(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(I) で表されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする皮膚乾燥症（シェーグレン症候群によるものを除く）治療剤。
【化１】
0004447685.tif 000008
（式中、R1及びR2は、同一であっても異なるものであってもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、又は１以上のアリール基で置換されたアルキルである。）
【請求項２】
スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体酸付加塩が、２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩である、請求項１記載の皮膚乾燥症（シェーグレン症候群によるものを除く）治療剤。
【請求項３】
２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩がシス体である、請求項２記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な皮膚乾燥症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚乾燥は、全身の皮膚における異常乾燥を示す言葉で、その状態によって引き起こされる種々の病態を総称するものである。皮膚には、各種の脂腺や汗腺があり、脂や汗が分泌されることにより、適度の湿潤が保たれている。皮膚の異常乾燥の原因は、皮膚乾燥症、アトピー性皮膚炎や各種皮膚疾患に起因するもの、皮膚アレルギーやシェーグレン症候群などの免疫疾患に起因するもの、糖尿病や肝臓疾患などの代謝性疾患に起因するもの、閉経後などのホルモンバランス異常に起因するもの、各種乾燥症に伴うもの、あるいは薬剤投与や放射線照射等に起因するもの、乾燥地域や乾燥環境下におかれた場合等に起こるものがある。これらの病因とは別に、原因不明の皮膚乾燥がある。皮膚乾燥は、全身あるいは局所の皮膚の乾燥感を訴えるものであるが、実際の症状としては皮膚の発赤、掻痒感、痛み、ひび割れやあかぎれ又は掻痒による出血、慢性化による皮膚硬化などが認められ、これらの症状は日常生活に大きな支障をきたす原因となる。
【０００３】
通常、乾燥症状を和らげる目的で、化粧水や各種のクリーム、ローションなどの保湿剤が用いられるが、一時的な作用のため頻繁な適用が必要であり、逆に皮膚アレルギーを起こすものもある。治療として、ホルモンバランスの異常による場合には、各種ホルモン剤の投与が行われるが、ホルモン剤特有の副作用が問題となる。また、ステロイド軟膏も治療に用いられるが、皮膚萎縮や真菌誘発をもたらすことがあり、限られた条件でしか用いることができず、未だその治療法が確立されるに至っていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上述の状況に鑑み汗の分泌を促進して皮膚の乾燥を抑制する効果を有し、且つ副作用、毒性が少ない物質を鋭意探索の結果、中枢神経等の病気の治療剤として知られているスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩が、全身の皮膚において汗腺からの汗の分泌を促進することを見出した。従って本発明は新規な皮膚乾燥症治療剤を提供することを課題とする。さらに詳しくは、本発明は、スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする皮膚乾燥症治療剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次の一般式（Ｉ）で表されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする皮膚乾燥症治療剤に関する。
【０００６】
【化２】
0004447685.tif 000002
（式中、R1及びR2は、同一であっても異なるものであってもよく、各々水素、アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール又はジアリールメチロール、又は１以上のアリール基で置換されたアルキルである。）
【０００７】
本発明におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキルを意味し、アリールとしては、フェニル、トリル、キシリル、ジフェニル、ジフェニルメチル等を例示することができる。
【０００８】
本発明における有効成分のスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩としては、２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩、特にそのシス体が好ましい。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明は、前記一般式(I) で表されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする皮膚乾燥症治療剤に関する。
本発明に用いられるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体及びその酸付加塩は、特開昭61-280497 号公報に開示されている公知の化合物である。本発明で使用されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体には、以下の化合物が例示される。
(1) ２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン
(2) ２−ジフェニルメチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン
(3) ２−メチル−２−フェニルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5. 3')キヌクリジン
【００１０】
これらの化合物は、幾何学的異性体、鏡像体、ジアステレオマーあるいはラセミ体を持つ。本発明ではこれらのいずれを用いてもよい。また酸付加塩には塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸等の無機酸あるいは有機酸との酸付加塩がある。これらの化合物のうち、２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩を用いるのが好ましく、特に好ましくはシス体、あるいはシス体及びトランス体の混合物であって、そのシス体含量を多く含む化合物を用いることが好ましい。
【００１１】
本発明のスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体の製造は、特開昭61-280497 号公報に記載されている方法に従い得ることができる。例えば、式（II) に示すように、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンを、式R1−CO−R2（R1及びR2は前記と同様の基を示す）で表されるカルボニル化合物と反応させ、反応混合物から目的化合物を単離することによって容易に製造することができる。この反応式を示すと次のとおりである。得られた化合物から光学異性体あるいはその他の異性体を単離する方法としては、例えば特開昭61-280497 号公報あるいは特開平2-22280 号公報に記載される方法が挙げられる。
【００１２】
【化３】
0004447685.tif 000003
【００１３】
本発明の皮膚乾燥症治療剤は、ヒト及び動物に対し優れた医薬として、経口的あるいは非経口的に投与することができる。病態の治療のために投与する場合は、本発明で用いられる化合物を主成分とし、単独あるいは薬理的に許容される医薬製剤担体等と配合し、経口的、非経口的、局所的又は直腸的に投与するのに適した製剤組成物、例えばカプセル剤、錠剤、粉末包装剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤などの形態で投与される。
【００１４】
経口的使用に適した製剤としては、例えばカプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固形組成物、シロップ、懸濁液のような液状組成物などが挙げられる。本発明において、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
【００１５】
より具体的には、結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどが挙げられる。又、崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００１６】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80などが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００１７】
またさらに、経口的に投与する場合、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤などを含有させてもよい。
これらの剤型には、有効成分化合物を１〜95重量％含むことが望ましい。
【００１８】
非経口的投与に適した製剤としては、例えば注射剤などが挙げられる。この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。さらに、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
【００１９】
注射剤としては、例えば塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、医学上許容される油又は液体の混合物中で、懸濁液又はエマルジョンのような注射可能な形態にすることができる。この場合、ベンジルアルコールのような抗菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、緩衝剤、浸透圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有させてもよい。
この注射剤は、有効成分化合物を 0.1〜５重量％含むことが望ましく、静注、動注、筋注あるいは皮下注射などの形で用いることができる。
【００２０】
局所的又は直腸的な投与に適した製剤としては、例えば軟膏、坐剤など挙げられる。軟膏は、通常使用される基剤等を添加し、常法により調製される。有効成分化合物を 0.5〜30重量％含むことが望ましい。坐剤は、当業界において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸トリグリセライドなどを含有してもよい。
有効成分化合物を１〜95重量％含むことが望ましい。
【００２１】
又、これらの製剤組成物は、公知の方法により、患者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、また徐放的に放出されるように、或いは遅れて放出されるように製剤化することができる。
【００２２】
本発明の皮膚乾燥症治療剤の投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目的及びこれを適用される患者の年齢、体重、病状に応じて適宜設定され一定ではないが、一般的には製剤中に含有される有効成分の量が成人一人当たり、約１mg〜約１ｇの範囲が適当である。製剤中の有効成分量は、この投与量に従って適宜設定される。なお、投与は必要に応じて１日数回に分けて行うことも可能である。
【００２３】
【実施例】
以下の実施例をもって本発明を更に詳細に説明するが、これらは単に本発明の実施態様を例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２４】
【実施例１】
ラット足部皮膚での発汗促進作用
ウイスター（Wister）系雄性ラット、１群６匹（体重 199〜238g）を用いて薬理活性試験を実施した。前日より絶食させたラットに、ペントバルビタールナトリウム（50mg／kg）を腹腔内投与して麻酔し、気管チューブを挿入し気道確保を施した。
左右の足底面を70％エタノールで洗浄した後、２％ヨウ素含有95％エタノールを塗布し、乾燥させた。次に両足底面に50％コーンスターチ含有ヒマシ油を塗布し、5 分後にこれらのラットに溶媒のみ、あるいはシス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩を、１、３、10、30mg/kg の用量で静脈注射した。両足底面の発汗した部分が、ヨウ素デンプン反応により着色することから、両足底面の着色した点（汗腺数）を計測し、発汗の程度を測定した。その結果を図１に示す。
【００２５】
この結果、両足底面での汗分泌が前記キヌクリジン塩酸付加塩の用量に依存して促進されることが明らかとなった。又、この作用はアトロピンで遮断されることが確認された。従って、本発明製剤は皮膚乾燥症状の予防ないし治療に有用であることが見出された。
【００２６】
【実施例２】
ヒトでの臨床試験における発汗促進作用
ヒトにおける発汗促進作用を検討するため、シス−２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩を30あるいは60mg含有するカプセル剤をそれぞれ調製し、多施設二重盲検比較試験を実施した。米国人75名（白人69名、黒人１名、ヒスパニック系５名）をランダムに３グループに分け、それぞれの群にプラセボカプセル（0 mg）を１日３回、30mgカプセルを１日３回、60mgカプセルを１日３回のいずれかを6 週間経口投与し、それぞれの群での発汗の増加を試験した。その結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
0004447685.tif 000004
【００２８】
この結果、２−メチルスピロ（1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩を含有するカプセルの投与によって、ヒトにおいて顕著に発汗が促進されることが確認された。
【００２９】
【実施例３】
製剤の製造
製造例１：カプセル剤
常法により、以下の組成を有するカプセル剤を製造した。
0004447685.tif 000005
【００３０】
製造例２：錠剤
常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。
0004447685.tif 000006
【００３１】
製造例３：注射剤
常法により、以下の組成を有する注射剤を製造した。
0004447685.tif 000007
【００３２】
【発明の効果】
本発明により、スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする皮膚乾燥症治療剤が提供される。本発明の製剤は皮膚乾燥症に対し優れた効果を有するものであり、医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の本発明製剤による発汗の程度を示す。
【図１】
0004447685.tif 000009