈、水洗し、溶媒を蒸発させ、残渣を２０％エチルアセテートヘキサン溶液でシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０．３３ｇ（収率４３％）のＮ−メチル−Ｎ−シアノメチル−３，３−ジフェニルアミンを油として得、このものは放置すると固化した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．３０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｄｔ，２Ｈ）；
工程３：０．１３２ｇ（０．５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−シアノメチル−３，３−ジフェニルアミン（工程２から）および０．１８３ｇ（０．５５ミリモル）のアジドトリブチル錫（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１６時間振とうした。反応混合物を塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）中に懸濁し、沈殿した黄色のワックス状物を１０％メタノールエチルアセテート溶液を用いた予備ＴＬＣにより精製し０．０６ｇ（収率３５％）のＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル〕−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（化合物Ａ１４６）を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）７．３０−７．１６（ｍ，１０Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
実施例１３Ｃ  実施例１３Ｂの方法を用いる追加的合成
実施例１３Ｂ（工程３）に記載されているようにしてアジドトリブチル錫を用いて化合物Ａ３０を処理して化合物Ａ１３３を調製した。
実施例１３Ｄ  ジメチル（エトキシカルボニルメチル）〔３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕アンモニウムヨーダイド（化合物Ａ１４８）の合成
０．１５２ｇ（０．３８ミリモル）のＮ−〔３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ザルコシンエチルエステル（化合物Ａ２１）および０．２７３ｇ（１．９３ミリモル）ヨードメタンの２ｍｌベンゼン溶液を還流下２時間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣を無水ジエチルエーテルで３回洗浄し、真空下乾燥して０．１７５ｇ（収率８５％）のジメチル（エトキシカルボニルメチル）〔３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕アンモニウムヨーダイド（化合物Ａ１４８）を淡黄の吸湿性粉末として得た。
実施例１４  Ｇｌｙ Ｔ−１及びＧｌｙ Ｔ−２を発現する細胞の調製
この実施例はＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入のために用いられる方法及び物質を明らかにする。
ＱＴ−６細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＴＣＣ（ＲＬ＝１７０８））から入手した。
ＱＴ−６の増殖用完全ＱＴ−６培地は１０％燐酸トリプトース、５％牛胎児血清（Ｓｉｇｍａ）；１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）及び１％無菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ）となるように添加された培地１９９（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；以下“Ｓｉｇｍａ”）である。ＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入するために必要な溶液は次のものを含有した：
ＤＮＡ／ＤＥＡＥ混合物：ＴＢＳ４５０μｌ、ＤＥＡＥデキストラン（Ｓｉｇｍａ）４５０μｌ及びＴＥ中のＤＮＡ（４μｇ）１００μｌ、該ＤＮＡは好適な発現ベクター中にＧｌｙ Ｔ−１ａ、Ｇｌｙ Ｔ−１ｂ、Ｇｌｙ Ｔ−１ｃ又はＧｌｙ Ｔ−２を含有している。使用されたＤＮＡは以下に定義されるものであった。
ＰＢＳ：０．２μのフィルターを通して滅菌された１ｍＭ ＣａＣｌ2及び１ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する標準燐酸塩緩衝食塩水溶液。
ＴＢＳ：フィルター滅菌され、４℃で保存された、溶液Ｂ １ｍｌ、溶液Ａ １０ｍｌを蒸留水で１００ｍｌとした溶液。
ＴＥ：ｐＨ８．０の０．０１Ｍトリス、０．００１Ｍ ＥＤＴＡ。
ＤＥＡＥデキストラン：Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ−９８８５、貯蔵液はＴＢＳ中にＤＥＡＥ０．１％（１ｍｇ／ｍｌ）からなるように調製された。該貯蔵液はフィルター滅菌され、１ｍｌ標本として凍結された。
クロロキン：Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ−６６２８、貯蔵液は水中にクロロキン１００ｍＭからなるように調製された。該貯蔵液はフィルター滅菌され、０．５ｍｌ標本中に貯蔵され、凍結された。
溶液Ａ（１０Ｘ）
ＮａＣｌ          ８．００ｇ
ＫＣｌ            ０．３８ｇ
トリス塩基        ３．００ｇ
Ｎａ2ＨＰＯ4      ０．２０ｇ
該溶液はＨＣｌでｐＨ７．５に調節され、蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フィルター滅菌され、そして室温で貯蔵された。
溶液Ｂ（１００Ｘ）
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ    １．５ｇ
ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ    １．０ｇ
該溶液は蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フィルター滅菌された；ついで該溶液は室温で貯蔵された。
ＨＢＳＳ：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１０ｍＭ グルコース、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2・Ｈ2Ｏを含有し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節されたもの。
用いられた標準増殖及び継代操作は次の通りであった。細胞は２２５ｍｌフラスコ中で増殖された。継代のために、細胞は温ＨＢＳＳで３回洗浄された（５ｍｌで各々洗浄）。０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ ２ｍｌ溶液を加え、該培養物は渦巻き撹拌され、ついで該トリプシン／ＥＤＴＡ溶液は急激に吸引された。該培養液はついで２分間（細胞が離昇するまで）インキュベートされ、ついでＱＴ−６培地１０ｍｌが加えられ、そして、該培養液はフラスコを渦巻き撹拌し、その底を軽くたたいてさらに移動させる。該細胞を取り出し、１５ｍｌの円錐チューブに移し、１０分間１０００×ｇで遠心分離し、ＱＴ−６培地１０ｍｌ中に懸濁した。試料を計測のため除去し、該細胞液をＱＴ−６培地を用いて１×１０5セル／ｍｌの濃度に希釈し、継代細胞の２２５ｍｌフラスコ当りに６５ｍｌの培養液を加えた。
形質移入は次のようにして行なわれた。
用いられたラットＧｌｙ Ｔ−２（γＧｌｙ Ｔ−２）クローンは、Ｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２８０２−２２８０８（１９９３）に記載されているように、ＥｃｏＲｌ−ＨｉｎｄIIIフラグメントとしてｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ＋（ｓｔｒａｔａｇｅｎ）中にクローンされたＧｌｙ Ｔ−２の全配列を含む。ついでＧｌｙ Ｔ−２は次のように、ｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローンされる；該γＧｌｙ Ｔ−２配列のヌクレオチド２０８から７０２に相当するＰＣＲフラグメントは、５′プライマーとしてのオリゴヌクレオチド：５′ＧＧＧＧＧＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＡＴＴＧＣＡＧＴＧＣＴＣＣ３′及び３′プライマーとしてのオリゴヌクレオチド：５′ＧＧＧＧＧＧＧＴＡＣＣＣＡＡＣＡＣＣＡＣＴＧＴＧＣＴＣＴＧ３′を用いてＰＣＲによって増幅された。これによって翻訳開始部位の直ぐ上流にＨｉｎｄIII部位を創った。３′末端にＫｐｎ１部位を含有する該フラグメント、およびＧｌｙ Ｔ−２のコードする配列の残部を含有するＫｐｎ１−ＰｖｕIIフラグメントは、３つの部位を連結して、ＨｉｎｄIII及びＳｍａ１を用いて予め切断したｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ＋中にクローン化された。このクローンから得られたＨｉｎｄIII−Ｘｂａ１フラグメントを次いでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローン化した。この結果得られた構造はγＧｌｙ Ｔ−２核酸の２０８から２７２０のヌクレオチドをｐＲｃ／ＲＳＶ発現ベクター中に含有するものであった。
用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ａ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ）クローンは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記載されたＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中にクローン化されたヌクレオチド１８３から２１０８位のｈＧｌｙ Ｔ−１ａの配列を含有する。このＧｌｙ Ｔ−１ａをコードするｃＤＮＡはラットからのＧｌｙ Ｔ−１ａ配列の最初の１７ヌクレオチド（最初の６アミノ酸に相当する）を含有した。ヒトＧｌｙ Ｔ−１ａの配列がこの領域で相違するかどうかを決定するために、ヌクレオチド１から２１２までのｈＧｌｙ Ｔ−１ａの５′の領域をＧｉｂｃｏ ＢＲＬ（Gaitherberg，MD）から供給された５′ＲＡＣＥシステムを用いるｃＤＮＡ末端の急速な増幅により得た。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ配列のヌクレオチド５５８から５３９に相当する５′ＣＣＡＣＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＡＴＧＣＣＧ３′はヒトの脳ｍＲＮＡからのｃＤＮＡ合成を活性化するために用いられた。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ配列のヌクレオチド４５４から４３１に相当する５′ＧＣＡＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＴＣＣ３′がＰＣＲ増幅用に用いられた。Ｇｌｙ Ｔ−１ａの５′領域の配列決定によりコードする配列の１７ヌクレオチドがヒト及びラットＧｌｙ Ｔ−１ａとにおいて同一であることが確認された。
用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｂ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｂ）クローンは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記載のように、ＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクター中でクローン化されたヌクレオチド部位２１３から２２７４からのｈＧｌｙ Ｔ−１ｂの配列を含有する。
用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｃ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｃ）は、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記載されているＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローンされたヌクレオチド部位２１３から２３３６からのｈＧｌｙ Ｔ−１ｃの配列を含有する。ＨｉｎｄIII−ＸｂａフラグメントはついでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローンされた。形質移入実験はｐＲｃ／ＲＳＶ及びｐＲｃ／ＣＭＶ発現ベクターの両者中でＧｌｙ Ｔ−１ｃを用いて行なわれた。
形質移入のため次の４日間方式の操作が用いられた。
第１日目、ＱＴ−６細胞を、１００ｍｍの皿に入れられた完全ＱＴ−６培地１０ｍｌ中に１×１０6細胞の密度で加えた（plate）された。
第２日目、該培地を吸引し、該細胞をＰＢＳ １０ｍｌ、ついでＴＢＳ １０ｍｌで洗浄した。該ＴＢＳを吸引し、ついでＤＥＡＥ／ＤＮＡ混合物の１ｍｌを該プレートに加えた。該プレートをフード中で５分毎に渦巻き撹拌した。３０分後、８０μＭクロロキン８ｍｌをＱＴ−６培地中に加え、該培養物を３７℃、５％ＣＯ2中で２．５時間インキュベートした。ついで該培地を吸引し、該細胞を完全ＱＴ−６培地を用いて２回洗浄し、ついで完全ＱＴ−６培地１００ｍｌを加え、該細胞をインキュベーターにもどした。
第３日目、該細胞を上記したようにしてトリプシン／ＥＤＴＡと共に除去し、ほぼ２×１０5細胞／ウェルで９６−ウェルアッセイプレートのウェル中に加えた。
第４日目、グリシン運搬がアッセイされた（実施例１５参照）。
実施例１５  Ｇｌｙ Ｔ−１又はＧｌｙ Ｔ−２運搬体を経由する運搬アッセイ
この実施例は形質移入された培養細胞により取り込まれたグリシンの測定方法を説明する。
実施例１４により増殖された一過性Ｇｌｙ Ｔ−形質移入された細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（ＨＢＳ）で３回洗浄した。ついで該細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、その後、５０ｍＭ［3Ｈ］グリシン（１７．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び（ａ）潜在的に競合体のないもの、（ｂ）１０ｍＭ非放射性グリシン又は（ｃ）候補となっている薬の濃度のいずれかを含有する溶液が加えられた。候補となっている薬の濃度範囲は、その効果の５０％（例えばＩＣ50Ｓ、これはグリシンの取り込みを５０％抑制する薬の濃度である）になる濃度を計算するためのデータを作るのに用いられた。該細胞はついで３７℃で更に１０分インキュベートし、その後、該細胞を吸引し、氷−冷却ＨＢＳで３回洗浄した。該細胞を採取し、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を該細胞に加え、該細胞を３０分間振盪し、該細胞の放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定した。行なわれたアッセイにより、候補となる薬と接触したか又は接触していない細胞間、及びＧｌｙ Ｔ−２活性を有する細胞に対するＧｌｙ Ｔ−１活性を有する細胞間でのデータを比較した。
実施例１６  ＮＭＤＡ受容体への結合のアッセイ
この実施例はＮＭＤＡ受容体上のグリシン部位を有する化合物の相互作用を測定するための結合アッセイを説明する。
ＮＭＤＡ−グリシン部位への［3Ｈ］グリシンの直接結合がＧｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１，９２３−９３０（１９９２）；Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６２，１０２−１１２（１９９４）の方法により行なわれた。
結合テストのための膜の調製は一連の標準方法の適用を必要とした。特に記載しない限り、組織及びホモジネートは氷上に保存し、遠心分離は４℃で行なわれた。均質化（ホモジネーション）は組織／ホモジネート温度の上昇が最小で済むように行なわれた。該膜の調製は次の工程を含有する。
Ａ．４匹のラットを殺し、断頭、皮質（ｃｏｒｔｉｃｅｓ）及び海馬（ｈｉｐｐｏａｍｐｉ）を除去する。
Ｂ．２０ストロークのグラス／テフロンホモジナイザーを用いて０．３２Ｍシュークロース／５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）の２０容量部中で組織を均質化する。
Ｃ．１０００×ｇで１０分間組織を遠心分離し、上清液を蓄える。少量の緩衝液中にペレットを再懸濁し、再び均質化する。均質化したペレットを遠心分離し、上清液を前の上清液と一緒にする。
Ｄ．一緒にされた上清液を４０，０００×ｇで３０分遠心分離し、上清液を捨てる。
Ｅ．５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）２０容量中で該ペレットを再懸濁し、該懸濁液を１時間氷上でかきまぜ、４０，０００×ｇで３０分、該懸濁液を遠心分離する。該上清液を捨て、該ペレットを少なくとも２４時間凍結する。
Ｆ．蛋白質濃度１ｍｇ／ｍｌに対して０．１％サポニン（ｗ／ｒ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含有するトリスアセテート緩衝液中に上記工程５からのペレットを再懸濁する。２０分間氷上に置く。該懸濁液を４０，０００×ｇで３０分間遠心分離し、サポニンを含有しない緩衝液中に該ペレットを再懸濁し、再び遠心分離する。１０ｍｇ／ｍｌの濃度で該ペレットをトリスアセテート緩衝液中に再懸濁し、一定量の標本中で凍結する。
Ｇ．３日目に、膜の標本を取り出し、氷上で解かす。該懸濁液をトリスアセテート緩衝液１０ｍｌ中で希釈し、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離する。この洗浄工程を更に２回繰り返し、全体で３回洗浄を行なう。最終のペレットをグリシンのないトリスアセテート緩衝液中に１ｍｇ／ｍｌの濃度で再懸濁する。
該結合テストは０．５ｍｌの容量中に膜蛋白質１５０μｇ及び５０ｍＭ［3Ｈ］グリシンを含有するエッペンドルフチューブ中で行なわれた。非特定結合が１ｍＭグリシンを用いて測定された。薬剤類はアッセイ緩衝液（５ｍＭトリスアセテート、ｐＨ７．４）又はＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）中に溶解された。膜は氷上で３０分間インキュベートされ、結合放射リガンドがＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの濾過或いは遠心分離（１８，０００×ｇ、２０分）により遊離の放射リガンドより分離された。濾過物或いはペレットは氷冷却５ｍＭトリスアセテート緩衝液で素早く３回洗浄された。フィルターを乾燥し、シンチレーションチューブ中に置き、そして計量した。ペレットをデオキシコレート／ＮａＯＨ（０．１Ｎ）中に一晩溶解し、中和し、放射活性がシンチレーションチューブで測定された。
ＮＭＤＡ−グリシン部位の第２の結合テストは［3Ｈ］ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫＡ）を用い、膜は上記のように調製した。Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６０，６３４−６４５（１９９３）参照。結合アッセイは、［3Ｈ］ＤＣＫＡをグリシン部位のラベルとして用いる以外は、上記［3Ｈ］グリシン用に記載されているように行なわれた。［3Ｈ］ＤＣＫＡの最終濃度は１０ｎＭであり、該アッセイは氷上で１０分間行なわれた。
ＮＭＤＡ−グリシン部位用に用いられた第３の結合テストは、［3Ｈ］ＭＫ−８０１（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）の結合を測定することによるこの部位に対するリガンドの親和力の間接的評価を用いた。Ｐａｌｍｅｒ及びＢｕｒｎｏ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６２，１８９−１９６（１９９４）参照。テスト用膜の調製は上記と同様であった。該結合アッセイはアンタゴニストとアゴニストのそれぞれを別個に検出可能とした。
第３の結合テストは次のようにしてアンタゴニストを同定するために操作された。膜１００μｇをグルタメート（１０μＭ）及びグリシン（２００ｎＭ）およびテストされるべき種々の濃度のリガンドと共に９６−ウェルプレートのウェルに加えた。該アッセイは５ｎＭ［3Ｈ］ＭＫ−８０１（２３．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始され、それがＮＭＤＡ受容体と結合するイオンチャンネルに結合する。該アッセイの最終容量は２００μｌであった。該アッセイは室温で１時間行なわれた。結合放射活性はＴＯＭＴＥＣコンバイン（harvester）を用いて濾過により遊離のものから分離された。アンタゴニスト活性はテストされるリガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡと結合している放射活性の減少により表示された。
第３の結合テストは、グリシンの濃度が２００ｎＭである以外は上記と同様のテストを行なうことにより、アゴニストの同定を行なうために操作された。アゴニストの活性はテストされるリガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡ受容体と結合した放射活性の増加により表示された。
実施例１７  カルシウム束密度（Calcium Flux）のアッセイ
この実施例は原発性神経細胞におけるカルシウム束密度を測定するためのプロトコールを説明する。
該カルシウム束密度は原発性神経細胞培養物中で行なわれ、それは無菌の解剖器具、マイクロスコープ及び特定の培地を必要とする標準操作及び技術を用いて妊娠したラットから切り出したラットの胎児の皮質から調製される。用いられた該プロトコールはLu et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，88，6289-6292（1991）を改変して用いた。定義された培地は次の調製法に基いてあらかじめ調製される。
0004424450.tif 000069
解剖を開始する前に、組織培養物はポリリシンで処理され（１００μg/ml、３７℃で少なくとも３０分間）、蒸留水で洗浄された。又、無菌の簡単な解剖器具（はさみ及びピンセット）２セット及び数セットの精巧な解剖器具を含む金属トレイを高圧滅菌した。一対のはさみ及びピンセットを７０％アルコールの入った無菌ビーカー中に入れ、解剖テーブルに持ち込んだ。冷却燐酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）の入ったペトリ皿を解剖の行われる場所に、次いで氷上に置いた。
妊娠したラット（Hilltop Lab Animals（Scottdale，PA））から到着したＥ１５又は１６、解剖におけるＥ１７又は１８）が気絶するまでＣＯ2／ドライアイス室に置かれた。該ラットを取り出し、裏返して（backing）ピン留めし、解剖領域を７０％アルコール含有綿棒でふき、皮膚を切り出し、その領域から取り出した。第２の一対のはさみで切り開き、それらの嚢（sac）中の胎児を取り出した。嚢のひもを冷却ＰＢＳ中に置き、無菌のフードに運んだ。
胎児を該嚢から取り出し、その首を切断した。頭蓋骨を次いで除去し、脳を注意深く移動し、冷却ＰＢＳを入れてある汚れていないペトリ皿中に入れた。この時点では解剖マイクロスコープで操作を進めることが必要であった。該脳は皮質が該プレートと接触するように回転され、解剖器具と皮質（線条及び他の脳部分）との間の組織がすくい出された。海馬及び嗅球が該皮質から切り落とされた。次いで該組織はひっくり返され、髄膜が鉗子で取り除かれた。残った組織（皮質）を前記特定の培養液の入ったペトリ皿に置いた。
該組織は外科用メスで切られ、次いで磨かれたガラスピペットですりつぶされた。切断されすりつぶされた組織は次いで滅菌されたプラスチックチューブに移され、細い開口を有するガラスピペットでのすりつぶしが続けられた。細胞が適当な計数室中で計測された。細胞は、９６ウェル  プレートでは１００μｌの特定培地中におおよそ４０，０００細胞／ウェルの割合で、２４ウェル  プレートでは５００μｌの特定培地中におおよそ２００，０００細胞／ウェルの割合で、１２ウェル  プレートでは１ｍｌの特定培地中におおよそ４００，０００細胞／ウェルの割合で、１．５ｍｌ中に１．５×１０8細胞／３５ｍｍディッシュの割合、１０ｍｌ中に１０×１０8細胞／１００ｍｍディッシュの割合で加えられた。グリア増殖を抑制するために、培養物を１００μＭの５−フルオロ−２−デオキシウリジン（ＦＤＵＲ，Ｓｉｇｍａ（Ｆ−０５０３））もしくは５０／μＭウリジン（Ｓｉｇｍａ（Ｕ−３００３））および５０μＭのＦＤＵＲで処理した。
標準カルシウム束密度測定のための皮質培養物を上記特定の培地中の２４ウェルプレートで７日間増殖させ、途中で１回該培地の半分を交換することにより培地（１０％熱不活性化牛胎児血清、０．６％グルコースのＭＥＭ溶液）を含有する血清を供給した。培養物はインビトロでの１２日間のインキュベーション後に使用した。この培養物をＨＣＳＳ（即ち、ＨＥＰＥＳ緩衝調節塩溶液で、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ2、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１５ｍＭのグルコースをＨＰＬＣ水中に入れ、同様にＨＰＬＣ水中で作られたＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）で３回洗浄した。第３回目の洗浄において、培養物を３７℃で２０〜３０分間インキュベートした。
45Ｃａ++含有溶液（５０００ｄｐｍ／ｍｌ）およびテストもしくは調節のための薬剤をＨＣＳＳ中で調製した。上記45Ｃａ++溶液を添加する直前に、培養物をＨＣＳＳで２回洗浄し、次いで１ウェルにつき２５０μｌの45Ｃａ++溶液を１プレートにつき同時に加えた。この培養液を１０分間室温でインキュベートし、ＨＣＳＳで３回洗浄し、次いで１ウェルにつき１ｍｌのシンチレーション液を添加し、次いで少なくとも１５分間の振盪を行なった。残っている放射活性をシンチレーションカウンターでカウントした。
実施例１８  Ｎ−（３−シアノ−３，３−ジフェニル）プロピル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ９）の合成
０．３ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、０．３５９ｇ（２ｍｍｏｌ）のメチルピペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．５５３ｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．１６６ｇ（１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムをアセトニトリル５ｍｌ中に溶解した混合物をアルゴン雰囲気下２０時間還流した。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル３０％ヘキサン溶液を用いてシリカゲルカラム上にクロマトグラフをして０．１７３ｇ（収率４８％）のＮ−（３−シアノ−３，３−ジフェニル）プロピル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ９）を油状物として得た。生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであった：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．５０−７．２０（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ １７３．５９，１４０．００，１３９．００，１２８．７１，１２７．７２，１２６．５８，１２６．４６，１２１．７３，１０３．８５，６５．０９，５２．８８，５１．４７，５０．９２，４９．７０，３６．３５，２９．２７，２４．８２，２２．２７。
実施例１９  反応１を用いる付加的合成
反応１を用いて更に追加の化合物が次のように合成された；
0004424450.tif 000070
試薬：Ａ）１，１′−（４−クロロブチリデン）ビス（４−フルオロベンゼン）（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ピッツバーグ、ＰＡ）；Ｂ）４−ブロモ−１，１−ジフェニル−１−ブテン〔Ｆ．Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：６５３−６６０，１９８５に記載されたようにして調製〕；Ｃ）ベンズヒドリル２−ブロモエチルエーテル〔Ｍ．Ｒ．Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：４２３８−４２４８，１９９２に記載されたようにして調製〕；Ｄ）３，３−ジフェニルプピルトシレート〔３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）の３，３−ジフェニルプロパノールへのＬｉＡｌＨ4による還元、続くトシル化による調製〕；Ｅ）９−フルオレニルエチルトシレート〔９−フルオレン酢酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の２−（９−フルオレニル）エタノールへのＬｉＡｌＨ4による還元、続くトシル化による調製〕およびＦ）３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピルトシレート〔マロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）のクロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いるアルキル化、続く加水分解、脱カルボキシル化、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ4還元および生成アルコールのトシル化による調製〕。
アミノ酸：１）メチルヒペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２）メチル（Ｓ−Ｃ−）−２−アゼチジンカルボキシレート塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般的な方法により（Ｓ−Ｃ−）−２−アゼチジンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタノール中でのクロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製〕；３）Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）；４）メチル（±）−トランス−３−アザバイシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２−カルボキシレート塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般的な方法によりメチル（±）−トランス−３−アザバイシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタノール中でのクロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製〕；５）インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般的な方法によりインドール−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）クロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製〕
溶媒：Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）ジオキシサン；Ｚ）メタノール。
実施例２０Ａ  Ｎ−［（３，３−ジフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１８）の合成
工程１：Ｎ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル３．３７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピオフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメチルピペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび２．５ｇの炭酸カリウムの混合物を１４０ｍｌのアセトニトリルに溶解した液を振盪しつつ２時間加熱還流した（反応２９、第４図）。この反応混合物を濾過、溶媒の蒸発、残渣をジクロロメタン中に溶解、水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発によりＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステルを貴油状物として得、このものを更に精製することなく次の工程に用いた。
工程２：０．２１ｍｌのフェニルリチウム（シクロヘキサン−エーテル中の１．８Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１０１ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程１から）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌ中に−７８℃で（反応３０、第４図）滴下した。−７８℃で０．５時間、続いて２０℃で０．５時間振盪後、５ｍｌの１０％塩化アンモニウム溶液を０℃で加えて反応を終了した。反応混合物をメチレンクロライドで抽出し、溶媒を蒸発、４０％エチルアセテートのヘキサン溶液を用いた予備ＴＬＣで残渣を精製して０．０７２ｇ（収率５６％）のＮ−［（３，３−ジフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１８）を淡黄色の油状物として得た。
実施例２０Ｂ  Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）の合成
工程１：メチルピペコリネートを実施例２０Ａ（工程１）に記載されたようにして３−クロロ−４′−フルオロプロピオフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いてアルキル化し、９２％の収率でＮ−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］ピペコール酸メチルエステルを調製した。
工程２：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）：７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルマグネシウムヨウ化物の０．２８Ｍジエチルエーテル溶液〔１−クロロ−４−ヨードベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびマグネシウムから調製〕を、０．６０５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］ピペコール酸メチルエステル（工程１から）の氷冷１２ｍｌ無水ジエチルエーテル溶液中に振盪しつつ窒素下で滴下した。この混合物を室温で１６時間振盪、砕氷上にあけ、次いでジクロロメタンで抽出した。回収して集めた有機抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄、濃縮して、残渣を２５％エチルアセテートヘキサン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにかけて精製し、０．０３７ｇ（収率４．５％）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）を得た。
Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸メチルエステル〔エチルピペコリネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２０Ａの工程１と同様にして合成された〕を工程２と同様に４−クロロフェニルマグネシウムヨウ化物と反応させ、４％の収率で化合物２１を調製した。
実施例２０Ｃ  Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロペ−２−ニル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ２０）の合成
０．０３５ｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）の９９％蟻酸溶液１ｍｌを還流下０．５時間加熱した。該混合物を真空下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、該溶媒を蒸発させた。残渣を５％ジエチルエーテルジクロロメタン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにより精製して０．０１８ｇ（収率５４％）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロペ−２−ニル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ２０）を得た。
実施例２１Ａ  Ｎ−〔３−フェニル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１６）の合成
工程１：０．７０ｍｌのリチウムトリ−３級−ブトキシアルミノハイドライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）／（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を０．１９０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（実施例２０Ａの工程１において調製）の１０ｍｌ ＴＨＴ溶液中に−７８℃で添加した（反応３１，第４図）。−７８℃で０．５時間、続いて室温で２０時間振盪後、０℃で１０％アンモニウムクロライド溶液を１０ｍｌ加えて反応を終え、濾過し、続いてメチレンクロライドで抽出した。溶媒を蒸発後、残渣を３０％エチルアセテートのヘキサン溶液でシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０．１７１ｇ（収率８９％）のＮ−〔（３−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）〕ピペコール酸メチルエステルを淡黄色油状物として得た。
工程２：２．２７ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程１から）の１０ｍｌ無水メチレンクロライドの氷冷溶液に４ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドを滴下し、該混合物を還流下１時間加熱した（反応３２、第４図）。砕氷を添加した後、該反応混合物を重炭酸カリウム飽和溶液で中和し、メチレンクロライドで抽出した。抽出物を集めたものを蒸発し、残渣をジエチルエーテルの２０％ヘキサン溶液でシリカゲルカラム上クロマトグラフにかけ、１．４５ｇ（収率６０％）のＮ−〔（３−クロロ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステルを油状物をして得た。
工程３：０．０８２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−クロロ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程２から）の１ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液を４−トリフルオロメチルフェノキサイドナトリウムの２ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液中に室温で添加した（反応３３、第４図）。この４−トリフルオロメチルフェノキサイドナトリウムは０．０４０ｇの６０％ソジウムハイドライド鉱油液を０．１６５ｇ（１ｍｍｏｌ）のα，α，α−トリフルオロ−Ｐ−クレゾル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の２ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に添加することによってつくられたものである。この反応混合物を室温で３０時間振盪し、溶媒を真空下蒸発し、残渣を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で予備ＴＬＣにより精製し、０．０７９ｇ（収率６８％）のＮ−〔３−フェニル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１６）を淡黄色油として得た。
実施例２１Ｂ  実施例２１Ａの方法を用いる付加的合成
４−トリフルオロメチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２３を収率６．５％で調製した。
フェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２４を収率４％で調製した。
４−メトキシフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２５を収率８％で調製した。
チオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２９を収率１２％で調製した。
実施例２１Ｃ  Ｎ−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロピル〕ピペコール酸エチルエステル（化合物Ｂ２２）の合成
０．１３３ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１４２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸メチルエステル（実施例２１Ａ、工程１から）、０．０８３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＰ−クロロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）および０。１９７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの混合物を５ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液中に振盪しつつ窒素雰囲気下氷浴で冷却しつつ滴下した。混合物を室温で４時間振盪し、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルの３０％ヘキサン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにより精製して０．０９ｇ（収率４６％）のＮ−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロピル〕ピペコール酸エチルエステル（化合物Ｂ２２）を得た（反応３４、第４図参照）。
実施例２２  Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ１０）の合成
０．０４０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ４）を０．０３０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの５ｍｌエタノール溶液中で４０ｐｓｉ下、室温で４時間水素下した。混合物を上記触媒からセライト濾過により分離し、溶媒を蒸発して０．０２８ｇ（収率７０％）のＮ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ１０）を油状物として得た。生成物のＮＭＲスペクトルは以下のようであった：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．１０（ｍ，８Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７４．５７，１４５．３６，１４５．２３，１２８．６６，１２８．１２，１２８．１０，１２６．３４，１２６．３３，６５．６６，５６．８１，５１．７８，５１．４４，５０．７８，３３．８１，２９．８８，２５．５３，２５．３９，２２．９２。
実施例２３  Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸塩酸塩（化合物Ｂ１５）の合成
０．０５０ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ３）の２．４ｍｌのエタノール溶液に１．２ｍｌの１Ｎ水酸化リチウムを添加して、この混合物を室温で２０時間振盪した。該反応混合物を半分の容量となるまで濃縮し、４Ｎ塩酸で酸性化し、メチレンクロライドで４回抽出した。抽出物を集めたものを乾燥し蒸発して０．０４１ｇ（収率８０％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸塩酸塩（化合物Ｂ１５）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）７．５０−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．００−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ）。
化合物Ｂ５は、相当するエステルである化合物Ｂ１４の加水分解によって調製した。
化合物Ｂ１９は、相当するエステルである化合物Ｂ２３の加水分解によって調製した。
この発明は好ましい実施態様について特に述べているが、ここで具体的に述べられていないが当業者にとって自明の他の種々の好ましい態様も当然使用し得るものである。従って、本発明は次に示す特許請求の範囲及びその思想の範囲内に包含される全ての改変を包含するものである。
【図１】
0004424450.tif 000109
【図２】
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【図３】
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【図４】
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