(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004423191.tif 000015
［式中、Ｒ１とＲ２は、両方ともブチルであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ又はハロであり；
Ｒ４は、場合によってはヒドロキシ、メトキシ及びメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）によって置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はヒドロキシ又はＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−であり；
Ｒ６は水素と、場合によってはヒドロキシ、メトキシ及びメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）によって置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルとから選択される；
但し、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ４がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシルメチル、メトキシメチルである場合には、Ｒ３は水素ではない；また、Ｒ５がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−であり、Ｒ６がヒドロキシルメチルであり、Ｒ４がヒドロキシルメチルである場合には、Ｒ３は水素ではない］
で示される化合物であって、以下の：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルフィニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
から選択される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、又はin vivo加水分解可能なエステル若しくはin vivo加水分解可能なアミド。
【請求項２】
請求項１に記載された式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、又はin vivo加水分解可能なエステル若しくはinvivo加水分解可能なアミド（可変な基は、他に指定しない限り、式（Ｉ）において定義した通りである）の調製方法であって、
製法（１）：式（ＩＩ）：
【化３】
0004423191.tif 000016
で示されるベンゾチアゼピンを酸化する；
製法（２）：式（ＩＩＩ）：
【化４】
0004423191.tif 000017
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
0004423191.tif 000018
［式中、Ｌは置換可能な基である］
で示される化合物と反応させる；
製法（３）：式（Ｖ）：
【化６】
0004423191.tif 000019
で示される酸又はその活性化誘導体を、式（ＶＩ）：
【化７】
0004423191.tif 000020
で示されるアミンと反応させる；
製法（４）：式（ＶＩＩ）：
【化８】
0004423191.tif 000021
で示される酸又はその活性化誘導体を、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0004423191.tif 000022
で示されるアミンと反応させる；
製法（５）：Ｒ５がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−である式（Ｉ）化合物のためには、Ｒ５がヒドロキシである式（Ｉ）化合物を、式（ＩＸ）：
【化１０】
0004423191.tif 000023
で示されるアミンと反応させる；
製法（６）：式（Ｘ）で示される化合物、又は式（ＸＩ）で示される化合物：
【化１１】
0004423191.tif 000024
【化１２】
0004423191.tif 000025
［式中、Ｐｇは酸保護基である］
を脱保護する；
製法（７）：式（ＸＩＩ）：
【化１３】
0004423191.tif 000026
［式中、Ｌは置換可能な基である］
で示される化合物をメチルチオールと反応させる；
を含み、その後に、必要に応じて又は望ましい場合には、（ｉ）式（Ｉ）化合物を他の式（Ｉ）化合物に転化させる；（ｉｉ）如何なる保護基をも除去する；（ｉｉｉ）製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、又はin vivo加水分解可能なエステル若しくはinvivo加水分解可能なアミドを形成する調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグに関する。これらのベンゾチアゼピンは、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害活性を有する、したがって、高脂血症状態に関連した疾患状態の治療に価値を有し、例えばヒトのような温血動物の治療方法に有用である。本発明はまた、前記ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法、それらを含む薬剤組成物並びに例えばヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴを阻害するための薬剤の製造へのそれらの使用に関する。
【０００２】
総コレステロール及び低密度リポタンパク質コレステロールの高濃度に関連した高脂血症状態は、心血管アテローム硬化性疾患の主要な危険要素である（例えば、“Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930−1938 及び “Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134−46)。腸管の管腔内の胆汁酸循環の妨害が、コレステロール・レベルを低下させることが発見されている。コレステロール濃度を低下させるための今までに確立された療法は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくは、例えばシムバスタチン及びフルバスタチンのようなスタチン類による処置、又は胆汁酸結合剤、例えば樹脂類(resins)による処置を包含する。しばしば用いられる胆汁酸結合剤は、例えば、コレスチラミン及びコレスチポール(cholestipol)である。最近提案された１つの療法（“Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era” Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269−74)は、ＩＢＡＴ阻害効果を有する物質による処置を包含している。
【０００３】
胃腸管からの胆汁酸の再吸収は、ＩＢＡＴ機構によって回腸内で主として行なわれる、正常な生理的プロセスである。ＩＢＡＴの阻害は、高コレステロール血症の治療に利用することができる（例えば、“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties”, Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255−287を参照のこと）。したがって、このような阻害ＩＢＡＴ活性を有する適当な化合物は、高脂血症状態の治療にも有用である。このようなＩＢＡＴ阻害活性を有する化合物は既に述べられている、例えば、WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286 及び EP 0 864 582.に記載されている化合物を参照のこと。
【０００４】
本発明のさらなる態様は、異常脂質血症状態及び障害、例えば、高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポ蛋白血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポ蛋白血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、及び低αリポ蛋白血症（低ＨＤＬ）の治療における本発明の化合物の使用に関する。さらに、これらの化合物は、例えば、アテローム硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓性状態、血管機能不全、血管内膜機能不全(endothelial dysfunction)、心不全、冠動脈性心疾患、心血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、例えば心臓、弁、脈管系、動脈及び静脈のような心血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージ浸潤、内膜肥厚(intimal thickening)、内側菲薄化(medial thinning)、感染性及び外科的外傷、並びに血管性血栓、発作及び一過性虚血性発作のような、種々な臨床状態の予防及び治療に有用であると期待される。
【０００５】
本発明は、ある一定のベンゾチアゼピン化合物が意外にもＩＢＡＴを阻害するという発見に基づく。このような性質は、高脂血症状態に関連した疾患状態の治療に有用であると期待される。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0004423191.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立的に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される；Ｒ３は水素、ヒドロキシ又はハロであり；Ｒ４は、場合によってはヒドロキシ、メトキシ及びメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）によって置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ５はヒドロキシ又はＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−であり；Ｒ６は水素と、場合によってはヒドロキシ、メトキシ及びメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）によって置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルとから選択される；但し、Ｒ１とＲ２が両方ともブチルであり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ４がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシルメチル、メトキシメチルである場合には、Ｒ３は水素ではない；また、Ｒ１とＲ２が両方ともブチルであり、Ｒ５がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−であり、Ｒ６がヒドロキシルメチルであり、Ｒ４がヒドロキシルメチルである場合には、Ｒ３は水素ではない］で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
本明細書において、“アルキル”なる用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を包含する。例えば、“Ｃ１〜Ｃ４アルキル”及び“Ｃ１〜Ｃ３アルキル”はメチル、エチル及びプロピルと、イソプロピルを包含する。しかし、例えば“プロピル”のような、個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみを特定し、例えば“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖バージョンのみを特定する。同様な約束事は、他のラジカルにも該当する。“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１０】
本発明の化合物の、適当な製薬的に受容される塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸による、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸による酸付加塩である。さらに、充分に酸性である本発明の化合物の、適当な製薬的に受容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理的に受容されるカチオンを生じる有機塩基による塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩である。
【００１１】
式（Ｉ）化合物(the compounds of the formula(I))は、ヒト又は動物の体内で分解して、式（Ｉ）化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル及びｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解可能なアミドを包含する。
【００１２】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で分解して、親の酸又はアルコールを生じる、製薬的に受容されるエステルである。カルボキシの、適当な製薬的に受容されるエステルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、本発明の化合物における任意のカルボキシ基において形成することができる。
【００１３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルは、例えばホスフェート・エステルのような無機エステルと、α−アシルオキシアルキルエーテル及び、エステルのｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに対してｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを形成する基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換したベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネート・エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−又は４−位置に結合するモルホリノ及びピペラジノを包含する。
【００１４】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解可能なアミドの適当な意味(value)は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００１５】
一部の式（Ｉ）化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を有する、このような光学異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の総てを包含することを理解すべきである。
【００１６】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を有する、式（Ｉ）化合物のありとあらゆる互変異性形に関する。
さらに、ある一定の式（Ｉ）化合物が、非溶媒和形と同様に、例えば水和形のような溶媒和形で存在しうることを理解すべきである。本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を有する、このような溶媒和形の総てを包含することを理解すべきである。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、適切である場合には、前記又は下記で定義する、いずれの定義、請求項又は実施態様によっても用いることができる。
【００１８】
Ｒ１とＲ２は両方ともブチルである。Ｒ１とＲ２の一方はエチルであり、他方はブチルである。Ｒ３は水素又はヒドロキシである。Ｒ３は水素である。Ｒ３は４−ヒドロキシである。Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、メシルメチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルフィニルエチル及び２−メシルエチルから選択される。Ｒ４は、メチル及びエチルから選択される。Ｒ５はヒドロキシである。Ｒ５はＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−である。Ｒ６は、水素、メチル及びヒドロキシメチルから選択される。
【００１９】
（Ｒ５Ｃ（Ｏ））Ｃ＊（Ｒ４）（Ｈ）（ＮＨＣ（Ｏ））におけるキラル中心は、Ｓ立体配置である。
（Ｒ５Ｃ（Ｏ））Ｃ＊（Ｒ４）（Ｈ）（ＮＨＣ（Ｏ））におけるキラル中心は、Ｒ立体配置である。
【００２０】
本発明の他の態様では、式（Ｉ’）：
【００２１】
【化２】
0004423191.tif 000003
【００２２】
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、メシルメチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルフィニルエチル及び２−メシルエチルから選択され、Ｒ３はヒドロキシである；又はＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、１−ヒドロキシエチル、メシルメチル、２−メチルスルフィニルエチル及び２−メシルエチルから選択され、Ｒ３は水素である］で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグである式（Ｉ）化合物を提供する。
【００２３】
本発明の適当な化合物は、下記化合物：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
又はこれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを包含する。
【００２４】
本発明のさらなる適当な化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルフィニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン、又はそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００２５】
本発明の他の態様では、本発明の好ましい化合物は、該例のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩に関する態様である。
【００２６】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ（可変な基(variable groups)は、他に指定しない限り、式（Ｉ）において定義した通りである）の調製方法であって、
製法（１）：式（ＩＩ）：
【００２７】
【化３】
0004423191.tif 000004
【００２８】
で示されるベンゾチアゼピンを酸化する；
製法（２）：式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化４】
0004423191.tif 000005
【００３０】
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【００３１】
【化５】
0004423191.tif 000006
【００３２】
［式中、Ｌは置換可能な基(displaceable groups)である］
で示される化合物と反応させる；
製法（３）：式（Ｖ）：
【００３３】
【化６】
0004423191.tif 000007
【００３４】
で示される酸又はその活性化誘導体を、式（ＶＩ）：
【００３５】
【化７】
0004423191.tif 000008
【００３６】
で示されるアミンと反応させる；
製法（４）：式（ＶＩＩ）：
【００３７】
【化８】
0004423191.tif 000009
【００３８】
で示される酸又はその活性化誘導体を、式（ＶＩＩＩ）：
【００３９】
【化９】
0004423191.tif 000010
【００４０】
で示されるアミンと反応させる；
製法（５）：Ｒ５がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−である式（Ｉ）化合物のためには、Ｒ５がヒドロキシである式（Ｉ）化合物を、式（ＩＸ）：
【００４１】
【化１０】
0004423191.tif 000011
【００４２】
で示されるアミンと反応させる；
製法（６）：式（Ｘ）で示される化合物、又は式（ＸＩ）で示される化合物：
【００４３】
【化１１】
0004423191.tif 000012
【００４４】
［式中、Ｐｇは酸保護基である］
を脱保護する；
製法７：式（ＸＩＩ）：
【００４５】
【化１２】
0004423191.tif 000013
【００４６】
［式中、Ｌは置換可能な基である］
で示される化合物をメチルチオールと反応させる；
を含み、その後に、必要に応じて又は望ましい場合には、（ｉ）式（Ｉ）化合物を他の式（Ｉ）化合物に転化させる；（ｉｉ）任意の保護基を除去する；（ｉｉｉ）製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、又はプロドラッグを形成する調製方法を提供する。
【００４７】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌの適当な意味は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４８】
Ｐｇは酸保護基であり、Ｐｇの適当な意味は、カルボキシ保護基として以下に記載する。好ましいＰｇはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
上記反応のための詳細な反応条件は、次の通りである。
【００４９】
製法（１）：式（ＩＩ）ベンゾチアゼピンを標準硫黄酸化条件下で、例えば、過酸化水素及びトリフルオロ酢酸を０℃から還流までの範囲内の温度において、好ましくは室温又はほぼ室温において用いて酸化することができる。
【００５０】
式（ＩＩ）化合物は、スキームＩに従って、調製することができる。
【００５１】
【化１３】
0004423191.tif 000014
【００５２】
スキームＩにおいて、Ｌは、上記で定義した通りの置換可能な基であり、Ｙは置換可能な基、例えばハロである。
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｃ）で示される化合物は、商業的に入手可能な化合物である、又はこれらの化合物は文献において知られている、又はこれらの化合物は、当該技術分野で知られた標準方法によって調製される。
【００５３】
製法（２）：式（ＩＩＩ）アルコールを、例えばＭｅＣＮ、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような、適当な溶媒の存在下の、塩基、例えば無機塩基（例えば炭酸ナトリウム）又は有機塩基（例えばＨｕｎｉｇｓ塩基）の存在下で、０℃から還流までの範囲内の温度において、好ましくは還流又はほぼ還流温度において、式（ＩＶ）化合物と反応させることができる。
【００５４】
式（ＩＩＩ）化合物は、製法（１）に略述した条件を用いて、式（ＩＩｇ）化合物を酸化することによって調製することができる。
式（ＩＶ）化合物は商業的に入手可能な化合物である、又はこれらの化合物は文献において知られている、又はこれらの化合物は、当該技術分野で知られた標準方法によって調製される。
【００５５】
製法（３）、製法（４）及び製法（５）：酸とアミンとを、適当なカップリング試薬の存在下で、一緒にカップリングさせることができる。当該技術分野で知られた標準ペプチド・カップリング試薬を適当なカップリング試薬として、又は例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、場合によっては、例えばジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下の、場合によっては、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ジ−アルキル−ピリジン、例えば、２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下で用いることができる。適当な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びＤＭＦを包含する。該カップリング反応は、−４０〜４０℃の範囲内の温度において、好都合に行なうことができる。
【００５６】
適当な活性化酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを包含する。これらの種類の化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、これらを例えば上記塩基のような塩基の存在下及び例えば上記溶媒のような、適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、−４０〜４０℃の範囲内の温度において、好都合に行なうことができる。
【００５７】
式（Ｖ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）化合物を適当に交換して、スキーム１に従って調製することができる。
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）で示されるアミンは商業的に入手可能な化合物である、又はこれらの化合物は文献において知られている、又はこれらの化合物は、当該技術分野で知られた標準方法によって調製される。
【００５８】
製法（６）：式（ＩＸ）又は（ＸＩ）で示される保護された酸は、例えば以下に記載するような、標準条件下で脱保護することができる。
式（Ｘ）又は（ＸＩ）で示される保護された酸は、適当に改変した上記方法のいずれかによって調製することができる。
【００５９】
製法（７）：式（ＸＩＩ）化合物は、メチルチオールと、塩基、例えば無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）又は有機塩基（例えば、Ｈｕｎｉｇｓ塩基）の存在下の、例えばＤＭＦ又はＴＨＦのような、適当な溶媒の存在下で０℃から還流までの範囲内の温度において反応させることができる。
式（ＸＩＩ）化合物は、適当に改変した上記方法のいずれかによって調製することができる。
【００６０】
本発明の化合物における種々な環置換基のうちの特定の置換基が、標準の芳香族置換反応によって導入されることができるか、又は上記反応の前若しくは直後のいずれかに慣用的な官能基修飾によって形成されて、このようなものとして、本発明の方法態様に含められることは、理解されるであろう。このような反応及び修飾は、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を包含する。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；例えばハロゲン化アシル及びＬｅｗｉｓ酸（例えば、三塩化アルミニウム）をＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ条件下で用いたアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びＬｅｗｉｓ酸（例えば、三塩化アルミニウム）をＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ条件下で用いたアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を包含する。修飾の特定の例は、例えば、ニッケル触媒による接触水素化又は塩酸存在下での加熱しながらの鉄による処理による、アミノ基へのニトロ基の還元；アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへのアルキルチオの酸化を包含する。
【００６１】
さらに、本明細書に記載した反応の幾つかでは、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましい可能性があることも理解されるであろう。保護が必要である又は望ましい場合及び適当な保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基を標準的な手法（例示のためには、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと)によって用いることができる。したがって、反応物が例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を包含する場合には、本明細書に記載する反応の一部において、該基を保護することが望ましいと考えられる。
【００６２】
アミノ又はアルキルアミノ基に対する適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって、必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基又はアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム）のような、適当な塩基による加水分解によって、除去することができる。或いは、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような、適当な酸による処置によって除去することができ、例えばベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担体付きパラジウムのような触媒上での水素化によって、又は例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）のようなＬｅｗｉｓ酸による処置によって除去することができる。第１級アミノ基に対する適当な他の保護基は、例えば、フタロイル基であり、この基はアルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）による処置又はヒドラジンによる処置によって除去することができる。
【００６３】
ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル）、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって、必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）のような、適当な塩基による加水分解によって除去することができる。或いは、例えばベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素担体付きパラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【００６４】
カルボキシ基に対する適当な保護基は、例えば、エステル化基(esterifying group)、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるメチル若しくはエチル基、又は例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、又は例えば、炭素担体付きパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【００６５】
保護基は、合成中の任意の都合の良い段階において、化学技術分野で周知の慣用的な手法を用いて除去することができる。
本明細書で上述したように、本発明で定義する化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を有することができる。これらの性質は、例えば、ＩＢＡＴトランスフェクションされた細胞への胆汁酸取り込みに対する効果を研究するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験アッセイを用いて(Smith L., Price−Jones M. J., Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227−230)、又はｉｎ  ｖｉｖｏでは、マウス／ラットにおける放射能標識胆汁酸吸収に対する効果を研究することによって(Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098−1105)、評価することができる。
【００６６】
本発明の他の態様によると、本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００６７】
該薬剤組成物は、例えば錠剤若しくはカプセル剤としての、経口投与に適した形態、無菌溶液、懸濁液若しくはエマルジョンとしての、非経口的注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射若しくは注入を包含する）に適した形態、軟膏若しくはクリームとしての、局所投与に適した形態、又は座薬としての、直腸投与に適した形態であることができる。
【００６８】
一般に、上記組成物は、慣用的な方法で、慣用的な賦形剤を用いて調製することができる。
式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、通常は、温血動物に該動物の体表１ｍ２当り５〜５０００ｍｇの範囲内、即ち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ若しくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量(unit dose)で投与され、これは通常、治療有効量を与える。本発明の他の態様では、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、通常、温血動物に、治療有効量を与えるために、０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ又は０．１〜２００ｍｇ／日、特に１〜２０ｍｇ／日の範囲内の単位用量で投与される。例えば錠剤又はカプセル剤のような単位投与形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日量を用いる。他の態様では、０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日量を用いる。しかし、該１日量は、特定の投与経路と、治療されるべき病気の重症度に依存して必然的に変化する。したがって、最適投与量は、いずれかの特定の患者を治療する開業医が決定することができる。
【００６９】
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物の予防的又は治療的処置の方法に用いるための本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【００７０】
本明細書で定義する化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグが有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、したがって、抗脂血症状態に関連した疾患状態の治療に価値を有することを、本発明者らは発見している。
【００７１】
したがって、本発明のこの態様によると、薬剤として用いるための本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【００７２】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発生に用いるための薬剤の製造における本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７３】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に用いるための薬剤の製造における本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７４】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポ蛋白血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポ蛋白血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、及び低αリポ蛋白血症（低ＨＤＬ）のような異常脂質血症状態及び障害の治療に用いるための薬剤の製造における本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７５】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における例えばアテローム硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓性状態、血管機能不全、血管内膜機能不全、心不全、冠動脈性心疾患、心血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、例えば心臓、弁、脈管系、動脈及び静脈のような心血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内側菲薄化、感染性及び外科的外傷、並びに血管性血栓、発作及び一過性虚血性発作のような、種々な臨床状態の治療に用いるための薬剤の製造における、本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７６】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物におけるアテローム硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、発作及び一過性虚血性発作の治療に用いるための薬剤の製造における本明細書の上記で定義したような、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７７】
本発明のこの態様の他の特徴によると、ＩＢＡＴ阻害効果を発生させるような治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発生させる方法であって、前記動物に有効量の式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明のこの態様の他の特徴によると、高脂血症状態の治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療方法であって、前記動物に有効量の式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明のこの態様の他の特徴によると、異常脂質血症状態及び障害の治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物における、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポ蛋白血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポ蛋白血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、及び低αリポ蛋白血症（低ＨＤＬ）のような異常脂質血症状態及び障害の治療方法であって、前記動物に有効量の式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
本発明のこの態様の他の特徴によると、治療を必要とする、アテローム硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓性状態、血管機能不全、血管内膜機能不全、心不全、冠動脈性心疾患、心血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、例えば心臓、弁、脈管系、動脈及び静脈のような心血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内側菲薄化、感染性及び外科的外傷、並びに血管性血栓、発作及び一過性虚血性発作のような、種々な臨床状態の治療方法であって、前記動物に、式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本発明のこの態様の他の特徴によると、それぞれの治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物におけるアテローム硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、発作及び一過性虚血性発作の治療方法であって、前記動物に式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
ＩＢＡＴ阻害剤が胆石の治療及び／又は予防に有用である可能性があるという証拠が存在する。本発明のこの態様の他の特徴によると、胆石の治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物における胆石の治療及び／又は予防方法であって、前記動物に式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
該治療的及び／又は予防的処置のために必要な用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変化する。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【００８４】
本明細書の上記で定義したＩＢＡＴ阻害活性は、単独療法として適用されることができる、又は本発明の化合物の他に、１種類以上の他の物質及び／又は処置を必要とする可能性がある。このような複合治療(conjoint treatment)は、治療の個々の構成成分を同時に、連続的に又は別々に投与することによって達成されうる。本発明のこの態様によると、本明細書の上記で定義したような式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、本明細書の上記で定義したような、付加的なＩＢＡＴ阻害物質と、      高脂血症の複合治療のための付加的な脂質低下薬を含む医薬製品を提供する。
【００８５】
本発明の他の態様では、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。適当なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、当該技術分野で周知のｓタチン類(statins)である。特定のスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン、メバスタチン及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン(rosuvastatin)）又はこれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン又はその      製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグである。より特定のスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン）又はこれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグである。好ましい特定のスタチンは、ロスバスタチン・カルシウム塩である。
【００８６】
本発明の他の態様では、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ及び／又は、回腸胆汁酸輸送系の阻害によって生じる結腸内の胆汁酸過剰の可能な危険性を回避するための胆汁酸結合剤と組み合わせて投与することができる。内臓内容物中の胆汁酸過剰は、下痢を惹起する可能性がある。したがって、本発明は、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを含む療法中の患者における例えば下痢のような、可能な副作用の治療をも提供する。
【００８７】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、その作用によって、胆汁酸合成に利用可能な内因性コレステロールを減じて、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと共に脂質低下に付加的な効果を及ぼす。
【００８８】
このような複合療法のために適当な胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミン及びコレスチポールのような樹脂である。１つの利点は、胆汁酸結合剤の用量を、胆汁酸結合剤を単独で含む単独でのコレステロール血症の治療のための治療用量よりも低く維持することができることである。胆汁酸結合剤の用量を低くすることにより、患者の治療用量への許容が悪いことに起因して起こり得る副作用をも回避できるかもしれない。
【００８９】
それ故、本発明の他の特徴では、ＩＢＡＴ阻害効果を発生させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発生させる方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
それ故、本発明の他の特徴では、ＩＢＡＴ阻害効果を発生させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発生させる方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、胆汁酸結合剤と同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
それ故、本発明の他の特徴では、ＩＢＡＴ阻害効果を発生させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発生させる方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、胆汁酸結合剤と同時の、連続的の又は別々の投与での、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
それ故、本発明の他の特徴では、高脂血症状態の治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
それ故、本発明の他の特徴では、高脂血症状態の治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、有効量の胆汁酸結合剤と同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
それ故、本発明の他の特徴では、高脂血症状態の治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で、及び胆汁酸結合剤と同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９６】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９７】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９８】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを含むキットを提供する。
【００９９】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤を含むキットを提供する。
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤を含むキットを提供する。
【０１００】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形でのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１０１】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形での胆汁酸結合剤；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形でのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｃ）第３単位投与形での胆汁酸結合剤；並びに（ｄ）前記第１投与形、第２投与形及び第３投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形でのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１０４】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形での胆汁酸結合剤；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１０５】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形でのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｃ）第３単位投与形での胆汁酸結合剤；並びに（ｄ）前記第１投与形、第２投与形及び第３投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１０６】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発生に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１０７】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発生に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ及び胆汁酸結合剤の使用を提供する。
【０１０８】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発生に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤の使用を提供する。
【０１０９】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１１０】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤の使用を提供する。
【０１１１】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤の使用を提供する。
【０１１２】
本発明のさらなる態様によると、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で、このような治療的処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物に投与することを含む複合治療を提供する。
【０１１３】
本発明のさらなる態様によると、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量の胆汁酸結合剤と同時の、連続的の又は別々の投与で、このような治療的処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物に投与することを含む複合治療を提供する。
【０１１４】
本発明のさらなる態様によると、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で、及び場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量の胆汁酸結合剤と同時の、連続的の又は別々の投与で、このような治療的処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物に投与することを含む複合治療を提供する。
【０１１５】
本発明の他のさらなる態様によると、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にして、下記作用剤から選択される１種類以上の作用剤：
例えば、本明細書に援用されるＷＯ００／３８７２５、７頁２２行〜１０頁１７行に参照され、記載されるような、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
例えば、ＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン及び本明細書に援用されるＵＳ５，７６７，１１５に記載されるもののような、コレステロール吸収アンタゴニスト；
例えば、本明細書に援用されるＳｃｉｅｎｃｅ、２８２，７５１〜５４，１９９８に記載されるような、ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）；
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、フェノフィブレート、シプロフィブレート及びベザフィブレート；
ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス(acipimox)及びナイセリトロール(niceritrol)；
フィトステロール(phytosterol)化合物、例えばスタノール；
プロブコール(probucol)；
抗肥満性化合物、例えばオルリステート(orlistat)（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン(sibutramine)（ＧＢ２，１８４，１２２）及びＵＳ４，９２９，６２９）；
抗高血圧化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウム・チャンネル遮断薬、利尿薬又は血管拡張剤；
インスリン；
グリベンクラミド、トルブタミドを包含するスルホニル尿素；
メトホルミン；及び／又は
アカルボス(acarbose)
又はそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で、このような治療的処置を必要とする例えばヒトのような温血動物に投与することを含む複合治療を提供する。
【０１１６】
式（Ｉ）化合物と共に用いることができる、活性代謝産物を含めた、特定のＡＣＥ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、非限定的に、下記化合物：アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリル・カルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート(benazeprilat)、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル二酸(delapril-diacid)、エナラプリル、エナラプリラート(enalaprilat)、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリル・ナトリウム(fosenopril-sodium)、ホシノプリル、ホシノプリル・ナトリウム、ホシノプリラート(fosinoprilat)、ホシノプリル酸(fosinoprillic acid)、グリコプリル、ヘモルフィン−４(hemorphin-4)、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート(indolaprilat)、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ(lyciumin A)、リシウミンＢ(lyciumin B)、ミキサンプリル、モエキシプリル(moexipril)、モエキシプリラート(moexiprilat)、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロプリル、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド(teprotide)、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリル及びゾフェノプリラートを包含する。本発明に用いるために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラートである。本発明に用いるためにより好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラートである。
【０１１７】
式（Ｉ）化合物と組み合わせて用いるために好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、それらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、非限定的に、下記化合物：カンデサルタン、カンデサルタン・シレキセチル(candesartan cilexetil)、ロサルタン(losartan)、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタンを包含する。本発明に用いるために特に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又はそれらの製薬的に受容される塩は、カンデサルタン及びカンデサルタン・シレキセチルである。
【０１１８】
本発明の他の態様では、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。適当なＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、当該技術分野で周知である。これらには、WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (特に、６３４頁に列挙されている特許出願に記載されている化合物）及びJ Med Chem, 2000, 43, 527に記載されている化合物が包含され、上記文献は総て本明細書に援用される。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニストは、WY-14643、クロフィブレート(clofibrate)、フェノフィブレート、ベザフィブレート、GW 9578、トログリタゾーン(troglitazone)、ピオグリタゾーン(pioglitazone)、ロシグリタゾーン、エグリタゾーン(eglitazone)、プログリタゾーン、BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041及びGW 2433を意味する。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸及びその製薬的に受容される塩を意味する。他の適当なＰＰＡＲα及び／又はγアゴニストは、NN622/Ragaglitazar 及びBMS 298585である。
【０１１９】
それ故、本発明のさらなる特徴では、ＩＢＡＴ阻害効果を発生させる処置を必要とする例えばヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を発生させる方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
それ故、本発明のさらなる特徴では、高脂血症状態の治療を必要とする例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【０１２２】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを含むキットを提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形でのＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１２４】
本発明のさらなる態様によると、（ａ）第１単位投与形での、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；（ｂ）第２単位投与形でのＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段を含むキットを提供する。
【０１２５】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発生に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１２６】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１２７】
本発明のさらなる態様によると、該治療的処置を必要とする例えばヒトのような温血動物に、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、有効量のＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと同時の、連続的の又は別々の投与で投与することを含む複合治療を提供する。
【０１２８】
式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、治療用医薬品にそれらを用いることの他に、新規な治療剤の探求の一部として、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験系の開発及び標準化の薬理学的ツールとしても有用である。
【０１２９】
本明細書に記載する中間体の多くは、新規であるので、本発明のさらなる特徴として提供する。例えば、式（Ｘ）及び（ＸＩ）で示される化合物は、上記で参照したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験アッセイで試験した場合に、ＩＢＡＴ阻害活性を示すので、本発明のさらなる特徴として特許請求する。
【０１３０】
したがって、本発明のさらなる特徴では、式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
それ故、本発明のさらなる態様によると、本明細書の上記で定義したような、式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【０１３１】
本発明のさらなる態様によると、例えばヒトのような温血動物の予防的又は治療的処置の方法に用いるための、上記で定義したような、式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０１３２】
したがって、本発明のこの態様によると、薬剤として用いるための上記で定義したような、式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０１３３】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発生に用いるための薬剤の製造における、上記で定義したような、式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１３４】
本発明の他の特徴によると、例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に用いるための薬剤の製造における、上記で定義したような、式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１３５】
本発明のこの態様のさらなる特徴によると、ＩＢＡＴ阻害効果を発生させる処置を必要とする例えばヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を発生させる方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
本発明のこの態様のさらなる特徴によると、高脂血症状態の治療を必要とする例えばヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｘ）又は（ＸＩ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
上記のその他の薬剤組成物、製法、方法、使用及び薬剤製造の特徴では、本明細書に記載する本発明の化合物の他の、好ましい実施態様も適用される。
【実施例】
【０１３８】
次に、本発明を下記の非限定的実施例に例示するが、これらの実施例においては、熟練した化学者に知られた標準的手法及びこれらの実施例に記載する手法と同様な手法を、必要に応じて、用いることができ、これらの実施例では、特に指定しない限り、
（ｉ）蒸発は真空下での回転蒸発によって行ない、例えば乾燥剤のような残留固体を濾過によって除去した後に、仕上げ処理を行なった；
（ｉｉ）総ての反応は、特に指定しない限り、無水条件下でＨＰＬＣ等級の溶媒によって、不活性雰囲気下、典型的には１８〜２５℃の範囲内の周囲温度において、行なった；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ方法による）は、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）上で行なった；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ記載し、必ずしも、達成されうる最大値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）で示される最終生成物の構造は、一般に、核（一般にはプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と質量スペクトル手法によって確認した；磁気共鳴化学シフト値は、δスケール（テトラメチルシランからｐｐｍダウンフィールド）で、ジュウテリウム化ＣＤＣｌ３（他に指定しない限り）中で測定した；他に指定しない限り、プロトンデータを記載する；スペクトルはVarian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHzに、又はVarian Inova-500 MHz分光計に記録し、他に指定しない限り、データは４００ＭＨｚで記録した；並びにピーク多重性は次のように表示する：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い；ＡＢｑ、ＡＢ四重線；ＡＢｄ、ＡＢ二重線；ＡＢｄｄ、ＡＢ二重の二重線；ｄＡＢｑ、ＡＢ      四重線の二重線；ＬＣＭＳは、Waters ZMD, LC カラムxTerra MS C8(Waters)上に記録し、装備されたHP 1100 MS検出器ダイオード・アレーによって検出した；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、HP 1100 MS検出器ダイオード・アレーを装備した、VG Platform II (Fisons Instruments)に記録した;他に指定しない限り、記載する質量イオンは（ＭＨ＋）である；
さらなる詳細を明細書中で指定しない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 mm, (Akzo Nobel)上で行なった;ＭｅＣＮと、脱イオン水１０ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相として適当な組成で用いた；
（ｖｉｉ）中間体は一般に完全には特徴付けられなかった、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥させた場合には、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；
（ｉｘ）上記又は下記では、次の略号を用いることがある：ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＢＴＵ、ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；及びＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
【０１３９】
実施例１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２、ＷＯ０２／５００５１；５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノブタノエート（２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンをＤＣＭ（１．０ｍｌ）中に溶解した。この混合物を室温において５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を濃ギ酸（１．０ｍｌ）中に溶解した。混合物を５０℃に加熱し、この温度に２時間維持した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、溶離剤としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を用いて精製した。標題化合物３０ｍｇ（５３％）が得られた。NMR (DMSO-d6): 0.6-0.8 (m, 9H), 0.9-1.7 (m, 14H), 2.16 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.6-3.8 (brs, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.75 (q (AB), 2H), 5.51 (d, 1H), 6.65-7.30 (m, 11H), 8.41 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.3-9.4 (brs, 1H)。
【０１４０】
実施例２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＥｔＯＨ（６ｍｌ、９５％）中の１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４；０．０４２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．３ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．１５３ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、混合物を１時間撹拌した。この反応をＡｃＯＨ（０．０４ｍｌ）によってクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって、溶離剤として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の４０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いて精製した。目的化合物が白色固体として０．０２４ｇ（５９％）で得られた。 NMR (CD3OD): 0.70-0.90 (6H, m), 1.00-1.60 (15H, m), 2.10 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.75 (2H, brs), 4.25-4.40 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.60 (1H, d), 6.70 (1H, s), 6.90-7.50 (11H, m)。
【０１４１】
出発物質の調製
上記実施例のための出発物質は商業的に入手可能であるか、又は既知物質から標準方法によって容易に調製される。例えば、下記反応は、上記反応に用いられる出発物質の幾つかの例示であるが、限定ではない。
【０１４２】
方法１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）中の１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２；１５．４５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（４．６７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を室温において３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１．０Ｍ  ＨＣｌとに分配した。水層をＥｔＯＡｃによってさらに２回抽出し、一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、濃縮して、標題化合物（１４．２８ｇ、９８％）を白色粉末として得た。NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.65-0.80 (m, 6H), 0.90-1.50 (m, 12H), 2.20 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80-7.30 (m, 6H), 13.20 (s, 1H).
【０１４３】
方法２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）中の１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法３；１２．８５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルブロモアセテート（３．８５ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９２５ｇ、２．８６９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２．８５ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと０．５Ｍ  ＨＣｌとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるクロマトグラフィーによって、目的化合物（１５．４５ｇ）を黄褐色油状物として得た。NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.55 (m, 15H), 2.15 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.70 (brs, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 6H)。
【０１４４】
方法３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体に関するＷＯ９６１６０５１によって合成；４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）、ナトリウムメタンチオラート（６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で一晩行なった。追加のホウ水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とナトリウムメタンチオラート（６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えて、温度を１２０℃に上げた。この温度で反応を４時間加熱し、次に、室温に冷却した。次に、酢酸を窒素流下で、次亜塩素酸ナトリウムに通して一晩加えた。水とＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機相をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４］によって精製して、標題化合物０．３４ｇ（９３％）を得た。NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H)。
【０１４５】
方法４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法５；０．０５０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン、エチルエステル、塩酸塩(hydrochloride)（０．０１２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３０ｍｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度において１０分間撹拌し、その後にＴＢＴＵ（０．０３３ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後に、反応混合物を分液ロートに移し、水とブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ、１：１）上でのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、目的生成物０．０４８ｇ（８３％）を白色固体として得た。NMR 0.70-0.85 (6H, m), 1.00-1.55 (18H, m), 2.10 (3H, s), 3.15 (2H, s), 3.70 (2H, brs), 4.05-4.25 (2H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.30-6.45 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.50 (8H, m), 8.05 (1H, d)。
【０１４６】
方法５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法６；３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ（水０．２ｍｌ中に１００ｍｇ）をこの溶液に加えて、混合物を室温において１時間撹拌した。酢酸（０．３ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物２７０ｍｇ（９２％）を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.8 (d, 1H)。
【０１４７】
方法６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、混合物を室温において５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をカラム上に置き、生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出して、標題化合物３０６ｍｇ（９５％）を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, 1H)。