(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて、閉経後ののぼせまたは乳がんに対する抗エストロゲンホルモン処置によって生ずるのぼせを緩和するための局所組成物であって、該組成物は、治療有効量のグリコピロレートまたはその第４級アンモニウム塩と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、組成物。
【請求項２】
前記グリコピロレートまたはその第４級アンモニウム塩が、前記ヒトの皮膚に塗布されるように用いられることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記グリコピロレートまたはその第４級アンモニウム塩が、前記ヒトの顔面および頸部に塗布されるように用いられることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記グリコピロレートまたはその第４級アンモニウム塩が、前記ヒトの頭皮に塗布されるように用いられることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記グリコピロレートまたはその第４級アンモニウム塩を、０．０５重量％〜５．０重量％で含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記グリコピロレートまたはその第４級アンモニウム塩を、０．５重量％含む、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、１９９９年７月２３日に出願された米国特許出願第０９／３６０，０７４号に対する優先権を主張する。米国特許出願第０９／３６０，０７４号はまた、１９９８年１１月２日に出願された米国特許出願第０９／１８４，５１２号に対する優先権を主張する。米国特許出願第０９／１８４，５１２号は、１９９８年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／０９８，６２９号に対する優先権を主張する。これらの全ては、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ヒトにおけるエストロゲンレベルまたはアンドロゲンレベルの低下の結果としての、のぼせを処置するための方法に関する。詳細には、本発明の方法は、のぼせに罹患したヒトへの治療有効量のグリコピロレートアナログの局所投与を含む。
【０００３】
（参考文献）
以下の刊行物、特許出願および特許を、上付番号として本出願において引用する：
【０００４】
【表１】
0004601170.tif 000002
上記の刊行物、特許出願および特許の全ては、あたかも各々の個々の刊行物、特許出願または特許が、その全体が参考として援用されると具体的かつ個々に示されたのと同じ程度までその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００５】
（当該分野の状態）
のぼせまたは潮紅は、通常、閉経後の女性に生じる。これは、顔および頸における温みの突然の発症により特徴付けられ、しばしば胸部にまで進展する。このようなエピソードは一般に数分間続き、そして皮膚の明らかな潮紅によって明示される。しばしば、このようなエピソードは、発汗、眩暈感、悪心、動悸および発汗療法を伴う。このような症状は、眠りを中断させ得、そして生活の質を妨害し得る。のぼせの原因は完全には理解されていないが、これらは、エストロゲンレベルの低下の結果である、視床下部内の体温調節の障害であると考えられる。従って、のぼせもまた、抗エストロゲン薬物であるタモキシフェンを摂取する女性において高い割合で生じることは驚くべきことではない。
【０００６】
男性もまた、転移性前立腺癌についての（両側精巣摘除またはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストでの処置による）アンドロゲン剥奪治療の後にのぼせを有し得る。
【０００７】
エストロゲン補充治療は、女性におけるのぼせについて最も直接的かつ有効な処置であるが、このような治療が禁忌である女性（すなわち、乳癌もしくは乳癌の強力な家族歴を有する女性、凝固歴を有する女性、重篤な片頭痛を有する女性、または薬物を摂取することを嫌悪する女性）が存在する。
【０００８】
これらの女性では、閉経期の深刻な結果（例えば、骨粗鬆症および血清脂質レベルの上昇）を予防または処置するための代替的な投薬が存在する。この範疇に含まれるのは、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）のような選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）である。これは、いくつかの組織（例えば、骨）のエストロゲンレセプターに選択的に結合し、そしてこれらのエストロゲンレセプターを選択的に活性化し、そして他のレセプター（すなわち、乳房および子宮）をブロックする。このようにすることでは、ＳＥＲＭは、長期のエストロゲン治療がこれらの器官に対して有し得る負の影響がない。しかし、エストロゲンとは対照的に、ＳＥＲＭはのぼせを予防しない。
【０００９】
エストロゲン補充療法以外には、のぼせを緩和する有効な手段は存在しない。プロゲステロン剤である低用量の経口酢酸メゲストロールは、男性および女性の両方において、短期の研究においてのぼせの頻度を低下させることが示された1。しかし、慢性副腎不全が、長期にわたって摂取した場合の低用量の酢酸メゲストロールの副作用であり得る。中枢神経に活性なαアゴニストである、経皮クロニジンは、タモキシフェンで処置された女性におけるのぼせの頻度および重篤度に対して中程度の効果しか有さなかった2。従って、のぼせを処置する方法についての必要性が存在する。
【００１０】
局所グリコピロレートは、糖尿病性自律性ニューロパシーに伴う味覚性発汗を処置するために以前に用いられている4、5。この障害では、しばしばおびただしい発汗は、患者が食物を摂取したすぐ後に始まり、額で始まり、次いで顔、頭皮および頸を含む。グリコピロレートの溶液は患者の顔に適用され、このことは、味覚性発汗を予防した。
【００１１】
同様に、グリコピロレートはまた、耳下腺摘出後に発症し得るフレー症候群に伴う味覚性発汗を処置するために以前に用いられている3、6、7。フレー症候群は、重篤な耳下腺副交感神経線維による顔の汗腺の異常な再神経支配から生じると考えられる。
【００１２】
糖尿病性味覚性発汗およびフレー症候群の両方では、おびただしい顔面発汗が、摂食という特定の刺激によって誘導される。さらに、各々における発汗は、別個の神経病理学的プロセスの結果である。対照的に、閉経期ののぼせは、特定の刺激を伴わずに自発的に生じ、そしてエストロゲンの循環レベルの自然の減少という、正常なプロセスまたは生理学的プロセスの結果である。
【００１３】
本発明は部分的には、ヒトへのグリコピロレートアナログの経皮適用が、のぼせおよびそれに関連する発汗を処置する際の以前の多くの問題を克服するという発見に関する。さらに、本発明は、低レベルのエストロゲンおよび／またはアンドロゲンに関連するのぼせについての従来の処置によってはこれまで達成されていない利点を提供する。例えば、適用されるべきグリコピロレートアナログは、エストロゲン補充療法に関連した副作用を有さない。第２に、このグリコピロレートアナログは、男性および女性の両方に適用され得る。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、治療有効量の以下の式（Ｉ）：
【００１５】
【化５】
0004601170.tif 000003
のグリコピロレートアナログあるいはそれらの酸付加第４級アンモニウム塩、アルキル第４級アンモニウム塩またはベンジル第４級アンモニウム塩、個々の異性体または異性体の混合物をヒトへ局所適用し、その結果、のぼせが実質的に低減されることによってのぼせを処置するための方法に関し、ここで：
ｎは１または２であり；
Ｒ1はアルキルまたはフェニルアルキルであり；
Ｒ2は、必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアシルオキシによって置換されたフェニル、またはＲ5がアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルである−（アルキレン）−ＣＯ2Ｒ5であり；
Ｒ3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアシルオキシによって置換されたフェニルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはアシルである。
【００１６】
好ましくは、このグリコピロレートアナログは、以下の式（ＩＩ）：
【００１７】
【化６】
0004601170.tif 000004
の化合物あるいはそれらの酸付加第４級アンモニウム塩、アルキル第４級アンモニウム塩またはベンジル第４級アンモニウム塩、個々の異性体または異性体の混合物であり、それがヒトに投与されて、その結果、のぼせが実質的に低減され、ここで：
ｎは１または２であり；
Ｒ1はアルキルであり；
Ｒ2は、必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアシルオキシによって置換されたフェニルであり；
Ｒ3は、シクロアルキルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシである。
【００１８】
なおさらに好ましくは、式（ＩＩ）のグリコピロレートアナログは、
ｎが１であり；
Ｒ1がエチル、プロピルまたはブチルであり；
Ｒ2は、必要に応じてメチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシまたはアセチルオキシによって置換されたフェニルであり；
Ｒ3はペンチルまたはヘキシルであり；
Ｒ4はヒドロキシである、化合物、あるいはそれらの酸付加第４級アンモニウム塩、アルキル第４級アンモニウム塩またはベンジル第４級アンモニウム塩、個々の異性体または異性体の混合物であり、それがヒトに投与されて、その結果、のぼせが実質的に低減される。好ましくは、この式（ＩＩ）のグリコピロレートアナログは、グリコピロレートである。
【００１９】
本発明はまた、ヒトにおけるのぼせを緩和するための方法に関し、この方法は、のぼせに感受性のヒトを同定する工程；および治療有効量の以下の式（Ｉ）：
【００２０】
【化７】
0004601170.tif 000005
のグリコピロレートアナログあるいはそれらの酸付加第４級アンモニウム塩、アルキル第４級アンモニウム塩またはベンジル第４級アンモニウム塩、個々の異性体または異性体の混合物を上記ヒトに投与し、その結果、こののぼせが実質的に低減される工程を包含し、
ここで：
ｎは１または２であり；
Ｒ1はアルキルまたはフェニルアルキルであり；
Ｒ2は、必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアシルオキシによって置換されたフェニル、またはＲ5がアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルである−（アルキレン）−ＣＯ2Ｒ5であり；
Ｒ3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアシルオキシによって置換されたフェニルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはアシルである。好ましくは、式（Ｉ）のグリコピロレートアナログは、グリコピロレートである。
【００２１】
本発明はまた、ヒトにおけるのぼせを緩和するための方法に関し、この方法はのぼせに感受性のヒトを同定する工程；および薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式（Ｉ）：
【００２２】
【化８】
0004601170.tif 000006
のグリコピロレートアナログ、あるいはそれらの酸付加第４級アンモニウム塩、アルキル第４級アンモニウム塩またはベンジル第４級アンモニウム塩、個々の異性体または異性体の混合物を含む治療有効量の薬学的組成物を上記ヒトに投与し、その結果、のぼせが実質的に低減される工程を包含し、
ここで
ｎは１または２であり；
Ｒ1はアルキルまたはフェニルアルキルであり；
Ｒ2は、必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアシルオキシによって置換されたフェニル、またはＲ5がアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルである−（アルキレン）−ＣＯ2Ｒ5であり；
Ｒ3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアシルオキシによって置換されたフェニルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはアシルである。好ましくは、式（Ｉ）のグリコピロレートアナログは、グリコピロレートである。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２４】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝状飽和一価炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなど）を意味する。
【００２５】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなど）を意味する。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖状の一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素基（例えば、エテニル、プロペニルなど）を意味する。
【００２７】
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基であって、ここでＲが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはハロアルキルである基（例えば、アセトキシ、３，３，３−トリフルオロアセトキシなど）を意味する。
【００２８】
「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）を意味する。
【００２９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、３〜６個の環炭素の一価の環式炭化水素基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど）を意味する。
【００３０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３１】
「ハロアルキル」は、１以上の同じかまたは異なるハロ原子によって置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3など）を意味する。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール環は必要に応じて、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここでＲは、水素、アルキルまたはハロアルキルである）またはアミノから選択される１以上の置換基、好ましくは１または２の置換基で独立して置換される。より詳細には、用語ヘテロアリールは、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、ならびにそれらの誘導体を含むがこれらに限定されない。
【００３３】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基であって、ここでＲが上記で定義した通りのアルキルである基（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００３４】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であって、ここでＲが水素または上記で定義した通りのアルキルである基（例えば、ホルミル、−ＣＯＣＨ3など）を意味する。
【００３５】
「必要に応じて」または「任意の」は、続いて記載された事象または環境が生じ得るがその必要はないこと、およびこの記載が、この事象または環境が起きる例およびこの事象または環境が起きない例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じてアルキル基で置換されたフェニル」は、アルキルが、存在し得るが、その必要はないことを意味し、そしてこの記載は、フェニル基がアルキル基で置換された状態およびフェニル基がアルキル基で置換されていない状態を含む。
【００３６】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順番または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして互いに重なり合わない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレログのＲ順位則およびＳ順位則によって、またはこの分子が、偏光面を回転させる様式によって記載され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）異性体または（−）異性体）として示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３７】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を保有し；それゆえ、これらの化合物は、個々の（Ｒ）立体異性体もしくは（Ｓ）立体異性体として、またはそれらの混合物として生成される。例えば、−ＯＣＯＲ2Ｒ3Ｒ4基が結合している炭素は、不斉中心であり、それゆえ、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、（Ｒ）立体異性体または（Ｓ）立体異性体として存在し得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明および名称は、個々のエナンチオマー、およびそれらの混合物（ラセミ体または他のもの）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章における議論を参照のこと）。
【００３８】
疾患の「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」としては、以下が挙げられる：
（１）その疾患を予防すること、すなわち、その疾患に暴露され得るかまたはその疾患に罹りやすくされ得るが、その疾患をまだ経験していないかまたはその症状を提示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状を発症しないようにすること；
（２）その疾患を阻害すること、すなわち、その疾患の発症またはその臨床症状を停止または低減すること；
（３）その疾患を緩和すること、すなわち、その疾患またはその臨床症状の後退を引き起こすこと。
【００３９】
「フェニルアルキル」は、−ＲaＲb基であって、ここでＲaがアルキレン基であり、そしてＲbが上記に定義された通りのフェニル基である基（例えば、ベンジル、フェニルエチルなど）を意味する。
【００４０】
「薬学的に受容可能な賦形剤」は、一般的に安全な、非毒性で生物学的に有害でも他の点でも有害でない、薬学的組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用ならびにヒトでの薬学的使用に受容可能である賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲中で用いられる場合、「薬学的に受容可能な賦形剤」は、１以上のこのような賦形剤を含む。
【００４１】
「酸付加第４級アンモニウム塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いて形成される塩；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）を用いて形成される塩である。
【００４２】
アルキル塩またはベンジル塩のような第４級アンモニウム塩は、有機塩基を用いて形成される塩（例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、スルホン酸メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、スルホン酸エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、スルホン酸プロピル、ヨウ化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、スルホン酸ベンジルなど）である。
【００４３】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または臨床家によって望まれる、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する、薬物または薬学的薬剤の量を意味する。詳細には、のぼせおよびそれに付随する発汗の障害を処置することに関して、「治療有効量」は、のぼせを予防または緩和するグリコピロレート化合物の量を意味することが意図される。のぼせは、通常公知であり、そして何の医学的熟練もない平均的な消費者によって理解される状態である。
【００４４】
（一般的合成の節）
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームにおいて示される方法によって作製され得る。
【００４５】
これらの化合物の調製において使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）のような商業的供給会社から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１巻〜第５巻、およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１巻から第４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）のような参考文献に示される手順に従って当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単に例示であり、そしてこれらのスキームに対して種々の改変が行われ得、そして本開示を参照した当業者に対して示唆される。
【００４６】
反応の出発材料および中間体は、所望の場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて単離および精製され得る。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けられ得る。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で周知であるか、またはこれらは当該分野で周知の方法により調製され得るかのいずれかである。例えば、ｎが１であり、Ｒ1はアルキルまたはフェニルアルキルであり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ3はシクロアルキルであり、そしてＲ4は水素またはヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第２，９５６，０６２号に記載される方法によって調製され得る。ｎが１または２であり、Ｒ1はアルキルまたはフェニルアルキルであり、Ｒ2は−（アルキレン）−ＣＯ2Ｒ5であり、ここでＲ5が「発明の要旨」に定義した通りであり、Ｒ3はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは必要に応じてアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシまたはアシルオキシによって置換されたフェニルであり、そしてＲ4は水素である、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第５，２２３，５２８号に記載の方法によって調製され得る。
【００４８】
（有用性）
本発明のグリコピロレートアナログは、エストロゲンおよびアンドロゲンのレベル低下の結果としてののぼせに罹っているヒトの皮膚に適用される場合、所望されていないのぼせおよび発汗の発生数を低減または除去する。
【００４９】
（処方物および投与）
式（Ｉ）のグリコピレートアナログは、広範の投薬範囲にわたって有効であり、そして一般的に治療有効量で投与される。しかし、実際に投与されるこの化合物の量は、関連する状態（処置されるべき症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して医師によって決定され得ることが理解される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは局所投与される。この化合物の日用量は、患者の医学的状態、皮膚の状態および患者の年齢に依存して変化し得る。本発明の化合物は単一の日用量で投与され得るか、または１日に２回、３回または４回に分けた用量で総日用量が投与され得る。この化合物は、ヒトの顔面、頭皮、頸部、体幹、背部、四肢、腋窩および／または鼡径部に適用され得る。
【００５１】
皮膚表面は、好ましくは乾燥され、次いで式（Ｉ）の化合物がヒト皮膚表面に所望の部位で適用される。この化合物は、ヒトの顔面、頭皮、頸部、体幹、背部、四肢、腋窩および／または鼡径部に適用され得る。好ましくは、グリコピロレート化合物は、ヒトの顔面、特に頬、頸部および額に、眼、外鼻孔および口を避けるように注意して適用される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の層で全皮膚表面を覆う（すなわち、コーティングする）ために十分な量の組成物が使用される。必要な場合、過剰のグリコピロレート化合物は、ワイプまたはティッシュベーパーを用いて皮膚から除去され得る。
【００５３】
適用後、式（Ｉ）の化合物は、皮膚に非常に緩慢に浸透し、そして副作用とほとんど関連していない3,4,5。式（Ｉ）の化合物は乾燥させられる。所望の場合、化粧品は、式（Ｉ）の化合物の上に適用され得る。
【００５４】
のぼせおよびそれと関連する発汗に感受性の患者としては、（自然にまたは外科的に）閉経期にある女性；選択的エストロゲン−レセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）を摂取している患者；タモキシフェンを摂取している患者；およびアンドロゲン剥奪治療を受けている男性患者が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
本発明の化合物は、局所投与用に適合させた薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて活性成分を含む薬学的組成物で投与され得る。局所用薬学的組成物は、皮膚への適用用に適合させた溶液、クリーム、軟膏、ムース、ゲル、ローション、粉末またはエアロゾル処方物の形態であり得る。本発明の化合物を含むこれらの局所用薬学的組成物は、通常には約０．０５重量％〜１０．０重量％の活性化合物、好ましくは約０．０５重量％〜５．０重量％の活性化合物、より好ましくは約０．５重量％〜２．５重量％の活性化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と混合されて含む。
【００５６】
活性化合物を含む局所用製剤は、当該分野において周知の種々のキャリア物質または薬学的に受容可能な賦形剤と混合され得る。賦形剤が希釈剤として作用する場合、その賦形剤は、固体、半固体または液体であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。従って、組成物は、粉末、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、アルコール溶液、軟膏、局所用クレンザー、クレンジングクリーム、スキンゲル、スキンローション、ムース、ロールオン、クリーム処方物またはゲル処方物でのエアロゾルまたは非エアロゾルスプレー、および軟質ゼラチンカプセルの形態であり得る。
【００５７】
本発明の化合物は、リポソーム送達系（例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞）の形態で投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【００５８】
処方物の調製の際に、その他の成分と組み合わせる前に活性化合物を粉砕し、適切な粒子サイズを提供することが必要であり得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、活性化合物は通常には２００メッシュ未満の粒子サイズにまで粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、通常には、処方物中での実質的に一様な分布を提供するために粉砕することによって調節される（例えば、約４０メッシュ）。
【００５９】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ油およびビタミンＥ油、鉱油、ＰＰＧ２、ミリスチルプロピオネートラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。処方物はさらに以下を含み得る：滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート）；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤が挙げられる。本発明の組成物は、当該分野において公知の手順を使用することによって、患者への投与後の活性成分の迅速な放出、徐放または遅延型放出を提供するように処方され得る。
【００６０】
グリコピロレート組成物はさらに、１つ以上の随意の添加剤（例えば、着色剤、香料など）を含み得る。実際には、これらの随意の添加剤の各々は、グリコピロレート化合物と混和性かつ適合性であるべきである。適合性添加剤は、本明細書中に記載される様式でのグリコピロレート化合物の使用を妨げない添加剤である。
【００６１】
本発明における使用のための他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ6に見い出され得る。
【００６２】
（実施例）
以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、本発明を実施するのを可能にするために与えられる。それらは、単に本発明の例示および代表であるとして解釈されるが、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【００６３】
（合成例）
グリコピロレートは、商業的に容易に入手可能である。グリコピロレートは、以下のとおりに生成され得る。α−フェニルシクロペンタングリコール酸を、塩酸の存在下でメタノールと還流することによってエステル化し、そして得られたエステルを、触媒としてナトリウムを用いて、１−メチル−３−ピロリジノールとトランスエステル化する。次いで、このトランスエステルをメチルブロミドと反応させ、グリコピロレートを生成する9,10。
【００６４】
（使用方法）
（実施例１）
患者は、閉経と関連するのぼせおよび発汗の病歴を有する５６歳の女性である。彼女は、のぼせとともに不規則に生じる、顔面、頭皮および前頸部のおびただしい発汗を訴えた。
【００６５】
処置として、０．５％グリコピロレート局所用ローションを適用することを患者に申し出て承諾を得た。彼女は、このローションを１日に１回、口および眼を除いて額および顔面に適用した。
【００６６】
このローションは１．５ｇグリコピロレート；７５ｍｌエタノール；２．４ｇヒドロキシエチルセルからなり；水で３００ｍｌの総量にし、そしてｐＨを２〜４．５に調整した。
【００６７】
この処置は、のぼせと関連する発汗の完全な消散を生じた。グリコピロレートロールオンローションの毎日の局所適用は、彼女がこの処置を使用していたその後の６ヶ月間、症状を緩和し続けた。
【００６８】
この患者はまた、グリコピロレートローションの適用が、閉経と関連して彼女が経験しているのぼせをもまた緩和することを報告した。
【００６９】
（実施例２）
乳癌のためにタモキシフェンで処置された５１歳の女性は、彼女を眠りから目覚めさせる８ヶ月ののぼせおよび発汗を示した。
【００７０】
顔面への０．５％グリコピロレート「ロールオン」溶液の毎日の適用は、その症状を非常に緩和し、そして二次的に睡眠の質を改善した。
【００７１】
（実施例３）
乳癌のためにタモキシフェンで処置された４８歳の女性は、睡眠を妨げる、のぼせおよび頭皮から始まる発汗を示した。
【００７２】
女性の頭皮および頭髪の生え際付近への０．５％グリコピロレート「ロールオン」溶液の毎日の適用は、その症状を非常に緩和し、そして睡眠を改善した。
【００７３】
上述の発明は、明瞭さおよび理解の目的のために、例示および実施例によって幾分か詳細に記載された。変更および改変が添付の特許請求の範囲の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかである。従って、上記の説明は例示であって限定ではないことが意図されることが、理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、代わりに、上記に添付の特許請求の範囲ならびにそのような特許請求の範囲の権利が及ぶ全範囲の等価物を参照して決定されるべきである。
【００７４】
本出願において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、いかなる目的のためにも、各個々の特許、特許出願または刊行物が個々に示されるのと同程度にまで、その全体が本願明細書によって参考として援用される。