(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
定形の基材と、この基材の表面に形成され、Ｚｒ−ＯＨ基を有するジルコニア結晶相を含む被膜とを備え、前記結晶相が、正方晶及び単斜晶の中から選ばれた１種以上の結晶構造をなすことを特徴とする硬組織修復材料。
【請求項２】
前記基材と前記被膜との間に、前記基材を構成する少なくとも１種以上の元素と、前記被膜を構成する少なくとも１種以上の元素とによって形成された中間層を備える請求項１に記載の硬組織修復材料。
【請求項３】
前記被膜中に、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン及びリン酸イオンの中から選ばれた少なくとも１種以上のイオン成分が含まれている請求項１又は２に記載の硬組織修復材料。
【請求項４】
前記被膜の上に、更にアパタイトを主成分をする第二の被膜が形成されている請求項１〜３のいずれかに記載の硬組織修復材料。
【請求項５】
定形の基材にジルコニアゾル溶液をコーティングした後、結晶化させることを特徴とする硬組織修復材料の製造方法。
【請求項６】
前記基材に前記ジルコニアゾル溶液をコーティングしてから加熱することによって、ジルコニアゾル溶液中のジルコニウムの基材への拡散及び／又は基材の構成元素のうちの少なくとも一種以上の元素のジルコニアゾル溶液への拡散をさせた後、再度ジルコニアゾル溶液をコーティングし、結晶化させる請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記基材が表面に親水基を有している請求項５又は６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記基材をアルカリ性溶液又は酸性溶液に浸けることによって、基材の表面に親水基を形成させる請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記ジルコニアゾル溶液が、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン及びリン酸イオンの中から選ばれた少なくとも１種以上のイオン成分を含む請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
結晶化させた後に前記基材を、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン及びリン酸イオンの中から選ばれた少なくとも１種以上のイオン成分を含む溶液又は溶融塩中に浸ける請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
結晶化させた後、あるいは前記イオン成分を含む溶液又は溶融塩中に浸けた後に、前記基材を体液に近いイオン濃度を有する疑似体液中に浸ける請求項５〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、硬組織修復材料及びその製造方法に属し、疾病、災害などにより手足などの関節機能や骨機能が失われた場合に、これらを修復するために用いられる骨修復材料として、あるいは、老齢、疾病などによって失われた歯牙を再建するために用いられる人工歯根などのインプラント材料として、好適に使用される硬組織修復材料とその製造方法に属する。
【０００２】
【従来の技術】
骨、歯牙などの硬組織に障害が生じた場合、人工の硬組織修復材料を生体内に入れて治療することがある。硬組織修復材料は、生体内に入れられた後、生体内の硬組織と結合しなければならない。生体内の硬組織と結合するためには、硬組織修復材料はその表面に骨類似のアパタイト（Ca10(PO4)6(OH)2）を形成させる必要があり、そのためにはアパタイトの核形成を誘起する官能基を有していなければならない。
【０００３】
従来より、金属やセラミックなどの定形の基材と、基材表面にゾル−ゲル法により形成され、ジルコニアゲルからなる被膜とを備える硬組織修復材料が知られている。この硬組織修復材料では、被膜にＺｒ−ＯＨ基が含まれており、この官能基がアパタイトの核形成を誘起する（Biomeramics volume11 Ed. by R. Z. LeGeros and J. P. LeGeros, World Scientific, (1998) pp.77-80）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この硬組織修復材料では、アパタイトを形成させる能力が低く、従って生体内の硬組織と十分に結合することができない。
それ故、この発明の課題は、生体内の硬組織と結合する性質（生体活性）に優れた硬組織修復材料及びその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
その課題を達成するために、この発明の硬組織修復材料は、
定形の基材と、この基材の表面に形成され、Ｚｒ−ＯＨ基を有するジルコニア結晶相を含む被膜とを備えることを特徴とする。
【０００６】
この発明の硬組織修復材料では、被膜にＺｒ−ＯＨ基が含まれているので、アパタイトの核形成を誘起することができる。しかも、この発明の硬組織修復材料は、多くのアパタイトを形成させることができ、優れた生体活性を有する。この発明によってアパタイト形成量が多くなる理由は、この発明では被膜が結晶相からなるので、Ｚｒ−ＯＨ基がアパタイトのＯＨ基の結晶方位と整合性を保ちながらアパタイトを成長させることが可能だからであると考えられる。
【０００７】
この発明の硬組織修復材料において、基材と被膜との間に、基材を構成する少なくとも１種以上の元素と被膜を構成する少なくとも１種以上の元素とによって形成された中間層を備えるのが望ましい。この中間層を備えていると、基材と被膜との密着性を高めることができる。この中間層は、アモルファス状態であっても、また結晶相を含んでいても構わない。さらに、二つ以上の元素が複塩等の化合物をなしていても良いし、固溶体を形成していても良い。
【０００８】
この発明において、結晶相については、結晶構造が正方晶や単斜晶であれば良く、さらにこれら両方を含んでいても良い。また、被膜中にカルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン及びリン酸イオンの中から選ばれた少なくとも１種以上のイオン成分が含まれているときは、骨類似のアパタイトの形成を促進する。さらに、被膜の上にアパタイトを主成分とする第二の被膜が形成されているときは、その第二被膜中のアパタイトが核となるので、生体内でのアパタイト形成を促進する。基材としては、特に限定はないが、強度が高く且つ靭性に優れたものが望ましい。例えば、シリカガラス、ジルコニア、ジルコニア／アルミナ複合体等のセラミック、チタン等の金属、さらに高分子などの材料を使用すると良い。
【０００９】
この発明の硬組織修復材料を製造する適切な方法は、
定形の基材にジルコニアゾル溶液をコーティングした後、結晶化させることを特徴とする。
【００１０】
ジルコニアゾル溶液としては、例えば、ジルコニウムアルコキシド、アルコール、蒸留水及び酸触媒などを含む溶液を使用すると良い。具体的には、Ｚｒ(ＯＣ3Ｈ7)4、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、Ｈ2Ｏ及びＨＮＯ3からなる溶液がある。ジルコニアゾル溶液を基材にコーティングするには、例えばゾル溶液に基材を浸漬すると良い。ゾル溶液を結晶化させるには、例えば、加熱する。また、ゾル溶液によるコーティング及び加熱処理を、数回繰り返しても良い。
【００１１】
加熱温度については、ジルコニア結晶相を形成させることができるならば、特に限定はない。従って、加熱温度は、ジルコニアゾル溶液の組成や雰囲気などの諸条件により異なる。例えば、ゾル溶液がＺｒ(ＯＣ3Ｈ7)4、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、Ｈ2Ｏ及びＨＮＯ3からなり、これがコーティングされた基材を空気中で加熱する場合には、５００℃以上が望ましい。但し、ゾル溶液が同じでも、熱水中など他の雰囲気中で加熱する場合には、より低温でも良い。
【００１２】
上記の中間層を備えた硬組織修復材料を得るためには、基材にジルコニアゾル溶液をコーティングしてから加熱することによって、ジルコニウムの基材への拡散及び／又は基材の構成元素のうちの少なくとも一種以上の元素のジルコニアゾル溶液への拡散をさせると良い。そして、その後に再度ジルコニアゾル溶液をコーティングし、結晶化させる。
【００１３】
ここで、加熱条件については、元素の拡散が可能な限り、特に限定はない。例えば、基材の材料としてシリカガラス、ジルコニア、ジルコニア／アルミナ複合体等のセラミックを用いる場合には、空気中で１０００℃以上温度にて加熱する。基材の材料としてチタン等の金属を用いる場合には、酸化防止のために、窒素、アルゴン等の不活性ガス中で加熱し、温度はα−β転移温度（８００℃）以下にする。
【００１４】
また、表面に水酸基等の親水基を有する基材を使用しても、基材と被膜との密着性に優れた硬組織修復材料を得ることができる。このような基材を使用すると、基材表面の親水基と被膜の水酸基との間で脱水縮合等の結合が起こるからである。基材の表面に親水基を形成させるには、例えば、基材をアルカリ性溶液又は酸性溶液に浸けると良い。
【００１５】
ジルコニアゾル溶液に、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン及びリン酸イオンの中から選ばれた少なくとも１種以上のイオン成分を含有させると、これらのイオン成分が被膜に含まれた硬組織修復材料を得ることができる。ジルコニアゾル溶液にこれらイオン成分を含有させるには、イオンの元になる化合物を添加すると良い。ここで、化合物としては、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、カルシウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなどのアルコキシド、硝酸ナトリウム、硝酸カルシウム、硝酸カリウムなどの硝酸塩、さらに酢酸塩、炭酸塩、塩酸塩、リン酸塩等が挙げられる。さらに、加熱して結晶化させた後に基材を、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン及びリン酸イオンの中から選ばれた少なくとも１種以上のイオン成分を含む溶液又は溶融塩中に浸けても、この硬組織修復材料を得ることは可能である。
【００１６】
また、加熱して結晶化させた後あるいは前記イオン成分を含む溶液又は溶融塩中に浸けた後に、前記基材を体液に近いイオン濃度を有する疑似体液中に浸けると、被膜の上にアパタイトを主成分とする第二の被膜が形成された硬組織修復材料を得ることができる。疑似体液としては、例えば、１４２．０ｍＭのＮａ+、５．０ｍＭのＫ+、２．５ｍＭのＣａ2+、１．５ｍＭのＭｇ2+、１４７．８ｍＭのＣｌ-、４．２ｍＭのＨＣＯ3-、１．０ｍＭのＨＰＯ42-、及び０．５ｍＭのＳＯ42-を含有する溶液がある。
【００１７】
【実施例】
−実施例１−
Ｚｒ(ＯＣ3Ｈ7)4、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、Ｈ2Ｏ、及びＨＮＯ3からなるジルコニアゾル溶液１を調整した。モル比については、Ｚｒ(ＯＣ3Ｈ7)4：Ｃ2Ｈ5ＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＨＮＯ3＝１．０：２５．０：１．０：０．１とした。次に、シリカガラス基材、ジルコニア基材及びチタン金属基材をそれぞれ複数個準備した。各基材の大きさは１０×１０×１ｍｍである。続いて、各基材をゾル溶液１に浸漬して引き上げることにより、各基材の表面をゾル溶液１でコーティングした。その後、これらの基材を４００℃、６００℃及び８００℃で１０分間空気中で加熱した。さらに、ゾル溶液１によるコーティング及び加熱処理を同一条件で５回繰り返した。これにて、ジルコニアを含む被膜が形成された硬組織修復材料を得た。
【００１８】
得られた各硬組織修復材料の被膜の構造を薄膜Ｘ線回析（ＴＦ−ＸＲＤ）により調べた。その結果、基材の種類に拘わらず、４００℃で加熱された硬組織修復材料ではアモルファス、６００℃では正方晶、８００℃では正方晶及び単斜晶であった。また、Ｘ線光電子分光分析（ＸＰＳ）により、各硬組織修復材料のＯ1sスペクトルを測定し、さらにＺｒ−Ｏ−Ｚｒ結合によるピークとＺｒ−ＯＨ基及び吸着水によるピークとに分離した。その結果、いずれの硬組織修復材料についても、被膜中にＺｒ−ＯＨ基が存在することが確認された。
【００１９】
続いて、各硬組織修復材料を疑似体液（ＳＢＦ）３０ｍｌ中に浸漬した。ここで、疑似体液は、１４２．０ｍＭのＮａ+、５．０ｍＭのＫ+、２．５ｍＭのＣａ2+、１．５ｍＭのＭｇ2+、１４７．８ｍＭのＣｌ-、４．２ｍＭのＨＣＯ3-、１．０ｍＭのＨＰＯ42-、及び０．５ｍＭのＳＯ42-を含有しており、３６．５℃でｐＨ７．４０に調整されている。浸漬を開始してから７日後及び１４日後に、硬組織修復材料を取り出し、表面のアパタイト析出量を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により調べた。その結果を表１〜３に示す。
【００２０】
【表１】
0004601218.tif 000002
【００２１】
【表２】
0004601218.tif 000003
【００２２】
【表３】
0004601218.tif 000004
【００２３】
表１〜３に見られるように、いずれの硬組織修復材料も１４日後にはアパタイトの析出が認められた。しかし、どの基材についても、被膜の構造がアモルファスである硬組織修復材料に比べて、被膜の構造が正方晶若しくは正方晶及び単斜晶である硬組織修復材料では、アパタイトの析出量が多かった。
【００２４】
−実施例２−
実施例１で得たジルコニアゾル溶液１に硝酸カルシウム塩及びリン酸塩を添加することによって、ジルコニアゾル溶液２を調整した。モル比については、ジルコニウム１に対してカルシウム１及びリン１とした。次に、大きさ１０×１０×１ｍｍのジルコニア基材を複数個準備した。このジルコニア基材は、全ジルコニアに対して１０モル％のセリアを有し、これで安定化された正方晶ジルコニア多結晶体（正方晶ジルコニア多結晶体の割合９８容量％）からなる第１相と、全ジルコニアに対して３０容量％のアルミナ粒子を有する第２相とが分散した複合焼結体である。
【００２５】
次いで、各基材をゾル溶液２に浸漬して引き上げることにより、各基材の表面をゾル溶液２でコーティングし、その後、これらの基材を１２００℃で３０分間空気中で加熱した。続いて、先と同様にして基材をゾル溶液２でコーティングした後に１１００℃で３０分間加熱し、さらに同様にコーティング後に１０００℃で３０分間加熱した。そして、再び基材をゾル溶液２でコーティングし、８００℃で１０分間加熱した。次に、ゾル溶液１によるコーティング及び８００℃での加熱処理を５回繰り返した。これにて、ジルコニアを含有する被膜が形成された硬組織修復材料を得た。
【００２６】
尚、得られた硬組織修復材料の被膜部分の断面を、エネルギー分散型Ｘ線分光分析（ＥＤＡＸ）によって調べた結果、Ｃａ、Ｚｒ、Ｐ、Ｏ、Ｃｅが検出された。これより、被膜と基材との間ではセリウム及びジルコニウムが相互に拡散していて、基材を構成する元素と被膜を構成する元素とによって形成された中間層が形成されていることが確認できた。また、各加熱処理の直後に被膜表面の構造をＴＦ−ＸＲＤによって調べた結果、１２００℃、１１００℃、１０００℃での加熱処理直後の被膜表面には、複リン酸塩ＣａＺｒ4（ＰＯ4）6に基づく回析ピークが認められた。ＥＤＡＸとＴＦ−ＸＲＤによる結果より、この複リン酸塩ＣａＺｒ4（ＰＯ4）6は、Ｚｒ4+イオンが基材由来のＣｅ4+イオンと置換固溶してＣａＺｒ4-XＣｅX（ＰＯ4）6からなる固溶体を形成しているものと推定される。また、硬組織修復材料完成後の被膜表面は、正方晶及び単斜晶ジルコニアからなることが判った。この表面では複リン酸塩ＣａＺｒ4（ＰＯ4）6に基づく回析ピークは認められなかった。さらに、実施例１と同様にして、ＸＰＳによりＯ1sスペクトルを測定し調べた結果、完成後の被膜表面にＺｒ−ＯＨ基が存在することが確認された。
【００２７】
続いて、得られた硬組織修復材料を実施例１と同様の疑似体液（ＳＢＦ）３０ｍｌ中に浸漬した。そして、浸漬を開始してから１４日後に硬組織修復材料を取り出し、被膜及びその上に形成されたアパタイトに１０×１０（計１００ピース）の升目を切った。さらに、その升目上に粘着テープを貼った後にそれを剥がし、これにより剥離される被膜の断片を数えることによって、基材と被膜との密着性を評価した。また、実施例１で得られた３種の硬組織修復材料についても、同様の試験を行った。
【００２８】
その結果、実施例１の硬組織修復材料では、いずれも５〜２０ピースが剥離した。それに対して、本実施例の硬組織修復材料では、５ピース以下しか剥離しなかった。これより、被膜と基材との間で元素の拡散が起こっていると、被膜と基材との密着性が向上することが判った。
【００２９】
−実施例３−
実施例１で得たジルコニアゾル溶液１に、ナトリウムエトキシド（Ｃ2Ｈ5ＯＮａ）、カリウムエトキシド、又はリン酸塩を添加することによって、３種類のジルコニアゾル溶液３〜５を調整した。モル比については、ジルコニウム１に対して、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド及びリン酸塩が０．２になるようにした。次に、シリカガラス基材、ジルコニア基材及びチタン金属基材をそれぞれ複数個準備した。各基材の大きさは１０×１０×１ｍｍである。続いて、各種基材をゾル溶液３、４及び５にそれぞれ浸漬して引き上げることにより、基材表面をゾル溶液３、４又は５でコーティングした。その後、これらの基材を６００℃で１０分間空気中で加熱した。さらに、ゾル溶液３〜５によるコーティング及び加熱処理を同一条件で５回繰り返した。これにて、ジルコニアを含む被膜が形成された硬組織修復材料を得た。
【００３０】
得られた各硬組織修復材料の被膜の構造をＴＦ−ＸＲＤにより調べた結果、いずれも正方晶及び単斜晶であった。また、実施例１と同様にして、ＸＰＳによりＯ1sスペクトルを測定し調べた結果、いずれについても被膜中にＺｒ−ＯＨ基が存在することが確認された。さらに、ゾル溶液３、４及び５から形成された被膜には、それぞれナトリウムイオン、カリウムイオン及びリン酸イオンが存在していることが確認された。
【００３１】
続いて、各硬組織修復材料を実施例１と同様の疑似体液（ＳＢＦ）３０ｍｌ中に浸漬した。浸漬を開始してから７日後に、硬組織修復材料を取り出し、表面のアパタイト析出量をＳＥＭにより調べた。そして、その析出量を実施例１で調べた析出量（表１〜３）と比較した。
その結果、いずれの硬組織修復材料においても、アパタイトが被膜の全面に層となって析出していた。即ち、実施例１において１４日間浸漬した場合と同じぐらいの析出量であった。これより、被膜中にナトリウムイオン、カリウムイオン又はリン酸イオンが含まれていると、アパタイトの形成が促進されることが判った。
【００３２】
−実施例４−
シリカガラス基材、ジルコニア基材及びチタン金属基材をそれぞれ複数個準備した。各基材の大きさは１０×１０×１ｍｍである。次に、シリカガラス基材については６０℃に保った１０Ｍの水酸化カリウム水溶液５ｍｌ中に１日間、ジルコニア基材については９５℃に保った５Ｍのリン酸水溶液５ｍｌ中に４日間、さらにチタン金属基材については６０℃に保った１０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ中に１日間浸漬した。浸漬後、各基材表面をＴＦ−ＸＲＤにより調べたところ、いずれの基材も表面に水酸基を有することが確認された。
【００３３】
次いで、実施例１で得たジルコニアゾル溶液１に各基材を浸漬して引き上げることにより、各基材の表面をゾル溶液１でコーティングし、その後、各基材を６００℃で１０分間空気中で加熱した。さらに、ゾル溶液１によるコーティング及び加熱処理を同一条件で５回繰り返した。これにて、ジルコニアを含む被膜が形成された硬組織修復材料を得た。
得られた各硬組織修復材料の被膜の構造をＴＦ−ＸＲＤにより調べた結果、いずれも正方晶及び単斜晶であった。また、実施例１と同様にして、ＸＰＳによりＯ1sスペクトルを測定し調べた結果、いずれについても被膜中にＺｒ−ＯＨ基が存在することが確認された。
【００３４】
続いて、各硬組織修復材料を実施例１と同様の疑似体液（ＳＢＦ）３０ｍｌ中に浸漬した。そして、浸漬を開始してから１４日後に硬組織修復材料を取り出し、実施例２と同じ方法で基材と被膜との密着性を評価した。
その結果、本実施例の硬組織修復材料では、いずれも剥離した被膜断片が５ピース以下であった。これより、基材表面に水酸基が形成されていると、基材と被膜との密着性が向上することが判った。
【００３５】
−実施例５−
大きさ１０×１０×１ｍｍのジルコニア基材を準備した。次に、実施例１で得たジルコニアゾル溶液１に基材を浸漬して引き上げることにより、基材の表面をゾル溶液１でコーティングした。その後、基材を８００℃で１０分間空気中で加熱した。さらに、ゾル溶液１によるコーティング及び加熱処理を同一条件で５回繰り返した。これにて、ジルコニアを含む被膜が形成された硬組織修復材料を得た。
【００３６】
得られた硬組織修復材料を、塩化カルシウム及び塩化ナトリウムを５：５のモル比で混合して５８０℃で溶融させてなる塩酸溶融塩中に１時間浸漬した。さらに、硬組織修復材料を、炭酸カルシウム及び炭酸カリウムを６：４のモル比で混合して８５０℃で溶融させてなる炭酸溶融塩中に１時間浸漬した。その後、硬組織修復材料を蒸留水で洗浄し、乾燥させた。そして、被膜をＸＰＳで分析したところ、カルシウムイオン、ナトリウムイオン及びカリウムイオンに基づくピークが認められた。得られた硬組織修復材料の被膜の構造をＴＦ−ＸＲＤにより調べた結果、いずれも正方晶及び単斜晶であった。また、実施例１と同様にして、ＸＰＳによりＯ1sスペクトルを測定し調べた結果、いずれについても被膜中にＺｒ−ＯＨ基が存在することが確認された。
【００３７】
続いて、硬組織修復材料を実施例１と同様の疑似体液（ＳＢＦ）３０ｍｌ中に浸漬した。浸漬を開始してから７日後に、硬組織修復材料を取り出し、表面のアパタイト析出量をＳＥＭにより調べた。そして、その析出量を、実施例１で調べたジルコニア基材の場合の析出量（表２）と比較した。
その結果、本実施例の硬組織修復材料では、アパタイトが被膜の全面に層となって析出していた。即ち、実施例１において１４日間浸漬した場合と同じぐらいの析出量であった。これより、被膜中にカルシウムイオン、ナトリウムイオン及びカリウムイオンが含まれていると、アパタイトの形成が促進されることが判った。
【００３８】
【発明の効果】
この発明の硬組織修復材料によると、被膜がジルコニア結晶相からなるため、多くのアパタイトを形成させることができる。従って、この発明の硬組織修復材料は、優れた生体活性を有する。またこの発明の製造方法によると、生体活性に優れた硬組織修復材料を得ることができる。