(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004471842.tif 000061
［式中：
Ｚは、ＣＨであり、ここに、ｋは、０、１または２であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｗ１は、フェニルまたはメチルであり；
Ｗ２は、フェニルであり；
Ｗ３は、Ｈであり；
Ｑは、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルであり；
ｐは０または１であり；
ｎは３であり；
ｍは１であり；
ｑは１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、メチルスルホニルまたはベンゼンスルホニルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になってモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジンおよびアゼパンからなる群より選択される環を形成する］
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−アゼチジン−１−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−アゼパン−１−イル−エタノン；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−フェノキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−プロピル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−オクチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−デシル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アセトアミド；
［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チオフェン−２−イル−酢酸；
３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−プロピオン酸；
３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
１−（４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン；
１−（４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン；
１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−［１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−メタノイル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル−エタノイル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛３−［（クロロトリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド，
から選択される請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物もしくはラセミ体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド，
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド，
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド，
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
から選択される請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物もしくはラセミ体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の調節剤として有用な化合物に関する。加えて、本発明はかかる化合物を含む医薬処方およびその医薬用途に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＬＸＲは転写調節因子である。そのオーファン核受容体、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ（集合的にＬＸＲと称する）はコレステロール平衡の維持において一定の役割を果たしている。ピートら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．８：５７１−５７５（１９９８）を参照のこと。加えて、ＬＸＲはＡＴＰ結合カセットトランスポーター−１（ＡＢＣＡ１）遺伝子と結合し、該遺伝子の発現を増加させ、その結果としてＡＢＣＡ１蛋白の増加がもたらされる。ＡＢＣＡ１はコレステロールの肝外細胞から発生期ＨＤＬ粒子への流出の調節に関与する膜結合輸送蛋白である。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異は、ＨＤＬコレステロールが全く存在しない、あるいは低レベルで存在し、それと付随して心臓血管疾患の危険性が高度に増加する結果をもたらす遺伝病に関与している。ブルックス−ウィルソンら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５（１９９９）；ボドジオックら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１（１９９９）；およびルストら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５（１９９９）を参照のこと。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異と同型接合のＡＢＣＡ１ノックアウトマウスは実質的には血漿中ＨＤＬがなく、それに対して異型接合体は野生型動物のＨＤＬの５０％を産生する。オルソら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２４：１９２−１９６（２０００）およびマックネイシュら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：４２４５−４２５０（２０００）を参照のこと。ＡＢＣＡ１の発現増加はＨＤＬコレステロールの増加、コレステロール吸収の減少および過剰なコレステロールのマクロファージを含む肝外組織からの除去の促進をもたらす。ＬＸＲアゴニストはまた、アポリポ蛋白ＥおよびＡＢＣＡ１（共に細胞コレステロールの流出に関与する）のマクロファージ発現をアップレギュレートする。マクロファージを刺激することで、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびａｐｏＥ発現のアップレギュレーションならびにコレステリルエステルトランスファー蛋白およびリポ蛋白リパーゼ、ＬＸＲアゴニストを含む他の標的遺伝子の発現の強化を通してのコレステロール流出は血漿中リポ蛋白に影響を及ぼす。
【０００３】
したがって、ＬＸＲ調節物質として、特にＬＸＲアゴニストとして機能する化合物が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびアポリポ蛋白Ｅ発現を増加させ、末梢細胞からのコレステロール流出を増加させ、そして心臓血管疾患および炎症などのＬＸＲ介在疾患を治療する方法にて有用であろう。
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、式Ｉ：
式Ｉ：
【化１】
0004471842.tif 000002
【０００５】
［式中：
ＺはＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０−４であり、ｔは０または１であって、ＺがＮである場合、ｋは０−３であり、ｔは０である；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００６】
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、そして該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００７】
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００８】
ｐは０−８であり；
ｎは２−８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になって３−５員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはいずれも置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ３の各々は同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００１０】
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００１１】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでｘは０、１または２であるか、あるいはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
【００１３】
ただし、ＺがＣＨまたはＮ、Ｙが−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）−、ｎが３、ｍが１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々がＨ、Ｗ３がＨ、ｐが０またはｐが１または２、Ｒ１およびＲ２の各々がＨ、ｋが０またはｋが１、Ｒ３がハロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ｑが０またはｑが１または２、Ｒ８およびＲ９の各々がＨ、Ｑが置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはＨｅｔ、またはハロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたはオキソから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているＨｅｔ、ｔが０、およびＷ１およびＷ２が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、Ｒ１０およびＲ１１の両方がＨであることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物；
【００１４】
ただし、該化合物は
３−［３−［［２−［３,４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−ベンズアミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンズアミド、
５−［２−［［２−［３,５−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−ヒドロキシ−４−［３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］プロポキシ］−ベンズアミド、
２−ヒドロキシ−４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンズアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンズアミド、
２−ヒドロキシ−５−［３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−ベンズアミド、
２−ヒドロキシ−５−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンズアミド、
【００１５】
５−［２−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
５−［２−［［２−［３−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
（Ｒ）−４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンアセトアミド、
（Ｒ）−４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンアセトアミド、
４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンゼンアセトアミド、
５−［２−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミン、または
４−［２−［［２−［３,４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−ベンズアミド、
以外の化合物を対象とする。
【００１６】
本発明は、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉ−Ａ：
【化２】
0004471842.tif 000003
【００１７】
［式中：
ＺはＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０−４であって、ｔは０または１であり、ＺがＮである場合、ｋは０−３であって、ｔは０であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、そして該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００１９】
Ｗ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００２０】
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００２１】
ｐは０−８であり；
ｎは２−８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になって３−５員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれも置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００２２】
Ｒ３は、各々、同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００２３】
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００２４】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ｘは０、１または２であるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルまたはＣ３−Ｃ１２アルキニルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
【００２６】
ただし、ＺがＣＨまたはＮであり、Ｙが−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）−であり、ｎが３であり、ｍが１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の各々がＨであり、Ｗ３がＨであり、ｐが０またはｐが１または２であり、Ｒ１およびＲ２の各々がＨであり、ｋが０またはｋが１であり、Ｒ３がハロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ｑが０またはｑが１または２であり、Ｒ８およびＲ９の各々がＨであり、Ｑが置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはＨｅｔ、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、あるいは−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたはオキソから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているＨｅｔであり、ｔが０であって、Ｗ１およびＷ２が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、Ｒ１０およびＲ１１の両方がＨであることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２７】
本発明の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法も本発明の範囲内に含まれる。
特に限定しない限り、本明細書におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（いずれの３−５員、４−７員または５−７員の炭素環または複素環式環あるいは環部分をも含む）は、各々独立して、置換されていなくても、後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
ＬＸＲ介在疾患または症状は、炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症を包含する。従って、本発明の方法はさらにコレステロール逆輸送を亢進し、コレステロール吸収を阻害し、炎症を減少させる方法を含む。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
（発明の詳細な記載）
本明細書で用いられる、「アルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいい、それは置換されていなくても後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルキルは、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその構造異性体を包含するが、これに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
もう一つ別の置換基（例えば、アルキル−Ａｒまたはアルキルシクロアルキルにあるアリールまたはシクロアルキル）と組み合わされている場合、本明細書中の「アルキル」なる語は、炭素数１ないし１０のアルキレン部分、すなわち、置換されていない二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素部分をいうが、これに限定されるものではない。例えば、「−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ」なる語（炭素数は０ないし６である）は、−アルキル−アリール基（例えば、−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール）を意図とするものであり、ベンジル基にあるような結合配置により表される。−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒなどの部分の「Ｃ０アルキル」なる語は、アルキル／アルキレン基がその部分にないことを意味する。すなわち、Ｃが０の場合、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒは−Ａｒに等しく、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒは−Ｏ−Ａｒに等しい。
【００３０】
本明細書で用いられる、「アルケニル」なる語は、特記しない限り、炭素数２ないし１０の、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいう。アルケニル基は置換されていなくても後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルケニルは、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルおよびその構造異性体を包含する。本発明の化合物中に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれるものである。本明細書中のいずれの「アルケニル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書で用いられる、「アルキニル」なる語は、特記しない限り、炭素数２ないし１０の、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有し、所望により１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有してもよい、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいう。本発明の化合物中に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれるものである。代表的なアルキニルは、エチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピニル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルおよびその構造異性体を包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキニル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の目的のために、アルケニルまたはアルキニル基が酸素、窒素または硫黄原子上にある置換基（例えば、オキシ（−ＯＲ）、チオ（−ＳＲ）、エステル（−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲ）、アミノ（−ＮＲＲ）またはアミド（−ＣＯＮＲＲ）部分にあるような置換基）である場合、アルケニルまたはアルキニル基の二重または三重結合は、酸素、窒素または硫黄原子に対してα，βにある炭素上にはない。エン−アミノまたはエノール−型部分（−ＮＲ−ＣＲ＝ＣＲ−または−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−）を含有する化合物は本発明の範囲内とすることを目的とするものではない。
【００３３】
「シクロアルキル」は、炭素数３ないし１０の、置換されていなくても、後記する１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和の、非芳香族の単環、二環または三環式炭化水素をいう。代表的なシクロアルキルは、炭素数３−７、好ましくは３−６の単環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを包含する。本明細書中のいずれの「シクロアルキル」もハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は、各々独立してＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書でほとんど同義的に用いられる「Ａｒ」または「アリール」なる語は置換または非置換の炭素環式芳香族基を意味し、所望によりもう一つ別の置換されていてもいなくてもよい炭素環式芳香族基の部分またはシクロアルキル基の部分に縮合していてもよい。適当なＡｒまたはアリール基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、１−オキソ−１Ｈ−インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本明細書におけるいずれの「Ａｒ」、「アリール」または「フェニル」も置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ煤A−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００３５】
本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」なる語は、安定した５−ないし７−員の単環式複素環基、安定した７−ないし１０−員の二環式複素環基または安定した１１−ないし１８−員の三環式複素環基を意味し、そのすべてが飽和または不飽和あるいは芳香族であってもよく、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子とからなり、１またはそれ以上のシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（芳香族Ｈｅｔ）の縮合した環の部分を有する二環または三環式環を包含する。本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」なる語はまた、窒素および／または硫黄を含有する複素環基を含むものであり、その窒素または硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、その窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。そのヘテロ環基は、安定した構造物の形成をもたらす、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合するものであってもよい。本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」はいずれも置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ煤A−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００３６】
かかる複素環基の例として、慣用的な化学合成により利用可能であり、安定している、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル（例えば、メチレンジオキシ−置換フェニル）、１,４−ベンゾジオキソリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドリル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本発明の化合物において有用な４−７員の複素環式環として、例えば、慣用的な化学的合成により利用可能であり、かつ安定している、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２ オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。その４−７員の複素環基は、置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ煤A−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。
【００３８】
５または６員の複素環基として、例えば、慣用的な化学的合成により利用可能であり、かつ安定している、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらの限定されるものではない。その５−６員の複素環基は安定した構造物の形成をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれで結合するものであってもよい。当該５−６員の複素環基は置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ煤A−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ煤A−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。
【００３９】
「ハロゲン」および「ハロ」なる語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「アルコキシ」は−ＯＲａ基（Ｒａはアルキル基であり、アルキルは上記したとおりである）を意味する；ただし−Ｏ−Ｃ１アルキルはハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＳＯ３Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシなどを包含する。「フェノキシ」は、意図的に、−ＯＲａｒ基（Ｒａｒはフェニル基である）を意味する。「アセトキシ」は、意図的に、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基を意味する。「ベンゾイルオキシ」は、意図的に、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基を意味する。「オキソ」は、意図的に、ピロリジン−２−オン環上にあるような、ケト基、＝Ｏを意味する。
【００４０】
本明細書に記載の置換基が本発明の合成方法と適合しない場合、その置換基はこれらの方法に使用される反応条件に対して安定している適当な保護基で保護されていてもよい。その保護基は該方法の反応経路の適当な時点で除去され、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基ならびにかかる適当な保護基を用いる種々の置換基を保護および脱保護する方法は当該分野における当業者に周知であり；その一例を、出典明示により本明細書の一部とする、T. GreeneおよびP. Wuts、Protecting Groups in Chemical Synthesis（第３版）、John Wiley & Sons, NY（１９９９）において見いだすことができる。ある場合には、本発明の方法において用いられる反応条件下で反応的であるように具体的に置換基を選択することができる。これらの状況下にて、当該反応条件はその選択された置換基を、本発明の方法における中間体として有用であるか、あるいは標的化合物の所望の置換基である、もう一つ別の置換基に変換する。
【００４１】
「医薬上許容される塩」なる語は、生物学的に不要でなくても、あるいはその逆でも、意図的に、特定された化合物の遊離酸または塩基の生物学的効果を保持している塩を記載する。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、その遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などと、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルタル酸、ラクトバイオニック（lactobionic）酸、オロチン酸、コール酸、ピラノシジル（pyranosidyl）酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、パモン酸または１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などで処理することを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により調製することができる。医薬上許容される塩のさらなる例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−ジオール酸塩、ヘキシン−１,６−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬上許容される塩の具体例（例えば、塩酸塩）は実施例にて提供される。
【００４２】
本発明の化合物が酸であるならば、その遊離酸を過剰量の無機または有機アルカリ性試薬と反応させることを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により所望の塩を調製することができる。適当な塩の代表例として、アンモニア、第一、第二、第三アミン（第二および第三環状アミンを含む）、例えばエチレンジアミン、ジクロロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される塩；グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導される塩；ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの水酸化物、炭酸塩、アルコキシドまたは硫酸塩、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウムなどから誘導される塩、および例えばＷ４、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４＋カチオンを含有する対応するアルカリ性塩が挙げられる。
【００４３】
「溶媒和物」なる語は、意図的に、本発明の特定の化合物またはその塩の、かかる化合物の生物学的効果を保持したままの、医薬上許容される溶媒和物の形態を意味する。溶媒和物として、例えば、本発明の化合物を、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせたものが挙げられる。固体である化合物、塩または溶媒和物の場合、当業者であれば、本発明の化合物、塩または溶媒和物が種々の結晶形態にて存在し得、そのすべてが本発明の範囲内にあり、特定の処方であることを理解するであろう。
本発明の化合物は酸および塩基の両方の部分を含有してもよいため、医薬上許容される塩は、これらの化合物を、各々、アルカリ性試薬または酸性試薬と反応させることで調製してもよい。従って、本発明はまた、本発明の化合物の一の医薬上許容される塩、例えば塩酸塩を本発明の化合物の他の医薬上許容される塩、例えばメタンスルホン酸塩またはナトリウム塩に変換することも提供する。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。本発明のエステル化合物（Ｘが−ＯＨ以外の基である）が考え得るプロドラッグであり得る。かかるエステル化合物はＬＸＲモジュレータとして活性な化合物に変換することができ、それ自身がＬＸＲモジュレータとして活性であってもよい。「プロドラッグ」なる語は、意図的に、生理学的条件下、例えば、加溶媒分解または代謝的に、医薬上活性である、本発明に係る化合物に変換される化合物を意味する。プロドラッグは、生理学的条件下、切断することのできるカルボン酸またはリン酸エステルまたはアミド部分を含有する本発明の化合物の一の誘導体であってもよい。かかる部分を含有するプロドラッグは、慣用的操作に従って、例えば、アミノ、アミドまたはヒドロキシル部分を含有する本発明の化合物を適当な誘導化剤、例えばカルボン酸またはリン酸ハライドまたは酸無水物と反応させることにより、あるいは本発明の化合物のカルボキシル部分をエステルまたはアミドに変換することによって調製することができる。本発明の化合物のプロドラッグは、当該分野にて既知の方法、例えば、代謝実験により決定することができる。例えば、「Design of Prodrugs」（H. Bundgaard編.）１９８５、Elsevier Publishers B.V.、Amsterdam、The Netherlandsを参照のこと。
【００４５】
当業者であれば、本発明の化合物が種々の互変異性体の形態にて存在しうることを理解するであろう。本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態は、意図的に、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は少なくとも１つのキラル中心を含有し、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはそのラセミ混合物として存在しうる。かかる単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて、意図的に、本発明の広い範囲内に含まれる。本明細書にて単一の立体異性体として同定される化合物は、エナンチオマーとして少なくとも９０％純粋な形態にて存在する化合物を意味するものとして記載する。本明細書にて示される化学構造物中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造物は意図的に該化合物に存在しうる各キラル中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物をも含むものである。かかる化合物は、光学的に純粋な（エナンチオマーとして純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料を用い、合成的に本明細書に記載の操作に従って得てもよい。別法として、これらの化合物は、慣用的操作に従って、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物を分割／分離することにより得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に有用な代表的な方法として、クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶化が挙げられる。他の有用な方法は「Enantiomers、Racemates, and Resolutions」 J. Jacquesら、１９８１、John Wiley and Sons, New York, NYにて見ることができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００４６】
本発明の一の具体例において、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−基は、
【化３】
0004471842.tif 000004
で示される部分上、−Ｙ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分に対してメタまたはパラの位置にある。好ましくは、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−基は−Ｙ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分に対してメタの位置にある。
【００４７】
もう一つ別の具体例において、本発明は、式ＩＩ：
【化４】
0004471842.tif 000005
【００４８】
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり、ここでｋは０、１または２であり；
Ｙが−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；
Ｗ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔより選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００４９】
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、および該−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００５０】
Ｗ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００５１】
ＱはフェニルまたはＨｅｔであり、ここで該フェニルまたはＨｅｔは置換されていなくても、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
【００５２】
ｐは０−４であり；
ｎは３であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれも置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００５３】
Ｒ３は各々同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
【００５４】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでｘは０、１または２であるか、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５５】
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
【００５６】
ただし、ＺがＣＨまたはＮ、Ｙが−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）−、ｎが３、ｍが１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の各々がＨ、Ｗ３がＨ、ｐが０またはｐが１または２、Ｒ１およびＲ２の各々がＨ、ｋが０またはｋが１、Ｒ３がハロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ｑが０またはｑが１または２、Ｒ８およびＲ９の各々がＨ、Ｑが置換されていないフェニルまたはＨｅｔ、あるいはハロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたはオキソから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているＨｅｔ、ｔが０、およびＷ１およびＷ２が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、Ｒ１０およびＲ１１の両方がＨであることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物；
ただし、該化合物は２−ヒドロキシ−４−［３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］プロポキシ］−ベンズアミド以外の化合物を対象とする。
【００５７】
もう一つ別の具体例において、本発明は、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法であって、治療上有効量の式ＩＩ−Ａ：
【化５】
0004471842.tif 000006
【００５８】
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり、ここでｋは０、１または２であり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；
Ｗ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５より独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００５９】
Ｗ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００６０】
Ｗ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００６１】
ＱはフェニルまたはＨｅｔであり、ここで該フェニルまたはＨｅｔは置換されていなくても、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００６２】
ｐは０−４であり；
ｎは３であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはいずれも置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３の各々は同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００６３】
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
【００６４】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでｘは０、１または２であるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００６５】
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
【００６６】
ただし、ＺがＣＨまたはＮであり、Ｙが−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）−であり、ｎが３であり、ｍが１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の各々がＨであり、Ｗ３がＨであり、ｐがＨまたはｐが１または２であり、Ｒ１およびＲ２の各々がＨであり、ｋが０またはｋが１であり、Ｒ３がハロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ｑが０またはｑが１または２であり、Ｒ８およびＲ９の各々はＨであり、Ｑが置換されていないフェニルまたはＨｅｔであるか、あるいはハロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたはオキソから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているＨｅｔであり、ｔが０であり、Ｗ１およびＷ２が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、Ｒ１０およびＲ１１の両方がＨであることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を対象とする。
【００６７】
特に限定しない限り、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、各々独立して、置換されていないか、あるいは上記した１またはそれ以上の置換基で置換されている。
本発明の化合物の一の具体例において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成する。「アルキル」、「アリール」、「Ｈｅｔ」および「４−７員の複素環式環」なる語について上記した定義によれば、Ｒ１０およびＲ１１の定義はまた、上記の定義にて限定される置換基で置換されていてもよい、アルキル、アリール、Ｈｅｔおよび４−７員の複素環式環基を包含する。
【００６８】
具体的な例において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、ＮまたはＯより選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、４−７員の複素環式環を形成し、そして該Ｃ０−Ｃ４アルキルがＣ１−Ｃ４アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ４アルキルが置換されていないか、または−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個または２個の基で置換されている。本発明の化合物のもう一つ別の具体例において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔ基はイミダゾリル、チエニル（チオフェニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはチアゾリルから選択される）から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、ＮまたはＯより選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、置換または置換されていない４−７員の複素環式環を形成し、ここで該置換されている環はＣ１−Ｃ４アルキルで置換されており、そして該Ｃ０−Ｃ４アルキルがＣ１−Ｃ４アルキルである場合、そのＣ１−Ｃ４アルキルは置換されていないか、または−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）で置換されている。
【００６９】
さらに詳しくは、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、イミダゾール−２−イル−メチル−、５−ブロモ−チオフェン−２−イル−メチル−（または５−ブロモ−チエン−２−イル−メチル−）、チオフェン−２−イル−メチル−（またはチエン−２−イル−メチル−）、２−メトキシ−エチル−、２−ジメチルアミノエチル−、２−モルホリン−４−イル−エチル−、２−メトキシ−１−メチル−エチル−、２−メトキシ−エチル−、フラン−２−イル−メチル−、３−メチル−イソキサゾール−５−イル−メチル−、２−チオモルホリン−４−イル−エチル−、２−ピロリジン−１−イル−エチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、２−ピリジン−２−イル−エチル−、３−フェノキシ−エチル−、３−イソプロポキシ−プロピル−、３−メトキシ−プロピル−、５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−メチル−、４−メチル−チアゾール−２−イル−メチル−、１−チオフェン−２−イル−エチル−、チオフェン−３−イル−メチル−５−メチル−４Ｈ［１,２,４］トリアゾール−３−イル−メチル−、ピリジン−２−イル−メチル−、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、１−エチル−ピロリジン−２−イル−メチル−、オクチル、デシル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−、１−カルボキシ−チオフェン−２−イル−メチル−（または１−カルボキシ−チエン−２−イル−メチル−）、フェニル、メチル−スルホニル−（メシル）、フェニル−スルホニル−（ベンゼン  スルホニル）から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成する。
【００７０】
他の具体例において、各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１から選択される。「アルキル」なる語について上記した定義によれば、Ｒ３のこの定義もまた、上記した定義にて特定される置換基で置換されていてもよい、アルキル基を包含する。従って、本発明の化合物および方法において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。本発明の化合物の具体的な例において、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【００７１】
本発明の化合物は、具体的な例において、ｐが０−３であると定義される。好ましい具体例において、ｐは０、１または２である。
【化６】
0004471842.tif 000007
【００７２】
該基は６−員の芳香族環、具体的には、フェニルまたはピリジル環を記載するものであり、置換されていなくても（ｋ＝０）、１またはそれ以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよい。好ましい具体例において、本発明の化合物はＺがＣＨであると定義される。本発明の化合物中に存在しうるＲ３置換基の総数は「ｋ」で表される。ＺがＣＲ３である場合、ｋは０−４であり、それは６−員の芳香族環上に４個までのＲ３置換基があり得ることを意味する。ＺがＣＨまたはＮである場合、ｋは０−３であり、それは６−員の芳香族環上に３個までのＲ３置換基があり得ることを意味する。この具体例において、Ｒ３は該環のＺ部分（ＮまたはＣ原子）に結合していない。好ましくは、ｋは０または１である。
【００７３】
ｋが１またはそれ以上であるところの具体例において、Ｒ３は各々同一または異なっていてもよく、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択することができる。「アルキル」なる語について上記した定義によれば、Ｒ３のこの定義はまた、上記した定義にて限定された置換基で置換されていてもよいアルキル基を包含する。
−Ｙ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分が置換されており、Ｒ４およびＲ５が少なくとも１個の（ＣＲ４Ｒ５）部分で異なる場合（例えば、Ｒ４またはＲ５の一方がメチルであり、Ｒ４およびＲ５の他方が水素である場合）、キラル化合物が得られる。これらのキラル化合物の単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて意図的に本発明の広い範囲内に含まれるものである。
もう一つ別の具体例において、本発明の化合物はｎが２−４であると定義される。具体的な例においては、ｎは３である。
本発明の化合物の具体的な例においては、ｑが１であって、Ｒ８およびＲ９の両方がＨである。
【００７４】
本発明の化合物において、ｔは０または１であり得る。ＺがＣＨまたはＣＲ３であって、ｔが１である場合、本発明の化合物は、式：
【化７】
0004471842.tif 000008
で示される第三アミンのＮ−オキシドである。
【００７５】
ＺがＮ、ＣＨまたはＣＲ３であって、ｔが０である場合、本発明の化合物は、式：
【化８】
0004471842.tif 000009
で示される第三アミンである。
【００７６】
Ｑ基はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択される。「シクロアルキル」、「アリール」および「Ｈｅｔ」なる語について上記した定義によれば、このＱの定義はまた、上記した定義にて限定されている置換基で１ないし４回、好ましくは１ないし３回置換されていてもよい、シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔ基を包含する。一の具体例において、Ｑはアリール基である。特に限定されない具体例において、ＱはハロまたはＣ１−Ｃ４アルキル、具体的にはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される２個の置換基を含有する置換フェニル基である。より具体的には、Ｑは２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００７７】
本発明の化合物の一の具体例において、ｍは０または１であり、Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。もう一つ別の具体例において、Ｗ３はＨである。さらにもう一つ別の具体例において、Ｗ１およびＷ２は同一または異なり、Ｗ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、Ｗ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択される。もう一つ別の具体例において、ｍは１であり、Ｒ６およびＲ７は共にＨであり、Ｗ３はＨであり、Ｗ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、Ｗ２は−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。本発明の化合物の他の具体例において、ｍは０であるか、またはｍは１であり、Ｒ６およびＲ７は共にＨであって、Ｗ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、Ｗ２およびＷ３は各々Ｈである。「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」および「Ｈｅｔ」なる語について上記した定義によれば、Ｗ１およびＷ２はまた、上記した定義にて限定されている置換基で置換されていてもよい上記した基を包含する。一の具体例において、Ｗ１および／またはＷ２はフェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルであってもよく、各フェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルは、上記した１個またはそれ以上の置換基で１ないし３回、好ましくは１または２回置換されていてもよい。例えば、Ｗ１および／またはＷ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。もう一つ別の具体例において、Ｗ１はフェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルであってもよく、Ｗ２はフェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｓｅｃ−ブチルなど）またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであってもよく、フェニル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、モルホリニルまたはピロリジニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい。本発明の具体的な例において、ｍは１であって、Ｒ６およびＲ７は共にＨであり、Ｗ３はＨであり、Ｗ１およびＷ２はアリールであるか、またはＷ１はアリールであって、Ｗ２はアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。本発明の具体的な例において、ｍは１であり、Ｒ６およびＲ７は共にＨであり、Ｗ３はＨであって、Ｗ１およびＷ２は各々置換されていないフェニルであるか、またはＷ１は置換されていないフェニルであって、Ｗ２はＣ１−Ｃ４アルキル、具体的にはメチルである。
【００７８】
本発明の他の具体例において、特記しない限り、本明細書で定義されている置換基の−Ｃ０−Ｃ８アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−および−Ｃ０−Ｃ４アルキル−部分は、各々、置換されていない−Ｃ０−Ｃ８アルキル、置換されていない−Ｃ０−Ｃ６アルキル−および置換されていない−Ｃ０−Ｃ４アルキル−部分である。
本発明は上記した個々のおよび好ましい基のすべての組み合わせに及ぶことを理解すべきである。
【００７９】
本発明の具体的な例は、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷ３は、各々、Ｈであり；Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔから選択され、そのＨｅｔ基はイミダゾリル、チエニル（チオフェニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはチアゾリルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されているか、または置換されていない４−７員の複素環式環を形成し、ここで該置換されている環はＣ１−Ｃ４アルキルで置換されており、該Ｃ０−Ｃ４アルキルがＣ１−Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは置換されていないか、または−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）で置換されており；ＺはＣＨであり；Ｙは−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり；ＱはハロまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルより選択される２個の置換基を含有する置換されているフェニル基であり；ｐは０、１または２であり；ｎは３であり；ｍは０または１であり；ｑは１であり；ｋは０であり；ｔは０であり；ならびにＷ１およびＷ２はアリールであるか、またはＷ１はアリールであって、Ｗ２はアリールまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）で示される化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００８０】
本発明のさらに具体的な例は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＡまたはＩＩＡ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷ３の各々はＨであり；Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたはメチルから選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、イミダゾール−２−イル−メチル−、５−ブロモ−チオフェン−２−イル−メチル−（または５−ブロモ−チエン−２−イル−メチル−）、チオフェン−２−イル−メチル−（またはチエン−２−イル−メチル−）、２−メトキシ−エチル−、２−ジメチルアミノエチル−、２−モルホリン−４−イル−エチル−、２−メトキシ−１−メチル−エチル−、２−メトキシ−エチル−、フラン−２−イル−メチル−、３−メチル−イソキサゾール−５−イル−メチル−、２−チオモルホリン−４−イル−エチル−、２−ピロリジン−１−イル−エチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、２−ピリジン−２−イル−エチル−、３−フェノキシ−エチル−、３−イソプロポキシ−プロピル−、３−メトキシ−プロピル−、５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル−メチル−、４−メチル−チアゾール−２−イル−メチル−、１−チオフェン−２−イル−エチル−、チオフェン−３−イル−メチル−５−メチル−４Ｈ［１,２,４］トリアゾール−３−イル−メチル−、ピリジン−２−イル−メチル−、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−、１−エチル−ピロリジン−２−イル−メチル−、オクチル、デシル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−、１−カルボキシ−チオフェン−２−イル−メチル−（または１−カルボキシ−チエン−２−イル−メチル−）、フェニル、メチル−スルホニル−（メシル）、フェニル−スルホニル−（ベンゼン スルホニル）から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成し；ＺはＣＨであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｑは２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；ｐは１であり；ｎは３であり；ｑは１であり；ｋは０であり；ｔは０であり；ｍは１であり；Ｗ１およびＷ２の各々は置換されていないフェニルであるか、またはＷ１は置換されていないフェニルであって、Ｗ２はメチルである）で示される化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
本発明の化合物のもう一つ別の特に限定されない具体例において、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【００８１】
本発明の個々の具体例は、上記した式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの化合物であって、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも一つが以下のとおりの化合物である：
Ｙが−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であるか；または
Ｗ１が置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔであり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；または
【００８２】
Ｗ２がＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、および該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；または
【００８３】
Ｗ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；または
ｔが１であるか；または
【００８４】
Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方がハロ、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になって３−５員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ８またはＲ９の少なくとも一方がハロ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
【００８５】
Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも一方がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、ｘが０、１または２であるか、またはＲ１０およびＲ１１がそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
本発明の他の具体例は、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの化合物であって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１またはＷ２の少なくとも一つが以下のとおりの化合物である：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも一つがＨ以外の基であるか、またはＷ２がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＨｅｔである。
本発明のさらに別の具体的な例は、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの化合物であって、Ｒ１０、Ｒ１１またはＷ２の少なくとも一つが以下のとおりである化合物である：
Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも一つがＨ以外の基であるか、またはＷ２がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＨｅｔである。
【００８７】
本発明のもう一つ別の個々の具体例は、上記した式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩまたはＩＩ−Ａの化合物を対象とするが、ＺがＣＨ、ＣＲ３またはＮであって、ＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０−４であり、ＺがＮである場合、ｋは０−３であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｗ１およびＷ２が、各々独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＡｒは置換されていないか、または上記したように置換されていてもよく；ＱがＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒまたは４−８員のＨｅｔであり、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔは置換されていないか、または上記したように置換されていてもよく；Ｗ３がＨであり；ｐが０−６であり；ｎが２−８であり；ｍが０または１であり；ｑが０または１であり；ｔが０であり；Ｒ１およびＲ２の各々が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３の各々が同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１５、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルである）、−ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、各Ｒ１３および各Ｒ１４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ６アルキニルから選択される）または５−６員のＨｅｔであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々がＨであり；Ｒ９がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１０およびＲ１１の両方がＨであることはない、化合物に関する。
【００８８】
本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの化合物は：
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
【００８９】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−アゼチジン−１−イル−エタノン；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−アゼパン−１−イル−エタノン；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−アセトアミド；
【００９０】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド；
【００９１】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−フェノキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−プロピル）−アセトアミド；
【００９２】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド；
【００９３】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−オクチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−デシル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アセトアミド；
［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チオフェン−２−イル−酢酸；
３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−プロピオン酸；
３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−酢酸；
【００９４】
（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
１−（４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン；
１−（４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン；
１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
【００９５】
Ｎ−［１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−メタノイル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル−エタノイル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛３−［（クロロトリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
【００９６】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００９７】
式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの好ましい化合物は：
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００９８】
本明細書中に用いられる「ＬＸＲ調節剤」は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの生物学的活性を調節する小分子を意味する。さらに詳しくは、かかるＬＸＲ調節物質はＬＸＲの生物学的活性を亢進するか阻害するかのいずれかである。かかる調節物質がＬＸＲの生物学的活性を部分的または完全に亢進する場合、その化合物は、各々、部分的または完全なＬＸＲアゴニストである。かかる調節物質がＬＸＲの生物学的活性を部分的または完全に阻害する場合、その化合物は、各々、部分的または完全なＬＸＲアンタゴニストである。本発明のＬＸＲ調節化合物はＬＸＲアゴニストであることが好ましい。本明細書で用いられる場合、「ＬＸＲアゴニスト」なる語は、後記した試験方法１のＨＴＲＦ検定にて適当な陽性の対照である、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールと比べて少なくとも２０％の活性化を達成する化合物をいう。本明細書に記載の特定の試験方法での活性を証明するためには、ＬＸＲ調節化合物はＬＸＲ核受容体と結合しなければならず、コアクチベーター蛋白から誘導される特定のペプチド、ＳＲＣ１を調節化合物の結合したＬＸＲ複合体に補充しなければならないことに留意すべきである。ＬＸＲ−調節化合物の複合体を形成し、ＳＲＣ１を補充する本発明の化合物はまた、他の８０より多くの既知の異なる核受容体コファクターのうち少なくとも１種またはそれ以上を補充しうる。これらの他の核受容体コファクターのいずれかから誘導される補充ペプチドは既知の操作に従って同様に調製かつ検定することができる。
【００９９】
本発明の化合物は種々の医薬用化合物として有用である。本発明の化合物はＬＸＲ介在疾患および症状の予防または治療の方法に用いることができる。本発明はさらにはＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療用の医薬の調製において用いるための本発明の化合物を提供する。ＬＸＲ介在疾患または症状は炎症、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を包含する。特に、本発明の化合物は炎症、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患および高コレステロール血症の治療および予防にて有用である。
【０１００】
本発明はまた、コレステロール逆輸送を増大させる方法、コレステロール逆輸送を増大させる化合物およびコレステロール逆輸送を増大させる医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。リポ蛋白代謝作用は、肝臓にてトリグリセリドに富む粒子（ＶＬＤＬなど）を産生し、血漿中にあるこれらのリポ蛋白粒子を修飾し（ＶＬＤＬからＩＤＬ、そしてＬＤＬに）、血漿から該粒子をクリアランスし、再び肝臓にて産生することを含む動的な工程である。この工程はトリグリセリドまたは遊離コレステロールの体の細胞への輸送を提供する。コレステロール逆輸送は末梢コレステロールが肝外組織から肝臓に戻されると提案されている機構である。該工程はＨＤＬコレステロールによってなされる。肝臓でのリポ蛋白の産生（ＶＬＤＬ、ＨＤＬ）、血漿中にある（すべての）粒子の修飾およびその後の肝臓へのクリアランスバックを組み合わせることで血漿中で定常状態にあるコレステロール濃度が説明される。特定の理論に拘束されるものではないが、今や、本発明の化合物は動脈からのコレステロール流出を増加させることでコレステロール逆輸送を増大させると考えられている。
【０１０１】
加えて、本発明は、コレステロール吸収を阻害する方法、コレステロール吸収を阻害する方法およびコレステロール吸収を阻害する医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、コレステロール逆輸送を増大させる方法、コレステロール逆輸送を増大させる化合物およびコレステロール逆輸送を増大させる医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、炎症および神経変性疾患または神経障害の予防または治療にも有用であり得る。従って、本発明はまた、炎症の予防または治療方法（A.J. Fowlerら、J. Invest. Dermatol.、２００３年２月、１２０（２）：２４６−２５５およびS.B. Josephら、Nat. Med.、２００３年２月、９（２）：２１３−２１９を参照のこと）および神経変性疾患または神経障害、特に神経変性疾患またはニューロン変性、ニューロン損傷または可塑性損傷あるいはＣＮＳにおける炎症により特徴付けられる神経変性疾患または神経障害の予防または治療方法（米国仮出願番号６０／３６８,４２４（２００２年３月２７日出願）に開示されているような方法）を提供する。ニューロン変性および炎症により特徴付けられ、ニューロンの増殖および／または修復で利益を受ける個々の疾患または症状として、発作、アルツハイマー病、前側頭痴呆症（タウロパシー（tauopathies））、末梢神経障害、パーキンソン病、レヴィー小体関連の痴呆症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症が挙げられる。ニューロン変性および／または可塑性損傷により特徴付けられる疾患または症状として、統合失調症および鬱病などの精神障害が挙げられる。ニューロン損傷により特徴付けられる個々の疾患または症状として、脳損傷および／または外傷を含む脊髄損傷に伴うそのような症状が挙げられる。
【０１０３】
本発明の方法は、哺乳動物、一般に、および特に、ヒトを含め、動物の治療に有用である。本発明はさらには、コレステロール逆輸送を増大させるための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。本明細書にて用いられる場合、「治療上有効量」なる語は所定の効果を得るのに十分な本発明の化合物の量をいう。したがって、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はＬＸＲ介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であろう。同様に、コレステロール逆輸送を増大させる方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はコレステロール逆輸送を増大させるのに十分な量であろう。
【０１０４】
所望の生物学的作用を得るのに必要とされる本発明の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の量は、多くのファクター、例えばその意図する用途、投与手段、レシピエントに依存するであろうし、結局は顧問医または獣医の判断によるであろう。一般に、ヒトのＬＸＲ介在疾患および症状を治療するための典型的な一日用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる。この用量は一回の単位用量として、または複数回に分けた単位用量として、あるいは連続的注入として投与してもよい。同様の用量を他の疾患、症状の治療に、およびコレステロール逆輸送の増大およびコレステロール吸収の阻害を含む療法に適用することもできる。
【０１０５】
もう一つ別の具体例において、本発明は、活性成分として本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬担体または希釈体を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は上記した疾患または症状の予防および治療に、ならびに上記した心臓血管療法にて用いることができる。担体は医薬上許容されなければならず、組成物中の他の成分と適合、すなわち他の成分に対して有害な作用を有するものであってはならない。担体は固体であっても液体であってもよく、単位用量の処方、例えば、活性成分を０．０５ないし９５重量％にて含有することのできる、錠剤として処方されるのが好ましい。
【０１０６】
可能性のある処方は、経口投与、舌下投与、バッカル投与、非経口投与（例えば、皮下、筋肉内または静脈内投与）、経直腸投与、経皮投与を含む局所投与、経鼻投与および吸入投与に適するものである。個々の患者に投与する最適手段は、治療される疾患または症状の特性および重度あるいは使用される療法の特性、ならびに活性化合物の特性に依存するであろうが、可能であれば、ＬＸＲ介在疾患および症状を予防および治療するのに経口投与を用いるのが好ましい。
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル、カシェ、ロゼンジなどの別個の単位として提供され、その各々は、散剤または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有してもよい。
【０１０７】
舌下投与またはバッカル投与に適する処方は、活性化合物と、典型的にはフレーバー基剤、例えばシュガーおよびアカシアまたはトラガカントガムを含むロゼンジ、あるいは不活性基剤、例えばゼラチン中の活性化合物と、グリセリンまたはシュークロース、アカシアとを含むトローチを包含する。
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；その溶液は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適する他の付加的な処方として、生理学的に適当な共溶媒および／または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合剤を含有する処方が挙げられる。水中油型エマルジョンはまた非経口処方用の適当な処方である。かかる溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射で投与してもよい。
【０１０８】
経直腸投与に適する処方は、活性成分を坐薬用ベースを形成する１またはそれ以上の固体担体、例えばカカオバター中に含んでなる単位用量の坐剤として提供されることが好ましい。
局所または経鼻内投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよびオイルを包含する。かかる処方に適する担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその混合物が挙げられる。
本発明の処方は、いずれか適当な方法により、典型的には活性化合物を液体担体または微細化固体担体あるいはその両方と要求される割合にて均一かつ密に混合し、要すれば、その得られた混合物を所望の形状とすることにより調製することができる。
【０１０９】
例えば、活性成分の粉末または顆粒および１またはそれ以上の任意の成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤を含む密な混合物を圧縮することで、あるいは粉末状の活性成分と不活性な液状希釈体の密な混合物を成型することで、錠剤を調製してもよい。
吸入投与に適する処方は、種々の型の定量加圧エアロゾル、噴霧器、吸引器により生成することのできる微粒子ダストまたはミストを包含する。
口腔を介して肺に投与する場合、その粉末または小滴の粒度は、典型的には、気管支樹にデリバリーできるように、０．５−１０μＭ、好ましくは１−５μＭの範囲にある。経鼻投与の場合、鼻腔にて保持されるように、１０−５００μＭの範囲にある粒度が好ましい。
【０１１０】
定量吸入器は、典型的には、活性成分の液化噴射剤中懸濁液または溶液を含有する加圧エアロゾル分散器である。これらの装置は、使用の間、バルブを介して典型的には１０ないし１５０μＬの計量された容量をデリバリーするように適合されて該処方を放出し、活性成分を含有する微粉末スプレーを生成する。適当な噴射剤は特定のクロロフルオロ炭素化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびその混合物を包含する。該処方は、付加的に、１またはそれ以上の共同溶媒、例えばエタノール、界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、酸化防止剤および適当なフレーバー剤を含有していてもよい。噴霧器は、狭いベンチュリ口を介して圧縮気体、典型的には空気または酸素を加速させるか、超音波攪拌によるかのいずれかにより、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアロゾルミストに変形する、商業上入手可能な装置である。噴霧器における使用に適する処方は活性成分を液状担体中に処方の４０ｗ／ｗ％まで、好ましくは２０ｗ／ｗ％以下で含んでなる。担体は典型的には水または好ましくは塩化ナトリウムを添加して体液と等張にされた希釈水性アルコール性溶液である。任意の添加剤として、保存剤（該処方が滅菌調製されていない場合）、例えば、メチルヒドロキシベンゾエート、酸化防止剤、フレーバー剤、揮発油、緩衝剤および界面活性剤が挙げられる。
【０１１１】
吸入投与に適する処方は、吸入器によりデリバリーされるか、またはスナッフにより鼻腔に摂取される、微粉砕された粉末を包含する。吸入器においては、粉末は、その場で突き刺されるか、または開口されるかのいずれかである、典型的にはゼラチンまたはプラスチックでできているカプセルまたはカートリッジ中に含まれており、その粉末は吸入用装置または手動操作ポンプを介する空気吸引によりデリバリーされる。吸入器に用いられる粉末は活性成分だけを含むか、または活性成分、適当な粉末希釈体、例えば、ラクトースおよび任意の界面活性剤を含む粉末ブレンドからなる。活性成分は典型的には処方の０．１ないし１００ｗ／ｗを含む。
具体的に記載されている成分に加えて、本発明の処方は、問題となる処方の型を考慮した、製薬学の分野における当業者に既知の他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適する処方はフレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔内投与に適する処方は香料を含んでいてもよい。
【０１１２】
一般的方法
本発明の一の具体例において、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物を調製する方法は、
（ａ）式：ＨＹ’−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは保護された−ＮＨであり、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）、スルホネート（トシレート、メシレート、トリフレートなど）または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］
で示されるアルコールを、式：
【化９】
0004471842.tif 000010
［式中、Ｘは保護されたカルボン酸部分である］
で示されるアルコールと反応させて、式：
【化１０】
0004471842.tif 000011
で示される化合物を形成させ；
【０１１３】
（ｂ）工程（ａ）にて形成された化合物を、式：
【化１１】
0004471842.tif 000012
で示される第二アミンと反応させて、式：
【化１２】
0004471842.tif 000013
で示される化合物を形成させ；
【０１１４】
（ｃ）その保護されたカルボン酸部分を所望のアミド部分に変換し；そして
（ｄ）所望により、工程（ｂ）にて形成された化合物をそのＮ−オキシドに酸化してもよい、工程を含む。
【０１１５】
本発明のもう一つ別の具体例において、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物の調製法は：
（ａ）式：Ｒ’Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−１−Ｃ＝Ｃ−Ｈ
［式中、Ｒ’はヒドロキシル保護基である］
で示されるアセチレンを、触媒の存在下、式：
【化１３】
0004471842.tif 000014
［式中、Ｘは保護されたカルボン酸部分であり、ハロはブロモまたはヨードである］
で示されるハロゲン含有芳香族化合物と反応させ、式：
【化１４】
0004471842.tif 000015
で示される化合物を形成させ；
【０１１６】
（ｂ）工程（ａ）にて形成された化合物を還元し、その保護されたヒドロキシル基を、ハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）、スルホネート（トシレート、メシレート、トリフレートなど）などの脱離基、Ｌに変換するか、または脱離基（例えば、アルコール）に変換される基に変換し、式：
【化１５】
0004471842.tif 000016
で示される化合物を形成させ；
【０１１７】
（ｃ）工程（ｂ）にて形成された化合物を、式：
【化１６】
0004471842.tif 000017
で示されるアミンと反応させて、式：
【化１７】
0004471842.tif 000018
で示される化合物を形成させ；
【０１１８】
（ｄ）その保護されたカルボン酸部分を所望のアミド部分に変換し；そして
（ｅ）所望により、工程（ｂ）にて形成された化合物をそのＮ−オキシドに酸化してもよい、工程を含む。
【０１１９】
具体的方法
式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物はスキーム１−３に記載の方法と類似する方法により調製された。
【０１２０】
スキーム１
【化１８】
0004471842.tif 000019
【０１２１】
フェノール（２）を、ポリマー結合したトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下、アルコール（３）にカップリングさせ、アリールエーテル（４）を得た。第一アミン（５）を、ポリマー結合したホウ水素化物などの還元剤の存在下、アルデヒド（６）を用いて還元的アミノ化に付し、第二アミン（７）を調製した。ついで、第二アミン（７）を化合物（４）の臭素と置き換えて第三アミン（８）を形成させた。ついで、化合物（８）のエステルを塩基性条件下で酸（９）に加水分解した。所望により、酸（９）の化合物を塩酸塩などの塩に変換してもよい。該酸（９）をアミンおよびＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）で処理してアミド生成物を形成させた。所望により、該アミドを、一般的操作に従って、塩酸塩などの塩（１）に変換してもよい。
【０１２２】
スキーム２
【化１９】
0004471842.tif 000020
【０１２３】
スキーム３
【化２０】
0004471842.tif 000021
【０１２４】
上記した方法の各々は、さらに、本発明の化合物の医薬上許容される塩、および／または本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物またはその医薬上許容される塩を形成する任意の工程を含んでいてもよい。
【０１２５】
以下の試験方法および実施例は単なる例示であって、何ら本願発明の範囲を限定するものではない。本発明は特許請求の範囲により限定される。
試験方法および実施例において、以下の語は特定された意義を有する：「ｐＲＳＥＴａ」はインビトロゲンより入手可能な既知の発現ベクターであり；「ＩＰＴＧ」はイソプロピル  β−Ｄ−チオガラクトピラノシドを意味し；「ＰＯ４」はホスフェートを意味し；「ＰＢＳ」はリン酸緩衝セイラインを意味し；「ＴＢＳ」はトリス緩衝セイラインを意味し；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＤＴＴ」はジチオスレイトールを意味し；「ＦＡＦ−ＢＳＡ」は脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを意味し；「ＳＲＣ−１」はステロイド受容体コアクチベーター１を意味し；「ＣＳ」はチャコールストリップドを意味し；「ｎＭ」はナノモル濃度を意味し；「μＭ」はマイクロモル濃度を意味し；「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｎｇ」はナノグラムを意味し；「ｍｇ／ｍｌ」はミリリットル当たりのミリグラムを意味し；「μＬ」はマイクロリットルを意味し；および「ｍＬ」はミリリットルを意味する。
【０１２６】
試験方法１：ＬＸＲβアゴニスト活性に対するリガンド検出検定（ＬｉＳＡ）
この検定はコアクチベーター蛋白、ＳＲＣ１から由来のペプチドのアゴニスト結合ＬＸＲ  への補充を測定するものである。他の核受容体コファクターから由来のペプチドを同様に調製して検定してもよい。
ＬｉＳＡに適するヒトＬＸＲβリガンド結合ドメインを生成するために、修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＧ）（配列番号１）をフレームにてヒトＬＸＲβリガンド結合ドメイン（ジンバンク受け入れ番号Ｕ０７１３２のアミノ酸１８５−４６１）に融合させ、ＩＰＴＧ誘発性Ｔ７プロモーターの制御の下、発現ベクターｐＲＳＥＴａ（インビトロゲン）にサブクローンした。ヒトＬＸＲリガンド結合ドメインをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）にて発現させた。１０リットルの発酵バッチを、０．１ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＲｉｃｈＰＯ４培地中、２５℃で１２時間増殖させ、９℃に冷却し、ＯＤ６００＝１４の密度になるまで３６時間その温度を保持した。この細胞密度で、０．２５ｍＭ  ＩＰＴＧを添加し、最終のＯＤ６００＝１６まで９℃で２４時間誘導を行った。遠心分離（２０分間、３５００ｇ、４℃）により細胞を収穫し、その濃縮細胞スラリーをＰＢＳ中−８０℃で貯蔵した。
【０１２７】
典型的には、２５−５０ｇの細胞ペーストを２５０−５００ｍＬのＴＢＳ（ｐＨ８．０（２５ｍＭ  トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ））に懸濁させる。細胞をＡＰＶ  Ｒａｎｎｉｅ  ＭＩＮＩ−ｌａｂ  ホモジナイザーに３回通して溶解させ、細胞残屑を遠心分離（３０分間、２００００ｇ、４℃）に付して除去する。透明な上澄液を粗いプレフィルターを介して濾過し、５００ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）を添加して、５０ｍＭの最終イミダゾール濃度を得る。このライゼートをセファロース［Ｎｉ＋＋荷電］キレート化樹脂（ファルマシアより入手可能）を充填し、ＴＢＳ  ｐＨ８．０／５０ｍＭ  イミダゾールで予め平衡にした、カラム（ＸＫ−２６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで平衡緩衝液で洗浄した後、カラムを略１カラム容量の９５ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ−８．０）で洗浄する。ＬＸＲβＬＢＤ（１８５−４６１）を５０から５００ｍＭの勾配のイミダゾールで溶出させる。カラムピークフラクションを直ちにプールし、５倍の２５ｍＭ  トリス（ｐＨ８．０）（５％の１,２−プロパンジオール、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する）で希釈する。ついでその希釈された蛋白のサンプルをＰｏｒｏｓ  ＨＱ樹脂（アニオン交換）を充填したカラム（ＸＫ−１６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで希釈緩衝液で洗浄した後、蛋白を５０−５００ｍＭの勾配のＮａＣｌで溶出させる。ピークフラクションをプールし、Ｃｅｎｔｒｉ−ｐｒｅｐ１０Ｋ（アミコン）フィルター装置を用いて濃縮して、スーパーデックス−７５樹脂（ファルマシア）を充填し、５％の１，２−プロパンジオール、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）で予め平衡にしたカラム（ＸＫ−２６、９０ｃｍ）を用いる、サイズ排除に付す。
【０１２８】
ＬＸＲβ蛋白をＰＢＳ中略１０μＭにまで希釈し、モル濃度が５倍過剰の最小容量のＰＢＳ中のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（ピアス）を添加した。この溶液をゆっくりと混合しながら外界温度で３０分間インキュベートした。２０００ｘモル濃度過剰のトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）を添加することでビオチン化修飾反応を停止させた。その修飾ＬＸＲβ蛋白を４つの変形緩衝液、その各々が少なくとも５０倍の容量の、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび２％のシュークロースを含有する、ＰＢＳに対して透析した。そのビオチン化ＬＸＲβ蛋白を質量分光学分析に付し、ビオチニル化試薬による修飾の程度を明らかにした。一般に、蛋白の略９５％が少なくとも一個のビオチニル化の部位を有し；ビオチニル化の全体の程度は複数の部位の正規分布に従っており、１ないし９の範囲にあった。
【０１２９】
ビオチニル化蛋白を、当モル量のストレプトアビジン−ＡｌｌｏＰｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ（ＡＰＣ、モレキュラー・プローブ）と一緒に、検定緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＦ、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ−ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＦＡＦ−ＢＳＡ、０．０５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  ＤＴＴ）中５ｎＭの濃度で２０−２５分間インキュベートした。同時に、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７６−７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２）（配列番号２）を含む１０ｎＭの濃度のビオチニル化ペプチドを１／２モル量のストレプトアビジン標識のユーロピウム（Europium）（ワラック（Wallac））と一緒に検定緩衝液中にて２０−２５分間インキュベートした。最初のインキュベーションが完了した後、２０モル濃度過剰のビオチンを各溶液に加え、結合していないストレプトアビジン試薬を遮断した。室温で２０分経過した後、該溶液を混合して色素標識されたＬＸＲ蛋白について５ｎＭおよびＳＲＣ−１ペプチドについて１０ｎＭの濃度を得た。
【０１３０】
４９μＬの蛋白／ペプチドの混合物を１００％ＤＭＳＯにて連続希釈された１μｌの試験化合物を含有する検定プレートの各ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は０．０５ｍＬであり、色素標識された蛋白およびペプチドのウェル中の濃度は蛋白について５ｎＭおよびＳＲＣ１−ペプチドについて１０ｎＭであった。最終試験化合物の濃度は３３ｐＭと２０μＭの間であった。該プレートを室温で２時間インキュベートし、ついでワレックビクターＶ蛍光プレート読み取り機にて計数した。
この検定において、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
【０１３１】
試験方法２：ＬＸＲαアゴニスト活性についてのリガンド検出検定
ｈｉｓ標識化ＬＸＲαリガンド結合ドメイン（ジンバンク受け入れ番号Ｕ２２６６２のアミノ酸１８３−４４７、１４番目のアミノ酸をＡからＲに訂正した）を用いてＬＸＲαについての検定を上記した試験方法１に従って行った。この検定において、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
【０１３２】
（実施例）
実施例１：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
【化２１】
0004471842.tif 000022
【０１３３】
ａ）［３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチル
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１１.３ｇ、０.０６８モル）の無水トルエン（３００ｍＬ）中溶液を３−ブロモプロパノール（１２.２ｇ、０.０８８ミリモル）で処理した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（３６.０ｇ、０.１０８ミリモル、３ミリモル／ｇ、Fluka Chemie）を添加し、その混合物を１５分間反応させた。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１６.９ｇ、０.０８４モル）を滴下方式にて添加した。室温にて一夜攪拌した後、その粗反応混合物を濾過し、その固体を１００ｍＬのトルエンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１５.８ｇ（８１％收率）の標記化合物を油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７.２３−７.１９（ｍ,１Ｈ）、６.８５−６.７（ｍ,３）、４.０９−４.０６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８）、３.６７（ｓ,３Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ,４Ｈ）、２.３２−２.２６（ｐ,２Ｈ,Ｊ＝６.０）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）  ｍ／ｅ  ２８８（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／３：１）  Ｒｆ＝０.６８。元素分析（Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３Ｂｒとして）Ｃ；Ｈ；Ｎ；。
【０１３４】
ｂ）Ｎ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）アミン
２,２−ジフェネチルアミン（１０.０ｇ、５０.７ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１０.５ｇ、５０.７ミリモル）のメタノール（８０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（４０ｍＬ）中溶液を室温で１５時間攪拌すると同時に、ポリマー支持のホウ水素化樹脂（２０.３ｇ、５５.８ミリモル、２.５ミリモル／ｇ、Aldrich）を一度に添加した。室温で２４時間攪拌した後、該反応物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン／４０：６０（１％ＮＨ４ＯＨを含む）を用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１１.２ｇ（５７％收率）の標記化合物を油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７.５７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.０）、７.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.６）、７.３２−７.１５（ｍ,１１Ｈ）、４.２０（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.６）、３.９４（ｓ,２Ｈ）、３.２２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.６）；ＨＰＬＣ（Waters symmetry shield、ＲＰｑ  ３.５ミクロン、２.１ｘ３０ｍｍ、８５：１５／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＨＣＯＯＨを含み、４分後には１００％ＣＨ３ＣＮ）、流速＝０.８ｍＬ／分）ｔＲ＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）  ｍ／ｅ  ３９０（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）Ｒｆ＝０.４２。
【０１３５】
ｃ）（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチル
［３−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチル（１.０ｇ、３.４８ミリモル）およびＮ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２,２−ジフェニルエタンアミン（１.６３ｇ、４.１８ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（０.７２ｇ、５.２ミリモル）で処理した。反応混合物を加熱還流し、４日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Biotage ３２−６３μｍ、６０Ａ）に付して精製し、１.６９ｇ（８１％收率）の標記化合物を粘性油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７.４６−７.４４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.７）、７.２５−７.１４（ｍ,１２Ｈ）、６.９１−６.８４（ｍ,２Ｈ）、６.６６−６.６２（ｍ,２Ｈ）、４.１５−４.０９（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.６）、３.７８（ｓ,１Ｈ）、３.６９−３.６６（ｍ,５ Ｈ）、３.５９（Ｓ、２Ｈ）、３.１５−３.１３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.７）、２.７２−２.６８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６）、１.８７−１.８０（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）  ｍ／ｅ  ５９７（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１）Ｒｆ＝０.３６。
【０１３６】
ｄ）２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］ プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチル（１１３ｍｇ、０.１９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液を１Ｎ水性ＬｉＯＨ（０.２９ｍＬ、０.２９ミリモル）で処理した。室温で２時間攪拌した後、さらなる１Ｎ水性ＬｉＯＨ（０.２９ｍＬ、０.２９ミリモル）を添加し、攪拌を２時間続けた。反応物をＡｃＯＨ（６６μＬ、０.５８ミリモル）で中和し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄した（１ｘ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出する、分取性薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、Merck  ２０ｘ２０ｃｍ  シリカゲル６０  Ｆ２５４）に付して精製して油状物を得た。該油状物をＥｔ２Ｏに溶かし、過剰量のＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性とした。反応物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて６５ｍｇ（５６％收率）の標記化合物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ５Ｄ５Ｎ、４００ＭＨｚ）δ  ７.６０−７.０５（ｍ,１５Ｈ）、７.０１（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.６）、６.８４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４、２.４）、４.３２（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.６）、３.８９（ｓ,２Ｈ）、３.７７（ｓ,２Ｈ）、３.７１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６）、３.１６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.６）、２.６５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４）、１.８８−１.７８（ｍ,２Ｈ）。
【０１３７】
ｅ）２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル酢酸（５０ｍｇ、０.０８６ミリモル）およびモルホリン（８.７ｍｇ、０.１０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶かした。ＢＯＰ試薬（４４ｍｇ、０.１０ミリモル）を加え、つづいてＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０.２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水性Ｎａ２ＣＯ３（５％）溶液の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。生成物がさらなる精製を必要とする場合においては、分取性ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣを用いた（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍｌ／分、１５分間にわたって３０−９０％ＣＨ３ＣＮ）。ＨＣｌ（エーテル中）を生成物のエーテル溶液に添加し、ついで溶媒を蒸発させることでＨＣｌ塩を製造し、黄色固体（３２ｍｇ 、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６５１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例２：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
【化２２】
0004471842.tif 000023
【０１３９】
工程ｅにてモルホリンの代わりにメチルアミンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（３６ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９５.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例３：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
【化２３】
0004471842.tif 000024
【０１４１】
工程ｅにてモルホリンの代わりにジメチルアミンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（３６ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６０９.４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例４：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン塩酸塩
【化２４】
0004471842.tif 000025
【０１４３】
工程ｅにてモルホリンの代わりにピペリジンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６４９.４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例５：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
【化２５】
0004471842.tif 000026
【０１４５】
工程ｅにてモルホリンの代わりに４−メチル−ピペラジンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、定収量）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６４.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例６：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン塩酸塩
【化２６】
0004471842.tif 000027
【０１４７】
工程ｅにてモルホリンの代わりにピロリジンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（５２ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６３５.４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例７：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド塩酸塩
【化２７】
0004471842.tif 000028
【０１４９】
工程ｅにてモルホリンの代わりにエチルアミンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例８：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド塩酸塩
【化２８】
0004471842.tif 000029
【０１５１】
工程ｅにてモルホリンの代わりにジエチルアミンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６３７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例９：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−アゼチジン−１−イル−エタノン塩酸塩
【化２９】
0004471842.tif 000030
【０１５３】
工程ｅにてモルホリンの代わりにアゼチジンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（５７ｍｇ、定收率）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６２１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例１０：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝フェニル）−１−アゼパン−１−イル−エタノン塩酸塩
【化３０】
0004471842.tif 000031
【０１５５】
工程ｅにてモルホリンの代わりにアゼパンを用いることを除き、実施例１の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、定收率）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６３.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例１１：（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
【化３１】
0004471842.tif 000032
【０１５７】
ａ）（Ｓ）−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン
（Ｓ）−２−フェニル プロピルアミン（０.５ｇ、３.７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン中溶液に、酢酸を添加し、つづいて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１.１ｇ、５.５ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.５ｇ、７.４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１.５時間攪拌した後、水を添加して反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／２５：７５）に付して精製し、標記化合物を油状物として得た（０.５５ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ３２７.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
ｂ）（Ｓ）−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−｛３−ブロモ−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル（０.５５ｇ、１.５ミリモル）および（Ｓ）−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン（０.５５ｇ、１.６ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を固体の炭酸カリウム（０.４ｇ、２.４ミリモル）で処理した。該反応物を加熱還流し、４８時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、その反応物をセライト床を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／２０：８０）に付して精製し、標記化合物を油状物として得た（０.６ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３４.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ｃ）（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸
（Ｓ）−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル（０.６ｇ、１.１ミリモル）のＴＨＦ（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液を水性ＬｉＯＨ（１.０Ｎ、１.０ｍｌ、１.０ミリモル）で処理した。ＲＴで２時間攪拌した後、さらなるＬｉＯＨ（１.０ｍｌ、１.０ミリモル）を添加し、攪拌を２時間続けた。その反応物を酢酸で中和し、水および酢酸エチル中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。粗混合物をＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を油状物として得た（０.４ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５２０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ｄ）（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸のエチルエーテル中溶液に、ジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（９９％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８.０（ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.９（ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ）、７.７−７.３（ｍ,７Ｈ）、７.１（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ）、６.８（ｍ,２Ｈ）、４.１−３.４（ｍ,１１Ｈ）、２.３（ｍ,２Ｈ）、１.５（ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,３Ｈ）。
【０１６１】
（ｅ）（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１ミリモル）のジクロロメタン中溶液に、１,２−ジクロロエタン（ＥＤＣ、１９.２ｍｇ、０.１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１３.６ｍｇ、０.１ミリモル）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、１４μｌ、０.１ミリモル）およびアンモニア（ジオキサン中１.０Ｍ、０.２４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した後、０.１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を明黄色油として得た（３０ｍｇ）。收率：６０％；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
以下の化合物１２−４１を本明細書に記載の実験的操作にて以下に列挙したアミンを用いて調製した。
【表１】
0004471842.tif 000033
【表２】
0004471842.tif 000034
【表３】
0004471842.tif 000035
【表４】
0004471842.tif 000036
【表５】
0004471842.tif 000037
【０１６３】
実施例４２：３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−プロピオン酸・塩酸塩
【化３２】
0004471842.tif 000038
【０１６４】
ａ）３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１（ｅ）にてモルホリンの代わりに３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩を用いることを除き、実施例１の工程（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を油状物として合成した（１１０ｍｇ（９６％））。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ７０９.０（Ｍ＋）。
【０１６５】
ｂ）３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−プロピオン酸・塩酸塩
３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（０.４６ｍｌ、０.４６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。分取性ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍｌ／分、４０−１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）に付して精製し、所望のカルボン酸を得た。第三アミン／カルボン酸を１Ｎ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）で処理し、つづいて真空下で濃縮して標記化合物を黄色固体として得た（８４ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６５３.４（Ｍ＋）。
【０１６６】
実施例４３：３−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイルアミノ］−酢酸・塩酸塩
【化３３】
0004471842.tif 000039
【０１６７】
実施例４２の工程（ａ）にて３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりに３−アミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いることを除き、実施例４２の工程（ａ）−（ｂ）に従って、標記化合物を黄色固体として得た（７７ｍｇ、２工程について７９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６３９.４（Ｍ＋）。
【０１６８】
実施例４４：（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
【化３４】
0004471842.tif 000040
【０１６９】
ａ）（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（４.３ｇ、０.０２８モル）のメタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、その混合物を２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４.７ｇ（９９％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  １６７.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
ｂ）（Ｓ）−［３−（２−メチル−３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０.７５ｇ、０.００４５ モル）の無水トルエン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０.９０ｇ、０.００５９ モル）を添加した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（２.４ｇ、０.００７２ミリモル、３ミリモル／ｇ、Fluka Chemie）を加え、該混合物を１５分間攪拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１.１ｇ、０.００５６ モル）を滴下方式にて添加した。室温にて一夜攪拌した後、粗反応混合物を濾過し、該固体をトルエンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.８６ｇ（６３％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ３０３.０（Ｍ＋２Ｈ＋）。
【０１７１】
ｃ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン
２,２−ジフェネチルアミン（２.０ｇ、０.０１０ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２.３３ｇ、０.０１１モル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.３６ｇ、０.０１１ミリモル）および酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３.０ｇ（７６％收率）の標記化合物を黄色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ３９０.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
ｄ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（Ｓ）−［３−（２−メチル−３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）およびＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミン（１３０ｍｇ、０.３３ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中攪拌溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１.０ミリモル）およびＮａＩ（１４９ｍｇ、１.０ミリモル）を添加した。該反応物を加熱還流して一夜攪拌した。室温に冷却して、反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、２９ｍｇ（１４％收率）の標記化合物を粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１０.２（Ｍ＋）。
【０１７３】
ｅ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル（２２ｍｇ、０.０３６１ミリモル）のＴＨＦ（０.７５ｍｌ）および水（０.２５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（３.０ｍｇ、０.０７２ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮し、そのｐＨが２より小さくなるまで３Ｎ  ＨＣｌ（水性）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏに溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。該反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて１８ｍｇ（７８％收率）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１７４】
ｆ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
工程１（ｅ）にて２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル酢酸の代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸を用いることを除き、実施例１の工程（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６６５.４（Ｍ＋）。
【０１７５】
実施例４５：２−（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
【化３５】
0004471842.tif 000041
【０１７６】
ａ）（Ｓ）−［３−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル
−２０℃での（Ｓ）−１,３−ブタンジオール（１.０ｇ、０.０１ミリモル）およびトリエチルアミン（１.３９ｇ、０.０１４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴下し、その混合物を２時間攪拌した。ついで、該反応混合物をＲＴに加温して一夜攪拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。ついで、有機抽出液をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２.６ｇ（９６％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４４.８（Ｍ＋）。その粗トシレートをさらに精製することなく用いた。
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０.９３ｇ、０.００５６ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１.５ｇ、０.００６１モル）（上記の生成物）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２.０ｇ、０.００６ミリモル）を添加した。反応物を１００℃に加熱して４時間攪拌した。該混合物をＲＴに冷却して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付し、０.５９ｇ（４４％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２３９.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
ｂ）（Ｓ）−｛３−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
０℃での（Ｓ）−［３−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（５８９ｍｇ、２.４７ミリモル）およびトリエチルアミン（３７６ｍｇ、３.７１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９４４ｍｇ、４.９５ミリモル）を添加した。ついで、反応物をＲＴで３０分間攪拌し、一夜還流した。該反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.６１ｇ（６３％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ３９３.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
ｃ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
２,２−ジフェネチルアミン（１５１ｍｇ、０.７６５ミリモル）および（Ｓ）−｛３−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.７６５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中攪拌溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２.３０ミリモル）を添加した。反応物を加熱還流して４８時間攪拌した。室温に冷却して、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を濃縮した。粗生成物を、溶出液として５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２００ｍｇ（６３％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ４１８.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
ｄ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０.３５９ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１６４ｍｇ、０.７９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６８ｍｇ、０.７９ミリモル）および酢酸（１０滴）を加えた。反応混合物をＲＴで３日間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、１４０ｍｇ（６４％）の標記化合物を粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１０.０（Ｍ＋）。
【０１８０】
ｅ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
実施例４４の工程（ｅ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例４４の工程（ｅ）の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体（１００ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１８１】
ｆ）２−（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
実施例１の工程（ｅ）にて２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル酢酸の代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸を用いることを除き、実施例１の工程（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６６５.４（Ｍ＋）。
【０１８２】
実施例４６：４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化３６】
0004471842.tif 000042
【０１８３】
ａ）（２,２−ジフェニルエチル）（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン
２,２−ジフェネチルアミン（２.０ｇ、０.０１０ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２.３３ｇ、０.０１１モル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.３６ｇ、０.０１１ミリモル）および酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、該酢酸エチル抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として３０％酢酸エチル：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付し、３.０ｇ（７６％收率）の標記化合物を黄色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ３９０.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
ｂ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン
３−ブロモ−プロパノール（７７μｌ、０.８４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮａＩ（０.２５ｇ、１.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.２３ｇ、１.７ミリモル）を添加した。該混合物を８５℃で１時間攪拌し、ついでＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン（０.４３ｇ、１.１２ミリモル）を添加した。反応混合物を８５℃で一夜加熱した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かしてＨ２Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、２２５ｍｇ（６０％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４４８.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
ｃ）４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル
室温でのＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン（０.６０ｇ、１.３３ミリモル）のトルエン（４ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、攪拌しながら４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０.２２ｇ、１.４５ミリモル）を添加した。この混合物をポリマー結合したＰＰｈ３（０.７１ｇ、２.１３ミリモル）で処理した。１５分間攪拌した後、該混合物をＤＩＡＤ（０.３２ｍＬ、１.６６ミリモル）で処理し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をＤＭＳＯに溶かし、分取性逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を得た（０.２４ｇ（３２％））；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ｄ）４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸
室温での４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.２０ｇ、０.３４ミリモル）のテトラヒドロフラン（７.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２.５ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０２９ｇ、０.６８ミリモル）で処理した。混合物を外界温度で一夜攪拌した。ついで、該混合物をさらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０５８ｇ、１.３７ミリモル）で処理し、５０℃で一夜加熱した。該反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝２にまで酸性化した。ついで、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してカルボン酸の生成物を得た。該酸を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を得た；０.１４０ｇ（７２％）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｅ）４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸（０.０２３ｇ、０.０４１ミリモル）のアセトニトリル（３ｍｌ）中溶液をＢＯＰ試薬（０.０２ｇ、０.０４ミリモル）で処理し、つづいてトリエチルアミン（０.０１３ｍＬ、０.０９ミリモル）で処理した。該混合物に（ＣＨ３）２ＮＨ２・ＨＣｌ（４ｍｇ、０.０４５ミリモル）を加え、該反応物を外界温度で一夜攪拌した。ついで、反応混合物を真空下で濃縮して油状物を得た。ついで、該粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を得た；１８６ｍｇ（７７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例４７：１−（４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３７】
0004471842.tif 000043
【０１８９】
実施例４６の工程（ｅ）にてジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例４８：１−（４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化３８】
0004471842.tif 000044
【０１９１】
実施例４６の工程（ｅ）にてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例４９：３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化３９】
0004471842.tif 000045
【０１９３】
実施例４６の工程（ｃ）にて４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例５０：３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化４０】
0004471842.tif 000046
【０１９５】
実施例４６の工程（ｃ）にて４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４６の工程（ｅ）にてジメチルアミンの代わりにアニリンを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例５１：１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン
【化４１】
0004471842.tif 000047
【０１９７】
実施例４６の工程（ｃ）にて４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４６の工程（ｅ）にてジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例５２：１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化４２】
0004471842.tif 000048
【０１９９】
実施例４６の工程（ｃ）にて４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４６の工程（ｅ）にてジメチルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例５３：Ｎ−［１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−メタノイル］−メタンスルホンアミド
【化４３】
0004471842.tif 000049
【０２０１】
実施例４６の工程（ｃ）にて４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４６の工程（ｅ）にてジメチルアミンの代わりにメタンスルホンアミドを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例５４：Ｎ−［１−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
0004471842.tif 000050
【０２０３】
実施例４６の工程（ｃ）にて４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４６の工程（ｅ）にてジメチルアミンの代わりにベンゼンスルホンアミドを用いることを除き、実施例４６の（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例５５：Ｎ−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−メタンスルホンアミド
【化４５】
0004471842.tif 000051
【０２０５】
ジイソプロピルエチルアミン（２２４μＬ、１.２９ミリモル）を（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸（１５９.４ｍｇ、０.２６ミリモル−実施例１（ａ）−（ｄ））、ＰｙＢＯＰ（２０２.１ｍｇ、０.３９ミリモル）およびメチルスルホンアミド（３６.８ｍｇ、０.３０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に一度に添加した。得られた透明な溶液を外界温度で１８時間放置した。その反応混合物を濃縮してシロップ（５８８.１ｍｇ）を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（Phenomenx Luna Combi−ＨＴＳ ３０ｘ７５ｍｍ、５μ、Ｃ１８、４０ｍｌ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、１２分間にわたってＡを２０％から９８％まで、２１４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製した。第三アミンをＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ついで真空下で濃縮して標記化合物を得た；３７.１ｍｇ（２０％）；融点１７０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）６５９.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例５６：Ｎ−［２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
0004471842.tif 000052
【０２０７】
メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを用いることを除き、実施例５５の操作に従って、標記化合物を調製した；１２０ｍｇ（６５％）；融点１１０℃；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ７２１［Ｍ＋］。
【０２０８】
実施例５７：Ｎ−［−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル−エタノイル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0004471842.tif 000053
【０２０９】
メタンスルホンアミドの代わりにＮ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを用いることを除き、実施例５５の操作に従って、標記化合物を調製した；７５.１ｍｇ（１９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）７３５.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例５８：Ｎ−［２−（３−｛３−［（クロロトリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−エタノイル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４８】
0004471842.tif 000054
【０２１１】
メタンスルホンアミドの代わりにＮ−メチル−メタンスルホンアミドを用いることを除き、実施例５５の操作に従って、標記化合物を調製した；６２.１ｍｇ（３４％）；ＭＳ（ＥＳＩ）６７３.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例５９：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
【化４９】
0004471842.tif 000055
【０２１３】
実施例１１の工程（ｅ）にてアンモニアの代わりにモルホリンを用いることを除き、実施例１１の工程（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として合成した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例６０：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−アセトアミド塩酸塩
【化５０】
0004471842.tif 000056
【０２１５】
実施例１１の工程（ｅ）にてアンモニアの代わりにエチルアミンを用いることを除き、実施例１１の工程（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として合成した；３５ｍｇ（４５％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７.２（Ｍ＋）。
【０２１６】
実施例６２：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化５１】
0004471842.tif 000057
【０２１７】
実施例１１の工程（ｅ）にてアンモニアの代わりにジメチルアミンを用いることを除き、実施例１１の工程（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として合成した；３５ｍｇ（４５％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例６３：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５２】
0004471842.tif 000058
【０２１９】
実施例１１の工程（ａ）にて（Ｓ）−２−フェニル プロピルアミンの代わりに（Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンを用いることを除き、実施例１１の工程（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として合成した；３２ｍｇ（６０％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９.６（Ｍ＋）。
【０２２０】
実施例６４：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
【化５３】
0004471842.tif 000059
【０２２１】
実施例１１の工程（ａ）にて（Ｓ）−２−フェニルプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンを用い、実施例１１の工程（ｅ）にてアンモニアの代わりにメチルアミンを用いることを除き、実施例１１の工程（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として合成した；３６ｍｇ（６５％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３４.０（Ｍ＋）。
【０２２２】
実施例６５：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
【化５４】
0004471842.tif 000060
【０２２３】
実施例１１の工程（ａ）にて（Ｓ）−２−フェニルプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−２−フェニルプロピルアミンを用い、実施例１１の工程（ｅ）にてアンモニアの代わりにジメチルアミンを用いることを除き、実施例１１の工程（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として合成した；２５ｍｇ（５０％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７.０（Ｍ＋）。
【０２２４】
上記した記載は本発明の製造および使用を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲およびその均等の範囲内にあるすべての修飾も包含するものである。当業者であれば慣用的な実験操作を介して本発明の範囲を逸脱することなく種々の変形および修飾を行うことができることを理解するであろう。本明細書中に引用される種々の刊行物、特許および他の特許出願を出典明示により本明細書の一部とする。
【０２２５】
（配列表）
SEQUENCE LISTING
＜110＞ Frazee, James S.
Kallander, Lara S.
Ma, Chun
Marino, Joseph P.
Neeb, Michael
Thompson, Scott K.
Wang, Ning
＜120＞ AMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME
＜130＞ P51327
＜140＞ 60/368,427          
＜141＞ 2002-03-27  
＜160＞ 2
＜170＞ FastSEQ for Windows Version 4.0
＜210＞ 1
＜211＞ 11
＜212＞ PRT
＜213＞ Artificial Sequence
＜220＞ 
＜223＞ Modified polyhistidine tag
＜400＞ 1
Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly
1               5                  10      
＜210＞ 2
＜211＞ 25
＜212＞ PRT
＜213＞ Artificial Sequence
＜220＞ 
＜223＞ Biotinylated Peptide Comprising Amino Acids
675-699 or SRC-1
＜400＞ 2
Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His
1               5                  10                  15      
Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser
20                  25  
【配列表】
0004471842000001.app