(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0004580240.tif 000034
〔式中、
Ｒはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり、そして、環の５位に位置し（−ＣＨ２ＣＯＯＨ基が存在する位置を環の１位、−ＮＨ−基が存在する位置を環の２位とする）；そして、
Ａは、ビフェニリルまたはベンゼン環の一方または両方を１個以上の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたは３,４−メチレンジオキシで置換されているビフェニリル；
β−ナフチルまたは１位および３位の一方または両方をハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されており、さらに６位または７位をハロ、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいβ−ナフチル；
５,６,７,８−テトラヒドロナフチルまたはフェニル環をハロ、低級アルキル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている５,６,７,８−テトラヒドロナフチル；
インダニルまたはフェニル環を低級アルキル、ハロ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換されているインダニル；
または、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルフェニルまたはフェニル環を低級アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されている(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルフェニルである；
ここで、「低級アルキル」は７個までの炭素原子を含む。〕
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式(II)
【化２】
0004580240.tif 000035
〔式中、
Ｒはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり、そして、環の５位に位置し（−ＣＨ２ＣＯＯＨ基が存在する位置を環の１位、−ＮＨ−基が存在する位置を環の２位とする）；
Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、(Ｃ１またはＣ２)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、(Ｃ１またはＣ２)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３はフェニル、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたは３,４−メチレンジオキシで置換されているフェニルまたは(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ５はハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルである；
ここで、「低級アルキル」は請求項１に定義のとおりである。〕
で示される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式(III)
【化３】
0004580240.tif 000036
〔式中、
Ｒは(Ｃ１またはＣ２)アルキル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり、そして、環の５位に位置し（−ＣＨ２ＣＯＯＨ基が存在する位置を環の１位、−ＮＨ−基が存在する位置を環の２位とする）；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３はシクロプロピルであり；
Ｒ４は水素、メチルまたはフルオロであり；そして、
Ｒ５はフルオロである。〕
で示される請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式
【化４】
0004580240.tif 000037
で示される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
活性成分として、請求項１から４のいずれかに記載の化合物または塩を含む、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)依存性疾患を処置するための薬物。
【請求項６】
活性成分として、請求項１から４のいずれかに記載の化合物または塩を含む、シクロオキシゲナーゼ−１活性を実質的に阻害することなく、ＣＯＸ−２活性を選択的に阻害するための薬物。
【請求項７】
活性成分として、請求項１から４のいずれかに記載の化合物または塩を含む、リウマチ性関節炎、骨関節症、月経困難症、疼痛、腫瘍または炎症を処置するための薬物。
【請求項８】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または塩または請求項５から７のいずれかに記載の薬物を、１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の要約
本発明は、特に強力かつ選択的シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤である本明細書で定義のフェニル酢酸および誘導体、その製造法、該化合物を含む医薬組成物、該化合物または本発明の該化合物を含む医薬組成物を使用して、ＣＯＸ−２活性を選択的に阻害する方法ならびにＣＯＸ−２阻害に反応する哺乳類における状態を処置する方法に関する。
【０００２】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１)を著しく阻害することなく、ＣＯＸ−２を阻害する、新規フェニル酢酸および誘導体を提供する。本発明は、それ故、驚くべきことに、胃腸および腎臓の副作用のような古典的非ステロイド性抗炎症剤に付随する望ましくない副作用がない、新規非ステロイド性抗炎症剤を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、それ故選択的ＣＯＸ−２阻害剤として特に有用であるか、または、特に有用である化合物に代謝して変換し得る。それらは、それ故、哺乳類における炎症、発熱(pyresis)、疼痛、骨関節症、リウマチ性関節炎、月経困難症、偏頭痛、癌(消化管の癌、例えば、結腸癌および黒色腫のような)、神経変性疾患(多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような)、心臓血管疾患(アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患および動脈硬化症のような)、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬を含む、ＣＯＸ−２依存性疾患を、慣用のシクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)阻害剤に付随する望ましくない胃腸潰瘍なく処置するのに特に有用である。本発明の化合物はまたＵＶ吸収剤、特に、ＵＶ−Ｂ吸収剤であり、ＵＶ照射の遮断または吸収に、例えば、日焼け製品における、例えば、炎症を伴う日焼けを処置または予防するために有用である。
【０００４】
本発明の化合物の眼投与は、小柱網誘発グルココルチコイド反応性タンパク質の産生を阻害することによる眼炎症、ＰＲＫまたは白内障手術のような眼手術に関連する疼痛を含む眼疼痛、眼アレルギー、種々の病因の羞明、上昇した眼内圧(緑内障における)の処置、およびドライアイ疾患の処置を含む。
【０００５】
本発明の化合物は、良性および癌性腫瘍の両方を含む新生組織形成、特に、プロスタグランジンを産生するかまたはＣＯＸを発現する新生組織形成、増殖およびポリープ、特に、上皮細胞由来新生組織形成の処置に有用である。本発明の化合物は、上記のように、特に、肝臓、膀胱、膵臓、卵巣、前立腺、子宮頸、肺および乳房癌、および、とりわけ胃腸の癌、例えば、結腸の癌、および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞または基底細胞癌および黒色腫の処置に有用である。
【０００６】
本明細書で使用する“処置”なる用語は、例えば、新生組織形成の処置に関連して、治療における治療的および予防的形態、または、臨床的にもしくは前臨床的に明確な新生組織形成の発生を予防するための、または、悪性細胞の増殖開始(initiation)の予防のための、または前悪性から悪性細胞への進行を停止または逆戻りさせるための治療、ならびに、新生組織増殖または転移を予防または阻害することを含むと理解される。この内容において、本発明は、特に、皮膚癌、例えば、ＵＶ光暴露により起こる、例えば、日光への慢性的暴露が原因の、扁平上皮または基底細胞癌腫の発生の阻害または予防のための本発明の化合物の使用が包含されると理解されるべきである。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は式(Ｉ)
【化１】
0004580240.tif 000002
〔式中、
Ｒは水素、低級アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；そして
Ａはビアリール、所望により置換されているβ−ナフチル、二環式ヘテロ環式アリール、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル−単環式炭素環式アリール、または(Ｃ５またはＣ６)シクロアルカン縮合−単環式炭素環式アリールである。但し、二環式ヘテロ環式アリールが所望により置換されているキノリニルであるとき、Ｒは５位に位置し、かつＲは水素ではない。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【０００８】
本発明の特定の態様は、Ａが所望により置換されているβ−ナフチル、所望により置換されているキノリニル、所望により置換されているイソキノリニル、所望により置換されている５,６,７,８−テトラヒドロナフチル、所望により置換されているインダニル、所望により置換されているビフェニリル、所望により置換されている(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル−フェニルまたは所望により置換されている単環式ヘテロアリール−フェニルである(但し、Ａが所望により置換されているキノリニルであるとき、Ｒは５位に位置し、かつＲは水素ではない。)；式(Ｉ)の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【０００９】
本発明のより特定の態様は、式(II)
【化２】
0004580240.tif 000003
〔式中、
Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、(Ｃ１またはＣ２)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、(Ｃ１またはＣ２)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は所望により置換されているフェニルまたは(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ５はハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【００１０】
式(Ｉ)および(II)の化合物において、Ｒは好ましくは環の５位に位置する。
【００１１】
本発明のより特定の態様において、
Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、シアノ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、フルオロまたはクロロであり；そして
Ｒ３が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、フェニル、または、低級アルキル、フルオロ、クロロ、低級アルコキシもしくは(Ｃ１またはＣ２)アルキレンジオキシで独立してモノ−またはポリ−置換されたフェニルである；
式(II)の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【００１２】
本発明の他の特定の態様は、式(III)
【化３】
0004580240.tif 000004
〔式中、
Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は水素、クロロ、フルオロまたは(Ｃ１またはＣ２)アルキルであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３はシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルまたは、クロロ、フルオロ、低級アルコキシ、低級アルキルもしくは低級アルキレンジオキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、(Ｃ１またはＣ２)アルキル、トリフルオロメチルまたはフルオロであり；そして
Ｒ５はフルオロ、クロロまたは(Ｃ１またはＣ２)アルキルである。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、
Ｒが(Ｃ１またはＣ２)−アルキル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１がクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２が水素またはフルオロであり；
Ｒ３がシクロプロピルであり；
Ｒ４が水素、メチルまたはフルオロであり；そして
Ｒ５がフルオロである；
式(III)の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【００１４】
本発明の他の局面は、
Ｒが水素、低級アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ａが基(ａ)および(ｂ)
【化４】
0004580240.tif 000005
〔基(ａ)において、
ｎは１または２であり；そして
Ｒ６−Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロであり；そして
基(ｂ)において、
Ｒ９−Ｒ１２は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロであり；そして
ＸおよびＹはＣＨであるか、またはＸとＹの一方がＮであり、他方がＣＨである。但し、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒは５位に位置し、かつＲは水素ではない。〕
から選択される、式(Ｉ)の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【００１５】
好ましくはＲ６とＲ７の少なくとも一方およびＲ９とＲ１０の少なくとも一方が低級アルキルまたはハロである。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、式(IIIａ)
【化５】
0004580240.tif 000006
〔式中、
Ｒは低級アルキル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ９は水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１０はクロロまたはフルオロであり；そして
Ｒ１１はフルオロ、クロロまたは低級アルコキシである。〕
の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【００１７】
式(Ｉ)、(II)、(III)および(IIIａ)の化合物において、Ｒは好ましくはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロ、最も好ましくはクロロ、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
【００１８】
本明細書で使用する一般的定義は、特記しない限り、本発明の範囲で以下の意味を有する。
【００１９】
薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、加溶媒分解により、または、生理学的条件下で、例えば、式(Ｉ)の遊離カルボン酸に変換するプロドラッグエステル誘導体である。このようなエステルは、例えば、低級アルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル；カルボキシ−低級アルキルエステル、例えばカルボキシメチルエステル；ニトロオキシ−またはニトロソオキシ−低級アルキルエステル、例えば４−ニトロオキシブチルまたは４−ニトロソオキシブチルエステル；などである。好ましいのは、式(Ｉａ)
【化６】
0004580240.tif 000007
〔式中、
ＲおよびＡは、式(Ｉ)−(IIIａ)に関して上記で定義した意味を有する。〕
のフェニルアセトキシ酢酸および薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のような金属塩；ならびに、ジエチルアンモニウム塩のような、例えば、アンモニアおよびモノ−またはジ−アルキルアミンと形成されるアンモニウム塩；およびアミノ酸と形成される、例えばアルギニンおよびヒスチジン塩を意味する。
【００２１】
低級アルキル基は、７個までの炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルなど、好ましくはメチルまたはエチルを意味する。低級アルコキシはメトキシ、エトキシなどである。
【００２２】
ビアリールは、独立して炭素環式またはヘテロ環式である、二つの直接結合した単環式アリールを意味する。
【００２３】
式(Ｉ)におけるＡのビアリールは、単環式炭素環式アリールで置換された単環式炭素環式アリール、すなわちビフェニリル、有利には３−または４−ビフェニリルであり、所望によりベンゼン環の一方または両方を、１つまたはそれ以上の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、低級アルキレンジオキシおよびトリフルオロメチルで置換されており、有利には少なくとも１つの置換基がＮＨ基の結合部分に対してオルト位である。ビアリールはまたヘテロ環式アリールで置換された単環式炭素環式アリール、すなわち所望により置換されている単環式ヘテロアリールフェニルを意味し、好ましくはフェニルはメタまたはパラ位を、例えば、チアゾリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルで置換され、一方または両方の環は、所望により低級アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、有利には少なくとも１つの該置換基がＮＨ基の結合部分に対してオルト位である。
【００２４】
式(Ｉ)におけるＡの所望により置換されているβ−ナフチルは、所望により１−および３−位の一方または両方を、例えば、ハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されており、そして、さらに所望により、例えば、６位または７位を、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されている２−ナフチルである。
【００２５】
式(Ｉ)におけるＡの二環式ヘテロ環式アリールは、好ましくはキノリニルまたはイソキノリニルであり、各々、所望により、例えば、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。
【００２６】
式(Ｉ)におけるＡの(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル−単環式炭素環式アリールは、好ましくはパラまたはメタ位を、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換され、さらに、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の(１−４)置換基で置換されているフェニルであり、有利には少なくとも１つの該置換基は、ＮＨ基の結合部分に対してオルト位である。
【００２７】
(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。
【００２８】
式(Ｉ)におけるＡの(Ｃ５またはＣ６)シクロアルカン縮合−モノ炭素環式アリールは、好ましくは５−インダニルまたは(２−または３−)５,６,７,８−テトラヒドロナフチルであり、各々所望によりそのベンゼン環上を例えば、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。
【００２９】
単環式炭素環式アリールは、所望により置換されているフェニル、例えば、フェニルまたは、例えば、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチルおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される１−５置換基で置換されているフェニルである。
【００３０】
単環式ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１または２ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロアリールであり、好ましくは所望により、例えば、低級アルキルまたはハロで置換されているチアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルを意味する。
ハロは好ましくはクロロ、ブロモまたはフルオロ、有利にはクロロまたはフルオロである。
【００３１】
所望により置換されているキノリニルは、キノリニルまたは、例えば、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されているキノリニルである。
【００３２】
所望により置換されているイソキノリニルは、イソキノリニルまたは、例えば、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されているイソキノリニルである。
【００３３】
所望により置換されている５,６,７,８−テトラヒドロナフチルは、５,６,７,８−テトラヒドロナフチルまたは、フェニル環上を、例えば、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されている５,６,７,８−テトラヒドロナフチルである。
【００３４】
所望により置換されているインダニルは、インダニルまたは、フェニル環上を、例えば、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されているインダニルである。
【００３５】
所望により置換されているビフェニリルは、好ましくは３−または４−ビフェニリルまたは、一方または両方のベンゼン環上を、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている３−または４−ビフェニリルである。
【００３６】
所望により置換されている(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルフェニルは、有利にはパラ位を、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換されているフェニルであり、フェニル環は、さらに、所望により、例えば、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１−４置換基で置換されている。
【００３７】
本発明の化合物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、またはそのプロドラッグとして有用である。本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害剤およびそのプロドラッグは、特に、例えば、炎症、発熱(pyresis)、疼痛、骨関節症、月経困難症、リウマチ性関節炎および、ＣＯＸ−２の阻害に反応する他の状態の処置に有用であり、典型的に、慣用の非ステロイド性抗炎症剤に付随する望ましくない胃腸の副作用がない。
【００３８】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には、例えば、ラット、マウス、イヌ、サルならびに、ヒトおよび非ヒト起源の単離細胞または酵素調製物を使用して証明できる。該化合物は、インビトロで溶液、例えば、水性溶液の形で適用でき、そして、インビボでは有利には経口、局所または非経腸、例えば、静脈内で投与できる。インビトロにおける用量は、約１０−５−１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボにおける用量は、投与経路に依存して、約１mg／kgから１００mg／kgの間であり得る。
【００３９】
生物学的特性は、例えば、米国特許６,２９１,５２３に記載のような、および、本明細書に記載のような、当分野で周知の試験において、証明できる。
【００４０】
ＣＯＸ−２阻害は市販のキット(Cayman Chemical Company)を使用して酵素的インビトロアッセイで測定する。
【００４１】
試験化合物(緩衝液で種々の濃度に希釈したＤＭＳＯ中の貯蔵溶液)を、３０−５０単位の精製組み換えヒトＣＯＸ−２およびヘマクチン(hemactin)(１μM)と、３０分、２５℃でプレインキュベートし、続いて１００μM  アラキドン酸および比色基質ＴＭＰＤ(Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン)と５−７分、２５℃でインキュベートし、その後酸化ＴＭＰＤを５９０nmで比色検出する。試験化合物存在下のＣＯＸ−２活性を、試験化合物非存在下のコントロールとしてのＣＯＸ−２活性と比較する。
【００４２】
ＣＯＸ阻害をまたＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方の阻害について細胞アッセイを使用してインビトロで測定する。
【００４３】
ＣＯＸ阻害剤の試験のための細胞アッセイは当分野で周知であり、ＣＯＸ酵素(プロスタグランジンＨ合成酵素)が、アラキドン酸からのプロスタグランジン合成の律速段階を触媒するという事実に基づく。二つの酵素は以下の反応を仲介する：ＣＯＸ−１は酵素の構造的形であり、一方ＣＯＸ−２は種々の成長因子およびサイトカインに反応して誘導される。
【００４４】
インビトロＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害を、ＣＯＸ−２阻害に関するインビトロ活性および選択性を測定するために、プロスタグランジンＥ２イムノアッセイ(Cayman PGE2 Kit)を使用して、細胞ベースのアッセイにおいて測定する。利用する細胞は、組み換えヒトＣＯＸ−１または組み換えヒトＣＯＸ−２のいずれかを各々形質移入され、安定に発現するＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ細胞である。細胞を、アッセイを行う９６ウェルプレートに蒔く。両方の細胞系を化合物希釈液で３０分、３７℃で前処理し、次いでアラキドン酸(１μM)を外因性基質として添加する。上清を１５分後に回収し、ＰＧＥ２の産生をイムノアッセイで測定する。ＩＣ５０決定のために、化合物を５−９濃度で、各濃度を１回、２回または４回繰り返して試験する(最高濃度３０μM)。各濃度のＰＧＥ２の(化合物で処理していない細胞と比較した)平均阻害を計算し、プロットを平均阻害％対化合物濃度対数でプロットし、ＩＣ５０値を４−パラメーター・ロジスティック・フィットを使用して計算する。各酵素における相対的効果を比較し、ＣＯＸ−２の阻害に対する選択性を評価する。
【００４５】
インビトロＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害をまた、ＣＯＸ−１が血小板中で構造的に発現し、ＣＯＸ−２発現をリポポリサッカライド(ＬＰＳ)(１０μg／mL)での処理により単球中で誘発した、ヒト全血で測定する。このアッセイのために、ヘパリン処理ヒト血液を二つのアリコートに分ける：一つ目はＴｘＢ２産生(ＣＯＸ−１活性の代用指標)の測定用および二つ目はＰＧＥ２産生(ＣＯＸ−２活性の代用)の測定用。血液サンプルを刺激１時間前に試験化合物で前処理する。化合物を、０.１nMから３００μMの範囲の最終濃度で、濃度の対数の半分の増加を使用して試験する。トロンボキサンＢ２(ＴｘＢ２)産生阻害の測定のために、Ａ２３１８７(５０μM)を添加し、血液を１時間インキュベートする。ＰＧＥ２産生を、ＬＰＳ(１０μg／mL)の添加と続く一晩のインキュベーション後に測定する。Ａ２３１８７またはＬＰＳとインキュベーション後、サンプルを２５０×ｇで１０分、４℃で遠心し、血清を回収する。血清中に存在するＰＧＥ２およびＴｘＢ２の用量を、Assay Designs Inc. (Ann Arbor, MI)からのケミルミネッセンス酵素イムノアッセイを使用して測定する。各サンプル中のプロスタグランジンのレベルを、各濃度の試験化合物によりもたらされる阻害パーセントに対して標準化する。各ドナーからの阻害パーセントのデータをプールし、回帰を使用した４−パラメーター・ロジスティック関数に適合させる。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物のＣＯＸ−２阻害アッセイに関するＩＣ５０値は、約０.０１０μMほど低い。好ましいのは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２阻害に関するＩＣ５０値の比が５０を超える、有利には約１００−１０００の範囲、またはそれより高い化合物である。
【００４７】
ＣＯＸ−２により産生されるプロスタグランジン−Ｅ２の阻害は、インビボでラットにおけるリポポリサッカライド(ＬＰＳ)−攻撃皮下空気嚢モデルで測定できる。Advances in Inflammation Research, Raven Press(1986);J. Med. Chem., Vol. 39, p. 1846(1996);J. Pathol., Vol. 141, pp. 483-495;およびJ. Pathol., Vol. 134, pp. 147-156参照。
【００４８】
雌のLewisラットを麻酔し、次いで、皮下に１０mLの空気を滅菌０.４５ミクロンのシリンジ適合フィルターを通して皮下注射することにより、背面空気嚢を産生する。産生６または７日後、空気嚢に、滅菌リン酸緩衝化食塩水に懸濁したＬＰＳ(５μg／嚢)を注射する。評価するための化合物を、ＬＰＳ攻撃１時間前または２時間以上後に胃管栄養法により投与する。嚢内容物をＬＰＳ攻撃５時間後に回収し、嚢液に存在するＰＧＥ２レベルを、酵素イムノアッセイにより測定する。本発明の説明として、実施例４(ｊ)の化合物は、ＰＧＥ２産生を、１mg／kg  ｐ.ｏ.で約５０％まで阻害する。
【００４９】
ＣＯＸ−１により産生されるトロンボキサンＢ２(ＴＸＢ２)のインビボ阻害を、化合物の経口投与後にラットの血清でエキソビボで測定する。
【００５０】
簡単に言うと、雄Sprague Dawleyラットを一晩絶食させ、強化コーンスターチ媒体中の化合物を胃管栄養法により投与し、二酸化炭素吸入により、３０分から８時間後に殺す。血液を心臓穿刺により抗凝血剤無しの試験管に採血し、凝血させ、遠心により血清を分離する。血清を、後のラジオイムノアッセイによるＴＸＢ２の分析まで凍結貯蔵する。各実験は、以下のグループから成る(５−６匹のラット／グループ)：異なる投与量または異なる時点の媒体コントロールおよび試験化合物。ＴＸＢ２データを、媒体コントロールグループで測定したレベルの割合として示す。
【００５１】
抗炎症性活性を、Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Lombardino, Ed., John Wiley & Sons, pp. 116-128(1986)に記載のOfferness et al.の方法の変法にしたがい、カラゲナン誘発ラット足浮腫アッセイを使用して測定する。
【００５２】
Sprague Dawleyラット(２００−２２５ｇ)を一晩絶食させ、次いで、強化コーンスターチ溶液に懸濁した化合物を経口投与する。１時間後、０.１mL容量の１％カラゲナンの生理食塩水溶液を左後足の下足底(sub-plantar)領域に注射し、これが炎症性反応を引き起こす。カラゲナン３時間後、ラットを殺し、両方の後ろ足を毛の生え際で切断し、電子天秤で秤量する。炎症した足の浮腫の量を、炎症した足(左)から炎症していない足(右)の重さを引くことにより決定する。化合物の阻害パーセントを、各動物で、コントロールの平均と比較して増加した足重量のパーセントとして測定する。
【００５３】
本発明の説明として、実施例４(ｂ)および４(ｊ)の化合物は、カラゲナン誘発浮腫を、３０mg／kg  ｐ.ｏで阻害する。
【００５４】
胃腸耐容性アッセイを使用して、試験化合物の経口投与４時間後に測定したラットにおける総潰瘍を評価する。試験を下記のように行う：
雄Sprague Dawleyラットを一晩絶食させ、強化コーンスターチ媒体中の化合物を胃管栄養法により投与し、二酸化炭素吸入により、４時間後に殺す。胃を摘出し、総胃病巣を測定して、ラットあたりの総病巣長を測定する。各実験は、以下のグループ(５−６匹ラット／グループ)から成る：媒体コントロール、試験化合物および、参照化合物としてのジクロフェナック。
【００５５】
データをグループあたりの潰瘍の平均数、グループあたりの潰瘍の平均長(mm)として、および、潰瘍指数(ＵＩ)として計算する。
ＵＩ＝グループにおける潰瘍の平均長×潰瘍発症率
(式中、潰瘍発症率はグループにおける病巣を有する動物のフラクション(１００％発症率は１)である)。
【００５６】
本発明の説明として、実施例４(ｂ)および４(ｊ)の化合物は、３０mg／kg  ｐ.ｏで、いかなる胃腸潰瘍発生作用も本質的に有しない。
【００５７】
腸耐容性は、腸透過性における効果を測定することにより決定できる。透過性の増加がないことが、腸耐容性の指標である。
【００５８】
使用した方法は、Davies et al., Pharm. Res., Vol. 11, pp. 1652-1656(1994)の方法の変法であり、経口投与した５１Ｃｒ  ＥＤＴＡ(小腸透過性のマーカー)の排泄がＮＳＡＩＤにより増加するという事実に基づく。雄Sprague Dawleyラット(＞１２匹／グループ)に、試験化合物または媒体を、１回、経口で胃挿管により経口投与する。化合物投与直後に各ラットに５１Ｃｒ  ＥＤＴＡ(５μＣｉ／ラット)を胃挿管により投与する。ラットを個々に代謝ケージに入れ、自由に摂取できる餌および水を与える。尿を２４時間にわたり採取する。５１Ｃｒ−ＥＤＴＡの投与２４時間後にラットを殺す。腸透過性における化合物の効果を定量するために、化合物処置ラットの尿で測定した排泄された５１Ｃｒ−ＥＤＴＡを、媒体処置ラットの尿で測定した排泄された５１Ｃｒ−ＥＤＴＡと比較する。相対的透過性を、各尿サンプルに存在する活性を、背景放射で補正した後の投与量のパーセントとして計算することにより決定する。
【００５９】
本発明の化合物の鎮痛活性を、既知のRandall-Selittoアッセイを使用して測定する。
Randall-Selitto足加圧アッセイは、炎症組織における抗侵害受容(鎮痛活性)を、試験薬の経口投与後のラットの炎症足における加圧閾値を、コーンスターチ媒体を経口で投与されたラットの炎症足におけるそれと比較することにより測定する。
【００６０】
体重４０−５０ｇの１０匹の雄Wistarラットのグループを、試験前一晩絶食させる。ビール酵母の２０％懸濁液０.１mLを、２６ゲージ針で右後足の下足底領域に注射することにより、痛覚過敏を誘発する。左足には注射せず、痛覚過敏の測定のためのコントロール足として使用する。１０mL／kgの媒体(強化コーンスターチ懸濁液３％)、参照化合物(ジクロフェナックを、全ての実験で試験化合物と同量行う)および、１０mL／kgの媒体中に懸濁した異なる用量の試験化合物を、酵母注射２時間後に経口投与する。足引っ込め閾値を試験化合物の経口投与１時間後にBasile Analgesyメーターで定量する。侵害受容閾値をラットが足を引っ込めるか声を出す圧力(グラム)として定義する。声を出すか、足を引っ込めるかのいずれかを反応として記録する。
【００６１】
データを、炎症したおよび炎症していない足に関するコーンスターチ媒体処置グループの平均疼痛閾値と、個々の薬剤処置ラットのそれを比較することにより、分析する。薬剤処置グループおよび陽性コントロール(ジクロフェナック)グループの個々のラットは、各足における個々の疼痛閾値が、コントロールグループの平均閾値を、その平均の標準偏差の２倍を超えた場合、リアクターと呼ぶ。コントロールグループの炎症足における平均疼痛閾値を、試験薬グループにおける炎症足の個々の疼痛閾値と比較する。炎症していないコントロール平均加圧閾値を、試験薬における炎症していない個々の加圧閾値と比較する。結果を、炎症しているおよび炎症していない足に関する各試験グループ(ｎ＝１０)におけるリアクターの数として示す。パーセンテージを、リアクターの数を化合物に使用したラットの総数で割ることにより計算する。
【００６２】
本発明の化合物の抗関節炎効果を、ラットにおける既知の慢性アジュバント関節炎試験において測定できる。
眼への効果を、既知の眼アッセイ法において証明できる。同様に抗腫瘍活性を既知の抗腫瘍動物試験において証明できる。
【００６３】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、
(ａ)式(IV)または(IVａ)
【化７】
0004580240.tif 000008
〔式中、
Ｚはヨードまたはブロモであり；
Ｒは上記で定義した意味を有し；
Ｒａは水素、アルカリ金属カチオンまたは低級アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は低級アルキルであるか；またはＲ１３およびＲ１４は、窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化８】
0004580240.tif 000009
〔式中、
Ａは上記で定義した意味を有する。〕
の化合物を銅およびヨウ化第一銅の存在下カップリングさせて、式(VI)または(VIａ)
【化９】
0004580240.tif 000010
の化合物を得、得られた式(VI)または(VIａ)の化合物を加水分解して式(Ｉ)の化合物を得るか；または
【００６４】
(ｂ)Ｒが５位でアルキル、例えば、エチルである化合物に関しては、式(VII)
【化１０】
0004580240.tif 000011
〔式中、
Ａは本明細書で定義した意味を有する。〕
の化合物を、例えば、酢酸の、Friedel-Craftsアシル化反応における反応性官能誘導体、例えばアセチルクロライドと、縮合させ、式(VIII)
【化１１】
0004580240.tif 000012
〔式中、
Ａは本明細書で定義した意味を有する。〕
の化合物を得、それを続いて水素化分解し、次いで加水分解して、Ｒが、例えば、エチルである式(Ｉ)の化合物を得るか；または
【００６５】
(ｃ)式(IX)
【化１２】
0004580240.tif 000013
〔式中、
ＲおよびＡは本明細書で定義した意味を有する。〕
のラクタムを強塩基で加水分解し；そして、上記工程において、必要であれば、干渉する任意の反応基を一時的に保護し、次いで得られた本発明の化合物を単離し；そして、必要であれば、任意の得られた化合物を他の本発明の化合物に変換し；そして／または、必要であれば、本発明の遊離カルボン酸を、その薬学的に許容されるエステル誘導体に変換し；そして／または、必要であれば、得られた遊離酸を塩にまたは得られた塩を遊離酸もしくは他の塩に変換することにより、製造できる。
【００６６】
出発化合物および、本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換される中間体において、存在する官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基は、調製有機化学において一般的な慣用的な保護基により所望により保護される。保護されたヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル基は、緩和な条件下で遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基に、他の望ましくない副反応が起こることなく変換できるものである。例えば、ヒドロキシ保護基は、好ましくはベンジルまたは置換ベンジル基、またはピバロイルのようなアシル基である。
【００６７】
工程(ａ)の式(VI)および(VIａ)の化合物の製造は、ジアリールアミンの製造のための修飾Ullmann縮合の条件下で、例えば、銅粉末およびヨウ化銅(Ｉ)および炭酸カリウムの存在下、所望によりニトロベンゼン、トルエン、キシレンまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性高沸点溶媒中、高温で、例えば１００−２００℃で好ましくは還流温度で、Nohara, Chem Abstr, Vol. 94, p. 15402x(1951);およびMoser et al., J Med Chem, Vol. 33, p. 2358(1990)により記載の一般的方法にしたがい行う。Ｚがブロモであるとき、縮合はヨウ化物塩、例えば、ヨウ化カリウムの存在下で行う。
【００６８】
得られた式(VI)のオルト−アニリノフェニルアセトアミドの加水分解は、水性アルカリ水酸化物中、例えば、６Ｎ  ＮａＯＨ中、アルコール、例えば、エタノール、プロパノールおよびブタノールの存在下、反応混合物の還流温度のような高温で行う。
【００６９】
式(VIａ)のエステルの加水分解は、当分野で既知の方法にしたがい、例えば、式(VI)の化合物に関して上記のような塩基性条件下、あるいは、酸性条件下、例えば、メタンスルホン酸を使用して行う。
【００７０】
式(IV)または(IVａ)の出発物質は一般的に既知であるか、当分野で既知の方法を使用して、例えば、野原らの昭和５３年特許願第９６,４３４号(１９７８)；米国特許６,２９１,５２３に記載のように、かつ本明細書に説明するように製造できる。
【００７１】
例えば、対応するアントラニル酸をオルト−ジアゾニウム誘導体に変換し、続いて酸、例えば、硫酸中のアルカリ金属ヨウ化物での処理により２−ヨード安息香酸またはその低級アルキルエステルを得る。当分野で既知の方法にしたがった、エステルの対応するベンジルアルコールへの、例えば、ジボランまたは水素化アルミニウムリチウムでの還元、アルコールの最初にブロミドへの、続くニトリルへの変換、ニトリルの酢酸への加水分解、そしてＮ,Ｎ−ジアルキルアミドへの変換により、式(IV)の出発物質を産生する。
【００７２】
あるいは、例えば、ＺがＢｒであり、そしてＲがシクロプロピルである式(IV)の出発物質は、最初に、J. Am. Chem. Soc., Vol. 123, p. 4155(2001)に概説された方法にしたがって、例えば、２−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルエステルとシクロプロピルブロミドを、インジウムトリクロライド存在下に縮合し、２−ブロモ−５−シクロプロピル安息香酸メチルエステルを得て、それを上記のように対応する式(IV)の２−ブロモ−５−シクロプロピルフェニルアセトアミドに変換させることにより製造できる。
【００７３】
さらに、Ｒが、例えば、エチルである式(IV)の出発物質は、オキシインドールと、例えば、アセチルクロライドの、塩化アルミニウム存在下のFriedel-Craftsアセチル化反応、続く得られたケトンの、例えば、触媒的水素化分解による還元、続く得られた５−エチルオキシインドールのオルトアミノ−フェニル酢酸への加水分解的開裂により製造できる。例えば、ヨウ化カリウム存在下のジアゾ化は、オルトヨード−フェニル酢酸を産生し、それを式(IV)のアミドに変換させる。
【００７４】
式(IVａ)のエステルは、対応する酸から、当分野で既知のエステル化法にしたがい製造する。
【００７５】
式(Ｖ)のアミンは、当分野で既知であるか、または、当分野で既知の方法にしたがい、または、本明細書に説明のように製造する。
【００７６】
例えば、ビアリールアミンは、例えば、適当に置換された４−ブロモアニリンと適当に置換されたフェニルボロン酸の、パラジウム触媒鈴木カップリング反応の条件下の縮合により製造する。
【００７７】
同様に、例えば、シクロプロピル置換アニリンを、対応するブロモ置換アニリン(遊離アミンとしてまたは保護された形で)から、Tetrahedron Letters, Vol. 43, p. 6987(2002)に記載の方法にしたがった、かつ、実施例に説明するような、シクロプロピルボロン酸とのパラジウム触媒縮合により製造する。
【００７８】
あるいは、４−シクロアルキル置換アニリンを、J Am Chem Soc, Vol. 123, p. 4155(2001)の一般的方法に準じて、例えば、フタルイミド誘導体として保護された、４−ヨードまたはブロモ置換アニリンと、例えば、シクロプロピルブロミドをインジウムトリクロライドの存在下縮合し、続いて保護基を除去することにより、製造する。
【００７９】
工程(ｂ)の例えば、５−エチルまたは５−ｎ−プロピル置換化合物の製造は、例えば、１,２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中の塩化アルミニウムの存在下の、Friedel-Craftsアシル化の条件下、続いて、室温および約３気圧で、好ましくは溶媒としての酢酸中、例えば、パラジウム炭素触媒を使用した水素化分解により行う。
【００８０】
式(VII)の出発物質は、一般的に工程(ａ)に記載のように、Ｒが水素である式(IV)のアミドから出発して、例えば、Moser et al. (1990)、前掲に記載のように製造する。
【００８１】
工程(ｃ)の本発明の化合物の製造は、一般的に米国特許３,５５８,６９０に記載のように、ラクタムの、好ましくは水性水酸化ナトリウムのような強水性塩基での、所望によりメタノールのような有機性水混和性溶媒の存在下、約５０−１００℃の範囲の高温での加水分解的開裂に関する分野で既知の条件下で行うことができる。
【００８２】
オキシインドール出発物質は、式(Ｘ)
【化１３】
0004580240.tif 000014
〔式中、
ＲおよびＡは、上記で定義した意味を有する。〕
のジアリールアミンを、有利には高温で、例えば、１００℃付近で、ハロアセチルクロライド、好ましくはクロロアセチルクロライドによりＮ−アシル化して、式(XI)
【化１４】
0004580240.tif 000015
〔式中、
ＲおよびＡは、上記で定義した意味を有する。〕
の化合物を得ることにより製造する。式(XI)の化合物の環化は、ジクロロベンゼンのような不活性溶媒中、Friedel-Crafts触媒、例えば、塩化アルミニウムおよびエチルアルミニウムジクロライドの存在下、高温で、例えば、１２０−１７５℃のようなFriedel-Craftsアルキル化反応の条件下で行う。
【００８３】
式(Ｘ)の出発アミンは、Ullmann縮合および当分野で既知の他の方法、例えば、Buchwaldカップリング反応により製造できる。
【００８４】
式(Ｉ)のカルボン酸のエステルは、当分野で既知の方法にしたがって、塩の形のまたは塩基の存在下のカルボン酸と、エステル化しようとするアルコールのハライド(ブロミドまたはクロライド)、例えばベンジルクロロアセテートを、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、縮合して製造し、かつ、必要であれば、得られた生成物をさらに修飾する。例えば、エステル化生成物それ自体がエステルである場合、それを、例えば、得られたベンジルエステルの水素化分解により、カルボン酸に変換できる。またエステル化産物それ自体がハライドである場合、それは、例えば、硝酸銀との反応によりニトロオキシ誘導体に、変換できる。
【００８５】
例えば、式(Ｉａ)の化合物は、好ましくは、上記式(Ｉ)のカルボン酸の塩と、式
【化１５】
0004580240.tif 000016
〔式中、
Ｘは脱離基であり；そして
Ｒｂはカルボキシ−保護基である。〕
を縮合して、カルボキシ−保護された形の式(Ｉａ)の化合物を得、続いて保護基Ｒｂを除去することにより製造する。
【００８６】
エステル化は、当分野で既知のエステル化条件下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、室温から約１００℃の範囲、好ましくは４０−６０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００８７】
式(Ｉ)の酸の塩は、好ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩であり、それはその場で形成できる。
【００８８】
脱離基Ｘは好ましくはハロ、例えば、クロロまたはブロモ、または低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシである。
カルボキシ−保護基Ｒｂは好ましくはベンジルである。
【００８９】
得られるベンジルエステルを、式(Ｉａ)の遊離酸に、好ましくは、例えば、大気圧での酢酸中のＰｄ／Ｃ触媒の存在下、または室温から約５０℃の温度範囲のParr水素化下に、水素での水素化分解により変換できる。
【００９０】
本発明は全ての新規出発物質およびそれらの製造法を包含する。
最後に、本発明の化合物は、遊離形で、または、塩形成基が存在するとき、その塩として得られる。
【００９１】
本発明の酸性化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物で、有利には、低級アルカノールのようなエーテル性またはアルコール性溶媒の存在下、金属塩に変換し得る。得られる塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、得られた化合物の精製のためにも使用できる。アンモニウム塩は、適当なアミン、例えば、ジエチルアミンなどとの反応により得られる。
【００９２】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または水素化ハロゲン酸のような無機酸と；または、例えば、非置換またはハロゲンで置換されている(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸のような、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸と；または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のような有機スルホン酸と；または、非置換または、例えば、ハロゲンで置換されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００９３】
遊離化合物とその塩の形の化合物の間の密接な関係の観点から、この文脈で化合物を言及している場合はいずれも、その環境下で可能であるかまたは適当である場合、塩もまた意図される。
【００９４】
塩を含む化合物はまた水和物の形で得ることができるか、または、結晶化に用いた他の溶媒を含み得る。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、ＣＯＸ−２−活性を阻害するために、および、ヒトを含む哺乳類への、経口または直腸のような経腸、経皮、局所および非経腸投与に適し、ＣＯＸ−２依存性疾患の処置に適し、かつ、有効量の本発明の薬理学的活性剤を単独でまたは他の治療剤と共に、および、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む。
【００９６】
より特には、医薬組成物は、ＣＯＸ−１阻害活性およびそれに付随する副作用が実質的にない、本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害化合物の有効なＣＯＸ−２阻害量を含む。
【００９７】
本発明の薬理学的活性化合物は、経腸または非経腸投与のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して、その有効量を含む、医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは、活性成分を以下のものと一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルである：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；必要であれば
ｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤。
【００９８】
注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌し得および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のような助剤、溶解推進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含み得る。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法で製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【００９９】
錠剤は当分野で既知の方法にしたがい、フィルムコーティングされているか、腸溶性コーティングされ得る。
【０１００】
経皮投与のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通過するのを助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒である。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、宿主の皮膚に制御され、予定された速度で長期にわたり送達させるための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定させる手段を含む、バンデージの形である。
【０１０１】
例えば、皮膚および眼への局所投与のための適当な製剤は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ジェルまたは、例えば、エアロゾルなどにより送達するための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達システムは、特に経皮投与のために、例えば、皮膚癌の処置に、例えば、サン・クリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。この観点から、本発明の化合物は２９０−３２０nmの範囲のＵＶ光線を吸収できるが、それより長い波長の日焼けする光線は通過させることを注意すべきである。それらは、それ故特に、当分野で既知の、化粧品を含む局所用製剤への使用に適している。これらは、可溶化剤、安定化剤、張力増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。局所投与に適した製剤は、例えば、米国特許４,７８４,８０８に記載のように製造できる。眼投与のための製剤は、例えば、米国特許４,８２９,０８８および４,９６０,７９９に記載のように製造できる。
【０１０２】
本発明の化合物は単独でまたは他の治療剤と共に使用し得る。例えば、新生組織形成(悪性および良性)の処置に関する使用のための適当な付加的活性剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ９８／１６２２７に記載の抗腫瘍剤または放射線防護剤などを含む。他の適当な付加的治療剤は、オキシコドン、コデイン、トラマドール、レボルファノール、プロポキシフェン、ケトロラック、ペンタゾシン、メペリジンなどのような鎮痛剤；またアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンなどのような抗血小板剤；またゾレドロネート、パミドロネート、リセドロネート、アレンドロネートなどのようなビスホスホネート；またフルバスタチン、アトロバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンなどのスタチンを含む。
【０１０３】
他の活性成分と併用時、本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、同じまたは異なる投与経路により別々に、または、同じ医薬製剤中で一緒に投与し得る。
【０１０４】
活性成分の投与量は温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、ならびに投与の形に依存する。約５０−７０kgの哺乳類への経口投与の単位投与量は、約５mgから５００mgの間の活性成分を含み得る。
【０１０５】
本発明はまたＣＯＸ−２阻害のためのおよび本明細書に記載の状態、例えば、炎症、疼痛、リウマチ性関節炎、骨関節症、月経困難症、腫瘍および他のＣＯＸ−２−依存性疾患を処置するための、哺乳類における本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用法に関する。
【０１０６】
特に、本発明は、哺乳類において、実質的にＣＯＸ−１活性を阻害することなく、ＣＯＸ−２活性を選択的に阻害する方法であり、それを必要とする哺乳類に、有効なＣＯＸ−２阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１０７】
それ故、本発明は、また、哺乳類におけるＣＯＸ−２依存性疾患の処置法であり、それを必要とする哺乳類に有効なＣＯＸ−２阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１０８】
より特に、本発明は、哺乳類における、ＣＯＸ−１阻害活性に付随する望ましくない副作用を実質的に排除しながらＣＯＸ−２依存性疾患を処置する方法であり、それを必要とする哺乳類に、実質的にＣＯＸ−１阻害活性がない本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害化合物の有効なＣＯＸ−２阻害量を投与することを含む方法に関する。
【０１０９】
より具体的に、これは、例えば、哺乳類におけるリウマチ性関節炎、骨関節症、疼痛、月経困難症または炎症を、望ましくない胃腸潰瘍をもたらすことなく処置する方法であり、それを必要とする哺乳類に対応する有効量の本発明の化合物を投与する方法に関する。
【０１１０】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。記載されている温度は摂氏である。特記しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHgから１００mmHg(＝２０−１３３mbar)の範囲で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【０１１１】
略語
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１１２】
実施例
実施例１
アニリン出発物質
Ａ. ２,３,５,６−テトラフルオロ−４−フェニルアニリン
２,３,５,６−テトラフルオロアニリン(２５.０ｇ、０.１５mol)をメタノール(１００mL)に溶解し、臭素元素(２８.４ｇ、０.１７mol)で、それを室温で滴下することにより処理する。固体重炭酸ナトリウム(１５ｇ、０.１８mol)を少しずつ添加し、得られる混合物をさらに２時間撹拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏ(５００mL)と水(１０００mL)に分配する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで蒸発して２,３,５,６−テトラフルオロ−４−ブロモアニリン(ｍ.ｐ. ５９−６０℃)を得る。
【０１１３】
２,３,５,６−テトラフルオロ−４−ブロモアニリン(１３.８ｇ、５６.７mmol)をベンゼン(２００mL)に溶解し、１.５当量のフェニルボロン酸(１０.４ｇ、８５.１mmol)および触媒量のエタノール(３０mL)溶液としてのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(４.２ｇ、３.６mmol)で処理する。炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液６０mL)を添加し、反応混合物を撹拌し、還流温度で２４時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔ２Ｏ(５００mL)と水(２５０mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２,３,５,６−テトラフルオロ−４−フェニルアニリンを油状物として得る。
1H-NMR:(CDCl3)7.43(m, 5H, ArH), 4.05(s, 2H, NH2)。
【０１１４】
Ｂ. ２,６−ジクロロ−４−フェニルアニリン
方法は、Brewster, Org. Synth. II, p. 347(1943)の改変である。
２,６−ジクロロアニリン(１６.２ｇ、０.１mol)を、重炭酸ナトリウム(８.６ｇ、１００mLの水中０.１mol)の溶液に懸濁し、６０℃に暖める。ヨウ素元素(２５.４ｇ、０.１mol)を少しずつ添加し、得られる混合物を６０℃で３日間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)と飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５００mL)に分配する。水性層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２,６−ジクロロ−４−ヨードアニリンを得る(ｍ.ｐ. １００−１０２℃)。
【０１１５】
２,６−ジクロロ−４−ヨードアニリン(１０.４ｇ、３６.０mmol)をトルエン(１００mL)に溶解し、１.５当量のフェニルボロン酸(６.６ｇ、５４mmol)、および触媒量のエタノール(２０mL)中の溶液としてのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(３.０ｇ、２.６mmol)で処理する。炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液４０mL)を添加し、反応混合物を撹拌し、還流温度で２４時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔ２Ｏ(３００mL)と水(１５０mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２,６−ジクロロ−４−フェニルアニリンを得る(ｍ.ｐ. １１２−１１３℃)。
【０１１６】
Ｃ. ２−フルオロ−４−フェニル−６−クロロアニリン
２−フルオロ−６−クロロアニリン(２８.８ｇ、０.２mol)を重炭酸ナトリウム(１７.２ｇ、１５０mL水中０.２mol)の溶液に懸濁し、６０℃に暖める。ヨウ素元素(５０.８ｇ、０.２mol)を少しずつ添加し、得られる混合物を６０℃で３日間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３５０mL)と飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５００mL)に分配する。水性層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２−フルオロ−４−ヨード−６−クロロアニリンを得る(ｍ.ｐ. ８５−８７℃)。
【０１１７】
２−フルオロ−４−ヨード−６−クロロアニリン(８.０ｇ、３６.０mmol)をＤＭＦ(１１０mL)に溶解し、２.８当量のフェニルボロン酸(１０.０ｇ、８２mmol)、および触媒量のＤＭＦ(２０mL)中の溶液としてのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(３.０ｇ、２.６mmol)で処理する。炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液３０mL)を添加し、反応混合物を撹拌し、１００℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、ほとんどのＤＭＦを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去する。残った褐色油状物をＥｔ２Ｏ(３００mL)と水(１５０mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２−フルオロ−４−フェニル−６−クロロアニリンを得る(ｍ.ｐ. １０５−１０７℃)。
【０１１８】
Ｄ. ２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(３'−メトキシフェニル)アニリン
(ｉ)２,３,５,６−テトラフルオロ−４−ブロモアニリン(７.５ｇ、３０.７mmol)をＤＭＥ(１５０mL)に溶解し、３−メトキシフェニルボロン酸(４.７ｇ、３０.７mmol)、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０.７０ｇ、０.６mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.６６ｇ、２.５mmol)で処理する。炭酸カリウム(５０mLの水中８.５ｇ)を添加し、反応混合物を撹拌し、９０℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、ほとんどのＤＭＥを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去する。得られる物質をＥｔＯＡｃ(２００mL)と水(２５０mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで６：４  ヘキサン／ＥｔＯＡＣ)で精製し、２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(３'−メトキシフェニル)アニリンを得る(ｍ.ｐ. ９４−９６℃)。
【０１１９】
(ii)別法：２,３,５,６−テトラフルオロ−４−ブロモアニリン(１２.０ｇ、４９.２mmol)をＤＭＥ(２５０mL)に溶解し、３−メトキシフェニルボロン酸(７.５ｇ、４９.２mmol)、触媒量の酢酸パラジウム(II)(０.２３ｇ、１.０mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(１.２２ｇ、４.０mmol)で処理する。炭酸カリウム(５０mL水中１３.６ｇ)を添加し、反応混合物を撹拌し、窒素でパージし、次いで９０℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、ほとんどのＤＭＥを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去する。得られる物質をＥｔＯＡｃ(２００mL)と水(２５０mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで６：４  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(３'−メトキシフェニル)アニリンを得る(ｍ.ｐ. ９４−９６℃)。
【０１２０】
Ｅ. ２−フルオロ−４−(４'−フルオロフェニル)アニリン
２−フルオロ−４−ブロモアニリン(１０.７ｇ)、４−フルオロフェニルボロン酸(１１.９ｇ)、６０mLの２Ｎ  ＮａＯＨおよび２００mLのベンゼンを合わせ、Ｎ２で脱気する。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.２ｇ)を添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。冷却後、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮する。油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、２−フルオロ−４−(４'−フルオロフェニル)アニリンを固体として得る。
【０１２１】
Ｆ. ２−クロロ−４−シクロヘキシルアニリン
方法は、Altau et al., J Chem Eng Data, Vol. 8, p. 122(1963)の改変である。
４−シクロヘキシルアニリン(２０ｇ、１１４mmol)を酢酸(５０mL)に溶解し、無水酢酸(１２ｇ、１１４mol)と撹拌する。反応は発熱性であり、混合物を室温に冷却し、次いでさらに２時間撹拌する。揮発物をロータリーエバポレーターにより除去し、残った固体をヘキサンとトリチュレートし、濾過して４−シクロヘキシルアセトアニリドを得る(ｍ.ｐ. １２６−１２８℃)。
【０１２２】
４−シクロヘキシルアセトアニリド(２４ｇ、１１０mmol)を、濃ＨＣｌ(２５mL)と酢酸(７５mL)の混合物に溶解する。混合物を氷浴で冷却し、塩化ナトリウム(ＮａＣｌＯ３、７.５ｇ、７０mmol)の水(３０mL)溶液を、滴下漏斗を介して添加する。反応物を室温に暖め、次いで飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５００mL)に注ぐ。形成した固体を濾過により単離し、連続的に最初に水(５００mL)および次いでヘキサン／Ｅｔ２Ｏ(１０：１、５００mL)混合物で洗浄する。得られる固体を空気乾燥し、２−クロロ−４−シクロヘキシルアセトアニリドを得る(ｍ.ｐ. １１０−１１２℃)。
【０１２３】
濃ＨＣｌとエタノールの１：１混合物中の、還流温度で１２時間の加水分解により、２−クロロ−４−シクロヘキシルアニリンを得る。
【０１２４】
Ｇ. ２−クロロ−４−シクロプロピルアニリン
２−クロロ−４−ヨードアニリン(１２.６５ｇ)および無水フタル酸(７.４ｇ)を３０mLのジメチルホルムアミドに溶解する。溶液を還流温度で１６時間加熱する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、塩水で洗浄して沈殿を得、それを濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−(２−クロロ−４−ヨードフェニル)フタルイミドを白色固体として得る。
【０１２５】
上記ヨウ化物をシクロプロピルブロミドおよびＩｎＣｌ３と、J Am Chem Soc, Vol. 123, p. 4155(2001)に概説された方法にしたがい反応させ、Ｎ−(２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル)フタルイミドを得る。
【０１２６】
上記フタルイミド(３.９ｇ)の８０mLのメタノール溶液を１.９mLの無水ヒドラジンで処理する。反応混合物を１.５時間還流し、次いで室温に冷却し、真空でペーストまで濃縮する。このペーストをジエチルエーテルで希釈し、濾過する。濾液を真空で濃縮して２−クロロ−４−シクロプロピルアニリンを粘性油状物として得る。
【０１２７】
同様に製造するのは、例えば、２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨードアニリンからの２−クロロ−６−フルオロ−４−シクロプロピルアニリンおよび２−フルオロ−４−ヨードアニリンからの２−フルオロ−４−シクロプロピルアニリンである。
【０１２８】
Ｈ. １−クロロ−２−アミノナフタレン
２−ナフチルアミン(１.４３ｇ、１０mmol)およびトリエチルアミン(１.１１ｇ、１１mmol)の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃に窒素雰囲気下冷却する。この溶液に、アセチルクロライド(０.８６ｇ、１１mmol)の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。混合物を真空で濃縮し、次いで１Ｎ  ＨＣｌを残渣に添加し、混合物をｐＨ４にする。混合物を３回２０mLのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を各２０mLのＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して２−アセチルアミノナフタレンを固体として得、それをさらに精製することなく使用する。ＮａＣｌＯ３(０.３３ｇ、３０mmol)の０.７７mLのＨ２Ｏ溶液を、１.０ｇの２−アセチルアミノナフタレンの５mLの濃ＨＣｌおよび６mLのＨＯＡｃの混合物に０℃で滴下する。混合物を室温に暖め、窒素雰囲気下一晩撹拌する。混合物を２０ｇの氷に注ぎ、３回２０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を各２０mLの水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して油状物を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、１−クロロ−２−アセチルアミノナフタレンを固体として得る。０.１７ｇ(０.７７mmol)の１−クロロ−２−アセチルアミノナフタレンの３.９mLの６Ｎ  ＨＣｌ中の混合物を８５℃まで加熱し、８時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３を注意深く添加して混合物のｐＨを８とする。混合物を３回２０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を１５mLの飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去して１−クロロ−２アミノナフタレンを固体として得る。
【０１２９】
Ｉ. ６−クロロ−５−アミノインダン
５−アミノインダン(８.６ｇ、６４.６mmol)およびトリエチルアミン(１.１１ｇ、１１mmol)の５０mLの１,４−ジオキサン溶液を、窒素雰囲気下０℃に冷却する。この溶液に、無水酢酸(１５.６ｇ、１３９mmol)を滴下する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。混合物を２００ｇの氷に注ぎ、１時間撹拌する。沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥して５−アセチルアミドインダンを得る。生成物を３３.１mLのＨＯＡｃおよび２６.９mLの濃ＨＣｌに溶解し、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。ＮａＣｌＯ３(３.５１ｇ、３２.８mmol)の水性溶液をゆっくり滴下し、混合物を一晩撹拌する。混合物を２００ｇの氷に注ぎ、１時間撹拌し、濾過し、生成物を真空で乾燥して６−クロロ−５−アセチルアミノインダンを得る。２.６ｇ(１２.４mmol)のこの固体の７０mLの濃ＨＣｌ中の混合物を６時間、窒素雰囲気下加熱還流する。混合物を０℃に冷却し、濾過する。固体を氷で洗浄し、濾液を固体ＮａＨＣＯ３を注意深く添加することによりｐＨ８に調節する。混合物を４回５０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を５０mLの飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して６−クロロ−５−アミノインダンを得る。
【０１３０】
Ｊ. ６−メチル−５−アミノインダン
７.１８ｇ(５４mmol)の５−アミノインダンおよび１０.９ｇ(１０８mmol)のトリエチルアミンの４０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を５℃に冷却する。無水酢酸(７.６３ｇ、８１mmol)を注意深く滴下する。反応物を室温に暖め、一晩撹拌する。反応物を次いで１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、それを酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を真空で蒸発する。トルエンを残渣に添加し、混合物を真空で蒸発して５−アセチルアミノインダンを得、それをさらに精製することなく使用した。５−アセチルアミノインダン(８.８ｇ)を、２６mLのＨＯＡｃおよび１２６mLの無水酢酸の溶液に溶解し、０℃に冷却する。硝酸(８.３mL)を注意深く溶液に滴下し、発熱反応の温度を制御する。混合物をさらに３０分撹拌し、氷に注ぎ、濾過する。固体を水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥して５−アセチルアミノ−６−ニトロインダンを得、それを精製することなく使用する。この固体の２３０mLの６Ｎ  ＨＣｌ中の混合物を４時間加熱還流する。混合物をＮａ２ＣＯ３(１５２ｇ)の１０００mLのＨ２Ｏ溶液で中和する。固体を濾過し、真空オーブンで一晩乾燥して５−アミノ−６−ニトロインダンを得る。
【０１３１】
５−アミノ−６−ニトロインダン(４ｇ)を１０mLのＭｅＯＨ、３０mLのＨ２Ｏおよび２０mLのＨ２ＳＯ４に溶解し、０℃に冷却する。１.７２ｇのＮａＮＯ２(２４.９mmol)の５mLのＨ２Ｏ溶液を滴下し、その反応の温度を８℃以下に保つ。混合物を３０分撹拌する。この混合物を次いでＣｕＢｒ(１.８ｇ、１２.５mmol)および６mLの４８％ＨＢｒの３０mLのＨ２Ｏ溶液に滴下し、それを６０℃に加熱する。反応物を冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに添加する。有機層を分離し、溶媒を真空で蒸発して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(７５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して５−ブロモ−６−ニトロインダンを得る。このインダン(２.５９ｇ、１２.２mmol)、４.８８ｇ(２７.２mmol)のテトラメチルスズ、０.１ｇのＰｄ(ＯＡｃ)２(０.４５mmol)、０.３ｇ(ｏ−ｔｏｌ)３Ｐ(０.９８mmol)、７mLのＥｔ３Ｎおよび７mLのＤＭＦの混合物を、密封試験管中、６５℃で３日間加熱する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で蒸発して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー(８０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、５−メチル−６−ニトロインダンを得る。９０℃に加熱した１.３mLのＨＯＡｃおよび７.３mLのＨ２Ｏの混合物に、２.２２ｇのＦｅを添加する。混合物をガス発生が静まるまで加熱する。１.９ｇの５−メチル−６−ニトロインダン(１０.７mmol)の５０mLのＥｔＯＨ溶液を滴下し、反応物を３０分加熱還流する。混合物を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で蒸発して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー(７５％ヘキサン  ＥｔＯＡｃ)で精製して、６−メチル−５−アミノインダン(別名５−メチル−６−アミノインダン)を得る。
【０１３２】
Ｋ. ４−シクロプロピル−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン
４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンを、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンから、ＮＢＳのＤＭＦ溶液を、国際出願ＷＯ９４／１８１７９に記載の方法にしたがい処理することにより製造する。
【０１３３】
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン(２８.８ｇ、１６１mmol)をＤＭＦ(１００mL)に溶解する。ＮＢＳ(２８.６ｇ、１６１mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液を室温で滴下する。３時間後、反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、塩水で洗浄する。分離した有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンを油状物として得る。
【０１３４】
４−シクロプロピル−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンを、４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンから、Tetrahedron Letters, Vol. 43, p. 6987(2002)に概説された方法と同様にして、シクロプロピルボロン酸へのパラジウム−触媒カップリングにより製造する。
【０１３５】
４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン(５.０ｇ、１９.４mmol)、シクロプロピルボロン酸(２.１６ｇ、２５.２mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１４.４ｇ、６７.８mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.５４ｇ、１.９mmol)をトルエン(８０mL)および水(４mL)に溶解する。溶液をＮ２で脱気し、９０℃に加熱し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.２２ｇ、１.０mmol)を添加する。反応物を９０℃で５時間加熱し、冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過し、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、４−シクロプロピル−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンを得る。
【０１３６】
同様に製造するのは、４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンおよび４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロアニリンである。
【０１３７】
Ｌ. ４−シクロプロピル−３,５−ジフルオロ−２−クロロアニリン
３,５−ジフルオロアニリン(１０.０ｇ、７７.５mmol)をＤＭＦ(１００mL)に溶解する。ＮＢＳ(１３.９ｇ、７８.０mmol)を室温で徐々に添加する。一晩室温で撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、塩水で洗浄する。分離した有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／ヘキサン)で精製して４−ブロモ−３,５−ジフルオロアニリンを得る。
【０１３８】
４−ブロモ−３,５−ジフルオロアニリン(１０.５ｇ、５０.５mmol)をＤＭＦ(１００mL)に溶解する。ＮＣＳ(２８.６ｇ、５０.５mmol)を室温で徐々に添加する。４８時間後、反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、塩水で洗浄する。分離した有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して油状物を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して４−ブロモ−２−クロロ−３,５−ジフルオロアニリンを得る。
【０１３９】
４−ブロモ−２−クロロ−３,５−ジフルオロアニリン(５.３５ｇ、２２.０mmol)、シクロプロピルボロン酸(２.２０ｇ、２４.０mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１６ｇ、７８mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.６２３ｇ、２.２４mmol)のトルエン(３０mL)および水(８mL)中の混合物をＮ２で脱気し、１００℃に加熱する。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.２５ｇ、１.１６mmol)を添加する。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、直接シリカゲルカラムにかける。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、４−シクロプロピル−３,５−ジフルオロ−２−クロロアニリンを得る。
【０１４０】
Ｍ. ２−クロロ−４−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロアニリン
２−クロロ−５−メチル−６−フルオロ安息香酸(４３ｇ、０.２５mol)をＣＨ２Ｃｌ２(５００mL)に懸濁し、塩化チオニル(３６mL、０.４９mol)を滴下することにより処理し、その直後に数滴(０.１mL)のＤＭＦを添加する。混合物を還流温度に加熱し、１２時間撹拌し、その間に、固体が完全に溶解し、透明な溶液が得られる。室温に冷却後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、トルエン(５００mL)を添加する。溶液を再びロータリーエバポレーターで濃縮して残った塩化チオニルを除去する。得られた明黄色油状物を綿栓を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０００mL)に溶解する。有機層を塩水で洗浄し(５００mL)、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた白色固体をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ(４：１、５００mL)とトリチュレートし、回収して２−クロロ−５−メチル−６−フルオロベンズアミドを白色固体として得る(ｍ.ｐ. １５１−１５３℃)。
【０１４１】
ナトリウムメトキシドの溶液を、金属ナトリウム(２９ｇ、１.２６mol)を１０００mLの無水メタノールで、それを不活性雰囲気下滴下することにより処理して産生する。金属が完全に消費された後、溶液を還流温度で３０分加熱し、次いで室温に冷却する。２−クロロ−５−メチル−６−フルオロベンズアミド(４２ｇ、０.２２mol)を添加し、撹拌をさらに３０分、室温で続ける。Ｎ−ブロモスクシンイミド(７８ｇ、０.４４mol)を次いで、粉末添加漏斗を介してゆっくり添加する。反応混合物を６０℃で３時間暖め、その間に、泡が観察される。反応混合物を室温に冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＥｔＯＡｃ(１０００mL)と水(１０００mL)に分配する。有機層を分離し、水(５００mL)および次いで塩水(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物を次いでフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して、Ｎ−(２−クロロ−５−メチル−６−フルオロフェニル)−カルバミン酸メチルエステルを白色固体として得る(ｍ.ｐ. １０９−１１２℃)。
【０１４２】
Ｎ−(２−クロロ−５−メチル−６−フルオロフェニル)−カルバミン酸メチルエステル(３９ｇ、０.１８mmol)をＭｅＯＨ(１５０mL)、水(１５０mL)および３０％ＮａＯＨ溶液(１５０mL)に溶解する。反応混合物を還流温度で３日間加熱し、次いで室温に冷却する。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮してほとんどのメタノールを除去し、次いでＥｔ２Ｏ(５００mL)と水(５００mL)に分配する。水性相を再びＥｔ２Ｏ(２５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(５００mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をバルブ−トゥー−バルブ(bulb-to-bulb)蒸留で精製して２−クロロ−５−メチル−６−フルオロアニリンを無色油状物として得(〜２０mmHgでｂ.ｐ. １２０−１３１℃)、それは４℃で貯蔵すると白色結晶性固体を形成する。
【０１４３】
２−クロロ−５−メチル−６−フルオロアニリン(２３ｇ、０.１４mol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(２５ｇ、０.１４mol)を、撹拌しながら２００mLの無水ＤＭＦに溶解する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ほとんどのＤＭＦを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去する。暗褐色残渣を１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン(５００mL)と水(５００mL)に分配する。有機層を塩水(５×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)を使用して精製し、次いでさらにバルブ−トゥー−バルブ(〜２０mmHgでｂ.ｐ. １５５−１６５℃)蒸留により精製して２−クロロ−４−ブロモ−５−メチル−６−フルオロアニリンを桃色固体として得、それを氷冷ヘキサンから再結晶する(ｍ.ｐ. ６７−７１℃)。
【０１４４】
２−クロロ−４−ブロモ−５−メチル−６−フルオロアニリン(６.５ｇ、２７mmol)、シクロプロピルボロン酸(２.８ｇ、３３mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.４ｇ、１.３mmol)、リン酸カリウム(２０.２ｇ、９５mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.７７ｇ、２.７mmol)を合わせ、２００mLの４：１  ＤＭＥ／水溶液中で撹拌する。混合物を真空と陽圧窒素の交互の繰り返しの適用により脱気する(１０回)。混合物を還流温度で２日間加熱し、次いで室温に冷却する。ＤＭＥのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残った混合物をＥｔ２Ｏ(２５０mL)と水(２５０mL)に分配する。有機相を塩水(３×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)を使用して精製し、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロアニリンを黄褐色油状物として得る。
【０１４５】
Ｎ. ２−クロロ−５−シクロプロピル−６−フルオロアニリン
方法は、Tetrahedron Lett, Vol. 37, p. 6551(1996)に記載の方法の改変である。
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ(ＴＨＦ中２Ｍ溶液３６０mL)を、ジイソプロピルアミン(７３ｇ、０.７２２mol)の５００mLの無水ＴＨＦ溶液に、−６０℃の反応温度を、ドライアイス・アセトン浴で冷却して維持しながら添加することにより産生する。３０分撹拌後、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン(７５ｇ、０.３６mol)を添加し、撹拌を−７０℃で２時間続ける。冷溶液を次いで不活性雰囲気下、カニューレを介して固体ＣＯ２(１００ｇ、過剰)の無水Ｅｔ２Ｏ溶液に移す。混合物を撹拌しながら室温に暖め、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残った固体を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３.０になるまで処理し、混合物を濾過する。得られた白色固体を１０００mLの２Ｎ  ＨＣｌ溶液に懸濁し、さらに１時間撹拌する。懸濁液を濾過して白色固体を集め、それを空気乾燥し、１００mLのヘキサンに懸濁し、回収して２−クロロ−５−ブロモ−６−フルオロ安息香酸を得る。
【０１４６】
２−クロロ−５−ブロモ−６−フルオロ安息香酸(９１ｇ、０.３６mol)をＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)に懸濁し、塩化オキサリル(５１ｇ、０.４０mol)で、それを滴下することにより処理し、その直後数滴(０.１mL)のＤＭＦを添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、その間に、固体が完全に溶解し、透明な溶液が得られる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を０℃で撹拌しながら１０００mLの水酸化アンモニウムに添加する。生成物を濾過により回収し、水で洗浄して２−クロロ−５−ブロモ−６−フルオロベンズアミドを白色固体として得る。
【０１４７】
ナトリウムメトキシドの溶液を、金属ナトリウム(１８ｇ、０.７８mol)を、１０００mLの無水メタノールで、それを不活性雰囲気下滴下することにより処理して産生する。
【０１４８】
金属が完全に消費された後、溶液を還流温度で３０分加熱し、次いで室温に冷却する。２−クロロ−５−ブロモ−６−フルオロベンズアミド(６５ｇ、０.２６mol)を添加し、撹拌をさらに３０分、室温で続ける。Ｎ−ブロモスクシンイミド(９２ｇ、０.５２mol)を次いで粉末添加漏斗を介して添加する。反応混合物を６０℃で３０分暖め、その間に、泡が観察される。反応混合物を室温に冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＥｔＯＡｃ(１０００mL)と水(１０００mL)に分配する。有機層を分離し、水(５×５００mL)、次いで塩水(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮してＮ−(２−クロロ−５−ブロモ−６−フルオロフェニル)−カルバミン酸メチルエステルを明黄色固体として得る(ｍ.ｐ. １０７−１１２℃)。
【０１４９】
Ｎ−(２−クロロ−５−ブロモ−６−フルオロフェニル)−カルバミン酸エステルメチルエステル(８.６５ｇ、３０.６mmol)、シクロプロピルボロン酸(３.１６ｇ、３６.７mmol)、リン酸カリウム(２２.８ｇ、１０７mmol)、酢酸パラジウム(３４３mg、１.５３mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(８５８mg、３.０６mmol)を合わせ、トルエン(３５０mL)および水(７５mL)から成る２相溶液中で撹拌する。混合物を真空と陽圧窒素の交互の繰り返しの適用により脱気する(１０回)。混合物を９５℃で４日間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５００mL)と水(５００mL)に分配する。有機相を水(２×２５０mL)、塩水(５００mL)で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(７−１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製する。適当なフラクションの蒸発後、生成物をさらにＥｔ２Ｏ(１００mL)中の溶液を炭で処理し、続いてセライトを通して濾過し、蒸発することにより精製する。Ｎ−(２−クロロ−５−シクロプロピル−６−フルオロフェニル)−カルバミン酸メチルエステルを白色結晶性固体として得る(ｍ.ｐ. １００−１０２℃)。
【０１５０】
Ｎ−(２−クロロ−５−シクロプロピル−６−フルオロフェニル)−カルバミン酸メチルエステル(２.３ｇ、９.４mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)、水(５０mL)および３０％ＮａＯＨ溶液(５０mL)に溶解する。反応混合物を還流温度で３日間加熱し、次いで室温に冷却する。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮してほとんどのメタノールを除去し、次いでＥｔ２Ｏ(２５０mL)と水(２５０mL)に分配する。水性相を再びＥｔ２Ｏ(１５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をバルブ−トゥー−バルブ蒸留により精製する。２−クロロ−５−シクロプロピル−６−フルオロアニリンを無色油状物として単離する(〜２０mmHgでｂ.ｐ. １２０−１３５℃)。
【０１５１】
Ｏ. ２−クロロ−４−メチル−５−シクロプロピル−６−フルオロアニリン
２−クロロ−５−シクロプロピル−６−フルオロアニリン(９.４ｇ、５０.６mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(９.４ｇ、５２.８mmol)を、撹拌しながら１００mLの無水ＤＭＦに溶解する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ほとんどのＤＭＦを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去する。残渣を１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン(５００mL)と水(５００mL)に分配する。有機層を塩水(３×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(７％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)を使用して精製し、２−クロロ−４−ブロモ−５−シクロプロピル−６−フルオロアニリンを明オレンジ色油状物として得る。
【０１５２】
２−クロロ−４−ブロモ−５−シクロプロピル−６−フルオロアニリン(１４.０ｇ、５３mmol)、トリメチルボロキシン(trimethylboroxine)(ＴＨＦ中５０％溶液１３.４ｇ、５３mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２.５ｇ、２.２mmol)および炭酸カリウム(１４.０ｇ、１０１mmol)を合わせ、２５０mLの４：１  ＤＭＥ／水溶液中で撹拌する。混合物を真空と陽圧窒素の交互の繰り返しの適用により脱気する(１０回)。混合物を還流温度で２日間加熱し、次いで室温に冷却する。ＤＭＥのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残った混合物をＥｔ２Ｏ(５００mL)と水(５００mL)に分配する。有機相を塩水(３×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)を使用して精製し、２−クロロ−４−メチル−５−シクロプロピル−６−フルオロアニリンを明黄色油状物として得る。
【０１５３】
Ｐ. ２−フルオロ−４−クロロ−６−シクロプロピルアニリン
６−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロアニリン(２.０ｇ、８.９１mmol)、シクロプロピルボロン酸(１.５３ｇ、１７.８mmol)、Ｋ３ＰＯ４(６.６１ｇ、３１.２mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.２４９ｇ、０.８９mmol)をトルエン(３１mL)および水(１０mL)に溶解する。溶液をＮ２で脱気し、９０℃に加熱し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.２５ｇ、１.１６mmol)を添加する。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、４８時間にわたり冷却し、カラムクロマトグラフィーによる精製のために直接シリカゲルカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)にかけ、２−フルオロ−４−クロロ−６−シクロプロピルアニリンを得る。
【０１５４】
Ｑ. ２−クロロ−４−シクロプロピル−５−メチル−３,６−ジフルオロアニリン
１,４−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン(１００ｇ、０.３７mol)を濃硫酸(２００ｇ)に溶解し、発煙硝酸(５６ｇ、０.４４mol、ＨＮＯ３含量＞９０％)を、内部温度が５０−６０℃に維持されるように滴下することにより処理する。添加が完了した後、混合物を室温に冷却し、１２時間撹拌し、次いで氷水(１０００mL)に注ぐ。懸濁液をＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロニトロベンゼンを油状黄色固体として得る。
【０１５５】
２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロニトロベンゼン(１２０ｇ、０.３７mol)をエタノール(３００mL)および濃ＨＣｌ(５００mL)の混合物に溶解する。混合物を８０℃に加熱し、鉄粉末(１００ｇ、１.７８mol)で、それを２時間にわたり少しずつ添加することにより処理する。さらに１時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(８００mL)を添加する。固体を濾過により除去し、次いで溶液をロータリーエバポレーターで濃縮してほとんどの溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃ(１０００mL)と水(５００mL)に分配する。有機層を塩水(２×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して褐色油状物を得る。粗生成物を次いでフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製し、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロアニリンを得る。
【０１５６】
２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロアニリン(５０ｇ、０.１７mol)を氷酢酸(１００mL)に溶解し、室温で撹拌し、無水酢酸(５０ｇ、０.４９mol)で処理する。反応混合物が暖かくなり、次いでその後３時間にわたり室温に冷却する。混合物をＥｔＯＡｃ(５００mL)に注ぎ、水(２×３００mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×３００mL)および次いで塩水(２×３００mL)で抽出する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をヘキサンおよびＥｔ２Ｏ(２：１)の混合物とトリチュレートして、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロアセトアニリドを黄褐色固体として得る。
【０１５７】
塩化銅(Ｉ)(１３.２ｇ、０.１３mol)および塩化銅(II)(１８.０ｇ、０.１３mol)を無水ＤＭＦ(１５０mL)中、２０分撹拌する。２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロアセトアニリド(４４ｇ、０.１３mol)を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌し、その後温度を１００℃に上げ、１６時間撹拌する。室温に冷却後、ほとんどのＤＭＦを、高真空下のロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(５００mL)と水(５００mL)に分配する。有機層を塩水(５×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(４：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製し、２−クロロ−５−ブロモ−３,６−ジフルオロアセトアニリドを白色固体として得る(ｍ.ｐ. １６４−１６８℃)。
【０１５８】
２−クロロ−５−ブロモ−３,６−ジフルオロアセトアニリド(１０ｇ、３５mmol)、トリメチルボロキシン(ＴＨＦ中５０％溶液８.８ｇ、３５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.８ｇ、０.７mmol)および炭酸カリウム(８.６ｇ、６２mmol)を合わせ、１２０mLの５：１  ＤＭＥ／水溶液の混合物中で撹拌する。混合物を真空と陽圧窒素の交互の繰り返しの適用により脱気する(１０回)。混合物を還流温度で２日間加熱し、次いで室温に冷却する。ＤＭＥのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残った混合物をＥｔＯＡｃ(２５０mL)と水(２５０mL)に分配する。有機相を塩水(３×１５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製し、２−クロロ−５−メチル−３,６−ジフルオロアセトアニリドを白色固体として得る。
【０１５９】
２−クロロ−５−メチル−３,６−ジフルオロアセトアニリド(６.２ｇ、２８mmol)をＥｔＯＨ(５０mL)および濃ＨＣｌ(５０mL)の混合物中で撹拌し、還流温度で１２時間加熱する。室温に冷却後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(５００mL)で処理し、Ｅｔ２Ｏ(３×１５０mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(２×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製し、２−クロロ−５−メチル−３,６−ジフルオロアニリンを得る。
【０１６０】
２−クロロ−５−メチル−３,６−ジフルオロアニリン(５.０ｇ、２８mmol)の無水メタノール(２５mL)溶液を臭素元素(５.０ｇ、３.１mmol)で室温で処理する。１２時間撹拌後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２５０mL)と水(２５０mL)に分配する。有機相を塩水(１５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製し、２−クロロ−４−ブロモ−５−メチル−３,６−ジフルオロアニリンを黄褐色固体として得る。
【０１６１】
２−クロロ−４−ブロモ−５−メチル−３,６−ジフルオロアニリン(７.０ｇ、２７mmol)シクロプロピルボロン酸(３.５ｇ、４１mmol)、酢酸パラジウム(II)(０.６７ｇ、３.０mmol)、リン酸カリウム(１７.５ｇ、８２mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.８３ｇ、３.０mmol)を１００mLの４：１  トルエン／水に溶解する。混合物を真空と陽圧窒素の交互の繰り返しの適用により脱気する(１０回)。混合物を９５℃で２日間加熱し、次いで室温に冷却する。トルエンのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残った混合物をＥｔＯＡｃ(２５０mL)と水(２５０mL)に分配する。有機相を塩水(３×２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製し、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−メチル−３,６−ジフルオロアニリンを黄褐色油状物として得る。
【０１６２】
Ｒ. １−クロロ−３−フルオロ−２−アミノナフタレン
０℃に冷却した３−アミノ−２−ナフトエ酸(３.７４ｇ、２０mmol)および４８％フルオロホウ酸(２.０７ｇ、３０mmol)の１０mLのＨ２Ｏ溶液に、ＮａＮＯ２(２.０７ｇ、３０mmol)の１５mLのＨ２Ｏ溶液を滴下する。混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物を濾過し、固体を冷Ｈ２Ｏ、次いでＭｅＯＨ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄する。残った固体を真空で、４０℃で２日間乾燥する。固体をキシレンに懸濁し、８時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。混合物にヘキサンを添加する。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して３−フルオロ−２−ナフトエ酸を褐色固体として得る。この固体および８０mLの１,４−ジオキサンの混合物を、ＤＰＰＡ(４.５mL、２０.９mmol)に添加する。次いで３.８８mL(２７.９mmol)のＥｔ３Ｎを添加し、混合物を２時間、室温で窒素雰囲気下撹拌する。エタノール(８.１mL、１３９mmol)を添加し、混合物を２時間加熱還流し、真空で濃縮し、残渣を２００mLのＥｔＯＡｃで希釈する。溶液を５％水性Ｎａ２ＣＯ３(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して固体を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１００％ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、Ｎ−(３−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを得る。
【０１６３】
５０℃に加熱したＮ−(３−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(０.９１ｇ、３.９mmol)の１０mLのＨＯＡｃ溶液に、０.３mL(３.９mmol)のＳＯ２Ｃｌ２溶液を滴下する。混合物を１.５時間、６０℃で撹拌し、次いで２０ｇ氷に注ぐ。混合物を４回、３０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固してＮ−(１−クロロ−３−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを褐色固体として得る。この固体および３.１４ｇ(７４.７mmol)のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの３０mLの３０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の混合物を、還流温度に加熱し、一晩撹拌する。溶媒を真空で蒸発し、残渣を３回、３０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を、３回、２０mL  飽和水性塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して１−クロロ−３−フルオロ−２−アミノナフタレンを褐色固体として得る。
【０１６４】
Ｓ. ３−クロロ−２−アミノナフタレン
３５mLの濃Ｈ２ＳＯ４が入ったフラスコに、３.３１ｇ  ＮａＮＯ２(４７.９mmol)を、ゆっくり１５分にわたり添加する。混合物をさらに１５分撹拌し、その後冷水浴で室温に冷却する。８.１４ｇ  ３−アミノ−２−ナフトエ酸(４３.５mmol)の６５mL  ＨＯＡｃ溶液をゆっくり滴下し、反応温度を４０℃以下に保つ。混合物を３０分撹拌し、次いで注意深く、１０.１４ｇ  ＣｕＣｌ(１０２.２mmol)の６５mLの濃ＨＣｌ氷冷溶液に注ぐ。混合物を８０℃に加熱し、３０分撹拌し、その後２００mLのＨ２Ｏを添加する。さらに１５分撹拌後、混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、灰色固体を得る。固体を５００mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を２回１００mL  飽和水性塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒の蒸発により固体を得、それを真空で乾燥して３−クロロ−２−ナフトエ酸を褐色固体として得る。
【０１６５】
１.７０ｇの３−クロロ−２−ナフトエ酸(８.２３mmol)の５０mLの１,４−ジオキサン溶液に、２.３mLのトリエチルアミン(１６.４５mmol)、続いて２.７mLのＤＰＰＡ(１２.３４mmol)を添加する。混合物を２時間、室温で窒素雰囲気下撹拌する。次いで４.８mL(８２.３mmol)のＥｔＯＨを添加し、反応物を還流温度に加熱し、さらに２時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発し、残った残渣を５０mLのＥｔＯＡｃに溶解し、２０mLの５％水性クエン酸、２０mLの５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発して残渣を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)で精製し、Ｎ−(３−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを黄色油状物として得る。
【０１６６】
２.９４ｇ(１１.７７mmol)のＮ−(３−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル、７.９３ｇ(１４１.２mmol)ＫＯＨの８０mLのＥｔＯＨ中の混合物を、７時間、窒素雰囲気下、還流温度に加熱する。室温に冷却後、溶媒を真空で蒸発して残渣を得、それに氷を添加する。混合物を３回、３０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して３−クロロ−２−アミノナフタレンを褐色固体として得る。
【０１６７】
Ｔ. １,３−ジクロロ−２−アミノナフタレン
５０℃に加熱した０.４８ｇ(２.７mmol)の３−クロロ−２−アミノナフタレンの２mLのＨＯＡｃ溶液に、０.８mL(２.７mmol)のＳＯ２Ｃｌ２溶液を添加する。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで１５ｇの氷に注ぐ。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ４に調節し、３回、２０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を２回飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して１,３−ジクロロ−２−アミノナフタレンを褐色固体として得る。
【０１６８】
Ｕ. １−フルオロ−２−アミノナフタレン
３.０５ｇ(２１.３mmol)の２−アミノナフタレンおよび３.５６mL(２５.６mmol)のトリエチルアミンの１００mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃に冷却し、１.５９mL(２２.４mmol)のアセチルクロライドを滴下する。反応物を室温に暖め、窒素雰囲気下で４時間撹拌する。混合物を１００mLのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、各５０mLの１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して２−アセチルアミノナフタレンを褐色固体として得る。
【０１６９】
１.９５ｇ(１０mmol)の２−アセチルアミノナフタレン、７.１ｇ(２０mmol)の１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(Selectfluor(登録商標))の３０mLのＣＨ３ＣＮ中の混合物を窒素雰囲気下、２４時間加熱還流する。室温に冷却後、５０mLのＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒の蒸発によりシロップを得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、１−フルオロ−２−アセチルアミノナフタレンを得る。
【０１７０】
１.３１ｇ(６.４３mmol)の１−フルオロ−２−アセチルアミノナフタレンの１５mLの６Ｎ  ＨＣｌおよび１５mLのＥｔＯＨ中の混合物を、窒素雰囲気下、３時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、３回、３０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を２回、２０mL  飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して１−フルオロ−２−アミノナフタレンを得る。
【０１７１】
Ｖ. １−フルオロ−３−クロロ−２−アミノナフタレン
２.５０ｇ(１０mmol)のＮ−(３−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルおよび７.１ｇのSelectfluor(登録商標)(２０mmol)の３０mLのＣＨ３ＣＮ中の混合物を、窒素雰囲気下、１６時間加熱還流する。室温に冷却後、固体を濾過し、溶媒を蒸発して残渣を得、それを２００mLのＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を３回、５０mLのＨ２Ｏで、１回５０mLの飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒の蒸発により残渣を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１００％ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、Ｎ−(１−フルオロ−３−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを得る。
【０１７２】
１.４３ｇ(５.３４mmol)のＮ−(１−フルオロ−３−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル、４.４８ｇ(１０６.８mmol)ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの３０mLのＥｔＯＨおよび７０mLのＨ２Ｏ中の混合物を、１６時間、窒素雰囲気下加熱還流する。室温に冷却後、混合物を真空で濃縮して残渣を得、それを３回、３０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を３０mLの飽和水性ＮａＨＣＯ３、３０mLの飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して１−フルオロ−３−クロロ−２−アミノナフタレンを褐色固体として得る。
【０１７３】
Ｗ. １,３−ジフルオロ−２−アミノナフタレン
１.６３ｇ(７mmol)のＮ−(３−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル、２.７３ｇのSelectfluor(登録商標)(７.７mmol)の１０mLのトリフルオロ酢酸中の混合物を、７０℃で窒素雰囲気下、４時間加熱する。室温に冷却後、混合物を真空で濃縮し、３０mLの氷水を添加する。混合物を３回、４０mLのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を各４０mLのＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒の蒸発により残渣を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)で精製し、Ｎ−(１,３−ジフルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを得、それを上記の条件下で加水分解して１,３−ジフルオロ−２−アミノナフタレンを得る。
【０１７４】
Ｘ. １−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−アミノナフタレン
加熱還流している２,７−ジニトロナフタレン(５００mg、２.２９mmol)のメタノール(５mL)溶液に、１５分にわたり、水硫化ナトリウム(１９６mg、３.４４mmol)のメタノール(５mL)および水(１０mL)中の溶液を添加する。反応混合物を３０分加熱還流し、次いで氷水に注ぎ、濾過してオレンジ色固体を得る。固体を沸騰している１０％水性ＨＣｌで洗浄後、濾液を固体ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を蒸発して７−ニトロ−２−アミノナフタレンを明オレンジ色固体として得る。
【０１７５】
７−ニトロ−２−アミノナフタレン(２６０mg、１.３８mmol)の濃ＨＣｌ(１０mL)中の懸濁液を０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム(１０５mg、１.５３mmol)を少しずつ添加し、反応物を０℃で３０分撹拌する。ヨウ化物(１７５mg、２５３.８mmol)およびヨウ化カリウム(４５９mg、２.７６mmol)の水(５mL)溶液を滴下する。０℃で１時間撹拌後、固体を濾過して除去する。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄する。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発して２−ヨード−７−ニトロナフタレンをオレンジ色固体として得る。
【０１７６】
２−ヨード−７−ニトロナフタレン(１ｇ、３.３４mmol)、トリフルオロメチルヨウ化物(０.３２８mL、４.０１mmol)および銅粉末(２.５５ｇ、４０.１mmol)のピリジン(２０mL)中の混合物を、密封試験管中、１２０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水、０.１Ｍ  クエン酸溶液で洗浄し、乾燥する(Ｎａ２ＳＯ４)。濃縮し、残った油状物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、２−ニトロ−７−トリフルオロメチルナフタレンを黄色固体として得る。
【０１７７】
２−ニトロ−７−トリフルオロメチルナフタレン(６５０mg、２.７mmol)およびラネイ・ニッケル(６５mg)のメタノール(１０mL)中の混合物をＨ２(１気圧)下、１時間撹拌する。触媒の濾過および溶媒の蒸発により７−トリフルオロメチル−２−アミノナフタレンを黄色固体として得る。
【０１７８】
７−トリフルオロメチル−２−アミノナフタレン(５５０mg、２.６０mmol)およびトリエチルアミン(１.０９mL、７.８１mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、室温でアセチルクロライド(０.２２２mL、３.１３mmol)を滴下する。室温で１.５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンと水に分配する。有機層を０.１Ｍ  クエン酸溶液、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して７−トリフルオロメチル−２−アセトアミドナフタレンを明黄色固体として得る。
【０１７９】
７−トリフルオロメチル−２−アセトアミドナフタレン(６２０mg、２.４５mmol)、Ｎ−クロロスクシンイミド(３２６mg、２.４５mmol)および１Ｍ  ＨＣｌの酢酸(２.４５mL、２.４５mmol)溶液の、酢酸(１０mL)中の混合物を５０℃でＮ２雰囲気下、１時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して１−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−アセトアミドナフタレンを、オフホワイト色固体として得る。
【０１８０】
１−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−アセトアミドナフタレン(７００mg、２.４３mmol)、水(３mL)および濃硫酸(３mL)のエタノール(６mL)中の混合物をＮ２雰囲気下、１時間還流温度に加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により、１−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−アミノナフタレンを白色固体として得る。
【０１８１】
Ｙ. １−クロロ−６−メトキシ−２−アミノナフタレン
室温の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸(５ｇ、２６.６mmol)およびトリエチルアミン(７.３９mL、５３.１mmol)の１,４−ジオキサン(５０mL)中の懸濁液に、ＤＰＰＡ(８.５９mL、３９.９mmol)を添加する。室温で２.５時間撹拌後、エタノール(１５.５mL、２６６mmol)を添加し、反応物を還流温度で一晩加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中５％メタノール)により、Ｎ−(６−ヒドロキシ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを白色固体として得る。
【０１８２】
室温のＮ−(６−ヒドロキシ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(１ｇ、４.３２mmol)およびトリエチルアミン(１.８０mL、１３mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、アセチルクロライド(０.３６９mL、５.１９mmol)を滴下する。室温で３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、Ｎ−(６−アセチルオキシ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを白色固体として得る。
【０１８３】
Ｎ−(６−アセチルオキシ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(６７０mg、２.４５mmol)、Ｎ−クロロスクシンイミド(３２６mg、２.４５mmol)および１Ｍ  ＨＣｌの酢酸(２.４５mL、２.４５mmol)溶液の酢酸(１０mL)中の混合物を、５０℃で、Ｎ２雰囲気下、１時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮してＮ−(６−アセチルオキシ−１−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを白色固体として得る。
【０１８４】
Ｎ−(６−アセチルオキシ−１−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(３７５mg、１.３４mmol)およびＫＯＨ(９０３mg、１６.１mmol)のエタノール(１０mL)中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、還流温度で４.５時間加熱する。反応混合物をロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮する。残った油状物をＥｔＯＡｃと水に分配する。酸性化(２Ｎ  ＨＣｌ)後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ４)。ロータリーエバポレーターによる濃縮により、１−クロロ−２−アミノ−６−ナフトールを褐色固体として得る。
【０１８５】
１−クロロ−２−アミノ−６−ナフトール(２５０mg、１.２９mmol)、ベンズアルデヒド(０.１４４mL、１.４２mmol)およびＮａ２ＳＯ４のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を還流温度で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して褐色残渣を得、それを直接次段階に使用する。
【０１８６】
上記残渣(３６０mg、１.２８mmol)、ＮａＯＨ(１０２mg、２.５６mmol)およびメチルヨウ化物(０.１５９mL、２.５６mmol)のアセトン(１０mL)中の混合物を室温で２時間撹拌する。濃縮後、得られた粗生成物を次段階に使用する。
【０１８７】
上記粗生成物(３７８mg、１.２８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を２Ｎ  ＨＣｌ(２０mL)で処理する。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、１−クロロ−６−メトキシ−２−アミノナフタレンを得る。
【０１８８】
Ｚ. １−クロロ−６−フルオロ−２−アミノナフタレン
６−アミノ−２−ナフトエ酸(１ｇ、５.３４mmol)のエタノール(２０mL)溶液に、塩化チオニル(０.６２２mL、１０.７mmol)を滴下する。得られる反応溶液を、Ｎ２雰囲気下、還流温度で３時間加熱する。濃縮およびメタノールとのトリチュレーションにより、６−アミノ−２−ナフトエ酸エチルエステルを褐色油状物として得る。
【０１８９】
６−アミノ−２−ナフトエ酸エチルエステル(５００mg、２.３２mmol)およびニトロソニウムテトラフルオロボレート(２９８mg、２.５６mmol)の１,２−ジクロロベンゼン(１０mL)の溶液を、室温で１２時間および１１０℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮する。残った油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、６−フルオロ−２−ナフトエ酸エチルエステルを黄色油状物として得る。
【０１９０】
室温の６−フルオロ−２−ナフトエ酸エチルエステル(６００mg、２.７５mmol)のエタノール(１０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(２.７５mL、２.７５mmol)を添加する。室温で４時間撹拌後、水(１０mL)を添加する。酸性化(２Ｎ  ＨＣｌ)および濾過により６−フルオロ−２−ナフトエ酸を白色固体として得る。
【０１９１】
室温の６−フルオロ−２−ナフトエ酸(４５０mg、２.３７mmol)およびトリエチルアミン(０.６６mL、４.７３mmol)の１,４−ジオキサン(３０mL)中の懸濁液に、ＤＰＰＡ(０.７７mL、３.５５mmol)を添加する。室温で２.５時間撹拌後、エタノール(１.３８mL、２３.７mmol)を添加し、反応物を還流温度で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により、Ｎ−(６−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを油状物として得る。
【０１９２】
Ｎ−(６−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(５４８mg、２.３５mmol)、Ｎ−クロロスクシンイミド(３１３mg、２.３５mmol)および１Ｍ  ＨＣｌの酢酸(２.３５mL、２.３５mmol)溶液の、酢酸(２０mL)中の混合物を５０℃で、Ｎ２雰囲気下、１時間加熱する。室温に冷却後、水(１０mL)を添加する。得られる沈殿を濾過し、除去して、Ｎ−(１−クロロ−６−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを黄色固体として得る。
【０１９３】
Ｎ−(１−クロロ−６−フルオロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(６００mg、２.２４mmol)およびＫＯＨ(１.５１ｇ、２６.９mmol)のエタノール(２０mL)中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、還流温度で１２時間加熱する。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、１−クロロ−６−フルオロ−２−アミノナフタレンを褐色固体として得る。
【０１９４】
ＡＡ. １,６−ジクロロ−２−アミノナフタレン
亜硝酸ナトリウム(８１１mg、１１.８mmol)を、１５分にわたり、濃硫酸(１０mL)に撹拌しながら添加する。混合物を７０℃で１５分加熱する。室温に冷却後、６−アミノ−２−ナフトエ酸(２ｇ、１０.７mmol)の酢酸(１０mL)溶液を、４０℃以下の温度を保つような速度で滴下する。４０℃でさらに３０分撹拌後、反応混合物を氷冷した塩化銅(Ｉ)(２.５４ｇ、２５.６mmol)の濃ＨＣｌ(３０mL)溶液に注ぐ。８０℃で３０分撹拌後、水(８０mL)を添加する。沈殿を回収し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中５％メタノール)で精製し、６−クロロ−２−ナフトエ酸を褐色固体として得る。
【０１９５】
室温の６−クロロ−２−ナフトエ酸(１ｇ、４.８４mmol)およびトリエチルアミン(１.３５mL、９.６８mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)中の懸濁液に、ＤＰＰＡ(１.５６mL、７.２６mmol)を添加する。室温で２.５時間撹拌後、エタノール(２.８２mL、４８.４mmol)を添加し、反応物を還流温度で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により、Ｎ−(６−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを白色固体として得る。
【０１９６】
Ｎ−(６−クロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(７２５mg、２.９０mmol)、Ｎ−クロロスクシンイミド(３８７mg、２.９０mmol)および１Ｍ  ＨＣｌの酢酸(２.９０mL、２.９０mmol)溶液の、酢酸(２０mL)中の混合物を５０℃で、Ｎ２雰囲気下、１時間加熱する。室温に冷却後、水(１０mL)を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮してＮ−(１,６−ジクロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステルを黄色固体として得る。
【０１９７】
Ｎ−(１,６−ジクロロ−２−ナフチル)カルバミン酸エチルエステル(７５０mg、２.６４mmol)およびＫＯＨ(１.７８mg、３１.７mmol)のエタノール(２０mL)中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、還流温度で１２時間加熱する。室温に冷却後、水(１０mL)を添加する。得られる沈殿を濾過して除去して、１,６−ジクロロ−２−アミノナフタレンを固体として得る。
【０１９８】
ＢＢ. １−クロロ−７−フルオロ−２−アミノナフタレン
混合物７−ニトロ−２−アミノナフタレン(１ｇ、５.３１mmol)およびニトロソニウムテトラフルオロボレート(９３１mg、７.９７mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液を室温で１２時間および１１０℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮する。残った油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、７−フルオロ−２−ニトロナフタレンを暗赤色固体として得る。
【０１９９】
７−フルオロ−２−ニトロナフタレンを１−クロロ−７−フルオロ−２−アミノナフタレンに、１−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−アミノナフタレンの製造に関して記載のステップと同様に変換する。
【０２００】
ＣＣ. ４−アミノキノリン
(ａ)４−アミノ−７−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン
７−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリノール(４ｇ、１６.２mmol)のオキシ塩化リン(７.５５mL、８１mmol)中の混合物を還流温度で３時間加熱する。室温に冷却後、氷(２００ｇ)を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる黄褐色残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中１％エーテル)で精製し、４,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチルキノリンを固体として得る。
【０２０１】
４,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチルキノリン(２ｇ、７.５２mmol)のジオキサン(１０mL)溶液およびＮＨ３(２mL)を−７８℃で密封試験管中で混合する。密封し、室温に暖めた後、反応物を６０−７０℃で１９時間および１２０℃で３時間暖める。密封試験管を−７８℃に冷却し、その後それを開封して内容物をロータリーエバポレーターで濃縮する。４−アミノ−７−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリンを、残渣のエーテルとのトリチュレーションにより固体として得る。
【０２０２】
(ｂ)４−アミノ−２,７−ビス(トリフルオロメチル)キノリン
４−アミノ−２,７−ビス(トリフルオロメチル)キノリンを、４−クロロ−２,７−ビス(トリフルオロメチル)キノリンから、アンモニアのメタノール溶液を使用して同様に製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)する。
【０２０３】
(ｃ)４−アミノ−７−フルオロキノリン
４−アミノ−７−フルオロキノリンを４−クロロ−７−フルオロキノリンから同様に製造する。
【０２０４】
(ｄ)４−アミノ−６−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)キノリン
４−クロロ−６−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)キノリン(１ｇ、４.０１mmol)およびＮＨ３(３mL)のエチレングリコール(２０mL)中の混合物を、−７８℃で密封試験管中、製造する。室温に暖めた後、密封試験管を徐々に１００℃まで一晩加熱する。−７８℃に冷却後、密封試験管を開封し、内容物をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、４−アミノ−６−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)キノリンを明黄色固体として得る。
【０２０５】
実施例２
２−(ヨードまたはブロモ)−フェニル酢酸エステルおよびフェニルアセトアミド出発物質
Ａ. 対応する安息香酸または２−インドリノンから出発して、例えば、J Med Chem, Vol. 33, pp. 2358-2368(1990)、米国特許６,２９１,５２３および国際出願ＷＯ９９／１１６０５にしたがい製造するのは、以下のものである：
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メチル−２−ヨードフェニルアセトアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−エチル−２−ヨードフェニルアセトアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ヨードフェニルアセトアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−クロロ−２−ヨードフェニルアセトアミド；および
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−フルオロ−２−ヨードフェニルアセトアミド。
【０２０６】
Ｂ. Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ブロモ−５−シクロプロピルフェニルアセトアミド
メチルヨウ化物(１３ｇ、９１.５mmol)を、２−ブロモ−５−ヨード安息香酸(２３ｇ、７０.４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１４.６ｇ、１０６mmol)のＤＭＦ(５０mL)中のスラリーに室温で添加する。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費が示された後、反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、３回、ＮａＣｌの飽和水性溶液で洗浄する。合わせた水性層を１回新鮮なＥｔ２Ｏおよび１回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状物に濃縮する。油状物を最小量のＥｔ２Ｏで希釈し、シリカ栓を通して濾過する。シリカを２０％エーテル／ヘキサン混合物で洗浄する。溶離剤を真空で濃縮して２−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルエステルを固体として得る。
【０２０７】
上記ヨウ化物とシクロプロピルブロミドおよびＩｎＣｌ３の、J. Am. Chem. Soc. (2001)、前掲、に概説の方法にしたがった反応により、２−ブロモ−５−シクロプロピル安息香酸メチルエステルを固体として得る。
【０２０８】
２−ブロモ−５−シクロプロピル安息香酸メチルエステル(１.８２ｇ)のＴＨＦ(３１mL)溶液に、９mLのＴＨＦ中のＬＡＨの１.０Ｍ溶液をシリンジを介して添加する。２時間、室温の後、反応を２Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチルと水に分配する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して対応するベンジルアルコールを固体として得る。
【０２０９】
上記ベンジルアルコール(２８ｇ)のエーテル(６００mL)溶液に、ＰＢｒ３(２３mL)をピペットにより添加し、反応物を一晩室温で撹拌する。反応を冷Ｈ２Ｏをゆっくり添加することによりクエンチする。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、臭化ベンジルを黄色油状物として得る。
【０２１０】
上記臭化ベンジル(１３.２ｇ)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、ＫＣＮ(５.８５ｇ)の水(５０mL)溶液を添加する。反応物を５０℃で９０分加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、３回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して２−ブロモ−５−シクロプロピルフェニルアセトニトリルを明黄色油状物として得る。
【０２１１】
上記ニトリル(１２ｇ)のＥｔＯＨ(４００mL)溶液に、ＮａＯＨ(３６.６ｇ)および水(２００mL)を添加する。反応物を２時間還流し、室温に冷却する。エタノールを減圧下で除去した後、残渣を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化する。フェニル酢酸を酢酸エチルに抽出し、水性層を廃棄する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して２−ブロモ−５−シクロプロピルフェニル酢酸を得る。
【０２１２】
上記酸(２３.１ｇ)をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩(７.７５ｇ)、１８２mLのＤＭＦ中のＨＯＡｔの０.５Ｍ溶液、ＮＭＭ(６０mL)およびＥＤＣｌ(３５ｇ)を添加する。反応物を一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。塩化メチレンを減圧下で除去し、残渣をエーテルで希釈した後、シリカゲル栓を通して濾過する。真空でのエーテルの除去により、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ブロモ−５−シクロプロピルフェニルアセトアミドを得る。
【０２１３】
Ｃ. Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ブロモ−２−ヨードフェニルアセトアミド
５−ブロモ−２−ヨード安息香酸(１００ｇ、０.３０６mol)をＴＨＦ(３５０mL)に溶解し、氷浴で冷却する。ボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍで４６０mL、０.４６０mol)を滴下する。添加が完了した後、反応物を室温に暖め、１４時間撹拌する。混合物を大きなエレンマイヤーフラスコ(４Ｌ)に移し、氷浴で冷却し、水(２５０mL)で注意深くクエンチする。ＴＨＦのロータリーエバポレーターでの蒸発により、白色懸濁液を得、それをさらなる水(１Ｌ)で処理し、次いで濾過し、Ｐ２Ｏ５の真空デシケーターで乾燥して、５−ブロモ−２−ヨードベンジルアルコールを得る。
【０２１４】
上記ベンジルアルコールを４８％ＨＢｒ(５００mL)に溶解し、還流温度で４時間加熱する。得られる臭化ベンジルを、冷却した混合物を大容量(１.５Ｌ)の水に注ぎ、次いで濾過することにより黄色固体として単離する。臭化ベンジルをＥｔＯＨ(４００mL)に溶解し、室温で撹拌する。シアン化ナトリウム(５６ｇ、１.１４mol)を最小量(〜１００mL)の水に溶解し、次いで臭化ベンジルのエタノール性溶液に添加する。反応物を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を大容量(１Ｌ)の水で洗浄する。得られる５−ブロモ−２−ヨードフェニルアセトニトリルを濾過により単離する。
【０２１５】
上記フェニルアセトニトリルをＥｔＯＨ(３５０mL)に溶解し、水(２００mL)に溶解しているＮａＯＨ(３２ｇ、０.８mol)で処理する。反応物を還流温度で１４時間加熱する。室温に冷却後、エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝１まで添加する。形成された固体５−ブロモ−２−ヨードフェニル酢酸を濾過し、水(２×５００mL)で洗浄する。真空デシケーター中のＰ２Ｏ５での乾燥後、５−ブロモ−２−ヨードフェニル酢酸(ｍ.ｐ. １６５−１６９℃)(１０２ｇ、０.３mol)を、数滴のＤＭＦを含むＣＨ２Ｃｌ２(４５０mL)に溶解する。塩化チオニル(３２mL、０.４５０mol)を添加し、反応物を還流温度で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物をさらなるＣＨ２Ｃｌ２(５００mL)で希釈し、水(２×２５０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(２５０mL)および塩水(２５０mL)で洗浄する。溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して５−ブロモ−２−ヨードフェニルアセチルクロライドを黄色がかった油状物として得る。
【０２１６】
ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍの２００mL)を、上記５−ブロモ−２−ヨードフェニルアセチルクロライドのＥｔ２Ｏ(５００mL)溶液に滴下し、氷浴で冷却する。添加が完了した後、ＥｔＯＡｃ(３５０mL)を添加し、溶液を水(３５０mL)、塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ４)。ロータリーエバポレーターでの蒸発および１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンとのトリチュレーションにより、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ブロモ−２−ヨードフェニルアセトアミドを得る(ｍ.ｐ. １２７−１２９℃)。
【０２１７】
Ｄ. Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メトキシ−２−ブロモフェニルアセトアミド
５−メトキシ−２−ブロモ安息香酸(８５ｇ、０.３７mol)を無水ＴＨＦ(１００mL)に溶解し、氷塩浴中で温度が−５℃になるまで冷却する。ボラン−ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液(７３６mL、０.７４mol)として、−５℃で滴下する。添加が完了した後、反応混合物をゆっくり室温に暖め、１２時間撹拌する。水(４０mL)をゆっくり滴下し、反応混合物を３０分撹拌する。さらなる水(３５０mL)を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮してほとんどのＴＨＦを除去する。残った物質をＥｔＯＡｃ(８００mL)で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(５００mL)、塩水(２５０mL)で洗浄し、次いで乾燥する(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒のロータリーエバポレーターでの除去により、５−メトキシ−２−ブロモベンジルアルコールを白色固体として得る。
【０２１８】
５−メトキシ−２−ブロモベンジルアルコール(７９.５ｇ、０.３７mol)を４８％ＨＢｒ(４００mL)に溶解し、還流温度で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水(１５００mL)に注ぐ。溶液をＥｔＯＡｃ(２×５００mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗物質を次いでフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、１：１から４：１まで)を使用して精製し、５−メトキシ−２−ブロモ臭化ベンジルを得る。
【０２１９】
５−メトキシ−２−ブロモ臭化ベンジル(７２.８ｇ、０.２６mol)をＥｔＯＨ(２８０mL)に溶解し、室温で撹拌する。シアン化ナトリウム(３８.２ｇ、０.７８mol)を水に溶解し、ブロミドの溶液に添加する。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。エタノールのほとんどをロータリーエバポレーターで除去する。固体が形成し、それを濾過により単離し、水(５００mL)で洗浄する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、１：１)を使用して精製し、５−メトキシ−２−ブロモフェニルアセトニトリルを得る(５３ｇ)。
【０２２０】
５−メトキシ−２−ブロモフェニルアセトニトリル(５２.８ｇ、０.２３mol)をエタノール(２５０mL)に溶解し、室温で撹拌する。水酸化ナトリウム(９.３ｇ、０.４７mol)を水(１５０mL)に溶解し、ニトリルの溶液に添加する。混合物を還流温度で１２時間加熱し、次いで室温に冷却する。エタノールのほとんどをロータリーエバポレーターを使用して除去し、残った水性溶液を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調節する。形成した固体を濾過により単離し、水で洗浄する。空気乾燥により５−メトキシ−２−ブロモフェニル酢酸を得る。
【０２２１】
５−メトキシ−２−ブロモフェニル酢酸(５６ｇ、０.２３mol)をＣＨ２Ｃｌ２(３５０mL)に溶解し、触媒量のＤＭＦを添加し、溶液を撹拌し、０℃に冷却する。塩化チオニル(４１mL、０.３４mol)を滴下する。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。２回ベンゼン(５００mL)を残った油状物に添加し、ベンゼン溶液をロータリーエバポレーターにより蒸発して任意のさらなる揮発性成分を除去する。残った油状物をヘキサンから結晶化して５−メトキシ−２−ブロモフェニルアセチルクロライドを得る。
【０２２２】
５−メトキシ−２−ブロモフェニルアセチルクロライド(６０ｇ、０.２３mol)を無水Ｅｔ２Ｏ(４００mL)に溶解し、撹拌し、氷浴で冷却する。ジメチルアミン(２２８mL、０.４６mol)の２Ｍ溶液を滴下し、混合物を室温に暖め、２時間撹拌する。さらなるＥｔ２Ｏ(５００mL)を添加する。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ(２×５００mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(５００mL)および塩水(５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３から１：９まで)を使用して精製する。粗生成物のＥｔ２Ｏ／ヘキサンとのトリチュレーションにより、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メトキシ−２−ブロモフェニルアセトアミドを白色結晶性固体として得る(ｍ.ｐ. ８８−９０℃)。
【０２２３】
Ｅ. Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ヨード−５−トリフルオロメトキシフェニルアセトアミド
４−トリフルオロメトキシアニリン(１００ｇ、０.５８mol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート(１２７ｇ、０.５８mol)および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(２５０mL)をＴＨＦ(２００mL)に溶解し、室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５００mL)で抽出する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ(５００mL)、塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ４)。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、Ｎ−ＢＯＣ−４−トリフルオロメトキシアニリンを得る。
【０２２４】
上記ＢＯＣ−保護されたアニリン(１４４ｇ、０.５２mol)を無水ＴＨＦ(８００mL)に溶解し、ドライアイス／ＥｔＯＨ浴で冷却し、撹拌する。ｔ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.７Ｍ溶液の６７２mL)をゆっくり滴下する。反応混合物を−３０℃で３時間暖め、アリールリチウムを形成させる。固体ＣＯ２(過剰、約１００ｇ)を反応混合物に添加し、撹拌を−３０℃でさらに２時間続ける。反応を最初に飽和塩化アンモニウム(２５０mL)および次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液(５００mL)を添加することによりクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(２×５００mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣をヘキサンとトリチュレートし、２−(ＢＯＣ−アミノ)−５−トリフルオロメトキシ安息香酸を白色固体として得、それを濾過により単離する。
【０２２５】
上記安息香酸(１２０ｇ、０.３７mol)を１,４−ジオキサン(２００mL)に懸濁、撹拌し、溶解するまで８０℃で暖める。溶液を室温に冷却し、塩化水素を反応混合物に３０分バブリングする。撹拌を２時間続け、その間に、沈殿が形成する。沈殿を回収し、氷冷水(１０００mL)およびＥｔ２Ｏ(５００mL)で洗浄し、５−トリフルオロメトキシアントラニル酸を固体として得る。
【０２２６】
上記５−トリフルオロメトキシアントラニル酸(６８.８ｇ、０.３１mol)を濃ＨＣｌ(５０mL)および水(３００mL)の混合物に懸濁し、０℃に冷却し、撹拌する。水(５０mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(２４.２ｇ、０.３５mol)を、ゆっくり、反応混合物の温度が５℃以下となるように注意しながら添加する。撹拌を０℃で３０分続ける。ヨウ化カリウム(９１ｇ、０.５５mol)を濃Ｈ２ＳＯ４(１９mL)および水(１３０mL)の混合物に溶解し、反応混合物に反応混合物の温度を１０℃以下に保ちながら添加する。混合物を次いで１００℃に加熱し、２時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(１０００mL)と飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５００mL)に分配する。有機層を再び飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５００mL)および次いで塩水(５００mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して５−トリフルオロメトキシ−２−ヨード安息香酸を得る。
【０２２７】
５−トリフルオロメトキシ−２−ヨード安息香酸を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ヨード−５−トリフルオロメトキシフェニルアセトアミドに、先に記載の方法に準じて変換する。
【０２２８】
Ｆ. イソプロピル５−トリフルオロメチル−２−ヨードフェニルアセテート
４−アミノベンゾトリフルオリド(１００ｇ、０.６２mol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート(１５０ｇ、０.６９mol)の無水ＴＨＦ(４００mL)中の混合物を還流温度で６時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒のほとんどをロータリーエバポレーターを使用して除去し、残った非揮発性物質を水(１０００mL)とトリチュレートし、固体を形成する。固体を濾過により単離し、さらなる水(５００mL)で洗浄し、次いでヘキサン(５００mL)で洗浄して４−(ＢＯＣ−アミノ)ベンゾトリフルオリドを得る(ｍ.ｐ. １２３−１２４℃)。
【０２２９】
４−(ＢＯＣ−アミノ)ベンゾトリフルオリド(１４３ｇ、０.５５mol)を無水ＴＨＦ(８００mL)に溶解し、ドライアイス／エタノール浴で冷却する。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(１.７Ｍの７０９mL)のペンタン溶液を次いでゆっくり滴下漏斗を介して添加する。添加が完了した後、反応混合物を−３０℃に暖め、その温度で２時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、過剰(１００ｇ)のドライアイスを添加する。反応混合物を再び−３０℃に暖め、撹拌を、−３０℃で２時間、次いで室温で一晩続ける。反応を飽和水性塩化アンモニウム(５００mL)の添加によりクエンチする。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(５００mL)とＥｔＯＡｃ(５００mL)に分配する。有機層を塩水(４００mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(１０：１  ヘキサン／メタノール)で精製し、４−(ＢＯＣ−アミノ)−５−トリフルオロメチル安息香酸を得る(ｍ.ｐ. １９７−１９８℃)。
【０２３０】
上記で得た２−(ＢＯＣ−アミノ)−５−トリフルオロメチル安息香酸(１２０ｇ)を無水エタノール(２００mL)に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ(８０mL)で処理する。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。エタノールのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残った溶液のｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に調節する。混合物をＥｔＯＡｃ(５００mL)で抽出し、有機層を塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をヘキサンとのトリチュレーションにより精製し、濾過して５−トリフルオロメチルアントラニル酸を得る(ｍ.ｐ. １９１−１９２℃)。
【０２３１】
５−トリフルオロメチルアントラニル酸(４３ｇ、０.２１mol)を濃ＨＣｌ(４０mL)および水(２４０mL)の混合物に懸濁し、０℃に冷却し、撹拌する。亜硝酸ナトリウム(１８ｇ、０.２６mol)を水(５０mL)に溶解し、反応混合物の温度が５℃以下となるように注意しながら添加する。撹拌を０℃で３０分続ける。ヨウ化カリウム(６５ｇ、０.３９mol)を濃Ｈ２ＳＯ４(１５mL)および水(１００mL)の混合物に溶解し、溶液を反応混合物に、温度を１０℃以下に保ちながら滴下する。混合物を次いで１００℃に暖め、２時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(７５０mL)と飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５００mL)に分配する。有機層を再び飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５００mL)、次いで塩水(５００mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して５−トリフルオロメチル−２−ヨード安息香酸を得る(ｍ.ｐ. １７１−１７２℃)。
【０２３２】
５−トリフルオロメチル−２−ヨード安息香酸(５０ｇ、１５８mmol)を無水ＴＨＦ(２００mL)に溶解し、氷塩浴中で温度が−５℃になるまで冷却する。ボラン−ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液(３５０mL、３５０mmol)として、−５℃で滴下する。添加が完了した後、反応混合物をゆっくり室温に暖め、１２時間撹拌する。水(４０mL)を注意深く添加し(泡立つ)、反応混合物を３０分撹拌する。さらなる水(３５０mL)を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮してほとんどのＴＨＦを除去する。さらなる水(２５０mL)を添加して沈殿を形成し、それを濾過により単離して５−トリフルオロメチル−２−ヨードベンジルアルコールを得る(ｍ.ｐ. ８１−８２℃)。
【０２３３】
５−トリフルオロメチル−２−ヨードベンジルアルコール(４５ｇ、０.１５mol)を無水Ｅｔ２Ｏ(４００mL)に溶解し、三臭化リン(４１mL、０.１５mol)で、それを滴下することにより処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(１５０mL)をゆっくり添加することによりクエンチする。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２５０mL)、塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して５−トリフルオロメチル−２−ヨード臭化ベンジルを油状物として得る。
【０２３４】
５−トリフルオロメチル−２−ヨード臭化ベンジル(５５ｇ、０.１５mol)のＥｔＯＨ(２００mL)溶液を室温で撹拌し、シアン化ナトリウム(１６ｇ、０.３３mol)の水(６０mL)溶液を添加する。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。エタノールのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(５００mL)と水(２００mL)に分配する。有機層を塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製し、５−トリフルオロメチル−２−ヨードフェニルアセトニトリルを固体として得る。
【０２３５】
５−トリフルオロメチル−２−ヨードフェニルアセトニトリル(３０ｇ、９６mmol)のエタノール(１００mL)溶液を室温で撹拌する。水(６０mL)に溶解した水酸化ナトリウム(７.７ｇ、１９２mmol)を添加する。混合物を還流温度で１２時間加熱し、次いで室温に冷却する。エタノールのほとんどをロータリーエバポレーターを使用して除去し、残った水性溶液を、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調節する。形成した固体を濾過により単離し、水(２５０mL)、次いでヘキサン(５００mL)で洗浄する。空気乾燥により５−トリフルオロメチル−２−ヨードフェニル酢酸を得る。
【０２３６】
５−トリフルオロメチル−２−ヨードフェニル酢酸(３０ｇ、９１mmol)を２−プロパノール(２５０mL)に溶解し、触媒量(４滴)の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、溶液を撹拌し、還流温度で１２時間加熱する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製し、イソプロピル５−トリフルオロメチル−２−ヨードフェニルアセテートを油状物として得る。
【０２３７】
実施例３
(ａ)(ｉ)Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロ−４'−フェニルアニリノ)フェニルアセトアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ヨードフェニルアセトアミド(２.０ｇ、６.９mmol)、２,３,５,６−テトラフルオロ−４−フェニルアニリン(３.３ｇ、１３.８mmol)、銅粉末(２１９mg、３.４mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(６４６mg、３.４mmol)および無水炭酸カリウム(１.０ｇ、６.９mmol)を１５０mLのキシレン中で一緒に撹拌する。反応物を還流温度で４８時間加熱する。まだわずかに暖かい(４０℃)間に、褐色懸濁液をセライトを通して濾過しそれを続いてトルエン(２５０mL)で濯ぐ。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、表題生成物を得る。
【０２３８】
(ａ)(ii)Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−シクロプロピル−２−[２'−フルオロ−４'−(４−フルオロフェニル)アニリノ]フェニルアセトアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ブロモ−５−シクロプロピルフェニルアセトアミド(１.０ｇ)、２−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)アニリン(１.５ｇ)、Ｋ２ＣＯ３(４９０mg)、ＫＩ(５９０mg)、Ｃｕ(１１３mg)、ＣｕＩ(３３７mg)のキシレン(１０mL)中の混合物を４８時間加熱還流する。冷却後、反応物をシリカゲルを通して濾過し、濾液を濃縮して褐色油状物を得る。油状物を、１０％、次いで２０％、次いで３０％、次いで４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を泡状物として得る。
【０２３９】
同様に製造されるのは、以下の式を有する化合物である。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０２４０】
実施例４
(ａ)(ｉ)２−(２',３',５',６'−テトラフルオロ−４'−フェニルアニリノ)フェニル酢酸
【化１６】
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Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロ−４'−フェニルアニリノ)フェニルアセトアミド(２.７ｇ、６.７mmol)およびＮａＯＨ(３.０ｇ、７２mmol)のＥｔＯＨ(１００mL)および水(２０mL)中の混合物を還流温度で１４時間加熱する。室温に冷却後、エタノールのほとんどをロータリーエバポレーターで除去する。氷水(２５０mL)および氷冷Ｅｔ２Ｏ(２５０mL)を添加し、有機相を分離し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ(２００mL)および次いで塩水(１００mL)で洗浄する。有機溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで５０℃を超えないように注意しながら蒸発する。表題化合物を、残渣のヘキサンとのトリチュレーションにより得る(ｍ.ｐ. １８０−１８１℃)。
【０２４１】
(ａ)(ii)５−シクロプロピル−２−[２'−フルオロ−４'−(４−フルオロフェニル)アニリノ]フェニル酢酸
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−シクロプロピル−２−[２'−フルオロ−４'−(４−フルオロフェニル)アニリノ]フェニルアセトアミド(５７５mg)の１０mLの４Ｎ  ＮａＯＨおよび２０mLのＥｔＯＨの溶液を、一晩、８０℃で加熱する。冷却後、ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび冷水で希釈する。混合物を氷浴で冷却し、冷２.５Ｎ  ＨＣｌを水性層のｐＨが２に到達するまで添加する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して褐色固体を得る。固体を、１０％、次いで２０％、次いで３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製し表題生成物を得る、ｍ.ｐ. １８２−１８３℃。
【０２４２】
同様に製造されるのは、以下の式を有する化合物である。
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０２４３】
実施例５
カルボキシメチル２−(６−クロロ−５−インダニルアミノ)フェニルアセテート
米国特許５,２９１,５２３に記載の方法に準じて、２−(６−クロロ−５−インダニルアミノ)フェニル酢酸をナトリウム塩に変換し、ベンジル２−ブロモアセテートと反応させてベンジルオキシカルボニルメチル２−(６−クロロ−５−インダニルアミノ)フェニルアセテートを得、それをカルボキシメチル２−(６−クロロ−５−インダニルアミノ)フェニルアセテートに水素化分解する、ｍ.ｐ. ９７−１００℃。