(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］およびそれの薬学的に受け入れられる付加塩を含めないことを条件として、式
【化１】
0004601175.tif 000049
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ホルミル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカ
ルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているエテニル、またはヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−またはＮ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−で置換されているＣ1-6アルキルであり、ここで、
各Ｒ3および各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6ア
ルキル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、アリールまたはハロであり、
ｎは、１または２であり、
−Ａ−Ｂ−は、式
−Ｙ1−ＣＨ＝ＣＨ−               （ａ−１）；
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｙ1−               （ａ−２）；または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−３）；
で表される二価の基を表すが、ここで、
基（ａ−１）から（ａ−３）中の各水素原子は独立してＲ6に置き換わっていてもよく、
ここで、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシ
ルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているエテニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ホルミル、カルボキシルおよびヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルから選択
され、各Ｙ1は、独立して、式
Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ7−
で表される二価の基であり、ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル
カルボニルであり、
Ｚは、式
−（ＣＨ2）P−             （ｂ−１），
−ＣＨ＝ＣＨ−             （ｂ−２），
−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−        （ｂ−３），
−ＣＨ2−Ｏ−              （ｂ−４），
−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−      （ｂ−５），または
−ＣＨ2−Ｃ（＝ＮＯＨ）−  （ｂ−６），
で表される二価の基であるが、但し前記二価の基（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）および（ｂ−６）がそれらの−ＣＨ2−部分を通してイミダゾール環の窒素に連結している
ことを条件とし、ここで、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｌは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、各々がヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、シアノまたはＲ8ＨＮ−（ここで
、Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルである）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6アルキル
であるか、或は
Ｌは、式
−Ａｌｋ−Ｙ2−Ｈｅｔ1           （ｃ−１），
−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ2    （ｃ−２）または
−Ａｌｋ−Ｈｅｔ3                （ｃ−３）
で表される基を表し、ここで、
Ａｌｋは、Ｃ1-4アルカンジイルを表し、
Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し、
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、各々、各々が場合により１つまたは２つのＣ1-4アルキル置換基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリル、場合によりホルミル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルでか或は１つまたは２つの
Ｃ1-4アルキル置換基で置換されていてもよいピロリルもしくはピラゾリル、場合により
アミノまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリルもしくはオキサジア
ゾリル、各々が場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルを表し、そして
Ｈｅｔ3は、また、Ｃ1-4アルキルで置換されている４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、または式
【化２】
0004601175.tif 000050
（ここで、
Ａ−Ｚは、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2を表す）
で表される基を表してもよく、ここで、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ポリ
ハロＣ1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはポリハロＣ1-4アルキルオキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル
である］
で表される化合物、その付加塩、または立体化学異性体形態。
【請求項２】
Ｌが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくは
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ1-6アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＬがアリールとＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ1-6アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
−Ａ−Ｂ−が式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｙ1−（ａ−２）
で表される二価の基である前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−（ＣＨ2）p−（ｂ−１）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ−２）または−ＣＨ2−Ｏ−（ｂ−４）である前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルである請求項１、２、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がヒドロキシＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルオキシカ
ルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、ハロまたは水素である前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が
二塩酸５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド、
１’−ブチル−５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］，
６，１１−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］  シクロヘキシルスルファメート（１：２）、
６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−メタノール］  （Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）、３−クロロ−６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］  （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）、
６，１１−ジヒドロ−３−（メトキシメチル）スピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］  （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）、
６，１１−ジヒドロ−１’−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド］、
６，１１−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズ
アゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド一水化物、
一塩酸３−（アミノカルボニル）−６，１１−ジヒドロ−α−フェニルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−プロパン酸エチル、
３−（アミノカルボニル）−６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート、
スピロ［１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−１０，４’−ピペリジン］、
二塩酸６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−２，３−ジカルボキサミド一水化物、
その付加塩、または立体化学異性体形態である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
薬剤として用いるための式
【化３】
0004601175.tif 000051
［式中、
Ｌ、ｎ、−Ａ−Ｂ−、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１で定義した通りである］
で表される化合物、その付加塩、または立体化学異性体形態。
【請求項１０】
薬剤組成物であって、薬学的に受け入れられる担体および請求項１から９のいずれか１項記載の化合物を活性成分として治療有効量で含んで成る組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と治療有効量の請求項１から９のいずれか１項記載の化合物を密に混合することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は抗ヒスタミン活性を示すスピロ化合物に関する。本発明は、更に、それらを薬剤として用いること、それらの製造ばかりでなく、それらを含んで成る組成物にも関する。
【０００２】
１９９７年７月１０日付けで公開されたＷＯ  ９７／２４３５６には、タキキニン拮抗活性を示す１−（１，２置換ピペリジニル）−４−（イミダゾ−アゼピン）ピペリジンスピロ誘導体を製造する時の中間体として４−（イミダゾーアゼピン）ピペリジンスピロ誘導体が開示されている。
【０００３】
驚くべきことに、本発明の４−（イミダゾ−アゼピン）ピペリジンスピロ誘導体は興味の持たれる抗ヒスタミン活性プロファイルを示す。
【０００４】
本発明は薬剤として用いるに適した式（Ｉ）の化合物に関し、ここでは、この式（Ｉ）の化合物を
【０００５】
【化１０】
0004601175.tif 000002
【０００６】
［ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ホルミル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているエテニル、またはヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ)2Ｎ（Ｒ5）−またはＮ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−で置換されているＣ1-6アルキルであり、ここで、
各Ｒ3および各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、アリールまたはハロであり、
ｎは、１または２であり、
−Ａ−Ｂ−は、式
−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−１）；
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｙ−                （ａ−２）；または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−３）；
で表される二価の基を表すが、ここで、
基（ａ−１）から（ａ−３）中の各水素原子は独立してＲ6に置き換わっていてもよく、ここで、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているエテニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ホルミル、カルボキシルおよびヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルから選択され、各Ｙは、独立して、式
−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ7−
で表される二価の基であり、ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルカルボニルであり、
Ｚは、式
−（ＣＨ2）P−             （ｂ−１），
−ＣＨ＝ＣＨ−             （ｂ−２），
−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−        （ｂ−３），
−ＣＨ2−Ｏ−              （ｂ−４），
−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−      （ｂ−５），または
−ＣＨ2−Ｃ（＝ＮＯＨ）−  （ｂ−６），
で表される二価の基であるが、但し前記二価の基（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）および（ｂ−６）がそれらの−ＣＨ2−部分を通してイミダゾール環の窒素に連結していることを条件とし、ここで、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｌは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、各々がヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、シアノまたはＲ8ＨＮ−（ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルである）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6アルキルであるか、或は
Ｌは、式
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｈｅｔ1            （ｃ−１），
−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ2    （ｃ−２）または
−Ａｌｋ−Ｈｅｔ3                （ｃ−３）
で表される基を表し、ここで、
Ａｌｋは、Ｃ1-4アルカンジイルを表し、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し、
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、各々、各々が場合により１つまたは２つのＣ1-4アルキル置換基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリル、場合によりホルミル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルでか或は１つまたは２つのＣ1-4アルキル置換基で置換されていてもよいピロリルもしくはピラゾリル、場合によりアミノまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリルもしくはオキサジアゾリル、各々が場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルを表し、そして
Ｈｅｔ3は、また、Ｃ1-4アルキルで置換されている４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、または式
【０００７】
【化１１】
0004601175.tif 000003
【０００８】
（ここで、
Ａ−Ｚは、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2を表す）
で表される基を表してもよく、ここで、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ポリハロＣ1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはポリハロＣ1-4アルキルオキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである］
、これらのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態として示すことで特徴付ける。
【０００９】
５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］およびそれの薬学的に受け入れられる付加塩を含めないことを条件として前記式（Ｉ）で表される化合物は新規であると見なし、従って、本発明は、また、５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］およびそれの薬学的に受け入れられる付加塩を含めないことを条件として本明細書の上に示した如き式（Ｉ）で表される化合物にも関する。
【００１０】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、当該誘導体の生変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の結果として生じる生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような薬理学的に受け入れられる誘導体、例えばエステルおよびアミドなどを意味する。プロドラッグを一般的に記述しているGoodmanおよびGilman（The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第8版, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs", 13-15頁)の言及を本明細書に組み入れる。
【００１１】
本明細書でＣ1-4アルキルを基または基の一部として用いる場合、これは、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを示し、Ｃ1-6アルキルを基または基の一部として用いる場合、これは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ1-4アルキルで示した基、およびペンチル、ヘキシル、２−メチルプロピル、２−メチルブチルなどを示し、Ｃ2-6アルケニルを基または基の一部として用いる場合、これは、二重結合を１つ含む炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニルなどを示す。
【００１２】
本明細書の上で用いた如き用語「＝Ｏ」は、これが炭素原子と結合するとカルボニル部分が生じ、そして硫黄原子と２結合するとスルホニル部分が生じる。用語「＝ＮＯＨ」は、これが炭素原子と結合するとヒドロキシルイミン部分が生じる。
【００１３】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称的用語である。本明細書の以上および本明細書の以下で用いる如き「ポリハロＣ1-4アルキル」を基または基の一部として用いる場合、これは、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ1-4アルキル、特に１つ以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを示す。ポリハロＣ1-4アルキルの定義内でアルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２以上の場合、それらは同じか或は異なっていてもよい。
【００１４】
いずれかの変数（例えばＲ3、Ｒ4など）がいずれかの構成要素に２回以上現れる時、各定義は独立している。
【００１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態のいくつかはキラリティーを持つ中心を１つ以上含む可能性があり、従って立体化学異性体形態として存在する可能性があることは理解されるであろう。
【００１６】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が取り得る可能性のある立体異性体形態全部を示す。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能な立体化学異性体形態全部の混合物［この混合物は基本的な分子構造を有するジアステレオマーおよびエナンチオマーの全部を含有する］ばかりでなく前記式（Ｉ）で表される個々の異性体形態、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン［これらは他の異性体を実質的に含まない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である］の各々を表す。前記式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００１７】
治療で用いる前記式（Ｉ）で表される化合物の付加塩は、薬学的に受け入れられる対イオンを伴う付加塩である。しかしながら、また、例えば薬学的に受け入れられる化合物を製造または精製する時などでは薬学的に受け入れられない酸と塩基の塩を用いることも可能である。薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘わらず全ての塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００１８】
本明細書の上に述べた如き「薬学的に受け入れられる酸と塩基の付加塩」は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療活性を示す無毒の酸と塩基の付加塩形態を包含させることを意味する。薬学的に受け入れられる酸付加塩は、便利に、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで入手可能である。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸および同類の酸、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイックアシッド（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）および同類の酸が含まれる。
【００１９】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００２０】
また、酸のプロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属付加塩もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩の形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸との塩、例えばアルギニン塩、リジン塩などが含まれる。
【００２１】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」は、また、前記式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくそれらの塩が形成し得る溶媒化合物も包含する。そのような溶媒化合物は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００２２】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示していないが、そのような形態も本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００２３】
興味の持たれる群の化合物は、Ｌが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ1-6アルキルである式（Ｉ）で表される化合物から成る。
【００２４】
別の興味の持たれる群の化合物は−Ａ−Ｂ−が式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）
で表される二価の基である式（Ｉ）で表される化合物から成る。
【００２５】
また興味の持たれる化合物は−Ａ−Ｂ−が式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｙ−（ａ−２）
で表される二価の基である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２６】
更に興味の持たれる化合物は、Ｚが式
−（ＣＨ2)p−（ｂ−１）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ−２）または−ＣＨ2−Ｏ−（ｂ−４）
である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２７】
他の興味の持たれる化合物は、Ｌが水素、Ｃ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２８】
また別の興味の持たれる化合物は、ＬがヒドロキシＣ1-6アルキル、またはアリールとＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ1-6アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２９】
また更に興味の持たれる化合物は、Ｒ1がヒドロキシＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、ハロまたは水素である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３０】
他の興味の持たれる化合物は、Ｒ1がＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３１】
特殊な化合物は、下記の制限の１つ以上が適用される式（Ｉ）で表される化合物である：
−Ａ−Ｂ−が、各水素が独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシに置き換わっていてもよい式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）
で表される二価の基であり、
Ｚが、−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは１、２、３または４である）、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−であり、Ｌが，水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ1が、水素、ホルミル、カルボキシル、アミド、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ2が、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ハロ、アミドである。
【００３２】
最も好適な化合物は下記である：
二塩酸５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（化合物１７）、
１’−ブチル−５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］（化合物３）、
６，１１−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］  シクロヘキシルスルファメート（１：２）（化合物１）、
６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−メタノール］  （Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）（化合物１８ａ）、
３−クロロ−６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］  （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）（化合物２０）、
６，１１−ジヒドロ−３−（メトキシメチル）スピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］  （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）（化合物５８）、
６，１１−ジヒドロ−１’−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド］（化合物６２）、
６，１１−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド一水化物（化合物８０）、
一塩酸３−（アミノカルボニル）−６，１１−ジヒドロ−α−フェニルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−プロパン酸エチル（化合物６４）、
３−（アミノカルボニル）−６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（化合物７９）、
スピロ［１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−１０，４’−ピペリジン］（化合物５６ａ）、
二塩酸６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−２，３−ジカルボキサミド一水化物（化合物（化合物５３）、
それのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態。
【００３３】
本発明は、また、６，１１−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）を含めないことを条件として式
【００３４】
【化１２】
0004601175.tif 000004
【００３５】
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ホルミル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、カルボキシルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているエテニル、またはヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ)2Ｎ（Ｒ5）−またはＮ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−で置換されているＣ1-6アルキルであり、ここで、
各Ｒ3および各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、水素またはヒドロキシであり、
−Ａ−Ｂ−、Ｚ、Ｒ2およびｎは、式（Ｉ）で表される化合物で定義した通りであり、そして
Ｐは、保護基、例えばベンジル、または“Protective Groups in Organic Synthesis" T. GreeneおよびP. Wuyts著 (John Wiley & Sons, Inc. 1991)の７章に述べられている保護基を表す］
で表される新規な化合物、それらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態にも関する。
【００３６】
前記式（ＩＩ−ａ）で表される化合物は前記式（Ｉ）で表される化合物の製造で用いるに有用である。
【００３７】
興味の持たれる化合物は、Ｐがベンジルである式（ＩＩ−ａ）で表される化合物である。
【００３８】
また、興味の持たれる化合物は、Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル、Ｎ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、またはヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ)2Ｎ（Ｒ5）−またはＮ（Ｒ3Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−で置換されているＣ1-6アルキルである式（ＩＩ−ａ）で表される化合物である。
【００３９】
更に興味の持たれる化合物は、−Ａ−Ｂ−が各水素原子が独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシに置き換わっていてもよい式（ａ−３）で表される二価の基である式（ＩＩ−ａ）で表される化合物である。
【００４０】
また更に興味の持たれる化合物は、Ｚが式（ｂ−１）で表される二価の基でありそしてｎが１である式（ＩＩ−ａ）で表される化合物である。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物の製造は、Ｐが保護基、例えばベンジル、または“Protective  Groups  in Organic Synthesis" T. GreeneおよびP. Wuyts著（John Wiley & Sons, Inc. 1991）の７章に述べられている保護基である式（ＩＩ）で表される中間体に脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）を受けさせることで実施可能である。前記脱保護反応は、例えば、接触水添を水素および適切な触媒の存在下の不活性な有機溶媒中で行うことなどで実施可能である。前記反応で用いるに適した触媒は、例えば炭支持白金、炭支持パラジウムなどである。前記反応で用いるに適していて反応に不活性な（ｒｅａｃｔｉｏｎ−ｉｎｅｒｔ）溶媒は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなど、酸、例えば酢酸などである。このようにして脱保護を受けさせることで得た化合物が有するピペリジンの窒素に付いている水素を、Ｌに属する部分で置換するか、或はイミダゾール部分にＲ1基もしくはＲ2基またはＲ1基とＲ2基を導入するか、或はピペリジン部分とイミダゾール部分の両方に誘導化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｉｎｇ）を受けさせることを通して、前記脱保護を受けさせた化合物に場合によりさらなる誘導化を受けさせることも可能である。
【００４２】
また、最初に、式ＩＩで表される中間体のイミダゾール部分にＲ1基もしくはＲ2基またはＲ1基とＲ2基を導入する誘導化の結果として式（ＩＩ−ａ）で表される中間体を生じさせた後、それに脱保護を受けさせ、そして次に、場合によりピペリジンの窒素の所に誘導化を受けさせることも可能である。
【００４３】
【化１３】
0004601175.tif 000005
【００４４】
別法として、Ｚが式
−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−（ｂ−５）
で表される二価の基である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］の製造は、式（ＩＩＩ）で表される中間体に環化を酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸などの存在下で受けさせることで実施可能である。
【００４５】
【化１４】
0004601175.tif 000006
【００４６】
更に、本技術で公知の基変換反応に従って式（Ｉ）で表される化合物を他の各々に変化させることを通して、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造を行うことも可能である。
【００４７】
三価の窒素をそれのＮ−オキサイド形態に変化させるに適した本技術で公知の手順に従って、前記式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることができる。前記Ｎ−オキサイドを生じさせる反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、過酸、例えば過ベンゼンカルボン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過ベンゼンカルボン酸、例えば過３−クロロベンゼンカルボン酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド類、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン類、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００４８】
Ｌが水素以外である（このＬをＬaで表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の製造は、Ｌが水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］と式Ｌa−Ｗ1（ＩＶ）［式中、Ｗ1は適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなど、またはメシレート、トシレート、トリフルオロメタンスルホネートなどである］で表される反応体を反応させることで実施可能である。
【００４９】
【化１５】
0004601175.tif 000007
【００５０】
前記反応を、便利には、反応に不活性な溶媒、例えば芳香族炭化水素、アルカノール、ケトン、エーテル、二極性の非プロトン性溶媒、ハロゲン置換炭化水素、またはそのような溶媒の混合物中で実施してもよい。適切な塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、アルコキサイド、水素化物、アミド、水酸化物または酸化物など、または有機塩基、例えばアミンなどを添加して、それを用いて反応過程中に遊離して来た酸を取り上げることができる。ある場合には、塩であるヨウ化物、好適にはアルカリ金属のヨウ化物を添加するのが適切である。いくらか高い温度で撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。
【００５１】
Ｌaが場合により置換されていてもよいＣ1-6アルキルである（ＬaをＬa1で表す）式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１）で表す］に脱アルキル化を受けさせた後、この式（Ｉ−ｂ−１）で表される化合物にカルボニル化をＷ2が適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表しそしてＬa2がＣ1-6アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｖ）で表される化合物を用いて受けさせる結果として式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物を生じさせそして次にこのようにして得た式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物に加水分解を受けさせることを通して、前記式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に変化させることができる。
【００５２】
【化１６】
0004601175.tif 000008
【００５３】
反応体（Ｖ）との反応を、便利には、出発材料と前記反応体を適切な塩基の存在下の適切な溶媒中で撹拌しながら加熱することで実施する。適切な溶媒は、例えば芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼンなど、エーテル類、例えば１，２−ジメトキシエタンなど、塩化メチレンおよび同類溶媒である。適切な塩基は、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物など、または有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンなどである。前記式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物に通常方法に従う加水分解を酸性もしくは塩基性媒体中で受けさせる。例えば濃酸、例えば臭化水素酸、塩酸または硫酸などを用いることができるか、或は別法として、塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物などを水、アルカノールまたは水とアルカノールの混合物に入れて用いることも可能である。適切なアルカノールはメタノール、エタノール、２−プロパノールなどである。反応速度を速める目的で反応混合物を特に還流温度にまで加熱するのが有利である。
【００５４】
前記式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物の調製を、また、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される反応体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で反応させるか或は式（Ｉ−ｃ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される反応体、例えばｔ−ブチルオキシアンハイドライド（ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で反応させることを通して実施することも可能である。
【００５５】
【化１７】
0004601175.tif 000009
【００５６】
Ｒ1またはＲ1とＲ2がヒドロキシメチルを表す式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−３）および（Ｉ−ｂ−４）で表す］の製造は、ＬがＬaでありそしてＲ1とＲ2が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−５）で表す］とホルムアルデヒドを場合により適切なカルボン酸−カルボン酸塩混合物、例えば酢酸−酢酸ナトリウム混合物などの存在下で反応させることで実施可能である。この反応の速度を速める目的で反応混合物を還流温度にまで加熱するのが有利である。
【００５７】
更に、このようにして得た式（Ｉ−ｂ−３）および（Ｉ−ｂ−４）で表される化合物をそれぞれに適切な反応体［例えば酸化マンガン（ＩＶ）、硝酸銀］と反応させてそれらに酸化を受けさせることで相当するアルデヒド［式（Ｉ−ｂ−６）および（Ｉ−ｂ−７）で表す］または相当するカルボン酸［式（Ｉ−ｂ−８）および（Ｉ−ｂ−９）で表す］を生じさせることも可能である。
【００５８】
更に、式（Ｉ−ｂ−８）および（Ｉ−ｂ−９）で表される化合物と適切なカルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドをアンモニアおよび適切な触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下の反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で反応させることを通して、それらを相当するアミド［これらの化合物を式（Ｉ−ｂ−１０）および（Ｉ−ｂ−１１）で表す］に変化させることも可能である。
【００５９】
【化１８】
0004601175.tif 000010
【００６０】
ＬがＬaでありそしてＲ1またはＲ1とＲ2がハロである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１２）および（Ｉ−ｂ−１３）で表す］の製造は、式（Ｉ−ｂ−５）で表される化合物に適切なハロゲン置換用反応体を用いたハロゲン置換を反応に不活性な溶媒中で受けさせることで実施可能である。
【００６１】
【化１９】
0004601175.tif 000011
【００６２】
前記反応で用いるに適したハロゲン置換用反応体は、例えばＮ−ハロゲン置換アミド、例えばＮ−ブロモスクシニミドなどである。前記ハロゲン置換反応で用いるに適していて反応に不活性な溶媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、塩化メチレンなどである。他の適切なハロゲン置換用反応体は、例えばテトラブチルアンモニウムトリブロマイドであり、これを適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの存在下の適切な溶媒、例えば３−メチル−２−ブタノンまたはジクロロメタン／水混合物に入れる。
【００６３】
式（Ｉ−ｂ−１２）で表される化合物とＣｕＣＮを適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物などの存在下で反応させることを通して、それを式（Ｉ−ｂ−１０）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００６４】
Ｒ1がＣ1-6アルキルオキシカルボニルエテニルである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１４）で表す］の製造は、式（Ｉ−ｂ−６）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される反応体を塩基、例えばピペリジン、ピリジンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００６５】
【化２０】
0004601175.tif 000012
【００６６】
更に、前記式（Ｉ−ｂ−１４）で表される化合物に加水分解をＬaがＣ1-6アルキルの場合には酸または塩基の存在下で受けさせるか或はＬaがＣ1-6アルキルオキシカルボニルの場合には塩基の存在下で受けさせることで、Ｒ1がカルボキシエテニルである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を生じさせることも可能である。
【００６７】
Ｌaが置換エチル［このＬaをＬa3−ＣＨ2−ＣＨ2−で表す］である式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１５）で表す］の製造は、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される反応体を適切な塩基、例えば重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの存在下の適切で反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルカノール、例えばメタノールなど中で反応させることで実施可能である。
【００６８】
【化２１】
0004601175.tif 000013
【００６９】
また、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物とエチレンオキサイドを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切で反応に不活性な溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノールなど中で反応させることで、前記化合物をＬa3がヒドロキシである式（Ｉ−ｂ−１５）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１５−１）で表す］に変化させることも可能である。
【００７０】
【化２２】
0004601175.tif 000014
【００７１】
Ｚが式−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−（ｂ−３）で表される二価の基である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）で表す］の製造は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物に還元を還元剤、例えばナトリウムボロハイドライドなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えばメタノールなど中で受けさせることで実施可能である。
【００７２】
【化２３】
0004601175.tif 000015
【００７３】
Ｚが式−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−（ｂ−６）で表される二価の基である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｅ）で表す］の製造は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物とヒドロキシルアミンもしくはそれの塩、例えば塩酸塩などを反応に不活性な溶媒、例えばピリジンなど中で反応させることで実施可能である。
【００７４】
【化２４】
0004601175.tif 000016
【００７５】
Ｚが式−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ−２）で表される二価の基である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｆ）で表す］の製造は、式（Ｉ−ｄ）で表される化合物の反応を酸、例えばメタンスルホン酸などの存在下で行うことで実施可能である。
【００７６】
【化２５】
0004601175.tif 000017
【００７７】
ＬaがＣ1-6アルキルオキシカルボニルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルＮＨ−で置換されているＣ1-6アルキルである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に加水分解反応［この上に式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の製造で記述した］を受けさせることで、それをＬaがＣ1-6アルキルもしくはアミノＣ1-6アルキルである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７８】
前記および以下に示す製造で反応混合物を処理する時、この処理を本技術で公知の方法に従って行うことで反応生成物を単離し、そして必要ならばそれにさらなる精製を受けさせる。
【００７９】
本明細書の上に記述したように、式（ＩＩ）で表される中間体［脱保護を受けさせる前の化合物を式（ＩＩ−ａ）で表す］のイミダゾール部分に誘導化を受けさせることができる。
【００８０】
Ｒ1またはＲ1とＲ2［式（ＩＩ）で表される化合物の場合のＲ1およびＲ2はヒドロキシメチル、ホルミル、カルボキシルまたはアミドを表す］の導入は、本明細書の上に式（Ｉ−ｂ−３）、（Ｉ−ｂ−４）、（Ｉ−ｂ−６）、（Ｉ−ｂ−７）、（Ｉ−ｂ−８）、（Ｉ−ｂ−９）、（Ｉ−ｂ−１０）、（Ｉ−ｂ−１１）で表される化合物の調製で記述した如く実施可能である。
【００８１】
Ｒ1がアミノメチルでＲ2が水素である式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｂ）で表す］の製造は、式（ＩＩ−ｃ）で表される中間体と水素とメタノール／アンモニアの混合物を適切な触媒、例えばアルミニウム支持ロジウムなどの存在下で触媒毒、例えばチオフェン溶液などを存在させて反応させることで実施可能である。
【００８２】
【化２６】
0004601175.tif 000018
【００８３】
Ｒ1が−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2でＲ2が水素である式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｄ）で表す］の製造は、式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とイソシアン酸カリウムを適切な酸、例えば塩酸など中で反応させることで実施可能である。
【００８４】
【化２７】
0004601175.tif 000019
【００８５】
また、式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とＷ3が適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す式（ＩＸ）で表される反応体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で反応させることを通して、それをＲ1が−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキルでＲ2が水素である式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｅ）で表す］に変化させることも可能である。
【００８６】
【化２８】
0004601175.tif 000020
【００８７】
更に、式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とＷ4が適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す式（Ｘ）で表される反応体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で反応させることを通して、前記中間体をＲ1が−ＣＨ2ＮＨＳ（＝Ｏ)2Ｃ1-6アルキルでＲ2が水素である式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｆ）で表す］に変化させることも可能である。
【００８８】
【化２９】
0004601175.tif 000021
【００８９】
また、式（ＩＩ）で表される中間体にハロゲン置換を式（Ｉ−ｂ−１２）および（Ｉ−ｂ−１３）で表される化合物の製造で記述した手順に従って受けさせる結果として式（ＩＩ−ｇ）および（ＩＩ−ｈ）で表される中間体を生じさせることも可能である。
【００９０】
【化３０】
0004601175.tif 000022
【００９１】
式（ＩＩ−ｇ）および（ＩＩ−ｈ）で表される中間体の反応を高温のアンモニアと一酸化炭素の雰囲気下で適切な触媒、例えば酢酸、パラジウム塩などおよび適切な配位子、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で行うことを通して、それを式（ＩＩ−ｉ）および（ＩＩ−ｊ）で表される中間体に変化させることができる。
【００９２】
この上に示した製造で用いた出発材料を製造する方法を以下に示すパラグラフにいくつか記述する。
【００９３】
Ｚが式−（ＣＨ2）p−（ｂ−１）で表される二価の基［このＺをＺ1で表す］である式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｋ）で表す］の製造は、式（ＸＩ）で表されるアルコールの環化で実施可能である。場合により、前記式（ＩＩ−ｋ）で表される中間体のイミダゾール部分に誘導化を式（Ｉ−ｂ−３）、（Ｉ−ｂ−４）、（Ｉ−ｂ−６）から（Ｉ−ｂ−１１）で表される化合物および式（ＩＩ−ｂ）から（ＩＩ−ｊ）で表される中間体の製造で記述した手順に従って受けさせる結果として式（ＩＩ−ａ−１）で表される中間体を生じさせてもよい。
【００９４】
【化３１】
0004601175.tif 000023
【００９５】
前記環化反応を、便利には、式（ＸＩ）で表される中間体を適切な酸で処理して反応性中間体を生じさせそしてこの中間体を環化させて式（ＩＩ−ｋ）で表される中間体を生じさせることを通して実施する。適切な酸は、例えば強酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、特にスーパーアシッドシステム（ｓｕｐｅｒａｃｉｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、例えばトリフルオロメタンスルホン酸など、またはルイス酸、例えばＡｌＣｌ3またはＳｎＣｌ4などである。この上に示した反応手順に従って生じさせることができる化合物は、明らかに、Ｐが所定反応条件下で安定である式ＩＩで表される化合物のみである。
【００９６】
式（ＸＩ）で表される中間体の製造は、式（ＸＩＩ）で表されるイミダゾール誘導体と式（ＸＩＩＩ）で表されるケトンを反応させることで実施可能である。
【００９７】
【化３２】
0004601175.tif 000024
【００９８】
前記反応を便利には反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびブチルリチウムなどを存在させて実施する。
【００９９】
Ｚが式−（ＣＨ2)p−（ｂ−１）または−ＣＨ2−Ｏ−（ｂ−４）で表される二価の基を表す［このＺをＺ2で表す］式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−１）で表す］の製造を、また、式（ＸＩＶ）で表される三環状部分とＷ5が適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す式（ＸＶ）で表される反応体を不活性な雰囲気下で適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびブチルリチウムなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることで実施することも可能である。場合により、前記式（ＩＩ−１）で表される中間体のイミダゾール部分に誘導化を式（Ｉ−ｂ−３）、（Ｉ−ｂ−４）、（Ｉ−ｂ−６）から（Ｉ−ｂ−１１）で表される化合物および式（ＩＩ−ｂ）から（ＩＩ−ｊ）で表される中間体の製造で記述した手順に従って受けさせる結果として式（ＩＩ−ａ−２）で表される中間体を生じさせてもよい。
【０１００】
【化３３】
0004601175.tif 000025
【０１０１】
式（ＸＩＶ）で表される中間体の製造は、式（ＩＩ−ｋ）で表される中間体の製造で記述した手順に従って式（ＸＶＩ）で表される中間体に環化を受けさせることで実施可能である。
【０１０２】
【化３４】
0004601175.tif 000026
【０１０３】
式（ＸＶＩ）の中間体の製造は、相当するアルデヒド［この中間体を式（ＸＶＩＩ）で表す］の還元で実施可能である。
【０１０４】
【化３５】
0004601175.tif 000027
【０１０５】
前記還元は適切な還元剤、例えばナトリウムボロハイドライドなどの存在下の適切な溶媒、例えばメタノールなど中で実施可能である。
【０１０６】
式（ＸＶＩ）で表される中間体の製造を、また、式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体と３８％のホルモール溶液を加圧下で反応させることで実施することも可能である。
【０１０７】
【化３６】
0004601175.tif 000028
【０１０８】
別法として、Ｚが式−ＣＨ2−で表される二価の基を表す［このＺをＺ3で表す］式（ＸＩＶ）で表される三環状部分［この三環状部分を式（ＸＩＶ−ａ）で表す］の製造を、また、最初にＺ2がＺ3を表す式（ＸＶＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＶＩＩ−ａ）で表す］を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などで処理して前記中間体を環化させることで式（ＸＩＸ）で表される中間体を生じさせた後に還元を適切な還元剤の存在下で行うことを通して実施することも可能である。
【０１０９】
【化３７】
0004601175.tif 000029
【０１１０】
前記還元反応は水素および適切な触媒の存在下の反応に不活性な溶媒中で実施可能である。前記反応で用いるに適した触媒は、例えば炭支持白金、炭支持パラジウムなどである。前記反応で用いるに適していて反応に不活性な溶媒は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなど、酸、例えば酢酸などである。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の製造は、式（ＸＸ）で表される中間体とＷ6が適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す式（ＸＸＩ）で表される反応体を適切な塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で反応させることで実施可能である。
【０１１２】
【化３８】
0004601175.tif 000030
【０１１３】
Ｒ1とＲ2が水素である式（ＸＸ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸ−ａ）で表す］の製造は、式（ＸＸＩＩ）で表される中間体に脱ベンジル化を受けさせることで実施可能である。
【０１１４】
【化３９】
0004601175.tif 000031
【０１１５】
前記脱ベンジル化反応は、例えば、接触水添を水素および適切な触媒の存在下の反応に不活性な溶媒中で行うことなどで実施可能である。前記反応で用いるに適した触媒は、例えば炭支持白金、炭支持パラジウムなどである。前記反応で用いるに適していて反応に不活性な溶媒は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなど、酸、例えば酢酸などである。
【０１１６】
式（ＸＸＩＩ）で表される中間体の製造は、酸、例えば塩酸中などで式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体からイミダゾールを生じさせることで実施可能である。
【０１１７】
【化４０】
0004601175.tif 000032
【０１１８】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体の製造は、式（ＸＸＩＶ）で表される中間体と２，２−ジメトキシエチルアミンを反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で反応させることで実施可能である。
【０１１９】
【化４１】
0004601175.tif 000033
【０１２０】
式（ＸＸＩＶ）で表される中間体の製造は、式（ＸＸＶ）で表される中間体と塩化チオニルを反応させることで実施可能である。
【０１２１】
【化４２】
0004601175.tif 000034
【０１２２】
式（ＸＸＶ）で表される中間体の製造は、式（ＸＸＶＩ）で表される中間体にベンジルアミンによる置換を適切な塩基、例えばＮジエチルエタンアミンなどの存在下の反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で受けさせることで実施可能である。
【０１２３】
【化４３】
0004601175.tif 000035
【０１２４】
本技術で公知の手順を用いて、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態を高純度で入手することができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどを用いてジアステレオマーの分離を行うことができる。
【０１２５】
本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き式（Ｉ）で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これらは本技術で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）で表されるラセミ化合物をそれぞれ適切なキラリティーを持つ酸またはキラリティーを持つ塩基と反応させることを通して、それらを相当するジアステレオマー塩形態に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態に例えば選択的もしくは分別結晶化を受けさせることでそれらを分離した後、アルカリまたは酸を用いてエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物のエナンチオマー形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラリティーを持つ固定相を用いた液クロの使用を伴う。前記高純度の立体化学異性体形態をまた相当する高純度の立体化学異性体形態の適切な出発材料から生じさせることも可能であるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。このような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いる。
【０１２６】
数多くの中間体および出発材料は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な公知化合物である。例えば、１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造はＷＯ  ９２／２２５５１に記述されている。
【０１２７】
式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態は有用な薬理学的特性を有する。それらは特に活性のある抗ヒスタミン剤であり、それらが示す活性は例えば 'Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs'試験（Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981）, 'Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality'試験（Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-176, 1978）, そして'Ascaris Allergy in Dogs'試験（Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981およびDrug Dev. Res., 8, 95-102, 1986)で実証可能である。
【０１２８】
また、式（ＩＩ−ａ）で表される中間体の数種も興味の持たれる薬理学的特性を有する。
【０１２９】
本発明の化合物はＨ1レセプタに選択的結合親和性を示し、より詳細には、それらは５ＨＴ2Aセロトニンレセプタおよび５ＨＴ2Cセロトニンレセプタに非常に低い親和性を示す。そのようなＨ1レセプタ結合親和性と５ＨＴ2Cおよび５ＨＴ2Aレセプタ結合親和性の間の分離が理由で、本化合物は、他の数種のＨ1拮抗薬に報告されている食欲刺激および適切でない体重上昇を引き起こす可能性が低い傾向がある。
【０１３０】
本化合物の重要な利点は、治療投薬レベルで鎮静特性［即ち、数多くの抗ヒスタミン性および抗アレルギー性化合物に関連した厄介な副作用］を示さない点にある。本化合物が鎮静特性を示さないことは、例えばラットの睡眠−覚醒サイクル(Psychopharmacology, 97, 436-442,(1989)および覚醒ラットでＥＥＧパワースペクトル（ｐｏｗｅｒ  ｓｐｅｃｔｒａ）を用いた時の覚醒状態(Sleep Research 24A, 118,(1995))を試験した時に得た結果などで実証可能である。
【０１３１】
本発明の化合物は、また、関連した心臓血流力学および電気生理学的影響、例えばＱＴｃプロロンゲーション（ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ）などを示さないことを特徴とする。
【０１３２】
本化合物のいくつかが示す追加的利点は、動物およびヒトの肝臓内で代謝変換をほとんどか或は全く示さない点にあり、従って、このことは、代謝相互作用の危険が低いことを示している。
【０１３３】
本化合物の別の興味の持たれる特徴は、それらが迅速に作用を示し始めることとそれらの作用が好ましく持続することに関する。後者の特徴から本化合物の投与は日に１回であってもよい。
【０１３４】
本化合物は特に溶解度および化学的安定性の意味で好ましい物理化学プロファイルを示す。
【０１３５】
式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよびそれらの立体化学異性体形態は、これらが示す物理化学的および薬理学的特性を考慮して、幅広い範囲のアレルギー病、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんま疹、かゆみ、アレルギー性喘息などの治療で用いるに非常に有用である。
【０１３６】
本主題化合物は、また、これらが有する有用な物理化学および薬理学的特性を考慮して、投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。本発明の抗アレルギー性組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩の形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬理学的に受け入れられる担体（この担体に投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を持たせることができる）と密な混合物の状態で一緒にする。そのような薬剤組成物を望ましくは単一投薬形態として経口、非経口、経皮、直腸または局所（全身作用または局所作用）投与する。溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび乳液を包含する経口用液状薬調剤の場合には、通常の薬剤用媒体、例えば水、グリコール類、油、アルコール類などのいずれかを用いてもよい一方、粉剤、ピル、カプセルおよび錠剤を包含する経口用固体状薬調剤の場合には、賦形剤、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口単一投与形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤用担体を用いる。注射可能薬剤組成物の場合、担体を通常はそれの少なくとも大部分を無菌水で構成させるが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料、例えば半極性溶媒などを含有させることも可能である。注射可能溶液用担体の例には、食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。上述した式で表される化合物を含有させた注射可能溶液をまた作用が長期に及ぶ油の状態で調合することも可能である。この目的で用いるに適した油は、例えばピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸から合成したグリセロールエステル、そしてそのような油と他の油の混合物などである。注射可能懸濁液を調合する場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮投与で用いるに適した組成物の場合には、場合により、担体に浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、場合により、何らかの性質を有する適切な添加剤（このような添加剤は皮膚に有害な影響を決して有意には引き起こさないものである）を低い比率で一緒にすることも可能である。前記添加剤を用いると皮膚への投与が容易になりそして／またはそれらは所望組成物の調製に役立ち得る。このような組成物はいろいろな方法で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏またはゲルとして投与可能である。直腸投与用薬剤組成物の場合、通常の賦形剤のいずれも使用可能であり、それらには、脂肪を基としていて水に可溶な賦形剤が含まれ、それを場合により適切な添加剤、例えば懸濁剤または湿潤剤などと一緒にすることも可能である。局所投与に適した組成物として、局所投与用薬剤、例えばクリーム、ジェリー、包帯剤、ローション、シャンプー、チンキ、ペースト、軟膏、軟膏剤、小卵（ｏｖｕｌｅｓ）、粉剤、吸入剤、鼻スプレー、点眼薬などで通常用いられる組成物全部を挙げることができる。半固体状組成物、例えば軟膏剤、クリーム、ジェリー、軟膏などを便利に用いるが、前記組成物の投与をまた例えばエーロゾルを用いて行うことも可能であり、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンなどの如き噴射剤を用いてか或は噴射剤を用いないで投与を実施することも可能であり、例えばポンプスプレーまたは滴（ｄｒｏｐｓ）などを用いることも可能である。
【０１３７】
上述した薬剤組成物の調合を投与が容易で投薬量が均一になるように単位投薬形態で行うのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き「単位投薬形態」は、単一投薬として用いるに適する物理的に個別の単位（ｕｎｉｔｓ）を指し、各単位に、所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決定しておいた量の活性材料を必要な薬剤用担体と一緒に含有させる。そのような単位投薬形態の例は錠剤［スコアード（ｓｃｏｒｅｄ）または被覆錠剤を包含］、カプセル、ピル、粉末パケット（ｐａｃｋｅｔｓ）、座薬、小卵、ウエーハ、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、スプーン１杯など、そしてそれらの複数分離体（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１３８】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、それのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態を有効な抗アレルギー量で温血動物に投与することを通してアレルギー病で苦しんでいる前記温血動物を治療する方法にも関する。
【０１３９】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよびそれらの立体化学異性体形態を薬剤として用いることにも関し、従って、本化合物をアレルギー病で苦しんでいる温血動物を治療するための薬剤の製造で用いることも本発明の一部である。
【０１４０】
有効な抗アレルギー量は一般に体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約０．５ｍｇであろうと考えている。如何なる場合でも、有効な抗アレルギー量は、治療を受けさせるべき苦痛の種類およびひどさそして主題薬剤による治療を処方する医師の評価に依存し得る。
【０１４１】
以下に示す実施例は本発明の範囲を説明することを意図したものである。
実験部分
本明細書では以降、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＩＰＥはジイソプロピルエーテルを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＤＩＰＡはジイソプロピルアミンを意味する。
Ａ．  中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）ＤＩＰＡ（１．４モル）をＴＨＦ（３０００ｍｌ）に入れた混合物をＮ2流下−７０℃で撹拌する。−４０℃未満の温度で２．５Ｍのブチルリチウム／ヘキサン（１．３モル）を分割して加えた。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール（１モル）をＴＨＦに溶解させて−５５℃未満の温度で滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（１．２モル）をＴＨＦに溶解させて−５５℃未満の温度で滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、室温に持って行って、室温で一晩撹拌した後、Ｈ2Ｏで分解させた。有機溶媒を蒸発させた。この水性濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（１１００ｍｌ）から結晶化させた。沈澱物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで、４−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノールを２７１ｇ得た（７５％）（中間体１）。
ｂ）中間体（１）（０．７５モル）をトリフルオロメタンスルホン酸（１５００ｍｌ）に入れた混合物を６５℃で１２０時間撹拌した後、冷却して氷の上に注ぎ出し、５０％のＮａＯＨでアルカリ性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ3ＣＮ（９９／１）（１２００ｍｌ）から結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］を１６９．６ｇ得た（６６％）（中間体２）。
実施例Ａ２
１−（フェニルメチル）−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピペリジノール（０．１２４モル）とＡｌＣｌ3（０．３１モル）を１２０℃の溶融状態で１時間撹拌した。この混合物を冷却し、ＡｌＣｌ3（０．３１モル）を添加した後、この混合物を１２０℃で１時間撹拌した。この混合物を氷の中に注ぎ込み、５０％のＮａＯＨでアルカリ性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ）／ＮＨ3）９９／１）で精製した。高純度画分を集めて蒸発させた。その残留物を（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ中で塩酸塩（１：２）に変化させることで、二塩酸１’−（フェニルメチル）スピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリン−１０［５Ｈ］，４’−ピペリジン］二水化物を０．９１ｇ得た（２％）（中間体３；融点１６１．２℃）。
実施例Ａ３
ａ）中間体（２）（０．０９モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍｌ）に入れた混合物を０℃に冷却した。１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．０９モル）を１時間かけて分割して加えた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７．５／２．５から９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノールに溶解させて（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）を１７．３ｇ得た（３６％）（中間体４）。この画分の一部（１６．５ｇ）をＨ2ＯとＫ2ＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2で取り上げた。この混合物は層に分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジンを１２．９ｇ得た（中間体４ａ）。
ｂ）中間体（４ａ）（０．２１モル）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］（２．５ｇ）と酢酸パラジウム（２＋）塩（０．６８ｇ）をＴＨＦ（５６７ｍｌ）に入れた混合物をオートクレーブに入れてＮＨ3（１０気圧）とＣＯ（３０気圧）下１５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過した後、その濾液を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ2Ｈ5ＯＨ  １００／０から４６分かけて７０／３０）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミドを３６ｇ得た（４４％）（中間体５）。
実施例Ａ４
ａ）中間体（２）（０．１６モル）と酢酸ナトリウム（４５ｇ）を３８％のホルマール（３００ｍｌ）と酢酸（３０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、冷却して、氷の上に注ぎ込んで、ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした。沈澱物を濾別した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９９／１）で精製した。所望画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＣＮに入れてすり潰し、濾別した後、乾燥させることで、５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−メタノールを１３ｇ得た（中間体６）。
ｂ）中間体（６）（０．０３２モル）とＭｎＯ2（６５ｇ）をクロロホルム（２５０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、冷却して、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を用いて濾過した後、その濾液を蒸発させることで、５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサルデヒドを１１ｇ得た（中間体７）。
ｃ）中間体（７）（０．０２９６モル）をＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3（５００ｍｌ）に入れた混合物に水添を触媒として５％のＲｈ／Ａｌ2Ｏ3（２ｇ）を用いてチオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。Ｈ2（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液を蒸発させることで５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−メタンアミンを１１ｇ得た（中間体８）。この画分の一部（１ｇ）をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに溶解させて、２−プロパノール／ＨＣｌを用いて塩酸塩（１：３）に変化させた。この混合物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−メタンアミン塩酸塩（１：３）水化物（１：１）を０．８ｇ得た（中間体８ａ）。
ｄ）中間体（８）（０．０１９８モル）を１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）に入れた混合物を５０℃で撹拌した。ＫＯＣＮ（０．０２３モル）を分割（４ｘ０．５ｇ）して加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した後、冷却して、ＮａＨＣＯ3溶液で中和した後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離してＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、Ｎ−［［５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン］−３−イル］メチル］メチル］尿素を４．３ｇ得た（中間体９）。
実施例Ａ５
中間体（８）（０．０２９５モル）とトリエチルアミン（０．０３５モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍｌ）に入れた混合物を室温で撹拌した。塩化アセチル（０．０３モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に入れた溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ2Ｏの中に注ぎ出した。Ｋ2ＣＯ3（２ｇ）を加えた。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離してＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物の一部（１．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れてすり潰し濾別した後、乾燥させることで、Ｎ−［［５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−イル］メチル］アセトアミドを得た（中間体１０）。
実施例Ａ６
中間体（８）（０．０１２モル）とトリエチルアミン（０．０１５モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）に入れた混合物をＮ2流下０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド（０．０１３モル）を滴下した。この混合物を２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えた後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離してＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、Ｎ−［［５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−イル］メチル］メタンスルホニンアミドを２．１ｇ得た（中間体１１）。
実施例Ａ７
ａ）ベンゼンメタンアミン（０．４９モル）とトリエチルアミン（１．２２３モル）をＣＨ2Ｃｌ2（２５００ｍｌ）に入れた混合物を室温で撹拌しながらこれに塩化１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボニル（０．４９モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（１５０ｇ）とＨ2Ｏを加えた。この混合物を撹拌すると層に分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、１−メチル−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサミドを１４４ｇ得た（９５％）（中間体１２）。
ｂ）中間体（１２）（０．４７モル）を塩化チオニル（７５０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加して蒸発させることを再び２度行うことで、一塩酸Ｎ−［クロロ（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）メチレン］ベンゼンメタンアミンを１９０ｇ得た（１００％）（中間体１３）。
ｃ）中間体（１３）（０．４７モル）をＤＭＦ（７５０ｍｌ）に入れた混合物を氷浴で冷却した。２，２−ジメトキシエタンアミン（０．５４モル）をＤＭＦに溶解させて滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させることで、二塩酸Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシミドアミドを２１０ｇ得た（１００％）（中間体１４）。
ｄ）中間体（１４）（０．４７モル）を６ＮのＨＣｌ（１５００ｍｌ）に入れた混合物を曇った溶液が生じるまで撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（９００ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１時間撹拌し、冷却した後、５０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、１−メチル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジンを３８．３ｇ得た（２５％）（中間体１５）。
ｅ）中間体（１５）（０．１９５モル）をメタノール（３５０ｍｌ）に入れた混合物に水添を炭支持パラジウム（１０％）（３ｇ）を触媒として用いて室温で１８時間受けさせた。Ｈ2（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−４−フェニルピペリジンを４２．３ｇ得た（９０％）（中間体１６）。
ｆ）６０％の水素化ナトリウム（０．２３２モル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に入れた混合物を室温で撹拌した。中間体（１６）（０．１４５モル）をＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶解させて滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロ酢酸メチル（０．２３２モル）をＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶解させて滴下した。この混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3（２０ｇ）をＨ2Ｏ（２０００ｍｌ）に入れた溶液の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸メチルを４０．１ｇ得た（８８％）（中間体１７）。
実施例Ａ８
ａ）Ｎ2雰囲気下の反応。ＤＩＰＡ（０．４５５モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れた混合物を−７８℃で撹拌した。２．５Ｍのブチルリチウム／ヘキサン（０．３９０モル）を−４０℃で滴下した。この混合物を１５分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。
【０１４２】
J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 (1975), 17, 1670-1671に記述されている手順に従って調製した１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．３２５モル）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に入れた溶液を−６０℃で滴下した。この混合物を１時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。この混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３９０モル、乾燥、ｐ．ａ．）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れた混合物に−７８℃で撹拌しながら滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、撹拌を行いながら一晩かけて室温にまで温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４００ｍｌ）を加えた後、この混合物をＴＨＦで抽出した。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを７４．２ｇ得た（中間体１８）。
ｂ）中間体（１８）（０．３２５モル）をメタノール（１４００ｍｌ）に入れた混合物を室温で撹拌した。ＮａＢＨ4（０．６５０モル）を分割して加えた後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９９／１、９７／３、９６／４、９５／５そして９３／７）で精製した。所望画分を集めて溶媒を蒸発させることで、１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノールを４９．５ｇ得た（６６％）（中間体１９）。
ｃ）中間体（１９）（０．４１７モル）をメタンスルホン酸（９６０ｍｌ）に入れた混合物を１２０℃で４０時間撹拌した後、冷却して氷の上に注ぎ出して、ＮＨ4ＯＨでアルカリ性にした。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その画分をシリカゲル使用ＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物でＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、６，７，８，１３−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゾニンを１５．７ｇ得た（１８％）（中間体２０）。
ｄ）ＤＩＰＡ（０．１５１モル）をＴＨＦ（６５０ｍｌ）に入れた混合物をＮ2流下−７８℃で撹拌した。ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム（０．１４４モル）を−４０℃未満の温度で滴下した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。中間体（２０）（０．０７２モル）を少量のＴＨＦに入れて−５５℃未満の温度で滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。塩酸Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンゼンメタンアミンを少量のＴＨＦに入れて−５０℃未満の温度で滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、一晩かけて室温にまで温めた後、Ｈ2Ｏで分解させた。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９９／１、９８／２、９６／４、９４／６そして９２／８）で精製した。画分を集めて溶媒を蒸発させることで、５，６，７，８−テトラヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゾニン−１３，４’−ピペリジン］を得た（中間体２１）。
実施例Ａ９
実施例番号Ａ８ｃに記述した手順に従って得た５，１０−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリン−７，８−ジオール（０．１５５モル）とフェニルトリメチルアンモニウムクロライド（０．３１モル）とＫ2ＣＯ3（０．６８モル）をＤＭＦ（４００ｍｌ）に入れた混合物を９０℃で２０時間撹拌し、冷却し、Ｈ2Ｏの中に注ぎ出した後、ジカライトを用いて濾過した。濾液が層に分離した。この有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラス製フィルターに入れたシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０から９７／３）。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、５，１０−ジヒドロ−７，８−ジメトキシイミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリンを３ｇ得た（８．４％）（中間体２２）。
実施例Ａ１０
実施例番号Ａ８ｄに記述した手順に従って調製した中間体（３１）（表１を参照）（０．０１モル）を４８％のＨＢｒ溶液（６０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を少量のＨ2Ｏで取り上げた。この混合物をＫ2ＣＯ3でアルカリ性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、５，６−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−８，９−ジオールを４．３ｇ得た（１００％）（中間体２３）。
実施例Ａ１１
化合物（２２）（０．０１１７モル）とトリエチルアミン（０．０４２１モル）をトルエン（１００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら還流させた。エチルカルボノクロリデート（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（０．０７０２モル）を還流温度で滴下した。この混合物を撹拌しながら１時間還流させ、冷却し、Ｈ2ＯとＫ2ＣＯ3（１５ｇ）の中に注ぎ出すと、層に分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラス製フィルターに入れたシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／エタノール  ９６／４）。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて沸騰させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、［１’−（エトキシカルボニル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン）−６−イル］  エチル  カーボネートを２．４ｇ得た（３３％）（中間体２４）。
【０１４３】
表１に、この上に挙げた実施例の１つに従って調製した中間体を挙げる。
【０１４４】
【表１】
0004601175.tif 000036
【０１４５】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１（製造実施例）
中間体（２）（０．０２モル）をメタノール（１５０ｍｌ）に入れた混合物に水添を炭支持パラジウム（１０％）（２ｇ）を触媒として用いて５０℃で１８時間受けさせた。Ｈ2（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液を蒸発させることで、５，６−ジヒドロ−スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（化合物６；請求せず）を得た。この画分をＣＨ3ＣＮ中で塩酸塩（１：１）に変化させることで、一塩酸５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］を５ｇ得た（８６％）（化合物６ａ；請求せず）。このようにして得た画分をまた（Ｅ）−２−ブテン二酸塩に変化させることも可能である。
実施例Ｂ２
ａ）化合物（６）（０．１モル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１３モル）をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）に入れた混合物を１０℃未満の温度で撹拌した。この温度でエチルカルボノクロリデート（０．１２モル）を滴下した。この混合物を室温に温めた後、室温で１時間撹拌した。水とＫ2ＣＯ3（１０ｇ）を加えた。この混合物は層に分離した。この水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、溶媒を蒸発させることで５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチルを３５．４ｇ得た（１００％）（化合物４）。
ｂ）化合物（４）（０．１モル）と酢酸ナトリウム（０．３モル）と酢酸（０．２５８モル）を３８％のホルムアルデヒド溶液（１６５ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら１０時間還流させた。この混合物を氷とＮａＯＨの溶液の中に注ぎ出した後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／エタノール  ９５／５から９０／１０）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、５，６−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチルを１６．５ｇ得た（４６％）（化合物５）。
ｃ）化合物（５）（０．０４６モル）と水酸化カリウム（０．４６モル）を２−プロパノール（１３０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら７時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、溶媒を蒸発させることで、５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−メタノールを１１．５ｇ得た（８８％）（化合物１８）。この画分の一部（１ｇ）をＣＨ3ＯＨに溶解させて（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：１）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥ことで、５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−メタノールと（Ｅ）−ブテン二酸（２：１）の塩を０．６ｇ得た（化合物１８ａ）。
実施例Ｂ３
化合物（６）（０．０１モル）と（ＣＨ2Ｏ）n（０．０６６モル）をメタノール（１５０ｍｌ）とチオフェンの４％溶液（１ｍｌ）に入れた混合物に水添を炭支持パラジウム（１０％）（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。Ｈ2（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液を蒸発させた。この残留物をＨ2Ｏ／Ｋ2ＣＯ3／ＮＨ4ＯＨで取り上げて、撹拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を２−プロパノン中でシクロヘキサンスルファミン酸塩（１：２）に変化させた後、２−プロパノールを用いた再結晶を２回行うことで、６，１１−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］  シクロヘキシルスルファメート（１：２）を２．４４ｇ得た（４０％）（化合物１）。
実施例Ｂ４
ａ）１−ブロモブタン（０．０１２モル）と化合物（６）（０．０１モル）とＮａ2ＣＯ3（０．０２モル）とヨウ化カリウム（数個の結晶）を２−ブタノン（２００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。この混合物を蒸発させ、その残留物を水で取り上げた後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて蒸発させた。その残留物を２−プロパノール中で塩酸塩（１：２）に変化させた。沈澱物を濾過して乾燥させることで二塩酸１’−ブチル−５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］半水化物を０．７ｇ得た（１８％）（化合物３）。
ｂ）１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼン（０．０１８モル）と５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（０．０１５モル）とＮａ2ＣＯ3（０．０１５モル）とＫＩ（１０ｍｇ）を４−メチル−２−ペンタノン（２００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。この混合物を水の中に注ぎ込んで分離を起こさせた後、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をガラス製フィルターに入れたシリカゲル（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）で精製した。高純度画分を集めて蒸発させた。その残留物を２−プロパノン中でシクロヘキシルスルファミン酸塩（１：２）に変化させた。収量：１’−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］  シクロヘキシルスルファメート（１：２）を４．２６ｇ（３７％）；融点１８０℃（化合物７１）。ｃ）１−クロロ−３−メチル−２−ブテン（０．０２モル）と５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（０．０１５モル）とＮａ2ＣＯ3（０．０１５モル）とＫＩ（０．０１５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）に入れた混合物を室温で一晩撹拌した。ジカライトを用いて前記混合物を濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ2Ｃｌ2／水（９５／５）で取り上げた。沈澱物を濾別して乾燥させた。収量：一塩酸５，６−１’−（３−メチル−２−ブテニル）スピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］を０．８６ｇ（１２．７％）；融点２５５．４℃（化合物７４）。
ｄ）１−（２−ブロモエチル）−４−エチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（０．０１２モル）と５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（０．０１モル）とＮａ2ＣＯ3（０．０１モル）とＫＩ（１０ｍｇ）を４−メチル−２−ペンタノン（２００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。この混合物を水の中に注ぎ込んだ。この混合物は分離し、水層を３−メチル−２−ブタノンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をガラス製フィルターに入れたシリカゲル（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５から９３／７）で精製した。高純度画分を集めて蒸発させた。その残留物をＣ2Ｈ5ＯＨ中で塩酸塩（１：２）に変化させた。収量：二塩酸１−［２−（５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−４−エチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オンを２．６３ｇ（５６％）；融点２３０℃（化合物７５）。
ｅ）クロロアセトニトリル（０．１１モル）と５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（０．１モル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１２モル）をＤＭＦ（４００ｍｌ）に入れた混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をガラス製フィルターに入れたシリカゲル（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９６／４）で精製した。高純度画分を集めて蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。収量：５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］−１’−アセトニトリルを１８．５ｇ（６３％）；融点１５２．６℃（化合物７６）。
実施例Ｂ５
化合物（６）（０．０７９モル）をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながらこれにビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．０９５モル）を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて滴下した。この混合物を室温で週末の間撹拌した後、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを添加して再び蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。沈澱物を濾別した後、その濾液を蒸発させた。この画分をガラス製フィルターに入れたシリカゲル（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９９／１、９８／２そして９６／４）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をヘキサンに入れて撹拌した。沈澱物を濾別して乾燥させることで、５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを１５．０５ｇ得た（５４％）（化合物７）。
実施例Ｂ６
ａ）テトラヒドロ−２−フランメタノールのメタンスルホネート（０．０１モル）と化合物６（０．０１モル）とＮａ2ＣＯ3（０．０２モル）を４−メチル−２−ペンタノン（１５０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。ジカライトを用いて反応混合物を濾過した。その濾液を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンに溶解させてシクロヘキサンスルファミン酸塩（１：２）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥させた。収量：５，６−ジヒドロ−１’−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］スピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］  シクロヘキシルスルファメート（１：２）の一水化物を１．４８ｇ（２０．７％）；融点１２０．２℃（化合物７２）。
ｂ）化合物６（０．０２モル）と２−チオフェンカルボキサデルヒド（０．０５３モル）をメタノール（３００ｍｌ）に入れた混合物に水添をラネーニッケル（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ2（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて蒸発させた。その残留物を２−プロパノン中でシクロヘキサンスルファミン酸塩（１：１）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥させた。その残留物を２−プロパノールから再結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させた。収量：５，６−ジヒドロ−１’−（２−チエニルメチル）スピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］  シクロヘキシルスルファメート（１：１）を０．７２ｇ（６．６％）；融点２１１．１℃（化合物７３）。
実施例Ｂ７
ａ）実施例番号Ｂ２ｂに記述した手順に従って生じさせた化合物（９）（０．１５５モル）とＭｎＯ2（３００ｇ）をクロロホルム（１２００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら９０分間還流させた。ジカライトを用いて前記混合物を濾過した後、その濾液を蒸発させた。この画分の一部（１ｇ）をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、３−ホルミル−５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを０．５ｇ得た（化合物１２）。
ｂ）化合物（１２）（０．１３４モル）とＮａＣＮ（０．７０５モル）とＭｎＯ2（２３３ｇ）をメタノール（２５００ｍｌ）に入れた混合物を室温で撹拌した。酢酸（４５．５ｍｌ）を滴下した。この混合物を撹拌しながら２０時間還流させた後、ジカライトを用いて濾過した。その濾液を蒸発させた。その残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2とＫ2ＣＯ3で取り上げた。この混合物は層に分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９３／７）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３，１’−ジカルボン酸メチル（１，１−ジメチルエチル）を４７．７ｇ得た（８７％）（化合物１３）。
ｃ）化合物（１３）（０．０５６モル）を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）とＨ2Ｏ（２５０ｍｌ）とＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れた混合物を室温で１８時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。この水性濃縮物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で中和した後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この画分の一部（２ｇ）をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、１’−［（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル］−５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸を１１．６ｇ得た（化合物１４）。
ｄ）化合物（１４）（０．０４モル）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０４モル）をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）に入れた混合物を完全に溶解するまで撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０５モル）を添加した。次に、一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０５モル）を分割して添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０６モル）を添加した後、ＮＨ4Ｃｌ（０．０５モル）を分割して添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ2Ｏの中に注ぎ込むと層に分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７．５／２．５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、３−（アミノカルボニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを９．５ｇ得た（６０％）（化合物１６）。
ｅ）化合物（１６）（０．０２３モル）をＨＣｌ／２−プロパノール（２５ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら９０分間還流させた後、冷却した。沈澱物を濾別して乾燥させることで、二塩酸５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミドを８ｇ得た（９４％）（化合物１７）。また、前記沈澱物を（Ｅ）−２−ブテン二酸塩に変化させることも可能であった。
ｆ）
【０１４６】
【化４４】
0004601175.tif 000037
【０１４７】
化合物６１の製造
化合物（１７）（０．０１３５モル）とＮａＨＣＯ3（０．０２７１モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら１０分間還流させた。２−プロペン酸メチル（０．０１４９モル）を添加した。この混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分割した。有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５から９０／１０）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物を再びシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９９／１から９７／３）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＯＨ／ジエチルエーテル（２：８）に入れて還流させた（結果として沈澱物が生じた）。その沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下４０℃で一晩乾燥させた。収量：化合物６１を２．２７ｇ。
ｇ）化合物１７（０．００４モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れた懸濁液に室温でＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００８１モル）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。この混合物にオキシランを４５分間吹き込んだ。この混合物を室温に温めた後、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３から９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：４）から結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させた。収量：６，１１−ジヒドロ−１’−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミドを０．２５ｇ得た（１８％）（化合物６２）。
ｈ）
【０１４８】
【化４５】
0004601175.tif 000038
【０１４９】
化合物６３の製造
化合物１７（０．００５４モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れた懸濁液に室温でＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０１１３モル）を加えた。５分後、前記混合物にオキシランを０℃で１時間吹き込んだ。溶媒を蒸発させた。その残留物をｔ−ブタノール（２００ｍｌ）に入れて懸濁させた。クロロ酢酸メチル（０．００７モル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００５４モル）を加えた。この混合物を撹拌しながら４８時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９８／２から９５／５）で精製した。２つの画分を集めて溶媒を蒸発させた。画分１をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ（１：３）から結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させた。その残りをシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３から９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。収量：化合物６３を０．４６ｇ。
ｉ）化合物１７（０．０１２９モル）とα−メチレンベンゼン酢酸エチル（０．０１４０モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れた懸濁液に室温でＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０２７１モル）を加えた。この混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏで抽出した。この混合物は層に分離した。有機層に入っている沈澱物を濾別した。収量：一塩酸３−（アミノカルボニル）−６，１１−ジヒドロ−α−フェニルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−プロパン酸エチルを２．６ｇ得た（化合物６４）。
ｊ）
【０１５０】
【化４６】
0004601175.tif 000039
【０１５１】
化合物６５の製造
化合物１７（０．００２７モル）と１−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．００３モル）とＮａ2ＣＯ3（０．００２７モル）とＫＩ（数個の結晶）をＣＨ3ＣＮ（１００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら４８時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９９／１から９５／５）で精製した。２つの画分を集めて溶媒を蒸発させた。所望画分を再びシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３から９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。収量：化合物６５を０．１８ｇ。
ｋ）
【０１５２】
【化４７】
0004601175.tif 000040
【０１５３】
化合物６６の製造
イソブチル（２−クロロエチル）カルバモエート（０．００８モル）と二塩酸５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド（０．００４モル）と４−メチル−２−ペンタノン（５０ｍｌ）とＮａ2ＣＯ3（０．０２０モル）とＫＩ（触媒量）の混合物を撹拌しながら一晩還流させた（オイルバス：１３０℃）。溶媒を蒸発させた（真空、６０℃）。水を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９０／１０）を添加した。有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）で精製した。所望画分を集めて溶媒を蒸発させた。収量：化合物６６を１．５ｇ（８５．４％）。
ｌ）
【０１５４】
【化４８】
0004601175.tif 000041
【０１５５】
化合物６７の製造
化合物６６（０．００２２７モル）とＨＣｌ／２−プロパノール（３ｍｌ）を２−プロパノール（３０ｍｌ）に入れた混合物を８０℃（オイルバス）で撹拌した。溶媒を蒸発させた（真空、４０℃）。２−プロパノールの添加と蒸発を行った（２ｘ）。エタノールを添加した後、蒸発させた。その残留物をエタノール（５０ｍｌ）に入れて沸騰させながら撹拌した後、Ｐ４ガラス製フィルターを用いて濾別して、生成物をＮ2流下で乾燥させた。収量：０．２５４ｇ（２４．０％）。その濾液を氷浴で冷却しながら３時間撹拌した。Ｐ３ガラス製フィルターを用いて沈澱物を濾別した後、乾燥させた（真空、６０℃、３時間）。収量：０．３０４ｇ（２８．７％）。その濾液を蒸発させた。その残留物を乾燥させた（Ｎ2流下で週末の間）。全収率：化合物６７を７０．４％。
ｍ）化合物（１７）（０．００３２モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に入れた懸濁液に室温でクロロ蟻酸メチル（０．００３６モル）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００９７モル）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に入れた混合物を滴下した。この混合物を室温で週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９９／１から９８／２）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させた。収量：３−（アミノカルボニル）−６，１１−ジヒドロスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを０．６８ｇ得た（６０％）（化合物７９）。
ｎ）化合物（１７）（０．００５モル）とＫＯＡｃ（２ｇ）とパラホルムアルデヒド（０．５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に入れた混合物に水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で炭支持パラジウム（１０％）（０．５ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ2（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。この画分を再びシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３から９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。収量：６，１１−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド一水化物を０．４３ｇ（２８％）（化合物８０）。
実施例Ｂ８
ａ）化合物（７）（１．６３モル）をＣＨ2Ｃｌ2（７５００ｍｌ）に入れた溶液をＮ2流下で０℃に冷却した。１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（１．６３モル）を分割（各々２９ｇ）して添加した。Ｈ2Ｏ（３０００ｍｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル使用ＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９８／２、９０／１０そして１００／０）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで、２，３−ジブロモ−５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを１８９ｇ得た（２７％）（化合物４８）。同様な様式で３−モノブロモ類似物（化合物６０；実施例番号Ｂ１０ａ）を生じさせることができる。
ｂ）化合物（４８）（０．０２モル）と酢酸パラジウム（２＋）塩（０．１５ｇ）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］（０．５５ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れた混合物をオートクレーブに入れてＣＯガス（３０バール）とＮＨ3ガス（１０気圧）の圧力下１５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過した後、その濾液を蒸発させた。この画分をガラス製フィルターに入れたシリカゲル（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、２，３−ビス（アミノカルボニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（化合物４９）。
実施例Ｂ９
化合物（７）（０．０３９モル）をＣＨ2Ｃｌ2（２１０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながらこれにジベンゾイルパーオキサイド（０．５ｇ）を加えた。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０７８モル）を少量のＣＨ2Ｃｌ2に入れて滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。Ｈ2Ｏを加えた後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラス製フィルターに入れたシリカゲル（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９９／１、９８／２、９６／４そして９４／６）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。出発材料をいくらか（７．５ｇ；０．０２モル）回収した。反応を再び実施した。化合物（７）（０．０２モル）をＣＨ2Ｃｌ2（２１０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながらこれにジベンゾイルパーオキサイド（０．５ｇ）を加えた。１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．０７８モル）を少量のＣＨ2Ｃｌ2に入れて滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。Ｈ2Ｏを加えた後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラス製フィルターに入れたシリカゲル（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９９／１そして９８．５／１．５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物を１回目の反応で得た残留物と一緒にすることで、３−クロロ−５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを１４ｇ得た（９３％）（化合物１９）。
実施例Ｂ１０
ａ）５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（化合物７）（０．０５８２モル）をメタノールに入れて、これにＣＨ2Ｃｌ2（８７ｍｌ）を加えた。水（５８ｍｌ）を加えた。有機層を分離して、これに水（５８ｍｌ）とＮａ2ＣＯ3（０．０５８２モル）を加えた後、この混合物（溶液１）を０−５℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．０５６５モル）とＣＨ2Ｃｌ2（２９ｍｌ）の溶液にＢｒ2（０．０５６５モル）を加えた。この混合物を１５−２５℃で２５分間撹拌した後、溶液１に１時間かけて加えた。撹拌を２０℃で１時間行った後、水（５８ｍｌ）を加えた。有機層を分離して蒸発させた。その油状残留物に３−メチル−２−ブタノン（８７ｍｌ）と水（２９ｍｌ）を加えた後、この混合物を８０℃に加熱した。有機層を分離して８０℃の水（２９ｍｌ）で洗浄した。有機層を１１６℃になるまで共沸させた。３−メチル−２−ブタノン（４０．７ｍｌ）を留出させた後、生成物を５０℃で２時間かけて結晶化させた。結晶化した生成物を濾別し、３−メチル−２−ブタノンで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：３−ブロモ−５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを１３．０３ｇ（５１．８％）（化合物６０）。
ｂ）化合物（６０）（０．２５７モル）とＤＭＦ（５１５ｍｌ）とＨ2Ｏ（２６ｍｌ）とＣｕＣＮ（１，２８７モル）の混合物を１３２℃になるまで加熱して１７時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を２０５６ｍｌのＨ2Ｏの中に注ぎ込んで２時間撹拌した。沈澱物を濾別してＨ2Ｏ（１４９ｍｌ）で２回洗浄した後、乾燥（真空、１００℃）させた。結果として生じた沈澱物を３−メチル−２−ブタノン（７７２ｍｌ）に入れて３０分間還流させた後、この反応混合物を５０℃に冷却して濾過した。その濾液に５０℃でＮＨ4ＯＨ（１２９ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。３−メチル−２−ブタノン層を分離した後、この上に記述したようにしてＮＨ4ＯＨ（１２９ｍｌ）で洗浄した。この手順を更に５回繰り返した。３−メチル−２−ブタノン層を再び分離し、３０分間共沸させた後、ある程度蒸発させた。その結果として得た混合物を結晶化させた後、沈澱物を濾過し、３−メチル−２−ブタノン（７．７ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：３−（アミノカルボニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを５２．４ｇ（５３％）（化合物１６）。
実施例Ｂ１１
ａ）中間体（１８）（０．１５２モル）をトリフルオロメタンスルホン酸（５００ｍｌ）に入れた混合物を１５８℃で９０時間撹拌した。この混合物を冷却して、氷とＫ2ＣＯ3（８００ｇ）の上に注ぎ出した後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、温度を４０℃未満に保持しながら溶媒を１００ｍｌになるまである程度蒸発させた。この濃縮物を直ちにシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させることで１−メチルスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−６（５Ｈ）−オンを１８．１ｇ得た（４２％）（化合物２２）。この画分の一部（１．５ｇ）をエタノールに溶解させて（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、１−メチルスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−６（５Ｈ）−オンと（Ｅ）−２−ブテン二酸（２：３）の塩を１．９２ｇ得た（化合物２２ａ）。
ｂ）中間体（２４）（０．０４１モル）を４８％のＨＢｒ溶液（２５０ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。この混合物を氷とＫ2ＣＯ3の上に注ぎ出した後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−６（５Ｈ）−オンを１０．４ｇ得た（９５％）（化合物２３）。この画分の一部（０．９ｇ）をエタノールに溶解させて（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−６（５Ｈ）−オンと（Ｅ）−２−ブテン二酸（２：３）の塩を０．７８ｇ得た（化合物２３ａ）。
ｃ）化合物（２３）（０．０１モル）をメタノール（３００ｍｌ）に入れた混合物を氷浴上で撹拌した。ＮａＢＨ4（０．０２モル）を１５分かけて分割して加えた。この混合物を氷浴上で１時間撹拌した。溶媒を４０℃未満の温度で蒸発させた。その残留物をＨ2Ｏで取り上げた後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９０／１０）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−６−オールを２ｇ得た（７５％）（化合物２６）。
ｄ）化合物（２６）（０．００７５モル）をメタンスルホン酸（５０ｍｌ）に入れた混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物を氷の上に注ぎ出し、５０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］を２ｇ得た（１００％）（化合物２７）。この画分の一部（０．３ｇ）をエタノールに溶解させて（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥させることで、スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］と（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）の塩を０．２６ｇ得た（化合物２７ａ）。
実施例Ｂ１２
化合物（２４）（０．０１２８モル）をＨ2ＳＯ4（５ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら週末に渡って還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ2Ｏで取り上げた。この混合物をＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、５，６−ジヒドロ−２，３−ビス（メトキシメチル）スピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１，４’−ピペリジン］を４．４ｇ得た（１００％）（化合物３１）。
実施例Ｂ１３
ａ）５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］−１’−アセトニトリル（化合物７６）（０．０５５モル）をＮＨ3／ＣＨ3ＯＨ（５００ｍｌ）に入れた混合物に水添をラネーニッケル（２ｇ）を触媒として用いて室温で受けさせた。Ｈ2（２当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液を蒸発させた。収量：三塩酸５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］−１’−エタンアミンの２−プロパノラート（２：１）のセスキ水化物を２０．９ｇ、融点２４５．９℃、（化合物７７）。
ｂ）２−クロロピリミジン（０．０１２モル）と５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］−１’−エタンアミン（０．０１モル）とＮａ2ＣＯ3（０．０２モル）を４−メチル−２−ペンタノン（２００ｍｌ）に入れた混合物を撹拌しながら４８時間還流させた。ジカライトを用いて反応混合物を濾過した。その濾液を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに溶解させて塩酸塩（１：３）に変化させた。沈澱物を濾別して乾燥させた。収量：三塩酸５，６−ジヒドロ−Ｎ−２−ピリミジニル−スピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］−１’−エタンアミンの２−プロパノラート（１：１）の一水化物を０．９４ｇ（１６．７％）（化合物７８）。
ｃ）３−クロロ−６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリダジン（０．０１モル）と５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］−１’−エタンアミン（０．０１モル）を１４０℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却した後、シリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）で精製した。高純度画分を集めて蒸発させた。その残留物を２−プロパノール中で塩酸塩（１：４）に変化させた後、乾燥させた。収量：三塩酸２−［［２−（５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］アミノ］−４−（１Ｈ）−ピリミジノンの２−プロパノラート（１：１）のセスキ水化物を２．２２ｇ（３６．６％）（化合物６８）。
【０１５６】
以下に示す表に前記実施例の１つ（実施例番号）に従って生じさせた如き式（Ｉ）で表される化合物を挙げる。
【０１５７】
【表２】
0004601175.tif 000042
【０１５８】
【表３】
0004601175.tif 000043
【０１５９】
【表４】
0004601175.tif 000044
【０１６０】
【表５】
0004601175.tif 000045
【０１６１】
【表６】
0004601175.tif 000046
【０１６２】
【表７】
0004601175.tif 000047
【０１６３】
Ｃ．  薬理学実施例
式（Ｉ）で表される化合物が試験「化合物４８／８０が誘発する死亡率からラットを保護」で示したＥＤ50値（ｍｇ／ｋｇ）を以下の表に挙げる。
【０１６４】
【表８】
0004601175.tif 000048
【０１６５】
Ｄ．  組成物実施例
以下に示す調剤は本発明に従って温血動物に全身もしくは局所投与するに適した典型的薬剤組成物の例である。
【０１６６】
本実施例全体に渡って用いる如き「活性材料」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物、それのプロドラッグ、付加塩、Ｎ−オキサイド、第四級アミンまたは立体化学異性体形態に関する。
実施例Ｄ１：経口用滴
０．５  ｌの２−ヒドロキシプロパン酸と１．５  ｌのポリエチレングリコールに６０〜８０℃でＡ．Ｉ．を５００ｇ溶解させる。３０〜４０℃に冷却した後、ポリエチレングリコールを３５  ｌ添加して、その混合物を充分に撹拌する。次に、１７５０ｇのサッカリンナトリウムを２．５  ｌの精製水に入れることで生じさせた溶液を添加した後、撹拌を行いながら２．５  ｌのココア風味とポリエチレングリコールを体積が５０  ｌになるに必要な量で加えることで、Ａ．Ｉ．を１０ｍｇ／ｍｌ含有する経口滴用溶液を生じさせる。その結果として得た溶液を適切な容器に充填する。
実施例Ｄ２：経口用溶液
４  ｌの沸騰している精製水に４−ヒドロキシ安息香酸メチルを９ｇおよび４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを１ｇ溶解させる。この溶液の３  ｌに最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸を１０ｇ溶解させた後、Ａ．Ｉ．を２０ｇ溶解させる。後者の溶液を前者の溶液の残りと一緒にした後、それに１，２，３−プロパントリオールを１２  ｌと７０％のソルビトール溶液を３  ｌ加える。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５  ｌの水に溶解させた後、ラズベリーエッセンスを２ｍｌとグースベリーエッセンスを２ｍｌ加える。この後者の溶液を前者と一緒にした後、水を体積が２０  ｌになるに必要な量で加えることで、Ａ．Ｉ．を茶サジ一杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの量で含有する経口用溶液を生じさせる。その結果として得た溶液を適切な容器に充填する。
実施例Ｄ３：カプセル
２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒にして激しく撹拌する。次に、その結果として得た混合物を各々にＡ．Ｉ．を２０ｍｇ入れておいた１０００個の適切な硬化ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｄ４：膜被覆錠剤
錠剤コアの調製
Ａ．Ｉ．が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、約２００ｍｌの水に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドン［Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ  ９０（商標）］が入っている溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロース［Ａｖｉｃｅｌ（商標）］を１００ｇと水添植物油［Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）］を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々に活性材料が１０ｍｇ入っている錠剤を１０，０００個得る。
被覆
７５ｍｌの変性エタノールに１０ｇのメチルセルロース［Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ６０  ＨＧ（商標）］を入れることで生じさせた溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタンに５ｇのエチルセルロース［Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２２  ｃｐｓ（商標）］を入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加える。ポリエチレングリコールを１０ｇ溶融させて７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。この後者の溶液を前者の溶液に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃縮色懸濁液［Ｏｐａｓｐｒａｙ  Ｋ−１−２１０９（商標）］を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。このようにして得た混合物を前記錠剤コアに被覆装置内で被覆する。