(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの薬剤学的助剤および複数の個々の活性化合物ユニットからなる酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物のための坐剤において、
個々の活性化合物ユニット中の酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールの混合物によるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれていることを特徴とする、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物のための坐剤。
【請求項２】
個々の活性化合物ユニット中の酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている、請求項１記載の坐剤。
【請求項３】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤である、請求項１記載の坐剤。
【請求項４】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールである、請求項１記載の坐剤。
【請求項５】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートである、請求項１記載の坐剤。
【請求項６】
ステロールが、コレステロール、ラノステロール、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カンペステロールまたはその混合物である、請求項１記載の坐剤。
【請求項７】
ポリマーが、ポリビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステルまたはその混合物である、請求項１記載の坐剤。
【請求項８】
脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールまたはその混合物である、請求項１記載の坐剤。
【請求項９】
薬剤学的助剤が、硬質脂肪（中性豚脂または固体豚脂）である、請求項１記載の坐剤。
【請求項１０】
請求項１記載の坐剤を製造する方法において、個々の活性化合物ユニットを適した坐剤基剤中に導入し、坐剤の投与に適した形へ生じさせることを特徴とする、請求項１記載の坐剤の製造法。
【請求項１１】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールの混合物によるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている、請求項１記載の坐剤の製造のための酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物を含有する活性化合物ユニット。
【請求項１２】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物に取り囲まれている請求項１１記載の活性化合物ユニットを製造する方法において、
少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーを、適した溶剤中に溶解させ、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物をその中に懸濁させ、得られた懸濁液を噴霧乾燥させることを特徴とする、請求項１１記載の活性化合物ユニットの製造法。
【請求項１３】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールの混合物によるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている請求項１１記載の活性化合物ユニットを製造する方法において、
脂肪アルコールを溶融させ、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物をその中に懸濁させ、得られた懸濁液を噴霧凝固させることを特徴とする、請求項１１記載の活性化合物ユニットの製造法。
【請求項１４】
ポリマーおよび／またはステロールを、溶融させた脂肪アルコール中に溶解させる、請求項１３記載の製造法。
【請求項１５】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートである、請求項１１記載の活性化合物ユニット。
【請求項１６】
ステロールが、コレステロール、ラノステロール、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カンペステロールまたはその混合物である、請求項１１記載の活性化合物ユニット。
【請求項１７】
ポリマーが、ポリビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステルまたはその混合物である、請求項１１記載の活性化合物ユニット。
【請求項１８】
脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールまたはその混合物である、請求項１１記載の活性化合物ユニット。
【請求項１９】
適した溶剤中のステロールおよびポリマーからなる溶液中の、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物の懸濁液を噴霧乾燥することにより得られる、請求項１記載の坐剤の製造のための酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーからなる製剤。
【請求項２０】
溶液中の、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物の懸濁液を噴霧凝固させることにより得られる、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物、請求項１記載の坐剤のための少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールの混合物、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよびステロールの混合物からなる製剤。
【請求項２１】
脂肪アルコール中のポリマーおよび／またはステロールからなる溶液中の、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物の懸濁液を噴霧凝固させることにより得られる、請求項２０記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、製薬技術の分野に関するものであり、かつ酸不安定な活性化合物、殊に酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する新規投与形を記載している。新規の投与形は、坐剤形、殊に直腸投与のための坐剤形である。更に、本発明は、また、前記投与形の製造法および前記投与形の製造に使用することのできる製剤に関する。
【０００２】
先行技術
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害剤）、殊に、例えば、欧州特許出願公開第０００５１２９号、同第０１６６２８７号、同第０１７４７２６号および同第０２６８９５６号明細書に開示されているようなピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、増大した胃酸分泌から生じる疾病の治療において、そのＨ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害作用のために極めて重要である。この群からのすでに商業的に入手可能な活性化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】
中性の環境および、殊に酸性の環境中で分解し、その際、強く変色した分解生成物が形成されるその強い傾向のために、薬剤学的投与形における活性化合物を、酸および水分から、ならびに望ましくない薬剤学的助剤との相互作用による破壊から保護する必要がある。例えば、経口投与形のための強く酸不安定なピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩として、またはアルカリ性物質と一緒に、錠剤核またはペレット剤に加工される。
【０００４】
経口投与のための酸不安定なプロトンポンプ阻害剤のための投与形の製造は、例えば、欧州特許出願公開第０２４４３８０号、同第０５１９３６５号、同第０３４２５２２号、同第０２７７７４１号、国際特許出願公表第９６／０１６２３号、同第９６／０１６２４号、同第９６／０１６２５号および同第９７／２５０３０号明細書に記載されている。
【０００５】
特別な群の患者において、活性化合物の経口投与は、不可能であるか、または、例えば、衝撃を与える味がするために感覚過敏を有する患者の場合、胃の手術後の嚥下困難の場合または集中治療部内の患者において困難になる。この場合に、活性化合物の投与は、坐剤を用いて達成されることができる。
【０００６】
欧州特許出願公開第０６４５１４０号明細書には、直腸投与のための組成物が記載されており、その際、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび炭素原子６〜２０個を有する脂肪酸の塩が直腸投与のための基剤中の混合されて存在する。
【０００７】
国際特許出願公表第９７／３４５８０号明細書には、活性化合物に加えて、助剤としてポロキサマーおよび親水性中和ポリマーを含有する、酸不安定な活性化合物のための坐剤が記載されている。
【０００８】
欧州特許第０４４４６２５号明細書には、活性化合物としてオメプラゾール、ポリエチレングリコールの混合物または硬質脂肪およびラウリル硫酸ナトリウムの混合物ならびに可溶性の塩基性アミノ酸を含有する、直腸投与のためのオメプラゾール組成物が開示されている。
【０００９】
本発明の記載
本発明の課題は、酸不安定な活性化合物のための新規の安定な坐剤形を提供することである。
【００１０】
ところで、意外なことに、この課題は、複数の、個々の活性化合物ユニットを含有する坐剤により達成できることが見出され、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により、取り囲まれている。
【００１１】
本発明の対象は、少なくとも１つの薬剤学的な助剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有する、酸不安定な活性化合物のための坐剤であり、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００１２】
本発明の好ましい対象は、少なくとも１つの薬剤学的な助剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有する、酸不安定な活性化合物のための坐剤であり、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている。
【００１３】
別の対象は、特許請求の範囲に従う。
【００１４】
本発明の意味で、複数の個々の活性化合物ユニットは、少なくとも活性化合物粒子が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれて存在する、複数の個々の単位（多重の個々のユニット）である。
【００１５】
本発明の別の対象は、酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニットであり、その際、酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００１６】
個々のユニットの粒径は、有利に２００μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満である。有利に、粒径は、２μｍ〜５０μｍ、特に有利に４〜２０μｍの範囲内にある。
【００１７】
本発明の意味で、酸不安定な化合物は、殊に、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤である。
【００１８】
本発明の意味で、挙げることのできる酸不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ+／Ｋ+  ＡＴＰアーゼ阻害剤）は、殊に、置換されたピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、例えば、欧州特許出願公開第０００５１２９号、同第０１６６２８７号、同第０１７４７２６号、同第０１８４３２２号、同第０２６１４７８号および同第０２６８９５６号明細書に開示されているようなものである。有利に、本明細書中では、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）が挙げられうる。
【００１９】
更に、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、例えば置換されたフェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、シクロへプタピリジン−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはピリジン−２−イルスルフィニルチエノイミダゾールは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３５３１４８７号、欧州特許出願公開第０４３４９９９号または同第０２３４４８５号明細書に開示されている。一例に、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）および２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）を挙げることができる。
【００２０】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤はキラル化合物である。また、用語「酸不安定なプロトンポンプ阻害剤」は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマーおよびラセミ体を含む任意の混合比中のその混合物を包含する。エナンチオマー純粋な、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、例えば国際特許出願公表第９２／０８７１６号明細書に開示されている。エソメプラゾールは、一例として挙げることができる。
【００２１】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、本明細書中において、それ自体または有利に塩基とのその塩の形で存在している。挙げることのできる塩基との塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。また、所望の場合には、塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩は、水和形で存在していてよい。塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩のそのような水和物は、例えば国際特許出願公表第９１／１９７１０号明細書に開示されている。
【００２２】
挙げることのできる特に好ましい酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾールナトリウムおよびパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ2Ｏ）である。
【００２３】
ステロールは、有利にフィトステロールまたは動物ステロールである。一例として挙げることのできるフィトステロールは、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロールおよびカンペステロールである。一例として挙げることのできる動物ステロールは、コレステロールおよびラノステロールである。また、所望の場合には、ステロールの混合物が存在していてもよい。
【００２４】
ポリマーは、有利に、非酸性基を有するポリマーである。一例として挙げることのできるポリマーは、ポリビドン（例えばＢＡＳＦからのコリドン(Kollidon)１７、３０および９０）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびポリビニルアセテートである。更に、セルロースエーテル、例えばメチルセルロース、エチルセルロース（エトセル(Ethocel)）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロースエステル（例えば酢酸フタル酸セルロース）が挙げられうる。また、所望の場合には、ポリマーの混合物が存在していてもよい。
【００２５】
脂肪アルコールは、有利に、炭素原子１０〜３０個を有する線状の飽和または不飽和の第一アルコールである。一例として挙げることのできる脂肪アルコールは、セチルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールである。また、所望の場合には、脂肪アルコールの混合物が存在していてもよい。
【００２６】
個々の活性化合物ユニット中の活性化合物の量（質量％）は、有利に１〜９０％である。少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれているユニットの場合には、ステロールの量およびポリマーの量は、その都度、有利に５〜８０％である。有利に、活性化合物の量は１０〜５０％であり、ステロールの量は１０〜４０％であり、かつポリマーの量は１０〜５０％である。
【００２７】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は２〜７０％であり、脂肪アルコールの量は３０〜９８％である。
【００２８】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は２〜７０％であり、脂肪アルコールの量は２０〜９０％であり、かつステロールの量は８〜５０％である。
【００２９】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は１０〜６０％であり、脂肪アルコールの量は１０〜５０％であり、かつポリマーの量は１０〜４０％である。
【００３０】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコール、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性成分の量は２〜７０％であり、脂肪アルコールの量は２０〜８５％であり、ポリマーの量は２〜２５％であり、かつステロールの量は１０〜５０％である。
【００３１】
当業者には、彼らの専門知識のために、活性化合物に応じて最適なステロール、ポリマーおよび脂肪アルコールを選択することも可能である。
【００３２】
個々の活性化合物ユニットは、例えば、噴霧凝固（噴霧固化）により、または有利に噴霧乾燥により製造されてよい。有利に噴霧乾燥は、個々の活性化合物ユニットの製造に使用され、その際、活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている。噴霧乾燥は、適した溶剤から行なう。噴霧乾燥に適した溶剤は、有利に、ステロールおよびポリマーが可溶であるのに対して、活性化合物には不溶であるものである。また、適した溶剤は、溶剤混合物であってよい。
【００３３】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、殊に置換されたピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールが活性化合物として使用される場合には、適した溶剤は、例えば炭化水素、塩素化炭化水素および酢酸エチルである。挙げることのできる炭化水素は、殊に、線状または分枝状のアルカンまたは選択的にはシクロアルカンである。線状アルカンの例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンである。挙げることのできる分枝状アルカンの例は、２−メチルペンタンおよび３−メチルペンタンである。挙げることのできるシクロアルカンの例は、シクロヘキサンおよびシクロペンタンである。所望の場合には、炭化水素の混合物、例えば石油エーテルもまた、使用されてよい。塩素化炭化水素として、クロロホルムおよび有利にジクロロメタンが挙げられうる。
【００３４】
当業者には、噴霧乾燥の分野において、および必要に応じて、常用の試験を用いて、彼らの専門知識のために、使用される活性化合物に応じて、最適なステロール、ポリマーおよび溶剤を選択することができる。
【００３５】
噴霧乾燥のためには、ステロールおよびポリマーは、適した溶剤中に溶解され、活性化合物はその中に懸濁される。所望の場合には、活性化合物は、最初に懸濁され、ついでステロールおよびポリマーが溶解されてよい。得られた懸濁液は、ついで噴霧乾燥機中に噴霧される。
【００３６】
噴霧乾燥は、公知の方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、K. Masters, Spray Drying Handbook, 第5版, 1991およびJ. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992)中に見出される。噴霧乾燥の原理は、乾燥すべき生成物の溶液または懸濁液を微細な液滴に分解し、それをガスの熱流を用いて乾燥させることからなる。溶剤の蒸発後に残留する固体成分は、サイクロンを用いておよび／またはフィルターユニットによりガス流から分離され、集められる。
【００３７】
可能な乾燥ガスは、殊に、空気および有利に窒素である。ガス入口温度は、溶剤に依存する。
【００３８】
本発明の別の対象は、適した溶剤中のステロールおよびポリマーの溶液中の、酸不安定な活性化合物の懸濁液の噴霧乾燥により入手可能な、酸不安定な活性化合物、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーを含む製剤である。
【００３９】
有利に、噴霧凝固は、個々の活性化合物ユニットの製造に使用され、その際、活性化合物は、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００４０】
噴霧凝固のためには、脂肪アルコールは融解され、所望の場合には、ポリマーおよび／またはステロールは、その中に溶解されて均質な溶液が得られる。ついで、活性化合物は溶液中に懸濁される。得られる懸濁液は、噴霧乾燥機中に噴霧される。
【００４１】
噴霧凝固は、公知方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、例えば、P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984)中に見出される。
【００４２】
本発明の別の対象は、溶液、所望の場合には、脂肪アルコール中のポリマーおよび／またはステロールの溶液中の、酸不安定な化合物の懸濁液の噴霧凝固により入手可能な、酸不安定な活性化合物、少なくとも１つの脂肪アルコールまたは少なくとも１つの脂肪アルコールと少なくとも１つのポリマーおよび／またはステロールの混合物からなる製剤である。
【００４３】
噴霧乾燥または噴霧凝固法に使用される活性化合物の粒径は、有利に１００μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満である。有利に、粒径は、１〜２０μｍ、特に有利に３〜１５μｍの範囲内にある。例えば、活性化合物のこのような粒径は、適したミル中で活性化合物を粉砕することにより達成されることができる。
【００４４】
また、引続き、製剤として設計されている個々の活性化合物ユニットは、本発明による坐剤の製造のための基剤として使用されることができる。
【００４５】
この場合に挙げることのできる好ましい坐剤は、直腸投与に適しているものである。本発明による坐剤は、この場合に、当業者に公知の方法で製造される。例えば、適した坐剤基剤は溶融され、本発明による製剤はその中に懸濁される。得られる懸濁液は、坐剤のために常用の形で生じる。殊に、懸濁液は、注型され、直腸投与に適した坐剤の形状が与えられる。挙げることのできる適した坐剤基剤は、例えば、直腸坐剤の製造に使用される常用の硬質脂肪である（また、引続き、固体豚脂(Adeps solidus)または中性豚脂(Adeps neutralis)と呼ばれる）。硬質脂肪は、脂肪酸のエステル化により得られるモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドの混合物である（European Pharmacopeia, 第3版, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, p. 1022; The United States Pharmacopeia, ＵＳＰ２３、ＮＦ１８）。そのような硬質脂肪は、例えば名称Witepsol(登録商標)（例えばWitepsol（登録商標）Ｈ１２またはWitepsol（登録商標）Ｗ３１）のもとで商業的に入手可能である。所望の場合には、別の薬剤学的に認容性の助剤、例えば安定剤、粘稠性改善添加剤または坐剤基剤中の活性化合物の均質な分布をもたらす助剤が添加されてよい。
【００４６】
本発明による坐剤は、適した障害の処置のために常用の用量の、酸不安定な活性化合物を含有する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する本発明による坐剤は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールが使用される場合の処置または予防のための全ての疾病の処置および予防に適している。殊に本発明による坐剤は、胃の疾病の処置に使用されることができる。従って、本発明による坐剤は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤１〜５００ｍｇ、有利に５〜６０ｍｇを含有する。挙げることのできる例は、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇを含有する坐剤である。一日量（例えば活性化合物４０ｍｇ）は、この場合には、本発明による坐剤を用いて、単一投与の形でまたは複数の投与で投与されてよい。
【００４７】
また、本発明による酸不安定な化合物を含有する坐剤は、他の活性化合物と、固定した組合せまたは自由な組合せで組み合わされていてよい。これに関連して、固定した組合せは、全ての活性化合物が単一単位用量で存在する場合の投与形に関する。これに関連して、自由な組み合わせは、活性化合物が別個の単位用量で存在する場合の投与形に関する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する坐剤に関連して、抗微生物活性化合物またはＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）との組合せを挙げることができる。殊に、ヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)の制御に使用されることのできる抗微生物活性化合物との組合せが挙げられうる。
【００４８】
適した抗微生物活性成分（ヘリコバクター・ピロリに対して活性）の例は、欧州特許出願公開第２８２１３１号明細書に列挙されている。これらの活性成分は、例えば、ビスマス塩（例えば次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス）、スルホンアミド、ニトロフラン（例えばニトロフラゾン、ニトロフラントインまたはフラゾリドン）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾールまたは抗生物質を含む。これに関連して挙げることのできる抗生物質の例は、特別な種類の活性成分：アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシンまたはストレプトマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン、クリンダマイシンまたはリファンピシン；ペニシリン、例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、メズロシリンまたはアモキシシリン；ポリペプチド、例えばバシトラシンまたはポリミキシン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン；カルバペネム、例えばイミペネム、ロラカルベフ(loracarbef)、メロペネム(meropenem)またはパニペネム(panipenem)；セファロスポリン、例えばセファレキシン、セフォキシチン、セフロキシム・アクセチル、セフォタキシム、セフポドキシム・プロクセチル、セファクロール、セファドロキシルまたはセファロチン；ジャイレース阻害剤、例えばシプロフロキサシン(ciprofloxacin)、ノルフロキサシン、オフロキサシンまたはペフロキサシン(pefloxacin)；または他の異なる抗生物質、例えばクロロアムフェニコールに従って分類される。これに関連して、殊に、複数の抗微生物活性成分の組合せ、例えばビスマス塩および／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとメトロニダゾールの組合せおよびアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せが言及に値する。
【００４９】
また、これに関連して、殊に、プロトンポンプ阻害剤を、複数の抗微生物活性成分と一緒に、例えばビスマス塩および／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールとの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとの、またはメトロニダゾールとの組合せで投与することが言及に値する。
【００５０】
本発明による坐剤の製造は、以下に一例として記載されている。以下の例は、本発明を、これを制限することなくより詳細に説明する。
【００５１】
噴霧乾燥による製剤の製造
例１
コレステロール７．０ｇおよびエトセル(Ethocel)５．０ｇを、ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを、溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５１℃；ポンプ出力１０％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５２】
例２
コレステロール５．０ｇおよびコリドン(Kollidon)１７  ５．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解させる。オメプラゾールマグネシウム５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５１℃；ポンプ出力１０％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５３】
例３
コレステロール５．０ｇおよびポリビドン１７ＰＦ  ８．０ｇを、ジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃；ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５４】
例４
コレステロール５．０ｇおよびポリビドン１７ＰＦ  ８．０ｇおよびエチルセルロース２．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを、溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃；ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５５】
例５
β−シトステロール５．０ｇおよびポリビドン１７ＰＦ  ８．０ｇおよびエチルセルロース１．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを、溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃；ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５６】
例１〜５により得られた製剤は、１０〜４０μｍの範囲の粒径を有する。噴霧条件の変法により、例えば、より大きな粒子またはより小さな粒子を得ることも可能である。
【００５７】
噴霧凝固による製剤の製造
例６
セチルアルコール１００ｇを、６５℃に加熱する。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５０ｇを、ゆっくりと添加する。混合物を、均質な懸濁液が得られるまで撹拌し、引続き噴霧乾燥機中でノズルを介して噴霧する。
【００５８】
例７
ステアリルアルコール８０ｇおよびエチルセルロース１０ｇを７０℃に加熱し、澄明な溶液が得られるまで撹拌する。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート４０ｇを添加し、撹拌する。均質な懸濁液を噴霧乾燥機中で噴霧凝固させる。
【００５９】
坐剤の製造
例Ａ
坐剤基剤１９４．７ｇ（固体豚脂／中性豚脂(Adeps solidus/neutralis)）を溶融させて、４０〜４５℃で澄明な物質を得る。物質を３９〜４０℃に冷却した後、例１で得られた製剤（１５．３ｇ）を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、３７〜３８℃に冷却し、それぞれ２．１ｇの坐剤に注型する。
【００６０】
例Ｂ
坐剤基剤１９３．８ｇ（固体豚脂／中性豚脂(Adeps solidus/neutralis)）を溶融させて、４０〜４５℃で澄明な物質を得る。物質を３９〜４０℃に冷却した後、例３で得られた製剤（１６．２ｇ）を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、３７〜３８℃に冷却し、それぞれ２．１ｇの坐剤に注型する。
【００６１】
例Ｃ
坐剤基剤１９２．０ｇ（固体豚脂／中性豚脂(Adeps solidus/neutralis)）を溶融させて、４０〜４５℃で澄明な物質を得る。物質を３９〜４０℃に冷却した後、例４で得られた製剤（１８．０ｇ）を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、３７〜３８℃に冷却し、それぞれ２．１ｇの坐剤に注型する。
【００６２】
例Ｄ
坐剤基剤１９２．９ｇ（固体豚脂／中性豚脂(Adeps solidus/neutralis)）を溶融させて、４０〜４５℃で澄明な物質を得る。物質を３９〜４０℃に冷却した後、例５で得られた製剤（１７．１ｇ）を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、３７〜３８℃に冷却し、それぞれ２．１ｇの坐剤に注型する。
【００６３】
例Ａ〜Ｄにより得られた坐剤は、そのつどパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート４５．６ｍｇを含有している。
【００６４】
坐剤の安定性
例Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにより得られた坐剤の試料を、３０℃で貯蔵した。４週間の貯蔵後に、坐剤は、未変化であった。変色は検出されなかった。活性化合物が直接に配合された坐剤は、同一条件下で４週間の貯蔵後に黒い変色を示した。