(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
0004499571.tif 000053
［式中、
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルもしくはイミダゾリルであるか、またはＡｒがＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである場合にはそれのオキサイドであり；
Ｙは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−４アルキル）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−４シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＨであり；前記−Ｃ１−６アルキルおよび前記Ｃ３−４シクロアルキルはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはニトリルで置換されていても良く、前記（Ｃ１−４アルキル）置換基が連結されて、Ｃ３−４シクロアルキルを形成していても良く；ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは０、１または２であり；
Ｒは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈあるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ５〜Ｃ１０複素環基であり；それらの基はいずれも、１〜３個の独立のハロ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６−アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良く；ｐは０、１または２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０複素環、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｎ＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル−フェニル、−ＳＯｋＮＨ（Ｃ０−６アルキル）または−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｋ−（Ｃ１−６アルキル）であり；前記フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ５〜Ｃ１０複素環は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く；前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜６個の独立に選択されるハロゲンまたは−ＯＨで置換されていても良く；ｋは０、１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−ＳＯｎ′ＮＨ（Ｃ０−６アルキル）または−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ′−（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；ｎ′は０、１または２であり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個の独立に選択されるハロゲンまたはＯＨで置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｙが−Ｃ３−４シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＨであり；前記Ｃ３−４シクロアルキルがハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはニトリルで置換されていても良く；前記（Ｃ１−４アルキル）置換基が連結してＣ３−４シクロアルキルを形成していても良く；ｎが０、１、２、３または４であり；ｍが０、１または２である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙがシクロプロピル−ＣＯＯＨであり；
Ａｒがフェニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルである請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルである請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒが水素である請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が水素または−Ｃ１−３アルキルである請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒが水素である請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良いシクロプロピルであり；
ＲおよびＲ２が水素である請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ａｒがピリジル、ピリミジルまたはそれらのオキサイドである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルである請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルである請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒが水素である請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が水素または−Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンである請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒが水素である請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良いシクロプロピルであり；
ＲおよびＲ２が水素またはハロゲンであり；
Ｒ３が水素またはハロゲンである請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
ＲおよびＲ３が水素であり；
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルあるいは１〜３個のハロで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
Ａｒがフェニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が水素またはハロであり；
Ｙが−ＣＨ３−Ｃ３−４シクロアルキル−ＣＯＯＨまたは−Ｃ３−４シクロアルキル−ＣＯＯＨである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロパン酸；
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタン酸；
｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝（ヒドロキシ）酢酸；
１−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（シス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
５−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸；
１−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−シアノ−３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（シス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−ブロモ−５′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３−クロロ−３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（シス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［４−オキソ−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２、２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−（５′−｛３−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝チエン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（トランス）−｛３′−［３−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；または
３−｛３′−［３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタン酸
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
（＋）−（トランス）−２−｛３−フルオロ−３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−（｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸；
（トランス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルシクロプロパンカルボン酸；
（トランス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−２−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
３−メチル−３−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝ブタン酸；
（トランス）−２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−２−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（トランス）−２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アミノ］カルボニル］−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（トランス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３−クロロ−３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（−）−（トランス）−２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸イソプロピル；
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−（｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−３−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸；
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−（｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−２−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸；
４−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−４−ヒドロキシペンタン酸；
（トランス）−２−｛３′−［３−｛［（±）−シス−（２−フルオロシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−（＋）−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−｛［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
４−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルブタン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
４−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−３，３−ジメチルブタン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−｛［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−（｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（−）−（トランス）−２−｛３−フルオロ−３′−［３−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（トランス）−２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（（±）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−（＋）−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［３−｛［（１−メチルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２，２−ジメチル−４−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝ブタン酸；
２，２−ジメチル−３−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝プロパン酸；
（−）−（トランス）−２−｛３−クロロ−３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；または
（＋）−（トランス）−２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
治療上有効量の下記式（Ｉ）によって表される化合物
【化２】
0004499571.tif 000054
［式中、
Ａｒは、ハロゲンで置換されてもよいフェニル又はチエニルであり；
Ｙは、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−４アルキル）ｎ−ＣＯＯＨ又は−Ｃ３−４シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＨであり；ｎは０、１、または２であり、ｍは０、１または２であり；
Ｒは、Ｈであり；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、１〜３個の独立のハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンである。］
または該化合物の製薬上許容される塩；ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ｙが−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＨであり；前記Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシルまたはニトリルで置換されていても良く；前記（Ｃ１−４アルキル）置換基が連結してＣ３−６シクロアルキルを形成していても良く；ｎが０、１、２、３または４であり；ｍが０、１である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
疾患の治療もしくは予防あるいは健常被験者での認識力強化のための医薬製造における請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、
前記疾患は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲からなる群から選択される前記使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の疾患の治療もしくは予防あるいは健常被験者での認識力強化で使用される請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物を製薬上許容される担体とともに含むホスホジエステラーゼ−４阻害薬医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ−４の阻害薬として有用な４−オキソ−１−（３−置換フェニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第２の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第１のメッセンジャーとして知られ、前記第２の化合物は、第２のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン一リン酸（アデノシン３′，５′−サイクリック一リン酸、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第２のメッセンジャーとして知られている。従ってｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ類（「ＰＤＥ」）は、３′，５′サイクリックヌクレオチドを代謝して５′ヌクレオシド一リン酸とすることで、ｃＡＭＰの第２のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高親和性でｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、「ＰＤＥ−ＩＶ」とも称される）という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応および／または炎症反応において異なる役割を果たすものと考えられている。従って、ＰＤＥ４、特に有害な応答を生じる特異的ＰＤＥ４イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＤＥ４阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告（C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998)）（「ビュルヌフ」）に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告（B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996)）、ペリーらの報告（M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998)）、クリステンセンらの報告（S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998)）およびビュルヌフには、各種化合物が示す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレイらの報告（M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998)）およびスピナらの報告（D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998)）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害薬に対しては関心が高く、研究が行われている。
【０００５】
国際特許公開ＷＯ９４２２８５２には、ＰＤＥ４阻害薬としてのキノリン類が記載されている。国際特許公開ＷＯ９９０７７０４には、ＰＤＥ４阻害薬としての１−アリール−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体が記載されている。
【０００６】
クックら（A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)）は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている（Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992)）。
【０００７】
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／２５８８３には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており；欧州特許公開番号ＥＰ８１１６１０ならびに米国特許第５６７９７１２号、５６９３６７２号および５７４７５４１には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており；米国特許第５７３６２９７号には、感光組成物として有用な環系が記載されている。
【０００８】
米国特許第５４９１１４７号、５６０８０７０号、５６２２９７７号、５７３９１４４号、５７７６９５８号、５７８０４７７号、５７８６３５４号、５７９８３７３号、５８４９７７０号、５８５９０３４号、５８６６５９３号、５８９１８９６号および国際特許公開ＷＯ９５／３５２８３には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５８０８８８号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５５０１３７号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５３４０８２７号には、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５７８０４７８号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。国際特許公開ＷＯ９６／００２１５には、ＰＤＥ４阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第５６３３２５７号には、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールおよびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
【０００９】
しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にＰＤＥ４を阻害する新規な化合物および組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ホスホジエステラーゼ−４阻害薬である下記式（Ｉ）によって表されるビアリール置換１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン類またはその化合物の製薬上許容される塩に関するものである。
【００１１】
【化３】
0004499571.tif 000002
【００１２】
本発明はまた、有効量の前記新規なビアリール置換１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。本発明はさらに、有効量のホスホジエステラーゼ−４阻害薬である式Ｉの化合物またはin vivoで前記式Ｉの化合物を形成する前駆体化合物を投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。本発明はさらに、健常被験者における認識力を高める方法をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
１実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）によって表される化合物およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１４】
【化４】
0004499571.tif 000003
式中、
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルもしくはイミダゾリルであるか、またはＡｒがヘテロアリールである場合にはそれのオキサイドであり；
Ｙは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−４アルキル）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−４シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＨであり；前記−Ｃ１−６アルキルおよび前記Ｃ３−４シクロアルキルはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはニトリルで置換されていても良く、前記（Ｃ１−４アルキル）置換基が連結されて、Ｃ３−４シクロアルキルを形成していても良く；ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは０、１または２であり；
Ｒは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈあるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、ヘテロアリールまたは複素環基であり；それらの基はいずれも、１〜３個の独立のハロ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６−アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良く；ｐは０、１または２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｎ＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル−フェニル、−ＳＯｋＮＨ（Ｃ０−６アルキル）または−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｋ−（Ｃ１−６アルキル）であり；前記フェニル、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く；前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜６個の独立に選択されるハロゲンまたは−ＯＨで置換されていても良く；ｋは０、１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−ＳＯｎ′ＮＨ（Ｃ０−６アルキル）または−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ′−（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；ｎ′は０、１または２であり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個の独立に選択されるハロゲンまたはＯＨで置換されていても良く；
あるいは基Ｙは
【００１５】
【化５】
0004499571.tif 000004
または−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＨであり；前記Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはニトリルで置換されていても良く；前記（Ｃ１−４アルキル）置換基が連結して、Ｃ３−６シクロアルキルを形成していても良く；ｎは０、１、２、３または４であり；ｍは０、１である。
【００１６】
この実施形態には、
Ｙが−Ｃ３−４シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＨであり；前記Ｃ３−４シクロアルキルがハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはニトリルで置換されていても良く；前記（Ｃ１−４アルキル）置換基が連結してＣ３−４シクロアルキルを形成していても良く；ｎが０、１、２、３または４であり；ｍが０、１または２である化合物およびそれの製薬上許容される塩の属が含まれる。
【００１７】
この実施形態には、
Ｙがシクロプロピル−ＣＯＯＨであり；
Ａｒがフェニルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の属が含まれる。
【００１８】
この属には、
Ｒ１が１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属が含まれる。
【００１９】
この属には、
Ｒ１が、１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２０】
この属には、
Ｒが水素である化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２１】
この属には、
Ｒ２が水素または−Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２２】
この属には、
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒが水素である化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２３】
この属には、
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良いシクロプロピルであり；
ＲおよびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２４】
別の態様では、上記の実施形態には、
Ｙがシクロプロピル−ＣＯＯＨであり；
Ａｒがピリジル、ピリミジルまたはそれらのオキサイドである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の属が含まれる。
【００２５】
その属には、
Ｒ１が１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属が含まれる。
【００２６】
その属には、
Ｒ１が１〜３個の独立の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２７】
その属には、
Ｒが水素である化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２８】
その属には、
Ｒ２が水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００２９】
その属には、
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良い−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒが水素である化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００３０】
その属には、
Ｒ１がメチルまたはハロで置換されていても良いシクロプロピルであり；
ＲおよびＲ２が水素であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンである化合物およびそれの製薬上許容される塩の別の下位属が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物の例には、
２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロパン酸；
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタン酸；
｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝（ヒドロキシ）酢酸；
１−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（シス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
５−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸；
１−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−シアノ−３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
（シス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−ブロモ−５′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３−クロロ−３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（シス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボン酸；
２−｛３′−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［４−オキソ−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−（５−｛３−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝チエン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛３′−［３−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
３−｛３′−［３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタン酸；ならびに
それらの製薬上許容される塩がある。
【００３２】
別の実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を包含する。
【００３３】
【化６】
0004499571.tif 000005
式中、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはイミダゾリルであり；あるいはＡｒがヘテロアリールである場合にはそれらのオキサイドであり；
Ｙは−ＣＯＯＲ４、−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−４アルキル）ｎ−ＣＯＯＲ４、−Ｃ３−４シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）ｍ−ＣＯＯＲ４であり；前記−Ｃ１−６アルキルおよび前記Ｃ３−４シクロアルキルはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはニトリルで置換されていても良く；前記（Ｃ１−４アルキル）置換基が連結してＣ３−４シクロアルキルを形成していても良く；ｎは０、１、２、３または４であり；ｍは０、１または２であり；
ＲおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１はＨあるいは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、ヘテロアリールまたは複素環基であり；それらは１〜３個の独立のハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｐ−（Ｃ１−６アルキル）、ニトロ、ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン置換基で置換されていても良く；ｐは０、１または２であり；あるいはＲ１はフェニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される置換基で一または二置換された−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−０−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｎ＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル（オキシ）Ｃ１−６アルキル−フェニル、−ＳＯｋＮＨ（Ｃ０−６アルキル）または−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｋ−（Ｃ１−６アルキル）であり；前記フェニル、ヘテロアリールまたは複素環はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く；前記アルキルまたはシクロアルキルは、１〜６個の独立に選択されるハロゲンまたは−ＯＨで置換されていても良く；ｋは０、１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−ＳＯｎ′ＮＨ（Ｃ０−６アルキル）または−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯｎ′−（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；ｎ′は０、１または２であり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個の独立に選択されるハロゲンまたはＯＨで置換されていても良い。
【００３４】
１態様において本発明の化合物は、心理的機能障害による認識欠陥（本明細書の別の箇所で言及する記憶障害など）、神経的欠陥（卒中など）または精神的機能障害の治療において有用である。
【００３５】
別の態様において本発明は、健常被験者における認識力の強化方法であって、安全な認識力強化量のホスホジエステラーゼ−４阻害薬を投与する段階を有する方法に関するものである。詳細には本発明は、健常被験者での記憶、学習、記憶保持、想起、意識性および判断を強化する方法であって、安全かつ有効な量の式Ｉのホスホジエステラーゼ−４阻害薬を投与する段階を有する方法に関するものである。
【００３６】
本願に関して、被験者年齢または他の分類の正常範囲の認識力を有する被験者と定義される。健常被験者の認識力ならびに健常被験者の認識力強化は、文献（McNamara and Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108）に報告のモリス水迷路で化合物を調べることで示される。関連する方法のさらなる詳細はＷＯ９６／２５９４８に記載されている。認識力強化を測定するための他の評価法には、「Ｔ」迷路試験；ラジアルアーム迷路試験；遅延不一致または遅延一致試験；受動回避法；２００１年１１月２２日公開のＷＯ０１／８７２８１Ａ２に開示されている５選択式試験などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書に関して、健常被験者の分類には、平均的な認識力の青少年、成人および高齢者；平均より高い認識力の青少年、成人および高齢者；ならびに平均より下の認識力の青少年、成人および高齢者などがある。
【００３８】
本明細書に関して、青少年被験者とは、１８歳未満のヒト被験者と定義される。本明細書に関して、成人被験者とは、１８歳以上のヒト被験者と定義される。この分類内には、１８〜４０歳の成人が含まれる。本明細書に関して、高齢者被験者とは、４０歳以上のヒト被験者と定義される。この分類内には、５５歳以上；６５歳以上；および７０歳以上のヒト被験者が含まれる。
【００３９】
当業者には明らかなように、約２５歳から始まって、健常人の認識力は、例えばケンブリッジ神経心理テスト自動バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ、de Jager CA, Milwain E, Budge M. Early detection of isolated memory deficits in the elderly: the need for more sensitive neuropsychological tests. Psychol Med 2002 Apr; 32(3): 483-91）または認知薬物研究バッテリー（ＣＤＲ、Barker A, Jones R, Simpson P, Wesnes K. (1995). Scopolamine induced cognitive impairment as a predictor of cognitive decline in healthy elderly volunteers. International Journal of Geriatric Psychiatry 10: 1059-1062）によって測定されるように計測可能かつ再現性良い速度で低下する。従って、ヒト被験者が高齢の４０歳になるまでには、認識機能における低下はかなり大きいものとなっており、記憶強化方法が有効であると考えられる。
【００４０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含むものである。
【００４１】
「ハロＣ１−６アルキル」などの「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキルを意味する。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成する１個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。
【００４３】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも１個の非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００４４】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を含む。
【００４６】
「アリール」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、例えばフェニルまたはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含む。
【００４７】
「アリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結された、例えばフェニルまたはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含む。
【００４８】
「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」には、炭素原子６個、５個、４個、３個、２個、１個または０個を有するアルキルが含まれる。炭素原子を持たないアルキルとは、水素原子置換基であるか直接結合であり、それはそのアルキルが末端であるか架橋部分であるかによって決まる。
【００４９】
「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、複素環アルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えば複素環Ｃ５アルキルは、５〜０個の炭素原子を有する５員環である。
【００５０】
ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結されたヘテロアリール基を説明するものである。
【００５２】
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルなどがある。
【００５３】
複素環Ｃ３〜Ｃ７アルキルの例には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００５４】
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどがある。
【００５５】
複素環Ｃ３〜Ｃ７アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばアゼチジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどがある。
【００５６】
「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１級、２級および３級アミンを含む。
【００５７】
別段の断りがない限り、「カルバモイル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルを含むのに用いられる。
【００５８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００５９】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。そこで、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに置換は、基のいずれの箇所でも起こり得る。例えば、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アリール基での置換とアルキル基での置換を含む。
【００６０】
ヘテロアリール基の「オキサイド」という用語は、通常の公知の化学的意味で使用され、例えば窒素ヘテロ原子のＮ−オキサイドなどがある。
【００６１】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００６２】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を持つことができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記の式Ｉは、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【００６３】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は簡便に、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【００６４】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便に、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体、場合により他の治療成分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロイド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体作動薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬などがある。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は、簡便に単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００６６】
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の範囲に含まれる。
【００６７】
約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルは、ＰＤＥ４阻害に対して反応性であるｉ）喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、咳、動物での慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群および小児呼吸窮迫症候群などの肺障害、ｉｉ）潰瘍性大腸炎、クローン病および胃酸過剰分泌などの消化管障害、ｉｉｉ）細菌、真菌もしくはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）および敗血症ショックなどの感染性疾患、ｉｖ）脊髄外傷、頭部損傷、神経性炎症、疼痛および脳の再潅流損傷などの神経障害、ｖ）乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性などの炎症障害、ｖｉ）アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および好酸球性肉芽腫などのアレルギー障害、ｖｉｉ）抑鬱、記憶障害および単極性鬱病などの精神障害、ｖｉｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症などの神経変性障害、ｉｘ）乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などの皮膚障害、ｘ）癌、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの腫瘍性疾患、ｘｉ）尿崩症などの代謝障害、ｘｉｉ）骨粗鬆症などの骨障害、ｘｉｉｉ）動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流損傷などの心血管障害、ならびにｘｉｖ）慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病および悪液質などの他の障害等の状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約０．０５ｍｇ／日〜約７ｇ／日である。例えば炎症は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約２．５ｇ／日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。
【００６８】
担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し、代表的には０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００６９】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００７０】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放を行う手段および／または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般にそのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【００７１】
そこで本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩はさらに、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【００７２】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【００７３】
経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００７４】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１以上の補助成分または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。
【００７５】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００７６】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液などがある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動性を有するものでなければならない。
【００７７】
前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型とすることができる。その製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることができる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却および鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【００８０】
上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で製造することもできる。
【００８１】
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害薬としての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、例えばｉ）喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、咳、動物での慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群および小児呼吸窮迫症候群などの肺障害、ｉｉ）潰瘍性大腸炎、クローン病および胃酸過剰分泌などの消化管障害、ｉｉｉ）細菌、真菌もしくはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）および敗血症ショックなどの感染性疾患、ｉｖ）脊髄外傷、頭部損傷、神経性炎症、疼痛および脳の再潅流損傷などの神経障害、ｖ）乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性などの炎症障害、ｖｉ）アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および好酸球性肉芽腫などのアレルギー障害、ｖｉｉ）抑鬱、記憶障害および単極性鬱病などの精神障害、ｖｉｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症などの神経変性障害、ｉｘ）乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などの皮膚障害、ｘ）癌、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの腫瘍性疾患、ｘｉ）尿崩症などの代謝障害、ｘｉｉ）骨粗鬆症などの骨障害、ｘｉｉｉ）動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流損傷などの心血管障害、ならびにｘｉｖ）慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病および悪液質などの他の障害などの、有効量の本発明の化合物を投与することによるＰＤＥ４イソ酵素の阻害および結果的に生じるｃＡＭＰレベルの上昇によって改善され得る病気の哺乳動物での治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかであろう。
【００８２】
さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。詳細には、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｉｖ）スタチン類、ｖ）ＮＳＡＩＤ類、ｖｉ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、ｖｉｉ）コルチコステロイド類、ｖｉｉｉ）ＨＩ（ヒスタミン）受容体拮抗薬、ならびにｉｘ）β２アドレナリン受容体作働薬と併用することができる。
【００８３】
そこで例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、咳、動物での慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群および小児呼吸窮迫症候群などの肺障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００８４】
潰瘍性大腸炎、クローン病および胃酸過剰分泌などの消化管障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００８５】
細菌、真菌もしくはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）および敗血症ショックなどの感染性疾患は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００８６】
脊髄外傷、頭部損傷、神経性炎症、疼痛および脳の再潅流損傷などの神経障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００８７】
乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性などの炎症障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００８８】
アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および好酸球性肉芽腫などのアレルギー障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００８９】
抑鬱、記憶障害および単極性鬱病などの精神障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００９０】
パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症などの神経変性障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００９１】
乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などの皮膚障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００９２】
癌、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの腫瘍性疾患は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００９３】
尿崩症などの代謝障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００９４】
骨粗鬆症などの骨障害、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流損傷などの心血管障害、ならびに慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病および悪液質などの他の障害は、それぞれ本願の化合物の有効成分またはそれの製薬上許容される塩を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含むカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで簡便に治療することができる。
【００９５】
認識力強化（記憶、学習、記憶保持、想起、意識性および判断の強化など）を行うには、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルが有用であるか、あるいは約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇ／患者／日である。あるいは、化合物約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日あるいは約０．０５ｍｇ〜約５００ｍｇ／患者／日の用量レベルである。
【００９６】
担体材料と組み合わせて単一用量を与えることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、活性薬剤約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇを含むことができ、それは適切かつ簡便な量の担体材料と配合される。単位製剤は通常、有効成分を約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、代表的には０．００５、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含み、それは１日１回、２回または３回投与される。
【００９７】
本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される意味を有する。
【００９８】
【表１】
0004499571.tif 000006
【００９９】
【表２】
0004499571.tif 000007
【０１００】
生物活性を示すアッセイ
ヒト全血におけるＬＰＳおよびｆＭＬＰ誘発ＴＮＦ−αアッセイおよびＬＴＢ４アッセイ
全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化単球が発現、８時間までＴＮＦ−αを分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれる。公開された研究で、ＰＤＥ４阻害および／またはアデニリルシクラーゼ活性促進による細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。ＬＴＢ４合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感受性があり、ＰＤＥ−４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の２４時間ＬＰＳ刺激時にはＬＴＢ４はほとんど産生されないことから、追加のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴＢ４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるＰＤＥ４活性の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【０１０１】
健常ヒト志願者（男性および女性）からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はなく、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５００μＬずつを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬとともに３７℃で１５分間予備培養した。その後、ブランクとしての媒体（ＰＢＳ）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、大腸菌血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）；０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬを加えた。３７℃で２４時間培養した後、追加のＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間培養した。次に血液に、ＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Sigma）；１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬで３７℃にて１５分間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０分間１５００ｘｇにて遠心して血漿を得た。血漿５０μＬサンプルをメタノール２００μＬと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット（Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MIからの＃５２０１１１）を用いてＬＴＢ４のアッセイを行った。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ）を用いて希釈血漿（ＰＢＳ中）でＴＮＦ−αのアッセイを行った。実施例のＩＣ５０値は、０．０７５μＭ〜２５μＭの範囲であった。
【０１０２】
特定の実施例のＩＣ５０値（ＴＮＦ−α）
【０１０３】
【表３】
0004499571.tif 000008
【０１０４】
in vivoでの抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発したＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホスファミド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作を行った。追加免疫用量の抗原を２週間後および４週間後に与えた。６週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行い、ＢＡＬ液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原負荷から４８時間で３回以下の実施例化合物投与（腹腔内または経口投与で０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、好酸球数および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物の肺では炎症損傷も低減していた。
【０１０５】
ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール
ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニングした。
【０１０６】
９６ウェルプレートに３０℃で、被験化合物（ＤＭＳＯ２μＬに溶かしたもの）、［２，８−３Ｈ］アデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート（ｃＡＭＰ、１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組換えＰＤＥ４  １０ｍＬを加えることで反応を開始した（量を調節することで、１０分間で約１０％の産生物が形成されるようにした）。ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ）１ｍｇを加えることで、１０分後に反応を停止した。生成した産生物ＡＭＰをワラック・マイクロベータ（Wallac Microbeta（登録商標））９６ウェルプレートカウンター（EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD）上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。１００％活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびＤＭＳＯ存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。１０点力価測定からの標準４−パラメータ／多重結合部位式を用いる非線形回帰を用いてＩＣ５０を近似した。
【０１０７】
バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶｂ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白を用いて、下記の開示の実施例のＩＣ５０値を１００ｎＭ  ｃＡＭＰで測定した。下記の開示の実施例のＩＣ５０値は０．０１ｎＭ〜２３００ｎＭの範囲であった。
【０１０８】
特定の実施例のＩＣ５０値
【０１０９】
【表４】
0004499571.tif 000009
【０１１０】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定するものではない。
【０１１１】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率を示している場合、それは例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１１２】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がない限り、式Ｉの場合と同様である。
【０１１３】
図式１に記載の一般的方法に従って、一般構造ＶＩＩの１−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを製造した。最初に、無水酢酸の存在下に、２−クロロニコチノイル酢酸エチル（ＩＩ）をオルトギ酸トリエチルと縮合させて、アクリル酸２−クロロニコチノイル（ＩＩＩ）を得た。式ＩＶの適切に置換されたハロアリールアミンを加えると、Ｖ型の３−アリールアミノアクリル酸エステルが得られる。Ｖの環化による式ＶＩの１−ハロアリール−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オンカルボキシレートの形成を、室温で過剰の強塩基存在下で行う。あるいは中間体ＶＩは、例えばアセトニトリルなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、２−クロロニコチノイルクロライドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルおよびハロアリールアミンＩＶを用いるワンポット手順から得ることができる。ＶＩの加水分解およびそれに続いて、ＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基を用いる得られたカルボン酸のアミン（ＲＲ１ＮＨ２）へのカップリングによって、所望の重要な臭化アリール中間体ＶＩＩが得られる。
【０１１４】
【化７】
0004499571.tif 000010
【０１１５】
下記の３種類の一般的方途のいずれかを用いて、式Ｉの化合物を製造した。ＶＩＩ型の臭化アリールとＶＩＩＩ型の適切に置換されたボロン酸アリールピナコールとの間のパラジウム触媒スズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）カップリングによって、所望の化合物Ｉまたは相当するアルキル−エステルＩＸを得ることができる。エステルＩＸを、ＬｉＯＨのＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液を用いて加水分解して、所望の酸Ｉを得ることができる。あるいはピナコール−ジボランとのパラジウム触媒カップリングによって、臭化アリールＶＩＩをボロン酸ピナコールＸＩに変換することができる。ＸＩとＸＩＩ型の臭化アリールとの間の前述のスズキ−ミヤウラ反応によって、酸Ｉまたは相当するアルキルエステルＩＸを得ることができる。最終的に、ＶＩＩ型の臭化アリールとＸ型の適切に置換されたアリールスタンナンとの間のシュティルカップリングによっても、式Ｉの所望の酸が得られる。
【０１１６】
【化８】
0004499571.tif 000011
【０１１７】
ＶＩＩＩ型のボロン酸エステルおよびＸ型のスタンナン（図式３）はいずれも、それぞれピナコール−ジボランおよびヘキサアルキル二スズを用いるパラジウム触媒カップリング反応によって臭化アリールＸＩＩ中間体から製造することができる。
【０１１８】
【化９】
0004499571.tif 000012
【０１１９】
式ＸＩＶの化合物でのようなＹがシクロプロパンであるＸＩＩ型の中間体を、下記の４種類の一般的手順（図式４）のいずれかを用いて製造することができる。市販されているか、相当するアルデヒドＸＶからホーナー−エモンズ反応によって製造されるＸＩＩＩ型のケイ皮酸エステルを、触媒量の二酢酸パラジウムの存在下にジアゾメタンを用いてシクロプロパン化することができる。得られたトランスシクロプロパンエステルＸＩＶを、キラルパックカラムを用いるＨＰＬＣによって分割して、２つの別個のエナンチオマーを得ることができる。第２の手法では、ウィティッヒ反応とそれに続くビス−オキサゾリンキラル配位子／銅錯体およびジアゾアセテートを用いるエナンチオ選択的シクロプロパン化によって、アルデヒドＸＶを相当するスチレンＸＶＩに変換することができる（Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726）。得られたトランスＸＩＶおよびシスＸＶＩＩシクロプロパンの混合物を、塩基性条件下での選択的加水分解によって分離することができる（加水分解速度；トランス＞シス）。ＲまたはＳキラル配位子を用いることで、個々のエナンチオマー（ＸＩＶまたはＸＶＩＩ）を得ることができる。シスシクロプロパンエステルＸＩＶも、前述のジアゾメタン／Ｐｄ（Ａｃ）２法を用いて、シス−ケイ皮酸エステルＸＶＩＩＩから製造することができる。シス−ケイ皮酸エステルＸＶＩＩＩは、ビス（トリフルオロエチル）ホスホノエステルおよび強塩基を用いるホーナー−エモンズオレフィン化の変法によって得ることができる（Still et al. Tetrahedron Lett, 1983, 24, 4405）。
【０１２０】
【化１０】
0004499571.tif 000013
【０１２１】
それぞれＸＩＶ型およびＸＶＩＩ型のシスおよびトランスキラルシクロプロパン中間体も、下記の２種類の方法によって製造することができる。ＣＤＩの存在下でケイ皮酸ＸＩＩＩはアシル−イミダゾールＸＩＸに変換し、それを塩基性条件下に、光学的に純粋なオキサゾリジノンＸＸと反応させて、キラルなケイ皮酸エステル−オキサゾリジノンＸＸＩを得る。前述の方法に従ったＸＸＩのシクロプロパン化によって、ジアステレオ異性体ＸＸＩＩの分離可能な（結晶化、ＳｉＯ２）混合物（＞５：１）が得られる。後者の加水分解によって、所望のキラルシクロプロピルＸＩＶが得られる。同様に、ＸＩＶ（ＸＶＩＩ）型のシクロプロピルのラセミ混合物を、２段階で、前述のケイ皮酸エステル−オキサゾリジノンＸＸＩの１：１ジアステレオ異性体混合物に変換することができる。
【０１２２】
【化１１】
0004499571.tif 000014
【０１２３】
Ｒ５Ｉなどのアルキル化剤存在下に過剰の強塩基を用いるＸＸＩＶ型のエステルの脱プロトン化によって、ＸＸＶ型の中間体（図式６）を得ることができる。原料エステルに対する塩基およびアルキル化剤の相対量は、置換レベル（モノ置換とビス置換）に対して決める。ＸＸＶＩＩ型のプロピオン酸類縁体の場合、立体障害塩基を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＸＶＩを脱プロトン化することができる。アルキル化試薬を加えることで、モノアルキル化およびビスアルキル化化合物の混合物が得られる。その手順を繰り返すことで、ＸＸＶＩＩ型のエステルが主として得られる。ＸＸＸ型のシクロプロピル類縁体は、相当するアリールアセトニトリルＸＸＶＩＩＩから２段階で得ることができる。水系強塩基中でのニトリルＸＸＶＩＩＩおよび２−クロロブロモエタンを用いる相間移動反応によって、シクロプロピルニトリルＸＸＩＸが得られる（Org. Prep. & Proc. 1995, 27, 355）。還流エタノール中でのＮａＯＨを用いる加水分解によって、所望の酸ＸＸＸが得られる。ＸＸＸＩＩＩ型の（１，１−ジメチル）エチル−アリールは、３段階で製造することができる。最初にＸＸＸＩのグリニャール塩を二酸化炭素でクエンチングし、次に得られた酸をジアゾメタンでエステル化することで、ＸＸＸＩ型の（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−アリールを相当するエステルＸＸＸＩＩに変換することができる。ヨードニウムカチオンを発生させる媒体中のアリールエステルＸＸＸＩＩ上での求電子置換によって、所望のヨードアリールＸＸＸＩＩＩが得られる（J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 370）。
【０１２４】
【化１２】
0004499571.tif 000015
【０１２５】
ＸＸＸＶ型の置換シクロプロピルを、２段階で製造することができる（図式７）。アルデヒドＸＶとシアノ酢酸エチルの縮合によって得られたクネーベナーゲル付加物ＸＸＸＩＶを、還流エタノール中にて２−ニトロプロパンおよび塩基の存在下でシクロプロピルＸＸＸＶに変換することができる（Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1923）。最終的に、ＸＸＸＶＩＩ型の環状アセタール中間体を、ケイ皮酸エステルＸＩＩＩから２段階で製造することができる。シャープレスらが開発した条件（Sharpless et al. AD-mix, J. Org. Chem. 1992, 57, 2768）を用いるケイ皮酸エステルＸＩＩＩのビス−ヒドロキシル化によって、触媒量のジオールＸＸＸＶＩの酸の存在下でアセトンと縮合させると、所望のキラルアセタールＸＸＸＶＩＩが得られる。
【０１２６】
【化１３】
0004499571.tif 000016
【０１２７】
ナフチリジノン１
Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
【０１２８】
【化１４】
0004499571.tif 000017
段階１：３−（３−ブロモアニリノ）−２−（２−クロロニコチノイル）アクリル酸エチル
２−クロロニコチノイル酢酸エチル（J. Het. Chem., 30, 855, 1993に記載の手順に従って製造）（１当量）、オルトギ酸トリエチル（１．５当量）および無水酢酸（５当量）の混合物を１３０℃で２．５時間加熱した。揮発性成分を留去し、残留物をキシレンとともに２回共留去した。油状残留物を塩化メチレンに溶かし、３−ブロモアニリン（１．２当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、溶媒留去した。得られた粗化合物をそのまま次の段階で用いた。
【０１２９】
段階２：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
段階１からの粗化合物をテトラヒドロフランに溶かし（０．３Ｍ）、溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品として、１．３当量）を少量ずつ加えた。０℃で１時間攪拌後、混合物を昇温させて室温とした。２時間後、水を懸濁液に加え、不溶固体を濾過し、多量の水で洗浄した。乾燥して、固体をエーテル中室温で２４時間攪拌し、濾過して、標題化合物をクリーム色固体として得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．３２（ｔ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６６〜８．７１（ｍ、３Ｈ）。
【０１３１】
あるいは、段階１〜２について下記の手順を用いることができる。
【０１３２】
２−クロロニコチノイルクロライド（１当量）、トリエチルアミン（４当量）および３，３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（１．５当量）のアセトニトリル（０．５Ｍ）中混合物を３時間加熱還流し、冷却して４０〜５０℃とし、３−ブロモアニリン（１当量）を加えた。反応を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、水（２容量）で希釈した。生成物を濾過によって単離し、水、エーテルまたはアセトニトリル−水（１：１）で洗浄した。
【０１３３】
段階３：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸
段階２からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１当量）のテトラヒドロフラン−メタノール（０．１５Ｍ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２当量）混合液中懸濁液を、約５０℃で２０分間攪拌しながら加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とした。４５分間攪拌後、沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、標題酸をクリーム色固体として得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｍ、２Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０１３５】
段階４：Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階３からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）のテトラヒドロフラン（０．０８Ｍ）懸濁液に０℃で、クロルギ酸イソブチル（１．８当量）を加えた。０℃で２時間攪拌後、イソプロピルアミン（５当量）を加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を脱水し、溶媒留去して固体を得た。それをエーテル中室温で３時間攪拌し、濾過してＮ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．２５（ｄ、６Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒ、ＮＨ）。
【０１３７】
ナフチリジノン２
Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
【０１３８】
【化１５】
0004499571.tif 000018
段階４でイソプロピルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いた以外はナフチリジノン１の手順に従って、標題化合物を毛羽状白色固体として得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７２〜８．８１（ｍ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ、ＮＨ）。
【０１４０】
ナフチリジノン３
Ｎ−シクロプロピル−４−オキソ−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【０１４１】
【化１６】
0004499571.tif 000019
ナフチリジノン２（１．０当量）、ピナコールジボラン（１．５当量）、ＫＯＡｃ（４当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中混合物を７０〜８０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。有機抽出液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。エーテルからの結晶化および母液のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
ナフチリジノン４
【０１４４】
【化１７】
0004499571.tif 000020
【０１４５】
原料としてナフチリジノン１を用いた以外は、ナフチリジノン３に記載の手順に従って製造した。
【実施例１】
【０１４６】
２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０１４７】
【化１８】
0004499571.tif 000021
段階１：２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
４−ブロモケイ皮酸エチルおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）の塩化メチレン（１Ｍ）中混合物に０℃で、ＮＭＲ分析によって反応が完結するまでＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液を滴下した。混合物をシリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
【０１４８】
段階２：２−（トランス）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
段階１からのブロマイド（１．０当量）、ピナコールジボランエステル（１．４当量）、ＫＯＡｃ（３．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０３当量）のＤＭＦ（０．１４Ｍ）中混合物を６０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で希釈した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９０：１０）によって標題化合物を得た。
【０１４９】
段階３：２−（トランス）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
段階２からのエステルおよびＮａＯＨ（２０％、３０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１．５時間加熱し、冷却して室温とし、ＨＣｌ  １０％で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を得た。
【０１５０】
段階４：２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
ナフチリジノン２（１．０当量）、段階３からの酸（１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＰＰｈ３（０．１５当量）またはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０５当量）のｎ−プロパノール−ＤＭＦ（１：１、０．１Ｍ）中混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＡｃＯＨで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、６０：４０、２％ＡｃＯＨ）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｈ−）：４６４．２。
【０１５２】
実施例１の光学活性異性体を、０．２％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨまたはヘキサン：ｉＰｒＯＨで溶離を行うキラルカラム；例えばキラルパック（ChiralPak）ＡＤを用いるクロマトグラフィーにより単離することができる。
【０１５３】
あるいは分離は、中間体である（トランス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸について行うことができる。
【０１５４】
（トランス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階１からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（４：１、０．５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（３当量、２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０１５５】
０．２％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨまたはヘキサン：ｉＰｒＯＨで溶離を行うキラルカラム（キラルパックＡＤ）での分離によって、光学活性前駆体が得られる。
【０１５６】
別の選択肢は、次のようなキラル補助剤を用いるものである。
【０１５７】
段階１：（トランス）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロペノン
（トランス）−３−（４−ブロモ−フェニル）アクリル酸（１．０当量）のトルエン（０．２Ｍ）溶液に、ＣＤＩ（１．５当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。得られた沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１５８】
段階２：（トランス）−３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリロイル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
段階１からの３−（４−ブロモ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロペノン（１．０５当量）、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（１．０当量）または（−）−異性体およびＥｔ３Ｎ（１．２当量）のＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）中混合物を終夜還流した。得られた混合物を冷却して室温とし、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ中での結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１５９】
段階３：（トランス）−３−［２−（４−ブロモ−フェニル）シクロプロパンカルボニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
段階２からの（トランス）−３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリロイル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に、反応が完結するまでＣＨ２Ｎ２を少量ずつ加えた。少量サンプルのＮＭＲによって反応をモニタリングした。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：２）を行って、２種類の別個のジアステレオ異性体を得た。各ジアステレオ異性体を別個に次の手順に供して、実施例１の（＋）および（−）エナンチオマーを得た。
【０１６０】
段階４：２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階３からのアミドのＴＨＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１：１、０．１Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（２．４当量、２Ｍ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨＣｌ  １Ｎで中和してｐＨ７とし、有機溶媒を留去し、得られた残留物をエーテルに溶かした。有機層をＮａＯＨ  １Ｎで洗浄した（２回）。合わせた水層を酸性とし、エーテルで抽出した（３回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、（＋）または（−）−（トランス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た。
【０１６１】
段階５：２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
ナフチリジノン３（１．０当量）、段階４からの２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＰＰｈ３（０．１５当量）のｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中混合物を、７０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、５０：５０、２％ＡｃＯＨ）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６２】
別の選択肢は、例えばビス−オキサゾリンキラル配位子／銅錯体およびジアゾアセテートを用いるエナンチオ選択的シクロプロパン化（Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726）による４−ブロモスチレンからの光学活性２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルの製造である。シスおよびトランス異性体の混合物のＬｉＯＨ（トランスエステルに基づいて１当量）による選択的加水分解によって、２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸および２−（シス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。それを実施例８で用いることができる。
【実施例２】
【０１６３】
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０１６４】
【化１９】
0004499571.tif 000022
段階１：２−（トランス）−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
３−ブロモケイ皮酸およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）の塩化メチレン（１Ｍ）中混合物に０℃で、ＮＭＲ分析によって反応が完結するまでＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液を滴下した。混合物を濾シリカゲル層で過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１６５】
段階２：２−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階１からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（４：１、０．５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（３当量、２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、２−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０１６６】
段階３：２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸
ナフチリジノン３（１．０当量）、段階２からの酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）のｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中混合物を、９０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ４ＯＨ、７５：２５：２．５）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−Ｄ６）δｐｐｍ０．６１（ｍ、２Ｈ）０．８０（ｍ、２Ｈ）１．４５（ｍ、１Ｈ）１．５２（ｍ、１Ｈ）２．０１（ｍ、１Ｈ）２．５４（ｍ、１Ｈ）２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１１．３５，３．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｍ、４Ｈ）７．７５（ｔ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．４１，１．８９Ｈｚ、１Ｈ）８．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．２０，１．８９Ｈｚ、１Ｈ）８．９６（ｓ、１Ｈ）９．７６（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０１６８】
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝−２−メチルプロパン酸
【０１６９】
【化２０】
0004499571.tif 000023
段階１：２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ、２．１当量）のＴＨＦ（０．０６Ｍ）溶液に、３−ブロモフェニル酢酸メチル（１当量）を加えた。１５分後、ＭｅＩ（４当量）を加え、反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。混合物をＨＣｌ  １０％で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ  １０％、ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：、９５：５）によって、標題化合物を得た。
【０１７０】
段階２：２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸
段階１からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（４：１，０．５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（３当量、２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して酸を得た。
【０１７１】
段階３：２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝−２−メチルプロパン酸
ナフチリジノン３（１．０当量）、段階２からの酸（１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）およびＰｄ（Ｐｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＯＡｃ）２（Ｐｈ３Ｐ）３（０．０５当量）のｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中混合物を７０〜９０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ１１．０（ｓ、ＯＨ）、９．７６（ｓ、ＮＨ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）４６８．３。
【実施例４】
【０１７３】
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロパン酸
【０１７４】
【化２１】
0004499571.tif 000024
原料として酢酸４−ブロモフェニルを用いた以外は、実施例３に記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、４０：６０，２％ＡｃＯＨ）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．７０〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５】
【０１７６】
３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタン酸
【０１７７】
【化２２】
0004499571.tif 000025
原料として３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル（J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 370に記載の手順に従って製造）を用いた以外は、実施例３段階２および３に記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、４０：６０、２％ＡｃＯＨ）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｄ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６８〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）、０．７６（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例６】
【０１７９】
｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝（ヒドロキシ）酢酸
【０１８０】
【化２３】
0004499571.tif 000026
原料として（４−ブロモマンデル酸）を用いた以外は、実施例３段階３に記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１から８：２）を行い、次に残留物をＣＨ２Ｃｌ２／エーテル中で高攪拌し、濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．７５（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、２．９２〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、０．８０〜０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．５９〜０．５６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７】
【０１８２】
１−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０１８３】
【化２４】
0004499571.tif 000027
段階１：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
４−ブロモフェニルアセトニトリル（１当量）、１，２−ブロモクロロエタン（１．５当量）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．１４当量）のＮａＯＨ５０％（４Ｍ）中混合物を５０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ  ５％で反応停止し、エーテルで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５）によって、標題化合物を得た。
【０１８４】
段階２：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階１からのニトリル（１当量）、ＮａＯＨ２５％（１２当量）のＥｔＯＨ（０．５Ｍ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＡｃＯＨで反応停止し、エーテルで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０）によって、標題化合物を得た。
【０１８５】
段階３：１−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
原料として段階２からの酸を用いた以外は、実施例３段階３に記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９８：２）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．９２（ｄ、１Ｈ）、９．７７（ｄ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、２．９８〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．８２〜０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．６２〜０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８】
【０１８７】
２−（シス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０１８８】
【化２５】
0004499571.tif 000028
段階１：２−（シス）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン酸メチル
ビス（トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸エステルおよび１８−クラウン−６（５当量）のＴＨＦ（０．０５Ｍ）溶液に−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（１当量、０．５Ｍ、トルエン）と次に４−ブロモベンズアルデヒド（１当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、エーテルで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９：１から７：３）によって、標題化合物を得た。
【０１８９】
段階２：２−（シス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
段階１からのエステルおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）の塩化メチレン（１Ｍ）中混合物に０℃で、ＮＭＲ分析によって反応が完結するまでＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液を滴下した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０から９０：１０）によって、標題化合物を得た。
【０１９０】
段階３：２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例８段階２からのエステルを原料として用いた以外は、実施例３段階３に記載の手順に従って製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６０：４０）によって精製し、ヘキサン／エーテル中で高攪拌し、濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１９１】
段階４：２−（シス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
エステルのＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、０．０５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（５当量、２Ｍ）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、エーテルで抽出した。水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／アセトン中で高攪拌し、濾過によって単離して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３１〜１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．７７〜０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．５６〜０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
実施例８の光学活性なジアステレオ異性体を、０．２％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨまたはヘキサン：ｉＰｒＯＨで溶離を行うキラルカラム；例えばキラルパックＡＤを用いるクロマトグラフィーによって別個に単離することができる。
【０１９４】
あるいはその光学活性な中間体は、下記のようにして得ることができる。
【０１９５】
（シス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階２からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（４：１、０．５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（３当量、２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。光学活性な中間体を、ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．２％ＴＦＡ含有９０：１０）を用いるキラルカラム（キラルパックＡＤ）での分離によって得た。
【０１９６】
別の選択肢は、以下のようなキラル補助剤を用いるものである。
【０１９７】
段階１：（シス）−１−｛［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール
（シス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．０当量）のトルエン（０．２Ｍ）溶液に、ＣＤＩ（１．５当量）を加えた。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中で高攪拌し、濾過し、濾液を溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１９８】
段階２：（シス）−３−｛［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階１からの（シス）−１−｛［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール（１当量）、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（１．２当量）または（−）−異性体およびＤＢＵ（０℃で加える、１．２当量）のＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）中混合物を、０℃で４時間攪拌した。溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１００：０から８０：２０）によって精製して、各ジアステレオ異性体を得た。
【０１９９】
段階３：（シス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
アミド（上記段階２からの（＋）または（−）異性体）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１、０．５Ｍ）溶液に０℃で、ＬｉＯＨ（１．６当量、２Ｍ）およびＨ２Ｏ２（３５％、４当量）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌した。有機溶媒を留去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、（＋）または（−）の光学活性（シス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０２００】
別の選択肢は、例えばビス−オキサゾリンキラル配位子／銅錯体およびジアゾアセテートを用いるエナンチオ選択的シクロプロパン化（Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726）による４−ブロモスチレンからの光学活性２−（シス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルの製造である。シスおよびトランス異性体の混合物のＬｉＯＨ（トランスエステルに基づいて１当量）による選択的加水分解によって、２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例１で使用）および所望の２−（シス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。
【実施例９】
【０２０１】
５−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸
【０２０２】
【化２６】
0004499571.tif 000029
段階１：３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸エチル
原料として４−ブロモケイ皮酸エチルを用い、文献（J. Org. Chem., 1992, 57, 2768）に記載の手順に従った。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５０：５０）によって精製して標題化合物を得た。
【０２０３】
段階２：５−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸エチル
段階１からのジオール（１当量）のアセトン（０．２Ｍ）、ジメトキシプロパン（８当量）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．０５当量）溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５から８５：１５）によって、標題化合物を得た。
【０２０４】
段階３：５−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸エチル
ナフチリジノン３（１．０当量）、段階２からのエステル（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（Ｐｈ３Ｐ）３（０．０５当量）のＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（０．３Ｍ）中混合物を、８０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３０：７０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０２０５】
段階４：５−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸
段階３からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、０．５Ｍ）溶液にＬｉＯＨ（３当量、２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で１５分間攪拌した。有機層を溶媒留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去し、残留物をヘキサン／エーテル中で磨砕し、濾過によって単離して標題の酸を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１１．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｄ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ、４Ｈ）、５．２７（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、２．９５〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、０．７９〜０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．５９〜０．６３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１０】
【０２０７】
１−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２０８】
【化２７】
0004499571.tif 000030
原料として３−ブロモフェニルアセトニトリルを用いた以外は、実施例７に記載の手順に従って製造した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９６：４）精製し、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中で磨砕し、濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８８（ｄ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１１】
【０２１０】
１−シアノ−３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
【０２１１】
【化２８】
0004499571.tif 000031
段階１：（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノプロプ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモベンズアルデヒド（１当量）、シアノ酢酸ｔ−ブチル（１当量）およびＮＨ４・ＯＡｃ（１当量）のベンゼン（１Ｍ）中混合物を４時間還流しながら、ディーン−スタークトラップで水を除去した。混合物を冷却して室温とし、ヘキサンで希釈し、磨砕した。標題化合物を、濾過後に白色固体として単離した。
【０２１２】
段階２：３−（４−ブロモフェニル）−１−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
文献（Tetrahedron Lett. 1985, 1923）に記載の手順に従って、２−ニトロプロパン（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１当量）および段階１からのエステル（１当量）のＥｔＯＨ（１．２Ｍ）中混合物を、密閉瓶中１００℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５）によって、標題化合物を油状物として得た。
【０２１３】
段階３：１−シアノ−３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階２からのエステルを用いた以外は、実施例７段階３に記載の手順に従って製造した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６０：４０から３０：７０）によって精製した。
【０２１４】
段階４：１−シアノ−３−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
段階３からのエステル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ−ＤＭＳ（３：２：１、０．２Ｍ）を室温で４８時間攪拌した。揮発分を留去し、残留物をエーテル中で磨砕し、濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｂｒ  ｓ、ＯＨ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１２】
【０２１６】
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２１７】
【化２９】
0004499571.tif 000032
段階１：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロケイ皮酸およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）の塩化メチレン（１Ｍ）中混合物に０℃で、反応がＮＭＲ分析によって完結するまでＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液を滴下した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０）によって精製した。
【０２１８】
段階２：２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
ナフチリジノン３（１．０当量）、段階１からのエステル（１．３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＰＰｈ３（０．１５当量）またはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０５当量）のｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中混合物を、６０〜８０℃で１〜３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；９０：１０）によって、標題化合物を得た。
【０２１９】
段階３：２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
上記段階２からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液（２：１、０．２Ｍ）に、ＬｉＯＨ（５当量、２Ｍ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＡｃＯＨで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／エーテル中で磨砕し、濾過によって単離して、標題化合物を固体として得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８５（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０２２１】
実施例２９段階５〜段階８に記載の手順に従って製造した光学活性な（＋）または（−）−（トランス）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルを用いて、光学活性な（＋）または（−）−（トランス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸を得た。
【実施例１３】
【０２２２】
（シス）−２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２２３】
【化３０】
0004499571.tif 000033
原料として３−ブロモベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例８に記載の手順に従って製造した。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．１２〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄｄ、１Ｈ）、１．３５〜１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．７９〜０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【実施例１４】
【０２２５】
２−｛３′−ブロモ−５′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２２６】
【化３１】
0004499571.tif 000034
段階１：Ｎ−シクロプロピル−１−（３，５−ジブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
原料として３，５−ジブロモアニリンを用いた以外は、ナフチリジノン２に記載の手順に従って製造した。
【０２２７】
段階２：２−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１段階１からの２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、ヘキサメチル二スズ（３．５当量）の１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）中混合物を６０℃で１８時間攪拌し、溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって精製して標題化合物を得た。
【０２２８】
段階３：２−｛３′−ブロモ−５′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
段階２からのエステル（１．７当量）、段階１からのジブロモ体（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）およびトリフェニルアルシン（０．２５当量）のＤＭＦ（０．０５Ｍ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９９：１から９０：１０）によって精製して標題化合物を得た。
【０２２９】
段階４：２−（トランス）−｛３′−ブロモ−５′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
上記段階３からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１：０．５、０．１Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（５当量、２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。有機層を溶媒留去し、水層をＡｃＯＨで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９９：１から９０：１０）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、２．９１〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．８１〜０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．５７〜０．５６（ｍ、２Ｈ）。
【０２３１】
０．２％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨ（３５：６５）で溶離を行うキラルカラム（キラルパックＡＤ）での分離によって、光学活性前駆体が得られる。
【実施例１５】
【０２３２】
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２３３】
【化３２】
0004499571.tif 000035
段階１：（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロプ−２−エン酸エチル
４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（１当量）およびホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）溶液に室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１．１当量、１Ｍ、ＴＨＦ）を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌し、ＨＣｌ  １０％で反応停止し、エーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９０：１０から７０：３０）によって、標題化合物を得た。
【０２３４】
段階２：２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
原料として段階１からのエステルを用いた以外は、実施例１２に記載の手順に従って製造した。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８２（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１６】
【０２３６】
２−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２３７】
【化３３】
0004499571.tif 000036
原料として４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例１５に記載の手順に従って製造した。
【０２３８】
標題化合物の２−（トランス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１７】
【０２４０】
２−｛３−クロロ−３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２４１】
【化３４】
0004499571.tif 000037
原料として４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１５に記載の手順に従って製造した。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
標題化合物である２−（トランス）−｛３−クロロ−３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【実施例１８】
【０２４４】
２−（シス）−｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２４５】
【化３５】
0004499571.tif 000038
原料として４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例８に記載の手順に従って製造した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．６２〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、２．８８〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、１Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、１Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．７７〜０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．５６〜０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１９】
【０２４７】
３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボン酸
【０２４８】
【化３６】
0004499571.tif 000039
段階１：３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボン酸エチル
ナフチリジノン３（１当量）、４−ブロモ安息香酸エチル（３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５当量）のｎ−プロパノール−ＤＭＦ（１：１、０．１Ｍ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル／ＥｔＯＡｃ中で磨砕し、濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２４９】
段階２：３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボン酸
上記段階２からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２：２：０．５、０．２Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（５当量、２Ｍ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ３含有ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；８０：２０）によって、標題化合物を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２（ｓ、ＯＨ）、９．７５（ｓ、ＮＨ）、８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）４２６．２。
【実施例２０】
【０２５１】
２−｛３′−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２５２】
【化３７】
0004499571.tif 000040
段階１：１−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ナフチリジノン１段階３からの酸（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に、オキサリルクロライド（１．５当量）およびＤＭＦ  ２滴を加えた。混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とし、モルホリン溶液（３当量、ＴＨＦ中０℃でＮａＨによって脱プロトン化）に移し入れた。混合物を室温で１８時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をエーテル／ＥｔＯＡｃ中で磨砕し、濾過によって単離して標題化合物を得た。
【０２５３】
段階２：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
原料として実施例１段階１からの２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを用いた以外は、ナフチリジノン３に記載の手順に従って製造した。
【０２５４】
段階３：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
段階２からのエステルのＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（０．２Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（３当量、２Ｍ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、標題カルボン酸を得た。
【０２５５】
段階４：２−（トランス）−｛３′−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
段階２からの酸（１当量）、段階１からのアミド（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５当量）のｎ−プロパノール−ＤＭＦ（１：１、０．１Ｍ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＴＨＦ；５０：５０）によって精製して、エーテル／アセトン中で磨砕し、濾過によって単離して、標題化合物を固体として得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５（ｓ、ＮＨ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）４９６．１。
【実施例２１】
【０２５７】
２−｛３′−［４−オキソ−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２５８】
【化３８】
0004499571.tif 000041
段階１：１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ナフチリジノン１段階３からの酸（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、ＨＡＴＵ（４当量）、ジイソプロピルエチルアミン（８当量）、次に５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４当量）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、水で希釈した。残留物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、アセトン中で磨砕して、標題化合物を得た。
【０２５９】
段階２：２−（トランス）−｛３′−［４−オキソ−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
原料として段階１からのアミドを用いた以外は、実施例２０段階２、３および４に記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ３含有ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；８０：２０）によって精製した。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｓ、ＯＨ）、９．９５（ｓ、ＮＨ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）５７８．２。
【実施例２２】
【０２６１】
２−｛３′−［３−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２６２】
【化３９】
0004499571.tif 000042
段階１：１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
原料として２−（メチルチオ）エタンアミンを用いた以外は、実施例２１段階１に記載の手順に従って製造した。
【０２６３】
段階２：２−｛３′−［３−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
段階１からのアミド（１当量）、実施例１段階１からの２−（トランス）−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）のｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中混合物を、８０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル／ＭｅＯＨ中で磨砕し、濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、標題化合物を固体として得た。
【０２６４】
段階３：２−（トランス）−｛３′−［３−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
上記段階２からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１：０．５、０．１Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（５当量、２Ｍ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をエーテル／ＭｅＯＨ中で磨砕し、濾過によって単離して、標題化合物を固体として得た。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１（ｓ、ＯＨ）、９．１６（ｓ、ＮＨ）、８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｔｄ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）５００．２。
【実施例２３】
【０２６６】
２−｛３′−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２６７】
【化４０】
0004499571.tif 000043
実施例２２（１当量）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１：１、０．１Ｍ）溶液に、オキソン（２当量）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈した。残留物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、標題化合物を固体として得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｓ、ＯＨ）、９．９７（ｓ、ＮＨ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｔｄ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）５３２．１。
【０２６９】
標題化合物である２−（トランス）−｛３′−［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【実施例２４】
【０２７０】
２−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２７１】
【化４１】
0004499571.tif 000044
原料として２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いた以外は、実施例２２に記載の手順に従って製造した。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３（ｓ、ＯＨ）、１０．３４（ｓ、ＮＨ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｑｔ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）５０８．１。
【０２７３】
標題化合物である２−（トランス）−｛３′−［４−オキソ−３−｛［（２、２、２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【実施例２５】
【０２７４】
２−（５−｛３−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝チエン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０２７５】
【化４２】
0004499571.tif 000045
原料として５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドを用いた以外は、実施例１５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１（ｓ、ＯＨ）、９．７７（ｓ、ＮＨ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）４７２．２。
【０２７６】
標題化合物である２−（トランス）−（５−｛３−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝チエン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【実施例２６】
【０２７７】
２−｛３′−［３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２７８】
【化４３】
0004499571.tif 000046
原料として１−シクロプロピルメタンアミンを用いた以外は、実施例２２に記載の手順に従って製造した。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ、ＮＨ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）４８０．１。
【０２８０】
標題化合物である２−（トランス）−｛３′−［３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【実施例２７】
【０２８１】
２−｛３′−［３−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２８２】
【化４４】
0004499571.tif 000047
原料として１−アミノシクロプロパンカルボニトリルを用いた以外は、実施例２１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．５１（ｓ、ＯＨ）、１０．３６（ｓ、ＮＨ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）５１９．２。
【０２８３】
標題化合物である２−（トランス）−｛３′−［３−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸が得られる。
【実施例２８】
【０２８４】
３−｛３′−［３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタン酸
【０２８５】
【化４５】
0004499571.tif 000048
原料としてナフチリジノン４を用いた以外は、実施例５に記載の手順に従って製造した。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７６（ｄ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｄｄ、６Ｈ）。
【実施例２９】
【０２８７】
（＋）−（トランス）−２−｛３−フルオロ−３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
【０２８８】
【化４６】
0004499571.tif 000049
段階１：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
２−クロロニコチノイル酢酸エチル（購入または文献（J. Het. Chem., 30, 855, 1993）に記載の手順に従って製造）（１当量）、トリエチルアミン（４当量）および３，３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（１．５当量）のアセトニトリル（０．５Ｍ）中混合物を、３時間加熱還流し、冷却して４０〜５０℃とし、３−ブロモアニリン（１当量）を加えた。反応液を終夜還流加熱し、冷却して室温とし、水（２倍容量）で希釈した。生成物を濾過によって単離し、水、エーテルまたはアセトニトリル−水（１：１）で洗浄した。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．３２（ｔ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６６〜８．７１（ｍ、３Ｈ）。
【０２９０】
段階２：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸
段階１からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１当量）のテトラヒドロフラン−メタノール（０．１５Ｍ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２当量）混合液中懸濁液を、約５０℃で攪拌下に２０分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とした。４５分間攪拌後、沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、標題酸をクリーム色固体として得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｍ、２Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０２９２】
段階３：１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階２からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）のテトラヒドロフラン（０．０８Ｍ）懸濁液に０℃で、クロルギ酸イソブチル（１．８当量）を加えた。０℃で２時間攪拌後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（５当量）を加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を脱水し、溶媒留去して固体を得た。それをエーテル中にて室温で３時間攪拌し、濾過して、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２９３】
あるいは、
段階２からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（４当量）、ジイソプロピルエチルアミン（８当量）、次に２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４当量）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、８０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、水で希釈した。残留物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、アセトン中で磨砕して標題化合物を得た。
【０２９４】
段階４：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）フェニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド（１．０当量）、ピナコールジボラン（１．５当量）、ＫＯＡｃ（４当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中混合物を、７０〜８０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。有機抽出液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−エーテル−ヘキサン（１：１：２）からの結晶化および母液のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０２９５】
段階５：４−ブロモ−２−フルオロ−１−ビニルベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．１当量）のテトラヒドロフラン（０．１３Ｍ）懸濁液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．１当量）を２０分間滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、昇温させて０℃とし、１５分間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、３０分間かけて滴下した。最終混合物を徐々に昇温させて室温とし、１時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、２倍容量のヘキサンで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で希釈し、シリカゲル層で濾過した。分画を合わせ、濃縮して、所望の取得物を得た。
【０２９６】
段階６：（＋）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・ベンゼン錯体（０．０１当量）のクロロホルム（１００ｍＬ）懸濁液に室温で、（Ｒ，Ｒ）−２，２′−イソプロピリデン−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）（０．０１当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、段階５からのスチレン（１．２当量）のクロロホルム溶液（０．１Ｍ）に４℃で、グラスウールを通してカニューレ添加した。その溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．８当量）のクロロホルム（１Ｍ）溶液を３時間かけて滴下した。最終混合物を４℃で終夜攪拌した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって、所望の化合物を得た（８４：１６、トランス：シス異性体、文献（Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 726）に記載の方法）。
【０２９７】
段階７：（＋）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
（＋）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（混合エステル、１当量）のテトラヒドロフラン−メタノール（２：１）溶液に、水酸化リチウム（０．８４当量）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで抽出して（２回）、シスエステルを得た。水相をＨＣｌ  １０％を用いて酸性とし、エーテルで抽出して（２回）、（＋）−トランス酸を得た。トランス酸を含む有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。
【０２９８】
段階８：（＋）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
段階７からの（＋）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１当量）の塩化メチレン溶液に、反応がＴＬＣによって完結するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。得られた混合物を濃縮した。粗エステルをそのまま次の段階で用いた。
【０２９９】
段階９：（＋）−２−｛３−フルオロ−３′−［４−オキソ−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
段階８からの（＋）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．２当量）および段階４からのボロン酸エステル（１当量）のＤＭＦ−ｉＰｒＯＨ（１：１、０．１Ｍ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５当量）、２−（ジメチルアミノ）−２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１３当量）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、４当量）を加えた。反応混合物を７８℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトおよびシリカゲル（１：１）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残った溶媒を真空蒸留した。得られた黄色固体をエーテル中で高攪拌する。次に、残留物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄した。母液をさらに、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０）によって精製した。
【０３００】
段階１０：（＋）−２−｛３−フルオロ−３′−［４−オキソ−３−｛［（２、２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
段階９からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７：３：１、０．０５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．１当量、１Ｍ）を加え、混合物を５０℃で３時間、室温で２４時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、２−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。得られた固体をヘキサン−エーテル−アセトン中で１時間高攪拌し、濾過によって回収する。
【０３０１】
エナンチオマー：実施例６５、（−）−２−｛３−フルオロ−３′−［４−オキソ−３−｛［（２、２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸を、段階６で（Ｓ，Ｓ）−２、２′−イソプロピリデン−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）を用いて得ることができる。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３１（ｓ、ＮＨ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩＱ１（Ｍ＋１）５２５．９。
【実施例３０】
【０３０３】
１−（｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸
【０３０４】
【化４７】
0004499571.tif 000050
段階１：１−（４−ブロモベンジル）シクロブタンカルボン酸エチル
ＬＤＡ（１．２当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で、シクロブタンカルボン酸エチル（１当量）を加え、反応混合物を昇温させて−４０℃として１０分間経過させた。反応液を再度冷却して−７８℃として１時間経過させ、次に４−ブロモベンジルブロマイド（１．１当量）を固体として混合物に加えた。反応混合物を氷浴で昇温させて０℃とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。９５：５ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、１−（４−ブロモベンジル）シクロブタンカルボン酸エチルを得た。
【０３０５】
段階２：１−（｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸エチル
ナフチリジノン３（１．０当量）、段階１からのエステル（１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；２Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＰＰｈ３（０．１５当量）またはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０５当量）のｎ−プロパノール−ＤＭＦ（１：１、０．１Ｍ）中混合物を、７０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＡｃＯＨで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって、標題化合物を得た。
【０３０６】
段階３：１−（｛３′−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸
上記段階２からのエステルのＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１：０．５、０．１Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（５当量、２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。有機溶媒を留去し、水層をＡｃＯＨで酸性とし、酸をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０％ＮＨ４ＯＨ、８５：１５）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．８７（ｓ、ＮＨ）、９．１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ４９２．０（−）。
【０３０８】
前述の手順に従って、下記の化合物を製造した。電子スプレーまたは化学的イオン化条件下での低分解能質量分析装置から得られた個々の（Ｍ＋１）＋値を示している。＊は、（Ｍ−１）−値を示している。
【０３０９】
【表５】
0004499571.tif 000051
0004499571.tif 000052
【０３１０】
当業者には明らかな他の変形または変更は、本発明の範囲および内容に含まれるものである。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外に限定を受けるものではない。