(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、
トランス１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、
トランス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよび
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサンからなる群から選択される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、自己免疫障害、心臓不整脈などの治療を行うためのカリウムチャンネル阻害薬として有用なある種の炭素環式化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症などの非常に広範囲の自己免疫疾患および慢性炎症疾患ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス（Graves）眼症などの他の障害において、免疫調節異常が存在することが明らかになっている。
【０００３】
これらの各状態の基礎的病因は全く異なっている可能性があるが、それらにおいては共通して、多様な自己抗体および自己反応性リンパ球が出現する。そのような自己反応性は一部には、正常な免疫系が働くホメオスタシス制御が失われるためである可能性がある。同様に、骨髄もしくは臓器移植後に、宿主リンパ球は外来組織抗原を認識し、抗体の産生を開始して移植片拒絶反応を生じる。
【０００４】
自己免疫または拒絶反応プロセスの最終的な結果の一つに、炎症細胞およびそれが放出する介在物質によって生じる組織破壊がある。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬は主として、前記介在物質の効果または分泌を遮断することで作用し、疾患の免疫的な基礎を変えるものではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒剤は、正常応答および自己免疫応答の両方を遮断するという非特異的な形で作用する。実際、そのような非特異的免疫抑制剤投与を受ける患者は、自己免疫疾患によるのと同程度の確率で感染によって死亡する。
【０００５】
１９８３年にＵＳ  ＦＤＡによって承認されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が現在、移植臓器の拒絶を防止するのに使用される主要薬剤である。１９９３年には、ＦＫ−５０６（Prograf）が、肝臓移植における拒絶防止用にＵＳ  ＦＤＡによって承認された。ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、身体の免疫系が様々な自然保護因子を動員して移植物の外来蛋白を拒絶するのを阻害することで作用する。１９９４年にＣｓＡは、重度乾癬治療用にＵＳ  ＦＤＡによって承認され、アトピー性皮膚炎治療用に欧州規制当局によって承認された。それらは移植物拒絶と戦う上で有効であるが、ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および消化管不快感などのいくつかの望ましくない副作用を起こすことが知られている。従って、これらの副作用を起こさない選択的免疫抑制剤の開発がなおも課題として残っている。カリウムチャンネル阻害薬は、その問題への解決策として有望である。
【０００６】
カリウムチャンネルの重要性が最初に認識されたのは、ホジキンら（Hodgkin and Huxley）がカリウムイオンがイカ巨大軸索を興奮させる電流に寄与することを発見したほぼ５０年前のことであった。しかしながらその分野での研究は、カリウムチャンネルに対する選択的高アフィニティリガンドがないために進まなかった。しかし、組換えＤＮＡ技術ならびに単一細胞および全細胞電圧固定法の出現によって、その分野での遅いペースに変化が生じた。カリウムチャンネルは、現在までに発見された中で最も多様なイオンチャンネル類となった。それらは、筋肉収縮、神経−内分泌、活動電位の頻度および期間、電解質ホメオスタシスならびに静止膜電位などの多くの細胞事象を調節する。
【０００７】
カリウムチャンネルはその生物物理学的・薬理的特性に従って分類されている。それらのうちで目立ったものはＫｖ１などの電圧依存性カリウムチャンネルである。Ｋｖ１類のカリウムチャンネルはさらに、チャンネルの分子配列に従ってさらにＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などに細分されている。機能的電圧依存型Ｋ＋チャンネルは、同一または異なるサブユニットの会合によって形成されるマルチマー構造として存在することができる。その現象は、Ｋ＋チャンネルの大幅な多様性によって説明されると考えられている。しかしながら、自然Ｋ＋チャンネルのサブユニット構成および特定のチャンネルが果たす生理的役割については、多くの場合現在も未解明である。
【０００８】
Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極が、Ｔ細胞増殖を防止する有効な方法であることが明らかになったことから、それは多くの自己免疫状態において用途がある。ヒトＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャンネルの阻害が、Ｔ細胞活性化において重要であることが認められている細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調節することによって免疫抑制応答を誘発する上で何らかの役割を果たすと推定されている。
【０００９】
Ｋｖ１．３電圧依存型カリウムチャンネルは、ニューロン、血球、破骨細胞およびＴリンパ球において認められる。チャンディ（Chandy）研究所およびカハラン（Cahalan）研究所は、Ｋｖ１．３チャンネル遮断が免疫抑制応答を誘発するという仮説を提案している（Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey et al., Nature, 307, 465, 1984）。しかしながら、彼らの試験で用いたＫ＋チャンネル遮断薬は非選択的であった。サソリ毒で認められるペプチドであるペプチドメガトキシンを用いた研究依然には、この仮説を調べるためのＫｖ１．３チャンネルの特異的阻害薬がなかった。ある研究所（Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 10171, 1989）によってカリブドトキシンがヒトＴ細胞においてＫｖ１．３を遮断する可能性のあることが示されたが、カリブドトキシンはその後、ヒトＴリンパ球において４種類の異なるＫ＋チャンネル（Ｋｖ１．３と３種類の異なる小伝導率Ｃａ＋＋活性化Ｋ＋チャンネル）を阻害することが明らかになり、Ｋｖ１．３の生理的役割についてのプローブとしてのこの毒の使用には制限があった（Leonard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10094, 1992）。他方マルガトキシン（margatoxin）は、Ｔ細胞におけるＫｖ１．３のみを遮断し、in vitroモデルおよびin vivoモデルの両方で免疫抑制活性を有する（Lin et al., J. Exp. Med, 177, 637, 1993）。しかしながら、この化合物の治療上の有用性は、その強い毒性によって制限される。最近、上記薬剤に対する有望な代替薬となり得るある種の化合物が報告されている（例えば、米国特許５６７０５０４号、５６３１２８２号、５６９６１５６号、５６７９７０５号および５６９６１５６号参照）。従来の薬剤の活性／毒性上の問題のうちの一部については対応しているが、これらの化合物は分子量が大きくなる傾向があり、一般に単離が煩雑かつ労力を要する天然物合成法によって製造される。
【００１０】
心房細動（ＡＦ）は、臨床的実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、集団の年齢が高くなるに連れてその罹患率が高くなるように思われる。現在ＡＦは、年間１００万人のアメリカ人が罹患しており、心血管疾患による入院全体の５％超を占め、米国で年間に８００００件を超える卒中を引き起こしている。ＡＦが致死的な不整脈となることは希であるが、それはかなりの罹患率の原因となっており、鬱血性心不全または血栓塞栓症発症などの合併症を生じる場合がある。現在使用可能医なクラスＩおよびクラスＩＩＩ抗不整脈剤はＡＦ再発率を低下させるものであるが、心室前不整脈（ventricular proarrhythmia）などの各種有害効果のためにその使用が制限される。現在の治療法は不十分であり、副作用の危険性があることから、新たな治療上の方途を開発することが明らかに望まれている。
【００１１】
クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、重大な心臓抑制を起こすことなく活動電位期間の選択的延長を起こす薬剤である。このクラスの利用可能な薬剤は数が限られている。ソタロールおよびアミオダロンなどの例は、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが明らかになっているが（Singh B. N., Vaughan Williams E. M. "A Third Class Of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39: 675-689. and Singh B. N., Vaughan Williams E. M., "The Effect Of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol 1970; 39: 657-667.）、これらは選択的クラスＩＩＩ薬剤ではない。ソタロールはさらに、心臓抑制を引き起こし得るクラスＩＩ効果をも有し、ある種の感受性患者では禁忌である。アミオダロンも、複数の電気生理学的作用を有することから選択的クラスＩＩＩ抗不整脈薬ではなく、副作用のために制限が厳しい（Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。このクラスの薬剤は、心室細動の防止において有効であることが期待される。定義によれば、選択的クラスＩＩＩ薬は心筋抑制やクラスＩ抗不整脈剤で認められるような活動電位伝導阻害による不整脈誘発を起こさないと考えられる。
【００１２】
クラスＩＩＩ薬剤は、心臓の活動電位期間を延長することで心筋の不応性を高める。理論的には、心臓活動電位の延長は、内部電流（すなわちＮａ＋またはＣａ２＋電流、以下それぞれＩＮａおよびＩＣａと称する）を増強することで、あるいは外部再分極カリウム（Ｋ＋）電流を低下させることで得ることができる。遅延整流（ＩＫ）Ｋ＋電流が活動電位安定期での全体的な再分極プロセスに関与する主要な外部電流であり、一過性の外部（Ｉｔｏ）および内部整流（ＩＫ１）Ｋ＋電流がそれぞれ再分極の急速な初期および終期に関わっている。細胞電気生理学的試験によって、ＩＫが２種類の薬理的および動力学的に異なるＫ＋電流サブタイプであるＩＫｒ（急速に活性化および失活）およびＩＫｓ（ゆっくりと活性化および失活）からなることが明らかになっている（Sanguinetti and Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96: 195-215）。ｄ−ソタロール、ドフェチリド（dofetilide）（ＵＫ−６８７９８）、アルモカラント（almokalant）（Ｈ２３４／０９）、Ｅ−４０３１およびメタンスルホンアミド−Ｎ−［１’−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］モノクロライドなどの現在開発中のクラスＩＩＩ抗不整脈薬は主として（専らではなくとも）ＩＫｒを遮断する。アミオダロンはＩＫｓの遮断薬であるが（Balser J. R., Bennett, P. B., Hondeghem, L. M. and Roden, D. M. "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone, Circ. Res. 1991, 69: 519-529）、それはＩＮａおよびＩＣａをも遮断し、甲状腺機能を行い、非特異的アドレナリン遮断薬として機能し、酵素であるホスホリパーゼの阻害薬として作用する（Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。従って、それの不整脈治療方法は不確定である。開発中であることが知られているほとんどのクラスＩＩＩ薬剤が主としてＩＫｒを遮断する。
【００１３】
再入励起（再入）が、ヒトにおける上室性不整脈の基礎となる顕著な機序であることが明らかになっている。再入励起には、緩伝導速度と十分に短い不応期との間で非常に重要なバランスがあって、複数の再入回路の開始および維持が同時に共存し、ＡＦを維持できるようにする必要がある。活動電位期間（ＡＰＤ）延長による心筋不応性の向上によって、再入性不整脈が予防ないし終結される。ｄ−ソタロールおよびドフェチリドなどの現在開発中のほとんどの選択的クラスＩＩＩ抗不整脈薬が主として（専らではなくとも）、ヒトにおける心房および心室の両方で認められるＩＫの急速活性化成分であるＩｋｒを遮断する。
【００１４】
これらのＩｋｒ遮断薬は、伝導自体には影響を与えずに心房および心室の両方でＡＰＤおよび不応性を高めることから、理論的にそれらはＡＦなどの不整脈治療用の有用な候補剤を代表するものである。これらの薬剤は、低心拍数での前不整脈のリスクを高めるという点で不利である。例えば、これらの化合物を使用する際には多形性心室頻拍が認められている（Roden, D. M., "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72: 44B-49B）。低心拍数でのこの誇張された効果は、「逆周波数依存性」と称されてきたが、周波数非依存性作用や周波数依存性作用とは全く異なるものである（Hondeghem, L. M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents", J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2): S17-S22）。
【００１５】
遅延整流の緩活性化成分（Ｉｋｓ）は、心室性不整脈に関連するＩＫｒ遮断薬の制限の一部を克服する可能性のあるものである。しかしながらそれの活性化速度が遅いために、心房再分極におけるＩｋｓの役割は、心房の比較的短いＡＰＤによって制限されると可能性がある。結果的に、Ｉｋｓ遮断薬は心室性不整脈の場合に明瞭な利点を提供し得るが、それがＳＶＴに影響する能力は小さいものと考えられる。
【００１６】
超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（Ｉｋｕｒ）は、Ｋｖ１．５と称されるクローンカリウムチャンネルに対する自然の相手を代表するものであると考えられており、ヒト心房には存在するが、ヒト心室には存在しないように思われる。さらに、それの活性化は迅速で失活の遅延には制限があるために、Ｉｋｕｒはヒト心房での再分極に対して大きく寄与すると考えられている。従って、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩｋｕｒの特異的遮断薬は、現行のクラスＩＩＩ薬剤投与時に認められる不整脈発生性後脱分極および後天性長ＱＴ症候群の基礎となる心室再分極における遅延を引き起こすことなく、ヒト心房における再分極を遅延させることで不応期を延長することによって他の化合物の欠点を克服するものと考えられる。
【００１７】
損傷を受けていないヒト心房心筋では、持続性外部電流ＩｓｕｓまたはＩｓｏとも称される超急速活性化知伝整流Ｋ＋電流Ｉｋｕｒが確認されており、その電流は、ヒト心臓から単離され、ヒト（ＨＥＫ−２９３）細胞系で安定に発現され（Wang, Fermini and Natel, 1993, Circ Res 73: 1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73: 210-216; Snyders, Tamkun and Bennet, 1993, J Gen Physiol 101: 513-543）、最初にラット脳からクローニング（Swanson et al., 10, Neuron 4: 929-939）された際にヒトＫ＋チャンネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）によって発現されるものと同じ特性および動力学を有する。現在市場では各種抗不整脈剤が入手可能であるが、十分な効力と高い安全性マージンを兼ね備えたものは得られていない。例えば、活動電位（ｍａｘ）の上昇行程の最高速度の選択的阻害を引き起こすボーガン−ウィリアムズ（Vaughan-Williams, "Classification Of Antiarrhythmic Drugs" In: Cardiac Arrhythmias, edited by: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp449-472, 1981）の分類法によるクラスＩの抗不整脈薬は、心室細動予防においては不十分である。さらにそれらの薬剤は、安全性に関する問題を有する。すなわちそれら薬剤は心筋収縮性の低下を引き起こし、インパルス伝導阻害による不整脈を誘発する傾向を有する。それぞれクラスＩＩおよびＩＶに属するβ−アドレナリン受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬は、その効果がある種の不整脈に限られているか、あるいは特定の心血管疾患患者における心臓抑制性のために禁忌であるという欠点を有する。しかしながらそれら薬剤の安全性はクラスＩの抗不整脈薬より高い。
【００１８】
本明細書で示される心房不整脈の治療方法は、相対的に高い安全性および効力の両方を提供し、この種の治療が最も望ましい場合に高心拍数で優先的に治療を提供するものである。
【００１９】
（発明の開示）
本発明は、下記一般構造式Ｉの炭素環式カリウムチャンネル阻害薬に関するものである。
【００２０】
【化８】
0004504570.tif 000002
本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および関連する害、疾患および病気の予防において有用である。本発明の範囲には、式Ｉの化合物および医薬担体を含む医薬製剤ならびに式Ｉの化合物、１以上の免疫抑制性化合物および医薬担体を含む医薬製剤も含まれる。
【００２１】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の１実施態様は、下記構造式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩、結晶形または水和物である。
【００２２】
【化９】
0004504570.tif 000003
式中、ａは単結合であるかまたはＲ４が非存在である場合には二重結合であり、上記構造上では
【００２３】
【化１０】
0004504570.tif 000004
によって表され；ただしｘ＋ｙ＝０の場合にはaは単結合であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｘおよびｙは独立に０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（１０）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（アリールは、未置換であるか（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される３個以下の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである）、
（１１）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルまたはピリルである）、
（１２）シアノ、
（１３）ニトロ、
（１４）ＣＯ２Ｈ、
（１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１８）ＮＲ８Ｒ９、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（２１）（ＣＯ）−アリール（アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニルまたはベンゾフェノン基であり、未置換であるかハロゲン、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される２個以下の置換基で置換されている）、
（２２）水素、
（２３）ＯＣＦ３、
（２４）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、フェニルまたはナフチルであり、未置換であるか３個以下のハロゲン置換基で置換されている）、
（２５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９
であるか、あるいは
（２６）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が隣接する炭素上にある場合に一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４は独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基（ａが単結合の場合）、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状基があり、それは未置換であるか
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（アリールは、未置換であるか
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９および
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される）、
（ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モノ置換またはジ置換の５員もしくは６員の芳香族複素環と定義され；前記置換基は、
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９および
（ｒ’）融合ベンゾもしくはピリジル基
からなる群から選択されるものである）、
（ｓ）複素環（複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の環状で非芳香族の置換基であり；該複素環は、未置換であるかまたは、
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）融合ベンゾおよび
（ｕ’）融合ピリジル基
からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）、
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（アルキニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｓ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２７）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（２８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２９）Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９）または
（３０）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
であり；
Ｒ３はまた、ａが単結合であってＲ４が非存在である場合に、
（３１）オキソ、
（３２）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（３３）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３４）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（３５）＝ＣＨ２
のいずれかであることができ；あるいは
Ｒ３とＲ４が一体となって、スピロ融合複素環基（複素環は上記で定義の通りである）を形成することができるか；あるいは
Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成することができ；ただし、ａが二重結合の場合にはＲ４は非存在であり；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）水酸基、
（５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（７）オキソ（ａが単結合の場合）
であり；あるいは
Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成することができ；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）および
（７）複素環（複素環は上記で定義の通りである）
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）である。
【００２４】
好ましい実施態様は下記式ＩＩの化合物
【００２５】
【化１１】
0004504570.tif 000005
であり、式中ｘは２であり、ｙは１である。
【００２６】
さらに別の好ましい実施態様は、
ａが単結合としてさらに定義され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ（アルキルは環状もしくは直鎖である）、
（６）アセトキシ、
（７）ニトロ、
（８）ＮＲ８Ｒ９、
（９）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ３）−アリール（アリールは、未置換であるか（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される３個以下の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルである）、
（１０）水素、
（１１）（Ｏ）ｒＣＦ３、
（１２）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、２または３である）、
（１３）（ＣＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１４）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルまたはピリルである）、
（１５）（ＣＯ）−アリール（アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニルまたはベンゾフェノン基であり、未置換であるか、または、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される２個以下の置換基で置換されている）、
（１６）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、未置換であるか３個以下のハロゲン置換基で置換されているフェニルである）、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９
であるか、あるいは
（１８）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、２または３である）、
（７）ＣＨ２ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（８）シアノ、
（９）ベンジルオキシ、
（１０）ＣＨ２ＯＡｃ、
（１１）ＯＡｃ、
（１２）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（１３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは未置換であるか臭素で置換されていても良い）、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）ＣＨ２ＯＨ、
（２０）ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは未置換であるかメトキシでモノ置換されている）、
（２１）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−フェニル（フェニルは未置換であるか臭素でモノ置換されている）、
（２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（フェニルは未置換であるかニトロでモノ置換されている）、
（２４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（２６）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは未置換であるか臭素もしくは−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていても良い）、
（２７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは未置換であるかフェニルで置換されていても良い）、
（２８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（２９）ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９または
（３０）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ３はまた、Ｒ４が非存在である場合に、
（３１）オキソ、
（３２）＝ＣＨ２、
（３３）＝ＣＨ−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（３４）＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９または
（３５）＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ
のいずれかであることができ；あるいは
Ｒ３とＲ４が一体となって、スピロ融合複素環基を形成することができ；該複素環は
（３６）オキシラン、
（３７）１，３−ジオキソラン、
（３８）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランまたは
（３９）亜硫酸グリコール
と定義されるか；あるいは
Ｒ３とＲ５が一体となって融合オキシランを形成することができ；
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）水酸基、
（５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（７）オキソ（ａが単結合の場合）
であり；あるいは
Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成することができ；
Ｒ８およびＲ９が独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルはフェニルまたはメトキシで置換されていても良い）、
（３）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは臭素またはメトキシで置換されていても良い）、
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルはフェニル、メトキシ、水酸基、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ベンジルＳＯ３、フェニルＳＯ３またはカルボキシメチルで置換されていても良い）、
（５）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（フェニルはニトロで置換されていても良い）、
（７）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（８）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルはフェニルで置換されていても良い）、
（９）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、
（１０）フェニル、
（１１）ＳＯ２−フェニル、
（１２）ＳＯ２−ベンジル、
（１３）ＣＨ２（ＣＯ）ＣＨ３、
（１４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−ベンジル、
（１５）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−アリル、
（１６）ＣＨ２（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１７）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ３）、
【００２７】
【化１２】
0004504570.tif 000006
（２４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（２５）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、
（２６）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−アリル、
（２７）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３、
（２８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
（２９）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３および
（３０）ベンジル
からなる群から選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素、
（２）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されている）または
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである上記式ＩＩの化合物である。
【００２８】
最も好ましい実施態様は、トランス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、トランス１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、トランス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよびトランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサンからなる群から選択される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩である。
【００２９】
別の最も好ましい実施態様は、以下の構造式を有するエナンチオマー的に純粋な化合物またはエナンチオマー的に豊富な化合物である。
【００３０】
【化１３】
0004504570.tif 000007
さらに別の最も好ましい実施態様は、以下の構造式を有するエナンチオマー的に純粋な化合物またはエナンチオマー的に豊富な化合物である。
【００３１】
【化１４】
0004504570.tif 000008
さらに別の最も好ましい実施態様は、以下の構造式を有する化合物である。
【００３２】
【化１５】
0004504570.tif 000009
本発明の範囲には、治療がＫｖ１．３阻害によって行われるか促進される哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．３阻害量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。
【００３３】
好ましい状態には、臓器もしくは組織移植におよる抵抗性、骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年型糖尿病もしくは最近発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌によって引き起こされる感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道高感受性、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ（pigentosa）、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウ���ルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝不全、「急性−慢性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の強化、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染などがある。最も好ましい状態は自己免疫疾患である。
【００３４】
本発明の態様には、処置を必要とする患者における臓器もしくは組織の移植に対する抵抗性または移植拒絶の予防または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が含まれる。処置を必要とする患者における免疫系抑制方法であって、免疫抑制量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も、別の実施態様である。
【００３５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される結晶形もしくは水和物を含む医薬製剤も含むものである。その製剤の好ましい実施態様は、第２の免疫抑制剤をも含むものである。そのような第２の免疫抑制剤の例としては、アザチオプリン、ブレキナールナトリウム（brequinar sodium）、デオキシスペルグアリン、ミザリビン（mizaribine）、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパマイシン（rapamycin）があるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
さらに別の実施態様は、治療がＫｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．５を阻害する上で有効な量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法である。好ましい実施態様は、哺乳動物における心臓不整脈の予防または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３７】
本発明の化合物は不斉中心を持ち、本発明には全ての光学異性体およびそれらの混合物が含まれる。一方の異性体に言及する場合、それは具体的に別段の断りがない限り、両方の異性体に当てはまるものである。
【００３８】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およびＥ体で生じる場合があり、その化合物の全ての形の異性体が本発明に含まれる。
【００３９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがある。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子のアルキル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどがある。以下に前記定義について説明する。「（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであることができる。同様に、「Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシまたはシクロプロポキシであることができる。場合によって、「−（Ｃ０〜Ｃ２）−アルキル−フェニル」のようにＣ０という呼称を用いている。そのような場合、置換基はフェニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルのいずれかであるとする。ある種の定義では、アルキルは１以上の置換基によって置換されていても良い。例えば、「オキソ、水酸基およびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル」と記載されている定義は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＢｒＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＢｒＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＯなどを含むものである。
【００４０】
「アルケニル」は、直鎖もしくは分岐の形態の指定数の炭素原子および鎖の長手芳香のいずれかの箇所にある１以上の不飽和の炭化水素鎖を含むものであり、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニルなどがあり、該当する場合にはＥ体およびＺ体を含むものである。本明細書で使用される「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４１】
具体的に別段の断りがない限り「アリール」という用語は、未置換であるかあるいはハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される。
【００４２】
具体的に別段の断りがない限り、本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する未置換、モノ置換もしくはジ置換の５員もしくは６員の芳香族複素環であって前記置換基がハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９または融合（縮合ともいう）ベンゾもしくはピリジル基であるものを含むものである。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルであって上記で定義のように置換されているか未置換であるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基またはアリール基は、いずれかの利用可能な炭素原子または（存在する場合には）窒素原子で上記で列記した置換基によって置換されていても良いが、直接窒素に置換しているある種の置換基を有する化合物は比較的不安定となる可能性があって好ましくない。ヘテロアリールはまた、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびジオキサニルなどの１個または２個の酸素を含む第２の５員、６員または７員環に融合していても良い。ジ置換アリール基はオルト、パラまたはメタ配置であることができ、具体的に別段の断りがない限り、これら３種類全てが含まれるものである。
【００４４】
「複素環」とは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７原子の環状非芳香族置換基であって、未置換であるかあるいはハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ−アルキル、オキソ、融合ベンゾおよび融合ピリジル基からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたものと定義される。
【００４５】
医薬的に許容される塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方が含まれ、そのリストは文献にある（Remington’s Pharmaceutial Sciences, 17th Edition, pg. 1418 (1985)）。当業者には、適切な塩形は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性（hydro-scopicity）および溶解度に基づいて選択されることは公知である。当業者であれば明らかであるように、医薬的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸の塩などがあるが、これらに限定されるものではない。同様に、医薬的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に２級アミンを用いたアンモニウム塩）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の理由による本発明の好ましい塩には、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などがある。本発明の範囲にはさらに、式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も含まれる。
【００４６】
本発明の化合物の製造方法について以下の図式および実施例で説明する。別途経路については、当業者には容易に理解できよう。これらの図式では、以下の略称を用いている。ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）、ＤＥＡＤ（ジエチルアジドジカルボキシレート）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、Ｔｆ（トリフ）、Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）およびｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
【００４７】
【化１６】
0004504570.tif 000010
本発明の化合物の製造のための原料である保護された４−シアノ−４−アリールシクロヘキサノン前駆体は、スウェントンらが記載・引用している手順に従って製造される（Swenton, J. S.; Blankenship, R. M.; and Sanitra, R; J. Am. Chemical Soc., 97, 4941, 1975）。一部の４−シアノ−４−アリールシクロヘキサノン前駆体は市販されている。好ましくは高温でのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの非プロトン性溶媒中でのＬｉＡｌＨ４によるシクロヘキシルケタールのニトリル基の還元によって相当するアミン誘導体を得る。得られたアミン中間体を、トリエチルアミンなどの塩基を含むＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中、酸塩化物でアシル化して相当するベンズアミドを得る。購入しない場合には酸塩化物はオキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬中でカルボン酸を撹拌することで製造する。別法として、標準的なカップリング条件（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.417-424 (1992)に記載）を用いて、安息香酸とアミンとの反応によってアミドを製造することができる。
【００４８】
次に、希酸条件下にケタール基を脱離させる。ＨＣｌの２Ｎ  ＴＨＦ溶液がこの変換には頻繁に使用される。これらの条件および他の条件については、マーチの著作に記載されている（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.372-375 (1992)）。別法として、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）とともにアセトン中で撹拌することでケタール基を脱離させる。
【００４９】
【化１７】
0004504570.tif 000011
ＴＨＦまたはメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）によってケトン基を還元して、標準的なクロマトグラフィー法によって分離可能なアルコールのジアステレオマー混合物を得る。マーチの著作（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.1206-1208 (1992)）に記載の方法に従って、ＮａＢＨ４を用いてケトンの選択的還元を行う。
【００５０】
【化１８】
0004504570.tif 000012
別途製造について反応図式Ｃに示してある。スウェントンら（Swenton, J. S.; Blankenship, R. M.; and Sanitra, R; J. Am. Chemical Soc., 97, 4941, 1975）が記載・引用している手順に従ってシアノケトンを製造する。相当するアミノアルコールへの還元は、マーチの著作（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.910-918 and 1206-1208 (1992)）に記載の条件である、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４によって相当するアミノアルコールへの還元を行う。この基質では、β（上向き）アルコールが支配的な異性体である。反応図式Ａに記載・引用の手順を用いる酸または酸塩化物を用いたアミノ基のアシル化は、基質をわずかに過剰に用いる限りにおいて非常に選択的である。β−水酸基のα−水酸基への変換は、ミツノブ（Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981)）が総説を行っているミツノブ反応手順を用いて行う。
【００５１】
【化１９】
0004504570.tif 000013
反応図式Ｄに示したように、Ｃ１でのエステルは、ピリジンなどの塩基性溶媒中、酸塩化物とＣ１水酸基とを反応させることで製造することができる。購入品ではない場合、酸塩化物はオキサリルクロライドもしくは塩化チオニルなどの試薬中でカルボン酸を撹拌することで製造される。エステルは、ＨＭＰＡなどの非プロトン性溶媒中での酸塩化物および水酸基とシアン化銀（ＡｇＣＮ）との反応によっても製造することができる。Ｃ１スルホン酸エステル誘導体は、塩化スルホニル類との反応によって同様に製造される。
【００５２】
Ｃ１炭酸エステルおよびカーバメート誘導体は、Ｃ４アルコール誘導体とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを最初に反応させてイミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアルコール（Ｒ４’ＯＨ）またはアミン（Ｒ４’Ｒ４”ＮＨ）と反応させて相当する炭酸エステルまたはカーバメート誘導体を得ることで製造される。別途アプローチでは、水酸基と４−ニトロクロロホルメートとの反応によって４−ニトロフェニルカーボネートを得て、それを次にアミンと反応させてカーバメートを得たり、あるいはアルコールと反応させて炭酸エステル誘導体を得ることができる。カーバメート誘導体は、市販のカルバモイルクロライドまたはイソシアネートを用いても製造される。
【００５３】
Ｃ１エーテル誘導体も製造することができる。特に有用な手順では、低温、好ましくは−７８℃で塩化メチレン中トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ、無水トリフ酸）とアルコールを反応させて、前形成トリフレートを得る。この溶液にアルコールを加え、反応混合物を昇温させて室温とし、反応完結するまで撹拌を続ける。エーテルはＴＨＦなどの非プロトン性不活性溶媒中、アルコール、適切なハロゲン化アルキルおよび過剰の酸化銀（Ａｇ２Ｏ）の混合物を加熱することによっても製造することができる。特に温和なエーテル化法は、アルコールとの２，２，２−トリクロロアセトイミデートの酸触媒反応である（Goulet et al., Bioorg. & Med. Chem. Letts, 4, 921-926, 1994および当該文献に引用の参考文献参照）。
【００５４】
【化２０】
0004504570.tif 000014
反応図式Ｅには、本発明で特許請求される化合物の第３の製造方法を示してある。アミノアルコール誘導体（反応図式Ｃ）のアミノ基を、アミン類の標準的な保護基であるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで選択的に保護する。β−水酸基を反転させることができ（反応図式Ｃ）、次にいずれかのアルコールを反応図式Ｄに示した手順に従って誘導体化する。最後に、トリフルオロ酢酸などの温和に酸性の条件下でＢｏｃ基を脱離させ、反応図式Ａに示した手順によってアミンをアシル化する。
【００５５】
【化２１】
0004504570.tif 000015
反応図式Ｆでは、公知の手順によって水酸基を相当するアミノ基に変換する。最初に、ピリジン中あるいはトリエチルアミンもしくはピリジンを含むＴＨＦまたは塩化メチレン中でメタンスルホニルクロライドによって、水酸基をメタンスルホン酸エステルとして誘導体化する。次にこの中間体を、１００℃でジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させる。別法として、ＴＨＦ中のアジ化リチウムを用いることができる。アジド置換は反転を伴って起こることから、β−水酸基はα−アジド誘導体を与え、その逆も起こる。最後に、パラジウム触媒を用いた水素化によってアジドを相当するアミノ基に還元する。この手順および他の手順については、マーチの著作に記載されている（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.428 and 1219 (1992)）。
【００５６】
【化２２】
0004504570.tif 000016
反応図式Ｇに示したように、ピリジンなどの塩基性溶媒中、酸塩化物とＣ１アミノ基との反応によってＣ１でのアミドを製造することができる。購入しない場合には酸塩化物は、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬中でカルボン酸を撹拌することで製造される。アミドは、ボダンスキー（Bodanski, The Practive of Peptide Synthesis, Springer, New York, (1984)）が総覧を行っているように、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬を用いることでカルボン酸から製造することもできる。Ｃ１スルホンアミド誘導体は、スルホニルクロライドとの反応によって同様に製造される。
【００５７】
Ｃ１尿素誘導体は、最初にＣ４アミノ誘導体をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてイミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアミン（Ｒ４’Ｒ４”ＮＨ）と反応させて相当する尿素誘導体を得る。別のアプローチでは、アミノ基と４−ニトロクロロホルメートとの反応によって４−ニトロフェニルカーバメートを得て、それを次にアミンと反応させて尿素誘導体を得ることができる。尿素誘導体はまた、市販のカルバモイルクロライドまたはイソシアネートを用いても製造される。
【００５８】
Ｃ１カーバメート誘導体が同様にして製造される。Ｃ４アミノ誘導体とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって、イミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアルコールと反応させて相当するカーバメート誘導体を得る。別のアプローチでは、アミノ基と４−ニトロクロロギ酸エステルとの反応によって４−ニトロフェニルカーバメートを得て、それを次にアルコールと反応させる。カーバメート誘導体はまた、クロロギ酸エステルを用いても製造される。例えば、クロロギ酸エチルとの反応によってエチルカーバメート誘導体が得られる。
【００５９】
Ｃ１アミノ基は、還元的アミノ化法によってアルキル化することができる。例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下に、アルデヒドまたはケトンとＣ１アミノ基とを反応させる。この変換は、水素および触媒を用いて行うこともできる。
【００６０】
【化２３】
0004504570.tif 000017
Ｃ１ケトンは、各種オレフィン化法によってオレフィンに変換することもできる。アルキルオレフィンまたはアリールアルキルオレフィンは、ウィティッヒの報告（Wittig, Chem. Ber., 87, 1318 (1954)）に記載の方法に従って、リンイリドを用いるウィティッヒ型オレフィン化によって製造することができる。エステルなどの電子吸引基を有するオレフィンは、上記のようなリン酸試薬を用いる変形型ウィティッヒ試薬によって製造される。ホーナー−エモンズ（Horner-Emmons）、ワズワース−エモンズ（Wadsworth-Emmons）またはウィティッヒ−ホーナー（Wittig-Horner）反応と一般に称されるこれらの変換については、マーチが総覧を行っている（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.956-965 (1992)）。上記で示したエステルを含むオレフィン生成物はさらに、当業者には公知の手順によって修飾することができる。二重結合は、パラジウム炭素などの触媒を用いる水素化によって還元して、Ｃ１での異性体の混合物を得ることができる。エステル基を含む誘導体を加水分解して相当するカルボン酸とし、公知の化学的方法によってさらに修飾することができる。別法として、各種手順によってエステル基を水酸基に還元することができる。水酸基は、反応図式Ｄに記載の手順によって誘導体化することができる。
【００６１】
【化２４】
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反応図式Ｉでは、アルキル金属、置換アルキル金属またはグリニャル試薬をＣ１ケトンと反応させて、Ｃ１置換ヒドロキシ誘導体を得る。シアノヒドリンは、ＨＣＮガスを用いて製造することができるか、あるいはトリメチルシリルシアニドおよびルイス酸を間接的に用い、次に加水分解することで製造することができる。水酸基は、反応図式Ｄに記載の手順に従ってさらに誘導体化することができる。本手順の変法では、メタノールおよびアンモニア中でのトリメチルシリルシアニドとの反応によってシアノアミン誘導体を得る。アミノ基は、反応図式Ｇに記載の手順に従って誘導体化することができる。
【００６２】
【化２５】
0004504570.tif 000019
反応図式Ｊでは、Ｃ１環外オレフィン誘導体（反応図式Ｈ）をハイドロボレーションして、Ｃ１ヒドロキシメチル誘導体を得ることができる。位置選択性を至適化するには、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）などの置換ボラン試薬が好ましい。過酸化水素によるボラン中間体の開裂によってヒドロキシメチル生成物が得られ、それを反応図式Ｄに記載の手順によって誘導体化することができる。別法として、それを酸化してカルボン酸とし、公知の化学的方法によってさらに修飾することができる。
【００６３】
Ｃ１オレフィンは、化学量論量でまたは触媒的にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドとともに四酸化オスミウムを用いてビスヒドロキシ化することができる。１級水酸基は、反応図式Ｄに示した手順に従って選択的に誘導体化することができる。このビスヒドロキシ化合物のＣ１水酸基は２段階手順で脱水することができる。１級水酸基をピリジン中で無水酢酸を用いるアシル化によって保護する。ピリジン中塩化チオニルで処理することで、図式に示したデヒドロ誘導体が得られる。最後に、各種の温和な加水分解条件下に酢酸エステル基を脱離させることができる。メタノール中炭酸カリウムとの反応が有効である。
【００６４】
【化２６】
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反応図式Ｋに示したように、Ｃ１水酸基をメタンスルホニルクロライドと反応させて、反応性メタンメタンスルホン酸エステルを得て（反応図式Ｆ）、それを高温でヨウ化ナトリウムによって脱水する。メタクロロ過安息香酸によるエポキシ化によってエポキシドの混合物が得られる（αおよびβ）。水素化ホウ素ナトリウムによるエポキシドの還元によって、転位ヒドロキシ誘導体が得られる。次に、得られたヒドロキシ誘導体（αおよびβ）を酸化して相当するケトンとする。クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）がこの変換には特に有効である。転位ヒドロキシ誘導体および相当するケトンは、前述の反応図式に示した手順によって誘導体化することができる。
【００６５】
用途
本発明は、実施例に記載のものなどの（それらに限定されるものではないが）式Ｉの化合物であって、異種移植片などを含む心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、膵臓島細胞などの臓器または組織の移植による抵抗などの免疫介在疾患；小腸移植によって生じる対宿主性移植片病；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ブドウ膜炎、若年型糖尿病もしくは最近発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などの自己免疫疾患；さらには病原菌によって引き起こされる感染症の治療および予防に関して哺乳動物患者において有用なものに関する。さらに別の用途には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ宇円形脱毛症などの炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在病の皮膚発現；角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシスなどの各種眼球疾患（自己免疫およびその他）；花粉アレルギー、喘息（例：気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息）、特には慢性喘息もしくは難治性喘息（例：遅発性喘息および気道高感受性）、気管支炎などの状態を含む可逆的閉塞性気道疾患；胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変などの粘膜および血管の炎症；腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性結腸炎などの腸の炎症／アレルギー；消化管からは遠い症候発現を有する食品関連アレルギー疾患（例：片頭痛、鼻炎および湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群および糖尿病性腎症などの腎臓疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎および神経根障害などの神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病などの内分泌疾患；赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎などの呼吸疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏および皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎および心筋症などの循環系疾患；強皮症、ヴェグナー肉芽腫およびシェーグレン症候群などの膠原病；肥満症；好酸球増加性筋膜炎；歯茎，歯周組織，歯槽骨および歯白質骨の病変などの歯周病；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛；���ジストロフィー；膿皮症およびセザール症候群；アジソン氏病；保存，移植または虚血性疾患（例：血栓症および心筋梗塞）で起こる臓器（例：心臓、肝臓、腎臓および消化管）の虚血−再潅流損傷などの臓器損傷のような活性酸素介在疾患；エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎および薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎機能不全および慢性腎機能不全などの腎臓疾患；肺−酸素または薬剤（例：パラコートおよびブレオマイシン類）によって引き起こされる中毒症、肺癌および肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化および角膜アルカリやけどなどの眼球疾患；皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎などの皮膚炎；ならびに歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例：大気汚染）によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病などの他の疾患；ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患；腸−、血管−または神経−ベーチェット病などのベーチェット病ならびに口腔、皮膚、眼球、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎臓などに影響するベーチェット病などの治療および予防などがあり得る。さらに本発明の化合物は、免疫原性疾患（例：自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎からなる群などの慢性自己免疫肝臓疾患）、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死（例：毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって引き起こされる壊死）、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変（例：アルコール性肝硬変）ならびに激症性肝不全、晩発性肝不全および「急性−慢性」肝不全（慢性肝臓疾患での急性肝不全）などの肝不全のような肝臓疾患の治療および予防に有用であり、さらには化学療法効果、サイトメガロウイルス感染特にはＨＣＭＶ感染の予防もしくは治療活動ならびに抗炎症活性の強化など、各種疾患にも有用である。
【００６６】
本発明の化合物はさらに、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷（総称治癒、手術およびショックなど）、慢性細菌感染およびある種の中枢神経系障害などの免疫低下または免疫低下が関与する障害の治療にも使用可能である。
【００６７】
以下に記載の方法を用いて本発明の代表的な化合物を評価したところ、Ｋｖ１．３アッセイおよびＫｖ１．５アッセイの両方で活性を示すことが認められたことから、本発明の化合物のＫｖ１．３阻害薬および免疫抑制剤としての有用性ならびにＫｖ１．５阻害薬および抗不整脈薬としての有用性が確認された。
【００６８】
アッセイ
Ｔ細胞ＩＬ−２アッセイ
健常供血者からの末梢血管単核（ＭＮＣ）球を、フィコール-ハイパック（LSM, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離し、次にノイラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）でロゼットとした（rosetted）。白血球分離培地（ＬＳＭ）を用いてさらに遠心した後、ロゼット化Ｔ細胞のＳＲＢＣを、塩化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解した。そのような精製Ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Sigma, St. Louis, MO）、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸（非必須アミノ酸ともいう）および１％ペン−ストレプ（penn-strep, GIBCO）を補給したＲＰＭＩ  １６４０培地（GIBCO）中に３×１０６／ｍＬで再懸濁した。細胞懸濁液を２００μＬ／ウェルで９６ウェル丸底微量培養プレート（Costar）に直ちに分配した。次に、被験化合物の各種希釈液を２５μＬ／ウェルにて３連のウェルに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。適切なウェルにイオノマイシン（１２５ｎｇ／ｍＬ）およびＰＭＡ（１または５ｎｇ／ｍＬ）を加えた。培養プレートを、５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて１８〜２４時間インキュベートした。上清を取り、モノクローナル抗ＩＬ−２抗体およびビオチン処理ヤギ抗ＩＬ−２抗体（R&D System, Minneapolis, MNから購入した未結合抗体）を用い、ＩＬ−２捕捉ＥＬＩＳＡによってＩＬ−２についてのアッセイを行った。ＥＬＩＳＡは、ストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼ（Zymed, San Francisco, CA）およびペルオキシダーゼ用基質（Sigma）で展開した（developed）。３連ウェルのＩＬ−２の平均ＯＤおよび単位を、組換えＩＬ−２（Collaborative Biomedical Product, Bedford, MA）で作成した標準曲線から計算し、結果をＴ細胞のＩＬ−２産生を５０％だけ阻害するのに要する化合物の濃度として表した。
【００６９】
Ｔ細胞増殖アッセイ
健常供血者からの末梢血管単核球（ＭＮＣ）を、フィコール-ハイパック（LSM, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離した。ＭＮＣを完全培地（GIBCO, Grand Island, NYから入手した５％ウシ胎仔血清、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸および１％ペン−ストレプを含むＲＰＭＩ  １６４０培地）で洗浄した後、７５００ＲＡＤＳで放射線照射し、完全培地に４〜４．５×１０６個／ｍＬで再懸濁した。別のＭＮＣサンプルをノイラミニダーゼ処理したＳＲＢＣでロゼット化した。ＬＳＭをさらに遠心した後、上記ロゼットＴ細胞のヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を塩化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解した。完全培地で２回洗浄後、これらの精製Ｔ細胞も完全培地に２〜２．５×１０６個／ｍＬで再懸濁した。化合物の各種希釈液を９６ウェルの平底微量培養プレートに５０μＬ／ウェルにて３連で加えた（Costar, Cambridge, MA）。Ｔ細胞懸濁液を１００μＬ／ウェルで直ちにウェルに分配した。細胞を化合物とともに５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて３０分間インキュベートした後、最終濃度０．３ｎｇ／ｍＬで２０μΛ／ウェルの抗ＣＤ３（Ortho Diagnostic, NJ）を加え、次に５０μΛの放射線照射ＭＮＣを加えた。培養プレートを５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて７２時間インキュベートした。トリチウム化チミジン取り込みの測定によってＴリンパ球の増殖を評価した。培養の最後の１８〜２４時間中に、細胞を２μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（NEN, Cambridge, MA）でパルス標識した。培養物を多サンプル回収装置（MACH-II, Wallac, Gaithersburg, MD）を用いてガラス繊維フィルターで回収した。個々のウェルに相当するフィルター円板の放射能を、標準的な液体シンチレーションカウンティング法（Betaplate Scint Counter, Wallac）によって測定した。３連ウェルの毎分の平均カウントを計算し、Ｔ細胞のトリチウム化チミジン取り込みを５０％だけ阻害するのに要する化合物濃度として結果を表した。
【００７０】
Ｋｖ１．３−ルビジウム流出アッセイ
約４００００部位／細胞の部位密度でＫｖ１．３チャンネルでトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を９６ウェル培養プレートに入れ、イスコブ（Iscove）の調製ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ、Ｌ−グルタミンおよびＨＥＰＥＳ含有、JRH Biosciences）で維持した。細胞を、グルタミン補給ＩＭＤＭ中で８６Ｒｂ＋（３μＣｉ／ｍＬ、Dupont-NEN）とともに終夜インキュベートする。培地を吸引した後、低Ｋ緩衝液（ｍＭ単位で６．５ＫＣｌ、１２５ＮａＣｌ、１ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．２に調節）１００μＬを各ウェルに加え、次に０．２％ＢＳＡおよび２ｍＭウアバインも含む低Ｋ緩衝液中の被験サンプル１００μＬを加える。サンプルについて、通常のスクリーニング用に１μｇ／ｍＬで、あるいは被験化合物の推定ＩＣ５０の少なくとも１／１０〜１０倍を含む各種濃度で試験を行って効力を求める。一定の前インキュベーション期間後（通常は１０分間）、サンプルを吸引する。被験化合物も含有する高Ｋ緩衝液（最終濃度、ｍＭ単位で６３．２５ＫＣｌ、６８．２５ＮａＣｌ、１ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．２に調節）による細胞の脱分極によって、Ｋｖ１．３チャンネルを開く。チャンネルからの８６Ｒｂ＋流出を測定するため、１００μＬずつの小分けサンプルを所定時間後に各ウェルから取り、マイクロシンチ（MicroScint）−４０（Packard）１００μＬを含むプレートに加えて液体シンチレーション法によってカウンティングを行う。次に、マイクロシンチ−４０（１００μＬ）を細胞プレートの各ウェルに加えて、残留８６Ｒｂ＋放射能を測定する。流出カウントを細胞プレートカウントに加算することで、細胞中にあった８６Ｒｂ＋の総量に関して流出カウントを正規化する。活性は、強力なＫｖ１．３チャンネル遮断薬である（ＩＣ５０＝１００ｐＭ）３９アミノ酸ペプチドである飽和濃度のマルガトキシン（margatoxin）（ＭｇＴＸ）を用いて確立される流出ウィンドウの阻害％によって求める。
【００７１】
Ｋｖ１．５−ルビジウム流出アッセイ
Ｋｖ１．５８６Ｒｂ＋（カリウムイオン代用薬）流出アッセイでは、ヒトＫｖ１．５カリウムチャンネルを安定に発現するよう操作されたＨＥＫ２９３細胞を利用する。アッセイの１〜３日前に、ポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェルパッカード培養プレート（Packard CulturPlates）に細胞を密度２５０００個／ウェルで接種し、アッセイ前日に８６Ｒｂ＋（０．０５μＣｉ／ウェル）を負荷する。アッセイ当日、スカトロン（Skatron）９６ウェルプレート洗浄液を用いてプレートを３回洗浄し、阻害薬を含むもしくは含まない低ＫＣｌ緩衝液（１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、６．５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）２００μＬを各ウェルに加える。室温で１０分後、プレートを低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄し、高ＫＣｌ緩衝液（ＫＣｌが６０ｍＭであり、ＮａＣｌが６５ｍＭである以外、低ＫＣｌ緩衝液と同じ）２００μＬを適切なウェルに加えて、Ｋｖ１．５チャンネルを活性化する。プレートを室温でさらに１０分間インキュベートし、その際に各上清１００μＬを９６ウェルパッカードオプティプレート（Packard OptiPlate）に移す。細胞プレートを直ちに低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄し、次に各ウェルに低ＫＣｌ緩衝液１００μＬを加える。マイクロシンチ（Microscint）シンチレーションカクテル１００μＬを、上清および細胞プレートの各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount）シンチレーションカウンターで放射能を測定する。上清８６Ｒｂ＋の低下を用いて、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルの阻害程度を量的に表示する。
【００７２】
ジ−トリチウムコルレオライド（CORREOLIDE）（ＤｉＴＣ）結合アッセイ
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）で発現されるＫｖ１．３またはＫｖ１．５のいずれかへのＤｉＴＣ結合に対する化合物の効果を求めることで、化合物の活性を評価することができる。使用するＫｖ１．３およびＫｖ１．５チャンネルはクローンヒトチャンネルである。ＤｉＴＣはＬ−７６５９１０とも称され、Ｋｖ１．３およびＫｖ１．５などのＫｖ１．ｘチャンネルに特異的に結合する天然物類縁体である。化合物は、２０ｎＭＤｉＴＣ（１０μＭ冷リガンドを用いて非特異的結合を決定する）およびＨＥＫ／Ｋｖ１．３膜もしくはＨＥＫ／Ｋｖ１．５膜の存在下、１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）および０．０２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む緩衝液中、所定の濃度でインキュベートする。サンプルを室温で２４時間インキュベートすることで、結合を平衡に到達させる。遊離リガンドからの結合リガンドの分離は、ＧＦ／Ｃフィルターによる濾過と１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）および０．０４％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液による洗浄によって行う。サンプルにシンチレーション液を加え、フィルターに関連する放射能を液体シンチレーション法によって測定する。特異的ＤｉＴＣ結合は、総結合と非特異的結合の間の差である。ある化合物の活性は、未処理対象との比較で評価する。
【００７３】
ヒトＫｖ１．３もしくはＫｖ１．５チャンネルを発現するＨＥＫ細胞を、ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Geneticin）を補給したＭＥＭが入ったバイオリアクター中でアナリティカル・バイオロジカル・サービス（Analytical Biological Services）が成長させた。次に、冷凍細胞ペレット（２５リットルの細胞）の管７本を解凍し、均質化緩衝液２０ｍＬを各管に加えた。管の内容物を５０ｍＬガラス／テフロンホモジナイザーに入れた。細胞を１０ストローク（５００ｒｐｍ）にわたって均質化し、５０ｍＬ管に移し入れた。管を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心した（２５３×ｇ、Beckman GPR）。上清を回収し、氷上に静置した。ペレットを計４０ｍＬの溶解緩衝液に再懸濁させ、上記の方法に従って均質化し、ホモジネートを上記の方法に従って遠心した。上清を前記静置上清に加えた。蓄積した上清を４℃にて４５分間４００００ｒｐｍで遠心した（１８６０００×ｇ、Beckman 45TI）。上記の均質化によってペレットを保存緩衝液７０ｍＬに再懸濁させた。小分けサンプルを液体窒素を用いて急速冷凍し、−７０℃で保存した。
【００７４】
（均質化緩衝液：２５０ｍＭ  ショ糖、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４；保存緩衝液：１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４）。
【００７５】
製剤
免疫抑制剤としてこれらの化合物は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防において有用である。
【００７６】
本発明の化合物は、温血動物の身体における作用部位と有効成分化合物との接触を行わせる手段によって、本発明に従って自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防用に投与することができる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、眼球、口腔内、経鼻、吸入、経膣、直腸、大槽内および非経口で行うことができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈、筋肉、関節内の注射もしくは注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形態を指す。
【００７７】
化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬との組合せとして、医薬品との併用に利用可能な従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般には選択される投与経路および標準的な製薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【００７８】
本開示に関して温血動物とは、恒常性機序を有する動物界の生物であって、哺乳動物および鳥類を含む。
【００７９】
投与される用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、（行う場合には）併用療法の種類、投与回数および所望の効果の性質によって決まる。通常、有効成分化合物の１日用量は約１〜５００ｍｇ／日である。通常、所望の結果を得るには１回以上の投与で１日当たり１０〜１００ｍｇが有効である。これらの用量は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防に有効な量である。
【００８０】
有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、粒剤および粉剤などの固体製剤あるいはエリキシル剤、シロップ、乳濁液、分散液および懸濁液などの液体製剤で経口投与することができる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または液剤などの無菌液体製剤で非経口的に投与することもできる。有効成分を投与するのにやはり用いることができる他の製剤には、局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、貼付剤もしくは粉剤；眼球投与用の眼科液剤もしくは懸濁液製剤、すなわち点眼剤；吸入もしくは経鼻投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物；あるいは直腸投与もしくは経膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤がある。
【００８１】
ゼラチンカプセルは、有効成分と乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むものである。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠を製造することができる。錠剤とカプセルのいずれも、徐放薬として製造して、長時間にわたる医薬品の連続放出を行うことができる。圧縮錠は糖衣またはフィルムコーティングして、深いな味覚を隠蔽し、錠剤を環境から保護したり、あるいは腸溶コーティングして、消化管で選択的に崩壊するようにすることができる。
【００８２】
経口投与用液体製剤には着色剤や香味剤を含有させて、患者による許容性を高めることができる。
【００８３】
一般に、非経口液剤には、水、好適なオイル、生理食塩水、ブドウ糖液（グルコース）および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール類が好適な担体である。非経口投与用液剤には好ましくは、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤および必要に応じて緩衝物質を含有させる。単独または組合せでの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤が好適な安定剤である。クエン酸およびそれの塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに非経口液剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることができる。
【００８４】
好適な医薬担体については、この分野での標準的な参考書に記載されている（Remington’s Pharmaceutial Sciences, A. Osol）。
【００８５】
吸入による投与に関しては、本発明の化合物は簡便には、加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形で投与することができる。化合物はまた、製剤可能な粉剤として投与することもでき、その粉剤組成物を通気粉剤吸入器を用いて吸入させることができる。吸入における好ましい投与系は、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中の式Ｉの化合物の懸濁液もしくは液剤として製剤することができる定用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【００８６】
眼球投与の場合、適切な眼科用媒体中の適切な重量パーセントの式Ｉの化合物の液剤もしくは懸濁液を用いて眼科製剤を製剤して、その化合物が眼球の角膜および内部領域を貫通できるだけの期間にわたって化合物が眼球表面と接触した状態が維持されるようにすることができる。
【００８７】
本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤としては以下のものを挙げることができる。
【００８８】
カプセル
標準的な２片硬ゼラチンカプセルそれぞれに粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することで、多数の単位カプセルを製造する。
【００８９】
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油もしくはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄および乾燥する。
【００９０】
錠剤
用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、従来の手順によって多数の錠剤を製造する。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めたり吸収を遅延させることができる。
【００９１】
注射剤
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することで製造される。この溶液を注射用水で規定量とし、滅菌する。
【００９２】
懸濁液
各５ｍＬに微粉砕有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液ＵＳＰ１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍＬが含まれるように、水系懸濁液を経口投与用に製造する。
【００９３】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬との併用で投与する場合には、同じ製剤を用いることができる。複数薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、組み合わせる薬剤の適合性に応じて製剤および投与経路を選択しなければならない。そこで併用投与という用語は、２薬剤の同時または順次に、あるいは別形態として２種類の活性成分の固定された用量の組合せとして投与することを含むことが明らかである。
【００９４】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造について説明するものであって、それ自体、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものと解釈すべきではない。
【００９５】
実施例１
トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【００９６】
【化２７】
0004504570.tif 000021
【００９７】
段階１：４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタール
４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン２０ｇ（１００．５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール６０ｍＬおよびＴｓＯＨ１．１０ｇのトルエン（６５ｍＬ）溶液を１２時間還流した。反応中に生成した水をディーンスターク蒸留トラップを用いて除去した。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去し、残留物をエーテル２００ｍＬに投入した。それを水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン：エーテルによる再結晶で精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【００９８】
段階２：４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタール
４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタール１０．００ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム６１．６５ｍＬ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、６１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。ＴＬＣで原料が認められなくなった時点で、反応混合物を冷却して０℃とし、０℃で４Ｎ  ＮａＯＨ４ｍＬによって反応停止した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４層で濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
【００９９】
段階３：４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタール６．０６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．５０ｍＬ（４９．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、ｏ−アニソイルクロライド５．４４ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、エーテル２００ｍＬに投入した。それをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＴＨＦ１５０ｍＬおよび２Ｎ  ＨＣｌ５０ｍＬを残留物に加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。それをエーテル２００ｍＬに投入した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって精製して、標題化合物を固体として得た。
【０１００】
段階４：トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン１．００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４２２４ｍｇ（５．９３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬに投入した。それを１Ｎ  ＨＣｌ１０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２：１）で精製して、標題化合物のαおよびβ異性体を白色固体として得た（β：α＝１６：１）。ＴＨＦに代えてＭｅＯＨ中で還元を行ったところ、α異性体が主要生成物であった（α：β＝２．５：１）。
【０１０１】
トランス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋１）。
【０１０２】
シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５〜２．１６（ｍ、８Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋１）。
【０１０３】
実施例２
シス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１０４】
【化２８】
0004504570.tif 000022
シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン１０５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル１１２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、４：１）精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）特徴的ピークδ３．６（ｓ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０５．２（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例３
シス１−（（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１０７】
【化２９】
0004504570.tif 000023
シス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例２）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にアリルアミン１００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後濃縮し、クロマトグラフィー精製（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を行って、標題化合物を白色固体として得た。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５〜２．０３（ｍ、８Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、１９Ｈｚ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例４
シス１−（アリルオキシカルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１１０】
【化３０】
0004504570.tif 000024
アリルアミンに代えてアリルアルコールを用いた以外、実施例３に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０〜２．１１（ｍ、８Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３．２（Ｍ＋１）。
【０１１２】
実施例３に記載の手順に従って、シス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例２）から以下の実施例５〜２０の化合物を製造した。
【０１１３】
実施例５
シス１−カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１１４】
【化３１】
0004504570.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７４（ｍ、４Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例６
シス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１１６】
【化３２】
0004504570.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７．２（Ｍ＋１）。
【０１１７】
実施例７
シス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１１８】
【化３３】
0004504570.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋１）。
【０１１９】
実施例８
シス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１２０】
【化３４】
0004504570.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例９
シス１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１２２】
【化３５】
0004504570.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５５（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１２３】
実施例１０
シス１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１２４】
【化３６】
0004504570.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８９（ｍ、４Ｈ）、５．１４〜５．１８（ｍ、４Ｈ）、５．８２（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例１１
シス１−（（Ｎ−１−メチルアリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１２６】
【化３７】
0004504570.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例１２
シス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１２８】
【化３８】
0004504570.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例１３
シス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１３０】
【化３９】
0004504570.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋１）。
【０１３１】
実施例１４
シス１−（（Ｎ−２−メトキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１３２】
【化４０】
0004504570.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例１５
シス１−（（Ｎ−３−メトキシ−ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１３４】
【化４１】
0004504570.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例１６
シス１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１３６】
【化４２】
0004504570.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０１３７】
実施例１７
シス１−（Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１３８】
【化４３】
0004504570.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５９（Ｍ＋１）。
【０１３９】
実施例１８
シス１−（Ｎ−ベンジルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１４０】
【化４４】
0004504570.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．６１〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７３．２（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例１９
シス１−（（Ｎ−２−フェネチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１４２】
【化４５】
0004504570.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４５（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８７（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例２０
シス１−（（Ｎ−３−フェニル−ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１４４】
【化４６】
0004504570.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８６〜８．２２（ｍ、１５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
実施例２１
トランス１−アセトキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１４６】
【化４７】
0004504570.tif 000041
トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、無水酢酸９２ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、ピリジン１９０ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ７３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。それを塩化メチレン５０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製することで、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２９〜７．４６（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９１．２（Ｍ＋１）
実施例２２
トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１４８】
【化４８】
0004504570.tif 000042
実施例２に記載の方法に従ってトランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサナンから標題化合物を製造した。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０５．１９（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例２３
トランス１−カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１５１】
【化４９】
0004504570.tif 000043
実施例３に記載の手順に従ってトランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサナンから標題化合物を製造した。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋１）。
【０１５３】
実施例３に記載の手順に従って、トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサンから、以下の実施例２４〜４８の化合物を製造した。
【０１５４】
実施例２４
トランス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１５５】
【化５０】
0004504570.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例２５
トランス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１５７】
【化５１】
0004504570.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例２６
トランス１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１５９】
【化５２】
0004504570.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例２７
トランス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１６１】
【化５３】
0004504570.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１６２】
実施例２８
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１６３】
【化５４】
0004504570.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９〜２．３４（ｍ、８Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３．２（Ｍ＋１）。
【０１６４】
実施例２９
トランス１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１６５】
【化５５】
0004504570.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例３０
トランス１−Ｎ−（１−メチルアリル）カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１６７】
【化５６】
0004504570.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例３１
トランス１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１６９】
【化５７】
0004504570.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋１）。
【０１７０】
実施例３２
トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１７１】
【化５８】
0004504570.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例３３
トランス１−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１７３】
【化５９】
0004504570.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例３４
トランス１−Ｎ−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１７５】
【化６０】
0004504570.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例３５
トランス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１７７】
【化６１】
0004504570.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例３６
トランス１−（Ｎ−３−メトキシ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１７９】
【化６２】
0004504570.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例３７
トランス１−（Ｎ−４−ヒドロキシ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン。
【０１８１】
【化６３】
0004504570.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例３８
トランス１−（Ｎ−４−メトキシ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１８３】
【化６４】
0004504570.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例３９
トランス１−（Ｎ−ｎ−ヘキシルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１８５】
【化６５】
0004504570.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．４２〜１．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例４０
トランス１−（Ｎ−チアゾリン−２−イルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１８７】
【化６６】
0004504570.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝＆Ｈｚ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例４１
トランス１−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１８９】
【化６７】
0004504570.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例４２
トランス１−（Ｎ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１９１】
【化６８】
0004504570.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５７〜３．６３（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例４３
トランス１−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１９３】
【化６９】
0004504570.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例４４
トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１９５】
【化７０】
0004504570.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例４５
トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−メチル）エチルカルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１９７】
【化７１】
0004504570.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例４６
トランス１−（Ｎ−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１９９】
【化７２】
0004504570.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６〜１．５４（ｍ、１２Ｈ）、３．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９５（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例４７
トランス１−（Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２０１】
【化７３】
0004504570.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８〜１．７３（ｍ、１０Ｈ）、３．５９（ｍ、７Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例４８
トランス１−（Ｎ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−シクロヘキシルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２０３】
【化７４】
0004504570.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例４９
トランス１−（Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２０５】
【化７５】
0004504570.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０２０６】
実施例５０
トランス１−（Ｎ−ベンジルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２０７】
【化７６】
0004504570.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８０（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例５１
トランス１−（Ｎ−２−オキソプロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２０９】
【化７７】
0004504570.tif 000071
トランス１−（Ｎ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例４１）４６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）９０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン：酢酸エチル、２：１から１：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、５Ｈ）、４．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例５２
トランス１−（Ｎ−（２−プロピニルオキシ）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２１２】
【化７８】
0004504570.tif 000072
実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）およびプロピオニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０２１４】
実施例５３
トランス１−（Ｎ−（３−プロピニルオキシ）−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２１５】
【化７９】
0004504570.tif 000073
実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３５）およびプロピオニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例５４
トランス１−（Ｎ−（４−プロピニルオキシ）−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２１８】
【化８０】
0004504570.tif 000074
実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−４−ヒドロキシ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３７）およびプロピオニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例５５
トランス１−（Ｎ−（２−ベンジルスルホニルオキシ）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０２２１】
【化８１】
0004504570.tif 000075
実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）およびベンゼンスルホニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例５６
トランス１−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシ）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２２４】
【化８２】
0004504570.tif 000076
トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル２４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン：酢酸エチル、２：１から１：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．６５（ｍ、７Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例５７
トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２２７】
【化８３】
0004504570.tif 000077
実施例３に記載の手順に従って、トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例２２）から標題化合物を製造した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．６３（ｍ、５Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。
【０２２９】
実施例５８
トランス１−（Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３０】
【化８４】
0004504570.tif 000078
実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例５７）およびメタンスルホニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２９２（ｓ、３Ｈ）、３．２１〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．６１〜３．６３（ｍ、５Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０２３２】
実施例５９
トランス１−（Ｎ−（２−プロピニルアミノ）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３３】
【化８５】
0004504570.tif 000079
実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例５７）およびプロピオニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．５９〜３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例６０
トランス１−（Ｎ−（２−メチルカルバモイル）エチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３６】
【化８６】
0004504570.tif 000080
実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例５７）およびクロロギ酸メチルから標題化合物を製造した。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．６１３（ｍ、８Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋１）。
【０２３８】
実施例６１
トランス１−（Ｎ−（２−イソプロピルオキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３９】
【化８７】
0004504570.tif 000081
実施例６０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例６２
トランス１−（Ｎ−（２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２４２】
【化８８】
0004504570.tif 000082
実施例２に記載の方法に従って、トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）をそれの４−ニトロフェニルカーボネート中間体に変換した。それを次に、実施例３に記載の方法に従ってメチルアミンと反応させた。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋１）。
【０２４４】
実施例６３
トランス１−（Ｎ−（２−Ｎ−アリルカルバモイルエチル）カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０２４５】
【化８９】
0004504570.tif 000083
実施例６２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例６４
トランス１−（メトキシカルボニルメトキシカルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２４８】
【化９０】
0004504570.tif 000084
トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン４８ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）のグリコールサンメチル（５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム３０ｍｇを加えた。反応混合物を１００℃で３６時間撹拌した。次にそれをエーテル１００ｍＬに投入した。それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、４：１から２：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５６（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例６５
トランス１−（メトキシカルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２５１】
【化９１】
0004504570.tif 000085
クロロギ酸メチルを用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９８（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例６６
シス１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２５４】
【化９２】
0004504570.tif 000086
【０２５５】
段階１：トランス−１−（メチルスルホニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン１．０７ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１９ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロライド０．４９ｍＬ（６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、塩化メチレン１００ｍＬに投入した。それをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、４：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５６】
段階２：シス−１−アジド−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
トランス−１−（メチルスルホニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン１．０４ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム６４８ｍｇ（９．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、６：１から５：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５７】
段階３：シス１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
シス−１−アジド−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン７６０ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ７００ｍｇの酢酸エチル（６０ｍＬ）中混合物を圧力ボンベ（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））中室温で終夜水素化した。反応混合物をセライト層濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー精製して（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、１００：８：４から１００：１０：５（２ＭのＭｅＯＨ溶液）、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜２．１６（ｍ、８Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３３９．２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例６７
【０２６０】
【化９３】
0004504570.tif 000087
シス１−（４−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
実施例２に記載の方法に従って、シス１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例６６）およびクロロギ酸４−ニトロフェニルから標題化合物を製造した。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９〜２．１５（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例６８
シス１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェン−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０２６３】
【化９４】
0004504570.tif 000088
実施例３に記載の方法に従って、シス１−（４−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例６７）およびＮ−メチルアリルアミンから標題化合物を製造した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋１）。
【０２６５】
実施例６９
シス１−（Ｎ−アリルアミノカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２６６】
【化９５】
0004504570.tif 000089
アリルアミンを用い、実施例６８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋１）。
【０２６８】
実施例７０
シス１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２６９】
【化９６】
0004504570.tif 000090
アリルアルコールを用い、実施例６８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜２．０９（ｍ、８Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例７１
シス１−（ブト−２−エン−１−オイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２７２】
【化９７】
0004504570.tif 000091
シス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例６６）（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−クロトニルクロライド（２２．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２に投入し、ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＣＮ：ＢｕＯＭｅ：ヘキサン（１：４：５から２：４：５））によって精製して、標題化合物を得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例７１に記載の方法に従って実施例７２〜７６の化合物を製造した。
【０２７５】
実施例７２
シス１−（ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２７６】
【化９８】
0004504570.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例７３
シス１−（フェニルアセチルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２７８】
【化９９】
0004504570.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０２７９】
実施例７４
シス１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８０】
【化１００】
0004504570.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例７５
シス１−（フェニルスルホニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８２】
【化１０１】
0004504570.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜２．０４（ｍ、８Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋１）。
【０２８３】
実施例７６
シス１−（ベンジルスルホニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８４】
【化１０２】
0004504570.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９２（Ｍ＋１）。
【０２８５】
実施例７７
トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８６】
【化１０３】
0004504570.tif 000097
実施例６６に記載の方法に従って、シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋１）。
【０２８８】
実施例７８
トランス−１−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８９】
【化１０４】
0004504570.tif 000098
実施例２に記載の方法に従って、トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例７７）およびクロロギ酸４−ニトロフェニルから標題化合物を製造した。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例７９
トランス−１−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０２９２】
【化１０５】
0004504570.tif 000099
クロロギ酸メチルを用い、実施例２に記載の方法に従って、トランス−１−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例７８）から標題化合物を製造した。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５５〜３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例８０
トランス−１−（メチルチオカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２９５】
【化１０６】
0004504570.tif 000100
クロロチオギ酸メチルを用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４１３（Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例８１
トランス−１−（Ｎ−アリルアミノカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２９８】
【化１０７】
0004504570.tif 000101
実施例６８に記載の方法に従って、トランス−１−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例７８）から標題化合物を製造した。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例８２
トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３０１】
【化１０８】
0004504570.tif 000102
アリルアルコールを用い、実施例８１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例７１に記載の方法に従って、トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから以下の実施例８３〜９４の化合物を製造した。
【０３０４】
実施例８３
トランス−１−（アセチルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３０５】
【化１０９】
0004504570.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例８４
トランス−１−（ｎ−プロパノイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３０７】
【化１１０】
0004504570.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０５（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋１）。
【０３０８】
実施例８５
トランス−１−（ｎ−ブタノイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０３０９】
【化１１１】
0004504570.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋１）。
【０３１０】
実施例８６および８７
トランス−１−（３−メチルブト−２−エンオイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよび
トランス−１−（３−メチルブト−３−エンオイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３１１】
【化１１２】
0004504570.tif 000106
両方の実施例化合物を、３−メチルブト−２−エンオイルクロライドを用いるアシル化で得た。
【０３１２】
トランス−１−（３−メチルブト−２−エンオイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０３１３】
トランス−１−（３−メチルブト−３−エンオイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０３１４】
実施例８８
トランス−１−（ブト−２−エンオイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３１５】
【化１１３】
0004504570.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋１）。
【０３１６】
実施例８９
トランス−１−（ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３１７】
【化１１４】
0004504570.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。
【０３１８】
実施例９０
トランス−１−（フェニルアセチルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３１９】
【化１１５】
0004504570.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０３２０】
実施例９１
トランス−１−（３−フェニル−ｎ−プロパノイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン。
【０３２１】
【化１１６】
0004504570.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０３２２】
実施例９２
トランス−１−（２−ブロモベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３２３】
【化１１７】
0004504570.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例９３
トランス−１−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３２５】
【化１１８】
0004504570.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例９４
トランス−１−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３２７】
【化１１９】
0004504570.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋１）。
【０３２８】
実施例９５
４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０３２９】
【化１２０】
0004504570.tif 000114
４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタール（実施例１段階２）１．８５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４．３３ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２．７６ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸３．０７ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。それを次にエーテルに投入した。それを１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。次に、ＴＨＦ６０ｍＬおよび２Ｎ  ＨＣｌ２０ｍＬを上記残留物に加え、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物をエーテル２００ｍＬに投入した。有機層をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、３：１から２：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７〜７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋１）。
【０３３１】
実施例９６
トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３３２】
【化１２１】
0004504570.tif 000115
実施例１段階４に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０３３３】
トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例９７
シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３３６】
【化１２２】
0004504570.tif 000116
シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン８１０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ８００ｍｇの１−プロパノール（５０ｍＬ）中混合物を、加圧ボンベ（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））中室温で終夜脱水素化した。反応混合物をセライト層濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー精製して（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）、標題化合物を白色固体として得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋１）。
【０３３８】
実施例９８
トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３３９】
【化１２３】
0004504570.tif 000117
実施例９７に記載の方法に従って、トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例２および３に記載の方法に従って、シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例９７）からそれの４−ニトロフェニルカーボネート中間体を介して以下の実施例９９〜１０２の化合物を製造した。
【０３４２】
実施例９９
シス−１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３４３】
【化１２４】
0004504570.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋１）。
【０３４４】
実施例１００
シス−１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３４５】
【化１２５】
0004504570.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０３４６】
実施例１０１
シス−１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３４７】
【化１２６】
0004504570.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋１）。
【０３４８】
実施例１０２
シス−１−（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３４９】
【化１２７】
0004504570.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３３．２（Ｍ＋１）。
【０３５０】
実施例２および３に記載の方法に従って、トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例９８）からそれの４−ニトロフェニルカーボネート中間体を介して以下の実施例１０３〜１０５の化合物を製造した。
【０３５１】
実施例１０３
トランス−１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３５２】
【化１２８】
0004504570.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０７．２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例１０４
トランス−１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３５４】
【化１２９】
0004504570.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例１０５
トランス−１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３５６】
【化１３０】
0004504570.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３３．２（Ｍ＋１）。
【０３５７】
実施例２および３に記載の方法に従って、トランスまたはシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例９６）からそれの４−ニトロフェニルカーボネート中間体を介して以下の実施例１０６〜１１１の化合物を製造した。
【０３５８】
実施例１０６
シス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３５９】
【化１３１】
0004504570.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０８．２（Ｍ＋１）。
【０３６０】
実施例１０７
シス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３６１】
【化１３２】
0004504570.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．２（Ｍ＋１）。
【０３６２】
実施例１０８
シス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３６３】
【化１３３】
0004504570.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５．２（Ｍ＋１）。
【０３６４】
実施例１０９
トランス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３６５】
【化１３４】
0004504570.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．２（Ｍ＋１）。
【０３６６】
実施例１１０
トランス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３６７】
【化１３５】
0004504570.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５１．２（Ｍ＋１）。
【０３６８】
実施例１１１
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３６９】
【化１３６】
0004504570.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５．２（Ｍ＋１）。
【０３７０】
実施例１１２
トランス１−アジド−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３７１】
【化１３７】
0004504570.tif 000131
実施例６６および７７に記載の手順に従って、シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例９７）から標題化合物を製造した。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋１）。
【０３７３】
実施例１１３
トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよびトランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３７４】
【化１３８】
0004504570.tif 000132
実施例６６段階３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。過剰の水素化によって１：９の比でジヒドロ誘導体が得られた。
【０３７５】
トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋１）。
【０３７６】
トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例１１４
トランス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３７８】
【化１３９】
0004504570.tif 000133
実施例６７および６８に記載の手順に従って、トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１１３）の４−ニトロフェニルカーボネートから標題化合物を製造した。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．３（Ｍ＋１）。
【０３８０】
実施例１１４に記載の方法に従って、以下の実施例１１５〜１１６の化合物を製造した。
【０３８１】
実施例１１５
トランス−１−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３８２】
【化１４０】
0004504570.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５１．３（Ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例１１６
トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３８４】
【化１４１】
0004504570.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５．３（Ｍ＋１）。
【０３８５】
実施例１１７
トランス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３８６】
【化１４２】
0004504570.tif 000136
実施例６７および６８に記載の手順に従って、トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１１３）の４−ニトロフェニルカーボネートから標題化合物を製造した。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５．３（Ｍ＋１）。
【０３８８】
実施例１１７に記載の方法に従って、以下の実施例１１８〜１１９の化合物を製造した。
【０３８９】
実施例１１８
トランス−１−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３９０】
【化１４３】
0004504570.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４９．３（Ｍ＋１）。
【０３９１】
実施例１１９
トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３９２】
【化１４４】
0004504570.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３３．３（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例１２０
トランスおよびシス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３９４】
【化１４５】
0004504570.tif 000139
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン３．００ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア・メチルアルコール溶液（５０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次にトリメチルシリルシアニド４．７５ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）をその反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。次に、塩化メチレン３５０ｍＬを加え、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３  １００：４：２、２．０ＭのＭｅＯＨ溶液）によって精製して、上記トランスおよびシス異性体を白色固体として得た。
【０３９５】
トランス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋１）。
【０３９６】
シス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋１）。
【０３９７】
実施例２に記載の方法に従って、トランス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよび相当するクロロギ酸エステルから実施例１２１〜１２３の化合物を製造した。
【０３９８】
実施例１２１
トランス−１−シアノ−１−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３９９】
【化１４６】
0004504570.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０４００】
実施例１２２
トランス−１−シアノ−１−（ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４０１】
【化１４７】
0004504570.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５０．３（Ｍ＋１）。
【０４０２】
実施例１２３
トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４０３】
【化１４８】
0004504570.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４８．３（Ｍ＋１）。
【０４０４】
実施例２に記載の方法に従って、シス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよび相当するクロロギ酸エステルから実施例１２４〜１２６の化合物を製造した。
【０４０５】
実施例１２４
シス−１−シアノ−１−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４０６】
【化１４９】
0004504570.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２２．３（Ｍ＋１）。
【０４０７】
実施例１２５
シス−１−シアノ−１−（ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４０８】
【化１５０】
0004504570.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５０．３（Ｍ＋１）。
【０４０９】
実施例１２６
シス−１−シアノ−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０４１０】
【化１５１】
0004504570.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４８．３（Ｍ＋１）。
【０４１１】
実施例１２７
シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４１２】
【化１５２】
0004504570.tif 000146
【０４１３】
段階１：シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン２２０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）（実施例１段階３）の１Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）の溶液を室温で２４時間撹拌し、ＮａＢＨ４４９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。塩化メチレン１００ｍＬを加え、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３、１００：１２：６、２．０ＭのＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標題化合物を混合物として得た（シス：トランス＝１：１）。
【０４１４】
段階２：シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
実施例２に記載の手順に従って、クロロギ酸アリルから標題化合物を製造した。
【０４１５】
シス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．３（Ｍ＋１）。
【０４１６】
トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．９１（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．３（Ｍ＋１）。
【０４１７】
実施例１２８
シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４１８】
【化１５３】
0004504570.tif 000147
実施例１２７に記載の方法に従って、１：１の比で標題化合物を製造した。
【０４１９】
トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７３．３（Ｍ＋１）。
【０４２０】
シス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７３．３（Ｍ＋１）。
【０４２１】
実施例１２９
トランス−１−アミノ−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４２２】
【化１５４】
0004504570.tif 000148
トランス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１２０）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、飽和するまで０℃でＨＣｌガスを吹き込んだ。次に反応混合物をＨＣｌ下に１０時間加熱還流した。それを濃縮し、塩化メチレン２００ｍＬを残留物に加え、２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ３、１０：１０：０．３、２．０ＭのＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７．３（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例１３０
シス−１−アミノ−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４２５】
【化１５５】
0004504570.tif 000149
実施例１２９に記載の方法に従って、シス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１２０）から標題化合物を製造した。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．６２６（ｓ、３Ｈ）、３．６３３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７．３（Ｍ＋１）。
【０４２７】
実施例１３１
トランス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４２８】
【化１５６】
0004504570.tif 000150
実施例２に記載の手順に従って、トランス−１−アミノ−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよびクロロギ酸ｉ−プロピルから標題化合物を製造した。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３．３（Ｍ＋１）。
【０４３０】
実施例１３２
トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４３１】
【化１５７】
0004504570.tif 000151
実施例１３１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３〜２．５４（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１．３（Ｍ＋１）。
【０４３３】
実施例１３３
シス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４３４】
【化１５８】
0004504570.tif 000152
実施例２に記載の手順に従って、シス−１−アミノ−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよびクロロギ酸ｉ−プロピルから標題化合物を製造した。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３．３（Ｍ＋１）。
【０４３６】
実施例１３４
シス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０４３７】
【化１５９】
0004504570.tif 000153
実施例１３３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、５Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１．３（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例１３５
トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサン
【０４４０】
【化１６０】
0004504570.tif 000154
【０４４１】
段階１：シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサン
【０４４２】
【化１６１】
0004504570.tif 000155
４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン７．０１ｇ（３５．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム７０．４ｍＬ（１．０ＭＴＨＦ溶液、７０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を３時間還流させた。ＴＬＣにより原料がないことが示され、反応混合物を０℃まで冷却した。それを０℃で４Ｎ  ＮａＯＨ６ｍＬにて反応停止し、Ｎａ２ＳＯ４層で濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０４４３】
段階２：シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４４４】
【化１６２】
0004504570.tif 000156
シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサン１．６０ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．２５ｍＬ（２３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．６１ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬに投入した。それをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン：酢酸エチル、３：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４５】
段階３：トランス−１−ベンゾイルオキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４４６】
【化１６３】
0004504570.tif 000157
シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン１．０１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．９１ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）および安息香酸０．９６７ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル１．１４ｍＬ（７．２７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、９：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．５２（ｍ、８Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
【０４４８】
段階４：トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４４９】
【化１６４】
0004504570.tif 000158
トランス−１−ベンゾイルオキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノメチル）シクロヘキサン７００ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド８ｍＬ（０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物のＴＬＣ分析によって原料が消失したことが示され、反応混合物を濃縮した。残留物を塩化メチレン５０ｍＬと水１０ｍＬに再度溶かした。それを０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋１）。
【０４５１】
段階５：トランス−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４５２】
【化１６５】
0004504570.tif 000159
トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン５６９ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル５６２ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ５６８ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル、８：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４５３】
段階６：トランス−１−（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４５４】
【化１６６】
0004504570.tif 000160
トランス−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン３７５ｍｇ（０．７９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、アリルアミン０．６ｍＬを室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、６：１から４：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋１）。
【０４５６】
段階７：トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサン
【０４５７】
【化１６７】
0004504570.tif 000161
トランス−１−（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン２８０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ３ｍＬの塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を０℃で１時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を塩化メチレン５０ｍＬと２Ｎ  ＮａＯＨ５ｍＬに再度溶かした。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例１３６
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４６０】
【化１６８】
0004504570.tif 000162
実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から標題化合物を製造した。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７．２（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１３７
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０４６３】
【化１６９】
0004504570.tif 000163
実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から標題化合物を製造した。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。
【０４６５】
実施例１３８
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４６６】
【化１７０】
0004504570.tif 000164
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン４０ｍｇ、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を４０℃で５時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、２：１から１：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７．２（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１３９
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４６９】
【化１７１】
0004504570.tif 000165
実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から標題化合物を製造した。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例１４０
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４７２】
【化１７２】
0004504570.tif 000166
実施例１３９に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１４１）から、標題化合物を製造した。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０４７４】
実施例１に記載の方法に従って、４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタールと相当する酸から、以下の実施例１４３〜１４８の化合物を製造した。ＮＭＲおよび質量分析スペクトラムデータは、構造と一致していた。
【０４７５】
実施例１４１
４−フェニル−４−（３−（２−エトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４７６】
【化１７３】
0004504570.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２〜６．９（芳香族Ｈ、９Ｈ）、４．０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム：３５２．１（ＣＩ、Ｍ＋１）。
【０４７７】
実施例１４２
４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４７８】
【化１７４】
0004504570.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６〜７．４（芳香族Ｈ、６Ｈ）、７．０（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム：３２４．１（ＣＩ、Ｍ＋１）。
【０４７９】
実施例１４３
４−フェニル−４−（３−（２−アセトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８０】
【化１７５】
0004504570.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０４８１】
実施例１４４
４−フェニル−４−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８２】
【化１７６】
0004504570.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．１５（芳香族Ｈ、８Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５〜２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．３９〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム：３５１．３（ＣＩ、Ｍ＋１）。
【０４８３】
実施例１４５
４−フェニル−４−（３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８４】
【化１７７】
0004504570.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄｄ、Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．２０（芳香族Ｈ、１１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．８６（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム：４１４．２（ＣＩ、Ｍ＋１）。
【０４８５】
実施例１４６
４−フェニル−４−（３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８６】
【化１７８】
0004504570.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６〜６．９０（芳香族Ｈ、８Ｈ）、６．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０４８７】
実施例１４７
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−シクロプロピルオキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４８８】
【化１７９】
0004504570.tif 000173
実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から標題化合物を製造した。
【０４８９】
実施例１段階２および３に記載の方法に従って、相当するシアノ前駆体から以下の実施例１５０〜１５３の化合物を製造した。
【０４９０】
実施例１４８
１−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４９１】
【化１８０】
0004504570.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラムｍ／ｅ３２４（Ｍ＋１）。
【０４９２】
実施例１４９
１−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロペンタン
【０４９３】
【化１８１】
0004504570.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラムｍ／ｅ３１０（Ｍ＋１）。
【０４９４】
実施例１５０
１−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロペンタン
【０４９５】
【化１８２】
0004504570.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラムｍ／ｅ２９６（Ｍ＋１）。
【０４９６】
実施例１５１
１−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロペンタン
【０４９７】
【化１８３】
0004504570.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．９９（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラムｍ／ｅ２８２（Ｍ＋１）。
【０４９８】
実施例３に記載の手順に従って、トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン（実施例２）から以下の実施例２１０〜２１８の化合物を製造した。
【０４９９】
実施例１５２および１５３
トランスおよびシス１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５００】
【化１８４】
0004504570.tif 000178
トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１、９２．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０８４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をシリカゲル層で濾過し、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／４．０から９．０／０．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５０１】
トランス１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンについてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜２．１１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋１）。
【０５０２】
シス１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンについてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．８０（ｂｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜２．３６（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋１）。
【０５０３】
実施例１５４
シス−１−ベンジルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５０４】
【化１８５】
0004504570.tif 000179
シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（３２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）混合液溶液に、トリクロロアセトイミド酸ベンジル（０．０７０ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ２ＯＨ２滴を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に投入し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物を、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、２．２５／８．０から３．６／７．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４６（ｍ、１１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜２．１６（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋１）。
【０５０６】
実施例１５５
トランス−１−ベンジルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５０７】
【化１８６】
0004504570.tif 000180
実施例１５６に記載の方法に従って、トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．４７（ｍ、１１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４９〜２．４１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋１）。
【０５０９】
実施例１５６
トランス−１−ｔ−ブトキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５１０】
【化１８７】
0004504570.tif 000181
実施例１５６に記載の方法に従って、トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８９（８．５Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．３２〜１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０５１２】
実施例１５７
トランス−１−メトキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５１３】
【化１８８】
0004504570.tif 000182
トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（７７．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で４９分間撹拌した。それにＭｅＩ（０．１４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。それを４５℃で１４時間加熱した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に投入し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、６．７５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、J=７．４Ｈｚ）、６．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９１〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３９〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．１８〜２．１１（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋１）。
【０５１５】
実施例１５８および１５９
トランスおよびシス−１−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５１６】
【化１８９】
0004504570.tif 000183
トランスおよびシス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（６９．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）および２−ブロモベンゾイルクロライド（０．１１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、２．２５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５１７】
トランス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ、８Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ５２２、５２４（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、Ｍ＋１）。
【０５１８】
シス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４〜７．６２（ｍ、１０Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６７〜２．４１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ５２２、５２４（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、Ｍ＋１）。
【０５１９】
実施例１６０
シス−１−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５２０】
【化１９０】
0004504570.tif 000184
シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（４０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）（０．２９ｍＬ、１Ｎ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．０５８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間混合した。ｐＨ＝７緩衝液で反応停止し、シリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物を、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜２．１３（ｍ、８Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋１）。
【０５２２】
実施例１６１
シス１−ベンゼンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５２３】
【化１９１】
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シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（４４．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２．１ｍｇ）およびベンゼンスルホニルクロライド（０．０８７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル層で濾過し、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、６．７５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３６〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜２．０６（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋１）。
【０５２５】
実施例１６２
シス−１−ベンゼンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５２６】
【化１９２】
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反応液を室温で撹拌した以外、実施例１６３に記載の方法に従ってシス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、１０Ｈ）、（ｍ、６Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、１．６３〜２．００（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋１）。
【０５２８】
実施例１６３
１−メチリデン−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５２９】
【化１９３】
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メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１４１．５ｍｇ、０ｐ３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）（０．３９６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）を０℃で加え、溶液を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を冷却して−７８℃とし、それに４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン（７８．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。次に混合物を昇温させて室温とし２．５時間経過させ、ｐＨ＝７緩衝液（２滴）で反応停止した。溶液をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋１）。
【０５３１】
実施例１６４および１６５
１−メチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５３２】
【化１９４】
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１−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−４−メチリデンシクロヘキサン（実施例１６５、３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１６．７ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中混合物を約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に２．５時間振盪した。混合物をセライト層濾過し、濃縮し、残留物を５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、２．０／８．９ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物の２種類の異性体を得た。
【０５３３】
異性体＃１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０５３４】
異性体＃２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．７９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０５３５】
実施例１６６
１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５３６】
【化１９５】
0004504570.tif 000189
１−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−４−メチリデンシクロヘキサン（実施例１６５、２２．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４（３３．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＳＯ３溶液１ｍＬを加えた。１時間後、揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルに負荷し、最初にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）と次にＥｔＯＡｃで溶出して、標題化合物をジアステレオマーの２：１混合物として得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．５１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋１）。
【０５３８】
実施例１６７および１６８
１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシベンゾイルオキシメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５３９】
【化１９６】
0004504570.tif 000190
１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１６８、２０．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（２ｍｇ）、ピリジン（０．０５４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゾイルクロライド（０．０５０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）で反応停止した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル層で濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、３．０／９．０から８．０／０．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物の分離された異性体を得た。
【０５４０】
異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．００〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０５４１】
異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４３（ｓ、１Ｈ）、２．２３〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．７１〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０５４２】
実施例１６９および１７０
１−ヒドロキシ−１−アセトキシメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５４３】
【化１９７】
0004504570.tif 000191
実施例１６９および１７０に記載の方法に従って、標題化合物を製造・精製した。
【０５４４】
異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜２．１４（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋１）。
【０５４５】
異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８〜７．７０（ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋１）。
【０５４６】
実施例１７１
１−メトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５４７】
【化１９８】
0004504570.tif 000192
ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．０８８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４８ｍＬ、１Ｎ、０．４８ｍｍｏｌのＴＨＦ溶液）を０℃で加え、反応混合物を５０分間撹拌した。溶液を４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサノン（６７．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、溶液を終夜で昇温させて室温とした。溶液をシリカゲル層濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（広いｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．３９〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１）。
【０５４９】
実施例１７２
１−カルボキシメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５５０】
【化１９９】
0004504570.tif 000193
１−メトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（３２．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（６．９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で８時間加熱した。溶液に２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝３．０とし、揮発分を減圧下に除去した。白色固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、セライト濾過し（ＬｉＣｌを除去するため）、溶媒留去して標題化合物を得た。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋１）。
【０５５２】
実施例１７３および１７４
１−メトキシカルボニルメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５５３】
【化２００】
0004504570.tif 000194
１−メトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（２９．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／メタノール（５ｍＬ／５ｍＬ）混合液溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３２ｍｇ）を加え、反応混合物を約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に１６時間振盪した。混合物をセライト層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、２．２５／８．０から３．６／７．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物の分離された異性体を得た。
【０５５４】
異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５１〜２．１３（ｍ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０５５５】
異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．００〜１．９３（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０５５６】
実施例１７５
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５５７】
【化２０１】
0004504570.tif 000195
実施例１７３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ）、３．６７（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜２．５６（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋１）。
【０５５９】
実施例１７６および１７７
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５６０】
【化２０２】
0004504570.tif 000196
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（２８．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に４８時間振盪した。混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、分離されたＣ１での異性体を得た。
【０５６１】
異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．４２〜１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。
【０５６２】
異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８４〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２〜１．０７（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。
【０５６３】
実施例１７８
１−（−ベンジルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５６４】
【化２０３】
0004504570.tif 000197
１−カルボキシメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１７４、４３．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２．９ｍｇ、０．１７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（３４．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、６．７５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ、１１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７７（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ）、３．５９〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋１）。
【０５６６】
実施例１７９
１−（−ベンジルアミノカルボニルメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５６７】
【化２０４】
0004504570.tif 000198
実施例１７８および１７９に記載の方法に従って、１−（−ベンジルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサンから、異性体の混合物としての標題化合物を製造した。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ、１１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．１９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．４６〜１．９６（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０５６９】
実施例１８０
１−（−フェニルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５７０】
【化２０５】
0004504570.tif 000199
実施例１８０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２４〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ）、３．６１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４１〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１．８７（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０５７２】
実施例１８１および１８２
１−（−フェニルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５７３】
【化２０６】
0004504570.tif 000200
実施例１７８および１７９に記載の方法に従って、１−（−フェニルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサンから標題化合物（異性体＃１および＃２）を製造した。
【０５７４】
異性体＃１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．４２〜１．９９（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０５７５】
異性体＃２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５〜７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．００〜２．０８（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０５７６】
実施例１８３
１−カルボキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５７７】
【化２０７】
0004504570.tif 000201
１−カルボキシメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１７４、６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中混合物を、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に２４時間振盪した。混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮して、標題化合物を異性体の混合物として得た。
【０５７８】
実施例１８４および１８５
１−（Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５７９】
【化２０８】
0004504570.tif 000202
１−カルボキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１８５、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（４８．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５１．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で６０時間撹拌した後、混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、９．９／２．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を異性体＃１および＃２として得た。
【０５８０】
異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．７９〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．８６〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．４４〜１．９２（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０５８１】
異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．６９〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、０．９３〜１．９１（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０５８２】
実施例１８６および１８７
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−オキシラン
【０５８３】
【化２０９】
0004504570.tif 000203
１−メチリデン−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１６５、５１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。それをエーテルに投入し、Ｋ２ＣＯ３（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、７．７５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を異性体＃１および＃２として得た。
【０５８４】
異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、１．５８〜２．３１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。
【０５８５】
異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、１．３９〜２．３３（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。
【０５８６】
実施例１８８
１−（ブト−３−エン−１−イル）−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン：異性体２
【０５８７】
【化２１０】
0004504570.tif 000204
１４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−オキシラン（異性体＃２、実施例１８９、１５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、アリルマグネシウムブロマイド（０．２２ｍＬ、１Ｎ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１００分間撹拌した。混合物をｐＨ＝７緩衝液で反応停止し、シリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、７．７５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７４〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．３５〜２．２０（ｍ、１３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１）。
【０５８９】
実施例１８９
１−（ブト−３−エン−１−イル）−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン：異性体１
【０５９０】
【化２１１】
0004504570.tif 000205
実施例１９０に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−オキシラン（異性体＃１、実施例１８９（２６．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８４〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜２．２３（ｍ、１３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１）。
【０５９２】
実施例１９０
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン
【０５９３】
【化２１２】
0004504570.tif 000206
トランス−１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１５４、２０．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１４時間加熱した。混合物をエーテルに投入し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１回）およびブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、７．７５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６６〜５．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ）、３．７６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、２．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、１．８０〜２．２２（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋１）。
【０５９５】
実施例１９１および１９２
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−アセトンアセタール
【０５９６】
【化２１３】
0004504570.tif 000207
１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１６８、１８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジメトキシプロパン（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を異性体＃１および＃２として得た。
【０５９７】
異性体＃１のスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．０８〜２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．４２〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
【０５９８】
異性体＃２のスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６９〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
【０５９９】
実施例１９３および１９４
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−スルホラン
【０６００】
【化２１４】
0004504570.tif 000208
１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１６８、６８．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を０℃で加え、溶液を０．５時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２に投入し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、３．１５／８．０から９．０／０．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、分離された異性体を得た。
【０６０１】
異性体＃１のスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．３６（ｍ、５Ｈ）、１．８４〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１）。
【０６０２】
異性体＃２のスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜２．３１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１）。
【０６０３】
実施例１９５
１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６０４】
【化２１５】
0004504570.tif 000209
１−メチリデン−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１６５、１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（７ｍＬ、０．５Ｎ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に４５℃で３時間加熱した。溶液にＮａＯＨ（３ｍＬ、１０％）およびＨ２Ｏ２（４ｍＬ、３０％）を加え、混合物を４５℃で１４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に投入し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１）によって精製して、標題化合物を２種類のジアステレオマーの２：１混合物として得た。質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３５４（Ｍ＋１）。
【０６０５】
実施例１９６および１９７
１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６０６】
【化２１６】
0004504570.tif 000210
１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１９７、３２．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロベンジル（３７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。アリルアミン（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をエーテルに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ、次にＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物の別個の異性体を得た。
【０６０７】
異性体＃１のスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８３〜５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１，１．３Ｈｚ）、５．１４（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ）、４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．５４〜１．７７（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０６０８】
異性体＃２のスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．８０〜５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、４．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．７７〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．０１〜１．７４（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０６０９】
実施例１９８
１−アセトキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン
【０６１０】
【化２１７】
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１−ヒドロキシ−１−アセトキシメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１７１、異性体＃１、１９．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。それをＮａＨＣＯ３に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、７．７５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３９〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ）、３．７５（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、２．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．７）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．７７〜２．１６（ｍ、４Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１）。
【０６１２】
実施例１９９および２００
１−アセトキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６１３】
【化２１８】
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１−アセトキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン（実施例２００、１１．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％）とともに約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に１４時間振盪した。混合物をシリカゲル濾過し、濃縮し、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物の２種類の異性体を得た。
【０６１４】
異性体＃１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．７９（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０６１５】
異性体＃２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．５９〜１．８１（ｍ、５Ｈ）、０．９９〜１．０７（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０６１６】
実施例２０１および２０２
シスおよびトランス−１，２−エポキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６１７】
【化２１９】
0004504570.tif 000213
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン（実施例１９２、１４６．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１５６．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をエーテルに投入し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル層濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、１．０／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、分離されたシス異性体およびトランス異性体を得た。
【０６１８】
シス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８４（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ）、３．３１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５，４．３Ｈｚ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄのｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．７，５．７，４．５Ｈｚ）、１．６８〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．３９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０６１９】
トランス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．９４（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ）、３．７１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．２９（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６，５．５Ｈｚ）、２．１３〜２．２４（ｍ、３Ｈ）、１．７９〜１．８４（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０６２０】
実施例２０３
シス−１−ヒドロキシ−２−トランス−アリル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６２１】
【化２２０】
0004504570.tif 000214
シス−１，２−エポキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０３、１１．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、アリルマグネシウムブロマイド（０．４ｍＬ、１Ｎ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。それをｐＨ＝７緩衝液４滴で反応停止し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．７３〜５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．０，６．２Ｈｚ）、３．５６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，５．９Ｈｚ）、３．３２（ｄのｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７，３．０Ｈｚ）、２．６６（ｔのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，２．９Ｈｚ）、２．３６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｂｓ、１Ｈ）、１．４０〜１．８２（ｍ、５Ｈ）、０．９７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋１）。
【０６２３】
実施例２０４
シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６２４】
【化２２１】
0004504570.tif 000215
シス−１，２−エポキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０３、１１．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２５．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で８時間加熱した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７２（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，５．７Ｈｚ）、２．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．２９〜１．８７（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋１）。
【０６２６】
実施例２０５
シス−１−アセトキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６２７】
【化２２２】
0004504570.tif 000216
シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０６、６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７４〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ）、２．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２６〜１．９１（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋１）。
【０６２９】
実施例２０６
３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサノン
【０６３０】
【化２２３】
0004504570.tif 000217
シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０６、６．０ｍｇ、（１８．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（４２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液を室温で８０分間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、アセトン／ヘキサン、１：２）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．９２（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，７．３Ｈｚ）、３．６６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、２．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、１．５１〜２．３７（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０６３２】
実施例２０７
シス−１−Ｎ−アリルカルバモイルオキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６３３】
【化２２４】
0004504570.tif 000218
実施例１９８に記載の方法に従って、シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．７９〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．７１〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，４．６Ｈｚ）、２．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．２７〜１．８７（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）。
【０６３５】
実施例２０８
トランス１−（Ｎ−（（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６３６】
【化２２５】
0004504570.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０６３７】
実施例２０９
トランス１−（Ｎ−（（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−ｔ−ブチル）エチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６３８】
【化２２６】
0004504570.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０６３９】
実施例２１０
トランス１−（Ｎ−（（Ｒ）−プロリノリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６４０】
【化２２７】
0004504570.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４〜２．３５（ｍ、１２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、６Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０６４１】
実施例２１１
トランス１−（Ｎ−（（Ｓ）−プロリノリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６４２】
【化２２８】
0004504570.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ実施例２１２と同じ；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０６４３】
実施例２１２
トランス１−（Ｎ−（（Ｓ）−イソロイシノリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６４４】
【化２２９】
0004504570.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８（ｍ、６Ｈ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｂｒｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、６Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０６４５】
実施例２１３
トランス１−（Ｎ−（（Ｓ）−ロイシノリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６４６】
【化２３０】
0004504570.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｂｒｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０６４７】
実施例２１４
トランス１−（Ｎ−（（Ｒ）−ロイシノリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６４８】
【化２３１】
0004504570.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）実施例２１５と同じ；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０６４９】
実施例２１５
トランス１−（Ｎ−（バリノリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６５０】
【化２３２】
0004504570.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄｄ、６Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、６Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋１）。
【０６５１】
実施例２１６
トランス１−（Ｎ−（ノルフェニレフリニル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６５２】
【化２３３】
0004504570.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、６Ｈ）、７．６４（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋１）。
【０６５３】
実施例２１７
トランス１−（Ｎ−（イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６５４】
【化２３４】
0004504570.tif 000228
【０６５５】
段階１：トランス１−（Ｎ−（２−オキソエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６５６】
【化２３５】
0004504570.tif 000229
オキサリルクロライド（０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＭＳＯ０．０９ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．２２４ｇ（実施例１３、０．５２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。１時間撹拌後、トリエチルアミン０．３７ｍＬ（２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。１時間後、反応混合物をＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）１．６ｍＬを加えることで酸性とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０６５７】
段階２：トランス１−（Ｎ−（イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
トランス１−（Ｎ−（２−オキソエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．０９３ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ０．７５ｍＬを加えた。室温で１５分間撹拌した後、グリオキサール０．２５ｍＬ（４０重量％、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶かした。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８ＮＯＶＡＲＣＭ、０．２％ＴＦＡ／２０％から６０％勾配のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、５Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋１）。
【０６５９】
実施例２１８
トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６６０】
【化２３６】
0004504570.tif 000230
トランス１−（Ｎ−（２−オキソエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．１５８ｇ（実施例２１９段階１、０．３１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、フェニルマグネシウムブロマイド（Aldrich、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、追加のフェニルマグネシウムブロマイド０．６３ｍＬを加えて反応を完結させた。さらに２時間後、反応をＮＨ４Ｃｌによって停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ＮＯＶＡＲＣＭシリカ、２５％から５０％勾配のメチル−ｔ−ブチルエーテル：ＣＨ３ＣＮ、３：１／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ、１０Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋１）。
【０６６２】
実施例２１９
トランス１−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６６３】
【化２３７】
0004504570.tif 000231
トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．１１７ｇ（実施例２８、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド０．１２９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＯｓＯ４０．０７ｍＬ（０．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３溶液４ｍＬで反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０％アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．６６（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０６６５】
実施例２２０
トランス１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６６６】
【化２３８】
0004504570.tif 000232
グリシンｔ−ブチルエステルを用い、実施例３に記載の手順に従って、トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン（実施例２）から標題化合物を製造した。
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、９Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．６６（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋１）。
【０６６８】
実施例２２１
トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６６９】
【化２３９】
0004504570.tif 000233
トランス１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．０７５ｇ（実施例２２２、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに再度溶かし、セライト層濾過し、再度濃縮して標題化合物を得た。それ以上の精製は行わなかった。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、６Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０６７１】
実施例２２２
トランス１−（Ｎ−（カルボメトキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６７２】
【化２４０】
0004504570.tif 000234
トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．００６ｇ（実施例２２３、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン０．２４ｍＬ（Aldrich、２Ｍヘキサン溶液、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー精製して（ＨＰＬＣ、ＮＯＶＡＲＣＭシリカ、８０：２０から１００：０  ７５％／２５％ｔＢｕＯＭｅ／ＣＨ３ＣＮ／ヘキサン）標題化合物を得た。
【０６７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、６Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０６７４】
実施例２２３
トランス１−（Ｎ−（Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６７５】
【化２４１】
0004504570.tif 000235
トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．１１５ｇ（実施例２２３、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に０℃で、１（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩０．０６３５ｇ（Aldrich、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、アリルアミン０．０２５ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルからの結晶化によって精製した。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、６．１（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋１）。
【０６７７】
実施例２２４
トランス１−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６７８】
【化２４２】
0004504570.tif 000236
ベンジルアミンを用い、実施例２２５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。標準的な後処理後に、粗生成物をＥｔＯＡｃ中での磨砕によって精製した。
【０６７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋１）。
【０６８０】
実施例２２５
トランス１−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６８１】
【化２４３】
0004504570.tif 000237
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを用い、実施例２２５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄｓ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋１）。
【０６８３】
実施例２２６
トランス１−（Ｎ−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６８４】
【化２４４】
0004504570.tif 000238
トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０．０５ｇ（実施例２２３、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール０．０２３ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、メチルアミンを反応混合物に５分間吹き込んだ。１時間後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈した。混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ＮＯＶＡＲＣＭ、８０％から１００％勾配のｔ−ブチルメチルエーテル：ＣＨ３ＣＮ、３：１／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋１）。
【０６８６】
以下の第１表、第２表および第３表中の化合物も、上記の図式および実施例に記載の手順を用いて製造した。第３列には、相当するアミドを得るのにアミンとカップリングさせたカルボン酸の入手源をリストアップしてある。
【０６８７】
【表１】
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0004504570.tif 000240
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【０６８８】
【表２】
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【０６８９】
【表３】
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