(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）；
0004545830.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、独立して、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基、シアノ基、水素原子、下記一般式（２）；
0004545830.tif 000021
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ｎは、０〜２の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（３）；
0004545830.tif 000022
（式中、Ｙは、アルコキシル基、アラルキルオキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。ただし、Ｒ1及びＲ2のどちらか一方は、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基である。）で表されるカルボニル化合物に、
下記一般式（４）；
0004545830.tif 000023
（式中、Ｒ3、Ｒ4は、独立して、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の一級アラルキル基、又は、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の二級アラルキル基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物を作用させて、下記一般式（５）；
0004545830.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ。）で表されるアルコール化合物を得ることを特徴とするカルボニル化合物の還元方法。
【請求項２】
一般式（４）で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、又は、ジイソブチルアルミニウムジフェニルメトキシドである請求の範囲１記載のカルボニル化合物の還元方法。
【請求項３】
下記一般式（１）；
0004545830.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、独立して、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基、シアノ基、水素原子、下記一般式（２）；
0004545830.tif 000026
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ｎは、０〜２の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（３）；
0004545830.tif 000027
（式中、Ｙは、アルコキシル基、アラルキルオキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。ただし、Ｒ1及びＲ2のどちらか一方は、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基である。）で表されるカルボニル化合物に、
予め、下記一般式（１０）；
0004545830.tif 000028
（式中、Ｒ3、Ｒ4は、独立して、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物と、下記一般式（１１）；
0004545830.tif 000029
（式中、Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の一級アラルキル基、又は、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の二級アラルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物とから調製された化合物を作用させて、下記一般式（５）；
0004545830.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ。）で表されるアルコール化合物を得ることを特徴とするカルボニル化合物の還元方法。
【請求項４】
一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである請求の範囲３記載のカルボニル化合物の還元方法。
【請求項５】
一般式（１１）で表されるアルコール化合物が、下記一般式（１２）；
0004545830.tif 000031
（式中、Ｒ8、Ｒ9は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表すか、Ｒ8、Ｒ9が一緒になってシクロアルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物である請求の範囲３又は４記載のカルボニル化合物の還元方法。
【請求項６】
一般式（１２）で表されるアルコール化合物が、イソプロパノールである請求の範囲５記載のカルボニル化合物の還元方法。
【請求項７】
一般式（１２）で表されるアルコール化合物が、ベンズヒドロールである請求の範囲５記載のカルボニル化合物の還元方法。
【請求項８】
還元反応が、反応温度−１０〜３０℃で行われるものである請求の範囲１、２、３、４、５、６又は７記載のカルボニル化合物の還元方法。
【請求項９】
一般式（１）で表されるカルボニル化合物において、Ｒ1が、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基であり、Ｒ2が、下記一般式（２）；
0004545830.tif 000032
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ｎは、０〜２の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（３）；
0004545830.tif 000033
（式中、Ｙは、アルコキシル基、アラルキルオキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基である請求の範囲１、２、３、４、５、６、７又は８記載のカルボニル化合物の還元方法。
【請求項１０】
下記一般式（６）；
0004545830.tif 000034
（式中、Ｒ6は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、水素原子を表す。Ｒ7は、下記一般式（２）；
0004545830.tif 000035
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ｎは、０〜２の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（３）；
0004545830.tif 000036
（式中、Ｙは、アルコキシル基、アラルキルオキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。Ｐ1、Ｐ2は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ1、Ｐ2が一緒になってフタロイル基を表す。ただし、Ｐ1、Ｐ2が同時に水素原子である場合を除く。）で表されるα−アミノケトン誘導体に、
下記一般式（４）；
0004545830.tif 000037
（式中、Ｒ3、Ｒ4は、独立して、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の一級アラルキル基、又は、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の二級アラルキル基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物を作用させて、下記一般式（８）；
0004545830.tif 000038
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｐ1、Ｐ2は、前記と同じ。）で表される化合物を得ることを特徴とするα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１１】
一般式（４）で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、又は、ジイソブチルアルミニウムジフェニルメトキシドである請求の範囲１０記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１２】
下記一般式（６）；
0004545830.tif 000039
（式中、Ｒ6は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、水素原子を表す。Ｒ7は、下記一般式（２）；
0004545830.tif 000040
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ｎは、０〜２の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（３）；
0004545830.tif 000041
（式中、Ｙは、アルコキシル基、アラルキルオキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。Ｐ1、Ｐ2は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ1、Ｐ2が一緒になってフタロイル基を表す。ただし、Ｐ1、Ｐ2が同時に水素原子である場合を除く。）で表されるα−アミノケトン誘導体に、
予め、下記一般式（１０）；
0004545830.tif 000042
（式中、Ｒ3、Ｒ4は、独立して、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物と、下記一般式（１１）；
0004545830.tif 000043
（式中、Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の一級アラルキル基、又は、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の二級アラルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物とから調製された化合物を作用させて、下記一般式（８）；
0004545830.tif 000044
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｐ1、Ｐ2は、前記と同じ。）で表される化合物を得ることを特徴とするα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１３】
一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである請求の範囲１２記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１４】
一般式（１１）で表されるアルコール化合物が、下記一般式（１２）；
0004545830.tif 000045
（式中、Ｒ8、Ｒ9は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表すか、Ｒ8、Ｒ9が一緒になってシクロアルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物である請求の範囲１２又は１３記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１５】
一般式（１２）で表されるアルコール化合物が、イソロパノールである請求の範囲１４記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１６】
一般式（１２）で表されるアルコール化合物が、ベンズヒドロールである請求の範囲１４記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１７】
還元反応が、反応温度−１０〜３０℃で行われるものである請求の範囲１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１８】
一般式（６）で表されるα−アミノハロケトン誘導体のＰ1、Ｐ2のうちいずれか一方が、水素原子、他方が、アミノ基の保護基であるアルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基である請求の範囲１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項１９】
一般式（１１）で表されるα−アミノアルコール誘導体のエリスロ異性体が立体選択的に得られる請求の範囲１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項２０】
一般式（６）で表されるα−アミノケトン誘導体が、下記一般式（７）；
0004545830.tif 000046
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｒ6は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、水素原子を表す。Ｐ1、Ｐ2は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ1、Ｐ2が一緒になってフタロイル基を表す。ただし、Ｐ1、Ｐ2が同時に水素原子である場合を除く。）で表されるα−アミノハロケトン誘導体であり、
一般式（８）で表されるα−アミノアルコール誘導体が、下記一般式（９）；
0004545830.tif 000047
（式中、Ｘ、Ｒ6、Ｐ1、Ｐ2は、前記と同じ。）で表されるα−アミノハロヒドリン誘導体である請求の範囲１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項２１】
一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体が、光学活性な（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、又は、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステルである請求の範囲２０記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項２２】
一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体が、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、又は、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステルであり、一般式（４）で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムハイドライドであり、一般式（５）で表されるアルコール化合物が、イソプロパノール、又は、ベンズヒドロールである請求の範囲２０記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項２３】
一般式（９）で表されるα−アミノハロヒドリン誘導体のエリスロ異性体が立体選択的に得られる請求の範囲２０、２１又は２２記載のα−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、カルボニル化合物の還元方法に関する。
背景技術
カルボニル化合物の還元は、医薬品中間体の製造等、様々な分野において極めて重要な技術である。従来、カルボニル化合物の実用的な還元方法としては、例えば、メヤバインポンドルフバーレイ（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖａｒｌｅｙ）還元（ＭＰＶ還元）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＨ）を用いる還元等を挙げることができる。
ＭＰＶ還元は、還元剤又は還元触媒としてＡｌ（ＯｉＰｒ）3等のアルミニウムトリアルコキシドを用いてカルボニル化合物を還元する方法である。この方法は、使用されるアルミニウムトリアルコキシドやイソプロパノール等のアルコールが安価であり、経済的な還元技術として、各種のケトンやアルデヒドの還元にしばしば利用されている（オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）２巻、１７８頁（１９４４年））。
しかし、アルミニウムトリアルコキシドを用いるＭＰＶ還元は、主としてその反応性の低さのため、低い反応温度では極めて反応の進行が遅い傾向があり、反応速度及び反応収率を上げるためには、例えば、５０℃以上の高い反応温度が必要とされ、不安定なカルボニル化合物の還元には適さなかったり、反応性の低いカルボニル化合物の場合、反応温度を上げても還元反応が殆ど進行しない等の問題を有している。
ＤＩＢＡＨを用いるカルボニル化合物の還元は、反応性、経済性等に優れており、工業的に極めて有用な方法である。この方法は、例えば、ロイシンから誘導されたα−アミノクロロケトン誘導体の還元等に利用されており、ＤＩＢＡＨを用いて上述のα−アミノクロロケトン誘導体を−７８℃で還元した場合には、７５％前後のジアステレオマー過剰率でエリスロ体を優先的に得ることができる（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）３６巻、５４５３頁（１９９５年））。
なお、ここで、エリスロ体とは、隣接するアミノ基とヒドロキシル基とが、下記式で示される相対的立体配置になっている異性体を示す。
0004545830.tif 000002
しかし、この還元方法において、反応性を制御するためには極低温が必要とされている。また、上述のα−アミノクロロケトンの還元に適用しても、ジアステレオマー過剰率が９０％以上である高い立体選択性を得ることはできない。
ジイソブチルアルミニウムハイドライドによるカルボニル化合物の還元反応において、反応中間体として生成してくるジイソブチルアルミニウムアルコキシドが、一部還元反応に関与する可能性を示した文献（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）３８巻、４２３２頁（１９７３年）はあるが、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド等のジアルキルアルミニウムモノアルコキシドが、カルボニル化合物の還元又は立体選択的還元に有効であることを示した例は知られていない。また、ジイソブチルアルミニウムハイドライド等のジアルキルアルミニウムハイドライドと、イソプロパノール等のアルコールから調製した還元剤が、カルボニル化合物の還元、又は立体選択的還元に有効であることを示した例も知られていない。
発明の要約
本発明の目的は、上記に鑑み、容易に、より穏和な条件で、カルボニル化合物をヒドロキシ化合物に還元する方法を提供するものであり、同時に通常のアルミニウムトリアルコキシドでは、還元反応が殆ど進行しないある種のカルボニル化合物をヒドロキシ化合物に還元する方法を提供するものであり、特には、α−アミノケトン誘導体を立体選択的に還元する方法を提供するものである。
本発明の要旨は、カルボニル化合物を還元するにあたって、下記一般式（１）；
0004545830.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、独立して、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基、シアノ基、水素原子、下記一般式（２）；
0004545830.tif 000004
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ｎは、０〜２の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（３）；
0004545830.tif 000005
（式中、Ｙは、アルコキシル基、アラルキルオキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。ただし、Ｒ1及びＲ2のどちらか一方は、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基である。）で表されるカルボニル化合物に、下記一般式（４）；
0004545830.tif 000006
（式中、Ｒ3、Ｒ4は、独立して、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の一級アラルキル基、又は、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の二級アラルキル基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物を作用させて下記一般式（５）；
0004545830.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、上記と同じ。）で表される化合物を得るところにある。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例５で得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルのＮＭＲスペクトルを示す図。
図２は、実施例５で得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルのＩＲスペクトルを示す図。
図３は、実施例８で得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステルのＮＭＲスペクトルを示す図。
図４は、実施例８で得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステルのＩＲスペクトルを示す図。
図５は、実施例９で得られた［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルのＮＭＲスペクトルを示す図。
図６は、実施例９で得られた［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルのＩＲスペクトルを示す図。
図７は、実施例１４で得られた２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチルのＮＭＲスペクトルを示す図。
図８は、実施例１４で得られた２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチルのＩＲスペクトルを示す図。
図９は、実施例１５で得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジクロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルのＮＭＲスペクトルを示す図。
図１０は、実施例１５で得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジクロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルのＩＲスペクトルを示す図。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物において、Ｒ1、Ｒ2は、独立して、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基、シアノ基、水素原子、上記一般式（２）で表される基、又は、上記一般式（３）で表される基を表す。ただし、Ｒ1及びＲ2のどちらか一方は、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基である。
上記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシル基、保護されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基、スルフィニル基、スルフォニル基、アルキルチオ基等を挙げることができる。また、これら置換基が、二つ以上置換していてもよい。
上記炭素数１〜３０の置換若しくは無置換のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数１〜２０のものである。
上記炭素数７〜３０の置換又は無置換のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、フェニルプロピル基、フェニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル基、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数７〜２０のものである。
上記炭素数６〜３０の置換又は無置換のアリール基としては特に限定されず、例えば、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数６〜２０のものである。
上記一般式（２）で表される基において、Ｘは、ハロゲン原子を表し、ｎは、０〜２の整数を表す。
上記ハロゲン原子としては特に限定されず、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ふっ素原子等を挙げることができる。好ましくは、塩素原子である。
上記一般式（２）で表される基としては特に限定されず、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基等を挙げることができる。好ましくは、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基である。
上記一般式（３）で表される基において、Ｙは、アルコキシル基、アラルキルオキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。
上記アルコキシル基としては特に限定されず、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数１〜１０のものである。
上記アラルキルオキシル基としては特に限定されず、例えば、ベンジルオキシル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数６〜２０のものである。
上記置換若しくは無置換のアミノ基としては特に限定されず、例えば、アミノ基、ジメチルアミノ基等を挙げることができる。
上記アルキルチオ基としては特に限定されず、例えば、メチルチオ基、フェニルチオ基等を挙げることができる。
上記一般式（３）で表される基としては特に限定されず、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物としては、例えば、ベンズアルデヒド、イソブチルアルデヒド等のアルデヒド；アセトフェノン、プロピオフェノン、シクロヘキサノン、アセト酢酸エチル、ベンゾイルぎ酸メチル、フェナシルクロライド、α−ジクロロアセトフェノン、α−トリクロロアセトフェノン、４−クロロアセト酢酸エチル、ベンゾイルシアニド、フェナシルクロライド、１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３，３−ジクロロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル、１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３，３，３−トリクロロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル、３（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酢酸メチル等のケトン等を挙げることができる。
上記Ｒ3、Ｒ4において、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数１〜６のものであり、より好ましくは、イソブチルである。
上記Ｒ3、Ｒ4において、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、３−フェニル−１−プロピル基、α−フェニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数７〜１５のものである。
上記Ｒ3、Ｒ4において、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基としては特に限定されず、例えば、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数６〜１５のものである。
上記Ｒ5において、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の一級アルキル基、又は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の二級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピルシクロヘキシル基、２，４−ジメチル−３ペンチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数１〜１０のものであり、より好ましくは、イソプロピル基、シクロヘキシル基、２，４−ジメチル−３−ペンチル基である。
上記Ｒ5において、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の一級アラルキル基、又は、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の二級アラルキル基としては、例えば、ベンズヒドリル基、ベンジル基、フェニルプロピル基、α−フェニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数７〜１５のものであり、より好ましくは、ベンズヒドリル基である。
上記一般式（４）で表される有機アルミニウム化合物としては、例えば、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニウムジフェニルメトキシド、ジイソブチルアルミニウムエトキシド、ジイソブチルアルミニウムシクロヘキシド、ジイソブチルアルミニウム−２，４−ジメチル−３−ペンチルオキシド、ジエチルアルミニウムエトキシド等を挙げることができる。好ましくは、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニウムジフェニルメトキシドである。
上記一般式（４）で表される有機アルミニウム化合物は、例えば、▲１▼ジアルキルアルミニウムハイドライドとアルコールとの反応、▲２▼トリアルキルアルミニウムとアルコールとの反応（ドイツ特許第２５０７５３２号明細書）、▲３▼ＤＩＢＡＨでアセトン等の種々のカルボニル化合物を還元した反応液をそのまま用いる方法、▲４▼トリアルキルアルミニウムとトリアルコキシアルミニウムとの反応（ドイツ特許第２３０４６１７号明細書）、▲５▼トリアルキルアルミニウムとトリアルキルボレートとの反応（ドイツ特許第２１５１１７６号明細書）等により調製することができる。
本発明のカルボニル化合物の還元方法は、下記一般式（６）で表されるα−アミノケトン誘導体の還元、及び、下記一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体の還元に応用することができる。本発明のカルボニル化合物の還元方法により、下記一般式（６）で表されるα−アミノケトン誘導体から下記一般式（８）で表されるα−アミノアルコール誘導体が製造され、下記一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体から下記一般式（９）で表されるα−アミノハロヒドリン誘導体が製造される。これらα−アミノアルコール誘導体及びα−アミノハロヒドリン誘導体は、医薬品の中間体として有用な化合物である。
上記α−アミノアルコール誘導体の製造方法は、下記一般式（６）；
0004545830.tif 000008
（式中、Ｒ6は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、水素原子を表す。Ｒ7は、上記一般式（２）で表される基、又は、上記一般式（３）で表される基を表す。Ｐ1、Ｐ2は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ1、Ｐ2が一緒になってフタロイル基を表す。ただし、Ｐ1、Ｐ2が同時に水素原子である場合を除く。）で表されるα−アミノケトン誘導体、特には、下記一般式（７）；
0004545830.tif 000009
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｒ6、Ｐ1、Ｐ2は、上記と同じ。）で表されるα−アミノハロケトン誘導体に、上記一般式（４）で表される有機アルミニウム化合物を作用させて、下記一般式（８）；
0004545830.tif 000010
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｐ1、Ｐ2は、上記と同じ。）で表されるα−アミノアルコール誘導体、特には、下記一般式（９）；
0004545830.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｒ6、Ｐ1、Ｐ2は、上記と同じ。）で表されるα−アミノハロヒドリン誘導体を得るものである。
上記一般式（６）で表されるα−アミノケトン誘導体、及び、上記一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体において、Ｒ6は、一般的なα−アミノ酸の側鎖、又は、一般的なα−アミノ酸を加工して得られたα−アミノ酸誘導体の側鎖であり、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、水素原子を表す。
上記炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メルカプトメチル基、メチルチオメチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数１〜１０のものである。
上記炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニルチオメチル基、α−フェネチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数７〜１５のものである。
上記炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基としては特に限定されず、例えば、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数６〜１５のものである。
上記一般式（６）で表されるα−アミノケトン誘導体、及び、上記一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体において、Ｐ1、Ｐ2は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ1、Ｐ2が一緒になってフタロイル基を表す。ただし、Ｐ1、Ｐ2が同時に水素原子である場合を除く。
上記アミノ基の保護基としては、当該還元反応に対して保護効果がある限り特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．）、テオドラ・ダブリュ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版（１９９０年）の３０９頁〜３８４頁に記載されているようなエトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基、ジベンジル基、トシル基、ベンゾイル基、フタロイル基等を挙げることができる。上記アミノ基の保護基としては、還元反応の立体選択性を考慮して選択することが好ましく、例えば、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等を用いることにより、高いエリスロ選択性で還元反応を進行させることができる。
上記一般式（６）で表されるα−アミノケトン誘導体において、Ｒ7は、上記一般式（２）で表される基、又は、上記一般式（３）で表される基を表す。
上記一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体において、Ｘは、ハロゲン原子を表す。
上記ハロゲン原子としては特に限定されず、例えば、塩素原子、臭素原子、よう素原子、ふっ素原子等を挙げることができる。好ましくは、塩素原子である。
上記一般式（６）で表されるα−アミノケトン誘導体としては特に限定されず、例えば、光学活性な（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチル、（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチル、（Ｓ）−（メトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチル、（Ｒ）−（メトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチル、［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３，３，３−トリクロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル、［１（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−３，３，３−トリクロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル、［１（Ｓ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２−オキソ］カルバミン酸エチルエステル、［１（Ｒ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２−オキソ］カルバミン酸エチルエステル等を挙げることができる。
上記一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体としては特に限定されず、例えば、光学活性な（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステルを挙げることができる。好ましくは、（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニルチオメチル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステルである。
本発明のカルボニル化合物の還元方法は、反応系に、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物を添加するか、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物に還元剤を添加し、攪拌することにより、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物の還元を行う。還元温度は、−１０〜６０℃が好ましい。より好ましくは、−１０〜３０℃である。
上記一般式（４）で表される有機アルミニウム化合物の添加量としては、好ましくは、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物に対して１〜５モル当量であり、より好ましくは、１．５〜３モル当量である。
本発明で使用される溶媒としては特に限定されず、例えば、上記一般式（４）と同じＲ5を共有するＲ5ＯＨで表されるアルコール化合物；トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。上記アルコール以外の溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン等が好ましい。
後処理方法としては特に限定されないが、例えば、反応終了後、反応液を酸水溶液で水解し、抽出、濃縮した後、カラム単離、晶析、蒸留等、通常の後処理、単離操作によって、生成した上記一般式（５）で表されるアルコール化合物を得ることができる。
上記一般式（４）で表される化合物は、以下の反応により調製することもできる。従って、上記一般式（１）、上記一般式（６）及び上記一般式（７）で表されるカルボニル化合物の還元に使用することができる。
即ち、下記一般式（１０）；
0004545830.tif 000012
（式中、Ｒ3、Ｒ4は、独立して、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物と、下記一般式（１１）；
0004545830.tif 000013
（式中、Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の一級アラルキル基、又は、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の二級アラルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物との反応によって得られる調製物を上記カルボニル化合物の還元に使用することができる。
上記一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物としては、例えば、ジエチルアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド等を挙げることができる。好ましくは、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである。
上記一般式（１１）で表されるアルコール化合物としては、水素イオン供与能力が高いものであれば特に限定されず、例えば、イソプロパノール、ベンズヒドロール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシシクロヘキサノール等を挙げることができる。好ましくは、下記一般式（１２）；
0004545830.tif 000014
（式中、Ｒ8、Ｒ9は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表すか、Ｒ8、Ｒ9が一緒になってシクロアルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物であり、より好ましくは、イソプロパノール、ベンズヒドロールである。
上記炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等を挙げることができる。好ましくは、メチル基である。
上記炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルプロピル基、α−フェニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基等を挙げることができる。
上記炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。
上記シクロアルキル基としては、例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等を挙げることができる。
本発明のカルボニル化合物の還元方法は、例えば、以下のようにして行うことができる。
まず、上記一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物と、上記一般式（１１）で表されるアルコール化合物とを反応させて還元剤を調製する。
上記一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物の添加量としては、好ましくは、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物に対して１〜５モル当量であり、より好ましくは、１．５〜３モル当量である。
上記一般式（１１）で表されるアルコール化合物の添加量としては、好ましくは、上記一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物に対して３モル当量にならない量、好ましくは、１〜２モル当量である。
上記一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物と上記一般式（１１）で表されるアルコール化合物とを反応させて還元剤とする方法としては、例えば、上記一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物のトルエン溶液、テトラヒドロフラン溶液、ヘキサン溶液等に、上記一般式（１１）で表されるアルコール化合物を添加した後、攪拌することにより行うことができる。添加条件としては特に限定されないが、好ましくは、−１０〜６０℃、より好ましくは、０〜４０℃で行われる。攪拌条件としては特に限定されないが、０〜３０℃で１〜１０時間行われることが好ましい。また、上記一般式（１１）で表されるアルコール化合物に上記一般式（１０）で表される有機アルミニウム化合物を添加することにより行うこともできる。
ついで、反応系に、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物を添加するか、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物に還元剤を添加し、攪拌することにより、上記一般式（１）で表されるカルボニル化合物の還元を行う。還元温度は、−１０〜６０℃が好ましい。より好ましくは、−１０〜３０℃である。
本発明においては、反応物質であるカルボニル化合物に由来するものとは異なるアルキルアルミニウムアルコキシドを使用してカルボニル化合物を還元するものである。この場合において、このアルキルアルミニウムアルコキシドのアルコキシド基をカルボニル化合物より中間体的に生じるアルコキシド基に対して適切に選ぶことにより、中間体生成の速度を増大させて、低温での反応を可能とし、また、還元生成物であるアルコールの立体配置をコントロールすることが可能となる。上記一般式（１）、上記一般式（６）及び上記一般式（７）で表される化合物を、温和な条件で還元することができ、更には、通常のアルミニウムトリアルコキシドでは殆ど還元反応が進行しないα−ケトエステル誘導体のようなある種のカルボニル化合物を立体選択的に還元することができる。
例えば、上記アミノ基の保護基を適宜選択することにより、上記一般式（８）で表されるα−アミノアルコール誘導体、及び、上記一般式（９）で表されるα−アミノハロヒドリン誘導体のエリスロ異性体を、極めて高い立体選択性で生成させることができる。例えば、フェニルアラニン誘導体である光学活性な（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを還元する場合、９４％以上のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で対応する光学活性なアミノハロヒドリンが得られる。また、アルコール化合物として、例えば、ベンズヒドロールを用いた場合、驚くべきことに９８％のジアステレオマー過剰率で対応する光学活性なアミノハロヒドリンが得られる。また、（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルの還元でも高いエリスロ選択性で対応する光学活性なα−ヒドロキシエステルが得られる。原料となる一般式（７）で表されるα−アミノハロケトン誘導体は、通常、α−アミノ酸エステル等のα−アミノ酸誘導体から、例えば、α−クロロ酢酸のマグネシウムエノラート等を反応させることにより製造することができる（特願平７−２７３５４７号）。上記光学活性なアミノハロヒドリンは、容易にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に誘導される（特開平８−９９９５９号公報）。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
実施例１  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ）の製造
0004545830.tif 000015
トリイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．０Ｍ）１０．５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）に、氷冷下２−プロパノール０．７６ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、３０分室温で攪拌した。トルエン１０ｍｌで希釈後、［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル０．７５９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸で加水分解し酢酸エチルで抽出、濃縮して淡黄色結晶０．８４０ｇを得た。得られた結晶をＨＰＬＣにて定量分析し、収率、選択性を求めた。
収率［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル９７．４％、［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２．６％、選択性（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体＝９７．４／２．６）。
実施例２  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ）の製造
トリイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．０Ｍ）１０．５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）に、トリイソプロポキシボラン０．４７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加し１７０℃で２時間加熱した。８０℃に冷却後、１０ｍｍＨｇに減圧し、トリイソブチルボランを留去した。室温まで冷却後、トルエン２０ｍｌで希釈し、［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル０．７４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加、室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸で加水分解し酢酸エチルで抽出、濃縮して淡黄色結晶０．９９５ｇを得た。得られた結晶をＨＰＬＣにて定量分析し、収率、選択性を求めた。
収率［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル８０．１％、［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３．４％、選択性（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体＝９５．９／４．１）。
実施例３  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ）の製造
ジエチルアルミニウムエトキシドのヘキサン溶液（約１Ｍ）１０．４ｍｌ（１０．４ｍｍｏｌ）をトルエン１８ｍｌで希釈し、［１（Ｓ）−ベンジル−２−ケト−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．４８９ｇ（５ｍｍｏｌ）を添加後、室温で２４時間攪拌した。１Ｎ塩酸でクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、淡黄色結晶２．５６０ｇを得た。得られた結晶をＨＰＬＣにて定量分析し、収率、選択性を求めた。
収率［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル５５．７％、［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル８．３％、選択性（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体＝８７／１３）。
実施例４  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ）の製造
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）９．９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）中に室温でアセトンを５８１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）添加し、室温で１時間攪拌した。［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１．４８９ｇ（５ｍｍｏｌ）加え、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸で加水分解後、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、淡黄色結晶１．６３５ｇを得た。得られた結晶をＨＰＬＣにて定量分析し、収率、選択性を求めた。
収率［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル８２．６％、［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４．１％、選択性（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体＝９５．２／４．８）。
実施例５  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ）の製造
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）９．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）に室温で２−プロパノール１．５３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１時間攪拌した。そこに、［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．４８９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌後、氷冷下１Ｎ塩酸で加水分解した。酢酸エチルで抽出後、濃縮し、淡黄色結晶１．６１ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより、１．３８６ｇの［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（収率９２．５％）と３３ｍｇの［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（収率２．２％）。（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体＝９７．７／２．３）
得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルのＮＭＲスペクトルを図１に、ＩＲスペクトルを図２に示した。
［α］D25＝−３．４４（ｃ＝１．０５、ＭｅＯＨ）
融点：１６８．５〜１６９．５℃
実施例６  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ）の製造
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）９．９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）に、室温でベンズヒドロール３．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トルエン２０ｍｌを加えた。室温で１時間攪拌後、［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．４８９ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸で加水分解後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層をＨＰＬＣにて定量分析し、収率、選択性を求めた。
収率［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル９９．１％、［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルＴ−ＢＣＨ０．９％、選択性（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体＝９９．１／０．９）。
実施例７  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｉ）の製造
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）９．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）に室温でシクロヘキサノール２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）とトルエン１０ｍｌを添加し、その後室温で１時間攪拌した。そこに、［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．４８９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌後、氷冷下１Ｎ塩酸で加水分解した。酢酸エチルで抽出後、濃縮し、淡黄色結晶１．５３ｇを得た。得られた結晶をＨＰＬＣにて定量分析し、収率、選択性を求めた。
収率［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル９３．４％、［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルＴ−ＢＣＨ２．９％、選択性（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体＝９７．０／３．０）。
実施例８  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステル（ＩＩ）の製造
0004545830.tif 000016
［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステル１．２８ｇ（５ｍｍｏｌ）に変えて実施例５と同様に操作し、淡黄色結晶１．３１４を得た。ヘキサン／酢酸エチル／エタノールから再結晶することにより、１．０６３ｇの［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステルを得た（収率７８．０％）。晶析母液を、ＨＰＬＣにて分析した結果、６０．０ｍｇの［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステル（収率４．５％）と、３６．１ｍｇの［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステル（収率２．８％）が存在していた。反応生成物合計の選択性（（１Ｓ，２Ｓ）体／（１Ｓ，２Ｒ）体）＝９６．７／３．３）。
得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸メチルエステルのＮＭＲスペクトルを図３に、ＩＲスペクトルを図４に示した。
実施例９  ［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（ＩＩＩ）の製造
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ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）２１６ｍｌ（２２０ｍｍｏｌ）に室温で２−プロパノール２６．４４ｇ（４４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１時間攪拌した。そこに、［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２−オキソ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ベンジルエステル３９．６ｇ（１０８．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌後、氷冷下１Ｎ塩酸５００ｍｌで加水分解した。酢酸エチル３００ｍｌで抽出後、２％和重曹水５００ｍｌ、２％食塩水２００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄後、濃縮して淡黄色固体７５．６ｇを得た。得られた固体をトルエン／ヘキサンから晶析することにより、３２．９ｇの［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（収率８２．７％）を得た。晶析母液を、ＨＰＬＣにて分析した結果、２．０３ｇの［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（収率５．１％）と、１．７５３ｇの［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（収率４．４％）が存在していた。反応生成物合計の選択性（（１Ｒ，２Ｓ）体／（１Ｒ，２Ｒ）体）＝９５．２／４．８）。得られた［１（Ｒ）−フェニルチオメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルのＮＭＲスペクトルを図５に、ＩＲスペクトルを図６に示した。
実施例１０  ベンジルアルコールの製造
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）９．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）に、室温で２−プロパノール１．５３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１時間攪拌した。そこに、ベンズアルデヒドを０．５３１ｇ添加し、室温で２時間攪拌後、氷冷下１Ｎ塩酸で加水分解した。酢酸エチルで抽出後、濃縮し、６１５ｍｇの油状物としてベンジルアルコールを得た。得られた油状物のＨＰＬＣ分析によると変換率９９．９％、収率７８．０％であった。
実施例１１  １−フェニル−２−クロロエタノールの製造
ベンズアルデヒドをフェナシルクロリド０．７７３ｇ（５ｍｍｏｌ）に変えて実施例１０と同様に操作し、８０９ｍｇの油状物として１−フェニル−２−クロロエタノールを得た。変換率９７．５％、収率８０．４％。
実施例１２  α−フェネチルアルコールの製造
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）９．９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）に室温で２−プロパノール１．５３ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１時間攪拌した。そこに、アセトフェノンを０．６０１ｇ添加し、室温で６時間攪拌後、氷冷下１Ｎ塩酸で加水分解した。酢酸エチルで抽出後、濃縮し、１．００１ｇの油状物としてα−フェネチルアルコールを得た。変換率５５％、収率４７．７％。
実施例１３  α−フェネチルアルコールの製造
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）９．９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）に室温でベンズヒドロール３．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１時間攪拌した。そこに、アセトフェノン０．６０１ｇ（５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌後、氷冷下１Ｎ塩酸で加水分解した。酢酸エチルで抽出後、濃縮し、得られた油状物をＨＰＬＣにて定量分析し、収率４２．３％でα−フェネチルアルコールの生成を確認した（変換率５３．３％）。
実施例１４  ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチル（ＩＶ）の製造
0004545830.tif 000018
ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）２ｍｌ（２．０４ｍｏｌ）に室温でベンズヒドロール０．７３７ｇ（４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で１時間攪拌した。そこに３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチル０．３０７ｇ（１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌後、水冷下１Ｎ塩酸で加水分解した。酢酸エチルで抽出後、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣで精製し、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチルと２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチルの混合物２１７ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析でジアステレオ選択性を求めた結果、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝９４／６であった。
収率２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチル６５．９％、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチル４．２％。
得られた２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチルのＮＭＲスペクトルを図７に、ＩＲスペクトルを図８に示した。
実施例１５  ［１（Ｓ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２（Ｓ）−ヒドロキシ］カルバミン酸エチルエステル（Ｖ）の製造
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ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０１Ｍ）０．７３ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）に室温で、２−プロパノール９２０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で１時間攪拌した。そこに［１（Ｓ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２−オキソ−］カルバミン酸エチルエステル１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３．５時間、４０℃で２時間、更に室温で１５時間攪拌後、氷冷下１Ｎ塩酸で加水分解した。酢酸エチルで抽出後、濃縮し、得られた油状物を分取ＴＬＣで精製し、［１（Ｓ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−］カルバミン酸エチルエステルと［１（Ｓ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−］カルバミン酸エチルエステルの混合物６６．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ分析でジアステレオ選択性を求めた結果、（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）＝９５／５であった。
収率［１（Ｓ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−］カルバミン酸エチルエステル６２．７％、［１（Ｓ）−ベンジル−３，３−ジクロロプロピル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−］カルバミン酸エチルエステル３．３％
得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３，３−ジクロロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルのＮＭＲスペクトルを図９に、ＩＲスペクトルを図１０に示した。
参考例１  ［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），３−エポキシプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
実施例５で得られた［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−クロロプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル０．９７６ｇをアセトン８ｍｌに懸濁し、１０％苛性２ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。水層を分離後、有機層を濃縮乾固することにより［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），３−エポキシプロピル］カルバミン酸ブチルエステルを得た。分取ＴＬＣで精製後、光学活性カラムで光学純度を確認した（９９．８％ｅｅ）。
参考例２  α−フェネチルアルコールの製造
アセトフェノン０．６０１ｇを２−プロパノール１５ｍｌに溶解し、アルミニウムトリイソプロポキシド２．０４ｇを添加、２５℃で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸で加水分解後、酢酸エチルで抽出した。濃縮により得られた０．５６４ｇの油状物をＨＰＬＣにて分析した（変換率０．６％、収率０．４％）。
参考例３
３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルのＡｌ（Ｏ−ｉＰｒ）3による還元
３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチル３０７ｍｇを２−プロパノール６ｍｌに溶解し、Ａｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）3を２０４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）添加し、室温で１時間、更に５０℃で１５時間攪拌したが、還元生成物である２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル酪酸メチルの生成は殆ど認められなかった。
産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成よりなるので、容易に、より低い温度で、高立体選択的にカルボニル化合物をヒドロキシ化合物に還元することができ、例えば、フェニルアラニン等から誘導されるアミノハロケトン誘導体から、温和な条件下、極めて高い立体選択性で、有用な医薬品の中間体であるアミノハロヒドリン誘導体を製造することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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