(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
0004503709.tif 000007
（式中、Ｒ1は、以下の基：
0004503709.tif 000008
を意味し、Ｒ1の中で、残基Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素原子、又は１〜３個のＣ1−Ｃ6−アルキル基もしくは１〜３個のヒドロキシ基によって置換されてもよいＣ1−Ｃ12−アルキル残基を表わすか；又は残基Ｒ2及びＲ3は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって四、五、六もしくは七員環のシクロアルキル環を形成する）
で表される化合物の製造方法であって、
該化合物に存在するヒドロキシル残基は、場合により保護基の形で存在させて、
場合によりその塩の形でもよい１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンと、一般式II：
0004503709.tif 000009
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する）
で表されるエポキシドとを、１モルの１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンあたり０．８〜１．１モルの塩化リチウムの存在下に、４０〜１５０℃の温度で反応させ、そして
その反応を、水溶液中で処理完了させること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
０．９〜１．０モルの塩化リチウムが反応中に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
一般式III：
0004503709.tif 000010
（式中、Ｒ1は、以下の基：
0004503709.tif 000011
を意味し、Ｒ1の中で、残基Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素原子、又は１〜３個のＣ1−Ｃ6−アルキル基もしくは１〜３個のヒドロキシ基によって置換されてもよいＣ1−Ｃ12−アルキル残基を表わすか；又は残基Ｒ2及びＲ3は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって四、五、六もしくは七員環のシクロアルキル環を形成する）
で表される化合物の製造方法であって、
該化合物に存在するヒドロキシル残基は、場合により保護基の形で存在させて、
場合によりその塩の形でもよい１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンと、一般式II：
0004503709.tif 000012
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する）
で表されるエポキシドとを、１モルの１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンあたり２．０〜３．０モルの塩化リチウムの存在下に、４０〜１５０℃の温度で反応させ、そして
その反応を、水溶液中で処理完了させること、
を含む、前記方法。
【請求項４】
１，７−ビス（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体、Ｎ−（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体、１，７−ビス（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体、又はＮ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体。
【請求項５】
ガドブトロール〔Ｎ−（１−ヒドロキシ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体〕の製造方法であって、以下のステップ：
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンと、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタンとを、１モルの１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンあたり０．８〜１．１モルの塩化リチウムの存在下に、４０〜１５０℃の温度で反応させ、そしてその反応を、水溶液中で処理完了すること、によってＮ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを得；そして
得られた化合物を酸化ガドリニウムと反応させること、
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、シクレン（ｃｙｃｌｅｎ）のモノ−及び１、７−ビス−Ｎ−β−ヒドロキシアルキル化方法、この方法による中間生成物としての該当のＮ−β−ヒドロキシアルキル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−リチウム塩錯体、並びにガドブトロール（Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）〔Ｎ−（１−ヒドロキシ−メチル−２、３−ジヒドロキシプロピル）−１、４、７−トリスカルボキシメチル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体〕及びその類似物を製造するための本錯体の使用に関する。
一置換及び二置換されたＮ−β−ヒドロキシアルキル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンは、ＮＭＲ診断薬を製造するときに中間段階にある重要な物質である（ドイツ特許DE A1 36 25 417、欧州特許EP 545 511 A2及び欧州特許EP 0 448 191 A1を参照）。これらの化合物の合成は、１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン（シクレン）を、エポキシドと反応させることによってなされるが、ここではモノ−、ビス−及びトリスアルキル化生成物が、統計的に混合されて生成し、その混合物を分離することは困難である（国際特許WO 93/24469）。高価なポリアザ大環状化合物を、大過剰に使用することによって、主としてモノアルキル化された生成物が得られるが、この生成物を、過剰に存在する出発物質から分離することは、とくに工業スケール（５０ｋｇを超える量）において製造する場合に、さらに問題となる。
Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンを製造する既知の方法では、３個の窒素原子を選択的に保護することが必要であり、これはＤＭＦ−ジメチルアセタール、ボラン（H.Bemard et al., Tetrahedron Lett. 1991, 639）、又はＣｒ−若しくはＭｏ−カルボニル錯体との反応（J.-J. Yaouanc et al., Chem. Commun. 1991, 206）によってなされ、次に続けて４個の窒素原子の官能化が行なわれ、引き続いて保護基が脱離される。この方法の実施は、非常な費用を要し、工業的にも利用が困難である。
米国特許US PS 5,064,633に記載されたポリアザ大環状化合物のモノアルキル化方法は、α−ハロゲンカルボン酸誘導体の使用に限られ、エポキシドを用いて所望する置換型Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンを製造する方法には適用できない。
モノアルキル化されたシクレン誘導体を、位置選択的にホルミル化する方法は、P.Anelli et al.（J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1991, 1317）により記され、１、７−二置換のシクレン誘導体を、クロロギ酸エステルと反応させて製造する方法に関しては、J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1995, 185に記載される。
本発明の課題は、シクレンを、じかにモノ−及び１、７−ビス−Ｎ−β−ヒドロキシアルキル化する方法を提供して、費用を要し、且つ多段階にわたって行われるシクレンの保護を避けることにある。
この課題は、一般式Ｉで表わされる化合物を製造する本発明の方法によって解決される：
0004503709.tif 000002
式中、Ｒ1は、以下の基：
0004503709.tif 000003
を意味し、そしてＲ1の中で、残基Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に水素原子を表わすか、又は四、五、六もしくは七員環のシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、必要な場合には、１〜３個の酸素原子によって切断されてよく、又はＣ1−Ｃ12−アルキル残基を形成し、このアルキル残基は、必要な場合には１〜３個のＣ1−Ｃ6−アルキル基もしくは１〜３個のヒドロキシ基によって置換され、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチル、エチル、プロピル、ブチルが使用され；
本方法では、存在するヒドロキシ残基は、必要な場合には保護基の形をとり、１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンに、必要な場合には、その塩の形に、一般式IIで表わされるエポキシド：
0004503709.tif 000004
（式中、Ｒ2及びＲ3は、上記の意味を有する）を加えて反応させ、0.8〜1.1モル、好ましくは0.9〜1.0モルの、例えば、塩化リチウムのようなリチウム塩の存在下において、４０〜１５０℃の温度で反応を進め、そして、必要な場合には水溶液中で、この反応混合物の処理を完了させる。
本発明の課題は、さらに一般式IIIで表わされる化合物を製造する方法によって解決される。
0004503709.tif 000005
一般式（III）で表わされる化合物は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の場合に類似する方法によって製造されるが、その差異は、1.11モルを超える、好ましくは1.5〜3.0モルのリチウム塩（塩化リチウム）を添加することにある。残基Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で使用されるＲ1と同じ意味を有する。
様々な量のリチウム塩（例えば、塩化リチウム）を添加することによって、アルキル化を選択的に制御することができる。１モルのシクレンを、1.1モルまでのリチウム塩と反応させると、モノアルキル化された生成物が、８０％になるまで得られ、１、４−二置換の生成物が占める割合は非常に減少する。２モルを超える一般式（II）のエポキシドを使用する場合、１モルのシクレンあたり1.11モル、好ましくは２モル、さらに２モルを超えるリチウム塩を反応に用いると、１、７−二置換の生成物が、８０％を超える量で得られる。エポキシドの量を、１モルのシクレンあたり、例えば、５モル〜１０モルに増加しても、反応の選択性は変わらず、１、７−二置換の生成物が得られる。
次に示す一般式IIで表わされるエポキシドは、本発明による方法において反応を有利に進める適性を有している。
0004503709.tif 000006
式中、Ｒ2及びＲ3は、水素、メチル、プロピル、ブチル及び高級アルキルを意味し、これは、必要な場合には、１個又は数個のヒドロキシル基で置換されることができ、Ｒ2及びＲ3は、共通に、四、五、六もしくは七員環を形成し、この環は、１〜３個の酸素原子によって切断されてよく、とくにシクロペンテンエポキシド、シクロヘキセンエポキシド、シクロヘプテンエポキシド、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１、２−ブテンオキシド又は４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタンが適している。
このようにして得られた粗生成物は、その８０％を超える量が、リチウム錯体の形をとり、所望するモノ−Ｎ−β−及び１、７−ビス−Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンから成り、じかにＮＭＲコントラスト剤の製造に用いることができる。
リチウム塩として、塩化物、臭化物、ヨウ化物、過塩素酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を使用することができる。溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール−ジメチルエーテル、トルエン又はアルコール、例えばイソプロパノール、又はこれら溶媒の混合物が用いられる。本発明による方法では、４０〜１５０℃の温度、好ましくは８０〜１４０℃の温度が使用され、その反応時間は、２０〜５０時間である。
本発明は、一般式（Ｉ）及び（III）で表わされる化合物のリチウム錯体をも含有するが、これらは、反応生成物を、直接、結晶化すると得られる。反応混合物に水を加えて操作すると、一般式（Ｉ）及び（III）の化合物が、遊離した形で得られる。
本発明は、次の実施例によって説明される。
実施例１：
Ｎ−（６−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１、３−ジオキセパン−５−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体
１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン20g（116.16ミリモル）、ＬｉＣｌ 4.85g（116.16ミリモル）及び４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン19.17g（133.58ミリモル）を、イソプロパノール30ミリリットルに溶かして、２２時間、還流のもとに煮沸する。引き続いて、反応混合物を、真空中で蒸発濃縮して、得られた粗生成物（45.26g）を、ＭＴＢエーテル150ミリリットルから結晶化する。Ｎ−（６−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１、３−ジオキセパン−５−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体の33.9g（理論値の８２％）が、白色結晶として得られる。
融点１９７〜１９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）: 3.65-3.40m（5H, CH2-O, CH-O）; 2.80-2.35m（17H, CH2N, CH-N）, 1.23s（6H, CH3）（Ｘ線解析：図１）
実施例２：
１、７−ビス（６−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１、３−ジオキセパン−５−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体
１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン10g（58.08ミリモル）、ＬｉＣｌ 4.85g（116.16ミリモル）及び４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン40.0g（278.4ミリモル）を、イソプロパノール40ミリリットルに懸濁して、６０時間、還流のもとに煮沸する。引き続いて反応混合物に、イソプロパノール30ミリリットルを加えて除々に０℃まで冷却する。得られた結晶を、吸引濾過、メチル−ｔ−ブチル−エーテル30ミリリットルにより洗浄し、そして真空中で乾燥する。１、７−ビス（６−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１、３−ジオキセパン−５−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体の20.7g（理論値の７１％）が、白色結晶として得られる。
融点２６２〜２６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（CD3OD）: 3.75-3.45m（10H, CH2-O, CH-O）; 2.97-2.30m（18H, CH2-N, CH-N）, 1.29s（12H, CH3）（Ｘ線解析：図２）
実施例３：
Ｎ−（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体：
１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン1g（5.8ミリモル）、ＬｉＣｌ 0.24g（5.8ミリモル）及びシクロヘキセンオキシド（７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン）0.65g（6.7ミリモル）を、イソプロパノール2.5ミリリットルに溶かして、１８時間、還流のもとに煮沸する。引き続いて反応混合物を、真空中で蒸発濃縮する。粗生成物を、メチル−ｔ−ブチル−エーテルから結晶化する。Ｎ−（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体0.95g（理論値の５２％）が、無色の結晶として得られる。
融点１３０〜１３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）: 3.50-3.45m（1H, CH-O）; 2.75-2.30m（17H, CH2-N, CH-N）, 2.00-1.57m（4H, CH2-CH2）; 1.30-1.08m（4H, CH2-CH2）
実施例４：
１、７−ビス（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体：
１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン10g（58.08ミリモル）、ＬｉＣｌ 4.85g（116.16ミリモル）及びシクロヘキセンオキシド（７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン）56.5g（580.0ミリモル）を、イソプロパノール20ミリリットルの中で懸濁して、２０時間、還流のもとに煮沸する。引き続いて反応混合物に、イソプロパノール30ミリリットルを加えて除々に０℃まで冷却する。得られた結晶を吸引濾過して、メチル−ｔ−ブチル−エーテル30ミリリットルにより洗浄し、そして真空中で乾燥する。１、７−ビス（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体19.5g（理論値の８２％）が、白色結晶として得られる。
融点１７０〜１７８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 80℃）: 3.48-3.25m（2H, CH-O）; 2.85-2.20m（18H, CH2-N, CH-N）, 2.03-1.50m（8H, CH2-CH2）; 1.30-1.00m（8H, CH2-CH2）, MS（FAB）: 369［M＋H］+
実施例５：
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２、３−ジヒドロキシプロピル）−１、４、７−トリスカルボキシメチル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
実施例１で得られた粗生成物を、水50ミリリットルに溶かし、７０℃において水45ミリリットルに溶かしたクロロ酢酸38.41g（406.56ミリモル）及びNaOH 16.26g（406.56ミリモル）の水溶液を加える。反応混合物を、６時間、６５℃において攪拌するが、この間に、ｐＨ値をNaOHによって11.0に保つ。引き続いて濃塩酸によりｐＨ1.5の酸性にした反応混合物を、真空中で蒸発濃縮する。残分を、メタノール500ミリリットルに溶解して、不溶性の塩を濾過する。濾過液を蒸発濃縮して、水500ミリリットルに溶かし、酸化ガドリニウム18.91g（52.27ミリモル）を加えて、２時間、１００℃において攪拌する。引き続いてLiOHにより中性に調節し、水を真空中で蒸発濃縮する。残留物を、エタノール／水から結晶させる。結晶性の粗生成物60.92gが得られる。生成物を２リットルの水に溶かして、500ミリリットルのアンバーライトＩＲＡ６７及び500ミリリットルのＩＲＣ５０で処理してイオン不純物を除去する。引き続いて溶液の蒸発濃縮を行い、残分をＥｔＯＨ／水から再結晶する。
Ｎ−（１−ヒドロキシ−メチル−２、３−ジヒドロキシプロピル）−１、４、７−トリスカルボキシメチル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体40.74g（使用物質に関して理論値の５８％）が得られる。このようにして得られた粗生成物は、さらに精製過程を経ることなく、ドイツ特許DE 42 18 744 A1に含まれる処方に準じてガドブトロールに変化する。
実施例６：
Ｎ−（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン：
１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン1g（5.8ミリモル）、ＬｉＣｌ 0.24g（5.8ミリモル）及びシクロヘキセンオキシド（７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン）0.65g（6.7ミリモル）を、イソプロパノール2.5ミリリットルに溶かして、１８時間、還流のもとに煮沸する。引き続いて反応混合物を、真空中で蒸発濃縮する。粗生成物を、クロロホルム10ミリリットルに溶解し、5ミリリットルの水を用いて抽出する。有機物相を蒸発濃縮する。Ｎ−（６−ヒドロキシシクロヘキシル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン1.25g（理論値の79％）が、無色の油として得られる。
【図１】
0004503709.tif 000013
【図２】
0004503709.tif 000014