(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004423685.tif 000010
または
【化２】
0004423685.tif 000011
（式中、Ｒ1は水素、または場合によって置換されているアルキル基をあらわし、Ｒ2は水素、場合によって置換されているアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をあらわし、Ｒ3は水素、または場合によって置換されているアルキル基をあらわす。）
のホルミルイミダゾール類を、一般式
【化３】
0004423685.tif 000012
または
【化４】
0004423685.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したとおりである。）
のヒドロキシメチルイミダゾール類の、白金、パラジウム、ロジウムおよび金から選んだ貴金属触媒の存在下における接触的酸化により製造する方法であって、接触的酸化が過酸化物の存在下に起こることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
Ｒ1がブチル基であることを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3が水素であることを特徴とする請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
貴金属触媒が白金／ビスマス触媒または白金／鉛触媒であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
過酸化物が過酸化水素であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
【請求項６】
接触的酸化が、水、水と混合し得る極性の溶媒、水と混合し得ない非極性の溶媒、またはこれらの混合物の存在下に、アルカリ性の媒体中で起こることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
【請求項７】
アルカリ性の媒体を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属酢酸塩を、反応混合物に加えることにより形成することを特徴とする請求項６の製造方法。
【請求項８】
反応を、温度２０〜１２０℃において行なうことを特徴とする請求項１ないし７のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
0004423685.tif 000002
または
【０００３】
【化６】
0004423685.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ1は水素または場合によっては置換されているアルキル基をあらわし、Ｒ2は水素、場合によっては置換されているアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をあらわし、Ｒ3は水素または場合によっては置換されているアルキル基をあらわす。）
のホルミルイミダゾール類を、一般式
【０００５】
【化７】
0004423685.tif 000004
または
【０００６】
【化８】
0004423685.tif 000005
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したとおりである。）
のヒドロキシメチルイミダゾール類の、貴金属触媒の存在下における接触的酸化により製造する方法に関する。
【０００８】
【従来の技術】
ホルミルイミダゾール類は、薬理学的な活性を示す成分、たとえば利尿剤または抗高血圧剤を製造するための、重要な中間体である（ＷＯ−Ａ  ９２／２０６５１）。  今日までに、ホルミルイミダゾール類を製造するための、いくつかの方法が知られている。  ＣＨ−Ａ  ６８５４９６は、ヒドロキシメチルイミダゾール類のホルミルイミダゾール類への接触的酸化を、貴金属触媒たとえば白金／ビスマス、白金ブラック、活性炭に担持した白金またはパラジウムの存在下に、酸素を通しながら行なうことを記載している。
【０００９】
この方法の欠点は、数時間に及ぶ長い反応時間と、副生物の生成である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、それゆえ、上記した不利益のない、経済的なホルミルイミダゾールの製造法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
この目的は、請求項１に従う方法により達成される。
一般式
【００１２】
【化９】
0004423685.tif 000006
または
【００１３】
【化１０】
0004423685.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記したとおりである。）
のヒドロキシメチルイミダゾール類は、貴金属触媒および過酸化物の存在下に接触的に酸化することにより、
一般式
【００１４】
【化１１】
0004423685.tif 000008
または
【００１５】
【化１２】
0004423685.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したとおりである。）
のヒドロキシメチルイミダゾール類に転化される。
【００１６】
【発明の実施の形態】
Ｒ1およびＲ2は相互に独立に、水素または場合によって置換されているアルキル基、とくに直鎖または分岐鎖の、Ｃ1-6アルキル基である。  具体的な名を挙げれば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体である。  Ｒ2はまた、場合によっては置換されているアリールまたはアリールアルキル、とくに、フェニルまたはフェニルアルキルであって、このフェニルアルキルの語は、好ましくはフェニルＣ1-6アルキル、とくに好ましくはベンジルを意味する。  アルキル基の、またはアリール基の機能を持つ芳香族系の好適な置換基の例は、たとえば、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはヒドロキシであって、アルキルは好ましくは上記と同様に、
Ｃ1-6アルキル基であり、アルコキシは好ましくはＣ1-6アルコキシ、たとえばメトキシまたはエトキシである。  この明細書で以下ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。  とくに好ましいのは、Ｒ1がブチルであり、Ｒ2が水素であるものである。
【００１７】
Ｒ3は、水素または場合によっては置換されているアルキル基であり、とくに直鎖または分岐鎖の、Ｃ1-6アルキル基である。  具体的な名を挙げれば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体である。その置換基は、上記のとおりである。Ｒ3は、とくに好ましくは水素である。
【００１８】
出発物質のヒドロキシメチルイミダゾール類は、簡単な手法で製造できる。  たとえば、ＷＯ−Ａ  ９２／２０６５１に開示の方法、または E.F.Godefroi et al., Trav. Chim. Receuil Pays-Bas, 91, 1383 (1972) による方法である。
【００１９】
貴金属触媒は、白金、パラジウム、ロジウムまたは金を用いることができる。貴金属は、好ましくは第二成分としての他の金属、たとえばビスマス、鉛、セウムまたはインジウムと組み合わせた形で使用することが好都合である。  好ましいのは、白金／ビスマスまたは白金／鉛触媒である。
【００２０】
貴金属触媒は、そのまま、または担体たとえば活性炭、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化ケイ素アルミニウム、酸化ジルコニウムまたは酸化チタニウムに担持させて使用する。活性炭に担持させることが好ましい。
【００２１】
活性炭に担持させた貴金属触媒は、市場で、たとえばデグッサ社から入手することができる。
【００２２】
担体への貴金属の担持量は、担体基準で、適切なのは０．１から１５重量％の範囲内、好ましくは０．５ないし７重量％の範囲内である。
【００２３】
貴金属触媒は、ヒドロキシメチルイミダゾールに対し、貴金属の量にして０．０５ないし１．０モル％、とくに好ましくは、ヒドロキシメチルイミダゾールに対し、貴金属の量にして０．１ないし０．４モル％に相当する量で使用する。
【００２４】
使用する過酸化物は、有機または無機の過酸化物である。  適切な過酸化物の例は、過酸化水素、過ホウ酸塩、過炭酸、ｔｅｒｔ―ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノパーフタル酸または過酢酸である。  とくに好ましい過酸化物は過酸化水素であって、濃度１０〜３０％の水溶液として、有利に使用することができる。
【００２５】
接触的酸化は、水、水と混合し得る極性の溶媒、水と混合し得ない非極性の溶媒、またはこれらの混合物の存在下に、アルカリ性の媒体中で有利に起こる。
【００２６】
水と混合し得る極性の溶媒の適切な例は、１ないし６個の炭素原子を有するアルコールまたはカルボン酸、あるいはまた、たとえばアセトンやメチルエチルケトンのようなケトン類である。水と混合し得ない非極性の溶媒の適切な例は、イソブチルメチルケトンや酢酸エチルである。水を使用することが好ましい。
【００２７】
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属酢酸塩を反応混合物に加えることにより、アルカリ性の媒体を形成することが有利であることがわかった。アルカリ金属水酸化物は、一般式IIIまたはIVのヒドロキシメチルイミダゾールの使用モル量を基準にして、好ましくは１：０．０５〜１．２の割合で、とくに好ましくは１：０．１〜１の割合で使用する。
【００２８】
接触的酸化反応は、温度２０〜１２０℃、有利には５０〜８０℃において行なわれる。
【００２９】
通常は約1時間である過酸化物の装入時間の後、そして十分な反応後時間を設けた後、一般式ＩまたはＩＩの化合物を、当業者に既知の手法により単離することができる。
【００３０】
生成物は、溶媒の系によって、結晶化および濾過により、または適宜の溶媒を用いた抽出により、有利に単離することができる。  使用した触媒は、活性の低下なく、繰り返して使用することができる。
【００３１】
【実施例】
［実施例1］
２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造
２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの１．５ｇ、内部ＧＣ標準としてのドデカン１．５ｇ、活性炭担持５％白金および５％ビスマス（水分６１．３％を含む）０．３ｇ、イソブチルメチルケトン２０ｇおよび濃度１．６％のＮａＯＨ溶液２．４ｇを、撹拌下、約５８℃に加熱した。５８〜６４℃において、濃度１５．７％のＨ２Ｏ２水溶液２．９ｇを、４５分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに１５分間反応するにまかせ、それから濾過した。濾液を分液ロートに移して、Ｈ２Ｏの層を分離除去し、有機層を濃縮して冷却したところ、生成物が結晶化したので、濾過して取得した。
収率はＧＣ（内部標準）によって決定した。
目的物の収率：８８．２％（出発物質の６．７５％が未反応で残った。）
【００３２】
［実施例２］
２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造
２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの２．０ｇ、活性炭担持５％白金および５％ビスマス（水分６１．３％を含む）０．３ｇ、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液１３ｍｌおよび水７ｇを、撹拌下、約６０℃に加熱した。６０〜６４℃において、濃度１５％のＨ２Ｏ２水溶液３．４ｇを、４５分間にわたって、滴下した。反応混合物をさらに１５分間反応するにまかせ、それから濾過した。濾液のｐＨを１３．４から９．０に、２０％Ｈ２ＳＯ４を用いて調節した。その結果、淡黄色の懸濁液が生成した。これを冷却したところ、粗生成物が、濾過分離および（または）塩化メチレンで抽出可能になった。
反応の進行はＧＣ分析によってモニターした。
目的物の収率：１００％（未反応で残った出発物質は０％）
【００３３】
［実施例３］
２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造
実施例２において記述した工程を繰り返したが、活性炭担持５％白金および５％ビスマス０．３ｇに代えて、活性炭担持５％白金および５％鉛（水分５５．７％を含む）０．３ｇを使用した。
目的物の収率：９９．５％（副生物が０．５％生成した。）
【００３４】
［実施例４］
２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造
２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの４．０ｇ、活性炭担持５％白金および５％ビスマス（水分６１．３％を含む）０．６ｇ、および１Ｎ−ＮａＯＨ溶液２５．６ｍｌを、撹拌下、約６０℃に加熱した。６０〜６４℃において、濃度１５％のＨ２Ｏ２水溶液６．８ｇを、４５分間にわたって、滴下した。反応混合物をさらに１５分間反応するにまかせ、それから濾過した。濾液のｐＨを１３．２から９．０に、２０％Ｈ２ＳＯ４を用いて調節した。その結果、淡黄色の懸濁液が生成した。これを冷却したところ、粗生成物が、濾過分離および（または）塩化メチレンで抽出可能になった。
反応の進行はＧＣ分析によってモニターした。
目的物の収率：９８．２％（出発物質の１．８％が未反応で残った。）
【００３５】
［実施例５］
２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造方法
実施例４において記述した工程を繰り返したが、温度６０〜６４℃に代えて、５０〜５４℃において、濃度１５％のＨ２Ｏ２水溶液を滴下した。
目的物の収率：９７．６％（出発物質の２．４％が未反応で残った。）
【００３６】
［実施例６］
２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造方法
実施例４において記述した工程を繰り返したが、温度６０〜６４℃に代えて、７０〜７４℃において、濃度１５％のＨ２Ｏ２水溶液を滴下した。
目的物の収率：９７．７％（出発物質の２．１％が未反応で残った。）
【００３７】
［実施例７］
粗製の出発物質から出発して行なった２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造
２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（粗製の出発物質９０．４％）の４．４ｇ、活性炭担持５％白金および５％ビスマス（水分６１．３％を含む）０．６ｇ、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液２５．６ｍｌおよびメタノール５ｍｌを、撹拌下、約６０℃に加熱した。６０〜６４℃において、濃度１５％のＨ２Ｏ２水溶液６８ｇを、４５分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに１５分間反応するにまかせ、それから濾過した。濾液のｐＨを１３．０から９．０に、２０％Ｈ２ＳＯ４を用いて調節した。その結果、淡黄色の懸濁液が生成した。これを冷却したところ、粗生成物が、濾過分離および（または）塩化メチレンで抽出可能になった。
反応の進行はＧＣ分析によってモニターした。
目的物の収率：９４．５％（出発物質の３．５％が未反応で残った。）
【００３８】
［実施例８］
（ＣＨ−Ａ６８５４９６に従い、空気を酸化剤として使用した比較実験）
２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールの製造
２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの４．６ｇ、内部ＧＣ標準としてのドデカン４．６ｇ、活性炭担持５％白金および５％ビスマス（水分６１．３％を含む）０．６ｇ、イソブチルメチルケトン４２ｇ、濃度１．６％ＮａＯＨ溶液７．５ｇを、撹拌下、約８０℃に加熱した。８０℃において、この溶液に、空気３．６リットル（ＳＴＰ）／時を、酸素ガスの吸収が完全になるまで（３５０分間）吹き込んだ。反応混合物を濾過した。濾液を分液ロートに移し、Ｈ２Ｏ層を分離した。有機層を濃縮して冷却し、結晶が生成したので、濾過により分離した。
反応の進行はＧＣ分析（内部標準）によってモニターした。
目的物の収率：９０．０％（出発物質の０．３％が未反応で残った。）
【００３９】
［実施例９］
（触媒のリサイクル）
２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（粗製の出発物質９５．３％）の２０．９ｇ、活性炭担持５％白金および５％鉛（水分５５．７％を含む）３．２ｇ、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液１３０ｍｌおよびメタノール２２ｍｌを、撹拌下、約６０℃に加熱した。６０℃において、濃度２０％のＨ２Ｏ２水溶液２２．５ｇを、６０分間にわたって滴下した。
反応混合物をさらに１０分間反応するにまかせ、それから濾過した。濾液のｐＨを１２．８から７．５に、５０％Ｈ２ＳＯ４を用いて調節した。その結果、淡黄色の懸濁液が生成した。メタノールおよび若干の水を蒸留除去してから、懸濁液を２℃に冷却し、生成物を濾過分離した。生成物を６５℃および３０ｍbarにおいて乾燥した。触媒を最初に使用した後、淡黄色の物質１８ｇが単離された（含有量：９８．５％、ＨＰＬＣ重量％）。単離されたものの収率は９０％であった。
再度使用する触媒の能力を、ＧＣ分析（標準％）を使用してモニターした。触媒は、全部で８回使用した。触媒の損失は補充しなかった。
【００４０】
触媒使  目的物２−ｎ−ブチル−５−ホル    未反応２−ｎ−ブチル−５−ヒドロ
用回数  ミルイミダゾール［ＧＣ標準％］    キシメチルイミダゾール［ＧＣ標準％］
１                ９７．９                            １
２                ９７．５                            １．３
３                ９７．０                            １．９
４                ９７．５                            １．７
５                ９８．０                            ０
６                ９７．２                            １．７
７                ９５．９                            ２．９
８                ９６．６                            １．９