(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉａ′：
【化１】
0004503833.tif 000018
［式中、
環状の基本骨格の５位のＲ１Ｒ２ＣＨ基および環状の基本骨格の３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにトランス位であり、かつ環状の基本骨格の４位の置換基Ｒ４および３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにシス位であり、かつ
ｎは、０または１を表し、
Ｒ１は、水素を表し、かつ
Ｒ２は、水素を表し、かつ
Ｒ３は、水素を表し、かつ
Ｒ４は、水素を表すか、または１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルを表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になってＣ２−アルキレン鎖を表すか、または１〜３個の二重結合を有していてもよいＣ３〜Ｃ６−アルキレン鎖を表し、
Ｒ５は、水素を表し、かつ
Ｒ６は、水素を表し、かつ
Ｒ７は、水素を表し、かつ
Ｒ８は、水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニルまたは低級アルキルオキシ低級アルキルを表し、ここで、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルを表わし、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒に結合を形成してもよく、かつ
Ｒ５およびＲ８はこれらが結合している炭素原子と共に芳香族Ｃ６−環系を形成してもよく、かつ
Ｒ９は、水素またはアミノ保護基を表す］の化合物およびその酸付加塩の立体化学的に制御された製造方法であって、その際、式Ｉａ′の化合物中に場合により存在するヒドロキシル基は適切な保護基により保護されていてもよい方法において、
ａ）一般式ＩＩ：
【化２】
0004503833.tif 000019
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記のものを表し、Ｒ１０１はＲ１に関して前記したものを表し、Ａｒは１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ１０は１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルを表すか、またはフェニル環中で１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルにより、もしくは適切な保護基で保護されたヒドロキシによりモノ置換されていてもよいフェニルを表すか、またはフェニル環中で１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルによりモノ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、その際、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルを表し、かつＲ１１０１はシリル保護基を表す］の化合物を順次、その脱プロトン化のために適切な塩基、一般式ＶＩＩ：
ＸＭ２（ＯＲ１２）３          ＶＩＩ
［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｍ２は四価の遷移金属を表し、かつＲ１２は１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルを表し、その際、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルを表す］の有機金属試薬および一般式ＶＩＩＩ：
【化３】
0004503833.tif 000020
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは上記のものを表し、Ｒ８０１はＲ８が表すものを表し、Ｒ９０１は水素を表すか、またはＲ８０１と共にＣ３〜Ｃ４−アルキレン鎖を表し、かつＲ１３はアミノ保護基を表し、該基はその分離の際に求核性窒素原子を残す］の化合物の立体異性体と反応させて一般式ＩＸ：
【化４】
0004503833.tif 000021
［式中、Ｒ１０１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８０１、Ｒ９０１、Ｒ１０、Ｒ１１０１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、ＡｒおよびＭ２は上記のものを表す］の化合物の立体異性体とし、
ｂ）得られた式ＩＸの化合物を、基Ｒ１３の除去のために適切な試薬を用いた処理により一般式Ｘａ：
【化５】
0004503833.tif 000022
［式中、Ｒ１０１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８０１、Ｒ９０１、Ｒ１０、ｎおよびＡｒは、上記のものを表し、かつＲ１１は水素を表すか、またはシリル保護基を表す］の化合物へと変換し、Ｒ９０１が水素である場合には生じた式Ｘａの化合物の環状の基本骨格中の窒素原子をカルバメートを形成する保護基を含む群から選択される塩基安定性の保護基で保護し、かつ場合によりまだ存在しているシリル保護基Ｒ１１を分離し、かつ
ｃ）一般式Ｉａ：
【化６】
0004503833.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８０１およびｎは上記のものを表し、かつＲ９０２はカルバメートを形成する保護基を含む群から選択される塩基安定性の保護基を表すか、またはＲ８０１と一緒にＣ３〜Ｃ４−アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するために、
ｃａ）得られた式Ｘａの化合物またはシリル保護基Ｒ１１の分離により生じる化合物を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元分離のために適切な試薬と反応させ、かつ一般式Ｉｂ：
【化７】
0004503833.tif 000024
［式中Ｒ１０１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８０１、Ｒ９０２およびｎは上記のものを表す］の化合物が得られ、
かつ所望の場合には式Ｉａの化合物中に場合により存在する保護基を分離し、かつ所望の場合には環状の基本骨格の１位の場合により遊離のＮＨ基をＮ−アルキル化またはアミド形成の能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保護基でブロックして式Ｉａ′の化合物が得られることを特徴とする、一般式Ｉａ′の化合物およびその酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉｂの化合物ならびに該化合物から場合により存在する保護基を分離することにより、および環状の基本骨格の１位に場合により遊離のＮＨ基と、Ｎ−アルキル化もしくはアミド形成の能力のある試薬と反応させることにより、または前記の場合により遊離のＮＨ基をアミノ保護基でブロックすることにより得られる化合物を製造するための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＶＩＩＩの化合物のアミノ保護基Ｒ１３として、フルオレン−９−イル−メチルオキシカルボニル基の塩基不安定性の保護基を使用し、かつ方法工程ｂ）で保護基Ｒ１３を除去するための試薬として塩基を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
塩基としてピペリジンを使用する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも方法工程ａ）でトルエンを溶剤として使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
方法工程ｃａ）で一般式Ｘａの化合物中のスルホンイミドイル−アルキル−結合を還元的に分離するための試薬としてヨウ化サマリウム（ＩＩ）を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
一般式Ｉａ′、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＸおよびＸａの化合物中でそれぞれＲ４が水素を表さない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
シリル保護基Ｒ１１０１としてｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリルを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式中でＲ８が水素、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルを表わし、ここで、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルを表わし、またはＲ６およびＲ７は一緒に結合を形成し、かつＲ５およびＲ８はこれらが結合している炭素原子と一緒に芳香族Ｃ６−環系を形成するか、または式中でＲ８はＲ９と一緒にＣ３〜Ｃ４−アルキレン鎖を形成する、一般式Ｉａ′の化合物を製造するための請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式中でそれぞれ環状の基本骨格の５位の硫黄を含有する置換基および３位のヒドロキシ基は互いにトランス位であり、かつ環状の基本骨格の４位の置換基Ｒ４および３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにシス位である、請求項１に記載の一般式Ｘａの化合物、ならびに式Ｘａの化合物から場合により存在するシリル−および塩基不安定性のアミノ保護基を除去することにより得られる化合物および式Ｘａの遊離アミンの酸付加塩。
【請求項１１】
ｔ−ブトキシカルボニル保護基により保護されている第二窒素原子を環状の基本骨格中に有している、請求項１０に記載の一般式Ｘａの化合物。
【請求項１２】
式中でＲ９０１が水素を表すか、またはＲ８０１と一緒になってＣ３〜Ｃ４−アルキレン鎖を形成する、請求項１１に記載の一般式Ｘａの化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式Ｘａのアルキル−スルホンイミドイル−化合物の還元的脱硫のためのヨウ化サマリウム（ＩＩ）の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載のアザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法において、一般式ＩＩａ
【化９】
0004503833.tif 000025
［式中、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１０１、Ｒ１１０１およびＡｒは、請求項１に記載のものを表す］の化合物を製造するための、（Ｒｓ)−４（Ｓ）−イソプロピル−２−ｐ−トルオイル−４，５−ジヒドロ［１，２λ６，３］オキサチアゾール−２−オキシド、（Ｓｓ）−４（Ｓ）−イソプロピル−２−ｐ−トルオイル−４，５−ジヒドロ［１，２λ６，３］オキサチアゾール−２−オキシド、（Ｒｓ）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トルオイル−４，５−ジヒドロ［１，２λ６，３］オキサチアゾール−２−オキシドおよび（Ｓｓ）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トルオイル−４，５−ジヒドロ［１，２λ６，３］−オキサチアゾール−２−オキシドの群から選択される式ＩＩＩ
【化１０】
0004503833.tif 000026
の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載のアザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法において、一般式ＩＩｂ
【化１１】
0004503833.tif 000027
［式中、Ｒ１０、Ｒ１０１およびＡｒは、請求項１に記載のものを表し、かつａは、メチレンを表すか、またはＣ２〜Ｃ５−アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するための、［Ｓｓ，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドおよび［Ｒｓ，Ｎ（１Ｒ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドの群から選択される一般式Ｖ
【化１２】
0004503833.tif 000028
の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規および公知の高度に置換されたアザ環式化合物(azacyclische Verbindung)の立体化学的に制御された製造のための新規の方法ならびにこの方法の新規の中間生成物に関する。さらに本発明は異性体純粋に構成されていてもよく、かつ数多くの適用分野にとって有用な特性を有する高度に置換された新規のアザ環式化合物に関する。
【０００２】
アザ環式化合物の高度に置換された立体異性体、特に高度に置換されたピロリジンまたはピペリジンの高度に置換された誘導体は数多くの適用にとって有用な出発物質であり、かつ例えば不斉合成におけるキラルな触媒の成分として（例えばKobayashi et al., Chemistry Letters(=Chem. Lett.) (1991) 1341-1344を参照のこと）、生物学的に活性なアルカロイドの成分として（例えばWilliams et al., Journal of Organic Chemistry (=JOC) 57 (1992) 6527-6532およびその中に引用されている参考文献；Jaeger et al., Angewandte Chemie 102 (1990) 1180-1182を参照のこと）、ならびに薬理学的に興味深い化合物として（例えばLaschat et al., Synthesis 4 (1997) 475-479を参照のこと）使用される。さらに例えば本発明による方法により製造可能な、もしくは構造的に極めて類似したデカヒドロキノリンおよびピロリジンは興味深い生理学的作用を有している（例えばKuzmitskii et al., Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. Navuk 3 (1979) 82-85/Chemical Abstracts Nr. 91:117158c; Lash et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 28 (1991) 1671-1676を参照のこと）。ポルフィリン環系を製造するために前記のいくつかのピロリジンを使用することもまた該文献で論じされている。前記の文献箇所から一部、この種のアザ環式化合物の製造方法もまた公知である。これらの化合物の特定のエナンチオマーはここに記載されている方法により通常、通例のラセミ体分離を用いて得ることができる。しかしまた本発明によらない方法も記載されており、該方法によれば置換されたアザ環式化合物の選択された個々の化合物を異性体純粋に製造することができる。異性体純粋な高度に置換されたアザ環式化合物の立体制御された合成のための一般的な方法は前記の文献箇所から公知ではない。
【０００３】
さらにすでに２−アルケニル−スルホキシイミドと２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナール（＝ＴＢＳ−ラクトアルデヒド）との反応およびその後のフッ化物誘導された環化によるいくつかのテトラヒドロフラン誘導体の立体制御された合成が公知である（Reggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777; Reggelin et al., Liebigs Annalen der Chemie/ RECUEIL (1997) 1881-1886を参照のこと）。しかし高度に置換されたアザ環式化合物は該箇所に記載された方法により製造することはできない。
【０００４】
M. Bolteによる Acta Crystallographica Section Cのインターネットの"www. iucr.ac.uk"のアドレスの刊行物である電子的に刊行された論文ＱＡ００１７［＝（ＩＵＣｒ）Acta C Paper QA 0017］からすでに化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ベンジル−４，５−ジメチル−３−ヒドロキシピロリジンが公知である。この化合物の製造は前記の刊行物中に記載されていない。
【０００５】
本発明の課題は新規かつ公知の高度に置換されたアザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法を提供することであり、これによりこの化合物中の置換基の種類および数を広い範囲で変化することができ、かつこれは異性体純粋に構成させることができる。さらに本発明の課題は、数多くの適用分野のための新規の、特に異性体純粋な高度に置換されたアザ環式化合物を提供することである。
【０００６】
意外なことに、本発明による方法により金属化した２−アルケニルスルホキシイミド化合物と、詳細な説明に記載される置換パターンをα−位および／またはβ−位に有していてもよいＮ−保護されたα−もしくはβ−アミノアルデヒドとを反応させると、置換基の種類および数を広い範囲で変化させることができる高度に置換されたアザ環式化合物を良好な収率で特に異性体純粋に構成させることができることが判明した。
【０００７】
従って本発明の対象は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化９】
0004503833.tif 000002
【０００９】
［式中、
ｎは、０または１を表し、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつ
Ｒ2は、水素を表すか、あるいは
Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合したメチレン基を表し、該基はＣ1〜Ｃ5−アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素を表し、かつ
Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表すか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2−アルキレン鎖を表すか、または１〜３個の二重結合を有していてもよいＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、該鎖は低級アルキルによりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより架橋していてもよく、
Ｒ5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはそれぞれフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルもしくはフェニル低級アルコキシを表し、かつ
Ｒ6は、水素を表し、かつ
Ｒ7は、水素を表し、かつ
Ｒ8は、水素、シアノ、エステル化されていてもよいカルボキシ、窒素原子のところでモノ置換もしくはジ置換されていてもよいカルボニルアミノ、３〜１０個の環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和の単環式もしくは二環式の環系を表し、その環炭素原子は窒素、酸素および／または硫黄により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつその環系は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子に結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは
１つまたは複数の二重結合を有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキルを表してもよく、該基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、エステル化されていてもよいカルボキシ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、窒素原子のところでモノ置換もしくはジ置換されていてもよいカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素、酸素および／または硫黄により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつその環系が低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖により置換されていてもよい３〜１０個の環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であってもよい単環式もしくは二環式環系によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に１〜３個の二重結合を有し、５〜１０個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式環系を形成してもよく、置換基Ｒ5またはＲ8を有していないその炭素原子は硫黄、酸素および／または窒素により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつこれは低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ6およびＲ7は、一緒に結合を形成してもよく、かつ
Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に芳香族Ｃ6−環系を形成してもよく、該環系は２〜４個の別の炭素原子と環縮合して合計８〜１０個の環炭素原子を有し、合計３〜５個の二重結合を有する二環式の環系になっていてもよく、その際、このＣ6〜Ｃ10−環系の置換基Ｒ5およびＲ8を有していない炭素原子は硫黄、酸素および／または窒素により１回または複数回代えられていてもよく、かつその際、このＣ6〜Ｃ10−環系は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、または環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、
Ｒ9は、水素、低級アルキル、フェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルまたはアミノ保護基を表すか、あるいは
Ｒ8およびＲ9は一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成してもよく、かつ
Ｙは、酸素またはＮＨを表す］の化合物およびその酸付加塩の立体化学的に制御された製造方法であって、その際、式Ｉの化合物中に場合により存在する反応基はブロックされていてもよい方法において、
ａ）一般式ＩＩ：
【００１０】
【化１０】
0004503833.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ3およびＲ4は上記のものを表し、Ｒ101はＲ1に関して前記したものを表すが、ただし置換もしくは非置換のメチレン基を有しており、Ａｒは低級アルキルによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ10は低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキルにより、もしくは適切な保護基で保護されたヒドロキシによりモノ置換されていてもよいフェニルまたはフェニル環中で低級アルキルによりモノ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、かつＲ1101はシリル保護基を表す］の化合物を順次、その脱プロトン化のために適切な塩基、一般式ＶＩＩ：
ＸＭ2（ＯＲ12）3          ＶＩＩ
［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｍ2は四価の遷移金属を表し、かつＲ12は低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルを表す］の有機金属試薬および一般式ＶＩＩＩ：
【００１２】
【化１１】
0004503833.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは上記のものを表し、Ｒ801はＲ8が表すものを表し、その際、場合により存在する反応基は必要であれば塩基安定性の保護基によりブロックされており、Ｒ901は水素またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を表し、かつＲ13はアミノ保護基を表し、該基はその分離の際に窒素−求核原子を残す］の化合物の立体異性体と反応させて一般式ＩＸ：
【００１４】
【化１２】
0004503833.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、Ｒ1101、Ｒ12、Ｒ13、ｎ、ＡｒおよびＭ2は上記のものを表す］の化合物の立体異性体とし、
ｂ）得られた式ＩＸの化合物を、基Ｒ13の除去のために適切な試薬を用いた処理により一般式Ｘａ：
【００１６】
【化１３】
0004503833.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、ｎおよびＡｒは、上記のものを表し、かつＲ11は水素またはＲ901が水素である場合にはシリル保護基を表す］の化合物へと変換し、生じた式Ｘａの化合物の環状の基本骨格中の窒素原子を塩基に安定の保護基でブロックし、かつ場合によりまだ存在しているシリル保護基Ｒ11を分離し、かつ
ｃ）一般式Ｉａ：
【００１８】
【化１４】
0004503833.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801およびｎは上記のものを表し、かつＲ902は塩基安定性の保護基を表すか、またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するために、
ｃａ）得られた式Ｘａの化合物またはシリル保護基Ｒ11の分離により生じる化合物を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元分離のために適切な試薬と反応させ、一般式Ｉｂ：
【００２０】
【化１５】
0004503833.tif 000008
【００２１】
［式中Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901およびｎは上記のものを表す］の化合物が得られるか、または
ｃｂ）Ｒ101が水素を表さない得られた式Ｘａの化合物中でスルホンイミドイル−アルキル−結合を、塩基により誘導される脱離条件下でスルホンイミドイル−単位の求電子活性化により分離し、一般式Ｉｃ：
【００２２】
【化１６】
0004503833.tif 000009
【００２３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ902およびｎは上記のものを表し、かつＲ102はＣ1〜Ｃ5−アルキルを表すか、またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、該基の低級アルキレン鎖は１〜５個の炭素原子を有していてもよい］の化合物が得られ、
かつ得られた式Ｉａの化合物を所望の場合にはその都度式Ｉａの化合物の３位の環炭素原子における立体配置の反転下で３位にＯＨ基を再び発生させるため、またはＮＨ2基を発生させるために適切な求核性試薬と反応させる、および／または所望の場合には式Ｉａの化合物中に場合により存在する保護基を再度分離し、かつ所望の場合には環状の基本骨格の１位で場合により遊離するＮＨ基をＮ−アルキル化またはアミド形成の能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保護基でブロックする反応を１回以上行うことにより式Ｉの化合物が得られ、かつ式Ｉの遊離の化合物を所望の場合には酸付加塩へと反応させるか、または式Ｉの化合物の酸付加塩を遊離の化合物へ反応させることを特徴とする式Ｉの化合物の立体化学的に制御された製造方法である。本発明の対象はさらに新規のアザ環式化合物である。
【００２４】
式Ｉの化合物中で、または本発明の範囲に記載されている化合物において置換基が低級アルキルを表しているか、もしくはこれを有している場合、これは分枝鎖状または非分枝鎖状であってもよく、かつ通常は１〜４個の炭素原子を有している。
【００２５】
式Ｉまたは式Ｘの化合物の置換基の定義において置換基成分、例えばフェニル環に結合している基が１つ以上含有されうる場合、これらは通常１〜３つ含有されていることができる。本発明による化合物において１つ以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素により代えられている場合、通常は１〜３個の炭素原子がヘテロ原子により代えられていてもよい。有利には１つの炭素原子が１つのヘテロ原子により代えられていてもよい。置換基が１つ以上の二重結合を含有していてもよい場合、環状の置換基は、環の大きさに応じて通常１〜４つの二重結合を有していてもよく、かつ有利には芳香族系を形成することができる。脂肪族置換基は鎖長に応じて例えば１〜３個の二重結合を有していてもよい。
【００２６】
有利には式中で置換基Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素を表す式Ｉａの化合物を製造することができる。特に有利には一般式Ｉｂの化合物を、特に置換基Ｒ101が水素である場合に製造することができる。
【００２７】
置換基Ｒ3は有利には水素を表すか、またはＲ4と一緒に場合により架橋したＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を形成することができる。有利には式中でＲ4が水素ではなく例えば低級アルキルを表す式Ｉの化合物を異性体純粋に製造することができる。Ｒ4が水素以外のものを表す場合、方法工程ｂ）における式Ｘａの化合物への閉環反応は特に高い選択率で進行し、および式Ｘａの化合物から得られる式Ｉａおよび式Ｉの化合物は副生成物を特に低い割合で含有している。Ｒ3およびＲ4が一緒に場合により架橋したＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表す場合、該アルキレン鎖は有利には３〜４個の炭素原子を有していてもよい。アルキレン鎖が架橋している場合、架橋した鎖は有利には１個の炭素原子を有していてもよく、これは有利にはジ低級アルキルにより置換されていてもよい。特にＲ3およびＲ4はこれらが結合している炭素原子と一緒に７，７−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−系を形成することができる。
【００２８】
置換基Ｒ8が場合によりエステル化されたカルボキシを表すか、または含有している場合、該カルボキシル基は通例の立体障害のないアルコールで、例えば場合により１つ以上の二重結合を有している、場合によりハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい環式脂肪族または直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルコールで、あるいは場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されているフェニル低級アルキルアルコールでエステル化されていてもよい。Ｒ8が場合により窒素原子のところでモノ置換もしくはジ置換されたカルボニルアミノを表すか、もしくは含有している場合、その中に含有されているアミノ基は例えばＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルカノイルまたは場合によりそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルによりモノ置換されていてもよいか、あるいはアミノ基は場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル低級アルカノイルによりモノ置換されていてもよいか、あるいはアミノ基は例えば場合によりＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルキルまたはそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、または場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル低級アルキルによりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいか、あるいはアミノ基は例えば適切なアミノ保護基で保護されていてもよい。Ｒ8が３〜１０個の環炭素原子を有する場合により置換された単環もしくは二環式環系であるか、もしくはこれを有している場合、これは例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ｐ−ブロモフェニルまたは３−インドリルを表してもよい。
【００２９】
本発明による方法により問題なく製造することができる式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃの本発明による化合物の例は、置換基Ｒ8もしくはＲ801として水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニルもしくは低級アルキルオキシ低級アルキルを有しているか、または例えばＲ8もしくはＲ801、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から形成された環縮合した芳香族６員環を含有している。同様に式中でＲ801がＲ901と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃの化合物を問題なく製造することができる。
【００３０】
本発明の範囲に記載される化合物中で使用することができる適切な保護基は例えばMcOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum PressまたはGreen, WUts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience Publicationから公知である。
【００３１】
適切な塩基を用いた式ＩＩの化合物の脱プロトン化および脱プロトン化した式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの有機金属試薬との反応および引き続き方法工程ａ）における式ＩＸの化合物への式ＶＩＩＩのアミノアルデヒドとの反応は反応条件下で不活性の極性もしくは弱極性の非プロトン性溶剤中で、例えば環式もしくは開鎖状の低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル（＝エーテル）またはテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）中で、低分子量のポリエチレングリコールエーテル、例えばジエチレンジメチルエーテル（＝ジグリム）中または置換されたベンゼン、例えばトルエンもしくはキシレン中で実施することができる。有利には弱極性の溶剤、例えば置換されたベンゼンを、特にトルエン中で使用することができる。トルエンを溶剤として使用する場合、式ＩＸの生成物もしくは該生成物から得られる式Ｘａの生成物の特に良好な収率が得られる。有利に式ＩＩの異性体純粋な２−アルケニルスルホキシイミドを前記の適切な溶剤中で低温、例えば−１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃で、約５〜３０分間適切な塩基を用いて脱プロトン化し、脱プロトン化した形の式ＩＩの化合物をわずかに高めた温度で、例えば−２０℃〜１０℃で、有利には０℃で、式ＶＩＩの有機金属試薬を用いてトランスメタル化 (transmetallieren)し、かつ引き続き再び低温で、例えば−１００℃〜−５０℃で、有利には−７８℃で、得られた中間生成物を式ＶＩＩＩのＮ保護されたアミノアルデヒドと反応させることにより有利には反応をワンポット反応として実施することができる。式ＩＩの化合物の脱プロトン化のための塩基として有利にはリチオ化した低級アルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチウムが適切である。通常は塩基をわずかに過剰量で、例えば使用される式ＩＩの化合物の量に対して約１：１．０５〜約１：１．２０のモル比で使用することができる。式ＶＩＩの有機金属試薬中でＸはハロゲン、有利には塩素を表す。四価の遷移金属Ｍ2として例えばジルコニウム、しかし有利にはチタンを使用することができる。置換基Ｒ12として例えば分枝鎖状および非分枝鎖状の低級アルキル基、有利にはイソプロピルが適切である。特に有利には式ＶＩＩの化合物としてクロロトリス（イソプロポキシ）チタンを使用することができる。有機金属試薬は有利にはわずかな過剰量で、例えば使用される式ＩＩの化合物の量に対して約１．１：１〜１．３：１のモル比で使用する。
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物は保護されたキラルなα−もしくはβ−アミノアルデヒドであり、かつ有利には異性体純粋に使用することができる。その分離の際に式ＶＩＩＩの化合物中の求核性窒素原子を生じる保護基Ｒ13として有利には塩基に不安定の保護基が適切である。特に有利にはフルオレン−９−イル−メチルオキシカルボニル−保護基（＝ＦＭＯＣ）を基Ｒ13として使用することができる。保護基Ｒ13の分離および閉環反応は有利にはＦＭＯＣを保護基として使用する場合には単独の反応工程で行うことができる。
【００３３】
式ＶＩＩＩの出発化合物中で置換基Ｒ801はＲ8に関して記載したものを表すが、しかしその際、場合により置換基Ｒ8中に含有されている反応基、例えばヒドロキシ、アミノ、メルカプトまたはカルボキシはそれぞれ自体公知の塩基安定性保護基、例えば非求核性または弱求核性塩基、例えばピリジンに対して安定した保護基によりブロックされており、不所望の副反応が回避される。式ＶＩＩＩの異性体純粋なアミノアルデヒドは公知であるか、または自体公知の方法により公知の化合物から製造することができる。従って例えば式ＶＩＩＩのアルデヒドを自体公知の保護的な酸化法によりアルデヒドに相応する第一アルコールから得ることができる。保護的な酸化法として、式ＶＩＩＩの化合物中のキラリティー中心のラセミ化を生じない方法、例えば活性化された塩化オキサリルを用いた酸化（＝Swern酸化）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（＝ペルイオジナン(Periodinan)を用いた酸化；デス−マーチン−酸化(Dess-Maritn-Oxidation)、例えばJ. C. Martin et al., JACS 113 (1991) 7277-7287; D. B. Dess, J. C. Martin, Journal of Organic Chemistry 48 (1983) 4155-4156）を参照のこと）が適切である。前記のデス−マーチン−法による酸化を行う場合、式ＶＩＩＩのアミノアルデヒドを前記の文献に記載の方法により、またはこれに類似した方法により製造することができる。例えば式ＶＩＩＩのアルデヒドのための前駆体として考慮される第一アルコールを両性の非プロトン性溶剤中で、例えばハロゲン化された低級アルカン、例えばジクロロメタン中で、わずかに過剰量のトリアセトキシ−ペルイオジナンと、例えば使用される式ＶＩＩＩの化合物に対して約１．２：１〜約１．４：１のモル比で反応させることができる。反応は温度−２０℃〜室温で、有利には０℃で実施することができる。
【００３４】
式ＶＩＩＩのアルデヒドの相応する第一アルコールは公知であるか、もしくは自体公知の方法により公知の前駆体化合物から製造することができる。例えば第一アルコールを自体公知の還元法により、例えば錯体のアルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いた還元により、相応する遊離のアミノカルボン酸前駆化合物から製造することができる。有利にはすでに異性体純粋な、例えばエナンチオマー純粋な形で存在するアミノカルボン酸、例えば自体公知の天然由来の２０タンパク源(proteinogen)のα−アミノ酸が適切である。同様にChiroTech社（Cambridge、カタログ"The ChiroChemTM Collection, Series 1, FMOC unnatural amino acids for medical and combinatorial chemists", SCRIP No. 2311/20.02.1998、第１５ページ）から市販されている合成の異性体純粋α−アミノ酸を使用することもできる。式中でｎ＝１である式Ｉの化合物の製造のために有利には自体、例えばNohira et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan 43 (1970) 2230 ff.から公知の異性体純粋なβ−アミノ酸から出発することができる。さらに本発明にとって適切は異性体純粋なβ−アミノ酸は異性体純粋なα−アミノ酸からも同族体化により、例えばD. Seebach et al., Helvetica Chimica Acta（＝ＨＣＡ） 79 (1996) 913-941, 2043 ff.およびSynlett (1997) 437ff.の方法によるArndt-Eistertによる同族体化により製造することができる。式中でＲ5が水素以外のものを表すα−キラルなβ−アミノ酸は自体公知の方法により、例えばD. Seebach et al., Synlett (1997) 437 ff.の方法によるクロロメチルアミドを用いたキラルなオキサゾリジノンの不斉アルキル化により、あるいはその他の自体公知の方法により得られる。
【００３５】
所望の保護基Ｒ13は自体公知の方法により式ＶＩＩＩの化合物または前記のその前駆化合物へ導入することができる。
【００３６】
方法工程ａ）中で式ＶＩＩＩのキラルなアミノアルデヒドと、式ＩＸのビニルスルホキシイミド中での脱プロトン化とトランスメタル化により式ＩＩの２−アルケニルスルホキシイミドから生じるキラルな中間生成物との反応により、２つの新たなステレオジェン(stereogene)炭素原子が生じる。これらの新たなステレオジェン炭素原子は式ＩＸの化合物中の原子Ｃ3およびＣ4である。Ｃ4の置換基Ｒ4およびＣ3のＯＭ2（ＯＲ12）3は式ＩＸのビニルスルホキシイミドの形成の際に本発明による方法により通常、少なくとも９５％の高い選択率で「アンチ」配向を相互に行う。新たに生じたキラリティー中心Ｃ3およびＣ4の絶対配置はこの場合、反応の間それぞれ式ＩＩの化合物中の硫黄原子の絶対配置により位置制御およびジアステレオ制御された反応の範囲で制御される。式ＩＩの化合物の硫黄原子がＲ立体配置を有している場合、式ＶＩＩＩのアルデヒド中のプロキラルなカルボニル基はＳｉ側から浸食される。これに対して式ＩＩの化合物中の硫黄原子がＳ立体配置を有している場合、式ＶＩＩＩのアルデヒド中のプロキラルなカルボニル基はＲｅ側から浸食される。この方法で確定される式ＩＸの化合物の絶対的な立体配置により式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の立体化学もまた相応するキラリティー中心において「シス」配向として確定される。式ＶＩＩＩのアミノアルデヒドのキラルな炭素原子における絶対配置は、式ＩＸの化合物のＣ3およびＣ4の炭素原子における立体化学にほとんど影響を与えない。
【００３７】
式Ｘａの化合物を得るための方法工程ｂ）における保護基Ｒ13の分離のために適切な試薬を用いた式ＩＸの化合物の処理は、方法工程ａ）に直接引き続き現場で自体公知の方法で行うことができ、式ＩＸの化合物の単離は不要である。従って反応は前記の溶剤中でおよび前記の−１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃の温度で実施することができる。塩基に不安定な保護基は例えば自体公知の、反応混合物中で可溶性の非求核性または弱求核性の有機塩基で分離することができる。ＦＭＯＣ基をアミノ保護基Ｒ13として使用する場合、その分離のための塩基としてはピペリジンが有利である。通常塩基は化学量論を越える量で、例えば使用される式ＩＩの化合物から生じる式ＩＸの化合物に対して約５：１〜約１５：１、有利には約１０：１のモル比で使用する。塩基の添加の終了後、まず０℃に、後に室温にし、かつ反応混合物を通常の方法で後処理し、その際、場合により生じた副生成物を自体公知の方法で、例えば結晶化および／またはクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３８】
式ＩＸの化合物から有利には塩基により誘導されるその分離によるアミノ保護基Ｒ13を分離することにより式Ｘａの化合物への閉環反応が開始される。特に式中でＲ4が水素を表さない式ＩＸの化合物に関して環化反応は、生じる式Ｘａの化合物の５位のスルホンイミドイル基が有利には生じる環骨格の３位のヒドロキシル基に対して「トランス」位となるように進行する。
【００３９】
第二環窒素原子を含有する生じるアザ環式化合物中で引き続き該窒素原子を自体公知の方法で、第二アミンとの反応に適切な基を有する化合物とさらに反応させることができる。例えば窒素原子と自体公知のカルボン酸との、ペプチド結合の形成のための反応を行うことができる。同様に前記の窒素原子は自体公知の方法でも、例えばアルキルハロゲン化物、例えばフェニル低級アルキルハロゲン化物、例えばベンジルクロリドとの反応によりアルキル化することができる。前記のこの方法により、またはその他の公知の方法で窒素原子を通例のアミノ保護基、有利には塩基安定性の保護基でブロックすることができる。特に式Ｉｂの化合物を製造するべき場合には式Ｘａの化合物の環窒素原子を塩基安定性の保護基でブロックすることが有利である。塩基安定性の保護基として有利にはカルバメートを形成する保護基、特にｔ−ブチルオキシカルボニル−保護基（＝ＢＯＣ）が適切である。
【００４０】
式Ｘａの化合物から場合により保護基を所望の場合には自体公知の方法で、場合により選択的に再度分離することができる。従って式Ｘａの化合物から場合により方法工程ｂ）の後でまだ存在するシリル保護基Ｒ11を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元的分離のために適切な試薬との反応の前に方法工程ｃａ）において自体公知の方法で分離することは、方法工程ｂ）におけるこのシリル保護基の分離が自発的に起こるのではなければ特に有利な場合がある。方法工程ｂ）で通例付加的な処理を必要としないで自発的に分離するシリル保護基の例としてトリメチルシリル（＝ＴＭＳ）があげられる。
【００４１】
式Ｘａの化合物または式Ｘａの化合物から保護基の分離により得られる化合物は、有用な特性を有する新規の化合物であり、かつ例えば式Ｉの化合物を製造するための中間生成物として使用することができる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，Ｓs）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−イル］−４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル｝−４−メチル−１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジンはすでにM. Bolteにより"www.iucr.ac.uk"のアドレスで、電子的に刊行された論文ＱＡ００１９［＝（ＩＵＣｒ）Acta C Paper QA0019］、Acta Crystallographica Section Cから公知である。しかし前記の刊行物はこの化合物を製造する方法を記載していない。
【００４２】
得られる式Ｘａの化合物中の、または式Ｉｂの化合物を製造するための式Ｘａの化合物から前記の環窒素原子における反応により得られる方法工程ｃａ）中の化合物中のスルホンイミドイル−アルキル−結合の還元的な分離は、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応のために記載した極性もしくは弱極性溶剤中で、またはこれらの溶剤の混合物中で実施することができる。有利にはＴＨＦを使用することができる。反応は−２０℃〜室温の間の温度で、有利には０℃で実施することができる。スルホンイミドイル−アルキル−結合を分離するための試薬として例えば還元剤、例えばラネーニッケル、リチウムナフタレニドまたはヨウ化サマリウム（ＩＩ）が適切である。有利にはヨウ化サマリウム（ＩＩ）を使用する。
【００４３】
ヨウ化サマリウム（ＩＩ）を用いた脱硫を実施する場合、これを自体公知の方法で現場でサマリウムとジヨードメタンとから製造することができる。この場合、通例、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）を化学量論的な過剰量で、例えば使用される式Ｘａの化合物に対して約３：１〜約７：１のモル比で使用する。反応の実施のためには式Ｘａの化合物とジヨードサマリウムとからなる反応混合物にプロトン源、例えば使用される溶剤中で可溶性のプロトン性化合物を適切な量で、添加する。プロトン源として例えば低級アルコール、例えばメタノールを使用することができる。有利には無水メタノールを使用する。プロトン源の適切な量は例えば式Ｘａの化合物中に含有されている硫黄１当量に対して２〜５当量である。この場合、特に有利には式中で第二環窒素原子がカルバメート保護基、有利にはＢＯＣ保護基によりブロックされている式Ｘａの化合物を使用することができる。
【００４４】
式中でＲ101が水素を表さない得られる式Ｘａの化合物中での、または式Ｉｃの化合物を製造するための方法工程ｃａ）中で式Ｘａの化合物から前記の環窒素原子における反応により得られる化合物中での、塩基により誘導される脱離の条件下でのスルホンイミドイル−アルキル−結合の分離は、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応に関して前記した極性もしくは弱極性溶剤中で、または部分的にハロゲン化した低級アルキル−溶剤、例えばジクロロメタン中で実施することができる。有利にはジクロロメタンを使用することができる。スルホンイミドイル−アルキル−結合をβ−脱離により分離するための塩基として非求核性有機塩基、例えば二環式アミジン、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（＝ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデカン（＝ＤＢＵ）が適切である。有利にはＤＢＵを使用することができる。有利には上記の式Ｘａの化合物の１つのスルホンイミドイル−基を自体公知の方法で求電子的に活性化するように反応を実施する。このために式Ｘａの化合物を−２５℃〜−１５℃の温度でスルホニル基からの良好な脱離基の形成のために適切な化合物と、または低級アルキルオキソニウム−テトラフルオロボレート、例えば「メーヤワインの塩(Meerwein-Salz)」として公知のトリメチルオキソニウム−テトラフルオロボレートと反応させることができる。スルホニル基への浸食により良好な脱離基を形成することができる試薬は、例えばスルホン酸のエステルまたはハロゲン化物、例えばメタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸−メチル−エステル（＝メチル−トリフレート）またはトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（＝ＴＭＳ−トリフレート）である。有利にはメチル−トリフレートを使用することができる。通常は反応を行った後に生じた反応混合物を室温にし、かつ引き続き前記の塩基を添加する。
【００４５】
得られた式Ｉａの化合物中、方法工程ｂ）で式Ｘａの化合物への閉環により生じた、５位のスルホンイミドイル−置換基と３位のヒドロキシル基の「トランス」配向としての相互の相対的な配向が確定されている。式中で３位の置換基ＹＨがヒドロキシまたはアミノを表していてもよく、および／または式中で３位の置換基ＹＨおよび５位のＲ1−ＣＨＲ2−が互いに「シス」配向であってもよい式Ｉの化合物は、所望の場合には式Ｉａの化合物から、１回もしくは複数回実施される、反転下に進行する３位の環炭素原子における求核性置換反応により得ることができる。このような求核性置換反応は自体公知であり、かつ例えばミツノブ反応の条件下で実施することができる（例えばMitsunobu, Synthesis 1 (1981) 1-28を参照のこと）。
【００４６】
例えば式中でＹＨがヒドロキシを表し、かつ３位の置換基ＯＨがおよび５位のＲ1−ＣＨＲ2−が「シス」配向で相互に存在している式Ｉの化合物が所望される場合、有利には、反応条件下で不活性の溶剤、例えば環状もしくは開鎖状の低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはＴＨＦ中の、式中で場合によりさらに存在するヒドロキシル基が保護基によりブロックされている式Ｉａの化合物とトリフェニルホスフィンとの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート（＝ＤＥＡＤ）と酸、例えばリン酸またはカルボン酸、例えば安息香酸との溶液の装入物に添加してミツノブ反応を実施することができる。反応は有利には室温で実施する。この方法で得られた所望の式Ｉの化合物のエステルを所望の場合には引き続きさらに公知の方法で分離して３位に遊離のヒドロキシル基を得ることができる。
【００４７】
式中でＹがＮＨを表し、かつ３位の置換基アミノおよび５位のＲ1−ＣＨＲ2−が互いに「シス」配向で存在している式Ｉの化合物が所望される場合、有利には前記の不活性溶剤中のＤＥＡＤの溶液をトリフェニルホスフィン、式中で場合により別の前記のヒドロキシル基が保護基によりブロックされている式Ｉａの化合物、および脂肪族基のアミノ基によるヒドロキシル基の求核性置換のために適切な試薬、例えばフタルイミドからなる溶液の装入物に添加してミツノブ反応を実施することができる。生じる中間生成物、例えばＮ−置換されたフタルイミドを次いで極性溶剤、例えば低級アルカノール、例えばエタノール中で、生じる式Ｉのアミンの遊離のために適切な試薬、例えばヒドロアジンで処理することができる。
【００４８】
例えば式中でＹがＮＨを表し、かつ３位の置換基ＹＨが、および５位のＲ1−ＣＨＲ2−が互いに「トランス」配向で存在している式Ｉの化合物が所望される場合、上記の式Ｉａの化合物中でまず上記の３位の環炭素原子の反転を実施してヒドロキシ置換基を得、かつこの式Ｉの中間生成物において次いでアミノ基による上記のヒドロキシル基の置換を実施して３位の環炭素原子の新たな反転を実施することができる。
【００４９】
得られる式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離することができる。場合により存在する保護基を所望の場合には自体公知の方法で場合により選択的に再度分離し、かつ基ＹＨを所望の場合には自体公知の保護基でブロックすることができる。場合により遊離する、環状の基本骨格の１位のＮＨ基は所望の場合には上記のＮ−アルキル化のため、またはアミド形成のための能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保護基でブロックすることができる。所望の場合には塩基性のアミノ基を有している式Ｉの化合物を自体公知の方法で酸付加塩に変換することができる。このための酸として例えば無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは有機酸、例えばスルホン酸、例えばメチルスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸、またはカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸もしくはクエン酸が適切である。
【００５０】
一般式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は新規の化合物であり、かつ例えば不斉合成のため、生物学的に活性なアルカロイドもしくはポルフィリンの製造のため、ならびに薬理学的に興味深い化合物の製造のためのキラルな触媒を製造するための貴重な出発物質でる。
【００５１】
式ＩＩの出発化合物は自体公知の方法により製造することができる。
【００５２】
例えば一般式ＩＩａ：
【００５３】
【化１７】
0004503833.tif 000010
【００５４】
［式中、Ｒ101、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ1101およびＡｒは上記のものを表す］の化合物は、一般式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１８】
0004503833.tif 000011
【００５６】
［式中、ＡｒおよびＲ10は上記のものを表す］の化合物の立体異性体を一般式ＩＶ：
【００５７】
【化１９】
0004503833.tif 000012
【００５８】
［式中、Ｒ101およびＲ4は上記のものを表し、かつＭ1はアルカリ金属またはアルカリ土類金属およびハロゲン原子を１つ有する一価の基を表す］の化合物と反応させ、かつこの反応の際に場合により遊離するヒドロキシル基をシリル保護基でブロックすることにより製造することができる。
【００５９】
式ＩＩＩの環式スルホンイミデートの立体異性体と式ＩＶの金属化アルケンとの、式ＩＩの異性体純粋な２−アルケニルスルホキシイミドへの反応は、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応に関して上記した極性または弱極性の非プロトン性溶剤中で実施することができる。有利にはＴＨＦを使用することができる。反応は反応体を−１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃の温度で上記の溶剤と混合し、かつ生じた反応混合物を短時間、例えば２〜１０分、前記の温度で反応させ、かつ引き続き室温以下の高めた温度、例えば−２０〜０℃に加温することにより実施することができる。必要な場合には反応を完了するためにさらにわずかな時間、−２０℃〜０℃でさらに撹拌してもよい。式ＩＶの化合物を化学量論的な過剰量で使用することは有利である。例えば式ＩＶの化合物１．５〜２．５モルを式ＩＩＩの化合物１モルと反応させることができる。
【００６０】
式ＩＩＩの環式スルホンイミデート中でＡｒは有利には４−メチルフェニル（＝ｐ−トリル）を表す。Ｒ10は特にメチル、イソプロピル、イソブチルまたはフェニルを表し、かつ有利にはイソプロピルを表す。
【００６１】
式Ｉの化合物の所望の立体化学的に制御された製造を達成するために、式ＩＩＩのスルホンイミデートを異性体純粋な形で使用するべきである。本発明の範囲での異性体純粋とは、基本的に少なくとも９５％の純粋な異性体の異性体過剰（＝エナンチオマー過剰、ｅｅまたはジアステレオマー過剰、ｄｅ）と理解するものである。本発明の範囲で記載される式中で「＊」−（アスタリスク）の記号はそれぞれキラリティー中心を表し、これは通常異性体純粋に生じるか、または通常異性体純粋に使用されるエダクトに由来する。非異性体純粋な、例えばラセミ体の出発化合物を式Ｉの化合物の製造のための使用する場合、本発明による製造方法によれば当然、式Ｉの化合物の異性体混合物が得られる。式中でキラルな硫黄原子および置換基Ｒ10を有するキラルな炭素原子が異なった絶対配置を有する（つまり例えば硫黄原子がＲ−立体配置を有し、かつ置換基Ｒ10を有する炭素原子がＳ−立体配置を有する）式ＩＩＩのスルホンイミデートを使用する場合、式Ｉの生成物の立体化学的な純度に関して特に良好な結果が得られる。特に有利には式ＩＩＩの化合物として（Ｒs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２−λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシドおよび（Ｓs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２−λ6，３］−オキサチアゾール−２−オキシドを使用することができる。ＲsおよびＳsという記載はそれぞれキラルな硫黄原子における絶対配置を表す。式ＩＩＩのスルホンイミデートは例えばReggelin et al., Tetrahedron Letters（＝ＴＬ）33 (1992) 6959-6962またはReggelin et al., TL 36 (1995) 5885-5886から公知であり、かつ該箇所にそれぞれ記載されているか、またはこれらに類似の方法により異性体純粋に製造することができる。
【００６２】
式ＩＶの金属化された化合物中で一価の基Ｍ1はアルカリ金属、有利にはリチウム、またはアルカリ土類金属および付加的にハロゲン原子を有する基を表す。アルカリ土類金属としてマグネシウムが有利である。ハロゲンとして塩素、臭素またはヨウ素を使用することができる。特に式ＩＶの金属化した化合物として自体公知のリチオ化したアルケニル化合物または自体公知の有機マグネシウムアルケニル化合物、例えばアルケニル−グリニャール−試薬を使用することができる。
【００６３】
通常、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との、式ＩＩａの化合物への反応の際に遊離するヒドロキシル基を適切なシリル保護基Ｒ1101でブロックし、不所望の後続反応を防止する。式ＩＩａの化合物中のシリル保護基Ｒ1101として有利にはトリメチルシリル（＝ＴＭＳ）を使用することができる。
【００６４】
一般式ＩＩｂ：
【００６５】
【化２０】
0004503833.tif 000013
【００６６】
［式中、Ｒ101、Ｒ10、Ｒ1101およびＡｒは上記のものを表し、かつａはメチレンを表すか、またはＣ2〜Ｃ5−アルキレン鎖を表し、該鎖は場合により低級アルキルによりモノ置換もしくはジ置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより架橋されていてもよい］の化合物は例えば、一般式Ｖ：
【００６７】
【化２１】
0004503833.tif 000014
【００６８】
［式中、Ｒ10、Ｒ1101およびＡｒは上記のものを表す］の化合物の立体異性体をその脱プロトン化に適切な塩基で脱プロトン化し、脱プロトン化した式Ｖの化合物を一般式ＶＩ：
【００６９】
【化２２】
0004503833.tif 000015
【００７０】
［式中、ａは上記のものを表す］の化合物と反応させ、かつ得られた中間生成物を順次、式ＶＩの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする試薬で処理し、かつ上記の式Ｖの化合物の脱プロトン化に適切な塩基で処理することにより製造することができる。
【００７１】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応による式ＩＩｂのシクロアルケニルメチル−スルホキシイミド−化合物の製造の反応順序は、有利にはワンポット反応順序で実施することができる。式Ｖのメチルスルホキシイミドの立体異性体との、その脱プロトン化のために適切な塩基との反応ならびにその後の反応工程つまり：式Ｖの脱プロトン化化合物と式ＶＩの化合物との反応、得られた中間生成物と、式ＶＩの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする試薬での処理、かつ新たな前記の塩基での処理は、自体公知でありかつReggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777に記載の方法または該方法に類似の方法により実施することができる。式Ｖの化合物中の基Ａｒならびに置換基Ｒ10は上記の式ＩＩＩの化合物に関して記載したものを表す。式Ｖの化合物中のシリル保護基Ｒ1101として有利にはｔ−ブチルジメチルシリル（＝ＴＢＳ）を使用することができる。前記の式ＩＩＩの化合物に関して記載した有利な立体化学的な状態と同様に式Ｖの化合物として有利には［Ｓs，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドおよび［Ｒs，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドを使用することができる。式Ｖの化合物の脱プロトン化のために適切な塩基として例えばリチオ化した低級アルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチウムが適切である。式ＶＩの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする試薬として、前記の式Ｘａの化合物中のスルホニル基の酸素原子における浸食による良好な脱離基の形成のためにあげた化合物が適切である。有利にはＴＭＳ−トリフレートを使用することができる。
【００７２】
式ＶＩの脂環式ケトンは公知である。例えばシクロペンタノン、シクロヘキサノンまたはノピノンを式ＶＩの化合物として使用することができる。架橋した環式ケトンを式ＶＩの化合物として使用する場合、架橋したアルキレン鎖が少なくとも、カルボニル基に対してα−位に存在する両方の炭素原子に結合している場合には有利である。この方法で反応生成物を常に制御された位置選択性の下で形成する。
【００７３】
式ＩＩｂの化合物を得るためのもう１つの可能性は一般式ＸＩＩ：
【００７４】
【化２３】
0004503833.tif 000016
【００７５】
［式中、ａおよびＰｈは上記のものを表す］の化合物と、その都度リチオ化脱セレンのために適切な試薬との反応およびその後のその都度生じる脱セレンしたリチオ化中間生成物と式ＩＩＩの化合物の立体異性体との反応である。
【００７６】
式ＸＩＩのセレン化した化合物は自体公知の方法で相応するアリルアルコールからハロゲン化およびその後の還元性セレン化により得られる。例えば式ＸＩＩの化合物はReggelin et al., in JACS 118 (1996) 4765-4777により記載された方法または該方法に類似の方法により得られる。式ＸＩＩのセレン化された化合物の製造のために適切なアリルアルコールのための例としてミルテノールがあげられる。
【００７７】
式ＸＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物との反応による式ＩＩｂの化合物の製造は自体公知の方法で、例えばシクロアルケニルスルホキシイミド化合物の製造のためにReggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777による刊行物に記載された方法により実施することができ、該方法をここでは明文を持って引用する。
【００７８】
本発明の１変法では、式中でＲ101が水素を表す式ＩＩの化合物をこのために適切な塩基で一度脱プロトン化し、かつ引き続き一般式ＸＩ：
Ｒ103−Ｚ          ＸＩ
［式中、Ｒ103はＲ101に関して記載したもの、ただし水素以外を表し、かつＺは分離可能な脱離基を表す］の化合物と反応させることによりアルキル化して、式中でＲ101が水素以外のものを表す式ＩＩの化合物を製造することができる。前記の脱プロトン化のための塩基として例えばリチオ化した低級アルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチウムが適切である。式ＸＩの化合物中の分離可能な脱離基Ｚとして例えばハロゲン、有利には臭素または塩素を使用することができる。反応はこの反応型のために通例の反応条件下で実施することができる。
【００７９】
以下の実施例は本発明を詳細に説明するが、しかしその範囲を制限するものではない。
【００８０】
実施例の化合物、特にキラルな炭素原子中の環原子の番号は一般式Ｉ中で記載した環原子の番号に関する。
【００８１】
例１
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−イソブチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン
Ａ）ＦＭＯＣ−アミノ−保護されたＳ−２−アミノ−４−メチルペンタノール（ロイシンの水素化リチウムアルミニウム−還元により得られる）６．０ｇを窒素雰囲気および水分遮断下でジクロロメタン１００ｍｌ中に懸濁させ、かつ０℃に冷却した。この装入物に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（Ｈ）−オン（＝ペルイオジナン(Periodinan)）１０．０ｇを固体として一度に添加し、かつ生じた反応混合物を室温で２時間攪拌した。引き続き反応混合物をエーテル１００ｍｌで覆った、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液１３０ｍｌおよび飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液３６０ｍｌからなる溶液に注いだ。水相をエーテル１００ｍｌで１回抽出し、合した有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつこうして得られた粗製ＦＭＯＣ−保護されたＳ−２−アミノ−４−メチルバレルアルデヒドをそれ以上精製することなくその後の反応に使用した。
【００８２】
光学的純度を決定するために得られたアルデヒドの一部をエーテル／ヘキサンからの結晶化により単離した。エナンチオマー過剰量をＮＭＲ−分光分析によりキラルなシフト試薬トリス−［３−（ヘプタフルオロプロピル−ヒドロキシメチレン）−ｄ−カンフォラト］−プラセオジム（ＩＩＩ）［＝Ｐｒ（ｈｆｃ）3］の添加下で測定した。アルデヒドプロトンのベースライン分離した信号の積分によりエナンチオマー過剰量（ｅｅ）を９５％まで確認することができた。
【００８３】
Ｂ）マグネシウム粉末１．８２ｇをジエチルエーテル約１０ｍｌで覆い、かつ新しく蒸留した臭化クロチル５００ｍｇの添加により活性化した。この装入物にジエチルエーテル１００ｍｌ中の臭化クロチル（＝シス／トランス−１−ブロモ−２−ブテン）１０．０ｇの溶液を０℃でアルゴン保護および水分遮断下で徐々に滴加した。生じた混合物を添加の終了後に３０分間加熱沸騰させた。生じた臭化クロチルマグネシウムのエーテル溶液を未反応のマグネシウムから分離し、かつそれ以上後処理することなく溶液のまま直接さらに反応させた。
【００８４】
先に製造したグリニャール溶液の含有率測定のためにＴＨＦ３．０ｍｌ中の（−）−メントール１８０ｍｇおよびスパチュラの先端分のフェナントロリンの溶液を０℃に冷却した。この装入物にグリニャール溶液を添加することにより、赤色へ色が変化するまで滴定し、かつその後の反応のために必要なグリニャール溶液の量を差分秤量(Differenzwaegung)により確認した。秤量したメントール量（ミリモル）と、色の変化までの滴定のために必要とされるグリニャール溶液の質量（ｇ）との商からグリニャール溶液の含有率が生じる（ミリモル／ｇ）。
【００８５】
Ｃ）ＴＨＦ４０ｍｌ中の（＋）−（Ｒs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド２．３ｇの−４０℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下で先に得られた、臭化クロチルマグネシウムの溶液４６ｇをジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解して滴加した。添加終了後、前記の温度でさらに５分間攪拌し、次いで反応混合物を０℃に昇温させる。この温度でさらに４５分間攪拌し、かつ次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液５０ｍｌを滴加した。有機相を分離し、水相をエーテルで２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。引き続き溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理した（溶離剤：最初は酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン１：３ｖ／ｖ、その組成は連続的に３：１まで変化した）。（Ｒs，１Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−Ｓ−（２−ブテニル）−ｐ−トルエンスルホキシイミド１．４ｇが無色の油状物として得られ、ＩＲ（フィルム）＝３４４０、１２２０、１１１５ｃｍ-1、旋光度［α］D20＝＋３．３゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．５）であった。
【００８６】
Ｄ）ジクロロメタン１３ｍｌ中の先に得られたスルホキシイミド１．４ｇおよびエチルジメチルアミン０．７ｍｌの、０℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下でクロロトリメチルシラン０．６ｍｌを添加した。添加終了後に０℃でさらに１５分間攪拌した。引き続き室温まで昇温させ、かつ反応混合物を反応完了後にエーテル２５ｍｌおよび氷２５ｇとからなる混合物に注いだ。水相をそれぞれエーテル１０ｍｌで３回抽出し、有機相を合し、かつこれを硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：１ｖ／ｖ）。（＋）−（Ｒs，１Ｒ）−Ｎ−［１−（トリメチルシリルオキシメチルプロピル）−２−メチル］−Ｓ−（２−ブテニル）−ｐ−トルオール−スルホキシイミド１．７５ｇが無色の油状物として得られ、ＩＲ（フィルム）＝１２４０、１０８０、８４０ｃｍ-1、旋光度［α］D20＝＋１５．５゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）。
【００８７】
Ｅ）トルエン８ｍｌ中の先に得られたＴＭＳ−保護された２−アルケニルスルホキシイミド１．４７ｇの溶液を−７８℃に冷却し、かつアルゴン保護および水分遮断下でｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液２．７５ｍｌを添加した。反応混合物を前記の温度で１５分間攪拌し、かつ引き続きｎ−ヘキサン中のクロロトリス（イソプロポキシ）チタンの１モル溶液４．８ｍｌを添加した。−７８℃でさらに５分間攪拌し、０℃に昇温させ、かつ０℃でさらに３０分間攪拌した。引き続き反応混合物を再度−７８℃に冷却した。この装入物に先にＡ）で得られたアミノアルデヒド２．８ｇのＴＨＦ８ｍｌ中の溶液を添加した。−７８℃でさらに６０分間攪拌し、ピペリジン４ｍｌを添加し、かつ０℃に冷却した。１０時間後に反応混合物を酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）１２ｍｌで覆った、強力に攪拌される飽和の炭酸アンモニウム溶液１２０ｍｌに注いだ。この混合物を３０分間攪拌し、かつ引き続き相を分離した。有機相を飽和の塩化アンモニウム溶液４０ｍｌで洗浄し、かつ合した水相をＥＥで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をメタノール１０ｍｌ中の炭酸カリウム０．６ｇの懸濁液と共に取り、かつ６０分間攪拌した。次いで溶解しなかった炭酸カリウムを濾別し、かつ濾液を４℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、４℃の冷メタノールを少量用いて後洗浄し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエン５ｍｌ中に取り、かつシリカゲルで濾過した（溶離剤：最初はエーテル／ヘキサン１：３ｖ／ｖ、次いでＥＥ）。ピロリジン含有の極性フラクションを濃縮し、かつジオキサン４ｍｌ中に取った。この装入物にジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート［＝（ＢＯＣ）2Ｏ］１．０ｇおよび水８ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム０．７ｇの溶液を添加した。１０時間攪拌し、溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物を水５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌに分配した。水相をエーテルで３回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下で溶剤を改めて濃縮した後、得られた残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶離剤：エーテル／ヘキサン３：１ｖ／ｖ）。（Ｒs，１′Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ′−［（１−ヒドロキシメチル）−２−（メチル−プロピル）］−Ｓ−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル）−５−イソブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン１．０ｇが無色の泡状物として得られ、旋光度［α］D20＝−４゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．１）、ＩＲ（フィルム）＝３４１９、１６７４、１２５６、１０９７ｃｍ-1であった。
【００８８】
Ｆ）ＴＨＦ４０ｍｌ中のサマリウム１．６７ｇの０℃に冷却した懸濁液にジヨードメタンを合計で２．４ｇ添加した。添加終了後に０℃で１５分間攪拌し、次いで反応混合物を室温まで昇温させた。室温でさらに６０分間攪拌し、かつ次いでメタノール１．２ｍｌおよびＴＨＦ２．５ｍｌからなる混合物中の先に得られた２−スルホンイミドイルメチル−化合物１．０ｇの溶液を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、かつ引き続き飽和の塩化アンモニウム水溶液１１０ｍｌを添加した。最初の相分離の後、相が清澄になるまで水相に０．５Ｎの塩酸水溶液を滴加した。水相をエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン３：１ｖ／ｖ）、表題化合物０．５ｇが無色の固体として得られ、融点＝９７℃、旋光度［α］D20＝＋６６゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）であった。
【００８９】
例２
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニル−（１−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン
Ａ）ＴＨＦ４０ｍｌ中の（＋）−Ｒs−４Ｒ−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド３．９８ｇの−７８℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下でヘキサン中メチルリチウムの１．６モル溶液１６．６ｍｌを滴加した。添加完了後に前記の温度でさらに５分間攪拌し、次いで反応混合物を０℃に加温した。この温度でさらに４５分間攪拌し、かつ次いで塩化アンモニウム１６０ｍｌを添加した。有機相を分離した後、水相をエーテル２０ｍｌでさらに２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。引き続き溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物を室温でジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解させ、かつここにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．６ｇおよびエチルジメチルアミン２．４ｇを添加し、かつ１８時間攪拌した。次いで該混合物を氷水４０ｍｌに取り、有機相を分離し、かつ水相をそれぞれジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を減圧下で濃縮した。シリカゲルによる残留物の精製（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（−）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド６．０ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D20＝−４３．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．８）；ＩＲ（フィルム）＝１２３０、１１３０ｃｍ-1であった。
【００９０】
Ｂ）トルエン４５ｍｌ中の先に得られたメチルスルホキシイミド６．５ｇの−７８℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下でｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液１２．４５ｍｌを滴加した。前記の温度で１５分間攪拌し、かつ引き続き希釈せずにシクロペンタノン２．２ｇを添加した。１０分後に反応混合物を室温まで加温した。この温度でさらに３０分間攪拌し、次いで該バッチを−７８℃に冷却し、かつトリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート９．２ｇを滴加した。５分後に室温に加温し、かつさらに３時間攪拌した。改めて−７８℃に冷却した後でｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液２４．９ｍｌを滴加した。前記の温度で３分間攪拌後、室温に昇温し、かつさらに１８時間攪拌した。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液１６０ｍｌに注ぎ、酢酸エステルで２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物をシリカゲルで精製した（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：６ｖ／ｖ）。（−）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−シクロペント−１−エン−１−イルメチル］−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド５．５ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D20＝−２．５゜（ｃ＝ジクロロメタン中で１．６）、ＩＲ（フィルム）＝１２４０、１１２０ｃｍ-1であった。
【００９１】
Ｃ）先に１Ｅ）で記載した方法によりトルエン２１ｍｌ中の先に得られたシクロペンテニルスルホキシイミド２．９５ｇの溶液を、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液４．８ｍｌ、ｎ−ヘキサン中のクロロトリス（イソプロポキシ）チタンの１モル溶液８．３ｍｌ、ＴＨＦ４０ｍｌ中のＦＭＯＣ保護されたＳ−α−アミノフェニルエタナール５．０ｇの溶液およびピペリジン７ｍｌと反応させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：３ｖ／ｖ）により（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−アザビシクロ−［３．３．０］オクタン３．９ｇが得られた。旋光度［α］D20＝＋２．８゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．６）；ＩＲ（フィルム）＝３４４３、１２５１、１１０３、８３５ｃｍ-1であった。
【００９２】
Ｄ）ジクロロメタン２０ｍｌおよび水４０ｍｌ中の先に得られた二環式化合物３．９ｇの溶液に炭酸水素ナトリウム０．４５ｇおよびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート３．０ｇを添加し、かつ１２時間攪拌した。減圧下で溶剤を濃縮後、得られた残留物を水５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌに分配した。有機相を分離し、かつ水相をエーテルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で溶剤を濃縮し、かつ残留した残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）して（−）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−（−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル］オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン４．３９ｇが得られ、旋光度［α］D20＝−６．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．９）；ＩＲ（フィルム）＝３４７３、１６８２、１２５３、８３７ｃｍ-1であった。
【００９３】
Ｅ）ＴＨＦ６ｍｌ中の先に得られた、窒素が保護された二環式化合物０．４２ｇの０℃に冷却した溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド０．２５ｇを添加し、室温に１５分間加温し、かつ次いでさらに１２時間攪拌した。反応混合物をエーテル５ｍｌで覆った水１０ｍｌに注いだ。有機相の分離後、水相をエーテルで３回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（−）−（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン０．３５ｇが得られた。［α］D20＝−１４．１゜（ｃ＝ジクロロメタン中２．７）；ＩＲ（フィルム）＝３４７３、１６８１、１２５２ｃｍ-1。
【００９４】
Ｆ）ＴＨＦ１３ｍｌ中のサマリウム０．５６ｇの０℃に冷却した懸濁液にジヨードメタンを合計０．８４ｇ滴加した。添加終了後、前記の温度で１５分間攪拌し、次いで反応混合物を室温まで昇温させた。さらに６０分間攪拌し、かつ次いでメタノール１ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌからなる混合物中の先に得られたＮ−ＢＯＣ−５−スルホンイミドイル−化合物０．２８ｇの溶液を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、かつ引き続き飽和の塩化アンモニウム溶液１１０ｍｌに添加した。有機相の分離後に、懸濁液が清澄になるまで水相に０．５Ｎの塩酸溶液を添加した。清澄な水相をエーテルで２回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：４ｖ／ｖ）し、表題化合物０．１１ｇが無色の固体として得られ、融点＝１７６．８℃、［α］D20＝＋５０．７゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．５６）；ＩＲ（フィルム）＝３４３９、１６６１ｃｍ-1であった。
【００９５】
例３
（＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニル−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン
Ａ）（−）−Ｓs−４Ｒ−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド６．３ｇを例２Ａ）に記載の方法に相応させてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド６．０３ｇと反応させた。（＋）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド８．７ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D20＝＋８９．９゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）、ＩＲ（フィルム）：１２５１、１１３４ｃｍ-1であった。
【００９６】
Ｂ）先に２Ｂ）で記載した方法によりＴＨＦ６５ｍｌ中の先に得られたメチルスルホキシイミド８．０４ｇの溶液と、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液１６．３ｍｌ、シクロペンタノン３．１ｍｌ、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート９．８３ｍｌおよびさらにｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モルの溶液２７．１９ｍｌとを反応させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：６ｖ／ｖ）により（＋）−Ｓs−Ｎ（（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−シクロペント−１−エン−１−イルメチル）−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド７．０５７ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D20＝＋５４．７゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．３５）、ＩＲ＝１２５１、１１３１ｃｍ-1であった。
【００９７】
Ｃ）先に１Ｅ）で記載した方法によりトルエン２２ｍｌ中の先に得られたシクロペンテニルスルホキシイミド３．１７ｇの溶液と、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モルの溶液５．６ｍｌ、ｎ−ヘキサン中のクロロトリス（イソプロポキシ）チタンの１モルの溶液１１．２ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌ中のＦＭＯＣ保護されたＳ−α−アミノフェニルエタノール４．０ｇの溶液およびピペリジン７．４ｍｌとを反応させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン２．４ｇが得られた。
【００９８】
Ｄ）ジオキサン１７ｍｌおよび水４ｍｌ中の先に得られた二環式化合物１．５８ｇの溶液に炭酸水素ナトリウム０．３５ｇおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．２１ｇを添加し、かつ１２時間攪拌した。減圧下で溶剤を濃縮後、得られた残留物を水５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌに分配した。有機相を分離し、かつ水相をエーテルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で溶剤を濃縮し、かつシリカゲルで残留した残留物をクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：１ｖ／ｖ）して（＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−（２−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン１．５２ｇが得られ、旋光度［α］D20＝＋６３．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）；ＩＲ（フィルム）＝３４７３、１６９４、１２５４、８３６ｃｍ-1であった。
【００９９】
Ｅ）ＴＨＦ１４ｍｌ中の先に得られた、窒素が保護された二環式化合物１．５２ｇの０℃に冷却した溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド１．４３ｇを添加し、室温に１５分間加温し、かつ次いでさらに１２時間攪拌した。反応混合物をエーテル２０ｍｌで覆った水３０ｍｌに注いだ。有機相の分離後、水相をエーテルで３回抽出し、該有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン＝１：３ｖ／ｖ）し、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−（２−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン０．９６ｇｇが得られ、旋光度［α］D20＝＋５４．３゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０３）；ＩＲ（フィルム）＝３４４６、１６９０、１２３９ｃｍ-1であった。
【０１００】
Ｆ）ＴＨＦ９５ｍｌ中のサマリウム２．０４ｇの懸濁液に室温でジヨードメタン３．４ｇを添加し、かつ６０分間攪拌した。次いでメタノール１．７ｍｌとＴＨＦ３．４ｍｌとからなる混合物中の先に得られた５−スルホンイミドイル−化合物０．９５５ｇの溶液を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、かつ引き続き水１００ｍｌに添加した。該混合物に懸濁液が清澄になるまで０．５Ｎの塩酸溶液を添加した。相を分離し、かつ水相をエーテルで２回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：３ｖ／ｖ）により表題化合物０．４３ｇが無色の硬化性油状物（泡状物）として得られ、旋光度［α］D20＝＋３４．５゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０１）；ＩＲ（フィルム）＝３４４７、１６６９ｃｍ-1であった。
【０１０１】
例４
（−）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニル−１−アザビシクロ−［３．３．０］オクタン
（＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニル−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（製造は例３）２０５ｍｇをアルゴン雰囲気下および水分遮断下で、ジクロロメタン中４．０Ｍのクロロトリメチルシラン溶液１．６１ｍｌおよびジクロロメタン中の４．０Ｍのフェノール溶液４．８４ｍｌからなる混合物中に溶解し、かつ室温で２０分間攪拌した。引き続き１０％の水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに注ぎ、有機相を分離し、水相をその都度ジクロロメタン５ｍｌでさらに２回およびエーテル５ｍｌで１回抽出し、かつ合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルにより精製した（溶離剤：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン１０：１ｖ／ｖ）。結晶質の表題化合物１１３ｍｇが得られ、融点＝８４．５℃、旋光度［α］D20＝−４６．４゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０４）。
【０１０２】
例５
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン
Ａ）ＴＨＦ１．５ｍｌ中の（−）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニル−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン２００ｍｇの溶液に室温でアルゴン雰囲気および水分遮断下でトリフェニルホスフィン２４１ｍｇおよびフタルイミド１３５ｍｇを添加した。引き続き２分以内にＤＥＡＤ０．１４ｍｌを添加した。１０時間の反応時間後に溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留物をエーテル５ｍｌに取った。溶解しなかった残留物を濾別し、かつ溶剤を減圧下で濃縮した後に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−３−フタルイミド−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタンが粗生成物として得られ、これをそれ以上精製しないでその後の反応に使用した。
【０１０３】
Ｂ）先に得られた粗生成物１７４ｍｇをジオキサン３ｍｌ中に溶解した。この装入物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート２２０ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム６３ｍｇならびに水０．５ｍｌを添加し、かつ生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物を水およびエーテルに取った。相を分離し、かつ水相をその都度エーテル５ｍｌで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、次いで溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：３ｖ／ｖ）し、油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−３−フタルイミド−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン１１５ｍｇが得られた。
【０１０４】
Ｃ）エタノール２ｍｌ中の先に得られたフタルイミド−ビシクロ［３．３．０］オクタン１１５ｍｇにヒドラジン水化物（２４％）４００ｍｇを添加し、かつ生じた混合物を８時間、加熱し還流させた。溶剤を減圧下で濃縮し、残留した残留物をエーテル１０ｍｌ中に取り、かつ有機相を１０％の水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌで抽出した。水相をその都度エーテル１０ｍｌで２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で留去し、かつ結晶質の表題化合物７４ｍｇが得られ、融点＝９２．１℃、［α］D20＝＋２４．１゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）であった。
【０１０５】
先に記載した方法により以下の表に記載の式Ｉの化合物を製造することができる。
【０１０６】
表中で以下の略号を使用する：
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
Ｂｎ＝ベンジル、
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＴＢＯＭ＝ｔ−ブチルオキシメチル、
Ｐｈ＝フェニル、
Ｚ．＝加熱の際に分解、
Ｎ．Ｎ．＝記入なし。
【０１０７】
【表１】
0004503833.tif 000017