(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）により表わされる化合物であって：
【化１】
0004499917.tif 000087
ここで、
Ｙは、以下であり：
【化２】
0004499917.tif 000088
ｍは、０または１であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ８）−、または
【化３】
0004499917.tif 000089
であり；
Ｚは、−ＣＨ２−であり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、−アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−アルケニル−Ｒ８、または−ＣＨ２−アルキニル−Ｒ８であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、アルキル、または天然アミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ４は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）Ｒ１１、−Ｃ（Ｈ）Ｎ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｒ１３または−Ｒ１４であり；
各Ｒ８は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロ環式、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロ環式であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１５）２であり；
Ｒ１０は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、以下であり：
【化４】
0004499917.tif 000090
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７、−Ｒ１８または−アルキル−Ｒ１８で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは−Ｏアルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１７は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ１８は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２アリール、−ＣＯ２ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキルアリール、−ＣＯ２アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２であり；そして
各Ｒ２１は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、またはヘテロ環式であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ４によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必要に応じてＲ２によって置換されている、
化合物。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）により表わされる化合物であって：
【化５】
0004499917.tif 000091
ここで、
Ｙは、以下であり：
【化６】
0004499917.tif 000092
ｍは、０または１であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ８）−、または
【化７】
0004499917.tif 000093
であり；
Ｚは、−ＣＨ２−であり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、−アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−アルケニル−Ｒ８、または−ＣＨ２−アルキニル−Ｒ８であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、アルキル、または天然アミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ４は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）Ｒ１１、−Ｃ（Ｈ）Ｎ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｒ１３または−Ｒ１４であり；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環式、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ環式であり；
各Ｒ８は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロ環式、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロ環式であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１５）２であり；
Ｒ１０は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、以下であり：
【化８】
0004499917.tif 000094
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７、−Ｒ１８または−アルキル−Ｒ１８で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは−Ｏアルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１７は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ１８は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２アリール、−ＣＯ２ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキルアリール、−ＣＯ２アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２であり；そして
各Ｒ２１は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、またはヘテロ環式であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ４によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必要に応じてＲ２によって置換されている、
化合物。
【請求項３】
以下の式（ＩＩ）により表わされる化合物であって：
【化９】
0004499917.tif 000095
ここで、
Ｙは、以下であり：
【化１０】
0004499917.tif 000096
Ｃは、アリール環であり、ここで、該Ｃ環に結合している任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ４で置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ８）−、または
【化１１】
0004499917.tif 000097
であり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、−アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−アルケニル−Ｒ８、または−ＣＨ２−アルキニル−Ｒ８であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、アルキル、または天然アミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ４は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）Ｒ１１、−Ｃ（Ｈ）Ｎ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｒ１３または−Ｒ１４であり；
各Ｒ８は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロ環式、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロ環式であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１５）２であり；
Ｒ１０は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、以下であり：
【化１２】
0004499917.tif 000098
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７、−Ｒ１８または−アルキル−Ｒ１８で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは−Ｏアルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１７は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ１８は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２アリール、−ＣＯ２ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキルアリール、−ＣＯ２アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２であり；そして
各Ｒ２１は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、またはヘテロ環式であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ４によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必要に応じてＲ２によって置換されている、
化合物。
【請求項４】
以下の式（ＩＩ）により表わされる化合物であって：
【化１３】
0004499917.tif 000099
ここで、
Ｙは、以下であり：
【化１４】
0004499917.tif 000100
Ｃは、アリール環であり、ここで、該Ｃ環に結合している任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ４で置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ８）−、または
【化１５】
0004499917.tif 000101
であり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、−アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−アルケニル−Ｒ８、または−ＣＨ２−アルキニル−Ｒ８であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｒ２１、−アルキル−Ｒ２１、−アルケニル−Ｒ２１、−アルキニル−Ｒ２１、アルキル、または天然アミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ４は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）Ｒ１１、−Ｃ（Ｈ）Ｎ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｒ１３または−Ｒ１４である；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環式、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ環式であり；
各Ｒ８は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロ環式、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロ環式であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１５）２であり；
Ｒ１０は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、以下であり：
【化１６】
0004499917.tif 000102
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ１７、−Ｒ１８または−アルキル−Ｒ１８で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは−Ｏアルキルヘテロアリールであり；
各Ｒ１７は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ１８は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２アリール、−ＣＯ２ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキルアリール、−ＣＯ２アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）２であり；そして
各Ｒ２１は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、またはヘテロ環式であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ４によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必要に応じてＲ２によって置換されている、
化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここでＲ１がアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ１が：
【化１７】
0004499917.tif 000103
である、化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここでＲ２が：
【化１８】
0004499917.tif 000104
である、化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここでＲ３が天然アミノ酸の側鎖、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３が：
【化１９】
0004499917.tif 000105
である、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここでＲ６が−Ｈである、化合物。
【請求項１１】
請求項２または４に記載の化合物であって、ここでＲ８が、−アルキル、−アルキルシクロアルキル、−アリール、−アルキルアリール、または−アルキルヘテロ環式である、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここでＹが：
【化２０】
0004499917.tif 000106
であり、そしてＶが：
【化２１】
0004499917.tif 000107
である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【化２２】
0004499917.tif 000108
からなる群からより選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物であって、以下：
【化２３】
0004499917.tif 000109
からなる群からより選択される、化合物。
【請求項１５】
薬学的組成物であって、ａ）請求項１〜１４のいずれか１つに記載される化合物；およびｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
疾患を処置または予防するための組成物であって、該疾患は患者における、以下の疾患：
ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、脱毛症、発作による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱または日本脳炎、
から選択される疾患であって、該組成物は、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含むか、または請求項１５に記載の薬学的組成物である、組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物であって、ここで、前記疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腹膜炎、敗血症性ショック、膵炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、変形性関節症、喘息、乾癬、またはアルツハイマー病である、組成物。
【請求項１８】
患者におけるＩＣＥ−媒介性機能を阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含むか、または請求項１５に記載の薬学的組成物である、組成物。
【請求項１９】
患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの産生を低減するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含むか、または請求項１５に記載の薬学的組成物である、組成物。
【請求項２０】
患者における疾患を処置または予防するための医薬の製造の際の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５に記載の薬学的組成物の使用であって、ここで該疾患は、以下の疾患：
ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、脱毛症、発作による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱または日本脳炎、
から選択される疾患である、使用。
【請求項２１】
請求項２０に記載の使用であって、ここで、前記疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腹膜炎、敗血症性ショック、膵炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、変形性関節症、喘息、乾癬、またはアルツハイマー病である、使用。
【請求項２２】
患者におけるＩＣＥ−媒介性機能を阻害する医薬を製造する際の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２３】
患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの産生を低減するための医薬を製造する際の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、カスパーゼインヒビター、特にインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）のインヒビターである新規なクラスの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、カスパーゼ活性を阻害するのに特に十分適合し、そして結果として、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、アポトーシス、インターフェロン−γ誘導因子（ＩＧＩＦ）、またはインターフェロン−γ（「ＩＦＮ−γ」）が媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患を含む）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、カスパーゼ活性を阻害する方法、およびＩＧＩＦ産生およびＩＦＮ−γ産生を減少させる方法、ならびにインターロイキン−１、アポトーシスおよびインターフェロン−γが媒介する疾患を処置する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）および免疫調節タンパク質である。Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，７，４５〜５６頁（１９８６）。このように、これは、慢性および急性の炎症性疾患ならびに自己免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、ＩＬ−１は、炎症性症候のメディエーターおよび侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊のメディエーターの両方である。Ｗｏｏｄ，Ｄ．Ｄ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２６、９７５頁（１９８３）；Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，  Ｅ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７１，２９５頁（１９８６）；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．およびＤａｙｅｒ，Ｊ．Ｍ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、３８、１５１頁（１９９５）。ＩＬ−１はまた、非常に強力な骨再吸収物質である。Ｊａｎｄｉｓｋｉ，  Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈ．，１７，１４５頁（１９８８）；Ｄｅｗｈｉｒｓｔ，Ｆ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，２５６２頁（１９８５）。これは、変形性関節症および多発性骨髄腫のような破壊性骨疾患において「破骨細胞活性化因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａｉｌｌｅ，Ｒ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｒｅｓ．，２１（４），２８３頁（１９９２）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害において、ＩＬ−１は、腫瘍細胞の増殖および接着を促進し得る。Ｂａｎｉ，Ｍ．Ｒ．、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３，１２３頁（１９９１）；Ｖｉｄａｌ−Ｖａｎａｃｌｏｃｈａ，  Ｆ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５４，２６６７頁（１９９４）。これらの障害において、ＩＬ−１はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発生を調節し得るＩＬ−６）の産生を刺激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ５４，６２４３頁（１９９４））。炎症応答の一部としてＩＬ−１は末梢血液単球により主に産生され、そして２つの異なるアゴニスト形態（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）で存在する。Ｍｏｓｅｌｙ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４，４５７２−４５７６頁（１９８７）；Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９，１５３１−１５３６頁（１９８９）。
【０００３】
ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐＩＬ−１βとして合成される。ｐＩＬ−１βは、従来のリーダー配列を欠き、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシングされない。Ｍａｒｃｈ，Ｃ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ，３１５，６４１−６４７頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間でインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ，Ｐ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１４５２６−１４５２８頁（１９９２）；Ｈｏｗａｒｄ，Ａ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７，２９６４−２９６９頁（１９９１）。ＩＣＥは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体ＩＬ−１βを成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ，Ｒ．Ａ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２４７，３８６−３９０頁（１９８９）；Ｋｏｓｔｕｒａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８６，５２２７−５２３１頁（１９８９）。ＩＣＥによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟ＩＬ−１βの輸送に必要である。
【０００４】
ＩＣＥは、カスパーゼと呼ばれる相同な酵素のファミリーのメンバーである。これらのホモログは、酵素の活性部位の領域において配列類似性を有する。そのようなホモログ（カスパーゼ）には、ＴＸ（またはＩＣＥrel-IIもしくはＩＣＨ−ｚ）（Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１４、１９１４頁（１９９５）；Ｋａｍｅｎｓ  Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、１５２５０頁（１９９５）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０  １５８７０（１９９５））、ＴＹ（またはＩＣＥrel-III）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０  １５８７０頁（１９９５）；ＩＣＨ−１（またはＮｅｄｄ−２）（Ｗａｎｇ，Ｌ．ら、Ｃｅｌｌ、７８、７３９頁（１９９４））、ＭＣＨ−２、（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５５、２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭＡもしくはアポパイン）（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、３０７６１頁（１９９４）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６、３７頁（１９９５））、ならびにＣＭＨ−１（またはＭＣＨ−３）（Ｌｉｐｐｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９６）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、（１９９５））が含まれる。
【０００５】
これらの各ＩＣＥホモログ、およびＩＣＥ自体は、トランスフェクトされた細胞株において過剰発現される場合、アポトーシスを誘導し得る。ペプチジルＩＣＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンを用いた、１つ以上のこれらのホモログの阻害は、始原細胞または細胞株においてアポトーシスの阻害を生じる。Ｌａｚｅｂｎｉｋら、Ｎａｔｕｒｅ、３７１、３４６頁（１９９４）。
【０００６】
カスパーゼはまた、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの調節に関与するようである。Ｙｕａｎ，Ｊら、Ｃｅｌｌ，７５，６４１−６５２頁（１９９３）；Ｍｉｕｒａ，Ｍら、Ｃｅｌｌ，７５，６５３−６６０頁（１９９３）；Ｎｅｔｔ−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７Ｂ，１１７頁（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患におけるアポトーシスの調節に関連していると考えられる。Ｍａｒｘ，Ｊ．およびＢａｒｉｎｇａ，Ｍ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，７６０−７６２頁（１９９３）；Ｇａｇｌｉａｒｄｉｎｉ，Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６３，８２６−８２８頁（１９９４）。アポトーシスの阻害のための治療的適用は、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、心筋梗塞、脊髄萎縮および加齢の治療を含み得る。
【０００７】
ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒介することが実証されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ，Ｈ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７，１４４５頁（１９９５）；Ｗｈｙｔｅ，Ｍ．およびＥｖａｎ，Ｇ．、Ｎａｔｕｒｅ，３７６，１７頁（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｊ．およびＧｒｅｅｎ，Ｄ．Ｒ．、Ｃｅｌｌ，８２，３４９頁（１９９５）；Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｅ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，４３１２頁（１９９５）；Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，７，２１１頁（１９９５）。ＩＣＥ遺伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Ｆａｓ媒介アポトーシスにおいて欠陥がある（Ｋｕｉｄａ，Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７，２０００（１９９５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−１βについてのプロセシング酵素としてのその役割と区別される。特定の組織型において、ＩＣＥの阻害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響を与えないかもしれないが、アポトーシスを阻害し得ると考えられ得る。
【０００８】
酵素的に活性なＩＣＥは、２つのサブユニットｐ２０およびｐ１０（それぞれ、分子量２０ｋＤａおよび１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニットは、自己触媒性である活性化機構を介してｐ３０形態を経由し、４５ｋＤａのプロ酵素（ｐ４５）に由来する。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６，７６８−７７４頁（１９９２）。ＩＣＥプロ酵素は以下のいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびｐ１０サブユニット。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０，４７４−４８１頁（１９９４）。
【０００９】
全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ９１／１５５７７号および同第ＷＯ  ９４／００１５４号。ｐ２０およびｐ１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出。マウスおよびラットＩＣＥもまた、配列決定され、そしてクローン化されている。これらは、ヒトＩＣＥに対して高いアミノ酸および核酸配列相同性を有する。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６９６，１３３−１４８頁（１９９３）；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０，１８０９−１８１３頁（１９９３）。ＩＣＥの３次元構造は、Ｘ線結晶学による原子分析で決定されている。Ｗｉｌｓｏｎ，Ｋ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３７０，２７０−２７５頁（１９９４）。活性酵素は、２つのｐ２０および２つのｐ１０サブユニットの４量体として存在する。
【００１０】
近年、ＩＣＥおよびＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーの他のメンバーは、プロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換、またはインビボでのＩＦＮ−γの産生に関連づけられている。（ＰＣＴ出願  ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３（１２／２０／９６出願、出願公開番号ＷＯ  ９７／２２６１９で６／２６／９７公開、これは本明細書中で参考として援用される）。ＩＧＩＦは、前駆体タンパク質「プロＩＧＩＦ」としてインビボで合成される。
【００１１】
インターフェロン−γ誘導因子（ＩＧＩＦ）は、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）のＴ細胞産生を刺激する約１８−ｋＤａのポリペプチドである。ＩＧＩＦは、インビボにて、活性化クッパー細胞およびマクロファージにより産生され、そしてエンドトキシン刺激時に、このような細胞の外に搬出される。従って、ＩＧＩＦ産生を減少する化合物は、このようなＴ細胞刺激のインヒビターとして有用であり、これは次々に、これらの細胞によるＩＦＮ−γ産生レベルを低下させる。
【００１２】
ＩＦＮ−γは、種々の免疫細胞に対する免疫調節効果を有するサイトカインである。特に、ＩＦＮ−γは、マクロファージ活性化およびＴｈ１細胞選択に関与している（Ｆ．Ｂｅｌａｒｄｅｌｌｉ，ＡＰＭＩＳ，１０３，１６１頁（１９９５））。ＩＦＮ−γは、ＳＴＡＴおよびＩＲＦ経路を介して遺伝子発現を調節することにより、一部、その効果を発揮する（Ｃ．Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，およびＪ．Ｅ．Ｄａｒｎｅｌｌ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６４，６２１頁（１９９５）；Ｔ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１２１，５１６頁（１９９５））。
【００１３】
ＩＦＮ−γまたはその受容体欠損マウスは、免疫細胞機能に複数の欠陥があり、内毒素ショックに耐性である（Ｓ．Ｈｕａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，１７４２頁（１９９３）；Ｄ．Ｄａｌｔｏｎ，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，１７３９頁（１９９３）；Ｂ．Ｄ．Ｃａｒ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９，１４３７頁（１９９４））。ＩＧＩＦは、ＩＬ−１２と共に、Ｔ細胞によるＩＦＮ−γ産生の強力なインデューサーであると思われる（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，６３，３９６６頁（１９９５）；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，３７８，８８頁（１９９５）；Ｓ．Ｕｓｈｉｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５６，４２７４頁（１９９６））。
【００１４】
ＩＦＮ−γは、様々な炎症性、感染性、および自己免疫性障害および疾患に関連した病状に寄与していることが示されている。従って、ＩＦＮ−γ産生を減少し得る化合物は、ＩＦＮ−γ関連症状の影響を改善するのに有用である。
【００１５】
従って、プロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換を調節し得る組成物および方法は、インビボでのＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γ産生を減少するのに有用であり、それゆえ、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらのタンパク質の悪影響を改善するのに有用である。
【００１６】
カスパーゼインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラスの化合物を表す。ＩＣＥのペプチドおよびペプチジルインヒビターが記載されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ９１／１５５７７号；同第ＷＯ  ９３／０５０７１号；同第ＷＯ  ９３／０９１３５号；同第ＷＯ  ９３／１４７７７号および同第ＷＯ  ９３／１６７１０号；および欧州特許出願第０  ５４７  ６９９号。このようなＩＣＥのペプチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（下を参照のこと）において成熟ＩＬ−１βの産生を遮断すること、およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Ｅｓｔｒｏｖら、Ｂｌｏｏｄ  ８４，３８０ａ（１９９４））。しかしながら、それらのペプチド的性質のために、このようなインヒビターは、典型的には、所望でない薬理学的特性（例えば、乏しい細胞侵入および細胞活性、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により、特徴づけられる。Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．およびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ，およびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ，編（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０），９２−１２６頁。これは、有効な薬剤への発展を妨害している。
【００１７】
非ペプチジル化合物もまた、インビトロでＩＣＥを阻害することが報告されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ９５／２６９５８号；米国特許第５，５５２，４００号；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２４３８−２４４０頁（１９９６）。しかしながら、これらの化合物が、治療的に有用な適切な薬理学的特性を有するか否かは、明らかではない。
【００１８】
従って、慢性および急性形態のＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γ媒介疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染性疾患、または変性疾患を予防および処置する薬剤として使用するために、カスパーゼを効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、カスパーゼのインヒビターとして、特にＩＣＥインヒビターとして有用な新規なクラスの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γが媒介する疾患の処置または予防に使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ＩＣＥの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。
【００２０】
本発明の主要な目的は、次式により表される新規なクラスの化合物を提供することにある：
【００２１】
【化２４】
0004499917.tif 000002
ここで、種々の置換基は、本明細書中に記載されている。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される化合物を含む組成物、種々の障害の処置または予防におけるこれらの組成物の使用方法、ならびにこれらの化合物の調製方法を提供する。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を記載する。
【００２４】
本願全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
【００２５】
（略語）
Ａｃ2Ｏ        無水酢酸
ｎ−Ｂｕ        ノルマル−ブチル
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＢＴＵ        Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ        メタノール
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
用語「カスパーゼ」とは、ＩＣＥを含む酵素のファミリーのメンバーである酵素をいう（Ｈ．Ｈａｒａ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，２００７−２０１２頁（１９９７）を参照のこと）。
【００２６】
用語「ＨＢＶ」、「ＨＣＶ」および「ＨＧＶ」とは、それぞれＢ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＧ型肝炎ウイルスをいう。
【００２７】
用語「Ｋi」とは、ある化合物が、標的酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻害する有効性の数値的な尺度をいう。Ｋiの値が低いことは、高い有効性を反映している。このＫｉ値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される（Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇｅｌ、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７５を参照のこと）。
【００２８】
用語「インターフェロン−γ誘導因子」または「ＩＧＩＦ」とは、ＩＦＮ−γの内因性の産生を刺激し得る因子をいう。
【００２９】
用語「カスパーゼインヒビター」とは、１つ以上のカスパーゼの検出可能な阻害を示し得る化合物をいう。用語「ＩＣＥインヒビター」とは、ＩＣＥおよび必要に応じて１つ以上のさらなるカスパーゼの検出可能な阻害を示し得る化合物をいう。これらの酵素の阻害は、本明細書中で記述され、参考として援用された方法を用いて測定され得る。当業者は、インビボ酵素インヒビターが、必ずしも、インビトロ酵素インヒビターではないことを理解する。例えば、プロドラッグ形態の化合物は、典型的には、インビトロアッセイで活性を殆どまたは全く示さない。このようなプロドラッグ形態は、インビボ酵素インヒビターを提供するために、患者内の代謝過程または他の生物化学的プロセスによって変更され得る。
【００３０】
用語「サイトカイン」とは、細胞間の相互作用を媒介する分子をいう。
【００３１】
用語「状態」とは、被験体において、有害な生物学的結果を生じる任意の疾患、障害または効果をいう。
【００３２】
用語「被験体」とは、動物、または動物由来の１個以上の細胞をいう。好ましくは、この動物は、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトである。細胞は、任意の形態をとり得、組織に保持された細胞、細胞クラスター、不死化細胞、トランスフェクトされた細胞または形質転換細胞、および物理的または表現型的に変更された動物由来の細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本願で使用する用語「患者」とは、任意の哺乳動物、好ましくはヒトをいう。
【００３４】
用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素をいう。
【００３５】
用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素をいう。
【００３６】
用語「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素をいう。
【００３７】
用語「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系をいい、これは、必要に応じて、その環系内に、不飽和結合を含み得る。例には、シクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。
【００３８】
用語「アリール」とは、６個、１０個、１２個または１４個の炭素を含む単環式または多環式の環系であって、その環系の少なくとも１個の環が芳香族であるものをいう。本発明のアリール基は、必要に応じて、Ｒ17で単数または複数置換されている。アリール環系の例には、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含む単環式または多環式の環系をいい、ここで、この環系の少なくとも１個の環は、芳香族である。ヘテロ原子は、イオウ、窒素または酸素である。本発明のヘテロアリール基は、必要に応じて、Ｒ17で単数または複数置換されている。
【００４０】
用語「ヘテロ環式」とは、１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含む単環式または多環式の環系をいい、この単環式または多環式の環系は、必要に応じて、不飽和結合を含み得るが、芳香族ではない。ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素または酸素である。
【００４１】
用語「アルキルアリール」とは、アルキル基であって、このアルキル基の１つ以上の水素原子が１つ以上のアリールラジカルで置換されたものをいう。
【００４２】
用語「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基であって、このアルキル基の水素原子がヘテロアリールラジカルで置換されたものをいう。
【００４３】
用語「置換」とは、化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。
【００４４】
用語「直鎖」とは、共有結合原子の連続的な非分岐糸状（ｓｔｒｉｎｇ）を意味する。この直鎖は、置換され得るが、これらの置換基は、この直鎖の一部ではない。
【００４５】
用語「アミノ酸側鎖」とは、天然のα−アミノ酸または非天然のα−アミノ酸のいずれかのα−炭素に結合した置換基をいう。
【００４６】
化学式では、括弧は、本明細書中では、分子または基の連結性を表わすために使用される。特に、括弧は、以下を示すために使用される：１）１個より多い原子または基が、特定の原子に結合していること；２）分岐点（すなわち、開き括弧の直前の原子は、括弧内の原子または基、および閉じ括弧の直後の原子または基の両方と結合している）。第一の用途の一例には、「−Ｎ（アルキル）2」があり、これは、Ｎ原子に結合した２個のアルキル基を示している。第二の用途の一例には、「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2」があり、これは、指示した炭素原子に共に結合したカルボニル基およびアミノ（「ＮＨ2」）基を示している。「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2」基は、以下の構造を含めた他の様式で表わし得る：
【００４７】
【化２５】
0004499917.tif 000003
置換体は、種々の形態で示され得る。これらの種々の形態は、当業者に公知であり、そして交互に使用され得る。例えば、フェニル環上のメチル置換基は、以下の形態のいずれかで表され得る：
【００４８】
【化２６】
0004499917.tif 000004
メチルのような置換体の種々の形態は、本明細書中で交互に使用される。
【００４９】
他の定義は、必要な場合には、本明細書中で述べる。
【００５０】
（本発明の化合物）
本発明の１つの実施態様（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物である：
【００５１】
【化２７】
0004499917.tif 000005
ここで：Ｙは、以下である：
【００５２】
【化２８】
0004499917.tif 000006
但し、Ｒ5が−ＯＨのとき、Ｙはまた、以下であり得る：
【００５３】
【化２９】
0004499917.tif 000007
ｍは、０または１である；
Ｗは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2、または−Ｓ（Ｏ）−である；
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ8）−、または
【００５４】
【化３０】
0004499917.tif 000008
である；
Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ1）−である（但し、Ｚが、−Ｎ（Ｒ1）−ならば、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）−である場合）；
各Ｒ1は独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、または−アルキニル−Ｒ21である；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8である；
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、または−アルキニル−Ｒ21である；
各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ8または−Ｎ（Ｈ）ＯＨである；
Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｒ13または−Ｒ14である；
各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロ環である；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アリール、ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ15）2である；
Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである；
各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、または−アルキルヘテロアリールである；
Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである；
Ｒ14は、以下である：
【００５５】
【化３１】
0004499917.tif 000009
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）における任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）における任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−アルキル−Ｒ18で置換される；
各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリール、または−Ｏアルキルヘテロアリールである；
各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルである；
各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−ＣＯ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2である；
Ｒ19は、水素である；そして
各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、または−ヘテロ環であり、ここで任意の炭素原子へ結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ4で置換されており、そして任意の窒素原子へ結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ2で置換される。
【００５６】
本発明の別の実施態様（Ｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である：
【００５７】
【化３２】
0004499917.tif 000010
ここで：
Ｃは、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここでこのＣ環へ結合する任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ4で置換され；そして
その他の置換基は、実施態様（Ａ）において上で記述のものと同じである。
【００５８】
本発明の２つの他の実施態様（Ｃ）および（Ｄ）の化合物は、それぞれ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であり、ここで：
Ｙは、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）であるＲ19が水素である場合：
【００５９】
【化３３】
0004499917.tif 000011
およびＲ19が水素でない場合、Ｒ19およびＹは、これらが結合される窒素原子と共に、環（ｇ）を形成する；
【００６０】
【化３４】
0004499917.tif 000012
Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ環である；
各Ｒ22は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、または−アルキルヘテロアリールである；そして
その他の置換基は、上で記述のものと同じである。
【００６１】
好ましくは：
ｍは、Ｏである；
Ｗは、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である；
【００６２】
【化３５】
0004499917.tif 000013
Ｚは、−ＣＨ２−である；
Ｒ5は、−ＯＨである；
Ｒ6は、−Ｈまたは−Ｒ14である；
Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキルである；
Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチル、またはベンジル；あるいは
Ｒ9は、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルへテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルへテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリール；
Ｑは、Ｏである；
Ｒ14は、（ｉ）−Ｏアルキル、−Ｆ、もしくは−Ｃｌで置換されるか、または（ｉｉ）フェニルで置換される；あるいは
Ｃは、ベンゾ環であり、ここでこの環へ結合する任意の水素原子は、必要に応じて−Ｒ4で置換される；
より好ましくは、Ｒ6は水素である。
【００６３】
上記の実施態様のいずれかにおいて、式（ｉ）の好ましい形態は、以下の形態である：
【００６４】
【化３６】
0004499917.tif 000014
【００６５】
【化３７】
0004499917.tif 000015
そして、その他の置換基は、上で記述のものと同じである。
【００６６】
上記の実施態様のいずれかにおいて、式（ｉｉ）の好ましい形態は、以下の形態である：
【００６７】
【化３８】
0004499917.tif 000016
Ｃは、ベンゾ環であり、ここでこの環へ結合する任意の水素原子は、必要に応じて−Ｒ4で置換される；
【００６８】
【化３９】
0004499917.tif 000017
そして、その他の置換基は、上で記述のものと同じである。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様（Ｅ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物である：
【００７０】
【化４０】
0004499917.tif 000018
【００７１】
【化４１】
0004499917.tif 000019
各Ｒ1は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニル−Ｒ21、−アルキルである；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8である；
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニル−Ｒ21、アルキル、またはアミノ酸側鎖；
各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ8である；
Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｒ13、または−Ｒ14である；
各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロ環である；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アリール、ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ15）2である；
Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである；
各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、または−アルキルヘテロアリールである；
Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである；
Ｒ14は、以下である：
【００７２】
【化４２】
0004499917.tif 000020
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）における任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）における任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−アルキル−Ｒ18で置換される；
各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリール、または−Ｏアルキルヘテロアリールである；
各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルである；
各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−ＣＯ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2である；そして
各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、
シクロアルキル、または−ヘテロ環であり、ここで任意の炭素原子へ結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ4で置換されており、そして任意の窒素原子へ結合する水素原子は、必要に応じて、Ｒ2で置換される。
【００７３】
本発明の別の好ましい実施態様（Ｆ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である：
【００７４】
【化４３】
0004499917.tif 000021
ここで：
Ｃは、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここでこのＣ環へ結合する任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ4で置換されており；そして
その他の置換基は、実施態様（Ｅ）において上で記述のものと同じである。
【００７５】
本発明の２つの他の実施態様（Ｇ）および（Ｈ）の化合物は、それぞれ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であり、ここで：
Ｙは、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）である：
【００７６】
【化４４】
0004499917.tif 000022
Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ環であり；および
他の置換基は、上記に示されるものであり、
好ましくは：
ｍは０であり；
Ｗは、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
【００７７】
【化４５】
0004499917.tif 000023
Ｚは、−ＣＨ2−であり；
Ｒ5は、−ＯＨであり；
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｒ14、−ＣＨ2ＯＲ9または−ＣＨ2Ｆであり；
Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチル、またはベンジルであり；
Ｒ9は、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｏであり；
Ｒ14は、（ｉ）−Ｏアルキル、−Ｆまたは−Ｃｌで置換されるか、あるいは（ｉｉ）フェニルで置換され；
Ｃは、ベンゼン環であり、ここでこの環に結合する任意の水素結合は、必要に応じて−Ｒ4で置換され；
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ3は、アミノ酸側鎖、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである。
【００７８】
より好ましくは、Ｒ1は、以下：
【００７９】
【化４６】
0004499917.tif 000024
であり；
Ｒ2は、以下：
【００８０】
【化４７】
0004499917.tif 000025
であり；
Ｒ3は、以下：
【００８１】
【化４８】
0004499917.tif 000026
であり；あるいは
Ｒ6は−Ｈである。
【００８２】
実施態様（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｇ）、または（Ｈ）において、Ｙは、以下：
【００８３】
【化４９】
0004499917.tif 000027
であり、；そしてＶは、好ましくは以下：
【００８４】
【化５０】
0004499917.tif 000028
である。
【００８５】
上記の実施態様のいずれかにおいて、式（Ｉ）の好ましい形態は、以下：
Ｚが−ＣＨ2−、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（Ｉａ）であるか；
Ｚが−ＣＨ2−、Ｗが−ＣＨ2−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（Ｉｂ）であるか；
【００８６】
【化５１】
0004499917.tif 000029
【００８７】
【化５２】
0004499917.tif 000030
の形態であり、そして他の置換基は、上記のようである。
【００８８】
式（Ｉ）のより好ましい形態は、以下：
【００８９】
【化５３】
0004499917.tif 000031
である。
【００９０】
上記の実施態様のいずれかにおいて、式（ＩＩ）の好ましい形態は、以下：
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（ＩＩａ）であるか、
Ｗが−ＣＨ2−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（ＩＩｂ）であるか、
【００９１】
【化５４】
0004499917.tif 000032
そして
Ｃがベンゼン環であり、ここでこの環に結合する任意の水素結合が、必要に応じて以下の−Ｒ4：
【００９２】
【化５５】
0004499917.tif 000033
で置換され、そして他の置換基は上記のようである。
【００９３】
本発明の特定の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
【００９４】
【化５６】
0004499917.tif 000034
0004499917.tif 000035
本発明の化合物は、１以上の「不斉」炭素原子を含み得、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを生じ得る。各ステレオジェニック炭素は、Ｒ立体配置またはＳ立体配置の炭素であり得る。本願で例示の特定の化合物および骨格は、特定の立体化学的な立体配置で示され得るが、所定の任意のキラル中心にて反対の立体化学構造またはそれらの混合物のいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定される。
【００９５】
これらの化合物の全てのこのような異性体形態、ならびにそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、本発明において明確に含まれる。
【００９６】
用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物または任意の他の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩を意味し、これらは、レシピエントに投与した際、本発明の化合物または抗ＩＣＥ活性の代謝物または残留物を（直接的または間接的）に提供し得る。
【００９７】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導した塩が挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ−（Ｃ1〜4アルキル）4+塩が挙げられる。
【００９８】
本発明はまた、本明細書中に開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬で四級化し得、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピルおよびヨウ化プロピルならびに塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、臭化デシルおよびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリルおよびヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチルおよびヨウ化ミリスチルならびに塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含む）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。
【００９９】
複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される限り、任意の他の置換基から独立して選択され得る。
【０１００】
本発明により想定される置換基および変数の組合せには、単に、安定な化合物の形成を生じる組合せにすぎない。本明細書で使用する場合、用語「安定」とは、製造、および当該技術分野で公知の方法による哺乳動物への投与を可能とするのに十分な安定性を有する化合物をいう。代表的には、このような化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件の存在下または非存在下で、少なくとも１週間安定である。
【０１０１】
本発明の好ましい化合物は、経口投与の際に、患者の血流によって容易に吸収され得る。この経口アベイラビリティーは、このような化合物を、ＩＬ−１媒介、アポトーシス媒介、ＩＧＩＦ媒介またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対する経口投与処置および予防養生法に優れた薬剤とする。
【０１０２】
本発明の化合物は、溶媒の選択、ｐＨ、および当業者に公知の他のものを含めた条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これらの化合物の全てのこのような形態は、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（特に、Ｙにアルデヒド基またはケトン基ならびにカルボン酸基を含有する化合物）は、ヘミアセタールまたはヘミケタールあるいは水和形態をとり得る。例えば、Ｙが以下の場合、実施態様（Ａ）の化合物は、ヘミアセタール形態またはヘミケタール形態である：
【０１０３】
【化５７】
0004499917.tif 000036
溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた、水和形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、アセタール形態またはエノール形態をとり得る。例えば、本発明の化合物は、Ｙが以下の場合、水和形態であり：
【０１０４】
【化５８】
0004499917.tif 000037
そしてＲ8は、Ｈであり；
Ｙが以下の場合、アシルオキシケタール形態またはアシルオキシアセタール形態であり：
【０１０５】
【化５９】
0004499917.tif 000038
Ｙが以下の場合、ケタール形態またはアセタール形態であり：
【０１０６】
【化６０】
0004499917.tif 000039
Ｙが以下の場合、エノール形態である：
【０１０７】
【化６１】
0004499917.tif 000040
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を包含し得ることを理解すべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。
【０１０８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、従来の技術を使用して合成され得る。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な開始物質から都合よく合成される。
【０１０９】
本発明の化合物は、最も容易に合成された公知のカスパーゼインヒビターの１つである。以前に記載されたカスパーゼまたはＩＣＥインヒビターの多くは、４以上のキラル中心および多数のペプチド結合を含む。本発明の化合物が比較的容易に合成されることは、これらの化合物の大規模産生における利点を示す。
【０１１０】
例えば、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるプロセスを使用して調製され得る。当業者により理解されるように、これらのプロセスは、本出願に記載されかつ特許請求される化合物を合成し得る手段であるのみではない。さらなる、方法は、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される種々の合成工程は、交互の配列または順序で、所望の化合物を得るために実行され得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、適切な官能基によって改変され、選択的な生物学的特性を増強し得ることが理解されるべきである。このような改変は、当該分野で公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中に生物学的浸透性を増大させ、経口アベイラビリティーを増大させる改変、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる改変、代謝を変化させる改変、および排出速度を変化させる改変が含まれる。さらに、本発明の化合物は、プロドラッグ形態に変化させられ得、その結果、所望の化合物が、プロドラッグに対する代謝または他の生化学的なプロセスの作用の結果として、患者の体内で生成される。このようなプロドラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおいて活性がほとんどないかまたは全くないことを実証する。プロドラッグ形態のいくつかの例は、ケトンまたはアルデヒド基を含む化合物のケタール、アセタール、オキシム、イミンおよびヒドラゾン形態、特に本発明の化合物のＹ基においてこれらが生じる場合を含む。プロドラッグ形態の他の例は、本明細書中に記載される、ヘミケタール、ヘミアセタール、アシルオキシケタール、アシルオキシアセタール、ケタール、アセタールおよびエノール形態を含む。
【０１１２】
（組成物および方法）
本発明の化合物は、カスパーゼインヒビター、特にＩＣＥインヒビターである。従って、これらの化合物は、ＩＬ−１媒介、アポトーシス媒介、ＩＧＩＦ媒介およびＩＦＮ−γ媒介疾患における事象を標的化および阻害し得、それにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨の破壊（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ）、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的化および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、ＩＣＥを阻害することにより前駆体ＩＬ−１βの成熟ＩＬ−１βへの変換を阻害する。ＩＣＥは、成熟ＩＬ−１の生成に必須なために、その酵素の阻害は、成熟ＩＬ−１の生成を阻害することにより、ＩＬ−１が媒介する生理学的な効果および症状（例えば、炎症）の開始を効果的にブロックする。従って、ＩＬ−１β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、ＩＬ−１インヒビターとして、効果的に機能する。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、ＩＣＥを阻害することにより、プロＩＧＩＦの、活性で成熟したＩＧＩＦへの変換を阻害する。ＩＣＥは、成熟ＩＧＩＦの産生に必須であるので、ＩＣＥの阻害は、成熟ＩＧＩＦの産生を阻害することにより、ＩＧＩＦが媒介する生理学的効果および症状の開始を効果的にブロックする。次いで、ＩＧＩＦは、ＩＦＮ−γの産生に必須である。従って、ＩＣＥは、成熟ＩＧＩＦの産生、従ってＩＦＮ−γの産生を阻害することにより、ＩＦＮ−γが媒介する生理学的な効果および症状の開始を効果的にブロックする。
【０１１４】
従って、本発明の薬学的組成物および方法は、インビボでカスパーゼ活性を制御するために有用である。従って、本発明の組成物および方法は、インビボでＩＬ−１レベル、ＩＧＩＦレベルまたはＩＦＮ−γレベルを制御するのに有用であり、そしてＩＬ−１媒介、アポトーシス媒介、ＩＧＩＦ媒介またはＩＦＮ−γ媒介状態（疾患、障害または効果を含めて）の進行、重症度または効果を処置または軽減するのに有用である。
【０１１５】
本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む。このような組成物は、必要に応じてさらなる治療剤を含み得る。このような薬剤には、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本発明の化合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわないものをいう。
【０１１７】
本発明の薬学的組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂および自己乳化薬剤送達系(ＳＥＤＤＳ)（例えば、α-トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００スクシネート）、または他の類似のポリマー性送達マトリックスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
活性成分として式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のみを含有する薬学的組成物において、これらの組成物を投与するための方法は、さらなる薬剤を被験体に投与する工程をさらに含み得る。このような薬剤としては、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長（増殖）因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１９】
用語「薬学的有効量」とは、患者におけるＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患を処置するか、または改善する際に有効な量をいう。用語「予防的有効量」とは、患者におけるＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患を防止するか実質的に軽減するのに有効な量をいう。
【０１２０】
本発明の化合物は、インビボでのＩＧＩＦレベルまたはＩＦＮ−γレベルを制御し、そしてＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γにより媒介される疾患を治療するかまたはその効果の進行もしくは重症度を軽減するための通常の様式で使用され得る。このような処置の方法、それらの投薬量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から、当業者により選択され得る。
【０１２１】
例えば、本発明の化合物は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に罹患している患者に、薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重症度を低減するのに有効な量で投与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ得る。
【０１２２】
あるいは、本発明の化合物は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対して、長時間にわたって個体を処置または保護する組成物および方法において使用され得る。これらの化合物は、薬学的組成物中の酵素インヒビターの通常の利用と一致した様式で、単独でかまたは本発明の他の化合物と共にかのいずれかで、このような組成物中で使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチン中で通常使用される薬学的に受容可能なアジュジントと組み合わされ得、そしてＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対して、長時間にわたって個体を保護する予防的有効量で投与され得る。
【０１２３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はまた、種々のＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対する治療あるいは予防の効果を高めるために、他のカスパーゼまたは他のＩＣＥインヒビターと同時投与され得る。
【０１２４】
さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、ＩＬ−１媒介疾患症状（例えば、炎症）を予防するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロン−α、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびＥＰＯ）、プロスタグランジン、または抗ウイルス剤（例えば、３ＴＣ、ポリ硫酸多糖類、ガンシクロビル（ｇａｎｉｃｌｏｖｉｒ）、リバビリン、アシクロビル、α−インターフェロン、トリメトトレキサートおよびファンシクロビル）またはこれらのプロドラッグもしくは関連化合物と組み合わせて、投与され得る。
【０１２６】
本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それらは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従う薬学的組成物または予防組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および別の治療剤または予防剤の組合せを含み得る。
【０１２７】
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合には、処方物のｐＨは、薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調整されて、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。本明細書で使用する用語、非経口的とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
【０１２８】
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。この目的には、任意の穏和な不揮発性油も使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化したタイプ）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａに記載の希釈剤または分散剤）、または類似のアルコールを含有し得る。
【０１２９】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口的に投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料および／または香料および／または着色剤が添加され得る。
【０１３０】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が、局所的な適用により容易にアクセスされ得る領域または器官を含む場合に、特に有用である。皮膚への局所的適用のために、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱油、液化石油、白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート  ６０、セチルエステルろう、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物により、または適切な浣腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１３２】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアゾールまたは鼻吸入により、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
【０１３３】
活性成分化合物の１日あたり約０．０１〜約１００  ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１日あたり０．５〜約７５  ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０  ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルは、以下を含むＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患の予防および処置のための単独療法に有用である：炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、発作による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、感染性肝炎、若年性糖尿病、扁平苔癬、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、ネフローゼ症候群、および過剰な食用アルコール摂取またはウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＧＶ、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされる炎症性成分またはアポトーシス成分を有する肝臓または他の器官に局在化した影響を持つ全身性疾患。
【０１３４】
代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１３５】
本発明の組成物が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および１以上のさらなる治療剤または予防剤の組合せを含有する場合、この化合物およびこのさらなる薬剤の両方は、単独療法レジームで通常投与される投薬量の約１０％〜８０％の間の投薬量レベルで、存在すべきである。
【０１３６】
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。
【０１３７】
当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が要求とされ得る。任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジームは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、その疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存する。
【０１３８】
ＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患は、本発明の化合物により処置または予防され得る。そのような疾患としては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
処置または予防され得るＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患としては、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、炎症性腹膜炎および成人性呼吸窮迫症が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、変形性関節症または急性膵炎である。
【０１４０】
処置または予防され得るＩＬ−１媒介自己免疫性疾患またはアポトーシス媒介疾患としては、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および対宿主性移植病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である。
【０１４１】
処置または予防され得るＩＬ−１媒介破壊性骨障害またはアポトーシス媒介破壊性骨障害としては、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
処置または予防され得るＩＬ−１媒介増殖性障害またはアポトーシス媒介増殖性障害としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
処置または予防され得るＩＬ−１媒介感染性疾患またはアポトーシス媒介感染性疾患としては、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明の化合物により処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシス媒介変性疾患あるいは壊死性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この変性疾患は、アルツハイマー病である。
【０１４５】
本発明の化合物により処置または予防され得るＩＬ−１媒介変性疾患またはアポトーシス媒介変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、および発作による神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
炎症性成分またはアポトーシス成分を有する他の疾患は、本発明の化合物により処置または予防され得る。このような疾患は、肝臓または他の器官に局在化した影響を有する疾患または全身性疾患であり得、例えば、過剰な食事用アルコール摂取またはウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＧＶ、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされ得る。
【０１４７】
ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患もまた、本発明の化合物により処置または予防され得る。このような疾患としては、炎症性症状、感染性症状、自己免疫性症状、増殖性症状、神経変性疾患および壊死性症状が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るＩＧＩＦ媒介炎症性疾患またはＩＦＮ−γ媒介炎症性疾患としては、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳性虚血、心筋虚血および成人性呼吸窮迫症が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、肝炎または成人性呼吸窮迫症である。
【０１４８】
処置または予防され得るＩＧＩＦ媒介感染性疾患またはＩＦＮ−γ媒介感染性疾患としては、感染性肝炎、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
処置または予防され得るＩＧＩＦ媒介自己免疫性疾患またはＩＦＮ−γ媒介自己免疫性疾患としては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、扁平苔癬、対宿主性移植病、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、肝炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症およびネフローゼ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自己免疫性疾患は、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、乾癬、対宿主性移植病または肝炎である。
【０１５０】
本発明の化合物により処置または予防され得るより好ましい疾患としては、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性腹膜炎、敗血性ショック、水炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、変形性関節炎、および喘息が挙げられる。
【０１５１】
従って、本発明の１つの実施態様は、被験体におけるＩＬ−１媒介変性疾患またはアポトーシス媒介変性疾患を処置あるいは予防するための方法を提供し、この方法は、この被験体に、本明細書に記載される任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。
【０１５２】
本発明の別の実施態様は、被験体におけるＩＧＩＦの産生を減らす方法を提供し、この方法は、この被験体に、本明細書に記載される任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。
【０１５３】
本発明の別の実施態様は、被験体におけるＩＦＮ−γの産生を減らす方法を提供し、この方法は、この被験体に、本明細書に記載される任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。
【０１５４】
本発明は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患、ＩＦＮ−γ媒介疾患を予防および処置するための、本明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼの阻害剤として使用され得る。
【０１５５】
本発明の化合物はまた、カスパーゼまたは他のシステインプロテアーゼ（ＩＣＥを含むが、これに限定されない）に効果的に結合する市販試薬として有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、ＩＣＥおよびＩＣＥホモログについての生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける標的ペプチドのタンパク質分解をブロックするために使用され得るか、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー適用のための結合された（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）基質として、安定な樹脂に結合され得る。市販のシスチンプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。
【０１５６】
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１５７】
（一般的方法）
本発明の化合物は、実施例２〜４に記載されるアッセイを含む、種々の生物学的アッセイで評価され得る。
【０１５８】
本発明の化合物を評価するために使用され得る他のアッセイは、１９９７年６月２６日公開のＰＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３（公開番号ＷＯ９７／２２６１９）（これは、本明細書中に参考として援用される）。このようなアッセイとしては、インビボバイオアベイラビリティ決定、マウスにおける薬物動態研究、ＩＣＥホモログの阻害、アポトーシスの阻害、抗炎症性効力についてのインビボ急性アッセイ、血液レベルの測定、ＩＧＩＦアッセイ、カラゲナン腹膜炎症アッセイ、およびＩＩ型コラーゲン誘導関節炎が挙げられる。
【０１５９】
（実施例１）
本発明の化合物を、公開された手順（例えば、本明細書中に参考として援用される、Ｒｏｂｌ，Ｊ．Ａ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４，２０５５−２０６０頁（１９９４）または米国特許第４，４６５，６７９号に記載される手順）に従って調製し得る。当業者は、このような手順を改変して本発明の化合物を入手し得ることを理解する。
【０１６０】
例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）により表される化合物を、スキーム１に記載されるように調製し得る。
【０１６１】
【化６２】
0004499917.tif 000041
例えば、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）により表される化合物を、スキーム２に記載されるように調製し得る。
【０１６２】
【化６３】
0004499917.tif 000042
例えば、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）により表される化合物を、スキーム３に記載されるように調製し得る。
【０１６３】
【化６４】
0004499917.tif 000043
例えば、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）により表される化合物を、スキーム４に記載されるように調製し得る。
【０１６４】
【化６５】
0004499917.tif 000044
式（Ｉ）または（ＩＩ）により表される化合物であって、Ｒ19およびＹは、それらが結合している窒素原子とともに、環（ｇ）を形成する化合物を、スキーム５に記載されるように調製し得る。
【０１６５】
【化６６】
0004499917.tif 000045
スキーム５は、ｍが０である化合物の合成を記載する。ｍが１である化合物を、類似の方法によって調製し得る。Ｎ−ａｌｌｏｃ保護アミンを、当業者に周知である他の基で保護し得る。パラジウムカップリング方法は、本明細書中に参考として援用されるＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３（公開番号ＷＯ９７／２２６１９）に、より詳細に記載される。
【０１６６】
スキーム１〜５は、本発明の特定の実施態様の合成を記載する。他の実施態様は、類似の方法によって調製され得る。
【０１６７】
（実施例２）
（１．ＵＶ可視基質を用いた酵素アッセイ）
このアッセイは、スクシニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐ−ニトロアニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、Ｌ．Ａ．Ｒｅｉｔｅｒ（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，４３、８７〜９６頁（１９９４））によって記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
６５μｌ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＣＨＡＰＳ  ＠ｐＨ  ８．１）
１０μｌ  ＩＣＥ（約１ｍＯＤ／分の速度を得るために、最終濃度５０ｎＭ）
５μｌ  ＤＭＳＯ／インヒビター混合物
２０μｌ  ４００μＭ基質（８０μＭの最終濃度）
１００μｌ  全反応容量。
【０１６８】
この可視ＩＣＥアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。このウェルに、緩衝液、ＩＣＥおよびＤＭＳＯ（インヒビターが存在している場合）をここで列挙した順序で添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに存在する時点から始めて１５分間、室温でインキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレートリーダーを、３７℃でインキュベートするようにセットする。１５分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、３７℃で２０分間での４０５〜６０３ｎｍの発色団（ｐＮＡ）の放出を追跡することによりモニターする。データの直線フィッティング（ｌｉｎｅａｒ  ｆｉｔ）を行い、その速度をｍＯＤ／分で計算する。インヒビターを含む実験中には、ＤＭＳＯだけが存在しており、他の実験では、容量を１００μｌにするために緩衝液を用いる。
【０１６９】
（２．蛍光基質を用いる酵素アッセイ）
本アッセイは本質的にＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６、７６８−７７４頁（１９９２）に従って、その論文中で参照される基質１７を使用して実施される。その基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）である。以下の成分を混合する：
６５μｌ  緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＣＨＡＰＳ  ＠ｐＨ８．１）
１０μｌ  ＩＣＥ（最終濃度２〜１０ｎＭ）
５μｌ  ＤＭＳＯ／インヒビター溶液
２０μｌ  １５０μＭ基質（最終３０μＭ）
１００μｌ  総反応容量。
【０１７０】
本アッセイを９６ウェルマイクロタイタプレートで行う。緩衝液およびＩＣＥをウェルに加える。成分を温度制御ウェルプレート中で３７℃で１５分間インキュベートしたままにする。１５分間のインキュベーション後、基質を直接ウェルに加えることによって反応を開始させ、そしてこの反応を３７℃で３０分間、３８０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長を用いてＡＭＣ発蛍光団の放出を追跡することによってモニターする。各ウェルについてデータの直線フィッティングを行い、そして速度を秒当たりの蛍光の単位で決定する。
【０１７１】
酵素阻害定数（Ｋi）の決定または阻害の態様（競合、不競合、もしくは非競合）の決定に関して、本酵素アッセイにおける種々のインヒビター濃度で決定される速度データを、標準的な酵素動力学的等式に対してコンピュータフィッティングする（Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇｅｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７５を参照のこと）。
【０１７２】
不可逆的インヒビターの二次速度定数の決定を、Ｍｏｒｒｉｓｏｎの進行等式（ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）に対して、蛍光体  対  時間データをフィッティングさせて実施した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２，３４７−３６８頁（１９８５）。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙらは、ＩＣＥの不可逆的インヒビターの速度定数の測定についての、これらの方法の記載を公表した。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，３９２３−３９４０頁（１９９４）。先行する複合体形成が動力学的に観察され得ない化合物については、二次速度定数（Ｋinact）は、ｋobs  対  インヒビター濃度［Ｉ］の線形プロットの傾きから直接導かれる。酵素に対しての先行する複合体形成が検出され得る化合物については、Ｋobs  対  ［Ｉ］の双曲線プロットが、飽和速度式にフィッティングさせて最初にＫiおよびｋ’を求める。次いで、二次速度定数ｋinactを、Ｋ’／Ｋiにより与える。
【０１７３】
（３．ＰＢＭＣ細胞アッセイ）
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または富化接着（Ｅｎｒｉｃｈｅｄ  Ａｄｈｅｒｅｎｔ）単核細胞の混合集団を用いるＩＬ−１βアッセイ
ＩＣＥによるプレＩＬ−１βのプロセシングを、細胞培養において種々の細胞供給源を使用して測定し得る。健康なドナーから得られたヒトＰＢＭＣは、リンパ球亜型および単核細胞の混合集団を提供し、これは多くのクラスの生理的刺激物質に応答して、インターロイキンおよびサイトカインのスペクトルを生じる。ＰＢＭＣからの接着単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的研究のための正常な単球の富化供給源を提供する。
【０１７４】
（実験手順）
ＤＭＳＯまたはエタノール中で試験化合物の一連の初期希釈物を調製し、その後ＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０Ｕおよび５０μｇ／ｍｌのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有する）中でそれぞれ希釈し、０．４％  ＤＭＳＯまたは０．４％  エタノールを含有する最終試験濃度の４倍（４×）にて薬物を得る。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての薬物希釈物に対して０．１％である。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定される試験化合物についての見かけのＫiを考慮の対象外に置く濃度滴定は、一般的に、最初の化合物のスクリーニングとして使用される。
【０１７５】
一般的に、５〜６の化合物希釈物を試験し、そしてその細胞成分のアッセイを、各細胞培養物上清について二連のＥＬＩＳＡ判定を用いて、二連で行う。
【０１７６】
（ＰＢＭＣ単離およびＩＬ−１アッセイ）
１パイントのヒト血液から単離されたバフィーコート細胞（血漿および細胞の４０〜４５ｍｌの最終容量を生じる）を、培地によって８０ｍｌに希釈し、そしてＬｅｕｋｏＰＲＥＰ分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞懸濁液１０ｍｌを各々重層した。１５分間の１５００〜１８００×ｇでの遠心分離後、血漿／培地層を吸引し、次いで単核細胞層をパスツールピペットで回収し、そして１５ｍｌのコニカル遠心分離チューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）へ移す。培地を添加して容量を１５ｍｌにし、反転によって細胞を穏やかに混合し、そして３００×ｇで１５分間遠心分離する。ＰＢＭＣペレットを、少容量の培地中で再懸濁し、細胞を計数し、そして６×１０6細胞／ｍｌに調整する。
【０１７７】
細胞アッセイに関して、２４ウェル平底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェル（試験化合物希釈物０．５ｍｌおよびＬＰＳ溶液０．５ｍｌ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ−３０１２；完全ＲＰＭＩ培地で調製した溶液２０ｎｇ／ｍｌ；最終ＬＰＳ濃度５ｎｇ／ｍｌ））に、細胞懸濁液１．０ｍｌを添加する。試験化合物およびＬＰＳの０．５ｍｌずつの添加は、通常、ウェルの内容物を混合するには十分である。３つのコントロール混合物を、実験毎に、ＬＰＳ単独で、溶媒ビヒクルコントロール、および／または最終的な培養物容量を２．０ｍｌに調整するためのさらなる培地のいずれかを用いて実施する。細胞培養物を、５％ＣＯ2存在下で３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０１７８】
インキュベート期間終了時に細胞を収集し、そして１５ｍｌコニカル遠心分離チューブに移す。２００×ｇでの１０分間の遠心分離後、上清を収集し、そして１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移す。細胞ペレットが、プレ−ＩＬ−１β特異的抗血清を用いるウェスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡにより、細胞質ゾル抽出物内のプレ−ＩＬ−１βおよび／または成熟ＩＬ−１β含量の生物化学的評価に利用され得ることに留意され得る。
【０１７９】
（接着単核細胞の単離）
ＰＢＭＣを単離し、そして上述の様に調製する。培地（１．０ｍｌ）を最初にウェルに添加し、続いてＰＢＭＣ懸濁液０．５ｍｌを添加する。１時間のインキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、そして非接着細胞を各ウェルから吸引する。次いでウェルを培地１．０ｍｌで３回緩やかに洗浄し、そして最終的に培地１．０ｍｌ中に再懸濁する。接着細胞の富化は、一般的に１ウェル当たり２．５〜３．０×１０5の細胞を生じる。試験化合物の添加、ＬＰＳ、細胞インキュベーション条件、および上清のプロセシングは上述の通りに進む。
【０１８０】
（ＥＬＩＳＡ）
Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を成熟ＩＬ−１βの測定のために使用し得る。アッセイを製造者の指示に従って実施する。ＰＢＭＣおよび接着単核細胞ポジティブコントロールの両方において、約１〜３ｎｇ／ｍｌの成熟ＩＬ−１βレベルが確認される。ＥＬＩＳＡアッセイを、ＬＰＳ−ポジティブコントロールに由来する、試験パネルにおける上清の最適な希釈を選択するために、１：５、１：１０、および１：２０の上清希釈物で実施する。
【０１８１】
化合物の阻害効力は、ＩＣ50値によって表され得、これはポジティブコントロールと比較して５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中に検出されるインヒビター濃度である。
【０１８２】
当業者は、細胞アッセイで得られた値は、多様な因子に依存し得ることを理解する。その値は、明確な定量的結果を必ずしも表すわけではないかもしれない。
【０１８３】
（実施例３）
（ＩＬ−１β生産に対する全血アッセイ）
本発明の化合物についての全血アッセイＩＣ50値を、以下に記述された方法を用いて得た。
【０１８４】
（目的）
全血アッセイは、ＩＬ−１β（または他のサイトカイン）生産、および潜在的インヒビターの活性についての測定のための単純な方法である。本アッセイシステムの、そのリンパ系細胞型および炎症細胞型の完全な補体、血漿タンパク質のスペクトルならびに赤血球に伴う複雑性は、インビボにおけるヒトの生理的条件の理想的なインビトロでの例である。
【０１８５】
（材料）
発熱物質を含まない注射器（約３０ｃｃ）
凍結乾燥されたＮａ2ＥＤＴＡ（４．５ｍｇ／１０ｍｌチューブ）を含有する、発熱物質を含まない無菌真空管
ヒト全血サンプル（約３０〜５０ｃｃ）
１．５ｍｌエッペンドルフチューブ
試験化合物ストック溶液（ＤＭＳＯまたは他の溶媒中に約２５ｍＭ）
内毒素を含まない塩化ナトリウム溶液（０．９％）およびＨＢＳＳリポポリサッカライド（Ｓｉｇｍａ；Ｃａｔ．＃  Ｌ−３０１２）の、ＨＢＳＳ中１ｍｇ／ｍｌのストック溶液
ＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｃａｔ  ＃  ＤＬＢ５０）
ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｃａｔ  ＃  ＤＴＡ５０）
ウォーターバスまたはインキュベーター。
【０１８６】
（全血アッセイ実験手順）
インキュベーターまたはウォーターバスを３０℃に設定する。血液を０．２５ｍｌのアリコートに分け、１．５ｍｌのエッペンドルフチューブに入れる。注意：アリコート２回毎の後に、全血サンプルチューブを確実に反転させること。反復試験における差異は、細胞が沈殿し、そして均一に懸濁していない場合、結果として起こり得る。容積式（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）ピペットの使用はまた、反復試験アリコート間の差異を最小限度にする。
【０１８７】
発熱物質を含まない無菌生理食塩水中の薬物希釈物を、連続希釈によって調製する。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定される試験化合物に対する、見かけのＫiを考慮の対象外に置く一連の希釈は、一般的に最初の化合物スクリーニングに使用される。極端に疎水性な化合物に関しては、同じ血液ドナーから得られる新鮮な血漿中で、または溶解度を強めるためにＰＢＳ含有５％ＤＭＳＯ中で、化合物希釈物を調製する。
【０１８８】
試験化合物希釈物またはビヒクルコントロールを２５μｌ加え、そしてサンプルを穏やかに混合する。次いでＬＰＳ溶液（２５０ｎｇ／ｍｌで貯蔵し、新たに調製した：ＬＰＳ最終濃度５．０ｎｇ／ｍｌ）を５．０μｌ加え、そして再び混合する。チューブを３０℃で１６〜１８時間、時折混合しながらウォーターバス中でインキュベートする。代わりに、チューブを同じインキュベーション時間、４ｒｐｍに設定した回転子（ｒｏｔａｔｏｒ）中に置き得る。このアッセイは、以下のコントロールと共に、二連または三連で設定されるべきである：ネガティブコントロール−ＬＰＳなし；ポジティブコントロール−試験インヒビターなし；ビヒクルコントロール−実験中で用いられる最高濃度のＤＭＳＯまたは化合物溶媒。コントロールおよび実験の両方の全血試験サンプルに対して容量を正規化するために、さらなる生理食塩水を、全てのコントロールチューブに添加する。
【０１８９】
インキュベーション時間終了後、全血サンプルを微量遠心分離機（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）内で約２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を新しい微量遠心分離チューブに移し、そして必要な場合、残存血小板をペレットにするために１０００×ｇで遠心分離する。血漿サンプルを、ＥＬＩＳＡによるサイトカインレベルのアッセイ前に、−７０℃で冷凍貯蔵し得る。
【０１９０】
（ＥＬＩＳＡ）
Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（６１４  ＭｃＫｉｎｌｅｙ  Ｐｌａｃｅ  Ｎ．Ｅ．Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ  ５５４１３）のＱｕａｎｔｉｋｉｎｅキットが、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαの測定のために使用され得る。このアッセイを製造者の指示に従って実施する。ある範囲の個体の中では、ポジティブコントロールにおける約１〜５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βレベルが、観察され得る。全てのサンプルについての血漿の１：２００希釈物は、ＥＬＩＳＡの実験結果がＥＬＩＳＡ標準曲線の線形範囲に入るのに通常十分である。全血アッセイにおいて差異が見られる場合、標準希釈を最適化することが必要であり得る。Ｎｅｒａｄ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．，５２，６８７−６９２頁（１９９２）。
【０１９１】
（実施例４）
化合物の抗ウイルス効力が、種々のインビトロおよびインビボでのアッセイにおいて評価され得る。例えば、化合物はインビトロでのウイルス複製アッセイにおいて試験され得る。インビトロアッセイは細胞全体または単離された細胞成分を使用し得る。インビボアッセイはウイルス性疾患についての動物モデルを含む。そのような動物モデルの例は、ＨＢＶ感染もしくはＨＣＶ感染についての齧歯類モデル、ＨＢＶ感染についてのウッドチャックモデル、およびＨＶＣ感染についてのチンパンジーモデルを含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
本発明の化合物をまた、食事アルコール誘発性疾患について動物モデルにおいて評価し得る。
【０１９３】
（実施例５）
化合物１０ａ〜１０ｄ、および１１ａ〜１１ｄを、以下に記載されるように調製した：
【０１９４】
【化６７】
0004499917.tif 000046
（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の調製）。２３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のベンジルカルバメート（２５．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２６．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温にて１６時間撹拌した。この反応混合物を、１０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、氷水で洗浄し、次いで水で三回洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濾過およびエバポレートして、透明なオイルを得た。これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１〜７／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３．５５ｇ（収率６２％）の表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，５Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ★：１０．１１分。
【０１９５】
（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−グルタル酸  ５−ベンジルエステル（２）の調製）。トルエン（１５０ｍＬ）中のγ−ベンジル−１−グルタメート（１１．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（７．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋチューブを用いて、１６時間還流した。溶媒を、減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（９０／１０／１〜５０／５０／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１４．８３ｇ（収率８０％）の表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．４０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、４．９５〜５．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．７０〜７．９５（ｍ，４Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ：１３．２８分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９６】
（５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ヒドラジノ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸  ベンジルエステル（３）の調製）。０．１ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を有する２５ｍＬのジクロロメタン中の、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−グルタル酸  ５−ベンジルエステル（２）（１．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化オキサリル（６６６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を、０℃にて３０分間、次いで、室温にて１時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（１．０３ｇ）を０℃にて添加し、続いて５ｍＬのジクロロメタン中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）（１．４０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、室温にて１６時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を４００ｍＬの酢酸エチル中に懸濁し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いでブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２．８ｇの透明なオイルを得た。ヘキサン／酢酸エチル（９／１〜７／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、１．９３ｇ（収率６１％）の表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．３０〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、４．７０〜５．２０（ｂｒ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．６５〜７．９０（ｍ，４Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ：１４．６分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９７】
（[６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｎ）−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製）。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の、５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ヒドラジノ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸  ベンジルエステル（３）および炭素上の１０％パラジウム（２５０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１６時間、撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そしてこの濾液を真空下でエバポレートした。この残渣を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（７７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（８５／１５〜５０／５０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．０６ｇ（収率７５％）の表題化合物を得た。
【０１９８】
【数１】
0004499917.tif 000047
（[２−ベンジル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ａ）の調製）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、[６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１５ｍｇ）の混合物を、室温にて４０時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で３回洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を、ジクロロメタン／酢酸エチル（９９．５／０．５〜９７．５／２．５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１６６ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を得た。
【０１９９】
【数２】
0004499917.tif 000048
[２−アリル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｂ）を、５ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィーによって、４および臭化アリルから合成して、３８８ｍｇ（収率９１％）の表題化合物を得た。
【０２００】
【数３】
0004499917.tif 000049
（[６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ）の調製）。エタノール（１０ｍＬ）中の、[２−アリル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｂ）（３８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭素上の２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）（８０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そしてこの濾液を真空下でエバポレートして、３８０ｍｇ（収率９９．５％）の表題化合物を得た。
【０２０１】
【数４】
0004499917.tif 000050
（（６−アミノ−２−ベンジル−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）の調製）。エタノール（１．５ｍＬ）中の、[２−ベンジル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ａ）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（１７．３ｍｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて６時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去した。この残渣を酢酸（１．５ｍＬ）中に集め、そして室温にて３０分間撹拌した。この混合物を、真空下でエバポレートし、そして得られる残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶解し、５％Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、次いで水で洗浄した。この水溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。この合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を、乾燥するために真空下でエバポレートして、１０７ｍｇ（収率９８％）の表題化合物を得た。
【０２０２】
【数５】
0004499917.tif 000051
（６−アミノ−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｃ）を、６ａを調製するために使用した方法によって、５ｃから調製して、１８２ｍｇ（収率６９％）の表題化合物を得た。
【０２０３】
【数６】
0004499917.tif 000052
（｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ａ）の調製）。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のイソキノリン（ｉｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）−１−炭酸（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣ（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）中の（６−アミノ−２−ベンジル−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を、０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温にて１６時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空下でエバポレートして、淡黄色の固体を得た。これを、ジクロロメタン／酢酸エチル（９５／５〜８５／１５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２８ｍｇ（収率８４％）の表題化合物を得た。
【０２０４】
【数７】
0004499917.tif 000053
[６−（イソキノリン−１−カルボニルアミノ）−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｂ）を、７ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィーによって、（６−アミノ−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｃ）およびイソキノリン（ｉｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）−１−炭酸から調製して、２３４ｍｇ（収率８６％）の表題化合物を得た。
【０２０５】
【数８】
0004499917.tif 000054
[６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｃ）を、７ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィーによって、（６−アミノ−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｃ）および３，５−ジクロロ−４−アリルオキシ−ベンゾイル酸から調製して、２００ｍｇ（収率７２％）の表題化合物を得た。
【０２０６】
【数９】
0004499917.tif 000055
（イソキノリン−１−カルボン酸｛１−ベンジル−２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−アミド（１０ａ）の調製）。｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ａ）（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で、一晩撹拌した。この溶液をエバポレートして、｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−酢酸（８ａ）を得た。
【０２０７】
【数１０】
0004499917.tif 000056
この酸（８ａ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、続いてＨＯＢＴ（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した。１，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ）（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を３０分間入れられた、ジクロロメタン／ＤＭＦ（３／１ｍＬ）中の（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステル（９、アンチジアステレオマー）（１６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られる混合物を、室温にて１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして淡黄色の固体を得た。これを、ジクロロメタン／メタノール（９９．５／０．５〜９８．５／１．５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９７．５ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を得た。
【０２０８】
【数１１】
0004499917.tif 000057
イソキノリン−１−カルボン酸｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−アミド（１０ｂ）を、１０ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィーによって、７ｂ、および９のジアステレオマーから合成して、表題化合物のシンジアステレオマー（２０３ｍｇ、収率６７％、より高いＲｆ）およびアンチジアステレオマー（９３ｍｇ、収率３１％、より低いＲｆ）の両方を得た。
【０２０９】
【数１２】
0004499917.tif 000058
４−アリルオキシ−Ｎ−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド（１０ｃ）を、１０ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィーによって、７ｃ、および９のジアステレオマーから合成して、表題化合物のアンチジアステレオマー（７８ｍｇ、収率３１％、より低いＲｆ）およびシンジアステレオマー（１２９ｍｇ、収率５２％、より高いＲｆ）の両方を得た。
【０２１０】
【数１３】
0004499917.tif 000059
（Ｎ−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（１０ｄ）の調製）。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、４−アリルオキシ−Ｎ−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド（１０ｃ、ジアステレオマー）（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＢＡを添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて７時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そしてジクロロメタン／メタノール（９９．５／０．５〜９７／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物のアンチジアステレオマー（１８ｍｇ、収率１８％、より低いＲｆ）およびシンジアステレオマー（４８ｍｇ、収率５０％、より高いＲｆ）の両方を得た。
【０２１１】
【数１４】
0004499917.tif 000060
（３−（２−｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３,７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（１１ａ）の調製）。イソキノリン−１−カルボン酸｛１−ベンジル−２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−アミド（１０ａ、ジアステレオマー）（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、１０％ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液中で、４時間撹拌した。この反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３０ｍＬ）で２回洗浄した。この水溶液を３０分間窒素でパージし、次いでドライアイス中で冷却し、そして一晩凍結乾燥して、１０ｍｇ（収量８３％）の表題化合物を得た。
【０２１２】
【数１５】
0004499917.tif 000061
３−（２−｛６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（１１ｂ）を、１１ａを調製するために使用した方法によって、イソキノリン−１−カルボン酸｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−アミド（１０ｂ、ジアステレオマー）（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製して、２８ｍｇ（収率３５％）の表題化合物を得た。
【０２１３】
【数１６】
0004499917.tif 000062
３−｛２−[６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−アセチルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（１１ｃ）を、１１ａを調製するために使用した方法によって、Ｎ−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（１０ｄ、ジアステレオマー）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から調製して、１９ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を得た。
【０２１４】
【数１７】
0004499917.tif 000063
３−｛２−[６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−３，７−ジオキソ−２−メチル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−アセチルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（１１ｄ）を、ただヨードメタンを臭化アリルの代わりに用いて、１１ｃを調製するために使用する方法に従って調製した。
【０２１５】
（実施例６）
化合物１９および２０を以下に記載するように調製した：
【０２１６】
【化６８】
0004499917.tif 000064
【０２１７】
【表１】
0004499917.tif 000065
【０２１８】
【表２】
0004499917.tif 000066
２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−プロピオン酸エチルエステル（１２）の調製。ジクロロメタン（４ｍＬ）中のベンジルカルバメート（６６５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ）の溶液に、０℃で、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルを滴下した。溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、１％ＨＣｌで洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させ、５７０ｍｇ（５４％収率）の表題の化合物を得た。
【０２１９】
【数１８】
0004499917.tif 000067
５−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−エチル）−ヒドラジノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（１３）を、２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−プロピオン酸エチルエステル（１２）および２から、３の調製に用いられた方法およびクロマトグラフィーにより調製し、８５０ｍｇ（６４％収率）の表題の化合物を得た。
【０２２０】
【数１９】
0004499917.tif 000068
２−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｎ）−１−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）を、５−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−エチル）−ヒドラジノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（１３）から、４を調製した方法およびクロマトグラフィーを使用することにより調製し、３１８ｍｇ（６４％収率）の表題の化合物を得た。
【０２２１】
【数２０】
0004499917.tif 000069
２−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１５）の調製。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、２−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）（３１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３６０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５日間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させ、２９６ｍｇ（９１％収率）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２２】
【数２１】
0004499917.tif 000070
２−（６−アミノ−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１６）を、６ａの調製に使用した方法により２−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１５）から調製し、１４３ｍｇ（７３％収率）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２３】
【数２２】
0004499917.tif 000071
２−［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−３，７−ジオキソ［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１７）を、７ａの調製に使用した方法およびクロマトグラフィーにより、２−（６−アミノ−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１６）および３，５−ジクロロ−４−アリルオキシ−ベンゾイル酸から調製し、２１６ｍｇ（８０％収率）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２４】
【数２３】
0004499917.tif 000072
２−［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸（１８）の調製。２−［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−３，７−ジオキソ［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１７）（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で室温にて４５分間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させ、２０１ｍｇ（９９％収率）の表題の化合物を得た。
【０２２５】
【数２４】
0004499917.tif 000073
Ｎ−｛２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（１９）の調製。ジクロロメタン中の２−［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸（１８）（１８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで１，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ）（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、３０分間入れられた、ジクロロメタン中の（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバミン酸アリルエステル（９、アンチジアステレオマー）（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で５時間攪拌した。ＤＭＢＡの第２の部分（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１６時間室温で連続的に攪拌した。反応物を、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして淡黄色の固体を得た。これを、ジクロロメタン／メタノール（９９／１〜９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７０ｍｇ（２９％収率）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２６】
【数２５】
0004499917.tif 000074
３−｛２−［６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（２０）を、１１ａの調製に使用した方法により、Ｎ−｛２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（１９）（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）から調製し、１７ｍｇ（７１％収率）の表題の化合物を得た。
【０２２７】
【数２６】
0004499917.tif 000075
（実施例７）
化合物２７を以下に記載のように調製した：
【０２２８】
【化６９】
0004499917.tif 000076
【０２２９】
【表３】
0004499917.tif 000077
［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（７７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、４ｍＬ）中のボラン−ＴＨＦ複合体を添加した。反応物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。混合物を、氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして固体物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（９５／５〜７０／３０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５８５ｍｇ（７８％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３０】
【数２７】
0004499917.tif 000078
［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）の調製。ジクロロメタン中の［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）（１５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、滴下した。混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（９９／１〜９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５４ｍｇ（８２％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３１】
【数２８】
0004499917.tif 000079
（６−アミノ−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）を、６ａの調製に使用した方法により、［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）から調製し、９５ｍｇ（８９％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３２】
【数２９】
0004499917.tif 000080
［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４）を、７ｃの調製に使用した方法およびクロマトグラフィーにより（６−アミノ−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）および３，５−ジクロロ−４−アリルオキシベンゾイル酸から調製し、１９３ｍｇ（８７％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３３】
【数３０】
0004499917.tif 000081
［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸（２５）を、８ａの調製に使用した方法により、［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４）から調製し、１７３ｍｇ（１００％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３４】
【数３１】
0004499917.tif 000082
４−アリルオキシ−Ｎ−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−メタンスルホニル−３−オキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド（２６ａ）を、１０ａの調製に使用した方法およびクロマトグラフィーにより、［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸（２５）および（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバミン酸アリルエステル（９、ジアステレオマーの混合物）から調製し、１７８ｍｇ（７４％収率）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２３５】
【数３２】
0004499917.tif 000083
Ｎ−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−メタンスルホニル−３−オキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（２６ｂ）の調製。ジクロロメタン（６ｍＬ）中の  ４−アリルオキシ−Ｎ−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−メタンスルホニル−３−オキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド（２６ａ）（１７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＢＡ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を用いて室温で１６時間処理した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして淡黄色の固形物を得、これを、ジクロロメタン／メタノール（９９．２／０．８〜９７．５／２．５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７８ｍｇ（４７％収率）の表題の化合物のｓｙｎジアステレオマー（高Ｒｆ）および５９ｍｇ（３５％収率）のアンチジアステレオマー（低Ｒｆ）を得た。
【０２３６】
【数３３】
0004499917.tif 000084
３−｛２−［６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−アセチルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（２７）の調製。Ｎ−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−メタンスルホニル−３−オキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（２６ｂ）を、ＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中で７分間攪拌した。溶液を、容積が半分になるまで減圧下で濃縮し、そしてエーテル（２ｍＬ×４）で抽出した。合わせたエーテル層を、酢酸エチル／ヘキサン（１／９、３ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａ2ＣＯ3（２ｍＬ）で洗浄した。水溶液を、酢酸エチル／ヘキサン（１／９、２ｍＬ×２）で洗浄し、ｐＨが約３になるまで、６Ｎ  ＨＣＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１．５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で乾燥させて濃縮し、２０ｍｇ（４７％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３７】
【数３４】
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＊分析ＨＰＬＣの条件：
カラム：ＭｉｃｒｏｓｏｒｂTMＣ−１８、５μ、４．６×１５０ｍｍ（他に記載しない限り）。
【０２３８】
溶媒Ａ：０．１％  ＴＦＡ／１％  ＭｅＣＮ／９８．９％  水
溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／９９．９％  ＭｅＣＮ
勾配：流速１ｍＬ／分でＡからＢへ２０分間。
【０２３９】
（実施例８）
【０２４０】
【表４】
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本発明の化合物の範囲で、カスパーゼ、特にＩＣＥをインビトロにおいて阻害し得、さらに哺乳動物に経口的に送達され得、それらは、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患、およびＩＦＮ−γ媒介疾患の処置のための臨床的な有用性が明らかである。
【０２４１】
本発明の実施態様を多数記載してきたが、本発明者らの基礎的な構築物を変化させて、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様が提供され得ることが明らかである。