(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸モルヒネの即放性マイクロ顆粒剤であって、
- 硫酸モルヒネおよび医薬的に許容される結合剤の均一混合物で被覆された中性支持体粒状物を各マイクロ顆粒が含み、上記結合剤が硫酸モルヒネ／結合剤混合物の１５から４０重量％を占め、かつ
- 各マイクロ顆粒がフイルム形成剤および滑沢剤を含む外側保護層で被覆されてなり、
ｐＨ７で緩衝された温度３７℃での水中への溶解プロフイ−ルが、パドル回転数１００／分における溶解方法を採用した場合：
−７０重量％を超える有効成分が３０分後に溶解され；
−９０重量％を超える有効成分が６０分後に溶解される；
ようなプロフイールを示すことを特徴とする、
マイクロ顆粒剤。
【請求項２】
滑沢剤が結合剤／滑沢剤混合物の１０から６０重量％を占める、請求項１記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項３】
滑沢剤がタルクである、請求項１または２記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項４】
被覆に先立つマイクロ顆粒の全質量の１から５重量％を外側層が占める、請求項１から３のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項５】
結合剤および／またはフイルム形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１から４のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項６】
硫酸モルヒネの含有量が５０から２００ｍｇ／ｇである、請求項１から５のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項７】
平均粒子径が０．５から２ｍｍである、請求項１から６のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤。
【請求項８】
全面的に水性媒体中で実施される、請求項１から７のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤の調製方法。
【請求項９】
平鍋状容器内または空気流動床内の中性支持体粒状物上に、硫酸モルヒネおよび結合剤を含む水性懸濁物を層設置する工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
層設置工程の終結に際して得られるマイクロ顆粒を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のフイルム形成剤の水性懸濁物を用いて被覆する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
硫酸モルヒネの単位用量が１から１００ｍｇに相当する量である、請求項１から７のいずれか１項記載のマイクロ顆粒剤、または請求項８から１０のいずれか１項記載の方法により得られたマイクロ顆粒剤を含む医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は経口投与用の新規即放性硫酸モルヒネ調合物に関するものである。加えて、この発明は上記調合物を製造するための方法、およびこれを含む医薬調製物に関する。
【０００２】
更に、本発明はこの処方物の製造方法およびそれを含む医薬調製物に適用される。
この出願において”硫酸モルヒネ”なる用語は、（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルヒナン−３，６−ジオールの硫酸塩で、任意に、水和したものを意味するものと理解されるべきである。
【０００３】
この出願において”即放性”なる用語は、有効成分の血漿中濃度が約４時間未満の期間に亙って治療的に有効であり、かつ毒性濃度未満であるような速度で有効成分、この場合は硫酸モルヒネが体内で利用されうることを意味するものと理解されるべきである。
【０００４】
モルヒネ経口投与は慢性痛に対する選択処置であると見做される。
【０００５】
ＥＰ第 655,240  号報は、０．１規定塩化水素酸溶液９００ｍｌ中に入れると４５分で７５％を超えるアセトアミノフエンが放出されるような、アセトアミノフエンとモルヒネとを含む即放性コアを含む持続性錠剤を開示する。
【０００６】
米国特許第 5,445,829  号公報は、即放性粒子および遅放性粒子の混合物を含む調合物を開示する。この即放性粒子は、有効成分および不活性粒状物の混合物上に結合剤溶液をスプレーして得られる。この即放性粒子は、硫酸モルヒネ／結合剤混合物が４から８％を占める結合剤を含む。
【０００７】
米国特許第 5,026,560  号公報は、粉末スプレーにより得られた顆粒を開示する。これらの顆粒は、低度に置換させたヒドロキシプロピルセルロースと有効成分との混合物を用いて被覆した中性コアから構成される。使用する結合剤はヒドロキシプロピルセルロース溶液である。
【０００８】
ＷＯ第 95/31972 号公報は、水和ラクトース等の希釈剤および有効成分特に硫酸モルヒネの混合物で被覆した中性コアからなるマイクロ顆粒を含み、嵩密度が０．４から０．９ｇ／ｍｌの即放性マルチ微粒子経口調合物を開示する。ＷＯ第 95/31972 号公報は、良好な結果を得るためには、中性コアへの硫酸モルヒネの結合に際しては希釈剤の添加が必要であることを教示する。
【０００９】
ＷＯ第 96/00066 号公報は、経口投与用の徐放性モルヒネ錠剤を開示する。これらの錠剤は、次の二種の組成物を引き続いて圧縮して得られる：硫酸モルヒネ、一種または二種以上のポリ（アルキレンオキシド）およびポリビニルピロリドンを含む混合物の湿式顆粒化により得られる１番目の所謂”治療用”組成物およびポリ（アルキレンオキシド）、塩化ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む混合物の湿式顆粒化により得られる２番目の組成物。かくして得られる錠剤は、多孔性半透膜で被覆された有効成分組成物を含み、この膜は上記有効成分の放出速度を制御する。
【００１０】
この発明の目的は、即放性マイクロ顆粒剤の形態における経口硫酸モルヒネ調合物を提供することにある。
【００１１】
この発明におけるマイクロ顆粒剤は、
−消化器道中での顆粒の分布が広範なので治療効果の分配を最適化して、有効成分の一層良好な吸収に寄与し；
−有効成分の高濃度を伴う領域が消化器道中で出現するのを回避し；
−安定な調合物を構成し；
−同一の医薬的用量提示を示す持続性調合物に対する支持体を構成し；
−有機溶媒を一切使用しない方法により製造され得る；
利点を示す。
【００１２】
この発明における即放性マイクロ顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の医薬として許容し得る結合剤と硫酸モルヒネとの混合物で被覆された中性支持体粒状物を各マイクロ顆粒が含み、有利には硫酸モルヒネ／結合剤混合物の１０から５０重量％を上記結合剤が占めることに特徴ずけられる。
【００１３】
この結合剤は、硫酸モルヒネ／結合剤混合物の１５から４０重量％を占めるのが好ましい。
【００１４】
この中性支持体粒状物は、スクロースまたは例えば３／１の質量比率におけるスクロースと澱粉との混合物からなる。この中性支持体粒状物の直径は、好ましくは２００から９００ミクロン、一層好ましくは４００から７５０ミクロンの範囲にある。
【００１５】
このマイクロ顆粒剤は、フイルム形成剤好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび任意に医薬的に許容し得る滑剤から選択した滑沢剤特にタルクを含む外側保護層で被覆されて成ることが好ましい。この滑沢剤は、結合剤／滑沢剤混合物の１０から６０重量％を占めるような比率で使用するのが有利である。
【００１６】
上記外側層は、被覆に先立つマイクロ顆粒の全質量の１から５重量％を占めるのが有利である。
【００１７】
この発明におけるマイクロ顆粒剤中の硫酸モルヒネの含有量は、５０から２００ｍｇ／ｇであることが好ましい。
【００１８】
この発明は、ｐＨ約７で緩衝された温度３７℃での水中への溶解プロフイ−ルが、パドル回転数１００／分での溶解方法を採用した場合、
−７０重量％を超える有効成分が３０分後に溶解され；
−９０重量％を超える有効成分が６０分後に溶解される；
ようなプロフイールを示す、即放性硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤を提供する。
【００１９】
この発明におけるマイクロ顆粒剤の平均粒径は０．５から２ｍｍである。
【００２０】
またこの発明は、この発明による即放性硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤の調製方法にも関し、この方法はもっぱら水性媒体中で実施される。
【００２１】
この発明による製法は、孔空き平鍋状容器（pan）内または空気流動床内の中性支持体粒状物上に設置する方法、またはマイクロ顆粒剤製造の目的で医薬品工業で通常使用される他の任意の技術による方法の使用が有利である。
【００２２】
上記方法は、硫酸モルヒネおよび結合剤の水性懸濁物を中性支持体粒状物上に設置する工程を包含する。この工程は、水中に結合剤を溶解し、得られた溶液中に次いで硫酸モルヒネを懸濁して設置用懸濁物を調製し、設置用懸濁物を次いで中性粒状物上にスプレーすることからなる。
【００２３】
この結合剤は、医薬的に許容される結合剤から選択され、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２４】
このミクロ顆粒は任意に篩分け、かつ、有利にはフイルム形成剤の水性懸濁物で被覆する。この懸濁物は、医薬上容認されるフイルム形成剤から選択したフイルム形成剤好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解して得られる。
【００２５】
この保護用被覆溶液中には医薬上許容される滑剤から選択される滑剤を任意に懸濁してもよく、使用するフイルム形成剤の乾燥ワニスの１５から７０重量％の割合のタルクを滑剤として使用するのが有利である。
【００２６】
保護済みのマイクロ顆粒剤は硬質ゼラチンカプセル中に、ブリスター包装中に、またはケース中に包装するのに先立って、タルクで潤滑したり、および／または再度篩分けしてもよい。
【００２７】
この発明の他の主題は、この発明によるマイクロ顆粒剤を含む医薬用調製物であり、このマイクロ顆粒剤は単位用量が硫酸モルヒネ１から１００ｍｇ、好ましくは５から６０ｍｇ、一層好ましくは１０から３０ｍｇに相当する量で、上記方法に従って任意に得られる。
【００２８】
この発明に従った調製物は硬質ゼラチンカプセルの形態か、および／または患者が直接飲み込んだり食事と混合し得る小さい袋の形態で提供されるのが有利である。
【００２９】
次の実施例は範囲の限定なしに、この発明を説明する。
【００３０】
図面は、
−この発明におけるマイクロ顆粒剤調合物が硬質ゼラチンカプセルの形態で投与されている患者３０人（曲線Ａ）；
−従来の飲用塩酸モルヒネ調製物が投与されている患者３０人（曲線Ｂ）；
において測定した血漿中モルヒネ濃度の幾何学的平均における時間にわたる変化を示す。
【００３１】
（実施例）
実施例１：平鍋状容器内での設置
・設置用活性懸濁物の調製
0004447166.tif 000002
この懸濁物はステンレス鋼製容器中で調製する。精製水を容器中に注ぎ込み、次いで撹拌する。「Pharmacoat 603 R」（Shin-Etsu 社製）をこれに滴下する。
【００３２】
「Pharmacoat 603 R」が完全に溶解するまで撹拌を維持する。これに硫酸モルヒネを滴下する。活性懸濁物が完全に均一化するまで撹拌し、次いで設置工程を通じて撹拌を維持する。
【００３３】
・中性支持体粒状物上への活性硫酸モルヒネ懸濁物の設置
「Neutres 26 R」支持体粒状物（NP-Pharm  社製）を回転孔空き平鍋状容器内に置く。設置工程を通じて熱空気流をマイクロ顆粒床を通して維持する。上記懸濁物の連続スプレーにより「Neutres 26 R」上に硫酸モルヒネを設置する。
【００３４】
マイクロ顆粒のこの集団はバッチ粒径の均一性を保証するため任意に篩分けする。設置後、これらを室温に戻すためにマイクロ顆粒床を通して非加熱空気流を維持する。
【００３５】
・保護被覆用懸濁物の調製
採用した賦形剤の質量比率
0004447166.tif 000003
【００３６】
この懸濁物はステンレス鋼容器中で調製する。精製水をこの容器中に仕込み、次いで撹拌する。
【００３７】
「Pharmacoat 603 R」を滴下する。「Pharmacoat 603 R」が完全に溶解するまで撹拌維を維持する。滴下によりタルクを添加する。
【００３８】
懸濁物が完全に均一化するまで撹拌を維持し、次いで保護被覆工程を通じて撹拌する。
【００３９】
・硫酸モルヒネマイクロ顆粒の保護被覆
保護すべきマイクロ顆粒を回転孔空き平鍋状容器内に仕込む。保護被覆工程を通じて熱空気流をマイクロ顆粒床を通して維持する。上記懸濁物を連続スプレーして硫酸モルヒネマイクロ顆粒上に保護被覆を実施する。保護被覆が完了したら、室温に戻す目的でマイクロ顆粒床を通して非加熱空気流を維持する。バッチの粒径均一性を保証する目的でマイクロ顆粒集団は必要に応じて篩分ける。
【００４０】
最終処方
0004447166.tif 000004
【００４１】
水中への顆粒剤の溶解
１００回転／分のパドルを用いた装置中で、精製水（３７℃）５００ｍｌ中に顆粒剤を溶解する。２８５および３１０ｎｍにおいてＵ．Ｖ．吸収値を測定する。
0004447166.tif 000005
【００４２】
実施例２：空気流動床内での設置
・設置用活性懸濁物は実施例１におけるように調製する。
・中性支持体粒状物上への硫酸モルヒネ懸濁物の設置
「Neutres 26 R」支持体粒状物を空気流動床装置内に仕込む。
熱空気流により流動化した「Neutres 26 R」の上方に上記により調製した懸濁物を連続スプレーして硫酸モルヒネを設置する。マイクロ顆粒集団は任意に篩分けしてバッチの粒径均一性を保証する。
【００４３】
・保護被覆用懸濁物は実施例１におけるように調製する。
・硫酸モリヒネマイクロ顆粒の保護被覆
保護すべきマイクロ顆粒を空気流動床装置中に仕込む。保護被覆は、熱空気流により流動化された硫酸モルヒネ顆粒の上に上記調製懸濁物を連続スプレーして実施する。
【００４４】
保護被覆が完了したら、乾燥するために顆粒を熱空気流中に保持する。マイクロ顆粒集団は任意に篩分けしてバッチの粒径均一性を保証する。
【００４５】
最終処方
0004447166.tif 000006
【００４６】
水中への顆粒剤の溶解
操作方法は実施例１におけると同じである。
0004447166.tif 000007
【００４７】
実施例３：空気流動床内での設置
方法は、保護被覆量を低減させる以外は実施例２におけると同じである。
最終処方
0004447166.tif 000008
【００４８】
顆粒剤および硬質ゼラチンカプセル３０ｍｇの水中への溶解
方法は実施例２におけると同じである。
0004447166.tif 000009
【００４９】
実施例４：平鍋状容器内での設置
設置用活性懸濁物の調製および中性支持体粒状物上への設置は実施例１におけると同様に実施する。
【００５０】
保護被覆量を低減した以外は、実施例１記載のように保護被覆用懸濁物の調製および硫酸モルヒネマイクロ顆粒の保護被覆を実施する。
最終処方
0004447166.tif 000010
【００５１】
顆粒剤および硬質ゼラチンカプセルの水中への溶解
操作方法は実施例１におけると同じである。
0004447166.tif 000011
【００５２】
臨床試験
各硬質ゼラチンカプセルがマイクロ顆粒剤３０ｍｇすなはち約２２．５ｍｇのモルヒネを含有する（Ａ）と呼称する硬質ゼラチンカプセル３０ｍｇを用いて、０．１％複数小びんの形態における飲用径口塩酸モルヒネ調合物であって各小びんが溶液１０ｍｌすなわち約７．６ｍｇのモルヒネを含む（Ｂ）と呼称する調合物に関して生物学的同等性研究を実施する。
【００５３】
Ａを投与してある患者３０人およびＢを投与してある患者３０人について、無作為に一重盲検研究を実施する。
【００５４】
モルヒネおよび６−（グルクロニド）モルヒネ（活性代謝産物）の血漿中濃度は、高性能液相クロマトグラフイーと質量分光分析との組み合わせにより測定する。
【００５５】
この発明におけるマイクロ顆粒剤を含む硬質ゼラチンカプセル（Ａ）を用いて得られる薬物動力学的パラメーターは溶解塩酸モルヒネを含有する子びん（Ｂ）を用いて得られるパラメーターに匹敵することが観察される。
【００５６】
血漿モルヒネ濃度に関する結果を次表に要約する：
0004447166.tif 000012
【００５７】
Ｃmax およびＡＵＣ0-∞パラメーターに対するＡ／Ｂ比の最適点およびそれらの相互信頼区間は、８０−１２５％生物学的同等性範囲内にあることが判る。
【００５８】
したがって、この発明によるマイクロ顆粒剤を含む硬質ゼラチンカプセルは、従来の飲用経口塩酸モルヒネ調合物に対して、Ｃmax 、ＡＵＣ0-∞およびＴmax に関して生物学的同等である。
【００５９】
ＡおよびＢに対する時間の関数としての血漿中モルヒネ濃度の幾何学的平均における変化を示す諸曲線を図に示す。
【００６０】
類似の結果が６−（グルクロニド）モルヒネを用いて得られる。
【００６１】
配合物ＡおよびＢの耐性（tolerance）は同等であり、また有害な副作用は観察されなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明におけるマイクロ顆粒剤調合物が硬質ゼラチンカプセルの形態で投与されている患者３０人（曲線Ａ）および従来の飲用塩酸モルヒネ調製物が投与されている患者３０人（曲線Ｂ）において測定した血漿中モルヒネ濃度の幾何学的平均における時間にわたる変化を示す説明図。
【図１】
0004447166.tif 000013