(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)抗真菌剤、(b)低級アルコール、(c)イソプロパノールアミン類及びアミルアミン類の少なくとも一方及び(d)噴射剤を含有することを特徴とし、抗真菌剤が硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ケトコナゾール、又はラトコナゾールのいずれかであり、イソプロパノールアミン類がモノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、又はトリイソプロパノールアミンのいずれかであり、アミルアミン類が、ノルマルアミルアミン、イソアミルアミン、又はネオアミルアミンである、抗真菌剤含有粉末エアゾール製剤。
【請求項２】
抗真菌剤が硝酸ミコナゾールである請求項１に記載の抗真菌剤含有粉末エアゾール製剤。
【請求項３】
低級アルコールが製剤全量に対して１〜２０質量％、イソプロパノールアミン類及びアミルアミン類の少なくとも一方が製剤全量に対して０.００１〜５質量％、噴射剤が製剤全量に対して６５〜９８質量％含有する請求項１又は２に記載の抗真菌剤含有粉末エアゾール製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗真菌剤を含むエアゾール製剤に関し、更に詳しくは患部を乾燥させ治癒を促進させる目的から粉末成分を配合した抗真菌剤含有エアゾールにおいて、抗真菌剤の十分な効果が期待できる粉末エアゾール製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚における真菌感染症には、白癬、カンジタ症、澱風等があり、皮膚症状としては、紅斑と落屑からなる乾燥型と、紅斑、小水疱、浸軟、びらんを呈する湿潤型とがある。これらの治療には抗真菌剤が用いられ、製剤としても、軟膏、クリーム剤、液剤、エアゾール剤など多くの剤形が開発されている。そんな中で湿潤型のジュクジュクした患部を乾かし、治療を早めたり２次感染を防止する目的で、抗真菌剤と粉末成分を配合した粉末エアゾール製剤が開発されている。特開平５−２４６８４３号には乾式スプレー型の抗真菌剤含有組成物の開示がある。特開平８−１２９６４号には、皮膚からの脱落がしにくい抗真菌剤を含んだ粉末エアゾール剤についての開示がある。
【０００３】
近年、白癬菌ばかりでなく、カンジタ菌に対しても抗菌スペクトルを有する硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾールなどのアゾール系薬物が真菌感染症に対して賞用されている。しかしながら、これらの薬物は外用剤に一般的に使用される基剤成分の水やアルコールなどの溶媒に対する溶解度が極めて低い。このため、特開平４−１７３７３４号では、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジエタノールアミンなどのアミン類を用いて抗真菌剤を外用基剤に溶解して配合した抗真菌性外用剤が開示されている。しかしながら、この技術は、多量の外用基剤に抗真菌剤を溶解する技術であって、粉末エアゾール製剤のような速乾性を要求されることから少量の溶解成分しか配合できない製剤や多量の噴射剤が貧溶媒として作用してしまうエアゾール製剤では抗真菌剤を溶解することができない。結晶状態でエアゾール製剤中に存在している抗真菌剤は、結晶状態で噴射塗布されるため、角質への吸収性、浸透性が低く、実際の治療効果は十分ではない。また、抗真菌剤が結晶状態でエアゾール缶の底に沈降しているため、使用前の振とうが不十分な場合は、エアゾール缶中の抗真菌剤が均一に分散されず、目的とした薬剤濃度の塗布ができず、十分な治療効果が期待できない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、速乾性を要求されることから少量の溶解成分しか配合できない粉末エアゾール製剤中において、抗真菌剤を溶解状態で存在させた抗真菌剤含有粉末エアゾール製剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、抗真菌剤に低級アルコールとイソプロパノールアミン類及びアミルアミン類の少なくとも一方を組み合わせて配合することにより、またそれらを所定量とすることにより、噴射剤を充填しても抗真菌剤がエアゾール製剤中で均一に溶解状態で存在させることができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、抗真菌剤、低級アルコール、イソプロパノールアミン類及びアミルアミン類の少なくとも一方並びに噴射剤を含有することを特徴とする抗真菌剤含有粉末エアゾール製剤である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において、抗真菌剤とは、難溶性で知られるアゾール系の抗真菌剤が好適に用いられる。アゾール系抗真菌剤中、特にエタノールに溶けにくい、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ケトコナゾール、ラトコナゾール、イトラコナゾールなどが好ましい。抗真菌剤の配合量は、製剤全量中０.０３％〜５質量％である。これらは、薬物の有効性と安全性を考慮して決められる。
【０００７】
低級アルコールは、噴射時の粉末の皮膚への付着性を向上させたり、有効成分を溶解する目的で用いられる液状の基剤の一成分として有効である。本発明で低級アルコールとは炭素数１〜３の一価アルコールであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、変性エタノールなどを挙げることができる。特にエタノール及びイソプロパノールが好ましい。これらの成分は、抗真菌剤の溶解を助ける基剤となるとともに、沸点が比較的低く、粉末エアゾール剤の特徴である、速乾性を付与する液状基剤として有効である。配合量としては、製剤全量中１〜２０質量％、好ましくは３〜１５質量％である。配合量が１％未満では抗真菌剤の溶解を助けることができず、２０％以上では抗真菌剤含有粉末エアゾール剤としての速乾性が実現できなくなってしまう。
【０００８】
本発明では、抗真菌剤の溶解性を助ける成分として、更にイソプロパノールアミン類及びアミルアミン類の少なくとも一方を配合する必要がある。他のアミン類では本発明の目的を達成することができない。イソプロパノールアミン類としては、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどが挙げられる。アミルアミン類としては、ノルマルアミルアミン、イソアミルアミン、ネオアミルアミン等などが挙げられる。これらは低級アルコールと共に配合することにより、抗真菌剤の溶解性を向上させ、貧溶媒として作用する噴射剤を充填しても、抗真菌剤の析出が認められなくなる。これらの物質の配合量としては、製剤全量中０.００１〜５質量％。好ましくは０.０１〜３質量％である。０.００１質量％以下では上記目的を達成することが難しく、また５質量％以上では、皮膚に対する安全性が懸念される。
【０００９】
粉末エアゾール剤とするために添加される粉末成分は、有効成分の皮膚への付着性を高めたり、湿潤部の乾燥性を向上させたり、滑り、潤沢性などを向上させて使用感を向上させたり、又は、粉末エアゾール剤の製造適性を考慮する等の目的で配合されるものである。それらは特に限定はされないが、例えば、無機粉末としては無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、タルク、カオリン、アエロジル、マイカ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、有機粉末としてコンスターチ、馬鈴薯デンプン、ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、ポリスチレンパウダー、セルロースパウダーなどが挙げられる。これらの粉末成分は、単独で又は２種以上を混合して用いられる。粉末成分の配合量は製剤全量中０.５〜１５質量％、好ましくは２〜１０質量％である。配合量が０.５質量％未満では、上記目的を満足させることが難しく、また１５％以上では、粉末による噴射詰まりが発生して好ましくない。
【００１０】
本発明において、噴射剤としては液化ガスが用いられる。それらのうち液化石油ガスが好ましく、その他ジメチルエーテルを添加してもよい。噴射剤の配合量は製剤全量中６５〜９８質量％、好ましくは７５〜９５質量％である。なお、ここでの液化石油ガスは、通常のプロパン、イソブタン、ノルマルブタンの他、ノルマルペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどの成分の組み合わせも含む。
【００１１】
本発明では、抗真菌剤の作用を補助する目的で、特に限定はしないが、局所麻酔薬（リドカイン、アミノ安息香酸エチルなど）、消炎剤（アラントイン、酸化亜鉛など）、殺菌剤（塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウムなど）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、清涼化剤（ｌ−メントール、ｄｌ−カンフルなど）などを配合することができる。
その他、有効成分の吸収、浸透性の向上、皮膚安全性の向上、エアゾール製剤中での粉末の分散安定性の向上、噴射時の粉末及び有効成分の展着性向上、使用感の向上等の目的で、特に限定はしないが、以下のものを配合することができる。例えば、シリコーンオイル（メチルポリシロキサンなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワランなど）、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸ブチルなど）、植物油（オリーブ油、ヒマシ油など）、動物油（ミツロウ、スクワレンなど）、非イオン性界面活性剤（セスキオレイン酸ソルビタン、ポリグリセリン脂肪酸エステルなど）などがあり、これらは単独で又は２種以上を混合して用いられ、適量配合される。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の抗真菌剤含有粉末エアゾール製剤は、エアゾール剤中において抗真菌剤を溶解状態で存在させることが可能であり、そのため、薬物の角質への浸透性が高く、常に均一な薬物濃度の噴射塗布が可能であり、更に速乾性で使用感がよく、粉末により患部を乾燥させる効果に優れる。このため、白癬、カンジタ症、澱風などの真菌性皮膚疾患に優れた治療効果と使用感を示す粉末エアゾール剤を提供することができる。
【００１３】
【実施例】
次に、実施例により本発明を詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は質量％で示した。
【００１４】
実施例１〜５、比較例１〜８
表１及び２に示した処方にて、常法によりエアゾール剤を製造した。
【００１５】
試験例１［抗真菌剤のエアゾール剤中での溶解状態］
表１及び２に示した実施例又は比較例中の液相及び噴射剤をガラス耐圧瓶に充填し（粉末成分は充填しない）、抗真菌剤のエアゾール剤中での溶解状態を評価した。
溶解  ：ガラス耐圧瓶中の液状内容物は一液で、抗真菌剤は溶解している。
非溶解：ガラス耐圧瓶の液状内容物の底に抗真菌剤が結晶又は油状物として沈降している。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
【表２】
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【００１８】
実施例６及び比較例９
表３に示した処方にて、常法によりエアゾール剤を製造した。
【００１９】
試験例２［基剤からの薬物の放出性評価］
表３に示した実施例又は比較例のエアゾール剤をシリコンゴム膜（２.５ｃｍ×２.５ｃｍ）に噴射塗布し、３５℃湿度７５％の環境下に保存し、６時間後と１２時間後のシリコンゴム膜中の硝酸ミコナゾール濃度を測定し、製剤の基剤からの硝酸ミコナゾールの放出性を評価した。試験は３回繰り返し、その平均値を求めた。結果を表３に示した。
放出率％＝(シリコンゴム膜内硝酸ミコナゾール量／シリコンゴム膜塗布硝酸ミコナゾール量)×100
【００２０】
試験例３［角質貯留性評価］
表３に示した実施例又は比較例のエアゾール剤をヘアレスラット腹部に噴射塗布し、６時間後に皮膚上の塗布残留物をアルコール溶液を染み込ませたレーヨン布で拭き取り後、透明粘着テープにて塗布部の角質層を剥がし、そこに含まれる硝酸ミコナゾール量を測定し、角質内に貯留している薬物量を求めた。試験は３回繰り返し、その平均値を求めた。結果を表３に示した。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
実施例６は基剤からの硝酸ミコナゾールの放出性が高く、ラットを用いた実験において、皮膚真菌症の真菌の存在場所である角質内への硝酸ミコナゾールの貯留量も高く、高い治療効果が期待できる。使用感においても、噴射塗布後直ちに乾燥し、さらさらの使用感があった。比較例９は結晶状態で噴射されるため基剤からの放出性が低く、角質への貯留量も少なく、十分な治療効果が期待できない。