(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004545370.tif 000015
（式中、Ｒ1 は、芳香族基が結合したエチニル基を示す。Ｒ2 は、水素原子または炭素数１〜10のアルキル基を示す。Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜30のアルキル基、炭素数３〜30の環状アルキル基または炭素数６〜30のアリール基を示すが、Ｒ4 とＲ5 およびＲ8 とＲ9 はそれぞれ結合して炭素数２〜60のアルキレン基を形成してもよい。Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素原子またはヘテロ原子を有していてもよい炭素数１〜15のアルキル基を示すが、Ｒ11とＲ12が結合してヘテロ原子を有していてもよい炭素数２〜30のアルキレン基を形成していてもよい。）
で表され、かつ光学活性である化合物。
【請求項２】
式(III)：
【化２】
0004545370.tif 000016
（式中、Ｒ1 は、芳香族基が結合したエチニル基を示す。Ｒ2 は、水素原子または炭素数１〜10のアルキル基を示す。）
で表される、光学活性化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の光学活性化合物からなるキラルセンサー。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性化合物およびそれからなるキラルセンサーに関する。更に詳しくは、キラル化合物を高感度で認識することができる光学活性化合物およびそれからなるキラルセンサーに関する。キラルセンサーは、アミン、アミノ酸およびアミノアルコール類に対して生理活性との関係から分離やセンシング、麻薬検出、産地特定のためのセンシングなどにおいて有用である。
【０００２】
【従来の技術】
光学異性体のある医薬品は、副作用などの観点から、光学的に純粋な化合物として開発する必要があり、光学分割や光学純度検定の重要性がますます大きくなっている。
【０００３】
特に、エタノールアミン誘導体やカテコールアミン誘導体などの光学活性アミン類は、中枢神経に対して生理活性を有し、多くの医薬品中間体としても重要な化合物である。そこで、従来、光学活性アミン類の光学分割や分析目的のため、クラウンエーテルを用いたホスト−ゲスト相互作用に基づく鏡像体識別錯形成について多くの研究がなされている〔X. X. Zhang, J. S. Bradshaw, R. M. Izatt: Chem. Rev., 97, 3313-3361 (1997): K. Hirose, J. Incl. Phenom. and Macrocyclic Chem., 39, 193-209 (2001).など〕。しかしながら、これらは、感度が低く、実用化されたものがほとんどない。
【０００４】
最近、開発されているキラルセンサーとして、ビナフトールを分子内に含む鎖状のもの（J. Lin, Q.-S. Hu, M.-H. Xu, L. Pu, J. Am. Chem. Soc., 124, 2088-2089(2002): J. L. Tian, J. C. Yong, S. Z. Ke, D. Wang, W. G. Da , Z. Y. Xiao, Chirality, 13, 595-600 (2001): D. Wang, T.-J. Liu, W.-C. Zhang, W. T. Slaven, C.-J. Li, Chem. Commun., 1998, 1747-1748) 、およびデンドリマー型のもの(V.J. Pugh, Q.-S. Hu, L. Pu, Angew. Chem. Int. Ed., 39, 3638-3641 (2000): L.-Z. Gong, Q.-S. Hu, L. Pu, J. Org. Chem., 66, 2358-2367 (2001).)がある。これらを用いた場合、蛍光発光を利用した高感度なセンサーとなる。しかしながら、これらには、合成が容易で選択性の高いセレクター（結合部位）がないため、実用化されているものがほとんどない。
【０００５】
また、天然のアミノ酸や生理活性物質は、すべてキラル化合物であるが、これらキラル化合物を高感度で迅速に認識しうるセンサーの開発が待ち望まれているのが現状である。これは、これまでのセンサーでは、レセプターの鏡像体ターゲットに対する高い結合性能と高い選択性の両立が非常に困難であることに基づく。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、特定のキラル化合物を高感度かつ高選択的に認識しうる、実用上極めて有用なキラルセンサーを提供することを目的とする。
【０００７】
本発明の要旨は、
(1) 式（Ｉ）で表され、かつ光学活性である化合物、
(2) 式(III)で表される光学活性化合物、および
(3) 前記(1)又は(2)記載の光学活性化合物からなるキラルセンサー
に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、擬18−クラウン−６骨格をもつ多くの光学活性クラウンエーテルを合成し、溶液中における鏡像体識別錯形成について研究を行った結果、特にエタノールアミン誘導体に対する不斉選択性が高いフェノール性クラウンエーテルを開発することに成功している。この化合物は、▲１▼市販の安価なキラル化合物から合成できること、▲２▼フェノール部分（酸性）があるので、中性アミンと結合し、塩錯体を形成すること、▲３▼塩錯体形成にともなって吸収スペクトルが変化することなどの特徴がある。
【０００９】
数多くの化合物を合成し、クラウンエーテル環のキラル中心の位置やキラル中心の置換基について最適化を行ったところ、式：
【００１０】
【化２】
0004545370.tif 000002
【００１１】
において、ホスト分子１がすべての点において優れていることがわかった。ホスト分子１は、アミノアルコール２と塩錯体３を形成する。
【００１２】
この例では、室温における錯安定度定数のＲ／Ｓ比は、13倍に達している。このホスト分子１の高い不斉選択性は、可視吸収スペクトルにおいて、約560 nm付近のフェノラート塩錯体に基づく吸収の吸光度の大きな差に反映されている。
【００１３】
本発明者らは、更に選択性を向上させるための研究を続ける一方で、不斉認識ホストの実用化への展開も行った。その結果、式：
【００１４】
【化３】
0004545370.tif 000003
【００１５】
で表されるキラルセレクターを光学異性体分離用クロマトグラフィーに応用したところ、世界初の化学結合型光学活性カラムとして実用化に成功した。このキラルセレクターは、光学活性カラム用キラルセレクターとして十分に高い不斉認識能を有している。
【００１６】
このように、擬18−クラウン−６型ホスト化合物は、非常に高い不斉認識能を有し、キラル部位を最適化することによって実用化に耐えるほどのコストになることが実証された。
【００１７】
次に、本発明者らは、さらに高感度で検体を検出し、さらには選択性を増幅させるために、新たな原理による不斉認識能の向上策の開発が必要であると考え、蛍光スペクトルに注目した。
【００１８】
一般に、蛍光性ホスト化合物の感度のよさを利用し、これらの微量分析への応用展開が行われている。本発明者らは、蛍光ホスト化合物の高い感度に加え、発光特性とホスト−ゲスト錯形成平衡反応の特徴を巧みに利用し、選択性増幅効果のある蛍光性新規ホストを開発した。
【００１９】
これが、不飽和結合を有する光学活性結合部位の該不飽和結合と蛍光性置換基または蛍光性を付与する置換基とが共役するように結合してなる光学活性化合物であり、この化合物は、キラルセンサーとして有用な化合物である。
【００２０】
前記光学活性化合物の代表例としては、式(I):
【００２１】
【化４】
0004545370.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ1 は、芳香族基または芳香族エチニル基を示す。Ｒ2 は、水素原子または炭素数１〜10のアルキル基を示す。Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜30のアルキル基、炭素数３〜30の環状アルキル基または炭素数６〜30のアリール基を示すが、Ｒ4 とＲ5 およびＲ8 とＲ9 はそれぞれ結合して炭素数２〜60のアルキレン基を形成してもよい。Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素原子またはヘテロ原子を有していてもよい炭素数１〜15のアルキル基を示すが、Ｒ11とＲ12が結合してヘテロ原子を有していてもよい炭素数２〜30のアルキレン基を形成していてもよい。)
で表される化合物が挙げられる。
【００２３】
式(I) において、Ｒ1 は、芳香族基または芳香族エチニル基を示す。
芳香族基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基などの炭素数６〜20、好ましくは炭素数６〜16のアリール基、ベンゾチアゾリル基、ナフトチアゾリル基などの炭素数６〜20、好ましくは炭素数６〜16のヘテロ原子を有するアリール基などが挙げられる。これらの中では、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基およびベンゾチアゾリル基が好ましい。
【００２４】
芳香族エチニル基としては、例えば、フェニルエチニル基、トリルエチニル基、キシリルエチニル基、ビフェニルエチニル基、ナフチルエチニル基、アントリルエチニル基、フェナントリルエチニル基、ピレニルエチニル基などの炭素数８〜22、好ましくは炭素数８〜18のアリールエチニル基、ベンゾチアゾリルエチニル基、ナフトチアゾリルエチニル基などの炭素数８〜22、好ましくは炭素数８〜18のヘテロ原子を有するアリールエチニル基などが挙げられる。これらの中では、フェニルエチニル基、ナフチルエチニル基、アントリルエチニル基、フェナントリルエチニル基、ピレニルエチニル基およびベンゾチアゾリルエチニル基が好ましい。
【００２５】
Ｒ2 は、水素原子または炭素数１〜10のアルキル基を示す。これらの中では、水素原子およびメチル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜30のアルキル基、炭素数３〜30の環状アルキル基または炭素数６〜30のアリール基を示すが、Ｒ4 とＲ5 およびＲ8 とＲ9 はそれぞれ結合して炭素数２〜60アルキレン基を形成してもよい。前記置換基としては、例えば、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが挙げられる。Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は、水素原子であることが好ましい。
【００２７】
Ｒ6 およびＲ10の例としては、フェニル基や1-ナフチル基などの炭素数６〜30、好ましくは炭素数６〜12のアリール基、1-アダマンチル基などの炭素数３〜30、好ましくは炭素数３〜10の環状アルキル基などが挙げられる。好適なＲ6 およびＲ10の例としては、フェニル基、1-ナフチル基、1-アダマンチル基、1-(3,5- ジメチル）フェニル基および1-ビ-2- ナフチル基が挙げられ、なかでもフェニル基が好ましい。
【００２８】
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素原子またはヘテロ原子を有していてもよい炭素数１〜15のアルキル基を示すが、Ｒ11とＲ12が結合してヘテロ原子を有していてもよい炭素数２〜30のアルキレン基を形成していてもよい。前記ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、硫黄原子、チッ素原子などが挙げられる。
好適なＲ11およびＲ12としては、Ｒ11とＲ12とが結合して、式：
−〔（ＣＨ2 ）p −Ｏ−（ＣＨ2 ）q 〕r −
（式中、ｐ、ｑおよびｒは、それぞれ独立して、１〜15の整数を示す。）
で表される基が挙げられる。
【００２９】
前記光学活性化合物の中で、好適なものとしては、式(II):
【００３０】
【化５】
0004545370.tif 000005
【００３１】
に代表される式(III):
【００３２】
【化６】
0004545370.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）
で表される化合物が挙げられる。式(II)で表される化合物の基本骨格は、不斉炭素が２つのフェノール性擬18−クラウン−６型ホストであり、フェノール性ヒドロキシ基のパラ位にフェニルアセチレンを導入し、ホストを蛍光性とするとともに、フェノール性ヒドロキシ基の酸性度をアミンとの塩形成が十分できる程度にしてある。
【００３４】
なお、ホストの蛍光発光帯域が錯体の吸収帯域と重なるようにしてあるところが、本発明の光学活性化合物の設計上の重要な点である。
【００３５】
その結果、
▲１▼  基底状態での錯形成による消光(static quenching)、
▲２▼  励起状態での相互作用による消光(dynamic quenching) 、および
▲３▼  ホストの蛍光発光が錯体により再吸収されることによる消光(reabsorption quenching)
の３つの消光過程が考えられる。
【００３６】
前記▲１▼の効果は、必ず不斉選択性が増幅されるように働き、また前記▲２▼の効果による選択性の増幅もありうる。
【００３７】
本発明の光学活性化合物において、例えば、式(II)で表される化合物は、以下のスキーム：
【００３８】
【化７】
0004545370.tif 000007
【００３９】
に記載された合成経路で、(S)-マンデル酸から８段階を経て得ることができる。
より具体的には、以下の実施例に記載の方法により、本発明の光学活性化合物を製造することができるが、かかる実施例は、本発明の実施態様の一例であるため、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４０】
かくして式(I) で表される化合物に代表される、不飽和結合を有する光学活性結合部位の該不飽和結合と蛍光性置換基または蛍光性を付与する置換基とが共役するように結合してなる光学活性化合物を得ることができる。
【００４１】
本発明のキラルセンサーは、前記光学活性化合物からなる。本発明のキラルセンサーは、前記光学活性化合物をそのままの状態で用いたものであってもよく、溶媒に溶解させたものであってもよく、あるいは前記光学活性化合物を、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンなどの熱可塑性樹脂中に練り込み、これを製膜化させた多孔質フィルムなどのフィルムや、ビーズ、ペレット、プレートなどの所望の形状および大きさに成形した成形体などであってもよい。
さらに、本発明のキラルセンサーは、式(I) において、Ｒ1 で表される基に、例えば、ビニル基などに代表されるアリル基などの重合性基を導入し、その重合性基によって、式(I) で表される化合物を単独重合させたり、他のモノマーと共重合させることによって得られたポリマーを製膜化させた多孔質フィルムなどのフィルムや、ビーズ、ペレット、プレートなどの所望の形状および大きさに成形された成形体などであってもよい。このように、本発明のキラルセンサーは、種々の形態で広範囲に用いることができるものである。
【００４２】
本発明のキラルセンサーは、例えば、高感度と高選択性の双方を要する低濃度物質のキラルセンサーとして、励起光よりも長波長側の錯体の吸収帯域での蛍光発光をモニターすることにより、用いることができる。
【００４３】
本発明のキラルセンサーは、特定のキラル化合物を高感度かつ高選択的に認識することができるので、実用上極めて有用であり、例えば、アミン、アミノ酸およびアミノアルコール類については生理活性との関係から分離やセンシング、麻薬検出、産地特定のためのセンシングなどにおいて好適に使用しうるものである。
【００４４】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４５】
なお、下記の実施例で使用した分析装置は、以下のとおりである。
(a) NMR スペクトル：核磁気共鳴スペクトル
日本分光（株）製、JEOL JNM-GSX-270
(b) IRスペクトル：
日本分光（株）製、JASCO フーリエ変換赤外分光光度計 FT/IR-410
(c) 旋光度：
日本分光（株）製、JASCO デジタル旋光計 DIP-370
【００４６】
(d) 融点：
顕微鏡付きホットプレート
(e) マススペクトル：
（株）島津製作所製、SHIMADZU LCMS-2010
(f) オープンカラムクロマトグラフィー：
メルク(MERCK) 社製、Silica-gel 60 (70-230 mesh ASTM)
(g) リサイクル分取高速液体カラムクロマトグラフィー：
日本分析工業（株）製、LC-908 20 mm JAUGEL-1H, 2H GPC
(h) 薄層クロマトグラフィー：
メルク(MERCK) 社製、Silica-gel 60 F254
【００４７】
実施例１〔キラルユニット(S)-4 の合成〕
【００４８】
【化８】
0004545370.tif 000008
【００４９】
１Ｌの三口フラスコに、メタノール (300 mL, 7.41 mol) と (S)-(＋)-マンデル酸５(50.2 g, 330 mmol)を入れて撹拌し、氷−食塩浴で0 ℃に冷却した後、塩化チオニル (27.0 mL, 379 mmol)を滴下漏斗よりゆっくりと滴下し、滴下終了後に常温に戻して23時間撹拌した。
【００５０】
次に過剰な塩化チオニルとメタノールを減圧蒸留した後、クロロホルムで抽出を行い、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮することにより、 (S)-(＋)-マンデル酸メチル(S)-6 (47.5 g, 286 mmol)を白色固体として得た。
【００５１】
塩化カルシウム管を取り付けた１Ｌのナスフラスコにクロロホルム (700 mL) と (S)-(＋)-マンデル酸メチル (S)-6 (47.3 g, 285 mmol) を入れた後、ジヒドロピラン (100 mL, 1.07 mol) を加えて氷浴下で40分間撹拌し、ピリジニウムパラトルエンスルホナート (3.56 g, 14.2 mmol)を加えた。室温に戻して３時間撹拌した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して黄色油状の(S)-7 の粗生成物 (93.9 g) を得た。
【００５２】
窒素気流下、１Ｌの三口フラスコに無水テトラヒドロフラン (500 mL) を入れ、ドライアイス−油浴で-20 ℃に冷却した後、水素化リチウムアルミニウム (6.92 g, 182 mmol) をゆっくりと加えた。
【００５３】
次に、黄色油状の粗生成物(S)-7 (32.9 g)を無水テトラヒドロフラン (50 mL)に溶かした溶液を、上記の溶液に１時間かけてゆっくりと滴下し、室温で３時間撹拌した後、再びドライアイス−油浴で-20 ℃に冷却し、アセトン (45 mL)を加えて反応を停止した。
【００５４】
一晩撹拌した後、この溶液を吸引濾過し、固体部分および濾液部分をそれぞれヘキサン−酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して薄い黄色油状物として(S)-4 (24.9 g, 112 mmol)を得た（収率 97%）。
【００５５】
実施例２〔トリブロマイド８の合成〕
【００５６】
【化９】
0004545370.tif 000009
【００５７】
アルミホイルで覆って遮光した３Ｌの三角フラスコに水酸化ナトリウム (135 g, 3.27 mol)と水 (540 mL) を入れ、冷やしながら完全に溶かし、これにｐ−ブロモフェノール (508 g, 2.85 mol)を加えて完全に溶かした。室温に戻して37％のホルムアルデヒド水溶液 (1200 mL, 16.1 mol)を加えて、12日間放置した。氷浴させて、メカニカルスターラーでよく撹拌しながら 3 N硫酸を滴下し、5 時間放置して析出した固体を吸引濾過し、水洗後、風乾してトリオール体10の粗生成物 (848 g)を得た。
【００５８】
３Ｌの三口フラスコに、アセトン（２Ｌ）、炭酸カリウム (100 g, 720 mmol)、前記で得られた粗トリオール体10を粉砕したもの (103 g)および硫酸ジメチル (43.0 mL, 431 mmol)を加え、 60 ℃の湯浴で温めながら３時間加熱還流した。室温に戻した後、水 (500 mL) を加え、アセトンをロータリーエバポレーターで減圧下、留去した。析出した固体を吸引濾過し、水洗後、風乾して化合物11 (117 g)を得た。
【００５９】
得られた化合物11 (59.2 g) を48％の臭化水素水 (2 L)が入った３Ｌの三口フラスコに入れ、 60 ℃で温めながらメカニカルスターラーで４時間撹拌した。室温に戻して、水 (500 mL) を加え、析出した肌色固体を吸引濾過した。これを適当な量のクロロホルムに溶かしてシリカゲルで濾過し、濃縮することにより、白色固体としてトリブロマイド８ (53.3 g, 142 mmol) を得た（収率 73%）。
【００６０】
1H-NMR (270 MHz, CDCl3, 30 ℃) δ： 4.00 ppm (3H, s, OMe), 4.48 (4H, s, benzyl), 7.49 (2H, s, ArH)
【００６１】
実施例３〔ジエチレングリコールジトシラート12の合成〕
【００６２】
【化１０】
0004545370.tif 000010
【００６３】
500 mLのナスフラスコに、ジエチレングリコール13 (15.0 mL, 155 mmol)とピリジン (300 mL) を入れ、氷浴下で塩化p-トルエンスルホニル (68.0 g, 351 mmol) をゆっくりと加えた。氷浴下で４時間撹拌した後、反応溶液を氷が入った１Ｌの三角フラスコに入れ、氷浴下で濃塩酸 (220 mL) を加えてｐＨを４とした。反応混合物を吸引濾過した後、クロロホルムに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して12 (54.4 g, 131 mmol) を白色固体として得た（収率 85%）。
【００６４】
1H-NMR (270 MHz, CDCl3,  30 ℃) δ:2.45 ppm (6H, s, CH3), 3.61 (4H, t, -CH2-) , 4.10 (4H, t, -CH2-), 7.34 (4H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 7.78 (4H, d, J = 8.3 Hz, ArH)
【００６５】
実施例４〔ジオール体(S,S)-14の合成〕
【００６６】
【化１１】
0004545370.tif 000011
【００６７】
窒素気流下、１Ｌの三口フラスコに無水テトラヒドロフラン (250 mL) と60％水素化ナトリウム (5.41 g, 135 mmol) を入れ、そこへ無水テトラヒドロフラン (130 mL) に溶かした(S)-4 (19.1 g, 85.9 mmol) を１時間かけて滴下した。 60 ℃で30分間還流した後、無水テトラヒドロフラン (130 mL) に溶かした化合物８ (12.2 g, 32.7 mmol)を1.5 時間かけて滴下した。そのまま一晩撹拌し、加熱をやめ、氷浴下で水 (20 mL)をゆっくりと滴下して反応を終了させた後、溶液を減圧濃縮した。この残渣をヘキサン−酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して赤褐色の油状物 (26.8 g) を得た。
【００６８】
この生成物を塩化カルシウム管を取り付けた500 mLのナスフラスコへ移し、エタノール (130 mL) とピリジニウムパラトルエンスルホナート (1.14 g, 4.54 mmol)を加え、 50 ℃で４日間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル) で精製することにより、黄色油状物として (S,S)-14 (13.3 g, 27.8 mmol) を得た（収率 85%）。
【００６９】
1H-NMR (270 MHz, CDCl3,  30 ℃) δ: 3.56 ppm (2H, dd, J= 8.5, 9.5 Hz, -CH2-), 3.69 (2H, dd, J = 3.5, 9.5 Hz, -CH2-), 3.73 (3H, s, OCH3), 4.60 (4H, s, benzyl), 4.94 (2H, dd, J = 3.5, 8.5 Hz, methine), 7.28-7.40 (10H, m, Ph), 7.48 (2H, s, ArH)
【００７０】
実施例５〔クラウンエーテル(S,S)-15の合成〕
【００７１】
【化１２】
0004545370.tif 000012
【００７２】
窒素気流下、２Ｌの三口フラスコに、60％水素化ナトリウム (3.57 g, 89.1 mmol)を入れ、ヘキサンでヌジョールを洗い、無水テトラヒドロフラン (800 mL) を加え、加熱還流させた。無水テトラヒドロフラン (100 mL) に溶かした化合物12 (6.52 g, 15.7 mmol)と(S,S)-14 (7.38 g, 15.4 mmol)の混合溶液を針付き滴下ロートを用いて19時間かけて滴下し、 65 ℃で22時間加熱した後、氷浴下で水 (50 mL)を滴下して反応を止めた。溶液を減圧濃縮した後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して赤褐色油状物 (7.44 g) を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル) で精製することにより、白色泡状固体として(S,S)-15 (2.21 g, 3.96 mmol)を得た（収率 26%）。
【００７３】
1H-NMR (270 MHz, CDCl3,  30 ℃) δ: 3.42-3.68 ppm (12H, m, -OCH2-), 4.26 (3H, s, OCH3), 4.52 (2H, d, J = 8.6 Hz, methine), 4.44, 4.69 (4H, AB, J = 10.0 Hz, benzyl), 7.28-7.37 (10H, m, Ph), 7.42 (2H, s, ArH)
【００７４】
実施例６〔クラウンエーテル(S,S)-3 の合成〕
【００７５】
【化１３】
0004545370.tif 000013
【００７６】
ドラフト内で窒素気流下300 mLの三口フラスコに無水ジメチルホルムアミド (70 mL)を入れ、氷浴で冷却した後、60％水素化ナトリウム (1.79 g, 44.7 mmol)を加えて撹拌し、エタンチオール (7.0 mL, 92 mmol)をシリンジより滴下した。次に無水ジメチルホルムアミド (30 mL)に溶かした(S,S)-15 (1.90 g, 3.42 mmol)を１時間かけて滴下した後、 80 ℃で１時間撹拌した。次いで、氷浴下で水 (10 mL)を加えて反応を停止し、6 N 塩酸を加えて中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層をアンチホルミン水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して茶色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、リサイクル分取高速液体カラムクロマトグラフィーで精製することにより、(S,S)-3 (1.32 g, 2.43 mmol) を得た（収率 71%）。
【００７７】
1H-NMR (270 MHz, CDCl3,  30 ℃) δ: 3.55-3.80 ppm (12H, m, -OCH2-), 4.65 (2H, dd, J = 3.1, 8.5 Hz, methine), 4.73 (4H, s, benzyl), 7.29-7.38 (12H, m, Ph, ArH)
【００７８】
実施例７〔クラウンエーテル(S,S)-2 の合成〕
【００７９】
【化１４】
0004545370.tif 000014
【００８０】
30 mL の三口フラスコにセプタムおよび玉入り冷却管を取り付け、窒素気流下でフレーム乾燥した。温度計を取り付け、ヨウ化銅 (I) (4.28 mg, 21.8 μmol)およびジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム(II) (32.6 mg, 28.2 μmol)を加え、アルゴン置換した。ここに(S,S)-3 (505 mg, 929μmol)、ピペリジン (5 mL) およびトリt-ブチルホスフィン (20.0μL, 73.8 μmol)を加え、凍結脱気を行った。ここにピペリジン (1 mL) 溶液にしたフェニルアセチレン (125 μL, 1.11 mmol) を滴下し、 40 ℃で４時間撹拌した。フェニルアセチレン (50μL, 443μmol)を追加し、さらに２時間撹拌した。氷浴下で水 (10 mL)を加え、反応を停止した。反応溶液をエーテルで抽出し、有機層を0.1 N 塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−クロロホルム) 、リサイクル分取高速液体カラムクロマトグラフィーの順で精製し、肌色固体として(S,S)-2 (298 mg, 528μmol)を得た（収率 57%）。
【００８１】
1H-NMR (270 MHz, CDCl3,  30 ℃) δ: 3.55-3.82 ppm (12H, m, -OCH2-), 4.67 (2H, dd, J = 3.0, 8.6 Hz, methine), 4.76 (4H, s, benzyl), 7.25-7.39 (12H, m, ArH), 7.44-7.49 (2H, m, ArH), 8.40 (1H, s, OH)
【００８２】
13C-NMR (67.5 MHz, CDCl3,  30 ℃) δ: 156.0 ppm (4°), 138.5(4°), 132.9 ( 3°), 131.3(3°), 128.4(3°),128.2 (3°), 128.0(3°), 127.7(3°), 126.8(3°), 124.8(4°), 123.6(4°), 114.0(4°), 89.3 (4°), 87.8 (4°), 81.4 (3°), 75.0 (2°), 70.6 (2°), 70.4 (2°), 69.0 (2°)
【００８３】
IR (KBr cm-1) : 3334, 3059, 3029, 2901, 2864, 2208, 1594, 1493, 1477, 1452, 1343, 1267, 1093, 755, 701
【００８４】
比旋光度 [α] 25D = + 82.9 (c 1.02, CHCl3)
融点  52-54 ℃
MS (APCI) m/z 563  (M-H)- 
【００８５】
以上の結果、 (S)-(＋)-マンデル酸から８段階全収率 8.5％で、式(II)で表される光学活性化合物が得られた。
【００８６】
次に、2-アミノ-1- プロパノールの両鏡像体を用いて式(II)で表される光学活性化合物の錯形成能と不斉認識能を調べた。
【００８７】
1H-NMRスペクトルを用いたCDCl3 中における滴定実験により、 25 ℃の錯安定度定数は、(R)-2-アミノ-1- プロパノールで61 M-1、(S)-2-アミノ-1- プロパノールでは14 M-1となり、 Kg /Ks ＝4.3 という高い不斉選択性が観測された。CHCl3 中において、UV-visおよび蛍光発光スペクトルを用いて滴定したところ、生じるアンモニウムフェノラート塩錯体は、約330 nmに吸収をもち、式(II)で表される化合物の蛍光スペクトルと非常によく重なっていることが確かめられた。
【００８８】
したがって、強く錯形成するほうが、再吸収が大きくなり、選択性が増幅されることが予想される。そこで、等吸収点である312 nmで励起し、蛍光極大波長である340 nmでの蛍光強度を観測し、そのStern-Volmerプロットより、 25 ℃におけるＫSVを求めた。その結果、(R)-2-アミノ-1- プロパノールに対しては、6.6 M -1、(S)-2-アミノ-1- プロパノールに対しては3.3 M -1となり、その比は２倍となった。このように、式(II)で表される光学活性化合物自体が不斉識別能を、その蛍光発光を錯体が再吸収することによって増幅しうることが確かめられた。
【００８９】
以上のように、両鏡像体アミンとの錯安定度に起因する選択性と、両鏡像体アミンより生じる錯体の消光剤としての選択性とが相乗的に働き、選択性が増幅されるため、式(II)で表される化合物に代表される本発明の光学活性化合物は、高い不斉選択性を持つキラルセンサーとなりうることが確認された。
【００９０】
【発明の効果】
本発明の光学活性化合物は、特定のキラル化合物を高感度かつ高選択的に認識することができるので、キラルセンサーとして、実用上極めて有用なものである。