(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ:
【化１】
0004504820.tif 000034
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
上記式中、
R0はチエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルはチエニル、2−チエニルおよび3−チエニルからなる群より選択される基により置換され、またここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ置換される)であり、
R8はF、Cl、Br、−OCH3、−C(O)−NH2または−O−CF3であり、
Qはメチレンであり、
R1は水素原子であり、
R2は直接結合またはメチレンであり、
Vはアゼチジン、ピペラジン、ピペリジンからなる群より選択される基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換される)であり、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−NH2であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1または2の整数であり、
Mは水素原子、(C2−C4)−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、ここでこれらの基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換され、
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) フッ素、塩素、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C2)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) ピリジニル(ここでピリジニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) チアゾリル(ここでチアゾリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
26) 次のリスト
【化２】
0004504820.tif 000035
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパンまたはピロリジンからなる群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される環を形成することができ、
R13はフッ素、塩素、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−S−R10、−SO2−R10、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、または次のリスト
【化３】
0004504820.tif 000036
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される。
【請求項２】
式Ｉの化合物は、式Ia
【化４】
0004504820.tif 000037
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する）の化合物である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物は、式Ib
【化５】
0004504820.tif 000038
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する）の化合物である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物は、式Ic
【化６】
0004504820.tif 000039
（式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する）の化合物である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物は、式Id
【化７】
0004504820.tif 000040
（式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する）の化合物である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物は、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
5−クロロ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロペンチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
2−ブロモ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−  4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−アミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブトキシカルボニルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、または
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
である請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化１】
0004504820.tif 000002
（式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは下記の意味を有する)の化合物に関する。式Ｉの化合物は有用な薬理活性化合物である。これらは強力な抗血栓症作用を示し、例えば血栓塞栓症または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。これらは血液凝固酵素因子Ｘａ(ＦＸａ)および／またはVIIａ因子(ＦVIIａ)の可逆的な阻害剤であり、一般にＸａ因子および／またはVIIａ因子の望ましくない活性が存在する症状やＸａ因子および／またはVIIａ因子の阻害が意図された治療または予防に適用することができる。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法、特に薬剤中における活性成分としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な止血は凝血開始、血餅形成および血餅融解の過程間の複雑なバランスの結果である。血球、特定の血漿蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用は損傷や失血が生じない限り血液の流動性を維持している(EP−A−987274)。多くの重要な疾患状態は異常な止血に関係している。例えば、アテローム性動脈硬化症プラークの破壊による局所的な血栓の形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮血管形成術による冠状動脈内血栓性閉塞の治療は罹患した血管の急性血栓溶解性再閉塞を伴うことがある。
【０００３】
血栓の形成を制限または予防する安全で有効な治療用抗凝固剤がなお求められている。トロンビンを直接阻害しないがＸａ因子および／またはVIIａ因子の活性のような血液凝固カスケード反応の他の段階を阻害することにより血液凝固を抑制する薬剤の開発が最も望まれている。現在、Ｘａ因子の阻害剤はトロンビン阻害剤よりも低い出血の危険性を有すると考えられている(A. E. P. Adang & J. B. M. RewinkelのDrugs of the Future,25,369〜383(2000年))。
【０００４】
有効であるが望ましくない副作用を起こさない低分子量のＸａ因子特異的血液凝固阻害剤は例えばWO−A−95／29189に記載されている。しかしながら、有効なＸａ因子特異的血液凝固阻害剤であるほかに、このような阻害剤は別の有利な特性、例えば血漿中および肝臓での安定性、並びに阻害を意図しない他のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンに対する選択性を有することが望ましい。有効であり、上記の利点もまた有する低分子量のＸａ因子特異的血液凝固阻害剤がなお必要とされる。
【０００５】
単クローン性抗体(WO−A−92／06711)またはクロロメチルケトン不活性化VIIａ因子のようなタンパク質(WO−A−96／12800, WO−A−97／47651)を使用するVIIａ因子／組織因子触媒複合体の特異的阻害は急性動脈損傷または細菌性敗血症と関係がある血栓症合併症により生じる血栓の形成を抑制する極めて有効な手段である。VIIａ因子／組織因子活性を阻害することでバルーン血管形成術後の再狭窄を抑制できることを示唆する実験的証拠もある。出血試験はヒヒで行なわれており、VIIａ因子／組織因子複合体の阻害はトロンビン、血小板およびＸａ因子の阻害を含む試験したどの抗凝固剤療法についても治療有効性および出血の危険性に関して最も広い範囲の安全性を示した。ある種のVIIａ因子の特定の阻害剤はすでに開示されている。例えばEP−A−987274はVIIａ因子を阻害するトリペプチドユニットを含む化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性はまだ理想的ではなく、低分子量のVIIａ因子阻害性血液凝固阻害剤がなお必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はより良いＸａ因子および／またはVIIａ因子の阻害活性を示し、高い有効利用率を有する良好な薬剤である式Ｉの新規化合物を提供することにより上記の必要性を満たす。
【０００７】
したがって、本発明はすべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ
【化２】
0004504820.tif 000003
［式中、
R0は、1) 6−〜14−員の単環式または二環式アリールであり、ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
2) ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェン、キナゾリニルおよびフェニルピリジルからなる群より選択される4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
3) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらに窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルにより置換され、ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【０００８】
R8は、1) ハロゲン、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基
であり、
【０００９】
Qは直接結合、−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−(C1−C6)−アルキレン、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−O−(C0−C3)−アルキレン−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−、−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−NH−(R10)−、−(C2−C3)−アルキレン−N(R10)−または−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(ここでR10は下記で定義される通りであり、そしてnおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)；または−(C3−C6)−シクロアルキレン(ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり；
【００１０】
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R10、6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R8は上記で定義された通りである)；窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル；−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、または−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個までのヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基であり、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
【００１１】
R2は直接結合または−(C1−C4)−アルキレンであり、あるいは
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−R2−Vは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−het、−(C0−C8)−アルキル−SO2
、−SO2−(C1−C4)−アルキル、−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18、または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
【００１２】
Vは、1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) 6−〜14−員のアリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
3) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００１３】
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
【００１４】
Mは、1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) 6−〜14−員のアリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R14は上記で定義された通りである)であり、
【００１５】
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C4)−アルキル、または
26) 次のリスト
【化３】
0004504820.tif 000004
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
【００１６】
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる4−〜8−員の単環式複素環を形成することができ、ここで該複素環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【００１７】
R13はハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S−R10、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)
−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
【化４】
0004504820.tif 000005
から選択される基であり、
【００１８】
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により1〜3回置換される3−〜6−員の炭素環を形成することができ、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００１９】
２) 本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ［式中、
R0は、1) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2)ベンゾチオフェン、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノリルからなる群より選択される4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらに窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルにより置換され、そしてヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
【００２０】
R8は 1) ハロゲン、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3、
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
【００２１】
Qは直接結合、−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−(C1−C6)−アルキレン、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−O−(C0−C3)−アルキレン−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−、−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−NH−(R10)−、−(C2−C3)−アルキレン−N(R10)−または−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(ここでR10は下記で定義される通りであり、そしてnおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)；または−(C3−C6)−シクロアルキレン(ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり；
【００２２】
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15、6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここで該アリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、ここでR8は上記で定義された通りである)；窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル；−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、または−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキ
ルであり、
【００２３】
R2は直接結合または−(C1−C4)−アルキレンであり、あるいは
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−R2−Vは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−het、−(C0−C8)−アルキル−SO2、−SO2−(C1−C4)−アルキル、−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18、または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
【００２４】
Vは、1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) 6−〜14−員のアリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
3) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００２５】
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m-C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
【００２６】
Mは、1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R14は上記で定義された通りである)であり、
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C4)−アルキル、または
26) 次のリスト
【化５】
0004504820.tif 000006
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
【００２７】
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる4−〜8−員の単環式複素環を形成することができ、ここで該複素環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【００２８】
R13はハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S−R10、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)
−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
【化６】
0004504820.tif 000007
から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により1〜3回置換される3−〜6−員の炭素環を形成することができ、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００２９】
３) したがって、本発明はすべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ［式中、
R0は、1) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはアクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにアクリジニル、アザベンズ���ミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択されるヘテロシクリルにより置換され、ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【００３０】
R8は 1) ハロゲン、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3、
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、アリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される）、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは上記で定義された通りである)である場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
【００３１】
Qは直接結合、−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−、−(C1−C6)−アルキレン、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−O−(C0−C3)−アルキレン−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−、−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−NH−(R10)−、−(C2−C3)−アルキレン−N(R10)−または−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(ここでR10は下記で定義される通りであり、そしてnおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン基は未置換であるか、または互い
に独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)；または−(C3−C6)−シクロアルキレン(ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり；
【００３２】
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15；フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択されるアリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R8は上記で定義された通りである)；
【００３３】
上記で定義されたような4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル；−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、または−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアザパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される基であり、ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
【００３４】
R2は直接結合または−(C1−C4)−アルキレンであり、あるいは
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になってアゾカン、アゾカン−2−オン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキソカン、オキソカン−2−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オンからなる群より選択される6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−R2−Vはアゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【００３５】
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−het（ここでhetはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンからなる群より選択される基である）、−(C0−C8)−アルキル−SO2、−SO2−(C1−C4)−アルキル、−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
【００３６】
Vは、1) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) アクリジニル、アザインドール(1H−ピロロピリジン)、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,4−ジアゼパン、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立して R14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００３７】
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
【００３８】
Mは、1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5)−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、アリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6)−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００３９】
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C３)−アルキル、または
26) 次のリスト
【化７】
0004504820.tif 000008
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
【００４０】
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される複素環式環を形成することができ、ここで該複素環式環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R13はハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S−R10、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
【化８】
0004504820.tif 000009
から選択される基であり、
【００４１】
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、またはOH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により 1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００４２】
４) 本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ［式中、
R0は、1) フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) さらにアクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択されるヘテロシクリルにより置換されるアザベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、2−フリル、3−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；2−ピロリル、3−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、2−チエニルまたは3−チエニルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【００４３】
R8は、1) フッ素、塩素または臭素、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3、
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、アリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモ
ノ−、ジ−またはトリ置換される）、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは直接結合、−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−または−(C1−C6)−アルキレンであり；
【００４４】
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、または−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアザパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される基であり、ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００４５】
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は直接結合または−(C1−C4)−アルキレンであり、あるいは
R1−N−R2−Vはアゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される4−〜8−員の環状基を形成し、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフッ素、塩素、臭素、沃素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18、または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
【００４６】
Vは、1) 上記で定義されたようなアザインドール(1H−ピロロピリジン)、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択されるhet基(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
2) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００４７】
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
【００４８】
Mは、1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5) フェニルまたはナフチル(ここでフェニルまたはナフチルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導されうる群の中から選択されるものであり、該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００４９】
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −CN、
8)−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9)−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10)−SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
17)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
19)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
21)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、そして互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
26) 次のリスト
【化９】
0004504820.tif 000010
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
【００５０】
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、そしてアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4)−O−R17、または
5)−(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
【００５１】
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される環を形成することができ、それは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【００５２】
R13はフッ素、塩素、臭素、沃素、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)2−R10、−S−R10、−SO2−R10、−S(O)2−N(R10)−R20、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
【化１０】
0004504820.tif 000011
から選択される基であり、
【００５３】
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により 1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００５４】
５) 本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ［式中、
R0は、1) フェニル(ここでフェニルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3)ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択される基(ここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
【００５５】
R8は、1. F、Cl、BrまたはI、
2. −C(O)−NH2、
3. −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
4. −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは直接結合、−C(O)−、−SO2−、−(C1−C6)−アルキレン、または−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−であり、
【００５６】
R1は水素原子、−(C1−C2)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は直接結合または−(C1−C2)−アルキレンであり、あるいは
R1−N−R2−Vはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンからなる群より選択される4−〜7−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフッ素、塩素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−C(O)−NH2または−N(R18)−R21であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
【００５７】
Vは、1. アザインドール(1H−ピロロピリジン)、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、1,4−ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、2−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、1,2−オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、1,2−チアジン、1,3−チアゾール、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物からなる群より選択される環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
2. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００５８】
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは、1. 水素原子、
2. ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導されうる群の中から選択される基であり、また該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3. −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4. (C3−C6)−シクロアルキル、
5.−C(O)−N(R11)−R12であり、
【００５９】
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) CHF2である)、
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、または
19) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
21) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
22) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
23) 次のリスト
【化１１】
0004504820.tif 000012
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
【００６０】
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される環を形成することができ、ここで該環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
【００６１】
R13はフッ素、塩素、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)2−R10、−S−R10、−SO2−R10、−S(O)2−N(R10)−R20、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−NH−C(O)−NH−R10、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、−O−R15、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
【化１２】
0004504820.tif 000013
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
【００６２】
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００６３】
６）本発明はまた、式Ｉ［式中、
R0は、1) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジニル、プリニルおよびプテリジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択される基(ここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
【００６４】
R8は、1. F、Cl、Br、I、
2. −C(O)−NH2、
3. −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
4. −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは直接結合、−C(O)−、−SO2−、−(C1−C6)−アルキレン、または−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−であり、
【００６５】
R1は水素原子または−(C1−C2)−アルキルであり、
R2は直接結合または−(C1−C2)−アルキレンであり、あるいは
R1−N−R2−Vはピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンからなる群より選択される4−〜7−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフルオロ、塩素、−(C1−C4)−アルキルまたは−NH2であり、
【００６６】
Vは1. アザインドリル(1H−ピロロピリジル)、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリン、1,3−ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、2−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、1,2−オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導される化合物からなる群より選択される環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
2. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
【００６７】
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは1. 水素原子、
2. ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは1,4−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導されうる群の中から選択される基であり、また該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3. −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
4. (C3−C6)−シクロアルキルであり、
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
22) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
24) 次のリスト
【化１３】
0004504820.tif 000014
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
【００６８】
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてヘテロシクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される複素環式環を形成し、
【００６９】
R13はフッ素、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−S−R10、−SO2−R10、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、または次のリスト
【化１４】
0004504820.tif 000015
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００７０】
７）本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ［式中、
R0は、1. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、
2. ピリジル(ここでピリジルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、または
3. チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルはチエニル、2−チエニルおよび3−チエニルからなる群より選択される基により置換され、またここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ置換される)であり、
R8はF、Cl、Br、−OCH3、−C(O)−NH2または−O−CF3であり、
Qは直接結合、−C(O)−、−SO2−、−CH2−C(O)−NH−、メチレンまたはエチレンであり、
【００７１】
R1は水素原子であり、
R2は直接結合またはメチレンであり、
R1−N−R2−Vはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群より選択される4−〜8−員の環状基を形成することができ、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−NH2であり、
Vは、1. アザインドリル(1H−ピロロピリジル)、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランから誘導される化合物からなる群より選択される基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
2. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ
−またはジ置換される)であり、
【００７２】
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1または2の整数であり、
Mは水素原子、(C2−C4)−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、こここでれらの基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換され、
【００７３】
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) フッ素、塩素、臭素、沃素、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C2)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) ピリジニル(ここでピリジニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) チアゾリル(ここでチアゾリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
26) 次のリスト
【化１５】
0004504820.tif 000016
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
【００７４】
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパンまたはピロリジンからなる群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される環を形成することができ、
【００７５】
R13はフッ素、塩素、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−S−R10、−SO2−R10、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、または次のリスト
【化１６】
0004504820.tif 000017
(ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００７６】
本発明はまた、式Ia
【化１７】
0004504820.tif 000018
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する)の化合物に関する。
【００７７】
本発明はまた、式Ib
【化１８】
0004504820.tif 000019
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する)の化合物に関する。
【００７８】
本発明はまた、式Ic
【化１９】
0004504820.tif 000020
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する)の化合物に関する。
【００７９】
本発明はまた、式Id
【化２０】
0004504820.tif 000021
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、Q、V、GおよびMは式Ｉで定義された意味を有する)の化合物に関する。
【００８０】
本発明はまた、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
5−クロロ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロペンチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
2−ブロモ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−エタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
5−クロロ−3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−アミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブトキシカルボニルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−アミド、
3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドまたは
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
である式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
一般に、式Ｉの化合物において2個以上存在する何れかの基、残基、ヘテロ原子、数などの意味は存在する他の基、残基、ヘテロ原子、数などの意味とは独立している。式Ｉの化合物において2個以上存在するすべての基、残基、ヘテロ原子、数などは同一であるか、または異なる。
【００８２】
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は線状、すなわち直鎖状、または分枝鎖状であり、また非環状または環状の残基であるか、または非環状および環状のサブユニットの組合せからなる炭化水素基を意味する最も広義の意味に解されるべきである。さらに、本明細書で使用される「アルキル」なる用語は飽和基および不飽和基を特に包含し、後者の基は1個またはそれ以上、例えば1、2または3個の二重結合および／または三重結合を含有するが、但し、二重結合は芳香族系になるように環状アルキル基内に位置することはない。すべてのこれらの説明はアルキル基が他の基、例えばアルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基またはアリールアルキル基の置換基として存在する場合にも当てはまる。「−(C1−C8)−アルキル」または「−(C1−C8)−アルキレン」は1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有するアルキル基であり、その例はメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、すべてのこれらの基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、tBu、t−ペンチル、sec−ブチル、t−ブチルまたはt−ペンチルである。「−(C0−C6)−アルキル」または「−(C0−C8)−アルキレン」なる用語は1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有する炭化水素基である。「−C0−アルキル」または「−C0−アルキレン」なる用語は共有結合である。
【００８３】
不飽和アルキル基は例えばビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(＝アリル)、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、5−ヘキセニルまたは1,3−ペンタジエニルのようなアルケニル基、あるいはエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル(＝プロパルギル)または2−ブチニルのようなアルキニル基である。アルキル基はそれらが置換されている場合は不飽和であってもよい。
【００８４】
−(C3−C8)−シクロアルキル環状アルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基であり、これらは置換されてもよく、そして／または不飽和であってもよい。不飽和環状アルキル基および不飽和シクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルは何れかの炭素原子を通して結合してもよい。
【００８５】
当然ながら、環状アルキル基は少なくとも3個の炭素原子を含まなければならず、また不飽和アルキル基は少なくとも2個の炭素原子を含まなければならない。すなわち、(C1−C8)−アルキルのような基は特に非環状飽和(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび不飽和(C2−C8)−アルキル、例えば(C2−C8)−アルケニルまたは(C2−C8)−アルキニルを包含するものとして解されるべきである。同様に、(C1−C4)−アルキルのような基は特に非環状飽和(C1−C4)−アルキルおよび不飽和(C2−C4)−アルキル、例えば(C2−C4)−アルケニルまたは(C2−C4)−アルキニルを包含するものとして解されるべきである。
【００８６】
特に断りがなければ、「アルキル」なる用語は好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の非環状飽和炭化水素基を包含する。非環状飽和アルキル基の特定のグループはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtBuのような(C1−C4)−アルキル基により形成される。
【００８７】
特に断りがなければ、式Ｉの化合物の定義において示されたアルキル基に結合している特定の置換基に関係なく、アルキル基は一般に未置換であるか、1個またはそれ以上、例えば1、2または3個の同一または異なる置換基により置換される。置換されたアルキル基に存在するどの種類の置換基もその置換が不安定な分子を導かれない限り、所望の位置に存在することができる。置換されたアルキル基の例は1個またはそれ以上、例えば1、2または3個の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されたアルキル基である。
【００８８】
「6−〜14−員の単環式または二環式アリール」または「−(C6−C14)−アリール」なる用語は環に6〜14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素基を意味する。−(C6−C14)−アリール基の例はフェニル、ナフチル、例えば1−ナフチルおよび2−ナフチル、ビフェニリル、例えば2−ビフェニリル、3−ビフェニリルおよび4−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、特にフェニル基が好ましいアリール基である。
【００８９】
「4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル」または「−(C4−C15)−ヘテロシクリル」なる用語は4〜15個の環炭素原子のうち1個またはそれ以上が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子により置換される複素環を意味する。その例はアクリジニル、アザインドール(1H−ピロロピリジニル)、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
【００９０】
ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、2−フリル、3−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；2−ピロリル、3−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、2−チエニルおよび3−チエニルのような複素環が好ましい。
【００９１】
【化２１】
0004504820.tif 000022
もまた好ましい。
【００９２】
「het」または「1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基」なる用語はアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールのような化合物から誘導されうる複素環の構造を意味する。
【００９３】
「R1−N−R2−Vは4−〜8−員の環状基を形成することができる」または「R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有してもよい4−〜8−員の単環式複素環を形成することができる」なる表現はアゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールのような化合物から誘導されうる複素環の構造を意味する。
【００９４】
「R15およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−〜6−員の炭素環を形成することができる」なる表現はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような化合物から誘導されうる構造を意味する。
【００９５】
「R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができる」なる表現はアゾカン、アゾカン−2−オン、シクロヘプチルシクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、[1,4]オキサゾカン、[1,3]オキサゾカン−2−オン、オキソカン、オキソカン−2−オン、フェニル、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オンまたはチオモルホリンのような化合物から誘導されうる複素環の構造を意味する。
【００９６】
前記で挙げた複素環名の多くは不飽和または芳香族環系の化学名であるという事実は4〜15員の単環または多環基がそれぞれの不飽和環系から誘導できるだけであるということを意味するわけではない。本明細書に記載した名称は環の大きさ、ヘテロ原子の数およびそれらの相対位置に関して環系を説明する働きをしているだけである。上記の通り、4〜15員の単環または多環基は飽和または部分的に不飽和または芳香族であってもよく、すなわち前記で挙げた複素環それら自体からだけでなく、それらの部分的にまたは完全に水素化した類似体から、さらに妥当な場合はそれらの高度に不飽和な類似体からもまた誘導することができる。これらの基を誘導することができる前記複素環の完全にまたは部分的に水素化した類似体の例としてピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン(= モルホリン)、ペルヒドロ−1,4−チアジン(= チオモルホリン)、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンなどを挙げることができる。
【００９７】
4〜15員の単環または多環基は何れかの環炭素原子で結合してもよく、窒素複素環の場合は何れかの適当な環窒素原子で結合してもよい。したがって、例えばピロリル基は1−ピロリル、2−ピロリルまたは3−ピロリルであってよく、ピロリジニル基はピロリジン−1−イル(= ピロリジノ)、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イルであってよく、ピリジニル基はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであってよく、ピペリジニル基はピペリジン−1−イル(= ピペリジノ)、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであってよい。フリルは2−フリルまたは3−フリルであってよく、チエニルは2−チエニルまたは3−チエニルであってよく、イミダゾリルはイミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルであってよく、1,3−オキサゾリルは1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イルまたは1,3−オキサゾール−5−イルであってよく、1,3−チアゾリルは1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イルまたは1,3−チアゾール−5−イルであってよく、ピリミジニルはピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル(= 6−ピリミジニル)または5−ピリミジニルであってよく、ピペラジニルはピペラジン−1−イル(= ピペラジン−4−イル = ピペラジノ)またはピペラジン−2−イルであってよい。インドリルはインドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イルまたはインドール−7−イルであってよい。同様に、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルおよび ベンゾチアゾール基は2−位で、また4、5、6および7位の何れかで結合することができる。キノリニルはキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イルまたはキノリン−8−イルであってよく、イソキノリニルはイソキノール−1−イル、イソキノリン−3−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノリン−7−イルまたはイソキノリン−8−イルであってよい。キノリニルおよびイソキノリニルについて表示した何れかの位置で結合する他に、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルはそれぞれ1−位および2−位の窒素原子を通して結合することもできる。
【００９８】
特に断りがなければ、式Ｉの化合物の定義において示された4〜15員の単環または多環基、または他の複素環基に結合している特定の置換基に関係なく、4〜15員の単環または多環基は未置換であるか、あるいは環炭素原子上で1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基、例えば(C1−C8)−アルキル、特に(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルキルオキシ、特に(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、((C1−C4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェノキシ、場合によりフェニル基が置換されるベンジル、場合によりフェニル基が置換されるベンジルオキシなどにより置換されてもよい。置換基は安定な分子が得られる限りは何れかの所望の位置に存在することができる。当然ながら、オキソ基は芳香環に存在することができない。4〜15員の単環または多環基の適当な環窒素原子はそれぞれ互いに独立して未置換である、すなわち水素原子を有するか、あるいは置換されている、すなわち(C1−C8)−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような(C1−C4)−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合によりフェニル基が置換されるフェニル−(C1−C4)−アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−(C2−C4)−アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル、アセチルまたは他のアシル基、メチルスルホニルまたは他のスルホニル基、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニルなどのような置換基を有する。一般に、式Ｉの化合物において、窒素複素環はN−オキシドまたは第4級塩として存在することもできる。環硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。したがって、例えばテトラヒドロチエニル基はS,S−ジオキソテトラヒドロチエニル基として存在することができ、あるいはチオモルホリン−4−イルのようなチオモルホリニル基は1−オキソ−チオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルとして存在することができる。式Ｉの化合物の特定の位置に存在する置換された4〜15員の単環または多環基は他の基と独立して、前記で挙げた所望のサブグループの置換基から選択される置換基および／または当該基の定義の置換基により置換されてもよい。
【００９９】
3〜7員の単環基は何れかの環炭素原子で結合してもよく、窒素複素環の場合は何れかの適当な環窒素原子で結合してもよい。したがって、例えばピロリル基は1−ピロリル、2−ピロリルまたは3−ピロリルであってよく、ピロリジニル基はピロリジン−1−イル(= ピロリジノ)、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イルであってよく、ピリジニル基はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであってよく、ピペリジニル基はピペリジン−1−イル(= ピペリジノ)、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであってよい。フリルは2−フリルまたは3−フリルであってよく、チエニルは2−チエニルまたは3−チエニルであってよく、イミダゾリルはイミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルであってよく、1,3−オキサゾリルは1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イルまたは1,3−オキサゾール−5−イルであってよく、1,3−チアゾリルは1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イルまたは1,3−チアゾール−5−イルであってよく、ピリミジニルはピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル(= 6−ピリミジニル)または5−ピリミジニルであってよく、ピペラジニルはピペラジン−1−イル(= ピペラジン−4−イル = ピペラジノ)またはピペラジン−2−イルであってよい。特に断りがなければ、式Ｉの化合物の定義において示された3〜7員の単環基または他の複素環基に結合している特定の置換基に関係なく、3〜7員の単環基は未置換であるか、あるいは環炭素原子上で1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基、例えば(C1−C8)−アルキル、特に(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルキルオキシ、特に(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、((C1−C4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェノキシ、場合によりフェニル基が置換されるベンジル、場合によりフェニル基が置換されるベンジルオキシなどにより置換されてもよい。置換基は安定な分子が得られる限りは何れかの所望の位置に存在することができる。当然ながら、オキソ基は芳香環に存在することができない。3〜7員の単環基の適当な環窒素原子はそれぞれ互いに独立して未置換である、すなわち水素原子を有するか、あるいは置換されている、すなわち(C1−C8)−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような(C1−C4)−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合によりフェニル基が置換されるフェニル−(C1−C4)−アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−(C2−C4)−アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル、アセチルまたは他のアシル基、メチルスルホニルまたは他のスルホニル基、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニルなどのような置換基を有する。一般に、式Ｉの化合物において、窒素複素環はN−オキシドまたは第4級塩として存在することもできる。環硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。したがって、例えばテトラヒドロチエニル基はS,S−ジオキソテトラヒドロチエニル基として存在することができ、あるいはチオモルホリン−4−イルのようなチオモルホリニル基は1−オキソ−チオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルとして存在することができる。式Ｉの化合物の特定の位置に存在する置換された3〜7員の単環基は他の基と独立して、前記で挙げた所望のサブグループの置換基から選択される置換基および／または当該基の定義の置換基により置換されてもよい。
【０１００】
「−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル」なる用語は−CF3、−CHF2、−CH2F、−CHF−CF3、−CHF−CHF2、−CHF−CH2F、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CF2−CF3、
−CF2−CHF2、−CF2−CH2F、−CH2−CHF−CF3、−CH2−CHF−CHF2、−CH2−CHF−CH2F、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、−CH2−CF2−CF3、−CH2−CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2または−CF2−CF2−CH2Fのような基から誘導されうる部分的または完全にフッ素化したアルキル基を意味する。
【０１０１】
「−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン」なる用語は−CF2−、−CHF−、−CHF−CHF2−、−CHF−CHF−、−CH2−CF2−、−CH2−CHF−、−CF2−CF2−、−CF2−CHF−、−CH2−CHF−CF2−、−CH2−CHF−CHF−、−CH2−CH2−CF2−、−CH2−CH2−CHF、−CH2−CF2−CF2−、−CH2−CF2−CHF−、−CHF−CHF−CF2−、−CHF−CHF−CHF−、−CHF−CH2−CF2−、−CHF−CH2−CHF−、−CHF−CF2−CF2−、−CHF−CF2−CHF−、−CF2−CHF−CF2−、−CF2−CHF−CHF−、−CF2−CH2−CF2−、−CF2−CH2−CHF−、−CF2−CF2−CF2−または−CF2−CF2−CHFのような基から誘導されうる部分的または完全にフッ素化したアルキル基を意味する。
【０１０２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素、塩素または沃素、特に好ましくは塩素または沃素である。
【０１０３】
式Ｉの化合物に存在する光学的に活性な炭素原子は互いに独立して R配置またはS配置を有する。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、あるいはエナンチオマー および／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する。本発明は2種またはそれ以上の式Ｉの立体異性体の混合物を包含し、またすべての比率の立体異性体の混合物を包含する。式Ｉの化合物がE型異性体またはZ型異性体(あるいはシス異性体またはトランス異性体)として存在する場合、本発明は純粋なE型異性体および純粋なZ型異性体、並びにすべての比率のE／Z混合物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異体を包含する。
【０１０４】
E／Z異性体を包含するジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は慣用の方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、あるいは例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により2種のエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物はまた、立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、または立体選択的な反応を使用することにより得ることもできる。
【０１０５】
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は生理学的に許容しうる非毒性の塩、特に薬学的に利用できる塩である。酸性基、例えばカルボキシル基COOHを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、さらにテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような生理学的に許容される第4アンモニウムイオンとの塩、並びにアンモニアおよび生理学的に許容される有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、あるいはギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含有する式Ｉの化合物は両性イオン(ベタイン)としても存在することができ、これもまた本発明に包含される。
【０１０６】
式Ｉの化合物の塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば式Ｉの化合物を溶媒または分散剤中で無機または有機の酸または塩基と混合することにより、あるいは他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的に認容性が低いため直接的に薬剤として使用するのに適さないが例えば式Ｉの化合物をさらに化学修飾を行うための中間体として、または生理学的に許容される塩を製造するための出発物質として適した式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。本発明はさらに式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物を包含する。
【０１０７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体および修飾体、例えばプロドラッグ、保護形態物および他の生理学的に許容される誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。本発明は特に生理学的条件下で式Ｉの化合物に変換することができる式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護形態物に関する。式Ｉの化合物に適したプロドラッグ、すなわち例えば溶解度、バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）または作用持続時間に関して望ましいように改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学的に修飾された誘導体は当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は例えば Design of Prodrugs, H. Bundgaard(編), Elsevier(1985年)；FleisherらのAdvanced Drug Delivery Reviews 19,115〜130(1996年)；またはH. BundgaardのDrugs of the Future 16,443(1991年)のような標準的な文献に記載されており、それらはすべて参照により本明細書に組み入れられる。式Ｉの化合物に適したプロドラッグは特にアミノ基およびグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグ、さらに式Ｉの化合物に存在することのあるカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグにおいて、このような基の窒素原子上で1個またはそれ以上、例えば1または2個の水素原子はアシル基またはカルバメート、好ましくは−(C1−C6)−アルキルオキシカルボニル基により置換される。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに適したアシル基およびカルバメート基は例えばRp1−CO−およびRp2O−CO−基(ここでRp1は水素、(C1−C18)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、(C6−C14)−アリール、Het−、(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−またはHet−(C1−C4)−アルキル−であり、そしてRp2はRp1について示した意味を有するが水素を除く)である。
【０１０８】
特に好ましい式Ｉの化合物は式Ｉの好ましい化合物として前記に示したと同様に2個またはそれ以上の基が特定された化合物、あるいはそれらの基がそれらの一般的な定義または前記の好ましい化合物の定義で与えられた基の1つまたは幾つかを有することができる化合物である。基について好ましいものとして与えられた定義および特定の意味の考えられるすべての組合せは明らかに本発明の主題である。
【０１０９】
また、すべての好ましい式Ｉの化合物に関して、すべてのそれらの立体異性体および任意の比率のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩およびそれらのプロドラッグは明らかに本発明の主題である。同様に、すべての好ましい 式Ｉの化合物において、分子に2個以上存在するすべての基は互いに独立して同一であるか、または異なっている。
【０１１０】
式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物は、それ自体当業者によく知られており、かつ理解されている方法および技術を使用することにより製造することができる。式ＩおよびIaの化合物の製造に適用することができる一般的な合成法で使用される出発物質または構成単位は当業者にとって容易に入手できるものである。多くの場合、これらは商業的に入手できるか、または文献に記載されている。他に、これらは容易に入手できる前駆体化合物から文献に記載の方法と同様にして、あるいは本明細書で開示した方法により、またはそれと同様にして製造することができる。
【０１１１】
一般に、式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物は例えば式ＩおよびIaの化合物から逆合成的に誘導することができる2種またはそれ以上のフラグメントを収束合成の過程で結合させることにより製造することができる。さらに詳しくは、式Ｉ、IaおよびIbの化合物の製造では適当に置換された出発物質のイミダゾール誘導体が構成単位として使用される。商業的に入手できない場合、このようなイミダゾール誘導体はイミダゾール環系の生成についてよく知られている標準法に従って製造することができる。適当な前駆体分子を選択してこれらのイミダゾール合成によりイミダゾール系のいろいろな位置に様々な置換基を導入することができ、それにより化学的に修飾して最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの分子に到達させることができる。イミダゾールの化学およびそれらを製造するための合成法に関する数多くの詳細および参照文献が記載されている包括的なレビューの1つとして、M. R. GrimmettのComprehensive Heterocyclic Chemistry；A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven編；Elsevier 第3巻(1996年)；およびK. EbelのHouben−Weyl, “Methoden der Organischen Chemie"(有機化学の方法),Georg Thieme Verlag, Stuttgart,ドイツ,Vol.E8c Hetarene(1994年)がある。
【０１１２】
出発物質のイミダゾール誘導体を商業的に入手できずに合成する必要がある場合、これは例えば上記のよく知られているイミダゾール合成法に従って行なうことができる。以下に本発明の実施の態様に特に関係する方法を簡単に説明するが、これらは文献で包括的に論じられた標準的な方法であり、当業者によく知られている。
【０１１３】
イミダゾール核4への環化反応の１つはアンモニア源の存在下で1,2−ジケトフラグメント2およびアルデヒド3から出発する(K. WengerらのArch. Pharm.,492(1974年)；M. BrackeenらのTetrahedron Lett.,1635(1994年))。この反応の多くの変法はK. EbelのHouben−Weyl, “Methoden der Organischen Chemie"(有機化学の方法),Georg Thieme Verlag, Stuttgart,ドイツ,Vol.E8c Hetarene(1994年)に詳しく記載されている。
【化２２】
0004504820.tif 000023
【０１１４】
密接に関係がある方法はトリフルオロジブロモアセトン5を多種多様のアルデヒド6とアンモニアの存在下で縮合させて相当するイミダゾール7とするものである(MatthewsらのJ.
Med. Chem., 317(1990年)；J. J. BaldwinらのJ. Med. Chem.,687(1979年)；J. J. BaldwinらのJ. Med. Chem.,895(1975年))。
【化２３】
0004504820.tif 000024
この反応は4−トリフルオロイミダゾール誘導体7をもたらし、それは場合により誘導体化した後、容易にカルボン酸またはカルボン酸エステルに変換することができる。
【０１１５】
他の方法にはα−ハロケトン8(X = Cl, Br)またはα−ヒドロキシケトン8(X = OH)およびアミジン9を反応させて相当するイミダゾール10とするものがある(J. J. BaldwinらのJ. Med. Chem., 1065(1986年)；G. KempterらのJ. Prakt. Chem.,977(1971年))。
【化２４】
0004504820.tif 000025
【０１１６】
さらに、4−カルボキシイミダゾール13はイミデート12およびアミノ−β−ケトエステル11から出発して構成することもできる(D. JuddらのJ. Med. Chem.,3108(1994年))。
【化２５】
0004504820.tif 000026
【０１１７】
A. VeroneseらのSynthesis,300(1985年)；A. VeroneseらのJ. Heterocyclic. Chem.,1723(1980年)およびRaghuらの米国特許第4,395,547号に記載の方法に従ってヒドロキシイミノ−β−ケトエステル14および活性化第1アミン15(R43 = H)またはα−アミノ酸15(R43 =
COOH)を使用して多種多様の4−カルボキシイミダゾール16を合成することができる。
【化２６】
0004504820.tif 000027
【０１１８】
4−カルボキシイミダゾール19を得る合成はまた、例えばN. HeindelらのTetrahedron Lett., 1439(1971年)およびR. PaulらのJ. Med. Chem.,1704(1985年)に記載の方法に従って有利に行なうことができる。
【化２７】
0004504820.tif 000028
ヒドロキシアミジン17をプロピン酸エステル誘導体18と縮合させ、転位および熱分解的脱離後に所望のカルボキシイミダゾール19を得る。
【０１１９】
その対応するニトリルから容易に入手できるイミデート21から出発して1,3− ジヒドロキシアセトン20と反応させた後に広範囲のイミダゾール22を得ることができる(S. ShilcratらのJ. Org. Chem.,  8449(1997年))。
【化２８】
0004504820.tif 000029
【０１２０】
同様に、アミジン24をブロモエノールエーテル23と反応させるとホルミルイミダゾール25が得られる(S. ShilcratらのJ. Org. Chem.,8449(1997年))。
【化２９】
0004504820.tif 000030
【０１２１】
22のヒドロキシメチル基および25のホルミル基は場合により例えば対応するカルボン酸またはカルボン酸エステルに酸化することにより様々な官能基に変換することができる。
【０１２２】
エチルチオイミノアセテート26をα−アミノケトン27と縮合させることもまた、カルボキシイミダゾール核28を構成するための有用な経路である(H. YamanakaらのChem. Pharm.
Bull.,31, 4549(1983年)およびS. MignaniらのBioorg. Med. Chem. Lett.,11,127(2001年))。
【化３０】
0004504820.tif 000031
【０１２３】
特定のイミダゾール合成において出発物質の置換基に応じて位置異性体の混合物が得られるが、それは現代の分離法、例えば分取用HPLCにより分離することができる。
【０１２４】
さらに、式Ｉ、IaおよびIbのイミダゾール環系に所望の置換基を得るために、イミダゾール合成中に環系に導入された官能基を化学的に修飾することができる。特に、イミダゾール環系に存在する基は種々の反応により修飾することができ、所望のR1a、R1b基が得られる。例えば、2−位に水素原子を有するイミダゾールはその位置にエステル基を有するイミダゾールのケン化およびその後の脱カルボキシル化により得ることもできる。2−位、4−位および5−位のカルボン酸基および酢酸基はカルボン酸を鎖延長するための通常の反応によりそれらの同族体に変換することができる。ハロゲン原子は例えば下記のような文献に記載の方法に従って2−位、4−位および5−位に導入することができる。イミダゾールをフッ素化する場合はN−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムトリフレートが試薬として選択されるがこの試薬に限定されない(T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa, K. Kawada, K. TomitaのJ. Am. Chem. Soc.,112, 8563(1990年))。イミダゾールの塩素化、臭素化または沃素化はハロゲン元素の反応により、あるいはNCS、NBSまたはNISおよび当業者によく知られている多くの他の試薬を使用することにより行なうことができる。この方法については例えばY. ShiらのSynth. Commun., 23, 2623(1993年)；H. RapoportらのSynthesis, 767(1988年)；R. JonesらのJ. Org. Chem.,64, 6575(1999年)；J. SesslerらのChem. Eur. J., 7, 721(2001年)を参照。反応条件、試薬、化学量論および置換パターンに応じて、ハロゲンは2−位および／または4−位および／または5−位に導入される。選択的なハロゲン／金属交換、または選択的な水素／金属交換による金属化およびその後の広範囲の求電子物質との反応により、様々な置換基を複素環核に導入することができる(R. BreslowらのJ. Am. Chem. Soc., 105, 5337(1983年)；P. KnochelらのJ. Org. Chem., 65, 4618(2000年)；S. OhtaらのChem. Pharm. Bull., 44, 1831(1996年))。
【０１２５】
イミダゾール構造に存在するハロゲンまたはヒドロキシ基(トリフレートまたはノナフレートを経由)、または第1アミン(そのジアゾニウム塩を経由)、または対応するスタンナンへの相互変換後、またはボロン酸は様々な他の官能基、例えば −CN、−CF3、−C2F5、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−またはアリール−基に遷移金属、すなわちパラジウムまたはニッケル触媒または銅塩および例えば下記のような試薬を使用して変換することができる(F. Diederich, P. StangのMetal−catalyzed Cross−coupling Reactions, Wiley−VCH(1998年)；またはM. Beller, C. BolmのTransition Metals for Organic Synthesis, Wiley−VCH(1998年)；J. TsujiのPalladium Reagents and Catalysts, Wiley(1996年)；J. HartwigのAngew. Chem.,110, 2154(1998年)；B. Yang, S. BuchwaldのJ. Organomet. Chem.,576, 125(1999年)；T. Sakamoto, K. OhsawaのJ. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2323(1999年)；D. Nichols, S. Frescas, D. Marona−Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. NashのJ. Med. Chem,37, 4347(1994年)；P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. CombsのTetrahedron Lett.,39, 2941(1998年)；D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. WintersのTetrahedron Lett., 39, 2933(1998年)；V. Farina, V. Krishnamurthy, W. ScottのThe Stille Reaction, Wiley(1994年)；F. QingらのJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3053(1997年)； S. BuchwaldらのJ. Am. Chem Soc., 123, 7727(2001年)；S. KangらのSynlett, 3, 427(2002年)；S. BuchwaldらのOrganic Lett., 4, 581(2002年)；T. FuchikamiらのTetrahedron Lett., 32, 91(1991年)；Q. ChenらのTetrahedron Lett., 32, 7689(1991年))。
【０１２６】
例えば、ニトロ基は硫化物、亜ジチオン酸塩、錯体水素化物のような種々の還元剤を使用して、または接触水素化によりアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は式ＩおよびIaの化合物の合成の後の段階で行なうこともでき、さらにニトロ基のアミノ基への還元もまた他の官能基で行なわれる反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させる時、または基を水素化する時に行なうことができる。R1a、R1b基を導入するためには、アミノ基をアルキル化についての標準的な方法に従って、例えば(置換)ハロゲン化アルキルと反応させることにより、あるいはカルボニル化合物の還元的アミノ化により、アシル化についての標準的な方法に従って、例えば酸塩化物、無水物、活性化エステルもしくはその他の活性化カルボン酸誘導体と反応させるか、またはカルボン酸と活性化剤の存在下で反応させるか、あるいはスルホニル化についての標準的な方法に従って、例えば塩化スルホニルと反応させることにより修飾することができる。
【０１２７】
イミダゾール核に存在するエステル基はその相当するカルボン酸に加水分解し、それを活性化した後、アミンまたはアルコールと標準条件下で反応させることができる。イミダゾール核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に開裂可能なエーテル基はヒドロキシ基に開裂し、それを種々の物質、例えば他の基によるヒドロキシ基の置換を可能にするエーテル化剤または活性化剤と反応させることができる。硫黄を含有する基を同様にして反応させることができる。
【０１２８】
パラレル合成法の適用によるイミダゾール環系に結合したR55またはR8'基を修飾するための合成の過程において、様々な反応の他にパラジウム、ニッケルまたは銅触媒は極めて有用である。このような反応は例えばF. Diederich, P. StangのMetal−catalyzed Cross−coupling Reactions, Wiley−VCH(1998年)；またはM. Beller, C. BolmのTransition Metals for Organic Synthesis, Wiley−VCH(1998年)；J. TsujiのPalladium Reagents and Catalysts, Wiley(1996年)；J. HartwigのAngew. Chem.,110, 2154(1998年)；B. Yang, S. BuchwaldのJ. Organomet. Chem.,576, 125(1999年)；P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. CombsのTetrahedron Lett.,39, 2941(1998年)；D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. WintersのTetrahedron Lett., 39, 2933  (1998年)；J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. BuchwaldのJ. Org. Chem., 65, 1158(2000年)；V. Farina, V. Krishnamurthy, W. ScottのThe Stille Reaction, Wiley(1994年)；S. BuchwaldらのJ. Am. Chem Soc., 123, 7727(2001年)；S. KangらのSynlett, 3, 427(2002年)；S. BuchwaldらのOrg. Lett., 4, 581(2002年)に記載されている。
【０１２９】
さらに、官能基の変換に関する前記反応は一般に反応および一次ソース文献に関する詳細が記載されているM. Smith, J. MarchのMarch's Advanced Organic Chemistry, Wiley−VCH(2001年)のような有機化学のテキストブック、およびHouben−Weylの“Methoden der Organischen Chemie" (有機化学の方法), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, ドイツ、または“Organic Reactions", John Wiley & Sons,ニューヨーク、またはR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations", Wiley−VCH, 第2版(1999年)、B. Trost, I. Fleming(編)のComprehensive Organic Synthesis, Pergamon(1991年)；A. Katritzky, C. Rees, E. ScrivenのComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science(1996年)のような有機化学の教科書に幅広く記載されている。本発明の場合は官能基がイミダゾール環に結合しているという事実のためであるが、特定の場合には反応条件を特に適合させたり、または特殊な試薬を変換反応に基本的に仕様できる種々の試薬から選択したり、あるいは時には所望の変換を達成するために例えば保護基の技術を使用するなどの特殊な手段をとったりする必要がある。しかしながら、そのような場合にも適切な反応種および反応条件を見い出すことは当業者に何の問題も引き起こさない。
【０１３０】
式ＩおよびIaの化合物のイミダゾール環の1−位にある基、並びにイミダゾール環の4−位および／または5−位にあるCOR8'基に存在する構造要素はそれ自体当業者に周知の方法を使用する下記で概説されているようなパラレル合成法を使用する連続反応工程により上記で概説したようにして得られる出発物質のイミダゾール誘導体に導入することができる。
【０１３１】
R8'基は例えば相当する式29のカルボン酸を式HR8'の化合物、すなわち式HN(R1')R2'−V−G−Mのアミンと縮合させて式30の化合物を得ることにより式29に導入することができる。このようにして得られる式30の化合物はすでに所望の最終基を含有することができ、すなわちR8'およびR55基は式ＩおよびIaで定義されたような−N(R1)−R2−V−G−MおよびR0−Q−基であり、または場合によりこのようにして得られる式30の化合物においてR8'およびR55基は後で−N(R1)−R2−V−G−MおよびR0−Q−基にそれぞれ変換され、所望の式ＩおよびIaの化合物が得られる。
【化３１】
0004504820.tif 000032
【０１３２】
したがって、その中に含まれるR8'基とR1'およびR2'−V−G−M基はそれぞれ上記されたR1およびR2−V−G−Mの意味を有することができ、さらにR1'およびR2'−V−G−M基には官能基が後で最終のR1およびR2−V−G−M基に変換することができる基の形態、すなわち官能基が前駆体基または誘導体の形態、例えば保護形態で存在することができる。式ＩおよびIaの化合物の製造過程において、それぞれの合成工程で望ましくない反応または副反応を低減または抑制する官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入すること、あるいは合成上の問題に適した保護基により官能基を一時的にブロックすることが一般的に有利であるか、または必要である。このような方法は当業者によく知られている(例えばGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, Wiley(1991年)またはP. KocienskiのProtecting Groups, Thieme(1994年)を参照)。前駆体基の例としてシアノ基およびニトロ基を挙げることができる。シアノ基は後の段階でカルボン酸誘導体に、または還元によりアミノメチル基に変換することができ、あるいはニトロ基は接触水素化のような還元によりアミノ基に変換することができる。保護基は固相の意味を有することもでき、固相からの開裂は保護基の除去を示す。このような技術の使用は当業者に知られている(Burgess K(編)のSolid Phase Organic Synthesis，ニューヨーク, Wiley(2000年))。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は保護基として働くトリチル−ポリスチレン樹脂に結合させることができ、その分子は合成の後の段階でTFA処理によりこの樹脂から開裂される。
【０１３３】
式29および30の化合物のR55基は最終的に所望の式ＩおよびIaの標的分子に存在する上記で定義されたような−Q−R0基を意味するか、または後で−Q−R0基に変換することができる基、例えば官能基が保護された形態で存在する−Q−R0基の前駆体基または誘導体を意味し、あるいはR55は水素原子またはイミダゾール環の窒素原子に対する保護基を意味する。同様に、式29および30のR1e、R1aおよびR1b基は上記で定義されたような式ＩおよびIaの対応するR4およびR3の定義を有するが、式ＩおよびIaの化合物の合成において、これらの基もまた原則として式29の化合物を式HR8'の化合物と縮合させて式30の化合物を得る段階で前駆体基の形態または保護された形態で存在することができる。
【０１３４】
式29の化合物のR54基は同一または異なって例えばヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシであることができ、すなわち式29の化合物に存在するCOR54基は例えば式ＩおよびIaの化合物のCOR8'基となるような遊離カルボン酸またはそのエステル、例えばアルキルエステルであることができる。COR54基は式HR8'の化合物とのアミド生成、エステル生成またはチオエステル生成を可能にするカルボン酸の他の活性化誘導体であってもよい。COR54基は例えば酸塩化物、置換フェニルエステルのような活性化エステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アジドまたは混合酸無水物、例えばカルボン酸エステルまたはスルホン酸との混合酸無水物であり、これらの誘導体はすべてカルボン酸から標準的な方法により製造することができ、式HR8'のアミン、アルコールまたはメルカプタンと標準的な条件下で反応させることができる。式29の化合物においてCOR54基を示すカルボン酸基COOHは例えば標準的な加水分解法によりイミダゾール合成中にイミダゾール系に導入されたエステル基から得ることができる。
【０１３５】
COR8'基がエステル基である式ＩおよびIaの化合物はCOR54がカルボン酸基である式29の化合物から一般的なエステル化反応により、例えば酸をアルコールと酸触媒作用下で反応させることにより、またはカルボン酸の塩をハロゲン化アルキルのような求電子物質でアルキル化することにより、または他のエステルからエステル交換により製造することもできる。COR8'基がアミド基である式ＩおよびIaの化合物はアミンとCOR54がカルボン酸基またはそのエステルである式29の化合物から一般的なアミノ化反応により製造することができる。特にアミドを製造する場合、COR54がカルボン酸基である式29の化合物は標準的な条件下、ペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬を使用してアミンである式HR8'の化合物と縮合させることができる。このようなカップリング試薬は例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール(CDI)および同様の試薬のようなカルボニルジアゾール、無水プロピルホスホン酸、O−((シアノ−(エトキシカルボニル)−メチレン)アミノ)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロライド(BOP−Cl)などである。
【０１３６】
式ＩおよびIaのイミダゾールに存在する−Q−R0基または式29のイミダゾールに存在するR55基、あるいは−Q−R0またはR55基の中の官能基が保護された形態または前駆体基の形態で存在する基がまだ先行する工程、例えばイミダゾール核の合成で導入されていない場合、これらの基は例えば複素環の環窒素原子のN−アルキル化、還元的アミノ化、N−アリール化、N−アシル化またはN−スルホニル化について当業者によく知られている慣用の文献記載の方法によりイミダゾール系の1−位に導入することができる。このような反応で使用される出発物質のイミダゾール誘導体は1−位に水素原子を有する。環窒素原子のN−アルキル化は例えば標準的な条件下、好ましくはK2CO3、Cs2CO3、NaHまたはKOtBuのような塩基の存在下で式LG−Q−R0または式R55−LG(式中、LG基に結合したQ基またはR55基の原子はアルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そしてLGは脱離基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲン、あるいはトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である)のアルキル化化合物を使用して行なうことができる。LGは例えばヒドロキシ基であってもよく、それはアルキル化反応を達成するために慣用の活性化剤により活性化される。N−アルキル化の位置選択性は例えばM. PierceらのJ. Org. Chem.,58, 4642(1993年)に記載のようにして塩基、溶媒および反応条件を選択することにより制御することができる。別法として、例えばF. GuibeらのTetrahedron Lett., 35, 12525(1997年)；B. KimらのTetrahedron Lett., 41, 10031(2000年)；N. AnthonyらのJ. Med. Chem., 42, 3356(1999年)に記載のような保護基技術は1種の位置異性体を選択的に得るのに有用である。それでも、位置異性体の混合物は現代の分離技術、例えば分取用HPLCにより分離することができる。
【０１３７】
Aが直接結合であり、芳香族基がイミダゾール系の1−位に直接結合している化合物を製造する場合、慣用のアリール化法を使用することができる。例えば、アルキルフルオロベンゾエートまたは4−フルオロフェニルメチルスルホンのようなフッ化アリールをアリール化剤として使用することができる。このような方法は例えばM. YamadaらのJ. Med. Chem., 39, 596(1996年)；J. OhmoriらのJ. Med. Chem., 39, 3971(1996年)に記載されている。別法として、例えばP. CozziらのFarmaco, 42, 205  (1987年)；P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. WeikertのJ. Heterocycl. Chem., 24, 811(1987年)；G. Tokmakov, I. GrandbergのTetrahedron, 51, 2091(1995年)；D. Old, M. Harris, S. BuchwaldのOrg. Lett., 2, 1403(2000年)；G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez−RivasのJ. Am. Chem. Soc., 120, 827(1998年)；J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. ShaughnessyのL. J. Org. Chem., 64, 5575(1999年)；S. BuchwaldらのJ. Am. Chem. Soc., 123, 7727(2001年)に従って複素環窒素の1−位で銅塩またはパラジウムが介在する反応においては多種多様の置換された沃化アリール、臭化アリールまたはアリールトリフレートがアリール化剤として働く。さらに、このようなアリール化は例えばW. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. KuxのTetrahedron, 55, 12757(1999年)； J. CollmanらのJ. Org. Chem., 66, 7892(2001年)により証明されたように多種多様の置換されたアリールボロン酸を反応させることにより行なうこともできる。
好ましい方法には実施例に記載した方法があるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の化合物は血液凝固酵素Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の活性を阻害するセ
リンプロテアーゼ阻害剤である。特に、これらはＸａ因子の高活性な阻害剤である。これらは阻害を望まない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しないため特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤である。式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物の活性は例えば下記の試験法または当業者に知られている他の試験法で測定することができる。Ｘａ因子の阻害に関して、本発明の好ましい態様は下記の試験法で(同一濃度の阻害剤を使用して)測定して共存するVIIａ因子阻害の有無に関らずKi＜1mMのＸａ因子阻害を示し、好ましくはその阻害を望まない血液凝固およびフィブリン溶解に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない化合物である。本発明の化合物はプロトロンビナーゼ複合体内でまたは可溶性サブユニットとして直接的に、あるいはＸａ因子のプロトロンビナーゼ複合体への組込みを抑制することにより間接的にＸａ因子の触媒活性を阻害する。
【０１３９】
Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の阻害剤として式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは一般にＸａ因子および／またはVIIａ因子の活性が関与する、または望ましくない作用を示す、あるいはＸａ因子および／またはVIIａ因子を阻害する、またはそれらの活性を減少させることにより有利な影響を与える症状の治療および予防、あるいは医師によりＸａ因子および／またはVIIａ因子の阻害またはそれらの活性の減少が望まれる予防、緩和または治療に適している。Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の阻害は血液凝固およびフィブリン溶解に影響を与えるため、式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは一般に血液凝固を軽減させるのに、あるいは血液凝固系の活性が関与する、または望ましくない作用を示す、あるいは血液凝固を軽減させることにより有利な影響を与える症状の治療および予防、あるいは医師により血液凝固系の活性の減少が望まれる予防、緩和または治療に適している。したがって、本発明の特異的な主題は有効量の化合物Ｉまたはその生理学的に許容される塩またはプロドラッグ、およびその医薬製剤を投与することによる、特に個体における望ましくない血液凝固の軽減または阻害である。
【０１４０】
本発明はまた、薬剤(または医薬)として使用される式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグに関するものであり、Ｘａ因子および／またはVIIａ因子を阻害する、あるいは血液凝固、炎症反応またはフィブリン溶解に影響を与える、あるいは上記または下記の疾患を治療または予防するための薬剤の製造、例えば心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄を治療および予防するための薬剤の製造における式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、Ｘａ因子および／またはVIIａ因子を阻害する、あるいは血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるための、あるいは上記または下記の疾患の治療または予防、例えば心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄の治療および予防のための式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグの使用、並びに前記治療および予防の方法を含むこのような目的を達成する治療方法に関する。本発明はまた、有効量の少なくとも1種の式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグを慣用の薬学的に許容しうる担体、すなわち1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤と一緒に含有する医薬製剤(または医薬組成物)に関する。
【０１４１】
本発明はまた、異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓溶解療法または経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行、あるいは冠状動脈または抹消動脈のバイパス移植術と関係がある急性血管閉塞；血管内腔狭窄、冠状動脈または静脈形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者の血管アクセス開通性の維持；腹部、膝または股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成；腹部、膝および股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成；肺血栓性塞栓症の危険性；あるいは敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症またはガンに罹っている血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害のような疾患状態の治療に関する。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、炎症性反応を軽減させるために使用することができる。その治療または予防のために式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物を使用することができる特定の疾患の例は冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばPTCAのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連する合併症の例は手術後に起こりうる深部静脈および近位静脈血栓症である。
【０１４３】
式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに治療または予防のための薬剤として投与することができる。これらは単独で、または他のものと混合して、あるいは経腸または非経口投与を可能にする医薬製剤の形態で投与することができる。
【０１４４】
薬剤は例えば丸剤、錠剤、ラッカー仕上げ錠剤、コーチング錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾル剤の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は例えば坐剤の形態で直腸投与で；あるいは例えば注射剤、注入剤、マイクロカプセル剤、植込錠またはロッド剤の形態で非経口的に、例えば静脈内的に、筋肉内的に、または皮下的に；あるいは例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で経皮的に、または局所的に；あるいは他の方法により、例えばエアゾル剤または鼻スプレー剤の形態で行なうこともできる。
【０１４５】
本発明の医薬製剤はそれ自体周知であり、当業者に知られている方法により製造され、式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物(複数可)および／またはその(それらの)生理学的に許容される塩および／またはその(それらの)プロドラッグの他に薬学的に許容しうる不活性な無機および／または有機担体が使用される。丸剤、錠剤、コーチング錠およびハードゼラチンカプセル剤を製造する場合、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤や坐剤用の担体は例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油などである。液剤、例えば注射剤、あるいは乳剤またはシロップ剤の製造に適した担体は例えば水、食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、植込錠またはロッド剤に適した担体は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常、約0.5〜90重量%の式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有する。医薬製剤中における式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの活性成分および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は通常、約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約500mgである。
【０１４６】
式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの活性成分および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはプロドラッグおよび担体物質の他に、医薬製剤は添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらは2種またはそれ以上の式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有することもできる。医薬製剤が2種またはそれ以上の式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物を含有する場合、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全体的な薬理学的性質に照準を定めることができる。例えば、効力が高く作用持続時間が短い化合物を効力が低く長時間作用する化合物と組合せることができる。式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物における置換基の選択に関して認められる柔軟性により本化合物の生物学的および物理化学的特性をかなり制御することができ、そのため所望の化合物の選択が可能になる。さらに、少なくとも1種の式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの他に、医薬製剤は1種またはそれ以上の別の治療的または予防的に活性な成分を含有することもできる。
【０１４７】
式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物を使用する場合、その投与量は広い範囲内で変動し、慣用的に、また医師に知られているように、個々の症例でそれぞれの症状に適合される。例えば、使用する特定の化合物、治療する疾患の性質および重症度、投与の方法および計画に応じて、あるいは急性または慢性の症状を治療するのか、または予防を行なうのかどうかによって変わる。適当な投与量は医療分野でよく知られている臨床アプローチを使用して確立することができる。一般に、体重75kgの成人で所望の結果を達成するための1日の投与量は0.01mg／kg〜100mg／kg、好ましくは0.1mg／kg〜50mg／kg、特に0.1mg／kg〜10mg／kg(それぞれ体重1kgあたりのmg数)である。特に比較的多量を投与する場合、1日の投与量を数回、例えば2、3または4回に分けて投与することができる。従来通り、個々の反応に応じて、表示された1日の投与量を多めにまたは少なめにする必要がある。
【０１４８】
式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物はまた、個体外の抗凝固剤として有利に使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物を採血したばかりの試料と接触させて血液試料の凝固を防止することができる。さらに、式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物またはその塩は診断目的で、例えばin vitroの診断において、また生化学検査の補助物質として使用することができる。例えば、式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物はアッセイでＸａ因子および／またはVIIａ因子の存在を確認するために、またはＸａ因子および／またはVIIａ因子を実質的に純粋な形態で単離するために使用することができる。本発明の化合物は例えば放射性同位体で標識することができ、次にＸａ因子および／またはVIIａ因子と結合した標識化合物は特定の標識を検出するのに有用な常法を使用して検出される。したがって、式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物またはその塩はin vivo、in vitroまたはex vivoでＸａ因子および／またはVIIａ因子活性の位置または量を検出するプローブとして使用することができる。
【０１４９】
さらに、式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物は例えば置換基の導入または官能基の変更により式Ｉ、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物から得られる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分を製造するための合成中間体として使用することができる。
【０１５０】
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成経路を下記の実施例で概説する。必要に応じて本発明の様々な特徴の説明および実際の手順を共に記載する。次の実施例は本発明を単に説明するためのものであり、本発明の範囲または精神を制限するものではない。当業者ならば、実施例に記載した条件および方法を知られているように変更して本発明の化合物を合成できることは理解されよう。
【０１５１】
本発明の様々な態様の活性に実質的に影響を与えない変更は本明細書で開示した本発明の範囲内に包含されるものとする。したがって、次の実施例は本発明を詳しく説明するためのものであり、制限するものではない。
【実施例】
【０１５２】
化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用した場合、例えばtBu基を除去するためにトリフルオロ酢酸を使用した場合、あるいは場合により後処理工程、例えば凍結乾燥工程の内容に応じてこのような酸を含有する溶離剤を使用して化合物をクロマトグラフィーにより精製した場合、本化合物は部分的にまたは完全に使用し
た酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。
【０１５３】
使用した略語：
t−ブチル                                                       tBu
2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1'−ビナフチル               Binap
ビス−(オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロライド       BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン                                          dba
ジクロロメタン                                                  DCM
ジエチルホスホリルシアニド                                      DEPC
4−ジメチルアミノピリジン                                       DMAP
N,N−ジメチルホルムアミド                                       DMF
ジメチルスルホキシド                                            DMSO
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン                      DPPF
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−
テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート              HATU
N−ブロモスクシンイミド                                         NBS
N−クロロスクシンイミド                                         NCS
N−ヨードスクシンイミド                                         NIS
N−エチルモルホリン                                             NEM
メタノール                                                      MeOH
室温20℃〜25℃                                                  RT
飽和                                                            sat.
テトラヒドロフラン                                              THF
トリフルオロ酢酸                                                TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−
N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート         TOTU
【０１５４】
実施例1：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) (1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
15mlのメタノール中における5.0gのピペリジン−4−イル−カルバミン酸t−ブチルエステルの溶液に7.34mlのアセトン、3.14gのNa(CN)BH3および0.3mlの酢酸を加えた。室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を30mlの水および30mlの酢酸エチルに分配した。有機層を飽和Na2CO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体を得た。収量：4.8g   MS(ES+)：m／e＝243。
【０１５５】
(ii) 1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン
15mlのメタノール中における4.8gの(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル、20mlのメタノール性塩酸(8M)を加え、混合物を16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して白色の固体を得、それを20mlのトルエンで2回同時蒸発させた。生成物をその塩酸塩として得た。収量：5.42g   MS(ES+)：m／e＝143。
【０１５６】
(iv) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2mlのDMF中における250mgの3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に273mgの炭酸カリウムおよび607mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール[Ewing, William R.；Becker, Michael R.；Choi−Sledeski, Yong Mi；Pauls, Heinz W.；He, Wei；Condon, Stephen M.；Davis, Roderick S.；Hanney, Barbara A.；Spada, Alfred P.；Burns, Christopher J.；Jiang, John Z.；Li, Aiwen；Myers, Michael R.；Lau, Wan F.；Poli, Gregory BのPCT国際出願WO 0107436 A2, 第460頁(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルとの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量：288mg
【０１５７】
(v) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
10mlのTHFおよび3mlの水中における720mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に57.0mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を半濃縮した塩酸で酸性にし、沈殿物をろ過により集め、3mlの水で洗浄した。生成物を白色の固体として得、それを減圧下で乾燥した。収量：650mg
【０１５８】
(vi) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2mlのDCM中における650mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、1.1mlのN−NEMの溶液に0.7gのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、0.7gの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：74mg   MS(ES+)：m／e＝434、クロロパターン
【０１５９】
実施例2：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例2の副生成物として単離した。MS(ES+)：m／e＝434、クロロパターン
【０１６０】
実施例3：5−クロロ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
5−クロロ−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ES+)：m／e＝544、クロロパターン
【０１６１】
実施例4：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝448、クロロパターン。
【０１６２】
実施例5：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ES+)：m／e＝476、クロロパターン。
【０１６３】
実施例6：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例5の副生成物として単離した。MS(ES+)：m／e＝476、クロロパターン
【０１６４】
実施例7：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) 2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
50mlのTHF中における5gの5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび7.2gのNISの溶液を10時間還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaS2O3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、生成物を酢酸エチルから再結晶することにより精製した。収量：7g
(ii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
2mlのDMF中における500mgの2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に1.1gの炭酸セシウムおよび547mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール[Ewing, William R.；Becker, Michael R.；Choi−Sledeski, Yong Mi；Pauls, Heinz W.；He, Wei；Condon, Stephen M.；Davis, Roderick S.；Hanney, Barbara A.；Spada, Alfred P.；Burns, Christopher J.；Jiang, John Z.；Li, Aiwen； Myers, Michael R.；Lau, Wan F.；Poli, Gregory BのPCT国際出願WO 0107436 A2, 第460頁(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量：630mg
【０１６５】
(iii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
10mlのTHFおよび3mlの水中における700mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に57.0mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を半濃縮した塩酸で酸性にし、沈殿物をろ過により集めた。生成物を白色の固体として得、それを減圧下で乾燥した。収量：650mg
【０１６６】
(iv) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
10mlのDCM中における1.5gの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、1.7mlのN−NEMの溶液に1.1gのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、0.7gの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：350mg   MS(ES+)：m／e＝574、クロロパターン。
【０１６７】
実施例8：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例7の副生成物として単離した。MS(ES+)：m／e＝574、クロロパター
ン。
【０１６８】
実施例9：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) N−ヒドロキシ−2−メトキシ−アセトアミジン
50mlのMeOH中における10gのメトキシ−アセトニトリル、9.8gのヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液に15.8gのKOtBuを室温で少しずつ加えた。5時間攪拌した後、沈殿した塩をろ去し、ろ液を濃縮して白色の固体を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量：12g
(ii) 3−[(2−メトキシ−アセトイミドイル)−アミノオキシ]−アクリル酸メチルエステル
10mlのMeOH中における1gのN−ヒドロキシ−2−メトキシ−アセトアミジンの溶液に1.3mlのプロピン酸メチルエステルを加え、混合物を3時間、60℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量：450mg
【０１６９】
(iii) 2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2mlのDowtherm(登録商標)中における450mgの3−[(2−メトキシ−アセトイミドイル)−アミノオキシ]−アクリル酸メチルエステルの溶液を180℃で18時間加熱した。冷却した後、暗褐色の反応混合物を10mlのヘプタンで希釈し、沈殿した固体を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して黄色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：250mg
(iii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
1mlのDMF中における50mgの2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に、95mgの炭酸セシウムおよび82mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール[Ewing,William R.；Becker, Michael R.；Choi−Sledeski, Yong Mi；Pauls, Heinz W.；He, Wei；Condon, Stephen M.；Davis, Roderick S.；Hanney, Barbara A.；Spada, Alfred P.；Burns, Christopher J.；Jiang, John Z.；Li, Aiwen； Myers, Michael R.；Lau, Wan F.；Poli, Gregory BのPCT国際出願WO 0107436 A2, 第460頁(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量：72mg。
【０１７０】
(iv) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
5mlのTHFおよび1mlの水中における400mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)
−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に10.0mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を半濃縮した塩酸で酸性にし、H2O／MeCNでグラジエント溶離によりRP−18カートリッジを通してろ過した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：320mg
【０１７１】
(v) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1mlのDCM中における60mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、85μlのN−NEMの溶液に55mgのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、34mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を2時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：10mg  MS(ES+)：m／e＝478、クロロパターン。
【０１７２】
実施例10：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例9の副生成物として単離した。MS(ES+)：m／e＝478、クロロパターン。
【０１７３】
実施例11：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
シクロプロパンカルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝474、クロロパターン。
【０１７４】
実施例12：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2,6−ジフルオロ−ベンゾニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝546、クロロパターン。
【０１７５】
実施例13：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロペンチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
シクロペンタンカルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝502、クロロパターン。
【０１７６】
実施例14：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
3−メトキシ−プロピオニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝492、クロロパターン。
【０１７７】
実施例15：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2,6−ジクロロ−ベンゾニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝578、クロロパターン。
【０１７８】
実施例16：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
イソブチロニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝476、クロロパターン。
【０１７９】
実施例17：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
ピリジン−2−カルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝511、クロロパターン。
【０１８０】
実施例18：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) 5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
3mlのDME中における150mgの2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、78mgのフェニルボロン酸および600μlの2M Na2CO3水溶液の溶液をアルゴンで15分間パージした。次に、20mgのPd(Ph3)4を入れ、反応混合物をマイクロ波照射(150W、CEM Discover(登録商標)装置)下、150℃で15分間加熱した。2mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：103mg
【０１８１】
(ii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
1mlのDMF中における60mgの5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に95mgの炭酸セシウムおよび82mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールを加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量：78mg
【０１８２】
(iii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
2mlのTHFおよび1mlの水中における78mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に、10mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を半濃縮した塩酸で酸性にし、沈殿した白色の生成物をろ過により集め、さらに精製することなく使用した。収量：50mg
【０１８３】
(iv) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1mlのDCM中における50mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、65μlのN−NEMの溶液に42mgのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、25mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を1時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：8mg   MS(ESI＋)：m／e＝524、クロロパターン。
【０１８４】
実施例19：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドを3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例18と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝524、クロロパターン。
【０１８５】
実施例20：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
ピリジン−3−カルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝511、クロロパターン。
【０１８６】
実施例21：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2−メチル−チアゾール−4−カルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝531、クロロパターン。
【０１８７】
実施例22：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例21の副生成物として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝531、クロロパターン。
【０１８８】
実施例23：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝526、クロロパターン。
【０１８９】
実施例24：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]
(i) 2−シアノ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
3mlのピリジン中における1gの2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に640mgのCuCNを加え、混合物を110℃で3時間攪拌した。次に、ピリジンを減圧下で除去し、残留物を直接DCM／MeOH(97：3)で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。収量：494mg
(ii) 2−カルバモイル−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
2mlのDMF中における194mgの2−シアノ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、301mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールおよび150mgのK2CO3の懸濁液を室温で5時間攪拌した。2mlのブラインを加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。次に、残留物を5mlのTHF／MeOH／水(3：1：1)に溶解し、室温で30mgのLiOH一水和物により処理した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を5mlの5M HClに取った。酸は褐色の固体として沈殿し、それを減圧下で乾燥した。収量：280mg
【０１９０】
(iii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]
2mlのDMF中における2−カルバモイル−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、0.15mlのNEt3の溶液に70mgのBOP−Clおよび0.7gの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：20mg  MS(ES+)：m／e＝491、クロロパターン。
【０１９１】
実施例25：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]
この化合物を実施例24の副生成物として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝491、クロロパターン。
【０１９２】
実施例26：2−ブロモ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
最初のハロゲン化工程でNBSをNISの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例7と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝527、クロロパターン。
【０１９３】
実施例27：2−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例26の副生成物として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝527、クロロパターン。
【０１９４】
実施例28：2−(4−クロロフェニル)−1−[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) 2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
1.0g(5.9ミリモル)の4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミジンおよび776mg(7.96ミリモル)のプロピン酸エチルエステルをメタノールに溶解し、得られた溶液を還流下で15時間沸騰させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDowtherm Aに溶解した。この溶液を190℃まで2.5時間加熱し、冷却し、次にn−ヘプタンに注いだ。沈殿した生成物をろ過し、n−ヘプタンで洗浄した。
収量：759mg  MS(LCMS−ES+)：m／e＝251、クロロパターン
(ii) 2−(4−クロロ−フェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
500mg(2.0ミリモル)の2−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを5mlのDMFに溶解し、室温で2.6g(8ミリモル)の炭酸セシウムを加えた。15分間攪拌した後、445mg(1.6ミリモル)の3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応溶液をろ過し、生成物を水中の0〜100%アセトニトリル(＋0.01%トリフルオロ酢酸)でグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥した後、生成物を白色の固体として得た。収量：480mg  MS(LCMS−ES+)：m／e＝448。
【０１９５】
(iii) 2−(4−クロロフェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
480mg(1.1mg)の2−(4−クロロ−フェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを10mlのジオキサンに溶解し、10mlの2N NaOH水溶液を加えた。溶液を60℃で3時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、2N HCl水溶液を加えてpHを3に調整した。沈殿した生成物をろ過し、乾燥した。収量：258mg MS(LCMS−ES+)：m／e＝420。
【０１９６】
(iv) 2−(4−クロロフェニル)−1−[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
50mg(0.12ミリモル)の2−(4−クロロフェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を3mlのDMFに溶解し、39mg(0.12ミリモル)のTOTUおよび0.15ml(1.2ミリモル)のNEMを加えた。この溶液を室温で30分間攪拌した。25.6mg(0.12ミリモル)の1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩を加え、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。生成物を水中の0%〜100%アセトニトリル(0.01%トリフルオロ酢酸を加えた)でグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥した後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量39.8mg。 MS(LCMS−ES+)：m／e＝544(M＋H＋)。
【０１９７】
実施例29：3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) 2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
30mlのトルエン中における5gの5−クロロ−ピリジン−2−イルアミンおよび1.5mlのピ
リジンの溶液に、10mlのトルエンに溶解した8gの臭化ブロモアセチルを氷冷しながら滴加した。2時間後、沈殿物をろ過により単離し、トルエンから再結晶して白色の固体を得た。収量：12g
(ii) 3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
2mlのDMF中における200mgの3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、396mgの2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドおよび220mgのK2CO3の懸濁液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、沈殿物を5mlのTHF／水(2：1)に溶解した。次に、室温で1.5mlの10%KOHを加え、反応混合物を16時間攪拌した。最後に、3mlの半濃縮した塩酸を加えて酸を白色の固体として沈殿させた。収量：260mg
【０１９８】
(iii) 3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1mlのDMF中における3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、0.1mlのNEt3の溶液に45mgのBOP−Clおよび39mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を16時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：80mg  MS(ES+)：m／e＝405、クロロパターン。
【０１９９】
実施例30：3−[(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
アルキル化工程で2−ブロモ−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドおよび2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドおよび3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例29と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝448、クロロパターン。
【０２００】
実施例31：1−[(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例30の副生成物として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝448、クロロパターン。
【０２０１】
実施例32：1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−エタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例29と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝497、クロロパターン。
【０２０２】
実施例33：5−クロロ−3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2
−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
5−クロロ−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例29と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝515、クロロパターン。
【０２０３】
実施例34：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
この化合物を実施例11の副生成物として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝474、クロロパターン。
【０２０４】
実施例35：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2−メトキシフェニルボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例18と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝555、クロロパターン。
【０２０５】
実施例36：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI＋)：m／e＝579、クロロパターン。
【０２０６】
実施例37：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル
(i) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステルおよび1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル
DMF(10ml)中における260mgの3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル[J.−C. Aloup, F. Audiau, M. Barreau, D. Damour, A. Genevois−Borella, P. Jimonet, S. Mignani, Y. RibeillのPCT国際出願WO96／02544 A1(1996年)に記載の方法を使用して製造した]の溶液に炭酸カリウム(178mg)および3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(301mg)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2：1のn−ヘプタン／酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,5−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル(73mg、15%；MS(ESI＋)：m／e＝437、クロロパターン)および3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル(342mg、72%；MS(ESI＋)：m／e＝437、クロロパターン)を白色の固体として得た。
【０２０７】
(ii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−エチルエステル
24mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステルに2−プロパノール(2mL)中におけるHClの5M溶液を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて14mgの表題化合物を淡黄色の固体として得た。収量：14mg MS(ESI＋)：m／e＝381、クロロパターン。
【０２０８】
(iii) 1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]
−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル
DMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中における12mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−エチルエステル(ii)の溶液に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5mg)、N−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7mg)およびジイソプロピルエチルアミン(26μL)を連続して加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。7mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(二塩酸塩)を加え、攪拌を室温で続けた。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて8.5mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：8.5mg MS(ESI＋)：m／e＝505、クロロパターン。
【０２０９】
実施例38および実施例39：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例38)および1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例39)
DCM(4mL)中における1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(142mg)の溶液にAr雰囲気下でトリメチルアルミニウム(0.5mL、2M溶液、ヘキサン中)を滴加した。混合物を室温で15分間攪拌した。DCM(4mL)中における1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル[実施例1、(i)](438mg)の溶液を滴加し、攪拌を室温で17時間、35℃で3時間続けた。冷却した後、1M KHSO4水溶液を滴加して反応混合物を急冷し、濃縮し、6N HCl中に取り、酢酸エチルで抽出した。合一した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて154mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例2)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e＝534、クロロパターン。
水相を真空下で濃縮し、残留物をEtOHで摩砕した。混合物を不溶の無機物質からろ過し、ろ液を濃縮して161mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例3)をその塩酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e＝478、クロロパターン。
【０２１０】
実施例40：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DCM(3mL)中における72mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例3、塩酸塩)の溶液にNEt3(58μL)、DMAP(1mg)およびDCC(32mg)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。MeOH(57μL)を加え、攪拌を室温で3.5時間、50℃で2時間続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて1.3mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e＝492、クロロパターン。
【０２１１】
実施例41：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−アミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジ
ン−4−イル)−アミド]
1,4−ジオキサン(2mL)中における109mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例3、塩酸塩)の溶液にピリジン(30μL)、Boc2O(53mg)およびNH4HCO3(19mg)を加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、水(50mL)を加えて急冷し、濃縮し、DCM(2回)で抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して59mgの表題化合物を得た。MS(ESI＋)：m／e＝477、クロロパターン。
【０２１２】
実施例42：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]
DCM(5mL)中における216mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例39、塩酸塩)の溶液に塩化オキサリル(52μL)および1滴のDMFを加えた。混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をDCM(5mL)に取った。NEt3(277μL)、次にN−メチルアミノ−エタノール(48μL)を加えた。混合物を40℃で1時間攪拌し、濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて48mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e＝535、クロロパターン。
【０２１３】
実施例43および実施例44：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドおよび1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]
N−メチルアミノ−エタノールの代わりにアゼチジン−3−オール(66mg)を使用し、実施例42に記載の手順に従って2種の生成物をHPLC精製後に単離した：
トリフルオロ酢酸塩としての1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(実施例43)。収量：13mg  MS(ESI＋)：m／e＝533、クロロパターン。
トリフルオロ酢酸塩としての1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド](実施例44)。収量：24mg  MS(ESI＋)：m／e＝505、クロロパターン。
【０２１４】
実施例45：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりにシクロプロピル−メタノール(47μL) を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量：16mg  MS(ESI＋)：m／e＝532、クロロパターン。
【０２１５】
実施例46：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブトキシカルボニルメチルエステル
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりにヒドロキシ−酢酸t−ブチルエステル(76μL) を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブトキシカルボニルメチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量：5mg  MS(ESI＋)：m／e＝592、クロロパターン。
【０２１６】
実施例47：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりに2−アミノ−エタノール(35μL) を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量：13mg  MS(ESI＋)：m／e＝521、クロロパターン。
【０２１７】
実施例48：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりに3−メトキシ−アゼチジン塩酸塩[Y. Kobayashi, T. ShinozukaおよびO. KannoのPCT国際出願WO02／40483 A1(2002年)に記載の方法を使用して製造した](71mg)を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量：19mg  MS(ESI＋)：m／e＝547、クロロパターン。
【０２１８】
実施例49：3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル
(i) 3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル
MeOH(20mL)中における3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸(700mg)の懸濁液にトリメチルクロロシラン(2mL)を滴加した。混合物を室温で6時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(1回)およびトルエン(1回)から蒸発させて粗製3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルをその塩酸塩(950mg、無色の固体)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１９】
(ii) 3−｛1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
DMF(5mL)中における190mgの3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(塩酸塩)の溶液にK2CO3(414mg)および3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(278mg)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残留物を酢酸エチルに取った。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製3−｛1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−イル｝−プロピオン酸メチルエステル(174mg)を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２０】
(iii) 3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル
DCM(5mL)中における3−｛1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−イル｝−プロピオン酸メチルエステル(140mg)およびNEt3(70μL)の溶液に、0℃でDCM(1mL)中における塩化トリクロロアセチル(50μL)の溶液を滴加した。混合物を0℃で5分間、室温で30分間攪拌した。さらにNEt3(280μL)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(88mg)を加え、攪拌を室温で2時間続けた。混合物を濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて47mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e＝520、クロロパターン。
【０２２１】
実施例50：1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) 1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
イミダゾール(1.00g、14.69ミリモル、1当量)およびCs2CO3(5.93g、1.2当量)の溶液に、5℃で臭化3−メトキシベンジル(3.24g、1.1当量)を滴加した。混合物を5℃で1.5時間攪拌し、ろ過し、減圧下で濃縮して1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール(2.30g)を淡黄色の油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
(ii) 1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DCM(5mL)中における1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール(100mg)およびNEt3(147μL)の溶液に塩化トリクロロアセチル(106μL)を滴加した。混合物を室温で2時間攪拌した。さらにNEt3(147μL)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(76mg)を加え、室温で1時間攪拌を続けた。MeOHを加えて混合物を急冷し、濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて30mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e＝357。
【０２２２】
実施例51：1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝371。
【０２２３】
実施例52：1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(i)で臭化3−メトキシベンジルの代わりに臭化3−クロロベンジルを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝361、クロロパターン。
【０２２４】
実施例53：1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(i)で臭化3−メトキシベンジルの代わりに臭化3,4−ジフルオロベンジルを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝363。
【０２２５】
実施例54：1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(i)で臭化3−メトキシベンジルの代わりに臭化3−フルオロベンジルを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝344。
【０２２６】
実施例55： [1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジンを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝398。
【０２２７】
実施例56：1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝406。
【０２２８】
実施例57：1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した] を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝378。
【０２２９】
実施例58：1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝392。
【０２３０】
実施例59：1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イル)−アミド
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝364。
【０２３１】
実施例60：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(i) 5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−3−イミダゾール−1−イルメチル−イソオキサゾール
MeCN(3mL)中におけるイミダゾール(34mg)の溶液にK2CO3(138mg)、n−ヘキサデシルトリメチルホスホニウムブロミド(1mg)および3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(139mg)を加えた。混合物を70℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して粗製5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−3−イミダゾール−1−イルメチル−イソオキサゾール(153mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３２】
(ii) 1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DCM(3mL)中における5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−3−イミダゾール−1−イルメチル−イソオキサゾール(85mg)およびNEt3(89μL)の溶液に0℃で塩化トリクロロアセチル(43μL)を滴加した。混合物を0℃で5分間、室温で30分間攪拌した。さらにNEt3(133μL)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(88mg)を加え、室温で2時間攪拌を続けた。混合物を濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて67mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e＝434、クロロパターン。
【０２３３】
実施例61：1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例60に記載の手順に従って工程(i)で3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールの代わりに1−クロロ−4−(2−クロロ−エチル)−ベンゼンを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
MS(ESI＋)：m／e＝375、クロロパターン。
【０２３４】
実施例62：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝420、クロロパターン。
【０２３５】
実施例63：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝483、クロロパターン。
【０２３６】
実施例64：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝448、クロロパターン。
【０２３７】
実施例65：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝469、クロロパターン。
【０２３８】
実施例66：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) [2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトニトリル
乾燥THF(25mL)中における2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノール(2.35mL)の溶液に0℃で870mgのNaH(60%、鉱油中)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、再び0℃まで冷却した。沃化テトラ−n−ブチルアンモニウム(10mg)を加え、次に乾燥THF(10mL)中におけるブロモアセトニトリル(1.33mL)の溶液を滴加した。混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮し、飽和NH4Cl水溶液に取り、DCMで抽出した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して粗製[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトニトリル(2.60g)を褐色の油状物として得た。まだ鉱油を幾らか含有する生成物を次の工程に直接使用した。
【０２３９】
(ii) N−ヒドロキシ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトアミジン
MeOH(25mL)中における粗製[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトニトリル(2.60g)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.11g)を加えた。カリウムt−ブトキシド(1.79g)を少しずつ加えながら、混合物を激しく攪拌した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に還流した(1時間)。室温まで冷却した後、それをろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製N−ヒドロキシ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトアミジンを得た。収量：3.02g。
【０２４０】
(iii) 3−(｛2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトイミドイル｝−アミノオキシ)−アクリル酸メチルエステル
DCM(40mL)中における粗製N−ヒドロキシ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトアミジン(3.02g)およびNEt3(2.30mL)の激しく攪拌した混合物にプロピン酸メチルエステル(1.43mL)を滴加した。混合物を室温で30分間攪拌し、水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留の粗製3−(｛2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトイミドイル｝−アミノオキシ)−アクリル酸メチルエステル(4.50g)を次の工程に直接使用した。
【０２４１】
(iv) 2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
粗製3−(｛2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトイミドイル｝−アミノオキシ)−アクリル酸メチルエステル(4.50g)を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)中で3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(50：1〜＞20：1のDCM／MeOH)により精製して2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(907mg)を粘稠な褐色の油状物として得た。MS(ESI＋)：m／e＝259。
【０２４２】
(v) 2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
THF(3mL)および水(1mL)中の2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(460mg)および水酸化リチウム一水和物(450mg)を58℃で10時間攪拌した。冷却した後、2N HClを加えて混合物を注意しながら中性にし、濃縮して粗製2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸を得た。収量：905mg。
【０２４３】
(vi) 2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DMF(10mL)中における上記の粗製カルボン酸(905mg)の溶液にHATU(684mg)、次に1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(387mg)およびDIEA(620μL)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドを得た。収量：629mg。
【０２４４】
(vii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(55mg)、3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(46mg)、Cs2CO3(98mg)、沃化テトラブチルアンモニウム(8mg)およびDMF(3mL)の混合物を80℃で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMに取り、水で洗浄し、有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製した後、表題化合物(6mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝566[M＋H]+、クロロパターン。
【０２４５】
実施例67：1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−2'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルアミン[Juraszyk, Horst；Dorsch, Dieter；Mederski, Werner；Tsaklakidis, Christos；Barnes, Christopher；Gleitz, JohannesのPCT国際出願WO 0170678 A2(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩の代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例10と同様にして製造した。MS(ES+)：m／e＝583、クロロパターン。
【０２４６】
実施例68：3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例66に記載の手順に従って工程(vii)で3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールの代わりに1−クロロ−4−(2−クロロ−エチル)−ベンゼンを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝507[M＋H]+、クロロパターン。
【０２４７】
実施例69：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例66に記載の手順に従って工程(i)で2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノールの代わりに2−メトキシ−エタノールを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e＝522[M＋H]+、クロロパターン。
【０２４８】
実施例70：3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DMF(3mL)中における49mgの2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド[実施例66に記載の手順に従って工程(i)で2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノールの代わりに2−メトキシ−エタノールを使用して製造した]の溶液に17mgの水素化ナトリウム(60%、鉱油中)を加えた。混合物を50℃で1時間攪拌し、30℃まで冷却した。2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(41mg)を加え、1.5時間攪拌を続けた。さらに2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(10mg)を加えた。混合物を30℃で30分間攪拌し、注意しながら水を滴加して急冷し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をHPLCにより精製した後、表題化合物(16mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
MS(ESI＋)：m／e＝493[M＋H]+、クロロパターン。
【０２４９】
実施例71：3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヒドラジノカルボニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル
MeOH(8mL)中における438mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,5−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル(実施例1を参照)の溶液に228μLのヒドラジン(80%溶液、水中)を加えた。混合物を50℃で1.5時間攪拌した。固体が沈殿し、それを集め、2−プロパノールおよび水の混合物(2：1、5mL)で摩砕し、30℃および20ミリバールで2時間乾燥して3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヒドラジノカルボニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル(397mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２５０】
(ii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
乾燥DCM(4mL)中における3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヒドラジノカルボニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル(119mg)の溶液に、ニトロシルテトラフルオロボレート(36mg)を加えた。混合物を−40℃で5分間攪拌し、次に0℃まで加温し、0℃で1.5時間攪拌を続けた。0.1N NaHCO3水溶液を加えて反応混合物を急冷した。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、3mLの容量まで濃縮した。
2−アジドカルボニル−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステルを含有するこの溶液に、DCM(4mL)中における31mgの[1,4]オキサゼパン(ホモモルホリン)の溶液を滴加した。混合物を1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮し、DCM(4mL)に再び取った。3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステルを含有する得られた溶液にTFA(216μL)を加えた。混合物を室温で3時間、40℃で3時間攪拌した。さらにTFA(1mL)を加え、50℃で2時間攪拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンから3回蒸発させて粗製3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(311mg)を得、それを次の工程に直接使用した。
【０２５１】
(iii)3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DMF(4mL)中における上記カルボン酸(311mg)の溶液にHATU(128mg)、次に1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(67mg)およびDIEA(245μL)を加えた。混合物を室温で2.5時間、45℃で1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をHPLCにより精製して3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：18mg  MS(ESI＋)：m／e＝561[M＋H]+、クロロパターン。
【０２５２】
薬理試験
式Ｉの化合物のＸａ因子またはVIIａ因子または他の酵素、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は阻害定数Kiに関連した酵素活性を50%阻害する式Ｉの化合物の濃度、すなわちIC50値を測定することにより評価することができる。精製した酵素を発色アッセイで使用した。基質の加水分解速度を50%減少させる阻害剤の濃度は加水分解の相対速度(阻害されない対照と比較)を式Ｉの化合物の濃度の対数に対してプロットした後、直線回帰分析により定量した。阻害定数Kiを求めるために、IC50値を式：
Ki = IC50／｛1 + (基質濃度／Km）｝
［式中、Kmはミカエリス−メンテン−定数(ChenおよびPrusoffのBiochem. Pharmacol. 22, 3099〜3108(1973年)；I. H. SegalのEnzyme Kinetics,John Wiley & Sons,ニューヨーク,100〜125(1975年)；これらは参照により本明細書に組み入れられる)である］を使用して基質との競合について補正した。
【０２５３】
a) Ｘａ因子アッセイ
Ｘａ因子活性の阻害率を定量するアッセイにおいて、TBS−PEG緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH 7.8、200mMのNaCl、0.05%(w／v)PEG−8000、0.02%(w／v)NaN3)を使用した。IC50はCostarハーフエリアマイクロタイタープレートの適当なウエルにおいてTBS−PEG中のヒトＸａ因子(酵素研究所；サウスベンド,インディアナ州)25μl；TBS−PEG中の10%(v／v)DMSO(阻害されない対照)またはTBS−PEG中の10%(v／v)DMSOで希釈した様々な濃度の試験化合物40μl；およびTBS−PEG中の基質S−2765(N(α)−ベンジルオキシカルボニル−D−Arg−Gly−L−Arg−p−ニトロアニリド；Kabi Pharmacia社；フランクリン,オハイオ州)を混合することにより測定した。アッセイは予め式Ｉの化合物＋酵素を10分間インキュベートすることにより行なった。次に、基質を加えて最終容量の100μlとしてアッセイを開始した。発色基質の加水分解の初期速度は時間経過の直線部分(通常は基質の添加後1.5分)の間、25℃でBio−tek Instrument社のカイネテックプレートリーダー(セレスUV900HDi)を使用して405nmにおける吸光度の変化により測定した。酵素濃度は0.5nMであり、基質濃度は140μMである。
【０２５４】
b) VIIａ因子アッセイ
VIIａ因子／組織因子活性に対する阻害活性は本質的に前記のような発色アッセイを使用して定量した(J. A. OstremらのBiochemistry 37, 1053〜1059(1998年)；これは参照により本明細書に組み入れられる)。カイネテックアッセイはハーフエリアマイクロタイタープレート(Costar社,ケンブリッジ,マサチューセッツ州)においてカイネテックプレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を使用して25℃で行なった。典型的なアッセイは25μlのヒトVIIａ因子およびTF(それぞれ5nMおよび10nMの最終濃度)を10%DMSO／TBS−PEG緩衝液(50mMのトリス、15mMのNaCl、5mMのCaCl2、0.05%PEG8000、pH8.15)中の阻害剤希釈液(40μl)と混合した。予め15分間インキュベートした後、35μlの発色基質S−2288(D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar社、500μMの最終濃度)を加えてアッセイを開始した。その結果(Ｘａ因子の阻害に対する阻害定数Ki(FXa))を表１に示す。
【０２５５】
【表１】
0004504820.tif 000033