(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の開放端部を有し、流路全体が導電性の金属材料からなる流路と、
前記金属材料の抵抗加熱された部分を有するヒータであって、エーロゾル発生器を使用するときに、揮発した物質が前記流路の前記第１の開放端部から外に膨張し周囲空気と混合して凝縮してエーロゾルを形成するように、前記流路の温度を前記流路中の液体物質が揮発するのに十分に上昇させる前記ヒータと、
前記流路の前記第１の開放端部に接続されたスペーサ・チャンバであって、前記スペーサ・チャンバに存在するエーロゾルの粒子のエーロゾル中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、前記揮発した物質が前記流路の前記第１の開放端部から外に膨張し周囲空気と混合して凝縮するときに前記揮発した物質によって形成される前記エーロゾルの粒子のエーロゾル中央粒子径よりも大きい、前記スペーサ・チャンバと、
を含むことを特徴とする凝縮してエーロゾルを発生するためのエーロゾル発生器。
【請求項２】
前記流路は、略０.０５ミリメートルから０.５３ミリメートルの内径を有することを特徴とする請求項１記載のエーロゾル発生器。
【請求項３】
前記流路の境界は、ステンレス鋼管の内面により規定されていることを特徴とする請求項１記載のエーロゾル発生器。
【請求項４】
前記スペーサ・チャンバの大きさと形状は、前記スペーサ・チャンバを出る前記エーロゾルが０．５μｍより大きいエーロゾル中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有するような大きさと形状であることを特徴とする請求項１に記載のエーロゾル発生器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般に圧縮ガス推進剤なしにエーロゾル(aerosol)を発生する装置及び方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
エーロゾルは、多種多様な用途に有用である。例えば、患者の肺に吸入される粉末、液体薬剤などの液体及び／又は固体のごく微細に分割された粒子のエーロゾルスプレーによって呼吸器疾患を治療すること、又はそのようなエーロゾルによって薬剤を導出することが望まれる場面は多い。エーロゾルは、室内に希望の香りを与える、皮膚に香水を塗布する、及び塗料や潤滑剤などを噴射するなどの目的でも使用される。
【０００３】
特に医学の分野においては、エーロゾルを発生するための様々な技法が知られている。例えば、米国特許第４,８１１,７３１号及び第４,６２７,４３２号は、共に、カプセルにピンで穴をあけ、粉末形態の薬剤を放出させるようにして、患者に薬剤を投与する装置を開示している。ユーザは、放出された薬剤を、装置の開口部を通して吸入する。手動操作式ポンプによってエーロゾルを発生させることにより、液体の形態の薬剤を導出することも知られている。ポンプは、薬剤タンクから液体を汲み上げ、小さなノズル開口を通して液体を押し出して微細なスプレーを形成する。
【０００４】
薬剤を導出するためにエーロゾルを発生する上記の２つの方法には問題がある。これらの技法により発生されるエーロゾルは、吸入するには大きすぎる粒子又は小滴をかなり大量に含んでいる。更に、薬剤の吸入をエーロゾル装置のポンプ動作又は粉末の放出と同時に行うことは困難である。喘息又は肺気腫のように、薬剤を適正に吸入するのに十分な空気の流れを装置を通して発生させることが困難である患者は、これらの装置を使用するのが特に難しい。
【０００５】
これに代わる薬剤導出手段は、通常はベンチュリの原理によって薬剤を運ぶ圧縮推進剤、通常はクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）又はメチルクロロホルムによって液体粒子又は粉末粒子を含むエーロゾルを発生する。そのような吸入器は、通常、ボタンを押して、薬剤を含有する圧縮推進剤をスプレーノズルを通して短時間放出させることにより作動され、推進剤に包まれた薬剤がユーザにより吸入されることになる。しかし、この場合にも、薬剤の吸入を操作ボタンの押し下げと適正に一致させることは困難である。更に、この方法では、大量の薬剤又はその他の物質が適切に導出されない。この方法は、例えば、制汗剤、デオドラント及び塗料などの物質の導出にはより適している。
【０００６】
周知の多くのエーロゾル発生器も、２から４ミクロン未満の平均質量中央エーロゾル直径（ＭＭＡＤ）を有するエーロゾルを発生することが不可能であり、０.２から２.０ミクロンの範囲の粒子を、約１ミリグラム／秒を越える高い流量で導出することができない。喘息治療などのための薬剤投与中には、肺への透過をよくするために、流量が多く且つ粒径が小さいことが特に望ましい。
【０００７】
エーロゾルにより発生される粒子が大きいと、粒子は肺に吸入されずに、患者の口や気管に付着してしまうことがある。更に、吸入される薬剤が肺に十分深く浸透しないこともある。従って、推進剤に蒸発する時間を与えて、粒子の質量中央エーロゾル直径を減少させるために、加圧吸入器機構にスペーサチャンバを追加することが知られている。例えば、Andradeの米国特許第５,８５５,２０２号及びEur. Respir. J、１９９７年１０月号の１３４５〜１３４８ページを参照。エーロゾル発生器から出る粒子は５〜６μｍのＭＭＡＤを有すると考えられる。そのような場合にスペーサチャンバを使用すると、粒子のＭＭＡＤは約１.５μｍまで減少するので、薬剤を口又はのどではなく、肺によりよく付着させることができる。例えば、Eur. Respir. J、１９９７年１０月号の１３４５〜１３４８ページ；International Journal of Pharmaceutics１号（１９７８年）の２０５〜２１２ページ及びAm. Rev. Respir. Dis.１９８１年、１２４号の３１７〜３２０ページを参照。
【０００８】
また、スペーサチャンバは、その内部で静電荷が発生するために、エーロゾル装置の出力に影響を及ぼすことが知られている。スペーサチャンバの壁面への静電引力、慣性インパクション、時間の経過に伴う重力沈下などにより、薬剤粒子はスペーサチャンバに付着する。更に、粒子の大きさ、粒子電荷などに基づき、薬剤が異なれば、そのようなスペーサチャンバ内部における薬剤の作用も異なる。従って、スペーサチャンバ内部で薬剤の損失が起こり、これがスペーサチャンバの有効利用における欠点である。Eur. Respir. J、１９９７年１０月号の１３４５〜１３４８ページを参照。
【０００９】
本明細書に参考として取り入れられている米国特許第５,７４３,２５１号及びR. N. Dalby他のRespiratory Drug Delivery VI（Interpharm Press、IL（１９９８年））の９７〜１０２ページに記載されているエーロゾル発生器（ＣＡＧ）は、他のエーロゾル発生器と比較して数多くの利点を有する。一般的には、ＣＡＧは液体の形態の物質をチューブ又は毛管などの流路に供給し、物質が揮発して膨張し、流路の開放端部から放出されるように流路を加熱することにより動作する。揮発した物質は、凝縮してエーロゾルを形成するように周囲空気と組み合わされる。従って、このエーロゾルは、推進剤を含有せず、約２ミクロン未満、一般に約０.２から約２ミクロン、好ましくは約０.２から約１ミクロンの質量中央エーロゾル直径を有する。
【００１０】
しかし、他のエーロゾル発生器と同様に、ＣＡＧ装置自体でもエーロゾル発生中に物質は多少失われる可能性がある。毛管又はチューブの端部に少量のエーロゾル粒子が付着し、それにより、装置内部にエーロゾル粒子が保持されてしまうことがわかっている。この現象は、溶質によってある程度左右される。更に、患者の肺に薬剤を導出するために使用される場合、エーロゾル化した薬剤の一部が患者ののどや口で失われてしまうおそれもある。ＣＡＧは、非常に微細な粒子を発生するため、粒子は患者の肺の中へ完全に沈降する前に吐出され、その結果、患者に導出される薬剤の量が減少する可能性もある。
【００１１】
肺の中へ深く浸透できるようなエーロゾルの粒径を実現することが望ましい。更に、エーロゾル化液体成分及び固体成分が同じ又はほぼ同じ質量中央エーロゾル直径を有することも望ましい。また、エーロゾル発生器、並びに患者の口及びのどに対するエーロゾルの損失を最小にすることが望ましい。これらの属性の１つ以上は、ここで説明する方法及び装置により実現可能である。
【００１２】
［発明の概要］
本発明の好ましい一実施例によれば、エーロゾル発生器の流路の開放端部を金属などの導電性物質で被覆することができる。第２の好ましい実施例では、流路全体をステンレス鋼などの導電性材料から製造することができる。
【００１３】
本発明の別の実施例によれば、流路の開放端部にスペーサチャンバを追加することができる。そのようなスペーサチャンバは発生されるエーロゾル粒子の質量中央エーロゾル直径を増加させることを容易にする。
【００１４】
本発明の更に別の実施例によれば、ブデソニドとトリエチレングリコールの混合物からエーロゾルを発生した場合のように、エーロゾルの液体成分及び固体成分の質量中央エーロゾル直径がほぼ等しいエーロゾルを提供することができる。
【００１５】
本発明の更に別の実施例によれば、ブデソニドとプロピレングリコールの混合物からエーロゾルを発生した場合のように、エーロゾルの液体成分及び固体成分のＭＭＡＤが異なるエーロゾルを提供することができる。
【００１６】
本発明の特徴及び利点は、図面と関連させて以下の詳細な説明を読むことにより良く理解される。図面中、同じ図中符号は同様の要素を指示する。
【００１７】
［詳細な説明］
特に気管支喘息、肺気腫又は他の類似する疾患を患っている人物などの肺に薬剤を投与するために利用されるエーロゾル発生器を、好ましい実施例により説明する。
【００１８】
本発明の第１の実施例によるエーロゾル発生器２１を図１に概略的に示す。エーロゾル発生器２１は、端部２５が開いている流路２３を含む。流路２３の少なくとも一部に隣接して、好ましくは、流路の周囲の加熱ゾーンが加熱ゾーン全体の熱伝導を最大にする構造となるように、ヒータ２７が配置されている。ヒータ２７は、電源２９、好ましくはバッテリなどの直流電源に接続している。
【００１９】
動作中、液体の形態の物質（図示せず）を流路２３に導入する。ヒータ２７は、流路２３の該当部分を液体物質を揮発させるのに十分な温度まで加熱する。有機液体物質の場合、大半の有機物質は周期的に４００℃を越える温度にさらされると安定性を失うため、ヒータは、液体物質をその液体物質の沸点まで加熱し、且つ流路２３の表面温度を４００℃以下に維持するのが好ましい。揮発した物質は、膨張して流路２３の開放端部２５から出る。揮発した物質は流路の外側の周囲空気と混合し、凝縮して複数の粒子となり、それにより、エーロゾルを形成する。
【００２０】
現時点で好ましい実施例においては、流路２３は毛管又はチューブ、あるいはその一部である。流路の長さは約１.４から１.５ｃｍ、内径は０.０５ミリメートルから０.５３ミリメートルであるのが好ましい。流路の特に好ましい内径は約０.１ミリメートルである。壁の厚さは、約０.００２５インチ（０.０６４ｍｍ）であるのが好ましい。望まれるエーロゾル発生器の外形寸法、揮発させるべき物質、導出すべき物質の量などの数多くの要因に応じて他のパラメータの流路を使用しても良いことは当業者には了承されるであろう。流路２３は石英ガラス毛管又は珪酸アルミニウムセラミック毛管の一部であるのが好ましい。しかし、反復される加熱サイクル及び発生する圧力に耐えることができ且つ適切な熱伝導特性を有する他の、実質的に無反応性の材料を使用しても良い。
【００２１】
流路２３は、その開放端部２５を包囲する導電性スリーブ２６を有するのが好ましい。スリーブ２６は、ステンレス鋼であるのが好ましいが、例えば、銅、アルミニウムなどの他の導電性材料を使用しても良い。スリーブ２６の材料は、反復される加熱サイクル及び発生する圧力に耐えることができ且つ適切な熱伝導特性を有することが好ましい。また、スリーブは、蒸発した液体との間で反応を起こさないのが好ましい。導電性スリーブ２６を加えたことにより、流路２３の開放端部２５への薬剤の付着が減少し、更に、エーロゾルの粒径分布が改善されるために、このエーロゾル発生器を薬剤を導出するために使用した場合の肺における薬剤の付着が改善されることもわかっている。スリーブ２６は、流路を収容するような大きさに形成できる。例えば、長さが約２ｍｍ、内径は２４ゲージ、壁の厚さは約０.００５インチ（０.１３ｍｍ）のスリーブを毛管の開放端部に装着する。流路の寸法に従ってスリーブの寸法も変わることは当業者には了承されるであろう。
【００２２】
別の実施例によれば、流路２３全体をステンレス鋼などの導電性材料で構成することができる。この場合も同様に、無反応性であり且つ反復される加熱サイクル及び発生する圧力に耐えることができ、適切な熱伝導特性を有する導電性材料であれば、他の材料を使用することが可能である。導電性の流路２３は流路２３の開放端部２５における付着を更に減少させ、それにより、エーロゾル発生器内部の付着を減少させ、薬剤投与のためにエーロゾル発生器を使用している患者の口やのどの中の付着を最小にするようにエーロゾルの粒径分布を変化させる。望まれれば、又は必要に応じて、流路２３の内壁に流路の壁面に物質が付着しにくくし、それにより、流路の詰まりをできる限り少なくするための被覆膜を設けても良い。
【００２３】
流路２３の開放端部２５への物質の付着は、物質によって異なる。例えば、揮発性の低い薬剤は、エーロゾル発生器の内部より流路２３の開放端部２５で凝結するように見え、薬剤が投与される患者の口やのどで凝結することもある。理論に制約されようとは思わないが、薬剤又はその他の物質はエーロゾルの凝縮中に静電荷を形成すると考えられる。流路２３の開放端部２５の周囲、又は流路２３自体に導電性材料を使用することで、静電荷は放電され、中性の薬剤粒子が残ると考えられる。これにより、粒子をより均一に分布させることができると共に、静電気によって粒子がエーロゾル発生器の表面並びに患者の口及びのどに吸引されることが防止され、それにより、所望の目標場所に到達する前のエーロゾルの総体的損失が減少する。しかし、流路２３は粒子に電荷を与えず、電荷を除去することにより、粒子が流路２３の開放端部２５を出る時点で粒子を中性にするのが好ましい。
【００２４】
流路２３を第２の端部３１で閉鎖し、エーロゾルを形成することが望まれるときに液体の形態で物質を開放端部２５を通して流路２３へ導入しても良い。従って、ヒータ２７により液体物質が加熱されるとき、揮発した物質は開放端部２５を通って流路２３から出ることによってのみ膨張することが可能になる。しかし、流路の第２の端部３１を液体物質の供給源３３（図１に点線で示す）に接続するのが好ましい。流路２３の一部でヒータ２７により揮発した液体物質は、流路の第２の端部３１の方向に膨張することを阻止され、液体物質の供給源３３からの液体の背圧によって流路の開放端部２５から押し出される。液体の背圧は、約２０から３０ｐｓｉであるのが好ましい。
【００２５】
ヒータ２７は、電気抵抗ヒータであるのが好ましい。好ましい実施例によれば、ヒータ２７は、外径が０.００８インチ、抵抗は１３.１オーム／フィート、比熱は０.１１０ＢＴＵ／ｌｂ°Ｆのヒータワイヤである。ヒータワイヤの組成は、鉄７１.７％、クロム２３％、アルミニウム５.３％であるのが好ましい。そのようなヒータワイヤは、コネティカット州BethelのKanthal Furnace Productsより入手可能である。エーロゾル発生器の大きさ、流路の材料組成、液体の形態の所望の物質を揮発させるために必要とされる熱などに応じて使用できる他のヒータパラメータ及びヒータ材料は、当業者には認識されるであろう。
【００２６】
別の好ましい実施例によれば、図２Ａ及び図２Ｂにそれぞれ示すヒータ２７Ａ及び２７Ｂは、基板として機能する、ラップ仕上げセラミック毛管流路２３の外側に配置された薄いプラチナ層２７Ａ'及び２７Ｂ'をそれぞれ含む。先に述べた珪酸アルミニウムセラミック毛管に加えて、流路は、反復されるサイクル動作の後に正規の動作温度で酸化しないチタニア、ジルコニア又はイットリア安定化ジルコニアなどのセラミックを含んでいても良い。流路のセラミックは、ほぼ９９％の純度、より好ましくはマサチューセッツ州HudsonのAccumet Engineering Corporation製のほぼ９９．６％の純度を有するアルミナであるのが好ましい。
【００２７】
熱により誘起される剥離をできる限り少なくするために、流路とヒータ層とは、ほぼ一致する熱膨張率を有するのが好ましい。セラミックは、電気抵抗に影響を及ぼし且つ蒸着プラチナ層の接着力を実現するために確定された粗さを有する。プラチナ層は、予測される寿命の間に酸化劣化又はその他の腐食を受けない。
【００２８】
流路２３の上に薄膜ヒータ層が蒸着される。ヒータ層は、例えば、約２μｍ未満の厚さを有する薄いプラチナ膜であるのが好ましいが、他の厚さを使用しても良い。ヒータ層は、例えば、８．０×１０−３Ｔｏｒｒのアルゴンの中でＨＲＣマグネトロンスパッタ蒸着装置を使用するＤＣマグネトロンスパッタ蒸着などの何らかの適切な方法により毛管上に蒸着される。あるいは、真空蒸着、化学蒸着、電気めっき及び化学蒸着などの他の従来の技法を採用して、流路にヒータ層を塗布する。
【００２９】
流路基板、特にセラミック毛管の表面形態はヒータ層の蒸着を成功させるためには重要である。流路２３は、従来ののこぎり歯ナイフによりラッピングされているのが好ましい。典型的なラップ仕上げアルミナは、約８マクロインチから３５マイクロインチの未研磨表面粗さを有する。その後、流路基板は、約１マイクロインチを越える算術平均を有する表面粗さ、更に特定すれば１マイクロインチから約１００マイクロインチ、最も好ましくは１２マイクロインチから２２マイクロインチの表面粗さまで研磨される。従来のセラミック基盤の作成の場合のように、更に表面粗さを減少させるために、すなわち、１マイクロインチ以下の表面粗さまで基板を研磨すると、適切な蒸着境界面は形成されない。
【００３０】
図２Ａに示すように、ヒータ層２７Ａ'を抵抗加熱するために、ヒータ層２７Ａ'は、適切な接点２７Ａ''によって電源に結合される。図２Ｂに示すように、ヒータ層２７Ｂ'を抵抗加熱するために、ヒータ層２７Ｂ'は、導電ポスト２７Ｂ''により電源に結合される。ヒータ層の加熱前に接点又はポストが加熱されるのを防止する又はそのような加熱を少なくするために、それらの接続部は、関連するヒータ層より低い抵抗を有するのが好ましい。図２Ａに示すように、接点２７Ａ''は、金で被覆されたＷワイヤウール（ニュージャージー州のTeknit Corporation製）などの金被覆タングステンワイヤから構成されていても良い。あるいは、接点は銅リード線であっても良い。接点２７Ａ''は、適切な電気的接触が実現されるならば、ヒータ層の上面で又はその他のいずれかの場所でプラチナヒータ層２７Ａ'と接触している。接点２７Ａ''は、プラチナヒータ層２７Ａ'のマウンド２８Ａ'に電気的に接続され、ヒータ層はマウンドの間で流路２３を加熱するための活性領域２８Ａ''を更に有する。ヒータ層２７Ａ'の抵抗は、流路２３の形態によって影響を受ける。
【００３１】
図２Ｂに示すように、導電性接点ポスト２７Ｂ''を上述の接点構造の代わりに使用しても良く、それらのポストは、アセンブリの機械的強度を改善するように形成されている。接点ポストは、ヒータ層２７Ｂ'の蒸着前に流路２３の外面に接続され、ワイヤによって電源に接続される。接点ポストは、銅、又はリン青銅又はＳｉ青銅などの銅合金のような導電率の高い何らかの所望の材料から構成されていれば良く、銅又は、少なくとも約８０％の銅を有する何らかの合金であるのが好ましい。以下に説明するように、ポスト２７Ｂ''又は接合層は所望の電流と組み合わせて使用して場合に電気抵抗の低い接続を実現する。ポストとして銅又は銅合金を採用しない場合には、電気経路に影響を及ぼさずにポストと流路２３との間の接合を可能にするために、何らかの従来の技法によりポストの端部に中間銅接合層（図示せず）を接続するのが好ましい。
【００３２】
流路２３へのポスト２７Ｂ''の端部の接続は共晶接合により実現されるのが好ましく、その場合、銅の表面を酸化し、得られた酸化銅表面をセラミック流路基板と接触させ、銅−酸化銅を加熱して、酸化銅は溶融させるが、銅は溶融させず、溶融した酸化銅をセラミックの粒境界に流入させ、その後、酸化銅を銅に還元して強力な接合を形成する。この接続は、マサチューセッツ州Newbury PortのBrush Wellman Corporationで使用されているような共晶接合プロセスにより実現できる。
【００３３】
次に、プラチナヒータ層２７Ｂ'を、セラミック流路２３に塗布する。ヒータ層は、流路２３の周囲に延在する初期層２７Ｃ'と、ポスト２７Ｂ''と、ポストを初期層に電気的に接続する接触層２７Ｄ'とから構成されている。活性加熱領域２８Ｂ''は、ヒータ層２７Ｂ'の、接触層の塗布前に加熱領域をマスクした結果として接触層２７Ｄ'により被覆されなかった部分に規定される。接触層２７Ｄ'によりポスト２７Ｂ''の周囲にマウンド、すなわち、厚みのある領域２８Ｂ'が形成され、それらの領域は流路表面から隆起して、接点として機能する。図２Ａ及び図２Ｂに示す実施例においては、ヒータ層に、活性部分より接点又はポストの部分が厚くなるようにプラチナのマウンド又は勾配のついた領域を設けることにより、ヒータ層の活性部分で抵抗が最大になるような段差のある抵抗プロファイルが得られる。
【００３４】
流路２３（図１）が導電性である場合、抵抗加熱のために毛管２３（図示せず）に直接に接合される２本の加熱ワイヤ、好ましくは銅ワイヤにより流路は電源に接続される。この場合、流路２３自体が熱を伝導する働きをするので、加熱層は不要である。
【００３５】
電源２９の大きさは、流路２３の一部を加熱する加熱要素２７に十分な電力を供給するように定められている。電源２９は、交換可能且つ再充電可能であるのが好ましく、コンデンサ、より好ましくはバッテリなどの装置を含んでいても良い。持ち運びの便を考慮して、現時点で好ましい実施例においては、電源は合わせて約４.８から５.６ボルトの無負荷電圧を有する、直列に接続された４個のニッケルカドミウム電池などの交換、再充電可能なバッテリである。しかし、電源２９に要求される特性は、エーロゾル発生器２１の他の構成要素の特性、特にヒータ２７の特性を考慮して選択される。液体プロピレングリコールからエーロゾルを発生するに際して十分に動作することがわかっている１つの電源を、約２.５ボルト、０.８アンペアで継続的に動作させる。このレベルで動作する電源により供給される電力は、大気圧で毎秒１.５ミリグラムの速度でプロピレングリコールを揮発させるための最小必要電力に近く、エーロゾル発生器２３は極めて効率良く動作できるであろうということを示している。
【００３６】
エーロゾル発生器２３は、エーロゾルを間欠的に、例えば、必要に応じて発生しても良いし、あるいは以下に更に説明するように継続的に発生しても良い。間欠的エーロゾルを発生することが望まれる場合、エーロゾルを発生することが望まれるたびに、液体の形態の物質を流路２３の、ヒータ２７に近接する部分に供給すれば良い。液体の形態の物質は、物質の供給源３３から流路２３の、ヒータ２７に近接する部分にポンプ３５（点線により示す）による汲み上げなどによって供給するのが好ましい。
【００３７】
希望に応じて、流路２３の、ヒータ２７に近接する部分と、材料の供給源３３との間のラインに、流れを遮断するために複数の弁（図示せず）を設けても良い。液体の形態の物質は、ほぼ流路２３の、ヒータ２７に近接する部分にある物質のみが揮発してエーロゾルを形成するように、その部分に充満するのに十分であるとして計量された量でポンプ３５により汲み上げられるのが好ましい。物質の供給源３３と流路２３の該当部分との間のラインにある残りの物質は、揮発した物質が流路の第２の端部３１の方向に膨張するのを阻止する。
【００３８】
薬剤吸入のためにエーロゾルを間欠的に発生することが望まれる場合には、エーロゾル発生器２３に、流路２３の開放端部２５に近接して配置されるマウスピース３９（点線により示す）の部分を形成し、液体の形態の物質が流路２３に供給され且つヒータ２７により揮発されるようにポンプ３５及びヒータ２７を作動する呼吸作動式センサ３７（点線により示す）を設けるのが好ましい。呼吸作動式センサ３７は、ユーザがマウスピースで息を吸ったときにマウスピース３９で起こる圧力降下を感知する種類のセンサであるのが好ましい。エーロゾル発生器２３は、ユーザがマウスピース３９で息を吸ったときに、電源がポンプ３５を作動して液体の形態の物質を流路２３に供給し且つ電源がヒータ２７を作動するような回路を具備しているのが好ましい。
【００３９】
エーロゾル発生器で使用するのに適する呼吸作動式センサ３７は、例えば、Honeywell，Inc．、Freeport，IIIのMicroSwitch divisionにより製造されているモデル１６３ＰＣ０１Ｄ３５、又はカリフォルニア州MilpitasのSenSym，Inc．により製造されているＳＬＰ００４Ｄ ０−４''Ｈ2Ｏ Basic Sensor Elementの形態であれば良い。熱線測風原理を使用する装置などの他の周知の気流感知装置も、エーロゾル発生器と共に使用するのに適していると考えられる。
【００４０】
マウスピース３９は、流路２３の開放端部２５に近接して配置されており、揮発した物質が凝縮して粒子を形成するように、揮発した物質をより低温の周囲空気と完全に混合しやすくしている。薬剤の導出に適用する場合、マウスピース３９は、吸入器からの吸入の場合に正常な流量である毎分約６０〜１００リットルの空気を大きな抵抗なしで通過させるように設計されているのが好ましい。言うまでもなく、マウスピース３９を設ける場合、エーロゾル発生器の所期の用途及び消費者の好みなどの他の要因に応じて、マウスピースがこれより多い又は少ない空気を通過させるように設計されていても良い。手持ち喘息治療用吸入器の場合に好ましいマウスピースは、直径約１インチ、長さ１.５インチから２インチであり、流路２３の開放端部２５は、マウスピースの一端部の中心にある。
【００４１】
所望のエーロゾル小滴サイズに応じて、流路２３の開放端部２５のマウスピース３９の前にスペーサチャンバ３８を追加しても良い（図１Ａを参照）。スペーサチャンバ３８は、導出すべき物質を運ぶ推進剤の蒸発を可能にすることにより粒径を縮小するという、エーロゾル発生器使用されている周知のスペーサチャンバとは逆の態様で機能する。ここで説明するエーロゾル発生器は、極めて小さな（例えば、サブミクロンの大きさの）粒子を発生し、スペーサチャンバは粒子の平均ＭＭＡＤを拡大するように機能する。粒子を大きくして使用することにより、例えば、粒子が患者の肺の中で沈降する以前に粒子が吐出される危険が少なくなると考えられる薬剤導出のような様々な用途に、大粒の粒子は望ましいといえるであろう。
【００４２】
ここで説明するエーロゾル発生器と共にスペーサチャンバ３８を使用することで、思いがけなく、粒径を０.５μｍ以下の平均サイズから０．５μｍを超える平均サイズ、好ましくは少なくとも約１.０μｍ以上、更に好ましくは約１.０〜５.０μｍの平均サイズまで拡大できる。理論により制約されるのを望むわけではないが、スペーサチャンバ内で粒子は、時間の経過に伴って互いに衝突し、その結果、粒子の凝結、凝集及び／又は併合によってエーロゾル粒子は成長する。最終的な粒径は、スペーサチャンバ３８の大きさ及び形状と、粒子がスペーサチャンバ内に入っている時間の長さによって決まる。これらの要因は、スペーサチャンバ３８内に付着する粒子の量にも影響すると思われる。
【００４３】
粒子がスペーサチャンバ３８内にある時間の長さの延長、又はスペーサチャンバ３８の内側容積の縮小も、放出されるエーロゾルの粒径を拡大する結果をもたらす。粒子は、一般に狭いＭＭＡＤ分布を有する。しかし、粒子をスペーサチャンバ３８内により長い時間にわたり保持するか、又はスペーサチャンバ３８の大きさを増すことにより、ＭＭＡＤ分布を拡大できる。従って、粒子がスペーサチャンバ３８内に保持される時間の長さ、又はスペーサチャンバ３８の大きさに応じて、所望の範囲内の粒径のより均質の又はより異質の混合物を得ることができる。各スペーサは臨界保持時間を有し、その時間を超えると、粒径分布は大きくは変化しないか、又は変化するのを停止し、従って、エーロゾル粒径が安定する。例６及び図９を参照。
【００４４】
導出すべき物質、所望の粒径、流路に使用される材料を含めたエーロゾル発生器自体の構成、電源及びヒータの特性、及び／又は他の同様の要因に基づいて、最適のスペーサチャンバの大きさと形状を選択することができる。尚、スペーサチャンバが小さくなるほど、従って、発生される粒子が大きくなるほど、粒子がスペーサチャンバ自体に付着しやすくなることに注意すべきである。従って、発生される粒子が大きいほど、スペーサチャンバで多くの粒子が失われ、そのため、所望の目標場所への導出には利用されなくなる。
【００４５】
本発明の別の実施例によるエーロゾル発生器１２１を、図３を参照して説明する。エーロゾル発生器１２１の基本的な構成要素は、図１に示すエーロゾル発生器２１の構成要素とほぼ同じであり、図３に示すエーロゾル発生器１２１は現時点で好ましい液体物質供給アセンブリ１４１を含む。エーロゾル発生器１２１は、開放端部１２５を有する流路１２３と、流路１２３の、開放端部に近接する部分に装着されたヒータ１２７と、ヒータに電力を供給する電源１２９とを含む。
【００４６】
流路１２３の第２の端部１３１は、注射器のシリンダなどの液体物質のタンク又は供給源１３３まで延出し、液体物質は、注射器のピストンなどのポンプ１３５によって第２の端部１３１を通って流路へ導出される。エーロゾル発生器２３に関して先に説明したのとほぼ同じ態様で、マウスピース１３９と呼吸作動式センサ１３７（共に点線により示す）を設けても良い。
【００４７】
エーロゾル発生器２３と同様に、流路１２３は、開放端部１２５に導電性スリーブを有するのが好ましく、流路１２３自体が導電性であるのがより好ましい。更に、エーロゾル発生器２３に関して説明したように、流路の開放端部１２５とマウスピース１３９との間にスペーサチャンバを設けても良い。
【００４８】
図示されている注射器ポンプ１４１は、シリンダ１３３及びピストン１３５を含めて、所望の流量で流路１２３に液体物質を容易に導出する。注射器ポンプ１４１は、シリンダ１３３に対してピストン１３５を自動的に移動させるアセンブリ１４３を具備しているのが好ましい。アセンブリ１４３は、希望に応じて、ピストン１３５をシリンダ１３３に対して段階的に又は連続して前進、後退させることができるのが好ましい。あるいは、希望に応じて、ピストン１３５を手動操作で圧縮できるようにしても良いことは言うまでもない。
【００４９】
アセンブリ１４３はロッド１４５を含むのが好ましく、少なくともロッドの一部には雄ねじが形成されている。モータの動作によってロッドが希望に応じて時計回り又は半途形回りの方向に回転するように、ロッド１４５の一端部は可逆モータ１４９の、好ましくは電動機のシャフト１４７に装着されているのが好ましい。ロッド１４５は、ロッドをシャフトに対して軸方向には運動させるが、ロッドをシャフトに対して回転運動はさせないカップリング１５１によってシャフト１４７に装着されているのが好ましい。
【００５０】
ロッド１４５の一端部は、ピストン１３５に装着されている。ロッド１４５は、ロッドの回転がピストンの回転を引き起こさないように軸受アセンブリ１５３によってピストン１３５に装着されているのが好ましい。しかし、希望に応じて、ロッドは、ピストンに堅固に装着されても良い。ロッド１４５の雄ねじを形成された部分は、共に位置を固定されているのが好ましいモータ１４９とシリンダ１３３に対して同様に位置を固定されているナットという単純な部材であっても良い部材１５７にある雌ねじを形成された開口部１５５を貫通している。
【００５１】
モータ１４９が動作されると、シャフト１４７がロッド１４５を回転させ、ロッドは、開口部１５５の中で固定部材１５７に対して回転するのが好ましい。ロッド１４５が開口部１５５で回転するにつれて、ピストン１３５に装着されたロッドの端部は、ロッド及び開口部のねじ山と、ロッドの回転方向とに応じて、シリンダ１３３に対して前進、後退する。カップリング１５１により、ロッド１４５は、シャフト１４７に対して軸方向に運動することができる。ロッド１４５がシリンダ１３３に対して過剰に出入りしていないことを確認するために、センサ（図示せず）を設けるのが好ましい。上述の注射器ポンプ１４１のような液体供給構造は、必要に応じて１ミリグラム／秒以上の流量で液体を供給するのに良く適しており、十分に強力なヒータ１２７を設ければ、従来のエーロゾル薬剤導出システムで利用できた０．２ミクロンから２ミクロンの質量中央エーロゾル直径の大きさの粒子を導出する速度よりはるかに速い１ミリグラム／秒以上の流量でエーロゾルを発生し続けるということが理解されるであろう。
【００５２】
汚染又は分解を回避するなどの目的で、シリンダ１３３内部の液体と酸素との接触をできる限り少なくすることが望ましい場合は多い。この目的のために、エーロゾル発生器１２１は、別の供給源から液体を引き出すためにピストン１３５をシリンダ１３３内で後退させたときに開く弁１６１を有するライン又はチューブ１５９などの、注射器ポンプ１４１のシリンダ１３３を都合よく再充満させるための構造を具備しているのが好ましい。エーロゾル発生器に流入する液体が確実にシリンダ内に装入され、流路の開放端部１２５から流出することにより不注意にも浪費されてしまわないように保証するために、流路１２３に別の弁１６３を設けても良い。シリンダ１３３から流路１２３への流れと、ライン１５９からシリンダへの流れを交互に可能にするために、希望に応じて３方弁を設けても良い。
【００５３】
これに加えて、又はその代わりに、シリンダの端部が流路１２３の第２の端部１３１と出会う場所及びロッド１４５がピストンに装着されている場所に適切な取り付け具を設けるなどの手段により、シリンダ１３３とピストン１３５を空になったときに容易に交換できるように構成しても良い。使用済のピストンとシリンダの代わりに、新しい、好ましくは密封されたピストン１３５とシリンダ１３３を設けることができる。このような構成は、手持ち吸入器などの用途で特に望ましいであろう。
【００５４】
エーロゾル発生器１２１は、液体物質が絶えず流路１２３に供給され、供給された液体物質が絶えず揮発するようにモータ１４９及びヒータ１２７を連続して動作させるなどの方法によりエーロゾルを発生し続けても良い。これに加えて、又はその代わりに、ある期間にわたり所望の量の液体物質が流路１２３に供給され、ヒータは供給された液体を揮発させるのに十分な長さの時間だけ動作され、その後、モータとヒータはオフされるように、モータ１４９とヒータ１２７を間欠的に動作させるなどの方法により、エーロゾル発生器は、間欠的にエーロゾルを発生しても良い。薬剤導出に適用する場合の間欠動作は、適切な相互接続回路と組み合わせた呼吸作動式センサ１３７によるモータ１４９及びヒータ１２７の作動により実現されるのが好ましい。例えば、押しボタンなどのこれに代わる作動装置を使用しても差し支えないことは言うまでもない。
【００５５】
本発明の別の実施例によるエーロゾル発生器２２１を図４を参照して説明する。エーロゾル発生器２２１は、２つ以上の別個のエーロゾル発生器を含み、それらは先に説明したエーロゾル発生器とほぼ同じエーロゾル発生器の組み合わせであっても良い。エーロゾル発生器の並列構造は、２つ以上の別個に発生されるエーロゾルを混合することによって形成される組み合わせエーロゾルの形成を容易にする。エーロゾル発生器の並列構造は、液体の形態では十分に混合しない２つ以上の物質から構成されるエーロゾルを形成することが望まれる場合に特に有用である。
【００５６】
各エーロゾル発生器は、流路２２３'及び２２３''をそれぞれ含み、各々の流路が開放端部２２５'及び２２５''を有する。流路２２３'及び２２３''ごとにヒータ２２７'及び２２７''がそれぞれ設けられるのが好ましいが、用途によっては、双方の流路を加熱するのに単一のヒータを設けることが好都合又は可能であろう。ヒータは電源２２９'及び２２９''によりそれぞれ給電される。希望に応じて、双方のヒータに給電するために単一の電源を使用しても良い。
【００５７】
各々の流路２２３'及び２２３''は、第２の端部２３１'及び２３１''で第１の液体物質の供給源２３３'と、第２の液体物質の供給源２３３''とにそれぞれ接続されている。第１及び第２の液体物質は、ポンプ２３５'及び２３５''により流路２２３'及び２２３''の中へそれぞれ押し出される。ポンプ２３５'及び２３５''は、第１及び第２の液体を希望又は必要に応じて同じ流量又はそれぞれ異なる流量で押し出し、先に説明した自動移動アセンブリなどにより、別個の駆動手段によって又は共通の駆動手段によって駆動されれば良い。流路２２３'及び２２３''にある第１及び第２の液体物質がヒータ２２７'及び２２７''によりそれぞれ揮発され、膨張して流路の開放端部２２５'及び２２５''からそれぞれ流出すると、揮発した第１及び第２の物質は、マウスピース２３９又はスペーサチャンバ（図示せず）などの混合チェンバの中で混合され、更に周囲空気と混合されて凝縮し、エーロゾルを形成する。ポンプを駆動する１つ以上の電源及び１つ以上のモータなどの構成要素を作動するために、呼吸作動式センサ２３７を使用しても良い。
【００５８】
液体が都合よく混合できる場合、例えば、１つ以上の流路で、あるいは液体の供給源２３３'及び２３３''と、ヒータにより加熱される流路の一部との間の場所にあるマニホルドで２つ以上の液体を組み合わせるのが望ましいであろう。供給源２３３'及び２３３''から別個のポンプ２３５'及び２３５''により液体を希望又は必要に応じて同じ流量で、又はそれぞれ異なる流量で一緒に流路２２３'に供給し、別個の駆動手段又は共通の駆動手段によりポンプを駆動すれば良い。ヒータ２２７'は流路２２３'を混合された液体物質を揮発させるのに十分な温度まで加熱し、揮発した混合液体物質は膨張して流路の開放端部２２５'から流出し、凝縮して組み合わせエーロゾルを形成する。希望に応じて、事前に混合された液体から構成される組み合わせエーロゾルを別のエーロゾルと組み合わせて、更に別の組み合わせエーロゾルを形成しても良い。
【００５９】
本発明によるエーロゾル発生器により発生されるエーロゾルの特性は、一般に、エーロゾル発生器及びエーロゾル発生器に供給される液体物質の様々なパラメータの関数である。例えば、吸入を目的とするエーロゾルの場合、吸入時にエーロゾルはほぼ体温と同じ温度であり且つエーロゾルの粒子の質量中央エーロゾル直径は２ミクロン未満、好ましくは０.２ミクロンから２ミクロン、更に好ましくは０.２ミクロンから１ミクロンであることが望ましい。
【００６０】
プロピレングリコールやグリセロールなどの液体物質を好ましい範囲の質量中央エーロゾル直径及び温度を有するエーロゾルに形成できることが観測されている。理論により制約されることを望むわけではないが、本発明によるエーロゾルの極めて小さな質量中央エーロゾル直径は、少なくとも１つには、加熱された流路から排出される揮発物質の急速な冷却と凝縮の結果として実現されると考えられる。流路の内径、流路の熱伝導特性、ヒータの加熱容量及び液体の形態の物質を流路に供給するときの流量などのエーロゾル発生器のパラメータを操作することにより、エーロゾルの温度及び質量中央エーロゾル直径に影響を及ぼすことができるであろう。
【００６１】
固体、すなわち、粉末化された形態のある種の成分を所望の液体成分と混合させ、得られた溶液を先に説明した方法でエーロゾルに形成することも考えられる。固体成分が使用される特定の液体成分の中で懸濁状態で残る種類の成分である場合、固体成分は揮発した液体成分と共に流路の開放端部から押し出される。この結果発生されるエーロゾルは、揮発した液体成分及び固体成分の粒子の凝縮によって形成された粒子から構成されている。揮発した固体成分粒子が揮発した液体成分の凝縮の結果として形成される粒子より大きい又は小さい場合には、得られるエーロゾルは時間の経過に伴って固体成分と液体成分に分離し、液体エーロゾル化成分と固体エーロゾル化成分は別個に付着してしまうであろう。
【００６２】
理論上、固体成分粒子と液体成分粒子に、揮発後、ほぼ同じＭＭＡＤをもたせることによりエーロゾルの導出は改善される。固体成分粒子と液体成分粒子の揮発後の粒径を等しくするために、固体と液体の共揮発及び共併合が好ましい。
【００６３】
理論により制約されることを望むわけではないが、固体成分と液体成分の分離又は共揮発は、エーロゾル発生器の温度及びポンプ流量、並びに固体成分及び液体成分の融点と沸点、それらの成分が加熱される温度の関数である成分の相互可溶性プロファイルなどの物理的特性の影響を受ける。エーロゾル発生器の流量及び温度が一定であることが望まれると仮定すると、使用される固体成分又は液体成分のいずれかを変更することにより、エーロゾル化された後の固体成分と液体成分の同様の粒径を最も良く実現することができる。
【００６４】
下記の実施例では、プロピレングリコール及びトリエチレングリコールを液体成分（溶媒又は賦形剤である）とし、ベンジル及びブデソニドを固体成分として使用したときの観測結果及び試験結果を論じる。これらの固体成分及び液体成分について観測された傾向は、その他の物質の組み合わせにもそのまま当てはまると予想される。
【００６５】
ブデソニドの融点は、ベンジルより高い。溶媒としてプロピレングリコールを使用する場合、エーロゾル化されたブデソニドとプロピレングリコールは異なるＭＭＡＤを有するが、エーロゾル化されたベンジルとプロピレングリコールはほぼ同じＭＭＡＤを有する。溶媒がトリエチレングリコールである場合には、エーロゾル化されたベンジルとトリエチレングリコールはほぼ同じＭＭＡＤを有し、エーロゾル化されたブデソニドとトリエチレングリコールはほぼ同じＭＭＡＤを有する。従って、理論により制約されることを望むわけではないが、融点が高く、従って、揮発性の低いブデソニドなどの固体は、固体成分と溶媒又は賦形剤の共揮発及び共併合を実現するために、トリエチレングリコールのような分子量の大きい溶媒を必要とすると考えられる。
【００６６】
次に、図４に示すエーロゾル発生器２２１を参照して、本発明に従ってエーロゾルを発生する方法を説明する。液体の形態の物質を開放端部２２５'を有する流路２２３'に供給する。流路２２３'に供給された物質をヒータ２２７'により、供給された物質を揮発させるのに十分な温度まで加熱し、揮発した物質は膨張して、流路の開放端部２２５'から出る。揮発した物質は好ましくはマウスピース２３９において周囲の大気と混合されて凝縮し、エーロゾルを形成する。
【００６７】
物質を流路２２３'に間欠的に供給し、ヒータ２２７'及びポンプ２３５'を間欠的に動作させることにより、供給された物質をそれを揮発させるのに十分な温度まで間欠的に加熱しても良い。ユーザがマウスピース２３９で息を吸ったときにポンプ２３５'を駆動するようにヒータ２２７'とモータ２４５'を間欠的に作動するために、呼吸作動式センサ２３７を使用しても良い。しかし、ポンプ２３５'及びヒータ２２７'を、例えば、押しボタン構造及び適切な回路により手動操作で作動させても良い。更に、ポンプ２３５'とヒータ２２７'を自動的に作動しても差し支えないことは理解されるであろう。例えば、人工呼吸装置を装着した患者にエーロゾル形態の薬剤を定期的に導入するために、タイマによりポンプ２３５'とヒータ２２７'を作動しても良い。更に、ポンプ２３５'とヒータ２２７'を継続的に動作させて、エーロゾルを形成し続けても良い。
【００６８】
希望に応じて、第２の物質の供給源２３３''から液体の形態の第２の物質を開放端部２２５''を有する第２の流路２２３''に供給しても良い。第２の流路２３３''に供給された第２の物質を別個のヒータ２２７''により、供給された第２の物質を揮発させるのに十分な温度まで加熱し、揮発した第２の物質は膨張して、第２の流路の開放端部２２５''から出る。希望に応じて、第２の流路２２３''に供給される第２の物質を第１の流路２２３'を加熱するのと同じヒータ２２７'により加熱しても良い。揮発した第１の物質と揮発した第２の物質とは、膨張して、流路２２３'と第２の流路２２３''の開放端部からそれぞれ排出され、周囲空気と混合し、揮発した第１の物質は第１のエーロゾルを形成し、揮発した第２の物質は第２のエーロゾルを形成する。第１及び第２のエーロゾルは互いに混合され、第１及び第２のエーロゾルを含む混合エーロゾルを形成する。第１の揮発した物質及び第２の揮発した物質を相互に混合すると共に、周囲空気と混合して第１及び第２のエーロゾルと、組み合わせエーロゾルを形成するプロセスは、薬剤導出用のエーロゾル発生器の場合にはマウスピース２３９又はスペーサチャンバであるのが好ましい混合チェンバで起こるのが好ましい。
【００６９】
以上説明したような第１及び第２のエーロゾルの混合に加えて、又はその代わりに、希望に応じて、第３の液体物質の供給源２３３'''から、例えば、流路２２３'に、第１の物質と共に液体の形態の第３の物質を供給しても良い。流路２２３'に供給された第１の物質と第３の物質をヒータ２２７'により、第１の物質及び第３の物質を揮発させるのに十分な温度まで加熱し、揮発した第１の物質と第３の物質は膨張して、流路の開放端部２２５'から一緒に排出される。
【００７０】
物質の供給源から供給される液体成分の中で溶液中で固体粒子が懸濁していても良い。懸濁する固体粒子を含む液体成分をヒータにより加熱すると、揮発した液体成分が膨張するにつれて流路の開放端部から固体粒子が押し出されるため、エーロゾルは液体成分の凝縮した粒子と、固体粒子とを含むことになる。溶液中に懸濁しているとき、固体成分はエーロゾル形態の液体成分の粒子より大きい平均直径を有する場合もあり、小さい平均直径を有する場合もあり、あるいは双方の大きさがほぼ同じである場合もある。更に、固体粒子は、エーロゾルの一部を形成しているときに、エーロゾル形態の液体成分の粒子より大きい平均直径を有する場合もあり、小さい平均直径を有する場合もあり、あるいは双方の大きさがほぼ同じである場合もある。
【００７１】
本発明によるエーロゾル発生器の実施例は卓上装着形アイテムのようにかなり大きいと思われるが、手持ち形として小型化しても良いことは理解されるであろう。エーロゾル発生器を小型化できるのは、ヒータと流路との間の熱伝導が非常に効率良く行われ、そのために、必要電力の少ないエーロゾル発生器のバッテリ動作が容易になったことによるところが大きい。
【００７２】
［実施例］
特に指示のない限り、以下に説明する装置及び方法により実施例を実施した。
【００７３】
ここで説明するエーロゾル発生器と関連させて実験を実施することを目的として、発生器の基本要素を含むが、様々な構成要素を実験実施後に交換できるようにモジューラ構成とした実験装置を設計した。実験実施時間の大半にわたり、ヒータの表面温度及び印加電圧を測定することが可能であった。「Recommendations of the USP Advisory Panel on Aerosols on the General Chapters on Aerosols（６０１）and Uniformity of Dosage Units（９０５）」、Pharmacopeial Forum、第２０巻第３号、７４７７ページ以降（１９９４年５月〜７月）に指定されている方法に従ってカスケードインパクタを使用して質量中央エーロゾル直径を求め、インパクタから収集されたＨＰＬＣにより重量計測に基づき又は化学的に、エーロゾル質量を測定した。
【００７４】
以下の実施例において、エーロゾル発生器は溶融シリカ毛管チューブ、更に特定すれば、１.０ｃｍから１.５ｃｍの長さの加熱ゾーンを形成するために、ペンシルベニア州BellefonteのRestek Corporation製のガスクロマトグラフィー用フェニルメチル非活性化毛管ガードコラムの一部を、コネティカット州BathelのKanthalCorp．製の商品名Ｋ−ＡＦの外径０.００８インチ、１３.１オーム／フィートの加熱ワイヤで慎重に包み込んだものである流路を含んでいた。ワイヤは、流路に対する良好な熱伝導を確保するために密接して、隙間のないコイルを形成するように包み込まれていた。ネバダ州RenoのHamilton Company製のモデル７５０Ｎ５００マイクロリットル注射器の針の先端を切り落とし、それを滑らかにして端部を丸くした。丸くした端部を、一般的なガスクロマトグラフィー用毛管コラム器具を使用して流路に接続した。電気接続のための溝を形成したセラミック又は石英いずれかの毛管（内径が１／４インチ）を、絶縁のために加熱ゾーンの周囲に配置した。
【００７５】
あるいは、エーロゾル発生器は溶融シリカ毛管チューブの流路の上にステンレス鋼スリーブを含んでいた。スリーブは、フロリダ州Miami LakesのSmall Parts Inc．より供給されるような（Cat＃ＨＴＸ−２４ＴＷ−２４、Hypo Tube３０４Ｓ／Ｓ Ｇａ−thin wall）長さ２ｍｍ、内径は２４ゲージ（０．０１４インチ）、外径は０．０２４インチ、壁の厚さは０．００５インチであるステンレス鋼スリーブであって、それを溶融シリカ毛管流路の周囲に配置した。あるいは、流路は、フロリダ州Miami LakesのSmall Parts Inc．より供給されるような（Cat＃ＨＴＸ−３２ＴＷ−２４、Hypo Tube３０４Ｓ／Ｓ Ｇａ−standard wall）長さ１．４ｃｍから１．５ｃｍ、内径は３２ゲージ（０．００４インチ）、外径は０．００９インチで、壁の厚さは０．００２５インチであるステンレス鋼管であった。流路がステンレス鋼である場合、熱を発生するために使用される電流は、電源に直接に又は間接的に装着可能である金属流路を通して直接に供給されるため、別個の加熱層は不要であった。
【００７６】
注射器本体をマサチューセッツ州South NatickのHarvard Apparatus，Inc．製のモデル４４プログラム可能注射器ポンプに装填した。「Recommendations of the USP Advisory Panel on Aerosols on the General Chapters on Aerosols（６０１）and Uniformity of Dosage Units（９０５）」、Pharmacopeial Forum．第２０巻第３号、７４７７ページ以降（１９９４年５月〜６月）に従って、ミネソタ州MinneapolisのMSP Corporation製のＭＯＵＤＩモデル１００カスケードインパクタに接続する誘導ポートに嵌合するように機械加工したマウスピースの内側に、流路の端部の中心位置を合わせて支持させた。
【００７７】
ニューヨーク州WestburyのPower Designs，Inc．製造のモデルＴＰ３４３３Ａの３出力直流電源から引いたヒータワイヤリードに対して電気接続を行い、加熱ゾーンに沿ったほぼ中間位置でヒータコイルの１つの巻線に極微小オープン接合熱電対を静かに配置した。注射器ポンプの始動の時間をヒータワイヤに対する給電と精密に合致させるために、コンピュータ制御固体スイッチを使用した。１０分の１秒ごとに、マサチューセッツ州WilmingtonのLaboratory Technologies製のLAB TECH NOTEBOOKソフトウェアと、マサチューセッツ州MarlboroのData Translation，Inc．製のＤＴ２８０１Ｉ／Ｏボードとを使用するコンピュータにより電力及び温度の測定値を記録した。
【００７８】
カスケードインパクタをメーカの仕様に従って動作させた。全ての行程を３０リットル／分のインパクタ空気流量及び１００ｍｇ未満の総エーロゾル生産量によって実行した。インパクタの３０から６０ｍｇの装入はかなり一貫した結果をもたらした。
【００７９】
続く行程の間、流路内の流体が流路から出る前に沸点に達して、揮発するように流体を加熱するのに十分な電力をヒータに印加することを希望した。更に、流路の出口における凝縮を防止するために、蒸気を十分に加熱することを希望した。力の関係式で考慮すべき周囲環境への損失が存在し、それらの損失は装置及び装置の設計に依存するものであったし、現在もそうである。
【００８０】
実際には、以下の行程の間に使用した特定のエーロゾル発生装置の場合、周囲への損失を判定する目的でヒータを特定の温度に保持するために必要とされる電力を判定するために、装置を数回動作させた。総必要電力の大まかな推定値を求めるために、加熱及び揮発に必要とされる理論上のエネルギー量を損失電力に加算した。数回の試験的行程を実行して、流路から出る蒸気及びエーロゾルの形成を観測した。流路の開放端部で凝縮が見られなかったときに、凝縮が起こるまで電力を低下するように調整し、その後、十分な追加電力を加えて、装置をちょうど凝縮閾値を越えたところで動作させた。市販のエーロゾル発生装置及びそのような装置で電力レベルを設定し、制御する方式に対しては数多くの改良が行われるであろうと考えられる。
【００８１】
特に指示のない限り、以下の実施例は、本明細書に記載されたように設定され且つ動作されたエーロゾル発生器で実行される数回の工程を反映する。
【００８２】
以下に記載する実施例の中で、いくつかの略語又は用語を使用する。特に指示のない限り、他の略語を使用した場合、それらは本明細書のいずれかの箇所に記載されている意味又は当該技術で通常用いられている意味を有する。
【００８３】
ＡＣＩ ＝ アンダーセンカスケードインパクタ、
ＣＡＧ ＝ 毛管エーロゾル発生器、
ＢＵＤ ＝ ブデソニド、
毛管ホルダ ＝ エーロゾル発生器装置、
ＨＰＬＣ ＝ 高性能液体クロマトグラフィー、
インパクタ又はカスケードインパクタ ＝ 放出される粒子の大きさを測定する装置（肺への付着をシミュレートする）、
ＭＭＡＤ ＝ 質量中央エーロゾル直径、
ｎ ＝ 実行した実験行程の回数、
ＰＧ ＝ プロピレングリコール、
ＳＤ ＝ 標準偏差、
ｓｅｃ． ＝ 秒、
ＴＥＧ ＝ トリエチレングリコール、
スロート ＝ エーロゾル発生装置をインパクタと接続する、放出されるエーロゾル粒子のためのシミュレートされた通路、
ＵＳＰ ＝ 合衆国薬局方。
【００８４】
図１４の略図は、カスケードインパクタ３０６の最上部に乗せた（Ａ）ＵＳＰスロート３０２又は（Ｂ）大容積スペーサチャンバボックス３０４に対してエーロゾルを放出するエーロゾル発生器３００を使用してエーロゾルをサンプリングするための実験用セットアップの概要を示す。実験及び結果を以下に記載する。
【００８５】
＜流路試験＞
１．ガラススペーサチャンバを伴うステンレス鋼流路とガラス流路
ガラスの流路と、ステンレス鋼の流路をそれぞれ使用して発生されるエーロゾルのスペーサチャンバにおけるブデソニド付着及びエーロゾル粒径分布を比較した。これらの実験のために使用した試験溶液はプロピレングリコールに０．８％ｗ/ｗのブデソニドを溶解させた溶液であった。エーロゾルを発生させ、２０秒間にわたり５００ｍｌのガラススペーサチャンバに回収した。その後、ガラススペーサチャンバをアンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）に接続し、エーロゾルを２８．３Ｌ／分の体積流量でサンプリングした。次に、ブデソニド付着箇所から洗液を回収し、エーロゾルの平均（ＳＤ）粒径分布を判定した。以下に示す通り、標準ガラス流路及びステンレス鋼流路を使用して発生させたエーロゾルのブデソニド粒径分布は類似していた。これに対し、ステンレス鋼流路を使用したエーロゾル発生の後、ガラススペーサチャンバで観測されたブデソニドの付着は著しく減少していた。これは、呼吸できると考えられるブデソニドの量が増加したという点で、エーロゾル発生器が大幅に改善されたことを表している。
【００８６】
【表１】
0004602631.tif 000002
【００８７】
２．ステンレス鋼スペーサチャンバ（ＵＳＰスロート）を伴うステンレス鋼流路とガラス流路
プロピレングリコールにブデソニドを加えた（０.８％ｗ/ｗ）エーロゾルを、ステンレス鋼流路又はガラス流路を使用した発生に続いて、ＵＳＰステンレス鋼スロートを介してアンダーセンカスケードインパクタの中へ直接にサンプリングした。エーロゾルを２０秒間にわたり発生させ、２８.３Ｌ／分の体積流量でスロート入口ポートを経てインパクタの中へ直接にサンプリングした。次に、ブデソニド付着箇所から洗液を回収し、エーロゾルの平均（ＳＤ）粒径分布を判定した。標準ガラス流路及びステンレス鋼流路を使用して発生させたエーロゾルについて、以下に示す通り、類似するブデソニド粒径分布が観測された。ガラス流路と比較して、ステンレス鋼流路を使用したエーロゾル発生の後、ステンレス鋼スロートで観測されたブデソニドの付着は著しく減少していた。これは、呼吸できると考えられるブデソニドの量が増加したという点でエーロゾル発生器が大幅に改善されたことを表している。
【００８８】
【表２】
0004602631.tif 000003
【００８９】
ステンレス鋼流路を使用した場合と、ガラス流路を使用した場合のブデソニドエーロゾル発生後に結果として起こる固体成分エーロゾル付着の変化の厳密なメカニズムはわからない。理論により制約されることを望むわけではないが、ガラス流路とステンレス鋼流路をそれぞれ使用するエーロゾルの発生中にブデソニド粒子における静電荷に変化があり、その結果、ステンレス鋼流路を使用する場合にスペーサチャンバの付着が少なくなると考えられる。
【００９０】
３．ステンレス鋼スリーブ
先に説明したようなステンレス鋼スリーブをエーロゾルを放出させるガラス毛管流路の先端の周囲に配置して、流路に導電性スリーブを形成した。
ガラス流路を使用して、以下の対照実施例Ａ及びＢを実施した。ガラス流路の周囲に導電性スリーブを配置して、実施例Ｃ及びＤを実施した。
【００９１】
【表３】
0004602631.tif 000004
【００９２】
（翻訳文提出時の注記：表３は、原文では表１であるところ、本翻訳文では、明細書構成の制約から表３とした。）
上記の数値（平均±ＳＤ付着）からわかるように、ガラス流路のスリーブの周囲に導電性金属スリーブを使用することにより、エーロゾル発生器自体（毛管ホルダ）内部又は上に付着する物質の量は著しく且つ再現性をもって減少し、また、インパクタにより表される目標場所へ導出される物質の量は大幅に増加する。
【００９３】
＜スペーサチャンバ試験＞
下記の実施例に関しては、シリカ（ガラス）毛管流路を使用してＣＡＧを動作させた。当該技術で知られているように、対ｔ試験を適宜使用して統計的比較を行った。確率として９５パーセンタイルで有意義と評価した。各実験を少なくとも５回繰り返して実施し、平均値（±標準偏差）を提示する。累積パーセンテージ質量アンダーサイズ分布における５０パーセンタイルの粒径として質量中央空気力学直径（Ｄ５０）を定義した。多くの場合、Aerosizer Time-of-Flight Spectrometer（マサチューセッツ州HadleyのAmherst Process Instruments）により自動的にＭＭＡＤを判定した。他の場合には、先に他の箇所で説明したようにカスケードインパクタを使用した。
【００９４】
４．大容積スペーサチャンバを使用することがエーロゾルの空気力学的粒径分布に及ぼす影響
プロピレングリコール（ＰＧ）に０.４％ｗ/ｖのベンジル（ＢＺ）を溶解させたエーロゾルを生成し、２つの異なる入口ポートを介してカスケードインパクタを通るように引き込んだ。第１の入口ポートはプレキシグラス９０°ＵＳＰスロート（容積は約８０ｍｌ）であった。この入口ポートは対照実験で使用された。第２の入口ポートは大容積プレキシグラススペーサチャンバ（容積は約６.３Ｌ）であった。３０Ｌ／分で動作するＭＯＵＤＩカスケードインパクタ（ミネソタ州MinneapolisのMSP Corporation）を使用して、入口ポートへ発射されるエーロゾルの大きさを測定した。双方の入口ポートについて５回の実験を実施した。重量測定により判定されたプロピレングリコールとベンジルの総質量分布として、粒径分布を測定した。ベンジルのみの質量分布をＨＰＬＣにより判定した。
【００９５】
図５に示す結果は、スペーサチャンバの使用により、重量測定により判定された、エーロゾル化ベンジル及びプロピレングリコールから構成されるエーロゾル粒子の平均ＭＭＡＤ（エラーバーはＳＤである）と、ＨＰＬＣ分析により判定されるエーロゾル化ベンジル粒子の平均ＭＭＡＤが共に増加したことを明示している。
【００９６】
５．大容積スペーサチャンバ（６.３Ｌ）を使用するときに保持時間がエーロゾル粒子の粒径分布に及ぼす影響
密閉されたスペーサチャンバの内部において保持時間が粒径分布に及ぼす影響をAerosizer Time-of-Flight Spectrometer（マサチューセッツ州HadleyのAmherst Process Instruments）を使用して特徴づけた。同等のボーラス量のプロピレングリコールをエーロゾル化し、大容積プレキシグラススペーサチャンバ（約６.３Ｌ）の中へ注入し、内部に１０秒、１００秒、２００秒及び３００秒の持続時間にわたり密封した。それらの時間の後にAerosizerへのサンプリングを実施した。保持時間ごとに５回の実験を実施した。
【００９７】
図６及び図７に示す結果（平均結果±標準偏差として表されている）は、時間の経過に伴う粒子のＭＭＡＤの増加を明示している。
【００９８】
６．スペーサチャンバの容積及び保持時間がＣＡＧエーロゾルの空気力学的粒径分布に及ぼす影響
当初は互いに同様の空気力学的粒径分布及び濃度を有していた複数のプロピレングリコールエーロゾルに関してスペーサチャンバの容積が空気力学的粒径分布に及ぼす影響を検討した。１２５ｍｌ、５００ｍｌ、２０００ｍｌ及び６３００ｍｌの容積を有するガラスの円錐形スペーサチャンバを使用した。スペーサチャンバ内部におけるプロピレングリコールエーロゾルの保持時間は、粒径測定前に１０秒、１００秒、２００秒及び３００秒であった。それぞれの保持時間でスペーサチャンバごとに５回の実験を実施した。粒径の測定はAerosizer Time-of-Flight Spectrometerによって実施された。
【００９９】
図８に示す平均結果（±ＳＤ）は、１０秒の保持時間の後、スペーサチャンバの大きさが小さくなるにつれて粒子のＭＭＡＤが増加することを明示している。図９は、一連の保持時間についてスペーサチャンバ容積の影響を表す。図９に示すように、スペーサチャンバの容積が小さい場合は、保持時間の影響はほとんどない。しかし、２０００ｍｌ及び６３００ｍｌのスペーサチャンバなどの大型のスペーサチャンバについては、ＭＭＡＤは保持時間の関数として著しく増加している。粒径分布の変化は時間の経過に伴って小さくなることが観測されるが、これは、スペーサチャンバの所定の大きさに対して粒径が大きく変化しなくなる境界である臨界保持時間を示唆している。
【０１００】
７．ブデソニド及びベンジルの固体成分粒子と、液体成分プロピレングリコールとをエーロゾル化したときの空気力学的粒径分布の比較
表４（翻訳文提出時の注記：表４は、原文では表２であるところ、本翻訳文では、明細書構成の制約から表４とした。）は、スロート（対照実施例１）と、保持を伴わない大容積（６.４Ｌ）プレキシグラススペーサチャンバ（実施例１）とを介して図１４に示すようなカスケードインパクタ装置の中へサンプリングしたときのプロピレングリコール、ブデソニド及びベンジルの質量分布を示す。この実験に際しては、０.４％のブデソニド及び０.４％のベンジルを含有するプロピレングリコール溶液をエーロゾル化した。
【０１０１】
プロピレングリコールの総質量回収の少なさは、スペーサチャンバ内部における付着を反映していた。エーロゾル化プロピレングリコールとエーロゾル化ベンジルのＭＭＡＤは、スロートを介してサンプリングしたときは同一であった（０.４３μｍ）が、エーロゾル化ブデソニドのＭＭＡＤは著しく小さくなっていた（０.３４μｍ）。
【０１０２】
スペーサチャンバを使用すると、プロピレングリコール及びベンジルのエーロゾル粒径は増加することが観測された。エーロゾル化ＰＧ及びエーロゾル化ベンジルのＭＭＡＤはほぼ同一（それぞれ、１.２７μｍ及び１.２８μｍ）であったが、エーロゾル化ブデソニド粒子のＭＭＡＤは０.２μｍ未満であった。
【０１０３】
スペーサチャンバを通して発射されるときに小さくなる測定服用量吸入器エーロゾルとは対照的に、ＣＡＧにより発生されるエーロゾルの粒径は、一般に、スペーサチャンバを介してサンプリングされたときにエーロゾル化固体成分及びエーロゾル化液体成分の双方に関して増加していた。
【０１０４】
【表４】
0004602631.tif 000005
【０１０５】
８．スペーサチャンバの容積がＣＡＧエーロゾルにおけるブデソニドの試験管内粒径分布に及ぼす影響の特徴づけ
表５（翻訳文提出時の注記：表５は、原文では表３であるところ、本翻訳文では、明細書構成の制約から表５とした。）は、下記の実験条件を使用したＵＳＰスロートを介するエーロゾル化及びサンプリング（対照実施例）と、それぞれ２０００ｍｌ、５００ｍｌ及び１２５ｍｌの容積のガラススペーサチャンバを介するサンプリング（それぞれ、実施例１〜３）の後のブデソニドの質量分布をまとめたものである。プロピレングリコールに０.７５％のブデソニドを溶解させた溶液をエーロゾル化し、２８.３Ｌ／分の体積流量でアンダーセンカスケードインパクタを使用して粒径測定した。スロート研究では保持時間を採用しなかったが、スペーサ研究に関しては１０秒の保持時間を使用した。実験ごとに同様の条件及び試験溶液を使用した。ＨＰＬＣによりブデソニドの濃度の判定を実施した。
【０１０６】
ブデソニドの実験場の回収率は、総回収質量及び理論回収率％と名付けられた欄に示すように各実験について類似しており、理論上のブデソニドの量の７３.６６〜８６.１５％の範囲が回収された。しかし、ブデソニドの領域分布は装置全体を通して（１）（スロートと比較して）スペーサチャンバを使用したこと及び（２）使用されるスペーサチャンバの容積の関数として変化することが観測された。
【０１０７】
図１０は、表５（翻訳文提出時の注記：表５は、原文では表３であるところ、本翻訳文では、明細書構成の制約から表５とした。）の対照実施例及び実施例１〜３で見られたブデソニドの溶質アンダーサイズの累積パーセントと、ブデソニドＭＭＡＤとの関係を示す。ＣＡＧを使用して発生され、スロートを経てサンプリングされたブデソニドエーロゾルは、０.４μｍより小さいブデソニド粒子を約６０％含有していた（対照実施例）。これは極めて高いサブミクロン粒子の割合である。２０００ｍｌスペーサチャンバ内へのエーロゾル発生の後、０.４μｍより小さい粒子の測定質量はサンプリングされたエーロゾルの約３８％まで減少していた（実施例１）。
【０１０８】
スペーサチャンバを更に縮小すると、吸入に利用可能であるサブミクロン粒子の割合は更に減少した（５００ｍｌ＝１９％（実施例２）；１２５ｍｌ＝１１％（実施例３））。このブデソニドエーロゾルの粒径分布の変化は、表５（翻訳文提出時の注記：表５は、原文では表３であるところ、本翻訳文では、明細書構成の制約から表５とした。）に示すように、それらのエーロゾルのＭＭＡＤにも反映されている。
【０１０９】
スロートを経てサンプリングされたブデソニドエーロゾルのＭＭＡＤはアンダーセンカスケードインパクタを使用して正確に判定できなかった。それは０.４μｍ未満であることが示された。（これとは別のインパクタであるＭＯＵＤＩを使用した先の研究では、スロートを経てサンプリングされたブデソニドのＭＭＡＤは約０.２〜０.３μｍであることが判明している。２０００ｍｌ、５００ｍｌ及び１２５ｍｌのスペーサチャンバを経たエーロゾル化後のブデソニドのＭＭＡＤは、それぞれ、０.８１μｍ、１.４０μｍ及び２.７３μｍであった。
【０１１０】
これらの実験は、スペーサチャンバの容積を適切に選択することで、固体成分（ブデソニド）及び液体成分（プロプレングリコール）の粒径分布を操作できることを示す。また、スペーサチャンバの形状並びに容積の相違がそれらの結果に更に影響を及ぼすことは当業者には了承されるであろう。従って、ＣＡＧと、スペーサチャンバの適切な容積及び構造との組み合わせを使用することにより、肺の中の目標薬剤付着領域に対して様々な粒径分布のエーロゾルを生成することができる。
【０１１１】
【表５】
0004602631.tif 000006
【０１１２】
＜溶媒試験＞
９．下記の実施例はシリカ毛管流路を使用して実施された。
【０１１３】
プロピレングリコール賦形剤に溶解されるモデル溶質（固体又は液体成分）としてベンジルを使用し、ＣＡＧを使用してエーロゾルとして発生させて実施した予備エーロゾル発生実験は、溶質と賦形剤の共蒸発及び共凝縮のパターンを明示した。共凝縮と呼ばれる現象は、賦形剤と溶質の空気力学的粒径分布が、それらを回収し、カスケードインパクション方法を使用して測定したときに同一であることを示す現象として定義されている。賦形剤はエーロゾル質量の９９.６％を占めるため、重量測定により判定されるエーロゾルの総質量分布は本質的に賦形剤の分布であると考えることができる。溶質の分布は特定の化学分析により判定された。
【０１１４】
図１１は、ＣＡＧを使用するエーロゾル化の後のＢＺ、ＢＵＤ及びＰＧの平均空気力学的粒径分布（エラーバーは標準偏差である）を示す。溶液組成は、図１１に指示されている。ＰＧにＢＺを溶解させた場合には、賦形剤と溶質との共凝縮が観測されるが、ＰＧにＢＵＤを溶解させた場合には観測されない。表６（翻訳文提出時の注記：表６は、原文では表４であるところ、本翻訳文では、明細書構成の制約から表６とした。）は、ベンジルエーロゾル及びブデソニドエーロゾルについてエーロゾル全体と溶質成分の双方の平均質量中央空気力学的直径（標準偏差を伴う）をそれぞれ示す。
【０１１５】
ベンジルがＰＧと共凝縮し、ブデソニドは共凝縮しないメカニズムを調査しようとする試みとして、各溶質を０.４％ｗ/ｖ含有する試験調製液を使用して実験を実施した。表６（翻訳文提出時の注記：表６は、原文では表４であるところ、本翻訳文では、明細書構成の制約から表６とした。）は、混合溶質系、すなわち、２つ以上の溶解成分を含む系をエーロゾル化した場合、個々の溶質の凝縮の特性が不変であったことを表す。すなわち、ベンジルはプロピレングリコールと共凝縮したが、ブデソニドはプロピレングリコール賦形剤と比較して著しく低いＭＭＡＤを有することが観測された。
【０１１６】
プロピレングリコールに代わるものとして、固体成分のブデソニド及びベンジルをトリエチレングリコール（ＴＥＧ）に溶解させたエーロゾルのエーロゾル特性を試験した。表４は、ベンジル又はブデソニドをトリエチレングリコールに溶解させた場合のエーロゾル化の後、総エーロゾルＭＭＡＤと溶質ＭＭＡＤとの間に大きな差はなかったことを明示している。双方の溶質について共凝縮は起こった。図１２は、トリエチレングリコールに０.４０ｗ/ｖ％のブデソニドを溶解させた溶液と、プロピレングリコールに０.４０ｗ/ｖ％のブデソニドを溶解させた溶液の、ＣＡＧを使用するエーロゾル化の後の平均空気力学的粒径分布（エラーバーは標準偏差である）を比較している。ブデソニド及び賦形剤の共凝縮は、ブデソニドをトリエチレングリコール賦形剤でエーロゾル化したときにのみ観測された。
【０１１７】
【表６】
0004602631.tif 000007
【０１１８】
いくつかのＣＡＧエーロゾルの好ましい一実施例は、結果として発生するサブミクロン粒子の吐出しをできる限り少なくするために、溶質と賦形剤の共凝縮を必要とするであろう。エーロゾル化の後、溶質がエーロゾル化液体成分より著しく小さい場合、エーロゾル化溶質が液体成分から分離して、目標領域で沈降する前に患者の肺から排出されてしまうおそれがある。従って、エーロゾル化溶質の形の所望の薬剤が適正な場所で、又は所望の量で患者には投与されなくなると考えられる。これに対し、エーロゾル化の後の溶質が液体成分より大きい場合には、溶質が肺で沈降するのが早すぎるか、又は患者の口やのどの裏側、あるいはエーロゾル発生器で沈降してしまい、薬剤の導出量が少なくなることがある。賦形剤としてのトリエチレングリコールの使用は、ブデソニドエーロゾルの共凝縮を引き起こし、これらの問題の解決を可能にする１つのメカニズムである。
【０１１９】
プロピレングリコール及びトリエチレングリコールにブデソニド及びベンジルを溶解させた場合の共凝縮、又はその欠落に関する更に別のデータを図１３（Ａ〜Ｄ）に示す。この図から、エーロゾル化ベンジルはエーロゾル化プロピレングリコール及びエーロゾル化トリエチレングリコールの双方とほぼ同じＭＭＡＤを有する（図１３Ａ、図１３Ｂ）が、エーロゾル化ブデソニドはエーロゾル化トリエチレングリコールとほぼ同じＭＭＡＤを有し（図１３Ｄ）、プロピレングリコールとは異なるＭＭＡＤを有する（図１３Ｃ）ことが明白である。
【０１２０】
薬剤によっては、賦形剤との共凝縮を伴わないＣＡＧエーロゾル化及び吸入のほうが有用であることは当業者には了承されるであろう。例えば、約０.１又は０.２μｍのような、０.５μｍより相当に小さい空気力学的粒径は、エーロゾル粒子拡散により肺の先端周囲に均質に付着することが知られている。薬剤によっては、より大きなＭＭＡＤを有する賦形剤を有するエーロゾルからそのように非常に小さな粒径で付着すると、賦形剤のＭＭＡＤと同様のＭＭＡＤを有する薬剤とは相当に異なる製薬学的特性及び薬物学的又は毒物学的特性を示すことがありうる。
【０１２１】
本発明を好ましい実施例に従って図示し且つ説明したが、請求の範囲に記載するような発明から逸脱せずに変形及び変更を実施しうることは了承される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の第１の実施例によるエーロゾル発生器の概略図である。
【図１Ａ】  本発明の第２の実施例によるエーロゾル発生器の概略図である。
【図２Ａ】  本発明の実施例によるヒータを含むエーロゾル発生器の一部の概略図である。
【図２Ｂ】  本発明の実施例によるヒータを含むエーロゾル発生器の一部の概略図である。
【図３】  本発明の第３の実施例によるエーロゾル発生器の概略図である。
【図４】  本発明の第４の実施例によるエーロゾル発生器の概略図である。
【図５】  スペーサチャンバの使用による粒径の増加を示すグラフである。
【図６】  スペーサチャンバの使用による時間の経過に伴う粒径の増加を示すグラフである。
【図７】  スペーサチャンバの使用による時間の経過に伴う粒径の増加を示す第２のグラフである。
【図８】  スペーサチャンバの容積を減少させるにつれて起こる粒径の増加を示すグラフである。
【図９】  様々な大きさのスペーサを使用したときのプロピレングリコールの粒径に対する保持時間の影響を示すグラフである。
【図１０】  スペーサチャンバの容積を減少させるにつれて起こるブデソニドの粒径の増加を示すグラフである。
【図１１】  プロプレングリコールにベンジルを溶解させた溶液及びプロピレングリコールにブデソニドを溶解させた溶液からそれぞれエーロゾルを発生させた後の粒径のグラフである。
【図１２】  プロピレングリコールにブデソニドを溶解させた溶液及びトリエチレングリコールにブデソニドを溶解させた溶液からエーロゾルを発生させた後の粒径のグラフである。
【図１３Ａ】  プロピレングリコールにベンジルを溶解させた溶液からのエーロゾルの粒径を示すグラフである。
【図１３Ｂ】  トリエチレングリコールにベンジルを溶解させた溶液からのエーロゾルの粒径を示すグラフである。
【図１３Ｃ】  プロピレングリコールにブデソニドを溶解させた溶液からのエーロゾルの粒径を示すグラフである。
【図１３Ｄ】  トリエチレングリコールにブデソニドを溶解させた溶液からのエーロゾルの粒径を示すグラフである。
【図１４Ａ】  エーロゾルを試験し且つその粒径を判定するために使用される一般的な実験装置を示す図である。
【図１４Ｂ】  エーロゾルを試験し且つその粒径を判定するために使用される一般的な実験装置を示す図である。
【図１】
0004602631.tif 000008
【図１Ａ】
0004602631.tif 000009
【図２Ａ】
0004602631.tif 000010
【図２Ｂ】
0004602631.tif 000011
【図３】
0004602631.tif 000012
【図４】
0004602631.tif 000013
【図５】
0004602631.tif 000014
【図６】
0004602631.tif 000015
【図７】
0004602631.tif 000016
【図８】
0004602631.tif 000017
【図９】
0004602631.tif 000018
【図１０】
0004602631.tif 000019
【図１１】
0004602631.tif 000020
【図１２】
0004602631.tif 000021
【図１３Ａ】
0004602631.tif 000022
【図１３Ｂ】
0004602631.tif 000023
【図１３Ｃ】
0004602631.tif 000024
【図１３Ｄ】
0004602631.tif 000025
【図１４Ａ】
0004602631.tif 000026
【図１４Ｂ】
0004602631.tif 000027