(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉのホルモン性または抗ホルモン性ステロイド化合物
【化１】
0004545930.tif 000016
［式中、Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）-｛ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これらはいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である｝であるか；
Ｒ1は
【化２】
0004545930.tif 000017
｛ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である））、かつ、ＣＨ2基はいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である｝であるか；あるいはＲ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チオフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２'-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6アルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり；
Ｒ12はＨまたはハロであり；またはＲ1およびＲ12が結合して環：
【化３】
0004545930.tif 000018
［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルである］を形成し；
ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリールであり、これらはいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）であるか；
Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）であるか；あるいはＸは
【化４】
0004545930.tif 000019
（式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で置換された炭素原子）であり）；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン；
Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である］；または、薬学的に許容できるこれらの塩。
【請求項２】
構造IIのホルモン性または抗ホルモン性ステロイド化合物
【化５】
0004545930.tif 000020
［式中、Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）-（ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これらはいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）であるか；
Ｒ1は
【化６】
0004545930.tif 000021
（ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である））、かつ、ＣＨ2基はいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）であるか；あるいはＲ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チオフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２'-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6アルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり；
Ｒ12はＨまたはハロであり；またはＲ1およびＲ12が結合して環：
【化７】
0004545930.tif 000022
［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルである］を形成し；
ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリールであり、これらはいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）であるか；
Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）であるか；あるいはＸは
【化８】
0004545930.tif 000023
（式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で置換された炭素原子）であり）；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらのいずれも一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニル および／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換である］または、薬学的に許容できるこれらの塩。
【請求項３】
Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メチルインドール-５-イルまたは１-メチル-２，３-ジヒドロインドール-５-イルであり、ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ7がＨ、メチル、エチル、１-プロピニル、３-プロピニル、３-ヒドロキシプロピル、３-ヒドロキシ-１-プロペニル（Ｅ-またはＺ-）、３，３，３-トリフルオロプロピン-１-イル、３-ヒドロキシプロピン-１-イル、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ2Ｈ5、（ＣＨ2）2ＣＯＣＨ3、ＣＣ-Ｃ6Ｈ6またはＣＨ2Ｃ6Ｈ5である、請求項１記載の構造Ｉを有するステロイド。
【請求項４】
Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メチルインドール-５-イルまたは１-メチル-２，３-ジヒドロインドール-５-イルであり；
ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり；かつＲ8がＨ、ＣＨ3またはＣＨ2Ｃ6Ｈ5である、請求項２記載のステロイド。
【請求項５】
１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（１-プロピニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（１-プロピニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（Ｅ-３-ヒドロキシ-１-プロペニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（Ｅ-３-ヒドロキシ-１-プロペニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オンおよび１７β-ニトロ-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７α-プロピニル-エストラ-４，９-ジエン-３-オンからなる群から選択される請求項１記載のステロイド。
【請求項６】
３',４'-ジヒドロ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン；３',４'-ジヒドロ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オンおよび３',４'-ジヒドロ-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'（２'-Ｈ）-ピロール］-３-オンからなる群から選択される、請求項２記載のステロイド。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項１記載の化合物を含むプロゲステロンの活性調節剤。
【請求項８】
子宮内膜症または子宮フィブロイドの処置のための、請求項７記載の活性調節剤を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
分娩に対する頸部熟成準備および子供の出産のための、請求項７記載の活性調節剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
受胎能の調節または制御のための、請求項７記載の活性調節剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
腫瘍またはガンの処置のための、請求項７記載の活性調節剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
ホルモン置換療法のための、請求項７記載の活性調節剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
プロスタグランジン、分娩促進薬、エストロゲンおよびこれらの混合物からなる群から選択された化合物をさらに含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
治療に有効な量の請求項２記載の化合物を含むプロゲステロンの活性調節剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロゲスチンレセプターに結合すると考えられており、また、強力な抗プロゲステロン活性を示す、新規クラスのステロイドに関する。かかる化合物は、フィブロイド、子宮内膜症およびあるタイプの腫瘍の処置、分娩の前の頸部熟成を引き起こす際、ホルモン置換療法の際、並びに受胎能と生殖の調節において使用できる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
プロゲステロンは、生殖の健全および生殖機能において重要な役割を演じる。例えば、子宮、乳房、子宮頸および視床下部−下垂体ユニットにおけるその効果は、よく研究されている。また、脳、免疫系、血管内皮系および脂質代謝における効果のような、よく研究されていない特別な生殖活性も有する。この広範にわたる効果から、プロゲステロンの効果の一部をまねる化合物（アゴニスト）、これらの効果をアンタゴナイズする化合物（アンタゴニスト）、または混ぜ合わさった効果を示す化合物（部分的アゴニストまたは混合したアゴニスト／アンタゴニスト）が、種々の疾患状態または症状を処置することに使用できることは明らかである。
【０００３】
ステロイドホルモンは、部分的に、細胞内レセプターに結合することによって、その効果を発揮する。適切なレセプターに結合し、かつ、エストロゲンおよびアンドロゲンホルモンのアンタゴニストまたは部分的アゴニストである化合物は長く知られているが、プロゲステロンレセプターに結合し、かつプロゲステロンの効果をアンタゴナイズする化合物の発見は、１９８２年頃初めて発表された。そのときから、多数のかかる化合物が科学および特許文献に報告され、in vitro、動物およびヒトにおけるその効果が研究されてきた。エストロゲンおよび一部の酵素インヒビターのような化合物は、内因性プロゲステロンの生理学的効果を妨げることができるが、本文において“抗黄体ホルモン”は、プロゲスチンレセプターに結合する化合物に制限される。
【０００４】
抗黄体ホルモンが多数の医学的状態において有効であることを示す情報は、現在入手可能である。この情報は、Institute of Medicine(Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.;Brown,Sarah S.;Benet,Leslie Z.,Editors,Clinical Applications of Mifepristone (RU486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993)の報告に要約されている。プロゲステロンが生殖において作用するという中心的役割の観点から、抗黄体ホルモンが、避妊（長期および緊急時または性交後）、月経誘導および妊娠の医学的終結を含めた生殖能調節において役割を演じうることは驚くべきことではないが、僅かな臨床的または臨床前の研究によって支持された他の多くの潜在的な用途が存在する。これらの中には、以下のものがある：
１．分娩および出産−抗黄体ホルモンは、胎児の死亡により分娩が誘導されなければならない期間または時点のような、分娩誘導前の頸部熟成のために用いられてもよい。また、これらは、妊娠期間または過期妊娠期間に分娩誘導を助けるために使用されてもよい。
２．子宮平滑筋腫（フィブロイド）の処置−これらの非悪性腫瘍は、３０歳以上の女性の２０％までが発病し、生殖可能な年齢における最も一般的な女性の手術原因の一つである。
３．子宮内膜症の処置−この一般的（５ないし１５％の発病率、不妊女性ではこれよりはるかに大きい）かつ多くの場合に痛みを伴う症状は、現在、重大な副作用を有するダナゾールまたはゴナドトロピン放出ホルモンアナログのような薬剤を用いて処置されるか、外科的に扱われなければならない。
４．ホルモン置換療法、プロゲスチンの活性を阻害または縮小するために適用されてもよい。
５．ガン、特に乳ガン−多くの乳ガンにおけるプロゲスチンレセプターの存在が、転移ガンの処置またはガンの再発または初期発達の防止における抗黄体ホルモンの使用を示唆している。
６．髄膜腫等の他の腫瘍−これらの脳膜腫瘍は、非悪性ではあるが、患者の死亡を引き起こし、非外科的処置に乏しい。
７．男性避妊−抗黄体ホルモンは、精子の生存能を阻害しうるが、かかる化合物の抗グルココルチコイド活性に関連するかもしれないので、これが抗黄体ホルモンの作用か否かについては議論されている。
８．抗エストロゲン効果−少なくとも一部の抗黄体ホルモンは、一部のテストにおいて、しかし明らかに古典的なホルモンレセプターに関係しないメカニズムを介して、エストロゲンの作用に対抗するものである。これは、これらの医学的使用の種々の可能性を開くものである。
９．抗グルココルチコイド効果−これは、クッシング症候群の処置のような一部の場合に有益であり、かつ、例えば、免疫疾患において役割を演じうる、抗黄体ホルモンの一般的な副作用である。他の場合には、係る効果を最小限にすることが望ましい。
【０００５】
プロゲステロンアゴニストの効果および使用は、詳細に示されている。さらに、周知の抗黄体ホルモンに構造的に関連する一部の化合物が、一部の生物学的システムにおいて強いアゴニスト活性を有することが最近になって示された（例えば、エストロゲンが適用された未熟なウサギの子宮における古典的なプロゲスチン効果；C.E.Cookら.,Life Sciences,52,155-162(1993)参照）。かかる化合物は、ヒトの細胞誘導レセプターシステムにおける部分的アゴニストであり、プロゲスチンおよび抗黄体ホルモン部位の両方から離れた部位に結合する（Wagnerら,Proc.Natl.Acad.Sci.,93,8739-8744(1996)）。かくして、一般的なクラスの抗黄体ホルモンは、その臨床プロフィールにおいて変化に富んだサブクラスを有する。
【０００６】
当初の抗黄体ホルモンは、１１β-アリール置換基を有することに加えて、１７βヒドロキシル基と種々の１７α-置換基で置換されていた。（例えば、Teutsch,Jean G.;Costerousse,Germain;Philibert,Daniel,およびDeraedt,Roger.新規ステロイド.U.S.4,386,085.1983; Philibert,Daniel;Teutsch,Jean G.;Costerousse,Germain,およびDeraedt,Roger.3-ケト-19-nor-△-4,9-ステロイド.U.S.4,477,445.1983; Teutsch,Jean G.;Pantin,Germain;Costerousse,Saint-Maurice;Daniel Philibert;La Varenne Saint Hilaire;Roger Deraedt,発明者。ステロイド誘導体.Roussel Uclaf,譲受人(assignee).U.S.4,447,424.1984; Cook,C.Edgar;Tallent,C.Ray;Reel,Jerry R.,およびWani,Mansukh C.１７α-（置換メチル）-１７β-ヒドロキシ／エステル化ヒドロキシステロイドおよびこれらを含む薬学的組成物。U.S.4,774,236(1988)および4,861,763(1989)を参照）。次いで、１１β-アリールの存在下で、１７β-アセチル、１７α-アシルオキシ基も抗プロゲステロン効果を有する化合物を生じうることが見出された（Cook,C.Edgar;Lee,Y.-W.;Reel,Jerry R.;Wani,Mansukh C.,Rector,Douglas.１１β-置換プロゲステロンアナログ。米国特許第4954490号(1990)および5073548号(1991)）。そして、かかる知見の種々の変更も行われた。しかしながら、１７β-アシル系化合物の１７α位に１６α-エチル基または水素置換基を導入することは、アゴニストまたは部分的アゴニスト活性を引き起こす（C.E.Cookら,Life Sciences,52,155-162(1993)）。
【０００７】
一般的に、抗黄体ホルモン活性は、△4,9-３-ケトンまたは△4-３-ケトン部を伴う、ステロイド核における１１β-アリール置換基の存在と関連している。しかしながら、ステロイドのＤの置換基が、これらの化合物の生物学的プロフィールに顕著な影響を及ぼしうることが示された（上記参照）。かくして、ステロイドのＤ環の変更は、生物学的活性に広範な変化をもたらす。
【０００８】
現行の抗黄体ホルモンの１７β位は、炭素または酸素原子による置換に特徴を有することが分かる。１１β-アリール置換基を有するステロイドの１７β位におけるスピロニトロン(spironitrone)のようなニトロまたはニトロ関連置換基の効果の報告はされていない。本発明は、１１β-置換、特に１１βアリール置換によって特徴付けされる新規の１７βニトロステロイド群を提供する。一般的な化学文献または特許文献のいずれにも、１７β-ニトロステロイドステロイドについてはほとんど、そして、１１β-置換されたものについては全く、報告されていない。参考として、例えば、Patchett, Arthur A.;Metuchen,Glen E.;Arth,Cranford, およびHoffman,Frances G. アルカノイルチオおよびピラゾロアンドロスタン誘導体. U.S.3094521, 1963。この特許は、１７−ニトロステロイドの合成とメチルアクリラートとのMichael反応について記載し、ニトロ化合物に関連するような生物学的活性については報告していなかった。
【０００９】
さらに、本発明は、新規１７,１７-スピロ環式ニトロン(nitrone)ステロイド群を提供する。１７,１７-スピロ環式ニトロンステロイドは僅かに知られているが（参考：Keana,John F.W.;Tamura,Toshinari;McMillen,Debra A.,およびJost,Patricia C.新規コレステロールニトロオキシドスピンラベルの合成および特徴決定。ヒト高密度脂質リポプロテインの分子構成に対する適用。J.Am.Chem.Soc.1981;103(16):4904-4912）、これらは、スピンラベルを現すために用いられ、生物学的特性に関するものではない。１１β-アリール置換基を有するかかる化合物は、全く報告されていない。
【００１０】
１９９８年５月１日の抗黄体ホルモンの臨床的約束にも関わらず、米国または他の多くの国で市販されている抗黄体ホルモン薬剤はなかった。唯一の抗黄体ホルモン剤のみが認可され、臨床的用途のために世界中で入手可能であり、その薬剤、すなわちミフェプリストンは、主に妊娠の医学的終結のために用いられている。多数のファクターが、かかる状況の原因であるが、確かに、上記状態に使用できる新規の抗黄体ホルモン剤が必要とされている。従って、より高い特異性を示す抗黄体ホルモン化合物が依然として必要とされている。
【００１１】
それゆえ、新規かつ強力なプロゲスチンアンタゴニスト（抗黄体ホルモン）および混合または部分的プロゲスチンアゴニストを提供すること、およびヒトを含む哺乳動物におけるその医学的使用方法を提供することが本発明の目的である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、１１β-置換、特に１１β-アリール置換により特徴付けされる、新規１７β-ニトロステロイド群を提供する。さらに、本発明は、新規の１７,１７-スピロ環式ニトロンステロイド群を提供する。それゆえ、本発明は、副作用を低減する能力を備え、さらに、プロゲスチンレセプターに対して強い結合を示し、かつ、強いプロゲステロンまたは抗プロゲステロン活性を有する化合物に向けられている。
【００１３】
本発明にかかるステロイド化合物は、以下の構造Ｉであってもよい。
【化９】
0004545930.tif 000002
［式中、
Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）-
（ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか；
Ｒ1は
【化１０】
0004545930.tif 000003
（ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基はいずれも任意に置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チオフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２'-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6アルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり；
Ｒ12はＨまたはハロであり；または
Ｒ1およびＲ12が結合して環：
【化１１】
0004545930.tif 000004
［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルである］を形成し；
ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリールであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか；
Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｘは
【化１２】
0004545930.tif 000005
（式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で置換された炭素原子）であり）；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン；
Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい］；および、
薬学的に許容できるこれらの塩。
【００１４】
本発明に係るステロイド化合物は、以下の構造IIの環式ニトロンユニットを含んでもよい。
【化１３】
0004545930.tif 000006
［式中、
Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ（Ｏ）r）-
（ｒは０または１であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか；
Ｒ1は
【化１４】
0004545930.tif 000007
（ｑは０または１であり、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から５の整数）、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（任意に置換可能））、かつ、ＣＨ2基はいずれも任意に置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ1は、Ｎ-イミダゾリル、-Ｎ-ピロリル、ハロ-、ＨＯ-、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｏ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ）-、Ｃ1-6アルキル-Ｓ（Ｏ2）-、Ｃ1-6アルキル-ＣＯ-、Ｃ1-6アルキル-ＣＨ（ＯＨ）-、ＮＣ-、ＨＣＣ-、Ｃ6Ｈ5ＣＣ-、２'-フリル、３'-フリル、２'-チオフェニル、３'-チオフェニル、２'-ピリジル、３'-ピリジル、４'-ピリジル、２'-チアゾリル、２'-Ｎ-メチルイミダゾリル、５'-ピリミジニル、Ｃ6Ｈ5-、Ｈ2Ｃ=ＣＨ-、Ｃ1-6アルキル、またはＭｅＣ（=ＣＨ2）-であり；
Ｒ12はＨまたはハロであり；または
Ｒ1およびＲ12が結合して環：
【化１５】
0004545930.tif 000008
［式中、ＷはＣＨ2、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルキルである］を形成し；
ＸはＯまたはＮＯＲ5（式中、Ｒ5はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、またはヘテロアリールであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか；
Ｘは（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＯＳｉ（Ｃ1-6アルキル）3）、または（Ｈ、ＯＣＯＲ5）（式中、Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらはいずれも任意に置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｘは
【化１６】
0004545930.tif 000009
（式中、Ｙは-（ＣＨ2）m-（ｍは０から３の整数）であるか、またはＹは-（ＣＨ2）n-Ｚ-（ＣＨ2）p-（ｎは０から２の整数、ｐは０から２の整数、Ｚはヘテロ原子（任意に置換可能）、または、Ｚは一つまたは二つのＣ1-6アルキル基で置換された炭素原子）であり）；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキニルであり、これらのいずれも任意に置換されてもよい］および、
薬学的に許容できるこれらの塩。
【００１５】
式ＩおよびIIの上記化合物は、特に、Ａ環の３位において、二つの水素原子で置換された化合物を含む。これらの化合物は、in vivoでの酸化を受けて対応するカルボニル化合物になると考えられている。
【００１６】
本発明の範囲内において、用語ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、ケイ素またはホウ素原子を意味する。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニルは、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ2−Ｃ4アルキニル基を意味する。低級アルキルは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味する。ヘテロアリールは、融合または結合してもよい一以上の環構造からなる５ないし１２の非水素原子のユニットであって、１ないし５のヘテロ原子を含み、かつ、一般に当業者に芳香族電子特性を有すると理解されているものを意味する。
【００１７】
ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、またはヘテロアラルキニルは、ヘテロアリール置換基を有する、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ2−Ｃ4アルキニル基を意味する。
【００１８】
“任意に置換”とは、一以上のヘテロ原子、および／または、ハロゲン、および／または、１ないし４の炭素原子のアルキル基、および／または、２ないし４の炭素原子のアルケニルおよび／またはアルキニル基、および／または、３ないし７の炭素原子のシクロアルキル基、および／または、６ないし１２の炭素原子のアリール基、および／または、ヘテロアリール基で置換された、または未置換であることを意味し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、一つ以上のヘテロ原子および／またはハロゲンでさらに置換されてもよい。置換は、環式アミン複素環のＣＨ2基に直接行われてもよい。原子価が許す場所で、ヘテロ原子は、炭素鎖内または、単一または二重結合による付着のいずれかによって、置換されてもよい。例えば、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、-ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ-、-ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-、およびＣＦ3ＣＣ-であり、全てこの定義に含まれる。
【００１９】
原子価および立体的考察が許す全ての場合に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基はさらに二重または三重結合および／または分枝鎖を含んでもよい。
【００２０】
構造ＩおよびIIに見られるＣ6におけるＲ6基は、αまたはβ位のいずれかに存在しうる。好ましい実施態様では、基Ｒ6は、α位に位置する。
【００２１】
別の実施態様では、Ｃ１１βアリール基は、上述したようにＲ1およびＲ12基で置換されたピリジン基で置き換えられてもよい。
【００２２】
好ましい実施態様では、構造Ｉを有するステロイドが、以下のように置換される：
Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メチルインドール-５-イルまたは１-メチル-２，３-ジヒドロインドール-５-イルであり、
ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ7がＨ、メチル、エチル、１-プロピニル、３-プロピニル、３-ヒドロキシプロピル、３-ヒドロキシ-１-プロペニル（Ｅ-またはＺ-）、３，３，３-トリフルオロプロピン-１-イル、３-ヒドロキシプロピン-１-イル、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3、（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ2Ｈ5、（ＣＨ2）2ＣＯＣＨ3、ＣＣ-Ｃ6Ｈ6またはＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。
【００２３】
好ましい実施態様では、構造IIを有するステロイドが、以下のように置換される：
Ｒ1-Ｐｈが、４-アミノフェニル、４-（Ｎ-メチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル、４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル、４-（Ｎ-ピロリジノ）フェニル、４-（Ｎ-モルホリノ）フェニル、１-メチルインドール-５-イルまたは１-メチル-２，３-ジヒドロインドール-５-イルであり；
ＸがＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ、ＣＨ3、ＦまたはＣｌであり；かつ
Ｒ8がＨ、ＣＨ3またはＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。
【００２４】
本発明の内容の範囲で、Ｒ1を含む、特に基
【化１７】
0004545930.tif 000010
、（ＣＨ2）m、（ＣＨ2）n、（ＣＨ2）p、を含む各-ＣＨ2-基は、上記のように置換されてもよい。
【００２５】
特定の非限定的な例は、以下の化合物を含む：
１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（１-プロピニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（１-プロピニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；３',４'-ジヒドロ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン；３',４'-ジヒドロ-１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン；１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（Ｅ-３-ヒドロキシ-１-プロペニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（Ｅ-３-ヒドロキシ-１-プロペニル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン；１７β-ニトロ-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-１７α-プロピニル-エストラ-４，９-ジエン-３-オン；３',４'-ジヒドロ-１１β-（４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル）-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４，９-ジエン-１７β，２'（２'-Ｈ）-ピロール］-３-オン；１１β-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン。
【００２６】
上記、Ｃ11フェニル基にアミノ基を有する本発明の化合物は、アミンとの塩を含んでもよい。薬学的に許容できる適切な塩は、当業者に知られており、カルボキシラート、スルファート、ホスファートおよびハロゲン化物を含む。
【００２７】
プロゲステロン、抗プロゲステロンおよび／または抗グルココルチコイド活性を有するステロイドは、ヒトや、霊長類、家庭用ペットおよび家畜のようなヒト以外の哺乳動物における生殖能のコントロール、およびかかる活性が有益である動物またはヒトにおける医学的状態の処置において用途がある。かくして、これらは、受精能および生殖のコントロールにおける用途に加えて、フィブロイド、クッシング症候群、緑内障、子宮内膜症、分娩前の頸部熟成、ホルモン置換療法、月経前症候群およびガンのような症状の処置に使用できる。
【００２８】
本発明の化合物は、種々の方法により投与することができる。かくして、経口経路により活性である本発明の産物は、溶液、懸濁液、エマルション、舌下および口内タブレットを含むタブレット、柔軟なゼラチンカプセルに用いられる溶液を含む柔らかいゼラチンカプセル、水性または油性懸濁液、エマルション、丸剤、ロゼンジ、トローチ、タブレット、シロップまたはエリキシル剤等で投与されてもよい。非経口投与に活性な本発明の産物は、蓄積注射、Silastic（登録商標）を含む移植物および生分解移植物、筋内および静脈内注入によって投与することができる。
【００２９】
組成物は、薬学的組成物の製造について当業者に知られた方法に従って調製することができ、かかる組成物は、甘味料、調味料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される一以上の薬剤を含んでもよい。タブレットの製造に適した非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して活性剤を含むタブレットが許容できる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、粒状化および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、あるいはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとすることができる。タブレットは、未被覆であっても、あるいは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、より長期にわたって持続した作用を与えるために周知技術によって被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートのような遅延物質を単独またはワックスと共に用いることができる。
【００３０】
経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性固型希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された固いゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が水または油性媒体、例えば落花生油、パラフィン油またはオリーブ油と混合された柔らかいゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【００３１】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム、並びに分散または湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。水性懸濁液は、エチルまたはn-プロピル p-ヒドロキシベンゾアートのような一以上の防腐剤、一以上の着色剤、一以上の調味剤、およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンのような一以上の甘味剤を含んでもよい。眼病用製剤は、当該技術分野において知られているように、浸透圧について調節される。
【００３２】
油懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油等の植物油、またはパラフィン油のような鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤することができる。油懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤は、味の良い経口調製物を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存されてもよい。
【００３３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明に係る分散性粉末および顆粒は、分散、懸濁および／または湿潤剤、および一以上の防腐剤と混合した活性成分から製剤化されてもよい。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上に例示されている。付加的な賦形剤、例えば甘味、調味および着色剤も添加することができる。
【００３４】
本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、パラフィン油のような鉱油であってもよい。適切な乳化剤は、天然に生じるガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然に生じるホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含む。エマルションは、甘味および調味剤を含んでもよい。
【００３５】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と共に製剤化されてもよい。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、調味剤または着色剤を含んでもよい。
【００３６】
本発明の薬学的組成物は、無菌注入用調製物、例えば無菌注入用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、周知技術に従って製剤化されてもよい。無菌注入用調製物は、１,３-ブタンジオールの溶液のような、非毒性経口用希釈剤または溶剤中の、無菌注入用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さらに、無菌不揮発性油が、通常通りに溶媒または懸濁媒体として用いられてもよい。かかる目的では、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる刺激性の低い不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、同様に、注入物の調製に用いられてもよい。滅菌濾過、放射線またはターミナル滅菌（例えばオートクレーブ）のような、当業者に周知の常法により滅菌が行われてもよい。
【００３７】
水性製剤（すなわち、水中油型エマルション、シロップ、エリキシルおよび注入用調製物）は、最適の安定性のｐＨを得るために製剤化されてもよい。最適ｐＨの測定は、当業者に周知の常法によって行うことができる。適切なバッファーは、製剤のｐＨを維持するために用いられてもよい。
【００３８】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸の温度で液体であり、そのため直腸で溶けて薬剤を放出する安定な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。かかる物質の非限定的な例は、ココアバターとポリエチレングリコールである。
【００３９】
これらは、坐薬、吸入剤、粉末およびエアゾール製剤を含む、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路によって投与されてもよい。
【００４０】
局所的経路で投与される本発明の産物は、適用棒、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアゾールとして投与されてもよい。
【００４１】
抗グルココルチコイド活性を有する産物は、クッシング症候群、男性型多毛症、および特に副腎性器症候群に関連する場合のような、過剰な内因性グルココルチコイドに特徴を有する病状、グルココルチコイド過剰に関連した眼の症状、例えば緑内障、過剰なグルココルチコイド分泌に関連したストレス症状等に特に価値がある。
【００４２】
プロゲステロン活性を有する産物は、プロゲステロン剤、排卵阻害剤、月経制御剤、避妊剤、畜牛における繁殖期の同期化、子宮内膜症等のための薬剤として特に価値がある。避妊目的に用いられる場合には、例えばエチニルエストラジオールまたはエストラジオールエステル等のエストロゲン様剤と適切に混合してもよい。
【００４３】
抗プロゲステロン活性を有する産物は、プロゲステロンの効果をアンタゴナイズすることに特徴を有する。これらは、月経周期におけるホルモン性の不整のコントロール、および畜牛における繁殖期の同期化に価値がある。
【００４４】
本発明の化合物は、繁殖周期の間の生殖能のコントロールに用いられてもよい。子宮を着床に不都合にするための性交後の避妊薬、および、“月一回の(once a month)”避妊剤として特に価値がある。これらは、プロスタグランジン、分娩促進薬、エストロゲン等と併せて用いられてもよい。
【００４５】
本発明の産物にとってさらに重要な有用性は、ホルモン依存性ガンの成長を遅延させる能力にある。かかるガンは、腎臓、乳房、子宮内膜、卵巣ガン、および前立腺ガンを含み、これらはプロゲステロンレセプターを有することに特徴を有し、本発明の産物に反応することが期待される。抗プロゲステロン剤の他の有用性は、乳房線維嚢胞病の処置を含む。一部のガンおよび特に黒色腫は、コルチコイド／アンチコルチコイド療法に有利に反応するかもしれない。
【００４６】
本発明に係る化合物は、ヒト、家庭用ペットおよび家畜のようなあらゆる温血哺乳動物に適用することができる。家庭用ペットは、イヌ、ネコ等を含む。家畜は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等を含む。
【００４７】
一回分の投与量形態を産生するためにキャリアー物質と組み合わされてもよい活性成分の量は、処置される疾患、哺乳動物種、および投与形式に依存して変化する。治療に有効な量は、機械的な実験、および類似ステロイド化合物で同一症状を処置するのに用いられる量からの類推により決定できる。例えば、ステロイドの単位投与量は、好ましくは０．１ミリグラムから１グラムの活性成分の間を含むことができる。より好ましい単位投与量は、０．００１から０．５グラムの間である。子宮内膜症またはフィブロイドの特異的処置のためには、体重に対して０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし３ｍｇ／ｋｇの量が投与されてもよい。同様の投薬は、これらの化合物の他の治療目的のために用いることができる。通常、化合物は、１日に１〜４回、好ましくは一日に１〜２回で毎日投与されるが、例えばホルモン置換療法における使用では、シクロファシック法(cyclophasic regimen)で投与されてもよい。いずれにせよ、投与頻度およびタイミングは、体内における特定の化合物の半減期、投薬製剤および投与経路のようなファクターに依存する。しかしながら、いずれか特定の患者に対する特定の投薬レベルは、当業者に理解されているように、用いた特定の化合物の活性；処置される個人の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与時間および経路；排出速度；以前に投与された他の薬剤；および治療を受ける特定の疾患の深刻さを含む種々のファクターに依存する。
【００４８】
かかる化合物は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（フィブロイド）および一部のガンおよび腫瘍の処置、ホルモン置換療法、並びに、避妊のような、生殖の種々の段階および生殖能のコントロールにおいて使用できる。かかる化合物の可能な用途のより詳細な記載は、Donaldson,Molly S.;Dorflinger,L.;Brown,Sarah S.;Benet,Leslie Z.,Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, INstitute of Medicine, National Academy Press,1993に記載されている。
【００４９】
本発明の化合物は、当業者に周知の通常の方法で調製されてもよい。例として、以下の一般的な合成方法が与えられる。
【００５０】
本発明の化合物は、３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-エストラ-５（１０）,９（１１）-ジエン-１７-オン（Ａ-１）から出発して、チャートＡ−Ｃ（図１−３）に記載された方法に従って調製することができる。この化合物は、好ましくは、Ｈ2Ｏ2、ヘキサフルオロアセトンおよびＣＨ2Ｃｌ2中のＮａ2ＨＰＯ4を用いたＡ-１の処理を含む種々の方法によって、５（１０）α-エポキシドＡ-２に変換され、銅（１）塩、好ましくはＣｕＣｌと混合したアリールグリニャール試薬を用いた処理により１１β-アリール化合物Ａ-３に変換される（Teutsch,G.,らSteroids 59:22-26(1994)参照）。ピリジンにおけるヒドロキシルアミンヒドロクロリドとのオキシム形成は、優れた収率で化合物Ａ-４を与える。Ａ-４のＮ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いた処理は、中間体１７-ブロモ-１７-ニトロ化合物を与える。これは、ＮａＢＨ4で処理することにより、１７-ニトロ化合物Ａ-５に容易に還元される。
【００５１】
α,β-不飽和エステルの存在下におけるニトロ化合物のMichael（１，４）付加（Patchettらの方法,J.Org.Chem.,27,3822(1962)）は、対応する付加物Ａ-６を与える。例えば、メチルアクリラートまたはメチルプロピオラートが不飽和エステルとして使用される場合には、付加物Ａ-６は、それぞれＲ7がＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭｅまたはＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅで形成される。メチルプロピオラートとの付加物は、主にＥ−異性体である。Ａ-５またはＡ-６の化合物は、弱い酸（好ましくはＣＨ2Ｃｌ2中の水およびトリフルオロ酢酸）で処理されて、ジエノンＡ-８を形成することができる。Ａ-６型の化合物における基Ｒ7は、別の反応を受けてもよい。かくして、エステル基は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて第一アルコールに還元されて、それぞれ例えばＡ-７（Ｒ7＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）およびＡ-７（Ｒ7＝ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ）を生じてもよい。好ましくはＣＨ2Ｃｌ2中の水およびトリフルオロ酢酸を用いた酸処理は、対応するジエノンＡ-８への脱ケタール化(deketalization)および脱水をもたらす。
【００５２】
Ａ-４の芳香環が、例えばＮ-ジアルキルアミノまたはＮ-ヘテロシクロアルキルのような、アリール環を求電子反応に対して特に敏感にする置換基を含む場合には、ＮＢＳを用いた処理は、電子供与置換基へのオルト位での臭素化、並びに、１７-ブロモ-１７-ニトロ化合物への変換をもたらす。得られたアリールブロミドは、残りの工程の間中保有されるか、アリールブロミドは、適切な化合物をt-ブチルリチウムで処理し、次いで水素イオン源で処理することにより、最終産物Ａ-８が得られる前のいずれかに水素原子で置換されうる（例えば、KobrichとBuck,J.Amer.Chem.Soc.,103,1412(1970)参照）。もしトリチウムまたはジューテリウム化合物が水素イオン源として使用されれば、同位元素によりラベルされた化合物が得られ、これはトレーサー研究、例えば代謝、薬物動力学またはレセプター結合研究において有益である。
【００５３】
ハロゲン化アリール基を有することを望まないのであれば、臭素を水素で置換する必要性が、この方法の全体的な収率を低減する。本発明の知見の一つは、Ｒ1がＲ1−Ａｒが第三級アミンであるようなアミノ基である場合には、Ａｒ環は、窒素を第三級アミンＮ-オキシドへと最初に酸化することにより、置換に対して不活性化されることである。
【００５４】
それゆえ、二者択一的かつ好適に、第三級アミン置換基が芳香核に存在する場合には、この環は、第三級アミンのアミンオキシド（Ａ-４、Ｒ1＝Ｒ2Ｎ（Ｏ）−）への変換により臭素化に対して不活性化されうる。当該技術分野において周知の多数の酸化剤を用いることができる。例えばジメチルジオキシランは優れた収率を与える。僅かに低い収率が、Ｈ2Ｏ2およびヘキサフルオロアセトンを用いた処理によって与えられるが、便利性から一般的に好ましいものとされる。アミンオキシドは、反応混合物を硫酸鉄 (II)水溶液と単に混合することにより、ＮＢＳ反応後に、アミンへと還元される。これは、通常、ＮＢＳ反応のワークアップ(workup)において用いられる。得られた１７-ブロモ-１７-ニトロ化合物は、前述したように、ＮａＢＨ4により１７-ニトロ化合物Ａ-５へと還元される。Ａ-５の場合には、１７-ニトロ置換基は、本来１７β-位に存在するが、Michael反応において産生されたアニオンが、容易に平衡化され、不飽和エステルの付加が分子のα-側から生じるように、α-またはβ-化合物のいずれかが次の工程に用いられてもよい。
【００５５】
Ａ-５が、図２に示されているようにメチルビニルケトンのようなα,β-不飽和カルボニル化合物に対するMichael付加を受ける場合には、得られたカルボニル産物Ｂ−１は、例えば亜鉛およびＮＨ4Ｃｌを用いて処理することにより、還元および環化されて、ニトロンＢ−２を形成することができる（Bonnettら,J.Chem.Soc.,2094-2102(1959)の方法を参照）。もしＢ−２におけるＲ12が臭素であるなら、上述したt-ブチルリチウム処理によりＢ−２（Ｒ12＝Ｈ）に還元されてもよい。ケタールＢ−２の酸処理は、ジエノンＢ−３をもたらす。例えば、α,β-不飽和ケトンがメチルビニルケトンであるなら、得られた最終産物は、メチルニトロンＢ−３（Ｒ8＝ＣＨ3）である。アルドニトロン（Ｂ−２，Ｒ8＝Ｈ）は、特別のＤＩＢＡＬ−Ｈ（Millerら,J.Org.Chem.,24,627(1959)の方法を参照）を用いてエステルＡ-６（Ｒ7＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ）のアルデヒド（Ａ-６ Ｒ7＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯ）への還元、その後、亜鉛／ＮＨ4Ｃｌ還元およびニトロンＢ−２（Ｒ＝Ｈ）の環化並びに脱ケタール化／脱水によりジエノンＢ−３（Ｒ8＝Ｈ）とすることにより好ましく調製される。
【００５６】
１７α-炭素置換は、アルキニル残基によりニトロ化合物Ａ-５に導入されてもよい。例えば、アニオンＡ-５を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中でアルキニル鉛（IV）(alkynyllead (IV))トリアセタート化合物を用いて処理（Pinhey,J.T.ら,J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1,333(1989)の方法）すると、対応する１７α-アルキニル-１７β-ニトロ化合物Ｃ−１（図３、チャートＣ）が得られる。上記酸処理は、ジエノンＣ−２をもたらす。
【００５７】
本発明について一般的に記載したが、例証のためのみに記載され、特に言及しない限り限定することを意図しない、以下の特定の例を参照することによりさらなる理解が得られるであろう。
【００５８】
一般的手法。他に記載しない限り、試薬級の化学薬品を商業的供給元から入手し、さらに精製することなく用いた。エーテルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を窒素下でナトリウムベンゾフェノンケチルペアから新たに蒸留した。全ての湿気および空気に敏感な反応および試薬の移し替えは乾燥窒素またはアルゴン下で行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、EM Scienceプレコートシリカゲル６０Ｆ-２５４プレートで行った。通常、化合物はＵＶ光（２５４ｎｍ）またはp-アニスアルデヒドスプレーによって視覚化された。調製用カラムクロマトグラフィーは、EM Scienceシリカゲル、６０オングストローム（２３０−４００メッシュ）を用いた。溶液は、周囲温度で、水分アスピレーター圧下で回転エバポレーターを用いて濃縮した。融点は、Mel-Temp IIで計り、無修正である。他に言及しなければ、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と共に溶媒としてＣＤＣｌ3中におけるBruker AC250分光計を用いて２５０ＭＨｚで得た。化学シフトは、ＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールド(downfield)の単位で示されている。質量スペクトルは通常、Hewlett Packard 5989A装置で７０ｅＶにおける電子衝撃によって得られた。元素分析は、Atlantic Microlab Inc.,Atlanta,GAによって実施された。
【００５９】
【実施例】
実施例１．１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ、Ｒ7＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成。
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α,１０α-（オキシド）エストル-９（１１）-エン-１７-オン（Ａ-２）。０℃において、１９２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の３２．０ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エストラ-５（１０）,９（１１）-ジエン-１７-オンの溶液に、７．０４ｍＬ（５０．９ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロアセトントリヒドラート（Lancaster Synthesis, Inc.）を添加し、次いで、２．４６ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のＮａ2ＨＰＯ4を添加し、その後８．６４ｍＬ（１５３ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ2Ｏ2を有効に攪拌した混合物（オーバーヘッド機械攪拌）に滴下して加えた。有効な攪拌を１８時間続け、その間、温度を徐々に室温まで上昇させ、１９２ｍＬの飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を加えた。２０分間攪拌した後、この混合物を、この時点までに並行して同様に調製された別の（３２．０ｇ）バッチと組合せた。水性相（下）を分離し、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせられた有機溶液を、２４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で二回洗浄し、８０ｍＬのブラインで二回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。黄色い固体（７６．１ｇ）を、密閉したフラスコ内で、１２時間磁気攪拌しながら３２０ｍＬのジエチルエーテルを用いて摩砕した。得られた白色のスラリーを、この時点までに並行して同様（かつ釣り合った）に調製された三つの別のバッチ（３ｘ３２．０ｇ）と混合し、目の粗い多孔性焼結ガラス漏斗を介して吸引濾過し、４０ｍＬのジエチルエーテルを用いて３回すすぎ、次いで１．５時間吸引乾燥させた。得られた白色の濾過ケークを細かい白色粉末に破砕し、真空下で乾燥させて、エポキシドＡ-２を得た（８９．５ｇ、５３％の収率）。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ6.06(br s,1)、3.98-3.88(m,4)、2.52-2.44(m,2)、1.32-1.12(m,1)、0.88(s,3)。
【００６０】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシエストル-９-エン-１７-オン［Ａ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）］。オーバーヘッド機械攪拌装置を備え、１１．６ｇ（４７５ｍｍｏｌ）のマグネシウム片を充填したフラスコを、乾燥窒素気流下で炎乾燥させた。室温まで冷却させた後、４００ｍＬのＴＨＦを加え、次いで、ヨウ素の少量の結晶を添加し、かくして、明るい褐色を付与した。効率よく攪拌した混合物に、４００ｍＬのＴＨＦ中の９１．４ｇ（４５７ｍｍｏｌ）の４-ブロモ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリンの溶液３５ｍＬを添加した。この混合物を加熱して５分間還流した後、ヨウ素の色が速やかに消えて無色となり、そのときにこの混合物を室温まで冷却させた。臭化物溶液の残りを、２時間にわたって滴下して加えた。この混合物を１．８時間氷水バスで冷却させ、１８．１ｇ（１８３ｍｍｏｌ）の微粒状のＣｕＣｌを一度に添加した。この混合物を６０秒間効率的に攪拌した後、６０．４ｇ（１８３ｍｍｏｌ）のＡ-２の４５３ｍＬのＴＨＦ中における溶液を２５秒にわたって添加（注入）し、大量の明るい黄色の沈降物の形成を引き起こした。１５分後、３００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加し、次いで７５５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。１０分間攪拌した後、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせられた有機溶液を、３００ｍＬのブラインで８回洗浄し（ブライン洗浄液が比較的透明となるまで）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。黒い粘性のある油を３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲルでクロマトグラフして（ＣＨ2Ｃｌ2を用いてアニリン試薬副産物の溶出、次いでＥｔＯＡｃを用いて産物の溶出）、付加物Ａ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）（７５．４ｇ、９１％の収率）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.06(d,2,J=8.3Hz)、6.64(d,2,J=8.8Hz),4.37(s,1)、4.24(d,1,J=7.3Hz)、4.02-3.90(m,4)、2.91(s,6)0.52(s,3)。
【００６１】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシエストル-９-エン-１７-オキシム［Ａ-４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）］。窒素下で室温において、３３３ｍＬの無水ピリジン中の４４．３ｇ（９８．１ｍｍｏｌ）のケトンＡ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１１．３ｇ（１６２ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。１７時間攪拌した後、１．１０Ｌの水と３３３ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。１０分間攪拌した後、この水性相を分離し、１６０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。この混合有機溶液をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた泡を、４０℃において１６０ｍＬのトルエンを用いて繰り返し３回、回転エバポレーターによって減圧下で濃縮した。真空下でさらに溶媒を除き、1Ｈ ＮＭＲ分析によるとピリジンを含まない褐色の泡（４８．４ｇ）を得た。この物質はさらに精製することなく用いられた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.62(br s,1)、7.07(d,2,J=9.4Hz),6.63(d,2,J=9.0Hz)、4.38(s,1)、4.22(d,1,J=6.6Hz),4.03-3.88(m,4)、2.89(s,6),0.56(s,3)。
【００６２】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（オキシ）アミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシエストル-９-エン-１７-オキシム［Ａ-４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ（Ｏ）-、Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において２６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の６．１６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のＡ−４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、０．９２ｍＬ（６．６０ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロアセトントリヒドラートを添加した。激しく攪拌しながら、１．６０ｍＬ（２７．７ｍｍｏｌ）の５０％のＨ2Ｏ2を滴下して加えた。０℃で５時間にわたり激しく攪拌した後、得られた赤い混合物をＥｔＯＡｃと水を用いて希釈した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。水性層を減圧下で濃縮して、アミンオキシドＡ−４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ（Ｏ）-、Ｒ12＝Ｈ）を白色固体として得た（５．３１ｇ、８３％の収率）。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ11.01(br s,1)、7.89,7.35(ABq,4,J=8.7Hz),4.42(br s,1)、4.33(d,1,J=6.9Hz)、4.05-3.89(m,4),3.65(s,3)、3.64(s,3),2.61-1.01(m,18),0.483(s,3)。
【００６３】
１７-ブロモ-１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７-ニトロエストル-９-エン。室温において２０ｍＬの１,４-ジオキサンおよび２０ｍＬの水中の４．３９ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のＮＢＳ溶液に、２０ｍＬの水中の２．４７ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ3の溶液を添加した。５分後、３５ｍＬの１,４-ジオキサンおよび２０ｍＬの水中の４．６０ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）のオキシムＡ−４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ（Ｏ）-、Ｒ12＝Ｈ）を５分間にわたって添加し、ライムグリーン／黄色を生じ、徐々に黄色に変わった。１６時間後、新たに調製したＦｅＳＯ4飽和水溶液（１２０ｍＬ）を添加し、褐色の沈降物を生じた。１５分間激しく攪拌した後に、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機溶液を新たに調製したＦｅＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１７-ブロモ-１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７-ニトロエストル-９-エンを黄褐色の泡（５．５７ｇ）として得た。これを精製することなく次の工程に直接用いた。
【００６４】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７-ニトロエストル-９-エン［Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）］。室温において、１０２ｍＬのＴＨＦと２０ｍＬの水中における５．５７ｇ（９．６１ｍｍｏｌ）の上記１７-ブロモ-１７-ニトロアルコールの溶液に、１．２１ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を数回に分けて添加し、毎回激しい気体の発生を確認した。２時間後、１７５ｍＬの水中の７．０１ｇ（１０１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドの溶液を慎重に添加し、次いでＥｔＯＡｃを添加した。２５分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を用いて一回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた泡を、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、ニトロ中間体Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）（２．３９ｇ、３回の工程で５０％の収率）を黄色い固体として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.03,6.63(ABq,4,J=8.8Hz),4.39(s,1),4.39-4.30(m,1),4.23(d,1,J=7.0Hz)、4.02-3.93(m,4),2.90(s,6),0.372(s,3)。
【００６５】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ、Ｒ7＝Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、３００ｍｇ（０．６２２ｍｍｏｌ）のニトロ中間体Ａ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝Ｒ12＝Ｈ）、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．５６ｍＬの水の激しく攪拌した混合物に、０．８４ｍＬ（１０．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を滴下して加えた。激しく４５分間攪拌した後、この混合物を１．５時間にわたってＮａＨＣＯ3飽和水溶液と共に攪拌した。水性層を分離して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で３回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝Ｒ12＝Ｈ）（２３５ｍｇ、９０％の収率）をオフホワイトの泡として得た。この物質のサンプルをメタノールを用いて２回の摩砕し、得られたメタノール溶液を濃縮することにより、＞９７％の純度のサンプルを得た（ＨＰＬＣ分析による）。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00,6.64(ABq,4,J=8.6Hz),5.77(s,1),4.42-4.33(m,2),2.91(s,6),0.446(s,3)。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（rel inten）４２０（Ｍ+、２７）、１２１（１００）。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７３．４７；Ｈ、７．７１；Ｎ、６．５９。実測値：Ｃ、７３．１１；Ｈ、７．６１；Ｎ、６．５５。
【００６６】
実施例２．１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］の合成。
１１β-［３-ブロモ-４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７-ニトロエストル-９-エン［Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝３-Ｂｒ）］。５ｍＬの水および５ｍＬのジオキサン中の１．２８ｇの細かい粉状のＮ-ブロモスクシンイミドの激しく攪拌した懸濁液に、５ｍＬの水中の１．０７ｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加した。得られた懸濁液に、１０ｍＬのジオキサン中の１．２８ｇのオキシムＡ−４（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）を添加した。得られた懸濁液を２日間にわたって攪拌し、最後に油を分離した。水を反応混合物に添加し、エーテルを用いて抽出した。このエーテル層を水で洗浄し、希釈した硫酸鉄 (II)溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製産物を１８ｍＬのＴＨＦおよび３．５ｍＬの水中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ）を１５分にわたって添加した。１時間室温で攪拌した後にさらに１５０ｍｇのホウ化水素を添加した。この反応物をさらに１．５時間攪拌し、次いで、水中のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いてｐＨ７とした。この混合物をエーテルを用いて抽出し、エーテル層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して１．３ｇの粗製産物を得た。この物質を２：１のヘキサン−エチルアセタートを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、３２５ｍｇのＡ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝３-Ｂｒ）を白色固体（４７％の収率）として得た。ＩＲ３６８０，３００５，２８６０，１５９５，１５３５，１４１２，１３７９，１３４５，１１９，８３６ｃｍ-1；1H NMR(250MHz、CDCl3)δ0.38(s,3,C18H),2.91(s,6,N(CH3)2),3.99(m,4,O(CH2)2O),4.12(d,1,C11αH),4.31(t,1,C17αH),4.42(s,1,C5OH),6.88-7.37(m,3,ArH)。
【００６７】
１１β-［３-ブロモ-１７α-（２-カルボメトキシエチル）-４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）］。８．０ｍＬのt-ブタノールと１５ｍＬのメチルアクリラート中の１．５ｇのニトロ化合物Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝３-Ｂｒ）の懸濁液に、１．５ｍＬのTritonBを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、氷冷水に注いで冷却した。これをエーテルを用いて３回抽出し、飽和塩化アンモニウムを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、１．２ｇ（８８％の収率）のＡ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.36(s,1,ArH),6.95(d,1,J=8.4Hz,ArH),7.09(d,1,J=8.4Hz,C5ArH),4.36(s,1,C5OH),4.29(d,1,J=6.5Hz,C11αH),3.95(m,4,(OCH2)2),3.68(s,3,CO2CH3),2.90(s,6,N(CH3)2),0.39(s,3,C18H)。
【００６８】
１１β-［３-ブロモ-４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）］。６．３ｍＬのトルエン中の１．１４ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のＡ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）の溶液に、室温においてヘキサン中の１Ｍ溶液のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の５．２３ｍＬを滴下して添加した。添加の間に温度が４５℃まで上昇し、添加後さらに２時間この温度に維持された。この反応を、０．９３ｍＬのトルエン中の０．６３ｍＬのメタノールを添加し、次いで、０．２６ｍＬの水および０．２７ｍＬのメタノールを添加して抑制した。この混合物を３０分間攪拌して、Celiteを通して濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製産物を、溶剤として、ジクロロメタン中の５％アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製して、９４５ｍｇ（８７％の収率）のＡ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ0.39(s,3,C18H),2.76(s,6,N(CH3)2),3.61-3.68(m,2,CH2OH),3.95(m,4,O(CH2)2O),4.28(d,1,C11αH),4.42(s,1,C5OH),6.88-7.37(m,3,ArH)。
【００６９】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。不活性雰囲気下で−７８℃で５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解された６１５ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＡ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）の溶液に、３０分間にわたり−７８℃で３．０ｍＬの１．７Ｍ t-ブチルリチウムを添加した。これは、明るい黄色の溶液を生じ、１０−１５分間−７８℃で攪拌された。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムを用いて冷却し、エチルアセタートを用いて抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、真空で濃縮し、粗製産物を１０：３：２のヘキサン−ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ2Ｏを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、２７０ｍｇ（４９％の収率）の純粋なＡ-７（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00(d,2,J=8.6Hz,ArH),6.59(d,2,J=8.8Hz,ArH),4.37(s,1,C5OH),4.25(d,1,J=6.3Hz,C11αH),3.88-3.98(m,4,(OCH2)2),3.49-3.70(m,2,CH2OH),2.88(s,6,N(CH3)2),0.34(s,3,C18H)。
【００７０】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の２７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＡ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）の溶液を０℃まで冷却した。これに、０．５ｍＬの水、次いで１．５ｍＬのＴＦＡを滴下して添加した。この反応混合物は明るい黄色に変わった。０℃で１時間攪拌した後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ3で抑え、２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。この有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、１６７ｍｇ（７０％の収率）の乾燥したジエノンＡ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）を得た。８０％メタノール水を用いてＹＭＣ Ｃ−１８逆相カラムで調製ＨＰＬＣ精製を行い、９７％より高純度の物質を得た：1H NMR(250MHz、CDCl3)δ6.99(d,2,J=8.6Hz,ArH),6.63(d,2,J=8.9Hz,ArH),5.77(s,1,C4H),4.40(d,1,J=6.5Hz,C11αH),3.63-3.74(m,2,CH2OH),2.90(s,6,N(CH3)2),0.45(s,3,C18H)；質量スペクトル、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４７８（１４）、４２８（２７）、１４７（８）、１２１（１００）、９１（１０）；正確な質量；Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4の計算値：４７８．２８３１。実測値：４７８．２８３７。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７０．１３；Ｈ、８．１２；Ｎ、５．６４。実測値：Ｃ、６９．７２；Ｈ、８．０１；Ｎ、５．００。
【００７１】
実施例３．１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］の他の合成。
１７α-（２-カルボメトキシエチル）-１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）］。８．３ｍＬのt-ブタノール中の１．５ｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）のＡ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１６．５ｍＬのメチルアクリラートを添加した。これに、メタノール中のTritonBの溶液１．５ｍＬを添加した。この反応混合物を２時間攪拌し、次いで、氷冷水に注いで、エチルアセタートで抽出した。有機層を水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製産物を、溶剤として２：１のヘキサン−エチルアセタートを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、１．５６ｇ（８８％の収率）のＡ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3);δ0.39(s,3,C18H),2.90(s,6,N(CH3)2),3.68(s,3,CO2CH3),3.95(m,4,O(CH2)2),4.29(d,1,C11αH),4.36(s,1,C5OH),6.63(d,2,ArH),7.03(d,2,ArH)。
【００７２】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。３ｍＬのトルエン中に溶解され、窒素気流下で維持された８３ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）のＡ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）に、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液０．４４ｍＬを滴下して加えた。添加中に、温度が約４５℃まで上昇した。この反応混合物を４５℃で２時間維持した。この反応を、０．５ｍＬのトルエン中の０．２ｍＬのメタノールを添加し、次いで０．３ｍＬのメタノール中の０．１ｍＬの水を添加することによって止めた。次いで、これをceliteを通して濾過し、濃縮した。粗製産物を、ジクロロメタン中の５％アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、７０ｍｇの白色固体を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ0.39(s,3,C18H),2.86(s,6,N(CH3)2),3.61-3.64(m,2,CH2OH),3.95(m,4,O(CH2)2),4.28(d,1,C11αH),4.42(s,1,C5OH),6.63(d,2,ArH),7.03(d,2,ArH)。
【００７３】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。１ｍＬのアセトン中の７０ｍｇ（０．１２ｍｏｌ）のＡ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、−１０℃において、触媒量のp-トルエンスルホン酸を添加した。この反応を、周囲温度までゆっくりと温め、さらに３時間攪拌した。この反応を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて抑え、メチレンクロリドを用いて抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。メチレンクロリド層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製産物を溶剤としてジクロロメタン中５％アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、収率約５０％の３５ｍｇのＡ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)；実施例２で示したものと同じ。
【００７４】
実施例４．１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７α-［１-（３-ヒドロキシ）プロピル］-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）］の合成。１１β-［３-ブロモ-１７α-（２-（Ｅ）-カルボメトキシエテニル）-３,３-４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）］。１２．５ｍＬのＤＭＳＯ中の３．１４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のＡ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝３-Ｂｒ）、１．６３２ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）のＫＦおよび１．８２１ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のn-Ｂｕ4ＮＢｒの溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、１．０ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）のメチルプロピオラートを滴下して加え、この溶液を１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮し、粗製産物を１：１のヘキサン−エチルアセタートを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、２．０２ｇの純粋なＥ-異性体、０．６ｇの純粋なＺ-異性体、および０．４０ｇの異性体の混合物を、全部で８５％の収率のＡ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）で得た。Ｅ-異性体は以下のスペクトルデータを有する：1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.36(d,1,J=15.9Hz,CH=CHCO2Me),7.35(s,1,ArH),7.08(d,1,J=8.6Hz,ArH),6.96(d,1,J=8.6Hz,ArH),5.87(d,1,J=15.9Hz,CH=CHCO2Me),4.46(s,1,C5OH),4.21(d,1,J=7.0Hz,C11αH),3.93-4.02(m,4,(OCH2)2),3.80(s,3,CO2CH3),2.76(s,6,N(CH3)2),0.49(s,3,C18H)。Ｚ-異性体は以下のスペクトルデータを有する：1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.32(s,1,ArH),7.05(d,1,J=8.6Hz,ArH),6.94(d,1,J=8.2Hz,ArH),6.58(d,1,J=12.7Hz,CH=CHCO2Me),6.05(d,1,J=12.3Hz,CH=CHCO2Me),4.46(s,1,C5OH),4.31(d,1,J=7.0Hz,C11αH),3.96-4.02(m,4,(OCH2)2),3.68(s,3,CO2CH3),2.75(s,6,N(CH3)2),0.44(s,3,C18H)。
【００７５】
１１β-［３-ブロモ-４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-［（Ｅ）-１-（３-ヒドロキシ）プロピル］-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）］。２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解され、７８℃で窒素雰囲気下で維持された２．０２５ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）のＡ-６（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）の溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液１２．９６ｍＬを滴下して加えた。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間攪拌した。この反応を、５ｍＬのメタノールを添加し、次いで飽和Rochelle's塩溶液およびエチルアセタートを添加することによって止めた。この混合物を沈降物が観察されなくなるまで攪拌した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。この濾過物を濃縮し、粗製産物をジクロロメタン中の５％アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、１．４０ｇ（７２％の収率）のアルコールＡ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.36(s,1,ArH),7.08(d,1,J=8.4Hz,ArH),6.95(d,1,J=8.2Hz,ArH),6.58(d,1,J=15.9Hz,CH=CHCH2OH),5.80(dt,1,J1=4.37Hz,J2=15.5Hz,CH=CHCH2OH),4.49(s,1,C5OH),4.20-4.26(br d,3,CH2OH,C11αH),3.92-4.02(m,4,(OCH2)2),3.68(s,3,CO2CH3),2.75(s,6,N(CH3)2),0.46(s,3,C18H)。
【００７６】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-［（Ｅ）-１-（３-ヒドロキシ）プロペニル］-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。−７８℃、アルゴン下において、１００ｍＬのＴＨＦに溶解された１．４０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のＡ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、Ｒ12＝３-Ｂｒ）の溶液に、−７８℃で、１０分間にわたって、１．７Ｍのt-ブチルリチウム溶液５．５ｍＬを添加した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムを用いて抑制し、エチルアセタートで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、真空下で濃縮し、この粗製産物をさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.04(d,2,J=8.8Hz,ArH),6.64(d,2,J=8.8Hz,ArH),6.58(d,1,J=15.9Hz,CH=CHCH2OH),5.80(dt,1,J1=4.7Hz,J2=15.5Hz,CH=CHCH2OH),4.45(s,1,C5OH),4.27(d,2,J=4.0Hz,CH2OH),4.27(d,1,J=7.4Hz,C11αH),3.90-4.02(m,4,(OCH2)2),2.90(s,6,N(CH3)2),0.46(s,3,C18H)。
【００７７】
１１β-［４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７α-［（Ｅ）-１-（３-ヒドロキシ）プロペニル］-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２における１．０８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の粗製Ａ-７（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）の溶液を０℃まで冷却した。これに、１．０ｍＬの水、次いで５．０ｍＬのＴＦＡを滴下して加えた。この反応混合物は明るい黄色になった。０℃で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3で抑え、２５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。この有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、５０％の収率で５１５ｍｇの所望のジエノンＡ-８（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝（Ｅ）-ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）を得た。８０％メタノール水を用いてＹＭＣ Ｃ−１８逆相カラムで調製ＨＰＬＣ精製を行い、９７％より高純度の物質を得た：1H NMR(250MHz、CDCl3)δ6.99(d,2,J=8.6Hz,ArH),6.64(d,2,J=8.8Hz,ArH),6.30(d,1,J=16.0Hz,CH=CHCH2OH),5.83(dt,1,J1=4.7Hz,J2=15.5Hz,CH=CHCH2OH),5.76(s,1,C4H),4.34-4.28(br d,3,CH2OH,C11αH),2.90(s,6,N(CH3)2),0.53(s,3,C18H)；質量スペクトル、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４７６（９）、４２９（１６）、４１５（１８）、１４３（１７）、１２１（１００）；正確な質量；Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4の計算値：４７８．２８３１。実測値：４７８．２８３７。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７３．５４；Ｈ、７．９９；Ｎ、５．６２。実測値：Ｃ、７３．３１；Ｈ、８．３１；Ｎ、４．９６。
【００７８】
実施例５．１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］の合成。
４−ブロモアセトフェノンエチレンケタール。３５０ｍＬのトルエンにおける２５．０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のp-ブロモアセトフェノン、７０．０ｍＬ（１．２６ｍｏｌ）のエチレングリコール、および２．３８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のp-ＴｓＯＨのよく攪拌した混合物を熱して、Dean-Stark装置で還流させた。２２時間後、この混合物を周囲温度まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を慎重に添加して、混合物をエーテルを用いて抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を周囲温度にて真空下で乾燥させ、４−ブロモアセトフェノンエチレンケタール（３０．２ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。これを、精製することなく用いた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.46(m,2),7.36(m,2),4.03(m,2),3.77(m,2),1.63(s,3)。
【００７９】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシエストル-９-エン-１７-オン［Ａ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）］。周囲温度における窒素下で１．０９ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）のマグネシウム片と５０ｍＬのＴＨＦの混合物に、１００ｍＬのＴＨＦ中の９．４４ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）の４−ブロモアセトフェノンエチレンケタールの溶液１５ｍＬを添加した。得られた混合物を緑／黄色が現れるまで優しく加熱し（１５分）、この時点で残りのアリールブロミド溶液を、外的に加熱することなく１０分間かけて滴下して加えた。２時間後、得られたオリーブグリーンの懸濁液を−１０℃から−１３℃の間に冷却し、次いで、８５１ｍｇ（８．６０ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌを一回で添加し、さらに、１５秒後に、２５ｍＬのＴＨＦ中の２．８５ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）の３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α,１０α-（オキシド）エストル-９（１１）-エン-１７-オン（Ａ-２）の溶液を添加し、その後５ｍＬのＴＨＦですすいだ。２０分後、得られた透明な黄色い混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を用いて抑え、環境温度まで温めた。エーテルおよび水を添加し、この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機溶液を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン-エーテル、１：２２から１００％エーテル）でクロマトグラフして、１,４-付加物Ａ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）（３．４５ｇ、８１％の収率）を白色の泡状の固体として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.35,7.19(ABq,4,J=8.3Hz),4.39(s,1),4.32(d,1,J=7.4Hz)、4.03-3.77(m,8),1.64(s,3),0.47(s,3)。
【００８０】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシエストル-９-エン-１７-オキシム［Ａ-４（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）］。環境温度において、窒素下で、３．４５ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）のケトンＡ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）および５５７ｍｇ（８．０２ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドの混合物に、２５ｍＬの無水ピリジンを添加し、２．５時間後に、２４２ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の付加ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを添加した。１２時間後、反応混合物を２５０ｍＬの水に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中の１４％Ｍｅ2ＣＯ）でクロマトグラフして、オキシムＡ-４（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）（２．９７ｇ、８４％の収率）を白色の泡状の固体として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.34,7.19(ABq,4,J=8.4Hz),6.95(br s,1),4.38(s,1),4.30(d,1,J=6.8Hz)、4.05-3.77(m,4),1.64(s,3),0.51(s,3)。
【００８１】
１７-ブロモ-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７-ニトロエストル-９-エン。周囲温度において、１．７ｍＬの水と１．７ｍＬのジオキサン中における５２３ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のＮＢＳの激しく攪拌している溶液に、１．７ｍＬの水中の２９５ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ3の溶液を添加した。得られた混合物に、３．４ｍＬのジオキサン中の５００ｍｇ（０．９８１ｍｍｏｌ）のオキシムＡ-４（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液を添加し、０．４ｍＬのジオキサンを用いてすすぎ、明るいライムグリーンの色を生じた。激しく１７時間攪拌した後、得られたオフホワイトの混合物をエーテルと水を用いて希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機溶液を水で１回、５０％のＦｅＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。遅れすぎることなく、得られたガラス状の黄色い泡を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、所望の、しかし高度に不安定な１７-ブロモ-１７-ニトロ化合物（４３７ｍｇ、７４％の収率）を白色固体状の泡として得た。ＩＲ（ＣＣｌ4）ｎ３５００，１５４８ｃｍ-1；1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.35,7.17(ABq,4,J=8.3Hz),4.43(s,1),4.39(d,1,J=7.2Hz)、4.08-3.75(m,8),3.32(m,1),1.63(s,3),0.45(s,3)。
【００８２】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７-ニトロエストル-９-エン［Ａ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）］。環境温度において、３．４ｍＬのＴＨＦと０．６ｍＬの水中における２００ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）の上記１７-ニトロ-１７-ブロモアルコール化合物の溶液に、３９．０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を一回で添加し、激しい発熱反応を確認した。１．４時間後、１１．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4をさらに添加した。２．６時間後、エーテルを添加してこの反応混合物の量を二倍にし、６ｍＬの水における２２８ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドの溶液を、激しく攪拌した反応混合物に４分間にわたって滴下して添加した。５分間攪拌した後に、この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機溶液を、水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた泡を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、脱臭素化ニトロアルコールＡ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）（１５２ｍｇ、８７％の収率）を白色の綿状の固体として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.34,7.16(ABq,4,J=8.3Hz),4.41(s,1),4.38-4.31(m,2),4.02-3.72(m,4),2.74(d,1,J=13Hz)、1.63(s,3),0.32(s,3)。
【００８３】
１７α-（２-カルボメトキシエチル）-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）］。環境温度において、０．８０ｍＬのt-ＢｕＯＨと１．５１ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ）のメチルアクリラートにおける１４６ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）のニトロアルコールＡ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）の混合物に、メタノール中の４０％ｗ／ｗのTritonBの０．１６ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、均質な僅かに黄色い反応溶液を生じた。１時間後、エーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られたオフホワイトの固体を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、メチルエステルＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）（１４２ｍｇ、８４％の収率）を白色の泡状の固体として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.34,7.16(ABq,4,J=8.1Hz),4.37(br s,2),4.01-3.74(m,4),3.69(s,3),1.62(s,3),0.33(s,3)。
【００８４】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。−７８℃において窒素下で２．３ｍＬのＴＨＦ中の１４２ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）のエステルＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、ヘキサン中の０．８０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈを滴下して加えた。１．２５時間後、飽和Rochelle's塩溶液を添加し、この混合物を環境温度まで温め、得られたエマルションが透明となるまで攪拌した（１．５時間）。エーテルと水を加え、得られた混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、出発エステルＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）と中間体アルデヒドの混合物を1Ｈ ＮＭＲ分析により、白色の油状固体として得た（１４１ｍｇ）。
【００８５】
−７８℃において窒素下で、２．３ｍＬのＴＨＦ中の上記粗製混合産物（１４１ｍｇ）に、１．０Ｍのヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．２０ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４５分後、反応混合物を０℃まで１５分間温め、次いで再度−７８℃まで冷却し、飽和Rochelle's塩溶液で抑制して、環境温度まで温めて攪拌した。得られた白色混合物をエーテルで抽出した。合わせた白色有機溶液を、ブライン、飽和Rochelle's塩溶液、水、２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体（７４ｍｇ）を得た。約２時間後、合わせた水性層が透明になり、ＥｔＯＡｃで再抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た（５４ｍｇ）。二つの粗製生成物を、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、ジオールＡ-７（Ｒ1＝ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）（９８ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.34,7.16(ABq,4,J=8.2Hz),4.37(m,2),4.02-3.66(m,10),2.83(m,1),2.60(d,1,J=13Hz),1.63(s,3),0.33(s,3)。
【００８６】
１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、６７．０ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）のジオールＡ-７（Ｒ1＝ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）、３．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．０５ｍＬのＨ2Ｏのよく攪拌した混合物に、０．５０ｍＬのＴＦＡを滴下して加え、黄色い着色を生じた。１５分後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製産物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の８５％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）（４７．２ｍｇ、８６％の収率）を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.87,7.28(ABq,4,J=8.3Hz),5.80(s,1),4.51(d,1,J=7.1Hz),3.72(m,1),3.62(m,1),2.86(t,1,J=13.4Hz),2.72(m,2),2.60(m,2),2.56(s,3),2.55-2.51(m,1),2.46-2.26(m,5),2.09-2.04(m,1),1.96-1.90(m,1),1.84-1.74(m,2),1.70-1.61(m,3),1.53-1.42(m,2),1.21-1.14(m,1),0.39(s,3)。
【００８７】
実施例６．Ｅ-およびＺ-１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-［１-（３-ヒドロキシ）プロペニル］-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ7＝ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）］の合成。１７α-［（Ｅ）-２-カルボメトキシエテニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）］および１７α-［（Ｚ）-２-カルボメトキシエテニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｚ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）］。室温において、窒素下で、燃焼乾燥させたフラスコ中の、２０００ｍｇ（３．８０ｍｍｏｌ）の窒素化合物Ａ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）、２．４５ｇ（７．６１ｍｍｏｌ）のＢｕ4ＮＢｒ、１．１０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）のＫＦおよび１０ｍＬのＤＭＳＯの混合物に、０．６８ｍＬ（７．６１ｍｍｏｌ）のメチルプロピオラートを添加した。１．５時間後、フラスコの側面を３ｍＬのＤＭＳＯですすいだ。２．５時間後、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏｗ添加し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の泡状の固体を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、３：１の混合物のＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）およびＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｚ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）（２．１３ｇ、９２％）を得た。シリカゲルでの中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（最小量のＣＨ2Ｃｌ2で添加、３２：６７：１のＴＨＦ−ヘキサン−ＭｅＯＨで溶出）は、純粋なＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）（１．１０４ｇ）と、二つの混合物Ａ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）およびＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｚ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）（それぞれ１４２ｍｇの１：１と３０４ｍｇの１３：８７）を生じた。３２：６７：１のＴＨＦ−ヘキサン−ＭｅＯＨから３０４ｍｇの１３：８７の混合物の二つの再結晶は、純粋なＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｚ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）（２００ｍｇ）を生じた。1H NMR(250MHz、CDCl3)Ａ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）δ7.35,7.16(ABq,4,J=8.2Hz),7.36(d,1,J=16Hz),5.86(d,1,J=16Hz),4.44(s,1),4.30(d,1,J=7.5Hz),4.05-3.72(m,8),3.81(s,3),2.95(m,1),2.67(d,1,J=13Hz),1.63(s,3),0.43(s,3);Ａ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｚ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）δ7.33,7.13(ABq,4,J=8.2Hz),6.60(d,1,J=13Hz),5.99(d,1,J=13Hz),4.44(s,1),4.39(br s,1),4.06-3.68(m,8),3.68(s,3),3.34(m,1),1.62(s,3),0.38(s,3)。
【００８８】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７α-［（Ｅ）-１-（３-ヒドロキシ）プロペニル］-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）］。−７８℃において窒素下で、９．２ｍＬのＴＨＦ中の５５７ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）のエステルＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１．０Ｍのヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの４．６ｍＬ（４．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３５分後、反応混合物を０℃まで３０分間温め、次いで再度−７８℃まで冷却し、飽和Rochelle's塩溶液で抑制して、室温まで温めて１２時間攪拌した。得られた透明な混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分離して３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた白色有機溶液を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、アリルアルコールＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）（４６４ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.33,7.16(ABq,4,J=8.1Hz),6.26(d,1,J=16Hz),5.80(d,1,J=16,4.7Hz),5.02(s,1),4.47(m,2),4.13-3.75(8H,m),2.85(m,1),2.65(d,1,J=13Hz),1.63(s,3),0.40(s,3)。
【００８９】
１１β-（４−アセチルフェニル）-１７α-［（Ｚ）-１-（３-ヒドロキシ）プロペニル］-１７β-ニトロエストラ-４、９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ7＝（Ｚ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）］。−７８℃において窒素下で、６．６ｍＬのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）のエステルＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＭｅＯＯＣＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１．０Ｍのヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．７ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この溶液を０℃まで３０分間温め、次いで再度−７８℃まで冷却し、飽和Rochelle's塩溶液で抑制した。得られた混合物を室温まで温めて１２時間攪拌した。得られた透明な混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物のシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーにより、アリルアルコールＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｚ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）が得られた。この産物を７．８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および０．１４ｍＬのＨ2Ｏ中に懸濁し、０℃まで冷却し、１．３ｍＬのＴＦＡを激しく攪拌させた混合物に滴下して混合した。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、この混合物を２０分間激しく攪拌した。この水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この産物を、二回に分けて、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、ジエノンアルケノールＡ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ7＝（Ｚ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）（７８ｍｇ、５０％の収率、二回の工程）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.88,7.28(ABq,4,J=7.5Hz),6.00(d,1,J=13Hz),5.88-5.78(m,2),4.51(d,1,J=7.5Hz),4.15-4.08(m,2),3.14(m,1),2.58(s,3),0.41(s,3)。
【００９０】
１１β-（４−アセチルフェニル）-１７α-［（ＥＺ）-１-（３-ヒドロキシ）プロペニル］-１７β-ニトロエストラ-４、９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ7＝（Ｅ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、４６４ｍｇ（０．７９８ｍｍｏｌ）のジオールＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2、Ｒ7＝（Ｅ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）、１９ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．３５ｍＬのＨ2Ｏの激しく攪拌した混合物に、３．２５ｍＬのＴＦＡを滴下して加え、黄色い発色を生じた。１５分後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液をゆっくりと添加し、この混合物を０℃で２０分間激しく攪拌し、この時点で水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色い固体を、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に取り込み、シリカゲル（ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、標的化合物Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ7＝（Ｅ）ＨＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ-、Ｒ12＝Ｈ）（３１３ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.88,7.28(ABq,4,J=8.4Hz),6.29(d,1,J=16Hz),5.91-5.80(m,2),4.44(d,1,J=7.5Hz),4.30(d,2,J=3.1Hz),2.90(m,1),2.57(s,3),0.47(s,3)。
【００９１】
実施例７．１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（メチルスルフィニル）フェニル］-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］および１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（メチルチオ）フェニル］-１７β-ニトロエストラ-４，９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］の合成
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-（メチルチオ）フェニル）］エストル-９-エン-１７-オン［Ａ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ12＝Ｈ）］。攪拌棒、還流冷却器、付加的漏斗および乾燥窒素取り込み口および取り出し口を備えたフラスコに、２．２７ｇ（９３．１ｍｍｏｌ）のＭｇ片を入れ、この装置を乾燥窒素気流下で燃焼乾燥させた。窒素気流下で室温まで冷却した後、残りのプロトコールを、室温かつ乾燥窒素の静圧下で行った。マグネシウム片に、１００ｍＬのＴＨＦを添加し、１００ｍＬのＴＨＦ中１８．２ｇ（８９．５ｍｍｏｌ）の４-ブロモチオアニソール溶液１０ｍＬを素早く添加し、かくして数分後にグリニャール試薬イニシエーションを引き起こした。残りの４-ブロモチオアニソール溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。３０分後、３．５４ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌ粉末を十分に攪拌しながら添加し、４５秒後に、１００ｍＬのＴＨＦ中の１１．８ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）のエポキシドＡ-２の溶液を素早く添加した。１０分後、この反応混合物を、室温で過剰飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で慎重に抑えた。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の油状固体（２２．６ｇ）を、シリカゲル（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、チオエーテルＡ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ12＝Ｈ）を白色固体（１４．０ｇ、８６％の収率）として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.14(s,4),4.38(s,1),4.28(d,1,J=7.2Hz),4.02-3.90(m,4),2.46(s,3),0.498(s,3)。
【００９２】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-（メチルチオ）フェニル）］エストル-９-エン-１７-オキシム［Ａ-４（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ12＝Ｈ）］。室温において、窒素下で、１２０ｍＬの無水ピリジン中の１５．２ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）のケトンＡ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、３．８３ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）のＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌを添加した。２５時間後、この溶液の５００ｍＬの水に注いだ。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。３回連続して、残りをトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた（ピリジンを除去するため）。シリカゲル（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフして、オキシムＡ-４（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ12＝Ｈ）（１５．３ｇ、９８％の収率）を白色の泡として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.18(br s,1),7.14(s,4),4.38(s,1),4.26(d,1,J=6.9Hz),4.08-3.89(m,4),2.46(s,3),0.539(s,3)。
【００９３】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-（メチルスルフィニル）フェニル）］-１７-ニトロエストル-９-エン［Ａ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ12＝Ｈ）］。室温において、８０ｍＬの１,４-ジオキサンと８０ｍＬの水中における２１．０ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のＮＢＳの溶液に、８０ｍＬの水中の１１．８ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ3の溶液を添加した。５分後に、１２０ｍＬの１,４-ジオキサンと８０ｍＬの水中における１５．８ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）のオキシムＡ-４（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液を５分間にわたって添加し、明るいライムグリーンの色を生じさせた。２０時間後、新たに調製した飽和ＦｅＳＯ4（１０００ｍＬ）水溶液とＥｔＯＡｃを添加した。この混合物をCelite 545のパッドを通して濾過し、これはＥｔＯＡｃを用いてすすいだ。得られた緑色の水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機溶液を、新たに調製した飽和ＦｅＳＯ4水溶液、次いで、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の１７-ニトロ-１７-ブロモ中間体（２１．６ｇ）を黄色い泡として得た。これはさらに精製することなく使用された。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.56,7.40(Abq,4,J=8.1Hz),4.44(br s,2),4.30-3.93(m,4),3.32(m,1),2.72(s,3),0.454(s,3)。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（rel inten）５６３（Ｍ+、３）、５６１（Ｍ+、２）、４８３（１７）、４６７（２０）、３３４（３１）９９（１００）。
【００９４】
室温において、３００ｍＬのＴＨＦと６０ｍＬの水中におけるこの粗製産物に、３０分間にわたって４．３３ｇ（１４４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を少しずつ慎重に添加した。室温において１．５時間後、５００ｍＬの水中の２４．６ｇ（３５３ｍｍｏｌ）のＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌの溶液を慎重に加えた。１０分間激しく攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ニトロ中間体Ａ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ12＝Ｈ）［１５．８ｇ、９４％の収率（高度に純粋なＴＬＣ分析）］を得た。先のより小さい（７５ｍｇ）のスケールの工程において、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中４％のＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーにより、４９．２ｍｇ（７６％の収率）のニトロ中間体Ａ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ12＝Ｈ）が得られた。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.50(dd,2,J=3.0,8.4Hz),7.33(d,2,J=8.3Hz),4.36-4.31(m,3),3.97-3.87(m,4),2.66(s,3),0.271(s,3)。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（rel inten）５０１（Ｍ+、１８）、４８３（５０）、４６６（３２）、３８０（３９）、９９（１００）。
【００９５】
１７α-（２-カルボメトキシエチル）-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-（メチルスルフィニル）フェニル］-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）］。室温において、５．８０ｍＬのt-ＢｕＯＨおよび１１．０ｍＬ（１２２ｍｍｏｌ）のメチルアクリラートにおける１．００ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のニトロスルホキシドＡ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ12＝Ｈ）の混合物に、メタノール中の４０％ｗ／ｗ TritonB の１．１５ｍＬ（２．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、均一の僅かに黄色い反応溶液を得た。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた僅かに黄色い液体を、トルエンで３回連続して共沸して、黄色い粘性の油（１．２９ｇ）を得た。この油は、さらに精製することなく次の反応に用いた。1H NMRδ7.55(dd,2,J=3.0,8.4Hz),7.38(d,2,J=8.3Hz),4.43(d,1,J=7.2Hz),4.39(s,1),4.03-3.96(m,4),2.69(s,3),2.71(d,3,J=1.2Hz),0.336(s,3,C18H)。
【００９６】
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（メチルチオ）フェニル］-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］および３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（メチルスルフィニル）フェニル］-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ａ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。−７８℃において２５．０ｍＬのＴＨＦ中の１．２９ｇ（推定１．９９ｍｍｏｌ）のメチルエステルＡ-６（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１．０Ｍのヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１２．０ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、この溶液を０℃まで１時間温めた。この時点でのＴＬＣ分析は出発材料の完全な消費と、二つの新たな化合物の存在を示した。飽和Rochelle's塩溶液とＥｔＯＡｃを添加し、得られた濁った混合物を室温で８時間攪拌し、透明な混合物を得た。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（２．５％のＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨから５．０％のＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ）により、スルフィドジオールＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）（３９７ｍｇ、３７％の収率、２回の工程）を白色の泡として、また、スルホキシドジオールＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）（３１０ｍｇ、２８％の収率、２回の工程）を白色の泡として得た。1H NMR：スルフィドＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）のデータδ7.13(s,4,ArH),4.40(s,1,C5OH),4.32(d,1,J=5.0Hz,C11H),4.02-3.90(m,4,(OCH2)2),3.58(m,2,CH2OH),2.83(m,1),2.44(s,3,SCH3),0.362(s,3,C18H)。スルホキシドＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）のデータδ7.57(dd,2,J=2.2,8.5Hz),7.36(d,2,J=8.3Hz),5.81(s,1),4.52(d,1,J=6.7Hz),3.71-3.62(m,4),2.72(s,3),0.395(s,3,C18H)。
【００９７】
１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（メチルチオ）フェニル］-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、３９７ｍｇ（０．７２７ｍｍｏｌ）のスルフィドジオールＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）、３２．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．６７ｍＬの水の激しく攪拌した混合物に、０．８９ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。３時間後に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、この混合物を室温で８時間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りをクロマトグラフした（ヘキサン中７５％のＥｔＯＡｃ）。分析ＨＰＬＣで＞９７％の純度と調べられたフラクションを回収することにより、化合物Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）（１８６ｍｇ、５３％の収率）を白色の泡として得た。1H NMRδ7.16(d,2,J=8.5Hz,ArH),7.08(d,2,J=8.5Hz,ArH),5.78(s,1,ビニルH),4.43(d,1,J=6.5Hz,C11H),3.69-3.59(m,2,CH2OH),2.44(s,3,SCH3),0.427(s,3,C18H)。
【００９８】
１７α-（３-ヒドロキシプロピル）-１１β-［４-（メチルスルフィニル）フェニル］-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、３１０ｍｇ（０．５５２ｍｍｏｌ）のスルフォキシドジオールＡ-７（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）、２５．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．５１ｍＬの水の激しく攪拌した混合物に、０．６７ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。３時間後に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、この混合物を室温で８時間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りをクロマトグラフした（ＥｔＯＡｃ中６％のＭｅＯＨ）。分析ＨＰＬＣで＞９７％の純度と調べられたフラクションを回収することにより、化合物Ａ-８（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｓ（Ｏ）-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｒ12＝Ｈ）（１７５ｍｇ、６３％の収率）を白色の泡として得た。1H NMRδ7.57,7.35(ABq,4,J=7.7Hz),5.81(s,1),4.56(d,1,J=6.7Hz),3.75-3.55(m,2),2.72(s,3),0.393(s,3,C18H)。
【００９９】
実施例８．１１β-（４-アセチルフェニル）-３',４'-ジヒドロ-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］の合成
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロ-１７α-（３-オキソブチル）エストル-９-エン［Ｂ-１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。１０ｍＬのＤＭＳＯ中の２．４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のＡ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2）、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１．３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のＫＦと１．４５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のn-Ｂｕ4ＮＢｒを添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に０．５ｍＬ（９．０ｍｍｏｌ）のメチルビニルケトンを滴下して加え、攪拌をさらに１時間続けた。この反応混合物を水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮し、粗製産物を５：５：１のメチレンクロリド−ヘキサン−アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、２．４５ｇ（８８％の収率）のＢ−１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ0.33(s,3,C18H),1.64(s,3,PhC(OCH2CH2O)CH3),2.18(s,3,COCH3),3.74-4.01(m,8,(OCH2)2),4.37(d,1,C11αH),4.34(s,1,C5OH),7.15(d,2,J=8.1Hz,ArH),7.34(d,2,J=8.3Hz,ArH)。
【０１００】
３',４'-ジヒドロ-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストル-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-９-エン［Ｂ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。１０ｍＬの５０％水性エタノールと５．０ｍＬのＴＨＦ中における１．５ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のＢ−１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、２６３ｍｇのアンモニウムクロリドと１．３ｇの亜鉛粉を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、celiteを通して濾過した。粗製産物をシリカゲルでクロマトグラフして、最初に５：５：１のヘキサン−メチレンクロリド−アセトン、次いで５：５：１のヘキサン−メチレンクロリド−メタノールで溶出し、１．１３ｇ（８０％の収率）のＢ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ0.56(s,3,C18H),1.64(s,3,PhC(OCH2CH2O)CH3),2.21(s,3,ON=C-CH3),3.68-4.02(m,8,(OCH2)2),4.35(d,1,C11αH),5.01(s,1,OH),7.10(d,2,J=8.3Hz,ArH),7.31(d,2,J=8.3Hz,ArH)。
【０１０１】
１１β-（４-アセチルフェニル）-３',４'-ジヒドロ-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2における３００ｍｇのＢ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、０℃において１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、この混合物を室温まで温めた。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抑え、エチルアセタートで抽出した。エチルアセタート層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、真空下で濃縮して２５５ｍｇの粗製産物を得た。これを５：５：１のヘキサン−メチレンクロリド−メタノールを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、以下のスペクトルデータを有する１７７ｍｇの純粋な化合物を得た：1H NMR(250MHz、CDCl3)δ0.64(s,3,C18H),2.17(s,3,ON=C-CH3),2.59(s,3,PhCOCH3),4.44(d,1,C11αH),5.81(s,1,C4H),7.23(d,2,J=8.3Hz,ArH),7.87(d,2,J=8.4Hz,ArH)。ＭＳ ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ+）、４４１，３７１，３２４，２０４，９６，８３．
【０１０２】
実施例９．３',４'-ジヒドロ-１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］の合成
１１β-［３-ブロモ-４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７α-（３-オキソブチル）-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ｂ-１（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝３-Ｂｒ）］。５ｍＬのＤＭＳＯ中の１．５１ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のＡ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝３-Ｂｒ）の溶液に、７８５ｍｇ（１３．４５ｍｍｏｌ）のＫＦと８７６ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のn-Ｂｕ4ＮＢｒを添加し、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物に０．２７ｍＬ（５．３８ｍｍｏｌ）のメチルビニルケトンを滴下して加え、１時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮し、粗製産物を５：５：１のメチレンクロリド−ヘキサン−アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、１．４９ｇ（８８％の収率）のＢ−１（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝３-Ｂｒ）を得た。Ｉ．Ｒ．（溶液、ＣＤＣｌ3）３４８５，２９３５，２７７５，１７０７，１５２８，１４８１，１４３７，１３４９，１１３１，９６５，９３５，８２６ｃｍ-1；1H NMR(250MHz、CDCl3)δ0.39(s,3,C18H),2.14(s,3,COCH3),2.75(s,6,N(CH3)2),3.91-4.06(m,4,(OCH2)2),4.33(d,1,C11αH),4.39(s,1,C5OH),6.95(d,1,J=8.4Hz,ArH),7.09(d,1,J=8.5Hz,ArH),7.36(s,1,ArH)。
【０１０３】
１１β-［３-ブロモ-４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３',４'-ジヒドロ-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストル-９-エン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］［Ｂ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝３-Ｂｒ）］。５．０ｍＬの５０％水性エタノールと２．５ｍＬのＴＨＦ中に、ケトンＢ−１（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝３-Ｂｒ）（１．１ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶液に、６５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮＨ4Ｃｌと３２５ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）の亜鉛粉を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、さらに３２５ｍｇのＺｎと６５ｍｇのアンモニウムクロリドを添加し、攪拌を８時間続けた。この反応混合物をceliteを通して濾過し、濾過物を濃縮した。粗製産物をシリカゲルでクロマトグラフして、７：３：０．３のメチレンクロリド−ヘキサン−メタノールで溶出し、６００ｍｇ（６１％の収率）の純粋なＢ-２（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝３-Ｂｒ）を得た。Ｉ．Ｒ．（溶液、ＣＤＣｌ3）；３４９０、２９３６、２７７５、１５８８、１４８１，１４４７，１３８２，１２１４，９６６，８８７ｃｍ-1；1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.34(s,1,ArH),7.00(d,1,J=8.0Hz),6.95(d,1,J=8.5Hz,ArH),4.39(s,1,C5OH),4.21(br d,1,C11αH),3.93-4.02(m,4,(OCH2)2),2.74(s,6,N(CH3)2),2.14(s,3,ON=C-CH3),0.61(s,3,C18H)。
【０１０４】
３',４'-ジヒドロ-１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストル-９-エン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］［Ｂ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。アリールブロミドＢ-２（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝３-Ｂｒ）（４６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、アルゴン下で−７８℃に維持した。これに、１．９ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中に１．７Ｍ）を滴下して加えた。添加終了後、この反応を１０分間攪拌し、−７８℃で、メタノール（５ｍＬ）、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抑えた。この反応混合物をエチルアセタートで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濃縮して３９８ｍｇのＢ-２（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）を得た。これはさらに精製することなく次の工程に用いた。Ｉ．Ｒ．（溶液、ＣＤＣｌ3）３４９０，２９５０，２８００，１６０８，１５１６，１４３６，１３４５，１２１６，９４３、８４０ｃｍ-1；1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00(d,2,J=8.7Hz,ArH),6.62(d,2,J=8.7Hz,ArH),4.39(s,1,C5OH),4.21(d,1,J=5.9Hz,C11αH),3.90-4.02(m,4,(OCH2)2),2.89(s,6,N(CH3)2),2.13(s,3,ON=C-CH3),0.61(s,3,C18H)。
【０１０５】
３',４'-ジヒドロ-１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-５'-メチル-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の３９８ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＢ-２（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、２ｍＬの水を添加した。この溶液を０℃まで冷却した。冷却した溶液に、約４ｍＬのＴＦＡを滴下して加えた。この反応を０℃で１時間攪拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抑え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、真空下で濃縮した。粗製産物を溶出剤として７：３：０．３のメチレンクロリド−ヘキサン−メタノールを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、２５１ｍｇの純粋なＢ-３（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）を得た。５０％アセトニトリルと水を用いてＣ−１８逆相カラムで調製ＨＰＬＣでさらに精製を行った：1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.03(d,2,J=8.7Hz,ArH),6.81(d,2,J=8.7Hz,ArH),5.78(s,1,C4H),4.33(d,1,J=6.4Hz,C11αH),2.94(s,6,N(CH3)2),2.13(s,3,ON=C-CH3),0.66(s,3,C18H)；質量スペクトル、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４５８（１９）、４４２（２８）、１３４（１００）、１２１（４０）、９６（１１）；Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７７．８０；Ｈ、８．３８；Ｎ、６．０５。実測値：Ｃ、７７．９０；Ｈ、８．８９；Ｎ、５．５１。
【０１０６】
実施例１０．１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-ニトロ-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ｃ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］の合成
１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロ-１７α-（１-プロピニル）エストル-９-エン［Ｃ-１（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］および３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１１β-［４-（Ｎ-メチルアミノ）フェニル］-１７β-ニトロ-１７α-（１-プロピニル）エストル-９-エン［Ｃ-１（Ｒ1＝４-ＭｅＨＮ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。室温において窒素下で５０ｍＬのＤＭＳＯ中の２．３９ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）の窒素化合物Ａ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、３１２ｍｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加した。３．５時間後、７．０ｍＬのＤＭＳＯ中の４．８９ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のトリブチル（１−プロピニル）スズ（Pinhey,J.T.;Maloney,M.G.:Roche,E.G."The α-Alk-1-ynylation of β-Dicarbonyl Compounds and Nitronate Salts by Alk-1-ynyl-lead Triacetates,"J.Chem.Cos.Perkin Trans.1,333(1989)に従って調製）の溶液を、室温において、３５ｍＬのＤＭＳＯ中の６．５９ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の９９．９９％のＰｂ（ＯＡｃ）4［ProChem Chemical Co.;使用前に室温で３時間真空下で攪拌され、窒素下で厳密に取り扱われた（酢酸の全ての形跡を取り除くため）］の溶液に素早く添加した。３０秒後、上記の黒いニトロナート溶液を、得られたＳn-Ｐｂ混合物に素早く添加し、緩く加温した。４０分後、ＥｔＯＡｃと４００ｍＬの１：１の飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加した。激しく攪拌した後に、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液をＫＦ水溶液と攪拌し、濾過し、分離し、ブラインで二回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でほぼ除去して、褐色の僅かに粘性の油を得た。過剰に遅れることなくこの油をクロマトグラフィーして（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）、プロピンＣ−１（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）（６４６ｍｇ、２５％の収率）を黄色い泡として得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.03,6.62(ABq,4,J=8.8Hz),4.49(s,1),4.29(br s,1),4.03-3.93(m,4),2.90(s,6),2.89(m,1),1.93(s,3),0.369(s,3)。カラムをさらに溶出することにより、モノ-Ｎ-メチル化誘導体［Ｃ−１（Ｒ1＝４-ＭｅＨＮ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）（４９７ｍｇ、２０％の収率）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ6.99,6.50(ABq,4,J=8.6Hz),4.49(br s,1),4.28(br s,1),4.02(m,4),3.65(br s,1),2.89(m,1),2.78(s,3),1.92(s,3),0.377(s,3)。
【０１０７】
１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１７β-ニトロ-１７α-（１-プロピニル）エストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ｃ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、３００ｍｇ（０．５７６ｍｍｏｌ）のＣ−１（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）、９．３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．５２ｍＬの水の激しく攪拌した混合物に、０．７８ｍＬ（１０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を滴下して加えた。４５分間０℃で激しく攪拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を慎重に添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りをシリカゲルでクロマトグラフし（ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃ）、＞９７％の純度（ＨＰＬＣ分析）の化合物Ｃ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）（１７８．５ｍｇ、６８％の収率）を得た。９７％より僅かに低い純度の化合物Ｃ-２（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）が、後のカラムフラクションから得られた（２６．４ｍｇ、１０％の収率）。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00,6.64(ABq,4,J=8.6Hz),5.77(s,1),4.40(d,1,J=6.0Hz),2.90(s,6),1.94(s,3),0.442(s,3)。ＭＳ ｍ／ｚ相対強度（rel inten）４５８（Ｍ+、５３）、４１３（１４）、２６３（２５）、１３４（５５）、１２１（１００）。Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７５．２１；Ｈ、７．５１；Ｎ、６．０５。実測値：Ｃ、７５．１７；Ｈ、７．４９；Ｎ、５．９８。
【０１０８】
実施例１１．１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-エチニル-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ｃ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７α-エチニル-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ｃ-１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｈ）］。室温において窒素下で２０ｍＬのＤＭＳＯ中の１０００ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の窒素化合物Ａ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１０１ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）のＮａＨを一回で添加し、ガスが発生し、濁った褐色の色になった。１．２時間後、８ｍＬのＤＭＳＯ中の１．６８ｍＬ（５．７０ｍｍｏｌ）のトリブチル（エチニル）スズ（Aldrich Chemical Co.)の溶液を、室温において、窒素下で、１０ｍＬのＤＭＳＯ中の２．５３ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）の９９．９９％のＰｂ（ＯＡｃ）4［ProChem Chemical Co.;使用前に乾燥トルエンと３回混合し、減圧下で蒸発させ、かつ窒素を用いて戻した（酢酸の全ての形跡を取り除くため）］の溶液に素早く添加した。３０秒後、上記の黒いニトロナート溶液を、得られたＳn-Ｐｂ混合物に素早く添加し、緩い加温を生じた。２２時間後、２００ｍＬの１：１の飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。激しく攪拌した後に、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた褐色の有機溶液を、ブラインで二回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油を得た。遅れることなくこの粗製産物をシリカゲルでクロマトグラフして（ヘキサン中の５５％ＥｔＯＡｃ）、エチニル産物Ｃ−１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｈ）（５８６ｍｇ、５６％の収率）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.34,7.16(ABq,4,J=8.1Hz),4.45(s,1),4.38(d,1,J=4.4Hz),4.11-3.77(m,8),3.05(m,1),2.79(s,1),1.62(s,3),0.34(s,3)。
【０１０９】
１１β-（４-アセチルフェニル）-１７α-エチニル-１７β-ニトロエストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ｃ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、７５．０ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）のアルコールＣ−１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｈ）、３．６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．０６ｍＬの水の激しく攪拌した混合物に、０．５８ｍＬのＴＦＡを滴下して加えて、明るい黄色を生じた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りをシリカゲルでクロマトグラフし（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）、Ｃ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｈ）（３８．３ｍｇ、６４％の収率）を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.88,7.28(ABq,4,J=8.4Hz),5.82(s,1),4.53(s,1),3.06(dt,1,J=3.0,12Hz),2.84(s,1),2.57(s,3),0.41(s,3)。
【０１１０】
実施例１２．１１β-（４-アセチルフェニル）-１７β-ニトロ-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ｃ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］の合成
３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-１１β-｛４-｛１,１-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］エチル｝フェニル｝-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロ-１７α-（１-プロピニル）-エストル-９-エン［Ｃ-１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。室温において窒素下で２０ｍＬのＤＭＳＯ中の１０００ｍｇ（推定で１．９０ｍｍｏｌ）の純粋でない窒素化合物Ａ-５（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、１０１ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）のＮａＨを一回で添加し、ガスが発生し、黒い／緑色の色になった。１．６時間後、６ｍＬのＤＭＳＯ中の１．８８ｍＬ（５．７０ｍｍｏｌ）のトリブチル（１−プロピニル）スズ（Phinheyら,1989に従って調製)の溶液を、室温において、窒素下で、１４ｍＬのＤＭＳＯ中の２．５３ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）の９９．９９％のＰｂ（ＯＡｃ）4［ProChem Chemical Co.;使用前に乾燥トルエンと３回混合し、減圧下で蒸発させ、かつ窒素を用いて戻した（酢酸の全ての形跡を取り除くため）］の溶液に素早く添加した。３５秒後、上記の黒いニトロナート溶液を、得られたＳn-Ｐｂ混合物に素早く添加し、緩い加温を生じた。２４時間後、２００ｍＬの１：１の飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。激しく攪拌した後に、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた褐色の有機溶液を、ブラインで二回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油を得た。遅れることなくこの粗製産物をシリカゲルでクロマトグラフして（ヘキサン中の５５％ＥｔＯＡｃ）、次いで、シリカゲルで二度目のクロマトグラフ（ヘキサン中の５５％ＥｔＯＡｃ）を行って、１−プロピニル産物Ｃ−１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）（１６１ｍｇ、１５％の収率）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.33,7.16(ABq,4,J=8.2Hz),4.50(s,1),4.38(br s,1),4.10-3.74(m,8),2.98(m,1),1.93(s,3),0.32(s,3)。
【０１１１】
１１β-（４-アセチルフェニル）-１７β-ニトロ-１７α-（１-プロピニル）-エストラ-４,９-ジエン-３-オン［Ｃ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。０℃において、１６１ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）のＣ−１（Ｒ1＝４-ＣＨ3Ｃ（ＯＣＨ2）2-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）、７．６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、および０．１３ｍＬの水のよく攪拌した混合物に、０．５ｍＬのＴＦＡを滴下して加えて、僅かに暗い反応混合物を生じた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を激しく攪拌しながら添加した。水とＥｔＯＡｃを添加し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りをシリカゲルでクロマトグラフし（ヘキサン中５３％のＥｔＯＡｃ）、Ｃ-２（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｒ9＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）（１０４ｍｇ、７９％の収率）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.88,7.29(ABq,4,J=8.4Hz),5.82(s,1),4.52(br s,1),2.97(m,1),2.57(s,3),1.95(s,3),0.38(s,3)。
【０１１２】
実施例１３．１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３',４'-ジヒドロ-１'-オキソ-スピロ［エストラ-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成
１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７α-（プロパン-３-アル）-１７β-ニトロエストル-９-エン［Ｂ-１（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）］。２．０ｍＬのトルエンに溶解され、−７８℃において窒素環境下で維持された、０．５００ｇ（０．８８３ｍｍｏｌ）のエステルＡ-５（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ7＝-（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、Ｒ12＝Ｈ）に、１Ｍのヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの０．９７ｍＬを滴下して加えた。１時間後に、さらに１．７ｍＬのＤＩＢＡＬ−Ｈを添加し、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。この反応を、０．４ｍＬのトルエン中の０．２４ｍＬのメタノールを添加し、次いで０．２２ｍＬのメタノール中の０．１３ｍＬの水を添加することにより抑えた。この反応混合物を３０分間攪拌し、celiteを通して濾過した。濾過物を濃縮し、粗製アルデヒドを１．５：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、４５６ｍｇの純粋なＢ−１（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）を９６％の収率で得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.76(s,1,CHO),7.04(d,2,J=8.7Hz,6.63(d,2,J=8.7Hz,ArH),4.35(s,1,C5OH),4.28(d,1,J=6.6Hz,C11αH),3.95(m,4,O(CH2)2),3.93-4.02(m,2,CH2OH),2.90(s,6,N(CH3)2),0.40(s,3,C18H),ArH)。
【０１１３】
３',４'-ジヒドロ-１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１'-オキソ-スピロ［エストル-９-エン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］［Ｂ-２（Ｒ1＝４−Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）］。アルデヒドＢ−１（Ｒ1＝Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）（０．４００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４．０ｍＬの５０％水性エタノールおよび２．０ｍＬのＴＨＦ中に調製した。これに、６４ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムと３０４ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の亜鉛末を加えた。この混合物を一晩攪拌し、３０４ｍｇのＺｎと６４ｍｇの塩化アンモニウムをさらに加え、攪拌を２４時間続けた。この反応混合物をceliteを通して濾過し、濾過物を濃縮した。粗製産物をシリカゲルでクロマトグラフして、５：５：１のメチレンクロリド−ヘキサン−メタノールを用いて溶出して、２９３ｍｇ（７８％の収率）の純粋なＢ−２（Ｒ1＝４−Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00(d,1,J=8.4Hz,ArH),6.98(s,1,ON=CH),6.62(d,2,J=8.8Hz,ArH),4.40(s,1,C5OH),4.21(d,1,J=6.4Hz,C11αH),3.93-4.02(m,4,(OCH2)2),2.88(s,6,N(CH3)2),0.62(s,3,C18H)。
【０１１４】
３',４'-ジヒドロ-１１β-（［４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）フェニル］-１'-オキソ-スピロ［エストル-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）］。２．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２（Ｒ1＝４−Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）の溶液に、０．１ｍＬの水を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、０．５ｍＬのＴＦＡを滴下して加えた。この反応物を０℃で１時間攪拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抑え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、真空下で濃縮した。粗製産物を溶出剤として５：５：１のメチレンクロリド−ヘキサン−メタノールを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、７９ｍｇ（７６％の収率）の純粋なＢ-３（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.00(s,1,ON=CH),6.96(d,2,J=8.4Hz,ArH),6.63(d,2,J=8.9Hz,ArH),5.77(s,1,C4H),4.34(d,1,J=6.8Hz,C11αH),2.90(s,6,N(CH3)2),0.70(s,3,C18H)；質量スペクトル、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４４４（４３）、４２８（６２）、２７８（１２）、１３４（８６）、１２１（１００）、９１（１２）；Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ2・１．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７４．４０；Ｈ、８．５０；Ｎ、５．９８。実測値：Ｃ、７４．５６；Ｈ、８．５０；Ｎ、５．４３。
【０１１５】
実施例１４．３',４'-ジヒドロ-５'-メチル-１'-オキソ-１１β-［４-（Ｎ，Ｎ-ピペリジノ）フェニル-スピロ［エストラ-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）、Ｒ8＝Ｒ12＝Ｈ）］の合成
１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-１７β-ニトロ-１７α-（３-オキソブチル）-エストル-９-エン［Ｂ-１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。３．５ｍＬのＤＭＳＯ中の０．７５０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のＡ-５（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ12＝Ｈ）、４１６ｍｇ（７．１７５ｍｍｏｌ）のＫＦと４６２ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のn-Ｂｕ4ＮＢｒの溶液を、室温で３０分間攪拌した。この混合物に０．１４ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ）のメチルビニルケトンを滴下して加え、１時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮し、粗製産物を１：１のヘキサン−エチルアセタートを用いてシリカゲルでクロマトグラフして、０．７４ｇ（８７％の収率）のＢ−１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.04(d,2,J=8.5Hz,ArH),6.81(d,2,J=8.7Hz,ArH),4.32(s,1,C5OH),4.32(br d,1,C11αH),3.93-4.00(m,4,(OCH2)2),3.09(t,4,N(CH2)2),2.17(s,3,COCH3),0.37(s,3,C18H)。
【０１１６】
３',４'-ジヒドロ-３,３-［１,２-エタンジイルビス（オキシ）］-５α-ヒドロキシ-５'-メチル-１'-オキソ-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル］-スピロ［エストル-９-エン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］［Ｂ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。５．０ｍＬの５０％水性エタノールと２．５ｍＬのＴＨＦ中に、ケトンＢ−１（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）（０．７４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶液に、５６ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムと２８３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の亜鉛粉を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、さらに２８３ｍｇのＺｎと５６ｍｇのアンモニウムクロリドを添加し、攪拌を８時間続けた。この反応混合物をceliteを通して濾過し、濾過物を濃縮した。粗製産物をシリカゲルでクロマトグラフして、５：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶出し、６７０ｍｇ（９６％の収率）の純粋なＢ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）を得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ6.99(d,2,J=8.6Hz,ArH),6.81(d,2,J=8.6Hz,ArH),4.39(s,1,C5OH),4.18(d,1,J=7.8Hz,C11αH),3.93-4.02(m,4,(OCH2)2),3.08(br t,4,N(CH2)2),2.05(s,3,ON=C-CH3),0.60(s,3,C18H)。
【０１１７】
３',４'-ジヒドロ-５'-メチル-１'-オキソ-１１β-［４-（Ｎ-ピペリジノ）フェニル-スピロ［エストル-４,９-ジエン-１７β,２'（２'Ｈ）-ピロール］-３-オン［Ｂ-３（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）］。ケタールＢ-２（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）（３．８７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。これに１．０ｍＬの水を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。この溶液に、５。０ｍＬのＴＦＡを滴下して加えた。この反応物を０℃で１時間攪拌した。この間に、褐色ピンクから薄い黄色に変わった。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３０分攪拌した後に抑え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、真空下で濃縮した。粗製産物を溶出剤として５：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、１．６７ｇの純粋なＢ-３（Ｒ1＝４-（Ｎ-ピペリジノ）-、Ｒ8＝ＣＨ3、Ｒ12＝Ｈ）と他の１．０４ｇの僅かに不純な物質を全体で７８％の収率で得た。1H NMR(250MHz、CDCl3)δ6.96(d,2,J=8.5Hz,ArH),6.80(d,2,J=8.6Hz,ArH),5.77(s,1,C4H),4.32(d,1,J=6.1Hz,C11αH),3.08(br t,4,N(CH2)2),2.09(s,3,ON=C-CH3),0.68(s,3,C18CH3);質量スペクトル、ｍ／ｚ相対強度（rel intensity）４９８（４９）、４８１（５４）、３２０（２２）、１７４（１００）、１６１（４０）；Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ2・１．７５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７４．７５；Ｈ、８．６５；Ｎ、５．２８。実測値：Ｃ、７４．７６；Ｈ、８．５６；Ｎ、５．２６。
【０１１８】
本発明の化合物の生物学的活性をin vitroおよびin vivoテストにより調べた。
ウサギのプロゲスチンとグルココルチコイドのホルモンレセプターの化合物の親和性をC.E.Cookら,Human Reproduction,Volume 9,supplement 1,pp.32-39(1994)に記載されている方法と同じ標準的な手法により調べた。しかしながら、グルココルチコイドレセプターの起源は、エストロゲン投与した未熟のメスのウサギの胸腺であった。ヒトプロゲステロンホルモンレセプターに対する化合物の親和性を、Horwitzら,Cell,28:633-42(1982)およびMockusら,Endocrinology,110:1564-71(1982)に記載されている方法と同様の標準的な方法で調べた。レセプターは、ヒトＴ-４７Ｄ胸部細胞から細胞質ゾル中に得られ、［3Ｈ］-Ｒ５０２０を放射性リガンドとして用いた。Ｔ４７Ｄ細胞（１０億／ｍｌ）をＴＥＤＧバッファー（１０ｍＭ Tris、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ モリブデン酸ナトリウムおよび１０％グリセロール）で、Dounce pestle Aを用いてホモジナイズし、ホモジナートを３４０００ｘｇで１時間遠心した。この上清を−８０℃で貯蔵した。レセプター調製物の分注量を試験化合物、０．４ｎＭ［3Ｈ］-Ｒ５０２０、およびＴＥＤＧバッファーと合わせて、最終量を１５０μＬとし、ミクロタイタープレートで４℃で４時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、４０μＬの４０％ポリエチレングリコールと１５μＬの１％ヒトガンマグロブリンをインキュベートしたものに加え、各ウェルの内容物をTomTecハーベスターを用いて二重の厚さのＢフィルターマット（Wallac LKB）に回収した。乾燥したフィルターマットに、Meltiluxシンチラント(scintillant)のフィルムを適用し、このマットをシンチレーションカウンターで計測して、［3Ｈ］-Ｒ５０２０結合の阻害を測定した。データは、ＩＣ50値、すなわち、放射性リガンドの結合を５０％まで阻害する化合物の濃度として示されている。
【０１１９】
表１は、本発明の化合物が、親和性の程度は様々であるが、プロゲスチンレセプターに強く結合することを示す。特に注意すべきは、グルココルチコイドレセプターと比較したプロゲスチンレセプターの親和性の驚くべき高い比率である。かかる化合物は、ミフェプリストンのような周知の抗黄体ホルモンと関連した抗グルココルチコイド効果を減少または消失することに有利である。表２は、ウサギのプロゲスチンレセプターに対する高い親和性がヒトのレセプターにもわたることを示している。
細胞および動物試験も、本発明の化合物の生物学的活性をさらに特徴づけるべく行われた。
【０１２０】
ヒト細胞におけるプロゲステロンおよび抗プロゲステロン活性の測定
栄養培地で生育させたヒトＴ-４７Ｄ胸部細胞を、標準的なプロゲスチンＲ５０２０のみ、またはＲ５０２０と試験化合物とを用いてインキュベートし、測定として［3Ｈ］-チミジンの取り込みを用いた増殖の標準的な方法によって評価した。表３はこれらのアッセイの結果を示す。抗黄体ホルモン活性のデータは、ＥＣ50値、すなわち、０．１５ｎＭのＲ５０２０介在増殖を５０％まで阻害する化合物の濃度として示されている。最大％阻害（化合物の効力の尺度）も示されている。このアッセイのアゴニストフォーマットでは、化合物は０．０１から１０ｎＭまでの範囲の濃度で試験され、いずれの投与量における最大％刺激が表３に記載されている。このアッセイでは、一部の化合物が、有力な抗黄体ホルモン活性を示すが、これらに関連した一部のアゴニスト活性も存在することがわかる。
【０１２１】
in vivoでプロゲステロンおよび抗プロゲステロン活性の測定：
プロゲステロン活性および抗プロゲステロン活性を、McGinty試験(試験化合物単独、McGintyら,Endocrinology,24:829-832(1939)の方法)または抗McGinty試験（試験化合物＋プロゲステロン、Tamaraら,Jpn.J.Fertil.Steril.24:48-81(1979)の方法）により、ウサギで調べた。結果をMcPhail(McPhail,J.Physiol.,83:146(1934))に従って評価した。これらは、当業者に周知の標準的な方法である。これらのアッセイの結果は、表４（アゴニスト活性）および５（アンタゴニスト活性）に示されている。プロゲスチンとグルココルチコイドレセプター親和性の優れた分離を示した、ニトロン化合物の一つ（II、Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｘ＝Ｏ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ8＝ＣＨ3）は、抗McGinty試験において強力な抗黄体ホルモンであることがわかる。I（Ｒ1＝４-ＣＨ3ＣＯ-、Ｘ＝Ｏ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ7＝ＣＣ-ＣＨ3）のような他の化合物は、混合（アゴニスト／アンタゴニスト）プロフィールを示した。化合物Ｉ（Ｒ1＝４-Ｍｅ2Ｎ-、Ｘ＝Ｏ、Ｒ6＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ7＝ＣＣ-ＣＨ3）は、抗クラウベルク試験において、皮下でプロゲステロンを投与すると共に、エストロゲン投与した未成熟の雌のウサギに経口的に投与され、マクファイルインデックスにより評価した場合（McPhail,J.Physiol.,83:146(1934)）に、有力な抗黄体ホルモンであった。
【０１２２】
本発明の１１β-アリール-１７β-ニトロ化合物は、プロゲスチンレセプターに良好な親和性で結合し（表１および２）、in vitroにおいて（表３）またはin vivoにおいて（表５）抗黄体ホルモン活性を備える。本発明の１７,１７-スピロニトロン化合物はプロゲスチンレセプターに強力に結合し（表１）、抗黄体ホルモン活性を示す（表５）だけでなく、グルココルチコイドレセプターにも弱く結合し（表１）、かくして重要なグルココルチコイドまたは抗グルココルチコイド活性を有するという見込みを顕著に低減する。これは、ミフェプリストンのような現行の抗黄体ホルモンの重大な副作用である。
【０１２３】
【表１】
0004545930.tif 000011
【０１２４】
【表２】
0004545930.tif 000012
【０１２５】
【表３】
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【０１２６】
【表４】
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【０１２７】
【表５】
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【０１２８】
明らかに、本発明の多数の修正および変更が、上記技術の範囲で可能である。それゆえ、特許請求の範囲内で、本発明は、特別にここに記載された以外の方法で実施可能であると解する。
【図面の簡単な説明】
【図１】   １７β-ニトロ置換化合物の調製を示す。
【図２】   Ｃ17スピロ環式ニトロン化合物の調製を示す。
【図３】   ニトロアルキニル化合物の調製を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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