(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（ＩＩ）：
【化１】
0004447741.tif 000015
（式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＩＩ）：
【化２】
0004447741.tif 000016
（式中、Ｒaはスルホニル残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリウムと反応させて、次式（ＩＶ）：
【化３】
0004447741.tif 000017
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＶ）の化合物を単離するか、または単離することなくクロロエチルイソチオシアネートと反応させることを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化４】
0004447741.tif 000018
で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
次式（ＩＶ）：
【化５】
0004447741.tif 000019
で表される化合物にクロロエチルイソチオシアネートを反応させることを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化６】
0004447741.tif 000020
で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）で示される化合物を単離することなく行う請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物のそれぞれを、単離することなく行う請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の合成中間体化合物として重要な、次式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
0004447741.tif 000002
【０００３】
で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
最近、窒素原子含有の４員環構造を有するアゼチジン化合物が注目をあびてきており、各種医薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきている。例えば、本発明の目的化合物である式（Ｉ）のアゼチジン化合物を、順次酸処理ならびに還元処理等をして誘導される次式（Ｖ）：
【０００５】
【化８】
0004447741.tif 000003
【０００６】
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているものである（例えば、特許第２６６６１１８号）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、カルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利用されている式（Ｖ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを合成する際に、重要な中間体化合物となる上記式（Ｉ）で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体について、工業的に適用し得るより簡便な、新規製造法を提供することを課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供する。すなわち、次式（ＩＩ）：
【０００９】
【化９】
0004447741.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化１０】
0004447741.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒaはスルホニル残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリウムと反応させて、次式（ＩＶ）：
【００１３】
【化１１】
0004447741.tif 000006
【００１４】
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＶ）の化合物を単離するか、または単離することなくクロロエチルイソチオシアネートと反応させることを特徴とする、次式（Ｉ）：
【００１５】
【化１２】
0004447741.tif 000007
【００１６】
で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造方法を提供する。
【００１７】
また本発明は、上記製造方法において、各反応ステップで生成する式（ＩＶ）で示される化合物を単離することなく行うか、さらには式（ＩＩＩ）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物のそれぞれを、単離することなく行う式（Ｉ）で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明が提供する式（Ｉ）で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造法は、本発明者らが開発し、提供している簡便な合成法により得られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−アゼチジン誘導体を出発原料として、その反応条件には苛酷な高圧、あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的物を製造できるという工業的製造法として、特に優れたものである。
【００１９】
以下に本発明が提供する式（Ｉ）で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造法について、さらに詳細に説明する。
【００２０】
本発明が新規に提供する１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実施される。
【００２１】
【化１３】
0004447741.tif 000008
【００２２】
（上記化学反応式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。また、○内の各数字は、工程ナンバーを示す。）
【００２３】
すなわち本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で表される化合物へ誘導する第１工程と、第１工程で得られた式（ＩＩＩ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて式（ＩＶ）で表される化合物に導く第２工程と、第２工程で得られた式（ＩＶ）の化合物にクロロエチルイソチオシアネート（ＣｌＣＨ2ＣＨ2ＮＣＳ）を反応させて目的とする式（Ｉ）で表される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体を得る第３工程とからなるものである。
以下に各工程を詳細に説明することにより、本発明を明らかにする。
【００２４】
本発明の製造法である、式（ＩＩ）で示される化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で示される化合物へ誘導する第１工程は、通常の有機化学上用いられている脱ベンジル化反応により実施される。具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム−炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく実施することができる。
【００２５】
本工程の水素添加反応等に使用する溶媒としては、反応に直接関与しない溶媒が挙げられ、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、このアルコール系溶媒と共に水を共存させた混合溶媒が、特に好ましく使用し得る。
【００２６】
なお本発明の製造方法で、出発化合物である式（ＩＩ）で示される化合物における置換基Ｒaのスルホニル残基としては、低級アルキルスルホニル基あるいはアリールスルホニル基等があげられる。低級アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等を例示することができ、また、アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を例示することができる。なかでも、特に好ましい式（ＩＩ）で示される化合物は、置換基Ｒaがメタンスルホニル基を有する化合物であり、この化合物は、本発明者らによりすでに提案された方法により収率よく得ることができる。
【００２７】
この第１工程により製造される式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、例えば、遊離塩基として、あるいは塩の形態（例えば、塩酸塩）として単離することもできる。しかしながら、式（ＩＩＩ）の化合物を反応溶液から単離することなく、そのまま次の第２工程に付すことも可能であり、工業的製造法としては、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく次の第２工程に付すのが好ましい。
【００２８】
次いで上記工程により脱ベンジル化された式（ＩＩＩ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応させて式（ＩＶ）で示される化合物へ変換する第２工程は、具体的には、式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な溶媒に溶解させ、そこに当モル量ないしやや過剰のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実施される。
【００２９】
反応に使用する溶媒としては、式（ＩＩＩ）の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶媒であればどのようなものでもよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存させた混合溶媒が好ましく使用し得る。
【００３０】
さらに、本第２工程は、第１工程の反応終了後、反応溶液から工程１で使用した触媒を除去した溶液をそのまま用い、チオ硫酸ナトリウムと反応させることもできる。
【００３１】
これらの反応は、室温ないし加熱下に実施することができ、例えば室温下にチオ硫酸ナトリウムを添加し攪拌した後、５０℃程度の加熱条件下で攪拌を行う等、適宜反応条件を選択することができる。反応終了後、目的とする式（ＩＶ）の化合物は結晶として反応溶液中から単離することができる。
【００３２】
この場合においても、目的とする式（ＩＶ）の化合物を反応溶液から単離することなく、そのまま次の第３工程に付すことも可能である。したがって、工業的製造法としては、式（ＩＶ）の化合物を反応系より単離することなく、次の第３工程に付すのが好ましい。
【００３３】
次いで、以上の工程により得られた式（ＩＶ）の化合物に、クロロエチルイソチオシアネートを反応させ、アゼチジン環の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した、本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体へ誘導する第３工程は、以下のようにして実施される。
【００３４】
すなわち、適当な溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＶ）の化合物に対し、当モル量ないしやや過剰量のクロロエチルイソチオシアネートを添加し、０℃〜１００℃程度の温度条件下で反応させることにより実施される。
【００３５】
反応に使用する溶媒としては、当該反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、含水アルコール等の溶媒が好ましく使用される。
【００３６】
また塩基としては、メチルジエチルアミン、エチルジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等を挙げることができ、その添加量は、反応に使用するクロロエチルイソシアネートの添加量とほど同一とするのが良い。
【００３７】
当該反応は、好ましくは室温下に行われ、ほぼ２０時間程度実施することで完結し、目的とする式（Ｉ）で表わされる１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体は、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、結晶として単離することができる。
【００３８】
かくして製造された本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体は、その後、例えば下記反応式：
【００３９】
【化１４】
0004447741.tif 000009
【００４０】
に示す、酸処理とそれに続く酸化反応、次いで還元反応を順次行い、例えば、カルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利用されている式（Ｖ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンに誘導される。
【００４１】
その詳細を説明すれば、すなわち、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、酸処理とそれに続く酸化反応に付され、式（ＶＩ）で示されるジスルフィド化合物へ変換される。この場合の式（Ｉ）の化合物に対する酸処理は、具体的には、水もしくはアルコール系の溶媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あるいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸による酸処理を行うことにより実施される。また、その後の酸化反応は、過酸化水素、クロム酸、四酢酸鉛、有機過酸等の酸化剤を用いる方法、あるいはＦｅなどの金属の触媒を用いて空気酸化を行う方法により実施される。
【００４２】
次いで、かくして、製造された式（ＶＩ）で示されるジスルフィド化合物は、適当な溶媒中で、トリフェニルホスフィンと処理することにより、式（Ｖ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ変換されるが、そのような溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、さらにこれら溶媒に水を共存させた混合溶媒、あるいはアセトニトリルが好ましく使用される。
【００４３】
この反応は、好ましくは室温条件下に行われ、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、式（Ｖ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩の結晶として単離することができる。
【００４４】
かくして製造された、式（Ｖ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、例えばカルバペネム系抗生物質の一つである（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、またはそのエステル体であるピバロイルオキシメチルエステルの２位の側鎖として使用される。
【００４５】
したがって、本発明はカルバペネム系抗生物質の側鎖置換基として有用な、式（Ｖ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを製造するに際して極めて重要な中間化合物である、式（Ｉ）で示される１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の簡易な製造方法を提供するものである。
【００４６】
【実施例】
以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範囲に含まれるものである。
【００４７】
実施例１
【００４８】
【化１５】
0004447741.tif 000010
【００４９】
Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（１）］５５．５６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍｌおよび水３２ｍｌ混合液に、室温下に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）１１．１１ｇを加え、次いで４０℃にて、水素ガス５００Ｋｐａ加圧で１９時間攪拌し、水素添加を行い、化合物（２）を得た。反応終了後、触媒を吸引濾過にて濾別し、さらにメタノール２０ｍｌにて洗浄した。
【００５０】
得られた濾液中から化合物（２）を単離することなく、濾液にチオ硫酸ナトリウム・５水和物の４９．６３ｇ（２００ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下で１時間攪拌し、次いで５０〜６０℃にて２２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣにて確認後、反応溶液を０〜５℃まで冷却した。この反応液にイソプロパノール４００ｍｌを加え、０〜５℃にて１時間攪拌し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取して、イソプロパノール１４０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、化合物（３）を無色結晶として６２．６ｇ（純度：４６．９％；収率：８６．９％）得た。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（２Ｈ，ｍ）．
【００５２】
実施例２
【００５３】
【化１６】
0004447741.tif 000011
【００５４】
上記実施例１で得た化合物（３）１．５２ｇ（９ｍｍｏｌ）を水２．５ｍｌとメタノール７．５ｍｌの混合溶媒に懸濁し、２８％ナトリウムメトキシド１．５４ｇ（８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃下で添加した。その後、クロロエチルイソチオシアネート１．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。反応液を再び０℃に冷却し、塩化水素をバブリングした１．３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−メタノール溶液１．５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを３とした後、０℃下でイソプロパノール２０ｍｌを加えて３０分間攪拌した。反応溶液を吸引濾過し、得られたケーキ状物をメタノール／イソプロパノール＝１／２溶液１５ｍｌにてリパルプ洗浄後、真空乾燥し、化合物（５）を無色結晶として４．２１ｇ（純度：４８．５％；収率８８．９％）得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
【００５６】
実施例３
【００５７】
【化１７】
0004447741.tif 000012
【００５８】
Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（１）］２．２２ｇ（８ｍｍｏｌ）のメタノール６ｍｌおよび水２ｍｌ混合液に、室温下に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）０．４４ｇを加え、次いで４０℃にて、水素ガス５００Ｋｐａ加圧で２４時間攪拌し、水素添加を行い化合物（２）の生成を確認し、触媒を吸引濾過にて濾別し、さらにメタノール１ｍｌにて洗浄した。
【００５９】
次いで得られた濾液にチオ硫酸ナトリウム・５水和物の１．９８ｇ（８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下で１時間攪拌し、続いて５０℃にて２２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣにて確認後、反応溶液を０℃まで冷却し、この溶液にトリエチルアミン１．２３ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）および調製したクロロエチルイソチオシアネート１．０７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。
【００６０】
反応液を濃縮し、さらに濃縮液にイソプロパノール１０ｍｌを添加して共沸することにより水を完全に留去して結晶残渣を得た。この残渣をメタノール１６ｍｌに懸濁し、室温下に２８％ナトリウムメトキシド１．５３ｇ（８ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌した。アルカリ性条件下で不溶の塩を吸引濾過し、メタノール５ｍｌで洗浄した。濾液に塩化水素をバブリングした１．３３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−メタノール溶液７．４ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）を加えて液性を酸性とした（ｐＨ試験紙にて３〜４）。この酸性溶液にイソプロパノール２５ｍｌを添加し１５分間攪拌し、目的とする化合物（５）を析出させ、吸引濾取した。得られた結晶を室温にて１時間真空乾燥し、化合物（５）を１．９６ｇ（純度：８５．２％；化合物（１）からの収率８２．１％）得た。
【００６１】
参考例１
【００６２】
【化１８】
0004447741.tif 000013
【００６３】
濃塩酸５４．８ｍｌ中に、上記実施例３で得た化合物（５）３３．０６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、５０〜６０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、水２７．４ｍｌおよびメタノール２７．４ｍを加え、０℃に冷却し、続いて炭酸水素カリウム１０４．１ｇ（８当量）を２５分間かけて加えた。１時間攪拌した後、３０％過酸化水素水７．３９ｇ（６５ｍｍｏｌ）を、内温が２５℃以下になるように４５分間かけて加え、さらに０℃にて４０分間攪拌した後、Ｎａ2ＳＯ3・７Ｈ2Ｏを３．２８ｇ（１３ｍｍｏｌ）および水１６４ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を室温に１日放置後、吸引濾取して、次いで３０℃の温水１６４ｍｌで２回リパルプ洗浄した。さらにヘプタン１６４ｍｌで１回リパルプ洗浄後、７．５時間通気乾燥して恒量化し、無色結晶として化合物（６）を２５．１７ｇ（純度:８２．７％；収率：９２．８％）得た。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：４．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８３−４．０１（６Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【００６５】
参考例２
【００６６】
【化１９】
0004447741.tif 000014
【００６７】
上記参考例１で得た化合物（６）１７．３３ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、塩化水素をバブリングした８ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−メタノール溶液１５．６ｍｌ（１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１６．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）、水１．９２ｇおよびアセトニトリル２５ｍｌを添加し、室温にて９０分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよび少量の化合物（７）［１０８ｍｇ］を添加し、室温にて４０分間攪拌した。結晶の析出を確認した後、さらにテトラヒドロフラン３２５ｍｌを５０分間かけて加え、室温にてさらに６０分間攪拌した。析出した結晶を濾取して、テトラヒドロフラン５０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（７）］を２０．２２ｇ（純度：９６．６％；収率：９２．７％）得た。
本品の機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【００６８】
【発明の効果】
以上に記載のように、本発明が提供する製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極めて安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）の１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体を製造することができる。
【００６９】
この式（Ｉ）の１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体は、カルバペネム系抗生物質の２位の側鎖置換基として重要な、３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを製造する中間体化合物である。
【００７０】
本発明の各ステップにおける目的物は、単離することなく次の工程に使用し得るものでもあり、また、反応溶液中から結晶として単離することができるものである。したがって、その操作も簡便なものであることより、工業的製造方法として特に優れたものである。