(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004504564.tif 000087
［式中、
【化２】
0004504564.tif 000088
は、ピリジルであり、
Ｚは、−（ＣＨ2）rＣ(Ｏ)ＮＲ''(ＣＨ2)s−または−(ＣＨ2)rＮＲ''(ＣＨ2)s−であり、
Ｒ1は、水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、Ｒ'Ｏ(ＣＨ2)x−またはＲ'Ｏ2Ｃ(ＣＨ2)x−であり、
Ｒ'およびＲ''は、独立して水素または１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、
【化３】
0004504564.tif 000089
からなる群より選ばれ、
Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ3およびＸ4は、Ｈであり、
Ｘ2およびＸ2aは、一緒になってオキソを形成し、
Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、独立してＨ、Ｈ2Ｎ−およびハロから選択され、
ｍは、１であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは０であり、および
ｘは１、２、３、４または５である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
（Ｓ）−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
（Ｓ）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート：
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（２−メトキシ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、および
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化４】
0004504564.tif 000090
［式中、
【化５】
0004504564.tif 000091
が、
【化６】
0004504564.tif 000092
であり、
Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、
【化７】
0004504564.tif 000093
からなる群より選ばれる基である］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
式Ｉの化合物は有用な薬理活性示し、このため医薬組成物に組み込まれ、そしてある種の医学的な疾患にかかっている患者の治療に使用される。さらに具体的には、それは第Ｘａ因子阻害剤である。本発明は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む組成物、および第Ｘａ因子の阻害剤の投与によって改善できる容態にかかっているかまたはかかりやすい患者を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
第Ｘａ因子は、凝固カスケードの最後から２番目の酵素である。遊離第Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質）に集められた第Ｘａ因子は、いずれも式Ｉの化合物により阻害される。第Ｘａ因子の阻害は、阻害剤と酵素との間で直接錯体を形成することによって得られ、したがって血漿の共同因子アンチトロンビンIIIからは独立している。有効な第Ｘａ因子の阻害は、第Ｘａ因子がプロトロンビンからトロンビンの形成を誘発するのを防ぐという所望の効果を得るため、経口投与、持続点滴静脈内注射、ボーラス静脈内投与または他の任意の非経口経路のいずれかによって化合物を投与することにより達成される。
【０００３】
抗凝血療法は、静脈および動脈の血管の様々な血栓症の状態の治療および予防に指示されている。動脈系では、病的な血栓形成は、主に冠状動脈、大脳および末梢血管系の動脈と関連がある。これらの血管の血栓症の閉塞と関連する疾患には、主に急性心筋梗塞症（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と関連する急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、卒中、間欠性跛行および冠状動脈または末梢動脈のバイパス移植（ＣＡＢＧ）が含まれる。長期にわたる抗凝血療法は、ＰＴＣＡおよびＣＡＢＧの後にしばしば生じる血管腔狭窄症（再狭窄）を防ぐ際に、および長期の血液透析患者の血管進路開通性の維持に有益でありうる。静脈血管系に関して、病的な血栓形成は、腹部、膝および股関節部の手術の後の下肢静脈においてしばしば生じる（深部静脈血栓症、ＤＶＴ)。さらにＤＶＴでは、患者は肺血栓塞栓症のリスクの素因がより高くなる。全身に広がった血管内の凝固障害（ＤＩＣ）は、一般に敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症および癌の際に両方の血管系で生じる。この状態は、凝固因子およびその血漿阻害剤の急速な消耗を特徴としており、いくつかの臓器系の微小血管系の全体にわたって生命を危うくする凝血塊の形成が起こる。上で論議される適応症には、抗凝血療法が許可される可能性のある臨床状況のいくつかが含まれているが、すべてではない。この分野の経験がある者は、急性のまたは長期的な予防の抗凝血療法のいずれもが必要とされている状況をよく知っている。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は、下の式Ｉ：
【化４１】
0004504564.tif 000002
［式中、
【化４２】
0004504564.tif 000003
は、少なくとも一つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基またはＺに付いた第１の近位の環および前記第１の環より遠位の環（前記遠位の環は少なくとも一つの窒素原子を含む）からなる二環式ヘテロアリール基であり、
Ｚは、アルキレニル、−(ＣＨ2)rＣ(Ｏ)ＮＲ″(ＣＨ2)s−、−(ＣＨ2)sＲ″ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)r−、−(ＣＨ2)rＮＲ″(ＣＨ2)s−または−(ＣＨ2)sＮＲ″(ＣＨ2)r−であり、
Ｒ1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、Ｒ′Ｏ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｏ2Ｃ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、Ｙ1 Ｙ2ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)x−であり、
【０００５】
Ｒ′およびＲ″は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、
Ｒ2は、水素、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニル、Ｒ3Ｒ4ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、Ｒ3Ｓ(Ｏ)p−またはＲ3Ｒ4ＮＳ(Ｏ)p−であり、
Ｒ3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、
またはＲ1およびＲ3は、Ｒ1およびＲ3が結合している−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−部分または−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−ＮＲ4−部分と一緒になって５〜７員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成し、
そしてＲ4は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、
またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が付いている窒素と一緒になって場合により置換された４〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｘ1およびＸ1aは、独立してＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、
またはＸ1およびＸ1aは、一緒になってオキソを形成し、
Ｘ2およびＸ2aは、Ｈであるか、または一緒になってオキソを形成し、
【０００６】
Ｘ3は、Ｈ、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＸ3ならびにＸ1およびＸ1aの一つは、一緒になって４〜７員のシクロアルキルを形成し、
Ｘ4は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、独立してＨ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、（ヒドロキシ）ＨＮ−、（アルコキシ）ＨＮ−または（アミノ）ＨＮ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロおよびＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−から選ばれ、
そして
【化４３】
0004504564.tif 000004
は、二環式のヘテロアリール基であり、
Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化４４】
0004504564.tif 000005
の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、
【０００７】
Ｈ、ヒドロキシおよびＨ2Ｎ−（場合により置換された低級アルキル）ＨＮ（ヒドロキシ）ＨＮ−、(アルコキシ）ＨＮ−または（アミノ）ＨＮ−からなる群より選ばれ、置換基
Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、または場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、
またはＹ1およびＹ2はＹ1およびＹ2が結合しているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ5およびＲ6は、独立してＨまたは場合により置換された低級アルキルであるか、
またはＲ5およびＲ6の一方はＨであり、そしてＲ5およびＲ6の他方はＲ8(Ｏ)ＣＣＨ2−または低級アシルであり、
Ｒ7は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはＲ8(Ｏ)ＣＣＨ2−であり、
Ｒ8は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｐおよびｒは、独立して１または２であり、
ｑは０または１であり、
ｓは０、１または２であり、
およびｘは１、２、３、４または５である］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物、および第Ｘａ因子の活動を阻害することによって調節できる生理学的な疾患にかかっている患者を治療するための医薬の使用に関する。
【０００８】
【発明の詳述】
上記および本発明の説明の全体にわたって使用しているように、特記しない限り、以下の用語は以下の意味を有すると理解されるものとする。
【０００９】
定義
「患者」には、ヒトおよびその他の哺乳動物が含まれる。
「アルキル」は、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖でありうる脂肪族炭化水素基のことである。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２個の炭素原子を有する。分枝状というのは、メチル、エチルまたはプロピルのような一つまたはそれ以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に付いていることを示す。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖中に約１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基のことである。アルキル基は、一つまたはそれ以上の「アルキル基の置換基」で置換されていてもよく、これは同じかまたは異なっていてもよく、そしてハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルまたはＲ9Ｒ10ＮＣＯ−（ここでＲ9およびＲ10は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＲ9およびＲ10は、Ｒ9およびＲ10が結合しているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシクリルを形成する）が含まれる。アルキル基の例としては、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ピリジルメチルオキシカルボニルメチルが含まれる。
【００１０】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基のことであり、これは鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であってもよい。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、メチル、エチルまたはプロピルのような一つまたはそれ以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に付いていることを示す。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有することを意味する。アルケニル基は、一つまたはそれ以上のハロまたはシクロアルキル基により置換されていてもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが含まれる。
【００１１】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子の芳香族でない単環式または多環式の環構造のことである。単環式シクロアルキル環の例としては、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、場合により部分的に不飽和であるかまたは場合により一つまたはそれ以上のハロ、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、アルキル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールにより置換されている。多環式シクロアルキル環の例としては、１−デカリン、アダマント−（１−または２−）イルおよびノルボルニルが含まれる。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子の芳香族でない単環式または多環式環構造のことである。好ましい環には、約５〜約６個の環原子が含まれ、環原子の一つは、酸素、窒素または硫黄である。ヘテロシクリルは、場合により部分的に不飽和であるかまたは場合により一つまたはそれ以上のアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールにより置換されている。単環式ヘテロシクリル環構造の例としては、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルが含まれる。また、ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化できる。多環式ヘテロシクリル環構造の例としては、１,４−ジアザビシクロ−［２,２,２］オクタンおよび１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物が含まれる。
【００１３】
「アリール」は、６〜１０員の芳香族単環式または多環式炭化水素環構造のことである。アリールの例としては、フェニルまたはナフチルが含まれ、これらはいずれも、同じかまたは異なっていてもよい一つまたはそれ以上の環構造置換基で置換されていてもよく、ここで「環構造置換基」は、本明細書中で定義された通りである。
【００１４】
「環構造置換基」とは、芳香族または芳香族でない環構造に付いた置換基のことであり、そして水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、Ｒ9Ｒ10Ｎ−、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−またはＲ9Ｒ10ＮＳＯ2−（ここで、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＲ9およびＲ10は、Ｒ9およびＲ10が結合しているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシクリルを形成する）が含まれる。環構造が飽和または部分的に飽和している場合、「環構造置換基」には、さらにメチレン（ＣＨ2＝）、オキソ（Ｏ＝）またはチオ（Ｓ＝）が含まれる。好ましい環構造置換基には、水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アリールアロイル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Ｒ9Ｒ10Ｎ−、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−およびＲ9Ｒ10ＮＳＯ2−（ここで、Ｒ9およびＲ10は、独立して場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）が含まれる。特に、好ましいフェニル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルおよびアミノである。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、環構造の炭素原子の一つまたはそれ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約５〜約１０員の芳香族単環式または多環式炭化水素環構造のことである。環構造の窒素原子は、場合によりＮ−オキシドに酸化できる。ヘテロアリールが多環式炭化水素環構造である場合、前記環構造の一つは、場合により部分的にまたは完全に飽和している。また、「ヘテロアリール」は、上述の「環構造置換基」の一つまたはそれ以上により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル、チオノ［３,２−ｂ］ピリジル、チエノ［２,３−ｂ］ピリジル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニルおよび1,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルが含まれる。ヘテロアリールが多環式炭化水素環構造である場合、可能ならばその環構造のいずれかの原子によって、分子の残りに結合できる。Ｒ1置換基の好ましいヘテロアリール基にはベンゾチエニル、チエニル、チエノピリジル、イソキノリニルおよびキノリニルが含まれ、これらはすべて場合により置換されていてもよい。好ましい
【化４５】
0004504564.tif 000006
二環式ヘテロアリール基には、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、イソキナゾリニル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、（1,２−または２,３−）ベンゾジアジニルおよびイミダゾピリジルが含まれる。好ましい
【化４６】
0004504564.tif 000007
単環式ヘテロアリール基には、ピリジルが含まれる。Ｒ3置換基の好ましいヘテロアリール基には、ベンゾチエニル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジル、ナフチルまたはチエノ［２,３−ｂ］ピリジルが含まれる。
【００１６】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基（ここで、アリールおよびアルキルは前記の通りである）のことである。好ましいアラルキルは、低級アルキル部分を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルが含まれる。
【００１７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは前記の通りである）のことである。好ましいヘテロアラルキルには、低級アルキル部分が含まれる。ヘテロアラルキル基の例としては、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、イミダゾリルアルキル、ピラジニルアルキル、ベンズイミダゾリルメチル、インドリルメチル、ピラゾリルメチルおよびチアゾリルメチルが含まれる。
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基（ここで、アリールおよびアルケニルは前記の通りである）のことである。好ましいアラルケニルには、低級アルケニル部分が含まれる。アラルケニル基の例は、２−フェネテニルである。
【００１８】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは前記の通りである）のことである。好ましいヘテロアラルケニルには、低級アルケニル部分が含まれる。ヘテロアラルケニル基の例としては、チエニルアリル、チエニル−２−エテニル、ピリジル−２−エテニル、イミダゾリル−２−エテニルおよびピラジニル−２−エテニル、チエニルプロペニル、ピリジルプロペニル、イミダゾリルプロペニルならびにピラジニル−プロペニルが含まれる。
【００１９】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（ここで、アルキルは前に定義した通りである）のことである。好ましいヒドロキシアルキルには、低級アルキルが含まれる。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチルおよび１−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００２０】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここで、アルキル基は前記の通りである）のことである。好ましいアシルには、低級アルキルが含まれる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが含まれる。
【００２１】
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基、（ここでアリール基は前記の通りである）のことである。アロイル基の例としては、ベンゾイルならびに１−および２−ナフトイルが含まれる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は前記の通りである）のことである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００２２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は前記の通りである）のことである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここで、ヘテロアリール基は前記の通りである）のことである。ヘテロアリールオキシ基の例としては、チエニルオキシが含まれる。
【００２３】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（ここで、アラルキル基は前記の通りである）のことである。アラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフチルメトキシが含まれる。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（ここで、アルキル基は前記の通りである）のことである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。
【００２４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（ここで、アリール基は前記の通りである）のことである。アリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（ここで、アラルキル基は前記の通りである）のことである。アラルキルチオ基の例は、ベンジルチオである。
【００２５】
「Ｒ9Ｒ10Ｎ−」（ここで、Ｒ9およびＲ10は前記の通りである）は、置換されたまたは未置換のアミノ基のことである。アミノ基の例としては、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノおよびピペリジノが含まれる。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アルキルは本明細書中で定義された通りである）のことである。アルコキシカルボニル基の例としては、（メトキシ−、エトキシ−およびｔ−ブトキシ）カルボニルが含まれる。
【００２７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アリールは本明細書中で定義された通りである）のことである。アリールオキシカルボニルの例としては、フェノキシ−およびナフトキシカルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アラルキルは本明細書中で定義された通りである）のことである。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【００２８】
「Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−」（ここで、Ｒ9およびＲ10は、前記の通りである）は、置換されたまたは未置換のカルバモイル基のことである。カルバモイル基の例は、カルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）およびジメチルカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）である。
【００２９】
「Ｒ9Ｒ10ＮＳＯ2−」（ここで、Ｒ9およびＲ10は、前記の通りである）は、置換されたまたは未置換のスルファモイル基のことである。スルファモイル基の例は、スルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）である。
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基（ここで、アシルは本明細書中で定義された通りである）である。
【００３０】
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基（ここで、アロイルは、本明細書中で定義された通りである）である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基（ここで、アルキルは本明細書中で定義された通りである）のことである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
【００３１】
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基（ここで、アリールは本明細書中で定義された通りである）のことである。
「アルキレニル」は、例えばメチレニル、エチレニルまたはプロピレニル基のことである。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのことである。好ましいのはフルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてさらに好ましいのはフルオロまたはクロロである。
【００３２】
好ましい実施態様
本発明の好適な実施態様は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与して第Ｘａ因子の活性を阻害することによって、調節できる生理学的な疾患にかかっている患者を治療するための方法である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物の態様は、Ｒ1がＨ、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたアルキルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2がＲ3Ｓ(Ｏ)p−であり、そしてさらに好ましくはＲ3Ｓ(Ｏ)p−（ここで、ｐは２である）である、式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が水素、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−である、式  の化合物である。本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が水素、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたベンゾチエニル、場合により置換されたチエノピリジル、場合により置換されたキノリニルまたは場合により置換されたイソキノリニルである、式Ｉの化合物であり、さらに好ましいＲ3は、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたベンゾチエニル、および場合により置換されたチエノピリジルから選ばれる。
【００３５】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が
【化４７】
0004504564.tif 000008
【００３６】
【化４８】
0004504564.tif 000009
【００３７】
【化４９】
0004504564.tif 000010
【００３８】
【化５０】
0004504564.tif 000011
【００３９】
【化５１】
0004504564.tif 000012
【００４０】
【化５２】
0004504564.tif 000013
からなる群より選ばれる式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が
【化５３】
0004504564.tif 000014
からなる群より選ばれる式Ｉの化合物である。
【００４２】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が
【化５４】
0004504564.tif 000015
であり、Ｒaが、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＹ1Ｙ2、−(ＣＨ2)xＯＲd、−(ＣＨ2)xＮＹ1Ｙ2または−ＣＮであり、
ＲbおよびＲcが、独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＹ1Ｙ2、−(ＣＨ2)xＯＲd、−(ＣＨ2)xＮＹ1Ｙ2、−ＣＮ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルから選ばれるか、
またはＲbおよびＲcがそれらが結合している炭素原子と一緒になって場合により置換された５〜７員の縮合シクロアルキルまたは場合により置換された５〜７員の縮合ヘテロシクリル環または場合により置換された６員の縮合アリールまたは場合により置換された５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成し、
Ｒdが、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、
Ｙ1およびＹ2が、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、
またはＹ1およびＹ2が、Ｙ1およびＹ2が結合しているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｚ1がＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
そしてｘが１、２、３、４または５である、式Ｉの化合物である。
【００４３】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が、場合により置換されたアラルケニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニル、より好ましくは、場合により置換されたヘテロアラルケニルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が場合により置換されたアラルケニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるときに、そのアルケニル部分が、式
【化５５】
0004504564.tif 000016
である、式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が場合により置換されたアラルケニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるときに、そのアルケニル部分が、式
【化５６】
0004504564.tif 000017
［式中、Ｑ1およびＱ2の一方が、水素、低級アルキル（より好ましくは、メチル）またはハロ（より好ましくは、フルオロまたはクロロ）であり、そしてＱ1およびＱ2の他方が、低級アルキル（より好ましくは、メチル）またはハロ（より好ましくは、フルオロまたはクロロ）である］である、式Ｉの化合物である。
【００４５】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が、場合により置換されたアラルケニルである時そのアリール部分が、ハロ置換されたフェニルである、より好ましくは、クロロ置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が、場合により置換されたヘテロアラルケニルである時、そのヘテロアリール部分が、ハロ置換されたチエニル、より好ましくは、２−クロロチエン−５−イルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚがメチレニルである、式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化５７】
0004504564.tif 000018
が、
【化５８】
0004504564.tif 000019
からなる群より選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化５９】
0004504564.tif 000020
が、
【化６０】
0004504564.tif 000021
からなる群より選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲbおよびＲcが、ＲbおよびＲcが結合している炭素原子と一緒になって好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子（それは、好ましくはＮである）を含む、場合により置換された５または６員のヘテロアリール環または場合により置換された６員のアリール環を形成し、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒbが水素であり、そしてＲcが、場合により置換されたヘテロアリール環、好ましくは５または６員のヘテロアリール環、より好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子（これは好ましくはＮまたはＳである）を含むもの、または場合により置換された６員のアリール環であり、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキシまたはアミノである、式Ｉの化合物である。
【００５０】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1がＳ（硫黄）である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1がＳ（硫黄）であり、そしてＲbおよびＲcが、ＲbおよびＲcが結合している炭素原子と一緒になって好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子（それは、好ましくはＮである）を含む、場合により置換された５または６員のヘテロアリール環または場合により置換された６員のアリール環を形成し、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキシまたはアミノである、式Ｉの化合物である。
【００５１】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1がＳ（硫黄）であり、Ｒbが水素であり、そしてＲcが、場合により置換されたヘテロアリール環、好ましくは５または６員のヘテロアリール環、好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子（これは好ましくはＮまたはＳである）を含むもの、または場合により置換された６員のアリール環であり、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキシまたはアミノである、式Ｉの化合物である。
【００５２】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚがメチレニルであり、そしてｍが１である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ2およびＸ2aが、一緒になってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ3およびＸ4の各々がＨである、式Ｉの化合物である。
【００５３】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６１】
0004504564.tif 000022
が、場合により置換されたイソキノリニルであり、さらに好ましくは、イソキノリニルがその７−位でＺに付いている、式Ｉの化合物である。
【００５４】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６２】
0004504564.tif 000023
が、場合により置換されたキノリニルであり、さらに好ましくは、キノリニルがその７−位でＺに付いている、式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６３】
0004504564.tif 000024
が、場合により置換されたキナゾリニルであり、さらに好ましくは、キナゾリニルがその７-位でＺに付いている、式Ｉの化合物である。
【００５６】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６４】
0004504564.tif 000025
が、式
【化６５】
0004504564.tif 000026
の場合により置換された部分であり、そしてＷが、Ｓ、ＯまたはＮＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−である）であり、そしてＡは独立してＣＨまたはＮであり、より好ましくは、部分がＷを含む環によって、Ｚに結合しており、そしてさらに好ましくは、部分がその２−位で、Ｗを含む環によって、Ｚに結合している、式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、Ｈ、ヒドロキシまたはアミノであり、より好ましくはＺが付いている近位の環の位置に隣接した位置で、
【化６６】
0004504564.tif 000027
の近位の環上でヒドロキシまたはアミノ置換された、式Ｉの化合物である。
【００５８】
本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つが、
【化６７】
0004504564.tif 000028
の遠位の環において、その窒素に対してα位で、Ｈ、Ｈ2Ｎ−、（場合により置換された低級アルキル）ＨＮ−、（ヒドロキシ）ＨＮ−および（アミノ）ＨＮ−から選ばれた置換基である、式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の好ましい種は、
３−［［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（３−エチルブチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［ベンジル−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[(１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
【００６０】
３−｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ］メチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−（７−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド、
｛［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルエステル、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］アミド塩酸塩、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ヒドロキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］アミド、
【００６１】
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］メチルアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフルオロアセテート、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド塩酸塩、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
４−（２−クロロ−６−ニトフェノキシ）ベンゼンスルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６２】
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６３】
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルエチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（６−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−アミノチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ヒドロキシチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ヒドロキシチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］アミドトリフルオロアセテート、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６４】
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
４−ピリジン−３−イル−チオフェン２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
５′クロロ−［２,２′−ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
５′−クロロ−［２,２′−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６５】
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］−ビチオフェニル−５−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ―ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
３−（Ｒ）−５クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（Ｓ）−［［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）２−オキソピロリジン−３−イル］−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−アミノ］−酢酸メチルエステル，トリフルオロアセテート、
２−（Ｓ）−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド，トリフルオロアセテート、
２−（ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド，トリフルオロアセテート、
【００６６】
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド，ジトリフルオロアセテート、
Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル］−２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
（Ｓ） −５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル −５−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン −２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
【００６７】
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛２−オキソ−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル）−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
（Ｓ） −２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
（Ｓ） −チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、
【００６８】
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（２−メトキシ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アクリルアミドトリフルオロアセテート、
１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素トリフルオロアセテート、
Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］− ２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフルオロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６９】
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリルアミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルアミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル）アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
｛［１−（アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリル］アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
｛１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
【００７０】
Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルアミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフルオロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド、
７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
【００７１】
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
【００７２】
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、および
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
からなる群より選ばれる。
【００７３】
本発明のさらに好ましい種は、
３−［［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（３−エチルブチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［ベンジル−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）)アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）［（６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−（Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、３−｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ］メチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−（７−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３（Ｒ)−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
【００７４】
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド、
｛［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミノ）酢酸イソプロピルエステル、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフルオロアセテート、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１,６−ジアミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００７５】
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−３−イル］アミドトリフルオロアセテート、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
【００７６】
ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｓ)−イル］アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドジトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
５′クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００７７】
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）イル］−アミド、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−(Ｓ)−イル］アミド、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
３−（Ｒ）−５クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（Ｓ）−［［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル，トリフルオロアセテート、
２−（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド，トリフルオロアセテート、
２−（ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド，トリフルオロアセテート、
【００７８】
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド，ジトリフルオロアセテート、
Ｎ−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
（Ｓ）−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
【００７９】
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−（−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド、
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
（Ｓ）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル−３−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、
【００８０】
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（２−メトキシ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アクリルアミドトリフルオロアセテート、
１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素トリフルオロアセテート、
Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフルオロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミドトリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００８１】
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリルアミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルアミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］アミノ）酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
｛［１−（アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリル］アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
｛１−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
【００８２】
Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（クロロチオフェン−２−イル）アクリルアミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフルオロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
【００８３】
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノチエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノチエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
【００８４】
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、および
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
からなる群より選ばれる。
【００８５】
本発明のなおさらに好ましい種は、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミドトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、
【００８６】
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドジトリフルオロアセテート、
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミドトリフルオロアセテート、
２（Ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミドトリフルオロアセテート、および
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドビストリフルオロアセテート
からなる群より選ばれる。
【００８７】
また、本発明は、本明細書中で注目した本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。
式Ｉの化合物は、知られている方法を適用または適合させることによって製造することができ、それはこれまで使用されたかまたは文献に記載されている方法のことである。
【００８８】
式Ｉ（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義された通りであり、Ｘ1およびＸ1aはＨであり、そしてＸ2およびＸ2aは一緒になってオキソを形成する）の化合物を製造するための本発明による製造実施態様は、式II
【化６８】
0004504564.tif 000029
（式中、Ｘ3、Ｘ4およびｍは、上記定義された通りであり、Ｘ1およびＸ1aは、Ｈであり、Ｘ2およびＸ2aは、一緒になってオキソを形成し、そしてＰ1は、（アルキル、アラルキルまたはアリール）カルバメートである）の化合物を、式III
【化６９】
0004504564.tif 000030
（式中、Ａｒ1は、二環式のヘテロアリールであり、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5bおよびＺは、上記定義された通りであり、そしてＸ5、Ｘ5a、Ｘ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位でＨ、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであり、そしてＬは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたは場合により置換された低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである）の化合物と結合させて、式IV
【化７０】
0004504564.tif 000031
の化合物を得ることによって製造できる。
式IVの化合物は、本明細書中に記載した方法によって、式Ｉの化合物に転化される。
【００８９】
式IIIの化合物は、極性溶媒、例えばピリジンまたはエタノールおよび塩基、例えばピペリジンまたはピリジン中、還流下で、式Ｖ、
【化７１】
0004504564.tif 000032
（式中、Ｘ5cはＨ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−であり、そしてそのアミノまたはヒドロキシ基は、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切に保護されており、ｎは、０〜２であり、そしてＡｒ2は、単環式アリールまたはヘテロアリール環である）の化合物を、適切なマロン酸と反応させて式VI
【００９０】
【化７２】
0004504564.tif 000033
（式中、Ｒ12は、Ｈであり、カルボキシメチリデン部分に付いているＸ5cは、Ｈであり、Ｘ5cは、
【化７３】
0004504564.tif 000034
に付いており、ｎおよび
【化７４】
0004504564.tif 000035
は、上記した通りである）の化合物を得ることによって製造できる。あるいは、式Ｖの化合物は、ＴＨＦのような不活性溶媒中で適切なウィッティヒ試薬と反応させて式VI
【００９１】
【化７５】
0004504564.tif 000036
（式中、Ｒ12は低級アルキルであり、
【化７６】
0004504564.tif 000037
ｎおよびカルボキシメチリデン部分または
【化７７】
0004504564.tif 000038
に付いているＸ5cは、上記の通りである）の化合物を得ることができる。Ｒ12が低級アルキルである時は、エステルは適切な強酸またはアルカリ塩基によって、対応するカルボン酸(ここで、Ｒ12はＨである)に加水分解される。対応する酸は、標準的な方法、例えば塩化チオニルを使用して酸塩化物に転化されるか、または極性溶媒、例えばアセトンまたはＴＨＦ中で混合無水物に転化され、活性化アシル化合物が形成される。次いで、活性化アシル化合物を約−１０℃〜約２５℃で水中のＮａＮ3の溶液で処理すると対応するアシルアジドが得られる。次いで、アシルアジ化物化合物は、不活性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中で、約６０℃〜約１１０℃でゆっくりと加熱し、次いで真空下で濃縮し、そして触媒、例えばヨウ素またはトリブチルアミンと共により高沸点の不活性溶媒、例えば１,２−ジクロロベンゼンまたはフェニルエーテル中で約１８０℃〜約２４０℃で加熱すると式VII
【化７８】
0004504564.tif 000039
（式中、Ｘ5cは、Ｈ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−であり、そしてそのアミノまたはヒドロキシ基は、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切に保護されており、ｎは０、１または２であり、そしてＡｒ2は単環式アリールまたはヘテロアリール環である）の化合物が得られる。別法として、アシルアジ化物化合物を、約１９０℃〜約２４０℃で触媒、例えばヨウ素またはトリブチルアミンと共に、高沸点不活性溶媒、例えばフェニルエーテルに直接加えて式VIIの化合物を得ることができる。
【００９２】
Syn., 739 (1975)（これは参照により本明細書に組み込まれている）に記載されたように製造される、式VIIIの化合物、
【化７９】
0004504564.tif 000040
（式中、Ｘ5cは、Ｈ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5ＲbＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−であり、そしてそのアミノまたはヒドロキシ基はアミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切に保護されており、ｎは、０、１または２であり、そしてＡｒ2は、単環式アリールまたはヘテロアリール環である）、または上式VIIもしくはアミノまたはヒドロキシ部分が、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切に保護されているそれらの化合物は、標準的な方法、例えばＰＯＣｌ3またはＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5を用いて塩素化して、以下の対応する塩素化中間体、例えば式（IX）および（Ｘ）の化合物、
【化８０】
0004504564.tif 000041
（式中、Ｘ5c、ｎおよびＡｒ2は、上記定義された通りである）を得ることができる。
【００９３】
さらに、式IXおよび式Ｘの化合物（ここで、Ｘ5cは保護されたアミノ部分であり、保護は、酸に不安定な基、例えばアシルまたはジベンジリデンについて実施される）は、標準的な方法、例えばアルコール性溶媒、例えばエタノールまたは極性溶媒、例えば酢酸エチル中で強酸を用いて脱保護して遊離アミンを得ることができ、次いでこれを上記のようにして塩素化できる。あるいは、遊離のアミンは、ＰＯＣｌ3の作用によって遊離できるが、いずれの場合も遊離のアミンは、適切な保護基例えばジベンジリデンを用いて再保護できる。
【００９４】
式XI
【化８１】
0004504564.tif 000042
（式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、上記定義された通りであり、そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位でクロロである）の化合物、例えば式IXおよびＸの化合物は、Ａｒ1が二環式で、メチル部分がＡｒ1の近位の環に付いている時は、ＮａＢｒまたはアリールヒドロキシ化合物、例えばフェノールおよび水酸化カリウムを用いて処理して式XIの化合物（ここで、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位のクロロは、その位置でブロモまたはアリールオキシにより置換される）を得ることができる。
【００９５】
式XIの化合物（式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、上記定義された通りであるが、但しＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bがヒドロキシまたは水素を有するアミノである場合、ヒドロキシおよびアミノは、適切なヒドロキシおよび／またはアミノ保護基により保護されている）のメチル部分は、標準的な条件、例えば四塩化炭素のような不活性溶媒中のＮ−ハロスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを使用してハロゲン化して、式III（式中、Ｌはブロモ、クロロまたはヨードであり、そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位でクロロ、ブロモまたはアリールオキシである）の対応するハロメチル化合物を得ることができる。
【００９６】
別法として、式III（式中、
【化８２】
0004504564.tif 000043
は
【化８３】
0004504564.tif 000044
であり、ＡはＣＨであり、ＷはＮＨであり、そしてＺはメチレニルであり、Ｌはハロであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化８４】
0004504564.tif 000045
の５−員環上にあり、上記定義した置換基であるか、またはアミノまたはヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bのもう一方は、
【化８５】
0004504564.tif 000046
の６−員環上にあり、上記定義した置換基であるか、またはアミノまたはヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bのさらにもう一方は、水素、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであって、
【化８６】
0004504564.tif 000047
の６−員環の窒素に対して、α置換されている）の化合物は、式XII、式XIIIまたは式XIIIa
【００９７】
【化８７】
0004504564.tif 000048
（式中、ＷはＮＨであり、そしてＸ6はＨである）の化合物（J. Het. Chem., 29 359 (1992); Bull. Soc. Chim. Belg. 301 (1970); and J. Med. Chem 33 2087（1990）に記載されているように製造され、これらはいずれも参照により、本明細書に組み込まれている）を、上記の通りＰＯＣｌ3またはＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5と反応させて、対応するクロロ化合物を得ることによって製造できる。式XIIまたは式XIII（式中、ＷはＮＨであり、そしてＸ7はＨである）の化合物は、標準的な方法、例えば塩化ベンゼンスルホニルを用いてハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン中、相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウムクロリドの存在下で強塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて保護して、式XIIまたは式XIII（式中、ＷはＮ−ＳＯ2Ｐｈであり、そしてＸ7はＨである）の化合物を得ることができる。これらを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、約−７８℃〜約２５℃で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミンで処理し、続いてクロロギ酸エチルを添加して式XIIまたは式XIII（式中、ＷはＮ−ＳＯ2Ｐｈであり、そしてＸ7は−ＣＯ2低級アルキルである）の化合物を得、これを標準的な水素化物還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテル中、約−１０℃〜約２５℃で、順に式XIIまたは式XIII（式中、ＷはＮ−ＳＯ2Ｐｈであり、そしてＸ7は−ＣＨ2ＯＨである）の化合物に転化できる。次いで、式XIIまたは式XIII（式中、ＷはＮ−ＳＯ2Ｐｈであり、そしてＸ7は−ＣＨ2ＯＨである）の化合物は、標準的な条件、例えばＰＢｒ3を用いて有機溶媒、例えばジエチルエーテル中でハロゲン化して、上記定義された式IIIの化合物を得ることができる。
【００９８】
別法として、式IIIの化合物は、式XIVまたはXV
【化８８】
0004504564.tif 000049
（式中、ＷおよびＸ7は本明細書中で定義された通りである）の適切なβ−アリールまたはβ−ヘテロアリールアミノ酸を、塩基性条件下で水素化ナトリウムまたは別の同等の強い塩基を使用して金試薬を用いて縮合し、続いて酸性処理をすることによって製造できる。次いで、得られた化合物を上記の通りに処理すると式IIIの化合物が得られる。
【００９９】
上記定義された式IIの化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、約−７８℃〜約２５℃で強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンを用いて処理し、続いて上記の式III（式中、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化８９】
0004504564.tif 000050
の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、水素、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであり、そしてＬは良好な脱離基、例えばクロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物を添加すると、上記の式IVの化合物が得られる。
【０１００】
別法として、式IV（式中、
【化９０】
0004504564.tif 000051
は
【化９１】
0004504564.tif 000052
であり、ＡはＣＨであり、ＷはＮＨであり、そしてＺはメチレニルであり、Ｌはハロであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化９２】
0004504564.tif 000053
の５−員環上にあり、上記定義された置換基であるか、またはそのアミノまたはヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bのもう一つは、
【化９３】
0004504564.tif 000054
の６−員環上にあり、上記定義された置換基であるか、またはそのアミノまたはヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bのもう一つは、水素、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであり、
【０１０１】
【化９４】
0004504564.tif 000055
の６−員環の窒素に対してαで置換されている）の化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で臭化プロパルギルを用いて（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸アルキルまたはアラルキルエステルをアルキル化することによって製造できる。得られたアルキンを、密閉された容器中で適切な溶媒、例えばアセトニトリルまたはＤＭＦ中で、場合によりヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノまたはスルフヒドリルで置換されたハロピリジン、触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2、ヨウ化第一銅およびトリエチルアミンと共に、２〜２０時間加熱する（１００〜１２０℃）。ピリジンが、ヒドロキシル部分で置換されている時は、フロピリジンを直接単離し、ピリジンがアルコキシカルボニルアミノ部分で置換されている場合、ＤＭＦ中約６０℃でＤＢＵを用いて追加処理するとピロロピリジンが得られる。次の脱保護により、所望の２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−フロピリジンまたはピロロピリジン−（１−カルボン酸アルキルエステルが得られる。これらの化合物は、通常のやり方（アレーンスルホニルクロリドおよび塩基、例えばトリエチルアミンを使用して）でスルホニル化し、そして精製された（ＨＰＬＣ）フロピリジンの場合、一般にＴＦＡ塩としてアレーンスルホン酸［２−オキソ−１−（フロピリジニル−メチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドが得られる。ピロロピリジンの場合、追加の脱保護工程（例えばＢＯＣ保護基のための酸）により、対応するアレーンスルホン酸［２−オキソ−１−（ピロロピリジニル−メチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドが得られる。
【０１０２】
次いで、式IVの化合物のＰ1部分を、カルバメートについて知られている適切な脱保護手段、例えば強酸、強塩基または触媒水素化によって除去すると、式XVI
【化９５】
0004504564.tif 000056
（式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義した通りである）の化合物が得られる。次いで、Ｐ1の除去により遊離された式XVIの化合物のアミンを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテルまたはアセトニトリル中、活性化剤、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でまたは非存在下で塩基、例えばトリアルキルアミンを用いて約０℃〜約１００℃で、式XVIIIまたはXVIII
Ｒ3Ｓ(Ｏ)pハロ   または   Ｒ3Ｒ4ＮＳ(Ｏ)pハロ
(XVIII)                    (XVIII)
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびｐは、上記定義された通りであり、そしてハロはハロゲン原子、例えばクロロである）の化合物に結合させると、式XIX
【化９６】
0004504564.tif 000057
（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ2、Ｘ2a、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義された通りである）の化合物が得られる。
【０１０３】
式XIX（式中Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つが、
【化９７】
0004504564.tif 000058
の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ブロモまたはクロロである）により表される化合物は、７０℃〜約１２０℃で、アリールヒドロキシ化合物、例えばフェノールおよび強アルカリ塩基、例えば水酸化カリウムとの反応によって、対応するアリールオキシドに転化できる。次いで、アリールオキシド中間体（Ｙ＝ＡｒＯ−）を、約９０℃〜１８０℃で、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムで処理すると式Ｉ（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ2、Ｘ2a、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義された通りであり、そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化９８】
0004504564.tif 000059
の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ＮＨ2である）の化合物が得られる。
【０１０４】
別法として、式XIX（式中、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、
【化９９】
0004504564.tif 000060
の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ブロモまたはクロロである）の化合物は、約９０℃〜１８０℃でアリールヒドロキシ、例えばフェノールおよびアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用いて処理して式Ｉ（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ2、Ｘ2a、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義された通りであり、そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化１００】
0004504564.tif 000061
の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ＮＨ2である）により表される化合物が得られる。
【０１０５】
別法として、式Ｉの化合物は、式XX
【化１０１】
0004504564.tif 000062
（式中、Ｘ3、Ｘ4、Ｐ1およびｍは、上記定義された通りであり、そしてＰ2はアルキル、アラルキルまたはアリールである）の化合物を用いて出発し、アルコール性溶媒、例えばメタノールおよびイミン還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド中、約０℃〜約１００℃で、式XXI
【化１０２】
0004504564.tif 000063
（式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5bおよびＺは、上記定義された通りである）の（ヘテロアリール）アルキルアミンを用いた還元アミノ化によって、式IVにより表される環状構造を得、次いでこれを上記のようにして式  の化合物に転化して製造できる。
【０１０６】
上記還元アミノ化に使用する式XXIの化合物は、式III（式中、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位でＨまたはアリールオキシであり、そしてＬが脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード等である）の化合物を、アジ化ナトリウムで処理し、続いて標準的な還元方法、例えば溶媒、例えば水／テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンまたは触媒還元を用いた還元によって製造できる。
【０１０７】
Ｒ1がＨ以外である式Ｉの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ1はＨである）の化合物を用いて出発し、それを約０℃〜約１００℃で不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中に溶解することによって製造できる。得られた溶液に、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムおよび式XXII
Ｒ1−ハロ               XXII
（式中、Ｒ1がＨでないことを除いては、Ｒ1は上記定義された通りであり、そしてハロはハロゲン、例えばブロモまたはクロロである）の化合物を加える。
【０１０８】
一つまたはそれ以上の窒素環原子、好ましくはイミン（＝Ｎ−）を含むヘテロアリール基を含む式Ｉの化合物は、約室温から還流温度で、好ましくは高められた温度で好ましくは過酸、例えば酢酸中の過酢酸またはジクロロメタンのような不活性溶媒中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて反応することによって、対応する化合物（ここで、ヘテロアリール部分の一つまたはそれ以上の窒素環原子は、Ｎ-オキシドに酸化されている）に転化できる。
【０１０９】
本発明の化合物は、遊離塩基または酸の形態のまたはその医薬上許容しうる塩の形態に有用である。全ての形態は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物が塩基性の部分で置換される場合、酸添加塩が形成され、そしてこれは単純に使用のためにより便利な形態であり、そして実際には、塩形態の使用は、本質的に遊離の塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を製造するために用いることができる酸は、好ましくは遊離塩基と合わせた時に、医薬上許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の医薬用量において、患者に対して非毒性であり、遊離塩基に固有の第Ｘａ因子の活性上の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないような塩を製造するものが含まれる。前記塩基性の化合物の医薬上許容しうる塩が好ましいが、特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望される場合、例えば塩が精製および同定だけのために形成される時、またはイオン交換手法によって医薬上許容しうる塩を製造する際の中間体として使用される時でも全ての酸付加塩は、遊離塩基形態の源として有用である。本発明の範囲内の医薬上許容しうる塩は、以下の酸：無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸、および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等から誘導されるものである。対応する酸付加塩には、それぞれ、以下：ハロゲン化水素、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、メシラート、イソチオネートおよびジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩が含まれる。
【０１１０】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、知られている方法を適用または適合させることにより遊離塩基と適切な酸との反応により製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、水性もしくは水性−アルコール性溶液または適当な酸を含む他の適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離させるか、または有機溶媒中で遊離の塩基および酸を反応させることにより製造され、ここで塩を直接分離する場合は、または溶液の濃縮によって得ることができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、知られている方法を適用または適合させることによって、酸付加塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば水性重炭酸ナトリウム溶液またはアンモニア水溶液を用いた処理によってそれらの酸付加塩から再生できる。
【０１１２】
本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩を形成することができ、これは単純に使用のためより都合のよい形態であり、そして実際には、塩形態の使用は、本質的に遊離の酸性形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するために用いることができる塩基は、好ましくは遊離酸と合わせた時に、医薬上許容しうる塩、すなわちカチオンが塩の医薬用量において、動物の生体に対して非毒性であり、遊離酸に固有の第Ｘａ因子の活性上の有益な阻害作用がカチオンに起因する副作用によって損なわれないような塩を製造するものが含まれる。本発明の範囲内で、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含めた医薬上許容しうる塩は、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等から誘導されるものである。
【０１１３】
本発明の化合物の金属塩は、選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を、水性または有機溶媒中で化合物の遊離酸形態と接触させることによって得ることができる。使用する水性溶媒は水であってもよく、または水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は周囲温度で通常実施されるが、しかし所望により、加熱しながら実施できる。
【０１１４】
本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンを化合物の遊離酸形態と接触させることによって得ることができる。適切な水性溶媒には、水および水とアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリルまたはケトン、例えばアセトンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩は、同様に製造できる。
【０１１５】
本発明の化合物の塩基付加塩は、知られている方法を適用または適合させることよって塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用いた処理によってそれらの塩基付加塩から再生できる。
また、本発明の塩形態には、四級化された窒素を有する化合物が含まれる。四級化された塩は、化合物のｓｐ3またはｓｐ2混成された窒素のアルキル化によるような方法により形成される。
【０１１６】
当業者に自明であるように、本発明のいくつかの化合物は、安定な塩を形成しない。しかし、酸付加塩は、窒素-含有ヘテロアリール基を有するおよび／または置換基としてアミノ基を備えている本発明の化合物により形成されることが最も多い。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安定な基がないものである。
【０１１７】
活性化合物としてそれ自体が有用なだけでなく、本発明の化合物の塩は、当業者に良く知られた技術によって、例えば塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の違いを利用することによる化合物の精製の目的に有用である。
【０１１８】
本発明の化合物は、不斉中心を含むことができる。これらの不斉中心は、(Ｒ)または（Ｓ）配置のいずれかで独立して存在できる。また、式Ｉのある種の化合物が、幾何異性を示すことができることは当業者にとって明らかであると考えられる。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス型が含まれる。本発明は、個々の幾何異性体および立体異性体およびその混合物を包含する。
【０１１９】
このような異性体は、知られている方法、例えばクロマトグラフィ技術および再結晶技術を適用または適合させることによってそれらの混合物から分離できるか、またはそれらは、例えば本明細書中に記載された方法を適用または適合させることによってそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。
出発物質および中間体は、知られている方法、例えば参照実施例またはそれらと明らかに化学的に同等なものに記載されているような方法を適用または適合させることにより製造される。
【０１２０】
本発明をさらに例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造を説明する以下の実施例により制限されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）では、化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表した。
【０１２１】
略語は、以下の意味を有する：
ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｂ＝ブロード、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｑ＝カルテット、ＡＢ＝ＡＢパターン。
【０１２２】
【実施例】
実施例１
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３(Ｒ,Ｓ)−イル］−アミド
Ａ．３−ｐ−トリル−アクリロイルクロリド
チオニルクロリド（９.４４ml，１２９.５ミリモル）を０℃のベンゼン（５０ml）中の３−ｐ−トリル−アクリル酸（２０ｇ，１２３.３ミリモル）の溶液に滴加する。得られた溶液を室温に戻し、２時間還流下に加熱する。混合物をロトバップ上で濃縮乾固し、得られた粗生成物（２２.３ｇ，１２３.３ミリモル）を次の段階に付す。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.80(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.58(d, 1H), 2.40(s, 3H)。
【０１２３】
Ｂ．３−ｐ−トリル−アクロイルアジド
ジオキサン（５０ml）中の３−ｐ−トリル−アクリロイルクロリド（２２.３ｇ，１２３.３ミリモル）を水／ジオキサン（５０ml，１／１，ｖ／ｖ）中のアジ化ナトリウム（１６ｇ，２４６.６ミリモル）の氷冷溶液に温度が５〜１０℃に維持されるようにゆっくり添加する。混合物を１.５時間攪拌し、次に氷３００ｇに注ぎ込んだ。得られた白色固体を濾過し、更に水で洗浄した。固体（２０.７２ｇ，１１０.７ミリモル）を真空下Ｐ2Ｏ5上に乾燥し、更に精製することなく次段階に使用した。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.73(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.21(d, 2H), 6.38(d, 1H), 2.38(s, 3H)。EI MS, [M]+＝187。
【０１２４】
Ｃ．１−（２−イソシアナート−ビニル）−４−メチル−ベンゼン
ベンゼン（１００ml）中の３−ｐ−トリル−アクロイルアジド（２０.７２ｇ，１１０.７ミリモル）を３.５時間７５℃にゆっくり加熱し、次に濃縮して茶色の油状物（約２０ｇ）を得る。この物質を更に精製することなく次段階に使用した。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.18(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.53(d, 1H), 6.40(d, 1H), 2.32(s, 3H)。EI MS, [M]+＝159。
【０１２５】
Ｄ．７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ヨウ素（０.６３ｇ，２.５１ミリモル）をＯ−ジクロロベンゼン（１２５ml）の１−（２−イソシアナト−ビニル）−４−メチル−ベンゼン（約２０ｇ，１２５.６ミリモル）の溶液に添加し，次に，一夜還流下に加熱する（１８０℃）。混合物を室温に冷却し、次に濃縮乾固させる。残存物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物（６.２３ｇ，３９.１ミリモル）を褐色固体として得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 12.25(bs, 1H), 8.21(s, 1H), 7.42(bs, 2H), 7.14(d, 1H), 6.50(d, 1H), 2.46(s, 3H)。EI MS, [M]+＝159。
【０１２６】
Ｅ．１−クロロ−７−メチルイソキノリン
オキシ塩化リン（３０ml）中の７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２.１ｇ，１３.２ミリモル）を１３時間還流下に加熱する。混合物を室温に冷却し、次に濃縮して少量とする。残存物を氷水で稀釈し、１０ＮのＮａＯＨをゆっくり添加することによりpHを約８に調節する。水溶液を塩化メチレン（４×２０ml）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた暗色の油状物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、明黄色の固体として生成物（１.６ｇ，９ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.18(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.55(s, 3H)。EI MS，[M]+＝177, 179, Clパターン。
【０１２７】
Ｆ．７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.１０ｇ，６.１９ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.３９ｇ，１.１３ミリモル）を四塩化炭素（７０ml）中の１−クロロ−７−メチルイソキノリン（１ｇ，５.６３ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を６時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し，塩化メチレンで稀釈する。有機層を１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（１.４ｇ，５.４６ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.31(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 4.69(s, 2H)。EI MS, [M]+＝255, 257, Cl, Brパターン。
【０１２８】
Ｇ．（２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−Ｂｏｃ−ジアミノ酪酸（２５ｇ，１１５ミリモル）、トリエチルアミン（３５ｇ，３４４ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１９.３ｇ，１４３ミリモル）をＴＨＦ（３００ml）に溶解する。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２７.４ｇ，１４３ミリモル）を溶液に添加する。溶液を１５分かけて６０℃に加熱する。白色沈殿が形成し、溶液を４時間６０℃に維持する。その後、溶液を濾過し、集めた液体を濃縮する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物（１９.６ｇ，９８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.17(bs, 1H), 5.08(bs, 1H), 4.12(m, 1H), 3.33(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【０１２９】
Ｈ．［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（０.２４ｇ，６.０５ミリモル、６０％鉱油中懸濁液）をＴＨＦ／ＤＭＦ（６２ml，９／１，ｖ／ｖ）０℃中の［２−オキソピロリジン−３(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.１８ｇ，５.８９ミリモル）の溶液に添加する。混合物を２分間攪拌し、次にＴＨＦ（１０ml）中の７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリン（１.４ｇ，５.４６ミリモル）の溶液をカニューレを用いて滴加する。得られた黄色の溶液を１時間０℃で、次に３時間室温で攪拌する。
【０１３０】
飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチングし、次にＥｔＯＡｃで稀釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、泡状の白色固体として生成物（１.６７ｇ，４.４４ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 5.55(bs, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.46(s, 9H)。EI MS, [M＋H]+＝376, 378, Clパターン。
【０１３１】
Ｉ．塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
０℃のＥｔＯＡｃ（１７０ml）中の［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２.１ｇ，５.６ミリモル）の溶液に、５分間ＨＣｌガスをバブリングする。溶液を１５分間０℃で攪拌し、アイスバスを外し、溶液を室温に戻す。室温で４時間の後、溶液を濃縮し、残存する固体をエーテルで洗浄し、淡黄色の固体として標題化合物（１.７４ｇ，５.６ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.64(d, 3H), 8.31(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.80(d, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.41(m, 1H), 1.98(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝276。
【０１３２】
Ｊ．７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
水／エタノール（１５０ml，２：１）中の７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ，６０.９ミリモル）の懸濁液に、室温で固体のＮａＯＨ（２.６８ｇ，６７ミリモル）を添加する。混合物を均質な溶液が形成するまで攪拌し、次に硫酸ジメチル（６.３４ml，６７ミリモル）を添加する。沈殿がゆっくり形成し、混合物を１６時間かけて攪拌する。粗製の混合物を真空下に濃縮し、残存物を２時間スラリーとして無水ＥｔＯＨ（１００ml）中で攪拌する。沈殿を濾過し、乾燥する。固体を２時間９５％ＥｔＯＨ（１００ml）中で還流下に加熱し、室温に戻し、濾過し，乾燥して粗製の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩１２.６ｇを得る。オキシ塩化リン（２０ml）中のスルホン酸ナトリウム塩（１２.６ｇ，４８.６ミリモル）および四塩化リン（１３.２ｇ，６３.２ミリモル）の混合物を均質な溶液が形成するまで６０℃までゆっくり加熱し、次に４時間１２０℃で加熱する。得られた混合物をアイスバスで冷却し、氷／氷水の混合物を攪拌しながらゆっくり添加する。混合物を水で稀釈し、ＣＨＣｌ3（２×１００ml）で抽出する。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ3飽和溶液、および飽和ＮａＣｌで順次洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物１０ｇを得る。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶固体として標題化合物（３.８ｇ，１４.８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.49(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.39(dd, 1H), 7.29(d, 1H), 3.99(s, 3H)。EI MS, [M]+＝256。
【０１３３】
Ｋ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド
塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（１.７４ｇ，５.６ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１２０ml）中に懸濁する。この溶液に，トリエチルアミン（２.３５ml，１６.９ミリモル）次いで７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド（１.５２ｇ，５.９３ミリモル）を添加する。混合物を一夜攪拌し、濃縮乾固する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として標題化合物（２.７ｇ，５.４ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.35(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.56(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 5.42(d, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.95(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.08(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝496, 498, Clパターン。
【０１３４】
Ｌ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−アミド
フェノール（６.８１ｇ，７２.４ミリモル）および水酸化カリウム（０.４１ｇ，７.３１ミリモル）を７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド（１.８ｇ，３.６ミリモル）に添加し、均質な混合物が得られるまで９０℃に加熱する。混合物を９０℃で一夜攪拌し、次に室温に冷却し、塩化メチレン（１００ml）および水で稀釈する。水層を１Ｎ ＨＣｌでpH７まで中和し、２層に分離させ、水層をさらに塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（１.６６ｇ，３ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.40(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.40(m, 2H), 7.15-7.30(m, 7H), 5.80(bs, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.98(s, 3H), 3.82(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.04(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝554。
【０１３５】
Ｍ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アキノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−アミド
水凝縮器のついた丸底フラスコ中で、７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド（０.３１８ｇ，０.５７４ミリモル）および酢酸アンモニウム（５ｇ，６５ミリモル）を１６０℃に加熱する。約６時間後、均質な混合物を室温に冷却し、混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題のラセミ化合物（０.１５７ｇ，０.２６６ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.39(s, 1H), 8.23-8.29(m, 2H), 8.02(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H), FAB MS, [M＋H]+＝477。
【０１３６】
実施例２
塩酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド
コールドフィンガー凝縮器のついた丸底フラスコ中、フェノール（０.５６９ｇ，６ミリモル）および７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド（０.２ｇ，０.４ミリモル）を７０℃で溶融させる。混合物を５分間攪拌し，次に酢酸アンモニウム（０.４６２ｇ，６ミリモル）を添加し、２時間１１５℃に加熱する。その後、更に酢酸アンモニウム（０.４６２ｇ，６ミリモル）を添加する。２時間後，反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃと０.５Ｎ ＮａＯＨとの間に分配する。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し，濃縮する。得られた残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製する。適切な画分を真空下に濃縮する。溶液から析出した固体を濾過し，乾燥し、再度５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。次にこの生成物を冷ＭｅＯＨで磨砕し、集めた固体をＭｅＯＨに懸濁し、０℃に冷却する。ＨＣｌ(ｇ)を数分間スラリーにバブリングし、その間全固体は溶解して溶液となる。溶媒を真空下に除去し、標題生成物（０.１１ｇ，０.２１４ミリモル）をエーテルで洗浄し、乾燥する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.30(bs, 1H), 9.18(bs, 2H), 8.32(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 4.51(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.12(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.65(m, 1H), FAB MS, [M＋H]+＝477。融点：187-192℃。
分析用Chiralpak AD逆相ＨＰＬＣにより測定したエナンチオマー純度は８８％eeであった。
【０１３７】
実施例３
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド
Chiralpak AD ＨＰＬＣカラム（５５％ＥｔＯＨ／ヘプタン（０.１％ＴＦＡ）を用いた実施例１、Part Ｍに記載したラセミ化合物の分割により標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.39(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝477。
分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は96.3％eeであった。
[a]D＋3.16°(MeOH)。
【０１３８】
実施例４
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ)−イル］−アミド
Chiralpak AD ＨＰＬＣカラム（５５％ＥｔＯＨ／ヘプタン（０.１％ＴＦＡ）を用いた実施例１、Part Ｍに記載したラセミ化合物の分割により標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.39(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝477。
分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は90.7％eeであった。
[a]D−3.89°(MeOH)。
【０１３９】
実施例５
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ヒドロキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３(Ｒ,Ｓ)−イル］−アミド
実施例１、Part Ｋに記載した通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド（０.０７ｇ，０.１４ミリモル）をジオキサン（１ml）および１０％ＮａＯＨ水溶液（３ml）で処理し、４８時間還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残存物を２.５％ＭｅＯＨ／  ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物の画分を収集し、濃縮し、希ＨＣｌ／エーテルで沈殿させ、標題化合物（０.０４１ｇ，０.０８６ミリモル）を得る。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.41(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.06(bs, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.58(AB, 2H), 7.39(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.17(d, 1H), 6.66(bs, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.19(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.70(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝478。
1.6モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値：C＝58.42％, H＝4.71％, N＝8.18％；実測値：C＝59.30％, H＝5.04％, N＝7.96％。
【０１４０】
実施例６
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−メチルアミド
Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−メチルアミド
アセトン（２０ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド（０.１５１ｇ，０.３０４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０.０８４ｇ，０.６０８ミリモル）次いでヨウ化メチル（０.１２ml，１.９３ミリモル）を添加する。得られた混合物を一夜還流下に加熱し、次に室温に冷却し、塩化メチレンで稀釈する。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物として生成物（０.０９３mg，０.１８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.41(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.23-8.26(m, 2H), 8.07(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.28(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3.24(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【０１４１】
Ｂ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−メチルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの代わりに７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを使用し、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.45(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.38-7.45(m, 3H), 7.14-7.30(m, 6H), 5.00(m, 1H), 4.62(AB, 2H), 3.88(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.01(m, 1H)。
【０１４２】
Ｃ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−メチルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−アミドの代わりに７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−メチル−アミドを使用し、実施例１、Part Ｍに記載の通り標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.40(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90-7.95(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.54(AB, 2H), 3.86(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.75(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝491。
１.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝53.25％, H＝4.79％, N＝8.87％；実測値：C＝53.43％, H＝4.50％, N＝8.58％。
【０１４３】
実施例７
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
Chiralpak AD 逆相ＨＰＬＣカラム（５５％ＥｔＯＨ／ヘプタン（０.１％ＴＦＡ）を用いた実施例６、Part Ｃに記載したラセミ化合物の分割により標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.5(bs, 1H), 9.20(bs, 2H), 8.40(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90-8.00(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 4.98(m, 1H), 4.54(AB, 2H), 3.86(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.80(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝491。
分析用Chiralpak AD逆相ＨＰＬＣにより測定したエナンチオマー純度は９２.６％eeであった。
【０１４４】
実施例８
トリフルオロ酢酸ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド
−７８℃のＴＨＦ（４００ml）中のチアナフタレン（１１.８ｇ，８８.１ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液５５ml，８８.１ミリモル）を添加する。１５分後、溶液をＴＨＦ（１００ml）中のＳＯ2（２００ｇ）の予備冷却（−７８℃）溶液にカニューレで添加する。添加後、溶液を周囲温度に戻す。０.５時間後、溶液を濃縮する。残存物をヘキサン（４００ml）に懸濁し、０℃に冷却する。溶液にＳＯ2Ｃｌ2（１２.５ｇ，９２.５ミリモル）を添加する。１５分間攪拌した後、溶液を濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲル充填物を通して濾過する。次に有機溶液を濃縮する。得られた固体をヘキサンで磨砕し、標題化合物（１２.１ｇ，３８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.16(s, 1H), 7.97(m, 2H), 7.57(m, 2H)。
【０１４５】
Ｂ．べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの変わりにベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.29(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84-7.92(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.54-7.62(m, 2H), 7.46-7.52(m, 2H), 5.50(d, 1H), 4.66(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.15(m, 1H)。
FAB MS, [M＋H]+＝472, 474, Clパターン。
【０１４６】
Ｃ．トリフルオロ酢酸べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質としてべンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドをもちいて実施例２に記載の通り標題化合物を製造した。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.65(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.07-8.15(m, 3H), 8.05(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.45-7.58(m, 2H), 7.22(d, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.31(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.73(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝453。
【０１４７】
実施例９
トリフルオロ酢酸６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．１−クロロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン
０℃のＴＨＦ（２００ml）中の３−クロロチオフェノール（２.４ｇ，１６.６ミリモル）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２.８ｇ，１６.６ミリモル）を添加する。この溶液に水素化ナトリウム（０.７０ｇ，１７.４ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を添加する。反応混合物を１６時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を添加することによりクエンチングする。溶液をＥｔＯＡｃで稀釈する。有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製する。油状物として標題化合物（３.７ｇ，１５.９ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
【０１４８】
Ｂ．４−クロロ−ベンゾ[ｂ]−チオフェンおよび６−クロロ−ベンゾ[ｂ]−チオフェン
ポリリン酸（８ｇ）およびクロロベンゼン（５０ml）を含む溶液を還流下に加熱する。クロロベンゼン（５ml）中の１−クロロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン（２.７ｇ，１１.６ミリモル）を含む溶液を還流中のポリリン酸溶液に滴加する。６時間後、溶液を周囲温度に冷却する。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、水および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、１：１の異性体混合物として標題化合物（２.４ｇ，９ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.88(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.42(m, 2H)。EI MS, [M]+＝168, 170, Clパターン。
【０１４９】
Ｃ．６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド
４−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン混合物をチアナフタレンと置き換えて、実施例８のPart Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物および４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを得る。
【０１５０】
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H)。
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 2H)。
【０１５１】
Ｄ．６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載のとおり標題化合物を製造する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.29(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87(m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.42(dd, 1H), 5.50(d, 1H), 4.65(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.15(m, 1H)。
FAB MS, [M＋H]+＝506, 508, Clパターン。
【０１５２】
Ｅ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例２に記載の通り標題化合物を製造する。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を凍結乾燥し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.71(d, 1H), 8.29(bs, 2H), 8.05(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.75(m, 1H)。
FAB MS, [M＋H]+＝487, 489, Clパターン。
【０１５３】
実施例１０
塩酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）プロペン酸（５.３３ｇ，２７.７ミリモル)(J. Med. Chem., 1991, 34, 1662-1668に記載の通り製造）をベンゼン（３０ml）に懸濁し０℃でチオニルクロリド（２.２２ml，３０.５ミリモル）を滴加して処理する。反応混合物を還流下に加熱し、これを１時間維持する。揮発性物質を真空下に除去し、得られた固体をジオキサンに溶解し、０℃の水／ジオキサン（３０ml，１：５）中のアジ化ナトリウム（３.６ｇ，５５.４ミリモル）の混合物に滴加する。１時間攪拌した後、溶液を氷水上に注ぎ込み、沈殿を採取し、水で洗浄する。固体をＰ2Ｏ5上真空下に乾燥し（２４時間）、ベンゼン（３０ml）に溶解し、約４時間に渡り徐々に還流下に加熱する。ベンゼンを除去して茶色の油状物として２−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）ビニルイソシアネートを得る。油状物をｏ−ジクロロベンゼン中に溶解し、ヨウ素で処理し、３.５時間還流下に加熱する。揮発性物質を除去し、残存物を２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）と混合し、次に一夜室温で放置する。得られた固体を収集し，ヘキサンおよびエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物（２.６７ｇ，１４.１ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 11.80(bs, 1H), 8.18(s, 1H), 7.16(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.51(d, 1H), 3.94(s, 3H), 2.35(s, 3H)。EL MS, [M]+＝189。
【０１５４】
Ｂ．７−ブロモメチル−１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン
実施例１、Part Ｅに記載の方法により６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２.６ｇ，１３.７ミリモル）を６−メトキシ−７−メチル−２−クロロイソキノリン（２.４５ｇ，１１.８ミリモル）に変換する。この物質の一部（１.２０ｇ，５.８ミリモル）を実施例１、Part Ｆに記載の方法により７−ブロモメチル−１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（０.８ｇ，２.８ミリモル）に変換する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.10(s, 1H), 4.70(s, 2H), 4.06(s, 3H)。EL MS, [M]+＝285, 287, Clパターン。
【０１５５】
Ｃ．［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔブチルエステル
水素化ナトリウム（０.０５７ｇ，１.４ミリモル、鉱物油中６０％分散液）を無水ＴＨＦ（５ml）に懸濁し、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ml，６：１）中の（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（０.２２３ｇ，１.１ミリモル）および７−ブロモメチル−１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（０.３２ｇ，１.１ミリモル）の溶液で処理する。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌを添加することによりクエンチングし、ＥｔＯＡｃで稀釈する。層を分離させる。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得る。固体を収集し、少量のＥｔＯＡｃおよび大量のＥｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物（０.１８ｇ，０.４７ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.11(s, 1H), 5.20(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.21(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.46(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝387。
【０１５６】
Ｄ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例１、Part ＩおよびＫに記載の方法により［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.１５ｇ，０.３７ミリモル）を７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.０８ｇ，０.１５ミリモル）に変換する。
1H NMR（CDCl3／CD3OD, 300MHz）δ 8.40(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.89(dd, 1H), 3.2-3.4(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.07(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝526。
【０１５７】
Ｅ．塩酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.０８０ｇ，０.１５ミリモル）およびフェノール（０.４３０ｇ，４.６ミリモル）を５分間７０℃で攪拌しながら共に溶融する。酢酸アンモニウム（０.３５４ｇ，４.６ミリモル）を添加し、反応混合物を約５時間１１５℃に加熱する。更に酢酸アンモニウム（０.１７７ｇ，２.３ミリモル）を添加し、更に３時間反応混合物を加熱する。反応混合物を冷却し、０.５Ｎ ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2との間に分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮する。残存物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物の画分を収集し、濃縮して少量とし、残存物を１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで酸性化し、ベージュ色の固体（０.０４６ｇ，０.０９５ミリモル）を得る。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.38(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.23(t, 1H), 3.98(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.30(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.89(m, 1H)。FAB MS。[M＋H]+＝478。
１.４モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝54.96％, H＝5.29％, N＝9.86％；実測値：C＝54.81％, H＝5.12％, N＝9.71％。
【０１５８】
実施例１１
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（３５ml，６：１）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの懸濁液をＴＨＦ（５ml）、ＡｏＯＨ（５ml）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０４ｇ）で処理する。懸濁液を７時間水素雰囲気下に攪拌する。懸濁液を濾過し、次に濾液を濃縮し、残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る（０.３２５ｇ，０.６６ミリモル）。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 9.37(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.66(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.28(t, 1H), 4.12(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.40(m, 2H), 2.35(m, 1H), 1.92(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝492。１.２モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝53.66％, H＝4.57％, N＝6.70％；実測値：C＝53.62％, H＝4.38％, N＝6.67％。
【０１５９】
実施例１２
トリフルオロ酢酸４−（２−クロロ−６−ニトフェノキシ）ベンゼンスルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例１０、part Ｅに記載の方法により、［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.８４５ｇ，２ミリモル）を［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.３１４ｇ，０.０８１ミリモル）に変換する。この物質の一部（０.２８５ｇ，０.７ミリモル）を実施例１、Part Ｉに記載の通り脱保護して２塩酸［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミン（０.２８ｇ，０.７８ミリモル）とし、実施例１、Part Ｋに記載の通り４−（２−クロロ−６−ニトフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０.３５ｇ，１ミリモル）とカップリングさせる。抽出による後処理とカラムクロマトグラフィーにより得られた物質を更にＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０.０４ｇ，０.０６７ミリモル）を得る。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.14(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.92-7.98(m, 3H), 7.53-7.60(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.05(d, 2H), 4.63(AB, 2H), 4.18(t, 1H), 4.06(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.32(m, 1H), 1.87(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝598, 600, Clパターン。
１.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝47.13％, H＝3.82％, N＝9.48％；実測値：C＝47.07％, H＝3.66％, N＝9.24％。
【０１６０】
実施例１３
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．３−（３−アセトアミド−４−メチルフェニル）プロペン酸
ピリジン（２１０ml）中の３−アセトアミド−４−メチルベンズアルデヒド（１４ｇ，７９ミリモル）の溶液に、ピペリジン（３.９ml，３９.４ミリモル）およびマロン酸（１５.２６ｇ，１４６.６ミリモル）を添加する。混合物を４時間１００℃に加熱し、次に一夜室温で攪拌する。溶液を真空下に濃縮し、次に水で稀釈する。冷１Ｎ ＨＣｌをpHが約４となるまでスラリーに添加する。固体の生成物（１６.１７８ｇ，７３.８ミリモル）を収集し、大量の水で洗浄する。次に標題化合物（１６.１７８ｇ，７３.８ミリモル）を一夜真空下Ｐ2Ｏ5上に乾燥し、白色固体を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.30(bs, 1H), 9.30(bs, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.25(s, 3H), 2.09(s, 3H)。EI MS, [M＋H]+＝220。
【０１６１】
Ｂ．３−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アクロイルアジド
０℃のアセトン（４５０ml）中の３−（３−アセトアミド−４−メチルフェニル）プロペン酸（２０.１１ｇ，９１.７ミリモル）のスラリーにトリエチルアミン（１２.８ml，９１.８ミリモル）を添加し、次に１０分間かけてエチルクロロホルメート（１１.８ml，１２３ミリモル）を滴加する。得られた黄色のスラリーを１.５時間メカニカルスターラーを用いて攪拌し、次に水（２５ml）中のアジ化ナトリウム（８.９４ｇ，１３８ミリモル）の溶液を温度が５℃未満に維持されるようにゆっくり添加する。濃厚な混合物を１時間０℃で攪拌し，次にアイスバスを外し、反応混合物を室温に戻す。懸濁液を水（８００ml）に注ぎ込み、次に濾過する。残存する固体を大量の水で洗浄し、一夜真空下Ｐ2Ｏ5上に乾燥し、淡黄色の固体として生成物（２１.４０ｇ，８７.６ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.10(s, 1H), 6.71(d, 1H), 7.22(m, 2H), 6.95(bs, 1H), 6.38(d, 1H), 2.29(s, 3H), 2.21(s, 3H)。EI MS, [M]+＝244。
【０１６２】
Ｃ．Ｎ−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド
２２０〜２４０℃のジフェニルエーテル（２５０ml）およびトリブチルアミン（１１.９ml，４９.９ミリモル）の溶液にジフェニルエーテル中の３−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アクロイルアジド（１２.２ｇ，４９.９ミリモル）のスラリーを添加する。２時間後、黄色の溶液を室温に冷却し、ヘキサン（８００ml）上に注ぎ込む。茶色の固体が析出し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨから再結晶させることにより標題生成物（３.５６ｇ，１６.５ミリモル）が明黄色固体として得られる。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.0(bs, 1H), 9.35(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.45(d, 1H), 2.32(s, 3H), 2.12(s, 3H)。EI MS, [M]+＝216。
【０１６３】
Ｄ．６−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ｎ−（７−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド（０.３６６ｇ，１.６９ミリモル）および濃ＨＣｌ（０.５ml）をＥｔＯＨ（０.８４ml）中で還流下に加熱する。６時間後、混合物を蒸発乾固させ、次に水で稀釈し、pHが約１０となるまで１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化する。水溶液を塩化メチレン（４×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物（０.２００ｇ，１.１５ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.90(bs, 1H), 8.06(s, 1H), 6.90(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.28(d, 1H), 4.05(bs, 2H), 2.20(s, 3H)。EI MS, [M]+＝174。
【０１６４】
Ｅ．１−クロロ−７−メチル−イソキノリン−６−イルアミン
出発物質として６−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて実施例１、Part Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.05(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.30(d, 1H), 6.90(s, 1H), 4.25(bs, 2H), 2.40(s, 3H)。EI MS, [M]+＝192, 194, Clパターン。
【０１６５】
Ｆ．ベンズヒドリリデン−（１−クロロ−７−メチル−イソキノリン−６−イル）−アミン
０℃のＭｅＯＨ（５ml）中の１−クロロ−７−メチル−イソキノリン−６−イルアミン（０.１ｇ，０.５２ミリモル）の溶液に、１分間ＨＣｌガスをバブリングし、次に溶媒を真空下に除去する。残存する白色固体を１,２−ジクロロエタンで稀釈し、ベンゾフェノンイミン（０.１５ml，０.８９ミリモル）を添加する。得られた懸濁液を４８時間還流下に加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固させる。粗製の物質をＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として標題化合物（０.１５９ｇ，０.４５ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.05(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.10(m, 2H), 6.75(s, 1H), 2.50(s, 3H)。FAB MS, [M＋H]+＝357, 359, Clパターン。
【０１６６】
Ｇ．ベンズヒドリリデン−（７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリン−６−イル）−アミン
出発物質としてベンズヒドリリデン−（１−クロロ−７−メチル−イソキノリン−６−イル）−アミンを用い、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。標題化合物は油状物として得られる。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.33(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.41(m, 4H), 7.32(m, 4H), 7.20(d, 1H), 6.66(s, 1H), 4.79(s, 2H)。FAB MS, [M＋H]+＝435, 437, Cl, Brパターン。
【０１６７】
Ｈ．｛１−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−１−クロロイソキノリンの代わりにベンズヒドリリデン−（７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリン−６−イル）−アミンを用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、泡状の黄色の固体として生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.09(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.20-7.45(m, 9H), 6.70(s, 1H), 5.30(d, 1H), 4.65(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.70(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.46(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝555, 557, Clパターン。
【０１６８】
Ｉ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
｛１−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを実施例１、Part Ｉに記載の通り脱保護して塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンとし、実施例１、Part Ｉに記載の通り７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドとカップリングさせる。抽出による後処理により得られた物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.34(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.25(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.61(bs, 1H), 4.93(bs, 2H), 4.49(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3.85(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.05(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝511, 513, Clパターン。
【０１６９】
Ｊ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドをもちいて実施例２に記載の通り標題化合物を製造する。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.25(bs, 1H), 8.34-8.38(d, 2H), 8.24(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.90-7.93(d, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 6.83(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.49(bs, 2H), 4.26(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.06(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝492。
【０１７０】
実施例１４
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
｛１−［６−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル］−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを実施例１、Part Ｉに記載の通り脱保護し、塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンとし、実施例１、Part Ｋに記載の通り６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドとカップリングさせる。抽出による後処理により得られた物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.05(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.82(s, 1H), 5.40(d, 1H), 4.90(bs, 2H), 5.42(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
イオンスプレー MS, [M＋H]+＝521, 523, Clパターン。
【０１７１】
Ｂ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例２に記載の通り標題化合物を製造する。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を凍結乾燥し、褐色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.05(bs, 1H), 8.70(d, 1H), 8.35(bs, 2H), 8.20(s, 1H), 8.00-8.05(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.38(m, 1H), 6.71-6.80(m, 2H), 6.51(bs, 2H), 4.30(m, 3H), 3.20(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.71(m, 1H)。
イオンスプレー MS, [M＋H]+＝502, 504, Clパターン。
【０１７２】
実施例１５
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．７−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Synthesis 1975, 739に記載の操作法に従ってｍ−トルイジンおよびシンナモイルクロリドから標題化合物を製造する。得られた粗製の固体残存物をＥｔ2Ｏ／ヘキサンで磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として７−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンに対する比が１.５：１の生成物異性体混合物を得る。メタノール中の分別結晶による精製を数回行なったが、２：１の比に上昇した異性体混合物が得られたのみであり、これを次の工程に用いる。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 7.85(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.38(s, 3H) 主要な異性体（７−メチル）について；およびδ 8.03(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.51(d, 1H), 2.50(s, 3H) 副次的な異性体（５−メチル）について：
【０１７３】
Ｂ．２−クロロ−７−メチル−キノリンおよび２−クロロ−５−メチル−キノリン
７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに７−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの２：１混合物を用いて実施例１、Part Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−７−メチル−キノリンおよび２−クロロ−５−メチル−キノリンの２：１混合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.02(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.39(m, 1H), 7.30(d, 1H), 2.56(s, 3H) 主要な異性体（７−メチル）について；およびδ 8.25(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.39(m, 2H), 2.65(s, 3H) 副次的な異性体（５−メチル）について：
【０１７４】
Ｃ．７−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンおよび５−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン
１−クロロ−７−メチル−イソキノリンの代わりに２−クロロ−７−メチル−キノリンおよび２−クロロ−５−メチル−キノリンの２：１混合物を用いて実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。得られた異性体の粗製の混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で磨砕することにより部分的に精製し、ベージュ色の固体として７−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン（７.４ｇ，３８％）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.10(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.60(d, 1H), 4.67(s, 2H)。
【０１７５】
Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の分別再結晶により、濃縮濾液から５−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンおよび７−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンの比率が２：１に上昇した混合物をベージュ色の固体（６.８ｇ）として単離する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.43(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.03(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.50(d, 1H), 4.88(s, 2H) 主要な異性体（５−ブロモメチル）について：
【０１７６】
Ｄ．［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに７−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンを用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り、（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.10(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.40(d, 1H), 5.17(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.64(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０１７７】
Ｅ．塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリン
出発物質として［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物は白色固体として得られる。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.75(bs, 2H), 8.47(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58(d, 1H), 4.69(AB, 2H), 4.15(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.04(m, 1H)。
【０１７８】
Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−１−クロロイソキノリンの代わりに塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリン、および、実施例１、Part Ｊに記載の通り、製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮの代わりにＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で磨砕し、濾過し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.38(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.76(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(m, 1H), 5.44(s, 1H), 4.61(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3,23(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.10(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝496, 498, Clパターン。
元素分析計算値：C＝60.54％, H＝4.47％, N＝8.47％, Cl＝7.15％；実測値：C＝60.44％, H＝4.18％, N＝8.45％, Cl＝7.19％。
【０１７９】
Ｇ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２に記載の通り１２５℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製し、適切な生成物画分を真空下に濃縮し、濾過し、前述の通りＭｅＯＨで磨砕し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.62(bs, 2H), 8.38(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.58(m, 1H), イオンスプレー MS, [M＋H]+＝477。
元素分析計算値：C＝54.93％, H＝4.27％, N＝9.49％；実測値：C＝54.69％, H＝4.24％, N＝9.30％。
分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は８１.９％eeである。
【０１８０】
実施例１６
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに実施例９、Part Ａ、ＢおよびＣにおいて製造した６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリンからＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから磨砕し、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.77(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.71(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝506, 508, Clパターン。
【０１８１】
Ｂ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２に記載の通り１２０℃で加熱することにより６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して褐色固体として標題化合物を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ 8.73(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝487。
【０１８２】
実施例１７
トリフルオロ酢酸ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド
Ａ．ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに実施例８、Part Ａにおいて製造したベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリンからＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ3中で標題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2から磨砕し、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(m, 2H), 7.99(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(m, 2H), 5.62(s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.95(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.16(m, 1H)。
【０１８３】
Ｂ．トリフルオロ酢酸ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２に記載の通り１３０℃で加熱することによりベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して褐色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 500MHz）δ 8.68(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.04(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.72(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝453。
【０１８４】
実施例１８および１９
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−メチルアミド
実施例１５、Part Ｆに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.４ｇ，０.８１ミリモル）をＤＭＦ（２０ml）に溶解し、０℃に冷却する。この溶液にヨウ化メチル（０.２８ｇ，２.０１ミリモル）および水素化ナトリウム（３４mg，０.８５ミリモル、鉱物油中６０％分散液）を添加する。氷水バスを外し、混合物を３時間室温で攪拌する。得られた溶液を分液漏斗に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ml）で稀釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。次に有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。粗製の残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物（０.３６ｇ，０.７１ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.44(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.78(m, 3H), 7.42(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.26(s, 1H), 5.00(m, 1H), 4.62(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.23(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.33(m, 1H), 2.03(m, 1H)。
【０１８５】
Ｂ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２に記載の通り１２５℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを標題化合物に変換する。生成物の粗製の混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体としてトリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.42(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.58(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.93(m, 1H), 4.51(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.18(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝491。
１.８モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝52.79％, H＝4.84％, N＝8.80％；実測値：C＝52.80％, H＝4.35％, N＝8.55％。
【０１８６】
副生成物として反応混合物から７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドも単離される。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.42(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.04(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.40(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.76(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝492。
【０１８７】
実施例２０
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに実施例１５、Part Ｃにおいて製造した５−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンと７−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンの２：１混合物を用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り、（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の固体として標題化合物を主生成物として得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.53(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41(d, 1H), 5.59(d, 1H), 4.89(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【０１８８】
Ｂ．塩酸５−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリン
出発物質として［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.63(d, 1H), 8.59(bs, 3H), 7.94(d, 1H), 7.81(m, 1H), 7.65(m, 2H), 4.89(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.34(m, 1H), 1.94(m, 1H)。
【０１８９】
Ｃ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−１−クロロ−イソキノリンの代わりの塩酸５−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリンおよび実施例１、Part Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／  ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより明黄色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 5.40(s, 1H), 4.82(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.98(m, 1H)。EI MS, [M]+＝495, 497, Clパターン。
元素分析計算値：C＝60.54％, H＝4.47％, N＝8.47％, Cl＝7.15％；実測値：C＝59.79％, H＝4.70％, N＝7.88％, Cl＝7.21％。
【０１９０】
Ｄ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２に記載の通り１２５℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製し、適切な生成物画分を真空下に濃縮し、濾過し、ＭｅＯＨで磨砕し、次に１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで更に精製し、淡黄色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.48(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.07(d, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.00(m, 2H), 1.94(m, 1H), 1.48(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝477。
２.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝50.98％, H＝4.14％, N＝8.38％；実測値：C＝50.96％, H＝4.14％, N＝8.38％。分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は８４.５％eeであった。
【０１９１】
実施例２１および２２
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−メチルアミド
出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例１８および１９、Part Ａに記載の通り、標題化合物を製造する。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.42(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25(m, 2H), 4.92(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.80(m, 1H)。
【０１９２】
Ｂ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２に記載の通り１２０℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを標題化合物に変換する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して白色固体としてトリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.46(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 7.06(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.71(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.11(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.68(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝491。
【０１９３】
副生成物として反応混合物から７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドも単離される。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.39(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.88(m, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.65(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝492。
【０１９４】
実施例２３および２４
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Synthesis 1975, 739に記載の操作法に従ってｐ−トルイジンおよびシンナモイルクロリドから標題化合物を製造する。得られた粗生成物をＥｔ2Ｏ／ヘキサンで磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として得られた標題化合物を次の工程に用いる。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.60(bs, 1H), 7.82(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.45(d, 1H), 2.30(s, 3H)。
【０１９５】
Ｂ．２−クロロ−６−メチル−キノリン
７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１、Part Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。水性の後処理液の中和の間に粗生成物が析出し、固体を濾過して乾燥する。粗生成物をＭｅＯＨから再結晶させ、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H)。
【０１９６】
Ｃ．６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン
１−クロロ−７−メチル−イソキノリンの代わりに２−クロロ−６−メチル−キノリンを使用して実施例１、Part Ｆに記載の通り、標題化合物を製造する。得られた粗製の残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させてベージュ色の固体として６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン７.４ｇ（３８％）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 4.65(s, 2H)。EI MS, [M]+＝256, 258, Clパターン。
【０１９７】
Ｄ．［１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンを用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り、（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージゅ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 5.23(bs, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.63(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０１９８】
Ｅ．塩酸６−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリン
出発物質として［１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.74(bs, 3H), 8.48(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.60(d, 1H), 4.64(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.09(m, 1H)。
【０１９９】
Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として塩酸６−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリンおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2で磨砕し、濾過し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 5.43(s, 1H), 4.58(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.09(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝496, 498, Clパターン。
元素分析計算値：C＝60.54％, H＝4.47％, N＝8.47％, Cl＝7.15％；実測値：C＝60.43％, H＝4.17％, N＝8.37％, Cl＝7.06％。
【０２００】
Ｇ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２に記載の通り１３０℃で加熱して７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを標題化合物に変換する。生成物の粗製の混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を真空下に濃縮し、次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、褐色の固体として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.38(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.37(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.51(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝477。
０.６モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝61.58％, H＝5.22％, N＝11.49％；実測値：C＝61.59％, H＝5.08％, N＝11.14％。
分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は８７.０％eeであった。
【０２０１】
少量の副生成物として反応混合物から７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドも単離される。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.70(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.25(m, 1H), 6.47(d, 1H), 4.35(s, 2H), 4.12(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.53(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝478。
【０２０２】
実施例２５
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに４−ニトロベンジルブロミドを用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り、（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.20(d, 2H), 7.43(d, 2H), 5.18(bs, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０２０３】
Ｂ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジン−２−オン
出発物質として［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.65(bs, 3H), 8.22(d, 2H), 7.57(d, 2H), 4.59(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.03(m, 1H)。
【０２０４】
Ｃ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アセトアミド
出発物質としての塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジン−２−オンおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を真空下に濃縮し、そのまま次の工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.24(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.25(bs, 1H), 4.60(AB, 2H), 4.44(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.01(m, 1H)。
【０２０５】
Ｄ．Ｎ−［１−（４−アセチルアミノ−３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
ＡｃＯＨ（１２ml）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アセトアミド（０.７５ｇ，２.２７ミリモル）の溶液に、無水酢酸（１ml）および触媒量の１０％Ｐｄ／活性炭を添加する。不均質な混合物を７０psiの水素圧力下、Parr装置上で室温で水素化する。４.５時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2次いでＭｅＯＨで洗浄する。粗生成物を真空下に濃縮し、残存物（ＨＯＡｃ湿潤）として粗製のＮ−［１−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド１.２ｇを得る。ＡｃＯＨ（１２ml）中の粗製のＮ−［１−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１.２ｇ，ＡｃＯＨ湿潤）の溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（１ml）を添加する。得られた混合物を触媒量のＮａＮＯ2で処理し、次いで発煙ＨＮＯ3（３.８ml）を滴加する。反応混合物を１.５時間０℃で、次いで１.５時間室温で攪拌する。０℃に再冷却し、氷／氷水の混合物を攪拌しながらゆっくり添加する。混合物を水で更に稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出する。合わせた有機層を水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物（０.６５ｇ，１.６７ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 10.27(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.40(bs, 1H), 4.51(AB, 2H), 4.46(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.98(m, 1H) ロータマーの混合物の主要な成分として。
【０２０６】
Ｅ．３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−ピロリジン−２−オン
ＥｔＯＨ（４ml）中のＮ−［１−（４−アセチルアミノ−３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.６５ｇ，１.６７ミリモル）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（６ml）を添加する。黄色の混合物を３時間５０℃で加熱し、その間茶色の溶液が形成する。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮する。粗製の残存物を水および１Ｎ ＮａＯＨ（１０ml）で稀釈し、水相をＣＨＣｌ3（４×５０ml）で抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として得られた標題化合物（０.２２ｇ、０.８８ミリモル）をそのまま次の工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.98(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.12(bs, 2H), 4.36(AB, 2H), 3.67(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.43(m, 1H), 1.71(m, 1H)。
【０２０７】
Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−１−クロロイソキノリンの代わりに３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−ピロリジン−２−オンおよび実施例１、Part Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.37(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 6.12(bs, 2H), 5.38(bs, 1H), 4.30(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【０２０８】
Ｇ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
８８％ＨＣＯ2Ｈ（１５ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.３８ｇ，０.８２ミリモル）の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／活性炭を添加する。不均質な混合物を１時間７０psiの水素圧力下、Parr装置上で室温で水素化する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下に濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し，白色固体として標題化合物（０.１７ｇ，０.３０ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.38(bs, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.66(bs, 1H), 7.56(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.48(AB, 2H), 4.09(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.53(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝451。
１.２モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝51.19％, H＝4.37％, N＝9.55％；実測値：C＝51.19％, H＝3.95％, N＝9.36％。
【０２０９】
実施例２６
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｈ)−ＯＢｎ
Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ−ＯＢｎ（１５ｇ，４６.４ミリモル）をＴＨＦ（５０ml）に溶解し、−１０℃に冷却する。溶液をＮ−メチルモルホリン（４.９ｇ，４８.７ミリモル）で処理し、５分間攪拌する。溶液にイソブチルクロロホルメート（６.３ｇ，４６.４ミリモル）を滴加する。添加終了後、混合物を１分間攪拌し、セライトパッドで濾過する。濾液を−１０℃に冷却する。この溶液に対し、水（５０ml）に予め溶解しておいたナトリウムボロハイドライド（２.６３ｇ，７０ミリモル）を添加する。得られた溶液を２分間攪拌する。溶液を分液漏斗に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（８００ml）で稀釈する。有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物を−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ml）中のオキサリルクロリド（３０ml，６０ミリモル、ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｍ溶液）およびメチルスルホキシド（７.２５ｇ，９２.８ミリモル）の溶液に添加する。混合物を４０分間−７８℃で攪拌し、次にトリエチルアミン（１４ｇ，１４０ミリモル）を添加する。反応混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次に３０分間室温で攪拌する。溶液を２０％クエン酸／水（２００ml）の溶液に注ぎ込む。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ込み、層を分離させる。有機相を水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として標題化合物（１２.０ｇ，３９ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.68(s, 1H), 7.32(m, 4H), 5.42(bs, 1H), 5.16(s, 2H), 4.62(m, 2H), 3.05(ddd, 2H), 1.40(s, 9H)。
【０２１０】
Ｂ．｛１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール（５０ml）中に溶解したＢｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｈ)−ＯＢｎ（３.３ｇ，１０.７ミリモル）の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ、塩酸４−ニトロフェネチルアミン（４.３５ｇ，２１.５ミリモル）およびトリエチルアミン（２.２５ｇ，２２.２ミリモル）を添加する。溶液を４５分間室温で攪拌し、次に混合物をナトリウムシアノボロハイドライド（０.７２ｇ，１１.５ミリモル）で処理する。反応混合物を１６時間室温で攪拌する。この後、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ml）ついで水（２５ml）を添加する。得られた混合物を３０分間攪拌し、次に真空下に濃縮して少量とする。溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ml）で稀釈し、セライトパッドで濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄する。溶液を分液ロートに注ぎ込み、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として標題化合物（１.４６ｇ，４.１８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.17(d, 2H), 7.39(d, 2H), 5.12(bs, 1H), 4.09(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.62(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
【０２１１】
Ｃ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン
出発物質として｛１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物はベージュ色の固体として得られる。
1H NMR（CDCl3／CD3OD, 300MHz）δ 8.77(bs, 1H), 8.72(bs, 1H), 8.16(d, 2H), 7.45(d, 2H), 4.15(m, 1H), 3.59(t, 2H), 3.38(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.58(m, 1H), 2.37(m, 1H)。
【０２１２】
Ｄ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アセトアミド
出発物質として塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を真空下に濃縮し、そのまま次の工程で使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.17(d, 2H), 8.15(bs, 1H), 7.39(d, 2H), 4.40(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.68(m, 1H), 1.96(m, 1H)。
【０２１３】
Ｅ．Ｎ−｛１−［２−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
出発物質として２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アセトアミドを用い、実施例２５、Part Ｄに記載の通り、標題化合物を製造する。粗製の中間体を真空下に濃縮し、残存物（ＨＯＡｃ湿潤）として得られたＮ−｛１−［２−（４−アセチルアミノフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを直接ニトロ化工程に使用する。硝酸反応混合物を室温に戻し、１８時間攪拌する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 10.24(s, 1H), 8.70(d, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.40(d, 1H), 7.26(bs, 1H), 4.43(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.98(m, 1H) ロータマーの混合物の主要な成分として
【０２１４】
Ｆ．３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン
出発物質としてＮ−｛１−［２−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを用いて実施例２５、Part Ｆに記載の通り、標題化合物を製造する。反応混合物を１８時間室温で攪拌する。同様の後処理の後、有機相を真空下に濃縮し、黄色固体として得られた標題化合物をそのまま次の工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.90(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.24(bs, 1H), 3.48(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.77(t, 1H), 2.40(m, 1H), 2.25(bs, 3H), 1.69(m, 1H)。
【０２１５】
Ｇ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド
塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−１−クロロ−イソキノリンの代わりに３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンおよび実施例１、Part Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。同様の後処理の後、有機相を真空下に濃縮し、淡黄色の固体として得られた標題化合物をそのまま次の工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 5.33(bs, 1H), 3.93(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.49(m, 1H), 1.98(m, 1H)。
【０２１６】
Ｈ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド
実施例２５、Part Ｈに記載の通り、７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.38(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.88(t, 2H), 1.94(m, 1H), 1.47(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝465。
１.４モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝51.68％, H＝4.65％, N＝9.27％；実測値：C＝51.68％, H＝4.25％, N＝8.93％。
【０２１７】
実施例２７
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸アセチル−［２−オキソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イルエチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン
Tetrahedron 1993, 2885に記載の操作法にしたがって３−ピコリン−Ｎ−オキシドから標題化合物を製造する。得られた粗生成物をＥｔＯＨに溶解し、脱色用炭素を添加する。混合物をＳｉＯ2ゲルの大型カラムに通し、ＥｔＯＨで溶離させ、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 10.92(bs, 1H), 8.98(s, 1H), 8.31(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.66(d, 1H)。
【０２１８】
Ｂ．ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸ｔ−ブチルエステル
ヨウ化メチルの代わりにｔ−ブチルブロモアセテートを用いて実施例１８および１９、Part Ａに記載の通り、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジンから標題化合物を製造する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.93(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.75(s, 2H), 1.45(s, 9H)。
【０２１９】
Ｃ．ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中のピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸ｔ−ブチルエステル（０.４４ｇ，１.８９ミリモル））の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を添加する。１５分後、溶液を室温にもどし、１８時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、次にトルエンと共沸させて残存物（過剰ＴＦＡ湿潤）として得られた標題化合物０.５ｇをそのまま次の工程に用いる。
1H NMR（CDCl3＋CD3OD, 300MHz）δ 9.09(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.08(d, 1H), 5.18(s, 2H)。
【０２２０】
Ｄ．２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチルアミノ）−酪酸メチルエステル
ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸（０.５０ｇ，１.８９ミリモル）、２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−アミノ酪酸メチルエステルトリフルオロアセテート（０.９３ｇ，２.４５ミリモル）、４−メチルモルホリン（０.７５ｇ，７.４１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.３６ｇ，２.６５ミリモル）をＤＭＦ（１１ml）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却する。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.８０ｇ，４.１７ミリモル））を溶液に添加する。アイスバスを外し、反応混合物を室温で攪拌する。１８時間後、溶液をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物（０.３３ｇ，０.７８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.95(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.27(m, 3H), 7.17(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.44(bs, 1H), 5.45(d, 1H), 4.93(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.67(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.58(m, 1H)。
【０２２１】
Ｅ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸アセチル−［２−オキソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イルエチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ＴＨＦ（５ml）中の２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチルアミノ）−酪酸メチルエステル（０.５１ｇ，１.２０ミリモル）の溶液に、ジボラン（５ml、０.５００ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加する。得られた混合物を４時間室温で攪拌し、次に真空下に濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃ（１０ml）に懸濁し、Ｈ2Ｏ １０滴、１Ｎ ＮａＯＨ ５滴で処理し、更にＮＨ4Ｃｌの飽和溶液でクエンチングする。混合物を真空下に濃縮して約１／２の容量とし、ＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液との間に分配し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで部分的に精製し、［２−オキソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。FAB MS, [M+H]+＝379。ＭｅＯＨ（１０ml）およびＡｃＯＨ（３ml）中のこの粗製の［２−オキソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／活性炭を添加する。不均質な混合物を１８時間Ｈ2バルーン下室温で攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（×３）で洗浄する。粗生成物を真空下に濃縮し、トルエンと共沸し、残存物（過剰ＨＯＡｃ湿潤）として酢酸３−（Ｓ）−  アミノ−１−（２−ピロロ［３,２−Ｃ］ピリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２−オンを得る。FAB MS, [M+H]+＝245。塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−１−クロロ−イソキノリンの代わりに上記酢酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２−オンをそして実施例１、Part Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製する。得られた残存物を更に、１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.24(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.61(s, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 4.87(m, 1H), 4.56(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.15(s, 3H), 2.04(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝507。
【０２２２】
実施例２８
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
Ａ．６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
水素化ナトリウム（２.６ｇ，６５ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を０℃でジオキサン（１００ml）に添加する。溶液に、２−アミノ−５−メチル安息香酸（７.６ｇ，５０ミリモル）次いで［３−（ジメチルアミノ）−２−アゾプロパ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムクロリド（９.９ｇ，６０ミリモル）を添加する。添加後、溶液を還流下に加熱する。還流を１６時間継続する。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（３ml）を添加し、次いでＡｃＯＨ（１０ml）を添加する。次に溶液を３時間還流する。溶液を周囲温度に冷却する。溶液を濃縮する。得られた固体を水（６０ml）で稀釈する。得られた溶液のpHを７に調節する。溶液を濾過する。得られた固体を真空下に乾燥し、標題化合物（６.０ｇ，３８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.03(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.57(m, 2H), 2.41(s, 3H)。EI MS, [M＋H]+＝507。
【０２２３】
Ｂ．４−クロロ−６−メチル−キナゾリン
６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.１ｇ，６.９ミリモル）をトルエン（７０ml）中に溶解する。溶液にトリエチルアミン（１.８２ｇ，１８ミリモル）およびＰ(Ｏ)Ｃｌ3（１.０６ｇ，６.９ミリモル）を添加する。溶液を還流下に加熱する。３時間後、溶液を水（１００ml）に注ぎ込む。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ml）で稀釈する。層を分離させる。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3（水性）および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。油状物として標題化合物（０.７５ｇ，４.２ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.98(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.82(d, 1H), 2.62(s, 3H)。
【０２２４】
Ｃ．６−ブロモメチル−４−クロロ−キナゾリン
４−クロロ−６−メチル−キナゾリンと１−クロロ−７−メチルイソキノリンを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り、標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.08(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.00(dd, 2H), 4.68(s, 2H)。
【０２２５】
Ｄ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
０℃のトリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）の溶液に、実施例１、Part Ｇに記載の通り製造した（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４ｇ，２ミリモル）を添加する。得られた溶液を周囲温度に戻し、１２時間攪拌する。次に溶液を濃縮する。得られた油状物をトルエンから再濃縮する。次に油状物をＣＨ3ＣＮ（６ml）に溶解する。この溶液にＣＨ2Ｃｌ2（６ml）を添加する。得られた溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.６７ｇ，６.６ミリモル）次いで実施例１、Part Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレンスルホニルクロリド（０.６４ｇ，２.５ミリモル）を添加する。溶液を６時間攪拌する。その後溶液を濃縮する。得られた粗製の固体をＥｔＯＡｃで磨砕する。次に粗製の固体を更に２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として標題化合物(０.４０ｇ，１.２５ミリモル）を得る。1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.35(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.28(m, 2H), 5.65(bs, 1H), 5.34(bs, 1H), 3.94(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.21(m, 1H)。
【０２２６】
Ｅ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを置き換え、実施例６、Part Ａに記載の通り、標題化合物を製造する。粗生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.39(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.42(bs, 1H), 4.82(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.32(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【０２２７】
Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
０℃のＴＨＦ（７ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド（０.３５ｇ，１.０４ミリモル）の溶液に、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2（１ml，１ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加する。溶液を４０分間０℃で攪拌する。その後、６−ブロモメチル−４−クロロ−キナゾリン（０.２４ｇ，０.９４ミリモル）を添加する。得られた溶液を４時間攪拌する。ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液を添加することにより反応混合物をクエンチングする。溶液をＥｔＯＡｃおよび水で稀釈する。層を分離させる。有機層を水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物（０.２５ｇ，０.４９ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.89(d, 1H), 7.81(m, 3H), 7.28(m, 2H), 5.00(m, 1H), 4.75(AB, 1H), 4.50(AB, 1H), 3.92(s, 3H), 3.22(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.38(m, 1H), 2.03(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝511。
【０２２８】
Ｇ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
ＥｔＯＨ（１０ml）に懸濁した７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド（０.０５ｇ，０.１ミリモル）にトリエチルアミン（０.０２ｇ，０.２ミリモル）および酢酸アンモニウム（０.０８ｇ，１ミリモル）を添加する。反応混合物を８０℃に加熱する。溶液を濃縮する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適当な生成物画分を凍結乾燥させて白色固体として標題化合物（０.０３ｇ，０.０５ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.78(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.93(m, 1H), 4.50(AB, 2H), 3.82(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝492。
【０２２９】
実施例２９
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ml）中のメチルシアノアセテート（１９.８ｇ，２００ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１０.９ｇ，１０８ミリモル）を添加する。溶液にイオウ（６.４ｇ，２００ミリモル）を添加する。溶液を６０℃に加熱する。２０分かけてプロピオンアルデヒド（１１.６ｇ，２００ミリモル）を滴加する。添加後、溶液を１時間かけて周囲温度に戻す。溶液を１６時間攪拌する。反応混合物を水（３００ml）に注ぎ込む。得られた溶液をＥｔ2Ｏ（２×２００ml）で抽出する。合わせたＥｔ2Ｏ抽出液を水および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させ黄色固体として標題化合物（１３.７ｇ，８０ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.58(s, 1H), 5.78(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 2.28(s, 3H)。
【０２３０】
Ｂ．２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（４００ml，１：１：１）中の２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１３.７ｍｇ，８０ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ Ｈ2Ｏ(１６ｇ，４００ミリモル)を添加する。溶液を５０℃に加熱する。４時間後、溶液を濃縮する。得られた残存物を水に溶解する。溶液のpHを１Ｎ ＨＣｌで５〜６に合わせる。沈殿を濾取し、少量の水で洗浄し、真空下に乾燥する。黄色固体として標題化合物（１２ｇ，７６ミリモル）を得る。  EI MS, [M]+＝157。
【０２３１】
Ｃ．６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸と２−アミノ−５−メチル安息香酸とを置き換え、実施例２８、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。  EI MS, [M]+＝165。
【０２３２】
Ｄ．４−クロロ−６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン
６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−オールと６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンとを置き換え、実施例２８、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 2.68(s, 3H)。
【０２３３】
Ｅ．６−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジンと１−クロロ−７−メチルイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を７０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン〜１００％ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 4.72(s, 2H)。
【０２３４】
Ｆ．［１−（４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
６−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジンと７−ブロモメチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.80(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.15(bs, 1H), 4.75(AB, 2H), 4.18(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【０２３５】
Ｇ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
［１−（４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｋに記載の通り直接使用する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.80(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.24(m, 3H), 5.51(bs, 1H), 4.68(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.12(m, 1H)。
【０２３６】
Ｈ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製造する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.33(m, 2H), 8.21(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.91(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.05(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.17(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.55(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝484。
【０２３７】
実施例３０
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（６−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．４−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
７−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−オールと６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンとを置き換え、実施例２８、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.02(s, 1H), 7.68(s, 1H), 2.51(s, 3H)。
【０２３８】
Ｂ．７−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７−メチル−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジンと１−クロロ−７−メチルイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.04(s, 1H), 8.08(s, 1H), 4.77(s, 2H)。
【０２３９】
Ｃ．［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジンと７−ブロモメチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.95(s, 1H), 8.06(s, 1H), 5.18(bs, 1H), 4.76(AB, 2H), 4.13(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.37(m, 1H), 2.64(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【０２４０】
Ｄ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｋに記載の通り直接使用する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.92(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.19(d, 1H), 5.64(bs, 1H), 4.71(AB, 2H), 3.93(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【０２４１】
Ｅ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製造する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.55(s, 1H), 8.35(bs, 3H), 8.14(d, 1H), 8.00(m, 2H), 7.93(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.49(AB, 2H), 4.09(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.54(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝483。
１.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝44.75％, H＝3.83％, N＝10.44％；実測値：C＝44.75％, H＝3.77％, N＝11.12％。
【０２４２】
実施例３１
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−アミノ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．３−ブロモメチル−７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン
７−クロロ−３−メチル−チエノ［２,３−ｃ］ピリジンと１−クロロ−７−メチルイソキノリンを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.38(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.72(s, 2H)。
【０２４３】
Ｂ．［１−（７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
３−ブロモメチル−７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジンと７−ブロモメチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.28(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.64(s, 1H), 5.18(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.17(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.54(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【０２４４】
Ｃ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
［１−（７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｋに記載の通り直接使用する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.33(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 2H), 1.89(m, 1H), 1.48(m, 1H)。
【０２４５】
Ｄ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−アミノ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製造する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.90(bs, 3H), 8.34(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.23(dd, 1H), 4.64(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝483。
【０２４６】
実施例３２
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ヒドロキシ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ヒドロキシ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製造する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(m, 3H), 6.62(d, 1H), 4.42(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.44(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝484。
【０２４７】
実施例３３
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中の５−メチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（５ｇ，４０ミリモル）にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１３.３ｇ，４０ミリモル）を添加する。溶液を７２時間攪拌する。その後溶液を濃縮する。残存物をＥｔ2Ｏ中のスラリーとする。溶液をセライトベッドを通して濾過する。収集した液を濃縮する。残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として標題化合物（４.５ｇ，２５ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.69(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.11(d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０２４８】
Ｂ．３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−アクリル酸
３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステルと２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルとを置き換え、実施例２８、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。濾過することにより白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.58(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.82(d, 1H), 5.98(d, 1H), 2.46(s, 3H)。
【０２４９】
Ｃ．２−メチル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オン
３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸と３−ｐ−トリル−アクリル酸とを置き換え、実施例１、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。次に生成物を実施例１、Part Ｂ、ＣおよびＤに記載の通り処理する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 11.72(bs, 1H), 7.31(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.68(d, 1H), 2.58(s, 3H)。EI MS, [M]+＝165。
【０２５０】
Ｄ．４−クロロ−２−メチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン
２−メチル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オンと７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンとを置き換え、実施例１、Part Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を７０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン〜１００％ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.13(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.16(d, 1H), 2.61(s, 3H)。
【０２５１】
Ｅ．２−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン
４−クロロ−２−メチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジンと１−クロロ−７−メチルイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.21(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(s, 1H), 4.80(s, 2H)。
【０２５２】
Ｆ．［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジンと７−ブロモメチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.39(s, 1H), 5.13(bs, 1H), 4.78(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.33(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【０２５３】
Ｇ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル−メチル）−ピロリジン−２−オン
１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと［１−（１−クロロイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.50(bs, 3H), 8.22(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.51(s, 1H), 4.81(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.96(m, 1H)。
【０２５４】
Ｈ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
３−アミノ−１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロイソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンとを置き換え、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.91(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(dd, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.14(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.58(m, 1H)。
【０２５５】
Ｉ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドとを置き換え、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｍに記載の通り処理する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.58(bs, 3H), 8.32(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.28(dd, 1H), 4.62(AB, 2H), 4.02(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.13(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.58(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝483。
【０２５６】
実施例３４
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ヒドロキシ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ヒドロキシ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドとを置き換え、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｍに記載の通り処理する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.32(bs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.71(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.06(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.50(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝484。
【０２５７】
実施例３５
トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
３−アミノ−１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンとそしてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドと７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを置き換え、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.21(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(s, 1H), 5.58(bs, 1H), 4.76(s, 2H), 3.97(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.18(m, 1H)。
【０２５８】
Ｃ．トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドとを置き換え、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｍに記載の通り処理する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.70(d, 1H), 8.55(bs, 2H), 8.07(m, 3H), 7.78(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.49(m, 3H), 4.66(AB, 2H), 4.16(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝459。
【０２５９】
実施例３６
トリフルオロ酢酸５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．４−チオフェン−２−イル−ピリジン
コンデンサー、蓋付きのジエチルエーテル（７０ml）中のマグネシウム（２ｇ，  ８２.３ミリモル）の入った炎熱真空乾燥した三首丸底フラスコに２−ブロモチオフェン（７.６ml，７８.５ミリモル）を添加する。得られた灰色の溶液を１.５時間還流下に攪拌する。この間以下の方法で塩酸４−ブロモピリジンを遊離の塩基に変換する。塩酸４−ブロモピリジン（１５.３ｇ，７８.７ミリモル）を水（１００ml）に溶解し、アイスバスで冷却する。１当量の１Ｎ ＮａＯＨ（約１００ml）をpHが〜５.６になるまで滴加する。氷冷した水性溶液をヘキサン（３×１５０ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過する。アイスバスで冷却しながら約３０mlの容量になるまでヘキサンを真空下（１１mmHg）除去する。得られた無色透明な液体をＮ2下ＴＨＦ（１５０ml）で希釈する。次にグリニャール試薬を室温に冷却し、カニューレを介してＴＨＦ中のＮｉＣｌ2ｄｐｐｐ（０.５４ｇ，１ミリモル）および４−ブロモピリジンの溶液に添加する。得られた暗色の溶液を一夜還流する。次に反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を注ぎ込み、ジエチルエーテル（３×２００ml）で抽出する。合わせたエーテル層を２Ｎ ＨＣｌ（３００ml）で酸性化し、水層をジエチルエーテルで洗浄する。次に水層をアイスバスで冷却し、重炭酸ナトリウムで中和する。水層を酢酸エチル（３×２００ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色固体を得る。粗製の固体を熱ヘキサンに溶解し、不溶の黒色固体から黄色溶液を分離する。ヘキサン溶液を濃縮し、上記操作法を繰り返す。ヘキサン溶液を冷却することにより、黄色固体沈殿物が形成する。黄色固体を収集し、標題化合物（８.９９ｇ，５５.８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.60(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.49(d, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.14(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝161。
【０２６０】
Ｂ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
−７８℃のＴＨＦ（１３７ml）中の４−チオフェン−２−イル−ピリジン（３.３３ｇ，２０.７ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液８.７ml，２１.７ミリモル）を添加する。１５分間攪拌後、３０分間溶液にＳＯ2ガスをバブリングする。次に溶液を加温して室温に戻し一夜攪拌する。溶液を濃縮乾固し、得られた固体をヘキサン（１００ml）に懸濁する。氷冷した溶液にスルフリルクロリド（１.７ml，２１.７ミリモル）を添加する。アイスバスを除去し、懸濁液を２時間攪拌する。次に混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（水性）、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題生成物（３.３９ｇ，１３.１ミリモル）として得られた黄色固体をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(d, 2H), 8.60(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.51(d, 2H)。EI, [M]+＝259, 261, Clパターン。
【０２６１】
Ｃ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドをピリジン（２ml）中の塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（０.１２ｇ，０.３８ミルモル）の溶液に添加する。得られた混合物を一夜攪拌し、濃縮乾固する。残存物を塩化メチレンで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して１０５mgの粗製の固体を得る。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物（０.０２６ｇ，０.０５２ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.67(d, 2H), 8.30(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.48-7.46(m, 3H), 5.60(bs, 1H), 4.67(AB, 2H), 3.98(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.15(m, 1H)。APCI MS, [M＋H]+＝499, 501, Clパターン。
【０２６２】
Ｄ．トリフルオロ酢酸５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
酢酸アンモニウム（０.１２ｇ，１.５６ミリモル）、フェノール（０.０４９ｇ，０.５２ミリモル）、および５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸−［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.０２６ｇ，０.０５２ミリモル）を９０℃に６時間加熱し、次に室温に冷却する。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物（０.００５ｇ，０.００７ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.0(bs, 1H), 9.0(bs, 1H), 8.60-8.70(m, 3H), 8.29(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.71-7.80(m, 4H), 7.66(d, 1H), 7.23(d, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝480。
【０２６３】
実施例３７
トリフルオロ酢酸５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．３−チオフェン−２−イル−ピリジン
塩酸４−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモピリジンを用いて実施例３６、Part Ａに記載の通り、標題化合物を製造する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.89(dd, 1H), 8.52(dd, 1H), 7.87(ddd, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.12(dd, 1H)。EI, [M]+＝161。
【０２６４】
Ｂ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
４−チオフェン−２−イル−ピリジンの代わりに３−チオフェン−２−イル−ピリジンを用いて実施例３６、Part Ｂに記載の通り、標題化合物を製造する。1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.95(bs, 1H), 8.70(bs, 1H), 7.95(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.44(d, 1H)。EI, [M]+＝259, 261, Clパターン。
【０２６５】
Ｃ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
トリエチルアミン（０.３５ml，２.５ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（５ml）中の５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.２２ｇ，０.８５ミリモル）および塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（０.２２ｇ，０.７１ミルモル）の溶液に滴加する。懸濁液を室温で一夜攪拌し、濃縮乾固する。残存物を塩化メチレンで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（０.２３ｇ，０.４５ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.89(d, 1H), 8.63(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.68(m, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 5.45(d, 1H), 4.67(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.10(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝499, 501, Clパターン。
【０２６６】
Ｄ．トリフルオロ酢酸５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの代わりに５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例３６、Part Ｄに記載の通り、標題化合物を製造し、１００℃で一夜加熱する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.95(bs, 1H), 8.90-9.05(m, 2H), 8.55-8.65(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.17(m, 1H), 8.96(d, 1H), 8.82(d, 1H), 7.70-7.72(m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.60(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.78(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝480。
【０２６７】
実施例３８
トリフルオロ酢酸ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．４−クロロ−６−メチルキノリン
オキシ塩化リン２０ml中の６−メチル−（１Ｈ）−キノリン−４−オン（１.５７ｇ，９.７ミリモル）を１１０℃で４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、次に氷水（〜２００ml）で希釈し、１０Ｎ ＮａＯＨをゆっくり添加してpHを約１０とする。水溶液を塩化メチレン（４×２５０ml）で抽出し、あわせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過し、黄色固体として標題化合物（１.０５ｇ，５.９ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.69(d, 1H), 8.0(m, 2H), 7.58(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 2.58(s, 3H)。EI MS, [M]+＝177, 179, Clパターン。
【０２６８】
Ｂ．６−ブロモメチル−４−クロロキノリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.１ｇ，６.１９ミリモル）および７０％過酸化ベンゾイル（０.２１５ｇ，０.６２ミリモル）を四塩化炭素３５ml中の４−クロロ−６−メチルキノリン（１.０５ｇ，５.９３ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を一夜還流下に加熱し、次に室温に冷却し、塩化メチレンで希釈する。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（０.９１５ｇ，３.５７ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.73(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 4.67(s, 2H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝256, 258, 260, Cl, Brパターン。
【０２６９】
Ｃ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−クロロキノリン−６−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
０℃のＴＨＦ １５ml中の［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４ｇ，２ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０.０９６ｇ，２.４ミリモル，６０重量％）を添加する。混合物を３０分間攪拌し、次にＴＨＦ １５ml中の６−ブロモメチル−４−クロロキノリン（０.５１３ｇ，２ミリモル）の溶液をゆっくり添加する。得られた溶液を４時間かけて室温まで加温する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、次にＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、０℃のＨＣｌガスで飽和させる。溶液を０℃で１５分間攪拌し、次に溶液を室温に加温する。室温で４時間後、沈殿した固体を収集し、エーテルで洗浄し、淡黄色固体として標題化合物（０.４４５ｇ，１.４３ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.05(d, 1H), 8.78(bs, 3H), 8.27(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.96(d, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.12(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H)。2.09(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝276, 278。
【０２７０】
Ｄ．ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−クロロキノリン−６−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（０.１２ｇ，０.３８ミリモル）をＣＨ3ＣＮ １５ml中に懸濁する。この溶液に、トリエチルアミン（１１０ml，０.７９ミリモル）次いでベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.０９４ｇ，０.４０ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水性の後処理に付し、次に濃縮乾固する。粗生成物を２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（０.１１ｇ，０.２３ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.77(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.58(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 6.01(bs, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.03(t, 1H), 3.27(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.16(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝472, 474, Clパターン。
【０２７１】
Ｅ．トリフルオロ酢酸ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロキノリン６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド
前述の通り、１１０℃でベンソチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（０.１１ｇ，０.２３ミリモル）をフェノール（１ｇ）と酢酸アンモニウム（０.２２ｇ，２.８ミリモル）で処理する。５時間後、混合物を室温に冷却し、塩化メチレン１００mlで希釈する。有機溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２×）および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を３０分に渡り、水中１０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物（０.０２ｇ，０.０４４ミリモル）を得る。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.80(AB, 2H), 7.48(m, 2H), 6.80(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.35(t, 1H), 3.31(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.89(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝453。
【０２７２】
実施例３９
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．１−フェノキシ−６−ブロモメチル−イソキノリン
６−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンと７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンとを置き換え、実施例１、Part Ｅに記載の通り製造した１−クロロ−６−メチル−イソキノリンにフェノール２０ｇを添加する。溶液を８０℃に加熱し、ＫＯＨ（３.７３ｇ，６６.４ミリモル）を添加する。添加後、溶液を攪拌し、１４０℃に加熱する。２４時間後、溶液を周囲温度に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。有機溶液をＨ2Ｏで洗浄する。有機層を１Ｎ ＮａＯＨと飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残存物をＣＣＬ4 ５０mlに溶解し、得られた溶液にＮＢＳ（２.０１ｇ，１１.２７ミリモル）と過酸化ベンゾイル（０.６ｇ，１.７３ミリモル）を添加する。溶液を還流下に加熱する。１６時間後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。
MS, [M]+＝313, 315, Brパターン。
【０２７３】
Ｂ．［１−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
０℃の１０：１ ＴＨＦ：ＤＭＦ ６ml中の（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０.１５ｇ，０.６４ミリモル）の溶液に６０％ＮａＨ分散液（０.０３ｇ，０.７１ミリモル）、次いで１−フェノキシ−６−ブロモメチル−イソキノリン（０.２ｇ，０.６４ミリモル）を添加する。１６時間後、溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ １０mlで処理する。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌで洗浄する。得られた生成物をＮＨ4ＯＡｃ ５ｇ中で懸濁し、１２０℃まで加熱する。３６時間後、溶液を周囲温度まで冷却する。溶液をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（０.０４３ｇ，０.１１ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.41(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.42(m, 3H), 7.32(m, 4H), 7.22(m, 5H), 5.40(bs, 1H), 5.14(s, 2H), 4.64(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.66(m, 1H), 1.92(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝391。
【０２７４】
Ｃ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−べンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ＭｅＯＨ ４ml中の［１−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０.０４３ｇ，０.１１ミリモル）の溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０.０２ｇ）を添加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換する。１６時間後、溶液をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄する。収集した溶液を濃縮する。得られた残存物をＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ（２：１）３mlに溶解する。溶液にＥｔ3Ｎ（０.０１ｇ，０.１１ミリモル）および６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルクロリド（０.０３ｇ，０.１１ミリモル）を添加する。４時間後、溶液を濃縮する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 3H), 8.71(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.12(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.67(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝487, 489, Clパターン。
【０２７５】
実施例４０
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．［１−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ml中の［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４８ｇ，１.２８ミリモル）の溶液に５重量％ＰｔＯ2／Ｃ（０.１ｇ）を添加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換する。１６時間後、溶液をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄する。有機溶液を濃縮し、白色泡状物として生成物を得る。
MS, [M＋H]+＝346。
【０２７６】
Ｂ．７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中の［１−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.５４ｇ，１.５８ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.６６ml，４.７３ミリモル）およびベンジルクロロホルメート（０.３９ml，１.８９ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。有機溶液をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌで洗浄する。残存物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(m, 5H), 7.08(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.14(s, 2H), 5.10(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.38(m, 2H), 4.16(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.18(dd, 2H), 2.78(m, 2H), 2.59(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
FAB MS, [M＋H]+＝480。
【０２７７】
Ｃ．７−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 ８ml中の７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（０.３４７ｇ，０.７２ミリモル）の溶液にＴＦＡ ２mlを添加する。４時間後、溶液を濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｅｔ3Ｎ（０.３０ml，２.１７ミリモル）および６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルクロリド（０.２３ｇ，０.８７ミリモル）を添加する。１６時間後、溶液を濃縮するる。残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。白色固体として生成物（０.２５ｇ，０.５１ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.91(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.42(d, 1H), 7.34(m, 5H), 7.08(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.88(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.88(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.08(m, 1H)。
【０２７８】
Ｄ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
０℃の３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ ５mlに７−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（０.２５ｇ，０.５１ミリモル）を添加する。溶液を３０分間攪拌する。その後、Ｅｔ2Ｏ ３０mlを添加する。得られた固体を濾過して収集する。粗製の固体を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.68(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.00(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.06(m, 1H), 6.96(s, 1H), 4.27(s, 2H), 4.16(m, 3H), 3.30(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝476, 478, 塩素パターン。
【０２７９】
実施例４１
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン
ＣＨ2Ｃｌ2中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０.５３ｇ，１.５６ミリモル）、水酸化ナトリウム（１.５６ｇ，３８.９ミリモル）および４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン（２.３８ｇ，１５.６ミリモル)(Rasmussen, M. J. Het. Chem, 1992, 29, 359に従って製造）の溶液にベンゼンスルホニルクロリド（３ml，２３.５ミリモル）を滴加する。混合物を室温で４時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液と塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題生成物（３.２１ｇ，１１ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 7.92(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.51(m, 2H), 6.80(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝292, 294, Clパターン。
【０２８０】
Ｂ．１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１３ml）中のテトラメチルエチレンジアミン（０.７１ml，４.７５ミリモル）および１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン（１ｇ，３.４２ミリモル）の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の１.５Ｍ溶液３.２ml，４.８０ミリモル）を添加する。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次にエチルクロロホルメート（０.７８ml，８.１６ミリモル）を滴加する。混合物を３.５時間かけてゆっくり室温に戻す。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングし、次に酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物として得られた明茶色固体（１.４６ｇ）をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(d, 1H), 8.12(d, 2H), 8.03(d, 1H), 7.70(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.30(s, 1H), 4.45(q, 2H), 1.46(t, 3H)。FAB MS, [M＋H]+＝365, 367, Clパターン。
【０２８１】
Ｃ．１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノール
０℃のＴＨＦ（２７ml）中の１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１.４６ｇ，３.４２ミリモル）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３.４ml）を滴加する。０℃で１.５時間攪拌し、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチングし、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液と塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題生成物（０.７８ｇ，２.４２ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 8.85-8.95(m, 3H), 7.64(m, 1H), 7.51(m, 2H), 6.80(s, 1H), 4.97(d, 2H), 2.85(t, 1H)。EI MS, [M]+＝322, 324, Clパターン。
【０２８２】
Ｄ．１−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１２ml）中のトリフェニルホスフィン（１.４８５ｇ，５.６６ミリモル）および１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノール（０.９１４ｇ，２.８３ミリモル）の溶液に四臭化炭素（０.９３９ｇ，２.８３ミリモル）を添加する。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、次に１時間かけて室温に加温する。反応混合物を濃縮し、次に１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題生成物（０.７６０ｇ，１.９７ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.27(d, 1H), 7.91-8.00(m, 3H), 7.67(m, 1H), 7.51(m, 2H), 6.95(s, 1H), 4.94(s, 2H)。FAB MS, [M＋H]+＝385, 387, 389, Br, Clパターン。
【０２８３】
Ｅ．［１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリド−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
０℃のＤＭＦ（５ml）中の［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４０４ｇ，２.０２ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０.０８１ｇ，２.０２ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を添加する。混合物を１０分間攪拌し、次に０℃のＤＭＦ（１０ml）中の１−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジンを（０.７４ｇ，１.９２ミリモル）の溶液にカニューレで滴加する。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。固体生成物(０.９４ｇ，１.８６ミリモル)をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 7.98(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.50(m, 2H), 6.70(s, 1H), 4.95(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.55(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.45(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝505, 507, Clパターン。
【０２８４】
Ｆ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン  ［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに［１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリド−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造し、室温まで加温することなく０℃で２時間攪拌する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.50(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.04(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.65(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.20(m, 1H), 3.51(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.01(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝405, 407, Clパターン。
【０２８５】
Ｇ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドと塩酸３−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.23(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70-7.78(m, 3H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 6.51(s, 1H), 5.45(bs, 1H), 4.86(s, 2H), 3.98(m, 1H), 3.41(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.18(m, 1H)。
FAB MS, [M＋H]+＝635, 637, Clパターン。
【０２８６】
Ｈ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ＭｅＯＨ（１０ml）中の６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.１４ｇ，０.２２ミリモル）の溶液に、５分間アンモニアガスをバブリングする。溶液を一夜還流し、次に濃縮乾固する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（０.０６５ｇ，０.１３ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.95(bs, 1H), 8.71(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.91(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.40(s, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.41(m, 1H), 1.78(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝495, 497, Clパターン。
【０２８７】
実施例４２
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
９５％エタノール（５ml）中の６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの溶液にＰｄ／Ｃ（０.０１ｇ）を添加し、Ｈ2ガスでチャージする。混合物を６５℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、セライトを通して濾過する。溶媒を除去し、粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 14.60(bs, 1H), 12.70(bs, 1H), 9.15(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 4.63(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.75(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝461, 463, Clパターン。
【０２８８】
実施例４３
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
ピロロ［３,２−ｂ］ピリド−５−オン（J. Med. Chem, 1990, 33, 2087に記載の操作法に従って製造)(１.３３ｇ，９.９１ミリモル）およびオキシ塩化リン２０mlを密封高圧ステンレス鋼パー容器内で１８０℃で２.５時間加熱する。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを真空下に除去する。残存物をアイスバスで冷却し、氷水でクエンチングする。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加して中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物（１.０７ｇ，７.０１ミリモル）をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3＋CD3OD, 300MHz）δ 7.71(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.59(d, 1H)。EI MS, [M]+＝152, 154, Clパターン。
【０２８９】
Ｂ．１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
実施例４１、Ｐａｒｔ  Ａに記載の通り標題化合物を５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンから製造する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.23(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.26(d, 1H), 6.81(d, 1H)。
【０２９０】
Ｃ．１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例４１、Part Ｂに記載の通り標題化合物を１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンから製造する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.41(d, 1H), 8.04(d, 2H), 7.66(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.21(s, 1H), 4.41(q, 2H), 1.40(t, 3H)。EI MS, [M]+＝364, 366, Clパターン。
【０２９１】
Ｄ．（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例４１、Part Ｃに記載の通り標題化合物を１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.63(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.25(d, 1H), 6.80(s, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(bs, 1H)。EI MS, [M]+＝322, 324, Clパターン。
【０２９２】
Ｅ．１−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
０℃のＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）４ml中の（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール（０.１６ｇ，０.５０ミリモル）の溶液に三臭化リン（０.０２３ml，０.２５ミリモル）を滴加する。反応容器を暗所に保管し、０℃で１時間、次に室温で２時間攪拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物（０.１６ｇ，０.４１ミリモル）をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.33(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.64(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.28(d, 1H), 6.93(s, 1H), 4.96(s, 2H)。
【０２９３】
Ｆ．［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに１−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンを使用し、実施例１、Part Ｈに記載の通り（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.64(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.25(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.13(bs, 1H), 4.93(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.39(m, 2H), 2.66(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０２９４】
Ｇ．塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
出発物質として［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.51(bs, 2H), 8.42(d, 1H), 8.00(d, 2H), 7.78(m, 1H), 7.64(m, 2H), 7.41(d, 1H), 6.96(s, 1H), 4.90(AB, 2H), 4.16(m, 1H), 3.49(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.10(m, 1H)。
【０２９５】
Ｈ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.37(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.79(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.31(dd, 1H), 7.24(m, 2H), 6.48(s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.10(m, 1H)。
【０２９６】
Ｉ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例４１、Part Ｈに記載の通り７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドから標題化合物を製造する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.73(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 7.70(m, 3H), 7.49(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.20(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.75(bs, 1H), 6.48(s, 1H), 4.58(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.08(m, 1H)。
【０２９７】
Ｊ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ＥｔＯＨ溶媒の代わりにＭｅＯＨ／ベンゼン（１：１）中の触媒量のＫＯＨを使用し、室温で実施例４２に記載の通り７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドから標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.65(bs, 1H), 8.60(bs, 1H), 8.43(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.56(m, 2H), 7.32(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.17(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝451。
【０２９８】
実施例４４
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
Ａ．（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに臭化プロパルギルを使用し、実施例１、Part Ｈに記載の通り（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物をＥｔ2Ｏ／ヘキサンで磨砕し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.09(bs, 1H), 4.19(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.45(m, 2H), 2.69(m, 1H), 2.29(t, 1H), 1.91(m, 1H), 1.48(s, 9H)。
【０２９９】
Ｂ.（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
アセトニトリル３ml中の２−ヨード−３−ヒドロキシ−ピリジン（０.４４ｇ，２ミリモル）、（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.６ｇ，２.５ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2)(５０mg）、ヨウ化銅（２５mg）およびトリエチルアミン（３ml）の混合物を密封試験管内で１２０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜９０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.53(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.86(s, 1H), 5.15(bs, 1H), 4.69(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.66(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【０３００】
Ｃ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
出発物質として（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。褐色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.70(bs, 2H), 8.65(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.28(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.10(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.09(m, 1H)。
【０３０１】
Ｄ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜９０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3＋CD3OD, 300MHz）δ 8.49(bs, 1H), 7.92(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 6.85(s, 1H), 4.63(AB, 2H), 4.03(m, 1H), 3.41(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.16(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝462, 464, Clパターン。
【０３０２】
実施例４５
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
Ａ．１−フルオロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼン
３−フルオロチオフェノールと３−クロロチオフェノールとを置き換え、実施例９、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.21(m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.82(m, 2H), 4.51(m, 1H), 3.09(s, 31H), 3.07(s, 3H)。
【０３０３】
Ｂ．６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
１−フルオロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼンと１−クロロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼンとを置き換え、実施例９、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
EI MS, [M]+＝152。
【０３０４】
Ｃ．６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンとチアナフタレンとを置き換え、実施例８、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(s, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.23(dt, 1H)。
【０３０５】
Ｄ．６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
出発物質として６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を６６％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.46(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.77(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(m, 2H), 6.86(s, 1H), 4.65(s, 2H), 4.14(m, 1H), 3.42(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.09(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝446。
【０３０６】
実施例４６
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．２−ヨード−３−ニトロ−ピリジン
０℃に冷却した６Ｎ ＨＣｌ ６０ml中の２−アミノ−３−ニトロ−ピリジン（８ｇ，５７.５ミリモル）の溶液に、水４０ml中の亜硝酸ナトリウム（６.３５ｇ，９２ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を０℃で１.５時間攪拌する。次に水４０ml中のヨウ化カリウム（２２.９ｇ，１３８ミリモル）の溶液を黄色溶液に滴加する。得られた赤色の混合物を０℃で３０分攪拌し、次に６０℃で４５分間加熱する。冷却後、混合物に３Ｎ ＮａＯＨを慎重に添加し、塩基性とする。水層をＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ3および水で希釈する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物（２.７２ｇ，１０.９ミリモル）をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.65(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.48(m, 1H)。IS MS, [M＋H]+＝251。
【０３０７】
Ｂ．３−アミノ−２−ヨード−ピリジン
濃ＨＣｌ １０ml中の２−ヨード−３−ニトロ−ピリジン（２.７２ｇ，１０.９ミリモル）の溶液に濃ＨＣｌ １２ml中の塩化スズ（II）２水和物（１０.３ｇ，４５.７ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を９０℃で１５分間加熱する。得られた赤色の混合物を０℃に冷却し、２時間攪拌し、その間沈殿が形成する。固体を濾過し、水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性とする。水層をＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物（１.５ｇ，６.８２ミリモル）をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.81(m, 1H), 7.07(m, 2H), 4.05(bs, 2H)。IS MS, [M＋H]+＝221。
【０３０８】
Ｃ．（２−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル
０℃に冷却したピリジン１５ml中の３−アミノ−２−ヨード−ピリジン（１.４ｇ，６.３６ミリモル）の溶液にエチルクロロホルメート（０.９１ml，９.５ミリモル）を添加する。混合物を０℃で２時間攪拌し、ゆっくり室温に戻す。この時、過剰なピリジンを真空下に除去する。残存物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物（１.２ｇ，４.１１ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.51(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.16(bs, 1H), 4.28(q, 2H), 1.38(t, 3H)。
【０３０９】
Ｄ．２−（３−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル４ml中の（２−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル（０.６ｇ，２.０５ミリモル）、（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４９ｇ，２.０５ミリモル）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７２mg）、ヨウ化銅（１２mg）およびトリエチルアミン（１.１ml）の混合物を密封試験管内で１００℃で１８時間加熱する。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を真空下濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×４）で洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の中間体である結合したアセチレンを得る。IS MS, [M+H]+＝403。粗製のアセチレン中間体をＤＭＦ １６mlに溶解し、１,８−ジアザ−ビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ)(０.５８ml，４.１ミリモル）で処理する。混合物を６０℃で２時間加熱する。冷却後、得られた混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離する。有機層を水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を９０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物（０.０７ｇ，０.２２ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.51(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.60(s, 1H), 5.34(bs, 1H), 4.95(AB, 2H), 4.55(q, 2H), 4.30(m, 1H), 3.48(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.50(t, 3H), 1.46(s, 9H)。IS MS, [M＋H]+＝403。
【０３１０】
Ｅ．塩酸２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
出発物質として２−（３−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.70(m, 1H), 8.58(m, 4H), 7.50(m, 1H), 6.91(s, 1H), 4.91(m, 2H), 4.51(q, 2H), 4.01(m, 1H), 3.50(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.43(t, 3H)。
【０３１１】
Ｆ．２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドと塩酸２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.49(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.88(bs, 1H), 6.49(s, 1H), 4.81(AB, 2H), 4.49(q, 2H), 4.13(m, 1H), 3.39(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.45(t, 3H)。
【０３１２】
Ｇ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ＭｅＯＨ ３ml中の２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０.０３ｇ，０.０６ミリモル）の溶液に１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を４滴添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。粗製の混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物（０.０１５ｇ，０.０２６ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.72(d, 1H), 8.58(bs, 1H), 8.41(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.55(m, 2H), 6.69(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.73(m, 1H)。IS MS, [M＋H]+＝461, 463, Clパターン。
１.６モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝43.76％, H＝3.54％, N＝9.28％；実測値：C＝43.76％, H＝2.98％, N＝8.95％。
【０３１３】
実施例４７
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−２−オン
出発物質として（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。ベージュ色の固体として標題化合物が得られる。
1H NMR（CDCl3＋DMSO-d6, 300MHz）δ 8.75(bs, 3H), 4.15(AB, 2H), 3.90(m, 1H), 3.53(m, 2H), 2.76(t, 1H), 2.59(m, 1H), 2.19(m, 1H)。
【０３１４】
Ｂ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をベージュ色の泡状物として単離し、さらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.90(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 5.53(bs, 1H), 4.11(AB, 2H), 3.91(m, 1H), 3.42(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.27(t, 1H), 2.15(m, 1H)。
【０３１５】
Ｃ．（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
−７８℃のＴＨＦ ２０ml中の（ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9003に記載の操作法に従って製造)(２.２ｇ，１１.３ミリモル）の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１.７Ｍ溶液１５.４ml，２６ミリモル）を滴加する。１５分後、溶液を３時間かけて−１０℃まで加温する。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ ２０ml中のヨウ素（５.７ｇ，２２.４ミリモル）の溶液をシリンジを介して添加する。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に加温して室温に戻し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングする。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、希Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、茶色固体として標題化合物（１.３ｇ，４.０６ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.17(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.70(d, 1H), 6.69(bs, 1H), 1.58(s, 9H)。EI MS, [M]+＝320。
【０３１６】
Ｄ．２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ ８ml中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.８５ｇ，２.６５ミリモル）、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド（０.９８ｇ，２.６５ミリモル）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（９５mg）、ヨウ化銅（１８mg）およびトリエチルアミン（１.４５ml）の混合物を１００℃で１.５時間加熱する。反応混合物を５０℃まで冷却し、ＤＢＵを添加する。得られた混合物を５０℃で１.５時間加熱する。冷却後、粗製の混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水、飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体として標題化合物（０.７３ｇ，１.３ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.28(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.88(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.46(m, 3H), 6.31(s, 1H), 4.93(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.49(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.60(s, 9H)。IS MS, [M]+＝561, 563, Clパターン。
【０３１７】
Ｅ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例２７、Part Ｃに記載の通り２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.07(bs, 1H), 9.07(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(m, 3H), 7.52(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.27(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.77(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝461, 463, Clパターン。
０.７モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝44.94％, H＝3.33％, N＝9.53％；実測値：C＝44.92％, H＝2.91％, N＝8.91％。
【０３１８】
実施例４８
ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド
チアナフタレンの代わりにチエノ［３,２−ｂ］ピリジン（J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 785に記載の操作法に従って製造）を使用し、実施例８、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.93(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.59(m, 1H)。EI MS, [M]+＝233, 235, Clパターン。
【０３１９】
Ｂ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
出発物質としてチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を白色固体として単離し、さらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.81(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.41(m, 1H), 6.05(bs, 1H), 4.10(AB, 2H), 3.98(m, 1H), 3.48(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.27(t, 1H), 2.17(m, 1H)。
【０３２０】
Ｃ．ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例４７、Part Ｄに記載の通りチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミドから標題化合物を製造する。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。水層を真空下濃縮し、残存物を得る。塩の混合物をＭｅＯＨとＣＨ2Ｃｌ2で処理し、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで洗浄し、黄色の濾液を濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.00(bs, 1H), 9.06(s, 1H), 8.88(d, 1H), 8.77(m, 1H), 8.60(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.52(m, 1H), 6.80(s, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.35(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.78(m, 1H)。IS MS, [M＋H]+＝428。
１.９モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝40.05％, H＝3.33％, N＝10.15％；実測値：C＝40.06％, H＝2.82％, N＝9.87％。
【０３２１】
実施例４９
トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
Ａ．１−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ ２０ml中の実施例３３、Part Ｆに記載の通り製造した１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４６ｇ，１.２ミリモル）の溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）およびＫＯＨ（０.１３ｇ，２.４ミリモル）を添加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換し、溶液を５０℃に加熱する。１６時間後、溶液をセライトで濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄する。粗製の物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体（０.２ｇ，０.７ミリモル）として生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.00(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.18(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.42(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝348。
【０３２２】
Ｂ．トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2 ４ml中の１−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.１ｇ，０.３５ミリモル）の溶液にＥｔ3Ｎ（０.０８ｇ，０.７８ミリモル）およびベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルクロリド（０.０８ｇ，０.３５ミリモル）を添加する。６時間後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％Ｎａ2ＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.25(bs, 1H), 8.63(d, 1H), 8.50(m, 1H), 8.39(m, 1H), 7.99(m, 4H), 7.61(s, 1H), 7.46(m, 2H), 4.70(s, 2H), 4.14(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.62(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝444。
【０３２３】
実施例５０
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．塩酸［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−シクロペンチル］−酢酸ベンジルエステル
０℃のＴＨＦ（３０ml）中の［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.６ｇ，３ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０.１３ｇ，３.３ミリモル，６０重量％）を添加する。混合物を３０分間攪拌し、次にベンジル２−ブロモ−アセテート（０.７６ｇ，３.３ミリモル）を添加する。得られた溶液を室温まで加温し、１.５時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、次に塩化メチレンで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、単離した物質を酢酸エチル中にＨＣｌガスで処理し（実施例１、Part Ｉに記載の通り）、淡黄色固体として標題化合物（０.５５ｇ，１.９ミリモル）を得る。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 7.32(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.15(d, 2H), 4.08(m, 1H), 3.54(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.03(m, 1H)。EI MS, [M]+＝248。
【０３２４】
Ｂ．３−（Ｓ）−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］酢酸
ＣＨ3ＣＮ（２０ml）中に塩酸［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−シクロペンチル］−酢酸ベンジルエステル(０.３４ｇ，１.２ミリモル）を懸濁する。この混合物にトリエチルアミン（０.３６ｇ，３.６ミリモル）次いで７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（０.３１ｇ，１.２ミリモル）を添加する。混合物を一夜室温で攪拌し、水性の後処理に付し、次に濃縮乾固する。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製する。その後の１.５時間２５psiで５％Ｐｄ／Ｃを用いたＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の水素化分解により白色固体として標題化合物（０.４０ｇ，１ミリモル）が得られた。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.33(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.23(m, 2H), 5.90(br, 1H), 3.95(m, 6H), 3.38(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.07(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝379。
【０３２５】
Ｃ．Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−［３−（Ｓ）−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセトアミド
−１０℃のＴＨＦ（１５ml）中の［３−（Ｓ）−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］酢酸（０.５ｇ，１.３ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.１３ｇ，１.３ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート（０.１８ｇ，１.３ミリモル）を添加する。混合物を２０分間攪拌し、次にＤＭＦ（５ml）中の３,４−ジアミノ−ピリジン（０.１６ｇ，１.５ミリモル）の溶液で処理する。得られた混合物を室温に加温し、３時間攪拌する。反応混合物を真空下濃縮し、次に塩化メチレンで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、固体として標題化合物（０.２７ｇ，０.５８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.88(br, 1H), 8.30(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(s, 1H), 5.28(s, 2H), 4.07(m, 4H), 3.88(m, 3H), 3.34(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.90(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝470。
【０３２６】
Ｄ．トリフルオロ酢酸７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
酢酸（１５ml）中のＮ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセトアミド（０.２２ｇ，０.４７ミリモル）を１１０℃で一夜加熱する。得られた溶液を濃縮乾固する。残存物を３０分間水中の１０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡの勾配溶離によるＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥し、白色の固体（０.２４ｇ，０.４２ミリモル）として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.30(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.14(s, 1H), 4.92(m, 2H), 4.46(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.03(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝452。
【０３２７】
実施例５１
トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３,４−ジアミノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
窒素雰囲気下ＭｅＯＨ（４０ml）およびＣＨＣｌ3（３ml）中の７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.２２ｇ，０.５ミリモル)(実施例２５，Part Ｆに記載の通りに製造）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０８ｇ）を添加する。５時間４７p.s.iの水素下、パー装置上、室温で不均質な混合物を水素化する。触媒を濾過し、ｔｌｃでチェックした濾液が出発物質のないことを示す。濾液を真空下濃縮し、さらに精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.41(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.79(dd, 1H), 4.30(s, 2H), 4.13(t, 1H), 3.95(s, 3H), 3.13(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.70(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝441。
【０３２８】
Ｂ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
窒素下ＭｅＯＨ（８ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３,４−ジアミノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（０.２０５ｇ，０.４７ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.０６３ｍｌ，０.４５ミリモル）を添加する。０℃の反応混合物に臭化シアン（３Ｍ溶液０.１９ml，０.５６ミリモル）を滴加する。０℃で５分間攪拌した後、反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌する。次に透明な溶液を真空下濃縮し、粗製の残存物を９％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、５６％の収率で生成物を得る。生成物をアセトニトリル／ＴＦＡ−水中で凍結乾燥しオフホワイトの固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.40(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 4.41(AB, 2H), 4.15(t, 1H), 3.91(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.64(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝466。
【０３２９】
実施例５２
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
Ａ．７−メチル−１−フェノキシイソキノリン
出発物質として１−クロロ−７−メチルイソキノリンを使用し、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物として標題生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.68-7.60(m, 1H), 7.60-7.52(m, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 2.57(s, 3H)。
【０３３０】
Ｂ．７−ブロモメチル−１−フェノキシイソキノリン
出発物質として７−メチル−１−フェノキシイソキノリンを使用し、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、透明油状物として標題生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.40(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.80-7.65(m, 2H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 4.65(s, 2H)。
【０３３１】
Ｃ．［１−（１−フェノキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
出発物質として７−ブロモメチル−１−フェノキシイソキノリンおよび［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ベンジルエステルを使用し、実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の生成物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、透明油状物として標題生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.38-7.20(m, 9H), 5.40(bs, 1H), 5.15(s, 2H), 4.75(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.67(m, 1H), 1.90(m, 1H)。
【０３３２】
Ｄ．［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
出発物質として［１−（１−フェノキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを使用し、実施例１、Part Ｍに記載の通り標題化合物を製造する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、３Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。粗製の生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、泡状の黄色固体として標題生成物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.95-7.87(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 7.00(d, 1H), 5.75-5.55(m, 3H), 5.20-5.15(m, 4H), 4.3-4.1(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.27(m, 1H)。
【０３３３】
Ｅ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
エタノール中の［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０.３３ｇ，０.８４ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０８９ｇ）を添加する。３時間４５p.s.iの水素下、パー装置上、室温で不均質な混合物を水素化する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空下濃縮し、泡状の固体として生成物（０.２ｇ，０.７８ミリモル）を得る。生成物をジエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却する。溶液に塩化水素ガスをバブリングし、塩酸塩として生成物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）d 8.95-8.50(b, 2H), 8.05(s, 1H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.30-7.10(b, 2H), 6.93(d, 1H), 4.57(AB, 2H), 3.40(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.02(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝257。
【０３３４】
Ｆ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り別の経路で標題化合物を製造する。
【０３３５】
実施例５３
６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド
Ａ．２−ブロモ−６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン
J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1981, 1531に記載の通りの操作方法に従い２−ブロモ−５−アセチルチオフェンから標題化合物を製造する。粗生成物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.89(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.27(d, 1H)。
【０３３６】
Ｂ．６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド
チアナフタレンの代わりに２−ブロモ−６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジンを使用し、実施例１、Part Ｄに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として粗生成物を得て、次工程に使用するのに十分の純度を有している。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.52(d, 1H)。EI MS, [M]+＝267, 269, Clパターン。
【０３３７】
実施例５４
６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
３−クロロチオフェノールの代わりに３−フルオロチオフェノールを用いて実施例９、Parts Ａ−Ｃに記載の通り標題化合物を製造する。
【０３３８】
実施例５５
６−クロロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド
チアナフタレンの代わりに６−クロロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン（J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 785に記載の操作法に従って製造）を用いて実施例４８、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を更に精製することなく次工程に用いる。
【０３３９】
上記した操作法にしたがって製造される他の化合物は以下の式に包含される化合物である。
【０３４０】
【化１０３】
0004504564.tif 000064
式中
【化１０４】
0004504564.tif 000065
は下記式：
【化１０５】
0004504564.tif 000066
よりなる式の群から選択され、
ここでＲ1、Ｘ5、ＷおよびＡは前述の通り定義され、そして、Ｒ2は下記式：
【０３４１】
【化１０６】
0004504564.tif 000067
【０３４２】
【化１０７】
0004504564.tif 000068
【０３４３】
【化１０８】
0004504564.tif 000069
【０３４４】
【化１０９】
0004504564.tif 000070
【０３４５】
【化１１０】
0004504564.tif 000071
よりなる式の群から選択される。
【０３４６】
実施例５６
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ＣＨ3ＣＮ（２.５ml）に懸濁した塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（０.１５ｇ，０.４８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０.２３ml，１.６ミリモル）次いでチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（０.１４ｇ，０.５５ミリモル）を添加する。混合物を一夜攪拌し、次に濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し明黄色の固体として標題化合物（０.０７６ｇ，０.１６ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.85(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.15(s, 2H), 7.85(d, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.45(dd, 1H), 5.60(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.20(m, 1H)。EI MS, [M]+＝472。
【０３４７】
Ｂ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（１.３６ｇ，２.８８ミリモル）およびフェノール（２.２２ｇ，２３.６ミリモル）を５分間７０℃で攪拌しながら共に溶融する。酢酸アンモニウム（２.７１ｇ，２８.８ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃に加熱し、一夜攪拌する。更に酢酸アンモニウム（０.５０ｇ，５.３１ミリモル）を添加し、反応混合物を更に２０時間加熱する。反応混合物を冷却し、残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は90.5％eeであった。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.90(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.88(d, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.38(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.81(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝454。
【０３４８】
実施例５７
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液６.０ml，９.６ミリモル）を−７８℃のＴＨＦ（３０ml）中のチエノ［２,３−ｂ］ピリジン（１.１８ｇ，８.７ミリモル)(J. Org. Chem. 1969, 34(2), 347）の溶液に添加する。４０分後、溶液をカニューレを用いてＥｔ2Ｏ（３０ml）中のＳＯ2（約６ml）の予備冷却（−７８℃）溶液に添加する。添加後、溶液を３０分間攪拌し、次に周囲温度に戻す。２時間後、溶液を濃縮して茶色の固体とする。残存物をヘキサン（３０ml）中に懸濁し、ＳＯ2Ｃｌ2（０.６ml，７.５ミリモル）を室温で滴加する。１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、次いで塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物を白色固体として得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.81(dd, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 7.50(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝233, 235, Clパターン。
【０３４９】
Ｂ．チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドおよび塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを出発物質として実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.72(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 5.89(d, 1H), 4.70(AB, 2H), 4.05(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.13(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝473, 475, Clパターン。
【０３５０】
Ｃ．チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを出発物質として実施例５６、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.90(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.80(d, 1H), 8.72(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.27(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.35(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.80(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝454。
【０３５１】
実施例５８
４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
チエノ［２,３−ｂ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−チオフェン（J. Het. Chem. 1995, 32, 435）を用い、−７８℃ではなく−１００℃で反応を行なうことにより実施例５７、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.87(dd, 1H), 8.65(dd, 1H), 8.3(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(m, 1H), 7.42(m, 1H)。EI MS, [M]+＝259, 261, Clパターン。
【０３５２】
Ｂ．４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを出発物質として実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.88(d, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.38(m, 1H), 5.45(d, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.6(s, 9H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝499, 501。
【０３５３】
Ｃ．４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
出発物質として４−ピリジン−３−イル−チオフェン−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例５６、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.98(bs, 1H), 9.00(bs, 2H), 8.48-8.57(m, 2H), 8.39(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.92(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.21(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.39(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.73(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝480。
【０３５４】
実施例５９
５′クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．４−アミノ−３−ヨード−ピリジン
水（７７ml）中のヨウ化カリウム（１９.４８ｇ，１１７.４ミリモル）およびヨウ素（１８.３７ｇ，７２.３ミリモル）の溶液を水（３５ml）中の４−アミノピリジン（９.２１ｇ，９７.８ミリモル）および炭酸ナトリウム（６.１２ｇ，５７.７ミリモル）の還流溶液に添加漏斗を用いて滴加する。添加終了後混合物を２時間還流下に攪拌し、次に室温で冷却し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（×３）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（８.３７ｇ，３８.０ミリモル）および痕跡量のジヨード化合物を黄色／オレンジ色の固体として得る。この物質を更に精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.70(s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.60(bs, 2H)。
【０３５５】
Ｂ．（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０.７ｇ，９４.８ミリモル）をＴＨＦ（８６ml）中の４−アミノ−３−ヨード−ピリジン（１９.０ｇ、８６.４ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固する。残存物を酢酸エチルで稀釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固させる。残存物を１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物および少量のＢＯＣ−保護ジヨード化合物を得る。エーテル／ヘキサンで混合物を磨砕し、望ましくない化合物を除去することにより溶液として標題生成物を得る。固体を濾過し、濾液を濃縮し、標題生成物（１８.９５ｇ，５９.２ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.0(bs, 1H), 1.55(s, 9H)。
【０３５６】
Ｃ．（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（１.１１ｇ，２７.７ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を０℃のＴＨＦ／ＤＭＦ（８８ml，３／１ ｖ／ｖ）中の［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６.２０ｇ，２６.４ミリモル）の溶液に添加する。混合物を５分間攪拌し、プロパルギルブロミド（４.４ml，４９.４ミリモル）を滴加する。得られた溶液を１時間攪拌し、次に室温に戻し、２時間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチングし、次に酢酸エチルで稀釈し、水（×４）および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残存物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（７.２０ｇ，２６.４ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(m, 5H), 5.30(bs, 1H), 5.12(s, 2H), 4.21(m, 1H), 4.13(s, 2H), 3.43(m, 2H), 2.73(m, H), 2.25(s, 1H), 1.95(m, 1H)。
【０３５７】
Ｄ．２−［３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（０.４９ｇ，０.７０ミリモル）、ＣｕＩ（０.０８ｇ，０.４２ミリモル）次いでトリエチルアミン（７.８ml，５６.０ミリモル）を室温のＤＭＦ（５０ml）中の（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３.８１ｇ，１３.９ミリモル）および（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４.４８ｇ，１４.０ミリモル）の溶液に添加する。混合物を１００℃に加熱し、１.５時間攪拌する。次に反応混合物を５０℃に冷却し、ＤＢＵ（４.２ml，２８.１ミリモル）を添加する。３０分後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで稀釈し、飽和塩化アンモニウム、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮乾固する。残存する固体を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（４.７９ｇ，１０.３ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.88(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.51(s, 1H), 7.39(m, 5H), 5.45(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.90(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.49(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.78(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝465。
【０３５８】
Ｅ．２−［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＨＣＯ2Ｈ／ＭｅＯＨ（３０ml，４.４％溶液）中の２−［３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.８ｇ，６.０ミリモル）を水（１ml）中のパラジウム黒（２.０ｇ，１８.８ミリモル）の溶液にカニューレを用いて急速に添加する。約４０分の後、触媒をセライトで濾過し重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性とする。濾液を真空下に濃縮してメタノールを除去し、次に得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。得られた白色固体を更に精製することなく次工程に使用する。標題化合物を以下の通り精製し、集中的なスルホンアミドのライブラリを製造した。粗製の固体を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、次に濃縮してＣＨ3ＣＮを除去する。水層を塩化メチレン（×４）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.80(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.41(s, 1H), 4.88(AB, 2H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.55(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.75(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝331。
【０３５９】
Ｆ．５−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル
Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126に記載の操作法に従って２−クロロ−チオフェンから標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.24(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.83(d, 1H)。EI MS, [M]+＝200, 202, Clパターン。
【０３６０】
Ｇ．５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド
チエノ［２,３−ｂ］ピリジンの代わりに５−クロロ−［２,２′］ビチオフェニルを用いて実施例５７、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.76(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.92(d, 1H)。EI MS, [M]+＝298, 300, Clパターン。
【０３６１】
Ｈ．２−［３−（Ｓ）−（５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドおよび２−［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを出発物質として実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物を得るか、または、水性の後処理後に更に精製することなく次工程に使用する。
イオンスプレー MS, [M＋H]+＝593, 595, Clパターン。
【０３６２】
Ｉ．５′クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド
トリフルオロ酢酸（１.０ml，１３.０ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の２−［３−（Ｓ）−（５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１３ｇ，０.２２ミリモル）のスラリーに滴加する。３０分後アイスバスを外し、溶液を４時間室温で攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 14.60(bs, 1H), 12.78(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.40(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.21(d, 1H), 6.91(s, 1H), 4.70(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０３６３】
実施例６０
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液１.６ml、４.０ミリモル）をＴＨＦ（１５ml）中の−７８℃のTetrahedron, 1987, 43(21), 5125に記載の通り製造したエチルジエチルホスホリルメタンスルホネート（１.０ｇ，３.８ミリモル）の溶液に滴加する。混合物を２０分間攪拌し、次に５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０.４５ml，４.２ミリモル）をゆっくり添加する。黄色の混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次に一夜室温に戻す。溶媒の大部分を蒸発させ、残存物を水（２ml）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.55(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.20(q, 2H), 1.39(t, 3H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝253。
【０３６４】
Ｂ．スルホン酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
アセトン（１６ml）中の２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸エチルエステル（０.９２ｇ，３.２ミリモル）をヨウ化テトラブチルアンモニウム（１.３ｇ，３.５ミリモル）で処理し、１９時間還流下に加熱する。混合物を濃縮乾固し、次にＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた油状物／固体を更に精製することなく次工程に用いる。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.28(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.73(d, 1H), 3.29(t, 8H), 1.65(m, 8H), 1.45(m, 8H), 1.00(t, 12H)。
【０３６５】
Ｃ．２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド
スルフリルクロリド（０.６１ml，７.６ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（８.６ml）中のトリフェニルホスフィン（１.８ｇ，６.９ミリモル）の溶液に添加する。アイスバスを外し、ＣＨ2Ｃｌ2（１７ml）中のスルホン酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１.６ｇ，３.４ミリモル）をカニューレで反応混合物に添加する。得られた黄色の溶液を１.５時間攪拌し、次に溶液の白濁が無くなり２層が形成するまでヘキサン／エーテル（１：１，ｖ／ｖ，２００ml）を添加する。溶液を傾瀉し、下層の油層を廃棄する。溶液を濃縮乾固し、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、淡黄色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.71(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 1H)。EI MS, [M]+＝242, 244, 246, Clパターン。
【０３６６】
Ｄ．２−｛３−（Ｓ）−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリドおよび２−｛３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを出発物質として用いて実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得るか、または、水性の後処理の後に更に精製することなく次工程に使用する。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.40(s, 1H), 4.90(AB, 2H), 4.15(m, 1H), 3.49(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.7(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝537, 539, Clパターン。
【０３６７】
Ｅ．２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド
２−｛３−（Ｓ）−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを出発物質として用い実施例５９、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.19(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(s, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.12(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.42(m, 1H), 1.85(m, 1H)。EI MS, [M]+＝436, 438, Clパターン。
【０３６８】
実施例６１
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
Ａ．５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドおよび塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを出発物質として用いて実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.52-7.60(m, 3H), 7.01-7.09(m, 2H), 6.88(d, 1H), 5.41(s, 1H), 4.68(AB, 2H), 3.90(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.11(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝538, 540, Clパターン。
【０３６９】
Ｂ．５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを出発物質として使用し実施例５６、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.03(bs, 2H), 8.58(d, 1H), 8.31(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.30-7.41(m, 2H), 7.29-7.25(m, 2H), 4.60(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.75(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝519, 521, Clパターン。
【０３７０】
実施例６２
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを出発物質として用い実施例５６、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、淡桃色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.32(s, 1H), 7.90-7.98(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.88(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝463, 465, Clパターン。
【０３７１】
実施例６３
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−イソキノリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例２８、Parts Ｅ、Ｆ、Ｇに記載の通り標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.83(bs, 2H), 8.86(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.00(m, 3H), 7.85(m, 2H), 7.55(m, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.15(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.17(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝488, 490, Clパターン。
【０３７２】
実施例６４
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例２９、Parts Ｆ、ＧおよびＨに記載の通り標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.78(m, 2H), 8.28(m, 2H), 8.04(m, 2H), 7.82(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.40(s, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.13(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.17(m, 1H), 1.68(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝494, 496, Clパターン。
【０３７３】
実施例６５
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例３０、Parts Ｄ、Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.52(m, 2H), 8.20(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.30(m, 2H), 4.58(AB, 2H), 4.15(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝494, 496, Clパターン。
【０３７４】
実施例６６
トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドを用いて実施例３０、Parts Ｄ、Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.30(m, 2H), 8.70(m, 1H), 8.44(m, 1H), 8.20(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.21(m, 2H), 7.00(m, 1H), 4.57(AB, 2H), 4.15(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.70(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝526, 528, Clパターン。
【０３７５】
実施例６７
２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１５ml）中の３−アミノ−２−ブロモピリジン（１.５ｇ，８.７ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２.０ｇ，９.２ミリモル）の溶液に、０℃のＴＨＦ中１.０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８ml，１８ミリモル）を添加する。混合物を４時間室温で攪拌し、次に濃縮し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、チャコールで処理し、濾過し、濃縮乾固する。明黄色の固体として標題化合物を得る（２.１ｇ，７.７ミリモル）。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.44(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.02(bs, 1H), 1.50(s, 9H)。EI MS, [M＋H]+＝273, 275。
【０３７６】
Ｂ．２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例５９、Parts Ｃ、ＤおよびＥに記載の方法の通り、（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.６ｇ，５.９ミリモル）および（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イルカルバミン酸ベンジルエステル（１.６ｇ，５.９ミリモル）から標題化合物を製造する。標題化合物を白色固体として得る（０.２９ｇ，０.８８ミリモル）。  1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.45(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.50(s, 1H), 4.90(AB, 2H), 3.64(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.52(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70(s, 9H)。EI MS, [M＋H]+＝331。
【０３７７】
実施例６８
６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−スルホニルクロリド
４−クロロ−１,２−フェニレンジアミン（４.３ｇ，３０ミリモル）、水酸化カリウム（１.９ｇ，３４ミリモル）、２硫化炭素（２.１ml，３４ミリモル）、エタノール（３０ml）および水（４.５ml）の混合物を３時間還流下に加熱する。Noritを添加し、混合物を１０分間還流し、次に濾過する。温濾液を水（３０ml，５０〜７５℃）ついで水性酢酸（７.５ml，３３％）で攪拌しながら稀釈する。茶色の固体が形成し、混合物をアイスバスで冷却する。６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（４.２ｇ，２.３ミリモル）を収集し、水で洗浄し、真空乾燥する。
1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.6(d, 2H), 7.1(s, 3H)。EI MS, [M]+＝184, 186。
２０％ＡｃＯＨ（３０ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（１.０ｇ，５.４ミリモル）の懸濁液をアイスバス中で冷却し、Ｃｌ2ガスを混合物に４０分間バブリングする。得られた固体を濾取し、Ｈ2Ｏで洗浄し、風乾し、明茶色の固体として標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.75(m, 2H), 7.50(d, 1H)。
【０３７８】
実施例６９
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン（１.１８ｇ，８.７ミリモル）を実施例８、Part Ａに記載の３工程の過程に付す。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０.５９ｇ，２.５ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.78(dd, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 7.47(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝233, 235。
【０３７９】
実施例７０
６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド
６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン（０.７３ｇ，４.３ミリモル）を実施例８、Part Ａに記載の３工程の過程に付す。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０.７５ｇ，２.８ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.19(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.47(d, 1H)。EI MS, [M]+＝267, 269, 271。
実施例７１〜７４の化合物は本明細書中に記載の方法および試薬と類似のものを用いて合成する。
【０３８０】
実施例７１
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
EI MS, [M]+＝469。
【０３８１】
実施例７２
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝463, 465(Clパターン)。
【０３８２】
実施例７３
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
EI MS, [M＋H]+＝519, 521(Clパターン)。
【０３８３】
実施例７４
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド
EI MS, [M＋H]+＝436, 438(Clパターン)。
【０３８４】
実施例７５
トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−５クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
part Ａ．７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン
８０％Ｈ2ＳＯ4 １００ml中の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン（５.０ｇ，２１.６ミリモル）を密封した試験管中２４時間２００℃で加熱する。溶液を冷却し水に注ぎ込み、pH３〜４となるまで水酸化ナトリウムで中和する。沈殿した固体を収集し、水で洗浄し、２Ｎの水酸化ナトリウムに溶解する。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、次にpH３〜４まで酸性化する。沈殿を収集し、水で洗浄し、一夜オーブン内で真空下に乾燥し、固体として７−カルボキシ−４−クロロキノリン（５.１ｇ，２４.６ミリモル）を得る。この物質の一部（２.０ｇ，９.６ミリモル）を無水のＴＨＦ（２００ml）およびＤＭＦ（２ml）および塩化メチレン中２Ｍのオキサリルクロリド（１４.５ml，２９ミリモル）で処理する。得られた懸濁液を２時間室温で攪拌し、メタノール（１０ml）で処理する。３０分間攪拌した後、溶液を濃縮し、残存物を塩化メチレンに溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して固体として標題化合物（２.１ｇ，９.５ミリモル）を得る。
MS m／z：M+＝221；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(s, 1H), 3.95(s, 3H)。
【０３８５】
Part Ｂ．７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン
７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン（２.１ｇ，９.５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５ml）および無水エーテル（２００ml）に溶解する。溶液を乾燥氷／アセトンバス中で冷却し、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムアルミニウムハイドライド（１１.０ml，１１ミリモル）で処理する。溶液を２０分間加温（約−４５℃）し、酢酸エチルでクエンチングする。溶液をエーテル（１００ml）で稀釈し、水（３６ml）、１５％ＮａＯＨ（３６ml）および水（３×３６ml）で順次処理する。混合物を濾過し、蒸発させて、残存物として得られた標題化合物（２.０ｇ，９.７ミリモル）を真空下に乾燥し、更に精製することなく使用する。
MS m／z：M+＝193；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 0.00, 8.65(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.8(s, 2H)。
【０３８６】
Part Ｃ．７−ブロモメチル−４−クロロキノリン
７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン（０.２ｇ，０.９７ミリモル）を４８％ＨＢｒで処理し、１時間１２０℃に加熱する。得られた溶液を氷で冷却し、水で稀釈し、pH試験紙で塩基性となるまで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムで処理する。層を分離させ、有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（０.２３ｇ，０.９ミリモル）を得る。
MS m／z：M+＝255；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.1(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.5(d, 1H), 4.7(s, 2H)。
【０３８７】
Part Ｄ．塩酸３−アミノ−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジノン
３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルカルバミル）−２−オキソ−ピロリジノン（１.０ｇ，５.０ミリモル）をＴＨＦ（７０ml）に溶解し、アイスバス中で冷却し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.１８ｇ）および６０％水素化ナトリウム（０.２４ｇ，６.０ミリモル）で処理する。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、ＴＨＦ（５０ml）中の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（１.３ｇ，５.１ミリモル）の溶液で滴加処理する。得られた溶液を２時間０℃で攪拌し、次に塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、濃縮する。酢酸エチルで稀釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）に付し、３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルカルバミル）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジノン（１.３ｇ，３.３ミリモル）を得る。この物質を酢酸エチル中塩化水素の飽和溶液で処理し、室温で２時間攪拌する。固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、風乾し、標題化合物（０.９５ｇ，３.０ミリモル）を得る。
MS m／z：M+＝；1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 9.0(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(d, 1H), 4.9(q, 2H), 4.2(t, 1H), 3.4(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.1(m, 1H)。
【０３８８】
Part Ｅ．３−（Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
塩酸３−アミノ−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジノン（４０.０mg，０.１２ミリモル）をＤＭＦ（２ml）、アセトニトリル（８ml）、トリエチルアミン（１.２ml、８.４ミリモル）およびアセトニトリル（２.０ml）中の５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド（３０.０mg，０.１２ミリモル）の溶液で０℃で処理する。２時間後、溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮し、標題化合物（２８mg，０.５ミリモル）を得る。
MS m／z：481 [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 6.7(d, 1H), 6.6(d, 1H), 6.5(d, 1H), 5.8-5.9(m, 1H), 4.75(q, 2H), 4.2(t, 1H), 3.3-3.4(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.0(m, 1H)。
【０３８９】
Part Ｆ．トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
３−（Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド（２０mg）、酢酸アンモニウム（０.５ｇ）およびフェノール（１.０ｇ）を１.５時間１２０℃で密封試験管中加熱する。反応容器の内容物を酢酸エチルで稀釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（４×１００ml）、水で洗浄し、濃縮し、ＨＰＬＣ（０.１％水性ＴＦＡ中２０％アセトニトリル〜１００％アセトニトリル）で精製し、凍結乾燥し、標題化合物２.０mgを得る。
MS m／z：463 [M＋H] 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.3(m, 1H), 7.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.0(s, 1H), 6.9(d, 1H), 6.8(d, 1H), 4.9(q, 2H), 4.25(t, 1H), 3.5(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
本明細書に記載される方法および試薬と類似のものにより実施例７６〜８１の化合物を合成する。
【０３９０】
実施例７６
トリフルオロ酢酸２−（Ｓ）−［［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
ESI MS, [M＋H]+＝559, 561。
【０３９１】
実施例７７
トリフルオロ酢酸２−（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝487, 489。
【０３９２】
実施例７８
トリフルオロ酢酸２−（Ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝463, 465。
【０３９３】
実施例７９
ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝454。
【０３９４】
実施例８０
Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセトアミド
MS, [M＋H]+＝470。
【０３９５】
実施例８１
２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド
MS, [M＋H]+＝455。
【０３９６】
実施例８２
トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド
Part Ａ．［１−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４.０ｇ，２０ミリモル）をＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、アイスバス中で冷却し、６０％水素化ナトリウム（０.９５ｇ，２４ミリモル）で処理する。反応混合物を３０分間攪拌し、次にヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.１６ｇ，０.４４ミリモル）およびブロモアセトニトリル（１.７ml，２４ミリモル）で処理する。３時間後反応混合物を水でクエンチングし、濃縮して少量とし、塩化メチレン（×４）で抽出する。合わせた有機抽出液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、［１−シアノメチル−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３.４ｇ，１４ミリモル）を得る。
EI MS m／z：244, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.08(br, 1H), 4.27(m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【０３９７】
この物質（３.０ｇ，１２.６ミリモル）をエタノール（８０ml）に溶解し、２４時間５０psiの水素ガス下に酸化白金（０.８ｇ）で処理する。触媒を濾去し、溶液を濃縮して標題化合物（２.９ｇ，１２ミリモル）を得る。
EI MS m／z：244, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.13(br, 1H), 4.13(m, 1H), 3.34(m, 5H), 2.85(t, 1H), 2.60(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.40(s, 9H)。
【０３９８】
Part Ｂ．｛２−オキソ−１−［２−（２,３,５,６−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［１−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２.７ｇ，１１ミリモル）を塩化メチレン（１００ml）に溶解し、４−ニトロ−２,３,５,６−テトラクロロ−ピリジン（３.２ｇ，１２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（２.６ml，２４ミリモル）で処理する。反応混合物を５時間攪拌し、濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３.２ｇ，７.０ミリモル）を得る。
EI MS m／z：456, 458, 460, 462 [M]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.6(br, 1H), 5.07(br, 1H), 4.15(m, 1H), 3.94(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
【０３９９】
Part Ｃ．３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−２−オン
｛２−オキソ−１−［２−（２,３,５,６−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４２ｇ，０.９２ミリモル）をメタノール（１６ml）に溶解し、メタノール中０.５Ｍのナトリウムメトキシド（１８ml，８ミリモル）で処理する。溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１６時間６０psiの水素ガス下で攪拌する。溶媒を除去し、残存物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、次に飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。水溶液を塩化メチレン（×８）で抽出する。塩化メチレン層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して白色泡状物（０.１９ｇ，５.９ミリモル）を得る。
EI MS m／z：321, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.20(d, 2H), 6.45(d, 2H), 5.1(br, 1H), 5.1(br, 1H), 4.9(br, 1H), 4.1(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.4(m, 5H), 2.57(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０４００】
この物質（０.１４ｇ，０.４４ミリモル）を２時間周囲温度で塩化メチレン中２０％のトリフルオロ酢酸（１０ml）で処理する。溶液を濃縮することによりＴＦＡ塩の形態で清浄な生成物が得られる。ＴＦＡ塩をシリカゲルカラムに適用し、ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１０：７０）で溶離することにより遊離の塩基（０.０７２ｇ，０.３３ミリモル）が得られる。
APCI MS m／z：221, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.17(d, 2H), 6.40(d, 2H), 4.90(br, 1H), 3.55(m, 3H), 3.34(m, 4H), 2.42(m, 1H), 1.80(m, 1H)。
【０４０１】
Part Ｄ．トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−アミド
３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−２−オン（０.１２ミリモル）をＭｅＣＮ（５ml）に溶解し、４−メチルモルホリン（０.０３５ml，０.３２ミリモル）で処理する。ＭｅＣＮ（１ml）中の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.０３３ｇ，０.１２ミリモル）を滴加する。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次にＨＰＬＣ精製に付し、白色固体として標題化合物（０.０６０ｇ，０.１１ミリモル）を得る。
MS m／z：451, 453 [M＋1]+；1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.15(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.0(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.82(dd, 1H), 4.05(t, 1H), 3.60-3.35(m, 6H), 2.37(m, 1H), 1.83(m, 1H)。
本明細書に記載される方法および試薬と類似のものにより実施例８３〜８８の化合物を合成する。
【０４０２】
実施例８３
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝483, 485。
【０４０３】
実施例８４
トリフルオロ酢酸６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝452, 454。
【０４０４】
実施例８５
ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝418。
【０４０５】
実施例８６
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝427, 429。
【０４０６】
実施例８７
ジトリフルオロ酢酸（Ｓ）−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝532, 534, 536。
【０４０７】
実施例８８
ジトリフルオロ酢酸（Ｓ）−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝500, 502, 504。
【０４０８】
実施例８９
（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸のＤＭＦ溶液（２ml）に｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピロリジン−（Ｓ）−イル｝−アミド（０.０３０ｇ，０.０６６ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０.０２７ｇ，０.２ミリモル）を添加する。１０分間室温で攪拌した後、メチルブロモアセテート（０.０１ml，０.１ミリモル）を添加し、混合物を３時間攪拌する。溶媒を除去し、残存物をＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：５：９５）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として標題化合物（０.０１１ｇ，０.０２１ミリモル）を得る。
MS m／z 523, 525 [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.15(d, 2H), 7.98(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.35(d, 2H), 4.72(br, 1H), 4.55(t, 1H), 4.18(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.70(s, 3H), 2.55(m, 1H), 3.4(m, 5H), 2.60(m, 1H), 2.35(m, 1H)。
実施例９０〜１００の化合物は本明細書に記載した方法および試薬と類似のものを用いて合成される。
【０４０９】
実施例９０
トリフルオロ酢酸（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸
MS, [M＋H]+＝509, 511。
【０４１０】
実施例９１
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
MS, [M＋H]+＝491, 493。
【０４１１】
実施例９２
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
MS, [M＋H]+＝465, 467。
【０４１２】
実施例９３
トリフルオロ酢酸（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝476, 478, 480。
【０４１３】
実施例９４
ジトリフルオロ酢酸（Ｓ）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
MS, [M＋H]+＝467, 469。
【０４１４】
実施例９５
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
MS, [M＋H]+＝499, 501。
【０４１５】
実施例９６
（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル
MS, [M＋H]+＝527, 529。
【０４１６】
実施例９７
トリフルオロ酢酸（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸
MS, [M＋H]+＝485, 487。
【０４１７】
実施例９８
トリフルオロ酢酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（２−メトキシ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
MS, [M＋H]+＝485, 487。
【０４１８】
実施例９９
トリフルオロ酢酸（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル
MS, [M＋H]+＝513, 515。
【０４１９】
実施例１００
トリフルオロ酢酸３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アクリルアミド
MS, [M＋H]+＝390, 392。
【０４２０】
実施例１０１
トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
Ａ．（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−ａ−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−α,γ−ジアミノ酪酸（２０ｇ，９２ミリモル）をＴＨＦ（３６０ml）に懸濁／溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５.５ｇ，１００ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（２８ｇ，２８０ミリモル）を添加する。懸濁液を窒素下１５分間室温で攪拌し、その後塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２２ｇ，１１５ミリモル）を添加する。反応混合物を２２時間６０℃で加熱し、冷却し、固体をシリカの充填物で濾去する。ＴＬＣにより濾液に生成物が検出されなくなるまで、固体とシリカをＴＨＦで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、残存する黄色の粘稠な固体を１夜高真空下に放置する。残存する物質を酢酸エチル（１００ml）で磨砕し、濾去し、酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下に乾燥する。生成物を微細な無色の針状物として単離する（１２.２ｇ，６１ミリモル）。
1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.18(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.70(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝201。
【０４２１】
Ｂ．２−ベンジリデンアミノ−４−メチルベンゾニトリル
ベンズアルデヒド（８.９ｇ，８４ミリモル）をヘプタン（２５０ml）中の２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１０.０ｇ，７６ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物を一夜窒素下に還流する。熱溶液を予備加温したフラスコに傾瀉し、不溶の茶色の油状の物質を残し、酢酸エチル（２ml）を添加した後に溶液を室温に冷却する。得られた固体を濾去し、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：１（２×２５ml）で洗浄し、高真空下に乾燥し、ベージュ色の粉末（１２.５４ｇ，５７ミリモル）を得る。
1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.46(H, s), 7.95(dd, 2H), 7.50(m, 4H), 7.07(dd, 1H), 6.97(s, 1H), 2.43(s, 3H)。
【０４２２】
Ｃ．２−アミノ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
２,２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ)(１.３１ｇ，８ミリモル）を四塩化炭素（２５０ml）中のＮ−ブロモスクシンイミド（６.８７ｇ，３８ミリモル）および２−ベンジリデンアミノ−４−メチルベンゾニトリル（７ｇ，３１.８ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を一夜窒素下に還流する。反応混合物を冷却しセライトの充填物で濾過し、セライトを四塩化炭素（１００ml）で洗浄する。合わせた濾液を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物を１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製する。合わせた生成物画分を濃縮し、得られた粘着性のある固体を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固体として生成物（３.２６ｇ，１５ミリモル）を得る。
1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.36(d, 1H), 6.75(m, 2H), 4.45(br s, 2H), 4.35(s, 2H)。EI MS, [M＋H]+＝212。
【０４２３】
Ｄ．［１−（３−アミノ−４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ，５ミリモル）を窒素下ＴＨＦ（１００ml）に溶解し、０℃に冷却する。激しく攪拌している溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０.６２ｇ，５.５ミリモル）を一回で入れ、その後、１８−クラウン−６（１０mg，０.０３８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌する。溶液を０℃に冷却し，２−アミノ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１.１６ｇ，５.５ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）中の溶液として滴加し、その後、反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌する。反応混合物を０.２５Ｍ ＨＣｌ（２０ml）でクエンチングし、次にＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で中和し、塩水を添加する。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、０.５〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、半固体の油状の残存物をヘキサン／ジクロロメタン＝１００／１（２５ml）で磨砕する。生成物を淡黄色の粉末として単離する（１.２４ｇ，３.７５ミリモル）。
1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 5.15(br s, 1H), 4.40(m, 4H), 4.19(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝331。
【０４２４】
Ｅ．［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［１−（３−アミノ−４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８９０mg，２.６９ミリモル）および１,３,５−トリアジン（６５０ミリモル，８ミリモル）をエタノール（４０ml）中で合わせ、酢酸（４８０mg，８ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜窒素下に還流し、冷却し、シリカに直接吸着させる。生成物を５〜２０％メタノール／ジクロロメタン（水酸化アンモニウムの２８％水溶液を０.５％含有）を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせて濃縮し、残存物を一夜高真空下に放置する。生成物を淡黄色の粉末として単離する（０.５０ｇ，１.４ミリモル）。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.90(br s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(br d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.20(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝358。
【０４２５】
Ｆ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン
［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.７０ｇ，５.１５ミリモル）をメタノール（１００ml）に溶解し、飽和（白濁）するまで溶液にＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃で攪拌する。反応混合物を１０分間室温に放置し、次に真空下に濃縮する。残存物を酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥し、淡黄色の粉末として生成物（１.３３ｇ，４ミリモル）を得る。1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.81(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.57(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.68(br s, 2H), 4.73(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.13(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝258。
【０４２６】
Ｇ．トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
ジメチルホルムアミド（３ml）中の塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（５０mg，０.１５ミリモル）およびトリエチルアミン（４０mg，０.４０ミリモル）を３０分間室温で攪拌し、４−クロロフェニルイソシアネート（２５mg，０.１６ミリモル）をＤＭＦ（２ml）中の溶液として添加する。１時間室温で放置し、次に空気渦流噴射器上４５℃／２５psiでジメチルホルムアミドを除去する。残存物を３０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）中に溶解し、１５〜４５％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥してオフホワイトの粉末として得られた生成物をアセトニトリル（２ml）で洗浄し、白色粉末として純粋な生成物（４５mg，０.０８６ミリモル）を得る。1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.60(br s, 2H), 8.87(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.25(d, 2H), 6.65(d, 1H), 4.64(m, 2H), 4.36(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.40(m, 1H), 1.91(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝411。
【０４２７】
実施例１０２
トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）アセトアミド
ジメチルホルムアミド（１ml）中の塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０mg、１ミリモル）を室温で１５分間攪拌する。上記した溶液を、添加に先立って予め５分間室温で攪拌しておいた、ジメチルホルムアミド（１ml）中の２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）酢酸（２３mg，０.１２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２０mg，０.１６ミリモル）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ)(３９mg、０.１２ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を週末中室温で攪拌放置する。ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上４５℃／２５psiで除去し、残存物を２０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、１５〜４５％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥してオフホワイトの粉末として生成物（３４mg，０.０６２ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.62(br s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.34(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.28(d, 1H), 4.59(m, 5H), 3.27(m, 2H), 2.32(m, 1H), 1.97(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝432。
【０４２８】
実施例１０３
トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリモル）および粉末炭酸カリウム（８０mg，０.５８ミリモル）をＤＭＦ（１ml）に溶解／懸濁し、この溶液にＤＭＦ（１ml）中の溶液として２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロインドール（４１mg，０.１２ミリモル）を添加する。反応混合物を１０分間超音波処理し、次に一夜室温で攪拌する。ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上４５℃／２５psiで除去し、残存物をメタノール（２×１０ml）中に抽出する。濾液をメタノール（３０ml）で稀釈し、飽和するまで溶液にＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。反応混合物を一夜室温で攪拌する。得られた赤色の溶液を真空下に濃縮し、アセトニトリル（２ml）中に抽出し、水（１％トリフルオロ酢酸）で稀釈し、不溶の固体を濾去した後、粗製の物質を２０〜６０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥し、オフホワイトの粉末として生成物（１２mg，０.０２２ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.43(s, 1H), 9.61(br s, 3H), 8.78(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.51(m, 2H), 4.19(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.07(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝421。
【０４２９】
実施例１０４
トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素およびトリフルオロ酢酸５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンをＤＭＦ（１ml）に溶解し、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸アジド（２３mg，０.１２ミリモル）に添加する。反応混合物を２０分間１００℃に加熱し、室温に冷却し、ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上４５℃／２５psiで除去する。残存物を３０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、１５〜３０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣにより精製する。２つの異なる生成物の画分を別々に合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥してオフホワイトの粉末として生成物である尿素（９mg，０.０１７ミリモル）およびアミド（２２mg，０.０４３ミリモル）を得る。
尿素：1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.98(s, 1H), 9.59(br s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.59(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.24(d, 1H), 4.67(d, 1H), 4.59(d, 1H), 4.39(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.40(m, 1H), 1.94(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝421。
アミド：1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.73(br s, 2H), 9.02(d, 1H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.65(m, 3H), 7.21(d, 1H), 4.68(m, 3H), 3.31(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.06(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝421。
【０４３０】
実施例１０５
トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］アミノ｝酢酸メチルエステル
Ａ．３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（６００mg，１.８２ミリモル）を１２％メタノール／２％水酸化アンモニウム（２８％水溶液）／８６％ジクロロメタンを用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付し、生成物画分を合わせ、濃縮し、淡黄色の粉末として遊離の塩基（３６０mg，１.４ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.74(br s, 2H), 7.47(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 4.55(d, 1H), 4.49(d, 1H), 3.95(br d, 2H), 3.55(t, 1H), 3.18(m, 2H), 2.27(m, 1H), 1.69(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝258。
【０４３１】
Ｂ．トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（５ml）中のｔ−ブチルブロモアセテート（２４７mg，１.２６７ミリモル）を室温で攪拌しているジメチルホルムアミド中の３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（３２６mg，１.２６７ミリモル）およびピリジン（１００mg，１.２６７ミリモル）の溶液に滴加する。９０分後ジメチルホルムアミド（２ml）中のピリジン（１００mg，１.２６７ミリモル）更に１当量を添加し、その後、ジメチルホルムアミド（５ml）中のｔ−ブチルブロモアセテート（２４７mg，１.２６７ミリモル）を再度１当量滴加する。反応混合物を１８０分室温で放置し、ジクロロメタン（１５０ml）で稀釈し、ニートなジクロロメタン、次いで２０％メタノール／５％水酸化アンモニウム（２８％水溶液）／７５％ジクロロメタンを用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付す。粗生成物画分を合わせ、濃縮し、得られた純度の低い黄色の固体を、１５％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）中に溶解し、１０〜５０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、残存物を一夜高真空下に放置する。淡桃色の粉末として生成物（３００mg，０.８０８ミリモル）を単離する。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.76(br s, 3H), 8.82(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 4.64(m, 2H), 4.11(m, 3H), 3.33(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.47(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝372。
【０４３２】
Ｃ．トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］アミノ｝酢酸メチルエステル
カップリングする物質がトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステルおよび３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸であることを除き実施例１０２に記載のカップリング法を用いる。反応混合物を濃縮して得られた残存物を４０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、３０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、白色粉末としてｔ−ブチルエステル中間体を得る。中間体をメタノールに溶解し、溶液が飽和するまでＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。反応混合物を一夜室温で放置し、次に真空下に濃縮し、残存物を２０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、１０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ，アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥して白色粉末として生成物（９mg，０.０１５ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）測定されたロータマー：δ 9.78(br s, 2H), 8.82, 8.83(2s, 1H), 7.62(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.88, 6.73(2d, 1H), 5.28, 4.17(2t, 1H), 4.40(m, 3H), 3.64, 3.59(2s, 3H), 3.28(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝500。
【０４３３】
実施例１０６
トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
Ａ．（２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０１Ａと同様の操作法を用いる。
1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.18(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.70(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝201。
【０４３４】
Ｂ．［１−（３−アミノ−４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０１Ｄと同様の操作法を用いる。
1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 5.15(br s, 1H), 4.40(m, 4H), 4.19(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝331。
【０４３５】
Ｃ．［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０１Ｅと同様の操作法を用いる。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.90(br s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(br d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.20(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝358。
【０４３６】
Ｄ．３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン
各々（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０１Ｆ次いで実施例１０５Ａと同様の操作法を用いる。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.81(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.57(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.68(br s, 2H), 4.73(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.13(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝258。
【０４３７】
Ｅ．トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（３６mg，０.１４ミリモル）および６−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（４０mg，０.１５ミリモル）をジクロロメタン（２ml）およびＤＭＦ（１ml）に溶解し、トリエチルアミン（３６mg，０.３５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で一夜攪拌放置し、その後、空気渦流噴射器上４５℃／２５psiで濃縮する。残存物を３０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、２０〜６０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥して白色粉末として生成物（９mg，０.０１５ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.61(br s, 2H), 8.75(m, 2H), 8.34(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.55(m, 3H), 4.55(m, 2H), 4.25(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.73(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝488。
【０４３８】
実施例１０７
トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
Ａ．［１−（１−クロロイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３１２mg，１.５６ミリモル）および７−ブロモメチル−１−クロロイソキノリン（４４０mg，１.７２ミリモル）を出発物質とし、実施例１０１Ｄに記載の操作法を用いる。粗生成物を５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、淡黄色の粉末として生成物（４７１mg，１.２５ミリモル）を得る。
1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.28(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 5.50(br s, 1H), 4.77(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.31(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.47(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝376。
【０４３９】
Ｂ．トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン
［１−（１−クロロイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３８４mg，１.０２ミリモル）、フェノール（９６２mg，１０.２ミリモル）、および無水酢酸アンモニウム（１.５７６ｇ，２０.４ミリモル）を密封試験管内で合わせ、一夜１００℃に加熱する。冷却し、アセトニトリル（２０ml）および水（２０ml）を添加し、相を分離させる。水相を酢酸エチルで洗浄し、濃縮乾固させる。濃縮して得られた残存物をメタノールに抽出し、固体を濾去し、濾液を濃縮する。残存物を１０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、１０〜３０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、生成物を高真空下に乾燥する。白色粉末として単離する（８８mg，０.２３８ミリモル）。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.11(br s, 2H), 8.43(br s, 2H), 8.37(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.24(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.59(d, 1H), 4.09(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.38(m, 1H), 1.96(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝257。
【０４４０】
Ｃ．トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（８０mg，０.２１６ミリモル）およびジイソプロピルアミン（１４０mg，１.０８ミリモル）をアセトニトリル（１２ml）に溶解し、１５分間室温で攪拌した後、アセトニトリル（８ml）中の溶液としてチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドを滴加する。反応混合物を一夜室温で放置し、水（４ml）を添加し、溶液を真空下に濃縮してアセトニトリル（溶液約４ml）を除去する。７５％アセトニトリル／水（４ml）を添加し、生成物を１０〜４０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥して白色粉末として生成物（５２mg，０.０９２ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.12(br s, 2H), 8.86(d, 1H), 8.77(br d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.47(d, 1H), 4.36(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.74(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝454。
【０４４１】
実施例１０８
トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
Ａ．［１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
親電子物質として７−ブロモメチル−４−クロロキノリンを用い、実施例１０１Ｄに記載の操作法を用いる。粗生成物を１〜２０％メタノール／酢酸エチルを用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、得られた半固体／油状物をエーテルで磨砕して白色粉末として生成物を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.83(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.57(d, 1H), 3.20(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝376。
【０４４２】
Ｂ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン
［１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５０mg，０.６６５ミリモル）、フェノール（６２６mg，６.６５ミリモル）および無水酢酸アンモニウム（５１３mg，６.６５ミリモル）を合わせ、一夜窒素下還流装置を用いて１００℃に加熱する。室温に冷却し、アセトニトリル（２０ml）および水（２０ml）を添加する。溶液を２層（両者とも生成物を含有）に分離し、これを濃縮乾固し、そして２０〜４０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで個々に精製する。各生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、残存物を一夜高真空下に乾燥する。［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル中間体をメタノールに溶解し、溶液が飽和するまで乾燥ＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。反応混合物を２時間室温で放置し、真空下に濃縮する。残存物をエーテルで洗浄し、無色の粉末として純粋な生成物（１７０mg，０.５１６ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.15(br s, 2H), 8.75(br s, 2H), 8.50(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.53(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.71(d, 1H), 4.58(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.13(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝257。
【０４４３】
Ｃ．トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンの代わりに塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンを出発物質として用いるほかは、実施例１０３と同様に操作する。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.39(s, 1H), 9.73(br s, 1H), 8.97(br s, 2H), 8.38(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.64(s, 1H), 4.65(m, 2H), 4.54(d, 1H), 4.46(d, 1H), 4.15(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.05(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝420。
【０４４４】
実施例１０９
トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリルアミノ］ピロリジン−２−オン
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリモル）および粉末炭酸カリウム（８０mg、０.５８ミリモル）をＤＭＦ（１ml）に溶解／懸濁し、この溶液にＤＭＦ（１ml）中の溶液として３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリルブロミド（３０mg，０.１２６ミリモル））を添加する。反応混合物を１０分間超音波処理し、次に一夜室温で攪拌する。ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上４５℃／２５psiで除去し、残存物をメタノール（２×１０ml）に抽出し、固体を濾去する。濾液を濃縮し、粗製の物質を２０〜６０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、そして水溶液を凍結乾燥してオフホワイトの粉末として生成物（１５mg，０.０２８ミリモル）を得る。
1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.64(br s, 3H), 8.79(s, H), 7.68(d, H), 7.59(dd, 1H), 7.08(d, H), 6.95(d, H), 5.96(m, H), 4.71(d, J), 4.64(d, H), 4.25(t, H), 3.87(d, H), 3.37(m, 2H), 2.47(m, H), 2.05(m, H)。ESI MS, [M＋H]+＝414。
【０４４５】
実施例１１０
トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルアミド
２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）酢酸の代わりに３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸を用いるほかは、実施例１０２と同様に操作する。
ESI MS, [M＋H]+＝428。
【０４４６】
実施例１１１
トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロベンズイミダゾールおよび２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロベンズイミダゾールの混合物を２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロインドールの代わりに用いるほかは、実施例１０３と同様に操作する。
ESI MS, [M＋H]+＝422。
【０４４７】
実施例１１２
トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］アミノ｝酢酸メチルエステル
３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピリジン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステルを、そして、６−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドの代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリドを用いるほかは実施例１０６Ｅと同様の操作を行なう。中間体のｔ−ブチルエステルを１０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで単離する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、中間体を高真空下一夜乾燥する。乾燥した物質をメタノールに溶解し、飽和するまで溶液にＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。一夜室温で撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残存物を２０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、２０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥し、白色粉末として生成物を得る。
ESI MS, [M＋H]+＝536。
【０４４８】
実施例１１３
トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステル
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステルを用いるほかは実施例１０３と同様に操作する。
ESI MS, [M＋H]+＝493。
【０４４９】
実施例１１４
トリフルオロ酢酸｛［１−（アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリル］アミノ｝酢酸メチルエステル
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステルを、そして、添加した２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロインドールの代わりに３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリルブロミドを用いるほかは実施例１０３と同様の操作を行なう。  ESI MS, [M＋H]+＝486。
【０４５０】
実施例１１５
トリフルオロ酢酸｛１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド｝酢酸メチルエステル
３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピリジン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステルを用いるほかは実施例１０４と同様の最初の操作を行なう。尿素のみが認められ、アミドは認められない。中間体のｔ−ブチルエステルを１０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで単離する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し中間体を高真空下一夜乾燥する。乾燥した物質をメタノールに溶解し、飽和するまで溶液にＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。一夜室温で撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残存物を２０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、２０〜６０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥し、白色粉末として生成物を得る。
ESI MS, [M＋H]+＝489。
【０４５１】
実施例１１６
トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルアミド
（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１１０と同様の操作法を用いる。
ESI MS, [M＋H]+＝428。
【０４５２】
実施例１１７
トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０３と同様の操作法を用いる。
ESI MS, [M＋H]+＝421。
【０４５３】
実施例１１８
トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素およびトリフルオロ酢酸５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０４と同様の操作法を用いる。
尿素：ESI MS, [M＋H]+＝417。アミド：ESI MS, [M＋H]+＝402。
【０４５４】
実施例１１９
トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステル
Ａ．｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０５Ｂと同様の最初の操作法を用いる。カラムクロマトグラフィーで純粋な物質が得られるためＨＰＬＣ精製は行なう必要は無い。生成物は遊離の塩基として単離する。
ESI MS, [M＋H]+＝372。
【０４５５】
Ｂ．トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステル
出発物質としてトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ］酢酸ｔ−ブチルエステルの代わりに｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミノ］酢酸ｔ−ブチルエステルを用いたほかは実施例１１３と同様に操作する。
ESI MS, [M＋H]+＝493。
【０４５６】
実施例１２０
トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンの代わりに出発物質として塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンを用い、そして、２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロインドールの代わりに２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロベンズイミダゾールおよび２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロベンズイミダゾールの混合物を用いるほかは実施例１０３と同様の操作を行なう。
ESI MS, [M＋H]+＝421。
実施例１２１〜１３８の化合物は本明細書に記載した方法および試薬と類似のものを用いて合成される。
【０４５７】
実施例１２１
トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝487, 489, Clパターン。
【０４５８】
実施例１２２
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝470, 472, Clパターン。
【０４５９】
実施例１２３
トリフルオロ酢酸７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝477。
【０４６０】
実施例１２４
トリフルオロ酢酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝464, 466, Clパターン。
【０４６１】
実施例１２５
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝488, 490, Clパターン。
【０４６２】
実施例１２６
トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝493, 395, Clパターン。
【０４６３】
実施例１２７
トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝460。
【０４６４】
実施例１２８
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４６５】
実施例１２９
トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝525, 527, Clパターン。
【０４６６】
実施例１３０
トリフルオロ酢酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝469, 471, Clパターン。
【０４６７】
実施例１３１
トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４６８】
実施例１３２
トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［(Ｓ)−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４６９】
実施例１３３
トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［(Ｓ)−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝525, 527, Clパターン。
【０４７０】
実施例１３４
トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［(Ｓ)−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝460。
【０４７１】
実施例１３５
トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［(Ｓ)−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４７２】
実施例１３６
トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝525, 527, Clパターン。
【０４７３】
実施例１３７
トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝460。
【０４７４】
実施例１３８
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［(Ｓ)−１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド
ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４７５】
同様にして以下の化合物を本明細書に記載の方法および試薬と類似のものを用いて合成する。
３−［［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル；
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（３−エチルブチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［ベンジル−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］ピロリジン−２−オン；
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（ピラゾール−３−イルメチル））アミノ］ピロリジン−２−オン；
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−(Ｓ)−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−(Ｓ)−［（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；
３−｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ］メチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド；
｛［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルエステル；
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−(Ｒ)−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；および
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド。
【０４７６】
製造例１
【化１１１】
0004504564.tif 000072
反応容器に４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂（０.２０ｇ，０.１５ミリモル）を入れる。各容器を塩化メチレン（２ml）で１０分間、次いで芳香族スルホニルクロリド（０.４５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１０４ml，０.６０ミリモル）で処理する。容器を密封し、約１６時間攪拌する。反応混合物を個別に濾過し、順次、２０％ＤＭＦ水溶液（１０×）、ＴＨＦ（５×）およびジクロロメタン（５×）で洗浄し、つぎに一夜周囲温度で真空下に乾燥する。例えば６−クロロベンゾチオフェン−２−スルホニル）オキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂のデータは以下の通りである。
19F-NMR d -144.572, -145.608; IR(cm-1) 1684 (C=O ストレッチ), 1391 (不斉 SO2 ストレッチ) 1195, 1177(対称 SO2 ストレッチ)。
(p156 data)
【０４７７】
【化１１２】
0004504564.tif 000073
【０４７８】
反応容器に上記したとおり製造したアリールスルホニルオキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂（０.０２４ｇ，０.０１２ミリモル）を入れる。樹脂をＤＭＦで膨潤させ、つぎにＤＭＦ中アミンの０.０１Ｍ溶液（１ml，０.０１ミリモル）で処理する。容器をアルミホイルで覆い、７２時間攪拌する。反応の進行はＴＬＣでモニタリングし、反応が遅い場合は１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デカ−５−エン樹脂を添加する。反応混合物を個々に濾過し、樹脂をメタノールで洗浄する。濾液を窒素気流下に濃縮する。残存物をメタノールに再溶解し、更に２回濃縮する。得られた残存物を塩化メチレン中２０％トリフルオロ酢酸（１ml）で処理し、一夜攪拌する。反応混合物を窒素気流下に濃縮する。塩化メチレン（１ml）を添加し、窒素気流下に濃縮する。メタノール（１ml）を添加し、窒素気流下に濃縮する。最終的な残存物をＬＣ／質量スペクトルで分析し、所望の生成物の証拠が各場合とも得られた。例えば、６−クロロベンゾチオフェン−２−スルホニル）オキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂と２−（３−(Ｓ)−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの反応、次いで、塩化メチレン中２０％ＴＦＡを用いた脱保護より得られる生成物のデータはＭ＋Ｈ＝４６１である。この物質は５００nM未満の第Ｘａ因子に対するＩＣ50値を有していた。
【０４７９】
本製造例に記載の方法により、２−（３−(Ｓ)−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、２−（３−(Ｓ)−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび２−（３−(Ｓ)−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを１４種のアリールスルホニルオキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂と反応させ、脱保護の後、以下の式に包含される化合物が得られる。
【０４８０】
【化１１３】
0004504564.tif 000074
式中、
【化１１４】
0004504564.tif 000075
Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１１５】
0004504564.tif 000076
よりなる式の群から選択されるか；
【０４８１】
または
【化１１６】
0004504564.tif 000077
Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１１７】
0004504564.tif 000078
よりなる式の群から選択されるか；
【０４８２】
または、
【化１１８】
0004504564.tif 000079
Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１１９】
0004504564.tif 000080
よりなる式の群から選択される。
【０４８３】
本明細書に記載の方法により、以下の式に包含される化合物が得られる。
【化１２０】
0004504564.tif 000081
式中、
【化１２１】
0004504564.tif 000082
から選択され；
Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１２２】
0004504564.tif 000083
よりなる式の群から選択される。
【０４８４】
本明細書に記載の方法により、以下の式に包含される化合物が得られる。
【化１２３】
0004504564.tif 000084
式中、
【化１２４】
0004504564.tif 000085
Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１２５】
0004504564.tif 000086
よりなる式の群から選択される。
【０４８５】
本明細書に記載の分子は第Ｘａ因子の活性を制御する凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素を阻害する能力を有するため、血液の凝固を抑制する。遊離の第Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質）に組み込まれた第Ｘａ因子の活性の双方が式Ｉの化合物により阻害される。第Ｘａ因子の活性の阻害は、阻害剤と酵素の間の直接の複合体形成により可能となり、このため、血漿中のコファクターであるアンチトロンビンIIIとは無関係である。第Ｘａ因子の活性の効果的な阻害は、化合物を経口投与、連続静注、単回静脈内投与、または他の何れかの非経腸経路により、プロトロンビンからの第Ｘａ因子誘発トロンビン形成を妨害する所望の作用が得られるように投与することにより達成される。
【０４８６】
抗凝固療法は静脈および動脈の血管の双方の種々の血栓状態の治療および予防を意図している。動脈系においては、異常な血栓の形成は主に冠動脈、脳血管および末梢血管に関わっている。これらの血管の血栓による閉塞に関わる疾患は主に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定アンギナ、血栓塞栓症、血栓溶解剤投与に伴う急性の血管閉塞、および、経皮経管冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、一過性の虚血発作、卒中、間欠的跛行および冠動脈または末梢動脈のバイパス移植（ＣＡＧＢ）である。長期の抗凝固剤投与はＰＣＴＡおよびＣＡＢＧの後に起こる場合が多い血管の管腔狭窄（再狭窄）の防止において、および、長期の血液透析患者における血管の確保開通性の維持において有益である。静脈血管に関しては、病理学的な血栓の形成は腹部、膝および臀部の手術後の下肢の静脈において起こる場合が多い（深静脈血栓、ＤＶＴ）。ＤＶＴは更に患者の肺血栓塞栓形成の危険性を高める。全身性の散在性血管内凝固症（ＤＩＣ）は敗血症性ショック、特定のウイルス感染症および癌の間に双方の血管系に共通して起こる。この症状は幾つかの臓器系の微小血管構造全体に渡る致命的なトロンビンの形成をもたらす凝固因子とその血漿中の阻害剤の急速な消費を特徴とする。上記した適応症には抗凝固剤療法が必要な臨床状況の一部も包含する。急性または慢性の予防的な抗凝固剤療法の何れかが必要な状況は当業者の知るとおりである。
【０４８７】
本発明の化合物は単独で、または、他の診断約、抗凝固剤、抗血小板剤またはフィブリン溶解剤と組合せて使用してよい。例えば、第Ｘａ因子の活性の阻害剤を標準的なヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤（即ちヒルジン）、アスピリン、フィブリノーゲン受容体拮抗剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、および／または、組織プラスミノーゲン活性化剤と組合せて投与することは、より大きい抗血栓または血栓溶解の作用または効力をもたらす。本明細書に記載する化合物はヒトを含む霊長類のような種々の動物において血栓による合併症を治療するために投与してよい。第Ｘａ因子の阻害は血栓症状を有する個体の抗凝固剤療法において有用であるのみならず、貯留された全血の凝固を防止したり、試験または保存用の生体試料中の凝固を防止する等、血液の凝固の防止が必要な如何なる場合においても有用である。即ち、第Ｘａ因子活性の阻害剤は第Ｘａ因子を含有するか、またはそれが疑われ、そして、血液凝固を抑制することが望ましい如何なる媒体にも添加したりこれと接触させることができる。
【０４８８】
抗凝固剤としての用途に加えて、第Ｘａ因子の活性の阻害剤はトロンビンの発生が病理学的役割を演じていると考えられる他の生理学的状態の治療または防止において利用できる。例えば、トロンビンは、細胞表面のトロンビン受容体の特異的解離および活性化を介して多くの異なる細胞型を調節する能力を有することから、関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血管形成術後の再狭窄、およびアルツハイマー病のような慢性および変性性の疾患の罹患率および死亡率に寄与すると考えられている。第Ｘａ因子活性の阻害はトロンビンの生成を効果的にブロックし、これにより種々の細胞型に対するトロンビンの如何なる病理学的作用をも中和する。
【０４８９】
本発明の更に別の特徴によれば、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含有する組成物の治療有効量を患者に投与することを包含する、第Ｘａ因子活性の阻害剤の投与により軽減することのできる生理学的状態、例えば前述した症状に罹患しているか、その可能性のあるヒトまたは動物の患者の治療方法を提供する。「有効量」とは第Ｘａ因子の活性を阻害し、これにより所望の治療作用をもたらすのに有効な、本発明の化合物の量を意味する。
【０４９０】
本発明はまた、製薬上許容しうる担体またはコーティングと共に式Ｉの化合物少なくとも１種を含有する医薬組成物も包含する。
実際には本発明の化合物は一般的に非経腸、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、鼻内、腹腔内、肛門内または経口投与してよい。
【０４９１】
本発明の生成物は最も適する経路により投与可能な形態で存在してよく、本発明はヒトまたは獣医用薬剤として使用するのに適する本発明の生成物少なくとも１種を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は１種以上の製薬上許容しうる補助剤または賦形剤を用いて慣用的な方法に従って製造してよい。補助剤には特に稀釈剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒が包含される。組成物は錠剤、丸薬、顆粒、坐薬、粉末、水性の溶液または懸濁液、注射溶液、エリキシルまたはシロップの形態で存在してよく、製薬上許容しうる製造物を得るために甘味料、フレーバー、着色料または安定化剤よりなる群から選択される１種以上の物質を含有することができる。
【０４９２】
ビヒクルおよびビヒクル中の活性物質の含有量の選択は一般的に生成物の溶解度および化学特性、特定の投与様式および薬学的慣行で観察されるべき条件により決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸２カルシウムのような賦形剤、および澱粉、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩類のような錠剤崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組合せて錠剤の製造に用いてよい。カプセルを製造するためには、乳糖と高分子量ポリエチレングリコールを使用することが好都合である。水性懸濁液を使用する場合は、それらは乳化剤または懸濁を促進する物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合物のような希釈剤も使用してよい。
【０４９３】
非経腸投与のためには植物油、例えばゴマ油、グラウンドナッツ油またはオリーブ油、水およびプロピレングリコールのような水性−有機性の溶液、オレイン酸エチルのような注射用有機エステル並びに製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液中の本発明の生成物の乳液、懸濁液または溶液を使用する。本発明の生成物の塩の溶液は筋肉内または皮下への注射による投与のために特に適している。純粋な蒸留水中の塩の溶液も含む水溶液は、そのpHが適切に調節されており、適宜緩衝されており、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張化されており、そして加熱、照射またはマイクロ濾過により滅菌されている限り、静脈内投与のために使用してよい。
【０４９４】
本発明の化合物を含有する適当な組成物は従来の方法で製造してよい。例えば、本発明の化合物をネブライザーまたは懸濁液または溶液のエアロゾル中で使用するのに適する担体中に溶解または懸濁するか、または、乾燥粉末吸入器で使用するために適する固体担体に吸収または吸着させてよい。
直腸投与に適する固体組成物は知られた方法に従って製剤され式Ｉの化合物少なくとも１種を含有する坐薬を包含する。
【０４９５】
本発明の組成物中の活性成分のパーセントは変化してよく、適当な用量が得られるような比率を構成できなければならない。当然ながら、ほぼ同時に数単位の剤形を投与してよい。使用される用量は医師が決め、所望の治療効果、投与経路および治療期間、および、患者の症状に応じて変化する。大人の場合は用量は一般的に吸入では一日当たり約０.０１〜約１００、好ましくは約０.０１〜約１０mg／kg体重、経口投与の場合は一日当たり約０.０１〜約１００、好ましくは０.１〜７０、より好ましくは０.５〜１０mg／kg体重、そして、静脈内投与の場合は一日当たり約０.０１〜約５０、好ましくは約０.０１〜約１０mg／kg体重である。特定の場合各々において、年齢、体重、一般的健康状態および医薬品の効果に影響する他の特性のような、治療対象に特有の要因に応じて決定される。
【０４９６】
本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与してよい。患者の一部はより高用量または低用量に対して急速に応答する場合があり、より少ない維持用量で十分である場合もある。また患者によっては、特定の各患者の生理学的要求性に従って一日当たり１〜４回の投与比率でより長期間の投与を必要とする場合もある。一般的に活性生成物は一日当たり１〜４回経口投与してよい。当然ながら患者によっては一日当たり１または２回以下を処方する必要がある場合もある。
本発明に包含される化合物は、ヒトおよび他の哺乳類において試験結果が薬理学的活性に相関すると考えられる文献記載の試験に従って顕著な薬理学的活性を示す。以下の薬理学的試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
【０４９７】
酵素検定
本発明の化合物が第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲン活性剤（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼ−プラスミノーゲン活性化剤（ｕ−ＰＡ）、プラスミンおよび活性化蛋白質Ｃの阻害剤として作用する能力は精製された酵素を用いて酵素活性を５０％失わせる阻害剤の濃度（ＩＣ50）を測定することにより評価する。
【０４９８】
全ての酵素検定は１nMの最終酵素濃度を用いて９６穴のマイクロタイタープレート中室温で行う。第Ｘａ因子およびトロンビンの濃度は活性部位の滴定により測定し、全ての他の酵素の濃度は製造元により供給された蛋白質濃度に基づく。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、対応する緩衝液で希釈し、最大最終ＤＭＳＯ濃度１.２５％で検定する。緩衝液と酵素が入っており５〜３０分間予備平衡化したウエルに化合物の希釈液を添加する。基質を添加することにより酵素反応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解による呈色をＶmaxマイクロプレートリーダー（Molecular Devices）上で４０５nmで５分間連続してモニタリングする。上記条件下では１０％未満の基質が全ての検定で利用される。測定された初期速度を用いて対照速度の５０％低下をもたらす阻害剤の量（ＩＣ50）を計算する。つぎに競合的阻害の速度論的過程を想定してCheng-Prusoffの式（ＩＣ50＝Ｋｉ[１＋[Ｓ]／Km］）に従って見かけのＫｉ値を求める。
【０４９９】
例えば、トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］アミドは８０nMのＫｉ値を有している。
別のin vitroの検定を用いて正常ヒト血漿中の本発明の化合物の力価を評価する。活性化部分トロンボプラスチン時間は第Ｘａ因子のin situの発生、そのプロトロンビナーゼ複合体への組込みおよびその後のトロンビンおよびフィブリンの発生に続く最終的な検定終点としての凝固塊の形成に依存する血漿系の凝固検定である。この検定は一般的に使用されている抗凝固剤ヘパリン並びに臨床試験中の直接作用性抗トロンビン剤ex vivoの作用をモニタリングするために現在臨床で用いられている。従って、in vitro検定での活性はin vivoの抗凝固活性の代理マーカーと考えられる。
【０５００】
ヒト血漿系凝固検定
活性化部分トロンボプラスチン凝固時間はMLA Electra 800装置で２連で測定する。クエン酸塩化正常ヒトプール血漿（George King Biomedical）１００mlをTris／ＮａＣｌ緩衝液（pH７.５）中の本発明の化合物１００mlの入ったキュベットに入れ、装置に装着する。３分加温の後、装置は自動的に活性化セファロプラスチン試薬（Actin, Dade）１００ml次いで０.０３５Ｍ ＣａＣｌ2 １００mlを添加し凝固反応を開始する。凝固塊の形成は分光光度計により秒単位で測定する。化合物の力価は本発明の化合物の不存在下ヒト血漿で測定した対照凝固時間の２倍となるために必要な濃度として定量する。
【０５０１】
本発明の化合物はまた急性血管血栓の２種の十分確立された動物実験モデルにおいてin vivoの抗血栓作用について評価される。頸静脈血栓のウサギモデルおよび頚動脈血栓のラットモデルを用いて、それぞれヒト静脈血栓および動脈血栓の個別の動物モデルの理論的枠組において上記化合物の抗血栓活性を明らかにする。
【０５０２】
実験的in vivoウサギ静脈血栓モデル
これは文献で確認されており、ヘパリンを含む数種の抗凝固剤に対して感受性のあることがわかっているフィブリンを豊富に含む静脈血栓の十分特性化されたモデルである（Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Haprin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen, and U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219(1994)。このモデルを使用する目的は頸静脈の損傷および部分的止血部位においてin vivoで発生した静脈血栓（凝固塊）の形成を防止する化合物の能力を評価することである。
【０５０３】
雌雄のニュージーランド白ウサギ、体重１.５〜２kgを、１mg／kg（i.m.）の容量でケタミン３５mg／kgおよび５mg／kgキシラジンで麻酔する。右側の頸静脈を麻酔薬注入（ケタミン／キシラジン１７／２.５mg／kg／時、速度約０.５ml／時）および被験物質投与のために挿管する。動脈血圧の記録および採血のために右頚動脈に挿管する。体温はＧＡＹＭＡＲＴ−ＰＵＭＰを用いて３９℃に維持する。左の外部の頸静脈を単離し、曝露した２〜３cmの血管に沿って全ての分岐血管を結紮する。内部の頸静脈を総頸静脈の分岐部のすぐ上で挿管し、カニューレの先端を総頸静脈に最も近接するまで進める。静脈の１cm断片を非傷害性血管クランプで単離し、最も遠位のクランプのすぐ下で１８Ｇの針を用いて静脈周囲に結紮糸を結びつけることにより相対的な狭窄を形成する。これにより傷害部位に血流低下と止血の部位が形成される。単離した断片を内部頸静脈内のカニューレを介して食塩水で２〜３回穏やかにすすぐ。その後、単離した断片に５分間０.５％ポリオキシエチレンエーテル（Ｗ−１）０.５mlを充填する。Ｗ−１は断片の内皮細胞の内張りを破壊する洗剤であり、これにより凝固塊形成を開始するための血栓形成性の表面が得られる。５分後、Ｗ−１を断片から除去し、断片を再度穏やかに食塩水で２〜３回すすぐ。次に血管クランプを外し、血管のこの部分を通る血流を再開させる。凝固塊の形成は３０分間行なわせ、その後狭窄結紮部位のすぐ下で静脈を切断し、血流を観察する（血流が無い場合は完全閉塞と記録する）。次に単離した静脈断片全体を結紮し、形成した凝固塊を取り出して計量する（湿重量）。最終凝固塊の重量に対する試験薬剤の作用を１時終点として用いる。動物は更に３０分間維持し、抗凝固の最終的な薬力学的測定を行なう。薬剤の投与はＷ−１による血管傷害の１５分前に開始し、凝固塊の形成と成熟の期間を通じて継続する。３種の血液試料（各々３ml）を採取して、１つはＷ−１投与直前、２つ目は血管クランプを外した３０分後、そして３つ目は実験終了時の止血パラメータの評価に供する。抗血栓作用はビヒクル投与対照動物と比較した場合の本発明の化合物を投与したプレパレ−ション中の最終凝固塊重量の減少として表す。
【０５０４】
実験的in vivoラット動脈血栓モデル
血小板を豊富に含む動脈血栓に対する第Ｘａ因子阻害剤の抗血栓作用を十分特性化されたラット頚動脈ＦｅＣｌ2誘発血栓モデルを用いて評価する（Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Asepirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.l. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Models of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, and G.e. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991)。このモデルはヘパリンおよび直接作用性のトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓能力を評価するために広く用いられている。
【０５０５】
体重３７５〜４５０ｇのSprague Dawleyラットをナトリウムペントバルビタール（５０mg／kg，i.p.）で麻酔する。麻酔が十分なレベルに達した後、頸部の腹側面を剃毛し、無菌的手術のために準備する。心電図の電極を接続し、第II誘導を実験期間中を通じてモニタリングする。本発明の化合物の投与のため、および、採血および血圧測定のために、それぞれ、右大腿部の静脈および動脈にＰＥ−５０管を挿管する。頸部の腹側面に正中切開を行なう。気管を露出し、ＰＥ−２４０管を挿管して気道の開存性を確保する。右頚動脈を単離し、２本の４−０絹糸を血管に捲きつけて操作を容易にする。電磁血流プローブ（０.９５−１mm管腔）を血管に捲きつけて血流を測定する。プローブの遠位に４×４mmのパラフィルム片を血管下に置き、周囲の筋肉床から単離させる。ベースライン血流の測定の後、予め３５％ＦｅＣｌ2で飽和させておいた２×５mmの濾紙片を１０分間プローブから下流の血管の上端に置き、その後取り外す。ＦｅＣｌ2は下にある動脈断片内に拡散し、脱内皮化を誘発し、急性の血栓の形成を起こすと考えられる。ＦｅＣｌ2浸漬濾紙適用後、血圧、頚動脈血流および心拍数を６０分間の観察期間モニタリングする。血管閉塞後（血流ゼロ達成として定義）または開存性が維持されている場合は濾紙適用後６０分に、傷害の近位および遠位で動脈を結紮し、血管を切開する。血栓を取り出し、即座に計量し、試験の一次終点として記録する。
【０５０６】
外科的操作の後、対照の血液試料（Ｂ１）を採取する。全ての血液試料は動脈カテーテルから採取し、クエン酸ナトリウムと混合して凝固を防止する。各採血の後、カテーテルを０.９％食塩水０.５mlでフラッシュする。本発明の化合物の静脈内（ｉ.ｖ）投与はＦｅＣｌ2の適用前５分に開始する。ＦｅＣｌ2の適用と頚動脈血流ゼロ達成時との間の時間を閉塞までの時間（ＴＴＯ）として記録する。６０分以内に閉塞しなかった血管については、ＴＴＯの値は６０分とする。ＦｅＣｌ2の適用５分後に、第２の採血を行なう（Ｂ２）。ＦｅＣｌ2の適用１０分後に、濾紙を血管から外し、動物は残りの実験期間中モニタリングする。血流ゼロに達した後、第３の採血を行ない（Ｂ３）、凝固塊を取り出して計量する。テンプレート出血時間の測定は採血と同時に前肢脚指パッド上で行なう。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）およびプロトロンビン時間（ＰＴ）よりなる凝固の特性は全血液試料で調べる。場合により本発明の化合物を経口投与する。ラットは標準的な方法で手作業により拘束し、１８ゲージの屈曲した投与ニードルを用いて胃内チューブ法により化合物を投与する（５mg／kgの容量）。胃内投与１５分後、動物を麻酔し、前述の通り操作する。次に上記したプロトコルに従って実験を行なう。
本発明はその精神と本質的な属性から逸脱することなく他の特定の形態において実施してよい。