(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
視覚障害を治療するか、または視覚を改善するための医薬の製造における、
0004503180.tif 000075
から選択される非免疫抑制性ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドの使用。
【請求項２】
ａ）視覚障害を治療するか、または視覚を改善するために有効な量の
0004503180.tif 000076
から選択される非免疫抑制性ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンド、および
ｂ）医薬上許容しうる担体
を含むことを特徴とする、視覚障害を治療するか、または視覚を改善するための医薬組成物。
【請求項３】
視覚障害が、斑状変性、白内障、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎、光受容体損傷、視神経炎、ドライアイ障害、および網膜神経節細胞の軸索変性から選択される、請求項１の使用。
【請求項４】
視覚障害が、斑状変性、白内障、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎、光受容体損傷、視神経炎、ドライアイ障害、および網膜神経節細胞の軸索変性から選択される、請求項２の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、視覚損失を治療し、視覚変性を防止し、そして低分子量の小型分子誘導体を用いて視覚再生（「ネオプシス」）を促進する医薬組成物および方法に関する。
【０００２】
２．関連技術の説明
視覚系は、眼、副眼器および視覚路から構成される。視覚系の機能不全は、永久的または一過性の視覚機能障害、すなわち、眼の１つまたはそれ以上の機能における正常からの逸脱に至る可能性がある。視覚機能障害は、様々な方法で現れ、そして広範な視覚機能不全および撹乱が含まれる。制限なしに、これらの機能不全および撹乱としては、視覚の部分的または総体的損失、近接および遠隔の対象についての視覚的鋭さの修正の必要、視野の損失、複視（二重視）を伴わない機能障害を受ける眼球の運動性、明暗に対する適合が限定されること、調節が減少すること、変形視歪み、両眼視力が損失すること、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、および瘢痕が挙げられる。眼科医の机上資料（ＰＤＲ）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚系は、様々の眼科学上の障害、疾患、損傷、および合併症によって有害に影響を及ぼされる可能性があり、制限なしに、遺伝的障害、［非遺伝的障害］加齢または変性疾患に関連する障害；外部の力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する障害；環境因子から生じる障害；広範な疾患から生じる障害；および上記の内のいずれかの組合せが挙げられる。
【０００３】
視覚系は、多数の構成要素から構成される複雑な系である。視覚機能障害には、環境の厳密な特性によって、全視覚系、いずれか１つの構成要素、または構成要素の任意の組み合わせが関与しうる。眼は、チン小帯に浮遊され、そして毛様体によって焦点を合わされるレンズから構成される。毛様体は、後眼房を満たす眼房水も分泌し、瞳孔から前眼房に通過し、その後シュレム管を介して一次的に還流する。虹彩は、その中心開口部である瞳孔のサイズを調整することによって眼に入る光の量を調節する。視覚像は、網膜上に焦点を合わされ、中心窩は、最も鮮明な視覚の鋭さの網膜領域である。結膜は、眼瞼および眼球を結ぶ粘性膜であり、そして結膜縁で急に終わり、結膜のエッジは、結膜に重なる。角膜は、眼の繊維性被覆物の透明な前房部分である。それは、光の反射では重要であり、そして結膜上皮と多くの点で異なる上皮で覆われている。
【０００４】
網膜は、眼の最も内側の光感受性部分であり、２つの型の光受容体である、明るい光で色視覚に起因する錐状体、および薄暗い光での視覚に必須であるが色を認めない杆状体を含む。光が、錐状体、レンズ系および硝子体液を通過した後、光は、内側から網膜に入る。つまり、光は、最終的に網膜の外側付近であって、最外層の色素上皮層のすぐ内側に配置される光受容体の層に達する前に、神経節細胞および神経繊維、内および外網状層、内および外核層、および内および外境界膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に配置される液体および物質に対する解剖学上の防壁として作用し、それにより「血液−網膜」防壁を形成し、そして栄養、酸素、ビタミンＡのような機能的に有用な物質の源、および光受容体細胞に対する分解産物の貧食作用を供する。色素と上皮および光受容体層との間に解剖学上の関係はなく、それによりある種の病理学上の状況でその層の切離しを許す。
【０００５】
杆状体または錐状体が、光によって励起されるときに、シグナルは、網膜それ自体にある連続的神経を介して視神経繊維に、そして最終的に小脳皮質に伝達される。杆状体および錐状体の両方は、光に曝されて分解し、そしてその過程で、目から導入する神経線維を励起する分子を含む。杆状体にある分子は、ロドプシンである。集約的にヨドプシンと称される杆状体にある３つの光感受性分子は、ロドプシンのものとほんの僅かに異なる組成物を有し、それぞれ、赤、青または緑の光によって最大限に励起される。
【０００６】
杆状体も錐状体もいずれも、活動電位を生じない。むしろ、杆状体または錐状体細胞の外側の光感受性セグメントで発生される光誘導膜過分極は、電気緊張性伝導と称される工程である電圧自身の直接伝導によって、内側セグメントを介して外側セグメントからシナプス体まで伝達される。シナプス体では、強力な膜は、未知の伝達物質分子の放出を制御する。低い光では、杆状体および錐状体細胞膜が脱分極され、そして伝達物質放出の速度は、最大である。光誘導高分極は、伝達物質の分子の放出において際立った減少を引き起こす。
【０００７】
杆状体および錐状体細胞によって放出される伝達物質は、双極性神経および水平細胞でシグナルを誘導する。これらの細胞の両方でのシグナルは、電気緊張性伝導によっても伝達されるが、活動電位によるものではない。
【０００８】
杆状体双極性神経は、５０個の杆状体細胞と同程度に多くの細胞と接触する一方で、小型および拡散双極性細胞は、１つまたは数個の錐状体細胞に接触する。その接触している杆状体および錐状体が、光に曝されるときに、脱極性双極性細胞が刺激される。伝達物質分子の放出は、脱分極する双極性細胞を阻害する。したがって、暗所では、杆状体および錐状体が、多量の伝達物質の分子を分泌しているときに、脱分極性双極性細胞が阻害される。明所では、杆状体および錐状体から伝達物質の分子の放出における減少は、双極性細胞の阻害を減じ、それにより励起させる。この手段で、陽性および陰性のシグナルの両方は、異なる双極性細胞を介して、杆状体および錐状体から、無軸索および神経節細胞に伝達されうる。
【０００９】
それらの名称が示唆するとおり、水平細胞は、それらが杆状体、錐状体、他の水平細胞または細胞型の組合せと連接しうる網膜で水平に投影する。光受容体信号の収束におけるある程度の機構は、仮定されているが、水平細胞の機能は、不明確である。
【００１０】
全ての型の双極性細胞は、２つの一次型のものである神経節細胞に接触する。Ａ型神経節細胞は、杆状体双極性細胞に優先的に接触する一方で、Ｂ型神経節細胞は、小型および拡散双極性細胞と優先的に接触する。Ａ型神経節細胞は、対照、光の強度、および運動の率に敏感であるようである一方で、Ｂ型神経節細胞は、色彩視覚および視覚の鋭さにいっそう関与しているようである。
【００１１】
水平細胞のように、無軸索細胞は、数種から多くの他の細胞、この場合には双極性細胞、神経節細胞、および他の無軸索細胞に水平に連接する。無軸索細胞の機能も不明である。
【００１２】
神経節細胞の軸索は、軸索がさらに視神経円板で収束する線維に収束し、それらが視神経として眼を出る、眼の神経線維層にシグナルを運ぶ。神経節細胞は、潜在的作用の形態で、視神経線維を通してそれらのシグナルを脳に伝達する。これらの細胞は、刺激されない場合でさえ、秒当たり約５の平均ベースライン速度で、連続神経インパルスを伝達する。視覚シグナルを、神経細胞刺激のこのベースラインレベルにおく。それは、ベースライン速度より上に増加するインパルスの数を示す励起シグナル、またはベースライン速度より下に減少するインパルスの数を示す阻害シグナルのいずれかである。
【００１３】
中枢神経系の一部として、眼は、ある程度の点で脳の伸長である。そうゆうものとして、それは、再生について限定された容量を示す。この限定された再生容量は、さらに、視覚を改善し、視覚系の機能不全を解決し、および／または眼科学上の障害を治療または予防する挑戦手段を複雑にする。網膜の光性損傷、網膜の虚血誘導眼損傷、年齢関連の筋肉変性、遊離ラジカル誘導された眼疾患のような眼の多くの障害、並びに莫大な他の障害は、全体的に治療できないと考えられている。他の眼科学上の障害、例えば、生来の視覚損失を起す障害は、成功の程度を変化させつつ眼科学装置および／または手術の使用によってのみ修正される。
【００１４】
免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシン、およびシクロスポリンは、強力なＴ細胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして自己免疫、移殖または移殖片拒絶、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫依存性疾患、および感染性疾病に対して効果的である。シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ブスピロン、スピペロン、および／またはそれらの誘導体の使用は、これらの型のある種の眼科学上の障害を治療する上で効果的であることが開示された。いくつかの眼科学上の障害または視覚の問題は、自己免疫および免疫学的依存した活性に関連していることが知られている。したがって、免疫調節化合物は、それらの型の眼科学上の障害または眼科の問題を治療するための効力を示すことが予想される。
【００１５】
眼科学上の疾病の治療におけるＦＫ５０６、ラパマイシン、および関連の剤の効果は、いくつかの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許番号第５，５３２，２４８号；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、米国特許番号第５，５１４，６８６号；Ｌｕｌｙら、米国特許番号第５，４５７，１１１号；Ｒｕｓｓｏら、米国特許番号第５，４４１，９３７号；Ｋｕｌｋａｒｎｉ、米国特許番号第５，３８７，５８９号；Ａｓａｋｕｒａら、米国特許番号第５，３６８，８６５号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許番号第５，２５８，３８９号；Ａｒｍｉｓｔｅａｄら、米国特許番号第５，１９２，７７３号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許番号第５，１８９，０４２号；およびＦｅｈｒ、米国特許番号第５，０１１，８４４号）で開示される。これらの特許では、ＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物が主張され、そしてＦＫ５０６およびラパマイシンの既知免疫抑制性効果に関連して眼科学上の障害を治療する上でのＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物の既知用途が開示されている。これらの特許で開示される化合物は、比較的大きい。さらに、引用された特許は、ＦＫ５０６およびラパマイシンの効力がよく知られている自己免疫または関連疾病、または免疫学的に依存した疾病を治療することに限定された免疫調節化合物に関する。
【００１６】
他の米国特許には、眼科学上の疾病（Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，７０３，０８８号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，６９３，６４５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国特許番号第５，６８８，７６５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国特許番号第５，６２０，９２１号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，５７４，０４１号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許番号第５，２８４，８２６号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，２４４，９０２号；Ｃｈｉｏｕら、米国特許番号第５，１９８，４５４号および５，１９４，４３４号；およびＫａｓｗａｎ、米国特許番号第４，８３９，３４２号）の治療に使用するためのシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制性化合物の用途が開示されている。これらの特許も、自己免疫疾病を治療するのに有用な化合物に関連し、そして眼の炎症および他の免疫学的に依存した眼科学上の疾病を治療する上でシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体および他の免疫抑制性化合物の既知用途を引用する。
【００１７】
先行技術に開示される免疫抑制性化合物は、定義により免疫系を抑制し、他の毒性の副作用も示す。したがって、非免疫抑制剤、小型分子化合物、および組成物、および視覚を改善し、視覚損傷または視覚系の機能不全を防止、治療および／または修復し；そして眼科学上の障害を防止し、治療し、および／または解決する上で有用であるこのような化合物の使用のための方法の必要がある。
【００１８】
傷の治癒（外傷または手術からのいずれか）を許すかまたは促進し；眼内圧（しばしば緑内障から生じる）を制御し；網膜神経に対する損傷または外傷、網膜の神経節細胞に対する損傷または外傷、および斑状変性を含めた神経変性眼障害を制御し；軸索副産物を刺激し；遊離ラジカルによって起される酸化的損傷を防止または減少させ；そして損傷を受けた酸素および栄養供給を治療し、並びに血流が低いことから生じる損傷を受けた排泄産物を除去するための使用法を開示する非免疫抑制性化合物について多数の特許もある。これらの非免疫抑制性物質は、２つの一般的カテゴリー：タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ホルモン、および成長因子のような自然発生の分子；および合成分子の内の１つに入る。
【００１９】
自然発生の非免疫抑制性分子の群の中で、数種のホルモン、成長因子、および信号発生分子は、このような分子の自然発生量に対する補足としての用途について、並びに特定分子が、成熟個体で自然に生じない特異的細胞を標的とすることについて特許されている。これらの特許では、一般に、眼の疾病の症状を減じるか、または防止するか、または視覚損失の進行を抑えるかまたは逆行させるために使用する方法が主張される。
【００２０】
特に、Ｌｏｕｉｓら、米国特許番号第５，７３６，５１６号および第５，６４１，７４９号では、緑内障、または他の変性または外傷性の網膜疾病または損傷から起される網膜神経（すなわち、光受容体）および網膜神経節細胞の変性を止めるかまたは逆行させる神経膠セルライン由来の神経親和性因子（ＧＤＮＦ）の用途が開示されている。Ｏ‘Ｂｒｉｅｎら、米国特許番号第５，７１４，４５９号および第５，７００，９０９号では、軸索副産物を刺激し、そして髄鞘形成を増加するための糖タンパク質、サポシン、およびその誘導体の用途が開示されている。網膜神経の変性を止めるか、または逆行させるために、ＬａＶａｉｌらの米国特許番号第５，６６７，９６８号では、脳由来の神経親和性因子、毛様体神経親和性因子、ニューロトロフィン−３またはニューロトロフィン−４、酸性または塩基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インシュリン様成長因子−２および他の成長因子を含めた種々の神経親和性タンパク質の用途が開示されている。Ｗｏｎｇらの米国特許番号第５，６３２，９８４号では、出血を減少させ、そして新生血管形成を制限することによる、斑状変性の症状を治療するためのインターフェロン、特にインターフェロンα−２ａの用途について開示されている。最後に、Ｗａｌｌａｃｅらの米国特許番号第５，４４１，９３７号では、毛様体神経節および副交感神経の神経細胞の機能性を維持する肺由来の神経親和性因子（ＮＴＦ）の用途が開示されている。
【００２１】
特定のセルラインから由来する因子の重要な形質は、特定のセルラインまたは組織に対するそれらの局在性である。これらの分子を用いた全身性治療は、これらの分子をコードする遺伝子が不活性であるセルラインで、意図されず、そして潜在的に危険な影響の実質的危機に陥る。同様に、ホルモンおよび成長因子は、しばしば、多くのセルラインで多数の遺伝子を活性化する。さらに、これらの分子の非局所用途は、不適切で、そして潜在的に危険な応答を刺激する実質的危機に陥る。
【００２２】
合成分子のカテゴリー内で、特許された化合物のほとんどは、免疫抑制性であり、そして上述のとおり、炎症、自己免疫、およびアレルギー反応での使用法が開示される。数種の他のものは、非免疫抑制性であり、そして細胞変性を治療する能力が開示されており、そしていくつかの場合には、細胞再生を、最もしばしば、それらの抗酸化剤特性に関して促進する。
【００２３】
特に、Ｔｓｏらの米国特許番号第５，５２７，５３３号では、遊離ラジカルの存在から生じる光受容体損傷を防止または減少させるためのカロチノイド抗酸化剤であるアスタキサンチンの用途が開示されている。同様に、Ｂａｂｃｏｃｋらの米国特許番号第５，２５２，３１９号では、酸化的損傷に対する耐性を増加させることによって、眼疾病および損傷を治療するための抗酸化剤アミノステロイドの用途が開示されている。Ｆｒｅｅｍａｎの米国特許番号第５，４６８，７５２号では、異常に増加した眼内圧を減少させる抗ウイルス性ホスホニルメトキシアルキルサイトシンの用途が開示されている。
【００２４】
ＨａｍｉｌｔｏｎおよびＳｔｅｉｎｅｒは、米国特許番号第５，６１４，５４７号で、イムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合し、そして神経成長を刺激するが、免疫抑制効果を欠く新規ピロリジンカルボキシレート化合物ことを開示する。予想外に、これらの非免疫抑制剤化合物が、視覚での改善を促進し、そして眼科学上の障害を解決することが知見された。けれども、それらの新規の小型分子構造および非免疫抑制特性は、それらをＦＫ５０６および先行技術に見られる関連免疫抑制化合物から分化させる。
【００２５】
さらに、これらの化合物を、それらの新規小型分子構造およびそれらの一般的な全身効果の欠如によって視覚障害を治療するのに使用される非免疫抑制化合物から分化させうる。自然発生するホルモン、成長因子、サイトカイン、および信号発生分子は、一般に、多機能性であり、そして分化セルラインで多くの遺伝子を活性化する。本発明の化合物では活性化せず、それにより予想外でそして潜在的に危険な全身用途での副作用を回避する。同様に本発明の化合物はまた、自然に生じない、他のセルラインへのセルライン特異的分子の導入において、潜在的で予想外の副作用を回避する。
【００２６】
（発明の要約）
本発明は、非免疫抑制性イムノフィリンリガンド、すなわち、阻害剤または結合剤が、動物について視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するのに有用でありうるという驚くべき知見に関する。したがって、非免疫抑制性イムノフィリンリガンドを使用する新規組成物および方法が提供される。本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、際立った免疫抑制活性をなんら発揮しないことである。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態としては、非免疫抑制性イムノフィリンリガンドが、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、そして特にＦＫＢＰ−１２についての親和性を示す方法および組成物が挙げられる。
【００２８】
好ましいＦＫＢＰ型非免疫抑制性イムノフィリンリガンドとしては、制限なしに、第一の置換基が、ｉ）酸性部分またはｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはそうでなければ、エステル、チオエステル、アミド、アミン、ケトン結合によって複素環式環に結合されるここに例示される基、またはここに開示されるとおりの変異を包含し、そして第二の置換基が、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはそうでなければジケトン、チオカルボニル、カルバメート、尿素、スルホニル、またはここに例示されるとおりの結合によって複素環式に結合されるここに例示される基を包含することを特徴とする、それに付着した第一および第二の置換基を有する小型分子複素環式環化合物が挙げられる。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）−（ＸＸＩＸ）から選択される化合物を使用する方法および組成物を包含する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
（定義）
「眼」は、ヒトおよび他の動物における視覚の起因である解剖学的構造に該当し、制限なしに、以下の解剖学的構造：レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、コロイド、網膜、網膜の中枢血管、視神経、黄斑および強膜を包含する。
【００３１】
「ＧＰＩ１６０５」は、式
【化１】
0004503180.tif 000002
で表される化合物に該当する。
【００３２】
「ＧＰＩ１０４６」は、式
【化２】
0004503180.tif 000003
で表される化合物である３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートに該当する。
【００３３】
「ＧＰＩ１３１２」は、式
【化３】
0004503180.tif 000004
で表される化合物に該当する。
【００３４】
「ＧＰＩ１５７２」は、式
【化４】
0004503180.tif 000005
で表される化合物に該当する。
【００３５】
「ＧＰＩ１３８９」は、式
【化５】
0004503180.tif 000006
で表される化合物に該当する。
【００３６】
「ＧＰＩ１５１１」は、式
【化６】
0004503180.tif 000007
で表される化合物に該当する。
【００３７】
「ＧＰＩ１２３４」は、式
【化７】
0004503180.tif 000008
で表される化合物に該当する。
【００３８】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物に該当する。「立体異性体」は、原子が、空間で配列される方法でのみ異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である一対の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、互いに鏡掌像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、等量部でない個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である。
【００３９】
「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに該当する。
【００４０】
「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および長期の情報保持、空間関係、記憶（リハーサル）攻略法、および言葉の回復および生成を示す施設に影響を及ぼしうる。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中毒である。記憶損傷の例としては、制限なしに、良性忘却、健忘症、およびコルサコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害が挙げられる。
【００４１】
「ネオプシック因子」または「ネオプシックス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する。
【００４２】
「ネオプシス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する過程に該当する。
【００４３】
「眼科学上の」は、制限なしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当し、そして制限なしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこのような語句と相互変換的に使用される。
【００４４】
「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活性を保有し、そして生物学的に、そうでなければ所望されないもののいずれでもない目的の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステル、または溶媒和物は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレート、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシル化物、およびウンデカノエートのように、無機酸で形成できる。塩基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロゲン化物のような剤で４つに分けることができる。水または油溶性または分散性生成物は、それにより得られる。
【００４５】
「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たに変性疾患を発生する危険にある患者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するための能力に該当する。
【００４６】
「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在または不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の１つまたはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、回復を促進すること、または再活性化することに該当する。
【００４７】
「治療」は、
（ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する
（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑える、または
（ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／または症状の抑制を引き起こす
ことに該当する。
【００４８】
「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして制限なしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使用される。
【００４９】
「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、そして制限なしに、視覚損傷、軌道障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げられる。
【００５０】
「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして制限なしに、視覚（例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の）、遠近の対象についての視力、視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およびる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。眼科医の机上資料（ＰＤＲ）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。
【００５１】
（本発明の方法）
本発明は、動物に、有効量の誘導体を投与することを特徴とする、動物における視覚障害を治療する、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法に関する。
【００５２】
発明の方法は、それに限定されないが、視覚障害、疾患、損傷、および合併症、遺伝的障害、加齢または変性視覚疾患に関連した障害；外部の力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する視覚障害；環境因子から生じる視覚障害；広範な疾患から生じる視覚障害；および上記の内のいずれかの組合せを含めた種々の眼の障害を治療するために特に有用である。
【００５３】
特に、本発明の組成物および方法は、視覚を改善するか、または制限されない生来および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚（眼の）損傷または機能不全を修正、治療または防止するために有用である。本発明は、眼科学上の疾患および障害を防止および治療し、損傷を受け、傷ついた眼を治療し、そして像を見るかまたは加工するための視覚欠乏、視覚消失または減少許容量を生じる疾患、障害および損傷、そして同じものから生じる徴候および合併症を防止および治療するのにも有用である。本発明の組成物および方法によって治療または防止されうる眼の疾患および障害は、上記疾患または障害の原因に関して限定されない。したがって、上記組成物および方法は、あらゆる他の影響と同様に、その疾患または障害が遺伝的または環境因子によって引き起こされる場合に使用しうる。本発明の組成物および方法は、特に、制限なしに眼の問題または視覚消失または以下の全てに関連した欠乏：加齢、細胞または生理学上の変性、中枢神経系または神経学上の障害、血管欠損、筋肉欠損、有害な環境条件または物質にされることのために有用である。
【００５４】
本発明の組成物および方法は、制限なしに、視覚損傷を修正、治療または改善する上で特に有用である。程度を変化させる上での視覚損傷は、眼の１つまたはそれ以上の機能における正常から偏差の存在下で起こし、（１）離れておよび近傍に目的物についての視力；（２）視野；および（３）複視なしの眼の運動性が挙げられる。眼科医の机上資料（ＰＤＲ）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚は、３つ全ての調和した機能なしには不完全である。同上。
【００５５】
上記組成物および使用の方法は、制限なしに、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、変視症、および両眼視力が含まれる他の眼の機能を修正、治療または改善する上でも有用である。上記組成物および使用の方法は、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の媒体の光瘢痕撹乱、および眼窩の生来の変形を含めた眼の撹乱を治療、修正、または防止する上で特に有用である。
【００５６】
本発明の組成物および使用の方法は、視覚を改善し、そして視覚消失を治療する上で非常に有用でもある。僅かな消失から完全な消失までの範囲にある視覚消失は、上記組成物および使用の方法を用いて治療または予防しうる。視覚は、本発明の組成物および使用の方法を用いて、眼の障害、疾患および損傷を治療することによって改善される。しかし、組成物および使用の方法を用いた視覚における改善は、あまり限定されず、そしてこのような任意の障害、疾患または損傷の不在下で生じうる。
【００５７】
本発明の組成物および方法は、以下の限定されない例示の疾患および障害、および徴候およびそこから生じる合併症の治療または予防にも有用である。
【００５８】
視覚障害としては、それに限定されないが、以下の：
遠近の対象物についての視力、視野および眼の運動性の低下のような、視覚損傷；
眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞、および眼球突出（脱出）のような眼窩障害；
涙管閉鎖症、先天性涙管閉鎖症、および涙嚢炎（急性または慢性）のような涙器の障害；
瞼の浮腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫（ものもらい）、外麦粒腫、内麦粒腫（瞼板腺麦粒腫）、霰粒腫、内反（眼瞼の内転）、外反（眼瞼の外転）、腫瘍（良性および悪性）、眼瞼黄板症、基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼板腺癌、および黒色腫のような眼瞼の障害；
瞼裂斑、翼状片、および他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌結膜炎、新生児結膜炎、トラコーマ（顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎）、封入体性結膜炎（封入体性膿漏眼またはプール結膜炎）、新生児封入体性結膜炎、成人封入体性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎（乾性角膜炎またはドライアイ症候群）、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡（眼性の瘢痕性類天疱瘡または良性粘膜類天疱瘡）および結膜下出血のような瞳孔の障害；
表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮基底膜ジストロフィー、角膜上皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス角膜炎（単純ヘルペス角結膜炎）、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼科帯状ヘルペス、フリクテン性角結膜炎（フリクテン性または湿疹性結膜炎）、角膜実質炎（実質の角膜炎）、辺縁潰瘍性角膜炎（周縁性表皮剥離または辺縁性リューマチ様潰瘍形成）、角膜軟化症（乾性角膜炎）、乾燥眼、円錐角膜、水泡性角膜症のような角膜の障害；
発達または先天性白内障、若年性または成人白内障、核白内障、後嚢下白内障を含めた白内障；
ブドウ膜炎（眼球血管膜または網膜の炎症）、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、プラニティス部（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、トキソプラスマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、急性網膜壊死、トキソカリアシス、バードショット脈絡膜炎、ヒストプラスマ症（推定眼ヒストプラスマ症候群）、ベーチェット症候群、交感性眼炎、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞型リンパ腫、梅毒、結核、若年性関節リウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒色腫のような眼球血管膜の障害；
脈管網膜症（例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症）中心および分岐網膜動脈閉塞、中心および分岐網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症（例えば、増殖性網膜症および非増殖性網膜症）、高齢者の黄斑変性（年齢関連の黄斑変性または老人性黄斑変性）、新生血管黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜の光性損傷、網膜虚血誘導眼損傷、および緑内障（例えば、原発性緑内障、慢性解放隅角緑内障、急性または慢性閉塞隅角先天性（乳児）緑内障、二次的緑内障、および絶対緑内障）のような網膜の障害；
乳頭浮腫（うっ血乳頭）、乳頭炎（視神経炎）、球後視神経炎、虚血性視神経障害、中毒性弱視、視覚萎縮、高い視覚路病巣、眼の運動性の障害（例えば、第三の脳神経麻痺、第四の脳神経麻痺、第六の脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺、および凝視麻痺）のような視神経または視覚路の障害；
遊離ラジカル誘導される眼障害および疾患；および
グレーブス眼症、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスのような、免疫学的に依存した眼障害および疾患が挙げられる（メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６５−２３９７（１９９２年）および眼の本、Ｃａｓｓｅｌ、ＢｉｌｌｉｇおよびＲａｎｄａｌｌ、ザジョンズホプキンスユニバーシティープレス、（１９９８年）参照）。
【００５９】
本発明の組成物および方法は、以下の限定されない眼の損傷、および徴候およびそれから生じる合併症：結膜および角膜の異物損傷、角膜剥離、眼内異物損傷、裂傷、瞼裂傷、挫傷、瞼挫傷（眼瞼皮下出血）、眼球に対する外傷、虹彩の裂傷、白内障、偏位水晶体レンズ、緑内障、硝子体出血、眼窩床陥没、網膜出血または剥離、および眼球の破裂、前眼房出血（外傷性前房出血）、火傷、眼瞼火傷、化学的火傷、角膜および結膜の化学的火傷、および紫外線火傷（日焼け）を治療する上でも有用である。メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６４−２３６５（１９９２年）参照。
【００６０】
本発明の組成物および方法は、以下の制限なしの例示の眼疾患の徴候および合併症、眼障害または眼損傷を治療および／または予防する上でも有用である：角膜下出血、硝子体出血、網膜出血、フローター、網膜剥離、光恐怖症、眼痛、視野暗点（実性および虚性）、屈折の誤差、正視眼、非正視、遠視（遠視）、近視（近視）、乱視、屈折不同症、不等像視症、老眼、出血、再発性出血、交感性眼炎、炎症、腫張、眼の赤味、眼の刺激、角膜の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体炎、眼球の穿孔、眼瞼変形、眼球突出、眼の運動性損傷、瞼腫張、結膜浮腫、部分的または総体的失明を含む視覚の消失、視神経炎、熱、倦怠感、血栓性静脈炎、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜および脳の感染、乳頭浮腫、重症の大脳徴候（頭痛、意識のレベルの減少、および痙攣）、脳神経麻痺、流涙症（慢性または持続性流涙）、粘液または膿のおびただしい還流、小胞性結膜下過形成、角膜血管形成、結膜、角膜および瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小フリクテン、ルベオーシス虹彩炎、両耳側半盲、および同側性半盲。メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６２−２３６３（１９９２年）参照。
【００６１】
誘導体を、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する上で有用な１つまたはそれ以上の因子の有効量と組合せて投与しうる。
【００６２】
好ましい実施形態では、誘導体と組合せられるべき因子は、自己免疫、炎症および免疫学的に依存した障害を治療するための免疫抑制剤；外傷または手術から生じる創傷を治療するための創傷治癒剤；異常に上昇した眼内圧を治療するための抗緑内障薬；神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激するための神経栄養性因子および成長因子；斑状変性を治療するために出血または新生血管形成を制限するか、または予防する上で有効な化合物；および眼組織に対する酸化的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される。
【００６３】
本発明の医薬組成物
本発明は、
（ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の誘導体；および
（ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
【００６４】
視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有用な１つまたはそれ以上の因子の有効量と組合せて、誘導体を、投与することができる。
【００６５】
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド
本発明の方法および医薬組成物で使用される非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、ＦＫＢＰ１２のようなＦＫＢＰ型イムノフィリンについての親和性を有する低分子量の小型分子の化合物である。化合物が、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合する場合、プロリルペプチジルシス−トランス異性体活性、またはロタマーゼ、結合タンパク質の活性を阻害することが分かった。
【００６６】
その名称が示唆するとおり、その化合物は、際立った免疫抑制活性を欠いている。
【００６７】
発明の方法および医薬組成物に使用しうる非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの例は、以下に規定される。
【００６８】
Ｉ．複素環式チオエステルおよびケトン
式Ｉ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式Ｉ
【化８】
0004503180.tif 000009
（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ２から構成される群から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含む５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ３のいずれかである；
ＷおよびＹは、独立にＯ、Ｓ，ＣＨ２、またはＨ２である；
Ｒ１およびＲ３は、独立にＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００６９】
好ましい炭素および複素環式環としては、制限されることなく、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【００７０】
式ＩＩ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＩ
【化９】
0004503180.tif 000010
（式中、
ｎは、１または２である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ３のいずれかである；
Ｒ１およびＲ３は、独立にＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルおよびＡｒ１から構成される群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはＡｒ１は、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびＡｒ１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ１から構成される群から選択される；および
Ａｒ１は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、ここで前記Ａｒ１は、未置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００７１】
式ＩＩで表される好ましい化合物は、表Ａに表される。
【００７２】
【表１】
0004503180.tif 000011
【表２】
0004503180.tif 000012
【表３】
0004503180.tif 000013
表Ａの好ましい化合物は、以下のとおり名付けられる：
１    （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン
２    ３，３−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−（５−（３−ピリジル）ペンタノイル）−１−ピロリジン］−１，２−ペンタンジオン
３    （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
９    ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１０    ２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
１１    （３−チオインドリル）メチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１２    ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１４    ２−フェニル−１−エチル１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
２８    ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
２９    ３−フェニル−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
３０    ３−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３１    ３−（３−ピリジル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３２    ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３３    ４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３４    ４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３５    ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３６    ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３７    ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３８    ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオエート
３９    ４−フェニル−１−ブチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
４０    １，５−ジフェニル−３−ペンチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
４１    １，５−ジフェニル−３−メルカプトペンチル１−（３−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
４２    ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルフェニル）−ピペリジン−２−カルボチオエート
４３    ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−ピペリジン−２−カルボチオエート
４４    ３−（１−ナフチル）−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−ピペリジン−２−カルボチオエート
４５    ３，３−ジ（パラ−フルオロ）フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオエート
４６    ４，４−ジ（パラ−フルオロフェニル）ブチル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
４７    ３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
４８    ２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジン−カルボチオエート
４９    ２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
５０    ３，３−ジフェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
５１    ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジン−カルボチオエート
５２    ３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５３    ３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｒ、Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
５４    ３−（３−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５５    ３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５６    ３−（１−ビフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５７    ３−（２−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５８    ３−（３−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５９    ４−フェニルブチル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６０    ３−フェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６１    ３−（２−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
６２    ３−（２−クロロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６３    ３−（２−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６４    ３−（３−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６５    ３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
６６    （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピロリジン
６７    ２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
６８    ２−（｛１−オキソ−６−フェニル｝−ヘキシル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン
６９    ２−（｛１−オキソ−［２−｛２’−フェニル｝エチル］−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピペリジン
７０    １−｛（２Ｓ）−２−［５，５−ジ（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−２−ピロリジン｝−３，３−ジメチル−１，２−ペンタンジオン
７１    ３，３−ジメチル−１−［２−（４−フェニルペンタノイル）ピペリジノ］−１，２−ペンタンジオン
【００７３】
式ＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＩＩ
【化１０】
0004503180.tif 000014
（式中、
Ａ、ＢおよびＣは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ２である；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ３である；
Ｒ１およびＲ３は、独立にＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００７４】
式ＩＩＩで表される好ましい化合物は、表Ｂで表される。
【００７５】
【表４】
0004503180.tif 000015
【００７６】
式ＩＶ
代替的に、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＶ
【化１１】
0004503180.tif 000016
(式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ２である；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ３である；
Ｒ１およびＲ３は、独立にＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００７７】
式ＩＶで表される好ましい化合物は、表Ｃに表される。
【００７８】
【表５】
0004503180.tif 000017
【００７９】
式Ｖ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、さらに、式Ｖ
【化１２】
0004503180.tif 000018
（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ３のいずれかであり、ここで、前記Ｒ４は、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィジル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
Ａｒ３およびＡｒ４は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上に式Ｉで定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００８０】
ＩＩ．複素環式エステルおよびアミド  式ＶＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＶＩ
【化１３】
0004503180.tif 000019
（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ１である；
ＷおよびＹは、独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２である；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、（Ａｒ１）ｎ、（Ａｒ１）ｎで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００８１】
適切な炭素および複素環式環は、制限なしに、ナフチル、インドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フルオレニル、およびフェニルが挙げられる。
【００８２】
式ＶＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＶＩＩ
【化１４】
0004503180.tif 000020
（式中、
Ａ、ＢおよびＣは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１である；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、（Ａｒ１）ｎ、および（Ａｒ１）ｎで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかである；および
Ａｒ１は、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含む）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００８３】
式ＶＩＩで表される化合物の好ましい実施形態では、複素環式エステルまたはアミドは、式
【化１５】
0004503180.tif 000021
で表される化合物ＧＰＩ１５７２である。
【００８４】
式ＶＩＩの特に好ましい実施形態では、化合物は、
Ａが、ＣＨ２である；
Ｂが、ＣＨ２またはＳである；
Ｃが、ＣＨ２またはＮＨである；
Ｒ１が、３−フェニルプロリルおよび３−（３−ピリジル）プロピルから構成される群から選択される；および
Ｒ２が、１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、およびｔｅｒｔ−ブチルから構成される群から選択されるものである。
【００８５】
この実施形態の特定の例は、表Ｄに表される。
【００８６】
【表６】
0004503180.tif 000022
【００８７】
式ＶＩＩＩ
本発明の別の実施形態では、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＶＩＩＩ
【化１６】
0004503180.tif 000023
（式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１である；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、（Ａｒ１）ｎ、および（Ａｒ１）ｎで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１のいずれかである；および
Ａｒ１は、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含む）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００８８】
式ＶＩＩＩで表される特に好ましい実施形態では、化合物は、
Ａが、ＣＨ２である；
Ｂが、ＣＨ２である；
Ｃが、Ｓ、ＯまたはＮＨである；
Ｄが、ＣＨ２である；
Ｒ１が、３−フェニルプロリルおよび（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロピルから構成される群から選択される；および
Ｒ２が、１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、および３，４，５−トリメトキシフェニルから構成される群から選択されるものである。
【００８９】
この実施形態の特定の例は、表Ｅに表される。
【００９０】
【表７】
0004503180.tif 000024
【００９１】
式ＩＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＸ
【化１７】
0004503180.tif 000025
（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
ＡおよびＢは、それらが、各々付着されるＶおよび炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ３のいずれかであり、ここで、Ｒは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかである；
Ａｒ３およびＡｒ４は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで前記複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で式ＶＩに定義されるとおりである）で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９２】
ＩＩＩ．複素環式エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのＮ−オキシド
式Ｘ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式Ｘ
【化１８】
0004503180.tif 000026
（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含む５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２である；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ１およびＡｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから構成される群から選択され、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意により置換されているＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ１およびＲ３は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９３】
式ＸＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩ
【化１９】
0004503180.tif 000027
（式中、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１である；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２である；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、およびイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ１およびＲ３は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９４】
式ＸＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＩ
【化２０】
0004503180.tif 000028
（式中、
Ｅ、Ｆ、およびＧは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１である；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２である；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ１およびＲ３は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９５】
式ＸＩＩＩ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＩＩ
【化２１】
0004503180.tif 000029
（式中、
ｎは、１、２または３であり、それにより５−７員複素環式環を形成する；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＨ２である；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、およびＡｒ１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ１、またはＣＲ１Ｒ３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ４Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ１およびＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９６】
ＷがＯであるときの式ＸＩＩＩで表される化合物の例は、表ＶＩに表される。
【００９７】
【表８】
0004503180.tif 000030
【００９８】
式ＸＩＩＩで表される好ましい化合物は、
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（２−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（３−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（４−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
および
医薬上許容しうる塩、エステル、およびそれの溶媒和物
から構成される群から選択されうる。
【００９９】
式ＸＩＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＶ
【化２２】
0004503180.tif 000031
（式中、
Ｖは、Ｃ、Ｎ、またはＳである；
ＡおよびＢは、それらが、各々付着されるＶおよび炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ７から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ３のいずれかであり、ここで、Ｒ７は、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかである；
Ａｒ３およびＡｒ４は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで前記複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む；および
Ｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で式Ｘに定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１００】
ＩＶ．複素環式チオエステルのＮ−結合尿素およびカルバメート
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶ
【化２３】
0004503180.tif 000032
（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の別の異種原子を含みうる５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ１は、不対の電子であり、かつＲ２は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１０１】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１０２】
式ＸＶの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１０３】
式ＸＶＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶＩ
【化２４】
0004503180.tif 000033
（式中、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮのいずれかであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ１は、不対の電子であり、かつＲ２は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１０４】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１０５】
式ＸＶＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１０６】
式ＸＶＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶＩＩ
【化２５】
0004503180.tif 000034
（式中、
Ｅ、Ｆ、およびＧは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮのいずれかであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ１は、不対の電子であり、かつＲ２は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１０７】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１０８】
式ＸＶＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１０９】
式ＸＶＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶＩＩＩ
【化２６】
0004503180.tif 000035
（式中、
ｎは、１、２または３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮのいずれかであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ１は、不対の電子であり、かつＲ２は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ１およびＲ２は、水素、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１１０】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１１１】
式ＸＶＩＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１１２】
式ＸＶＩＩＩの例示の化合物は、表ＶＩＩに表される。
【０１１３】
表ＶＩＩ
【表９】
0004503180.tif 000036
【０１１４】
式ＸＶＩＩＩで表される最も好ましい化合物は、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート；および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１１５】
式ＸＩＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＸ
【化２７】
0004503180.tif 000037
（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；および
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、ＷおよびＸは、そうでなければ式ＸＶで定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１１６】
Ｖ．複素環式チオエステルのＮ−結合スルホナミド
式ＸＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸ
【化２８】
0004503180.tif 000038
（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；および
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１１７】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１１８】
式ＸＸの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１１９】
式ＸＸの別の好ましい実施形態では、ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、６員飽和または不飽和複素環式環を形成する；かつＲ２は、Ｃ４−Ｃ７分岐鎖アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、または３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【０１２０】
式ＸＸで表される最も好ましい化合物は、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート；および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１２１】
式ＸＸＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩ
【化２９】
0004503180.tif 000039
（式中、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ２である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；および
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１２２】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１２３】
式ＸＸＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１２４】
式ＸＸＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＩ
【化３０】
0004503180.tif 000040
（式中、
Ｅ、Ｆ、およびＧは、独立にＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ２である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはヒドロキシで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；および
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１２５】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１２６】
式ＸＸＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１２７】
式ＸＸＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＩＩ
【化３１】
0004503180.tif 000041
（式中、
ｎは、１、２または３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、直接結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ１−Ｃ４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはヒドロキシで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２に置換される；および
Ｒ１は、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１２８】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１２９】
式ＸＸＩＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１３０】
式ＸＸＩＩＩの例示の化合物は、表ＶＩＩＩに表される。
【０１３１】
【表１０】
0004503180.tif 000042
【０１３２】
式ＸＸＩＩＩの最も好ましい化合物は、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート；および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１３３】
式ＸＸＩＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＶ
【化３２】
0004503180.tif 000043
（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは、上記式ＸＸに定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１３４】
ＶＩ．ピロリジン誘導体
式ＸＸＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶ
【化３３】
0004503180.tif 000044
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒ１であり、ここでＲ１は、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシおよびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ａｒ１およびＡｒ２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記Ａｒ１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２である；
Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ２であり、ここでＲ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；および
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、Ａｒ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；またはＺは、断片
【化３４】
0004503180.tif 000045
（式中、
Ｒ３は、未置換であるか、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１で置換されるＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルである；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１３５】
式ＸＸＶで表される好ましい実施形態では、ＺおよびＲ１は、親油性である。
【０１３６】
式ＸＸＶで表されるさらに好ましい実施形態では、化合物が、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル−（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２（Ｅ）−エニル−（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２ピロリジンカルバオキシレート
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−ロイシンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−イソロイシンエチルエステル；および
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１３７】
式ＸＸＶＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶＩ
【化３５】
0004503180.tif 000046
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルまたはＡｒ１であり、ここでＲ１は、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ヒドロキシおよびＡｒ２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ａｒ１およびＡｒ２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記Ａｒ１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、Ａｒ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；またはＺは、断片
【化３６】
0004503180.tif 000047
（式中、
Ｒ３は、未置換であるか、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１で置換されるＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルである；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１３８】
式ＸＸＶＩで表される好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリル、および４−ヒドロキシブチルから構成される群から選択される。
【０１３９】
式ＸＸＶＩで表される好ましい実施形態では、ＺおよびＲ１は、親油性である。
【０１４０】
式ＸＸＶＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶＩＩ
【化３７】
0004503180.tif 000048
（式中、
Ｚ’は、断片
【化３８】
0004503180.tif 000049
（式中、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたは未置換Ａｒ１であり、ここで上記アルキルは、未置換であるか、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１で置換される；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ａｒ１は、式ＸＸＶＩで定義されるとおりである）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１４１】
式ＸＸＶＩＩで表される好ましい実施形態では、Ｚ’は、親油性である。
【０１４２】
式ＸＸＶＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶＩＩＩ
【化３９】
0004503180.tif 000050
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＡｒ１であり、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるか、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＡｒ２で置換される；
Ａｒ１およびＡｒ２は、２−フリル、２−チエニル、およびフェニルから構成される群から独立に選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２である；
Ｙは、酸素である；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、２−フリル、２−チエニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、各々は、水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する）
で表される化合物でありうる。
【０１４３】
式ＸＸＶＩＩＩで表される好ましい実施形態では、ＺおよびＲ１は、親油性である。
【０１４４】
式ＸＸＶＩＩＩで表される別の好ましい実施形態では、化合物が、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−エチニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート；および
医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１４５】
式ＸＸＶＩＩＩで表されるさらに好ましい実施形態では、化合物が、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；および
医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１４６】
式ＸＸＶＩＩＩで表される最も好ましい実施形態では、化合物は、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、および医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物である。
【０１４７】
式ＸＸＩＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＸ
【化４０】
0004503180.tif 000051
（式中、
未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで上記複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含む；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＨ２である；
Ｙは、直接結合、ＯまたはＮＲ２であり、Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；および
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、Ａｒ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
またはＺは、断片
【化４１】
0004503180.tif 000052
（式中、
Ｒ３は、未置換であるか、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＡｒ１で置換されているＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルである；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ２−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１４８】
式Ｉ−ＸＸＩＸで表される化合物の全ては、不斉中心を保持し、そしてそれゆえ、立体異性体の混合物として、または個々のＲ−およびＳ−立体異性体として生成することができる。個々の立体異性体は、光に活性な出発物質を使用することによって、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を解離することによって、または式Ｉ−ＸＸＩＸで表される化合物を解離することによって得ることができる。式Ｉ−ＸＸＩＸで表される化合物は、個々の立体異性体、並びに立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）を包含することが分かる。好ましくは、Ｓ−立体異性体は、本発明の医薬組成物および方法に使用される。
【０１４９】
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの合成
式ＸＶからＸＩＸの化合物は、以下に描かれる一般的合成経路を利用して、有機化学の標準技術によって容易に製造しうる。模式図Ｉによって記述されるとおり、アミノ酸窒素上で適切な保護基Ｐによって保護される環状アミノ酸１を、チオールＲＳＨと反応させて、チオエステル２を生成しうる。保護基を除去した後、遊離アミン３を、種々のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させて、それぞれ最終尿素またはチオウレアを供しうる。
【０１５０】
【化４２】
0004503180.tif 000053
【０１５１】
イソシアネート（Ｒ’ＮＣＯ）またはイソチオシアネート（Ｒ’ＮＣＳ）４は、模式図ＩＩに描かれるとおりホスゲンまたはチオホスゲンと反応させることによって、対応の容易に入手しうるアミンから都合よく製造されうる。
【０１５２】
【化４３】
0004503180.tif 000054
【０１５３】
チオールＲ−ＳＨは、模式図ＩＩＩに描かれるとおり、ハロゲンを硫黄に２段階で置換することを介して、対応の容易に入手しうるアルコールまたはハライドから都合よく製造されうる。ハライドは、チオウレア、および加水分解された対応のアルキルチオウロニウム塩と反応させて、チオールＲＳＨを供しうる。アルコールは、出発物質として使用される場合、それらは、最初に、標準法によって対応のハライドに変換しうる。
【０１５４】
【化４４】
0004503180.tif 000055
【０１５５】
式ＸＸからＸＸＩＶの化合物は、以下に描かれる一般的合成経路を利用して、有機化学の標準技術によって容易に製造しうる。模式図ＩＶによって記述されるとおり、アミノ酸窒素上で適切な保護基Ｐによって保護される環状アミノ酸１を、チオールＲＳＨと反応させて、チオエステル２を生成しうる。保護基を除去した後、遊離アミン３を、種々のスルホニルクロリド４と反応させて、良好から優れた収量で最終生成物５を供しうる。
【０１５６】
【化４５】
0004503180.tif 000056
【０１５７】
チオールＲ−ＳＨは、模式図Ｖに描かれるとおり、ハロゲンを硫黄に２段階で置換することを介して、対応の容易に入手しうるアルコールまたはハライドから都合よく製造されうる。ハライドは、チオウレア、および加水分解された対応のアルキルチオウロニウム塩と反応させて、チオールＲＳＨを供しうる。アルコールは、出発物質として使用される場合、それらは、最初に、標準法によって対応のハライドに変換しうる。
【０１５８】
【化４６】
0004503180.tif 000057
【０１５９】
式ＸＸＶからＸＸＩＸの化合物は、確立した化学的形質転換を利用する様々の合成配列によって製造しうる。本発明の化合物に対する一般的経路は、模式図ＶＩに記述される。Ｎ−グリオキシプロリン誘導体は、模式図ＶＩに示されるとおり、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることによって製造しうる。生じたオキサメートは、種々の求核基と反応させて、中間体化合物を得ることができる。その後、これらの中間体は、種々のアルコール、アミドまたは保護アミノ酸残渣と反応させて、本発明のプロピルエステルおよびアミドを得る。
【０１６０】
【化４７】
0004503180.tif 000058
【０１６１】
置換アルコールは、有機合成の当業者に知られる多数の方法によって製造しうる。模式図ＶＩＩに記述されるとおり、アルキルまたはアリールアルデヒドを、メチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテートと反応させることによって、フェニルプロパノールに均質化させて、種々のトランス−シンナメートを供することができる。これらの後者は、過剰の水素化アルミニウムリチウムと反応させるか、または続いて、触媒水素化による二重結合の還元、および適切な還元剤による飽和エステルの還元によって飽和アルコールに還元されうる。代替的に、トランス−シンナメートは、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用することによって（Ｅ）−アリル性アルコールに還元されうる。
【０１６２】
【化４８】
0004503180.tif 000059
【０１６３】
長鎖アルコールは、無水安息香酸およびそれより大きな無水物の均質化によって製造しうる。代替的に、これらの無水物は、対応のフェニル酢酸およびより大きな酸、およびフェネチルおよびより大きなアルコールの変換によって製造しうる。
【０１６４】
ＦＫＢＰ１２への親和性
本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、ＦＫ５０６結合タンパク質、特にＦＫＢＰ１２に親和性を示す。ＦＫＢＰのプロリルペプチジルシス−トランス異性体活性の阻害は、この親和性の指標として測定されうる。
【０１６５】
Ｋｉ試験方法
本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は、文献（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻：７５８−７６０頁（１９８９年）；Ｈｏｌｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５巻：９９２３−９９３８頁）に記述される公知方法によって評価できる。これらの値は、見かけのＫｉとして得られる。
【０１６６】
モデル基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン結合アッセイで、分光光度計で監視し、それは、基質のトランス形態からパラ−ニトロアニリドを放出する。別の異なる濃度の阻害剤によって引き起こされるこの反応の阻害を測定し、そしてデータを、阻害剤濃度の機能として第一の桁の速度定数での変化として分析して、見かけのＫｉ値を得る。
【０１６７】
プラスチック製キュベットに、９５０ｍＬの氷冷アッセイ用緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（１０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール中２．５ｍＭ）、２５ｍＬのキモトリプシン（１ｍＭ  ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）およびジメチルスルホキシド中様々な濃度での１０ｍＬの試験化合物を添加する。５ｍＬの基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ  ＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって、反応を開始させる。
【０１６８】
時間に対する３９０ｎｍでの吸光度を、分光光度計を用いて９０秒間監視し、そして速度定数を、時間データファイルに対する吸光度から測定する。
【０１６９】
【表１１】
0004503180.tif 000060
【表１２】
0004503180.tif 000061
【表１３】
0004503180.tif 000062
【表１４】
0004503180.tif 000063
【表１５】
0004503180.tif 000064
【０１７０】
化合物の相対的効力を、以下の等級によって等級付けする。＋＋＋＋は、ＫｉあるいはＥＤ５０＜１ｎＭを示す；＋＋＋は、Ｋｉあるいは１−５０ｎＭのＥＤ５０を示す；＋＋は、Ｋｉあるいは５１−２００ｎＭのＥＤ５０を示す；＋は、Ｋｉあるいは２０１−５００ｎＭのＥＤ５０を示す。
【０１７１】
【表１６】
0004503180.tif 000065
【０１７２】
化合物の相対的効力を、以下の等級によって等級付けする。＋＋＋＋は、ＫｉあるいはＥＤ５０＜１ｎＭを示す；＋＋＋は、Ｋｉあるいは１−５０ｎＭのＥＤ５０を示す；＋＋は、Ｋｉあるいは５１−２００ｎＭのＥＤ５０を示す；＋は、Ｋｉあるいは２０１−５００ｎＭのＥＤ５０を示す。
【０１７３】
【表１７】
0004503180.tif 000066
【表１８】
0004503180.tif 000067
【０１７４】
（投与の経路）
視覚消失を有効に治療するか、または視覚再生を促進するために、本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、標的とされる領域を容易に影響を及ぼすに違いない。
【０１７５】
製薬業界で知られる投与の他の経路は、本発明にも意図される。
【０１７６】
（投与）
約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇの桁の有効成分化合物での投与レベルが、上記症状を治療する上で有用であり、好ましいレベルは、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇである。任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与の回数；排出の速度；薬剤の組合せ；治療されるべき特定疾患の重篤度；および投与の形態を含めた多様な因子によって変化する。一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ投与−影響の結果は、患者投与のための適切な用量で有用な指針を提供する。動物モデルでの研究も助けになる。適切な用量レベルを決定するための考慮は、当業界でよく知られている。
【０１７７】
化合物を、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進するための他の剤と投与できる。このような他の剤の特定の用量レベルは、先に規定される因子および薬剤組合せの効力に左右される。
【０１７８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明を示し、そしてそれに限定されることを意図しない。特に指示がない限り、全ての含有率は、最終組成物の１００重量％に基づく。
【０１７９】
（実施例１）
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）の合成
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−Ｎ−ベンジルピロリジン
２０ｍＬのＴＨＦ中の１−クロロ−４−フェニルブタン（１．７８ｇ；１０．５ミリモル）を、０．２４ｇ（１０ミリモル）のマグネシウムに添加し、それにより５０ｍＬの還流ＴＨＦになった。添加が完了した後、混合液を、さらに５時間還流させ、そしてその後、１００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエステル（２．３０ｇ（１０ミリモル））の還流溶液にゆっくりと添加した。さらに還流した２時間後、混合液を冷却し、そして５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで処理した。反応混合液を、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出させながらクロマトグラフィーにかけて、油状物として２．０５ｇ（６４％）のケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：１．４９−２．１８（ｍ、８Ｈ）；２．３２−２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．５６−２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．９７−３．０６（ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．３４（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．６２（ｍ、１Ｈ）；４．０２−４．２３（ｍ、２Ｈ）；７．０１−７．４４（ｍ、１０Ｈ）。
【０１８０】
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン
ケトン化合物（５００ｍｇ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、５０ｍｇ）を、パー振蘯機で一晩、４０ｐｓｉで加水分解させた。触媒を、濾過により除去し、そして溶媒を真空で除去した。遊離アミンを、黄色油状物（２３０ｍｇ；１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：１．７５−２．３４（ｍ、１０Ｈ）；２．５５（ｍ、２Ｈ）；２．９５（ｄｍ、１Ｈ）；３．４５−３．９５（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｍ、１Ｈ）；７．３７（ｍ、５Ｈ）。
【０１８１】
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）ピロリジン
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン（２３０ｍｇ；１．０ミリモル）の溶液に、塩化メチルオキサリル（１３５ｍｇ；１．１ミリモル）を添加した。３時間、０℃で攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、そして有機層を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥および濃縮した。粗残渣を、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３００ｍｇのオキサメートを透明な油状物（９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：１．６８（ｍ、４Ｈ）；１．９１−２．３８（ｍ、４Ｈ）；２．６４（ｔ、２Ｈ）；３．６６−３．８０（ｍ、２Ｈ）；３．７７−３．８５（ｓ、３Ｈ総計）；４．１６（ｍ、２Ｈ）；４．９０（ｍ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８２】
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−フェニル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）
−７８℃に冷却した無水エーテル（１５ｍＬ）中の上のオキサメート（２５０ｍｇ；０．７９ミリモル）の溶液に、１，１−ジメチルプロピル−マグネシウムクロリド（エーテル中の１．０Ｍ溶液０．８ｍＬ；０．８ミリモル）を添加した。２時間、−７８℃で生じた混合液を攪拌した後、反応液を２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで、続いて１００ｍＬのＥｔＯＡｃで急冷した。有機層を、ブラインで洗浄し、そして乾燥および濃縮し、５０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出させながらシリカゲルカラムで精製した。化合物１を、透明な油状物（１２０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：δ  ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６７（ｍ、４Ｈ）；１．７０−２．３３（ｍ、６Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．４９（ｍ、５Ｈ）。分析は、Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３−Ｈ２Ｏと計算された：Ｃ、７０．３７；Ｈ、８．８６；Ｎ、３．７３。実測値：７０．４８；Ｈ、８．３５；Ｎ、３．６９。
【０１８３】
（実施例２）
２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエートの合成（１０）
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０１８４】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０１８５】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０１８６】
２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート（１０）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（２４１ｍｇ；１．０ミリモル）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド（２２６ｍｇ；１．１ミリモル）を添加した。５分間、生じた混合液を攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、そして５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のフェニルメルカプタン（１３８ｍｇ；１．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）で処理した。混合液を、一晩攪拌しながら室温に加温させた。固形物を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３０２ｍｇ（８４％）の化合物１０を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２９（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｓ、３Ｈ）；１．７０−２．３２（ｍ、６Ｈ）；２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）；３．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）；３．５８（ｍ、２Ｈ）；４．７２（ｍ、１Ｈ）；７．２３−７．３４（ｍ、５Ｈ）。分析は、Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３Ｓ−０．４Ｈ２Ｏと計算された：Ｃ、６５．１５；Ｈ、７．６０；Ｎ、３．８０。実測値：６５．４１；Ｈ、７．４９；Ｎ、３．７２。
【０１８７】
（実施例３）
２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエートの合成（９）
メチル１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジン−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中のメチルピペコレートヒドロクロリド（８．５０ｇ；４７．３１ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１０．５ｇ；１０３ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（７５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（８．５０ｇ；６９．４ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、９．３４ｇ（８６％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．４５（ｍ、２Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ、３Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；３．３３（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．８５、３．８７（ｓ、３Ｈ総計）；４．５２（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１８８】
メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート
７５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．８０ｇ；１６．５７ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液２０．７ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．３２ｇ（７４％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２１、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．３５−１．８０（ｍ、７Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；５．２２（ｄ、１Ｈ）。
【０１８９】
１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボン酸
メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．３０ｇ；１２．２５ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（６０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、２．８０ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ、３Ｈ）；１．２１、１．２４（ｓ、各３Ｈ）；１．４２−１．８５（ｍ、７Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；３．２２（ｄ、１Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；５．３１（ｄ、１Ｈ）。
【０１９０】
２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート（９）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボン酸（２５５ｍｇ；１．０ミリモル）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド（２２６ｍｇ；１．１ミリモル）を添加した。５分間、生じた混合液を攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、そして５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のフェニルメルカプタン（１３８ｍｇ；１．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）で処理した。混合液を、一晩攪拌しながら室温に加温させた。固形物を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３００ｍｇ（８０％）の化合物９を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：ｄ  ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）；１．３４−１．８８（ｍ、７Ｈ）；２．４５（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）；３．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；５．３４（ｍ、１Ｈ）；７．２４−７．３６（ｍ、５Ｈ）。分析は、Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３Ｓと計算された：Ｃ、６７．１７；Ｈ、７．７８；Ｎ、３．７３。実測値：Ｃ、６７．０２；Ｈ、７．８３；Ｎ、３．７８。
【０１９１】
（実施例４）
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレートの合成（８０）
１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−（４−チアゾリジン）−カルボキシレート
４０ｍＬ乾燥塩化メチレン中のＬ−チオプロリン（１．５１ｇ；１１．３４ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そして３．３ｍＬ（２．４１ｇ；２３．８１ミリモル）のトリエチルアミンで処理した。３０分間、この溶液を攪拌した後、メチルオキサリルクロリド（１．８１ｇ；１４．７４ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌し、セライトを通して濾過して固形物を除去し、そして濃縮した。粗材料を、塩化メリレン中の１０％ＭｅＯＨで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．０ｇのオキサメートを、オレンジ−黄色の油状物として得た。
【０１９２】
３−フェニル−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート
３０ｍＬの塩化メチレン中の１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（５００ｍｇ；２．２５ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（４６５ｍｇ；３．４２ミリモル）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（７５０ｍｇ；３．６５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（９５ｍｇ；０．７５ミリモル）およびカンファースルホン酸（１７５ｍｇ；０．７５ミリモル）を、一緒に一晩攪拌した。混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そしてクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、６９０ｍｇの材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．６１−２．６９（ｍ、２Ｈ）；３．３４（ｍ、１Ｈ）；４．１１−４．２５（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）；５．３４（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｍ、３Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（８０）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（６７０ｍｇ；１．９８ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてエーテル中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液２．３ｍＬで処理した。３時間、混合液を攪拌した後、それを飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出させ、そして有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗材料を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで抽出させながらシリカゲルで精製して、３８０ｍｇの実施例４の化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：ｄ  ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．６２−１．９１（ｍ、３Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；３．２６−３．３３（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５８（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）。分析は、Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３Ｓと計算された：Ｃ、６３．６３；Ｈ、７．２３；Ｎ、３．７１。実測値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、７．３９；Ｎ、３．４６。
【０１９４】
（実施例５）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレートの合成（８１）
実施例５の化合物を、最終段階で３−（３−ピリジル）−１−プロパノールを用いて、実施例４の手段にしたがって製造して、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：δ  ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．２８（ｓ、３Ｈ）；１．７７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）；２．０３（ｔｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４、７．５）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１１．８）；３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１１．８）；４．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４）；４．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９）；５．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、７．０）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；８．４８（ｍ、２Ｈ）。分析は、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ―０．５Ｈ２Ｏと計算された：Ｃ、５８．８９；Ｈ、７．０２；Ｎ、７．２３。実測値：Ｃ、５８．８３；Ｈ、７．０５；Ｎ、７．１９。
【０１９５】
（実施例６）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシドの合成（９５）
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０１９６】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０１９７】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０１９８】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．５８ｇ；１９ミリモル）、３−（ピリジンプロパノール（３．９１ｇ；２８．５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．２７ｇ；３０．４ミリモル）、カンファースルホン酸（１．４７ｇ；６．３３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７７３ｍｇ；６．３３ミリモル）の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮した。粗材料を、いくつかの部分に分割してエーテルで破砕し、そしてエーテル部分を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮した。濃縮濾液を、フラッシュカラム（勾配溶出、純粋な酢酸エチルまでヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、５．４７ｇ（８０％）のＧＰＩ１０４６を無色油状物（部分的水和物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；３００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２３、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６３−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ、４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ）；３．５３（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄｄ、１Ｈ）；８．４５。分析は、Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ４−０．２５Ｈ２Ｏと計算された：Ｃ、６５．８２；Ｈ、７．８７；Ｎ、７．６８。実測値：６６．０１；Ｈ、７．８５；Ｎ、７．６４。
【０１９９】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド（９５）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１９０ｍｇ；０．５２ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（１６０ｍｇの５７％−８６％材料、０．５３ミリモル）の溶液を、３時間、室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）中で攪拌した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、そして１ＮのＮａＯＨで二回洗浄した。有機抽出物を乾燥し、そして濃縮し、そして粗材料を、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出しながらクロマトグラフィーにかけて、１３０ｍｇの実施例６の化合物９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．７５−２．２３（ｍ、８Ｈ）；２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３）；４．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３）；４．５１（ｍ、１Ｈ）；７．１６―７．２２（ｍ、２Ｈ）；８．０６−８．１１（ｍ、２Ｈ）。分析は、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５−０．７５Ｈ２Ｏと計算された：Ｃ、６１．６０；Ｈ、７．６３；Ｎ、７．１８。実測値：６１．７９；Ｈ、７．５８；Ｎ、７．２３。
【０２００】
（実施例７）
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレートの合成（１０１）
３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロリド
クロロホルム（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロパノール（１０ｇ；７２．４ミリモル）の溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中のチオニルクロリド（１２．９ｇ；１０８．６ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１時間還流させ、その後、氷冷５０％水酸化カリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルカラムで精製して、１０ｇ（６５％）のクロリドを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；８．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１０ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロリド（３ｇ；１９．４ミリモル）およびチオウレア（１．４８ｇ；１９．４ミリモル）の混合液を、２４時間還流させた。１５ｍＬの０．７５Ｎ溶液の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして混合液を、さらに２時間、還流させた。室温まで冷却させた後、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上での粗チオールのクロマトグラフィー精製で、１．２ｇの３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタンを透明な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｍ、１Ｈ）；１．９０（ｍ、２Ｈ）；２．５２（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（３．０ｇ；１３．９ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５９ｇ；２２．２４ミリモル）、カンファースルホン酸（１．０８ｇ；４．６３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．６０ｇ；４．６３ミリモル）の溶液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し、そして粗残渣を、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、４．６０ｇ（９５％）のチオエステルを、濃厚な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．７０−２．０５（ｍ、５Ｈ）；２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．７１（ｔ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｍ、１Ｈ）；８．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（４．６０ｇ；１３．１ミリモル）の溶液を、３時間、室温で攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレン（３×）で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、２．３６ｇ（７５％）の遊離アミンを濃厚油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８７−２．２０（ｍ、６Ｈ）；２．７９（ｍ、２Ｈ）；３．０３−３．１５（ｍ、４Ｈ総計）；３．８４（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、１Ｈ）；８．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０１）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−メチルブチルアミン（１１３ｍｇ；１．３ミリモル）およびトリエチルアミン（１３２ｍｇ；１．３ミリモル）の溶液を、塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１２８ｍｇ；０．４３ミリモル）の溶液に添加した。反応混合液を、１時間還流させ、そしてその後室温に冷却した。５ｍＬの塩化メチレン中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ；１．３ミリモル）を添加し、そして生じた混合液を、１時間攪拌し、そしてその後水と、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合液との間に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例７の２５０ｍｇ（５５％）の化合物（化合物１０１、表ＶＩＩ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ０．８９−０．９３（ｍ、６Ｈ）；１．１０−１．２０（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、１Ｈ）；１．３６−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｓ、２Ｈ）；１．９７−２．２８（ｍ、６Ｈ）；２．７０−２．７５（ｍ、２Ｈ）；２．９２−３．５４（ｍ、６Ｈ）；４．４５−４．４７（ｍ、１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ、１Ｈ）；７．５３−７．５６（ｄｄ、１Ｈ）；８．４６−８．４８（ｓ、２Ｈ）。
【０２０５】
（実施例８）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０２）の合成
実施例７について記述されるとおり、ｔｅｒｔ−アミルアミンおよびトリホスゲンから生成したイソシアネートとの３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレートの反応で、実施例８の化合物（化合物１０２、表ＶＩＩ）を、６２％収量で供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｔ、３Ｈ）；１．２７（ｓ、６Ｈ）；１．６４−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．９１−２．０２（ｍ、７Ｈ）；２．６６−２．７１（ｔ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；３．２９−３．４２（ｍ、２Ｈ）；４．１１（ｂｒ、１Ｈ）；４．３７−４．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０２０６】
（実施例９）
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０７）の合成
２０ｍＬの塩化メチレン中のシクロヘキシルイソチオシアネート（１２０ｍｇ；０．９ミリモル）、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．９ミリモル）およびトリエチルアミン（９０ｍｇ；０．９ミリモル）の混合液を、１時間攪拌し、そしてその後、水と、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物との間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１６０ｍｇ（４７％）の実施例９の化合物（化合物１０７、表ＶＩＩ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．１６−１．４０（ｍ、６Ｈ）；１．５０−１．７１（ｍ、４Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ、７Ｈ）；２．７０−２．７５（ｔ、２Ｈ）；３．０３（ｍ、２Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ、２Ｈ）；４．９５−４．９８（ｄ、１Ｈ）；５．２６−５．２９（ｄ、１Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１０）
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２０）の合成
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミド
０℃に冷却した２５０ｍＬのトルエン中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロパノール（１６．６ｇ；０．１モル）の溶液に、２６ｍＬの含燐トリブロミド（０．２７モル）を滴下した。添加の完了に続いて、反応液を、１時間室温で攪拌し、その後さらに１時間還流させた。反応液を冷却し、そして氷上に注ぎ、層を分離し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×）およびブライン（３×）で洗浄した。乾燥と溶媒の蒸散によって得られた粗材料を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらクロマトグラフィーにかけて、１４ｇ（６１％）の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミドを得た。
【０２０８】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１５０ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミド（１４ｇ；６１ミリモル）およびチオウレア（５．１ｇ；６７ミリモル）の混合液を、４８時間還流させた。溶媒の蒸散で、透明なガラス状化合物を供し、そしてそれを５０ｍＬの水に溶解させ、そして１００ｍＬの４０％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。２時間、生じた混合液を攪拌した後、生成物を、エーテル（３×）に抽出させ、そして合せた有機抽出物を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中の２％エーテルで溶出するシリガゲルカラムでの粗チオールの精製で、１０．２ｇの３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタンを透明液体として供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｔ、１Ｈ）；１．８８−１．９２（ｍ、２Ｈ）；２．４９−２．５３（ｍ、２Ｈ）；２．６４−２．６９（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；６．８０−６．８４（ｍ、２Ｈ）；７．０６−７．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０９】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（２．０ｇ；９．２９ミリモル）、３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン（１．８６ｇ；１０．２２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．９６ｇ；１０．２２ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的）の溶液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し、そして、３．０５ｇの生成物（１００％）を、濃厚な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｓ、９Ｈ）；１．８４−２．３１（ｍ、６Ｈ）；２．６１（ｍ、２Ｈ）；２．８３（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０４）；７．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１０】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ；８．９４ミリモル）の溶液を、３時間、室温で攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレン（３×）で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、１．７３ｇ（６９％）の遊離アミンを濃厚油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８０−２．２３（ｍ、６Ｈ）；２．６２（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｍ、２Ｈ）；３．０１（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８９（ｍ、１Ｈ）；６．８１（ｍ、２Ｈ）；７．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２０）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（５６７ｍｇ；２．０３ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニル（３５８ｍｇ；２．０３ミリモル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ；２．２３ミリモル）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合液を、濾過して固形物を除去し、そして２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに直接使用して、５４０ｍｇの化合物１２０（表ＶＩＩＩ）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５−１．８９（ｍ、６Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）；２．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７６）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、８．６）；６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７）；７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）；７．４９−７．５９（ｍ、３Ｈ）；７．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５、６．８）。
【０２１２】
（実施例１１）
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２１）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（６４５ｍｇ；２．３０ミリモル）および塩化α−トルエンスルホニル（４４０ｍｇ；２．３０ミリモル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ；２．５３ミリモル）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。実施例１０について記述される精製で、実施例１１の化合物（化合物１２１、表ＶＩＩＩ）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５−２．２５（ｍ、８Ｈ）；２．６５（ｔ、２Ｈ）；２．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）；３．５５−３．７３（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；４．３２（ｓ、２Ｈ）；４．７０−４．８１（ｍ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．１４（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１２）
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成（１２２）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（５６７ｍｇ；２．３０ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（４２５ｍｇ；２．２３ミリモル）の溶液を、室温で一晩攪拌した。実施例１０について記述される精製で、実施例１２の化合物（化合物１２２、表ＶＩＩＩ）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６７−１．９４（ｍ、６Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）；２．８４（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ−２．９、８．５）；６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）；７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）；７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）；７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）。
【０２１４】
（実施例１３）
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレートの合成（１３４）
３−フェニル−１−プロパナール
−７８℃に冷却した１０ｍＬの塩化メチレン中の塩化オキサリル（２．９０ｇ；２．２９ミリモル）を、１０ｍＬの塩化メチレン中のジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）で処理した。５分間攪拌した後、２０ｍＬの塩化メチレン中の３−フェニル−１−プロパノール（２．７２ｇ；２０ミリモル）を添加し、そして生じた混合液を−７８℃で１５分間攪拌し、１４ｍＬのトリエチルアミンで処理し、さらに１５分間攪拌し、そして１００ｍＬの水に注いだ。層を分離し、有機層を乾燥および濃縮し、そして粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１．２７ｇ（４７％）のアルデヒドを透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８０（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、２Ｈ）；７．２７（ｍ、５Ｈ）；９．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０２１５】
１，５−ジフェニル−３−プロパノール
ジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−（ブロモエチル）ベンゼン（１．７３ｇ；９．３３ミリモル）の溶液を、５ｍＬのエーテル中の削りマグネシウム（２５０ｍｇ；１０．１８ミリモル）の攪拌スラリーに添加した。ヒートガンで反応を開始させ、そして添加が完了した後、３０分間、混合液を油浴で加熱した。３−フェニル−１−プロパナール（１．２５ｇ；９．３３ミリモル）を、１０ｍＬのエーテルに添加し、そして１時間還流を継続した。反応液を冷却し、そして飽和塩化アンモニウムで急冷し、２×酢酸エチルで抽出し、そして合せた有機部分を乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーの精製（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で、１．４２ｇ（６３％）のジフェニルアルコールを供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８４（ｍ、４Ｈ）；２．６１−２．７６（ｍ、４Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；７．１９−７．２９（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１６】
１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１，５−ジフェニル−３−ペンタノール（１．２０ｇ；５ミリモル）および炭素テトラブロミド（１．６７ｇ；５ミリモル）の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ；５ミリモル）を分割して添加した。１８時間室温で攪拌した後、混合液を濃縮し、エーテルで破砕し、そして固形物を濾過によって除去した。濾液を、ヘキサン：塩化メチレン（１０：１）で溶出するシリカゲルのプラグを通過させて、１．３５ｇ（９０％）のブロミドを油状物として得たが、それは、さらに精製することなしに使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１１−２．１８（ｍ、４Ｈ）；２．７３（ｍ、２Ｈ）；２．８６（ｍ、２Ｈ）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．３０（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１７】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン
ブロミドをチオールに変換することについて実施例１０に記述された手段を使用して、１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタンを、全体収量３５％で１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタンに変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７９（ｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、３Ｈ）；２．８０（ｍ、２Ｈ）；７．１６−７．２８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１８】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−ピペコール酸（２．１１ｇ；９．２９ミリモル）、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン（２．５８ｇ；１０．２２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．９６ｇ；１０．２２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的）の混合液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、８７０ｍｇ（２０％）の生成物を、濃厚な油状物として供し、そしてそれは、さらに精製なしに使用した。
【０２１９】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ；１．８ミリモル）の溶液を、３時間、室温で攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレンで抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、４８０ｍｇ（７２％）の遊離アミンを濃厚油状物として得たが、それは、さらに精製なしに使用した。
【０２２０】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンフェニル）ピペコレート（１３４）
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンフェニル）ピペコレート（１８）を、実施例１２に記述されるとおり、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレートおよびパラ−トルエンスルホニルクロリドから収量６５％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ０．８０（ｍ、４Ｈ）；１．２３−１．９７（ｍ、５Ｈ）；２．１５（ｄ、１Ｈ）；２．６１−２．６９（ｍ、４Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｄｍ、１Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５）；５．０６（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．３４（ｍ、１５Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１４）
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成（１３７）
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０２２２】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０２２３】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０２２４】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１３７）
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、カンファースルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ミリモル）の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮し、そして粗材料を、フラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、７２０ｍｇ（８０％）の実施例１４を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２２５】
（実施例１５）
実施例１４の方法を、利用して、以下の例示の化合物を製造した。
【０２２６】
化合物１３８：３−フェニル−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．５４−２．１０（ｍ、５Ｈ）；２．１０−２．３７（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ、２Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．９）；４．７８−４．８３（ｍ、２Ｈ）；６．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９）；７．１３−７．５０（ｍ、５Ｈ）。
【０２２７】
化合物１３９：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０２２８】
化合物１４０：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、６６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．５０−２．１１（ｍ、５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、６Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ）；４．８１（ｍ、２Ｈ）；６．２２（ｍ、１Ｈ）；６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）；６．６３（ｓ、２Ｈ）。
【０２２９】
化合物１４１：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ、５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．６）；４．６１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；５．９６（ｓ、２Ｈ）；６．１０（ｍ、１Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１５．８）；６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、８．０）；６．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２３０】
化合物１４２：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ、５Ｈ）；２．１０−２．３９（ｍ、１Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．６）；４．６１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；５．９６（ｓ、２Ｈ）；６．１０（ｍ、１Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１５．８）；６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、８．０）；６．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２３１】
化合物１４４：３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．１３−１．４０（ｍ＋２一重線、９Ｈ総計）；１．５０−１．８７（ｍ、８Ｈ）；１．８７−２．４４（ｍ、６Ｈ）；３．３４−３．８２（ｍ、２Ｈ）；４．４０−４．７６（ｍ、３Ｈ）；５．３５−５．６０（ｍ、１Ｈ）；５．６０−５．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５、１６）。
【０２３２】
化合物１４５：（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ、７Ｈ）；２．４６−２．８６（ｍ、２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ、２Ｈ）；４．４２−４．８２（ｍ、１Ｈ）；５．８２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、６．７）；７．０５−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ、７Ｈ）。
【０２３３】
化合物１４６：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１．６６−２．４１（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．７５（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、２Ｈ）；４．６１（ｍ、１Ｈ）；６．５８（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．２９（ｍ、５Ｈ）；７．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２３４】
化合物１４７：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、８１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８８−２．４１（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｄｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｍ、１Ｈ）；４．２２（ｍ、１Ｈ）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ、６Ｈ）；７．７５（ｄｍ、１Ｈ）；８．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０２３５】
化合物１４９：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１．９７−２．３２（ｍ、６Ｈ）；２．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；４．２４（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｍ、１Ｈ）；６．９５−７．２８（ｍ、５Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ、３Ｈ）；８．０３−８．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３６】
化合物１５０：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．６９（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６８（ｍ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；４．１７（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄ、１Ｈ）；６．７２（ｍ、３Ｈ）。
【０２３７】
化合物１５１：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、２Ｈ）；２．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｍ、２Ｈ）；６．２９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９）；６．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０２３８】
化合物１５２：２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｓ２Ｈ）。
【０２３９】
化合物１５３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２３、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６２−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ、４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ）；３．５３（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄｄ、１Ｈ）；８．４５。
【０２４０】
化合物１５４：３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２７（ｓ、各３Ｈ）；１．６８−２．３２（ｍ、８Ｈ）；２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｍ、１Ｈ）；７．０９−７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．５９（ｍ、１Ｈ）；８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９）。
【０２４１】
化合物１５５：３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ６．９２−６．８０（ｍ、４Ｈ）；６．２８（ｍ、１Ｈ）；５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７）；４．１２（ｍ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．３０（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．２２（ｍ、７Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１，２３（ｓ、３Ｈ）；０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）。
【０２４２】
化合物１５６：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１．０９−１．３３（ｍ、５Ｈ）；１．６２−２．３３（ｍ、１２Ｈ）；２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．１５（ｄｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、２Ｈ）；４．５３、４．８４（ｄ、１Ｈ総計）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
化合物１５７：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９−２．０３（ｍ、５Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；２．６９（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１６（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
化合物１５８：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−エチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８８（ｍ、２Ｈ）；１．１６（ｍ、４Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ、２Ｈ）；１．６７（ｍ、５Ｈ）；１．９４−２．０１（ｍ、６Ｈ）；２．６６−２．８７（ｍ、４Ｈ）；３．６２−３．７７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｍ、２Ｈ）；４．８６（ｍ、１Ｈ）；７．１７−７．３２（ｍ、５Ｈ）。
【０２４５】
化合物１５９：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  ｄ０．８７（ｍ、２Ｈ）；１．１６（ｍ、４Ｈ）；１．４９（ｍ、２Ｈ）；１．６８（ｍ、４Ｈ）；１．９５−２．３２（ｍ、７Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；５．３０（ｍ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
化合物１６０：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９（ｓ、９Ｈ）；１．９５−２．０４（ｍ、５Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０２４７】
化合物１６１：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２１、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６８−２．０４（ｍ、５Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、３Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４８】
化合物１６２：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロ−ヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２４−１．２８（ｍ、５Ｈ）；１．８８−２．３５（ｍ、１１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．００−３．３３（ｄｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
化合物１６３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、４９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．８１−２．３９（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｄｍ、２Ｈ）；３．７３（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、２Ｈ）；４．９５（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０２５０】
化合物１６４：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２７（ｓ、９Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．４４（ｍ、４Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；４．０８（ｍ、４Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、１０Ｈ）。
【０２５１】
化合物１６５：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．３２（ｍ、６Ｈ）；１．５４−２．４１（ｍ、１０Ｈ）；３．２０（ｄｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；４．１２（ｍ、４Ｈ）；４．５２（ｄ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２５２】
化合物１６６：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：ｄ２．０４（ｍ、３Ｈ）；２．２６（ｍ、２Ｈ）；２．４８（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ、３Ｈ総計）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１１Ｈ）；７．７６（ｄｄ、１Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０２５３】
（実施例１６）
メチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートについて例示されるアクリル酸エステルの合成のための一般的手段
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ；２５．４８ミリモル）およびメチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ミリモル）の溶液を、一晩還流した。冷却後、反応混合液を、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして２×２００ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで抽出させながらシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、５．６３ｇ（８８％）のシンナメートを、白色結晶性固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、６Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）；６．７２（ｓ、２Ｈ）；７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）。
【０２５４】
（実施例１７）
メチル（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールについて例示されるアクリル酸エステルからの飽和アルコールの合成のための一般的手段
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１４ミリモル）の溶液に滴下手段で添加した。添加が完了した後、混合液を、４時間、７５℃に加熱した。冷却後、１５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ、続いて５０ｍＬの水を注意深く添加することによって、それを急冷した。生じた混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして濾過ケークを、酢酸エチルで洗浄した。合せた有機分画を、水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、そして、酢酸エチルで抽出させるシリカゲルカラムで精製して、０．８６ｇ（５３％）のアルコールを、透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２３（ｂｒ、２Ｈ）；１．８７（ｍ、２Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；３．６６（ｔ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、６Ｈ）；６．４０（ｓ、２Ｈ）。
【０２５５】
（実施例１８）
（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロプ−２−（Ｅ）−エノールについて例示されるアクリル酸エステルからのトランス−アリル酸アルコールの合成のための一般的手段
トルエン（２５ｍＬ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．３５ｇ；５．３５ミリモル）の溶液を、−１０℃に冷却し、そしてトルエン中の塩化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ溶液の１１．２５ｍＬ、１１．２５ミリモル）の溶液で処理した。反応混合液を、３時間、０℃で攪拌し、そしてその後３ｍＬのメタノール、続いてｐＨが１になるまで１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。反応混合液を、酢酸エチルに抽出し、そして有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで抽出させるシリカゲルカラムで精製して、０．９６ｇ（８０％）の濃厚油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、６Ｈ）；４．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６）；６．２９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８、５．７）；６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ、２Ｈ）。
【０２５６】
（実施例１９）
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成（１）
メチル（２Ｓ）−１（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０２５７】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０２５８】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０２５９】
３−フェニル−１−プリピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（１）
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、カンファースルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ミリモル）を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、真空で濃縮し、そして粗材料を、フラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、７２０ｍｇ（８０％）の実施例１を、無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．２９（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２６０】
図１。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護する。
【０２６１】
網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗いバックグランドに対して白い輪郭として現れる（図１Ａ）。完全な網膜虚血は、眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌流することによって生じた。虚血エピソードの２８日後、網膜神経節細胞の強力な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された（図１Ｂ）。虚血エピソードの１時間前にＧＰＩ１０４６（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）、および次の４日間１０ｍｇ／ｋｇ／日での投与で、大きな比率の傷つきやすい神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた（図１Ｃ）。
【０２６２】
図２。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止する。
【０２６３】
同じ網膜虚血事例から得られる視神経の実験は、ＧＰＩ１０４６が、虚血変性からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のトルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘（白色円形）および視神経軸索（黒色中心）の詳細が示される。１時間の網膜虚血エピソードの２８日後に試験された媒体処置事例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減少されていること、および莫大な変性ミエリン図（明るい白抜き円形）の概観によって特徴づけられる。ＧＰＩ１０４６での処理は、視神経軸索の大半が変性から保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。
【０２６４】
図３。ＧＰＩ１０４６は、視神経切除の後、網膜神経節細胞の死に対して適度の保護を供する。
【０２６５】
眼洞からの視神経５ｍｍの完全断片は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、それにより損傷の９０日後に正常な神経節細胞集団の＞８７％の消失が表される（表１）。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中で媒体処置事例（大型白色形態）で表される（図３Ａ）。１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、切除の９０日後（表１）に生存した網膜神経節の密度において少量であるって、際立った増加を生じないが、しかし断片の最初の２８日間、ＧＰＩ１０４６での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の１２．６％の中程度であるが際立った保護を生じた（表１、図３Ｂ）。
【０２６６】
図４。ＧＰＩ１０４６処置期間は、切除の後、視神経軸索の変性の過程を明らかに影響を及ぼす。
【０２６７】
同じ事例から得られる視神経の近位断片での視神経軸索密度の実験は、ＧＰＩ１０４６処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表す。切除の９０日後、いくつかの神経節細胞軸索が、視神経内に残り（図４Ｂ）、それにより正常な集団のわずか５．６％が表した。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生存神経節細胞集団の〜７０％の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還」との両方に反映する。視神経切除後の最初の１４日間ＧＰＩ１０４６での処置は、視神経軸索の少ないがしかし際立った５．３％保護を生じた（図４Ｄ、表１）が、しかし、２８日間の同じ用量のＧＰＩ１０４６での処置は、予備の網膜神経節細胞の膨大な大半（８１．４％）についての視神経軸索の保護を生じた（図４Ｃ、表１）。
【０２６８】
図５。ＧＰＩ１０４６処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生じる。
【０２６９】
この要約図は、図３の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保護の高画質顕微鏡写真（図５ＡおよびＢ、上部パネル）を示す。ＧＰＩ１０４６での２８日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密度における明らかな増加を生じた（図５ＣおよびＤ、下部パネル）。
【０２７０】
図６。視神経切除後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、遠位の断片でのミエリン変性を防止する。
【０２７１】
ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索の束を標識する（図６Ａ、上部左側）。切除の９０日後、ミエリンの強力な変性は、媒体処置事例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形態によって特徴づけられることは明らかである（図６Ｂ、上部右側）。視神経切除後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、ミエリン変性（図６Ｃ、上部左パネル）のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な１．６％の定量的回復を生じた（表１）。視神経切除後の最初の２８日を通してのＧＰＩ１０４６処置過程を延長することで、視神経の近位の断片でのミエリン基本のタンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン形態（図６Ｂ、下部右側パネル）の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度の’７０％の回復が示された（表１）。
【０２７２】
図７。ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠（繊維状突起を有する大きな暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。
【０２７３】
図８。視神経切除後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、遠位の断端でのミエリン変性を防止する。
【０２７４】
視神経の完全な断片は、遠位のセグメント（神経節細胞体から切断された軸索断片）の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。断片の９０日後（図８Ｂ）、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織（正常な視神経に存在する、図８Ａ）のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態の存在を表す。定量では、断片遠位の断片の断面領域が、３１％まで収縮し、そしておよそ１／２のそのミエリンを消失することが表される（表１）。切除後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、遠位の断片の収縮に対して保護しなかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず、ミエリンの密度をわずかに増加した（図８Ｃ、表１）。最初の２８日を通してのＧＰＩ１０４６処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し、そして正常レベルの〜９９％でミエリンレベルを維持した（図８Ｄ、表１）。
【０２７５】
図９。ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の８週後始まるＧＰＩ１０４６処置での２８日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）にある神経単位を変性から保護した。
【０２７６】
クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、３つの毛様体層（図９Ａ）中の細胞質を表す。媒体のみを投与されたストレプトゾトシン処置動物の網膜（図９Ｂ）は、ＯＮＬおよびＩＮＬからの細胞の消失、外側網状層（ＯＮＬおよびＩＮＬの間の暗い領域）の厚みが減少したこと、およびＩＮＬ、ＯＰＬ、ＯＮＬおよび光受容体層（ＰＲ、ＯＮＬ上の灰色のあいまいな領域）での網膜血管（大きな黒い円形の輪郭）のサイズおよび密度における劇的な増加を示した。ＧＰＩ１０４６処置は、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰＬおよびＩＮＬでの新生血管形成を減少させた（すなわち、血管の増殖を防止した）。ＧＰＩ１０４６は、ＯＮＬでの神経単位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾトシン／媒体で処置した対照と比べてＩＮＬおよびＧＣＬの両方での神経単位の損失を減少させるようであった。
【０２７７】
（実施例２０）
生体内の網膜神経節細胞および視神経軸索試験
網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経切除を利用して視覚消失モデルで測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数種のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの効果は、１４日および２８日のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド処置と比較して実験的に測定された。網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の効果を修正した。
【０２７８】
手術手段
成体雄スプラージダウレイのラット（３月齢、２２５−２５０グラム）を、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）混合液で麻酔した。網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄ（βの後４．５ミリメーター、３．５ミリメーター外側、硬膜下４．６ミリメーター）の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマーカー、フルオロ金（ＦＧ、生理食塩水中の０．５マイクロリットルの２．５％溶液）の両側定位注入によって予備標識した。４日後、ＦＧ標識ラットは、眼窩の４−５ミリメーター後の微細手術の両側の眼窩内視神経切除についての二次手術を受けた。
【０２７９】
実験動物を、群当たり６匹のラット（１２の眼）の６つの実験群に分けた。１つの群は、１４日間、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（ＰＥＧ媒体（２０パーセントのプロピレングリコール、２０パーセントのエタノール、および６０パーセントの生理食塩水）中皮下、１日当たりｋｇ当たり１０ミリグラム）を受けた。第二の群は、２８日間、同じニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽／手術、および媒体のみで対応の１４または２８日投与を受ける切除対照群を示した。
【０２８０】
全ての動物を、視神経切除の９０日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受けるか、またはＦＧ標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。
【０２８１】
網膜の神経節細胞の計数
網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、濃厚で集約的なＦＧ標識を示す５つの眼を、２０倍の対物レンズを用いて定量分析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜（視神経の頭に対して直径３−４ミリメーター）中の５つのフィールドから得た。ＦＧで標識された大型（＞１８μｍ）、中型（１２−１６μｍ）および小型（＜１０μｍ）の神経節細胞および微細膠は、症例当たり４００μｍフィールドまで５つの４００μｍ、群当たり５例で計測した。
【０２８２】
視神経の実験
近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして３０％ショ糖の生理食塩水に移した。５つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し、そして１０ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり１０個の内の１個の断片を保存した。眼窩の１−２ｍｍ後の領域を含む断片を、ＲＴ９７ニューロフィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、６３倍の油浸漬レンズ、ダジ８１カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログラムを用いて行った。ＲＴ９７陽性の視神経軸索は、神経当たり２００μｍフィールドによって３つの２００μｍで計数した。神経の領域は、１０倍で各症例についても測定した。
【０２８３】
表ＩおよびＩＩで写真で描かれるとおり、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の１４日の過程は、視神経切除の２８日後に観察される網膜神経節細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、切除後９０日まで、わずか５％の神経節細胞集団は、生育可能なままであった。
【０２８４】
神経切除の９０日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、媒体単独またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの１４日過程の処置を受ける動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、切除神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って引っ込むこと、そして視神経切除後の最初の１４日の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いた処置が、この引っ込みを阻止するのに十分でないことを示す。
【０２８５】
表ＩおよびＩＩで写真で描かれるとおり、２８日の過程の処置の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ１２％の傷つきやすい網膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率（〜５０％）の予備の視神経軸索密度も観察された。これらの結果は、切除の２８日後までのニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節細胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止することを示す。
【０２８６】
別の結果は、表ＩＩＩおよびＩＶに規定される。
【０２８７】
【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０２８８】
（実施例２１）
患者は、斑状変性に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２８９】
（実施例２２）
患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損傷を結びつける。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９０】
（実施例２３）
患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９１】
（実施例２４）
患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９２】
（実施例２５）
患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９３】
（実施例２６）
患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起こされる組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９４】
（実施例２７）
患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起こされる光受容体損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９５】
（実施例２８）
患者は、視神経炎に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９６】
（実施例２９）
患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９７】
（実施例３０）
視神経切除に続いて網膜神経節細胞の軸索を変性から保護する上で様々の一連のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力は、表Ｖに規定される。
【０２９８】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０２９９】
（実施例３１）
ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６は、視神経切除に続いて、網膜神経節細胞の生存を増強し、そして軸索の枯死を阻止する
哺乳類の視神経の切除は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神経頭部に沿って枯死する。本実施例は、視神経断絶に続くＧＰＩ−１０４６の神経保護効果を試験するための設計された。
【０３００】
成体雄スプラージダウレイのラットにおける網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄでのフルオロ金注入によって逆に標識し、そして４日後、視神経を、眼球の５ｍｍ後で切除した。動物の群は、ＧＰＩ−１０４６の１０ｍｇ／ｋｇ／日皮下または２８日間媒体のいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切除の９０日後に犠牲にした。
【０３０１】
９０日までに、わずか〜１０％のＦＧ標識神経節細胞集団が生存したが、しかしこれらの神経単位の半分未満が、ＲＴ９７ニューロフィラメントの免疫組織化学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。ＧＰＩ−１０４６処置は、２５％の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護した。これらの結果は、ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６を用いた処置が、ＣＮＳ管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改変を生じたことを示す。
【０３０２】
これらの結果は、小型分子ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断の続くＣＮＳ内で生じる刺激を増強することも示す。
【０３０３】
（実施例３２）
ニューロイムノフィリンリガンドは、ストレプトゾトシン誘導糖尿病に関連した末梢感覚神経障害から回復を促進する
末梢神経傷害は、ある程度の３０−４０％の糖尿病患者で２型糖尿病の一般的糖尿病合併症である。神経成長因子（ＮＧＦ）のような神経栄養因子は、末梢神経系（ＰＮＳ）の発達中および成人の神経単位の生存を促進することが知られており、そして糖尿病性末梢神経傷害のための処置とも評価された。小型分子ＧＰＩ−１０４６のようなニューロイムノフィリンＦＫＢＰ−１２の選択的リガンドの内のいくつかは、中枢および末梢神経系での修復および再生を促進することも示されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ‘ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４巻、２０１９−２０２４頁、１９９７年）。
【０３０４】
この実施例で、ＧＰＩ−１０４６の強力な治療的効果を、ストレプトゾトシン誘導糖尿病性ラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。その手段は、ストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｋｇ静脈内）の単回注射を付与された雄のウイスラーラットを用いることに関する。血中ショ糖濃度は、最初の３週間、毎週測定し、そして実験の最後の週に測定された。動物を、従来のホットプレートおよび尾部振り装置試験手段を用いて感覚神経傷害の徴候について毎週評価した。６週後、ＧＰＩ−１０４６または媒体のいずれかを用いた処置を開始した。
【０３０５】
結果は、ホットプレートおよび尾部振り装置を用いた行動試験が、１０ｍｇ／ｋｇ皮下でＧＰＩ−１０４６を用いて６週間処置した病巣動物での潜伏における改善を示すことを示した。結果は、ＧＰＩ−１０４６が、糖尿病性感覚神経障害の行動的後遺症を好転すること、そして糖尿病性末梢神経傷害に罹っている患者についてのある程度の解放を供しうることも示した。
【０３０６】
モーリスの水迷路／加齢および記憶試験手段
年をとったげっ歯類は、修飾Ｔ−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラットホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽における空間の誘導を含めた様々の行動方法における行動に際立った個別の差異を示す。
【０３０７】
これらの手法の全てで、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大半の若い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能における重症の損傷を示す。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび同僚らは、空間誘導に明らかな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモーリス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての１２月齢の８％、１８月齢の４５％、２４月齢の５３％、および全ての３０月齢のラットで増加することを示した（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１ｂ）。
【０３０８】
特に、加齢の間のげっ歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられてきた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習および記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、他の神経伝達物質系は、空間学習に寄与し、そしてドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性およびグルタミン酸システムのような加齢で減少することが示された。
【０３０９】
さらに、海馬の長期潜伏（ＬＴＰ）誘導、シータ周波数における減少、海馬場所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼＣにおける減少の加齢関係の欠乏における報告は、一重下線付き病理学が、げっ歯類において年齢関連の行動的損傷の原因として確認しうるこのはないという概念で貫かれている。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった。
【０３１０】
モーリスの水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価するのに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するために、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路内の刺激を使用することによって、誘導することを確信するものである。
【０３１１】
槽は、その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスおよびラットは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そして回避プラットホームに登り、そして留まり、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取り除かれる。
【０３１２】
プラットホームが見ることができる（すなわち、表面より上）場合、槽に置かれた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見えるプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そしてその仕事を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ歯類に関する実験で重要でありうる。プラットホームが見えない（すなわち、表面の直ぐ下に隠れている）場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室での遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでその領域で円を描く。動物の経路、速度、水泳時間は、後にコンピュータ分析のために天井のカメラで後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがって、空間の学習は、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳いだ距離、または経過時間の一片として定義されうる。
【０３１３】
その試験は、空間の記憶：ａ）１つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホームに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される（すなわち、ボールが回避プラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホームを見つけることを学習する）、刺激された仕事の獲得；ｂ）遠方の視覚的刺激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力が、海馬の機能に依存する（すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓のディスペンサーを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量することを学習する）、空間的仕事の獲得；ｃ）皮質機能で優先的に依存する（すなわち、動物は、数週間じゅうプラットホームの空間的配置を記憶しなければならない）成功裏に獲得した空間の仕事の保留時間；ｄ）動物が、新たな空間的なプラットホームの配置を必要としなければならない（すなわち、プラットホームを、水泳試験の間の新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法を避け、そして新たな方法を獲得なければならない）、海馬依存性の逆行仕事の内のいくつかの様子を評価するのに適合しうる。
【０３１４】
モーリスの水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の完全な特徴付けとして付与されうる。さらに、このような一連の連続記憶試験は、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性についてある点で解明する（たとえば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶しうるが、プラットホームが移動された後に古いプラットホームの位置を保存する）。
【０３１５】
（実施例３３）
老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における長期ＧＰＩ−１０４６投与の効果
この実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用できるＦＫＢＰ−リガンドＧＰＩ−１０４６を用いた長期的処置の効果を示す。
【０３１６】
その手段は、４回試行／日、３−４日の見えるプラットホーム訓練フェーズの間じゅうよく知られ、そして従来のモーリス水迷路に慣れた３月齢（若い）および１８−１９月齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａ（老齢）マウスを用いることに関わる。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、５日間、４回試行／日（ブロック）を付与した。最大水泳時間は、９０秒であった。老齢のマウスは、ブロック４または５の獲得フェーズ間のそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＞１Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けた老齢」に、そしてそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＜０．５Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に類似の「ＧＰＩ−１０４６」および「媒体」群に分けられた。
【０３１７】
１０ｍｇ／ｋｇのＧＰＩ−１０４６を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わりの３日後に開始され、そして保持試験を継続した。保持試験は、獲得フェーズと同じ方法を用いた投与の３週後に始まった。水泳距離（ｃｍ）は、分析における因子としてグループおよびブロック（１−５）を含み、反復測定としてブロックを処理する７×５ＡＮＯＶＡで分析された。
【０３１８】
結果は、計画の対照が、獲得フェーズの終わりに「若い」および「損傷を受けた老齢−媒体およびＧＰＩ−１０４６」処置群の間の有為の差異があることを表したことを示した。それぞれＦ１．５８＝２６．７５、Ｐ＝０．０００１、Ｆ１．５８＝１７．７０、Ｐ＝０．０００１である。一方、２つの「損傷を受けた老齢」群の間に有為な差異はなかった、Ｆ１．５８＝０．６７、Ｐ＝０．４２。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢」処置動物は、「損傷を受けた老齢−ＧＰＩ−１０４６」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動しなかった、それぞれ、Ｆ１．６９＝８．１１、Ｐ＝０．００６、およびＦ１．６９＝２５．４５、Ｐ＝０．０００１。保持フェーズの間に「若い」および「損傷を受けた老齢」−ＧＰＩ−１０４６処置群の間にもはやなんら実質的に有為な差異はなかったＦ１．６９＝３．０９、Ｐ＝０．００８。要約すると、ＧＰＩ−１０４６を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶性能を明らかに増強した。
【０３１９】
したがって、本発明が記述される場合、同じ方法が、多くの方法で変化されることは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１のＡ、ＢおよびＣは、ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く変性に対する網膜の神経節細胞を保護することを示す。
【図２】  ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止することを示す。
【図３】  ＧＰＩ１０４６が、視神経切除の後、網膜神経節細胞死に対する適度の保護を提供することを示す。
【図４】  ＧＰＩ１０４６処置期間が、切除の後、視神経軸索の変性の過程に明らかに影響を及ぼすことを示す。
【図５】  ＧＰＩ１０４６処置期間が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を生じることを示す。
【図６】  視神経切除後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、近位断端でのミエリン変性を防止することを示す。
【図７】  ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が、希突起神経膠細胞（線維状突起を有する大型の暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
【図８】  視神経切除後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、遠位断端でのミエリンの変性を防止することを示す。
【図９】  ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の８週間後に始めるＧＰＩ１０４６処置での２８日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして外側核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）中の神経を変性から保護することを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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