(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＡＢＡを動物に経口投与することを特徴とする、動物の無駄吠えを防止する方法。
【請求項２】
動物がイヌであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、動物における非意図的な問題行動、例えば、常同行動、分離不安に起因する行動、OCD(強迫神経症)に起因する行動を防止するための医薬組成物および方法に関する。特に本発明は、伴侶動物における無駄吠えを防止するための医薬組成物および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
伴侶動物において、問題行動、例えばイヌの無駄吠えや、皮膚が損傷するまでひっかき続けるような行動は従来から種々の観点から問題とされてきた。しかしながら、これらの問題行動が何故起こるか、例えば、イヌが何故吠えるかについては必ずしもよく分かってはいない。一般に、犬にとって吠えるということは正常かつ自然なコミュニケーション手段であって、犬が吠える本来の原因は、例えば自分のテリトリーへの侵入者の阻止を目的とするような、葛藤を解決したいという内在性の必要性、食物や社会的接触に対する本能的欲求、あるいは不安や葛藤の現れであると考えられている。しかしながら、吠え続ける理由が必ずしも明らかでない場合も多く、何らの意図もなく吠え続けていると考えざるを得ない場合も多い。
これらに対する対応策としては、しつけにより無駄吠えを防止するという方法が一般に採られていた。そのような方法には、例えば、水鉄砲や小石を入れた空き缶，超音波ビームなどにより，罰を与えるという方法が含まれる。また，イヌの体を叩く、あるいは怒鳴りつけるといった方法もあるが、却ってイヌの好ましくない行動を強化することがあり，功を奏さない場合が多かった。一方、特殊な器具を用いて、伴侶動物の無駄吠えや常同行動を抑制することも考えられている。例えば、アボアストップ（Dynavet社製，フランス）という製品は，この機器から発せられる柑橘系の匂いのありかを捜そうとしてイヌの気が紛れるため、有効な機器といわれている。しかし、イヌが不安を感じて吠えるといった場合（例えば分離不安症など）にはこの機器は必ずしも効果的でない。更に、このアボアストップを使う前には機器にならすための訓練機関が必要であり、また同時に玩具を与えたり、留守中に一緒にいられる人やイヌの仲間を手配するなどの手間もかかる。
【０００３】
また、自動的に電気ショックを与える首輪がイギリス以外のいくつかの国々で広く売られている。この首輪はイヌが吠えるとマイクを通してショック回路が作動するようになっている。この機器は非人道的なものとして理解されており、かつ、功を奏さない場合が多く、イヌの安心感を著しく損なうおそれもあり、その使用は望ましいものではない。
更に、抗不安作用を持つ薬物としてクロミカルム、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を処方する獣医もいるが、効果のない場合も多くある。例えば、クロミカルムは無駄吠えには効果が薄いとされている。また、モノアミンオキシダーゼ阻害薬は、本来ヒトにおいてうつ病の根本的治療に使用されている薬剤であり、伴侶動物における効果が確かめられてはおらず、また、対症療法的に使用されるものでもない。
最後に外科的に声帯を除去する方法が推奨されることもあるが、この方法は最終手段的なものであり、望ましいものではない。実際、例えばヨーロッパ諸国の大半の獣医はこの方法を許容していない。
【０００４】
一方、こうした研究とは独立に、神経に関する研究の中で、ラットの走行運動、特に夜間の走行運動に着目して種々の研究がなされている。例えば、本発明者らによって、吸水ポリマーによってラット視床下部腹内側核（以下、VMHと略記する）を刺激すると、その圧刺激によってラットの走行運動が誘発されることが報告されている（Yokawaら、Physiology & Behavior(1989), 46, 713-717）。この報告の中でVMH周辺を切除するとポリマーによる走行運動の誘発が起こらないことから、VMHからのシグナルがラットの走行運動に必要であることが示されている。更に、本発明者らにより、前述したポリマーによるラット走行運動の誘発がポリマーにGABA（γ-アミノ酪酸）を投与することによって抑制されることが示されている(Yokawaら、Physiol. & Behavb(1990), 47, 1261-1264)。
【０００５】
また、やはり本発明者らによって、ラットの走行運動はカイニン酸型グルタミン酸受容体アゴニストによっても誘発されることが報告されている（Naritaら、Brain Res. (1993), 603, 243-247,）。この報告によれば、カイニン酸によってラットの走行運動が誘発され、かつ、この走行運動はGABAによって抑制されず、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニストであるDNQX(6,7-ジニトロキノキサリン-2,3-ジオン)(6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione)によって抑制される。このことは、ラットの走行運動を支配しているニューロンはカイニン酸型グルタミン酸受容体を介して刺激されること、および、GABAA受容体はこのカイニン酸型グルタミン酸受容体に対してシナプス前抑制をかけることによってより間接的にラットの走行運動を支配しているニューロンを抑制することを示唆している。
一方、GABAB受容体についても、この受容体に対して拮抗阻害活性を有する物質が痙攣性疾患の治療、アルツハイマー治療、記憶低下疾患に有用であるとして報告されている（特開平4-243853）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、(ヒトを除く)動物、特に伴侶動物の非意図的な問題行動を防止するための医薬組成物および、(ヒトを除く)動物、特に伴侶動物における非意図的問題行動を防止するための方法を提供することである。
より具体的には、本発明は伴侶動物における常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動を防止するための医薬組成物および方法に関する。
特に、本発明の目的は、伴侶動物における無駄吠えを防止するための医薬組成物および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述のようにラットの走行運動、特に夜間の走行運動に関与することを強く示唆するニューロンがVMHに存在することを示唆してきた。ラットのこれらの行動は反射的なものでも意図的運動でもないと考えられることに着目し、本発明者らはVMHに存在するこのニューロンを走行ニューロン、あるいはランニングニューロンと名付け、ラットにおける非意図的運動を支配するニューロンであると結論した。ここで、ラットにおいてランニングニューロンは前述のようにVMHに存在しているが、系統発生の面からVMHを含む視床下部は下位中枢であり、脊椎動物ではこの領域はよく保存されていると考えられている。このことから、本発明者らはヒトやイヌを含む他の脊椎動物においてもランニングニューロンが存在すると考えている。さらに、本発明者らは、伴侶動物における、例えば常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動を含む問題行動、特に問題行動としての無駄吠え、がラットの走行運動と同様な「非意図的行動」であるとの観点に立ち、ヒトあるいはイヌなどの脊椎動物におけるランニングニューロンの存在を確信し、それからの入力と無駄吠え、常同行動等の繰り返し行動とを関連付けるに至った。更に、本発明者らはランニングニューロンからの入力を抑制することによって、伴侶動物の非意図的な問題行動、例えば、常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動、あるいは無駄吠えを抑え、かつ意図的な運動を抑制しない医薬組成物および方法を発明するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、ランニングニューロンをシナプス前抑制またはシナプス後抑制する物質を含む、(ヒトを除く)動物の非意図的な問題行動、例えば、常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動、あるいは無駄吠えを防止するための薬剤および方法である。特に本発明は、GABAB受容体アゴニスト、GABAA受容体アゴニスト、GABAA受容体の作用を増強する物質、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニストからなる群より選ばれる物質、またはこれらの組み合わせを含む、(ヒトを除く)動物特に伴侶動物の問題行動、例えば、常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動、特に無駄吠えを防止するための医薬組成物および方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物及び方法は、ランニングニューロンを有する動物、例えば、一般に脊椎動物、特に伴侶動物の常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動を含む非意図的問題行動に適用することができる。特に本発明の医薬組成物および方法は無駄吠えの防止に適している。
本明細書において「伴侶動物」とは、例えば「ブラッド獣医学大辞典、1998年、文永堂出版」の定義に準じた動物、すなわち「犬、猫、乗馬、小鳥、マウス、モルモットおよびその他のもっとエキゾチックな動物種で、人間の仲間として、楽しみとして、心理的な支えとして、外へ向けての飾りとして、またその他の全ての人間が人間以外の動物種と分かち合う必要のあるような機能を持つ物として、人間に飼われている動物で、人間の感情的あるいは心理的な優越性を妨げず、ほとんどの場合に忠実に振る舞う仲間。」(前述の文献)である。これらの動物は、一般には「ペット」として飼われることがある。特に、本明細書において、「伴侶動物」は脊椎動物、好ましくは哺乳動物である。伴侶動物には、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、マウス、モルモットが含まれる。本明細書において、用語「伴侶動物」は動物の種類を説明するための用語であり、その動物が実際に飼育されている個々の目的や環境を限定するものではない。従って、例えば、イヌの場合、盲導犬、介護犬等のように単に飼育のみが目的でない場合もあるが、ペットとして飼育されることも多いため、なお伴侶動物である。
【０００９】
本明細書において、「問題行動」とは、一般にはある行動がその動物、他の動物、あるいはヒトに対して悪い影響を及ぼす場合に、その行動をいう。しかし、その動物や他の動物、ヒトに対して現実に物理的に有害にならなくても、その動物にとっての通常の行動を逸脱する行動も含まれる。問題行動には、常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動が含まれる。
本明細書において、「常同行動」とは、動物にとって無目的、すなわち、明らかに分かる目的や機能のない、繰り返し起こる行動パターンをいう。例えば、無駄吠え、持続的に歩き回ること、先端部の舐性皮膚を生じさせる行動、尾追い行動、旋回運動、頭の上下運動等が含まれる。これらの行動パターンは原因論的には同一のものと考えられている。
【００１０】
本明細書において、「分離不安に起因する行動」とは、動物が独りにされたときに起こす、飼い主にとって不利になる行動をいう。分離不安に起因する行動としては、吠える、地面を掘る、物を噛む、するべきでない場所での排泄行動を行なう、等が含まれる。
本明細書において、「OCD(強迫神経症)に起因する行動」とは、繰り返し儀式的な行動パターンを前後の脈絡無く起こし、きっかけとなる刺激に対して不適切な反応をする行動をいう。
本明細書において、「無駄吠え」とは、犬が過剰に吠える行為をいう。無駄吠えは常同行動、分離不安、OCDに起因する場合が有り得る。
【００１１】
伴侶動物が引き起こす問題行動とは、前述したように、一般には飼い主にとって一緒に社会生活を送る上で問題となるような行動である。伴侶動物の中でも、イヌにおける問題行動は大きな関心を集めており、特に非意図的問題行動の一つである無駄吠えは時には社会的問題まで引き起こす要因にもなりうる。既に述べたように、無駄吠えの１つのタイプに分離不安症があり、これは飼い主との分離の際に無駄吠えを繰り返す行動であることが知られている。この行動は、見知らぬ人が来たとき等のように必要なときには吠える行動とは別と考えられている。本発明は伴侶動物、特にイヌにおける無駄吠えのような非意図的問題行動のみを抑制する方法に関するものである。
より具体的には、本発明は、伴侶動物の非意図的な問題行動、特に無駄吠えあるいは常同行動を防止するために適している。
また、本明細書において、「問題行動」およびこれに含まれる概念に関して使用する場合は、たとえ明示的に示さない場合であっても「動物」にヒトは含まれない。
【００１２】
本発明の医薬組成物または方法は、動物の非意図的な問題行動に対して一般的に用いることができ、特に、無駄吠え、常同行動などの防止に使用するのが好ましい。本発明の医薬組成物に有効成分として含まれ、および、本方法において使用し得るランニングニューロン抑制物質には、GABAB受容体アゴニスト、GABAA受容体アゴニスト、GABAA受容体増強物質（GABAA受容体に作用し、その作用を増強させる物質）、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、およびこれらの組み合わせが含まれる。より具体的には、GABAの他、GABAA受容体アゴニストとして、イソグバシン（1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジンカルボン酸）(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinecarboxylic acid)、ムシモール（5-アミノメチル-3-ヒドロキシイソキサゾール）(5-aminomethyl-3-hydroxyisoxazole)、 THIP(4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール)(4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol)等を、GABAB受容体アゴニストとして、バクロフェン(4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸)(4-amino-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid)、SKF97541(3-アミノプロピル（メチル）ホスフィン酸)(3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid)等を、GABAA受容体増強物質としてベンゾジアゼピン(benzodiazepine)等を、カイニン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニストとして、CNQX(6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオン)(6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione)、CNQX二ナトリウム塩(6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオン二ナトリウム) (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione disodium)、DNQX、GAMS(γ-D-グルタミルアミノメチルスルホン酸)(γ-D-glutamylaminomethylsulphonic acid)、NBQX(2,3-ジオキソ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン-7-スルホンアミド)(2,3-dioxo-6-nitro-1,2,3-4-tetrahydrobenzo[f]quinoxaline-7-sulphonamide)、NBQX二ナトリウム塩(2,3-ジオキソ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン-7-スルホンアミド二ナトリウム) (2,3-dioxo-6-nitro-1,2,3-4-tetrahydrobenzo[f]quinoxaline-7-sulphonamide disodium)等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、経口的または非経口的に投与されてよいが、一般には経口投与によるのが好ましい。非経口的投与の例には、経皮的、静脈内注入、腹腔内投与が含まれる。投与量は動物の年齢、症状、一般的な健康状態、体重、治療計画、所望の効果等に応じて決定される。1日あたりの投与量として本発明の医薬組成物は、有効成分、すなわちランニングニューロン抑制物質が、経口投与の場合は好ましくは約１mg/kg体重〜約500mg/kg体重、より好ましくは10mg/kg体重〜50mg/kg体重、静脈内投与の場合は好ましくは0.001mg/kg体重〜１mg/kg体重、より好ましくは0.01mg/kg体重〜0.1mg/kg体重の用量となるように投与される。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、一般には1日当たり１回〜６回程度投与することができ、好ましくは１日あたり約１回〜３回程度投与される。本発明の医薬組成物は長期間にわたって連続的に投与されてもよい。しかしながら、問題行動が強く現れる時間、期間が限定されている場合は、その時間または期間において症状に応じて限定された回数のみ投与してもよい。いずれの場合も他の薬剤または方法と併用する場合は、その量および性質に応じて本医薬組成物の投与量が調節される。本発明の医薬組成物を経口投与する場合には、シロップ、懸濁液等の一般的な剤形を使用することができるが、より一般にはエサや飲用水に混入するのが好ましい。この場合、投与回数は一般にエサを与える回数と一致し、一般におよそ１〜２回／日であろう。
【００１５】
本発明の医薬組成物は生理的に許容し得る賦形剤を含んでいてよい。本発明の医薬組成物は必要に応じて芳香剤、着色剤、崩壊剤、安定化のための保存剤、懸濁剤、乳化剤、滑剤等を更に追加的に含んでいてもよい。非経口投与する場合には、本発明の医薬組成物は必要に応じて浸透圧が調節されることがある。そのような賦形剤および追加の物質としては、製薬的および生理的に許容し得る一般的な物質を使用することができ、例えば、ラクトース、ガラクトースのような糖，コーンスターチのようなデンプン、ステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸塩、アルギン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が含まれる。また、本発明の医薬組成物は動物の飼料として適切である、その他のいかなる物質を含んでいてもよい。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、その有効成分であるランニングニューロン抑制物質を総質量の約1〜95質量％以上で含み、好ましくは約１0〜約80質量％で含んでよい。ランニングニューロン抑制物質の割合は、本発明の医薬組成物の形態、目的とする効果、投与すべき医薬組成物の総量に応じて選択することができる。特に経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は有効成分であるランニングニューロン抑制物質を１〜95質量％、好ましくは１0〜80質量％、より好ましくは20〜70質量％、特に好ましくは約20〜約60質量％で含む。非経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は一般に総量の約0.01〜30質量％、好ましくは0.05〜20質量％の割合でランニングニューロン抑制物質を含む。いずれの場合も複数のランニングニューロン抑制物質を含む場合は、個々のランニングニューロン抑制物質の量はその作用効果に応じて調節することができる。
本発明の医薬組成物は、常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動を含む問題行動を起こし得る（ヒトを除く）動物一般、例えば、イヌ、ネコ、あるいはウシ、ブタ等の家畜、とりわけイヌ等の伴侶動物に適用することができる。
【００１７】
【実施例】
実施例１
２歳卵巣摘出済み雌の健常ビーグルイヌ（１０ｋｇ）を２頭使用して以下の実験を行った。
実験は７日間を１サイクルとしてデータを取得し、これを約３か月間（１２サイクル）繰り返して統計処理をした。実験犬は室温２２℃の空調が整備された部屋で飼育し、各サイクルの最初の６日間の間は、毎日午後４時に動物にエサ（サイエンスダイエット  メンテナンス  ドライ，日本ヒルズ・コルゲート株式会社）を約４００ｇ与えた。水は自由に与えた。あらかじめ実験ケージで飼い慣らしておいた。各サイクルの７日目は、示した量のSKF97541（GABAB受容体作動薬）（表１）を午後２時に静脈内投与した以外は、同じ条件とした。実験犬にえさを与える前５分間に吠えた回数を設置したビデオカメラで毎日記録した。SKF97541を与えなかった最初の６日間に吠えた回数の平均に対するSKF97541を与えた日に吠えた回数の比をパーセンテージとして表１および図１に示した。この実験において、動物の一般症状について注意すべき点は何も見いだされなかった。
【００１８】
【表１】
表１．SKF97541(GABAB受容体作動薬)投与の無駄吠えに与える影響
0004438256.tif 000002
【００１９】
実施例２．
分離不安症の症状が確認された１１歳雄のポメラニアン（体重4.5ｋｇ）を使用して以下の実験を行った。
室温２２℃の空調が整備された部屋で動物を飼育し、えさは１日にイヌ用缶詰（サイエンスダイエット  メンテナンス  ビーフ缶、日本ヒルズ・コルゲート株式会社）を約200g、朝・晩２回に分けて与えた。水は自由に与えた。あらかじめ実験ケージで飼い慣らし、設置したビデオカメラで無駄吠えを記録した。ヒト退室後３０分間の無駄吠えを２日間記録した。１日目の吠え回数は178回、２日目の吠え回数は203回だった。処置日の午後６時に粉末状GABA 150mgを混ぜた前述のイヌ用缶詰を与え、ヒト退室後３０分間の無駄吠えの回数を記録した。このとき吠え回数は０回であった。
また、GABAの投与に代えて、SKF97541を0.05mg/kg体重または0.1mg/kg体重の投与量で静脈内投与を行ない、同様に無駄吠えの回数を記録したところ、いずれにおいてもイヌは全く吠えなかった。
また、この実験においても、動物の一般症状について注意すべき点は何も見いだされなかった。
【発明の効果】
本発明により、常同行動、分離不安に起因する行動、OCDに起因する行動を含む、動物の非意図的な問題行動を防止するための医薬組成物および方法が提供される。より具体的には、本発明により、伴侶動物における非意図的な問題行動、特に、無駄吠えを防止することができる。特に多く見られる分離不安症が原因のイヌの無駄吠えを有効に防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  SKF97541(GABAB受容体作動薬)投与の無駄吠えに与える用量依存性の影響を示した図である。図は平均値と標準誤差で表されている。
【図１】
0004438256.tif 000003