(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
化１：  Ｒ１ＨＣ＝ＮＮＨＣＯＲ２
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素を表す。）
で表されるＮ−アシルヒドラゾンと下記一般式
化２：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＳｉＸ３
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるプロパギルトリハロシラン又は
化３：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＸ３
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるアレニルトリハロシランとを反応させることから成る下記一般式
化４：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨＲ１−ＮＨ−ＮＨＣＯＲ２
又は
化５：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＲ１−ＮＨ−ＮＨＣＯＲ２
（式中、Ｒ１びＲ２は上記と同様に定義される。）で表されるＮ−アシルヒドラジンの製法。
【請求項２】
ジメチルホルムアミドを反応溶媒として用いる請求項１に記載の製法。
【請求項３】
反応系に更に３級アミンを添加する請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の製法により製造されたＮ−アシルヒドラジンを、更に、ヨウ化サマリウムと反応させることから成るアレニルメチルアミン又はホモプロパギルアミンの製法。
【請求項５】
前記アレニルメチルアミンが下式
化６：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨＲ１−ＮＨ２
で表され、前記ホモプロパギルアミンが下式
化７：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＲ１−ＮＨ２
（式中、Ｒ１は上記と同様に定義される。）で表される請求項４に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、Ｎ−アシルヒドラゾンへのプロパギルトリハロシラン又はアレニルトリハロシランの位置特異的付加反応による、高選択的なＮ−アシルヒドラジンの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
窒素官能基を有するアレンやアルキン、例えばアレニルメチルアミン、ホモプロパギルアミン、Ｎ−アシル−Ｎ'−アレニルメチルヒドラジン、Ｎ−アシル−Ｎ’−ホモプロパギルヒドラジンなどは有機合成上有用な合成中間体である。これらを合成するための最も効率的な手法はＣ＝Ｎ結合を有する求電子剤に対するプロパギル−金属化合物及びアレニル−金属化合物の位置選択的な付加反応による炭素−炭素結合形成反応である（非特許文献１）。しかし、プロパギル及びアレニル−金属化合物の使用にあたっては、下式（化８）に示すように、プロパギル−金属化合物とアレニル−金属化合物間の転位（非特許文献２）及び非位置選択的な付加反応が問題として残されている（非特許文献３）。
【化８】
0004521688.tif 000002
また、プロパギル及びアレニル求核剤の反応性が基質に大きく依存する点も問題である（非特許文献４）。さらに、有機金属試薬を求核剤や触媒として用いる場合は、特に大スケールの反応において、安全性や環境負荷の問題が発生しやすい。
【０００３】
このような中で、これまでにＮ−アシルヒドラゾンやイミンに対する種々の触媒的アリル化反応が開発されている（非特許文献５）。一方、本発明者らは最近、下式（化９）に示すようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、スルホキシド、ホスフィンオキシドのような中性のルイス塩基がアリルトリクロロシランやクロチルトリクロロシランのアルデヒド、Ｎ−アシルヒドラゾンに対する求核付加反応を促進することを報告した（非特許文献６）。これらの場合には、いかなる金属触媒も使用せずに、非イオン性のルイス塩基がルイス酸性を有するケイ素原子に配位することによりトリクロロシリル求核剤が活性化され、反応が進行する。
【化９】
0004521688.tif 000003
【０００４】
しかし、アルデヒドのプロパギル化やアレニル化の例はいくつか報告されているものの（非特許文献７、８）、Ｃ＝Ｎ結合へのアレニル化、プロパギル化の例は少ない。
（１）Goreらはエーテル中で１−メトキシアレニルリチウムを用いてヒドラゾンのアレニル化を行った(非特許文献９)。（２）秋山らは銅（I）とキラルBINAP錯体を触媒として用い、α−イミノエステルのエナンチオ選択的なアレニル化及びプロパギル化反応を行った（非特許文献１０）。（３）Prajapatiらは、臭化プロパギルを用いたインジウム金属によるBarbier型反応で、芳香族Ｎ−アリールイミン、Ｎ−アリールニトロン、Ｎ−フェニルヒドラゾンのプロパギル化を報告した（非特許文献１１）。しかしながら、これら全ての反応において、化学量論量以上の金属化合物が必要であり、基質一般性、選択性、収率なども十分ではない。
【０００５】
以前に本発明者らは、下式（化１０）に示すように塩化プロパギルから調製したプロパギルトリクロロシラン及びアレニルトリクロロシランをアルデヒドと反応させることにより、対応するアレニルアルコール及びホモプロパギルアルコールの合成法を報告した（非特許文献１２）。さらに最近、この反応の選択性、収率、基質一般性を改善した手法を報告した（非特許文献８）。
【化１０】
0004521688.tif 000004
【０００６】
【非特許文献１】Chem. Rev. 1999, 99, 1069-1094
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13326-13334
【非特許文献３】Synlett 2003, 1713-1715
【非特許文献４】J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1787-1796
【非特許文献５】Org. Lett. 2005, 7, 2767-2770
【非特許文献６】Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5176-5186
【非特許文献７】Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1219-1222
【非特許文献８】Tetrahedron 2006, 62, 496-502
【非特許文献９】Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5009-5012
【非特許文献１０】Chem. Lett. 2002, 298-299
【非特許文献１１】Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6755-6757
【非特許文献１２】J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6392-6393
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、これらの知見を元に、プロパギルトリハロシラン及びアレニルトリハロシランを用いたＣ＝Ｎ結合への選択的アレニル化及びプロパギル化反応による、アレニルメチルアミン及びホモプロパギルアミン並びにヒドラジンの新規な合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはイミン等価体としてイミンよりも安定なＮ−アシルヒドラゾンを用いて検討を行った結果、従来よりも効率的にＮ−アシル−Ｎ'−アレニルメチル ヒドラジン及びＮ−アシル−Ｎ’−ホモプロパギルヒドラジンを合成することができることを見出した。
これらの炭素−炭素結合形成反応は、プロパギルトリハロシラン、又はアレニルトリハロシランを用いて行われ、金属触媒を使用することなく、ジメチルホルムアミドなどの配位性溶媒を使用することにより収率及び選択性を向上させることができる。さらにいずれの反応においても３級アミンの添加が有効である。
【０００９】
即ち、本発明は、Ｎ−アシルヒドラゾンとプロパギルトリハロシラン又はアレニルトリハロシランとを反応させることから成るＮ−アシルヒドラジンの製法であり、即ち、下記一般式
化１：  Ｒ１ＨＣ＝ＮＮＨＣＯＲ２
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素を表す。）
で表されるＮ−アシルヒドラゾンと下記一般式
化２：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＳｉＸ３
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるプロパギルトリハロシラン又は
化３：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＸ３
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるアレニルトリハロシランとを反応させることから成る下記一般式
化４：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨＲ１−ＮＨ−ＮＨＣＯＲ２
又は
化５：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＲ１−ＮＨ−ＮＨＣＯＲ２
（式中、Ｒ１びＲ２は上記と同様に定義される。）で表されるＮ−アシルヒドラジン（Ｎ−アシル−Ｎ'−アレニルメチル ヒドラジン及びＮ−アシル−Ｎ'−ホモプロパギルヒドラジン）の製法である。
【００１０】
また、本発明は、このようにして製造されたＮ−アシルヒドラジンを、更に、ヨウ化サマリウムと反応させることから成るα−アレニルアミン又はホモプロパギルアミンの製法である。このα−アレニルアミンは下式
化６：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨＲ１−ＮＨ２
で表され、このホモプロパギルアミンは下式
化７：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＲ１−ＮＨ２
（式中、Ｒ１は上記と同様に定義される。）で表されることが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、有害な金属触媒の代わりにジメチルホルムアミドや３級アミンなどの有機化合物のみを用いることで、Ｎ−アシルヒドラゾンから、基質に特に依存せずに、高収率かつ高立体特異的にＮ−アシル−Ｎ'−アレニルメチルヒドラジン及びＮ−アシル−Ｎ’−ホモプロパギルヒドラジン誘導体を得ることが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本願発明の製法においては、Ｎ−アシルヒドラゾンとプロパギルトリハロシラン又はアレニルトリハロシランとを反応させることにより、Ｎ−アシルヒドラジンを合成する。
本発明で用いるＮ−アシルヒドラゾンは下記一般式（化１）で表される。
化１：  Ｒ１ＨＣ＝ＮＮＨＣＯＲ２
本願発明の反応は一方の基質が上記Ｎ−アシルヒドラゾン構造を有していればよく、Ｒ１及びＲ２には特に制限はないが、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素を表す。
このＲ１の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキニル基などが挙げられる。複素環基としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられる。
これらが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、短鎖アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、エステル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ２が芳香族炭化水素の場合には、原料のＮ−アシルヒドラゾンの結晶性が良好で、単離・保存が容易であることが多いため好ましい。このような芳香族炭化水素としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられ、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基などが好ましく用いられる。これらが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、短鎖アルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００１４】
本発明で用いるプロパギルトリハロシランは下記一般式（化２）で表される。
化２：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＳｉＸ３
Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子又は臭素原子を表す。
また、本発明で用いるアレニルトリハロシランは下記一般式（化３）で表される。
化３：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＸ３
Ｘは上記と同様に定義される。
【００１５】
本発明の反応においては、更に反応系に３級アミンを添加してもよい。３級アミンを添加すると、目的物の収率及び位置選択性を向上させることができる。
３級アミンとしては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００１６】
本反応系においては溶媒としてジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができるが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いることが好ましい。ジメチルホルムアミドは安価で安全性も高く、ケイ素原子に配位して求核剤の反応性及び位置選択性を向上させていると考えられる。
【００１７】
本発明の方法に於ては、下式に示すようにＮ−アシルヒドラゾンとプロパギルトリハロシランとを反応させることにより、又は
【化１１】
0004521688.tif 000005
下式に示すようにＮ−アシルヒドラゾンとアレニルトリハロシランとを反応させることにより、
【化１２】
0004521688.tif 000006
対応するＮ−アシル−Ｎ'−アレニルメチルヒドラジン及びＮ−アシル−Ｎ’−ホモプロパギルヒドラジンが合成される。
【００１８】
この反応は、ＳＥ２’タイプの付加反応と考えられる。遷移状態を下式に示す。（１）は反応物にプロパギルトリハロシランを用いた場合、（２）は反応物にアレニルトリハロシランを用いた場合を示す。
【化１３】
0004521688.tif 000007
【００１９】
これらの反応における位置選択性はほぼ完璧であり、反応物がプロパギルトリハロシランの場合には、下記一般式（化４）
化４：  ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨＲ１−ＮＨ−ＮＨＣＯＲ２
で表されるＮ−アシル−Ｎ'−アレニルメチルヒドラジンが、反応物がアレニルトリハロシランの場合には、下記一般式（化５）
化５：  ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＲ１−ＮＨ−ＮＨＣＯＲ２
（式中、Ｒ１びＲ２は上記と同様に定義される。）で表されるＮ−アシル−Ｎ’−ホモプロパギルヒドラジンが唯一の反応物として得られる。
【００２０】
原料となるアシルヒドラゾンの濃度は０．０５〜１．０Ｍ程度であり、好ましくは０．１０〜０．５０Ｍである。
プロパギルトリクロロシラン又はアレニルトリクロロシランの量は、アシルヒドラゾンに対するモル比で０．８〜２．０、好ましくは１．０〜１．５である。
プロパギル化反応において添加する３級アミンの量は、アシルヒドラゾンに対するモル比で０〜１０、好ましくは１〜３である。
反応温度は、マイナス１０℃〜室温程度、好ましくは０℃から１０℃であり、反応時間は１時間〜７２時間、好ましくは１０時間〜４８時間程度である。
【００２１】
このようにして得られたＮ−アシル−Ｎ'−アレニルメチルヒドラジン及びＮ−アシル−Ｎ’−ホモプロパギルヒドラジンは、公知の手法により還元的に窒素−窒素結合を切断することで、それぞれアレニルメチルアミン及びホモプロパギルアミンに容易に変換することができる。この反応は例えば以下のようにして行うことができる（heterocycles 2000, 52, 1143-1162）。即ち、ヒドラジン化合物の溶液に攪拌しながらヨウ化サマリウムのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。溶媒はメタノールやエタノールなどのプロトン性溶媒が好ましく、ヒドラジン化合物の濃度は０．０１〜０．５Ｍ程度、反応温度は−２０℃〜１０℃程度、反応時間は５分間〜１時間程度である。ヨウ化サマリウムはヒドラジンに対してモル比で２〜５倍使用する。
【００２２】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
合成例１
本合成例では３−フェニルプロパナール−ベンゾイルヒドラゾン（化合物４ａ）を合成した。
Ｎ−ベンゾイルヒドラジン（50 mmol）をＴＨＦ(100 ml)に溶解し、３−フェニルプロパナール（55 mmol）と濃塩酸（１滴）を加えた後１時間還流した。室温に戻した後、氷冷し、析出した沈殿を濾取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−フェニルプロパナール−ベンゾイルヒドラゾンを白色結晶として収率７５％で得た。生成物の物性を以下に示す。
3-Phenylpropanal benzoylhydrazone(化合物4a): mp 130℃;  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.61 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ32.8, 33.9, 126.2, 127.4, 128.4, 128.6, 131.9, 133.1, 140.5, 151.6, 164.2; IR (KBr): 3238, 3059, 1653, 1284, 1045, 874, 789, 696 cm-1; Anal. Calcd for C16H16N2O: C 76.16; H 6.39; N 11.10. Found: C 76.29; H 6.58; N 11.14
【００２３】
化合物４ｂ〜４ｊも同様の方法により合成した。以下、これらの分析データを記す。
化合物4b:
Benzaldehyde p-methoxybenzoylhydrarone : Mp 201-202℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 6.93 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.30 (br s, 1H); IR (KBr) 3201, 1633, 1257, 1174, 845, 766, 696 cm-1; Anal. Calcd for Cl5H14N2O2: C, 70.85; H, 5,55; N, 11.02. Found: C, 70.66; H, 5.69; N, l0.90.
化合物4c:
p-Chlorobenzaldehyde benzoylhydrazone : Mp 174.7- 174.8℃; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,51-7.54 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 11.95 (br s, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 127.7, 128.6, 128.8, 129.1, 132.0, 133.3, 134.6, 146.5, 163.3; IR (KBr) 3292, 3062, 1667, 1605, 1542, 1485, 1282, 1146, 1088, 826, 679 cm-1; HR-ESIMS calcd for Cl4Hl2ClN20 (M+H+) 259.0593, found 259.0605. 
化合物4d:
p-Anisaldehyde benzoylhydrazone : Mp 155.5-155.6℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.62 (d. J = 5.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 10.18 (br s, 1H) 13C NMR (150 MHz CDCl3) δ 55.3, 114.0, 136.3, 127.4, 128.6, 129.4, 131.9, 133.3, 148.8, 161.4, 164.4; IR (KBr) 3203, 1641, 1605, 1546, 1256, 1168, 1026, 833, 696 cm-1; Anal. Calcd for Cl5H14N2O2: C, 70.85; H, 5.55; N, 11.02. Found: C, 70.99; H, 5.71; N, 11.13.
化合物4e:
Cinnamaldehyde benzoylhydrazone : Mp 145-146℃; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.50-7.63 (m, 5H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 11.8 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 125.7, 127.2, 127. 7, 128.6, 128.9, 131.8, 133.4, 136.0, 139.2, 149.8, 163.1; IR (KBr) 3199, 3033, 1672, 1547, 1371, 1252, 1146, 1041, 800, 710 cm-1; Anal. Calcd for Cl1H12N2O3: C, 59.99; H, 5.49; N, 12.76. Found: C, 60.06; H, 5.61; N, 12.56. 
化合物4g:
2-Methylpropanal benzoylhydrazone : Mp 129.6-129.9℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.61-2.66 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.79 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 19.9, 31.6, 127,4, 128.5, 131.8, 133.3, 167,6, 164.4; IR (KBr) 3234, 3071, 2965, 1650, 1549, 1354, 1282, 1145, 1031, 887, 694 cm-1; Anal. Calcd for Cl1H14N2O: C, 69.45; H, 7.46; N, 14.73. Found: C, 69.63; H, 7.53; N, 14.65.
化合物4h:
Cyclohexanecarboxaldehyde benzoylhydrazone : Mp 170℃; 1H NMR (600 MHz. CDCl3) δ 1.13-1.32 (m, 6H), 1.65-1.81 (m, 4H), 2.34-2.39 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.80 (br s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 25.3, 25.8, 30.1, 4O.9, 127.4, 128.5, 131.8, 133.3, 156.7, 164.3; IR (KBr) 3201, 2925, 1645, 1556, 1448, 1147, 1043, 694 cm-1; Anal. Calcd for Cl4H18N2O: C, 73.01; H, 7.88; N, 12.16. Found C, 73.25; H, 8.03; N, 12.12. 
化合物4j:
Ethyl benzoylhydrazonoacetate : Mp 194℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ l.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.6, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t. J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 14.0, 61.9, 127.7, 128.8, 129.9, 131.8, 132.9, 162.5; IR (KBr) 3267, 3060, 1647, 1539, 1367, 1281, 1132, 1047, 985, 900, 748, 690 cm-1; Anal. Calcd for Cl6H14ClN2O: C, 76.78; H, 5.64; N, 11.19. Found: C, 76.83; H, 5.83; N, 11.17.
【００２４】
合成例２
本合成例では以下の手順でプロパギルトリクロロシラン（化合物２）を調製した。
フッ化銅（II）(0.50 mmol、和光純薬工業）を含む乾燥エーテル(20 ml)中に、攪拌しながら２０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(40 mmol、東京化成工業)、塩化プロパギル(20 mmol、東京化成工業)又は臭化プロパギル(20 mmol、東京化成工業)、トリクロロシラン(44 mmol、東京化成工業)を順次滴下した。混合物を２０℃で３〜１２時間攪拌し、反応液の一部を採取し重クロロホルムで希釈し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し収率及び生成した化合物２とアレニルトリクロロシラン（化合物３）の比率を決定した。収率７５％、化合物２：化合物３＝>９９：１。
【００２５】
合成例３
本合成例では以下の手順でアレニルトリクロロシラン（化合物３）を調整した。
ビス（２，４−ペンタジオネート）ニッケル（II）(0.50 mmol、和光純薬工業）を含む乾燥エーテル(20 ml)中に、攪拌しながら２０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(40 mmol)、塩化プロパギル(20 mmol)又は臭化プロパギル(20 mmol)、トリクロロシラン(44 mmol)を順次滴下した。混合物を２０℃で３〜１２時間攪拌し、反応液の一部を採取し重クロロホルムで希釈し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し収率及び生成した化合物２と化合物３の比率を決定した。収率７５％、化合物２：化合物３＝１：>９９。
【実施例１】
【００２６】
本実施例では、Ｎ'−（１−フェニルヘキサ−４，５−ジエン−３−イル）ベンゾヒドラジド（化合物５ａ）を合成した。
合成例１で得た３−フェニルプロパナール−ベンゾイルヒドラゾン（化合物４a、1.0 mmol）のＤＭＦ(10 ml、和光純薬工業)溶液を０℃に冷却し、合成例２で調整したプロパギルトリクロロシラン（化合物２）のエーテル溶液（1.5 mmol、濃度はＮＭＲで決定）を滴下した。２４時間攪拌後トリエチルアミン(7.5 mmol) のメタノール溶液を滴下して反応を停止した。さらに３０分間攪拌し、室温まで昇温、水を加えた後、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し、得られた残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物５ａを収率９３％で得た。生成物の物性データを以下に示す。
N'-(1-phenylhexa-4,5-dien-3-yl)benzohydrazide (化合物5a) (表１, entry 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.89 (dt, J = 7.2 Hz, J = 8.1 Hz, 2H), 2.25 (br s, 1H), 2.70 (dt, J = 4.5 Hz, J = 8.1 Hz, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 2.4 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (dt, J = 6.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.28 (m, 5H), 7.38-7.59 (m, 3H), 7.70-7.91 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): ( 31.4, 34.3, 58.0, 77.3, 94.4, 125.9, 127.5, 128.3, 128.5, 128.6, 132.6, 134.7, 141.9, 167.0, 207.5; IR (neat): 3286, 2932, 1954, 1711, 1638, 1450, 895, 700 cm-1; HRMS (ESI) calcd. for C19H20N2O [M+H]+: m/z 292.1576, found: m/z 292.1578.
【００２７】
次に、この反応の基質に対する依存性を調べた。その結果を表１に示す。
【表１】
0004521688.tif 000008
【００２８】
芳香族ヒドラゾン（化合物４ｂ、４ｃ）及びα−ヒドラゾノエステル（化合物４ｊ）からは高い選択性と高収率（３％〜８７％）で目的物が得られた。脂肪族化合物（化合物４ｆ〜ｈ）及びα、β−不飽和化合物もスムースに反応が進行し、完全な位置選択性で対応するＮ−アシル−Ｎ'−アレニルメチルヒドラジンが得られた（収率７０％〜８０％、entries 5-8)。
一方、芳香族基質（化合物４ｄ）と立体障害のある基質(化合物４ｉ)の場合は若干収率が低下した(entry 4, 9)。ほとんど全ての場合において位置選択性は完璧であったが、芳香族ヒドラゾンを用いた場合（化合物４ｂ−ｄ）のみ、僅かに選択性が低下し、ホモプロパギル体の生成が検出された(entry 2-4)。
その結果、本発明の方法が特に基質の構造や性質に依存しないことが判った。
【００２９】
以下、得られた化合物５ｂ〜５ｊの物性データを示す。
N'(1-Phenylbuta-2,3-dienyl)benzohydrazide (5b):
(表１, entry 2; R = Ph)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.92 (br s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.0 Hz, 2H), 5.43 (dt, J = 6.3 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02-7.21 (m, 5H), 7.39-7.62 (m, 3H), 7.76-7.91 (m, 2H); 8.23 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ59.7, 77.8, 92.7, 126.9, 127.2, 127.7, 128.9, 129.2, 132.0, 134.5, 142.8, 166.0, 207.9.
N'-(1-(4-Chlorophenyl)buta-2,3-dienyl)benzohydrazide (5c):
(表１, entry 3; R = 4-ClC6H4)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ3.36 (br s, 1H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 2.4 Hz, J = 7.1 Hz, 2H), 5.48 (dt, J = 6.0 Hz, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9.6 Hz, 2H), 7.35-7.59 (m, 3H), 7.79-7.95 (m, 2H); 8.46 (br s, 1H), 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ60.2, 77.6, 92.0, 127.4, 128.6, 128.8, 132.5, 132.8, 134.1, 141.7, 165.9, 208.0.
N'-(1-(4-Methoxyphenyl)buta-2,3-dienyl)benzohydrazide (5d):
(表１, entry 4; R = 4-MeOC6H4)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.27 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 2.3 Hz, J = 7.0 Hz, 2H), 5.33 (dt, J = 6.3 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 9.3 Hz, 2H), 6.90 (dt, J = 9.3 Hz, 2H), 7.38-7.57 (m, 3H), 7.77-7.89 (m, 2H); 8.18 (br s, 1H), 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 55.9, 59.5, 76.8, 92.0, 114.0, 127.9, 128.2, 128.8, 132.6, 134.0, 135.5, 158.9, 166.3, 208.0.
N'-((E)-1-Phenylhexa-1,4,5-trien-3-yl)benzohydrazide (5e):
(表１, entry 5; R = (E)-PhCH=CH)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.87 (br s, 1H), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 2.6 Hz, J = 7.3 Hz, 2H), 5.48 (dt, J = 6.2 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 6.16-6.21 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 1H), 7.07-7.35 (m, 5H), 7.38-7.60 (m, 3H), 7.79-7.97 (m, 2H), 8.26 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ58.9, 76.8, 92.5, 123.7, 126.0, 127.5, 128.1, 128.8, 129.0, 129.2, 132.2, 134.5, 135.0, 165.7, 208.1.
N'-(Hepta-1,2-dien-4-yl)benzohydrazide (5f):
(表１, entry 6; R = nPr)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.91-0.98 (m, 3H), 1.35-1.59 (m, 4H), 3.20-3.39 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.4 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 6.0 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 3H), 7.72-7.86 (m, 2H), 8.27 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ14.5, 17.9, 32.4, 55.8, 75.8, 93.0, 127.5, 128.6, 131.9, 134.1, 165.8, 207.4.
N'-(2-Methylhexa-4,5-dien-3-yl)benzohydrazide (5g):
(表１, entry 7; R = iPr)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.05 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 2.17 (m, 1H), 3.20-3.38 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 5.44 (dt, J = 6.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.55 (m, 3H), 7.75-7.94 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ17.8, 29.6, 63.3, 75.7, 93.6, 127.4, 128.7, 132.2, 134.6, 165.6, 207.7.
N'-(1-Cyclohexylbuta-2,3-dienyl)benzohydrazide (5h):
(表１, entry 8; R = Cy)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.32-1.56 (m, 10H), 1.68-1.75 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 2.3 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 6.1 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.79-8.15 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ26.7, 27.8, 28.2, 29.9, 56.7, 76.2, 92.8, 127.5, 128.5, 132.0, 134.3, 165.9, 207.9.
N'-(2,2-Dimethylhexa-4,5-dien-3-yl)benzohydrazide (5i):
(表１, entry 9; R = tBu)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.02 (s, 9H), 3.16-3.28 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 2.3 Hz, J = 7.0 Hz, 2H), 5.40 (dt, J = 6.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42-7.64 (m, 3H), 7.73-7.96 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 24.2, 34.8, 72.3, 75.5, 93.6, 127.5, 128.4, 131.9, 134.4, 165.8, 207.8.
Ethyl 2-(Benzamido)penta-3,4-dienoate (5j):
(表１, entry 10; R = CO2Et)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.37 (br s, 1H), 4.10-4.21 (m, 3H), 4.74 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (dt, J = 6.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.74-7.90 (m, 2H), 8.45 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ14.1, 61.0, 63.9, 76.9, 92.7, 127.5, 128.8, 132.5, 134.3, 165.9, 171.5, 208.0.
【実施例２】
【００３０】
本実施例では、Ｎ'−（１−フェニルヘキサ−５−イン−３−イル）ベンゾヒドラジド（化合物６ａ）を合成した。
プロピオンアルデヒドベンゾイルヒドラゾン（化合物４a、1.0 mmol）のＤＭＦ(10 ml) 溶液に１０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.5 mmol）と合成例３で調製した化合物３のエーテル溶液（1.5 mmol、濃度はＮＭＲで決定）を滴下した。２４時間攪拌後トリエチルアミン(7.5 mmol) のメタノール溶液を滴下して反応を停止した。さらに３０分間攪拌し、室温まで昇温、水を加えた後、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し、得られた残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物６ａを収率８５％で得た。生成物の物性データを以下に示す。
N'-(1-phenylhex-5-yn-3-yl)benzohydrazide(化合物6a)(表２, entry 1): 1H NMR (CDCl3): δ 1.79-2.02 (m, 3H), 2.08 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.26-2.49 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 2H), 3.29 (tt, J = 5.4 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.31-7.55 (m, 3H), 7.65-7.85 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3): ( 29.0, 29.9, 32.1, 58.5, 71.2, 80.8, 126.2, 127.8, 128.1, 128.6, 129.0, 132.9, 134.9, 141.2, 166.7; IR (neat): 3290, 2926, 2118, 1705, 1644, 1451, 880, 698 cm-1; HRMS (ESI) calcd. for C19H20N2O [M+H]+: m/z 292.1576, found: m/z 292.1575.
【００３１】
次に、この反応の基質に対する依存性を調べた。その結果を表２に示す。
【表２】
0004521688.tif 000009
【００３２】
種々のヒドラゾン（化合物４ａ−ｊ）とアレニルトリクロロシラン（化合物３）との反応の結果、収率はプロパギルシラン（化合物２）を用いた反応に比べると若干低下した。芳香族ヒドラゾン（化合物４ｂ、４ｃ）及びα、β−不飽和体（化合物４ｊ）、α−ヒドラゾノエステル（化合物４ｊ）からは、良好な選択性で対応するＮ−アシル−Ｎ’−ホモプロパギルヒドラジン（化合物６）が７０〜７６％で得られた(表２, entry 2,3,5,10)。脂肪族の基質（化合物４ｆ-４ｉ）も化合物３と円滑に反応して目的物（化合物６ｆ−６ｉ）が５８〜６９％で得られた（entry 6-9）。
この場合もほとんどの場合、位置選択性は完璧であり、芳香族ヒドラゾン（化合物４ｂ−４ｄ）を用いた場合のみ僅かにアレニル体が検出された(entry 2-4)。
【００３３】
以下、得られた化合物６ｂ〜６ｊの物性データを示す。
N'-(1-Phenylbut-3-ynyl)benzohydrazide (6b):
(表２, entry 2; R = Ph)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.87 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.41-2.75 (m, 3H), 4.01-4.13 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 5H), 7.39-7.59 (m, 3H), 7.76-7.92 (m, 2H), 8.22 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 25.9, 58.7, 70.5, 87.2, 126.9, 127.0, 127.7, 128.5, 128.9, 132.2, 134.4, 143.3, 165.9.
N'-(1-(4-Chlorophenyl)but-3-ynyl)benzohydrazide (6c):
(表２, entry 3; R = 4-ClC6H4)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.95 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43-2.65 (m, 2H), 2.96 (br s, 1H), 4.21 (tt, J = 5.1 Hz, J = 11.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.55 (m, 3H), 7.80-8.05 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 25.9, 58.6, 69.9, 87.0, 127.5, 128.5, 128.9, 132.1, 132.4, 134.5, 141.9, 165.8.
N'-(1-(4-Methoxyphenyl)but-3-ynyl)benzohydrazide (6d):
(表２, entry 4; R = 4-MeOC6H4)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.92 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.40-2.77 (m, 3H), 3.97-4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.70 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.70-7.91 (m, 2H), 8.29 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 25.9, 56.3, 58.7, 69.8, 87.1, 114.4, 127.6, 128.1, 128.9, 132.2, 134.1, 135.4, 158.7, 165.6.
N'-((E)-1-Phenylhex-1-en-5-yn-3-yl)benzohydrazide (6e):
(表２, entry 5; R = (E)-PhCH=CH)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.16-2.60 (m, 3H), 3.25-3.37 (m, 1H), 6.07-6-11 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.45-7.67 (m, 3H), 7.72-7.92 (m, 2H), 8.09 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 27.0, 58.1, 69.9, 86.9, 126.3, 127.5, 128.2, 128.6, 128.9, 129.2, 129.5, 132.0, 134.5, 135.3, 165.7.
N'-(Hept-1-yn-4-yl)benzohydrazide (6f):
(表２, entry 6; R = nPr)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90-1.02 (m, 3H), 1.30-1.54 (m, 4H), 1.84 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.10-2.39 (m, 2H), 2.49-2.70 (m, 2H), 7.31-7.55 (m, 3H), 7.65-7.85 (m, 2H), 8.09 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 14.3, 16.9, 31.8, 34.5, 55.2, 69.4, 83.9, 127.7, 128.9, 132.2, 134.0, 165.6.
N'-(2-Methylhex-5-yn-3-yl)benzohydrazide (6g):
(表２, entry 7; R = iPr)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.01 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 1.85 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.17-2.68 (m, 4H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.69-7.90 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 17.0, 28.9, 30.8, 62.3, 69.4, 84.7, 127.5, 128.8, 132.0, 134.3, 165.9.
N'-(1-Cyclohexylbut-3-ynyl)benzohydrazide (6h):
(表２, entry 8; R = Cy)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30-1.53 (m, 10H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.89 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.29-2.76 (m, 3H), 2.79-2.86 (m, 1H), 7.37-7.57 (m, 3H), 7.69-8.05 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 26.0, 27.5, 28.4, 29.7, 39.0, 58.5, 69.2, 83.8, 127.6, 128.5, 132.6, 134.2, 165.7.
N'-(2,2-Dimethylhex-5-yn-3-yl)benzohydrazide (6i):
(表２, entry 9; R = tBu)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.07 (s, 9H), 1.90 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.15-2.69 (m, 4H), 7.38-7.59 (m, 3H), 7.66-7.90 (m, 2H), 8.25 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 23.9, 27.5, 33.0, 69.7, 70.9, 84.6, 127.6, 128.9, 132.1, 134.2, 166.0.
Ethyl 2-(Benzamido)pent-4-ynoate (6j):
(表２, entry 10; R = CO2Et)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.85 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.00 (br s, 1H), 2.48-2.79 (m, 3H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.61 (m, 3H), 7.75-7.90 (m, 2H), 8.19 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 14.0, 22.7, 61.5, 61.9, 70.9, 87.4, 127.6, 129.0, 132.1, 134.4, 166.1, 172.5.
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の方法により製造されるＮ−アシルヒドラジン及びそれらから誘導されるアミン化合物はピロリジン誘導体の原料になるなど（Org. Lett. 2001, 3, 511-514）、医薬品などファインケミカルズの合成中間体として有用である。